(57)【要約】  本発明は、カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの製剤を提供する。製剤は固形経口剤形である。いくつかの実施形態では、製剤は、経口リポソーム製剤である。本発明はまた、患者が化学療法治療を受ける前および／またはその後にそのような製剤を患者に投与することによって、化学療法誘発性の悪心および嘔吐を治療する方法を提供する。治療される化学療法誘発性の悪心および嘔吐は、急性化学療法誘発性の悪心および嘔吐、遅延性化学療法誘発性の悪心および嘔吐、またはその両方を含み得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの薬学的有効量を含む製剤を、それを必要とする患者に投与することによって、化学療法誘発性の悪心および嘔吐を治療する方法であって、前記製剤中の前記カンナビジオール対前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの重量比が２：０：０．５から０．５から２．０であり、前記製剤が固形経口剤形を含み、前記投与することが、前記患者が化学療法治療を受ける前および／またはその後に行われる、方法。
【請求項２】
前記製剤中の前記カンナビジオール対前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの重量比が約１：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カンナビジオールの前記薬学的有効量が約２．５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日であり、前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの前記薬学的有効量が約２．５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化学療法誘発性の悪心および嘔吐が、急性化学療法誘発性の悪心および嘔吐、遅延性化学療法誘発性の悪心および嘔吐、または急性および遅延性両方の化学療法誘発性の悪心および嘔吐である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が前記化学療法治療によるいかなる悪心も経験していない、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が前記化学療法治療によるいかなる嘔吐も経験していない、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記製剤が経口リポソーム製剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記製剤が、前記患者が前記化学療法治療を受ける前日、当日、または１日以上後に前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が前記化学療法治療を受ける前日に、前記患者が、約２．５ｍｇ〜約１２．５ｍｇのカンナビジオールおよび約２．５ｍｇ〜約１２．５ｍｇのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が前記化学療法治療を受ける前記当日に、前記患者が、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのカンナビジオールおよび約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が前記化学療法治療を受ける前記当日に、前記製剤が前記化学療法治療の直後に前記患者に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が前記化学療法治療を受ける前記当日に、前記製剤が前記化学療法治療の前と後の両方で前記患者に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
カンナビジオールおよびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む製剤であって、前記製剤が患者によって飲み込まれるように構成された固形経口剤形であり、前記製剤中の前記カンナビジオール対前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの重量比が２：０：０．５から０．５から２．０である、製剤。
【請求項１４】
前記製剤が経口リポソーム製剤である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、約２．５ｍｇの前記カンナビジオールおよび約２．５ｍｇの前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１６】
前記製剤中の前記カンナビジオール対前記デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの重量比が約１：１である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１７】
ＴＰＧＳおよびＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ  ８５Ｇのうちの１つ以上をさらに含む、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１８】
オレンジオイルをさらに含む、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１９】
エタノールをさらに含む、請求項１３に記載の製剤。
【請求項２０】
グリセリンをさらに含む、請求項１３に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の組み合わせを含む製剤に関する。本発明はまた、化学療法誘発性の悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）を治療するためにそのような製剤を投与する方法を提供する。
【発明の概要】
【０００２】
関連出願
この出願は、２０１８年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／７４３，８３９号の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
悪心および嘔吐は、化学療法治療の一般的な副作用である。化学療法患者にとって、そのような副作用は彼らの生活の質、および療法を順守する彼らの能力に悪影響を及ぼす。特定の既存の製品が、ＣＩＮＶを治療するために開発されてきた。しかし、これらの既存の製品は、特定の患者には効果がなく、胃腸吸収の信頼性が低く、生物学的利用能が低く、かつ／または患者の耐容性に基づいて迅速に自己滴定する用量を可能にしない。さらに、ＴＨＣを含む既存の製品は、患者が中毒になることを引き起こす可能性のある高い投薬強度で提供される。
【０００４】
ＣＢＤとＴＨＣの組み合わせを含む製剤が本明細書に記載されている。ＣＢＤおよびＴＨＣは、約１：１の重量比で製剤中に存在することができる。ＴＨＣおよびＣＢＤの両方は、Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｓａｔｉｖａまたは他の大麻植物材料から得られることができる。製剤は、固形経口剤形、特に患者によって飲み込まれるうに構成された固形経口剤形を含むことができる。いくつかの実施形態では、製剤は、経口リポソーム製剤である。製剤は、約２．５ｍｇのＴＨＣおよび約２．５ｍｇのＣＢＤを有する投薬単位で提供することができる。有利なことに、本開示の製剤は、ＴＨＣにしばしば関連する中毒効果を最小限に抑えながら、制御された投与および高い生物学的利用能を提供する。
【０００５】
本開示はまた、患者が化学療法治療を受ける前および／またはその後にそのような製剤を患者に投与することによってＣＩＮＶを治療する方法を提供する。患者は、患者が約２．５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日のＣＢＤ、および約２．５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日のＴＨＣで投与されるような量で製剤を投与されることができる。この方法は、急性ＣＩＮＶおよび／または遅延性ＣＩＮＶを治療するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ＴＨＣの平均血漿濃度−時間プロットを示す。
【図２】１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール（１１−ＯＨ−ＴＨＣ）の平均血漿濃度−時間プロットを示す。
【図３】ＣＢＤの平均血漿濃度−時間プロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下の発明を実施するための形態は本質的に例示的であり、決して本発明の範囲、適用性、または構成を限定することを意図しない。むしろ、以下の記述は、本発明の例示的な実施形態を実行するためのいくつかの実用的な例示を提供する。当業者は、本明細書に提供される実施例が、本発明の範囲内にある多くの有用な代替物を有することを認識するであろう。
【０００８】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、任意のヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、化学療法治療の望ましくない副作用を完全に阻害することを指す。そのような副作用には、吐き気および嘔吐が含まれる。例えば、患者のＣＩＮＶを予防することは、患者が化学療法治療を受けた後、患者に悪心および嘔吐の両方が完全に存在しないことを意味する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「低減する」という用語は、１つ以上の副作用の長さ、強度、および／または頻度を減らすことなどの、化学療法治療の副作用を最小限に抑えることを指す。そのような副作用には、悪心および嘔吐が含まれ得る。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、化学療法治療の望ましくない副作用を予防または低減することを指す。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「薬学的有効量」という用語は、化学療法治療の副作用を治療するために十分な量を指す。そのような副作用には、悪心および嘔吐が含まれ得る。特定の患者の薬学的有効量は、患者の年齢、性別、および体重を含む複数の因子に依存することが理解される。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「悪心」という用語は、胃の乱れた不快な感覚を指す。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「嘔吐」および「催吐」という用語は、口からの胃内容物の排出を指す。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「吐き気」という用語は、胃内容物を生産しない嘔吐の試みを指す。この「吐き気」の定義には、「空吐き」が含まれる。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「レスキュー療法」という用語は、悪心または嘔吐の症状を緩和するために使用される任意の薬物を指す。この定義は、本開示の製剤を除外している。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「有意な悪心なし」という用語は、ゼロを含む１１点の評価尺度で２未満（１０点中）の悪心の患者の主観的測定を指す。より詳細には、スコア０は吐き気がないことを示し、スコア１０は考えられる最悪の吐き気を示す。
【００１８】
ＴＨＣとＣＢＤの組み合わせを含む製剤が本明細書に開示される。本製剤のＴＨＣおよびＣＢＤは、天然または合成のものであり得、ＴＨＣまたはＣＢＤの任意の類似体、誘導体、前駆体、または代謝産物を指すことができる。製剤中のＴＨＣとＣＢＤの両方を天然から得ることができる。天然のＴＨＣおよびＣＢＤは、Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｓａｔｉｖａまたは任意の他の大麻花などの乾燥大麻花から得られる（例えば、抽出される）。
【００１９】
製剤中のＣＢＤとＴＨＣの両方の純度は、少なくとも９８％であり得る。場合によっては、ＣＢＤとＴＨＣの一方または両方の純度は、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．７％、または少なくとも９９．９％である。
【００２０】
ＴＨＣは、約０．０１％〜約５．０％の重量比で製剤中に存在することができる。特定の実施形態では、ＴＨＣは、約０．０５％〜約２．０％の重量比で製剤中に存在する。他の実施形態では、ＴＨＣは、約０．１％〜約１．０％、例えば、約０．２５％〜約０．７０％の重量比で（例えば、０．３０％、０．３５％、０．４０％、０．４２％、０．４５％、０．５０％、０．５５％、０．６０％、および０．６５％）製剤中に存在する。
【００２１】
同様に、ＣＢＤは、約０．０１％〜約５．０％の重量比で製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態では、ＣＢＤは、約０．０５％〜約２．０％の重量比で製剤中に存在する。さらに他の実施形態では、ＣＢＤは、約０．１％〜約１．０％の重量比、例えば、約０．２５％〜約０．７０％の重量比で（例えば、０．３０％、０．３５％、０．４０％、０．４２％、０．４５％、０．５０％、０．５５％、０．６０％、および０．６５％）製剤中に存在する。
【００２２】
製剤中のＴＨＣ対ＣＢＤの相対重量比は、２．０：０．５〜０．５：２．０であり得る。特定の実施形態では、ＴＨＣ対ＣＢＤの重量比は、１．５：１．０〜１．０：１．５である。他の実施形態では、ＴＨＣおよびＣＢＤは、約１：１の重量比で製剤中に存在する。
【００２３】
本発明の製剤は、経口剤形で提供される。いくつかの実施形態では、製剤は、固形経口剤形である。特定の場合では、固形経口剤形は、患者の口に入れて飲み込むことを意図している。好適な剤形の非限定的な例には、錠剤（例えば、圧縮錠剤およびコーティング錠剤）、カプレット、およびカプセルが含まれる。いくつかの実施形態では、製剤は、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）カプセルなどのカプセルの形態で提供される。
【００２４】
本製剤の固体剤形は、個々の投薬単位の形態で提供される。例えば、剤形がカプセルである場合、１つのカプセルは個々の投薬単位と見なされる。各投薬単位は、特定の患者で望ましい治療結果を達成するために十分な量のＴＨＣとＣＢＤを有する。他の患者の場合、同じ（または異なる）望ましい治療結果を達成するために、複数の投薬単位（例えば、複数のカプセル）が必要となる場合がある。有利なことに、本製剤の投薬強度は、患者に投与の際のより良い制御を提供する。例えば、特定の患者は、その患者が以前の投薬量にどれだけ良好に耐容性であったかに応じて、より多くのまたはより少ない投薬単位を服用することができる。
【００２５】
場合によっては、製剤の投薬単位は、約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのＴＨＣを含み、約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのＣＢＤを含む。例えば、投薬単位は、約１．０ｍｇ〜約４．０ｍｇのＴＨＣ（例えば、約１．５ｍｇ〜約３．５ｍｇのＴＨＣ、または約２．０ｍｇ〜約３．０ｍｇのＴＨＣ）を含むことができる。投薬単位は、同様に、約１．０ｍｇ〜約４．０ｍｇのＣＢＤ（例えば、約１．５ｍｇ〜約３．５ｍｇのＣＢＤ、または約２．０ｍｇ〜約３．０ｍｇのＣＢＤ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、製剤の各投薬単位は、約２．５ｍｇのＴＨＣおよび約２．５ｍｇのＣＢＤを含む。
【００２６】
多くの用途において、本発明の製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。「賦形剤」という用語は、本明細書では、その明白かつ通常の意味に従って、活性成分を患者の系に送達することを助ける活性成分のビヒクルまたは媒体として機能する任意の不活性物質を指すために使用される。そのような賦形剤は、可溶化剤、界面活性剤、キャリアオイル、および安定剤を含むことができるが、これらに限定されない。ＴＨＣとＣＢＤは水に不溶性の油性物質であるため、製剤にはこれら（または他の）タイプの賦形剤を供給することができ、その少なくとも一部は製剤中のＴＨＣとＣＢＤの溶解度を高める。
【００２７】
場合によっては、製剤は経口リポソーム製剤である。リポソーム製剤は、少なくとも１つの脂質二重層を有する球状小胞であるリポソームを含む。そのような実施形態では、活性成分（すなわち、ＴＨＣおよびＣＢＤ）は、リポソームにカプセル化されている。有利なことに、そのような製剤は、他の従来の大麻製剤と比較して、吸収、作用の開始、およびピーク血漿レベルに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）においてより一貫性を提供するように設計されている。次に、リポソームでカプセル化された材料をカプセルに入れることができる。
【００２８】
そのような実施形態では、リポソームは、ダイズまたは卵に由来する任意の薬学的に許容される材料であり得る。例えば、本製剤のリポソームは、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイニチソール（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｉｔｉｓｏｌ）、ホスファチジルコリン、およびそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、任意の脂質またはリン脂質ベースのリポソームを含むことができる。場合によっては、リポソームの脂質シェルは、リゾホスファチジルコリンまたはＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ  ８５Ｇ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨ，Ｃｏｌｏｇｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙによって製造）などのレシチンであり得るか、またはそれらを含み得る。さらに、または代わりに、脂質成分はコレステロールを含むことができる。好適なリポソームは当該分野において周知であり、任意のそのようなリポソームは本製剤で使用するために選択することができる。
【００２９】
様々な実施形態では、本発明の製剤は、可溶化剤を含む。可溶化剤は、例えば、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む製剤中の他の成分の溶解度を増加させる。可溶化剤は、アルカンジオールおよびトリオール（例えば、グリセロールまたはプロピレングリコール）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ３００またはＰＥＧ  ４００）、グリコールエーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、または短鎖アルコール（例えば、ベンジルアルコールまたはエタノール）を含むがこれらに限定されない、任意の薬学的に許容される可溶化剤を含むことができる。他の好適な可溶化剤は当該分野で十分に認識されており、上記に列挙された可溶化剤のいずれかの代わりに、またはそれらと組み合わせて使用することができる。可溶化剤がエタノールである実施形態では、これは、より小さなミセルサイズを可能にするという追加の利点を有する。可溶化剤は、約０．５０％〜約５．０％、約０．７５％〜約３．０％、または約１．０％〜約２．０％など、約０．０５％〜約１０％の重量比で、製剤中に存在することができる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、製剤は、１種以上の界面活性剤を含む。界面活性剤が提供されると、これは、製剤中のＴＨＣとＣＢＤの溶解度を高める。１種以上の界面活性剤はまた、製剤に安定性および適切な分散を提供するために役立つ。本製剤で使用するための界面活性剤の例は、トコフェリルポリエチレングリコールスクシナート１０００（「ＴＰＧＳ」）である。ＴＰＧＳはポリエチレングリコールのビタミンＥ誘導体であり、ポリソルベートよりも優れた安全性プロファイルを有するようであり、製剤に追加の抗酸化活性をもたらす。製剤に使用できる界面活性剤の別の例は、ダイズレシチンから分画されたホスファチジルコリンであるＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ  ８５Ｇなどのレシチン（例えば、ホスファチジルコリンで富化されたレシチン画分）である。有利なことに、ホスファチジルコリンは、コリンおよびリン脂質の有益な供給源として機能する。他の好適な界面活性剤は当該分野で周知であり、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８５など）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチルヒドロキシルステアレート、ラウロイルポリオキシル３２グリセリド、プロピレングリコールカプリレートまたはそのホスファチジン酸誘導体、ポロキサマー、およびエトキシル化植物油を含み、これらから選択することができるがこれらに限定されない。この段落に列挙されている界面活性剤のいずれも、単独で、または任意の他の界面活性剤と組み合わせて製剤に使用することができる。各界面活性剤は、約４．０％〜約１２．０％（例えば、約４．５％〜約９％、約５．０％〜約８．５％、または約６．０％〜約８．０％）の個々の重量比で製剤中に存在することができる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、製剤はキャリアオイルを含む。好適なキャリアオイルには、オリーブオイル、キャノーラオイル、ダイズオイル、ココナッツオイル、パームオイル、ユーカリオイル、ラベンダーオイル、およびオレンジオイルが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、キャリアオイルは、約９０％のリモネン（大麻に天然に見い出されるテルペン）から構成されるオレンジオイルである。キャリアオイルは、約０．０５％〜約５％（例えば、約０．５％〜約４％、約１．０％〜約３．０％、または約１．２％〜約２．４％）の重量比で製剤中に存在することができる。
【００３２】
特定の実施形態では、製剤は安定剤を含む。安定剤は、製剤の適切な分散を提供するのに役立つ。特定の実施形態では、安定剤はグリセリンである。グリセリンの代わりに、またはそれに加えて使用できる他の好適な安定剤には、グアーガム、キサンタンガム、エダテートナトリウム、クエン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デキストラン、セルロース、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸、コンドリチン硫酸、ポリガンマグルタミン酸、ゼラチン、およびキチシンが含まれる。他の好適な安定剤は当該分野で周知であり、それに応じて本製剤で使用するために選択することができる。安定剤は、約６０％〜約９０％（例えば、約６５％〜約８５％、約７０％〜約８２％、または約７２％〜約７８％）の重量比で製剤中に存在することができる。
【００３３】
場合によっては、製剤は無水であり得る。これは、製剤がＣＢＤ、ＴＨＣ、界面活性剤、共界面活性剤、キャリアオイル、可溶化剤、および安定剤を含むカプセルの形で提供される場合に特に当てはまる。そのような実施形態では、製剤は、無水のカプセル化された自己乳化薬物送達系を定義する。
【００３４】
本発明はさらに、患者が化学療法治療を受ける前および／またはその後に製剤を患者に投与することによって、患者のＣＩＮＶを予防または低減する方法を提供する。ＣＩＮＶは、化学療法治療を受けている癌患者に発生する可能性のある様々な型の悪心および嘔吐を広く説明している。
【００３５】
上記に論じたように、本製剤は、ＴＨＣとＣＢＤの組み合わせ投薬量を提供する。ＴＨＣは、制吐効果を含む多くの治療特性を提供することが知られている。しかし、ＴＨＣは高い精神活性を提供することも知られており、これは治療の文脈では望ましくない。本製剤を併用剤形として提供することにより、ＣＢＤがＴＨＣの精神活性効果を緩和または阻害できる一方、ＴＨＣは悪心および嘔吐を制御できると考えられている。
【００３６】
本明細書で使用される場合、ＣＩＮＶを低減することは、化学療法の１つの副作用（例えば、悪心または嘔吐のいずれか）のみを軽減することを指すことができるか、または悪心と嘔吐の両方を軽減することを指すことができる。場合によっては、特定の患者でＣＩＮＶが低下したかどうかを判断するために、化学療法治療の１コース後の悪心および／または嘔吐の副作用の程度を、患者が化学療法の前のコースを受けた後に、同じ患者で発生した悪心および／または嘔吐の程度と比較できる。その他の場合、ＣＩＮＶは、嘔吐を経験していないか、悪心を経験していないか、または有意な悪心（上記で定義）を経験していない患者では、低下していると見なされる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、この方法は、患者の急性ＣＩＮＶを予防または低減するために使用される。急性ＣＩＮＶとは、患者に化学療法治療を施してから２４時間以内に悪心および／または嘔吐が始まることを指す。場合によっては、急性ＣＩＮＶの症状は、患者に化学療法治療を施した後数分以内に発生する。その他の場合、急性ＣＩＮＶの症状は、化学療法治療を施してから数時間後まで発生しない。多くの場合、急性ＣＩＮＶの症状は、化学療法治療後約６時間後にピークに達し、約２４時間続くことがあり得る。
【００３８】
特定の他の実施形態では、この方法は、患者の遅延性ＣＩＮＶを予防または低減するために使用される。遅延性ＣＩＮＶとは、患者に化学療法治療を施してから２４時間後以降に悪心および／または嘔吐が始まることを指す。場合によっては、ＣＩＮＶの遅延は数日間続くことがあり得る。本明細書で使用される場合、遅延性ＣＩＮＶは、化学療法治療を受けてから２４〜１２０時間以内の悪心および／または嘔吐の発症を指す。
【００３９】
場合によっては、この方法は、患者の遅延性ＣＩＮＶおよび急性ＣＩＮＶを治療するために使用される。そのような場合、製剤は、患者が化学療法治療を受けた後１２０時間以内の任意の時点で悪心および嘔吐の発症を予防または低減するために、患者が化学療法治療を受ける前および／またはその後に患者に投与される。多くの場合、遅延性ＣＩＮＶと急性ＣＩＮＶの両方を治療する場合、患者が化学療法治療を受ける前およびその後の両方で製剤が患者に投与される。
【００４０】
特定の実施形態では、この方法は、患者が催吐性化学療法治療を受ける前および／またはその後に、製剤を患者に投与することを含む。製剤は、以前にＣＩＮＶを経験した患者に投与することもでき、または催吐性化学療法治療を初めて受ける患者に投与することもできる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「催吐性」という用語は、化学療法剤が悪心および／または嘔吐を引き起こす傾向を指す。特に、催吐性の高い薬剤とは、９０％を超える患者にＣＩＮＶを引き起こす薬物療法または用量を指し、中等度催吐剤とは、患者の３０％〜９０％にＣＩＮＶを誘発する薬剤を指し、低催吐性薬剤とは、１０％〜３０％のＣＩＮＶ率に関連する薬剤を指し、催吐性が最小限の薬剤とは、患者の１０％未満でＣＩＮＶを引き起こす薬剤を指す。
【００４２】
中程度および高い催吐リスクに関連する薬物は、２０１６  ＭＡＳＣＣ／ＥＳＭＯ  Ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅにおいて特定されている。このガイダンスに基づくと、催吐リスクの高い薬剤には、アントラサイクリン／シクロホスファミドの組み合わせ、カルムスチン、シスプラチン、１５００ｍｇ／ｍ２を超えて投与する場合のシクロホスファミド。ダカルバジン、メクロレタミン、およびストレプトゾシンが含まれる。中等度の催吐リスクとして分類される薬物には、アレムツズマブ、アザシチジン、ベンダムスチン、カルボプラチン、クロファラビン、１５００ｍｇ／ｍ２未満で投与する場合のシクロホスファミド、１０００ｍｇ／ｍ２未満で投与する場合のシタラビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、オキサリプラチン、ロミデプシン、テモゾロミドＩＶ、チオテパ、およびトラベクテジンが含まれる。
【００４３】
多くの場合、本発明の方法は、患者が中等度から高度に催吐性の静脈内化学療法を受ける前および／またはその後に使用される。上記に示したように、化学療法剤の型のみに基づいて、中等度から高度の催吐性化学療法治療を受けている患者は、一般に、低度または最小限の催吐性化学療法治療を受けている患者よりもＣＩＮＶを経験する可能性が高い。しかし、本発明の方法はまた、患者が最小限または低度の催吐性化学療法治療を受ける前および／またはその後にも使用できることが理解されるべきである。
【００４４】
特に、本発明の方法は、ＣＩＮＶを治療するためにＴＨＣおよびＣＢＤの薬学的有効量を投与することを含む。所定の患者の薬学的有効量は変動することが理解される。場合によっては、ＴＨＣとＣＢＤのそれぞれの薬学的有効量は、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または３０ｍｇ／日さえもの高さであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＢＤの薬学的有効量は、約２．５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日を含み、ＴＨＣの薬学的有効量は、約２．５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日を含む。例えば、ＣＢＤの薬学的有効量は、約２．５ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約７ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約１２．５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約１７．５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約２２．５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約２７．５ｍｇ／日、または約２．５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日であり得るが、これらに限定されない。同様に、ＴＨＣの薬学的有効量は、約２．５ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約７ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約１２．５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約１７．５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約２２．５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日〜約２７．５ｍｇ／日、または約２．５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日であり得るが、これらに限定されない。
【００４５】
ＴＨＣおよびＣＢＤの薬学的有効量は、治療に対する患者の耐容性に応じて、上記の範囲内で増加または減少し得ることが理解される。例えば、３０ｍｇ／日のＴＨＣを受容した結果として患者が中毒になった場合、その患者は次の投薬で低用量のＴＨＣを受容して、高用量で経験する中毒効果を回避または低減できる。
【００４６】
製剤は、患者が化学療法治療を受ける任意の日に（例えば、毎日）１日１回以上の用量で投与することができる。場合によっては、製剤は１日１回だけ投与される。その他の場合、製剤は、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回など、１日あたり複数回用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、製剤が投与される毎日、１日あたり３回患者に投与される。
【００４７】
特定の実施形態では、患者は、化学療法治療を受ける１日以上前に製剤を投与される。場合によっては、患者が化学療法治療を受ける１日前に製剤が患者に投与される。この性質の治療において、製剤は、患者が化学療法治療を受ける前の２４時間以内、例えば、患者が化学療法治療を受ける前の２２時間以内、２０時間以内、１６時間以内、または１２時間以内に患者に投与することができる。他の場合では、化学療法治療の１日前とは、患者が化学療法治療を受ける前の２４時間を超える期間を指す場合があり得る。例えば、この定義の範囲内で、患者はある日の早朝に製剤を受け取り、次の日の深夜に化学療法治療を受けることができる。
【００４８】
患者が化学療法治療を受ける前日に製剤が患者に投与される場合、患者は、約２．５ｍｇ〜約１２．５ｍｇのＣＢＤ、および約２．５ｍｇ〜約１２．５ｍｇのＴＨＣを投与されることができる。例えば、患者が化学療法を受ける前日に、患者は、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１２．５ｍｇのＣＢＤを投与されることができる。同様に、患者が化学療法を受ける前日に、患者は、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１２．５ｍｇのＴＨＣを投与されることができる。
【００４９】
さらに、製剤は、患者が化学療法治療を受ける前日に、単回用量または複数回用量で患者に投与できる。特定の実施形態では、患者が化学療法治療を受ける前日に各用量を投与する間に少なくとも４時間（例えば、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、または少なくとも８時間）の時間が存在している。
【００５０】
場合によっては、製剤は、患者が化学療法治療を受けるのと同じ日に患者に投与される。そのような投与は、化学療法治療の１日以上前に製剤を投与する代わりに、またはそれに加えて行うことができる。例えば、患者は、化学療法治療の１日前に製剤を投与されることができ、化学療法治療と同じ日に別の投薬量の製剤を投与されることができる。
【００５１】
患者が化学療法治療を受ける当日に、患者は、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのＣＢＤ、および約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのＴＨＣを投与されることができる。例えば、化学療法治療の当日に、患者は、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、または約２０ｍｇのＣＢＤを受け取ることができる。同様に、同じ日に、患者は、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、または約２０ｍｇのＴＨＣを受け取ることができる。
【００５２】
製剤は、患者が化学療法治療を受ける当日に、単回用量または複数回用量で患者に投与できる。複数回用量が提供される場合、化学療法治療の前に少なくとも１回の用量を患者に投与でき、化学療法治療の後に少なくとも１回の用量を患者に投与できる。
【００５３】
化学療法治療と同じ日に患者に用量を投与する場合、患者は、化学療法治療の約３０分前〜約４時間前（例えば、化学療法治療の約３０分前、約１時間前、約２時間前、約３時間前または約４時間前）に、製剤が投与されることができる。場合によっては、化学療法治療の約１時間前に製剤が患者に投与される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、製剤は、患者が化学療法治療を受けるのと同じ日に化学療法治療後に患者に投与される。これらの実施形態では、製剤は、化学療法治療の直後、または化学療法治療の数時間後（例えば、２時間後、３時間後、４時間後、または５時間後）に投与することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、化学療法治療の直後、ならびに化学療法治療の数時間後、例えば、化学療法治療の約４時間後に患者に投与される。
【００５５】
特定の実施形態では、製剤は、患者が化学療法治療を受けた後、１日または複数日で患者に投与される。これは、化学療法治療の当日および／または１日以上前に製剤が投与される患者の代わりに、またはそれに加えて、可能性がある。いくつかの実施形態では、製剤は、化学療法治療の１日以上前、化学療法治療の当日、および化学療法治療後の１日以上に患者に投与される。特定の場合において、製剤は、患者が化学療法治療を受ける１日前から始まり、患者が化学療法治療を受けた後３日まで、毎日患者に投与される。場合によっては、製剤は、患者が化学療法治療を受ける１日前から始まり、患者が化学療法治療を受けた後４日まで、毎日患者に投与される。
【００５６】
特定の実施形態では、患者は、患者が化学療法治療を受けた後、約２．５ｍｇ〜約３０ｍｇのＣＢＤ、および約２．５ｍｇ〜約３０ｍｇのＴＨＣを数日間投与される。例えば、患者は、患者が化学療法治療を受けた後、約２．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５．０ｍｇ、約２７．５ｍｇ、または約３０．０ｍｇのＣＢＤを数日間投与されることができる。同様に、患者は、患者が化学療法治療を受けた後、約２．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５．０ｍｇ、約２７．５ｍｇ、または約３０．０ｍｇのＴＨＣを数日間投与されることができる。
【００５７】
上記の投薬量（例えば、ＣＢＤとＴＨＣの両方の約２．５ｍｇ〜約３０ｍｇ）は、化学療法治療の翌日、化学療法治療の直後の１日目と２日目、または化学療法治療直後の１日目、２日目、および３日目に投与することができる。患者が化学療法治療を受けてから４日目に、患者は、範囲内に含まれるＣＢＤおよびＴＨＣの任意の投薬量を含む、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのＣＢＤ、および約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのＴＨＣを投与されることができる。
【００５８】
特定の実施形態では、治療は、患者に完全な応答を提供する。本明細書で使用される場合、「完全な応答」という用語は、化学療法治療に起因する催吐を有さず、レスキュー薬の使用がない患者を指す。
【実施例】
【００５９】
実施例１
製剤Ａの製造
以下の表１の製剤Ａに基づいて、ＴＨＣ、ＣＢＤ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ  ８５Ｇ、オーガニックオレンジスウィートエッセンシャルオイル、およびエタノールの必要量を計量する。次に、これらの成分を順次容器に移し、ＴＨＣとＣＢＤを脂質混合物に完全に溶解させる。
【００６０】
ＴＨＣおよびＣＢＤが溶解すると、エタノールの一部が除去される。次に、容器の重さを量って、製剤がカプセルと適合性があることを確認し、次のステップ（グリセリンに分散したとき）でミセル製剤を確認するために十分な量のエタノールが除去されたかどうかを判断する。十分なエタノールが除去されたと判断された場合、エタノール除去プロセスは停止される。十分なエタノールが除去されていない場合、エタノール除去プロセスは、エタノールの目標レベルに到達するまで続行される。
【００６１】
まだ高温で流動性のある状態で、材料を容器に移し、製剤Ａの要件に基づいて、必要な量のグリセリンを添加する。次に、混合物を攪拌および加熱し、ＨＰＭＣカプセルに充填する。
【００６２】
【表１】
2022502471.tif 000003
【００６３】
実施例２
製剤Ｂの製造
製剤Ａの代わりに表２の以下に列挙された製剤（製剤Ｂ）が使用されることを除いて、実施例１が繰り返される。
【００６４】
【表２】
2022502471.tif 000004
【００６５】
実施例３
臨床研究
製剤Ｂのバイオアベイラビリティを従来の大麻抽出物（例えば、頬側スプレー大麻製剤）と比較するために、単回用量投与、ランダム化、非盲検、４期間、４シーケンス、４治療、単一施設、４方向クロスオーバー、比較バイオアベイラビリティパイロット研究を実施した。
【００６６】
製剤Ｂは、そのような従来の大麻抽出物の非常に変動しやすいＴｍａｘに対処するために特別に設計された。Ｔｍａｘは、患者が治験薬をいつ投与すべきかを決定することが多いため、管理すべき重要なパラメータである。
【００６７】
大麻使用者１２名の、健康で非喫煙者である、１８〜５３歳の男性および妊娠していない女性のボランティアに、２用量レベルの製剤Ｂ、グレープシードオイル中の１用量レベルのＴＨＣおよびＣＢＤ（１：１の重量比）を、および１用量レベルの従来の大麻抽出物を投与した。これらの治療は、７日間隔でランダムな順序で空腹条件下で提供した。
【００６８】
含まれる治療群：
治療Ａ：１×製剤Ｂカプセル（ＴＨＣ／ＣＢＤ：２．５ｍｇ／２．５ｍｇ）
［総用量：２．５ｍｇ／２．５ｍｇ  ＴＨＣ／ＣＢＤ］
治療Ｂ：２×製剤Ｂカプセル（ＴＨＣ／ＣＢＤ：２．５ｍｇ／２．５ｍｇ）
［総用量：５ｍｇ／５ｍｇ  ＴＨＣ／ＣＢＤ］
処理Ｃ：ＴＨＣ／ＣＢＤ（１０  ｍｇ／１０  ｍｇ）を含む１×１ｍＬグレープシードオイル
［総用量：１０ｍｇ／１０ｍｇ  ＴＨＣ／ＣＢＤ］
参照：ＴＨＣ／ＣＢＤを含む４×１００μＬの従来の大麻抽出物
［総用量：１０．８ｍｇ／１０ｍｇ  ＴＨＣ／ＣＢＤ］
【００６９】
被験者は、投与の少なくとも１０時間前から投与後少なくとも２４時間まで、各研究期間で合計少なくとも３４時間、入院患者単位に閉じ込められた。採血は次の時点で行った：投与前（０時間）、および各研究期間における投与後、０．３３、０．６７、１、１．３３、１．６７、２、２．３３、２．６７、３、３．５、４、４．５、６、９、１２および２４時間。
【００７０】
ＴＨＣ、その主要代謝物である１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール（１１−ＯＨ−ＴＨＣ）、およびＣＢＤの血漿中濃度−時間プロファイルをそれぞれ図１、２、および３に示す。この研究では、以下でより詳細に説明するように、製剤Ｂは、従来の大麻抽出物と比較して、ＴＨＣ、１１−ＯＨ−ＴＨＣ、およびＣＢＤの吸収の程度が低く、吸収率がはるかに高いことを示した。
【００７１】
特に、すべての分析物（ＴＨＣ、１１−ＯＨ−ＴＨＣ、およびＣＢＤ）の平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）血漿レベルは、２つの製剤Ｂカプセルを投与された被験者で約２〜２．５倍高かった（治療Ｂ：総用量：５ｍｇ／５ｍｇ  ＴＨＣ／ＣＢＤ）、約２倍の投薬量（１０．８ｍｇ／１０ｍｇ  ＴＨＣ／ＣＢＤ）で提供された従来の大麻抽出物と比較）。
【００７２】
さらに、製剤ＢからのＴＨＣおよびＣＢＤの最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）までの時間の中央値は、従来の大麻抽出物の半分未満であり、従来の大麻抽出物の場合は１時間４０分と比較して、ＴＨＣのピーク血漿レベルは製剤Ｂの投与後４０分に現れた。
【００７３】
製剤Ｂ（総用量：５ｍｇ／５ｍｇ  ＴＨＣ／ＣＢＤ）の全体的な吸収の尺度である時間０から最後の測定可能な濃度（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）までの血漿濃度−時間曲線下面積は、すべての分析物について従来の大麻抽出物の６０〜８０％であった。ここで言及されている製剤Ｂの投薬量（５ｍｇ／５ｍｇ  ＴＨＣ／ＣＢＤ）は、従来の大麻抽出物で試験された投薬量（１０．８ｍｇ／１０ｍｇ  ＴＨＣ／ＣＢＤ）の約半分であることに注目するべきである。
【００７４】
試験された最高用量（５ｍｇ／５ｍｇ  ＴＨＣ／ＣＢＤ）では、製剤Ｂの分析物の半減期は従来の大麻抽出物の分析物の半減期の３０〜６０％であり、このことは、製剤Ｂの活性成分が、従来の大麻抽出物の活性成分としての割合の約２倍で除去されることを示している。
【００７５】
すべての用量群のＴＨＣの平均薬物動態パラメータを以下の表３に要約する。
【００７６】
【表３】
2022502471.tif 000005
【００７７】
１１−ＯＨ−ＴＨＣの平均薬物動態パラメータを、以下の表４にすべての用量群について要約する。
【００７８】
【表４】
2022502471.tif 000006
【００７９】
すべての用量群のＣＢＤの平均薬物動態を以下の表５に要約する。
【００８０】
【表５】
2022502471.tif 000007
【００８１】
幾何平均の試験／参照比、対応する９０％信頼区間、および空腹時のＴＨＣ、１１−ＯＨ−ＴＨＣ、ＣＢＤのＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、Ｃｍａｘの被験者内変動を以下の表６に示す。
【００８２】
【表６】
2022502471.tif 000008
【００８３】
表６に示すように、ＴＨＣの被験者内変動は、ＡＵＣ０−ｌａｓｔで３０．３３％、ＡＵＣ０−∞で２４．２８％、Ｃｍａｘで２９．５７％であった。１１−ＯＨ−ＴＨＣの被験者内変動は、ＡＵＣ０− ｌａｓｔで２５．５３％、ＡＵＣ０  −∞で２３．５１％、Ｃｍａｘで２６．２４％であった。ＣＢＤの被験者内変動は、ＡＵＣ０−ｌａｓｔで５７．５９％、ＡＵＣ０−∞で２８．８８％、Ｃｍａｘで３２．７２％であった。空腹条件下でのＴｍａｘのノンパラメトリック分析（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ二標本検定、両側正規［Ｚ］近似）では、製剤Ｂを用いる処理と従来の大麻抽出物を用いる処理の間でＴｍａｘに有意差が検出された。
【００８４】
ＴＨＣの治療用量は患者間で大きく変動するため、耐え難い副作用も回避しながら、患者が用量を正確に制御して適切な治療反応を得ることができることが重要である。上記の表６に示すように、個々の被験者の血漿濃度データと薬物動態パラメータは、従来の大麻抽出物の投与後の被験者間の高度な変動を示している。
【００８５】
実施例４
中等度から高度の催吐性静脈内化学療法を受けている患者におけるＣＩＮＶの二次予防のための製剤Ｂの有効性を評価するランダム化マルチサイト二重盲検プラセボ対照試験を２段階で実施している。最初は、実現可能性を判断するためのクロスオーバー設計を備えた第２相研究であり、続いて、並行グループ設計を備えた第３相試験である。
【００８６】
特に、これらの研究は、本発明の経口製剤Ｂを組み込んだ制吐剤レジメンが、ＣＩＮＶの二次予防のための、ガイドラインに一致した制吐剤レジメンよりも効果的であるかどうかを評価する。ガイドラインに一致した制吐剤レジメンとは、制吐剤の最適な使用を導くための推奨事項を提供する、地域、国内、または国際的な制吐剤ガイドライン（例えば、ＮＣＣＮ、ＡＳＣＯ、ＭＡＳＣＣ）を指す。
【００８７】
第２相試験では、患者は最初に１：１の比率で２つの治療群（プラセボまたは製剤Ｂ）のいずれかにランダム化される。化学療法の最初のサイクル（サイクルＡ）に続いて、最初にプラセボグループにランダム化された患者は製剤Ｂを受け取り、最初に製剤Ｂグループにランダム化された患者はプラセボを受け取る。第２相試験の２番目のサイクル（サイクルＢ）に続いて、３番目の化学療法サイクル（サイクルＣ）があり、その間、患者はプラセボまたは製剤Ｂのいずれかの好ましい選択を受ける。
【００８８】
第２相および第３相試験の試験治療の各サイクル（サイクルＡ、Ｂ、およびＣ）中に、参加者は、化学療法の前日、１日目の化学療法注入の前および完了時、および完了の４時間後に、１日３回、次に、以下の表７に示すように、化学療法の５日目の夕方まで１日３回、経口製剤Ｂカプセルまたは経口プラセボのいずれかを受け取る。多くの向精神薬と同様に、神経学的および精神医学的副作用の耐容性と吐き気の抑制に応じて、特に治療の初期に患者が薬の効果に耐容性を有するようになるため、経口ＴＨＣ／ＣＢＤ用は、滴定する必要がある。
【００８９】
【表７】
2022502471.tif 000009
【００９０】
両方の研究の主な目的は、経口製剤Ｂまたはプラセボにランダム化された患者間（または第２相試験の患者内）で、催吐および悪心を制御する能力を比較することである。この目的を評価するための主要評価項目は、０〜１２０時間の化学療法サイクルＡの全体的な相（第２相試験のサイクルＡおよびＢ）での治験薬に対する完全奏効であり、ここで、完全奏効は催吐およびレスキュー薬の使用なしとして定義される。催吐および悪心の制御は、ＣＩＮＶの予防のための制吐剤の臨床試験の標準であるように、患者のスケジュール帳を用いて測定される。
【００９１】
追加のエンドポイントは、化学療法サイクルＡ、Ｂ、およびＣの急性期（０〜２４時間）、遅延期（２４〜１２０時間）、および全体期（０〜１２０時間）の患者の割合を評価することにより、催吐および悪心の制御に関連し、これは、（ｉ）完全な応答、（ｉｉ）催吐（嘔吐または空の吐き気）がない、（ｉｉｉ）重大な悪心はない、および（ｉｖ）レスキュー薬を使用しない、を有する。追加のエンドポイントには、０〜１２０時間の化学療法サイクルＡ、Ｂ、およびＣ中の催吐エピソードの数の評価が含まれる。
【００９２】
研究に含まれるためには、患者は、以前の化学療法サイクル中に有意なＣＩＮＶを経験していなければならなかった。治療１日目から前のサイクルの計画期間の終わりまでの任意の時点での、ベストプラクティスのｅｖｉＱおよび／またはＭＡＳＣＣガイドラインに準拠した制吐剤レジメンにもかかわらず、有意なＣＩＮＶは、悪心による嘔吐または苦痛、および／または５段階の評価尺度で中等度の悪心以上の場合に少なくとも１回のレスキュー薬の投与の必要性として定義される（０＝なし、１＝最小、２＝中等度、３＝重度、４＝非常に重度）。
【００９３】
パイロット第２相試験の推定標本サイズは８０人の患者であり、治験治療のサイクルＡおよびＢ中の治験薬およびプラセボに対する完全奏効の主要エンドポイントを使用している。クロスオーバー設計を使用し、８０人の患者の標本サイズ、および研究薬の後のプラセボまたはプラセボの後の研究薬のいずれかに患者をランダム化することは、不一致応答において２０％差を検出するために、両側有意水準１０％で８０％の検出力が得られる（一方の介入に対する応答で、他方の介入に対する応答ではない）。発生には１２か月かかると予想される。一次分析は、マクネマー検定を使用して、化学療法サイクルの２つの全体的な相（サイクルＡおよびサイクルＢ）にわたって２つの治療群間で完全奏効を有する患者の割合を比較することである。
【００９４】
決定的な第３相試験の推定標本サイズは２５０人の患者（治療群あたり１２５人）であり、化学療法のサイクルＡ中の完全奏効の主要エンドポイントを使用している。第３相試験の患者は、３つの化学療法サイクルすべてを通じて同じ治療群（プラセボまたは製剤Ｂ）に留まる。２５０人の患者の標本サイズは、２２％から４２．５％への完全な応答の改善を検出するために、両側５％の有意水準で８０％の検出力を提供する。発生には２．５年かかると予想される。一次分析は、カイ二乗検定を使用して、サイクルＡの全体的な相中に２つの治療群で完全奏効を有する患者の割合を比較することである。
【００９５】
各試験の分析は、すべての患者について最低３０日間のフォローアップ後に行われる。各試験の標本サイズは、２０％のドロップアウト／不適格率を考慮に入れている。２０％の違いは、治験薬の患者の４２％がプラセボの２２％と比較して反応し、プラセボ群の反応者が治験薬に等しく反応する／反応しないという仮定に基づいている（それぞれ１１％が反応する）。現在の証拠は、このレベルの改善は価値があることと、実行可能であることの両方であることを示唆している。このため、限られた数の患者におけるパイロット第２相試験が実施され、活性（完全奏効の改善）、製品の耐容性（重篤な有害事象の割合）、および試験の発生率が、決定的な第３相試験の完了を正当化するために十分であるかどうかが決定される。
【００９６】
低い、および／または最小の催吐リスクとして分類された化学療法剤は、両方の試験の治療期間を通して同時に使用することができる。許容される組み合わせには、ＦＯＬＦＯＸ、カルボプラチン１日目、ゲムシタビン１日目および８日目が含まれるが、これらに限定されない。催吐リスクが高いかまたは中程度の化学療法剤の複数日使用は、化学療法の継続が１日目のレジメン全体の一部である５日目まで許可されるが、これに限定されない。許容される複数日レジメンには、毎週のシスプラチン、毎週のカルボプラチン、シスプラチンの１日目と８日目、ゲムシタビンの１日目と８日目が含まれるが、これらに限定されない。患者は、医師の裁量により、試験開始時に追加の許可された定期的および／またはレスキュー制吐薬療法を開始することができる。
【００９７】
患者はまた、両方の試験を通して、吐き気または嘔吐のために事前に指定されたレスキュー薬を服用することが可能にされる。患者は、研究者の選択に従ってレスキュー療法の処方を提供される。許可されているレスキュー療法には、ロラゼパム（例えば、１ｍｇ  ＰＯ  ｂｄ  ｐｒｎ）、メトクロプラミド（例えば、１０ｍｇを経口摂取、必要に応じて１日３回、ハロペリドール（例えば、０．５〜１ｍｇを経口摂取、必要に応じて１日３回）、プロクロルペラジン（例えば、５〜１０ｍｇを経口摂取、必要に応じて１日３回）、または２５ｍｇの坐剤を必要に応じて８時間ごとに直腸に服用する）、またはオランザピン（例えば、５ｍｇを１日２回経口摂取、または１０ｍｇを毎朝３日間経口摂取）が含まれる。
【００９８】
患者はまた、事前に指定されたレジメンの選択に従って、５ＨＴ３拮抗薬、ステロイド、および（示されている場合）ＮＫ１拮抗薬による制吐薬の予防を受ける。治療投与の概要を以下の表８に示す。
【００９９】
【表８】
2022502471.tif 000010
【０１００】
本発明のいくつかの好ましい実施形態が説明されてきたが、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、様々な変更、適合、および修正を行うことができることが理解されるべきである。特許請求された本発明またはその同等物の範囲内にある限り、そのようなすべての修正および変更が含まれることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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