(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2022502480.tif 000093（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、本明細書に記載されるとおりである）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、並びに該化合物を含む組成物及び該化合物を使用する方法に関する。
2022502480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化８７】
2022502480.tif 000091
（式中、
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、又はニトロであり、
Ｒ２はヘテロシクリル又はヘテロシクリルアミノであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル又はハロＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり、
ＸはＯ又はＣＨ２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１がシアノであり、
Ｒ２が、（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフチリジニル、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、
１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル
１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、
１，２，３，４，４ａ，５，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
２，３，４，４ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、
アミノアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
アミノアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノオキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
Ｃ１〜６アルキルオキサジアザスピロ［４．５］デカニル、
Ｃ１〜６アルキルピペリジニルアミノ、
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、
ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
ジアザスピロ［３．６］デカニル、
ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
ジアザスピロ［４．５］デカニル、
ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
オキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
オキソジアザスピロ［４．４］ノナニル、
ピペラジニル（前記ピペラジニルは、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル及びピペリジニルから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基で置換されている）、
ピペリジニル（前記ピペリジニルは、非置換であるか、又はアミノ、アミノＣ１〜６アルキル、アゼパニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、カルバモイル、ハロゲン、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基で置換されている）、或いは
ピロリジニル（前記ピロリジニルは、非置換であるか、又はアミノ及びハロゲンから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基によって置換されている）であり、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンであり、
ＸがＯである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１がシアノであり、
Ｒ２が、（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフチリジニル、
２，２−ジメチルプロパノイルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、
１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル
１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、
１，２，３，４，４ａ，５，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
２，３，４，４ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、
アミノアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
アミノアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノオキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
メチルオキサジアザスピロ［４．５］デカニル、
メチルピペリジニルアミノ、
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、
ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
ジアザスピロ［３．６］デカニル、
ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
ジアザスピロ［４．５］デカニル、
ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
オキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
オキソジアザスピロ［４．４］ノナニル、
ピペラジニル（前記ピペラジニルは、非置換であるか、又はメチル、フェニル、ベンジル、アミノアセチル及びピペリジニルから独立して選択される、１、２若しくは３つの置換基で置換されている）、
ピペリジニル（前記ピペリジニルは、非置換であるか、又はアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アゼパニル、メチル、２，２−ジメチルプロパノイルアミノ、メチルピペラジニル、カルバモイル、フルオロ、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基で置換されている）、或いは
ピロリジニル（前記ピロリジニルは、非置換であるか、又はアミノ及びフルオロから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基によって置換されている）であり、
Ｒ３がメチルであり、
Ｒ４が、Ｈ又はフルオロであり、
ＸがＯである、
請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ２が、（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，５−ナフチリジン−１−イル、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル、１，２，３，４，４ａ，５，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、１−メチル−４−ピペリジニルアミノ、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−（３−カルバモイル）−１−ピペリジニル、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、２，３，４，４ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル、２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，８−ジアザスピロ［３．６］デカン−２−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル、２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、２−ベンジル−４−（４−ピペリジニル）ピペラジン−１−イル、２−ベンジルピペラジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、３−フェニルピペラジン−１−イル、４−（１−ピペリジニル）−１−ピペリジニル、４−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−１−ピペリジニル、４−（２−アミノアセチル）ピペラジニル、４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル、４−（アゼパン−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル、４−アミノ−１−ピペリジニル、４−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−フェニル−１−ピペリジニル、４−メチルピペラジニル、４−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジニル、４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジニル、６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル又はピペラジニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、
２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
アミノアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
アミノオキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、
ジアザスピロ［４．５］デカニル、
オキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
オキソジアザスピロ［４．４］ノナニル、
ピペラジニル（前記ピペラジニルは非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル若しくはフェニルＣ１〜６アルキルで置換されている）、或いは
ピペラジニル（前記ピペラジニルは、非置換であるか、又は、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルピペラジニル及びハロゲンから独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されている）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、アミノアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アミノオキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、ジアザスピロ［４．５］デカニル、オキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキソジアザスピロ［４．４］ノナニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ベンジルピペラジニル、メチルピペラジニルピペリジニル、アミノピペリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニル又はアミノハロピペリジニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジニル、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２−ベンジルピペラジン−１−イル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、４−アミノ−１−ピペリジニル、４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル、７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル又はピペラジニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルピペラジニルピペリジニル、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ジアザスピロ［４．５］デカニル、ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、アミノピペリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニルである、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジニル、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル、４−アミノ−１−ピペリジニル、４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がジアザスピロ［４．５］デカニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
Ｎ−［１−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］−４−ピペリジル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（アゼパン−１−イル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（アミノメチル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−［（３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−［（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［（３Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（４−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，２，３，４，４ａ，５，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［３．６］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−２−メチル−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（２−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［ｃｉｓ−（３ａＲ、６ａＲ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［ｃｉｓ−（３ａＳ、７ａＳ）−１，２，３，３ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，５−ナフチリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
エンド−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
エクソ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
１−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−４−フェニル−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（３Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−６−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、及び
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−ベンジル−４−（４−ピペリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
から選択される、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項１３】
以下の工程：
ａ）塩基の存在下での、式（ＶＩ）
【化８８】
2022502480.tif 000092
の化合物とアミン（ＶＩＩ）との反応；
ここで、塩基はＫ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ又はＣｓ２ＣＯ３であり、ＲはＭｓ、Ｔｓ、又はＴｆであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のように定義される、
のいずれかを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１４】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための薬品の前記調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＴＬＲ７又はＴＬＲ８又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記ＴＬＲ７及びＴＬＲ８アンタゴニストとしての、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の前記治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項２１】
請求項１３に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項２２】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の前記治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項で定義されたような治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
本明細書で上述した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療に有用なＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫性結合組織病（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＴＤ）には、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐｒｉｍａｒｙ  Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ／ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ：ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、及び全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＳＳｃ）などのプロトタイプの自己免疫症候群が含まれる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、１００，０００人あたり２０〜１５０人の有病率を有するプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚や関節で一般的に観察される症状から腎不全、肺不全、又は心不全に至るまで、さまざまな臓器において広範な炎症や組織損傷を引き起こす。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬で治療されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、過去５０年間にＦＤＡが承認した唯一の狼瘡薬であるが、ＳＬＥ患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１１，３７７，７２１．）。抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患及び自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性が高い、新規治療法が必要とされている。
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ  Ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＬＲ）は、さまざまな免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ｐａｔｔｅｒｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＲＲ）の重要なファミリである。自然宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８、及び９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８及びＴＬＲ９は、それぞれ一本鎖ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ：ｓｓＲＮＡ）及び一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７／８／９の異常な核酸感知は、幅広い自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の重要なノードと見なされている（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１．Ｊｉｍeｎｅｚ−Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ．２０１６，１５，１．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１６，５０，１．）。したがって、ＴＬＲ７／８／９は、ステロイドを含まず非細胞毒性の効果的な経口薬が存在しない自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の新しい治療標的であり、これらの経路を非常に上流から阻害することにより、満足のいく治療効果を提供することができる。安全性の観点から、複数の核酸感知経路（例えば、他のＴＬＲ、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ）があるため、そのような冗長性は、ＴＬＲ７／８／９阻害の存在下でも感染への応答を可能にするはずである。このように、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の治療のために、ＴＬＲ７／８／９を標的とし、それらを抑制する経口化合物を提案し、発明した。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2022502480.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、又はニトロであり、
Ｒ２はヘテロシクリル又はヘテロシクリルアミノであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル又はハロＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり、
ＸはＯ又はＣＨ２である）
の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【０００５】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の新規の化合物と、その製造と、本発明に従った化合物に基づく薬品及びその製造と、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用と、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための使用と、に関する。式（Ｉ）の化合物は、優れたＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、溶解性、ヒトミクロソーム安定性及びＳＤＰＫプロファイル、並びに低いＣＹＰ阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
用語「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルである。
【０００７】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【０００８】
用語「ハロＣ１〜６アルキル」とは、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１〜６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、若しくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、若しくはトリフルオロエチル、又はモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、若しくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。
【０００９】
用語「ハロピペリジニル」とは、ピペリジニル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているピペリジニル基を意味する。ハロピペリジニルの例としては、フルオロピロリジニル及びジフルオロピペリジニルが挙げられる。
【００１０】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環状ヘテロ原子からなる３〜１２個の環状原子からなる一価の飽和又は部分的に不飽和の一価又は二価の環状環系を示し、残りの環状原子は炭素である。特定の実施形態では、ヘテロシクリルとは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜１０個の環原子の一価である飽和単環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルが含まれる。ヘテロシクリルは完全に又は部分的に飽和させることができる。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフチリジニル、３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４，４ａ、５，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、２，３，４，４ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキサジアザスピロ［４．５］デカニル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、ジアザスピロ［２．５］オクタニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［３．４］オクタニル、ジアザスピロ［３．５］ノナニル、ジアザスピロ［３．６］デカニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、ジアザスピロ［４．５］デカニル、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、オキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、及びオキソジアザスピロ［４．４］ノナニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、及びジヒドロピラニルである。単環式又は二環式ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜６アルキル、又はヘテロシクリルによってさらに置換することができる。
【００１１】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
【００１２】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の不斉中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。
【００１３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００１４】
「薬学的に許容される酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
【００１５】
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
【００１６】
用語「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を意味する。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、それらの物理的特性及び生物学的効果を変化させ得る。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要になる。
【００１７】
用語「治療有効量」とは、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を治療若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、並びにその他の要因に応じて異なる。
【００１８】
用語「医薬組成物」とは、治療有効量の活性医薬成分と、薬学的に許容される添加剤とを含み、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物又は溶液を意味する。
【００１９】
ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2022502480.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、又はニトロであり、
Ｒ２はヘテロシクリル又はヘテロシクリルアミノであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル又はハロＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素又はハロゲンであり、
ＸはＯ又はＣＨ２である）
の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１がシアノであり、
Ｒ２が、（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフチリジニル、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、
１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、
１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、
１，２，３，４，４ａ、５，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
２，３，４，４ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、
アミノアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
アミノアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノオキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
Ｃ１〜６アルキルオキサジアザスピロ［４．５］デカニル、
Ｃ１〜６アルキルピペリジニルアミノ、
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、
ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
ジアザスピロ［３．６］デカニル、
ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
ジアザスピロ［４．５］デカニル、
ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
オキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
オキソジアザスピロ［４．４］ノナニル、
ピペラジニル（該ピペラジニルは、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル及びピペリジニルから独立して選択される１、２又は３つの置換基で置換されている）、
ピペリジニル（該ピペリジニルは、非置換であるか、又はアミノ、アミノＣ１〜６アルキル、アゼパニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、カルバモイル、ハロゲン、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基で置換されている）、或いは
ピロリジニル（該ピロリジニルは、非置換であるか、又はアミノ及びハロゲンから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基によって置換されている）であり、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンであり、
ＸがＯである、
の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１がシアノであり、
Ｒ２が、（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフチリジニル、
２，２−ジメチルプロパノイルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、
１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、
１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、
１，２，３，４，４ａ、５，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、
２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
２，３，４，４ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、
アミノアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
アミノアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノオキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
メチルオキサジアザスピロ［４．５］デカニル；
メチルピペリジニルアミノ、
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、
ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
ジアザスピロ［３．６］デカニル、
ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
ジアザスピロ［４．５］デカニル、
ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
オキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
オキソジアザスピロ［４．４］ノナニル、
ピペラジニル（該ピペラジニルが、非置換であるか、又はメチル、フェニル、ベンジル、アミノアセチル及びピペリジニルから独立して選択される、２若しくは３つの置換基で置換されている）、
ピペリジニル（該ピペリジニルが、非置換であるか、又はアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アゼパニル、メチル、２，２−ジメチルプロパノイルアミノ、メチルピペラジニル、カルバモイル、フルオロ、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基で置換されている）、或いは
ピロリジニル（該ピロリジニルが、非置換であるか、又はアミノ及びフルオロから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基によって置換されている）であり、
Ｒ３がメチルであり、
Ｒ４が、Ｈ又はフルオロであり、
ＸがＯである、
の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）（ｉｉｉ）記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２が、（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，５−ナフチリジン−１−イル、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル、１，２，３，４，４ａ，５，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、１−メチル−４−ピペリジニルアミノ、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−（３−カルバモイル）−１−ピペリジニル、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、２，３，４，４ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル、２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，８−ジアザスピロ［３．６］デカン−２−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル、２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、２−ベンジル−４−（４−ピペリジニル）ピペラジン−１−イル、２−ベンジルピペラジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、３−フェニルピペラジン−１−イル、４−（１−ピペリジニル）−１−ピペリジニル、４−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−１−ピペリジニル、４−（２−アミノアセチル）ピペラジニル、４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル、４−（アゼパン−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル、４−アミノ−１−ピペリジニル、４−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−フェニル−１−ピペリジニル、４−メチルピペラジニル、４−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジニル、４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジニル、６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル又はピペラジニルである。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）（ｉｖ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ２が、
１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、
２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
アミノアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
アミノオキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、
ジアザスピロ［４．５］デカニル、
オキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
オキソジアザスピロ［４．４］ノナニル、
ピペラジニル（該ピペラジニルが非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル若しくはフェニルＣ１〜６アルキルで置換されている）、或いは
ピペラジニル（該ピペラジニルが、非置換であるか、又は、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルピペラジニル及びハロゲンから独立して選択される２若しくは３つの置換基で置換されている）、である。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｖ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２が、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、アミノアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アミノオキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、ジアザスピロ［４．５］デカニル、オキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキソジアザスピロ［４．４］ノナニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ベンジルピペラジニル、メチルピペラジニルピペリジニル、アミノピペリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニル又はアミノハロピペリジニルである。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｖｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２が、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジニル、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２−ベンジルピペラジン−１−イル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、４−アミノ−１−ピペリジニル、４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル、７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル又はピペラジニルである。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｖ）又は（ｖｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルピペラジニルピペリジニル、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ジアザスピロ［４．５］デカニル、ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル、アミノピペリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニルである。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）（ｖｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２が、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジニル、１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル、４−アミノ−１−ピペリジニル、４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニルである。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）（ｖｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２がジアザスピロ［４．５］デカニルである。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）（ｘ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２が２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルである。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、（ｘｉｉ）以下の式（Ｉ）の特定の化合物：
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
Ｎ−［１−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］−４−ピペリジル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（アゼパン−１−イル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（アミノメチル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−［（３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−［（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［（３Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（４−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，２，３，４，４ａ，５，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［３．６］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−２−メチル−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（２−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［ｃｉｓ−（３ａＲ、６ａＲ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［ｃｉｓ−（３ａＳ、７ａＳ）−１，２，３，３ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，５−ナフチリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
エンド−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１  ５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
エクソ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１  ５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
１−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−４−フェニル−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（３Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−６−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、及び
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−ベンジル−４−（４−ピペリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【００３１】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ１〜Ｒ４は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
【００３２】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
【００３３】
スキーム１
【化３】
2022502480.tif 000005
【００３４】
ここで、ＲはＭｓ、Ｔｓ、又はＴｆである。Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及びヘテロシクリルから独立して選択されるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合してヘテロシクリルを形成する窒素と共に選択される。Ｙはハロゲンである。
【００３５】
式（ＩＩＩ）の化合物とハロゲン化物（ＩＶ）とのカップリングは、ＤＩＰＥＡ及びＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、又はＲｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２などの触媒及びＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いた、バックワルド・ハートウィッグアミノ化条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５−８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４−１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１−２０９；及びそこに引用されている参考文献）で、直接カップリングすることによって実現でき、式（Ｖ）の化合物を得ることができる。続いて、式（Ｖ）の化合物のヒドロキシ基を、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、又は２，６−ジメチルピリジンなどの塩基性条件下で、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、又はＭｓＣｌを用いて、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、又は−ＯＭｓなどの脱離基へと転化する。式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を得るために、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ又はＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物とさらにカップリングさせる。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）との化合物のカップリングは、式（ＶＩＩ）の化合物から生じる保護基、例えばＢｏｃを含有する生成物を得ることができ、該保護基を除去した後に、式（ＩＩ）の最終化合物を得ることになる。
【００３６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、以下：
ａ）塩基の存在下での、式（ＶＩ）
【化４】
2022502480.tif 000006
の化合物とハロゲン化物（ＶＩＩ）との置換反応；
工程ａ）において、塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、又はＣｓ２ＣＯ３であり得る、
のいずれかの工程を含む。
【００３７】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物はまた、上のプロセスに従って製造されるとき、本発明の対象となる。
【００３８】
本発明の化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当該技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。
【００３９】
適応症及び治療方法
本発明は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとして使用することができ、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を介した経路活性化、並びにあらゆる種類のサイトカイン及びあらゆる形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、そのような受容体（複数可）を発現するあらゆる種類の細胞において、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９をブロックするのに有用である。このように、化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の治療薬又は予防薬として使用することができる。
【００４０】
本発明は、治療又は予防を必要とする患者における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の治療又は予防のための方法を提供する。
【００４１】
別の実施形態は、治療又は予防を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を治療又は予防する方法を含み、ここで、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む。
【実施例】
【００４２】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００４３】
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００４４】
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＡ：蟻酸
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ５０：半数阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ質量分析
Ｌ−ＤＡＴＡ：ジ−ｐ−アニソイル−Ｌ−酒石酸
ＭＳ：質量分析法
Ｍｓ：メチルスルホニル
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィ
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｒｔ：室温
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第２世代
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ：テトラメチルピペリジノオキシ
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
ｖ／ｖ：体積比
ＤＤＩ  薬物間相互作用
ＬＹＳＡ  凍結乾燥溶解度アッセイ
ＨＬＭ  ヒト肝ミクロソーム
【００４５】
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム及びＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロン  シリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００〜３００又は３００〜４００。
【００４６】
中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）若しくはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ及びＵＶ  ２４８７、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．１％ＦＡ又はアセトニトリル及び水中０．１％ＴＦＡ）、又はＧｉｌｓｏｎ−２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ  １５６、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリル及び水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリル及び水中０．０７５％ＴＦＡ；又はアセトニトリル及び水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００４７】
ＳＦＣキラル分離では、中間体を、キラルカラム（ダイセル製ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、又はＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ製Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩＩシステム  ＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ製８０Ｑ分取ＳＦＣ又はＴｈａｒ製８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ２及びＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％ＴＥＡ）又はＣＯ２及びＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００ｂａｒ、２５４又は２２０ｎｍでの検出を用いて、分離した。
【００４８】
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２０２０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、又はＡｇｉｌｅｎｔ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ６１１０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）を用いて取得した。ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（実行時間３又は１．５分）：
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ；
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ；
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル、
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル．
マススペクトル（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒａ：ＭＳ）：一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
【００４９】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  ＭＨｚを使用して取得した。
【００５０】
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波シンセサイザで行った。空気に敏感な試薬を含む全ての反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
【００５１】
調製実施例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
【００５２】
実施例１
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５】
2022502480.tif 000007
【００５３】
標題化合物を、以下のスキームに従って合成した：
【化６】
2022502480.tif 000008
【００５４】
工程１：［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル］メタノール（化合物１ａ）の調製
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参照：米国特許出願公開第２０１５０１０５３７０号明細書Ａ１）（２２．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（７．２８ｇ、１０％湿潤）を添加し、Ｈ２囲気下、３０℃で４８時間撹拌した。次に、溶液をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、中間体（１５ｇ）無色の油として得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体（２３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮して、粗化合物１ａ（２５０ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値１３２（ＭＨ＋）、測定値１３２（ＭＨ＋）。
【００５５】
工程２：４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１ｃ）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の粗製［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル］メタノール（化合物１ａ、２５０ｍｇ、約１．０ｍｍｏｌ）、４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０−７４−６、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）（化合物１ｂ、４５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＲｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、９０℃（油浴）で３時間加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通してフィルタにかけた。この濾液を濃縮して、褐色の油を得、これをフラッシュカラムによって精製して、化合物１ｃ（５２１ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２７３（ＭＨ＋）、測定値２７３（ＭＨ＋）。
【００５６】
工程３：［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（化合物１ｄ）の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１ｃ、１９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（２９５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムによって精製して、化合物１ｄ（１６６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。
【００５７】
工程４：４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−ピペリジン］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（実施例１）の調製
ＡＣＮ（４ｍＬ）中の［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（化合物１ｄ、４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応後、混合物を６時間還流した。次に、混合物をＡＣＮで希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して、黄色の固体を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１（７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３８（ＭＨ＋）、測定値４３８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００５８】
実施例２
Ｎ−［１−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］−４−ピペリジル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド
【化７】
2022502480.tif 000009
【００５９】
１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩の代わりに２，２−ジメチル−Ｎ−（４−ピペリジル）プロパンアミドを使用することにより、実施例１の調製と同様に標題化合物を調製した。実施例２（１１ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４３９（ＭＨ＋）、測定値４３９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．
【００６０】
実施例３
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化８】
2022502480.tif 000010
【００６１】
ＡＣＮ（４ｍＬ）中の［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（化合物１ｄ、４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応後、混合物を６時間還流した。次に、混合物をＡＣＮで希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して黄色の固体を得た。次に、粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮して、黄色の油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３（２２ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，６Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６２】
実施例４
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（アゼパン−１−イル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化９】
2022502480.tif 000011
【００６３】
１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩の代わりに１−（４−ピペリジル）アゼパン塩酸塩を使用することにより、実施例１の調製と同様に標題化合物を調製した。実施例４（１３ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４３７（ＭＨ＋）、測定値４３７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，７Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６４】
実施例５
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１０】
2022502480.tif 000012
【００６５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例５（２１ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３４１（ＭＨ＋）、測定値３４１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６６】
実施例６
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１１】
2022502480.tif 000013
【００６７】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例６（２７ｍｇ）を明黄色の油として取得した。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６１（ｍ，Ｊ＝１１．０，１１．０，１７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６８】
実施例７
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１２】
2022502480.tif 000014
【００６９】
１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩の代わりに１−メチルピペリジン−４−アミン塩酸塩を使用することにより、実施例１の調製と同様に標題化合物を調製した。実施例７（２２ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６９（ＭＨ＋）、測定値３６９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
【００７０】
実施例８
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１３】
2022502480.tif 000015
【００７１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例８（１４ｍｇ）を黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３５３（ＭＨ＋）、測定値３５３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７２】
実施例９
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１４】
2022502480.tif 000016
【００７３】
標題化合物を、実施例３の調製と同様に、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８８５２７０−８６−０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例９（１８ｍｇ）を明黄色の粉末として取得した。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７４】
実施例１０
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１５】
2022502480.tif 000017
【００７５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８８５２７２−１７−３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例１０（２５ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．０４（ｍ，５Ｈ），４．０３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７６】
実施例１１
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１６】
2022502480.tif 000018
【００７７】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１１１８７８６−８５−８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例１１（２４ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．５，１６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７８】
実施例１２
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（アミノメチル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１７】
2022502480.tif 000019
【００７９】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（４−ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例１２（１０ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６９（ＭＨ＋）、測定値３６９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８０】
実施例１３
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１８】
2022502480.tif 000020
【００８１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−（４−ピペリジル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例１３（１５ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８３（ＭＨ＋）、測定値３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８２】
実施例１４
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１９】
2022502480.tif 000021
【００８３】
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した：
【化２０】
2022502480.tif 000022
【００８４】
工程１：Ｎ−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（３９８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５８７ｍｇ、０．７９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌと鹹水をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して、生成物（９００ｍｇ）を無色の油として得た。上記の生成物（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、湿潤、３０ｍｇ）を加えた。反応混合物にＨ２バルーンを入れ、室温で２時間撹拌し、次にセライトを通してフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物１４ａ（１００ｍｇ）を油として得た。ＭＳ：計算値２４４（ＭＨ＋）、測定値２４４（ＭＨ＋）。
【００８５】
工程２：４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルの調製
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１４ａ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例１４（１４ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３９８（ＭＨ＋）、測定値３９８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，Ｊ＝１３．６，１３．６Ｈｚ，５Ｈ），３．６０−３．３２（ｍ，７Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８６】
実施例１５
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２１】
2022502480.tif 000023
【００８７】
１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩の代わりに１−メチルピペラジンを使用することにより、実施例１の調製と同様に標題化合物を調製した。実施例１５（１８ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値３５５（ＭＨ＋）、測定値３５５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２９−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８８】
実施例１６
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２２】
2022502480.tif 000024
【００８９】
１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩の代わりに１−（４−ピペリジル）ピペリジンを使用することにより、実施例１の調製と同様に標題化合物を調製した。実施例１６（１５ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２３（ＭＨ＋）、測定値４２３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９０】
実施例１７
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２３】
2022502480.tif 000025
【００９１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（４−ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例１７（６ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値３５５（ＭＨ＋）、測定値３５５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．６４（ｍ，Ｊ＝１２．９，１２．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９２】
実施例１８
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２４】
2022502480.tif 000026
【００９３】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２３６４０６−３９−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例１８（７ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．１５−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９４】
実施例１９
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２５】
2022502480.tif 000027
【００９５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１１８０５０９−９５−８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例１９（９ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，５Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９６】
実施例２０
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−［（３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２６】
2022502480.tif 000028
【００９７】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに８−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１２５１００９−０３−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例２０（６ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９８】
実施例２１
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−［（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２７】
2022502480.tif 000029
【００９９】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１１９４３７６−４４−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例２１（４ｍｇ）を黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１００】
実施例２２
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２８】
2022502480.tif 000030
【０１０１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，３，３ａ、４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１４１４４９−８５−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例２２（１２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．３５（ｍ，１０Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０２】
実施例２３
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２９】
2022502480.tif 000031
【０１０３】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１８９３３３−０３−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例２３（８ｍｇ）を淡褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．７６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，３Ｈ）．
【０１０４】
実施例２４
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化３０】
2022502480.tif 000032
【０１０５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８９６４６４−１６−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例２４（１３ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．０５（ｍ，５Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔｄｄ，Ｊ＝２．０，４．１，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０６】
実施例２５
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化３１】
2022502480.tif 000033
【０１０７】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２３６４０６−６１−４、Ｗｕｘｉ  ＡｐｐＴｅｃｈ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例２５（１．３ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５４−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０８】
実施例２６
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化３２】
2022502480.tif 000034
【０１０９】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２３６４０６−５５−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例２６（１．３ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝２．５，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４１−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１０】
実施例２７
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化３３】
2022502480.tif 000035
【０１１１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１８９３３３−０３−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例２７（１３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１１（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１２】
実施例２８
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化３４】
2022502480.tif 000036
【０１１３】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例２８（１９ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３５５（ＭＨ＋）、測定値３５５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６３（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１４】
実施例２９
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化３５】
2022502480.tif 000037
【０１１５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例２９（１９ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６９（ＭＨ＋）、測定値３６９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１６】
実施例３０
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化３６】
2022502480.tif 000038
【０１１７】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８５８６７１−９１−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例３０（２４ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，６．５，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１８】
実施例３１
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化３７】
2022502480.tif 000039
【０１１９】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１４９７７１−４４−８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例３０（１８ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，６．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２０】
実施例３２
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化３８】
2022502480.tif 000040
【０１２１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１０２３５９５−１９−８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例３２（２４ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．１５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２２】
実施例３３
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化３９】
2022502480.tif 000041
【０１２３】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１０８６３９４−５７−１、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例３３（１３ｍｇ）を淡褐色の半固体として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．５１（ｍ，７Ｈ），２．５１−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２４】
実施例３４
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化４０】
2022502480.tif 000042
【０１２５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例３４（９ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９１（ＭＨ＋）、測定値３９１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２６】
実施例３５
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化４１】
2022502480.tif 000043
【０１２７】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例３５（１４ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３７７（ＭＨ＋）、測定値３７７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．５５（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１２８】
実施例３６
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化４２】
2022502480.tif 000044
【０１２９】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１９８２１０−１７−２、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例３６（１３ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝｝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．３２（ｍ，６Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３０】
実施例３７
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化４３】
2022502480.tif 000045
【０１３１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２８７１１４−２５−４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例３７（１３ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３２】
実施例３８
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［（３Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化４４】
2022502480.tif 000046
【０１３３】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（２Ｒ）−２−フェニルピペラジンン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８５９５１８−３２−４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例３８（１８ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３４】
実施例３９
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（４−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化４５】
2022502480.tif 000047
【０１３５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−（４−ピペリジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例３９（１３ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２４（ＭＨ＋）、測定値４２４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１３（ｍ，６Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１３６】
実施例４０
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化４６】
2022502480.tif 000048
【０１３７】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４，７−ジアザスピロ［２．５］ノナン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例４０（１２ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ）．
【０１３８】
実施例４１
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化４７】
2022502480.tif 000049
【０１３９】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１１４７４２２−００−１、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例４１（１４ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２９−２．９９（ｍ，５Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，３Ｈ）．
【０１４０】
実施例４２
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化４８】
2022502480.tif 000050
【０１４１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：９６０２９４−１６−０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例４２（１０ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４２】
実施例４３
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化４９】
2022502480.tif 000051
【０１４３】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例４３（５ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４４】
実施例４４
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５０】
2022502480.tif 000052
【０１４５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８８５２６８−４２−８、Ｗｕｘｉ  ＡｐｐＴｅｃｈ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例４４（１２ｍｇ）を淡褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４６】
実施例４５
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，２，３，４，４ａ，５，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５１】
2022502480.tif 000053
【０１４７】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１５９８７７−３６−８、Ａｃｃｅｌａ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例４５（１２ｍｇ）を淡褐色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．６１（ｍ，１０Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４８】
実施例４６
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，８−ジアザスピロ［３．６］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５２】
2022502480.tif 000054
【０１４９】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，８−ジアザスピロ［３．６］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２７０２５７−４６−０、Ｗｕｘｉ  ＡｐｐＴｅｃｈ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例４６（１３ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５０】
実施例４７
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５３】
2022502480.tif 000055
【０１５１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１１５８７５０−００−５、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例４７（１３ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１５２】
実施例４８
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５４】
2022502480.tif 000056
【０１５３】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１２１６９３６−２９−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例４７（１３ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．４８（ｍ，８Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１５４】
実施例４９
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５５】
2022502480.tif 000057
【０１５５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：３５１３７０−９９−５、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例４９（１７ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．０９（ｍ，７Ｈ），２．７７−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５６】
実施例５０
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５６】
2022502480.tif 000058
【０１５７】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例５０Ａ（８ｍｇ）及び実施例５０Ｂ（７ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣにより明黄色の粉末として得た。
【０１５８】
実施例５０Ａ：ＭＳ：計算値３５５（ＭＨ＋）、測定値３５５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５９】
実施例５０Ｂ：ＭＳ：計算値３５５（ＭＨ＋）、測定値３５５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６０】
実施例５１
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−２−メチル−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５７】
2022502480.tif 000059
【０１６１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１２８１６７４−６４−３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例５１（２１ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３６９（ＭＨ＋）、測定値３６９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３４−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，３Ｈ）．
【０１６２】
実施例５２
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５８】
2022502480.tif 000060
【０１６３】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８８５２７１−６７−０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例５２（２４ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２１−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６４】
実施例５３
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５９】
2022502480.tif 000061
【０１６５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８８５２７９−９２−５、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例５３（２４ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６６】
実施例５４
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６０】
2022502480.tif 000062
【０１６７】
１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩の代わりに４−ピロリジン−１−イルピペリジンを使用することにより、実施例１の調製と同様に標題化合物を調製した。実施例５４（１４ｍｇ）を明黄色の粘稠な油として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６８】
実施例５５
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６１】
2022502480.tif 000063
【０１６９】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１２７２４１２−７２−２、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例５５（１０ｍｇ）を明黄色の半固体として得た。ＭＳ：計算値３５３（ＭＨ＋）、測定値３５３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７０】
実施例５６
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６２】
2022502480.tif 000064
【０１７１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：９２８７５４−１４−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例５６（１８ｍｇ）を明黄色の半固体として得た。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，８．７，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７２】
実施例５７
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６３】
2022502480.tif 000065
【０１７３】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−オキサ７，９−ジアザスピロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例５７（１４ｍｇ）を淡褐色の半固体として取得した。ＭＳ：計算値３８３（ＭＨ＋）、測定値３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８６（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７４】
実施例５８
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６４】
2022502480.tif 000066
【０１７５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１９８２１１−１３−１、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例５８（１６ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３９７（ＭＨ＋）、測定値３９７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７６】
実施例５９
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（２−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６５】
2022502480.tif 000067
【０１７７】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−ベンジルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：５０２６４９−２９−８、Ｂｅｐｈａｒｍ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例５９（１５ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．５６（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７８】
実施例６０
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６６】
2022502480.tif 000068
【０１７９】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１０２３５９５−１１−０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例６０（１８ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１１（ＭＨ＋）、測定値４１１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８０】
実施例６１
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６７】
2022502480.tif 000069
【０１８１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１，２，３，４，４ａ，５，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１８６２０３−８１−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例６１（１９ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６３（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８２】
実施例６２
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［ｃｉｓ−（３ａＲ、６ａＲ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６８】
2022502480.tif 000070
【０１８３】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｃｉｓ−（３ａＲ，６ａＲ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：３７０８８２−３９−６、Ａｃｃｅｌａ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例６２（２３ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９１（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．２３（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８４】
実施例６３
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［ｃｉｓ−（３ａＳ、７ａＳ）−１，２，３，３ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６９】
2022502480.tif 000071
【０１８５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｃｉｓ−（３ａＳ，７ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１２５１０１０−６３−５、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例６３（１３ｍｇ）を明黄色の半固体として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８６】
実施例６４
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，５−ナフチリジン−１−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化７０】
2022502480.tif 000072
【０１８７】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，５−ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１０００９３１−５８−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例６４（１３ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３９−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８８】
実施例６５
エンド−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１  ５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化７１】
2022502480.tif 000073
【０１８９】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにエンド−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）カルバマート（ＣＡＳ番号１５５５６０−０４−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例６５（２５ｍｇ）を明黄色の粉末として取得した。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９０】
実施例６６
エクソ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化７２】
2022502480.tif 000074
【０１９１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにエクソ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）カルバマート（ＣＡＳ：５９９１６５−３５−２、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例６６（２４ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９２】
実施例６７
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化７３】
2022502480.tif 000075
【０１９３】
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した：
【化７４】
2022502480.tif 000076
【０１９４】
工程１：４−クロロ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物６７ａ）の調製
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１ｂ、６００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２．３９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、ＬＣＭＳは生成物の形成を示した。次に、反応混合物を濃縮してほとんどのＡＣＮを除去し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムによって精製して、化合物６７ａ（４１９ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値１９６（ＭＨ＋）、測定値１９６（ＭＨ＋）。
【０１９５】
工程２：３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物６７ｂ）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物６７ａ、４１９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル］メタノールトリフルオロ酢酸（化合物１ａ、５２６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を９０℃（油浴）で２時間加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してフィルタにかけ、濾液を濃縮して褐色の油を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して化合物６７ｂ（３２５ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２９１（ＭＨ＋）、測定値２９１（ＭＨ＋）。
【０１９６】
工程３：［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（化合物６７ｃ）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物６７ｂ、３２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２，６−ジメチルピリジン（２４０ｍｇ、２５８μｌ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（４７４ｍｇ、２８４μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、ＬＣＭＳは生成物の形成を示した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及び鹹水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムによって精製して、化合物６７ｃ（１８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２３（ＭＨ＋）、測定値４２３（ＭＨ＋）。
【０１９７】
工程４：４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物６７）の調製
ＡＣＮ（４ｍＬ）中の［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（化合物６７ｃ、３０ｍｇ、７１μｍｏｌ）及び２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＡＣＮで希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して黄色の固体を得た。この固体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６７（３４ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４２７（ＭＨ＋）、測定値４２７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，５Ｈ），３．１４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．６２（ｍ，７Ｈ），１．５７−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９８】
実施例６８
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化７５】
2022502480.tif 000077
【０１９９】
２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例６７の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例６８（３４ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４１３（ＭＨ＋）、測定値４１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．３２（ｍ，８Ｈ），３．３０−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝｝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２００】
実施例６９
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化７６】
2022502480.tif 000078
【０２０１】
２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例６７の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例６９（１９ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４１３（ＭＨ＋）、測定値４１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０２】
実施例７０
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イルメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化７７】
2022502480.tif 000079
【０２０３】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８８５２７１−７３−８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例７０（１９ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０４】
実施例７１
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イルメチル）モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化７８】
2022502480.tif 000080
【０２０５】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：９３０７８５−４０−３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例７１（１６ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４１１（ＭＨ＋）、測定値４１１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，８Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０６】
実施例７２
１−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【化７９】
2022502480.tif 000081
【０２０７】
１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩の代わりにピペリジン−３−カルボキサミドを使用することにより、実施例１の調製と同様に標題化合物を調製した。実施例７２（１１ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３８３（ＭＨ＋）、測定値３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０８】
実施例７３
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−アミノ−４−フェニル−１−ピペリジル）メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化８０】
2022502480.tif 000082
【０２０９】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（４−フェニル−４−ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例７３（２４ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１０】
実施例７４
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（３Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化８１】
2022502480.tif 000083
【０２１１】
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−４−ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：４７３８３９−０６−４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例７４（１６ｍｇ）を黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３６９（ＭＨ＋）、測定値３６９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０２１２】
実施例７５
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−６−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（＊表示位置のラセミ混合物）
【化８２】
2022502480.tif 000084
【０２１３】
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した：
【化８３】
2022502480.tif 000085
【０２１４】
工程１：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ、４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（化合物７５ａ）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のホルムアルデヒド（３７％水溶液、１．０９  ｇ、１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）とｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−アミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（ＣＡＳ：１２５１０１２−１４−２、Ｗｕｘｉ  ＡｐｐＴｅｃｈ）（３５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９７ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物（３８８ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の生成物（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、粗化合物７５ａ（２４ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値１５５（ＭＨ＋）、測定値１５５（ＭＨ＋）。
【０２１５】
工程２：４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−６−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（実施例７５）の調製
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−Ｎ，Ｎ−（ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（化合物７５ａ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例７５（１２ｍｇ）を明黄色の油として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝５．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔｄ，Ｊ＝５．９，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１６】
実施例７６
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［（９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化８４】
2022502480.tif 000086
【０２１７】
１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩の代わりに９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン（ＣＡＳ：１５１０９７−０２−８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例１の調製と同様に標題化合物を調製した。実施例７６（１１ｍｇ）を油として取得した。ＭＳ：計算値４１１（ＭＨ＋）、測定値４１１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．３１（ｍ，７Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１８】
実施例７７
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−ベンジル−４−（４−ピペリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化８５】
2022502480.tif 000087
【０２１９】
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した：
【化８６】
2022502480.tif 000088
【０２２０】
工程１：ベンジル２−ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート（化合物７７ａ）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−ベンジルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３３０ｍｇ、０．４５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（２７８ｍｇ、０．２３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応後、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物（３６８ｍｇ）を油として得た。この油をＤＣＭ（２ｍＬ）、その後ＴＦＡ（１２４ｍｇ、８４μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮して、次の工程で直接使用される油として粗化合物７７ａ（３８５ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値３１１（ＭＨ＋）、測定値３１１（ＭＨ＋）。
【０２２１】
工程２：４−（３−ベンジルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７７ｂ）の調製
ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、ｖ／ｖ＝４／１）中のベンジル２−ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート（化合物７７ａ、８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、別の部分の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２日間撹拌し、次に室温に冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、純粋な生成物（２６４ｍｇ）を油として得た。次に、油をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２６ｍｇ、２０％湿潤）を加えた。反応混合物にＨ２バルーンを入れ、室温で２時間撹拌し、次にセライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して、粗化合物７７ｂ（１００ｍｇ）を油として得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値３６０（ＭＨ＋）、測定値３６０（ＭＨ＋）。
【０２２２】
工程３：４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−ベンジル−４−（４−ピペリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（実施例７７）の調製
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−（３−ベンジルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７７ｂ）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、標題化合物を調製した。実施例７７（６ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，５Ｈ），３．１５−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２３】
実施例８１
以下の試験は、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）及びの化合物の活性を測定するために行った。
【０２２４】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ７リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞を刺激することによってＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションの間、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性を、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変色する検出媒体であるＱＵＡＮＴＩ−ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して波長６４０ｎｍで測定した。
【０２２５】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ７の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために同様のレポーターアッセイを改良した。
【０２２６】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ８リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ８細胞を刺激することによりＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションの間、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性を、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変色する検出媒体であるＱＵＡＮＴＩ−ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して波長６４０ｎｍで測定した。
【０２２７】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ８の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために同様のレポーターアッセイを改良した。
【０２２８】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ９リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ９細胞を刺激することによりＮＦ−κＢとＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ−２００６−１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）などのリガンドの刺激下で２０時間のインキュベーションの間、ＴＬＲ９アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性を、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変色する検出媒体であるＱＵＡＮＴＩ−ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して波長６４０ｎｍで測定した。
【０２２９】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ９の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために同様のレポーターアッセイを改良した。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が１μＭ未満、特に０．１μＭ未満である。さらに、いくつかの化合物はまた、１μＭ未満、特に０．３μＭ未満のヒトＴＬＲ９阻害活性を有する。本発明の化合物の活性データを表１に示した。
【表１】
2022502480.tif 000089
2022502480.tif 000090
【国際調査報告】
2022502480.tif 000094
2022502480.tif 000095