(57)【要約】  本出願はＩ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての新規キナゾリン化合物、有効成分として前記化合物及びそれらの塩のうちの１つ以上を含んでなる医薬組成物、並びに哺乳類動物、特にヒトにおける癌及び炎症などの過剰増殖性疾患の治療での前記化合物及びそれらの塩の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2022501338.tif 000253
又は薬学的に許容可能なその塩
（式中
ＧはＣ（Ｒ５）又はＮであり、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＢはＣＨ又はＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、Ｘ６とＸ７がそれぞれＣＨではないこと、又はＮではないことを条件としてそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり、
ＥはＯ、ＮＨ、又はＳであり、
ＬはＯ、Ｓ、及びＮ（Ｒ６）からなる群より選択され、
Ｒ１はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、及びＯ（Ｒ９）からなる群より独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びハロアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ２はアルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及び飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ６は水素又はアルキルであり、又は
ＬがＮ（Ｒ６）であるときにＲ２及びＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリル環は場合によってはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は水素、ハロゲン、及びシアノからなる群より選択され、
Ｒ７及びＲ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アシル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは場合によってはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルキルアミノ、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、並びに場合によってはアルキル、アリール、及びヘテロアリールによって置換されていてもよい飽和及び部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、又は
Ｒ７及びＲ８はそれらに結合している原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮＲ１２から選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は場合によってはオキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ９はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及び飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アシル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１０及びＲ１１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは場合によってはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、又は
Ｒ１０及びＲ１１はそれらに結合している原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮＲ１２から選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は場合によってはオキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１２は水素、アルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは場合によってはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
ｎが０、１、又は２である）。
【請求項２】
前記化合物の式が
【化２】
2022501338.tif 000254
である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｘ１がＣＨである、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの１つがＮである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの２つがＮである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
Ｘ６がＮであり、Ｘ７がＣＨである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
Ｘ６がＣＨであり、Ｘ７がＮである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
ＧがＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
ＡがＣＨであり、ＢがＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
ＥがＯである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が水素、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｏ（Ｒ９）、又は場合によってはアシルによって置換されていてもよい飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１２】
ＬがＮ（Ｒ６）であり、且つ、Ｒ２及びＲ６がそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリル環が場合によってはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ６がそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜９員の飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記４〜９員の飽和ヘテロシクリル環が場合によってはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
Ｒ２及びＲ６がそれらに結合している窒素原子と一緒になって：
【化３】
2022501338.tif 000255
を形成し、これらのうちのいずれもそれぞれ場合によってはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、並びにＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、ｐが１、２、又は３であり、且つ、ｑが１、２、又は３である、請求項１２又は１３に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１５】
ＬがＯであり、且つ、Ｒ２が飽和又は部分不飽和シクロアルキル及び飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルから選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルが場合によってはハロゲン、アルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
Ｒ２がＣ４〜６飽和シクロアルキル又は５〜６員の飽和ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ４〜６飽和シクロアルキル及び５〜６員の飽和ヘテロシクリルが場合によってはハロゲン、アルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
Ｒ３がハロゲン又はアルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１９】
ＧがＮであり、
ＡがＣＨであり、
ＢがＮであり、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ６がＮであり、
Ｘ７がＣＨであり、
ＥがＯであり、
ＬがＯ又はＮ（Ｒ６）から選択され、
Ｒ１がＯ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、又は場合によってはアシルによって置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリルであり、
Ｒ２がＣ４〜６飽和シクロアルキル又は５〜６員の飽和ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ４〜６飽和シクロアルキル及び５〜６員の飽和ヘテロシクリルが場合によってはハロゲン、アルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、又は
Ｒ２及びＲ６がそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜９員の飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記４〜９員の飽和ヘテロシクリル環は場合によってはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ３がハロゲン又はアルキルから選択され、
Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ７及びＲ８が水素、アシル、又は飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、前記アシル及びヘテロシクリルは場合によってはアルキル、アルキルアミノ、並びに飽和及び部分不飽和ヘテロシクリルから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ９がアルキル、アシル、Ｃ３〜７飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及び４〜６員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アシル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、アシル、及びアルコキシルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１０及びＲ１１がアルキルであり、且つ
ｎが１である、
請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２０】
前記化合物が下記：
【化４】
2022501338.tif 000256
からなる群より選択される式を有する、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２１】
ＬがＮ（Ｒ６）であり、
Ｒ１がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、及びＯ（Ｒ９）からなる群より選択され、且つ
Ｒ２及びＲ６がそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜９員の飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記４〜９員の飽和ヘテロシクリル環は場合によってはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、
請求項２０に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２２】
前記化合物が下記：
【化５】
2022501338.tif 000257
からなる群より選択される式を有する、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２３】
前記化合物が
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−モルホリノキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）シクロブトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−エトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（ジフルオロメトキシ）−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
シス−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
トランス−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）キナゾリン−５−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−シクロプロポキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−シクロプロポキシ−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−イソプロポキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−イソプロポキシ−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−シクロプロポキシ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−シクロプロポキシ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチル−ｄ３）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（５−メチル−８−オキサ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（４−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−メトキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（メトキシ−ｄ３）−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（メトキシ−ｄ３）−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（６−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（４−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（３−メチル−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（２−シクロプロピル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−（メチル−ｄ３）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチル−ｄ３）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１−シクロプロピル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１−（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１−（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１−（４−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル  ２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−エトキシキナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−３−シアノ−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キノリン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−３−シアノ−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−エトキシキナゾリン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド、及び
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン
からなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２５】
血液脳関門（ＢＢＢ）移行を促進するための薬剤を含まない、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
必要な対象においてＨＥＲ２関連性疾患又は症状を治療する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２７】
前記ＨＥＲ２関連性疾患又は症状が乳癌、胃癌、ｍＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ、又はそれらの転移などの癌である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記転移が脳内の転移である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、血液脳関門（ＢＢＢ）移行を促進するための薬剤が存在しない状態で血液脳関門（ＢＢＢ）移行可能である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＨＥＲ２関連性疾患又は症状の治療に使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３１】
ＨＥＲ２関連性疾患又は症状の治療用医薬品の製造における請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項３２】
ＨＥＲ２関連性疾患又は症状の治療に使用するための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩であって、前記化合物がカペシタビンなどの１種類以上の化学療法剤、Ｔ−ＤＭ１、放射線療法、及び抗ＨＥＲ２抗体と同時に、別々に、又は連続して投与される、前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願はＩ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての新規キナゾリン化合物、有効成分として前記化合物及びそれらの塩のうちの１つ以上を含んでなる医薬組成物、並びに哺乳類動物、特にヒトにおける癌及び炎症などの過剰増殖性疾患の治療での前記化合物及びそれらの塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｉ型チロシンキナーゼ受容体ファミリーは４種類の構造的に関連する受容体：ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１又はＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、及びＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）から構成される（Ｒｉｅｓｅ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｎ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ（１９９８）２０：４１−４８、Ｏｌａｙｉｏｙｅ  ｅｔ  ａｌ，ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２０００）１９：３１５９−３１６７、及びＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ（２００２）１１０：６６９−６７２内で概説）。これらの４種類のファミリーのメンバー全ての構造はほぼ同じであり、細胞外領域又は細胞外ドメイン又はリガンド結合領域、１回膜貫通領域、及び細胞内チロシンキナーゼドメインから構成される。
【０００３】
ＨＥＲ２は癌の発生に役割を有することが示されている。ＨＥＲ２の過剰発現は乳癌（ＢＣ）患者の２０〜２５％で起こる（Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓ  Ｂ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００９，５２７８−８６）。毎年約１７０万件の新規ＢＣ発生が診断されており（Ｃａｒｄｏｓｏ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｅａｓｔ  ２０１８，１３１−１３８）、ＢＣの８０％が侵襲性であり、外科手術の他に化学療法、放射線療法、又は標的療法を必要とする（Ｄａｉ  Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１５，２９２９−２９４３）。転移性乳癌患者では脳転移が頻繁に起こる。乳癌脳転移（ＢＣＢＭ）患者の全生存期間は２〜２５．３か月の範囲である（Ｌｅｏｎｅ  Ｊ．Ｐ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１５，４，３３）。外科手術、全脳照射放射線治療（ＷＢＲＴ）、及び定位放射線治療（ＳＲＳ）がＢＣＢＭの３つの主要な治療選択肢である。外科手術は孤発性脳転移又は最大で３か所の脳転移に対して用いられる。ＳＲＳは４か所以下の頭蓋内病巣がある患者に用いられ得る。ＷＢＲＴは多数の脳転移に対処するために用いられるが、顕著な神経認知機能低下を引き起こし得る（Ｖｅｎｕｒ  Ｖ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１６，１５４３）。
【０００４】
他の種類の乳癌と比較するとＨＥＲ２陽性腫瘍は高い脳転移の発生率を有し、ＨＥＲ２陽性乳癌患者の最大で５０％が頭蓋内転移を発生させる（Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓ  Ｂ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００９，５２７８−８６）。ＨＥＲ２陽性患者におけるこの高いＢＣＢＭの有病率はＨＥＲ２陽性乳癌細胞に固有の脳への指向性、抗ＨＥＲ２療法による治療を受けた患者の生存期間の延長、及び抗ＨＥＲ２療法の限定的な頭蓋内活性によるものとされている（Ｖｅｎｕｒ  Ｖ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１６，１７，１５４３）。
【０００５】
数種類の抗ＨＥＲ２薬が臨床用に開発されたが、いずれも中枢神経系（ＣＮＳ）透過性ではない。血液脳関門（ＢＢＢ）は末梢循環中の潜在的に有害な因子からＣＮＳを防護するために必須であるが、潜在的な治療薬が作用部位に到達することも妨害する。全ての小分子の９８％及び１００％の大分子、例えば抗体及び抗体薬物複合体がＢＢＢを通過しないと推定されており（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ  Ｗ．Ｍ．ＮｅｕｒｏＲｘ，２００５，２，３−１４）、このことがＣＮＳ薬の創薬を大いに困難なものにしている。排出輸送はＣＮＳに対する薬物動態の主要な決定因子である。ＡＢＣスーパーファミリーの幾つかのＡＴＰ依存性排出ポンプ（Ｐ−ｇｐ及びＢＣＲＰ）はヒト脳毛細血管内皮細胞の管腔側に局在することが発見されており（Ｇｉａｃｏｍｉｎｉ  Ｋ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１０，９，２１５−２３６）、Ｐｇｐ及びＢＣＲＰは様々な薬物がＣＮＳ内へ移行することを限定するのに重要な役割を果たすことが示されている（Ｅｎｏｋｉｚｏｎｏ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２００８，３６，９９５−１００２．，Ｚｈｏｕ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２００９，３７，９４６−９５５）。
【０００６】
トラスツズマブは、他のモノクローナル抗体のように血液脳関門（ＢＢＢ）を通過せず、血液対脳比率（Ｋｐ）＜０．０１である（Ｋａｂｒａｊｉ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１８，３３５１）。抗体薬物複合体（ＡＤＣ）であるＴ−ＤＭ１もＢＢＢを通過せず、Ｋｐ＜０．０１である（Ａｓｋｏｘｙｌａｋｉｓ  Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．ＪＮＣＩ  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，２０１５，７６３−７６３）。認可済みのチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であるラパチニブ、ネラチニブ及びアファチニブは強力なＰｇｐ基質であり、脳透過性に乏しい、Ｋｐがそれぞれ０．０４、０．０７９、及び＜０．０８である（Ｔａｎａｋａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１８，３４３、Ｚｈａｎｇ，Ｓｈｉｒｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ，２０１７，２３３−２４０）。第１／２相治験中のＨＥＲ２可逆的阻害剤であるツカチニブも強力なＰｇｐ基質であり、ＢＢＢを通過せず、Ｋｐが０．０２〜０．０５である（Ｄｉｎｋｅｌ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，７２）。加えて、ＨＥＲ２陽性乳癌の患者では脳転移があるにもかかわらずＢＢＢが保存されていることが切除した脳転移相の評価から明らかにされている（Ｙｏｎｅｍｏｒｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，３０２−３０８）。前述の非脳透過性の抗体、ＡＤＣ、及びＴＫＩを使用してＢＣＢＭ患者を治療すると、認められる臨床的有効性は限定的である。したがって、ＨＥＲ２陽性ＢＣＢＭ患者を治療するためのＢＢＢ透過性ＨＥＲ２阻害剤として作用する新規化合物を開発する必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書において開示される新規キナゾリン化合物はＩ型受容体チロシンキナーゼを阻害し、動物では良好な脳透過性を示し、且つ、好適な毒性プロファイル（例えばｈＥＲＧに対する低い活性）を有する。結果として本出願の化合物はＩ型受容体チロシンキナーゼが関係する疾患又は症状、とりわけＨＥＲ２関連性疾患又は症状の治療に特に有用であり、それらの疾患又は症状には癌（例えば脳転移癌などの転移性の癌）が含まれる。
【０００８】
１つの態様では本開示は式（Ｉ）：
【化１】
2022501338.tif 000002
の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を提示する
（式中
ＧはＣ（Ｒ５）又はＮであり、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＢはＣＨ又はＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、Ｘ６とＸ７がそれぞれＣＨ又はＮではないことを条件としてそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり、
ＥはＯ、ＮＨ、又はＳであり、
ＬはＯ、Ｓ、及びＮ（Ｒ６）からなる群より選択され、
Ｒ１はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、及びＯ（Ｒ９）からなる群より独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びハロアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ２はアルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及び飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ６は水素又はアルキルであり、又は
ＬがＮ（Ｒ６）であるときにＲ２及びＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリル環は場合によってはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は水素、ハロゲン、及びシアノからなる群より選択され、
Ｒ７及びＲ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アシル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは場合によってはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルキルアミノ、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、並びに場合によってはアルキル、アリール、及びヘテロアリールによって置換されていてもよい飽和及び部分不飽和ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、又は
Ｒ７及びＲ８はそれらに結合している原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮＲ１２から選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は場合によってはオキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ９はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及び飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アシル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１０及びＲ１１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは場合によってはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、又は
Ｒ１０及びＲ１１はそれらに結合している原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮＲ１２から選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は場合によってはオキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１２は水素、アルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは場合によってはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
ｎが０、１、又は２である）。
【０００９】
別の態様では式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提示される。
【００１０】
その他の態様では必要な対象においてＩ型受容体キナーゼ関連性疾患又は症状を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含んでなる前記方法が提示される。
【００１１】
その他の態様では必要な対象においてＨＥＲ２関連性疾患又は症状を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含んでなる前記方法が提示される。
【００１２】
その他の態様ではＩ型受容体キナーゼ関連性疾患又は症状、特にＨＥＲ２関連性疾患又は症状の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が提示される。
【００１３】
その他の態様ではＩ型受容体キナーゼ関連性疾患又は症状、特にＨＥＲ２関連性疾患又は症状の治療用医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の使用が提示される。
【００１４】
その他の態様ではＩ型受容体キナーゼ関連性疾患又は症状、特にＨＥＲ２関連性疾患又は症状の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩であって、式（Ｉ）の前記化合物が放射線療法と同時に、別々に、又は連続して投与される、前記化合物又はその塩が提示される。
【００１５】
その他の態様では１種類以上の追加の化学療法剤と同時に、別々に、又は連続して投与される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が提示される。
【００１６】
その他の態様ではＩ型受容体キナーゼ関連性疾患又は症状、特にＨＥＲ２関連性疾患又は症状の治療又は予防のためのキットであって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩、容器、及び場合によっては治療法を示す添付文書又はラベルを含んでなる前記キットが提示される。このキット前記疾患又は障害の治療に有用な第２の薬品を含んでなる第２の化合物又は製剤をさらに含んでよい。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、単結晶Ｘ線回折により測定された実施例１の工程４において得られる４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリンのＯＲＴＥＰ図を示す。
【発明の具体的説明】
【００１８】
これより本発明のある特定の実施形態を詳細に参照し、添付されている構造及び式にそれらの実施形態の例を示す。列挙された実施形態と併せて本発明を説明するが、これらの説明は本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解される。逆に本発明は全ての代替物、改変物、及び等価物を範囲とすることが意図されており、それらの代替物、改変物、及び等価物は特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲の中に含まれる場合がある。当業者は本明細書に記載される方法と材料と類似又は同等の、本発明の実施において使用される可能性のある多くの方法と材料を理解することになる。本発明は記載されているそれらの方法と材料に決して限定されない。限定されないが、定義される用語、用語の使用法、記載される技術、又はそのようなものを含め、援用されている文献及び類似の材料のうちの１つ以上が本出願と異なる、又は本出願と矛盾する場合は本出願が優先される。
【００１９】
本開示のある特定の特徴が明確さのために別々の実施形態の文脈の中で記載されているが、これらの特徴を単一の実施形態の中に組み合わせて提示することもできることが理解される。逆に本開示の様々な特徴が簡潔さのために、単一の実施形態の文脈の中で記載されているが、これらの特徴を別々に、又はあらゆる適切な部分的組合せとして提示することもできる。
【００２０】
定義
以下において特定の官能基及び化学用語の定義をさらに詳細に説明する。本開示の目的のために化学元素は化学・物理学ハンドブック第７５版内表紙のＣＡＳ版元素周期表に従って区別され、特定の官能基はその中に記載されるように概ね定義される。また、有機化学の一般原則並びに特定の機能性部分及び反応性はＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ著、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、サウサリート、１９９９年、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、２００１年、Ｌａｒｏｃｋ著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、ニューヨーク、１９８９年、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ著、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ケンブリッジ、１９８７年に記載されており、これらの文献の各々の内容全体を参照により本明細書に援用する。
【００２１】
本開示中の様々な部分において結合性置換基が説明されている。構造から一つの結合基が明確に必要とされる場合、その基についてリスト化されたマーカッシュ形式の可変要素が結合基であると理解される。例えば、構造から一つの結合基が必要とされ、且つ、その可変要素についてのマーカッシュ基の定義が「アルキル」を挙げている場合、その「アルキル」は結合性アルキレン基を表すことが理解される。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「置換された」という用語は、化学基を指す場合、その化学基が有する１個以上の水素原子が除去され、且つ、置換基によって置き換えられることを意味する。「置換基」という用語は、本明細書において使用される場合、当技術分野において知られている通常の意味を有し、親基に共有結合している化学部分、又は適切な場合では融合している化学部分のことを指す。本明細書において使用される場合、「場合によっては置換されていてもよい」又は「場合によっては〜置換されていてもよい」という用語はその化学基が置換基を有していなくても（すなわち非置換）又は１つ以上の置換基を有していても（すなわち置換）よいことを意味する。所与の原子における置換は原子価によって限定されることが理解されるものとする。
【００２３】
本明細書において使用される場合、「Ｃｉ〜ｊ」という用語は炭素原子数の範囲を指し、ｉとｊは整数であり、この炭素原子数の範囲にはエンドポイント（すなわちｉ及びｊ）とその間の各整数点が含まれ、ｊはｉよりも大きい。例えば、Ｃ１〜６は１〜６個の炭素原子の範囲を指し、これには１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子及び６個の炭素原子が含まれる。幾つかの実施形態では「Ｃ１〜１２」という用語は１〜１２個、特に１〜１０個、特に１〜８個、特に１〜６個、特に１〜５個、特に１〜４個、特に１〜３個、又は特に１〜２個の炭素原子を指す。
【００２４】
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、別の用語の一部として使用されるにしても独立して使用されるにしても、飽和直鎖又は飽和分岐鎖炭化水素ラジカルを指し、その炭素ラジカルは場合によっては以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい。「Ｃｉ〜ｊアルキル」という用語はｉ〜ｊ個の炭素原子を有するアルキルを指す。幾つかの実施形態ではアルキル基は１〜１２個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態ではアルキル基は１〜１１個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態ではアルキル基は１〜１１個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜９個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、又は１〜２個の炭素原子を有する。アルキル基の例にはメチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（イソプロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−ブチル）、２−ブチル（ｓ−ブチル）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられるがこれらに限定されない。「Ｃ１〜１２アルキル」の例にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられるがこれらに限定されない。「Ｃ１〜６アルキル」例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル等である。
【００２５】
前記アルキル基はこれらのアルキル基の１個以上の炭素の上にある１個以上の水素原子を独立して置き換える置換基によってさらに置換され得る。このような置換基の例にはアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得るがこれらに限定されない。以下に記載されるようなアルケニル基、アルキニル基、飽和又は部分不飽和シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基も同様に置換される場合がある。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」という用語は、別の用語の一部として使用されるにしても独立して使用されるにしても、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指し、その炭化水素ラジカルは場合によっては本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換されていてもよく、その炭化水素ラジカルには「シス」と「トランス」の配向、又は代わりに「Ｅ」と「Ｚ」の配向を有するラジカルが含まれる。幾つかの実施形態ではアルケニル基は２〜１２個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態ではアルケニル基は２〜１１個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態ではアルケニル基は２〜１１個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜９個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜３個の炭素原子を含有し、幾つかの実施形態ではアルケニル基は２個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例にはエチレニル（又はビニル）、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−メチル−２ブテン−１−イル、５−ヘキセニル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「アルキニル」という用語は、別の用語の一部として使用されるにしても独立して使用されるにしても、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指し、その炭化水素ラジカルは場合によっては本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい。幾つかの実施形態ではアルケニル基は２〜１２個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態ではアルキニル基は２〜１１個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態ではアルキニル基は２〜１１個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜９個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜３個の炭素原子を含有し、幾つかの実施形態ではアルキニル基は２個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、別の用語の一部として使用されるにしても独立して使用されるにしても、親分子に酸素原子を介して結合している先に定義されたアルキル基のことを指す。「Ｃｉ〜ｊアルコキシ」という用語はこのアルコキシ基のアルキル部分がｉ〜ｊ個の炭素原子を有することを意味する。幾つかの実施形態ではアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態ではアルコキシ基は１〜１１個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態ではアルコキシ基は１〜１１個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜９個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、又は１〜２個の炭素原子を有する。「Ｃ１〜１２アルコキシル」の例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘクソキシ等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「アシル」という用語はカルボニル含有官能基、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは水素又は場合によっては置換されていてもよい脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、又は置換された（例えば、水素若しくは脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、又はヘテロアリール部分で置換された）酸素含有性若しくは窒素含有性官能基（例えば、カルボン酸官能基、エステル官能基、又はアミド官能基を形成する官能基）である。その「アシル」基の例にはホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜６アルケニルカルボニル基（例えば、アクリロイル）、Ｃ３〜１０シクロアルキルカルボニル基（例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３〜１０シクロアルケニルカルボニル基（例えば、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６〜１４アリールカルボニル基、Ｃ７〜１６アラルキルカルボニル基、５〜１４員のヘテロアリールカルボニル基、３〜１４員のヘテロシクリルカルボニル基（例えば、ピペラジニルカルボニル）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７〜１６アラルキロキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ又はジＣ１〜６アルキルカルバモイル基、モノ又はジＣ２〜６アルケニルカルバモイル基（例えば、ジアリルカルバモイル）、モノ又はジＣ３〜１０シクロアルキルカルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル）、モノ又はジＣ６〜１４アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、モノ又はジＣ７〜１６アラルキルカルバモイル基、５〜１４員の芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基等が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書において使用される場合、「アシルオキシ」という用語は親分子に酸素原子を介して結合しているアシル基のことを指す。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「アミノ」又は「アミン」という用語は少なくとも１個の炭素原子又はヘテロ原子に窒素原子が共有結合している部分を指す。「アルキルアミノ」には少なくとも１個のアルキル基に窒素が結合している化合物からなる基が含まれる。アルキルアミノ基の例にはベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノ等が挙げられる。「ジアルキルアミノ」には少なくとも２個の付加的なアルキル基に窒素原子が結合している基が含まれる。ジアルキルアミノ基の例にはジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられるがこれらに限定されない。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」にはそれぞれ少なくとも１個又は２個のアリール基に窒素が結合している基が含まれる。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、又は「アリールアミノアルキル」は少なくとも１個のアルキル基及び少なくとも１個のアリール基に結合しているアミノ基を指す。「アルカミノアルキル」はアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が結合している窒素原子にさらに結合しているアルキル基を指す。「アシルアミノ」にはアシル基に窒素が結合している基が含まれる。アシルアミノの例にはアルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基、及びウレイド基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「アミド」又は「アミノカルボキシ」という用語はカルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含有する化合物又は部分のことを指す。その用語にはカルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基のことを含む「アルカミノカルボキシ」基が含まれる。その用語にはカルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分又はヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基も含まれる。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」、及び「アリールアミノカルボキシ」という用語にはそれぞれアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、及びアリール部分が結合している窒素原子がさらにカルボニル基の炭素原子に結合している部分が含まれる。アミドは直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環などの置換基で置換可能である。アミド基上の置換基はさらに置換されてもよい。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、別の用語の一部として使用されるにしても独立して使用されるにしても、合計で５〜２０の環員数を有する単環系及び多環系であって、その系の内の少なくとも１つの環が芳香族であり、且つ、その系の内の各環が３〜１２個の環員を含む前記環系のことを指す。「アリール」の例にはフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等が挙げられるがこれらに限定されず、これらは１つ以上の置換基を担持してよい。本明細書において使用される場合、１つ以上の追加の環に芳香族環が融合している基も「アリール」という用語の範囲内に含まれる。多環系の場合、それらの環のうちの全てが芳香族であってもよい（例えば、キノリン）が、それらの環のうちの１つだけが芳香族である必要がある（例えば、２，３−ジヒドロインドール）。２つ目の環が融合又は架橋されている場合もある。多環式アリールの例にはベンゾフラニル、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル等が挙げられるがこれらに限定されない。アリール基は１か所以上の環上の位置において上記のような置換基で置換され得る。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、別の用語の一部として使用されるにしても独立して使用されるにしても、１つ以上のアリール部分で置換されたアルキル部分を意味する。アリールアルキルラジカルの例にはベンジル、フェニルエチル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３４】
本明細書において使用される場合、「アジド」という用語は、別の用語の一部として使用されるにしても独立して使用されるにしても、−Ｎ３基を指す。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「カルボキシ」という用語は、別の用語の一部として使用されるにしても独立して使用されるにしても、−ＣＯＯＨという式で表される基を指す。
【００３６】
本明細書において使用される場合、「カルバモイル」という用語は、別の用語の一部として使用されるにしても独立して使用されるにしても、上で規定されたようなアミノカルボニル基のことを指す。「Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル」の例にはメチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルが挙げられるがこれらに限定されない。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル」の例にはジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」、「カルボシクリル」、及び「炭素環」という用語は相互に置き換え可能であり、且つ、別の用語の一部として使用されるにしても独立して使用されるにしても、一価の非芳香族飽和又は部分不飽和単環系及び多環系のことを指し、これらの環系では全ての環原子が炭素であり、少なくとも３個の環形成炭素原子が含まれる。幾つかの実施形態では前記シクロアルキルは３〜１２個の環形成炭素原子、３〜１０個の環形成炭素原子、３〜９個の環形成炭素原子、３〜８個の環形成炭素原子、３〜７個の環形成炭素原子、３〜６個の環形成炭素原子、３〜５個の環形成炭素原子、４〜１２個の環形成炭素原子、４〜１０個の環形成炭素原子、４〜９個の環形成炭素原子、４〜８個の環形成炭素原子、４〜７個の環形成炭素原子、４〜６個の環形成炭素原子、４〜５個の環形成炭素原子を含有する場合がある。シクロアルキル基は飽和型又は部分不飽和型であってよい。シクロアルキル基は置換されていてよい。幾つかの実施形態では前記シクロアルキル基は飽和環式アルキル基であってよい。幾つかの実施形態では前記シクロアルキル基はその環系の中に少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む部分不飽和環式アルキル基であってよい。
【００３８】
幾つかの実施形態では前記シクロアルキル基は飽和又は部分不飽和単環式炭素環系であってよく、これらの環系の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３９】
幾つかの実施形態では前記シクロアルキル基は飽和多環式又は部分不飽和多環式炭素環系（例えば、二環式及び三環式）であってよく、これらの環系は融合環系、スピロ環系、又は架橋環系として組織されていてよい。本明細書において使用される場合、「融合環」という用語は２個の隣接する原子を共有する２個の環を有する環系のことを指し、「スピロ環」という用語は１個の共通の原子を介して接続された２個の環を有する環系のことを指し、「架橋環」という用語は３個以上の原子を共有する２個の環を有する環系のことを指す。融合カルボシクリルの例にはナフチル、ベンゾピレニル、アントラセニル、アセナフテニル、フルオレニル等が挙げられるがこれらに限定されない。スピロカルボシクリルの例にはスピロ［５．５］ウンデカニル、スピロペンタジエニル、スピロ［３．６］デカニル等が挙げられるがこれらに限定されない。架橋カルボシクリルの例にはビシクロ［１，１，１］ペンテニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４０】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキルアルキル」という用語はシクロアルキル部分で置換されたアルキル部分を意味する。シクロアルキルアルキルの例には例えば、限定されないが、シクロプロピルメチルなどの５員又は６員のシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルが挙げられる。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「シアノ」という用語は−ＣＮを指す。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語はフッ素（又はフルオロ）、塩素（又はクロロ）、臭素（又はブロモ）及びヨウ素（又はヨード）から選択される原子を指す。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」という用語は１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「ハロアルコキシ」又は「ハロアルコキシル」という用語は１個以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシル基を指す。
【００４５】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、その炭素原子のうちの少なくとも１個がＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されているアルキルを指す。このヘテロアルキルは炭素ラジカルであってもヘテロ原子ラジカルであってもよく（すなわち、ヘテロ原子がこのラジカルの中央に存在しても末端に存在してもよく）、場合によっては本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい。「ヘテロアルキル」という用語はアルコキシラジカル及びヘテロアルコキシラジカルを包含する。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、その炭素原子のうちの少なくとも１個がＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されているアルケニルを指す。このヘテロアルケニルは炭素ラジカルであってもヘテロ原子ラジカルであってもよく（すなわち、ヘテロ原子がこのラジカルの中央に存在しても末端に存在してもよく）、場合によっては本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、その炭素原子のうちの少なくとも１個がＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されているアルキニルを指す。このヘテロアルキニルは炭素ラジカルであってもヘテロ原子ラジカルであってもよく（すなわち、ヘテロ原子がこのラジカルの中央に存在しても末端に存在してもよく）、場合によっては本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は窒素、酸素、又は硫黄を指し、且つ、あらゆる酸化型の窒素又は硫黄、及びあらゆる四級化型の塩基窒素を含む。
【００４９】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、別の用語の一部として使用されるにしても独立して使用されるにしても、炭素原子に加えて１個以上のヘテロ原子を有するアリール基のことを指す。ヘテロアリールの例にはチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、及びプテリジニルが挙げられるがこれらに限定されない。このヘテロアリールには１つ以上のアリール環、脂環式環、又はヘテロシクリル環にヘテロ芳香族環が融合している基であって、そのラジカル又は結合部位がそのヘテロ芳香族環上に存在している基も含まれる。非限定的な例にはインドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。幾つかの実施形態では「５〜１０員のヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環のことを指す。ある特定の実施形態では「５〜１２員のヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式ヘテロアリール環のことを指す。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、１個以上の環原子が酸素、硫黄、窒素、リン等から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である飽和又は不飽和カルボシクリル基を指し、１個以上の環原子が場合によっては１つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい。幾つかの実施形態ではこのヘテロシクリルは飽和ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態ではこのヘテロシクリルはその環系の中に１つ以上の二重結合を有する部分不飽和ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態ではこのヘテロシクリルはあらゆる酸化型の炭素、窒素又は硫黄、及びあらゆる四級化型の塩基窒素を含有してよい。「ヘテロシクリル」にはヘテロシクリルラジカルが飽和、部分不飽和、又は完全不飽和（すなわち芳香族）炭素環又は複素環と融合しているラジカルも含まれる。このヘテロシクリルラジカルは可能であれば炭素結合していても窒素結合していてもよい。幾つかの実施形態ではこの複素環は炭素結合している。幾つかの実施形態ではこの複素環は窒素結合している。例えば、ピロールに由来する基はピロール−１−イル（窒素結合）又はピロール−３−イル（炭素結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基はイミダゾール−１−イル（窒素結合）又はイミダゾール−３−イル（炭素結合）であってよい。
【００５１】
幾つかの実施形態では「３〜１２員のヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和又は部分不飽和単環式又は多環式複素環系のことを指す。融合環系、スピロ環系、及び架橋環系もこの定義の範囲内に含まれる。単環式ヘテロシクリルの例にはオキセタニル、１，１−ジオキソチエタニルピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノイル、ピリミドニル、ピリダゾニル、ピロリジニル、トリアジノニル等が挙げられるがこれらに限定されない。融合ヘテロシクリルの例にはキノリニル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キノリジニル基、キナゾリニル基、アザインドリジニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、プリニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、カルバゾリル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェナントリジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル基、［１，２，３］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル基等のフェニル融合環又はピリジニル融合環が挙げられるがこれらに限定されない。スピロヘテロシクリルの例にはスピロピラニル、スピロオキサジニル等が挙げられるがこれらに限定されない。架橋ヘテロシクリルの例にはモルファニル、ヘキサメチレンテトラミニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５２】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語はヘテロアリール部分で置換されたアルキル部分を意味する。ヘテロアリールアルキルの例には、限定されないが、オキサゾリルメチル、ピリジルエチル等の５員又は６員のヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルが挙げられる。
【００５３】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語はヘテロシクリル部分で置換されたアルキル部分を意味する。ヘテロシクリルアルキルラジカルの例には、限定されないが、テトラヒドロピラニルメチルなどの５員又は６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜３アルキルが挙げられる。
【００５４】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を指す。
【００５５】
本明細書において使用される場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２基を指す。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「部分不飽和」という用語は少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含むラジカルを指す。「部分不飽和」という用語には複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、芳香族（すなわち完全不飽和）部分を包含することは意図されていない。
【００５７】
本明細書において使用される場合、「置換される」という用語は、「場合によっては」という用語が先導するにしても先導しないにしても、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置き換えられることを意味する。「置換」又は「で置換されている」には置換される原子に許された価数にこのような置換が従い、この置換によって安定又は化学的に実現可能な化合物、例えば転位、環化、脱離等による自然発生的に変質を起こすことがない化合物が生じるという暗黙の条件が含まれることが理解される。別段の指示がない限り、「場合によっては置換されていてもよい」基はその基の置換可能な各位置に適切な置換基を有していてよく、特定の基から選択される１つより多くの置換基によっていずれかの所与の構造の１か所より多くの位置で置換が行われるときには置換基が各位置で同じでも異なっていてもよい。当業者は置換基自体が適切な場合に置換され得ることを理解する。具体的に「非置換」と記述されていない限り、本明細書における化学部分への言及は置換された変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基又は部分への言及は置換変異体と非置換変異体を暗に含む。
【００５８】
置換基への結合が環の中の２個の原子を接続する結合を横切って示されているとき、そのような置換基はその環の中のいずれの原子に結合していてもよい。置換基が所与の式の化合物の残りの部分に結合しているときのその結合に介在する原子が示されることなくこのような置換基が提示されているとき、そのような置換基はそのような式の中のどの原子を経て結合していてもよい。置換基及び／又は可変要素を組み合わせることが許されるが、それはそのような組合せが安定な化合物を生ずる場合にのみ許される。
【００５９】
ある化合物のいずれかの構成要素又は式の中でいずれかの可変要素（例えばＲｉ）が１つよりも多く存在するとき、それぞれの可変要素の定義は他の全ての可変要素の定義から独立している。したがって、例えば、基が０〜２個のＲｉ部分で置換されることが示されている場合、その基は場合によっては最大で２個のＲｉ部分で置換されてよく、且つ、それぞれのＲｉは独立してＲｉの定義から選択される。また、置換基及び／又は可変要素を組み合わせることが許されるが、それはそのような組合せが安定な化合物を生ずる場合にのみ許される。
【００６０】
化合物
本開示は式（Ｉ）の新規化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩、前記化合物を作製するための合成方法、前記化合物を含有する医薬組成物、及び本開示の化合物の様々な使用を提示する。
【００６１】
１つの態様では本開示は式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2022501338.tif 000003
又は薬学的に許容可能なその塩を提示する
（式中
ＧはＣ（Ｒ５）又はＮであり、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＢはＣＨ又はＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、Ｘ６とＸ７がそれぞれＣＨではないこと、又はＮではないことを条件としてそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり、
ＥはＯ、ＮＨ、又はＳであり、
ＬはＯ、Ｓ、及びＮ（Ｒ６）からなる群より選択され、
Ｒ１はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、及びＯ（Ｒ９）からなる群より独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びハロアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ２はアルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及び飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ６は水素又はアルキルであり、又は
ＬがＮ（Ｒ６）であるときにＲ２及びＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリル環は場合によってはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は水素、ハロゲン、及びシアノからなる群より選択され、
Ｒ７及びＲ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アシル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは場合によってはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルキルアミノ、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、並びに場合によってはアルキル、アリール、及びヘテロアリールによって置換されていてもよい飽和及び部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、又は
Ｒ７及びＲ８はそれらに結合している原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮＲ１２から選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は場合によってはオキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ９はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及び飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アシル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１０及びＲ１１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは場合によってはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、又は
Ｒ１０及びＲ１１はそれらに結合している原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮＲ１２から選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は場合によってはオキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１２は水素、アルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは場合によってはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、飽和及び部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、
ｎが０、１、又は２である）。
【００６２】
幾つかの実施形態では本開示の化合物の式は
【化３】
2022501338.tif 000004
であり、式中、Ｇ、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、Ｅ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記のように定義される。
【００６３】
幾つかの実施形態ではＸ１はＣＨである。
【００６４】
幾つかの実施形態ではＸ１はＮである。
【００６５】
幾つかの実施形態ではＸ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの１つがＮである。
【００６６】
幾つかの実施形態ではＸ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの２つがＮである。
【００６７】
幾つかの実施形態ではＸ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの３つがＮである。
【００６８】
幾つかの実施形態ではＸ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５がＮである。
【００６９】
幾つかの実施形態ではＸ６はＮであり、Ｘ７はＣＨである。
【００７０】
幾つかの実施形態ではＸ６はＣＨであり、Ｘ７はＮである。
【００７１】
幾つかの実施形態ではＧはＮである。
【００７２】
幾つかの実施形態ではＡはＣＨである。
【００７３】
幾つかの実施形態ではＡはＮである。
【００７４】
幾つかの実施形態ではＢはＣＨである。
【００７５】
幾つかの実施形態ではＢはＮである。
【００７６】
幾つかの実施形態ではＥはＯである。
【００７７】
幾つかの実施形態ではＬはＮ（Ｒ６）である。
【００７８】
幾つかの実施形態ではＬはＯである。
【００７９】
幾つかの実施形態ではＲ１は水素、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｏ（Ｒ９）、又は場合によってはアシルによって置換されていてもよい飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルから選択される。
【００８０】
幾つかの実施形態ではＲ１はＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ水素、アルキル、アシル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アシルシクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルキルアミノ、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、並びに場合によってはアルキル、アリール、及びヘテロアリールによって置換されていてもよい飽和及び部分不飽和ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【００８１】
幾つかの実施形態ではＲ１はＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキルによって置換されている飽和又は部分不飽和シクロアルキルである。
【００８２】
幾つかの実施形態ではＲ１はＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルである。
【００８３】
幾つかの実施形態ではＲ１はＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキルアミノによって置換されているアシル、又はアルキルによって置換されている飽和及び部分不飽和ヘテロシクリルである。
【００８４】
幾つかの実施形態ではＲ１はＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンカルボニル又は（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−アクリロイルである。
【００８５】
幾つかの実施形態ではＲ１はＯ（Ｒ９）であり、Ｒ９はアルキル、アシル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、及びアルコキシルからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【００８６】
幾つかの実施形態ではＲ１はＯ（Ｒ９）であり、Ｒ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、３〜６員の飽和又は部分不飽和シクロアルキル、３〜６員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アシル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、又はアルコキシルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【００８７】
幾つかの実施形態ではＲ１はＯ（Ｒ９）であり、Ｒ９は場合によっては１つ以上のフルオロ又はメチルによってそれぞれ置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、ピペラジニルカルボニル、シクロプロピル、又はテトラヒドロフラニルから選択される。
【００８８】
幾つかの実施形態ではＲ１は場合によってはアシルによって置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態ではＲ１はアクリロイルによって置換されている部分不飽和ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態ではＲ１はアクリロイルによって置換されているテトラヒドロピリジルである。
【００８９】
幾つかの実施形態ではＬはＮ（Ｒ６）であり、Ｒ２及びＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリル環は場合によってはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【００９０】
幾つかの実施形態ではＬはＮ（Ｒ６）であり、Ｒ２及びＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜９員の飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記４〜９員の飽和ヘテロシクリル環は場合によってはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【００９１】
幾つかの実施形態では「Ｒ２及びＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒になって４〜９員の飽和ヘテロシクリル環を形成する」という言葉はＲ２及びＲ６に結合している窒素原子と共にそれらから４〜９員の単環式複素環が形成されることを指す。ある特定の実施形態ではこのような言葉はＲ２及びＲ６に結合している窒素原子と共にそれらから４〜９員のスピロ環が形成されることを指す。ある特定の実施形態ではそのような言葉はＲ２及びＲ６に結合している窒素原子と共にそれらから４〜９員の融合環が形成されることを指す。
【００９２】
幾つかの実施形態ではＬはＮ（Ｒ６）であり、Ｒ２及びＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒になって：
【化４】
2022501338.tif 000005
を形成し、これらのうちのいずれもそれぞれ場合によってはハロゲン、アルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、ｐが１、２、又は３であり、ｑが１、２、又は３である。
【００９３】
ある特定の実施形態ではｐは１又は２である。
【００９４】
ある特定の実施形態ではｐは１である。
【００９５】
ある特定の実施形態ではｐは２である。
【００９６】
ある特定の実施形態ではｑは１又は２である。
【００９７】
ある特定の実施形態ではｑは１である。
【００９８】
ある特定の実施形態ではｑは２である。
【００９９】
幾つかの実施形態ではＲ２及びＲ６に結合している窒素原子と共にそれらによって形成される前記ヘテロシクリル環はフルオロ、メチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、又はジメチルアミノから選択される１つ以上の基で置換されている。ある特定の実施形態では前記ヘテロシクリル環は１つ以上のフルオロ基で置換されている。ある特定の実施形態では前記ヘテロシクリル環は１つ以上のメチル基で置換されている。ある特定の実施形態では前記ヘテロシクリル環は１つ以上の２−フルオロエチルで置換されている。ある特定の実施形態では前記ヘテロシクリル環は１つ以上の２，２−ジフルオロエチルで置換されている。ある特定の実施形態では前記ヘテロシクリル環は１つ以上のシクロプロピルで置換されている。ある特定の実施形態では前記ヘテロシクリル環は１つ以上のジメチルアミノで置換されている。ある特定の実施形態では前記ヘテロシクリル環はフルオロ及びメチルで置換されている。
【０１００】
幾つかの実施形態ではＬはＯであり、Ｒ２は飽和又は部分不飽和シクロアルキル及び飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルから選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【０１０１】
幾つかの実施形態ではＬはＯであり、Ｒ２はＣ４〜６飽和シクロアルキル又は５〜６員の飽和ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ４〜６飽和シクロアルキル及び５〜６員の飽和ヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【０１０２】
幾つかの実施形態ではＬはＯであり、Ｒ２は場合によってはハロゲン、アルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によってそれぞれ置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、又はピペリジニルから選択される。
【０１０３】
幾つかの実施形態ではＲ２は場合によってはメチル、フルオロ、シクロプロピル及びジメチルアミノから選択される基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。ある特定の実施形態ではＲ２は１つ以上のメチル基で置換されている。ある特定の実施形態ではＲ２は１つ以上のフルオロ基で置換されている。ある特定の実施形態ではＲ２は１つ以上のシクロプロピル基で置換されている。ある特定の実施形態ではＲ２は１つ以上のジメチルアミノ基で置換されている。ある特定の実施形態ではＲ２は１つ以上のメチル基及び１つ以上のフルオロ基で置換されている。
【０１０４】
幾つかの実施形態ではＲ３はハロゲンである。
【０１０５】
ある特定の実施形態ではＲ３はクロロである。
【０１０６】
幾つかの実施形態ではＲ３はＣ１〜６アルキルである。
【０１０７】
ある特定の実施形態ではＲ３はメチルである。
【０１０８】
幾つかの実施形態ではＲ４は水素である。
【０１０９】
その他の態様では本開示は式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、又は（ＩＶｆ）の化合物：
【化５】
2022501338.tif 000006
又は薬学的に許容可能なその塩を提示し、Ｇ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記のように定義される。
【０１１０】
幾つかの実施形態ではＬはＮ（Ｒ６）であり、Ｒ１はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、及びＯ（Ｒ９）からなる群より選択され、Ｒ２及びＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜９員の飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記４〜９員の飽和ヘテロシクリル環は場合によってはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【０１１１】
ある特定の実施形態ではＬはＮ（Ｒ６）であり、Ｒ１はＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ２及びＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜９員の飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記４〜９員の飽和ヘテロシクリル環は場合によってはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。ある特定の実施形態ではＲ７は水素であり、Ｒ８はアルキルによって置換されている飽和又は部分不飽和シクロアルキルである。ある特定の実施形態ではＲ７は水素であり、Ｒ８は４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルである。
【０１１２】
ある特定の実施形態ではＬはＮ（Ｒ６）であり、Ｒ１はＯ（Ｒ９）であり、Ｒ９はＣ１〜６アルキル、３〜６員の飽和又は部分不飽和シクロアルキル、３〜６員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、又はアルコキシルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、Ｒ２及びＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜９員の飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記４〜９員の飽和ヘテロシクリル環は場合によってはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【０１１３】
ある特定の実施形態ではＬはＮ（Ｒ６）であり、Ｒ１はＯ（Ｒ９）であり、Ｒ９は場合によっては１つ以上のフルオロによってそれぞれ置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、又はテトラヒドロフラニルから選択され、Ｒ２及びＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒になって場合によってはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜９員の飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記４〜９員の飽和ヘテロシクリル環は場合によってはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、飽和及び部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【０１１４】
幾つかの実施形態ではＬはＯであり、Ｒ２は飽和又は部分不飽和シクロアルキル及び飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルから選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【０１１５】
幾つかの実施形態ではＬはＯであり、Ｒ２はＣ４〜６飽和シクロアルキル又は５〜６員の飽和ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ４〜６飽和シクロアルキル及び５〜６員の飽和ヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【０１１６】
幾つかの実施形態ではＬはＯであり、Ｒ２は場合によってはハロゲン、アルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によってそれぞれ置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、又はピペリジニルから選択される。
【０１１７】
その他の態様では本開示は式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、又は（Ｖｆ）の化合物：
【化６】
2022501338.tif 000007
又は薬学的に許容可能なその塩を提示し、Ｇ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記のように定義される。
【０１１８】
幾つかの実施形態ではＲ１はＯ（Ｒ９）であり、Ｒ９はＣ１〜６アルキル、３〜６員の飽和又は部分不飽和シクロアルキル、３〜６員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、又はアルコキシルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、ＬはＯであり、Ｒ２は飽和又は部分不飽和シクロアルキル及び飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルから選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【０１１９】
ある特定の実施形態ではＲ１はＯ（Ｒ９）であり、Ｒ９はＣ１〜６アルキルであり、ＬはＯであり、Ｒ２はＣ４〜６飽和シクロアルキル又は５〜６員の飽和ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ４〜６飽和シクロアルキル及び５〜６員の飽和ヘテロシクリルは場合によってはハロゲン、アルキル、飽和又は部分不飽和シクロアルキル、及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【０１２０】
その他の態様では本開示は、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−モルホリノキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）シクロブトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−エトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（ジフルオロメトキシ）−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
シス−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
トランス−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）キナゾリン−５−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−シクロプロポキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−シクロプロポキシ−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−イソプロポキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−イソプロポキシ−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−シクロプロポキシ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−シクロプロポキシ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチル−ｄ３）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（５−メチル−８−オキサ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（４−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−メトキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（メトキシ−ｄ３）−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（メトキシ−ｄ３）−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（６−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（４−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（３−メチル−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（２−シクロプロピル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−（メチル−ｄ３）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチル−ｄ３）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（１−シクロプロピル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１−（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１−（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１−（４−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル  ２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−３−シアノ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−エトキシキナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−３−シアノ−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キノリン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−３−シアノ−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−エトキシキナゾリン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド、及び
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を提示する。
【０１２１】
本開示の例となる化合物を以下の表１に示す。
【表１】
2022501338.tif 000008
2022501338.tif 000009
2022501338.tif 000010
2022501338.tif 000011
2022501338.tif 000012
2022501338.tif 000013
2022501338.tif 000014
2022501338.tif 000015
2022501338.tif 000016
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2022501338.tif 000018
2022501338.tif 000019
2022501338.tif 000020
2022501338.tif 000021
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2022501338.tif 000023
2022501338.tif 000024
2022501338.tif 000025
2022501338.tif 000026
2022501338.tif 000027
2022501338.tif 000028
2022501338.tif 000029
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2022501338.tif 000031
2022501338.tif 000032
2022501338.tif 000033
2022501338.tif 000034
2022501338.tif 000035
2022501338.tif 000036
【０１２２】
一般式及び具体的な化合物の両方を参照して本明細書において提示された前記化合物を説明する。加えて、本開示の化合物は多種多様な形態又は誘導体として存在してよく、全てが本開示の範囲内にある。これらには例えば互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、塩、プロドラッグ、溶媒和物、様々な結晶形又はポリモルフ、及び活性代謝物が含まれる。
【０１２３】
本開示の前記化合物は１つ以上の不斉中心を含む場合があり、したがって様々な立体異性体として、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーとして存在し得る。したがって、本発明の化合物及びそれらの組成物は単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体の形態であってよく、又は立体異性体の混合物の形態であってよい。ある特定の実施形態では本開示の化合物は光学純度の高い化合物である。ある特定の実施形態ではエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が提示される。
【０１２４】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である１種類の化合物の２つの立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像ではない一対の光学異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物理的特性、例えば融点、沸点、分光特性、及び反応性を有する。
【０１２５】
さらに、ある特定の化合物は本明細書に記載されるように１つ以上の二重結合を有する場合があり、別段の指示がない限りＺ異性体又はＥ異性体のどちらかとして存在し得る。本開示は実質的に他の異性体を含まない単一の異性体としての前記化合物、及び代わりに様々な異性体の混合物、例えばエナンチオマーのラセミ混合物としての前記化合物をさらに包含する。本開示は上述の化合物自体に加えて１つ以上の化合物を含んでなる組成物も包含する。
【０１２６】
本明細書において使用される場合、「異性体」という用語はあらゆる幾何異性体及び立体異性体を包含する。例えば、「異性体」はシス異性体及びトランス異性体、Ｅ異性体及びＺ異性体、Ｒエナンチオマー及びＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を本発明の範囲内に収まるものとして包含する。例えば、幾つかの実施形態では１種類の立体異性体が、１種類以上の対応する立体異性体を実質的に含まずに提供される場合があり、その立体異性体を「立体化学的に濃縮されている」と呼ぶ場合もある。
【０１２７】
特定のエナンチオマーが好ましい場合、幾つかの実施形態ではその特定のエナンチオマーが、反対のエナンチオマーを実質的に含まずに提供される場合があり、そのエナンチオマーを「光学的に濃縮されている」と呼ぶ場合もある。「光学的に濃縮されている」は、本明細書において使用される場合、その化合物が顕著に高い割合の１つのエナンチオマーから構成されていることを意味する。ある特定の実施形態ではその化合物は少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーから構成されている。他の実施形態ではその化合物は少なくとも約９５重量％、約９８重量％、又は約９９重量％の好ましいエナンチオマーから構成されている。好ましいエナンチオマーはラセミ混合物からキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成と結晶化を含む当業者が知るいずれかの方法によって単離されてもよく、又は不斉合成によって調製されてもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら著、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、ニューヨーク、１９８１年）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ誌、第３３巻：２７２５頁（１９７７年）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．著、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ社、ニューヨーク、１９６２年）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．著、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、ノーターデイム、インディアナ州、１９７２年）を参照されたい。
【０１２８】
本開示の前記化合物は異なる型の互変異性として存在する場合もあり、全てのそのような形態は本開示の範囲内に包含される。「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁のために相互に転換可能である、異なるエネルギーを持つ構造異性体のことを指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）にはプロトン移動を介した相互転換、例えばケト−エノール異性化、アミド−イミド酸異性化、ラクタム−ラクチム異性化、イミン−エナミン異性化、及び１つのプロトンが複素環系の２か所以上の位置を占めている環化体（例えば、１Ｈ−イミダゾール及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−イソインドール及び２Ｈ−イソインドール、及び１Ｈ−ピラゾール及び２Ｈ−ピラゾール）が内包される。原子価異性体には結合性電子のうちの幾つかの転位による相互転換が内包される。互変異性体は平衡状態にあるか適切な置換により１つの型に立体的に固定されてもよい。名称又は構造により１つの特定の互変異性型として識別される本開示の化合物は別途指定がない限り他の互変異性型を含むことが意図されている。
【０１２９】
本開示の前記化合物はプロドラッグ、活性代謝誘導体（活性代謝物）、活性中間生成物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩も含む。
【０１３０】
本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で代謝されると、又は加溶媒分解により変換されると所望の活性化合物を生じる化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩のことを指す。プロドラッグにはこの活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和化合物、又は水和物が含まれるがこれらに限定されない。典型的にはこのプロドラッグは不活性であるか、又はこの活性化合物よりも低活性であるが、取り扱い、投与、及び／又は代謝特性の点で１つ以上の利点がプロドラッグにより提供される場合がある。例えば、幾つかのプロドラッグがこの活性化合物のエステルであり、代謝分解中にエステル基が切断されて活性薬物が生じる。また、幾つかのプロドラッグは酵素による活性化を受けて前記活性化合物を、又はさらに化学反応を受けて前記活性化合物を生じる化合物を生じる。プロドラッグは単一のステップでプロドラック型から活性型に移行する場合があり、又は自体が活性を有する、若しくは不活性である１種類以上の中間生成物型を有する場合もある。プロドラッグの調製と使用は、両方とも全体が参照により援用されるＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ著、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ第１４巻、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ、Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年内において考察されている。
【０１３１】
本明細書において使用される場合、「代謝物」という用語、例えば、活性代謝物は上記のプロドラッグと重複する。したがって、このような代謝物は薬理学的活性化合物であるか、又は対象の体の中の代謝過程により生じる誘導体である薬理学的活性化合物にさらに代謝される化合物である。例えば、このような代謝物は投与された化合物又は塩又はプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等により生じることがある。これらのうち活性代謝物はこのような薬理学的活性誘導体化合物である。プロドラッグについて、プロドラッグ化合物は一般的に不活性であるか、又は代謝産物よりも低活性である。活性代謝物について、親化合物は活性化合物であっても不活性プロドラッグであってもよい。
【０１３２】
プロドラッグ及び活性代謝物は当技術分野において公知の日常的技法を用いて特定可能である。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９７，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４０：２０１１−２０１６、Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８６：７５６−７５７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ３４：  ２２０−２３０、Ｗｅｒｍｕｔｈ，上掲を参照されたい。
【０１３３】
本明細書において使用される場合、「活性中間生成物」という用語は合成過程中の中間生成物化合物であって、最終的な合成化合物と同じ、又は基本的に同じ生物活性を示すものを指す。
【０１３４】
本開示の化合物は薬学的に許容可能な塩として、又は薬学的に許容可能な塩の形態で製剤可能である。異なる指示がない限り、本明細書において提示される化合物にはそのような化合物の薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【０１３５】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、製剤の他の構成成分とその物質又は組成物が、及び／又はそれを用いて治療されている対象とその物質又は組成物が化学的及び／又は毒物学的に適合することを示している。
【０１３６】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、別段の指示がない限り、その特定の化合物の遊離酸及び遊離塩基の生物学的有効性を保持しており、且つ、生物学上又は他の点で不都合のない塩を包含する。考えられている薬学的に許容可能な塩の形態にはモノ、ビス、トリス、テトラキス等が挙げられるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能な塩はそれらが投与される量及び濃度では無毒である。このような塩の調製によって化合物によるその化合物の生理的効果の発現を妨げることなくその化合物の物理的特徴を変更することで薬理学的利用が容易になる。物理学的特徴の有用な変更には経粘膜投与を容易にするための融点の低下、より高い濃度での薬品の投与を容易にするための溶解性の上昇が含まれる。
【０１３７】
薬学的に許容可能な塩には酸付加塩、例えば硫酸、塩化物、塩酸、フマル酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、及びキナ酸を含有する塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩は塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、及びキナ酸などの酸から得ることができる。
【０１３８】
酸性官能基、例えばカルボン酸又はフェノールが存在するとき、薬学的に許容可能な塩には塩基付加塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、及び亜鉛を含有する塩も挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イーストン、ペンシルバニア州、第２巻、１４５７頁、１９９５年、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ著、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ社、ヴァインハイム、ドイツ、２００２年を参照されたい。適切な対応塩基を使用してこのような塩を調製できる。
【０１３９】
薬学的に許容可能な塩は標準的な技法により調製可能である。例えば、適切な溶媒、例えば適切な酸を含有する水性溶液又は水性アルコール溶液の中に遊離塩基形態の化合物を溶解し、その後でその溶液を蒸発させて単離することが可能である。したがって、その特定の化合物が塩基である場合、当技術分野で利用可能なあらゆる適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、若しくはサリチル酸などの有機酸、又はグルクロン酸若しくはガラクツロン酸などのピラノシド酸、又はクエン酸若しくは酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸などのアミノ酸、又は安息香酸若しくは桂皮酸などの芳香族酸、又はｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸などのスルホン酸、又はそのような酸を用いるこの遊離塩基の処理によって所望の薬学的に許容可能な塩が調製され得る。
【０１４０】
同様に、その特定の化合物が酸である場合、あらゆる適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級、又は第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、又はそのような物を用いるこの遊離酸の処理によって所望の薬学的に許容可能な塩が調製され得る。適切な塩の例となる例にはＬ−グリシン、Ｌ−リシン、及びＬ−アルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級のアミン、及びヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【０１４１】
本開示の前記化合物は非溶媒和物、溶媒和物（例えば水和物）、及び固形物（例えば結晶形又は多形体）として存在する場合があり、本開示は全てのそのような形態を包含することが意図されていることも理解されるものとする。
【０１４２】
本明細書において使用される場合、「溶媒和化合物」又は「溶媒和物」という用語は、化学量論量又は非化学量論量のどちらかの量の溶媒を含有する溶媒付加物を指す。幾つかの化合物は固形結晶状態で溶媒分子を固定されたモル比率で捕捉し、そうして溶媒和化合物を形成する傾向を有する。この溶媒が水である場合に形成される溶媒和化合物は水和物であり、この溶媒がアルコールである場合に形成される溶媒和化合物はアルコラートである。その物質の１分子と１分子以上の水を組み合わせ、その中で水がＨ２Ｏというその分子状態を保持することで水和物が形成される。溶媒和化合物を形成する溶媒の例には水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４３】
本明細書において使用される場合、「結晶形」、「結晶形態」、「多形体」、及び「ポリモルフ」という用語は互換的に使用可能であり、化合物（又はその塩若しくは溶媒和化合物）が異なる結晶充填構造で結晶化可能である結晶構造を意味し、それらの全てが同じ基礎組成を有している。異なる結晶形は異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学及び電気特性、安定性、及び溶解性を有することが通常である。再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、及び他の要因によって１つの結晶形が支配的になる場合がある。前記化合物の結晶ポリモルフは異なる条件下での結晶化により調製可能である。
【０１４４】
本開示には前記化合物中の原子について全ての同位体を包含することも意図されている。原子の同位体は同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を包含する。例えば、別途指定がない限り、本開示の前記化合物中の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素は、限定されないが、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２７Ｉ、及び１３１Ｉなどのそれらの同位体も含むことが意図されている。幾つかの実施形態では水素はプロチウム、ジュウテリウム、及びトリチウムを包含する。幾つかの実施形態では炭素は１２Ｃ及び１３Ｃを包含する。
【０１４５】
前記化合物の合成
本明細書において提示された前記化合物の合成は、薬学的に許容可能なそれらの塩の合成を含み、実施例中の合成スキームにおいて例示される。本明細書において提示された前記化合物は、あらゆる公知の有機合成方法を用いて調製可能であり、且つ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成可能であり、したがってこれらのスキームは単なる例示であり、本明細書において提示された前記化合物を調製するために使用できる他のあり得る方法を制限することを意図するものではない。また、これらのスキーム中の工程はより良好に例示するためのものであり、適切に変更可能である。実施例中のこれらの化合物の実施形態は研究目的、及び可能性として規制当局への提出のために合成された。
【０１４６】
本開示の化合物を調製するための反応は適切な溶媒の中で実施可能であり、有機合成分野の当業者は容易にそれらの溶媒を選択できる。適切な溶媒は、それらの反応が実施される温度、例えば溶媒の凍結温度からその溶媒の沸点までの範囲内にあり得る温度で出発物質（反応物質）、中間生成物、又は生成物と実質的に反応せずにいることができる。１種類の溶媒又は１種類より多くの溶媒の混合物の中で所与の反応を実施できる。当業者は特定の反応工程に応じてその特定の反応工程に適切な溶媒を選択できる。
【０１４７】
本開示の化合物の調製は様々な化学基の保護と脱保護を伴い得る。当業者は保護と脱保護の必要性、及び適切な保護基の選択を容易に決定できる。保護基の化学は、全体を参照により本明細書に援用するＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク（１９９９年）等の中に見ることができる。
【０１４８】
当技術分野において知られているあらゆる適切な方法に従って反応をモニターすることができる。例えば、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光測定法（例えば１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えばＵＶ−可視光）、マススペクトロメトリー、又は液体高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分光測定法（ＬＣＭＳ）、若しくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって生成物の形成をモニターすることができる。当業者は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（全体を参照により本明細書に援用する「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」Ｋａｒｌ  Ｆ．Ｂｌｏｍ，Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．Ｃｏｍｂｓ著、Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．誌、２００４年、第６巻（第６号）、  ８７４〜８８３頁）、及び順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法により化合物を精製できる。
【０１４９】
実施例中の前記化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリー（ＬＣ−ＭＳ）によって特徴解析される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は１０−６（ｐｐｍ）の単位で提示される。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは標準物質（０．０ｐｐｍ）としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用するＶａｒｉａｎ機（４００ＭＨｚ）上でＣＤＣｌ３溶液、ＣＤ３ＯＤ溶液、又はＤＭＳＯ−ｄ６溶液中で記録される（ｐｐｍ単位で報告される）。
【０１５０】
ＭＳ測定は、一連の機器からエレクトロスプレーイオン化法、化学イオン化法、及び電子衝突イオン化法を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０質量分析機又はＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０Ａ  ＭＳＤ又は１９６９Ａ  ＴＯＦ質量分析機を使用して実施される。
【０１５１】
ＴＬＣ測定はＹａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ＨＳＧＦ２５４  シリカゲル又はＡｎｈｕｉ  Ｌｉａｎｇ  Ｃｈｅｎ  Ｇｕｉ  Ｙｕａｎプレートを使用して実施される。ＴＬＣに使用されるシリカゲルプレートは０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍである。ＴＬＣによる生成物の分離及び精製に使用されるシリカゲルプレートは０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。
【０１５２】
カラムクロマトグラフィーはシリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社）上、又はシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社）上で行われた。
【０１５３】
本開示の公知の出発物質は当技術分野の公知の方法を用いて、又は当技術分野の公知の方法に従って合成可能であり、又はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社、Ａｄａｍａｓ−ｂｅｔａ社、ＴＣＩ社、又はＡｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ社などの商業供給業者から購入可能であり、別段の指示がない限りさらに精製することなくこれらの出発物質を使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジオキサン、及び１，１，２，２−テトラクロロエタンは密封瓶（シュアシール・ボトル）に入ったものをＡｌｄｒｉｃｈ社から購入し、受け取ってそのまま使用した。
【０１５４】
別途指定がない限り、本開示の反応は全て窒素又はアルゴンの陽圧下で、又は無水溶媒中で乾燥チューブを使用して行われ、注射器を介して基質と試薬を導入するために反応フラスコにはゴム製の隔膜が付けられていることが典型的であった。ガラス器具はオーブンで乾燥され、且つ／又は加熱乾燥された。
【０１５５】
例示を目的として本開示の化合物並びに重要な中間生成物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。個々の反応工程のより詳細な説明については以下の実施例の項を参照されたい。当業者は本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことを理解する。これらのスキームの中で特定の出発物質及び試薬が示され、且つ、以下で考察されているが、他の出発物質及び試薬に置き換えて様々な誘導体及び／又は反応条件を容易に提示することができる。加えて、以下に記載される方法により調製される化合物の多くは本開示を参照して当業者によく知られている従来の化学を用いてさらに改変可能である。
【０１５６】
一般的合成経路
幾つかの実施形態では本明細書において提示される式（Ｉ）の化合物は適切な酸の存在下で式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
2022501338.tif 000037
（式中、Ｘは脱離基（例えばハロゲン原子）である）の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物（塩から遊離塩基を得ることが望ましいときは遊離塩基であり、その塩は適切な塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムで処理され得る）との反応により調製される場合がある。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＬは、必要であればいずれの官能基も保護されることを除いて本明細書において規定された意味のうちのいずれかを有する。適切な酸は例えばｐＴＳＯＨなどの有機酸である。この反応は適切な温度（例えば、約２０〜１００℃の範囲内の温度）において適切な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールが存在する状態で簡便に実施される。
【０１５７】
ある特定の実施形態では式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘはハロゲン原子である）はどんな溶媒及び酸又は塩基も存在しない状態で式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物と反応させられる場合がある。そのような反応ではハロゲン脱離基Ｘの転移によってその場で酸ＨＸが形成され、その反応の自己触媒が起こる。都合よいことにその反応は適切な不活性有機溶媒、例えばイソプロパノール、ジオキサン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの中で実施される場合がある。この反応に適切な条件は上で説明されている。
【０１５８】
保護基は一般的に問題の基の保護に適切なものとして文献中に記載されている、又は熟練の化学者に知られている基のうちのいずれかより選択されてよく、従来法によって導入されてよい。保護基は問題の保護基の除去に適切なものとして文献中に記載されている、又は熟練の化学者に知られているあらゆる簡便法、例えば分子中の別の部分の基への障害を最小限にして保護基の除去を達成するように選択されている方法により除去されてよい。
【０１５９】
スキーム１は幾つかの式（Ｉａ）のエーテル結合キナゾリン（本開示の式（Ｉ）の化合物中のＲ１がＯ（Ｒ９）であるとき）の合成を示しており、この中でＰＧは適切な保護基（ＭＯＭ等）である。スキーム１によると式（ＩＩａ）の４−クロロ−６−オキシ−キナゾリン（式中、Ｘはクロロである）を上記のような標準的なカップリング条件下で式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の適切なアニリンと反応させて式（Ｂ７）の化合物を提供することができる。このアニリンとの反応後に適切な条件下で、例えばＴＦＡが存在する状態でこの任意の保護基を除去して式（Ｂ８）の化合物を提供することができる。有機溶媒（ＤＭＦ又はアセトン等）の中に適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、ＣＳ２ＣＯ３、又はＣｓ（ＯＨ）２が存在する状態で式（Ｂ８）の化合物のヒドロキシル基を適切なハロゲン化アルキルＲ９−Ｘと結合させて式（Ｉａ）の化合物を提供する。あるいは、Ｒ９−ＯＨが活性化された脱離基、例えばトシレートに転換されている場合、このアルコールをＲ９−Ｘの代わりに使用することができる。さらに別のアプローチでは標準的な光延条件下で、例えばＴＨＦ中にＤＩＡＤ／ＰＰｈ３が存在する状態で式（Ｂ８）の化合物のヒドロキシル基をアルコールＲ９−ＯＨと結合させて式（Ｉａ）の化合物を提供することができる。
【化８】
2022501338.tif 000038
【０１６０】
幾つかの実施形態では式（ＩＩ）の化合物は従来法によって得られる場合もある。スキーム２は式（ＩＩ）の化合物の合成を示している。スキーム２に示されるように、Ｒ１、Ｒ２、及びＬが必要であればいずれの官能基も保護されることを除いて本明細書において規定された意味のうちのいずれかを有している式（Ａ９）の化合物を塩化チオニル、塩化ホスホリル、又は四塩化炭素とトリフェニルホスフィンの混合物などのハロゲン化剤と反応させてよく、その後で存在するどの保護基も従来の手段により除去される。この反応は有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が存在する状態で適切な不活性溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で簡便に実施される。この反応は例えば０〜１５０℃の範囲内の温度で、好ましくはその反応溶媒の還流温度又はその近くの温度で簡便に実施される。
【化９】
2022501338.tif 000039
【０１６１】
工程１
式（Ａ６）の出発物質は市販されており、又は従来の方法を用いて、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５２，１７，１６４−１７６及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１８２３−１８３５に記載されるように調製できる。
適切な塩基の存在下で適切なアミノ保護基、例えばＳＥＭを使用して式（Ａ６）の出発物質を保護した。
【０１６２】
工程２
この反応は適切な塩基の存在下で簡便に実施される。適切な塩基は本明細書に記載される通りであり、例えばハロゲン化ナトリウムである。この反応は適切な不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で簡便に実施される。スキーム１はＬがＯである式ＩＩの化合物の調製に特に適切である。
【０１６３】
工程３
適切な条件下で、例えばＳＥＭ脱保護のためにＴＦＡが存在する状態で式（Ａ９）の化合物中の任意の保護基を除去することができる。
【０１６４】
幾つかの実施形態ではスキーム３に示されている方法に従ってスキーム１での使用に適切な式（ＩＩＩａ）の化合物を調製することができる。適切にジクロロ置換されたピリミジンをＥｔＯＨ中でＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏと反応させてヒドラジニルピリミジン中間生成物を提供することができる。この中間生成物の７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンへの変換は高い温度、例えば９０℃でＨＣ（ＯＭｅ）３を用いる処理により達成可能である。６０℃のＭｅＣＮの中にＣＳ２ＣＯ３が存在する状態で場合によっては置換していてもよい７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンとフェノールを反応させる。Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌなどの標準的な還元方法を用いて４−（ニトロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンのニトロ基を還元して式（ＩＩＩａ）の所望のアニリン化合物にすることができる。
【０１６５】
これまで、本出願と同じ出願者に帰属し、且つ、本発明を開示している国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１０６０９８号明細書のスキーム３に示されているように、ＨＣ（ＯＭｅ）３を使用する前記ヒドラジニルピリミジン中間生成物の環化反応により７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンが生ずると考えられた。しかしながら、本発明者らは驚くべきことに上述の環化反応により実際には７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの代わりにこの環化反応の間に突然起こる転位の結果として７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンが生じることを見出した（以下のスキーム３を参照されたい）。
【化１０】
2022501338.tif 000040
【０１６６】
具体的には、この場合、スキーム３に示されるように化合物ａはプロトン化されてアンモニウム塩を生成すると考えられており、それにより開環が助長されてニトリリウム塩ｃと共鳴状態にあるイミニウム塩ｂが生じる。その後、水素移動の結果としてトリアゾール連結ビニルイミニウム塩ｄが形成される。このトリアゾール環の別の窒素原子での分子内求核攻撃による再環化によってｆの脱プロトン化の後に［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンｇが単離される。この観察される転位の推進力は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン環系がその異性体、すなわち［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンよりも熱力学的に安定であるという事実によっている。
【０１６７】
この予期せぬ突然の転位は式（ＩＩＩａ）の中間生成物の単結晶の成長とその特徴解析により確認され、それにより正しい化学構造が正確に指摘された（図１参照）。国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１０６０９８号明細書のスキーム３に例示されているようなＨＣ（ＯＭｅ）３との前記ヒドラジニルピリミジン中間生成物の反応により必ず７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンが生じることも確認されており、したがって以降の工程で得られる全ての化合物は本開示において修正されているように［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルの代わりに［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルを含む中間生成物に基づいたものである。
【０１６８】
幾つかの実施形態ではスキーム４に示される方法に従って式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【化１１】
2022501338.tif 000041
【０１６９】
工程１
式（Ｃ１）の出発物質は市販されており、又は従来の方法を用いて、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５２，１７，１６４−１７６に記載されるように調製できる。ＴＨＦ又はメタノールなどの溶媒中の適切な還元剤、例えば、Ｐｄ／ＣとＨ２を使用して式（Ｃ１）の化合物の選択的還元が実施された。
【０１７０】
工程２
この式（Ｃ２）の化合物のＤＭＦ−ＤＭＡとの反応を適切な溶媒（ＴＨＦ等）中で例えば５０〜１００℃の範囲内の温度において実施して式（Ｃ３）の化合物を得ることができる。
【０１７１】
工程３
酸（ＡｃＯＨ、ｐＴＳＯＨ等）の存在下、５０〜１２０℃の温度で式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物を使用してキナゾリン閉環反応を実施した。
【０１７２】
化合物の使用
一態様では本開示は式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なそれらの塩であって、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ、とりわけＨＥＲ２に対して高い阻害活性を示すものを提示する。
【０１７３】
本明細書において使用される場合、「Ｉ型受容体チロシンキナーゼに対する阻害活性」という用語は、式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なその塩の存在に対する直接的又は間接的応答としての、式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なその塩が存在しない状態でのＩ型受容体チロシンキナーゼの活性と比較したＩ型受容体チロシンキナーゼの活性の低下のことを指す。このような活性の低下はＩ型受容体チロシンキナーゼとの式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なその塩の直接的相互作用、又は後にＩ型受容体チロシンキナーゼの活性に影響する１つ以上の他の因子との式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なその塩の相互作用に起因し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なその塩はＩ型受容体チロシンキナーゼに直接的に結合することにより、別の因子に（直接的又は間接的に）Ｉ型受容体チロシンキナーゼ活性を低下させることにより、又は細胞若しくは生物の中に存在するＩ型受容体チロシンキナーゼの量を（直接的又は間接的に）低下させることによりこのＩ型受容体チロシンキナーゼの活性を低下させ得る。
【０１７４】
幾つかの実施形態では本開示の化合物は他のＩ型受容体チロシンキナーゼ、例えば野生型ＥＧＦＲ（ｗｔ−ＥＧＦＲ）よりもＨＥＲ２に対して選択的な阻害剤である。
【０１７５】
本明細書において使用される場合、「ＨＥＲ２の選択的阻害剤」又は「ＨＥＲ２を選択的に阻害する」という用語は、提示された化合物が本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイ（例えば、生化学的アッセイ又は細胞アッセイ）において他のＩ型受容体チロシンキナーゼ、例えばｗｔ−ＥＧＦＲよりもＨＥＲ２を阻害することを意味する。幾つかの実施形態では「ＥＧＦＲよりもＨＥＲ２に対する選択的阻害剤」又は「ＥＧＦＲよりもＨＥＲ２を選択的に阻害する」という用語は、提示された化合物が本明細書に記載されるアッセイにより測定される場合にＨＥＲ２に対するＩＣ５０よりも少なくとも１０倍高い、少なくとも２０倍高い、少なくとも３０倍高い、少なくとも４０倍高い、少なくとも５０倍高い、少なくとも６０倍高い、少なくとも７０倍高い、少なくとも８０倍高い、少なくとも９０倍高い、少なくとも１００倍高い、少なくとも２００倍高い、少なくとも３００倍高い、少なくとも４００倍高い、少なくとも５００倍高い、少なくとも６００倍高い、少なくとも７００倍高い、少なくとも８００倍高い、少なくとも９００倍高い、少なくとも１０００倍高い、少なくとも２０００倍高いｗｔ−ＥＧＦＲに対するＩＣ５０を有することを意味する。
【０１７６】
したがって、非常に強力なＨＥＲ２阻害剤であり、且つ、ＥＧＦＲと比べてＨＥＲ２に対する選択性が高い式Ｉの化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なそれらの塩が提示される。このような化合物によってＨＥＲ２の阻害により治療可能な癌、例えばＨＥＲ２を発現又は過剰発現する癌が比較的に選択的に治療され、それによってＥＧＦＲなどの他のキナーゼの阻害に伴う潜在的な副作用が最小限になる。
【０１７７】
幾つかの実施形態では本開示の化合物はＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）の基質でもＡＴＰ結合カセットサブファミリーＧメンバー２（ＡＢＣＧ２又はＢＣＲＰ）の基質でもない。本明細書において使用される場合、「Ｐｇｐ基質」という用語は、所与の化合物がＰｇｐのために腸管腔（腸上皮に分布するＰｇｐの場合）、胆管（肝細胞に分布するＰｇｐの場合）、尿濾過器（腎近位尿細管の細胞に分布するＰｇｐの場合）、毛細管（血液脳関門と血液精巣関門を構成する毛細管内皮細胞に分布するＰｇｐの場合）等へ輸送されやすいことを意味する。本明細書において使用される場合、「ＢＣＲＰ基質」という用語は、所与の化合物の吸収がＢＣＲＰのために腸の頂端膜、血液精巣関門、血液脳関門、並びに造血前駆細胞及び他の幹細胞の細胞膜、とりわけ血液脳関門において阻止されることを意味する。したがって、対象において良好な脳透過性を示し、頭蓋外癌及び転移性癌、例えば脳転移の両方の治療に適用できる化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩が提示される。
【０１７８】
幾つかの実施形態では化合物のＰｇｐ及びＢＣＲＰへの感受性は以下の実施例の項に詳細に説明されているようにそれぞれＭＤＣＫ−ＭＤＲ１  Ｐｇｐ透過性アッセイ及びＣａｃｏ−２  ＢＣＲＰ透過性アッセイによって評価可能である。幾つかの実施形態では本開示の化合物は低いＰｇｐ感受性を示し、ＭＤＣＫ−Ｐｇｐ排出率（ＭＤＣＫ−Ｐｇｐ  ＥＲ）は約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満である。
【０１７９】
幾つかの実施形態では本開示の化合物は、以下の実施例の項に詳細に説明されているマウスＳＯＡ試験によって判定されているようにインビボ脳透過性であり得る。幾つかの実施形態では本開示の化合物は約０．１超、約０．１５超、約０．２超、約０．２５超、約０．３超、約０．３５超、約０．４超、約０．４５超、約０．５超の血液対脳濃度比率Ｋｐを示す。
【０１８０】
したがって、血液脳関門移行を容易にするためのどんな薬剤も必要とせずに血液脳関門を通過することができる式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なそれらの塩が提示される。このような化合物によって転移性癌、例えば脳転移、とりわけ乳癌の脳転移が治療される。
【０１８１】
幾つかの実施形態では本開示の化合物は、以下の実施例の項に詳細に説明されているｈＥＧＲ阻害アッセイによって判定されると低いｈＥＲＧ阻害を示す。幾つかの実施形態では本開示の化合物は約２μＭ超、約３μＭ超、約４μＭ超、約５μＭ超、約６μＭ超、約７μＭ超、約８μＭ超、約９μＭ超、約１０μＭ超のｈＥＲＧ阻害ＩＣ５０を示す。このことは本明細書において提示された前記化合物がインビボで低い心毒性のリスクを有していることを表している。
【０１８２】
Ｉ型受容体チロシンキナーゼに対する阻害活性（場合によっては選択的ＨＥＲ２阻害活性）の結果として、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩は治療、例えば１種類以上のＩ型受容体チロシンキナーゼが少なくとも部分的に介在する癌を含む疾患又は健康状態の治療において有用である。
【０１８３】
本明細書において使用される場合、「癌」という用語は非転移性癌と転移性癌の両方を包含するものとする。この文脈では癌の治療には原発癌と腫瘍転移の両方の治療が含まれる。
【０１８４】
本明細書において使用される場合、「治療」という用語は、疾患の症状のうちの１つ、幾つか、若しくは全てを完全若しくは部分的に除去するため、又はその根底にある病状を正す、若しくは補うためにその疾患に対処することにより有益な、又は所望の臨床成果を達成することという通常の意味を有するものとする。本開示の目的のために有益な、又は所望の臨床成果には、検出可能であるにしても検出不可能であるにしても、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、非悪化）、疾患進行の遅延化又は減速化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は完全）が挙げられるがこれらに限定されない。「治療」はその治療を受けていない場合に予期される生存期間と比較した生存期間の延長を意味する場合もある。治療を必要とする者には既に病気又は障害がある者、並びに病気又は障害になりやすい者、又は病気又は障害が予防されるべき者が含まれる。具体的に異なる指示がない限り、「治療」という用語は予防も包含する。「治療の」及び「治療的に」という用語は同様に解釈されるべきである。
【０１８５】
本明細書において使用される場合、「予防」という用語はその通常の意味を有するものとし、その用語には疾患の発生を予防するための一次予防、及び疾患が既に発生しており、その疾患の激化若しくは悪化、又はその疾患に関連する新しい症状の発生から患者を一時的又は恒久に防護するための二次予防が含まれる。
【０１８６】
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」と同じ意味で使用される。同様に、「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」が本明細書において定義される通りである場合に「治療する（ｔｒｅａｔ）」という用語は「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）を行うこと」と理解され得る。
【０１８７】
幾つかの実施形態では本開示の化合物は抗細胞増殖特性を有しており、この抗細胞増殖特性は本開示の化合物のＩ型受容体チロシンキナーゼ阻害活性から生ずると考えられている。したがって、本開示の化合物はＩ型受容体チロシンキナーゼが単独で、又は部分的に介在する疾患又は症状の治療に有用であることが期待されており、すなわち、これらの化合物はＩ型受容体チロシンキナーゼの阻害が単独で、又は部分的に介在する抗細胞増殖効果を生じさせるために使用される場合がある。幾つかの実施形態では抗細胞増殖効果を加えることにより治療されるこのような疾患又は症状はＩ型受容体チロシンキナーゼに感受性の乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、及び卵巣癌を含むがこれらに限定されない癌、又は乾癬などの他の細胞増殖性疾患である。
【０１８８】
したがって、１つの態様では治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が提示される。
【０１８９】
幾つかの実施形態では医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なその塩が提示される。
【０１９０】
幾つかの実施形態ではＩ型受容体チロシンキナーゼが単独で、又は部分的に介在する疾患又は症状の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なその塩が提示される。
【０１９１】
幾つかの実施形態ではＩ型受容体チロシンキナーゼ関連性疾患又は症状の治療のための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なその塩が提示される。
【０１９２】
幾つかの実施形態ではＨＥＲ２関連性疾患又は症状の治療用医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なその塩が提示される。
【０１９３】
幾つかの実施形態では癌の治療のための医薬品の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ’）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、若しくは式（Ｖｆ）の化合物）又は薬学的に許容可能なその塩が提示される。
【０１９４】
医薬組成物
本開示は本開示の１種類以上の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物を提示する。幾つかの実施形態ではこの医薬組成物は１種類以上の本開示の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０１９５】
「医薬組成物」は、本明細書において使用される場合、対象への投与に適切な形状で本開示の化合物を含有する製剤である。幾つかの実施形態ではこの医薬組成物はバルク剤形又は単位剤形である。この単位剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、サシェ剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてのエアロゾル剤又は液体媒体中のエアロゾル剤）、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、外用水薬、ゲル剤、パッチ剤、吸入剤、又は坐剤を含む様々な形状のうちのいずれかである。単位用量組成物の中の有効成分（例えば、本開示の化合物、又はその塩、水和物、溶媒和化合物、若しくは異性体の製剤）の量は治療有効量であり、それは関与する特定の治療法に応じて変化する。当業者は患者の年齢及び状態に応じて投与量を日常的に変えることが時には必要であることを理解する。その投与量は投与経路にも依存する。口腔経路、肺性経路、直腸経路、非経口経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、吸入経路、バッカル経路、舌下経路、胸膜内経路、髄腔内経路、鼻腔内経路等を含む様々な経路が考えられる。本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形には粉剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、外用水薬、ゲル剤、液剤、パッチ剤、及び吸入剤が挙げられる。幾つかの実施形態では本開示の前記化合物は無菌条件下で薬学的に許容可能な賦形剤、及び必要ないずれかの保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合される。
【０１９６】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、医薬組成物の調製に有用な一般的に安全であり、無毒であり、そして生物学的にも他の点でも不都合のない賦形剤を意味し、これにはヒトへの医療用使用に許容可能な賦形剤と同様に獣医学分野での使用にも許容可能な賦形剤が含まれる。本明細書及び特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容可能な賦形剤」には１種類のそのような賦形剤と１種類より多くのそのような賦形剤の両方が包含される。「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は「薬学的に許容可能な担体」及び「薬学的に許容可能な希釈剤」も包含する。
【０１９７】
使用される特定の賦形剤、担体、又は希釈剤は本開示の化合物が適用されている手段と目的に左右される。溶媒は、哺乳類動物に投与するのに安全であると当業者によって認識される（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択されることが一般的である。一般に、安全な溶媒は水などの無毒の水性溶媒、及び水に溶解性又は混和性の他の無毒の溶媒である。適切な水性溶媒には水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物が挙げられる。許容可能な賦形剤、希釈剤、及び担体、及び安定化剤は使用される投与量及び濃度では受容者にとって無毒であり、それらにはリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及び他の有機酸緩衝液などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコール又はベンジルアルコール、メチルパラベン又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）、及び／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤；又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。前記組成物はこの薬品（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の体裁を洗練されたものにするため、又はこの医薬品（すなわち医薬）の製造を支援するために１つ以上の安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、着香剤、及び他の公知の添加物を含んでもよい。これらの医薬活性成分はコロイド状薬品送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィアア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンではコアセルベーション技術又は界面重合等により調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセル又はゼラチンマイクロカプセル内及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に封入されてもよい。このような技術はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編、（１９８０年）に開示されている。「リポソーム」は様々な種類の脂質、リン脂質、及び／又は界面活性剤から構成される哺乳類動物への薬物（本明細書において開示された前記化合物、及び場合によっては化学療法剤等）の送達に有用な小胞である。このリポソームの構成要素は生体膜の脂質配置に類似の二層形式で配置されていることが一般的である。
【０１９８】
式Ｉの化合物の医薬組成物は無菌注射水性懸濁液又は油性懸濁液などの無菌注射調製物の形状であってよい。この懸濁液は上で言及した適切な分散化剤又は湿潤剤と懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤されてよい。この無菌注射調製物は無毒の非経口的に許容可能な希釈剤中又は溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であっても凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用してよい許容可能なベヒクル及び溶媒の中には水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油が溶媒又は懸濁溶媒として従来的に使用される場合がある。この目的のための合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油が使用されてよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用されてよい。
【０１９９】
非経口投与に適切な組成物には抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意中の受容者の血液と等張にする溶質を含む場合もある水性及び非水性の無菌注射液剤、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含む場合もある水性及び非水性の無菌懸濁剤が含まれる。
【０２００】
本開示の医薬組成物は経口使用に適切な形状（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬質又は軟質カプセル剤、水性又は油性懸濁剤、乳剤、分散粉剤又は顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤）、局所使用に適切な形状（例えば、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、又は水性若しくは油性の液剤若しくは懸濁剤）、吸入による投与に適切な形状（例えば、微細に分割された粉末エアロゾル又は液体エアロゾル）、吹送による投与に適切な形状（例えば、微細に分割された粉剤）であってもよい。
【０２０１】
錠剤製剤に適切な薬学的に許容可能な賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；及びアスコルビン酸などの抗酸化剤が挙げられる。錠剤製剤は被覆されていなくてよく、又は胃腸管内でのそれらの崩壊とその後の有効成分の吸収を改変するため、又はそれらの安定性や外観を改善するために被覆されていてよく、どちらの場合も当技術分野においてよく知られている従来の被覆剤及び被覆方法を使用する。
【０２０２】
経口投与向けの製剤は前記有効成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと共に混合されている硬質ゼラチンカプセル剤の形状、又は前記有効成分が水又はピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油などの油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤としての形状であってよい。
【０２０３】
水性懸濁剤は微細粉末状の前記有効成分を１種類以上の懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガム、分散化又は湿潤剤、例えばレシチン又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール由来部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール無水物由来部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンと共に含有することが一般的である。これらの水性懸濁剤は１種類以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等）、抗酸化剤（アスコルビン酸等）、着色剤、着香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン、又はアスパルテーム等）を含んでもよい。
【０２０４】
油性懸濁剤は植物油（ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナッツ油等）又は鉱物油（液体パラフィン等）の中に前記有効成分を懸濁することにより製剤され得る。これらの油性懸濁剤は蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含んでもよい。口当たりの良い経口調製物を提供するためには甘味剤、例えば上記の甘味剤、及び着香剤を添加する場合がある。アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによりこれらの組成物を保存する場合がある。
【０２０５】
水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉剤及び顆粒剤は前記有効成分を分散化又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種類以上の保存剤と共に含有することが一般的である。適切な分散化又は湿潤剤及び懸濁化剤は上で既に述べたものによって例示される。甘味剤、着香剤、及び着色剤などの追加の賦形剤が存在してもよい。
【０２０６】
本開示の医薬組成物は水中油型乳剤の形状であってもよい。この油相はオリーブ油又はピーナッツ油などの植物油、又は例えば液体パラフィンなどの鉱物油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば、アカシアガム又はトラガカントガムなどの天然ガム類、大豆レシチンなどの天然ホスファチド、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来エステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）及び前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンであってよい。これらの乳剤は甘味剤、着香剤、及び保存剤を含んでもよい。
【０２０７】
シロップ剤及びエリキシル剤はグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、又はショ糖などの甘味剤と共に製剤されてよく、鎮痛剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤を含んでもよい。
【０２０８】
坐剤は前記有効成分を通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製されてよく、したがって直腸内で溶けてこの薬品を放出する。適切な賦形剤には例えばココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。膣内投与に適切な製剤は前記有効成分に加えて当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として提供されてよい。
【０２０９】
局所製剤、例えばクリーム剤、軟膏、ゲル剤、及び水性又は油性の液剤又は懸濁剤は当技術分野においてよく知られている従来の方法を用いて有効成分を従来の局所投与に許容可能なベヒクル又は希釈剤と共に製剤することにより得られることが一般的である。
【０２１０】
経皮投与向けの製剤は当業者によく知られている経皮性皮膚パッチ剤の形状であってよい。
【０２１１】
肺内投与又は経鼻投与に適切な製剤は例えば０．１〜５００ミクロンの範囲（０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロン等の増分で粒径が増える０．１ミクロンと５００ミクロンの間の範囲の粒径を含む）の粒径を有しており、この製剤は肺胞嚢に到達するように急速吸入により鼻腔を介して、又は吸入により口を介して投与される。適切な製剤には前記有効成分の水性溶液又は油性溶液が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉末の投与に適切な製剤は従来の方法に従って調製されてよく、以下に記載されるような障害の治療又は予防にこれまで使用されてきた化合物などの他の治療薬と共に送達されてよい。
【０２１２】
実用される前記医薬組成物（又は製剤）はその薬品の投与に用いられる方法に応じて様々な方式で包装され得る。例えば、適切な形状の前記医薬組成物が容器の中に入っているものが流通物品に含まれ得る。適切な容器が当業者によく知られており、それらには（プラスチック製及びガラス製の）ボトル、サッシェ、アンプル瓶、プラスチック袋、金属の円筒等の物が含まれる。この包装の内容物を軽率に利用することを防止するための不斉開封防止機構が容器に内包されていてもよい。加えて、容器にはその容器の内容物について説明しているラベルが付けられている。そのラベルは適切な警告文を含んでもよい。前記組成物は単用量投与容器又は多用量投与容器、例えば密封済みアンプル瓶及びバイアル瓶の中に包装されてもよく、使用直前に注射用の無菌液体担体、例えば水を加えることだけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよい。即席の注射液剤及び懸濁剤はこれまでに説明した種類の無菌の粉剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。
【０２１３】
別の態様では式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩を獣医学分野の担体と共に含んでなる獣医学分野の組成物も提供される。獣医学分野の担体は前記組成物を投与するという目的に有用な物質であり、これらの担体は固体、液体、又は気体の物質である他には不活性であるか、又は獣医学分野において許容されており、且つ、前記有効成分と適合する物質であってよい。これらの獣医学分野の組成物は非経口投与、経口投与、又は他のあらゆる所望の経路によって投与されてよい。
【０２１４】
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、識別された疾患又は症状を治療、改善、又は予防するための医薬品の量、又は検出できるほどの治療効果若しくは抑制効果を示すための医薬品の量のことを指す。この効果は当技術分野において知られているいずれかのアッセイ方法によって検出可能である。対象にとっての正確な有効量はその対象の体重、体格、及び健康状態、症状の性質と範囲、投与頻度、投与することにした治療薬又は治療薬の組合せ、及び処方医師の裁量に左右されることになる。所与の状況にとっての治療有効量は医師の記述及び判断の範囲内にある日常的な試験調査方法によって決定され得る。
【０２１５】
幾つかの実施形態では前記医薬組成物は０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量、例えば、０．０１〜４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５〜８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１〜４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量の本開示の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を投与することができるように製剤され得る。幾つかの例では前述の範囲の下限よりも低い投与レベルのほうが適切である場合があるが、他の例ではどんな有害な副作用も引き起こすことなくさらに高い用量が、一日を通してそのような高い用量を投与するためにまず幾つかの小用量に分割することを条件として用いられる場合がある。投与経路及び投与法についてのその他の上方については具体的に参照により本明細書に援用するＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ編集主幹）、第５巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９０年中の第２５．３章を参照されたい。
【０２１６】
幾つかの実施形態では前記医薬組成物は第１の有効成分として１種類以上の本開示の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含み、第２の有効成分をさらに含む。
【０２１７】
幾つかの実施形態では医薬混合製剤又は投与計画のこの第２有効成分は相互に悪影響を及ぼさないように式Ｉの前記化合物に対して相補的な活性を有する。このような成分は意中の目的に有効である量で組み合わせて存在することが適切である。
【０２１８】
ある特定の実施形態ではこの第２有効成分は当技術分野において知られているどの抗腫瘍剤であってもよい。この抗腫瘍剤は以下のカテゴリー、すなわち、
（ｉ）抗増殖／抗悪性腫瘍薬及びそれらの組合せ、例えばＴＫＩ（ラパチニブ、ネラチニブ、及びアファチニブ等）；ＤＮＡアルキル化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミドのようなナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブチル、ブスルファン、テモゾロミド、及びカルムスチンのようなニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えばカペシタビン、ゲムシタビン、並びに５‐フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレア）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、アムルビシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテレのようなタキソイド、並びにｐｏｌｏキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシン）；ＣＨＫキナーゼなどのＤＮＡ修復機構の阻害剤；ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ阻害剤；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（オラパリブを含むＰＡＲＰ阻害剤）；並びにタネスピマイシン及びレタスピマイシンなどのＨｓｐ９０阻害剤、ＡＴＲキナーゼの阻害剤（ＡＺＤ６７３８等）；及びＷＥＥ１キナーゼの阻害剤（ＡＺＤ１７７５／ＭＫ−１７７５等）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）；エストロゲン受容体下方制御因子（例えば、フルベストラトラント）；抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロキセロン、及びカソデックス（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド））；ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リューポレリン、及びブセレリン）；黄体ホルモン作用物質（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アサナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）；フィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害剤；及びｐ３８阻害剤、例えば米国特許出願公開第２００４／０１７６３２５号明細書、同２００４／０１８０８９６号明細書、及び同２００４／０１９２６３５号明細書において開示されている阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤阻害剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、トラスツズマブなどの抗ＥｒｂＢ２抗体［ハーセプチン（商標）］及び抗ＥｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、抗体薬物複合体（例えば、Ｔ−ＤＭ１）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン−トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などの上皮成長因子ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤）；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；並びにＰＤ３２５９０１及び米国特許出願公開第２００４／０１１６７１０号明細書において開示されている化合物などのＭＥＫ阻害剤；
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害する薬品、例えば、限定されないが、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）及びセディラニブ（ＡＺＤ２１７１）；国際特許出願第９７／２２５９６号明細書、同第９７／３００３５号明細書、同第９７／３２８５６号明細書、及び同第９８／１３３５４号明細書において開示されている化合物；及び他の機序によって作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンανβ３機能及びアンギオスタチンの阻害剤）、又はアンジオポエチン及びそれらの受容体（Ｔｉｅ−１及びＴｉｅ−２）の阻害剤、ＰＬＧＦの阻害剤、デルタ様リガンド（ＤＬＬ−４）の阻害剤；
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレスタチンＡ４並びに国際出願公開第９９／０２１６６号明細書、同第０／４０５２９号明細書、同第００／４１６６９号明細書、同第０１／９２２２４号明細書、同第０２／０４４３４号明細書、及び同第０２／０８２１３号明細書において開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法薬（例えば、ＩＳＩＳ２５０３などの上記の標的に向けられているアンチセンス、及び抗ｒａｓアンチセンス）；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチであって、例えばＧＶＡＸ（商標）、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡＩ若しくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換えるためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチ、及び多剤耐性遺伝子治療などの化学療法又は放射線療法に対する患者の忍容性を上昇させるためのアプローチを含むもの；
（ｉｘ）インターフェロン；
（ｘ）免疫治療アプローチであって、限定されないが、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボアプローチ及びインビボアプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインの形質移入；Ｔ細胞不応答性又は調節性Ｔ細胞機能を低下させるためのアプローチ；腫瘍に対するＴ細胞応答を増進させるアプローチ、例えばＣＴＬＡ４に対する妨害性抗体（例えばイピリムマブ及びトレメリムマブ）、Ｂ７Ｈ１に対する妨害性抗体、ＰＤ−１に対する妨害性抗体（例えばＢＭＳ−９３６５５８又はＡＭＰ−５１４）、ＰＤ−Ｌ１に対する妨害性抗体（例えばＭＥＤＩ４７３６）及びＣＤ１３７に対するアゴニスト抗体；形質移入免疫細胞、例えばサイトカイン形質移入樹状細胞を使用するアプローチ；サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を使用するアプローチ、腫瘍関連抗原に対する抗体及び標的細胞種を枯渇させる抗体（例えば、リツキシマブ、放射性標識済み抗ＣＤ２０抗体ベキサール、及びゼヴァリンなどの非複合体化抗ＣＤ２０抗体と抗ＣＤ５４抗体キャンパス）を使用するアプローチ；抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ；ナチュラルキラー細胞機能を増進させるアプローチ；並びに抗体毒素複合体（例えば抗ＣＤ３３抗体マイロターグ）を利用するアプローチ；モキセツモマブパスードトクスなどの免疫毒素；Ｔｏｌｌ様受容体７又はＴｏｌｌ様受容体９のアゴニストを含むもの；
（ｘｉ）効力強化剤、例えばロイコボリン
から選択され得る。
【０２１９】
したがって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び少なくとも１種類の追加の抗腫瘍剤を含んでなる医薬組成物が提示される。
【０２２０】
幾つかの実施形態では前記追加の抗腫瘍剤はＴＫＩ（ラパチニブ、ネラチニブ、及びアファチニブ等）、抗ＨＥＲ２薬（例えば、トラスツズマブなどのモノクローナル抗体、Ｔ−ＤＭ１などのＡＤＣ）、及びそれらの組合せからなる群より選択される。幾つかの実施形態では前記追加の抗腫瘍剤にはカペシタビン、抗ＨＥＲ２抗体、及びＴ−ＤＭ１が挙げられる。幾つかの実施形態では１種類の追加の抗腫瘍剤が存在する。幾つかの実施形態では２種類の追加の抗腫瘍剤が存在する。幾つかの実施形態では３種類以上の追加の抗腫瘍剤が存在する。
【０２２１】
幾つかの実施形態では本開示の前記組成物の中に存在する追加の抗腫瘍剤の量はその抗腫瘍剤を唯一の活性薬剤として含んでなる組成物の中に通常投入されるだろう量よりも少ない場合があり得る。ある特定の実施形態では本開示の前記組成物の中の前記追加の抗腫瘍剤の量はその抗腫瘍剤を唯一の治療活性薬剤として含んでなる組成物の中に通常存在する量の約５０％〜約１００％の範囲になる。
【０２２２】
式（Ｉ）の前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び前記第２有効成分は単一の医薬組成物の状態で投与されても別々に投与されてもよく、別々に投与されるときは同時に、又は任意の順序で連続して投与されてよい。このような連続投与では時間が近くても離れていてもよい。所望の併用治療効果を達成するために式（Ｉ）の前記化合物及び前記第２薬剤の量と相対的な投与タイミングが選択されることになる。
【０２２３】
上記の共投与される薬剤のうちのいずれかについての適切な投与量は現時点で使用されている投与量であり、この新たに特定された薬剤と他の化学療法剤又は治療法の併用作用（相乗作用）のために低下する場合もある。
【０２２４】
本明細書において使用される場合、「併用」は同時投与、個別投与、又は連続投与を指す。幾つかの実施形態では「併用」は同時投与を指す。幾つかの実施形態では「併用」は個別投与を指す。幾つかの実施形態では「併用」は連続投与を指す。投与が連続投与又は個別投与である場合、この第２成分の投与の遅れはこの併用の有益な効果を失わせるものであってはならない。
【０２２５】
したがって、別の態様では上記の抗腫瘍剤などの１種類以上の活性成分と組み合わせて式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が提示される。
【０２２６】
その他の態様では薬学的に許容可能な賦形剤と共に上記の抗腫瘍剤などの１種類以上の有効成分と組み合わせて式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物が提示される。
【０２２７】
その他の態様では上記の１種類以上の抗腫瘍剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含んでなるキットが提示される。
【０２２８】
その他の態様では
（ａ）第１単位剤形の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩、
（ｂ）第２単位剤形の上記の抗腫瘍剤から選択される抗腫瘍剤、及び
（ｃ）前記第１単位剤形と第２単位剤形を入れるための容器
を含んでなるキットが提示される。
【０２２９】
治療方法
その他の態様では必要な対象においてＩ型受容体チロシンキナーゼ関連性疾患又は症状を治療する方法であって、本開示の化合物のＩ型受容体チロシンキナーゼ阻害活性、非Ｐｇｐ及び非ＢＣＲＰ感受性、及び脳透過能力のために治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩、又は本開示の医薬組成物を前記対象に投与することを含んでなる前記方法が提示される。
【０２３０】
本明細書において使用される場合、「必要な対象」という用語は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ関連性疾患又は症状（例えば癌）を有する対象、又は集団全体と比べてＩ型受容体チロシンキナーゼ関連性疾患又は症状（例えば癌）を発症する高まったリスクを有する対象である。癌の場合、必要な対象は前癌症状を有する場合があり得る。「対象」には温血動物が含まれる。幾つかの実施形態ではこの温血動物はヒトである。
【０２３１】
この背景では「治療有効量」という用語は、対象に「治療」を行うため、又は対象のＩ型受容体チロシンキナーゼ関連性疾患又は障害を「治療」するために有効な式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩の量を指す。癌の場合、対象において観察可能又は測定可能な上記の「治療」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「予防」の定義において説明されているような変化のうちのいずれかがこの治療有効量によって引き起こされることがある。例えば、この有効量によって癌又は腫瘍細胞の数が減少し、全体的な腫瘍サイズ数が減少し、軟組織及び骨等を含む末梢期間への腫瘍細胞の浸潤を抑制又は抑止し、腫瘍転移を抑制及び抑止し、腫瘍増殖を抑制及び抑止し、その癌に付随する症状のうちの１つ以上をある程度除去し、罹患率及び死亡率を低下させ、クオリティ・オブ・ライフを改善し、又はこれらのような効果の組合せが引き起こされる場合があり得る。有効量はＩ型受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の症状を減少させるのに充分な量であり得る。癌治療についてはインビボの効力は例えば生存期間、無憎悪期間（ＴＴＰ）、奏効率（ＲＲ）、奏功期間、及び／又はクオリティ・オブ・ライフの評価により判断され得る。当業者が理解するように、有効量は投与経路、賦形剤の利用、及び他の薬剤の共使用に応じて変化する場合がある。例えば、併用治療が用いられる場合、その量の本明細書に記載される式（Ｉ）の前記化合物又は薬学的に許容可能な塩とその量のその他の医薬活性薬剤が併用されたときに共同して動物である患者の目的の障害の治療に有効である。この背景でこの併用された量は、それらが併用された場合、上記のようなＩ型受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の症状を減少させるのに充分な「治療有効量」である。
【０２３２】
一般的に「治療有効量」は当業者が例えば式（Ｉ）の前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩について本明細書に記載される投与量範囲及びその他の医薬活性化合物の認可されている、そうでなければ公開されている投与量範囲から始めることによって決定される場合がある。
【０２３３】
幾つかの実施形態では前記Ｉ型受容体チロシンキナーゼ関連性疾患又は症状は異常細胞増殖又は過剰増殖障害である。「異常細胞増殖」及び「過剰増殖障害」という用語は本出願では互換的に使用される。「異常細胞増殖」は、本明細書において使用される場合、通常の調節機構に支配されない（例えば、接触阻害が無くなった）細胞増殖のことを指す。この異常細胞増殖には例えば（１）変異型チロシンキナーゼの発現又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現のために増殖する腫瘍細胞（腫瘍）の異常増殖、（２）チロシンキナーゼの異常活性化が生じている他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞の異常増殖、（３）受容体チロシンキナーゼのために増殖するあらゆる腫瘍の異常増殖、（４）セリン／トレオニンキナーゼの異常活性化のために増殖するあらゆる腫瘍の異常増殖、及び（５）セリン／トレオニンキナーゼの異常活性化が生じている他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞の異常増殖が含まれる。
【０２３４】
ある特定の実施形態では異常細胞増殖は癌である。したがって、必要な対象において癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩、又は本開示の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含んでなる前記方法が提示される。
【０２３５】
幾つかの実施形態では前記癌はＨＥＲ２発現癌、ＨＥＲ２過剰発現癌、又はＨＥＲリガンド過剰発現癌である。
【０２３６】
「ＨＥＲ２発現癌」はＨＥＲ２タンパク質を細胞表面に存在させている癌細胞又は腫瘍細胞を含む癌である。「ＨＥＲ２過剰発現癌」は同じ組織種の非癌性細胞と比較して著しく高いレベルのＨＥＲ受容体、例えばＨＥＲ２を癌細胞又は腫瘍細胞の細胞表面に有している癌である。このような過剰発現は遺伝子増幅又は転写若しくは翻訳の増加によって引き起こされる場合がある。
【０２３７】
「ＨＥＲリガンド過剰発現癌」は同じ組織種の非癌性細胞と比較して著しく高いレベルのＨＥＲ２リガンドを産生する癌である。本明細書において使用される「ＨＥＲリガンド」はＨＥＲ受容体に結合し、且つ／又は活性化するポリペプチドのことを指す。限定されないが、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ−α）、アンフィレグリン、ベータセルリン、ヘパリン結合性上皮成長因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、ヘレグリン、エピレグリン、ニューレグリン−２（ＮＲＧ−２）、ＮＲＧ−３、ＮＲＧ−４、又はクリプト（ＣＲ−１）が例に挙げられる。ＥＧＦＲに結合するＨＥＲリガンドにはＥＧＦ、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ベータセルリン、ＨＢ−ＥＧＦ、及びエピレグリンが挙げられる。
【０２３８】
ＨＥＲ受容体又はＨＥＲリガンドの発現又は過剰発現は（例えば免疫組織化学アッセイ（ＩＨＣ）により）細胞表面上に存在するＨＥＲタンパク質の増加レベルを評価することによる診断アッセイ又は予後診断アッセイにおいて決定される場合がある。あるいは又は加えて、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；１９９８年１０月に公開された国際出願公開第９８／４５４７９号明細書を参照されたい）、サザンブロッティング、又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法、例えばリアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）等により前記細胞中のＨＥＲをコードする核酸のレベルを測定してもよい。血清などの体液中の脱落抗原（例えばＨＥＲ細胞外ドメイン）を測定することによりＨＥＲ受容体過剰発現を検討してもよい（例えば、１９９０年６月１２日に公開された米国特許出願公開第４９３３２９４号明細書、１９９１年４月１８日に公開された国際出願公開第９１／０５２６４号明細書、１９９５年３月２８日に公開された米国特許出願公開第５４０１６３８号明細書、及びＳｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １３２：  ７３−８０（１９９０）を参照されたい）。上記のアッセイとは別に様々なインビボアッセイが当業者にとって利用可能である。例えば、場合によっては放射性同位体などの検出可能な標識で標識されていてもよい抗体に対して患者の体内の細胞を曝露する場合があり、その患者の細胞に対するその抗体の結合を例えば外面放射活性走査により、又は先にその抗体に曝露された患者から採取された生検試料の分析により評価できる。
【０２３９】
ＨＥＲ受容体又はＨＥＲリガンドの発現又は過剰発現は治療される患者に由来する生体試料（癌細胞等）の中のＨＥＲの増加レベル又はＨＥＲリガンドの増加レベルを評価することによる診断アッセイ又は予後診断アッセイにおいて決定される場合がある。様々な方法が使用可能である。例えば、発現したＨＥＲ２タンパク質に結合し、それを検出する抗ＨＥＲ２抗体に対して被験生体試料を曝露させる場合がある。あるいは、ｑＰＣＲ、逆転写酵素ＰＣＲ、マイクロアレイ、ＳＡＧＥ、ＦＩＳＨ等の方法を用いて核酸発現レベルでＨＥＲ２を検出してもよい。血清などの体液中の脱落抗原（例えばＨＥＲ細胞外ドメイン）を測定することによりＨＥＲ受容体過剰発現を検討してもよい（例えば、米国特許出願公開第４９３３２９４号明細書、国際出願公開第９１／０５２６４号明細書、米国特許出願公開第５４０１６３８号明細書、及びＳｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １３２：  ７３−８０（１９９０）を参照されたい）。幾つかの実施形態では前記被検試料は癌細胞又は癌組織、又は腫瘍浸潤免疫細胞に由来する。
【０２４０】
ある特定の実施形態では前記癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚黒色腫又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、又は前述の癌のうちの１つ以上からなる組合せからなる群より選択される。
【０２４１】
幾つかの実施形態では前記癌は転移癌である。幾つかの実施形態ではこの転移癌は中枢神経系の転移を含む。幾つかの実施形態ではこの中枢神経系の転移は脳転移を含む。幾つかの実施形態ではこの中枢神経系の転移は軟膜転移を含む。「軟膜転移」は脳及び脊髄を覆う組織の層である髄膜に癌が広がったときに起こる。転移は血管を通じて髄膜まで広がり得る、又は転移は髄膜を通って流れる脳脊髄液（ＣＳＦ）によって運ばれて脳転移から移動し得る。ある特定の実施形態ではこの転移癌は乳癌脳転移である。
【０２４２】
したがって、その他の態様では必要な対象において乳癌脳転移を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩、又は本開示の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含んでなる前記方法が提示される。
【０２４３】
本明細書に記載されるＩ型受容体チロシンキナーゼ関連性疾患又は症状を治療する前記方法は単独療法として用いられる場合がある。本明細書において使用される場合、「単独療法」という用語は必要な対象に単一の活性化合物又は治療化合物を投与することを指す。幾つかの実施形態では単独療法はそのような治療を必要とする対象への本開示の化合物のうちの１つ又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量の投与を含むことになる。
【０２４４】
治療される特定の疾患又は症状に応じて本明細書に記載されるＩ型受容体チロシンキナーゼ関連性疾患又は症状を治療する前記方法は式（Ｉ）の化合物の投与に加えて１つ以上の追加の治療、例えば、従来の外科手術、放射線療法、化学療法、又はこれらのような追加の治療の組合せを含む場合がある。本明細書において使用される場合、「併用治療」という用語は複数の活性化合物の組合せを投与することを指す。
【０２４５】
これらの追加の治療、例えば追加の抗腫瘍剤は多剤投与処方の一部として本開示の化合物とは別に投与される場合がある。あるいは、これらの追加の治療は単一の組成物の中に本開示の化合物と混合された単一剤形の一部であってよい。
【０２４６】
幾つかの実施形態では本開示の化合物は従来の外科手術、放射線療法又は化学療法を用いる治療と同時に、連続して、又は別に投与される場合がある。
【０２４７】
放射線療法には以下の治療カテゴリー、すなわち、（ｉ）電磁放射線を用いる体外照射療法、及び電磁放射線を用いる術中放射線療法、（ｉｉ）組織内放射線治療又は管腔内放射線治療を含む体内照射療法又は小線源治療、又は（ｉｉｉ）ヨウ素１３１及びストロンチウム８９を内包するがこれらに限定されない全身放射線治療という治療カテゴリーのうちの１つ以上が含まれる場合がある。
【０２４８】
化学療法には当技術分野において知られている抗腫瘍剤、例えば、本明細書に記載される抗悪性腫瘍薬、細胞増殖抑制剤、抗血管新生薬、免疫治療アプローチ、効力強化剤等が含まれる場合がある。
【０２４９】
したがって、１つの態様では必要な対象においてＩ型受容体チロシンキナーゼ関連性疾患又は症状を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩が１種類以上の追加の抗腫瘍剤と同時に、別々に、又は連続して投与される前記方法が提示される。
【０２５０】
幾つかの実施形態では前記１種類以上の追加の抗腫瘍剤にはカペシタビン、抗ＨＥＲ２抗体、及びＴ−ＤＭ１が含まれる。
【０２５１】
幾つかの実施形態では前記Ｉ型受容体チロシンキナーゼ関連性疾患又は症状はＨＥＲ２関連性疾患又は症状である。幾つかの実施形態では前記Ｉ型受容体チロシンキナーゼ関連性疾患又は症状は癌である。幾つかの実施形態では前記ＨＥＲ２関連性疾患又は症状には乳癌、胃癌、ｍＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ、又はそれらの転移が含まれる。ある特定の実施形態では前記量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び前記量の前記１種類以上の追加の抗腫瘍剤が共同して抗癌作用の発現に有効である。
【０２５２】
その他の態様では必要な対象において乳癌脳転移を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩が１種類以上の追加の抗腫瘍剤と同時に、別々に、又は連続して投与される前記方法が提示される。
【実施例】
【０２５３】
以下の実施例が例示を目的として含まれる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、単に本開示を実施する方法を示唆することを意図されている。当業者は説明されている化学反応が本開示の多数の他の化合物を調製するために容易に改変可能であり、本開示の化合物を調製するための代替方法も本開示の範囲内にあるものとみなされることを理解することになる。例えば、本開示に従う例示されていない化合物の合成は当業者には自明の改変、例えば干渉基の適切な保護、説明されている試薬以外の当技術分野において知られている他の適切な試薬の利用、及び／又は反応条件の慣例的な改変の実施によって成功する場合がある。あるいは、本明細書において開示されている、又は当技術分野において知られている他の反応が本開示の他の化合物の調製に適用可能であることが理解されることになる。
【０２５４】
以下の略語が実施例において使用された。
【表２】
2022501338.tif 000042
2022501338.tif 000043
2022501338.tif 000044
【０２５５】
実施例１
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化１２】
2022501338.tif 000045
【０２５６】
工程１：４−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン
【化１３】
2022501338.tif 000046
【０２５７】
ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（１００ｇ、６７５．７ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジンの５０重量％水溶液（１３０ｍＬ）を４５℃で２時間にわたって滴下して添加した。その後、その反応物を４５〜５０℃で２時間にわたって撹拌した。この粗混合物を濾過し、固形物を水で洗浄して所望の生成物（９１ｇ、９４％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 145.1 (M+H)+。
【０２５８】
工程２：７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１４】
2022501338.tif 000047
【０２５９】
ＨＣ（ＯＭｅ）３中の４−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン（９１ｇ、６３２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で一晩にわたって撹拌した。この粗混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈した。これにより生じた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２回）で抽出した。この有機相を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して所望の生成物（７０ｇ、７２％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 155.1.
【０２６０】
工程３：７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１５】
2022501338.tif 000048
【０２６１】
ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の２−メチル−４−ニトロフェノール（３０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６７．６ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この粗混合物を室温で１５分間にわたって撹拌した。その後、７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（３３ｇ、２１４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応物を６０℃で７２時間にわたって撹拌した。この粗混合物を濾過し、そしてこの濾液を濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を使用して残渣を研和し、そして濾過して所望の生成物（１３ｇ、２４％）を茶色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 272.1 (M+H)+。
【０２６２】
工程４：４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン
【化１６】
2022501338.tif 000049
【０２６３】
プロパン−２−オール（２００ｍＬ）中の７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１３ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ（５３．７ｇ、９６０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２５．７ｇ、４８０ｍｍｏｌ）、及び水（２０ｍＬ）を添加した。この反応物を１２０℃で１時間にわたって撹拌した。この粗混合物を冷却し、そして濾過した。この濾液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。これにより生じた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２回）で抽出した。この有機相を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して所望の生成物（８．３ｇ、７２％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 242.2 (M+H)+。
【０２６４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（２５ｍｇ）の溶液を１本の清潔で乾燥したチューブ（１５ｍｍ×１０５ｍｍ）の中に添加し、パラフィルムで密封した。このチューブを室温で３日間にわたって日陰の場所に置いて結晶を形成した。単結晶Ｘ線回折分析のために充分なサイズの単結晶を得た。
【０２６５】
図１に提示されている得られた化合物のこの単結晶の分析からこの化合物中の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン環の存在が示されている。得られたこの化合物についての単結晶データ及び構造精密化パラメーターが表２の中に報告されている。
【表３】
2022501338.tif 000050
2022501338.tif 000051
【０２６６】
工程５：６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸
【化１７】
2022501338.tif 000052
【０２６７】
ＣＨ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ／３００ｍＬ）中に２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（９０．０ｇ、５２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を０℃で撹拌し、その後でＣＨ３ＣＯＯＨ（５０ｍＬ）中のＢｒ２（４１ｍＬ、７９４．１２ｍｍｏｌ）をこれに滴下して添加した。この反応混合物を１時間にわたって撹拌して０℃から室温にした。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されたところでＨ２Ｏ（２．５Ｌ）を添加した。沈殿物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄した。この粗生成物を石油エーテル中に沈殿して標記化合物（１１０ｇ、８４％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 247.1 (M+H)+。
【０２６８】
工程６：６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチル
【化１８】
2022501338.tif 000053
【０２６９】
１．０５ＬのＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（６／１）中の６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（９０ｇ、３６１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃、Ａｒ２保護下でＴＭＳ−ＣＨＮ２（４５０ｍＬ、９０４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、この溶液を室温まで温め、１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されたところでＨ２Ｏ（１．５Ｌ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３回）で抽出した。これらの有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して標記化合物（７５ｇ、７９％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+。
【０２７０】
工程７：６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチル
【化１９】
2022501338.tif 000054
【０２７１】
１，４−ジオキサン（２０００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチル（７５ｇ、２８４．１ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（４．４５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２．８４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８５．２３ｇ、５６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で４時間にわたってＡｒ２保護下で撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されたところでこの混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２５：１）により精製して標記化合物（７０ｇ、８２％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 200.2 (M+H-100)+。
【０２７２】
工程８：６−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩
【化２０】
2022501338.tif 000055
【０２７３】
メタノール（１．５Ｌ）中の６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチル（７０ｇ、２３４．１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、２００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されたところでこの反応混合物を乾燥するまで濃縮処理して粗生成物（５５ｇ、１００％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 199.9 (M+H)+。
【０２７４】
工程９：５−フルオロ−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化２１】
2022501338.tif 000056
【０２７５】
２−メトキシエタノール（３００ｍＬ）中の６−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（５５ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸ホルムアミジン（３６．５ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で一晩にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されたところでこの反応混合物を真空濃縮し、そしてＨ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈した。沈殿物を濾過し、濾過ケークをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＰＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。固形物を収集し、真空乾燥して標記化合物（４２ｇ、９２％の収率）を茶色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 195.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72-7.68 (t, J = 8.48 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 3.92(s, 3H)。
【０２７６】
工程１０：５−フルオロ−６−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化２２】
2022501338.tif 000057
【０２７７】
乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５−フルオロ−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４２ｇ、２１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に６０％ＮａＨ（１２．９８ｇ、３２４．７ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加した。この混合物をこの温度で０．５時間にわたって撹拌し、その後でＳＥＭＣｌ（５４．２ｇ、３２４．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。室温で０．５時間にわたって撹拌した後にこの混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３回）で抽出した。これらの有機層を水（１５０ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。この濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０）により精製して標記化合物（４０ｇ、６０％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 325.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71-3.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.98-0.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０２７８】
工程１１：５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化２３】
2022501338.tif 000058
【０２７９】
室温で撹拌されているＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−フルオロ−６−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンジヒドロクロリド（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌した。この粗混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷水中に投入し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（１．８ｇ、４５％の収率）を油として得た。MS (ESI) m/z: 405 (M+H)+。
【０２８０】
工程１２：５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化２４】
2022501338.tif 000059
【０２８１】
室温で撹拌されているＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。これにより生じた混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にしてｐＨを９に調節し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して所望の生成物（０．７ｇ、９４％の収率）を油として得た。MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+。
【０２８２】
工程１３：１−（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン
【化２５】
2022501338.tif 000060
【０２８３】
室温で撹拌されている１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に四塩化炭素（１６７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を一晩にわたって７０℃まで加熱した。冷却後、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して所望の生成物（８２ｍｇ、７５％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+。
【０２８４】
工程１４：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化２６】
2022501338.tif 000061
【０２８５】
プロパン−２−オール（２０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩にわたって７０℃まで加熱した。この粗混合物を冷却し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を使用して反応を停止した。これにより生じた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。この有機相を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して所望の生成物（３２ｍｇ、２３％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.40 (br, 0.5H), 14.00 (br, 0.5H), 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d, J = 44.7 Hz, 2H), 7.97-7.63 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.70-4.41 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.64 (m, 2H), 3.36-3.14 (m, 1H), 2.44-2.20 (m, 9H)。
【０２８６】
実施例２
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化２７】
2022501338.tif 000062
【０２８７】
実施例１と同様の手順を用いて標記化合物を調製して所望の生成物を白色の固形物として得た。MS: m/z 512 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.66 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 9.20 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.06-7.63 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.3, 1.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.69-3.24 (m, 4H), 3.02 (d, J = 33.0 Hz, 1H), 2.44-2.20 (m, 11H)。
【０２８８】
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化２８】
2022501338.tif 000063
【０２８９】
実施例１と同様の手順を用いて標記化合物を調製して所望の生成物を黄色の固形物として得た。MS: 512 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.68 (d, J = 23.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07-7.63 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.70-3.22 (m, 4H), 3.12-2.89 (m, 1H), 2.59-2.03 (m, 11H)。
【０２９０】
実施例４
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−モルホリノキナゾリン−４−アミン
【化２９】
2022501338.tif 000064
【０２９１】
実施例１と同様の手順を用いて標記化合物を調製して所望の生成物を白色の固形物として得た。MS: m/z 485 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.60 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86-7.68 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.17-3.84 (m, 9H), 2.93 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)。
【０２９２】
実施例５
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【化３０】
2022501338.tif 000065
【０２９３】
実施例１と同様の手順を用いて標記化合物を調製して所望の生成物を白色の固形物として得た。MS: m/z 513 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.26(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.85 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.72-7.69(m, 1H) 7.66(d, J=9.2Hz, 1H),7.51(d, J=9.2Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 4.57-4.51(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.91-2.88(m, 2H), 2.27(s, 6H), 2.13-2.04(m, 2H), 2.01-1.94(m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H)。
【０２９４】
実施例１と同様の手順を用いるが、異なる出発物質を用いて以下の化合物を調製した。
【表４】
2022501338.tif 000066
2022501338.tif 000067
【０２９５】
実施例１１
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−エトキシキナゾリン−４−アミン
【化３１】
2022501338.tif 000068
【０２９６】
工程１：５−フルオロ−６−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３２】
2022501338.tif 000069
【０２９７】
Ｎ２下において室温で撹拌されている無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−フルオロ−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（６．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。これにより生じた混合物を室温で４８時間にわたって撹拌し、０℃のＭｅＯＨを使用して反応を停止した。乾燥するまで溶媒を蒸発させて粗生成物（１ｇ）を茶色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS: 181 (M+H)+。
【０２９８】
工程２：酢酸５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル
【化３３】
2022501338.tif 000070
【０２９９】
室温で撹拌されているＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−６−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１ｍＬ）を添加した。これにより生じた混合物を１１０℃で２時間にわたって撹拌した。冷却後、この粗混合物を氷水中に投入し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（５６０ｍｇ、２工程で４５％の収率）を黄色の固形物として得た。MS: 223 (M+H)+。
【０３００】
工程３：酢酸５−フルオロ−４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル
【化３４】
2022501338.tif 000071
【０３０１】
窒素下において０℃で撹拌されている無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の酢酸５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル（５６０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１５１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。これにより生じた混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌し、その後でＳＥＭＣｌ（５４９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。これにより生じた混合物を室温でさらに３０分間にわたって撹拌し、その後で氷水中に投入した。これにより生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製酢酸５−フルオロ−４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル（１ｇ）を黄色の固形物として得た。MS: 353 (M+H)+。
【０３０２】
工程４：５−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３５】
2022501338.tif 000072
【０３０３】
室温で撹拌されているＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の酢酸５−フルオロ−４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。この粗混合物を濾過し、その後で濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（５００ｍｇ、２工程で５７％の収率）を灰白色の固形物として得た。MS: 311 (M+H)+。
【０３０４】
工程５：６−エトキシ−５−フルオロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３６】
2022501338.tif 000073
【０３０５】
室温で撹拌されているＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔＩ（５０２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を６０℃で１６時間にわたって撹拌した。この粗混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷水中に投入し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して所望の生成物（４００ｍｇ、５４％の収率）を灰白色の固形物として得た。MS: 339 (M+H)+。
【０３０６】
工程６：５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−エトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３７】
2022501338.tif 000074
【０３０７】
室温で撹拌されているＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンジヒドロクロリド（２６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物に６−エトキシ−５−フルオロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌した。この粗混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷水中に投入し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（３００ｍｇ、６１％の収率）を油として得た。MS: 419 (M+H)+。
【０３０８】
工程７：５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−エトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３８】
2022501338.tif 000075
【０３０９】
室温で撹拌されているＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−エトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。これにより生じた混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。この粗混合物を乾燥するまで濃縮処理し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にしてｐＨを９に調節した。これにより生じた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して所望の生成物（２００ｍｇの粗製物、９８％の収率）を油として得た。MS: 289 (M+H)+。
【０３１０】
工程８：１−（４−クロロ−６−エトキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン
【化３９】
2022501338.tif 000076
【０３１１】
室温で撹拌されている１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−エトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１８４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に四塩化炭素（２６７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を一晩にわたって７０℃まで加熱した。この反応物を冷却及び濃縮した後で残渣を分取ＴＬＣにより精製して所望の生成物（８２ｍｇ、７６％の収率）を黄色の固形物として得た。LCMS: 307 (M+H)+。
【０３１２】
工程９：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−エトキシキナゾリン−４−アミン
【化４０】
2022501338.tif 000077
【０３１３】
プロパン−２−オール（５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−エトキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩にわたって８０℃まで加熱した。冷却後、この粗混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を使用して反応を停止し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を使用して抽出を行った。この有機相を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して所望の生成物（３２ｍｇ、３５％の収率）を白色の固形物として得た。MS: 511 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.56 (q, J = 11.3, 7.3 Hz, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.79 (d, J = 32.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.27 (s, 9H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０３１４】
実施例１２
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）キナゾリン−４−アミン
【化４１】
2022501338.tif 000078
【０３１５】
工程１：５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化４２】
2022501338.tif 000079
【０３１６】
室温で撹拌されているＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸２−フルオロエチル（１９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（４４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を６０℃で１６時間にわたって撹拌した。この粗混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷水中に投入し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（１４０ｍｇ、８７％の収率）を灰白色の固形物として得た。MS: 357 (M+H)+。
【０３１７】
工程２：５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化４３】
2022501338.tif 000080
【０３１８】
室温で撹拌されているＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンジヒドロクロリド（８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（５１２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌した。その後、この粗混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を氷水中に投入し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（１００ｍｇ、５８％の収率）を油として得た。MS: 437 (M+H)+。
【０３１９】
工程３：５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化４４】
2022501338.tif 000081
【０３２０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。これにより生じた混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。この粗混合物を乾燥するまで濃縮処理した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にしてｐＨを９に調節し、そしてＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して所望の生成物（７０ｍｇ、９８％の収率）を油として得た。MS: 307 (M+H)+。
【０３２１】
工程４：１−（４−クロロ−６−（２−フルオロエトキシ）キナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン
【化４５】
2022501338.tif 000082
【０３２２】
室温で撹拌されている，１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に四塩化炭素（１７４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を一晩にわたって７０℃まで加熱した。この反応物を乾燥するまで蒸発処理した後で残渣を分取ＴＬＣにより精製して所望の生成物（５０ｍｇ、６５％の収率）を黄色の固形物として得た。LCMS: 325 (M+H)+。
【０３２３】
工程５：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）キナゾリン−４−アミン
【化４６】
2022501338.tif 000083
【０３２４】
プロパン−２−オール（５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−（２−フルオロエトキシ）キナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及び４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（３７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩にわたって８０℃まで加熱した。冷却後、この粗混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を使用して反応を停止し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）を使用して抽出を行った。有機相を分離し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して所望の生成物（３０ｍｇ、３５％の収率）を白色の固形物として得た。MS: 530 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (d, J = 44.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.93 (d, J = 47.8 Hz, 2H), 4.66-4.33 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.30 (d, J = 20.1 Hz, 9H)。
【０３２５】
実施例１７
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン
【０３２６】
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン
【化４７】
2022501338.tif 000084
【０３２７】
実施例２９及び実施例３０と同様の手順を用いてラセミ生成物を調製して所望の生成物を白色の固形物として得て、その後でこれをキラルＳＦＣにより分離して２種類の異性体を得た。
【０３２８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミンを白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 585(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.80-4.58 (m, 1H), 3.25-3.04 (m, 1H), 2.96-2.69 (m, 2H), 2.39- 2.22 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.15-1.94 (m, 2H)。
【０３２９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミンを白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 585(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.89 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.87-4.52 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.98-2.58 (m, 2H), 2.37-2.21 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H)。
【０３３０】
実施例２１
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【０３３１】
実施例２２
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【化４８】
2022501338.tif 000085
【０３３２】
工程１：（Ｓ）−６−ブロモ−２−フルオロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化４９】
2022501338.tif 000086
【０３３３】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＣｓ２ＣＯ３（１．８２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（Ｒ）−３−トシルテトラヒドロフラン（８１０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を８０℃で３時間にわたって撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して所望の生成物（６００ｍｇ、７５％の収率）を無色の油として得た。
【０３３４】
工程２：４−（３−ブロモ−２−シアノ−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
2022501338.tif 000087
【０３３５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（１１８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散物）を０℃で添加し、この混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌した。上記混合物に（Ｓ）−６−ブロモ−２−フルオロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、これにより生じた混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２回）で抽出した。混合された有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して所望の生成物（８００ｍｇ、７６％の収率）を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+。
【０３３６】
工程３：６−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化５１】
2022501338.tif 000088
【０３３７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−２−シアノ−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを示した。この反応混合物を濃縮して粗化合物（８００ｍｇ）を粘性のある油として得て、これをさらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+。
【０３３８】
工程４：６−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化５２】
2022501338.tif 000089
【０３３９】
ＤＣＥ／ＴＨＦ（１６／０．８ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルＴＦＡ塩（８００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液にホルマリン（２．３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。その後、この混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを示した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３回、１０／１  ｖ／ｖ）で抽出した。混合された有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して標記化合物（７００ｍｇ、２工程で８４％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+。
【０３４０】
工程５：（２−シアノ−３−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2022501338.tif 000090
【０３４１】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１．０９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物をＮ２雰囲気下で２回にわたって脱気し、そしてＮ２雰囲気下において９０℃で一晩にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して所望の生成物（６０２ｍｇ、７８％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+。
【０３４２】
工程６：６−アミノ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化５４】
2022501338.tif 000091
【０３４３】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２−シアノ−３−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することで残渣をアルカリ性にしてｐＨを８にした。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２回）で抽出し、そして混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（３２０ｍｇ、７９％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+。
【０３４４】
工程７：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化５５】
2022501338.tif 000092
【０３４５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−アミノ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍＬ）を添加し、この混合物を７０℃で２時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して所望の生成物（１８０ｍｇ、４９％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+。
【０３４６】
工程８：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン及びＮ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【化５６】
2022501338.tif 000093
【０３４７】
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃で５時間にわたって撹拌した。この混合物をＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することでアルカリ性にしてｐＨを８にした。この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×２回）で抽出し、そして混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１〜１５：１）により精製してラセミ生成物（９０ｍｇ、３４％の収率）を白色の固形物として得て、その後でこれをキラルＳＦＣにより分離して２種類のジアステレオマーを得た。
【０３４８】
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン（３０ｍｇ、６７％）を明黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.42 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.50-2.31 (m, 5H), 2.30-2.20 (m, 6H), 2.08 (t, J = 12.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 605 (M+H)+。
【０３４９】
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン（３５ｍｇ、７８％）を明黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.45-2.30 (m, 6H), 2.28-2.18 (m, 5H), 2.06-2.04 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 605 (M+H)+。
【０３５０】
ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、２５０×２１．２ｍｍ内径、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）；濃度勾配：Ｂ４０％；流速：５５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃
【０３５１】
実施例２９
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン
【０３５２】
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン
【化５７】
2022501338.tif 000094
【０３５３】
工程１：５−フルオロ−６−イソプロポキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化５８】
2022501338.tif 000095
【０３５４】
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の５−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＫ２ＣＯ３（６００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−ヨードプロパン（０．４３ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を９０℃で１２時間にわたって撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して所望の生成物（３８０ｍｇ、７５％の収率）を灰白色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+。
【０３５５】
工程２：３，３−ジフルオロ−４−（（６−イソプロポキシ−４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５９】
2022501338.tif 000096
【０３５６】
Ｎ２下の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散物）を０℃で数回に分けて添加した。添加後、この混合物をこの温度で０．５時間にわたって撹拌した。その後、５−フルオロ−６−イソプロポキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して所望の生成物（５５０ｍｇ、８９％の収率）を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 570 (M+H)+。
【０３５７】
工程３：５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化６０】
2022501338.tif 000097
【０３５８】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−４−（（６−イソプロポキシ−４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを示した。この反応混合物を濃縮して粗化合物（５００ｍｇ）を粘性のある油として得て、これをさらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+。
【０３５９】
工程４：５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化６１】
2022501338.tif 000098
【０３６０】
ＤＣＥ／ＴＨＦ（１０／０．５ｍＬ）中の５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンＴＦＡ塩（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液にホルマリン（１．４５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。その後、この混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを示した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３回、１０／１  ｖ／ｖ）で抽出した。これらの有機層を乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して標記化合物（２７０ｍｇ、２工程で５０％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+。
【０３６１】
工程５：４−クロロ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン
【化６２】
2022501338.tif 000099
【０３６２】
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを示した。これにより生じた混合物を０℃まで冷却し、氷水中に投入し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。混合された有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（２３０ｍｇ、９５％の収率）を茶色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+。
【０３６３】
工程６：（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン及び（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン
【化６３】
2022501338.tif 000100
【０３６４】
プロパン−２−オール（４ｍＬ）中の４−クロロ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（１６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを示した。この反応混合物を濃縮処理してプロパン−２−オールを除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にしてｐＨを８にし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１０ｍＬ×３回）で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１〜１５：１）により精製してラセミ生成物（１９０ｍｇ、５４％の収率）を白色の固形物として得て、その後でこれをキラルＳＦＣにより分離して２種類のエナンチオマーを得た。
【０３６５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン（５０ｍｇ、５３％）を明黄色の固形物として得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.84 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 29.0, 12.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 6H), 1.20 (dd, J = 30.8, 12.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+。
【０３６６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン（６０ｍｇ、６３％）を明黄色の固形物として得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.94 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 28.9, 12.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 6H), 1.26-1.14 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+。
【０３６７】
ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡ、２５０×２１．２ｍｍ内径、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）；濃度勾配：Ｂ４０％；流速：５５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃
【０３６８】
実施例７２
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン
【０３６９】
実施例７３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミン
【化６４】
2022501338.tif 000101
【０３７０】
実施例２１及び実施例２２と同様の手順を用いてラセミ生成物を調製して所望の生成物を黄色の固形物として得て、その後でこれをキラルＳＦＣにより分離して２種類の異性体を得た。
【０３７１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミンを明黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91-7.73 (m, 3H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 4H), 2.18 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+。
【０３７２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−アミンを明黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.49 (dm, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+。
【０３７３】
実施例７４
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０３７４】
実施例７５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化６５】
2022501338.tif 000102
【０３７５】
実施例２１及び実施例２２と同様の手順を用いてラセミ生成物を調製して所望の生成物を黄色の固形物として得て、その後でこれをキラルＳＦＣにより分離して２種類の異性体を得た。
【０３７６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.52 - 5.40 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+。
【０３７７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+。
【０３７８】
ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ、２５０×２１．２ｍｍ内径、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）；濃度勾配：Ｂ４０％；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃
【０３７９】
異なる出発物質を使用して上記の方法に従って以下の化合物を調製した。
【表５】
2022501338.tif 000103
2022501338.tif 000104
2022501338.tif 000105
2022501338.tif 000106
【０３８０】
実施例３１
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０３８１】
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化６６】
2022501338.tif 000107
【０３８２】
工程１：３，３−ジフルオロ−４−（（６−メトキシ−４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６７】
2022501338.tif 000108
【０３８３】
Ａｒ２保護下にある乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に６０％ＮａＨ（２．２４ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加した。添加後、この混合物をこの温度で０．５時間にわたって撹拌した。その後、５−フルオロ−６−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を使用して反応を停止した後、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３回）で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。この濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して標記化合物（２０ｇ、９２％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 542.2 (M+H)+。
【０３８４】
工程２：５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンＴＦＡ塩の合成
【化６８】
2022501338.tif 000109
【０３８５】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−４−（（６−メトキシ−４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、３６．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４２．１ｇ、３６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されたところでこの反応混合物を濃縮して粗化合物（１２ｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (ESI) m/z: 312.1 (M+H)+。
【０３８６】
工程３：５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化６９】
2022501338.tif 000110
【０３８７】
ＤＣＥ／ＴＨＦ（２００ｍＬ／１０ｍＬ）中の５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンＴＦＡ塩（１２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液にホルマリン（６０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、その後でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８．４ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物をさらに２時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３回）で抽出した。これらの有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。この濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して標記化合物（２工程で８ｇ、８４％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 326.1 (M+H)+。
【０３８８】
工程４：４−クロロ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリンの合成
【化７０】
2022501338.tif 000111
【０３８９】
ＤＣＥ（１２０ｍＬ）中の５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８．９ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（８．５ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）をＡｒ２保護下で滴下して添加した。この反応混合物を９５℃で３時間にわたって撹拌した。その後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして氷水中に投入した。これにより生じた混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３でゆっくりと７〜８に調節した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１（１５０ｍＬ×２回）を使用して抽出を行った後、混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。この濾液を乾燥するまで濃縮処理して標記化合物（４．３ｇ、９１％の収率）を茶色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 344.1 (M+H)+。
【０３９０】
工程５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化７１】
2022501338.tif 000112
【０３９１】
プロパン−２−オール（６０ｍＬ）中の４−クロロ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン（４１０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（２５９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物をＡｒ２保護下において１００℃で撹拌し、そして濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にしてｐＨを７〜８にし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１（１００ｍＬ×３回）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して生成物（３００ｍｇ、４６％の収率）を白色の固形物として得た。その後、このラセミ物質をキラルＳＦＣにより分離して２種類の異性体を得た。
【０３９２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（ピーク１、滞留時間６．２４１分、ｅｅ：＞９９％）（１００ｍｇ、６７％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H) 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.22-3.21 (m, 1H), 2.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H)。
【０３９３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（ピーク２、滞留時間７．５７３分、ｅｅ：＞９９％）（１０５ｍｇ、７０％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 3H)。
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ  ４．６×２５０、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール（０．０３％ＤＥＡ）；濃度勾配：２５分間にわたってＢを３０％に保持；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃
【０３９４】
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０３９５】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化７２】
2022501338.tif 000113
【０３９６】
実施例３１及び実施例３２に概説されている手順に従ってラセミ体を合成することができ、その後でこれをキラルＳＦＣにより分離して２種類の異性体を得た。
【０３９７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（ピーク１、滞留時間６．６３３分）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 569.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.86-7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H)。
【０３９８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（ピーク２、滞留時間７．３０９分）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 569.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.70-9.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86-7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H),7.67-7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.93-4.82 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.82-2.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H)。
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ−Ｈ  ０．４６ｃｍ内径×１５ｃｍ長、２５４ｎｍ；移動相Ａ：ＨＥＰ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；濃度勾配：１５分間にわたってＢを４０％に保持；流速：０．５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃
【０３９９】
異なる出発物質を使用して上記の方法に従って以下の化合物を調製した。
【表６】
2022501338.tif 000114
【０４００】
実施例１５
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.04 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96-6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86-6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.23-5.10 (m, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.80-2.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H)。
【０４０１】
実施例１６
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.82 (s, 1H), 9.67-9.66 (d, J = 1.2 Hz 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.92-6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85-6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16-4.99 (m, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)。1.91-1.83 (m, 1H)。
【０４０２】
実施例３５
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチル−ｄ３）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化７３】
2022501338.tif 000115
【０４０３】
工程１：３，３−ジフルオロ−４−（（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７４】
2022501338.tif 000116
【０４０４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（９０９ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．０８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後でこれにより生じた混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されたところでこの反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を分離し、そして真空濃縮した。残渣を０℃のｎ−ヘキサンで研和し、沈殿物を濾過して所望の生成物（１．２ｇ、６４％の収率）を青白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 412.1 (M+H)+。
【０４０５】
工程２：４−（（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−５−イル）オキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７５】
2022501338.tif 000117
【０４０６】
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−４−（（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３７６７ｍｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１．１２ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後でこれにより生じた混合物をＡｒ２保護下において９０℃で４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されたところでこの反応混合物を０℃まで冷却し、氷水中に投入し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３回）で抽出し、混合された有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して所望の生成物（０．８ｇ、６３％の収率）を茶色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 430.0 (M+H)+。
【０４０７】
工程３：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（実施例７６）
【化７６】
2022501338.tif 000118
【０４０８】
ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の４−（（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−５−イル）オキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（１１２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ２保護下において１００℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されたところでこの反応混合物を０℃まで冷却した。その後、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）をこの混合物に添加し、この混合物を０℃で２時間にわたって撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３回）で抽出した。混合された有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物（１００ｍｇ、３８％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+。
【０４０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.16 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 32.6, 14.0 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.78 (dt, J = 11.8, 8.1 Hz, 1H)。
【０４１０】
工程４：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチル−ｄ３）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化７７】
2022501338.tif 000119
【０４１１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＣＤ３Ｉ（１３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後でこれにより生じた混合物をＡｒ２下、室温で４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳによりこの反応が完了したことが示され、この反応混合物を氷水中に投入し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、混合された有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物（２０ｍｇ、２０％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 552.2 (M+H)+ .1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:10.03 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.91-2.93 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０４１２】
異なる出発物質を使用して上記の方法に従って以下の化合物を調製した。
【表７】
2022501338.tif 000120
【０４１３】
実施例７８
黄色の固形物。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.05 (t, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+。
【０４１４】
実施例７９
黄色の固形物。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.01-4.90 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 0.52-0.39 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+。
【０４１５】
実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン
【化７８】
2022501338.tif 000121
【０４１６】
工程１：４−ブロモ−２−フルオロ−１−（メトキシ−ｄ３）−ベンゼン
【化７９】
2022501338.tif 000122
【０４１７】
アセトン（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロフェノール（６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＫ２ＣＯ３（８．７２ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣＤ３Ｉ（５．５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）添加した。添加後、この混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製して所望の生成物（６ｇ、９２％の収率）を無色の油として得た。
【０４１８】
工程２：６−ブロモ−２−フルオロ−３−（メトキシ−ｄ３）−ベンズアルデヒド
【化８０】
2022501338.tif 000123
【０４１９】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−（メトキシ−ｄ３）−ベンゼン（６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（１８．９ｍＬ、３７．８３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）をＮ２雰囲気下において−７８℃で滴下して添加し、この混合物を−７８℃で０．５時間にわたって撹拌した。ＤＭＦ（４．１４ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を−７０℃でこの混合物に滴下して添加し、これにより生じた混合物をＮ２雰囲気下において室温で１時間にわたって撹拌した。この混合物に０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を使用して反応を停止し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２回）で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により精製して所望の生成物（２．８ｇ、４１％の収率）を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H)。
【０４２０】
工程３：（Ｅ）−６−ブロモ−２−フルオロ−３−（メトキシ−ｄ３）−ベンズアルデヒドオキシム
【化８１】
2022501338.tif 000124
【０４２１】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−２−フルオロ−３−（メトキシ−ｄ３）−ベンズアルデヒド（２．６５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でピリジン（１．１５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（９３８ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を８０℃で１時間にわたって撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。混合された有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（２．５ｇ、８９％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 251/253 (M+H)+。
【０４２２】
工程４：６−ブロモ−２−フルオロ−３−（メトキシ−ｄ３）−ベンゾニトリル
【化８２】
2022501338.tif 000125
【０４２３】
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−６−ブロモ−２−フルオロ−３−（メトキシ−ｄ３）−ベンズアルデヒドオキシム（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物にＣｕ（ＯＡｃ）２（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を８５℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２回）で抽出した。混合された有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して所望の生成物（２．２ｇ、９６％の収率）を黄色の固形物として得た。
【０４２４】
工程５：４−（３−ブロモ−２−シアノ−６−（メトキシ−ｄ３）−フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８３】
2022501338.tif 000126
【０４２５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（２２４ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散物）を０℃で添加し、この混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌した。上記混合物に６−ブロモ−２−フルオロ−３−（メトキシ−ｄ３）−ベンゾニトリル（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、これにより生じた混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）により精製して所望の生成物（１．３ｇ、６７％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 450/452 (M+H)+。
【０４２６】
工程６：６−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−メトキシベンゾニトリル塩酸塩
【化８４】
2022501338.tif 000127
【０４２７】
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中の４−（３−ブロモ−２−シアノ−６−（メトキシ−ｄ３）−フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理して６−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−メトキシベンゾニトリル塩酸塩（１．３ｇ、１００％の収率）を白色の固形物として得て、これを精製せずに直接的に次の工程に使用した。MS (ESI) m/z: 350/352 (M+H)+。
【０４２８】
工程７：６−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（メトキシ−ｄ３）−ベンゾニトリル
【化８５】
2022501338.tif 000128
【０４２９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−３−メトキシベンゾニトリル塩酸塩（６５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でパラホルムアルデヒド（４２９ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＡｃＯＨ（２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を７０℃で一晩にわたって撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２回）で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して所望の生成物（５００ｍｇ、９６％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 364/366 (M+H)+。
【０４３０】
工程８：（２−シアノ−３−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（メトキシ−ｄ３）−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
2022501338.tif 000129
【０４３１】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（メトキシ−ｄ３）−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（３１．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１３３．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そして９０℃で一晩にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して所望の生成物（３８０ｍｇ、６９％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+。
【０４３２】
工程９：６−アミノ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（メトキシ−ｄ３）−ベンゾニトリル
【化８７】
2022501338.tif 000130
【０４３３】
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中の（２−シアノ−３−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（メトキシ−ｄ３）−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することで残渣をアルカリ性にしてｐＨを８にした。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２回）で抽出し、そして混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（２８０ｍｇ、９８％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 301 (M+H)+。
【０４３４】
工程１０：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（メトキシ−ｄ３）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化８８】
2022501338.tif 000131
【０４３５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−アミノ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（メトキシ−ｄ３）−ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ−ＤＭＡ（３ｍＬ）を添加し、この混合物を７０℃で２時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して所望の生成物（３００ｍｇ、９１％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 356 (M+H)+。
【０４３６】
工程１１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン
【化８９】
2022501338.tif 000132
【０４３７】
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（メトキシ−ｄ３）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（１５２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃で５時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することでアルカリ性にしてｐＨを８にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２回）で抽出し、混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１〜１５：１）により精製してラセミ生成物（９０ｍｇ、３８．９％の収率）を白色の固形物として得て、その後でこれをキラルＳＦＣにより分離して２種類のエナンチオマーを得た。
【０４３８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン（ピーク１、滞留時間：５．４１分）（２８ｍｇ、１２％の収率）を明黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 29.6, 13.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.14-2.06 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 552 (M+H)+。
【０４３９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン（ピーク２、滞留時間：６．３２分）（３０ｍｇ、１３％の収率）を明黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.05- 4.89 (m, 1H), 3.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 29.5, 12.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (t, J = 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 552 (M+H)+。
ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ、２５０×２１．２ｍｍ内径、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）；濃度勾配：Ｂ４０％；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃
【０４４０】
実施例７７
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチル−ｄ３）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（メトキシ−ｄ３）キナゾリン−４−アミン
【化９０】
2022501338.tif 000133
【０４４１】
実施例３６及び実施例３７に概説されている手順に従って標記化合物を白色の固形物として合成できる。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.41 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.01 -4.90 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.36-2.16 (m, 5H), 2.07 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+。
【０４４２】
実施例３８
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
【化９１】
2022501338.tif 000134
【０４４３】
工程１：３−ヒドロキシ−３−（ニトロメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９２】
2022501338.tif 000135
【０４４４】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．９５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（２１．７ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、そして乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（２０ｇの粗製物）を黄色の油として得て、これをさらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+。
【０４４５】
工程２：３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９３】
2022501338.tif 000136
【０４４６】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−（ニトロメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２ｇ、１０％ｗｔ）を添加し、この反応混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＨ２下、５０℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液を乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して所望の生成物（１３．０ｇ、７５％の収率）を無色の油として得た。MS (ESI) m/z: 103 (M+H-100)+。
【０４４７】
工程３：３−（（２−クロロアセトアミド）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９４】
2022501338.tif 000137
【０４４８】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（８．５ｇ、０．０８ｍｏｌ）を添加し、続いて２−クロロアセチルクロリド（８．７ｇ、０．０７ｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、そして水を使用して反応を停止した。これにより生じた混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して所望の生成物（１４．０ｇ、７９％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+。
【０４４９】
工程４：７−オキソ−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９５】
2022501338.tif 000138
【０４５０】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の３−（（２−クロロアセトアミド）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１．７６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散物）を０℃で数回に分けて添加した。この混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌し、そして氷水を使用して反応を停止した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して所望の生成物（２．７ｇ、４４％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+。
【０４５１】
工程５：５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化９６】
2022501338.tif 000139
【０４５２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−オキソ−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体（３３．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、この混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物に０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を使用して反応を停止し、そしてこの混合物を７０℃で５時間にわたって撹拌した。これにより生じた混合物を乾燥するまで濃縮処理し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製して所望の生成物（２．３ｇ、９０％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+。
【０４５３】
工程６：８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化９７】
2022501338.tif 000140
【０４５４】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．５２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ）を添加し、この混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＨ２雰囲気下において２５℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液を乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（２．０ｇ、８２％の収率）を無色の油として得た。MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+。
【０４５５】
工程７：８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の合成
【化９８】
2022501338.tif 000141
【０４５６】
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中の８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（１．１ｇ、１００％の収率）を明黄色の固形物として得て、これを精製せずに直接的に次の工程に使用した。MS (ESI) m/z: 143 (M+H)+。
【０４５７】
工程８：３−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−ニトロベンゾニトリル
【化９９】
2022501338.tif 000142
【０４５８】
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の６−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（５．４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４−メトキシベンジルアミン（４．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＢＵ（５．８６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）により精製して所望の生成物（４．５ｇ、５２％の収率）を橙色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.91-6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.79-6.82 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。
【０４５９】
工程９：２−アミノ−３−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ベンゾニトリル
【化１００】
2022501338.tif 000143
【０４６０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−ニトロベンゾニトリル（３．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ）を添加し、この混合物をＮ２下において３回にわたって脱気し、そしてＨ２雰囲気下において室温で５時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液を乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（２．３ｇ、７３％の収率）を茶色の固形物として得て、これをさらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+。
【０４６１】
工程１０：２−ブロモ−３−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ベンゾニトリル
【化１０１】
2022501338.tif 000144
【０４６２】
ＨＢｒ水溶液（２０ｍＬ、４０ｗｔ）中の２−アミノ−３−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ベンゾニトリル（２．２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（８０５ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間にわたって撹拌した後、この混合物をＨＢｒ（２０ｍＬ、４０ｗｔ）中のＣｕＢｒ（２．２ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃で滴下して添加し、これにより生じた混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。この混合物をＮＨ４ＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２回）で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）により精製して所望の生成物（７００ｍｇ、２６％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 347/349 (M+H)+。
【０４６３】
工程１１：６−アミノ−２−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル
【化１０２】
2022501338.tif 000145
【０４６４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ベンゾニトリル（７００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加し、その反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理し、そして残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで蒸発処理して所望の生成物（５００ｍｇの粗製物）を赤色の固形物として得て、これをさらに精製せずに直接的に次の反応に使用した。MS (ESI) m/z: 227/229 (M+H)+。
【０４６５】
工程１２：（Ｅ）−Ｎ’−（３−ブロモ−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化１０３】
2022501338.tif 000146
【０４６６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−アミノ−２−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ−ＤＭＡ（５ｍＬ）を添加し、この混合物を７０℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそして水及び塩水で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：アセトン＝５：１）により精製して所望の生成物（３９０ｍｇ、２工程で６９％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 282/284 (M+H)+。
【０４６７】
工程１３：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−メトキシ−３−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化１０４】
2022501338.tif 000147
【０４６８】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（３−ブロモ−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン（２２７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１．０４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＲｕ−ｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＮ２雰囲気下において１００℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：アセトン＝１：１）により精製して所望の生成物（２６０ｍｇ、７１％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 344 (M+H)+。
【０４６９】
工程１４：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
【化１０５】
2022501338.tif 000148
【０４７０】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−メトキシ−３−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（３ｍＬ）及び４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（１８３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で８時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発処理した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む水の中の１０％〜１００％アセトニトリル）により精製して所望の生成物（３７ｍｇ、９．１％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),7.89 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
【０４７１】
実施例３９
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化１０６】
2022501338.tif 000149
【０４７２】
工程１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０７】
2022501338.tif 000150
【０４７３】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．４９ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にＰｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ、１０ｗｔ）を添加し、この混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＨ２雰囲気下において２５℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液を乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（９５０ｍｇ、８４％の収率）を無色の油として得た。MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+。
【０４７４】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０８】
2022501338.tif 000151
【０４７５】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＡＳＴ（８３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。添加後、この混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）により反応を停止した。これにより生じた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２回）で抽出した。これらの有機相を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）により精製して所望の生成物（４６０ｍｇ、９２％の収率）を明黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+。
【０４７６】
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩
【化１０９】
2022501338.tif 000152
【０４７７】
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ、１，９８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（４３０ｍｇ、１００％の収率）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに直接的に次の反応に使用した。MS (ESI) m/z: 133 (M+H)+。
【０４７８】
工程４：２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノール
【化１１０】
2022501338.tif 000153
【０４７９】
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロフェノール（２５ｇ、０．１４９ｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中のＢｒ２（２６．３ｇ、０．１６４ｍｏｌ）の溶液を１５℃で滴下して添加した。添加後、この混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：１）によりこの反応が完了したことが示された後でこの反応混合物を氷水中に投入し、そしてこの泥状物を濾過した。濾過ケークを水で２回洗浄し、そして陰圧下で乾燥させて２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノールと２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェノールの混合物（２８ｇ、７６％の収率）を茶色の固形物として得て、これをさらに精製せずに直接的に次の反応に使用した。
【０４８０】
工程５：２−ブロモ−１−メトキシ−３−メチル−４−ニトロベンゼン（３）
【化１１１】
2022501338.tif 000154
【０４８１】
アセトン（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノール及び２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェノール（２８ｇ、０．１１４ｍｏｌ）の混合物に０℃でＫ２ＣＯ３（２３．６ｇ、０．１７１ｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＩ（１９．４ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を添加した。添加後、その反応物を３５℃で３時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、そして乾燥するまで乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜５：１）により精製して２−ブロモ−１−メトキシ−３−メチル−４−ニトロベンゼンと１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゼンの混合物（１２．３ｇ、４４％の収率）を黄色の固形物として得た。
【０４８２】
工程６：（Ｅ）−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
【化１１２】
2022501338.tif 000155
【０４８３】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−メトキシ−３−メチル−４−ニトロベンゼン及び１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（１２ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の混合物にピロリジン（３．５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦ−ＤＭＡ（１７．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、これにより生じた混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理し、そして残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、そして乾燥するまで乾燥及び濃縮して（Ｅ）−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミンと（Ｅ）−２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテン−１−アミンの混合物（１５．５ｇの粗製物）を暗色の油として得て、これを精製せずに直接的に次の反応に使用した。
【０４８４】
工程７：２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド
【化１１３】
2022501338.tif 000156
【０４８５】
水／ＤＭＦ（３００ｍＬ／１００ｍＬ）中のＮａＩＯ４（３１．２ｇ、０．１４６ｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン及び（Ｅ）−２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテン−１−アミンの混合物（１５．５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。添加後、この混合物を０℃で３時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製して所望の生成物（４．６ｇ、３６％の収率）を黄色の固形物として得た。
【０４８６】
工程８：（Ｅ／Ｚ）−２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒドオキシム
【化１１４】
2022501338.tif 000157
【０４８７】
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド（４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＮａ（１．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で２時間にわたって撹拌し、その後で乾燥するまで濃縮処理した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水及び塩水で洗浄し、そして乾燥するまで乾燥及び濃縮して所望の生成物（４．３ｇ、１００％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 275/277(M+H)+。
【０４８８】
工程９：２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル
【化１１５】
2022501338.tif 000158
【０４８９】
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の（Ｅ／Ｚ）−２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒドオキシム（４．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（４．２５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＡｃ２Ｏ（３．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２雰囲気下において６０℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、そして乾燥するまで乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して所望の生成物（３．８ｇ、９１％の収率）を黄色の固形物として得た。
【０４９０】
工程１０：２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル
【化１１６】
2022501338.tif 000159
【０４９１】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩（１７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（５８７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（５４．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＲｕ−ｐｈｏｓ（５５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において添加した。添加後、この混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＮ２雰囲気下において９０℃で一晩にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して所望の生成物（１６０ｍｇ、８８％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 309 (M+H)+。
【０４９２】
工程１１：６−アミノ−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−３−メトキシベンゾニトリル
【化１１７】
2022501338.tif 000160
【０４９３】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）混合物にＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０ｗｔ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＨ２雰囲気下において２５℃で２時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液を乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（１００ｍｇ６９％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+。
【０４９４】
工程１２：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化１１８】
2022501338.tif 000161
【０４９５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−アミノ−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−３−メトキシベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍＬ）を添加し、この混合物を７０℃で２時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して所望の生成物（１００ｍｇ、８３％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 334 (M+H)+。
【０４９６】
工程１３：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化１１９】
2022501338.tif 000162
【０４９７】
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（１０８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することでアルカリ性にしてｐＨを８にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２回）で抽出し、混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１５：１）により精製して所望の生成物（３０ｍｇ、１９％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 9.43 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.18-7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.2 Hz, 1H),5.32-5.56 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.38-3.53 (m, 4H), 2.26-2.29 (br, 6H), 2.17 (s, 3H)。
【０４９８】
実施例４０
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化１２０】
2022501338.tif 000163
【０４９９】
実施例３９に概説されている手順に従ってこの物質を合成して所望の生成物を白色の固形物として得ることができる。MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 9.66 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.76 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.20-7.06 (m, 2H), 5.50-5.35 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 4H), 3.57 -3.39 (m, 2H), 3.28-3.09 (m, 1H), 2.30 (t, J= 13.0 Hz, 6H), 2.17 (s, 3H)。
【０５００】
実施例４１
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（５−メチル−８−オキサ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
【化１２１】
2022501338.tif 000164
【０５０１】
実施例３９に概説されている手順に従ってこの物質を合成して所望の生成物を明黄色の固形物として得ることができる。MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.67 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.16 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.59-4.21 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)。
【０５０２】
実施例４２
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（４−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
【化１２２】
2022501338.tif 000165
【０５０３】
実施例３９に概説されている手順に従ってこの物質を合成して所望の生成物を黄色の固形物として得ることができる。MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.39-8.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.99-8.02 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.94-7.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.14-7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.25-3.27 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
【０５０４】
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【０５０５】
実施例４４
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化１２３】
2022501338.tif 000166
【０５０６】
工程１：（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸
【化１２４】
2022501338.tif 000167
【０５０７】
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸（８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（７．８９ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、この混合物を２５℃で５時間にわたって撹拌した。この混合物の反応を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、そしてＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出を行った。この有機相を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）により精製して所望の生成物（６．０ｇ、７４％の収率）を明黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+。
【０５０８】
工程２：２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル
【化１２５】
2022501338.tif 000168
【０５０９】
ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中の２−クロロアセトニトリル（１５ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液にベンジルアミン（４３．９ｇ、０．４ｍｏｌ）を添加し、この混合物を４５℃で０．５時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液を乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル（２９ｇ、９９％の収率）を明黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 147 (M+H)+。
【０５１０】
工程３：２−ベンジル−７−フルオロ−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２６】
2022501338.tif 000169
【０５１１】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル（２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（２３．９ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ、１Ｍ）を−７８℃で滴下して添加した。添加後、この反応混合物をこの温度でこの温度で６０分間にわたって撹拌し、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル（２Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸（６．７６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。この反応混合物を撹拌し、一晩にわたって−７８℃から室温にした。これにより生じた混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を使用して反応を停止し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２回）で抽出を行った。混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物（２．４ｇ、５３％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z335 (M+H)+。
【０５１２】
工程４：２−ベンジル−７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン
【化１２７】
2022501338.tif 000170
【０５１３】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（８１６ｍｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に三塩化アルミニウム（２．８３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加した。添加後、この混合物をこの温度で３０分間にわたって撹拌し、続いて２−ベンジル−７−フルオロ−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。これにより生じた混合物の反応をＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、１５ｗｔ）及び水（１ｍＬ、３ｍＬ）により停止した。この泥状物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで２回洗浄し、混合された濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して所望の生成物（７００ｍｇ、４２％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 235 (M+1)+。
【０５１４】
工程５：２−ベンジル−７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン
【化１２８】
2022501338.tif 000171
【０５１５】
メタノール（２０ｍＬ）中の２−ベンジル−７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン（７００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ触媒（０．１ｍＬ）の溶液をＮ２雰囲気下において３回にわたって脱気し、そしてＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ、１０ｗｔ）を添加した。この混合物を再び脱気し、そしてＨ２雰囲気下において室温で一晩にわたって撹拌した。この反応を濾過し、この濾液を乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（３５０ｍｇ、８１％の収率）を明黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 145 (M+1)+。
【０５１６】
工程６〜工程９：（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化１２９】
2022501338.tif 000172
【０５１７】
白色の固形物としてのラセミ体Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（６０ｍｇ）を実施例３９と同様に調製し、これをキラルＳＦＣにより分離して任意に割り当てられた以下の物を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（ピーク１、滞留時間：４．０２分）（２２ｍｇ、９．４％の収率）を明黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.42 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 5H), 7.18-7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.14-5.28 (m, 1H), 4.09-4.29 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.41-3.69 (m, 2H), 2.91-3.16 (m, 2H), 2.56-2.71 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
【０５１８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（７−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（ピーク２、滞留時間：４．５１分）（９ｍｇ、３．８％の収率）を明黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 4H), 7.21-7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.14-5.28 (m, 1H), 4.10-4.31 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.42-3.70 (m, 2H), 2.91-3.12 (m, 2H), 2.56-2.71 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
【０５１９】
ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ、２５０×２１．２ｍｍ内径、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）；濃度勾配：Ｂ３０％；流速：５５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃
【０５２０】
実施例４５
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン
実施例４６
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン
【化１３０】
2022501338.tif 000173
【０５２１】
工程１：６−（２−シアノ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３１】
2022501338.tif 000174
【０５２２】
脱気された１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（３２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（１９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において添加した。添加後、この混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＮ２雰囲気下において１００℃で１６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によりこの反応が完了したことを示した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（３０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）により精製して所望の生成物（１．６ｇ、７３％の収率）を橙色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+。
【０５２３】
工程２：２−（２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−３−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリルＴＦＡ塩
【化１３２】
2022501338.tif 000175
【０５２４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（２−シアノ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、この反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理し、そして残渣をトルエンと共に３回にわたって共蒸発処理した。残渣を真空乾燥して所望の生成物（２．４ｇ）を茶色の油として得て、これを精製せずに直接的に次の反応に使用した。MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+。
【０５２５】
工程３：３−メトキシ−２−（２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−６−ニトロベンゾニトリル
【化１３３】
2022501338.tif 000176
【０５２６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の２−（２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）−３−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリルＴＦＡ塩（１．６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でパラホルムアルデヒド（４３０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（５３６ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃で２時間にわたって撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を使用して反応を停止し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して所望の生成物（７６０ｍｇ、９３％の収率）を黄色のシロップとして得た。MS (ESI) m/z: 289 (M+H)+。
【０５２７】
工程４〜６：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン及びＮ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン
【化１３４】
2022501338.tif 000177
【０５２８】
黄色の固形物としてのラセミ体Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン（９５ｍｇ）を実施例３９と同様に調製し、これをキラルＳＦＣにより分離してエナンチオマーを得た。
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン（ピーク１、滞留時間：６．８６分）（３５ｍｇ、４．８％の収率）を明黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 7.78-7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.72 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.90-4.93 (t, 1H), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H)。
【０５２９】
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−メトキシ−５−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−４−アミン（ピーク２、滞留時間：８．３１分）（３５ｍｇ、４．８％の収率）を明黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.78-7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.72 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.90-4.93 (t, 1H), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H)。
ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ、２５０×２１．２ｍｍ内径、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）；濃度勾配：Ｂ４０％；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃
【０５３０】
実施例４７
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
実施例４８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化１３５】
2022501338.tif 000178
【０５３１】
工程１：３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３６】
2022501338.tif 000179
【０５３２】
トルエン（３００ｍＬ）中の３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）の溶液に２−（トリフェニル−λ−ホスファニリデン）酢酸エチル（３３．５ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を添加し、これにより生じた混合物を１１０℃で５時間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を約５０ｍＬまで濃縮し、そして濾過した。この濾液を乾燥するまで濃縮処理し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物（２０ｇ、９５％の収率）を無色の液体として得た。MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+。
【０５３３】
工程２：３−アミノ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３７】
2022501338.tif 000180
【０５３４】
ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中の３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４ＯＨ（１３０ｍＬ、３０ｗｔ）を添加し、この混合物を６０℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２回）で希釈し、水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物（１５ｇ、７０％の収率）を明黄色の液体として得た。MS (ESI) m/z: 259 (M+H)+。
【０５３５】
工程３：３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３８】
2022501338.tif 000181
【０５３６】
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３−アミノ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．６ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（１４．４ｇ、９５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加し、これにより生じた混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を使用して反応を停止し、これらの層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２回）で抽出し、混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（２６ｇ、９７％の収率）を明黄色の油として得て、これを精製せずに直接的に次の工程に使用した。MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+。
【０５３７】
工程４：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル（Ｓ）−６，８−ジオキソ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボン酸
【化１３９】
2022501338.tif 000182
【０５３８】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｇ、６９．８６ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメタノラート（１００ｍＬ、ＭｅＯＨ中の５．４Ｍ）を添加し、この反応混合物を８０℃で４時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理し、そして残渣を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に投入し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２回）で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物（１８．６ｇ、８５％の収率）を明黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+。
【０５３９】
工程５：６，８−ジオキソ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４０】
2022501338.tif 000183
【０５４０】
ＭｅＣＮ（３０４ｍＬ）及び水（３４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル６，８−ジオキソ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボン酸（１８．６ｇ、５９．５９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４時間にわたって撹拌した。この混合物を陰圧下で濃縮して所望の生成物（１４．５ｇ、９６％の収率）を明黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+。
【０５４１】
工程６：８−ヒドロキシ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４１】
2022501338.tif 000184
【０５４２】
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６，８−ジオキソ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体（２２８ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を０℃で滴下して添加し、これにより生じた混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。０℃のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を使用して反応を停止し、この混合物を乾燥するまで濃縮処理した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜３０％のＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物（４．５ｇ、３３％の収率）を明黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+。
【０５４３】
工程７：５−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−ヒドロキシ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，５−ジカルボン酸
【化１４２】
2022501338.tif 000185
【０５４４】
無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の８−ヒドロキシ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３．１ｍＬ、２２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてベンジルクロロホルマート（２．８５ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、この混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。氷水を使用して反応を停止し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２回）で抽出し、混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物（１．５ｇ、３６％の収率）を無色の油として得た。MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+。
【０５４５】
工程８：５−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−フルオロ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，５−ジカルボン酸
【化１４３】
2022501338.tif 000186
【０５４６】
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−ヒドロキシ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン２，５−ジカルボン酸（１．５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＤＡＳＴ（９６４ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、この混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を使用して反応を停止し、これらの層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）で抽出し、混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物（６００ｍｇ、４０％の収率）を無色の油として得た。MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+。
【０５４７】
工程９：８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４４】
2022501338.tif 000187
【０５４８】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−フルオロ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，５−ジカルボン酸（５９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５ｗｔ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＨ２雰囲気下において室温で１６時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液を乾燥するまで濃縮処理した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜１５％のＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物（３００ｍｇ、７５％の収率）を無色の油として得た。MS (ESI) m/z: 259 (M+H)+。
【０５４９】
工程１０：８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩
【化１４５】
2022501338.tif 000188
【０５５０】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理し、そして残渣をトルエンと共に２回にわたって共蒸発処理し、真空乾燥して所望の生成物（３８０ｍｇ、９８％の収率）を黄色の固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 159 (M+H)+。
【０５５１】
工程１１−１４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化１４６】
2022501338.tif 000189
【０５５２】
明黄色の固形物としてのラセミ体Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（４９ｍｇ）を実施例３９と同様に調製し、これをキラルＳＦＣにより分離して任意に割り当てられた以下の物を得た。
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（ピーク１、滞留時間：１５．７１分）（１１ｍｇ、２２％の収率）を明黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.75-7.77 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.71 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.17-7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.75-4.80 (br, 1H), 4.01-4.14 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.66-1.88 (m, 2H)。
【０５５３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−フルオロ−５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（ピーク２、滞留時間：１８．４３分）（１２ｍｇ、２４％の収率）を明黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.76-7.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.71 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.75-4.80 (br, 1H), 4.02-4.13 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 1H)。
ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ、２５０×２１．２ｍｍ内径、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）；濃度勾配：Ｂ３５％；流速：５５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃
【０５５４】
異なる出発物質を使用して上記の方法に従って以下の化合物を調製した。
【表８】
2022501338.tif 000190
2022501338.tif 000191
2022501338.tif 000192
2022501338.tif 000193
2022501338.tif 000194
2022501338.tif 000195
【０５５５】
実施例６７
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.94 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 28.9, 12.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 6H), 1.26-1.14 (m, 2H)。
【０５５６】
実施例６８
黄色の固形物。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.17-5.81 (m, 1H), 5.06 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.25-2.99 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H)。
【０５５７】
実施例７０
明黄色の固形物。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89-7.67 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H)。
【０５５８】
実施例５１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
実施例５２
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化１４７】
2022501338.tif 000196
【０５５９】
工程１：２，６−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸
【化１４８】
2022501338.tif 000197
【０５６０】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン（４０．０ｇ、２７７．７ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１２０ｍＬ、３６１．１ｍｍｏｌ）をＮ２保護下において−７８℃で滴下して添加した。添加後、これにより生じた混合物を１時間にわたって−７８℃で撹拌した。その後、ドライアイス（６１ｇ、１．３９ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にし、そして１０分間にわたって撹拌した。その後、この反応混合物に１ＮのＨＣｌを０℃で添加し、そしてＥＡ／ＴＨＦ（２００ｍＬ×３回）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＰＥ／ＥＡ＝２５：１中で研和し、そして濾過して生成物（４０ｇ、７７％の収率）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 3.80 (s, 3H)。
【０５６１】
工程２：２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアミド
【化１４９】
2022501338.tif 000198
【０５６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸（４５．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（０．１ｍＬ）及び塩化オキサリル（５０ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を３０分間にわたって撹拌し、その後で濃縮して残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解し、その後でＮＨ４ＯＨ／ＴＨＦ混合物（２００ｍＬ／２００ｍＬ）の中にゆっくりと添加した。添加後、これにより生じた混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水中に再溶解し、そしてＤＣＭ（３００ｍＬ×３回）で抽出した。混合された有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。この濾液を濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（２０：１、５００ｍＬ）中で研和し、そして濾過して生成物（３２ｇ、７２％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 188.2 (M+H)+。
【０５６３】
工程３：２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゾニトリル
【化１５０】
2022501338.tif 000199
【０５６４】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアミド（５５ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ中のＳＯＣｌ２（３５０ｇ）の混合物を０℃で添加した。これにより生じた混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を氷水（１Ｌ）中に投入し、そしてＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３回）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。この濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して生成物（４５ｇ、９１％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 170.1 (M+H)+。
【０５６５】
工程４：２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル
【化１５１】
2022501338.tif 000200
【０５６６】
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（４５ｇ、２６６．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＨＰ（１．０ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、約１０間にわたってアンモニアを泡立てながらこの反応混合物に通し、その後でこの反応混合物を密封した。８０℃で一晩にわたって撹拌した後、この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３回）で抽出した。混合された有機層を水（３００ｍＬ×３回）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３）により精製して生成物（４０ｇ、９１％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 167.1 (M+H)+。
【０５６７】
工程５：５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１５２】
2022501338.tif 000201
【０５６８】
ＨＣＯＯＨ（５００ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（６０ｇ、３６１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２ＳＯ４（３．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をＮ２下において添加した。この反応混合物を１００℃で３時間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後にこの混合物を氷水（２Ｌ）中に投入し、そしてこの混合物のｐＨを５〜６に調節した。沈殿物を濾過し、そして水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。この固形物をＥｔＯＡｃ中で研和し、そして濾過して生成物（５５ｇ、７８％の収率）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.13 (brs, 1H), 8.03 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H)。
【０５６９】
工程６：５−フルオロ−７−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１５３】
2022501338.tif 000202
【０５７０】
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中のＮａＨ（１７．０ｇ、４２５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５５．０ｇ、２８３．５ｍｍｏｌ）をＮ２下において０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。その後、この混合物に（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（７１．０ｇ、４２５．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これにより生じた混合物を室温まで温め、そして一晩にわたって撹拌した。ＬＣＭＳによりこの反応が完了したことを示した。この反応混合物に氷水（５００ｍＬ）を使用して反応を停止し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３回）で抽出を行った。混合された有機層を水（５００ｍＬ×３回）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して生成物（４７．０ｇ、５８％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 325.1 (M+H)+。
【０５７１】
工程７：３，３−ジフルオロ−４−（（７−メトキシ−４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５４】
2022501338.tif 000203
【０５７２】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、３．４４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．８ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）をＮ２下において０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。その後、この混合物に５−フルオロ−７−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２０．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳによりこの反応が完了したことを示した。この反応混合物に氷水を使用して反応を停止し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２回）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して生成物（３０．０ｇ、９０％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 542.3 (M+H)+。
【０５７３】
工程８：５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１５５】
2022501338.tif 000204
【０５７４】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−４−（（７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６３ｇ、５５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを示した。この反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、その後で有機層を分離した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１，５０ｍＬ×３回）で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物（１７ｇ、９９％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 312.1 (M+H)+。
【０５７５】
工程９：５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１５６】
2022501338.tif 000205
【０５７６】
ＤＣＥ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合液中の５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．６６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣＨＯ水溶液（１．５ｍＬ）を０℃で添加し、そして２時間にわたって撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２．０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を０℃でさらに２時間にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを示した。この反応混合物を濃縮し、そして水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１、２００ｍＬ×５回）で抽出した。混合された有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。この濾液を乾燥するまで濃縮処理し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して生成物（１．１５ｇ、７４％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 326.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.98 (br, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H)。
【０５７７】
工程１０：（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン及び
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化１５７】
2022501338.tif 000206
【０５７８】
ｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ（６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を９０℃で５時間にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳによりこの反応が完了したことを示した。この反応混合物を濃縮処理してｉＰｒＯＨを除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により２回精製して生成物（６５ｍｇ、３９％の収率）を白色の固形物として得て、これをキラルＳＦＣにより分離してエナンチオマーを得た。
（Ｓ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン（ピーク１、滞留時間６．３３９分、ｅｅ：９１．４３％）（９ｍｇ、５．３５％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ9.82(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.60(s,1H), 8.32-8.27(m,1H), 7.79-7.73(m, 2H), 7.10(d, J=8.8Hz,1H), 6.98(s,1H), 6.90(s, 1H), 6.52(s,1H), 4.59-4.65(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.27-3.24(m, 1H), 2.98-2.95(m, 1H), 2.58-2.48(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.37-2.25(m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.19-2.13(m, 1H)。
【０５７９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン（ピーク２、滞留時間９．０６８分、ｅｅ：１００％）（９ｍｇ、５．３５％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ9.74(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.51(s,1H), 8.23-8.16(m,1H), 7.69(d, J=2.0Hz, 1H), 7.65-7.62(m, 1H), 7.04-6.99(m,1H), 6.91(d, J=2.0Hz,1H), 6.81(s, 1H), 6.43(d, J=2.0Hz,1H), 4.57-4.50(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.17-3.12(m, 1H), 2.88-2.85(m, 1H), 2.49-2.39(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.27-2.16(m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15-2.03(m, 1H)。
ＳＦＣ条件：カラム：ＯＤ  ４．６×２５０、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール；濃度勾配：１５分間にわたってＢを４０％に保持；流速：１．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃
【０５８０】
異なる出発物質を使用して上記の方法に従って以下の化合物を調製した。
【表９】
2022501338.tif 000207
【０５８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.83-2.86 (m, 2H),2.17-2.38 (m, 12H)。
【０５８２】
実施例５４
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン
【化１５８】
2022501338.tif 000208
【０５８３】
工程１：６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−ニトロベンゾニトリル
【化１５９】
2022501338.tif 000209
【０５８４】
０℃で撹拌されているＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゾニトリル（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンジヒドロクロリド（２．１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．８ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間の間に滴下して添加した。その後、これにより生じた混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、その後で氷水中に投入した。沈殿物を濾過により収集した。この固形物を水で洗浄し、そして真空乾燥して所望の生成物（５ｇ、９８％の収率）を黄色の固形物として得た。MS: m/z 281 (M+H)+。
【０５８５】
工程２：６−アミノ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−ニトロベンゾニトリル
【化１６０】
2022501338.tif 000210
【０５８６】
室温で撹拌されているＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−ニトロベンゾニトリル（５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に３７％アンモニア（３０ｍＬ）を添加し、これにより生じた混合物を１２０℃で１２時間にわたって撹拌した。冷却後、この粗混合物を乾燥するまで蒸発処理し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）により精製して所望の生成物（２ｇ、４３％の収率）を黄色の固形物として得た。MS: m/z 262 (M+H)+。
【０５８７】
工程３：（Ｚ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化１６１】
2022501338.tif 000211
【０５８８】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の６−アミノ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−ニトロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（３ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間にわたって撹拌した。冷却後、この粗混合物を乾燥するまで蒸発処理して所望の生成物（３１０ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS: m/z 317 (M+H)+。
【０５８９】
工程４：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
【化１６２】
2022501338.tif 000212
【０５９０】
室温で撹拌されているＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、これにより生じた混合物を５０℃で１２時間にわたって撹拌した。その後、この粗混合物を乾燥するまで濃縮処理し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して所望の生成物（２２０ｍｇ、２工程で４５％の収率）を黄色の固形物として得た。MS: m/z 513 (M+H)+。
【０５９１】
工程５：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン
【化１６３】
2022501338.tif 000213
【０５９２】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。これにより生じた混合物をＨ２雰囲気下において室温で１２時間にわたって撹拌した。セライトに通してこの触媒を濾過して取り除き、濾液を乾燥するまで蒸発処理して所望の生成物（１９０ｍｇ、９２％の収率）黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS: m/z 483 (M+H)+。
【０５９３】
工程６：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−イソチオシアナトキナゾリン−４−アミン
【化１６４】
2022501338.tif 000214
【０５９４】
窒素下において室温で撹拌されているＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を窒素下において２時間にわたって１１０℃まで加熱した。冷却後、この粗混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、濾過し、そして濃縮して所望の生成物（７０ｍｇ、５９％の収率）を得た。LCMS: m/z 525 (M+H)+。
【０５９５】
工程７：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレア
【化１６５】
2022501338.tif 000215
【０５９６】
室温で撹拌されている１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−イソチオシアナトキナゾリン−４−アミン（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。これにより生じた混合物を６０℃で２時間にわたって撹拌した。その後、この粗混合物を氷水中に投入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して所望の生成物（４０ｍｇ、４９％の収率）を黄色の固形物として得た。MS: m/z 614 (M+H)+。
【０５９７】
工程８：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン
【化１６６】
2022501338.tif 000216
【０５９８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレア（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＣｌ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下において室温で１６時間にわたって撹拌し、その後で濾過した。この濾液を濃縮した後に残渣を分取ＴＬＣにより精製して所望の生成物（１０ｍｇ、５３％の収率）を黄色の固形物として得た。MS: 580 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 6H), 3.51 (s, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)。
【０５９９】
実施例５５
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
【化１６７】
2022501338.tif 000217
【０６００】
工程１：（Ｅ）−Ｎ’−（３−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化１６８】
2022501338.tif 000218
【０６０１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を７０℃で２時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して所望の生成物（２．０ｇ、７８％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 252/254 (M+H)+。
【０６０２】
工程２：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化１６９】
2022501338.tif 000219
【０６０３】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（３−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（１２７．８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（５８７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（５４．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＲｕ−ｐｈｏｓ（５５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＮ２雰囲気下において９０℃で一晩にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して粗生成物（１５０ｍｇ、８０％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+。
【０６０４】
工程３：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
【化１７０】
2022501338.tif 000220
【０６０５】
ｉ−ＰｒＯＡｃ（３ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）の中の（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（３８．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することでアルカリ性にしてｐＨを８にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２回）で抽出し、混合された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１〜２０：１）により精製して所望の生成物（８０．０ｍｇ、３４％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.42 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92-7.92 (m, 2H), 7.75 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.89-3.73 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.32 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H)。
【０６０６】
実施例８０
１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１７１】
2022501338.tif 000221
【０６０７】
工程１：４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７２】
2022501338.tif 000222
【０６０８】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（３−シアノ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃で５時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１〜２０：１）により精製して所望の生成物（２６０ｍｇ、６１％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 649 (M+H)+。
【０６０９】
工程２：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン
【化１７３】
2022501338.tif 000223
【０６１０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加し、この反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮処理し、そして残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで蒸発させて所望の生成物（１９０ｍｇ、８６％の収率）を赤色の固形物として得て、これを精製せずに直接的に次の工程に使用した。MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+。
【０６１１】
工程３：１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１７４】
2022501338.tif 000224
【０６１２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて塩化アクリロイル（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、水を使用して反応を停止し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３回）で抽出を行い、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して所望の生成物（２０．０ｍｇ、１８％の収率）を黄色の固形物として得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.93-7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02-6.64 (m, 2H), 6.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.81 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 603 (M+H)+。
【０６１３】
異なる出発物質を使用して上記の方法に従って以下の化合物を調製した。
【表１０】
2022501338.tif 000225
2022501338.tif 000226
【０６１４】
実施例８２
黄色の固形物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 6.31 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 37.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.94 - 3.57 (m, 5H), 2.94 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (s, 6H)。
【０６１５】
実施例８３
黄色の固形物。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.44 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.55 - 7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.70 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.28 (m, 9H)。
【０６１６】
実施例８４
黄色の固形物。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.00 - 7.77 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.77 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.33 - 6.19 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.60 (m, 3H), 4.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.84 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.28 (m, 9H)。
【０６１７】
実施例８１
（Ｒ）−１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１７５】
2022501338.tif 000227
【０６１８】
工程１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−シアノ−３−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化１７６】
2022501338.tif 000228
【０６１９】
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−オール（３３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１０３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散物）を０℃で添加し、この混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。上記混合物に（Ｅ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（４６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、これにより生じた混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２回）で抽出した。混合された有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して所望の生成物（５２４ｍｇ、７６％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+。
【０６２０】
工程２：（Ｒ，Ｅ）−４−（３−シアノ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７７】
2022501338.tif 000229
【０６２１】
脱気された１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−シアノ−３−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５２４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ３ＰＯ４（５５５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において添加し、添加後にこの混合物をＮ２雰囲気下で３回にわたって脱気し、そしてＮ２雰囲気下において９０℃で２時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して所望の生成物（６１１ｍｇ、９３％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+。
【０６２２】
工程３〜５：（Ｒ）−１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１７８】
2022501338.tif 000230
【０６２３】
標記生成物を白色の固形物として実施例８０と同様に調製した。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84-7.70 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.93-6.78 (m, 1H), 6.33-6.24 (m, 1H), 6.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H)。 MS (ESI) m/z: 654 (M+H)+。
【０６２４】
実施例８６
（Ｒ）−４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【化１７９】
2022501338.tif 000231
【０６２５】
工程１：（Ｒ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【化１８０】
2022501338.tif 000232
【０６２６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＣＨ３ＣＮ（１７７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加し、この混合物をこの温度で２０分間にわたって撹拌した。上記泥状物にＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−（６−アミノ−２−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−メトキシフェニル）（λ１−オキシダニル）メタノン（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、これにより生じた混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、この混合物をさらに１時間にわたって撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して所望の生成物（４００ｍｇ、７４％の収率）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+。
【０６２７】
工程２〜３：（Ｒ）−４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−メトキシキノリン−３カルボニトリル
【化１８１】
2022501338.tif 000233
【０６２８】
粗生成物を実施例３１及び実施例３２と同様に調製し、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して標記生成物を白色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.45 (m,1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.27(m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 573(M+H)+。
【０６２９】
異なる出発物質を使用して上記の方法に従って以下の化合物を調製した。
【表１１】
2022501338.tif 000234
2022501338.tif 000235
【０６３０】
実施例８７
白色の固形物。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.14 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 28.0, 11.4 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H)。
【０６３１】
実施例９２
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
【化１８２】
2022501338.tif 000236
【０６３２】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ブロモ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン
【化１８３】
2022501338.tif 000237
【０６３３】
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−シアノ−３−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（４．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０〜５５℃まで加熱し、そして３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣにより反応物の大半が消費されたことを示した。溶媒を陰圧下で除去し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を陰圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して所望の生成物（３．２ｇ、４３％の収率）を得た。MS (ESI) m/z:597(M+H)+。
【０６３４】
工程２：（Ｒ）−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８４】
2022501338.tif 000238
【０６３５】
ジオキサン（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ブロモ−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−アミン（３．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下において３回にわたって脱気し、そしてＮ２雰囲気下において８０〜９０℃で２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣにより反応物の大半が消費されたことを示した。この混合物を室温まで冷却した。固形物を濾過し、濾液をＥＡ（１００ｍＬ）により希釈した。この濾液を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥した。その後、溶媒を除去して所望の粗生成物（４．３ｇ）を固形物として得た。MS (ESI) m/z:634 (M+H)+。
【０６３６】
工程３：（Ｒ）−Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４，６−ジアミン
【化１８５】
2022501338.tif 000239
【０６３７】
氷水の中のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗（Ｒ）−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ）の溶液にＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で２〜３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により希釈した。これをＥＡ（１００ｍＬ×２回）により抽出し、そしてこの溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して所望の生成物（１．０ｇ、３０％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z:534 (M+H)+。
【０６３８】
工程４：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
【化１８６】
2022501338.tif 000240
【０６３９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（０．１ｍＬ）及び塩化オキサリル（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２０℃で１．５時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮して４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリド（１３０ｍｇ）を得た。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び上記ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリド（１３０ｍｇ）の懸濁液を０℃で添加した。この混合物を２０℃で１時間にわたって撹拌し、その後でＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を使用して反応を停止した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）により精製して所望の生成物（２８ｍｇ、２２％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 645(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 19.5, 4.9 Hz, 2H), 6.82 (dt, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 14H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。
【０６４０】
異なる出発物質を使用して上記の方法に従って以下の化合物を調製した。
【表１２】
2022501338.tif 000241
2022501338.tif 000242
【０６４１】
実施例９９
（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン
【化１８７】
2022501338.tif 000243
【０６４２】
工程１：１−フルオロ−２，３−ジメトキシベンゼン
【化１８８】
2022501338.tif 000244
【０６４３】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に３−フルオロベンゼン−１，２−ジオール（２０．０ｇ、１５６．１ｍｍｏｌ）を溶解した後に氷浴で撹拌しながらヨウ化メチル（５５．４ｇ、３９０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４．０ｇ，３９０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。その後、水（６００ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテル（４００ｍＬ×２回）で抽出を行った。その後、混合された有機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理して所望の生成物（２３ｇ、９４％の収率）を明黄色の液体として得た。
【０６４４】
工程２：２−フルオロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
【化１８９】
2022501338.tif 000245
【０６４５】
窒素雰囲気下において０℃で無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の四塩化チタン（２３．３ｍＬ、２１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の１−フルオロ−２，３−ジメトキシベンゼン（２０．０ｇ、１２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間にわたって滴下して添加した。これにより生じた溶液に無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジクロロメチルメチルエーテル（１２．８ｍＬ、１４０．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって滴下して添加するとこの反応混合物が赤色に変化した。撹拌を０℃で３０分間にわたって継続した後にこの反応溶液を室温まで温めた。さらに５時間にわたって撹拌した後にこの反応混合物を２００ｇの砕氷上に投入した。有機層を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して所望の生成物（１６．０５ｇ、７０％の収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 185 (M+H)+。
【０６４６】
工程３：２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド
【化１９０】
2022501338.tif 000246
【０６４７】
硝酸カリウム（２．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３０ｍＬ、５６２．９ｍｍｏｌ）中の２−フルオロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４．２ｇ、２２．８ｍｏｌ）に０℃で滴下して添加した。これにより生じた溶液を室温で１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷水中に投入した。沈殿物を濾過により収集し、氷水（７５ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して標記化合物（３．２ｇ、６１％の収率）を茶色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+。
【０６４８】
工程４：２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸
【化１９１】
2022501338.tif 000247
【０６４９】
過ホウ酸ナトリウム（４．３ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を酢酸（４５ｍＬ）中の２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド（３．２ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）に２分間にわたって少しずつ添加した。これにより生じた混合物を５０℃で２日間にわたって撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発処理し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして水（２００ｍＬ×２回）で連続して洗浄した。水層を分離し、凍結し、そして凍結乾燥して標記化合物（３．０ｇ、８５％の収率）を黄色の固形物として得た。
【０６５０】
工程５：６−アミノ−２−フルオロ−３，４−ジメトキシ安息香酸
【化１９２】
2022501338.tif 000248
【０６５１】
Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、炭素上に５％）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）において室温で１５時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして乾燥するまで濃縮処理した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して所望の生成物（２．２ｇ、８３％の収率）を固形物として得た。
【０６５２】
工程６〜９：（Ｒ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン
【化１９３】
2022501338.tif 000249
【０６５３】
粗生成物を実施例３１及び実施例３２と同様に調製し、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して所望の生成物（８０ｍｇ、７４％の収率）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 579 (M+H)+。
【０６５４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.07 - 4.87 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.22 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 2H)。
【０６５５】
実施例１００
バイオアッセイ
アッセイａ）ＢＴ４７４細胞アッセイ（ＨＥＲ２阻害）
ＢＴ４７４細胞においてリン酸化ＨＥＲ２の阻害を酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により判定した。ＢＴ４７４細胞株をＡＴＣＣから（カタログ番号ＨＴＢ−２０）購入した。ヒトリン酸化ＥｒｂＢ２  ＥＬＩＳＡキットをＲ＆Ｄシステムズ社から（カタログ番号ＤＹＣ１７６８）購入した。
【０６５６】
１日目
細胞が７０〜９０％の集密に達したところでこれらの細胞をトリプシン処理し、そして再懸濁した。３８４ウェルプレートにウェル当たり５０００細胞を播種した。このプレートを２４時間にわたって５％のＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートを２μｇ／ｍｌの捕捉抗体で覆い、このプレートを４℃で一晩にわたってインキュベートした。
【０６５７】
２日目
ソースプレートからＥｃｈｏにより２５ｎｌの化合物を投与し、この３８４ウェルプレートを３７℃で２時間にわたってインキュベートした。各ウェルに３０μｌの溶解緩衝液を添加し、この３８４ウェルプレートを４℃で３０分間にわたって穏やかに振盪した。前記ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、ブロッキングし、そして室温で１〜２時間にわたってインキュベートした。このブロック済みのＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、そして前記３８４ウェルプレートからこのＥＬＩＳＡプレートに２０μｌの細胞溶解液を移し、このプレートを４℃で一晩にわたってインキュベートした。
【０６５８】
３日目
前記ＥＬＩＳＡプレートを３回洗浄した。検出抗体（ＰＢＳ中の１％ＢＳＡ溶液に１：２０００の割合で希釈）を２５μｌ／ウェルの割合で添加した。検出抗体と共に２時間にわたってインキュベートした後にこのＥＬＩＳＡプレートを３回洗浄し、２５μｌ／ウェルの割合でＴＭＢ基質を添加し、１０〜１５分間にわたってインキュベートした後に停止溶液を添加した。停止溶液の添加から３０分以内に４５０ｎｍと５７０ｎｍの吸光度を読んだ。
【０６５９】
実施例１〜実施例６８で合成された前記化合物が上記のＢＴ４７４細胞アッセイにおいて試験されている。幾つかの例となる化合物についてＩＣ５０の結果が表１に提示されている。結果が示されていないその他の実施例の化合物については全てが１０００ｎＭ以下のＩＣ５０という結果である。幾つかではＩＣ５０の結果が３００ｎＭ以下であり、幾つかでは２００ｎＭ以下、又は１００ｎＭ以下であり、５０ｎＭ以下という結果すらある。
【０６６０】
アッセイｂ）ＮＣＩ  Ｈ８３８細胞アッセイ（ｗｔ−ＥＧＦＲ阻害）
ＮＣＩ  Ｈ８３８細胞（ＡＴＣＣ，カタログ番号ＣＲＬ−５８４４）においてリン酸化ｗｔ−ＥＧＦＲの阻害を酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により判定した。ヒトＰｈｏｓｐｈｏ−ＥＧＦＲ  ＤｕｏＳｅｔ  ＩＣ  ＥＬＩＳＡキットをＲ＆Ｄシステムズ社から（カタログ番号ＤＹＣ１０９５）購入した。
【０６６１】
１日目
細胞が７０〜９０％の集密に達したところでこれらの細胞をトリプシン処理し、そして再懸濁した。３８４ウェルプレートにウェル当たり５０００細胞を播種した。このプレートを２４時間にわたって５％のＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。
【０６６２】
２日目
細胞培養培地を４０μＬのＦＢＳ非含有ＲＰＭＩ１６４０と置き換えた。２時間にわたる飢餓状態の後、ソースプレートからＥｃｈｏにより４０ｎＬの化合物をこの３８４ウェルプレートに投与し、そしてこの３８４ウェルプレートを２時間にわたって５％のＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。化合物と共に２時間にわたってインキュベートした後にＥＧＦ（終濃度：１００ｎｇ／ｍｌ）をこのプレートに添加し、これを５〜１０分間にわたって５％のＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。このプレートから培地を捨て、３０μｌ／ウェルの割合で溶解緩衝液をこのプレートに添加し、これを１０分間にわたって４℃でインキュベートした。これらの細胞溶解液は細胞プレート中において−８０℃で保存可能であるが、使用開始とアッセイの継続の前に少なくとも３０分間にわたって室温で融解されなければならない。３８４ウェルＵｌｔｒａＣｒｕｚ（登録商標）ＥＬＩＳＡプレートに２５μｌ／ウェルの割合で分注してＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳにより４μｇ／ｍｌに希釈された捕捉抗体で覆い、このプレートを４℃で一晩にわたってインキュベートした。
【０６６３】
３日目
前記プレートを１００μｌ／ウェルの割合の洗浄緩衝液で３回洗浄した後にウェル当たり７５μｌのブロック緩衝液を添加してこのプレートをブロッキングし、そして室温で３時間にわたってインキュベートした。このプレートを１００μｌ／ウェルの割合の洗浄緩衝液で３回洗浄した後に２０μｌの細胞溶解液をこのブロック済みのＥＬＩＳＡプレートに移し、このプレートを室温で２時間にわたってインキュベートした。このプレートを１００μｌ／ウェルの割合の洗浄緩衝液で３回洗浄した後に２５μｌ／ウェルの割合で検出抗体（アッセイ緩衝液中に１：９００の割合で希釈）をこのプレートに添加し、これを光から保護して２時間にわたってインキュベートした。３回洗浄した後に２５μｌ／ウェルの割合でＴＭＢ基質をこのＥＬＩＳＡプレートに添加し、これを光から保護して約１０〜１５分間にわたってインキュベートした後に２５μｌ／ウェルの割合で停止溶液を添加した。３０分以内に４５０ｎｍと５７０ｎｍの吸光度を読んだ。
【０６６４】
アッセイａ）及びアッセイｂ）における本開示の例となる化合物の結果が表１に示されている。表１から本開示の化合物はＨＥＲ２を良好に阻害するだけでなく、ｗｔ−ＥＧＦＲよりもＨＥＲ２に対して非常に選択的であることも見出すことができる。結果が示されていないその他の実施例の化合物については全てが１０００ｎＭ以下のＩＣ５０をＨＥＲ２に対して有している。これらの化合物のうちにはＨＥＲ２に対するＩＣ５０が５００ｎＭ以下であるものもあり、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、又は１０ｎＭ以下のものもあり、５ｎＭ以下のものさえある。加えて、結果が示されていないこれらの実施例の化合物のうちにはｗｔ−ＥＧＦＲに対するＩＣ５０が０．５μＭ超のものもあり、１μＭ超、２μＭ超、３μＭ超、４μＭ超、６μＭ超、又は８μＭ超のものもあり、１０μＭ超のものすらある。
【表１３】
2022501338.tif 000250
2022501338.tif 000251
【０６６５】
実施例１０１
ＤＭＰＫ阻害試験及びｈＥＲＧ阻害試験
以下のアッセイ、すなわちｃ）ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１  Ｐｇｐ試験、ｄ）Ｃａｃｏ−２  ＢＣＲＰ試験、ｅ）脳透過性（脳Ｋｐ）についてのマウスＳＯＡ試験、及びｆ）ｈＥＲＧ阻害試験を用いて本開示の化合物並びに参照化合物１（２−クロロ−Ｎ４−（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−Ｎ１−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン）、参照化合物２（ネラチニブ）、及び参照化合物３（ＡＲＲＹ−３８０、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン）についてＤＭＰＫ阻害試験及びｈＥＲＧ阻害試験を実施した。
【０６６６】
アッセイｃ）：ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１  Ｐｇｐ試験
Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）が介在する排出輸送をＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞により評価した。被験化合物及び対照化合物の終濃度は１μＭであった。マルチウェル・インサートプレートを３７℃２時間にわたってインキュベートした。
【０６６７】
アッセイｄ）：Ｃａｃｏ−２  ＢＣＲＰ試験
Ｃａｃｏ−２細胞を使用してＢＣＲＰが介在する排出輸送を試験した。ＢＣＲＰの強力な阻害剤であるノボビオシンを３０μＭの終濃度で頂端区画と基底外側区画の両方に添加し、ノボビオシンが存在する状態と存在しない状態でＢＣＲＰによる薬物輸送速度を決定した。被験化合物及び対照化合物の終濃度は１μＭであった。マルチウェル・インサートプレートを３７℃２時間にわたってインキュベートした。排出率（−阻害剤／＋阻害剤）が２を超えたものがＢＣＲＰ基質と考えられる。
【０６６８】
アッセイｅ）脳透過性についてのマウスＳＯＡ試験
脱イオン水中の１％メチルセルロース（ＭＣ）の懸濁液製剤を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量で６匹のオス非絶食ＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢、２０〜２５ｇ）に経口投与を行った。脳試料と血液試料を投与から０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、７時間後に採取した。これらの血液試料を４０００ｇ及び４℃で５分間にわたって遠心分離することで血漿を得た。４倍の体積のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を添加したのちに脳組織をホモジェナイズした。血漿及び脳の中の前記化合物の定量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより行った。脳組織及び血漿で０時間から７時間まで曲線下面積（ＡＵＣ）を決定した。
【０６６９】
次の等式を使用して総血漿対脳濃度比率Ｋｐを決定した。
脳Ｋｐ＝脳のＡＵＣ０〜７時間／血漿のＡＵＣ０〜７時間
【０６７０】
次の等式を使用して血漿対脳非結合率を決定した。
脳Ｋｐ，ｕｕ＝Ｋｐ×（ｆｕ，脳）／（ｆｕ，血漿）
【０６７１】
それぞれ血漿及び脳ホモジェネートをすることによりインビトロ平衡透析から非結合分率（ｆｕ，血漿）及び非結合分率（ｆｕ，脳）を得た。
【０６７２】
アッセイｆ）：ｈＥＲＧ阻害
ｈＥＲＧチャネルを安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞株において手動パッチクランプによりｈＥＲＧチャネルの阻害を実施した。
【０６７３】
実施例１〜実施例９９において合成された前記化合物がＤＭＰＫ阻害試験及びｈＥＲＧ阻害試験の上記アッセイｃ）〜アッセイｆ）において試験されている。アッセイａ）、アッセイｂ）、アッセイｃ）、及びアッセイｄ）における実施例１７、実施例３１、及び実施例４５の例となる化合物並びに参照化合物１〜参照化合物３の結果が表３に示されている。
【表１４】
2022501338.tif 000252
【０６７４】
表３から参照化合物１はＩＣ５０＜２μＭの強力なｈＥＲＧ阻害剤であることが示されている。対照的に、実施例３１、実施例３３、及び実施例３６の化合物はｈＥＲＧに対する傾向を示していない。さらに、参照化合物２及び参照化合物３は強力なＰｇｐ基質であり、インビボでは非脳透過性であり、計算できないほどＫｐｕ，ｕが低い。対照的に、実施例３１、実施例３３、及び実施例３６の化合物はＰｇｐ基質でもＢＣＲＰ基質でもなく、脳透過性であることがマウスＳＯＡ試験においてさらに確認されている。
【０６７５】
結果が示されていないその他の実施例の化合物については全てが脳透過可能であることが予期されており、Ｐｇｐ基質でもＢＣＲＰ基質でもなく、ｈＥＲＧ阻害剤でもない。これらの実施例の化合物のうちにはＰｇｐ  ＥＲ、ＢＣＲＰ  ＥＲ、マウスＫｐｕ，ｕ、及びｈＥＲＧの結果が実施例３１、実施例３３、及び実施例３６の例となる前記化合物の結果と同等であるものもあり、わずかに良好であるものすらある。
【０６７６】
これまでの説明は本開示の原理の単なる例示として考えられる。さらに、当業者には多数の改変と変更が容易に明らかになるため、上記のように示されている構成と過程に本発明を限定することは望まれていない。したがって、全ての適切な改変物及び等価物が、以下の特許請求の範囲によって規定されるような本発明の範囲内にあると考えてよい。
【０６７７】
本明細書及び以下の特許請求の範囲において使用される場合、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ」」という言葉には言及された特徴、整数、構成要素、又は工程の存在を明示することが意図されているが、それらの言葉は１つ以上の他の特徴、整数、構成要素、工程、又はそれらの群の存在又は追加を除外するものではない。
【図１】
2022501338.tif 000258
【国際調査報告】
2022501338.tif 000259
2022501338.tif 000260
2022501338.tif 000261
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