(57)【要約】  本発明は以下の式I：【化１】2022501403.tif 000157に示される構造の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、活性代謝物、多形体、エステル、光学異性体又はプロドラッグ、式Iに示される構造の化合物の薬物組成物及びBTK（C481S）変異体として高選択性のブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の異種免疫疾患、自己免疫疾患又はがんを予防又は治療するための薬物の製造における用途に関する。
2022501403.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I：
【化１】
2022501403.tif 000143
（式中、
A環は以下の：
【化２】
2022501403.tif 000144
から選ばれるいずれかの構造である：
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、アルキニル基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキルアミノ基、C3-7シクロアルキル基、C3-7シクロアルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノ基から選ばれる；
B環は置換又は非置換のアリール環又は複素アリール環であり；C環は置換又は非置換のアリール環又は複素アリール環である；
Lは単結合、又は以下の：
【化３】
2022501403.tif 000145
いずれかの構造である；
R1はR3又は以下の：
【化４】
2022501403.tif 000146
（式中、R3は水素、置換又は非置換のC1-6アルキル基、置換又は非置換のC1-6アルキニル基、置換又は非置換のC1-6アルケニル基、置換又は非置換のC6-10アリール基、置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC2-7ヘテロシクロアルキルアミノ基から選ばれる）いずれかの構造である；
R4は水素、置換又は非置換のC1-6アルキル基、置換又は非置換のC6-10アリール基、置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基から選ばれる；
R2はH、置換又は非置換のC1-3アルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC2-7ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のC6-10アリール基又は置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基から選ばれる）
に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、活性代謝物、多形体、エステル、光学異性体又はプロドラッグ。
【請求項２】
R1、R2及びそれらと結合されるNが置換又は非置換のC2-7複素環を形成し、R3、R4及びそれらと結合されるNがC3-7ヘテロシクロアミノ基又はC3-9ヘテロアリールシクロアミノ基を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記R3における置換のC1-6アルキル基、置換のC1-6アルキニル基、置換のC1-6アルケニル基、置換のC6-10アリール基、置換のC1-9ヘテロアリール基、置換のC3-7シクロアルキル基、置換のC2-7ヘテロシクロアルキル基の置換基はハロゲン、シアノ基、水酸基、アミノ基、置換又は非置換のアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノアシル基、置換又は非置換のC1-4アルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC1-4アルキルアミノ基、ジ[置換又は非置換のC1-4アルキル]アミノ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC1-3アルコキシ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC6-10アリール基又は置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1つ又は複数である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
前記R4における置換のC1-6アルキル基、置換のC6-10アリール基、置換のC1-9ヘテロアリール基、置換のC3-7シクロアルキル基、置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基の置換基はハロゲン、水酸基、シアノ基、アミノ基、置換又は非置換のC1-4アルケニル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC1-4アルキルアミノ基、ジ[置換又は非置換のC1-4アルキル]アミノ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC1-3アルコキシ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC6-10アリール基又は置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1つ又は複数である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
前記B環における置換のアリール環又は複素アリール環の置換基はハロゲン、水酸基、シアノ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルキルアミノ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
前記C環における置換のアリール環又は複素アリール環の置換基はハロゲン、水酸基、シアノ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルキルアミノ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
前記A環は以下の：
【化５】
2022501403.tif 000147
から選ばれるいずれかの構造である；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、アルキニル基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキルアミノ基、C3-7シクロアルキル基、C3-7シクロアルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノ基から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
前記B環は以下の：
【化６】
2022501403.tif 000148
から選ばれるいずれかの構造である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
前記C環は以下の：
【化７】
2022501403.tif 000149
から選ばれるいずれかの構造である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
前記R1は、以下の：
【化８】
2022501403.tif 000150
選ばれるいずれかの構造である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
前記R2はHから選ばれ、R1は、以下の
【化９】
2022501403.tif 000151
（式中、R3は水素、置換又は非置換のC1-6アルキル基、置換又は非置換のC1-6アルキニル基、置換又は非置換のC1-6アルケニル基、置換又は非置換のC6-10アリール基、置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC2-7ヘテロシクロアルキルアミノ基から選ばれる）
から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は以下の：
【化１０】
2022501403.tif 000152
【化１１】
2022501403.tif 000153
のいずれかの構造である、請求項1に記載の化合物
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の異種免疫疾患、自己免疫疾患又はがんを予防又は治療するための薬物の製造における用途。
【請求項１４】
前記異種免疫疾患、自己免疫疾患又はがんは過剰なブルトン型チロシンキナーゼ活性と相関がある、請求項13に記載の用途。
【請求項１５】
前記異種免疫疾患、自己免疫疾患又はがんは異常なB細胞増殖と相関がある、請求項13に記載の用途。
【請求項１６】
前記異種免疫疾患は炎症疾患又は喘息である、請求項13に記載の用途。
【請求項１７】
前記自己免疫疾患はエリテマトーデス、慢性リンパ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ性白血病である、請求項13に記載の用途。
【請求項１８】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項２０】
（S1）化合物IIIAとホウ酸又はホウ酸エステルIIをSuzukiカップリングして化合物IVを得る工程；（S2）化合物IVをトリフルオロ酢酸で処理してベンジルオキシカルボニル基を除去し、化合物Vの塩酸塩に転換する工程；（S3）化合物Vと有機酸をカップリングして請求項1に記載の化合物Iを得る工程；を含み、
【化１２】
2022501403.tif 000154
（式中、X=ハロゲン、R2，R3，L，A環，B環及びC環は請求項1〜10に記載される通りである）
、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２１】
（A1）化合物IIIAをトリフルオロ酢酸で処理してベンジルオキシカルボニル基を除去し、化合物VIの塩酸塩に転換する工程；（A2）化合物VIと有機酸をカップリングして化合物VIIを得る工程；（A3）化合物VIIとホウ酸又はホウ酸エステルIIをSuzukiカップリングして請求項1に記載の化合物Iを得る工程；を含み、
【化１３】
2022501403.tif 000155
（式中、X=ハロゲン、R2，R3，L，A環，B環及びC環は請求項1〜10に記載される通りである）
、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２２】
（B1）化合物IIIBとホウ酸IIを酢酸銅の媒介でChan-Lam-Evansカップリングして化合物VIIIを得る工程；（B2）化合物VIIIをトリフルオロ酢酸で処理してベンジルオキシカルボニル基を除去し、化合物IXの塩酸塩に転換する工程；（B3）化合物IXと有機酸をカップリングして請求項1に記載の化合物Iを得る工程；を含み、
【化１４】
2022501403.tif 000156
（式中、R2，R3，L，A環，B環及びC環は請求項1〜10に記載される通りである）
、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に属し、具体的にはC481S変異体に対して高選択性のブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノノルカンファン誘導体、その薬物組成物、その製造方法及び薬物製造における用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
B細胞受容体（B-cell receptor、BCR）のシグナル伝達経路はB細胞の成熟、分化と発展に重要な役割を果たす。異常なBCRを介するシグナル伝達は、間違って調節された（deregulated）B細胞活性化及び/又は病原性自己抗体の形成を引き起こし、がん、自己免疫疾患及び異種免疫疾患を含む多種の人類疾患を引き起こすことがあり、自己免疫疾患はエリテマトーデス、慢性リンパ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ性白血病を含み、異種免疫疾患は炎症疾患、喘息などを含む。
ブルトン型チロシンキナーゼ（bruton tyrosine kinase、BTK）は非受容体型チロシンキナーゼTECファミリーの一員であり、BCRシグナル経路の活性化過程において重要な役割を果たし、早期B細胞の形成及び成熟B細胞の活性化と生存のための重要な調節剤である（Khanなど、Immunity 1995 3:283；Ellmeierなど、J Exp Med 2000 192:1611）。BtkはB細胞の増殖とアポトーシスの調節に重要な役割を果たし（IslamとSmith、Immunol
Rev 2000 178:49；Davisなど、Nature
2010 463:88-94）、Btkに対するの阻害は、一部のB細胞リンパ腫及び白血病の治療に利用できる（Feldhahnなど、J Exp Med 2005 201:1837）。
Btkの自己免疫疾患及び炎症性疾患における役割に関する証拠は、Btk-欠陥型マウスモデルによって確認された。全身性エリテマトーデス（SLE）の臨床前マウスモデルにおいて、Btk-欠陥型マウスの疾患進展が顕著に改善された。また、Btk-欠陥型マウスはコラーゲンが誘導する関節炎に対して耐性を持っている（JanssonとHolmdahl、Clin Exp Immunol 1993 94:459）。選択性Btk阻害剤はマウス関節炎モデルにおいて明らかな用量と効果の関係がある（Panなど、Chem.Med.Chem. 2007 2:58-61）。現在Btk阻害剤により関節炎を治療するための臨床研究が行われている。
イブルチニブ（Ibrutinib、商品名Imbruvica）は、初めて市販されたブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤として大きな成功を収め、2017年の年間売上高は26億米ドルに達した。しかし、他の抗がん剤と同様に、一部の患者は薬物に対する耐性を示した。研究によると、BTKキナーゼのC481S変異は薬剤耐性を引き起こす主な原因であり、イブルチニブは、BTKキナーゼのC481トリプトファン残基との不可逆的な共有結合によって薬効作用を果たすものであるが、C481S変異によりトリプトファンがセリンに変化し、イブルチニブとの共有結合能力が失われた。
臨床統計によると、BTK（C481S）変異は、慢性リンパ腫（CLL）の再発患者の87%を占め（Woyachなど、J Clin Oncol 2017 35:1437-1443）、マントル細胞リンパ腫（MCL）再発患者において約80%はBTK（C481S）変異によるものである（Chironなど、Cancer Discovery 2014 4（9）:1-14）。BTK（C481S）の変異体に有効なBTK阻害剤を開発することはイロイチニブのC481Sの変異による薬剤耐性を克服することができる。
【発明の概要】
【０００３】
本発明が解決しようとする技術的課題は、新規の、文献に報告されていないBTK（C481S）変異体に対して高選択性のブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒化物、活性代謝物、多形体、エステル、光学異性体又はプロドラッグ、前記化合物の製薬における用途及び本発明の化合物を利用してヒト或いは哺乳動物の過剰なBtk活性と関連する疾患を予防又は治療する方法を提供することである。
上記技術課題を解決するために、本発明による技術形態は以下の通りである。
以下の式（I）：
【０００４】
【化１】
2022501403.tif 000003
（式中、
A環は以下の：
【０００５】
【化２】
2022501403.tif 000004
から選ばれるいずれかの構造である；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、アルキニル基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキルアミノ基、C3-7シクロアルキル基、C3-7シクロアルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノ基から選ばれる；
B環は置換又は非置換のアリール環又は複素アリール環であり；C環は置換又は非置換のアリール環又は複素アリール環である；
Lは単結合、又は以下の：
【０００６】
【化３】
2022501403.tif 000005
いずれかの構造である；
R1はR3又は以下の：
【０００７】
【化４】
2022501403.tif 000006
（式中、R3は水素、置換又は非置換のC1-6アルキル基、置換又は非置換のC1-6アルキニル基、置換又は非置換のC1-6アルケニル基、置換又は非置換のC6-10アリール基、置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基又は置換又は非置換のC2-7ヘテロシクロアルキルアミノ基から選ばれる）
いずれかの構造である；
R4は水素、置換又は非置換のC1-6アルキル基、置換又は非置換のC6-10アリール基、置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基から選ばれる；
R2はH、置換又は非置換のC1-3アルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC2-7ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のC6-10アリール基又は置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基から選ばれる）
に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、活性代謝物、多形体、エステル、光学異性体又はプロドラッグである。
R1、R2及びそれらと結合されるNは置換又は非置換のC2-7複素環を形成し、R3、R4及びそれらと結合されるNはC3-7ヘテロシクロアミノ基又はC3-9ヘテロアリールシクロアミノ基を形成する又は形成しない。
好ましくは、前記R3における置換のC1-6アルキル基、置換のC1-6アルキニル基、置換のC1-6アルケニル基、置換のC6-10アリール基、置換のC1-9ヘテロアリール基、置換のC3-7シクロアルキル基、置換のC2-7ヘテロシクロアルキル基の置換基はハロゲン、シアノ基、水酸基、アミノ基、置換又は非置換のアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノアシル基、置換又は非置換のC1-4アルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC1-4アルキルアミノ基、ジ[置換又は非置換のC1-4アルキル]アミノ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC1-3アルコキシ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC6-10アリール基又は置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1つ又は複数である。
好ましくは、前記R4における置換のC1-6アルキル基、置換のC6-10アリール基、置換のC1-9ヘテロアリール基、置換のC3-7シクロアルキル基、置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基の置換基はハロゲン、水酸基、シアノ基、アミノ基、置換又は非置換のC1-4アルケニル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC1-4アルキルアミノ基、ジ[置換又は非置換のC1-4アルキル]アミノ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC1-3アルコキシ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC6-10アリール基又は置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1つ又は複数である。
好ましくは、前記A環の構造は以下の式：
【０００８】
【化５】
2022501403.tif 000007
（R5は水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、アルキニル基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキルアミノ基、C3-7シクロアルキル基、C3-7シクロアルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノ基から選ばれる）
に示される。
好ましくは、前記B環における置換のアリール環又は芳香族複素環の置換基はハロゲン、水酸基、シアノ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数である。
好ましくは、前記B環の構造は以下の式：
【０００９】
【化６】
2022501403.tif 000008
に示される。
好ましくは、前記C環における置換のアリール環又は芳香族複素環の置換基はハロゲン、水酸基、シアノ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数である。
好ましくは、前記C環の構造は以下の式：
【００１０】
【化７】
2022501403.tif 000009
に示される。
好ましくは、前記R2はHから選ばれ、R1は
【００１１】
【化８】
2022501403.tif 000010
（式中、、R3は水素、置換又は非置換のC1-6アルキル基、置換又は非置換のC1-6アルキニル基、置換又は非置換のC1-6アルケニル基、置換又は非置換のC6-10アリール基、置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC2-7ヘテロシクロアルキルアミノ基から選ばれる）
から選ばれる。
最も好ましくは、前記化合物は以下の：
【００１２】
【化９】
2022501403.tif 000011
【００１３】
【化１０】
2022501403.tif 000012
のいずれかの構造である。
以上のいずれか1項に記載の化合物の異種免疫疾患、自己免疫疾患又はがんを予防又は治療するための薬物の製造における用途。
そのうち、前記異種免疫疾患、自己免疫疾患又はがんは過剰なブルトン型チロシンキナーゼ活性と相関がある。
そのうち、前記異種免疫疾患、自己免疫疾患又はがんは異常なB細胞増殖と相関がある。
さらに、前記異種免疫疾患は炎症疾患又は喘息である。
さらに、前記自己免疫疾患はエリテマトーデス、慢性リンパ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ性白血病である。
以上のいずれか1項に記載の化合物の一種又は多種を含む薬物組成物。
治療有効量の以上のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬物製剤。
前記薬物製剤は経口投与、胃腸外投与、口腔内投与、鼻腔内投与、局所投与、又は直腸投与から選択される投与経路に利用される。
前記薬物製剤は過剰なブルトン型チロシンキナーゼ活性と相関のある疾患又は障害を治療し、必要なヒト又は哺乳動物に前記薬物製剤を投与することを含む；前記過剰なブルトン型チロシンキナーゼ活性と相関のある疾患は異種免疫疾患、自己免疫疾患又はがんである；前記異種免疫疾患は炎症疾患、喘息である；前記自己免疫疾患はエリテマトーデス、慢性リンパ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ性白血病である。
本発明は前記薬物製剤をBtkと接触させる工程を含み、前記接触工程はin vitro又はin vivo試験を含む。
上記化合物Iの製造方法1は（S1）化合物IIIAとホウ酸又はホウ酸エステルIIをSuzukiカップリングして化合物IVを得る工程；（S2）化合物IVをトリフルオロ酢酸で処理してベンジルオキシカルボニル基を除去し、化合物Vの塩酸塩に転換する工程；（S3）化合物Vと有機酸をカップリングして上記化合物Iを得る工程；を含み、
【００１４】
【化１１】
2022501403.tif 000013
（式中、X=ハロゲン、R2，R3，L，A環，B環及びC環は前記の通りである）
である。
上記化合物Iの製造方法2は（A1）化合物IIIAをトリフルオロ酢酸で処理してベンジルオキシカルボニル基を除去し、化合物VIの塩酸塩に転換する工程；（A2）化合物VIと有機酸をカップリングして化合物VIIを得る工程；（A3）化合物VIIとホウ酸又はホウ酸エステルIIをSuzukiカップリングして上記化合物Iを得る工程；を含み、
【００１５】
【化１２】
2022501403.tif 000014
（式中、X=ハロゲン、R2，R3，L，A環，B環及びC環は前記の通りである）
である。
上記化合物Iの製造方法3は（B1）化合物IIIBとホウ酸IIを酢酸銅の媒介でChan-Lam-Evansカップリングして化合物VIIIを得る工程；（B2）化合物VIIIをトリフルオロ酢酸で処理してベンジルオキシカルボニル基を除去し、化合物IXの塩酸塩に転換する工程；（B3）化合物IXと有機酸をカップリングして上記化合物Iを得る工程；を含み、
【００１６】
【化１３】
2022501403.tif 000015
（式中、R2，R3，L，A環，B環及びC環は前記の通りである）
である。
方法1、2及び3で得られた製品はいずれも従来の分離技術で得られ、これらの従来技術はろ過、蒸留、結晶、クロマトグラフィーによる分離などを含むが、これらに限定されるものではない。合成に必要な原料は、自分で合成することもでき、営利組織から購入することもできる。例えばAdrich又はSigmaであるが、これらに限定されるものではない。これらの原料は、物理定数やスペクトルデータなどの通常手段で表示できる。本発明に記載の化合物は合成方法で単一の光学異性体又は光学異性体の混合物を得ることができる。
本発明では、アルファベットの上付き文字は基の番号を表し、下付き文字はその原子の個数を表し、例えば：R1、R2、R3は1〜3番目のR基を表し、C1-4アルキル基は1〜4のC原子を含むアルキル基を表す。置換基におけるC原子数は主鎖でカウントされない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】OCI-LY10移植腫瘍モデルである。
【図２】TMD-8移植腫瘍モデルである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
下記の実施例で、本発明をより詳しく説明する。当業者は、これから説明する実施態様は単に本発明を説明するものであり、本発明の保護範囲に対する限定ではないことを理解される。
【００１９】
中間体I-5の合成
中間体I-5の合成経路
【００２０】
【化１４】
2022501403.tif 000016
4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチルI-2
【００２１】
【化１５】
2022501403.tif 000017
4-（メトキシカルボニル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸I-1（3.5g、17.7mmol）とTEA（1.78g、17.7mmol）のトルエン（30mL）溶液にDPPA（5.34g、19.5mmol）を加えた。混合物を90℃まで加熱し、2時間保持した。室温まで冷却し、BnOH（1.9g、17.7mmol）を加えた。反応物を90℃で4日間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈しNaHCO3水溶液により洗浄し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：4のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物I-2を3g得、収率：56%であった。
【００２２】
4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸I-3
【００２３】
【化１６】
2022501403.tif 000018
4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチルI-2（3g、9.9mmol）の溶液にNaOH（792mg、19.8mmol）を加え、混合物を60℃まで加熱し、10時間保持した。濃縮し水（50mL）を加え、1N HCl水溶液でpHを4になるように調整した。酢酸エチル（3×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。精製せずに次の工程に用い、必要とされる化合物I-3を2.2g得、収率：77%であった。
【００２４】
4-カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルI-4
【００２５】
【化１７】
2022501403.tif 000019
化合物I-3（2g、6.9mmol）とEt3N（1g、10mmol）のDCM（20mL）溶液に0℃のクロロギ酸イソブチル（1.36g、10mmol）を滴下した。混合物を0℃で20分間攪拌し、NH4OH（10mL）を滴下し、室温で10分間攪拌した。水（30mL）に入れて有機相を分離し、DCM（2x15mL）により水溶液を抽出し、合併された有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、EA/PE（1：1）-EA/MeOH（10：1）で溶離させた。必要とされる化合物I-4を1.7g得、収率：85%であった。
【００２６】
4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルI-5
【００２７】
【化１８】
2022501403.tif 000020
化合物I-4（1.6g、5.55mmol）とヒドロキシメシルオキシヨードベンゼン（2.17g、5.55mmol）をACN（20mL）に溶解した溶液を1時間還流するまで加熱し、溶媒を蒸発させ1M NaOH（12mL）を加え、EA（2x15mL）により抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH=（10：1）で溶離させた。必要とされる化合物I-5を920mg得、収率：64%であった。LC-MS m/z = 261.1[M+1]+。
【００２８】
中間体硼酸IIの合成
中間体II-1の合成経路
【００２９】
【化１９】
2022501403.tif 000021
4-ブロモ-N-（ピリジン-2-イル）ベンズアミド
【００３０】
【化２０】
2022501403.tif 000022
氷浴下（で4-ブロモ安息香酸5g、24.8mmol）とピリジン-2-アミン（4.68g、49mmol）のピリジン（30mL）に混合した混合物にPOCl3（11.4g、74mmol）を滴下した。懸濁液を室温で20分間攪拌した。反応液を水（100mL）に入れ、酢酸エチル（3x40mL）により精製した。有機相を飽和NaCl水溶液（2x50mL）で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/石油エーテル=1：9〜1：1で精製し、製品4-ブロモ-N-（ピリジン-2-イル）ベンズアミド（3.28g、48%）を得た。LC-MS   m/z = 277.0[M+1]+。
【００３１】
N-（ピリジン-2-イル）-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンズアミド
【００３２】
【化２１】
2022501403.tif 000023
4-ブロモ-N-（ピリジン-2-イル）ベンズアミド（2g、7.22mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（2.75g、10.83mmol）、PdCl2（dppf）（527mg、0.72mmol）とKOAc（235mg、2.4mmol）のトルエン（30mL）に混合した混合物を110℃まで加熱し6時間保持した。反応液を蒸発させ水（100mL）を加えた。酢酸エチル（2x40mL）で抽出した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/石油エーテル=1：4〜1：1で精製し、製品N-（ピリジン-2-イル）-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンズアミド（2g、85%）を得た。
【００３３】
（4-（ピリジン-2-イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸II-1
【００３４】
【化２２】
2022501403.tif 000024
N-（ピリジン-2-イル）-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンズアミド（2g、6.2mmol）をTHF：H2O（24mL：6mL）の混合溶媒に混合した溶液にNaIO4（3.27g、18.6mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。2N HCl水溶液（1.65mL）を加えた。反応液を室温で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、塩水で洗浄した。有機相を分離して無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。MeOH/DCM=1：10のカラムクロマトグラフィーにより精製し製品（4-（ピリジン-2-イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸II-1（1.4g、93%）を得た。LC-MS   m/z = 243.1[M+1]+。
【００３５】
中間体II-2の合成経路
【００３６】
【化２３】
2022501403.tif 000025
4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾイルクロリド
【００３７】
【化２４】
2022501403.tif 000026
氷浴下で4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）安息香酸（10g、40mmol）と1滴のDMFのDCM（100mL）溶液にオキサリルクロリド（10.2g、80mmol）を滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌し、そして室温まで3時間温めた。濃縮し精製せずに次の工程に用いた。
【００３８】
N-（4-フルオロピリジン-2-イル）-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンズアミド
【００３９】
【化２５】
2022501403.tif 000027
4-フルオロピリジン-2-アミン（421mg、3.76mmol）をピリジン（3mL）に溶解した溶液に4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロリド（1g、3.76mmol）のDCM（6mL）溶液を加え、懸濁液を0℃で30分間攪拌した。水に入れてDCM（2×20mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液により洗浄し、分離して無水Na2SO4で乾燥した。蒸発させてカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/石油エーテル=1：9で精製し、製品（1.04g、81%）を得た。LC-MS   m/z = 343.2[M+1]+。
【００４０】
4-（（4-フルオロピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-2
【００４１】
【化２６】
2022501403.tif 000028
N-（4-フルオロピリジン-2-イル）-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンズアミド（1.04g、3.04mmol）をTHF：H2O（24mL：6mL）の混合溶媒に溶解した溶液にNaIO4（1.9g、9.12mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。HCl水溶液（1.65ml）を加えた。反応液を室温で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、塩水で洗浄した。有機相を分離して無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりMeOH/DCM=1：10で精製した。製品II-2（648mg、82%）を得た。LC-MS   m/z = 261.1[M+1]+。
【００４２】
4-（（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-3
【００４３】
【化２７】
2022501403.tif 000029
4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-アミン（609mg、3.76mmol）と4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロリド（1g、3.76mmol）を原料とし、II-2と同じ合成方法で必要とされる化合物を607mg得た。LC-MS   m/z = 311.1[M+1]+。
【００４４】
4-（（4-メチルピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-4
【００４５】
【化２８】
2022501403.tif 000030
4-メチル-ピリジン-2-アミン（406mg、3.76mmol）と4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロリド（1g、3.76mmol）を原料とし、II-2と同じ合成方法で必要とされる化合物を589mg得た。LC-MS   m/z = 257.1[M+1]+。
【００４６】
4-（（4-シアノピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-5
【００４７】
【化２９】
2022501403.tif 000031
4-シアノ-ピリジン-2-アミン（447mg、3.76mmol）と4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロリド（1g、3.76mmol）を原料とし、II-2と同じ合成方法で必要とされる化合物を465mg得た。LC-MS   m/z = 268.0[M+1]+。
【００４８】
中間体II-6の合成経路
【００４９】
【化３０】
2022501403.tif 000032
4-ブロモ-2-フルオロ-N-（ピリジン-2-イル）ベンズアミド
【００５０】
【化３１】
2022501403.tif 000033
氷浴下で4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（1g、4.56mmol）のDCM（30mL）溶液にオキサリルクロリド（1.16g、9.13mmol）を滴下し、そしてDMFを一滴加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。濃縮してDCM（6mL）に溶解させ、当該溶液を0℃でピリジン-2-アミン（428mg、4.56mmol）のピリジン（3ml）溶液に加え、懸濁液を0℃で30分間攪拌した。水に入れてDCM（2×20mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液により洗浄し、分離して無水Na2SO4で乾燥した。蒸発させてカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/石油エーテル=1：9で精製し、製品（1.05g、78%）を得た。LC-MS  
m/z = 295.0[M+1]+。
【００５１】
2-フルオロ-N-（ピリジン-2-イル）-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンズアミド
【００５２】
【化３２】
2022501403.tif 000034
4-ブロモ-2-フルオロ-N-（ピリジン-2-イル）ベンズアミド（1.05g、3.55mmol）、（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1,3,2-ジオキサボロラン（1.36g、5.3mmol）、PdCl2（dppf）（260mg、0.36mmol）とKOAc（1.04g、10.65mmol）のトルエン（30mL）溶液を110℃まで加熱し、6時間保持した。反応物を蒸発させ水（100mL）を加えた。酢酸エチル（2×40mL）で抽出した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/石油エーテル=1：4〜1：1で精製し、製品（971mg、80%）を得た。
【００５３】
3-フルオロ-4-（ピリジン-2-イルカルバモイル）フェニルボロン酸II-6
【００５４】
【化３３】
2022501403.tif 000035
2-フルオロ-N-（ピリジン-2-イル）-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンズアミド（970mg、2.84mmol）をTHF：H2O（24mL：6mL）の混合溶媒に溶解した溶液にNaIO4（1.8g、8.52mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。HCl水溶液（1.65ml）。反応液を室温で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、塩水で洗浄した。有機相を分離して無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりMeOH/DCM=1：10で精製した。製品II-6（605mg、82%）を得た。LC-MS   m/z = 261.1[M+1]+。
【００５５】
(4-（チアゾール-2-イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸II-7
【００５６】
【化３４】
2022501403.tif 000036
チアゾール-2-アミン（376mg、3.76mmol）と4-（（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピリジン-2-イル）ベンゾイルクロリド（1g、3.76mmol）を原料とし、II-2と同じ合成方法で必要とされる化合物II-7を580mg得た。LC-MS  
m/z = 249.1[M+1]+。
【００５７】
2-フルオロ-4-（ピリジン-2-イルカルバモイル）フェニルボロン酸II-8
【００５８】
【化３５】
2022501403.tif 000037
4-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸とピリジン-2-アミンを原料とし、II-1と同じ合成方法で必要とされる化合物II-8を138mg得た。LC-MS   m/z = 261.0[M+1]+。
【００５９】
2-フルオロ-4-（（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-9
【００６０】
【化３６】
2022501403.tif 000038
4-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸と4-（トリフルオロメチル）-ピリジン-2-アミンを原料とし、II-1と同じ合成方法で必要とされる化合物II-9を130mg得た。LC-MS  
m/z = 329.0[M+1]+。
【００６１】
2-メトキシ-4-（（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-10
【００６２】
【化３７】
2022501403.tif 000039
4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸（1g、4.36mmol）と4-（トリフルオロメチル）-ピリジン-2-アミン（706mg、4.36mmol）を原料とし、II-6と同じ合成方法で必要とされる化合物II-10を440mg得た。LC-MS  
m/z =341.0[M+1]+ 。
【００６３】
中間体ホウ酸エステルII-11の合成経路
【００６４】
【化３８】
2022501403.tif 000040
N-（4-ブロモベンジル）-2-メトキシベンズアミド
【００６５】
【化３９】
2022501403.tif 000041
4-ブロモベンジルアミン（1g、5.38mmol）、2-メトキシ安息香酸（818mg、5.38mmol）、HATU（2.45g、6.46mmol）とDIEA（1.39g、10.76mmol）をDMF（20mL）に溶解させ、室温で2時間攪拌した。水（50mL）に入れてろ過した。水（2×30mL）で洗浄し乾燥した。精製せずに次の工程に用いた。必要とされる化合物1.6gを得、収率：93%であった。
【００６６】
N-（4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル）-2-メトキシベンズアミドII-11
【００６７】
【化４０】
2022501403.tif 000042
N-（4-ブロモベンジル）-2-メトキシベンズアミド（1.6g、5mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（1.9g、7.5mmol）、PdCl2dppf（365mg、0.5mmol）とKOAc（1.47g、15mmol）のジオキサン（30mL）溶液を100℃まで加熱し、6時間保持した。濃縮して、水（100mL）を加え、酢酸エチル（2×20mL）により精製した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮して酢酸エチル/石油エーテル=1：9のカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要とされる化合物II-11を1.5g得、収率：82%であった。
【００６８】
N-（4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル）-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミドII-12
【００６９】
【化４１】
2022501403.tif 000043
5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸（915mg、5.38mmol）と4-ブロモベンジルアミン（1g、5.38mmol）を原料とし、II-11と同じ合成方法で必要とされる化合物II-12を900mg得た。
【００７０】
N-（4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル）-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミドII-13
【００７１】
【化４２】
2022501403.tif 000044
4-フルオロ-2-メトキシ安息香酸（915mg、5.38mmol）と4-ブロモベンジルアミン（1g、5.38mmol）を原料とし、II-11と同じ合成方法で必要とされる化合物II-13を1g得た。
【００７２】
中間体A-4の合成経路
【００７３】
【化４３】
2022501403.tif 000045
4-（（（3-クロロピラジン-2-イル）メチル）カルバモイル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルA-1
【００７４】
【化４４】
2022501403.tif 000046
4-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸（2g、6.9mmol）、HATU（2.89g、7.6mmol）、DIEA（3.56g、27.6mmol）と（3-クロロピラジン-2-イル）メチルアミンの塩酸塩（1.3g、7.24mmol）のDMF（20mL）溶液を室温で6時間攪拌した。反応液を水（100mL）に入れ、酢酸エチル（2×30mL）により精製した。飽和NaCl水溶液により有機相を洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1〜1：0のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-1を2g得、収率：70%であった。LC-MS m/z = 414.9[M+1]+。
【００７５】
4-（8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルA-2
【００７６】
【化４５】
2022501403.tif 000047
4N-（（（3-クロロピラジン-2-イル）メチル）カルバモイル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルA-1（2g、4.83mmol）のACN（30mL）溶液にピリジン（381mg、4.83mmol）とPCl5（4g、19.32mmol）を加え、そして混合物を56℃まで加熱し、1時間保持した。室温まで冷却し、100mLの氷飽和NaHCO3水溶液にゆっくり入れた。pH=9に保持し、酢酸エチル（2×30mL）で抽出した。飽和NaCl水溶液により有機相を洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-2を1.5g得、収率：78%であった。
【００７７】
4-（8-クロロ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルA-3
【００７８】
【化４６】
2022501403.tif 000048
4-（8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルA-2（1.5g、3.79mmol）とNIS（1.13g、5.04mmol）のDMF（10mL）混合液をN2の雰囲気で60℃まで加熱し、10時間攪拌し続けた。反応液を室温まで冷却し水（100mL）に入れ、酢酸エチル（2×30mL）により精製した。飽和NaCl水溶液により有機相を洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=2：3のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-3を1.52g得、収率：77%であった。
【００７９】
4-（8-アミノ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルA-4
【００８０】
【化４７】
2022501403.tif 000049
化合物A-3（1.5g、2.87mmol）のIPA（15mL）懸濁液にNH4OH（3mL）を加え、混合物を110℃まで加熱し、6時間保持した。濃縮して飽和NaHCO3水溶液を20mL加えた。酢酸エチル（2×30mL）で抽出した。飽和NaCl水溶液により有機相を洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-4を1.1g得、収率：77%であった。
【００８１】
中間体B-3の合成経路
【００８２】
【化４８】
2022501403.tif 000050
4-（4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルB-1
【００８３】
【化４９】
2022501403.tif 000051
2-（4,6-ジクロロピリミジン-5-イル）アセトアルデヒド（735mg、3.8mmol）、4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジル（1g、3.8mmol）とEt3N（389mg、3.8mmol）のEtOH（20mL）溶液を80℃まで加熱し、16時間保持した。濃縮して水（20mL）を加え、酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによりEA/PE=1：4で精製し、必要とされる化合物B-1を1.25g得、収率：83%であった。LC-MS m/z = 397.1[M+1]+。
【００８４】
4-（4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルB-2
【００８５】
【化５０】
2022501403.tif 000052
化合物B-1（1.25g、3.16mmol）のDMF（10mL）溶液にNIS（950mg、4.2mmol）を加え、混合物を60℃まで加熱し、6時間保持した。水（20mL）に入れて酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによりEA/PE=1：4で精製し、必要とされる化合物を1.09g得、収率：66%であった。LC-MS m/z = 523.1[M+1]+。
【００８６】
4-（4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルB-3
【００８７】
【化５１】
2022501403.tif 000053
4-（4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルB-2（1.09g、2.08mmol）のIPA（10mL）溶液にNH4OH（2mL）を加え、混合物を110℃まで加熱し、6時間保持し、濃縮してNaHCO3水溶液に入れ、DCM（2×20mL）により抽出し、有機相を分離し、乾燥、ろ過し、濃縮してカラムクロマトグラフィーによりMeOH/DCM=1：20で精製し、必要とされる化合物B-3を900mg得、収率：86%であった。
中間体C-4の合成経路
【００８８】
【化５２】
2022501403.tif 000054
4-（6-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルC-1
【００８９】
【化５３】
2022501403.tif 000055
4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（518mg、2.68mmol）、4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルI-5（698mg、2.68mmol）とEt3N（1.1g、10.72mmol）のDCM（20mL）溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を除去して残留物を酢酸エチル（50mL）で処理し、飽和NaCl水溶液により洗浄し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりEA/PE=1：4で精製した。必要とされる化合物C-1を633mg得、収率：57%であった。
【００９０】
4-（5-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イルアミノ）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルC-2
【００９１】
【化５４】
2022501403.tif 000056
化合物C-1（400mg、0.96mmol）を混合溶媒（EtOH/H2O=20mL/4mL）に溶解した溶液にFe粉末（268mg、4.8mmol）とNH4Cl（254mg、4.8mmol）を加えた。混合物を1時間還流するまで加熱した。室温まで冷却し、ろ過し、MeOH（10mL）により洗浄し、ろ液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーによりEA/PE=1：4で精製した。必要とされる化合物C-2を292mg得、収率：79%であった。
【００９２】
4-（6-クロロ-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルC-3
【００９３】
【化５５】
2022501403.tif 000057
0℃で、化合物C-2（290mg、0.75mmol）のDCM（10mL）溶液にEt3N（166mg、1.5mmol）とトリホスゲン（291mg、0.9mmol）を加え、そして0℃で攪拌した。2時間続けた。水（20mL）に入れて、有機相を分離し、DCM（2×10mL）により水溶液を抽出し、分離して、Na2SO4で合併された有機相を乾燥し、ろ過、濃縮して精製せずに次の工程に用い、C-3粗製品を316mg得た。
【００９４】
4-（6-アミノ-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルC-4
【００９５】
【化５６】
2022501403.tif 000058
化合物C-3（310mg、0.75mmol）のIPA（10mL）溶液にNH4OH（2mL）を加え、混合物を150℃まで加熱し、24時間保持し、濃縮しNaHCO3水溶液に入れ、DCM（2×20mL）で抽出し、有機相を分離し、乾燥、ろ過し、濃縮してカラムクロマトグラフィーによりMeOH/DCM=1：20で精製し、必要とされる化合物C-4を100mg得、収率：34%であった。LC-MS m/z = 395.1[M+1]+。
【００９６】
中間体D-5の合成経路
【００９７】
【化５７】
2022501403.tif 000059
ベンジル4-（6-クロロ-5-カルボキシアルデヒドピリミジン-4-イルアミノ）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルカルバミン酸D-1
【００９８】
【化５８】
2022501403.tif 000060
I-5（1.47g、5.65mmol）、4,6-ジクロロピリミジン-5-ホルムアルデヒド（1g、5.65mmol）、トリエチルアミン（1.15g、11.4mmol）をDCM（20mL）に混合した混合液を室温で一晩攪拌した。反応液をEA（50mL）により希釈し、水で洗浄した（2x30mL）。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/酢酸エチル（1：1）で溶離させ、必要とされる製品D-1（1.24g、55%）を得た。LC-MS m/z = 401.0 [M + 1] +。
【００９９】
（E）-ベンジル4-（6-クロロ-5-（ヒドロキシイミノ）メチル）ピリミジン-4-イルアミノ）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルカルバミン酸D-2
【０１００】
【化５９】
2022501403.tif 000061
D-1（1.2g、3.0mmol）、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（0.41g、3.6mmol）をDCM/ACN（50ミリリットル/50ミリリットル）に混合した混合液を室温で16時間攪拌し、そして50℃で6時間攪拌した。冷却してから10mLまで濃縮し、固体をろ過してACN（2mL）で洗浄し、必要とされる製品D-2（1.0g、81%）を得た。LC-MS
m/z = 416.0 [M + 1] +。
【０１０１】
ベンジル4-（4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d-]ピリミジン-1-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルカルバミン酸D-3
【０１０２】
【化６０】
2022501403.tif 000062
D-2（1.0g、2.41mmol）のDCM（100mL）溶液にDIEA（4mL）を加えた。そしてTsCl（0.23mL、2.9mmol）を滴下した。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水（100mL）で処理した。有機相を塩水で洗浄し（2x30mL）、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル（1：6）で溶離させ、必要とされる製品D-3（400mg、42%）を得た。LC-MS m/z = 398.1 [M + 1] +。
【０１０３】
ベンジル4-（4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d-]ピリミジン-1-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルカルバミン酸D-4
【０１０４】
【化６１】
2022501403.tif 000063
D-3（400mg、1.0mmol）、水酸化アンモニウム（30%、5mL）をイソプロパノール（20mL）に混合した混合物を密封チューブ中で120℃で6時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA（2：1）で溶離させ、必要とされる製品D-4（280mg、73.4%）を得た。
【０１０５】
ベンジル4-（4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d-]ピリミジン-1-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルカルバミン酸D-5
【０１０６】
【化６２】
2022501403.tif 000064
D-4（190mg、0.5mmol）、NIS（400mg、1.78mmol）、HBF4（50%、19.6mmol、4mL）をACN（2.5mL）に混合した混合物を密封チューブ中で85℃まで加熱し6時間攪拌した。冷却してから飽和NaHCO3でクエンチして、EA（2x50mL）で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、EA/PE（1：1-1：0）で溶離させ、必要とされる製品D-5（96mg、38.1%）を得た。LC-MS m/z = 505.0 [M + 1] +。
〔実施例1〕
化合物A-7-nの合成経路
【０１０７】
【化６３】
2022501403.tif 000065
3-（4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミンA-5
【０１０８】
【化６４】
2022501403.tif 000066
化合物A-4（1g、1.99mmol）をTFA/DCM（10mL/10mL）の混合溶媒に溶解した溶液を60℃まで加熱し、6時間保持した。濃縮してDCM（2×20mL）を加え、濃縮してDCM（20mL）に溶解させ、HClのジオキサン溶液を5mL加え、室温で10分間攪拌した。蒸発させてDCM（2×20mL）を加え、蒸発させてDME（20mL）を加えた。室温で30分間攪拌した。ろ過してDME（2×10mL）で洗浄した。得られた化合物A-5を精製せずに次の工程に用いた。LC-MS m/z = 370.1[M+1]+。
【０１０９】
N-（4-（8-アミノ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）ブト-2-イナミドA-6
【０１１０】
【化６５】
2022501403.tif 000067
化合物A-5（1.35g、2.8mmol）、DIEA（3.28g、25.2mmol）、ブト-2-イン酸（235mg、2.8mmol）とHATU（1.06g、2.8mmol）のDMF（20mL）溶液を室温で30分間攪拌した。反応液を水（30mL）に入れ、酢酸エチル（2×30mL）により精製した。飽和NaCl水溶液により有機相を洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=2：3のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-6を800mg得、収率：65%であった。
【０１１１】
4-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-7-1
【０１１２】
【化６６】
2022501403.tif 000068
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、4-（ピリジン-2-イルカルバモイル）フェニルボロン酸II-1（20mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒に溶解した溶液を80℃まで3時間加熱した。濃縮し水（20mL）を加え、酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-1を10mg得、収率：30%であった。LC-MS m/z = 506.2[M+1]+。
【０１１３】
4-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-フルオロピリジンピリジン-2-イル）ベンズアミドA-7-2
【０１１４】
【化６７】
2022501403.tif 000069
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、4-（（4-フルオロピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-2（22mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒に溶解した溶液を80℃まで加熱し、3時間保持した。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-2を15mg得、収率：34%であった。LC-MS m/z = 524.0[M+1]+。
【０１１５】
4-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル基）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-7-3
【０１１６】
【化６８】
2022501403.tif 000070
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、4-（（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-3（26mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒中に溶解した溶液を80℃まで加熱し、3時間保持した。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-3を12mg得、収率：31%であった。LC-MS m/z =574.2[M+1]+。
【０１１７】
4-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-メチルピリジンピリジン-2-イル）ベンズアミドA-7-4
【０１１８】
【化６９】
2022501403.tif 000071
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、4-（（4-メチルピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-4（22mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒中に溶解した溶液を80℃まで加熱し、3時間保持した。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-4を14mg得、収率：39%であった。LC-MS m/z = 520.2[M+1]+。
【０１１９】
4-（8-アミノ-3（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-シアノピリジン-2-イル）ベンズアミドA-7-5
【０１２０】
【化７０】
2022501403.tif 000072
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、4-（（4-シアノピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-5（23mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒中に溶解した溶液を80℃まで加熱し、3時間保持した。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-5を12mg得、収率：33%であった。LC-MS m/z = 531.0[M+1]+。
【０１２１】
4-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-2-フルオロ-N-（ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-7-6
【０１２２】
【化７１】
2022501403.tif 000073
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、3-フルオロ-4-（ピリジン-2-イルカルバモイル）フェニルボロン酸II-6（22mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒中に溶解した溶液を80℃まで加熱し、3時間保持した。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-6を15mg得、収率：42%であった。LC-MS m/z = 524.2[M+1]+。
【０１２３】
4-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（チアゾール-2-イル）ベンズアミドA-7-7
【０１２４】
【化７２】
2022501403.tif 000074
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、(4-（チアゾール-2-イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸II-7（28mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）を混合溶媒に溶解した溶液を80℃まで加熱し、3時間保持した。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-7を13mg得、収率：37%であった。LC-MS m/z = 512.0[M+1]+。
【０１２５】
4-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-3-フルオロ-N-（ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-7-8
【０１２６】
【化７３】
2022501403.tif 000075
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、2-フルオロ-4-（ピリジン-2-イルカルバモイル）フェニルボロン酸II-8（22mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒中に溶解した溶液を80℃まで加熱し、3時間保持した。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-8を14mg得、収率：39%であった。LC-MS m/z = 524.0[M+1]+。
【０１２７】
4-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-3-フルオロ-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-7-9
【０１２８】
【化７４】
2022501403.tif 000076
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、2-フルオロ-4-（（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-9（28mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒に溶解し、80℃まで加熱し、3時間保持した。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-9を19mgを得、収率：47%であった。LC-MS m/z = 592.0[M+1]+。
【０１２９】
4-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-3-メトキシ-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-7-10
【０１３０】
【化７５】
2022501403.tif 000077
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、2-メトキシ-4-（（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-10（29mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒に溶解した溶液を80℃まで加熱し、3時間保持した。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-10を16mg得、収率：38%であった。LC-MS m/z = 604.0[M+1]+。
【０１３１】
N-（（4-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）フェニル）メチル）-2-メトキシベンズアミドA-7-11
【０１３２】
【化７６】
2022501403.tif 000078
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、N-（4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル）-2-メトキシベンズアミドII-11（31mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒に溶解し、80℃まで加熱し、3時間保持した。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-11を21mg得、収率：50%であった。LC-MS m/z = 549.3[M+1]+。
【０１３３】
N-（（4-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）フェニル）メチル）-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミドA-7-12
【０１３４】
【化７７】
2022501403.tif 000079
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、N-（4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル）-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミドII-12（33mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒に溶解し、80℃まで加熱した。3時間続けた。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離して無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-12を24mg得、収率：56%であった。LC-MS m/z = 567.0[M+1]+。
【０１３５】
N-（（-（8-アミノ-3-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）フェニル）メチル）-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミドA-7-13
【０１３６】
【化７８】
2022501403.tif 000080
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、N-（4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル）-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミドII-13（33mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒に溶解し、80℃まで加熱した。3時間続けた。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-13を26mg得、収率：60%であった。LC-MS m/z = 567.1[M+1]+。
【０１３７】
N-（4-（8-アミノ-1-（4-フェノキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）ブト-2-イナミドA-7-14
【０１３８】
【化７９】
2022501403.tif 000081
化合物A-6（30mg、0.069mmol）、4-フェノキシフェニルボロン酸（18mg、0.085mmol）、Pd[PPh3]4（8mg、0.0069mmol）とCs2CO3（45mg、0.138mmol）をDME/H2O（1.5mL/0.3mL）の混合溶媒に溶解し、80℃まで加熱し、3時間保持した。濃縮し水（20mL）を加えた。酢酸エチル（2×20mL）により抽出し、有機相を分離してNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。酢酸エチル/石油エーテル=1：1のカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-7-14を19mg得、収率：49%であった。LC-MS m/z = 478.0[M+1]+。
【０１３９】
化合物A-10-nの合成経路
【０１４０】
【化８０】
2022501403.tif 000082
4-（1-（4-（（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタンベンジル-1-イルカルバミン酸A-8
【０１４１】
【化８１】
2022501403.tif 000083
4-（8-アミノ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルA-4（300mg、0.6mmol）、4-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-3（229mg、0.738mmol）、Pd[PPh3]4（69mg、0.06mmol）とCs2O3（239mg、0.738mmol）をDME：H2O（2.5mL：0.5mL）の混合溶媒に溶解して80℃まで加熱し一晩攪拌した。濃縮して、メタノール/DCM（1：30）カラムクロマトグラフィーにより精製した。必要とされる化合物A-8を265mg得、収率：69%であった。
【０１４２】
4-（8-アミノ-3-（4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-9
【０１４３】
【化８２】
2022501403.tif 000084
化合物A-8（265mg、0.42mmol）をDCM/TFA（10mL：10mL）混合溶媒に溶解した溶液を60℃まで加熱し18時間攪拌した。蒸発乾固させてからDCM（2x20mL）を加え、濃縮した。残留物をDCM（30mL）に溶解し、HClジオキサン溶液に加え、蒸発乾固し、DCM（2X20ミリリットル）を加え、濃縮してからジイソプロピルエーテル（30mL）を加え、2時間攪拌し、ろ過しジイソプロピルエーテルにより洗浄し（2X10mL）、必要とされる製品A-9の塩酸塩を196mg得、精製せずに次の工程に用いた。
【０１４４】
（E）-4-（8-アミノ-3-（4-（4-メトキシ-ブト-2-エナミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-1
【０１４５】
【化８３】
2022501403.tif 000085
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と（E）-4-メトキシブト-2-エン酸（2.8mg、0.024mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（5mL）に入れて酢酸エチル（2X5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液により洗浄し、有機相を分離した。無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH=20：1で溶離させ、製品A-10-1を5mg得、収率：35%であった。LC-MS m/z = 606.1[M+1]+。
【０１４６】
（E）-4-（8-アミノ-3-（4-（4-（テトラヒドロピロリル-1-イル）ブト-2-エナミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-2
【０１４７】
【化８４】
2022501403.tif 000086
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と（E）-4-（テトラヒドロピロリル-1-イル）-ブト-2-エン酸（4mg、0.024mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水に入れ（5ml）、酢酸エチル（2x5mL）で抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-2を6mg得、収率：38%であった。LC-MS
m/z = 645.0[M+1]+。
【０１４８】
4-（3-（4-アクリルアミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-3
【０１４９】
【化８５】
2022501403.tif 000087
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）とアクリル酸（2mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1ml）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）で抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-3を5mg得、収率：38%であった。LC-MS
m/z = 562.0[M+1]+。
【０１５０】
4-（3-（4-アセトアミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-4
【０１５１】
【化８６】
2022501403.tif 000088
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と酢酸（1.5mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1ml）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-4を4mg得、収率：31%であった。LC-MS
m/z =550.0 [M+1]+。
【０１５２】
N-（4-（1-（4-（4-（トリフルオロメチル）-ピリジン-2-イル）-カルバモイルフェニル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-3-イソブチレンオキシド-3-ホルムアミドA-10-5
【０１５３】
【化８７】
2022501403.tif 000089
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と3-イソブチレンオキシド-3-カルボン酸（3mg、0.024mmol）のDMF（1ml）溶液を室温で1時間攪拌し、水（5mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-5を6mg得、収率：40%であった。LC-MS
m/z = 606.1[M+1]+。
【０１５４】
4-（8-アミノ-3-（4-（2-ヒドロキシ-2-メタクリルアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-6
【０１５５】
【化８８】
2022501403.tif 000090
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と2-ヒドロキシ-2-イソ酪酸（2.5mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-6を6mg得、収率：41%であった。LC-MS m/z =594.1 [M+1]+。
【０１５６】
4-（8-アミノ-3-（4-（2-メトキシアセトアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-7
【０１５７】
【化８９】
2022501403.tif 000091
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と2-メトキシ酢酸（2mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-7を5mg得、収率：36%であった。LC-MS
m/z = 580.1[M+1]+。
【０１５８】
4-（8-アミノ-3-（4-（3-メトキシプロピオンアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-8
【０１５９】
【化９０】
2022501403.tif 000092
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と3-メトキシプロピオン酸（2.5mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-8を5mg得、収率：35%であった。LC-MS
m/z = 594.1[M+1]+。
【０１６０】
4-（8-アミノ-3-（4-（1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドホルムアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-9
【０１６１】
【化９１】
2022501403.tif 000093
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドギ酸（2.5mg、0.024mmol）のDMF（1ml）を室温で1時間攪拌し、水（5mL）に入れて、酢酸エチル（2X5ミリリットル）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-9を5mg得、収率：36%であった。LC-MS m/z =592.0 [M+1]+。
【０１６２】
4-（8-アミノ-3-（4-（2-モルホリルアセトアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-10
【０１６３】
【化９２】
2022501403.tif 000094
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と2-モルホリル酢酸（3.5mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-10を7mg得、収率：47%であった。LC-MS
m/z = 635.0[M+1]+。
【０１６４】
N-（4-（1-（4-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）-カルバモイルフェニル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-テトラヒドロフラン-2-ホルムアミドA-10-11
【０１６５】
【化９３】
2022501403.tif 000095
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）とテトラヒドロフラン-2-ギ酸（2.8mg、0.024mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（5mL）に入れて、酢酸エチル（2X5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-11を5mg得、収率：35%であった。LC-MS
m/z = 606.0[M+1]+。
【０１６６】
4-（8-アミノ-3-（4-（1-シアノシクロプロパンカルボキサミドホルムアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-12
【０１６７】
【化９４】
2022501403.tif 000096
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と1-シアノシクロプロパンカルボン酸（2.7mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチルにより抽出し（2X5mL）、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-12を6mg得、収率：42%であった。LC-MS
m/z = 601.3[M+1]+。
【０１６８】
4-（8-アミノ-3-（4-（2-シアノアセトアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-13
【０１６９】
【化９５】
2022501403.tif 000097
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と2-シアノ酢酸（2mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-13を6mg得、収率：44%であった。LC-MS
m/z = 575.2[M+1]+。
【０１７０】
4-（8-アミノ-3-（4-（2-シアノプロピオンアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-14
【０１７１】
【化９６】
2022501403.tif 000098
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と2-シアノプロピオン酸（2.4mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-14を5mg得、収率：36%であった。LC-MS
m/z = 589.3[M+1]+。
【０１７２】
N-（4-（1-（4-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）-カルバモイルフェニル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-ホルムアミドA-10-15
【０１７３】
【化９７】
2022501403.tif 000099
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸（3.7mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-15を6mg得、収率：39%であった。LC-MS
m/z =645.0 [M+1]+。
【０１７４】
1-（4-（1-（4-（4-トリフルオロメチル）ピリジン2イル）カルバモイルフェニル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸A-10-16
【０１７５】
【化９８】
2022501403.tif 000100
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）とシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸（3mg、0.024mmol）の DMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（5mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-16を6mg得、収率：40%であった。LC-MS
m/z =555.3 [M+1]+。
【０１７６】
4-（8-アミノ-3-（4-ベンズアミドビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドA-10-17
【０１７７】
【化９９】
2022501403.tif 000101
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と安息香酸（3mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-17を8mg得、収率：53%であった。LC-MS
m/z = 612.2[M+1]+。
【０１７８】
N-（4-（1-（4-（4-トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイルフェニル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-ピリジン-2-ギ酸アンモニウムA-10-18
【０１７９】
【化１００】
2022501403.tif 000102
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と2-ピリジンギ酸（3mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチルにより抽出し（2x5mL）、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-18を9mg得、収率：60%であった。LC-MS
m/z = 613.2[M+1]+。
【０１８０】
N-（4-（1-（4-（4-トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイルフェニル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）ニコチンアミドA-10-19
【０１８１】
【化１０１】
2022501403.tif 000103
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）とナイアシン（3mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-19を8mg得、収率：54%であった。LC-MS
m/z = 613.2[M+1]+。
【０１８２】
N-（4-（1-（4-（4-トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイルフェニル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-2-メトキシベンズアミドA-10-20
【０１８３】
【化１０２】
2022501403.tif 000104
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）と2-メトキシ安息香酸（3.6mg、0.024mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し製品A-10-20を8mg得、収率：52%であった。LC-MS
m/z = 642.3[M+1]+。
【０１８４】
N-（4-（1-（4-（4-トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイルフェニル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）フラン-2-ホルムアミドA-10-21
【０１８５】
【化１０３】
2022501403.tif 000105
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）とフラン-2-カルボン酸（2.7mg、0.024mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（5mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-21を6mg得、収率：43%であった。LC-MS m/z = 602.2[M+1]+。
【０１８６】
N-（4-（1-（4-（4-トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイルフェニル）-8-アミノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）チアゾール-2-ホルムアミドA-10-22
【０１８７】
【化１０４】
2022501403.tif 000106
化合物A-9（15mg、0.024mmol）、HATU（9.12mg、0.024mmol）、DIEA（16mg、0.12mmol）とチアゾール-2-カルボン酸（3mg、0.024mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（5mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-10-22を6mg得、収率：40%であった。LC-MS m/z = 619.2[M+1]+。
【０１８８】
化合物A-13-nの合成経路
【０１８９】
【化１０５】
2022501403.tif 000107
ベンジル4-（8-アミノ-1-（4-フェノキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸A-11
【０１９０】
【化１０６】
2022501403.tif 000108
4-（8-アミノ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルA-4（300mg、0.6mmol）、4-フェノキシ安息香酸（158mg、0.738mmol）、Pd[PPh3]4（69mg、0.06mmol）とCs2O3（239mg、0.738mmol）をDME：H2O（2.5mL：0.5mL）の混合溶媒に溶解して80℃まで加熱し一晩攪拌した。濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-11を268mg得、収率：82%であった。
【０１９１】
3-（4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-1-（4-フェノキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミンA-12
【０１９２】
【化１０７】
2022501403.tif 000109
化合物A-11（260mg、0.48mmol）をDCM/TFA（10mL：10mL）の混合溶媒に溶解して60℃まで加熱し18時間攪拌した。蒸発乾固させてからDCM（2x20mL）を加え、濃縮した。残留物をDCM（30mL）に溶解して、HClジオキサン溶液を加え、蒸発乾固してDCM（2x20mL）を加えた。濃縮してジイソプロピルエーテル（30mL）を加え、2時間攪拌し、ろ過しジイソプロピルエーテルにより洗浄し（2x10mL）、必要とされる製品A-12の塩酸塩を200mg得て、精製せずに次の工程に用いた。
【０１９３】
N-（4-（8-アミノ-1-（4-フェノキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-2-ヒドロキシ-2-メタクリルアミドA-13-1
【０１９４】
【化１０８】
2022501403.tif 000110
化合物A-12（15mg、0.025mmol）、HATU（9.3mg、0.025mmol）、DIEA（19mg、0.15mmol）と2-ヒドロキシ-2-プロピオン酸（3mg、0.029mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチルにより抽出し（2x5mL）、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-13-1を8mg得、収率：57%であった。LC-MS m/z = 498.4[M+1]+。
【０１９５】
N-（4-（8-アミノ-1-（4-フェノキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-3-メトキシプロピオンアミドA-13-2
【０１９６】
【化１０９】
2022501403.tif 000111
化合物A-12（15mg、0.025mmol）、HATU（9.3mg、0.025mmol）、DIEA（19mg、0.15mmol）と3-メトキシプロピオン酸（3mg、0.029mmol）を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-13-2を6mg得、収率：40%であった。LC-MS
m/z = 498.7[M+1]+。
【０１９７】
N-（4-（8-アミノ-1-（4-フェノキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-3-イソブチレンオキシド-3-ホルムアミドA-13-3
【０１９８】
【化１１０】
2022501403.tif 000112
化合物A-12（15mg、0.025mmol）、HATU（9.3mg、0.025mmol）、DIEA（19mg、0.15mmol）と3-イソブチレンオキシド-3-カルボン酸（3.4mg、0.029mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（5mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-13-3を8mg得、収率：53%であった。LC-MS
m/z = 510.2[M+1]+。
【０１９９】
N-（4-（8-アミノ-1-（4-フェノキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-2-モルホリルアセトアミドA-13-4
【０２００】
【化１１１】
2022501403.tif 000113
化合物A-12（15mg、0.025mmol）、HATU（9.3mg、0.025mmol）、DIEA（19mg、0.15mmol）と2-モルホリン酢酸（4.2mg、0.029mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-13-4を9mg得、収率：58%であった。
【０２０１】
化合物A-16-nの合成経路
【０２０２】
【化１１２】
2022501403.tif 000114
ベンジル4-（8-アミノ-1-（4-（（5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル-アミノギ酸A-14
【０２０３】
【化１１３】
2022501403.tif 000115
4-（8-アミノ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸ベンジルA-4（300mg、0.6mmol）、N-（4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル）-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミドII-12（284mg、0.738mmol）、Pd[PPh3]4（69mg、0.06mmol）とCs2O3（239mg、0.738mmol）をDME：H2O（2.5mL：0.5mL）の混合溶媒に溶解して80℃まで加熱し一晩攪拌した。濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要とされる化合物A-14を285mg得、収率：75%であった。
【０２０４】
N-（4-（8-アミノ-3-（4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）フェニル）メチル）-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミドA-15
【０２０５】
【化１１４】
2022501403.tif 000116
化合物A-14（280mg、0.44mmol）をDCM/TFA（10mL：10ミリリットル）混合溶媒に溶解した溶液を60℃まで加熱し18時間攪拌した。蒸発乾固してDCM（2x20mL）を加え、濃縮した。残留物をDCM（30mL）に溶解しHClのジオキサン溶液（10mL）を加え、蒸発乾固してDCM（2x20mL）を加えた。濃縮してからジイソプロピルエーテル（30mL）を加え、2時間攪拌し、ろ過しジイソプロピルエーテルにより洗浄し（2x10mL）、必要とされる製品A-15の塩酸塩を180mg得、精製せずに次の工程に用いた。
【０２０６】
N-（4-（8-アミノ-3-（4-（2-ヒドロキシ-2-メタクリルアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）フェニル）メチル）-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミドA-16-1
【０２０７】
【化１１５】
2022501403.tif 000117
化合物A-15（15mg、0.025mmol）、HATU（9.3mg、0.025mmol）、DIEA（19mg、0.15mmol）と2-ヒドロキシ-2-プロピオン酸（2.6mg、0.025mmol）をDMF（1mL）に溶解し室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチルにより抽出し（2x5mL）、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-16-1を6mg得、収率：40%であった。LC-MS
m/z = 587.3[M+1]+。
【０２０８】
N-（4-（8-アミノ-3-（4-（3-メトキシプロピオンアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）ベンジル）-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミドA-16-2
【０２０９】
【化１１６】
2022501403.tif 000118
化合物A-15（15mg、0.025mmol）、HATU（9.3mg、0.025mmol）、DIEA（19mg、0.15mmol）と3-メトキシプロピオン酸（2.6mg、0.025mmol）をDMF（1mL）に溶解して中室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-16-2を8mg得、収率：40%であった。LC-MS
m/z =587.3 [M+1]+。
【０２１０】
N-（4-（8-アミノ-1-（4-（（5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-3-イソブチレンオキシド-3-ホルムアミドA-16-3
【０２１１】
【化１１７】
2022501403.tif 000119
化合物A-15（15mg、0.025mmol）、HATU（9.3mg、0.025mmol）、DIEA（19mg、0.15mmol）と3-イソブチレンオキシド-3-カルボン酸（2.9mg、0.025mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（5mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-16-3を10mg得、収率：66%であった。LC-MS
m/z =599.3 [M+1]+。
【０２１２】
N-（4-（8-アミノ-3-（4-（2-モルホリルアセトアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル）ベンジル）-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミドA-16-4
【０２１３】
【化１１８】
2022501403.tif 000120
化合物A-15（15mg、0.025mmol）、HATU（9.3mg、0.025mmol）、DIEA（19mg、0.15mmol）と2-モルホリン酢酸（3.6mg、0.025mmol）をDMF（1mL）に溶解し室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品A-16-4を9mg得、収率：57%であった。LC-MS m/z =628.3 [M+1]+。
【０２１４】
化合物B-6-nの合成経路
【０２１５】
【化１１９】
2022501403.tif 000121
ベンジル4-（5-（4-（4-トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイルフェニル）-4-アミノ-7H-ピロリル[2,3-d]ピリミジン-7-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イルカルバミン酸B-4
【０２１６】
【化１２０】
2022501403.tif 000122
化合物B-3（200mg、0.4mmol）、4-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン2-イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-3（152mg、0.49mmol）、Pd[PPh3]4（46mg、0.04mmol）とCs2CO3（159mg、0.49mmol）をDME：H2O（2.5mL：0.5mL）の混合溶媒に溶解して80℃まで加熱し一晩攪拌した。濃縮してから残留物をメタノール/DCM（1：40）カラムクロマトグラフィーにより精製した。必要とされる化合物B-4を187mg得、収率：73%であった。
【０２１７】
4-（4-アミノ-7-（4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-7H-ピロリル[2,3-d]ピリミジン-5-イル）-N（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドB-5
【０２１８】
【化１２１】
2022501403.tif 000123
化合物B-4（187mg、0.29mmol）をDCM/TFA（10mL：10mL）混合溶媒に溶解し60℃まで加熱し18時間攪拌した。蒸発乾固してDCM（2x20mL）を加え、濃縮した。残留物にさらにDCM（30mL）を加え、塩酸ジオキサン溶液（10mL）に加え、蒸発乾固して、改めてDCM（2X20ミリリットル）を加え、再び蒸発乾固させた。ジイソプロピルエーテル（30mL）を加え、2時間攪拌し、ろ過しジイソプロピルエーテルにより洗浄し（2x10mL）、必要とされる製品B-5の塩酸塩を得、精製せずに次の工程に用いた。
【０２１９】
4-（4-アミノ-7-（4-ブト-2-イナミドビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-7H-ピロリル[2,3-d]ピリミジン-5-イル）-N（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドB-6-1
【０２２０】
【化１２２】
2022501403.tif 000124
化合物B-5（19mg、0.031mmol）、HATU（12mg、0.031mmol）、DIEA（24mg、0.19mmol）とブト-2-イン酸（2.6mg、0.031mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品B-6-1を11mg得、収率：59%であった。LC-MS m/z =574.3 [M+1]+。
【０２２１】
4-（4-アミノ-7-（4-（2-ヒドロキシ-2-メタクリルアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-7H-ピロリル[2,3-d]ピリミジン-5-イル）-N（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドB-6-2
【０２２２】
【化１２３】
2022501403.tif 000125
化合物B-5（19mg、0.031mmol）、HATU（12mg、0.031mmol）、DIEA（24mg、0.19mmol）と2-ヒドロキシ-2-イソ酪酸（3.2mg、0.031mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品B-6-2を9mg得、収率：49%であった。LC-MS
m/z =594.2 [M+1]+。
【０２２３】
4-（4-アミノ-7-（4-（3-メトキシプロピオンアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-7H-ピロリル[2,3-d]ピリミジン-5-イル）-N（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドB-6-3
【０２２４】
【化１２４】
2022501403.tif 000126
化合物B-5（19mg、0.031mmol）、HATU（12mg、0.031mmol）、DIEA（24mg、0.19mmol）と3-メトキシプロピオン酸（3.2mg、0.031mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品B-6-3を12mg得、収率：66%であった。LC-MS m/z =594.2 [M+1]+。
【０２２５】
N-（4-（5-（4-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン2イル）カルバモイルフェニル）-4-アミノ-7H-ピロリル[2,3-d]ピリミジン-7-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-3-イソブチレンオキシド-3-ホルムアミドB-6-4
【０２２６】
【化１２５】
2022501403.tif 000127
化合物B-5（19mg、0.031mmol）、HATU（12mg、0.031mmol）、DIEA（24mg、0.19mmol）と3-イソブチレンオキシド-3-カルボン酸（3.6mg、0.031mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品B-6-4を12mg得、収率：64%であった。LC-MS
m/z =606.3 [M+1]+。
【０２２７】
4-（4-アミノ-7-（4-（2-モルホリルアセトアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプ-1-イル）-7H-ピロリル[2,3-d]ピリミジン-5-イル）-N（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドB-6-5
【０２２８】
【化１２６】
2022501403.tif 000128
化合物B-5（19mg、0.031mmol）、HATU（12mg、0.031mmol）、DIEA（24mg、0.19mmol）と2-モルホリン酢酸（4.5mg、0.031mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品B-6-5を11mg得、収率：58%であった。LC-MS m/z =635.2 [M+1]+。
【０２２９】
化合物C-7-nの合成経路
【０２３０】
【化１２７】
2022501403.tif 000129
ベンジル（4-（6-アミノ-8-オキソ-7-（4-（（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）カルバモイル）フェニル）-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル）カルバメートC-5
【０２３１】
【化１２８】
2022501403.tif 000130
化合物C-4（100mg、0.25mmol）、4-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン2イル）カルバモイル）フェニルボロン酸II-3（160mg、0.5mmol）、酢酸銅（60mg、0.3mmol）とEt3N（30mg、0.3mmol）をDCM（10ミリリットル）に入れて室温で24時間攪拌した。水（20mL）に入れて、酢酸エチル（2x10mL）により精製した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発乾固してEA/PE=1：1〜EAでカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要とされる化合物C-5を47mg得、収率：29%であった。LC-MS m/z =657.3 [M-1]-。
【０２３２】
4-（6-アミノ-9-（4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル）-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-7-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドC-6
【０２３３】
【化１２９】
2022501403.tif 000131
化合物C-5（45mg、0.09mmol）をDCM/TFA（10mL：10mL）の混合溶媒に入れて60℃まで加熱し18時間攪拌した。蒸発乾固してDCM（2x20mL）を加え、濃縮した。残留物をDCM（30mL）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（10mL）に加え、蒸発乾固させてからDCM（2x20mL）を加え、濃縮してからジイソプロピルエーテル（30mL）を加え、2時間攪拌し、ろ過しジイソプロピルエーテル（2x10ミリリットル）で洗浄し、必要とされる製品C-6の塩酸塩を得、精製せずに次の工程に用いた。
【０２３４】
4-（6-アミノ-9-（4-（ブト-2-イナミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル）-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-7-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドC-7-1
【０２３５】
【化１３０】
2022501403.tif 000132
化合物C-6（13mg、0.022mmol）、HATU（9mg、0.022mmol）、DIEA（16.8mg、0.13mmol）とブト-2-イン酸（1.8mg、0.022mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品C-7-1を5mg得、収率：38%であった。LC-MS m/z =591.2 [M+1]+。
【０２３６】
4-（6-アミノ-9-（4-（2-モルホリノアセトアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル）-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-7-イル）-N-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドC-7-2
【０２３７】
【化１３１】
2022501403.tif 000133
化合物C-6（13mg、0.022mmol）、HATU（9mg、0.022mmol）、DIEA（16.8mg、0.13mmol）と2-モルホリン酢酸（3.2mg、0.022mmol）のDMF（1mL）溶液を室温で1時間攪拌し、水（1mL）に入れて、酢酸エチル（2x5mL）により抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で流し洗浄し、有機相を分離し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過し蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH=20：1で精製し、製品C-7-2を6mg得、収率：42%であった。LC-MS m/z =652.2 [M+1]+。
【０２３８】
化合物D-8-nの合成経路
【０２３９】
【化１３２】
2022501403.tif 000134
ベンジル4-（3-（4-（4-トリフルオロメチル）ピリジン2イル）カルバモイルフェニル）-4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン1-イル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルカルバミン酸D-6
【０２４０】
【化１３３】
2022501403.tif 000135
D-5（96mg、0.19mmol）、II-3（73mg、0.234mmol）、Pd[PPh3]4（22mg、0.019mmol）、Cs2CO3（76.4mg、0.234mmol）をDME/H2O（9mL/1mL）に混合した混合液をN2で1分間脱酸素を行い、密封チューブ中で80℃まで加熱し、12時間攪拌した。冷却してから塩水（20mL）でクエンチして、EA（2x50mL）で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA（1：1）で溶離させ、必要とされる製品D-6（42mg、34.4%）を得た。LC-MS m/z =643.2 [M+1]+。
【０２４１】
4-（4-アミノ-1-（4-アミノビシクロ[2.2,1]ヘプタン-1-イル）-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル）-N（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドD-7
【０２４２】
【化１３４】
2022501403.tif 000136
D-6（42mg、0.065mmol）をTFA/DCM（1mL/1mL）に混合した混合物を60℃で12時間攪拌した。冷却してから溶媒を留去し、ジオキサン（2mL）のHCl溶液を加え、10分間攪拌し、濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル（10mL）を加え、攪拌し、再び濃縮した。上記工程を2回繰り返した。固体をろ過しジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、必要とされる製品D-7のHCl塩（30mg、75%）を得た。
【０２４３】
4-（4-アミノ-1-（4-ブト-2-アルキニルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル）-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル）-N（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドD-8-1
【０２４４】
【化１３５】
2022501403.tif 000137
D-7（15mg、0.025mmol）、ブト-2-イン酸（2mg、0.024mmol）、HATU（9.1mg、0.024mmol）とDIEA（0.041mL、0.241mmol）をDMF（1mL）に混合した混合液を室温で4時間攪拌した。反応液をEA（30mL）で希釈し、塩水により洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA（1：1）で溶離させ、必要とされる製品D-8-1（12mg、86%）を得た。LC-MS m/z =575.1 [M+1]+。
【０２４５】
4-（4-アミノ-1-（4-（2-モルホリルアセトアミド）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル）-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル）-N（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）ベンズアミドD-8-2
【０２４６】
【化１３６】
2022501403.tif 000138
D-7（15mg、0.025mmol）、2-モルホリン酢酸（3.5mg、0.024mmol）、HATU（9.1mg、0.024mmol）とDIEA（0.041mL、0.241mmol）をDMF（1mL）に混合した混合液を室温で4時間攪拌した。反応物をEA（30mL）で希釈し、塩水により洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA（1：1）で溶離させ、必要とされる製品D-8-2（8.5mg、56%）を得た。LC-MS m/z =636.3 [M+1]+。
【実施例１】
【０２４７】
1. BTK（wt）/BTK（C481S）に対する体外抑制活性（IC50値の測定）
（1）実験方法
基質溶液の調製として、基質のポリ（Glu、Tyr）ナトリウム塩（Sigma
Aldrich，St. Louis，MO）を基質反応緩衝液（20mM Hepes（pH 7.5），10mM
MgCl2，1mM EGTA，0.02% Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTTと1% DMSO）に加えた（最終基質の反応濃度は0.2uMであった）。試験化合物を100% DMSOで10mM濃度の保存液に調製し、384ウェルの循環オレフィン共重合体LDVマイクロカルチャープレートにおいて10回の使用量を3倍連続希釈した。BTK（WT）又はBTK（C481S）キナーゼ（組換えヒト由来全長タンパク、ヒスチジンタグ、昆虫細胞の中で発現、Invitrogen，Carlsbad，CA）を基質溶液に加え、軽く混合した（最終的にBTKの反応中の濃度は8nMであった）。その後、100% DMSOにおける試験化合物をアコースティック液体転移技術（Echo550；ナノリットル範囲）（Labcyte Inc、Sunnyvale、CA）によりキナーゼ反応混合物に加え、室温で20分間温育した。反応混合物に33P-ATP（特定活性10μCi/μl）を加えて反応を起こさせ、その後室温で2時間インキュベートした。反応液の一部を取りP-81イオン交換ろ紙（Whatman）に滴下した。ろ紙に結合していないりん酸塩を0.75%のリン酸緩衝液で洗浄し（3回）乾燥させた後、濾紙に残した放射性を測定した。キナーゼ活性データは、試験サンプル中の余剰キナーゼ活性と担体（ジメチルスルホキシド）のブランク反応のパーセントで表した。Prism（GraphPad Software）ソフトウェアを使用して、取得したデータをカーブフィッティングして、IC 50の値を計算した。
【０２４８】
（2）実験結果
本発明に係る化合物の大部分は第二世代BTK阻害剤Acalabrutinibより強いBTK（WT）野生型酵素活性に対する抑制能力を有し、より重要なのはほとんどの化合物がBTK（C481S）変異体に対してもっと優れた抑制活性を示し、更に0.1nM未満のものもある。
表1.
BTK（wt）/BTK（C481S）酵素活性の抑制結果：A≦0.1nM；0.1nM<B≦1nM；
1nM<C≦10nM；10nM<D≦50nM；
【０２４９】
【表１】
2022501403.tif 000139
【実施例２】
【０２５０】
2.
体外腫瘍細胞増殖抑制実験
（1）実験方法
・      腫瘍細胞系（TMD-8/OCY-LY10）をRPMI1640+FBS10%に懸濁させ、37℃、5% CO2の培養箱で培養を行った。定期的に継代し、対数成長期にある細胞を採取し、プレートに敷いた。
・      トリパンブルーを用いて細胞染色を行い、生細胞をカウントした。
・      培地で細胞濃度を7000/ウェルまで調節した。
・      90μlの細胞懸濁液を96ウェルプレートに加え、ブランク対照ウェルに細胞を含まない培養液を加えた。
・      96ウェルプレートにおける細胞を37℃、5%CO2、及び100%の相対湿度の培養箱で一晩培養した。
・      400X化合物保存プレートの製造：測定対象化合物と参照薬物をDMSOで溶解し、最高濃度（400uM）から3Xの勾配希釈で最低濃度（0.61uM）まで希釈した。
・      10X化合物作動液の調製：V形底の96ウェルプレートに培養液を78μL加え、400X化合物保存プレートから2μLの化合物を吸い取り、96ウェルプレートの細胞培養液に加えた。溶媒対照とブランク対照に2μLのDMSOを加えた。化合物又はDMSOを加えて、マルチチャンネルピペットでブローして混合した。
・      薬剤の添加：10μLの10X化合物作動液を取り、表1に示すように細胞培養プレートに加えた。溶媒対照とブランク対照に10μLのDMSO−細胞培養液混合液を加えた。DMSOの最終濃度は0.25%であった。
・      96ウェル細胞プレートを培養箱に戻し、72時間培養した。
・      CellTiter-Glo緩衝液を溶けて室温まで放置した。
・      CellTiter-Glo基質を室温まで放置した。
・      1瓶のCellTiter-Glo基質にCellTiter-Glo緩衝液を加えて基質を溶解させ、CellTiter-Glo作動液を調製した。
・      ゆっくりに渦巻きして振動させて十分に溶解させた。
・      細胞培養プレートを取り出し30分間放置し、室温まで平衡させた。
・      各ウェルに50μL（各ウェルにおける細胞培養液の体積の半分に相当する）のCellTiter-Glo作動液を入れた。細胞プレートをアルミ紙で包んで遮光した。
・      培養プレートをオービタルシェーカーで2分間揺らして細胞分裂を誘導した。
・      発光信号を安定させるように、培養プレートを室温で10分間放置した。
・      2104
EnVisionリーダーで発光信号を検出した。
・      データ分析：次の式を使用して、検出された化合物の抑制率（Inhibition rate、IR）を計算した。IR（%）=（1-（RLU化合物-RLUブランク対照）/（RLU溶媒対照-RLUブランク対照））* 100%。Excelで異なる濃度の化合物の抑制率を計算し、GraphPad Prismソフトウェアを用いて抑制曲線図を作成し、IC50を算出した。
【０２５１】
（2）実験結果
B細胞リンパ腫細胞TMD-8及びOCI-LY10の増殖抑制実験において、化合物A-10-10とIbrutinibは強い腫瘍細胞増殖抑制活性を示した。
表2.
化合物A-10-10/Ibrutinibの腫瘍細胞増殖抑制活性の結果：
【０２５２】
【表２】
2022501403.tif 000140
【実施例３】
【０２５３】
3.
薬物動態学の研究
（1）実験方法
オスSDラットを使い、試験前に一晩断食させた。脱イオン水で調製した0.5%メチルセルロース（MC）、0.1%のSDS（w/w/v）に試験薬物を懸濁させ、懸濁液の濃度はそれぞれ1mg/mLであり、5mL/kgで胃内投与した。投与後15分間、30分間、1，2，4，6，8及び24時間で、動物眼窩静脈叢から約0.4mLを採取し、全血をヘパリン抗凝固チューブに入れ、時点ごとに3匹の動物を採取して死なせ、試料採取は異なる個体で行った。全血サンプルを15分間以内で4℃、4200回転の条件で5分間遠心させた。全ての血漿サンプルは分析前に-80±15℃の冷蔵庫に保存した。サンプルを分析する前に化合物を測定するLC-MS/MS（Waters I Class UPLC直列Xevo TQD質量分析）測定方法を決定した。採取した血漿の定量分析を行った。動物の血漿濃度−時間データはWinNonlin（プロ版、バージョン5.2）ソフトを用いて分析した。非コンパートメントモデルは濃度解析に使用された。被験化合物の薬物動力学パラメータを計算した。
【０２５４】
成体オスビーグル犬（3匹）を試験前に一晩断食させた。脱イオン水で調製した0.5%メチルセルロース（MC）、0.1%のSDS（w/w/v）に試験薬物を懸濁させ、懸濁液の濃度はそれぞれ1mg/mLであり、5mL/kgで胃内投与した。投与後15分間、30分間と1，2，4，6，8及び24時間に採血した。動物は抱水クロラールで浅麻酔を施し、前肢静脈より約0.5mLの全血をガラス採血管で採血し、ヘパリン抗凝固チューブに入れて、試料は4℃、4200回転の条件下で5分間遠心した。全ての血漿サンプルは分析前に-80±15℃の冷蔵庫に保存した。サンプルを分析する前に化合物を測定するLC-MS/MS（Waters I Class UPLC直列Xevo TQD質量分析）測定方法を決定した。採取した血漿の定量分析を行った。動物の血漿濃度−時間データはWinNonlin（プロ版、バージョン5.2）ソフトを用いて分析した。非コンパートメントモデルは濃度解析に使用された。被験化合物の薬物動力学パラメータを計算した。
【０２５５】
（２）実験結果
化合物A-10-10、胃内投与（5mg/kg）。化合物A-10-10は良好な吸収を示し、Cmaxはそれぞれ8323ng/mLと641ng/mLであり；化合物A-10-10は相当高い血液暴露量（AUC0-inf=73318hr*ng/mLと14867hr*ng/mL）を有した。
表3.
ラット/ビーグル犬（オス）胃内投与（5mg/kg）薬物動態学データ（t1/2-半減期；Tmaxピーク時間；Cmax最大血中濃度；AUC0-INFとは0-inf時間-濃度曲線下面積）
【０２５６】
【表３】
2022501403.tif 000141
【実施例４】
【０２５７】
4.
BTK（wt）とBTK（C481S）へ細胞HEK293をトランスフェクションするpBTK抑制実験
Ibrutinibが臨床で耐薬性を表現する主な原因はBTKキナーゼによるC481S変異であり、BTK（C481S）変異を有効に抑制できる細胞のBTK阻害剤の開発はIbrutinib耐薬性の克服に重要な意義がある。
（1）実験方法
・      HEK293ヒト胚性腎細胞を全長ヒト由来BTK又はBTK[C481S]担体で瞬時にトランスフェクションした。
・      細胞をあらかじめ決められた細胞密度で96ウェルプレートに割り付けた。
・      測定対象化合物を100% DMSOで8回の3倍系希釈した。
・      そして、化合物を組織培地で10倍の最終測定濃度と5% DMSOまでに希釈した。
・      96ウェルプレートにおける細胞に化合物を加え（培地で10倍希釈した）、最終濃度は1X化合物と0.5%
DMSOであった。正（高信号）対照に対して、細胞を0.5% DMSOで単独に処理した。負（低信号）対照に対して、細胞を20uM Ibrutinibで処理し、最終濃度は0.5% DMSOであった。
・      細胞と化合物を37℃で2時間インキュベートした。
・      細胞を分裂させ、分裂物をELISAプレートに転移させ、プレートに基質（ヒト由来BTK又はBTK[C481S]）を捕捉する抗体を塗布しておいた。
・      プレートを洗浄し総チロシンリン酸化を検出するようにHRPに接続した抗体をインキュベートした。
・      プレートを洗浄してからHRP基質を加えた。吸光度を450ナノメートルで読み取った。
・      次の式により、読み取った陽性と陰性対照値の吸光度に基づいて%抑制値を計算した：（% INH=（（陽性対照-サンプル）/（陽性対照-陰性対照））*100。
・      Z'値は、次の式により計算した：1-[（3*陽性標準偏差+3*陰性標準偏差）/（平均陽性-平均陰性）]。
・      %抑制値vs化合物濃度の対数をGraphPad Prismソフトウェアを用いて製図した。
・      S形用量反応カーブでフィッティングしてからIC50値を測定した。
【０２５８】
（2）実験結果
C481Sの変異により、IbrutinibのHEK293細胞BTKリン酸化に対する抑制は0.021μMから1.58μMまで低下し、本発明の化合物A-10-10は、BTK（WT）がトランスフェクションするHEK293細胞に対して強い抑制作用がある以外（0.077μM）、BTK（C481S）がランスフェクションするHEK293細胞に対してより強い抑制効果がある（0.066μM）。
表4.
BTK（WT）及びBTK（C481S）がトランスフェクションするHEK293細胞に対するpBTK抑制値（IC50）
【０２５９】
【表４】
2022501403.tif 000142
【実施例５】
【０２６０】
5. 薬効学実験1
(1) 実験方法 
北京維通利華実験動物技術有限公司から免疫機能が重度欠陥のCB17/SCIDメスマウスを購入し、SPF動物室で飼育した。ヒト由来OCI-LY10細胞（上海君瑞-UFBN0102）に対して体外単層培養を行い、培養条件はRPMI 1640培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLのペニシリンと100μg/mLのストレプトマイシンを加え、37℃、5%CO2の孵化箱で培養した。週に2回通常の継代処理を行われた。細胞の飽和度が80%-90%で、数量が要求に達した時、細胞を採取して、カウントした。マウスごとに0.2mLの（1×107個）OCI-LY10細胞（マトリゲルを加え、体積比は1：1）を右背に皮下接種し、移植してから1週間ほどで腫瘍の大きさを測定できる。ノギスを使用して腫瘍の大きさを測定し、以下の式で腫瘍体積を計算した：腫瘍体積=（長さ×幅2）/2腫瘍の平均体積が109mm3に達する時から、グループ分けして投与を開始し、マウスを4グループ（それぞれ8匹）、即ち溶媒（5% DMSO+20% HP-β-CD）対照群、Ibrutinib胃内投与群（25mg/kg、1回/日）と化合物A-10-10胃内投与群（25mg/kg、50mg/kg、2回/日）に分けた。Ibrutinib又は化合物A-10-10を5% DMSO+20% HP-β-CDに溶解し、10ml/kgで胃内投与し、28日間連続投与した。
(2) 実験結果
化合物A-10-10とIbrutinibは、OCI-LY10移植腫瘍モデルにおいて極めて強い抗腫瘍活性を示した（図-1）。化合物A-10-10の胃内投与（用量は25mg/kg、bid；50mg/kg、bid）はびまん性大B細胞リンパ腫細胞株OCI-LY10の成長を顕著に抑制することができる（TGI = 110%，110%；p
<0.001，p <0.001）。投与21日後、50mg/kg実験群のOCI-LY10移植腫瘍は完全に消えた。投与28日後、25mg/kg実験群のOCI-LY10移植腫瘍も完全に消えた。対照化合物Ibrutinib 25mg/kg群は28日後のTGI値が94%（p <0.001）であった。
被験物の担がんマウスの体重変化に対する影響を図1に示す。担がんマウスは被験薬A-10-10に対して全ての投与量で良好な耐性を示し、全ての治療群は明らかな体重低下がなかった。
【実施例６】
【０２６１】
6. 薬効学実験2
(1) 実験方法
北京維通利華実験動物技術有限公司から免疫機能が重度欠陥のCB17/SCIDメスマウスを購入し、SPF動物室で飼育した。ヒト由来TMD-8細胞（上海君瑞-UFBN1682）に対して体外単層培養を行い、培養条件はRPMI 1640培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLのペニシリンと100μg/mLのストレプトマイシンを加え、37℃、5%CO2の孵化箱で培養した。週に2回通常の継代処理を行われた。細胞の飽和度が80%-90%で、数量が要求に達した時、細胞を採取して、カウントした。マウスごとに0.2mLの（1×107個）TMD-8細胞（マトリゲルを加え、体積比は1：1）を右背に皮下接種し、移植してから1週間ほどで腫瘍の大きさを測定できる。ノギスを使用して腫瘍の大きさを測定し、以下の式で腫瘍体積を計算した：腫瘍体積=（長さ×幅2）/2腫瘍の平均体積が107 mm3に達する時から、グループ分けして投与を開始し、マウスを4グループ（それぞれ8匹）、即ち溶媒（5% DMSO+20% HP-β-CD）対照群、Ibrutinib胃内投与群（25mg/kg、1回/日）と化合物A-10-10胃内投与群（25mg/kg、50mg/kg、2回/日）に分けた。Ibrutinib又は化合物A-10-10を5% DMSO+20% HP-β-CDに溶解し、10ml/kgで胃内投与し、27日間連続投与した。
(2) 実験結果
化合物A-10-10とIbrutinibは、TMD-8移植腫瘍モデルにおいて極めて強い抗腫瘍活性を示した（図-2）。化合物A-10-10の胃内投与（用量は25mg/kg、bid；50mg/kg、bid）はびまん性大B細胞リンパ腫細胞株TMD-8の成長を顕著に抑制することができる（TGI = 94 %、104%；p
<0.001、p <0.001）。投与27日後、50mg/kg実験群の5/8 TMD-8移植腫瘍は完全に消えた。対照化合物Ibrutinib 25mg/kg群のTGI値が90%（p <0.001）であった。
被験物の担がんマウスの体重変化に対する影響を図2に示す。担がんマウスは被験薬A-10-10に対して全ての投与量で良好な耐性を示し、全ての治療群は明らかな体重低下がなかった。
【図１】
2022501403.tif 000158
【図２】
2022501403.tif 000159
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月27日(2019.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I：
【化１】
2022501403.tif 000160
（式中、
A環は以下の：
【化２】
2022501403.tif 000161
から選ばれるいずれかの構造である：
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、アルキニル基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキルアミノ基、C3-7シクロアルキル基、C3-7シクロアルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノ基から選ばれる；
B環は置換又は非置換のアリール環又は複素アリール環であり；C環は置換又は非置換のアリール環又は複素アリール環である；
Lは単結合、又は以下の：
【化３】
2022501403.tif 000162
いずれかの構造である；
R1はR3又は以下の：
【化４】
2022501403.tif 000163
（式中、R3は水素、置換又は非置換のC1-6アルキル基、置換又は非置換のC1-6アルキニル基、置換又は非置換のC1-6アルケニル基、置換又は非置換のC6-10アリール基、置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC2-7ヘテロシクロアルキルアミノ基から選ばれる；
R4は水素、置換又は非置換のC1-6アルキル基、置換又は非置換のC6-10アリール基、置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基から選ばれる）；
いずれかの構造である；
R2はH、置換又は非置換のC1-3アルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC2-7ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のC6-10アリール基又は置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基から選ばれる）
に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物、活性代謝物、多形体、エステル、光学異性体又はプロドラッグ。
【請求項２】
R1、R2及びそれらと結合されるNが置換又は非置換のC2-7複素環を形成し、R3、R4及びそれらと結合されるNがC3-7ヘテロシクロアミノ基又はC3-9ヘテロアリールシクロアミノ基を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記R3における置換のC1-6アルキル基、置換のC1-6アルキニル基、置換のC1-6アルケニル基、置換のC6-10アリール基、置換のC1-9ヘテロアリール基、置換のC3-7シクロアルキル基、置換のC2-7ヘテロシクロアルキルアミノ基の置換基はハロゲン、シアノ基、水酸基、アミノ基、置換又は非置換のアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノアシル基、置換又は非置換のC1-4アルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC1-4アルキルアミノ基、ジ[置換又は非置換のC1-4アルキル]アミノ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC1-3アルコキシ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC6-10アリール基又は置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1つ又は複数である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
前記R4における置換のC1-6アルキル基、置換のC6-10アリール基、置換のC1-9ヘテロアリール基、置換のC3-7シクロアルキル基、置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基の置換基はハロゲン、水酸基、シアノ基、アミノ基、置換又は非置換のC1-4アルケニル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC1-4アルキルアミノ基、ジ[置換又は非置換のC1-4アルキル]アミノ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキルアミノ基、置換又は非置換のC1-3アルコキシ基、置換又は非置換のC3-7シクロアルコキシ基、置換又は非置換のC6-10アリール基又は置換又は非置換のC3-7ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1つ又は複数である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
前記B環における置換のアリール環又は複素アリール環の置換基はハロゲン、水酸基、シアノ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルキルアミノ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
前記C環における置換のアリール環又は複素アリール環の置換基はハロゲン、水酸基、シアノ基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルキルアミノ基、ハロゲン化C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
前記A環は以下の：
【化５】
2022501403.tif 000164
（式中、
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、アルキニル基、アミノ基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルコキシ基、C1-3ハロゲン化アルキルアミノ基、C3-7シクロアルキル基、C3-7シクロアルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノ基から選ばれる）
から選ばれるいずれかの構造である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
前記B環は以下の：
【化６】
2022501403.tif 000165
から選ばれるいずれかの構造である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
前記C環は以下の：
【化７】
2022501403.tif 000166
から選ばれるいずれかの構造である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
前記R1以下の：
【化８】
2022501403.tif 000167
から選ばれるいずれかの構造である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
前記R2はHから選ばれ、R1は以下の：
【化９】
2022501403.tif 000168
（式中、
R3は水素、置換又は非置換のC1-6アルキル基、置換又は非置換のC1-6アルキニル基、置換又は非置換のC1-6アルケニル基、置換又は非置換のC6-10アリール基、置換又は非置換のC1-9ヘテロアリール基、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル基、置換又は非置換のC2-7ヘテロシクロアルキルアミノ基から選ばれる）
から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は以下の：
【化１０】
2022501403.tif 000169
【化１１】
2022501403.tif 000170
いずれかの構造である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の異種免疫疾患、自己免疫疾患又はがんを予防又は治療するための薬物の製造における用途。
【請求項１４】
前記異種免疫疾患、自己免疫疾患又はがんは過剰なブルトン型チロシンキナーゼ活性と相関がある、請求項13に記載の用途。
【請求項１５】
前記異種免疫疾患、自己免疫疾患又はがんは異常なB細胞増殖と相関がある、請求項13に記載の用途。
【請求項１６】
前記異種免疫疾患は炎症疾患又は喘息である、請求項13に記載の用途。
【請求項１７】
前記自己免疫疾患はエリテマトーデス、慢性リンパ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ性白血病である、請求項13に記載の用途。
【請求項１８】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬物組成物。
【請求項１９】
治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬物製剤。
【請求項２０】
（S1）化合物IIIAとホウ酸又はホウ酸エステルIIをSuzukiカップリングして化合物IVを得る工程；（S2）化合物IVをトリフルオロ酢酸で処理してベンジルオキシカルボニル基を除去し、化合物Vの塩酸塩に転換する工程；（S3）化合物Vと有機酸をカップリングして請求項1に記載の化合物Iを得る工程；を含み、
【化１２】
2022501403.tif 000171
（式中、X=ハロゲン、R2，R1，L，A環，B環及びC環は請求項1〜12に記載される通りである）
、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２１】
（A1）化合物IIIAをトリフルオロ酢酸で処理してベンジルオキシカルボニル基を除去し、化合物VIの塩酸塩に転換する工程；（A2）化合物VIと有機酸をカップリングして化合物VIIを得る工程；（A3）化合物VIIとホウ酸又はホウ酸エステルIIをSuzukiカップリングして請求項1に記載の化合物Iを得る工程；を含み、
【化１３】
2022501403.tif 000172
（式中、X=ハロゲン、R2，R1，L，A環，B環及びC環は請求項1〜12に記載される通りである）
、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２２】
（B1）化合物IIIBとホウ酸IIを酢酸銅の媒介でChan-Lam-Evansカップリングして化合物VIIIを得る工程；（B2）化合物VIIIをトリフルオロ酢酸で処理してベンジルオキシカルボニル基を除去し、化合物IXの塩酸塩に転換する工程；（B3）化合物IXと有機酸をカップリングして請求項1に記載の化合物Iを得る工程；を含み、
【化１４】
2022501403.tif 000173
（式中、R2，R1，L，A環，B環及びC環は請求項1〜12に記載される通りである）
、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
【国際調査報告】
2022501403.tif 000174
2022501403.tif 000175
2022501403.tif 000176
2022501403.tif 000177