【手続補正書】
【提出日】平成22年4月9日(2010.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009536155.tif 000001
［式中、
環Ａは、５員ヘテロアリール環であり、ここで、該環はＣ１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮまたは所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｘ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ３−１０シクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１０員ヘテロシクリルであり、ここで該Ｒ１は０〜５個のＪ１で所望により置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族またはＣ３−１０シクロ脂肪族であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は各々、所望によりかつ独立して、それぞれ０〜５個のＪ２およびＪ３で置換されていてもよいか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員の飽和または部分不飽和単環式環を形成し、ここで該Ｒ２およびＲ３により形成される単環式環は０〜４個のＪ２３で所望により置換されていてよく；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ３−１０シクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリル、（Ｃ１−６脂肪族）−（Ｃ３−１０シクロ脂肪族）、（Ｃ１−６脂肪族）−（Ｃ６−１０アリール）または（Ｃ１−６脂肪族）−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、該Ｒ４は０〜５個のＪ４で所望により置換されていてよく；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；
Ｊ１は、各々独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｑまたは−Ｚ−Ｑであるか、または２個のＪ１が一体となって任意に＝Ｏを形成していてよく；
Ｚは、各々独立して、Ｃ１−６脂肪族であり、ここで、該Ｃ１−６脂肪族の０〜３個の−ＣＨ２−単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で所望により置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６脂肪族のいずれの非置換−ＣＨ２−単位も０〜２個のＪＺで所望により置換されていてよく；
Ｑは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員芳香族もしくは非芳香族単環式環、またはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員芳香族もしくは非芳香族二環式環系であり、ここで、Ｑは、各々独立して、０〜５個のＪＱで所望により置換されていてよく；
Ｊ２およびＪ３は、各々独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族または−（Ｃ１−４アルキル）ｎ−Ｖ１〔式中、
ｎは０または１であり、
Ｖ１は、各々独立して、ハロ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ”、ＳＨ、ＳＲ”、ＮＨ２、ＮＨＲ”、Ｎ（Ｒ”）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ”、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ”、ＣＯＮＲ”２、ＯＣＯＲ”、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＲ”、ＯＣＯＮ（Ｒ”）２、ＮＨＣＯＲ”、ＮＲ”ＣＯＲ”、ＮＨＣＯ２Ｒ”、ＮＲ”ＣＯ２Ｒ”、ＮＨＣＯ２Ｈ、ＮＲ”ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ”、ＮＨＣＯＮ（Ｒ”）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ”、ＳＯ２Ｎ（Ｒ”）２、ＮＨＳＯ２Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ”であるか、または
Ｖ１はＣ３−６シクロ脂肪族、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルから選択される環式基であり、該環式基は０〜３個のＪＶで所望により置換されていてよく；
Ｒ”は独立して、非置換Ｃ１−４脂肪族であるか、または同じ原子に結合している同じ２つのＪ２およびＪ３が一体となって任意に＝Ｏを形成していてよい。〕
であり；
ＪＺおよびＪＶは独立して、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）であり；
ＪＱ、Ｊ４およびＪ２３は、各々独立して、−Ｍまたは−Ｙ−Ｍであり；
Ｙは、各々独立して、非置換Ｃ１−６脂肪族であり、該Ｃ１−６脂肪族の０〜３個の−ＣＨ２−単位は任意に−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置換されていてよく；
Ｍは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、ハロ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、３〜６員ヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＨＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＮＨＣＯ２Ｈ、ＮＲ’ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’またはＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であり；
Ｒは、各々独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１−６脂肪族であり；かつ
Ｒ’は、各々非置換Ｃ１−６脂肪族であるか、または２つのＲ’基が、それらが結合する原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される０〜１個のヘテロ原子を有する非置換３〜８員の飽和または部分不飽和単環式環を形成する。］
で示される化合物。
【請求項２】
環Ａが、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮまたは所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルで所望により置換されていてよいトリアゾール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮまたは所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルで所望により置換されていてよいイミダゾール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が−Ｏ−、−ＮＲ８−または−Ｓ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が−ＮＲ８−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８がＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８がＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨ、所望により置換されていてよいＣ６−１０アリール、所望により置換されていてよいアラルキルまたは所望により置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が各々所望により置換されていてよいＣ６−１０アリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が所望により置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が０〜３個の−Ｏ−Ｑ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＱまたはＱで所望により置換されていてよく、ここで、Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−Ｑおよび−Ｏ−ＱのＱは独立して０〜５個のＪＱで所望により置換されていてよい、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃ６−１０アリールがパラ位において−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−Ｑで、さらに残りの任意の位置において−Ｏ−Ｑ、ハロまたはＱで所望により置換されていてよいフェニルである（ここで、Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−Ｑおよび−Ｏ−ＱのＱは、各々独立して、０〜５個のＪＱで所望により置換されていてよい。）、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロアリールが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−Ｑで、さらに残りの任意の位置において−Ｏ−ＱまたはＱで置換されている（ここで、Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−Ｑおよび−Ｏ−ＱのＱは、各々独立して、０〜５個のＪＱで所望により置換されていてよい。）、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＱのＱがＨ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４ハロ脂肪族、Ｃ３−７シクロ脂肪族、Ｃ３−７ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシである、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
フェニルが残りの任意の位置においてハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４ハロ脂肪族、Ｃ３−７シクロ脂肪族、Ｃ３−７ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシで所望により置換されていてよい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＱのＱがメチル、エチル、１−メチルピペリジン−４−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、３−フラニル、３−フルオロピロリジン−１−イルまたは３，３−ジフルオロシクロブチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＨ、エチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がフェニルであり、フェニルのパラ位における一置換基がＱまたは−Ｚ−Ｑである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
パラ位における置換基がフルオロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、４−メチルピペラジン−１−イル、ジフルオロメトキシ、モルホリン−１−イル、ピラゾール−１−イルまたはピロリジン−１−イルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がチオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、または６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２およびＲ３の各々が所望により置換されていてよいＣ１−３アルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３が所望により置換されていてよいＣ１−３アルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３がエチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一体となって、０〜４個のＪ２３で所望により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環を形成する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が０〜５個のＪ４で各々所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、Ｃ３−１０シクロ脂肪族、Ｃ３−１０ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６−１４アリールまたはＣ５−１４ヘテロアリールである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が０〜５個のＪ４で所望により置換されていてよいＣ３−１０シクロ脂肪族である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４がシクロペンチルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＩＩ：
【化２】
2009536155.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ６−１０アリールまたは所望により置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族またはＣ３−１０シクロ脂肪族であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は各々それぞれ０〜５個のＪ２およびＪ３で所望により置換されていてよいか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により置換されていてよい３〜６員の飽和または部分不飽和単環式環を形成していてよく；そして、
ＪＡはＨまたはＣ１−４アルキルである。］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
下記の群：
【化３】
2009536155.tif 000003
【化４】
2009536155.tif 000004
【化５】
2009536155.tif 000005
【化６】
2009536155.tif 000006
【化７】
2009536155.tif 000007
から選択される、化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、医薬組成物。
【請求項３５】
患者においてタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
生物学的サンプルにおいてタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルと請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を接触させることを含む、方法。
【請求項３７】
前記タンパク質キナーゼがＰＬＫである、請求項３５または請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記タンパク質キナーゼがＰＬＫ１である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
患者において増殖性障害、神経変性障害、自己免疫性障害、炎症性障害または免疫仲介障害を処置する方法であって、患者に請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
患者に化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫制御剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨破壊疾患を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される付加的治療剤を投与することを含み、
ａ）該付加的治療剤が処置される疾患に適当であり、かつ、
ｂ）該付加的治療剤が上記組成物と共に単回投与量形態として、または上記組成物とは別に多数回投与量形態の一部として投与される、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
患者において黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌もしくは膵臓癌から選択される癌を処置する方法であって、該患者に請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
患者において癌を処置する方法であって、該患者に請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を用いてＰＬＫを阻害することにより、癌細胞の有糸分裂を妨げる工程を含む、請求項４２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
Ｐｌｋ１はＰｌｋファミリーメンバーの最も特徴づけられたものである。Ｐｌｋ１は広範囲で発現し、高い有糸分裂指数を有する組織に最も多い。Ｐｌｋ１のタンパク質レベルは有糸分裂中に上昇し、極大となる(Hamanaka, R et al., J Biol Chem 1995, 270, 21086−21091)。報告されているＰｌｋ１の基質は全て、有糸分裂への導入および進行を制御することが知られている分子であり、ＣＤＣ２５Ｃ、サイクリンＢ、ｐ５３、ＡＰＣ、ＢＲＣＡ２およびプロテアソームを含む。Ｐｌｋ１は多くの癌種で上方制御され、それらの発現レベルは疾患の重篤度と相関がある(Macmillan, JC et al., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729−740)。Ｐｌｋ１は癌遺伝子であり、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を形質転換することができる(Smith, MR et al., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397−405)。ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、抗体のマイクロインジェクションまたはＰｌｋ１のドミナントネガティブ構築物の細胞へのトランスフェクションによるＰｌｋ１の枯渇または阻害は、in vitroにおいて腫瘍細胞の増殖および生存力を低下させる(Guan, R et al., Cancer Res 2005, 65, 2698−2704; Liu, X et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 5789−5794, Fan, Y et al., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596−4599; Lane, HA et al., J Cell Biol 1996, 135, 1701−1713)。Ｐｌｋ１が枯渇された腫瘍細胞は紡錘体のチェックポイントが活性化されており、紡錘体形成、染色体アライメントおよび分離、ならびに細胞質分裂に欠陥がある。生存力の低下はアポトーシスの誘導の結果であることが報告されている。これに対して、正常な細胞はＰｌｋ１が枯渇しても生存力を維持することが報告されている。ｓｉＲＮＡまたはドミナントネガティブ構築物の使用によるＰｌｋ１のin vivoノックダウンは異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖阻害または退縮をもたらす。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
用語「癌」としては、限定されるものではないが、次の癌が含まれる：乳癌；卵巣癌；子宮頸癌；前立腺癌；精巣癌、尿生殖器系癌；食道癌；喉頭癌、膠芽腫；神経芽腫；胃癌；皮膚癌、角化棘細胞腫；肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌腫；骨癌；結腸癌；腺腫；膵臓癌、腺癌腫；甲状腺癌、濾胞性癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌腫；肝臓癌腫および胆道癌；腎臓癌；骨髄性障害；リンパ性障害、ホジキン腫、ヘアリー細胞腫；口腔および咽頭（口内）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌；小腸癌；結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌；脳癌および中枢神経系癌；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および白血病が挙げられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を緩慢にすることが望ましい場合が多い。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。この化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、ひいては、それは結晶の大きさおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経腸投与される化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油状ビークルに溶解または懸濁させることにより達成される。注射デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーと化合物の比および使用する特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度が制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）がある。デポー注射製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによっても製造される。