【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年10月1日(2010.10.1)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
米国特許第5,084,277号および 第5,116,619号（いずれもGreco等）にはプロゲステロン含有錠剤の調製法およびその調製された錠剤が記載されている。グレコ等（Greco et al.)の方法は、プロゲステロンの湿潤顆粒を錠剤にする方法である。当該技術分野でよく知られているように、湿潤顆粒法は錠剤にするまでに数工程を要する。それらの工程により湿潤顆粒法による錠剤の製造コストが著しく高くつく。特に、湿潤顆粒法よりも少ない工程からなり主要物質が乾燥状態で錠剤化できる「直接圧縮」法と比べると高い。グレコ等は、入手可能なプロゲステロンがバルク特性を有し、ARTに用いるのに必要な濃度（典型的には、１０００ｍｇ錠当たりプロゲステロン約５０−１００ｍｇ）にするには直接圧縮法は不適切であるため、湿潤顆粒技術を用いている。グレコは、経済的により好ましい直接圧縮法によるプロゲステロンの錠剤化を如何にすれば可能であるかについて何らの示唆も示してはいない。
プロゲステロン含有錠剤の調製に湿潤顆粒法を用いると錠剤に発泡剤を配合することができない。錠剤を経膣投与する場合に、発泡剤を配合すれば、発泡剤が錠剤の溶解ならびにプロゲステロンの血流中への吸収を助けるため有用である。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
本発明の他の好ましい態様によれば、
微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し、
該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得、
該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合し、
ついで該発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合した実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを直接圧縮して錠剤を調製する
工程からなる、全身用プロゲステロンの経膣投与用錠剤の調製法を提供するものである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
本発明のさらに他の好ましい態様によれば、
微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し、
該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得、
第１潤滑剤を篩にかけて篩分け第１潤滑剤を得、
該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、該篩分け第１潤滑剤および第１充填剤または崩壊剤から選ばれる物質と混合して、第１混合物を調製し、
該第１混合物を、乾燥粉末を結合する結合剤と混合して、第２混合物を調製し、
発泡剤と第２充填剤の第１量とを均質に混合して第３混合物を調製し、
該第３混合物を篩にかけて篩分け第３混合物を得、ついで該篩分け第３混合物を該第２混合物と均質に混合して第４混合物を調製し、
該第４混合物を該第２充填剤の第２量と均質に混合して第５混合物を調製し、
第２潤滑剤および鹸化剤または第３潤滑剤から選ばれる物質を篩にかけて、それぞれ、篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤を得、
該篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤と該第５混合物とを均質に混合して第６混合物を調製し、
ついで該第６混合物を直接圧縮により打錠して錠剤を調製する
工程からなる、全身用プロゲステロンの経膣投与用錠剤の調製法を提供するものである。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
本発明の好ましい１つの態様では、該第１潤滑剤が二酸化ケイ素（コロイド無水シリカ）である。
本発明の他の好ましい態様では、第１充填剤または崩壊剤から選ばれる物質が、本技術分野においてよく知られているコーンスターチ１５００またはがトウモロコシ（トウモロコシの実）、ジャガイモ、または小麦から得られるデンプンの如き良好な流動性を有するデンプンである。
本発明の好ましい態様では、乾燥粉末を結合する結合剤がポリビニルピロリドン（ポビドン）、例えばポビドン３０である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
本発明の好ましい態様では、該発泡剤が、医薬上許容されるカルボン酸またはジカルボン酸、例えばアジピン酸または酒石酸と、HCO3-の医薬上許容される塩、例えば重炭酸ナトリウムとの混合物である。好ましくは、該酸と重炭酸塩が-COOH基の過剰モル量を与える量で存在する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
本発明の好ましい１態様では、発泡剤が、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤との均質混合の前に調製される。本発明の他の好ましい態様では、該発泡剤が、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤との均質混合の際にその混合処理の１部としてその場で調製される。
本発明の好ましい態様では、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤との均質混合が、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤とを非均質的に混合し、得られる非均質混合物を約４００-４５０ミクロン、好ましくは約４２５ミクロンの平均孔径を有する篩を通して該第３混合物を得る。
本発明の好ましい態様では、該発泡剤が錠剤の約６−１０重量％、好ましくは約８重量％含まれる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
本発明の好ましい１態様では、該第２混合物と該第３混合物とを均質混合して該第４混合物を得る工程が、該第２混合物と該第３混合物とを非均質的に混合して非均質混合物を得、該非均質混合物を約４００-４５０ミクロン、好ましくは約４２５ミクロンの平均孔径を有する篩を通して該第４混合物を得ることからなる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
本発明の他の好ましい態様によれば、微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し；該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得；該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合し；ついで該発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合した実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを直接圧縮して錠剤を調製する工程によって調製される錠剤を提供するものである。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
本発明の他の好ましい態様によれば、微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し；該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得；第１潤滑剤を篩にかけて篩分け第１潤滑剤を得；該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、該篩分け第１潤滑剤および第１充填剤または崩壊剤から選ばれる物質と混合して、第１混合物を調製し；該第１混合物を、乾燥粉末を結合する結合剤と混合して、第２混合物を調製し；発泡剤と第２充填剤の第１量とを均質に混合して第３混合物を調製し；該第３混合物を篩にかけて篩分け第３混合物を得；ついで該篩分け第３混合物を該第２混合物と均質に混合して第４混合物を調製し；該第４混合物を該第２充填剤の第２量と均質に混合して第５混合物を調製し；第２潤滑剤および鹸化剤または第３潤滑剤から選ばれる物質を篩にかけて、それぞれ、篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤を得；該篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤と該第５混合物とを均質に混合して第６混合物を調製し；ついで該第６混合物を直接圧縮により打錠して錠剤を調製する工程によって調製される錠剤を提供するものである。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
本発明の好ましい態様によれば、プロゲステロン約６-２０重量％および発泡剤約５-１２重量％を含有する錠剤を提供するものである。本発明の好ましい態様では、プロゲステロン約８-１２重量％を含有する錠剤を提供するものである。本発明の好ましい態様では、発泡剤約６-８重量％を含有する錠剤を提供するものである。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
実施例１
錠剤の製法
工程１：微粒子化プロゲステロン１０００ｇに蒸留水２８０ｇを加え、３０分間かけて、プラネタリーミキサーを用いて混合した。混合後湿潤した微粒子化プロゲステロンを約４−５ｍｍの厚さに、パンの上に広げ、ついでこのパンを５８℃のオーブンに入れた。微粒子化プロゲステロンの水分が実質的に０％に減少したときに、乾燥した微粒子化プロゲステロンを直ちに以下に述べる工程２に使用するか、或いは工程２の後半で使用するため、乾燥、封緘した容器に保存した。
工程２：コロイド状無水シリカ（アエロジル３８０；２５ｇ）を４２５ミクロンの孔径を有するラッセル篩で篩いにかけ、アンゲルスマン（Angelsman)ミキサーを用いて、３２ＲＰＭで、工程１で得た微粒子化プロゲステロン１０００ｇ、およびトウモロコシ１５００デンプン２１００ｇを１０分間混合し、"混合物Ａ"を調製した。１０分間の撹拌の終わりに、４９０ｇのポビドン３０を混合物Ａに加え、さらに１０分間撹拌し、"混合物Ｂ"を調製した。
工程３：乳糖（Ludipress, BASF,３８００ｇ）、アジピン酸（５７０ｇ）および重炭酸ナトリウム（４３０ｇ）をアンゲルスマン（Angelsman)ミキサーを用いて、３２ＲＰＭで、１０分間室温で混合した。ついで、混合物を４２５ミクロンの孔径を有するラッセル篩で篩いにかけ、"混合物Ｃ"を調製した。
工程４：混合物Ｂと混合物Ｃをアンゲルスマン（Angelsman)ミキサーを用いて、３２ＲＰＭで、１０分間室温で混合し、"混合物Ｄ"を得た。
工程５：混合物Ｄ（８４１５ｇ）と乳糖（Ludipress, ３８００ｇ）をアンゲルスマン（Angelsman)ミキサーを用いて、３２ＲＰＭで、１０分間室温で混合し、"混合物Ｅ"を得た
工程６：ステアリン酸マグネシウム（２３０ｇ）とラウリル硫酸ナトリウム（５０ｇ）を１２５ミクロンの孔径を有するラッセル篩で篩いにかけ、このステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムを混合物Ｅとアンゲルスマン（Angelsman)ミキサーを用いて、２０分間室温で混合し、"混合物Ｆ"を得た。
工程７：混合物ＦをEko Korsch Press を用いて、直接圧縮し、錠剤を得た。この実施例に掲げた成分の量は１錠当たり約１００ｍｇのプロゲステロンを含有する１０，０００錠を作製するに適した量である。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
パートＢ：本発明に従う膣錠の型の微粒子化プロゲステロンの単回投与の薬物動態
２週間の休止（washout)後、パートＡと同じ対象者に再び４ｍｇのエチニルエストラジオール（Estrofem）を１４日間投与した。１４日目に、パートＡと同じ操作を繰り返した。但し、この時はプラスチック投与器を用い１００ｍｇのプロゲステロン含有本発明に従う発泡性錠剤を挿入するよう指示された。プロゲステロン濃度を測定のための採血はパートＡと同じ間隔で行った。
試料はImmulite エンザイムイミュノアッセイ(Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) を用い検定し、血漿プロゲステロン（ＳＩ変換ファクター３．１８；感度１．２ｎｇ/ｍｌ（０．６ｎｍｏｌ/Ｌ、変数精度の内外検定係数<１０％））およびエストラジオール（Ｅ２）（ＳＩ変換ファクター３．６７；感度０．２ｐｇ/ｍｌ（４４ｐｍｏｌ/Ｌ、変数精度の内外検定係数<１０％））を測定した。濃度曲線から計算した薬物動態パラメーターについて２つの試験群間をウイルコキソン２−サンプル試験、クラスカル-ヴァリス試験および分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって比較した。ステューデントのＴ検定は２つの処理パートのエストロゲン濃度を比較するために用いた。
表ＩＶは実施例５に試験に参加した１３人の婦人の基礎状況(baseline)項目を要約した。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
上記実施例で説明した成分の量および割合は単に例示であり、そしてこれらの量および割合は本発明の範囲内で変えられる。例えば、実施例１において、発泡剤の量は実施例１で記載の方法の最終産物である錠剤の約８重量％である。しかし、発泡剤が発明の実施の際に省略されてもよいし、あるいは錠剤の約１２重量％までの量に含めてもよい。好ましくは発泡剤の割合は錠剤の約５−１２重量％、より好ましくは６−８重量％である。同様に、プロゲステロンの割合は錠剤の約２０重量％まで、好ましくは約６−２０重量％、より好ましくは約８−１２重量％である。
明快にするために、別々の具体化の文脈で記載している発明の種々の特徴は結合し１つの具体例にしてもよいと理解される。逆に、１つの具体例の文脈に略して記載している発明の種々の特徴は別々に、あるいは適当なサブコンビネイションの形しにしてもよい。
また、本発明は特に上に記し、示したことによって限定されないと当業者によって理解される。むしろ本発明の範囲は請求の範囲(claims)によってのみ限定される。