(57)【要約】  診断及び／又は治療目的の薬剤製品としての使用を可能にする高濃度且つ高い化学的安定性の放射性核種錯体溶液に関する。薬剤製品の安定性は、放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤により達成される。製造プロセス時の異なる段階で導入される２種の安定化剤の使用は、とくに有利であることが分かった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）以下：
（ａｉ）放射性核種と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤と、
を含み、
前記放射性核種が、少なくとも１００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは少なくとも２５０ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、
医薬水性溶液。
【請求項２】
前記安定化剤（複数可）、成分（ｂ）が、少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは少なくとも２．７ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する、請求項１に記載の医薬水性溶液。
【請求項３】
前記放射性核種が、１００〜１０００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、請求項１又は２に記載の医薬水性溶液。
【請求項４】
前記安定化剤（複数可）が、０．２〜２０．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜１０．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．７〜４．１ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項５】
前記成分（ｂ）が、放射線分解劣化に対する１種の安定化剤のみ、すなわち第１の安定化剤のみである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項６】
前記成分（ｂ）が、放射線分解劣化に対する少なくとも２種の安定化剤、すなわち少なくとも第１及び第２の安定化剤、好ましくは２種の安定化剤のみ、すなわち第１及び第２の安定化剤のみである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項７】
前記第１の安定化剤が、０．２〜５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項５又は６に記載の医薬水性溶液。
【請求項８】
前記第２の安定化剤が、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項６に記載の医薬水性溶液。
【請求項９】
前記安定化剤（複数可）が、ゲンチシン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）又はその塩、アスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸、ビタミンＣ）又はその塩（たとえばナトリウムアスコルベート）、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、エタノール、及びＳｅ−メチオニンから選択され、好ましくはゲンチシン酸又はその塩及びアスコルビン酸又はその塩から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１０】
前記第１の安定化剤がゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは第１の安定化剤がゲンチシン酸である、請求項５〜９のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１１】
前記第２の安定化剤がゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは前記第２の安定化剤がアスコルビン酸である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１２】
前記第１の安定化剤がゲンチシン酸又はその塩であり、且つ前記第２の安定化剤がアスコルビン酸又はその塩であり、且つ前記第１の安定化剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ単位）と前記第２の安定化剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ単位）との比が１：３〜１：７、好ましくは１：４〜１：５である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１３】
前記放射性核種が１７７Ｌｕ、６８Ｇａ、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２１１Ａｔ、８２Ｒｂ、１６６Ｈｏ、２２５Ａｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、８９Ｚｒ、９０Ｙから選択され、好ましくは１７７Ｌｕ及び６８Ｇａから選択され、より好ましくは１７７Ｌｕである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１４】
前記細胞レセプター結合部分がソマトスタチンレセプター結合ペプチドであり、好ましくは前記ソマトスタチンレセプター結合ペプチドがオクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１５】
前記キレート化剤がＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＮＯＣ、及びＮＯＴＡから選択され、好ましくはＤＯＴＡである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１６】
前記細胞レセプター結合部分及び前記キレート化剤が一緒になって、ＤＯＴＡ−ＯＣ、ＤＯＴＡ−ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ−ＮＯＣ、ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、ＤＯＴＡ−ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ−ＶＡＰから選択される、好ましくはＤＯＴＡ−ＴＯＣ及びＤＯＴＡ−ＴＡＴＥから選択される、より好ましくはＤＯＴＡ−ＴＡＴＥである、分子を形成する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１７】
前記放射性核種、前記細胞レセプター結合部分、及び前記キレート化剤が一緒になって、錯体１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣ（１７７Ｌｕ−エドトレオチド）又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（１７７Ｌｕ−オキソドトレオチド）、好ましくは１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥを形成する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１８】
緩衝剤をさらに含み、好ましくは前記緩衝剤が、好ましくは０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度（好ましくは約０．４８ｍｇ／ｍＬ）の酢酸と０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．６６ｍｇ／ｍＬ）の酢酸ナトリウムとをもたらす量の酢酸塩緩衝剤である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１９】
金属イオン封鎖剤をさらに含み、好ましくは前記金属イオン封鎖剤が、好ましくは０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度をもたらす量のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項２０】
少なくとも≦２５℃で２４時間（ｈ）、≦２５℃で少なくとも４８ｈ、≦２５℃で少なくとも７２ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜１２０ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜９６ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜８４ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜７２ｈの貯蔵寿命を有する、とくに≦２５℃で７２ｈの貯蔵寿命を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項２１】
前記溶液が商業スケール製造で製造される、とくに少なくとも２０ＧＢｑ、少なくとも５０ＧＢｑ、少なくとも７０ＧＢｑのバッチサイズで製造される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項２２】
即使用可能及び／又は商業用である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項２３】
（ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する放射性核種１７７ルテチウム（Ｌｕ−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合有機部分ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）又はＤＯＴＡ−ＴＯＣ（エドトレオチド）と、
により形成された錯体と、
（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第１の安定化剤としてのゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第２の安定化剤としてのアスコルビン酸又はその塩と、
を含む医薬水性溶液。
【請求項２４】
（ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩、
をさらに含む、請求項２３に記載の医薬水性溶液。
【請求項２５】
（ｄ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸及び０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウム、
をさらに含む、請求項２３又は２４に記載の医薬水性溶液。
【請求項２６】
前記安定化剤（複数可）が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に溶液中に存在する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項２７】
前記第１の安定化剤のみが、好ましくは最終溶液で０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ）、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する、請求項５〜２６のいずれか一つ項に記載の医薬水性溶液。
【請求項２８】
前記第２の安定化剤の量の一部が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時にすでに溶液中に存在し、且つ前記第２の安定化剤の量の他の一部が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、請求項６〜２７のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項２９】
前記第２の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、請求項６〜２８のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項３０】
前記第２の安定化剤が、好ましくは最終溶液で０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、請求項６又は２９に記載の医薬水性溶液。
【請求項３１】
いずれの非錯体化Ｌｕも除去するために成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される金属イオン封鎖剤をさらに含み、好ましくは前記金属イオン封鎖剤が、好ましくは最終溶液で０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度をもたらす量の、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項３２】
（１）以下：
（１．１）放射性核種を含む水性溶液を調製することと、
（１．２）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、第１の安定化剤と、任意選択的に第２の安定化剤と、を含む水性溶液を調製することと、
（１．３）工程（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合して得られた混合物を加熱することと、
により、放射性核種と、キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、の錯体を形成するプロセス工程と、
（２）以下：
（２．１）第２の安定化剤を任意選択的に含む水性希釈溶液を調製することと、
（２．２．）工程（１）により得られた錯体溶液と、工程（２．１）により得られた希釈溶液と、を混合することと、
により、工程（１）により得られた錯体溶液を希釈するプロセス工程と、
を含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬水性溶液の製造プロセス。
【請求項３３】
前記第１の安定化剤のみが、好ましくは最終溶液で０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、工程（１．３）で存在する、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記第２の安定化剤の量の一部が工程（１．３）ですでに溶液中に存在し、且つ前記第２の安定化剤の量の他の一部が工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、請求項３２又は３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記第２の安定化剤が工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項３６】
前記第２の安定化剤が、好ましくは最終溶液で０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項３７】
工程（１．２）の溶液が緩衝剤、好ましくは酢酸塩緩衝剤をさらに含む、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３８】
工程（１．３）で、得られた混合物が、２〜５９分にわたり、７０〜９９℃、好ましくは９０〜９８℃の温度に加熱される、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３９】
工程（２．１）の溶液がジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩をさらに含む、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４０】
（３）工程（２）により得られた溶液を０．２μｍに通して濾過するプロセス工程と、
（４）工程（３）により得られた濾過溶液を、５．０〜１０ＭＢｑ、好ましくは７．０〜８．０ＭＢｑ、より好ましくは７．３〜７．７ＭＢｑ、さらにより好ましくは７．４〜７．５ＭＢｑの放射線量を送達するのに必要な量で、線量単位容器にディスペンスするプロセス工程であって、好ましくは前記量が１０〜５０ｍＬ、より好ましくは１５〜３０ｍＬ、さらにより好ましくは２０〜２５ｍＬである、プロセス工程と、
をさらに含む、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４１】
工程（１．１）の溶液がＬｕＣｌ３とＨＣｌとを含む、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４２】
工程（１．２）の溶液が、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣと、ゲンチシン酸と、酢酸と、酢酸ナトリウムと、を含む、請求項３２〜４１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４３】
工程（２．１）の溶液がＤＴＰＡとアスコルビン酸とを含む、請求項３２〜４２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４４】
工程（４）の線量単位容器が、鉛容器内に封入されたストッパー付きバイアルである、請求項３２〜４３のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、診断及び／又は治療目的の市販の薬剤製品としての使用を可能にする高濃度且つ高い化学的及び放射化学的安定性の放射性核種錯体溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
標的薬剤送達の概念は、非標的対象細胞とは対照的に標的細胞で過剰発現される細胞レセプターに基づく。薬剤がそうした過剰発現される細胞レセプターへの結合部位を有していれば、全身投与後、関係のない他の細胞は無影響のまま残して、そうした標的細胞への高濃度の薬剤の送達が可能になる。たとえば、腫瘍細胞が特異的細胞レセプターの過剰発現により特徴付けられるのであれば、前記レセプターへの結合親和性を有する薬剤は、静脈内注入後、正常組織は無影響のまま残して、高濃度で腫瘍組織に蓄積されるであろう。
【０００３】
この標的薬剤送達概念はまた、診断又は治療目的で標的細胞に放射性核種を選択的に送達するために放射性医薬で使用されてきた。この放射性医薬用途では、標的細胞レセプター結合部分は、典型的には、放射性核種の金属イオンと強い錯体を形成可能なキレート化剤にリンクされる。次いで、この放射性医薬薬剤は標的細胞に送達され、次いで、放射性核種の崩壊により標的部位で高エネルギーの電子、陽電子、又はα粒子、さらにはγ線を放出する。
【０００４】
そうした放射性医薬薬剤製品に伴う技術的問題の１つは、たとえば薬剤製品の製造時や貯蔵時にも放射性核種の崩壊が常に起こり、放出された高エネルギー放出物が薬剤製品の一部を形成する分子の化学結合の開裂を誘発することである。これは放射線分解又は放射線分解劣化ということが多い。薬剤のレセプター結合部分の放射線分解劣化は、診断剤及び／又は治療剤として作用するその効能の減少をもたらすおそれがある。
【０００５】
そうした放射性医薬薬剤製品の安定性は不十分であり、それらのいずれの有意な貯蔵寿命も欠如しているため、これまでのところ、病院の検査室で個別患者の線量単位として薬剤を製造し、ただちに患者に投与しなければならず、患者は放射線学的治療待ちですでにその病院にいなければならないことが必要とされた。
【０００６】
放射性医薬薬剤製品の放射線分解を低減させるために、各種ストラテジーが探究され、多かれ少なかれ成功を収めてきた。すなわち、薬剤製品は低温で貯蔵されうるか、又は高希釈で製造されうるか、又は安定化剤が添加されうる。
【０００７】
しかしながら、安定化剤を添加すると、そうした化学剤はキレート化剤への放射性核種の錯体化に悪影響を及ぼすおそれがあるため、問題になる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
高希釈の薬剤製品を製造すると、大量の注入溶液を患者に投与する必要があるという欠点を生じる。患者の便宜上及び薬剤耐容性の理由で、高濃度の放射性医薬薬剤製品を提供することがきわめて望ましいであろう。しかしながら、そうした高濃度溶液は、放射線分解をとくに受けやすい。一方では薬剤製品の希釈により放射線分解を回避し、他方では濃厚薬剤溶液を提供することにより治療時の患者の不快感を回避するという矛盾する立場は、放射性医薬薬剤製品の設計の技術的課題を残す。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、このたび、周囲温度又は短期上昇温度で貯蔵したとしても化学的及び放射化学的に非常に安定な高濃度放射性核種錯体溶液を設計及び製造する方法を見いだした。
【００１０】
本発明は、以下に概説されるように各種態様で提供される。
【００１１】
（ａ）以下：
（ａｉ）放射性核種と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤と、
を含み、
前記放射性核種が、少なくとも１００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは少なくとも２５０ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、
医薬水性溶液。
【００１２】
前記安定化剤（成分（ｂ））は、少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは少なくとも２．７ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する。
【００１３】
（ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する放射性核種１７７ルテチウム（Ｌｕ−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合有機部分ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）又はＤＯＴＡ−ＴＯＣ（エドトレオチド）と、
により形成された錯体と、
（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第１の安定化剤としてのゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第２の安定化剤としてのアスコルビン酸又はその塩と、
を含む医薬水性溶液。
【００１４】
（１）以下：
（１．１）放射性核種を含む水性溶液を調製することと、
（１．２）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、第１の安定化剤と、任意選択的に第２の安定化剤と、を含む水性溶液を調製することと、
（１．３）工程（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合して得られた混合物を加熱することと、
により、放射性核種と、キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、の錯体を形成するプロセス工程と、
（２）以下：
（２．１）第２の安定化剤を任意選択的に含む水性希釈溶液を調製することと、
（２．２．）工程（１）により得られた錯体溶液と、工程（２．１）により得られた希釈溶液と、を混合することと、
により、工程（１）により得られた錯体溶液を希釈するプロセス工程と、
を含む、以上に定義される前記医薬水性溶液の製造プロセス。
【００１５】
本発明は、以下の利点を提供する。
【００１６】
高濃度は、短時間フレーム内で高線量の投与を可能にする。たとえば、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥの場合、約２０〜３０分間以内にＩＶ注入投与を完了させる２０．５〜２５．０ｍＬの少量で７．４ＧＢｑの高線量を提供可能である。
【００１７】
本明細書に記載の本発明にかかる好適な安定化剤を使用すると、２５℃で７２時間後の細胞レセプター結合分子の化学的純度に関して、この分子が感受性ペプチド分子であったとしても、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の化学的安定性という高い安定性が確保される。たとえば、ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥの場合、２５℃で７２時間後に１００％の化学的純度が見いだされ、３２℃で４８時間後でさえも見いだされた。短期上昇温度条件下（３２℃で１２ｈ及び２５℃で６０ｈ）でさえも、放射化学的純度に関してかかる高い安定性が見いだされた。
【００１８】
さらに、本明細書に記載の本発明にかかる好適な安定化剤を使用すると、放射性核種錯体の放射化学的純度に関して少なくとも９５％の放射化学的安定性という高い安定性が確保される。たとえば、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥの場合、２５℃で７２時間後に少なくとも９５％の放射化学的純度が見いだされた。短期上昇温度条件下（３２℃で１２ｈ及び２５℃で６０ｈ）でさえも、放射化学的純度に関してかかる高い安定性が見いだされた。
【００１９】
１種の単一安定化剤ですでに十分な安定性を達成しうるが、２種の安定化剤の使用は、感受性放射性医薬溶液の安定化にとくに好適であることが分かった。特定的には、錯体形成時に１種の安定化剤及び錯体形成後に添加される他の１種の安定化剤が存在すると、すでに錯体化反応時に細胞レセプター結合分子が放射線分解から保護されるとともに、貯蔵寿命期間にわたり他の安定化剤が保護効果を増強することが確保されるので有利である。
【００２０】
さらに、２種の安定化剤のこうした逐次適用により、錯体化時に相対的にごく少量の安定化剤が存在するとともに（このため錯体化反応に伴うその安定化剤の妨害可能性が最小限に抑えられる）、錯体化後に多量の安定化剤の組合せが存在する（このため続く薬剤製品貯蔵期間にわたり安定化剤の保護力が強化される）ことが確保される。
【００２１】
また、２種の安定化剤のこうした逐次適用により、高温を含む錯体化反応が行われるときにそれらの一方が存在しないので、そうした安定化剤の全体的熱ストレスが低減される。
【００２２】
さらに、とくに２種の異なる安定化剤を使用すると、この組合せの方が１種のみの単一安定化剤よりも、細胞レセプター結合分子の放射線分解により形成される可能性のある各種の異なるラジカルへの反応が有効であるので、有利である。
【００２３】
集中医薬製造現場から放射性医薬薬剤製品を製造できるようにするために及び即使用可能な薬剤製品としてそれを商品化するために、少なくとも３日間の貯蔵寿命が必要とされる。
【００２４】
したがって、高い安定性（２５℃で７２ｈ）のおかげで、本発明は、最高品質標準（たとえばｃＧＭＰ）及び工業スケールで、たとえば、１０〜２０名の患者を同時に治療するのに十分な線量単位など多数の線量単位で薬剤製品を提供する７４ＧＢｑ又は１４８ＧＢｑのバッチサイズで、集中医薬製造を可能にする。
【００２５】
さらに、高い安定性のおかげで、本発明では、集中医薬製造現場から遠隔臨床センターまで輸送するのに十分な時間が存在する。
【００２６】
そのうえさらに、高い安定性のおかげで、本発明は、投与前に臨床スタッフによる準備作業の実施をなんら必要とすることなくただちに患者に投与可能である即使用可能な注入溶液として提供可能である。
【００２７】
本発明は、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｔａｔｉｎ）レセプター結合ペプチド、ここではとくに、劣化反応をとくに受けやすい極感受性ソマトスタチンアナログのオクトレオチド及びオクトレオテートにとくに好適である。さらに、本発明は、特異的放射能特性を有する放射性核種ルテチウム−１７７にとくに好適である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
これ以降では、本発明をさらに詳細に説明し例証する。
【００２９】
本発明によれば、以下の実施形態が提供される。
【００３０】
１．  （ａ）以下：
（ａｉ）放射性核種と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤と、
を含み、
前記放射性核種が、少なくとも１００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは少なくとも２５０ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、
医薬水性溶液。
【００３１】
２．  前記安定化剤（成分（ｂ））が、少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは少なくとも２．７ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する、
実施形態１に記載の医薬水性溶液。
【００３２】
３．  前記放射性核種が、１００〜１０００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、実施形態１又は２のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００３３】
４．  前記安定化剤が、０．２〜２０．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜１０．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜５．０ｍｇ／ｍ、さらにより好ましくは２．７〜４．１ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００３４】
５．  成分（ｂ）が、放射線分解劣化に対する１種の安定化剤のみ、すなわち第１の安定化剤のみである、
実施形態１〜４のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００３５】
６．  成分（ｂ）が、放射線分解劣化に対する少なくとも２種の安定化剤、すなわち少なくとも第１及び第２の安定化剤、好ましくは２種の安定化剤のみ、すなわち第１及び第２の安定化剤のみである、
実施形態１〜５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００３６】
７．  第１の安定化剤が、０．２〜５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態５〜６のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００３７】
８．  第２の安定化剤が、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態６に記載の医薬水性溶液。
【００３８】
９．  安定化剤が、ゲンチシン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）又はその塩、アスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸、ビタミンＣ）又はその塩（たとえばナトリウムアスコルベート）、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、エタノール、及びＳｅ−メチオニンから選択され、好ましくはゲンチシン酸又はその塩及びアスコルビン酸又はその塩から選択される、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００３９】
１０．  第１の安定化剤がゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは第１の安定化剤がゲンチシン酸である、実施形態５〜９のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４０】
１１．  第２の安定化剤がゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは第２の安定化剤がアスコルビン酸である、実施形態６〜１０のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４１】
１２．  第１の安定化剤がゲンチシン酸又はその塩であり、且つ第２の安定化剤がアスコルビン酸又はその塩であり、且つ第１の安定化剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ単位）と第２の安定化剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ単位）との比が１：３〜１：７、好ましくは１：４〜１：５である、実施形態６〜８のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４２】
１３．  放射性核種が１７７Ｌｕ、６８Ｇａ、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２１１Ａｔ、８２Ｒｂ、１６６Ｈｏ、２２５Ａｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、８９Ｚｒ、９０Ｙから選択され、好ましくは１７７Ｌｕ及び６８Ｇａから選択され、より好ましくは１７７Ｌｕである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４３】
１４．  細胞レセプター結合部分がソマトスタチンレセプター結合ペプチドであり、好ましくは前記ソマトスタチンレセプター結合ペプチドがオクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４４】
１５．  キレート化剤がＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＮＯＣ、及びＮＯＴＡから選択され、好ましくはＤＯＴＡである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４５】
１６．  細胞レセプター結合部分及びキレート化剤が一緒になって、ＤＯＴＡ−ＯＣ、ＤＯＴＡ−ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ−ＮＯＣ、ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、ＤＯＴＡ−ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ−ＶＡＰから選択される、好ましくはＤＯＴＡ−ＴＯＣ及びＤＯＴＡ−ＴＡＴＥから選択される、より好ましくはＤＯＴＡ−ＴＡＴＥである、分子を形成する、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４６】
１７．  放射性核種、細胞レセプター結合部分、及びキレート化剤が一緒になって、錯体１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣ（１７７Ｌｕ−エドトレオチド）又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（１７７Ｌｕ−オキソドトレオチド）、好ましくは１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥを形成する、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４７】
１８．  緩衝剤をさらに含み、好ましくは前記緩衝剤が、好ましくは０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度（好ましくは約０．４８ｍｇ／ｍＬ）の酢酸と０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．６６ｍｇ／ｍＬ）の酢酸ナトリウムとをもたらす量の酢酸塩緩衝剤である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４８】
１９．  金属イオン封鎖剤をさらに含み、好ましくは前記金属イオン封鎖剤が、好ましくは０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度をもたらす量のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４９】
２０．  少なくとも≦２５℃で２４時間（ｈ）、≦２５℃で少なくとも４８ｈ、≦２５℃で少なくとも７２ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜１２０ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜９６ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜８４ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜７２ｈの貯蔵寿命を有する、とくに≦２５℃で７２ｈの貯蔵寿命を有する、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５０】
２１．  前記溶液が商業スケール製造で製造される、とくに少なくとも２０ＧＢｑ、少なくとも５０ＧＢｑ、少なくとも７０ＧＢｑのバッチサイズで製造される、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５１】
２２ａ．  即使用可能である、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５２】
２２ｂ．  商業用である、実施形態１〜２２ａのいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５３】
２３．  （ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する放射性核種１７７ルテチウム（Ｌｕ−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合有機部分ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）又はＤＯＴＡ−ＴＯＣ（エドトレオチド）と、
により形成された錯体と、
（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第１の安定化剤としてのゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第２の安定化剤としてのアスコルビン酸又はその塩と、
を含む医薬水性溶液。
【００５４】
２４．  （ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩、
をさらに含む、実施形態２３に記載の医薬水性溶液。
【００５５】
２５．  （ｄ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸及び０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウム、
をさらに含む、実施形態２３又は２４に記載の医薬水性溶液。
【００５６】
２６．  安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に溶液中に存在する、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５７】
２７．  第１の安定化剤のみが、好ましくは最終溶液で０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する、実施形態５〜２６のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５８】
２８．  第２の安定化剤の量の一部が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時にすでに溶液中に存在し、且つ第２の安定化剤の量の他の一部が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、実施形態６〜２７のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５９】
２９．  第２の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、実施形態６〜２８のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００６０】
３０．  第２の安定化剤が、好ましくは最終溶液で０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、実施形態６又は２９に記載の医薬水性溶液。
【００６１】
３１．  いずれの非錯体化Ｌｕも除去するために成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される金属イオン封鎖剤をさらに含み、好ましくは前記金属イオン封鎖剤が、好ましくは最終溶液で０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度をもたらす量の、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００６２】
３２．  （１）以下：
（１．１）放射性核種を含む水性溶液を調製することと、
（１．２）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、第１の安定化剤と、任意選択的に第２の安定化剤と、を含む水性溶液を調製することと、
（１．３）工程（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合して得られた混合物を加熱することと、
により、放射性核種と、キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、の錯体を形成するプロセス工程と、
（２）以下：
（２．１）第２の安定化剤を任意選択的に含む水性希釈溶液を調製することと、
（２．２．）工程（１）により得られた錯体溶液と、工程（２．１）により得られた希釈溶液と、を混合することと、
により、工程（１）により得られた錯体溶液を希釈するプロセス工程と、
を含む、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の医薬水性溶液の製造プロセス。
【００６３】
３３．  第１の安定化剤のみが、好ましくは最終溶液で０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、工程（１．３）時に存在する、実施形態３２に記載のプロセス。
【００６４】
３４．  第２の安定化剤の量の一部が工程（１．３）時にすでに溶液中に存在し、且つ第２の安定化剤の量の他の一部が工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、実施形態３２〜３３いずれか１つに記載のプロセス。
【００６５】
３５．  第２の安定化剤が工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、実施形態３２〜３４のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００６６】
３６．  第２の安定化剤が、好ましくは最終溶液で０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００６７】
３７．  工程（１．２）の溶液が緩衝剤、好ましくは酢酸塩緩衝剤をさらに含む、実施形態３２〜３６のいずれか１つに記載のプロセス。
【００６８】
３８．  得られた混合物が工程（１．３）で７０〜９９℃、好ましくは９０〜９８℃の温度に２〜５９分加熱される、実施形態３２〜３７のいずれか１つに記載のプロセス。
【００６９】
３９．  工程（２．１）の溶液がジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩をさらに含む、実施形態３２〜３８のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７０】
４０．  （３）工程（２）により得られた溶液を０．２μｍに通して濾過するプロセス工程と、
（４）工程（３）により得られた濾過溶液を、５．０〜１０ＭＢｑ、好ましくは７．０〜８．０ＭＢｑ、より好ましくは７．３〜７．７ＭＢｑ、さらにより好ましくは７．４〜７．５ＭＢｑの放射線量を送達するのに必要な量で、線量単位容器にディスペンスするプロセス工程であって、好ましくは前記量が１０〜５０ｍＬ、より好ましくは１５〜３０ｍＬ、さらにより好ましくは２０〜２５ｍＬである、プロセス工程と、
をさらに含む、実施形態３２〜３９のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７１】
４１．  工程（１．１）の溶液がＬｕＣｌ３とＨＣｌとを含む、実施形態３２〜４０のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７２】
４２．  工程（１．２）の溶液が、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣと、ゲンチシン酸と、酢酸と、酢酸ナトリウムと、を含む、実施形態３２〜４１のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７３】
４３．  工程（２．１）の溶液がＤＴＰＡとアスコルビン酸とを含む、実施形態３２〜４２のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７４】
４４．  工程（４）の線量単位容器が、鉛容器内に封入されたストッパー付きバイアルである、実施形態３２〜４３のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７５】
定義
「約」又は「ｃａ．」という用語は、本明細書では、続く値が±２０％、好ましくは±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±２％、さらにより好ましくは±１％で変動しうるという意味を有する。
【００７６】
以下では、本明細書で用いられる用語の意味が定義される。
【００７７】
「水性溶液」：水中の溶質の溶液。
【００７８】
「（ａｉ）放射性核種と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、
により形成された錯体」：
放射性核種金属イオンは、アミン又はカルボン酸などのキレート化剤の官能基と非共有結合を形成している。キレート化剤は、キレート錯体を形成できるように少なくとも２個のかかる錯体化官能基を有する。
【００７９】
本発明に関連するキレート化剤は、
ＤＯＴＡ：１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、
ＤＴＰＡ：ジエチレントリアミン五酢酸、
ＮＴＡ：ニトリロ三酢酸、
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸、
ＤＯ３Ａ：１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸、
ＮＯＴＡ：１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−三酢酸、
又はそれらの混合物、
でありうるとともに、好ましくは、ＤＯＴＡである。
【００８０】
本発明にとくに好適な「細胞レセプター結合部分」は、ソマトスタチンレセプター結合ペプチドであり、好ましくは、前記ソマトスタチンレセプター結合ペプチドは、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される。
【００８１】
「リンクされた」：細胞レセプター結合有機部分は、キレート化剤に直接リンクされるか又はリンカー分子を介して接続されるかのどちらかであり、好ましくは直接リンクされる。リンク結合は、細胞レセプター結合有機部分と（リンカーと）キレート化剤との間の共有結合又は非共有結合のどちらかであり、好ましくは結合は共有結合である。
【００８２】
「放射線分解劣化に対する安定化剤」：放射線分解劣化から有機分子を保護する安定化剤。たとえば、放射性核種から放出されたγ線が有機分子の原子間の結合を開裂させ、ラジカルが形成されるとき、そうしたラジカルは、次いで安定化剤により捕捉されるので、望ましくない、潜在的に無効な、又はさらには毒性の分子をもたらすおそれのあるいずれの他の化学反応もラジカルにより引き起こされることが回避される。したがって、そうした安定化剤は、「フリーラジカル捕捉剤」又は手短に「ラジカル捕捉剤」ともいわれる。そうした安定化剤の他の代替用語は、「放射線安定性向上剤」、「放射線分解安定化剤」、又は単純に「クエンチャー」である。
【００８３】
「安定化剤は、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に溶液中に存在する」：第１の安定化剤及び任意選択的に第２の安定化剤も存在する。すなわち、第１の安定化剤は、単独又は第２の安定化剤との組合せのどちらかで存在する。
【００８４】
「錯体形成時に存在する」：安定化剤は、放射性核種溶液中又はキレート化剤含有溶液中のどちらかにあり、その後、そうした２つ溶液が添加され、場合により錯体形成を促進するために昇温が適用される。好ましくは、安定化剤はキレート化剤含有溶液中にある。
【００８５】
「成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に第１の安定化剤のみが存在する」：第１の安定化剤が存在し第２が存在しない。言い換えると、１種の安定化剤のみが存在する。
【００８６】
「成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に第２の安定化剤が添加される」：錯体形成時にすでに第２の安定化剤が存在していたものでありうるか否かにかかわらず、錯体形成反応の完了後、たとえば、昇温まで加熱された反応溶液を再び冷却し周囲温度に戻した後、第２の安定化剤が添加される。
【００８７】
細胞レセプター結合部分及びキレート化剤は、一緒になって以下の分子を形成しうる。
ＤＯＴＡ−ＯＣ：［ＤＯＴＡ０，Ｄ−Ｐｈｅ１］オクトレオチド、
ＤＯＴＡ−ＴＯＣ：［ＤＯＴＡ０，Ｄ−Ｐｈｅ１，Ｔｙｒ３］オクトレオチド及びエドトレオチド、
ＤＯＴＡ−ＮＯＣ：［ＤＯＴＡ０，Ｄ−Ｐｈｅ１，１−Ｎａｌ３］オクトレオチド、
ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ：［ＤＯＴＡ０，Ｄ−Ｐｈｅ１，Ｔｙｒ３］オクトレオテート、オキソドトレオチド（ＩＮＮ）、
ＤＯＴＡ−ＬＡＮ：［ＤＯＴＡ０，Ｄ−β−Ｎａｌ１］ランレオチド、
ＤＯＴＡ−ＶＡＰ：［ＤＯＴＡ０，Ｄ−Ｐｈｅ１，Ｔｙｒ３］バプレオチド。
【００８８】
本発明に供される好ましい分子は、ＤＯＴＡ−ＴＯＣ及びＤＯＴＡ−ＴＡＴＥであり、より好ましくは、分子はＤＯＴＡ−ＴＡＴＥである。
【００８９】
「４．５〜６．０のｐＨの緩衝剤」：酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤（たとえば、クエン酸塩＋ＨＣｌ若しくはクエン酸＋リン酸水素二ナトリウム）、又はリン酸塩緩衝剤（たとえば、リン酸二水素ナトリウム＋リン酸水素二ナトリウム）でありうるとともに、好ましくは、前記緩衝剤は酢酸塩緩衝剤であり、好ましくは、前記酢酸塩緩衝剤は酢酸と酢酸ナトリウムとで構成される。
【００９０】
「金属イオン封鎖剤」、放射性核種金属イオンを錯体化するのに好適なキレート化剤、好ましくはＤＴＰＡ：ジエチレントリアミン五酢酸。
【００９１】
「商業用」：  薬剤製品は、保健局による市販認可を得ることができるものであり、医薬製造現場から商業スケールで製造できるものであり、且つ病院や患者などの離れた位置のエンドユーザーに供給できるものである。
【実施例】
【００９２】
これ以降では、実施例を参照してより詳細且つ具体的に本発明を説明するが、本発明を限定することを意図したものではない。
【００９３】
材料：
１７７ＬｕＣｌ３は、Ｉ．Ｄ．Ｂ．Ｈｏｌｌａｎｄ  ＢＶなどの供給業者から得られうる。ＤＯＴＡ０−Ｔｙｒ３−オクトレオテートは、ｐｉＣＨＥＭ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨ，Ａｕｓｔｒｉａなどの供給業者から入手しうる。薬剤製品の他の成分はすべて、各種供給元から市販されている。
【００９４】
実施例１：薬剤製品の組成
薬剤製品（１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ０−Ｔｙｒ３−オクトレオテート３７０ＭＢｑ／ｍＬ注入用溶液）は、参照日及び参照時刻（キャリブレーション時刻（ｔｃ））で３７０ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を有する薬剤物質として１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ０−Ｔｙｒ３−オクトレオテートを含有する注入用無菌即使用可能溶液として設計される。キャリブレーション時刻（ｔｃ）は、第１のＱＣバイアルの放射能の測定時刻である製造終了時（ＥＯＰ＝ｔ０）に対応する。薬剤製品の貯蔵寿命は、キャリブレーション時刻後の７２時間として定義される。薬剤製品は、注射時に７．４ＧＢｑの放射能の送達を可能にする好適量の溶液を含有する単一線量バイアルである。
【００９５】
製造現場は、製造終了後に７．４ＧＢｑ±１０％（２００ｍＣｉ）の範囲内にキャリブレートされた単一線量を準備する。分析証明は、厳密な放射能及びこの放射能が達成される時刻の両方を報告する。この値は「注射時刻：｛ＤＤ  ＭＭ  ＹＹＹＹ｝｛ｈｈ：ｍｍ｝ＵＴＣ」として明示される。放射性核種の変動的注射時刻及び定常的崩壊を考慮して、注射時刻で７．４ＧＢｑの放射能が必要とされる充填量を計算すると、２０．５〜２５．０ｍＬの範囲内でありうる。
【００９６】
【表１】
2022500355.tif 000002
【００９７】
実施例２：薬剤製品の製造
７４ＧＢｑバッチサイズ（２Ｃｉバッチサイズ）では、１７７ＬｕＣｌ３溶液（ＨＣｌ中７４ＧＢｑ）と、ＤＯＴＡ−Ｔｙｒ３−オクトレオテート溶液（２ｍｇ）と、反応緩衝剤溶液（抗酸化剤（すなわちゲンチシン酸）と緩衝剤系（すなわち酢酸塩緩衝剤系）とを含有する）と、を混合一体化し、９０〜９８℃の温度で数分間行われる放射性標識を可能にしうる。
【００９８】
合成は、流体経路（チューブ）と反応器バイアルとシール試薬バイアルとを含有する合成モジュールのフロント側に設置された単回使用使い捨てキットカセットを用いて行われる。
【００９９】
得られた母溶液は、キレート化剤（すなわちＤＴＰＡ）と抗酸化剤（すなわちアスコルビン酸又はゲンチシン酸）とを含有する溶液で希釈され、次いで、０．２μｍに通して無菌濾過され、実施例１に記載の即使用可能溶液を与える。
【０１００】
最終的に、溶液は、２０．５〜２５．０ｍＬの量で無菌バイアルにディスペンスされる。ストッパー付きバイアルは、保護遮蔽のために鉛容器内に封入される。
【０１０１】
実施例３：各種温度条件での貯蔵後の安定性試験結果。
以下の表は、実施例２に記載のプロセスに従って７４ＧＢｑバッチサイズで製造されたバッチの安定性試験データを提供する。
【０１０２】
【表２】
2022500355.tif 000003
【０１０３】
１４８ＧＢｑバッチサイズで製造されたバッチで非常に類似した良好な安定性結果が得られた。
【手続補正書】
【提出日】令和3年7月20日(2021.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）以下：
（ａｉ）放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する少なくとも２種の異なる安定化剤と、
を含み、
前記放射性核種が２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在し、
前記成分（ｂ）が、安定化剤：
（ｂｉ）ゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）アスコルビン酸又はその塩と、
を含み、
前記安定化剤が１．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在し、２５℃で貯蔵したときに前記医薬水性溶液の放射化学的純度（ＨＰＬＣにより決定）が少なくとも７２ｈにわたり≧９５％に維持される、医薬水性溶液。
【請求項２】
前記成分（ｂ）が、安定化剤：
（ｂｉ）ゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）アスコルビン酸又はその塩と、
を含み、
（ｂｉ）ゲンチシン酸が０．５〜２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、且つ
（ｂｉｉ）アスコルビン酸が２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、
請求項１に記載の医薬水性溶液。
【請求項３】
（ｂｉ）ゲンチシン酸が０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、
請求項２に記載の医薬水性溶液。
【請求項４】
（ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩、
をさらに含む、請求項３に記載の医薬水性溶液。
【請求項５】
（ｄ）以下：
（ｄｉ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸と、
（ｄｉｉ）０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウムと、
から構成される酢酸塩緩衝剤、
をさらに含み、
好ましくは前記酢酸塩緩衝剤が、４．５〜６．０、好ましくは５．０〜５．５のｐＨを提供する、
請求項３又は４に記載の医薬水性溶液。
【請求項６】
少なくとも１種の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在し、且つ少なくとも１種の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項７】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に少なくともゲンチシン酸が存在し、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に少なくともアスコルビン酸が添加される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項８】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される唯一の安定化剤がアスコルビン酸である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項９】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する１種／複数種の安定化剤が、１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で前記錯体構築時に存在する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１０】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ前記ゲンチシン酸が前記錯体構築時に２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項９に記載の医薬水性溶液。
【請求項１１】
≦２５℃で貯蔵したときに少なくとも７２ｈ、とくに２５℃で貯蔵したときに少なくとも７２ｈの貯蔵寿命を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１２】
前記溶液が商業製造スケールで製造される、とくに少なくとも２０ＧＢｑ、少なくとも５０ＧＢｑ、少なくとも７０ＧＢｑのバッチサイズで製造される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１３】
即使用可能である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１４】
（１）以下：
（１．１）放射性核種を含む水性溶液を調製することと、
（１．２）キレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤と、を含む水性溶液を調製することと、
（１．３）工程（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合して得られた混合物を加熱することと、
により、放射性核種１７７Ｌｕと、キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、の錯体を形成するプロセス工程と、
（２）以下：
（２．１）放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤を任意選択的に含む水性希釈溶液を調製することと、
（２．２．）工程（１）により得られた錯体溶液と、工程（２．１）により得られた希釈溶液と、を混合して最終溶液を得ることと、
により、工程（１）により得られた錯体溶液を希釈するプロセス工程と、
を含み、
（１．２）の下で調製された溶液が１種の安定化剤のみを含む場合、（２．１）の下で調製された溶液が工程（１．２）で使用された安定化剤とは異なる少なくとも１種の安定化剤を含み、且つ
前記安定化剤が１．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で最終溶液中に存在する、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬水性溶液の製造プロセス。
【請求項１５】
工程（１．２）で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程（１．２）で調製された溶液が少なくとも安定化剤ゲンチシン酸を含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が少なくとも安定化剤アスコルビン酸を含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
工程（１．２）で調製された溶液が、ゲンチシン酸である１種の安定化剤のみを含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が、アスコルビン酸である１種の安定化剤のみを含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１８】
工程（１．２）で調製された溶液が、１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で１種／複数種の安定化剤を含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
工程（１．２）で調製された溶液が、２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度でゲンチシン酸である１種の安定化剤のみを含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
工程（１．２）の溶液が緩衝剤、好ましくは酢酸塩緩衝剤をさらに含む、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程（１．３）で、得られた混合物が、２〜５９分、好ましくは１０〜１５分にわたり、７０〜９９℃、好ましくは９０〜９８℃の温度に加熱される、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
工程（２．１）の溶液がジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩をさらに含む、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
（３）工程（２）により得られた溶液を０．２μｍに通して濾過するプロセス工程と、
（４）工程（３）により得られた濾過溶液を、５．０〜１０ＭＢｑ、好ましくは７．０〜８．０ＭＢｑ、より好ましくは７．３〜７．７ＭＢｑ、さらにより好ましくは７．４〜７．５ＭＢｑの放射線量を送達するのに必要な量で、線量単位容器に分注するプロセス工程であって、好ましくは前記量が１０〜５０ｍＬ、より好ましくは１５〜３０ｍＬ、さらにより好ましくは２０〜２５ｍＬである、プロセス工程と、
をさらに含む、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
工程（１．１）の溶液がＬｕＣｌ３とＨＣｌとを含む、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
工程（１．２）の溶液が、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣと、ゲンチシン酸と、酢酸と、酢酸ナトリウムと、を含む、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
工程（２．１）の溶液がＤＴＰＡとアスコルビン酸とを含む、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
工程（４）の線量単位容器が、鉛容器内に封入されたストッパー付きバイアルである、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
請求項１４〜２７のいずれか一項に記載のプロセスにより得られた医薬水性溶液。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
１４８ＧＢｑバッチサイズで製造されたバッチで非常に類似した良好な安定性結果が得られた。
本発明は、以下の態様を含み得る。
［１］
（ａ）以下：
（ａｉ）放射性核種と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤と、
を含み、
前記放射性核種が、少なくとも１００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは少なくとも２５０ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、
医薬水性溶液。
［２］
前記安定化剤（複数可）、成分（ｂ）が、少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは少なくとも２．７ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する、［１］に記載の医薬水性溶液。
［３］
前記放射性核種が、１００〜１０００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、［１］又は［２］に記載の医薬水性溶液。
［４］
前記安定化剤（複数可）が、０．２〜２０．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜１０．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．７〜４．１ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［５］
前記成分（ｂ）が、放射線分解劣化に対する１種の安定化剤のみ、すなわち第１の安定化剤のみである、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［６］
前記成分（ｂ）が、放射線分解劣化に対する少なくとも２種の安定化剤、すなわち少なくとも第１及び第２の安定化剤、好ましくは２種の安定化剤のみ、すなわち第１及び第２の安定化剤のみである、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［７］
前記第１の安定化剤が、０．２〜５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、［５］又は［６］に記載の医薬水性溶液。
［８］
前記第２の安定化剤が、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、［６］に記載の医薬水性溶液。
［９］
前記安定化剤（複数可）が、ゲンチシン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）又はその塩、アスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸、ビタミンＣ）又はその塩（たとえばナトリウムアスコルベート）、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、エタノール、及びＳｅ−メチオニンから選択され、好ましくはゲンチシン酸又はその塩及びアスコルビン酸又はその塩から選択される、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１０］
前記第１の安定化剤がゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは第１の安定化剤がゲンチシン酸である、［５］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１１］
前記第２の安定化剤がゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは前記第２の安定化剤がアスコルビン酸である、［６］〜［１０］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１２］
前記第１の安定化剤がゲンチシン酸又はその塩であり、且つ前記第２の安定化剤がアスコルビン酸又はその塩であり、且つ前記第１の安定化剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ単位）と前記第２の安定化剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ単位）との比が１：３〜１：７、好ましくは１：４〜１：５である、［６］〜［８］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１３］
前記放射性核種が１７７Ｌｕ、６８Ｇａ、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２１１Ａｔ、８２Ｒｂ、１６６Ｈｏ、２２５Ａｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、８９Ｚｒ、９０Ｙから選択され、好ましくは１７７Ｌｕ及び６８Ｇａから選択され、より好ましくは１７７Ｌｕである、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１４］
前記細胞レセプター結合部分がソマトスタチンレセプター結合ペプチドであり、好ましくは前記ソマトスタチンレセプター結合ペプチドがオクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１５］
前記キレート化剤がＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＮＯＣ、及びＮＯＴＡから選択され、好ましくはＤＯＴＡである、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１６］
前記細胞レセプター結合部分及び前記キレート化剤が一緒になって、ＤＯＴＡ−ＯＣ、ＤＯＴＡ−ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ−ＮＯＣ、ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、ＤＯＴＡ−ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ−ＶＡＰから選択される、好ましくはＤＯＴＡ−ＴＯＣ及びＤＯＴＡ−ＴＡＴＥから選択される、より好ましくはＤＯＴＡ−ＴＡＴＥである、分子を形成する、［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１７］
前記放射性核種、前記細胞レセプター結合部分、及び前記キレート化剤が一緒になって、錯体１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣ（１７７Ｌｕ−エドトレオチド）又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（１７７Ｌｕ−オキソドトレオチド）、好ましくは１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥを形成する、［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１８］
緩衝剤をさらに含み、好ましくは前記緩衝剤が、好ましくは０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度（好ましくは約０．４８ｍｇ／ｍＬ）の酢酸と０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．６６ｍｇ／ｍＬ）の酢酸ナトリウムとをもたらす量の酢酸塩緩衝剤である、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１９］
金属イオン封鎖剤をさらに含み、好ましくは前記金属イオン封鎖剤が、好ましくは０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度をもたらす量のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である、［１］〜［１８］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［２０］
少なくとも≦２５℃で２４時間（ｈ）、≦２５℃で少なくとも４８ｈ、≦２５℃で少なくとも７２ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜１２０ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜９６ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜８４ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜７２ｈの貯蔵寿命を有する、とくに≦２５℃で７２ｈの貯蔵寿命を有する、［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［２１］
前記溶液が商業スケール製造で製造される、とくに少なくとも２０ＧＢｑ、少なくとも５０ＧＢｑ、少なくとも７０ＧＢｑのバッチサイズで製造される、［１］〜［２０］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［２２］
即使用可能及び／又は商業用である、［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［２３］
（ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する放射性核種１７７ルテチウム（Ｌｕ−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合有機部分ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）又はＤＯＴＡ−ＴＯＣ（エドトレオチド）と、
により形成された錯体と、
（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第１の安定化剤としてのゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第２の安定化剤としてのアスコルビン酸又はその塩と、
を含む医薬水性溶液。
［２４］
（ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩、
をさらに含む、［２３］に記載の医薬水性溶液。
［２５］
（ｄ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸及び０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウム、
をさらに含む、［２３］又は［２４］に記載の医薬水性溶液。
［２６］
前記安定化剤（複数可）が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に溶液中に存在する、［１］〜［２５］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［２７］
前記第１の安定化剤のみが、好ましくは最終溶液で０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ）、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する、［５］〜［２６］のいずれか一つ項に記載の医薬水性溶液。
［２８］
前記第２の安定化剤の量の一部が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時にすでに溶液中に存在し、且つ前記第２の安定化剤の量の他の一部が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、［６］〜［２７］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［２９］
前記第２の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、［６］〜［２８］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［３０］
前記第２の安定化剤が、好ましくは最終溶液で０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、［６］又は［２９］に記載の医薬水性溶液。
［３１］
いずれの非錯体化Ｌｕも除去するために成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される金属イオン封鎖剤をさらに含み、好ましくは前記金属イオン封鎖剤が、好ましくは最終溶液で０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度をもたらす量の、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である、［１］〜［３０］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［３２］
（１）以下：
（１．１）放射性核種を含む水性溶液を調製することと、
（１．２）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、第１の安定化剤と、任意選択的に第２の安定化剤と、を含む水性溶液を調製することと、
（１．３）工程（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合して得られた混合物を加熱することと、
により、放射性核種と、キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、の錯体を形成するプロセス工程と、
（２）以下：
（２．１）第２の安定化剤を任意選択的に含む水性希釈溶液を調製することと、
（２．２．）工程（１）により得られた錯体溶液と、工程（２．１）により得られた希釈溶液と、を混合することと、
により、工程（１）により得られた錯体溶液を希釈するプロセス工程と、
を含む、［１］〜［３１］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液の製造プロセス。
［３３］
前記第１の安定化剤のみが、好ましくは最終溶液で０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、工程（１．３）で存在する、［３２］に記載のプロセス。
［３４］
前記第２の安定化剤の量の一部が工程（１．３）ですでに溶液中に存在し、且つ前記第２の安定化剤の量の他の一部が工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、［３２］又は［３３］に記載のプロセス。
［３５］
前記第２の安定化剤が工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、［３２］〜［３４］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［３６］
前記第２の安定化剤が、好ましくは最終溶液で０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、［３２］〜［３５］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［３７］
工程（１．２）の溶液が緩衝剤、好ましくは酢酸塩緩衝剤をさらに含む、［３２］〜［３６］のいずれか一項に記載のプロセス。
［３８］
工程（１．３）で、得られた混合物が、２〜５９分にわたり、７０〜９９℃、好ましくは９０〜９８℃の温度に加熱される、［３２］〜［３７］のいずれか一項に記載のプロセス。
［３９］
工程（２．１）の溶液がジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩をさらに含む、［３２］〜［３８］のいずれか一項に記載のプロセス。
［４０］
（３）工程（２）により得られた溶液を０．２μｍに通して濾過するプロセス工程と、
（４）工程（３）により得られた濾過溶液を、５．０〜１０ＭＢｑ、好ましくは７．０〜８．０ＭＢｑ、より好ましくは７．３〜７．７ＭＢｑ、さらにより好ましくは７．４〜７．５ＭＢｑの放射線量を送達するのに必要な量で、線量単位容器にディスペンスするプロセス工程であって、好ましくは前記量が１０〜５０ｍＬ、より好ましくは１５〜３０ｍＬ、さらにより好ましくは２０〜２５ｍＬである、プロセス工程と、
をさらに含む、［３２］〜［３９］のいずれか一項に記載のプロセス。
［４１］
工程（１．１）の溶液がＬｕＣｌ３とＨＣｌとを含む、［３２］〜［４０］のいずれか一項に記載のプロセス。
［４２］
工程（１．２）の溶液が、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣと、ゲンチシン酸と、酢酸と、酢酸ナトリウムと、を含む、［３２］〜［４１］のいずれか一項に記載のプロセス。
［４３］
工程（２．１）の溶液がＤＴＰＡとアスコルビン酸とを含む、［３２］〜［４２］のいずれか一項に記載のプロセス。
［４４］
工程（４）の線量単位容器が、鉛容器内に封入されたストッパー付きバイアルである、［３２］〜［４３］のいずれか一項に記載のプロセス。
【国際調査報告】
2022500355.tif 000004
2022500355.tif 000005
2022500355.tif 000006