【事件の表示】
　特願２０１６−１２３２２２「結晶形およびその使用」拒絶査定不服審判事件〔平成２８年１１月２４日出願公開、特開２０１６−１９６４９０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　この出願は、２００８年３月２８日（パリ条約による優先権外国庁受理　２００７年３月２９日（ＵＳ）米国）を国際出願日とする特願２０１０−５０１０１３号の一部を平成２６年７月２５日に特願２０１４−１５２２５２号として新たな特許出願とし、さらにその一部を平成２８年６月２２日に新たな特許出願としたものであって、平成２９年４月２７日付けで拒絶理由が通知され、同年１１月８日に意見書および手続補正書が提出され、同年１１月３０日付けで拒絶査定され、平成３０年４月４日に拒絶査定不服審判が請求され、同年５月２３日付けで手続補正書（方式）が提出されたものである。 
第２　本願発明について 
１　本願発明の認定 
　この出願の請求項１に係る発明は、平成２９年１１月８日付けの手続補正により補正された特許請求の範囲の記載からみて、請求項１に記載された事項により特定される以下のとおりのものである（以下「本願発明」という。）。 
「　【請求項１】
　式１で示される化合物：
［式中、前記化合物は窒素について（Ｒ）立体配置である］
のＡ形態の結晶であって、１３．６±０．２度、１３．９±０．２度、１６．８５±０．２度、１７．３５±０．２度、２３±０．２度、２３．８５±０．２度、２４．７±０．２度、２６．７５±０．２度、および３４．７５±０．２度の２θから選択される１５０±１Ｋの温度での粉末Ｘ線回折パターンにおける全てのピークを有する単一結晶形態である、結晶。」
第３　原査定の拒絶の理由 
　原査定の拒絶の理由は、以下のとおりのものと認める。 
　この出願の下記の請求項に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
　　　　　　　　　　　　 　　　　　記
　請求項１〜１２
　引用文献１　国際公開第２００６／１２７８９９号
　なお、拒絶査定の対象となった本願発明は、平成２９年４月２７日付け拒絶理由通知の対象となった出願当初の請求項５に対応するものである。
第４　当審の判断
　当審は，原査定の拒絶の理由のとおり、本願発明は、刊行物１に記載された発明および本願優先日時点の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないと判断する。
　理由は以下のとおりである。
　刊行物１　国際公開第２００６／１２７８９９号（原査定で引用された引用文献１）
　刊行物２　岡野定舗編著，新・薬剤学総論（改訂第３版），南江堂，（１９８７年４月１０日），ｐ．２６，１１１，２５６，２５７
　刊行物３　C. G. WERMUTH編，長瀬博監訳，最新　創薬化学　下巻，株式会社テクノミック，（１９９９年９月２５日），ｐ．４５２−４５３
　刊行物４　日本化学会編，化学便覧　応用化学編　第６版，丸善（２００３年１月３０日），ｐ．１７８
　刊行物５　平山令明編，有機結晶作製ハンドブック，丸善，（２０００年４月２０日）ｐ．１１０〜１１２，１２５
　刊行物６　結晶多形の基礎と応用，株式会社シーエムシー出版，（２００５年８月３１日），ｐ．１０５〜１０９
　刊行物７　芦澤一英編，医薬品の多形現象と晶析の科学，丸善プラネット，（２００２年９月２０日），ｐ．３０７，３１４，３１７
　刊行物８　日本化学会編，第４版　実験化学講座１　基本操作Ｉ，丸善，（１９９６年４月５日），ｐ．１８４−１８６
　刊行物９　長倉三郎，井口洋夫，江沢洋，岩村秀，佐藤文隆，久保亮五編，岩波　理化学辞典　第５版，第５版第８刷，岩波書店，（２００４年１２月２０日），ｐ．５０４
　刊行物１０　長倉三郎，井口洋夫，江沢洋，岩村秀，佐藤文隆，久保亮五編，岩波　理化学辞典　第５版，第５版第８刷，岩波書店，（２００４年１２月２０日），ｐ．１５１０
　なお、刊行物２〜１０は、本願優先日時点の技術常識を示すためのものである。
１　引用文献及びその記載事項
（１）引用文献１：国際公開第２００６／１２７８９９号（原審の引用文献１）
　原査定で引用された本願優先日前に頒布された刊行物である上記「引用文献１」には、次の記載がある。
　訳文にて示す。
（１ａ）「１．Ｒ−ＭＮＴＸを含む組成物であって、０．０２％の検出限界および０．０５％の定量限界において、ＨＰＬＣによって検出可能なＳ−ＭＮＴＸが存在しない前記組成物。
２．組成物中に存在するＭＮＴＸが、塩のカチオンであり、アニオンと対になっている、請求項１に記載の組成物。
３．アニオンが、ハロゲン化合物、硫酸、リン酸、硝酸または有機荷電アニオン種である、請求項２に記載の組成物。
４．アニオンがハロゲン化合物であり、該ハロゲン化合物が臭化物、塩化物、ヨウ化物またはフッ化物である、請求項３に記載の組成物。
５．ハロゲン化合物が臭化物である、請求項４に記載の組成物。
・・・
８１．Ｒ−ＭＮＴＸ臭化物塩の立体選択的合成方法であって、
（ａ）３−Ｏ−保護−ナルトレキソンをメチル化剤でメチル化して３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸヨウ素塩を生じること；
（ｂ）３−ヒドロキシル保護基の除去してＲ−ＭＮＴＸ臭化物／ヨウ化物塩を生じるための、臭化水素酸による加水分解；および
（ｃ）Ｒ−ＭＮＴＸ臭化物／ヨウ化物塩をアニオン交換（臭化物型）に通してＲ−ＭＮＴＸ臭化物塩を生じること、
を含む前記方法。
８２．メチル化剤がヨウ化メチルである、請求項８１に記載の方法。
８３．保護基の除去の前に、３−Ｏ−保護−Ｒ−ＭＮＴＸヨウ化物塩を精製する、請求項８１に記載の方法。
８４．Ｒ−ＭＮＴＸ臭化物塩の精製を更に含む、請求項８１に記載の方法。
８５．Ｒ−ＭＮＴＸ臭化物塩が９８％以上の純度を有する、請求項８４に記載の方法。
８６．Ｒ−ＭＮＴＸを再結晶によって精製する、請求項８４に記載の方法。
８７．再結晶の溶媒がメタノールである、請求項８６に記載の方法。
８８．Ｒ−ＭＮＴＸをクロマトグラフィーによって精製する、請求項８４に記載の方法。
８９．純度をＣ１８逆相カラムを用いたＨＰＬＣによって決定する、請求項８５に記載の方法。
９０．細孔のサイズが５ミクロンである、請求項８９に記載の方法。
・・・
９２．クレーム８１〜８８のいずれか一つの手法により製造されるＲ−ＭＮＴＸ臭化物塩
」（ＣＬＡＩＭＳ）
（１ｂ）「本発明の分野 
 　本発明は、(Ｒ)−Ｎ−メチルナルトレキソン（Ｒ−ＭＮＴＸ）及びその中間体の立体選択的合成、Ｒ−ＭＮＴＸ又はその中間体を含む医薬製剤及びそれらの使用方法に関する。
　発明の背景
　メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）は、純粋なオピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンの第四級誘導体である。これは塩として存在する。文献においてＭＮＴＸの臭化物塩に使用される名称としては、以下が挙げられる：メチルナルトレキソン臭化物；Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物；ナルトレキソンメトブロミド；ナルトレキソンメチルブロミド；ＭＲＺ　２６６３ＢＲ。 」（１頁３〜１２行）
（１ｃ）「この発明は、Ｒ−ＭＮＴＸ［モルフィナニウム、１７Ｒ，１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ塩（５α）−（９Ｃ１）］の立体選択的合成のための合成経路、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸ、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸの結晶、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸを含む医薬製剤、およびこれらの使用方法を提供する。
　Ｒ−ＭＮＴＸは、下記式の構造を有する：
ここで、Ｘ−は対イオンである。
・・・対イオンは、ハロゲン化物・・・を含む。・・・好ましい態様において、ハロゲン化物は臭化物である。」（１６頁９〜２２行）
（１ｄ）「図面の簡単な説明
　図１は、Ｒ−ＭＮＴＸおよびＳ−ＭＮＴＸの臭化物塩の化学構造を提供する。
・・・
　図６は、好ましいヒドロキシル保護基を用いた、Ｒ−ＭＮＴＸの合成のための反応スキームを示す。」（１５頁２１行〜１６頁２行）
（１ｅ）「
例２
Ｒ−ＭＮＴＸの立体選択的合成
例２の合成スキームを図６に示す。
一般：全ての無水反応を炉乾（１３０℃）ガラス製品において、乾燥窒素（Ｎ２）の雰囲気下で行った。全ての市販の試薬および溶媒は、さらなる精製なしに使用した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Varian  GeminiまたはVarian  Mercury  300  MHzスペクトロメータのいずれかを用いて得た。質量スペクトルは、Finnigan  LCQで測定した。HPLC純度は、Waters  717  AutosamplerおよびWaters  996  Photodiode  Array  Detectorを用いて測定した。
３−Ｏ−イソブチリル−ナルトレキソン（２）。化合物（１）（１．６２ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２０ｍＬ）溶液へ、０℃でトリエチルアミン（ＮＥｔ３）（１．４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間、０℃で撹拌した後、塩化イソブチリル（１．０５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（ａｑ）（７０ｍＬ）および３０ｍｌのＨ２Ｏでクエンチした。反応物を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、塩水（１３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）（５０ｇ）で乾燥し、真空内で濾過し濃縮した。粗製品をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（カラムサイズ４０Ｘ４５０ｍｍ，シリカゲルを４０Ｘ１９０ｍｍ充填したもの）（９．８：０．２→９．６：０．４→９．４：０．６ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、化合物（２）（１．５ｇ７６．８％）を白色固体として得た。
　１Ｈ  ＮＭＲ・・・ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．
３−Ｏ−イソブチリル−Ｎ−メチルナルトレキソンヨウ化物塩（３）。化合物（２）（６８９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）をスパチュラでガラス圧力容器へ移動した。容器をマニホールドにおいて５分間窒素で穏やかにパージし、高真空で真空にした。真空が一定となったとき場合、容器の下部を液体窒素に浸した。ヨウ化メチル（９７３ｍｇ，６．８５ｍｍｏｌ）をマニホールド上の別のフラスコへ窒素雰囲気中に分注し、液体窒素で凍結した。凍結ヨウ化メチル容器を高真空下で真空にした。主マニホールドチャンバーを高真空ポンプから分離した。ヨウ化メチルを周辺温度まで加温させ、液体窒素冷却した３−Ｏ−イソブチリル−ナルトレキソンに主チャンバーを介して昇華させた。
　昇華が完了すると、窒素をガラス圧力容器へゆっくりと浸出させた。そして容器を密封し、マニホールドから外し、８８〜９０℃で１７時間油槽で加熱した。窒素を容器に流れ込ませる前に、容器を周辺温度まで冷却させた。そして容器を高真空下で真空にし、不反応ヨウ化メチルの残留物を取り除き、白色固体を得た。固体のサンプルを１Ｈ  ＮＭＲ分析のために取り除いた。これは優れた生成物への変換を示した。生成物の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）［ジクロロメタン／メタノール９：１（ｖ／ｖ），順相シリカ，ＵＶ検出］は、出発材料（２）（Ｒｆ＝０．８）の痕跡および拡散領域（Ｒｆ＝０〜０．４）を示した。
　固体をジクロロメタン／メタノール（４：１、最小体積）に溶解し、シリカゲルカラム（超高純度シリカゲル、ジクロロメタン中に２２ｇ、床寸法：２００ｍｍｘ２０ｍｍ内径）に適用した。カラムは以下のように溶出した：
ジクロロメタン／メタノール９８：２（３００ｍｌ）
ジクロロメタン／メタノール９７：３（３００ｍｌ）
ジクロロメタン／メタノール９４：６（２００ｍｌ）
ジクロロメタン／メタノール９２：８（４００ｍｌ）
　分画をＴＬＣ［ジクロロメタン／メタノール９：１（ｖ／ｖ），順相シリカ，ＵＶ検出］で分析した。主成分のみを含んでいる分画（Ｒｆ＝０．４）を混ぜ合わせてメタノールで共にリンスし、濃縮し、８６７ｍｇの白色固体を得た。これは３−Ｏ−イソブチリル−ナルトレキソンに基づいて９１％の収率を表す。１Ｈ  ＮＭＲは一貫している。
Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物／ヨウ化物塩（４）。化合物（３）（８６２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍｌ）に溶解した。この混合物に滅菌水（１１．５ｍｌ）を加え、続けて４８％水性臭化水素酸（１．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下で撹拌し、油槽で６４〜６５°Ｃで６．５時間加熱した。（メタノールに分散した）反応混合物のサンプルのＴＬＣ分析は、残留した出発材料（３）（Ｒｆ＝０．４）を示さず、Ｒｆ＝０〜０．１５での材料への変換を示した。混合物を２２〜２５℃のバスを有する回転型蒸発器で、およそ１ｍｌの油性液体が残るまで濃縮した。アセトニトリル（１０ｍｌ）を加え、混合物を再濃縮した。１０ｍｌのアセトニトリルを用いて、これを更に３回繰り返し、ジンジャー色のクリスプな発泡体（５９０ｍｇ，８６％粗収率）を得た。
　アニオン交換樹脂カラムの調製。
３０ｇのＡＧ  １−Ｘ８樹脂を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）カラム（２０ｍｍ内径）に、１００ｍｌの水を用いて充填し、樹脂スラリーを作った。樹脂床を１．０Ｎ水性臭化水素酸（２００ｍｌ）で、次いで滅菌水で、水性溶出液のｐＨがｐＨ６〜７になるまで洗浄した。およそ１．５Ｌの水が必要であった。
　Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物（５）。発泡体（４）（５９７ｍｇ）を水（６ｍｌ）／メタノール（２ｍｌ）中に分散した。いくらかの暗色の油が溶解せずに残った。透明な上清を調製したアニオン交換樹脂カラムに静かに注ぎ込み適用した。残留物をメタノール（０．２ｍｌ）／水（３ｍｌ）で２度洗浄した。脱離液をカラムに適用した。カラムを４．２Ｌの滅菌水で溶出し、〜２０ｍｌの画分を集めた。Ｎ−メチルナルトレキソン塩の存在を液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）によって検出した。Ｎ−メチルナルトレキソンの大部分は、最初の１．５Ｌの溶出液にあり、ＴＬＣ（４：１ジクロロメタン／メタノール，順相シリカ）により、そのうち最初の６００ｍｌが最も純粋な材料を含んでいた。最初の６００ｍｌの溶出液を混ぜ合わせ、回転型蒸発器で濃縮し、白みがかったガラスを得た。水槽を〜３５度に保持した。蒸発させながら溶出液の泡立ちを制御するために、注意が必要であった。
Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物（５）の精製　メタノールからの再結晶
　残留物を、メタノール（６０ｍｌ）中、窒素雰囲気下で還流の直下まで加温し、少量の不溶性物質を取り除くためガラス焼結物をとおしてろ過した。このろ過液を、窒素流束中おおよそ１０ｍｌまでブローダウンさせ、氷／水中窒素下冷却された。いくらか白い沈殿が形成されたが、明らかに多くの固体が溶液中に残存した。そして、混合物は、蒸留によって濃縮され、わずかに色づいた粘着物を得た。これをメタノールを用いて砕いた（３ｍｌ×２）。メタノールは粉砕の間ピペットで慎重に静かに注がれた。白色残留物をメタノール（６０ｍｌ）に溶解さし、ガラス焼結物を通してろ過された。ろ過液はおおよそ１ｍｌまで濃縮され、さらにメタノール（１ｍｌ）の一部を加え、固体を粉砕した。・・・固体は、乾燥され白色固体，バッチＡ（１７８．０ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析は、９７．３１％のＲ−ＭＮＴＸ、２．６９％のＳ−ＭＮＴＸを示した。
　メタノール中の全ての濾液／脱離液を混ぜ合わせ、濃縮し、白色ガラスを得た。この残留物をメタノール（３ｍｌｘ２）を用いて砕き、前述のように注意深く脱離液を取り除いた。残留物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ガラスシンターを通して濾過した。濾液を濃縮し、およそ１ｍｌの溶液を得て、さらにメタノール（１ｍｌ）の一部を加えて、固体を砕いた。前述のように脱離液を静かに注ぎ、残留物をさらにメタノール（２ｍｌ）を用いて砕いた。脱離液を静かに注ぎ、残留物を乾燥し、白色固体、バッチＢ（２６６．０ｍｇ）を得た。バッチＢのＨＰＬＣ分析は、９７．３９％のＲ−ＭＮＴＸ、および２．６１％のＳ−ＭＮＴＸを示した。バッチＡおよびＢは共に全収率４３６．８ｍｇ（６４％）
を示した。１Ｈ  ＮＭＲは一貫している。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６。
　バッチＡおよびＢで実証されたように、メタノールからの再結晶は、高率のＲ−ＭＮＴＸの生成物をもたらす。１４ＣＨ３−標識材料を用いて、同じ条件下で行われた反応において、メタノールからの再結晶前の粗反応混合物の組成物は９４．４％のＲ−ＭＮＴＸ＊および４．７％のＳ−ＭＮＴＸ＊であることが分かった。メタノールからの再結晶は、９８．０％のＲ−ＭＮＴＸ＊および１．５％のＳ−ＭＮＴＸ＊を含む生成物をもたらした。メタノールからの２度目の再結晶は、９８．３％のＲ−ＭＮＴＸ＊および１．２％のＳ−ＭＮＴＸ＊をもたらした。
　当該合成プロトコルは、少ない率のＳ体のみを有する、９４％より多いＲ体をもたらすと考えられる。合成スキーム１を用いて、実質的に純粋な材料を、クロマトグラフィーカラム、調製ＨＰＬＣまたは再結晶でさらに処理することが可能である。イオン交換に続いての１回の再結晶において、Ｒ体の純度は９８％より高かった。２度目の再結晶は、９８．３％のＲ−ＭＮＴＸをもたらした。さらに、再結晶および／又はクロマトグラフィーを１〜４回（あるいは少なくとも６回あるいは１０回程度）行えば９９．９５％以上のＲ体を保証し、微量のＳ体が存在したとしてもそれを除くと考えられる。」（５７頁２０行〜６１頁２７行）
（１ｆ）「
」（図面図１／６、図１）
（１ｇ）「
」（図面図４／６、図６）
（２）刊行物２：岡野定舗編著，新・薬剤学総論（改訂第３版），南江堂，（１９８７年４月１０日），ｐ．２６，１１１，２５６，２５７
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記「刊行物２」には、次の記載がある。
（２ａ）「１．２．３　化学構造と溶解性
・・・
　ix．結晶多形では準安定形（低融点）のものの方が安定形（高融点）のものより溶けやすい（例．インドメタシン）．＊
　ｘ．同種薬品で無晶性のものは結晶より溶けやすい（例．novobiocin）＊＊．」（２６頁１０〜２７行）
（２ｂ）「多形polymorphism：同一化合物が異なる結晶構造，結晶形をもつ現象を多形という．多形の結晶はＸ線回折像，融点，屈折率，溶解度などが異なる．多くの化合物は多形で，医薬品でも，アスピリン，インドメタシン，カカオ脂，グリセリド，脂肪酸，スルホンアミド類，セファロリジン，バルビタール酸，chloramphenicol palmitate，ステロイドホルモン（プレドニゾロン，エストロンなど），リボフラビンなど多くのものについて結晶多形が報告されている．３） プロゲステロンには５種の結晶形が知られている． 
 　結晶多形によって溶解度が異なる事実は製剤学的に重要で，多くの場合，結晶の溶解度（または溶解速度）は消化管吸収を律速するが，溶解度の大きい方が吸収が速い．多形のうち安定性の低い結晶（準安定形meta-stable form）の方が安定形stable formより融点が低く，溶解度も大きい．Ostwaldによれば，溶液から結晶が析出するさいには，準安定形の方がさきに結晶化する（逐次転移の法則law of successive transformation）．結晶形の移行は，再結溶媒，結晶化の速さ（冷却温度）および保存の温度条件，粉砕などによって起きる．たとえばアスピリンを９５％エタノールから再結したものと，ｎ−ヘキサンから再結したものは結晶形が異なるが，後者の方がはるかに速やかに水に溶解する．」（１１１頁３〜１８行）
（２ｃ）「ｃ）結晶形crystal form
　すでに述べたように，多くの薬物は結晶多形＊ を示し，多形のうち準安定形の方が安定形より溶解度が大きい．
　Chloramphenicol palmitateの結晶には少なくともＡ，Ｂ２種の多形があり，Ｂ型の方が易溶性である．懸濁液を経口投与するとき，Ｂ型のＣmax はＡ型の７倍であることが報告されている．５） また，インドメタシンには３種の結晶多形があるが，このうちα，γ両型が実用される．坐剤にした場合，α型の溶出性はγ型の約２倍とすぐれており・・・血中濃度もα型の坐剤の方が高い・・・．
・・・
　結晶多形のうち，溶解度の大きい準安定形は安定形より熱力学的に不安定で，時間がたつにつれて前者は後者に転移する．したがって準安定形の薬物を用いて製剤をつくる場合は，そのバイオアベイラビリティが保存中に低下することに留意する必要がある．
　薬物の無晶形のものは溶解時に結晶の格子エネルギーに打ち勝つ必要がないので，結晶性のものに比べて溶解しやすい．インスリン−亜鉛錯体には結晶性のものと無晶性のものがあるが，後者の方が吸収が速やかである・・・．」（２５６頁下から３行〜２５７頁下から８行）
（３）刊行物３： C. G. WERMUTH編，長瀬博監訳，最新　創薬化学　下巻，株式会社テクノミック，（１９９９年９月２５日）ｐ．４５２−４５３
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記「刊行物３」には、次の記載がある。
（３ａ）「ＩＶ．メソモルフィック結晶（mesomorphic crystalline）〔訳註５〕 の取扱い□ 
　ある種の物質は結晶となるときに複数の結晶状態をとりうることが知られている．その結晶状態に決定する要因には，結晶化溶媒の物性，結晶化するときの温度，不純物の有無などがある．このような性質を結晶多形または単に多形（polymorphism）という．可能な結晶状態のなかには準安定な結晶がある．準安定状態（metastable state）の結晶はより安定な状態に変化して異なる物理化学性質を示すことになる．この変化は２つのタイプに分けられる．可逆的転移である互変（enantiotropy）と不可逆的転移の単変（monotropy）である．前者は文字どおり多形のそれぞれの状態が相互変換可能な場合である．後者は，熱力学的に不安定な状態からより安定な状態へ変化する現象であり，一般的にはこの種の転移が多い．ある薬物が異なる結晶形を示すときに，それぞれの結晶形を識別する方法には，融点測定，溶解度測定，示差走査熱量測定，熱重量分析，赤外分光，Ｘ線回折，走査電子顕微鏡による形態観察などがある．
　一般論として，準安定状態の物質には安定状態に比べてその溶解度および溶解速度が大きいという特徴がある．極端な場合，両状態の溶解度の差が４倍以上にもなることがあるが２１，２２，通常よく観察されるのは溶解度が５０〜１００％程度上昇する現象である２３．一例としてここではリボフラビン（riboflavin）を挙げる．この薬物には３種の多形があり，その溶解度はそれぞれ６０mg/L，８１０mg/L，１２００mg/Lと大きな開きがみられる２４．また，準安定状態の結晶を溶媒と接触できるようにしておくと，この結晶は最も安定な状態に徐々に変化し，これに伴って溶解度が低下することがある．たとえば，ノボビオシン（novobiocin）は酸性のアモルファス固体（無定形または非晶質固体）であるが，溶解度の非常に低い結晶に変化しやすい２５．このためにノボビオシンを懸濁液として投与することは困難である．薬物を噴霧乾燥（spray drying）によって溶解度の高いアモルファス固体とすることがある．この場合，純粋な薬物を噴霧しても良いが，実際には均質な分散薬物を得るために添加剤を加えることが多い２６．
　ある結晶状態が他の状態に変化する現象すなわち転移は，工業的な製造プロセスにおいても起こりうる．たとえば，クロロキン二リン酸（chloroquine diphosphate）の一水和物の結晶を高温で保存しておくと無水物となることがある．この脱水反応は薬物を粉砕する際にも起こりやすい．さらにクロロキン二リン酸無水物を湿度の高い状態で保存していると他の水和物に転移することもある．また，薬物の原末を圧縮する際にも結晶形の変化が起こりうる２７．クロラムフェニコール（chloramphenicol）のステアリン酸塩の場合は，Ａ結晶（form A）をコロイドシリカ（coloidal silica）の存在下で粉砕するとＢ結晶（form B）に変化することが知られている２８．以上の事例から明らかなことではあるが，固体の薬物を製造する場合は，プロセスを標準化するのと同時に，品質管理の一環として固体薬物の結晶状態に関するより精密な検査を行うことが特に重要であることをここで強調しておきたい．」（４５２頁下から１２行〜４５３頁２０行）
 　 
（４）刊行物４：日本化学会編，化学便覧　応用化学編　第６版，丸善（２００３年１月３０日），ｐ．１７８
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記「刊行物４」には、次の記載がある。
（４ａ）「４．３．３　晶析
　ａ．晶析とその役割
　晶析は，目的の特性を有する結晶を，再現性よく，確実に製造する技術である．晶析は，化学物質の製造全般に広く用いられており，分離精製のみならず，機能性固体（結晶）の生産という観点からも重要である．たとえば，糖・アミノ酸などの食品の製造，記録媒体としてのα-鉄（α-Ｆｅ）・マグへマイト（γ-Ｆｅ2Ｏ3）などの電子材料の製造，ナノ粒子の製造，さらにその90％が結晶である医薬品（原薬）とその中間体の製造などであり，いずれも結晶特性の制御が高度に要求されている．
　1998年の調査（化学工学会晶析技術特別研究会）によれば，わが国で行われている晶析は，80％が溶液からの晶析である．また，75％が回分法で行われている．次に融液からの晶析が多く，大規模の精製晶析についても優れた技術，たとえばKCP法（呉羽テクノエンジ）が開発されている．
　ｂ．結晶特性
　おもな結晶特性は，晶癖・粒径・粒径分布・純度・多形・結晶化度である．これらの特性が異なれば，溶解度・溶解速度・安定性・比容・操作性（ろ過性（注：ろ過の「ろ」は原文ではさんずいに戸であるが、ひらがなで記す。以下も同じ。）・粉じん爆発性・打錠性・計量性）などが異なり，医薬品ではとくにバイオアベイラビリティ（生物学的利用率）が異なることから，結晶特性の制御は非常に重要である．
　（ｉ）　晶癖　　・・・
　（ii）　粒径・粒径分布・・・
　（iii） 純度　　結晶への不純物の取込みについては，二つのメカニズムがある．母液の結晶への取込み，あるいは結晶表面への付着によるものと，結晶構造への組込みによるものである．前者は，結晶成長の粗さ，凝集などによって引き起こされるものであり，晶析速度の調整，洗浄などで解決する可能性がある．後者は，溶媒の変更，多形の選択など根本的な変更が必要である．結晶溶媒（結晶構造に組み込まれた溶媒）も不純物と見なすことができる．
　（iv）　多形　　化合物は同じで，結晶構造が異なるものである．結晶溶媒の有無で溶媒和結晶は擬多形とよばれている．多形結晶は，外観のみでは判断できない．粉末あるいは単結晶Ｘ線回折・赤外吸収（ＩＲ）・示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などで同定する必要がある．多形は，溶媒の種類・温度・冷却速度・過飽和度・かくはん速度・不純物などに影響を受ける．溶媒によって異なる多形が析出する場合が多く，重要な溶媒については混合溶媒も含めて，どのような結晶が析出するか，点検することが必要である．溶媒を選択することによって，目的の結晶多形が唯一選択的に得られる場合と，いったん析出した結晶多形（準安定結晶）が経時的に他の多形（安定結晶）に転移する，いわゆる溶媒媒介転移が起こる場合がある．溶媒媒介転移が起こるのは，準安定結晶と安定結晶の溶解度が異なるためである．どの多形が析出するかはオストワルドの段階則（Ostwald's step rule；状態の移行は，エネルギー的にもっとも近い状態を経由して順次に進行するという法則）に従うとされており，通常，溶解度が大きいほうの結晶が先に析出する．しかし，オストワルドの段階則に従わない場合もあり，多形を制御するためには，平衡論（オストワルドの段階則）のみではなく，速度論的な検討を行う必要がある．
　ｃ．晶析操作
　晶析操作としては，冷却晶析，濃縮晶析，反応晶析，貧溶媒晶析が多い．・・・」（１７８頁左欄５行〜右欄下から７行）
（５）刊行物５：平山令明編，有機結晶作製ハンドブック，（平成１２年４月２０日）丸善，ｐ．１２５
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記「刊行物５」には、次の記載がある。
（５ａ）「６．５　医薬品の結晶化例
６．５．１　一般的な結晶化条件
　医薬品を開発するうえで，初期段階においては種々の条件下における結晶多形の検索を行い，製剤化検討の結果なども考慮して開発の基本形となる結晶形を選択する。その後，工業化に向けたスケールアップの検討を行い，工場での生産が安定に行えるように準備する必要がある。したがって，開発初期段階における結晶多形の有無などを含めた結晶状態の検討は，医薬品の開発を効率的に進めるうえで非常に重要である。ここでは，医薬品を結晶化する一般的な条件を示し，さらに医薬品の結晶化の実例を記述する。
　一般に使用される晶析溶媒としては，・・・メタノール・・・などである。
　結晶化はおよそ以下のような方法を用いる。
・・・
（４）試料を適当な溶媒に溶かした液をエバポレータなどを用いて脱溶媒する。
・・・」（１２５頁１〜２４行）
（５ｂ）「６．２．１　結晶多形の検索 
 　複数の結晶相が存在する結晶多形は，医薬品においてもしばしば認められる現象である．しかし，結晶構造と晶析条件との相間はいまだ解明されておらず，結晶多形の有無は試行錯誤を繰り返しつつ求めざるを得ないのが現状である．したがって，偶然に見いだされる場合も少なくないが，結晶多形に重要な影響を与えると思われる各因子を適宜組み合わせ，比較的簡便な方法で検索しているいくつかの報告もある４，５）． 
　表６．１はその例の一つで，抗高血圧剤あるいは利尿剤として広く用いられているFurosemide［図６．１（ａ）］での析出条件と，各結晶形の析出挙動をまとめたものである４）．医薬品における結晶多形の制御は溶媒の選択によってなされることが多いが，ここでも水を含めて１８種類の溶媒が検討に用いられた．これら溶媒に対して，さまざまな冷却法や溶媒の蒸発法を組み合わせることにより温度や過飽和度の異なる条件を発生させた．その結果，従来はＩ形とＩＩ形の２種の多形についてだけ報告されていたが，新たに多形１種（ＩＩＩ形）と，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，４−ジオキサンを含有した２種の溶媒和物（ＩＶ形およびＶ形）が見いだされた．表６．１（１）の加温溶解し徐冷する方法においてはメタノールやエタノールのような低沸点の溶媒からＩ形が，ブタノールなどのより高沸点の溶媒からＩＩ形が析出する傾向がみられた．（３）の有機溶媒に加温溶解し水を添加する方法でも，また（４）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加温溶解し他の溶媒を添加する方法においても，同様の傾向がみられた．」（１１０頁２５行〜１１１頁１６行）
（５ｃ）「
」（１１１〜１１２頁表６．１）
（６）刊行物６　結晶多形の基礎と応用（２００５年?月３１日）株式会社シーエムシー出版，ｐ．１０５〜１０９
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記「刊行物６」には、次の記載がある。
（６ａ）「１　医薬品研究開発における結晶多形スクリーニングの重要性
　同一化合物であっても，それぞれの結晶多形の間で溶解性，物理化学的安定性は異なる１）。医薬品の吸収性に影響する溶解性，貯法・使用期限に影響する物理化学的安定性は重要な物性であり，最終的に医薬品の有効性，安全性をも左右する。
　結晶多形は，溶解性，物理化学的安定性が異なるばかりでなく，多形間で準安定形は再安定形へ転移する。・・・結晶多形スクリーニングを適切に実施し，存在し得る結晶多形を見出し，熱力学的に安定な結晶形を明らかにしなければならない。」（１０５頁８〜１７行）
（６ｂ）「２　結晶多形スクリーニングの実際
　網羅的な結晶多形スクリーニング法の概念は，この数年で一般化し，２００２年から２００４年の間に約２０の報告がなされている。これらの報告を参考に結晶多形スクリーニングの実際を概説する。
・・・
２．２　結晶多形スクリーニングで用いられる結晶化方法と結晶化条件
　報告された結晶多形スクリーニング法に採用されている結晶化方法は，溶液状態（スラリー状態を含む）からの結晶化法がほとんどであり，冷却法，蒸発法，貧溶媒法（沈殿法），スラリーコンバージョン法等が行われている１６）。
・・・
表１　結晶多形スクリーニングで用いられる主な結晶化方法と結晶化条件
結晶化方法　　主な結晶化条件
・・・
蒸発法　　　　結晶化溶媒の種類，溶質濃度，蒸発温度，蒸発速度
・・・
２．３　結晶化溶媒
　溶液からの結晶化において，結晶化溶媒は結晶核生成と結晶成長に大きく影響を与える重要な結晶化条件の一つである。一般的に用いられる溶媒には，・・・Methanol・・・などがある２５）。
・・・
２．４　結晶化の実施
　報告されているすべてのスクリーニング法において，結晶化で必要な分注，ろ過，加熱，冷却等の操作は，分注ロボットで自動化し省力化している。・・・
　結晶化の最初の操作は化合物の秤取であり，化合物を溶解した溶液を各バイアルまたはWellへ分注し，加熱等により乾固する方法が主に行われている。秤取後，各結晶化条件で結晶化溶媒を分注し，加熱等により化合物を溶解する。続いて，冷却，溶媒の蒸発，貧溶媒の添加等の過飽和を生成する操作を実施する。」（１０６頁１２行〜１０９頁１行）
（７）刊行物７　芦澤一英編，医薬品の多形現象と晶析の科学（２００２年９月２０日）丸善プラネット，ｐ．３０７，３１４，３１７
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記「刊行物７」には、次の記載がある。
（７ａ）「第１節　開発候補の塩・結晶形の検討
・・・
（１）結晶性の評価
　結晶は，化学的な安定性，溶解性，経口吸収性，物理的な安定性（結晶化度，水和度）並びに原薬・製剤の製造性に対して影響を与える重要な基礎物性である。・・・」（３０７頁１〜２０行）
（７ｂ）「また，多形探索は，溶媒の種類だけでなく冷却法や溶媒の蒸発法を組み合わせた方法，温度や過飽和度の異なる条件などを設定することにより，ある程度，多形の存在を明らかにすることはできるが，現実には試行錯誤を繰り返し，偶然に見いだされることを期待する以外に，定まった方法があるわけではない。
　松田らは，結晶多形に重要な影響を与えると思われる各因子を適宜組み合わせ，比較的簡便な方法でフロセミドの多形探索を行いその条件を報告しており５），結晶化の条件検討の参考になる。表９は，松田ら５）のフロセミドの晶析条件と，析出結晶の種類をまとめたものである。
・・・
  表９　松田らのフロセミドの結晶多形の検索事例
」（３１４頁１８〜２４行，３１７頁表９）
（８）刊行物８　日本化学会編，「第４版　実験化学講座１　基本操作Ｉ」，（平成８年４月５日），ｐ．１８４−１８６
本願優先日前に頒布された刊行物である上記「刊行物８」には、次の記載がある。
（８ａ）「ａ．再結晶
　物質の精製法として蒸留法，および再結晶法は基本的操作である．再結晶は，加熱下で溶質を溶媒に溶解して飽和溶液とし，次にこの溶液を冷却すると溶質の溶解度が下がり，過剰の溶質は沈殿（結晶）し，一方，不純物は飽和溶液に達せず，そのまま溶液に留まる．・・・不純物・・・は再結晶により除去できることになる．
　（ｉ）試料の純度　　再結晶を行う試料の純度は特に有機物では最初に薄層クロマトグラフィーで確認しておく．その際，用いた展開剤の極性と薄層上のＲf 値との関係は再結晶の溶媒選択に役立つし，また不純物の大よその極性も分かる．精製する物質の純度は高い方が望ましく，純度があまりにも低すぎる場合には、蒸留，カラムクロマトグラフィーや活性炭による脱色を行うなどして，夾雑物をある程度除去しておいた方がよい．勿論，精製が可能かどうかは再結晶の原理からみて，溶解度曲線の形に関係するので，不純物が多い場合にも，純粋な結晶が得られることも少なくない．
　（ii）溶媒の選択　　再結晶溶媒の選択には一定の規則があるわけでなく，試行錯誤により選択するのが基本である．したがって，試料約２０ｍｇ程度を試験管で溶媒に対する溶解性や結晶性を調べてみるとよい．既知化合物であれば，化合物辞典などで再結晶溶媒や溶解度を調べるのがよい１）．未知化合物においても，同族体の既知化合物のデータを参照するとよい．しかし，古くから，同族体は同族体をよく溶かすという経験則があり，これを基本にして選ぶとよい選択ができる．つまり精製しようとする化合物が，水素結合性であるのか非水素結合性か，極性基または疎水基をもっているかどうか，イオン性であるかどうかなどである．一般には水素結合性，極性を考慮すれば，次の６種の溶媒の中から選択すれば十分であろう．
　ヘキサン＜ベンゼン＜酢酸エチル＜アセトン＜エタノール＜水（極性小から大）
　さらにこの中間の極性のものが欲しい場合には，２種の溶媒を混合するか，表４・５を参考にされたい．その際，極性値（誘電率ε，溶解度パラメーターδ，極性値ＥT；ε，δ，ＥT は数字が大きいと極性が大きい）や沸点，融点を選択の基準とすればよい．反応性溶媒や沸点が高い溶媒はできれば避けた方がよい．このような溶媒では有機物の再結晶中に脱離や置換が起きた多数の例がある．
　（iii）加熱溶解　　溶解は三角フラスコを用いて水浴中でふりまぜながら行うが，溶解しにくい結晶の場合には，結晶を粉砕して，環流下，マグネチックスターラーでかくはんしながら１時間ほど加熱溶解させる．超音波による溶解法も試みてみてもよい．
　（iv）結晶化　結晶が析出する速さ，大きさや形は放冷速度，溶媒，濃度などによって異なる．時には結晶組成が異なってしまうこともある．一般に低融点のものや分子量の大きな物質は結晶化しにくい傾向がある．結晶化が起きにくい場合には，○１放冷を徐々に行う（湯浴に浸したままにしておく）．○２結晶の種を入れる．○３管壁をガラス棒などで擦り，種をつくる．○４冷蔵庫内に数日から数か月放置する．○５混合溶媒にして溶解度を下げる．○６自然蒸発を待つ．急冷すると結晶にならず，オイル状となり精製ができないことも多い．論文中には記載がないが，Ｘ線構造解析用の結晶が放置したＮＭＲ試料管中から偶然得られたということも少なくない．
　（ｖ）純度の確認　物質の純度はクロマトグラフィー，各種スペクトル，元素分析などの危機分析が最近の微量分析の方法であるが，融点測定も手軽にできる方法でありおろそかにしてはいけない．融点は，物質が不純であれば文献値よりも低下し，不明瞭になる．また融点測定時に液晶状態が観測される場合もあるから注意されたい．」（１８４頁２０行〜１８６頁末行）
（８ｂ）「 
 
」（１８６頁表４・５）
刊行物９：長倉三郎，井口洋夫，江沢洋，岩村秀，佐藤文隆，久保亮五編，岩波　理化学辞典　第５版，第５版第８刷，２００４年１２月２０日，岩波書店，ｐ．５０４
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記「刊行物９」には、次の記載がある。
（９ａ）「再結晶　［英 recrystallization・・・］［１］結晶性物質を溶媒に溶解し，適当な方法でふたたび結晶として析出させる操作をいう．そのためには，温度による溶解度の相違を利用して高温の飽和溶液を冷却するとか，溶媒を蒸発させて濃縮するとか，溶媒に他の適当な溶媒を加えて溶解度を減少させるなどの方法が取られる．共存する不純物は多くの場合溶液中に残るので，精製の方法としてよく使われる．」（５０４頁右欄０１７の項）
刊行物１０：長倉三郎，井口洋夫，江沢洋，岩村秀，佐藤文隆，久保亮五編，岩波　理化学辞典　第５版，第５版第８刷，２００４年１２月２０日，岩波書店，ｐ．１５１０
　本願優先日前に頒布された刊行物である上記「刊行物１０」には、次の記載がある。
（１０ａ）「
」（１５１０頁左欄０４０の項）
２　刊行物１に記載された発明について　 
　刊行物１は、摘記（１ａ）（１ｂ）によれば、Ｒ−ＭＮＴＸと略称されるＲ−Ｎ−メチルナルトレキソンに関する文献であり、Ｎ−メチルナルトレキソンは、オピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンの第四級誘導体であって臭化物塩などの塩として存在すること、摘記（１ｄ）（１ｆ）によれば、Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物として、第四級の窒素が以下のＲ又はＳ立体配置であり得ることが記載されている。
　そして、刊行物１には、摘記（１ｃ）によれば、刊行物１記載の発明として、ＭＮＴＸのうちＲ立体配置を有するＲ−ＭＮＴＸに着目して、実質的に純粋なＲ−ＭＮＴＸを提供するものであることも記載され、Ｒ−ＭＮＴＸは以下の構造
を有し、Ｘ−は対イオンであって臭化物イオンなどであることが記載されている。 
　そして、例２には、実際に、図６の合成スキームに従って、以下の化合物１
から出発してＮ−メチルナルトレキソン臭化物／ヨウ化物塩を取得し、アニオン交換樹脂カラムで処理して分取した溶出液を濃縮してＮ−メチルナルトレキソン臭化物をガラス状物として取得し、バッチＡ及びＢにおいてメタノール溶液からの濃縮による再結晶により白色固体を取得したこと、バッチＡではＲ−ＭＮＴＸ９７．３１％及びＳ−ＭＮＴＸ２．６９％であり、バッチＢではＲ−ＭＮＴＸ９７．３９％及びＳ−ＭＮＴＸ２．６１％であったこと、また、１４ＣＨ３−標識材料を用いた別の実験では、メタノールからの２度の再結晶により、Ｒ−ＭＮＴＸ９８．３％及びＳ−ＭＮＴＸ１．２％であったことが、記載されている。 
　上記の、バッチＡ、バッチＢ及び別の実験は、再結晶と明記されていることから得られた固体は結晶であって、それぞれ、Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物の９７．３１％、９７．３９％及び９８．３％がＲ−ＭＮＴＸである結晶であると認められる。
　そうすると、刊行物１には、 
　「(Ｒ)−Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物の結晶」 
の発明（以下「引用発明」といい、その化合物を「引用化合物」という。）が記載されているということができる。
３　対比・判断 
（１）対比
　本願発明と引用発明とを対比する。
　引用化合物である「(Ｒ)−Ｎ−メチルナルトレキソン臭化物」は、本願発明の「化合物１： 
［式中、前記化合物は窒素について(Ｒ)立体配置である］」と、立体配置を含め同じ化学構造の化合物であり（以下、この化合物を「化合物Ｍ」という。）、また、結晶として取得できるものである。
　そうすると、本願発明と引用発明とは、
「化合物Ｍの結晶」
である点で一致し、以下の点で相違する。
相違点： 
　本願発明においては、化合物Ｍが、「１３．６±０．２度、１３．９±０．２度、１６．８５±０．２度、１７．３５±０．２度、２３±０．２度、２３．８５±０．２度、２４．７±０．２度、２６．７５±０．２度、および３４．７５±０．２度の２θから選択される１５０±１Ｋの温度での粉末Ｘ線回折パターンにおける全てのピークを有する単一結晶形態である」と、１５０±１Ｋの温度での特定の２θピークの組を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられると特定されているのに対し、引用発明においてそのように特定されていない点
（２）相違点についての判断
ア　化合物Ｍを特定の２θピークの組を含む１５０±１Ｋの温度でのＸ線粉末回折パターンを有する結晶とすることについて検討
　この出願の優先日当時、一般に、医薬化合物については、安定性、純度、扱いやすさ等の観点において結晶性の物質が優れていることから、その物質を結晶化することについては強い動機付けがあり、医薬化合物が結晶で得られる条件を検討したり、結晶多形を調べたりすることは、当業者がごく普通に行うことであるものと認められる。結晶化の条件により得られる結晶が異なることがあることも、よく知られている（摘記（２ａ）〜（２ｃ）、摘記（３ａ））。 
　そうすると、化合物Ｍについても、当業者が結晶が得られる条件を検討したり、得られた結晶について分析することには、十分な動機付けを認めることができる。
　そして、本願発明の上記「１３．６±０．２度、１３．９±０．２度、１６．８５±０．２度、１７．３５±０．２度、２３±０．２度、２３．８５±０．２度、２４．７±０．２度、２６．７５±０．２度、および３４．７５±０．２度の２θから選択される１５０±１Ｋの温度での粉末Ｘ線回折パターンにおける全てのピークを有する単一結晶形態である」結晶とは、本願明細書の【００１４】に「ある態様において、２θの度数値は、本明細書に記載する場合、小数第２位まで報告する。他の態様において、２θの度数値は、本明細書に記載する場合、小数第１位まで報告する。さらに他の態様において、２θの度数値は、本明細書に記載する場合、小数位なしで報告する。
用語「約」を本明細書で引用する任意の２θの度数値を参照して用いる場合、この用語は、値が報告される小数位に従って、示された値±０．２度の２θを意味することが理解される
　他の態様によれば、Ａ形態の化合物１は、その計算されたＸＲＰＤパターンにおいて１または２以上のピークを、１５０±１°Ｋの温度で収集した単結晶データについて、約１３．６、１３．９、１６．８５、１７．３５、２３、２３．８５、２４．７、２６．７５、および３４．７５度の２θにおけるものから選択して有することを特徴とする。他の態様において、Ａ形態の化合物１は、その計算された粉末Ｘ線回折パターンにおいて２もしくは３以上の、または３もしくは４以上のピークを、１５０±１°Ｋの温度で収集した単結晶データについて、約１３．６、１３．９、１６．８５、１７．３５、２３、２３．８５、２４．７、２６．７５、および３４．７５度の２θにおけるものから選択して有することを特徴とする。さらに他の態様において、
Ａ形態の化合物１は、その計算されたＸＲＰＤパターンにおいて実質的に全てのピークを、１５０±１°Ｋの温度で収集した単結晶データについて、約１３．６、１３．９、１６．８５、１７．３５、２３、２３．８５、２４．７、２６．７５、および３４．７５度の２θにおけるものから選択して有することを特徴とする
　そして、本願明細書には、本願発明の化合物Ｍ（審決注；上記４のとおり、化合物１と同じ）のＡ形態を製造するための方法については、【００８０】〜【００８９】の例６に、
「　【００８０】
例６
化合物の多形スクリーニング
　本明細書に記載の
化合物１の形態を、多形スクリーンによって同定し
化合物１を種々の溶媒および条件下で結晶または沈殿を生じさせた。このスクリーンの結果を下の表７
　本明細書において、用語「衝撃沈殿」（「ＣＰ」）とは、化合物１の飽和溶液を種々の溶媒中に調製し、これを０．２μｍのナイロンフィルターを通してオープンバイアル中にろ過する方法を意味する。種々の抗溶媒のアリコートを撹拌しつつ分取して、沈殿を生じさせた。いくつかのケースにおいては、試料は冷蔵庫または冷凍庫に入れて、沈殿を促進した。固体は、溶媒をピペットで取り出して、固体を周囲条件下で空気乾燥させることにより、解析前に収集した。
　【００８１】
　本明細書において、用語「凍結乾燥」（「ＦＤ」）とは、化合物１の飽和溶液を水中に調製し、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターを通してオープンバイアル中にろ過する方法を意味する。溶液は、液体窒素浴中またはドライアイス中で回転させ、イソプロパノールで洗浄することにより、バイアルの壁に薄い層として凍結させた。凍結試料を含むバイアルを凍結乾燥容器内に入れ、これを次にFlexi-Dry凍結乾燥機に１〜３日間取り付けた。温度は実験期間中、−５０〜−６０℃に維持した。
　
用語「高速蒸発」（「ＦＥ」）とは、化合物１の溶液を種々の溶媒中に調製し、ここで試料を、アリコートの添加の間音波破砕する方法を意味する。混合物が目視観察により判定して完全に溶解すると、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターを通してろ過した。ろ過した溶液は、周囲条件下でオープンバイアル中で蒸発させた
　【００８２】
　
用語「回転蒸発」（「ＲＥ」）とは、化合物１または非晶質の化合物１の濃縮溶液を、種々の有機溶媒中に調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通してオープンバイアル中にろ過する方法を意味する
バイアルを回転蒸発器に取り付けて、溶媒を蒸発させて乾燥した。水浴は通常は周囲温度で行った
バイアルを真空オーブン中に２５℃で１８時間入れた
　【００８３】
　
用語「除蒸発」（「ＳＥ」）とは、化合物１の溶液を種々の溶媒中に調製し、ここで試料を、アリコート添加の間に音波破砕する方法を意味する。目視観察により判断して混合物が完全に溶解したら、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターを通してろ過した。いくつかのケースにおいては、抗溶媒のアリコートをろ過した溶液に撹拌しつつ加えた。溶液を、ピンホールを開けたアルミニウムホイルで蓋をしたバイアル中で、周囲条件にて蒸発させた。
　用語「スラリー実験」とは、化合物１の懸濁液を、周囲条件または上昇温度にて、所与の溶媒に十分な固体を加えることにより調製し、不溶解の固体が存在するようにした方法を意味する。混合物は次に、周囲温度または上昇温度のどちらかでの密封バイアル内の軌道シェーカー（orbit shaker）に７日間入れた。固体を真空ろ過により、または液体相をピペットで取って分離し、固体を分析前に周囲条件にて空気乾燥させた。
　【００８４】
　本明細書において、用語「蒸気拡散実験」とは、化合物１の濃縮溶液を種々の溶媒中に調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通してろ過する方法を意味する。ろ過した溶液は１ドラム−バイアルに分取し、これを次に約２ｍＬの抗溶媒を含有する２０ｍＬのバイアル内に入れた。１ドラム−バイアルは蓋をせず、２０ｍＬバイアルは蓋をして、蒸気の拡散を生じさせた。固体は真空ろ過により収集して分析した。 
　用語「毛細管結晶化技術」とは、毛細管多形スクリーンを化合物１について行う方法を意味する。種々の結晶化技術を用いた。これらの技術は以下に記載する。粉末Ｘ線回折品質の毛細管を用いた。結晶化の試みから固体が観察されると、これらを顕微鏡で複屈折および形態について分析した。あらゆる結晶形が見られたが、しかし時には、固体は未知の形態を示し、これはいくつかのケースにおいては毛細管への充填のため、または小さな粒子サイズのためであった。十分に存在する場合は、試料を次にＸＲＰＤで解析し、結晶パターンを互いに比較して、新しい結晶形を同定した。
　【００８５】
　用語「遠心蒸発（CentriVap）結晶化：（「遠心蒸発」）とは、所与の溶媒または溶媒混合物中に化合物１の溶液を調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通してろ過する方法を意味する。毛細管に４５μＬの溶液をシリンジを介して充填した。毛細管を遠心分離した。溶媒を減圧下で、機械的真空ポンプを用いて、Labconco CentriVap（登録商標）遠心蒸発器で蒸発させた。蒸発器温度は、周囲温度に維持した。
　【００８６】
　用語「毛細管中蒸発」（「ＥＣ」）とは、所与の溶媒または溶媒混合物中に化合物１の溶液を調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通してろ過する方法を意味する。毛細管に４５μＬの溶液をシリンジを介して充填した。毛細管を遠心分離した。蒸発は、開いた毛細管中で周囲温度および上昇温度で行った。
　用語「毛細管中の溶媒／抗溶媒結晶化」とは、所与の溶媒中に化合物１の溶液を調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通してろ過する方法を意味する。毛細管に１５μＬの溶液を充填し、遠心分離した。３０μＬの抗溶媒を加えた。毛細管を遠心分離した。透明な溶液が得られたら、毛細管を周囲温度に置いて溶媒を蒸発させるか、またはLabconco CentriVap遠心蒸発器で、減圧下、周囲条件で機械ポンプを用いて蒸発させた。
　【００８７】
　用語「固体または気体ストレス下での蒸気拡散」（「ＶＳ」）とは、毛細管に約１ｃｍの化合物１を充填する方法を意味する。約５ｍＬの種々の溶媒を含有する背の高いバイアル中に毛細管を置くことにより、固体を溶媒蒸気に暴露した。毛細管は約１４日後に取り除いた。
　【００８８】
　　　　　　　表７．化合物１の多形スクリーン
　
溶媒　　　　　　条件　　　　　・・・　　　　　ＸＲＰＤ結果
・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
　　　　　　　　　ＦＥ　　　　　　　　　　　　　　　Ａ
　　　　　　　　　ＳＥ　　　　　　　　　　　　　　　Ａ
メタノール　　　　・・・・・・
　　　　　　　　　ＲＥ　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ
　　　　　　　　　ＲＥ　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ
　　　　　　（スケールアップ）
　　　　　　　　　ＲＥ　　　　　　　　　　　　　　Ａ＋ピーク
　
　　　　　　４５℃から周囲・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・
と記載されている。
　ここで、「条件」の欄の用語「高速蒸発」（「ＦＥ」）とは、【００８１】に記載されるように、「化合物１の溶液を種々の溶媒中に調製し、ここで試料を、アリコートの添加の間音波破砕する方法を意味する。混合物が目視観察により判定して完全に溶解すると、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターを通してろ過した。ろ過した溶液は、周囲条件下でオープンバイアル中で蒸発させた。」というものであり、用語「回転蒸発」（「ＲＥ」）とは、
「化合物１または非晶質の化合物１の濃縮溶液を、種々の有機溶媒中に調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通してオープンバイアル中にろ過する方法を意味する。いくつかのケースにおいては、ろ過した溶液の４〜５ｍＬのアリコートを、透明バイアル中に分取した。バイアルを回転蒸発器に取り付けて、溶媒を蒸発させて乾燥した。水浴は通常は周囲温度で行ったが、いくつかのケースにおいては水浴は約５０℃に加熱して蒸発を促進した。回転蒸発後に試料が完全に乾燥していない場合は、バイアルを真空オーブン中に２５℃で１８時間入れた。」というものであり、用語「除蒸発」（「ＳＥ」）とは、「化合物１の溶液を種々の溶媒中に調製し、ここで試料を、アリコート添加の間に音波破砕する方法を意味する。目視観察により判断して混合物が完全に溶解したら、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターを通してろ過した。いくつかのケースにおいては、抗溶媒のアリコートをろ過した溶液に撹拌しつつ加えた。溶液を、ピンホールを開けたアルミニウムホイルで蓋をしたバイアル中で、周囲条件にて蒸発させた。」というものである。
　上記例６の化合物ＭのＡ形態の製造方法は、それぞれ、化合物Ｍをメタノールに溶かし、オープンバイアル中で周囲条件下で溶媒のメタノールを蒸発させる（ＦＥ）、回転蒸発器を用いて周囲温度にて溶媒のメタノールを蒸発させる（ＲＥ）、蒸発速度を抑えるため蓋をしたバイアル中で周囲条件で蒸発させる（ＳＥ）というものである。
　このような操作は、ごく一般的な、溶液の濃縮による結晶化であって（摘記（４ａ）（５ａ）（６ｂ）（７ｂ）（８ａ）（９ａ））、溶媒の選択にしても、メタノールのような、ありふれた、医薬化合物の結晶化に際して当業者が通常選択する溶媒が用いられるものであると認められ（摘記（５ａ）（８ｂ））、しかも、メタノールは、刊行物１において再結晶のために用いられている溶媒でもある（摘記（１ｅ））。
　蒸発をどのような蒸発速度で行うかは、蒸発法における主な結晶化条件であり（摘記（６ｂ））、蒸発温度も蒸発法における主な結晶化条件である（摘記（６ｂ））。
　さらに、減圧を用いるかどうかも、当業者が通常選択し得る事項である（摘記（５ｃ））。　回転蒸発器とは、ロータリーエバポレーターを意味するものと解されるが、ロータリーエバポレーターは減圧・回転を用いて溶液の溶媒を速やかに比較的低い温度で蒸発させる装置として、実験室で溶液の濃縮に普通に用いられるものであって（摘記（１０ａ））、ロータリーエバポレーターによる周囲温度すなわち室温での濃縮も、当業者が通常選択することであると認められる。
　また、溶解に際して音波破砕している点も、超音波による溶解法は当業者が通常試みる手段である（摘記（８ａ））。
　したがって、本願発明の化合物ＭのＡ形態の結晶は、引用発明において、当業者が、通常行う再結晶の操作により得られるものであると認められる。
　そして、相違点に係る、１５０±１Ｋの温度での特定の２θピークの組を含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶である点は、当業者が、結晶性が期待される医薬化合物の分析において通常用いるＸ線回折を、温度因子を減少させた特定の低温で測定した場合の結果として提示しただけのことに過ぎない（低温Ｘ線回折の測定技術自体は、本願優先日時点の技術常識である。）。
　以上によれば、引用発明において、化合物Ｍの結晶を得ることを試み、その際に結晶化条件を検討したり、得られた結晶について分析することにより、相違点に係る本願発明の構成を備えたものとすることは、当業者が容易に想到し得ることである。
イ　審判請求人の主張の検討
　審判請求人は、平成２９年１１月８日付け意見書３頁１４〜４３行や審判請求書の平成３０年５月２３日付けの手続補正書（方式）３頁８〜３７行において、本願発明の化合物１をメタノール中で４５℃以上で加熱すると単一結晶が得られないのに対して、引用文献１の実施例２で還流温度直下に加熱している点を指摘して、引用文献１においては、４５℃以上で加熱することになる旨主張している。
　しかしながら、上述のとおり、本願発明の化合物Ｍをメタノールに溶かし、オープンバイアル中で周囲条件下で溶媒のメタノールを蒸発させたり、回転蒸発器を用いて周囲温度にて溶媒のメタノールを蒸発させたり、蒸発速度を抑えるため蓋をしたバイアル中で周囲条件で蒸発させたりすることは、ごく一般的な、溶液の濃縮による結晶化であって、溶媒の選択にしても、メタノールのような、ありふれた、医薬化合物の結晶化に際して当業者が通常選択する溶媒が用いられているのであるから、本願発明の化合物ＭのＡ形態の結晶は、引用発明において、当業者が、通常行う再結晶の操作により得られるものであると認められる。
　したがって、上記審判請求人の主張を採用することはできない。
ウ　効果についての検討
　本願発明の効果は、本願明細書の【０００５】に「本発明は、末梢μオピオイド受容体アンタゴニストである化合物１の、固体形態を提供する」と記載され、【００１３】に「ある態様において、本発明はＡ形態の化合物１を提供する」と記載され、例７にＡ形態の種々の溶媒中での溶解度（表１４）が記載されている。
　結晶の溶解度が結晶毎に異なることは技術常識であり（摘記（２ａ）〜（２）摘記（３ａ）（４ａ）（６ａ））、表１４の結果があるからといって、Ａ形態の結晶が当業者の予測を超えた溶解性を有しているとはいえず、顕著な効果を奏しているとはいえない。
エ　審判請求人の主張の検討
  審判請求人は、平成２９年１１月８日付け意見書４頁１９〜４０行や審判請求書の平成３０年５月２３日付けの手続補正書（方式）２頁１１〜３７行において、本願発明の結晶「Ａ形態」の水への溶解度が７３．５ｍｇ／ｍｌであることを指摘し、参考資料のメチルナルトレキソンの水溶解度が≧５ｍｇ／ｍｌと記載されていることを示して、１５倍近い溶解度の差を生じており、顕著な効果である旨主張している。
　しかしながら、参考資料のメチルナルトレキソンの水溶解度は、Ｒ体の溶解度を示しているわけではないし、下限を示して≧５ｍｇ／ｍｌと示されている以上、Ａ形態の水への溶解度が７３．５ｍｇ／ｍｌと正確に対比できるわけでもない。
　そして、上述のとおり、結晶の溶解度が結晶毎に異なることは技術常識であり、表１４において、水の溶解度がメタノールやエタノール溶媒の場合の溶解度に比較して高いという結果があるからといって、Ａ形態の結晶が当業者の予測を超えた溶解性を有しているとはいえず、顕著な効果を奏しているとはいえない。
　したがって、上記審判請求人の主張を採用することはできない。
４　まとめ
　以上のとおり、本願発明は、刊行物１に記載された発明および技術的事項及び本願優先日時点の技術常識に基いて、本願優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 　 
第５　むすび 
　以上のとおり、本願発明は、本願の優先日前に日本国内において頒布された刊行物１に記載された発明に基いて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明することができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、その余の請求項について検討するまでもなく、本願は、拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。