(57)【要約】  本願は、毛細血管拡張性運動失調症変異（「ＡＴＭ」）キナーゼを選択的に調節する、新規の置換イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン化合物および薬学的に許容可能なその塩に関する。本願はまた、上記化合物およびその塩のうちの１または複数を有効成分として含む医薬組成物、並びに、癌を含むＡＴＭ関連性疾患または症状の治療における上記化合物およびその塩の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2022500428.tif 000094
または薬学的に許容可能なその塩
（式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、イソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素またはフルオロから独立して選択され；
Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは直接的な結合、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−、または−ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−から選択され、前記−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−および前記−ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−は場合によっては１または複数のＲ１１により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基は場合によっては１または複数のＲ１２により置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、且つ、場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、および炭素結合した飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され、前記複素環式基は場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシル、並びに、場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、且つ、場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；あるいは、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、且つ、場合によっては１または複数のＲ１６により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し；
Ｒ１６は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは２〜４の範囲の整数であり；
ｐは２〜４の範囲の整数であり；並びに、
ｑは０、１、または２であり；
ただし、Ｒ２がテトラヒドロピラン−３−イルであり、且つ、Ｒ３が水素である場合は、Ｒ７は−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２ではない）。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ２がイソプロピルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ３がフルオロである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒ７が−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、且つ、Ｌが直接的な結合である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
Ｒ８およびＲ９が、場合によっては１または複数のＲ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって：
【化２】
2022500428.tif 000095
を形成し、これらのうちいずれかが場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく、ｘは１、２、３、または４であり；ｙは０、１、または２であり；且つ、ｚは０、１、または２である、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
Ｒ１３がハロゲンである、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
Ｒ７が−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌが直接的な結合であり、且つ、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化３】
2022500428.tif 000096
を形成し、これらのうちいずれかが場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく、ｘは１、２、３、または４であり；ｙは０、１、または２であり；且つ、ｚは０、１、または２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｑＮＲ１４Ｒ１５であり、且つ、Ｒ１４およびＲ１５がＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１２】
Ｒ７が−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌが−ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８およびＲ９が場合によっては１または複数のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ１０が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
Ｒ３がフルオロであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が水素であり；
Ｒ７が−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｌが場合によっては１または複数のＲ１１により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ８およびＲ９が場合によっては１または複数のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され；あるいは、
Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化４】
2022500428.tif 000097
を形成し、これらのうちいずれかが場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく、ｘは１、２、３、または４であり；ｙは０、１、または２であり；且つ、ｚは０、１、または２であり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｒ１２が水素であり；
Ｒ１３がハロゲンであり；
ｍが０、１、または２であり；
ｎが２〜４の範囲の整数である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−８−（６−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−８−（６−（（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−８−イル）ピコリンアミド；
７−フルオロ−８−（６−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−８−（６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−８−（６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−（６−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−８−（６−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；および
（Ｒ）−７−フルオロ−８−（６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１５】
ヒト肝サイトゾル系中のタンパク質１ｍｇ当たり１．８μＬ／分未満のＡＯ固有クリアランス値を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
血液脳関門（ＢＢＢ）移行を促進するための薬剤を含まない、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療を必要とする対象においてＡＴＭ関連性疾患または症状を治療する方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１９】
前記ＡＴＭ関連性疾患または症状が癌である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が結腸直腸癌、グリア芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が脳転移などの転移性癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と同時に、個別に、または逐次に放射線療法を前記対象に施行することをさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記放射線療法が脳照射である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＡＴＭ関連性疾患または症状が癌、好ましくはグリア芽腫である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
治療を必要とする対象においてハンチントン病を治療する方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２６】
前記化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）移行を促進するための薬剤の非存在下で血液脳関門（ＢＢＢ）移行可能である、請求項１８または２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＡＴＭ関連性疾患または症状の治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２８】
ＡＴＭ関連性疾患または症状の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項２９】
ＡＴＭ関連性疾患または症状の治療で使用され、放射線療法と同時に、個別に、または逐次に投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３０】
ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍薬と同時に、個別に、または逐次に投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、毛細血管拡張性運動失調症変異（「ＡＴＭ」）キナーゼを選択的に調節する新規の置換イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン化合物および薬学的に許容可能なその塩に関する。本願はまた、上記化合物およびその塩のうちの１または複数を有効成分として含む医薬組成物、並びに、癌を含むＡＴＭ関連性疾患または症状の治療における上記化合物およびその塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セリン／トレオニンキナーゼであるＡＴＭキナーゼは、常染色体劣性遺伝疾患の毛細血管拡張性運動失調症（Ａ−Ｔ）に因んで命名された（Ｐａｕｌ，Ｔ．Ｔ、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、２０１５年、頁７１１−３８）。ＡＴＭはＤＮＡ二重鎖切断（ＤＳＢ）の修復において中心的な役割を果たすが、このＤＳＢはタイミングよく修復されなければ細胞にとって非常に毒性となる。ＤＳＢは非相同末端結合（ＮＨＥＪ）または相同組換え（ＨＲ）という２つの主要な経路によって修復が可能である。ＮＨＥＪは細胞周期全体を通じて機能し、最小限のプロセスで２つの切断末端を直接再封する。それに対して、ＨＲは、細胞周期のＳ期とＧ２期の間に起こり、大規模な末端プロセシング（または切除）が必要となる。これにより生じた一本鎖ＤＮＡが、切断部位の相同的コピーに侵入した後、ＤＮＡ合成用の鋳型として用いられることとなる（Ｃｌｏｕａｉｒｅ，Ｔ．ら、ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）、２０１７年、頁８４−９１）。比較すると、ＮＨＥＪは高速のプロセスであるが間違いが生じやすく；一方、ＨＲはＮＨＥＪよりも遅いプロセスであるが間違いが生じない。ＡＴＭはＨＲを介してＤＳＢを修復する。
【０００３】
ＤＮＡのＤＳＢ後、ＤＮＡ修復を感知し開始するＭＲＥ１１−ＲＡＤ５０−ＮＢＳ１（ＭＲＮ）複合体によりＡＴＭがリクルートされる。ＡＴＭがＤＮＡ損傷部位に運ばれると、不活性なホモ二量体から活性がある単量体へと解離し、Ｓｅｒ１９８１および他の部位における自己リン酸化、さらにはＬｙｓ３０１６におけるアセチル化により触媒的に活性化される。その後、ＡＴＭはＭＲＮ複合体の一成分であるＮＢＳ１のＣ末端に結合し、これが変換物質として機能することで、ヒストンＨ２Ａ．Ｘ（γＨ２Ａ．Ｘ）などの他のプロテインキナーゼがリン酸化および活性化される。
【０００４】
ＡＴＭはＤＳＢにより活性化されるが、ＤＳＢは電離放射線、化学療法薬、およびＰＡＲＰ阻害によって誘導できる。トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン、トポテカンなど）およびＰＡＲＰ阻害剤（オラパリブなど）は一本鎖ＤＮＡ切断を引き起こし、この一本鎖ＤＮＡ切断は複製中にＤＳＢへと変換される（Ｃｈｏｉ  Ｍ．ら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ、２０１６年、頁１７８１−９１）。電離放射線（ＩＲ）、プラチナ剤（シスプラチン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（ドキソルビシン、エトポシド）などの他の抗癌治療は直接的にＤＳＢを誘導する。ＡＴＭ阻害剤を化学療法、放射線、およびＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせることで、癌細胞は非常に細胞毒性が高いＤＳＢを修復することがほぼ不可能となる。ＤＳＢの際に果たされるＡＴＭの役割が非常に重大であることを考慮すると、ＡＴＭキナーゼ阻害剤は、癌治療におけるＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、または電離放射線と相乗作用があると期待される。
【０００５】
ＡＴＭキナーゼに対する活性を示すことにより、いくつかの構造の異なる化合物が報告された。ＷＯ２０１５／１７００８１、ＷＯ２０１７／０４６２１６、およびＷＯ２０１７／０７６８９５（アストラゼネカ社（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ  ＡＢ））では、ＡＴＭキナーゼの選択的調節剤としてイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物が報告され、この中でもＡＺＤ０１５６およびＡＺＤ１３９０は第１相臨床試験中の強力なＡＴＭ阻害剤である。
【化１】
2022500428.tif 000002
【０００６】
しかし両化合物は、高い活性を有する、アルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）の基質となる。ＡＯはヒトおよびサルにおいては高発現され、イヌにおいては発現されず、げっ歯類においては発現レベルが低い。ＡＯによって代謝された化合物は、ヒトにおいて、クリアランス値が高く、薬物動態の多様性（ＰＫ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）が高く、経口バイオアベイラビリティが低かった（Ｇａｒａｔｔｉｎｉ，Ｅ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１３年、頁６４１−５４；Ｚｉｅｎｔｅｋ，Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ  ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ、２０１０年、頁１３２２−７）。ＡＯ脆弱性（ＡＯ  ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）は、ヒト肝サイトゾル系で評価することができる。ＡＺＤ０１５６のヒトにおけるＰＫは意外にも予測値よりも低く（Ｃｈｅｎら、ＡＡＣＲ、２０１８年）、ＡＺＤ１３９０については、第１相臨床試験（ＮＣＴ０３２１５３８１およびＮＣＴ０３４２３６２８）移行前に第０相臨床ＰＫ試験を実施しており、ＡＺＤ０１５６およびＡＺＤ１３９０共にＡＯを介した代謝を受けることがさらに示唆された。さらに、ＡＺＤ０１５６は脳浸透が不可であり、脳腫瘍治療用の用途が限定されている。ＡＺＤ１３９０はｈＥＲＧ脆弱性を示し、これは心臓において有害作用がある。
【０００７】
以上を受けて、ＡＯ脆弱性およびｈＥＧＲ脆弱性を持たず、脳浸透性であることが好ましい、ＡＴＭキナーゼに対して作用する新規化合物の開発が求められている。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書において、強力なＡＴＭキナーゼ阻害活性を有し、ヒト肝サイトゾル中でＡＯ脆弱性を示さず、それにより良好なヒト薬物動態特性（ＰＫ）を有し、用量変動が少なく、ＰＫ変動が少ない、新規の置換イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン化合物が開示される。加えて、これらの化合物は、ヒトＰｇｐ基質でもヒトＢＣＲＰ基質でもなく、動物において良好な脳浸透性を示し、好ましい毒性プロファイルを有する（例えば、ｈＥＲＧに対する活性の低減）。結果として、本願の化合物は、特に、癌（頭蓋外の癌だけでなく、脳の腫瘍も）を含む、ＡＴＭ関連性疾患または症状の治療において有用である。
【０００９】
１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2022500428.tif 000003
または薬学的に許容可能なその塩
（式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、イソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素またはフルオロから独立して選択され；
Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは直接的な結合、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−、または−ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−から選択され、前記−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−および前記−ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−は場合によっては１または複数のＲ１１により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基は場合によっては１または複数のＲ１２により置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、および炭素結合した飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され、上記複素環式基は場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシル、および、場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；あるいは、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては１または複数のＲ１６により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し；
Ｒ１６は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは２〜４の範囲の整数であり；
ｐは２〜４の範囲の整数であり；且つ、
ｑは０、１、または２であり；
ただし、Ｒ２がテトラヒドロピラン−３−イルであり、且つ、Ｒ３が水素である場合は、Ｒ７は−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２ではない）
を提供する。
【００１０】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物が提供される。
【００１１】
さらなる態様において、治療を必要とする対象においてＡＴＭ関連性疾患または症状を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、方法が提供される。
【００１２】
さらなる態様において、治療を必要とする対象においてハンチントン病を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、方法が提供される。
【００１３】
さらなる態様において、ＡＴＭ関連性疾患または症状の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【００１４】
さらなる態様において、ＡＴＭ関連性疾患または症状の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用が提供される。
【００１５】
さらなる態様において、ＡＴＭ関連性疾患または症状の治療で使用され、放射線療法と同時に、個別に、または逐次に投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【００１６】
さらなる態様において、少なくとも１つの追加の抗腫瘍薬と同時に、個別に、または逐次に投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明のある特定の実施形態に対し詳細な言及がなされ、その実施形態の例が付随の構造および式に例示される。示された実施形態と関連させて本発明を説明するが、それらの実施形態が本発明をそれらに限定することを意図していないことは理解されたい。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に包含され得る、全ての代替形態、変更形態、および均等形態を包含することが意図される。当業者は本明細書に記載されるものと同様または均等である多くの方法および物質を認めることとなるが、これらも本発明の実施に用いることができる。本発明は記載された方法および物質には一切限定されない。用語の定義、用語の用法、技術の説明などを含むがこれらに限定はされない、援用された文献および類似物質の１または複数が本願と異なる、またはそれ矛盾する場合、本願が優先される。
【００１８】
明確さのために別々の実施形態に関連付けられて説明されている、本開示のある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供もできることは理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態に関連付けられて説明されている本開示の種々の特徴も、別々に、または任意の好適な部分組合せにおいて、提供することができる。
【００１９】
定義
以下に、特定の官能基および化学用語の定義をより詳細に記載する。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内表紙、に従って特定され、特定の官能基は通常そこに記載された通りの定義である。さらに、有機化学、並びに特定の官能基および反応性の一般原則は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、ユニバーシティ・サイエンス・ブックス社（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ）、ソーサリト、１９９９年；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）、ニューヨーク、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨパブリッシャーズ社（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．）、ニューヨーク、１９８９年；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  ＭｏｄｅｒｎＭｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ケンブリッジ大学出版局、ケンブリッジ、１９８７年に記載のものであり、それぞれの内容の全体が参照によって本明細書に援用される。
【００２０】
本開示の様々な部分において結合置換基が記載されている。構造が結合基を明らかに必要としている場合、その基に関連して挙げられたマーカッシュ形式の可変要素が結合基であると理解される。例えば、構造が結合基を必要としており、その可変要素に関するマーカッシュ群の定義が「アルキル」を挙げている場合、「アルキル」はアルキレン基の結合を表すと理解される。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「置換された」とは、化学基に関するものである場合、その化学基の、１または複数の水素原子が、除去され、置換基によって置き換えられていることを意味する。用語「置換基」とは、本明細書で使用される場合、当該技術分野において公知の通常の意味を有し、親基に共有結合している、または適切な場合、縮合している、化学的部分を指す。本明細書で使用される場合、「場合によっては置換されていてもよい」または「場合によっては〜置換されていてもよい」という用語は、化学基が、置換基を有していなくてもよいし（すなわち非置換型）、１または複数の置換基を有していてもよい（すなわち置換型）ことを意味する。所与の原子における置換は結合価の制限を受けることは理解されたい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃｉ−ｊ」は、炭素原子数の範囲を表し、ｉおよびｊは整数であり、炭素原子数の範囲は両方の端点（すなわちｉおよびｊ）および間にある各整数点を包含し、ｊはｉよりも大きい。例えば、Ｃ１−６は１個から６個の炭素原子の範囲を表し、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、および６個の炭素原子を包含する。いくつかの実施形態では、用語「Ｃ１−１２」は、１個から１２個の炭素原子、特に１個から１０個の炭素原子、特に１個から８個の炭素原子、特に１個から６個の炭素原子、特に１個から５個の炭素原子、特に１個から４個の炭素原子、特に１個から３個の炭素原子、または特に１個から２個の炭素原子を表す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、別の用語の一部としての用語であるか、独立して使用される用語であるかに関わらず、飽和した直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖を指し、当該炭化水素鎖は場合によっては１または複数の下記の置換基で独立して置換されていてもよい。用語「Ｃｉ−ｊアルキル」は、ｉ個からｊ個の炭素原子を有するアルキルを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は１個から１２個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は１個から１１個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個から１１個の炭素原子、１個から１０個の炭素原子、１個から９個の炭素原子、１個から８個の炭素原子、１個から７個の炭素原子、１個から６個の炭素原子、１個から５個の炭素原子、１個から４個の炭素原子、１個から３個の炭素原子、または１個から２個の炭素原子を含有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（イソプロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−ブチル）、２−ブチル（ｓ−ブチル）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。「Ｃ１−１２アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられるが、これらに限定はされない。「Ｃ１−６アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチルなどがある。
【００２４】
上記のアルキル基は、当該アルキル基の１または複数の炭素上の１または複数の水素原子を独立して置き換える置換基によりさらに置換できる。そのような置換基の例としては、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アジド、複素環式基、アルキルアリール、または芳香環部分もしくは複素芳香環部分を挙げることができるが、これらに限定はされない。下記のアルケニル基、アルキニル基、飽和または部分不飽和シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、複素環式基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、複素環式アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基も同様に置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、別の用語の一部としての用語であるか、独立して使用される用語であるかに関わらず、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基であって、１または複数の本明細書に記載の置換基で独立して場合により置換されていてもよい炭化水素基を指し、「シス」配置および「トランス」配置、あるいは「Ｅ」配置および「Ｚ」配置を有する遊離基を包含する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２個から１２個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２個から１１個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個から１１個の炭素原子、２個から１０個の炭素原子、２個から９個の炭素原子、２個から８個の炭素原子、２個から７個の炭素原子、２個から６個の炭素原子、２個から５個の炭素原子、２個から４個の炭素原子、２個から３個の炭素原子を含有し、いくつかの実施形態では、アルケニル基は２個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、エチレニル（すなわちビニル）、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−メチル−２ブテン−１−イル、５−ヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」とは、別の用語の一部としての用語であるか、独立して使用される用語であるかに関わらず、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基であって、１または複数の本明細書に記載の置換基で独立して場合により置換されていてもよい炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２個から１２個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２個から１１個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個から１１個の炭素原子、２個から１０個の炭素原子、２個から９個の炭素原子、２個から８個の炭素原子、２個から７個の炭素原子、２個から６個の炭素原子、２個から５個の炭素原子、２個から４個の炭素原子、２個から３個の炭素原子を含有し、いくつかの実施形態では、アルキニル基は２個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、別の用語の一部としての用語であるか、独立して使用される用語であるかに関わらず、酸素原子を介して親分子に結合している、上記で定義された通りのアルキル基を指す。用語「Ｃｉ−ｊアルコキシ」とは、アルコキシ基のアルキル部分がｉ個からｊ個の炭素原子を有していることを意味する。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は１個から１２個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は１個から１１個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、１個から１１個の炭素原子、１個から１０個の炭素原子、１個から９個の炭素原子、１個から８個の炭素原子、１個から７個の炭素原子、１個から６個の炭素原子、１個から５個の炭素原子、１個から４個の炭素原子、１個から３個の炭素原子、または１個から２個の炭素原子を含有する。「Ｃ１−１２アルコキシル」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、などが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」とは、カルボニルを含有する官能基を指し、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒであり、Ｒは、水素または場合によっては置換されていてもよい脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基であるか、あるいは、置換された（例えば、水素または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分で置換された）酸素または窒素を含有する官能基（例えば、カルボン酸官能基、エステル官能基、またはアミド官能基を形成する）である。本明細書で使用される場合、用語「アシルオキシ」とは、酸素原子を介して親分子に結合しているアシル基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」または「アミン」とは、窒素原子が少なくとも１個の炭素原子またはヘテロ原子に共有結合している部分を指す。「アルキルアミノ」は、窒素が少なくとも１個のアルキル基に結合している化合物の基を包含する。アルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、上記の窒素原子が少なくとも２個の追加のアルキル基に結合している基を包含する。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられるが、これらに限定はされない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、それぞれ、窒素が少なくとも１個または２個のアリール基に結合している基を包含する。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、または「アリールアミノアルキル」とは、アミノ基が、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合しているものを指す。「アルカミノアルキル」とは、窒素原子に結合しているアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基であって、当該窒素原子がアルキル基にも結合しているものを指す。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を包含する。アシルアミノの例としては、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基、およびウレイド基が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含有する化合物または部分を指す。この用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を包含する。また、この用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基も包含する。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」、および「アリールアミノカルボキシ」という用語は、それぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、およびアリール部分が窒素原子に結合しており、当該窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している、部分を含む。アミドは、直鎖状アルキル、分岐鎖状アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環などの置換基と置換することができる。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、別の用語の一部としての用語であるか、独立して使用される用語であるかに関わらず、合計５〜２０個の環員を有する単環式および多環式の環系であって、系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、系内の各環が３〜１２個の環員を含有する環系を指す。「アリール」の例としては、１または複数の置換基を有していてもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。また、本明細書で使用される場合、用語「アリール」の範囲内に包含されるものとして、芳香環が１または複数の追加の環と縮合している基が挙げられる。多環式環系の場合、環の１つだけが芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）であればよいが、環の全てが芳香族であってもよい（例えば、キノリン）。上記の２つ目の環は縮合させることも架橋することもできる。多環式アリールの例としては、ベンゾフラニル、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。アリール基は、１または複数の環位において、上記の通りの置換基で置換することができる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル基」、「炭素環式基」、および「炭素環」という用語は、置き換え可能であり、別の用語の一部としての用語であるか、独立して使用される用語であるかに関わらず、一価の、非芳香族の、飽和または部分不飽和の、単環式環系および多環式環系であって、全ての環原子が炭素であり、少なくとも３個の環形成炭素原子を含有する、環形を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３個から１２個の環形成炭素原子、３個から１０個の環形成炭素原子、３個から９個の環形成炭素原子、３個から８個の環形成炭素原子、３個から７個の環形成炭素原子、３個から６個の環形成炭素原子、３個から５個の環形成炭素原子、４個から１２個の環形成炭素原子、４個から１０個の環形成炭素原子、４個から９個の環形成炭素原子、４個から８個の環形成炭素原子、４個から７個の環形成炭素原子、４個から６個の環形成炭素原子、４個から５個の環形成炭素原子を含有し得る。シクロアルキル基は飽和であっても部分不飽和であってもよい。シクロアルキル基は置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は飽和環式アルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、その環系に少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する部分不飽和環式アルキル基であってもよい。
【００３３】
いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、飽和または部分不飽和の単環式の炭素環系であってもよく、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、ｌ−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−ｌ−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ｌ−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３４】
いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、飽和または部分不飽和の多環式（例えば、二環式および三環式）炭素環系であってもよく、当該炭素環系は縮合環系、スピロ環系、または架橋環系としての配置が可能である。本明細書で使用される場合、用語「縮合環」とは、２個の隣接する原子を共有する２個の環を有する環系を指し、用語「スピロ環」とは、１個の共通の原子を介して連結された２個の環を有する環系を指し、用語「架橋環」とは、３個以上の原子を共有する２個の環を有する環系を指す。縮合炭素環式基の例としては、ナフチル、ベンゾピレニル、アントラセニル、アセナフテニル、フルオレニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。スピロ炭素環式基の例としては、スピロ［５．５］ウンデカニル、スピロペンタジエニル、スピロ［３．６］デカニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。架橋炭素環式基の例としては、ビシクロ［１，１，１］ペンテニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」とは−ＣＮを指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（またはフルオロ）、塩素（またはクロロ）、臭素（またはブロモ）、およびヨウ素（またはヨード）から選択される原子を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、１または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」という用語は、１または複数のハロゲン原子で置換されたアルコキシル基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、別の用語の一部としての用語であるか、独立して使用される用語であるかに関わらず、炭素原子に加えて、１または複数のヘテロ原子を有するアリール基を指す。本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化型、および塩基性窒素の任意の四級化型を包含する。ヘテロアリールの例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。ヘテロアリールはまた、芳香族複素環が１または複数のアリール環、シクロ脂肪族環、または複素環式環に縮合しており、遊離基または結合点が芳香族複素環上に存在する、基も包含する。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノニリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−ｌ，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。いくつかの実施形態では、用語「５〜１０員のヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環を指す。ある特定の実施形態では、用語「５〜１２員のヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式ヘテロアリール環を指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「複素環」または「複素環式基」という用語は、１または複数の環原子が酸素、硫黄、窒素、リンなどから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、１または複数の環原子は１または複数の置換基で独立して場合により置換されていてもよい飽和または不飽和の炭素環式基を指す。いくつかの実施形態では、複素環式基は飽和複素環式基である。いくつかの実施形態では、複素環式基は、その環系に１または複数の二重結合を有する部分不飽和複素環式基である。いくつかの実施形態では、複素環式基は、炭素、窒素、または硫黄の任意の酸化型、および塩基性窒素の任意の四級化型を含み得る。「複素環式基」は、遊離基であって、飽和、部分不飽和、または完全不飽和（すなわち、芳香族）の炭素環式または複素環式の環と縮合している複素環式遊離基も包含する。複素環式遊離基は、可能である場合、炭素結合していても、窒素結合していてもよい。いくつかの実施形態では、複素環は炭素結合している。いくつかの実施形態では、複素環は窒素結合している。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（窒素結合）またはピロール−３−イル（炭素結合）であり得る。さらに、イミダゾール基由来の基は、イミダゾール−１−イル（窒素結合）またはイミダゾール−３−イル（炭素結合）であり得る。
【００４１】
いくつかの実施形態では、用語「３〜１２員の複素環式基」とは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の、飽和または部分不飽和の、単環式または多環式の、複素環式の、環系を指す。縮合環系、スピロ環系、および架橋環系も、この定義の範囲に包含される。単環式の複素環式基の例としては、オキセタニル、１，１−ジオキソチエタニルピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミドニル、ピリダゾニル、ピロリジニル、トリアジノニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。縮合複素環式基の例としては、キノリニル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キノリジニル基、キナゾリニル基、アザインドリジニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、プリニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、カルバゾリル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェナントリジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル基、［１，２，３］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル基などの、フェニル縮合環またはピリジニル縮合環が挙げられるが、これらに限定はされない。スピロ複素環式基の例としては、スピロピラニル、スピロオキサジニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。架橋複素環式基の例としては、モルファニル、ヘキサメチレンテトラミニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、遊離基が少なくとも１つの二重結合または三重結合を含んでいることを指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、芳香族（すなわち、完全不飽和）部分を包含することは意図されていない。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「置換されている」とは、という用語「場合によっては」が前に置かれているかどうかに関わらず、指定された部分の１または複数の水素が好適な置換基と置き換わっていることを意味する。「置換」または「〜により置換されている」には、そのような置換が置換を受ける原子の許容原子価に従ったものであり、その置換により、例えば転位、環化、脱離などによる変換を自発的に起こさない、安定または化学的に実現可能な化合物が得られるという、暗黙の条件が含まれることを理解されたい。特に記載がない限り、「場合によっては置換されていてもよい」基は、各々の置換可能な基の位置に好適な置換基を有しており、任意の構造における２以上の位置が特定の基から選択される２以上の置換基により置換されている場合、それらの置換基はいずれの位置において同じであっても異なっていてもよい。適切な場合に置換基それ自体を置換可能であることは当業者には理解されよう。特に「非置換の」と記載されていない限り、本明細書における化学部分への言及には置換された変種が包含される。例えば、「アリール」基またはアリール部分への言及には、置換された変種と非置換の変種の両方が暗に包含される。
【００４４】
環内の２つの原子を連結している結合と交差するように置換基に対する結合が示されている場合、係る置換基はその環内の任意の原子に結合してよい。置換基が所与の式の化合物の残部に結合する際に介する原子を示さずに置換基が記載されている場合、係る置換基は係る式内の任意の原子を介して結合してよい。置換基および／または可変部の組み合わせも可能であるが、係る組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限る。
【００４５】
任意の可変部（例えば、Ｒｉ）が化合物の任意の構成成分または式に２回以上現れる場合、各出現におけるその定義は他のいずれの出現における定義とも独立である。すなわち、例えば、基が０〜２個のＲｉ部分により置換されているように示されている場合、当該基は場合によっては２つまでのＲｉ部分により置換されていてよく、各出現におけるＲｉはＲｉの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変部の組み合わせも可能であるが、係る組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限る。
【００４６】
化合物
本開示は、新規の置換されたイミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン化合物および薬学的に許容可能なその塩、当該化合物を作製するための合成方法、当該化合物を含有する医薬組成物、並びに、本開示の化合物の種々の用途を提供する。
【００４７】
１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2022500428.tif 000004
または薬学的に許容可能なその塩
（式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、イソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素またはフルオロから独立して選択され；
Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは直接的な結合、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−、および−ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−から選択され、上記−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−および−ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−は場合によっては１または複数のＲ１１により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基は場合によっては１または複数のＲ１２により置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、および炭素結合した飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され、上記複素環式基は場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシル、および飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され、上記複素環式基は場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；あるいは、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては１または複数のＲ１６により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し；
Ｒ１６は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは２〜４の範囲の整数であり；
ｐは２〜４の範囲の整数であり；並びに、
ｑは０、１、または２であり；
ただし、Ｒ２がテトラヒドロピラン−３−イルであり、且つ、Ｒ３が水素である場合は、Ｒ７は−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２ではない）
を提供する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はイソプロピルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はテトラヒドロピラニルである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はテトラヒドロピラン−３−イルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２がテトラヒドロピラン−３−イルであり、且つ、Ｒ３が水素である場合、Ｒ７は−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２ではない。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はフルオロであり、且つ、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは場合によっては１または複数のＲ１１により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−であり；ｍは０、１、または２であり、ｎは２〜４の範囲の整数であり、Ｒ１１は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシル、および飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ８およびＲ９は場合によっては１または複数のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され、ｍおよびｎの組み合わせは、ｍが０でありｎが３、またはｍが１でありｎが２、から選択され；Ｒ１２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシからなる群から選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ８およびＲ９はメチル、エチル、プロピル、またはブチルから独立して選択され、ｍおよびｎの組み合わせは、ｍが０でありｎが３、またはｍが１でありｎが２、から選択される。
【００６１】
ある特定の実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ８およびＲ９はメチルであり、ｍおよびｎの組み合わせは、ｍが０でありｎが３、またはｍが１でありｎが２、から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化４】
2022500428.tif 000005
を形成し、これらのうちいずれかが場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく、ｍおよびｎの組み合わせは、ｍが０でありｎが３、またはｍが１でありｎが２、から選択され；ｘは１、２、３、または４であり；ｙは０、１、または２であり；ｚは０、１、または２であり；且つ、Ｒ１３はアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルキルアミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、ｍおよびｎの組み合わせは、ｍが０でありｎが３、またはｍが１でありｎが２、から選択され；且つ、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルを形成しており、上記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルは場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく、ここでＲ１３はハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ１３はフルオロである。
【００６４】
ある特定の実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、ｍおよびｎの組み合わせは、ｍが０でありｎが３、またはｍが１でありｎが２、から選択され；且つ、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては１または複数のフルオロにより置換されていてもよいピロリジニルを形成している。
【００６５】
ある特定の実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、ｍおよびｎの組み合わせは、ｍが０でありｎが３、またはｍが１でありｎが２、から選択され；且つ、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては１または複数のフルオロにより置換されていてもよいピペリジニルを形成している。
【００６６】
ある特定の実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、ｍおよびｎの組み合わせは、ｍが０でありｎが３、またはｍが１でありｎが２、から選択され；且つ、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロで場合によっては置換されていてもよいアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルを形成している。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは直接的な結合であり、且つ、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化５】
2022500428.tif 000006
を形成し、これらのうちいずれかが場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく、ｘは１、２、３、または４であり；ｙは０、１、または２であり；ｚは０、１、または２であり；Ｒ１３はアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルキルアミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；ｑは０、１、または２であり；Ｒ１４およびＲ１５は水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては１または複数のＲ１６により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成しており；Ｒ１６はアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは直接的な結合であり、且つ、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成しており、上記のアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルは場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく；Ｒ１３はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルキルアミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、および−（ＣＨ２）ｑＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；ｑは０、１、または２であり；Ｒ１４およびＲ１５は水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは直接的な結合であり、且つ、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成しており、上記のアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルは場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく；Ｒ１３は−（ＣＨ２）ｑＮＲ１４Ｒ１５であり；ｑは０、１、または２であり；Ｒ１４およびＲ１５はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はメチルである。
【００７０】
ある特定の実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは直接的な結合であり、且つ、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては１または複数の−Ｎ（ＣＨ３）２基または−（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２基により置換されていてもよいピロリジニルを形成している。
【００７１】
ある特定の実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは直接的な結合であり、且つ、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては１または複数の−Ｎ（ＣＨ３）２基または−（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２基により置換されていてもよいピペリジニルを形成している。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは−ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８およびＲ９は場合によっては１または複数のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され、ｐは２〜４の範囲の整数であり、Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、および炭素結合した飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され、Ｒ１２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシからなる群から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは−ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８およびＲ９はメチル、エチル、プロピル、またはブチルから選択され；ｐは２であり；Ｒ１０は水素である。
【００７４】
ある特定の実施形態では、Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌは−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−であり、Ｒ８およびＲ９はメチルである。
【００７５】
１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
【化６】
2022500428.tif 000007
または薬学的に許容可能なその塩
（式中、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、イソプロピルであり；
Ｒ３は、フルオロであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素であり；
Ｒ７は−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｌ、Ｒ８、およびＲ９は上記の通りに定義される）
を提供する。
【００７６】
ある特定の実施形態では、Ｌは場合によっては１または複数のＲ１１により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ８およびＲ９は、場合によっては１または複数のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され；あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化７】
2022500428.tif 000008
を形成し、これらのうちいずれかが場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよく、ｘは１、２、３、または４であり；ｙは０、１、または２であり；且つ、ｚは０、１、または２であり；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、ハロゲンであり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは２〜４の範囲の整数である。
【００７７】
ある特定の実施形態では、Ｌは、場合によっては１または複数のＲ１１により置換されていてもよい−ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり；
Ｒ８およびＲ９は、場合によっては１または複数のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１０は、水素であり；
Ｒ１２は、水素であり；且つ、
ｐは２〜４の範囲の整数である。
【００７８】
ある特定の実施形態では、Ｌは直接的な結合であり；且つ、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては１または複数のＲ１３により置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニルを形成しており；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され；且つ、
ｑは０、１、または２である。
【００７９】
１つの態様において、本開示は、以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−８−（６−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−８−（６−（（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−８−イル）ピコリンアミド；
７−フルオロ−８−（６−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−８−（６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−８−（６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−（６−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−３−メチル−８−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
８−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；
７−フルオロ−８−（６−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン；および
（Ｒ）−７−フルオロ−８−（６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン。
【００８０】
式（Ｉ）の例示的な化合物を下記の表１に記載する。
【表１】
2022500428.tif 000009
2022500428.tif 000010
2022500428.tif 000011
2022500428.tif 000012
2022500428.tif 000013
2022500428.tif 000014
2022500428.tif 000015
2022500428.tif 000016
2022500428.tif 000017
2022500428.tif 000018
【００８１】
本明細書において提供される化合物は、一般式および特定の化合物の両方を参照して説明されている。加えて、本開示の化合物はいくつかの異なる形態または誘導体として存在してもよく、その全てが本開示の範囲内である。これらは、例えば、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、塩、プロドラッグ、溶媒和形態、種々の結晶形または多形、および活性代謝物を包含する。
【００８２】
本開示の化合物は、１または複数の不斉中心を含み得るが、このため、種々の立体異性体として、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして、存在し得る。よって、本発明の化合物およびその組成物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であってもよく、あるいは、立体異性体の混合物の形態であってもよい。ある特定の実施形態では、本開示の化合物はエナンチオピュアな化合物である。ある特定の実施形態では、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【００８３】
用語「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像でない光学異性体対を指す。ジアステレオマー同士は、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。
【００８４】
さらに、本明細書に記載のある特定の化合物は、特に記載がない限り、Ｚ異性体またはＥ異性体のいずれかとしての存在が可能な、１または複数の二重結合を有し得る。本開示はさらに、化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として包含し、あるいは、種々の異性体の混合物として、例えば鏡像異性体のラセミ混合物として、包含する。上記の化合物それ自体に加えて、本開示は、１または複数の化合物を含む組成物も包含する。
【００８５】
本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、どんな幾何異性体および立体異性体も全て包含する。例えば、「異性体」は、本発明の範囲に含まれるものとして、シス異性体およびトランス異性体、Ｅ異性体およびＺ異性体、Ｒ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、これらのラセミ混合物、並びにこれらの混合物を包含する。例えば、立体異性体は、いくつかの実施形態では、１または複数の対応する立体異性体を実質的に含まずに提供される場合があり、「立体化学的に濃縮された」と称される場合もある。
【００８６】
特定の鏡像異性体が好ましい場合、その鏡像異性体は、いくつかの実施形態では、反対の鏡像異性体を実質的に含まずに提供される場合があり、「光学的に濃縮された」と称される場合もある。「光学的に濃縮された」とは、本明細書で使用される場合、当該化合物が、比率が著しく大きい１つの鏡像異性体で構成されていることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。好ましい鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、並びにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の任意の方法でラセミ混合物から単離してもよく、あるいは、不斉合成で作製されてもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（ワイリー・インターサイエンス社（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３巻：頁２７２５（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（マグロウヒル社（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）、ニューヨーク、１９６２年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、頁２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ（編）、ノートルダム大学出版局（Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ）、ノートルダム、インディアナ州、１９７２年）を参照されたい。
【００８７】
本開示の化合物は種々の互変異性体形態として存在していてもよく、そのような形態は全て本開示の範囲に包含される。「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互転換できる、エネルギーの異なる構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（別名、プロトン性互変異性体）は、ケト−エノール異性化、アミド−イミド酸異性化、ラクタム−ラクチム異性化、イミン−エナミン異性化、および水素イオンが複素環系の２以上の位置を占有し得る環状形態（例えば、１Ｈ−イミダゾールおよび３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール、および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−イソインドールおよび２Ｈ−イソインドール、並びに１Ｈ−ピラゾールおよび２Ｈ−ピラゾール）など、水素イオンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。互変異性体は、平衡状態とすることもできるし、適切な置換により一方の形態に立体的に固定することもできる。名称または構造により１つの特定の互変異性体形態として特定される本開示の化合物は、特に記載がない限り、他の互変異性体形態を包含することが意図される。
【００８８】
本開示の化合物は、プロドラッグ、活性代謝誘導体（活性代謝物）、活性中間体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩も包含する。
【００８９】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、生理条件下で代謝された場合に、または加溶媒分解によって変換された場合に、所望の活性化合物を生じる、化合物または薬学的に許容可能なその塩を指す。プロドラッグとしては、活性化合物の、エステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、または水和物が挙げられるが、これらに限定はされない。通常、プロドラッグは、不活性であるか、その活性化合物よりもよりも活性が小さいが、１または複数の有利な取扱い、投与、および／または代謝上の特性を与え得る。例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステルであり；代謝分解中に、エステル基が切断されることで、活性な薬剤が得られる。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されることで、活性化合物を与えるか、またはさらなる化学反応後に活性化合物を与える化合物を与える。プロドラッグは、一工程でプロドラッグ形態から活性形態に進んでもよいし、あるいは、それら自体が活性を有していてもよいし不活性であってもよい１または複数の中間体形態を有してもよい。プロドラッグの調製および使用については、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション・アンド・ペルガモン・プレス社（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年、で論じられており、これらは共にその全体が参照によって本明細書に援用される。
【００９０】
本明細書で使用される場合、用語「代謝物」（例えば、活性代謝物）は、上記のプロドラッグと重複する。すなわち、そのような代謝物は、薬理学的活性化合物であるか、または、さらなる代謝により薬理学的活性化合物となる化合物であって、対象の体内における代謝過程から生じる誘導体である化合物である。例えば、そのような代謝物は、投与された化合物または塩もしくはプロドラッグの、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素的切断などから得られ得る。当然ながら、活性代謝物は、そのような薬理学的に活性な誘導化合物である。プロドラッグの場合、プロドラッグ化合物は、通常は不活性であるか、代謝物よりも活性が低い。活性代謝物の場合、親化合物は、活性化合物であってもよいし、あるいは不活性なプロドラッグであってもよい。
【００９１】
プロドラッグおよび活性代謝物は、当該技術分野において公知の常法を用いて同定されてよい。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９９７年、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、４０巻：頁２０１１−２０１６；Ｓｈａｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８６巻：頁７５６−７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、１９９５年、ＤｒｕｇＤｅｖ  Ｒｅｓ、３４巻：頁２２０−２３０；Ｗｅｒｍｕｔｈ、前掲注、を参照されたい。
【００９２】
本明細書で使用される場合、用語「活性中間体」とは、最終的な合成化合物と同一または本質的に同一の生物活性を示す、合成プロセスにおける中間化合物を指す。
【００９３】
本開示の化合物は、薬学的に許容可能な塩として製剤化することもできるし、あるいは、薬学的に許容可能な塩の形態とすることもできる。そうでないとの断りがない限り、本明細書で提供される化合物は当該化合物の薬学的に許容可能な塩を包含する。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分と、および／またはそれを用いた治療を受ける対象と、化学的且つ／または毒物学的に適合性であることを示している。
【００９５】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、特に記載がない限り、特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的効果を保持しており、且つ、生物学的にも他の場合にも好ましくないものではない、塩を包含する。企図される薬学的に許容可能な塩形態としては、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどが挙げられるが、これらに限定はされない。薬学的に許容可能な塩は、それが投与される量および濃度において無毒である。そのような塩の調製は、化合物による生理作用の発現を妨げることなく、化合物の物理的特性を変化させることにより、薬理学的な使用を促すことができる。物理的性質における有用な変化としては、経粘膜投与を促すための融点の低下、およびより高濃度の薬剤投与を促すための溶解性の増加が挙げられる。
【００９６】
薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミド酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩、およびキナ酸塩を含むものなどの、酸付加塩を包含する。薬学的に許容可能な塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、およびキナ酸などの酸から得ることができる。
【００９７】
薬学的に許容可能な塩は、カルボン酸またはフェノールなどの酸官能基が存在する場合、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、および亜鉛を含むものなどの塩基付加塩も包含する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、イーストン、ペンシルベニア州、２巻、頁１４５７、１９９５年；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、ワイリードイツ法人（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、ワインハイム、ドイツ、２００２年を参照されたい。このような塩は、適切な対応塩基を用いて調製することができる。
【００９８】
薬学的に許容可能な塩は標準的な技術によって調製することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態は、適切な酸を含有する水溶液または水性アルコール溶液などの好適な溶媒に溶解した後、当該溶液の蒸発により単離することができる。すなわち、特定の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって調製してよく、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸による、または、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）などの有機酸で処理することにより調製してもよい。
【００９９】
同様に、特定の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の好適な方法によって調製してよく、例えば、遊離酸を、アミン（一級アミン、二級アミン、または三級アミン）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基または有機塩基で処理することにより調製してもよい。例示的な好適な塩の例としては、Ｌ−グリシン、Ｌ−リジン、およびＬ−アルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、並びに環状アミン（ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、またはピペラジンなど）に由来する有機酸塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【０１００】
また、本開示の化合物は、非溶媒和形態で、溶媒和形態（例えば、水和形態）で、および固形（例えば、結晶形または多形）として存在することができ、本開示がそのような形態を全て包含することを意図していることは、理解される。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」または「溶媒和形態」という用語は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態の固定モル比の溶媒分子を捕捉し、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１または複数の水分子が１分子の物質と組み合わさることで形成され、ここで水はＨ２Ｏとしてのその分子状態を保持している。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「結晶形」、「結晶形態」、「多形体形態」、および「多形」という用語は、同義的に用いることができ、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、元素組成が全て同じである異なる結晶充填配置で結晶化できる場合の、結晶構造を意味する。結晶形が異なる場合、Ｘ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶外形、光学特性、電気的特性、安定性、および溶解性は通常異なる。再結晶用溶媒、結晶化の速度、保存温度、および他の要因によって、１つの結晶形が優勢となり得る。上記化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化により作製することができる。
【０１０３】
本開示は、化合物内の原子の全ての同位体を包含することも意図されている。原子の同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が包含される。例えば、特に記載がない限り、本開示の化合物内の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素は、限定はされないが、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２７Ｉ、および１３１Ｉなどの、それらの同位体を包含することも意図される。いくつかの実施形態では、水素は、プロチウム、ジュウテリウム、およびトリチウムを包含する。いくつかの実施形態では、炭素は１２Ｃおよび１３Ｃを包含する。
【０１０４】
化合物の合成
薬学的に許容可能なその塩を含む、本明細書において提供される化合物の合成が、実施例の合成スキームに例示される。本明細書において提供される化合物は、任意の公知の有機合成法を用いて調製することができ、可能性のある多数の合成経路のいずれかに従って合成することができるため、これらのスキームは例示のみを目的としており、本明細書において提供される化合物を調製するのに用いることができる、可能性のある他の方法を限定する意図はない。加えて、各スキームの各工程はより良好な例示を目的としたものであり、必要に応じて変更することができる。実施例中の各化合物の各実施形態は、研究の目的と、場合によっては規制当局への提出の目的のために合成された。
【０１０５】
本開示の化合物を調製するための反応は、好適な溶媒中で実行することができ、有機合成分野の当業者が容易に選択することができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度において、例えば、溶媒の凝固点温度から溶媒の沸点温度に及び得る温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と、実質的に非反応性のものとすることができる。所与の反応は、１つの溶媒中、または２つ以上の溶媒の混合物中で、実行することができる。特定の反応工程に基づいて、特定の反応工程に好適な溶媒は当業者が選択することができる。
【０１０６】
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性と、適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、その全体が参照によって本明細書に援用される、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ワイリー・アンド・サンズ社（Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、ニューヨーク（１９９９年）に見出すことができる。
【０１０７】
反応は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視分光光度法）、質量分析などの分光学的手段によって、または、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフ法によって、モニターすることができる。化合物は当業者により種々の方法によって精製することができ、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（その全体が参照によって本明細書に援用される、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」、Ｋａｒｌ  Ｆ．Ｂｌｏｍ、Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ、Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．Ｃｏｍｂｓ、Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．、２００４年、６巻（６号）、頁８７４−８８３）、および順相シリカクロマトグラフィーが挙げられる。
【０１０８】
実施例中の化合物の構造は、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）および／または液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって特性評価される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は１０−６（ｐｐｍ）単位で示される。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を標準試料（０．０ｐｐｍ）として用いて、バリアン社（Ｖａｒｉａｎ）製装置（４００ＭＨｚ）で、ＣＤＣｌ３溶液、ＣＤ３ＯＤ溶液、またはＤＭＳＯ−ｄ６溶液（ｐｐｍ単位で記載）中のものが記録される。
【０１０９】
ＭＳ測定は、一連の装置から、エレクトロスプレー法、化学イオン化法、および電子衝突イオン化法を用いた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０質量分析計またはＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０Ａ質量選択検出器（ＭＳＤ）または１９６９Ａ飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析計を用いて、実行される。
【０１１０】
ＴＬＣ測定は、Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ＨＳＧＦ２５４シリカゲルプレートまたはＡｎｈｕｉ  Ｌｉａｎｇ  Ｃｈｅｎ  Ｇｕｉ  Ｙｕａｎプレートを用いて実行される。ＴＬＣに用いられるシリカゲルプレートは０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍである。ＴＬＣによる生成物の分離および精製に用いられるシリカゲルプレートは０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。
【０１１１】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造会社：ダイアックス社（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））上で、またはシリカ製ＳｅｐＰａｋカートリッジ（ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ））上で、実行された。
【０１１２】
本開示の公知の出発物質は、当該技術分野において公知の方法を用いることで、またはそれに従って、合成することもできるし、あるいは、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アダマス・ベータ（Ａｄａｍａｓ−ｂｅｔａ）、東京化成工業（ＴＣＩ）、またはアクセラ・ケムバイオ（Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ）などの商業的供給会社から購入することもでき、特に記載がない限り、さらなる精製を行わずに使用された。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジオキサン、および１，１，２，２−テトラクロロエタンは、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌボトルに入った状態で購入され、受け取った状態のまま使用された。
【０１１３】
特に記載がない限り、本開示の反応は全て、陽圧の窒素下もしくはアルゴン下で、または乾燥管を用いて、無水溶媒中で実行され、反応フラスコには、通常、シリンジを介した基質および試薬の導入用のゴム製セプタムが取り付けられた。ガラス器具はオーブン乾燥および／または加熱乾燥させた。
【０１１４】
例示を目的として、以下に、本開示の化合物および重要な中間体を調製するための通常の合成経路を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、下記の実施例セクションを参照されたい。本発明の化合物を合成するために他の合成経路を用いてもよいことは、当業者には理解される。特定の出発物質および試薬が各スキームに示され、以下で論じられるが、種々の誘導体および／または反応条件を実現するために、他の出発物質および試薬を容易に置き換えることができる。加えて、下記の方法によって調製される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学反応を用いることで、さらなる変更を加えることができる。
【０１１５】
一般的合成経路
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の化合物：
【化８】
2022500428.tif 000019
（式中、Ｘは脱離基（例えば、フッ素原子基などのハロゲン原子基）である）の、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化９】
2022500428.tif 000020
またはその塩、との反応により作製されてもよい。上記の反応は、好適な溶媒（例えばＤＭＦまたはＴＨＦ）中、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはｔ−ＢｕＯＫ）の存在下、好適な温度（例えば、約２０〜１００℃の範囲の温度）で、実行されることが好都合である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式ＩＩａの化合物の、式ＩＩＩｃの化合物との反応により作製されてもよく、
【化１０】
2022500428.tif 000021
式中、ＰＧは適切な保護基（例えば、ＴＨＰ）であり、酸性条件（例えばＰＴＳＡ）下で切断された後、良好な脱離基Ｘ（例えばメシル酸基またはトシル酸基）に変換され、最終的に塩基（トリエチルアミンまたはＤＩＥＡ）存在下で変種アミンと反応することにより、式（Ｉ）を与える。
【０１１７】
式（ＩＩａ）の化合物および式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
2022500428.tif 000022
（式中、Ｘは脱離基（例えば、塩原子基、ヨウ原子基、もしくは臭素原子基などのハロゲン原子基、またはトリフル酸基）である）の、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）の化合物：
【化１２】
2022500428.tif 000023
またはその塩（式中、Ｘは脱離基（例えば、塩原子基、ヨウ原子基、もしくは臭素原子基などのハロゲン原子基、またはトリフル酸基）であり、Ｙはボロン酸基、ボロン酸エステル基（例えば、ボロン酸ピナコールエステル基）、またはトリフルオロホウ酸カリウム基である）、との反応により作製されてもよい。上記反応は、当業者に周知の標準条件下、例えば、パラジウム源（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウム（ＩＩ））と、場合によってはホスフィン配位子（例えば、キサントホスまたはＳ−ｐｈｏｓ）と、好適な塩基（例えば、炭酸セシウムまたはトリエチルアミン）と、の存在下で、実行してもよい。
【０１１８】
式（ＩＶ）の化合物は、実施例部分に示される方法と同様の方法により作製することができる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の、式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の化合物：
【化１３】
2022500428.tif 000024
（式中、Ｙはボロン酸基、ボロン酸エステル基（例えば、ボロン酸ピナコールエステル基）、またはトリフルオロホウ酸カリウム基である）との反応により作製されてもよい。上記反応は、当業者に周知の標準条件下、例えば、パラジウム源（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウム（ＩＩ））と、場合によってはホスフィン配位子（例えば、キサントホスまたはＳ−ｐｈｏｓ）と、好適な塩基（例えば、炭酸セシウムまたはトリエチルアミン）と、の存在下で、実行されてもよい。
【０１２０】
式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の化合物は、実施例部分に示される方法と同様の方法により作製することができる。
【０１２１】
化合物の用途
１つの態様において、本開示は、ＡＴＭキナーゼ阻害活性を示す、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、用語「ＡＴＭキナーゼ阻害活性」とは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の非存在下におけるＡＴＭキナーゼの活性と比較した場合の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の存在に対する直接的または間接的な応答としてのＡＴＭキナーゼの活性の減少を指す。このような活性減少は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩とＡＴＭキナーゼとの直接的な相互作用によるものである場合もあるし、あるいは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と、ＡＴＭキナーゼ活性に影響することとなる１または複数の他の因子との相互作用によるものである場合もある。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、ＡＴＭキナーゼに直接結合することによりＡＴＭキナーゼを減少させる場合もあるし、（直接的または間接的に）別の因子にＡＴＭキナーゼ活性を減少させることよりＡＴＭキナーゼを減少させる場合もあるし、あるいは、細胞または生物に存在しているＡＴＭキナーゼの量を（直接的または間接的に）減少させることによりＡＴＭキナーゼを減少させる場合もある。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はＡＴＭキナーゼの選択的阻害剤である。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、用語「選択的阻害剤」または「選択的に阻害する」は、提供された化合物が、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイ（例えば、生化学アッセイまたは細胞アッセイ）においてＡＴＭキナーゼを阻害することを意味する。いくつかの実施形態では、用語「選択的阻害剤」または「選択的に阻害する」とは、提供された化合物の、ＡＴＭキナーゼと密接に関連したＰＩＫＫファミリー内酵素（ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、およびＡＴＲなど）を阻害する場合のＩＣ５０が、ＡＴＭキナーゼを阻害する場合のＩＣ５０よりも、少なくとも５０００倍高いこと、少なくとも４０００倍高いこと、少なくとも３０００倍高いこと、少なくとも２０００倍高いこと、少なくとも１０００倍高いこと、少なくとも５００倍高いこと、少なくとも４００倍高いこと、少なくとも３００倍高いこと、少なくとも２００倍高いこと、少なくとも１００倍高いこと、少なくとも９０倍高いこと、少なくとも８０倍高いこと、少なくとも７０倍高いこと、少なくとも６０倍高いこと、少なくとも５０倍高いこと、少なくとも４０倍高いこと、少なくとも３０倍高いこと、少なくとも２０倍高いこと、少なくとも１０倍高いこと、を意味する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ヒト肝サイトゾル中で測定された場合に、ＡＯ基質とならない。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、用語「ＡＯ基質」とは、所与の化合物が、アルデヒドオキシダーゼ（「ＡＯ」）による酸化を受けやすいために、ＡＯを介したクリアランスに対する感受性が高いことを意味する。いくつかの実施形態では、化合物のＡＯ感受性は、下記の実施例セクションで詳述されるように、ヒト肝サイトゾル系における固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）によって評価することができる（Ｚｉｅｎｔｅｋ  Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ  ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ、２０１０年、頁１３２２−２７）。この評価において有用なヒト肝サイトゾル系は市販のものであり、例えば、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ製の、カタログ番号Ｈ０６０６．Ｃ（ＡＸ）、ロット番号１７１０１３０のものである。通常、ヒト肝サイトゾル抽出物は、ヒトドナーから得られた肝ホモジネートの超遠心分離により、調製することができる。ある特定の実施形態では、ヒト肝サイトゾル抽出物（例えば、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ製Ｈ０６０６．Ｃ（ＡＸ））は、高いＡＯ活性を有するドナーから特別に作製することにより、ＡＯを介したクリアランスの過小評価を最小限にすることができる。いくつかの実施形態では、ＰＦ−０４２１７９０３（２−［４−［３−（キノリン−６−イルメチル）トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］エタノール、弱いＡＯ基質として報告されている）およびザレプロン（Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミド、強いＡＯ基質とみなされている、）は、共に、ヒト肝サイトゾル系中の標準として使用される。ある特定の実施形態では、ＣＬｉｎｔを下記の実施例セクションに記載のＡＯ測定法で説明されるＡＯ測定法で求めた場合に、化合物がＰＦ−０４２１７９０３のＣＬｉｎｔ（１．８μＬ／分／ｍｇタンパク質）よりも低いＣＬｉｎｔを示す場合、当該化合物はＡＯ基質とみなされることはなく、化合物がザレプロンのＣＬｉｎｔ（３．１μＬ／分／ｍｇタンパク質）よりも高いＣＬｉｎｔを示す場合、当該化合物は強いＡＯ基質と見なされることとなる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、低いＡＯ感受性を示し、ヒト肝細胞におけるＣＬｉｎｔが、約１．８μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約１．７μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約１．６μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約１．５μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約１．４μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約１．３μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約１．２μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、１．１μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約１μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約０．９μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約０．８μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約０．７μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約０．６μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約０．５μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約０．４μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約０．３μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、約０．２μＬ／分／ｍｇタンパク質未満、または約０．１μＬ／分／ｍｇタンパク質未満である。
【０１２８】
ＡＯは、その触媒活性にフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）とモリブドプテリン［モリブデン補酵素（ＭｏＣｏ）］とを必要とするタンパク質群である、サイトゾル中のモリブデン・フラビン酵素である。ＡＯは芳香族アルデヒドを対応するカルボン酸に酸化し、複素環を水酸化型誘導体に酸化する。これらの化学基は医薬品化学で人気の合成ブロックであるため、薬剤の設計および開発において、ＡＯが複素環を酸化する可能性は特に重要である。ＡＯ媒介性の代謝は創薬ステージではしばしば見落とされがちであり、第１相臨床試験になって初めて、高クリアランス値の問題が明らかとなる。ＡＯはサイトゾル中の酵素であるため、肝ミクロソームを用いた標準的な代謝的安定性スクリーニングでは、新規化合物の代謝クリアランスへのＡＯの潜在的寄与は検討されない。肝細胞はミクロソームとサイトゾルの両方を含有する全細胞系である。しかし、ＡＯは不安定なタンパク質であり、肝細胞の準備中に活性がかなり失われてしまう（Ｈｕｔｚｌｅｒ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ  ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ、２０１４年、頁１０９０−７）。動物モデルにおけるＡＯ媒介代謝に関するインビボ研究も、その構成要素である肝臓中ＡＯが、ヒトとよく用いられる実験動物とで異なる（Ｇａｒａｔｔｉｎｉ，Ｅ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１３年、頁６４１−５４）ため、大きな問題を抱えている。ヒト肝臓は、単一の活性なＡＯアイソザイム、すなわちＡＯＸ１、を特徴とする。多くのマウス系統およびラット系統で発現される主なＡＯＸ型はＡＯＸ３である。２種の他の実験動物、ネコとイヌは、ＡＯ酵素活性がないことを特徴とする。ＡＯ活性は、げっ歯類と比べて高等霊長類（ヒトおよびサル）において一層活性が高いことが分かっている。ＡＯは肝臓で高濃度であり、肝臓においてＡＯは、抗癌剤および免疫抑制剤などの、複数のアルデヒドおよび窒素含有ヘテロ環式化合物を酸化する（例えば、Ｇｏｒｄｏｎ  ＡＨ、Ｇｒｅｅｎ  ＤＥ、Ｓｕｂｒａｈｍａｎｙａｎ、「Ｌｉｖｅｒ  ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｏｘｉｄａｓｅ」、Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ．、１９４０年、３４巻（５号）：頁７６４−７４を参照）。ヒト肝サイトゾル抽出物は、ＡＯを含有しているが、ＣＹＰ４５０の混入量はほとんどなく、ヒトＡＯによって媒介される体内クリアランスを予測するための有用なツールであることが分かっている。ＡＯは不安定な酵素であり、凍結解凍すると急速に不活性化するため、ゼノテック社（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）製のヒト肝サイトゾルは解凍してすぐに使用し、再利用はしなかった。ＡＯ活性にかなりのばらつきがあることを鑑みて、クリアランスが過小に評価されることをできるだけ少なくするために、ＡＯ測定法にはヒト肝サイトゾルの高活性のロットを選んだ。ＡＯ測定法における対照として、基準化合物のザレプロン（ＡＯによるクリアランス値が高い）およびＰＦ−０４２１７９０３（ＡＯによるクリアランスが低い）を用いた。
【０１２９】
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、ＡＯは薬物動態に重大な影響を与えると考えられる。ＡＯは、その基質特異性が広いために、肝臓において多くの薬剤を酸化することが可能である（Ｓｔｒｅｌｅｖｉｔｚ  ＴＪ、Ｏｒｏｚｃｏ  ＣＣ、Ｏｂａｃｈ  ＲＳ．、「Ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ  ａｓ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｂｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ：  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｔｏ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ」、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、２０１２年、４０巻（７号）：頁１４４１−８）。ＡＯが薬剤や他の化合物の肝クリアランスに与える寄与は大きい（Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｔ、Ｔｅｒａｏ  Ｍ、Ｇａｒａｔｔｉｎｉ  Ｅ、Ｔｅｕｔｌｏｆｆ  Ｃ、Ａｌｆａｒｏ  ＪＦ、Ｊｏｎｅｓ  ＪＰ、Ｌｅｉｍｋuｈｌｅｒ  Ｓ．、「Ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｓｉｎｇｌｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｏｘｉｄａｓｅ」Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、２０１２年、４０巻（５号）：頁８５６−６４）。ＡＯ媒介性の代謝はヒトにおいて高いクリアランス値に繋がりやすい。クリアランス値が高い化合物の場合、患者間での、酵素発現レベルが異なることによる、固有クリアランスの小さな変化も、生物学的利用能を大きく変化させる原因となる。ヒトＡＯＸ１は多型性が高く、不活性化を起こすミスセンス、さらにはナンセンスの多型部位がヒト集団でいくつか報告されている（Ｇａｒａｔｔｉｎｉ，Ｅ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１２年、頁４８７−５０３；Ｈａｒｔｍａｎｎ，Ｔ．ら、Ｄｒｕｇ  ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ、２０１２年、頁８５６−６４）。このような多型性は、コードされたＡＯＸ１タンパク質のレベルを低下させる結果となり、報告されたＡＯＸ活性の個体間変動の説明となる。加えて、性別、年齢、喫煙、薬物使用、および病状など、多くの要因がＡＯ活性に影響を与える可能性がある。従って、ＡＯ媒介性のクリアランス値が高い化合物は、患者間のＰＫ変動が大きく、一部の個体では予想外の毒性に繋がる場合があり、一方で他の患者では効力が得られないこととなる（Ｇａｒａｔｔｉｎｉ，Ｅ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１３年、頁６４１−５４；Ｈｕｔｚｌｅｒ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ、２０１４年、頁１０９０−７）。
【０１３０】
以前に報告された、強いＡＯ基質である、ＡＴＭ阻害剤のＡＺＤ０１５６およびＡＺＤ１３９０とは異なり、本開示の化合物は、ＡＯ酸化に対する感受性が驚くほど低い。よって、１つの態様において、本明細書において提供される化合物および薬学的に許容可能なその塩は、ＡＯ基質とならず、その結果、ＡＯ基質となる化合物よりも良好なＰＫプロファイルを示す。例えば、本明細書において提供される化合物は、ＡＯ活性レベルが異なるヒト間でのＰＫ変動性が小さい。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）基質ではなく、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＧメンバー２（ＡＢＣＧ２、またはＢＣＲＰ）基質でもない。本明細書で使用される場合、用語「Ｐｇｐ基質」とは、Ｐｇｐによって、所与の化合物が、腸管腔（腸管上皮に分布しているＰｇｐの場合）、胆管（肝細胞に分布しているＰｇｐの場合）、泌尿器濾液（腎臓の近位尿細管の細胞に分布しているＰｇｐの場合）、毛細血管（血液脳関門および血液精巣関門を構成する毛細血管内皮細胞に分布しているＰｇｐの場合）などへと戻す輸送を受けやすいことを意味する。本明細書で使用される場合、用語「ＢＣＲＰ基質」とは、ＢＣＲＰによって、所与の化合物の、腸の頂端膜、血液精巣関門、血液脳関門、並びに造血前駆細胞および他の幹細胞の膜、特に血液脳関門における吸収が妨げられることを意味する。よって、対象において良好な脳浸透性を示すことにより、頭蓋外癌、および脳転移などの転移性癌の両方の治療に適用することができる、化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、化合物のＰｇｐ感受性およびＢＣＲＰ感受性は、それぞれ、下記の実施例セクションで詳述されるＭＤＣＫ−ＭＤＲ１・Ｐｇｐ・透過性測定法およびＣａｃｏ−２・ＢＣＲＰ・透過性測定法で評価することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、Ｐｇｐ感受性を示さず、ＭＤＣＫ−Ｐｇｐ排出率（ＭＤＣＫ−Ｐｇｐ  ＥＲ）は２．５に満たない程度である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）移行を促進する薬剤を必要とすることなく、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、下記の実施例セクションで詳述されるｈＥＧＲ阻害測定法で測定された場合に、低いｈＥＲＧ阻害を示す。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１０μＭにおいて、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満のｈＥＲＧ阻害を示す。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、良好な水溶性を示す。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、９０μＭ超、１００μＭ超、２００μＭ超、３００μＭ超、４００μＭ超、５００μＭ超、６００μＭ超、７００μＭ超、８００μＭ超、９００μＭ超、または１０００μＭ超の水溶性を示す。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能なその塩は、そのＡＴＭキナーゼ阻害活性（場合により選択的なＡＴＭキナーゼ阻害活性）の結果として、治療法において有用であり、例えば、癌をはじめとする、少なくとも部分的にＡＴＭキナーゼによって媒介される疾患または医学的状態の治療において有用である。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、用語「癌」は、非転移性癌および転移性癌の両方を包含することが意図される。これに関連して、癌を治療することには、原発腫瘍および腫瘍転移の両方の治療が含まれる。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、用語「治療法」は、疾患の症状の１つ、いくつか、または全てを完全または部分的に取り除くか、あるいは、根底にある病態を矯正または代償するために、疾患に対処するという、その通常の意味を有することが意図される。用語「治療法」は、そうでないことが特に示されていない限り、「予防」も包含する。「治療的な」および「治療的に」という用語は、対応させて解釈されたい。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、用語「予防」は、その通常の意味を有することが意図されており、疾患の発症を防ぐための一次予防と、疾患が既に発症している場合で、患者が一次的または永続的に、増悪すなわち疾患の悪化、または疾患と関連した新たな症状の発症から保護される、二次予防と、を包含する。
【０１４０】
用語「治療」は「治療法」と同義的に使用される。同様に、用語「治療する」は、「治療法を適用する」と見なすことができ、ここで「治療法」は本明細書で定義された通りである。
【０１４１】
よって、１つの態様において、治療法において使用される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、医薬として使用される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ＡＴＭ関連性疾患または症状の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。いくつかの実施形態では、上記のＡＴＭ関連性疾患または症状は癌である。いくつかの実施形態では、上記の癌は、結腸直腸癌、グリア芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、上記の癌は、結腸直腸癌、グリア芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌からなる群から選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、ハンチントン病の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ＡＴＭ関連性疾患または症状の治療のための医薬の製造で使用される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、癌の治療のための医薬の製造で使用される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ハンチントン病の治療のための医薬の製造で使用される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０１４８】
医薬組成物
本開示は、１または複数の本開示の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、上記の医薬組成物は、１または複数の本開示の化合物または薬学的に許容可能なその塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。
【０１４９】
「医薬組成物」とは、本明細書で使用される場合、対象への投与に好適な形態の、本開示の化合物を含有する製剤である。いくつかの実施形態では、上記の医薬組成物は、バルク形態または単位投与形態である。上記の単位投与形態は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、粒剤、サッシェ剤、カシェ剤、菓子錠剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液状媒体中）、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、または坐剤などを含む、種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物中の有効成分（例えば、本開示の化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体の製剤）の含量は、治療有効量であり、含まれる特定の治療によって変化する。場合により、患者の年齢および状態に応じて用量をルーチン的に変化させることが必要となることは、当業者には理解されよう。用量は投与経路にも依存することとなる。経口経路、経肺経路、直腸経路、非経口経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、吸入経路、頬経路、舌下経路、胸膜内経路、髄腔内経路、鼻腔内経路などを含む、種々の経路が企図される。本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、水剤、貼付剤、および吸入剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な賦形剤、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合される。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、通常安全であり、無毒であり、生物学的にも他の場合にも好ましくないものではない、医薬組成物を調製する際に有用な賦形剤を意味し、動物用途およびヒト用医薬品用途において許容できる賦形剤を包含する。「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、そのような賦形剤を１つ含んでなること、および２つ以上含んでなること、を両方包含する。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」とは、確認された疾患もしくは状態を治療、改善、もしくは予防する医薬品の量、または、検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示す医薬品の量を指す。この効果は、当該技術分野において公知の任意の測定法で検出することができる。対象にとっての正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康；状態の性質および程度；並びに、投与に選択された治療薬または治療薬の組み合わせに依存することとなる。所与の状況においての治療有効量は、臨床医の技術および判断の範囲内である通例の実験法により、求めることができる。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量、例えば、０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、または１〜８０ｍｇ／ｋｇ体重／日の本開示の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することができるように、製剤化され得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の有効成分として１または複数の本開示の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み、さらに、第２の有効成分を含む。第２の有効成分は、当該技術分野において公知の任意の抗腫瘍薬とすることができ、例えば、抗悪性腫瘍薬、抗血管新生薬、免疫療法アプローチ、効力増強剤（efficacy enhancer）などである。
【０１５４】
抗悪性腫瘍薬の例としては、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、例えば、イホスファミド、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、およびニトロソ尿素、例えば、カルムスチン）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、並びに葉酸代謝拮抗剤、例えば、フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、並びにヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、アムルビシン、およびミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン、並びにタキソイド、例えば、タキソールおよびタキソテール、並びにポロキナーゼ（ｐｏｌｏｋｉｎａｓｅ）阻害剤）；並びに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、並びにカンプトテシン）；ＤＮＡ修復機構の阻害剤、例えば、ＣＨＫキナーゼ；ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤；ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ）；並びに、Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、タネスピマイシンおよびレタスピマイシン、ＡＴＲキナーゼの阻害剤（例えば、ＡＺＤ６７３８）；並びに、ＷＥＥ１キナーゼの阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５／ＭＫ−１７７５）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１５５】
抗血管新生薬の例としては、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものが挙げられ、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体であるベバシズマブ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、およびセジラニブ（ＡＺＤ２１７１）；国際公開第９７／２２５９６号、同第９７／３００３５号、同第９７／３２８５６号、および同第９８／１３３５４号で開示されたものなどの化合物；並びに、他の機構により働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンανβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）、またはアンジオポエチンおよびこれらの受容体（Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２）の阻害剤、ＰＬＧＦの阻害剤、デルタ様リガンド（ＤＬＬ−４）の阻害剤などであるが、これらに限定はされない。
【０１５６】
免疫療法アプローチの例としては、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエキソビボおよびインビボのアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション；Ｔ細胞アネルギーまたは調節性Ｔ細胞機能を低減させるアプローチ；腫瘍に対するＴ細胞応答を増強するアプローチ、例えば、ＣＴＬＡ４阻止抗体（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、Ｂ７Ｈ１阻止抗体、ＰＤ−１阻止抗体（例えば、ＢＭＳ−９３６５５８またはＡＭＰ−５１４）、ＰＤ−Ｌ１阻止抗体（例えば、ＭＥＤＩ４７３６）、およびＣＤ１３７に対するアゴニスト抗体；サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカイントランスフェクト癌化細胞株を用いたアプローチ、腫瘍関連抗原に対する抗体を用いたアプローチ、標的細胞種を枯渇させる抗体（例えば、非結合型抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ、放射性標識された抗ＣＤ２０抗体であるベキサールおよびゼヴァリン、並びに抗ＣＤ５４抗体であるキャンパス）を用いたアプローチ；抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ；ナチュラルキラー細胞機能を増強するアプローチ；並びに、抗体−毒素複合体（例えば、抗ＣＤ３３抗体であるマイロターグ）を利用するアプローチ；モキセツモマブパスードトクスなどの免疫毒を利用するアプローチ；Ｔｏｌｌ様受容体７またはＴｏｌｌ様受容体９のアゴニストを利用するアプローチが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１５７】
効力増強剤の例としては、ロイコボリンが挙げられる。
【０１５８】
よって、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩および少なくとも１つの追加の抗腫瘍薬を含んでなる、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、１つの追加の抗腫瘍薬が存在する。いくつかの実施形態では、２つの追加の抗腫瘍薬が存在する。いくつかの実施形態では、３つ以上の追加の抗腫瘍薬が存在する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物中に存在する追加の抗腫瘍薬の量は、当該抗腫瘍薬を唯一の活性薬剤として含む組成物中で通常投与されるであろう量以下であり得る。ある特定の実施形態では、本開示の組成物中の追加の抗腫瘍薬の量は、当該抗腫瘍薬を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲をとることとなる。
【０１６０】
よって、別の態様では、１または複数の上記の抗腫瘍薬と組み合わされた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせ」とは、同時投与、個別投与、または逐次投与を指す。いくつかの実施形態では、「組み合わせ」は同時投与を指す。いくつかの実施形態では、「組み合わせ」は個別投与を指す。いくつかの実施形態では、「組み合わせ」は逐次投与を指す。投与が逐次投与または個別投与である場合、第２の成分を投与する際の遅延は、その組み合わせの有益な効果を失うような遅延にするべきではない。
【０１６２】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を、１または複数の上記の抗腫瘍薬と組み合わせて含み、薬学的に許容可能な賦形剤を伴う、医薬組成物が提供される。
【０１６３】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を、１または複数の上記の抗腫瘍薬と組み合わせて含む、キットが提供される。
さらなる態様において、以下を含むキットが提供される：
（ａ）第１の単位剤形の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩；
（ｂ）第２の単位剤形の上記から選択される抗腫瘍薬；および
（ｃ）第１の単位剤形と第２の単位剤形を含ませるための容器。
【０１６４】
治療方法
さらなる態様において、治療を必要とする対象においてＡＴＭ関連性疾患または症状を治療する方法であって、本開示の化合物の選択的なＡＴＭキナーゼ阻害活性、非ＡＯ脆弱性、非Ｐｇｐ脆弱性、および非ＢＣＲＰ脆弱性、並びに脳浸透性に基づいて、本開示の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または本開示の医薬組成物の治療有効量を上記対象に投与することを含んでなる、方法が提供される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、上記のＡＴＭ関連性疾患または症状は癌である。いくつかの実施形態では、上記の癌は、結腸直腸癌、グリア芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、上記の癌は転移性癌である。いくつかの実施形態では、上記の転移性癌は中枢神経系転移を含む。いくつかの実施形態では、上記の中枢神経系転移は脳転移を含む。いくつかの実施形態では、上記の中枢神経系転移は軟髄膜転移を含む。「軟髄膜転移」は、癌が脳や脊髄を覆う組織層である髄膜に広がった場合に発生する。転移は血液を通じて髄膜に広がる可能性があり、あるいは、転移は髄膜中を流れる脳脊髄液（ＣＳＦ）によって運ばれて、脳転移から移動する可能性がある。
【０１６６】
さらなる態様において、治療を必要とする対象においてハンチントン病を治療する方法であって、本開示の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または本開示の医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、方法が提供される。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、用語「治療を必要とする対象」は、ＡＴＭに関連した疾患もしくは状態（例えば、癌）を有する対象、または、一般の母集団に対してＡＴＭに関連した疾患もしくは状態（例えば、癌）の発症リスクが増大している対象である。癌の場合、治療を必要とする対象は前癌状態を有する対象であり得る。「対象」は温血動物を包含する。いくつかの実施形態では、温血動物はヒトである。
【０１６８】
これに関連して、用語「治療有効量」とは、対象に「治療」を提供するのに有効な、または対象におけるＡＴＭに関連した疾患もしくは障害を「治療する」のに有効な、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の量を指す。癌の場合、治療有効量は、上記の「治療法」、「治療」、および「予防」の定義で記載されたような、対象における観察可能または測定可能な変化のいずれかを引き起こす量としてもよい。例えば、有効量は、癌細胞もしくは腫瘍細胞の数を減少させること；全体的な腫瘍サイズを減少させること；例えば軟部組織および骨といった末梢器官への腫瘍細胞の浸潤を阻害もしくは止めること；腫瘍転移を阻害し止める；腫瘍増殖を阻害し止めること；癌に関連した症状の１もしくは複数をある程度軽減すること；罹患率および死亡率を減少させること；生活の質を改善すること；または、これらの効果の組み合わせ、が可能な量である。有効量は、ＡＴＭキナーゼ活性の阻害に反応する疾患の症状を低減するのに十分な量としてもよい。癌治療の場合、インビボでの効力は、例えば、生存期間、無増悪期間（ＴＴＰ）、奏功率（ＲＲ）、効果持続期間、および／または生活の質を評価することにより測定することができる。当業者には認められることであるが、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤の併用に応じて変化させてもよい。例えば、併用療法が用いられる場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩の量と、他の薬剤的に活性な薬剤の量とは、組み合わされた場合に、一緒になって、動物患者における標的障害を治療するのに有効となるものである。これに関連して、組み合わされた量は、それらの量が、組み合わされた場合に、上記のようなＡＴＭ活性の阻害に反応する疾患の症状を低減するのに十分な量である場合に、「治療有効量」となる。
【０１６９】
通常、「治療有効量」は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関して本明細書に記載された用量域、および、他の薬剤的に活性な化合物の承認または公開された用量域から始めるなどして、当業者が決定してもよい。
【０１７０】
本明細書に記載のＡＴＭ関連性疾患または症状を治療する方法は、単独療法として用いてもよい。本明細書で使用される場合、用語「単独療法」とは、治療を必要とする対象への、単一の活性化合物または治療化合物の投与を指す。いくつかの実施形態では、単独療法は、そのような治療を必要としている対象への、本開示の化合物の１つ、または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量の投与を含むこととなる。
【０１７１】
治療される特定の疾患または症状に応じて、本明細書に記載のＡＴＭ関連性疾患または症状を治療する方法は、式（Ｉ）の化合物の投与に加えて、１または複数の追加の治療法、例えば、従来の外科手術、放射線療法、化学療法、またはこのような追加の治療法の組み合わせを含んでもよい。本明細書で使用される場合、用語「併用療法」とは、複数の活性化合物の組み合わせの投与を指す。
【０１７２】
追加の抗腫瘍薬などの、追加の治療法は、複数の投与計画の一部として、本開示の化合物とは個別に投与されてもよい。あるいは、これらの追加の治療法は、単一の組成物中で本開示の化合物と混合された、単一剤形の一部としてもよい。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、従来の外科手術、放射線療法、または化学療法による治療と、同時に、逐次に、または個別に投与され得る。
【０１７４】
放射線療法は、以下の治療法カテゴリーのうちの１または複数を含み得る：（ｉ）電磁放射を用いた外部放射線療法、および電磁放射を用いた術中放射線療法；（ｉｉ）組織内放射線療法もしくは腔内放射線療法を含む、体内照射療法もしくは近接照射療法；または（ｉｉｉ）ヨウ素１３１およびストロンチウム８９を含むがこれらに限定はされない、全身放射線療法。
【０１７５】
化学療法には、当該技術分野において公知の抗腫瘍薬、例えば、本明細書に記載の、抗悪性腫瘍薬、抗血管新生薬、免疫療法アプローチ、効力増強剤などが含まれ得る。
【０１７６】
よって、１つの態様において、治療を必要とする対象においてＡＴＭ関連性疾患または症状を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が放射線療法と同時に、個別に、または逐次に投与される、上記方法が提供される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、上記の放射線療法は脳照射である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、上記のＡＴＭ関連性疾患または症状は癌である。いくつかの実施形態では、上記の癌は、グリア芽腫、肺癌（例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌から選択される。いくつかの実施形態では、上記の癌はグリア芽腫である。いくつかの実施形態では、上記の癌は転移性癌である。いくつかの実施形態では、上記の転移性癌は中枢神経系転移である。いくつかの実施形態では、上記の中枢神経系転移は脳転移である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象においてグリア芽腫を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が脳照射と同時に、個別に、または逐次に投与される、上記方法が提供される。
【０１８０】
別の態様では、治療を必要とする対象においてＡＴＭ関連性疾患または症状を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が１または複数の追加の抗腫瘍薬と同時に、個別に、または逐次に投与される、上記方法が提供される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、上記のＡＴＭ関連性疾患または症状は癌である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の量と、上記の１または複数の追加の抗腫瘍薬の量は、一緒になって、抗癌作用を生み出すのに有効な量である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、上記の追加の抗腫瘍薬としては、抗悪性腫瘍薬、抗血管新生薬、免疫療法アプローチ、効力増強剤などが挙げられる。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、上記の追加の抗腫瘍薬は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンからなる群から選択される。
【実施例】
【０１８４】
例示を目的に、下記の実施例は含まれる。しかしながら、これらの実施例が、本発明を限定せず、本開示を実施する方法を提示することのみを意図していることは、理解されたい。記載された化学反応が本開示のいくつかの他の化合物を調製するように容易に適合され得ることと、本開示の化合物を調製するための別の方法も本開示の範囲内と見なされることは、当業者には理解される。例えば、本開示における例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな変更によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されたもの以外の当該技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、および／または反応条件に通例の変更を加えることによって、実行することができる。あるいは、本明細書において開示される、または当該技術分野において公知の他の反応は、本開示の他の化合物を調製するために適用できると認識される。
【０１８５】
下記の略語を実施例で用いた。
【表２】
2022500428.tif 000025
【０１８６】
実施例１
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
実施例１の化合物を、スキーム１に示される合成経路に従って調製した。
【化１４】
2022500428.tif 000026
【０１８７】
工程１：１−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン（Ａ２）
【化１５】
2022500428.tif 000027
０℃のＢＣｌ３（５９０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、５９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨＣｌ２ＣＨＣｌ２（１Ｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１００ｇ、５２６ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、ＭｅＣＮ（８８ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（８０ｇ、５９０ｍｍｏｌ）をこの溶液に少量ずつ加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．３Ｌ）を０℃の上記混合物に滴加し；得られた混合物を１００℃でさらに２時間撹拌した。この未精製の混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（１Ｌ×２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することで、所望の生成物１−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）エテノン（２７ｇ、収率２２％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 232[M+H]+。
【０１８８】
工程２：６−ブロモ−７−フルオロシンノリン−４−オール（Ａ３）
【化１６】
2022500428.tif 000028
【０１８９】
濃ＨＣｌ（３２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５６ｍＬ）中の１−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（４０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１２ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで６５℃で１６時間加熱した。この未精製の混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾取した。この固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、所望の生成物（３３ｇ、収率７９％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 243[M+H]+。
【０１９０】
工程３：６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロシンノリン−４−オール（Ａ４）
【化１７】
2022500428.tif 000029
０℃の濃ＨＮＯ３（１６７ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロシンノリン−４−オール（５０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を１０分間で慎重に滴加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、この未精製混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、所望の生成物（４０ｇ、収率６７％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 288[M+H]+。
【０１９１】
工程４：６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロシンノリン（Ａ５）
【化１８】
2022500428.tif 000030
０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロシンノリン−４−オール（４０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（２８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この未精製の混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物（３２ｇ、収率７５％）を赤色の油状物質として得て、これをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
【０１９２】
工程５：６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−３−ニトロシンノリン−４−アミン（Ａ６）
【化１９】
2022500428.tif 000031
室温のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロシンノリン（３２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１ｇ、３１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルアミン（１２ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの未精製の混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することで、所望の生成物（３０ｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 329[M+H]+。
【０１９３】
工程６：６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ４−イソプロピルシンノリン−３，４−ジアミン（Ａ７）
【化２０】
2022500428.tif 000032
室温のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−３−ニトロシンノリン−４−アミン（４４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１１７ｇ、５３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。この未精製の混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化することによりｐＨ＝９に調整し、その後濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することで、所望の生成物（２６ｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 299[M+H]+。
【０１９４】
工程７：８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（Ａ８）
【化２１】
2022500428.tif 000033
室温のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ４−イソプロピルシンノリン−３，４−ジアミン（２６ｇ、８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（８１ｇ、５００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この未精製の混合物を濃縮し、残渣を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することで、所望の生成物（２１ｇ、収率７４％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 325[M+H]+。
【０１９５】
工程８：８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（Ａ９）
【化２２】
2022500428.tif 000034
室温のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（２１ｇ、６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した後、０℃に冷却した。ＭｅＩ（２２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の滴加後、反応液を室温で２時間撹拌した。次いで、この未精製の混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾取した。この固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、所望の生成物（１３ｇ、収率５９％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 339[M+H]+。
【０１９６】
工程９：７−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（Ａ１０）
【化２３】
2022500428.tif 000035
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）および８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１２５．４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２保護下、１００℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製することにより、所望の生成物（５ｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 356[M+H]+。
【０１９７】
工程１０：７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化２４】
2022500428.tif 000036
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のｔ−ＢｕＯＫ（１ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、７−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をそれに加えた。この反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、氷水に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製することにより、所望の生成物（５３０ｍｇ、収率２５％）を白色の固体として得た。
MS:479[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29-5.19 (m, 1H), 4.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.48-2.18 (m, 6H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.58-1.32 (m, 6H)。
【０１９８】
また、実施例１の化合物を、スキーム２に示される合成経路に従って調製した。
【化２５】
2022500428.tif 000037
【０１９９】
工程１：５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン（Ｂ２）
【化２６】
2022500428.tif 000038
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮａＨ（２．３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、この混合物に５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１から１：１）で精製することにより、生成物（５．２ｇ、収率６１．２％）を褐色の油状物質として得た。
MS:m/z 299[M+H]+。
【０２００】
工程２および工程３：７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化２７】
2022500428.tif 000039
窒素下、室温の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン（２．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（２．６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃、窒素下で一晩撹拌し、冷却した。８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン（２．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を窒素下で上記混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、この未精製の混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製することにより、所望の生成物（１．２ｇ、収率２９％）を淡黄色の固体として得た。分析データは前述の方法と同一であった。
【０２０１】
実施例２
８−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化２８】
2022500428.tif 000040
表題化合物を実施例１のスキーム２に従って８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オンから直接合成することで、所望の生成物（収率１７％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 439[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 5.16-5.10 (m, 2H), 7.91 (dt, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 4.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.43-2.36 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０２０２】
実施例３
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化２９】
2022500428.tif 000041
表題化合物を実施例１のスキーム１に従って合成することにより、所望の生成物（収率４１％）を白色固体として得た。
MS:m/z 465[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10-7.94 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35-5.17 (m, 1H), 4.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.73-2.53 (m, 6H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.84 (p, J = 3.2 Hz, 4H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０２０３】
また、表題化合物を実施例１のスキーム２に従って合成することにより、所望の生成物（収率５３％）を白色固体として得た。分析データは上記で得られたものと同一であった。
【０２０４】
実施例４
８−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化３０】
2022500428.tif 000042
アセトニトリル（４ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１１．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製することにより、所望の生成物（１５ｍｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 464[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.10 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.83 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.21-5.06 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 8H)。
【０２０５】
実施例５
８−（６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化３１】
2022500428.tif 000043
表題化合物を実施例４と同様の手順を用いて調製した。
MS:m/z 464[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 − 8.07 (m, 2H), 7.80 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.20 − 5.10 (m, 1H), 3.78 − 3.69 (m, 5H), 3.57 − 3.52 (m, 1H), 3.29 − 3.25 (m, 1H), 2.65 − 2.58 (m, 1H), 2.47 − 2.45 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.28 − 2.20 (m, 1H), 1.86 − 1.81 (m, 2H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０２０６】
実施例６
８−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
実施例６の化合物を、スキーム３に示される合成経路に従って調製した。
【化３２】
2022500428.tif 000044
【０２０７】
工程１：２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（Ｃ２）
【化３３】
2022500428.tif 000045
窒素下、０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）エタノール（２６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した後、そこに５−ブロモ−２−（クロロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、この未精製の混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後濃縮することで、粗生成物（３５０ｍｇ）を褐色の油状物質として得て、これをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
MS:m/z 259[M+H]+。
【０２０８】
工程２および工程３：８−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化３４】
2022500428.tif 000046
窒素下、室温の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３９２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、および４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃の窒素保護下で１６時間撹拌した。反応物を冷却後、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン（４７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、その後Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃の窒素保護下で４時間撹拌した後、この未精製の混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１から１０：１）で精製することにより粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）でさらに精製することにより、所望の生成物（３０ｍｇ、収率５％）を淡黄色の固体として得た。
MS:m/z 439[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.18 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 7.62 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.05 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.77 (s, 6H), 1.76 (s, 6H)。
【０２０９】
実施例７
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化３５】
2022500428.tif 000047
表題化合物を実施例６と同様の手順を用いて調製することにより、所望の生成物（収率５％）を黄色の固体として得た。
MS:479[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.24 − 8.15 (m, 2H), 8.03 (dt, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 − 5.10 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.27 − 3.04 (m, 6H), 2.01 (s, 4H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.63 (s, 2H)。
【０２１０】
実施例８
７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化３６】
2022500428.tif 000048
表題化合物を実施例６と同様の手順を用いて調製することにより、所望の生成物（収率５％）を黄色の固体として得た。
MS:465[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 2H), 8.05 (dt, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 - 5.08 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.15 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 6H), 2.16 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０２１１】
実施例９
（Ｒ）−７−フルオロ−８−（６−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化３７】
2022500428.tif 000049
表題化合物を実施例６と同様の手順を用いて調製することにより、所望の生成物（収率３％）を黄色の固体として得た。
MS:483[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.19 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.38 - 5.06 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.37 - 2.89 (m, 6H), 2.19 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０２１２】
実施例１０
７−フルオロ−８−（６−（（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化３８】
2022500428.tif 000050
表題化合物を実施例６と同様の手順を用いて調製することにより、所望の生成物（収率５％）を黄色の固体として得た。
MS:497[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.25-8.12 (m, 2H), 8.03 (dt, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 1H), 4.78 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.92 (d, J = 21.1 Hz, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０２１３】
実施例１１
８−（６−（（２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化３９】
2022500428.tif 000051
表題化合物を実施例６と同様の手順を用いて調製することにより、所望の生成物（収率５％）を黄色の固体として得た。
MS:477[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 8.04 (dt, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23-5.09 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (s, 5H), 3.14 (d, J = 54.5 Hz, 4H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 10H)。
以下の化合物は、異なる出発物質を使用して、上記の方法に従って調製された。
【表３】
2022500428.tif 000052
2022500428.tif 000053
2022500428.tif 000054
【０２１４】
実施例１２
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−８−イル）ピコリンアミド
実施例１２の化合物を、スキーム４に示される合成経路に従って調製した。
【化４０】
2022500428.tif 000055
【０２１５】
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド（Ｄ２）
【化４１】
2022500428.tif 000056
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物にＮ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、氷水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮することで、粗生成物（２５０ｍｇ）を褐色の油状物質として得て、これをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
MS:m/z 272[M+H]+。
【０２１６】
工程２および工程３：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−８−イル）ピコリンアミド
【化４２】
2022500428.tif 000057
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃のＮ２保護下で１２時間撹拌した。この混合物を冷却した後、水（１ｍＬ）、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。反応混合物を１００℃でさらに４時間撹拌した後、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃおよび水で分割した。分割後の有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１から１０：１）で精製することにより粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１）でさらに精製することにより、所望の生成物（１６ｍｇ、収率１９％）を淡黄色の固体として得た。
MS:m/z 452[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22-8.11 (m, 3H), 5.23-5.05 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０２１７】
実施例１３
７−フルオロ−８−（６−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
実施例１３の化合物を、スキーム５に示される合成経路に従って調製した。
【化４３】
2022500428.tif 000058
【０２１８】
工程１：３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（Ｅ２）
【化４４】
2022500428.tif 000059
窒素下、０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（１．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４７７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、そこに５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、この未精製の混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することで、所望の生成物である３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（１．２ｇ、収率６３％）を得た。
MS:316[M+H]+。
【０２１９】
工程２および工程３：７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（Ｅ４）
【化４５】
2022500428.tif 000060
窒素下、室温のジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１８７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃のＮ２保護下で１６時間撹拌した。反応物を冷却後、８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン（２１５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃のＮ２保護下でさらに４時間撹拌した。この未精製の混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することで、所望の生成物（２８０ｍｇ、収率８９％）を暗色の固体として得た。
MS:496[M+H]+。
【０２２０】
工程４：７−フルオロ−８−（６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（Ｅ５）
【化４６】
2022500428.tif 000061
室温のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン（３３２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（２５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この未精製の混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率８０％）を得て、これをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
LCMS:412[M+H]+。
【０２２１】
工程４：３−（（５−（７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピルメタンスルホン酸エステル（Ｅ６）
【化４７】
2022500428.tif 000062
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン（２０１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１１２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で６０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物（３４０ｍｇ、収率１００％）を得て、これをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
MS:490[M+H]+。
【０２２２】
工程５：７−フルオロ−８−（６−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化４８】
2022500428.tif 000063
【０２２３】
室温のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−（（５−（７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピルメタンスルホン酸エステル（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロピペリジン（１８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製することにより、所望の生成物（１０ｍｇ、収率６％）を黄色の固体として得た。
MS:497[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.37-5.21 (m, 1H), 4.79-4.65 (m, 1H), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95-2.62 (m, 6H), 2.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-1.85 (m, 5H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０２２４】
実施例１４
（Ｓ）−７−フルオロ−８−（６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化４９】
2022500428.tif 000064
表題化合物を実施例１３と同様の手順を用いて調製することにより、所望の生成物（収率２０％）を黄色の固体として得た。
MS:482[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.35-5.19 (m, 2H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.23 (td, J = 12.0, 10.1, 7.2 Hz, 2H), 3.08-2.83 (m, 4H), 2.31-2.09 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０２２５】
実施例１５
（Ｒ）−７−フルオロ−８−（６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化５０】
2022500428.tif 000065
表題化合物を実施例１３と同様の手順を用いて調製することにより、所望の生成物（収率２１％）を黄色の固体として得た。
LCMS:482[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.34-5.22 (m, 2H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.99-2.74 (m, 4H), 2.28-2.05 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０２２６】
実施例１６
８−（６−（３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化５１】
2022500428.tif 000066
表題化合物を実施例１３と同様の手順を用いて調製することにより、所望の生成物（収率２４％）を黄色の固体として得た。
MS:477[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.29 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.13-2.98 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 8H), 0.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。
以下の化合物は、異なる出発物質を使用して、上記の方法に従って調製された。
【表４】
2022500428.tif 000067
2022500428.tif 000068
2022500428.tif 000069
【０２２７】
実施例１７
８−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン
【化５２】
2022500428.tif 000070
表題化合物を実施例１と同様の手順を用いて調製した。
MS:m/z 457[M+H]+。
【０２２８】
実施例１８
７−フルオロ−３−メチル−８−（６−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
実施例１８の化合物を、スキーム６に示される合成経路に従って調製した。
【化５３】
2022500428.tif 000071
【０２２９】
工程１：６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シンノリン−４−アミン（Ｆ１）
【化５４】
2022500428.tif 000072
室温のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロシンノリン（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４９７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物（８００ｍｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 371[M+H]+。
【０２３０】
工程２：６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シンノリン−３，４−ジアミン（Ｆ２）
【化５５】
2022500428.tif 000073
室温のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シンノリン−４−アミン（９００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。この未精製の混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化することによりｐＨ９に調整し、その後沈殿物を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することで、所望の生成物（７５０ｍｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 341[M+H]+。
【０２３１】
工程３：８−ブロモ−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（Ｆ３）
【化５６】
2022500428.tif 000074
室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シンノリン−３，４−ジアミン（９００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を氷水に注ぎ、次いで沈殿物を濾取した。この固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、所望の生成物（８００ｍｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 367[M+H]+。
【０２３２】
工程４：８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（Ｆ４）
【化５７】
2022500428.tif 000075
室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（８００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９０５ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこにＭｅＩ（７７４ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、氷水に注いだ。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、所望の生成物（５００ｍｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。
MS:m/z 381[M+H]+。
【０２３３】
工程５：７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−８−（６−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化５８】
2022500428.tif 000076
窒素下、室温のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、この未精製の混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製することにより、所望の生成物（１８ｍｇ、収率２６％）を黄色の固体として得た。
MS:521[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.22-1.63 (m, 12H)。
【０２３４】
実施例１９
８−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化５９】
2022500428.tif 000077
【０２３５】
表題化合物を実施例１８と同様の手順を用いて調製した。
MS:481[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 12.9, 10.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.77 (m, 8H), 2.38 (s, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H)。
【０２３６】
実施例２０
７−フルオロ−３−メチル−８−（６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化６０】
2022500428.tif 000078
表題化合物を実施例１８と同様の手順を用いて調製した。
MS:m/z 507[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.8, 4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.18 (s, 4H), 1.95-1.80 (m, 6H)。
【０２３７】
実施例２１
８−（６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化６１】
2022500428.tif 000079
【０２３８】
表題化合物を実施例１８と同様の手順を用いて調製した。
MS:m/z 506[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 11.8, 4.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 5H), 3.63-3.50 (m, 3H), 3.27 (dd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.61 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H)。
【０２３９】
実施例２２
８−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化６２】
2022500428.tif 000080
表題化合物を実施例１８と同様の手順を用いて調製した。
MS:m/z 506[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 2H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.64-3.58 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H)。
【０２４０】
実施例２３
８−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化６３】
2022500428.tif 000081
表題化合物を実施例１８と同様の手順を用いて調製した。
MS:m/z 481[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.97 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.83-2.79 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.96-1.91 (m, 2H)。
【０２４１】
実施例２４
７−フルオロ−８−（６−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
実施例２４の化合物を、スキーム７に示される合成経路に従って調製した。
【化６４】
2022500428.tif 000082
【０２４２】
工程１：７−フルオロ−３−メチル−８−（６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（Ｇ１）
窒素下、室温のジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１８７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃のＮ２保護下で１６時間撹拌した。反応物を冷却後、８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２−オン（２４１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃のＮ２保護でさらに４時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することで、所望の生成物（３２０ｍｇ、収率９４％）を暗色の固体として得た。
MS:538[M+H]+。
【０２４３】
工程２：７−フルオロ−８−（６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（Ｇ２）
【化６５】
2022500428.tif 000083
室温のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の７−フルオロ−３−メチル−８−（６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（２５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率７２％）を得て、これをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
MS:454[M+H]+。
【０２４４】
工程３：３−（（５−（７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピルメタンスルホン酸エステル（Ｇ３）
【化６６】
2022500428.tif 000084
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１１２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物（３４０ｍｇ、収率１００％）を得て、これをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
MS:532[M+H]+。
【０２４５】
工程４：７−フルオロ−８−（６−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化６７】
2022500428.tif 000085
室温のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−（（５−（７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピルメタンスルホン酸エステル（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロピペリジン（１８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製することにより、所望の生成物（４２ｍｇ、収率２４％）を黄色の固体として得た。
MS:539[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.80-4.61 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 4H), 3.75-3.68 (m, 5H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.74-2.66 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 6H)。
【０２４６】
実施例２５
（Ｒ）−７−フルオロ−８−（６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン
【化６８】
2022500428.tif 000086
この物質は、実施例２４と同様の手順を用いて（Ｒ）−３−フルオロピロリジンから合成することで、所望の生成物（収率１４％）が黄色の固体として得られた。
MS:525[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.21-5.07 (m, 2H), 4.29-4.14 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.18-1.87 (m, 8H)。
【０２４７】
実施例２６
生物学的測定法
本開示の化合物の効力は、当該技術分野において公知のいくつかの薬理学的測定法によって測定することができる。以下に例示した薬理学的測定法を、本開示の化合物と、対照化合物の８−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−２（３Ｈ）−オン（基準化合物１）を用いて実施した：ａ）ＡＴＭ生化学的効力測定法；ｂ）ＰＩ３Ｋ生化学的効力測定法；ｃ）ｍＴＯＲ生化学的効力測定法；ｄ）ＡＴＲ生化学的効力測定法、およびｅ）ＡＴＭ  ＳＮ−３８  ＨＴ−２９細胞効力測定法。これらの測定法の説明の際には、通常、以下となる：
ｉ．以下の略語を使用した：４ＮＱＯ＝４−ニトロキノリンＮ−オキシド；Ａｂ＝抗体；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；ＣＯ２＝二酸化炭素；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＥＧＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着測定法；ＥＭＥＭ＝イーグル最小必須培地；ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；ｈ＝時間；ＨＲＰ＝西洋わさびペルオキシダーゼ；ｉ．ｐ．＝腹腔内；ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水；ＰＢＳＴ＝リン酸緩衝食塩水／Ｔｗｅｅｎ；ＴＲＩＳ＝トリス（ヒロドキシメチル）アミノメタン；ＭＴＳ試薬：［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩、および電子カップリング試薬（メト硫酸フェナジン）ＰＭＳ；ｓ．ｃ．＝皮下。
ｉｉ．ＩＣ５０値は、ジーンデータ社のスマートフィッティングモデルを用いて計算を行った。このＩＣ５０値は、５０％の生物活性を阻害した試験化合物の濃度とした。
【０２４８】
測定法ａ）：ＡＴＭ生化学的効力
ＡＴＭ（ミリポア社、カタログ番号１４−９３３）酵素溶液を１×キナーゼベース緩衝液中で調製した。Ｅｃｈｏにより添加された１００ｎｌの化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに、１０μｌの２×酵素溶液を移した。プレートを室温で１０分間インキュベートした。１×キナーゼベース緩衝液中、ＦＡＭで標識されたペプチドおよびＡＴＰを用いて、２×ペプチド溶液を調製した（最終濃度：１．５ｎＭ）。１０μｌの２×ペプチド溶液を３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、プレートを３７℃で２１０分間インキュベートした後、４０μｌの停止用緩衝液を添加して、反応を止めた。データはノギスにより収集した。
【０２４９】
測定法ｂ）：ＡＴＲ生化学的効力
ＡＴＲ酵素はＣｈｅｍＰａｒｔｎｅｒ製（バッチ：ＣＰ−ＡＴＲ−２０１６１１０２−Ｍ２）であった。２×酵素溶液を１×キナーゼベース緩衝液中で調製した。６０ｎｌの化合物を各ウェルに含有する３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに、１０μｌの２×酵素溶液（最終濃度：２．５ｎＭ）を添加した。このプレートを室温で１０分間インキュベートした。１×キナーゼベース緩衝液中、ＦＡＭで標識されたペプチドおよびＡＴＰを用いて、２×ペプチド溶液を調製した。１０μｌの２×ペプチド溶液を３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、このプレートを２８℃で２４０分間インキュベートした。４０μｌの停止用緩衝液を添加して反応を止めた。データはノギスにより収集した。
【０２５０】
測定法ｃ）：ＰＩ３Ｋ生化学的効力
ＰＩ３Ｋα酵素（インビトロジェン社、カタログ番号ＰＶ４７８８）、ＰＩＫ３Ｃδ酵素（インビトロジェン社、カタログ番号ＰＶ６４５２）、ＰＩＫ３Ｃβ酵素（ミリポア社、カタログ番号１４−６０３−Ｋ）、ＰＩＫ３Ｃγ酵素（インビトロジェン社、カタログ番号ＰＲ８６４１Ｃ）の、ＰＩ３Ｋα（ｐ１１０α／ｐ８５ａ）キナーゼ反応液、ＰＩＫ３Ｃδキナーゼ反応液、ＰＩＫ３Ｃβ（ｐ１１０β）キナーゼ反応液、ＰＩＫ３Ｃγ（ｐｐ１１０γ）キナーゼ反応液を、１×キナーゼ緩衝液中で、測定法における各試薬の最終濃度（最終濃度：ＰＩ３Ｋα：０．７ｎＭ、ＰＩＫ３Ｃδ：３ｎＭ、ＰＩＫ３Ｃβ：４．８ｎＭ、ＰＩＫ３Ｃγ：１１ｎＭ）の４倍となるように調製した。２．５μｌのキナーゼ溶液を３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、各ウェルには、段階希釈濃度の化合物を２．５μｌずつ含有させた。測定法における各試薬の最終濃度の２倍となるように、１×キナーゼ反応緩衝液中、ＰＩＰ２基質およびＡＴＰを用いて、２×基質溶液を調製した。５μｌの基質溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加して、反応を開始した。アッセイプレート室温で１時間インキュベートした。５μｌの反応混合物を新たな３８４ウェルプレートに移した。その新たなアッセイプレートの各ウェルに、５μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬（プロメガ社、カタログ番号ｖ９１０２／３、ロット番号００００１７６５６３）を添加し、反応を止めた。プレートを４０分間ゆっくりと振盪し平衡化した。１０μｌのキナーゼ検出試薬を各ウェルに添加し、６０分間平衡化させた後、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）で発光量を読み取った。
【０２５１】
測定法ｄ）：ｍＴＯＲ生化学的効力
ｍＴＯＲ酵素（ミリポア社、カタログ番号１４−７７０、ロット番号２０５２５５１）の溶液を、１×キナーゼ緩衝液中、測定法における最終濃度（最終濃度：６ｎＭ）の４倍となるように調製した。２．５μｌのキナーゼ溶液を３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、各ウェルには、段階希釈濃度の化合物を２．５μｌずつ含有させた。測定法における各試薬の最終濃度の２倍となるように、１×キナーゼ反応緩衝液中、ＵＬｉｇｈｔ−４Ｅ−ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）ペプチド（ＰＥ、カタログ番号ＴＲＦ０１２８−Ｍ、ロット番号１６９５２７４）およびＡＴＰを用いて、２×基質溶液を調製した。５μｌの基質溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加して、反応を開始した。アッセイプレート室温で３０分間インキュベートした。キナーゼ停止用緩衝液（ＥＤＴＡ）とＥｕ−ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰ１抗体（Ｔｈｒ３７／４６）（ＰＥ、カタログ番号ＴＲＦ０２１６−Ｍ、ロット番号１５７１８３８）との検出用溶液を、Ｌａｎｃｅ検出用緩衝液中、各試薬の所望の最終濃度の２倍となるように調製した。１０μｌの検出用緩衝溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加した。アッセイプレートを室温で６０分間平衡化させた後、プレートリーダー（ＥｎｖｉｓｉｏｎプログラムのＬａｎｃｅシグナル（６６５ｎｍ））で読み取りを行った。
【０２５２】
測定法ｅ）：ＡＴＭ  ＳＮ−３８  ＢＴ−２９細胞効力
原理：
ＳＮ３８は、イリノテカンの活性代謝物であり、トポイソメラーゼＩ阻害剤となる。ＳＮ３８は一本鎖ＤＮＡ切断（ＳＳＢ）を引き起こし、このＳＳＢは複製時に二本鎖切断（ＤＳＢ）に変換される。ＡＴＭはＤＳＢを修復する役割を担う。ＡＴＭの阻害を、ＳＮ３８処理を行ったＨＴ−２９細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＨＴＢ−３８）において、ハイコンテンツイメージングシステムにより評価した。
【０２５３】
実験の詳細：
ＨＴ−２９細胞をトリプシン処理し、１ウェル当たり約１０，０００細胞を９６ウェルマイクロプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。試験化合物を９６ウェルプレートに添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。その後、ＳＮ３８（ＭＣＥ、カタログ番号ＨＹ−１３７０４）を最終濃度３０ｎＭでこの９６ウェルプレートに添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。培地を除去した後、細胞を、５０μｌの３．７％ホルムアルデヒド／ＰＢＳＡの添加により固定し、室温で２０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳＡで３回リンスした後、５０μｌの透過処理用緩衝液（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００／ＰＢＳＡ）を添加し、プレートを室温で２０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳＡで１回リンスした後、５０μｌの一次抗体溶液を添加し、プレートを４℃で一晩インキュベートした。一次抗体（抗リン酸化ＡＴＭ（Ｓｅｒ１９８１）抗体（メルクミリポア社、カタログ番号０５−７４０）を抗体用緩衝液（３％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ／ＰＢＳＡ）で１／１０，０００希釈することにより、一次抗体溶液を調製した。プレートをＰＢＳＴ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ／ＰＢＳＡ）で３回リンスした。５０μｌの二次抗体溶液をプレートに添加し、室温で１時間、暗所でインキュベートした。この二次抗体溶液は、抗体用緩衝液での、二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）交差吸着済み二次抗体、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８、インビトロジェン社、カタログ番号Ａ１１００１）の１／５００希釈およびＨｏｅｃｈｓｔの１／１０，０００希釈により、調製した。プレートをＰＢＳＴで３回リンスした後、１００μｌのＰＢＳＡを各ウェルに添加した。プレートを黒色プレートシールで密封した。
【０２５４】
【表５】
2022500428.tif 000087
【０２５５】
【表６】
2022500428.tif 000088
【０２５６】
画像解析後、Ｅｘｃｅｌ２０１３（マイクロソフト社）によるさらなる統計を行った。その後、Ｐｒｉｓｍ７．０（グラフパッド社）を用いてグラフィカルビューを作成した。
【０２５７】
実施例１〜４５で合成した化合物および基準化合物１を上記の通りの測定法ａ）〜ｅ）で試験した。いくつかの代表的な化合物について、ＩＣ５０の結果を表２に示す。表２から、本開示の化合物が、非常に良好なＡＴＭキナーゼ阻害を行うだけでなく、ＰＩＫＫファミリーの他のキナーゼ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ｍＴｏｒ、およびＡＴＲ）と比較してＡＴＭキナーゼ選択性が非常に高いことが分かる。結果が示されていない他の実施例化合物については、全て、ＡＴＭキナーゼに対するＩＣ５０は１０００ｎＭ以下であった。これらの化合物のいくつかは、ＡＴＭキナーゼに対するＩＣ５０が、５００ｎＭ以下であり、４００ｎＭ以下のものもあり、３００ｎＭ以下のものもあり、２００ｎＭ以下、あるいは１００ｎＭ以下、あるいは５０ｎＭ以下のものもある。加えて、結果が示されていない実施例化合物のいくつかは、ＰＩＫＫファミリーの他のキナーゼ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ｍＴｏｒ、およびＡＴＲ）に対して示すＩＣ５０が、１μＭ超であり、いくつかは３μＭ超、５μＭ超、７μＭ超、または１０μＭ超である。
【０２５８】
【表７】
2022500428.tif 000089
【０２５９】
実施例２７
ＤＭＰＫ阻害試験およびｈＥＲＧ阻害試験
ＤＭＰＫ阻害試験およびｈＥＲＧ阻害試験を、本開示の化合物、並びに基準化合物１、基準化合物２（ＡＺＤ０１５６）、および基準化合物３（ＡＺＤ１３９０）を用い、以下の測定法を用いて実施した：ｆ）：ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１  Ｐｇｐ評価、ｇ）Ｃａｃｏ−２  ＢＣＲＰ評価、およびｈ）ｈＥＲＧ阻害評価。
【０２６０】
測定法ｆ）：ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１  Ｐｇｐ評価
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞により、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）を介した排出輸送を評価した。試験化合物および対照化合物の最終濃度は１μＭとした。マルチウェルインサートプレートを３７℃で２時間インキュベートした。
【０２６１】
測定法ｇ）：Ｃａｃｏ−２  ＢＣＲＰ評価
Ｃａｃｏ−２細胞を用いて、ＢＣＲＰを介した排出輸送の試験を行った。ＢＣＲＰによる薬物輸送の比率を、強力なＢＣＲＰ阻害剤であるノボビオシンの存在下および非存在下で求め、ノボビオシンは上部および側底部の両方に最終濃度３０μＭで添加した。試験化合物および対照化合物の最終濃度は１μＭとした。マルチウェルインサートプレートを３７℃で２時間インキュベートした。排出率（−阻害剤／＋阻害剤）が２より大きい場合、ＢＣＲＰ基質であるとみなした。
【０２６２】
測定法ｈ）：ｈＥＲＧ安全性評価
ｈＥＲＧチャネルの阻害を、用手的なパッチクランプ法により、ｈＥＲＧチャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株において実行した。
【０２６３】
測定法ｆ）、ｇ）、およびｈ）における代表的な本開示の化合物および基準化合物１〜３の結果を表３に示す。
【０２６４】
【表８】
2022500428.tif 000090
【０２６５】
表３から分かるように、基準化合物２はＰｇｐ基質であることが判明した。基準化合物３はＰｇｐ基質ではないが、顕著なｈＥＲＧ阻害を示している。比較すると、実施例１および実施例３〜５の代表的な化合物はＰｇｐ基質でもＢＣＲＰ基質でもなく、脳浸透性であることが示されている。さらに、実施例１および実施例３の化合物は、基準化合物３と比較して、ｈＥＲＧ脆弱性の顕著な改善を示している。
【０２６６】
結果が示されていない他の実施例化合物については、全て、実施例１および実施例３〜５の例示的な化合物と同様のＤＭＰＫおよびｈＥＲＧの結果を示している。
【０２６７】
実施例２８
ＡＯ活性試験
ＡＯ活性試験を、本開示の化合物、並びに基準化合物２、３、４（ザレプロン、ＡＯ測定法の陽性対照）、および５（ＰＦ−０４２１７９０３、弱いＡＯ基質）を用い、以下の測定法ｉ）アルデヒドオキシダーゼ測定法を用いて実施した。
【０２６８】
測定法ｉ）：アルデヒドオキシダーゼ測定法
ヒト肝サイトゾルにおけるＡＯ活性を評価した。インキュベーション系には、２５ｍＭリン酸緩衝液、１ｍｇ／ｍＬヒト肝サイトゾル、および０．５μＭの試験化合物または陽性対照を含ませた。０．５分、５分、１０分、２０分、３０分、および６０分の時点で、内部標準と共に５体積分の冷アセトニトリルを添加することで反応を止めた。試料を３，２２０ｇで３０分間遠心分離した。１００μＬに分取した上清を１００μＬの超純水と混合し、その後ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に用いた。
【０２６９】
計算は全てマイクロソフト社製Ｅｘｃｅｌを用いて行った。ピーク領域は抽出イオンクロマトグラムから求めた。勾配値ｋは、親薬物の残留率の自然対数対インキュベーション時間の曲線の線形回帰により求めた。インビトロ半減期（インビトロｔ１／２）は、上記勾配値から次式を用いて求めた：
【数１】
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インビトロｔ１／２（分）からインビトロ固有クリアランス（インビトロＣＬｉｎｔ、単位はμＬ／分／ｍｇタンパク質）への変換は、次式を用いて行った（２回の反復試験の平均値）：
【数２】
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【０２７０】
実施例１〜２５で合成された化合物および基準化合物２〜４を、上記の通りの測定法ｉ）で試験した。代表的な本開示の化合物および基準化合物２〜５の結果を表４に示す。
【０２７１】
【表９】
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【０２７２】
基準化合物２および基準化合物３は、４．６５および７．２μＬ／分／ｍｇタンパク質の固有クリアランス値を備えた強力なＡＯ基質であり、基準化合物４の固有クリアランス値（３．１μＬ／分／ｍｇタンパク質）よりも高いことが示されている。基準化合物４は、約８０％の肝血流量に相当する１６ｍＬ／分／ｋｇのヒトにおける高いクリアランス値を示した（Ｚｉｅｎｔｅｋ，Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ  ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ、２０１０年、頁１３２２−７）。それに対して、本開示の化合物は、基準化合物５の固有クリアランス値（１．８μＬ／分／ｍｇタンパク質）よりも低い固有クリアランス値を示す。基準化合物５は、約３０％の肝血流量に相当する６ｍＬ／分／ｋｇのヒトにおける低から中程度のクリアランス値を示した。このことは、本開示の化合物がＡＯ基質ではないことを示している。
【０２７３】
結果が示されていない他の実施例化合物については、全て、２μＬ／分／ｍｇタンパク質以下、１．８μＬ／分／ｍｇタンパク質以下、１．６μＬ／分／ｍｇタンパク質以下、１．４μＬ／分／ｍｇタンパク質以下、１．２μＬ／分／ｍｇタンパク質以下、１μＬ／分／ｍｇタンパク質以下、０．９μＬ／分／ｍｇタンパク質以下、０．８μＬ／分／ｍｇタンパク質以下、０．７μＬ／分／ｍｇタンパク質以下、０．６μＬ／分／ｍｇタンパク質以下、または０．５μＬ／分／ｍｇタンパク質以下の固有クリアランスを示している。
【０２７４】
上記の説明は本開示の原理の単なる例示と見なされる。さらに、多くの変形および変更が当業者には容易に想到されるため、上記に示された通りの厳密な構成および方法に本発明を限定することを望むものではない。従って、全ての好適な変更形態および均等物が、下記の特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲に含まれるとみなすことができる。
【０２７５】
「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という単語は、本明細書および下記の特許請求の範囲で使用される場合、記載されている特徴、整数、成分、または工程の存在を特定化することを意図しているが、１または複数の他の特徴、整数、成分、工程、またはその群の存在または追加を排除するものではない。
【国際調査報告】
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