【手続補正書】
【提出日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤、またはそれらそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、次式：
【化１】
2010533205.tif 000001
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアミノ基であり；
Ｒ２は、置換されていないか、または置換基αおよび置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているフェニル基であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、または１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、もしくはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子；１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているアルキル基；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アリール基；またはアルアルキル基であり；炭素環中に６〜１４個の環炭素原子を有する前記アリール基は、置換されていないか、または置換基αおよび置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され；
前記アルアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、前記定義の少なくとも１つのアリール基によって置換され；
前記置換基αは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択され；
前記置換基βは、１〜６個の炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されたアルキル基；１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基；メルカプト基；１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルチオ基；１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基；３〜８個の炭素原子を有するｃｙｃｌｏａｌｋｌｏｘｙ基；１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基；ならびに１〜６個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基；または医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される）を有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒが、水素原子、ハロゲン原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１が、メチル基またはアミノ基であり；
Ｒ２が、非置換フェニル基、またはハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基；１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基；および１〜４個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているフェニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基、または１〜４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている置換アルキル基であり；
Ｒ４が水素原子；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜  個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている置換アルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないか、またはハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、および１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されるアルキル基；ならびに３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール基；アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の前記アリール基を含むアルアルキル基であるか；あるいは医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒが水素原子であり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２が、非置換フェニル基、またはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されるフェニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換された置換アルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；６〜１０個の環炭素原子を有し、置換されていないか、またはヒドロキシ基；ハロゲン原子；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基；１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基；１〜４個の炭素原子を有し、置換されていないか、または少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基；および３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール基；ならびにアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の前記アリール基を含むアルアルキル基であるか；あるいは医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール；１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール；および１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールとエルロチニブは単独投与形態であり、経口投与用の請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記癌が、口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎臓癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、咽頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭部および頸部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵臓癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連性障害、菌状息肉腫、および骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、小分子化合物または抗体である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記小分子化合物が、ＺＭ−２５４５３０、ＢＩＢＸ−１３８２、リベロマイシンＡ、ゲフィチニブ、ＣＧＰ−５７１４８、ＣＧＰ−５９３２６、４−（３−クロロ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チロホスチン、ＰＫＩ−１６６、ＰＤ１５３０３５、ＥＫＢ−５６９、および４−（フェニルアミノ）キナゾリン、またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌細胞をＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性にする医薬組成物であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせを含み、前記組み合わせが、癌細胞をＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性にする、医薬組成物。
【請求項１４】
癌細胞におけるＥＧＦＲ耐性を治療する医薬組成物であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせからなる、医薬組成物。
【請求項１５】
新生組織形成および／または新生組織形成関連障害の治療剤であって、１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせよりなる、医薬組成物。
【請求項１６】
１，２−ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせまたはそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、癌治療用組成物。
【請求項１７】
前記１，２−ジフェニルピロール誘導体が、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、請求項１６記載の癌治療用組成物。
【請求項１８】
癌治療用組成物が単独投与形態である、請求項１７記載の癌治療用組成物。
【請求項１９】
２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールと前記ＥＧＦＲ阻害剤との前記組み合わせを、１以上の治療法の適用中に投与可能な、請求項１７記載の癌治療用組成物。
【請求項２０】
前記１以上の療法が、手術、放射線療法、化学療法、幹細胞移植を用いる高用量化学療法；ホルモン療法、およびモノクローナル抗体療法の１以上含む、請求項１９記載の癌治療用組成物。
【請求項２１】
癌を治療する組成物であって、治療上有効量の、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロール、エルロチニブおよびゲムシタビン、またはそれらそれぞれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを含む組み合わせからなる、癌治療用組成物。
【請求項２２】
２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールの１日あたり投与量が４００ｍｇで、前記エルロチニブの１日あたりの投与量が１５０ｍｇであり、前記ゲムシタビンの毎週の静脈内の投与量が、体表面積１平方メートルあたり１０００ｍｇである、請求項２１記載の癌治療用組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
一実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
さらなる実施形態において、１，２−ジフェニルピロール誘導体は２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールであり、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである。