(57)【要約】  本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤、この粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法、この粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を含む医薬又は栄養補助食品組成物、並びに医薬又は栄養補助食品組成物の製造方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含有する粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤であって：
（ａ）微結晶セルロース、及び
（ｂ）表面反応炭酸カルシウム、ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素が、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給され、
ここで、前記微結晶セルロース：前記表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である、
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。
【請求項２】
前記表面反応性炭酸カルシウムが以下を有する、請求項１に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤：
（ｉ）０．５〜５０μｍ、より好ましくは１〜４０μｍ、さらにより好ましくは１．２〜３０μｍ、最も好ましくは１．５〜１５μｍの体積メジアン粒径ｄ５０、及び／又は
（ｉｉ）窒素及びＩＳＯ  ９２７７：２０１０に準拠したＢＥＴ法を用いて測定した、５〜２００ｍ２／ｇ、好ましくは１５〜１５０ｍ２／ｇ、さらに好ましくは４０〜１００ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積、及び／又は
（ｉｉｉ）水銀ポロシメトリー測定から計算した、０．１〜２．３ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．２〜２．０ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは０．４〜１．８ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．６〜１．６ｃｍ３／ｇの粒子内圧入比細孔容積。
【請求項３】
（ｉ）前記天然粉砕炭酸カルシウムが、大理石、チョーク、石灰石、及びそれらの混合物からなる群から選択されるか、又は
（ｉｉ）前記沈降炭酸カルシウムが、アラゴナイト結晶形、バテライト結晶形、又はカルサイト結晶形、及びそれらの混合物を有する沈降炭酸カルシウムからなる群から選択される、
請求項１又は２に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。
【請求項４】
少なくとも一つの前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体が、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酸性塩、酢酸、ギ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、
好ましくは、少なくとも一つの前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体が、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸；Ｌｉ＋、Ｎａ＋及び／又はＫ＋から選択されるカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨ２ＰＯ４−；Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋及び／又はＣａ２＋から選択されるカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨＰＯ４２−；及びこれらの混合物からなる群から選択され、
より好ましくは、少なくとも一つの前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体が、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、
最も好ましくは、少なくとも一つの前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体が、リン酸である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。
【請求項５】
前記微結晶セルロースが、以下を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤：
（ｉ）０．２０〜０．５２ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２６〜０．３６ｇ／ｍｌのゆるみ嵩密度、及び／又は
（ｉｉ）１０〜１０００μｍ、好ましくは１５〜５００μｍ、最も好ましくは２０〜２００μｍの重量メジアン粒径ｄ５０。
【請求項６】
前記微結晶セルロース：前記表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜７５：２５、好ましくは９９：１〜８０：２０、最も好ましくは９８：２〜９０：１０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。
【請求項７】
前記賦形剤が、共処理された微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを含み、ここで、前記表面反応炭酸カルシウムが、前記微結晶セルロースと密接に結びついている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。
【請求項８】
前記賦形剤が、０．２５〜０．９０ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２５〜０．６５ｇ／ｍｌのゆるみ嵩密度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。
【請求項９】
以下の工程を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法：
（ａ）微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素が、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給され、前記微結晶セルロース：前記表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である、
及び
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を共処理し、それによって前記粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
【請求項１０】
共処理工程（ｂ）を、乾式又は湿式処理によって行い、好ましくは、高剪断混合、噴霧乾燥、粉砕、又はそれらの混合によって行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
混合工程（ａ）を水性媒体中で実施し、前記微結晶セルロースと前記表面反応炭酸カルシウムとを含む水性スラリーを形成するようにする、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、任意に少なくとも一つの活性成分とを含む、医薬又は栄養補助食品組成物であって、好ましくは、少なくとも一つの前記活性成分が、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物を含む群から選択される、医薬又は栄養補助食品組成物。
【請求項１３】
前記医薬又は栄養補助食品組成物が、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬又は栄養補助食品組成物。
【請求項１４】
以下の工程を含む、請求項１２又は１３に記載の医薬又は栄養補助食品組成物の製造方法：
（ｉ）請求項１〜８のいずれか一項記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること、
（ｉｉ）前記粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、又は直接圧縮し、好ましくは直接圧縮し、それによって前記組成物を得ること。
【請求項１５】
工程（ｉｉ）の前の前記粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤、又は工程（ｉｉ）で得られた組成物を、少なくとも一つの活性成分と接触させる工程（ｉｉｉ）をさらに含み、好ましくは、少なくとも一つの前記活性成分は、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物を含む群から選択され、かつ／又は前記組成物が、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤を含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤、この粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法、この粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を含む医薬又は栄養補助食品組成物、並びに医薬又は栄養補助食品組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
微結晶セルロースは、医薬品及び栄養補助食品産業において最も一般的に使用されている賦形剤である。微結晶セルロースは、直接圧縮充填剤及びバインダーとして、優れた圧縮特性及び結合特性を有することにより特徴付けられる。しかしながら、この賦形剤の流動特性は、通常は制限されており、このために、希釈可能性及び流動性に乏しい活性剤の製剤設計をさらに制限する。したがって、特定の必要性を改善するために、さらなる材料を加えることによって、その特性を適合させることが一般的に必要である。
【０００３】
医薬品又は栄養補助食品に適用するための賦形剤は、当技術分野では周知である。例えば、米国特許第４，７４４，９８７号明細書は、共処理した微結晶セルロース及び炭酸カルシウムの乾燥させた粒子状凝集体を含む医薬賦形剤として有用な物質の組成物に言及しており、この２つの成分が、約７５：２５〜３５：６５の微結晶セルロース：炭酸カルシウムの重量比で存在し、かつ互いに密接に結びついている。使用される炭酸カルシウムは、好ましくは沈降材料である。
【０００４】
米国特許出願公開第２０１５／０２８３０８２  Ａ１号公報は、官能化した天然及び／又は合成炭酸カルシウム、少なくとも一つの活性成分、及び少なくとも一つの崩壊剤を含む速崩壊性剤形に言及しており、この官能化天然又は合成炭酸カルシウムは、天然又は合成炭酸カルシウムと二酸化炭素及び一つ又は複数の酸との反応生成物であり、この二酸化炭素は、酸処理によってその場で形成され、かつ／又は外部供給源から供給され、かつこのタブレットは３分未満又は３分で崩壊する。この少なくとも一つの崩壊剤は、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコラート、微結晶セルロース、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロースとその多形体、イオン交換樹脂、ガム、キトサン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック、又はそれらの混合物を含む群から選択することができ、官能化した天然又は合成炭酸カルシウムの重量に対して、約０．３重量％から約１０重量％の範囲で存在し得る。
【０００５】
米国特許第８，６３２，８１９  Ｂ２号明細書は、炭酸カルシウムの粒子及び微結晶セルロースの粒子を含む再処理可能な医薬賦形剤として有用な共処理組成物に言及しており、ここで、微結晶セルロース：炭酸カルシウムの重量比は、７５：２５を超えて、８５：１５までである。この炭酸カルシウムは沈降炭酸カルシウム又は粉砕石灰石である。
【０００６】
米国特許第６，２３２，３５１  Ｂ１号明細書は、共処理された：ａ．植物；ｂ．微結晶セルロース；及びｃ．炭酸カルシウムの乾燥粒子を含む直接錠剤化剤に言及しており、これら３つの成分は互いに密接に結びついている。この炭酸カルシウムは、沈降材料、鉱物材料、又はカキ殻などの収穫物である。
【０００７】
米国特許第５，７４７，０６７号明細書は、共処理した微結晶セルロースと粒子状のアメリカ薬局方炭酸カルシウムとを含む粒子状医薬錠剤賦形剤組成物に言及しており、ここで、炭酸カルシウムは７〜２２μｍの範囲の平均粒径を有し、かつ炭酸カルシウム：微結晶セルロースの重量比は、７０：３０〜９０：１０の範囲である。この炭酸カルシウムは粉砕石灰石又は沈降炭酸カルシウムである。
【０００８】
しかしながら、高い流動性特性及び高い嵩密度を提供する医薬及び栄養補助食品用途に適した賦形剤が絶えず必要とされている。さらに、崩壊時間が速く、硬さへの依存性が少なく、かつ潤滑剤への感受性が低く、しかも最終組成を通して改善した薬物分布を有する賦形剤を提供することが望まれる。さらに、賦形剤は、微結晶セルロースよりも圧縮性が高く、圧縮性に乏しい活性剤の錠剤化を可能にし、他の賦形剤の使用を減少させるか又は排除することが望まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、医薬及び栄養補助食品用途に適した賦形剤の提供に見出すことができる。本出願の別の目的は、高い流動特性と高い嵩密度、及び固定した崩壊時間を有し、かつ硬さへの依存性の少ない賦形剤を提供することにある。本出願のさらなる目的は、潤滑剤感受性が少なく、最終組成物全体にわたって改善した薬物分布を提供する賦形剤を提供することにある。本出願のさらなる目的は、微結晶セルロースよりも高い圧縮特性を有し、したがって、圧縮性に乏しい活性剤の錠剤化を可能にし、かつ他の賦形剤の使用を減少させるか又は排除する賦形剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の目的及び他の目的は、独立請求項における本明細書で定義する発明の主題によって解決される。本発明の有利な実施形態は、本明細書で定義され、かつ対応する従属請求項においても定義されている。
【００１１】
本発明の一態様によれば、粒子状の医薬品又は栄養補助食品賦形剤が提供される。この賦形剤は、（ａ）微結晶セルロース、及び（ｂ）表面反応炭酸カルシウムを含み、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給され、ここで、微結晶セルロース：表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である。
【００１２】
一実施形態によれば、この表面反応炭酸カルシウムは、以下を有する：
（ｉ）０．５〜５０μｍ、より好ましくは１〜４０μｍ、さらにより好ましくは１．２〜３０μｍ、最も好ましくは１．５〜１５μｍの体積メジアン粒径ｄ５０、及び／又は
（ｉｉ）窒素及びＩＳＯ  ９２７７：２０１０に準拠したＢＥＴ法を用いて測定した、５〜２００ｍ２／ｇ、好ましくは１５〜１５０ｍ２／ｇ、さらに好ましくは４０〜１００ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積、及び／又は
（ｉｉｉ）水銀ポロシメトリー測定から計算した、０．１〜２．３ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．２〜２．０ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは０．４〜１．８ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．６〜１．６ｃｍ３／ｇの粒子内圧入比細孔容積。
【００１３】
別の実施形態によれば、
（ｉ）天然粉砕炭酸カルシウムが、大理石、チョーク、石灰石、及びそれらの混合物からなる群から選択されるか、又は
（ｉｉ）沈降炭酸カルシウムが、アラゴナイト結晶形、バテライト結晶形、又はカルサイト結晶形、及びそれらの混合物を有する沈降炭酸カルシウムからなる群から選択される。
【００１４】
さらに別の実施形態によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酸性塩、酢酸、ギ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、少なくとも一つの前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸；Ｌｉ＋、Ｎａ＋及び／又はＫ＋から選択されるカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨ２ＰＯ４−；Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋及び／又はＣａ２＋から選択されるカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨＰＯ４２−；及びこれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、最も好ましくは、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体はリン酸である。
【００１５】
一実施形態によれば、微結晶セルロースは、以下を有する：
（ｉ）０．２０〜０．５２ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２６〜０．３６ｇ／ｍｌのゆるみ嵩密度、及び／又は
（ｉｉ）１０〜１０００μｍ、好ましくは１５〜５００μｍ、最も好ましくは２０〜２００μｍの重量メジアン粒径ｄ５０。
【００１６】
別の実施形態によれば、微結晶セルロース：表面反応炭酸カルシウムの重量比（表面反応炭酸カルシウムに対する微結晶セルロースの重量比）は、９９．９：０．１〜７５：２５、好ましくは９９：１〜８０：２０、及び最も好ましくは９８：２〜９０：１０である。
【００１７】
さらに別の実施形態によれば、賦形剤は、共処理された微結晶セルロース及び表面反応炭酸カルシウムを含み、ここで、この表面反応炭酸カルシウムが、この微結晶セルロースと密接に結びついている。
【００１８】
一実施形態によれば、賦形剤は、０．２５〜０．９０ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２５〜０．６５ｇ／ｍｌのゆるみ嵩密度を有する。
【００１９】
別の態様によれば、本明細書に定義される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法が提供される。この方法は以下の工程を含む：
（ａ）微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給され、微結晶セルロース：表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である、及び
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
【００２０】
この方法の一実施形態によれば、共処理工程（ｂ）を、乾式又は湿式処理によって行い、好ましくは、高剪断混合、噴霧乾燥、粉砕、又はそれらの混合によって行う。
【００２１】
この方法の別の実施形態によれば、混合工程（ａ）を水性媒体中で行い、微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを含む水性スラリーを形成するようにする。
【００２２】
さらなる態様によれば、本明細書で定義される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、任意に少なくとも一つの活性成分とを含む医薬又は栄養補助食品組成物が提供され、ここで、好ましくは、この少なくとも一つの活性成分は、提供する場合には、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００２３】
一実施形態によれば、この医薬又は栄養補助食品組成物は、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤（補助剤）をさらに含む。
【００２４】
なおさらなる態様によれば、本明細書に定義される医薬又は栄養補助食品組成物を製造するための方法が提供される。この方法は以下の工程を含む：
（ａ）本明細書で定義される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること、
（ｂ）上記粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、又は直接圧縮し、好ましくは直接圧縮し、それによって上記組成物を得ること。
【００２５】
一実施形態によれば、この方法は、工程（ｂ）の前の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤、又は工程（ｂ）で得られた組成物を、少なくとも一つの活性成分と接触させる工程（ｃ）をさらに含み、好ましくは、少なくとも一つの活性成分は、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物を含む群から選択され、かつ／又はこの組成物が、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤を含む。
【００２６】
本発明の目的のために、以下の用語は以下の意味を有することを理解されたい。
【００２７】
「賦形剤」という用語は、医薬又は栄養補助食品の活性成分（有効成分）と一緒に製剤化される非活性物質／成分を指す。賦形剤は、組成物に意図的に添加され、それによって、活性成分が正しい形で使用者に適用されることを可能にし、かつ活性成分のための輸送媒体としての役割を果たすことを可能にする。賦形剤は、薬効特性を持たないということが理解されている。
【００２８】
「医薬品」賦形剤という用語は、薬学的に活性な成分を、例えば、医薬投薬剤形のような医薬組成物に製剤化するのに適した賦形剤を指す。
【００２９】
「栄養補助食品」賦形剤という用語は、栄養補助的に活性な成分を、例えば、栄養補助食品投与剤形のような、栄養補助食品組成物に製剤化するのに適した賦形剤を指す。
【００３０】
本発明の意味における「天然粉砕炭酸カルシウム」（ＧＣＣ）は、例えば、石灰石、大理石、又はチョークなどの天然源から得られ、かつ例えば、サイクロン又は分類器による粉砕、スクリーニング及び／又は分画などの、湿式及び／又は乾燥処理を通じて処理された炭酸カルシウムである。
【００３１】
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、水性、半乾燥、又は湿潤環境における二酸化炭素と石灰との反応に続く沈殿によって、あるいは水中のカルシウムイオン源と炭酸イオン源との沈殿によって得られる合成材料である。ＰＣＣは、バテライト結晶形、カルサイト結晶形、又はアラゴナイト結晶形であり得る。ＰＣＣは、例えば、例えば、欧州特許出願公開第２  ４４７  ２１３  Ａ１号公報、欧州特許出願公開第２  ５２４  ８９８  Ａ１号公報、欧州特許出願公開第２  ３７１  ７６６  Ａ１号公報、欧州特許出願公開第１  ７１２  ５９７  Ａ１号公報、欧州特許出願公開第１  ７１２  ５２３  Ａ１号公報、又は国際公開第２０１３／１４２４７３  Ａ１号に記載されている。
【００３２】
本出願の意味における「表面反応」という用語は、ある材料が、水性環境中での（例えば、水溶性の遊離酸及び／又は酸性塩の使用による）Ｈ３Ｏ＋イオン供与体で処理した時点のこの材料の部分的な溶解を含むプロセスと、それに続く、さらなる結晶化添加物の存在下又は不存在下で生じ得る結晶化プロセスに付されていることを示すために使用されている。
【００３３】
本発明に関連して、「Ｈ３Ｏ＋イオン供与体」は、ブレンステッド酸及び／又は酸性塩、すなわち酸性水素を含有する塩である。
【００３４】
本明細書中で使用される「酸」なる用語は、ブレンステッド−ローリーによる定義の意味における酸（例えばＨ２ＳＯ４、ＨＳＯ４−）を意味する。
【００３５】
「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」なる用語が、本明細書及び請求項で使用されている場合、それは主要な又は軽微な機能的重要性を有する他の非特定要素を排除するものではない。本発明の目的では、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」なる用語は、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」なる用語の好ましい実施形態であるものとみなされる。以下で、１つの群が少なくとも一定数の実施形態を含むものとして定義されている場合には、これも同様に、好ましくは、これらの実施形態のみで構成されている１つの群を開示するものとして理解されるべきである。
【００３６】
「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「〜を有する（ｈａｖｉｎｇ）」なる用語が使用される場合には、常に、これらの用語は、以上で定義された「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と等価であることが意図されている。
【００３７】
単数名詞に言及するときに不定冠詞又は定冠詞、例えば「ａ」、「ａｎ」又は「ｔｈｅ」が使用されている場合、これには、特に明記されていない限りその名詞の複数が含まれる。
【００３８】
「得ることのできる（ｏｂｔａｉｎａｂｌｅ）」又は「定義可能な（ｄｅｆｉｎａｂｌｅ）」及び「得られた（ｏｂｔａｉｎｅｄ）」又は「定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ）」などの用語は、互換的に使用される。例えば、このことは、文脈上明白に他の指示がなされているのでないかぎり、「得られた（ｏｂｔａｉｎｅｄ）」なる用語は、例えばある実施形態が、例えば「得られた」なる用語の後に続く工程の順番によって得られなければならないということを示すことを意味するものではないが、このような限定された理解は、好ましい実施形態として、「得られた」又は「定義された」なる用語の中に常に含まれる、ということを意味する。
【００３９】
以下に、本発明の賦形剤の詳細でありかつ好ましい実施形態を、より詳細に説明する。これらの技術的詳細及び実施形態は、本発明の製品及びプロセスの全てにも適用されることが理解されるべきである。
【００４０】
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤は、（ａ）微結晶セルロース、及び（ｂ）表面反応炭酸カルシウムを含み、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給され、ここで、微結晶セルロース：表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である。
【００４１】
したがって、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤が微結晶セルロースを含むことは、本発明の１つの要件である。
【００４２】
微結晶セルロースは、好ましくは、繊維性植物材料からパルプとして得られたセルロースを希薄な鉱酸溶液で部分的に解重合することによって調製される。加水分解に続いて、それによって得られたヒドロセルロースを濾過によって精製し、水性スラリーを噴霧乾燥して、乾燥された微結晶セルロースを得ることができる。あるいは、セルロースは、沸騰温度で、塩酸で加水分解処理に供されてもよく、それによって、非晶質部分が除去され、かつ結晶セルロースの凝集体が形成されるようになっている。この凝集体を濾過によって集め、水及び水性アンモニアで洗浄し、ブレンダーのような激しい機械的手段によって小さな断片に分解することができる。
【００４３】
微結晶セルロースの供給源及び性質は重要ではないと考えられる。したがって、微結晶セルロースは、医薬又は栄養補助食品用途に適しているものとして知られている任意の微結晶セルロースとすることができる。
【００４４】
例えば、微結晶セルロースは、従来の微結晶セルロース製造工程からの湿式ケーキ、すなわち、乾燥されていない材料であってよい。微結晶セルロースはまた、乾燥させた従来の微結晶セルロースであってもよい。
【００４５】
微結晶セルロースの重量メジアン粒径ｄ５０は、好ましくは１０〜１０００μｍであり、より好ましくは１５〜５００μｍであり、最も好ましくは２０〜２００μｍである。
【００４６】
さらに、又はその代替として、微結晶セルロースは、０．２０〜０．５２ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２６〜０．３６ｇ／ｍｌのゆるみ嵩密度を有する。
【００４７】
例えば、微結晶セルロースは、０．２０〜０．５２ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２６〜０．３６ｇ／ｍｌのゆるみ嵩密度、又は１０〜１０００μｍ、好ましくは１５〜５００μｍ、最も好ましくは２０〜２００μｍの重量メジアン粒径ｄ５０を有する。
【００４８】
あるいは、微結晶セルロースは、０．２０〜０．５２ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２６〜０．３６ｇ／ｍｌのゆるみ嵩密度、及び１０〜１０００μｍ、好ましくは１５〜５００μｍ、最も好ましくは２０〜２００μｍの重量メジアン粒径ｄ５０を有する。
【００４９】
本発明のさらなる要件は、賦形剤が表面反応炭酸カルシウムを含むことである。
【００５０】
表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、ここで、この二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給される、ということが理解される。
【００５１】
好ましい実施態様において、この表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程を含むプロセスによって得られる：
（ａ）天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの懸濁液を提供すること；
（ｂ）工程（ａ）の懸濁液に、２０℃で０又はそれ未満のｐＫａ値を有するか、又は２０℃で０〜２．５のｐＫａ値を有する少なくとも一つの酸を添加すること；及び
（ｃ）工程（ａ）の懸濁液を、工程（ｂ）の前、間、又は後に二酸化炭素で処理すること。
別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程を含むプロセスによって得られる：
（Ａ）天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを提供すること；
（Ｂ）少なくとも一つの水溶性酸を提供すること；
（Ｃ）ＣＯ２ガスを提供すること；
（Ｄ）工程（Ａ）の上記天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを、工程（Ｂ）の少なくとも一つの上記酸、及び工程（Ｃ）の上記ＣＯ２と接触させること；
ここで、このプロセスは下記を特徴とする：
（ｉ）工程（Ｂ）の少なくとも一つの上記酸は、その第一の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で２．５より大きくかつ７又はこれ未満のｐＫａを有し、かつ対応するアニオンが、水溶性カルシウム塩を形成することができるこの第一の利用可能な水素の喪失時に形成されること；及び
（ｉｉ）少なくとも一つの上記酸と、上記天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムとを接触させた後、水素含有塩が、第一の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で７より大きいｐＫａを有し、かつその塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合には、少なくとも一つの水溶性塩を追加で提供すること。
【００５２】
「天然粉砕炭酸カルシウム」（ＧＣＣ）は、好ましくは、大理石、チョーク、石灰石、及びそれらの混合物を含む群から選択される炭酸カルシウム含有鉱物から選択される。天然粉砕炭酸カルシウムは、さらに、炭酸マグネシウム、アルミノケイ酸塩などの天然に存在する成分を含んでもよい。
【００５３】
一般に、天然粉砕炭酸カルシウムの粉砕は、乾式又は湿式粉砕工程で行うことができ、例えば、二次的物体による衝撃の結果として大部分の粉砕が生じるような条件下で、任意の従来からの粉砕装置を使用して、すなわち、以下の一つ又は複数の装置を用いて実施することができる：ボールミル、ロッドミル、振動ミル、ロール破砕機、遠心衝撃ミル、垂直ビーズミル、摩滅粉砕機、ピンミル、ハンマーミル、粉砕機、シュレッダー、デクランバ、ナイフカッター、又は当業者に公知の他のこのような装置。鉱物材料を含有する炭酸カルシウム含有鉱物材料が、鉱物材料を含有する湿式粉砕炭酸カルシウムを含む場合、粉砕工程は、自生粉砕が行われるような条件下で、及び／又は水平方向のボールミル粉砕によって、及び／又は当業者に公知の他のそのようなプロセスによって行われてもよい。このようにして得られた鉱物材料を含有する湿式処理された粉砕炭酸カルシウムは、乾燥前に周知のプロセスによって、例えば、凝集、ろ過又は強制蒸発によって洗浄しかつ脱水することができる。後続の乾燥工程（必要に応じて）は、噴霧乾燥などの単一工程で、又は少なくとも二工程で実施することができる。また、このような鉱物材料は、不純物を除去するために、選鉱工程（浮選、漂白又は磁気分離工程など）を受けることが一般的である。
【００５４】
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、一般に、水性環境中での二酸化炭素と水酸化カルシウムとの反応に続く沈殿によって、又は溶液からのカルシウムイオンと炭酸イオンとの沈殿、例えばＣａＣｌ２及びＮａ２ＣＯ３の沈殿によって、一般に得られる合成物質である。ＰＣＣを製造するさらに可能な方法は、石灰ソーダ法、又はＰＣＣがアンモニア製造の副産物となるソルベー法である。沈降炭酸カルシウムは、カルサイト、アラゴナイト、及びバテライトという３つの一次結晶形態で存在し、これらの結晶形態の各々について多くの異なる多形体（晶癖）が存在する。カルサイトは、偏三角面体（Ｓ−ＰＣＣ）、菱面体晶（Ｒ−ＰＣＣ）、六方晶系角柱、卓面体、コロイド状（Ｃ−ＰＣＣ）、立方体、角柱体（Ｐ−ＰＣＣ）などの典型的晶癖を伴う三方晶構造を有する。アラゴナイトは、双晶の六方晶系角柱状の典型的晶癖を有する斜方晶系構造のみならず、薄く細長い角柱、曲面羽根付き、急勾配錐体、チゼル状結晶、分岐樹木形態、及びサンゴ又は蠕虫様形態の様々な取り合わせを伴う構造を有する。バテライトは、六方晶系に属する。得られたＰＣＣスラリー水溶液は、機械的に脱水し、かつ乾燥させることができる。
【００５５】
本発明の一実施形態によれば、沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムであって、好ましくは、アラゴナイト、バテライト、又はカルサイトの鉱物学的結晶形、あるいはそれらの混合物を含む。
【００５６】
沈降炭酸カルシウムは、上記のような天然炭酸カルシウムを粉砕するために使用されるのと同じ手段によって、二酸化炭素及び少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体での処理の前に粉砕されてもよい。
【００５７】
本発明の一実施形態によれば、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムは、０．０５〜１０．０μｍ、好ましくは０．２〜５．０μｍ、最も好ましくは０．４〜３．０μｍの重量メジアン粒径ｄ５０を有する粒子の形態である。本発明のさらなる実施形態によれば、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムは、０．１５〜３０μｍ、好ましくは０．６〜１５μｍ、より好ましくは１．２〜１０μｍ、最も好ましくは１．５〜４μｍ、とりわけ１．６μｍの重量トップカット粒径ｄ９８を有する粒子の形態である。
【００５８】
天然粉砕炭酸カルシウム及び／又は沈降炭酸カルシウムは、乾燥状態で又は水中に懸濁させて使用することができる。好ましくは、対応するスラリーは、スラリーの重量に基づいて、１重量％〜９０重量％、より好ましくは３重量％〜６０重量％、さらにより好ましくは５重量％〜４０重量％、最も好ましくは１０重量％〜２５重量％の範囲内の天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの含量を有する。
【００５９】
表面反応炭酸カルシウムの調製のために使用される一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する、任意の強酸、中強酸、若しくは弱酸、又はそれらの混合物であり得る。本発明によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する酸性塩であってもよい。
【００６０】
一実施形態によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、２０℃で０又はそれ未満のｐＫａを有する強酸である。
【００６１】
別の実施形態によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、２０℃で０〜２．５のｐＫａ値を有する中強酸である。２０℃でｐＫａが０又はそれ未満である場合、この酸は、好ましくは、硫酸、塩酸、又はそれらの混合物から選択される。２０℃でｐＫａが０〜２．５である場合、このＨ３Ｏ＋イオン供与体は、好ましくは、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、シュウ酸、又はそれらの混合物から選択される。少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体はまた、酸性塩、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨＳＯ４−又はＨ２ＰＯ４−、あるいはＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋若しくはＣａ２＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨＰＯ４２−であってもよい。少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体はまた、一つ又は複数の酸及び一つ又は複数の酸性塩の混合物であってもよい。
【００６２】
さらに別の実施形態によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、第一の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で測定した場合に２．５より大きくかつ７又はこれ未満のｐＫａ値を有し、かつ水溶性カルシウム塩を形成することができる対応するアニオンを有する弱酸である。続いて、水素含有塩が、第一の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で測定したときに７を超えるｐＫａを有し、かつその塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合には、少なくとも一つの水溶性塩を、追加的に提供する。より好ましい実施形態によれば、弱酸は、２０℃で２．５を超えて５までのｐＫａ値を有し、より好ましくは、弱酸は、酢酸、ギ酸、プロパン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される。この水溶性塩の例示的なカチオンは、カリウム、ナトリウム、リチウム及びそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましい態様において、このカチオンはナトリウム又はカリウムである。この水溶性塩の例示的アニオンは、リン酸アニオン、リン酸二水素アニオン、リン酸一水素アニオン、シュウ酸アニオン、ケイ酸アニオン、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、このアニオンは、リン酸アニオン、リン酸二水素アニオン、リン酸一水素アニオン、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。最も好ましい実施形態では、このアニオンは、リン酸二水素アニオン、リン酸一水素アニオン、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。水溶性塩の添加は、滴下して行ってもよいし、一段階で行ってもよい。滴下の場合、この添加は、好ましくは、１０分の時間内に行われる。この塩を一段階で添加することがより好ましい。
【００６３】
本発明の一実施形態によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸及びそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸；Ｌｉ＋、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨ２ＰＯ４−；Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋又は若しくはＣａ２＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨＰＯ４２−；及びそれらの混合物から選択され、より好ましくは、少なくとも一つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、又はそれらの混合物からなる群から選択され、最も好ましくは、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体は、リン酸である。
【００６４】
一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体を、濃縮溶液又はより希釈した溶液として、懸濁液に加えることができる。好ましくは、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムに対するＨ３Ｏ＋イオン供与体のモル比は、０．０１〜４であり、より好ましくは０．０２〜２であり、さらに好ましくは０．０５〜１であり、最も好ましくは０．１〜０．５８である。
【００６５】
代替として、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを懸濁させる前に、水にＨ３Ｏ＋イオン供与体を加えることもできる。
【００６６】
次の工程では、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを二酸化炭素で処理する。天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムのＨ３Ｏ＋イオン供与体での処理のために硫酸又は塩酸などの強酸を使用すると、二酸化炭素が自動的に形成する。代替的又は追加的に、二酸化炭素を外部源から供給することができる。
【００６７】
Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理と、二酸化炭素による処理とを同時に行うことができ、これは、強酸又は中強酸を使用する場合に当てはまる。例えば、２０℃で０〜２．５のｐＫａを有する中強酸を用いて、最初にＨ３Ｏ＋イオン供与体処理を実施することもでき、ここでは、二酸化炭素がその場で形成され、したがって、二酸化炭素処理は、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体による処理と同時に自動的に実施されることになり、その後、外部源から供給された二酸化炭素による追加の処理が行われる。
【００６８】
好ましくは、懸濁液中の二酸化炭素ガスの濃度は、体積換算で、（懸濁液の体積）：（ＣＯ２ガスの体積）の比が、１：０．０５〜１：２０、さらに好ましくは１：０．０５〜１：５となるようにする。
【００６９】
好ましい実施形態において、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理工程及び／又は二酸化炭素処理工程は、少なくとも１回、より好ましくは数回繰り返される。一実施形態によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、少なくとも約５分間、典型的には約５〜約３０分間にわたって添加される。あるいは、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体は、約３０分間、好ましくは約４５分間、ときには約１時間又はそれを超える時間にわたって添加される。
【００７０】
Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理及び二酸化炭素処理に続いて、２０℃で測定した水性懸濁液のｐＨは、自然に、６．０を超え、好ましくは６．５を超え、より好ましくは７．０を超え、さらにより好ましくは７．５を超える値に達し、それによって、表面反応した、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを、６．０を超え、好ましくは６．５を超え、より好ましくは７．０を超え、さらにより好ましくは７．５を超えるｐＨを有する水性懸濁液として調製する。
【００７１】
Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理及び二酸化炭素による処理は、広い温度範囲にわたって実施することができることが理解される。好ましくは、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理及び二酸化炭素による処理は、室温で又は高温で行うことができる。例えば、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理及び二酸化炭素による処理が高温で実施される場合、この処理は、好ましくは３０〜９０℃、より好ましくは４０〜８０℃、最も好ましくは５０〜８０℃、例えば６０〜８０℃の範囲で実施される。
【００７２】
表面反応天然炭酸カルシウムの調製に関するさらなる詳細は、国際公開第００／３９２２２  Ａ１号、国際公開第２００４／０８３３１６  Ａ１号、国際公開第２００５／１２１２５７  Ａ２号、国際公開第２００９／０７４４９２  Ａ１号、欧州特許出願公開第２  ２６４  １０８  Ａ１号公報、欧州特許出願公開第２  ２６４  １０９  Ａ１号公報、及び米国特許出願公開第２００４／００２０４１０  Ａ１号公報に開示されており、これらの参考文献の内容は、本明細書に含まれる。
【００７３】
同様に、表面反応沈降炭酸カルシウムを得ることができる。国際公開第２００９／０７４４９２  Ａ１号から詳細に取りあげることができるように、表面反応沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムを、水性媒体中で、Ｈ３Ｏ＋イオン、及び水性媒体中で可溶化され、かつ水不溶性カルシウム塩を形成することができるアニオンと接触させて、表面反応沈降炭酸カルシウムのスラリーを形成することによって得られ、ここで、この表面反応沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面上に形成された上記アニオンの少なくとも部分的に結晶質の不溶性カルシウム塩を含む。
【００７４】
上記の可溶化されたカルシウムイオンは、Ｈ３Ｏ＋イオンによる沈降炭酸カルシウムの溶解時に自然に生成する可溶化されたカルシウムイオンに対して、過剰な可溶化されたカルシウムイオンに相当し、ここで、このＨ３Ｏ＋イオンは、もっぱらアニオンに対する対イオンの形態で、すなわち、酸又は非カルシウム酸性塩の形態でのアニオンの添加を介して、かつ任意のさらなるカルシウムイオン又はカルシウムイオン生成源の不存在下で提供される。
【００７５】
上記の過剰な可溶化されたカルシウムイオンは、好ましくは、可溶性の中性又は酸性カルシウム塩の添加によって、又は可溶性の中性又は酸性カルシウム塩をその場で生成する酸、又は中性若しくは酸性非カルシウム塩の添加によって提供される。
【００７６】
このＨ３Ｏ＋イオンは、酸又は上記アニオンの酸性塩の添加によって、又は上記の過剰な可溶化されたカルシウムイオンの全部又は一部を提供するために同時に役立つ酸又は酸性塩の添加によって提供されてもよい。
【００７７】
表面反応天然炭酸カルシウム又は表面反応沈降炭酸カルシウムの調製のさらなる好ましい実施形態では、ケイ酸塩、シリカ、水酸化アルミニウム、アルミン酸ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ土類アルミン酸塩、酸化マグネシウム、又はそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物の存在下で、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを、酸及び／又は二酸化炭素と反応させる。好ましくは、少なくとも一つのケイ酸塩は、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、又はアルカリ土類金属ケイ酸塩から選択される。これらの成分は、酸及び／又は二酸化炭素を添加する前に、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを含む水性懸濁液に添加することができる。
【００７８】
あるいは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、酸及び二酸化炭素との反応が既に開始している間に、ケイ酸塩及び／又はシリカ及び／又は水酸化アルミニウム及び／又はアルカリ土類アルミン酸塩及び／又は酸化マグネシウムの成分を、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの水性懸濁液に添加することができる。少なくとも一つのケイ酸塩及び／又はシリカ及び／又は水酸化アルミニウム及び／又はアルカリ土類アルミン酸塩の成分の存在下での表面反応天然炭酸カルシウム又は表面反応沈降炭酸カルシウムの調製に関するさらなる詳細は、国際公開第２００４／０８３３１６  Ａ１号に開示されており、ここで、この文献の内容は、本明細書中に含まれる。
【００７９】
表面反応炭酸カルシウムを、懸濁液中に保持することができ、任意には分散剤によってさらに安定化させることができる。当業者に公知の従来の分散剤を使用することができる。好ましい分散剤は、ポリアクリル酸及び／又はカルボキシメチルセルロースから構成される。
【００８０】
あるいは、上述した水性懸濁液を乾燥させ、それによって、固体の（すなわち、乾燥しているか、又は流体形態ではない程度のわずかな水しか含まない）表面反応天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを顆粒又は粉末の形態で得ることができる。
【００８１】
表面反応炭酸カルシウムは、例えばバラ、ゴルフボール及び／又は脳の形状などの異なる粒子形状を有していてよい。
【００８２】
一実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは、窒素及びＢＥＴ法を使用して測定して、５ｍ２／ｇ〜２００ｍ２／ｇ、好ましくは１５ｍ２／ｇ〜１５０ｍ２／ｇ、最も好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１００ｍ２／ｇの比表面積を有する。本発明の意味におけるＢＥＴ比表面積は、粒子の表面積を粒子の質量で割ったものとして定義される。本明細書で使用されているように、比表面積は、ＢＥＴ等温線（ＩＳＯ  ９２７７：２０１０）を使用する吸着によって測定され、ｍ２／ｇで規定されている。
【００８３】
一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、０．５〜５０μｍ、好ましくは１〜４０μｍ、より好ましくは１．２〜３０μｍ、最も好ましくは１．５〜１５μｍの体積メジアン粒径ｄ５０を有する。
【００８４】
さらに、表面反応炭酸カルシウム粒子は、２〜１５０μｍ、好ましくは４〜１００μｍ、より好ましくは６〜８０μｍ、さらにより好ましくは８〜６０μｍ、最も好ましくは８〜３０μｍの体積トップカット粒径ｄ９８を有することが好ましい。
【００８５】
本出願全体を通して、ｄｘ値は、ｘ％の粒子がｄｘ未満の直径を有することに関する直径を表す。これは、ｄ９８値は、すべての粒子のうちの９８重量％がこれより小さい粒径であることを意味する。ｄ９８値は、「トップカット」とも呼ばれる。ｄｘ値は、体積百分率で、又は重量百分率で与えることができる。したがって、ｄ５０（ｗｔ）は、重量メジアン粒径であり、すなわち、すべての粒子のうちの５０重量％がこの粒径よりも小さく、また、ｄ５０（ｖｏｌ）は、体積メジアン粒径であり、すなわち、すべての粒子のうちの５０体積％がこの粒径よりも小さい。
【００８６】
本明細書中の表面反応炭酸カルシウムの「粒径」は、体積に基づく粒径分布として記述される。体積メジアン粒径ｄ５０は、マルバーンマスターサイザー２０００レーザー回折システム（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００  Ｌａｓｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて評価した。マルバーンマスターサイザー２０００レーザー回折システムを用いて測定されたｄ５０又はｄ９８値は、それぞれ、粒子の５０体積％又は９８体積％がこの値よりも小さい直径を有することを示す。測定により得られた生データを、１．５７の粒子屈折率、０．００５の吸収係数で、Ｍｉｅ理論を用いて分析する。
【００８７】
本発明を通して、重量メジアン粒径は、重量測定の分野における沈降挙動の分析である沈降法によって決定する。測定は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＳｅｄｉｇｒａｐｈ（商標）５１００又は５１２０を使用してなされる。この方法及び計器は当業者にとって公知であり、充填材及び顔料の粒径を決定するために一般的に使用されている。測定は、０．１重量％のＮａ４Ｐ２Ｏ７の水溶液中で実施する。高速撹拌機を用いて試料を分散させ、かつ超音波処理した。
【００８８】
このプロセス及び計器は、当業者に知られており、充填材及び顔料の粒径を決定するために一般に使用されている。
【００８９】
賦形剤は、最終組成物中の充填材及び／又はバインダーとして主に使用される。また、賦形剤は、活性成分と結びつき、かつ活性成分を輸送することが可能である。この結びつきは、好ましくは、賦形剤の表面及び／又は内部への吸着、すなわち担持である。賦形剤への少なくとも一つの活性成分の担持は、当業者に周知の様々な方法を介して達成することができると理解される。
【００９０】
好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、水銀ポロシメトリー測定から算出して、５体積％〜５０体積％、好ましくは２０体積％〜５０体積％、特に３０体積％〜５０体積％の範囲内の粒子内多孔率を有する。
【００９１】
したがって、単位粒子容積当たりの細孔容積として求められる粒子内多孔率は、水銀ポロシメトリー測定から算出して、好ましくは２０体積％〜９９体積％、より好ましくは３０体積％〜８０体積％、さらに好ましくは４０体積％〜７０体積％、最も好ましくは５０体積％〜６５体積％の範囲内である。
【００９２】
好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、水銀ポロシメトリー測定から算出して、０．１〜２．３ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．２〜２．０ｃｍ３／ｇ、とりわけ好ましくは０．４〜１．８ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．６〜１．６ｃｍ３／ｇの範囲の粒子内圧入比細孔容積を有する。
【００９３】
表面反応炭酸カルシウムの粒子内細孔径は、水銀ポロシメトリー測定によって決定して、好ましくは０．００４〜１．６μｍ、より好ましくは０．００５〜１．３μｍの範囲にあり、特に好ましくは０．００６〜１．１５μｍ、最も好ましくは０．００７〜１．０μｍの範囲にあり、例えば、０．００４〜０．１６μｍの範囲にある。
【００９４】
例示的な実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、０．５〜５０μｍ、より好ましくは１〜４０μｍ、さらにより好ましくは１．２〜３０μｍ、最も好ましくは１．５〜１５μｍの体積メジアン粒径ｄ５０；及び／又は窒素及びＩＳＯ  ９２７７：２０１０に準拠したＢＥＴ法を用いて測定された、５〜２００ｍ２／ｇ、好ましくは１５〜１５０ｍ２／ｇ、より好ましくは４０〜１００ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積；及び／又は水銀ポロシメトリー測定から計算した、０．１〜２．３ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．２〜２．０ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは０．４〜１．８ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．６〜１．６ｃｍ３／ｇの範囲の粒子内圧入比細孔容積を有する。
【００９５】
例えば、表面反応炭酸カルシウムは、体積メジアン粒径ｄ５０が０．５〜５０μｍ、より好ましくは１〜４０μｍ、更により好ましくは１．２〜３０μｍ、最も好ましくは１．５〜１５μｍであり、かつ窒素及びＩＳＯ  ９２７７：２０１０に準拠したＢＥＴ法を用いて測定したＢＥＴ比表面積が５〜２００ｍ２／ｇ、好ましくは１５〜１５０ｍ２／ｇ、より好ましくは４０〜１００ｍ２／ｇであり；かつ水銀ポロシメトリー測定から計算した粒子内圧入比細孔容積が０．１〜２．３ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．２〜２．０ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは０．４〜１．８ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．６〜１．６ｃｍ３／ｇである。
【００９６】
本発明の一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの表面上に形成される、少なくとも一つの酸のアニオンの水不溶性で少なくとも部分的に結晶質のカルシウム塩を含む。一実施形態によれば、この少なくとも一つの酸のアニオンの水不溶性で少なくとも部分的に結晶質の塩は、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの表面を少なくとも部分的に、好ましくは完全に覆っている。使用する少なくとも一つの酸に応じて、アニオンは、硫酸アニオン、亜硫酸アニオン、リン酸アニオン、クエン酸アニオン、シュウ酸アニオン、酢酸アニオン、ギ酸アニオン、及び／又は塩素アニオンであり得る。
【００９７】
例えば、リン酸、Ｈ２ＰＯ４−、又はＨ２ＰＯ４２−をＨ３Ｏ＋イオン供与体として使用することで、ヒドロキシルアパタイトの形成を導くことができる、したがって、好ましい実施形態において、少なくとも一つの水不溶性カルシウム塩はヒドロキシルアパタイトである。
【００９８】
一実施形態によれば、少なくとも一つの水不溶性カルシウム塩はヒドロキシルアパタイトであり、ここで表面反応炭酸カルシウムは、重量で、１：９９〜９９：１の範囲の、ヒドロキシルアパタイト：カルサイト、アラゴナイト、及び／又はバテライト、好ましくはカルサイトの比を提供する。好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、重量で、１：９〜９：１、好ましくは１：７〜８：１、より好ましくは１：５〜７：１、そして最も好ましくは１：４〜７：１の範囲の、ヒドロキシルアパタイト：カルサイト、アラゴナイト、及び／又はバテライト、好ましくはカルサイトの比を提供し得る。
【００９９】
同様に、他のＨ３Ｏ＋イオン供与体の使用は、表面反応炭酸カルシウムの表面の少なくとも一部の上への、炭酸カルシウム以外の対応する水不溶性カルシウム塩の形成を導くことができる。したがって、一実施形態において、少なくとも一つの水不溶性カルシウム塩は、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシルアパタイト、クロルアパタイト、フルオロアパタイト、カルボネートアパタイト及びそれらの混合物からなる群から選択され、ここで表面反応炭酸カルシウムは、重量で、１：９９〜９９：１、好ましくは１：９〜９：１、より好ましくは１：７〜８：１、さらに一層好ましくは１：５〜７：１、最も好ましくは１：４〜７：１の範囲の、少なくとも一つの水不溶性カルシウム塩：カルサイト、アラゴナイト、及び／又はバテライト、好ましくはカルサイトの比を示す。
【０１００】
本発明の利点を達成するためには、微結晶セルロース（ＭＣＣ）：表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）の重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である必要がある。好ましくは、微結晶セルロース（ＭＣＣ）：表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）の重量比（表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）に対する微結晶セルロース（ＭＣＣ）の重量比）は、９９．９：０．１〜７５：２５、好ましくは９９：１〜８０：２０、及び最も好ましくは９８：２〜９０：１０である。
【０１０１】
本発明の賦形剤の微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとは、互いに密接に結びついていると理解される。したがって、微結晶セルロース及び表面反応炭酸カルシウムは、好ましくは共処理される。
【０１０２】
すなわち、この賦形剤は、共処理された微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを含み、ここで、表面反応炭酸カルシウムが微結晶セルロースと密接に結びついている。好ましくは、賦形剤は、以下の工程を含むプロセスによって得られる：
（ａ）微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給され、微結晶セルロース：表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である、
及び
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
【０１０３】
好ましくは、工程（ｂ）における共処理を、乾燥又は湿式処理、好ましくは、高剪断混合、噴霧乾燥、粉砕、又はそれらの混合によって行う。
【０１０４】
本出願の意味における「粒子状」という用語は、複数の粒子から構成される賦形剤を意味する。この複数の粒子は、例えば、その粒径分布によって定義することができる。「粒子状」という表現は、顆粒、粉末、粒、タブレット（錠剤）、又はクランブル（粉砕物）を含み得る。
【０１０５】
賦形剤は０．２５〜０．９０ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２５〜０．６５ｇ／ｍｌのゆるみ嵩密度を有することが好ましい。
【０１０６】
別の態様によれば、本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法に関する。この方法は、以下の工程を含む：
（ａ）微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給され、微結晶セルロース：表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である、及び
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
【０１０７】
賦形剤、表面反応炭酸カルシウム、微結晶セルロース、及びその好ましい実施形態の定義に関して、本発明の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の技術的な詳細を議論するときに、上記で与えた記述を参照するものとする。
【０１０８】
一実施形態において、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法は、以下の工程からなる：
（ａ）微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給され、微結晶セルロース：表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である、及び
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
【０１０９】
微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを混合する工程（ａ）は、好ましくは、微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとの均一な混合物をもたらすような混合条件下で行う。均一な混合物は、好ましくは、表面反応炭酸カルシウムが微結晶セルロース内に均等に分布するようになっている。当業者は、これらの混合条件（例えば、混合パレットの構成や混合速度など）を、自身のプロセス装置に応じて適応させるであろう。
【０１１０】
一実施形態では、微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを乾燥状態で混合する混合工程（ａ）を行うことができる。
【０１１１】
好ましくは、混合工程（ａ）を水性媒体中で行い、微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを含む水性スラリーを形成するようにする。この実施形態は、特に、微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとの均一な混合物をもたらすので有利である。
【０１１２】
形成される水性スラリーは、好ましくは、水性スラリーの総重量に基づいて、５〜８０重量％の範囲の固形分含有量を有する。好ましい実施形態によれば、水性スラリーの固形分含有量は、水性スラリーの総重量に基づいて、８〜７０重量％の範囲、より好ましくは８〜６０重量％の範囲、最も好ましくは１０〜４０重量％の範囲である。
【０１１３】
「水性」スラリーとの用語は、液相が水を含み、好ましくは水からなるシステムを指す。しかしながら、この用語は、水性スラリーの液相が、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物を含む群から選択される少量の少なくとも一つの水混和性有機溶媒を含むことを排除するものではない。水性スラリーが少なくとも一つの水混和性有機溶媒を含む場合、水性スラリーの液相は、水性スラリーの液相の全重量に基づき、少なくとも一つの水混和性有機溶媒を、０．１〜４０．０重量％、好ましくは０．１〜３０．０重量％、より好ましくは０．１〜２０．０重量％、最も好ましくは０．１〜１０．０重量％の量で含む。例えば、水性スラリーの液相は水からなる。
【０１１４】
好ましい実施形態では、水性スラリーは、水、微結晶セルロース、及び表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０１１５】
表面反応炭酸カルシウムは、方法工程（ａ）に供する前に、わずかなミリング（又は粉砕）により事前に活性化することができると理解される。すなわち、あらかじめ活性化した表面反応炭酸カルシウムを、方法工程（ａ）に供することができ、すなわち、方法工程（ａ）で微結晶セルロースと混合することができる。
【０１１６】
本発明の方法の工程（ｂ）によれば、工程（ａ）で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得る。
【０１１７】
「共処理（ｃｏ−ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）」又は「共処理された（ｃｏ−ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）」との用語は、表面反応炭酸カルシウムが、結果として得られた賦形剤中で微結晶セルロースと密接に結びついているような方法工程を意味すると理解される。
【０１１８】
例えば、共処理工程（ｂ）を、乾式又は湿式処理によって行うことができる。特に、共処理工程（ｂ）は、高剪断混合、噴霧乾燥、粉砕（ミリング）、又はそれらの混合によって行うことが好ましい。
【０１１９】
工程（ｂ）で用いる方法は、好ましくは、工程（ａ）で得られた混合物が乾燥混合物であるか、表面反応炭酸カルシウム及び微結晶セルロースの水性スラリーであるかに依存することが理解される。
【０１２０】
例えば、工程（ａ）において、表面反応炭酸カルシウムと微結晶セルロースとの乾燥混合物が得られる場合、好ましくは、共処理工程（ｂ）を乾式処理によって行う。一実施形態において、共処理工程（ｂ）を高剪断混合及び／又は粉砕（ミリング）によって行い、好ましくは、高剪断混合又は粉砕（ミリング）、例えば高剪断混合によって実施する。
【０１２１】
高剪断混合及び粉砕（ミリング）は、当技術分野でよく知られており、当業者は、自身のプロセス装置に従って、混合又はミリング条件（例えば、混合パレットの構成や混合速度など）を、自身のプロセス装置に適応させるであろう。混合速度は、例えば、１０００〜３０００ｒｐｍの範囲でよい。例えば、ドイツのＳｏｍａｋｏｎ  Ｖｅｒｆａｈｒｅｎｓｔｅｃｈｎｉｋ  ＵＧの混合物を使用してもよい。
【０１２２】
一実施形態において、表面反応炭酸カルシウムをわずかにミリング（又は粉砕）し、次いで混合物を高剪断混合にかけることによって、微結晶セルロースと混合し、かつ共処理することができる。
【０１２３】
工程（ａ）で表面反応炭酸カルシウム及び微結晶セルロースの水性スラリーが得られた場合、好ましくは、共処理工程（ｂ）を、噴霧乾燥又はミリング（粉砕）、好ましくは噴霧乾燥により実施する。
【０１２４】
好ましくは、工程（ａ）で得られた混合物は水性スラリーの形態であり、共処理工程（ｂ）を噴霧乾燥によって行う。
【０１２５】
噴霧乾燥は当技術分野で周知であり、当業者は自身のプロセス装置に応じて、それぞれの条件（噴霧圧、入口温度及び出口温度、並びにポンプなど）を適応させるであろう。
【０１２６】
好ましい実施形態において、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法は、以下の工程を含むプロセスによって調製される：
（ａ）微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給され、微結晶セルロース：表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である、及び
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を噴霧乾燥によって共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
【０１２７】
さらなる態様によれば、粒子状医薬又は栄養補助食品組成物の製造のための粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の使用が提供される。
【０１２８】
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の定義及びその好ましい実施形態に関しては、本発明の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の技術的詳細を議論した際の上記に提示した記述を参照されたい。
【０１２９】
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤は、優れた流動特性を提供することが理解される。
【０１３０】
したがって、さらなる態様において、本発明は、賦形剤の流動特性を改善するための、共処理された微結晶セルロース及び表面反応された炭酸カルシウムの使用に関する。
【０１３１】
追加的に、又は代替的に、この粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤は、微結晶セルロース単独と比較してより高い嵩密度を有することによって特徴付けられる。
【０１３２】
したがって、さらなる態様において、賦形剤のゆるみ嵩密度を増加させるための共処理された微結晶セルロース及び表面反応された炭酸カルシウムの使用が提供される。例えば、この賦形剤は、０．２５〜０．９０ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２５〜０．６５ｇ／ｍｌのゆるみ嵩密度を有する。
【０１３３】
医薬又は栄養補助食品組成物
本発明は、別の態様において、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、任意選択で少なくとも一つの活性成分とを含む医薬又は栄養補助食品の組成物に関する。
【０１３４】
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の定義及びその好ましい実施形態に関しては、本発明の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の技術的詳細を議論した際の上記に提示した記述を参照されたい。
【０１３５】
医薬品又は栄養補助食品賦形剤は、医薬又は栄養補助食品組成物に製造される前に、少なくとも一つの活性成分を最初に担持するか、又は少なくとも一つの活性成分と最初に混合することができると理解される。したがって、この実施形態において、本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、少なくとも一つの活性成分とを含む医薬又は栄養補助食品組成物に関する。
【０１３６】
あるいは、医薬品又は栄養補助食品賦形剤は、最初に医薬又は栄養補助食品組成物に製造することができる。したがって、この実施態様において、本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、この組成物の調製に使用される任意の助剤とを含む組成物、すなわち、活性成分を含まない医薬又は栄養補助食品組成物に関する。続いて、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、任意の一つ又は複数の助剤とからなる医薬又は栄養補助食品組成物に、さらに活性成分を担持させることができる。この実施形態において、本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、少なくとも一つの活性成分と、任意の助剤とを含む医薬又は栄養補助食品組成物に関する。
【０１３７】
賦形剤は、賦形剤に担持させるか又は賦形剤と混合する活性成分を送達するための優れた作用物質である。したがって、一般に、任意の薬剤は、本発明による賦形剤によって輸送されるのに適している。例えば、薬剤は、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物を含む群から選択される活性成分である。一実施形態によれば、少なくとも一つの活性成分は、賦形剤と結びついている。
【０１３８】
本発明の意味における「活性成分」との用語は、有機体において特定の効果を有し、かつヒト、動物、微生物、及び／又は植物において特定の反応を生じさせる物質をいう。
【０１３９】
活性成分はキラルな化合物であり得ると理解される。したがって、活性成分は、（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマー、及びそれらの混合物、例えば、ラセミ体混合物を包含する。
【０１４０】
さらに、又はその代替として、活性成分は、異性体化合物であってもよい。したがって、活性成分は、（Ｚ）−異性体、（Ｅ）−異性体、及びそれらの混合物を包含する。
【０１４１】
本発明に関する範囲内で、活性成分はまた、後段階で活性化される不活性な医薬前駆体、栄養補助食品前駆体、及び生物学的前駆体を包含する。
【０１４２】
このような不活性前駆体の活性化は、当業者に公知であり、かつ一般的に使用されており、例えば、胃及び／又は消化管経路における活性化、例えば、酸性活性化、トリプシン、キモトリプシン、又はペプシノゲン開裂のような活性化である。
【０１４３】
上記の活性化方法は単なる例示的な特質であり、限定的な特質を意図するものではないことは、当業者の理解の範囲内にあることである。
【０１４４】
薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、好ましくは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組合せの薬学的活性成分又は薬学的に不活性な前駆体を含む群から選択される。
【０１４５】
したがって、薬学的活性成分とは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組合せである薬学的活性成分をいう。さらに、薬学的活性成分の医薬的に不活性な前駆体とは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組合せであって、後段階でそれぞれの薬学的活性成分に活性化される医薬的に不活性な前駆体を指す。
【０１４６】
薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、当業者に知られている任意のそのような化合物であってよいことに留意されたい。
【０１４７】
したがって、薬学的活性成分は、ヒト及び／又は動物に投与したときに、予防的及び／又は治療的特性を提供する任意の化合物を含む。例としては、医薬活性物質、治療活性物質、獣医学的活性物質、及び成長調節物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
薬学的活性成分又はその医薬的に不活性な前駆体は、抗炎症剤であり得る。そのような薬剤としては、非ステロイド性抗炎症剤又はＮＳＡＩＤ、例えば、プロピオン酸誘導体；酢酸誘導体；フェナミン酸誘導体；ビフェニルカルボン酸誘導体；及びオキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。これらのＮＳＡＩＤの全ては、Ｓｕｎｓｈｉｎｅらの米国特許第４，９８５，４５９号明細書に十分に記載されており、そのようなＮＳＡＩＤの記載に関してその全体を参照として本明細書に組み込む。有用なＮＳＡＩＤの例としては、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、マイクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１４９】
また、ヒドロコルチゾンなどのステロイド系抗炎症薬、及びメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、又はそれらの混合物などのＣＯＸ−２阻害薬も有用である。上記の抗炎症剤のいずれかの混合物を使用してもよい。
【０１５０】
薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体として使用することができる他の材料には、一般的に公知の口腔及び咽喉製品が含まれる。これらの製品には、フェニレフリン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ブロムヘキシン、及びキルフェニラミンのような上気道剤；ファモチジン、ロペラミド及びシメチコンのような胃腸剤；硝酸ミコナゾールのような抗真菌剤；抗生物質；及びケトプロフェン及びフルリブプロフェンのような鎮痛剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５１】
薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、ピロスルファイトナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールから選択することもできる。
【０１５２】
また、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、下記のものから選択することができる：エフェドリン、マガルドレート、プソイドエフェドリン、シルデナフィル、キシロカイン、塩化ベンザルコニウム、カフェイン、フェニレフリン、アンフェプラモン、オルリスタット、シブトラミン、アセトアミノフェン、アスピリン、グリタゾン、メトホルミン、クロルプロマジン、ジメンヒドリナート、ドンペリドン、メクロジン、メトクロプラミド、オダンセトロン、プレドニソロン、プロメタジン、アクリバスチン、セチリジン、シナリジン、クレマスチン、シクリジン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、エバスチン、フェキソフェナジン、イブプロフェン、レボレボプロリシン、ロラタジン、メクロジン、ミゾラスチン、プロメタジン、ミコナゾール、二酢酸クロルヘキシジン、フッ化物、デカペプチド  ＫＳＬ、フッ化アルミニウム、アミノキレートカルシウム、フッ化アンモニウム、アンモニウムフルオロシリケート、アンモニウムモノフルオロホスフェート、フッ化カルシウム、カルシウムグルコネート、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、一リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルバミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジグルコネート、塩化クロルヘキシジン、二酢酸クロルヘキシジン、ＣＰＰカゼインホスホペプチド、ヘキセテジン、オクタデセンチルフッ化アンモニウム、フルオロケイ酸カリウム、塩化カリウム、モノフルオロリン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、フッ化スズ、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、塩化ストロンチウム、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、オルトリン酸三カリウム、オルトリン酸三ナトリウム、アルギン酸、水酸化アルミニウム、重炭酸ナトリウム、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ヨヒンビン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン、アセチルサリチル酸、クロピドグレル、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、コデイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ノスカピン、フェニルプロパンアミン、ビタミンＤ、シンバスタチン、ビサコジル、ラクチトール、ラクツロース、酸化マグネシウム、ナトリウムピコスルファート、センナ配糖体、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、アルモトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、カルシウム、クロム、銅、ヨウ素、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、セレン、亜鉛、クロラミン、過酸化水素、メトロニダゾール、トリアムシノロンアセトニド、ベンズエトニウムクロリド、セチルピリジウムクロリド、クロルヘキシジン、フッ化物、リドカイン、アンフォテリシン、ミコナゾール、ニスタチン、魚油、イチョウ、ジンセング、ショウガ、パープルコーンフラワー、ノコギリヤシ、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、アクリバスチンプソイドエフェドリン、ロラタジンプソイドエフェドリン、グ���コサミン、ヒアルロン酸、デカペプチド  ＫＳＬ−Ｗ、デカペプチド  ＫＳＬ、レスベラトロール、ミソプロストール、ブプロピオン、オンダンセトロンＨＣｌ、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、バクテリア等、ロペラミド、シメチコン、アセチルサリチル酸及びその他、スクラルファート、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、テルビナフィン、アロプリノール、プロベネシド、アトバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ニコチン酸、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ピロカルピン、ナプロキセン、アレンドロネート、エチドロネート、ラロキシフェン、リセドロネート、ベンゾジアゼピン、ジスルフィラム、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、コデイン、デキストロポキシフェン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、ケトベミドン、ケトプロフェン、メタドン、モルフィン、ナプロキセン、ニコモルフィン、オキシコドン、ペチジン、トラマドール、アモキシシリン、アンピリシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、フシジン酸、ライムサイクリン、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、オキシテトラサイクリン、フェノキシメチルペニシリン、リファマイシン、ロキシスロマイシン、スルファメチゾール、トリメトプリン、バンコマイシン、アカルボース、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、インスリン、レパグリニド、トルブタミド、オセルタミビル、アシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バルガンシクロビル、アムロピジン、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、フィナステリド、ミノキシジル、コカイン、ブフレノルフィン、クロニジン、メサドン、ナルトレキソン、カルシウム拮抗薬、クロニジン、エルゴタミン、β−遮断薬、アセクロフェナク、セレコキシブ、デキシプロフェン、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトプロラク、ロルノキシカム、メロキシカム、ナブメトン、オイロキシカム、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナミン酸、アリピプラゾール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、メルペロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、プロクロルペラジン、リスペリドン、チオリジジン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、オピウム、ベンゾジアゼピン、ヒドロキシン、メプロバメート、フェノチアジン、アルミニウムアミノ酢酸、エソメプラゾール、ファモチジン、酸化マグネシウム、ニザチド、オメプラゾール、パントプラゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メトロニダゾール、アンフェタミン、アテノロール、ビソプロロールフマル酸塩、メトプロロール、メトロポロール、ピンドロール、プロプラノロール、オーラノフィン、及びベンダザック。
【０１５３】
有用な薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体のさらなる例は、下記のものを含む治療薬の群から選択される活性成分を含むことができる：鎮痛剤、麻酔剤、解熱剤、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、食欲抑制剤、抗真菌剤、抗炎症剤、気管支拡張剤、心血管拡張剤、冠動脈拡張剤、脳血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向精神薬、抗躁薬、精神刺激剤、抗ヒスタミン剤、緩下剤、充血除去薬、消化管鎮静剤、性機能不全改善薬、消毒剤、抗下痢剤、抗狭心症薬、血管拡張剤、抗高血圧剤、血管収縮剤、片頭痛治療薬、抗生物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗腫瘍剤、抗凝固剤、抗血栓剤、催眠剤、鎮静薬、制吐剤、制嘔吐剤、抗痙攣剤、神経筋用剤、高血糖症及び低血糖症治療薬、甲状腺及び抗甲状腺剤、利尿薬、鎮痙剤、子宮弛緩剤、抗肥満薬、食欲減退薬、鎮静剤、同化剤、赤血球生成抑制剤、抗喘息薬、去痰薬、咳止め薬、粘液溶解剤、抗尿酸血症剤、歯科用賦形剤、気分転換剤、制酸剤、抗利尿剤、整腸剤、ベータブロッカー、歯のホワイトニング剤、酵素、補酵素、タンパク質、エネルギーブースター、繊維、プロバイオティクス、プレバイオティクス、ＮＳＡＩＤ、鎮咳薬、充血緩和薬、抗ヒスタミン薬、去痰薬、抗下痢薬、水素拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、一般的な非選択的中枢神経（ＣＮＳ）抑制剤、一般的な非選択的中枢神経（ＣＮＳ）刺激剤、選択的中枢神経（ＣＮＳ）機能変性剤、抗パーキンソン病薬、麻薬−鎮痛剤、鎮痛−解熱剤、精神薬理学的薬物、性機能障害剤。
【０１５４】
有用な薬学的活性成分又は薬学的に不活性な前駆体の例としては、以下のものが挙げられる：カゼイングリコ−マクロペプチド（ＣＧＭＰ）、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、四級アンモニウム塩、亜鉛成分、サンギナリン、フッ化物、アレキシジン、オクトニジン、ＥＤＴＡ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、トルメチンナトリウム、インドメタシン、ベンゾナテート、カルアミフェンエジシレート、メントール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸テオブロミン、塩酸クロフェンジアノール、塩酸プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、硫酸プソイドエフェドリン、マレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンピラリド、マレイン酸アザタジン、クエン酸ジフェンヒドラミン、スクシン酸ドキシルアミン、塩酸プロメタジン、マレイン酸ピリラミン、クエン酸トリペレナミン、塩酸トリプロリジン、アクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、グアイフェニアミン、トコン、ヨウ化カリウム、テルピン水和物、ロペラミド、ファモチジン、ラニチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、脂肪族アルコール、バルビツール酸塩、カフェイン、ストリキニーネ、ピクロトキシン、ペンチレンテトラゾール、フェニルヒダントイン、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマザピン、エトクスキシミド、メタスキシミド、フェンスキシミド、トリメタジオン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、フェネチュリド、アセタゾールアミド、スルチアム、臭化物、レボドーパ、アマンタジン、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、メトポン、オキシモルホン、レボファノール、コデイン、ヒドロコドン、キシコドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、サリチル酸塩、フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナセチン、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ハロペリドール、クロザピン、レセルピン、イミプラミン、トラニルシプロミン、フェネルジン、リチウム、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィルＣＬ。例えば、オイゲノールは、麻酔薬として使用することができる。
【０１５５】
有用な薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体の例は、以下の群から選択される活性成分を含むことができる：ＡＣＥ阻害剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗コレステロール剤、鎮痛薬、麻酔剤、抗痙攣薬、抗欝剤、抗糖尿病薬、下痢止め薬、解毒剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗脂肪性剤、抗躁剤、制嘔吐剤、抗脳卒中薬、抗甲状腺薬、抗腫瘍薬、抗ウイルス剤、ニキビ用薬、アルカロイド、アミノ酸製剤、鎮咳薬、抗尿酸塩薬、抗ウイルス薬、同化剤、全身及び非全身性抗感染薬、抗新生物薬、抗パーキンソン剤、抗リウマチ剤、食欲増進薬、生物学的応答修飾剤、血液調節薬、骨代謝調節薬、心血管作動薬、中枢神経系刺激剤、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、充血除去剤、栄養補助食品、ドパミン受容体作動薬、子宮内膜症治療薬、酵素、バイアグラ（登録商標）として現在市販されているクエン酸シルデナフィルなどの勃起不全治療薬、不妊治療薬、胃腸薬、ホメオパシー治療薬、ホルモン剤、高カルシウム血症及び低カルシウム血症治療薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、片頭痛治療薬、乗り物酔い止め治療薬、筋弛緩薬、肥満治療薬、骨粗しょう症薬、オキシトシン製剤、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、精神治療薬、呼吸器薬、鎮静薬、ブロモクリプチンなどの禁煙補助薬、交感神経遮断薬、振戦治療薬、尿路治療薬、血管拡張薬、便秘薬、制酸薬、イオン交換樹脂、解熱剤、食欲抑制剤、去痰薬、抗不安症薬、抗潰瘍薬、抗炎症薬、冠拡張薬、脳拡張薬、末梢血管拡張薬、向精神薬、刺激剤、抗高血圧剤、血管収縮薬、片頭痛治療薬、抗生物質、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬、抗血栓薬、睡眠薬、制吐薬、抗嘔吐薬、抗痙攣薬、神経筋作用薬、高血糖症及び低血糖症治療薬、甲状腺及び抗甲状腺治療薬、利尿剤、鎮痙薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、赤血球造血薬、抗喘息薬、咳抑制薬、粘液溶解薬、ＤＮＡ及び遺伝子修飾薬、及びこれらの組み合わせ。
【０１５６】
有用な薬学的活性成分又は意図するその薬学的に不活性な前駆体の例には、制酸薬、Ｈ２拮抗薬、及び鎮痛薬も含まれ得る。例えば、制酸剤の投与量は、成分として炭酸カルシウムを単独で、又は水酸化マグネシウム、及び／又は水酸化アルミニウムと組み合わせて調製することができる。さらに、制酸薬はＨ２拮抗薬と組み合わせることができる。
【０１５７】
鎮痛薬には、Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標）、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン及びこれらの組み合わせなどの鎮静剤（麻酔薬）及び鎮静剤誘導体が含まれ、これに任意にカフェインを含めることができる。
【０１５８】
他の有用な薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体としては、例えばＩｍｍｏｄｉｕｍ（登録商標）ＡＤのような下痢止め薬、抗ヒスタミン剤、咳止め薬、充血除去剤、ビタミン剤、及びブレスリフレッシュナーを挙げることができる。また、ここでの使用が意図されるものとしては、Ｘａｎａｘ（登録商標）などの抗不安薬；Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標）及びＨａｌｄｏｌ（登録商標）などの抗精神病薬；イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）及びＬｏｄｉｎｅ（登録商標）などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｈｉｓｍａｎａｌ（登録商標）、Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標）及びＴａｖｉｓ（登録商標）などの抗ヒスタミン剤；Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）及びＣｅｓａｍｅｔ（登録商標）などの制吐剤；Ｂｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）などの気管支拡張薬；Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）及びＰａｘｉｌ（登録商標）などの抗うつ薬；Ｉｍｉｇｒａ（登録商標）などの抗片頭痛薬；Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）、Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）などのＡＣＥ阻害薬；Ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ（登録商標）などの抗アルツハイマー薬；並びにＰｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標）及びＣａｌａｎ（登録商標）などのＣａＨ−拮抗薬が挙げられる。
【０１５９】
本発明で使用することが意図される一般的なＨ２−拮抗剤は、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、エブロチジン、ミフェンチジン、ロキサチジン、ピサチジン及びアセロキサチジンを含む。
【０１６０】
活性制酸剤成分としては、以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない：水酸化アルミニウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、アミノ酢酸、リン酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、重炭酸塩、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次シリルケイ酸ビスマス、リン酸カルシウム、クエン酸イオン（酸又は塩）、アミノ酢酸、アルミン酸マグネシウム水和物、硫酸マグネシウム水和物、マガルドレート、アルミノケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、乳固形分、リン酸一カルシウムアルミニウム、リン酸二カルシウムアルミニウム、リン酸三カルシウム、重炭酸カリウム、酒石酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、アルミノケイ酸マグネシウム、酒石酸、及び塩。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、メントール、フェノール、ヘキシルレゾルシノール、ベンゾカイン、塩酸ジクロニン、ベンジルアルコール、サリチルアルコール、及びそれらの組合せなどの鎮痛薬／麻酔薬から選択することができる。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又は薬学的に不活性な前駆体は、滑りやすいニレ樹皮、ペクチン、ゼラチン、及びそれらの組み合わせなどの粘滑剤から選択することができる。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、塩化デクアリニウム、オイゲノール、及びそれらの組み合わせなどの消毒成分から選択することができる。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、塩酸クロフェジアノール、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ジフェンヒドラミン、及び塩酸ジフェンヒドラミンなどの鎮咳成分、及びそれらの組み合わせから選択することができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、ハチミツ、プロポリス、アロエベラ、グリセリン、メントール及びそれらの組み合わせのような咽喉鎮静剤から選択することができる。さらに他の実施形態では、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体を咳抑制剤から選択することができる。そのような咳抑制剤は、粘液溶解剤及び去痰剤のような痰のテクスチャー又は産生を変化させるもの；並びにコデイン（麻薬性咳抑制剤）、抗ヒスタミン剤、デキストロメトルファン及びイソプロテレノール（非麻薬性咳抑制剤）のような咳反射を抑制するものの２つのグループに分類することができる。
【０１６４】
さらに他の実施態様において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、コデイン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ジフェンヒドラミン、ヒドロコドン、ノスカピン、オキシコドン、ペントキシベリン及びそれらの組み合わせを含む群から選択される鎮咳薬であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロムフェニラミン、クロ［フィ］ヘニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ヒドロキシジン、メクリジン、フェニンダミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリペレナミン、トリプロリジン及びそれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、アステミゾール、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラチジン、テルフェナジン、及びこれらの組み合わせなどの非鎮静性抗ヒスタミン剤から選択することができる。
【０１６５】
栄養補助的活性成分又はその栄養補助的に不活性な前駆体は、好ましくは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組み合わせの栄養補助的活性成分又は栄養補助的に不活性な前駆体を含む群から選択される。
【０１６６】
したがって、栄養補助的活性成分とは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組み合わせである栄養補助食品活性成分をいう。さらに、栄養補助的活性成分の栄養補助的に不活性な前駆体とは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組み合わせであり、後段階で活性化されて、それぞれの栄養補助的活性成分になる栄養補助的に不活性な前駆体を指す。
【０１６７】
なお、栄養補助的活性成分又はその栄養補助的に不活性な前駆体は、当業者に知られている任意のそのような化合物であってよいことに留意されたい。
【０１６８】
栄養補助的活性成分は、好ましくは、ヒト及び／又は動物に投与されたときに、予防的及び／又は治療的特性を提供する任意の化合物を含む。栄養補助的活性成分は、薬学的活性成分と同じ効果を有することができ、かつ薬学的活性成分と同じ化合物を包含することができると理解される。しかしながら、栄養（健康）補助食品及び食品添加物は、典型的には栄養補助的活性成分とみなされている。栄養補助的活性成分の例としては、ビタミン、ミネラル、フィトケミカル、プロバイオティクス、プレバイオティクス、及び例えば、クルクミン、レスベラトロール、及びイソフラボンなどのその他の物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＤ、ビタミンＥ、すなわちトコフェロール、ビタミンＫ、チアミン、リボフラビン、ビオチン、葉酸、ナイアシン、パントテン酸、Ｑ１０、アルファリポ酸、ジヒドロリポ酸、クルクミン、キサントフィル、ベータクリプトキサンチン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、β−カロテン、カロテン、混合カロテン、ポリフェノール、フラボノイド、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、硫黄、塩素、コリン、及び／又は植物化学物質、例えば、カロテノイド、クロロフィル、クロロフィリン、繊維、フラバノイド、アントシアニン、シアン化物、デルフィニジン、マルビジン、ペラゴニジン、ペオニジン、ペチュニジン、フラバノール、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、テアルビジン、プロアントシアニン、フラボノール、ケルセチン、ケンペロール、ミリセチン、イソラムネチン、フラボノン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、タンゲレチン、フラボン、アピゲニン、ルテオリン、リグナン、フィトエストロゲン、レスベラトロール、イソフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、大豆イソフラボン、及びこれらの組合せを使用してもよい。活性成分として使用することができる栄養補助食品の例は、米国特許出願公開第２００３／０１５７２１３  Ａｌ号公報、米国特許出願公開第２００３／０２０６９９３  Ａ１号公報、及び米国特許出願公開第２００３／００９９７４１  Ａｌ号公報に記載されており、これらは、すべての目的のために、参照することによってその全体を本明細書に組み込まれる。
【０１７０】
一実施形態では、ミネラル、好ましくは微量のミネラル、例えば、マンガン、亜鉛、銅、フッ素、モリブデン、ヨウ素、コバルト、クロム、セレン、リン、及びそれらの組み合わせを使用することができる。
【０１７１】
医薬品又は栄養補助食品組成物は、組成物の全重量に基づいて、好ましくは、０．１〜９９重量％の範囲の量で少なくとも一つの活性成分を含み、より好ましくは０．２〜６０重量％、最も好ましくは０．２〜５０重量％の範囲の量で含むことが理解される。
【０１７２】
本発明の医薬品又は栄養補助食品組成物は、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤（補助剤）をさらに含み得る。
【０１７３】
適切な天然又は合成香料には、ヒト又は他の動物が嗅覚による感知によって知覚する、一般的には非常に低い濃度の、一つ又は複数の揮発性化学化合物が含まれる。
【０１７４】
適切な天然又は合成の香味剤は、これらに限定されるものではないが、ミント、例えばペパーミント、メントール、バニラ、シナモン、種々のフルーツフレーバー、個々又は混合の精油、例えばチモール、ユーカリプトール、メントール、及びサリチル酸メチル、アリルピラジン、メトキシピラジン、２−イソブチル−３−メトキシピラジン、アセチル−Ｌ−ピラジン、２−アセトキシピラジン、アルデヒド、アルコール、エステル、ケトン、ピラジン、フェノール類、テルペノイド、及びそれらの混合物を包含する。
【０１７５】
香味剤は、一般に、個々のフレーバーに応じて変化する量で利用され、例えば、最終組成物の約０．５重量％〜約４重量％の量の範囲であってよい。
【０１７６】
適切な天然又は合成着色剤としては、二酸化チタン、フラボン染料、イソキノリン染料、ポリエン着色剤、ピラン着色剤、ナフトキノン染料、キノン及びアントラキノン染料、クロメン染料、ベンゾフィロン染料、並びにインジゴイド染料及びインドール着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。それらの例は、カラメル色素、アナトー、クロロフィリン、コキニール、ベタニン、ターメリック、サフラン、パプリカ、リコペン、パンダン、及びチョウマメである。
【０１７７】
適切な天然又は合成甘味料には、キシロース、リボース、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、部分加水分解デンプン、又はトウモロコシシロップ固形、並びにソルビトール、キシリトール、マンニトール、及びこれらの混合物などの糖アルコール；可溶性サッカリン塩、すなわち、サッカリンのナトリウム又はカルシウム塩、シクラミン酸塩、アセスルファム−Ｋなどの水溶性人工甘味料、及びサッカリンの遊離酸形態、及びアスパルテームをベースとする甘味料、例えば、Ｌ−アスパルチル−フェニルアラニンメチルエステル、Ａｌｉｔａｍｅ（登録商標）又はＮｅｏｔａｍｅ（登録商標）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７８】
一般に、甘味料の量は、特定のタブレット組成物のために選択される甘味料の所望の量と共に変化する。
【０１７９】
医薬品又は栄養補助食品組成物の迅速な崩壊を促進するために、崩壊剤を使用することができる。このような崩壊剤は、当業者に知られているだけでなく、その作用機序も知られている。
【０１８０】
崩壊剤が存在する場合、本発明による医薬品又は栄養補助食品組成物は、好ましくは、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸塩、微結晶セルロース、アルファー化デンプン、カルボキシメチルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、シェラック又はこれらの混合物を含む群から選択される崩壊剤を含む。
【０１８１】
適当な潤滑剤には、タルク、シリカ、植物ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、又はステアリン酸などの油脂が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８２】
適切なグリダントには、タルク、ヒュームドシリカ、又は炭酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
少なくとも一つの助剤は、組成物の全重量に基づいて、好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは０．２〜７重量％の範囲の量で医薬品組成物又は栄養補助食品組成物中に存在するものと理解される。
【０１８４】
一実施形態では、医薬品又は栄養補助食品組成物は、好ましくは、粒子状の医薬品又は栄養補助食品賦形剤、活性成分、及び少なくとも一つの助剤としての潤滑剤からなる。
【０１８５】
別の態様によれば、医薬品又は栄養補助食品組成物を製造するための方法が提供される。この方法は以下の工程を含む：
（ａ）粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること、
（ｂ）粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒又は直接圧縮し、好ましくは直接圧縮し、それによって組成物を得ること。
【０１８６】
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の定義及びその好ましい実施形態に関しては、本発明の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の技術的詳細を議論した際に、上記に提示した記述を参照するものとする。
【０１８７】
一実施形態では、この方法は、工程（ｂ）の前の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤、又は工程（ｂ）で得られた組成物を、少なくとも一つの活性成分と接触させる工程（ｃ）をさらに含む。好ましくは、この方法は、工程（ｂ）の前に、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を少なくとも一つの活性成分と接触させる工程（ｃ）をさらに含む。
【０１８８】
少なくとも一つの活性成分は、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物から選択され、かつ／又はこの組成物は、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤を含むことが理解される。
【０１８９】
医薬又は栄養補助食品「組成物」とは、特に、特定の形態及び投与における賦形剤及び活性成分を含有する固体の医薬又は栄養補助食品製剤を意味すると理解されている。このような組成物はよく知られており、医薬又は栄養補助的用途に、例えば錠剤として典型的には使用されている。組成物、好ましくは錠剤（タブレット）は、当技術分野で知られている任意の形状及びサイズであってよい。
【０１９０】
上述の観点から、医薬又は栄養補助食品組成物は、錠剤の形状をもたらす当業者によって知られている任意の技術によって形成することができる。
【０１９１】
したがって、工程（ｂ）によれば、粒子状医薬又は栄養補助食品賦形剤を、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒又は直接圧縮し、それによって組成物を得る。
【０１９２】
一実施形態において、粒子状医薬又は栄養補助食品賦形剤を乾式造粒して組成物を形成する。この場合、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の粒子を高圧下に乾燥条件で圧縮／粒状化する。乾燥造粒の方法及び装置は当業者に周知であり、当業者は適宜、乾燥造粒条件に適合させることができる。例えば、乾燥造粒は、揺動造粒機又はローラー圧縮機によって行うことができる。
【０１９３】
代替の実施形態では、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を湿式造粒して、例えば、高剪断混合又は流動床造粒によって湿式造粒して組成物を形成する。この場合、組成物は、インペラースクリュー又は空気の影響下にある粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤のベッド（土台）上に造粒液体を加えることによって形成される。賦形剤の湿潤と共にこの系を生じる攪拌は、結果としてその凝集をもたらす。湿式造粒の方法及び装置は当業者に周知であり、当業者は適宜、湿式造粒条件に適合させることができる。
【０１９４】
代替の実施形態において、粒子状医薬又は栄養補助食品賦形剤を溶融造粒して組成物を形成する。この場合、組成物は、粒子状医薬又は栄養補助食品賦形剤を、賦形剤の凝集を達成するために、比較的低い温度（約４０〜８０℃）で溶融又は軟化するバインダーと混合することによって形成される。溶融造粒の方法及び装置は当業者に周知であり、当業者は適宜、溶融造粒条件に適合させることができる。
【０１９５】
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を乾式造粒、湿式造粒、又は溶融造粒して組成物を形成する場合に、微結晶セルロース（ＭＣＣ）：表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）の重量比は、９９．９：０．１〜１０：９０、好ましくは９９．９：０．１〜２５：７５であり得ることが理解される。
【０１９６】
一実施形態において、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を直接圧縮して組成物を形成する。この場合、組成物は、典型的には、少なくとも一つの活性成分を予め担持しているか又は少なくとも一つの活性成分と混合する粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を直接圧縮することによって形成される。直接圧縮の方法及び装置は当業者に周知であり、当業者は適宜、直接圧縮条件に適合させることができる。
【０１９７】
好ましくは、この組成物は直接圧縮によって形成される。
【０１９８】
一実施形態では、医薬品又は栄養補助食品組成物を製造するための方法は、以下の工程を含む：
（ａ）以下の工程を含む方法によって調製される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること：
（ｉ）微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給され、微結晶セルロース：表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である、及び
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を噴霧乾燥によって共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること；
並びに
（ｂ）粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を直接圧縮し、それによって組成物を得ること。
【０１９９】
一実施形態では、医薬又は栄養補助食品組成物を製造するための方法は、以下の工程を含む：
（ａ）以下の工程を含む方法によって調製される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること：
（ｉ）微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給され、微結晶セルロース：表面反応炭酸カルシウムの重量比が、９９．９：０．１〜５０：５０である、及び
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を噴霧乾燥によって共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること；
（ｂ）粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を直接圧縮し、それによって組成物を得ること；
並びに
（ｃ）工程（ｂ）の前に粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と少なくとも一つの活性成分とを接触させること。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】図１は、主圧縮力［ｋＮ］に対する賦形剤のタブレット硬度［Ｎ］を示す。
【図２】図２は、主圧縮力［ｋＮ］に対する共処理した化合物のタブレットの引張強度［ＭＰａ］を示す。
【図３】図３は、試料４及びＭＣＣ（微結晶セルロース）とＳＲＣＣ（表面反応炭酸カルシウム）との単純なブレンドについて、主圧縮力［ｋＮ］に対するタブレット硬度［Ｎ］の比較を示す。
【図４】図４は、試料４及びＭＣＣとＳＲＣＣとの９０：１０の比率での単純なブレンドについて、主圧縮力［ｋＮ］に対するタブレットの引張強度［ＭＰａ］の比較を示す。
【図５】図５は、試料１〜４について、タブレット硬度［Ｎ］に対する崩壊時間［秒］を示す。
【図６】図６は、試料４及びＭＣＣとＳＲＣＣとの９０：１０の割合での単純なブレンドについて、タブレット硬度［Ｎ］に対する崩壊時間［秒］の比較を示す。
【図７】図７は、主圧縮力［ｋＮ］に対する賦形剤のタブレット硬度［Ｎ］を示す。ＳＲＣＣ（太線）対ＧＣＣ（点線）の比較が示されている。試料１とは、ＳＲＣＣ又はＧＣＣを含まないＭＣＣを指す。
【図８】図８は、主圧縮力［ｋＮ］に対する賦形剤のタブレットの引張強度［ＭＰａ］を示す。ＳＲＣＣ（太線）対ＧＣＣ（点線）の比較が示されている。
【図９】図９は、タブレット硬度［Ｎ］に対する崩壊時間［秒］を示す。ＳＲＣＣ（太線）対ＧＣＣ  （点線）の比較が示されている。試料１は、ＳＲＣＣ又はＧＣＣを含まないＭＣＣを指す。
【図１０】図１０は、主圧縮力［ｋＮ］に対する賦形剤のタブレット硬度［Ｎ］を示す。
【図１１】図１１は、主圧縮力［ｋＮ］に対する賦形剤のタブレットの引張強度［ＭＰａ］を示す。
【図１２】図１２は、タブレット硬度［Ｎ］に対する崩壊時間［秒］を示す。
【図１３】図１３は、安息角βの算出方法を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０２０１】
以下の実施例及び試験は、本発明を例示するが、決して本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０２０２】
測定方法
以下に実施例で実施した測定方法について説明する。
【０２０３】
粒径分布
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００レーザー回折システム（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｌｃ．、英国）を用いて、体積によって測定したメジアン粒径ｄ５０（ｖｏｌ）及び体積によって測定したトップカット粒径ｄ９８（ｖｏｌ）を評価した。ｄ５０（ｖｏｌ）又はｄ９８（ｖｏｌ）値は、粒子のそれぞれ５０体積％又は９８体積％がこの値よりも小さい直径を有するような直径値を示す。測定により得られた生データを１．５７の粒子屈折率、０．００５の吸収係数で、Ｍｉｅ理論を用いて分析した。この方法及び機器は当業者に知られており、充填材及び顔料の粒径分布を測定するために一般的に使用されている。試料は、いかなる前処理もなく乾燥状態で測定した。
【０２０４】
重量メジアン粒径は、重量測定の分野における沈降挙動の分析である沈降法によって決定した。測定は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＳｅｄｉｇｒａｐｈ（商標）５１２０を使用して行った。この方法及び計器は当業者にとって公知であり、充填材及び顔料の粒径を決定するために一般的に使用されている。測定は、０．１重量％のＮａ４Ｐ２Ｏ７の水溶液中で実施した。高速撹拌機を用いて試料を分散させ、かつ超音波処理した。
【０２０５】
比表面積（ＳＳＡ）
比表面積は、２５０℃で３０分間加熱して試料を調整した後に、窒素を用いてＩＳＯ  ９２７７：２０１０によるＢＥＴ法により測定した。このような測定に先立ち、試料をブフナー漏斗内で濾過し、脱イオン水ですすぎ、かつオーブン中で、１１０℃で少なくとも１２時間乾燥させた。
【０２０６】
粒子内圧入比細孔容積（ｃｍ３／ｇ）
比細孔容積は、０．００４μｍ（〜ｎｍ）のラプラス喉部直径と等価の、水銀の最大適用圧力４１４ＭＰａ（６００００ｐｓｉ）を有するＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  Ｖ  ９６２０水銀ポロシメーターを使用し、水銀圧入式ポロシメトリー測定法を用いて測定した。各圧力ステップで使用される平衡時間は２０秒であった。分析のために、試料材料を５ｃｍ３の粉末貫通度計チャンバ内に密封した。データは、ソフトウェアＰｏｒｅ−Ｃｏｍｐを使用して、水銀の圧縮、貫通度計の膨張、及び試料材料の圧縮について補正した（Ｇａｎｅ，Ｐ．Ａ．Ｃ．，Ｋｅｔｔｌｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｇ．Ｐ．及びＲｉｄｇｗａｙ，Ｃ．Ｊ．，「Ｖｏｉｄ  Ｓｐａｃｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐａｐｅｒ−Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」，Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５（５），１９９６，ｐｐ．１７５３−１７６４）。
【０２０７】
積算圧入データ内に見られる全細孔容積は、２１４μｍから約１〜４μｍに至るまでの侵入データを有する２つの領域に分離することができ、任意の凝集体構造の間の試料の粗い充填（パッキング）が強く寄与していることを示している。これらの直径未満では、粒子自体の細粒子間充填が存在する。粒子が粒子内細孔をも有している場合には、この領域は二峰性であり、モードの転換地点よりも細い、すなわち二峰性の変曲点よりも細い細孔内に水銀が侵入した比細孔容積をもってして、比粒子内細孔容積が定義される。これら３つの領域の総和は、粉末の合計の総細孔容積を与えるが、もともとの試料の圧縮／分布の粗い細孔末端における粉末の沈殿によって大きく左右される。
【０２０８】
積算侵入曲線の一次導関数を取り上げることにより、必然的に細孔遮へいを含めた等価ラプラス直径に基づく細孔径分布が明らかになる。その微分曲線は、粗い凝集体の細孔構造領域、粒子間細孔領域、及び存在する場合には粒子内細孔領域を明らかに示す。粒子内細孔径範囲がわかれば、合計細孔容積から残りの粒子間細孔容積及び凝集体間細孔容積を差し引いて、単位質量当たりの細孔容積として（比細孔容積として）、内部細孔の所望される細孔容積だけを得ることが可能である。当然のことながら同じ差し引きの原理は、興味ある任意のその他の細孔径領域を分離する場合にも当てはまる。
【０２０９】
嵩密度
それぞれの材料の１００±０．５ｇを、粉末用漏斗を使って注意深く、２５０ｍＬの計測シリンダーに充填し、かつ１ｍＬの単位までその容積を読み取った。ゆるみ嵩密度を、下記の式により計算した：
ゆるみ嵩密度［ｇ／ｍＬ］＝嵩容積［ｍＬ］／試料の重量［ｇ］
結果は０．０１ｇ／ｍＬの単位まで記録した。
【０２１０】
タップ密度
それぞれの材料の１００±０．５ｇを、粉末用漏斗を使って注意深く、２５０ｍＬの計測シリンダーに充填した。
【０２１１】
タップを行うことができる落下装置を備えた支持台にメスシリンダーを接続する。メスシリンダーはこの支持台に固定され、１２５０回のタップ後に体積を読み取る。続いて、１２５０回のタップからなる２回目のタッピング工程を行い、体積の値を読み取る。この２回目のタップ体積値とこの１回目のタップ体積値との差が２ｍＬ以下であるとき、２回目のタップ体積の値がタップ体積となる。２回目のタップ体積値と１回目のタップ体積との差が２ｍＬを超えるとき、次の工程での値との差が２ｍＬ以下になるまで１２５０回のタッピング工程を繰り返す。
【０２１２】
ハウスナー比（Ｈａｕｓｎｅｒ  Ｒａｔｉｏ）
ハウスナー比は、粉末材料の流動性に関連する数値であり、以下のとおり計算される：
ハウスナー比  ＝  （タップ密度）／（嵩密度）
【０２１３】
圧縮性指数（圧縮度）
圧縮性指数は以下のとおり計算される：
圧縮性指数  ＝  （タップ密度−嵩密度）／タップ密度  ×  １００
【０２１４】
安息角
安息角を流動性試験装置で測定する。１０ｍｍのノズルを備えたホッパーに、約１５０ｍＬのそれぞれの材料を充填する。ホッパーを空にした後、顆粒の斜角をレーザービームによって測定し、安息角を計算する。安息角βは、水平線に対する傾斜した側面の角度であり、図１３に示すように計算される。
【０２１５】
ＳＥＭ
懸濁液をろ過し、１１０℃の乾燥オーブンで乾燥させてＳＥＭ調査用試料を調製した。写真を撮影する前に、試料を２０ｎｍの金でスパッタした。
【０２１６】
１．顔料材料
微結晶セルロース
アイルランド、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒからの微結晶セルロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０２を用いた。
【０２１７】
表面反応炭酸カルシウム
ＳＲＣＣ
表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）（ｄ５０（ｖｏｌ）＝６．６μｍ、ｄ９８＝１３．７μｍ、ＳＳＡ＝５９．９ｍ２／ｇ）。粒子内圧入比細孔容積は、（細孔径０．００４〜０．５１μｍについて）０．９３９ｃｍ３／ｇである。
【０２１８】
沈殿によって決定した１．３μｍの重量に基づくメジアン粒径を有するＯｍｙａ  ＳＡＳ、Ｏｒｇｏｎからの粉砕石灰石炭酸カルシウムの固形分を、水性懸濁液の総重量に基づいて１０重量％の固形分が得られるように調整することにより、混合容器中の粉砕炭酸カルシウムの水性懸濁液３５０リットルを調製することによって、ＳＲＣＣを得た。
【０２１９】
６．２ｍ／ｓの速度でスラリーを混合しながら、１１．２ｋｇのリン酸を３０重量％のリン酸を含む水溶液の形態で、７０℃の温度で２０分間にわたって懸濁液に加えた。酸の添加後、スラリーをさらに５分間撹拌した後、容器から取り出し、ジェット乾燥機を用いて乾燥させた。
【０２２０】
粉砕炭酸カルシウム（ＧＣＣ）
粉砕炭酸カルシウム（ＧＣＣ）は、ｄ５０（ｗｔ）＝３μｍ、ｄ９８＝１２μｍ、及びＳＳＡ＝２．６ｍ２／ｇを有する、フランス、オルゴンからの粉砕石灰石であった。
【０２２１】
２．賦形剤を調製するための共処理実験
Ａ．噴霧乾燥
噴霧乾燥試験を、Ｎｉｒｏ噴霧乾燥機（Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ）を用い、以下の設定で圧力ポンプを使用して実施した：
入口温度：２４０℃
出口温度：９５℃
噴霧圧：５５％
ポンプ回転数：２２．３ｍｌ／分
ノズルオリフィス：１ｍｍ
【０２２２】
微結晶セルロース（ＭＣＣ）と表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）とを異なる割合で含有する混合物の水性スラリーを、賦形剤の調製をもたらす噴霧乾燥実験のために使用した。水性スラリーは、スラリーの全重量に基づき１５重量％の固形分を有することで特徴付けられた。
【０２２３】
表１は、賦形剤の調製に使用した表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）に対する微結晶セルロース（ＭＣＣ）の割合を示す：
【０２２４】
【表１】
2022500450.tif 000003
【０２２５】
得られた共処理賦形剤の密度及び圧縮率に関する値を表２に示す。
【０２２６】
【表２】
2022500450.tif 000004
【０２２７】
共処理化合物のタブレット成形試験（試料１〜４）
得られた賦形剤（試料１〜４）をさらにＴｕｒｂｕｌａ  Ｍｉｘｅｒ（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．  Ｂａｃｈｏｆｅｎ、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ１０Ｂ）中で０．５重量％の潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、Ｌｉｇａｍｅｄ  ＭＦ−２−Ｖ、Ｃａｓ番号５５７−０４−０、Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ）と５分間混合した。さらに、ＥＵ１”工具を用いたＦｅｔｔｅ  １２００ｉにおいて、１０ｍｍ充填カム、８つの標準凸状円形１０ｍｍパンチ、及び１５０００錠／時の打錠速度で、この混合物を使用してタブレットを調製した。２ｋＮ〜２０ｋＮまでの圧縮力が得られるように充填深さを調整し、タブレット重量を１７５ｍｇに固定した。
【０２２８】
主圧縮力［ｋＮ］に対する賦形剤のタブレット硬度［Ｎ］を図１に示す。主圧縮力［ｋＮ］に対する共処理化合物のタブレットの引張強度［ＭＰａ］を図２に示す。図３は、試料４、及びＭＣＣとＳＲＣＣとの９０：１０の割合の単純なブレンドについて、主圧縮力［ｋＮ］に対するタブレット硬度［Ｎ］の比較を示したものである。図４は、試料４、及びＭＣＣとＳＲＣＣとの９０：１０の割合の単純なブレンドについて、主圧縮力［ｋＮ］に対するタブレットの引張強度［ＭＰａ］の比較を示したものである。
【０２２９】
崩壊試験
崩壊試験を、ＰｈａｒｍａｔｒｏｎのＤｉｓｉＴｅｓｔ  ５０自動タブレット崩壊試験装置を用いて実施した。
【０２３０】
この試験のために、ビーカーに蒸留水７２０ｍｌを充填した。この水を３７．０℃に加熱し、次いで頑丈なバスケットに６つのタブレットを入れた。
【０２３１】
この装置は、自動で崩壊時間を検出し、かつ記録する。さらに、崩壊時間も視覚的に観察した。
【０２３２】
図５は、試料１〜４のタブレット硬度［Ｎ］に対する崩壊時間［秒］を示す。図６は、試料４、及びＭＣＣとＳＲＣＣとの９０：１０の割合の単純なブレンドについて、タブレット硬度［Ｎ］に対する崩壊時間［秒］の比較を示したものである。
【０２３３】
ＳＲＣＣ対ＧＣＣの比較
ＳＲＣＣ及びＧＣＣの噴霧乾燥試験を、Ｎｉｒｏ噴霧乾燥機（Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ）を用い、以下の設定で圧力ポンプを使用して実施した：
入口温度：２４０℃
出口温度：９５℃
噴霧圧：５５％
ポンプ回転数：２２．３ｍｌ／分
ノズルオリフィス：１ｍｍ
【０２３４】
微結晶セルロース（ＭＣＣ）と、表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）又は粉砕炭酸カルシウム（ＧＣＣ）とを異なる割合で含有する混合物の水性スラリーを、賦形剤の調製をもたらす噴霧乾燥実験のために使用した。水性スラリーは、スラリーの全重量に基づき１５重量％の固形分を有することで特徴付けられた。
【０２３５】
表３及び表４は、賦形剤の調製に使用した表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）又は粉砕炭酸カルシウム（ＧＣＣ）に対する微結晶セルロース（ＭＣＣ）の割合を示す：
【０２３６】
【表３】
2022500450.tif 000005
【０２３７】
【表４】
2022500450.tif 000006
【０２３８】
表３及び表４に示す共処理賦形剤の密度及び圧縮率に関する値を表５及び表６に示す。
【０２３９】
【表５】
2022500450.tif 000007
【０２４０】
【表６】
2022500450.tif 000008
【０２４１】
表５及び６に示す得られた賦形剤をさらにＴｕｒｂｕｌａ  Ｍｉｘｅｒ（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．  Ｂａｃｈｏｆｅｎ、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ１０Ｂ）中で０．５重量％の潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、Ｌｉｇａｍｅｄ  ＭＦ−２−Ｖ、Ｃａｓ番号５５７−０４−０、Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ）と５分間混合した。さらに、ＥＵ１”工具を用いたＦｅｔｔｅ  １２００ｉにおいて、１０ｍｍ充填カム、８つの標準凸状円形１０ｍｍパンチ、及び１５０００錠／時の打錠速度で、この混合物を使用してタブレットを調製した。２ｋＮ〜２０ｋＮまでの圧縮力が得られるように充填深さを調整し、タブレット重量を１７５ｍｇに固定した。
【０２４２】
主圧縮力［ｋＮ］に対する賦形剤のタブレット硬度［Ｎ］を図７に示す。主圧縮力［ｋＮ］に対する賦形剤のタブレットの引張強度［ＭＰａ］を図８に示す。
【０２４３】
崩壊試験を、ＰｈａｒｍａｔｒｏｎのＤｉｓｉＴｅｓｔ  ５０自動タブレット崩壊試験装置を用いて実施した。
【０２４４】
この試験のために、ビーカーに蒸留水７２０ｍｌを充填した。この水を３７．０℃に加熱し、次いで頑丈なバスケットに６つのタブレットを入れた。
【０２４５】
この装置は、自動で崩壊時間を検出し、かつ記録する。さらに、崩壊時間も視覚的に観察した。
【０２４６】
図９は、表５及び表６に示す賦形剤について、タブレット硬度［Ｎ］に対する崩壊時間［秒］を示す。
【０２４７】
異なる処理条件の比較
試料３を上記の噴霧乾燥により調製して（「ＳＲＣＣ対ＧＣＣの比較」参照）、試験を実施した。試料３Ｃは、乾燥共処理する（すなわち、高剪断ミキサーで処理する）ことによって調製し、ここでは、５％ＳＲＣＣ及び９５％ＭＣＣを含む４ｋｇのブレンドをＳｏｍａｋｏｎミキサー中で製造した。ブレンドは、常温で１０００ｒｐｍの速度で１０分間行った。試料３Ｄは、ＳＲＣＣをあらかじめ穏やかに粉砕した後に、乾燥共処理する（すなわち、高剪断ミキサーで処理する）ことによって調製し、ここでは、ＳＲＣＣを４．５μｍのｄ５０までピンミル内で粉砕し、次いで試料３Ｃについて述べたのと同様にＭＣＣと混合した。
【０２４８】
表７は、賦形剤の調製に使用した表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）に対する微結晶セルロース（ＭＣＣ）の割合を示す：
【０２４９】
【表７】
2022500450.tif 000009
【０２５０】
表７に示す共処理賦形剤の密度及び圧縮率に関する値を表８に示す。
【０２５１】
【表８】
2022500450.tif 000010
【０２５２】
主圧縮力［ｋＮ］に対する賦形剤のタブレット硬度［Ｎ］の比較を図１０に示す。図１１は、主圧縮力［ｋＮ］に対する賦形剤のタブレットの引張強度［ＭＰａ］の比較を示す。
【０２５３】
崩壊試験を、ＰｈａｒｍａｔｒｏｎのＤｉｓｉＴｅｓｔ  ５０自動タブレット崩壊試験装置を用いて実施した。
【０２５４】
この試験のために、ビーカーに蒸留水７２０ｍｌを充填した。この水を３７．０℃に加熱し、次いで頑丈なバスケットに６つのタブレットを入れた。
【０２５５】
この装置は、自動で崩壊時間を検出し、かつ記録する。さらに、崩壊時間も視覚的に観察した。
【０２５６】
図１２は、表８に示す試料について、タブレット硬度［Ｎ］に対する崩壊時間［秒］を示したものである。
【図１】
2022500450.tif 000011
【図２】
2022500450.tif 000012
【図３】
2022500450.tif 000013
【図４】
2022500450.tif 000014
【図５】
2022500450.tif 000015
【図６】
2022500450.tif 000016
【図７】
2022500450.tif 000017
【図８】
2022500450.tif 000018
【図９】
2022500450.tif 000019
【図１０】
2022500450.tif 000020
【図１１】
2022500450.tif 000021
【図１２】
2022500450.tif 000022
【図１３】
2022500450.tif 000023
【国際調査報告】
2022500450.tif 000024
2022500450.tif 000025
2022500450.tif 000026