(57)【要約】  本発明は、ダウノルビシン及びシタラビンのリポソーム組成物であるCPX-351による低強度治療を使用して、標準的な強化化学療法での治療に適格ではない血液増殖性疾患の患者を治療するための組成物及び方法に関する。【選択図】図１Ａ
2022502498.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダウノルビシン及びシタラビンを供給する唯一の有効成分としてCPX-351を含む、標準的な強化化学療法に適格ではない対象(ISICT対象)において血液増殖性疾患を治療する治療周期における使用のための医薬組成物であって、治療周期が前記組成物を投与して治療周期にわたって300mg/m2未満のシタラビンを送達することを含む、前記組成物。
【請求項２】
前記治療が、治療周期にわたって250mg/m2未満のシタラビンを送達する、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記治療周期が、1日あたり135mg/m2以下の1日用量のシタラビンを送達し、2日からなる、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、1及び3日目又は1及び5日目又は1及び8日目の間隔で合計2日間以下、投与される、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が1日あたり32mg/m2未満の1日投与量のシタラビンを送達し、治療周期が3日以下からなる、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
3時間未満で静脈内に投与される、請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
プロトコルが、白血病を治療するのに有効であると示されている薬剤を投与することを更に含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記薬剤がBCL-2阻害剤又は低メチル化剤である、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
前記薬剤がマイロターグ、ミドスタウリン、ベネトクラ(venetocla)又はイディファである、請求項7に記載の組成物。
【請求項１０】
血液増殖性疾患が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)又は急性前骨髄球性白血病(APL)、骨髄異形成症候群(MDS)又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
血液増殖性疾患がAML、ALL、CLL、APL、MDS又はMPNである、請求項7に記載の組成物。
【請求項１２】
ISICT対象において血液増殖性疾患を治療する方法であって、治療周期にわたって300mg/m2未満のシタラビンを送達することを含む治療周期においてダウノルビシン及びシタラビンを供給する唯一の有効成分としてCPX-351を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記治療が治療周期にわたって250mg/m2未満のシタラビンを送達する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療周期が、1日あたり135mg/m2以下の1日用量のシタラビンを送達し、2日からなる、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が、1及び3日目又は1及び5日目又は1及び8日目の間隔で合計2日間以下、投与される、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が1日あたり32mg/m2未満の1日投与量のシタラビンを送達し、治療周期が3日以下からなる、請求項12に記載の方法。
【請求項１７】
組成物が3時間未満で静脈内に投与される、請求項12に記載の方法。
【請求項１８】
プロトコルが、白血病を治療するのに有効であると示されている薬剤を投与することを更に含む、請求項12〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
血液増殖性疾患が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)又は急性前骨髄球性白血病(APL)、骨髄異形成症候群(MDS)又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)である、請求項12〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
血液増殖性疾患が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)又は急性前骨髄球性白血病(APL)、骨髄異形成症候群(MDS)又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)である、請求項18に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2018年9月25日に出願された米国仮特許出願第62/736,393号及び2018年11月28日に出願された米国仮特許出願第62/772,372号の優先権を主張するものであり、両出願の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、従来の化学療法での治療に適格ではない患者を治療するための組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、シチジンアナログ及びアントラサイクリンの組合せによる治療に対して感受性が高い血液状態の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
シチジンアナログ及びアントラサイクリン薬剤を含む併用化学療法は、各種のがん又は血液増殖性疾患の治療のために十分研究されている。シチジンアナログ、シタラビン、及びアントラサイクリン例えばダウノルビシンの混合薬は悪性血液疾患の患者に対して幾らかの効力を示す。例えば、Tallum et al., Blood 106:2243 (2005)参照。
【０００４】
シタラビン(シトシンアラビノシド、Ara-C又は1-β-D-アラビノフラノシルシトシン)は主として細胞分裂のS期に細胞に作用する細胞周期相特異的抗腫瘍薬である。細胞内で、シタラビンはシタラビン-5'-三リン酸(ara-CTP)に変換され、これは活性な代謝産物である。作用機構は完全には理解されていないが、ara-CTPは主としてDNAポリメラーゼの阻害により作用するようである。DNA及びRNA内への取り込みはまたシタラビンの細胞毒性の一因となり得る。シタラビンは培養中の広範な増殖する哺乳類細胞に対して細胞毒性である。
【０００５】
ダウノルビシン塩酸塩は、ストレプトマイセス・コエルレオルビダス(Streptomyces coeruleorubidus)の菌株により産生されるアントラサイクリン系細胞毒性抗生物質の塩酸塩である。ダウノルビシンは幾つかの提案された作用機構により抗有糸分裂性及び細胞毒性活性を有する。ダウノルビシンは塩基対間へのインターカレーションによりDNAと共に複合体を形成する。それは、DNA-トポイソメラーゼII複合体を安定化することによりトポイソメラーゼII活性を阻害し、トポイソメラーゼIIが触媒する連結-再連結反応の再連結部分を防止する。一本鎖及び二本鎖DNA切断がもたらされる。ダウノルビシンはまたポリメラーゼ活性を阻害し、遺伝子発現調節に影響を及ぼし、DNAに対してフリーラジカル損傷を生じ得る。ダウノルビシンは移植であれ自然発生であれ広範な動物腫瘍に対して抗腫瘍効果を保有する。
【０００６】
1973年以来、アントラサイクリンと組み合わせたシタラビンは急性骨髄性白血病(AML)に対する標準的な一次治療（第一選択治療）となっており、他のレジメンはこれと比較される。最近まで、AMLに対する標準的治療は、連続した7日間シタラビンを投与し、その連続した7日のうちの最初の3日間ダウノルビシンを投与する古典的な「7+3」レジメンで投与するシタラビン及びダウノルビシンの組合せであった。他の薬剤、例えば6-チオグアニン又はエトポシドの添加及び投与の用量又は計画の変更が結果を改善するために研究されて来ているが、徐々に進歩しているものの、アントラサイクリン及びシタラビンの40年来の使用はAMLにおける標準的な導入治療の基礎のままである。
【０００７】
2017年、投与された割合を患者に経時的に送達する5:1の比のシタラビン及びダウノルビシンの固定用量のリポソーム配合薬であるVyxeos(登録商標)(「CPX-351」ともいわれ、本明細書中互換的に使用される)が、FDAにより、2種類のハイリスク急性骨髄性白血病(AML):新たに診断された治療関連AML(t-AML)又は骨髄異形成関連変化を伴うAML(AML-MRC)の成人の治療用として承認された。CPX-351は、標準的な7+3療法と比較して、これらの患者において全生存の有意な改善を示した。先の臨床研究の結果はまた、他の白血病又は血液疾患、例えば骨髄異形成症候群(MDS)及びある種のリンパ芽球性白血病/リンパ腫の治療でも有利な結果を示した。
【０００８】
残念ながら、年齢及び/又は併存疾患のために、AML患者のおよそ50%を含めて、血液学的悪性疾患の多くの患者は、標準的な強化化学療法(ICT)を受けるのに適格ではない、即ちISICT患者又は対象である。これらのISICT患者に対する標準的な治療法は低メチル化剤(HMA)及び低用量シタラビン(LDAC)である。しかし、HMA及びLDACの単剤活性は約20%未満の応答率及びたった7〜10月のメジアン全生存で好ましくない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ISICT患者に対して改良された効力を達成する必要性が残されていることを認識して、本発明者らは、標準的な強化化学療法に適格ではないこれらの患者における使用のためのCPX-351の低強度療法(LIT)を見出した。また、このLIT療法は、これらの患者集団に適切な他の強度が低い薬剤と組み合わせることを可能にする骨髄抑制性プロファイルを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、標準的な強化化学療法に適格ではない患者(ISICT患者)への適用（投与）に適したCPX-351の低強度療法(LIT)を提供することによって従来技術における欠点を克服する。加えて、CPX-351 LITは、白血病又はその他の血液増殖性疾患、例えば骨髄異形成症候群(MDS)を治療するのに有効であることが示されている他の薬剤と組み合わせることを可能にする骨髄抑制性プロファイルを提供する。
【００１１】
本明細書において、ISICT対象においてがん又は血液増殖性疾患を治療する方法であって、固定された5:1のモル比のシタラビン及びダウノルビシンを含む医薬組成物、即ちCPX-351を前記対象に投与することを含み、シタラビン及びダウノルビシンは1つ以上の送達ビヒクルに安定して結合している、方法が提供される。これらの送達ビヒクルにおけるカプセル化により、2種以上の薬剤が協調して疾患部位に送達され、これにより、薬剤が疾患部位に非拮抗比(non-antagonistic ratio)で確実に存在するようにすることが可能になる。薬剤が送達ビヒクルに共にカプセル化されるか、又は投与される送達ビヒクルに別々にカプセル化されるかによらず、非拮抗比が疾患部位で維持されるため、この結果が達成される。組成物の薬物動態(PK)は送達ビヒクル自体により協調的な送達が達成されるように制御される(但し、送達システムのPKは同等である)。特定の実施形態において、固定された5:1のモル比のシタラビン及びダウノルビシンを含む医薬組成物は、いずれも参照によりその全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれる米国特許第7,238,367号、同第7,744,921号、同第7,850,990号、同第8,022,279号、同第8,092,828号、同第8,431,806号、同第8,518,437号、同第9,271,931号、同第10,028,912号、及び同第10,166,184号に記載されているCPX-351である。
【００１２】
1つの実施形態において、固定された5:1のモル比のシタラビン及びダウノルビシンを含む前記医薬組成物は週に1回又は2回投与される。1つの実施形態において、固定された5:1のモル比のシタラビン及びダウノルビシンを含む前記医薬組成物は12カ月間まで、又は24カ月間まで連続して投与される。
【００１３】
1つの実施形態において、固定された5:1のモル比のシタラビン及びダウノルビシンを含む前記医薬組成物は、32mg/m2/日未満又は24mg/m2/日未満のシタラビン用量で投与される。
【００１４】
特定の実施形態において、ISICT対象において血液増殖性疾患を治療する方法であって、前記患者に低強度のCPX-351治療レジメンを適用（投与）することを含む方法が提供される。
【００１５】
1つの実施形態において、CPX-351の低強度治療は、CPX-351を30分〜3時間で静脈内に投与することを含む。具体的な実施形態において、CPX-351は90分以下で静脈内に投与される。具体的な実施形態において、CPX-351は約90分で静脈内に投与される。特定の実施形態において、CPX-351は週に1回又は2回投与される。特定の他の実施形態において、CPX-351は、32mg/m2/日未満又は24mg/m2/日未満のシタラビン用量で投与される。好ましくは、CPX-351は24mg/m2/日未満のシタラビン用量で投与される。
【００１６】
本発明の1つの実施形態は、標準的な強化化学療法に適格ではない対象において血液増殖性疾患を治療する方法であり、がん又は血液増殖性疾患は進行した血液がんである。幾つかの実施形態において、進行した血液がんは急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)又は急性前骨髄球性白血病(APL)である。他の実施形態において、がん又は血液増殖性疾患は血液増殖性疾患である。具体的な実施形態において血液増殖性疾患は骨髄異形成症候群(MDS)又は骨髄増殖性腫瘍(MPN)である。
【００１７】
幾つかの実施形態において、標準的な強化化学療法に適格ではない対象は、過去に抗がんレジメンを受けたことがない。幾つかの実施形態において、標準的な強化化学療法に適格ではない対象は、過去に強化化学療法を受けていない。幾つかの実施形態において、標準的な強化化学療法に適格ではない対象は、過去に少なくとも1回の抗がんレジメンを受けている。
【００１８】
1つの実施形態において、ISICT対象において血液増殖性疾患を治療する方法であって、前記ISICT患者に低用量CPX-351治療を適用（投与）することを含み、前記組成物は前記患者がいかなる化学療法を受けるよりも前に投与される、方法が提供される。
【００１９】
別の実施形態において、標準的な強化化学療法に適格ではない前記対象の治療は、外来患者ベースで、又は在宅治療として適用（投与）される。
【００２０】
別の実施形態において、標準的な強化化学療法に適格ではない患者に適用（投与）されるシタラビン/アントラサイクリン療法の毒性を、前記患者に低強度のCPX-351治療を適用（投与）することによって低減する方法が提供される。幾つかの実施形態において、毒性の低減は、非造血性毒性、例えば、粘膜炎又は脱毛症などの低下として測定される。そのような毒性の低下は、さらに、特に年齢が60歳を超える患者、より具体的には75歳の年齢を超える患者において、入院期間、支持療法、病的状態の低減及び/又は誘導死亡率の低下をもたらし得る。
【００２１】
別の実施形態において、ISICT対象において寛解後の血液増殖性疾患を治療する方法であって、前記患者に低用量CPX-351治療を適用（投与）することを含み、前記組成物は1回以上の初期治療後18カ月未満、又は12カ月未満、又は6カ月未満に投与される、方法が提供される。特定の実施形態において、前記1回以上の初期治療は、低メチル化剤又は低用量シトシンアラビノシドを含む。
【００２２】
別の実施形態において、ISICT対象において血液増殖性疾患を治療する方法であって、前記患者に低強度のCPX-351治療を適用（投与）することを含み、前記治療はISICT患者において前記血液増殖性疾患に対して現行の標準的治療で達成されるより大きい治療効果をもたらす、方法が提供される。幾つかの実施形態において、治療効果は完全寛解率の増大として測定される。他の実施形態において、治療効果は完全寛解期間の延長及び/又は無増悪期間の延長及び/又は生存の長期化として測定される。
【００２３】
別の実施形態において、ISICT患者集団におけるシタラビン/アントラサイクリン治療の安全性を改善する方法であって、CPX-351を1週に3回未満投与することを含み、CPX-351用量は24mg/m2/日未満である、方法が提供される。幾つかの実施形態において、改善された安全性は非造血性毒性の低減として測定される。具体的な実施形態において、非造血性毒性は粘膜炎及び/又は脱毛症である。
【００２４】
本発明の各々の実施形態において、方法は、低メチル化剤、又は白血病を治療するのに有効であることが示されている他の薬剤を投与することを更に含むことができる。
【００２５】
特定の実施形態において、本発明の方法は、悪性血液疾患又は障害に使用することが承認されている薬剤を投与することを更に含む。悪性血液疾患又は障害に使用することが承認されている薬剤は、例えば限定されることはないが、マイロターグ、ミドスタウリン、ベネトクラクス又はイディファ(idhifa）から選択することができる。
【００２６】
追加の実施形態において、本明細書で、強化化学療法に適格ではない対象において血液増殖性疾患を治療する方法であって、前記患者に低強度CPX-351治療を適用（投与）することを含み、CPX-351は3時間未満で32mg/m2/日未満のシタラビン用量で静脈内に投与され、CPX-351は週2回以下で投与される、方法が提供される。更なる実施形態において、治療は一次治療として投与される。
【００２７】
特定の実施形態において、本明細書で、強化化学療法に適格ではない対象において血液増殖性疾患を治療する一次治療方法であって、前記患者に低強度CPX-351治療を適用（投与）することを含み、CPX-351は3時間未満で32mg/m2/日未満のシタラビン用量で静脈内に投与され、CPX-351は週2回以下で投与される、方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１Ａ】図1Aは、PK/PD骨髄抑制に使用されるモデルの概略図である。
【図１Ｂ】図1Bは、集団PK及びPK-PDモデルの概要を示す。
【図１Ｃ】図1Cは、集団PK及びPK-PDモデルの概要を示す。
【図１Ｄ】図1Dは、モデル化戦略の略図を示す。
【図２Ａ】図2Aは、最終集団PK-PDモデルに対する治療周期により階層化された視覚的予測チェックを示す。
【図２Ｂ】図2Bは、最終集団PK-PDモデルに対する治療周期により階層化された視覚的予測チェックを示す。
【図３Ａ】図3Aは、CPX-351治療中の血小板数対時間を示す。
【図３Ｂ】図3Bは、血小板に対するGOF(適合度)プロット:最終CPX-351 PK-PDモデルを示す。
【図３Ｃ】図3Cは、血小板に対するGOF(適合度)プロット:最終CPX-351 PK-PDモデルを示す。
【図４】図4は、血小板に対するVPC(視覚的予測チェック):最終CPX-351 PK-PDモデルを示す。
【図５】図5は、CPX-351治療中のANC対時間を示す。
【図６Ａ】図6Aは、好中球に対するGOF(適合度)プロット:ベースCPX-351 PK-PDモデルを示す。
【図６Ｂ】図6Bは、好中球に対するGOF(適合度)プロット:ベースCPX-351 PK-PDモデルを示す。
【図７】図7は、好中球に対するVPC(視覚的予測チェック):最終CPX-351 PK-PDモデルを示す。
【図８】図8は、CPX-351の所与の用量範囲に対するANCの継続時間を示す。
【図９Ａ】図9Aは、CPX-351の所与の用量範囲に対する血小板数の継続時間を示す。
【図９Ｂ】図9Bは、CPX-351の所与の用量範囲に対する血小板数の継続時間を示す。
【図１０Ａ】図10Aは、異なる投与レジメンを用いた異なる血小板数の初回を示す。
【図１０Ｂ】図10Bは、異なる投与レジメンを用いた異なる血小板数の初回を示す。
【図１１】図11は、異なる投与レジメンを用いた異なるANCの初回を示す。
【図１２】図12は、CTG-2226細胞株に対するIC50の変化を示す。
【図１３】図13は、CTG-2233細胞株に対するIC50の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
他に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は本発明が属する分野の当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開された出願及びその他の刊行物は参照によりその全体が組み込まれる。本欄に記載されている定義が参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開された出願及びその他の刊行物に記載されている定義と反対又はその他一致しないならば、参照により本明細書に組み込まれる定義より本欄に記載されている定義が優先する。
【００３０】
定義
本明細書で使用されるとき、「a」又は「an」は「少なくとも1」又は「1以上」を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される略語には、PK:薬物動態（薬物動態学的）、PD:薬力学（薬力学的）、CMT:区画、Ap:薬剤の末梢量、Vp:分布の末梢容積、CLd:分布クリアランス、k0:0次速度定数、Ac:薬剤の中央量、Vc:分布の中央容積、CL:クリアランス、GCSF:顆粒球コロニー刺激因子、SC:皮下、F:バイオアベイラビリティー（生体利用性）、ka:一次吸収速度定数、D:用量、CL:クリアランス、KD:GCSF及びGCSF受容体に対する平衡解離定数、R:蓄積比、Kint:フィルグラスチム又はペグフィルグラスチムと複合体を形成したGCSF受容体のインターナリゼーション（内部移行）に対する一次速度定数、kD:解離定数、IV:静脈内、ANC:絶対好中球数が挙げられる。
【００３２】
「低強度療法」、「低強度治療」、「LIT」、又は「低用量治療」又は「低用量療法」とは、服薬スケジュールにおいてより低い個別の用量及び/又はより少ない投薬の両方を含めて意味する。ICTに適し得るがん患者で使用される同様な療法より低い及び/又はより激しくない(例えば、週又は月間スケジュール、例えば誘導治療/療法又は強化（地固め）治療/療法)も含まれる。特に「低用量CPX-351治療」は、研究301において使用されるよりも、より低い用量、及び/又はより少ない投薬を有する毎週又は28日服薬スケジュールであり得る。
【００３３】
Vyxeos(登録商標)(Jazz Pharmaceuticals)(CPX-351)、即ちシタラビン:ダウノルビシンリポソーム注射液の開発は、1)細胞ベースのスクリーニングアッセイを用いて2つの活性部分、即ちシタラビン及びダウノルビシンの非拮抗比を規定し、2)この比を静脈内投与後維持するようにリポソーム薬剤担体を設計することに基づいていた。この比は、シタラビン及びアントラサイクリンに対して現在使用されている経験由来のレジメンに基づいていなかった。
【００３４】
本発明は、標準的な強化化学療法(ICT)に適格ではない患者への投与に適切なCPX-351の低強度療法(LIT)を提供することによって従来技術における欠陥を克服する。ISICT患者は
-1)年齢≧75歳、又は
-2)年齢≧18〜74歳で、且つ強化導入化学療法に対する適合不足に関連する少なくとも1つの以下の基準を満たすこと
のいずれかで定義される。
-東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG)パフォーマンスステータス2〜3、
-駆出率≦50%の治療を要する鬱血性心不全(CHF)又は慢性安定狭心症の心臓の病歴、
-一酸化炭素肺拡散能(DLCO)≦65%又は1秒間努力呼気肺活量(1秒量)(FEV1)≦65%、
-クレアチニンクリアランス≧30mL/min〜<45mL/min、
-総ビリルビン>1.5〜≦3.0×正常上限(ULN)の中度の肝障害、又は
-医師が従来の強化化学療法と不適合であると判断するその他の併存疾患。
【００３５】
「治療周期」は、CPX-351及び適当であれば追加の薬剤の投薬の時間及び量を規定する具体的なプロトコルである。例えば、治療周期は特定の日に、例えば、1及び3、又は1及び5、又は1及び8、又は1及び15日に、又は1、2及び5、又は1、5、及び8、又は1、5及び15又は1、8及び15日に、規定された投薬量でCPX-351の2〜3回の投与を使用し得る。具体的な日は変化し得る。
【００３６】
ISICT患者は高いアンメットメディカルニーズに鑑みて利益を示す臨界の集団である。集団のサイズはかなりのものであるが、それでも今日利用可能な治療は未だに全生存率の適切な改善を提供していない。CPX-351は、これらの患者に対して安全性を維持したまま有効性を改善するための見込みのある新しいツールとなる。
【００３７】
例えば、身体能力、併発状態及び認知機能を含めて幾つかの要因がICTに対する適格性を決定するために使用される(参照により本明細書に組み込まれるPettit and Odenike; Front. Oncol. (2015) 5:280)。ISICT患者に対する治療目的は疾病負荷を低減し、患者の寿命を延ばし、そのクオリティー・オブ・ライフを改善することである。
【００３８】
加えて、CPX-351 LITは、これらの他の点では適格ではない患者を治療するのに有効であるか又は白血病を治療するのに有効である他の薬剤と安全に組み合わせられるようにする骨髄抑制プロファイルを提供する。これらは、例えば、低メチル化剤又はBCL-2阻害剤であり得る。
【００３９】
AML
急性骨髄性白血病は、新しい血液細胞生成の障害を引き起こす未分化骨髄系前駆細胞のクローン性増殖である。診断のメジアン年齢は67歳である。臨床症状には発熱、疲労、骨痛、蒼白、痣のできやすさが挙げられる。診断は骨髄に≧20%の骨髄性芽細胞を有することに基づく。細胞遺伝学及び分子遺伝学の知見を含む疾患特性は主要な予後因子である。患者特性(年齢、併存疾患)もまた、治療を受ける能力に影響するので、予後において役割を果たす。現在、適合した患者に対する最適な疾患の治療は、誘導（導入）及び強化（地固め）段階に分けられる強化化学療法に基づく。鑑別診断は他の悪性血液疾患及びMDSを含む。
【００４０】
MDS
骨髄異形成症候群は、骨髄が十分な健常赤血球、白血球又は血小板をつくれなくなる一群の希少疾患である。これは、異常な形状、大きさ又は外見を有するたくさんの発育不全な、又は未熟な細胞を産生する骨髄によって引き起こされる。これらは芽細胞（blast cell）と呼ばれる。殆どの専門家は、MDSが血液及び骨髄がんの一形態であり、診断するのが困難であり得ることに同意する。
【００４１】
CPX-351 LIT単剤療法又は併用療法
新たに診断されたハイリスク/二次性AMLの高齢者(年齢60〜75歳)における第3相試験で、CPX-351は全生存を標準的な7+3シタラビン/ダウノルビシンに対して顕著に延ばし(9.56対5.95月、ハザード比=0.69、片側P=0.003)、CPX-351の安全性プロファイルは全般的に7+3レジメンの公知のプロファイルと一致した(Lancet JE, et al. J Clin Oncol. 2018;36(26):2684-2692、参照により本明細書に組み込まれる)。
【００４２】
化学療法により誘発される血小板減少症は、出血の増大したリスクを伴い、且つ治療結果を損ない得る化学療法用量調節が付随することが多い一般的且つ重大な合併症である。血小板輸血（血小板輸注）は化学療法により誘発される血小板減少症の治療の頼みの綱である。化学療法により誘発される好中球減少症(CIN)は、生命を脅かす感染の増大したリスクを伴い、且つ不十分な治療結果を招き得る化学療法の用量減量及び/又は治療遅延を引き起こすことが多い重大な有害事象である。内因性の顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)は好中球産生の主要なレギュレーターであり、組換えGCSF製剤が一般にCINを治療するのに使用されている。
【００４３】
現在承認されている標準的な用量のCPX-351は強化化学療法(ICT)に適格ではないと考えられるAMLの患者、及び幾らかのMDS患者をカバーしていない。ICTに適格ではない患者を治療する現行の手法はより低い強度の治療(例えば低用量シタラビン(LDAC)又はHMAの単独若しくは新規な薬剤との様々な組合せからなる。基本の目的は、クオリティー・オブ・ライフの改善、輸血の必要性の低減及び場合によっては生存の延長に言い換えられる受け入れ可能な応答率を達成しながら毒性を最小化することである。
【００４４】
より低い強度の組合せは脆弱な患者集団においてかなりの応答率を達成することができる。LDAC又はHMA単剤による応答率は控えめであるが、より低い強度の療法プラスベネトクラクスで最近示されたように(DiNardo et al., Blood (2015) 126:327、参照により本明細書に組み込まれる)、顕著により高く、より持続性の応答を組合せで見ることができる。
【００４５】
CPX-351は、MDSの既往歴をもつ二次性AML及びMDS関連核型をもつ患者を含むハイリスク患者集団において生物学的に活性である(本明細書中で引用する第3相研究参照)。CPX-351は、MDSから進行したAML患者及び過去にHMAで治療されていない患者において標準的な7+3療法と比較して生存を改善した。
【００４６】
20〜29%芽細胞をもつAML患者(「オリゴ芽細胞AML（oligoblastic AML）」、従来「RAEBT」ともいわれており、進行したMDSのサブタイプである)に焦点を置いて、CPX-351は、過去にHMA曝露した患者を含めて7+3の5.95カ月と比較して12.5カ月のより優れたメジアン全生存を示した。このようにして、より低い強度のCPX-351が、LDAC又はHMAと比較したとき、より効果的な骨格組合せ相手であり得ると考える理由がある。
【００４７】
標準的なICTに適格ではないAML患者を治療する場合、CPX-351の低強度治療で使用される対象では世界保健機関(WHO)基準によってAMLが組織学的に確認されるべきである。
【００４８】
1つの実施形態において、PK-PDモデル化を使用して、ICTに適格ではないと考えられる患者におけるCPX-351の出発用量及び/又は投与レジメンを決定する。1つの実施形態において、以前に開発された集団PKモデル(例えば、Qi W, et al. Blood. 2017;130, Abstract 5064に記載されているもの)を使用して、CPX-351投与後、AML、急性リンパ性白血病(ALL)、又は骨髄異形成症候群(MDS)の患者における患者に特異的なシタラビン及びダウノルビシン濃度-時間プロファイルを生じる。
【００４９】
1つの実施形態において、血小板輸血を併用する効果を取り込んだCPX-351投与後の化学療法により誘発される血小板減少症の集団PK-PDモデルが提供される。特定の実施形態において、患者共変量を使用して化学療法により誘発される血小板減少症における変動性を記載する。
【００５０】
1つの実施形態において、GCSF療法を併用する効果を取り込んだCPX-351投与後の化学療法により誘発される好中球減少症(CIN)の集団PK-PDモデルが提供される。特定の実施形態において、患者共変量を使用してCINにおける変動性を記載する。
【００５１】
1つの実施形態において、間欠性の血小板輸血を伴う、又は伴わない、CPX-351又は7+3投与後の血小板動力学のシミュレーションのための集団PK及びPK-PDモデルを利用するR Shinyアプリケーションが提供される。別の実施形態において、様々な投与レジメンのGCSFを伴う、又は伴わない、CPX-351投与後の好中球動態のシミュレーションのための集団PK及びPK-PDモデルを利用するR Shinyアプリケーションが提供される。
【００５２】
以下、本発明を限定することなく例示するために実施例を提供する。
【実施例】
【００５３】
[実施例1]
7+3又はCPX-351により誘発される血小板減少症の集団薬物動態学-薬力学(PK-PD)モデル化
PK-PDモデル化に以下のCPX-351研究を使用した。
【００５４】
研究101
●第1相、再発性/難治性AML、ALL、又はMDSの48人の成人におけるCPX-351の非盲検用量増加研究
●CPX-351投薬量:3〜134単位/m2(1単位=1mgのシタラビン及び0.44mgのダウノルビシン)、1、3、及び5日目の90分静脈内(IV)注入による
●PKデータ収集:1、3、及び5日目の集中サンプリング
●PDデータ収集:投与前、1、2、3、4、5、7、14、21、28、35、42、及び56日目、並びにフォローアップ(研究中断後30日)
【００５５】
研究206
●第2相、AML、ALL又はMDSの26人の成人におけるCPX-351の非盲検研究
●CPX-351投薬量
○誘導（導入）:100単位/m2(100mg/m2シタラビン+44mg/m2ダウノルビシン)、1、3、及び5日目の90分IV注入による(第2の誘導:1及び3日目)
○強化（地固め）:65単位/m2(65mg/m2シタラビン+29mg/m2ダウノルビシン)、1及び3日目の90分IV注入による
●PKデータ収集:1及び5日目の集中サンプリング
●PDデータ収集:投与前、1、3、5、7、10±2、及び14±2日目、並びにその後(1)42日、(2)末梢血球数回復、又は(3)研究から撤退のいずれか最後に起こるまで毎週(±2日)
【００５６】
研究301
●第3相、新たに診断されたハイリスク/二次性AMLの高齢者における多中心ランダム化試験、CPX-351(n=153)対7+3(n=156)を評価する
●CPX-351投薬量:研究206と同じ
●PKデータ収集:第1週を通してまばらなサンプリング
●PDデータ収集:研究206と同じ
【００５７】
表1は、CPX-351投与後のシタラビン及びダウノルビシンに対する集団PKパラメーターを示す。
【００５８】
【表１】
2022502498.tif 000003
【００５９】
η-ε相互作用による一次条件付き評価方法の実行によってNONMEMバージョン7.3を用いて集団PK-PD分析を実施した。CPX-351及び非リポソームシタラビン及びダウノルビシンに対する以前に開発された集団PKモデルを使用して、患者に特異的なシタラビン及びダウノルビシン濃度-時間プロファイルを生じさせた(参照により本明細書に組み込まれているQi W, et al. Blood. 2017;130. Abstract 5064)。シタラビン及びダウノルビシンの両方に対して、2-区画配置モデルを使用してCPX-351投与後の薬剤PKを記載した。化学療法により誘発される血小板減少症の集団PK-PDモデルにおいて、患者が第1の治療周期に先立って血小板数<50×109/Lを有していれば周期1からのデータを除外し、血小板数が治療の前に≧50×109/Lに戻ったらその後の周期からのデータだけを含めた。
【００６０】
血小板数対時間データは、Fribergらにより提案された修正成熟PK-PDモデルにより記載された(Friberg LE, et al. J Clin Oncol. 2002;20(24):4713-4721、参照により本明細書に組み込まれる)。CPX-351及び/又は「7+3」による血小板増殖の阻害はシタラビン及びダウノルビシンのモル濃度の合計のシグモイド最大阻害(Imax)関数によって駆動された。個人間及び時期間変動を、選択した構造的PK-PDモデルパラメーターについて指数関数誤差モデルを用いて評価した。
【００６１】
各々の血小板輸血の血小板動態に対する効果は、35×109/Lのボーラス投入量として循環する血小板プール中に取り込ませ、これにより輸血直後の血小板数の上昇が期待された(McCullough J. Semin Hematol. 2010;47(3):235-242、参照により本明細書に組み込まれる)(図1参照)。投与された実際の血小板用量に関する情報は、標準化されておらず、又は常に提供されていなかったので、血小板輸血バイオアベイラビリティーに対する典型的な値は1に固定され、血小板輸血バイオアベイラビリティーの個人間変動は血小板輸血後の血小板数の期待された上昇の個人間変動を可能にすると評価された。
【００６２】
グラフスクリーニング法を実施して患者共変量及び鍵となるPK-PDモデルパラメーター間の関係を調べ、続いて段階的前方選択(forward selection)(α=0.01)及び後方除去(backward elimination)(α=0.001)により共変量効果を評価した。ベースライン患者人口統計(Patient Demographics)は、体重、身長、年齢、肥満度指数（ボディマス係数）、体表面積、性別、人種、及び民族であった。ベースライン臨床検査室尺度(Clinical Laboratory Measure)は、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、白血球数、絶対好中球数、血小板数、及びクレアチニンクリアランスであった。疾患関連指標(Disease-related Indices)は、がん型及び東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータスであった。
【００６３】
R Shinyアプリケーションは、集団PK-PDモデルを使用して、間欠性血小板輸血を伴う、又は伴わない様々なCPX-351及び「7+3」投与レジメン(研究301で投与されたものを含む)の投与後の好中球又は血小板動態をシミュレートすることができるように、mrgsolveパッケージ(Metrum Research Group)に関連して開発された。臨床試験集団と同様な特性の200人の患者でシミュレーションを行って、血小板輸血又はGCSF投与の非存在下で骨髄抑制の一時的な事象を評価した(以下参照)。
【００６４】
関連のある患者人口統計は解析データセットと同等な分布で生じさせた。結果を下記表2に示す。
【００６５】
【表２】
2022502498.tif 000004
2022502498.tif 000005
【００６６】
【表２Ａ】
2022502498.tif 000006
2022502498.tif 000007
【００６７】
早期解析データセットは137人の患者からの2,023の血小板数からなっていた。殆どの患者(n=135;98.5%)が研究中≧1の血小板輸血を受けた。1人当たりの血小板輸血の平均(標準偏差)数は12(9)であった。モデル適合は、血小板輸血に対応させるために循環する血小板へのボーラス投入量を取り込ませたとき、有意に改善した(P<0.00001)。取り込み基準に適合した潜在的な共変量はない。
【００６８】
【表３】
2022502498.tif 000008
【００６９】
モデルは、CPX-351及び7+3に対して観察されたデータを、パラメーター推定値に対して良好な精度でうまく捕らえていた。実際、最終PK-PDモデルの殆どのパラメーターは優れた精度で評価された(<35% 平均の標準誤差[SEM])。
【００７０】
CPX-351のPDパラメーターに影響を及ぼす共変量は確認されなかったが、体重が7+3のIC50に影響を及ぼす共変量として同定された。ベースラインの循環血小板数(Circ0)に対する母平均はCPX-351及び7+3で同様であったが、平均通過時間(MTT)に対する母平均はCPX-351の方が少し短かった。シタラビン及びダウノルビシンの血漿濃度が7+3の場合よりCPX-351の場合の方がずっと大きかったにも関わらず、7+3はCPX-351より強力であった。
【００７１】
最初の血小板数<0.5×109/Lを観察したメジアン時間はCPX-351治療後6.4日で、7+3の後は5.8日であったのに、血小板数<20×109/Lが観察されたメジアン時間はそれぞれ10.8日及び8.9日であった。血小板数<20×109/Lのメジアン継続時間は7+3(8日)に対してCPX-351(18日)の方が長く、血小板数<50×109/Lのメジアン継続時間はそれぞれ22日及び15日であった。これらの結果を下記表3Aにまとめて示す。
【００７２】
【表３Ａ】
2022502498.tif 000009
【００７３】
図2Aは、最終集団PK-PDモデルに対する治療周期により階層化された視覚的予測チェックを示す。
【００７４】
100のシミュレートされたデータセットに基づく視覚的予測チェックは、治療周期の開始後に経時的に観察され、及びシミュレートされた血小板数のメジアンと10及び90パーセンタイルとの間に十分に良好な一致を示した。最終データセットについては、R Shinyアプリケーションを用いて、0、48、及び96時間に90分IV注入による100単位/m2のCPX-351によるか(図1B)又は研究301で適用された7+3による化学療法を受ける200人の患者をシミュレートした。血小板輸血なしで、186人(93.0%)の患者が96日のシミュレーション期間内に不完全な回復(血小板数>50×109/L)に達し、最初のCPX-351投薬から血小板数>50×109/Lの回復までのメジアン時間は618時間(25.8日)であった。間欠性の血小板輸血(240時間で開始して96時間毎に6回の輸血)の場合、191人(95.5%)の患者が96日のシミュレーション期間内に不完全な回復(血小板数>50×109/L)に達し、最初のCPX-351投薬から血小板数>50×109/Lの回復までのメジアン時間は528時間(22.0日)であった。
【００７５】
結論:AML、ALL、又はMDSの患者においてCPX-351及び7+3の血小板に対する効果を特徴付けるために成熟PK-PDモデルを開発した。CPX-351は血小板数の迅速で実質的な抑制を達成し、IC50は0.324μMと推定された。モデルは化学療法により誘発される血小板減少症における血小板動態に対する血小板輸血の複雑な性質を説明した。最終モデルは、間欠性の血小板輸血を伴う各種のCPX-351又は7+3投与レジメンの投与後の血小板減少症の経時的事象を評価するのに利用することができるR Shinyアプリケーションに首尾よく埋め込まれた。これらはCPX-351のLiT投与に対する適当な治療周期を設計するのに使用される。
【００７６】
[実施例2]
CPX-351及び「7+3」により治療される患者における化学療法により誘発される好中球減少症(CIN)のモデル化
実施例1と同様にしてCPX-351及び7+3研究並びにシタラビン/ダウノルビシンモデル化を行った。
【００７７】
結果を以下に示す。
【００７８】
【表４】
2022502498.tif 000010
【００７９】
η-ε相互作用による一次の条件付き評価方法の実行によってNONMEMバージョン7.3を用いて集団PK-PD解析を実施した。CPX-351又は7+3に対して過去に開発された集団PKモデル(2区画配置)を使用して患者に特異的なシタラビン及びダウノルビシン濃度-時間プロファイルを生じさせた。GCSF剤に対して過去に報告された集団PKモデル(標的媒介薬剤配置による1区画)を用いて、個人の投薬歴及び母平均PKパラメーターに基づいて外因性GCSF投与後の患者に特異的な濃度-時間プロファイルを予測した。
【００８０】
化学療法により誘発される好中球減少症(CIN)に対する集団PK-PDモデルにおいて、患者が最初の治療周期の前に絶対好中球数(ANC)<1.0×109/Lを有していれば周期1からのデータは除外し、ANCが治療の前に≧1.0×109/Lに戻ったらその後の周期からのデータのみを含めた。ANC対時間データはFribergらにより提案された修正成熟PK-PDモデルにより記載された。外因性の顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)剤による好中球増殖及び成熟の刺激は外因性のGCSFに結合したGCSF受容体の割合により駆動された。CPX-351(又は7+3)による好中球増殖の阻害はシタラビン及びダウノルビシンのモル濃度の合計のImax関数により駆動された。個人間変動は指数誤差モデルを用いて選択した構造的PK-PDモデルパラメーターについて推定した。GCSF剤に対する以前に報告された集団PKモデル(標的媒介薬剤配置による1区画)を使用して、個人の投薬歴及び母平均PKパラメーターに基づいた外因性のGCSF投与(フィルグラスチム及び/又はペグフィルグラスチム)後の患者に特異的な濃度-時間プロファイルを予測した。最初にグラフのスクリーニング法を実施して、患者の共変量及び鍵となるPK-PDモデルパラメーター間の関係を調べ、続いて段階的な前方選択(forward selection)(α=0.01)及び後方除去(backward elimination)(α=0.001)を行って共変量効果を評価した。ベースラインの患者人口統計は、体重、身長、年齢、肥満度指数（ボディマス係数）、体表面積、性別、人種、及び民族であった。ベースラインの臨床検査室尺度は、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、白血球数、絶対好中球数、血小板数、及びクレアチニンクリアランスであった。疾患関連指標は、がん型及び東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータスであった。R Shinyアプリケーションはmrgsolveパッケージ(Metrum Research Group)と共に開発されたので、集団PK-PDモデルを使用して、様々な投与レジメンにおけるCPX-351(又は7+3)及びGCSFの投与後の好中球(又は血小板)動態をシミュレートすること
ができた。関連のある患者人口統計は解析データセットの場合と同等な分布で生じさせた。
【００８１】
結果：
【００８２】
【表５】
2022502498.tif 000011
【００８３】
早期解析データセットは129人の患者からの1,797のANC観察結果からなり、そのうちの43人(33.3%)が研究中少なくとも1回のGCSF療法を受けた。好中球増殖及び成熟に対する外因性GCSFの刺激効果の取り込みはモデル適合を顕著に改善した(P<0.00001)。共変量評価中、平均通過時間とベースラインANCとの間に強い逆相関が観察され(P<0.00001)、他の可能な共変量はいずれも包含の基準を満たさなかった。モデル開発の後期、Imaxは1.05と評価され、その後1に固定され、これは目的関数の最小値に4.5単位の小さい増大を生じた。
【００８４】
【表６】
2022502498.tif 000012
【００８５】
PK-PDモデルのパラメーターを高い精度(<26% 標準誤差)で推定した。治療前のCirc0に対する母平均はCPX-351及び7+3で同様であると評価されたが、成熟のMTTに対する母平均は7+3よりCPX-351で少し長かった。7+3はCPX-351より強力であった。GCSF効果をモデルに含ませると、モデル適合は顕著に改善した。
【００８６】
最初の血液好中球数<0.5×109/Lを観察するまでのメジアン時間は7+3(7.4日)治療後に対してCPX-351(8.3日)治療後でより遅かった。好中球数<0.5×109/Lのメジアン継続時間はCPX-351(23日)で7+3(14日)より長かった。メジアンの最低好中球数はCPX-351及び7+3の両方に対して0.2×109/Lより十分低かった。これらの結果を下記表6Aにまとめて示す。
【００８７】
【表６Ａ】
2022502498.tif 000013
【００８８】
図2Bは、最終集団PK-PDモデルに対する治療周期により階層化された視覚的予測チェックを示す。それは、治療周期の開始後に経時的に観察され、及びシミュレートされたANCのメジアンと10及び90パーセンタイルとの間で十分に良好な一致を示した100のシミュレートされたデータセットに基づいている。R Shinyアプリケーションを用いて、0、48、及び96時間に90分IV注入による100単位/m2のCPX-351による化学療法(図1C)を受ける200人の患者をシミュレートした。GCSF療法なしの場合、172人(86%)の患者が96日のシミュレーション期間内にANC>1.0×109/Lに回復し、最初のCPX-351投薬からANC>1.0×109/Lの回復までのメジアン時間は788時間(32.8日)であった。GCSF療法ありの場合(480μgのフィルグラスチムを240、360、及び480時間に皮下に投与)、176人(88%)の患者が96日のシミュレーション期間内にANC>1.0×109/Lに回復し、最初のCPX-351投薬からANC>1.0×109/Lの回復までのメジアン時間は730時間(30.4日)であった。
【００８９】
結論:成熟PK-PDモデルが、AML又はALL又はMDSの患者におけるANCに対するCPX-351及び7+3の効果を特徴付けるために開発された。CPX-351はANCの迅速且つ最大の抑制(Imax=1)を達成し、24.9μMの推定IC50を有していた。モデルはCIN中の好中球動態に対するGCSF療法併用の複雑性を説明した。最終モデルは、CPX-351又は7+3の投与及び様々な投与レジメンにおけるGCSF療法の後の経時的な好中球減少症の事象を評価するのに利用することができるR Shinyアプリケーションに首尾よく埋め込まれた。CPX-351の骨髄抑制性効果は、骨髄抑制の継続期間及び好中球数<0.5×109/Lまでの時間に関して7+3と異なっていた。CPX-351による骨髄抑制の初期の検出のためのメジアン時間は7+3の場合よりも1〜2日遅かった。加えて、骨髄抑制性効果のメジアン継続時間は7+3の場合よりもCPX-351の場合の方が長かった。これらの結果は、CPX-351療法を受けるAMLの患者の臨床モニタリングスキームに関して示唆しているかもしれない。これらは、CPX-351のLIT投与のための適当な治療周期を設計するのに使用される。
【００９０】
[実施例3]
CPX-351に対する代替の用量-レジメンのシミュレーション
より低い用量/レジメンシナリオに対する骨髄抑制プロファイルのシミュレーション:
●1+5日目:様々な用量<100単位/m2
●1+8日目:様々な用量<100単位/m2
●1+8+15日目:様々な用量<100単位/m2
●他のスキーム、様々な用量<100単位/m2
【００９１】
細胞周期時間及びVyxeos治療効果を更に調べるために実施例1及び2に記載されたPK/PDモデリングが使用される。
【００９２】
絶対好中球数(ANC)に対するシミュレーション結果:絶対好中球数に対して以前に開発された機構的PK/PDモデルを用いてシミュレーションを行った。図8は、CPX-351の投与後ANCが500/uL未満である期間を示す。ANC<500/uLの継続期間は用量が増大するにつれて増大する。レジメンに応じて、継続期間は所与の用量に対して異なり得る。Vyxeosの標準的な1、3、及び5日目レジメン又は7+3治療後のANC抑制継続期間も図に示されており、ここでVyxeosは7+3より長いANC抑制の継続期間を示した。このより長い抑制は臨床の観察結果と一致している。
【００９３】
血小板数に対するシミュレーション結果:血小板数に対して以前に開発された機構的PK/PDモデルを用いてシミュレーションを行った。シミュレーション中、血小板注入は行わず、出発血小板数はおおよそ10,000/uLである。図9A及び9Bは、CPX-351の投与後血小板数が50,000又は20,000/uL未満である期間を示す。血小板抑制の継続期間は用量が増大するにつれて増大する。レジメンに応じて、継続期間は所与の用量に対して異なり得る。Vyxeosの標準的な1、3、及び5日目レジメン又は7+3治療後の血小板抑制継続期間も図に示されており、ここでVyxeosは7+3よりも長いANC抑制の継続期間を示した。このより長い抑制は臨床の観察結果と一致している。加えて、Vyxeos 1、3、5日目レジメンは他のレジメンと比べて最も長い抑制期間を生じた(<20,000/uL)。
【００９４】
血小板数に対するシミュレーション結果:このデータは、レジメンに関連していないある閾値レベル未満の血小板数を観察した初めての結果であるようである。むしろ、それは薬剤特性及び用量に関連している。Vyxeos治療の結果は7+3治療より遅い観察結果となる。Vyxeosの用量の増大と共に、血小板数<20,000/uLを観察するメジアン開始時間は258h(最初の投薬後10〜11日目)に近づく。Vyxeosの用量の増大と共に、血小板数<50,000/uLを観察するメジアン開始時間は154h(最初の投薬後6〜7日目)に近づく。7+3の場合、血小板数<20,000/uLを観察するメジアン開始時間はおおよそ200h(治療開始後8〜9日目)である。7+3の場合、血小板数<50,000/uLを観察するメジアン開始時間はおおよそ139h(治療開始後5〜6日目)である。結果を図10A及び10Bに示す。
【００９５】
好中球に対するシミュレーション結果:このデータは薬剤特性及び用量に関連したある閾値未満のANCを観察した最初の結果であるようである。Vyxeos治療の結果は、7+3治療より遅発性だが長期にわたる好中球減少症となる。Vyxeosの用量の増大と共に、ANC<500/uLを観察するメジアン開始時間は200h(最初の投薬後8〜9日目)に近づく。7+3の場合、ANC<500/uLを観察するメジアン開始時間はおおよそ178h(治療開始後7〜8日目)である。結果を図11に示す。
【００９６】
[実施例4]
CPX-351及びベネトクラクスはex ｖivo白血病モデルにおいて相乗作用を示す
ベネトクラクスと組み合わせたCPX-351の細胞毒性を評価するために、様々な薬剤:薬剤の組合せをヒト急性骨髄性白血病(AML)の15のPassage 1(P1)モデルで試験し、細胞生存率を分析した。
【００９７】
使用した研究の型及び継続時間は、96ウェルプレートフォーマット、90ウェル、6日のインキュベーション、IC50のCell Titer Glo生存能力エンドポイントを用いた一次白血球アフェレーシス由来AML細胞によるex vivo細胞殺傷アッセイであった。
【００９８】
使用したAMLモデルはCTG-2226、CTG-2227、CTG-2228、CTG-2231〜CTG-2234、CTG-2236、CTG-2237、CTG-2238、CTG-2242、CTG-2243、CTG-2251、CTG-2255、及びCTG-2299であった。各々の細胞株に対してIDH1/2ステータスが認められ、幾つかは野生型であったが、他はIDH1又はIDH2変異体であった。AML細胞を、96ウェルプレートの強化培地にウェル当たり20,000細胞/100ulの密度で蒔いた。実験計画に従って0日目に細胞プレーティングと共に治療薬剤を100ul/ウェルの容積でウェルに加えて全容積を200ul/ウェルにした。
【００９９】
CPX-351及びベネトクラクスを、下記表7に概略を示すように各々単独で(100uM)、並びに組み合わせて試験した。
【０１００】
【表７】
2022502498.tif 000014
【０１０１】
シタラビン(5000nM)濃度を陽性対照として使用し、培地+ビヒクルを陰性対照として使用した。プレートを37℃/5%CO2インキュベーター内に維持した。培地は試験薬剤との6日のインキュベーション期間中変えなかった。6日目に、Cell Titer Gloアッセイを用いて細胞生存率を試験した。
【０１０２】
Cell Titer Gloアッセイ:プレートをインキュベーターから取り出し、最大30分室温に平衡化した。100ulのCell Titer Gloをウェルに加え、プレートをプレートロッカー上に保つことにより2分間混合した。プレートを室温で10分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させた。Tecanプレートリーダーを用いて発光を記録した。
【０１０３】
データ解析:データは、発光リードが細胞生存率に正比例するので、様々な薬剤濃度に対するRLU単位の変化として報告された。
【０１０４】
最初の7細胞からの結果は全て強い相乗作用を示した。これはインキュベーションにおけるベネトクラクスの高い濃度に起因し得るため、そこでより低い濃度の試験が進行中である。残りの8つの細胞モデルからの結果は7つの細胞モデルにおいてVyxeos及びベネトクラクスを組み合わせることの相乗又は相加効果のいずれかを示し、拮抗効果を示すのみであった。図12及び13は、それぞれCTG-2226及びCTG-2233細胞株に対するIC50の変化を示す。
【０１０５】
[実施例5]
CPX-351及びベネトクラクスの臨床試験
CPX-351低強度療法(LIT)プラスベネトクラクスの第1b相試験が強化化学療法に適格ではないAMLの対象に対する一次（第一選択）治療として行われる。
【０１０６】
第一の目的は、強化化学療法(ICT)に適格ではない新たに診断された急性骨髄性白血病(AML)の対象に投与した場合のCPX-351及びベネトクラクスの組合せの最大耐量(MTD)を決定することである。加えて、この組合せの安全性が決定される。
【０１０７】
第二の目的は、完全寛解(CR)、不完全な血液学的回復を伴う完全寛解(CRi)、複合完全寛解率(CRc:CR+CRi)、全奏効率(ORR;CR+CRi+部分応答[PR])を含めた有効性の初期評価及び確認されたCR又はCriの対象における微小残存病変(MRD)状況(ネガティブ/ポジティブ)の評価を行うことである。研究はまた、組み合わせた場合のCPX-351及びベネトクラクスの薬物動態(PK)を決定する。
【０１０８】
研究治療の最初の投与の1年後寛解持続時間(DOR)及び全生存(OS)並びにイベントフリー生存率(EFS)も研究される。
【０１０９】
研究は2つの段階:用量増加期及び拡張期を含み、全ての対象がCPX-351とベネトクラクスの組合せを受ける。用量増加期において、各々のコホートにおいて400mgのベネトクラクスと組み合わせた段階的な用量増加のCPX-351を用いて組合せに対するMTDを決定するために、3+3設計が使用され、標準的なICTに適格ではない新たに診断されたAMLの最大24人の対象が登録される。
【０１１０】
CPX-351及びベネトクラクスの組合せのMTDを決定した後、その組合せで治療された20人の追加の対象で拡張期を開始して形態学的評価及びMRDの両方に基づく初期応答率を決定する。過度の毒性及び無益のための停止規則が拡張期では含まれる。
【０１１１】
対象を安全性について(治療終了後1カ月)、2カ月(±2週)毎に生存について(研究治療の最初の投与後1年まで)経過を観察する。各々の対象を各々の周期の終了時に応答について評価する。CR、CRi又はPRの対象は、治療する医師により適当と認められれば、最大で合計4周期のCPX-351及びベネトクラクスが提供される。2周期後NR(応答なし)の対象は治療を停止する。4周期の治療を完了した対象は機関のガイドラインに従って研究者の裁量で管理される。
【０１１２】
各々の周期において、CPX-351は1及び3日目に投与され、ベネトクラクスは2〜21日目に投与される。周期2中用量増加期の3日目、ベネトクラクスがCPX-351の注入中研究部位に投与されてPK評価を可能にする。
【０１１３】
PK研究のための血液採取は、用量増加期に療法の第1及び第2の周期中全ての投薬コホートに対して行われる。また、まばらなPKサンプリングのための血液採取も、研究部位でその3日目及び4日目のケアを受ける対象のための拡張期において行われる。周期1中拡張期の3日目、ベネトクラクスがCPX-351の注入中研究部位において投与されて、PK評価を可能にする。
【０１１４】
用量増加及びMTDの定義。用量増加期は3+3設計を使用してDLT及びMTDを以下のように決定する。最初の3人の対象を用量レベル1で治療する。これが安全であると認められたら(詳細については以下参照)、以下の通り用量増加を進める:
【０１１５】
用量増加アルゴリズム:ある用量レベルで最初の3人の評価可能な対象のいずれもDLTを経験しなかったら、次の3人の対象を次の用量レベル(用量増加)で治療する。最初の3人の評価可能な対象のうちの1人がDLTを経験したら、追加の3人の対象を同一の用量で(全部で6人の対象をある用量レベルで)治療する。ある用量レベルで6人全部の評価可能な対象のうち1人がDLTを経験したら、次の3人の対象を次の用量レベル(用量増加)で治療する。ある用量レベルで最初の3人の評価可能な対象のうち2人以上がDLTを経験したら、追加の対象をこれ以上高い用量レベルで治療しない。6人全部の評価可能な対象のうち2人以上がDLTを経験したら、追加の対象をこれ以上高い用量レベルで治療しない。
【０１１６】
MTD決定アルゴリズム:用量レベル1(出発用量)で評価可能な対象の3人のうち≧2人又は6人のうち≧2人がDLTを経験したら、研究を中止し、MTDは決定されない。そうでない場合、MTDは、評価可能な対象の3人のうち0人又は6人のうち1人がDLTを経験する最高の用量レベルとして決定される。これが用量レベル4であれば、投与された最大の用量が用量レベル4であり、この研究の目的からは用量レベル4がMTDと考えられる。DLT観察期間は治療開始後1〜49日目であり、最小の観察期間は28日である。第2の周期に進むのに適格である対象、又は代わりの療法に移行した対象は短縮DLT観察期間(即ち、49日未満)を有し得る。疾患関連の死亡のため療法の全周期を完了しないか又は薬物効果と無関係の理由により研究から離脱し、DLTを経験しなかった対象はDLTに関して評価可能でない。これらの対象は替えられる。およそ3週毎に行われる定期テレビ会議がJazz医学臨床チーム及び研究者間で開催され、安全性データを見直す(以後安全性評価委員会[SAC]という)。SACはまた各々の投与コホートの完了時にも会合して、1)用量増加を次のコホートで続行するかどうか、2)現在の用量レベルが追加の評価を要するかどうか、3)MTDに達しているかどうか、又は4)研究を中止するかどうか、決定する。潜在的な腫瘍溶解症候群のリスクを軽減するために、最初の周期中、ベネトクラクス用量増加は2〜4日目に、続いて標的用量での治療を5〜21日目に行う。その後の周期では、ベネトクラクスが2〜21日目の間完全な標的用量で投与される。
【０１１７】
主要包含基準(プロトコル本体に提供される完全なリスト)
●対象は世界保健機関(WHO)基準による組織学的確認を伴う新たに診断されたAMLを有していなければならない。
標準的なICTに適格ではない対象の定義:
●各々の対象は、研究に登録されるには、療法の最初の日の前21日以内にICTを受けるのに適格ではないと特徴付ける以下の基準を満たさなければならない:
○年齢≧75歳（≧ 75 years of age）
又は
○年齢18〜74歳（≧ 18 to 74 years of age）で、以下のICTに対する適合性の欠乏に関連する少なくとも1つの基準を満たす:
-  東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス2〜3
-  治療を要する鬱血性心不全(CHF)の心臓の病歴又は左心室駆出率(LVEF)≦50%
-  一酸化炭素肺拡散能(DLCO)≦65%又は1秒間努力呼気肺活量(FEV1)≦65%
-  Cockcroft-Gault式により計算されるクレアチニンクリアランス(CrCl)≧30mL/min〜<45mL/min
-  総ビリルビン>1.5〜≦3.0×正常上限(ULN)の中度の肝障害
-  研究に登録する前に研究メディカルモニターにより審査され承認されなければならない従来の強化化学療法と不適合であると医師が判断する他の併存疾患
【０１１８】
追加の基準:
加えて、全ての対象は以下の基準を満たさなければならない:
●対象が年齢≧75歳であれば、ECOGパフォーマンスステータスは0〜2でなければならない。
●対象は、CrCl≧30mL/min(Cockcroft Gault式により計算されるか又は24時間採尿により測定される)により示される適切な腎機能を有していなければならない。
●対象は:
○アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≦3.0×ULN*、
○アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦3.0×ULN*、
○ビリルビン≦1.5×ULN(年齢<75歳の対象はビリルビン≦3.0×ULNであってもよい)*
*白血病性臓器の障害に起因すると考えられる場合を除く
により示される適切な肝機能を有していなければならない。
●女性の対象は:
○年齢>55歳で、別の医学的原因なしに≧2年月経がない、
○又は
○年齢≦55歳で、別の医学的原因なしに≧12カ月月経がなく、且つ卵胞刺激ホルモンレベル>40IU/L
○又は
○永久不妊手術(両側卵巣摘出、両側卵管切除又は子宮摘出)
として定義されるように閉経していなければならない、
又は
●出産可能であって、研究の1日目から開始して研究治療の最後の投薬後少なくとも6カ月の間中バースコントロールの少なくとも1つのプロトコルに規定された方法を実施する女性
●出産可能な女性は:
○最初の研究治療投与に先立つ14日以内に得られる血清サンプルを用いる前処理で、そして
○血清妊娠検査結果を得てから>7日経っていたら、周期1の1日目に得られる尿サンプルを用いて投薬前に
実施される妊娠検査でネガティブな結果を有していなければならない。
○前処理時にボーダーラインの妊娠検査をした対象は、ポジティブな結果なしのままと記録するには≧3日後に血清妊娠検査を受けなければならない。
●性的に活性な男性の対象は、研究1日目から研究治療の最後の投薬後少なくとも6カ月間を通してプロトコルに規定された避妊方法を実践することに同意しなければならない。男性の対象は最初の研究治療投与から研究治療の最後の投薬後少なくとも6カ月間精子の提供を控えることに同意しなければならない。
●対象は白血球数≦25×109/Lでなければならない(注:治療上の細胞除去のためにヒドロキシウレア投与又は白血球アフェレーシスを受けた対象は適格であると考えられる)。
【０１１９】
主要除外基準(プロトコルの本体に提供されている完全なリスト)
以下の基準のいずれかを満たす対象は研究から除外される:
●対象が年齢に関係なくECOGパフォーマンスステータス>3を有する。
●対象が治療開始/CPX-351の最初の投薬まで許されるヒドロキシウレアを除いてAMLのための前治療を受けている(注:骨髄異形成症候群のための前治療はシタラビン又はダウノルビシンの使用を除いて許される)。
●対象がAMLのためのNational Comprehensive Cancer Network(NCCN)ガイドラインバージョン2.2014により分類された有利なリスク細胞遺伝学((t8;21)、inv(16)、t(16;16)又はt(15;17)核型異常)を有する。
●対象が、先行する骨髄増殖性腫瘍(MPN)、例えば骨髄線維症、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、又はBCR-ABL 1転座を伴うか伴わない慢性骨髄性白血病(CML)及びBRC-ABL 1転座を伴うAMLを有していた。
●対象が急性前骨髄球性白血病(APL)を有する。
●対象がAMLの公知の中枢神経系(CNS)合併症を有する。
●対象が公知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染(抗レトロウイルス薬とベネトクラクスとの潜在的な薬物-薬物相互作用に起因する)を有する。地域的ガイドライン又は機関規格により必要とされれば前処理時にHIV試験を行う。
対象はB型肝炎ウイルス(HBV)、又はC型肝炎ウイルス(HCV)感染に陽性であることが知られている。(不活性な肝炎キャリア状態又は抗ウイルス剤[非排除医薬]に対する低いウイルス性肝炎力価は除外されない。)
【０１２０】
試験製品、用量及び投与形態:
CPX-351は使い捨て式バイアルに入った無菌の保存剤が入っていない紫色の凍結乾燥ケーキとして提供される。CPX-351の各々のバイアルは44mgのダウノルビシン及び100mgのシタラビンを含有する。再構成後(しかし、最終希釈前)各1mLが2.2mgのダウノルビシン及び5mgのシタラビンを含有する。CPX-351はおよそ90分にわたってIV注入として投与される。ベネトクラクスは3つの強度で入手可能であり、経口用量として毎日1回食事及び水と共に自己投与される:
●100mg錠剤は、一方の側に「V」、他方の側に「100」とデボス加工された楕円形で両凸形状の淡黄色フィルムコート錠として提供される。
●50mg錠剤は、一方の側に「V」、他方の側に「50」とデボス加工された楕円形で両凸形状のベージュ色フィルムコート錠として提供される。
●10mg錠剤は、一方の側に「V」、他方の側に「10」とデボス加工された円形で両凸形状の淡黄色フィルムコート錠として提供される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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