(57)【要約】  ＭＤＭ２阻害剤、その調製方法、医薬組成物および応用に関する。具体的に、式Ｉに示される化合物に関し、前記化合物は、優れたＭＤＭ２阻害活性を有するため、特に、ｐ５３野生型癌のような癌および他のＭＤＭ２活性関連疾患を治療する医薬組成物の調製に使用されることができる。  式Ｉ：2022502448.tif 000104
2022502448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2022502448.tif 000085
に示される化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物またはまたはその溶媒和物であって、式中、
【化２】
2022502448.tif 000086
は、５員、６員または７員の複素環基であり、ここで、前記複素環基は、１〜３個のＮ原子、ならびにＳおよびＯからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含み、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＳ＝（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ基、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール基（Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、
Ｚ１は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基（Ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ)（単環、縮合環または架橋環形態を含む）、および置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、
Ｑは、
【化３】
2022502448.tif 000087
からなる群から選択され、
ｍ、ｐは、それぞれ独立して、１、２、３または４であり、
各Ｚ２またはＺ３は、それぞれ独立して、なし、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキレン基、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、およびＳ＝（Ｏ）２からなる群から選択され、
Ｚ４は、
【化４】
2022502448.tif 000088
から選択され、ここで、前記Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、および−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基からなる群から選択され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、および置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、または前記ＲｄおよびＲｅは、隣接するＮ原子と４〜１０員複素環を形成し、前記複素環は、１〜２個の窒素原子および０〜２個のＳまたはＯ原子を含み、
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、オキソ、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシ基、およびＣ６−Ｃ１０アリール基、ハロゲン化Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するハロゲン化５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される非置換または一つまたは複数の置換基によって置換される基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個および４個等である）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
追加の条件は、Ｚ４が
【化５】
2022502448.tif 000089
である場合、Ｑは、
【化６】
2022502448.tif 000090
であることを特徴とする、
化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物またはその溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ：
【化７】
2022502448.tif 000091
に示される構造を有することを特徴とする、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩ：
【化８】
2022502448.tif 000092
に示される構造を有し、
式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒｃは、Ｈ、シアノ基、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
各基の定義は、請求項１に記載されるとおりであることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、
式ＩＶ：
【化９】
2022502448.tif 000093
に示される構造を有することを特徴とする、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、以下の表に示される構造から選択されることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物。
【表１−１】
2022502448.tif 000094
【表１−２】
2022502448.tif 000095
【表１−３】
2022502448.tif 000096
【表１−４】
2022502448.tif 000097
【表１−５】
2022502448.tif 000098
【表１−６】
2022502448.tif 000099
【表１−７】
2022502448.tif 000100
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
前記方法は、以下の段階（１）、段階（２）または段階（３）を含むか、またはこれらの段階によって実行され、
段階（１）：
【化１０】
2022502448.tif 000101
段階（２）：
【化１１】
2022502448.tif 000102
段階（３）：
【化１２】
2022502448.tif 000103
ここで、各基の定義は、請求項１に記載されるとおりであることを特徴とする、前記請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項７】
（１）請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、および（２）薬学的に許容されるベクター
を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または請求項７に記載の医薬組成物の用途であって、
ＭＤＭ２の活性または発現量に関連する疾患を予防および／または治療する医薬組成物の調製に使用されることを特徴とする、前記用途。
【請求項９】
ＭＤＭ２阻害剤であって、
前記阻害剤は、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする、前記ＭＤＭ２阻害剤。
【請求項１０】
インビトロでＭＤＭ２活性または発現量を阻害する方法であって、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をＭＤＭ２タンパク質と接触させる段階を含むことを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小分子薬物の分野に関し、具体的に、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤、その調製方法、医薬組成物および応用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３遺伝子は、ヒト腫瘍との関連性が最も高い腫瘍抑制遺伝子であり、ゲノムの安定を維持し、細胞の形質転換を阻害または防止する機能を有するため、腫瘍の発生を阻害する。ｐ５３を標的とする新しい抗腫瘍薬の研究は、すでに当該分野のホットスポットになり、研究結果によると、ＭＤＭ２（ｍｕｒｉｎｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ２）は、ｐ５３の重要な負の調節因子であり、ｐ５３は、ＭＤＭ２転写を活性化し、ＭＤＭ２は、逆にｐ５３活性を阻害し、両者は、自動調節フィードバックのリングを形成し、正常な状況を維持する場合、ｐ５３およびＭＤＭ２の両方は、低レベルに保つ。腫瘍細胞におけるＭＤＭ２の異常な発現は、ｐ５３の急速な分解および、ｐ５３経路の不活性化を引き起こすことにより、腫瘍阻害のレベルに影響を及ぼすため、ｐ５３をＭＤＭ２の制御から解放され、Ｐ５３経路を活性化し、腫瘍細胞の増殖を阻害され、アポトーシスが誘導されると予想される。まれな理由による正常細胞のＰ５３活性化とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素症やアポトーシス促進性癌遺伝子の活性化等を含む、様々な損傷の継続的な細胞ストレス化にある。従って、腫瘍におけるｐ５３経路の不活性化には強い選択的利点かあり、一部の研究者は、ｐ５３機能の排除が腫瘍の腫瘍の生存の前提条件である可能性があると提案した。この見解を支持するために、三つの調査研究グループは、マウスモデルを使用して、ｐ５３機能の欠失は、腫瘍維持の持続的な要件であることを証明した。研究者がｐ５３不活性化腫瘍のｐ５３機能を回復する場合、当該腫瘍は治まる。
【０００３】
５０％の固形腫瘍および１０％の液体腫瘍において、ｐ５３は、突然変異および／または欠失によって不活性化される。癌において、ｐ５３経路の他の主要メンバーも、遺伝的または後成的変化を受ける。ＭＤＭ２は、ｐ５３機能を阻害する癌タンパク質であり、遺伝子増幅により最大１０％の発生率で活性化されることが報告される。ＭＤＭ２は、別の腫瘍阻害因子ｐ１４ＡＲＦによって阻害される。ｐ５３下流の変化は、ｐ５３野生型のｐ５３経路を少なくとも一部に不活性化する原因であると考えられる。この概念を支持するために、いくつかのｐ５３野生型腫瘍は、アポトーシス昨日の低下を示すように見えるが、細胞周期停止に耐えるそれらの能力はまだ損なわれていない。一つの癌治療策略は、ＭＤＭ２に結合し、ｐ５３との相互作用を打ち消す小分子の使用に関する。ＭＤＭ２は、１）ｐ５３分解を促進するためのＥ３ユビキチンリガーゼ（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ）として使用され、２）ｐ５３転写活性化ドメインに結合し、ｐ５３転写活性化ドメインを遮断し、および３）細胞核から細胞質にｐ５３をエクスポートする等の三つのメカニズムを通じてｐ５３活性を阻害する。この三つのメカニズムは、すべてＭＤＭ２−ｐ５３の相互作用を打ち消すことによって遮断される。このような治療策略は、ｐ５３野生型腫瘍に特に適用されることができ、研究によると、小分子ＭＤＭ２阻害剤の使用は、インビトロおよびインビボでの腫瘍増殖を減少させる可能性があるとことを示す。さらに、ｐ５３−不活性化腫瘍を罹患する患者において、ＭＤＭ２を阻害した後、正常な組織の野生型ｐ５３が安定化され、正常な組織を損傷から選択的に保護する可能性がある。
【０００４】
要約すると、当技術分野では新しいＭＤＭ２阻害剤を開発する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、新しいＭＤＭ２阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の態様において、本発明は、以下の式Ｉに示される化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物またはまたはその溶媒和物を提供し、
式Ｉ：
【化１】
2022502448.tif 000003
ここで、
【化２】
2022502448.tif 000004
は、５員、６員または７員の複素環基であり、ここで、前記複素環基は、１〜３個のＮ原子、ならびにＳおよびＯからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含み、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＳ＝（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ基、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール基（Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、
Ｚ１は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基（Ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）（単環、縮合環または架橋環形態を含む）、および置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、
Ｑは、
【化３】
2022502448.tif 000005
からなる群から選択され、
ｍ、ｐは、それぞれ独立して、１、２、３または４であり、
各Ｚ２またはＺ３は、それぞれ独立して、なし、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキレン基、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、およびＳ＝（Ｏ）２からなる群から選択され、
Ｚ４は、
【化４】
2022502448.tif 000006
から選択され、ここで、前記Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、および−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基からなる群から選択され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、および置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、または前記ＲｄおよびＲｅは、隣接するＮ原子と４〜１０員複素環を形成し、前記複素環は、１〜２個の窒素原子および０〜２個のＳまたはＯ原子を含み、
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、オキソ、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシ基、およびＣ６−Ｃ１０アリール基、ハロゲン化Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するハロゲン化５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される非置換または一つまたは複数の置換基によって置換される基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個および４個等である）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
追加の条件は、Ｚ４が
【化５】
2022502448.tif 000007
である場合、Ｑは、
【化６】
2022502448.tif 000008
である。
【０００７】
別の好ましい例において、前記
【化７】
2022502448.tif 000009
は、
【化８】
2022502448.tif 000010
からなる群から選択される。
【０００８】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩに示される構造を有する。
式ＩＩ：
【化９】
2022502448.tif 000011
別の好ましい例において、ｎは、３である。
別の好ましい例において、Ｒは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、および置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基からなる群から選択される。
【０００９】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩＩに示される構造を有し、
式ＩＩＩ：
【化１０】
2022502448.tif 000012
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒｃは、Ｈ、シアノ基、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
各基の定義は、上記のとおりである。
別の好ましい例において、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、置換または非置換のフェニル基である。
【００１０】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の式ＩＶに示される構造を有する。
式ＩＶ：
【化１１】
2022502448.tif 000013
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の表Ａに示される構造から選択される。
【００１１】
【表１−１】
2022502448.tif 000014
【表１−２】
2022502448.tif 000015
【表１−３】
2022502448.tif 000016
【表１−４】
2022502448.tif 000017
【表１−５】
2022502448.tif 000018
【表１−６】
2022502448.tif 000019
【表１−７】
2022502448.tif 000020
【００１２】
別の好ましい例において、前記「異性体」とは、キラル中心
【化１２】
2022502448.tif 000021
または
【化１３】
2022502448.tif 000022
に対する光学活性異性体を指す。
【００１３】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物の調製方法を提供し、前記方法は、以下の段階（１）、段階（２）または段階（３）を含むか、またはこれらの段階によって実行され、
段階（１）：
【化１４】
2022502448.tif 000023
段階（２）：
【化１５】
2022502448.tif 000024
段階（３）：
【化１６】
2022502448.tif 000025
ここで、各基の定義は、第１の態様に記載されるとおりである。
【００１４】
本発明の第３の態様は、（１）本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、（２）薬学的に許容されるベクターを含む、医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の第４の態様は、ＭＤＭ２の活性または発現量に関連する疾患を予防および／または治療する医薬組成物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。
【００１６】
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含み、前記第２の治療剤は、小分子抗腫瘍薬、抗体、ＡＤＣ、細胞免疫治療剤、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【００１７】
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸がん、甲状腺がん、前立腺がんおよび皮膚がん（扁平上皮がんを含む）、リンパ系造血系腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫およびバーケットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む）、骨髄系造血系腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）、間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに軟部肉腫および骨肉腫等の他の肉腫を含む）、中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）、および他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｒｏｄｅｒｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、クラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏａｃａｎｔｈｏｍａ）、濾肪性甲状腺がんおよびカポジ肉腫を含む）、子宮内膜がん、頭頚部がん、神経膠芽細胞腫、悪性腹水症、造血器がん、甲状腺過形成（特に、バセドウ病である）、嚢胞、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、乾癬、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性鼻炎、全身性紅斑性ループス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性疾患、低酸素症、潰瘍、ウイルス感染症、細菌感染症および細菌性敗血症からなる群から選択される疾患の治療に使用される。
【００１８】
別の好ましい例において、前記疾患は、ｐ５３野生型癌である。
別の好ましい例において、前記癌は、ｐ５３野生型およびＣＤＫＮ２Ａ突然変異体癌である。
【００１９】
本発明の第５の態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む、ＭＤＭ２阻害剤を提供する。
【００２０】
本発明の第６の態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をＭＤＭ２タンパク質に接触させることにより、ＭＤＭ２活性を阻害する段階を含む、インビトロでＭＤＭ２活性を阻害する方法を提供する。
別の好ましい例において、前記方法は、非治療的かつ非診断的である。
【００２１】
本発明の第７の態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または本発明の第３の態様に記載の医薬組成物を、必要とする対象に投与する段階を含む、腫瘍を治療する方法を提供する。
別の好ましい例において、前記方法は、対象が本発明の化合物または医薬組成物の投与に適しているかどうかを決定するために、対象に対してコンパニオン診断を実施する段階をさらに含む。
【００２２】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究の後、優れた阻害効果を有するＭＤＭ２阻害剤を発見した。これに基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。
【００２４】
定義
本明細書に使用されるように、「アルキル基」という用語は、直鎖または分岐鎖アルキル基を含む。例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル基は、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ブチル基（ｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）等の１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。
【００２５】
本明細書に使用されるように、「アルケニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖アルケニル基を含む。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、ビニル基（ｖｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アリル基（ａｌｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、１−プロペニル基（１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソプロペニル基（ｉｓｏｐｒｏｐｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、１−ブテニル基（１−ｂｕｔｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、２−ブテニル基（２−ｂｕｔｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、または類似の基（ｓｉｍｉｌａｒ  ｇｒｏｕｐ）等の２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を指す。
【００２６】
本明細書に使用されるように、「アルキニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖アルキニル基を含む。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、エチニル基（ｅｔｈｙｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、プロピニル基（ｐｒｏｐｙｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ブチニル基（ｂｕｔｙｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。
【００２７】
本明細書に使用されるように、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。例えば、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の単環であり得る。例えば、架橋環またはスピロ環形態等の二環形態であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、一置換または二置換であり得る、Ｃ１−Ｃ８アルキル基によって置換されたアミン基（ａｍｉｎｅ  ｇｒｏｕｐ）を指し、例えば、メチルアミノ基（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、エチルアミノ基（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、プロピルアミノ基（ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、イソプロピルアミノ基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ブチルアミノ基（ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、イソブチルアミノ基（ｉｓｏｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ジメチルアミノ基（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ジエチルアミノ基（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ジプロピルアミノ基（ｄｉｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ジイソプロピルアミノ基（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ジブチルアミノ基（ｄｉｂｕｔｙｌ  Ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ジイソブチルアミノ基（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）等。
【００２８】
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基」という用語は、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、イソブトキシ基（ｉｓｏｂｕｔｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）等の１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。
【００２９】
本明細書に使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３−１０員ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、３〜１０個の原子を有し、１〜３個の原子がＮ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子の飽和または部分的飽和の環状基を指す。単環、または架橋環またはスピロ環形態等の二環形態でもあり得る。具体的な例としては、オキセタン（ｏｘｅｔａｎｅ）、アゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロフラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）およびピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）等であり得る。
【００３０】
本明細書に使用されるように、「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」という用語は、フェニル基またはナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）の等類似の基の、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を指す。
【００３１】
本明細書に使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基」という用語は、５〜１０個の原子を有し、１〜３個原子がＮ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子の環状芳香族基を指す。単環、または縮合間の形態であり得る。具体的な例は、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ピリダジニル基（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、トリアジニル基（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、（１，２，３）−トリアゾリル基（（１，２，３）−ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）および（１，２，４）−トリアゾリル基（（１，２，４）−Ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、テトラゾリル基（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、フリル基（ｆｕｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソキサゾリル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ）等であり得る。
【００３２】
本発明に記載の基が特に「置換的または非置換」であると説明しない限り、本発明の基はすべて、ハロゲン、ニトリル基（ｎｉｔｒｉｌｅ  ｇｒｏｕｐ）、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ  ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミン基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリル基、ベンジル基（）、Ｃ６−Ｃ１２アリール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基（Ｃ１−Ｃ６  ａｌｋｏｘｙ−ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、フェノキシカルボニル基（ｐｈｅｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−カルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−カルボニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルホニル基（Ｃ１−Ｃ６  ａｌｋｙｌ−ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）等からなる群から選択される置換基によって置換されることができる。
【００３３】
本明細書に使用されるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。より好ましくは、ハロゲンまたはハロゲン原子は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される。「ハロゲン化」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される原子によって置換されることを指す。
【００３４】
特に明記しない限り、本発明に記載の構造式は、非対称中心を含むＲおよびＳ配置、二重結合の（Ｚ）および（Ｅ）異性体等の、すべての異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または立体配座異性体））を含むことを意図している。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物はすべて、本発明の範囲に属する。
【００３５】
本明細書に使用されるように、「互変異性体」という用語は、異なるエネルギーを有する構造異性体が低エネルギー障壁を超えることにより、相互に形質転換することができることを指す。例えば、プロトン互変異性体（即ち、プロトン移動）は、１Ｈ−インダゾール（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ）および２Ｈ−インダゾール（２Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ）等のプロトン移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再結合による相互変換を含む。
【００３６】
本明細書に使用されるように、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が溶媒分子と配位して特定の比率を形成する複合体を指す。
本明細書に使用されるように、「水和物」という用語は、本発明の化合物が水と配位して形成する複合体を指す。
【００３７】
活性成分
本明細書に使用されるように、「本発明の化合物」とは、式Ｉに示される化合物を指し、式Ｉの化合物の様々な結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をさらに含み、
式Ｉ：
【化１７】
2022502448.tif 000026
ここで、
【化１８】
2022502448.tif 000027
は、５員、６員または７員の複素環基であり、ここで、前記複素環基は、１〜３個のＮ原子、ならびにＳおよびＯからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含み、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＳ＝（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ基、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｚ１は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基（単環、縮合環または架橋環形態を含む）、および置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、
Ｑは、
【化１９】
2022502448.tif 000028
からなる群から選択され、
ｍ、ｐは、それぞれ独立して、１、２、３または４であり、
各Ｚ２またはＺ３は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキレン基、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、およびＳ＝（Ｏ）２からなる群から選択され、
Ｚ４は、
【化２０】
2022502448.tif 000029
から選択され、ここで、前記Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、および−Ｃ（＝Ｏ）−置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基からなる群から選択され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、および置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、または前記ＲｄおよびＲｅは、隣接するＮ原子と４〜８員複素環を形成し、前記複素環は、１〜２個の窒素原子および０〜１個のＳまたはＯ原子を含み、
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、オキソ、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシ基、およびＣ６−Ｃ１０アリール基、ハロゲン化Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するハロゲン化５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される非置換または一つまたは複数の置換基によって置換される基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個および４個等である）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
追加の条件は、Ｚ４が
【化２１】
2022502448.tif 000030
である場合、Ｑは、
【化２２】
2022502448.tif 000031
である。
【００３８】
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物と、薬物としての使用に適した酸または塩基とによって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。好ましい塩は、本発明の化合物と酸とで形成された塩である。塩形成に適した酸は、例えば、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）等の無機酸、例えば、ギ酸（ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、マレインさん（ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ピクリン酸（ｐｉｃｒｉｃ  ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ），ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）等の有機酸、およびアスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ）、およびグルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ）等の酸性アミノ酸等を含むが、これらに限定されない。塩形成に適した陽イオンは、例えば、ナトリウムイオン、リチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の陽イオン、および、アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ）、テトラメチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）、テトラエチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）、メチルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ジメチルアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリメチルアミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、エチルアミン（ｅｔｈｙｌ  Ａｍｉｎｅ）等を非限定的に含む非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ａｍｍｏｎｉｕｍ）およびアミン陽イオン（ａｍｉｎｅ  ｃａｔｉｏｎ）を含む。
【００３９】
別の好ましい例において、前記
【化２３】
2022502448.tif 000032
、ｍ、ｎ、ｐ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ、およびＲは、それぞれ独立して、表Ａまたは表Ｂの各化合物に対応する基または数値である。
本発明の好ましい化合物は、表Ａまたは表Ｂに示される。
【００４０】
医薬組成物および投与方法
本発明の化合物は、優れたＭＤＭ２阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形態、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化合物を主な活性成分として含む医薬組成物を癌の治療（安定、緩和または治癒）に使用することができる。本発明の化合物を使用して治療することができる癌は、例えば、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸がん、甲状腺がん、前立腺がんおよび皮膚がん（扁平上皮がんを含む）等の癌、リンパ系造血系腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫和バーケットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ））、骨髄系造血系腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）、間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに軟部肉腫および骨肉腫等の他の肉腫を含む）、中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）、および他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、クラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、濾肪性甲状腺がんおよびカポジ肉腫を含む）等を含む（これらに限定されない）。本発明の化合物を使用して治療することができる他の癌は、子宮内膜がん、頭頚部がん、神経膠芽細胞腫、悪性腹水症，および造血器がんを含む。
【００４１】
本発明の化合物を使用して治療することができる具体的な癌は、軟部肉腫、骨癌（例えば、骨肉腫）、乳腺腫瘍、膀胱がん、Ｌｉ−Ｆｒａｕｍｅｎｉ総合症、脳腫瘍、横紋筋肉腫、副腎皮質癌、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、および急性骨髓性白血病（ＡＭＬ）を含む。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の範囲の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤またはベクターを含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、化合物の量が、深刻な副作用を引き起こすことなく、病状を有意に改善するのに十分であることを指す。一般に、医薬組成物は、薬剤当たり１〜２０００ｍｇの本発明の化合物、より好ましくは、薬剤当たり１０〜２００ｍｇの本発明の化合物を含む。好ましくは、前記「薬剤あたり」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
【００４３】
「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトでの使用に適しており、十分な純度および十分に低い毒性を有さなければならない、一つまたは複数の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物中の各成分が、化合物の効力を著しく低下させることなく、本発明の化合物およびそれらの間で混ざり合うことができることを指す。薬学的に許容されるベクターの例としては、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびその誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ）等）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、タルク（ｔａｌｃ）、固体潤滑剤（ｓｏｌｉｄ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｏｉｌ）（例えば、大豆油（ｓｏｙｂｅａｎ  ｏｉｌ）、ゴマ油（ｓｅｓａｍｅ  ｏｉｌ）、落花生油（ｐｅａｎｕｔ  ｏｉｌ）、オリーブ油（ｏｌｉｖｅ  ｏｉｌ）等）、ポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（例えば、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標））、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤（ｃｏｌｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、香料（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）、抗酸化剤（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ）、防腐剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）、パイロジェンフリー水（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ  ｗａｔｅｒ）等である。
【００４４】
本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および腫瘍内を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅ）またはリン酸二カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または（ａ）デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）、マンニトールおよびケイ酸（ｓｉｌｉｃｉｃ  ａｃｉｄ）等の充填剤または相溶化剤（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｚｅｒ）、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、スクロースおよびアラビアゴム（ｇｕｍ  ａｒａｂｉｃ）等の結合剤（Ｂｉｎｄｅｒ）、（ｃ）グリセリンなどの保湿剤（Ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、（ｄ）寒天（ａｇａｒ）、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、馬鈴薯デンプン（ｐｏｔａｔｏ  ｓｔａｒｃｈ）またはタピオカデンプン（ｔａｐｉｏｃａ  ｓｔａｒｃｈ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、特定の複合ケイ酸塩（ｃｅｒｔａｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）等の崩壊剤（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、（ｅ）パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）等の鎮静溶剤（Ｓｏｏｔｈｉｎｇ  ｓｏｌｖｅｎｔ）、（ｆ）第四級アミン化合物（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ａｍｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）等の吸収促進剤（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、（ｇ）セチルアルコール（ｃｅｔｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）およびモノステアレートグリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）等の湿潤剤、（ｈ）カオリン（ｋａｏｌｉｎ）等の吸着剤（Ｓｏｒｂｅｎｔ）、および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール（ｓｏｌｉｄ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
【００４５】
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固体剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野で知られている他の材料等のコーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、混濁剤を含むことができ、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分において遅延的に放出されることができる。使用できる成分を埋め込む例としては、ポリマー物質およびワックス物質の形態である。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の前記賦形剤を用いてマイクロカプセル形態を形成することができる。
【００４６】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含むことができ、例えば、水または他の溶媒等であり得、例えば、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、炭酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール（１，３−ｂｕｔａｎｅｄｉｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）および油等であり得、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびゴマ油またはこれらの物質の混合物等であり得る。
【００４７】
これらの不活性希釈剤において、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料等のアジュバントも含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｉｓｏｓｔｅａｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビトール（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔｏｌ）および脱水ソルビタンエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｅｓｔｅｒｓ）、微結晶性セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルミニウムメトキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）および寒天またはこれらの物質的混合物等の懸濁剤を含むことができる。
【００４８】
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌された注射可能溶液または分散液に再構成する滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
【００４９】
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物（例えば、化学抗がん剤）と組み合わせて投与することができる。
組み合わせて投与される場合、前記医薬組成物は、一つまたは複数（２、３、４またはそれ以上）の他の薬学的に許容される化合物（例えば、化学抗がん剤）をさらに含む。当該他の薬学的に許容される化合物（例えば、化学抗がん剤）の一つまたは複数（２、３、４またはそれ以上）は、癌または関連疾患の治療のために、本発明の化合物と同時に、別々に、または順序に使用されることができる。
【００５０】
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、薬学的に考慮される有効投与量であり、体重が６０ｋｇであるヒトの場合、１日投与量は、通常、１〜２０００ｍｇ、好ましくは、２０〜５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等を考慮する必要があり、これらは、熟練した医師のスキル範囲内にある。
【００５１】
本発明の主な利点は、次のとおりである。
（１）本発明の化合物は、新規な構造および優れたＭＤＭ２阻害作用を有する。本発明において、既存のスルホン化合物をチオイミン化合物に変換させ、ＭＤＭ２の活性または発現量の阻害を維持する同時に、血漿タンパク質の結合率を低下させ、遊離型薬物を増加させ、膜を超えて臓器や組織に容易に輸送して役割を果たすことができる。
（２）本発明の化合物は、正常な細胞に対する毒性が非常に低いため、より広い用量範囲で治療対象に適用することができる。
【００５２】
（３）本発明の化合物は、良好な具有良好的創薬性を有し、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、より良好な溶解性を有し、インビボ実験において良好な生物学的利用能を示し、さらに、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩に容易に調整することができるため、さらなる製剤の形成に有利である。
（４）本発明の化合物および主活性成分として本発明の化合物を含む医薬組成物は、癌関連疾患の治療に使用されることができる。
【００５３】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量で計算される。
実施例に示される各化合物は、以下の経路によって調製される。
【００５４】
実施例１
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（プロピル−２−スルホンアミド）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸の合成
【化２４】
2022502448.tif 000033
【００５５】
段階１：４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル吉草酸メチル
【化２５】
2022502448.tif 000034
【００５６】
４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタン酸メチル（３６．５ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、０〜５℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２．８５ｇ）をバッチで加え、０〜１０℃下で２時間反応させ、反応がほぼ完了するまでＴＬＣで追跡し、水素が放出されなくなるまで酢酸（〜８ｍｌ）を滴下し、溶媒を濃縮し、３００ｍｌの酢酸エチルを加え、水と飽和重炭酸ナトリウムとで順序に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、３７ｇの４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル吉草酸メチルを得る。
【００５７】
段階２：４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸
【化２６】
2022502448.tif 000035
【００５８】
３７ｇの４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル吉草酸メチルをエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、１００ｍｌのＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８．４ｇ）水溶液を加え、２０℃下で１８時間反応させ、反応がほぼ完了するまでＴＬＣで追跡し、ｐＨ＜１まで４Ｎ塩酸を滴加し、溶媒を濃縮し、トルエンを加えて、５０℃下で２５０ｍｌ×２を抽出し、水で洗浄して、４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸のトルエン溶液を得て、次の段階に直接進む。
【００５９】
段階３：５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【化２７】
2022502448.tif 000036
【００６０】
４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸のトルエン溶液を、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０ｇ）を加え、混合物を２時間加熱および還流し、反応がほぼ完了するまでＴＬＣで追跡し、冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、トルエン溶液を濃縮して、３７．７ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって分離して、５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを得る。
【００６１】
段階４：（±）（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【化２８】
2022502448.tif 000037
【００６２】
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６．７ｇ）およびブロモプロペン（７．２６ｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、−５０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（２６ｍｌ  ＴＨＦ中の１Ｍ）溶液を滴下し、滴下完了後、０℃に昇温して、１時間攪拌し、原料の消失をＴＬＣで追跡し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、６．０ｇの生成物を得、カラムによって異性体を生成するのは比較的に困難であり、６．０ｇの生成物を５０ｍｌのｎ−ヘプタン／トルエン（１０：１）に加え、加熱および還流して溶解させ、室温にゆっくりと冷却し、２．８ｇの固体である（±）（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを沈殿させた。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．２２〜７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．７４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５８〜６．５４（ｍ，２Ｈ），５．８０４（ｍ，１Ｈ），５．６７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．１２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１５．３Ｈｚ），３．７８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１２．２Ｈｚ），２．５９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１４．１Ｈｚ），２．４８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，１３．７Ｈｚ），１．９５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．８９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ），１．３８９（ｓ，３Ｈ）．
【００６４】
段階５：２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル−２）−２−メチルペンテン−４−アミド
【化２９】
2022502448.tif 000038
【００６５】
（±）（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１．０ｇ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、Ｌ−バリノール（０．８２５ｇ）を加え、１００℃に加熱して５時間反応させ、反応がほぼ完了するまでＴＬＣで追跡し、冷却した後、酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウムで順序に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、１．４８ｇの２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル−２）−２−メチルペンテン−４−アミドを得る。
【００６６】
段階６：トリフルオロメタンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾール［３，２−ａ］ｏ−４−ピリジン塩
【化３０】
2022502448.tif 000039
【００６７】
２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル−２）−２−メチルペンテン−４−アミド（６３．６ｇ）をＤＣＭ（６４０ｍｌ）に溶解し、２，６−ルチジン（ｌｕｔｉｄｉｎｅ）（５７ｇ）を加え、−７８℃に冷却し、Ｔｆ２Ｏ（９７．６ｇ）を滴下し、滴下完了後、室温に昇温させ、一晩反応させ、０．５ＭのＴｆＯＨ溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（５００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を濃縮した後、ＤＣＭ（４００ｍｌ）に溶解し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、条件は、
シリカゲル：１２０ｇ
毎回のサンプル量：１０ｇ
移動相：Ａは、ｎ−ヘプタンであり、Ｂは、アセトンであり、
【００６８】
【表２】
2022502448.tif 000040
【００６９】
極性が小さい異性体（２７．４ｇ，３４．８％）、即ち、トリフルオロメタンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾール［３，２−ａ］ｏ−４−ピリジン塩、
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．１５〜７．１０（ｍ，８Ｈ），５．８１２（ｍ，１Ｈ），５．３４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１６．８Ｈｚ），５．２３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１０．１Ｈｚ），５．１７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），５．００３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１０．２Ｈｚ），４．８７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．３２３（ｍ，１Ｈ），４．０５７（ｄｄｄ，１Ｈ，３．１，１３．７，１０．６Ｈｚ），２．８１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，１３．７Ｈｚ），２．７１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１３．７Ｈｚ），２．３１６（ｔ，１Ｈ，１３．７Ｈｚ），１．９９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ），１．３０３（ｓ，３Ｈ），０．５７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．５２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．４２８（ｍ，１Ｈ）．
【００７１】
および極性が大きい異性体（２２．８ｇ，２８．９％）即ち、トリフルオロメタンスルホン酸（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾール［３，２−ａ］ｏ−４−ピリジン塩を得る。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７．５０〜７．０５（ｍ，８Ｈ），５．９０２（ｍ，１Ｈ），５．２９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ），５．２３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１０．２Ｈｚ），５．１４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．０８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１０．２Ｈｚ），４．９２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８７８（ｍ，１Ｈ），３．４２３（ｍ，１Ｈ），２．７３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１４．１Ｈｚ），２．６５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，１３．７Ｈｚ），２．３３４（ｔ，１Ｈ，１３．７Ｈｚ），２．００５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，２．７Ｈｚ），１．３３４（ｓ，３Ｈ），０．８８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．６６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００７３】
段階７：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルメルカプト）−３−メチルブチル−２）−３−メチルピペリジン−２−オン
【化３１】
2022502448.tif 000041
【００７４】
窒素ガス保護下で、イソプロピルメルカプタン（１０．４ｇ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの（８２．２ｍｌの１ＭＴＨＦ）溶液に滴下し、温度が３０℃を超えないように適切に冷却し、滴下完了後、１０分間攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾール［３，２−ａ］ｏ−４−ピリジン塩（１７．８ｇ）のＤＭＦ溶液（８０ｍｌ）を加え、５０℃に昇温させて３時間反応し、ＴＬＣによって反応の完了を追跡し、６００ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出し、水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって分離して、１３．５ｇの油状生成物である（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルメルカプト）−３−メチルブチル−２）−３−メチルピペリジン−２−オンを得る。
【００７５】
段階８：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホキシド）−３−メチルブチル−２）−３−メチルピペリジン−２−オン
【化３２】
2022502448.tif 000042
【００７６】
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルメルカプト）−３−メチルブチル−２）−３−メチルピペリジン−２−オン（２．０３ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、０．６０ｍｌの３０％過酸化水素を加え、２０〜２５℃下で２日間反応させ、チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、二つの異性体の混合物である１．９９ｇの（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホキシド）−３−メチルブチル−２）−３−メチルピペリジン−２−オンを得、収率は、９５％である。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．２７〜７．００（ｍ，７Ｈ），６．９７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．８９８（ｍ，１Ｈ），５．２６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．１８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１０．０Ｈｚ），４．８６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１１．０，１３．３Ｈｚ），３．０１７（ｍ，２Ｈ），２．８６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１２．９Ｈｚ），２．７４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１４．１Ｈｚ），２．７１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１３．３Ｈｚ），２．５８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，１３．７Ｈｚ），２．１８８（ｍ，１Ｈ），２．１０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．９２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１３．７Ｈｚ），１．３４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９９（ｓ，３Ｈ），０．８６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．６７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．４８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００７８】
段階９：２，２，２−トリフルオロアセチルＮ−（（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）（イソプロピル）（オキシ）−ｌ６−スルホンアミジニルアミン）
【化３３】
2022502448.tif 000043
【００７９】
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホキシド）−３−メチルブチル−２）−３−メチルピペリジン−２−オン（３３６ｍｇ）およびトリフルオロアセトアミド（１４２．４ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、次に、ＭｇＯ（１２６．５ｍｇ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（６．９ｍｇ）を加え、最後に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（３０３．７ｍｇ）を加えて、室温下で、で一晩攪拌し、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄し、溶液を濃縮した後、カラムに通し、溶離液をｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２：１にして、二つの異性体の混合物である、５８ｍｇの生成物２，２，２−トリフルオロアセチルＮ−（（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）（イソプロピル）（オキシ）−ｌ６−スルホンアミジニルアミン）を得、収率は、１４％である。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３〜７．１（ｍ，６Ｈ），６．９３２（ｓ，１Ｈ），６．８６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．９０４（ｍ，１Ｈ），５．２３９（ｍ，２Ｈ），４．９５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．４５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１５．２Ｈｚ），４．１３５（ｍ，１Ｈ），３．３６８（ｍ，２Ｈ），３．１８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．６，９．２Ｈｚ），２．６５８（ｍ，２Ｈ），２．３９０（ｍ，１Ｈ），２．２２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１．８９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１４．０Ｈｚ），１．５２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５６（ｓ，３Ｈ），０．６８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．６２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【００８１】
段階１０：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
【化３４】
2022502448.tif 000044
【００８２】
２，２，２−トリフルオロアセチルＮ−（（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）（イソプロピル）（オキシ）−ｌ６−スルホンアミジニルアミン）（１５０ｍｇ）および三塩化ルテニウム（７．３ｍｇ）をＤＣＭ／水（５ｍｌ／５ｍｌ）に溶解し、次に、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１５．８ｍｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３００ｍｇ）を加えて室温下で、で一晩攪拌させ、ろ過し、ＤＣＭで抽出し、溶液を乾燥および濃縮した後、カラムに通し、溶離液をｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１：１にして、二つの異性体の混合物である、１２０ｍｇの生成物２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸を得、収率は、７７．６％である。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｂｒ，４Ｈ），７．１９−６．８９（ｍ，４Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０．４，１１．０Ｈｚ），４．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２８．６，１５．１，９．２Ｈｚ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），０．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００８４】
段階１１：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
【化３５】
2022502448.tif 000045
【００８５】
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（１００ｍｇ）をメタノール（２．０ｍｌ）に溶解し、次に、炭酸カリウム（４１７ｍｇ）を加えて、室温下で、で２時間攪拌し、水および酢酸エチルを加え、３ＮＨＣｌでｐＨを６に調節し、液体を分離し、溶液を乾燥および濃縮した後、カラムに通し、溶離液をｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１：１〜０：１にして、二つの異性体の生成物を得、極性が大きいのは、３１ｍｇであり、極性が小さいのは、１８ｍｇであり、層収率は、５７％である。
【００８６】
極性が大きい化合物００１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｂｒ，４Ｈ），７．１０−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，３．３Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．１２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ），１．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０−１．１３（ｍ，３Ｈ），０．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【００８７】
極性が小さい化合物００２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｂｒ，４Ｈ），７．０９−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，３．１Ｈｚ），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ），３．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，１０．９，３．１Ｈｚ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９，６．９Ｈｚ），１．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ），１．４３−１．３４（ｍ，６Ｈ），０．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【００８８】
実施例２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−メチルプロピル−２−スルホンアミド）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸の合成
【化３６】
2022502448.tif 000046
【００８９】
段階１：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）ピペリジン−２−オン
【化３７】
2022502448.tif 000047
【００９０】
２，２，２−トリフルオロアセチルＮ−（（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）（イソプロピル）（オキシ）−ｌ６−スルホンアミジニルアミン）（５１２ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、次に、炭酸カリウム（６００ｍｇ）を加えて、室温下で、で一晩攪拌し、水および酢酸エチルを加え、液体を分離し、溶液を乾燥および濃縮した後、カラムに通し、溶離液をｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１：１〜０：１にして、二つの異性体の混合物である３５２ｍｇの（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）ピペリジン−２−オンを得、総収率は、８０％である。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｂｒ，４Ｈ），７．１６−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３，１０．１，７．４Ｈｚ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），５．３１−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８，１０．３，６．１Ｈｚ），３．２８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，３．２Ｈｚ），１．６７（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【００９２】
段階２：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−メチル−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）ピペリジン−２−オン
【化３８】
2022502448.tif 000048
【００９３】
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）ピペリジン−２−オン（３５０ｍｇ）をＤＭＦ（７．０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（３８ｍｇ）を加え、１５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（１８０ｍｇ）を加え、室温に昇温させて一晩反応させ、氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−メチル−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）ピペリジン−２−オンを得る。
【００９４】
段階３：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−メチル−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸の合成
【化３９】
2022502448.tif 000049
【００９５】
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−メチル−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）ピペリジン−２−オン（１４１．６ｍｇ）および三塩化ルテニウム（７．８ｍｇ）をアセトニトリル／水（５ｍｌ／５ｍｌ）に溶解し、次に、過ヨウ素酸ナトリウム（３２２ｍｇ）を加えて、室温下で、で一晩攪拌し、ろ過し、ＤＣＭで抽出し、溶液を乾燥および濃縮した後、カラムに通し、溶離液をｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１：１にして、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−メチル−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸の二つの異性体をえ、ここで、極性が比較的に小さいのは、００３であり、４７．５ｍｇをえ、収率は、３２％である。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，７．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【００９７】
極性が比較的に大きい異性体は、００４であり、４０ｍｇを得、収率は、２８％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１５−６．９３（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９８】
実施例３：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−シアノプロピル−２−スルホンアミド）−３−メチルブチル−２−）−３−メチル−２−オキソピペリジニル−３−）酢酸の合成
【化４０】
2022502448.tif 000050
【００９９】
段階１：Ｎ−（（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）（イソプロピル）（オキシ）−ｌ６−スルファニルリデン）シアナミドの合成
【化４１】
2022502448.tif 000051
【０１００】
実施例１の段階９を参照して、トリフルオロアセトアミドをシアナミドに置き換えて、Ｎ−（（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）（イソプロピル）（オキシ）−ｌ６−スルファニルリデン）シアナミドを得る。
【０１０１】
段階２：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−シアノプロピル−２−スルホンアミド）−３−メチルブチル−２−）−３−メチル−２−オキソピペリジニル−３−）酢酸の合成
【化４２】
2022502448.tif 000052
【０１０２】
実施例１の段階１０を参照して、２，２，２−トリフルオロアセチルＮ−（（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）（イソプロピル）（オキシ）−ｌ６−スルホンアミジニルアミン）を、Ｎ−（（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）（イソプロピル）（オキシ）−ｌ６−スルファニルリデン）シアナミドに置き換えて、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−シアノプロピル−２−スルホンアミド）−３−メチルブチル−２−）−３−メチル−２−オキソピペリジニル−３−）酢酸の異性体のペアをえ、分取ＨＰＬＣによって分離して二つの異性体を得、ピーク１の異性体は、００５である。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝５９２．２．
【０１０４】
ピーク２の異性体は、００６である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔｔ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝５９２．２．
【０１０５】
実施例４：化合物００７の調製
【化４３】
2022502448.tif 000053
【０１０６】
段階１：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）ベンゼンギ酸メチルの合成
【化４４】
2022502448.tif 000054
【０１０７】
窒素ガス保護下で、０℃下で、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（８００ｍｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（２１９ｍｇ）、ＤＭＡＰ（３２４ｍｇ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（５０８．４ｍｇ）をＤＣＭ（１６ｍｌ）溶液に順次に加えた後、室温下で、一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応の完了を検出する。氷浴下で、水を反応溶液に滴下して反応をクエンチし、冷１ＮＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調節し、液体を分離し、有機相を１ＮＨＣｌでもう１回洗浄し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して、６００ｍｇの白色泡状固体を得、収率は、６２．６％である。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．０６（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０９】
段階２：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（プロピルスルホンアミジニル−２−）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）安息香酸の合成
【化４５】
2022502448.tif 000055
【０１１０】
室温下で、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）ベンゼンギ酸メチル（６００ｍｇ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２７ｍｇ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（２．４ｍｌ／１．２ｍｌ／１．２ｍｌ）の溶液に順次に加えた後、室温下で攪拌する。ＴＬＣによって反応の完了を検出する。溶媒を濃縮し、残留物に１０ｍｌの水および２０ｍｌの酢酸エチルを加え、冷１ＮＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調節し、液体を分離し、水層を酢酸エチルでもう１回抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残留物を調製、分離および凍結乾燥して、２５０ｍｇの白色固体を得、収率は、４８．４％である。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝３８．１Ｈｚ，９Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６８６．２
【０１１２】
実施例５：
異なるアリニンまたはスルホンアミドを使用して、４−アミノ安息香酸メチルを置き換え、実施例４の合成方法を使用して、対応する化合物００８〜０２４（表を参照する）を得る。
【０１１３】
実施例６：
【化４６】
2022502448.tif 000056
【０１１４】
段階１：
【化４７】
2022502448.tif 000057
室温下で、窒素ガス保護下で、ＴＢＳ−Ｃｌ（２２．５ｇ）のトルエン溶液（７５ｍｌ）をシクロプロパンスルホンアミド（１５ｇ）およびトリエチルアミン（１９．３ｇ）のＴＨＦ（２４０ｍｌ）に滴下し、加えた後、室温下で、４８時間攪拌する。反応溶液にＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、固体をろ過し、ＭＴＢＥで溶出し、ろ液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、生成物を収集して、１７．８ｇの白色固体を得、収率は、５２％である。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２８（ｓ，１Ｈ），２．６１−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．３１（ｓ，６Ｈ）．
【０１１６】
段階２：
【化４８】
2022502448.tif 000058
室温下で、窒素ガス保護下で、ＰＰｈ３（１３．４ｇ）およびＣ２Ｃｌ６（１２．１ｇ）を反応フラスコに加え、３回真空置換し、再蒸発されたクロロホルム（１００ｍｌ）を溶媒として加え、溶液を５０℃に加熱し、２時間保持し、０℃に冷却し、無水ＴＥＡ（１７．２ｇ）を加え、加えた後３０分間攪拌し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルシクロプロパンスルホンアミド（１０ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液を加えた後、保温しながら３０分間攪拌し、最後に、前記反応溶液に無水アンモニアガス（約２０分間）を通し、大量の個体が沈殿し、ＴＬＣによって反応のほぼ完了を検出する。反応溶液をろ過して固体を除去し、ＭＴＢＥで溶出し、ろ液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、収集された生成物を濃縮して、９．４ｇの白色固体を得、収率は、９４％である。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５０（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９６−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）．
【０１１８】
段階３：
【化４９】
2022502448.tif 000059
氷浴下で、窒素ガス保護下で、ＴＦＡ（５ｍｌ）をＮ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）シクロプロピルスルホンアミジンアミド（８．５ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）に滴下し、加えた後、室温下で２時間攪拌し、ＴＬＣによって反応のほぼ完了を検出する。反応溶液を濃縮および乾燥し、トルエンを加えて再び濃縮および乾燥し、ＭＴＢＥを加えてスラリー化し、白色固体をろ過し、真空乾燥して７．５ｇを得、収率は、８０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔｔ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．１２（ｍ，４Ｈ）．
【０１１９】
段階４：
【化５０】
2022502448.tif 000060
実施例１の段階１０の方法に従って、２，２，２−トリフルオロアセチルＮ−（（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）（イソプロピル）（オキシ）−ｌ６−スルホンアミジニルアミン）を、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルメルカプト）−３−メチルブチル−２）−３−メチルピペリジン−２−オンに置き換えて、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブチル−２−）−３−メチル−２−オキソピペリジニル−３−）酢酸を得る。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３０（ｓ，３Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２１】
段階５：
【化５１】
2022502448.tif 000061
氷浴下で、窒素ガス保護下で、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブチル−２−）−３−メチル−２−オキソピペリジニル−３−）酢酸（８００ｍｇ）、スルホンアミドトリフルオロアセテート（７０５．３ｍｇ）、ＤＭＡＰ（７３６．４ｍｇ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（５０８．４ｍｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）に順次に加えた後、室温下で１８時間攪拌し、ＨＰＬＣによって原料が残っていないことを検出する。反応溶液を１ＮＨＣｌで洗浄し、液体を分離し、水層をＤＣＭで１回抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、９４０ｍｇの泡状粗生成物を得、サンプルの一部を取り、分取ＨＰＬＣによって精製して、２８．６ｍｇの目的生成物を得、ＨＰＬＣ純度は、９７．６％である。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９（ｂｒ，４Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２９−０．９５（ｍ，５Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６７０．２
【０１２３】
実施例７：
段階１：
【化５２】
2022502448.tif 000062
室温下で、窒素ガス保護下で、ＴＢＳ−Ｃｌ（６．０５ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）を１−メチルシクロプロピルスルホンアミジニル（４．５ｇ）とＴＥＡ（６．７４ｇ）とを含むＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に滴下し、加えた後、室温下で、４８時間攪拌し、ＴＬＣによって反応のほぼ完了を検出する。反応溶液にＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、固体をろ過し、ＭＴＢＥで溶出し、ろ液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、生成物を収集して、２．９ｇの白色固体を得、収率は、４３．９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０８（ｂｒ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．８０−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ）．
【０１２４】
段階２：
【化５３】
2022502448.tif 000063
室温下で、窒素ガス保護下で、ＰＰｈ３（３．６５ｇ）およびＣ２Ｃｌ６（３．３ｇ）を反応フラスコに加え、３回真空置換し、再蒸発されたクロロホルム（７０ｍｌ）を溶媒として加え、溶液を５０℃に加熱し、２時間保持し、０℃に冷却し、無水ＴＥＡ（４．７ｇ）を加え、加えた後３０分間攪拌し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−メチルシクロプロパンスルホンアミド（２．９ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液を加えた後、保温しながら３０分間攪拌し、最後に、前記反応溶液に無水アンモニアガス（約２０分間）を通し、大量の個体が沈殿し、ＴＬＣによって反応のほぼ完了を検出する。反応溶液をろ過して固体を除去し、ＭＴＢＥで溶出し、ろ液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、収集された生成物を濃縮して、２．３ｇの白色固体を得、収率は、７９．３％である。
【０１２５】
段階３：
【化５４】
2022502448.tif 000064
氷浴下で、窒素ガス保護下で、ＴＦＡ（５ｍｌ）をＮ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１−メチルスルホンアミド（２．３ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）に加えた後、室温下で２時間攪拌し、ＴＬＣによって反応のほぼ完了を検出する。反応溶液を濃縮および乾燥し、トルエンを加えて再び濃縮および乾燥し、ＭＴＢＥを加えてスラリー化し、白色固体をろ過し、真空乾燥して１．８７ｇを得、収率は、８１．３％である。
【０１２６】
段階４：
【化５５】
2022502448.tif 000065
実施例６の段階５を参照して、異性体のペアである０２８Ａおよび０２８Ｂを得る。
【０１２７】
０２８Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｂｒ，３Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．００−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６８４．２
【０１２８】
０２８Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２３（ｂｒ，４Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，３Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６８４．２
【０１２９】
実施例８：
合成ルート：
【化５６】
2022502448.tif 000066
【０１３０】
段階１：
【化５７】
2022502448.tif 000067
氷浴下で、窒素ガス保護下で、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブチル−２−）−３−メチル−２−オキソピペリジニル−３−）酢酸（６００ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（２７１ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２８４ｍｇ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（４４５ｍｇ）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に順次に加えた後、室温下で１８時間攪拌し、ＨＰＬＣによって原料が残っていないことを検出する。反応溶液を１ＮＨＣｌで洗浄し、液体を分離し、水層をＤＣＭで１回抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離および精製して、５６５ｍｇの白色泡状固体生成物を得、収率は、７４．３％である。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３２】
段階２：
【化５８】
2022502448.tif 000068
ＰＰｈ３（２５０ｍｇ）およびＣ２Ｃｌ６（２２３ｍｇ）を反応フラスコに加え、オイルポンプ／Ｎ２に置換し、クロロホルム（１０ｍｌ）を加えて溶解し、約５０℃に加熱し、２時間保持し、大量の白色固体が沈殿する。前記溶液を０℃に冷却し、無水ＴＥＡ（２８４ｍｇ）を加え、３０分間保温し、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブチル−２−）−３メチル−２−オキソピペリジニル−３−）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホンアミド（５６５ｍｇ）のＣＨＣｌ３溶液（１０ｍｌ）を加え、３０分間保温し、アンモニアガスを２０分間通し、ＬＣＭＳには、目的生成物が生成しているかどうかを示される。反応溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣによって調製および精製して、固体を得る。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７２０．２
【０１３４】
実施例９：
合成ルート：
【化５９】
2022502448.tif 000069
【０１３５】
段階１：
【化６０】
2022502448.tif 000070
室温下で、窒素ガス保護下で、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（８００ｍｇ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（３３３ｍｇ）を加え、最後に、ヨウ化メチル（３４２ｍｇ）を滴下し、室温下で５〜６時間攪拌する。ＴＬＣによって反応の完了を検出する。固体をろ過し、酢酸エチルで溶出し、ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチル／水で抽出し、水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮カラムクロマトグラフィーによって分離および精製して、７７５ｍｇの白色固体を得る。
【０１３６】
段階２：
【化６１】
2022502448.tif 000071
窒素ガス保護下で、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−プロピルスルホンアミジニル）ブチル−２−）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸メチル（７７５ｍｇ）を無水メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴下で、３０％ナトリウムメトキシド／メタノール（５ｍｌ）を滴下し、室温にゆっくりと昇温させて攪拌し、ＴＬＣによって反応の完了を検出する。氷浴下で、酢酸をｐＨ＝６まで滴下し、濃縮してメタノールを除去し、残留物を酢酸エチル／水で抽出し、水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮カラムクロマトグラフィーによって分離および精製して、５５６ｍｇの白色固体を得、収率は、８３．４％である。
【０１３７】
段階３および４：
【化６２】
2022502448.tif 000072
窒素ガス保護下で、化合物１９（２００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、氷塩浴下で、水素ナトリウム（６０％、２０．６ｍｇ）を加え、１０分間攪拌し、塩化アセチル（３０ｍｇ）を加え、室温にゆっくりと昇温させて２時間攪拌する。０℃下で、水酸化リチウム一水和物（４２．８ｍｇ）／水／メタノール（各２０ｍｌ）を加え、室温下で、約２時間攪拌し、２Ｎ塩酸を約ｐＨ＝４に加え、減圧下で、濃縮してメタノールを除去し、残留物を酢酸エチル／水で抽出し、水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、調製ＨＰＬＣによって分離および精製して、白色固体を得る。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１−６．９７（ｍ，８Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６０９．２
【０１３９】
実施例１０：
実施例９を参照して、塩かアクリルを塩化アセチルに置き換えて、０４１を得ることができ、ジメチルカルバモイルクロリドを塩化アセチルに置き換えて、０４５を得ることができ、４−モルホリン塩化カルボニルを塩化アセチルに置き換えて、０４６を得ることができ、１−ピロリジンカルボニルクロリドを塩化アセチルに置き換えて、０４７を得ることができ、クロロギ酸エチルを塩化アセチルに置き換えて、０４８を得ることができる。
【０１４０】
実施例１１：
【化６３】
2022502448.tif 000073
化合物００６（２００ｍｇ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（５ｍｌ／０．３ｍｌ）溶液に加え、２時間加熱および還流し、冷却した後、反応溶液に重炭酸ナトリウム水溶液を加えて約ｐＨ＝４に調節し、液体を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、目的生成物０３４を得る。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５−６．９５（ｍ，１０Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６１０．２
【０１４２】
実施例１２：
実施例４を参照して、化合物０３４を化合物１１に置き換えて、０５４を得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．０６（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７５９．２。
【０１４３】
実施例１３：
実施例４を参照して、化合物０４２、０４３、０４９、０５０、０５１、０５２および０５３も合成することができる。
【０１４４】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【０１４５】
活性試験例１：均一均相時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ測定）
インビトロＨＴＲＦ測定の標準的な測定条件は、総反応体積が５０ｕｌである黒色の３８４−ウェルＣｏｓｔａｒポリプロピレンプレートにおいて、１ＸＰＢＳ緩衝液ｐＨ７．４での１ｍＭのＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、２．５ｎＭのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２（ａａ１−１８８）、５ｎＭのビオチンか−ｐ５３（ａａ１−８３）、１．８ｎＭのＳＡ−ＸＬｅｎｔ（Ｃｉｓｂｉｏ、マサチューセッツ州ベッドフォード（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ））、０．６ｎＭの抗−ＧＳＴクリプテート（ｃｒｙｐｔａｔｅ）モノクローナル抗体（Ｃｉｓｂｉｏ、マサチューセッツ州ベッドフォード）および２００ｍＭのＫＦ等で構成される。ヒトＭＤＭ２のアミノ酸残基１−１８８は、大腸菌ではアミノ基末端のグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質（ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２）として発現される。ヒトｐ５３の残基１−８３は、大腸菌ではアミノ基末端のＡｖｉＴａｇ＜ＴＭ＞−ＴｒｘＡ−６ｘＨｉｓ融合タンパク質（ビオチンかｐ５３）として発現される。各タンパク質は、アフィニティークロマトグラフィーによって細胞ホモジネートから分離される。
【０１４６】
具体的に、１０ｕＬのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２を１０％ＤＭＳＯ中の１０ｕｌの希釈された化合物（様々な濃度、段階希釈）とともに室温下で２０分間インキュベートする。２０ｕＬのビオチンか−ｐ５３をＧＳＴ−ｈＭＤＭ２＋化合物の混合物に加えた後、室温下で、６０分間インキュベートする。ＳＡ−ＸＬｅｎｔ、抗−ＧＳＴクリプテート抗体およびＫＦからなる１０ｕＬの検出緩衝液をＧＳＴ−ｈＭＤＭ２、ビオチンか−ｐ５３および化合物反応物に加え、室温下で置いて平衡を達成し、４時間以上の平衡を維持する。当該反応物におけるＤＭＳＯの最終濃度は、２％である。マイクロプレートマルチラベルリーダーによって時間分解蛍光の測定値を読み取る。ｎｕｔｌｉｎ−３と比較して阻害のパーセンテージを計算する。
【０１４７】
ＭＤＭ２阻害剤の効力が増加する場合、修正ＨＴＲＦ測定（ＨＴＲＦ２測定）を実行する。次の試薬濃度の変更を除いて、すべての測定条件は、上記の条件と同じであり、即ち、０．２ｎＭのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２（１−１８８）、０．５ｎＭのビオチンか−ｐ５３（１−８３）、０．１８ｎＭのＳＡ−ＸＬｅｎｔおよび１００ｍＭのＫＦである。
結果は、以下の表１に示され、ここで、＋は、＜１０ｎｍを表し、＋＋は、１０〜１００ｎｍを表し、＋＋＋は、＞１００ｎｍを表す。
【０１４８】
【表４−１】
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【表４−２】
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【０１４９】
生物学的試験例２：ｐ２１測定
ｈＭＤＭ２とｐ５３との間の相互作用の阻害は、ｐ５３の安定化および蓄積を介したｐ５３経路の活性化を引き起こす。ｐ５３は、多くの遺伝子の転写を活性化し、ここで、一つの遺伝子は、ｐ２１＜ＷＡＦ１／ＣＩＰ１＞である。ｈＭＤＭ２阻害剤の効力を評価するために、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）を使用して、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で処理した対照細胞と比較した化合物関連細胞のｐ２１転写産物のレベルを測定する。
【０１５０】
１日目に、ＳＪＳＡ−１細胞を、９６−ウェル細胞培養プレートの１００ｕｌの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１Ｘペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（ＰＳＱ）および１０％ウシ胎児血清（すべての試薬は、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、カリフォルニア州カールズバッド（カリフォルニア州カールズバッド）から購入される））に、３ｘ１０４細胞／ウェルの密度で播種する。当該細胞を３７℃および５％ＣＯ２下で一晩培養する。
【０１５１】
２日目に、ｈＭＤＭ２阻害剤をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ））で段階希釈する。５ｕｌの各化合物の希釈液を、１０％ＦＢＳを含む２４５ｕｌのろ過測定培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび１ＸＰＳＱ）に加える。あるいは、１０％ヒト血清または１０％マウス血清の存在、または血清の非存在下で当該測定を実施する。播種したＳＪＳＡ−１細胞から増殖培地を除去し、１００ｕｌ／ウェルの測定培地と交換する。次に、希釈した阻害剤を含む１００ｕｌの培地を各ウェルに加えて、最終体積を２００ｕｌにする。当該化合物の用量滴定により、０．０４９ｕＭ〜５０ｕＭの範囲の最終濃度およびＤＭＳＯ対照が生成される。阻害剤の存在下で、３７℃および５％ＣＯ２下で、当該細胞を７時間インキュベートする。インキュベートが終わる時に、培地を細胞から除去し、当該プレートを−８０℃で保存する。
【０１５２】
３日目に、キアゲンバイオロボットユニバーサルワークステーション（Ｑｉａｇｅｎ  ＢｉｏＲｏｂｏｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ）を使用して、阻害剤およびＤＭＳＯで処理したＳＪＳＡ−１細胞ｋら全ＲＮＡを生成し、前記生成は、製造元（Ｑｉａｇｅｎ、カリフォルニア州バレンシア（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ））のＲＮｅａｓｙ９６ＢｉｏＲｏｂｏｔ８０００キットスキームに従って行われる。
【０１５３】
存在するｐ２１転写産物のレベルを測定するために、ｑＲＴ−ＰＣＲを使用する。ｐ２１とハウスキーピング遺伝子、およびグリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）のレベルはすべて、各阻害剤またはＤＭＳＯで処理したウェルの全ＲＮＡから測定を技術的に繰り返される。Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＰｒｉｓｍ７９００ＨＴ機器で相対定量（ΔΔＣｔ）法を使用し、以下のサイクリング条件を使用して、ｑＲＴ−ＰＣＲ反応を測定する。４８℃、３０分間、次に９５℃、１０分間、次に９５℃、１５秒および６０℃、１分間でからなる４０個のサイクルである。Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＳＤＳ２．２ソフトウェアを使用して、内因性対照としてＧＡＰＤＨを使用し、キャリブレータ−としてＤＭＳＯ処理サンプルを使用して、データを分析する。ＳＤＳ２．２ソフトウェアは、処理された各サンプルのＤＭＳＯ対照と比較したｐ２１レベルの相対定量（ＲＱ）または増加の倍数を計算する。最大（１００％）ｐ２１誘導倍率は、参照化合物のフィッティング曲線の最大値によって定義される。試験した各阻害剤用量でのｐ２１誘導倍率を、最大値のパーセンテージを表す値に変換する。ＸＬＦｉｔソフトウェア（ＩＤＢｕｓｉｎｅｓｓＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、カリフォルニア州アラメダ（Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ））を使用して、用量反応曲線を作成し、テストした各阻害剤のＩＣ５０変換値（ｔｒａｎｓｉｔｖａｌｕｅ）を計算する。
【０１５４】
結果は、以下の表２に示され、ここで、＋は、＜１μＭを表し、＋＋は、１〜１０μＭを表し、＋＋＋は、＞１０μＭを表す。
【０１５５】
【表５−１】
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【表５−２】
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【０１５６】
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。
【国際調査報告】
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