【手続補正書】
【提出日】平成22年4月20日(2010.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009534421.tif 000001
（Ｉ）
［式中：
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、該フェニルまたはヘテロアリール基は、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニルオキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される置換基により１または２回置換されていてもよく；あるいは
Ｒ２は、メチレンジオキシまたは（ジ−ハロ−置換）−メチレンジオキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ１はＣ４−８ヘテロサイクリル（ＣＨ２）ｎであり、ここに、該ヘテロサイクリル基は、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４およびＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される置換基により１または２回置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−３アルキルであり；
ｎは０または１であり；
あるいは
Ｒ１は、下記環系（ａ−ｋ）：
【化２】
2009534421.tif 000002
（式中、Ｒ３はＨまたはＣ１−３アルキルである）
から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘがハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣｌである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３およびフェニルオキシからなる群から選択される置換基により１または２回置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、３−フルオロ−２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルオキシフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−エチルフェニルまたは２−フェニルオキシフェニルからなる群から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が３−フルオロ−２−メチルフェニルまたは２−クロロ−３−フルオロフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がハロゲンにより１回置換されていてもよいピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が２−クロロ−３−ピリジルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０であり、Ｒ１がヘテロサイクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、アゼチジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１であり、Ｒ１がピロリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が３−エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルまたは３−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（３−エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３−ピロリジニルメチル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ’−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−［３−（３−アゼチニルスルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３−ピロリジニルメチル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（３−アゼチニルスルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）尿素；
Ｎ−［３−（３−アゼチニルスルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−｛３−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３−ピロリジニルメチル）スルホニル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛３−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−｛３−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
４−｛［６−クロロ−３−（｛［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシフェニル］スルホニル｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル；
Ｎ−｛３−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
４−（｛６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−１−ピペリジンカルボン酸エチル；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］尿素；
４−｛［６−クロロ−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシフェニル］スルホニル｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］尿素；および
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
４−｛［６−クロロ−３−（｛［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシフェニル］スルホニル｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル；
Ｎ−｛３−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
４−（｛６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−１−ピペリジンカルボン酸エチル；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］尿素；
４−｛［６−クロロ−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシフェニル］スルホニル｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルスルホニル］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］尿素；および
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
からなる群から選択される請求項１３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｎ−｛３−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］尿素；および
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
からなる群から選択される、請求項１４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；および
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルスルホニル］フェニル｝尿素；
からなる群から選択される、請求項１５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
医薬上許容される塩が塩酸塩である、請求項１３〜１６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１または１３記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
活性治療剤として用いるための請求項１または１３記載の化合物。
【請求項２０】
哺乳動物における、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカイン介在疾患の治療において用いるための、請求項１または１３記載の化合物。
【請求項２１】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、または成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択される疾患の治療において用いるための、請求項１または１３記載の化合物。
【請求項２２】
ケモカイン介在疾患の治療において用いるための医薬の製造における請求項１または１３記載の化合物の使用。
【請求項２３】
疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、または成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択されるケモカイン介在疾患の治療において用いるための医薬の製造における、請求項１または１３記載の化合物の使用。
【請求項２４】
哺乳動物における、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカイン介在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１または１３記載の化合物の使用を投与することを含む方法。
【請求項２５】
哺乳動物が、乾癬、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、卒中、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、心臓および腎臓の再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、ライノウイルスのようなウイルス性疾患および望ましくない造血幹細胞放出からなる群から選択されるケモカイン介在疾患を患っている、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、または成人呼吸窮迫症候群を患っている請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物が、慢性閉塞性肺疾患を患っている請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
請求項１または１３記載の化合物および１または２個のさらなる治療剤を含む医薬組み合わせ。
【請求項２９】
さらなる治療剤がＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストまたはＣＣＲ５受容体アンタゴニストである、請求項２８記載の組み合わせ。
【請求項３０】
請求項１または１３記載の化合物の製造方法であって：
Ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2009534421.tif 000003
で示されるスルフィドを式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009534421.tif 000004
で示されるスルホンに酸化すること；
Ｂ）スルホンを式（ＩＶ）：
【化５】
2009534421.tif 000005
で示されるアミノフェノールに加水分解すること；および
Ｃ）アミノフェノールをイソシアネートまたはイソシアネート前駆体に曝して、最終生成物を得ること；
を含む方法。
【請求項３１】
式（ＩＩ）：
【化６】
2009534421.tif 000006
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2009534421.tif 000007
および式（ＩＶ）：
【化８】
2009534421.tif 000008
からなる群から選択される中間体。
【請求項３２】
除去され、ついで再導入される酸に不安定な保護基によりＲ１基を保護する、請求項３０記載の化合物の製造方法。
【請求項３３】
【化９】
2009534421.tif 000009
［式中、Ｂｏｃは酸に不安的な保護基である］
からなる群から選択される中間体。
【請求項３４】
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素、またはその医薬上許容される塩である、化合物。
【請求項３５】
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素である、化合物。
【請求項３６】
請求項３４または３５に記載の化合物、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。