(57)【要約】  本発明は、３Ｄ印刷技術を使用して、コーティングされた固形医薬投薬形態を調製するためのプロセスに関する。
2022500282.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含む固形医薬投与形態の製造のためのプロセスであって、以下のステップ：
（ａ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて粉末床を作成するステップ；
（ｂ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）によって作成された層上に合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｄ）任意に、ステップ（ｂ）および（ｃ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の底上にコーティングを構築するステップ；
（ｅ）有効成分および任意に機能性材料を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｆ）ステップ（ｅ）で作成された粉末層を定義されたパターンで接着させるステップ；
（ｇ）（ｆ）で定義されたパターン形状の周囲におよび隣接して合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｈ）任意に、ステップ（ｅ）から（ｇ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態のコアを構築するステップ；
（ｉ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｊ）ステップ（ｉ）によって作成された層上に合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｋ）任意に、ステップ（ｉ）および（ｊ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の上側上にコーティングを構築するステップ；
（ｌ）固形医薬投与形態を粉末床から分離するステップ；
（ｍ）任意に、緩く接着している粉末を固形医薬投薬形態から除去するステップ；
（ｎ）合体可能な材料を層中に合体させるステップ；
を含む、前記プロセス。
【請求項２】
（ｏ）緩く接着している粉末を固形医薬投薬形態から除去するステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ステップ（ｅ）における粉末が融合可能な材料を含み、ステップ（ｆ）が照射によって実行される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
ステップ（ｅ）の後かつステップ（ｆ）の前のプロセスが、エネルギー吸収材料を含む流体を粉末上にジェット印刷するステップ（ｅ１）をさらに含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
ステップ（ｅ）の後かつステップ（ｆ）の前のプロセスが、融合可能な材料およびエネルギー吸収材料を含む流体を粉末上にジェット印刷するステップ（ｅ２）をさらに含み、ステップ（ｆ）が照射によって実行される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項６】
ステップ（ｅ１）または（ｅ２）において、剥離剤が並行してまたは続いて粉末上にジェット印刷される、請求項４または５に記載のプロセス。
【請求項７】
ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｅ）および／または（ｉ）において、粉末を広げる前および／または後に熱が適用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
冷却するステップが、プロセスの任意の段階に、好ましくはステップ（ｉ）の前に導入される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
照射エネルギーが、赤外線エネルギー（ＩＲ）、近赤外線エネルギー（ＮＩＲ）、可視光（ＶＩＳ）、紫外線（ＵＶ）、マイクロ波またはＸ線、好ましくはＩＲである、請求項３〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
ステップ（ｆ）が、ステップ（ｅ）によって作成された層上に結合材料を含む流体をジェット印刷することによって実行される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項１１】
ステップ（ｅ）において、粉末が結合材料を含み、ステップ（ｆ）が、ステップ（ｅ）によって作成された層上への結合材料の結合を誘発することができる流体をジェット印刷することによって実行される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項１２】
ジェット印刷された流体が、ステップ（ｃ）の終了で始まりステップ（ｎ）の前で終了するプロセスの任意の段階で活発に蒸発させられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
合体可能な材料が、異なる空間的厚さ分布を有する形状で印刷される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
合体可能な材料が、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド（ＰＥＧ／ＰＥＯ）、ポリエチレンオキシドエステルおよびエーテル、ポロキサマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、セルロース、および、その派生物である、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、アクリルおよびメタクリルポリマー、ワックス、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ゼラチン、アルギン酸塩、シェラック、寒天、これらの複合材、混合物および配合物である、請求項１〜１３の１以上に記載のプロセス。
【請求項１５】
ステップ（ｃ）、（ｇ）および／または（ｊ）において使用される流体が、可塑剤、エネルギー吸収材料および／または界面活性剤などの合体可能な材料の合体を促進する材料を含む、請求項１〜１４の１以上に記載のプロセス。
【請求項１６】
可塑剤が、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド（ＰＥＧ／ＰＥＯ）、ポリエチレンオキシドエステルおよびエーテル、ポロキサマー、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルなどの、ポリオール（例えば、グリセロール、モノグリセリド）またはポリカルボン酸（例えば、クエン酸）のエステル、これらの混合物および配合物である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
界面活性剤が、ポリエトキシル化ヒマシ油、エトキシル化ソリビタン、ソルビタン脂肪酸エステル、エトキシル化ソルビトールおよびソルビトールエステル、エトキシル化脂肪酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、エトキシル化アルコールおよびエトキシル化トリグリセリド、アルキルエステルまたはカルボン酸の塩（例：ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム）、マクロゴールグリセロールエーテル、これらの混合物および配合物である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
ステップ（ｎ）における合体が、照射、熱、水分、もしくは、水または有機溶媒の蒸気によって実行される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３Ｄ印刷技術を使用した、コーティングされた固形医薬投薬形態の調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬投薬形態（pharmaceutical dosage forms）の３Ｄ印刷／積層造形（ＡＭ）は、学者や業界からますます注目を集めている。一般的に適用される手法には、熱溶解積層法（ＦＤＭ；例えばＵｌｔｉｍａｋｅｒなど）が含まれる（Ｍｅｌｏｃｃｈｉ、２０１５年）。このプロセスでは、一般にフィラメントとして知られているポリマーストランドが半溶融状態に加熱される。柔らかい材料は、空間的に制御されたノズルを通して堆積される。材料の１つの層の堆積後、ノズルと部分的に形成されたオブジェクトとの間の距離が増加し、オブジェクトの次の層が構築される。
【０００３】
粉末床および結合材噴射（Ｇｏｏｌｅ、２０１６）ベースのプロセスでは、好適な結合材流体を使用して粒子を選択的に固化する粉末の薄層を使用する。流体は通常、小さな液滴で堆積する。印刷プロセスの後、余分な粉末がオブジェクトから除去される。レーザー焼結（ＳＬＳ）（Ｂａｓｉｔ、２０１８）およびマルチジェットフュージョン（ＭＪＦ）プロセスは、照射により粉末を固化する。ＳＬＳは、粉末床の上を走査する集束レーザーを使用して、粉末粒子を選択的に加熱する一方で、ＭＪＦは、床全体を照射する前に粉末床に印刷されるＩＲ吸収体を使用する。
【０００４】
印刷後、余分な粉は除去される。印刷されたオブジェクトは、通常、フィラメントのサイズ（ＦＤＭ）または使用される粉末の粒子サイズによって制限される、限られた空間分解能のために粗い表面を持っている。印刷されたプラスチック（ＰＬＡなど）の表面を滑らかにするための一般的な技法は、構築プラットフォームから印刷されたオブジェクトを除去した後の後処理ステップである。通常、例えば、アセトンワイプまたは蒸気などの溶媒処理が使用される。
【０００５】
医薬投薬形態は、ＦＤＭ（Ｍｅｌｏｃｃｈｉ、２０１５）、結合材噴射（Ｇｏｏｌｅ、２０１６）、レーザー焼結（Ｂａｓｉｔ、２０１８）、マルチジェットフュージョンを使用して印刷される。
【０００６】
確立されたＡＭ技術から印刷された医薬品は、印刷プロセスの精度が限られているため、通常、従来のように製造された錠剤（造粒、圧縮、コーティングなど）よりもはるかに高い表面粗さを有している。これは、患者による受け入れの低下につながる可能性がある。錠剤化は個々の粒子を変形させて滑らかな表面を形成するが、ＡＭ技術の表面精度は通常、技術自体の制約または処理時間の許容できない増加によって制限される。
【０００７】
ＦＤＭの場合、精度は通常、噴出ノズルの直径と層の高さによって制限され、精度が高いほどスループットが低くなる。一般的なノズルサイズの直径は０．２５ｍｍから０．８ｍｍである。結合材噴射とレーザー焼結の精度は、適用された層の高さ、および粉末床内の個々の粒子のサイズおよび形態によって制限される。
【０００８】
３Ｄ印刷／ＡＭによって作成される固形医薬投薬形態の粗い表面を滑らかにする魅力的なオプションは、かかる投薬形態にコーティングを適用することである。かかるコーティングは、色補正のためにも使用でき、例えば、腸溶性、遅延または持続放出、味覚マスキング、もろさの低減／（危険な）粉塵形成の防止、湿気に対する保護バリアなどの追加の機能を導入できる。
【０００９】
原則的に、後続のコーティングステップで３Ｄ印刷された固形医薬投薬にコーティングを施すことは可能であるが、これは、医薬品に対するＡＭの主な利点（例えば、ユニット操作の数の削減、時間と規模の柔軟性の向上）のいくつかを無効にするため、魅力的なアプローチではない。
【００１０】
理想的なプロセスは、単一の積層造形法において、印刷とコーティングを組み合わせることである。
【００１１】
ＦＤＭを使用する場合、外層は硬化性ポリマーから印刷され、それはプラスチック印刷の場合と同様に処理され得る。粉末床およびインクジェットヘッドを使用するＡＭ技術は、投薬形態の周りに層ごとに殻を印刷するように適合させることができる。緩い粉末がまだ投薬形態を包囲している間に印刷が行われると、コーティング層は、粉末が印刷された投薬形態の表面に多かれ少なかれ緩く付着（stick）することにつながる。この粉末は再び表面粗さを引き起こし、バルクハンドリングまたは患者／介護者によるハンドリング中に剥離し、（危険な）粉塵形成および暴露につながる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、固形医薬投薬形態およびコーティングの両方が３Ｄ印刷／ＡＭを使用することによって製造される、コーティングされた固形医薬投薬形態の製造のためのプロセスを提供することであり、そのプロセスは、記載されているような問題とは関連しない。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、プロセスにおける、広げるステップ（ａ）を示す。
【図２】図２は、ステップ（ｂ）で作成された取り付けプレート上の粉末床（２）を示す。
【図３】図３は、プロセスにおけるステップ（ｃ）に従ったジェット印刷を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、照射を使用して、粉末を定義されたパターンで接着させる、ステップ（ｆ）の一実施形態を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、図４Ａに示される照射ステップの前に、エネルギー吸収材料（１３）を含む流体が、融合可能な材料を含む粉末層にジェット印刷される、図４Ａに示されるプロセスの実施形態の変形例を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、結合材噴射を使用して、粉末を定義されたパターンで接着させる、ステップ（ｆ）の別の実施形態を示す。
【図５】図５は、プロセスのステップ（ｇ）に従ったジェット印刷を示す。
【図６】図６は、プロセスのステップ（ｊ）に従ったジェット印刷を示す。
【図７】図７は、合体可能な材料が、異なる空間的厚さ分布を有する形状でコア（１４）の周りにおよび隣接してジェット印刷される（１５）、粉末床（２）内の固形医薬投薬形態の実施形態の断面図を示す。
【図８】図８は、粉末床から除去され（ステップ（ｍ））、合体可能な材料が均一な層に合体された後の図７に示される医薬投薬形態（１５）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
かかる基準を満たすプロセスは、本発明によって利用可能になる。
【００１５】
本発明は、以下のステップを含む、有効成分を含む固形医薬投与形態（pharmaceutical administration form）の製造のためのプロセスに関する。
（ａ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて粉末床を作成するステップ；
（ｂ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）によって作成された層上に合体（coalesce）可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｄ）任意に、ステップ（ｂ）および（ｃ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の底上にコーティングを構築するステップ；
【００１６】
（ｅ）有効成分および任意に機能性材料を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｆ）ステップ（ｅ）で作成された粉末を定義されたパターンで接着（adhere）させるステップ；
（ｇ）（ｆ）で定義されたパターン形状の周囲におよび隣接して合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｈ）任意に、ステップ（ｅ）から（ｇ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態のコアを構築するステップ；
（ｉ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
【００１７】
（ｊ）ステップ（ｉ）によって作成された層上に合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｋ）任意に、ステップ（ｉ）および（ｊ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の上側上にコーティングを構築するステップ；
（ｌ）固形医薬投与形態を粉末床から分離するステップ；
（ｍ）任意に、緩く接着している粉末を固形医薬投薬形態から除去するステップ；
（ｎ）合体可能な材料を層中に合体させるステップ。
【００１８】
このプロセスは、垂直ピストンの上に吊り下げられた１対の水平Ｘ−Ｙ軸で構成される３Ｄプリンターで実行でき、３方向の動きを制御し、インクジェット印刷技術で知られているジェットヘッドを備えている。好ましくは、ジェットヘッドは、複数の流体を連続的または並行的に印刷することを可能にするマルチチャネルノズルを備える。固形医薬投薬形態の製造では、粉末を取り付けプレート上に広げて粉末床を作成し、流体は、粉末床の上を移動するジェットヘッドを介して粉末床の所定の領域に正確に分布させる。
【００１９】
粉末床にジェット印刷される材料は、合体可能な材料である。かかる材料は、固形医薬投薬形態の周りに設置され、かかる材料が後のステップで層に合体された後、単独で、またはジェット印刷された粉末層と一緒に、医薬投薬形態を包囲するコーティングを提供する。実施形態に応じて、結合材料または融合可能な材料などのさらなる材料が粉末に対してジェット印刷され、任意に、例えば照射によって、活性化後に、粉末の固形投薬形態への凝集（coherence）および／または融合（fusion）を提供する。
【００２０】
取り付けプレートを一定の距離だけ下げた後、粉末の層が広げられ、このプロセスが繰り返される。取り付けプレートを下げる代わりに、広げる手段を一定の距離だけ上げることができる。場合によっては、プロセスは高温下で実行され（例えば、ビルドチャンバーが室温より高く１００°Ｃ未満、好ましくは３０〜６０°Ｃに加熱され）、加工性、再現性、および印刷流体の蒸発が改善される。加熱は、プロセス全体、またはその一部の間、例えば、ステップ（ａ）の前からステップ（ｋ）の後まで適用することができる。プロセスを続行する前に、ビルドチャンバー内の温度が安定するのを待つことが有利な場合がある。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、１以上を意味する。本明細書で「含む」という単語と組み合わせて使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という単語は、１以上を意味する。本明細書で使用される場合、「別の」は、少なくとも２つまたはそれ以上を意味する。さらに、文脈上別段の必要がない限り、単数形には複数形が含まれ、複数形には単数形が含まれる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「約」は、明示的に示されているかどうかにかかわらず、例えば、整数、分数、およびパーセンテージを含む数値を指す。「約」という用語は、一般的に、当業者が記載された値と同等である（例えば、同じ機能または結果を持つ）と見なすであろう数値の範囲（例えば、記載された値の＋／−１〜３％）を指す。場合によっては、「約」という用語には、最も近い有効数字に丸められた数値が含まれる場合がある。
【００２３】
本明細書で使用される「固形医薬投与形態（solid pharmaceutical administration form）」という用語は、固形であり、経口、経直腸、経膣、移植などの任意の適用方法によって患者に投与することができる医薬品有効成分の投薬単位を提供する任意の医薬製剤を意味する。固形医薬投与形態は、用途要件に適合した任意の形状、例えば円形、楕円形、棒状、魚雷型形状などを有することができる。固形医薬投与形態の例は、錠剤（tablets）、丸薬（pills）、カプレット、坐剤、インプラントである。
【００２４】
本明細書で使用される「有効成分（active ingredient）」という用語は、生物系に適用された場合に薬理学的または生物学的効果を提供する任意の成分を意味する。有効成分は、医薬品、ウイルス由来またはリン由来の生物学的物質であり得る。本発明のプロセスで使用することができる有効成分の例は、インスリン、ヘパリン、カルシトニン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ブデソニド、メトトレキサート、メサラジン、スルファサラジン、アンホテリシンＢ、核酸、または抗原である（ペプチド、タンパク質、糖、または免疫系によって認識される表面を形成するその他の物質で、組織、生物、またはウイルスから製造、抽出、または均質化されたもの）。
【００２５】
本明細書で使用される「広げる（spreading）」という用語は、粉末の平らな層が平らな地面に適用されるプロセスを意味する。粉末の広がりは、粉末の平らな層を作成するのに適した手段を使用することによって達成することができる。かかる手段の例は、取り付け領域または既存の粉末層などの平らな地面に平行に移動して、リザーバーから平らな地面全体に粉末を分布させることができるドクターブレードまたはローラーである。ローラーを使用することにより、一定レベルの圧縮を得ることができ、これは、固形医薬投薬形態の製造に有利であり得る。
【００２６】
本明細書で使用される「機能性材料（functional material）」という用語は、有効成分ではないが、ＡＭプロセスで処理可能であり、医薬投薬形態に塊（mass）および構造を提供する任意の材料を意味する。結合材噴射、熱溶解積層法、マルチジェットフュージョンなど、使用する特定のプロセスによって異なるが、機能性材料は、それぞれのプロセスを実行し、満たされるべき要件（例えば、崩壊時間、溶解または貯蔵安定性）を合った医薬投薬形態を構築するために適切および／または必要である異なる特性を有することができる。
【００２７】
本明細書で使用される「ジェット印刷（jet printing）」という用語は、流体の液滴を粉末床に向かって、および粉末床上に高速で押し出すことによって、流体を粉末床に分布させるプロセスを指す。液滴の押し出しは、所定のターゲットの場所に対して最高の精度で実行できる。液滴のサイズ、液滴の量、および特定のターゲットの場所を管理することにより、基板上の正確な配置および／または侵入度を正確に制御することができる。
【００２８】
ジェット印刷はインクジェット印刷技術でよく知られているが、この技術とは対照的に、本発明のプロセスで印刷される流体は、画像を印刷するためのインクではなく、固形医薬投与形態の印刷に使用できる材料、特に合体可能な材料、エネルギー吸収または反射材料、融合可能な材料または有効成分を含む流体である。
【００２９】
ジェット印刷に使用される流体は液体を含み、印刷される材料を分布させることができる。材料の分布に使用できる液体の例は、水、エタノールなどの有機溶媒、または両方の混合物であり、それによって有機溶媒は互いに溶解する場合もしない場合もある。材料は、流体に溶解、懸濁、または乳化させることができる。例えば、流体中の材料の分散性および／または粉末床における粒子の広がりまたは湿潤性を改善するために使用される、界面活性剤などの助剤を使用することができる。
【００３０】
代替的な実施形態において、印刷される材料自体は、ジェット印刷される場合は流体であり、粉末に対して印刷された後、固形または高粘性に変換される。かかる実施形態に使用可能な材料は、室温では固形または高粘性であるが、高温（４０〜１２０℃、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは４５〜６０℃）では流体である材料である。
【００３１】
このプロセスでは、材料が加熱されて溶融し、印刷前に流体に変換される。１つの材料または材料の混合物を使用することができる。有利なことに、粉末に対して印刷される材料を溶融することによって調製された流体のジェット印刷は、液体を必要としないので、後で液体を除去する必要がない。液体なしで使用できる使用可能な材料の例は、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（オキシプロピレン）およびそれらの共重合体である。
【００３２】
「合体可能な材料（material capable to coalesce）」という用語は、室温で固形であり、温度が特定の値（４０〜１２０℃、好ましくは５０〜９０℃、より好ましくは５０〜６０℃）を超えると軟化して流動性を得る材料を意味し、それにより、かかる材料が合体し、均一な表面を有するユニットを形成する。本発明のプロセスにおいて、合体可能な材料は、流体に溶解および／または分散され、既存の層上にジェット印刷されることで、合体可能な材料が、既存の層の粒子の表面上に分布される。ジェット印刷された液滴の流体が蒸発すると、合体可能な材料は、ジェット印刷の前に作成された既存の層の表面上に残り、材料は、プロセスの後のステップで層中に合体される。
【００３３】
既存の層の粒子に合体可能な材料をジェット印刷した後（例えば、ステップ（ｃ）、（ｇ）および（ｊ））、粒子に適用されたそのような材料の量は、材料が合体された後の厚さや不浸透性などなどの所望の特性を有する均一な層を作成するのに十分でない場合がある。そのような場合、ジェット印刷ステップおよびジェット印刷ステップに先行する広げるステップ（例えば、ステップ（ｄ）、（ｈ）、（ｋ））は、所望の特性を有するコーティングを作成するために必要な回数だけ繰り返され得る。
【００３４】
本明細書で使用される「コーティング（coating）」という用語は、固形医薬投薬形態の表面上の層を指す。本発明のプロセスにおいて、コーティングは、合体された後、固形医薬投薬形態の表面上に均一な層を形成する合体可能な材料によって提供される。
【００３５】
ステップ（ｂ）から（ｄ）において、１以上の層が医薬投薬形態のコーティングの底を構築する粉末床に適用される。本明細書で使用される「底（bottom）」という用語は、製造時のみのプリンターに対する固形医薬投薬形態の層の位置を指し、固形医薬投薬形態の幾何学形状とは無関係である。
【００３６】
したがって、例えば、円筒形で平らな錠剤が製造され、かかる錠剤の１つの平らな面が最初に製造された場合、底という用語はかかる平らな面を指す。同様に、かかる平らな錠剤の側縁が最初に製造される場合、底という用語は、錠剤のかかる側縁を指す。
【００３７】
固形医薬投薬形態のコアは、ステップ（ｅ）および（ｆ）を実行することによって構築される。本明細書で使用される「コア（core）」という用語は、コーティング層のない固形医薬投薬形態を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「上側（upper side）」という用語は、製造時のみのプリンターに対する固形医薬投薬形態の層の位置を指し、固形医薬投薬形態の幾何学形状とは無関係である。医薬投薬形態の上側は、医薬投薬形態の底の反対側に位置している。
【００３９】
合体可能な材料は、照射、加熱、水または有機溶媒の湿気、蒸気などの好適な手段を使用することで合体される。
【００４０】
合体可能な材料を合体させて層にした後（ステップ（ｎ））、コーティングされた固形医薬投与形態が調製される。場合によっては、製造による幾らかの粉末は、固形医薬投薬形態で緩く接着したままである可能性がある。場合によっては、接着した粉末は、追加のステップにおいて固形医薬投薬形態から除去される。
【００４１】
したがって、本発明はまた、固形医薬投薬形態の製造のためのプロセスに関し、これは、固形医薬投薬形態から緩く接着している粉末を除去するステップ（ｏ）をさらに含む。接着した粉末の除去は、気流を使用して吹き飛ばす、および／または振とうするなどの好適な方法によって実行することができる。
【００４２】
本発明のプロセスは、３Ｄ印刷技術を使用することで、コーティングされた固形医薬投薬形態の製造を可能にする。有効成分および／または機能性材料を定義されたパターンで接着させるために使用される方法に応じて、これを実行するための材料および／または技術的ステップは異なる。
【００４３】
ステップ（ｅ）における粉末が融合可能な材料を含み、ステップ（ｆ）が照射によって実行される、請求項１または２に記載のプロセス。
本発明のプロセスで使用することができる１つの好適な方法は、ＷＯ２０１８／０４６６４２Ａ１に記載されている融合技術である。かかる方法では、融合可能な材料を含む粉末が製造領域全体に広げられ、粉末に照射される。照射により、粉末床が加熱され、これにより融合可能な材料の少なくとも部分的な融合が引き起こされ、定義されたパターンで粉末が接着する。
【００４４】
したがって、本発明はまた、本明細書に記載のプロセスに関し、ここで、ステップ（ｅ）における粉末は融合可能な材料を含み、ステップ（ｆ）は照射によって実行される。
【００４５】
「融合可能な材料（fusible material）」という用語は、加熱すると溶融して融合する材料である。融合可能な材料は、動作温度を低く保ち、固形医薬投薬形態、特に有効成分に対する潜在的な有害な影響を可能な限り低く保つために、かなり低い融点またはガラス転移温度を有するが、それは通常の貯蔵条件下、例えば室温で、固形医薬投薬形態の形状の安定性を保証するのに十分高くなければならない。好ましくは、ガラス転移温度は、同じ湿度で予測される貯蔵条件よりも少なくとも２０℃高いであろう。
【００４６】
融点またはガラス転移温度の好適な範囲は、５０〜１５０℃、より好ましくは５０〜１００℃、最も好ましくは６０〜８０℃である。可融性材料の例は、脂肪およびワックス、それらの誘導体を含む脂質；樹脂；フルクトース、ソルビトール、キシリトールを含む低融点糖および糖アルコール；融点を下げるためのこれらの混合物；ショ糖エステル、ソルビタンエステルなどの修飾糖；ビタミンＥＴＰＧＳ；ＰＥＧ／ＰＥＯ、ＰＥＯエステルおよびエーテル、ＰＶＡｃ、ＰＶＰ、ＰＣＬ、ポロキサマー、ＰＶＰＶＡ、セルロースおよびその誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ゼラチン、アルギン酸塩、シェラック、寒天を含む、十分に低い融点またはガラス転移温度を有する可塑剤（水を含む）を含むまたは含まない医薬ポリマー；それらの複合材、混合物、および配合物である。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「融合（フュージョン）」は、完全な融合または部分的な融合を意味する。本明細書で使用される場合、「溶融」は、完全または部分的な溶融を意味する。
【００４８】
かかる融合技術の有利な実施形態において、エネルギー吸収材料が粉末に添加されて、照射時の熱の発生を誘発／増加させる。好ましくは、かかるエネルギー吸収材料は、ジェット印刷を使用することにより、ステップ（ｅ）の後およびステップ（ｆ）の前に添加される。したがって、本発明はまた、ステップ（ｅ）の後およびステップ（ｆ）の前のプロセスが、エネルギー吸収材料を含む流体を粉末上にジェット印刷するステップ（ｅ１）をさらに含む、上記のようなプロセスに関する。かかる実施形態は、マルチジェットフュージョン技術としても知られており、ＷＯ２０１８／０４６６４２Ａ１に記載されている。
【００４９】
本明細書で使用される「エネルギー吸収材料（energy absorbing material）」という用語は、ＩＲ、ＮＩＲ、ＶＩＳ、ＵＶまたはマイクロ波照射を吸収し、それをある程度熱に変換する任意の材料を意味する。原則として、本発明においては、任意のエネルギー吸収材料を使用することができる。本発明に特に適したエネルギー吸収材料は、カーボンブラック、顔料および無機塩であって、例えば、鉄、亜鉛、マグネシウム、アルミニウムまたはその他の金属の酸化物および塩および合金、有機染料および液体（例、水）である。特定のエネルギー吸収材料は、放射線を反射または散乱する特性をさらに備えている場合があり、これにより、熱分布が改善される場合がある。
【００５０】
例として、特定の粒子形状およびサイズの顔料、層状構造を有する顔料、および、ケイ酸塩鉱物（シートケイ酸塩（フィロケイ酸塩）鉱物（雲母）またはカリウムアルミニウムケイ酸塩など）とチタンまたは鉄（Ｃａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）顔料）の酸化物を含む複合材などの干渉顔料を含んでもよい。エネルギー吸収材料は、処理可能であり、プロセスの実行に適した発熱と分布を提供する任意の形態と粒子サイズで使用できる。
【００５１】
上記のプロセスは、エネルギー吸収材料を使用して、融合可能な材料の溶融および融合に必要な熱を提供する。しかしながら、融合可能な材料の融点またはガラス転移温度、粉末床の成分の吸収スペクトル、および照射によって提供される熱エネルギーの量によっては、照射だけで融合可能な材料の溶融および融合を誘発するのに十分である可能性があるため、エネルギー吸収材料の追加は必要ない。この場合、エネルギー吸収材料のジェット印刷は、融合可能な材料のジェット印刷に置き換えることができる。
【００５２】
粉末床への照射は、融合可能な材料の加熱を直接誘発し、および／または粉末中のエネルギー吸収材料の加熱を誘発し、両方とも、融合可能な材料が少なくとも部分的に融合され、粉末が定義されたパターンで接着することを促す。
【００５３】
マルチジェットフュージョン法が本発明で使用される場合、有効成分を含む固形医薬投与形態の製造のためのプロセス全体は、以下のステップを含む：
（ａ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて粉末床を作成するステップ；
（ｂ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）によって作成された層上に合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｄ）任意に、ステップ（ｂ）および（ｃ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の底上にコーティングを構築するステップ；
【００５４】
（ｅ）有効成分、融合可能な材料、および任意に機能性材料を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｅ１）エネルギー吸収材料を含む流体を粉末上にジェット印刷するステップ；
（ｆ）ステップ（ｅ）で作成された粉末層を定義されたパターンで接着させるステップ；
（ｇ）（ｆ）で定義されたパターン形状の周囲におよび隣接して合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｈ）任意に、ステップ（ｅ）から（ｇ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態のコアを構築するステップ；
（ｉ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
【００５５】
（ｊ）ステップ（ｉ）によって作成された層上に合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｋ）任意に、ステップ（ｉ）および（ｊ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の上側上にコーティングを構築するステップ；
（ｌ）固形医薬投与形態を粉末床から分離するステップ；
（ｍ）任意に、緩く接着している粉末を固形医薬投薬形態から除去するステップ；
（ｎ）合体可能な材料を層中に合体させるステップ；
【００５６】
上記のマルチジェットフュージョン法を使用するプロセスでは、融合可能な材料は、ステップ（ｅ）において広げられた粉末の一部として導入される。代替的な実施形態において、融合可能な材料は、ステップ（ｅ）において広げられた粉末の一部として導入されず、代わりに、ステップ（ｅ２）において粉末床にジェット印刷される。したがって、本発明はまた、プロセス（ｅ）の後およびプロセス（ｆ）の前のプロセスが、（ｅ２）融合可能な材料およびエネルギー吸収材料を含む流体を粉末上にジェット印刷するステップをさらに含む、ステップ（ｆ）は、照射によって実行されるプロセスに関する。
【００５７】
ステップ（ｅ２）において、エネルギー吸収材料および融合可能な材料は、１つの流体または別々の流体からジェット印刷することができる。第１例において、エネルギー吸収材料および融合可能な材料は１つの流体に組み合わされる一方で、第２例において、エネルギー吸収材料は１つの流体中に存在し、融合可能な材料は別の流体中に存在する。１以上の流体がジェット印刷される場合、かかる流体は並行してまたは続いて（in parallel or subsequently）ジェット印刷することができる。
【００５８】
すべてのステップをまとめると、有効成分を含む固形医薬投与形態の製造のためのプロセス全体は、以下のステップを含む：
（ａ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて粉末床を作成するステップ；
（ｂ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）によって作成された層上に合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｄ）任意に、ステップ（ｂ）および（ｃ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の底上にコーティングを構築するステップ；
【００５９】
（ｅ）有効成分および任意に機能性材料を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｅ２）融合可能な材料およびエネルギー吸収材料を含む流体を粉末上にジェット印刷するステップ；
（ｆ）ステップ（ｅ）で作成された粉末層を定義されたパターンで接着させるステップ；
（ｇ）（ｆ）で定義されたパターン形状の周囲におよび隣接して合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｈ）任意に、ステップ（ｅ）から（ｇ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態のコアを構築するステップ；
（ｉ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
【００６０】
（ｊ）ステップ（ｉ）によって作成された層上に合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｋ）任意に、ステップ（ｉ）および（ｊ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の上側上にコーティングを構築するステップ；
（ｌ）固形医薬投与形態を粉末床から分離するステップ；
（ｍ）任意に、緩く接着している粉末を固形医薬投薬形態から除去するステップ；
（ｎ）合体可能な材料を層中に合体させるステップ。
【００６１】
場合によっては、上記のプロセスは、意図された領域に隣接する場所における融合可能な材料の溶融などの物理的変化をもたらす可能性がある。特に、より広い溶融範囲またはガラス転移範囲または強い熱放散を伴う材料を使用するプロセスは、この現象の影響を受ける可能性がある。かかるプロセスは、意図された領域に隣接する場所において融合可能な材料を選択的に冷却することによって改善され得る。かかる改善は、剥離剤を使用することによって達成することができる。
【００６２】
本明細書において使用される場合、「剥離剤（parting agent）」は、粉末床を包囲している粉末のオブジェクトへの付着を最小化または回避することによって、照射によって作成された溶融された粉末のオブジェクトの形状および除去を容易にする剤を指す。オブジェクトへの粉末の付着を最小限に抑えるか回避することは、粉末床の包囲を、好ましくは蒸発冷却によって、選択的に冷却することによって達成することができる。剥離剤として使用できる剤は、揮発性流体、好ましくは、水、メタノールもしくはエタノールなどの薬学的に許容される溶媒、ペンタン、ヘキサンまたはヘプタン、などの液体アルカン、より好ましくは水またはエタノールを含む。
【００６３】
剥離剤を粉末床の目的の縁に正確に配置することにより、印刷されたオブジェクトの縁の形状精度および鮮明度を向上させることができる。剥離剤は、得られる投薬形態の表面またはマトリックスの多孔性を調節する手段としてさらに役立ち得る。
【００６４】
本発明のプロセスにおいて、剥離剤の正確な配置は、ステップ（ｅ１）またはステップ（ｅ２）において、並行してまたは続いて、粉末上に剥離剤をジェット印刷することによって容易に実現することができる。したがって、本発明はまた、ステップ（ｅ１）または（ｅ２）において、剥離剤が並行してまたは続いて粉末上にジェット印刷される、上記の固形医薬投与形態の製造のためのプロセスに関する。
【００６５】
場合によっては、上記のプロセスの速度は、粉末床を破壊することなく、好適な方法で供給されたビルドチャンバー、粉末床、または粉末に熱を加えることによって改善され得る。粉末は、粉末床が依然として良好な流動特性を保持する融合可能な材料の融点またはガラス転移温度よりも２〜５０℃低い温度で加熱することができる。したがって、本発明はまた、粉末を広げる前および／または後に、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｅ）および／または（ｉ）において、熱が適用される、上記のような固形医薬投与形態の製造のためのプロセスに関する。
【００６６】
場合によっては、上記のプロセスは、製造後に粉末床から固形医薬投薬形態を直接除去するほどの熱の発生をもたらす可能性があり、それは、固形医薬投薬形態の損傷、特にその形状の損傷を引き起こす。この場合、冷却ステップがプロセスに導入される。必要に応じて、かかる冷却ステップはプロセスの任意の段階で導入でき、いずれかの定義されたプロセスステップと並行してまたはその間に実行することができる。
【００６７】
好ましくは、冷却ステップは、固形医薬投薬形態の製造後に、それを取り付けプレートから除去する前、すなわちステップ（ｌ）の前に導入される。したがって、本発明はまた、冷却ステップが、プロセスのいずれかの段階で、好ましくはステップ（１）の前に導入される、上記のような固形医薬投与形態の製造のためのプロセスに関する。
【００６８】
固形医薬品剤形が取り付けプレートから除去されたときにその形状が維持されることを保証するための温度値まで十分に低下させる任意の方法を含む。冷却ステップの例は、冷気による冷却など、十分な温度低下または能動的な冷却が得られるまで、周囲温度で取り付けプレート上に固形医薬投薬形態を単純に残すことである。好ましくは、冷却プロセスは、冷却速度、したがって急冷された溶融物の物理的特性を制御することを可能にするであろう。
【００６９】
このプロセスで使用される照射源は、赤外線エネルギー（ＩＲ）、近赤外線エネルギー（ＮＩＲ）、可視光（ＶＩＳ）、紫外線（ＵＶ）、マイクロ波、またはＸ線である。赤外線エネルギーが好ましい。プロセスで使用される照射源は、拡散（例、ランプ、ガス放電管など）または集束（レーザーなど）にすることができる。
【００７０】
したがって、本発明はさらに、照射が、赤外線エネルギー（ＩＲ）、近赤外線エネルギー（ＮＩＲ）、可視光（ＶＩＳ）、紫外線（ＵＶ）、マイクロ波またはＸ線照射である、好ましくは赤外線エネルギー（ＩＲ）であることを特徴とするプロセスに関する。したがって、本発明はまた、照射エネルギーが、赤外線エネルギー（ＩＲ）、近赤外線エネルギー（ＮＩＲ）、可視光（ＶＩＳ）、紫外線（ＵＶ）、マイクロ波またはＸ線である、好ましくはＩＲであるプロセスに関する。
【００７１】
有効成分および／または機能性材料を定義されたパターンで接着させるために本発明のプロセスで使用することができる別の好適な方法は、結合材噴射（Binder Jetting）である。
【００７２】
かかる方法では、粉末が製造領域全体に広げられ、結合材料を含む流体が粉末上にジェット印刷される。したがって、本発明はまた、ステップ（ｆ）が、ステップ（ｅ）によって作成された層上に結合材料を含む流体をジェット印刷することによって実行される、本明細書に記載のプロセスに関する。
【００７３】
本明細書で使用される「結合材料（binding material）」という用語は、粉末への接着および凝集を提供し、それにより、結合材料を含む流体が粉末にジェット印刷される場合に粉末を固形に変換することができる任意の物質を指す。
【００７４】
好適な結合材料は、例えば、ポリビニルピロリドンまたはポリ酢酸ビニルなどのポリマー、例えばトウモロコシ澱粉などの澱粉、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体である。
【００７５】
すべてのステップをまとめると、有効成分を含む固形医薬投与形態の製造のためのプロセス全体は、以下のステップを含む：
（ａ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて粉末床を作成するステップ；
（ｂ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）によって作成された層上に合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｄ）任意に、ステップ（ｂ）および（ｃ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の底上にコーティングを構築するステップ；
【００７６】
（ｅ）有効成分および任意に機能性材料を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｆ）ステップ（ｅ）で作成された層上に結合材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｇ）（ｆ）で定義されたパターン形状の周囲におよび隣接して合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｈ）任意に、ステップ（ｅ）から（ｇ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態のコアを構築するステップ；
（ｉ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
【００７７】
（ｊ）ステップ（ｉ）によって作成された層上に合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｋ）任意に、ステップ（ｉ）および（ｊ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の上側上にコーティングを構築するステップ；
（ｌ）固形医薬投与形態を粉末床から分離するステップ；
（ｍ）任意に、緩く接着している粉末を固形医薬投薬形態から除去するステップ；
（ｎ）合体可能な材料を層中に合体させるステップ。
【００７８】
結合材料を含む流体のジェット印刷後、粉末層上に堆積された揮発性材料の少なくとも一部が蒸発する。流体中に存在する揮発性材料が蒸発する間、結合材料は粉末上に残り、粉末を定義されたパターンで接着させる。蒸発は、ジェット印刷ステップ（ｆ）の直後に始まり、少なくともステップ（ｉ）を実行する前まで続く。合体可能な材料を含む流体の印刷についても同様である。蒸発は、ジェット印刷ステップ（ｃ）、（ｇ）、（ｊ）の直後に始まる。
【００７９】
場合によっては、ジェット印刷された流体を積極的に蒸発させて、蒸発の拡張性／完全性を高める。ジェット印刷された流体は、ステップ（ｃ）の終わりに始まり、ステップ（ｎ）の前に終わるプロセスの任意の段階で能動的に蒸発させることができる。したがって、本発明はまた、ジェット印刷された流体が、ステップ（ｃ）の終わりに始まり、ステップ（ｎ）の前に終わるプロセスの任意の段階で能動的に蒸発させる本明細書に記載のプロセスに関する。積極的に蒸発を引き起こすための手段には、加熱および／または大気圧の低下などのすべての好適な手段が含まれる。
【００８０】
結合材噴射においては、結合材料が流体の一部として粉末に導入される。代替的な方法では、結合材料と流体の導入を互いに分離する。かかる方法では、結合剤は製造領域全体に広けられる粉末の一部であり、結合材料の結合を誘発することができる流体が粉末上にジェット印刷される。したがって、本発明はさらに、ステップ（ｅ）において、粉末が結合材料を含み、ステップ（ｆ）が、ステップ（ｅ）によって作成された層上への結合材料の結合を誘発することができる流体をジェット印刷することによって実行される、本明細書に記載のプロセスに関する。
【００８１】
本明細書で使用される「結合材料の結合を誘発することができる流体」という用語は、結合材料を含む粉末に対してジェット印刷された後、粉末中に存在する結合材料の結合を誘発し、それによって粉末を 定義されたパターンで接着する、任意の流体を指す。好適な流体は、例えば、水およびアルコールなどの薬学的に許容される溶媒であり、例えばエタノールまたはメタノールなど、およびそれらの混合物である。
【００８２】
結合材噴射と比較して、代替的な方法にはいくつかの利点がある。第一に、結合材料が粉末層全体に渡って均一に分布しているため、粉末層全体に渡って接着が提供される。結合材噴射では、結合材料が粉末層の上部にジェット印刷されるため、結合材料の均一な分布が常に保証されるとは限らない。
【００８３】
第二に、ジェット印刷される流体の量が結合を誘発するために必要な量に制限される。したがって、蒸発させるべき揮発性材料の量を最小限に抑えることができ、必要に応じて、乾燥ステップを短縮することができ、および／またはより穏やかな条件下で実行することができる（例えば、より少ない熱またはより小さな大気圧で）。対照的に、結合材噴射は、流体が結合材料の担体としても必要であるため、流体を大量に使用する。
【００８４】
しかしながら、場合によっては、結合材噴射を含むプロセスで説明したように、流体を積極的に蒸発させる必要がある場合もある。したがって、本発明はまた、ステップ（ｆ）においてジェット印刷された流体が、ステップ（ｆ）の終わりに始まり、ステップ（ｎ）の前、好ましくはステップ（ｊ）の前に終わるプロセスの任意の段階で能動的に蒸発される、本明細書に記載されるプロセスに関する。
【００８５】
すべてのステップをまとめると、有効成分を含む固形医薬投与形態の製造のためのプロセス全体は、以下のステップを含む：
（ａ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて粉末床を作成するステップ；
（ｂ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）によって作成された層上に合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｄ）任意に、ステップ（ｂ）および（ｃ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の底上にコーティングを構築するステップ；
【００８６】
（ｅ）有効成分、結合材料および任意に機能性材料を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
（ｆ）ステップ（ｅ）によって作成された層への結合材料の結合を誘発することができる流体をジェット印刷するステップ；
（ｇ）（ｆ）において定義されたパターンの形状の周囲におよび隣接して合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｈ）任意に、ステップ（ｅ）から（ｇ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態のコアを構築するステップ；
（ｉ）機能性材料および／または有効成分を含む粉末を製造領域全体に広げて層を作成するステップ；
【００８７】
（ｊ）ステップ（ｉ）によって作成された層上に合体可能な材料を含む流体をジェット印刷するステップ；
（ｋ）任意に、ステップ（ｉ）および（ｊ）を必要な回数だけ繰り返して、固形医薬投与形態の上側上にコーティングを構築するステップ；
（ｌ）固形医薬投与形態を粉末床から分離するステップ；
（ｍ）任意に、緩く接着している粉末を固形医薬投薬形態から除去するステップ；
（ｎ）合体可能な材料を層中に合体させるステップ。
【００８８】
本明細書に記載のプロセスのすべての実施形態において、合体可能な材料は、合体可能な材料によってコアが完全に包囲されるように、コアに隣接して設置される。均一な包囲を実現するために、合体可能な材料が層に合体される。本発明の有利な実施形態において、合体可能な材料は、合体後のコーティングの外面に接着する粉末の量を減らすので、異なる空間的厚さ分布を有する形状にジェット印刷される。
【００８９】
この理論に拘束されることなく、この効果は、粉末の物理的接着を減少させるかかる配列の表面張力の増加、および／または合体中のかかる粒子の内部移行の増加に基づくと推測される。したがって、本発明はまた、合体可能な材料が、異なる空間的厚さ分布を有する形状でジェット印刷される、本明細書に開示されるプロセスに関する。
【００９０】
合体可能な材料として使用できる好適な材料は、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド（ＰＥＧ／ＰＥＯ）、ポリエチレンオキシドエステルおよびエーテル、ポロキサマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、セルロース、および、その派生物である、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、アクリルおよびメタクリルポリマー、ワックス、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ゼラチン、アルギン酸塩、シェラック、寒天、これらの複合材、混合物および配合物である。
【００９１】
したがって、本発明は、合体可能な材料が、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド（ＰＥＧ／ＰＥＯ）、ポリエチレンオキシドエステルおよびエーテル、ポロキサマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、セルロース、および、その派生物である、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、アクリルおよびメタクリルポリマー、ワックス、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ゼラチン、アルギン酸塩、シェラック、寒天、これらの複合材、混合物および配合物である、本明細書に開示されるプロセスに関する。
【００９２】
場合によっては、合体可能な材料の合体を促進する材料を添加して、層の形成、層の均一性、および／またはコーティングの厚さの均一性を改善する。合体を促進する好適な材料は、例えば、可塑剤、エネルギー吸収材料、および／または界面活性剤である。したがって、本発明はまた、ステップ（ｃ）、（ｇ）および／または（ｊ）において、使用される流体が、可塑剤、エネルギー吸収材料および／または界面活性剤などの合体可能な材料の合体を促進する材料を含む、本明細書に記載のプロセスに関する。好適な可塑剤は、融点またはガラス転移温度を（５°Ｃ以上）下げたり、可塑性を高めたり、合体可能な材料の粘度を下げたりする添加剤（additive）である。
【００９３】
可塑剤の例は、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド（ＰＥＧ／ＰＥＯ）、ポリエチレンオキシドエステルおよびエーテル、ポロキサマー、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルなどの、ポリオール（例：グリセロール、モノグリセリド）またはポリカルボン酸（例：クエン酸）のエステルである。好適な界面活性剤には、ポリエトキシル化ヒマシ油、エトキシル化ソリビタン、ソルビタン脂肪酸エステル、エトキシル化ソルビトールおよびソルビトールエステル、エトキシル化脂肪酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、エトキシル化アルコールおよびエトキシル化トリグリセリド、アルキルエステルまたはカルボン酸の塩（例：ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム）、マクロゴールグリセロールエーテルが含まれる。エネルギー吸収材料が存在する場合、材料の合体を引き起こすことには、固形医薬投薬形態の照射が含まれる。
【００９４】
場合によっては、合体可能な材料は、着色剤および／または顔料などの外観を改善する材料をさらに含む。
【００９５】
合体可能な材料の合体は、照射、熱、湿気、または水や有機溶媒の蒸気などのさまざまな手段によって引き起こされる可能性がある。照射と熱は温度の上昇によって合体を誘発するが、湿気と蒸気は表面の部分的な溶解または軟化によって合体を促進する。したがって、本発明は、ステップ（ｎ）における合体が、照射、熱、水分、または水または有機溶媒の蒸気によって実行されるプロセスに関する。
【００９６】
本発明を図に示す。
図１は、プロセスにおける広げるステップ（ａ）を示す。取り付けプレート（１）上に、粉末リザーバー（３ａ）によって提供された粉末が、粉末層を達成するために矢印によって示される方向にドクターブレード（４）を動かすことによって広げられる。すでに広げられた粉末層の一部を（３）で示す。既存の粉末層上に粉末を広げることを必要な回数繰り返すことにより、粉末床（２）が作成される。他のステップ（例えば、ステップ（ｂ）、（ｅ）、（ｉ））での粉末の散布も同じ方法で実行される。
【００９７】
図２は、ステップ（ｂ）で作成された取り付けプレート上の粉末床（２）を示す。
図３は、プロセスにおけるステップ（ｃ）に従ったジェット印刷を示す。インクジェットヘッド（ＩＪ）（７）は、ｘおよび／またはｙ軸に沿って移動され、それにより、粉末床（２）上に（微細な液滴で）合体可能な材料を含む流体（６）をジェット印刷する。かかるジェット印刷は、互いに隣接するボクセルによって作成された流体（５）に浸された粉末をもたらす。ＩＪ（７）により、プロセスに応じて、複数の流体を続いておよび／または並行してジェット印刷することができる。
【００９８】
図４Ａは、照射を使用して、粉末を定義されたパターンで接着させる、ステップ（ｆ）の一実施形態を示す。放射線源（ＳＲ）（１０）は、ステップ（ｅ）で作成された融合可能な材料を含む粉末層上でｘおよび／またはｙ軸に沿って移動される。ＳＲによる照射（９）により、粉末に存在する融合可能な材料が融合し、それによって溶融された粉末（８）の層が形成される。
図４Ｂは、図４Ａに示される照射ステップの前に、エネルギー吸収材料（１３）を含む流体が、融合可能な材料を含む粉末層にジェット印刷される、図４Ａに示されるプロセスの実施形態の変形例を示す。
図４Ｃは、結合材噴射を使用して、粉末を定義されたパターンで接着させる、ステップ（ｆ）の別の実施形態を示す。
【００９９】
インクジェットヘッド（ＩＪ）（７）をｘおよび／またはｙ軸に沿って移動させ、それにより、結合材料（１１）を含む流体（微細な液滴で）を合体可能な材料を含む流体を含む層上に広げられた粉末層上にジェット印刷し、それにより固化した粉末の層（８）を作成する。
【０１００】
図５は、プロセスのステップ（ｇ）に従ったジェット印刷を示す。インクジェットヘッド（ＩＪ）（７）をｘおよび／またはｙ軸に沿って移動させ、それにより、固化した粉末の形状（８）の周りにおよび隣接して合体することができる材料を含む流体（６）を粉末床（２）上に（微細な液滴で）ジェット印刷する。かかるジェット印刷は、互いに隣接するボクセルによって作成された流体（５ａ）に浸された粉末をもたらす。
【０１０１】
図６は、プロセスのステップ（ｊ）に従ったジェット印刷を示す。インクジェットヘッド（ＩＪ）（７）は、ｘおよび／またはｙ軸に沿って移動され、それにより、粉末床（２）上に合体可能な材料を含む流体（６）を（微細な液滴で）ジェット印刷する。かかるジェット印刷は、互いに隣接するボクセルによって作成された流体（５）に浸された粉末をもたらす。
【０１０２】
図７は、合体可能な材料が、異なる空間的厚さ分布を有する形状でコア（１４）の周りにおよび隣接してジェット印刷される（１５）、粉末床（２）内の固形医薬投薬形態の実施形態の断面図を示す。
【０１０３】
図８は、粉末床から除去され（ステップ（ｍ））、合体可能な材料が均一な層に合体された後の図７に示される医薬投薬形態（１５）を示す。
【図１】
2022500282.tif 000003
【図２】
2022500282.tif 000004
【図３】
2022500282.tif 000005
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2022500282.tif 000007
【図４Ｃ】
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【図５】
2022500282.tif 000009
【図６】
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【図７】
2022500282.tif 000011
【図８】
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【国際調査報告】
2022500282.tif 000013
2022500282.tif 000014
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