【事件の表示】
　特願２０１５−２３８２０４「オベチコール酸の調製、使用および固体形態」拒絶査定不服審判事件〔平成２８年５月１２日出願公開、特開２０１６−７４７２４、請求項の数（１７）〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　原査定を取り消す。
　本願の発明は、特許すべきものとする。
【理　由】
第１　主な手続の経緯
　本願は、２０１３年６月１７日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２０１２年６月１９日　アメリカ合衆国（ＵＳ））を国際出願日とする特願２０１５−５１８４８５号の一部を、特許法第４４条第１項の規定により平成２７年１２月７日に新たな特許出願としたものであって、同日付けで上申書が提出され、平成２８年１２月１６日付けで手続補正書及び上申書が提出され、平成２９年４月１２日付けで拒絶理由が通知され、同年７月１９日付けで意見書及び手続補正書が提出されたが、同年１１月１６日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成３０年３月２２日に拒絶査定不服審判の請求がなされると同時に手続補正書が提出され、同年６月２６日に上申書が提出されたものである。
第２　原査定の概要
　原査定（平成２９年１１月１６日付け拒絶査定）の概要は次のとおりである。
１　（原査定の理由２：新規事項）平成２９年７月１９日の手続補正は、本願請求項１〜１６、２０、２１に係る発明において、非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスについて、
　ａ．精製された３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を水素化して、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を製造する工程
　ｂ．３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を還元して、粗製オベチコール酸を形成する工程
を特定することを含むところ、本願の出願当初の明細書等には、ａ．の「水素化」及びｂ．の「還元」については、それぞれ、実質的には「Ｐｄ／Ｃおよび水素ガスと反応」及び「ＮａＢＨ４と反応」という特定の試薬や条件を用いた場合のみが記載されている。
　したがって、上記手続補正は、当初明細書等の全ての記載及び出願常識を考慮することにより導かれる事項とはいえず、当初明細書等に記載した事項の範囲内においてしたものでないから、特許法第１７条の２第３項に規定する要件を満たしていない。
２　（原査定の理由３：進歩性）本願請求項１、３〜１６、２０、２１に係る発明は、下記の引用文献１に記載された発明及び引用文献２〜９、１２、１３に記載された本願優先日における周知の技術的事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
引用文献等一覧
　１．特表２００８−５４０６１２号公報
　２．塩路雄作著、「固形製剤の製造技術」、株式会社シーエムシー、
　　　２００３年、１２頁
　３．特開２００７−７７１２３号公報
　４．特表２００８−５３９２４３号公報
　５．特表２００６−５０４６１８号公報
　６．特開２０００−１６９９７号公報
　７．特開平１１−５２５６５号公報
　８．特開平３−２０２６５号公報
　９．浅原照三　外４名編、「溶剤ハンドブック」、株式会社講談社、
　　　１９８５年、４７〜５１頁
　１２．社団法人日本化学会編、「実験化学ガイドブック」、
　　　　丸善株式会社、１９９２年、第３刷、１３０〜１３１頁
　１３．Ｂｒｕｎｏ　Ｃ．ＨＡＮＣＯＣＫ　外１名、ＪＯＵＲＮＡＬ
　　　　ＯＦ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ　ＳＣＩＥＮＣＥＳ、
　　　　１９９７年、８６巻１号、１〜１２頁
３　（原査定の理由４及び５：実施可能要件及びサポート要件）本願請求項１〜１６、２０、２１に係る発明は、上記１に示した工程ａ．及びｂ．を含むところ、明細書等にそれぞれ具体的に記載された「Ｐｄ／Ｃおよび水素ガスと反応」及び「ＮａＢＨ４と反応」から、あらゆる「水素化」及び「還元」にまで拡張ないし一般化することはできない。
　したがって、請求項１〜１６、２０、２１について、本願は、発明の詳細な説明の記載が、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、また、本願は、特許請求の範囲の記載が、第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。
４　（原査定の理由６：明確性）本願請求項１７、１９に係る発明は、「オベチコール酸を含む残渣を酢酸ｎ−ブチルと共に使用して、結晶オベチコール酸を得る工程」という記載が、酢酸ｎ−ブチルをどのように用いて結晶オベチコール酸を得るのか不明である。
　したがって、請求項１７、１９について、本願は、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない。
第３　本願発明
　本願の請求項１〜１７に係る発明（以下、「本願発明１」、「本願発明２」などといい、これらをまとめて「本願発明」という場合もある。）は、平成３０年３月２２日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜１７に記載された事項により特定される次のとおりのものである。
「【請求項１】
　１重量％未満のケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）を含む非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
　結晶化によって粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製して、Ｅ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を提供する工程、
　精製されたＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて水素化して、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を製造する工程、
　３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させて還元して、粗製オベチコール酸を形成する工程、
　粗製オベチコール酸を、酢酸ｎ−ブチルを用いて結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程、および
　結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸へ変換する工程
を含む、プロセス。
【請求項２】
　前記変換する工程が、結晶オベチコール酸をＮａＯＨ水溶液に溶解させることおよび塩酸クエンチを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
　エタノールを用いる結晶化によって、粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製する工程およびＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を単離する工程を含む請求項１〜２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４】
　３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させて、粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
　３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ３ＣＨＯと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
　３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２］およびＳｉ（ＣＨ３）３Ｃｌと反応させて、３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
　３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ３ＯＨおよびＨ２ＳＯ４と反応させて、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
　前記３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させて、オベチコール酸を形成することが、８５℃〜１１０℃の温度で塩基性水溶液中で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
　前記精製されたＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程が、９０℃〜１１０℃の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
　前記３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させて、粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程が、２０℃〜６０℃の温度で行われる、請求項４〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
　前記３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ３ＣＨＯと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で−５０℃〜−７０℃の温度で三フッ化ホウ素（ＢＦ３）溶媒和錯体の存在下で行われる、請求項５〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
　前記３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２］およびＳｉ（ＣＨ３）３Ｃｌと反応させて、３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で−１０℃〜−３０℃の温度で行われる、請求項６〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
　前記３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ３ＯＨおよびＨ２ＳＯ４と反応させて、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、３時間加熱され、そして該反応混合物のｐＨが水性塩基性溶液で調整される、請求項７〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
　１重量％未満のケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）を含む非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
　３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ３ＯＨおよびＨ２ＳＯ４と反応させて、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が加熱され、そして該反応混合物のｐＨが水性塩基性溶液で調整される、工程；
　３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２］およびＳｉ（ＣＨ３）３Ｃｌと反応させて、３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が極性非プロトン性溶媒中で行われる、工程；
　３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ３ＣＨＯと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が三フッ化ホウ素（ＢＦ３）溶媒和錯体の存在下で、極性非プロトン性溶媒中で行われる、工程；
　３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程；
　結晶化によって、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製して、Ｅ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を提供する工程；
　塩基性溶液の存在下で、精製されたＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程；
　３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させて粗製オベチコール酸を形成する工程であって、該反応が塩基性水溶液中で行われる、工程；
　粗製オベチコール酸を酢酸ｎ−ブチルを用いて結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程；ならびに
　結晶オベチコール酸をＮａＯＨ水溶液に溶解させることおよび塩酸クエンチによって、結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸に変換する工程
を含む、プロセス。
【請求項１５】
　１重量％未満のケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）を含む非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
　３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ３ＯＨおよびＨ２ＳＯ４と反応させて、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が３時間加熱され、そして該反応混合物のｐＨが水性塩基性溶液で調整される、工程；
　該３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを活性炭で処理する工程；
　３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２］およびＳｉ（ＣＨ３）３Ｃｌと反応させて、３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が極性非プロトン性溶媒中で−１０℃〜−３０℃の温度で行われ、該極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、工程；
　３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ３ＣＨＯと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が極性非プロトン性溶媒中で−５０℃〜−７０℃の温度で三フッ化ホウ素（ＢＦ３）溶媒和錯体の存在下で行われ、該三フッ化ホウ素溶媒和錯体が三フッ化ホウ素アセトニトリル錯体である、工程；
　３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程であって、該反応が２０℃〜６０℃の温度で行われる、工程；
　結晶化によって、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製して、Ｅ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を提供する工程；
　塩基性溶液の存在下で、精製されたＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程であって、該反応が９０℃〜１１０℃の温度で行われる、工程；
　３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させて粗製オベチコール酸を形成する工程であって、該反応が８５℃〜１１０℃の温度で塩基性水溶液中で行われる、工程；
　粗製オベチコール酸を、酢酸ｎ−ブチルを用いて結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程；ならびに
　結晶オベチコール酸をＮａＯＨ水溶液に溶解させることおよび塩酸クエンチによって、結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸に変換する工程
を含む、プロセス。
【請求項１６】
　前記非結晶性オベチコール酸が、８９〜９４℃に吸熱点の値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
　前記非結晶性オベチコール酸が、以下の図１０または図１１に記載のＸ線回折パターンのいずれか１つによって特徴付けられる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【化１】
【化２】
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
第４　引用文献の記載事項及び引用文献に記載された発明
１　原査定の拒絶の理由に引用された本願優先日前の平成２０年１１月２０日頒布された引用文献１には、次の事項が記載されている。
（１ａ）「【請求項１】
　一般式（Ｉ）
【化１】
の３α−７α（β）−ジヒドロキシ−６α（β）−アルキル−５β−コラン酸の調製方法であって、
　ここで、６及び７位の破線（−−−）の結合は、置換基がα又はβ位であってもよいことを示し、このコラン酸は：
　ｉ）一般式（ＩＡ）の３−α，７−α−ジヒドロキシ−６−α−アルキル−５β−コラン酸
【化２】
；
　ｉｉ）一般式（ＩＢ）の３−α，７−α−ジヒドロキシ−６−β−アルキル−５β−コラン酸
【化３】
；
　ｉｉｉ）一般式（ＩＣ）の３−α，７−β−ジヒドロキシ−６−α−アルキル−５β−コラン酸
【化４】
；
の各クラスからなるものであり、Ｒは、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ５のアルキルであり、当該方法は：
　ａ）３−α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＩ）
【化５】
を、酸性環境下、メタノール中でエステル化して、メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）
【化６】
を得るステージと；
　ｂ）メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）を、トリメチルクロロシランを用いてシリル化して、対応するメチル３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）
【化７】
を得るステージと；
　ｃ）ステージｂ）で得たメチル３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）を、強塩基及びトリメチルクロロシランの存在下、シリル化して、メチル３α−，７α−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）
【化８】
を得るステージと；
　ｄ）メチル３α−，７α−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）を、Ｒが上記と同様の意味であるアルデヒドであるＲ−ＣＨＯ及びルイス酸と反応して、メチル３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）
【化９】
を得るステージと；
　ｅ）メチル３−α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）を、３−α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩ）
【化１０】
に加水分解するステージと；
　ｆ）３−α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラン酸を、水性アルキル環境下で、Ｐｄ／Ｃを用いて、３−α−ヒドロキシ−６β−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩＩ）
【化１１】
に水素化するステージと；
　ｇ）中間体（ＶＩＩＩ）を、水性アルカリ環境下で可能な熱処理を行い、対応する３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）
【化１２】
を得るステージと；
　ｈ）下記の選択的作用条件、つまり：
　ｈ’）３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）を、金属ハイドライドを用いて、３α−，７α−ジ−ヒドロキシ−６α−アルキル−５β−コラン酸（ＩＡ）に還元する作用条件；
　ｈ’’）金属ナトリウム及びアルコールの存在下、３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）を還元して、３α−，７β−ジ−ヒドロキシ−６α−アルキル−５β−コラン酸（ＩＣ）を得る作用条件；
　ｈ’’’）金属ハイドライドの存在下、３α−ヒドロキシ−６β−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩＩ）を、３α−，７α−ジ−ヒドロキシ−６β−アルキル−５β−コラン酸（ＩＢ）に還元する作用条件；
に従って、７位のケト基を、中間体（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）の７位のヒドロキシ基に還元するステージと；
　を有することを特徴とする方法。」
（１ｂ）「【０００１】
　本発明は、３α（β）−７α（β）−ジヒドロキシ−６α（β）−アルキル−５β−コラン酸の調製方法に関する。」
（１ｃ）「【００５１】
　本発明の方法のステージａ）における３−α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＩ）のエステル化反応は、酸性条件下、３０〜６０℃の温度で好ましく実行され、この酸は、好ましくは、メタンスルホン酸である。
【００５２】
　本発明の方法のステージｂ）に包含されるメチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネートの３α位の水酸基のシリル化反応は、非極性の溶媒中、より好ましくは芳香性溶媒中、よりさらに好ましくはトルエン中で、脂肪族、脂環族又は複素芳香型の三級アミンから好ましくなる水素イオン受容体の存在下で、好ましく実行され、上記の三級アミンは、トリエチルアミンであることがよりさらに好ましい。
【００５３】
　特に好適実施例によると、ステージｃ）で使用される前に、メチル３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネートは、単離且つ精製されないが、逆に、このステージにおいて、塩が水抽出により前もって単離されたものから反応溶媒を蒸発させた後に得られる油状の残渣を使用する。
【００５４】
　本発明の方法のステージｃ）に包含される７位のケト基の次なるシリル化は、強塩基として、アンモニアから得られたアルカリ性アミド、又は脂肪族の二級アミンから得られたアルカリ性アミドを使用して、実行される。特に好適な溶液としては、上記の強塩基として、リチウムジイソプロピルアミドを使用する。この反応は、極性非プロトン性溶媒中で好ましく実行され、よりさらに好ましくは、この溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００５５】
　好適実施例によると、ステージｄ）に使用される前のステージｃ）で得られる産物は、単離且つ精製されないが、逆に、この場合もまた、塩が水により前もって抽出されたものから反応溶媒を蒸発させた後に得られる油状の残渣を使用する。
【００５６】
　ステージｄ）は、好ましくはアルキルハライドから好ましく選択された非極性溶媒中で好ましく実行され、さらにより好ましくは、この溶媒は、塩化メチレンである。
【００５７】
　ステージｄ）は、アルデヒドであるＲ−ＣＨＯの存在下で、ルイス酸として三フッ化ホウ素エーテル塩を使用して、−９０〜−６０℃の温度で２〜４時間、好ましく実行される。なお、Ｒは、好ましい意味を有する。
【００５８】
　次に、上記の反応混合物は、０〜３５℃の温度で１〜６時間、反応される。
【００５９】
　この場合もまた、下記のステージｅ）に使用される前に、ステージｄ）で得られた産物は、単離且つ精製されないが、塩及び水溶性成分が水抽出により抽出されたものから反応溶媒を蒸発させた後に得られる油状の残渣を使用する。
【００６０】
　ステージｅ）は、アルカリ性の水酸化物の存在下、好ましくはメタノールなどのアルコール性溶媒中で好ましく実行され、よりさらに好ましくは、上記のアルカリ性の水酸化物は、３０％の水酸化ナトリウムの水溶液である。
【００６１】
　上記の温度は、好ましくは、２０〜６０℃である。
【００６２】
　ステージｅ）の反応産物は、酸性化した後に、可能であれば水の存在下、酢酸エチル及びアセトンから好ましく選択された有機溶媒を用いた結晶化により、好ましく単離される。
【００６３】
　ステージｆ）に包含される水素化反応は、１〜３気圧の圧力で、水酸化ナトリウムの水溶液の存在下、水性環境において好ましく実行される。本発明の方法がステージｇ）を包含する場合、特に、一般式（ＩＡ）又は（ＩＣ）の化合物が調製されるべき場合、このステージは、水素化反応に由来する反応混合物について、直接好ましく実行され、この反応を９５〜１０５℃の温度で数時間加熱することにより、好ましく実行され、６−β−エチル基が６−α−エチルへとエピマー化される。
【００６４】
　ステージｆ）又は可能なステージｇ）に由来する反応産物は、下記の作用条件を好ましく用いて、反応混合物から単離される。
【００６５】
　１）上記の水性溶液を添加する条件であって、ここから、濾過により触媒が除去され、８５％のリン酸を好ましく用いて酸性化される、条件；
　２）酢酸エチルを、ステージ１）で得た混合物に添加し、全体を、４０〜７０℃の温度に加熱する条件；
　３）これを、その後、０〜３０℃の温度に冷却し、得た沈殿物を濾過し、その後乾燥する条件。
【００６６】
　ステージｈ）の還元が本発明の方法の式（ＩＡ）の化合物を得るようにステージｈ’）に包含される作用条件に従って実行される場合、又は本発明の方法の式（ＩＢ）の化合物を得るようにステージｈ’’’）に包含される作用条件に従って実行される場合、上記の金属ハイドライドは、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムであり、還元反応は、アルカリ性の水溶液中で実行される。この反応は、７０〜１０５℃で１時間、好ましく実行される。
【００６７】
　代わって、ステージｈ）の還元がステージｈ’’）に包含される作用条件に従って実行される場合、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ５のアルコール、よりさらに好ましくはｓｅｃ−ブチルアルコール中で、溶媒還流温度（ｓｏｌｖｅｎｔ　ｒｅｆｌｕｘ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で好ましく実行される。ステージｈ’）又はｈ’’’）で得られた産物は、下記の作用条件に従って、好ましく単離される。
【００６８】
　１’）好ましくは塩化メチレンなどの非極性溶媒である水和性溶媒を、上記の反応混合物に添加し、好ましくはリン酸を用いて混合物を酸性化する条件；
　２’）その後得た混合物を攪拌し、停止して、水相を除去する条件；
　３’）有機相から、水及びアンモニアを用いて、産物を抽出する条件；
　４’）このようにして得た水相に、リン酸を添加して、全体を、数時間、２０〜５０℃の温度で、攪拌する条件；
　５’）沈殿した産物を濾過により回収し乾燥する条件。
【００６９】
　本発明の方法は、Ｒが好ましくはメチルである式（Ｉ）の化合物の調製に特に適する。」
（１ｄ）「【実施例】
【００７１】
　（例１）Ｒがメチルである式（ＩＡ）の３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸の調製方法
　ａ）メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）の調製
　１７．０ｋｇの３−α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸、６８ｋｇのメタノール、及び０．１７ｋｇのメタンスルホン酸を、反応器に充填する。この反応混合物を、その後、１時間、３０〜６０℃に加熱し、２５．５ｋｇの脱塩水を添加する。得た混合物を、その後、攪拌し、良好な沈殿が達成されるまで、２０〜２５℃に冷却し、その後、０〜１５℃にさらに冷却する。沈殿物を、濾過し、水及びメタノールの混合物で洗浄し、約４０℃でオーブン中でさらに乾燥する。このようにして、１５ｋｇのメチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）を得る。化学量論的収率：８５．２％。
【００７２】
　ｂ）メチル３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）の調製
　１５．０ｋｇのメチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート、４５ｋｇのトルエン、７．５ｋｇのトリエチルアミン、及び７．５ｋｇのトリメチルクロロシランを反応器に充填する。
【００７３】
　この混合物を、７０〜８０℃に加熱し、この温度で、約１時間、攪拌下で保持し、その後、３７．５ｋｇの水を添加し、この混合物を、１５〜２０℃で攪拌する。
【００７４】
　底部の水相をその後分離し消失させる。油状の残渣が得られるまでその有機相を濃縮し、これに、１５ｋｇのテトラヒドロフランを添加する。
【００７５】
　このようにして得た、メチル３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）を含有する溶液を、下記のステージｃ）に用いる。
【００７６】
　ｃ）メチル３α−，７α−ジ−トリメチルシロキシ−５β−コラネート（Ｖ）の調製
　３０ｋｇのテトラヒドロフランを、反応器に充填し、その後、この混合物を、−９０〜−６０℃の温度とし、９．８ｋｇの１００％リチウムジイソプロピルアミド、及び９．３ｋｇのトリメチルクロロシランを添加し、上記ｂ）で調製し、メチル３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネートを含有するテトラヒドロフランの全溶液を注入する。その後、この混合物を、約１時間、−６０〜−９０℃の温度で攪拌する。その後、４．５０ｋｇの重炭酸ナトリウム、及び６０ｋｇの水からなる溶液を注入し、この混合物を、０〜１０℃で攪拌し、底部の水相を分離し消失させる。その底部の相を、その後、油状の残渣が得られるまで、濃縮し、これに、４５．０ｋｇの塩化メチレンを添加する。
【００７７】
　このようにして得たメチル３α−，７α−ジ−トリメチルシロキシ−５β−コラネートを、次のステージｄ）に送る。
【００７８】
　ｄ）Ｒがメチルであるメチル３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）の調製
　上記の例に由来するメチル３α，７−α−ジ−トリメチルシロキシ−５β−コラネートを有する塩化メチレンの全溶液を反応器に充填し、−９０／−６０℃の冷却し、その後、１．９７ｋｇのアセトアルデヒド、及び５．５ｋｇの三フッ化ホウ素エーテル塩を添加する。この反応混合物を、上記の温度で、２／４時間、攪拌下で保持する。その後、３０〜３５℃に加熱し、約２／４時間、この温度で保持する。その後、６０ｋｇの水を添加する。得た混合物を、攪拌し、その水相を分離する。このようにして得た、メチル３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラネートを含有する溶液を、次のステージに送る。
【００７９】
　ｅ）ＲがＣＨ３である３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸７（ＶＩＩ）の調製
　上記のステージで得たメチル３−α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラネートを有する塩化メチレンの溶液を、反応器に充填する。その後、油状の残渣が得られるまで、その溶媒を、蒸留により、除去し、これに、１５ｋｇのメタノールを添加する。
【００８０】
　その後、この反応混合物を、４５〜５０℃に加熱し、７．５ｋｇの３０％の水酸化ナトリウムを注入し、反応混合物を、約１時間、上記の温度で保持する。その後、３０ｋｇの水を添加する。その後、４５．０ｋｇの塩化メチレン、及び７．５ｋｇの８５％のリン酸を添加する。底部の有機相を分離し、続いて、水相を、消失させた。有機相から、蒸留により、ペースト状の残渣を得るまで、溶媒を除去する。この残渣に、約３７．５ｋｇの酢酸エチルを添加し、この混合物を、６５〜７５℃に加熱し、その後、１０〜３５℃に冷却する。このようにして得、濾過し、且つ酢酸エチルで洗浄した沈殿物を、乾燥する。
【００８１】
　メチル３−α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネートに対して計算した５１．８％の化学量論的収率で、８．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸を得る。
【００８２】
　ｆ）ＲがＣＨ３である３−α−ヒドロキシ−６−β−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）の調製
　８．０ｋｇの３−α−ヒドロキシ−６−α−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸、４８．０ｋｇの水、５．１ｋｇの３０％の水酸化ナトリウム、及び０．８０ｋｇの５％のパラジウム／炭素を、反応器に充填する。この反応混合物を、水素の吸収が観察されなくなるまで、１〜３気圧の圧力で水素化する。
【００８３】
　ｇ）３α−ヒドロキシ−６−α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）の調製
　反応の終期において、混合物を９５〜１０５℃に加熱し、この温度で数時間保持して、３α−ヒドロキシ−６−β−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩＩ）を、所望の３α−ヒドロキシ−６−α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）の対応するエピマーに変換させる。
【００８４】
　この懸濁液を濾過し、触媒を除去する。５．１ｋｇの８５％のリン酸、及び９．６ｋｇの酢酸エチルを、濾過した溶液に添加し、この反応混合物を、４０〜７０℃の温度に加熱する。これを、０〜３０℃の温度に冷却し、沈殿物を、濾過により回収する。酢酸エチルで洗浄した後、沈殿物を、６５℃のオーブン中で乾燥する。５．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−β−コラン酸を得る。化学量論的収率：６２．２％。
【００８５】
【化３４】
　・・・
【００９１】
　ｈ’）Ｒがメチルである式（Ｉ）の３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸の調製
　５．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−β−コラン酸、５．０ｋｇの水、及び２．５０ｋｇの水酸化ナトリウムを、反応器に充填する。その後、この混合物を、７０〜１０５℃に加熱し、２．５０ｋｇの水に溶解した水素化ホウ素ナトリウムの混合物を注入し、その後、この混合物を、１時間、熱状態で保持し、室温に冷却し、１０．０ｇの脱塩水、１５．０ｋｇの塩化メチレン、及び３．００ｋｇの８５％のリン酸を添加する。この混合物を、攪拌し、底部の有機相を分離し、水相を除去する。
【００９２】
　有機溶液を冷却することにより、粗産物の結晶化を行う。この産物を、５０ｋｇの脱塩水、及び１．１０ｋｇの３０％のアンモニアに溶解する。その後、完全な溶液となるまで、この混合物を、攪拌し、この混合物を２０〜５０℃で保持し、１．５０ｋｇのリン酸を注入する。２０〜５０℃の温度に常に保ちながら、沈殿した混合物を攪拌し、その後、濾過により沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥する。
【００９３】
　Ｒがメチルである式（Ｉ）の３α−，７α−ジ−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸４．５０ｋｇを得る。化学量論的収率：８９．６％。」
２　引用文献１に記載された発明
　引用文献１は、一般式（Ｉ）の３α（β）−７α（β）−ジヒドロキシ−６α（β）−アルキル−５β−コラン酸の調製方法に関する技術を開示する（上記（１ａ）、（１ｂ））。
　そして、実施例の例１（上記（１ｄ））には、一般式（Ｉ）のうちの一般式（ＩＡ）であってＲがメチルである、３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸の調製方法が記載されていることから、引用文献１には、次の引用発明が記載されているものと認める。
　なお、引用文献１の例１には、「３−α−」などのような誤記と認められる表記があるが、請求項１（上記（１ａ））及び発明の詳細な説明（上記（１ｃ））に記載されているａ）〜ｈ）の工程も参酌して、以下では、一般的な化合物の表記に用いられる記載に統一して示す。
「３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＡ））の調製方法であって、前記調製方法が、
　ａ）１７．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＩ）、６８ｋｇのメタノール、及び０．１７ｋｇのメタンスルホン酸を、反応器に充填する。この反応混合物を、その後、１時間、３０〜６０℃に加熱し、２５．５ｋｇの脱塩水を添加する。得た混合物を、その後、攪拌し、良好な沈殿が達成されるまで、２０〜２５℃に冷却し、その後、０〜１５℃にさらに冷却する。沈殿物を、濾過し、水及びメタノールの混合物で洗浄し、約４０℃でオーブン中でさらに乾燥する。このようにして、１５ｋｇのメチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）を、化学量論的収率：８５．２％で得る工程、
　ｂ）１５．０ｋｇのメチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）、４５ｋｇのトルエン、７．５ｋｇのトリエチルアミン、及び７．５ｋｇのトリメチルクロロシランを反応器に充填する。この混合物を、７０〜８０℃に加熱し、この温度で、約１時間、攪拌下で保持し、その後、３７．５ｋｇの水を添加し、この混合物を、１５〜２０℃で攪拌する。底部の水相をその後分離し消失させる。油状の残渣が得られるまでその有機相を濃縮し、これに、１５ｋｇのテトラヒドロフランを添加する。このようにして、メチル３α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）を含有する溶液を得る工程、
　ｃ）３０ｋｇのテトラヒドロフランを、反応器に充填し、その後、この混合物を、−９０〜−６０℃の温度とし、９．８ｋｇの１００％リチウムジイソプロピルアミド、及び９．３ｋｇのトリメチルクロロシランを添加し、工程ｂ）で調製したメチル３α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）を含有するテトラヒドロフランの全溶液を注入する。その後、この混合物を、約１時間、−６０〜−９０℃の温度で攪拌する。その後、４．５０ｋｇの重炭酸ナトリウム、及び６０ｋｇの水からなる溶液を注入し、この混合物を、０〜１０℃で攪拌し、底部の水相を分離し消失させる。その底部の相を、その後、油状の残渣が得られるまで、濃縮し、これに、４５．０ｋｇの塩化メチレンを添加する。このようにして、メチル３α−，７α−ジトリメチルシロキシ−５β−コラネート（Ｖ）を得る工程、
　ｄ）工程ｃ）からのメチル３α−，７α−ジトリメチルシロキシ−５β−コラネート（Ｖ）を有する塩化メチレンの全溶液を反応器に充填し、−９０／−６０℃の冷却し、その後、１．９７ｋｇのアセトアルデヒド、及び５．５ｋｇの三フッ化ホウ素エーテル塩を添加する。この反応混合物を、上記の温度で、２／４時間、攪拌下で保持する。その後、３０〜３５℃に加熱し、約２／４時間、この温度で保持する。その後、６０ｋｇの水を添加する。得た混合物を、攪拌し、その水相を分離する。このようにして、メチル３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラネート（Ｒがメチルである（ＶＩ））を含有する溶液を得る工程、
　ｅ）工程ｄ）で得たメチル３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラネート（Ｒがメチルである（ＶＩ））を有する塩化メチレンの溶液を、反応器に充填する。その後、油状の残渣が得られるまで、その溶媒を、蒸留により、除去し、これに、１５ｋｇのメタノールを添加する。その後、この反応混合物を、４５〜５０℃に加熱し、７．５ｋｇの３０％の水酸化ナトリウムを注入し、反応混合物を、約１時間、上記の温度で保持する。その後、３０ｋｇの水を添加する。その後、４５．０ｋｇの塩化メチレン、及び７．５ｋｇの８５％のリン酸を添加する。底部の有機相を分離し、続いて、水相を、消失させた。有機相から、蒸留により、ペースト状の残渣を得るまで、溶媒を除去する。この残渣に、約３７．５ｋｇの酢酸エチルを添加し、この混合物を、６５〜７５℃に加熱し、その後、１０〜３５℃に冷却する。このようにして得、濾過し、且つ酢酸エチルで洗浄した沈殿物を、乾燥する。メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネートに対して計算した５１．８％の化学量論的収率で、８．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＶＩＩ））を得る工程、
　ｆ）８．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＶＩＩ））、４８．０ｋｇの水、５．１ｋｇの３０％の水酸化ナトリウム、及び０．８０ｋｇの５％のパラジウム／炭素を、反応器に充填する。この反応混合物を、水素の吸収が観察されなくなるまで、１〜３気圧の圧力で水素化する工程、
　ｇ）反応の終期において、混合物を９５〜１０５℃に加熱し、この温度で数時間保持して、３α−ヒドロキシ−６β−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＶＩＩＩ））を、所望の３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＸ））の対応するエピマーに変換させる。この懸濁液を濾過し、触媒を除去する。５．１ｋｇの８５％のリン酸、及び９．６ｋｇの酢酸エチルを、濾過した溶液に添加し、この反応混合物を、４０〜７０℃の温度に加熱する。これを、０〜３０℃の温度に冷却し、沈殿物を、濾過により回収する。酢酸エチルで洗浄した後、沈殿物を、６５℃のオーブン中で乾燥する。５．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＸ））を、化学量論的収率：６２．２％で得る工程、
　ｈ’）５．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＸ））、５．０ｋｇの水、及び２．５０ｋｇの水酸化ナトリウムを、反応器に充填する。その後、この混合物を、７０〜１０５℃に加熱し、２．５０ｋｇの水に溶解した水素化ホウ素ナトリウムの混合物を注入し、その後、この混合物を、１時間、熱状態で保持し、室温に冷却し、１０．０ｇの脱塩水、１５．０ｋｇの塩化メチレン、及び３．００ｋｇの８５％のリン酸を添加する。この混合物を、攪拌し、底部の有機相を分離し、水相を除去する。有機溶液を冷却することにより、粗産物の結晶化を行う。この産物を、５０ｋｇの脱塩水、及び１．１０ｋｇの３０％のアンモニアに溶解する。その後、完全な溶液となるまで、この混合物を、攪拌し、この混合物を２０〜５０℃で保持し、１．５０ｋｇのリン酸を注入する。２０〜５０℃の温度に常に保ちながら、沈殿した混合物を攪拌し、その後、濾過により沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥する。３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＡ））の４．５０ｋｇを、化学量論的収率：８９．６％で得る工程
からなる調製方法。」
第５　対比・判断
１　本願発明１について
（１）本願発明１は、非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであるところ、その工程は、次のＡ）〜Ｅ）に分けられる。
　Ａ）結晶化によって粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製して、Ｅ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を提供する工程
　Ｂ）精製されたＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて水素化して、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を製造する工程
　Ｃ）３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させて還元して、粗製オベチコール酸を形成する工程
　Ｄ）粗製オベチコール酸を、酢酸ｎ−ブチルを用いて結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程
　Ｅ）結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸へ変換する工程
（２）これを踏まえて、本願発明１と引用発明とを対比する。
ア　本願明細書【０１０２】によれば、オベチコール酸の他の名称は、「３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸（３α，７α−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６α−ｅｔｈｙｌ−５β−ｃｈｏｌａｎ−２４−ｏｉｃ　ａｃｉｄ）」であると記載されている。
　したがって、引用発明の「３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＡ））」は、本願発明１の「オベチコール酸」に相当する。
　また、引用発明の「３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＶＩＩ））」は、本願発明１の「３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸」に相当する。
　そして、引用発明の「３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＸ））」は、本願発明１の「３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸」に相当する。
イ　引用発明の「３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＡ））の調製方法」は、本願発明１の「１重量％未満のケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）を含む非結晶性オベチコール酸を調製するプロセス」と、「オベチコール酸を調製するプロセス」である点で共通する。
ウ　引用発明の工程ｅ）の「工程ｄ）で得たメチル３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラネート（Ｒがメチルである（ＶＩ））を有する塩化メチレンの溶液を、反応器に充填する。その後、油状の残渣が得られるまで、その溶媒を、蒸留により、除去し、これに、１５ｋｇのメタノールを添加する。その後、この反応混合物を、４５〜５０℃に加熱し、７．５ｋｇの３０％の水酸化ナトリウムを注入し、反応混合物を、約１時間、上記の温度で保持する。その後、３０ｋｇの水を添加する。」は、メチル３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラネート（Ｒがメチルである（ＶＩ））を、エステル加水分解して、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＶＩＩ））を得る工程であるといえる。
　そして、それに続く、引用発明の工程ｅ）の「その後、４５．０ｋｇの塩化メチレン、及び７．５ｋｇの８５％のリン酸を添加する。底部の有機相を分離し、続いて、水相を、消失させた。有機相から、蒸留により、ペースト状の残渣を得るまで、溶媒を除去する。この残渣に、約３７．５ｋｇの酢酸エチルを添加し、この混合物を、６５〜７５℃に加熱し、その後、１０〜３５℃に冷却する。このようにして得、濾過し、且つ酢酸エチルで洗浄した沈殿物を、乾燥する。メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネートに対して計算した５１．８％の化学量論的収率で、８．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＶＩＩ））を得る工程」は、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＶＩＩ））を単離精製する工程といえる。
　そうすると、引用発明の工程ｅ）の後段の工程は、本願発明１のＡ）の「結晶化によって粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製して、Ｅ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を提供する工程」と、「粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製して、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を提供する工程」である点で共通する。
エ　引用発明の「ｆ）８．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＶＩＩ））、４８．０ｋｇの水、５．１ｋｇの３０％の水酸化ナトリウム、及び０．８０ｋｇの５％のパラジウム／炭素を、反応器に充填する。この反応混合物を、水素の吸収が観察されなくなるまで、１〜３気圧の圧力で水素化する工程」及び「ｇ）反応の終期において、混合物を９５〜１０５℃に加熱し、この温度で数時間保持して、３α−ヒドロキシ−６β−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＶＩＩＩ））を、所望の３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＸ））の対応するエピマーに変換させる。この懸濁液を濾過し、触媒を除去する。５．１ｋｇの８５％のリン酸、及び９．６ｋｇの酢酸エチルを、濾過した溶液に添加し、この反応混合物を、４０〜７０℃の温度に加熱する。これを、０〜３０℃の温度に冷却し、沈殿物を、濾過により回収する。酢酸エチルで洗浄した後、沈殿物を、６５℃のオーブン中で乾燥する。５．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＸ））を、化学量論的収率：６２．２％で得る工程」は、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＶＩＩ））の６位のエチリデンを塩基性溶液の存在下で水素化し、その後、得られた６位がβ−エチルである化合物をα−エチルである化合物にエピマー化させる工程といえる。
　一方、本願明細書【００６０】には、「工程５は、Ｅ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸（５）をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸（６）を形成することである。工程５は、１段階（水素化と異性化とを一緒に）で行われても、２段階（水素化の後に異性化）で行われてもよい。」と記載されている。すなわち、本願発明１のＢ）の工程は、異性化を包含する工程であるといえる。
　したがって、引用発明の工程ｆ）及びｇ）は、本願発明１のＢ）の「精製されたＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて水素化して、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を製造する工程」と、「精製された３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて水素化して、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を製造する工程」である点で共通する。
オ　引用発明の工程ｈ’）の「５．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＸ））、５．０ｋｇの水、及び２．５０ｋｇの水酸化ナトリウムを、反応器に充填する。その後、この混合物を、７０〜１０５℃に加熱し、２．５０ｋｇの水に溶解した水素化ホウ素ナトリウムの混合物を注入し、その後、この混合物を、１時間、熱状態で保持し、室温に冷却し、１０．０ｇの脱塩水、１５．０ｋｇの塩化メチレン、及び３．００ｋｇの８５％のリン酸を添加する。この混合物を、攪拌し、底部の有機相を分離し、水相を除去する。」は、７位のケト基を水素化ホウ素ナトリウムで還元してヒドロキシ基とする工程であって、３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＡ））が得られているといえる。
　したがって、引用発明のこの工程は、本願発明１のＣ）の「３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させて還元して、粗製オベチコール酸を形成する工程」に相当する。
カ　引用発明の工程ｈ’）の「有機溶液を冷却することにより、粗産物の結晶化を行う。」は、前段の還元処理で得られた粗製３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＡ））を結晶化する工程といえるから、引用発明のこの工程は、本願発明１のＤ）の「粗製オベチコール酸を、酢酸ｎ−ブチルを用いて結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程」と、「粗製オベチコール酸を結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程」である点で共通する。
キ　引用発明の工程ｈ’）の「この産物を、５０ｋｇの脱塩水、及び１．１０ｋｇの３０％のアンモニアに溶解する。その後、完全な溶液となるまで、この混合物を、攪拌し、この混合物を２０〜５０℃で保持し、１．５０ｋｇのリン酸を注入する。２０〜５０℃の温度に常に保ちながら、沈殿した混合物を攪拌し、その後、濾過により沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥する。３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＡ））の４．５０ｋｇを、化学量論的収率：８９．６％で得る工程」は、前段で結晶化した３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＡ））を処理する工程といえるから、引用発明のこの工程は、本願発明１のＥ）の「結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸へ変換する工程」と、「結晶オベチコール酸を処理する工程」である点で共通する。
ク　引用発明の「３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸（Ｒがメチルである（ＩＡ））の調製方法」は、さらに、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＩ）を原料とする工程ａ）〜工程ｅ）の前段の工程を有する。
　一方、本願明細書の実施例１には、引用発明と同じく３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸（ＫＬＣＡ）を原料とする一連の工程により、オベチコール酸を調製する方法が示されており、本願発明１は、Ａ）〜Ｅ）の工程「を含む、プロセス。」とあるように、ＫＬＣＡを原料とする工程の一部を発明特定事項としたものといえる。
　そして、引用発明の工程ａ）〜工程ｅ）の前段の工程は、本願明細書の実施例１の工程１〜工程４（【０１９７】〜【０２０８】参照）と同様である。
　よって、引用発明が、さらに工程ａ）〜工程ｅ）の前段の工程を有することは、本願発明１との相違点とはならない。
ケ　以上のことから、両発明は、次の一致点及び相違点１〜５を有する。
一致点：
　「オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
　粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製して、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を提供する工程、
　精製された３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて水素化して、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を製造する工程、
　３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させて還元して、粗製オベチコール酸を形成する工程、
　粗製オベチコール酸を結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程、および
　結晶オベチコール酸を処理する工程
を含む、プロセス。」である点
相違点１：
　「オベチコール酸を調製するプロセス」が、本願発明１では、「１重量％未満のケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）を含む非結晶性オベチコール酸を調製するプロセス」であるのに対し、引用発明では、ＣＤＣＡの含有量が不明であり、オベチコール酸が非結晶性であるか不明である点
相違点２：
　「粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製して、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を提供する工程」が、本願発明１では、結晶化によって精製してＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸（以下、「Ｅ体」という。）を提供する工程であるのに対し、引用発明では、工程ｅ）の後段で沈殿物としており、結晶化を行ってＥ体を提供しているか不明な点
相違点３：
　「精製された３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて水素化して、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を製造する工程」が、本願発明１では、精製されたＥ体を水素化する工程であるのに対し、引用発明では、精製されたＥ体を水素化しているのか不明な点
相違点４：
　「粗製オベチコール酸を結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程」が、本願発明１では、「酢酸ｎ−ブチルを用いて」結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程であるのに対し、引用発明では、「有機溶液を冷却することにより」粗産物の結晶化を行う点
相違点５：
　「結晶オベチコール酸を処理する工程」が、本願発明１では、「結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸へ変換する工程」であるのに対し、引用発明は、非結晶性オベチコール酸へ変換しているか不明な点
（３）上記相違点１〜５について検討する。
ア　事案に鑑み、まず、相違点２〜３について、これらは関連するのでまとめて検討する。
（ア）引用文献１には、相違点２の、本願発明１では、結晶化によって精製して、Ｅ体を提供する工程に対応する工程について、実施例の（例１）の工程ｅ）の後段には、ペースト状の残渣を得るまで有機溶媒を除去し、残渣に酢酸エチルを添加して加熱、冷却、濾過、酢酸エチル洗浄という工程を経て沈殿物を乾燥することが記載されており（上記（１ｄ）【００８０】）、一般的な説明の記載には、反応産物は酸性化した後に、酢酸エチル又はアセトンを用いた結晶化により単離されると記載されている（上記（１ｃ）【００６２】）。
　そうすると、引用発明について、結晶化により単離することまでは示唆されているといえる。そして、引用文献１２から、再結晶、すなわち、引用発明の工程ｅ）の後段の処理のような工程が、純粋な物質を得るための手段として採用されていることは理解できる。
　しかしながら、引用発明の一連の調製方法では、工程ｅ）の後に、工程ｆ）及び工程ｇ）で、６位のエチリデンを水素化し、その後、得られた６位のエチル基が６βのものを６αのものにエピマー化させる工程を有している（上記（１ｄ）、（１ｃ）【００６３】）。
　そもそも、引用文献１には、工程ｅ）のエステル加水分解で得られたもの、あるいはその前駆体であるメチルエステルが、Ｅ体とＺ体の混合物であるか否かについて記載されておらず、また、そのようなことに着目もされていない。しかも、６位のエチリデンが、Ｅ体かＺ体かに関わらず、水素化後にはエチル基に変換され、６βのものは６αのものにエピマー化できることが示されている。
　そうすると、エステル加水分解で得られたものについて、結晶化により精製してＥ体を提供してから水素化することが動機付けられるとはいえない。
（イ）上記（ア）のとおり、結晶化により精製してＥ体を提供することが動機付けられないことと同様に、相違点３の水素化を精製されたＥ体について行うとする理由がない。
（ウ）よって、相違点２及び３は、当業者が容易になし得たものとはいえない。
イ（ア）そうすると、相違点１、４及び５について検討するまでもなく、本願発明１は当業者が容易になし得たものということはできない。
（イ）また、非結晶形を含めて結晶形が異なると物性が異なることから結晶形を検討することが普通に行われていることが示される引用文献２、オベチコール酸とは異なる化合物について、非結晶形化合物を得ることが記載されている引用文献３〜５、オベチコール酸とは異なる特定の化合物について、再結晶溶媒として酢酸ｎ−ブチルを用いることや、再結晶溶媒として酢酸エステル類が挙げられている引用文献６〜９、及び様々な非結晶形への変換手段が当業者に知られていることが示される引用文献１３の記載を参酌しても、本願発明１は当業者が容易になし得たものとはいえない。
ウ　本願発明１の効果についても検討するに、本願明細書には、引用文献１と比較した効果が記載されている（【００７９】〜【００８３】）。
　そして、酢酸ｎ−ブチルによる結晶化によって、具体的には結晶オベチコール酸形態Ｃを得ることで、非常に純粋な非結晶性オベチコール酸が得られること（【００４５】、【００６８】、【００８７】）、上記相違点２に係るＥ体を単離することで、実質的に純粋なオベチコール酸の効率的かつ高収率の製造を可能にすることが記載されている（実施例２）。
　そして、これらの工程を備えることにより、高純度の非晶質性オベチコール酸が得られることは、当業者が容易に予測し得たことということはできない。
エ　以上のとおりであるから、本願発明１は、引用文献１に記載された発明及び引用文献２〜９、１２、１３に記載された本願優先日における周知の技術的事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
２　本願発明１４及び１５について
　本願発明１４及び１５は、非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであるところ、その工程に、上記１で検討した本願発明１の工程を全て含み、さらなる特定を有する方法の発明であるから、本願発明１と同じ理由により、引用文献１に記載された発明及び引用文献２〜９、１２、１３に記載された本願優先日における周知の技術的事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
３　本願発明２〜１３、１６〜１７について
　本願発明２〜１３、１６〜１７は、それぞれ直接又は間接的に本願発明１を引用してさらなる特定を有する方法の発明であるから、本願発明１と同じ理由により、引用文献１に記載された発明及び引用文献２〜９、１２、１３に記載された本願優先日における周知の技術的事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
第６　原査定について
１　理由３（進歩性）について
　上記第５で検討したとおりであり、原査定の理由３を維持することはできない。
２　理由２（新規事項）、理由４及び５（実施可能要件及びサポート要件）、並びに理由６（明確性）について
　審判請求と同時にした手続補正により、補正前の本願請求項１の「水素化して」との記載は、「塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて水素化して」に、同「還元して」との記載は、「ＮａＢＨ４と反応させて還元して」に、それぞれ補正後の本願請求項１のとおり補正されている。
　また、同手続補正により、補正前の本願請求項１７及び１９の「オベチコール酸を含む残渣を酢酸ｎ−ブチルと共に使用して、結晶オベチコール酸を得る工程」との記載は、「粗製オベチコール酸を酢酸ｎ−ブチルを用いて結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程」に、それぞれ補正後の本願請求項１４及び１５のとおり補正されている。
　これらの補正により、補正後の本願請求項１〜１３、１６、１７についてした手続補正は、当初明細書等に記載した事項の範囲内にしたものとなり、また、本願請求項１〜１７は、特許法第３６条第４項第１号、同条第６項第１号及び同条同項第２号を満たすものとなった。
第７　むすび
　以上のとおり、原査定の理由によっては、本願を拒絶することはできない。
　また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり審決する。