【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年8月13日(2010.8.13)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内葉構成成分及びプロサポシン関連ポリペプチドを含む医薬組成物であって、前記内葉構成成分はジオレオイルホスファチジルセリンであり、前記ポリペプチドは配列番号２に記載するアミノ酸配列を有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記ポリペプチド対前記内葉構成成分のモル比は、１：１〜１：５０の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ポリペプチド対前記内葉構成成分のモル比は、１：１〜１：１０の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、過剰増殖性細胞において細胞死を促進する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記過剰増殖性細胞は、腫瘍細胞及び癌細胞からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
動物の細胞の原形質膜における内葉構成成分の分布を調節するための組成物を調製するための、（ｉ）内葉構成成分及び（ｉｉ）プロサポシン関連ポリペプチドの使用であって、前記内葉構成成分はジオレオイルホスファチジルセリンであり、前記ポリペプチドは配列番号２に記載するアミノ酸配列を有する、前記使用。
【請求項８】
前記原形質膜の外葉における前記内葉構成成分の分布が変更される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記外葉における前記内葉構成成分の濃度が増加される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記内葉構成成分の分布は、過剰増殖性細胞において調節される、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
前記過剰増殖性細胞は、腫瘍細胞及び癌細胞からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記使用は細胞死を促進する、請求項７に記載の使用。
【請求項１３】
動物における腫瘍容積を調節するための組成物を調製するための（ｉ）内葉構成成分及び（ｉｉ）プロサポシン関連ポリペプチドの使用であって、前記内葉構成成分はジオレオイルホスファチジルセリンであり、前記ポリペプチドは配列番号２に記載するアミノ酸配列を有する、前記使用。
【請求項１４】
前記組成物は、過剰増殖性細胞において細胞死を促進する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記過剰増殖性細胞は、腫瘍細胞及び癌細胞からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記癌細胞は、肉腫、神経芽細胞腫、乳癌及び扁平上皮癌細胞からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記腫瘍容積は減少する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１８】
前記ポリペプチド対前記内葉構成成分のモル比は、１：１〜１：５０の範囲である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１９】
前記ポリペプチド対前記内葉構成成分のモル比は、１：１〜１：１０の範囲である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記組成物は、医薬的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項１３に記載の使用。
【請求項２１】
動物における癌を処置するための組成物を調製するための、ｉ）内葉構成成分及び（ｉｉ）プロサポシン関連ポリペプチドの使用であって、前記内葉構成成分はジオレオイルホスファチジルセリンであり、前記ポリペプチドは配列番号２に記載するアミノ酸配列を有する、前記使用。
【請求項２２】
前記ポリペプチド対前記内葉構成成分のモル比は、１：１〜１：５０の範囲である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記ポリペプチド対前記内葉構成成分のモル比は、１：１〜１：１０の範囲である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記組成物は、医薬的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
前記組成物は、過剰増殖性細胞において細胞死を促進する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２６】
前記細胞死は、アポトーシスにより起きる、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記過剰増殖性細胞は、癌細胞および腫瘍細胞からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記癌細胞が、肉腫、神経芽細胞腫、乳癌及び扁平上皮癌細胞からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記組成物は、経腸的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、腹腔内に、あるいは局所的に投与される、請求項２１に記載の使用。
【請求項３０】
複数回投与の前記組成物が前記動物に投与される、請求項２１に記載の使用。
【請求項３１】
単回投与の前記組成物が前記動物に投与される、請求項２１に記載の使用。
【請求項３２】
配列番号２に記載するアミノ酸配列を有するポリペプチド及びジオレオイルホスファチジルセリンを含む抗腫瘍剤。
【請求項３３】
前記ポリペプチド対ジオレオイルホスファチジルセリンの質量比は、５：１である、請求項３２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３４】
前記ポリペプチド対ジオレオイルホスファチジルセリンの質量比は、１５：７である、請求項３２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３５】
前記ポリペプチド対ジオレオイルホスファチジルセリンの質量比は、１５：１〜３：１０の範囲である、請求項３２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３６】
１０μＭポリペプチド及び３０μＭジオレオイルホスファチジルセリンを含む、請求項３２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３７】
１０μＭポリペプチド及び７０μＭジオレオイルホスファチジルセリンを含む、請求項３２に記載の抗腫瘍剤。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
サポシンＣは、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏでの酸性β−グルコシダーゼ（Ｇｃａｓｅ、ＥＣ３．１．２．４５）によるグルコシルセラミドの最適な加水分解に必要とされる。また、ホスファチジルセリン含有ベシクルに対するサポシンＣ誘導性融合が電子顕微鏡法により観察されている（バッカロ他（Vaccaro et al.）（１９９４年）FEBS Letters 第３４９巻：１８１〜１８６ページ（参照されて本明細書の一部とする）を参照）。さらに、サポシンＣは、脂質膜結合活性又は原形質膜親和性の一般特性を有する。サポシンは、外葉（単分子層）に嵌まり込むことにより脂質膜と結合する。Ｈ−１及びＨ−５ヘリックスは、このプロセスに不可欠であり、サポシンＣの適正な膜相互作用がその特異性及び活性に影響を及ぼすことを示唆する。さらに、サポシンＣは、膜の構造変化を誘導する。平面のリン脂質二重層とのサポシン相互作用の動的プロセスは、原子間力顕微鏡を用いてリアルタイムで可視化されている（キ他（Qi et al.）（２００１年）J.Biol.Chem.第２７６巻：２７０１０〜２７０１７ページ及びユウ他（You et al.）（２００１年）FEBS Lett.第５０３巻：９７〜１０２ページ（参照されて本明細書の一部とする）を参照）。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
リン脂質非対称性は、哺乳類原形質膜の既知の特徴である。脂質二重層の外葉は、コリン−リン脂質に富んでいるのに対して、アミノリン脂質は、内葉に選択的に存在する（ベバーズ他（Bevers et al.）（１９９８年）Lupus Suppl.第２巻：Ｓ１２６〜Ｓ１３１ページ）。ホスファチジルセリン（ＰＳ）及びホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）は、ほぼ独占的に内葉に存在し、ホスファチジルコリン（ＰＣ）及びスフィンゴミエリンは、外葉に富んでいる。リン脂質非対称性は、細胞すべての一般特性であり得る（ウーン他（Woon et al.）（１９９９年）Cell Calcium 第２５（４）巻：３１３〜３２０ページ）。アミノリン脂質トランスロカーゼ及びリン脂質スクランブラーゼを包含する原形質膜リン脂質非対称性は、様々なメカニズムにより維持される（米国特許出願第２００２００８１６９８号）。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
［発明の概要］
原形質膜の内葉及び外葉の構成成分の分布を調節するための組成物及び方法が提供される。本発明の作用物質が、内葉構成成分及びプロサポシン関連ポリペプチドを含む。「内葉構成成分」とは、細胞、特に動物細胞、より詳細には哺乳類細胞の原形質膜の内葉において天然に存在する任意の分子又はその構造的類似体を意図する。ある実施形態では、内葉構成成分は、ホスファチジルセリン又はその構造的類似体、例えばジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）である。プロサポシンのアミノ酸配列は、配列表において配列番号１に記載される。プロサポシン関連ポリペプチドは、配列番号１に記載のアミノ酸配列又はそのフラグメントに対して少なくても８０％同一性を共有し、原形質膜親和性を保持する。ある実施形態では、プロサポシン関連ポリペプチドは、サポシンＣ（配列表の配列番号２）又はサポシンＣ関連ポリペプチドである。サポシンＣ関連ポリペプチドは、配列番号２に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％同一性を共有し、原形質膜親和性を保持する。本発明の作用物質におけるポリペプチド対内葉構成成分のモル比は、約１：１〜約１：５０、好ましくは約１：１〜約１：２５、より好ましくは約１：１〜約１：１０の範囲であり、さらに好ましくは約１：７又は約１：３である。ある実施形態では、本発明の作用物質は、医薬的に許容可能なキャリアをさらに含む。本発明の作用物質は、細胞死、例えばアポトーシスによる細胞死を促進する。ある実施形態では、作用物質は、腫瘍細胞及び癌細胞のような（しかし、これらに限定されない）過剰増殖性細胞において、アポトーシスを優先的に誘導する。したがって、本発明のある実施形態では、作用物質は、抗腫瘍剤である。本発明のある態様では、作用物質は、肉腫細胞、神経芽腫細胞及び扁平上皮癌細胞のような（しかし、これらに限定されない）癌細胞において、アポトーシスを優先的に誘導する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
被験体の細胞の原形質膜における内葉構成成分の分布を調節する方法が提供される。かかる方法は、内葉構成成分及びプロサポシン関連ポリペプチドを含む作用物質を、被験体へ投与することを包含する。上記方法は、被験体の細胞の原形質膜の外葉における内葉構成成分の分布を変更させる。ある実施形態では、外葉における内葉構成成分の濃度が増加される。本発明のある実施形態では、内葉構成成分の分布の調節は、被験体の過剰増殖性細胞で行われる。好ましくは、かかる過剰増殖性細胞は、腫瘍細胞又は癌細胞である。本発明のある態様では、原形質膜の外葉における内葉構成成分の濃度を調節することにより、アポトーシスが誘導される。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
被験体において腫瘍容積を調節する方法が提供される。かかる方法は、内葉構成成分及びプロサポシン関連ポリペプチドを含む作用物質を、被験体へ投与することを包含する。作用物質は、医薬的に許容可能なキャリアをさらに含んでもよい。適切な被験体としては、腫瘍を有する哺乳類、特にヒトが挙げられる。ある実施形態では、作用物質は、過剰増殖性細胞において、細胞死を促進する。細胞死は、アポトーシスにより起こり得る。任意の腫瘍が、本発明の潜在的な標的である。標的腫瘍は、腫瘍細胞及び癌細胞のような過剰増殖性細胞を含有する。かかる標的腫瘍としては、肉腫、神経芽腫及び神経扁平上皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、腫瘍容積を調節することは、腫瘍容積の減少をもたらす。腫瘍内の過剰増殖性細胞の死は、腫瘍容積の減少をもたらすと想定される。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
被験体において癌を処置する方法が提供される。かかる方法は、内葉構成成分及びプロサポシン関連ポリペプチドを含む作用物質を、被験体へ投与することを包含する。作用物質は、医薬的に許容可能なキャリアをさらに含んでもよい。適切な被験体としては、癌を有する哺乳類、特にヒトが挙げられる。ある実施形態では、作用物質は、過剰増殖性細胞において、細胞死を促進する。細胞死は、アポトーシスのような（しかし、これに限定されない）プロセスにより起こる。任意の癌が、本発明の潜在的な標的である。標的癌は、腫瘍細胞及び癌細胞のような過剰増殖性細胞を含有する。標的癌細胞としては、肉腫、神経芽腫、乳癌及び神経扁平上皮癌に由来する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある態様では、作用物質は、経腸的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、腹腔内に、又は局所的に投与される。単回又は複数回投与のいずれかで作用物質が、癌を処置するために被験体へ投与され得る。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
［発明の詳細な説明］
本発明は、原形質膜における内葉構成成分の分布を調節するための組成物及び方法に関する。さらに、本発明は、過剰増殖細胞、特に過剰増殖細胞を包含する障害（disorder)、より詳細には腫瘍及び癌（例えば、扁平上皮癌及びリンパ腫）を調節するための組成物及び方法に関する。上記組成物は、プロサポシン関連ポリペプチド、特にサポシンＣ、及び内葉構成成分、特にホスファチジルセリン又はその構造的類似体、より詳細にはジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）を有する作用物質を含む。これらの２つの化合物の組み合わせは、抗腫瘍活性を示し、したがって抗腫瘍剤と称される。「抗腫瘍活性」とは、細胞増殖の速度の減少、したがって既存の腫瘍の成長速度又は療法中に出現する腫瘍の減退、及び／又は既存の新生（腫瘍）細胞又は新たに形成される新生細胞の崩壊、したがって療法中の腫瘍の全体的な大きさの減少を意図する。サポシンＣ（又はプロサポシン関連ポリペプチド）及びＤＯＰＳ（又は内葉構成成分）の組み合わせによる処置は、原形質膜における内葉構成成分の分布を調節する生理学的応答を引き起こす。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
本発明の作用物質は、プロサポシン様ポリペプチド及び内葉構成成分を含む。「内葉構成成分」とは、細胞、特に動物細胞、より具体的には哺乳類細胞の原形質膜の内葉において天然に存在する任意の分子又はその構造的類似体を意図する。概して、内葉中の内葉構成成分の濃度は、外葉中の該内葉構成成分の濃度を上回る。ある特定の細胞摂動（例えば、アポトーシス、壊死及び過剰増殖性成長）中に、内葉及び外葉の正常な組成が変更されることが理解される。例示的な内葉構成成分としては、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びそれらの構造的類似体が挙げられるが、これらに限定されない。ホスファチジルセリンの「構造的類似体」とは、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、パルミトイルオレオイルホスファチジルセリン、パルミテライドイルオレオイルホスファチジルセリン、ミリストオレオイルオレオイルホスファチジルセリン、ジリノールオイルホスファチジルセリン、パルミチクリンオレオイルホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン及びジオレオイルホスファチジルセリンを含むがこれらに限定されない任意の陰性リン脂質又は負に荷電されたヘッド基を有する酸性脂質を意図する。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３９】
ある実施形態では、本発明の組成物及び方法は、原形質膜における内葉構成成分分布を調節することに関する。別の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、腫瘍及び癌のような過剰増殖性細胞を包含する障害の調節及び処置に関する。「調節する」とは、少なくとも０．０１％、０．１％、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％を変更、変化、変動、修正又は順序変更することを意図する。原形質膜における内葉構成成分の分布を調節することは、原形質膜における構成成分の量を変更するか、内葉における構成成分の相対位置を変更するか、又は原形質膜の内葉及び外葉に見出される構成成分のパーセントを変更する。かかる調節は、原形質膜の外葉における内葉構成成分の増加をもたらし得る。腫瘍容積を調節することは、腫瘍容積、少なくとも１つの腫瘍細胞の容積又は腫瘍細胞の数を変更する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６６】
プロサポシン関連ポリペプチド及び内葉構成成分（本明細書中で「活性成分」とも称される）を含む本発明の作用物質は、被験体へ投与するのに適した医薬組成物へ組み込むことができる。かかる組成物は通常、プロサポシン関連ポリペプチド、内葉構成成分及び医薬的に許容可能なキャリアを含む。ある実施形態では、プロサポシン関連ポリペプチド及び内葉構成成分は、ナノベシクルを形成する。ナノベシクルの直径は、０．０１〜１０μｍ、好ましくは０．１〜１μｍ、より好ましくは０．１〜０．５μｍ、さらに好ましくは０．２〜０．４μｍ、より一層好ましくは０．２〜０．３μｍの範囲である。典型的なナノベシクルの直径としては、１０ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、１６０ｎｍ、１７０ｎｍ、１８０ｎｍ、１９０ｎｍ、２００ｎｍ、２１０ｎｍ、２２０ｎｍ、２３０ｎｍ、２４０ｎｍ、２５０ｎｍ、２６０ｎｍ、２７０ｎｍ、２８０ｎｍ、２９０ｎｍ、３００ｎｍ、３５０ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ及び１０００ｎｍが挙げられるが、これらに限定されない。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
滅菌注射可能溶液は、必要とされる場合に上述の成分の１つ又は組み合わせとともに、適切な溶媒中に所要量で活性成分（例えば、プロサポシン関連ポリペプチド及び内葉構成成分）を組み入れること、続く滅菌濾過により調製することができる。概して、分散物は、基本的な分散媒及び上述の成分由来の所要の他の成分を含有する滅菌ベシクルに、活性化合物を組み入れることにより調製される。滅菌注射可能溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、これは、予め滅菌濾過した溶液から活性成分と任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９３】
本発明の組成物は、本明細書中に記載する障害のいずれかを処置するのに有用である。組成物は、処置上有効量で提供される。「処置上有効量」とは、所望の応答を調節するのに十分な量を意図する。本明細書中で定義する場合、作用物質中のタンパク質又はポリペプチドの処置上有効量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．１〜２０ｍｇ（体重）、さらに好ましくは約１〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。作用物質中の内葉構成成分の処置上有効量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらに好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より一層好ましくは約０．１〜９ｍｇ／ｋｇ、０．１〜８ｍｇ／ｋｇ、０．１〜７ｍｇ／ｋｇ、０．１〜６ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜４ｍｇ／ｋｇ、又は０．１〜３ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。