【事件の表示】
　特願２０１５−１０８５６９「溶存酸素レベルが低減されたヒトアルブミンの調製方法」拒絶査定不服審判事件〔平成２７年１２月１４日出願公開、特開２０１５−２２４２５１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　本願は、平成２７年５月２８日（パリ条約による優先権主張　平成２６年５月２９日、スペイン）の出願であって、平成３０年２月５日付けで拒絶査定され、これに対し、同年４月２７日に拒絶査定不服審判が請求され、平成３１年１月８日付けで当審より拒絶理由通知がなされ、これに対し、同年４月１０日に意見書および手続補正書が提出されたものである。
第２　本願発明
　本願の請求項１〜１４に係る発明は、平成３１年４月１０日に提出された手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜１４に記載されたとおりのものと認められるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）、及び請求項２、３に係る発明は、以下のとおりのものである。
「【請求項１】
ヒトアルブミン溶液の調製において、ヒトアルブミンのCys-34の酸化の低減するための方法であって、前記アルブミン溶液中の溶存酸素を、酸素レベルが0.5ppm以下の濃度になるまで低減させる工程を含むことを特徴とし、全アルブミンの50〜69%がHMAの形態であり、27〜42%がHNA1の形態であり、3〜5%がHNA2の形態である、方法。
【請求項２】
　アルブミン溶液中の溶存酸素を低減させる工程が、アルブミン溶液を不活性ガスで表面処理することによって実施されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
　溶液中の溶存酸素を低減させる工程が、前記アルブミン溶液内で不活性ガスをバブリングすることによって実施されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。」
第３　当審における拒絶の理由
　当審が通知した拒絶の理由のうちの理由２の概要は、次のとおりのものである。
　本願の請求項１〜１４に係る発明は、本願の優先日前に日本国内又は外国において、頒布された刊行物である引用例１、３〜８、１１に記載された発明、又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった引用例２、９、１０に示された発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
引用例１：特表２００９−５２６０８０号公報 
引用例２（周知例）：第３回賢人会議 Proceedings、2012、p.16-17、「血清アルブミンのレドックス特性と酸化ストレスマーカーとしての有用性」（http://www.biomarker.jp/kenjin/pdf/03.pdf） 
引用例３（周知例）：Biotechnol. Appl. Biochem.、2010.発行、55、p.121-130 
引用例４（周知例）：特開２０１３−４９６５０号公報 
引用例５（周知例）：国際公開第０３／００２１３９号 
引用例６（周知例）：特表平１０−５０６９１２号公報 
引用例７（周知例）：国際公開第０３／０７２１２３号 
引用例８（周知例）：特開平７−３３０６２６号公報 
引用例９（周知例）：日本赤十字社ウェブサイトにに掲載された情報「輸血情報0002-58 赤十字アルブミンの製造工程におけるウイルス不活化・除去率について」、２０００年２月、（http://www.jrc.or.jp/mr/relate/info/pdf/yuketsuj_0002-58.pdf） 
引用例１０（周知例）：Jpn J Physiol, 54 Suppl:S65, 2004, Session ID : 1P006, 「Heterogeneity of the redox state of commercial human serum albumin preparations」（https://www.jstage.jst.go.jp/article/psjproc/2004/0/2004_0_S65_3/_article） 
引用例１１（周知例）：特表２００５−５０５５５２号公報
第４　引用例の記載
１　引用例１
　当審拒絶理由通知における引用例１には、次の事項が記載されている（下線は当審によるもの）。
（１）「【請求項１】
　
遊離チオールを有するタンパク質
を含む組成物
  
（２）「【請求項４２】
　
請求項１に記載の組成物を包装する方法であって、
遊離チオールを有するタンパク質を不活性ガスと接触させて反応性種の量を減少させる工程、および 
　該タンパク質および該不活性ガスを気密性容器に導入する工程、
を含む、方法。
【請求項４３】
　前記不活性ガスがＮ２またはＡｒであり、
前記反応性種がＯ
２
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
　
前記遊離チオールを有するタンパク質が、
血清アルブミン
からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
（３）「【請求項４７】
　請求項１に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、患者の治療方法。
【請求項４８】
　前記投与が、ＩＶ注入または皮下投与による、請求項４７に記載の方法。」
（４）「【００７２】
　
遊離チオール含有タンパク質の他の例には、
血清アルブミン
が含まれる。
遊離チオール基を含むタンパク質は、天然に存在するタンパク質
であり得る。
（５）「【００６７】
　詳細な説明
　概説
　チオール含有タンパク質（例えば、ＧＣＢ）の組成物は、液体組成物として比較的不安定である。ＧＣＢ中の３つの露呈した遊離チオール基が反応し、例えば、ＧＣＢ分子の凝集によって安定性が低下し得る。例えば、ｐＨ６の緩衝液中で、１ヶ月間の保存で典型的には１〜２％のタンパク質が凝集し、６ヶ月間の保存後に約１５％が凝集する。理論または機構に厳格に拘束されることを望まないが、多数の要因（例えば、凝集反応）がタンパク質の安定性に寄与すると考えられる。例えば、
溶液中の遊離Ｏ
２
は遊離チオール基の架橋を加速し、凝集し得る。
　概説
（６）「【００６８】
　本明細書中に記載の実施形態は、１つまたは複数のこれらの問題に取り組むための１つまたは複数の手段を含む。例として、
遊離チオール含有タンパク質の組成物（例えば、液体組成物）の安定性を増大させるための種々の要因（例えば、溶液中の反応性種（例えば、遊離Ｏ
２
）の存在
を変化または制御して、目的のタンパク質の安定性を増大させる。
（７）「【００７４】
　反応性種の除去
　
溶液中に溶解している反応性種（例えば、Ｏ
２
は、例えば、タンパク質凝集の促進によって組成物中のタンパク質の安定性を減少させ得る。
【００７５】
　
タンパク質の安定性を増大させるために、溶液中の反応性種（例えば、Ｏ
２
）を
除去することができる。
　反応性種の除去
２　引用例２
　当審拒絶理由通知における周知例である引用例２には、次の事項が記載されている。
（１）「図１　ＨＳＡの３４Ｃｙｓのレドックスは全身循環の酸化ストレスマーカー
」
（２）「残念ながら、市販のアルブミン製剤ではＣｙｓ３４が酸化されている割合が高いため、血漿増量剤としての効果は期待できるものの、抗酸化剤としての効果はあまり期待できないものと思われる。」（１７頁下から９行〜６行）
３　引用例３
　当審拒絶理由通知における周知例である引用例３には、次の事項が記載されている（下線は当審によるもの）。なお、引用例３は、英文であるため、当審により翻訳した。
（１）「近年、ＨＳＡの抗酸化特性に多くの焦点が当てられている。糖化および酸化によるタンパク質のフリーラジカル関連の損傷は、多くの病理学的プロセスにおいて重要であり、アルブミンは、血液中の活性酸素種に対する防御の最前線であることが示されている［５、６］。
活性酸素種の捕捉中に酸化されるのは主に遊離Ｃｙｓ３４である。
第５　当審の判断
１　引用発明
　引用例１の摘記事項（１）、及び摘記事項（２）の請求項４２における「遊離チオールを有するタンパク質」として、摘記事項（２）の請求項４４、及び摘記事項（４）には、「血清アルブミン」が挙げられている。また、引用例１の摘記事項（２）における「請求項１に記載の組成物」（請求項４２）、すなわち摘記事項（１）における「遊離チオールを有するタンパク質・・・を含む組成物」について、摘記事項（６）では、「液体組成物」及び「溶液」であるとされている。
　これらのことを踏まえて引用例１の摘記事項（１）、（２）、（４）及び（６）の記載を整理すると、引用例１には、次の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。  
「遊離チオールを有するタンパク質である血清アルブミンを含む液体組成物である溶液を包装する方法であって、 
　血清アルブミンを不活性ガスと接触させて溶液中の反応性種であるＯ２の量を減少させる工程、及び
　該血清アルブミンと該不活性ガスとを気密性容器に導入する工程、
を含む、方法。」
２　対比
　本願発明を、引用発明と対比する。 
　引用例１の摘記事項（４）から、引用発明の「血清アルブミン」は、天然に存在するタンパク質であるヒト由来のアルブミン、すなわち「ヒトアルブミン」であってよいものと認められる。
　また、第２に記載のとおり、本願の請求項２、３には、本願発明の「アルブミン溶液中の溶存酸素を低減させる工程」が不活性ガスでの表面処理やバブリングであることが記載されており、引用発明の「溶液中のＯ２の量」とは溶存酸素であると認められるから、引用発明の「血清アルブミンを不活性ガスと接触させてＯ２の量を低減させる工程」と、本願発明の「アルブミン溶液中の溶存酸素を、酸素レベルが0.5ppm以下の濃度になるまで低減させる工程」とは、「アルブミン溶液中の溶存酸素を低減させる工程」である点で共通すると認められる。
　したがって、本願発明と引用発明とは、
「ヒトアルブミン溶液の調製において、ヒトアルブミン溶液から酸素を低減させる工程を含む方法であって、前記ヒトアルブミン溶液中の溶存酸素を低減させる工程を含むことを特徴とする、方法。」である点で一致し、以下の点で相違する。 
  
（相違点１）ヒトアルブミンの酸化の低減に関して、本願発明では「Cys-34の酸化の低減」が特定されているのに対して、引用発明ではこのことが特定されていない点 
  
（相違点２）溶存酸素の酸化の低減に関して、本願発明では「酸素レベルが0.5ppm以下の濃度になるまで」であることが特定されているのに対して、引用発明ではこのことが特定されていない点
（相違点３）ヒトアルブミン溶液に関して、本願発明では「全アルブミンの50〜69%がHMAの形態であり、27〜42%がHNA1の形態であり、3〜5%がHNA2の形態である」ことが特定されているのに対して、引用発明ではこのことが特定されていない点
  
３　相違点についての判断
（１）相違点１について
　ヒトアルブミン溶液においてヒトアルブミンのCys-34が酸化されることは、周知の事項である（要すれば引用例２の摘記事項（１）及び（２）；引用例３の摘記事項（１）参照）。
　してみると、引用発明においては、ヒトアルブミン溶液から反応性種である酸素を低減させることで、ヒトアルブミンの酸化が抑制されて、Cys-34の酸化が低減されるものと認められるから、前記相違点１は、実質的な相違点とならない。仮に相違点であるとしても、引用発明においてCys-34の酸化が低減されることは、前記周知の事項に鑑みて、当業者が容易に想到することである。
（２）相違点２について
　引用発明の溶液中の溶存酸素を低減させる工程は、引用例１の摘記事項（７）に示されるように、溶液中の反応性種である酸素を除去することでタンパク質の安定性を増大させるための工程であり、そのために溶存酸素をどの程度除去するかは当業者が当然に検討することである。 
　一方、タンパク質溶液中のタンパク質の安定性の改善のために、溶存酸素濃度をｐｐｍ単位で低い値とする技術は、周知の技術である（要すれば当審拒絶理由通知における引用例４の【００５０】の表３；引用例５の１１頁下から９行〜６行；引用例６の２１頁〜２３頁のA.欄、C.欄を参照）。 
　してみると、引用発明の溶液中の溶存酸素を低減させる工程においても、前記周知の技術のように溶存酸素濃度を定め、0.5ppm以下とすることは、当業者であれば適宜になし得たことである。また、そのことによる効果について検討しても、当業者の予測を超えた格別なものを見いだすことができない。
 
（３）相違点３について
　引用例１には、摘記事項（３）のとおり、組成物を患者に投与する態様についても記載されているところ、引用発明の血清アルブミンを含む液体組成物をヒトである患者に投与する態様における血清アルブミンとしては、通常の場合、健常人由来のヒトアルブミン（特に献血によって得られるもの）が用いられるから、引用発明１の血清アルブミンとして、健常人由来のヒトアルブミンを採用することは、当業者にとって自然なことである。ところで、当該健常人由来のヒトアルブミンが「全アルブミンの50〜69%がHMAの形態であり、27〜42%がHNA1の形態であり、3〜5%がHNA2の形態である」ことを満足する組成であることは、周知の事項である（要すれば「Biochim Biophys Acta., 2008, 1782(7-8) , p.469-473」の４７１頁左欄第２段落及びＴａｂｌｅ　２；「Ther Apher Dial. , 2014.2, 18(1) , p.74-78」の７６頁Ｔａｂｌｅ　２；「Kidney Int., 2004, 66(2)、p.841-848」の８４６頁Ｔａｂｌｅ　４の各文献を参照）。
　そして、相違点１について上記（１）で検討したとおり、「引用発明においては、ヒトアルブミン溶液から反応性種である酸素を低減させることで、ヒトアルブミンの酸化が抑制されて、Cys-34の酸化が低減されるものと認められ」、その結果として、引用例２の摘記事項（１）に示されるHMAのHNA1及びHNA2への酸化が抑制されるから、引用発明で採用された上記健常人由来のヒトアルブミンは、包装後であっても「全アルブミンの50〜69%がHMAの形態であり、27〜42%がHNA1の形態であり、3〜5%がHNA2の形態である」ことが保たれるものと認められる。
　加えて、ヒトアルブミンが、酸化状態の異なるHMA1、HNA1及びHNA2の特定割合の混合物であることは上記各文献にも記載されるように周知であるから、引用発明においてヒトアルブミンの酸化が抑制されていることについて、HMA1、HNA1及びHNA2の割合によって特定することも、当業者が適宜になし得たことである。
　そして、本願発明において引用例１及び周知例から予測できない効果が奏されたとも認められない。
４　審判請求人の主張について
（１）引用発明が炭水化物を必須の成分としているとの主張について
　審判請求人は、平成３１年４月１０日付け意見書において、「引用例１に記載の発明における組成物には、有機チオールを有するタンパク質に加えて、タンパク質の安定性の維持に十分な量の炭水化物が必須の成分として存在しております。・・・一方、本願発明では、酸素レベルが0.5ppm以下の濃度になるまでアルブミン溶液中の溶存酸素を低減させることのみを必要としており、引用例１に記載の発明のように、炭水化物を必須の成分とはしておりません。」と主張している。なお、当該主張中、「有機チオール」は、「遊離」チオールの誤記であると認める。
　しかし、本願発明１にいう、「ヒトアルブミン溶液」は、炭水化物を含有することが排除されたものではない。そのため、本願発明における「ヒトアルブミン溶液」と、引用発明における「遊離チオールを有するタンパク質である血清アルブミンを含む液体組成物である溶液」であって他に炭水化物を含む溶液とは、相違しないものである。
　したがって、審判請求人の上記主張は採用できない。
（２）引用例３の記載が阻害要因となるとの主張について
　審判請求人は、平成３１年４月１０日付け意見書において、「引用例３には、ヒト血清アルブミン(HSA)の複数のロットが高含有量のSH基により沈殿し(Abstract)、HSAのCys34が、反応性酸素に対する抗酸化特性を導くことが記載されており（129頁左欄第2段落）、アルブミンの沈殿の原因となるCys34の還元状態であるSH基を減少させることを示唆しており、健常なヒトに類似したアルブミンの還元状態を維持する本願発明に当業者が容易に想到することを阻害する記載である」と主張している。
　しかし、引用例３はヒトアルブミンがCys-34の位置で酸化されることを示すための周知例として引用されたものであるところ、審判請求人の指摘する引用例３の記載は、超音波造影剤として使用される空気充填アルブミンミクロスフェアの製造中の沈殿の問題に関するものであり、引用例３における空気充填アルブミンミクロスフェアの製造と、引用発明におけるヒトアルブミン溶液の包装・保管とは、雰囲気に存在する酸素などの条件が大きく異なることから、引用例３の上記記載における沈殿の問題が、引用発明においても同様に問題となると考えることができない。そのため、審判請求人の指摘する引用例３の上記記載が、本願発明に想到する際の阻害要因となるとはいえない。むしろ、相違点３に関して３（３）において検討したとおり、組成物を患者に投与する際に、Ｃｙｓ３４が酸化されている割合の小さいもの、すなわちHMAの割合が大きいものが望まれることは、周知の課題であり、そのようなものを採用するとともに還元状態を維持することは、当業者にとって望ましいことといえる（要すれば引用例２の摘記事項（１）及び（２）参照）。
　したがって、審判請求人の上記主張は採用できない。
５　小括
　前記１〜４のとおりであるから、本願発明は、引用発明及び周知の技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
第６　むすび
　上記のとおりであって、本願発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶されるべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。