(57)【要約】本発明は、レプロキサラップ点眼液、およびドライアイ疾患を処置するためのレプロキサラップ点眼液の使用方法を提供する。この点眼液は、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含み得、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、約０．５ｗ／ｖ％またはそれ未満かつ約０．１ｗ／ｖ％またはそれを超え得る。上記賦形剤は、シクロデキストリン、特にスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．２ｗ／ｖ％〜約０．３ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、およびシクロデキストリンを含む薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液であって、前記シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンもしくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または薬剤的に許容され得るその塩であり、前記レプロキサラップとシクロデキストリンが、モル：モル基準で、約１：２、約１：３、約１：４、または約１：５の比で存在する、点眼液。
【請求項２】
レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩が、約０．２５ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼液。
【請求項３】
シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、または薬剤的に許容され得るその塩である、請求項１または２に記載の点眼液。
【請求項４】
前記レプロキサラップとシクロデキストリンが、モル：モル基準で、約１：３の比で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項５】
前記レプロキサラップとシクロデキストリンが、モル：モル基準で、約１：５の比で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項６】
レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩が、約０．２５ｗ／ｖ％であり、前記シクロデキストリンが、約７ｗ／ｖ％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである、請求項１に記載の点眼液。
【請求項７】
レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩が、約０．２５ｗ／ｖ％であり、前記シクロデキストリンが、約１１ｗ／ｖ％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである、請求項１に記載の点眼液。
【請求項８】
緩衝剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項９】
前記緩衝剤がリン酸を含む、請求項８に記載の点眼液。
【請求項１０】
ｐＨが約６．５〜約７．５である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の点眼液。
【請求項１１】
対象においてドライアイ疾患を処置する方法であって、ドライアイ疾患に罹患している対象の眼に、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の点眼液を局所投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記点眼液が、前記ドライアイ疾患に罹患している眼に、１日４回局所投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記点眼液が、前記ドライアイ疾患に罹患している眼に、１日３回局所投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記点眼液が、前記ドライアイ疾患に罹患している眼に、１日２回局所投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記点眼液が、前記ドライアイ疾患に罹患している眼に、１日１回または必要に応じて局所投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記処置が、少なくとも１２週間である、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記点眼液が、ドライアイ疾患に罹患している眼に、開始段階または増悪段階において、１日４回、約２〜６週間局所投与され、続いて、維持段階において、１日３回、１日２回、１日１回、または必要に応じて投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記維持段階が、約６〜１０週間の、１日３回、１日２回、１日１回、または必要に応じての投与である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記維持段階が、１日２回の投与である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ドライアイ疾患に罹患している対象の眼に、治療有効量の、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、およびシクロデキストリンを含む薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液を局所投与することを含む、対象においてドライアイ疾患を処置する方法であって、
前記レプロキサラップが、約０．２ｗ／ｖ％〜約０．３ｗ／ｖ％であり、前記シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンもしくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは薬剤的に許容され得るその塩であり、前記レプロキサラップとシクロデキストリンが、モル：モル基準で、約１：２、約１：３、約１：４、または約１：５の比で存在し、
前記点眼液が、１日４回投与される、方法。
【請求項２１】
ドライアイ疾患に罹患している対象の眼に、治療有効量の、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、およびシクロデキストリンを含む薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液を局所投与することを含む、対象においてドライアイ疾患を処置する方法であって、
前記レプロキサラップが、約０．２ｗ／ｖ％〜約０．３ｗ／ｖ％であり、前記シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンもしくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは薬剤的に許容され得るその塩であり、前記レプロキサラップとシクロデキストリンが、モル：モル基準で、約１：２、約１：３、約１：４、または約１：５の比で存在し、
前記点眼液が、開始段階または増悪段階において、少なくとも１日４回投与され、続いて、維持段階において、１日３回、１日２回、１日１回、または必要に応じて投与される、方法。
【請求項２２】
前記点眼液が、前記維持段階において、１日２回投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
レプロキサラップが、約０．２５ｗ／ｖ％であり、前記薬剤的に許容され得る賦形剤が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含み、前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたは薬剤的に許容され得るその塩が、約７ｗ／ｖ％である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
レプロキサラップの濃度が、０．２５ｗ／ｖ％であり、前記薬剤的に許容され得る賦形剤が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含み、前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたは薬剤的に許容され得るその塩が、約１１ｗ／ｖ％である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記点眼液が、早発性の効果を達成するための用量強度で投与される、請求項１１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記早発性の効果が、眼の乾燥、掻痒感、流涙、灼熱感、刺痛、異物感、霧視、環境に対する感受性、および糸状の目やにのうちの１つまたはそれを超えるドライアイ症状のための効果である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記早発性の効果が、眼生体染色、涙液層破壊時間、涙液浸透圧、および涙量のうちの１つまたはそれを超えるドライアイ徴候のための効果である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ドライアイ疾患を処置するための医薬品の製造におけるレプロキサラップの使用であって、前記医薬品が、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の点眼液を含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年９月２５日に出願された米国仮出願第６２／７３６，４１７号、および２０１９年３月２６日に出願された米国仮出願第６２／８２４，２３３号の、米国特許法（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条（ｅ）項の下の利益を主張しており、それらの内容全体は、それぞれ参照により本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）の処置のための、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ドライアイ疾患は、眼部不快感、視力障害、および涙膜の不安定などを引き起こす複合的な疾患であり、眼表面の損傷の可能性を生じさせる。高くなった涙膜の浸透圧、および眼表面の炎症が特徴である。ドライアイ疾患の有病率の推定値は、ドライアイ疾患を定義するために用いられる基準によって大幅に異なるが、米国（Ｕ．Ｓ．）においては、米国内の２千万人もの成人がドライアイ疾患に罹患していると推定されている。２０３０年までに、発症患者数は４０％増加するものと予測されている（Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，５０６：９８９−９８；Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００３，１３６：３１８−２６；Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００９，１２７：７６３−８）。米国、およびその他の先進国における人口の高齢化、およびコンピュータ使用の増加に伴い、ドライアイ疾患のさらなる蔓延が予想される。したがって、処置方法の発見がさらに重要性になってきている（Ｂｒｅｗｉｔｔ、Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００１，４５  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１９９−２０２）。
【０００４】
アルデヒドは、タンパク質、炭水化物、脂質、および核酸に結合する反応性の有機分子である（Ｅｓｔｅｒｂａｕｅｒ、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９１，１１（１）：８１−１２８）。遊離アルデヒド（特定の代謝プロセスにおいて、捕捉されていない、またはその他の方法で保護されていないアルデヒド）は毒性であり得、アルデヒドの細胞の構成要素への結合は炎症（Ｙａｄａｖ、Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ，２０１３，Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１３，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ６９０５４５）、分子機能障害（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００５，３５（７）：６０９−６２）、および網膜においてリポフスシン成分などの消化できない代謝産物の蓄積（Ｂｏｙｅｒ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２０１２，２８７：２２２７６−８６）を引き起こし得る。
生物システムにおいて、アルデヒドは、アルコールの酸化、ポリアミンおよびグルコースの代謝、ならびに酸化ストレスを含む多様なプロセスによって形成される。いくつかの疾患状態において、アルデヒド濃度が増加していることがある。翼状片、ベーチェット病、シェーグレン症候群、前部ぶどう膜炎、およびドライアイ疾患を含む多様な炎症性眼疾患において、アルデヒド濃度、特にマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）（最も一般的には脂質過酸化によって生じると考えられている）の増加が報告されている（Ｓａｎｄｉｋｃｉ、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ，２００３，８３（５）：３４２−６；Ｃｅｊｋｏｖａ、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００７，２２（９）：９９７−１００３；Ｂａｌｃｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ，２０１１，１７：４４３−７；Ｔｕｒｋ，Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，２２（２）：１２７−３２；Ｃｈｏｉ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，４１（９）：１１４３−９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，５０６：９８９−９８
【非特許文献２】Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００３，１３６：３１８−２６
【非特許文献３】Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００９，１２７：７６３−８
【非特許文献４】Ｂｒｅｗｉｔｔ、Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００１，４５  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１９９−２０２
【非特許文献５】Ｅｓｔｅｒｂａｕｅｒ、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９１，１１（１）：８１−１２８
【非特許文献６】Ｙａｄａｖ、Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ，２０１３，Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１３，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ６９０５４５
【非特許文献７】Ｏ’Ｂｒｉｅｎ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００５，３５（７）：６０９−６２
【非特許文献８】Ｂｏｙｅｒ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２０１２，２８７：２２２７６−８６
【非特許文献９】Ｓａｎｄｉｋｃｉ、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ，２００３，８３（５）：３４２−６
【非特許文献１０】Ｃｅｊｋｏｖａ、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００７，２２（９）：９９７−１００３
【非特許文献１１】Ｂａｌｃｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ，２０１１，１７：４４３−７
【非特許文献１２】Ｔｕｒｋ，Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，２２（２）：１２７−３２
【非特許文献１３】Ｃｈｏｉ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，４１（９）：１１４３−９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態において、本発明は、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液であって、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度が、約０．５ｗ／ｖ％またはそれ未満かつ約０．１ｗ／ｖ％またはそれを超える点眼液を提供する。いくつかの実施形態において、前記点眼液は、約０．１５〜０．４５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、前記点眼液は、約０．２〜０．３ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、前記点眼液は、約０．２５ｗ／ｖ％のレプロキサラップ、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、前記薬剤的に許容され得る賦形剤は、シクロデキストリン、特にスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象においてドライアイ疾患を処置するための方法であって、ドライアイ疾患に罹患している対象の眼に、治療有効量の本発明の点眼液を局所投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ドライアイ疾患に罹患している対象の眼に、本発明の点眼液を１日４回（ＱＩＤ）局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ドライアイ疾患に罹患している対象の眼に、本発明の点眼液を１日３回（ＴＩＤ）局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ドライアイ疾患に罹患している対象の眼に、本発明の点眼液を１日２回（ＢＩＤ）または１日１回局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ドライアイ疾患に罹患している対象の眼に、本発明の点眼液を必要に応じて（ＰＲＮ）局所投与することを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、開始段階において、本発明の点眼液を１日４回（ＱＩＤ）局所投与すること、続いて、維持段階において、本発明の点眼液を１日４回より少ない回数、例えば、１日１回、２回、または３回投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ＯＤおよび４症状質問事項のうちの乾燥を示す（ＩＴＴ集団、観測データのみ）。
【００１２】
【図２】図２は、ＯＤおよび４症状質問事項のうちの総合的な眼部不快感を示す（ＩＴＴ集団、観測データのみ）。
【００１３】
【図３】図３は、フルオレセイン染色の結膜合計スコアを示す（鼻側および側頭側）（ＩＴＴ集団、観測データのみ）。
【００１４】
【図４】図４は、フルオレセイン染色の鼻側を示す（ＩＴＴ集団、観測データのみ）。
【００１５】
【図５】図５は、改善された涙の量および質（涙液層破壊時間、シルマー試験および涙液浸透圧）を示し、広範な活性プロファイルを裏付ける（エンドポイントに特異的な最も重篤な眼：ＩＴＴ集団、観測データのみ）。
【００１６】
【図６】図６は、ＣＡＥエンドポイントが、第１２週において、明確な有効性によって、リサミングリーン染色のベースラインと区別できないことを示す（下側）（ＩＴＴ集団、観測データのみ）。
【００１７】
【図７】図７は、フルオレセイン染色の下側の全集団（Ｎ＝１００／１００／１００）対（ｖｓ）中央値が高いサブグループ（Ｎ＝６８／６９／６６）を示す（ＩＴＴ集団、観測データのみ）。
【００１８】
【図８】図８は、フルオレセイン染色の鼻側の全集団（Ｎ＝１００／１００／１００）対（ｖｓ）中央値が高いサブグループ（Ｎ＝５９／５６／６２）を示す（ＩＴＴ集団、観測データのみ）。
【００１９】
【図９】図９は、フルオレセイン染色の結膜合計スコア（鼻側および側頭側）の全集団（Ｎ＝１００／１００／１００）対（ｖｓ）中央値が高いサブグループ（Ｎ＝５５／５６／６０）を示す（ＩＴＴ集団、観測データのみ）。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
１．本発明のある特定の実施形態の一般的な説明
レプロキサラップ局所点眼液剤は、眼炎症の処置用途で開発されている。レプロキサラップ局所点眼液剤は、種々の強度において、フェーズ１臨床試験が完了し、さらに、アレルギー性結膜炎における対照二重盲検フェーズ２ａ臨床試験；アレルギー性結膜炎における対照二重盲検フェーズ２ｂ臨床試験；非感染性前部ブドウ膜炎における対照二重盲検フェーズ２臨床試験；ドライアイ疾患におけるフェーズ２ａ臨床試験；およびドライアイ疾患における対照二重盲検フェーズ２ｂ臨床試験も完了している。完了したこれらの臨床試験におけるレプロキサラップへの最大の曝露は、非感染性前部ブドウ膜炎に罹患した対象を処置するために、０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップを６週間投与したものである。
【００２１】
ドライアイ疾患におけるフェーズ２ａ臨床試験の目的は、３種の異なる製剤のうちの１つをＱＩＤ（１日４回）で２８日間投与して、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）に罹患した対象におけるレプロキサラップ点眼液の安全性、忍容性、および薬物動力学的活性を評価することである。使用した製剤は、０．１ｗ／ｖ％レプロキサラップ点眼液、０．５ｗ／ｖ％レプロキサラップ点眼液、および０．５ｗ／ｖ％眼科用脂質溶液である。これら３種のレプロキサラップ製剤のいずれを用いた２８日間の処置の間も、重篤有害事象（ＳＡＥｓ）は観察されず、また、視力（ＶＡ）、眼内圧（ＩＯＰ）、細隙灯生体顕微鏡検査所見、または非散瞳眼底検査所見における臨床的に重要な変化も観察されなかった。点眼の快適性については、０．１ｗ／ｖ％レプロキサラップ点眼液の場合よりも、０．５ｗ／ｖ％レプロキサラップ点眼液および眼科用脂質溶液の場合の方が、耐容性が低かった。対象内の改善において、探索的薬物動力学エンドポイントとして評価したＤＥＤの徴候および症状の幅広いアレイにわたって、統計的に有意な有効性が観察された。
【００２２】
フェーズ２ｂ臨床試験において、レプロキサラップ点眼液（０．２５％および０．１％）の有効性は、ドライアイ疾患に罹患した患者において評価した（詳細は実施例１参照）。レプロキサラップ点眼液を１２週間投与したところ、多数の徴候および症状において統計的に有意な改善が見られた。レプロキサラップ点眼液の有効性プロファイルは、処置開始の２週間後には早くも明白であった。レプロキサラップ点眼液は、涙量（シルマー試験）、涙液の質（涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）および涙液浸透圧）、および眼表面の着色を含む徴候にわたって、幅広い有効性を示した。さらに、フェーズ２ｂ臨床試験において、０．１％と０．２５％のレプロキサラップ用量強度間で、用量作用が実証された。レプロキサラップ点眼液は、１２週間の試験において、安全で耐容性が高いことが確認され、点眼時の一時的な眼の刺痛を含む軽度〜中程度の有害事象が見られただけであった。
【００２３】
よって、いくつかの実施形態において、本発明は、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液であって、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度が約０．５ｗ／ｖ％またはそれ未満かつ約０．１ｗ／ｖ％またはそれを超える点眼液を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象においてドライアイ疾患を処置するための方法であって、ドライアイ疾患に罹患した対象の眼に、前記の点眼液を局所投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
２．定義
本明細書で用いられる一般的な用語は、別段の明示的な指定がない限り、以下の意味を有するものと定義される。
【００２５】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書において、別段の指示がない限り、オープンエンドかつ非限定的な意味で用いられる。さらに、種々の実施形態の説明に用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」が用いられる場合、いくつかの特定の例において、実施形態は、代わりに、用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」を用いて記載し得ることを当業者は理解するであろうことを理解すべきである。
【００２６】
本発明を説明する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）において、用語「ａ」および「ａｎ」、および「ｔｈｅ」、ならびに類似の語句は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明確に否定されない限り、単数形と複数形の両方を含むものと理解すべきである。化合物、塩などに複数形が用いられている場合、１つの化合物、塩などもまた意味するものと解釈される。
【００２７】
用語「薬剤的に許容され得る」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合う毒性、刺激性アレルギー反応、およびその他の問題となる併発障害を超えることなく、対象（例えば、哺乳動物またはヒト）の組織と接触させるのに適した化合物、生物学的薬剤、材料、組成物、および／または剤形を指すものと定義される。
【００２８】
用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で用いられる場合、対象における少なくとも１つの症状を軽減、低減、または緩和する処置、または疾患、状態、および／または障害の進行を遅らせる処置を含む。例えば、処置は、障害の１つまたはいくつかの徴候もしくは症状の減少であり得、または障害の完全な根絶であり得る。本発明の意味の範囲内で、用語「処置（ｔｒｅａｔ）」は、発症を阻止すること、発症を遅らせること（例えば、疾患の臨床症状が現れる前の期間）、および／または疾患の発症または悪化のリスクを低減させることも意味する。
【００２９】
用語「対象」または「患者」は、本明細書で用いられる場合、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非ヒト動物）などの動物を含む。いくつかの実施形態において、前記対象は、ヒトである。
【００３０】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、与えられた値または範囲の１０％以内という意味を有するものとする。いくつかの実施形態において、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、与えられた値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％の範囲内を意味する。
【００３１】
用語「ｗ／ｖ」は、本明細書で用いられる場合、「グラム／ｍＬ」（重量／体積）を意味し、これは濃度の単位である。例えば、７ｗ／ｖ％は、７０ｍｇ／ｍＬと等しい。
【００３２】
レプロキサラップは、下記式で表される。
【化１】
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いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、レプロキサラップは、アルデヒド封鎖剤または「トラップ」として働き、すばやくアルデヒドに結合して環化産物を形成する。
【００３３】
３．点眼液
本発明の点眼液は、ドライアイ疾患を効果的に（特に、重篤な、または許容できない有害作用を引き起こすことなく）処置するために適切な濃度で、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、約０．１％〜０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液を提供する。いくつかの実施形態において、賦形剤は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、点眼液は、レプロキサラップ（ｒｅｐｏｘａｌａｐ）とシクロデキストリン賦形剤を、モル：モル基準で１：２．１未満の比で含む。いくつかの実施形態において、レプロキサラップとシクロデキストリンの比は、モル：モル基準で、約１：２．１〜約１：２５の比である。いくつかの実施形態において、この比は、モル：モル基準で、約１：２．２〜１：２０、１：２．５〜１：２０、１：２．５〜１：１０、１：２．７５〜１：１０、１：３〜１：８、１：３．５〜１：７、１：４〜１：６、または１：４〜１：５である。いくつかの実施形態において、この比は、モル：モル基準で、約１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９、１：３、１：３．１、１：３．２、１：３．３、１：３．４、１：３．５、１：３．６、１：３．７、１：３．８、１：３．９、１：４．０、１：４．１、１：４．２、１：４．３、１：４．４、１：４．５、１：４．６、１：４．７、１：４．８、１：４．９、１：５．０、１：５．１、１：５．２、１：５．３、１：５．４、１：５．５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１５、１：２０、または１：２５である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン賦形剤は、本明細書に記載されているもののうちの１つであり、例えばスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）である。ＳＢＥＣＤの平均置換度は、約６．５である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、レプロキサラップと賦形剤の比は、モル：モル基準で、約１：２．１またはそれ未満である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、賦形剤は、シクロデキストリンであり、レプロキサラップと賦形剤の比は、モル：モル基準で、約１：２．１〜約１：２５である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、賦形剤は、シクロデキストリンであり、レプロキサラップと賦形剤の比は、モル：モル基準で、約１：２〜約１：５である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液であって、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度が、約０．５ｗ／ｖ％またはそれ未満かつ約０．１ｗ／ｖ％またはそれを超える点眼液を提供する。いくつかの実施形態において、前記点眼液は、約０．１５〜約０．４５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、前記点眼液は、約０．２〜約０．４ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、前記点眼液は、約０．２１〜約０．３５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、前記点眼液は、約０．２２〜約０．３ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、前記点眼液は、約０．２２〜約０．２９ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、前記点眼液は、約０．２５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、前記点眼液は、約０．２５ｗ／ｖ％のレプロキサラップ、およびシクロデキストリンから選択される薬剤的に許容され得る賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、前記点眼液は、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップ、およびシクロデキストリンから選択される薬剤的に許容され得る賦形剤を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、０．５ｗ／ｖ％未満のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、０．１ｗ／ｖ％以上のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液であって、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度が、０．５ｗ／ｖ％未満かつ０．１ｗ／ｖ％またはそれを超える点眼液を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．４５ｗ／ｖ％未満かつ少なくとも０．１ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．４ｗ／ｖ％未満かつ少なくとも０．１ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．３５ｗ／ｖ％未満かつ少なくとも０．１ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．３ｗ／ｖ％未満かつ少なくとも０．１ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．２５ｗ／ｖ％未満かつ０．１ｗ／ｖ％超である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．２ｗ／ｖ％未満かつ少なくとも０．１ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．１５ｗ／ｖ％未満かつ少なくとも０．１ｗ／ｖ％である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．５ｗ／ｖ％またはそれ未満かつ少なくとも０．１５ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．５ｗ／ｖ％またはそれ未満かつ少なくとも０．２ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．５ｗ／ｖ％またはそれ未満かつ少なくとも０．２５ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．５ｗ／ｖ％またはそれ未満かつ少なくとも０．３ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．５ｗ／ｖ％またはそれ未満かつ少なくとも０．３５ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．５ｗ／ｖ％またはそれ未満かつ少なくとも０．４ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．５ｗ／ｖ％またはそれ未満かつ少なくとも０．４５ｗ／ｖ％である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、約０．１％〜０．５％、０．１５％〜０．４５ｗ／ｖ％、０．１５％〜０．４ｗ／ｖ％、０．１５％〜０．３５ｗ／ｖ％、０．１５％〜０．３ｗ／ｖ％、０．１５％〜０．２５ｗ／ｖ％、または０．１５％〜０．２ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．２％〜０．４５ｗ／ｖ％、０．２％〜０．４ｗ／ｖ％、０．２％〜０．３５ｗ／ｖ％、０．２％〜０．３ｗ／ｖ％、または０．２％〜０．２５ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．２５％〜０．４５ｗ／ｖ％、０．２５％〜０．４ｗ／ｖ％、０．２５％〜０．３５ｗ／ｖ％、または０．２５％〜０．３ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、０．３％〜０．４５ｗ／ｖ％または０．３％〜０．４ｗ／ｖ％である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩の濃度は、約０．１ｗ／ｖ％、約０．１５ｗ／ｖ％、約０．２ｗ／ｖ％、約０．２５％、約０．３ｗ／ｖ％、約０．３５ｗ／ｖ％、約０．４ｗ／ｖ％、約０．４５ｗ／ｖ％、または約０．５ｗ／ｖ％である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本明細書においてさらに説明されているように、前述の濃度のレプロキサラップを選択し、開始段階、増悪段階、および／または維持段階を含む処置レジメンに適用してもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中の薬剤的に許容され得る賦形剤は、シクロデキストリンである。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−およびγ−シクロデキストリンである。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、シクロデキストリンの薬剤的に許容され得る誘導体であり、シクロデキストリンの薬剤的に許容され得る誘導体としては、それらに限定されないが、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体（特に、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンのヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピル誘導体）、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリン、および、いわゆる分岐β−およびγ−シクロデキストリン誘導体（例えば、グルコシル−β−シクロデキストリンおよびグルコシル−γ−シクロデキストリン）があげられる。天然のシクロデキストリンは、単独で用いてもよく、２つまたはそれを超えるシクロデキストリンの混合物（非限定的な例として、γ−シクロデキストリンと、より水溶性が高いヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンの混合物、γ−シクロデキストリンとスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンの混合物、β−シクロデキストリンとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの混合物、またはβ−シクロデキストリンとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの混合物）として用いてもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のシクロデキストリンの濃度は、０〜２０ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のシクロデキストリンの濃度は、１〜１８ｗ／ｖ％、１〜１６ｗ／ｖ％、１〜１４ｗ／ｖ％、２〜１２ｗ／ｖ％、４〜１０ｗ／ｖ％、５〜９ｗ／ｖ％、または６〜８ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のシクロデキストリンの濃度は、７％〜１１ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中のシクロデキストリンの濃度は、約１ｗ／ｖ％、２ｗ／ｖ％、３ｗ／ｖ％、４ｗ／ｖ％、５ｗ／ｖ％、６ｗ／ｖ％、７ｗ／ｖ％、８ｗ／ｖ％、９ｗ／ｖ％、１０ｗ／ｖ％、１１ｗ／ｖ％、１２ｗ／ｖ％、１３ｗ／ｖ％、１４ｗ／ｖ％、１５ｗ／ｖ％、１６ｗ／ｖ％、１７ｗ／ｖ％、１８ｗ／ｖ％、１９ｗ／ｖ％、または２０ｗ／ｖ％である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中の薬剤的に許容され得る賦形剤は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンであり、特に、濃度が上に規定された濃度または濃度範囲のいずれか、たとえば約７ｗ／ｖ％である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液中の薬剤的に許容され得る賦形剤は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであり、特に、濃度が上に規定された濃度または上に規定された濃度範囲のいずれか、たとえば約７ｗ／ｖ％である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、点眼液は、約０．２％〜０．４ｗ／ｖ％のレプロキサラップ、および約７％〜２５ｗ／ｖ％のシクロデキストリン賦形剤（例えば、ＳＢＥＣＤ）を含む。いくつかの実施形態において、点眼液は、約０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、または０．４ｗ／ｖ％のレプロキサラップ、および７％〜２５ｗ／ｖ％のシクロデキストリン賦形剤（例えば、ＳＢＥＣＤ）を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態において、点眼液は、約０．２５ｗ／ｖ％のレプロキサラップ、および約４．７％〜約２５ｗ／ｖ％のシクロデキストリン賦形剤（例えば、ＳＢＥＣＤ）を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、点眼液は、約０．２５ｗ／ｖ％のレプロキサラップ、および約７％〜２５ｗ／ｖ％のシクロデキストリン賦形剤（例えば、ＳＢＥＣＤ）を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、点眼液は、約０．２５ｗ／ｖ％のレプロキサラップ、および約４．７５％〜約１１ｗ／ｖ％のシクロデキストリン賦形剤（例えば、ＳＢＥＣＤ）を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、点眼液は、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップ、および約９．５％〜約１１ｗ／ｖ％のシクロデキストリン賦形剤（例えば、ＳＢＥＣＤ）を含む。いくつかの実施形態において、ＳＢＥＣＤに対するＡＰＩの比は、ＳＢＥＣＤ２モルあたりＡＰＩ約１モルである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、点眼液は、約０．２５ｗ／ｖ％のレプロキサラップ、および約７ｗ／ｖ％のシクロデキストリン賦形剤（例えば、ＳＢＥＣＤ）を含む。いくつかの実施形態において、ＳＢＥＣＤに対するＡＰＩの比は、ＳＢＥＣＤ３モルあたりＡＰＩ約１モルである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、点眼液は、約０．２５ｗ／ｖ％のレプロキサラップ、および約１１ｗ／ｖ％のシクロデキストリン賦形剤（例えば、ＳＢＥＣＤ）を含む。いくつかの実施形態において、ＳＢＥＣＤに対するＡＰＩの比は、ＳＢＥＣＤ５モルあたりＡＰＩ約１モルである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、薬剤的に許容され得る緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、薬剤的に許容され得る緩衝剤は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、ヒスチジン緩衝液、または酢酸緩衝液である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、薬剤的に許容され得る緩衝剤は、第二リン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、薬剤的に許容され得る緩衝剤は、第一リン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、薬剤的に許容され得る緩衝剤は、第二リン酸ナトリウムと第一リン酸ナトリウムの混合物である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、約０．０８３ｗ／ｖ％の第二リン酸ナトリウムと、約０．０１７ｗ／ｖ％の第一リン酸ナトリウムを含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、ほぼ中性のｐＨである。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液のｐＨは、６．５〜８である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液のｐＨは、６．９〜７．７である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液のｐＨは、７．１〜７．５である。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液のｐＨは、約７．３である。
【００５９】
ｐＨを調整するために、薬剤的に許容され得る酸および／または塩基を点眼液に用いてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、薬剤的に許容され得る酸を含む。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、薬剤的に許容され得る塩基を含む。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、薬剤的に許容され得る酸および塩基を含む。いくつかの実施形態において、薬剤的に許容され得る酸は、塩酸である。いくつかの実施形態において、薬剤的に許容され得る塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、等張化剤を含む。いくつかの実施形態において、等張化剤は、デキストロース、塩化カリウム、プロピレングリコール、および塩化ナトリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、約０．５ｗ／ｖ％未満の濃度で、等張化剤を含む。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、約０．４５％、０．４％、０．３５％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１５％、または０．１ｗ／ｖ％の濃度で、等張化剤を含む。いくつかの実施形態において、等張化剤は、塩化ナトリウムである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、点眼液は、規定された濃度で、レプロキサラップ、シクロデキストリン、リン酸、および塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において。いくつかの実施形態において、点眼液は、本明細書において規定された濃度（例えば、０．１ｗ／ｖ％、０．２５ｗ／ｖ％、０．５ｗ／ｖ％など）のレプロキサラップ、５〜９ｗ／ｖ％のシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）；０．０７％〜０．０９ｗ／ｖ％の第二リン酸ナトリウム、０．０１５％〜０．１９ｗ／ｖ％の第一リン酸ナトリウム、および０．２〜０．３ｗ／ｖ％の塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、点眼液は、本明細書において規定されている濃度（例えば、０．１ｗ／ｖ％、０．２５ｗ／ｖ％、０．５ｗ／ｖ％など）のレプロキサラップ、約７ｗ／ｖ％のシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）；０．０７％〜０．０９ｗ／ｖ％の第二リン酸ナトリウム、０．０１５％〜０．０１９ｗ／ｖ％の第一リン酸ナトリウム、および０．２〜０．３ｗ／ｖ％の塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、点眼液は、水酸化ナトリウムまたはＨＣＬで、適切なｐＨに調整される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、点眼液は、以下の成分を含む（０．５％レプロキサラップ点眼液Ａ）：
【表Ａ】
2022502499.tif 000003
【００６３】
いくつかの実施形態において、点眼液は、以下の成分を含む（０．５％レプロキサラップ点眼液Ｂ）：
【表Ｂ】
2022502499.tif 000004
【００６４】
いくつかの実施形態において、点眼液は、以下の成分を含む（０．２５％レプロキサラップ点眼液Ａ）：
【表Ｃ】
2022502499.tif 000005
【００６５】
いくつかの実施形態において、点眼液は、以下の成分を含む（０．２５％レプロキサラップ点眼液Ｂ）：
【表Ｄ】
2022502499.tif 000006
【００６６】
本明細書で示されたガイダンスを考慮すれば、本開示の範囲内で、種々の点眼液の調製が可能であることを理解すべきである。
４．処置方法
【００６７】
１つの態様において、本発明は、処置を必要とする対象の眼に、治療有効量の本発明の点眼液を局所投与することを含む、対象においてドライアイ疾患を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法において用いられる点眼液中のレプロキサラップの濃度は、上述した通りである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、ドライアイ疾患を効果的に（例えば、重篤な、または許容できない有害作用を引き起こすことなく）処置するために適切な様々な頻度で投与することができる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、１日１〜６回局所投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の点眼液を１日６回局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の点眼液を１日５回局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の点眼液を１日４回（ＱＩＤ）局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の点眼液を１日３回（ＴＩＤ）局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の点眼液を１日２回（ＢＩＤ）局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の点眼液を１日１回（ＱＤ）局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の点眼液を必要に応じて（ＰＲＮ）局所投与することを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ドライアイ疾患に罹患している対象の眼に、治療有効量の本発明の点眼液を、１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）局所投与し、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与することを含む。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、種々の強度で（例えば、本明細書に記載されているように、異なるレプロキサラップ濃度、および異なる投与頻度で）、本発明の点眼液を局所投与することを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約０．２５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、１日４回、１日３回、または１日２回局所投与することを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約０．３０ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、１日４回、１日３回、または１日２回局所投与することを含む。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約０．３５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、１日４回、１日３回、または１日２回局所投与することを含む。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約０．４ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、１日４回、１日３回、または１日２回局所投与することを含む。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約０．４５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、１日４回、１日３回、または１日２回局所投与することを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、１日４回、１日３回、または１日２回局所投与することを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、０．３％〜０．４ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、１日４回、１日３回、または１日２回局所投与することを含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、０．２％〜０．３ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、１日４回、１日３回、または１日２回局所投与することを含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、０．２％〜０．４ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、１日４回、１日３回、または１日２回局所投与することを含む。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、２つまたはそれを超える段階を含み、本発明の点眼液は、異なる段階において、異なる強度で局所投与される。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、開始段階および維持段階を含み、点眼液は、開始段階において、維持段階よりも高い強度で局所投与される。いくつかの実施形態において、本発明の方法の処置サイクルは、増悪段階（この段階の間に徴候および／または症状が悪化する）を含む、多数の段階を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、２つまたはそれを超える段階を含み、本発明の点眼液は、異なる段階において、異なる強度で局所投与される。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、開始段階を含み、点眼液は、開始段階において高い強度で局所投与され、維持段階において低い強度で局所投与され、疾患の徴候および／または症状が増悪している間は高い強度で局所投与される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、開始段階において投与される点眼液は、維持段階において投与される点眼液よりも高濃度のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む。いくつかの実施形態において、開始段階または増悪段階において投与される点眼液、および維持段階において投与される点眼液は、約０．５ｗ／ｖ％、０．４５ｗ／ｖ％、０．４ｗ／ｖ％、０．３５ｗ／ｖ％、０．３ｗ／ｖ％、０．２５ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％、０．１５ｗ／ｖ％、および０．１ｗ／ｖ％からなる群から選択される濃度で、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得る塩を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態において、開始段階または増悪段階において、レプロキサラップが約０．５ｗ／ｖ％の点眼液が投与され、維持段階において、レプロキサラップが０．５ｗ／ｖ％未満の点眼液が投与される。いくつかの実施形態において、維持段階において、レプロキサラップが約０．４ｗ／ｖ％、０．３５ｗ／ｖ％、０．３ｗ／ｖ％、０．２５ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％、０．１５ｗ／ｖ％、または０．１ｗ／ｖ％の点眼液が投与される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、開始段階または増悪段階において、レプロキサラップが約０．５ｗ／ｖ％〜約０．４％の点眼液が投与され、維持段階において、レプロキサラップが０．４ｗ／ｖ％未満の点眼液が投与される。いくつかの実施形態において、維持段階において、レプロキサラップが約０．３５ｗ／ｖ％、０．３ｗ／ｖ％、０．２５ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％、０．１５ｗ／ｖ％、または０．１ｗ／ｖ％の点眼液が投与される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、開始段階または増悪段階において、レプロキサラップが約０．５ｗ／ｖ％〜約０．３％の点眼液が投与され、維持段階において、レプロキサラップが０．３ｗ／ｖ％未満の点眼液が投与される。いくつかの実施形態において、維持段階において、レプロキサラップが約０．２５ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％、０．１５ｗ／ｖ％、または０．１ｗ／ｖ％の点眼液が投与される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、開始段階または増悪段階において、レプロキサラップが約０．４ｗ／ｖ％〜約０．３％の点眼液が投与され、維持段階において、レプロキサラップが０．３ｗ／ｖ％未満の点眼液が投与される。いくつかの実施形態において、維持段階において、レプロキサラップが約０．２５ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％、０．１５ｗ／ｖ％、または０．１ｗ／ｖ％の点眼液が投与される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、開始段階または増悪段階において、レプロキサラップが約０．３ｗ／ｖ％〜約０．２％（例えば、０．３％、０．２５％、または０．２ｗ／ｖ％）の点眼液が投与され、維持段階において、レプロキサラップが０．２５ｗ／ｖ％またはそれ未満の点眼液が投与される。いくつかの実施形態において、維持段階において、レプロキサラップが約０．２５ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％、０．１５ｗ／ｖ％、または０．１ｗ／ｖ％の点眼液が投与される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、１日あたり、開始段階および増悪段階において、維持段階よりも高い頻度で局所投与される。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、開始段階において、１日５回局所投与され、続いて、維持段階において、１日４回、３回、２回、または１回局所投与される。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日４回局所投与され、続いて、維持段階において、１日３回、２回、または１回局所投与される。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日３回局所投与され、続いて、維持段階において、１日２回または１回局所投与される。いくつかの実施形態において、本発明の点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日２回局所投与され、続いて、維持段階において、１日１回局所投与される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、開始段階または増悪段階において投与される点眼液は、維持段階において投与される点眼液よりも、高いレプロキサラップ濃度および高い頻度で投与される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象においてドライアイ疾患を処置するための方法であって、約０．４ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液を前記対象に局所投与することを含み、前記点眼液が、開始段階または増悪段階において、より高い強度で投与され、続いて、維持段階において、より低い強度で投与される方法を提供する（開始段階、増悪段階、および維持段階は、それぞれ本明細書において説明されている通りである）。
【００９２】
いくつかの実施形態において、多フェーズ処置サイクルは、約０．５％、０．４％、または０．３５ｗ／ｖ％（例えば、０．５％〜０．３５ｗ／ｖ％）のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を用いる最大１２週間の開始段階または増悪段階、最大１２週間であり、および、それに続く維持段階を含み得る。いくつかの実施形態において、約０．５％、０．４％、または０．３５ｗ／ｖ％（例えば、０．５％〜０．３５ｗ／ｖ％）のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日４回投与され、続いて、維持段階において、１日３回、２回、または１回投与される。いくつかの実施形態において、約０．５％、０．４％、または０．３５ｗ／ｖ％（例えば、０．５％〜０．３５ｗ／ｖ％）のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日３回投与され、続いて、維持段階において、１日２回または１回投与される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、約０．４％、０．３５％、または０．３ｗ／ｖ％（例えば、０．４％〜０．３ｗ／ｖ％）のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日４回投与され、続いて、維持段階において、１日３回、２回、または１回投与される。いくつかの実施形態において、約０．４％、０．３５％、または０．３ｗ／ｖ％（例えば、０．４％〜０．３ｗ／ｖ％）のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日３回投与され、続いて、維持段階において、１日２回または１回投与される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、約０．３％、０．２５％、または０．２ｗ／ｖ％（例えば、０．３％〜０．２ｗ／ｖ％）のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日４回投与され、続いて、維持段階において、１日３回、２回、または１回投与される。いくつかの実施形態において、約０．３％、０．２５％、または０．２ｗ／ｖ％（例えば、０．３％〜０．２ｗ／ｖ％）のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日３回投与され、続いて、維持段階において、１日２回または１回投与される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象においてドライアイ疾患を処置するための方法であって、０．３５％〜０．４５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液を前記対象に局所投与することを含み、前記点眼液が、開始段階または増悪段階において、より高い強度で投与され、続いて、維持段階において、より低い強度で投与される方法を提供する（開始段階、増悪段階、および維持段階は、それぞれ本明細書において説明されている通りである）。いくつかの実施形態において、０．３５％〜０．４５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液の多フェーズ処置サイクルは、最大１２週間である。いくつかの実施形態において、０．３５％〜０．４５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日４回投与され、続いて、維持段階において、１日３回、２回、または１回投与される。いくつかの実施形態において、０．３５％〜０．４５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日３回投与され、続いて、維持段階において、１日２回または１回投与される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、点眼液は、ＱＩＤ（１日４回）で、約１０〜１４週間、好ましくは約１２週間投与される。いくつかの実施形態において、点眼液は、ＱＩＤ（１日４回）で、約２〜６週間、好ましくは約４週間投与され、続いて、ＢＩＤ（１日２回）で、約６〜１０週間、好ましくは約８週間投与される。いくつかの実施形態において、前述の処置レジメンのための点眼液は、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩が０．２５ｗ／ｖ％、およびＳＢＥＣＤが約７ｗ／ｖ％である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、点眼液は、ＱＩＤ（１日４回）で、約２〜６週間、好ましくは約４週間投与され、続いて、ＢＩＤ（１日２回）で、約６〜１０週間、好ましくは約８週間投与される。いくつかの実施形態において、前述の処置レジメンのための点眼液は、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩が０．２５ｗ／ｖ％、およびＳＢＥＣＤが約１１ｗ／ｖ％である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明はドライアイ疾患に罹患しているある特定の対象を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、ドライアイ疾患に罹患している対象は、１８歳以上である。いくつかの実施形態において、ドライアイ疾患に罹患している対象は、本発明の処置を受ける前に、少なくとも６か月のドライアイの病歴を有する。いくつかの実施形態において、ドライアイ疾患に罹患している対象は、本発明の処置を受ける前６か月以内に、ドライアイ症状のための点眼剤の使用歴があるか、または使用希望歴がある。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明は、ドライアイ疾患（特に中程度〜重度のドライアイ疾患）に罹患している対象を処置するための方法であって、本発明の処置を受ける前に、少なくとも片方の眼について、下記の基準のうち１つまたはそれを超える基準を満たす対象を同定すること（例えば、処置を受ける約１および／または２週間前に行われるスクリーニング）を含む方法を提供する：
シルマー試験スコアが、１０ｍｍまたはそれ未満かつ１ｍｍまたはそれを超える
涙液層破壊時間（ＴＦＢＵＴ（Ｃｏｐｒ．））が、５秒またはそれ未満；
少なくとも１つの領域（例えば、下側、上側、または中央部）において、角膜のフルオレセイン染色スコアが、２またはそれを超える；
角膜合計のフルオレセイン染色スコアが、下側、上側、および中央領域の合計で、４またはそれを超える；および
リサミングリーン結膜合計スコアが、側頭側および鼻側領域の合計で、２またはそれを超える。
【０１００】
いくつかの実施形態において、ドライアイ疾患に罹患している対象は、妊娠中、授乳中、または妊娠計画中の女性ではない。いくつかの実施形態において、ドライアイ疾患に罹患している対象は、過去にレプロキサラップ点眼液を使用したことがない。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本発明はドライアイ疾患に罹患している対象を処置するための方法であって、本発明の処置を受ける前に、少なくとも片方の眼について、下記の状態のうち１つまたはそれを超える状態を有する対象を除外するためのスクリーニングを含む：
臨床的に重要な何らかの細隙灯所見（活動性眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、眼瞼縁の炎症、または治療的処置を必要とし得る活動性の眼のアレルギーが含まれ得る）を有する；
進行中の眼感染症（細菌性、ウイルス性、または真菌性）、または活動性の眼炎症を有する；
以前、この１２か月以内に、レーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ（レーシック））の手術を受けた；
試験期間の間に何らかの眼科および／または眼瞼手術が予定されている、または、６か月以内に何らかの眼科手術を受けた；および
本発明の点眼液またはその成分に対して、アレルギーおよび／または感受性があることが分かっている。
【０１０２】
本明細書に記載されているように、本発明の点眼液は、ドライアイ疾患に罹患している対象において、早発性の効果を達成し得る。本明細書で用いられる場合、「早発性効果」とは、ドライアイ疾患の症状の改善において、早期から有効であること（例えば、開始または増悪段階において、処置の開始から１〜２週間以内）を意味する。いくつかの実施形態において、「早発性効果」は、開始または増悪段階において、同じ投与量および投与頻度についてである。よって、いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の点眼液を対象に局所投与することを含む、ドライアイ疾患に罹患している前記対象を処置するための方法であって、点眼液が、早発性プロファイルを達成し得る用量強度で投与される方法を提供する。いくつかの実施形態において、早発性プロファイルは、症状（例えば、乾燥、掻痒感、流涙、灼熱感、刺痛、異物感、霧視、環境に対する感受性、糸状の目やにを含む眼部不快感）に対する早発性の効果を含む。いくつかの実施形態において、早発性プロファイルは、徴候（例えば、眼生体染色、涙液層破壊時間、涙液浸透圧、涙量）に対する早発性の効果を含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、早発性の効果を達成し得る用量強度は、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、本明細書に記載されている濃度で局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、早発性の効果を達成し得る用量強度は、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、本明細書に記載されている頻度で局所投与することを含む。いくつかの実施形態において、早発性の効果を達成し得る用量強度は、レプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液を、本明細書に記載されている濃度および頻度で局所投与することを含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約２週間での効果の発現を達成し得る。異なる用量強度（例えば、異なる濃度および投与頻度）において、本発明の方法は、約２週間未満での効果発現を達成し得る。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約１４、１３、１２、１１、１０、９、または８日での効果発現を達成し得る。ある特定の用量強度において、本発明の方法は、約１週間またはそれ未満での効果発現を達成し得る。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約７、６、５、４、３、２、または１日での効果発現を達成し得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本発明は、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液を対象に局所投与することを含む、前記対象においてドライアイ疾患を処置するための方法であって、前記点眼液が、１日３回、２回、または１回投与される方法を提供する。いくつかの実施形態において、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、１日３回投与される。いくつかの実施形態において、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、１日１回投与される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明は、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩、および薬剤的に許容され得る賦形剤を含む点眼液を対象に局所投与することを含む、前記対象においてドライアイ疾患を処置するための方法であって、前記点眼液が、開始段階または増悪段階において、より高い強度で投与され、続いて、維持段階において、より低い強度で投与される方法を提供する（開始段階、増悪段階、および維持段階は、それぞれ本明細書において説明されている通りである）。いくつかの実施形態において、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日４回投与され、続いて、維持段階において、１日３回、２回、または１回投与される。いくつかの実施形態において、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、開始段階または増悪段階において、１日３回投与され、続いて、維持段階において、１日２回または１回投与される。いくつかの実施形態において、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液は、開始段階において、１日２回投与され、続いて、維持段階において、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、開始段階または増悪段階において、約０．５ｗ／ｖ％のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液が局所投与され、続いて、維持段階において、約０．５ｗ／ｖ％未満のレプロキサラップまたは薬剤的に許容され得るその塩を含む点眼液が局所投与され、各点眼液の投与頻度は、上述した頻度から選択される。
【実施例】
【０１０７】
以下の実施例は、本発明を例証することを意図するものであり、本発明をそれらに限定するものとして解釈するべきではない。レプロキサラップは、過去に、例えば、ＷＯ２００６／１２７９４５（その内容全体は、参照により本明細書に援用される）において報告されているように合成することができる。
略語
ＣＡＥ：管理された有害環境（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）
ＧＭＰ：医薬品の製造および品質管理に関する基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）
ＩＣＨ：医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｆｏｒ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）
ＯＤ：右眼
ＯＳ：左眼
ＯＵ：両眼
ＰＲＮ：必要に応じて
ＱＤ：１日１回
ＱＩＤ：１日４回
ＱＳ：十分量
実施例１．ドライアイ疾患に罹患している対象における、ビヒクルと比較した、レプロキサラップ点眼液（０．２５％および０．１％）の安全性および有効性を評価するための多施設共同無作為二重盲検平行群比較ビヒクル対照フェーズ２ｂ臨床試験
【０１０８】
目的：
・ドライアイ疾患の徴候および症状エンドポイントに関する、ベースラインから２週、４週、８週、および１２週までの変化スコアに基づいて、レプロキサラップ点眼液（０．２５％および０．１％）の有効性を評価すること。
・フェーズ３試験におけるエンドポイントの選択および標本サイズを確証するために、ドライアイ疾患の徴候および症状の処置における、ビヒクルに対する、レプロキサラップ点眼液（０．２５％および０．１％）の有効性エンドポイントについての効果サイズを評価すること。
・ドライアイ疾患の徴候および症状の処置における、ビヒクルに対する、レプロキサラップ点眼液（０．２５％および０．１％）の安全性および忍容性を評価すること。
【０１０９】
治験薬
１）レプロキサラップ点眼液（０．２５％）
２）レプロキサラップ点眼液（０．１％）
３）ビヒクル点眼液
【０１１０】
フェーズ２ｂ試験において、レプロキサラップは、本明細書に記載されているように、点眼液として製剤化した。
【０１１１】
期間：対象の参加期間は、およそ１４週間（９８日間）と見積もられた。
【０１１２】
剤形／投薬レジメン／滴下／適用／用途：スクリーニング：来院１と２の間、すべての対象は、連続１４日間（±２）、導入（ビヒクル）点眼液を、両眼に、ＱＩＤ（１日４回）で、自分で投与した。
【０１１３】
処置：１２週間（８４±３日）の処置期間の間、濃度０．１％、０．２５％のレプロキサラップ点眼液、またはビヒクル点眼液を、両眼局所投与によって、ＱＩＤ（１日４回）で投与した。対象は、３つの処置群の１つに無作為化（１：１：１）され、来院２において、ポストＣＡＥ（登録商標）アセスメントの後、試験薬を投与された。
【０１１４】
来院スケジュールの概要：およそ１４週間のコースで６回の来院
・来院１＝−１４±２日、ＣＡＥ（登録商標）スクリーニング
・来院２＝１日、ＣＡＥ（登録商標）確認／ベースライン
・来院３＝１５±２日、２週間フォローアップ
・来院４＝２９±２日、４週間フォローアップ
・来院５＝５７±３日、８週間フォローアップ
・来院６＝８５±３日、１２週間ＣＡＥ（登録商標）フォローアップおよび試験離脱
【０１１５】
状態／疾患：ドライアイ疾患（ＤＥＤ）
【０１１６】
選択基準：処置のための対象は、以下の基準に基づくものであった：
１  年齢が少なくとも１８歳に達しており、性は両方、人種は問わない；
２  書面によるインフォームドコンセントに同意し、医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律（ＨＩＰＡＡ）の様式に署名する；
３  来院１の前、少なくとも６か月間のドライアイ歴の申告があった；
４  来院１から６か月以内に、ドライアイ症状のための点眼剤の使用歴があるか、または使用希望歴があった；
５  来院１および来院２のプレＣＡＥ（登録商標）において、少なくとも１つの症状について、Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）眼部不快感および４症状質問事項による２またはそれ超のスコアの申告があった；
６  来院１および来院２において、シルマー試験スコアが１０ｍｍまたはそれ未満かつ１ｍｍまたはそれ超であった；
７  来院１および来院２のプレＣＡＥ（登録商標）において、涙液層破壊時間（ＴＦＢＵＴ（Ｃｏｐｒ．））が５秒またはそれ未満であった；
８  来院１および来院２のプレＣＡＥ（登録商標）において、少なくとも１つの領域（例えば、下側、上側、または中央部）において、角膜のフルオレセイン染色スコアが２またはそれ超であった；
９  来院１および来院２のプレＣＡＥ（登録商標）において、下側、上側、および中央領域の合計に基づいて、角膜合計のフルオレセイン染色スコアが４またはそれ超である；
１０  来院１および来院２のプレＣＡＥ（登録商標）において、側頭側および鼻側領域の合計に基づいて、リサミングリーン結膜合計スコアが２またはそれ超であった；
１１  来院１および２において、ＣＡＥ（登録商標）に対して、下記に示すような反応を示した：
Ａ．ＣＡＥ（登録商標）曝露後、少なくとも片方の眼の下側領域中に、フルオレセイン染色において、少なくとも１ポイントまたはそれ超の上昇がある；
Ｂ．ＣＡＥ（登録商標）曝露の間に、少なくとも片方の眼について、連続した２つまたはそれを超える時点において、眼部不快感スコアが３またはそれ超であると申告がある（対象が、いずれかの眼について、時点＝０において、３と評価される眼部不快感を有していた場合、その対象は、その眼についての２回の連続した測定において４と評価される眼部不快感を申告するに違いない）。注：対象は、時点＝０において、眼部不快感スコアが４ではあり得ない）
１２  少なくとも片方の眼（同じ眼）が、上記基準６、７、８、９、１０、および１１をすべて満たしていた。
【０１１７】
除外基準：対象は、以下の基準に基づいて除外された：
１  来院１において、臨床的に重要な何らかの細隙灯所見（活動性眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、眼瞼縁の炎症、または治療的処置を必要とする活動性の眼のアレルギーが含まれ得る）を有していた、および／または、治験担当医師の意見として、試験パラメーターに抵触した恐れがあった；
２  来院１において、進行中の眼感染症（細菌性、ウイルス性、または真菌性）、または活動性の眼炎症と診断された；
３  来院１の７日以内にコンタクトレンズを装用した、または試験期間にコンタクトレンズの使用が予期される；
４  来院１の２時間以内に、何らかの点眼剤を使用した；
５  この１２か月以内に、レーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ（レーシック））の手術を受けた；
６  来院１の９０日以内に、０．０５％シクロスポリン点眼液または５．０％リフィテグラスト点眼液を使用した；
７  試験期間の間に何らかの眼科および／または眼瞼手術が予定されている、または来院１の６か月以内に何らかの眼科手術を受けた；
８  一時的な涙点プラグ（来院１の３０日以内の間持続したものではない）を使用している、または試験期間に使用が予期される；
９  現在何らかの局所眼科処方薬（緑内障のための医薬が含まれる）、または市販の（ＯＴＣ）点眼液、人工涙液、ゲル、もしくはスクラブの投与を受けており、かつ、臨床試験の期間、これらの医薬を中断することができない（試験で許容され得る医薬を除く）；
１０  来院１において、両眼について、矯正視力が、ＥＴＤＲＳ（Ｅａｒｌｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  Ｓｔｕｄｙ）スケールで評価して、最小視角の対数（ｌｏｇＭＡＲ）で＋０．７以上であった；
１１  妊娠中、授乳中、または妊娠計画中の女性である；
１２  妊娠可能である場合、来院１および来院６（または、早期中止の来院）において、尿妊娠検査を受けることを望まない。妊娠不可能とは、永久不妊化された（例えば、子宮摘出術または卵管結紮術を受けた）女性、または閉経した（連続１２か月間月経がない）女性と定義される。
１３  許容できる避妊手段を用いていない、妊娠可能な男性または女性である。許容できる避妊手段としては、ホルモンによる避妊（経口避妊薬、インプラント型避妊薬、注射避妊薬、または経皮避妊薬）；機械的避妊（ペッサリーまたはコンドームなどのバリアーと殺精子剤の併用）；子宮内避妊具（ＩＵＤ）；またはパートナーの外科的避妊があげられる。性的に未成熟な男性または女性については、禁欲は適切な避妊手段とみなされていてもよいが、試験期間中に対象が性的に成熟した場合、試験の残りの期間について、上記した適切な避妊手段の使用に同意していなければならない。
１４  本発明の点眼液またはその成分に対して、アレルギーおよび／または感受性があることが分かっていた；
１５  治験担当医師が、対象を重大なリスクに曝し得る、臨床試験結果を混乱させ得る、または対象の臨床試験参加に対する重大な支障となり得る状態がある、またはそのような状況にあると感じた；
１６  現在治験薬の試験または治験デバイスの試験に登録されている、または来院１の３０日以内に治験薬または治験デバイスを使用した；
１７  以前にレプロキサラップ点眼液を使用した；
１８  現在、眼の乾燥を引き起こすことが知られている何らかの医薬を使用しており、その医薬が、来院１の前少なくとも３０日間、安定的な投与レジメンに基づいて使用されていない；
１９  指示（すべての試験評価および来院に参加することが含まれる）に従うことができない、または従おうとしない；
【０１１８】
臨床試験において、以下の有効性測定値およびエンドポイントを使用した：
・リサミングリーン染色（Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）スケール）；領域：下側、上側、中央部、側頭側、鼻側、角膜合計、結膜合計、および全眼スコア）
・フルオレセイン染色（Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）スケール）；領域：中央部、上側、下側、側頭側、鼻側、角膜合計、結膜合計、および全眼スコア）
・涙液層破壊時間
・無麻酔シルマー試験
・眼の不快感に関するＯｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）スケール
・Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）眼部不快感および４症状質問事項
・眼表面疾患インデックス（ＯＳＤＩ）（Ｃｏｐｒ．）
・ＳＡＮＤＥ質問事項
・涙液浸透圧
【０１１９】
安全性測定値：
・視力
・細隙灯評価
・有害事象の疑い
・眼内圧（ＩＯＰ）
・散瞳眼底検査
【０１２０】
全体的な統計学的方法および分析の種類
【０１２１】
標本サイズ：ＤＥＤハイブリッドＣＡＥ研究デザインおよびその他の開発プログラムを用いた先行するフェーズ２およびフェーズ３臨床試験結果、ならびにレプロキサラップを用いたフェーズ２ａで観察された処置後４週間のベースラインからの変化についての効果サイズに基づいて、一群あたり１００という研究標本サイズを選択した。この標本サイズは、レプロキサラップ対ビヒクルに関するＤＥＤ徴候および症状エンドポイントについての効果サイズを評価するのに十分であると考えられ、レプロキサラップを用いたフェーズ３試験についてのエンドポイントの選択および必要な標本サイズが確証された。共通標準偏差を０．５６と仮定した下側リサミングリーン染色（Ｏｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）スケール）についての効果サイズ０．２６の検出、および共通標準偏差を０．９７と仮定した眼の不快感に関するＯｒａ  Ｃａｌｉｂｒａ（登録商標）スケールを用いて評価した眼部不快感についての効果サイズ０．４４の検出において、一群あたり１００という標本サイズによって、α＝０．０５で９０％の検出力が得られた。
【０１２２】
有効性分析
・ＤＥＤ徴候および症状エンドポイント（どちらもプレＣＡＥおよびＣＡＥエンドポイント）についての、レプロキサラップによるベースラインから２、４、８、および１２週までの変化スコアを評価した。各エンドポイントは、両側アルファ水準０．０５で分析され、この調査研究において全体の第一種の過誤は制御しなかった。
・ＤＥＤ徴候および症状エンドポイント（どちらもプレＣＡＥおよびＣＡＥエンドポイント）についての、レプロキサラップ対ビヒクルのベースラインから２、４、８、および１２週までの変化スコアの効果サイズを評価し、主要評価項目パラメーターについてのエンドポイントの選択およびレプロキサラップを用いたフェーズ３試験のための標本サイズが確証された。
・ＤＥＤ徴候および症状エンドポイント（どちらもプレＣＡＥおよびＣＡＥエンドポイント）についての、レプロキサラップ対ビヒクルのベースラインから２、４、８、および１２週までの変化スコアの効果サイズに関するサブグループ分析［サブグループは、統計分析計画（ＳＡＰ）において前向きに選抜された］。
【０１２３】
【表１】
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【０１２４】
【表２】
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【０１２５】
フェーズ２ｂのデータを図１〜９および表１〜３に示す。
【０１２６】
フェーズ２ｂ臨床試験からの重要な知見
１．多数の徴候および症状にわたって立証されたフェーズ２ｂからの早発性の効果
・０．２５％群において、第１研究エンドポイント（２週または４週）で観察された過半数（＞５０〜１００％）の効果（対ビヒクル）
〇  ４つの症状エンドポイントのうちの３つについて、ポジティブな早期発現：ＯＤＳ、ＯＤ４ＳＱ、ＯＳＤＩ
・ＳＡＮＤＥについてネガティブ
〇  ４つの徴候エンドポイントのうちの３つについて、ポジティブな早期発現：総リサミングリーンスコア、総フルオレセインスコア、涙液浸透圧
・ＴＦＢＵＴ（登録商標）についてネガティブ（４週において定義に合致した）
・１２週においてのみシルマー試験が実施された
２．０．１％〜０．２５％の用量強度で用量作用が実証された
３．より後の時点において、０．１％レプロキサラップがより高い用量効果に合致した
・徴候、特に眼球の着色についての最も明瞭な効果
・０．２５％群において、コンプライアンスが最低であった（非遵守が、０．１％群では３％、ビヒクル群では１％であったのに対し、０．２５％群では８％）
４．試験期間が長くなるにつれて、ビヒクルの効果が上昇した
・徴候、特に眼球の着色について最も明瞭な効果が観察された
・ＤＥＤにおいて、２〜３か月付近にプラトーを有する通常のパターン
・フェーズ２ｂにおいて、ＱＩＤ（１日４回）のビヒクルによって、本効果の上昇が予期された
【表３】
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【０１２７】
本発明の多数の実施形態を説明してきたが、示された基本的な実施例を変更し、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明白である。よって、本発明の範囲は、例示目的で示された特定の実施形態によってではなく、添付された特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されるであろう。
【０１２８】
本明細書において引用されたすべての刊行物、特許、特許出願、およびその他の文献は、個々の刊行物、特許、特許出願、およびその他の文献が、それぞれ個別に参照によりすべての目的のために援用されるべきものと示されている場合と同程度に、参照により、その全体がすべての目的のために本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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