【手続補正書】
【提出日】平成22年8月5日(2010.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表
【表１】
2010500387.tif 000001
の形態で複製したＸ線回折ダイアグラムによって特徴付けられる修飾体Ｃ（the reference modification C）を有する、結晶形態のエポチロンＢ。
【請求項２】
表
【表２】
2010500387.tif 000002
の形態で複製したＸ線回折ダイアグラムによって特徴付けられる修飾体Ｃ（the reference modification C）を有する、結晶形態のエポチロンＢ。
【請求項３】
イソプロピルアセテートから結晶化したとき下記構造データ
【表３】
2010500387.tif 000003
によって特徴付けられる、修飾体Ｃ（the reference modification C）を有する結晶形態のエポチロンＢ。
【請求項４】
請求項１、２または３のいずれかに記載の結晶形態のエポチロンＢを有効成分として含む、増殖性疾患処置剤。
【請求項５】
さらに薬学的に許容される担体を含む、請求項３に記載の増殖性疾患処置剤。
【請求項６】
医薬製剤の製造における、請求項１、２または３のいずれかに記載の結晶形態のエポチロンＢの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
タキサンクラスの微小管安定化抗がん剤は「この１０年でがんに対するおそらく最も重要な医薬兵器の追加」と褒め称えられているが（Rowinsky E.K., Ann. rev. Med. 48, 353-374 (1997)参照）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）の商業的成功にもかかわらず、これらの化合物はがんの化学療法に本当に優れた飛躍をもたらしたとはなおも考えられない。Ｔａｘｏｌ（登録商標）での処置は様々な顕著な副作用と関連しており、数種の原発性クラスの小型の腫瘍、すなわち結腸腫瘍および前立腺腫瘍は、わずかな程度でしかこの化合物に応答しない（とりわけRowinsky E.K.参照）。さらに、Ｔａｘｏｌの効果は、後天的な耐性機構、とりわけ有効成分の排出ポンプとして作用するリンタンパク質の過剰発現に基づくもの、例えば多剤輸送糖タンパク質「Ｐ糖タンパク質」の過剰発現による「多剤耐性」によって損なわれ、また完全に中和すらされ得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
結晶形態はとりわけ、それらのＸ線ダイアグラムによって区別することができる。回折計でＣｕ−Ｋα１照射を用いて得るＸ線ダイアグラムを、好ましくは、有機化合物の固体を特徴付けるために用いる。Ｘ線回折ダイアグラムはとりわけ、物質の結晶修飾を測定するために成功裏に用いる。エポチロンＢの存在する結晶修飾体Ｃを特徴付けるため、角度範囲（２θ）２°〜３５°で、室温に維持した物質のサンプルで測定を行う。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
修飾体Ｃの単結晶構造
修飾体Ｃは、斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１によって特徴付けられる。格子パラメーター（１００Ｋ）は以下のとおりである：
修飾体Ｃの構造データ
イソプロピルアセテートから結晶化
【表１】
2010500387.tif 000004
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
様々な容器サイズを考慮することができる。容器のサイズを選択するとき、考慮すべき要素はとりわけ、エポチロンの水性媒体への溶解度、取り扱いの容易さ、および適当であるとき、容器の貯蔵である。約２００〜１０００ｍｌの輸液溶液を保持する容器を用いることが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
それらの良好な製剤特性のため、本発明の新規結晶形態のエポチロンＢはとりわけ、輸液溶液の単純かつ再現性のよい製造に好適である。しかし、新規結晶形態はとりわけ、有効成分を固体形態で含む医薬製剤、例えば経口製剤の製造のために好適である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
経口適用のための医薬製剤は、有効成分と固体担体を混合し、所望により得られた混合物を造粒し、そして所望によりまたは必要により好適なアジュバントを加えた後、混合物をさらに糖衣錠核またはカプセルに加工することによって得ることができる。測定量で有効成分を分散または放出させるためのプラスチック物質に包埋することもできる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
好適な薬学的に使用される担体は、とりわけ増量剤、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸３カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばデンプン、例えばトウモロコシ、コムギ、コメまたはポテトデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、および／または所望により、崩壊剤、例えば上記デンプン、架橋ビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。アジュバントはとりわけ、流動改善剤および滑沢剤、例えばシリケート、タルカム、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は所望により、適当な胃液耐性コーティングで、とりわけ濃縮糖溶液、アラビアゴム、タルカム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または２酸化チタン、または好適な有機溶媒のコーティング溶液を用いて、または胃液耐性コーティングを製造するために、適当なセルロース調製物、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用いて得る。カプセル剤はゼラチンまたはペクチン、および所望により軟化剤、例えばグリセロールまたはソルビトールからなる乾燥カプセル剤である。乾燥カプセル剤は、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および適当なとき安定化剤を含む顆粒の形態の有効成分を含んでいてもよい。軟カプセル剤において、油性アジュバント、例えば脂肪油、パラフィン油または液体プロピレングリコールを加えて、有効成分は溶解、または好ましくは懸濁形態で存在していてもよい；安定化剤および／または抗菌剤も加えることができる。錠剤または糖衣コーティングに染料または顔料を加えて、例えば識別しやすくするか、または有効成分の異なる用量を区別することができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
結晶形態ＢおよびＡの１つ、とりわけＡでの増殖性疾患の処置における使用は、好ましくは該結晶形態（好ましくは上記のとおり、輸液溶液の製剤における使用のように）を温血動物、とりわけヒトに、例えば投与量漸増における増量幅が連続して１００％、６７％、５０％および４０％であり、その後のすべて３３％である、修飾Fibronacciシリーズを用いた標準方法によって、最大耐用量（ＭＴＤ）の２０〜１３３％、好ましくは２５〜１００％で決定することができる用量で投与することによって行い；そして必要であれば、１回目の用量として上記した投与量範囲の用量をさらに１回以上投与し、各投与は、処置中の個体の前回の投与後の十分な回復を可能にする期間の後、とりわけ１回目の投与後１週間以上、好ましくはそれぞれ前回の投与後２〜１０週間、とりわけ３〜６週間後である。一般に、高用量を１回、２回または複数回、各投与間で回復が起こるのに十分な長期間隔で投与するこの処置スキームは、入院頻度が減り、短期間で改善された抗腫瘍効果が期待できるため、低用量でのより頻繁な処置よりも好ましい。ヒトについてのエポチロンＢの投与量は、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは０．２〜１０ｍｇ／ｍ２である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
実施例１：エポチロンＢの結晶修飾体Ｃ
エポチロンＢ  ２０ｍｇを過剰のイソプロピルアセテート５ｍｌに溶解させる。ゆっくりと室内環境（２５℃）で蒸発させて、針状の単結晶が２日後に得られる。生成物を濾過し、乾燥させる。エポチロンＢの結晶修飾体Ｃが得られる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
実施例２：輸液濃縮物
ポリエチレングリコールＰＥＧ３００に結晶修飾体ＣのエポチロンＢを溶解させて、輸液溶液を製造するための前濃縮物を製造し、バイアル中で貯蔵する。