【手続補正書】
【提出日】平成22年3月30日(2010.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患の予防または処置における、同時、併用、個別または逐次使用のための、
（ａ）Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物；ならびに
（ｂ）ｉ．アポトーシスタンパク質の阻害剤；
ｉｉ．ステロイド；
ｉｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；
ｉｖ．アジュバント；
ｖ．副腎皮質アンタゴニスト；
ｖｉ．ＡＫＴ経路阻害剤；
ｖｉｉ．アルキル化剤；
ｖｉｉｉ．血管形成阻害剤；
ｉｘ．抗アンドロゲン；
ｘ．抗エストロゲン；
ｘｉ．抗高カルシウム血症剤；
ｘｉｉ．代謝拮抗剤；
ｘｉｉｉ．アポトーシス誘導剤；
ｘｉｖ．オーロラキナーゼ阻害剤；
ｘｖ．ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
ｘｖｉ．カルシニューリン阻害剤；
ｘｖｉｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
ｘｖｉｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
ｘｉｘ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
ｘｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
ｘｘｉ．ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを調節するための制御剤；
ｘｘｉｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
ｘｘｉｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
ｘｘｉｖ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
ｘｘｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ挿入剤；
ｘｘｖｉｉ．ＤＮＡ鎖破壊剤；
ｘｘｖｉｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｘｘｉｘ．内分泌ホルモン；
ｘｘｘ．上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させる、または阻害する化合物；
ｘｘｘｉ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｖ．グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
ｘｘｘｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
ｘｘｘｖｉ．ＨＳＰ９０阻害剤；
ｘｘｘｖｉｉ．Ｉ−κ Ｂ−α キナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
ｘｘｘｖｉｉｉ．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｘ．ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
ｘｌ．微小管結合剤；
ｘｌｉ．マイトージェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；
ｘｌｉｉ．ＭＤＭ２阻害剤；
ｘｌｉｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；
ｘｌｉｖ．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
ｘｌｖ．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｉｘ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
ｌ．ホスファターゼ阻害剤；
ｌｉ．白金物質；
ｌｉｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤；
ｌｉｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤；
ｌｉｖ．ポリアミン合成阻害剤；
ｌｖ．プロテオソーム阻害剤；
ｌｖｉ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
ｌｖｉｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；および、ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含む、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｖｉｉｉ．レチノイド；
ｌｉｘ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸張阻害剤；
ｌｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｉ．ステロール生合成阻害剤；
ｌｘｉｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；および
ｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ならびに、それらの混合物；
からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤の、組合せ剤。
【請求項２】
該Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物が、式（Ｉ）：
【化１】
2009532497.tif 000001
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはシクロアルキル、環炭素原子により結合したヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−のラジカル〔式中、Ｒ４は、非置換か、一置換または二置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙは、存在しないか、または低級アルキルであり、Ｚは、酸素、硫黄またはイミノである。ただし、Ｒ１およびＲ２が、両方とも水素でない。〕であるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ３は、ヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
Ｇは、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−〔式中、カルボニル基は、ＮＲ１Ｒ２部分に結合する。〕であり；
Ｑは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり（ただし、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｑは−Ｏ−である。）；
Ｘは、存在しないか、またはＣ１−Ｃ７−アルキレンである。ただし、Ｘが存在しないとき、ヘテロ環式ラジカルＲ３は、環炭素原子により結合する。］
で示される化合物またはその塩である、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項３】
該１種以上の薬学的活性剤が、アポトーシスタンパク質の阻害剤；ステロイド；代謝拮抗剤；ＭＥＫ阻害剤；ＰＫＣ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；および、トポイソメラーゼ阻害剤ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項４】
請求項１記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防法または処置法。
【請求項５】
該増殖性疾患が、卵巣癌、肺癌腫および黒色腫から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
増殖性疾患の予防または処置における、同時、併用、個別または逐次使用のための、
（ａ）Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物；ならびに
（ｂ）Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、フロクスウリジン、クラドリビン、ブタンジニトリル、スタウロスポリン；テニポシド；エトポシドからなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、の組合せ剤。
【請求項７】
該Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物が、式（Ｉ）：
【化２】
2009532497.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはクロアルキル、環炭素原子により結合したヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−のラジカル〔式中、Ｒ４は、非置換か、一置換または二置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙは、存在しないか、または低級アルキルであり、Ｚは酸素、硫黄またはイミノである。ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではない。〕であるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ３は、ヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
Ｇは、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−〔式中、カルボニル基は、ＮＲ１Ｒ２部分に結合する。〕であり；
Ｑは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり（ただし、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｑは−Ｏ−である。）；
Ｘは、存在しないか、またはＣ１−Ｃ７−アルキレンである。ただし、Ｘが存在しないとき、ヘテロ環式ラジカルＲ３は、環炭素原子により結合する。］
で示される化合物またはその塩である、請求項６記載の組合せ剤。
【請求項８】
請求項６記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防法または処置法。
【請求項９】
該増殖性疾患が、卵巣癌、肺癌腫および黒色腫から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物；ならびに
（ｂ）ｉ．アポトーシスタンパク質の阻害剤；
ｉｉ．ステロイド；
ｉｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｉｉｉ．アジュバント；
ｌｘｉｖ．副腎皮質アンタゴニスト；
ｌｘｖ．ＡＫＴ経路阻害剤；
ｌｘｖｉ．アルキル化剤；
ｌｘｖｉｉ．血管形成阻害剤；
ｌｘｖｉｉｉ．抗アンドロゲン；
ｌｘｉｘ．抗エストロゲン；
ｌｘｘ．抗高カルシウム血症剤；
ｌｘｘｉ．代謝拮抗剤；
ｌｘｘｉｉ．アポトーシス誘導剤；
ｌｘｘｉｉｉ．オーロラキナーゼ阻害剤；
ｌｘｘｉｖ．ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
ｌｘｘｖ．カルシニューリン阻害剤；
ｌｘｘｖｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
ｌｘｘｖｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
ｌｘｘｖｉｉｉ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
ｌｘｘｉｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘ．ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを調節するための制御剤；
ｌｘｘｘｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘｉｉｉ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘｉｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘｖ．ＤＮＡ挿入剤；
ｌｘｘｘｖｉ．ＤＮＡ鎖破壊剤；
ｌｘｘｘｖｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘｖｉｉｉ．内分泌ホルモン；
ｌｘｘｘｉｘ．上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させる、または阻害する化合物；
ｘｃ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｃｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ｘｃｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
ｘｃｉｉｉ．グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
ｘｃｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
ｘｃｖ．ＨＳＰ９０阻害剤；
ｘｃｖｉ．Ｉ−κ Ｂ−α キナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
ｘｃｖｉｉ．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｃｖｉｉｉ．ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
ｘｃｉｘ．微小管結合剤；
ｃ．マイトージェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；
ｃｉ．ＭＤＭ２阻害剤；
ｃｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；
ｃｉｉｉ．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
ｃｉｖ．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｃｖ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
ｃｖｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
ｃｖｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｃｖｉｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
ｃｉｘ．ホスファターゼ阻害剤；
ｃｘ．白金物質；
ｃｘｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤；
ｃｘｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤；
ｃｘｉｉｉ．ポリアミン合成阻害剤；
ｃｘｉｖ．プロテオソーム阻害剤；
ｃｘｖ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
ｃｘｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；および、ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含む、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
ｃｘｖｉｉ．レチノイド；
ｃｘｖｉｉｉ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸張阻害剤；
ｃｘｉｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
ｃｘｘ．ステロール生合成阻害剤；
ｃｘｘｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；および
ｃｘｘｉｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにそれらの混合物
からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、を含む医薬組成物。
【請求項１１】
該Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物が、式（Ｉ）：
【化３】
2009532497.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはクロアルキル、環炭素原子により結合したヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−のラジカル〔式中、Ｒ４は、非置換か、一置換または二置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙは、存在しないか、または低級アルキルであり、Ｚは酸素、硫黄またはイミノである。ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではない。〕であるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ３は、ヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
Ｇは、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−〔式中、カルボニル基は、ＮＲ１Ｒ２部分に結合する。〕であり；
Ｑは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり（ただし、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｑは−Ｏ−である。）；
Ｘは、存在しないか、またはＣ１−Ｃ７−アルキレンである。ただし、Ｘが存在しないとき、ヘテロ環式ラジカルＲ３は、環炭素原子により結合する。］
で示される化合物、またはその塩である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該１種以上の薬学的活性剤が、アポトーシスタンパク質の阻害剤；ステロイド；代謝拮抗剤；ＭＥＫ阻害剤；ＰＫＣ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；および、トポイソメラーゼ阻害剤ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１０記載の医薬組成物を含む、増殖性疾患の予防法または処置法。
【請求項１４】
該増殖性疾患が、卵巣癌、肺癌腫および黒色腫から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物；ならびに
（ｂ）Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、フロクスウリジン、クラドリビン、ブタンジニトリル、スタウロスポリン；テニポシド；エトポシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
該Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物が、式（Ｉ）：
【化４】
2009532497.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはクロアルキル、環炭素原子により結合したヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−のラジカル〔式中、Ｒ４は、非置換か、一置換または二置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙは、存在しないか、または低級アルキルであり、Ｚは酸素、硫黄またはイミノである。ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではない。〕であるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ３は、ヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
Ｇは、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−〔式中、カルボニル基は、ＮＲ１Ｒ２部分に結合する。〕であり；
Ｑは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり（ただし、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｑは−Ｏ−である。）；
Ｘは、存在しないか、またはＣ１−Ｃ７−アルキレンである。ただし、Ｘが存在しないとき、ヘテロ環式ラジカルＲ３は、環炭素原子により結合する。］
で示される化合物、またはその塩である、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５記載の医薬組成物を含む、増殖性疾患の予防法または処置法。
【請求項１８】
該増殖性疾患が、卵巣癌、肺癌腫および黒色腫から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
（ａ）Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物；ならびに
（ｂ）ｉ．アポトーシスタンパク質の阻害剤；
ｉｉ．ステロイド；
ｉｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；
ｉｖ．アジュバント；
ｖ．副腎皮質アンタゴニスト；
ｖｉ．ＡＫＴ経路阻害剤；
ｖｉｉ．アルキル化剤；
ｖｉｉｉ．血管形成阻害剤；
ｉｘ．抗アンドロゲン；
ｘ．抗エストロゲン；
ｘｉ．抗高カルシウム血症剤；
ｘｉｉ．代謝拮抗剤；
ｘｉｉｉ．アポトーシス誘導剤；
ｘｉｖ．オーロラキナーゼ阻害剤；
ｘｖ．ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
ｘｖｉ．カルシニューリン阻害剤；
ｘｖｉｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
ｘｖｉｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
ｘｉｘ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
ｘｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
ｘｘｉ．ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを調節するための制御剤；
ｘｘｉｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
ｘｘｉｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
ｘｘｉｖ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
ｘｘｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ挿入剤；
ｘｘｖｉｉ．ＤＮＡ鎖破壊剤；
ｘｘｖｉｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｘｘｉｘ．内分泌ホルモン；
ｘｘｘ．上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させる、または阻害する化合物；
ｘｘｘｉ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｖ．グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
ｘｘｘｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
ｘｘｘｖｉ．ＨＳＰ９０阻害剤；
ｘｘｘｖｉｉ．Ｉ−κ Ｂ−α キナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
ｘｘｘｖｉｉｉ．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｘ．ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
ｘｌ．微小管結合剤；
ｘｌｉ．マイトージェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；
ｘｌｉｉ．ＭＤＭ２阻害剤；
ｘｌｉｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；
ｘｌｉｖ．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
ｘｌｖ．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｉｘ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
ｌ．ホスファターゼ阻害剤；
ｌｉ．白金物質；
ｌｉｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤；
ｌｉｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤；
ｌｉｖ．ポリアミン合成阻害剤；
ｌｖ．プロテオソーム阻害剤；
ｌｖｉ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
ｌｖｉｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；および、ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含む、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｖｉｉｉ．レチノイド；
ｌｉｘ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸張阻害剤；
ｌｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｉ．ステロール生合成阻害剤；
ｌｘｉｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；および
ｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；および、それらの混合物
からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤
の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防法または処置法。
【請求項２０】
該Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物が、式（Ｉ）：
【化５】
2009532497.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはクロアルキル、環炭素原子により結合したヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−のラジカル〔式中、Ｒ４は、非置換か、一置換または二置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙは、存在しないか、または低級アルキルであり、Ｚは酸素、硫黄またはイミノである。ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではない。〕であるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ３は、ヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
Ｇは、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−〔式中、カルボニル基は、ＮＲ１Ｒ２部分に結合する。〕であり；
Ｑは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり（ただし、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｑは−Ｏ−である。）；そして
Ｘは、存在しないか、またはＣ１−Ｃ７−アルキレンである。ただし、Ｘが存在しないとき、ヘテロ環式ラジカルＲ３は、環炭素原子により結合する。］
で示される化合物、またはその塩である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該１種以上の薬学的活性剤が、アポトーシスタンパク質の阻害剤；ステロイド；代謝拮抗剤；ＭＥＫ阻害剤；ＰＫＣ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；および、トポイソメラーゼ阻害剤ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
該増殖性疾患が、卵巣癌、肺癌腫および黒色腫から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
（ａ）Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物；ならびに
（ｂ）Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、フロクスウリジン、クラドリビン、ブタンジニトリル、スタウロスポリン；テニポシド；エトポシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防法または処置法。
【請求項２４】
該Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物が、式（Ｉ）：
【化６】
2009532497.tif 000006
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはクロアルキル、環炭素原子により結合したヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−のラジカル〔式中、Ｒ４は、非置換か、一置換または二置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙは、存在しないか、または低級アルキルであり、Ｚは酸素、硫黄またはイミノである。ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではない。〕であるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ３は、ヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
Ｇは、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−〔式中、カルボニル基は、ＮＲ１Ｒ２部分に結合する。〕であり；
Ｑは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり（ただし、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｑは−Ｏ−である。）；
Ｘは、存在しないか、またはＣ１−Ｃ７−アルキレンである。ただし、Ｘが存在しないとき、ヘテロ環式ラジカルＲ３は、環炭素原子により結合する。］
で示される化合物、またはその塩である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
該増殖性疾患が、卵巣癌、肺癌腫および黒色腫から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物の医薬組成物；ならびに
（ｂ）ｉ．アポトーシスタンパク質の阻害剤；
ｉｉ．ステロイド；
ｉｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；
ｉｖ．アジュバント；
ｖ．副腎皮質アンタゴニスト；
ｖｉ．ＡＫＴ経路阻害剤；
ｖｉｉ．アルキル化剤；
ｖｉｉｉ．血管形成阻害剤；
ｉｘ．抗アンドロゲン；
ｘ．抗エストロゲン；
ｘｉ．抗高カルシウム血症剤；
ｘｉｉ．代謝拮抗剤；
ｘｉｉｉ．アポトーシス誘導剤；
ｘｉｖ．オーロラキナーゼ阻害剤；
ｘｖ．ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
ｘｖｉ．カルシニューリン阻害剤；
ｘｖｉｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
ｘｖｉｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
ｘｉｘ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
ｘｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
ｘｘｉ．ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを調節するための制御剤；
ｘｘｉｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
ｘｘｉｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
ｘｘｉｖ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
ｘｘｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ挿入剤；
ｘｘｖｉｉ．ＤＮＡ鎖破壊剤；
ｘｘｖｉｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｘｘｉｘ．内分泌ホルモン；
ｘｘｘ．上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させる、または阻害する化合物；
ｘｘｘｉ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｖ．グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
ｘｘｘｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
ｘｘｘｖｉ．ＨＳＰ９０阻害剤；
ｘｘｘｖｉｉ．Ｉ−κ Ｂ−α キナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
ｘｘｘｖｉｉｉ．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｘ．ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
ｘｌ．微小管結合剤；
ｘｌｉ．マイトージェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；
ｘｌｉｉ．ＭＤＭ２阻害剤；
ｘｌｉｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；
ｘｌｉｖ．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
ｘｌｖ．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｉｘ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
ｌ．ホスファターゼ阻害剤；
ｌｉ．白金物質；
ｌｉｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤；
ｌｉｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤；
ｌｉｖ．ポリアミン合成阻害剤；
ｌｖ．プロテオソーム阻害剤；
ｌｖｉ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
ｌｖｉｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；および、ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含む、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｖｉｉｉ．レチノイド；
ｌｉｘ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸張阻害剤；
ｌｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｉ．ステロール生合成阻害剤；
ｌｘｉｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；および
ｌｘｉｉｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；および、それらの混合物
からなる群から選択される薬学的活性剤化合物の医薬組成物（ここで、（ａ）および（ｂ）を、１個の合した単位投与量形態または２個の個別単位投与量形態で、共に、逐次に、または個別に投与する。）
を含む、販売用パッケージ。
【請求項２７】
該単位投与量形態が固定した組合せ剤である、請求項２６記載の販売用パッケージ。
【請求項２８】
該Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物が、式（Ｉ）：
【化７】
2009532497.tif 000007
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはクロアルキル、環炭素原子により結合したヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ４−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−のラジカル〔式中、Ｒ４は、非置換か、一置換または二置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙは、存在しないか、または低級アルキルであり、Ｚは酸素、硫黄またはイミノである。ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではない。〕であるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ３は、ヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
Ｇは、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−〔式中、カルボニル基は、ＮＲ１Ｒ２部分に結合する。〕であり；
Ｑは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり（ただし、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｑは−Ｏ−である。）；
Ｘは、存在しないか、またはＣ１−Ｃ７−アルキレンである。ただし、Ｘが存在しないとき、ヘテロ環式ラジカルＲ３は、環炭素原子により結合する。］
で示される化合物、またはその塩である、請求項２６記載の販売用パッケージ。
【請求項２９】
該１種以上の薬学的活性剤が、アポトーシスタンパク質の阻害剤；ステロイド；代謝拮抗剤；ＭＥＫ阻害剤；ＰＫＣ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；および、トポイソメラーゼ阻害剤ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６記載の販売用パッケージ。
【請求項３０】
請求項２８記載の販売用パッケージを含む、増殖性疾患の予防法または処置法。
【請求項３１】
該増殖性疾患が、卵巣癌、肺癌腫および黒色腫から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
（ａ）Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物の医薬組成物；ならびに
（ｂ）Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、フロクスウリジン、クラドリビン、ブタンジニトリル、スタウロスポリン；テニポシド；エトポシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される薬学的活性剤化合物の医薬組成物（ここで、（ａ）および（ｂ）を、１個の合した単位投与量形態または２個の個別単位投与量形態で、共に、逐次に、または個別に投与する。）を含む、販売用パッケージ。
【請求項３３】
該単位投与量形態が固定した組合せ剤である、請求項３２記載の販売用パッケージ。
【請求項３４】
請求項３２記載の販売用パッケージを含む、増殖性疾患の予防法または処置法。
【請求項３５】
該増殖性疾患が、卵巣癌、肺癌腫および黒色腫から選択される、請求項３４記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩の使用も可能である。治療的使用のために、（適用可能であれば医薬製剤に包含されて）薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを使用し、故にこれらが好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
本明細書で用いる用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、低下させる、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路によりＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とし、低下させる、または阻害する化合物に関する。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接的標的には、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２が含まれる。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例には、ゲルダナマイシン、１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）−（９Ｃｌ）；および、ゲルダナマイシンが含まれる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
本明細書で用いる用語“タンパク質ホスファターゼ阻害剤”は、タンパク質ホスファターゼを標的とし、低下させる、または阻害する化合物に関する。本明細書で用いる用語“ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤”は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的とし、低下させる、または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むタイプＩホスファターゼを、インヒビター−１（Ｉ−１）およびインヒビター−２（Ｉ−２）として公知の２種の熱安定性タンパク質により阻害することができる。それらは、ホスホリラーゼキナーゼのα−サブユニットを優先的に脱リン酸化する。タイプＩＩホスファターゼは、ホスファターゼの自発的に活性なクラス（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存性クラス（ＰＰ２Ｂ）、およびＭｇ２＋依存性クラス（ＰＰ２Ｃ）に分類される。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例には、カンタリド酸、および／またはカンタリジンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いる用語“チロシンホスファターゼ阻害剤”は、チロシンホスファターゼを標的とし、低下させる、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は、比較的最近、ホスファターゼファミリーに加えられる。それらは、タンパク質のリン酸化チロシン残基からリン酸基を除去する。ＰＴＰは、異なる構造的特徴を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、および細胞骨格機能の制御に重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例には、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰａｓｅ、および／または前立腺酸性ホスファターゼが含まれるが、これらに限定されない。チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、シュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾール；２（５Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−、（５Ｒ）−（９Ｃｌ）；および、ベンジルホスホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
ＩＩＩ．組合せ剤
本発明は、
（ａ）Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物；ならびに
（ｂ）薬学的活性剤、の組合せ剤に関する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
好ましい態様において、本発明は、
（ａ）Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物；ならびに
（ｂ）アポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、代謝拮抗剤；ＭＥＫ阻害剤；ＰＫＣ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、を含む組合せ剤を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
別の好ましい態様において、本発明は、
（ａ）Ｅｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物；ならびに
（ｂ）Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、フロクスウリジン、プレドニゾン、シタラビン；クラドリビン、ブタンジニトリル、スタウロスポリン；テニポシド；塩酸ミトキサントロン；エトポシド、からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、を含む組合せ剤を提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
好ましい態様において、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）のＥｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物；ならびに
（ｂ）アポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、代謝拮抗剤；ＭＥＫ阻害剤；ＰＫＣ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤、からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、を含む組合せ剤を提供する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
別の好ましい態様において、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）のＥｒｂ−ＢおよびＶＥＧＦ受容体阻害化合物；ならびに
（ｂ）Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、フロクスウリジン、プレドニゾン、シタラビン；クラドリビン、ブタンジニトリル、スタウロスポリン；テニポシド；塩酸ミトキサントロン；エトポシド、からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、を含む組合せ剤を提供する。