(57)【要約】  本発明は、ガンマ−アミノ酪酸Ａ受容体サブユニットアルファ５に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡＡ  α５の負のアロステリックモジュレーターとして作用し、それによって、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療または予防において有用である、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／またはその幾何異性体、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体、その調製のための方法、それらを単独でまたは１種以上の他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。2022502366.tif 000043
2022502366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2022502366.tif 000038
［式中、
Ａは、
【化２】
2022502366.tif 000039
によって表され、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２であり、
Ｒ２は、水素；１つ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルもしくはＲ３で、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、ヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである］、
および／またはその塩、および／またはその幾何異性体、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体。
【請求項２】
下記式の化合物
【化３】
2022502366.tif 000040
［式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２であり、
Ｒ２は、水素；１つ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルもしくはＲ３で、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、ヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである］である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記式の化合物
【化４】
2022502366.tif 000041
［式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２であり、
Ｒ２は、水素；１つ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルもしくはＲ３で、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、ヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである］である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記式の化合物
【化５】
2022502366.tif 000042
［式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２であり、
Ｒ２は、水素；１つ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルもしくはＲ３で、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、ヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである］である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲンであり、
ｎが、１であり、ｍが、２であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合するＮと一緒になって、単環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が、場合により置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含むＣ５−１０ヘテロアリールである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロゲンであり、
ｎが、２であり、ｍが、１であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合するＮと一緒になって、単環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が、場合により置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含むＣ５−１０ヘテロアリールである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲンであり、
ｎおよびｍが、１であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合するＮと一緒になって、単環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が、場合により置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含むＣ５−１０ヘテロアリールである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、フッ素、臭素または塩素であり、
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはオキソで場合により置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ４−６ヘテロ環、またはＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ５−６ヘテロアリールである、
請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、フッ素または塩素であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシＣ１−３アルキル、メチルスルホニルメタン、エチルスルホニルメタン、ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＲ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはオキソで場合により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキサン、フェニル、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアン、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、イソキサゾール、ピロールおよびモルホリンである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下記からなる群：
１−［２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］エタノン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（オキソラン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（１，２−オキサゾール−５−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
６−シクロブタンカルボニル−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
６−シクロプロパンカルボニル−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
４−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１ラムダ６−チアン−１，１−ジオン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（オキソラン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
１−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）−２−メタンスルホニルエタン−１−オン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（オキサン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エタン−１−オン、
４−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エタン−１−オン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキソラン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキソラン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−［（３Ｒ）−オキソラン−３−カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−［（３Ｓ）−オキソラン−３−カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
６−シクロプロパンカルボニル−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（１，２−オキサゾール−５−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
４−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
４−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１ラムダ６−チアン−１，１−ジオン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）プロパン−１−オン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（ピリジン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（ピリジン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
６−（３−クロロベンゾイル）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキサン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキソラン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキサン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（３−メチルオキソラン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキサン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（ピリジン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）エタン−１−オン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
１−（２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エタン−１−オン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−［（３Ｓ）−オキソラン−３−カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（ピリジン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
（５Ｓ）−５−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
１−（２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）−２−メトキシエタン−１−オン、
１−エチル−４−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−２−オン、
４−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オン、
５−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
シクロプロピル（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノン、
１−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）−３−メタンスルホニルプロパン−１−オン、
１−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メタンスルホニルエタン−１−オン、
１−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オン、
２，２−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
２−フルオロ−１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（｛［６−（オキサン−４−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−メチルブタン−１−オン、
５−［（｛６−シクロブタンカルボニル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（｛［６−（オキソラン−２−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（｛［６−（オキソラン−３−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（｛［６−（オキサン−３−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
４−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）ピリジン、
３−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）ピリジン、
２−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）ピリジン、
１−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（２−｛［４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オン、
２−フルオロ−１−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（｛［６−（オキソラン−３−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
１−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（｛［６−（オキソラン−２−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（｛［６−（オキサン−３−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｎ−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｎ−（オキソラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、および
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−Ｎ−（オキソラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防における使用のための、または認知増強剤としての、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患が、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳの状態、脳がんに関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全、および統合失調症からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防における使用のための、または認知増強剤としての、１種以上の他の活性成分と組み合わされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防のための、または認知増強のための、医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患が、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳの状態、脳がんに関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全、および統合失調症からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防のための、または認知増強のための、医薬の製造のための、１種以上の他の活性成分と組み合わされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防のための、または認知増強のための方法であって、当該治療または予防を必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患が、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳの状態、脳がんに関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全、および統合失調症からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防のための、または認知増強のための方法であって、当該治療または予防を必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を、１種以上の他の活性成分と組み合わせて、投与することを含む、方法。
【請求項２３】
活性成分として、少なくとも１つの請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、１種以上の他の活性成分をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防における使用のための、または認知増強剤としての、請求項２３または２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患が、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳの状態、脳がんに関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全、および統合失調症からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガンマ−アミノ酪酸Ａ受容体サブユニットアルファ５（ＧＡＢＡＡ  α５）に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡＡ  α５の負のアロステリックモジュレーター（ＧＡＢＡＡ  α５  ＮＡＭ）として作用し、それによって、ＧＡＢＡＡα  ５受容体に関係する疾患の治療または予防において有用である、式（Ｉ）の化合物、その調製のための方法、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢＡに対して感受性の受容体は、リガンド開口型ＧＡＢＡＡ受容体およびＧタンパク質共役型ＧＡＢＡＢ受容体の２つの主なファミリーに分けられる。
【０００３】
リガンド開口型ＧＡＢＡＡ受容体は、哺乳動物の脳において、大部分の抑制性神経伝達を仲介する。この受容体は、リガンド開口型Ｃｌ−チャネルを形成する、複数のサブユニット（α１〜６、β１〜３、γ１〜３、δ、ε、π、θ、ρ１〜３）の五量体の会合によって構成される（ＯｌｓｅｎおよびＳｉｅｇｈａｒｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ２００８，６０：２４３−２６０）。サブユニットの分布は、脳において、発生的および局所的に変動する。この高い変動性は、抑制性神経メカニズムにおいて幅広い多様性をもたらし、特異的な治療的介入についての可能性を提供する（ＦｒｉｔｓｃｈｙおよびＭｏｈｌｅｒ，Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９９５，３５９：１５４−１９４）。ＧＡＢＡＡ受容体の生理的役割および薬理学的プロファイルは、サブユニットの構成に強く依存する。遺伝子改変マウスにおける研究では、特にαサブタイプに関する受容体サブユニットの構成が、ベンゾジアゼピン感受性のアロステリックモジュレート部位（ＢＤＺ部位）において作用する化合物の薬効薬理を大幅に決定することが示されている（ＲｕｄｏｌｐｈおよびＫｎｏｆｌａｃｈ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１１，１０：６８５−６９７）。広く分布するα１含有受容体は、鎮静効果および健忘効果を仲介する一方、α２およびα３含有受容体は、抗不安効果、抗けいれん効果および筋弛緩効果を担う（ＳｉｅｇｈａｒｔおよびＳｐｅｒｋ，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，２：７９５−８１６；Ｗｈｉｔｉｎｇら，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ２００３，８：４４５−４５０）。α５サブユニット含有受容体（α５ＧＡＢＡＡＲ）は、げっ歯類および霊長類の双方で海馬において優先的に発現され、認知機能に関わると考えられる（Ｗｉｓｄｅｎら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １９９２，１２：１０４０−１０６２；Ｑｕｉｒｃｋら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９６，３５：１３３１−１３３５；Ｓｕｒら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９９，８２２：２６５−２７０）。
【０００４】
これらのα５含有受容体は、主にシナプス外にあり、持続性抑制を仲介する（Ｃａｒａｉｓｃｏｓら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００４，１０１：３６６２−３６６７）。海馬および皮質主ニューロンの興奮性に対するそれらの抑制性効果は、認知、学習および記憶におけるα５ＧＡＢＡＡＲの顕著な効果、ならびに脳卒中、認知機能障害、統合失調症、認知症関連状態または損なわれた社会的認知に関連する疾患を含むさまざまな障害におけるそれらの潜在的な治療的有用性を説明することができる（ＳｏｈおよびＬｙｎｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２０１５，１６：７３５−７４６）。
【０００５】
ＢＤＺ部位において作用する初期のモジュレーターは、非選択的化合物であり、抗不安、鎮静、麻酔もしくは抗けいれんの効力を有するＧＡＢＡ増強剤、または認知を増強する効果を有する、インバースアゴニストもしくは負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）と代替的に称されるパーシャルブロッカーのいずれかである。ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストおよびポテンシエーターは、診療において有効な薬物として特徴付けられているが（ＦｏｓｔｅｒおよびＫｅｍｐ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６，６：７−１７）、ＮＡＭは、今までのところ、動物の行動実験および非常にわずかなヒトの研究においてのみ試験されている（ＳｏｈおよびＬｙｎｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２０１５；１６：７３５−７４６）。結果は、有益な活性を示したが、多くのＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプにおいて非選択的に作用する薬物は、鎮静、健忘症、薬物乱用、不安、興奮またはけいれんのような望ましくないＣＮＳの副作用をもたらした。そのため、ＧＡＢＡの研究は、それらの中で特定のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであるα５ＧＡＢＡＡＲを選択的に標的とする新しい薬物を設計する傾向にあった（Ｍｏｈｌｅｒ，Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１５，７２：１−３６）。
【０００６】
α５サブユニットの欠乏は、神経可塑性（Ｍａｒｔｉｎら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１０，３０：５２６９−５２８２）および高頻度の神経回路網の周期的変動（Ｇｌｙｋｉｓら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００８  ２８：１４２１−１４２６）におけるα５含有受容体の役割を明らかにし、プロセスは、注意、情報処理および記憶に根本的に関与した。α５サブユニットの機能の遺伝的または薬理学的低減は、げっ歯類モデルにおいて認知能力の顕著な改善をもたらした（ＭｏｈｌｅｒおよびＲｕｄｏｌｐｈ，Ｆ１０００Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１７  ６［Ｆ１０００  Ｆａｃｕｌｔｙ  Ｒｅｖ］：１０１）。インビトロおよびインビボの実験は両方とも、ＧＡＢＡＡ  α５の負のアロステリックなモジュレーションが、さまざまな病態またはその症状の治療または予防における前途有望な戦略であることを示した。α５ＧＡＢＡＡＲの選択的インバースアゴニスト、すなわち、ＮＧＤ  ９７−１（Ｂｅｄｎａｒら，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ７５，２００４  ７５：Ｐ３０）、α５ＩＡ（国際公開第０２／０６２８５Ａ１号；Ｄａｗｓｏｎら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００６，３１６：１３３５−１３４５；Ｂｒａｕｄｅａｕら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１，２５：１０３０−１０４２）、Ｌ−６５５，７０８（Ｑｕｉｒｃｋら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９６，３５：１３３１−１３３５；Ａｔａｃｋら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，５１：１０２３−１０２）、α５ＩＡ−ＩＩ（国際公開第９８／５０３８５Ａ１号；Ｃｏｌｌｉｎｓｏｎら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６；１８８：６１９−６２８）、ＭＲＫ−０１６（国際公開第９９／６７２４５Ａ１号；Ａｔａｃｋら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００９，３３１：４７０−４８４）、ＨＴ−２６７８（Ｇｕｐｔａら，第２４１回ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｎａｈｅｉｍ，ＣＡ，２０１１年３月２７〜３１日，ＭＥＤＩ  １７）、ＰＷＺ−０２９（国際公開第２００７／０１８６６０Ａ２号；Ｓａｖｉｃら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００８；１２０８：１５０−１５９；Ｂｉａｗａｔ，Ｔｈｅｓｉｓ  ａｔ  Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ−Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，２０１４年８月）、ＴＢ−２１００７（Ｃｈａｍｂｅｒｓら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００３，４６：２２２７−２２４０）、ＯＮＯ−８５９０５８０（Ｈｉｇａｓｈｉｎｏら，ＸＸＩＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ−２０１６年８月２９日，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐ２８０；Ｋａｗａｈａｒａｄａら，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２０１８，３６６：５８−６５）、ＲＯ４９３８５８１（Ｂａｌｌａｒｄら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００９，２０２（１−３）：２０７−２２３）、ＲＯ４８８２２２４（Ｋｎｕｓｔら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００９，１９：５９４０−５９４４）、バスミサニル（国際公開第２００９／０７１４７６Ａ１号；国際公開第２０１２／０５９４８２Ａ１号；Ｈｉｐｐら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２０１６，２（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ａ２０）、および選択的α５ＧＡＢＡＡＲ競合的ブロッカーであるＳ４４８１９（Ｇａｃｓａｌｙｉら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１７，１２５：３０−３８）は、予想通り、不安惹起、けいれん誘発または運動の副作用を持たずに、前臨床研究において認知機能障害を軽減するのに効果的であることが証明された。α５ＩＡの認知を改善する効果は、初期のパイロット研究において健康なボランティアにおいて実証された（Ｎｕｔｔら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７，５３：８１０−８２０）。加えて、統合失調症に関連する認知機能障害における臨床開発中（ＮＣＴ０２９５３６３９）のα５選択的化合物であるバスミサニル（ＲＧ１６６２またはＲＯ５１８６５８２としてコード）は、ダウン症患者におけるＥＥＧ活動における高頻度のガンマ振動の顕著な増加をもたらし、認知機能に対する潜在的な促進効果を示した（Ｂｏｌｏｇｎａｎｉら，第６７回Ａｎｎｕ  Ｍｅｅｔ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，２０１５年４月２３日，Ａｂｓｔ  Ｐ６．２７３）。臨床試験されたα５ブロッカーのα５ＩＡ、Ｓ４４８１９またはバスミサニルのＣＮＳの副作用は、今までのところ報告されていない（Ａｔａｃｋら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒａｐ  ２０１０，１２５：１１−２６；Ｄａｒｍａｎｉら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１６，３６：１２３１２−１２３２０；Ｗａｎｄｅｌら，Ｅｕｒ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１５  ２５（Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ２５９）。前臨床データおよび臨床知見に基づいて、α５サブユニット選択的な負のモジュレーターの好ましい臨床プロファイルを予測することができる。
【０００７】
結局のところ、α５ＧＡＢＡＡＲの特異的な機能および区分化されたＣＮＳ発現プロファイルに起因して、その機能を負にモジュレートする選択的および穏和な介入は、非選択的薬剤と比較して、治療的利点を有し得る。
【０００８】
従って、α５ＧＡＢＡＡＲ、ＧＡＢＡＡ  α５  ＮＡＭそれぞれに対する高い親和性および選択性を有する化合物は、疾患の症状および／または症候群の一つがＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係し得る中枢神経系の障害の治療または予防のために、単独でまたは１種以上の他の活性成分と組み合わせて使用することができる。これらとしては、限定されるものではないが、神経認知障害（Ｃｏｌｌｉｎｓｏｎら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００２，２２：５５７２−５５８０）、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）（Ｋｗａｋｏｗｓｋｙら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２０１８，１４５：３７４−３９２；Ｓｏｌａｓら，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  ２０１５；２１：４９６０−４９７１；Ｗｕら，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０１４，４１５９）、前駆ＡＤおよび軽度認知機能障害（Ｍａｕｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２００３，２：２３３−２３９）、血管性認知機能障害および血管性認知症（Ｇａｃｓａｌｙｉら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１８，８３４：１１８−１２５）、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺および大脳皮質基底核症候群を含む前頭側頭葉変性症（ＭｕｒｌｅｙおよびＲｏｗｅ，Ｂｒａｉｎ  ２０１８，５：１２６３−１２８５）、レビー小体認知症（Ｋｈｕｎｄａｋａｒら，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０１６，４：６６）、加齢に関連する記憶障害および認知機能低下（Ｋｏｈら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１３，６４：１４２−１５２）、限定されるものではないが髄芽腫を含む脳がんに関連する認知機能障害（Ｓｅｎｇｕｐｔａら，ＣＮＳ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１４，３：２４５−２４７）、術後認知症（Ｃｈｅｎｇら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２６：３７１３−３７２０）、炎症が誘発する認知症（Ｗａｎｇら，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  ２０１２，２：４８８−４９６）、限定されるものではないが片頭痛および緊張型頭痛を含む疾患に関連する認知機能障害（Ｒｕｓｓｏら，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ２００５，７６：３２７−３３３）、多発性硬化症（ＳｔｅｆａｎｏおよびＧｉｏｒｇｉｏ，Ｂｒａｉｎ  ２０１５，１３８：２４６７−２４６８）、パーキンソン病（Ｂｌａｓｚｃｚｙｋ，Ｆｒｏｎｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１６，１０：２６９−２７７）、てんかん（Ｓｃｈｉｐｐｅｒら，Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２０１６，５３：５２５２−５２６５）、注意欠陥多動障害および成人の注意欠陥（Ｂｏｌｌｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１５，８：ｅ５８９；Ｅｄｄｅｎら，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１４，６９：７５０−７５３）、または限定されるものではないが心的外傷後ストレス障害（Ｌｕら，Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｐｌａｓｔ  ２０１７，２０１７：５７１５８１６）、統合失調症（Ｇｕｉｄｏｔｔｉら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，１８０：１９１−２０５）、統合失調症に関連する陽性、陰性および／または認知的症状（Ａｓａｉら，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓ  ２００８，９９：３３３−３４０；Ｇｉｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１１，３６：１９���３−１９１１；Ｈａｕｓｅｒら，Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００５，１０：２０１−２０７；Ｒｅｄｒｏｂｅら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１２，２２１：４５１−４６８）、双極性障害（Ｏｔａｎｉら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２００５，３８１：１０８−１１３）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）（Ｍｅｎｄｅｚら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１３，６８：１９５−２０１）、脆弱Ｘ障害（Ｃｕｒｉａら，Ｃｅｒｅｂ  Ｃｏｒｔｅｘ  ２００９，１９：１５１５−１５２０）、プラダー・ウィリー症候群（Ｂｉｔｔｅｌら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ２００３，４０：５６８−５７４）、ダウン症（Ｂｒａｕｄｅａｕら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１，２５：１０３０−１０４２；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｃｕｅら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１３，３３：９５３−９６６）、ハンチントン病（Ｄｕら，Ｆｒｏｎｔ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１７，１０：１９８）、Ｉ型神経線維腫症（Ｒｉｂｅｉｒｏら，Ｃｏｒｔｅｘ  ２０１５，６４：１９４−２０８）、睡眠障害（Ｍｅｓｂａｈ−Ｏｓｋｕｉら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ  Ｔｅｒａｔｏｌ  ２０１７，６１：１１５−１２２）、アルコール依存症（Ｓｔｅｐｈｅｎｓら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５，５２６：２４０−２５０）、胎児性アルコール症候群（Ｔｏｓｏら，Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００６，１９５：５２２−５２７）、気分障害（Ｃａｒｒｅｎｏら，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１７，２０：５０４−５０９；Ｃｈｏｕｄａｒｙら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００５，１０２：１５６５３−１５６５８；Ｆｉｓｃｈｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１５；４０：２４９９−２５０９）、精神障害（Ｗｅａｒｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１６，１１１：１０７−１１８）、物質誘発性精神障害（Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒら，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０１８，３４２：１１−１８）、不安障害（Ｂｅｈｌｋｅら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１６，４１：２４９２−２５０１；Ｂｏｔｔａら，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１５，１８：１４９３−１５００）、恐怖関連障害（Ｂｏｔｔａら，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１５，１８：１４９３−１５００；Ｃｒｅｓｔａｎｉら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００２，９９：８９８０−８９８５）、ストレス障害（Ｆｉｓｃｈｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１５；４０：２４９９−２５０９）、行動中毒または薬物中毒（Ｍｉｃｋら，Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｉｏｌ  ２０１７，２２：１６０１−１６０９）、脳卒中（Ｃｌａｒｋｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６８：３０５−３０９；Ｌａｋｅら，Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２０１５，３５：１６０１−１６０９）、神経障害性疼痛（Ｘｉａｏら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００２，９９：８３６０−８３６５）、および炎症性疼痛（Ｂｒａｖｏ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，７３４：９１−９７；Ｍｕｎｒｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１１，６１：１２１−１３２）を含む他のＣＮＳの疾患が挙げられる。α５ＧＡＢＡＡＲをモジュレートすることはまた、限定されるものではないが、気管支収縮性疾患、例えば、限定されるものではないが喘息、慢性閉塞性肺疾患および気管支肺異形成症を含む、疾患および状態を治療するのに有用であり得る（Ｇａｌｌｏｓら，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０１５，３０８：Ｌ９３１−９４２；Ｍｉｚｕｔａら，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００８，２９４：Ｌ１２０６−１２１６）。α５ＧＡＢＡＡＲをモジュレートすることができる化合物は、特に、神経認知障害、アルツハイマー病および統合失調症の治療のための有用な候補であると予想される。
【０００９】
イソキサゾール（例えば、国際公開第２００９／０７１４６４Ａ１号、国際公開第２００９／０７１４７７Ａ１号、国際公開第２０１０／０９７３６８Ａ１号、国際公開第２０１０／１１２４７５Ａ１号、国際公開第２０１０／１２７９７８Ａ１号）およびトリアゾール誘導体（例えば、国際公開第２０１２／０６２６８７Ａ１号、国際公開第２０１４／００１２８１Ａ１号）を含む、ＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットに対して活性がある多数の構造的に異なる化合物は、本分野において公知である（Ｇｕｅｒｒｉｎｉら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０１３，２３（７）：８４３−８６６）。
【００１０】
ＮＲ１  Ｈ４（ファルネソイドＸまたはＦＸＲ）受容体のアゴニストとしてのあるイソキサゾールおよびトリアゾール誘導体は、例えば、国際公開第２０１７／１３３５２１Ａ１号、国際公開第２０１３／００７３８７Ａ１号、国際公開第２００８／１５７２７０Ａ１号または国際公開第２００７／１４０１７４Ａ２号に記載されている。さらにまた、ＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）モジュレーターとしてのテトラヒドロイソキノリン誘導体は、例えば、国際公開第２００７／０４７９９１Ａ１号に開示されている。
【００１１】
ＧＡＢＡＡ  α５受容体の多数の研究およびモジュレーターにもかかわらず、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療または予防において有用であり得る化合物を提供するための満たされていない要求は依然として残っている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2022502366.tif 000003
［式中、
Ａは、
【化２】
2022502366.tif 000004
によって表され、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２であり、
Ｒ２は、水素；１つ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルもしくはＲ３で、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである］、
および／またはその塩、および／またはその幾何異性体、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体を提供する。
【００１３】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療または予防における使用のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１４】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１５】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患を治療または予防する方法であって、当該治療または予防を必要とするヒトを含む対象に、有効量の上記に定義される少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療または予防における使用のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の活性成分との併用を提供する。
【００１７】
本発明は、活性成分として上記に定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の活性成分との組み合わせを含む医薬（組み合わせ医薬組成物）を提供する。
【００１９】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療または予防における使用のための、活性成分として上記に定義される式（Ｉ）の化合物を単独でまたは１種以上の他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の製造のための方法を提供する。
【００２１】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を単独でまたは１種以上の他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物の化学的または薬学的調製も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、アルファ５サブユニットを含有するガンマ−アミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡＡ  α５受容体）に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡＡ  α５受容体の負のアロステリックモジュレーターとして作用し、それによって、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療または予防において有用である、式（Ｉ）の化合物、その調製のための方法、それらを単独でまたは１種以上の他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化３】
2022502366.tif 000005
［式中、
Ａは、
【化４】
2022502366.tif 000006
によって表され、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２であり、
Ｒ２は、水素；１つ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルもしくはＲ３で、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである］、
および／またはその塩、および／またはその幾何異性体、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【００２４】
特に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、この発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または等価な方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を下記に記載する。
【００２５】
使用される命名法は、特に示さない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００２６】
本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、特に示さない限り、水素の存在を示す。
【００２７】
本明細書において使用される一般的な用語の定義は、対象となる用語が個々に示されている否か、または他のグループと組み合わせて示されているか否かにかかわらず、下記に記載する。
【００２８】
「場合による」または「場合により」とは、その後に記載される事象または状況が発生する場合があるが、発生する必要がない場合があること、ならびに当該記載が、事象または状況が発生する例、およびそれが発生しない例を含むことを意味する。
【００２９】
「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置き換える原子または原子の群を示す。
【００３０】
「置換された」という用語は、特定の基が、１つ以上の置換基を持つことを示す。
【００３１】
置換基の数を示す場合、「１つ以上」という用語は、１つの置換基から可能な限り最も多い数の置換までの範囲、すなわち、置換基による１つの水素の置き換えから最大ですべての水素の置き換えを指す。所与の原子上、特に炭素原子上の１、２または３つの置換基が好ましい。
【００３２】
任意の基が複数の置換基を有していてもよく、各種の可能な置換基が提供される場合、置換基は、独立して選択され、同一である必要はない。
【００３３】
「非置換である」という用語は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。
【００３４】
「場合により置換されていてもよい」という用語は、特定される基の任意の原子が非置換であるか、または可能な置換基の群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されることを意味する。置換基の数を示す場合、「１つ以上」という用語は、１つの置換基から可能な限り最も多い数の置換、すなわち、置換基による１つの水素の置き換えから最大ですべての水素の置き換えを意味する。可能な置換基としては、限定されるものではないが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、オキソなどが挙げられる。
【００３５】
「Ｃ１−４アルキル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、直鎖状または分枝状の、単分枝状もしくは多分枝状の炭化水素ラジカルを指し、１〜４個の炭素原子からなる。例としては、限定されるものではないが、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル（イソプロピル）基、ｎ−ブチル基、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）基またはｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチル）基が挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ１−３アルキルである。
【００３６】
「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（ここで、Ｃ１−４アルキルは上記に定義される通りである）を指す。例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシまたはｔ−ブトキシが挙げられる。好ましいアルコキシ基は、Ｃ１−３アルコキシである。
【００３７】
「−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）２−で置換されたＣ１−４アルキル基（ここで、Ｃ１−４アルキルは上記に定義される通りである）を指す。例としては、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニルまたはｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。好ましいスルホニル基は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルである。
【００３８】
「ハロゲン」、「ハロ」または「ハライド」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、フルオロ（フッ素）、クロロ（塩素）、ブロモ（臭素）またはヨード（ヨウ素）、好ましくは、フルオロ（フッ素）、クロロ（塩素）またはブロモ（臭素）を指す。好ましいハロゲンは、フッ素および塩素である。
【００３９】
「ハロＣ１−４アルキル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、前記Ｃ１−４アルキルの任意の炭素原子上で１つ以上の同一または異なるハロゲンで置換された上記で定義されるＣ１−４アルキルを指し、ビシナルおよびジェミナルのハロ置換を同様に含む。「パーハロアルキル」という用語は、すべての水素原子が同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられたＣ１−４アルキルを指す。例としては、限定されるものではないが、モノハロ−、ジハロ−もしくはトリハロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。好ましいハロアルキル基は、ハロＣ１−３アルキルである。
【００４０】
「炭素環」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、３〜１４個の炭素環原子を含む、一価の単環式または二環式の、縮合または架橋の、飽和、単不飽和もしくは二不飽和または芳香族の環系を指す。「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素環原子を含む、一価の単環式または二環式の、縮合または架橋の、飽和の炭素環式基を指す。例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンまたはアダマンタンなどが挙げられる。好ましいシクロアルキルは、単環式である。好ましい単環式シクロアルキルは、３〜６員である。「シクロアルケル」という用語は、３〜１０個の炭素環原子を含む、一価の単環式または二環式の、縮合または架橋の、単不飽和または二不飽和の炭素環式基を指す。例としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、デカリンなどが挙げられる。好ましいシクロアルケニルは、単環式である。好ましい単環式シクロアルケニルは、４〜６員である。「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素環原子を含む、一価の単環式または二環式の芳香族の炭素環式基を指す。二環式アリール基は、少なくとも１つの芳香族の炭素環式基を含む。例としては、フェニル、ジヒドロインデン、インデン、ナフチル、ジアリン、テトラリン、アントリル、アズレニル、インダニルなどが挙げられる。好ましいアリールは、６〜１０員である。好ましいアリールは、単環式である。好ましい単環式アリールは、フェニルである。
【００４１】
「ヘテロ環」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜１０個の環原子の、一価の飽和または部分不飽和の単環式、二環式、架橋またはスピロの環系を指す。好ましいヘテロ環は、単環式である。単環式ヘテロ環についての例は、アジリジン、２Ｈ−アジリン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、アゼチジン−２−オン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、ジヒドロ−オキサゾール、イソキサゾリジン、オキサチオラン、スルホラン、チアゾリジン、チアゾリジンジオン、スクシンイミド、オキサゾリドン、ヒダントイン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ジオキサン、チアン、ジチアン、１，１−ジオキソ−チアン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、ホモピペラジン、オキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐｎａｙｌ）などである。好ましい単環式ヘテロ環は、４〜６員である。好ましい単環式ヘテロ環は、飽和である。二環式の縮合、架橋またはスピロのヘテロ環についての例は、ピロリジジン、ジヒドロピロロピロール、テトラヒドロピロロピロール、フロピロール、チノピロール、インドリン、インドール、イソインドール、ベンゾイソチアゾロン、デカヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、クロメン、イソクロメン、ベンゾオキサジン、キヌクリジン、アザアダマンタン、スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］、１−オキサスピロ［４．５］デカン、１，６−オキサスピロ［３．４］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］、１−オキサスピロ［４．４］ノナン−２−オン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン、８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンなどである。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の、一価のヘテロ環式の芳香族の単環式または二環式の環系を指す。二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの芳香環を含む。ヘテロアリールについての例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、アゼピン、ジアゼピン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、イソベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、カルバゾールまたはアクリジンである。好ましいヘテロアリールは、５〜１０員である。好ましいヘテロアリールは、単環式である。好ましい単環式ヘテロアリールは、５または６員である。
【００４３】
「本発明（ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）、（ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物」または「上記に定義される式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／またはその幾何異性体、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体を指す。また、本明細書の以下で定義されるＡ、Ｒ１〜Ｒ７、ｎおよびｍの実施形態の任意の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物の好ましい群である。
【００４４】
「塩」という用語は、薬学的に許容される塩および／または薬学的に許容されない塩を指す。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成され得る、従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩の例としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および過塩素酸などの無機酸に由来する塩、ならびに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリコール酸、フェニル酢酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、オレイン酸、パモ酸、パルミチン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、グルタミン酸、フマル酸などのさまざまな有機酸に由来する塩が挙げられる。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第四級水酸化アンモニウムに由来する塩である。これらの塩は、多くの場合、それらの調製のために使用される化合物よりもより好適な溶解特性を示し、したがって、さまざまな医薬製剤の調製における使用のためにより適切である。
【００４６】
「薬学的に許容されない塩」は、式（Ｉ）の化合物の精製または単離のために好ましい場合があり、したがって、本発明の範囲内でもある。
【００４７】
「プロドラッグ」という用語は、それら自身は治療効果を有さないが、インビボでの化学分解または代謝分解（生体内変化）後に治療効果の原因となる「生物学的に活性な代謝物」になるそのような基を含有する、本発明による式（Ｉ）の化合物の誘導体を指す。本発明の式（Ｉ）の化合物に関連するそのような分解する基、特にプロドラッグのために適切であるものは、本分野において公知であり、本発明の化合物にも適用され得る（Ｒａｕｔｉｏら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ−Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７：２５５−２７０）。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、さまざまな幾何異性体形態で存在し得る。加えて、ある式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有する場合があり、従って、立体異性体形態およびジアステレオマー形態で存在する場合がある。「立体異性体」という用語は、同一の分子結合性および結合多重度を持つが、その原子の配列が空間中で異なる化合物を示す。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質的に純粋なおよび純粋なエナンチオマーなどのこれらの化合物はすべて、本発明の範囲内である。実質的に純粋なエナンチオマーは、５重量％まで、好ましくは２重量％まで、最も好ましくは１重量％までの対応する逆のエナンチオマーを含有する。
【００４９】
光学異性体は、公知の方法、例えば、光学活性な酸もしくは塩基を使用してジアステレオマー塩を形成すること、または共有結合性のジアステレオマーを形成することによって、ラセミ混合物を分割することによって、調製することができる。適切な酸としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が挙げられる。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの当業者に公知に方法によって、それらの物理的および／または化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性な塩基または酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体を分離するさまざまな方法としては、エナンチオマーの分離を最大化する目的で誘導体化によって場合により使用されてもよいキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）が挙げられる。適したキラルＨＰＬＣカラムは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫまたはＣＨＩＲＡＬＣＥＬカラムなどのＤｉａｃｅｌカラムであり、これは、所望により日常的に選択することができる。適用可能である場合、誘導体化によって行われる酵素分離も使用され得る。光学活性な式（Ｉ）の化合物は、光学活性な出発物質を使用して、ラセミ化反応条件なしのキラル合成を使用して、調製することもできる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、さまざまな多形形態で存在し得る。本分野において公知であるように、多形は、２つ以上の結晶形態、すなわち多形形態で結晶化する化合物の能力である。特定の化合物の多形形態は、同一の化学式または組成によって定義することができ、２つの異なる化学化合物の結晶構造として、それらの化学構造において相違し得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はまた、溶媒和物または水和物として存在していてもよく、これも本発明の範囲内である。「溶媒和物」という用語は、溶媒および溶質の非共有結合性の化学量論または非化学量論の組み合わせを指す。「水和物」という用語は、水および溶質の非共有結合性の化学量論または非化学量論の組み合わせを指す。
【００５２】
本発明は、活性成分として上記に定義される少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の活性成分との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物と一緒に、単一の剤形にまたは別々に、１種以上の他の活性成分を含んでいてもよい。組み合わせ組成物は、同時に、別々にまたは連続して投与されてもよい。
【００５４】
「医薬組成物」（または「組成物」）という用語は、治療有効量の活性成分と一緒に、それを必要とする対象、例えばヒトに投与される薬学的に許容される賦形剤を含む、混合物または溶液を指す。
【００５５】
本発明は、医薬組成物の化学的および薬学的調製にも関する。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、さまざまな医薬製剤、例えば、限定されるものではないが、錠剤（例えば、頬側、舌下、発泡性、チュアブル、経口分散性）、カプセル剤、丸剤、丸薬、経口分散性フィルム、顆粒剤、散剤などの固形経口剤形；溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、点滴剤などの液体製剤；静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射などの非経口剤形；点眼薬、半固形眼科用調製物、半固形皮膚用調製物（軟膏、クリーム、ペーストなど）、経皮治療システム、坐剤、直腸カプセル剤、直腸液剤、乳剤および懸濁剤などの他の形態の医薬に製剤化され得る。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、さまざまな方法、例えば、限定されるものではないが、経口、直腸、粘膜、経皮または腸投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射だけでなく、関節内、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、経鼻または眼内注射および点眼薬を含む非経口投与で投与されてもよい。
【００５８】
あるいは、化合物は、例えば、多くの場合放出調節製剤で、腎臓または心臓への化合物の直接注射によって、全身的ではなく局所的に投与されてもよい。加えて、薬物は、標的化キャリア系で、例えば、組織特異的抗体封入リポソームで投与されてもよい。リポソームは、活性物質を選択的に標的器官に輸送し、標的器官はこれを吸収する。
【００５９】
医薬組成物は、さまざまな方法およびさまざまな薬学的形態で投与されてもよい。本発明の化合物は、単回投与または複数回投与で、単独でまたは薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて投与されてもよい。適切な治療効果を達成するために必要な用量は、広く変化させてもよく、疾患の程度、治療される患者の状態および体重、ならびに活性成分に対する感受性、投薬レジメンの方法、および毎日の治療の数に関する個々の必要性に常に適合しなければならない。
【００６０】
単純な投与のためには、医薬組成物が、１回、または少ない数の複数回、または半分、３分の１、４分の１投与される活性成分の量を含有する投薬単位からなることが好ましい。そのような投薬単位は、例えば、活性成分の必要量を秤量するために、錠剤の半分または４分の１分割を容易にするように、半分または４分の１の溝を備えることができる錠剤である。
【００６１】
本発明による活性成分を含有する医薬組成物は、一般に、投薬単位あたり０．０１〜５００ｍｇの活性成分を含有する。当然ながら、それぞれの製剤中の活性成分の量が、上記の上限を上または下のいずれかに超えることも可能である。
【００６２】
本発明は、限定されるものではないが、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、懸濁剤の調製のための散剤、分散可能または発泡性錠剤、チュアブル錠剤、口内分散性錠剤、錠剤またはコーティング錠剤、経口発泡性散剤または顆粒剤、カプセル剤などの小児への使用における使用のための医薬組成物にも関する。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、従来の混合、溶解、乳化、懸濁化、マイクロカプセル化、凍結乾燥、押出しおよび球形化、積層、フィルムコーティング、造粒、カプセル化、糖衣（ｄｒａｇｅａｇｅ）または圧縮などの公知の方法そのものによって調製され得る。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される医薬形態への活性成分の組込みを促進する１種以上の生理学的に（または薬学的に）許容される賦形剤を使用する通常の方法で製剤化され得る。「生理学的または薬学的に許容される賦形剤」という用語は、治療活性を有さず、非毒性の医薬製品の製剤化において使用される任意の成分を示す。適した製剤は、選択される投与の様式に依存する。本分野において周知の任意の技術および賦形剤を使用することができる。
【００６５】
調製において適用可能な賦形剤は、以下のカテゴリー、例えば、限定されるものではないが、錠剤およびカプセル剤の増量剤、錠剤およびカプセル剤の結合剤、改変された薬物放出剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、味覚マスキング剤、香料、コーティング材料、界面活性剤、安定剤、保存剤または抗酸化剤、緩衝剤、錯化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、凍結乾燥賦形剤、マイクロカプセル化剤、軟膏材料、浸透増強剤、可溶化剤、溶媒、坐剤材料、沈殿防止剤から選択され得る。適切な薬学的賦形剤は、例えば、デンプン、微結晶性セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、セルロース誘導体、塩化ナトリウム、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどであり得る。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、限定されるものではないが、親水性ポリマー、ホットメルト押出賦形剤、界面活性剤、緩衝剤、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マイクロカプセル化剤、浸透促進剤、可溶化剤、共溶媒、懸濁化剤などの、活性成分の溶解度、溶解、浸透、吸収または生物学的利用率を改善することができる特定の結合剤の使用に関する。
【００６７】
上記に記載の賦形剤およびさまざまな調製の方法は、代表的な例にすぎない。本分野において公知の他の材料および処理技術も使用してもよい。
【００６８】
「他の活性成分」という用語は、限定されるものではないが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギルおよびＡＢＴ−０８９など）；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（メマンチン、ネラメキサン、ＥＶＴ１０１およびＡＺＤ４２８２など）；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む抗アミロイド抗体（バピネオズマブ、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ  １０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１など）；ベータ−セクレターゼ阻害剤（ベルベセスタットおよびＡＺＤ３２９３など）もしくはガンマ−セクレターゼ阻害剤（ＬＹ４５０１３９およびＴＡＫ  ０７０など）またはモジュレーター；タウリン酸化阻害剤；ＡｐｏＥ４配座モジュレーター；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３８１および６４４７８４など）；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＮＳＡＩＤ（イブプロフェンなど）；ビタミンＥ；グリシン輸送阻害剤；グリシン部位アンタゴニスト（ラコサミドなど）；ＬＸＲ  βアゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；Αβオリゴマー形成のブロッカー；ＮＲ２Ｂアンタゴニストの抗炎症性化合物（（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２およびＥＨＴ−２０２など）；ＰＰＡＲガンマアゴニスト（ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど）；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（ＡＶＥ１６２５など）；ＣＢ−２アゴニスト（８４２１６６およびＳＡＢ３７８など）；ＶＲ−１アンタゴニスト（ＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、ＶＩ  １４３８０およびＡ４２５６１９など）；ブラジキニンＢｌ受容体アンタゴニスト（ＳＳＲ２４０６１２およびＮＶＰＳＡＡ１６４など）；ナトリウムチャネルブロッカーおよびアンタゴニスト（ＶＸ４０９およびＳＰＩ８６０など）；ＮＯＳ阻害剤（ＳＤ６０１０および２７４１５０など）；抗生物質；成長ホルモン分泌促進剤（イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンなど）；カリウムチャネル開口剤；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡモジュレーター（ＣＸ−７１７、ＬＹ  ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７およびＳ−１８９８６など）；ＧＳＫ３阻害剤（ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０およびＣＥＰ１６８０５など）；ニューロンα７  ｎＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ（ＡＢＴ−１２６、ＡＺＤ０３２８、ＥＶＰ−６１２４、ＡＶＬ−３２８８またはＰＮＵ−１２０５９６など）；ＭＡＲＫリガンド；Ｍ１またはＭ４  ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはＮＡＭまたはＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト（ＡＺＤ９２７２など）；アルファアゴニスト；ＡＤＡＭ−１０リガンド；鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動剤；オレキシンアンタゴニストおよびアゴニスト；プロキネチシンアゴ��ストおよびアンタゴニスト；Ｔ−型カルシムチャネルアンタゴニスト；トリアゾロピリジン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート；５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト（レコゾタンなど）；５−ＨＴ２アンタゴニスト；５−ＨＴ４アゴニスト（ＰＲＸ−０３１４０など）；５−ＨＴ６アンタゴニスト（ＧＳＫ  ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３およびキサリプロデンなど）；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニスト（Ｓ３８０９３、ＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ  ８２９、ＧＳＫ  １８９２５４およびＣＥＰ１６７９５など）；ＰＤＥ４阻害剤（ＨＴ０７１２など）；ＰＤＥ９阻害剤（ＢＩ４０９３６など）；ＰＤＥ１０阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤；ＫＣＮＱアンタゴニスト；ＧＡＢＡＡシグナル伝達増強剤（Ｌ−８３８，４１７、ＴＰＡ−０２３、アルファキサロン、ガナキソロン、ガボキサドール、チアガビン、ビガバトリン、ブメタジンなど）およびＧＡＢＡＡシグナル伝達ブロッカー（Ｓ４４８１９など）、ＧＡＢＡＢシグナル伝達増強剤（バクロフェンなど）、Ｖ１ａ受容体アンタゴニスト（バロバプタンなど）；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；ドーパミン輸送阻害剤；ノルアドレナリン輸送阻害剤；Ｄ２アゴニストおよびパーシャルアゴニスト；抗コリン薬（ビペリデンなど）；ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作動薬；神経遮断剤のフェノチアジン、チオキサンテン（クロルプロチキセンおよびチオチキセンなど）、ヘテロ環ジベンザゼピン（クロザピンなど）、ブチロフェノン（ハロペリドールなど）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジドなど）およびインドロン（モリンドロンなど）クラス由来の化合物；ロキサピン、スルピリド；非定型抗精神病薬（アリピプラゾール、アセナピン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンなど）；レボドパ；カルシウムチャネルブロッカー（ジコノチドおよびＮＭＥＤ１６０など）；ＭＭＰ阻害剤；血栓溶解剤；オピオイド鎮痛薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェンなど）；プラミペキソール；ロピニロール；好中球阻害因子；ＳＳＲＩまたはＳＳＮＲＩ；三環式抗うつ薬；ノルエピネフリンモジュレーター；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタンおよびスマトリプタン、あるいは本発明の化合物の有効性、安全性、利便性を高めるか、または望まれない副作用もしくは毒性を低減する、受容体あるいは酵素に影響を与える他の薬物を含む治療剤を指す。
【００６９】
１つの実施形態において、他の活性成分は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギルおよびＡＢＴ−０８９など）；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（メマンチン、ネラメキサン、ＥＶＴ１０１およびＡＺＤ４２８２など）；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む抗アミロイド抗体（バピネオズマブ、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ  １０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１など）；ベータ−セクレターゼ阻害剤（ベルベセスタットおよびＡＺＤ３２９３など）もしくはガンマ−セクレターゼ阻害剤（ＬＹ４５０１３９およびＴＡＫ  ０７０など）またはモジュレーター；タウリン酸化阻害剤；ＡｐｏＥ４配座モジュレーター；グリシン輸送阻害剤；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡモジュレーター（ＣＸ−７１７、ＬＹ  ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７およびＳ−１８９８６など）；ニューロンα７  ｎＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ（ＡＢＴ−１２６、ＡＺＤ０３２８、ＥＶＰ−６１２４、ＡＶＬ−３２８８またはＰＮＵ−１２０５９６など）；５−ＨＴ６アンタゴニスト（ＧＳＫ  ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３およびキサリプロデンなど）；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニスト（Ｓ３８０９３、ＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ  ８２９、ＧＳＫ  １８９２５４およびＣＥＰ１６７９５など）；ＧＡＢＡＡシグナル伝達増強剤（Ｌ−８３８，４１７、ＴＰＡ−０２３、アルファキサロン、ガナキソロン、ガボキサドール、チアガビン、ビガバトリン、ブメタジンなど）およびＧＡＢＡＡシグナル伝達ブロッカー（Ｓ４４８１９など）、ＧＡＢＡＢシグナル伝達増強剤（バクロフェンなど）、Ｖ１ａ受容体アンタゴニスト（バロバプタンなど）；Ｄ２パーシャルアゴニスト；コリン作動薬；神経遮断剤のフェノチアジン、チオキサンテン（クロルプロチキセンおよびチオチキセンなど）、ヘテロ環ジベンザゼピン（クロザピンなど）、ブチロフェノン（ハロペリドールなど）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジドなど）およびインドロン（モリンドロンなど）クラス由来の化合物；ロキサピン、スルピリド；あるいは非定型抗精神病薬（アリピプラゾール、アセナピン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンなど）を指す。
【００７０】
「モジュレーター」という用語は、標的受容体と相互作用する分子を指し、ここで、相互作用は、例えば、アゴニスト性、アンタゴニスト性またはインバースアゴニスト性であり得る。
【００７１】
「阻害剤」という用語は、特定の受容体に対する特定のリガンドの結合と競合、低減もしくは防止するか、または特定のタンパク質の機能の阻害を低減もしくは防止する、分子を指す。
【００７２】
「アゴニスト」という用語は、受容体の結合部位に対する親和性を有し、受容体が仲介する応答の活性を増強する化合物を指す。「フルアゴニスト」は、完全な応答をもたらし、「パーシャルアゴニスト」は、すべての受容体集団を占有する場合でさえも完全な活性よりも低い応答をもたらす。
【００７３】
「インバースアゴニスト」という用語は、同じアゴニストの結合部位に結合することによってアゴニストの効果と反対の効果を生じるか、または異なるアロステリックな結合部位での結合によってアゴニストの効果を低減する、化合物を指す。
【００７４】
「アンタゴニスト」という用語は、別の化合物もしくは受容体部位の作用を減退または防止するか、あるいはアゴニストの効果を弱める化合物を指す。「競合的アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位に結合するが、それを活性化せず、このようにしてアゴニストの作用をブロックする。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック部位に結合して、受容体の活性化を防止する。「可逆的アンタゴニスト」の受容体への結合は、非共有結合性であるが（ウォッシュアウトすることができる）、「不可逆的アンタゴニスト」の結合は、共有結合性である（ウォッシュアウトすることができない）。
【００７５】
「アロステリックモジュレーター」という用語は、アゴニスト結合部位とは異なる部位、すなわち、アロステリック部位で、受容体に結合する化合物を指し、ここで、受容体における立体配座の変化を誘導することによって、内因性リガンドまたはアゴニストに対する受容体の親和性および／または活性が変わる。「正のアロステリックモジュレーター」または「ＰＡＭ」は、親和性を増加させるのに対して、「負のアロステリックモジュレーター」または「ＮＡＭ」は、親和性を減少させ、それによって受容体の活性を間接的に減少させる。上記に定義される式（Ｉ）の化合物は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に対して選択的なインバースアゴニズムを有する、ベンゾジアゼピンの結合部位に結合する負のアロステリックモジュレーターである。
【００７６】
「阻害定数」（Ｋｉ）という用語は、特定の阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を指す。これは、競合的結合アッセイを使用して測定され、競合するリガンドが存在しない場合に、特定の阻害剤が受容体の半分を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値に対数変換することができ（−ｌｏｇＫｉ）、そのより高い値は、指数関数的により高い効力を示す。
【００７７】
「最大下有効濃度」という用語は、最大の特定の効果の１０％を得るために必要な特定の化合物の濃度を指す。
【００７８】
「機能選択性」という用語は、異なる受容体サブタイプでの特定の化合物によるモジュレーションの異なる程度を指す。本発明において、化合物は、それが、２０％を超えるまでＧＡＢＡの効果を低減させながら、１０％未満まで他のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプに影響を与えることによって、ＧＡＢＡＡ  α５受容体でインバースアゴニストとして作用する場合、特に機能選択的である。
【００７９】
「状態」、「欠陥」、「欠如」、「身体障害」、「障害」、「疾患」または「疾患状態」という用語は、任意の疾患、状態、症状、症候群、障害または徴候を示すために互換可能に使用される。
【００８０】
「ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患」という用語は、疾患の症状の１つおよび／または複数の症状がＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係し得る中枢神経系の疾患、状態または障害を指す。これらの疾患としては、限定されるものではないが、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、または他の疾患が挙げられる。
【００８１】
「認知」という用語は、対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトが、情報を取得すること（知覚）、選択すること（注意）、表現すること（理解すること）および情報を保持すること（記憶）、ならびにそれを使用して行動を導くこと（推論および運動の結果の一致）を含む、情報を体系化するために使用するプロセスを指す。認知機能を改善するための介入は、これらのコア能力のいずれか１つに向けられ得る。
【００８２】
１つの実施形態において、上記に定義される式Ｉの化合物は、認知増強剤として有用である。「認知増強剤」といいう用語は、認知機能、特に、社会的認知、複雑な注意、実行機能、知覚−運動機能、言語、または学習および記憶の改善を指す。認知増強は、破壊されたものを修復するか、または特定の機能不全を修正する以外のいくつかの方法で下位システムを改善する介入である。
【００８３】
ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患は、互いに併存疾患を示す場合がある。併存疾患は、患者において別の状態と同時であるが独立して存在する病状、または同じ患者において別の状態を引き起こす、それによって引き起こされる、もしくはそうでなければそれに関係する患者における病状を示す。しかしながら、精神医学的、心理学的またはメンタルヘルス疾患において、併存疾患は、必ずしも複数の疾患の存在を意味しないが、代わりにすべての症状の主な原因となる単一の診断を我々が現在提供することができないことを反映し得る。
【００８４】
「神経変性障害」という用語は、限定されるものではないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む。
【００８５】
「神経認知障害」という用語は、限定されるものではないが、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害もしくは認知機能低下、認知症（または、アルツハイマー病、ニーマン・ピック病、パーキンソン病もしくはハンチントン病における認知症、レビー小体を有する認知症（ＤＬＢ）、前頭側頭型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）、皮質下認知症、血管性および皮質下の混合型認知症、多発梗塞性認知症、術後認知症または炎症誘発性認知症などのそれらの異なる形態）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳの状態、脳がん（限定されるものではないが髄芽腫を含む）に関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、または大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全を含む。
【００８６】
「統合失調症」という用語は、限定されるものではないが、統合失調症のさまざまな形態、統合失調症、統合失調症型および妄想性障害に関連する陽性、陰性および／または認知的症状を含む。
【００８７】
「疼痛性障害」という用語は、限定されるものではないが、侵害受容性、神経障害性または炎症性の疼痛を含む。
【００８８】
「気分障害」という用語は、限定されるものではないが、うつ病に関係する障害（大うつ病性障害（ＭＤＤ）、気分変調、気分循環性障害、季節性情動障害／季節性うつ病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後のうつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害、閉経に関連するうつ症状、薬物乱用／離脱後のうつ病、双極性障害、寛解期の双極性障害、または双極性障害のうつ病エピソードなど）、双極性障害、物質（アルコールまたは薬物）誘発性、または他に特定されていない気分障害（ＭＤ−ＮＯＳ）を含む。
【００８９】
「他の疾患」という用語は、限定されるものではないが、注意欠陥多動障害および成人の注意欠陥、他のストレスに関係する状態、脳卒中、Ｉ型神経線維腫症、多発性硬化症、急性髄膜炎、アルコール依存症、胎児性アルコール症候群または気管支収縮性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患および気管支肺異形成症など）を含む。
【００９０】
１つの実施形態において、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、アルツハイマー病、ニーマン・ピック病、パーキンソン病もしくはハンチントン病における認知症、レビー小体を有する認知症（ＤＬＢ）、前頭側頭型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）、皮質下認知症、血管性および皮質下の混合型認知症、多発梗塞性認知症、術後認知症もしくは炎症誘発性認知症などの認知症またはそれらの異なる形態、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳの状態、脳がん（限定されるものではないが髄芽腫を含む）に関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全認知症；統合失調症のさまざまな形態、統合失調症、統合失調症型および妄想性障害に関連する陽性、陰性および／または認知的症状；侵害受容性、神経障害性または炎症性の疼痛；うつ病に関係する障害（大うつ病性障害（ＭＤＤ）、気分変調、気分循環性障害、季節性情動障害／季節性うつ病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後のうつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害、閉経に関連するうつ症状、薬物乱用／離脱後のうつ病、双極性障害、寛解期の双極性障害、または双極性障害のうつ病エピソードなど）、双極性障害、物質（アルコールまたは薬物）誘発性、他に特定されていない気分障害（ＭＤ−ＮＯＳ）；注意欠陥多動障害および成人の注意欠陥、他のストレスに関係する状態、脳卒中、Ｉ型神経線維腫症、多発性硬化症、急性髄膜炎、アルコール依存症、胎児性アルコール症候群、あるいは気管支収縮性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患および気管支肺異形成症など）を指す。
【００９１】
１つの実施形態において、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳの状態、脳がんに関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全、または統合失調症を指す。
【００９２】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患を治療もしくは予防するか、または認知増強のための方法であって、そのような治療または予防を必要とする対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間に、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を、医薬製剤の形態で、単独でまたは少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とともに投与することを含む、方法を提供する。
【００９３】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患を治療もしくは予防するか、または認知増強のための方法であって、そのような治療または予防を必要とする対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間に、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を、１種以上の他の活性成分と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００９４】
本発明は、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、もしくは他の疾患、またはそれらの少なくとも１つの症状および／または複数の症状を治療または予防する方法であって、疾患の１つの症状および／または複数の症状が、それらを患う対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間において、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係し得るか、または認知増強のための、方法を提供する。治療のこの方法は、そのような治療または予防を必要とする、対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間に、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。治療の方法は、そのような治療を必要とする、対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間に、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含み得る。
【００９５】
本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳの状態、脳がんに関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全、もしくは統合失調症、またはそれらの少なくとも１つの症状および／または複数の症状を、それらを患う対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間において、治療もしくは予防するか、または認知増強のための、方法を提供する。
【００９６】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防における使用のための、または認知増強剤としての使用のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９７】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防における使用のため、または認知増強剤としての使用のための、１種以上の他の活性成分と組み合わされる上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９８】
本発明は、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、もしくは他の疾患、またはそれらの少なくとも１つの症状および／または複数の症状の治療または予防における使用のため、あるいは認知増強剤としての、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９９】
本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳの状態、脳がんに関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全、もしくは統合失調症、またはそれらの少なくとも１つの症状および／または複数の症状の治療または予防における使用のため、あるいは認知増強剤としての、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１００】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防のための、または認知増強のための、医薬の製造のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１０１】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防のための、または認知増強のための、医薬の製造のための、１種以上の他の活性成分と組み合わされる、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１０２】
本発明は、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、もしくは他の疾患、またはそれらの少なくとも１つの症状および／または複数の症状の治療または予防のため、あるいは認知増強のための医薬の製造のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１０３】
本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳの状態、脳がんに関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全、もしくは統合失調症、またはそれらの少なくとも１つの症状および／または複数の症状の治療または予防のための、あるいは認知増強のための、医薬の製造のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１０４】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防における使用のための、または認知増強のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０１０５】
本発明は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に関係する疾患の治療もしくは予防における使用のための、または認知増強のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を１種以上の他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【０１０６】
「治療」という用語は、特定の病態の軽減、状態の１つ以上の症状の排除または低減、疾患状態の進行の遅延または排除、およびすでに疾患を患っているか、または疾患と診断されている患者もしくは対象の病態の再発の予防または遅延を指す。「予防」（または疾患の作用の予防または遅延）は、典型的には、すでに発症した疾患または状態を有する患者に与えられたかのように、同じまたは同様の方法で薬物を投与することによって行われる。
【０１０７】
「治療有効量」という用語は、そのような量を受けなかった対応する対象と比較して、疾患もしくは疾患状態もしくは副作用の治療、治癒、予防または改善をもたらし、疾患または病態の進行を低減する、活性成分の量を指す。この用語は、通常の生理学的機能を増強する有効量も含む。治療における使用のために、上記に定義される式（Ｉ）の化合物およびその任意の薬学的に許容される塩は、そのままの化学物質として治療有効量で投与されてもよい。加えて、活性成分は、医薬製剤として利用可能である。上記に定義される式（Ｉ）の化合物の正確な治療有効量は、限定されるものではないが、対象（患者）の年齢および体重、治療を必要とする疾患の詳細な種類およびその重症度、医薬製品の性質、ならびに投与の経路を含む多くの因子に依存する。
【０１０８】
「対象」という用語は、脊椎動物を指す。ある特定の実施形態において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物としては、ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿ならびにサル種などの非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなどの家畜、ウサギ、イヌおよびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が挙げられる。ある特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。対象という用語は、特定の年齢または性別を示さない。
【０１０９】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物
【化５】
2022502366.tif 000007
［式中、
Ｒ１〜Ｒ７、ｎおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りであり、
Ａは、
【化６】
2022502366.tif 000008
によって表され、
ここで、任意の環Ａの「ａ１」部位は、「ａ２」部位に結合され、任意の環Ａの「ｂ１」部位は、「ｂ２」部位に結合される］
に関する。
【０１１０】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物
【化７】
2022502366.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２であり、
Ｒ２は、水素；１つ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルもしくはＲ３で、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである］、
および／またはその塩、および／またはその幾何異性体、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【０１１１】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物
【化８】
2022502366.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２であり、
Ｒ２は、水素；１つ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルもしくはＲ３で、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである］、
および／またはその塩、および／またはその幾何異性体、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【０１１２】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物
【化９】
2022502366.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２であり、
Ｒ２は、水素；１つ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルもしくはＲ３で、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである］、
および／またはその塩、および／またはその幾何異性体、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【０１１３】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１４】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、フッ素、塩素または臭素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１５】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１６】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１７】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ハロＣ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１８】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１９】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、メトキシメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２０】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２１】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、メチルスルホニルメタンまたはエチルスルホニルメタンである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２２】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールで置換されたＣ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２３】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＮＲ４Ｒ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２４】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が、水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２５】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２６】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、Ｃ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２７】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２８】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル、または場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環もしくはヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２９】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合するＮと一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３０】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、場合により置換されていてもよいヘテロ環であるか、あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合するＮと一緒になって、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロ環を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３１】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３２】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、場合により置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ４−６ヘテロ環、またはＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ５−６ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３３】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはオキソで置換された、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ４−６ヘテロ環、またはＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ５−６ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３４】
１つの実施形態において、本発明は、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールが、シクロプロピル、シクロブタン、シクロヘキサン、フェニル、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアン、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、イソキサゾール、ピロールおよびモルホリンを含む群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３５】
１つの実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、ｍが、２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３６】
１つの実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、ｍが、１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３７】
１つの実施形態において、本発明は、ｎおよびｍが、１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３８】
１つの実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、ｍが、２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３９】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンであり、ｎおよびｍが、それぞれ独立して、１または２であり、Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４０】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンであり、ｎおよびｍが、それぞれ独立して、１または２であり、Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４１】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンであり、ｎおよびｍが、それぞれ独立して、１または２であり、Ｒ２が、ＮＲ４Ｒ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４２】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンであり、ｎおよびｍが、それぞれ独立して、１または２であり、Ｒ２が、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４３】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、フッ素、臭素または塩素であり、
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはオキソで場合により置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ４−６ヘテロ環、またはＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ５−６ヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４４】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、フッ素または塩素であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシＣ１−３アルキル、メチルスルホニルメタン、エチルスルホニルメタン、ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＲ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはオキソで場合により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブタン、シクロヘキサン、フェニル、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアン、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、イソキサゾール、ピロールおよびモルホリンを含む群から選択される、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４５】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、ハロゲンであり、
ｎが、１であり、ｍが、２であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合するＮと一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４６】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、フッ素、塩素または臭素であり、
ｎが、１であり、ｍが、２であり、
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはオキソで場合により置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ４−６ヘテロ環、またはＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ５−６ヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４７】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、フッ素または塩素であり、
ｎが、１であり、ｍが、２であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシＣ１−３アルキル、メチルスルホニルメタン、エチルスルホニルメタン、ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＲ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはオキソで場合により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブタン、シクロヘキサン、フェニル、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアン、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、イソキサゾール、ピロールおよびモルホリンを含む群から選択される、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４８】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、ハロゲンであり、
ｎが、２であり、ｍが、１であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合するＮと一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４９】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、フッ素、臭素または塩素であり、
ｎが、２であり、ｍが、１であり、
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはオキソで場合により置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ４−６ヘテロ環、またはＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ５−６ヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５０】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、フッ素または塩素であり、
ｎが、２であり、ｍが、１であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシＣ１−３アルキル、メチルスルホニルメタン、エチルスルホニルメタン、ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＲ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはオキソで場合により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブタン、シクロヘキサン、フェニル、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアン、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、イソキサゾール、ピロールおよびモルホリンを含む群から選択される、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５１】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、ハロゲンであり、
ｎおよびｍが、１であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合するＮと一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５２】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、フッ素、塩素または臭素であり、
ｎおよびｍが、１であり、
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはオキソで場合により置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ４−６ヘテロ環、またはＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含むＣ５−６ヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５３】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、フッ素または塩素であり、
ｎおよびｍが、１であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシＣ１−３アルキル、メチルスルホニルメタン、エチルスルホニルメタン、ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＲ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはオキソで場合により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブタン、シクロヘキサン、フェニル、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアン、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、イソキサゾール、ピロールおよびモルホリンを含む群から選択される、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５４】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、ハロゲンであり、
ｎおよびｍが、２であり、
Ｒ２が、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで、場合により独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＲ４Ｒ５またはＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７であるか；あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合するＮと一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が、場合により置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５５】
上記に定義されるＡ、Ｒ１〜Ｒ７、ｎおよびｍの実施形態の任意の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物の好ましい群である。
【０１５６】
１つの実施形態において、本発明は、下記からなる群：
１−［２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］エタノン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（オキソラン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（１，２−オキサゾール−５−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
６−シクロブタンカルボニル−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
６−シクロプロパンカルボニル−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
４−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１ラムダ６−チアン−１，１−ジオン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（オキソラン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
１−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）−２−メタンスルホニルエタン−１−オン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（オキサン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エタン−１−オン、
４−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エタン−１−オン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキソラン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキソラン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−［（３Ｒ）−オキソラン−３−カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−［（３Ｓ）−オキソラン−３−カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
６−シクロプロパンカルボニル−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（１，２−オキサゾール−５−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
４−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
４−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１ラムダ６−チアン−１，１−ジオン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）プロパン−１−オン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（ピリジン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（ピリジン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
６−（３−クロロベンゾイル）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキサン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキソラン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキサン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（３−メチルオキソラン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（オキサン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（ピリジン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）エタン−１−オン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
１−（２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エタン−１−オン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−［（３Ｓ）−オキソラン−３−カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（ピリジン−３−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
（５Ｓ）−５−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
１−（２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）−２−メトキシエタン−１−オン、
１−エチル−４−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ピロリジン−２−オン、
４−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オン、
５−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
シクロプロピル（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノン、
１−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）−３−メタンスルホニルプロパン−１−オン、
１−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メタンスルホニルエタン−１−オン、
１−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オン、
２，２−ジフルオロ−１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
２−フルオロ−１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（｛［６−（オキサン−４−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−メチルブタン−１−オン、
５−［（｛６−シクロブタンカルボニル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
１−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（２−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（｛［６−（オキソラン−２−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（｛［６−（オキソラン−３−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（｛［６−（オキサン−３−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
４−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）ピリジン、
３−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）ピリジン、
２−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）ピリジン、
１−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（２−｛［４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オン、
２−フルオロ−１−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（｛［６−（オキソラン−３−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
１−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（｛［６−（オキソラン−２−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（｛［６−（オキサン−３−カルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｎ−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｎ−（オキソラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、および
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−Ｎ−（オキソラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド
から選択される、上記に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
【実施例】
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の一般的な合成、生物学的アッセイ、中間体および実施例の記載において、以下の略語を使用した。
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＰＢｒ３＝三臭化リン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン
ＢｚＯＨ＝ベンジルアルコール
１８−クラウン−６＝１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＡｃＣＮ＝アセトニトリル
トリホスゲン＝ビス（トリクロロメチル）カーボネート
Ｔｒｉｓ＝２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ブライン＝塩（通常、塩化ナトリウム）の高濃度溶液
【０１５８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成にも関する。本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下のスキームおよび実施例において説明する。出発物質は、購入されるか、または本分野において公知の手順または本明細書において説明される手順に従って、作製される。
【０１５９】
式（ＩＩＩ）の中間体の合成について、スキーム１に示し、ここで、ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）について上記に記載された実施形態のいずれかにおいて定義される通りである。
【０１６０】
スキーム１によれば、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中の式（ＩＩ）の化合物を、臭素化剤、例えば、ＰＢｒ３と反応させて、式（ＩＩＩ）の中間体を与える。式（ＩＩ）のヒドロキシ誘導体は、本分野において公知であるか（例えば、国際公開第２０１３／０５７１２３Ａ１号、国際公開第２０１２／０６２６２３Ａ１号）、または従来の方法によって合成することができる。
【化１０】
2022502366.tif 000012
【０１６１】
上記の反応に必要な試薬および詳細なプロセスの工程は、中間体において説明する。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２により合成することができ、ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは、式（Ｉ）について上記に記載された実施形態のいずれかにおいて定義される通りである。
【０１６３】
スキーム２によれば、式（ＩＶ）の市販の二環式アミン誘導体の保護は、式（Ｖ）のＮ−ＢＯＣアミンを提供した。反応は、ＢＯＣ無水物の存在下、ジクロロメタン中で、トリエチルアミンなどの塩基を使用して行うことができる。式（Ｖ）のクロロ誘導体のベンジルアルコールによる処理は、式（ＶＩ）のベンジルエーテル中間体を生じ、続いて、式（ＶＩ）のベンジルエーテルのパラジウム触媒の切断を行い、所望の式（ＶＩＩ）のヒドロキシ誘導体を得た。式（ＶＩＩ）のアルコールおよび式（ＩＩＩ）の中間体の間のエーテル化は、Ｋ２ＣＯ３の存在下、アセトニトリル中で達成されて、式（ＶＩＩＩ）のエーテル誘導体を形成することができる。塩化水素で飽和された酢酸エチルまたはジクロロメタン中のＴＦＡなどの酸を使用する式（ＶＩＩ）のエーテル誘導体の脱保護は、式（ＩＸ）の最終中間体を与えた。最後に、式（ＩＸ）のアミン誘導体は、塩基（Ｅｔ３Ｎ）の存在下、式（Ｘ）のＲ２ＣＯＣｌでアシル化することができ、またはＲ２＝ＮＲ４Ｒ５である場合、式（ＩＸ）のアミン誘導体は、塩基（ＤＩＰＥＡ）の存在下、トリホスゲンを使用して、式（ＸＩ）のＨＮＲ４Ｒ５と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。式（Ｘ）のアシルクロリドおよび式（ＸＩ）のアミンは、購入することができ、または従来の方法によって調製することができ、ここで、Ｒ２の定義は、式（Ｉ）について上記に記載されたものと同じである。
【化１１】
2022502366.tif 000013
【０１６４】
上記の反応に必要な試薬および詳細なプロセスの工程は、実施例において説明する。
【０１６５】
本発明の式（Ｉ）の化合物のそれぞれの活性データは、下記に記載の方法によってインビトロで決定される。
【０１６６】
生物学的実施例１：結合アッセイ
受容体結合アッセイのために使用されるＧＡＢＡＡ  α５β３γ２は、ヒト組換えＧＡＢＡＡ  α５β３γ２受容体を発現するＨＥＫ細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＣＹＬ３０７３）から生成した膜に由来した。細胞は、供給業者（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ）によって提供された指示書に従って、保管およびインハウスで培養した。細胞ペレットを、１０倍の改変クレブスヘンゼライト緩衝液（膜調製緩衝液）：２０ｍＭのＴｒｉｓ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＣａＣｌ２および２５ｍＭのＭｇＣｌ２  ｐＨ＝７．４中、４℃で、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ）を使用して、最大スピードで１５秒間ホモジネートした。ホモジネートを、４０，０００ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。上清を廃棄し、得られたペレットを、膜調製緩衝液中で洗浄した。ペレットを、膜調製緩衝液に再懸濁させ、アリコートの１．４ｍＬアンプルを、使用まで−７０℃で保管した。
【０１６７】
受容体結合アッセイを、深型ウェルプレート中、９６ウェル様式で行った。それぞれの９６ウェルプレートについて、１アンプルの膜ホモジネートを解凍し、結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ＝７．４、１００ｍＭのＫＣｌ）に希釈し、２００μＬをそれぞれのウェルに分注した。放射性リガンド［３Ｈ］Ｒｏ１５１７８８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ：ＮＥＴ７５７２５０ＵＣ）を、結合緩衝液中で調製し、５０μＬの体積でそれぞれのウェルに添加して、０．５ｎＭの最終濃度を得た。適切な濃度の試験化合物を、追加の５０μＬ中、添加した。最終アッセイ体積は、３００μＬであった。インキュベーションを、４℃で６０分間行った。非特異的結合のために、１０μＭの非標識化ジアゼパムを使用した。インキュベーション後、試料を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（登録商標）ＧＦ／Ｂ（商標）上で濾過し、５×１ｍＬの結合緩衝液で洗浄した。プレートを、４０℃で１時間乾燥させ、４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）シンチレーションカクテルを、それぞれのウェルに添加した。プレートを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において読み取った。
【０１６８】
特異的放射性リガンド結合（ＳＢ）を、総結合（Ｔｏｔ）および非特異的結合（ＮＳＢ）の間の相違として定義した。結果を、目的の化合物の存在下で得られた特異的結合の阻害パーセントとして表す。
【０１６９】
ＩＣ５０およびＫｉの決定のために、最低でも６つの薬物濃度を三反復で使用した。ＩＣ５０値（すなわち、特異的結合の５０％阻害を与える化合物の濃度）は、Ｏｒｉｇｉｎ  ７．５ソフトウェアを使用して、シグモイドフィッティングによる濃度−変位曲線から計算した。Ｋｉ値（すなわち、阻害定数）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式  Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（Ｌ／ＫＤ）］（式中、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、受容体に対する標識化リガンドの親和性である）を使用して、計算した。ＫＤは、飽和分析から決定した。
【０１７０】
本発明の化合物を、上に記載のアッセイにおいて試験し、すべて、ＧＡＢＡＡ  α５受容体に対する高い親和性を有することを確認した（Ｋｉ＜２００ｎＭ）。Ｋｉ＜５０ｎＭを有する化合物が好ましい。
【０１７１】
【表１】
2022502366.tif 000014
【０１７２】
生物学的実施例２：機能性アッセイ
ＧＡＢＡＡ  α１β３γ２受容体およびＧＡＢＡＡ  α５β３γ２受容体を発現するヒトＨＥＫ２９３細胞株を、ＱＰａｔｃｈ自動パッチクランプシステムを使用する機能性アッセイにおいて使用した。
【０１７３】
ヒト組換えＧＡＢＡＡ  α１β３γ２受容体サブユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＣＹＬ３０７３）またはヒト組換えＧＡＢＡＡ  α５β３γ２受容体サブユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＣＹＬ３０５３）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株を、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で補充されたＤＭＥＭ中で培養し、週に２回通過させ、ポリ−ｄ−リジンで予めコーティングされたペトリ皿にプレーティングした。
【０１７４】
自動ホールセルパッチクランプの記録を、プレーティングの２〜４日後、細胞から行った。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ）処理（３７℃で０．２５％トリプシン中２分）を使用して、引き離し、遠心分離（１２５Ｇ、３分、２回）後、１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１×ペニシリン−ストレプトマイシン−アンフォテリシン（ＳｉｇｍａＭｉｘ）および大豆トリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ、０．０４ｍｇ／ｍｌ）を含有する無血清ベースの培地（Ｇｉｂｃｏ、ＣＨＯ−Ｓ−ＳＦＭ−ＩＩ）に再懸濁させた。
【０１７５】
細胞懸濁液、ならびに細胞外溶液（１３０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、５．１ｍＭのＨＥＰＥＳ、４．９ｍＭのＨＥＰＥＳ−Ｎａ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび０．１％のＤＭＳＯ、ｐＨ＝７．３５〜７．４）および細胞内溶液（８０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＫＦ、３６ｍＭのＫＯＨ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．７５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＣａＣｌ２、４ｍＭのＮａ２ＡＴＰ、１４ｍＭのクレアチンリン酸、５０Ｕ／ｍｌのクレアチン−ホスホキナーゼ、０．３ｍＭのＧＴＰ、ｐＨ＝７．２５〜７．３）を、単細胞モードで、室温でＱＰａｔｃｈ−ＨＴＸ自動パッチクランプシステム（Ｓｏｐｈｉｏｎ）に添加した。内向き電流は、最初に濃度が一致したＤＭＳＯ（０．１または０．３％）対照溶液中で５回、２〜４分の間隔で、最大以下の有効濃度（１μＭ）で対照アゴニストＧＡＢＡの３秒間の適用により、−８０ｍＶの保持電位で、次いで、試験化合物の存在下で４回、最後に再び対照溶液中で３回（ウォッシュアウト）、誘発した。実験の最後に、１００μＭのＧＡＢＡを適用して、ＧＡＢＡ応答を飽和させ、対照ＧＡＢＡ適用の有効性を評価した。電流シグナルは、１００Ｈｚでローパスフィルター処理され、１ｋＨｚのサンプリングレートで記録した。
【０１７６】
モジュレーションのパーセンテージは、試験化合物の存在下および非存在下でのＧＡＢＡ誘発ピーク電流の振幅の比較から計算した。
【０１７７】
本発明の化合物は、上記に記載のアッセイにおいて、１０μＭで試験し、すべて、ＧＡＢＡＡ  α５の負のアロステリックモジュレーター活性およびα１に対してα５サブタイプについての選択性を持つことを見出した。好ましい化合物は、−２０％未満のα５サブタイプでの機能的有効性を有する。
【０１７８】
【表２】
2022502366.tif 000015
【０１７９】
本発明を、本発明の範囲を以下の中間体および実施例に限定することなく、以下の中間体および実施例によってさらに説明する。上の記載から、および中間体および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、その本質および範囲から逸脱することなく、本発明をさまざまな適用および条件に適合させるために、いくつかの変更および改変を行うことができる。結果として、本発明は、以下の実例に限定されないが、添付の特許請求の範囲によって決定される範囲に限定される。
【０１８０】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、当業者の通常の一般的な知識、および／または実施例および／または中間体のために記載された方法に従って、調製することができる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。出発物質は、市販されているか、および／または文献の手順に従って当業者によって容易に調製され得る。化合物の調製の間に、コンビナトリアル技術を、例えば、中間体がこれらの方法の使用のために適切である場合、使用することができる。
【０１８１】
中間体１
４−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール
【化１２】
2022502366.tif 000016
４．９８ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）の［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メタノール（国際公開第２０１３／０５７１２３Ａ１号、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）を、８０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、９．７６ｇ（３．３９ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）の三臭化リンを、撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。混合物を、さらに１０分間撹拌し、相を分離した。有機相を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、５．８９ｇ（９８％）の表題化合物を黄色〜茶色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
中間体２
５−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１３】
2022502366.tif 000017
中間体１の類似において、［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール（国際公開第２０１２／０６２６２３Ａ１号、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）を表題化合物（１１４ｍｇ、８７％）に変換し、これを透明油状物として得た。化合物は、不安定であり、放置するとゆっくりと分解し、したがって、これはエーテル化反応工程においてインサイチュで生じさせた。
【０１８３】
中間体３
５−（ブロモメチル）−１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１４】
2022502366.tif 000018
中間体１の類似において、［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール（国際公開第２０１２／０６２６２３Ａ１号、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）を表題化合物（２１０ｍｇ、８１．７％）に変換し、これを透明油状物として得た。化合物は、不安定であり、放置するとゆっくりと分解し、したがって、これはエーテル化反応工程においてインサイチュで生じさせた。
【０１８４】
中間体４
５−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１５】
2022502366.tif 000019
中間体１の類似において、［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール（国際公開第２０１２／０６２６２３Ａ１号、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）を表題化合物（５５ｍｇ、７３％）に変換し、これを透明油状物として得た。化合物は、不安定であり、放置するとゆっくりと分解し、したがって、これはエーテル化反応工程においてインサイチュで生じさせた。
【０１８５】
中間体５
５−（ブロモメチル）−４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１６】
2022502366.tif 000020
中間体１の類似において、［４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール（国際公開第２０１２／０６２６２３Ａ１号、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）を表題化合物（１２０ｍｇ、８５％）に変換し、これを透明油状物として得た。化合物は、不安定であり、放置するとゆっくりと分解し、したがって、これはエーテル化反応工程においてインサイチュで生じさせた。
【０１８６】
実施例１
１−［２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］エタノン
【化１７】
2022502366.tif 000021
【０１８７】
ａ．：２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（国際公開第２０１３／０７９４５２Ａ１号、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）
１５０ｍＬのＤＣＭ中の市販の１０．０ｇ（５９．３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩および６．６ｇ（９．０ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンのスラリーに、１０ｍＬのＤＣＭ中の１４．２ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を、１５分以内に、滴下漏斗を介して、滴下添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル１：１）を使用して監視した。完了の際に、反応混合物を濃縮した。残渣を、５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、３０ｍＬの水、３０ｍＬのブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を、減圧下蒸発させて、表題化合物をオフホワイト固体として得た。収率：１５．４ｇ（９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ｂ．：２−（ベンジルオキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（国際公開第２０１６／１０７８３２Ａ１号、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）
１５０ｍＬのトルエン中の１５．０ｇ（５５．８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの氷冷した溶液に、９．４ｇ（１６７．４ｍｍｏｌ）の固体の水酸化カリウムを添加し、続いて３０分間撹拌し、次いで、１５０ｍＬのトルエン中の８．７ｍＬ（８３．７ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールの溶液を滴下添加した。次いで、１．５ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）の固体の１８−クラウン−６を添加し、反応混合物を、１３０℃で終夜撹拌した。冷却後、無機物の濾過、および濾液の減圧下の濃縮により残渣を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、シクロヘキサン−酢酸チル、１０：１）によって精製した。表題化合物を、白色固体として得た。収率：１０．５ｇ（５５．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｃ．：２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（国際公開第２０１６／１０７８３２Ａ１号、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）
５００ｍＬの酢酸エチルおよび１５０ｍＬのメタノール中の４．０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルオキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を、窒素雰囲気下、混合物が透明溶液になるまで、撹拌した。Ｐｄ／Ｃ触媒（１０％ｗ／ｗ、２００ｍｇ）を添加し、水素ガスを、３．５時間反応混合物を通して通気した。完了後、ＴＬＣ（溶離液としてクロロホルム−酢酸メタノール１：１）によって監視し、触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮して、粗生成物を得た。ジエチルエーテルからの再結晶後、表題化合物を、白色固体として単離した。収率：２．６ｇ（８９．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ｄ．：２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９．１０ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）の４−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾールおよび８．４３ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）の２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１００ｍＬの無水アセトニトリルに溶解した。次いで、９．３１ｇ（６７．４ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを、溶液に添加し、懸濁液を、還流下５時間撹拌した。変換を、ＴＬＣ（溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、シリカプレート）によって追跡した。反応が完了した後、混合物を、濾過し、蒸発させて、１５．６ｇの油状粗生成物を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０〜５％のグラジエント）によってさらに精製した。収率：１１．６ｇ（７７％）、ガラス状固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｅ．：２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
１１．５ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）の２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。１８０ｍＬの塩化水素で飽和された酢酸エチルを、溶液に滴下添加した。反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。形成された白色沈殿を濾別し、少量の酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥器中で乾燥して、１０．２ｇの白色の結晶性固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。粗化合物を、精製することなく使用した。
【０１９２】
ｆ．：１−［２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］エタノン
７．６３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを、１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。６．８３ｇ（９．４ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）の無水トリエチルアミンを、溶液に一度に添加し、反応混合物を、氷水浴で冷却した。２０ｍＬの無水ジクロロメタン中の１．６０ｍＬ（１．７６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の塩化アセチルの溶液を、１０分の間、撹拌した反応混合物に滴下添加した。冷却浴を外し、混合物を、室温まで温めた。変換を、ＴＬＣ（溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１またはシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。１０．４ｇの残渣を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４０〜８０％のグラジエント）によって精製した。収率：６．２８ｇ（６４％）、表題化合物と同一の白色のアモルファス固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９３】
【表３】
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【０１９４】
【表４】
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【０１９５】
【表５】
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【０１９６】
【表６】
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【０１９７】
【表７】
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【０１９８】
【表８】
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【０１９９】
【表９】
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【０２００】
【表１０】
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【０２０１】
【表１１】
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【０２０２】
【表１２】
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【０２０３】
【表１３】
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【０２０４】
【表１４】
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【０２０５】
【表１５】
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【０２０６】
実施例７５
２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｎ−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキサミド
【化１８】
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３０ｍＬの無水ジクロロメタン中の２８４ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オンの溶液に、７０４ｍｇ（０．９５ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、一度に添加し、反応混合物を、氷水浴で冷却し、次いで、２９６ｍｇ（０．９９８ｍｍｏｌ）のビス（トリクロロメチル）カーボネートを、一度に添加した。そのようにして得られた溶液を、３０分間撹拌し、次いで、１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の７５７ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを、５分の間、撹拌した反応混合物に滴下添加した。冷却浴を外し、混合物を、室温まで温め、８時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１００％のＤＣＭ→８０％のＤＣＭ：２０％のＭｅＯＨ（３５分））によって精製した。収率：３３８ｍｇ（３２％）、表題化合物と同一の白色のアモルファス固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
【表１６】
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【０２０８】
【表１７】
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【０２０９】
医薬調製物例
以下の製剤例は、この発明の代表的な医薬組成物を説明する。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０２１０】
Ａ）固形経口剤形
Ｉ．錠剤
活性成分          ０．０１〜９０％
増量剤            １〜９９．９％
結合剤            ０〜２０％
崩壊剤            ０〜２０％
滑沢剤            ０〜１０％
他の特定の賦形剤  ０〜５０％
【０２１１】
ＩＩ．口内分散性フィルム
活性成分          ０．０１〜９０％
フィルム形成剤    １〜９９．９％
可塑剤            ０〜４０％
他の特定の賦形剤  ０〜５０％
【０２１２】
Ｂ）液体経口剤形
ＩＩＩ．経口懸濁剤
活性成分          ０．０１〜５０％
液体媒体          １０〜９９．９％
湿潤剤            ０〜５０％
増粘剤            ０〜５０％
緩衝剤            適量
浸透圧性薬剤      ０〜５０％
保存剤            適量
【０２１３】
ＩＶ．シロップ剤
活性成分          ０．０１〜５０％
溶媒              １０〜９９．９％
糖成分            １〜２０％
香味剤            ０〜１０％
【０２１４】
Ｃ）非経口剤形
Ｖ．静脈内注射剤
活性成分          ０．０１〜５０％
溶媒              １０〜９９．９％
共溶媒            ０〜９９．９％
浸透圧性薬剤      ０〜５０％
緩衝剤            適量
【０２１５】
Ｄ）他の剤形
ＶＩ．坐剤
活性成分          ０．０１〜５０％
坐剤基剤          １〜９９．９％
表面活性剤        ０〜２０％
潤滑剤            ０〜２０％
保存剤            適量
【０２１６】
ＶＩＩ．点眼薬
活性成分          ０．０１〜５０％
水                ０〜９９．９％
溶媒              ０〜９９．９％
浸透圧性薬剤      ０〜２０％
粘度増強剤        ０〜２０％
緩衝剤            適量
保存剤            適量
【０２１７】
ＶＩＩＩ．点鼻薬またはスプレー
活性成分          ０．０１〜５０％
水                ０〜９９．９％
溶媒              ０〜９９．９％
浸透圧性薬剤      ０〜２０％
粘度増強剤        ０〜２０％
共溶媒            適量
緩衝剤            適量
保存剤            適量
【国際調査報告】
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2022502366.tif 000045
2022502366.tif 000046