【手続補正書】
【提出日】平成22年7月30日(2010.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含み、IL-6抗原に特異的に結合する、単離したモノクローナル抗体:
(a)  以下を含んでいる可変重鎖領域(VH):
(i) 以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいるVH-CDR1: 配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号51〜55のいずれかと同一のアミノ酸配列;
(ii) 以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいるVH-CDR2: 配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号97、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号56〜61または97のいずれかと同一のアミノ酸配列;
(iii) 以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいるVH-CDR3: 配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号98、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号62〜73または98のいずれかと同一のアミノ酸配列; ならびに
(b)  以下を含んでいる可変軽鎖領域(VL):
(i) 以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいるVL-CDR1: 配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号74〜79のいずれかと同一のアミノ酸配列;
(ii) 以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいるVL-CDR2: 配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号80〜85のいずれかと同一のアミノ酸配列;
(iii) 以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいるVL-CDR3: 配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号86〜96のいずれかと同一のアミノ酸配列。
【請求項２】
アミノ酸配列T-S-G-X1-X2-V-X3(配列番号99)(ここでX1、X2およびX3は任意のアミノ酸である)を持つ可変重鎖CDR1(VH-CDR1)を含み、IL-6抗原に特異的に結合する、単離したヒトモノクローナル抗体。
【請求項３】
X1がメチオニン(M)またはバリン(V)である、請求項2記載の抗体。
【請求項４】
X2がシステイン(C)、アラニン(A)、セリン(S)またはグリシン(G)である、請求項2記載の抗体。
【請求項５】
アミノ酸配列X1-X2-X3-W-D-D-D-X4-X5-Y-X6-P-S-L-X7-X8(配列番号100)(ここでX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8は任意のアミノ酸である)を持つ可変重鎖CDR2(VH-CDR2)を含み、IL-6抗原に特異的に結合する、単離したヒトモノクローナル抗体。
【請求項６】
X1がロイシン(L)、フェニルアラニン(F)またはバリン(V)である、請求項5記載の抗体。
【請求項７】
X2がイソロイシン(I)またはバリン(V)である、請求項5記載の抗体。
【請求項８】
X3がチロシン(Y)またはフェニルアラニン(F)である、請求項5記載の抗体。
【請求項９】
X4がリシン(K)またはアルギニン(R)である、請求項5記載の抗体。
【請求項１０】
X5がアルギニン(R)、チロシン(Y)、またはヒスチジン(H)である、請求項5記載の抗体。
【請求項１１】
X6がセリン(S)またはアスパラギン(N)である、請求項5記載の抗体。
【請求項１２】
X7がアルギニン(R)、リシン(K)、グルタミン酸(E)またはセリン(S)である、請求項5記載の抗体。
【請求項１３】
X8がセリン(S)またはアスパラギン(N)である、請求項5記載の抗体。
【請求項１４】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる可変重鎖CDR1(VH-CDR1): 配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号51〜55のいずれかと同一のアミノ酸配列; をコードするヌクレオチド配列を含んでいる単離した核酸分子であって、前記VH-CDR1を含んでいる抗体分子がIL-6抗原に特異的に結合する、核酸分子。
【請求項１５】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる可変重鎖CDR2(VH-CDR2): 配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号97、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号56〜61または97のいずれかと同一のアミノ酸配列; をコードするヌクレオチド配列を含んでいる単離した核酸分子であって、前記VH-CDR2を含んでいる抗体分子がIL-6抗原に特異的に結合する、核酸分子。
【請求項１６】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる可変重鎖CDR3(VH-CDR3): 配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号98、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号62〜73または98のいずれかと同一のアミノ酸配列; をコードするヌクレオチド配列を含んでいる単離した核酸分子であって、前記VH-CDR3を含んでいる抗体分子がIL-6抗原に特異的に結合する、核酸分子。
【請求項１７】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる可変軽鎖CDR1(VL-CDR1): 配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号74〜79のいずれかと同一のアミノ酸配列; をコードするヌクレオチド配列を含んでいる単離した核酸分子であって、前記VL-CDR1を含んでいる抗体分子がIL-6抗原に特異的に結合する、核酸分子。
【請求項１８】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる可変軽鎖CDR2(VL-CDR2): 配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号80〜85のいずれかと同一のアミノ酸配列; をコードするヌクレオチド配列を含んでいる単離した核酸分子であって、前記VL-CDR2を含んでいる抗体分子がIL-6抗原に特異的に結合する、核酸分子。
【請求項１９】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる可変軽鎖CDR3(VL-CDR3): 配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、および1〜5個のアミノ酸置換がある以外は配列番号86〜96のいずれかと同一のアミノ酸配列; をコードするヌクレオチド配列を含んでいる単離した核酸分子であって、前記VL-CDR3を含んでいる抗体分子がIL-6抗原に特異的に結合する、核酸分子。
【請求項２０】
以下を含み、IL-6抗原に特異的に結合する、単離したモノクローナル抗体:
(a)  以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる可変重鎖領域(VH):
(1)  H415(配列番号19);
(2)  H884(配列番号20);
(3)  H1077(配列番号21)
(4)  H1078(配列番号22);
(5)  H1079(配列番号23);
(6)  H1081(配列番号24);
(7)  H1089(配列番号25); および
(8)  配列番号19〜25のいずれかと少なくとも80%の同一性があるアミノ酸配列; ならびに
(b)  以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる可変軽鎖領域(VL):
(9)  L112(配列番号1);
(10)  L151(配列番号2);
(11)  L158(配列番号3);
(12)  L159(配列番号4);
(13)  L164(配列番号5);
(14)  L165(配列番号6);
(15)  L166(配列番号7);
(16)  L167(配列番号8);
(17)  L168(配列番号9);
(18)  L169(配列番号10);
(19)  L170(配列番号11);
(20)  L171(配列番号12);
(21)  L172(配列番号13);
(22)  L173(配列番号14);
(23)  L174(配列番号15);
(24)  L175(配列番号16);
(25)  L189(配列番号17);
(26)  L198(配列番号18); および
(27)  配列番号1〜18のいずれかと少なくとも80%の同一性があるアミノ酸配列。
【請求項２１】
VHがH1079の変異体である、請求項20記載の抗体。
【請求項２２】
H1079の変異体が、H1079のCDR1、CDR2またはCDR3中に1個以上のアミノ酸の相違を含む、請求項21記載の抗体。
【請求項２３】
H1079の変異体が、H1079のCDR3中に1個以上のアミノ酸の相違を含む、請求項22記載の抗体。
【請求項２４】
H1079の変異体が以下からなる群から選択される、請求項23記載の抗体: H1511(配列番号26); H1420(配列番号27); H1432(配列番号28); H1515(配列番号29); H1362(配列番号30); H1437(配列番号31); およびH1461(配列番号32)。
【請求項２５】
H1079の変異体が以下からなる群から選択される、請求項23記載の抗体: H1519(配列番号38); H1520(配列番号39); H1521(配列番号40); およびH1522(配列番号41)。
【請求項２６】
VLがL198の変異体である、請求項20記載の抗体。
【請求項２７】
L198の変異体が、L198のCDR1、CDR2またはCDR3中に1個以上のアミノ酸の相違を含む、請求項26記載の抗体。
【請求項２８】
L198の変異体が、L198のCDR3中に1個以上のアミノ酸の相違を含む、請求項27記載の抗体。
【請求項２９】
L198の変異体が以下からなる群から選択される、請求項28記載の抗体: L314(配列番号33); L305(配列番号34); L303(配列番号35); L298(配列番号36); およびL321(配列番号37)。
【請求項３０】
H1079の変異体がH1553(配列番号42)またはH1579(配列番号43)である、請求項21記載の抗体。
【請求項３１】
以下を含み、IL-6抗原に特異的に結合する、単離したモノクローナル抗体:
(a)  以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる可変重鎖領域(VH):
(1)  H1522(配列番号41);
(2)  H1533(配列番号42);
(3)  H1579(配列番号43); および
(4)  配列番号41〜43のいずれかと少なくとも80%の同一性があるアミノ酸配列; ならびに
(b)  以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる可変軽鎖領域(VL):
(5)  L198(配列番号18);
(6)  L305(配列番号34);
(7)  L314(配列番号33);
(8)  L298(配列番号36);
(9)  L321(配列番号37); および
(10)  配列番号18、33、34、36または37のいずれかと少なくとも80%の同一性があるアミノ酸配列。
【請求項３２】
VHがH1579(配列番号43)またはこれと少なくとも80%の同一性があるアミノ酸配列を含んでいる、請求項31記載の抗体。
【請求項３３】
VHがH1579(配列番号43)を含み、かつVLがL198(配列番号18)を含んでいる、請求項31記載の抗体。
【請求項３４】
VHがH1579(配列番号43)を含み、かつVLがL298(配列番号36)を含んでいる、請求項31記載の抗体。
【請求項３５】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる抗IL-6抗体可変重鎖領域(VH)をコードするヌクレオチド配列を含んでいる、単離した核酸分子:
(1)  H415(配列番号19);
(2)  H884(配列番号20);
(3)  H1077(配列番号21);
(4)  H1078(配列番号22);
(5)  H1079(配列番号23);
(6)  H1081(配列番号24);
(7)  H1089(配列番号25); および
(8)  配列番号19〜25のいずれかと少なくとも80%の同一性があるアミノ酸配列。
【請求項３６】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでいる抗IL-6抗体可変軽鎖領域(VL)をコードするヌクレオチド配列を含んでいる単離した核酸分子:
(1)  L112(配列番号1);
(2)  L151(配列番号2);
(3)  L158(配列番号3);
(4)  L159(配列番号4);
(5)  L164(配列番号5);
(6)  L165(配列番号6);
(7)  L166(配列番号7);
(8)  L167(配列番号8);
(9)  L168(配列番号9);
(10)  L169(配列番号10);
(11)  L170(配列番号11);
(12)  L171(配列番号12);
(13)  L172(配列番号13);
(14)  L173(配列番号14);
(15)  L174(配列番号15);
(16)  L175(配列番号16);
(17)  L189(配列番号17);
(18)  L198(配列番号18); および
(19)  配列番号1〜18のいずれかと少なくとも80%の同一性があるアミノ酸配列。
【請求項３７】
以下からなる群から選択される抗IL-6抗体可変重鎖領域(VH)の相補性決定領域(CDR)をコードするヌクレオチド配列を含んでいる単離した核酸分子:
(1)  H415(配列番号19);
(2)  H884(配列番号20);
(3)  H1077(配列番号21)
(4)  H1078(配列番号22);
(5)  H1079(配列番号23);
(6)  H1081(配列番号24); および
(7)  H1089(配列番号25)。
【請求項３８】
ヌクレオチド配列が、以下からなる群から選択される抗IL-6抗体可変重鎖領域(VH)のCDR3をコードする、請求項37記載の核酸分子:
(1)  H415(配列番号19);
(2)  H884(配列番号20);
(3)  H1077(配列番号21)
(4)  H1078(配列番号22);
(5)  H1079(配列番号23);
(6)  H1081(配列番号24); および
(7)  H1089(配列番号25)。
【請求項３９】
以下からなる群から選択される抗IL-6抗体可変軽鎖領域(VL)の相補性決定領域(CDR)をコードするヌクレオチド配列を含んでいる、単離した核酸分子:
(1)  L112(配列番号1);
(2)  L151(配列番号2);
(3)  L158(配列番号3);
(4)  L159(配列番号4);
(5)  L164(配列番号5);
(6)  L165(配列番号6);
(7)  L166(配列番号7);
(8)  L167(配列番号8);
(9)  L168(配列番号9);
(10)  L169(配列番号10);
(11)  L170(配列番号11);
(12)  L171(配列番号12);
(13)  L172(配列番号13);
(14)  L173(配列番号14);
(15)  L174(配列番号15);
(16)  L175(配列番号16);
(17)  L189(配列番号17); および
(18)  L198(配列番号18)。
【請求項４０】
ヌクレオチド配列が、以下からなる群から選択される抗IL-6抗体可変軽鎖領域(VL)のCDR3をコードする、請求項39記載の核酸分子:
(1)  L112(配列番号1);
(2)  L151(配列番号2);
(3)  L158(配列番号3);
(4)  L159(配列番号4);
(5)  L164(配列番号5);
(6)  L165(配列番号6);
(7)  L166(配列番号7);
(8)  L167(配列番号8);
(9)  L168(配列番号9);
(10)  L169(配列番号10);
(11)  L170(配列番号11);
(12)  L171(配列番号12);
(13)  L172(配列番号13);
(14)  L173(配列番号14);
(15)  L174(配列番号15);
(16)  L175(配列番号16);
(17)  L189(配列番号17); および
(18)  L198(配列番号18)。
【請求項４１】
請求項35〜37および39のいずれか１項記載の核酸分子を含んでいる発現ベクター。
【請求項４２】
請求項41記載の発現ベクターを含んでいる宿主細胞。
【請求項４３】
以下からなる群から選択される疾病もしくは不全症の治療用の医薬の製造のための、請求項1〜13および20〜34のいずれか1項記載の単離したモノクローナル抗体の使用: 自己免疫疾患もしくは不全症、異常もしくは不適切な血管形成に関係する疾病もしくは不全症、がん、骨関節症、特発性若年性関節炎、および線維化症状。
【請求項４４】
請求項1〜13および20〜34のいずれか1項記載の単離したモノクローナル抗体と製薬上許容される担体を含んでいる、医薬組成物。
【請求項４５】
以下からなる群から選択される疾病もしくは不全症の治療における医薬として使用するための、請求項1〜13および20〜34のいずれか1項記載の単離したモノクローナル抗体: 自己免疫疾患もしくは不全症、異常もしくは不適切な血管形成に関係する疾病もしくは不全症、がん、骨関節症、特発性若年性関節炎、および線維化症状。
【請求項４６】
請求項1〜13および20〜34のいずれか1項記載の単離したモノクローナル抗体であって、マウスB9(ECACC)またはヒトU266ミエローマ細胞などの、IL-6が誘発する細胞の増殖を、80%またはそれ以上の抑制レベルで抑制する、抗体。
【請求項４７】
請求項1〜13および20〜34のいずれか1項記載の単離したモノクローナル抗体であって、IL-6に特異的に結合して、IL-6のその受容体との結合を80%またはそれ以上の抑制レベルで抑制する、抗体。