【事件の表示】
　特許第３４０２６１３号「点眼剤」の請求項１ないし１１に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３４０２６１３号の請求項１ないし９に係る特許を取り消す。
【理　由】
　
１．手続の経緯
　
　特許第３４０２６１３号（以下、「本件特許」という。）の請求項１〜１１に係る発明についての出願は、平成９年９月２６日（優先権主張　平成８年９月２６日　日本国）に国際出願され、平成１５年２月２８日にその発明について特許権の設定登録がされ、その後、その特許について特許異議申立人神谷惠理子により特許異議の申立てがされ、取消の理由が通知され、その意見書提出指定期間内である平成１７年６月７日に訂正請求がされたものである。
　
　
２．訂正の適否
　
（１）訂正の内容
　
ア．訂正事項１
　特許請求の範囲の請求項１について、
「１．クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及びメントールを含有することを特徴とする点眼剤。」とあるのを、
「１．クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及びメントールを含有し、クロモグリク酸ナトリウムの含量が０．５〜５％であることを特徴とする抗アレルギー点眼剤。」と訂正する。
　
イ．訂正事項２
　特許請求の範囲の請求項２について、
「２．抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸ジフェンヒドラミンである請求項１に記載の点眼剤。」とあるのを、
「２．抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸ジフェンヒドラミンである請求項１に記載の抗アレルギー点眼剤。」と訂正する。
　
ウ．訂正事項３
　特許請求の範囲の請求項３について、
「３．クロモグリク酸ナトリウムの含量が０．５〜５％である請求項１〜２のいずれかの項に記載の点眼剤。」とあるのを、
「３．クロモグリク酸ナトリウムの含量が０．５〜５％であり、メントールの含量が０．００１〜０．１％である請求項１〜２のいずれかの項に記載の抗アレルギー点眼剤。」と訂正する。
　
エ．訂正事項４
　特許請求の範囲の請求項４について、
「４．クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及びメントールを含有し、クロモグリク酸ナトリウムの含量が１％であることを特徴とする点眼剤。」とあるのを、
「４．クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及びメントールを含有し、クロモグリク酸ナトリウムの含量が１％であることを特徴とする抗アレルギー点眼剤。」と訂正する。
　
オ．訂正事項５
　特許請求の範囲の請求項５及び６を削除し、請求項７について、
「７．鎮痒効果が強化されたことを特徴とする請求項１に記載の点眼剤。」とあるのを、
「５．鎮痒効果が強化されたことを特徴とする請求項１に記載の抗アレルギー点眼剤。」と訂正する。
　
カ．訂正事項６
　特許請求の範囲の請求項８について、
「８．眼痛作用が軽減されたことを特徴とする請求項１に記載の点眼剤。」とあるのを、
「６．眼痛作用が軽減されたことを特徴とする請求項１に記載の抗アレルギー点眼剤。」と訂正する。
　
キ．訂正事項７
　特許請求の範囲の請求項９について、
「９．更に、保存剤または／及び溶解補助剤を含有させた請求項１〜４いずれか１項記載の点眼剤。」とあるのを、
「７．更に、保存剤または／及び溶解補助剤を含有させた請求項１〜４のいずれか１項記載の抗アレルギー点眼剤。」と訂正する。
　
ク．訂正事項８
　特許請求の範囲の請求項１０について、
「１０．保存剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル類から選ばれた１種以上である請求項９記載の点眼剤。」とあるのを、
「８．保存剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル類から選ばれた１種以上である請求項９記載の抗アレルギー点眼剤。」と訂正する。
　
ケ．訂正事項９
　特許請求の範囲の請求項１１について、
「１１．溶解補助剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレートから選ばれた１種以上である請求項９記載の点眼剤。」とあるのを、
「９．溶解補助剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレートから選ばれた１種以上である請求項９記載の抗アレルギー点眼剤。」と訂正する。
　
（２）訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否
　
　請求項５及び６を削除する訂正（訂正事項５）は、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。またこれに伴い、請求項７〜１１の番号を２つずつ繰り上げる訂正（訂正事項５〜９）は、明りようでない記載の釈明を目的とするものである。
　
　クロモグリク酸ナトリウムの含量を０．５〜５％に限定する訂正（訂正事項１）、及びメントールの含量を０．００１〜０．１％に限定する訂正（訂正事項３）は、いずれも特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。そして、特許明細書の「点眼剤中のクロモグリク酸ナトリウムの含量は、通常、0.5〜５％（w/v）である。」という記載（本件特許公報の３頁左欄３０〜３２行）、及び「配合されるメントールの含量は、通常、0.001〜0.1％であり」という記載（同３頁左欄３４〜３５行）からみて、当該訂正はいずれも願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてなされたものである。
「点眼剤」を「抗アレルギー点眼剤」に限定する訂正（訂正事項１〜９）は特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、特許明細書に「クロモグリク酸ナトリウムは・・・抗アレルギー剤である。」、「特に眼科領域において、我が国ではアレルギー性結膜炎・・・といった疾患に点眼剤として用いられている。」、「クロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミン剤の配合点眼剤においては、抗ヒスタミン剤を配合することにより、アレルギー症状の発症後に点眼しても即効性の鎮痒効果が得られる。」、「アレルギーの既往症のある成人男女10名を被験者とし、目のアレルギー症状（痒み）が出たときに、・・・点眼し」、及び「眼アレルギーの症状である種々の不快症状を速やかに患者から取り去ることができるため」という記載があることからみて（本件特許公報の２頁左欄２３〜２６行、同欄２８〜３０行、２頁右欄１〜４行、４頁左欄２〜５行、及び４頁右欄３１〜３３行を参照）、当該訂正は願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてなされたものである。
　そして、上記訂正は、いずれも実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものではない。
　
（３）訂正の適否のむすび
　以上のとおりであるから、訂正事項１〜９に係る訂正は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する同法第１２６条第２〜３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
　
３．特許異議の申立てについて
　
（１）本件発明
　
　上記２．のとおり訂正が認容されるので、本件特許の請求項１〜９に係る発明（以下、「本件発明１〜９」という。）は、平成１７年６月７日付け訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１〜９に記載された事項により特定される次のとおりのものである。
　
「１．クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及びメントールを含有し、クロモグリク酸ナトリウムの含量が０．５〜５％であることを特徴とする抗アレルギー点眼剤。
２．抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸ジフェンヒドラミンである請求項１に記載の抗アレルギー点眼剤。
３．クロモグリク酸ナトリウムの含量が０．５〜５％であり、メントールの含量が０．００１〜０．１％である請求項１〜２のいずれかの項に記載の抗アレルギー点眼剤。
４．クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及びメントールを含有し、クロモグリク酸ナトリウムの含量が１％であることを特徴とする抗アレルギー点眼剤。
５．鎮痒効果が強化されたことを特徴とする請求項１に記載の抗アレルギー点眼剤。
６．眼痛作用が軽減されたことを特徴とする請求項１に記載の抗アレルギー点眼剤。
７．更に、保存剤または／及び溶解補助剤を含有させた請求項１〜４のいずれか１項記載の抗アレルギー点眼剤。
８．保存剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル類から選ばれた１種以上である請求項９記載の抗アレルギー点眼剤。
９．溶解補助剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレートから選ばれた１種以上である請求項９記載の抗アレルギー点眼剤。」
　
（２）引用刊行物の記載の概要
　
刊行物１：医学と薬学、34[3]（1995-9）pp.507-513
（特許異議申立人の提出した甲第１号証の１）
　刊行物１には、抗アレルギー薬であるクロモグリク酸ナトリウムを１％、抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンを０．０１５％配合した点眼薬FY1011を用いて（507頁左欄４〜７行、同頁右欄７〜13行、508頁右欄６〜９行）、アレルギー性結膜炎に対する臨床効果を４３症例について調べたこと（507頁右欄16〜18行、509頁右欄23〜26行）及びその結果が記載されている。
　
刊行物２：医学と薬学、34[4]（1995-10）pp.693-699
（特許異議申立人の提出した甲第１号証の２）
　刊行物２には、抗アレルギー作用を示すクロモグリク酸ナトリウムを１％、抗ヒスタミン作用を示すマレイン酸クロルフェニラミンをＯＴＣ薬の最大配合量の１／２量含有した点眼薬FY1011を用いて（693頁左欄２〜５行、同頁左欄12〜16行）、アレルギー性結膜炎に対する臨床評価を２９症例について行ったこと（693頁左欄16〜18行、695頁左欄17〜19行）、及びその結果が記載されている。
　
刊行物３：あたらしい眼科、12[10]（平成７年）pp.1569-1574
（特許異議申立人の提出した甲第１号証の３）
　刊行物３には、アレルギー反応によって起きるケミカルメディエーター遊離を抑制するクロモグリク酸ナトリウムを１％、抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンを０．０１５％配合した点眼薬FY1011を用いて（1569頁右欄１〜６行、1573頁左欄25〜30行、1570頁左欄下から７〜４行）、アレルギー性結膜炎に対する有効性、安全性及び有用性を３１症例について検討したこと（1569頁右欄６〜８行、1571頁右欄下から４行〜1572頁左欄１行）、及びその結果が記載されている。
　
刊行物４：薬理と治療、23[10]（平成７年）pp.409-414
（特許異議申立人の提出した甲第１号証の４）
　刊行物４には、抗アレルギー薬であるクロモグリク酸ナトリウムを１％、抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンを０．０１５％含有する点眼薬FY1011を用いて（409頁左欄５〜14行、410頁左欄17〜20行）、アレルギー性結膜炎に対する有効性、安全性の臨床的検討を２７症例について試みたこと（409頁右欄１〜３行、412頁左欄７〜14行）、及びその結果が記載されている。
　
刊行物５：臨床医薬、11[10]（1995-10）pp.2257-2265
（特許異議申立人の提出した甲第１号証の５）
　刊行物５には、有効成分として抗アレルギー剤であるクロモグリク酸ナトリウムを１％、抗ヒスタミン薬であるマレイン酸クロルフェニラミンを０．０１５％含み、保存剤として塩化ベンザルコニウム、安定剤としてエデト酸ナトリウム、等張化剤として塩化ナトリウムを配合した点眼薬FY1011を用いて（2258頁右欄31〜35行、2263頁左欄２行〜同頁右欄４行）、アレルギー性結膜炎に対する有効性、安全性及び有用性を25症例についての一般臨床試験で検討したこと（2258頁左欄22〜24行、同欄下から１２〜１行）、及びその結果が記載されている。
　
刊行物６：「薬科学大辞典（第２版）」（平2-6-25）廣川書店、1396頁
（特許異議申立人の提出した甲第２号証の１）
　刊行物６には、ｌ−メントールが清涼薬として用いられ、鎮痛、制痒作用があることが記載されている。
　
刊行物７：「日本薬局方解説書（第13改正）」（平8-7-10）廣川書店、1053〜1058頁
（特許異議申立人の提出した甲第２号証の２）
　刊行物７には、ｌ−メントールの薬効薬理として、初め局所を刺激し、次いで知覚を鈍麻させ、このため鎮痛、制痒の効を奏することが記載されている（1057頁）。
　
刊行物８：特開平８−１３３９６８号公報
（特許異議申立人の提出した甲第３号証の１）
　刊行物８には、角膜障害修復用点眼液において（特許請求の範囲）、必須成分の他、必要に応じて清涼化剤、例えばメントールを配合できることが記載されている（段落【０００７】）。
　
刊行物９：特開平２−３１１４１７号公報
（特許異議申立人の提出した甲第３号証の２）
　刊行物９には、多価アルコールを配合して特定成分の安定化を図った点眼剤において（特許請求の範囲）、メントール等の清涼化剤を添加できることが記載され（３頁左上欄１２〜１４行）、また実施例１にはメントール濃度０．００１％、実施例４には同０．００２％の点眼剤の処方例が記載されている。
　
刊行物１０：日本大衆薬工業協会編「大衆薬事典’94〜’95（一般用医薬品集＜添付文書要約＞第４版）」（平6-4-1）第194〜195頁
（特許異議申立人の提出した甲第３号証の４）
　刊行物１０には、一般用医薬品の点眼薬で、清涼剤としてｌ−メントールが添加されたものが収載されている（２品目）。
　
刊行物１１：RESEARCH DISCLOSURE, November 1990, 31997
（特許異議申立人の提出した甲第４号証）
　刊行物１１には、クロモグリク酸ナトリウム溶液に芳香剤を配合することにより、患者への治療益に関して患者のコンプライアンスが改善されることが記載され（左欄２〜４行）、上記芳香剤としてメントールが挙げられ（左欄７行）、上記配合の例として、クロモグリク酸ナトリウム４％及びメントール０．０１５％を含んだ配合例が記載されている（右欄５〜１０行）。
　
刊行物１２：大橋裕一編「眼科New Insight 第２巻　点眼薬−常識と非常識−」（平6-7-29）株式会社メジカルビュー社、第６〜１４頁
（特許異議申立人の提出した甲第１１号証）
　刊行物１２には、コンプライアンスの一般的定義は服薬遵守、すなわち患者が医師より処方された薬剤をどの程度指示どおりに使用しているかの意味であり、コンプライアンスのよい薬剤とは安全性が高く、使用性の優れた、いずれの患者も服薬遵守しやすい薬剤であることが記載され（６頁左欄外）、点眼薬においてはユーザーのコンプライアンスとは使用性、差し心地を意味することが示されている（同頁１０行）。
　また、同刊行物には、点眼薬の通常の製剤設計として、水性点眼薬には等張化剤、緩衝剤、可溶化剤、安定化剤、防腐剤、粘稠化剤が処方されることが記載され（９頁４〜１０行）、可溶化剤のうち溶解補助剤の種類として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０等が挙げられ（１１頁表４）、防腐剤の種類として塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられている（１３頁表６）。
　
（３）対比・判断
　
（３−１）本件発明１について
　
 　刊行物１〜５には、抗アレルギー剤としてのクロモグリク酸ナトリウムを１％、抗ヒスタミン剤としてのマレイン酸クロルフェニラミンを０．０１５％含有した点眼剤を、アレルギー性結膜炎の治療に用いたことが記載されている。
　
　本件発明１と刊行物１〜５に記載の発明とを対比すると、両者においてクロモグリク酸ナトリウムの配合量が重複することから、両者の一致点及び相違点は次のとおりである。
　
＜一致点＞
　両者とも、クロモグリク酸ナトリウム１％及び抗ヒスタミン剤を含有する抗アレルギー点眼剤である点。
　
＜相違点＞
　前者がメントールを含有するのに対し後者がこれを含有しない点。 
　
＜相違点の検討＞（メントールを含有する点）
　上記相違点について検討すると、点眼剤中にメントールを清涼化剤として配合することは例えば刊行物８〜１０にみられるように本件出願前（優先日前）に周知であるから、刊行物１〜５に記載された点眼剤に清涼化剤としてメントールを配合することは当業者が適宜なし得ることであり、またメントールは刊行物６〜７にみられるようにそれ自体として清涼感をもたらすのみならず鎮痛・制痒作用を持つことが知られているから、点眼剤にメントールを配合した結果として点眼直後の鎮痒効果が増強されたり眼痛が軽減されたりすることは、当業者がメントール添加により通常期待する程度の効果にすぎず、格別顕著なものとは言えない。
　
　特に眼痛の軽減効果に関して、クロモグリク酸ナトリウム溶液にメントールを配合することにより、患者への治療益に関して患者のコンプライアンスが改善されることが知られているところ（刊行物１１）、局所へのケミカルメディエーター遊離抑制作用を有するクロモグリク酸ナトリウムはアレルギー性の鼻炎や結膜炎の治療を目的として点鼻液や点眼液として用いられることが常識であり、また点眼薬においてはユーザーのコンプライアンスとは使用性や差し心地を意味し（刊行物１２）、コンプライアンスが低下する点眼剤としては、使用感の悪い点眼剤、具体的には点眼時に「しみる」などの灼熱感や痛みがみられるものが一般的に想定されていることからも（「月刊薬事、44[12]（2002-11）pp.75-82」（特許権者の提出した資料２）の81頁右欄参照）、上記刊行物１１の記載に接した当業者は、一般に鎮痛作用の知られたメントールをクロモグリク酸ナトリウム含有点眼剤に配合した場合に、眼痛の軽減効果をもたらして差し心地や使用感が向上することを予測することが十分に可能と言うべきである。
　
　特許権者は、刊行物６〜７にメントールが一般的に鎮痛・制痒作用を有すると記載されていても、目に適用したときに鎮痛・制痒作用があるとは記載されておらず、刊行物７の「適用」の欄にも「皮膚掻痒・・・に塗布」とあり、そもそも皮膚と目とは構造が全く違うから、点眼剤にメントールを添加したときのクロモグリク酸ナトリウムによる不快な刺激感の解消や点眼直後の強力な鎮痒効果は刊行物６〜７から予測できない旨を、主張する。
　
　皮膚と目の構造が違うことは特許権者の主張のとおりであるとしても、そもそもアレルギー性結膜炎は結膜局所におけるアレルギー反応により掻痒感や充血が引き起こされるものであり（刊行物５の2258頁左欄２〜７行）、刊行物７にはメントールの適用として、皮膚に塗布するほか、鼻腔、咽頭、喉頭などの粘膜への適用も記載されている（1057頁）。そうすると、結膜（粘膜の一種である）に投与した際に局所で鎮痛・制痒効果を奏することは、当業者が十分に期待できると言わざるを得ず、上記主張は採用できない。
　
（３−２）本件発明２について
　刊行物１〜５に記載の点眼剤はいずれも抗ヒスタミン剤としてマレイン酸クロルフェニラミンを配合しており、この点で本件発明２の点眼剤と異なるところはないから、本件発明２は、（３−１）と同様の理由により当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
（３−３）本件発明３について
　刊行物９の処方例ではメントールの濃度を０．００１％や０．００２％に設定していることからみて、点眼剤中に清涼化剤として配合するメントールの含量をこれらの値を含む適宜な範囲、例えば０．００１〜０．１％に設定することは、当業者が特段の困難なくなし得ることである。
　
（３−４）本件発明４について
　刊行物１〜５に記載の点眼剤におけるクロモグリク酸ナトリウムの含量は１％であり、この点において本件発明４に係る点眼剤と異なるところはないから、本件発明４は（３−１）と同様の理由により当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
（３−５）本件発明５について
　刊行物１〜５に記載の点眼剤に清涼化剤としてメントールを添加した際に、点眼直後の鎮痒効果が強化されることは、（３−１）で検討したように当業者が予測可能な効果にすぎない。
　
（３−６）本件発明６について
　刊行物１〜５に記載の点眼剤に清涼化剤としてメントールを添加した際に、眼痛作用が軽減されることは、（３−１）で検討したように当業者が予測可能な効果にすぎない。
　
（３−７）本件発明７〜９について
　防腐剤（保存剤）や可溶化剤（溶解補助剤）は点眼薬の製剤設計において通常配合が検討される成分であるから（刊行物１２）、刊行物１〜５に記載の点眼剤にこれらの成分を配合することは当業者が適宜なし得ることであり（刊行物５には保存剤として塩化ベンザルコニウムを添加した点眼剤が明記されている）、また配合する保存剤や溶解補助剤の種類として刊行物１２に挙げられるような慣用の物質を選定することは、当業者が当然になし得ることである。
　
　
４．むすび
　
　以上のとおりであるから、本件発明１〜９はいずれも刊行物１〜１２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、その特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、同法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきである。
　
　よって結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１７年８月３０日（２００５．８．３０）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
点眼剤
【発明の詳細な説明】
技術分野
　本発明は、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤及びメントールを含有する、点眼時に不快な刺激感がなく、かつ点眼直後に速効かつ強力な鎮痒効果を持つ点眼剤に関する。
背景技術
　代表的なアレルギー発症のメカニズムは、次のようなステップで起こることが知られている。すなわち、まず生体にとって、異物である抗原が生体内に侵入する。この抗原に暴露されると、生体はその抗原に対してＩｇＥ抗体を産生する。産生されたＩｇＥは肥満細胞の表面に付着し、ＩｇＥ結合肥満細胞となる。ＩｇＥ結合肥満細胞ができた生体内に、再び抗原が侵入すると、ＩｇＥ結合肥満細胞表面で抗原抗体反応が起こり、その結果ＩｇＥ結合肥満細胞の脱顆粒により、ヒスタミン、ロイコトリエンといった種々の化学伝達物質が遊離する。そして、この化学伝達物質の作用によって、アレルギー反応が生じる。
　このようなアレルギー反応を抑制するためにこれまでいくつかの薬剤が開発されてきた。例えば、クロモグリク酸ナトリウムは肥満細胞の脱顆粒を抑制し、ヒスタミン等の化学伝達物質の遊離を抑制する抗アレルギー剤である。優れた予防的抗アレルギー剤として、吸入剤、点鼻剤、点眼剤及び内服剤として臨床的に用いられており、特に眼科領域において、我が国ではアレルギー性結膜炎、春期カタルといった疾患に点眼剤として用いられている。しかし、クロモグリク酸ナトリウムはその作用機序が肥満細胞の脱顆粒抑制であるため、既に遊離してしまった化学伝達物質をブロックする効果がなく、速効性の面で劣り、症状の発症の４週間ほど前から投与を開始する必要があった。さらにクロモグリク酸ナトリウム点眼剤には点眼時に眼痛（刺激性の痛み）が生じるという欠点があり（Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ａｓｐｅｃｔｓ，Ａ　Ｗｉｌｅｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ及び特開昭６１−２４６１１７号公報）、眼刺激性の面からも満足のいくものではなかった。
　このため、クロモグリク酸ナトリウムを含有する抗アレルギー点眼剤に、速効的効果を加味するために遊離されたヒスタミンをブロックする抗ヒスタミン剤との配合点眼剤も開発されている。例えば国内では、クロモグリク酸ナトリウム１．０％と抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５％の配合点眼剤が臨床試験されたことがある（医学と薬学３４（３）５０７、１９９５）。また海外では、クロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンの配合剤が用いられている（ＭＡＲＴＩＮＤＡＬＥ　Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　３０ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ，１９９３）。これらのクロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミン剤の配合点眼剤においては、抗ヒスタミン剤を配合することにより、アレルギー症状の発症後に点眼しても速効性の鎮痒効果が得られる。しかしながら、鎮痒効果が弱いために患者が激しい目の痒みのために眼を掻き崩し眼粘膜の炎症が生じることを防ぐことができなかった。さらに、眼刺激性の軽減についてはなんら検討されていないために、患者は使用時の痛みに耐える必要があった。
　また、特開昭６１−２４６１１７号公報は、抗アレルギー点眼剤の点眼時の眼痛を改善するために、重炭酸ソーダ及び硼酸を含む溶媒にクロモグリク酸ナトリウムを溶解し、ｐＨを中性に調整することが好ましいことを開示している。しかし、特開昭６１−２４６１１７号公報開示の方法では、予防的かつ速効性にすぐれた抗アレルギー効果を有するクロモグリク酸ナトリウム点眼剤を得ることはできなかった。また、本発明者らが実際に処方し点眼して追試をしたところ、クロモグリク酸ナトリウム点眼剤の眼刺激性は十分に軽減されてはいなかった。
　一方、メントールを主とする芳香剤が、点眼剤においてしばしば清涼化剤として配合されている。例えば、文献（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ　３１９９７）にはクロモグリク酸ナトリウム溶液に芳香剤を加えることにより患者のコンプライアンスがあがることが開示されている。また、欧州特許出願公開第６７０１６１号明細書には０．１〜１０％のクロモグリク酸ナトリウム、０．００５〜０．２％の双環性芳香剤（カンフル、ユーカリ油、またはそれらの混合物）、および水性基剤よりなる医薬組成物が開示されている。
　しかし、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤及びメントールの３要素を含有した点眼剤はこれまでに開発されていない。
発明の開示
　本発明は、速効的な鎮痒効果を示し、眼痛や不快な刺激が改善されたクロモグリク酸ナトリウム点眼剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、従来のクロモグリク酸ナトリウム点眼剤が、点眼時において眼痛を生じさせることが問題となっていることから、点眼時の眼痛を軽減することができる成分を見いだすべく、鋭意研究を行った。この結果、本発明者らは、これまで清涼化剤として点眼剤にしばしば用いられてきたメントールが、クロモグリク酸ナトリウム点眼時に生ずる刺激性の不快な眼痛を軽減することができることを見いだした。
　また、本発明者らは、従来のクロモグリク酸ナトリウムおよび抗ヒスタミン剤からなる点眼剤が速効性は得られるものの、鎮痒効果が弱いために、痒みがすぐにはおさまらず、激しい眼の痒みのために患者が眼を掻き崩して眼粘膜を悪化させる問題点にも着目した。そして、点眼直後から強力な鎮痒効果をもたらす点眼剤配合成分について鋭意研究を行った。この結果、本発明者らは、本発明の点眼剤に配合したメントールが、眼痛の軽減のみならず、抗ヒスタミン剤の有する速効的な鎮痒効果をさらに強化することで、激しい眼の痒みを点眼直後に強力に抑制することができることを見いだした。
　さらに、メントールの清涼感および香りからもたらされる患者の爽快感及び点眼時の眼痛を軽減できる効果とあいまって、患者の点眼を習慣づける効果をもたらすことを見いだし、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
　（１）クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及びメントールを含有することを特徴とする点眼剤、
　（２）抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミンもしくは塩酸ジフェンヒドラミンである（１）に記載の点眼剤、
に関する。
　本発明に用いられるメントールは、文献（第１３改正日本薬局方、Ｄ１０５０〜１０５８）に記載されており、市販のものを使用することも可能である。本発明のメントールはｌ体、ｄｌ体のいずれでも良く、さらにペパーミント油などのメントールを含有する精油なども本発明のメントールに含まれる。
　本発明に用いられる抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジンなどがあげられるが、安全性および効果の面でより優れたマレイン酸クロルフェニラミン及び塩酸ジフェンヒドラミンが好ましく、安定性の面で優れるマレイン酸クロルフェニラミンが最も好ましい。
　本発明に使用されるクロモグリク酸ナトリウムは、市販のものを利用することができる。点眼剤中のクロモグリク酸ナトリウムの含量は、通常、０．５〜５％（ｗ／ｖ）である。また、配合される抗ヒスタミン剤の含量は、その種類によっても異なるが、通常、０．００５〜０．１％であり、好ましくは０．０１〜０．０５％である。また、配合されるメントールの含量は、通常、０．００１〜０．１％であり、好ましくは０．００２〜０．０５％である。
　本発明の点眼剤のｐＨは、眼科的に許容される範囲であれば特に制限はなく、常法によって、通常、４．０〜７．０程度に調製するが、４．５〜６．０に調製するのがより好ましい。本発明の点眼剤の滲透圧は、常法により、通常、０．５〜５圧比に調製されるが、０．８〜２圧比に調製するのがより好ましい。
　本発明の点眼剤には、本発明の課題が解決される限りにおいては、さらに緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、増粘剤、キレート剤、ｐＨ調整剤のような各種添加剤を添加してもよい。
　添加される保存剤としては、例えば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。また緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤などが挙げられる。増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸およびそれらの塩が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレート等が挙げられる。キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられる。安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。さらにｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酢酸、塩酸などが挙げられる。
　本発明の点眼剤の用法・用量は、患者の症状、年齢等により変動するが、通常、１日１〜６回で、１回につき１〜２滴が点眼される。
図面の簡単な説明
　図１は、本発明の点眼剤の、眼における痒みの抑制効果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
　以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
［実施例１］点眼剤
　滅菌精製水を加えて、全量を１００ｍｌとし、常法により点眼剤を得る。
［実施例２］点眼剤
　滅菌精製水を加えて、全量を１００ｍｌとし、常法により点眼剤を得る。
［試験例］点眼剤におけるメントールの効果
　実施例１の点眼剤と、実施例１からｌ−メントールを欠く点眼剤を調製した。アレルギーの既往症がある成人男女１０名を被験者とし、目のアレルギー症状（痒み）が出たときに、左眼にｌ−メントールを欠く点眼剤、右眼にｌ−メントールを含む点眼剤を各々１〜２滴点眼し、点眼前（０秒後）及び、点眼後特定の時間に痒みの程度を自己判定し、点眼前の痒みスコアからの変化を経時的に測定した。図１に「各時間における痒みスコアから点眼前の痒みスコアから引いた値」の被験者１０名の平均値を示す。痒みの判定基準を表１に示す。また同時に点眼時の眼刺激性に関しても両製剤を比較した。
　この結果、ｌ−メントールを含む本発明の製剤は、対照と比較して点眼直後に強力に目の痒みを抑えることが確認された（図１）。また、目に対する刺激感については、１０人中８人が、対照を点眼した後に不快な眼痛があったとしたが、本発明の製剤は痛みを感じることなかったと判定した。
　なお、抗ヒスタミン剤として、マレイン酸クロルフェニラミン１５ｍｇの代わりに塩酸ジフェンヒドラミン２０ｍｇを用いて同様の実験を行ったところ、マレイン酸クロルフェニラミンを用いた場合と同様の結果が得られた。
産業上の利用の可能性
　本発明により、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤及びメントールを含有する点眼剤が提供された。本発明の点眼剤を用いれば、増強された鎮痒効果によって激しい眼の痒みを点眼直後に強力に抑制して、この結果、患者が掻き崩してしまうことによる眼粘膜の悪化を防止することが可能である。また、同時にクロモグリク酸ナトリウム点眼剤の不快な刺激である眼痛を軽減させることが可能である。さらには、メントールのもつ清涼感は患者の使用感を改善し、眼アレルギーの症状である種々の不快症状を速やかに患者から取り去ることができるため、点眼時の眼痛が軽減されることとあいまって、患者の点眼を習慣づけることも可能である。
（５７）【特許請求の範囲】
　１．クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及びメントールを含有
し、クロモグリク酸ナトリウムの含量が０．５〜５％であ
抗アレルギー
　２．抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸ジフェンヒドラミンである請求項１に記載の
抗アレルギー
　３．クロモグリク酸ナトリウムの含量が０．５〜５％であ
り、メントールの含量が０．００１〜０．１％であ
抗アレルギー
　４．クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及びメントールを含有し、クロモグリク酸ナトリウムの含量が１％であることを特徴とする
抗アレルギー
　
５
抗アレルギー
　
６
抗アレルギー
　
７
抗アレルギー
　
８
抗アレルギー
　
９
抗アレルギー