(57)【要約】  本明細書は、キナゾリンＥＧＦＲ阻害剤の新規クラスを開示する。その医薬組成物および癌を処置するための方法も開示される。本明細書において、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の過剰発現によって誘導されるがん細胞の成長を選択的かつ有効に阻害するキナゾリン化合物の新規クラスを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2022501344.tif 000017
によって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６アルコキシもしくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つを有する５員もしくは６員の複素環式基で置換されたＣ１−６アルキル、であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、またはＮ−非置換アミドまたはＹでＮ−置換されたアミドであり；
Ｙは、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキル、またはＺで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、ジ−Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、または５員もしくは６員の芳香族もしくは非芳香族複素環式基であり、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択される部分を１〜４個含み、前記アリールおよび複素環基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６モノアルキルアミノおよびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されており；
ＸがＣＨの場合、ＡはＮＨまたはＮＣ１−６アルキルであり、あるいは、ＸがＮまたはＮＨの場合、Ａは存在せず；
Ｂは、
【化２】
2022501344.tif 000018
であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＮ−ヒドロキシアミドまたはＣ−Ｃ１−６アルキルリバースアミド（−ＮＨＣＯＣ１−６）、ヒドロキシカルボニル（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（−ＣＯＯＣ１−６）、Ｃ１−６アルキル、および、ヒドロキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミン、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つを有する３〜６員の複素環基で置換されたＣ１−６アルキル、からなる群より選択され、前記５員または６員の複素環基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキルで置換されており；
Ｅは、
【化３】
2022501344.tif 000019
および９〜１２員の二環式環からなる群から選択され、
これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（モノ−、ジ−、またはトリハロゲノ）メチル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、アクリルアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルオキシ、およびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、さらに、Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
ａおよびｂは、ａおよびｂが同時に０でないことを条件として、それぞれ０〜６の範囲の整数である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｅが、
【化４】
2022501344.tif 000020
であり、そのそれぞれは、１〜３個のハロゲンに置換されていてもよく、
Ｍが、ＮＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｅが、ナフチリジン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキサオール、フロピリジン、イソインドール、ピリドオキサジン、ピロロピリジン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，３−ベンゾジオキソール、１−ベンゾチオフェン、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンからなる群から選択される二環式環であり、
それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（モノ−、ジ−、またはトリハロゲノ）メチル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、アクリルアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルオキシ、およびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｅが、ナフチリジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、イソインドール、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、およびインダゾールからなる群から選択される、置換されていてもよい二環式環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｅが、ナフチリジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、およびインダゾールからなる群から選択される、置換されていてもよい二環式環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｅが、
【化５】
2022501344.tif 000021
からなる群から選択される、置換されていてもよい二環式環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｅが、
【化６】
2022501344.tif 000022
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
【化７】
2022501344.tif 000023
が、
【化８】
2022501344.tif 000024
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６が水素である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、ジ−Ｃ１−６アルキルアミンまたは少なくとも窒素を含む３〜６員の非芳香族複素環式基で置換された、Ｃ１−２アルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル、または、Ｃ１−３アルコキシもしくはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つを有する５員もしくは６員の複素環式基で置換されたＣ１−３アルキル、である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が式Ｉ−Ａ：
【化９】
2022501344.tif 000025
によって表され、式中、Ｔがハロゲンであり、ｍが１、２、または３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１０】
2022501344.tif 000026
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、プラチナベースの抗新生物薬、ＥＧＦＲモノクローナル抗体およびＴ−ＤＭ１などの毒性ペイロードからなる抗体−薬物複合体、ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ４などの免疫チェックポイント阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される追加の細胞毒性剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の細胞毒性剤を含む、癌を処置するためのキット。
【請求項１８】
前記癌が、エクソン１９またはエクソン２０にＥＧＦＲまたはＨＥＲ２突然変異を有することを特徴とする、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
前記追加の細胞毒性剤が、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、プラチナベースの抗新生物薬、ＥＧＦＲモノクローナル抗体およびＴ−ＤＭ１などの毒性ペイロードからなる抗体−薬物複合体、ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ４などの免疫チェックポイント阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載のキット。
【請求項２０】
それを必要とする対象に請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１５もしくは１６のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の癌を処置する方法。
【請求項２１】
前記癌が、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、膵癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、および転移性細胞癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が、エクソン１９またはエクソン２０にＥＧＦＲまたはＨＥＲ２突然変異を有することを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年９月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／７３４，６５５号の利益を主張し、その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本明細書に開示されるのは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の過剰発現によって誘導される癌細胞の成長を選択的かつ効果的に阻害する新規クラスのキナゾリン化合物である。
【背景技術】
【０００３】
ＥＧＦＲ突然変異体ＮＳＣＬＣ腫瘍の約１０〜１２％は、ＥＧＦＲのエクソン２０内にインフレーム挿入を有し（Ａｒｃｉｌａら、２０１２年）、一般にＥＧＦＲ  ＴＫＩに耐性がある。さらに、ＮＳＣＬＣのＨＥＲ２突然変異の９０％は、エクソン２０突然変異である（Ｍａｚｉｅｒｅｓら、２０１３年）。合わせて、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２のエクソン２０突然変異は、ＮＳＣＬＣ患者の約４％を構成する。ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２の利用可能なＴＫＩ（アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ）は、ＨＥＲ２変異体腫瘍を有する患者における活性が限定的であり、多くの研究でＯＲ率が４０％未満であると報告されている（Ｋｏｓａｋａら、２０１７年）が、アファチニブで処置したＨＥＲ２マウスモデルではいくつかの前臨床活性が観察されている（Ｐｅｒｅｒａら、２００９年；Ｒｏｂｉｃｈａｕｘら、２０１８年）。
【０００４】
ポジオチニブの有効性に関する最近の研究は、エクソン１９またはエクソン２０でのＥＧＦＲおよびＨＥＲ２活性化突然変異に対するその独特の選択性を示している。Ｒｏｂｉｃｈａｕｘらは、ポジオチニブがエクソン２０の挿入突然変異を伴うＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の強力な阻害剤であることを示している（Ｒｏｂｉｃｈａｕｘら、２０１８年）。著者らは、エクソン２０挿入突然変異によって引き起こされる立体配置の変化にもかかわらず、ポジオチニブがＥＦＧＲ薬物結合ポケットに有効に結合して阻害できると仮定した。さらなる試験により、ポジオチニブは、エクソン２０挿入突然変異を伴うＥＧＦＲの立体障害のある薬物結合ポケットの深部で堅固に結合し、、エクソン２０挿入によって誘導される構造変化を克服することが明らかになった（Ｒｏｃｈｉｃａｕｘら、２０１８年）。
【０００５】
エクソン２０挿入突然変異を伴うＥＧＦＲ／ＨＥＲ２の薬物結合ポケットに対するポジオチニブの標的選択性が改善されたにもかかわらず、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２内にエクソン１９または２０の突然変異が存在するためにチロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性を有し得る患者の生存率が低いことを改善するために、新規薬物が緊急に必要とされている。本発明は、そのような癌患者集団における薬物耐性を克服するのを助ける化合物を開示する。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書に開示される化合物は、特に従来の薬物処置に耐性があるか、またはＥＧＦＲチロシンキナーゼの突然変異によって引き起こされる薬物耐性を発するリスクがある患者に対して、強力なＥＧＦＲ阻害活性を呈する。少なくとも１つの実施形態では、突然変異は、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２エクソン２０挿入突然変異を含み得る。別の実施形態では、突然変異は、ＥＦＧＲエクソン１９の欠失を含み得る。
【０００７】
本発明の化合物は、他のＥＧＦＲ阻害剤よりも優れた有害事象プロファイルを有する。例えば、従来のＥＧＦＲ阻害剤による発疹および下痢などの重篤な有害事象は、本明細書に記載の化合物では減少し得る。
【０００８】
本開示の一態様は、化合物またはその薬学的塩を提供し、化合物は、式Ｉによって表される。
【化１】
2022501344.tif 000002
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６アルコキシもしくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つを有する５員または６員の複素環式基で置換されたＣ１−６アルキル、であり、
Ｒ２は、水素、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、またはＮ−非置換アミドまたはＹでＮ−置換されたアミドであり、
Ｙは、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキル、またはＺで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、ジ−Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、または５員もしくは６員の芳香族もしくは非芳香族複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択される部分を１〜４個含み、前記アリールおよび複素環基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６モノアルキルアミノおよびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されている。
ＸがＣＨの場合、Ａは、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルであり、あるいは、ＸがＮまたはＮＨの場合は、Ａは存在せず、
Ｂは、
【化２】
2022501344.tif 000003
であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＮ−ヒドロキシアミドまたはＣ−Ｃ１−６アルキルリバースアミド（−ＮＨＣＯＣ１−６）、ヒドロキシカルボニル（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（−ＣＯＯＣ１−６）、Ｃ１−６アルキル、および、ヒドロキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミン、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つを有する３〜６員の複素環基で置換されたＣ１−６アルキル、からなる群より選択され、５員または６員の複素環基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキルで置換されており、
Ｅは、
【化３】
2022501344.tif 000004
および９〜１２員の二環式環からなる群から選択され、
これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（モノ−、ジ−、またはトリハロゲノ）メチル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、アクリルアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルオキシ、およびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、さらに、Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
ａおよびｂは、それぞれ０〜６の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、ａおよびｂは、独立して１または２である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化４】
2022501344.tif 000005
であり、その各々は、１〜３個のハロゲンに置換されていてもよく、Ｍは、ＮＨである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｅは、酸素、窒素、または硫黄から選択される最大３つのヘテロ原子を含む５，５−、５，６−、または６，６−二環式環系である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、ナフチリジン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキサオール、フロピリジン、イソインドール、ピリドオキサジン、ピロロピリジン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，３−ベンゾジオキソール、１−ベンゾチオフェン、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンからなる群から選択される二環式環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（モノ−、ジ−、またはトリハロゲノ）メチル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、アクリルアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルオキシ、およびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意により置換される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、ナフチリジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、イソインドール、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、およびインダゾールからなる群から選択される任意により置換された二環式環である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化５】
2022501344.tif 000006
からなる群から選択される任意により置換された二環式環である。いくつかの実施形態では、任意による置換基としては、１、２、または３つの同じまたは異なるハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）が挙げられる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化６】
2022501344.tif 000007
からなる群から選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、フェニルアミノ（−ＮＨＰｈ）であり、フェニルは、ヘテロアリールならびにハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択される任意による１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、フェニルのヘテロ置換基は、オキサゾール、チザオール、ピロール、イミダゾール、およびピラゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｅは、フェニルアミノ（−ＮＨＰｈ）であり、フェニルは、オキサゾールおよび任意により１つ以上のハロゲンで置換されている。
【００１６】
いくつかの実施形態では、
【化７】
2022501344.tif 000008
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ジ−Ｃ１−６アルキルアミンまたは少なくとも窒素を含む３〜６員の非芳香族複素環式基で置換された、Ｃ１−２アルキルである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、または、Ｃ１−３アルコキシもしくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つを有する５員もしくは６員の複素環基で置換されたＣ１−３アルキル、である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩーＡで表わされ、
【化８】
2022501344.tif 000009
Ｔは、ハロゲンであり、ｍは１、２、または３である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【化９】
2022501344.tif 000010
からなる群から選択される。
【００２０】
本開示の別の態様は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金ベースの抗新生物薬、ＥＧＦＲモノクローナル抗体およびＴ−ＤＭ１などの毒性ペイロードからなる抗体薬物複合体、ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ４などの免疫チェックポイント阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される追加の細胞毒性剤を含む。
【００２１】
本開示の別の態様は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の細胞毒性剤を含む、癌を処置するためのキットを提供する。
【００２２】
本開示の別の態様は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を投与することを含む、対象の癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、膵癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、および転移性細胞癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、エクソン１９またはエクソン２０にＥＧＦＲまたはＨＥＲ２突然変異を有することを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下のテキストは、疾患もしくは状態を処置する化合物または方法の特定の実施形態を参照または例示し得るが、化合物または方法の範囲をそのような特定の参照または例に限定することを意図するものではない。当業者は、実用的および経済的検討事項を考慮して、化合物の置換および疾患または状態を処置または予防するための化合物の量または投与などの様々な修正を行うことができる。
【００２４】
本明細書で使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、特に明記しない限り、「１つ以上」または「少なくとも１つ」を指す。すなわち、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による実施形態の任意の要素または構成要素への言及は、複数の要素または構成要素が存在する可能性を排除するものではない。
【００２５】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される化合物と、希釈剤または追加の担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物を投与する複数の技術が当技術分野に存在し、これらに限定されないが、経口、注射、エアロゾル、非経口、および局所投与が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００２６】
「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする化学化合物を指す。
【００２７】
「希釈剤」という用語は、目的の組成物を溶解し、かつ化合物の生物学的に活性な形態を安定化する、水で希釈された化学化合物を指す。緩衝液に溶解した塩は、当技術分野で希釈剤として利用されている。一般的に使用される緩衝液の１つは、ヒトの血液の塩条件を模倣しているため、リン酸緩衝生理食塩水である。緩衝塩は、低濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤により、化合物の生物学的活性が改変することはほとんどない。本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、組成物に添加されて、これらに限定されないが、かさ、一貫性、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供する不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
【００２８】
「生理学的に許容される」または「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性および特性を無効にしない担体または希釈剤を指す。
【００２９】
「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善するか、または処置される対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を指す。治療有効量の決定は、過度の実験を行うことなく、当業者の能力の十分な範囲内である。
【００３０】
「アルキル」という用語は、特に最大約１８個の炭素原子、より特に低級アルキルとして、１〜８個の炭素原子、さらにより具体的には１〜６個の炭素原子を有する一価または二価の飽和アルカンラジカル基を指す。炭化水素鎖は、直鎖または分岐鎖のいずれかであり得る。「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。同様に、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどの基が挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、３〜約１０個の炭素原子を有し、任意により１〜３個のアルキル基で置換することができる縮合および架橋環系を含む単一の環状環または複数の縮合環を有する環状ヒドロカルビル基を指す。そのようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどの単一環構造、およびアダマンタニルなどの複数の環構造などが挙げられる。
【００３２】
化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用される場合の「ヘテロ」という用語は、化合物または基中の１つ以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子によって置換されていることを意味する。ヘテロは、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルなどの上記のヒドロカルビル基のいずれかに適用することができる。
【００３３】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００３４】
「カルボキサミド」という用語は、各Ｒが独立してＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはアリールであるＣＯＮＲＲの基を指す。
【００３５】
「芳香族環」または「アリール」という用語は、一価または二価の芳香族構造を指し、これには、すべての環原子が炭素である炭素環が挙げられる。芳香族構造はまた、１つ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素）またはアミノ基であるヘテロ芳香族環またはヘテロアリール環を含む。すべての炭素環原子を有する典型的なアリール基としては、これらに限定されないが、アセアントリレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキシレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセンなどに由来する基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を含む。
【００３６】
典型的なヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が挙げられる。
【００３７】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を指し、ヒトおよび動物が挙げられる。
【００３８】
任意の疾患または状態の「処置する」または「処置」という用語は、いくつかの実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を阻止するかまたは減少させること）を指す。いくつかの実施形態では、「処置する」または「処置」は、対象が識別できなくてもよい少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを指す。いくつかの実施形態では、「処置する」または「処置」は、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで、疾患または障害を調節することを指す。いくつかの実施形態では、「処置する」または「処置」とは、疾患もしくは障害の発症を遅らせること、またはそれらを予防することも意味する。「予防的処置」は、疾患の進行を予防するために使用される、または状態を発症するリスクのあるヒトの予防目的で使用される任意の処置様式として解釈されるべきである。
【００３９】
「ＥＧＦＲ」または「上皮成長因子受容体」または「ＥＧＦＲ」という用語は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５２２８．３、ＮＭ．２０１２８２．１、ＮＭ＿２０１２８３．１およびＮＭ＿２０１２８４．１として現れる４つの代替的転写物のうちの１つによってコードされるものを含むチロシンキナーゼ細胞表面受容体を指す。ＥＧＦＲのバリアントは、エクソン２０またはエクソン１９への挿入を含む。
【００４０】
「ＨＥＲ２」という用語は、ヒト上皮成長因子受容体２を指す。ＨＥＲ２のバリアントは、エクソン２０またはエクソン１９への挿入を含む。
【００４１】
本明細書では、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２標的に対して強力かつ選択的な阻害活性を示す新規クラスのキナゾリン化合物を開示している。本発明の一態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１０】
2022501344.tif 000011
【００４２】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つを有する５員または６員の複素環式基である。
【００４３】
Ｒ２は、水素、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、またはＮ−非置換アミドまたはＹによるＮ−置換アミドである。
【００４４】
Ｙは、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルまたはＺで置換されたＣ１−６アルキルであり、
【００４５】
Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、ジ−Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、または５員または６員の芳香族または非芳香族複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択される部分を１〜４個含み、前記アリールおよび複素環基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６モノアルキルアミノおよびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されている。
【００４６】
ＸがＣＨの場合、Ａは、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルであり、あるいは、ＸがＮまたはＮＨの場合、Ａは存在しない。
【００４７】
Ｂは、
【化１１】
2022501344.tif 000012
であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＮ−ヒドロキシアミドまたはＣ−Ｃ１−６アルキルリバースアミド（−ＮＨＣＯＣ１−６）、ヒドロキシカルボニル（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（−ＣＯＯＣ１−６）、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルキルをヒドロキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミン、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つを有する３〜６員の複素環基で置換されたＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、５員または６員の複素環基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキルで置換されている。
【００４８】
Ｅは、
【化１２】
2022501344.tif 000013
および９〜１２員の二環式環からなる群から選択され、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（モノ−、ジ−、またはトリハロゲノ）メチル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、アクリルアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルオキシ、およびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意により置換され、さらに、Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００４９】
整数ａおよびｂは、ａおよびｂが同時に０でないことを条件として、それぞれ０、１、２、３、４、５、および６から選択される整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、ａは１または２である。
【００５０】
式Ｉの化合物は、様々な線形または収束合成アプローチによって調製することができる。例えば、以下のスキームは、２つの部分が事前に組み立てられたキナゾリンコアに結合している一般的なアプローチを示している。あるいは、Ｅ部分は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応などの周知の化学反応によって二環式芳香族コアに導入することができる。
【化１３】
2022501344.tif 000014
【００５１】
Ｅ部分は、特定の二環式環構造に応じて、ＳｕｚｕｋｉカップリングおよびＳｔｉｌｌｅカップリングなどの他のタイプのカップリング反応を介してキナゾリンコアに導入することもできる。当業者は、過度の実験を行うことなく、標的化合物を合成するための好適な条件を容易に特定することができる。式Ｉの化合物への代替アプローチは、米国特許第９，５１８，０４３号および第８，８５９，７６７号に記載されているものに基づいて開発することができる。
【００５２】
本開示の別の態様は、治療有効量の上記の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の細胞毒性剤をさらに含むことができる。追加の作用剤の非限定的な例としては、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、プラチナベースの抗新生物薬、ＥＧＦＲモノクローナル抗体およびＴ−ＤＭ１などの毒性ペイロードからなる抗体−薬物複合体、ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ４などの免疫チェックポイント阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００５３】
医薬組成物はまた、１つ以上の生理的に許容される界面活性剤、追加の担体、希釈剤、賦形剤、平滑剤、懸濁剤、フィルム形成物質、およびコーティング助剤、またはそれらの組み合わせ、および本明細書に開示される組成物を含み得る。治療的使用のための許容可能な追加の担体または希釈剤は、薬学分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０年）に記載されており、これは全体として参照により本明細書に組み込まれる。保存剤、安定剤、染料、甘味料、香料、香料添加剤などが医薬組成物中に提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを保存剤として添加してもよい。さらに、酸化防止剤および懸濁剤を使用してもよい。様々な実施形態では、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどを、界面活性剤として使用してもよく、スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、微結晶性セルロース、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどを、賦形剤として使用してもよく、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などを、平滑剤として使用してもよく、ココナッツオイル、オリーブオイル、ゴマ油、ピーナッツオイル、大豆を、懸濁剤または潤滑剤として使用してもよく、セルロースまたは糖などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリレートコポリマーを懸濁剤として使用してもよく、フタル酸エステルなどの可塑剤を、懸濁剤として使用してもよい。
【００５４】
本明細書に記載の医薬化合物は、それ自体、または併用療法のように他の活性成分（複数可）、または好適な担体、または賦形剤（複数可）と混合される医薬組成物内で、ヒト患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、剤形は、化合物自体が投与される形態を含む。さらに、剤形は医薬組成物を含み得る。いずれの場合でも、剤形は、当業者によって理解されるように、特定の投与プロトコルの一部として癌を処置するのに十分な量の化合物を含み得る。本出願の化合物の配合および投与のための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、第１８版、１９９０年に見出すことができる。
【００５５】
好適な投与経路としては、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所、または腸の投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含む非経口送達が挙げられ得る。化合物はまた、デポ注射、浸透圧ポンプ、ピル、経皮（電気輸送など）パッチなどを含む持続放出または制御放出剤形で、所定の速度での長期および／または時限パルス投与のために投与できる。
【００５６】
医薬組成物は、それ自体が公知である方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、捕捉または打錠プロセスによって製造され得る。
【００５７】
医薬組成物は、薬学的に使用できる調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理的に許容される担体を使用して、任意の従来の方法で配合され得る。適切な製剤は、選択される投与経路によって異なる。周知の技術、希釈剤、担体、および賦形剤のいずれも、好適であり、かつ当技術分野（例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓなど）で理解されているように使用され得る。
【００５８】
注射剤は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適である固体形態、またはエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、所望であれば、注射可能な医薬組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の無毒な補助物質を含み得る。生理学的に適合性のある緩衝液としては、これらに限定されないが、ハンクス溶液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液が挙げられる。所望であれば、吸収増強調製物を利用してもよい。
【００５９】
経粘膜投与の場合、浸透されるバリアに対して適切な浸透剤を製剤中に使用してもよい。
【００６０】
例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて、高濃度の溶液の調製を可能にする好適な安定剤または作用剤を含み得る。注射用製剤は、保存剤を添加した単位剤形、例えばアンプルまたは複数回投与容器で提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの配合剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、無菌のパイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であり得る。
【００６１】
経口投与の場合、組成物は、目的の組成物を当技術分野で周知である薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。カチオン性ポリマー担体に加えて使用され得るそのような担体により、組成物を、処置を受ける患者による経口摂取のために、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤化することができる。経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意により粉砕し、所望であれば、好適な助剤を添加後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ポビドンなどのセルロース調製物である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）、寒天、またはアルギン酸、またはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加してもよい。糖衣錠コアには、好適なコーティングが提供されている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意により含み得る濃縮糖溶液を使用することができる。染料類または顔料は、活性化合物用量の異なる組み合わせの識別のためにまたは特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【００６２】
経口的に使用できる医薬調製物は、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールで作られた柔らかく密封されたカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意により安定剤と混合した活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に好適である投薬量である必要がある。
【００６３】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の方法で配合された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。頬粘膜および舌下への投与が企図されている。
【００６４】
吸入による投与の場合、組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーとして提示されるの形態で簡便に送達できる。加圧エアロゾルの場合、投薬量の単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または吹送器内で使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化され得る。
【００６５】
組成物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸などの直腸組成物に製剤化され得る。
【００６６】
本開示の別の態様は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の細胞毒性剤を含む癌を処置するためのキットを提供する。細胞毒性剤は、上記のとおりである。
【００６７】
本開示の別の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物、その薬学的塩、またはその医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む、対象における癌を処置する方法を提供する。式Ｉの化合物、その塩または医薬組成物の特定の実施形態は、上記のとおりである。癌の非限定的な例としては、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、膵癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、および転移性細胞癌からなる群から選択される。
【００６８】
本開示の特定の実施形態は、対象が、挿入突然変異などの１つ以上のＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２エクソン２０突然変異を有するかを決定することに関する。対象は、２、３、４個、またはそれ以上のＥＧＦＲエクソン２０突然変異および／またはＨＥＲ２エクソン２０突然変異を有し得る。ＰＣＲ分析および核酸配列決定ならびにＦＩＳＨおよびＣＧＨを含む突然変異検出法が、当技術分野で公知である。特定の態様において、エクソン２０突然変異は、腫瘍または血漿からの循環遊離ＤＮＡなどからのＤＮＡ配列決定によって検出される。
【００６９】
ＥＧＦＲエクソン２０突然変異（複数可）は、アミノ酸７６３〜７７８の３〜１８ヌクレオチドの１つ以上の点突然変異、挿入、および／または欠失を含み得る。１つ以上のＥＧＦＲエクソン２０突然変異は、Ａ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３からなる群から選択される１つ以上の残基に位置し得る。別の実施形態では、患者は、１つ以上の古典的なＥＧＦＲ突然変異、エクソン１９突然変異（エクソン１９欠失、Ｌ８５８Ｒ、およびＬ８６１Ｑ）を有し得る。
【００７０】
ＥＧＦＲエクソン２０挿入としては、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、Ａ７６７＿ｖ７６９ＡＳＶ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ、Ｈ７７９＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、Ｎ７７１ｄｅｌｉｎｓＨＨ、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＤＶＤ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｄｕｐ、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ｎ７７１ｄｅｌｉｎｓＧＹ、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｅｌｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０＿Ｄ７７０ｄｅｌｉｎｓＧＹ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、および／またはＨ７７３ｄｕｐを挙げることができる。特定の態様では、エクソン２０突然変異は、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３ｉｎｓＮＰＨ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＧＹ、Ｎ７７１ｄｅｌ  ｉｎｓＦＨおよび／またはＮ７７１ｄｕｐＮＰＨである。
【００７１】
いくつかの態様では、対象は、ポジオチニブなどのＴＫＩに対する耐性をもたらし得る突然変異をＥＧＦＲ残基Ｃ７９７に有し得るかまたは発生させ得る。したがって、特定の態様では、対象は、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７に突然変異を有さないと判定される。
【００７２】
ＨＥＲ２エクソン２０突然変異は、アミノ酸７７０〜７８５の３〜１８ヌクレオチドの１つ以上の点突然変異、挿入、および／または欠失を含み得る。１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０突然変異は、残基Ａ７７５、Ｇ７７６、Ｓ７７９、および／またはＰ７８０にあり得る。１つ以上のＨＥＲ２エクソン２０突然変異は、Ａ７７５ｉｎｓＶ  Ｇ７７６Ｃ、Ａ７７５ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７６Ｖ、Ｇ７７６Ｃ  Ｖ７７７ｉｎｓＶ、Ｇ７７６Ｃ  Ｖ７７７ｉｎｓＣ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｄｅｌ  ｉｎｓＶＣ、および／またはＰ７８０ｉｎｓＧＳＰであり得る。
【００７３】
別の実施形態では、患者は、エクソン１９欠失、Ｌ８５８Ｒ、およびＬ８６１Ｑなどの古典的なＥＧＦＲ突然変異を有し得る。
【００７４】
別の実施形態では、ＥＧＦＲエクソン１９または２０突然変異を有する患者は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、胃癌、大腸癌、膵癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、および転移性細胞癌からなる群から選択される癌に罹患している。一実施形態では、処置を必要とする患者は、ＥＧＦＲのエクソン２０内にインフレーム挿入を有するＥＧＦＲ突然変異体ＮＳＣＬＣを患っている。
【００７５】
少なくとも１つの実施形態では、ＥＧＦＲのエクソン２０内にインフレーム挿入を有するか、またはエクソン１９内に欠失を有するＥＧＦＲ変異体を有する癌に罹患している患者を処置する方法。
【００７６】
いくつかの実施形態では、処置される対象は、哺乳動物、例えば霊長類、好ましくは高等霊長類、例えばヒト（例えば、本明細書に記載の障害を有する、または本明細書に記載の障害を有するリスクのある患者）である。一実施形態では、対象は免疫応答を増強する必要がある。特定の実施形態では、対象は、免疫不全状態であるか、または免疫不全状態であるリスクがある。例えば、対象は、化学療法処置および／または放射線療法を受けているか、または受けたことがある。あるいは、または組み合わせて、対象は、感染症の結果として免疫不全状態にあるか、または免疫不全状態のリスクがある。
【００７７】
特定の実施形態は、エクソン２０挿入などの、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２エクソン２０突然変異を有すると判定された対象への式Ｉの組成物の投与に関する。他の実施形態では、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２エクソン２０突然変異を伴うＮＳＣＬＣに罹患している患者を処置する方法は、製剤Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって説明され、Ｅは、酸素、窒素、または硫黄から選択される最大３つのヘテロ原子を含む５，５−、５，６−、または６，６−二環式環系であり、好ましくは、ナフチリジン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキサオール、フロピリジン、イソインドール、ピリドオキサジン、ピロロピリジン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，３−ベンゾジオキソール、１−ベンゾチオフェン、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンからなる群から選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、この方法は、追加の細胞毒性剤を投与することをさらに含む。細胞毒性剤は、上記のとおりである。
【００７９】
ある実施形態では、ＮＳＣＬＣに罹患している患者を処置する方法は、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、プラチナベースの抗新生物薬、ＥＧＦＲモノクローナル抗体およびＴ−ＤＭ１などの毒性ペイロードからなる抗体−薬物複合体、ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ４などの免疫チェックポイント阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される追加の細胞毒性剤をさらに含む。
【００８０】
当業者には容易に明らかであるように、投与される有用なｉｎ  ｖｉｖｏ投薬量および特定の投与様式は、処置される年齢、体重および哺乳動物種、使用される特定の化合物、およびこれらの化合物が使用されるその特定の用途に応じて変化する。有効な投薬量レベル、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投薬量レベルの決定は、日常的な薬理学的方法を使用して当業者によって達成することができる。典型的には、本生成物のヒトへの臨床応用は、より低い投薬量レベルで開始され、所望の効果が達成されるまで投薬量レベルを増加する。あるいは、許容可能なｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究を使用して、確立された薬理学的方法を使用して本方法によって同定された組成物の有用な用量および投与経路を確立することができる。
【００８１】
非ヒト動物の研究では、有望な生成物の適用は、より高い投薬量レベルで開始され、投薬量は、所望の効果がもはや達成されなくなり、有害な副作用が消失するまで減少させる。投薬量は、所望の効果および治療適応症に応じて、広範囲に及び得る。典型的には、投薬量は、約１０マイクログラム／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１００マイクログラム／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。あるいは、当業者によって理解されるように、投薬量は、患者の表面積に基づいて計算され得る。
【００８２】
医薬組成物の投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、特に第１章、１ページを参照されたい）。いくつかの実施形態では、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重の約０．５〜約１０００ｍｇ／ｋｇであり得る。投薬量は、患者の必要に応じて、１日以上の間に投与される単一投薬量または一連の２つ以上の投薬量であり得る。少なくともいくつかの状態について、化合物のヒト投薬量が確立されている場合、それらの同じ投薬量、または確立されたヒト投薬量の約０．１％〜約５００％、より好ましくは約２５％〜約２５０％である投薬量を使用してもよい。新たに発見された医薬組成物の場合のように、ヒト投薬量が確立されていない場合、好適なヒト投薬量は、ＥＤ５０値もしくはＩＤ５０値、または動物での毒性研究および有効性研究によって認定された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏ研究から得られた他の適切な値から推測することができる。
【００８３】
主治医は、毒性または臓器機能障害のために投与を終了、中断、または調整する方法および時期を知っていることに留意のこと。逆に、主治医は、臨床応答が適切でない場合（毒性を排除する場合）、処置をより高いレベルに調整することも知っているであろう。目的の障害の管理における投与用量の程度は、処置される状態の重症度および投与経路によって異なる。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価方法によって部分的に評価され得る。さらに、用量およびおそらく用量頻度もまた、個々の患者の年齢、体重、および応答に応じて異なる。獣医学では、上記で論じられたものに匹敵するプログラムが使用され得る。
【００８４】
正確な投薬量は薬物ごとに決定されるが、ほとんどの場合、投薬量に関して何らかの一般化を行うことができる。成人ヒト患者の毎日の投薬レジメンは、例えば、活性成分約０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇの経口投与であり得る。他の実施形態では、活性成分約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、例えば、約１〜約４０ｍｇの静脈内、皮下、または筋肉内用量が使用される。薬学的に許容される塩の投与の場合、投薬量は遊離の酸として計算され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、１日１〜４回投与される。あるいは、組成物は、好ましくは１日あたり最大約１０００ｍｇの用量で、連続静脈内注入によって投与され得る。当業者によって理解されるように、特定の状況では、特に侵攻性の疾患または感染症を効果的かつ積極的に処置するために、上記の好ましい投薬量範囲を超える、またはさらにはるかに超える量で、本明細書に開示される化合物を投与する必要があり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、連続治療期間、例えば、１週間以上、または数ヶ月、または数年にわたって投与されるであろう。
【００８５】
投薬量および間隔は、抗腫瘍効果を維持するのに十分な活性部分の血漿中レベル、または最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個別に調整することができる。ＭＥＣは、各化合物で異なるが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個々の特性および投与経路によって異なる。しかし、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して血漿中濃度を決定できる。
【００８６】
投薬間隔は、ＭＥＣ値を使用して決定できる。組成物は、ＭＥＣを超える血漿中レベルを期間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたって維持するレジメンを使用して投与しなければならない。
【００８７】
局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度に関連しなくてもよい。
【００８８】
投与される組成物の量は、処置される対象、対象の体重、状態の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存し得る。
【００８９】
本明細書に開示される組成物は、公知の方法を使用して有効性および毒性について評価できる。例えば、化合物の毒物学は、哺乳動物、好ましくはヒトの細胞株などの細胞株に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性を決定することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物などの動物、より具体的にはヒトの毒性を予測するものである。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、またはサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、公知の方法を使用して決定され得る。特定の化合物の有効性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法、動物モデル、またはヒト臨床試験など、いくつかの認識されている方法を使用して確立され得る。認識されているｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルは、ほぼすべてのクラスの状態に関して存在する。同様に、許容可能な動物モデルを使用して、そのような状態を処置するための化学物質の有効性を確立し得る。有効性を決定するためにモデルを選択する場合、当業者は、最新技術によって導かれ、適切なモデル、用量、および投与経路、およびレジメンを選択することができる。当然のことながら、ヒト臨床試験は、ヒトにおける化合物の有効性を決定するためにも使用され得る。
【００９０】
組成物は、所望であれば、活性成分を含む１つ以上数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサーデバイスで提示され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与指示書が添付され得る。パックまたはディスペンサーには、ヒトまたは獣医学での投与のための薬物の剤形に関する当局の承認を反映する、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された書式の通知書が容器に関連して添付され得る。そのような通知書は、例えば、米国食品医薬品局によって処方薬物について承認されたラベル、または承認された製品添付文書であり得る。適合性のある薬学的担体中で製剤化された化合物を含む組成物もまた、適応される状態の処置のために調製され、適切な容器に入れられ、ラベル付けされ得る。
【実施例】
【００９１】
ポジオチニブおよび化合物Ａ−１のモデリング研究の結果を表１に示す。非結合性相互作用エネルギーの計算値は、化合物Ａ−１がポジオチニブよりもＥＧＦＲ突然変異体に対してより選択的であることを示している。
【化１４】
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【表１】
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【００９２】
本明細書に記載の本質は、特に示され、記載されたものに限定されないことが当業者には理解されるであろう。むしろ、本質の範囲は、以下の請求項によって定義される。上記の説明は、単に実施形態の例示的な例の代表であることをさらに理解されたい。説明は、考えられるすべての変形形態を排他的に列挙することを企図するものではない。代替的実施形態は、本質の特定の部分について提示されていない場合があり、記載された部分の異なる組み合わせから生じ得るか、または他の記載されていない代替的実施形態がその部分に関して利用可能であり得、それらの代替的実施形態の否認であると見なされるべきではない。これらの記載されていない実施形態の多くは、以下の特許請求の範囲の記載の範囲内にあり、他のものは均等物であることが理解されよう。
【国際調査報告】
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