【手続補正書】
【提出日】平成21年12月14日(2009.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記によって表される化合物であって、
【化１】
2009521441.tif 000001
式中、
Ａは、ＮおよびＣαを含む４〜８員の複素環を表し、
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、もしくはＣ末端結合ペプチド、またはペプチド類似体、あるいは
【化２】
2009521441.tif 000002
を表し、Ｒ１およびＮ間の前記結合はチオキサミド結合であり、
Ｒ２は欠損しているか、または前記環Ａへの１つ以上の置換基を表し、その各々が独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、カルボキシル、エステル、ホルメート、ケトン、チオカルボニル、チオエステル、チオアセテート、チオホルメート、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化３】
2009521441.tif 000003
あるいは
【化４】
2009521441.tif 000004
であり、
Ｒ３は、水素またはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化５】
2009521441.tif 000005
あるいは
【化６】
2009521441.tif 000006
を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ７、
【化７】
2009521441.tif 000007
を表し、
Ｒ７は、各出現に対し、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは複素環を表し、
Ｒ８は水素、‐ＣＨ３、または‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＯＨ、または加水分解されてヒドロキシル基になることができる基であるか、Ｙ１およびＹ２は、２つのヒドロキシル基に加水分解することができる環構造において、５から８までの原子を有する環を介し連結され、
ｍはゼロ、または１から８の範囲内の整数であり、
ｎは１から８の範囲内の整数である、化合物。
【請求項２】
Ｙ１およびＹ２が独立してＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、
【化８】
2009521441.tif 000008
によって表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が存在し、Ｒ２はアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化９】
2009521441.tif 000009
または
【化１０】
2009521441.tif 000010
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が存在し、Ｒ２はアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、または
【化１１】
2009521441.tif 000011
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が存在し、Ｒ２は
【化１２】
2009521441.tif 000012
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が存在し、Ｒ２は
【化１３】
2009521441.tif 000013
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が存在し、Ｒ２は
【化１４】
2009521441.tif 000014
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、
【化１５】
2009521441.tif 000015
であり、式中、
Ｒ３６は低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３８は水素であるか、または
Ｒ３６およびＲ３８は、前記Ｎおよび前記Ｃα炭素を含む、４〜７員の複素環を共に形成し、
Ｒ４０は、Ｃ末端結合アミノ酸残基またはアミノ酸類似体、もしくはＣ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体、あるいはアミノ保護基を表す、請求項１から８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が欠損しているか、あるいは低級アルキルまたはハロゲンを表す、請求項１から９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素である、請求項１から１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｃα炭素は、前記Ｒ配置に実質的に存在する、請求項１から１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃα炭素が、前記Ｓ配置に実質的に存在する、請求項１から１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｃα炭素が、ＲおよびＳ配置のラセミ混合物内に存在する、請求項１から１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ１およびＹ２がＯＨである、請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がプロリン、グルタミン酸、またはアラニン残基である、請求項１から１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がアラニン残基である、請求項１から１６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
【化１６】
2009521441.tif 000016
から成る前記基から選択される化合物、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその塩。
【請求項１９】
【化１７】
2009521441.tif 000017
によって表される化合物、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項２０】
【化１８】
2009521441.tif 000018
によって表される化合物、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項２１】
前記化合物がプロテアーゼ抑制剤である、請求項１から２０いずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを５０ｎＭ以下のＫｉで抑制する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、ジペプチジルペプチダーゼＶＩＩＩおよびＩＸを１００μＭ以上のＫｉで抑制する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、経口的に投与される際、効果的である、請求項１から２３いずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
下記によって表される化合物であって、
Ｘａａ１’‐Ｘａａ２’‐Ｘａａ１‐Ｘａａ２‐Ｗ
式中、
Ｘａａ１’、Ｘａａ２’、およびＸａａ２は、各々独立して、自然発生アミノ酸またはその類似体を表し、
Ｘａａ１は自然発生アミノ酸またはその類似体であり、Ｘａａ１はチオキサミド基を包含し、
Ｗは‐ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５、
【化１９】
2009521441.tif 000019
であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ６は、各出現に対し独立して、置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは複素環を表し、
Ｒ７は、各出現に対し独立して、水素、あるいは置換または非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し、
Ｙ１およびＹ２は、独立してあるいは共にＯＨ、または環状誘導体を含む、ヒドロキシル基に加水分解することができる基であることができ、Ｙ１およびＹ２は、前記環構造内で５から８までの原子を有する環を介し連結され、
Ｒ５０は、ＯまたはＳを表し、
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、または‐ＯＲ７を表し、
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、‐ＯＲ７、または薬学的に許容される塩を表し、あるいは、
Ｒ５１およびＲ５２はそれらが付着するリン原子とともに、前記環構造において５から８までの原子を有する複素環式環を完成し、
Ｘ１はハロゲンを表し、
Ｘ２およびＸ３は各々、水素またはハロゲンを表し、
ｍは０または１から８の範囲内の整数であり、
ｎは１から８の範囲内の整数である、化合物。
【請求項２６】
下記によって表される化合物であって、
【化２０】
2009521441.tif 000020
式中、
Ａは、ＮおよびＣα炭素を含む、４〜８員の複素環を表し、
Ｗは、‐ＣＮ、‐ＣＨ＝ＮＲ５、
【化２１】
2009521441.tif 000021
を表し、
Ｒ１は、活性化酵素に対する基質である、Ｃ末端結合ペプチドまたはペプチド類似体を表し、
Ｒ２は欠損しているか、または前記環Ａへの１つ以上の置換基を表し、各々が独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、ニトロ、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｏ‐低級アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｍ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルキル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｓ‐低級アルケニルまたは‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化２２】
2009521441.tif 000022
あるいは
【化２３】
2009521441.tif 000023
であり、
Ｒ３は水素または低級アルキルを表し、
Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルを表し、
Ｒ５は、各出現に対し独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＳＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルケニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐アルキニル、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または‐Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ６は各出現に対し独立して、置換あるいは非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し、
Ｒ７は、各出現に対し独立して、水素、あるいは置換または非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し、
Ｒ８は水素、‐ＣＨ３、または‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は、独立してあるいは共にＯＨ、または環状誘導体を含む、ヒドロキシル基に加水分解することができる基であることができ、Ｙ１およびＹ２は、前記環構造に５から８までの原子を有する環を介し連結され、
Ｒ５０はＯまたはＳを表し、
Ｒ５１はＮ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、または‐ＯＲ７を表し、
Ｒ５２は水素、低級アルキル、アミン、‐ＯＲ７、または薬学的に許容される塩を表し、あるいは、Ｒ５１およびＲ５２は、それらが付着するリン原子と共に、前記環構造で５から８までの原子を有する複素環式環を完成するし、
Ｘ１はハロゲンを表し、
Ｘ２およびＸ３は各々水素またはハロゲンを表し、
ｍはゼロまたは１から８の範囲内の整数であり、
Ｎは１から８の範囲内の整数である、化合物。
【請求項２７】
Ａが、前記Ｎおよび前記Ｃα炭素を含む、５員の複素環を表す、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが‐Ｂ（Ｙ１）（Ｙ２）である、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が欠損しているか、ハロゲンまたは低級アルキルを表す、請求項２６から２８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が水素または低級アルキルを表す、請求項２６から２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５がＨまたはアルキルを表す、請求項２６から３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙ１およびＹ２がＯＨである、請求項２６から３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗが‐Ｂ（ＯＨ）２である、請求項２６から３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物は、
【化２４】
2009521441.tif 000024
によって表される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が欠損しているか、あるいはハロゲン、低級アルキル、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化２５】
2009521441.tif 000025
または
【化２６】
2009521441.tif 000026
を表す、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４が水素または低級アルキルを表す、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が存在し、Ｒ２はアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化２７】
2009521441.tif 000027
または
【化２８】
2009521441.tif 000028
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が存在し、Ｒ２はアジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、または
【化２９】
2009521441.tif 000029
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が存在し、Ｒ２は
【化３０】
2009521441.tif 000030
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が存在し、Ｒ２は
【化３１】
2009521441.tif 000031
または
【化３２】
2009521441.tif 000032
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、
【化３３】
2009521441.tif 000033
によって表される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が水素、ハロゲン、低級アルキル、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化３４】
2009521441.tif 000034
または
【化３５】
2009521441.tif 000035
を表す、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が水素または低級アルキルを表す、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、
【化３６】
2009521441.tif 000036
または
【化３７】
2009521441.tif 000037
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、アジド、シアノ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、または
【化３８】
2009521441.tif 000038
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が
【化３９】
2009521441.tif 000039
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が
【化４０】
2009521441.tif 000040
または
【化４１】
2009521441.tif 000041
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が
【化４２】
2009521441.tif 000042
である、請求項２６から４７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４９】
薬学的に許容される担体、および請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項５０】
酵素のタンパク質分解活性をインビトロで抑制する方法であって、ポストプロリン切断酵素に請求項１から４８のいずれか１項記載の化合物をインビトロで接触させる工程を含む方法。
【請求項５１】
前記酵素が、哺乳類のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１から４８のいずれか１項記載の化合物を含有する、患者においてポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性を抑制するための組成物。
【請求項５３】
前記患者の、グルカゴン様ペプチド、ＮＰＹ、ＰＰＹ、セクレチン、ＧＬＰ‐１、ＧＬＰ‐２、およびＧＩＰから成る群から選択されるペプチドホルモンの血漿中濃度を増加させる、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
請求項１から４８のいずれか１項記載の化合物を含有する、患者のグルコース代謝を制御するための組成物。
【請求項５５】
前記患者が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高血糖症、低血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症、または高リポ蛋白血症に罹患している、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
インスリン、インスリン分泌促進薬、またはその両方と組み合わせて使用される、請求項５４または５５に記載の組成物。
【請求項５７】
Ｍ１受容体拮抗薬、プロラクチン抑制剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、メトホルミン、グルコシダーゼ抑制剤、またはそれらのいずれの組合せと組み合わせて使用される、請求項５４から５６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５８】
プロテアソーム、ＤＰ８、ＤＰ９、または前立腺特異抗原のタンパク質分解活性をインビトロで抑制する方法であって、プロテアソーム、ＤＰ８、ＤＰ９、または前立腺特異抗原に、請求項１から４８のいずれか１項記載の化合物をインビトロで接触させる工程を含む方法。
【請求項５９】
請求項１から４８のいずれか１項記載の化合物を含有する、患者のプロテアソーム、ＤＰ８、ＤＰ９、または前立腺特異抗原のタンパク質分解活性を抑制するための組成物。
【請求項６０】
請求項１から４８のいずれか１項記載の化合物およびその使用のための説明書を備える、包装された医薬品。
【請求項６１】
前記説明書が、グルコース代謝の制御またはポストプロリン切断酵素の抑制での使用に関連する、請求項６０に記載の包装された医薬品。
【請求項６２】
前記説明書が、プロテアソーム、ＤＰ８、ＤＰ９、または前立腺特異抗原の抑制での使用に関連する、請求項６０に記載の包装された医薬品。
【請求項６３】
前記化合物が、インスリン、インスリン分泌促進薬、または両方と同時に処方されるか、または共に包装される、請求項６０に記載の包装された医薬品。
【請求項６４】
前記化合物が、Ｍ１受容体拮抗薬、プロラクチン抑制剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、メトホルミン、グルコシダーゼ抑制剤、またはそれらのいずれの組合せと同時に処方されるか、あるいは共に包装される、請求項６０に記載の包装された医薬品。