【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年4月12日(2010.4.12)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学構造を有するピロール置換２−インドリノンまたはその塩：
【化１】
2002516310.tif 000001
［式中、
R1〜R7は水素であり；
R8は非置換C1-C4アルキルであり；
R9は-(CH2)(CH2)C(=O)OHであり；および
R10は非置換C1-C4アルキルである］。
【請求項２】
下記の構造を有する3-[2,4-ジメチル-5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロインドール-3-イリデンメチル)-1 H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸である、請求項１に記載のピロール置換2-インドリノンまたはその塩：
【化２】
2002516310.tif 000002
。
【請求項３】
請求項１に記載のピロール置換2-インドリノンおよび少なくとも１の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも１の化学療法剤をさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
化学療法剤が、アルキル化剤、フルオロウラシル（5-FU）、ロイコボリン、ピリミジン類似体、UFT、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、アルキルスルホネート類、ブスルファン、イムプロスルファン、ピポスルファン、アジリジン類、ベンゾデパ、カルボクオン、メツレデパ、ウレデパ、エチレンイミン類、メチルメラミン類、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン、ナイトロジェン・マスタード類、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、ノベンブリチン、プレドニムスチン、ウラシルマスタード、トリアジン類、ダカルバジン、抗代謝性化学療法剤、葉酸類似体、メトトレキセート、プテロプテリン、プリン類似体、メルカプトプリン、チオグアニン、天然産物を基とする化学療法剤、ビンカアルカロイド類、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、エピポドフィロトキシン類、エトポシド、テニポシド、抗生物質化学療法剤、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカミシン、ブレオマイシン、酵素性化学療法剤、L-アスパラギナーゼ、白金配位複合体、シスプラチン、置換尿素類、ヒドロキシ尿素、メチルヒドラジン誘導体、プロカルバジン、副腎皮質抑制剤、ミトタン、アミノグルテチミド、ホルモン、ホルモン・アンタゴニスト、副腎皮質ステロイド、プレドニソン、プロゲスチン、ヒドロキシプロゲステロン・カプロエート、エストロジェン、ジエチルスチルベステロール、抗エストロジェン、タモキシフェン、アンドロジェン、テストステロン・プロピオネート、アロマターゼ阻害剤、アナストロゾール、ミトキサントロン、およびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
生物体におけるタンパク質キナーゼ関連障害を治療または予防するための、請求項３〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
タンパク質キナーゼ関連障害が以下からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物：
(a)  受容体チロシンキナーゼ関連障害、
(b)  非受容体チロシンキナーゼ関連障害、
(c)  セリン−トレオニンキナーゼ関連障害、
(d)  EGFR関連障害、
(e)  PDGFR関連障害、
(f)  IGFR関連障害、および
(g)  flk関連障害。
【請求項８】
タンパク質キナーゼ関連障害が、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、頭部および頚部の癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、グリオーマ、結腸直腸癌、性尿器癌および消化器癌よりなる群から選ばれる、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
タンパク質キナーゼ関連障害が、糖尿病、自己免疫障害、過増殖障害、再狭窄、線維症、乾癬、骨関節炎、リウマチ性関節炎、脈管形成、炎症性障害、免疫障害、自己免疫疾患および心血管障害よりなる群から選ばれる、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項１０】
該生物体が哺乳動物である、請求項６〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
該哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
経口投与のための、請求項３〜１１のいずれかに記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
ＲＴＫに加えて、「非受容体チロシンキナーゼ」または「細胞性チロシンキナーゼ」と呼ばれる完全な細胞内ＰＴＫのファミリーが存在する。「細胞性チロシンキナーゼ」の略号として、本明細書では「ＣＴＫ」を用いる。ＣＴＫは、細胞外および膜貫通性のドメインを含有していない。現在まで、１１サブファミリー中（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ）で２４以上のＣＴＫが同定されている。Ｓｒｃサブファミリーは、今のところＣＴＫの最大グループのようであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｙｒｋを含む。ＣＴＫのより詳細な説明については、Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993) (出典明示により、図面を含み全体を本明細書の一部とする）を参照のこと。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
セリン／トレオニンキナーゼ、ＳＴＫは、少数のＳＴＫ型の受容体キナーゼが存在するが、ＣＴＫのように主に細胞内性である。ＳＴＫは、最も普通の細胞質基質キナーゼ、すなわち、細胞質小器官および細胞骨格以外の細胞質の部分で機能するキナーゼである。細胞質基質は、多くの細胞の中間代謝および生合成活性が起きる細胞中の領域である。例えば、細胞質基質中でタンパク質がリボソーム上で合成される。ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫのすべてが、病的状態にある宿主に関与する。この状態に癌が含有されるのは意味深い。ＰＴＫに関連する他の病的状態に含まれるのは、限定ではないが、乾癬、肝硬変、糖尿病、脈管形成、再狭窄、眼疾患、リウマチ様関節炎などの炎症性障害、自己免疫疾患などの免疫障害、動脈硬化症などの心血管障害および種々の腎臓障害である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
「２−インドリノン」すなわちインドリン−２−オンと「２−オキシンドール」とは本明細書において互換的に用いられ、下記の化学構造を有する分子を意味する。
【化１】
2002516310.tif 000003
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
「ピロール」は、下記の化学構造を有する分子を意味する。
【化２】
2002516310.tif 000004
「ピロール置換２−インドリノン」と「３−ピロリデニル−２−インドリノン」とは本明細書において互換的に用いられ、式１で示される一般的構造を有する化合物を意味する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
「ピロールアルデヒド」は、下記の化学構造を有する分子を意味する。
【化３】
2002516310.tif 000005
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
１．化学
Ａ．一般的構造特性
１つの態様において、本発明は、ピロール置換２−インドリノンに関し、そのピロール部分が１以上の炭化水素基鎖で必ず置換され、さらにその炭化水素鎖自体が少なくとも１つの極性基で置換されているインドリノンに関する。あるいは、このピロールおよび２−インドリノン部分の両方が選択的に置換されている化合物をも含む。請求化合物の生理学的に許容される塩およびプロドラッグも本発明の範囲内にある。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立的に、水素、アルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、スルフィニル、スルホニル、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、アミノおよび−ＮＲ11Ｒ12よりなる群から選ばれる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２１】
本発明の別の態様おいて、上記のタンパク質キナーゼ関連障害は、扁平上皮癌、カポジ肉腫などの肉腫、星状細胞腫、グリア芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、消化器癌、頭部および頚部の癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌およびグリオーマよりなる群から選ばれる癌である。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２９】
また、本発明の態様において、本明細書に記載の化合物、その塩またはプロドラッグは、上記の疾患および障害の治療において他の化学療法剤と併用できる。例えば、本発明の化合物、塩またはプロドラッグは、フルオロウラシル（５−ＦＵ）などのアルキル化剤単独と、さらにロイコボリンと組み合せて；他のアルキル化剤、限定でないが、他のピリミジン類似体、例えば、ＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビンなど、アルキルスルフォネート類、例えば、ブスルファン（慢性果粒球白血病に処置に使用）、イムプロスルファン、ピポスルファン；アジリジン類、例えば、ベンゾデパ、カルボクオン、メツレデパ、ウレデパ；エチレンイミン類およびメチルメラミン類、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン；ナイトロジェン・マスタード類、例えば、クロラムブシル（慢性リンパ球白血病、原発性マクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫の治療に使用）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発黒色腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウイルムス腫瘍、横紋筋肉腫の治療に使用）、エストラムスチン、イホスファミド、ノベンブリチン、プレドニムスチン、ウラシルムスタード（原発性血小板増加症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、卵巣癌の治療に使用）；トリアジン類、例えば、ダカルバジン（軟組織肉腫の治療に使用）と併用することもできる。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３１】
本発明の化合物、塩またはプロドラッグは、天然産物を基とする化学療法剤と併用して利点のある効果が得られると期待される。これらの化学療法剤には、限定でないが、ビンカ（ツルニチソウ）アルカロイド類、例えば、ビンブラスチン（乳癌および睾丸癌の治療に使用）、ビンクリスチン、ビンデシン；エピポドフィロトキシン類、例えば、エトポシドおよびテニポシド（両方とも睾丸癌およびカポジ肉腫の治療に使用）、抗生物質化学療法剤、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン（胃、頚部、結腸、乳房、膀胱、膵臓の癌の治療に使用）、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカミシン、ブレオマイシン（皮膚、食道、性尿器の癌の治療に使用）；Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素性化学療法剤がある。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３２】
上記に加えて、本発明の化合物、塩またはプロドラッグは他の薬剤と併用して利点のある効果が得られると期待される。それらの薬剤には、白金配位複合体（シスプラチンなど）；ヒドロキシ尿素などの置換尿素類；メチルヒドラジン誘導体、例えば、プロカルバジン；副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン、アミノグルテチミド；副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロン・カプロエート）などのホルモンおよびホルモン・アンタゴニスト；エストロジェン（例えば、ジエチルスチルベステロール）；タモキシフェンなどの抗エストロジェン；アンドロジェン、例えば、テストステロン・プロピオネート；アナストロゾールなどのアロマターゼ阻害剤がある。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３３】
最後に、本発明の化合物、塩またはプロドラッグとの併用で特に効果的であると期待されるのは、ミトキサントロンまたはパクリタキセルである。この併用は、固形腫瘍癌または白血病の治療のためであって、限定でないが、急性骨髄性（非リンパ球性）白血病が含まれる。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６０９】
Ｂ.  実施例−生物的活性。
本発明化合物のインビトロ能力についての例を表１および２に示す。データによると、この化合物が一般的に多くのＰＴＫインビトロに対して大いに有能である。この化合物はまた、インビボテストにおいて優れた活性を維持する。例えば、本発明のいくつかの化合物が、経口投与の場合、マウスに皮下移植したＣ６神経膠腫瘍の平均サイズを顕著に減少する。なかでも、化合物５が他の本発明化合物よりきわめて優れている。ある実験において、Ｃ６ヒト神経膠腫細胞(３ X １０6cells, n = １０〜２０animals/group)を、０日目に雌のＢＡＬＢ/c nu/nuマウスの後方腹部の皮下に移植した。化合物３，５，１９および２１の水性ラブラゾル溶液２００mg/kg/dayの経口投与を移植の1日後に開始した。腫瘍の生育状況をバーニア・ノギスを用いて計測し、腫瘍の量を縦×横×高さの生成物として計算した。
【化４】
2002516310.tif 000006
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６１０】
下記のグラフで示すように、すべての試験化合物は、担体のみの対照と比較して著しい阻害度を示す。なかでも、化合物５は、試験化合物の構造上の密接な類似性を考慮すると、驚くべきことに、阻害度において他の化合物よりはっきりと際立っている。すなわち、化合物３、１９および２１の、移植後18日における腫瘍生育阻害度が４０〜４５%のまわりに集中するのに対し、化合物５の腫瘍生育阻害度は、同時点において８０〜８５%である。
【表８】
2002516310.tif 000007
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６１２】
化合物６５は、化合物５より大きいインビトロの効力をほぼ１オーダのマグニテュードで示す(データ未提示)。しかしながら、異なる腫瘍細胞系であるＳＦ７６３ＴおよびＳＦ７６７Ｔについてマウスでの腹腔内試験をした場合、化合物５が化合物６５よりも、僅か（２１日の時点で５%以上）から、かなり（２１日の時点で１４%以上の阻害）の大きい効力を示す。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６１６】
化合物７０との比較において、化合物５は、ＦＧＦ-Ｒ１およびＰＤＧＦＲに対する阻害定数Ｋiが相当低い。阻害定数Ｋiが低いことは、能力が高いことを示す。化合物５の対ＦＧＦ-Ｒ１阻害定数が１.２であるのに対し、化合物７０のは１９.４９である。ＰＤＧＦＲに関してのデータは未提示である。
【化５】
2002516310.tif 000008
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６１７】
化合物５の予想外に大きい優位性は、その密接な類似体７１との比較を経口投与における効力について行なえば、さらに明らかである：
【化６】
2002516310.tif 000009