【手続補正書】
【提出日】平成22年6月30日(2010.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）のアンタゴニストである、甲状腺刺激ホルモンレセプター（ＴＳＨＲ）に対する単離されたヒト抗体。
【請求項２】
ＴＳＨのアンタゴニストである、ＴＳＨＲに対する単離されたヒト化抗体。
【請求項３】
甲状腺刺激性抗体のアンタゴニストである、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項４】
ＴＳＨのアンタゴニストである患者血清ＴＳＨＲ自己抗体のＴＳＨアンタゴニスト特性を有する、請求項１、２、または３に記載の抗体。
【請求項５】
ＴＳＨのアンタゴニストおよび甲状腺刺激性抗体のアンタゴニストである、請求項３または４に記載の抗体。
【請求項６】
甲状腺刺激性抗体のアンタゴニストである患者血清ＴＳＨＲ自己抗体のアンタゴニスト特性を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項７】
ＴＳＨ、Ｍ２２、ＴＳＨＲへの刺激活性を有する抗体、または遮断活性を有する抗体によるＴＳＨＲもしくはその一部への結合の阻害剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８】
該ＴＳＨＲの一部がＴＳＨＲのロイシンリッチドメイン（ＬＲＤ）またはその実質的な一部を含む、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
前記結合を阻止する、請求項７または８に記載の抗体。
【請求項１０】
モノクローナルもしくはリコンビナント抗体であるか、またはその断片を含むかもしくはその断片よりなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１１】
１または２以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むＶH領域を含む請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体であって、該ＣＤＲが、
ａ）ＳＮＹＭＳ（ＣＤＲ１、配列番号１）；
ｂ）ＶＴＹＳＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（ＣＤＲ２、配列番号２）；または
ｃ）ＧＧＲＹＣＳＳＩＳＣＹＡＲＳＧＣＤＹ（ＣＤＲ３、配列番号３）
またはこれらのＣＤＲに実質的な相同性を有する１または２以上のアミノ酸配列から選択される抗体。
【請求項１２】
１または２以上のＣＤＲを含むＶL領域を含む請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体であって、該ＣＤＲが、
ａ）ＲＡＳＱＳＩＳＮＹＬＮ（ＣＤＲ１、配列番号４）；
ｂ）ＡＡＳＳＬＱＳ（ＣＤＲ２、配列番号５）；または
ｃ）ＱＱＳＹＳＳＰＳＴＴ（ＣＤＲ３、配列番号６）
またはこれらのＣＤＲに実質的な相同性を有する１または２以上のアミノ酸配列から選択される抗体。
【請求項１３】
ヒト完全長ＴＳＨＲに対して約１０10Ｌ／ｍｏｌの結合アフィニティーを有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１４】
ヒト完全長ＴＳＨＲに対して約１０9Ｌ／ｍｏｌの結合アフィニティーを有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１５】
ヌクレオチドであって、
ａ．請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列；
ｂ．
ｉ．配列番号７
gaagtgcagctggtggagtctggaggaggcctgatccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctgggttcaccgtcagtagcaactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcagttacttatagcggtggtagcacatcctacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatcttcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggccgtgtattactgtgcgagaggggggcgatattgtagtagtataagctgctacgcgaggagcgggtgtgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactagt；
または
ｉｉ．配列番号８
gccatccagatgacccagtctccttcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagagcattagcaactatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagtttgcaaagtggggtcccatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacctgaagattttgcaacttactactgtcaacagagttacagttccccctccaccacttttggccaggggaccaagctggagatcaaacgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
から選択され、
抗体ＶHドメイン；および抗体ＶLドメインまたは
ｉ．ＳＮＹＭＳ（ＣＤＲ１、配列番号１）；
ｉｉ．ＶＴＹＳＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（ＣＤＲ２、配列番号２）；
ｉｉｉ．ＧＧＲＹＣＳＳＩＳＣＹＡＲＳＧＣＤＹ（ＣＤＲ３、配列番号３）；
ｉｖ．ＲＡＳＱＳＩＳＮＹＬＮ（ＣＤＲ１、配列番号４）；
ｖ．ＡＡＳＳＬＱＳ（ＣＤＲ２、配列番号５）；または
ｖｉ．ＱＱＳＹＳＳＰＳＴＴ（ＣＤＲ３、配列番号６）
から選択されるＣＤＲのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列もしくはその一部分；または
ｃ．ａ．またはｂ．のヌクレオチド配列への高い相同性を有し、かつ少なくとも約１０9Ｌ／ｍｏｌのアフィニティーでＴＳＨＲに結合する抗体をコードするヌクレオチド配列を含むヌクレオチド。
【請求項１６】
請求項１５に記載のヌクレオチドを含むベクター。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体を含む単離細胞。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体を発現する単離細胞。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体を分泌する単離細胞。
【請求項２０】
安定へテロ−ハイブリドーマ細胞株由来である、請求項１７，１８、または１９に記載の単離細胞。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体を含む、規定濃度の、ＴＳＨＲ自己抗体を含む組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体を含む、規定濃度の、ＴＳＨアンタゴニスト活性を有するＴＳＨＲ自己抗体を含む組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体を含む、規定濃度の、甲状腺刺激性抗体のアンタゴニストであるＴＳＨＲ自己抗体を含む組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体を含む、規定濃度の、ＴＳＨアンタゴニスト活性を有し、かつ甲状腺刺激性抗体のアンタゴニストであるＴＳＨＲ自己抗体を含む組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体を薬理学的に許容される担体と共に含み、甲状腺関連疾患の治療のために哺乳類被療体に投与するための医薬組成物。
【請求項２６】
該甲状腺関連疾患が甲状腺活動亢進症、グレーブス眼病、新生児甲状腺機能亢進症、ヒト絨毛性ゴナドトロピン誘導性甲状腺機能亢進症、前頚骨粘液水腫、甲状腺癌、および甲状腺炎から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ヒトへの投与に適する、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
該抗体が被療体の免疫システムにおいて有意な有害作用をもたない、請求項２５、２６または２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
該組成物が１または２以上のさらなる甲状腺刺激ホルモンレセプターアンタゴニストを含む、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
該さらなる甲状腺刺激ホルモンレセプターアンタゴニストが９Ｄ３３である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
注射用の形式である、甲状腺関連疾患の治療における使用のための請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
局所用の形式である、前頚骨粘液水腫の治療における使用のための請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
点眼薬の形式である、グレーブス眼病の治療における使用のための請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体の産生方法であって、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の細胞を培養することにより該細胞に該抗体を発現させることを含む方法。
【請求項３５】
該抗体が該細胞により分泌される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
甲状腺関連疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項３７】
医学的治療における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３８】
甲状腺関連疾患の治療における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３９】
該甲状腺関連疾患が甲状腺活動亢進症、グレーブス眼病、新生児甲状腺機能亢進症、ヒト絨毛性ゴナドトロピン誘導性甲状腺機能亢進症、前頚骨粘液水腫、甲状腺癌、および甲状腺炎から選択される、請求項３８に記載の抗体。
【請求項４０】
ＴＳＨＲ抗体を特徴付けるための方法であって、ＴＳＨＲ関連アミノ酸配列を有するポリペプチドへの試験されるＴＳＨＲ抗体の結合を決定することを含み、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体の使用を含む方法工程に関わる方法。
【請求項４１】
ＴＳＨＲ抗体の該ポリペプチドへの結合における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体の効果を決定することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
該ＴＳＨＲ関連ポリペプチドが完全長ヒトＴＳＨＲを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＴＳＨおよび関連分子を特徴付けるための方法であって、ＴＳＨＲ関連アミノ酸配列を有するポリペプチドへの、試験されるＴＳＨ、または関連分子の結合を決定することを含み、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体の使用を含む方法工程に関わる方法。
【請求項４４】
ＥＬＩＳＡ形式である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
アンタゴニストとして作用するＴＳＨＲ自己抗体の結合に関わるＴＳＨＲアミノ酸を決定する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体が結合する第一のＴＳＨＲ関連アミノ酸配列を有するポリペプチドを提供すること、該ＴＳＨＲ関連アミノ酸配列において少なくとも１個のアミノ酸を改変すること、およびこのような改変の効果を抗体の結合において決定することを含む方法。
【請求項４６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体を改変するための方法であって、該抗体の少なくとも１個のアミノ酸を改変すること、およびこのような改変の効果をＴＳＨＲ関連配列への結合において決定することを含む方法。
【請求項４７】
改変ＴＳＨＲ抗体は、ＴＳＨＲに対する増強されたアフィニティーを有するものが選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＴＳＨＲに結合する甲状腺刺激性抗体を阻害する分子を同定するための方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の抗体を参照として提供することを含む方法。
【請求項４９】
ＴＳＨＲに結合する甲状腺刺激性抗体を阻止する分子が選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ＴＳＨＲに結合する甲状腺遮断性抗体を阻害する分子を同定するための方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の抗体を参照として提供することを含む方法。
【請求項５１】
ＴＳＨＲに結合する甲状腺遮断性抗体を阻止する分子が選択される、請求項５０に記載の方法。