【手続補正書】
【提出日】平成22年5月14日(2010.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2009538327.tif 000001
[式中、
Ｊは、５〜１２員の単環または縮合炭素環、アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ１は、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または５〜７員窒素含有非芳香性ヘテロ環であり；
Ｗ−Ｒ２は、環Ａ上の何れかの位置にある置換基であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ２(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ８、−ＣＲ１０=ＣＲ１０−Ｒ８、または
【化２】
2009538327.tif 000002
であり、ここに、環Ｅは、所望により置換されていてもよい５〜７員の単環または縮合炭素環またはヘテロ環であるか；または
Ｗ−Ｒ２は一緒になってＣ１−６アルキル、５〜７員アリールまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７を形成し；
Ｙは、ＳＯ２Ｒ３、−(ＣＯ)−ＮＲ−Ｒ３、−(ＣＯ)−Ｏ−Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＲ１０＝ＣＲ１０−Ｒ８、−ＣＲ[(ＣＲ２)l−Ｒ８]２、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ９、ＮＲ６Ｒ７、
【化３】
2009538327.tif 000003
、または所望により置換されていてもよい５〜７員環の炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ４はＹと共に、所望により置換されていてもよい５〜１２員非芳香性ヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＲ９またはＲ９であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であるか；またはＲ６およびＲ７はＮと共に、所望により置換されていてもよい５〜７員の単環または縮合ヘテロ環を形成してもよく；
Ｘ、Ｒ８およびＲ９は独立に、所望により置換されていてもよい５〜７員炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであってもよく；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、ここに、各炭素は、所望により置換されていてもよくまたはＮＲ、ＯまたはＳに交換されていてもよく；
ｉは、０〜１であり；
ｋ、ｌおよびｍは、独立に０〜６であり；
ｎは、１〜６であり；そして
ｐは、０〜３である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−(ＣＨ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２ＮＨ２であって、ここに各ｌが０〜１であるか；またはＲ１がピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ２(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であり；そしてｋが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、所望により置換されていてもよいフェニル、チエニル、Ｃ５−７シクロアルキル、フラニル、ピペリジニル、メチレンシクロヘキシル、
【化４】
2009538327.tif 000004
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＳＯ２Ｒ３、−(ＣＯ)−ＮＨ−Ｒ３または−(ＣＯ)−Ｏ−Ｒ３であり；このＲ３がＣ１−６アルキル、−(ＣＲ２)ｌ−シクロプロピルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であって、ここにＲ８が所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、または所望により置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、ピペリジニル、Ｃ５−７シクロアルキル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、
【化５】
2009538327.tif 000005
であるか；またはＲ４がＹと共に所望により置換されていてもよいピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはテトラヒドロナフタレニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｊ−(Ｒ５)ｐが一緒になって式：
【化６】
2009538327.tif 000006
[式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４は、独立にＮ、ＣＨであるか、またはＲ５に結合している時にはＣであり；
Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は、独立にＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＨであるか、またはＲ５に結合している時にはＣであり；
ｐは、０〜１であり；そして
Ｒ５は、ハロまたはＣ１−６アルキルである]
で示される基を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が所望により置換されていてもよいフェニル、Ｃ５−７シクロアルキル、ピペリジニル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、フラニル、
【化７】
2009538327.tif 000007
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｉが１であり；Ｘが所望により置換されていてもよいシクロヘキシル、フェニルまたはピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊがベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が式(２Ａ)または(２Ｂ)：
【化８】
2009538327.tif 000008
[式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、ＮＨ２、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＨ２)ｋ−または−Ｓ(Ｏ)(ＣＨ２)ｋ−であり、
Ｒ2は、所望により置換されていてもよいフェニルであるか、または
Ｗ−Ｒ２が一緒になってＣ１−6アルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルを形成し；
Ｙは、ＳＯ２Ｒ３または−(ＣＯ)−Ｏ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｌ−シクロプロピルまたは−(ＣＨ２)ｌ−Ｒ８であり、ここにＲ８は、所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４は、所望により置換されていてもよい、フェニル、ピペリジニル、Ｃ５−７シクロアルキル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、
【化９】
2009538327.tif 000009
であり；
ｉおよびｐは、０であり；
ｋは、１であり；
ｌは、０〜１であり；そして
ｍおよびｎは、独立に１〜４である]
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がピペリジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が式(３Ａ)または(３Ｂ)：
【化１０】
2009538327.tif 000010
[式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立にＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であるか、または
Ｒ６とＲ７はＮと一緒になって、所望により置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたはジアゼパニルを形成し；
Ｒ８は、所望により置換されていてもよい、フェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはチエニルであり；そして
ｉおよびｐは０である]
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１の化合物の治療的有効量と医薬的に許容される添加剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物を必要とする系または対象に投与して、チャネル活性化プロテアーゼを調節することを含む、チャネル活性化プロテアーゼを調節する方法。
【請求項１６】
チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ-１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物を、細胞、または器官系、またはヒトまたは動物対象に投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
細胞が気管支上皮細胞である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
この処置が必要な系または対象に有効量の請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物、および、所望により第二の治療剤との組み合わせであってもよいものを投与して、その病状を処置することを含む、チャネル活性化プロテアーゼが介在する病状を改善する方法。
【請求項２１】
チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−1)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
病状が、イオン輸送上皮を通過する液体の移動または呼吸器官における粘液および喀痰の蓄積、またはその組み合わせに関連している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
病状が、嚢胞性繊維症、原発性毛様体運動障害、肺癌、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息または呼吸器官感染症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
第二の治療剤が、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮａｓｅである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物、およびその所望により第二の治療剤との組合せであってもよいものの、チャネル活性化プロテアーゼを調節するための、使用。
【請求項２７】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物、およびその所望により第二の治療剤との組み合わせであってもよいものの、チャネル活性化プロテアーゼが介在する病状を処置するための薬剤の製造における、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明はまた、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする系または対象に投与し、それによってチャネル活性化プロテアーゼを調節することを含む、該チャネル活性化プロテアーゼを調節する方法を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
さらに別な側面では、本発明は、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、またはその医薬組成物の有効量を、所望により第二の治療剤と組み合わせて、そのような処置を必要とする系または対象に投与し、それによってこの病状を処置することを含む、チャネル活性化プロテアーゼが介在する病状を改善する方法を提供する。本発明の化合物と共に使用してもよい第二の治療剤の例には、これに限定するものではないが、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮａｓｅを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明の化合物を使用する前記方法では、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物を細胞または組織を含む系に投与してもよい。例えば、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物を、ヒトの細胞であってもよい気管支上皮細胞と接触させてもよい。他の態様では、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物をヒトまたは動物対象に投与してもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
用語「治療的有効量」は、研究者、動物医、医者その他の臨床医が求める細胞、組織、器官、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を示すであろう対象化合物の量を意味する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
参照化合物５６
【化７６】
2009538327.tif 000011
参照化合物５６は、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−アリルグリシンから製造する。