【手続補正書】
【提出日】平成21年12月24日(2009.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
還元−活性化プロドラッグの対応する活性物質への変換のための活性化剤としての式Ｉの化合物の使用であって、前記式Ｉの化合物が構造
【化１】
2009522244.tif 000001
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アリール、ＨｅｔまたはＣ１−１２アルキルを表し（後者の基は任意に、ＯＨ、ハロおよびＣ１−３アルコキシから選択される１以上の置換基で置換される）、Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し（後者の基は任意に、１以上のＯＨ基により置換される）、アリールは、Ｃ６−１０炭素環式芳香族基であって、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい基を表し、Ｈｅｔは、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有する４員から１４員複素環基であって、１、２または３個の環を含むことができ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい複素環基を表す）
を有し、
前記化合物が式Ｉａ
【化２】
2009522244.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）
の環状二量体を形成できることを特徴とする、前記式Ｉの化合物の使用。
【請求項２】
還元−活性化プロドラッグを還元する方法であって、前記還元−活性化プロドラッグを請求項１において定義される前記式Ｉの化合物と接触させることを含む方法。
【請求項３】
還元−活性化プロドラッグが
（ａ）メトロニダゾール（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール）；
（ｂ）クロラムフェニコール（２，２−ジクロロ−Ｎ−［（αＲ，βＲ）−β−ヒドロキシ−α−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェネチル］アセトアミド）；
（ｃ）ニトロフラゾン（２−［（５−ニトロ−２−フラニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド）；
（ｄ）Ｅ０９（３−［５−アジリジニル−４，７−ジオキソ−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロプ−β−エン−α−オール）；
（ｅ）ＳＲ−４２３３（３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド）；
（ｆ）ＲＳＵ−１０６９（１−（１−アジリジニル）−３−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−２−プロパノール）；
（ｇ）ＲＢ−６１４５（１−［３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−ニトロイミダゾール）；
（ｈ）ＡＱ４Ｎ（１，４−ビス（［２−（ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ）５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン）；
（ｉ）ＲＢ９０００３Ｘ
【化３】
2009522244.tif 000003
（ｊ）マイトマイシンＣ；
（ｋ）ミトセン；
（ｌ）シクロプロパミトセン；
（ｍ）ダイネマイシンＡ；
（ｎ）下記式の化合物
【化４】
2009522244.tif 000004
（式中、各ＲＡは独立して、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣを表し、ＲＣはＣ１−８アルキル（任意に１以上のフルオロ原子により置換される）またはフェニル（ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基により任意に置換される）を表し、ＲＢ１〜ＲＢ４は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲＦを表すかまたはＲＢ１はさらにＮＯ２を表してもよく、ＲＤおよびＲＥは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル（後者の基は、ＯＨ、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−２アルキル、Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、４−モルホリニルおよびＣ（Ｏ）ＯＨから選択される１以上の置換基により任意に置換される）を表すか、またはＲＤおよびＲＥはこれらが結合しているＮ原子と一緒になって４−モルホリニルを表し、およびＲＦは、ＨまたはＳ（Ｏ）２ＣＨ３を表す、ただし、ＲＢ１がＨ以外である場合、ＲＢ２はＨである）の化合物；特に、ＳＮ  ２３８６２（５−｛Ｎ，Ｎ−ビス［２−クロロエチル］アミン｝−２，４−ジニトロベンズアミド）；（ｏ）下記式の化合物
【化５】
2009522244.tif 000005
（式中、ＲＡは前記定義のとおりであり、Ｘ１はＮＨ２を表し、Ｘ２およびＸ３はどちらもＨを表すか、−Ｘ１−Ｘ２−は−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、Ｘ３はＨを表すか、または−Ｘ１−Ｘ３−は−ＮＨ−を表し、Ｘ２はＨを表すかのいずれかである）の化合物；（ｐ）式
【化６】
2009522244.tif 000006
（式中、Ｙは１−アジリジニル（任意に２位でメチルにより置換される）、メトキシ（従って、化合物ミソニダゾールを形成する）またはＮ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ（従って、化合物ＲＢ６１４５を形成する）を表す）の化合物；（ｑ）式
【化７】
2009522244.tif 000007
（式中、Ｒは−０−Ｒ’または−ＮＨ−Ｒ’を表し、Ｒ’は
【化８】
2009522244.tif 000008
（式中、波線はフラグメントの結合位置を示し、ＲＡは前記定義のとおりであり、Ｒ”は以下のペプチドラクトン
【化９】
2009522244.tif 000009
（式中、波線はフラグメントの結合位置を示す）を表す）を表す）の自壊型プロドラッグ（ｒ）式
【化１０】
2009522244.tif 000010
のニトロインドリン化合物
（ｓ）アクリジン−ＣＢ  １９５４
【化１１】
2009522244.tif 000011
（ｔ）トレタジカル（５−（アジリジン−１−イル）−２，４−ジニトロベンズアミド）；
（ｕ）抗癌化学療法または疾患治療において使用されるベンゾキノン、ナフトキノンまたはアントラキノンであって、効能がキノン官能基の還元に依存する；
（ｖ）還元的活性化により細胞毒性剤を放出するキノノイド残基を含有する複合プロドラッグ；
（ｗ）プロドラッグ複合体の非細胞毒性プラットフォームとして使用される還元性ベンゾキノン、ナフトキノン、アントラキノンまたはインドロキノンであって、キノンは薬剤放出のトリガー成分として作用する；および
（ｗ）薬剤放出系における還元的活性化後に「自己アルキル化」によりプロドラッグトリガープラットフォームとして使用されるニトロ芳香族またはニトロ複素環式化合物から選択される１以上の化合物、またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記還元−活性化プロドラッグがニトロ基の還元により前記対応する活性物質に変換される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記還元−活性化プロドラッグがトレタジカルである、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物がジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）、グリコールアルデヒド、グリセルアルデヒド、エリトロース、キシルロース、エリトルロース、３−ヒドロキシ−２−ブタノンまたはその二量体である、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物がＤＨＡ、エリトルロースまたはその二量体である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記還元−活性化プロドラッグがトレタジカルであり、前記式Ｉの化合物がＤＨＡ、エリトルロースまたはその二量体である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドおよび医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
医薬において用いられる５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド。
【請求項１１】
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドを生成する方法であって、トレタジカルを請求項１、６または７のいずれか一項において定義される前記式Ｉの化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１２】
個体の部位における細胞の望ましくない成長または増殖に対抗するのに使用される５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド。
【請求項１３】
個体における細胞の望ましくない成長または増殖に対抗するための医薬の製造における５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドの使用。
【請求項１４】
前記個体における細胞の望ましくない成長または増殖が良性であり、いぼ、乾癬または前癌状態の過形成である、請求項１２に記載の５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド。
【請求項１５】
前記個体における細胞の望ましくない成長または増殖が悪性である、請求項１２に記載の５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド。
【請求項１６】
前記細胞の望ましくない成長または増殖が腫瘍である、請求項１５に記載の５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド。
【請求項１７】
有機ニトロ化合物を対応するヒドロキシルアミンに選択的に還元する方法であって、前記有機ニトロ化合物を請求項１、６または７のいずれか一項において定義される前記式Ｉの化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記有機ニトロ化合物を前記式Ｉの化合物および塩基と接触させることを含む方法。
【請求項１９】
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド（または５−（アジリジン−１−イル）−２−ヒドロキシルアミノ−４−ニトロベンズアミド）の調製法であって
（ａ）トレタジカルおよび塩基の混合物を提供し；および
（ｂ）最大で４モル当量の、請求項１、６または７のいずれか一項において定義される前記式Ｉの化合物、または最大で２モル当量の前記式Ｉの化合物の二量体形態を添加することを含む方法。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物がＤＨＡまたはエリトルロースである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドの生成物を、副産物５−（アジリジン−１−イル）−２−ヒドロキシルアミノ−４−ニトロベンズアミド）が生成された場合に、前記副産物から分離する段階をさらに含む、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩基が炭酸塩または重炭酸塩である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドおよび医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、溶液または懸濁液である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記溶液または前記懸濁液がスプレー可能である、請求項２３に記載の溶液または懸濁液である医薬組成物。
【請求項２５】
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド、および局所的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、局所用組成物。
【請求項２６】
前記組成物は、クリーム、ローション又は軟膏である、請求項２５に記載の局所用組成物。
【請求項２７】
膀胱癌、子宮頸癌、卵巣癌または脳腫瘍の治療に使用される、請求項２３または２４に記載の溶液または懸濁液である医薬組成物。
【請求項２８】
口、鼻腔、咽喉、咽頭、喉頭、気管または肺の癌の治療に使用される、請求項２４に記載の溶液または懸濁液である医薬組成物。
【請求項２９】
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドおよび医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む溶液または懸濁液で充填された容器を有する機械的噴霧器。
【請求項３０】
１以上のプロペラントガス５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体を含む溶液または懸濁液を含むエアロゾル装置。
【請求項３１】
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドを含む乾燥粉末エアロゾル組成物。
【請求項３２】
（ｉ）任意にプロペラントガス源を含有する乾燥粉末吸入装置；および
（ｉｉ）１以上の独立した用量の５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドを含む乾燥粉末エアロゾル組成物
を含む治療システム。
【請求項３３】
皮膚癌、皮膚上の非黒色腫、前立腺癌、悪性黒子、光線性角化症、いぼ、乾癬または腸癌の治療に使用される、請求項２５または２６に記載の局所用組成物。