【手続補正書】
【提出日】平成22年8月13日(2010.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010501500.tif 000001
〔式中、
Ａは、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ１は、基Ｙ−Ｒ２であり、
Ｙは、存在しないか、または（Ｃ１−４）アルキレンであり、ここで、アルキレンは所望によりハロゲンにより置換されており、
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）または式
【化２】
2010501500.tif 000002
で示される基であり、
Ｘは、式
【化３】
2010501500.tif 000003
で示される基であり、
環Ａは、（Ｃ５−１２）シクロアルキレン、（Ｃ５−１２）シクロアルケニレンまたはフェニレンであり、そして、
環Ｂは、非置換（Ｃ５−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニルもしくは（Ｃ６−１２）アリールであるか、
または、Ｒ５により置換されている（Ｃ５−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニルもしくは（Ｃ６−１２）アリールであり、
Ｒ５は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、リン含有基、硫黄含有基、またはＣＯ基に加えて１から１２個の炭素原子を含むアシルもしくはアシルオキシであるか、または、
Ｒ５は、基−ＺＲ６であり、
ここで、Ｚは、存在しないか、またはＮＨ、ＯもしくはＳであり、そして、
Ｒ６は、Ｚが存在するとき、水素であるか、または、
Ｒ６は、例えば、Ｚが存在してもしなくても、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールまたは３から１２環員、例えば、５または６環員および１から４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む芳香族性および脂肪族ヘテロシクリルを含むヘテロシクリルであるか、または、
（Ｃ１−１２）アルキルのような（Ｃ１−２２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニルのような（Ｃ２−２２）アルケニル、または（Ｃ２−１２）アルキニルのような（Ｃ２−２２）アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換であるか、または（Ｃ６−１２）アリールにより置換されている〕
で示される化合物、または
所望により塩形の、Ｒ２が加水分解性である基であるリン酸エステルまたはリン酸アミド（アミデート）基である式Ｉの化合物のプロドラッグ、または、
アミド基の窒素が加水分解性である基により置換されている式Ｉの化合物のプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１が、基Ｙ−Ｒ２であり、
Ｙが、存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＦ２−ＣＦ２−であり、
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）であるか；または、
Ｒ２が、式
【化４】
2010501500.tif 000004
で示される基であり、
Ｘが、式
【化５】
2010501500.tif 000005
で示される基であり、
環Ａが、非置換フェニレンまたはアダマンチレンであり、そして、
環Ｂが、非置換であるか、または、ヘキシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、オクチルオキシ、デシルオキシまたはベンジルオキシにより置換されているフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａが水素である、請求項１または２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａが（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１または２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式
【化６】
2010501500.tif 000006
〔式中、Ｒ１は、基Ｙ−Ｒ２または−Ｙ−Ｒ２’であり、
Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＦ２−ＣＦ２−であり、
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）であるか；または、
Ｒ２は、式
【化７】
2010501500.tif 000007
で示される基であり、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個が（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’３）（ＯＲ’４）であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで、アルキルは（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシにより置換されており、ここで、Ｒ’３およびＲ’４の少なくとも１個は水素以外であるか；または、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ−）（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（Ｃ（ＣＨ３）３）であり、
Ｘは、式
【化８】
2010501500.tif 000008
で示される基であり、
環Ａは、非置換フェニレンまたはアダマンチレンであり、そして、
環Ｂは、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはヘキシル、デシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、例えば、ｎ−ブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシまたはベンジルオキシにより置換されており、そして、
Ｘ１は、水素または式
【化９】
2010501500.tif 000009
で示される基であり、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりである、
ただし、Ｘ１が水素以外であるか、またはＲ１が−Ｙ−Ｒ２’であるか、または、
Ｘ１が水素以外であり、そしてＲ１が−Ｙ−Ｒ２’である、
ただし、Ｒ２が式
【化１０】
2010501500.tif 000010
で示される基であるとき、Ｒ１は−Ｙ−Ｒ２’である〕
で示される化合物である、式Ｉの化合物。
【請求項６】
１．４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（１，１，４−トリオキソ−１λ＊６＊−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
２．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３．｛２−［（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
４．｛２−［（３−フェニル−アダマンタン−１−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
５．｛２−［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
６．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
７．（ジフルオロ−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
８．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
９．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１０．（ジフルオロ−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１１．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１２．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１３．（ジフルオロ−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１４．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１５．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１６．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１７．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
１８．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸、
１９．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２０．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
２１．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸、
２２．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２３．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
２４．［３−（４−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ホスホン酸、
２５．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２６．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
２７．３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
２８．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２９．｛２−［（４’−デシルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
３０．｛２−［（４’−デシルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３１．｛２−［（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３２．｛２−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３３．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３４．｛２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３５．｛２−［（４’−ブトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３６．［２−（｛２−［（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ）−エチル］−トリメチル−アンモニウム、
３７．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
３８．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
３９．２，２−ジメチル−プロピオン酸ヒドロキシ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスフィノイルオキシメチルエステル、
４０．２，２−ジメチル−プロピオン酸（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスフィノイルオキシメチルエステル、
４１．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４２．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４３．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４４．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
４５．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
４６．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸
４７．（２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４８．（２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４８ａ．（２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−リン酸ジエチルエステル、
４９．（２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
５０．（２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
５１．（２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
５２．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸、
５３．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
５４．（｛２−［エチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
５５．（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
５６．（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
５７．（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
５８．（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
５９．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
６０．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
６１．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
６２．（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
６３．（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、および、
６４．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸；
からなる群から選択される請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
塩形態の請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物と少なくとも１種の医薬賦形剤を組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１０】
スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の請求項１から７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害を処置するための薬剤の製造のための請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物と少なくとも１種の第２の薬物の組合せ剤。
【請求項１３】
請求項８、１０または１１のいずれかで使用するための、少なくとも１種の第２の薬物と組み合わさった請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［ジフルオロ−（３−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（３−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［（２−エチルアミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［ジフルオロ−（２−ヒドロキシアミノ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［（３−エチルアミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、および、
（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ホスホン酸ジエチルエステル
からなる群から選択される化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
今回、驚くべきことに、ａＳＭａｓｅの作用を阻害する化合物を見いだした。
１つの局面において、本発明は、式
【化１】
2010501500.tif 000011
〔式中、
Ａは、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ１は、基Ｙ−Ｒ２であり、
Ｙは、存在しないか、または（Ｃ１−４）アルキレンであり、ここで、アルキレンは所望により、例えば、１個以上のハロゲン、例えば、Ｆにより置換されており
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）または式
【化２】
2010501500.tif 000012
で示される基であり、
Ｘは、式
【化３】
2010501500.tif 000013
で示される基であり、
環Ａは、（Ｃ５−１２）シクロアルキレン、（Ｃ５−１２）シクロアルケニレンまたはフェニレンであり、そして、
環Ｂは、非置換であるか、または置換されている、例えば、非置換であるか、または１個以上のＲ５により置換されている、（Ｃ５−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニルまたは（Ｃ６−１２）アリールであり、
Ｒ５は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、リン含有基、硫黄含有基、またはＣＯ基に加えて１から１２個の炭素原子を含むアシルもしくはアシルオキシであるか、または、
Ｒ５は、基−ＺＲ６であり、
ここで、Ｚは、存在しないか、またはＮＨ、ＯもしくはＳであり、そして、
Ｒ６は、Ｚが存在するとき、水素であるか、または、
Ｒ６は、例えば、Ｚが存在してもしなくても、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールまたは３から１２環員、例えば、５または６環員および１から４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む芳香族性および脂肪族ヘテロシクリルを含むヘテロシクリルであるか、または、
（Ｃ１−１２）アルキルのような（Ｃ１−２２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニルのような（Ｃ２−２２）アルケニル、または（Ｃ２−１２）アルキニルのような（Ｃ２−２２）アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換であるか、または（Ｃ６−１２）アリール、例えば、フェニルにより置換されている〕
で示される化合物、または
例えば、塩形の、Ｒ２が加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基であるリン酸エステルまたはリン酸アミド（アミデート）基である式Ｉの化合物のプロドラッグ、または、
アミド基の窒素が、例えば、インビボで分離する傾向がある加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基により置換されている式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
式Ｉの化合物において、好ましくは
環Ｂが置換フェニルであるとき、フェニルは４位で置換されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
式Ｉの化合物において、好ましくは
存在するとき、Ｒ５が−ＺＲ６であり、ここで、
Ｚは存在しないか、またはＮＨ、ＯもしくはＳであり、好ましくはＺは存在しないか、またはＯであり、そして、
Ｒ６は、Ｚが存在する場合、水素であるか、または、
Ｒ６は、Ｚが存在してもしなくても、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、アルキルは１から２２個、例えば、１から１２個の炭素原子を含み、そして、アルケニルまたはアルキニルは２から２２個、例えば、２から１２個の炭素原子を含み、好ましくはアルキルであり、
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換であるか、または（Ｃ６−１２）アリール、例えば、フェニルにより置換されている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
さらなる局面において、本発明は、
Ａが、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１が、基Ｙ−Ｒ２であり、
Ｙが、存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＦ２−ＣＦ２−であり、
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）であるか；または、
Ｒ２が、式
【化６】
2010501500.tif 000014
で示される基であり、
Ｘが、式
【化７】
2010501500.tif 000015
で示される基であり、
環Ａが、非置換フェニレンまたはアダマンチレンであり、そして、
環Ｂが、非置換であるか、または、ヘキシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、例えばｎ−ブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシまたはベンジルオキシにより置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
さらなる局面において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、好ましくは
Ｒ２がリン酸エステルまたはリン酸アミド（アミデート）基であり、ここで、リン酸エステルまたはリン酸アミド（アミデート）部分は加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基であり、そして、他の残基が上記または下記の定義のとおりである、例えば、塩形の式Ｉの化合物、または、
Ａが（Ｃ１−４）アルキル以外であり、例えば、アミド基の窒素が加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基により置換されている、式Ｉの化合物、例えば、式
【化８】
2010501500.tif 000016
〔式中、Ｘ１は、式
【化９】
2010501500.tif 000017
｛式中、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりである｝で示される基である〕で示される化合物、または、
Ｒ２がリン酸エステルまたはリン酸アミド（アミデート）基であり、ここで、リン酸エステルまたはリン酸アミド（アミデート）部分は加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基であり、そして、他の残基が上記または下記の定義のとおりであり、そして、ここで、Ａが（Ｃ１−４）アルキル以外であり、例えば、アミド基の窒素が加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基により置換されている、例えば、塩形の式Ｉの化合物、例えば、式
【化１０】
2010501500.tif 000018
〔式中、Ｘ１は、式
【化１１】
2010501500.tif 000019
｛式中、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりである｝で示される基である〕で示される化合物である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
さらなる局面において、本発明は、式
【化１４】
2010501500.tif 000020
〔式中、Ｒ１は、基Ｙ−Ｒ２または−Ｙ−Ｒ２’であり、
Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＦ２−ＣＦ２−であり、
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）であるか；または、
Ｒ２は、式
【化１５】
2010501500.tif 000021
で示される基であり、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個が（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’３）（ＯＲ’４）であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで、アルキルは（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシにより置換されており、ここで、Ｒ’３およびＲ’４の少なくとも１個は水素以外であるか；または、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ−）（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（Ｃ（ＣＨ３）３）であり、
Ｘは、式
【化１６】
2010501500.tif 000022
で示される基であり、
環Ａは、非置換フェニレンまたはアダマンチレンであり、そして、
環Ｂは、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはヘキシル、デシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、例えば、ｎ−ブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシまたはベンジルオキシにより置換されており、そして、
Ｘ１は、水素または式
【化１７】
2010501500.tif 000023
で示される基であり、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりである、
ただし、Ｘ１が水素以外であるか、またはＲ１が−Ｙ−Ｒ２’であるか、または、
Ｘ１が水素以外であり、そしてＲ１が−Ｙ−Ｒ２’である、
ただし、Ｒ２が式
【化１８】
2010501500.tif 000024
で示される基であるとき、Ｒ１は−Ｙ−Ｒ２’である化合物である式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
さらなる局面において、本発明は、
ｉ）式
【化１９】
2010501500.tif 000025
で示される化合物を式
【化２０】
2010501500.tif 000026
で示される化合物、例えば、式
【化２１】
2010501500.tif 000027
〔式中、ＸおよびＲ１、例えば、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりであり、そして、官能基は、所望により、保護されている〕で示される化合物と、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、例えば、カップリング剤、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、１−ヒドロキシ−７−アザ−１，２，３−ベンゾトリアゾール）および塩基、例えば、アミン、例えば、三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させ、
ｉｉ）所望により保護基を除去し、
ｉｉｉ）ＸおよびＲ１が上記定義のとおりである式Ｉの化合物またはそのプロドラッグを反応混合物から単離し、そして、
ｉｖ）所望により、さらに反応させ、さらなる式Ｉの化合物またはそのプロドラッグを得る、
例えば、アミン基をハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、例えば、ヨウ化（Ｃ１−４）アルキルでヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）の存在下でアルキル化し、例えば、工程ｉｉ）の前後で、Ａが（Ｃ１−４）アルキルである式Ｉの化合物またはそのプロドラッグを得る、
工程を含む、上記定義の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの製造方法を提供する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの中間体（出発物質）において、存在するとき、官能基は所望により保護されている形態であってもよく、塩形成基が存在するとき塩形態であってよい。所望により存在する保護基は、例えば、慣用の方法に、例えば、したがって、または準じて適当な段階で除去されてよい。例えば、式ＩＩの化合物がホスホン酸基を含むとき、式ＩＩの化合物のホスホン酸基はホスホン酸アルキルエステル基の形態であってよい。アルコキシ基は、例えば、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、ハロゲン化炭水化物、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中でヨウ化トリアルキルシリル、例えば、ヨウ化トリメチルシリルで処理することにより、例えば、工程ｉｉ）で除去されてもよい。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
したがって、得られる本発明の化合物は他の本発明の化合物に変換でき、例えば、遊離形で得られる本発明の化合物は本発明の化合物の塩に変換でき、逆も同様である。
上記反応はアミンアシル化反応であり、そして適当なとき、有機化学で実施されているアミンアシル化反応に、例えば、したがって、または準じて実施してもよい。
式ＩＩまたは式ＩＩＩ（ＩＩＩ’）の中間体（出発物質）は既知であるか、または慣用の方法または本明細書に記載されている方法にしたがって、例えば準じて製造できる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
例えば、Ｒ１が、例えばエステル化形態の−Ｙ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、例えば、−ＰＯ３Ｈ２ジエチルエステル形態、すなわち、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２である式ＩＩの化合物は、例えば、触媒としてＰｄ−Ｃの存在下で、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノール中で、例えば、水素化により、式
【化２２】
2010501500.tif 000028
で示される化合物のニトロ基を還元し、反応混合物からホスホン酸基が保護された形態である式ＩＩの化合物を単離することにより得てもよい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
式ＩＶの化合物は、例えば、式
【化２３】
2010501500.tif 000029
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば、ＢｒまたはＩである〕で示される化合物を、亜リン酸トリエチルと、有機溶媒、例えば、非極性有機溶媒、例えば、トルエン中で反応させ、反応混合物から得られた式ＩＶの化合物を単離することにより得てもよい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
式ＶＩＩの化合物は、例えば、希釈したトリフルオロ酢酸で無機溶媒、例えば、Ｈ２Ｏ中で処理することにより、式
【化３３】
2010501500.tif 000030
で示される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を除去することにより得てもよい。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、式
【化３４】
2010501500.tif 000031
で示される化合物のアミン基をＣｌＳＯ２ＮＣＯとｔｅｒｔ−ブタノールの反応生成物と、有機溶媒、例えば、非極性有機溶媒、例えば、ハロゲン化炭水化物、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中で、三級アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下で反応させ、得られた式ＶＩＩＩの化合物を反応混合物から単離することにより得てもよい。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本明細書に記載されたすべての化合物、例えば、本発明の化合物、および、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの中間体は、必要に応じて、慣用の方法または本明細書に記載されている方法に、例えばしたがって、例えば準じて製造してもよい。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
さらなる局面において、本発明は、化合物、例えば、本発明の化合物を製造するために有用である、
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化３５】
2010501500.tif 000032
で示されるもの、
［ジフルオロ−（３−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化３６】
2010501500.tif 000033
で示されるもの、
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（３−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化３７】
2010501500.tif 000034
で示されるもの、
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化３８】
2010501500.tif 000035
で示されるもの、
［（２−エチルアミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［ジフルオロ−（２−ヒドロキシアミノ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［（３−エチルアミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、および、
（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ホスホン酸ジエチルエステル
からなる群から選択される本発明の中間体を提供する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
さらなる局面において、本発明は、
例えば、スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害を処置するための
−医薬として使用するための本発明の化合物
−医薬としての本発明の化合物の使用
を提供する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、適当な担体および／または希釈剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを共に含む医薬組成物を提供する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
本発明の化合物は、なんらかの慣用の経路で、例えば、経鼻、頬側、直腸、経口投与を含む経腸；例えば静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮（無傷の皮膚を介する拡散）、経粘膜（粘膜を介する拡散）、吸入投与を含む非経腸；または局所的；例えば、皮膚上、経粘膜、気管内投与；
例えば、経皮、経鼻、気管内投与；腹腔内（腹腔への注入または注射）に；硬膜外（epidural）硬膜外（peridural）（硬膜上腔への注射または注入）に；髄腔内（髄液への注射または注入）に；硝子体内（眼を介する投与）に；または、例えば、局所送達のための医療デバイス、例えば、ステントを介して、
例えば、被覆または非被覆錠剤、カプセル、（注射）溶液、注入溶液、固溶体、懸濁液、分散体、固体分散体の形態で；例えば、アンプル剤、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー状の形態で、または座薬の形態で投与できる。
例えば、眼への投与を含む局所的使用において、満足な結果が、１日に数回、例えば、１日に２から５回までの０．５−１０％、例えば、１−３％の濃度の活性物質の局所投与で得ることができる。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
本発明の医薬組成物は、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法により製造できる。単位用量形は、例えば、約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、０．１ｍｇから約１０００ｍｇを含んでもよい。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
“第２の薬剤”なる用語は化学療法剤、とりわけ本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物以外の化学療法剤を意味する。
例えば、本明細書で使用される第２の薬剤は、
−免疫調節剤
−抗癌剤
−例えば、抗体および低分子量化合物を含む、本発明の化合物以外のスフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性の阻害剤
を含む。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
Ｃ）トリフルオロ酢酸塩形態の（３−ニトロ−フェニル−Ｎ−（アミノスルホニル）アミノ）−酢酸エチルエステル
５ｍｍｏｌの（３−ニトロ−フェニル−Ｎ−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）アミノ）−酢酸エチルエステルを２０ｍｌの９０％の水性ＴＦＡに溶解させ、得られた混合物を１時間室温で撹拌する。得られた混合物をジオキサンで希釈し、溶媒を蒸発させる。トリフルオロ酢酸塩形態の（３−ニトロ−フェニル−Ｎ−（アミノスルホニル）アミノ）−酢酸エチルエステルを得る。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
Ｄ）５−（３−ニトロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
４．５６ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸塩形態の（３−ニトロ−フェニル−Ｎ−（アミノスルホニル）アミノ）−酢酸エチルエステルを５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、得られた混合物に１３．７ｍｍｏｌのＮａＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２を加え、得られた混合物を室温でアルゴン下で１．５時間撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた希釈物を１ＭのＨＣｌおよび塩水の１：１混合物で抽出し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。５−（３−ニトロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを得る。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
製造実施例８
（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル（下記表１の実施例３７の化合物）
（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（下記表２の実施例５５の化合物）および（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル（下記表２の実施例５６の化合物）
室温でＴＨＦ中の０．５ｍｌの１ＭのＬｉＨＭＤＳを２００ｍｇの（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステルの溶液に加え、得られた混合物に３０ｍｌのＴＨＦ中の０．１ｍｌのヨウ化メチルを加える。得られた混合物を３時間室温で撹拌し、ＥＴＯＡｃと１Ｎの水性ＨＣｌで分配する。有機相を分離し、乾燥させ、ジアゾメタンのエーテル溶液を特有の黄色が残るまで加える。溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。
（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステルおよび（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステルを無色粉末形態で得る。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
製造実施例１に記載の方法に準じて、出発物質として１−ヨード−２−ニトロ−ベンゼンの代わりに１−ヨード−３−ニトロベンゼンを使用して、化合物ジフルオロ−（３−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（ＭＳＭＮａ＋３３２）および［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（３−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（ＭＳ  ＭＮａ＋  ３８２）を得る。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
製造実施例Ｂ
［（２−アミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル  ＮＶＰ−ＶＡＶ６６４
式
【化４１】
2010501500.tif 000036
で示される化合物
ＥｔＯＨ中のジフルオロ−（３−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステルの溶液を１０ｗ／ｗ％のパラジウム炭素で水素化する。ハロゲン化後、得られた混合物からＰｄ／Ｃを濾取し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をカラムクロマトグラフィーに付す。［（２−アミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物形態で得る。ＭＳ  ＭＮａ＋  ３０２．
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
製造実施例Ｃ
エチニル−ホスホン酸ジエチルエステル
ＴＨＦ中の５０ｍｌの０．５Ｍのエチニル−臭化マグネシウムの溶液にクロロリン酸ジエチルエステルの冷却溶液を加える。温度が８℃を越えない速度で、得られた混合物を３０分５℃で維持し、２時間室温で撹拌する。酸後処理し、次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン：酢酸エチル＝１：１）に付し、エチニル−ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物形態で得る。ＭＳ：ＭＮａ＋  １８５。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
前記製造実施例に記載の方法に準じて、適当な出発物質（中間体）を使用して、“データ”の下に下記表１で定義されている特徴データを有する、式
【化４９】
2010501500.tif 000037
〔式中、Ｒ１およびＸは下記表１に記載のとおりである〕で示される化合物を得る。表１の特徴データは１ＨＮＭＲデータまたは質量分析データ（ＭＳ）である。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
実施例１から３７、３９、４０、４２、４３、４５および４６から５２の化合物においてＸ１は水素であり；実施例３８、４１および４４においてＸ１は式
【化５０】
2010501500.tif 000038
で示される基である。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
表１の実施例１から５３の化合物の化合物構造を、また、１Ｈ−ＮＭＲおよび／または１３Ｃ−ＮＭＲデータにより確認する。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
前記製造実施例に記載の方法に準じて、適当な出発物質（中間体）を使用して、“データ”の下に下記表２で定義されている特徴データを有する、式
【化５１】
2010501500.tif 000039
〔式中、Ｒ１およびＸは下記表２に記載されている〕で示される化合物を得る。表２の特徴データは質量分析データ（ＭＳ）である。