(57)【要約】  本発明は、キナゾリン化合物及びその塩酸塩の結晶形に関する。より具体的には、本発明は、１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン及びその塩酸塩の結晶形を調製する方法に関する。【選択図】図１Ａ
2022500456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）の化合物の結晶形であって、
［化学式（１）］
【化１】
2022500456.tif 000018
前記結晶形の化学純度が、約８０％を超え、
かつ前記結晶形が、
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに９．４°±０．２°、１３．０°±０．２°及び１８．５°±０．２°の回折角２θ値でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化学式（１）の化合物の二水和物（２Ｈ２Ｏ）結晶形、
（ｂ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに６．０°±０．２°、１８．３°±０．２°及び２２．７°±０．２°の回折角２θ値でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水物形態Ｉ、
（ｃ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに４．９°±０．２°、５．９°±０．２°及び１１．８°±０．２°の回折角２θ値でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水物形態ＩＩ、
（ｄ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに８．９°±０．２°、１３．４°±０．２°、２１．１°±０．２°及び２３．５°±０．２°の回折角２θ値でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）結晶形、及び
（ｅ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに９．５°±０．２°、２３．０°±０．２°、２３．２°±０．２°及び２３．５°±０．２°の回折角２θ値でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の一塩酸塩無水物の結晶形、
からなる群から選択される、結晶形。
【請求項２】
前記結晶形の化学純度が、９５％を超える、請求項１に記載の化学式（１）の化合物の結晶形。
【請求項３】
前記結晶形が、前記（ａ）に記載のものである、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
前記結晶形が、前記（ｂ）に記載のものである、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
前記結晶形が、前記（ｃ）に記載のものである、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
前記結晶形が、前記（ｄ）に記載のものである、請求項１に記載の結晶形。
【請求項７】
前記結晶形が、前記（ｅ）に記載のものである、請求項１に記載の結晶形。
【請求項８】
前記結晶形が、前記（ａ）に記載のものであり、かつ前記結晶形が、１４７．７±０．５、１５６．２±０．５及び１６５．４±０．５ｐｐｍの化学シフトでのピークを含む１３Ｃ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項９】
前記結晶形が、前記（ｂ）に記載のものであり、かつ前記結晶形が、５４．３±０．５、１２７．３±０．５、１４６．９±０．５及び１５６．７±０．５ｐｐｍの化学シフトでのピークを含む１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１０】
前記結晶形が、前記（ｃ）に記載のものであり、かつ前記結晶形が、１２９．２±０．５、１５３．１±０．５、１５６．７±０．５及び１６５．２±０．５ｐｐｍの化学シフトでのピークを含む１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１１】
前記結晶形が、前記（ｄ）に記載のものであり、かつ前記結晶形が、１４５．８±０．５、１５７．８±０．５及び１６４．５±０．５ｐｐｍの化学シフトでのピークを含む１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１２】
前記結晶形が、前記（ｅ）に記載のものであり、かつ前記結晶形が、１４６．９±０．５、１５８．７±０．５及び１６３．０±０．５ｐｐｍの化学シフトでのピークを含む１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１３】
請求項１〜請求項１２のいずれか一項に記載の結晶形と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、チロシンキナーゼ又はその変異体によって誘発された癌を治療するために用いられる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記癌が、固形癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記結晶形の化学純度が、約９５％を超える、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、フマル酸、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリテトラフルオロエチレン、デンプン、タルク、水添ヒマシ油、鉱油、水添植物油、二酸化ケイ素、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される非金属塩潤滑剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
金属塩潤滑剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項３に記載の二水和物（２Ｈ２Ｏ）結晶形を調製する方法であって、
（ａ）化学式１の化合物をアセトンと水の混合物に加えることであって、前記アセトンと水が、前記化合物が室温で前記混合物中に完全に溶解できないような比率である、加えること
（ｂ）前記化合物が完全に溶解する温度に前記混合物を加熱することと、
（ｃ）前記混合物を冷却すること及びアセトンと水を除去して前記化合物の二水和物（２Ｈ２Ｏ）を得ること、
を含む、方法。
【請求項２０】
請求項４に記載の無水物形態Ｉを調製する方法であって、
（ａ）請求項３に記載の化合物の二水和物（２Ｈ２Ｏ）をアセトンと混合することと、
（ｂ）前記化合物の無水物形態Ｉを単離すること、
を含む、方法。
【請求項２１】
請求項５に記載の無水物形態ＩＩを調製する方法であって、
（ａ）請求項４に記載の化合物の無水物形態Ｉをアセトニトリルと混合することと、
（ｂ）約８０℃を超えるように加熱することと、
（ｃ）冷却すること及び前記化合物の無水物形態ＩＩを単離すること、
を含む、方法。
【請求項２２】
請求項６に記載の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）を調製する方法であって、
（ａ）化学式１の化合物をエタノール、水及び塩酸水溶液と混合することと、
（ｂ）前記化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）を単離すること、
を含む、方法。
【請求項２３】
請求項７に記載の一塩酸塩無水物の結晶形を調製する方法であって、
（ａ）化学式１の無水化合物を非プロトン性極性溶媒及び約３０％以上の濃度を有する塩酸と混合することと、
（ｂ）前記化合物の一塩酸塩無水物を単離すること、
を含む、方法。
【請求項２４】
前記非プロトン性極性溶媒が、ＤＭＳＯ又はＤＭＦである、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１８年９月１４日に出願された米国特許仮出願第６２／７３１，５００号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、キナゾリン化合物及びその塩酸塩形態の結晶形に関する。より具体的には、１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの結晶形、及びこれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
一般式：１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを有する以下の化学式（１）の化合物が韓国特許第１，０１３，３１９号及び米国特許第８，００３，６５８号で開示されており、これらの特許は、上記の化合物が、抗癌活性などの増殖抑制活性を有し、チロシンキナーゼ変異により誘発される薬剤耐性に選択的且つ効果的に対処できることを開示している：
［化学式（１）］
【化１】
2022500456.tif 000003
【０００４】
しかしながら、上記に引用した特許で調製された化学式（１）の化合物は一般に、アモルファス固体又は不完全結晶の形態で調製され、これは大規模な製薬加工にあまり適しておらず、特定の結晶形の調製に関する説明はない。
【０００５】
上で引用された特許によって調製された化学式（１）の化合物は、水中の溶解度が非常に低いという欠点を有する。加えて、引用された特許によって調製された化学式（１）の化合物は均一な結晶の形態で入手できないため、医薬品に必要とされる物理化学的安定性基準を満たすことが困難であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、医薬製剤の厳しい要件及び規格を十分に満たし得る一方で水中の溶解度が改善された、結晶形の化学式（１）の化合物の塩を調製する必要性がある。
【０００７】
この背景技術の項目で開示された上記の情報は、単に本発明の背景技術の理解を高めるためのものであり、したがって、本明細書に含まれる情報が当業者に既に知られている従来技術を構成することの自認となることを決して意図しない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、上記の化学式（１）のキナゾリン化合物の結晶形及びその塩酸塩の結晶形、並びに、これを含有する医薬組成物を提供することである。
化学式（１）
【化２】
2022500456.tif 000004
【０００９】
具体的には、化学式（１）のキナゾリン化合物の好ましい結晶形は、
１）化学式（１）のキナゾリン化合物の水和物結晶形、及び
２）化学式（１）のキナゾリン化合物の無水物結晶形、
である。
【００１０】
加えて、化学式（１）のキナゾリン化合物の好ましい塩酸塩の結晶形は、
１）化学式（１）のキナゾリン化合物の塩酸塩の水和物結晶形、
２）化学式（１）のキナゾリン化合物の塩酸塩の無水物結晶形、
である。
【００１１】
結晶形のより好ましい例は以下の通りである：
Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに、９．４、１３．０、及び１８．５°の回折角（２θ±０．２°）でのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化学式（１）の化合物の二水和物（２Ｈ２Ｏ）結晶形、
Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに、６．０、１８．３、及び２２．７°の回折角（２θ±０．２°）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水物結晶形Ｉ、
Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに、４．９、５．９、及び１１．８°の回折角（２θ±０．２°）でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式（１）の化合物の無水物結晶形ＩＩ、
Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに、８．９、１３．４、２１．１、及び２３．５°の回折角（２θ±０．２°）でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式（１）の化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）結晶形、及び
Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに、９．５、２３．０、２３．２、及び２３．５°の回折角（２θ±０．２°）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形、及びまた、
１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルにおける１６５．４、１５６．２、及び１４７．７ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を含む１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ（交差分極／マジック角回転ＴＯＳＳ）固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有する化学式（１）の化合物の二水和物（２Ｈ２Ｏ）結晶形、
１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴スペクトルにおける１５６．７、１４６．９、１２７．３、及び５４．３ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を含む１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴スペクトルを有する化学式（１）の化合物の無水物結晶形Ｉ、
１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴スペクトルにおける１６５．２、１５６．７、１５３．１、及び１２９．２ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を含む１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルを有する化学式（１）の化合物の無水物結晶形ＩＩ、
１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴スペクトルにおける１６４．５、１５７．８、及び１４５．８ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を含む１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴スペクトルを有する化学式（１）の化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）結晶形、及び
１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴スペクトルにおける１６３．０、１５８．７、及び１４６．９ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を含む１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴スペクトルを有する化学式（１）の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形。
【００１２】
化学式（１）の化合物又はその塩酸塩の結晶形は「実質的に純粋」であり、「実質的に純粋」という表現は、少なくとも９５％、好ましくは９９％を意味する。
【００１３】
つまり、９５％〜９９％の純度は、化学式（１）の化合物又はその塩酸塩の特定の結晶形が９５％〜９９％またはそれを超えており、化学式（１）の化合物の特定の結晶形以外の他の結晶形（アモルファス又は結晶形）が５％〜１％またはそれより少ないことを意味する。
【００１４】
加えて、本発明は、上記化学式（１）のキナゾリン化合物の一塩酸塩アモルファス形態を提供する。
【００１５】
本発明の別の目的によれば、本発明は、化学式（１）の化合物の結晶形又はその塩酸塩の結晶形と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
この医薬組成物は、抗癌活性などの増殖抑制活性を有し、チロシンキナーゼ変異により誘発される薬剤耐性の選択的且つ効果的な治療に用いられ得る。
【００１７】
本発明に係る化学式（１）の化合物の結晶形及びその塩酸塩の結晶形は、水中の溶解度、吸湿性、及び化学的安定性などの種々の物理的及び化学的特性に関して優れており、したがって、それを有効成分として含有する医薬組成物の製造において容易に用いることができる。
【００１８】
化学式（１）の化合物の新規結晶形、その医薬組成物、又はその１つ以上の他の薬剤との組み合わせを、それを必要としている患者に投与することを含む、患者の新生物を治療する方法も提供される。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の結晶形を調製する方法を提供する。
【００２０】
ここで、結晶形の上記の及び他の特徴を、単なる説明として以下に与えられる、したがって、本発明を限定するものではない、添付図に例示したその特定の例示的な実施形態を参照して詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ−１Ｅ】実施例に係る化学式（１）の化合物及びその塩酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示し、図１Ａは、実施例１で調製した結晶形のＸＲＰＤを示し、図１Ｂは、実施例２で調製した結晶形のＸＲＰＤを示し、図１Ｃは、実施例３で調製した結晶形のＸＲＰＤを示し、図１Ｄは、実施例４で調製した結晶形のＸＲＰＤを示し、図１Ｅは、実施例５で調製した結晶形のＸＲＰＤを示す。
【図１Ｆ−１Ｇ】比較実施例に係る化学式（１）の化合物及びその塩酸塩のアモルファス形態のＸＲＰＤスペクトルを示し、図１Ｆは、実施例６で調製されたアモルファス形態のＸＲＰＤを示し、図１Ｇは、参考実施例で調製した化学式（１）の化合物のＸＲＰＤを示す。
【図２Ａ−２Ｅ】実施例に係る化学式（１）の化合物及びその塩酸塩の結晶形の固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを示し、図２Ａは、実施例１で調製した結晶形のｓｓＮＭＲを示し、図２Ｂは、実施例２で調製した結晶形のｓｓＮＭＲを示し、図２Ｃは、実施例３で調製した結晶形のｓｓＮＭＲを示し、図２Ｄは、実施例４で調製した結晶形のｓｓＮＭＲを示し、図２Ｅは、実施例５で調製した結晶形のｓｓＮＭＲを示す。
【図２Ｆ−２Ｇ】比較実施例に係る化学式（１）の化合物及びその塩酸塩のアモルファス形態のｓｓＮＭＲスペクトルを示し、図２Ｆは、実施例６で調製されたアモルファス形態のＤＶＳを示し、図２Ｇは、参考実施例で調製した化学式（１）の化合物のｓｓＮＭＲを示す。
【図３Ａ−３Ｅ】実施例に係る化学式（１）の化合物及びその塩酸塩の結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示し、図３Ａは、実施例１で調製した結晶形のＤＳＣを示し、図３Ｂは、実施例２で調製した結晶形のＤＳＣを示し、図３Ｃは、実施例３で調製した結晶形のＤＳＣを示し、図３Ｄは、実施例４で調製した結晶形のＤＳＣを示し、図３Ｅは、実施例５で調製した結晶形のＤＳＣを示す。
【図４Ａ−４Ｅ】実施例に係る化学式（１）の化合物及びその塩酸塩の結晶形の動的蒸気吸脱着測定（ＤＶＳ）グラフを示し、図４Ａは、実施例１で調製した結晶形のＤＶＳを示し、図４Ｂは、実施例２で調製した結晶形のＤＶＳを示し、図４Ｃは、実施例３で調製した結晶形のＤＶＳを示し、図４Ｄは、実施例４で調製した結晶形のＤＶＳを示し、図４Ｅは、実施例５で調製した結晶形のＤＶＳを示す。
【図４Ｆ−４Ｇ】比較実施例に係る化学式（１）の化合物及びその塩酸塩のアモルファス形態のＤＶＳグラフを示し、図４Ｆは、実施例６で調製されたアモルファス形態のｓｓＮＭＲを示し、図４Ｇは、参考実施例で調製した化学式（１）の化合物のＤＶＳを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明を、その好ましい実施形態を参照して詳細に説明している。しかしながら、付属の請求項及びそれらの均等物でその範囲が定義される本発明の原理及び精神から逸脱することなく、これらの実施形態に変更を加えることができることが当業者には分かるであろう。
【００２３】
定義
本明細書で具体的に定義されない用語は、技術及び文脈に照らして当業者によって認識される意味を有する。しかしながら、特に明記しない限り、本明細書全体を通して、以下の用語は以下に示す意味を有する：
【００２４】
本明細書で用いられる場合の「約」という用語は、所与の値又は範囲の５％以内、好ましくは１％と２％の間を意味する。例えば、「約１０％」という表現は、９．５％〜１０．５％、好ましくは９．８％〜１０．２％を指す。別の例として、「約１００℃」という表現は、９５℃〜１０５℃、好ましくは９８℃〜１０２℃を指す。
【００２５】
本明細書で用いられる場合の「化学純度」という用語は、特定の多形形態を含む、特定の化学物質である重量％を指す。例えば、化学式（１）の化合物の結晶性二水和物（２Ｈ２Ｏ）が９５％を超える化学純度を有すると特徴付けられるとき、それは、物質の重量の９５％より多くが、化学式（１）の化合物の結晶性二水和物（２Ｈ２Ｏ）であり、重量の５％未満が、他の無水物形態及び／又は多形を含む任意の他の化合物であることを意味する。同様に、化学式（１）の化合物の特定の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）の結晶形が９５％を超える化学純度を有すると特徴付けられるとき、この特定の結晶形は、同じ組成の式（１）の化合物のすべての形態（例えば、結晶又は非結晶形、塩形態又は無塩形態、水和物又は無水物形態を含む）の中で重量の９５％を超える。この文脈での「誘導された」という用語は、化合物の化学構造を変えずに、化学式（１）の化合物の望ましい結晶形（例えば、無水物形態、水和物形態、又は薬学的に許容される塩）を形成することを指す。本明細書で用いられる場合の「ポジオチニブ」という用語は、化学式（１）の化合物の結晶形のいずれかを指す。
【００２６】
本発明で報告される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルでの回折角（２θ）のピーク値は、好ましくは±０．５％、より好ましくは当該技術分野で通常観察可能な±０．２％の実験誤差を有する。
【００２７】
また、本発明で報告される固体核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、好ましくは±０．５ｐｐｍ以内、より好ましくは±０．２％以内と解釈される。
【００２８】
化学式（１）のキナゾリン化合物の結晶形及びその塩酸塩の結晶形
本発明は、以下の化学式（１）の化合物１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン及びその塩酸塩の結晶形を提供する：
［化学式（１）］
【化３】
2022500456.tif 000005
【００２９】
上記化学式（１）の化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる韓国特許第１，０１３，３１９号及び米国特許第８，００３，６５８号に記載の一般的な手順に従って調製され得る。
【００３０】
上記文書に記載の化学式（１）の化合物は、アモルファスでありかつ水中の溶解度が１．０μｇ／ｍＬ未満の、難溶性の化合物である。
【００３１】
一般に、塩形態への遊離塩基の変換は、水不溶性原薬の可溶化を助けることが知られている。しかしながら、これらの塩は、薬理学的に必要とされる、特定の結晶形の調製の再現性、高結晶化度、結晶形の安定性、化学的安定性、及び非吸湿性などの種々の物理化学的特性を有していなければならない。
【００３２】
化学式（１）の化合物の適切な塩形態を選択するために、化学式（１）の化合物の種々の塩を種々の条件及び手順に従い種々の酸及び溶媒を用いて調製し、それらの物理化学的特性を評価した。このようにして調製された塩の中で、化学式（１）の化合物の種々の塩酸塩形態の結晶形は、薬理学的に必要とされる、特定の結晶形の調製の再現性、高い結晶化度、結晶形の安定性、化学的安定性、及び非吸湿性などの種々の物理化学的特性に関して最も優れている。
【００３３】
化学式（１）のキナゾリン化合物の結晶形及びその塩酸塩の結晶形
化学式（１）の化合物の塩は、結晶形、アモルファス形態、又はその混合物で調製され得るが、塩は結晶形であることが好ましい。化学式（１）の化合物の塩酸塩の結晶形は、処方が容易な、優れた安定性及び物理化学的特性を有するという点で好ましい。
【００３４】
本発明によれば、化学式（１）の化合物は、種々の結晶形、例えば、その二水和物（２Ｈ２Ｏ）結晶形及び無水物結晶形であり得る。
【００３５】
また、本発明によれば、化学式（１）の化合物は、種々の塩酸塩の結晶形、例えば、一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）結晶形及びそれらの一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形であり得る。
【００３６】
塩酸塩結晶の中で、後述する試験実施例１で検討した結果として、一塩酸塩無水物結晶形が、水中の溶解性に最も優れており、試験実施例２で検討した結果として、それは非吸湿性及び安定性の点で有利である可能性があり、したがって、医薬組成物における有用な有効成分として望ましいであろう。
【００３７】
以下で、本発明に係る結晶形のそれぞれをより詳細に説明する。
【００３８】
一例として、本発明は、化学式（１）の化合物の二水和物（２Ｈ２Ｏ）結晶形を提供する。
化学式（１）の化合物の二水和物（２Ｈ２Ｏ）結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに、９．４、１１．４、１３．０、１６．１、１８．５、１９．３、２４．９、及び２６．３°の回折角（２θ±０．２°）でのピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。これらのピークは、相対強度が約１０％〜２０％またはそれを超えるピークであり得る。
上記の結晶形は、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（交差分極／マジック角回転ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおいて、１４７．７、１５６．２、及び１６５．４ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を有し得る。
上記の結晶形は、約７．５％の含水率（６．８３％の理論含水率）、約１１７〜１２２℃の凝縮温度、及び約１９０〜１９５℃の融点を有し得る。
上記の結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）で測定すると、約７９℃の開始点から実行したとき約１１１℃に最低点の吸熱ピークを有し得る。
上記の結晶形は、ＤＶＳで測定すると、０〜９０％の相対湿度範囲で約２％〜５％の吸湿度を有すると測定され得る。
【００３９】
別の例として、本発明は、化学式（１）の化合物の無水物結晶形Ｉを提供する。
化学式（１）の化合物の無水物結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに、６．０、１０．６、１０．９、１２．１、１６．０、１７．５、１８．３、１９．２、２０．３、２２．７、２３．７、及び２６．３°の回折角（２θ±０．２°）でのピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。これらのピークは、相対強度が約１０％〜２０％またはそれを超えるピークであり得る。
上記の結晶形は、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおいて、５４．３、１２７．３、１４６．９、及び１５６．７ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を有し得る。
上記の結晶形は、約０．１％の含水率及び約１９０〜１９５℃の融点を有し得る。
上記の結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）で測定すると、約１８６℃の開始点から実行したとき約１９１℃に最低点の吸熱ピークを有し得る。
上記の結晶形は、ＤＶＳで測定すると１０〜５０％の範囲の相対湿度範囲で約０．５％の吸湿度及び５０〜９０％の範囲の相対湿度範囲で約３％の吸湿度を有すると測定され得る。
【００４０】
別の例として、本発明は、化学式（１）の化合物の無水物結晶形ＩＩを提供する。
化学式（１）の化合物の無水物結晶形ＩＩは、Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに、４．９、５．９、１１．８、１８．８、及び１９．９°の回折角（２θ±０．２°）でのピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有し得る。これらのピークは、相対強度が約１０％〜２０％またはそれを超えるピークであり得る。
上記の結晶形は、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおいて、１２９．２、１５３．１、１５６．７、及び１６５．２ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を有し得る。
上記の結晶形は、約０．３％の含水率及び約１８３〜１８５℃の融点を有し得る。
上記の結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）で測定すると、約１８１℃の開始点から実行したとき約１８５℃に最低点の吸熱ピークを有し得る。
上記の結晶形は、ＤＶＳで測定すると０〜９０％の相対湿度範囲で非常に低い吸湿度を有すると測定され得る。
【００４１】
別の例として、本発明は、化学式（１）の化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）結晶形を提供する。
化学式（１）の化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに、８．９、１３．４、１４．１、１６．０、１９．８、２１．１、２１．７、２３．５、２５．７、及び３２．７°の回折角（２θ±０．２°）でのピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有し得る。これらのピークは、相対強度が約１０％〜２０％またはそれを超えるピークであり得る。
上記の結晶形は、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおいて、１４５．８、１５７．８、及び１６４．５ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を有し得る。
上記の結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）で測定すると、約１２７℃の開始点から実行したとき約１５１℃に最低点の吸熱ピーク、及び約１７８℃に吸熱ピークを有し得る。
上記の結晶形は、約３．２％の含水率（理論含水率３．３０％）及び約１８７〜１９３℃の融点を有し得る。
上記の結晶形は、ＤＶＳで測定すると１０〜９０％の相対湿度範囲で非常に低い吸湿度を有すると測定され得る。  
【００４２】
別の例として、本発明は、化学式（１）の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形を提供する。
化学式（１）の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射されたときに、９．５、１２．３、１３．０、１３．５、１４．２、２１．４、２３．０、２３．２、２３．５、２７．２、及び２７．５°の回折角（２θ±０．２°）でのピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有し得る。これらのピークは、相対強度が約１０％〜２０％またはそれを超えるピークであり得る。
上記の結晶形は、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおいて１４６．９、１５８．７、及び１６３．０ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を有し得る。
上記の結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）で測定すると、約２０１℃の開始点から実行したとき約２３０℃に最低点の吸熱ピークを有し得る。
上記の結晶形は、約０．１％の含水率及び約２３８〜２４３℃の融点を有し得る。
上記の結晶形は、ＤＶＳで測定すると１０〜９０％の相対湿度範囲で非常に低い吸湿度を有すると測定され得る。
【００４３】
本発明に係る化学式（１）の化合物の結晶形（水和物又は無水物）を調製するための一般的なプロセスを提供する。このプロセスは、
（ａ）溶媒系（極性、非プロトン性、又はこれらの混合）中の化学式（１）の化合物の溶液を提供することと、
（ｂ）化学式（１）の化合物の結晶形（水和物又は無水物）の形成をもたらすために溶液を冷却することと、
（ｃ）化学式（１）の化合物の結晶形（水和物又は無水物）を単離すること、
を含む。
【００４４】
化学式（１）の化合物の塩酸塩の結晶形（水和物又は無水物）を調製するためのプロセスも提供される。このプロセスは、
（ａ）溶媒系（極性、非プロトン性、又はこれらの混合）中の化学式（１）の化合物の溶液を提供することと、
（ｂ）溶液に塩酸を加えることと、
（ｃ）化学式（１）の化合物の塩酸塩の結晶形（水和物又は無水物）の形成をもたらすために溶液を冷却することと、
（ｄ）化学式（１）の化合物の塩酸塩の結晶形（水和物又は無水物）を単離すること、
を含む。
【００４５】
溶媒系の非限定的な例は以下の通りである：アセトン、アセトニトリル、アセトン／水、アセトニトリル／水、エタノール、エタノール／水、ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ／水、ＤＭＦ、ＤＭＦ／水。
【００４６】
このプロセスは再現性が高く、得られる結晶性生成物は良好な濾過性を有する。
【００４７】
本発明に係る化学式（１）の化合物の結晶形（水和物又は無水物）及びその塩酸塩の結晶形（水和物又は無水物）は、特定の保管条件を必要とせず、長期間安定に維持できる。それらは、水中の優れた溶解度を含む医薬品に必要とされる物理化学的特性を満たすことができ、有効成分としてそれらを含有する医薬組成物の製造において容易に使用できる。
【００４８】
本発明に係る化学式（１）の化合物の結晶形（水和物又は無水物）は、高い化学純度を有する。いくつかの実施形態において、化学純度は、約７５％を超える、約８０％を超える、約８５％を超える、約９０％を超える、約９５％を超える、又は約９９％を超える。
【００４９】
医薬組成物
それらの全体が本明細書に組み込まれる韓国特許第１，０１３，３１９号及び米国特許第８，００３，６５８号で開示されるように、化学式（１）の化合物は、抗癌活性などの増殖抑制活性を有し、チロシンキナーゼ又はその変異体により誘発される癌細胞の増殖及び薬剤耐性を選択的且つ効果的に阻害する作用を有することが証明された。
【００５０】
これについて、化学式（１）の化合物及びその塩酸塩の結晶形は、チロシンキナーゼ又はその変異体によって誘発される癌又は腫瘍、特に肺癌、乳癌などの様々な固形癌の治療又は予防のための医薬組成物を製造するために用いることができる。
【００５１】
化学式（１）の化合物及びその塩酸塩の結晶形の投与量は、治療される患者、疾患又は症状の重症度、投与速度、及び処方する医師の判断に応じて変化し得るが、それらは普通は、１日１〜４回のスケジュールで、若しくは経口又は非経口経路によるオン／オフスケジュールで、化学式（１）の化合物に基づいて体重７０ｋｇのｋｇあたり１〜２，０００ｍｇの化学式（１）の化合物の遊離塩基、好ましくは５〜１，０００ｍｇの量で、有効成分として個体に投与できる。場合によっては、上記の範囲よりも少ない投与量がより適切な場合があり、有害な副作用を引き起こすことなく上記の範囲よりも多い投与量が用いられる場合もあり、より高い投与量の場合、１日に数回に分けた投与量で投与される。
【００５２】
本発明に係る医薬組成物は、従来の方法に従って処方でき、錠剤、丸薬、粉薬、カプセル、シロップ、エマルジョン、又はマイクロエマルジョンなどの種々の口腔投与剤形で、又は筋内、静脈内、又は皮下投与などの非経口投与剤形で調製され得る。
【００５３】
本発明に係る医薬組成物が口腔製剤の形態で調製されるとき、その担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤などが挙げられる。本発明に係る医薬組成物が注射の形態で調製されるとき、その担体の例としては、水、生理食塩水、グルコース水溶液、擬似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤などが挙げられる。
【００５４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、フマル酸、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリテトラフルオロエチレン、デンプン、タルク、水添ヒマシ油、鉱油、水添植物油、二酸化ケイ素、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される非金属塩潤滑剤をさらに含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、金属塩潤滑剤をさらに含む。非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸、及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。
【００５６】
本発明の関連する態様は、本明細書に記載の結晶形又はその医薬組成物を含む、癌を治療するためのキットを含む。このキット又は医薬組成物は、追加の細胞毒性薬又は分子標的薬を含有してよい。本明細書に記載の結晶形又はその医薬組成物と追加の細胞毒性薬は、患者の特異的な条件に応じて、順次に又は同時に投与できる。
【００５７】
細胞毒性薬は、細胞に対し細胞毒作用を有する薬剤を指す。細胞毒作用は、標的細胞（すなわち、腫瘍細胞）の枯渇、排除、及び／又は死滅を指す。細胞毒性薬は、代謝拮抗剤、分裂阻害剤、アルキル化剤、白金系抗新生物薬、ｍＴＯＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、及びＣＤＫ４／６阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つであり得る。キット又は薬剤の組み合わせは、少なくとも２つの細胞毒性薬を含み得る。例えば、組み合わせは、代謝拮抗剤、分裂阻害剤、アルキル化剤、白金系抗新生物薬、ｍＴＯＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、及びこれらのすべてからなる群から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、又は少なくとも４つを含み得る。
【００５８】
代謝拮抗剤は、ヌクレオチドの塩基であるプリン又はピリミジンの形成を抑制することにより、細胞内のＤＮＡ合成を阻害する薬剤であり得る。代謝拮抗剤は、カペシタビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、及びアスパラギナーゼからなる群から選択され得る。
【００５９】
分裂阻害剤は、微小管不安定化剤、微小管安定化剤、又はこれらの組み合わせであり得る。分裂阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、又はこれらの組み合わせであり得る。
【００６０】
分裂阻害剤は、ＢＴ−０６２、ＨＭＮ−２１４、エリブリンメシル酸塩、ビンデシン、ＥＣ−１０６９、ＥＣ−１４５６、ＥＣ−５３１、ビンタフォリド、２−メトキシエストラジオール、ＧＴｘ−２３０、トラスツズマブエムタンシン、クロリブリン、Ｄ１３０２Ａ−メイタンシノイドコンジュゲートＩＭＧＮ−５２９、ロルボツズマブメルタンシン、ＳＡＲ−３４１９、ＳＡＲ−５６６６５８、ＩＭＰ−０３１３８、トポテカン／ビンクリスチンの組み合わせ、ＢＰＨ−８、フォスブレタブリントロメタミン、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ＲＸ−２１１０１、カバジタキセル、ＳＴＡ−９５８４、ビンブラスチン、エポチロンＡ、パツピロン、イキサベピロン、エポチロンＤ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＤＪ−９２７、ディスコデルモライド、エロイテロビン、及びこれらの薬学的に許容される塩、又はこれらの組み合わせから選択され得る。
【００６１】
本明細書で用いられる場合の「アルキル化剤」は、１つ又は複数のアルキル基（ＣｎＨｍ、ここで、ｎ及びｍは整数）を核酸に付加する物質である。本発明では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、トリアジン、エチレンイミン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。ナイトロジェンマスタードの非限定的な例としては、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ベンダムスチン、イホスファミド、メルファラン、メルファランフルフェナミド、及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。ニトロソウレアの非限定的な例としては、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。アルキルスルホネートの非限定的な例としては、ブスルファン及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。トリアジンの非限定的な例としては、ダカルバジン、テモゾロミド、及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。エチレンイミンの非限定的なで例としては、チオテパ、アルトレタミン、及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他のアルキル化剤としては、プロリンダク、Ａｃ−２２５  ＢＣ−８、ＡＬＦ−２１１１、トロホスファミド、ＭＤＸ−１２０３、チオウレイドブチロニトリル、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、グルフォスファミド、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣとＰＢＤ  ＡＤＣの組み合わせ、ＢＰ−Ｃ１、トレオスルファン、ニフルチモックス、トシル酸インプロスルファン、ラニムスチン、ＮＤ−０１、ＨＨ−１、２２Ｐ１Ｇ細胞とイホスファミドの組み合わせ、エストラムスチンリン酸エステル、プレドニムスチン、ルルビネクテジン、トラベクテジン、アルトレタミン、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ、フォテムスチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン、アパジコン、ＳＧ−２０００、ＴＬＫ−５８７４７、ラロムスチン、プロカルバジン、及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６２】
白金系抗新生物薬は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、又はサトラプラチンであり得る。
【００６３】
本明細書で用いられる場合の「ｍＴＯＲ阻害剤（単数又は複数）」という用語は、従来の抗癌剤又は免疫抑制剤のｍＴＯＲシグナル伝達経路を阻害する物質という意味で用いられる。ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、ＭＬＮ４９２４、ＸＬ３８８、ＧＤＣ−０３４９、ＡＺＤ２０１４、ＡＺＤ８０５５、ＧＳＫ１０５９６５、ＭＬＮ０１２８リダホロリムスなどであり得る。
【００６４】
本明細書で用いられる場合の「ＶＥＧＦ阻害剤」は、ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲ経路によるシグナル伝達を減少させる任意の物質である。ＶＥＧＦ阻害剤は、ほんの数例を挙げると、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質であってよく、より具体的には抗体を含み、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦＲ抗体、イントラボディ、マキシボディ、ミニボディ、ディアボディ、ペプチボディなどのＦｃ融合タンパク質、レセプチボディ、可溶性ＶＥＧＦ受容体タンパク質及びフラグメント、及びその他様々なものであってよい。多くのＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦ受容体に結合することによって作用する。他のものは、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦ受容体又はＶＥＧＦシグナル伝達経路の他の成分に結合する因子に結合することによってより間接的に作用する。さらに他のＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦ経路のシグナル伝達を変調する調節性翻訳後修飾を変化させることによって作用する。本発明に係るＶＥＧＦ阻害剤はまた、より間接的なメカニズムを通じて作用し得る。関与するメカニズムが何であれ、本明細書で用いられる場合、ＶＥＧＦ阻害剤は、所与の状況でのＶＥＧＦシグナル伝達経路の有効活性を、同じ状況で阻害剤が存在しない場合よりも減少させる。
【００６５】
ＶＥＧＦ阻害剤の非限定的な例としては、（ａ）参照によりその全体が、特に４ＴＢＰＰＡＰＣ及び密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が本明細書に組み込まれるＵＳ２００３／０１２５３３９又は米国特許第６，９９５，１６２号に記載の４ＴＢＰＰＡＰＣ又は密接に関連する化合物、（ｂ）それぞれ参照によりその全体が、特にＡＭＧ７０６及びこれらの密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が本明細書に組み込まれるＵＳ２００３／０１２５３３９又はＵＳ２００３／０２２５１０６又は米国特許第６，９９５，１６２号又は米国特許第６，８７８，７１４号に記載のＡＭＧ７０６又は密接に関連する置換アルキルアミン誘導体、（ｃ）ＶＥＧＦに結合する、ＶＥＧＦ阻害剤である、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、又は配列がＡｖａｓｔｉｎ（商標）と少なくとも９０％同一である、密接に関連する非天然のヒト化モノクローナル抗体、（ｄ）参照によりそれらの全体が、特にこれらのＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分が本明細書に組み込まれるＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１、及びＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に記載のＮｅｘａｖａｒ（登録商標）又は密接に関連する置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素又はその誘導体、（ｅ）プロテインキナーゼドメインへの結合とＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の阻害を含む、複数の受容体チロシンキナーゼに結合しかつその活性を阻害する、ＰＴＫ／ＺＫ又は密接に関連するアニリノフタラジン又はその誘導体、（ｆ）ＶＥＧＦ阻害剤である、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）又は（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）の密接に関連する誘導体、及び（ｇ）ＵＳ２００６／０２４１１１５に記載の式ＩＶのものを含むＶＥＧＦ阻害剤、が挙げられる。
【００６６】
ＶＥＧＦ阻害剤のさらなる例は以下の通りである：（ａ）参照によりその全体が、特に４ＴＢＰＰＡＰＣを開示する部分が本明細書に組み込まれるＵＳ２００３／０１２５３３９又は米国特許第６，９９５，１６２号に記載の４ＴＢＰＰＡＰＣ、（ｂ）参照によりその全体が、特にＡＭＧ７０６を開示する部分が本明細書に組み込まれるＵＳ２００３／０１２５３３９又は米国特許第６，９９５，１６２号又は米国特許第６，８７８，７１４号に記載のＡＭＧ７０６、（ｃ）Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、（ｄ）参照によりそれらの全体が、特にＮｅｘａｖａｒ（登録商標）を開示する部分が本明細書に組み込まれるＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１、及びＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に記載のＮｅｘａｖａｒ（登録商標）、（ｅ）ＰＴＫ／ＺＫ、（ｆ）Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、及び（ｇ）ＵＳ２００６／０２４１１１５に記載の式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤。
【００６７】
いくつかの実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、ペガプタニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ラニビズマブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ラパチニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、スニチニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、アキシチニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、パゾパニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、アフリベルセプトである。
【００６８】
「アロマターゼ阻害剤」とは、酵素アロマターゼを阻害しこれによりアンドロゲンのエストロゲンへの変換を防止する、非ステロイド性及びステロイド性化合物、好ましくは、１０−５Ｍ未満のＩＣ５０値でインビトロでアロマターゼ活性を阻害するもの、並びにそれらの薬学的に許容される塩を意味する。本明細書に記載の方法で用いるための例示的なアロマターゼ阻害剤としては、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン、及び４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６９】
本明細書で用いられる場合の「サイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤」及び「ＣＤＫ４／６阻害剤」という用語は、ＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６の少なくとも１つの活性を選択的に標的とする、減少させる、又は阻害する化合物を指す。ＣＤＫ４／６の阻害剤の非限定的な例としては、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、ＬＥＥ−０１１（リボシクリブ）、ＬＹ２８３５２１９（アベマシクリブ）、Ｇ１Ｔ２８−１、ＳＨＲ６３９０、又はＰ２７６−００、或いはパルボシクリブ、ＬＥＥ−０１１、Ｇ１Ｔ２８−１、ＳＨＲ６３９０、又はＰ２７６−００のいずれか１つの誘導体が挙げられる。或る実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ピリドピリミジン化合物、ピロロピリミジン化合物、又はインドロカルバゾール化合物から導出され得る。
【００７０】
本明細書で用いられる場合の「分子標的薬」は、患者に投与されたときに、単一の分子又は分子のグループ、好ましくは腫瘍の成長及び進行に関与するもの、の機能を妨害する物質である。本発明の分子標的薬の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現及び他の細胞機能のモジュレータ、免疫系モジュレータ、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００７１】
分子標的薬は、上皮成長因子受容体ファミリー阻害剤（ＥＧＦＲｉ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴｏｒ）阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫−２（ＢＣＬ−２）阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫｉ）、ＥＲＫ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、熱ショックタンパク質−９０阻害剤（ＨＳＰ９０ｉ）、ヤーヌスキナーゼ阻害剤、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋｉ）、Ｒａｓ阻害剤、及びこれらの組み合わせから選択され得る。
【００７２】
分子標的薬は、アド−トラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、１３１Ｉ−トシツモマブ、トラスツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、カルフィルゾミブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブメシル酸塩、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、アリトレチノイン、ベキサロテン、エベロリムス、ロミデプシン、テムシロリムス、トレチノイン、ボリノスタット、及びこれらの薬学的に許容される塩、又はこれらの組み合わせから選択され得る。分子標的薬は、抗体又は抗体部分を含み得る。
【００７３】
ＥＧＦＲｉは、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネチニブ、ペリチニブ、ネラチニブ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、トラスツズマブ、マルゲツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、ペルツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、セツキシマブ、イコチニブ、アファチニブ、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択され得る。分子標的薬は、抗ＥＧＦＲファミリー抗体又は抗ＥＧＦＲファミリー抗体を含む複合体であり得る。抗ＥＧＦＲファミリー抗体は、抗ＨＥＲ１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、又は抗ＨＥＲ４抗体であり得る。
【００７４】
癌を治療する方法
本発明の別の態様は、本明細書に記載の新規結晶形、その医薬組成物、１つ以上の薬剤との組み合わせ、又は新規結晶形を含むキットを、それを必要としている患者に投与することを含む、患者における新生物を治療する方法を提供する。
【００７５】
本発明に従い治療できる新生物の非限定的な例としては、非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、又は転移性細胞癌腫が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、及びＨＥＲ４、又はその変異体の少なくとも１つの遺伝子の過剰発現又は増幅に関連した新生物は、組織の異常な増殖である可能性があり、それが塊を形成する場合、一般に、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、及びその変異体の少なくとも１つの過剰発現、或いはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、又はその変異体の少なくとも１つの遺伝子コーディングの増幅を有する腫瘍を指す。変異体は、エクソン１９欠失、Ｔ７９０Ｍ置換、Ｌ８２８Ｒ置換、又はこれらの組み合わせを有するＨＥＲ１であり得る。本明細書で用いられる場合の「過剰発現」は、タンパク質が正常細胞よりも高いレベルで発現されることを示す。発現レベルは、免疫組織化学、ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ＦＩＳＨ）、又はｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ＣＩＳＨ）を用いて測定できる。
【００７６】
本明細書で用いられる場合の「野生型」という用語は、遺伝子改変なしに天然集団に存在するポリペプチド又はポリヌクレオチド配列を指すと当該技術分野で理解されている。当該技術分野でまた理解されているように、「変異型」は、それぞれ野生型ポリペプチド又はポリヌクレオチドに見られる対応するアミノ酸又は核酸に比べて、アミノ酸又は核酸への少なくとも１つの修飾を有するポリペプチド又はポリヌクレオチド配列を含む。変異型という用語に含まれるのは、最も一般的に見られる（野生型）核酸鎖に比べて核酸鎖の配列に単一の塩基対の差異が存在する一塩基多型（ＳＮＰ）である。
【００７７】
ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ４の野生型又は変異型のいずれか、或いはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ４遺伝子の増幅を有する、或いはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ４タンパク質の過剰発現を有する癌を含む新生物は、公知の方法で同定される。
【００７８】
例えば、野生型又は変異型のＨＥＲ１、ＨＥＲ２、及びＨＥＲ４腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅及び配列決定技術、それぞれノーザンブロット及びサザンブロットを含むがこれらに限定されないＤＮＡ及びＲＮＡ検出技術、及び／又は様々なバイオチップ及びアレイ技術又はインサイチュハイブリダイゼーションによって同定できる。野生型及び変異型ポリペプチドは、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、又は免疫細胞化学などの免疫診断技術を含むがこれらに限定されない様々な技術によって検出できる。
【００７９】
治療される癌は、エクソン２０挿入変異などの、ＥＧＦＲ及び／又はＨＥＲ２エクソン２０変異に関連し得る。例えば、本発明の化合物の新規結晶形又はその１つ以上の薬剤との組み合わせは、ＥＧＦＲエクソン２０変異を有するＮＳＣＬＣ患者の治療に用いることができる。
【００８０】
いくつかの態様において、本発明の化合物の新規結晶形又はその１つ以上の薬剤との組み合わせで治療される癌は、口腔癌、口腔咽頭癌、鼻咽頭癌、呼吸器癌、泌尿生殖器癌、胃腸癌、中枢又は末梢神経系組織癌、内分泌器癌又は神経内分泌器癌又は造血器癌、神経膠腫、肉腫、癌腫、リンパ腫、黒色腫、線維腫、髄膜腫、脳腫瘍、口腔咽頭癌、鼻咽頭癌、腎臓癌、胆管癌、褐色細胞腫、膵島細胞癌、リー・フラウメニ腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、骨肉腫、多発性神経内分泌器Ｉ型及びＩＩ型腫瘍、乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌、又は皮膚癌である。特定の態様において、癌は、非小細胞肺癌である。
【００８１】
本明細書で用いられる場合の「治療する」という用語及びその派生語は、治療的療法を意味する。特定の状態に関して、治療は、（１）症状又は症状の生物学的症状の１つ又は複数を改善又は予防すること、（２）（ａ）症状につながる又は症状の原因である生物学的カスケードの１つ又は複数のポイント、又は（ｂ）症状の生物学的症状の１つ又は複数を妨害すること、（３）症状の１つ又は複数、症状又はその治療に関連する影響又は副作用を軽減すること、又は（４）症状又は症状の生物学的症状の１つ又は複数の進行を遅らせること、を意味する。それにより、予防的治療も意図される。「予防」が絶対的な用語ではないことを当業者は理解するであろう。医学において、「予防」は、症状又はその生物学的症状の可能性又は重症度を実質的に低減させるための、或いはそのような症状又はその生物学的症状の発症を遅らせるための薬剤の予防的投与を指すと理解される。予防的治療は、例えば、患者が癌の強い家族歴を有する場合又は患者が発癌物質に暴露されたことがある場合などの、癌を発症するリスクが高いと考えられる場合に適切である。
【００８２】
化学式（１）の化合物の新規結晶形又は他の薬剤とのその組み合わせの治療有効量の投与は、ｉ）最も活性のある単剤よりも優れた抗癌効果、ｉｉ）相乗的な又は非常に相乗的な抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルが低減された、強化された抗癌活性をもたらす投与プロトコル、ｉｖ）毒作用プロファイルの低減、ｖ）治療域の増加、ｖｉ）成分化合物の一方又は両方の生物学的利用能の増加、又はｖｉｉ）個々の成分化合物を上回るアポトーシスの増加、を含み、多くの他の従来の治療法よりも有利である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明の化学式（１）の化合物の新規結晶形のキット又は組み合わせは、ポジオチニブと抗ＥＧＦＲファミリー抗体を含み得る。抗ＥＧＦＲファミリー抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、マルゲツキシマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、又はペルツズマブであり得る。組み合わせの例は、ポジオチニブとトラスツズマブ、又はポジオチニブとセツキシマブであり得る。ポジオチニブは、塩酸塩であり得る。組み合わせはさらに、細胞毒性薬を含み得る。細胞毒性薬は、分裂阻害剤であり得る。分裂阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、又はこれらの組み合わせであり得る。ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤であり得る。組み合わせの例としては、ポジオチニブと、トラスツズマブ及びビノレルビンが挙げられる。ビノレルビンは、注射の形態であり得る。タキサンは、パクリタキセル又はドセタキセルであり得る。組み合わせの例としては、ポジオチニブと、セツキシマブ及びパクリタキセルが挙げられる。パクリタキセルは、注射の形態であり得る。
【００８４】
本発明の化学式（１）の化合物の新規結晶形は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与され得る。トラスツズマブは、体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与され得る。セツキシマブは、体の表面積の１００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の量で投与され得る。
【００８５】
ビノレルビンは、体の表面積の０．５ｍｇ／ｍ２〜５０ｍｇ／ｍ２の量で投与され得る。また、パクリタキセルは、体の表面積の１００ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２の量で投与され得る。
【００８６】
とりわけ商標名Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎで販売されるトラスツズマブは、乳癌の治療に用いられるモノクローナル抗体である。具体的には、それは、ＨＥＲ２受容体陽性である乳癌に使用される。トラスツズマブは、静脈へのゆっくりとした注射と皮膚のすぐ下への注射によって投与される。
【００８７】
セツキシマブは、転移性結腸直腸癌、転移性非小細胞肺癌、及び頭頸部癌の治療に用いられる上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である。セツキシマブは、静脈輸液により投与されるキメラ（マウス／ヒト）モノクローナル抗体であり、米国及びカナダでは製薬会社Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより、米国及びカナダ以外では製薬会社Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡにより商標名Ｅｒｂｉｔｕｘで販売されている。日本では、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、及びＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙが共同販売している。
【００８８】
とりわけ商標名タキソールで販売されるパクリタキセル（ＰＴＸ）は、多くの種類の癌の治療に用いられる化学療法薬である。これは、卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌、及び膵臓癌を含む。それは静脈への注射によって投与される。
【００８９】
一実施形態では、キット／組み合わせは、本発明の化学式（１）の化合物の新規結晶形と、分裂阻害剤を含み得る。分裂阻害剤は、ＢＴ−０６２、ＨＭＮ−２１４、エリブリンメシル酸塩、ビンデシン、ＥＣ−１０６９、ＥＣ−１４５６、ＥＣ−５３１、ビンタフォリド、２−メトキシエストラジオール、ＧＴｘ−２３０、トラスツズマブエムタンシン、クロリブリン、Ｄ１３０２Ａ−メイタンシノイドコンジュゲート、ＩＭＧＮ−５２９、ロルボツズマブメルタンシン、ＳＡＲ−３４１９、ＳＡＲ−５６６６５８、ＩＭＰ−０３１３８、トポテカン／ビンクリスチンの組み合わせ、ＢＰＨ−８、フォスブレタブリントロメタミン、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ＲＸ−２１１０１、カバジタキセル、ＳＴＡ−９５８４、ビンブラスチン、エポチロンＡ、パツピロン、イキサベピロン、エポチロンＤ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＤＪ−９２７、ディスコデルモライド、エロイテロビン、及びこれらの薬学的に許容される塩、又はこれらの組み合わせから選択され得る。組み合わせの例としては、ポジオチニブと、タキサン、ビンカアルカロイド、又はこれらの組み合わせが挙げられる。ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤であり得る。タキサンは、パクリタキセル又はドセタキセルであり得る。組み合わせの例としては、ポジオチニブとパクリタキセル、又はポジオチニブとビノレルビンが挙げられる。新生物は、Ｈｅｒ２が過剰発現される乳癌であり得る。
【００９０】
ポジオチニブは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与され得る。また、ビノレルビンは、体の表面積の０．５ｍｇ／ｍ２〜５０ｍｇ／ｍ２の量で投与され得る。また、パクリタキセルは、体の表面積の１００ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２の量で投与され得る。
【００９１】
とりわけ商標名Ｎａｖｅｌｂｉｎｅで販売されるビノレルビン（ＮＶＢ）は、多くの種類の癌の治療に用いられる化学療法薬である。これは、乳癌及び非小細胞肺癌を含む。これは静脈への注射により又は経口で投与される。ビノレルビンは、ビンカアルカロイド系の医薬品である。これは、微小管の正常な機能を破壊し、それにより細胞分裂を停止することにより作用すると考えられている。
【００９２】
一実施形態では、組み合わせは、本発明の化学式（１）の化合物の新規結晶形と、ｍＴＯＲ阻害剤を含み得る。ｍＴＯＲ阻害剤は、ゾタロリムス、ウミロリムス、テムシロリムス、シロリムス、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ、シロリムス−ＰＮＰ、エベロリムス、バイオリムスＡ９、リダホロリムス、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３、ＤＥ−１０９、ＭＳ−Ｒ００１、ＭＳ−Ｒ００２、ＭＳ−Ｒ００３、Ｐｅｒｃｅｉｖａ、ＸＬ−７６５、キナクリン、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＧＤＣ−０９８０、ダクトリシブ、ＣＣ−２２３、ＰＷＴ−３３５９７、Ｐ−７１７０、ＬＹ−３０２３４１４、ＩＮＫ−１２８、ＧＤＣ−００８４、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０７８、ＣＣ−１１５、ＣＢＬＣ−１３７、ＡＺＤ−２０１４、Ｘ−４８０、Ｘ−４１４、ＥＣ−０３７１、ＶＳ−５５８４、ＰＱＲ−４０１、ＰＱＲ−３１６、ＰＱＲ−３１１、ＰＱＲ−３０９、ＰＦ−０６４６５６０３、ＮＶ−１２８、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ、ＢＣ−２１０、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＬＯＲ−２２０、ＨＭＰＬ−５１８、ＧＮＥ−３１７、ＥＣ−０５６５、ＣＣ−２１４、ＡＢＴＬ−０８１２、及びこれらの薬学的に許容される塩、又はこれらの組み合わせから選択され得る。組み合わせの例としては、ポジオチニブとラパマイシンが挙げられる。ラパマイシンは、注射の形態であり得る。シロリムスとしても知られているラパマイシンは、バクテリアＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓにより産生される化合物である。
【００９３】
本発明の化学式（１）の化合物の新規結晶形は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与され得る。また、ラパマイシンは、体の表面積の０．５ｍｇ／ｍ２〜１０ｍｇ／ｍ２の量で投与され得る。
【００９４】
一実施形態では、キット／組み合わせは、本発明の化学式（１）の化合物の新規結晶形と、代謝拮抗剤を含み得る。代謝拮抗剤は、カペシタビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、及びアスパラギナーゼからなる群から選択され得る。組み合わせの例としては、ポジオチニブと５−フルオロウラシルが挙げられる。５−フルオロウラシルは、注射の形態であり得る。
【００９５】
本発明の化学式（１）の化合物の新規結晶形は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与され得る。５−フルオロウラシルは、体の表面積の１００ｍｇ／ｍ２〜３，０００ｍｇ／ｍ２の量で投与され得る。
【００９６】
とりわけ商標名Ａｄｒｕｃｉｌで販売されるフルオロウラシル（５−ＦＵ）は、癌の治療に用いられる薬である。静脈への注射により、それは結腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、及び子宮頸癌に使用される。［２］クリームとして、それは基底細胞癌に使用される。フルオロウラシルは、薬剤の代謝拮抗剤及びピリミジンアナログファミリーに属している。それがどのように機能するかは完全には明らかではないが、チミジル酸シンターゼの作用をブロックし、それによりＤＮＡの生成を停止することに関係すると考えられている。
【００９７】
一実施形態では、キット／組み合わせは、本発明の化学式（１）の化合物の新規結晶形と、白金系抗新生物薬を含み得る。白金系抗新生物薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、及びサトラプラチンからなる群から選択され得る。組み合わせの例としては、ポジオチニブとシスプラチンが挙げられる。シスプラチンは、注射の形態であり得る。
【００９８】
ポジオチニブは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与され得る。シスプラチンは、体の表面積の１ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され得る。
【００９９】
シスプラチンは、多くの癌の治療に用いられる化学療法薬である。これは、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、中皮腫、脳腫瘍、及び神経芽腫を含む。それは静脈への注射により使用される。シスプラチンは、薬剤の白金系抗新生物薬ファミリーに属している。これは、ＤＮＡに結合し、かつＤＮＡ複製を阻害することにより一部は機能する。
【０１００】
キット中の医薬製剤又は薬剤は、単位用量あたり所定量の有効成分を含有するユニットドーズ形態で提供され得る。当業者に公知のように、用量あたりの有効成分の量は、治療される症状、投与経路、並びに患者の年齢、体重、及び状態に依存するであろう。好ましいユニットドーズ製剤は、１日用量又はサブ用量、或いはその適切なフラクションの有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬製剤は、薬局分野でよく知られている方法のいずれかによって調製され得る。
【０１０１】
本発明の新規結晶形又は組み合わせは、カプセル、錠剤、又は注射可能な調製物などの便利な投与剤形に組み込まれる。固体又は液体の医薬担体が使用される。固形担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、生理食塩水、及び水が挙げられる。同様に、担体は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料を単独で又はワックスと共に含み得る。固形担体の量は多様であるが、適切には、単位用量あたり約２５ｍｇ〜約１ｇであり得る。液体担体が用いられるとき、調製物は適切に、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射液、或いは水性又は非水性の液体懸濁液の形態である。
【０１０２】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などの、経口の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わされてよい。粉薬は、化合物を適切な微細サイズに粉砕すること及び、例えば、デンプン又はマンニトールなどの食用炭水化物などの同様に粉砕された医薬担体と混合することにより調製される。香料、防腐剤、分散剤、及び着色剤も存在し得る。
【０１０３】
上記の成分に加えて、製剤は、当該製剤のタイプに関して当技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得る、例えば、経口投与に適するものは香味料を含み得ることを理解されたい。
【０１０４】
以下で、本発明を、具体例を参照しながら説明する。しかしながら、以下の実施形態は、本発明の単なる例示であり、本発明の範囲はそれらに限定されない。
【０１０５】
分析機器と測定方法
１．粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分光法を、サンプルに対し３°２θ〜４０°２θでＤ８  Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＳＸ、ドイツ）分析器で行った。サンプル量が＜１００ｍｇのとき、約５〜１０ｍｇのサンプルを、サンプルホルダに嵌めたスライドガラス上に静かに押し付けた。サンプル量が＞１００ｍｇのとき、約１００ｍｇのサンプルを、サンプル表面が滑らかでありかつサンプルホルダレベルの少し上であるように、プラスチック製のサンプルホルダ上に静かに押し付けた。
測定は以下のように行った：
アノード材料（Ｋα）：Ｃｕ−Ｋα（１．５４０５６Ａ）
走査範囲：３〜４０°
ジェネレータ設定：１００ｍＡ、４０．０ｋＶ
走査速度：１秒／ステップ
発散スリットサイズ（ダイバースリット）：０．３°
散乱防止スリット：０．３°
温度：２０℃
ステップサイズ：０．０２°２θ
回転：使用
ゴニオメータ半径：４３５ｍｍ
【０１０６】
２．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析を、３０〜３５０℃にてＳＴＡ−１０００（Ｓｃｉｎｃｏ、韓国）分析器で行った。５〜１０ｍｇのサンプルをアルミニウムＤＳＣパンに秤量し、有孔アルミニウム蓋で非密閉的に蓋をし、次いでサンプルを３０℃から３５０℃に加熱することにより生じる熱流反応（ＤＳＣ）を１０℃／分の走査速度で監視した。
【０１０７】
３．動的蒸気吸脱着測定（ＤＶＳ）
動的蒸気吸脱着測定（ＤＶＳ）分析を、２５℃及び相対湿度０〜９０％にてＤＶＳ  ａｄｖａｎｔａｇｅ（Ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ、英国）分析器で行った。
１０ｍｇのサンプルを金網蒸気収着バランスパンに入れ、Ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍのＤＶＳ−ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気吸着バランスに取り付けた。サンプルに、安定な重量が達成される（９９．５％ステップ完了）まで各ステップでサンプルを維持しながら１０％増分で相対湿度（ＲＨ）１０〜９０％のランピングプロファイルを適用した。収着サイクルの完了後に、同じ手順を用いてサンプルを乾燥させ、その間、相対湿度を常に０％未満の相対湿度に戻した。サンプルの吸湿性を求めるために、収着／脱着サイクル（３回繰り返し）中の重量の変化を記録した。
【０１０８】
４．固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）
核磁気共鳴分光計を用いて固体状態での結晶多形を比較する目的で、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分析を、１００ｍｇのサンプルを４ｍｍのサンプルチューブに入れた後にＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ５００ＭＨｚ固体ＮＭＲシステム（Ｂｒｕｋｅｒ、ドイツ）分析器を用いて室温で行った。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ  ｓｓＮＭＲ）の分析条件は以下の通りである。
周波数：１２５．７６ＭＨｚ
スペクトル幅：２０ｋＨｚ
マジック角でのサンプル回転速度：５ｋＨｚ
パルスシーケンス：デカップリング付きＣＰ（交差分極）ＳＰＩＮＡＬ  ６４（デカップリングパワー８０ｋＨｚ）
繰り返し遅延：５秒
接触時間：２ｍｓ
走査数：４０９６
外部標準：アダマンタン
【０１０９】
５．高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を、安定性試験などを含む純度及び含有量の分析を目的として、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）分析器で行った。ＨＰＬＣの分析条件は以下の通りである。
純度及び含有量の分析条件：化学式（１）のチエノピリミジン化合物
カラム：Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８（ＹＭＣ）、５μｍ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
カラム温度：３０℃
検出器：紫外吸光光度計
検出波長：２５４ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／分
分析時間：３５分
溶離液：ＮａＣｌＯ４−ＮａＨ２ＰＯ４−リン酸緩衝液（ｐＨ２．５±０．１）／ＣＨ３ＣＮ＝４０／６０（ｖ／ｖ％）
【０１１０】
６．イオンクロマトグラフィ（ＩＣ）
イオンクロマトグラフ（ＩＣ）分析を、塩酸塩中の塩酸の含有量分析を目的として、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＩＣＳ−２５００シリーズＩＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国）分析器で行った。ＩＣの分析条件は以下の通りである。
含有量の分析条件：化学式（１）のチエノピリミジン化合物
カラム：ＩｏｎＰａｃ  ＡＳ１９（Ｄｉｏｎｅｘ）、（２５０ｍｍ×４ｍｍ）、Ｇｕａｒｄ（５０ｍｍ×４ｍｍ）
カラム温度：３０℃
検出器：電気伝導度検出器（ＣＤ）
サプレッサ：ＡＳＲＳ  ４ｍｍ、電流４０ｍＡ
流量：１．０ｍｌ／分
分析時間：３０分
溶離液：１０ｍＭ水酸化カリウム溶液
【０１１１】
７．水分測定
水分測定を、７９５ＫＦＴ  Ｔｉｔｒｉｎｏ（Ｍｅｔｒｏｈｍ、スイス）Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ水分計を用いて行った。
【０１１２】
８．融点測定
融点測定を、ＩＡ９２００（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ、英国）融点装置を用いて行った。
【０１１３】
参考実施例：化学式（１）の化合物の調製
本明細書で引用した韓国特許登録番号第１，０１３，３１９号及び米国特許第８，００３，６５８号の方法又は同様の方法に従い調製した化学式（１）の化合物１００ｇを、３００ｍｌのジクロロメタンと３００ｍｌのメタノールの混合溶液に溶解し、４０℃で３０分間攪拌し、不溶性固体を、濾紙を用いて濾過した。減圧下での蒸留は、９３ｇ（収率９３％）の表題化合物をもたらした。
含水率：２．１％
【０１１４】
特徴の分析
参考実施例で調製した化学式（１）の化合物のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＤＶＳの分析結果を、それぞれ図１Ｇ、図２Ｇ、及び図４Ｇに示す。
【０１１５】
参考実施例で調製した化学式（１）の化合物は、ＸＲＰＤスペクトルにおいてどのような特定の回折値も示さず、これはアモルファス物質の典型的なパターンを示す。
また、参考実施例の化合物は、ｓｓＮＭＲスペクトルにおいてブロードなピークを示し、これはアモルファス構造の典型的なピークパターンである。
また、参考実施例の化合物は、ＤＳＣ（１０℃／分）で測定したとき、どのような特定の吸熱発熱曲線も呈さなかった。
また、参考実施例の化合物は、ＤＶＳで測定したとき、１０〜９０％の相対湿度範囲で１〜３％の水分を継続的に吸収する傾向を示した。
また、アモルファス形態の含水率は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ水分計で測定したとき、２．１％であり、特徴的な融点は観察されなかった。
【０１１６】
実施例：式（１）の化合物及びその塩酸塩の結晶多形の調製
実施例１．化学式（１）の化合物の二水和物（２Ｈ２Ｏ）結晶形の調製
参考実施例の化学式（１）の化合物１０．０ｇに、８０ｍＬのアセトンと２０ｍｌの水を加え、続いて、還流下で加熱することにより化学式（１）の化合物を完全に溶解させ、次いで２０〜２５℃に冷却し、４時間攪拌した。得られた固体を濾過し、２０ｍＬの４：１のアセトン：水の混合溶媒で洗浄した。濾過した固体を５０℃で乾燥させて１０ｇ（収率：９３％）の表題化合物を得た。
含水率：７．５％（二水和物の理論値：６．８３％）
【０１１７】
特徴の分析
実施例１で調製した結晶形のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＤＶＳの分析結果を、それぞれ図１Ａ、図２Ａ、図３Ａ、及び図４Ａに示す。
【０１１８】
ＸＲＰＤスペクトルにおいて結晶形の１５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）をもつピークを、以下の表１に要約する。Ｉ／Ｉｏ≧３０％のまたはそれを超えるピークの場合、９．４、１１．４、１３．０、１６．１、１８．５、１９．３、２４．９、及び２６．３°の回折角（２θ±０．２°）でのピークが現れた。
【表１】
2022500456.tif 000006
【０１１９】
この結晶形の１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）のピークを、以下の表２に要約する。
【表２】
2022500456.tif 000007
【０１２０】
上記の結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）で測定すると、約７９℃の開始点から実行したとき約１００．７℃に最低点の吸熱ピークを示し、約１８６．５℃の開始点から実行したとき約１９０．８℃に最低点の吸熱ピークを示した。ＤＳＣで測定された約１００．７℃での吸熱ピークは、化学式（１）の化合物の結晶形Ｉの水和物結晶形の脱水点を意味し、約１９０．８℃での吸熱ピークは、融点を意味する。
この結晶形は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ水分計で約７．５％の含水率（６．８３％の理論含水率）を呈し、約１１７〜１２２℃の凝縮温度及び約１９０〜１９５℃の融点を示した。
この結晶形の吸湿度は、ＤＶＳで測定したとき、１０％〜９０％の相対湿度範囲で約２％〜５％であった。
【０１２１】
実施例２．化学式（１）の化合物の無水物結晶形Ｉの調製
実施例１の方法によって得られた化学式（１）の化合物５．０ｇに、５０ｍＬのアセトンを加え、次いで２０〜２５℃で６時間攪拌した。得られた固体を濾過し、７．５ｍＬのアセトンで洗浄した。濾過した固体を５０℃で乾燥させて３．７ｇ（収率：８０％）の表題化合物を得た。
含水率：０．１％
【０１２２】
特徴の分析
実施例２で調製した結晶形のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＤＶＳの分析結果を、それぞれ図１Ｂ、図２Ｂ、図３Ｂ、及び図４Ｂに示す。
【０１２３】
ＸＲＰＤスペクトルにおいて結晶形の１５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）をもつピークを、以下の表３に要約する。Ｉ／Ｉｏ≧３０％のまたはそれを超えるピークの場合、６．０、１０．６、１０．９、１２．１、１６．０、１７．５、１８．３、１９．２、２０．３、２２．７、２３．７、及び２６．３°の回折角（２θ±０．２°）でのピークが現れた。
【表３】
2022500456.tif 000008
【０１２４】
この結晶形の１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）のピークを、以下の表４に要約する。
【表４】
2022500456.tif 000009
【０１２５】
上記の結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）で測定すると、約１８５．８℃の開始点から実行したとき約１９０．８℃に最低点の吸熱ピークを呈し、この約１９０．８℃での吸熱ピークは、融点を意味する。
この結晶形は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ水分計で測定したとき、約０．１％の含水率を呈し、約１９０〜１９５℃で融点を示した。
この結晶形の吸湿度は、ＤＶＳで測定すると、１０％〜５０％の相対湿度範囲で約０．３〜０．５％のレベルであり、これは非常に低く、５０〜９０％の範囲での吸湿度は、約３％のレベルであると測定された。
【０１２６】
実施例３．化学式（１）の化合物の無水物結晶形ＩＩの調製
実施例２の化学式（１）の化合物２．０ｇに、２０ｍＬのアセトニトリルを加え、続いて７０〜８０℃で２時間加熱及び攪拌し、次いで２０〜２５℃で１２時間攪拌した。得られた固体を濾過し、５ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。濾過した固体を５０℃で乾燥させて１．７ｇ（収率：８５％）の表題化合物を得た。
含水率：０．３％。
【０１２７】
特徴の分析
実施例３で調製した結晶形のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＤＶＳ分析結果を、それぞれ図１Ｃ、図２Ｃ、図３Ｃ、及び図４Ｃに示す。
【０１２８】
ＸＲＰＤスペクトルにおいて結晶形の１５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）をもつピークを、以下の表５に要約する。Ｉ／Ｉｏ≧３０％のまたはそれを超えるピークの場合、４．９、５．９、１１．８、１８．８、及び１９．９°の回折角（２θ±０．２°）でのピークが現れた。
【表５】
2022500456.tif 000010
【０１２９】
この結晶形の１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）のピークを、以下の表６に要約する。
【表６】
2022500456.tif 000011
【０１３０】
上記の結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）で測定すると、約１８１．３℃の開始点から実行したとき約１８４．８℃に最低点の吸熱ピークを呈し、この約１８４．８℃での吸熱ピークは融点を意味する。
この結晶形は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ水分計で測定すると、約０．３％の含水率を呈し、約１８３〜１８５℃の融点を示した。
この結晶形の吸湿度は、ＤＶＳで測定すると、１０％〜９０％の相対湿度範囲で約０．７％のレベルであり、これは非常に低い。この結晶形は、長期保管条件（例えば、２５℃で相対湿度６０％）、加速条件（例えば、４０℃で相対湿度７５％）、及び過酷条件（例えば、６０℃）で十分に安定であった。
【０１３１】
実施例４．化学式（１）の化合物の結晶性一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ）形態の調製
参考実施例又は実施例１〜３の方法によって調製した化合物１０ｇに、１００ｍｌのエタノール：水（９：１）の混合溶媒を加えた。４．９ｍＬの３５％濃塩酸を加え、室温で６時間攪拌した。得られた固体を濾過し、３０ｍＬのエタノールで洗浄した。濾過した固体を５０℃で乾燥させて９．１ｇ（収率：８２％）の表題化合物を得た。
含水率：３．２％（一水和物の理論値：３．３％）
イオンクロマトグラフィ：６．５％（一塩酸塩の理論値：６．９２％）
【０１３２】
特徴の分析
実施例４で調製した結晶形のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＤＶＳの分析結果を、それぞれ図１Ｄ、図２Ｄ、図３Ｄ、及び図４Ｄに示す。
【０１３３】
ＸＲＰＤスペクトルにおいて結晶形の１５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）をもつピークを、以下の表７に要約する。Ｉ／Ｉｏ≧３０％のまたはそれを超えるピークの場合、８．９、１３．４、１４．１、１６．０、１９．８、２１．１、２１．７、２３．５、２５．７、及び３２．７°の回折角（２θ±０．２°）でのピークが現れた。
【表７】
2022500456.tif 000012
【０１３４】
この結晶形の１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）のピークを、以下の表８に要約する。
【表８】
2022500456.tif 000013
【０１３５】
上記の結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）で測定すると、約１２６．７℃の開始点から実行したとき約１５１．０℃に最低点の吸熱ピーク及び約１７７．７℃に吸熱ピークを呈した。ＤＳＣで測定された約１５１．０℃での吸熱ピークは、一塩酸塩一水和物結晶形の脱水点を意味し、約１７７．７℃での吸熱ピークは、融点を示す。
この結晶形は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ水分計で測定すると約３．２％の含水率を呈し、約１８７〜１９３℃の融点を示した。
この結晶形の吸湿度は、ＤＶＳで測定すると、１０％〜９０％の相対湿度範囲で約０．４％のレベルであり、これは非常に低い。この結晶形は、長期保管条件（例えば、温度２５℃及び相対湿度６０％）及び加速条件（例えば、温度４０℃及び相対湿度７５％）で水分を吸収して一水和物結晶形を維持すると予想できる。
【０１３６】
実施例５．化学式（１）の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形の調製
実施例２と同様の方法で調製した２０ｇの無水化合物１に、６０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。５．１ｍＬの３５％濃塩酸を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。得られた固体を濾過し、４０ｍＬのＤＭＳＯで洗浄した。濾過した固体を５０℃で乾燥させて１８．３ｇ（収率：８５％）の表題化合物を得た。
含水率：０．１％
イオンクロマトグラフィ：６．６％（一塩酸塩の理論値：６．９２％）
【０１３７】
さらに、実施例２と同様の方法で調製した２０ｇの無水化合物１に、６０ｍＬのＤＭＦを加えた。５．１ｍＬの３５％濃塩酸を加え、室温で６時間攪拌した。得られた固体を濾過し、４０ｍＬのＤＭＦで洗浄した。濾過した固体を５０℃で乾燥させて１６．６ｇ（収率：７７％）の表題化合物を得た。
【０１３８】
特徴の分析
実施例５で調製した結晶形のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＤＶＳの分析結果を、それぞれ図１Ｅ、図２Ｅ、図３Ｅ、及び図４Ｅに示す。
【０１３９】
ＸＲＰＤスペクトルにおいて結晶形の１５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）をもつピークを、以下の表９に要約する。Ｉ／Ｉｏ≧３０％のまたはそれを超えるピークの場合、９．５、１２．３、１３．０、１３．５、１４．２、２１．４、２３．０、２３．２、２３．５、２７．２、及び２７．５°の回折角（２θ±０．２°）でのピークが現れた。
【表９】
2022500456.tif 000014
【０１４０】
この結晶形の１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）のピークを、以下の表１０に要約する。
【表１０】
2022500456.tif 000015
【０１４１】
上記の結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）で測定すると、約２００．７℃の開始点から実行したとき約２３０．１℃に最低点の吸熱ピークを呈した。この約２３０．１℃での吸熱ピークは、融点を意味する。
この結晶形は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ水分計で約０．１％の含水率を呈し、約２３８〜２４３℃の融点を示した。
この結晶形の吸湿度は、ＤＶＳで測定すると、１０％〜９０％の相対湿度範囲で約０．３５％のレベルであり、これは非常に低い。この結晶形は、長期保管条件（例えば、温度２５℃及び相対湿度６０％）及び加速条件（例えば、温度４０℃及び相対湿度７５％）で水分を吸収せずに、無水物の結晶形を維持した。
【０１４２】
実施例６．化学式（１）の化合物の一塩酸塩（１ＨＣｌ）のアモルファス形態の調製
実施例５で得られた式１の化合物の無水物結晶形５ｇを、１５０ｍＬのメタノールに溶解した。溶液をフィルタで濾過して異物を除去し、濾過液を減圧下で濃縮して、固体として４．９ｇ（収率：９８％）の表題化合物を得た。
含水率：１．２％
【０１４３】
特徴の分析
実施例６で調製したアモルファス形態のＸＲＰＤ、ＤＶＳ、及びｓｓＮＭＲの分析結果を、それぞれ図１Ｆ、図２Ｆ、及び図４Ｆに示す。
【０１４４】
アモルファス形態は、ＸＲＰＤスペクトルにおいてどのような回折値も示さなかった。
加えて、アモルファス形態は、ＤＶＳで測定すると、１０〜９０％の相対湿度範囲で非常に高い吸湿度を呈した。これにより、それは長期保管条件（温度２５℃及び相対湿度６０％）及び加速条件（温度４０℃及び相対湿度７５％）下で水分を吸収することにより不安定であると予想される。実際に、７〜９％の水分吸収が、２５℃で相対湿度６０％の条件及び４０℃で相対湿度７５％の条件下で確認された。
加えて、アモルファス形態の含水率は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ水分計で測定すると、１．２％であり、特徴的な融点は観察されなかった。
【０１４５】
試験実施例１：塩酸塩のアモルファス形態及び結晶多形の溶解度の比較試験
塩酸塩のアモルファス形態と塩酸塩の結晶多形の溶解度を比較するために、実施例４〜６で調製した化学式（１）の化合物の塩酸塩の多形及びアモルファス形態のそれぞれを用いて、脱イオン水及び酸性度（ｐＨ）による以下の条件下でサンプルを調製した。その後、各溶液を、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で化学式（１）の化合物の含有量の測定条件に従って分析して、化学式（１）の化合物に基づく溶解量（ＬＯＤ：０．１μｇ／ｍＬ）を測定した。測定値から計算した結果を、以下の表１１に示す。
【０１４６】
具体的には、５ｍｇの各多形を５ｍｌの水に加え、Ｖｏｌｔａｍｉｘｅｒを用いて２０〜２５℃で混合した。その後、ＧＨ  ＰｏｌｙｐｒｏメンブレンＡｃｒｏｄｉｓｃ、ＰＡＬＬ（孔径０．２μｍ）を用いて濾過することにより得られた濾過液を、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）用の希釈溶媒で１／１００の比で希釈してサンプルを得た。
【表１１】
2022500456.tif 000016
【０１４７】
上記の表１１に示すように、化学式（１）の化合物の塩酸塩の溶解度は、化学式（１）の化合物の溶解度（１．０μｇ／ｍＬ未満）よりも著しく高く、結晶多形の中で塩酸塩の無水物結晶形は、水中の最も高い溶解度を示した。
したがって、化学式（１）の化合物の塩酸塩の無水物結晶形は、溶出などを考慮したとき、医薬組成物に関して最も有利であると予想される。
【０１４８】
試験実施例２：塩酸塩のアモルファス形態及び結晶多形の安定性の比較試験
塩酸塩のアモルファス形態と塩酸塩の結晶多形の安定性を比較するために、実施例４〜６で調製した化学式（１）の化合物の塩酸塩の多形及びアモルファス形態のサンプルのそれぞれを、長期条件（例えば、温度２５±２℃及び相対湿度６０±５％）及び加速条件（例えば、温度４０℃及び相対湿度７５％）下で４週間おいた。各サンプルを、化学式（１）の化合物の純度測定条件に従い高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により分析した。純度測定値（％）を、以下の表１２に示す。
【表１２】
2022500456.tif 000017
【０１４９】
表１２に示すように、化学式（１）の化合物の塩酸塩の結晶形は、化学式（１）の化合物の塩酸塩のアモルファス形態に比べて安定であり、特に、化学式（１）の化合物の塩酸塩の無水物の結晶形は、最良の結果を示した。
【０１５０】
したがって、比較試験１及び２を通じて、化学式（１）の化合物の塩酸塩の無水物の結晶形は、溶解度、純度、安定性、吸湿性、及び融点などの種々の物理化学的特性を考慮したとき、医薬組成物に関して最も有利であると予想される。
【図１Ａ】
2022500456.tif 000019
【図１Ｂ】
2022500456.tif 000020
【図１Ｃ】
2022500456.tif 000021
【図１Ｄ】
2022500456.tif 000022
【図１Ｅ】
2022500456.tif 000023
【図１Ｆ】
2022500456.tif 000024
【図１Ｇ】
2022500456.tif 000025
【図２Ａ】
2022500456.tif 000026
【図２Ｂ】
2022500456.tif 000027
【図２Ｃ】
2022500456.tif 000028
【図２Ｄ】
2022500456.tif 000029
【図２Ｅ】
2022500456.tif 000030
【図２Ｆ】
2022500456.tif 000031
【図２Ｇ】
2022500456.tif 000032
【図３Ａ】
2022500456.tif 000033
【図３Ｂ】
2022500456.tif 000034
【図３Ｃ】
2022500456.tif 000035
【図３Ｄ】
2022500456.tif 000036
【図３Ｅ】
2022500456.tif 000037
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2022500456.tif 000039
【図４Ｃ】
2022500456.tif 000040
【図４Ｄ】
2022500456.tif 000041
【図４Ｅ】
2022500456.tif 000042
【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
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【国際調査報告】
2022500456.tif 000045
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