(57)【要約】  本発明は、サーマルサイクラーを制御する方法及びサーマルサイクラーであって、少なくとも１つの温度変化速度の決定が、温度調節スケジュールデータ及びランタイムデータを使用した評価プログラムによって行われ、これにより特により低速のサーマルサイクラーの温度調節挙動をより高速のサーマルサイクラー上でシミュレートすることができる、サーマルサイクラーを制御する方法及びサーマルサイクラーに関する。
2022501180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために少なくとも１つの温度変化速度を決定するための方法（２００）であって、前記制御が、温度調節スケジュールに従って上記試料中のポリメラーゼ連鎖反応を実施するために、サーマルサイクラーの試料受容サーマルブロックを温度調節し、前記温度調節スケジュール中、温度を温度変化速度で変化させることにより、温度レベル間で温度が変化させられ、
−  前記温度調節スケジュールの少なくとも１つの温度ステップのホールドタイム及び温度を決定する温度調節スケジュールデータを提供するステップ（２０１）と、
−  サーマルサイクラー上で前記温度調節スケジュールを実行するために必要とされるランタイムを決定するランタイムデータを提供するステップ（２０２）と、
−  前記温度調節スケジュールデータと前記ランタイムデータとを使用する評価プログラムによって、前記少なくとも１つの温度変化速度を決定するステップ（２０３）と、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度の関数として前記サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために、少なくとも１つの以前に決定された温度変化速度を提供するステップ（２０４）と
を含む、方法。
【請求項２】
温度調節スケジュールデータが、前記温度調節スケジュールの第１温度ステップの少なくとも第１ホールドタイム及び第１温度と、第２温度ステップの少なくとも第２ホールドタイム及び第２温度とを決定し、前記第１温度が前記第２温度よりも高く、前記第１温度から出発して第１温度変化速度（冷却速度）で冷却し、そして前記第２温度から出発して第２温度変化速度（加熱速度）で加熱することにより、前記温度が前記温度調節スケジュールに従って温度レベル間で変化させられ、
そして、前記第２温度レベルの調節のための冷却速度として用いられる前記少なくとも１つの第１温度変化速度と、前記第１温度レベルの調節のための加熱速度として用いられる前記少なくとも１つの第２温度変化速度とが、前記温度調節スケジュールデータ及びランタイムデータから前記評価プログラムによって決定され、
上記少なくとも１つの冷却速度及び少なくとも１つの加熱速度が前記サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記温度調節スケジュールのサイクル中に少なくとも１つの時間間隔があり、前記時間間隔中、少なくとも１つの一定の温度変化速度が適用され、そして前記時間間隔が過渡振動の期間を含み、前記過渡振動の期間を前記一定の温度変化速度の存在と、調節されるべき温度レベルの存在との間の時間として識別することができ、前記サーマルサイクラーの前記温度調節デバイスの制御が上記時間間隔中に過渡振動を実施し、前記過渡振動がサーマルサイクラーの温度制御の一部であり、
−  前記過渡振動の少なくとも１つの期間に関する情報を含む過渡振動データを提供するステップを含み、
前記過渡振動データも、前記評価プログラムによる上記少なくとも１つの温度変化速度の決定に際して使用される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
−  上記評価プログラムが実行されるデータ処理デバイスのユーザーインターフェイスデバイスで使用者が入力することにより、上記過渡振動データを提供するステップ
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ランタイムがレイテンシー間隔を含み、前記レイテンシー間隔中、温度調節スケジュール開始時に、前記ポリメラーゼ連鎖反応実施中に試料を含有するサーマルサイクラーの温度調節ブロックをカバーする第１加熱可能蓋が設定温度に調節され、前記ランタイムデータが、上記レイテンシー間隔に関する情報をも含むことを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御する方法（３００）であって、前記方法が、少なくとも１つの温度変化速度を決定する請求項１から５までのいずれか１項に記載の上記方法を含み、前記少なくとも一つの温度変化速度を決定するものであって、
前記サーマルサイクラーが、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法によって定義された温度調節スケジュールに従って上記試料中のポリメラーゼ連鎖反応を実施するために、試料受容サーマルブロックを温度調節するための前記温度調節デバイスを含み、そして、制御パラメータによって前記温度調節デバイスを制御するように形成された電子制御デバイスを含み、
そして前記方法が、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法のステップ、及び下記ステップ、すなわち、
−  制御パラメータの決定のために、前記少なくとも１つの以前に決定された温度変化速度を使用し、前記制御パラメータが上記少なくとも１つの温度変化速度を含み、且つ前記温度調節スケジュールに対応する温度調節制御スケジュールを決定する、ステップ（３０１）と、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度を使用して前記温度調節制御スケジュールを実行するために、前記制御パラメータと前記電子制御デバイスとによって前記温度調節デバイスを制御する、ステップ（３０２）と
を含む、方法。
【請求項７】
第２サーマルサイクラーの温度調節挙動をシミュレートすることによって第１サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御する方法であって、請求項１から５までのいずれか１項に記載の上記方法を含み、前記第２サーマルサイクラーの温度調節挙動を特徴付ける少なくとも１つの温度変化速度を決定するものであって、
前記第１サーマルサイクラーを冷却速度又は加熱速度である第１最大温度変化速度で操作することができ、そして前記第２サーマルサイクラーを冷却速度又は加熱速度である第２最大温度変化速度で操作することができ、前記第１最大温度変化速度が前記第２最大温度変化速度以上であり、
前記第１サーマルサイクラーが、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法によって定義された温度調節スケジュールに従って上記試料中のポリメラーゼ連鎖反応を実施するために、試料受容サーマルブロックを温度調節するための前記温度調節デバイスを含み、そして前記温度調節デバイスを制御するように形成された電子制御デバイスを含み、
そして前記方法が、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法のステップ、及び下記ステップ、すなわち、
−  制御パラメータの決定のために、前記少なくとも１つの以前に決定された温度変化速度を使用し、前記制御パラメータが上記少なくとも１つの温度変化速度を含み且つ前記温度調節スケジュールに対応する温度調節制御スケジュールを決定する、ステップと、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度を使用して前記温度調節制御スケジュールを実行するために、前記制御パラメータと前記電子制御デバイスとによって前記温度調節デバイスを制御する、ステップと
を含む、方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの温度変化速度が、前記第１最大温度変化速度よりも小さい、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
特にラボラトリ試料中のポリメラーゼ連鎖反応を実施するためのサーマルサイクラー（１００）であって、
−  温度調節スケジュールに従って試料受容サーマルブロックを温度調節する温度調節デバイスであって、前記前記温度調節スケジュール中、前記サーマルブロックの温度を温度変化速度で変化させることにより、温度レベル間で温度が変化させられる、温度調節デバイスと、
−  データ処理デバイスを含み且つ下記ステップ、すなわち
・  前記少なくとも１つの温度変化速度を含み且つ前記温度調節スケジュールに対応する温度調節制御スケジュールを決定する制御パラメータを決定するために、前記温度調節スケジュールを決定する温度調節スケジュールと、温度調節スケジュールのランタイムを決定するランタイムデータとを使用し、そして請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法に従って以前に決定された前記少なくとも１つの温度変化速度を使用するステップと、
・  上記少なくとも１つの温度変化速度を使用して前記温度調節制御スケジュールを実行するために、前記制御パラメータと前記電子制御デバイスとによって前記温度調節デバイスを制御するステップと
を実行するために前記温度調節デバイスを制御するように形成された電子制御デバイスと 
を含む、サーマルサイクラー。
【請求項１０】
前記電子制御デバイスが、特に請求項１から５までのいずれかに記載の方法を実行するように形成されており、前記電子制御デバイスが、前記制御デバイスのデータ処理デバイスを使用して評価プログラムを実行するように形成されており、そして前記電子制御デバイスが下記ステップ、すなわち、
−  前記温度調節スケジュールの少なくとも１つの温度ステップのホールドタイムと温度とを決定する温度調節スケジュールを取得するステップと、
−  サーマルサイクラー上で温度調節スケジュールを実行するのに必要とされるランタイムを決定するランタイムデータを取得するステップと、
−  前記温度調節スケジュールデータ及び前記ランタイムデータを使用する前記評価プログラムによって、前記少なくとも１つの温度変化速度を決定するステップと、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度の関数として前記サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために、前記評価プログラムによって決定された前記少なくとも１つの温度変化速度を使用するステップと
を実行するように形成されている、請求項９に記載のサーマルサイクラー。
【請求項１１】
前記電子制御デバイスの前記データ処理デバイスがインターフェイスデバイスを含み、前記インターフェイスデバイスによって、外部データ処理デバイスとのデータ接続を確立することができ、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法が、少なくとも１つの温度変化速度を提供するために、特に上記外部データ処理デバイス上で実行され、前記電子制御デバイスの前記データ処理デバイスが、上記少なくとも１つの温度変化速度を、特に前記温度調節スケジュールデータ及び／又はランタイムデータをも、前記データ接続を介して受信するように形成されている、請求項９に記載のサーマルサイクラー。
【請求項１２】
ユーザーインターフェイスデバイスを含み、前記電子制御デバイスが、前記ユーザーインターフェイスデバイスを介して使用者によって入力された温度調節スケジュールデータを取得するように、そして前記ユーザーインターフェイスデバイスを介して使用者によって入力されたランタイムデータを取得するように形成されている、請求項９に記載のサーマルサイクラー。
【請求項１３】
プログラムコードであって、前記プログラムコードがデータ処理デバイス、特にサーマルサイクラーの電子制御デバイスのデータ処理デバイスによって実行される場合に、請求項１から８までのいずれか１項に記載の下記ステップ、すなわち
−  データ処理デバイスに接続された、特にサーマルサイクラーの一部であるユーザーインターフェイスを介して使用者によって特に入力され、且つ前記温度調節スケジュールの少なくとも１つの温度ステップのホールドタイム及び温度を決定する温度調節スケジュールデータを取得するステップと、
−  データ処理デバイスに接続された、特にサーマルサイクラーの一部であるユーザーインターフェイスを介して使用者によって特に入力され、且つサーマルサイクラー上で温度調節スケジュールを実行するのに必要とされるランタイムを決定するランタイムデータを取得するステップと、
−  前記温度調節スケジュールデータ及び前記ランタイムデータを使用する、特に前記データ処理デバイスによって実行される評価プログラムによって上記少なくとも１つの温度変化速度を決定するステップと、
−  上記第１温度変化速度の関数として前記サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために、前記評価プログラムによって決定された前記少なくとも１つの温度変化速度を提供するステップと、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度を含み且つ前記温度調節制御スケジュールを決定する制御パラメータを決定するために、前記少なくとも１つの以前に決定された温度変化速度を使用するステップと、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度を使用して前記温度調節制御スケジュールを実行するために、前記制御パラメータ及び前記電子制御デバイスによって前記温度調節デバイスを制御するステップと
を実行するプログラムコード。
【請求項１４】
第２サーマルサイクラーの温度調節挙動をシミュレートすることにより第１サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するための、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サーマルサイクラーの温度調節装置を制御するために温度変化速度を決定する方法に関する。さらに本発明は、このような方法を実施するように制御装置が形成されているサーマルサイクラーに関する。
【背景技術】
【０００２】
サーマルサイクラーは時間的に連続して少なくとも１つのラボラトリ試料の温度を所定の温度に調節することができ、そしてこれを所定の時間にわたってその温度レベルに維持することができるラボラトリ装置である。この温度制御のプロセスシーケンスは周期的である。このことは、所定の温度サイクル、すなわち少なくとも２つの温度ステップ、典型的には３つの温度ステップのシーケンスが繰り返し実行されることを意味する。この方法はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を実施するために用いられる。
【０００３】
ＰＣＲでＤＮＡ増幅を実施するときには、使用者は最適な結果を得るために、試料が使用者によって指定された温度調節スケジュールに従って正確且つ再現可能に温度調節されることに依存しなければならない。
【０００４】
サーマルサイクラーの温度サイクルは、通常は装置の動作制御デバイス上で直接的に、温度調節スケジュールを設定することにより使用者によって指定される。一例としては、調節可能性を有するこのようなサイクルが、本発明によるサーマルサイクラーのスクリーンディスプレイに関連して図２Ａに示されている。このことは、使用者がサイクル中の各温度ステップの高さ及びそのホールドタイム、並びに完結されるべき総サイクル数を指定することを伴う。サーマルサイクラーの制御は、温度調節スケジュールがこれらの指定に従ってできる限り正確に実施されるのを保証する。装置の制御は特定の制御パラメータを使用する。これらの制御パラメータは、サーマルサイクラー内で使用されるハードウェア構成部分に適合されており、そして大部分は、使用者によって正確に決定することはできない。特に、試料ブロック（サーマルブロック）を温度調節するための温度調節素子としてサーマルサイクラーの温度調節デバイス内に通常使用されるペルチェ素子が、異なる性能値を示す。温度調節の結果はまたサーマルサイクラーの全てのハードウェアパラメータ及び材料パラメータによって決定される。これらのパラメータは液体ラボラトリ試料からペルチェ素子への熱伝達、すなわち熱供給及び熱放散に影響を及ぼす。
【０００５】
サーマルサイクラーの本質的な性能パラメータは最大加熱速度及び最大冷却速度である。最大加熱速度及び最大冷却速度によって、サーマルサイクラーのサーマルブロックを温度調節することができる。このような性能値は図２ｂ及び図２ｃに一例として示されている。付加的な性能特性は、温度制御によってサーマルブロックの温度ステップを調節している間の過渡挙動である。性能値はサーマルサイクラーもしくはサーマルサイクラーの種類にとって特徴的である。大まかに言えば、過渡挙動は、温度ステップを迅速に達成するために最適化される。温度制御の相応の設計は、装置に対して特異的であり、使用者には知られていない。最大加熱速度及び最大冷却速度の値は通常は、製造業者によって装置の仕様書に示されている。温度依存性の反応シーケンス（例えばＰＣＲ）を最終的に形作る、サーマルサイクラーのサーマルブロックの実際温度プロフィールもしくは流体試料中の温度プロフィールは、使用者によって定義された温度調節スケジュールに依存するだけではなく、上記ハードウェア特異的な性能値にも依存する。
【０００６】
本発明の根底を成すのは、商業的に入手可能なサーマルサイクラーに関する研究である。研究において、最大温度変化速度もしくは最大ランプ速度が大抵の場合には達成されず、あるいはされたとしても短時間にすぎないことが明らかになっている。図３ｃに示されているように、最も急勾配の直線２として図示された最大温度変化速度を知っていても、ここではΔts_coolと記される、温度変化の時間間隔を直ちに推論することはできない。換言すれば、時間間隔範囲内の温度曲線の最大差２は、時間間隔内の差分商１とは等しくない。以下では、時間間隔内の差分商は、有効温度変化速度もしくは有効加熱速度／有効冷却速度と呼ぶ。時点ｔ１（第１温度ステップ時間の終了時）の瞬間、及び時点ｔ２（第２温度ステップ時間の開始時）の第２瞬間、及び第１温度Ｔ１（ｔ１）、及び第２温度Ｔ２（ｔ２）に基づく差分商は、
【数１】
2022501180.tif 000003
と定義される。研究において、製造業者によって提供されたランプ速度に関する孤立した考察は重要性において多くの場合限りがあり、特定のサーマルサイクラーの実際のＰＣＲランタイムを計算評価することに関連して間違った結論を招くおそれさえあることが判った。いくつかの事例では、特定のサーマルサイクラーのランタイムは、製造業者の技術仕様書に記されたランプ速度に基づいて予測されるものよりもかなり長かった。原則的には周囲因子（例えば室温、装置の配置など）に起因して、ＰＣＲの結論のために必要とされる時間に僅かな偏差が発生することはある。しかしながら、いくつかの繰り返しランが、このような変動は数秒の範囲であることを裏付けた。このことから、実際には下記状況が、観察された食い違いに強く関与することが結論付けられた。すなわち、種々のサーマルサイクラーでは、技術マニュアル中に示された最大ランプ速度は、１つの温度から次の温度へのランププロセス中に種々異なる期間にわたって到達されるものの、ある特定のサーマルサイクラーでは、場合によっては各ランプ相中に短期間にわたってしか到達されない。また、温度制御のタイプ又は反応体積の設定も、ランプ挙動に著しく影響を与え得る。このことは、ＰＣＲシステムを１つのサーマルサイクラーから別のサーマルサイクラーへ移した後で反応の最適化を繰り返す必要を生じさせることさえある。
【０００７】
ＰＣＲ実行に際してハードウェア特異的パラメータは、大抵は使用者の考慮に入れられることはない。その代わりに、温度が（例えばグラジエントによって）最適な収率のために最適化される。ＰＣＲを異なる種類のサーマルサイクラーに移行するときには、この収率は大抵の場合低減される。このことは元の装置に対する温度偏差に起因するだけではなく、特に動的挙動、すなわちランプの、そして過渡振動中の偏差にも起因する。プログラミングが等しく、同じ温度調節スケジュールを適用するにもかかわらず、同じ結果を生じさせないため、多くの使用者はアッセイの繰り返しを避けるために異なる装置に切り換えるのを控える。例えば欠陥の理由から又は設備の刷新のために装置を交換するときには、交換したハードウェアによってより早いＰＣＲ結果を再現するために、特に装置のタイプを変更するときには、複雑な再適格性確認が必要となる。サーマルサイクラーの制御プログラムが、制御プログラムへ影響を与えハードウェア構成部分に対処するための選択肢を限られた状態でしか提供しないので、再適格性確認は制御のプログラミングの複雑な調節を必要とすることもある。 
【発明の概要】
【０００８】
本発明の根底を成す課題は、特に例えばサーマルサイクラー交換時に生じるようにハードウェア特異的な性能値が変更される状況において、使用者によって定義された温度調節スケジュールを繰り返し適用する場合に、サーマルサイクラー内の温度プロフィールを再現することに関する。
【０００９】
本発明の好ましい実施態様において、解決するべき課題は、使用者が１つのサーマルサイクラーから、性能値が異なる別のサーマルサイクラーへ移行するのを容易にすることである。これを目的として、サーマルサイクラーは特に本発明の定義に基づいて構成される。
【００１０】
本発明はこの課題をそれぞれの事例において、請求項１に記載の方法、及び請求項９に記載のサーマルサイクラー、並びに請求項１２に記載のプログラムコードによって解決する。本発明の好ましい実施態様は、サブクレームの対象であり、本発明の説明及び図面に見出すこともできる。
【００１１】
本発明はとりわけ、使用者にとって個々のサーマルサイクラー上で実行される温度調節スケジュールの全ランタイムを容易に決定でき、そしてまた通常はこの全ランタイムが記録されるという観察に基づいている。使用者はこのランタイムに注意する。それというのも、これは総反応時間の決定もしくはスループットの最適化のための温度調節スケジュールを作成する上で本質的なパラメータであるからである。本発明によれば、使用者は既知の温度調節スケジュールと、この温度調節スケジュールの既知のランタイムとを提供する。
【００１２】
本発明を適用することにより、温度プロフィールの再現成功可能性が高められる。特に、第１サーマルサイクラーの、特にランプ速度及び過渡挙動を含む動的挙動をモデル化もしくはシミュレートすることができ、この場合に使用者が実験の形態を成す長時間の労作を課せられずにすみ、また膨大な数のパラメータを入力する必要もない。
【００１３】
サーマルサイクラー上で実行される温度調節スケジュールのランタイムから、温度変化速度、すなわち特に、加熱速度及び冷却速度を決定することができる。この温度変化速度を、サーマルサイクラーの温度調節デバイスは個々の温度ステップを達成するために使用する。この場合、ランタイムは温度調節スケジュールの少なくとも１つの温度ステップの少なくとも１つのホールドタイム、並びに少なくとも１つの時間間隔を含む。時間間隔中、この少なくとも１つの温度ステップの調節は少なくとも１つの温度変化速度の関数として実行される。例えば、サーマルサイクラーが常に、対応する温度ステップ間の冷却のために同じ冷却速度を使用し、対応する温度ステップ間の加熱のために同じ加熱速度を使用すると想定すると、同じ温度サイクルの繰り返しから成る温度調節スケジュールのランタイムＴは、加熱時間間隔ΔｔＳ＿ｈｅａｔ及びこのようなより高い温度レベルにおけるホールドタイムＴＳ＿ｈｅａｔ、並びに冷却時間間隔ΔｔＳ＿ｃｏｏｌ、及びこのようなより低い温度レベルにおけるホールドタイムＴＳ＿ｃｏｏｌから生じる：
【数２】
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【００１４】
この式中、ｒＨは温度差ΔＳ＿ｈｅａｔによって温度調節ブロックを加熱するための温度変化速度（加熱速度）であり、そしてｒＣは、温度差ΔＳ＿ｃｏｏｌによって温度調節ブロックを冷却するための温度変化速度（冷却速度）である。
【００１５】
本特許出願の文脈において、特に断りのない限り、加熱速度、冷却速度、及び温度変化速度という用語は、有効加熱速度、有効冷却速度、及び有効温度変化速度をそれぞれ意味し、温度変化中の短時間にわたって存在する極値を意味しない。ほとんどの商業的に入手可能なサーマルサイクラーの場合、有効加熱速度と有効冷却速度とはほぼ一定の比にある。これは既知のサーマルサイクラーに対して容易に決定することができ、テーブルとして記憶することができる。このテーブルは、本発明によるサーマルサイクラーもしくは方法のデータ記憶デバイス内に記憶することができる。大抵の場合、加熱速度は冷却速度よりも高い。この比は多くの場合、サーマルサイクラーに対するステートメント
【数３】
2022501180.tif 000005
で十分な精度を持って近似させることができる。これらの場合、有効冷却速度もしくは有効加熱速度は下記のようにランタイムから計算することができる。
【数４】
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を条件とする。
【００１６】
このような計算又は比較可能な結果を有する計算、特にフレーミングされた（framed）冷却速度及び加熱速度の計算は、好ましくはコンピュータ上もしくは本発明によるサーマルサイクラーのデータ処理デバイス上で実行可能な評価プログラムによって実行される。温度変化速度は、特に平均過渡挙動（標準）を想定して決定される。これは図２ｄに例示されている。これは（全てのｓに対応する)入力変数ΔＳ＿ｈｅａｔ、ΔＳ＿ｃｏｏｌ、ＴＳ＿ｈｅａｔ、及びＴＳ＿ｃｏｏｌに影響を及ぼす。加熱及び冷却の時間間隔がそれぞれ、温度ステップのそれぞれのレベルまでの制御回路の過渡振動を考慮に入れる一定の期間（過渡振動の期間）を含むことをほぼ想定することができる。過渡振動の期間は、一定の温度変化速度の存在と、調節されるべき温度レベルの存在との間の時間として識別される。あるいは、過渡振動の期間は、ある特定の商業的なサーマルサイクラーに対して決定することができ、そしてテーブルに記憶することができる。さらに、テーブルは、典型的な制御モードの限定的選択からの事前選択を含むことができる。テーブルは本発明によるサーマルサイクラーもしくは方法においてデータ記憶デバイス内に記憶することができる。この代わりに又はこれに加えて、本発明によるサーマルサイクラーもしくは方法は、使用者が特にサーマルサイクラーのユーザーインターフェイスを介して入力し、こうして行われたデータ入力によって、過渡振動期間の一定の値を変数として変化させるように形成することもできる。これにより、方法の収率が正しくない場合には、使用者は過渡挙動を変更することにより、結果を容易に補正することができる。
【００１７】
原則的には、制御された過渡振動に関して最適化された、サーマルサイクラーの温度調節ブロックの温度制御が知られている。温度サイクルの温度ステップの所期設定温度における過渡振動は、加熱の場合、温度調節ブロック内で適用される温度の、最大温度値へのオーバーシュートを採用する。最大温度値は調節されるべき設定値よりも高い。これに続いて、設定値未満の温度値へのアンダーシュートが採用され、これにより、設定値が達成されるまで、設定値を上回るより小さな温度値に再び切り換えられ、そしてさらに同様のことが行われる。過渡振動は次いでオーバーシュートの最大温度（冷却の場合にはアンダーシュートの最小温度）の温度差と、設定温度に達するまでのオーバーシュートの継続時間とによって特徴づけることができる。急速な過渡振動の場合、この温度差及び継続時間はそれぞれ小さい。使用者には、特に選択するべき限られた数の過渡振動モードの事前選択肢を与えることができる。それぞれのこのような過渡振動モードは、それぞれ加熱及び冷却に対応する上記温度差及び継続期間の特定の値によって、すなわちそれぞれ２つの値対、すなわち、
【数５】
2022501180.tif 000007
によって特徴づけてよい。このようなモードは、図２ｄの実施態様に示されているように、例えば「高速」、「中間」、「標準」、「安全」という指定のもとに、ディスプレイを介したリスト選択によって提供することができる。オーバーシュートを用いたこのような温度制御を実施するための詳細が、例えば「制御されたオーバーシュートアルゴリズム」と記された欧州特許出願公開第０  ４８８  ７６９  Ａ２号明細書から公知である。温度制御はさらに、欧州特許第１  ４５２  ６０８号明細書から公知であるように、サーマルサイクラーのサーマルブロック内に挿入された容器内に含有される流体試料の温度に対する温度制御の効果を付加的に観察することにより実施されてよい。
【００１８】
本発明による方法及び／又は本発明によるサーマルサイクラーは、特にサーマルサイクラーのユーザーインターフェイスデバイスを介して、使用者によって、例えばユーザーインターフェイスデバイスのディスプレイもしくはタッチスクリーン上で表示し操作し得るリスト選択によって、ある特定の商業的サーマルサイクラーＴＣＸを選択し得るように構成することができる。サーマルサイクラーもしくは方法はこの場合、使用者によって指示されたランタイムＴがタイプＴＣＸのサーマルサイクラー上における温度調節スケジュールの実行に関するという付加的な情報を利用することができる。本発明による方法及び／又は本発明によるサーマルサイクラーは、テーブル、すなわち過渡振動の比ｒＨ／ｒＣもしくは継続時間がＴＣＸの関数として記憶されているテーブルにアクセスできるので、使用者がＴＣＸを選択した後は温度変化速度の計算を自動的に実行することができる。
【００１９】
本発明によれば、方法は、サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために少なくとも１つの温度変化速度を決定するのに役立ち、制御が、温度調節スケジュールに従って上記試料中のポリメラーゼ連鎖反応を実施するために、サーマルサイクラーの試料受容サーマルブロックを温度調節し、温度調節スケジュール中、温度を温度変化速度で変化させることにより、温度レベル間で温度が変化させられ、
−  温度調節スケジュールの少なくとも１つの温度ステップのホールドタイム及び温度を決定する温度調節スケジュールデータを提供するステップと、
−  サーマルサイクラー上で温度調節スケジュールを実行するために必要とされるランタイムを決定するランタイムデータを提供するステップと、
−  温度調節スケジュールデータとランタイムデータとを使用する評価プログラムによって、少なくとも１つの温度変化速度を決定するステップと、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度の関数としてサーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために、少なくとも１つの以前に決定された温度変化速度を提供するステップと
を含む。
【００２０】
好ましくは、温度調節スケジュールデータが、温度調節スケジュールの第１温度ステップの少なくとも第１ホールドタイム及び第１温度と、第２温度ステップの少なくとも第２ホールドタイム及び第２温度とを決定する。典型的には、ＰＣＲに関する場合には、温度調節スケジュールのサイクルはまた３つの温度ステップを含むので、温度調節スケジュールデータは第３温度ステップの第３ホールドタイム及び第３温度をも決定する。第１温度は第２温度よりも高いと想定され、第１温度から出発して第１温度変化速度（冷却速度）で冷却することにより、そして第２温度から出発して第２温度変化速度（加熱速度）で加熱することにより、温度は温度調節スケジュールに従って温度レベル間で変化させられる。
【００２１】
好ましくは、評価プログラムは、温度調節スケジュール及びランタイムデータから少なくとも１つの第１温度変化速度を決定し、第１温度変化速度は第２温度レベルの調節のための冷却速度として用いられ、さらに評価プログラムは、少なくとも１つの第２温度変化速度を決定し、第２温度変化速度は第１温度レベルの調節のための加熱速度として用いられる。上記少なくとも１つの冷却速度及び少なくとも１つの加熱速度は、好ましくはサーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために提供される。
【００２２】
温度調節スケジュールのサイクル中に、特に少なくとも１つの時間間隔があり、この時間間隔中に少なくとも１つの一定の温度変化速度が適用され、そして時間間隔が過渡振動の期間を含み、過渡振動の期間を一定の温度変化速度の存在と、調節されるべき温度レベルの存在との間の時間として識別することができ、サーマルサイクラーの温度調節デバイスの制御が上記時間間隔中に過渡振動を実施し、過渡振動がサーマルサイクラーの温度制御の一部であり、この方法が、
−  過渡振動の少なくとも１つの期間に関する情報を含む過渡振動データを提供する
ステップを含み、
特に過渡振動データも、評価プログラムによる上記少なくとも１つの温度変化速度の決定に際して使用される。
【００２３】
好ましくは、この方法は、
−  評価プログラムが実行されるデータ処理デバイスのユーザーインターフェイスデバイスで使用者が入力することにより、上記過渡振動データを提供する
ステップを含む。
【００２４】
ランタイムがさらにレイテンシー間隔を含んでよく、レイテンシー間隔中、温度調節スケジュール開始時に、ポリメラーゼ連鎖反応実施中に試料を含有するサーマルサイクラーの温度調節ブロックをカバーする第１加熱可能蓋が設定温度に先ず調節され、ランタイムデータが、上記レイテンシー間隔に関する情報をも含む。
【００２５】
本発明による方法は、好ましくはサーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために用いられ、温度調節デバイスを制御する方法は好ましくは、ランタイムデータ及び温度調節スケジュールデータから少なくとも１つの温度変化速度を決定する方法を含む。これにおいて、サーマルサイクラーは、本発明による方法において記載された温度調節スケジュールに従って上記試料中のポリメラーゼ連鎖反応を実施するために、試料受容サーマルブロックを温度調節するための温度調節デバイスを含み、そして、制御パラメータによって温度調節デバイスを制御するように形成された電子制御デバイスを含む。これにおいて、サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御する方法は、ランタイムデータから、そして温度調節スケジュールデータから少なくとも１つの温度変化速度を決定する方法のステップ、及び下記ステップ、すなわち、
−  制御パラメータの決定のために、少なくとも１つの以前に決定された温度変化速度を使用し、制御パラメータが上記少なくとも１つの温度変化速度を含み且つ温度調節スケジュールに対応する温度調節制御スケジュールを決定する、ステップと、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度を使用して温度調節制御スケジュールを実行するために、制御パラメータと電子制御デバイスとによって温度調節デバイスを制御する、ステップと 
を含む。
【００２６】
温度調節デバイスを制御する方法は特に、第２サーマルサイクラーの温度調節挙動をシミュレートすることによって第１サーマルサイクラーを制御する方法であり、温度調節デバイスを制御する方法が、第２サーマルサイクラーの温度調節挙動を特徴付ける少なくとも１つの温度変化速度を温度調節スケジュールデータ及びランタイムデータから決定する方法を含む。これにおいて、特に、第１サーマルサイクラーを冷却速度又は加熱速度である第１最大温度変化速度で操作することができ、そして第２サーマルサイクラーを特に冷却速度又は加熱速度である第２最大温度変化速度で操作することができ、第１最大温度変化速度は第２最大温度変化速度以上である。手短に言えば、第１サーマルサイクラーは好ましくは第２サーマルサイクラーよりも高速で温度調節する。最大有効加熱・冷却速度が商業的に入手可能な他のサーマルサイクラーの最大有効加熱・冷却速度よりも高いようなサーマルサイクラーの一例が、ドイツ国ハンブルク在、Eppendorf AGのMastercycler（登録商標）X50である。Mastercycler（登録商標）X50は、最大速度１０℃／ｓで加熱し、最大速度５℃／ｓで冷却する。
【００２７】
これにおいて、第１サーマルサイクラーは、少なくとも１つの温度変化速度を決定する方法によって定義された温度調節スケジュールに従って上記試料中のポリメラーゼ連鎖反応を実施するために、試料受容サーマルブロックを温度調節するための温度調節デバイスを含み、そして、温度調節デバイスを制御するように形成された電子制御デバイスを含む。温度調節デバイスを制御する方法は特に、温度調節スケジュールデータ及びランタイムデータから少なくとも１つの温度変化速度を決定する方法のステップ、及び下記ステップ、すなわち、
−  制御パラメータの決定のために、少なくとも１つの以前に決定された温度変化速度を使用し、制御パラメータが上記少なくとも１つの温度変化速度を含み且つ温度調節スケジュールに対応する温度調節制御スケジュールを決定する、ステップと、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度を使用して温度調節制御スケジュールを実行するために、制御パラメータと電子制御デバイスとによって温度調節デバイスを制御する、ステップと
を含む。これにおいて、少なくとも１つの温度変化速度は特に、第１最大温度変化速度よりも小さい。
【００２８】
本発明は、特にラボラトリ試料中のポリメラーゼ連鎖反応を実施するためのサーマルサイクラーであって、
−  温度調節スケジュールに従って試料受容サーマルブロックを温度調節する温度調節デバイスであって、温度調節スケジュール中、サーマルブロックの温度を温度変化速度で変化させることにより、温度レベル間で温度が変化させられる、温度調節デバイスと、
−  データ処理デバイスを含み且つ下記ステップ、すなわち
・  上記少なくとも１つの温度変化速度を含み且つ温度調節スケジュールに対応する温度調節制御スケジュールを決定する制御パラメータを決定するために、温度調節スケジュールを決定する温度調節スケジュールと、温度調節スケジュールのランタイムを決定するランタイムデータとを使用し、そして請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法に従って以前に決定された少なくとも１つの温度変化速度を使用するステップと、
・  上記少なくとも１つの温度変化速度を使用して温度調節制御スケジュールを実行するために、制御パラメータと電子制御デバイスとによって温度調節デバイスを制御するステップとを
実行するために温度調節デバイスを制御するように形成された電子制御デバイスと
を含む、ラトラトリー試料中のポリメラーゼ連鎖反応を実施するためのサーマルサイクラーに関する。
【００２９】
サーマルサイクラーの電子制御デバイスは特に、温度調節スケジュールデータ及びランタイムデータから少なくとも１つの温度変化速度を決定する方法を実行するように形成されており、電子制御デバイスが、制御デバイスのデータ処理デバイスを使用して評価プログラムを実行するように形成されており、そして電子制御デバイスが下記ステップ、すなわち、
−  温度調節スケジュールの少なくとも１つの温度ステップのホールドタイムと温度とを決定する温度調節スケジュールを取得するステップと、
−  サーマルサイクラー上で温度調節スケジュールを実行するのに必要とされるランタイムを決定するランタイムデータを取得するステップと、 
−  温度調節スケジュールデータ及びランタイムデータを使用する評価プログラムによって、少なくとも１つの温度変化速度を決定するステップと、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度の関数としてサーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために、評価プログラムによって決定された少なくとも１つの温度変化速度を使用するステップとを
実行するように形成されている。
【００３０】
電子制御デバイスのデータ処理デバイスはインターフェイスデバイスを含み、インターフェイスデバイスによって、外部データ処理デバイスとのデータ接続を確立することができ、温度調節スケジュールデータ及びランタイムデータから少なくとも１つの温度変化速度を決定する方法が、少なくとも１つの温度変化速度を提供するために、特に上記外部データ処理デバイス上で実行され、電子制御デバイスのデータ処理デバイスが、上記少なくとも１つの温度変化速度を、特に温度調節スケジュールデータ及び／又はランタイムデータをも、データ接続を介して受信するように形成されている。
【００３１】
好ましくは、電子制御デバイスは、ユーザーインターフェイスデバイスを介して使用者によって入力された温度調節スケジュールデータを取得するように、そしてユーザーインターフェイスデバイスを介して使用者によって入力されたランタイムデータを取得するように形成されている。
【００３２】
さらに、本発明はプログラムコードであって、プログラムコードがデータ処理デバイス、特にサーマルサイクラーの電子制御デバイスのデータ処理デバイスによって実行される場合に、下記ステップ、すなわち
−  特にデータ処理デバイスに接続された、特にサーマルサイクラーの一部であるユーザーインターフェイスを介して使用者によって入力され、且つ温度調節スケジュールの少なくとも１つの温度ステップのホールドタイム及び温度を決定する温度調節スケジュールデータを取得するステップと、
−  特にデータ処理デバイスに接続された、特にサーマルサイクラーの一部であるユーザーインターフェイスを介して使用者によって入力され、且つサーマルサイクラー上で温度調節スケジュールを実行するのに必要とされるランタイムを決定するランタイムデータを取得するステップと、
温度調節スケジュールデータ及びランタイムデータを使用する、特にデータ処理デバイスによって実行される評価プログラムによって少なくとも１つの温度変化速度を決定するステップと、
−  上記第１温度変化速度の関数としてサーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために、評価プログラムによって決定された少なくとも１つの温度変化速度を提供するステップと、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度を含み且つ温度調節制御スケジュールを決定する制御パラメータを決定するために、少なくとも１つの以前に決定された温度変化速度を使用するステップと、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度を使用して温度調節制御スケジュールを実行するために、制御パラメータ及び電子制御デバイスによって温度調節デバイスを制御するステップと、
を実行するプログラムコードに関する。
【００３３】
本発明はまた、第２サーマルサイクラーの温度調節挙動をシミュレートすることにより第１サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために、温度調節スケジュールデータ及びランタイムデータから少なくとも１つの温度変化速度を決定する方法を使用することに関する。シミュレーションは、より古い、より弱い第２サーマルサイクラーから、より強い第１サーマルサイクラーへ移行する上で使用者を支援する。
【００３４】
サーマルサイクラーは、少なくとも１つの試料の温度を時系列に所定のレベルに調節し、そして試料を所定のホールドタイムにわたってこの温度レベルに維持することができる装置である。一連のこの温度制御は周期的である。このことは、所定の温度サイクル、すなわち連続する少なくとも２つの温度ステップが繰り返し実行されることを意味する。この方法はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）のために用いられる。
【００３５】
サーマルサイクラー、特にサーマルサイクラーの処理デバイスは好ましくはサーマルブロックを含む。サーマルブロックは、熱伝導性材料、ほとんどの場合には金属含有材料又は金属、特にアルミニウム又は銀から形成された試料ホルダである。試料ホルダは接触面を含む。接触面は、サーマルサイクラーの少なくとも１つの加熱／冷却デバイス、特に少なくとも１つのペルチェ素子、好ましくはいくつかの、特に６つのペルチェ素子によって接触させられる。
【００３６】
サーマルサイクラー、特にサーマルサイクラーの処理デバイスは、少なくとも１つの制御回路を備えた制御デバイスを含むとともに、加熱／冷却デバイスはアクチュエータとして割り当てられ、そして少なくとも１つの温度測定デバイスが測定素子として割り当てられる。温度ステップの温度は制御デバイスによって制御される。サーマルサイクラーの区分を冷却するために、特にペルチェ素子を冷却するために、サーマルサイクラーのヒートシンクが使用される。
【００３７】
サーマルサイクラー、特にサーマルサイクラーの処理デバイスは、付加的な加熱及び／又は冷却素子を含むことができる。好ましくは、サーマルサイクラー、特にサーマルサイクラーの処理デバイスはタイマーデバイスを含む。タイマーデバイスによって、温度サイクルを調節する時間パラメータを制御することができる。サーマルサイクラーにおいて、少なくとも１つのラボラトリ試料の機器制御式の処理は、少なくとも１つの試料に施される温度サイクル処理に対応する。温度調節スケジュールにおける温度サイクル処理に影響を与えるために使用される考えられ得るパラメータ、特にプログラムパラメータ、特にユーザーパラメータは、特に温度ステップの温度、温度ステップのホールドタイム、付加的な加熱及び／又は冷却素子の制御、及び／又は温度ステップ又はサイクルの数、及び／又は、いくつかのステップから成る温度制御プログラムのプロセスシーケンス、特に順序に影響を与えるか又はこれを定義する少なくとも１つのプロセスシーケンスパラメータを定義する。
【００３８】
サーマルサイクラーは特に電子制御デバイスを含む。本発明の枠組みの中では、制御デバイスは大まかに言えば、特にデータ処理デバイス、特にデータ処理のための処理ユニット（ＣＰＵ）、及び／又はマイクロプロセッサを含み、あるいはデータ処理デバイスである。サーマルサイクラーの制御デバイス、もしくはサーマルサイクラーの制御デバイスの処理ユニットは、好ましくはサーマルブロックの温度調節をプログラムベースで制御するように構成されている。
【００３９】
データ処理デバイスは好ましくは処理ユニット、特にＣＰＵ、さらにこれに加えて、特にデータの揮発性の記憶及び／又は永久的な記憶のための少なくとも１つのデータ記憶デバイスを含む。データ処理デバイスは好ましくは、インターフェイスデバイスを介して、外部コンピュータ又はラボラトリ装置、特にサーマルサイクラーとのデータ接続を確立するように設計されている。
【００４０】
ラボラトリ試料を周期的に温度調節するために、特にこれらのラボラトリ試料中でＰＣＲを実施するためにサーマルサイクラーを使用して、機器制御式の処理、ひいては特に少なくとも部分的に自動的な処理が行われる。部分的に自動的な処理の場合には、処理開始前及び処理開始後に少なくとも１つのユーザー入力が行われ、このユーザー入力によって、特に例えばサーマルサイクラーのユーザーインターフェイスデバイスを介して為される自動クエリーに答えることにより、特に入力を承認又は拒否するか又は他の入力を行うことにより、使用者が進行中の処理に影響を与え得る形式で、処理が実施されることが特に可能である。部分的に自動的な処理の場合、処理がいくつかの処理ステップを含み、これらの処理ステップが特に時間的に連続して自動的に実施され、そしてユーザー入力、特にユーザーインターフェイスデバイスを介して行われるユーザー入力を必要とする少なくとも１つの処理ステップを含むことが特に可能である。この場合、サーマルサイクラーへのこのようなユーザー入力の例は、温度調節スケジュールデータの入力、ランタイムの入力、及び／又は任意には、入力されたランタイムに割り当てられたサーマルサイクラーＴＣｘの入力もしくは選択である。
【００４１】
機器制御式の処理は、好ましくはプログラム制御式の処理、ひいてはプログラムによって制御された処理である。プログラム制御式の処理とは、本質的に複数又は多数のプログラムステップを実行することにより行われる処理のプロセスと理解されるべきである。好ましくは、プログラム制御式の処理は、少なくとも１つのプログラムパラメータ、特に使用者によって選択された少なくとも１つのプログラムパラメータを使用することによって行われる。使用者によって選択されたパラメータはユーザーパラメータとも呼ばれる。サーマルサイクラーのための典型的なユーザーパラメータは、温度調節スケジュール、特に温度調節スケジュールの温度ステップの高さ及びホールドタイム、総サイクル数、並びに本発明の枠組みの中では、同じ温度調節スケジュールを以前にサーマルサイクラーに適用したことから使用者に知られている温度調節スケジュールのランタイムを決定する。プログラム制御式の処理は好ましくは、デジタルデータ処理デバイスによって支援される。デジタルデータ処理デバイスは、特にラボラトリ装置の制御デバイスの構成部分であってよい。データ処理デバイスは少なくとも１つのプロセッサ、すなわちＣＰＵ、及び／又は少なくとも１つのマイクロプロセッサを含むことができる。プログラム制御の処理は、好ましくはプログラムの仕様、特に制御プログラムに従って制御且つ／又は実行される。特に、プログラム制御式の処理の場合には、少なくとも使用者によって必要とされるプログラムパラメータを取得した後には、使用者のアクションは本質的に必要とされない。
【００４２】
プログラムパラメータとは、プログラム又はサブプログラム内に、プログラム又はサブプログラムの少なくとも１つの実行（コール）のために有効に、所定の方法で設定することができる変数と理解されるべきである。プログラムパラメータは、例えば使用者によって割り当てられ、プログラム又はサブプログラムを制御し、そしてそのプログラムパラメータの関数としてデータ出力をもたらす。プログラムパラメータは、特に装置のコントロール、特に少なくとも１つの処理デバイスによる処理のコントロールに影響を与え且つ／又はこれを制御し、且つ／又はプログラムによって出力されたデータは、このようなコントロールを制御する。
【００４３】
プログラムパラメータは、使用者によって必要とされるプログラムパラメータであり得る。使用者によって必要とされるプログラムパラメータは、これが処理の実行のために必要とされるという事実によって特徴付けられる。使用者によって必要とされない他のプログラムパラメータは、使用者によって必要とされるプログラムパラメータから導き出すことができ、あるいは異なる形で利用可能にすることができ、特に使用者によって任意に設定することができる。使用者によるプログラムパラメータの設定は、ラボラトリ装置内に記憶された指定値のリストから、特に可能な指定値の選択を表示することによって実施される。使用者はこのリストから所期の値を選択し、ひいてはこれを設定する。このことは例えば、温度調節スケジュールの既知のランタイムに使用者によって割り当てられるサーマルサイクラーＴＣｘの選択に当てはまる。このプログラムパラメータは、使用者が値を入力することにより、例えば数字キーパッドを介して所期値に相当する数字を入力することにより、又は値が所期値に相当するまで使用者が値を連続的に又は増分により増減し、ひいてはその値をそのように設定することにより、設定されることも可能である。例えば音声制御及び／又はジェスチャー制御による他の入力形態も考えられる。
【００４４】
プログラムとは特にコンピュータプログラムと理解されるべきである。プログラムは、デジタルデータ処理システム上で特定の機能、タスク、又は課題を実行及び／又は解決し得るようにするために、特に宣言及び指示から成る一連のコマンドである。大まかに言えば、プログラムは、デジタルデータ処理システムと一緒に使用されるソフトウェアとして存在する。特に、プログラムはファームウェアとして、本発明の場合には、特にラボラトリ装置の制御デバイスのファームウェアとして存在してよい。ほとんどの場合、プログラムは、実行可能なプログラムファイルの形態でしばしばいわゆるマシンコードで、データ記憶媒体上に存在する。プログラムファイルは、デジタルデータ処理システムのコンピュータのメインメモリ内へ実行のためにローディングされる。プログラムはマシン、すなわちプロセッサの一連のコマンドとして、コンピュータのプロセッサによって処理され、ひいては実行される。「コンピュータプログラム」は特にプログラムのソースコードであって、ラボラトリ装置を制御する経過中にソースコードから実行可能なコードを生成し得る、ソースコードを含むものと理解される。
【００４５】
制御プログラムは、特に少なくとも１つのプログラムパラメータの関数として、少なくとも１つの試料の所期処理を制御且つ／又は実行する実行可能なコンピュータプログラムと理解するべきである。このプログラムパラメータは、使用者によって影響を与えられ且つ／又は設定されたプログラムパラメータであり得る。処理は、特に制御デバイスがプログラムパラメータの関数として１つ又はいくつかの制御パラメータを生成することによって制御することができる。制御パラメータによって、少なくとも１つの処理デバイスが制御される。好ましくは、ラボラトリ装置は、制御プログラムの含む又は含まない操作システムを含む。制御プログラムは特にラボラトリ装置の操作システムを指定することができ、あるいは操作システムの構成部分であってもよい。操作システムはラボラトリ装置の処理及び他の操作機能を制御する。制御プログラムは、プログラムパラメータもしくはユーザーパラメータから制御デバイスによって導き出し得る制御パラメータによって決定することもできる。
【００４６】
制御プログラムは、特にユーザーインターフェイスデバイスに信号接続することができ、且つ／又はユーザーインターフェイスデバイスを制御することができる。ユーザーインターフェイスデバイスの制御デバイスは、ラボラトリ装置の制御デバイス内に組み込むことができ、あるいは、この制御デバイスから分離されたものとして設計することもできる。ユーザーインターフェイスデバイスの制御デバイスは、ラボラトリ装置の制御内に組み込むことができ、制御プログラムによって制御可能であってよく、且つ／又は特に制御プログラム中に組み込むこともできる。制御プログラムは、ラボラトリ装置の他の好ましく提供された機能、例えばラボラトリ装置の省エネルギー機能、又は外部データ処理デバイスとの通信のための通信機能を制御することができる。外部データ処理デバイスは、特にラボラトリ装置とは別個に提供され、そして特にラボラトリ装置の構成部分ではない。
【００４７】
サーマルサイクラーのサーマルブロックは特に試料容器のための複数の受容部を含む。サーマルサイクラーの制御デバイスは、ランタイム及び温度調節スケジュールと連携する試料容器データの形態を成す情報を取得するように形成することができる。例えば、使用者は熱周期的に制御される反応、例えばＰＣＲをより古いサーマルサイクラーＴＣＸ上で実施しており、それとともにある特定の数及びある特定の体積のラボラトリ試料を含有するある特定のタイプのある特定の数の試料容器が、サーマルサイクラーＴＣＸのサーマルブロック内に配置されたということがあり得る。評価プログラムは、ランタイムデータ及び温度調節スケジュールデータから少なくとも１つの温度変化速度を決定する上で、このような試料容器データ、特に、試料容器の数、試料容器のタイプ、ラボラトリ試料の数／体積を考慮に入れるように形成することができる。
【００４８】
試料容器は、単一の試料が含有されたシングル容器であってよく、あるいは、試料容器は、いくつかのシングル容器が互いに接続されたマルチ容器であってもよい。
【００４９】
シングル容器が開いた容器又は閉鎖可能な容器であってよい。閉鎖可能な容器の場合、カバーエレメント、特にクロージャキャップを設けることができる。カバーエレメントは容器に、例えばヒンジ付きカバー又はヒンジ付きクロージャキャップとして固く結合することができ、あるいは別個の構成部分として使用することもできる。
【００５０】
マルチ容器の場合、いくつかのシングル容器は好ましくは、固定された相対位置で配置され、特に格子パターンの交差点に対応して配置されている。このことは位置の自動制御、特に試料の個々のアドレス指定を単純化する。マルチ容器はプレートエレメントとして設定することができる。プレートエレメント内で、シングル容器は、これらがプレート状の配列を形成するように結合されている。シングル容器はプレート内に凹部として設計することができ、あるいはラックエレメントを介して互いに結合することもできる。プレートエレメントはフレームエレメントを含むことができる。フレームエレメント内にはシングル容器が保持されている。構成部分のこれらの結合部は一体的な結合部、すなわち固く結合された結合部、及び／又は一般的な射出成形法で形成された結合部、又は圧力嵌め部及び／又は形状結合部として形成されてよい。プレートエレメントは特にマイクロウェルプレートであってよい。
【００５１】
マルチ容器は複数（２〜１０個）のシングル容器を含むことができる。さらに、マルチ容器は複数（１１個以上）のシングル容器、典型的には１２、１６、１２、１６、２４、３２、４８、６４、９６、３８４、１５３６個のシングル容器を含むこともできる。マルチ容器は特にマイクロウェルプレートであってよい。１つ又はいくつかの工業規格、特に工業規格ＡＮＳＩ／ＳＢＳ  １−２００４、ＡＮＳＩ／ＳＢＳ  ２−２００４、ＡＮＳＩ／ＳＢＳ  ３−２００４、ＡＮＳＩ／ＳＢＳ  ４−２００４に従ってマイクロウェルプレートを設計することができる。
【００５２】
試料容器が収容し得る最大試料体積は典型的には、選択された輸送容器又は試料容器のタイプに応じて、０．０１ｍｌ〜１００ｍｌ、特に１０〜１００μｌ、１００〜５００μｌ、０．５〜５ｍｌ、５〜２５ｍｌ、２５〜５０ｍｌ、５０〜１００ｍｌである。
【００５３】
試料容器は好ましくは部分的又は完全にプラスチックから成っている。これは典型的には１つの処理のためだけに使用されるか、又は試料の少数の処理ステップのために使用される使い捨て物品である。しかしながら、試料容器は部分的又は完全に異なる材料から成っていてもよい。
【００５４】
本発明によるサーマルサイクラーの好ましい実施態様を、特に本発明による方法のうちの１つの方法に関する説明から推論することができる。本発明による方法の好ましい実施態様を、特に本発明によるサーマルサイクラーの説明から推論することができる。本発明による方法及びサーマルサイクラーの他の好ましい実施態様を、図面に基づく実施態様の説明から推論することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１ａ】図１ａは、本発明によるサーマルサイクラーの実施態様を示す斜視正面図である。
【図１ｂ】図１ｂは、図１ａのサーマルサイクラーの実施態様を示す斜視背面図である。
【図２ａ】図２ａ〜図２ｅはそれぞれ、図１ａ及び１ｂのサーマルサイクラーのスクリーン上に表示することができるスクリーン内容を示す図である。図２ｅはスクリーン入力ダイアログであって、使用者が温度調節スケジュールを入力した後に、温度調節スケジュールの既知のランタイムを入力することができるものを示す。サーマルサイクラーはランタイムから温度変化速度を自律的に計算する。
【図２ｂ】（同上）
【図２ｃ】（同上）
【図２ｄ】（同上）
【図２ｅ】（同上）
【図３ａ】図３ａは、使用者によって定義された温度調節スケジュールの一例であって、特に温度調節スケジュールデータによって本発明によるサーマルサイクラー又は方法において定義されたものを示している。
【図３ｂ】図３ｂは図３ａの温度調節スケジュールデータ及びランタイムから、本発明によるサーマルサイクラー又は方法によって計算された温度調節制御スケジュールを示す概略図である。
【図３ｃ】図３ｃは、有効冷却速度を差分商として、そして最大冷却速度を最大差として示す、２つの温度レベル間で変化するときの温度プロフィールを示す概略図である。
【図４】図４は、温度調節スケジュールデータ及びランタイムデータから少なくとも１つの温度変化速度を決定するための、本発明による方法の一例のプロセスシーケンスを示す概略図である。
【図５】図５は、図３の温度調節スケジュールデータ及びランタイムデータから少なくとも１つの温度変化速度を決定する方法のステップを用いてサーマルサイクラーを制御する、本発明による方法の一例のプロセスシーケンスを示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
図１ａは、本発明によるサーマルサイクラー１００の実施態様を示す斜視正面図である。外側では、サーマルサイクラー１００は、加熱蓋を回避するための蓋ハンドル１と、加熱蓋２と、加熱プレート３であって、加熱蓋内に配置され、試料容器の内側の凝縮を回避するために約１０５℃まで加熱することができる加熱プレート３と、ＰＣＲ容器、特に３８４マイクロウェルプレートを受容する（ここでは）ための３８４個の受容部を有するアルミニウムサーマルブロック４であって、マイクロウェルプレートが、６つのペルチェ素子と下方から（見ることができない）接触させられ、ペルチェ素子がサーマルブロックを加熱・冷却するためのサーマルサイクラーの温度調節デバイスの温度調節素子を構成し且つペルチェ素子の下側で（見ることができない）ヒートシンクによって接触することによりヒートポンプの余剰の熱を周囲に熱放散する、アルミニウムサーマルブロック４と、電源スイッチを有する電源接続ソケット５と、イーサネット（登録商標）のための接続ソケット６と、別のサーマルサイクラーとのデータ交換のための接続ソケット７と、ＵＳＢソケットをカバーするためのカバー８と、ユーザーインターフェイスデバイスとして動作するタッチスクリーン９と、ネームプレート１０とが設けられていることを特徴とする。あるいは、９６アルミニウム又は銀ブロックを交換可能なサーマルブロックとして使用することもできる。
【００５７】
サーマルサイクラー１００は、プログラム制御式マイクロプロセッサを有する制御デバイス（図示せず）を含む。制御デバイスは、本発明による方法２００及び３００のステップを実行するように形成されている。この場合、サーマルサイクラー１００の制御プログラムは、これらのステップを実施し得るようにプログラミングされている。
【００５８】
図３ａは、タッチスクリーン９を介して使用者によって定義することができた典型的な温度調節スケジュールを示している（例えば図２ａ参照）。温度調節スケジュールは、連続的に３０回（「ｘ３０」）繰り返されるようになっている１つのサイクルの、所期（ここでは３つ）の温度ステップ９５℃、６５℃、７２℃、及びこれらのホールドタイムΔｔ１、Δｔ２、Δｔ３を含む。
【００５９】
図３ｂは典型的な温度調節制御スケジュールを示している。温度調節制御スケジュールはここでは、図３に基づく温度調節スケジュールデータと、使用者によって入力されたランタイムデータとから、サーマルサイクラーの制御デバイスによって計算されている。温度調節制御スケジュールは時間間隔ΔｔＳ＿ｃｏｏｌ、ΔｔＳ＿ｈｅａｔ１及びΔｔＳ＿ｈｅａｔ２を含む。時間間隔ΔｔＳ＿ｃｏｏｌにおいて、温度調節デバイスの温度センサによって温度調節ブロックで測定された平均温度は、例えば冷却速度１．０℃／秒で９５℃から６５℃へ冷却される。この冷却速度は、実行のために使用者によって今入力されたランタイムを必要とした、より古い以前に使用されていたサーマルサイクラーＴＣＸの最大冷却速度に相当する。これに相応して、時間間隔ΔｔＳ＿ｈｅａｔ１では、温度は例えば加熱速度２．０℃／秒で６５℃から７２℃へ上昇させられる。この加熱速度は、実行のために使用者によって今入力されたランタイムを必要とした、より古い以前に使用されていたサーマルサイクラーＴＣＸの最大加熱速度に相当する。時間間隔ΔｔＳ＿ｈｅａｔ２では、温度は例えば加熱速度２．０℃／秒で７２℃から９５℃まで上昇させられるので、サイクルは再出発することができる。本発明によるサーマルサイクラーは、より高い最大加熱・冷却速度、つまり１０℃／秒及び５℃／秒を呈するので、より古いデバイスの計算された加熱・冷却速度を容易に実行することができる。標準的な過渡制御に基づく過渡振動の継続時間も、各事例の時間間隔内に含まれる。結果として、本発明に基づくサーマルサイクラーはより古い装置の温度調節挙動をシミュレートするので、使用者は、以前に実施された反応プロトコルを、何の問題もなしに再現することができる。このようにして、より古い装置から本発明によるサーマルサイクラーへの移行が容易になる。
【００６０】
図４は、既知の温度調節スケジュールの既知のランタイムから少なくとも１つの温度変化速度を計算することにより、サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために、少なくとも１つの温度変化速度を決定するための本発明による方法２００の一例を示している。方法２００は下記ステップ、すなわち、
−  温度調節スケジュールの少なくとも１つの温度ステップのホールドタイム及び温度を決定する温度調節スケジュールデータを提供するステップ（２０１）と、
−  サーマルサイクラー上で温度調節スケジュールを実行するために必要とされるランタイムを決定するランタイムデータを提供するステップ（２０２）と、
−  温度調節スケジュールデータとランタイムデータとを使用する評価プログラムによって、少なくとも１つの温度変化速度を決定するステップ（２０３）と、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度の関数としてサーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために、少なくとも１つの以前に決定された温度変化速度を提供する（２０４）ステップと
を含む。
【００６１】
図５は、サーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するための、本発明による方法３００の一例を示している。サーマルサイクラーは、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法によって定義された温度調節スケジュールに従って上記試料中のポリメラーゼ連鎖反応を実施するために、試料受容サーマルブロックを温度調節するための温度調節デバイスを含み、そして、制御パラメータによって温度調節デバイスを制御するように形成された電子制御デバイスを含む。ここでは、方法３００は下記ステップ、すなわち、
−  温度調節スケジュールの少なくとも１つの温度ステップのホールドタイム及び温度を決定する温度調節スケジュールデータを提供するステップ（２０１）と、
−  サーマルサイクラー上で温度調節スケジュールを実行するために必要とされるランタイムを決定するランタイムデータを提供するステップ（２０２）と、
−  温度調節スケジュールデータとランタイムデータとを使用する評価プログラムによって、少なくとも１つの温度変化速度を決定するステップ（２０３）と、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度の関数としてサーマルサイクラーの温度調節デバイスを制御するために、少なくとも１つの以前に決定された温度変化速度を提供するステップ（２０４）と、
−  制御パラメータの決定のために、少なくとも１つの以前に決定された温度変化速度を使用し、制御パラメータが上記少なくとも１つの温度変化速度を含み且つ温度調節スケジュールに対応する温度調節制御スケジュールを決定する、ステップ（３０１）と、
−  上記少なくとも１つの温度変化速度を使用して温度調節制御スケジュールを実行するために、制御パラメータと電子制御デバイスとによって温度調節デバイスを制御する、ステップ（３０２）とを含む。
【図１ａ】
2022501180.tif 000008
【図１ｂ】
2022501180.tif 000009
【図２ａ】
2022501180.tif 000010
【図２ｂ】
2022501180.tif 000011
【図２ｃ】
2022501180.tif 000012
【図２ｄ】
2022501180.tif 000013
【図２ｅ】
2022501180.tif 000014
【図３ａ】
2022501180.tif 000015
【図３ｂ】
2022501180.tif 000016
【図３ｃ】
2022501180.tif 000017
【図４】
2022501180.tif 000018
【図５】
2022501180.tif 000019
【国際調査報告】
2022501180.tif 000020
2022501180.tif 000021
2022501180.tif 000022
2022501180.tif 000023