(57)【要約】  本発明は薬物対脂質比が高く、カプセル化効率が高い、少なくとも１つのリポソーム、捕捉剤および鎮静薬を含む医薬組成物に関する。また、本明細書に開示される医薬組成物を投与することによって、それを必要とする対象において疼痛を鎮静または治療する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
（ａ）二重層膜を含む第１のリポソームであって、前記二重層膜は、少なくとも１つの脂質を含む、第１のリポソーム；
（ｂ）捕捉剤；および
（ｃ）鎮静薬
を含み、前記脂質に対する薬物のモル比が約０．０２以上である、医薬組成物。
【請求項２】
前記第１のリポソームの平均粒径が約５０ｎｍ〜約２０μｍである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記二重層膜がコレステロールをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記二重層膜中の前記コレステロールのモルパーセントが約１５〜約５５％である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記脂質が、第１の脂質と第２の脂質との混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第１の脂質がＰＣ、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ、ＰＳＰＣおよびそれらの組み合わせから実質的になる群より選択され、前記第２の脂質がホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ＰＥＧ−ＤＳＰＥ、ＤＰＰＧおよびそれらの組み合わせから実質的になる群より選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記二重層膜中の前記第１の脂質のモルパーセントが約４０〜８４．９％であり、前記二重層膜中の前記第２の脂質のモルパーセントが約０．１〜２５％である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記捕捉剤が、スクロースオクタ硫酸トリエチルアンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫酸デキストランおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記スクロースオクタ硫酸トリエチルアンモニウムの濃度が約１０〜約２００ｍＭである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記硫酸アンモニウムの濃度が約１００〜約６００ｍＭである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記リン酸アンモニウムの濃度が約１００〜約６００ｍＭである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記硫酸デキストランの濃度が約０．１〜約２０ｍＭである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記鎮静薬がα−２−アドレナリン受容体（α２）アゴニストである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記α２アゴニストがデクスメデトミジンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記鎮静薬が、約４０％以上のカプセル化効率で第１のリポソーム中にカプセル化される、請求項１に記載の医薬組成物
【請求項１６】
麻酔薬、鎮痛薬またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記麻酔薬、前記鎮痛薬またはそれらの組み合わせが第２のリポソーム中にカプセル化される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記第２のリポソームが多層小胞である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
対象を鎮静させるための方法であって、
鎮静を必要とする対象へ医薬組成物を投与をすることを含み、前記医薬組成物は、
（ａ）二重層膜を含む少なくとも１つの第１のリポソームであって、前記二重層膜は、少なくとも１つの脂質を含む、第１のリポソーム；
（ｂ）捕捉剤；および
（ｃ）鎮静薬
を含み、前記脂質に対する薬物のモル比が約０．０２以上である、方法。
【請求項２０】
前記鎮静薬の半減期が、遊離鎮静薬の半減期と比較して少なくとも約１．５倍延長される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、皮膚注射によって投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記皮膚注射が、皮下、真皮下、皮内、経皮または筋肉内経路を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
対象の疼痛を治療するための方法であって、
医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記医薬組成物は、
（ａ）二重層膜、捕捉剤、および鎮静薬を含む第１のリポソームであって、この際、前記二重層膜が少なくとも１つの脂質を含み、前記脂質に対する薬物のモル比が約０．０２以上である第１のリポソーム；および
（ｂ）麻酔薬、鎮痛薬またはそれらの組み合わせ
を含む、方法。
【請求項２４】
前記麻酔薬、前記鎮痛薬またはそれらの組み合わせが、第２のリポソームにカプセル化されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２のリポソームが多重ラメラ小胞である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記麻酔薬が、全身麻酔薬、局所麻酔薬、または局部麻酔薬である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記麻酔薬がロピバカインである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記鎮痛薬がオピオイド鎮痛薬または非オピオイド鎮痛薬である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１８年９月１３日に出願された米国特許出願第６２／７３０，７１３号の利益を主張し、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、少なくとも１つの捕捉剤を使用して、高い薬物対脂質比および高いカプセル化効率を有する鎮静薬を含む徐放性医薬組成物に関する。特許請求される医薬組成物の高い薬物対脂質比、高いカプセル化効率および徐放性プロファイルは、薬物投与の頻度を減少させ、患者のコンプライアンスを増加させ、治療結果を改善する。
【背景技術】
【０００３】
デクスメデトミジンは、有意な呼吸抑制を伴わない鎮痛および鎮静特性を有する、高度に選択的なα２アドレナリン受容体アゴニストである。これは、多くの国で、ヒトおよびコンパニオンアニマルの不安および処置時の鎮静の治療に承認されている。この薬物は典型的には静脈内または筋肉内注射として投与されるが、経皮パッチが提案されている（国際公開第２０１５／０５４０５８Ａ１）。
【０００４】
リポソームは、種々の薬物のための徐放性製剤を開発するために広く使用されてきた。リポソームへの薬物充填は受動的に（薬物はリポソーム形成の間にカプセル化される）、または遠隔／能動的に（リポソーム形成の間に膜貫通ｐＨまたはイオン勾配を作り出し、次いで、薬物は、リポソーム形成の後の勾配から生成される駆動力によって充填される）（米国特許第５，１９２，５４９号および第５，９３９，０９６号）のいずれかで達成され得る。リポソームへの薬物充填の一般的な方法は文献において十分に実証されているが、カプセル化された治療剤の放出を持続させるために重要な、高い薬物対脂質比および高いカプセル化効率を有するリポソームへは、ほんの少数の治療剤しか充填に成功していない。限定されるものではないが、例えば、親水性／疎水性特性、解離定数、溶解度および分配係数、脂質組成、捕捉剤、反応溶媒、および粒子サイズなどの治療薬の物理的および化学的特性を含む、多くの因子が、薬物対脂質比およびリポソームのカプセル化効率に影響を及ぼし得る（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１４；  １１１（６）：２２８３−２２８８およびＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ  ２０１５；  ４３（８）：１２３６−４５）。
【０００５】
鎮静薬の効果を延長し、同時投与される鎮痛薬および／または麻酔薬の用量および副作用を減少させ、治療結果を改善するための、高い薬物対脂質比および薬物カプセル化効率を有する徐放性製剤に対する満たされていない必要性が依然として存在する。本発明は、この必要性および他の必要性に対処する。
【発明の概要】
【０００６】
一実施形態では、（ａ）二重層膜を含む少なくとも１つの第１のリポソーム；（ｂ）捕捉剤；および（ｃ）鎮静薬を含み、二重層膜が少なくとも１つの脂質を含み、脂質に対する薬物のモル比が約０．０２以上である徐放性医薬組成物が提供される。
【０００７】
別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、対象を鎮静するための方法が提供される。
【０００８】
別の実施形態によれば、（ａ）本明細書に記載の医薬組成物、および（ｂ）麻酔薬、鎮痛薬、またはそれらの組み合わせを、それを必要とする対象に投与する工程を含む、対象における疼痛を治療するための方法が提供される。
【０００９】
鎮静または疼痛の軽減のための薬剤の製造における、本明細書に記載の医薬組成物の使用も提供される。
【００１０】
さらに、本明細書に記載の医薬組成物の治療有効量を含む、対象を鎮静するための、または対象における痛みを治療するための医薬が提供される。
【００１１】
本特許で使用される用語「発明（invention）」、「発明（the invention）」、「本発明(this invention)」、および「本発明(the present invention)」は、本特許および以下の特許請求の範囲の主題のすべてを広く指すことを意図している。これらの用語を含む記述は、本明細書に記載される主題を限定するものではなく、または、以下の特許請求の範囲の意味または範囲を限定するものではないと理解されるべきである。この特許によってカバーされる本発明の実施形態は、この概要ではなく、以下の特許請求の範囲によって定義される。この概要は本発明の様々な態様の高レベルの概要であり、以下の詳細な説明のセクションでさらに説明される概念のいくつかを紹介する。この概要は、特許請求される主題の重要なまたは本質的な特徴を識別することを意図するものではなく、または、特許請求される主題の範囲を決定するために単独で使用されることを意図するものでもない。主題は、明細書全体、いくつかのまたはすべての図面、および各請求項の適切な部分を参照することによって理解されるべきである。
【００１２】
本発明の本質と利点は、以下の明細書および図面を参照しての説明から一層理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】図１Ａおよび図１Ｂは、血漿遊離環境（図１Ａ）およびヒト血漿（図１Ｂ）におけるリポソームのデクスメデトミジンおよび遊離のデクスメデトミジン（デクスメデトミジン）の放出プロフィールを示す線グラフである。
【図１Ｂ】図１Ａおよび図１Ｂは、血漿遊離環境（図１Ａ）およびヒト血漿（図１Ｂ）におけるリポソームのデクスメデトミジンおよび遊離のデクスメデトミジン（デクスメデトミジン）の放出プロフィールを示す線グラフである。
【図２】図２は、リポソームのデクスメデトミジンおよび遊離のデクスメデトミジンの筋肉内注射後のラットにおける血漿デクスメデトミジン濃度を示す線グラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、モルモットの背中に投与された４回の注射を概略的に示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、（ａ）遊離ロピバカイン、（ｂ）遊離ロピバカイン＋リポソームのデクスメデトミジン（Ｌ−ＤＥＸ）、（ｃ）リポソームのロピバカイン組成物または（ｄ）リポソームのロピバカイン組成物＋Ｌ−ＤＥＸの皮内注射後の疼痛刺激に対するモルモットの非応答率を示す折れ線グラフである。
【図４Ａ】図４Ａは、グループＡおよびグループＢのモルモットの筋肉内注射部位（ＡおよびＢ）および皮内注射部位（ＣおよびＤ）を概略的に示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、モルモットのピンプリック領域の外側に投与された生理食塩水またはリポソームのデキスメデトミジンと、モルモットのピンプリック領域の内側に投与された遊離ロピバカインまたはリポソームのロピバカイン組成物との効果を示す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
上記および開示全体を通して使用されるように、以下の用語は本明細書中で別段の指示がない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は文脈が別段の指示がない限り、複数の参照を含む。
【００１５】
本明細書中のすべての数字は「約」によって修飾されたものとして理解され得る。本明細書中で使用される場合、用語「約」は、指定された値の±１０％の範囲を指す。
【００１６】
「有効量」とは本明細書中で使用される場合、麻酔薬および／または鎮痛薬と組み合わせて対象を鎮静させるか、または痛みを治療して、麻酔薬または鎮痛薬の投薬頻度または投薬量を減少させるための医薬組成物の用量を指す。「有効量」および「治療有効量」という用語は互換的に使用される。
【００１７】
本明細書で使用される「治療する」、「治療される」、または「治療」という用語は、予防的（preventative）（例えば、予防的(prophylactic)）、緩和的、および治癒的方法、使用または結果を含む。用語「治療(treatment)」または「治療(treatments)」は組成物または薬物を指すこともできる。一実施形態では、用語「治療する」が鎮静を提供すること、または不安の症状または徴候の軽減または完全な改善を包含する。別の実施形態では、用語「治療する」が疼痛の１つ以上の症状または徴候を軽減または遅延させること、または疼痛スコアなどの当技術分野で知られている技法によって検出される疼痛の完全な改善を包含する。したがって、疼痛の減少は、約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％、またはその間の任意の量の減少であり得る。
【００１８】
本明細書で使用される「アジュバント」という用語は麻酔薬または鎮痛薬の効果を増強し、および／または麻酔薬または鎮痛薬の必要量を低減するためのアジュバントとして本明細書に記載される医薬組成物または医薬の使用を含む。麻酔薬としては、誘導剤（例えば、ケタミン、プロポフォールおよびチオペントン）、筋弛緩薬（例えば、アトラクロニウム、パンクロニウム、ロクロニウム、スキサメトニウムおよびベクロニウム）、吸入麻酔薬（例えば、デスフルラン、エンフルラン、イソフルランおよびセボフルラン）などの全身麻酔薬、ロピバカイン、レボブピバカインおよびブピバカインなどの局所麻酔薬、ロピバカイン、リドカインおよびブピバカインなどの局部麻酔薬を含むが、これらに限定されない。鎮痛薬の非限定的な例としては、モルヒネ、フェンタニル、およびコデインなどのオピオイド鎮痛薬、または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびパラセタモールなどの非オピオイド鎮痛薬が挙げられる。
【００１９】
用語「対象」は、不安もしくは疼痛の鎮静もしくは治療を必要とする脊椎動物、または不安もしくは疼痛の鎮静もしくは治療を必要とすると考えられる脊椎動物を指すことができる。対象には、霊長類などの哺乳動物、より好ましくはヒトなどのすべての温血動物が含まれる。非ヒト霊長類も同様に対象である。対象という用語はネコ、イヌなどの飼いならされた動物、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、アレチネズミ、モルモットなど）を含む。従って、獣医学的使用および医学的製剤が、本明細書中で意図される。
【００２０】
リポソーム
本明細書で使用される用語「リポソーム」、「リポソームの」および関連する用語は、小胞を形成する１つ以上の二重層膜によって外部媒体から隔離された内部水性空間を特徴とする。特定の実施形態では、リポソームの内部水性空間が、トリグリセリド、非水相（油相）、水−油エマルジョン、第２のリポソーム、または非水相を含有する他の混合物などの中性脂質を実質的に含まない。リポソームの非限定的な例には、５０〜２０μｍ、５０〜４５０ｎｍ、５０〜４００ｎｍ、５０〜３５０ｎｍ、５０〜３００ｎｍ、５０〜２５０ｎｍ、５０〜２００ｎｍ、１００〜５００ｎｍ、１００〜４５０ｎｍ、１００〜４００ｎｍ、１００〜３５０ｎｍ、１００〜３００ｎｍ、１００〜２５０ｎｍまたは１００〜２００ｎｍの範囲の平均直径を有する、小さな単ラメラ小胞（ＳＵＶ）、大きな単ラメラ小胞（ＬＵＶ）、および多ラメラ小胞（ＭＬＶ）が含まれる。
【００２１】
リポソームの二重層膜は典型的には少なくとも１つの脂質、すなわち、空間的に分離された疎水性および親水性ドメインを含む合成または天然起源の両親媒性分子によって形成される。脂質の例としては、リン脂質、ジグリセリド、ジ脂肪族（dialiphatic）糖脂質のようなジ脂肪族鎖脂質、スフィンゴミエリンおよびスフィンゴ糖脂質のような単一脂質、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。本開示によるリン脂質の例としては、限定されるものではないが、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＳＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＭＰＧ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＰＰＧ）、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ナトリウム塩）（ＰＳＰＧ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＳＰＧ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ＤＯＰＧ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ナトリウム塩）（ＤＭＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ナトリウム塩）（ＤＰＰＳ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ナトリウム塩）（ＤＳＰＳ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ＤＯＰＳ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ナトリウム塩）（ＤＭＰＡ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ナトリウム塩）（ＤＰＰＡ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ナトリウム塩）（ＤＳＰＡ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ナトリウム塩）（ＤＯＰＡ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＰＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホス���エタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ミオイノシトール）（アンモニウム塩）（ＤＰＰＩ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホイノシトール（アンモニウム塩）（ＤＳＰＩ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ミオイノシトール）（アンモニウム塩）（ＤＯＰＩ）、カルジオリピン、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、およびＬ−α−ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、脂質は、１つ以上の上記脂質の脂質混合物、または１つ以上の上記脂質と、１つ以上の上記に列挙されていない他の脂質、膜安定剤または酸化防止剤との混合物である。
【００２２】
特定の実施形態では、第１のリポソームの二重層膜中の脂質のモルパーセントが約８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５またはそれらの間の任意の値もしくは値の範囲（例えば、約４５〜８５％、約４５〜８０％、約４５〜７５％、約４５〜７０％、約４５〜６５％、約５０〜８５％、約５０〜８０％、約５０〜７５％、約５０〜７０％、または約５０〜６５％）である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、第１のリポソームの二重層膜の脂質は、第１の脂質と第２の脂質との混合物からなる。いくつかの実施形態において、第１の脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ、ＰＳＰＣおよびそれらの組み合わせから実質的になる群より選択され、第２の脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ＰＥＧ−ＤＳＰＥ、ＤＰＰＧおよびそれらの組み合わせから実質的になる群より選択される。他の実施形態では、二重層膜中の第１の脂質のモルパーセントが約８４．９、８４．５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６．６５．６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０，４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、またはそれらの間の任意の値または値の範囲（例えば、約４０〜８４．９％、約４０〜８４．５％、約４０〜８０％、約４０〜７５％、約４０〜７０％、約４０〜６５％、または約４０〜６０％）であり、二重層膜中の第２の脂質のモルパーセントは、約２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．９、０．５、０．１またはその間の任意の値（例えば、約０．１〜２５％または約０．５〜２５％）である。．
リポソームの二重層膜は、さらにステロイド、好ましくはコレステロールの約５５モルパーセント未満を含む。特定の実施形態では、二重層膜中のコレステロールなどのステロイドのモルパーセントが約１５〜５５％、約２０〜５５％、約２５〜５５％、約１５〜５０％、約２０〜５０％、約２５〜５０％、約１５〜４５％、約２０〜４５％、約２５〜４５％、約１５〜４０％、約２０〜４０％、または約２５〜４０％である。
【００２４】
例示的な実施形態では、第１のリポソームの二重層膜中の脂質およびコレステロールのモルパーセントが約４５〜８５％：１５〜５５％または約５０〜８０％：２０〜５０％である。別の例示的な実施形態では、第１のリポソームの二重層膜中の第１の脂質のモルパーセント、第２の脂質、およびコレステロールは約４０〜８４．９％：０．１％〜２５％：１５〜５５％、４０〜７５％：０．１〜２５％：２０〜５０％または４０〜７０％：０．１〜２５％：２５〜５０％であり、第１の脂質はＨＳＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＳＰＣまたはそれらの組合せで、第２の脂質はＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００、ＤＰＰＧまたはそれらの組合せである。
【００２５】
リモートローディング
本明細書で使用される「リモートローディング」という用語は、多原子イオン勾配によって、リポソームの二重層膜を横切って外部媒体から内部水性空間に薬物を移動させる手順を含む薬物充填方法である。このような勾配は、少なくとも１つの多原子イオンをリポソームの内部水性空間に捕捉剤としてカプセル化し、カラム分離、透析または遠心分離などの公知の技術によって、リポソームの外部媒体をより低い多原子イオン濃度、例えば、純水、スクロース溶液および生理食塩水で外部媒体に置き換えることによって生成される。多原子イオン勾配が、リポソームの内部水性空間と外部媒体との間に生成され、治療薬をリポソームの内部水性空間に捕捉する。捕捉剤としての例示的な多原子イオンとしては硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、モリブデン酸塩、炭酸塩および硝酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な捕捉剤としては、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、スクロースオクタ硫酸アンモニウム、スクロースオクタ硫酸トリエチルアンモニウム、および硫酸デキストランが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
一実施形態では、硫酸アンモニウムの濃度が約１００〜約６００ｍＭ、約１５０〜約５００ｍＭまたは約２００〜約４００ｍＭである。別の実施形態では、スクロースオクタ硫酸トリエチルアンモニウムの濃度が約１０〜約２００ｍＭまたは約５０〜約１５０ｍＭである。さらに別の実施形態では、リン酸アンモニウムの濃度が約１００〜約６００ｍＭ、約１５０〜約５００ｍＭまたは約２００〜約４００ｍＭである。さらに別の実施形態では、硫酸デキストランの濃度が約０．１〜２０ｍＭまたは約１〜１０ｍＭである。
【００２７】
本発明によれば、リポソームは、現在知られているか、または後に開発される技術のいずれかによって調製することができる。例えば、ＭＬＶリポソームは、捕捉剤を含む選択された脂質組成物の水和脂質フィルム、噴霧乾燥粉末または凍結乾燥ケーキによって直接形成することができ；ＳＵＶリポソームおよびＬＵＶリポソームは超音波処理、均質化、微小流動化または押出によってＭＬＶリポソームからサイズ分けすることができる。
【００２８】
医薬組成物
本発明は（ａ）二重層膜を含む少なくとも１つの第１のリポソーム；（ｂ）捕捉剤；および（ｃ）鎮静薬、を含み、二重層膜が少なくとも１つの脂質を含み、脂質に対する薬物のモル比が０．０２以上である徐放性医薬組成物に関する。
【００２９】
一実施形態では、徐放性医薬組成物が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、ビヒクル、担体、活性成分のための媒体、防腐剤、凍結保護剤またはそれらの組み合わせをさらに含む。例示的な実施形態では、薬学的組成物中の二重層膜の重量パーセントは約０．１〜１２％であり；薬学的組成物中の捕捉剤の重量パーセントは約０．１〜１０％であり；薬学的組成物中の薬学的に許容される賦形剤（スクロース、ヒスチジン、塩化ナトリウムおよび超純水など）、希釈剤、ビヒクル、担体、活性成分のための媒体、防腐剤、凍結保護剤またはそれらの組み合わせの重量パーセントは約８０．０〜９９．９％である。
【００３０】
一実施形態では、鎮静薬がα−２−アドレナリン受容体（α２）アゴニストである。α２アゴニストの非限定的な例としては、クロニジン、ファドルミジン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、グアンファシン、メデトミジン、メチルドーパ、メチルノルエピネフリン、チザニジン、キシラジンおよびデクスメデトミジンが挙げられる。医薬組成物の徐放性プロファイルは鎮静薬の治療濃度を維持することによって半減期および治療効力を延長し、したがって、鎮静薬投与の用量および／または頻度を減少させる。医薬組成物の徐放性プロファイルは同時投与される麻酔剤または鎮痛剤の効果を増強し、同時投与される麻酔剤または鎮痛剤の用量および／または投与頻度を減少させる。
【００３１】
一態様では、医薬組成物の徐放性プロファイルが少なくとも４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％の薬物カプセル化効率による。
【００３２】
別の態様では、医薬組成物の徐放性プロファイルがより高い脂質に対する薬物モル比による。例示的な実施形態において、１つ以上の脂質に対する鎮静薬のモル比は、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８または０．０９以上、あるいは０．０２から１０、０．０２から５、０．０２から２、０．０２から１、０．０５から１０、０．０５から５、０．０５から２、０．０５から１、０．０５から０．５、０．０９から１０、０．０９から５、０．０９から２、０．０９から１または０．０９から０．５である。
【００３３】
さらに別の態様において、鎮静薬の半減期は、遊離鎮静薬の半減期と比較して少なくとも２倍延長される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物が鎮痛剤、麻酔剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む。例示的な実施形態において、鎮痛剤、麻酔剤、またはそれらの組み合わせは、リポソーム中にカプセル化されない。別の例示的な実施形態において、鎮痛剤、麻酔剤、またはそれらの組み合わせは、第２のリポソーム中にカプセル化される。例示的な実施形態では、第２のリポソームがＰＣＴ／ＵＳ１８／４８３２９に開示されている多重層小胞であり、その内容はその全体が本明細書に組み込まれる。第２のリポソームは、１：０．０１〜１：１のモル比で少なくとも１つの脂質およびコレステロールを含む。用語「カプセル化された」および「閉じ込められた」は、互換的に使用される。
【００３５】
本発明はまた、対象を鎮静させる方法を提供し、それを必要とする対象への、本明細書に記載されるような有効量の医薬組成物の投与の工程を含む。
【００３６】
本発明はさらに、（ａ）本明細書に記載の医薬組成物の有効量、および（ｂ）鎮痛剤、麻酔剤またはそれらの組合せを、それを必要とする対象に投与することによって、疼痛を軽減または治療する方法を提供し、それによって疼痛が軽減される。医薬組成物は、鎮痛薬、麻酔薬またはそれらの組合せの効果を増強および持続させるため、単剤療法レジメンにおける麻酔薬または鎮痛薬を使用する場合と比較して、対象がより長い無痛期間を有する間、鎮痛薬または麻酔薬の用量および投与頻度を減少させることができる。医薬組成物は、麻酔剤または鎮痛剤の前、後、または同時に投与することができる。
【００３７】
医薬組成物は、皮下(subcutaneous)、真皮下(subdermal)、経皮、皮内または筋肉内経路のような皮膚注射に適するように製剤化される。医薬組成物はまた、経皮パッチとして投与されるか、または静脈内、経口もしくは吸入経路によって投与されるように処方される。
【００３８】
本発明の医薬組成物の投与量は、実施形態に応じて当業者が決定することができる。単位用量または複数用量形態が企図され、各々は、特定の臨床設定において利点を提供する。本発明によれば、投与されるべき医薬組成物の実際の量は、年齢、体重、治療されるべき対象の状態、任意の既存の医学的状態、および医療専門家の裁量に従って変化し得る。
【００３９】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、カプセル化された治療剤の放出を有意に延長した。例えば、ＩＭ注射用のＦＤＡ承認デクスメデトミジン製剤（ラットでは１．５時間、Ｐｒｅｃｅｄｅｘ（登録商標）  新薬承認申請パッケージ（Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  ｐａｃｋａｇｅ），アボット・ラボラトリーズ社，  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．：２１−０３８）と比較して、本発明の医薬組成物は、（実施例４に開示されるように）デクスメデトミジンを筋肉内（ＩＭ）投与したラットの半減期を４．０７時間に延長した。これらの医薬組成物は、鎮静薬の投与頻度を減少させ、同時に投与される麻酔薬または鎮痛薬の投与頻度および／または用量を減少させるために開発されている。
【実施例】
【００４０】
本発明の実施形態は以下の実施例によって例示されるが、それらはその範囲に限定を課すものとして決して解釈されるべきではない。反対に、本明細書の説明を読んだ後に、本発明の精神から逸脱することなく当業者にそれ自体を示唆し得る、様々な他の実施形態、修正、およびその均等物に頼ることができることを明確に理解されたい。以下の実施例に記載される研究の間、特に断らない限り、従来の手順に従った。
【００４１】
実施例１．リポソームのデクスメデトミジン製剤の調製
空のリポソームを、脂質フィルム水和−押出法によって調製した。ＨＳＰＣ、コレステロール、およびＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００（モルパーセント５９．５／３９．６／０．９）をクロロホルムに溶解し、ロータリーエバポレーター中で真空下で有機溶媒を除去することによって薄い脂質フィルムを形成した。乾燥脂質フィルムを３００ｍＭの硫酸アンモニウム中、６０℃で３０分間再水和し、水性コアにカプセル化した硫酸アンモニウムでリポソームを形成した。液体窒素と６０℃での水との間の６回の凍結融解サイクルの後、リポソームを、続いて、０．２μｍの孔径を有するポリカーボネートフィルター膜を通して１０回押し出した。カプセル化されていない硫酸アンモニウムを、９．４％スクロース溶液に対する透析によって除去した。
【００４２】
４．０ｍｇ／ｍＬの塩酸デクスメデトミジン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）を含有する反応混合物、４０．０ｍＭの脂質を含有する前段落の空のリポソームおよび１０ｍＭのヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．５）を、６０℃で３０分間インキュベートした。非カプセル化デクスメデトミジン塩酸塩を、９．４％スクロース溶液に対してＳｅｐｈａｄｅｘＴＭ  Ｇ−５０ファインゲル（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）または透析袋（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ）によって分離して、リポソームのデクスメデトミジン製剤を得た。カプセル化デクスメデトミジン塩酸塩およびリポソームのデクスメデトミジン製剤の脂質の濃度を、ＨＰＬＣおよび紫外／可視（ＵＶ／Ｖｉｓ）分光光度計を使用して測定し、リポソームのデクスメデトミジン製剤の脂質に対する薬物モル比（Ｄ／Ｌ）を計算するために使用した。
【００４３】
カプセル化効率は、デクスメデトミジンの濃度を空のリポソームの脂質濃度で割ることによって計算された、反応混合物の公称Ｄ／Ｌのものと比較したリポソームのデクスメデトミジン製剤の脂質に対する薬物モル比（Ｄ／Ｌ）によって計算された。粒度分布は動的光散乱装置（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ−ＺＳ９０，  Ｍａｌｖｅｒｎ）により測定した。
【００４４】
捕捉剤として３００ｍＭ硫酸アンモニウムを使用して、リポソームのデクスメデトミジン製剤は、０．３２の最終Ｄ／Ｌおよび７６．６％のカプセル化効率を達成した。リポソームの平均径は２０２．５ｎｍであった。
【００４５】
実施例２．デクスメデトミジン充填（loading）プロファイルに対する異なる捕捉剤の効果
リポソーム製剤を、以下の捕捉剤：（１）７５ｍＭのスクロースオクタ硫酸トリエチルアンモニウム、（２）３００ｍＭの硫酸アンモニウム、（３）２００ｍＭのリン酸アンモニウム、および（４）７．０ｍＭの硫酸デキストランを用いて、実施例１に従って調製した。表１は、薬物充填に対する異なる捕捉剤の効果を示す。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
実施例３．リポソームのデクスメデトミジン製剤の持続放出プロファイル
２つのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出システムを研究に使用し、第１のシステムは無血漿環境であり、第２のシステムはヒト血漿環境であった。第１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出システムを設定するために、実施例２（表１の第１列）に従って調製したリポソームのデキスメデトミジン製剤０．５ｍＬ、および遊離デキスメデトミジン塩酸塩０．５ｍＬを別々の透析バッグ（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｒｏ（登録商標）ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅ、ＭＷＣＯ  ５０ｋＤａ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ）に入れ、透析バッグの両端を密封した。第２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出システムを設定するために、実施例１に従って調製した０．２ｍＬのリポソームのデキスメデトミジン製剤および０．２ｍＬの遊離デキスメデトミジン塩酸塩を、それぞれ０．８ｍＬのヒト血漿（Ｖａｌｌｅｙ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）を含有する別々の透析バッグに入れ、透析バッグの両端を密封した。各透析バッグを、５０ｍＬ遠心管中のｐＨ７．４の２０ｍＬのＰＢＳに浸漬し、３７±１℃の水浴で１６８時間または７２時間インキュベートした。インキュベーション後の指定された時点（第１のシステムの１、２、４、６、２４、５０、７２、１００および１６８時間、ならびに第２のシステムの１、２、４、８、２４、４８および７２時間）で、２０ｍＬのＰＢＳからの１．０ｍＬアリコートをサンプリングし、１．０ｍＬの新鮮なＰＢＳを添加して、サンプリングアリコートを補充した。各時点でサンプリングしたアリコートの薬物濃度を、ＨＰＬＣを用いて分析して、試験した製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを作成した。
【００４８】
最初のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出システムでは、デクスメデトミジンのほぼ１００パーセント（１００％）が２時間以内に、血漿を含まない透析バッグを通して遊離デクスメデトミジン製剤から放出された。対照的に、デクスメデトミジンの２％未満しか、１６８時間にわたって血漿を含まない透析バッグを通してリポソームのデクスメデトミジン製剤から放出されなかった（図１Ａ参照）。
【００４９】
図１Ｂを参照すると、第２のインビトロ放出システム（ヒト血漿）において、約７０％のデクスメデトミジンが８時間以内に遊離デクスメデトミジン製剤から放出されたのに対して、わずか１０％のデクスメデトミジンが７２時間にわたってリポソームのデクスメデトミジン製剤から放出された。
【００５０】
実施例４．リポソームのデクスメデトミジン製剤の薬物動態（ＰＫ）に関する研究
頸静脈カニューレ挿入（ＪＶＣ）雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（７〜８週齢）を用いて、リポソームのデクスメデトミジン製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＫ評価を行った。ラットを、水および食物に自由にアクセスできる、１２時間の明期／１２時間の暗期の周期で操作される保持室に収容した。
【００５１】
ラットを２つのグループ（各グループｎ＝４）に分け、１つのグループに、デクスメデトミジン塩酸塩を最終濃度２５０μｇ／ｍＬの９．４％スクロース溶液に溶解して調製した遊離デクスメデトミジン塩酸塩１００μｇ／ｋｇを筋肉内（ＩＭ）注射した。他のグループには、実施例１に従って調製したリポソームのデキスメデトミジン塩酸塩１０６μｇ／ｋｇを  ＩＭ注射した。血液サンプルを、注射後１５、３０分、１、２、４、８、２４、４８、および７２時間で収集した。血漿サンプルは遠心分離によって得られ、−８０℃で凍結状態に保たれ、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を用いて分析された。血漿濃度対時間曲線を、ＰＫＳｏｌｖｅｒにおける非コンパートメント分析モデル（Ｃｏｍｐｕｔ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．２０１０；９９（３）：３０６−３１４）を用いて分析した。２つのデクスメデトミジン製剤のＰＫパラメーターを表２に要約する。
【００５２】
表２の結果はリポソームのデクスメデトミジン製剤のＣｍａｘが遊離デクスメデトミジンのその４７．５％であり、リポソームのデクスメデトミジン製剤の半減期（ｔ１／２）が遊離デクスメデトミジンのそれと比較して有意に長かったことを示した。曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は注射の８時間後に、６３．１％のデクスメデトミジンがリポソームのデクスメデトミジン製剤から放出されたことを示し、一方、遊離デクスメデトミジンのＡＵＣ０−ｔは、１００％のデクスメデトミジンが注射の８時間後に放出されたことを示す。
【００５３】
【表２】
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【００５４】
さらに、図２は、遊離デクスメデトミジンのＩＭ注射の８時間後にラットの血漿中でデクスメデトミジンが検出されなかったのに対して、リポソームのデクスメデトミジン製剤のＩＭ注射の２４時間後にラットの血漿中でデクスメデトミジンが検出されたことを示す。結果は、特許請求された医薬組成物がデクスメデトミジンの放出を持続させたという結論を支持する。
【００５５】
実施例５．リポソームのデクスメデトミジン製剤の薬力学的（ＰＤ）研究
リポソームのデクスメデトミジン製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＤ評価を、雄モルモット（６００±１００ｇ）を用いて実施した。モルモットを、水および食物へ自由なアクセスできる、１２時間の明期／１２時間の暗期の周期で操作される保持室に収容した。
【００５６】
４匹のモルモットをこの研究で使用し、各モルモットは図３Ａに示されるように、それぞれ４つの個別の膨疹（すなわち、処方当たり４つの膨疹）を作製するために、その背中に４つの異なる製剤の４つの皮内注射を受けた。４つの製剤は、（Ａ）塩酸ロピバカイン一水和物（Ｆｏｃｕｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を９．４％スクロース溶液に１８．０ｍｇ／ｍＬで溶解することによって調製した１．５ｍｇの遊離ロピバカイン、（Ｂ）１．５ｍｇの遊離ロピバカインおよび実施例１に従って調製した０．２μｇのリポソームデキスメデトミジン製剤、（Ｃ）１．５ｍｇのリポソームロピバカイン組成物、および（Ｄ）１．５ｍｇのリポソームのロピバカイン組成物および実施例１にしたがって調製した０．２μｇのリポソームデキスメデトミジン製剤である。リポソームのロピバカイン組成物は、ＰＣＴ／ＵＳ１８／４８３２９に開示されている。簡単に述べると、３３９．０ｍｇのＤＭＰＣ、９６．７ｍｇのコレステロールおよび２００．０ｍｇのロピバカインを１０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを５０ｍＭヒスチジン溶液（ｐＨ６）で水和して、捕捉されたロピバカインを有する多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）（リポソームのロピバカイン組成物）を形成し、ロピバカインの濃度を９．４％スクロース溶液で１５．０ｍｇ／ｍＬに希釈した。ロピバカインの麻酔効果は、注射後３０分（０．５時間）、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、１０および２４時間に評価した。麻酔効果は、個々の膨疹周囲の刺激に対するモルモットの反応を観察することにより判定した（ピンプリックテスト）。ＰＫＳｏｌｖｅｒ  （Ｃｏｍｐｕｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．２０１０；９９（３）：３０６−３１４）において、抑制作用シグモイドＥｍａｘモデルを用いて、ピンプリック試験から得られたＰＤデータを分析した。Ｌ−ＤＥＸを含む場合と含まない場合のロピバカインのＰＤパラメータを表３に要約する。
【００５７】
表３の結果は、リポソームのデキスメデトミジン製剤の添加が、遊離ロピバカインおよびリポソームロピバカイン組成物のＴＥ５０（最大作用の半分までの時間、基線と単一の指定された用量の投与後の最大との間の中間の反応を達成するための時間）を増大させ、遊離ロピバカインおよびリポソームのロピバカイン組成物によって誘導される麻酔の持続時間を約１．４倍延長したことを示す。
【００５８】
【表３】
2022500398.tif 000004
【００５９】
さらに、図３Ｂは遊離ロピバカインまたはリポソームのロピバカイン組成物によって誘発された麻酔の持続時間が、Ｌ−ＤＥＸの同時投与により延長されたことを示している。結果は、特許請求される医薬組成物が麻酔薬の有効なアジュバントであるという結論を支持する。
【００６０】
実施例６．リポソームのデクスメデトミジン製剤の薬力学的（ＰＤ）研究
疼痛管理のために遠隔部位に注射されるアジュバント薬剤としてのリポソームのデキスメデトミジン製剤の実現可能性を評価するための別のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＤ研究を、実施例５の方法に従って行った。
【００６１】
本研究ではモルモット４匹を用い、２グループ（グループＡとグループＢ）に分けた。図４Ａに示すように、グループＢ（ｎ＝２）のモルモットは、実施例１にしたがって調製した２．０μｇ／ｋｇのＬ−ＤＥＸをその左背側フランク（ピンプリック試験区域の外側の図４Ａ、部位Ｂ）に筋肉内注射し、グループＡ（ｎ＝２）のモルモットは、その左背側フランク（ピンプリックテスト区域の外側の図４Ａ、部位Ａ）に筋肉内生理食塩水注射した。グループＡおよびグループＢの各モルモットは、背部に４回の皮内注射を受けた。４回の皮内注射のうち、２回の注射はそれぞれ１．５ｍｇの遊離ロピバカインを供給し、他の２回の注射はそれぞれ１．５ｍｇのリポソームのロピバカイン組成物を供給した。ロピバカインの麻酔効果は、注射後３０分（０．５時間）、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０および１０時間で評価した。麻酔効果は個々の膨疹周囲の刺激に対するモルモットの反応（すなわち、ピンプリックテスト）を観察することにより決定した。ＰＫＳｏｌｖｅｒ  （Ｃｏｍｐｕｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．２０１０；９９（３）：３０６−３１４）において、抑制作用シグモイドＥｍａｘモデルを用いて、ピンプリックテストから得られたＰＤデータを分析した。リポソームのデキスメデトミジン製剤の有無による遊離ロピバカインおよびリポソームのロピバカイン組成物のＰＤパラメーターを表４に要約する。
【００６２】
表４の結果は、Ｌ−ＤＥＸの投与が遊離ロピバカインおよびリポソームのロピバカイン組成物のＴＥ５０を増加させ、遊離ロピバカインおよびリポソームのロピバカイン組成物の麻酔効果の時間を約１．１〜１．６倍延長させたことを示す。
【００６３】
【表４】
2022500398.tif 000005
【００６４】
さらに、図４Ｂはリポソームのデキスメデトミジン製剤の遠位の供給（すなわち、ピンプリックテスト領域外への供給）でさえ、ロピバカインの麻酔効果の持続時間が延長されたことを示す。結果は、特許請求される医薬組成物が、麻酔薬の有効なアジュバントであるという結論を支持する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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