(57)【要約】  本明細書は、一般に、３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（Ｉ）、又はその薬学的に許容される塩；その多形相；並びにそのような化合物及びその塩の製造に有用な中間体の改良製造法に関する。2022500494.tif 000043
2022500494.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サボリチニブ（Ｉ）
【化１】
2022500494.tif 000036
の調製プロセスであって、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）
【化２】
2022500494.tif 000037
又はその薬学的に許容される塩の調製を含み、（ｉ）１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタノン（ＩＩ）
【化３】
2022500494.tif 000038
の、酵素、酵素補因子、及びアミン源の存在下での酵素的非対称アミノ基転移工程；並びに（ｉｉ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩の単離工程を含むプロセス。
【請求項２】
工程（ｉ）において、前記酵素はＡＴＡ−４３６であり、前記アミン源はイソプロピルアミン塩酸塩である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
工程（ｉ）は、４４〜５４℃にて実行される、請求項１又は請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記プロセスは、加えて、５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）
【化４】
2022500494.tif 000039
の調製を含み、（ｉｉｉ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の薬学的に許容される塩の、中和剤による中和工程に続く；（ｉｖ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の、有機塩基の存在下での、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（ＩＶ）
【化５】
2022500494.tif 000040
との反応工程；及び５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）の単離工程を含む、請求項１に記載のサボリチニブ（Ｉ）の調製プロセス。
【請求項５】
工程（ｉｖ）は、イソアミルアルコール及びＮ−メチル−２−ピロリドンから選択される適切な溶媒中で実行され、前記有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記プロセスは、加えて、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）
【化６】
2022500494.tif 000041
又はその薬学的に許容される塩の調製を含み、（ｖ）５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）の、水性系における酸性条件下の亜硝酸ナトリウムの存在下での環化工程；及び（ｖｉ）５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）、又はその薬学的に許容される塩の単離工程を含む、請求項１に記載のサボリチニブ（Ｉ）の調製プロセス。
【請求項７】
工程（ｖ）において、前記酸性条件は、酢酸と水の混合液中で反応を実行することを含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
工程（ｖｉ）において、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）は、酢酸エチルから塩酸塩として単離され、工程（ｖｉ）は、２５℃未満にて実行される、請求項６又は請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記プロセスは、加えて、（ｖｉｉ）５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）、又はその薬学的に許容される塩の、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下での、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（ＶＩＩ）
【化７】
2022500494.tif 000042
との反応工程；
（ｖｉｉｉ）粗３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの、パラジウムスカベンジャによる処理工程；
（ｉｘ）共沸蒸留後の粗３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの単離工程；及び
（ｘ）サボリチニブ（Ｉ）の単離工程を含む、請求項１に記載のサボリチニブ（Ｉ）の調製プロセス。
【請求項１０】
工程（ｖｉｉ）において、前記パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（Ｐｄ−１３２；ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ））であり、前記適切な塩基は、Ｋ２ＣＯ３である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程（ｖｉｉｉ）において、前記パラジウムスカベンジャは、Ｌ−システインである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程（ｉｘ）において、前記共沸蒸留は、アニソールを用いて実行される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１３】
工程（ｘ）において、サボリチニブ（Ｉ）は、９５：５ｖ／ｖ％エタノール：水から、活性炭の存在下で単離される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１４】
化合物（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン二塩酸塩である、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、又はその薬学的に許容される塩；その多形相；並びにそのような化合物及びその塩の製造に有用な中間体の改良製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（別名「サボリチニブ」、「ＡＺＤ６０９４」、「ＨＭＰＬ−５０４」、又は「ボリチニブ」）は、強力且つ選択的な小分子ｃ−Ｍｅｔキナーゼインヒビタであり（非特許文献１）、これは、オシメルチニブと組み合わせた、非小細胞肺癌患者のための（非特許文献２）、そして進行型又は転移性の乳頭状腎細胞癌（ＰＲＣＣ）患者のための標的治療法として現在調べられている。
【０００３】
サボリチニブが、特許文献１に記載されている。この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。サボリチニブは、以下の構造を有する：
【化１】
2022500494.tif 000003
【０００４】
特許文献１は、１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタノンから始まるサボリチニブの７工程の合成を記載している。合成経路を、以下のスキーム１に要約する。
【化２】
2022500494.tif 000004
【０００５】
スキーム１に示される合成経路は、サボリチニブを生成する信頼性が高い方法を提供するが、いくつかの欠点を有する。最も顕著なのは、最終工程が、３−［１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピロール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの、そのＲ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体へのキラル分割を含み、これにより、合成全体の間に生成される材料の約５０％のロスが生じるという事実である。キラル分割は、この点で非効率的であり、産業スケールでかなりの量の化学廃棄物を生成することとなり、所望されない。さらに、この合成経路は、精製のための多くの単離点の制御（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｐｏｉｎｔｓ）（これは、産業スケールの製造に所望されるであろう）を示さず、そしてまた、５−ブロモ−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンのクロマトグラフィ精製を必要とする（これは、産業スケールで非実用的であろう）。
【０００６】
要約すると、スキーム１に示される合成経路は、サボリチニブの生成手段を提供する一方、この化合物を産業スケールで生成するのにより応用可能なロバストなプロセスが、明らかに必要とされている。
【０００７】
結果として、上述の欠点を克服する、サボリチニブへの改良合成プロセスが開発された。この改良プロセスの概要を、以下のスキーム２に示す。
【化３】
2022500494.tif 000005
【０００８】
改良プロセスは、より短い（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタノンから、７工程ではなく５工程）ので、スキーム１に示される合成経路よりも効率的であるだけでなく、第１の工程においてキラル中心を導入して、キラル中間化合物（ＩＩＩ）を生成し、これがその後、合成の全体を通して引き継がれるので、最終生成物の浪費的なキラル分割の必要を回避する利点もある。さらに、経路は、中間体（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を、クロマトグラフィを必要とせずに容易に単離且つ精製することが可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０７９８０４号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊｉａ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４；５７；７５７７
【非特許文献２】Ｏｘｎａｒｄ  ＧＲ，Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ  ＳＳ，Ａｈｎ  Ｍ−Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ２５０９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
手短に言うと、本明細書は、サボリチニブ（Ｉ）
【化４】
2022500494.tif 000006
の調製プロセスであって、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）
【化５】
2022500494.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩の調製を含み、（ｉ）１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタノン（ＩＩ）
【化６】
2022500494.tif 000008
の、酵素、酵素補因子、及びアミン源の存在下での酵素的非対称アミノ基転移工程；並びに（ｉｉ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩の単離工程を含むプロセスを記載する。
【００１２】
また、本明細書は、サボリチニブの調製プロセスであって、５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）
【化７】
2022500494.tif 000009
の調製を含み、（ｉｉｉ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の薬学的に許容される塩の、中和剤による中和工程に続く；（ｉｖ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の、有機塩基の存在下での、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（ＩＶ）
【化８】
2022500494.tif 000010
との反応工程；及び５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）の単離工程を含むプロセスを記載する。
【００１３】
また、本明細書は、サボリチニブの調製プロセスであって、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）
【化９】
2022500494.tif 000011
又はその薬学的に許容される塩の調製を含み、（ｖ）５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）の、水性系における酸性条件下の亜硝酸ナトリウムの存在下での環化工程；及び（ｖｉ）５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）、又はその薬学的に許容される塩の単離工程を含むプロセスを記載する。
【００１４】
また、本明細書は、サボリチニブ（Ｉ）の調製プロセスであって、（ｖｉｉ）５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）、又はその薬学的に許容される塩の、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下での、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（ＶＩＩ）
【化１０】
2022500494.tif 000012
との反応工程；
（ｖｉｉｉ）粗３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの、パラジウムスカベンジャによる処理工程；
（ｉｘ）共沸蒸留後の粗３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの単離工程；及び
（ｘ）サボリチニブの単離工程を含むプロセスを記載する。
【００１５】
また、本明細書は、サボリチニブ（Ｉ）
【化１１】
2022500494.tif 000013
の調製プロセスであって、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）
【化１２】
2022500494.tif 000014
又はその薬学的に許容される塩の調製を含み、（ｉ）１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタノン（ＩＩ）
【化１３】
2022500494.tif 000015
の、酵素、酵素補因子、及びアミン源の存在下での酵素的非対称アミノ基転移工程；並びに（ｉｉ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩の単離工程を含み；
前記プロセスは、加えて、５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）
【化１４】
2022500494.tif 000016
の調製を含み、（ｉｉｉ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の薬学的に許容される塩の、中和剤による中和工程に続く；（ｉｖ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の、有機塩基の存在下での、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（ＩＶ）
【化１５】
2022500494.tif 000017
との反応工程；及び５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）の単離工程を含み；
前記プロセスは、加えて、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）
【化１６】
2022500494.tif 000018
又はその薬学的に許容される塩の調製を含み、（ｖ）５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）の、水性系における酸性条件下の亜硝酸ナトリウムの存在下での環化工程；及び（ｖｉ）５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）、又はその薬学的に許容される塩の単離工程を含み；
前記プロセスは、加えて、サボリチニブ（Ｉ）の調製を含み、（ｖｉｉ）５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）、又はその薬学的に許容される塩の、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下での、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（ＶＩＩ）
【化１７】
2022500494.tif 000019
との反応工程；
（ｖｉｉｉ）粗３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの、パラジウムスカベンジャによる処理工程；
（ｉｘ）共沸蒸留後の粗３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの単離工程；及び
（ｘ）サボリチニブの単離工程を含む、プロセスを記載する。
【００１６】
また、本明細書は、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩を記載する。
【００１７】
また、本明細書は、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の薬学的に許容される塩を記載する。
【００１８】
また、本明細書は、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の塩酸塩を記載する。
【００１９】
また、本明細書は、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の二塩酸塩を記載する。
【００２０】
サボリチニブは結晶特性を示し、そして４つの結晶形態：形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、及び形態ＩＶが本明細書中に記載される。
【００２１】
また、サボリチニブを含む医薬組成物が、本明細書中に記載される。
【００２２】
また、「ＨＭＰＬ−５０４−Ｍ２」と呼ばれるサボリチニブの代謝物質が、本明細書中に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】サボリチニブ形態Ｉ固体のＸＲＰＤパターンである。
【図２】サボリチニブ形態ＩＩ固体のＸＲＰＤパターンである。
【図３】サボリチニブ形態ＩＩＩ固体のＸＲＰＤパターンである。
【図４】サボリチニブ形態ＩＶ固体のＸＲＰＤパターンである。
【図５】温度及び水分活性（ａｗ）によるサボリチニブの多形相の相互転換の図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
多くの実施形態が、本明細書の全体を通して詳述されており、当業者に明らかとなろう。本発明は、いずれかの特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。
【００２５】
一実施形態において、サボリチニブ（Ｉ）
【化１８】
2022500494.tif 000020
の調製プロセスであって、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）
【化１９】
2022500494.tif 000021
又はその薬学的に許容される塩の調製を含み、（ｉ）１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタノン（ＩＩ）
【化２０】
2022500494.tif 000022
の、酵素、酵素補因子、及びアミン源の存在下での酵素的非対称アミノ基転移工程；並びに（ｉｉ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩の単離工程を含むプロセスが提供される。
【００２６】
一実施形態において、工程（ｉ）において、酵素はアミントランスアミナーゼである。
【００２７】
一実施形態において、工程（ｉ）において、酵素はＡＴＡ−４３６である。
【００２８】
一実施形態において、工程（ｉ）において、酵素補因子はリン酸ピリドキサールである。
【００２９】
一実施形態において、工程（ｉ）において、アミン源は、イソプロピルアミン塩酸塩、Ｓ−アルファメチルベンジルアミン、１，４−ジアミノブタン、及び１，５−ジアミノペンタンから選択される。
【００３０】
一実施形態において、工程（ｉ）において、アミン源はアルキルアミンである。
【００３１】
一実施形態において、工程（ｉ）において、アミン源はイソプロピルアミン塩酸塩である。
【００３２】
一実施形態において、工程（ｉ）において、バッファが存在する。
【００３３】
一実施形態において、工程（ｉ）において、ｐＨ１０のバッファが存在する。
【００３４】
一実施形態において、工程（ｉ）において、四ホウ酸ナトリウムバッファ（ｐＨ１０）が存在する。
【００３５】
一実施形態において、工程（ｉ）において、酵素はＡＴＡ−４３６であり、酵素補因子はリン酸ピリドキサールであり、そしてアミン源はイソプロピルアミン塩酸塩である。
【００３６】
一実施形態において、工程（ｉ）において、酵素はＡＴＡ−４３６であり、酵素補因子はリン酸ピリドキサールであり、アミン源はイソプロピルアミン塩酸塩であり、そして四ホウ酸ナトリウムバッファ（ｐＨ１０）が存在する。
【００３７】
一実施形態において、工程（ｉ）は高温にて実行される。
【００３８】
一実施形態において、工程（ｉ）は、４４〜５４℃にて実行される。
【００３９】
一実施形態において、工程（ｉ）は４９℃にて実行される。
【００４０】
一実施形態において、工程（ｉｉ）において、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミンは、アルコール溶媒から、薬学的に許容される塩として単離される。
【００４１】
一実施形態において、工程（ｉｉ）において、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミンは、アルコール溶媒から、塩酸塩として単離される。
【００４２】
一実施形態において、工程（ｉｉ）において、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミンは、ｎ−ブタノールから、塩酸塩として単離される。
【００４３】
一実施形態において、工程（ｉｉ）において、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミンは、ｎ−ブタノールから、二塩酸塩として単離される。
【００４４】
また、一実施形態において、サボリチニブの調製プロセスであって、５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）
【化２１】
2022500494.tif 000023
の調製を含み、（ｉｉｉ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の薬学的に許容される塩の、中和剤による中和工程に続く；（ｉｖ）（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の、有機塩基の存在下での、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（ＩＶ）
【化２２】
2022500494.tif 000024
との反応工程；及び５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）の単離工程を含むプロセスが提供される。
【００４５】
一実施形態において、工程（ｉｉｉ）において、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）は、塩化水素酸塩として存在する。
【００４６】
一実施形態において、工程（ｉｉｉ）において、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）は、二塩酸塩として存在する。
【００４７】
一実施形態において、工程（ｉｉｉ）において、中和剤は、アンモニア；固体担持塩基（ｓｏｌｉｄ−ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  ｂａｓｅ）；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化カルシウム；及びナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムアルコキシド、セシウムアルコキシド、マグネシウムアルコキシド、又はカルシウムアルコキシドから選択される。
【００４８】
一実施形態において、工程（ｉｉｉ）において、中和剤は、アンモニア、アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ−６７、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及びナトリウムイソプロポキシドから選択される。
【００４９】
一実施形態において、工程（ｉｉｉ）は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びＮ−メチル−２−ピロリドンから選択される適切な溶媒中で実行される。
【００５０】
一実施形態において、工程（ｉｉｉ）は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はＮ−メチル−２−ピロリドン中で実行され、そして中和剤は、固体担持塩基、水酸化ナトリウム、及びナトリウムアルコキシドから選択される。
【００５１】
一実施形態において、工程（ｉｉｉ）は、ジクロロメタン中で実行され、そして中和剤は、アンモニアである。
【００５２】
一実施形態において、工程（ｉｖ）において、有機塩基は、トリエチルアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、１，５−ジアザビシクロ−（４．３．０）ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ジシクロヘキシルメチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選択される。
【００５３】
一実施形態において、工程（ｉｖ）において、有機系はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００５４】
一実施形態において、工程（ｉｖ）は、イソアミルアルコール及びＮ−メチル−２−ピロリドンから選択される適切な溶媒中で実行される。
【００５５】
一実施形態において、工程（ｉｖ）は、イソアミルアルコール及びＮ−メチル−２−ピロリドンから選択される適切な溶媒中で実行され、そして有機系は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００５６】
一実施形態において、工程（ｉｖ）は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中で実行され、そして有機系は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００５７】
一実施形態において、工程（ｉｖ）は、工程（ｉｉｉ）が実行されずに実行される。
【００５８】
一実施形態において、工程（ｉｖ）は高温にて実行される。
【００５９】
一実施形態において、工程（ｉｖ）は、１１５〜１２５℃にて実行される。
【００６０】
一実施形態において、工程（ｉｖ）は１２０℃にて実行される。
【００６１】
また、一実施形態において、サボリチニブの調製プロセスであって、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）
【化２３】
2022500494.tif 000025
又はその薬学的に許容される塩の調製を含み、（ｖ）５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）の、水性系における酸性条件下の亜硝酸ナトリウムの存在下での環化工程；及び（ｖｉ）５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）、又はその薬学的に許容される塩の単離工程を含むプロセスが提供される。
【００６２】
一実施形態において、工程（ｖ）において、酸性条件は、酢酸又は塩酸の存在下で、トルエン及び水の混合液中で反応を実行することを含む。
【００６３】
一実施形態において、工程（ｖ）において、酸性条件は、酢酸又は塩酸の存在下で、２−メチルテトラヒドロフラン及び水の混合液中で反応を実行することを含む。
【００６４】
一実施形態において、工程（ｖ）において、酸性条件は、酢酸及び水の混合液中で反応を実行することを含む。
【００６５】
一実施形態において、工程（ｖ）は還元温度（ｒｅｄｕｃｅｄ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）にて実行される。
【００６６】
一実施形態において、工程（ｖ）は、０〜５℃にて実行される。
【００６７】
一実施形態において、工程（ｉ）は、３〜５℃にて実行される。
【００６８】
一実施形態において、工程（ｖ）は５℃にて実行される。
【００６９】
一実施形態において、工程（ｖｉ）において、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）は、有機溶媒から、薬学的に許容される塩の形態として単離される。
【００７０】
一実施形態において、工程（ｖｉ）において、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールから選択される有機溶媒から、薬学的に許容される塩の形態として単離される。
【００７１】
一実施形態において、工程（ｖｉ）において、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）は、酢酸エチルから、塩酸塩として単離される。
【００７２】
一実施形態において、工程（ｖｉ）は周囲温度にて実行される。
【００７３】
一実施形態において、工程（ｖｉ）は２５℃未満にて実行される。
【００７４】
一実施形態において、工程（ｖｉ）は、１５〜２５℃にて実行される。
【００７５】
また、一実施形態において、サボリチニブの調製プロセスであって、（ｖｉｉ）５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）、又はその薬学的に許容される塩
【化２４】
2022500494.tif 000026
の、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下での、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（ＶＩＩ）
【化２５】
2022500494.tif 000027
との反応工程；
（ｖｉｉｉ）粗３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの、パラジウムスカベンジャによる処理工程；
（ｉｘ）共沸蒸留後の粗３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの単離工程；及び
（ｘ）サボリチニブの単離工程を含むプロセスが提供される。
【００７６】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）は、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）の薬学的に許容される塩の反応を含む。
【００７７】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）は、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）の塩酸塩の反応を含む。
【００７８】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、パラジウム触媒は、均一パラジウム触媒である。
【００７９】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、パラジウム触媒は、以下から選択される：
Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（Ｐｄ−１３２；ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ））；
ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｔＢｕ）（Ｃｙ）２］２（Ｐｄ−１６６；ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；
Ｎａ２ＰｄＣｌ４とＤｔＢＰＰＳ（３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート）；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２とｔ−ＢｕＰＰｈ２；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２とｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）；及び
Ｐｄ（ＯＡｃ）２とｔ−Ｂｕ２ＰＭｅ．ＨＢＦ４。
【００８０】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（Ｐｄ−１３２；ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ））；Ｐｄ（ＯＡｃ）２とｔ−ＢｕＰＰｈ２；及びＰｄ（ＯＡｃ）２とｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）から選択される。
【００８１】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（Ｐｄ−１３２；ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ））である。
【００８２】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、適切な塩基は、無機塩基又は有機塩基である。
【００８３】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、適切な塩基は、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３、及びＮａ２ＣＯ３から選択される。
【００８４】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、適切な塩基は、ＤＩＰＥＡ及びＫ２ＣＯ３から選択される。
【００８５】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、適切な塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
【００８６】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、反応は、適切なアルコール溶媒又はＭｅＣＮ中で実行される。
【００８７】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、反応は、第二級アルコール溶媒又は第三級アルコール溶媒から選択される適切なアルコール溶媒中で実行される。
【００８８】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、反応は、ｎ−ＢｕＯＨ、ｔ−ＡｍＯＨ、ＩＰＡ、及びｓ−ＢｕＯＨから選択される適切なアルコール溶媒中で実行される。
【００８９】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、反応は、ｔ−ＡｍＯＨ、ＩＰＡ、及びｓ−ＢｕＯＨから選択される適切なアルコール溶媒中で実行される。
【００９０】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、反応は、ＩＰＡ及びｓ−ＢｕＯＨから選択される適切なアルコール溶媒中で実行される。
【００９１】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、反応は、ｓ−ＢｕＯＨである適切なアルコール溶媒中で実行される。
【００９２】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（Ｐｄ−１３２；ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ））であり、そして適切な塩基はＫ２ＣＯ３である。
【００９３】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）において、反応は、ｓ−ＢｕＯＨである適切なアルコール溶媒中で実行され、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（Ｐｄ−１３２；ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ））であり、そして適切な塩基はＫ２ＣＯ３である。
【００９４】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）は高温にて実行される。
【００９５】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）は、５０〜７０℃にて実行される。
【００９６】
一実施形態において、工程（ｖｉｉ）は６５℃にて実行される。
【００９７】
一実施形態において、工程（ｖｉｉｉ）において、パラジウムスカベンジャは、シリカベースのスカベンジャ（例えば、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ）又はＳｉｌｌａｂｏｎｄ  Ｔｈｉｏｌ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ））、ポリマー樹脂ベースのスカベンジャ（例えばＱｕａｄｒａＰｕｒｅ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ））、繊維ベースのスカベンジャ（例えば、Ｓｍｏｐｅｘ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ））、Ｌ−システイン、及び活性炭から選択される。
【００９８】
一実施形態において、工程（ｖｉｉｉ）において、パラジウムスカベンジャは、Ｌ−システイン及び活性炭から選択される。
【００９９】
一実施形態において、工程（ｖｉｉｉ）において、パラジウムスカベンジャは、Ｌ−システインである。
【０１００】
一実施形態において、工程（ｖｉｉｉ）は高温にて実行される。
【０１０１】
一実施形態において、工程（ｖｉｉｉ）は、５５〜７０℃にて実行される。
【０１０２】
一実施形態において、工程（ｖｉｉｉ）は６５℃にて実行される。
【０１０３】
一実施形態において、工程（ｉｘ）において、共沸蒸留が、エタノール、イソプロパノール、ｓ−ブタノール、イソアミルアルコール、メチルエチルケトン、トルエン、シクロヘキサン、アニソール、及びアセトニトリルから選択される溶媒の存在下で実行される。
【０１０４】
一実施形態において、工程（ｉｘ）において、共沸蒸留が、イソプロパノール、ｓ−ブタノール、イソアミルアルコール、アニソール、及びアセトニトリルから選択される溶媒の存在下で実行される。
【０１０５】
一実施形態において、工程（ｉｘ）において、共沸蒸留が、アニソールの存在下で実行される。
【０１０６】
一実施形態において、工程（ｉｘ）は高温にて実行される。
【０１０７】
一実施形態において、工程（ｉｘ）は、６５〜１２０℃にて実行される。
【０１０８】
一実施形態において、工程（ｉｘ）は、９０〜１２０℃にて実行される。
【０１０９】
一実施形態において、工程（ｘ）において、サボリチニブは、適切なアルコール溶媒から、任意選択的に活性炭の存在下で単離される。
【０１１０】
一実施形態において、工程（ｘ）において、サボリチニブは、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールから選択される適切な溶媒から、任意選択的に活性炭の存在下で単離される。
【０１１１】
一実施形態において、工程（ｘ）において、サボリチニブは、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールから選択される適切な溶媒から、任意選択的に活性炭の存在下で、そして任意選択的に共溶媒としての水の存在下で単離される。
【０１１２】
一実施形態において、工程（ｘ）において、１容量％、２容量％、３容量％、４容量％、又は５容量％の水が共溶媒として存在する。
【０１１３】
一実施形態において、工程（ｘ）において、サボリチニブは、エタノールから、活性炭の存在下で単離される。
【０１１４】
一実施形態において、工程（ｘ）において、サボリチニブは、９５：５ｖ／ｖ％エタノール：水から、活性炭の存在下で単離される。
【０１１５】
一実施形態において、工程（ｘ）は高温にて実行される。
【０１１６】
一実施形態において、工程（ｘ）は、６０〜７５℃にて実行される。
【０１１７】
一実施形態において、工程（ｘ）は７０℃にて実行される。
【０１１８】
用語「薬学的に許容される」は、対象物（例えば、塩、剤型、希釈剤、又はキャリア）が、患者に使用するのに適していることを明示するのに用いられる。薬学的に許容される塩の例となるリストを、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２中に見出すことができる。化合物（ＩＩＩ）又は（ＶＩ）の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩である。酸付加塩は、化合物を、適切な無機酸又は有機酸と、当業者に知られている条件下で接触させることによって形成することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸から選択される無機酸を用いて形成することができる。酸付加塩はまた、例えば、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びパラ−トルエンスルホン酸から選択される有機酸を用いて形成することもできる。先で具体的に記載されていない酸により塩を形成することが可能であり得ること、そして結果として、「薬学的に許容される」の最も広い定義が、具体的に列挙される酸により形成される塩にのみ限定されないことが理解されるべきである。
【０１１９】
本明細書中に記載される化合物及び塩は、溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在してもよい。例えば、溶媒和形態は、水和形態、例えば、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、又はその代替量であってもよい。本明細書は、そのような溶媒和形態及び非溶媒和形態を全て包含する。
【０１２０】
本明細書中に記載される化合物及び塩の原子は、それらの同位体として存在してもよい。本明細書は、原子が、その同位体の１つ以上によって置換されている化合物（例えば、１つ以上の炭素原子が、１１Ｃ若しくは１３Ｃ炭素同位体である、又は１つ以上の水素原子が、２Ｈ若しくは３Ｈ同位体である化合物）を全て包含する。
【０１２１】
サボリチニブは結晶特性を示し、そして４つの結晶形態：形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、及び形態ＩＶが本明細書中で特徴付けられる。本明細書は、サボリチニブのあらゆる結晶形態若しくは非晶質形態、又はそのような形態の混合物を包含する。
【０１２２】
結晶性材料を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ変換赤外拡散反射（Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、溶液及び／又は固体状態の核磁気共鳴分光法等の従来の技術を用いて特徴付けることができることが、一般に知られている。そのような結晶性材料の含水量を、カールフィッシャー分析によって判定することができる。
【０１２３】
本明細書中に記載される具体的な結晶形態は、図面に示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンをもたらし、本明細書中に含まれる表に示される種々の２シータ値を有する。当業者であれば、用いられる装置又は機械等の記録条件に応じて、１つ以上の測定誤差を有するＸＲＰＤパターン又はディフラクトグラムが得られ得ることを理解するであろう。同様に、ＸＲＰＤパターンの強度が、好ましい向きの結果として、測定条件又はサンプル調製に応じて変動し得ることが一般に知られている。ＸＲＰＤの分野の当業者であればさらに、ピークの相対強度はまた、例えば、３０μｍを超える大きさの粒子及び非ユニタリー（ｎｏｎ−ｕｎｉｔａｒｙ）アスペクト比によって影響を受け得ることを認識するであろう。当業者であれば、反射の位置が、サンプルが回折計中に位置する正確な高さによって、そして回折計のゼロ較正によっても影響され得ることを理解する。サンプルの表面平面性もまた、小さな影響を有し得る。
【０１２４】
これらの考慮点の結果として、提示される回折パターンデータは、絶対値としてとられるべきでない（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），‘Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ’，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），‘Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ’）。それに応じて、本明細書中で具体化される結晶形態は、図に示されるＸＲＰＤパターンと同一であるＸＲＰＤパターンをもたらすものに限定されず、図に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンをもたらすあらゆる結晶が、対応する実施形態の範囲内にあることを理解するべきである。ＸＲＰＤの当業者であれば、ＸＲＰＤパターンの実質的な同一性を判断することができる。一般に、ＸＲＰＤにおける回折角度の測定誤差は、おおよそプラスマイナス０．２°  ２シータであり、図面におけるＸ線粉末回折パターンを検討する場合、そして本明細書中の表中に含まれるデータを読む場合には、そのような測定誤差の程度を考慮するべきである。
【０１２５】
サボリチニブは結晶特性を示し、そして４つの結晶形態が本明細書中で特徴付けられる。温度及び水分活性（ａｗ）によるサボリチニブの多形相の相互転換が、図５、表１、及び以下のスキーム３に示されている：
【化２６】
2022500494.tif 000028
【０１２６】
【表１】
2022500494.tif 000029
【０１２７】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態Ｉが提供され、このＸ線粉末回折パターンは、約２−シータ＝１３．６°、１６．３°、１８．６°、及び２６．３°にて特定のピークを含む。
【０１２８】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態Ｉが提供され、このＸ線粉末回折パターンは、約２−シータ＝９．５°、１１．３°、１３．６°、１５．３°、１６．３°、１８．６°、１９．１°、２２．４°、２３．０°、及び２６．３°にて特定のピークを含む。
【０１２９】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態Ｉが提供され、これは、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１３０】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態ＩＩが提供され、このＸ線粉末回折パターンは、約２−シータ＝９．１°、１０．３°、１２．４°、及び１５．８°にて特定のピークを含む。
【０１３１】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態ＩＩが提供され、このＸ線粉末回折パターンは、約２−シータ＝３．４°、６．８°、９．１°、１０．３°、１２．４°、１３．７°、１５．０°、１５．８°、１８．２°、及び２５．３°にて特定のピークを含む。
【０１３２】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態ＩＩが提供され、これは、図２に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１３３】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態ＩＩＩが提供され、このＸ線粉末回折パターンは、約２−シータ＝５．３°、１０．６°、１６．０°、及び１８．５°にて特定のピークを含む。
【０１３４】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態ＩＩＩが提供され、このＸ線粉末回折パターンは、約２−シータ＝５．３°、９．２°、１０．６°、１４．１°、１６．０°、１８．５°、２０．３°、２３．０°、２４．２°、及び２６．０°にて特定のピークを含む。
【０１３５】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態ＩＩＩが提供され、これは、図３に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１３６】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態ＩＶが提供され、このＸ線粉末回折パターンは、約２−シータ＝９．４°、１２．４°、１２．９°、及び２４．４°にて特定のピークを含む。
【０１３７】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態ＩＶが提供され、このＸ線粉末回折パターンは、約２−シータ＝３．５°、９．４°、１２．４°、１２．９°、１５．６°、１６．４°、１７．９°、２０．９°、２２．７°、及び２４．４°にて特定のピークを含む。
【０１３８】
一実施形態において、サボリチニブの結晶形態、形態ＩＶが提供され、これは、図４に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１３９】
Ｘ線粉末回折パターン内の特定のピークの２−シータ値の文脈において、用語「約」は、おおよそプラスマイナス０．２°  ２−シータを意味するのに用いられる。
【０１４０】
ｃ−Ｍｅｔキナーゼインヒビタとしての活性の結果として、サボリチニブ及びその結晶形態は、治療において、例えば、癌が挙げられる、ｃ−Ｍｅｔキナーゼによって少なくとも部分的に媒介される疾患又は病状の処置に有用である。
【０１４１】
「癌」に言及する場合、これは、非転移性癌、そしてまた転移性癌の双方を含み、癌の処置は、原発性腫瘍、そしてまた腫瘍転移の双方の処置を含む。
【０１４２】
用語「治療」は、疾患について、その症状の１つ、一部、若しくは全てを全体的若しくは部分的に軽減する、又は基礎的病理を矯正若しくは補正するように対処するというその標準的な意味を有することが意図される。用語「治療」はまた、その反対の具体的な指示がない限り、「予防」を含む。用語「治療的な」及び「治療的に」は、それに応じて解釈されるべきである。
【０１４３】
用語「予防」は、その標準的な意味を有することが意図されており、そして疾患の発生を予防するための一次予防、及び疾患が既に発生しており、且つ患者が、疾患の増悪若しくは悪化、又は疾患に関連する新たな症状の発生に対して一時的又は持続的に保護される二次予防を含む。
【０１４４】
用語「処置」は、「治療」と同義的に用いられる。同様に、用語「処置する」は、「治療を施す」（ここでは、「治療」は、本明細書中で定義される通りである）こととみなすことができる。
【０１４５】
一実施形態において、サボリチニブの代謝物質、ＨＭＰＬ−５０４−Ｍ２が提供され、これは以下の構造を有する：
【化２７】
2022500494.tif 000030
【０１４６】
本明細書中に記載されるプロセスによって調製されるサボリチニブを用いて、癌の処置のための医薬として用いられる製剤、例えばタブレットを提供することができる。適切な製剤、及びそのように調製した医薬の治療的利用が、国際公開第２０１１／０７９８０４号パンフレットに記載されている。この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１４７】
一実施形態において、タブレットの形態で、任意選択的にコーティングされたタブレットの形態でサボリチニブを含む医薬組成物が提供される。
【実施例】
【０１４８】
種々の実施形態が、以下の実施例によって説明される。本発明は、実施例に限定されるものとして解釈されるべきでない。
【０１４９】
用いた略語：
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィ
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
ｉＰｒＯＨ  イソプロパノール
ｍｐ  融点
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
Ｐｄ−１３２  ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）
ＰＴＦＥ  ポリテトラフルオロエチレン
Ｑ−ＴｏＦ  四重極−飛行時間
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０１５０】
Ｂｉｏｖｉａ（登録商標）Ｄｒａｗ，ｖｅｒｓｉｏｎ  １８．１を用いて、ＩＵＰＡＣ名を生成した。ＮＭＲデータを、ＢＢＦＯプローブとフィットし、そしてＴｏｐｓｐｉｎ３．５ｐｌ５ソフトウェアにより作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ＡＶ３  ４００ＭＨｚスペクトロメータを用いて収集した。ＨＲＭＳデータを、ＥＳＩイオン化（＋ｖｅ）による、そしてＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｖ４．１により作動するＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２−Ｓｉハイデフィニション質量分析計を用いて収集した。サンプル導入は、Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１００×２．１ｍｍ、１．７μｍ）とフィットするＷａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ  ＵＰＬＣを介した。融点データを、金メッキした３０μＬサンプルホルダーとフィットするＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ示差走査熱量計を用いて収集した。
【０１５１】
実施例１
（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン（ＩＩＩ）の調製
イソプロピルアミン塩酸塩（３７９．８ｇ；３．９７ｍｏｌ）、四ホウ酸ナトリウム十水和物（３１．２２ｇ；０．０８ｍｏｌ）、及びリン酸ピリドキサール（０．７ｇ；０．００３ｍｏｌ）を、水（２０００ｍｌ）中に溶解させる。ｐＨを、水性ＮａＯＨを用いてｐＨ１０に調整する。ＡＴＡ−４３６酵素（５．９４ｇ）を反応器にチャージする。ＤＭＳＯ溶液（５００ｍｌ）としての１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン（５０ｇ；０．３０ｍｏｌ）を、反応器にチャージする。反応混合液を、４４〜５４℃に７２時間加熱する。
【０１５２】
反応終了後、混合液を冷却して、ｐＨを、水性ＮａＯＨでｐＨ１２．０〜１２．５に調整する。珪藻土（セライト（登録商標））（５０ｇ）に続いてｎＢｕＯＨ（６２５ｍｌ）を反応器にチャージして、内容物をおおよそ１時間撹拌する。混合液を濾過して、水−ＤＭＳＯ−ｎＢｕＯＨ（１６０ｍｌ−４０ｍｌ−３００ｍｌ）の混合液で洗浄する。濾液をさらにｎＢｕＯＨ（３２５ｍｌ）で希釈して、ＫＣｌ（３５０ｇ）を容器にチャージして、内容物を最低でも４０分間撹拌する。有機相を取り出して保持する；水性相を、更なるｎＢｕＯＨで再度抽出して、有機相を保持する。保持した有機相を組み合わせて、加熱しながら（最大６０℃）真空下で濃縮する。混合液を冷却してから、濾過する。濾液を、ｉＰｒＯＨ中ＨＣｌ（１００ｍｌ；０．５４ｍｏｌ）で処理する。混合液を濾過して、ｎＢｕＯＨで洗浄して、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン二塩酸塩を固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，３Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２６ＭＨｚ）：δ＝１３８．９，１３２．７，１２８．６，１２８．０，１２３．８，１１５．７，１１２．４，４７．２，１９．４ｐｐｍ．
【０１５３】
アミントランスアミナーゼ（ＡＴＡ）酵素が、Ｃｏｄｅｘｉｓ，Ｉｎｃ．（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｏｄｅｘｉｓ−ｅｓｔｏｒｅ．ｃｏｍ；２００  Ｐｅｎｏｂｓｃｏｔ  Ｄｒｉｖｅ，Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ  ９４０６３，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）から入手可能である。
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン（ＩＩ）を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，７５７７（Ｓ１３−Ｓ１４）及び国際公開第２０１１／０７９８０４号パンフレット中に記載される方法に従って、又は以下のように調製することができる。
【０１５４】
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（２００Ｋｇ）を、ＴＨＦ（３７０Ｋｇ）と共に反応器に加えた。反応混合液を、５〜１５℃に冷却した。３Ｍメチルマグネシウムブロミドのメチル−ＴＨＦ溶液（７８０Ｋｇ）を、反応混合液に滴加しながら、温度が２０℃を超えないことを確実にした。結果として生じた反応混合液を、１０〜２０℃にて８時間撹拌した。続いて、反応混合液を、水（１０容量）でクエンチしながら、温度が３０℃を超えないことを確実にし、続いて１０〜２０℃にてさらに２〜３時間撹拌した。反応混合液のｐＨを、１０％Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨ７〜８に調整してから、混合液を１０〜２０℃にてさらに３〜５時間撹拌した。反応混合液を、その元の容量の１９〜２０倍に濃縮し（温度＜３０℃）、その後１０〜２０℃にて１〜２時間撹拌してから、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄してから、真空下で（５０〜６０℃にて３６〜４８時間）乾燥させて、生成物を得た。
【０１５５】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（１５５Ｋｇ）を、アセトニトリル（１１００Ｋｇ）と共に反応器に加えた。続いてＣＤＩ（２６３Ｋｇ）を加えて、混合液を１０〜２０℃にて１６時間撹拌した。続いてＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（１２１Ｋｇ）を加えて、反応混合液を５〜１２℃にて２４時間撹拌した。反応混合液を、水（２容量）でクエンチしながら、温度が２０℃を超えないことを確実にした。続いて、クエンチした混合液を、その元の容量の４〜５倍に濃縮して、ＤＣＭで抽出した（２容量；５回）。有機層を、水で洗浄してから（２容量；２回）、その元の容量の１．５〜２．５倍に濃縮した。続いて、残留物を、ＴＨＦ（２容量）で希釈して、生成物の溶液を得た。
【０１５６】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
６−アミノピリジン−３−カルボン酸（１８３Ｋｇ）を、水（３６６Ｋｇ）と共に反応器に加えて、混合液の温度を、７５〜８０℃に調整した。２−クロロアセトアルデヒド（４０％水溶液；３２０Ｋｇ）を滴加して、混合液を７５〜８０℃にて４時間撹拌した。続いて、温度を４５〜５５℃に調整して、アセトン（８容量）を滴加した。続いて、混合液を４５〜５５℃にて２〜３時間撹拌してから、−１０℃に冷却して、この温度にて１８〜２４時間撹拌した。続いて、反応混合液を濾過して、濾過ケーキをアセトンでリンスしてから、真空下（５５〜６０℃）で乾燥させて、生成物を得た。
【０１５７】
実施例２
５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（Ｖ）の調製
（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミン二塩酸塩（７０ｇ、０．２８１ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２６３ｍＬ）中に懸濁させて、１０℃に冷却して、水性２８％ＮＨ３（７６ｍＬ）及び水（２５９ｍＬ）の溶液で処理する。反応液を、２０℃にて３０分〜１時間撹拌する。続いて、混合液を落ち着かせて、有機相を分離させて保持して、水性相をＤＣＭ−ｉＰｒＯＨ（４４１ｍｌ−４１ｍＬ）の混合液で４回抽出する。結果として生じた有機相を組み合わせて、真空下で濃縮して、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミンを得る。
【０１５８】
ＮＭＰ（８９ｍＬ）、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（９１．０２ｇ、０．３５９９ｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９６．１ｍＬ、０．５５１ｍｏｌ）を、（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエタンアミンに加えて、混合液を１２０℃にて２０〜４８時間加熱する。反応終了後、混合液を８０℃に冷却して、更なるＮＭＰ（８９ｍＬ）で希釈して、温度を８０℃にて維持する。続いて、混合液を水（８８８ｍＬ、２０℃）中にチャージする。結果として生じたスラリーを２０℃にて２時間撹拌してから濾過して、濾過ケーキを水（８９ｍＬ）で洗浄する。濾過ケーキを引き離して（ｐｕｌｌｅｄ）、真空下で３０分間乾燥させる。続いて、濾過ケーキをメタノール（２２２ｍＬ）で処理して、６５〜７０℃にて１時間撹拌する。混合液を、２０℃にて１時間保持して、濾過して、濾過ケーキを、更なるメタノール（４４．４ｍＬ）で３回洗浄する。濾過ケーキを、真空下で一定の重量に乾燥させて、５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミンを固体として得る。
ｍｐ  １９２．８−２０６．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１４３．９，１４３．１，１４１．８，１３３．２，１２８．３，１２７．９，１２４．２，１２３．７，１２１．６，１１６．６，１１３．２，４７．４，２１．７  ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ／Ｑ−ＴｏＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２０ＯＮ５についての計算値３３３．０４５８；実測値３３３．０４５９．
【０１５９】
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（ＩＶ）は、市販されている。
【０１６０】
実施例３
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）の調製
亜硝酸ナトリウム（１１．３ｇ、１６３．３ｍｍｏｌ）の水溶液（９０ｍＬ）を調製して、５−ブロモ−Ｎ３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］ピラジン−２，３−ジアミン（４５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の水（１３５ｍＬ）及び酢酸（８６．４ｍＬ）撹拌溶液に、おおよそ５℃にて滴加する。反応液を、おおよそ５℃にて最低でも４時間撹拌する。
【０１６１】
反応終了後、溶液に、２−メチルテトラヒドロフラン（４５０．０ｍＬ）をチャージして、混合液を３０分間撹拌する。混合液を３０分間、落ち着かせるようにしておいて、その後、有機相を抽出して保持する。続いて、水性抽出液に、２−メチルテトラヒドロフラン（２２５．０ｍＬ）をチャージして、混合液を３０分間撹拌する。混合液を３０分間、落ち着かせるようにしておいて、その後、有機相を抽出して保持する。組み合わせた有機相抽出液を、珪藻土（セライト（登録商標））（９ｇ）及び２０ｗｔ／ｗｔ％水性塩化ナトリウム（２２５．０ｍｌ）と共に撹拌する。セライト（登録商標）を濾過によって除去して、濾液を相分離させて、有機相抽出液を保持する。水性相抽出液に、２−メチルテトラヒドロフラン（１８０．０ｍＬ）をチャージして、混合液を３０分間撹拌して、有機相を抽出して保持する。組み合わせた有機相抽出液を、酢酸エチル（１５１．０ｍＬ）中１．０Ｍ  ＨＣｌで処理して、温度を２５℃未満に維持する。混合液を、最低でも４時間撹拌する。結果として生じたスラリーを濾過して、２−メチルテトラヒドロフラン（３６０．０ｍＬ）で洗浄する。濾過ケーキを、真空下で周囲温度にて一定の重量に乾燥させて、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩を固体として得る。
ｍｐ  １６３．９−１６９．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０７−９．０４（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１４７．６，１４６．０，１４０．７，１３９．０，１３８．０，１３２．４，１２９．０，１２７．２，１２３．７，１１５．８，１１２．８，５５．０，２０．０  ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ／Ｑ−ＴｏＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ−Ｎ２］＋  Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮ５についての計算値３１８．０３４９；実測値３１８．０２００．
【０１６２】
実施例４
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（ＶＩＩ）の調製
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０８ｋｇ、６７０．８ｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（１５８ｋｇ、８３８．５ｍｏｌ）、ＴＨＦ（８０７Ｌ）、及びトルエン（６３０Ｌ）の混合液を、窒素下で撹拌する。混合液を撹拌して、−７５〜−６５℃に冷却してから、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（４１１Ｌ、２７９ｋｇ、１０２６．３ｍｏｌ）を加える。１〜１．５時間の撹拌の後に、混合液をピナコール（１１３ｋｇ、９５９．２ｍｏｌ）で処理して、周囲温度に温める。反応液を室温にて１〜２時間撹拌する。
【０１６３】
反応終了後、１５％水性酢酸（約４３２ｋｇ）を１０〜２０℃にてゆっくり加えて、混合液をｐＨ７〜８に調整する。続いて、混合液を１５〜３０分間撹拌してから、１５〜３０分間落ち着かせる。水性相を分離させて、有機相を保持する。水性相抽出液を、２−メチルテトラヒドロフラン（１０２６ｋｇ）で処理して、混合液を１５〜３０分間撹拌してから、１５〜３０分間落ち着かせる。有機相を抽出して、反応液有機相と組み合わせて、温度を≦５０℃に維持しながら真空下で３〜４容量に濃縮する。混合液を２０〜３０℃に冷却して、濾過して、２−メチルテトラヒドロフラン（１２６ｋｇ）で洗浄する。続いて、濾液をヘプタン（１０２６ｋｇ）で処理して、結果として生じた混合液を、温度を≦５０℃に維持しながら真空下で３〜４容量に濃縮する。濃縮した混合液を２０〜３０℃に冷却してから、ヘプタン（１０２６ｋｇ）で処理する。結果として生じた混合液を、温度を≦５０℃に維持しながら真空下で２〜３容量に濃縮する。結果として生じた濃縮混合液を、−１５〜−５℃に冷却して、−１５〜−５℃にて１〜２時間撹拌する。続いて、混合液を濾過して、濾過ケーキを、予め冷却した（−１５〜−５℃）ヘプタン（２１６ｋｇ）で洗浄する。濾過したケーキを、真空下で３５〜４５℃にて乾燥させて、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２６ＭＨｚ）：δ＝１４４．５，１３７．５，１０５．８，８２．８，３８．１，２４．６ｐｐｍ．
【０１６４】
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールは、市販されている。
【０１６５】
実施例５
粗３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（Ｉａ）の調製
窒素陽圧下で、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩（３５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）、水（２６３ｍＬ）、及びブタン−２−オール（４３８ｍＬ）の混合液を、５分間撹拌する。続いて、混合液を３０℃に加熱して、Ｐｄ−１３２触媒（０．６１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理する。続いて、混合液を６５℃にて２時間撹拌する。
【０１６６】
終了後、結果として生じた二相混合液を、５５℃に調整して、Ｌ−システイン（７．７７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）と共に撹拌してから、６５℃にて６時間撹拌する。その後、撹拌を止めて、混合液を落ち着かせる。水性相を除去して、有機相を、１４ｗ／ｗ％塩化ナトリウム溶液（３５．０ｍＬ）で処理する。結果として生じた混合液を、６５℃にて３０分間撹拌する。その後、撹拌を止めて、混合液を落ち着かせる。水性相を除去して、有機相を保持する。
【０１６７】
有機相をアニソール（１４０ｍＬ）で希釈して、６５℃にて撹拌する。混合液を濾過する。濾液を、水（３５ｍＬ）で処理して、結果として生じた混合液を、６５℃にて３０分間撹拌する。その後、撹拌を止めて、混合液を落ち着かせる。水性相を除去して、有機相を、大気圧にて、蒸留を介して共沸的に乾燥させる。混合液を、おおよそ８の相対容量に濃縮する。温度を９０℃に調整して、更なるアニソール（２７８ｍＬ）を加える。続いて、混合液を撹拌して、蒸留によって共沸的に乾燥させて、混合液をおおよそ１０の相対容量に濃縮する。混合液を８５℃に調整して、３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン種晶（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加える。混合液を１時間撹拌してから、８時間にわたって、撹拌しながら０℃に冷却する。混合液を０℃にてさらに２時間撹拌してから、混合液を濾過する。濾過ケーキを、予め冷却した（＜５℃）ブタン−２−オール（３５ｍＬ）で２回洗浄してから、真空下で４０℃にて乾燥させて、粗３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンをベージュ／赤色の固体として得る。
【０１６８】
実施例６
３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（Ｉ）の調製
粗３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（１０８ｇ、０．３１ｍｏｌ）、活性炭（１０．７ｇ）、エタノール（２８５０ｍＬ）、及び水（１５０ｍＬ）の混合液を、低くとも７６℃にて２時間撹拌する。活性炭を、＞７０℃での濾過を介して除去して、エタノール（２２９ｍＬ）及び水（１１．８ｍＬ）で洗浄する。
【０１６９】
続いて、結果として生じた濾液を７５℃にて撹拌して、固体の競合溶解（ｃｏｍｐｅｔｅ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）を達成する。結果として生じた溶液を、０．１℃／分の速度にて６２℃に冷却する。溶液に、３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン種（５．３６ｇ、０．０２ｍｏｌ）をチャージする。
【０１７０】
ＩＫＡ（登録商標）型†湿式ミル（又は機械的に類似の装置）を、６Ｆ＋２Ｐ配置で構成し、そして２３ｍ／ｓのチップ速度にセットする。湿式ミルジャケットを加熱して、湿式ミルの出力が、ミリングの開始前に６５℃であることを確実にする。
【０１７１】
結果として生じた混合液を、理論上７５〜８０流路（７５−８０  ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｐａｓｓｅｓ）について湿式ミルに通してから、６２℃にて６時間撹拌する。続いて、混合液を、０．１℃／分の速度にて０℃に冷却してから、０℃にて２時間撹拌する。続いて、混合液を、０．３５℃／分の速度にて６５℃に加熱してから、６５℃にて３０分間撹拌する。続いて、混合液を、０．１４℃／分の速度にて０℃に冷却してから、０℃にて３時間撹拌する。続いて、混合液を、０．３５℃／分の速度にて６５℃に加熱してから、６５℃にて３０分間撹拌する。続いて、混合液を、０．１４℃／分の速度にて０℃に冷却しから、０℃にて３時間撹拌する。
【０１７２】
湿式ミルを、６Ｆ＋２Ｐ配置で構成し、そして２０．５ｍ／ｓのチップ速度にセットする。湿式ミルジャケット冷却が連動（ｅｎｇａｇｅ）して、ミルを、ミリングの開始前に０℃に冷却する。
【０１７３】
混合液を、理論上８０〜９０流路について湿式ミルに０℃にて通す。続いて、混合液を、０．３５℃／分の速度にて６５℃に加熱してから、６５℃にて３０分間撹拌する。続いて、混合液を、０．１４℃／分の速度にて０℃に冷却してから、０℃にて３時間撹拌する。続いて、混合液を、０．３５℃／分の速度にて６５℃に加熱してから、６５℃にて３０分間撹拌する。続いて、混合液を、０．１４℃／分の速度にて０℃に冷却してから、０℃にて３〜５時間撹拌する。
【０１７４】
続いて、混合液を濾過して、湿潤ケーキを、予め冷却した（＜５℃）エタノール（２１４ｍＬ）で洗浄する。ケーキを、４５〜５５℃の真空オーブン内で一定の重量に乾燥させて、３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンを、僅かに灰色がかった白色の固体として得る。物質を、２ｍｍスクリーンに通してほぐす（ｄｅ−ｌｕｍｐ）。
ｍｐ  ２０５．９−２０８．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１０１ＭＨｚ）：δ＝１４７．９，１４７．２，１４３．９，１４１．９，１３８．５，１３７．４，１３３．７，１３１．６，１２５．４，１２４．３，１２３．９，１１９．４，１１７．１，１１３．８，５５．５，４０．１，３９．１，１９．６  ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ／Ｑ−ＴｏＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ−Ｎ２］＋  Ｃ１７Ｈ１６Ｎ７についての計算値３１８．１４６２；実測値３１８．１４８６．
【０１７５】
†ＩＫＡ（登録商標）Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｐｕｒｅ  Ｏｆｆｉｃｅｓ，Ｓｕｉｔｅ  １  Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｈｏｕｓｅ，Ｊｏｈｎ  Ｓｍｉｔｈ  Ｄｒｉｖｅ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＯＸ４  ２ＪＹ，ＥＮＧＬＡＮＤ
【０１７６】
サボリチニブの結晶形態の特性評価
サボリチニブは結晶特性を示し、そして４つの結晶形態（形態Ｉ〜ＩＶ）が本明細書中で特徴付けられる。
【０１７７】
形態Ｉ材料を、先の実施例６に記載する方法に従って生成した。
【０１７８】
形態ＩＩ〜ＩＶを、以下に記載するように、以下の技術の１つ以上を利用して生成した。
【０１７９】
温度サイクル
Ｃｌａｒｉｔｙ結晶化ステーション（ｗｗｗ．ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ．ｃｏｍから入手可能）を用いて、３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの懸濁液に、以下の温度プログラムの８〜１２サイクルを実行した。
・２０℃から６０〜８０℃への１℃／分での加熱
・２０℃への１℃／分での冷却
・スターラー速度−６００ｒｐｍ
【０１８０】
超音波処理
十分な３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンを、選択した溶媒に、過剰な未溶解の固体がとどまるまで加えた。続いて、スラリーを、周囲温度にて一晩振盪して、０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルタで濾過した。濾液を、パルス化プログラムを用いるＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ（登録商標）１３０Ｗ超音波プロセッサ（ｗｗｗ．ｃｏｌｅｐａｒｍｅｒ．ｃｏｍから入手可能）を用いて、７０％の強度にて超音波処理した。固体が周囲温度にて析出しない場合、サンプルを４℃にて１８時間保存した。沈殿物がなお存在しなければ、サンプルを、用いた溶媒の沸点に応じて、ゆっくりとした、又は急速な蒸発技術に曝した。化合物が不十分な可溶性を示す溶媒を用いる場合、同じ方法を用いて、スラリー又はペーストを調製して超音波処理した。回収した全ての固体を、ＸＲＰＤを用いて分析した。
【０１８１】
クラッシュ析出
３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの溶液を、種々の溶媒中に調製して、０．２μｍ  ＰＴＦＥフィルタで濾過した。調製した飽和溶液のアリコート（４００μＬ〜１０００μＬ）を、適切な貧溶媒（１０容量）中に周囲温度にて加えた。実験は、クラッシュアウトした固体を直ちに、できるだけ早く濾過して、空気乾燥させてから分析した。析出しなかった実験では、４℃にて２日間保存した。
【０１８２】
スラリー実験
十分な３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンを、所定の溶媒に、未溶解の固体が所望の温度（５又は５０℃）にてとどまるまで加えた。バイアルをシールして、スラリーを、選択した温度にて維持して、磁気撹拌によって６〜９日間撹拌した。固体を、濾過／遠心分離によって単離して、空気乾燥させてから、ＸＲＰＤによって分析した。
【０１８３】
徐冷
十分な３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンを、所定の溶媒に、未溶解の固体が溶媒の沸点下の３℃にてとどまるまで加えた。温かい懸濁液を、予め加熱した（５０℃）０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルタで、Ｃｌａｒｉｔｙステーション（ｗｗｗ．ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ．ｃｏｍから入手可能）内の予め加熱した（溶媒の沸点−３℃）ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。溶液を、−１０℃の最終温度に、０．１℃／分で冷却した。実験は、析出した固体を直ちに濾過して、空気乾燥させてから分析した。
【０１８４】
急速蒸発
３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの溶液を、各溶媒中に調製して、０．２μｍ  ＰＴＦＥフィルタで濾過した。濾過した溶液を、窒素流下でキャップしたバイアルにおいて、ドラフト内で周囲温度にて蒸発させた。結果として生じた固体を、ＸＲＰＤによって分析した。
【０１８５】
形態ＩＩ材料を、温度サイクル、テトラヒドロフラン：水（６７：３３ｖ／ｖ％）を用いる超音波処理方法、及び水を貧溶媒として用いる１，２プロパンジオールからのクラッシュ析出を使用する実験から観察した。全ての場合において、回収した固体の乾燥をかなり制限することが、形態ＩＶへの転化を回避するために必須であった。
【０１８６】
形態ＩＩＩ材料を、温度サイクル、高温スラリー化及び低温スラリー化、徐冷、並びにアセトニトリル：水（８７：１３ｖ／ｖ％）溶媒混合液を用いる超音波処理の実験技術から生成した。
【０１８７】
形態ＩＶ材料を、ゆっくりとした蒸発、並びにテトラヒドロフラン：水（６７：３３ｖ／ｖ％）における高温スラリー化実験及び低温スラリー化実験の双方；温度サイクル、並びに水の存在下での超音波処理；又は、ジオキサン：水（１８ｖ／ｖ％）からの凍結乾燥若しくは急速蒸発から回収した。
【０１８８】
ＸＲＰＤトレースを、Ｃｕ  Ｘ線管及びＰｉｘｃｅｌ検出器系を備えるＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を用いて収集した。等温サンプルを、伝送モードで分析して、低密度ポリエチレンフィルム間に保持した。デフォルトのＸＲＰＤプログラムを用いた（範囲３〜４０°  ２θ、ステップサイズ０．０１３°、カウント時間９９秒、約２２分のランタイム）。
【０１８９】
形態Ｉ〜ＩＶ毎のＸＲＰＤデータを、以下の表２に示す。
【０１９０】
【表２】
2022500494.tif 000031
【０１９１】
【表３】
2022500494.tif 000032
【０１９２】
ＨＭＰＬ−５０４−Ｍ２の調製
工程Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（Ｂｏｃ−ＨＭＰＬ−５０４−Ｍ２）の調製
【化２８】
2022500494.tif 000033
機械式スターラー、温度コントローラ、及び窒素バブラを備える三つ首ＲＢフラスコに、５０．０ｇの粗５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルエチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＶＩ）（力価アッセイ７０％、０．１５ｍｏｌ）、６７．２ｇ（０．２３ｍｏｌ、１．５当量）の１−Ｂｏｃ−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−ホウ酸エステル、４７．７ｇのＮａ２ＣＯ３（０．４５  ｍｏｌ、３当量）、５００ｍＬのジオキサン、及び５０ｍＬの水を加えた。窒素ガスを、溶液の底部に泡立てて、空気を１５分間置換してから、７．７ｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７当量）を加えて、プロセス全体を窒素で保護した。反応混合液を加熱して、穏やかに還流させて（９０〜９５℃）、この温度にて４時間超、反応が完了したことをＬＣ−ＭＳ（又はＨＰＬＣ）が示すまで保持した。反応混合液を５０℃に冷却して、セライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（８００ｍＬ）を残留物に加えて、有機相を分離させて、水で洗浄した（２００ｍＬ×３）。有機相を２００ｍＬに濃縮してから、これを次の工程に直接用いた。
【０１９３】
工程Ｂ
（Ｓ）−１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＨＭＰＬ−５０４−Ｍ２）の調製
【化２９】
2022500494.tif 000034
先の工程Ａから得た残留物に、２００ｍＬのジクロロメタンに続いて濃ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を加えた。溶液を４時間撹拌して、ＬＣ−ＭＳによって監視した。反応が完了すると、溶媒を除去した。残留物に、希釈ＮａＯＨ溶液を加えて、７〜８の最終ｐＨを得た。形成された固体を濾過によって収集して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１８ｇの淡い黄色の固体を、１００％ｅ．ｅ．のキラル純度で得た。生成物の化学純度は、９９．０３％（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍにて）であった。収率は、組み合わせた鈴木クロスカップリング工程及び脱保護工程について、３８％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １３．４３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：δ  １４８．７７，１４７．５６，１４４．２８，１４２．６４，１３８．９１，１３７．７８，１３４．１５，１２９．９８，１２５．９２，１２４．６９，１２４．３３，１１９．２６，１１７．５２，１１４．１７，５５．８７，１９．９８．
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ９（Ｍ＋Ｈ）についての計算値３３２．３３，実測値３３２．３０．
【０１９４】
サボリチニブをフィルムコーティングしたタブレットの調製
サボリチニブをフィルムコーティングしたタブレットの例となる組成物を、以下の表３に示す。
【０１９５】
【表４】
2022500494.tif 000035
【０１９６】
サボリチニブをフィルムコーティングしたタブレットを、当業者に知られているブレンディング、乾燥顆粒形成、圧縮、及びフィルムコーティングの技術を用いて製造する。製造プロセスは、以下の工程を含む：
【０１９７】
１．以下の成分を、適切な拡散ミキサーに加える；サボリチニブ、マンニトール、微結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。続いて、成分を一緒に混合する。
２．粒内ステアリン酸マグネシウムを粉末に加えて、混合してからローラ圧縮した。
３．潤滑剤を入れた混合物をローラ圧縮することによって、リボンを生成する。その後、リボンを適切なミルに通すことによって、リボンを顆粒に粉砕する。
４．顆粒を、適切な拡散ミキサーを用いて、粒外ステアリン酸マグネシウムと混合する。
５．潤滑剤を入れた顆粒を、適切なタブレットプレスを用いてタブレットコアに圧縮する。
６．フィルムコーティング懸濁液を調製して、タブレットコアを、黄色のフィルムコート（従来のフィルムコーティングプロセスを用いてタブレットコアに塗布される）でコーティングする。
７．コーティングされた完成タブレットを、適切なバルク又は一次パック内にパックする。
【図１】
2022500494.tif 000044
【図２】
2022500494.tif 000045
【図３】
2022500494.tif 000046
【図４】
2022500494.tif 000047
【図５】
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【国際調査報告】
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2022500494.tif 000050
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