【手続補正書】
【提出日】平成21年11月11日(2009.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患を処置するための組成物であって、該組成物が、式(Ｉ)〜(VI)：
【化１】
2009515858.tif 000001
[式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一置換または二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−一置換またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−一置換またはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０から４の数(０および４を含む)であり；
ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、１から４の数(１および４を含む)であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、水素、それぞれ２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環または炭素環−脂肪族基、それぞれ２０個までの炭素原子およびそれぞれ９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環またはヘテロ環−脂肪族基、３０個までの炭素原子を有するアシルであり、この場合、Ｒ４は存在しなくてもよく；
あるいは、Ｒ３は３０個までの炭素原子を有するアシルであり、そしてＲ４はアシルではなく；
Ｒ４が存在しないならばｐは０であり、あるいはＲ３およびＲ４が両方とも存在し、それぞれ上記の基であるならばｐは１であり；
Ｒ５は、水素、それぞれ２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環または炭素環−脂肪族基、またはそれぞれ２０個までの炭素原子およびそれぞれ９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環またはヘテロ環−脂肪族基、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９は、アシルまたは−(低級アルキル)−アシル、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一置換または二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−一置換またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−一置換またはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルであり；
Ｘは、２個の水素原子を表すか、１個の水素原子およびヒドロキシを表すか、Ｏを表すか、あるいは水素および低級アルコキシを表し；
Ｚは、水素または低級アルキルを表し；
波線によって示された２個の結合は環Ａ中では存在せず、４個の水素原子によって置き換えられ、そして環Ｂ中の２本の波線はそれぞれ、各々と平行な結合と一体となって二重結合を表すか、
あるいは、波線によって示された２個の結合は環Ｂ中では存在せず、総計４個の水素原子によって置き換えられ、そして環Ａ中の２本の波線はそれぞれ、各々と平行な結合と一体となって二重結合を表すか、
あるいは、環Ａ中および環Ｂの両方で、４本の波線全てが存在せず、総計８個の水素原子によって置き換えられている。]
の化合物、または少なくとも１個の塩形成基が存在するならばその塩
から選択される化合物を含み、そして
該増殖性疾患が、ＰＡＸ／ＦＫＨＲ転座と関連している組成物。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2009515858.tif 000002
[式中、
ｍおよびｎは、それぞれ０であり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して水素であるか、非置換であるか、またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびシアノから互いに独立して選択される基によって一置換または二置換されている低級アルキルであるか、
あるいはＲ４は水素または−ＣＨ３であり、そして
Ｒ３は、式：Ｒｏ−ＣＯ {ここで、Ｒｏは低級アルキルである}のアシル；アミノ−低級アルキル{ここで、該アミノ基は非保護形態で存在するか、または低級アルコキシカルボニルによって保護されている}；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニルであるか、
または式：Ｒｏ−Ｏ−ＣＯ−{ここで、Ｒｏは低級アルキルである}のアシルであるか、
または式：ＲｏＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−{ここで、Ｗは酸素であり、そしてＲｏは、モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニルの意味を有する}のアシルであるか、
またはＲ３は、低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり：
Ｘは、２個の水素原子またはＯを表し；
Ｚは、メチルまたは水素である。]
の化合物、または少なくとも１個の塩形成基が存在するならばその塩を含み、そして
該増殖性疾患がＰＡＸ／ＦＫＨＲ転座と関連している、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｎ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
投与対象が増殖性疾患を有する温血動物である請求項１、２または３に記載の組成物。
【請求項５】
増殖性疾患に対して治療上有効な量の式Ｉの化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、請求項１から４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６】
増殖性疾患の進行を遅らせるための、請求項１、２、３、４または５に記載の組成物。
【請求項７】
ＰＡＸ／ＦＫＨＲ転座が、ＰＡＸ３／ＦＫＨＲ転座およびＰＡＸ７／ＦＫＨＲ転座から選択される、ＰＡＸ／ＦＫＨＲ転座と関連する増殖性疾患の処置のための、請求項１、２、３、４または５に記載の組成物。
【請求項８】
該増殖性疾患が肉腫である、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
該増殖性疾患が胞巣状横紋筋肉腫である、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項１０】
増殖性疾患の進行の遅延または処置に使用する医薬の製造における、請求項１、２または３に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
該増殖性疾患がＰＡＸ３／ＦＫＨＲ転座と関連している、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ＡがＯまたはＮＲＮを表し、ここでＲＮが水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、そしてＺがＯまたは結合である式Ｉの化合物(またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグエステル)を、増殖性疾患の処置に使用するための指示書と共に含むパッケージ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
我々は、特定のＦＬＴ−３阻害剤、特にスタウロスポリン誘導体が、ＰＡＸ／ＦＫＨＲ転座と関連する疾患、特にＰＡＸ／ＦＫＨＲ発現と関連する疾患、最も特定的には小児肉腫胞巣状横紋筋肉腫(“ａＲＭＳ”)の処置に用いられた時に有効であることを見出した。一つの態様において、ａＲＭＳは、染色体転座イベントｔ(２；１３)によるキメラ融合タンパク質ＰＡＸ３／ＦＫＨＲを発現する。別の態様において、ａＲＭＳは、染色体転座イベントｔ(１；１３)によるキメラ融合タンパク質ＰＡＸ７／ＦＫＨＲを発現する。Mendelian Inheritance in Man accno. #268220 を参照のこと。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
２９個までの炭素原子を有する脂環式環基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、特に置換されている、または好ましくは非置換の、単環式、二環式または多環式シクロアルキル−、シクロアルケニル−、またはシクロアルカジエニル基である。好ましくは、最大１４個の、特に１２個の環炭素原子を有する基であり、３員から８員の、好ましくは５員から７員の、最も特定的には６員環であって、かつ置換基として１個以上の、例えば２個の脂肪族炭化水素基、例えば上で挙げた基、特に低級アルキル基、または他の脂環式環を有し得る。望ましい置換基は、Ｒｏについて下記で挙げた非環式置換基である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
それぞれ２０個までの炭素原子およびそれぞれ９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、特に単環式であるが、さらに二環式または多環式である、芳香族性のアザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキサアザ−、ジアザ−、トリアザ−、またはテトラアザ環式基、ならびに部分的または最も特定的には完全に飽和である対応するこのタイプのヘテロ環基{これらの基は、必要であれば、場合によりさらに非環式基、炭素環基、またはヘテロ環基を有し、そして／または場合により官能基、好ましくは脂肪族炭化水素基の置換基として上で挙げた基によって一置換、二置換、または多置換されている}である。最も特定的には、それらは、窒素、酸素、または硫黄原子を有する非置換または置換単環式基、例えば２−アジリジニルであり、特にこのタイプの芳香環、例えばピリル(pyrryl)(例えば２−ピリルまたは３−ピリル)、ピリジル(例えば２−、３−、または４−ピリジル)、さらにチエニル(例えば２−または３−チエニル)、またはフリル(例えば２−フリル)であり；酸素、硫黄、または窒素原子を有する類似の二環式基は、例えば、インドリル(典型的に２−または３−インドリル)、キノリル(典型的に２−または４−キノリル)、イソキノリル(典型的に３−または５−イソキノリル)、ベンゾフラニル(典型的に２−ベンゾフラニル)、クロメニル(典型的に３−クロメニル)、またはベンゾチエニル(典型的に２−または３−ベンゾチエニル)であり；幾つかのヘテロ原子を有する望ましい単環式および二環式基は、例えば、イミダゾリル(典型的に２−または４−イミダゾリル)、ピリミジニル(典型的に２−または４−ピリミジニル)、オキサゾリル(典型的に２−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(典型的に３−イソオキサゾリル)、またはチアゾリル(典型的に２−チアゾリル)、およびベンゾイミダゾリル(典型的に２−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(典型的に２−ベンゾオキサゾリル)、またはキナゾリル(典型的に２−キナゾリニル)である。適切な部分的または特に完全に飽和の類似の基はまた、例えば２−テトラヒドロフリル、２−または３−ピロリジニル、２−、３−、または４−ピペリジル、さらに２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニル基が考えられる。これらの基はまた、１個以上の非環式基、炭素環基、またはヘテロ環基を有し、特に上で記載した基を有する。ヘテロ環基Ｒ３またはＲ４の自由原子価は、その炭素原子の１個から生じる。ヘテロ環は、非置換であっても、１個以上の、好ましくは１個または２個の、Ｒｏについて下記で挙げた置換基によって置換されていてもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
ヘテロ環−非環式基を含むヘテロ環基は、芳香族性を有する、特に単環式の、さらに二環式または多環式の、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキサアザ−、ジアザ−、トリアザ−、またはテトラアザ環式基、あるいは部分的に、または最も特定的には完全に飽和である対応するこのタイプのヘテロ環基であり；必要であれば、例えば上記の炭素環またはアリール基の場合では、これらの基は、さらに、非環式、炭素環またはヘテロ環基を有していてもよく、かつ／または官能基によって一置換、二置換または多置換されていてもよい。ヘテロ環−非環式基中の非環式部分は、例えば対応する炭素環−非環式基について示した意味を有する。最も特定的には、それらは、窒素、酸素、または硫黄原子を有する非置換または置換単環式基、例えば２−アジリジニル、特にこのタイプの芳香環基、例えばピロリル(例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル)、ピリジル(例えば２−、３−または４−ピリジル)、さらにチエニル(例えば２−または３−チエニル)、またはフリル(例えば２−フリル)であり；酸素、硫黄または窒素原子を有する類似の二環式基は、例えば、インドリル(典型的に２−または３−インドリル)、キノリル(典型的に２−または４−キノリル)、イソキノリル(典型的に３−または５−イソキノリル)、ベンゾフラニル(典型的に２−ベンゾフラニル)、クロメニル(典型的に３−クロメニル)、またはベンゾチエニル(典型的に２−または３−ベンゾチエニル)であり；望ましい幾つかのヘテロ原子を有する単環式および二環式基は、例えば、イミダゾリル(典型的に２−イミダゾリル)、ピリミジニル(典型的に２−または４−ピリミジニル)、オキサゾリル(典型的に２−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(典型的に３−イソオキサゾリル)、またはチアゾリル(典型的に２−チアゾリル)、およびベンゾイミダゾリル(典型的に２−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(典型的に２−ベンゾオキサゾリル)、またはキナゾリル(典型的に２−キナゾリニル)である。適切な部分的に、または特に完全に飽和の類似の基はまた、例えば２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または３−ピロリジル、２−、３−、または４−ピペリジル、さらに、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニル、およびＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニル基が考えられ得る。これらの基はまた、１個以上の非環式、炭素環、またはヘテロ環基、特に上記の基を有していてもよい。ヘテロ環−非環式基は、特に、最大７個の、好ましくは最大４個の炭素原子を有する非環式基、例えば上で挙げた基から誘導され、また１個、２個またはそれ以上のヘテロ環基、例えば上で挙げた基を有していてもよく、該環は、場合により脂肪族鎖にその窒素原子の一つで結合している。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
すでに記載されたように、ヒドロカルビル(ヘテロ環を含む)は、１個、２個またはそれ以上の同一または異なる置換基(官能基)によって置換され得る；１個以上の次に掲げる置換基が考えられ得る：低級アルキル；遊離、エーテル化およびエステル化ヒドロキシル基；カルボキシ基およびエステル化カルボキシ基；メルカプト基および低級アルキルチオ基およびフェニルチオ基(これらは必要であれば置換されている)；ハロゲン原子、典型的に塩素およびフッ素、さらに臭素およびヨウ素；ハロゲン−低級アルキル基；ホルミル(すなわちアルデヒド)およびケト基、さらに対応するアセタールまたはケタールの形態で存在するオキソ基；アジド基；ニトロ基；シアノ基；第１級、第２級および好ましくは第３級アミノ基、アミノ−低級アルキル、一置換または二置換アミノ−低級アルキル、慣用の保護基(特に低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)によって保護された第１級または第２級アミノ基；低級アルキレンジオキシ、さらに遊離または官能基で修飾されたスルホ基、典型的に遊離基または塩として存在するスルファモイルまたはスルホ基。該ヒドロカルビル基はまた、カルバモイル、ウレイド、またはグアニジノ基(遊離であるか、または１個または２個の置換基を有する)、およびシアノ基を有し得る。“基”という語の上記の使用はまた、個別の基を意味する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
ヒドロカルビルの置換基としての第１級アミノ基−ＮＨ２はまた、慣用の保護基によって保護された形態で存在してもよい。第２級アミノ基は、２個の水素原子のうちの１個に代わって、ヒドロカルビル基、好ましくは非置換の基、典型的に上に挙げた基の一つ、特に低級アルキルを有し、また保護された形態で存在してもよい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
望ましいアシル基Ａｃ１は、カルボン酸のアシル基であり、式：Ｒｏ−ＣＯ−(ここで、Ｒｏは、ヒドロカルビル基Ｒｏの上記の一般的および望ましい意味の一つを有する。)によって特徴付けられる。特に望ましい基Ｒｏは、低級アルキル(特にメチルまたはエチル)、アミノ−低級アルキル{ここで、該アミノ基は、保護されていないか、または、慣用のアミノ保護基、特に低級アルコキシカルボニル(典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)によって保護される。}(例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)、カルボキシ−低級アルキル(典型的に２−カルボキシエチル)、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル(典型的に２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル)、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル(典型的に４−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル)、フェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル(典型的に４−[２−(イミダゾール−１−イル)エチル]オキシフェニル)、カルボキシフェニル(典型的に４−カルボキシフェニル)、低級アルコキシカルボニルフェニル(典型的に４−エトキシカルボニルフェニル)、ハロゲン−低級アルキルフェニル(典型的に４−クロロメチルフェニル)、イミダゾール−１−イルフェニル(典型的に４−(イミダゾール−１−イル)フェニル)、ピロリジノ−低級アルキルフェニル(典型的に４−ピロリジノメチルフェニル)、ピペラジノ−低級アルキルフェニル(典型的に４−ピペラジノメチルフェニル)、(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル(典型的に４−(４−メチルピペラジノメチル)フェニル)、モルホリノ−低級アルキルフェニル(典型的に４−モルホリノメチルフェニル)、ピペラジノカルボニルフェニル(典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル)、または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル(典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル)である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
Ｒ４が存在しないならばｐは０であり、あるいは、Ｒ３およびＲ４が共に存在するならばｐは１であり、それぞれの場合で上記の基(式IIの化合物について記載)の一つであり；
Ｒ５が水素または低級アルキルであり、特に水素であり、
Ｘが２個の水素原子を表すか、Ｏを表すか、または１個の水素原子およびヒドロキシを表すか；または１個の水素原子および低級アルコキシを表し；
Ｚが水素であるか、または特に低級アルキルであり、最も特定的にはメチルであり；
そして式IIの化合物について、波線によって示された２個の結合が、好ましくは環Ａ中で存在せず、４個の水素原子によって置き換えられ、そして環Ｂ中の２本の波線がそれぞれ、各々と平行な結合と一体となって二重結合を表すか；
あるいは、環Ｂ中の波線によって示された二個の結合が存在せず、総計４個の水素原子によって置き換えられ、そして環Ａ中の２本の波線はそれぞれ、各々と平行な結合と一体となって二重結合を表し；
あるいは、環Ａおよび環Ｂ中の両方で、４本の波線の結合全てが存在せず、総計８個の水素原子によって置き換えられている；
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VIの化合物または少なくとも１個の塩形成基が存在するならばそれらの塩である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
特に望ましいのは、
ｍおよびｎが、それぞれ０であり；
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、水素、非置換であるか、またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびシアノから互いに独立して選択される基によって一置換または二置換されている、特に一置換されている低級アルキルであるか、
あるいは
Ｒ４が、水素または−ＣＨ３であり、そして
Ｒ３が上で定義した通りであるか、または好ましくはＲ３が、式：Ｒｏ−ＣＯ[ここで、Ｒｏは低級アルキル、アミノ−低級アルキル{ここで、該アミノ基は保護されていない形態で存在するか、あるいは低級アルコキシカルボニルによって保護されている。}、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、フェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニルまたは(４−低級アルキルピペラジノ)フェニルである。]のアシルであるか、
あるいは、式：Ｒｏ−Ｏ−ＣＯ−(ここで、Ｒｏは低級アルキルである。)のアシルであるか、
あるいは、式：ＲｏＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−(ここで、Ｗは酸素であり、そしてＲｏはモルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニルの意味を有する。)のアシルであるか、
あるいは、Ｒ３が、低級アルキルフェニルスルホニル(典型的に４−トルエンスルホニル)であり、ここで、望ましいＲ３基のさらに特定の例は、望ましい式IIの化合物について下に記載した基であり、
Ｒ５が、水素または低級アルキルであり、特に水素であり；
Ｘが、２個の水素原子を表すか、またはＯを表し；
Ｚが、メチルまたは水素である；
式Ｉの化合物または少なくとも１個の塩形成基が存在するならばその塩である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
波線によって示された二個の結合が、好ましくは環Ａ中で存在せず、４個の水素原子によって置き換えられ、環Ｂ中の２本の波線がそれぞれ、各々と平行な結合と一体となって二重結合を表すか、
あるいは、波線によって示された二個の結合が、環Ｂ中で存在せず、総計４個の水素原子によって置き換えられ、そして環Ａ中の２本の波線がそれぞれ、各々と平行な結合と一体となって二重結合を表すか、
あるいは、環Ａおよび環Ｂの両方で、４本の波線全てが存在せず、総計８個の水素原子によって置き換えられている、
式IIの化合物、または少なくとも１個の塩形成基が存在するならばその塩である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
一つの態様において、本発明の組成物は、放射線と組み合わせて投与される。組み合わせとは、ある量の電離放射線の投与と組み合わせたある量の式Ｉの化合物の投与であって、それにより、電離放射線を別個に、同時にまたは連続して投与せずに式Ｉの化合物を投与したならば得られない相乗効果があるものを言う。ここで、電離放射線の投与は、継続的、連続的または散発的であり得る。あるいは、別個に、同時にまたは連続して、式Ｉの化合物を投与せずに、電離放射線を投与(該投与は継続的、連続的または散発的であり得る)したならば、その効果は得られない。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
ＦＬＴ−３阻害剤は、１種以上の薬学的に許容される担体、および１種以上の他の慣用の医薬アジュバントと組み合わされてもよく、また経腸で、例えば経口で、錠剤、カプセル剤などの形態で、あるいは、非経腸で、例えば腹腔内または静脈内で、滅菌処理された注射用溶液または懸濁液の形態で投与されてもよい。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
電離放射線の用量は、種々の因子、例えば電離放射線の有効性および持続時間、投与方法、投与される場所、式Ｉの化合物の作用の有効性および持続時間、および／または処置される対象の性別、年齢、体重および個別の条件に依存し得る。電離放射線の用量は、一般的に放射吸収量、時間およびフラクションによって定義され、担当医によって注意深く定義されなければならない。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物を処置する方法であって、増殖性疾患に対して併用治療上有効である方法で本発明の組成物を該動物に投与することを含む方法で、かつ該組み合わせパートナーがその薬学的に許容される塩の形態で存在し得る方法に関する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
本発明の一つの態様において、式Ｉの化合物の投与に際して、時に見られる下痢を防ぎ、制御し、または止めるために、止瀉薬が本発明の組成物と共に投与される。従って、本発明はまた、式Ｉの化合物の投与に関連する下痢を防ぐまたは制御する方法であって、本発明の組成物での処置を受けた患者に有効量の止瀉薬を投与することを含む方法に関する。止瀉薬とその投与のためのプロトコルは、当業者に既知である。本方法および本組成物における使用に適当な止瀉薬は、天然オピオイド類、例えばアヘンチンキ、パレゴリックおよびコデイン、合成オピオイド類、例えばジフェノキシラート、ジフェノキシンおよびロペラミド、次サリチル酸ビスマス、オクトレチド(例えばSANDOSTATINTMとして市販されている)、モチリン・アンタゴニストおよび伝統的な抗下痢治療薬、例えばカオリン、ペクチン、ベルベリンおよびムスカリン作用薬を含み、これらに限定されない。