(57)【要約】  本発明は、置換ピラゾール系化合物を、新規中間体と商業的に実行可能な合成ルートを通して最終産物の合成を可能にさせるかかる中間体を調製するためのユニークなプロセスとを通して製造する方法に向けられる。本発明はまた、置換ピラゾール系甲状腺剤様化合物を製造する新規方法、ならびに固体形態の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸、その医薬組成物、およびその調製の方法にも向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2022501386.tif 000075
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造するための方法であって、
前記方法が、式(XIX)、
【化２】
2022501386.tif 000076
(式中R2、R3、R4およびnは、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を、式(XX)、
【化３】
2022501386.tif 000077
(式中Rは、HまたはPg1である;ここでPg1は、ヒドロキシ保護基であり、およびR1は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物と、縮合剤の存在下で縮合することで、式(VIIIa)、
【化４】
2022501386.tif 000078
(式中R、R1、R2、R3、R4およびnは、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を得ること;ならびに
任意に、式(VIIIa)で表される化合物を脱保護および/または加水分解することで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物を産生すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
置換基R1、R2、およびR3が、メチルである;R4が、HまたはC1〜6アルキルである;nが、2である;ならびにPg1が、メチルまたはベンジルである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
縮合剤が、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、1,3,5-トリオキサン、またはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
式(XIX)で表される化合物と式(XX)で表される化合物との縮合が、任意に、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、または塩化錫(II)から選択される酸触媒の存在下で実行される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
縮合反応が、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンまたはベンゼンから選択される溶媒の存在下で実行される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
式(VIIIa)で表される化合物の脱保護が、三臭化ホウ素または炭素上パラジウムの存在下で実行される、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
式(VIIIa)で表される化合物の加水分解が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される塩基の存在下で実行される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
式(XIX)、
【化５】
2022501386.tif 000079
式中:
R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される化合物を製造するための方法であって、
式(XXI)、
【化６】
2022501386.tif 000080
(式中R2およびR3は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を、式(VII)、
【化７】
2022501386.tif 000081
(式中R4およびnは、上に定義されるとおりであり、ならびにXは、脱離基である)
で表される化合物と縮合することで、式(XIX)で表される化合物を得ること
を含む、前記方法。
【請求項９】
置換基R2およびR3が、メチルである;R4が、HまたはC1〜6アルキルである;nが、2である;ならびにXが、ClまたはBrである、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
式(XXI)で表される化合物と式(VII)で表される化合物との縮合が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される塩基の存在下で実行される、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
縮合反応が、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびN-メチルピロリドンから選択される溶媒の存在下で実行される、請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
縮合反応が、四級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせから選択される相間移動触媒の存在下で実行される、請求項8に記載の方法。
【請求項１３】
式(I):
【化８】
2022501386.tif 000082
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造するための方法であって、
式(XX)、
【化９】
2022501386.tif 000083
(式中Rは、HまたはPg1であるが、ここでPg1は、ヒドロキシ保護基であり、およびR1は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を、式(XXII)、
【化１０】
2022501386.tif 000084
(式中R2およびR3は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物と、縮合剤の存在下で縮合することで、式(VIb)、
【化１１】
2022501386.tif 000085
(式中R、R1、R2、およびR3は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を得ること;式(VIb)で表される化合物をヒドラジンと環化させることで、式(VIc)、
【化１２】
2022501386.tif 000086
(式中R、R1、R2、およびR3は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を産生すること;ならびに、式(VIc)で表される化合物を式(I)で表される置換ピラゾール化合物へ変換すること
を含む、前記方法。
【請求項１４】
置換基R1、R2、およびR3が、メチルである;R4が、HまたはC1〜6アルキルである;nが、2である;ならびにPg1が、メチルまたはベンジルである、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
縮合剤が、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、1,3,5-トリオキサン、またはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
式(XX)で表される化合物と式(XXII)で表される化合物との縮合が、任意に、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、または塩化錫(II)から選択される酸触媒の存在下で実行される、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
縮合反応が、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、またはベンゼンから選択される溶媒の存在下で実行される、請求項13に記載の方法。
【請求項１８】
式(I):
【化１３】
2022501386.tif 000087
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造するための方法であって、
式(XX)、
【化１４】
2022501386.tif 000088
(式中Rは、HまたはPg1であるが、ここでPg1は、ヒドロキシ保護基であり、およびR1は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を、式(XXIII)、
【化１５】
2022501386.tif 000089
(式中R1およびR3は、上に定義されるとおりであり、ならびにR5は、HまたはPg3であるが、ここでPg3は、アミノ保護基である)
で表される化合物と、縮合剤の存在下で縮合させることで、式(XXIV)、
【化１６】
2022501386.tif 000090
(式中R、R1、R2、R3およびR5は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を得ること;任意に、式(XXIV)で表される化合物を脱保護することで、式(VIc)、
【化１７】
2022501386.tif 000091
(式中R、R1、R2およびR3は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を産生すること;ならびに、式(VIc)で表される化合物を式(I)で表される置換ピラゾール化合物へ変換すること
を含む、前記方法。
【請求項１９】
置換基R1、R2およびR3が、メチルである;R4が、HまたはC1〜6アルキルである;nが、2である、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
縮合剤が、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、1,3,5-トリオキサン、またはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
式(XX)で表される化合物と式(XXIII)で表される化合物との縮合が、任意に、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、または塩化錫(II)から選択される酸触媒の存在下で実行される、請求項18に記載の方法。
【請求項２２】
縮合反応が、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、またはベンゼンから選択される溶媒の存在下で実行される、請求項18に記載の方法。
【請求項２３】
式(I):
【化１８】
2022501386.tif 000092
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造するための方法であって、
式(XXV)、
【化１９】
2022501386.tif 000093
(式中R2、R3およびnは、上に定義されるとおりであり、ならびにR6は、モノもしくはジ-カルボン酸、酸塩化物、エステル、ニトリル、アルデヒド、アルコール、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルハロゲン化物、またはケト基から選択される)
で表される化合物を、式(XX)、
【化２０】
2022501386.tif 000094
(式中Rは、HまたはPg1であるが、ここでPg1は、ヒドロキシ保護基であり、およびR1は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物と、縮合剤の存在下で縮合することで、式(XVIIIa)、
【化２１】
2022501386.tif 000095
(式中R、R1、R2、R3、R4、R6およびnは、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を得ること;任意に、式(XVIIIa)で表される化合物を、式(VIIIa)、
【化２２】
2022501386.tif 000096
(式中R、R1、R2、R3、R4およびnは、上に定義されるとおりである)
で表される化合物へ変換すること;ならびに任意に、式(VIIIa)で表される化合物を脱保護および/または加水分解することで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物を産生すること
を含む、前記方法。
【請求項２４】
置換基R1、R2およびR3が、メチルである;R4が、HまたはC1〜6アルキルである;nが、2である;ならびにPg1が、メチルまたはベンジルである、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
縮合剤が、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、1,3,5-トリオキサン、またはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２６】
式(XXV)で表される化合物と式(XX)で表される化合物との縮合が、任意に、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、または塩化錫(II)から選択される酸触媒の存在下で実行される、請求項23に記載の方法。
【請求項２７】
縮合反応が、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、またはベンゼンから選択される溶媒の存在下で実行される、請求項23に記載の方法。
【請求項２８】
式(IX)、
【化２３】
2022501386.tif 000097
(式中R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、およびハロゲンから選択される)
で表される化合物を製造するための方法であって、
式(XIII)、
【化２４】
2022501386.tif 000098
(式中R1は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を、好適な保護基で保護することで、式(XIV)、
【化２５】
2022501386.tif 000099
(式中R1は、上に定義されるとおりであり、およびPg2は、トシルまたはベンゾイルから選択されるヒドロキシ保護基である)
で表される化合物を得ること;
式(XIV)で表される化合物を2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンと反応させることで、式(XV)、
【化２６】
2022501386.tif 000100
(式中R1およびPg2は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を得ること;式(XV)で表される化合物を環化させることで、式(XVI)、
【化２７】
2022501386.tif 000101
(式中R1およびPg2は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を得ること;式(XVI)で表される化合物を脱保護することで、式(XVII)、
【化２８】
2022501386.tif 000102
(式中R1は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を得ること;ならびに、式(XVII)で表される化合物を還元することで、式(IX)で表される化合物を産生すること、
[あるいは]
式(XVI)、
【化２９】
2022501386.tif 000103
(式中R1は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を還元することで、式(XVIa)、
【化３０】
2022501386.tif 000104
(式中R1およびPg2は、上に定義されるとおりである)
で表される化合物を得ること;ならびに、式(XVIa)で表される化合物を脱保護することで、式(IX)で表される化合物を得ること
を含む、前記方法。
【請求項２９】
置換基R1が、メチルである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
式(XIII)で表される化合物の保護が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される塩基の存在下で実行される、請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
式(XIV)で表される化合物と2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンとの反応が、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、トリエタノールアミン、モルホリン、およびN-メチルモルホリンから選択される塩基の存在下で実行される、請求項28に記載の方法。
【請求項３２】
式(XV)で表される化合物の環化が、塩化チオニルの存在下で実行される、請求項28に記載の方法。
【請求項３３】
式(XV)で表される化合物の環化が、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、および三フッ化ホウ素エーテラートから選択されるルイス酸の存在下で実行される、請求項28に記載の方法。
【請求項３４】
式(XVI)または(XVIa)で表される化合物の脱保護が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される塩基の存在下で実行される、請求項28に記載の方法。
【請求項３５】
式(XVI)または(XVII)で表される化合物の還元が、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、トリエチルシラン、および炭素上パラジウムから選択される還元剤の存在下で実行される、請求項28に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、置換ピラゾール系(based)化合物を、新規中間体と商業的に実行可能な合成ルートを通して最終生成物の合成を可能にさせるかかる中間体を調製するためのユニークなプロセスとを通して製造する方法に関する。本発明はまた、置換ピラゾール系甲状腺様化合物(thyroid like compounds)を製造する新規方法、ならびに固体形態の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸、その医薬組成物、およびその調製の方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
置換ピラゾール系甲状腺剤様化合物は、米国特許第8,143,424号および第8,378,118号に開示されている。これらの特許に記載の合成ルートは、中間体のヒドロキシ基をヨウ化メチルで保護することを包含し、その後これに続く合成変換が実行される。メチル保護基は結局、三臭化ホウ素で脱保護されることで、最終生成物が産生される。ヨウ化メチルおよび三臭化ホウ素は、極めて有害な性質をもつ。ゆえに、当該技術分野において、これらの試薬の使用を回避し、また商業生産にも好適な置換ピラゾール系甲状腺剤様化合物を製造する代替方法を提供する必要性がある。
【０００３】
さらにまた、先述の米国特許に記載の中間体の製造のための合成方法は、亜鉛-水銀および塩化アルミニウムなどの有害な試薬の使用を伴う。方法はまた、高温での反応、高真空蒸留、および精製のためのカラムクロマトグラフィーも伴い、前記方法がより多くの溶媒、時間、およびエネルギーを消費するところ、薬物製品の合成を商業規模では実行不可能にさせてしまう。結果的に、本発明者らは、上の欠点がなくかつ最終生成物が商業的に実行可能な合成ルートを通して製造される新規合成ルートを開発した。
【０００４】
固体形態の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸もまた、本明細書に記載される。薬物としてのその効き目に関係がある固体の特性は、固体の形態に依存し得る。例えば、原体における固体形態のバリエーションは、溶解速度、経口吸収、生物学的利用率、毒物検査の結果(toxicology results)などの特性の差異へ、また臨床上の効き目の差異へも、繋がり得る。本明細書に記載の固体形態の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の結晶形態、塩、溶媒和物、および水和物である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の概要
本発明は、式(I):
【化１】
2022501386.tif 000002
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、環状イミド、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造するための方法に向けられる;
前記方法は、式(II)、
【化２】
2022501386.tif 000003
(式中R1は、上に記載のとおりである)で表される化合物を好適な保護基で保護することで、式(III)、
【化３】
2022501386.tif 000004
(式中R1は、上に定義されるとおりであり、およびPg1は、ヒドロキシ保護基であるが、ただしPg1は、メチルではない)で表される化合物を得ること;式(III)で表される化合物を好適な還元剤で還元することで、式(IV)、
【化４】
2022501386.tif 000005
(式中R1およびPg1は、上に定義される)で表される化合物を得ること;式(IV)で表される化合物を好適なヒドロキシ活性化剤と反応させることで、式(V)、
【化５】
2022501386.tif 000006
(式中R1およびPg1は、上に定義されるとおりであり、およびXは、脱離基である)で表される化合物を得ること;式(V)で表される化合物を式(VI)、
【化６】
2022501386.tif 000007
(式中R1、R2、R3およびPg1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物へ変換すること;式(VI)で表される化合物を式(VII)または(VIIb)、
【化７】
2022501386.tif 000008
(式中R4およびnは、上に定義されるとおりであり、およびXは、脱離基である)で表される化合物と反応させることで、式(VIII)、
【化８】
2022501386.tif 000009
(式中R1、R2、R3、R4、n、およびPg1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;ならびに、式(VIII)で表される化合物を脱保護することで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物を得ること
を含む。
【０００６】
好ましい態様において、置換基R1、R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;nは、2である;Xは、Cl、BrまたはIである;ならびにPg1は、ベンジルである。
【０００７】
本発明はまた、式(I):
【化９】
2022501386.tif 000010
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和または不飽和のアルキル、C1〜10置換または非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換または非置換のハロアルキル、環状イミド、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造するための方法にも向けられる;
前記方法は、式(V)、
【化１０】
2022501386.tif 000011
(式中R1は、上に定義されるとおりであり、およびPg1は、ヒドロキシ保護基であるが、ただしPg1は、メチルではなく、およびXは、脱離基である)で表される化合物を、式(VIa)、
【化１１】
2022501386.tif 000012
(式中R1、R2、R3およびPg1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物へ変換すること;式(VIa)で表される化合物をヒドラジンと反応させることで、式(VI)、
【化１２】
2022501386.tif 000013
(式中R1、R2、R3およびPg1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;ならびに、式(VI)で表される化合物を式(I)で表される置換ピラゾール化合物へ変換すること
を含む。
【０００８】
好ましい態様において、置換基R1、R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;nは、2である;Xは、Clである;ならびにPg1は、ベンジルである。
【０００９】
本発明はまた、式(I):
【化１３】
2022501386.tif 000014
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、環状イミド、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造するための方法にも向けられる;前記方法は、式(IX)、
【化１４】
2022501386.tif 000015
(式中R1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を好適な保護基で保護することで、式(X)、
【化１５】
2022501386.tif 000016
(式中R1は、上に定義されるとおりであり、およびPg1は、ヒドロキシ保護基であるが、ただしPg1は、メチルではない)で表される化合物を得ること;式(X)で表される化合物を式(V)、
【化１６】
2022501386.tif 000017
(式中R1およびPg1は、上に定義されるとおりであり、およびXは、脱離基である)で表される化合物へ変換すること;ならびに、式(V)で表される化合物を式(I)で表される置換ピラゾール化合物へ変換すること、
[あるいは]
式(II)、
【化１７】
2022501386.tif 000018
(式中R1は、上に記載のとおりである)で表される化合物を好適な保護基で保護することで、式(III)、
【化１８】
2022501386.tif 000019
(式中R1は、上に定義されるとおりであり、およびPg1は、ヒドロキシ保護基であるが、ただしPg1は、メチルではない)で表される化合物を得ること;式(III)で表される化合物を還元剤と反応させることで、式(IV)、
【化１９】
2022501386.tif 000020
(式中R1およびPg1は、上に定義される)で表される化合物を得ること;式(IV)で表される化合物を好適なヒドロキシ活性化剤と反応させることで、式(V)、
【化２０】
2022501386.tif 000021
(式中R1およびPg1は、上に定義されるとおりであり、およびXは、脱離基である)で表される化合物を得ること;ならびに、式(V)で表される化合物を式(I)で表される置換ピラゾール化合物へ変換すること
を含む。
【００１０】
好ましい態様において、置換基R1、R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;nは、2である;Xは、Clである;ならびにPg1は、ベンジルである。
【００１１】
本発明はさらに、式(I):
【化２１】
2022501386.tif 000022
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、環状イミド、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造するための方法に向けられる;
前記方法は、R4が、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアルキルアリール、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、環状イミド、またはC1〜20アルキル三環式であるとき、式(VIIIa)、
【化２２】
2022501386.tif 000023
(式中Rは、HまたはPg1から選択される;式中R、R1、R2、R3、nは、上に定義されるとおりであり、およびPg1は、ヒドロキシ保護基であるが、ただしPg1は、メチルではない)で表される化合物を加水分解することで、式(XI)、
【化２３】
2022501386.tif 000024
(式中R、R1、R2、R3、n、およびPg1は、上に定義されるとおりであり、ならびにR5は、Hである)で表される化合物を得ること;ならびに任意に、式(XI)で表される化合物を脱保護することで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物を産生すること
を含む。
【００１２】
好ましい態様において、置換基R1、R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;nは、2である;Xは、Clである;ならびにPg1は、ベンジルである。
【００１３】
本発明はさらに、式(I):
【化２４】
2022501386.tif 000025
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、環状イミド、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造するための方法に向けられる;
前記方法は、式(III)、
【化２５】
2022501386.tif 000026
(式中R1は、上に定義されるとおりであり、およびPg1は、ヒドロキシ保護基であるが、ただしPg1は、メチルではない)で表される化合物を、式(XII)、
【化２６】
2022501386.tif 000027
(式中R1、R2、R3およびPg1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物へ変換すること;式(XII)で表される化合物を還元することで、式(VIa)、
【化２７】
2022501386.tif 000028
(式中R1、R2、R3およびPg1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;式(VIa)で表される化合物をヒドラジンと反応させることで、式(VI)、
【化２８】
2022501386.tif 000029
(式中R1、R2、R3およびPg1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;ならびに、式(VI)で表される化合物を式(I)で表される置換ピラゾール化合物へ変換すること
を含む。
【００１４】
好ましい態様において、置換基R1、R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;nは、2である;ならびにPg1は、ベンジルである。
【００１５】
本発明はさらに、式(IX)、
【化２９】
2022501386.tif 000030
(式中R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、およびハロゲンから選択される)で表される化合物を製造するための方法に向けられ、前記方法は、式(XIII)、
【化３０】
2022501386.tif 000031
(式中R1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を好適な保護基で保護することで、式(XIV)、
【化３１】
2022501386.tif 000032
(式中R1は、上に定義されるとおりであり、およびPg2は、トシルまたはベンゾイルから選択されるヒドロキシ保護基である)で表される化合物を得ること;式(XIV)で表される化合物を2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンと反応させることで、式(XV)、
【化３２】
2022501386.tif 000033
(式中R1およびPg2は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;式(XV)で表される化合物を環化させることで、式(XVI)、
【化３３】
2022501386.tif 000034
(式中R1およびPg2は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;式(XVI)で表される化合物を脱保護することで、式(XVII)、
【化３４】
2022501386.tif 000035
(式中R1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;ならびに、式(XVII)で表される化合物を還元することで、式(IX)で表される化合物を産生すること
を含む。
【００１６】
好ましい態様において、置換基R1は、メチルである。
【００１７】
本発明はさらに、式(IX)、
【化３５】
2022501386.tif 000036
(式中R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、およびハロゲンから選択される)で表される化合物を製造するための方法に向けられる;前記方法は、式(XIII)、
【化３６】
2022501386.tif 000037
(式中R1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を好適な保護基で保護することで、式(XIV)、
【化３７】
2022501386.tif 000038
(式中R1は、上に定義されるとおりであり、およびPg2は、トシルまたはベンゾイルから選択されるヒドロキシ保護基である)で表される化合物を得ること;式(XIV)で表される化合物を2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンと反応させることで、式(XV)、
【化３８】
2022501386.tif 000039
(式中R1およびPg2は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;式(XV)で表される化合物を環化させることで、式(XVI)、
【化３９】
2022501386.tif 000040
(式中R1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;式(XVI)で表される化合物を還元することで、式(XVIa)、
【化４０】
2022501386.tif 000041
(式中R1およびPg2は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;ならびに、式(XVIa)で表される化合物を脱保護することで、式(IX)で表される化合物を得ること
を含む。
【００１８】
好ましい態様において、置換基R1は、メチルである。
【００１９】
本発明はさらに、式(I):
【化４１】
2022501386.tif 000042
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、環状イミド、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造するための方法に向けられる;前記方法は、式(VI)、
【化４２】
2022501386.tif 000043
(式中R1、R2、R3およびPg1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を、式(VIIa)または(VIIc)、
【化４３】
2022501386.tif 000044
(式中R6は、モノもしくはジ-カルボン酸、酸塩化物、エステル、ニトリル、アルデヒド、アルコール、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルハロゲン化物、またはケト基から選択される;Xは、脱離基である;およびnは、上に定義されるとおりである)で表される化合物と反応させることで、式(XVIII)、
【化４４】
2022501386.tif 000045
(式中R1、R2、R3、R6、nおよびPg1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;任意に、式(XVIII)で表される化合物を、式(VIII)、
【化４５】
2022501386.tif 000046
(式中R1、R2、R3、R4、nおよびPg1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物へ変換すること;ならびに、式(VIII)で表される化合物を脱保護することで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物を得ること
を含む。
【００２０】
好ましい態様において、置換基R1、R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;R6は、エステルである;nは、2である;ならびにPg1は、ベンジルである。
【００２１】
本発明はさらに、式(I)で表される置換ピラゾール化合物の調製に有用な新規中間体化合物に向かわせる。本発明の新規中間体化合物は、式(III),(V),(VI),(VIa),(VIII)および(XII)
【化４６】
2022501386.tif 000047
(式中R1、R2、R3、R4、X、nおよびPg1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を包含する。
【００２２】
好ましい態様において、置換基R1、R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;nは、2である;ならびにPg1は、ベンジルである。
【００２３】
本発明は、式(I):
【化４７】
2022501386.tif 000048
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造する新規方法に向けられる;前記方法は、式(XIX)、
【化４８】
2022501386.tif 000049
(式中R2、R3、R4およびnは、上に定義されるとおりである)で表される化合物を、式(XX)、
【化４９】
2022501386.tif 000050
(式中Rは、HまたはPg1である;ここでPg1は、ヒドロキシ保護基であり、およびR1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物と、縮合剤の存在下で縮合することで、式(VIIIa)、
【化５０】
2022501386.tif 000051
(式中R、R1、R2、R3、R4およびnは、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;ならびに任意に、式(VIIIa)で表される化合物を脱保護および/または加水分解することで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物を産生すること
を含む。
【００２４】
好ましい態様において、置換基R1、R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;nは、2である;ならびにPg1は、メチルまたはベンジルである。
【００２５】
一態様において、式(XIX)、
【化５１】
2022501386.tif 000052
(式中R2、R3、R4およびnは、上に定義されるとおりである)で表される化合物は、式(XXI)、
【化５２】
2022501386.tif 000053
(式中R2、R3、R4およびnは、上に定義されるとおりである)で表される化合物を式(VII)、
【化５３】
2022501386.tif 000054
(式中R4およびnは、上に定義されるとおりであり、およびXは、脱離基である)で表される化合物と縮合することで、式(XIX)で表される化合物を得ることを含む方法によって製造される。
【００２６】
好ましい態様において、置換基R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;nは、2である;ならびにXは、ClまたはBrである。
【００２７】
本発明はまた、式(I):
【化５４】
2022501386.tif 000055
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造する新規方法にも向けられる;前記方法は、式(XX)、
【化５５】
2022501386.tif 000056
(式中Rは、HまたはPg1であり、ここでPg1は、ヒドロキシ保護基であり、およびR1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を式(XXII)、
【化５６】
2022501386.tif 000057
(式中R2およびR3は、上に定義されるとおりである)で表される化合物と、縮合剤の存在下で縮合することで、式(VIb)、
【化５７】
2022501386.tif 000058
(式中R、R1、R2およびR3は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;式(VIb)で表される化合物をヒドラジンと環化させることで、式(VIc)、
【化５８】
2022501386.tif 000059
(式中R、R1、R2およびR3は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を産生すること;ならびに、式(VIc)で表される化合物を式(I)で表される置換ピラゾール化合物へ変換すること
を含む。
【００２８】
好ましい態様において、置換基R1、R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;nは、2である;ならびにPg1は、メチルまたはベンジルである。
【００２９】
本発明はまた、式(I):
【化５９】
2022501386.tif 000060
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和もしくは不飽和のアルキル、C1〜10置換もしくは非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換もしくは非置換のハロアルキル、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造する新規方法にも向けられる;前記方法は、式(XX)、
【化６０】
2022501386.tif 000061
(式中Rは、HまたはPg1である;ここでPg1は、ヒドロキシ保護基であり、およびR1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を、式(XXIII)、
【化６１】
2022501386.tif 000062
(式中R1およびR3は、上に定義されるとおりであり、およびR5は、HまたはPg3である;ここでPg3は、アミノ保護基である)で表される化合物と、縮合剤の存在下で縮合することで、式(XXIV)、
【化６２】
2022501386.tif 000063
(式中R、R1、R2、R3およびR5は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;任意に、式(XXIV)で表される化合物を脱保護することで、式(VIc)、
【化６３】
2022501386.tif 000064
(式中R、R1、R2およびR3は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を産生すること;ならびに、式(VIc)で表される化合物を式(I)で表される置換ピラゾール化合物へ変換すること
を含む。
【００３０】
好ましい態様において、置換基R1、R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;nは、2である;ならびにPg1は、メチルまたはベンジルである。
【００３１】
本発明はさらに、式(I):
【化６４】
2022501386.tif 000065
式中:
R1、R2およびR3は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはハロゲンから選択される;
R4は、H、C1〜10飽和または不飽和のアルキル、C1〜10置換または非置換のアリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキルシリル、C1〜10アルキルシリルエーテル、置換または非置換のハロアルキル、またはC1〜20アルキル三環式から選択される;
nは、1〜5である;
で表される置換ピラゾール化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、および水和物を製造する新規方法にも向けられる;前記方法は、式(XXV)、
【化６５】
2022501386.tif 000066
(式中R2、R3およびnは、上に定義されるとおりであり、ならびにR6は、モノもしくはジ-カルボン酸、酸塩化物、エステル、ニトリル、アルデヒド、アルコール、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルハロゲン化物、またはケト基から選択される)で表される化合物を、式(XX)、
【化６６】
2022501386.tif 000067
(式中Rは、HまたはPg1であり、ここでPg1は、ヒドロキシ保護基であり、およびR1は、上に定義されるとおりである)で表される化合物と、縮合剤の存在下で縮合することで、式(XVIIIa)、
【化６７】
2022501386.tif 000068
(式中R、R1、R2、R3、R4、R6およびnは、上に定義されるとおりである)で表される化合物を得ること;任意に、式(XVIIIa)で表される化合物を式(VIIIa)、
【化６８】
2022501386.tif 000069
(式中R、R1、R2、R3、R4およびnは、上に定義されるとおりである)で表される化合物へ変換すること;ならびに任意に、式(VIIIa)で表される化合物を脱保護および/または加水分解することで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物を産生すること
を含む。
【００３２】
好ましい態様において、置換基R1、R2およびR3は、メチルである;R4は、HまたはC1〜6アルキルである;nは、2である;ならびにPg1は、メチルまたはベンジルである。
【００３３】
一態様において、式(XXV)、
【化６９】
2022501386.tif 000070
(式中R2、R3、R6およびnは、上に定義されるとおりである)で表される化合物は、式(XXI)、
【化７０】
2022501386.tif 000071
(式中R2およびR3は、上に定義されるとおりである)で表される化合物を、式(VIIa)、
【化７１】
2022501386.tif 000072
(式中R6およびnは、上に定義されるとおりであり、およびXは、脱離基である)で表される化合物と縮合することで、式(XXV)で表される化合物を得ることを含む方法によって製造される。
【００３４】
好ましい態様において、置換基R2およびR3は、メチルである;R6は、モノカルボン酸またはエステルである;nは、2である;ならびにXは、ClまたはBrである。
【００３５】
本発明はさらに、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を作製する方法に向けられる。方法は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸のエステルを酸で処置することで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を産生することを含む。
【００３６】
本発明はさらに、治療的に有効な量の式(I)で表される置換ピラゾール化合物と、1種以上の薬学的に許容し得る賦形剤および/または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明はさらに、多形形態(polymorphic forms)の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸を提供する。
【００３８】
一側面において、本発明は、結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸を提供する。
【００３９】
一態様において、特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを呈する結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、2-シータを度で約6.1±0.2、7.4±0.2、10.7±0.2、11.9±0.2、12.3±0.2、12.7±0.2、14.9±0.2、18.7±0.2、20.2±0.2、22.1±0.2、および22.9±0.2にて表した。
【００４０】
別の態様において、結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図1に提供されるX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同様のXRPDパターンによって特徴付けられる。
【００４１】
別の態様において、結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図2の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同様のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００４２】
別の態様において、結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図3の熱重量分析(TGA)曲線と実質的に同様のTGA曲線によって特徴付けられる。
【００４３】
別の態様において、本発明は、結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を作製する方法を提供する。方法は以下:
a）3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸またはそのエステルを水性塩基で処置すること、および
b）ステップa)の反応混合物を約10℃〜約50℃にて酸で酸性にすることで、結晶形態-T15-1を産生すること
を含む。
【００４４】
別の態様において、本発明は、結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を作製する方法を提供する。方法は以下:
a）3-(4-{[7-(Pg1-オキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸またはそのエステル(ここでPg1は、ヒドロキシ保護基である)を、水性塩基の存在下、好適なヒドロキシ脱保護剤で処置すること、および
b）ステップa)の反応混合物を約10℃〜約50℃にて酸で酸性にすることで、結晶形態-T15-1を産生すること
を含む。
【００４５】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸と、薬学的に許容し得る賦形剤および/または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
別の側面において、本発明は、結晶形態-T15-2の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸を提供する。
【００４７】
一態様において、本発明は、2-シータを度で約7.4±0.2、11.9±0.2、12.7±0.2、および14.9±0.2にて表した特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを呈する結晶形態-T15-2の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を提供する。
【００４８】
別の態様において、結晶形態-T15-2の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸はさらに、2-シータを度で約12.2±0.2、18.7±0.2、19.7±0.2、22.1±0.2、24.8±0.2、および25.8±0.2にて表した特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００４９】
別の態様において、結晶形態-T15-2の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図4に提供されたX線粉末回折パターンと実質的に同様のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００５０】
別の態様において、結晶形態-T15-2の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図5の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同様のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００５１】
別の態様において、結晶形態-T15-2の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図6の熱重量分析(TGA)曲線と実質的に同様のTGA曲線によって特徴付けられる。
【００５２】
別の態様において、本発明は、結晶形態-T15-2の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を作製する方法を提供する。方法は以下:
a）3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸またはそのエステルを水性塩基で処置すること、
b）ステップa)の反応混合物を、10℃を下回る温度にて酸性にすること、
c）固体を単離すること、および
d）固体を真空下で乾燥することで、結晶形態-T15-2を提供すること
を含む。
【００５３】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の結晶形態-T15-2の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸と、薬学的に許容し得る賦形剤および/または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
別の側面において、本発明は、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸を提供する。
【００５５】
一態様において、本発明は、2-シータを度で約6.2±0.2、10.7±0.2、16.5±0.2、および21.6±0.2にて表した特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを呈する結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を提供する。
【００５６】
別の態様において、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸はさらに、2-シータを度で約12.4±0.2、20.3±0.2、22.5±0.2、および23.0±0.2にて表した特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００５７】
別の態様において、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図7に提供されたX線粉末回折パターンと実質的に同様のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００５８】
別の態様において、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図8の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同様のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００５９】
別の態様において、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図9の熱重量分析(TGA)曲線と実質的に同様のTGA曲線によって特徴付けられる。
【００６０】
別の態様において、本発明は、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を作製する方法を提供する。方法は以下:3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸またはそのエステルを、有機溶媒中のまたは有機溶媒と水との混合物中の塩基で処置すること、次いで10℃を上回る温度にて酸で酸性にすることで結晶形態-T15-3を提供すること、を含む。
【００６１】
別の態様において、本発明は、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を作製する方法を提供する。方法は、3-(4-{[7-(Pg1-オキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(ここでPg1は、ヒドロキシ保護基である)を、有機溶媒中のまたは有機溶媒と水との混合物中の好適なヒドロキシ脱保護剤で、10℃を上回る温度にて処置することで、結晶形態-T15-3を産生することを含む。
【００６２】
別の態様において、本発明は、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を作製する方法を提供する。方法は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸を有機溶媒と組み合わせることで、および任意に逆溶媒(anti-solvent)を加えることで、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を提供することを含む。
【００６３】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸と、薬学的に許容し得る賦形剤および/または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６４】
別の側面において、本発明は、結晶形態-T15-4の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸を提供する。
【００６５】
一態様において、結晶形態-T15-4の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、水和物である。
【００６６】
別の態様において、本発明は、2-シータを度で約8.1±0.2、11.9±0.2、12.6±0.2、および19.6±0.2にて表した特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを呈する結晶形態-T15-4の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を提供する。
【００６７】
別の態様において、結晶形態-T15-4の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図10に提供されたX線粉末回折パターンと実質的に同様のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００６８】
別の態様において、結晶形態-T15-4の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図11の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同様のDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
【００６９】
別の態様において、結晶形態-T15-4の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸は、図12の熱重量分析(TGA)曲線と実質的に同様のTGA曲線によって特徴付けられる。
【００７０】
別の態様において、本発明は、結晶形態-T15-4の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を作製する方法を提供する。方法は以下:
a）3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸またはそのエステルを水性塩基で処置すること、
b）ステップa)の反応混合物を、10℃を下回る温度にて酸で酸性にすること、
c）固体を単離すること、および
d）固体を風乾することで、結晶形態-T15-4を提供すること
を含む。
【００７１】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の結晶形態-T15-4の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸と、薬学的に許容し得る賦形剤および/または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
別の側面において、本発明は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸のジメチルスルホキシド(DMSO)溶媒和物を提供する。
【００７３】
一態様において、本発明は、2-シータを度で約13.2±0.2、14.9±0.2、16.7±0.2、18.5±0.2、および22.4±0.2にて表した特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを呈する3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸のDMSO溶媒和物を提供する。
【００７４】
別の態様において、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸のDMSO溶媒和物は、図13に提供されるX線粉末回折パターンと実質的に同様のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００７５】
別の態様において、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸のDMSO溶媒和物はまた、図14の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同様のDSCサーモグラムによっても特徴付けられる。
【００７６】
別の態様において、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸のDMSO溶媒和物はさらに、図15の熱重量分析(TGA)曲線と実質的に同様のTGA曲線によって特徴付けられる。
【００７７】
別の態様において、本発明は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸のDMSO溶媒和物を作製する方法を提供する。方法は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸をDMSOで処置することで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸のDMSO溶媒和物を提供することを含む。
【００７８】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸のDMSO溶媒和物と、薬学的に許容し得る賦形剤および/または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７９】
別の側面において、本発明は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸の二ナトリウム塩を提供する。
【００８０】
一態様において、本発明は、2-シータを度で約13.9±0.2、14.4±0.2、19.5±0.2、21.7±0.2、および22.5±0.2にて表した特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを呈する3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の二ナトリウム塩を提供する。
【００８１】
別の態様において、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の二ナトリウム塩は、図16に提供されたX線粉末回折パターンと実質的に同様のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００８２】
別の態様において、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の二ナトリウム塩はまた、図17の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同様のDSCサーモグラムによっても特徴付けられる。
【００８３】
別の態様において、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の二ナトリウム塩はさらに、図18の熱重量分析(TGA)曲線と実質的に同様のTGA曲線によって特徴付けられる。
【００８４】
別の態様において、本発明は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の二ナトリウム塩を作製する方法を提供する。方法は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を、有機溶媒中の、水中の、またはこれらの混合物中のナトリウムイオン供給源で処置することで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の二ナトリウム塩を提供することを含む。
【００８５】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の二ナトリウム塩と、薬学的に許容し得る賦形剤および/または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
別の側面において、本発明は、アモルファス形態の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を提供する。
【００８７】
別の側面において、本発明は、アモルファス固体分散体の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を提供する。
【００８８】
別の側面において、本発明は、結晶形態-T15-1もしくは形態-T15-2もしくは形態-T15-3もしくは形態-T15-4、またはDMSO溶媒和物、または二ナトリウム塩もしくはアモルファス形態の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸と、薬学的に許容し得る賦形剤および/または担体とを含む、治療的に有効な量の医薬組成物を投与するステップを含む、対象における疾患を処置する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
図面の簡単な記載
本発明の新規な特色は、補足された側面(appended aspects)において具体的に記される。本発明の特色および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用された実施態様(illustrative embodiments)を記す以下の詳細な記載およびその添付の図面を参照することによって得られるであろう:
【００９０】
【図１】図1は、結晶形態-T15-1のX線粉末回折(XRPD)パターンを説明する。
【図２】図2は、結晶形態-T15-1の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを説明する。
【図３】図3は、結晶形態-T15-1の熱重量分析(TGA)曲線を説明する。
【図４】図4は、結晶形態-T15-2のXRPDパターンを説明する。
【図５】図5は、結晶形態-T15-2のDSCサーモグラムを説明する。
【図６】図6は、結晶形態-T15-2のTGA曲線を説明する。
【図７】図7は、結晶形態-T15-3のXRPDパターンを説明する。
【図８】図8は、結晶形態-T15-3のDSCサーモグラムを説明する。
【図９】図9は、結晶形態-T15-3のTGA曲線を説明する。
【図１０】図10は、結晶形態-T15-4のXRPDパターンを説明する。
【００９１】
【図１１】図11は、結晶形態-T15-4のDSCサーモグラムを説明する。
【図１２】図12は、結晶形態-T15-4のTGA曲線を説明する。
【図１３】図13は、DMSO溶媒和物のXRPDパターンを説明する。
【図１４】図14は、DMSO溶媒和物のDSCサーモグラムを説明する。
【図１５】図15は、DMSO溶媒和物のTGA曲線を説明する。
【図１６】図16は、二ナトリウム塩のXRPDパターンを説明する。
【図１７】図17は、二ナトリウム塩のDSCサーモグラムを説明する。
【図１８】図18は、二ナトリウム塩のTGA曲線を説明する。
【図１９】図19は、アモルファス形態のXRPDパターンを説明する。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本発明の詳細な記載
本発明の選択される態様が本明細書に示され記載されているものの、かかる態様がほんの一例として提供されていることは当業者に自明であろう。本発明から逸脱しない無数のバリエーション、変化、および置換は直ちに当業者に思い当たるであろう。本明細書に記載の本発明の態様への様々な代替手段が本発明を実践する際に採用されてもよいことは理解されるはずである。
【００９３】
以下の定義は、特定の場合において別様に限定されない限り、本明細書を通してずっと使用されるとおりの用語へ適用される。
単数形「a」、「an」、および「the」は、本明細書に使用されるとき、別様に文脈が明確に定めない限り、複数形への言及(plural references)も包含する。
用語「約」は、本明細書に使用されるとき、表示値の±10％の数値を指す。
【００９４】
用語「好適な保護基」または「ヒドロキシ保護基」は、本明細書に使用されるとき、化合物中のヒドロキシル反応性の部位を一時的にブロックする部分を指す。一般に、これは、化学反応が、多機能性化合物中の別の反応性部位にて選択的に実行され得るか、またはヒドロキシ基を安定化させるために実行され得るようになされる。ヒドロキシ保護基は、好ましくは、化学反応によって選択的に除去できる。「好適な保護基」または「ヒドロキシ保護基」は、エステル、エーテル、またはシリル-保護基を形成する基を包含する。例えば、形成されるエステルは、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、またはピバロイル(Piv)である。例えば、形成されるエーテル保護基は、メチル、ベンジル(Bn)、メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、トリチル(Tr)、パラ-メトキシベンジル(PMB)、ジメトキシトリチル(DMT)、メトキシメチルエーテル(MOM)、テトラヒドロピラニル(THP)、またはエトキシエチルエーテル(EE)である。例えば、形成されるシリル保護基は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMSもしくはTBS)、トリ-イソ-プロピルシリルオキシメチル(TOM)、またはトリイソプロピルシリル(TIPSエーテル)である。形成される他の保護基は、パラ-ブロモベンゾイル、パラ-ニトロベンゾイル、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシ-ベンジルオキシメチル(PMBM)、[(3,4-ジメトキシベンジル)オキシ]-メチル(DMBM)、メチルチオメチル(MTM)、2-(トリメチル-シリル)-エトキシメチル(SEM)である。
【００９５】
用語「溶媒」は、水、エステル、アルコール、ハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテル、極性非プロトン性溶媒、炭化水素溶媒、もしくはそれらの混合物などの、単一溶媒または溶媒混合物を包含する。
【００９６】
エステルの例は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸t-ブチル、および酢酸n-ブチルを包含する。アルコールの例は、1個から6個までの炭素原子を有する、それら一級、二級および三級アルコールを包含する。アルコールの例は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、および2-エトキシエタノールを包含する。ハロゲン化炭化水素の例は、ジクロロメタン、クロロホルム、および1,2-ジクロロエタンを包含する。ケトンの例は、アセトン、メチルイソブチルケトン、およびメチルエチルケトンを包含する。エーテルの例は、ジエチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、およびテトラヒドロフランを包含する。極性非プロトン性溶媒の例は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびN-メチルピロリドンを包含する。炭化水素溶媒の例は、C6〜C7置換もしくは非置換の非環状または環状の脂肪族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、およびトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素を包含する。
【００９７】
本発明に従う用語「脱離基」は、これらに限定されないが、ハロ基、とくにフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、および置換または非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換または非置換のアリールスルホニルオキシ基、置換または非置換のアリールアルキルスルホニルオキシ基、および置換または非置換のハロアルキルスルホニルオキシ基を包含する。
【００９８】
本発明に従う用語「還元剤」は、有機分子の還元反応を引き起こす試薬を指す。好適な還元剤の例は、水素化物の還元剤、ボラン、および金属触媒を包含する。好ましい水素化物の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、トリエチルシラン等;好ましいボランは、還流テトラヒドロフラン中のジボランおよびジメチルスルフィドボラン等を包含する。金属触媒は、元素としてまたは塩の形態のいずれかの、かつ純粋なままのまたは不活性担体上のいずれかの、銅、パラジウム、白金、ニッケル、亜鉛、鉄、ロジウム、ルテニウムである。好適な触媒は、ラネー-ニッケル、炭素上パラジウム、炭素上白金等を包含する。好ましい金属触媒は、ラネー-ニッケル、炭素上パラジウム、炭素上白金、炭素上ルテニウム、炭素上ロジウム、および二酸化白金、とりわけラネー-ニッケルからの、炭素上パラジウム、炭素上白金、および二酸化白金からなる群から選択される。
【００９９】
本発明に従う用語「酸触媒」は、ルイス酸またはブレンステッド酸であってもよい。ルイス酸は、例えば、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、および三フッ化ホウ素エーテラートである。ブレンステッド酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、1-ナフタレンスルホン酸、1-ブタンスルホン酸、エタンスルホン酸、4-エチルベンゼンスルホン酸、1-ヘキサンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-オクタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタン-スルホン酸、およびp-トルエン-スルホン酸などのスルホン酸を包含する。加えて、用語「酸触媒」は、また樹脂系酸触媒とも称されることがあるカチオン交換樹脂を包含する。
【０１００】
本発明に従う用語「ヒドロキシ脱保護剤」は、ヒドロキシ保護基を切断することで遊離のヒドロキシ基を形成することが可能な試薬を指す。かかるヒドロキシ脱保護試薬の例は、これらに限定されないが、三臭化ホウ素、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス(ジメチルアミノ)スルホニウム、臭化水素、フッ化水素、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、過ヨウ化酸、炭素上パラジウム、および塩基を包含する。
【０１０１】
本発明に従う用語「ヒドロキシ活性化剤」は、ヒドロキシル基の反応性を増大し、それによってヒドロキシル基をより良好な脱離基にさせる試薬を指す。かかるヒドロキシ活性化剤の例は、p-トルエン塩化スルホニル、4-ニトロフェニル塩化スルホニル、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリフル酸(triflic)無水物、塩化メシル、メシル無水物、トリフェニルホスフィン、塩化アシル、4-ジメチルアミノピリジン、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリヘテロアリール-ホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、トリ(m-トリル)ホスフィン、トリ(p-トリル)ホスフィン、トリ(2-ピリジル)-ホスフィン、トリ(3-ピリジル)-ホスフィン、またはトリ(4-ピリジル)ホスフィンを包含する。
【０１０２】
本発明に従う用語「酸」は、鉱酸または有機酸を包含する。鉱酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等を包含する。有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、炭酸、コハク酸、安息香酸、およびp-トルエンスルホン酸等を包含する。
【０１０３】
本発明に従う用語「塩基」は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等などのアルカリ金属炭酸塩;重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等などのアルカリ金属重炭酸塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等などのアルカリ金属水酸化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert.ブトキシド、カリウムtert.ブトキシド、リチウムtert.ブトキシド等などのアルカリ金属アルコキシド;水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等などのアルカリ金属水素化物;ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムアミド等などのアルカリ金属アミド;および、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、2,6-ルチジン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基;リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの有機ケイ素の塩基、またはそれらの混合物を包含する。
【０１０４】
用語「アミノ保護基」は、本明細書に使用されるとき、化合物中のアミン反応性部位を一時的にブロックする部分を指す。一般に、これは、化学反応が、多機能性化合物中の別の反応性部位にて選択的に実行され得るか、またはアミノ基を安定化させるために実行され得るようになされる。アミノ保護基は、好ましくは、化学反応によって選択的に除去できる。「アミノ保護基」は、9-フルオレニルメチルカルバマート、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、カルボベンジルオキシ、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、m-ニトロフェニルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシ-カルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジル、p-メトキシベンジルカルボニル、3,4-ジメトキシベンジル、tert-ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、トシル、2-トリメチルシリルエタン-スルホニル、ジフェニルメチル、トリクロロエチルクロロホルマート、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルを包含する。
【０１０５】
用語「アミノ脱保護剤」は、本明細書に使用されるとき、アミノ保護基を選択的に除去するであろう試薬または試薬の組み合わせを指す。特定の反応に使用されるべき脱保護剤の選択は、保護基、および反応が起こる化合物の他の特色に依存するであろう。脱保護剤の例は、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、炭素上パラジウム、またはそれらの混合物などの剤を包含する。
【０１０６】
用語「組み合わせること」は、加えること、溶解すること、スラリー化、撹拌すること、またはそれらの組み合わせを包含する。
【０１０７】
用語「治療的に有効な量」は、これらに限定されないが、下に記載のとおりの疾患処置を包含する、意図した適用への効果をもたらすのに充分な本明細書に記載の化合物の量を指す。治療的に有効な量は、意図した適用、または処置されている対象および病的状態、例として、重量および対象の齢(age)、病的状態の重症度、当業者によって容易に決定され得る投与のやり方等に依存して変動してもよい。本用語はまた、標的細胞の具体的な応答、例として、血小板粘着および/または細胞遊走の低減を誘導するであろう用量にも適用される。特定の用量は、選ばれる具体的な化合物、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうかにかかわらず、従わなければならない投薬レジメン、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的な送達系に依存して変動するであろう。
【０１０８】
本発明に従う用語「相間移動触媒」は、四級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせを包含する。四級アンモニウム塩は、例えば、ハロゲン化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムチオシアナート、テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、ハロゲン化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム硫酸水素塩、メチルトリエチルアンモニウムハロゲン化物、メチルトリオクタデシルアンモニウムハロゲン化、ハロゲン化テトラエチルアンモニウム、ヘキサフルオロリン酸テトラエチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラエチルアンモニウム、硫酸水素テトラヘキシルアンモニウム、ハロゲン化テトラメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラオクチルアンモニウム、およびそれらの混合物を包含する。ホスホニウム塩は、例えば、トリブチルヘキサデシルホスホニウムおよびテトラブチルホスホニウムのハロゲン化物、ならびにそれらの混合物を包含する。クラウンエーテルは、例えば、12-クラウン-4、1-アザ-15-クラウン-5、18-クラウン-6、ジベンゾ-18-クラウン-6、ジシクロヘキサノ-18-クラウン-6、ジシクロヘキサノ-24-クラウン-8、トリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン、およびそれらの混合物を包含する。ポリエチレングリコールは、例えば、ポリエチレングリコール200、400、600、1000、およびそれらの混合物を包含する。
【０１０９】
用語「治療効果」は、本明細書に使用されるとき、上に記載のとおりの治療的利益および/または予防的利益を指す。予防的利益は、疾患もしくは疾病の出現を遅延または撲滅すること、疾患もしくは疾病の症状の発現を遅延または撲滅すること、疾患もしくは疾病の進行を減速、停止、または逆行させること(reversing)、あるいはそれらのいずれの組み合わせを包含する。
【０１１０】
本発明に従う用語「薬学的に許容し得る賦形剤」または「薬学的に許容し得る担体」は、これらに限定されないが、好適な剤形の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の組成物に要求されるいずれか1以上の不活性成分を意味する。具体的に賦形剤は、これらに限定されないが、希釈剤、担体、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、ポリマー、潤滑剤、滑剤、表面活性剤、安定剤、吸収促進剤(absorption accelerators)、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、放出調節材料(release modifying material)、コーティング材料、および医薬産業に一般的に使用されるいずれか他の賦形剤を包含する。
【０１１１】
用語「対象」は、哺乳動物、例えばヒトなどの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒト治療法と獣医学用途との両方に有用であり得る。いくつかの態様において、患者/罹患動物(patient)は、哺乳動物であり、いくつかの態様において、患者は、ヒトである。
【０１１２】
実験器械使用および条件
X線粉末回折(XRPD)をCuKα-放射線のPANalytical X線回折計で実施した。標準的な測定条件は以下であった:管の電力(tube power) 45kV/40mA;ステップサイズ 0.008°(20);ステップ時間 10±2sec;走査範囲 2°〜40°(20);発散スリット 自動;試料を回転させた;X-Celerator検出器を使用した;y軸は値の強度を示し、X軸は2-シータ値を示す。
【０１１３】
示差走査熱量測定(DSC)を、密閉アルミニウムるつぼおよび25℃から300℃までの範囲にわたる加熱速度10℃min-1を使用して、Mettler Toledo示差走査熱量計2で実施した。
熱重量分析(TGA)を、窒素雰囲気下および25℃〜300℃の範囲にわたる10℃min-1の加熱範囲にて、アルミナるつぼを使用するMettler Toledo- TG1で実施した。
【０１１４】
フーリエ変換赤外分光(FTIR)を、2cm-1分解能で、4000cm-1〜400cm-1の範囲にわたる20回走査を使用し、Bruker Tensor 27器械で実施した。
【０１１５】
具体的な本発明の一側面において、式(II)で表される化合物のヒドロキシ基を好適な保護剤で保護することは、溶媒中の塩基および活性化剤の存在下で行われて、式(III)で表される化合物が産生される。好ましくは、好適な保護基は、ベンジルである。ヒドロキシ保護は、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実行される。より好ましくは、塩基は、炭酸カリウムである。好ましくは、活性化剤は、例えば、ヨウ化カリウムである。ヒドロキシ保護は、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびN-メチルピロリドンなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
【０１１６】
式(II)で表される化合物は、例えばUS 8,378,118などの先行技術において知られているとおりの方法によって、式(IX)で表される化合物から調製され得る。
【０１１７】
ヒドロキシ保護された式(III)で表される化合物は次いで、溶媒中の触媒の存在下、還元剤で処置されることで、式(IV)で表される化合物が提供され、これは式(V)で表される化合物へ、式(IV)で表される化合物を溶媒の存在下ヒドロキシ活性化剤と反応させることによって、さらに変換される。還元は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤の存在下で実行される。より好ましくは、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。好ましくは、還元は、例えば酢酸などの、触媒の存在下で実行される。還元は、好ましくは、例えばジクロロメタンなどの、ハロゲン化溶媒の存在下で実行される。
【０１１８】
式(IV)で表される化合物の、式(V)で表される化合物への変換は、好ましくは、p-トルエン塩化スルホニル、4-ニトロフェニル塩化スルホニル、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリフル酸無水物、塩化メシル、メシル無水物、または塩化アシルなどのヒドロキシ活性化剤の存在下で実行される。より好ましくは、ヒドロキシ活性化剤は、塩化チオニルである。ヒドロキシ活性化反応は、好ましくは、例えばジクロロメタンなどの溶媒の存在下で実行される。
【０１１９】
式(V)で表される化合物は次いで、溶媒中の塩基および活性化剤の存在下でアセチルアセトンと反応させられる。得られた生成物(すなわち、式(VIa)で表される化合物)は、溶媒中の酸触媒の存在下ヒドラジンとさらに処置されることで、式(VI)で表される化合物が産生される。好ましくは、塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される。より好ましくは、塩基は、炭酸カリウムである。好ましくは、活性化剤は、例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムである。
【０１２０】
式(V)で表される化合物の、式(VIa)で表される化合物への変換は、好ましくは、例えば、アセトンおよび触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で実行される。酸触媒は、好ましくは、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択される。より好ましくは、酸触媒は、酢酸である。式(VIa)で表される化合物のヒドラジンとの反応は、好ましくは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、および2-エトキシエタノールから選択される溶媒の存在下で実行される。好ましくは、溶媒は、イソプロパノールである。
【０１２１】
式(VI)で表される化合物は次いで、溶媒中の、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される塩基の存在下、式(VII)で表される化合物と縮合されることで、式(VIII)で表される化合物が産生される。より好ましくは、塩基は、炭酸セシウムである。縮合反応は、好ましくは、例えばN,N-ジメチルホルムアミドなどの、極性非プロトン性溶媒の存在下で実行される。
【０１２２】
式(VI)で表される化合物の、式(VIIb)で表される化合物との反応は、銅触媒、例えば、塩化銅(II)または硫酸銅(II)の存在下で実行され得る。
【０１２３】
式(VIII)で表される化合物のヒドロキシ脱保護は、溶媒中のヒドロキシ脱保護剤と縮合されることで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物が産生される。好ましくは、ヒドロキシ脱保護剤は、例えば、炭素上パラジウムである。脱保護反応は、好ましくは、水素圧力の存在下で実行される。水素圧力は、平方インチあたり約10ポンド(psi)〜約300psiの範囲にあり得る。ヒドロキシ脱保護は、好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、および2-エトキシエタノールから選択される溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、メタノールまたは酢酸エチルである。
【０１２４】
本発明の別の側面に従うと、式(IX)で表される化合物のヒドロキシ基を好適な保護基で保護することは、溶媒中の塩基および活性化剤の存在下で行わることで、式(X)で表される化合物が産生される。好ましくは、好適な保護基は、ベンジルである。ヒドロキシ保護は、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実行される。より好ましくは、塩基は、炭酸カリウムである。好ましくは、活性化剤は、例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムである。ヒドロキシ保護は、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびN-メチルピロリドンなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
【０１２５】
保護されている式(X)で表される化合物は次いで、溶媒中の塩酸および酸触媒の存在下でホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドで処置されることで、式(V)で表される化合物が産生される。反応は、好ましくは、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、硫酸、リン酸、酢酸、またはトリフルオロ酢酸から選択される酸触媒の存在下で実行される。より好ましくは、酸触媒は、塩化亜鉛、酢酸、またはそれらの混合物である。式(X)で表される化合物の、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとの反応は、好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、および酢酸n-ブチルから選択される溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、酢酸エチルである。
【０１２６】
式(V)で表される化合物の、式(I)で表される置換ピラゾール化合物への変換は、上に記載のとおりの方法によって実行される。
【０１２７】
本発明の別の側面において、式(VIIIa)で表される化合物の加水分解は、塩基存在下でのエステル加水分解によって行われることで、式(XI)で表される化合物が提供される。エステル加水分解は、好ましくは、式(VIII)で表される化合物を、溶媒中の、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される塩基と反応させることによって実行されることで、式(XI)で表される化合物が産生される。より好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。反応は、好ましくは、水、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物などの溶媒の存在下で実行される。
【０１２８】
式(XI)で表される化合物の脱保護は、溶媒中のヒドロキシ脱保護剤で実行されることで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物が産生される。好ましくは、ヒドロキシ脱保護剤は、例えば、炭素上パラジウムである。脱保護反応は、好ましくは、水素圧力の存在下で実行される。水素圧力は、平方インチあたり約10ポンド(psi)〜約300psiの範囲にあり得る。ヒドロキシ脱保護は、好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、および2-エトキシエタノールから選択される溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、メタノールまたは酢酸エチルである。
【０１２９】
本発明のさらなる側面において、式(III)で表される化合物は、溶媒中の触媒の存在下アセチルアセトンと反応させられることで、式(XII)で表される化合物が産生される。触媒は、好ましくは、ピペリジン、酢酸、またはそれらの混合物から選択される。好ましくは、溶媒は、トルエンである。式(III)で表される化合物のアセチルアセトンとの反応は、好ましくは、約30℃〜反応混合物の約還流温度の温度にて実行される。
【０１３０】
式(XII)で表される化合物はさらに、触媒の存在下、好適な還元剤で還元させられることで、式(VIa)で表される化合物が提供される。還元剤および触媒は夫々、好ましくは、亜鉛および酢酸から選択される。式(XII)で表される化合物の還元剤での還元は、好ましくは、約0℃〜50℃の温度にて実行される。
【０１３１】
式(VIa)で表される化合物はさらに、溶媒中の酸触媒の存在下ヒドラジンで処置されることで、式(VI)で表される化合物が産生される。酸触媒は、好ましくは、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択される。より好ましくは、酸触媒は、酢酸である。式(VIa)で表される化合物のヒドラジンとの溶媒中での環化は、好ましくは、約20℃〜約90℃にて実行される。より好ましくは、反応は、約60℃〜約85℃にて実行される。式(VIa)で表される化合物のヒドラジンとの反応は、好ましくは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、および2-エトキシエタノールから選択される溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、イソプロパノールである。
【０１３２】
本発明のさらなる側面において、式(IX)で表される化合物は、式(XIII)で表される化合物を好適な保護基で保護することによって調製されるが、前記保護することは、溶媒中の塩基および活性化剤の存在下で行われることで、式(XIV)で表される化合物が産生される。好ましくは、好適な保護基は、トシルである。ヒドロキシ保護は、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実行される。より好ましくは、塩基は、炭酸カリウムである。好ましくは、活性化剤は、例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムである。ヒドロキシ保護は、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびN-メチルピロリドンなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
【０１３３】
式(XIII)で表される化合物は、例えばUS 8,486,996に記載されるとおりの方法または本明細書に記載のとおりの方法などによって、先行技術において知られている方法によって、2-メチルフェノールから調製され得る。
【０１３４】
式(XIV)で表される化合物の、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(メルドラム酸)との反応は、溶媒中の塩基および触媒の存在下で実行されることで、式(XV)で表される化合物が産生される。反応は、好ましくは、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、トリエタノールアミン、モルホリン、またはN-メチルモルホリンから選択される塩基の存在下で実行される。より好ましくは、塩基は、トリエチルアミンである。好ましくは、反応は、例えば、ギ酸などの触媒の存在下で実行される。さらに、反応は、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびN-メチルピロリドンから選択される極性非プロトン性溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
【０１３５】
式(XV)で表される化合物の環化は、式(XV)で表される化合物をハロゲン化剤と、次いで溶媒中のルイス酸と反応させることによって実行されることで、式(XVI)で表される化合物が産生される。ハロゲン化剤は、好ましくは、例えば、塩化チオニルである。ルイス酸は、好ましくは、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、および三フッ化ホウ素エーテラートから選択される。より好ましくは、ルイス酸は、塩化アルミニウムである。溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、またはそれらの混合物から選択され得る。より好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、またはそれらの混合物である。
【０１３６】
式(XVI)で表される化合物の脱保護は、溶媒中の塩基の存在下で行われることで、式(XVII)で表される化合物が産生される。脱保護反応は、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、または重炭酸カリウムから選択される塩基の存在下で実行される。より好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。脱保護反応は、好ましくは、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、またはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、水、メタノール、またはそれらの混合物である。
【０１３７】
式(XVII)で表される化合物の還元は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、トリエチルシラン、および炭素上パラジウムから選択される還元剤の存在下で実行される。より好ましくは、還元剤は、炭素上パラジウムである。好ましくは、還元は、水素圧力の存在下で実行される。水素圧力は、平方インチあたり約10ポンド(psi)〜約300psiの範囲にあり得る。好ましくは、還元は、例えば、酢酸などの触媒の存在下で実行される。還元は、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどの、アルコール溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、メタノールである。
【０１３８】
式(XVI)で表される化合物の還元は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、トリエチルシラン、および炭素上パラジウムから選択される還元剤の存在下で実行される。より好ましくは、還元剤は、トリエチルシランである。好ましくは、還元は、例えば、塩化アルミニウムまたは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどの触媒の存在下で実行される。還元は、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどの、アルコール溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、メタノールである。
【０１３９】
式(XVIa)で表される化合物の脱保護は、溶媒中の塩基の存在下で行われることで、式(IX)で表される化合物が産生さる。脱保護反応は、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、または重炭酸カリウムから選択される塩基の存在下で実行される。より好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。脱保護反応は、好ましくは、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、またはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、水、メタノールまたはそれらの混合物である。
【０１４０】
本発明のもう一つの側面において、式(VI)で表される化合物の、式(VIIa)で表される化合物との反応は、溶媒中の、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される塩基の存在下で実行されることで、式(XVIII)で表される化合物が産生される。反応は、好ましくは、例えばN,N-ジメチルホルムアミドなどの、極性非プロトン性溶媒の存在下で実行される。
【０１４１】
式(VI)で表される化合物の、式(VIIc)で表される化合物との反応は、任意にヒドロキノン、鉄触媒、または銅触媒(銅(II)塩化物、硫酸銅など)から選択される触媒の存在下、約25℃〜約150℃にて実行され得る。
【０１４２】
本発明の具体的な態様において、式(VIIa)または(VIIc)(式中R6は、モノ-もしくはジ-カルボン酸、酸塩化物、エステル、ニトリル、アルデヒド、アルコール、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルハロゲン化物、またはケト基から選択される基である)で表される化合物は、R6がモノカルボン酸ではないとき、結局モノカルボン酸へ変換され得る。
【０１４３】
式(XVIII)で表される化合物の、式(VIII)で表される化合物への変換は、R6がモノカルボン酸ではないとき、いずれの従来の方法によっても実行され得る。
【０１４４】
式(VIII)で表される化合物の脱保護は、溶媒中のヒドロキシ脱保護剤で行われることで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物が産生される。好ましくは、ヒドロキシ脱保護剤は、例えば、炭素上パラジウムである。脱保護反応は、水素圧力の存在下で実行される。水素圧力は、平方インチあたり約10ポンド(psi)〜約300psiの範囲にあり得る。ヒドロキシ脱保護は、好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、および2-エトキシエタノールから選択される溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、メタノールまたは酢酸エチルである。
【０１４５】
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸のエステルを、鉱酸もしくは有機酸またはそれらの混合物から選択される酸で処置する反応は、好ましくは、約30℃〜約120℃にて実行される。
鉱酸は、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸から選択される。より好ましくは、鉱酸は、塩酸である。有機酸は、好ましくは、酢酸である。
【０１４６】
具体的な本発明の一側面において、式(XIX)で表される化合物の、式(XX)で表される化合物との縮合は、溶媒中の縮合剤(任意に酸触媒と組み合わせて)の存在下で実行されることで、式(XIIIa)で表される化合物が産生される。縮合剤は、好ましくは、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、1,3,5-トリオキサン、またはそれらの混合物から選択される。より好ましくは、縮合剤は、パラホルムアルデヒドである。酸触媒は、好ましくは、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、または塩化錫(II)から選択される。溶媒は、好ましくは、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンまたはベンゼンから選択される。より好ましくは、溶媒は、酢酸、シクロヘキサン、トルエン、またはキシレンである。縮合反応は、好ましくは、約30℃〜約150℃にて実行される。より好ましくは、縮合反応は、約40℃〜約140℃にて実行される。
【０１４７】
式(XIX)で表される化合物の、式(XX)で表される化合物との、縮合剤の存在下での縮合は、式(XIX)で表される化合物、式(XX)で表される化合物、および縮合剤をワンポットで(in one pot)一緒に組み合わせること、あるいは、式(XIX)で表される化合物を縮合剤と組み合わせて、次いで結果として生じる生成物を式(XX)で表される化合物と反応させること、のいずれかによって実行されることで、式(XIIIa)で表される化合物または式(I)で表される化合物が提供される。好ましくは、縮合反応は、式(XIX)で表される化合物を縮合剤と組み合わせて、次いで結果として生じる生成物を式(XX)で表される化合物と反応させることによって実行されることで、式(XIIIa)で表される化合物または式(I)で表される化合物が提供される。
【０１４８】
式(VIIIa)(式中Pg1は、ベンジルである)で表される化合物のヒドロキシ脱保護は、溶媒中のヒドロキシ脱保護剤で実行されることで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物が産生される。好ましくは、ヒドロキシ脱保護剤は、例えば、炭素上パラジウムである。脱保護反応は、好ましくは、水素圧力の存在下で実行される。水素圧力は、平方インチあたり約10ポンド(psi)〜約300psiの範囲にあり得る。ヒドロキシ脱保護は、好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、および2-エトキシエタノールから選択される溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、メタノールまたは酢酸エチルである。
【０１４９】
式(VIIIa)(式中R4は、C1〜10アルキルである)で表される化合物の加水分解は、塩基の存在下エステル加水分解によって実行されることで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物が産生される。エステル加水分解は、好ましくは、式(VIIIa)(式中R4は、C1〜10アルキルである)で表される化合物を、溶媒中の、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される塩基と反応させることによって実行されることで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物が産生される。より好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。反応は、好ましくは、水、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物などの溶媒中で実行される。
【０１５０】
式(XIX)で表される化合物は、溶媒中の、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される塩基の存在下、式(XXI)で表される化合物を式(VII)で表される化合物と縮合することで、式(XIX)で表される化合物を産生することによって調製される。より好ましくは、塩基は、炭酸セシウムである。反応は、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびN-メチルピロリドンなどの溶媒中で実行される。より好ましくは、溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。式(XXI)で表される化合物の、式(VII)で表される化合物との縮合は、四級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせから選択される相間移動触媒の存在下で実行される。好ましくは、反応は、四級アンモニウム塩またはクラウンエーテルの存在下で実行される。より好ましくは、反応は、クラウンエーテルの存在下で実行される。
【０１５１】
本発明の具体的な別の側面において、式(XX)で表される化合物の、式(XXII)で表される化合物との縮合は、溶媒中の縮合剤(任意に酸触媒と組み合わせて)の存在下で実行されることで、式(VIb)で表される化合物が産生される。縮合剤は、好ましくは、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、1,3,5-トリオキサン、またはそれらの混合物から選択される。より好ましくは、縮合剤は、パラホルムアルデヒドである。酸触媒は、好ましくは、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、または塩化錫(II)から選択される。溶媒は、好ましくは、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、またはベンゼンから選択される。より好ましくは、溶媒は、酢酸、シクロヘキサン、トルエン、またはキシレンである。縮合反応は、好ましくは、約30℃〜約150℃にて実行される。より好ましくは、縮合反応は、約40℃〜約140℃にて実行される。
【０１５２】
式(VIb)で表される化合物の環化は、式(VIb)で表される化合物を、溶媒中の酸触媒の存在下ヒドラジンで処置することによって実行されることで、式(VIc)で表される化合物が産生される。酸触媒は、好ましくは、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択される。より好ましくは、酸触媒は、酢酸である。式(VIb)で表される化合物の、溶媒中のヒドラジンとの環化は、好ましくは、約20℃〜約90℃にて実行される。より好ましくは、反応は、約60℃〜約85℃にて実行される。式(VIb)で表される化合物のヒドラジンとの反応は、好ましくは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、および2-エトキシエタノールから選択される溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、イソプロパノールである。
【０１５３】
式(VIc)で表される化合物は次いで、式(VII)で表される化合物と、溶媒中の、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される塩基の存在下で反応させられることで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物が産生される。より好ましくは、塩基は、炭酸セシウムである。反応は、好ましくは、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなどの、極性非プロトン性溶媒の存在下で実行される。
【０１５４】
式(I)で表される置換ピラゾール化合物はまた、任意にヒドロキノン、鉄触媒、または銅触媒(塩化銅(II)、硫酸銅など)から選択される触媒の存在下、式(VIc)で表される化合物をアクリル酸エチルと反応させることによっても調製される。式(VIc)で表される化合物のアクリル酸エチルとの反応は、好ましくは、約30℃〜約120℃にて実行される。より好ましくは、反応は、約60℃〜約110℃にて実行される。
【０１５５】
式(VIIIa)(式中Pg1は、メチルである)で表される化合物のヒドロキシ脱保護は、溶媒中のヒドロキシ脱保護剤で実行されることで、式(I)で表される置換ピラゾール化合物が産生される。好ましくは、ヒドロキシ脱保護剤は、例えば、三臭化ホウ素である。ヒドロキシ脱保護は、好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、および1,2-ジクロロエタンから選択される溶媒の存在下で実行される。より好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンまたは酢酸エチルである。
【０１５６】
式(XX)で表される化合物の、式(XXIII)で表される化合物との縮合は、溶媒中の縮合剤(任意に酸触媒と組み合わせて)の存在下で実行されることで、式(XXIV)で表される化合物が産生され得る。縮合剤は、好ましくは、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、1,3,5-トリオキサン、またはそれらの混合物から選択される。より好ましくは、縮合剤は、パラホルムアルデヒドである。酸触媒は、好ましくは、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、または塩化錫(II)から選択される。溶媒は、好ましくは、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、またはベンゼンから選択される。より好ましくは、溶媒は、酢酸、シクロヘキサン、トルエン、またはキシレンである。縮合反応は、好ましくは、約30℃〜約150℃にて実行される。より好ましくは、縮合反応は、約40℃〜約140℃にて実行される。
【０１５７】
式(XXIV)で表される化合物の脱保護は、溶媒中のアミノ脱保護剤で実行されることで、式(VIc)で表される化合物が産生され得る。
【０１５８】
本発明の具体的な別の側面において、式(XXV)で表される化合物の、式(XX)で表される化合物との縮合は、溶媒中の縮合剤(任意に酸触媒と組み合わせて)の存在下で実行されることで、式(XVIIIa)で表される化合物が産生される。縮合剤は、好ましくは、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、1,3,5-トリオキサン、またはそれらの混合物から選択される。より好ましくは、縮合剤は、パラホルムアルデヒドである。酸触媒は、好ましくは、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、または塩化錫(II)から選択される。溶媒は、好ましくは、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、またはベンゼンから選択される。より好ましくは、溶媒は、酢酸、シクロヘキサン、トルエン、またはキシレンである。縮合反応は、好ましくは、約30℃〜約150℃にて実行される。より好ましくは、縮合反応は、約40℃〜約140℃にて実行される。
【０１５９】
本発明の具体的な態様において、式(XXV)で表される化合物、式中R6は、カルボン酸へ変換され得る基である。かかる基は、ジ-カルボン酸、酸塩化物、エステル、ニトリル、アルデヒド、アルコール、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルハロゲン化物、またはケト基から選択される。
【０１６０】
R6がモノカルボン酸ではないときの式(XVIIIa)で表される化合物の、式(VIIIa)で表される化合物への変換は、いずれの従来の方法によっても実行され得る。
【０１６１】
式(XXV)で表される化合物は、溶媒中の、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される塩基の存在下、式(XXI)で表される化合物を式(VIIa)で表される化合物と縮合されることによって調製されることで、式(XXV)で表される化合物が産生され得る。より好ましくは、塩基は、炭酸セシウムである。反応は、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびN-メチルピロリドンなどの溶媒中で実行される。より好ましくは、溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
【０１６２】
本発明の特定の態様において、本発明によって合成される式(I)で表される置換ピラゾール化合物は、治療的に有効な量の式(I)で表される置換ピラゾール化合物と薬学的に許容し得る担体および/または賦形剤とを投与することによって、肥満、インスリン抵抗性、脂質異常、メタボリックシンドローム、II型糖尿病、甲状腺機能低下の高齢の対象における補充治療、うつ病、心血管疾患、および皮膚障害から選択される不適切な甲状腺ホルモン活性に関連する病的状態を処置するために使用され得る。
【０１６３】
結晶形態-T15-1:
結晶形態-T15-1は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸またはそのエステルを水に懸濁し、次いで水性塩基で処置することによって製造される。続いて、反応混合物は、水性酸で酸性にされることで、結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸が産生される。好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムから選択される。より好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。好ましくは、酸は、塩酸である。
【０１６４】
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸を水性塩基で処置するプロセスは、好ましくは、約10℃〜約50℃にて実行される。水性酸で酸性にするプロセスは、より好ましくは、約25℃〜約35℃にて実行される。
【０１６５】
結晶形態-T15-1はまた、3-(4-{[7-(Pg1-オキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸またはそのエステル(ここでPg1は、ヒドロキシ保護基、例えば、ベンジルである)を、水性塩基の存在下、好適なヒドロキシ脱保護剤で処置することによっても製造され得る。続いて、反応混合物は、水性酸で酸性にされることで、結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸が産生される。好ましくは、好適なヒドロキシ脱保護剤は、例えば、炭素上パラジウムである。好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムから選択される。より好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。好ましくは、酸は、塩酸である。
【０１６６】
脱保護反応は、好ましくは、水素圧力の存在下で実行される。水素圧力は、平方インチあたり約10ポンド(psi)〜約300psiの範囲にあり得る。
【０１６７】
3-(4-{[7-(Pg1-オキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸を、水性塩基の存在下、好適なヒドロキシ脱保護剤で処置するプロセスは、好ましくは、約0℃〜80℃にて実行される。より好ましくは、プロセスは、約40℃〜約60℃にて実行される。
【０１６８】
水性酸で酸性にするプロセスは、好ましくは、約10℃〜50℃にて実行される。より好ましくは、プロセスは、約20℃〜約40℃にて実行される。単離された結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸は、好ましくは、酢酸エチル中スラリー化され濾過されることで過剰な水が除去される。
【０１６９】
結晶形態-T15-1は、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、および熱重量分析(TGA)を包含する数種の分析技法によって特徴付けられる。
【０１７０】
結晶形態-T15-1のX線粉末回折パターンは、図1に示される。結晶形態-T15-1の回折パターンに対応するピーク指定およびそれらの相対強度は、表1に挙げられる。
【０１７１】
表1
【表１】
2022501386.tif 000073
【０１７２】
結晶形態-T15-1の熱重量グラフは、図3に示される。TGAによって決定されるとおり、約0.5％の重量減少が、30℃〜110℃の温度範囲間で観察される。10℃/minの速度変化にて実施される結晶形態-T15-1の示差走査熱量測定のグラフは図2に示されるが、ここで吸熱ピークは、約212℃にて観察される。
【０１７３】
結晶形態-T15-2:
結晶形態-T15-2は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸またはそのエステルを水に懸濁し、次いで水性塩基で処置されることによって製造される。続いて、反応混合物は、次いで10℃を下回る温度にて水性酸で酸性にされることで、結晶形態-T15-2の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸が産生される。好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムから選択される。より好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。好ましくは、酸は、塩酸である。
【０１７４】
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸を水性塩基で処置するプロセスは、好ましくは、約0℃〜約50℃にて実行される。
単離された結晶形態-T15-2の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸は、好ましくは、真空トレイ乾燥器中で乾燥させることで、過剰な水が除去される。
【０１７５】
結晶形態-T15-2は、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、および熱重量分析(TGA)を包含する数種の分析技法によって特徴付けられる。
結晶形態-T15-2のX線粉末回折パターンは、図4に示される。
結晶形態-T15-2はまた、図6に示されるTGA曲線によって決定されるとおり、45℃〜180℃の温度範囲間に観察される約1.5％の重量減少によっても特徴付けられる。結晶形態-T15-2は、図5に示されるDSCによって決定されるとおり、約201℃および約209℃にて観察される吸熱ピークによってさらに特徴付けられる。
【０１７６】
結晶形態-T15-3:
結晶形態-T15-3は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸のエステルを酸で処置することで、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸を産生することによって製造される。
【０１７７】
酸は、鉱酸もしくは有機酸、またはそれらの組み合わせから選択される。鉱酸は、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸から選択される。より好ましくは、鉱酸は、塩酸である。有機酸は、好ましくは酢酸である。
【０１７８】
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸のエステルを鉱酸、有機酸、またはそれらの混合物で処置する反応は、好ましくは、約30℃〜約120℃にて実行される。
【０１７９】
結晶形態-T15-3はまた、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸もしくはそのエステルを、有機溶媒にまたは有機溶媒と水との混合物に懸濁し、次いで水性塩基で処置することによっても製造される。続いて、反応混合物は、水性酸で酸性にすることで、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸が産生される。
【０１８０】
有機溶媒は、好ましくは、エステル溶媒、アルコール溶媒、炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物から選択される。
【０１８１】
好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムから選択される。より好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。好ましくは、酸は、塩酸である。
【０１８２】
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸を水性塩基で処置することと、酸で酸性にすることとの両方のプロセスは、好ましくは、約0℃〜150℃にて実行される。より好ましくは、これらのプロセスは、約10℃〜約120℃にて実行される。
【０１８３】
単離された結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸は、好ましくは、酢酸エチル中スラリー化され濾過されることで、過剰な水が除去される。
【０１８４】
結晶形態-T15-3はまた、3-(4-{[7-(Pg1-オキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(ここでPg1は、ヒドロキシ保護基、例えば、ベンジルである)を、有機溶媒中または有機溶媒と水との混合物中、好適なヒドロキシ脱保護剤で処置することによっても製造され得る。好ましくは、好適なヒドロキシ脱保護剤は、例えば、炭素上パラジウムである。
【０１８５】
脱保護反応は、好ましくは、水素圧力の存在下で実行される。水素圧力は、平方インチあたり約10ポンド(psi)〜約300psiの範囲にあり得る。
有機溶媒は、好ましくは、エステル溶媒、アルコール溶媒、炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物から選択される。
【０１８６】
結晶形態-T15-3はまた、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を有機溶媒と組み合わせること、および任意に逆溶媒を加えることによっても製造され得る。
有機溶媒は、好ましくは、エステル溶媒、アルコール溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物から選択される。
逆溶媒は、好ましくは、水、炭化水素溶媒、またはそれらの混合物から選択される。
【０１８７】
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を有機溶媒と組み合わせること、および任意に抗溶媒を加えることというプロセスは、約0℃〜混合物の還流温度にて実行される。
結晶形態-T15-3のX線粉末回折パターンは、図7に示される。結晶形態-T15-3の回折パターンに対応するピーク指定およびそれらの相対強度は、表2に挙げられる。
【０１８８】
表2
【表２】
2022501386.tif 000074
【０１８９】
結晶形態-T15-3は、図9に示されるTGA曲線によって決定されるとおりのいずれの重量減少も示さない。結晶形態-T15-3は、図8に示されるDSCおよびそのサーモグラムによって決定されるとおり、約212℃にて観察される吸熱ピークによってさらに特徴付けられる。
【０１９０】
別の態様において、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸はまた、結晶形態-T15-2を200℃まで加熱すること、および20℃〜40℃まで冷却することによっても調製される。
【０１９１】
別の態様において、結晶形態-T15-3の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸はまた、結晶形態-T15-1を有機溶媒に懸濁すること、加熱すること、および20℃〜40℃まで冷却することによっても調製される。
【０１９２】
有機溶媒中の結晶形態-T15-1の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸の懸濁液は、好ましくは、有機溶媒の還流温度まで加熱され、次いで20℃〜40℃まで冷却される。
【０１９３】
有機溶媒は、好ましくは、エステル溶媒、アルコール溶媒、炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物から選択される。
【０１９４】
結晶形態-T15-4:
結晶形態-T15-4は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸またはそのエステルを水性塩基で処置すること、10℃を下回る温度にて酸で酸性にすること、固体を単離すること、および風乾燥することで、結晶形態-T15-4の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸を提供することによって製造される。好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムから選択される。より好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。好ましくは、酸は、塩酸である。
【０１９５】
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸を水性の酸または塩基で処置するプロセスは、好ましくは、約0℃〜約40℃にて実行される。
一態様において、結晶形態-T15-4の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸は、カール・フィッシャー法によって測定されるとおり、約4.5％〜約5.5％の含水量を有する水和物である。
【０１９６】
結晶形態-T15-4のX線粉末回折パターンは、図10に示される。
結晶形態-T15-4はまた、図12に示されるTGA曲線によって決定されるとおり、30℃〜90℃の温度範囲間に観察される約4.6％の重量減少によっても特徴付けられる。結晶形態-T15-4は、図11に示されるDSCによって決定されるとおり、約75℃〜80℃および約210℃にて観察される吸熱ピークによってさらに特徴付けられる。
【０１９７】
DMSO溶媒和物:
DMSO溶媒和物は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸をDMSOで処置することで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸のDMSO溶媒和物を産生することによって製造される。
【０１９８】
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸のDMSO溶媒和物のX線粉末回折パターンは、図13に示される。3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸のDMSO溶媒和物は、図15に示されるとおりのTGA曲線によって決定されるとおり、20℃〜160℃の温度範囲間に観察される約19％の重量減少によって特徴付けられる。DMSO溶媒和物は、図14に示されるとおりのDSCによって決定されるとおり、約133℃および約205℃にて観察される吸熱ピークによってさらに特徴付けられる。
【０１９９】
一態様において、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸のDMSO溶媒和物は、水中のDMSO溶媒和物の懸濁液が約30分〜約5時間撹拌されたとき、変換されて結晶形態-T15-3になる。
【０２００】
二ナトリウム塩:
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸の二ナトリウム塩は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸またはそのエステルを有機溶媒に懸濁させること、および懸濁液をナトリウムイオン供給源で処置することによって製造される。
【０２０１】
有機溶媒は、好ましくは、エステル溶媒、アルコール溶媒、炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物から選択される。
【０２０２】
好ましくは、ナトリウムイオン供給源は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシドから選択される。より好ましくは、ナトリウムイオン供給源は、水酸化ナトリウムである。
【０２０３】
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸をナトリウムイオン供給源で処置するプロセスは、約10℃〜40℃にて実行される。より好ましくは、プロセスは、約25℃〜約35℃にて実行される。
【０２０４】
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸の二ナトリウム塩のX線粉末回折パターンは、図16に示される。3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸の二ナトリウム塩は、図18に示されるとおりのTGA曲線によって決定されるとおり、0℃〜110℃および110℃〜150℃の夫々の温度範囲間に観察される約14.7％および約1.9％の重量減少によって特徴付けられる。3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸の二ナトリウム塩のDSCは、図17に示されるとおりである。
【０２０５】
アモルファス形態:
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸のアモルファス形態またはアモルファス固体分散体は、好適な溶媒中の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸の溶液または懸濁液を提供すること、任意に1種以上の薬学的に許容し得る担体を加えること、および3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸のアモルファス形態またはアモルファス固体分散体を単離することによって製造される。
【０２０６】
本発明を単一の作用機序によって限定する意図はないが、本発明の方法は、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸の結晶形態T15-1、T15-2、T15-3、T15-4、もしくはDMSO溶媒和物、もしくは二ナトリウム塩、もしくはアモルファス形態、またはそれらの組み合わせを投与することによって、肥満、インスリン抵抗性、脂質異常、メタボリックシンドローム、II型糖尿病、甲状腺機能低下の高齢対象における補充療法、うつ病、心血管疾患、および皮膚障害から選択される不適切な甲状腺ホルモン活性に関連する病的状態を処置することを伴う。
【０２０７】
本発明の方法の様々な態様において、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸の結晶形態T15-1、T15-2、T15-3、T15-4、もしくはDMSO溶媒和物、もしくは二ナトリウム塩、もしくはアモルファス形態、またはそれらの組み合わせは、医薬組成物において投与される。本発明の医薬組成物は、対象への適切な投与のための組成物を製剤化するため、薬学的に許容し得る担体および賦形剤、ならびに3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}-プロパン酸の結晶形態T15-1、T15-2、T15-3、T15-4、もしくはDMSO溶媒和物、もしくは二ナトリウム塩、もしくはアモルファス形態、またはそれらの組み合わせを含む。
【０２０８】
以下の例は、本発明の特定の態様およびそれらの合成調製物を説明するために提示される;および本発明の範囲への限定として解釈されるべきではない。
【０２０９】
例:
例-1：7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-カルバルデヒドの調製
トリフルオロ酢酸(250mL)および酢酸(250mL)の冷却された溶液へ、5-メチル-インダン-4-オール(100.0g、0.6748モル)およびヘキサメチレンテトラミン(94.6g、0.6748モル)を加えた。反応混合物を95℃まで加熱し10時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(500mL)でクエンチし水酸化ナトリウム溶液で中性にした。分離された固体を濾過し水(2×100mL)で洗浄して吸引乾燥させた。得られた固体をN,N-ジメチルホルムアミドと水との混合物中で精製することで、7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-カルバルデヒドが薄茶色固体として産生した。
収量(収率、Yield)：101.7g(85.46％)
HPLC純度：99.45％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.86(1H,s),7.42(1H,s),3.12-3.15(2H,t),2.76-2.80(2H,t),2.17(3H,s),1.99-2.07(2H,m).
質量：175.13(M+-1)
融点：158.50℃
【０２１０】
例-2：7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-カルバルデヒドの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(250mL)中7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-カルバルデヒド(100.0g、0.5675モル)の撹拌された溶液へ、炭酸カリウム(156.8g、1.135モル)を加えて30分間撹拌した。続いて、ヨウ化カリウム(9.42g、0.0567モル)および塩化ベンジル(71.8mL、0.6242モル)を反応混合物へ加え25℃〜30℃にて12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(2500mL)でクエンチした。分離された固体を濾過し水(2×500mL)で洗浄して吸引乾燥させた。得られた固体をヘキサン中で精製することで、7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-カルバルデヒドが灰白色固体として産生した。
収量(収率)：127.5g(84.38％)
HPLC純度：99.53％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.99(1H,s),7.54(1H,s),7.34-7.47(5H,m),5.07(2H,s),3.15-3.19(2H,t),2.95-2.99(2H,t),2.22(3H,s),2.02-2.09(2H,m).
質量：267.07(M+-1)
融点：44.96℃
【０２１１】
例-3：4-(ベンジルオキシ)-7-(クロロメチル)-5-メチル-インダンの調製
ジクロロメタン(625mL)中7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-カルバルデヒド(125.0g、0.4693モル)の冷却された溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(18.64g、0.4928モル)および酢酸(125mL)を加え20℃〜25℃にて2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(625mL)でクエンチし層を分離して水層をジクロロメタン(125mL)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(625mL)で洗浄して次のステップへin situで進めた。
【０２１２】
塩化チオニル(38.44mL、0.5303モル)を20℃〜25℃にて上の有機層へゆっくり加えて2時間間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(500mL)中でクエンチし、分離して水層をジクロロメタン(250mL)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(700mL水中62.5g)で洗浄し蒸留することで固体が得られた。得られた固体をヘキサン中で精製することで、4-(ベンジルオキシ)-7-(クロロメチル)-5-メチル-インダンが灰白色固体として産生した。
収量(収率)：116.5g(86.53％)
HPLC純度：99.16％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.33-7.47(5H,m),7.05(1H,s),4.91(2H,s),4.68(2H,s),2.88-2.95(4H,m),2.17(3H,s),2.00-2.07(2H,m).
質量：251.09(フラグメント化ピークはR-CH2+に対応する)
融点：78.57℃
【０２１３】
例-4：4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾールの調製
アセトン(575mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5.75mL)中のアセチルアセトン(49.36mL、0.4812モル)の撹拌された溶液へ、炭酸カリウム(66.5g、0.4812モル)を加え還流温度にて1時間撹拌した。この混合物へ、ヨウ化カリウム(76.55g、0.4611モル)およびアセトン(575mL)中4-(ベンジルオキシ)-7-(クロロメチル)-5-メチル-インダン(115.0g、0.4009モル)の溶液を40℃にて加え還流温度にて4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過しアセトン(2×230mL)で洗浄して濾過物を蒸留することで残渣が得られた。残渣をジクロロメタン(460mL)に溶解し塩酸水溶液(575mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(115mL)で抽出し、合わせた有機層を水(575mL)で洗浄して蒸留することで残渣が入手された。残渣をイソプロピルアルコール(387mL)に溶解し、イソプロピルアルコール(387mL)および酢酸(51.15mL)中のヒドラジン水和物(23.87mL、0.4865モル)の溶液を加え還流温度にて11時間撹拌した。反応混合物を蒸留することで残渣が得られた。水(1240mL)を残渣へ加え、分離された固体を濾過し水(465ml)で洗浄して吸引乾燥させた。固体をヘキサン中で精製し乾燥させることで、4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾールが灰白色固体として産生した。
収量(収率)：111.0g(79.8％)
HPLC純度：99.39％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.97(1H,s),7.31-7.44(5H,m),6.53(1H,s),4.82(2H,s),3.50(2H,s),2.86-2.89(2H,t),2.73-2.77(2H,t),2.17(3H,s),1.97-2.09(8H,m).
質量：347.16(M+ +1)
融点：133.75℃
【０２１４】
例-5：エチル3-(4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアートの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(545mL)中4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(109.0g、0.3146モル)の撹拌された溶液へ、炭酸セシウム(205.0g、0.6292モル)を加え25℃〜30℃にて1時間撹拌した。続いて、エチル-3-ブロモプロピオナート(44.1mL、0.3461モル)を反応混合物へ加え25℃〜30℃にて10時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し濾過物を水(2616mL)でクエンチした。分離された固体を濾過し水で洗浄して吸引乾燥させた。固体をヘキサン(872mL)中で精製し乾燥させることで、エチル3-(4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-プロパノアートが白色固体として産生した。
収量(収率)：90.0g(64.05％)
HPLC純度：97.22％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.33-7.44(5H,m),6.50(1H,s),4.82(2H,s),4.12-4.15(2H,t),4.00-4.05(2H,q),3.50(2H,s),2.85-289(2H,t),2.72-2.79(4H,m),2.10(3H,s),2.08(3H,s),1.97-2.00(2H,m),1.91(3H,s),1.13-1.15(3H,t).
質量：447.23(M+ +1)
融点：72.27℃
【０２１５】
例-6：エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアートの調製
水素化装置中の酢酸エチル(675mL)中エチル3-(4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(45.0g)の撹拌された溶液へ、水(4.5mL)中10％炭素上パラジウム(4.5g)を加え水素圧力(200psi)下55℃〜60℃にて12時間撹拌した。反応完了後、ジクロロメタン(450mL)を加え、ハイフロ(hyflo)(登録商標)ベッドに通して反応混合物を濾過し濾過物を蒸留することで固体が得られた。得られた固体を酢酸エチル中で精製することで、エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアートが白色固体として得られた。
収量(収率)：31.0g(86.32％)
HPLC純度：98.70％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(1H,s),6.39(1H,s),4.10-4.14(2H,t),3.99-4.05(2H,q),3.42(2H,s),2.72-2.78(4H,m),2.66-2.70(2H,m),2.08(3H,s),2.02(3H,s),1.93-1.96(2H,m),1.89(3H,s),1.11-1.15(3H,t).
質量：357.17(M+ +1)
融点：158.34℃
【０２１６】
例-7：3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロピオン酸の調製
テトラヒドロフラン(360mL)中エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアート(72.0g、0.2020モル)の撹拌された懸濁液へ、25℃〜30℃にて水(504mL)中水酸化ナトリウム水溶液(16.16g、0.4040モル)を加え3時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチル(1080mL)を加えて層を分離した。水層を塩酸水溶液(432mL水中72mL塩酸)で酸性にし、分離された固体を濾過し水で洗浄して吸引乾燥させた。固体を水(1440mL)中で1時間撹拌して濾過し、水でこれに続き酢酸エチルで洗浄して、吸引乾燥させた。固体を酢酸エチル(720mL)中でさらに撹拌して濾過し、酢酸エチルで洗浄し乾燥させることで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸が白色固体として入手された。
収量(収率)：56.0g(84.4％)
HPLC純度：99.78％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(1H,bs),8.09(1H,s),6.40(1H,s),4.07-4.10(2H,t),3.42(2H,s),2.67-2.76(6H,m),2.08(3H,s),2.02(3H,s),1.95-1.98(2H,m),1.93(3H,s).
質量：329.09(M+ +1)
融点：212.37℃
【０２１７】
例-8：3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロピオン酸(結晶形態-T15-3)の調製
酢酸(5.0mL)および水(5.0mL)中のエチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアート(1.0g)の撹拌された懸濁液へ、濃塩酸(2.0mL)を加え60℃〜65℃にて8時間撹拌した。この混合物へ濃塩酸(3.0mL)を加え60℃〜65℃にて3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を25℃〜30℃まで冷却し水(20.0mL)を加え30分間撹拌した。分離された固体を濾過して水(10mL)で洗浄し乾燥させることで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸が白色固体として産生した。
収量(収率)：450.0mg(49.0％)
【０２１８】
例-9：4-(ベンジルオキシ)-5-メチル-インダンの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(70mL)中5-メチル-インダン-4-オール(30.0g、0.2027モル)の撹拌された溶液へ、炭酸カリウム(56.0g、0.4054モル)を加え25℃〜30℃にて30分間撹拌した。続いて、塩化ベンジル(31.0g、0.2432モル)およびヨウ化カリウム(3.37g、0.0203モル)を反応混合物へ加え25℃〜30℃にて2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させて蒸留した。粗製物を、ヘキサン:酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、4-(ベンジルオキシ)-5-メチル-インダンが液体として入手された。
収量(収率)：29.0g(60.0％)
HPLC純度：95.35％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43-7.45(2H,m),7.14-7.39(3H,m),6.93-6.95(1H,d),6.80-6.86(1H,d),4.85(2H,s),2.85-2.89(2H,m),2.77-2.81(2H,m),2.21(3H,s),1.92-2.17(2H,m).
【０２１９】
例-10：4-(ベンジルオキシ)-7-(クロロメチル)-5-メチル-インダンの調製
酢酸(20mL)中4-(ベンジルオキシ)-5-メチル-インダン(5.0g、0.0209モル)の透明な溶液へ、パラホルムアルデヒド(1.17g、0.0419モル)を加え、塩酸ガスを25℃〜30℃にて2時間パージした。反応完了後、水(50mL)を反応混合物へ加え、分離された固体を濾過し吸引乾燥させることで、4-(ベンジルオキシ)-7-(クロロメチル)-5-メチル-インダンが白色固体として入手された。
収量(収率)：5.0g(83.3％)
HPLC純度：90.11％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.32-7.46(5H,m),7.04(1H,s),4.87(2H,s),4.67(2H,s),2.87-2.92(4H,m),2.16(3H,s),1.99-2.16(2H,m).
融点：70.96℃
質量：250.92(フラグメント化ピークはR-CH2+に対応する)
【０２２０】
例-11：3-(4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸の調製
テトラヒドロフラン(42.5mL)中エチル3-(4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(8.5g、0.019モル)の撹拌された懸濁液へ、水酸化ナトリウム水溶液(水(18mL)中1.5g、0.038モル)を加え、25℃〜30℃にて3時間撹拌した。反応完了後、水(115.7mL)を反応混合物へ加え、酢酸エチル(67mL)で洗浄した。水層を2N塩酸水溶液(aqueous hydrochloric acid)(20mL)で酸性にし、分離された固体を濾過し、水(85mL)で洗浄し乾燥させることで、3-(4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸が白色固体として産生した。
収量(収率)：7.2g(90.4％)
HPLC純度：99.15％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(1H,bs),7.31-7.45(5H,m),6.52(1H,s),4.83(2H,s),4.09-4.13(2H,t),3.50(1H,s),2.86-2.90(2H,t),2.69-2.76(4H,m),2.11(3H,s),2.10(3H,s),1.77-2.03(2H,m),1.17(3H,t).
融点：140.18℃
質量：419.14(M+ +1)
【０２２１】
例-12：3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸(結晶形態-T15-3)の調製
10％炭素上パラジウム(0.3mL水中0.3)、3-(4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-プロパン酸(3.0g、0.0077モル)、およびメタノール(50mL)の懸濁液を水素化装置中へ入れ、水素圧力(200psi)下55℃にて8時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を25℃〜30℃まで冷却し、ジクロロメタン(100mL)を加えた。反応混合物をハイフロ(登録商標)ベッドに通して濾過し、濾過物を蒸留することで粗製物(2.0g)が得られた。酢酸エチル(30mL)を粗製物へ加え、1時間撹拌し、分離された固体を濾過して酢酸エチル(15mL)で洗浄することで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸が白色固体として入手された。
収量(収率)：1.86g(78.96％)
HPLC純度：97.81％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(1H,bs),8.09(1H,s),6.40(1H,s),4.07-4.10(2H,t),3.42(2H,s),2.67-2.76(6H,m),2.08(3H,s),2.02(3H,s),1.93-1.97(2H,m),1.90(3H,s).
融点：210.2℃
質量：329.15(M++1)
【０２２２】
例-13：3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸(結晶形態-T15-1)の調製
10％炭素上パラジウム(0.3mL水中0.3g)および水(70mL)中水酸化ナトリウム水溶液(0.57g、0.0143モル)の懸濁液を水素化装置中へ入れ、次いで3-(4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(3.0g、0.0077モル)を加えた。反応混合物を水素圧力(200psi)下55℃にて5時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を25℃〜30℃まで冷却してハイフロ(登録商標)ベッドに通して濾過し、水(40mL)で洗浄した。濾過物を50％塩酸水溶液(20mL)で酸性にして15分間撹拌した。分離された固体を濾過して水(15mL)で洗浄し、吸引乾燥させた。固体を水(60mL)に懸濁し1時間撹拌して濾過して、水(18mL)で、次いで酢酸エチル(15mL)で洗浄した。固体をさらに酢酸エチル(30mL)に懸濁し、30分間撹拌して濾過し、酢酸エチル(15mL)で洗浄し乾燥させることで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸が白色固体として産生した。
収量(収率)：1.4g(59.4％)
HPLC純度：98.79％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(1H,bs),8.09(1H,s),6.40(1H,s),4.07-4.11(2H,t),3.42(2H,s),2.67-2.76(6H,m),2.08(3H,s),2.02(3H,s),1.93-1.98(2H,m),1.90(3H,s).
融点：210.5℃
質量：329.12(M+ +1)
【０２２３】
例-14：3-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]-メチリデン}ペンタン-2,4-ジオンの調製
トルエン(200mL)中の7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-カルバルデヒド(20.0g、0.0751モル)およびアセチルアセトン(37.59g、0.3755モル)の撹拌された溶液へ、ピペリジン(1.5mL)を加え、4時間還流した。副産物である水を、ディーン・スターク装置で還流する間に除去した。その後、アセチルアセトン(37.59g、0.3755モル)の第2ロットを加え、3時間還流し蒸留することで、残渣が得られた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、3-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチリデン}ペンタン-2,4-ジオンが産生した。
HPLC純度：96.57％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.56(1H,s),7.32-7.46(5H,m),6.87(1H,s),4.98(2H,s),2.96-3.00(4H,m),2.40(3H,s),2.22(3H,s),2.12(3H,s),2.01-2.10(2H,m).
質量：349.11(M+ +1)
【０２２４】
例-15：3-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-ペンタン-2,4-ジオンの調製
3-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチリデン}-ペンタン-2,4-ジオン(1.0g、0.00286モル)および亜鉛末(2.06g、0.0315モル)の懸濁液へ、酢酸(7.0mL)を加え、25℃〜30℃にて2時間撹拌した。酢酸エチル(10ml)を反応混合物へ加えてハイフロ(登録商標)ベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸留することで、粗製物が得られたが、これをカラムクロマトグラフィーによって精製することで、3-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}ペンタン-2,4-ジオンが産生した。
【０２２５】
例-16：4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾールの調製
イソプロピルアルコール(4.0mL)中3-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-ペンタン-2,4-ジオン(0.5g、0.00142モル)の撹拌された溶液へ、イソプロピルアルコール(5.0mL)中ヒドラジン水和物(0.11g、0.00214モル)を加え、混合物を80℃〜85℃まで加熱して1時間撹拌した。続いて、酢酸(0.5mL)を加え、80℃〜85℃にて11時間撹拌した。その後、水(15mL)を反応混合物へ加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸留することで粗製物が得られたが、これをカラムクロマトグラフィーによって精製することで、4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾールが産生した。
HPLC純度：93.38％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.94(1H,s),7.31-7.44(5H,m),6.53(1H,s),4.82(2H,s),3.50(2H,s),2.86-2.89(2H,t),2.73-2.77(2H,t),2.32(3H,s),1.97-2.09(8H,m).
質量：347.10(M+ +1)
融点：133.75℃
【０２２６】
例-17：2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドの調製
アセトニトリル(1000mL)中2-メチルフェノール(100.0g、0.9248モル)の撹拌された溶液へ、塩化マグネシウム(176.1g、1.8496モル)、トリエチルアミン(562.0g、5.5488モル)、およびパラホルムアルデヒド(166.6g、5.5488モル)を加え、還流温度にて2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を冷却し、水(400mL)中の塩酸水溶液(600mL)でクエンチした。反応混合物をハイフロ(登録商標)ベッドに通して濾過し、濾過物を酢酸エチル(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(1000mL)で洗浄して蒸留することで、2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドが粘性のある(thick)液体が得られた。
収量(収率)：120.0g(96％)
HPLC純度：92.16％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(1H,s),10.03(1H,s),7.59-7.60(1H,d),7.47-7.49(1H,d),6.96-7.00(1H,m),2.18(3H,s).
質量：135(M+-1)
【０２２７】
例-18：2-ホルミル-6-メチルフェニル-4-メチルベンゼン-スルホナートの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(330mL)中2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド(110.0g、0.8079モル)の撹拌された溶液へ、炭酸カリウム(133.8g、0.9681モル)を加え、25℃〜30℃にて30分間撹拌した。塩化トシル(169.4g、0.8887モル)を反応混合物へ加え、25℃〜30℃にて3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(1650mL)でクエンチした。分離された固体を濾過し、水(2×275mL)で洗浄して真空下で乾燥させることで、2-ホルミル-6-メチルフェニル-4-メチルベンゼン-スルホナートが灰白色固体として得られた。
収量(収率)：198.0g(84.5％)
HPLC純度：94.80％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(1H,s),7.78-7.81(2H,d),7.64-7.74(2H,m),7.52-7.54(2H,d),7.42-7.46(1H,d),2.42(3H,s),2.04(3H,s).
質量：291(M+ +1)
融点：60.7℃
【０２２８】
例-19：3-(3-メチル-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-フェニル)プロピオン酸の調製
ギ酸(39.64g、0.8611モル)およびN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)の撹拌された溶液へ、トリメチルアミン(34.85g、0.3444モル)を25℃〜30℃にてゆっくり加え、30分間撹拌した。2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(メルドラム酸)(52.13g、0.3617モル)および2-ホルミル-6-メチルフェニル4-メチルベンゼンスルホナート(100.0g、0.3444モル)を反応混合物へ加え、100±3℃にて3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を25℃〜30℃まで冷却し、水(1200mL)でクエンチした。分離された固体を濾過し、水(2×250mL)で洗浄して乾燥させることで、3-(3-メチル-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロピオン酸が灰白色固体として産生した。
収量(収率)：106.0g(92.17％)
HPLC純度：91.26％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86-7.88(2H,d),7.51-7.53(2H,d),7.15-7.18(3H,m),2.68-2.72(2H,t),2.58(3H,s),2.39-2.43(2H,t),2.04(3H,s).
質量：333.07(M+-1)
融点：106.05℃
【０２２９】
例-20：5-メチル-1-オキソ-インダン-4-イル-4-メチルベンゼン-スルホナートの調製
ジクロロメタン(600mL)中3-(3-メチル-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-フェニル)プロピオン酸(100.0g、0.2990モル)の撹拌された溶液へ、塩化チオニル(53.37g、0.4485モル)をゆっくり加え、25°〜30℃にて1時間撹拌した。反応混合物を25℃〜30℃にてジクロロメタン(600mL)中の塩化アルミニウム(119.63g、0.8971モル)の懸濁液へゆっくり加え、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を1N塩酸水溶液(1000mL)でクエンチし、層を分離した。有機層を水(1000mL)で洗浄し、乾燥させて蒸留することで、粗製物が得られたが、これをメタノール(200mL)中で精製することで、5-メチル-1-オキソ-インダン-4-イル-4-メチルベンゼンスルホナートが灰白色固体として得られた。
収量(収率)：70.0g(74.5％)
HPLC純度：99.61％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90-7.92(2H,d),7.52-7.56(3H,m),7.38-7.40(1H,d),2.88-2.91(2H,t),2.58-2.61(2H,t),2.50(3H,s),2.12(3H,s).
質量：316.99(M+ +1)
融点：126.85℃
【０２３０】
例-21：4-ヒドロキシ-5-メチル-インダン-1-オンの調製
メタノール(345mL)中5-メチル-1-オキソ-インダン-4-イル-4-メチルベンゼンスルホナート(69.0g、0.2183モル)の撹拌された懸濁液へ、水(690mL)中の水酸化ナトリウム水溶液(26.2g、0.655モル)を25℃〜30℃にて加えた。反応混合物を70℃まで加熱して5時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸留することでメタノールを除去し、次いで希塩酸水溶液で酸性にした。分離された固体を濾過し、水(200mL)で洗浄して乾燥させることで、4-ヒドロキシ-5-メチル-インダン-1-オンが灰白色固体として得られた。
収量(収率)：26.0g(73.9％)
HPLC純度：99.14％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(1H,s),7.14-7.16(1H,d),7.03-7.05(1H,d),2.94-2.97(2H,t),2.58-2.59(2H,t),2.24(3H,s).
質量：161.08(M+ -1)
融点：210.83℃
【０２３１】
例-22：5-メチル-インダン-4-オールの調製
メタノール(300mL)中4-ヒドロキシ-5-メチル-インダン-1-オン(30.0g)の懸濁液を水素化装置中へ入れ、次いで水(3.0mL)中10％炭素上パラジウム(3.0g)および酢酸(3.0mL)を加えた。反応混合物を水素圧力(200psi)下55℃にて12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をハイフロ(登録商標)ベッドに通して濾過し、濾過物を蒸留することで残渣が得られた。得られた残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)で、次いで水(200mL)で洗浄した。有機層を蒸留することで、5-メチル-インダン-4-オールが灰白色固体として産生した。
収量(収率)：26.0g(95.2％)
HPLC純度：98.31％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(1H,s),6.80-6.82(1H,d),6.57-6.58(1H,d),2.74-2.78(4H,m),2.10(3H,s),1.92-1.97(2H,m).
質量：148.93(M+ +1)
融点：95.79℃
【０２３２】
例-23：5-メチル-インダン-4-イル4-メチルベンゼン-1-スルホナートの調製
ジクロロメタン(100mL)中5-メチル-1-オキソ-インダン-4-イル4-メチルベンゼン-1-スルホナート(10.0g、0.031モル)の撹拌された溶液へ、トリエチルシラン(40.36mL、0.252モル)および三フッ化ホウ素エーテラート(23.98mL、0.1940モル)を0℃〜-5℃にて加え、25℃〜30℃にて12時間撹拌した。反応完了後、水(100mL)を加え、炭酸ナトリウムで中性にした。反応混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ蒸留することで粗製物が供された。粗製物をメタノール中で精製することで、5-メチル-インダン-4-イル4-メチルベンゼン-1-スルホナートが固体として産生した。
収量：4.1g
【０２３３】
例-24：5-メチル-インダン-4-イル4-メチルベンゼン-1-スルホナートの調製
ジクロロメタン(180mL)中5-メチル-1-オキソ-インダン-4-イル4-メチルベンゼン-1-スルホナート(15.0g、0.0474モル)の撹拌された溶液へ、無水塩化アルミニウム(18.96g、0.1422モル)およびトリエチルシラン(30.27mL、0.1896モル)を加え、25℃〜30℃にて4時間撹拌した。反応完了後、1N塩酸水溶液(150mL)を加えて30分間撹拌し、層を分離した。水層をジクロロメタン(150mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×150mL)で洗浄して蒸留することで粗製物が供された。粗製物をメタノール(50mL)中で精製することで、5-メチル-インダン-4-イル4-メチルベンゼン-1-スルホナートが固体として産生した。
収量：3.37g
【０２３４】
例-25：5-メチル-1H-インダン-4-オールの調製
メタノール(20mL)中5-メチル-インダン-4-イル4-メチルベンゼン-1-スルホナート(4.0g、0.0126モル)の撹拌された懸濁液へ、水酸化ナトリウム(2.02g、0.05モル)を加え、50〜55℃にて6時間撹拌した。反応完了後、水(20mL)を加え、希塩酸で酸性にした。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して乾燥させることで、5-メチル-1H-インダン-4-オールが産生した。
収量：1.4g
【０２３５】
例-26：エチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-プロパノアートの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(20.0g、0.2080モル)および炭酸セシウム(135.5g、0.4158モル)の撹拌された懸濁液へ、エチル-3-ブロモプロピオナート(37.66g、0.2080モル)を25℃〜30℃にて加えた。反応混合物を40℃まで加熱して3時間撹拌した。反応混合物をさらに90℃まで加熱して3時間撹拌した。続いてエチル-3-ブロモプロピオナート(9.2g、0.050モル)を加え、90℃にて3時間撹拌した。その後、水(200mL)を加え、反応混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し蒸留することで、エチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアートが供された。
収量(収率)：32.6g(79.9％)
HPLC純度：86.14％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.73(1H,s),4.09-4.13(2H,t),4.00-4.06(2H,q),2.76-2.79(2H,t),2.20(3H,s),2.06(3H,s),1.15-1.18(3H,t).
質量：197.09(M+ +1)
【０２３６】
例-27：エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)-メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアートの調製
酢酸(50mL)中の5-メチル-インダン-4-オール(5.0g、0.033モル)およびパラホルムアルデヒド(1.01g、0.033モル)の撹拌された懸濁液へ、エチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(6.62g、0.033モル)を加え、65℃〜68℃にて6時間撹拌した。続いてパラホルムアルデヒド(0.30g、0.009モル)およびエチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(1.98g、0.01モル)を加え、65℃〜68℃にて6時間撹拌した。反応混合物を25℃〜30℃まで冷却し、水(150mL)を加えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して吸引乾燥させた。濾過された固体を酢酸エチル(70mL)に懸濁し、65℃にて30分間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して乾燥させることで、エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアートが白色固体として産生した。
収量(収率)：4.45g(37％)
HPLC純度：97.34％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):8.10(1H,s),6.39(1H,s),4.10-4.12(2H,t),3.99-4.05(2H,q),3.42(2H,s),2.66-2.78(6H,m),2.08(3H,s),2.05(3H,s),1.93-1.98(2H,m),1.90(3H,s),1.13-1.17(3H,t).
質量：357.17(M+ +1)
融点：158.09
【０２３７】
例-28：3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の調製
テトラヒドロフラン(20mL)中エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアート(4.0g、0.011モル)の撹拌された溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液[水(28mL)中の水酸化ナトリウム(0.897g)]を加え、25℃〜30℃にて2時間撹拌した。酢酸エチル(40mL)を混合物へ加え、層を分離した。水層を希塩酸でpH2まで酸性にした。濾過された固体を濾過し、水(50mL)で洗浄して吸引乾燥させた。濾過された固体を酢酸エチル(40mL)に懸濁し、25℃〜30℃にて30分間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して乾燥させることで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸が白色固体として産生した。
収量(収率)：2.2g(59.7％)
HPLC純度：99.84％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(1H,bs),8.11(1H,s),6.40(1H,s),4.07-4.11(2H,t),3.42(2H,s),2.67-2.76(6H,m),2.08(3H,s),2.02(3H,s),1.93-1.98(2H,m),1.90(3H,s).
質量：329.15(M+ +1)
融点：212.38℃
【０２３８】
例-29：4-(ベンジルオキシ)-5-メチル-インダンの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(70mL)中5-メチル-インダン-4-オール(30.0g、0.2027モル)の透明な溶液へ、炭酸カリウム(56.0g、0.4054モル)を加え、25°〜30℃にて30分間撹拌した。続いて、塩化ベンジル(31.0g、0.2432モル)およびヨウ化カリウム(3.37g、0.0203モル)を加え、25℃〜30℃にて2時間撹拌した。反応完了後、水(300mL)および酢酸エチルを加え、層を分離した。酢酸エチル層を乾燥させ蒸留することで、残渣が得られた。得られた残渣を、ヘキサン:酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、4-(ベンジルオキシ)-5-メチル-インダンが液体として供された。
収量(収率)：29.0g(60.0％)
HPLC純度：95.35％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43-7.45(2H,m),7.14-7.39(3H,m),6.93-6.95(1H,d),6.80-6.86(1H,d),4.85(2H,s),2.85-2.89(2H,m),2.77-2.81(2H,m),2.21(3H,s),1.92-2.17(2H,m).
【０２３９】
例-30：エチル3-(4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアートの調製
酢酸(10mL)中4-(ベンジルオキシ)-5-メチル-インダン(1.0g、0.004モル)およびパラホルムアルデヒド(126mg、0.004モル)の撹拌された懸濁液へ、エチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(824mg、0.004モル)を加え、85℃〜90℃にて7時間撹拌した。続いてパラホルムアルデヒド(126mg、0.004モル)および無水塩化亜鉛(100mg)を加え、85℃〜90℃にて10時間撹拌した。反応完了後、水(40mL)を加え、沈殿した固体を濾過した。濾過された固体を水で洗浄し、ヘキサン中で精製することで、エチル3-(4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアートが灰白色固体として供された。
HPLC純度：89.49％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.33-7.44(5H,m),6.50(1H,s),4.82(2H,s),4.12-4.15(2H,t),4.00-4.05(2H,q),3.50(2H,s),2.85-2.87(2H,t),2.73-2.79(4H,m),2.10(3H,s),2.09(3H,s),1.98-2.00(2H,m),1.91(3H,s),1.11-1.15(3H,t).
質量：447.11(M+ +1)
融点：66.53℃
【０２４０】
例-31：4-メトキシ-5-メチル-インダンの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中の5-メチル-インダン-4-オール(10.0g、0.067モル)の撹拌された溶液へ、炭酸カリウム(18.65g、0.134モル)を加え、25℃〜30℃にて30分間撹拌した。続いてヨウ化メチル(14.36g、0.101モル)を加え、25℃〜30℃にて26時間撹拌した。ヨウ化メチル(2.0mL)を反応混合物へ加え、25℃〜30℃にて7時間撹拌した。反応物の反応完了後、水(160mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、層を分離した。酢酸エチル層を水で洗浄し蒸留することで粗製物が産生したが、これをCombiFlash(登録商標)によって精製することで4-メトキシ-5-メチル-インダンが供された。
収量(収率)：6.0g(55.0％)
HPLC純度：99.30％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.91-6.93(1H,d),6.82-6.84(1H,d),3.69(3H,s),2.85-2.89(2H,t),2.77-2.81(2H,t),2.16(3H,s),1.95-1.99(2H,m).
【０２４１】
例-32：エチル3-(4-{[7-(メトキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアートの調製
酢酸(15mL)中の4-メトキシ-5-メチル-インダン(3.0g、0.018モル)およびエチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(3.63g、0.018モル)の撹拌された溶液へ、パラホルムアルデヒド(0.55g、0.018モル)および無水塩化錫(II)(0.3g)を加え、80℃〜85℃にて20時間撹拌した。反応完了後、水(100mL)を加え、沈殿した固体を濾過した。濾過された固体を水で洗浄し、吸引乾燥させた。固体を水(50mL)に懸濁し、25℃〜30℃にて30分間撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄して吸引乾燥させた。固体をさらにヘキサン(30mL)に懸濁し、25℃〜30℃にて1時間撹拌した。混合物を濾過し、ヘキサン(2×10mL)で洗浄し乾燥させることで、エチル3-(4-{[7-(メトキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアートが産生した。
収量(収率)：2.68g(39.18％)
HPLC純度：94.21％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.47(1H,s),4.11-4.15(2H,t),3.99-4.05(2H,q),3.63(3H,s),3.48(2H,s),2.70-2.79(6H,m),2.06(3H,s),2.02(3H,s),1.95-2.00(2H,m),1.89(3H),1.15-1.18(3H,t).
質量：371.21(M+ +1)
融点：99.93℃
【０２４２】
例-33：3-(4-{[7-(メトキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸の調製
テトラヒドロフラン(12.5mL)中エチル3-(4-{[7-(メトキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(2.5g、0.006モル)の撹拌された溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液[水(12.5mL)中の水酸化ナトリウム(0.539g)]を加え、25℃〜30℃にて2.5時間撹拌した。反応完了後、水(20mL)を加え、反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。水層を希塩酸で酸性にし、25℃〜30℃にて30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(2×20mL)で洗浄し乾燥させることで、3-(4-{[7-(メトキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸が白色固体として産生した。
収量(収率)：1.88g(81.38％)
HPLC純度：95.93％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(1H,s),6.48(1H,s),4.08-4.12(2H,t),3.64(3H,s),3.48(2H,s),2.84-2.87(2H,t),2.68-2.75(4H,m),2.26(6H,s),2.10-2.23(2H,m),2.08(3H).
質量：343.25(M+ +1)
融点：158.86
【０２４３】
例-34：3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の調製
ジクロロメタン(15mL)中3-(4-{[7-(メトキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(1.5g、0.0043モル)の撹拌された懸濁液へ、ジクロロメタン(7.5mL)中の三臭化ホウ素(2.2g、0.0087モル)を3±3℃にてゆっくり加え、25℃〜30℃にて2時間撹拌した。続いて水(70mL)を加え、1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(2×20mL)および酢酸エチル(10mL)で洗浄して乾燥させることで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸が白色固体として産生した。
HPLC純度：92.37％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.43(1H,s),4.21-4.24(2H,t),3.50(2H,s),2.70-2.78(4H,m),2.67-2.68(2H,t),2.02(3H,s),2.03(6H,s),1.93-1.97(2H,m).
質量：329.21(M+ +1)
融点：214.59℃
【０２４４】
例-35：3-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-ペンタン-2,4-ジオンの調製
酢酸(50mL)中4-(ベンジルオキシ)-5-メチル-インダン(5.0g、0.0209モル)およびアセチルアセトン(2.1g、0.0209モル)の撹拌された溶液へ、パラホルムアルデヒド(0.63g、0.0209モル)および無水塩化亜鉛(0.5g)を加え、80℃〜85℃にて18時間撹拌した。反応完了後、水(100mL)を加え、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸留することで粗製物が供されたが、これをCombiFlash(登録商標)によって精製することで3-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}ペンタン-2,4-ジオンが黄色液体として供された。
【０２４５】
例-36：4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾールの調製
イソプロピルアルコール(10mL)中3-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-ペンタン-2,4-ジオン(0.6g、0.0017モル)の撹拌された溶液へ、ヒドラジン水和物(0.094g、0.0019モル)を加え、80℃〜85℃にて1時間撹拌した。続いて酢酸(0.6mL)を加え、80℃〜85℃にて10時間撹拌した。反応完了後、水(30mL)を加え、反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸留することで粗製物が入手されたが、これをCombiFlash(登録商標)によって精製することで4-{[7-(ベンジルオキシ)-6-メチル-インダン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾールが固体として産生した。
HPLC純度：98.19％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.31-744(5H,m),6.53(1H,s),4.82(2H,s),3.50(2H,s),2.86-2.89(2H,t),2.73-2.77(2H,t),2.09(3H,s),1.97-2.01(8H,m).
質量：347.16(M+ +1)
融点：132.58℃
【０２４６】
例-37：3-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-ペンタン-2,4-ジオンの調製
酢酸(200mL)中の5-メチル-インダン-4-オール(20.0g、0.1349モル)およびアセチルアセトン(13.51g、0.1349モル)の撹拌された溶液へ、パラホルムアルデヒド(4.05g、0.1349モル)を加え、64℃〜68℃にて12時間撹拌した。反応完了後、水(200mL)を加え、反応混合物をジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン層を水(2×100mL)で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥させ蒸留することで粗製物が入手されたが、これをCombiFlash(登録商標)によって精製することで、3-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]ペンタン-2,4-ジオンが帯黄色の固体が産生した。
【０２４７】
例-38：7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-5-メチル-インダン-4-オールの調製
イソプロピルアルコール(80mL)中3-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]ペンタン-2,4-ジオン(8.0g、0.0307モル)の撹拌された溶液へ、ヒドラジン水和物(3.078g、0.0615モル)を加え、80℃〜85℃にて1時間撹拌した。続いて酢酸(8.0mL)を加え、80℃〜85℃にて12時間撹拌した。反応混合物を25℃〜30℃まで冷却し、2時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して乾燥させることで、7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-5-メチル-インダン-4-オールが固体として得られた。
HPLC純度：96.74％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.90(1H,s),8.10(1H,s),6.41(1H,s),3.43(2H,s),2.70-2.76(4H,m),2.08(3H,s),1.93-2.02(8H,m).
質量：257.26(M+ +1)
融点：229.22℃
【０２４８】
例-39：エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアートの調製
アクリル酸エチル(4.0mL)と7-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-5-メチル-インダン-4-オール(1.0g、0.0039モル)との撹拌された混合物を90℃〜95℃まで加熱し、9時間撹拌した。別のロットのアクリル酸エチル(3.0mL)を加え、90℃〜95℃にて5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(15mL＆10mL)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層へヘキサンをゆっくり加え、25℃〜30℃にて20分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して乾燥させることで、エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアートが白色固体として供された。
HPLC純度：95.08％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(1H,s),6.39(1H,s),4.13-4.17(2H,t),3.99-4.05(2H,q),3.45(2H,s),2.70-2.80(4H,m),2.66-2.68(2H,t),2.14(3H,s),2.10(3H,s),1.95-2.02(2H,m),1.92(3H,s),1.11-1.15(3H,t).
質量：357.30(M+ +1)
融点：147.09℃
【０２４９】
例-40：3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸の調製
テトラヒドロフラン(10mL)中エチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(4.0g、0.020モル)の撹拌された溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液[水(10mL)中の水酸化ナトリウム(1.63g)]を加え、25℃〜30℃にて90分間撹拌した。反応混合物を希塩酸(30mL)によって酸性にして蒸留することで、残渣が得られた。メタノール(10mL)を残渣へ加えて蒸留することで、粗固体が入手された。ジクロロメタン(25mL)およびメタノール(25mL)を得られた粗固体へ加え、25℃〜30℃にて15分間撹拌した。反応混合物を濾過することで塩化ナトリウムを除去し、濾過物を蒸留することで粗固体が得られた。ヘキサン(25mL)を粗固体へ加え、30分間撹拌した。分離された固体を濾過し、ヘキサン(25mL)で洗浄して乾燥させることで、3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸が白色固体として産生した。
収量(収率)：3.2g(93.3％)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.04(1H,s),4.21-4.24(2H,t),2.81-2.85(2H,t),2.29(3H,s),2.19(3H,s).
質量：169.11(M+ +1)
融点：260.16℃
【０２５０】
例-41：3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の調製
酢酸(15mL)中5-メチル-インダン-4-オール(1.5g、0.010モル)およびパラホルムアルデヒド(303mg、0.010モル)の撹拌された懸濁液へ、3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(1.7g、0.010モル)および無水塩化錫(II)(150mg)を加え、75℃〜80℃にて20時間撹拌した。反応完了後、水(100mL)を加えて濾過し、水(2×20mL)で洗浄した。濾過された固体を酢酸エチル中で精製することで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸が灰白色固体として産生した。
HPLC純度：92.93％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(1H,bs),8.11(1H,s),6.40(1H,s),4.07-4.11(2H,t),3.42(2H,s),2.67-2.76(6H,m),2.08(3H,s),2.02(3H,s),1.93-1.98(2H,m),1.90(3H,s).
質量：329.28(M+ +1)
融点：207.06℃
【０２５１】
例-42：エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアートの調製
トルエン(50mL)中メチル-インダン-4-オール(5.0g、0.033モル)の撹拌された溶液へ、パラホルムアルデヒド(1.01g、0.033モル)、エチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(6.62g、0.033モル)、およびp-トルエンスルホン酸(5.8g、0.033モル)を加えた。混合物を110℃〜112℃まで加熱し、110℃〜112℃にて12時間撹拌した。反応中に形成された副産物である水を撹拌しながらディーン・スターク装置で除去した。反応混合物を25℃〜30℃まで冷却しヘキサンを加えて、25℃〜30℃にて2時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサン(2×15mL)で洗浄して吸引乾燥させることで、エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアートが白色固体として産生した。
HPLC純度：2.5g(94.81％)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11(1H,s),6.39(1H,s),4.09-4.12(2H,t),3.99-4.05(2H,q),3.43(2H,s),2.66-2.79(6H,m),2.09(3H,s),2.05(3H,s),1.93-1.98(2H,m),1.91(3H,s),1.11-1.15(3H,t).
質量：357.11(M+ +1)
融点：158.09
【０２５２】
例-43：エチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアートの調製
酢酸エチル(200mL)中の3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(20.0g、0.2080モル)、炭酸カリウム(57.51g、0.4161モル)、18-クラウン-6(11.0g、0.0416モル)の撹拌された懸濁液を55℃〜60℃まで加熱し、55℃〜60℃にて1時間撹拌した。続いてエチル-3-クロロプロピオナート(36.8mL、0.2705モル)を55℃〜60℃にてゆっくり加え、次いで74℃〜79℃まで加熱し、12時間撹拌した。別のロットのエチル-3-クロロプロピオナート(2.83mL)を加え、74℃〜79℃にて4時間撹拌した。反応完了後、水(200mL)を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×120mL)で洗浄して蒸留することで、エチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアートが液体として産生した。
収量(収率)：40.0g(98.0％)
HPLC純度：97.77％
【０２５３】
例-44：3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の調製
酢酸(20mL)中のエチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(5.0g、0.025モル)、パラホルムアルデヒド(0.687g、0.022モル)の撹拌された懸濁液を70℃〜75℃まで加熱し、3時間撹拌した。続いて無水塩化亜鉛(500mg)および酢酸(5.0mL)中5-メチル-インダン-4-オール(3.39g、0.022モル)の溶液を加え、70°〜75℃にて8時間撹拌した。塩酸水溶液(50mL)を反応混合物へ加え、70℃〜75℃にて4時間撹拌した。反応混合物を25℃〜30℃まで冷却し、沈殿した固体を濾過して水(50mL)で洗浄した。濾過された固体をN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、25℃〜30℃にて水(75mL)を透明な溶液へゆっくり加えた。沈殿した固体を濾過し、水(50mL)で洗浄した。イソプロピルアルコール(45mL)を湿った固体へ加え、75℃〜80℃まで加熱して1時間撹拌した。混合物を25℃〜30℃まで冷却し、沈殿した固体を濾過した。濾過された固体をイソプロピルアルコール(20mL)で洗浄し乾燥させることで、3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸が白色固体として産生した。
収量：2.0g
【０２５４】
例-45：結晶形態-T15-1の調製
水(150.0mL)中3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸(15.0g、0.0456モル)の懸濁液へ、水酸化ナトリウム水溶液(150mL水中3.65g水酸化ナトリウム)を25℃〜30℃にてゆっくり加え、10分間撹拌した。その後、反応混合物を26℃〜29℃まで冷却し、塩酸水溶液(90mL水中15mL濃塩酸)を26℃〜29℃にてゆっくり加え、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(2×30mL)で洗浄して吸引乾燥させた。濾過された固体を水(300mL)に懸濁させ、25℃〜30℃にて1時間撹拌して濾過し、水で洗浄した。濾過された固体をさらに酢酸エチル(150mL)に懸濁させ、25℃〜30℃にて15分間撹拌して濾過し、酢酸エチル(105mL)で洗浄することで結晶形態-T15-1が産生した。
収量：6.5g
HPLC純度：98.80％
【０２５５】
例-46：結晶形態-T15-2の調製
水(150mL)中3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸(15.0g、0.0456モル)の懸濁液へ、水酸化ナトリウム水溶液(150mL水中5.48g水酸化ナトリウム)を25℃〜30℃にてゆっくり加え、10分間撹拌した。その後、反応混合物を0℃〜5℃まで冷却し、塩酸水溶液(90mL水中15mL濃塩酸)を0℃〜5℃にてゆっくり加え、5分間撹拌した。分離された固体を濾過し、冷水(2×30mL)で洗浄し、真空トレイドライヤー中25℃〜30℃にて8時間乾燥させることで、結晶形態-T15-2が産生した。
収量(収率)：13.0g(86.7％)
HPLC純度：99.53％
【０２５６】
例-47：結晶形態-T15-3の調製
テトラヒドロフラン(360mL)中エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアート(72.0g、0.2020モル)の懸濁液へ水酸化ナトリウム水溶液(504mL水中16.16g水酸化ナトリウム)を加え、25℃〜30℃にて3時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチルを加えて層を分離し、水層を塩酸水溶液(432mL水中72mL濃塩酸)で酸性にした。分離された固体を濾過し、水で洗浄した。濾過された固体を水(1440mL)に懸濁し、1時間撹拌して濾過し、水で、次いで酢酸エチルで洗浄した。濾過された固体をさらに酢酸エチル(720mL)に懸濁し、10分間撹拌し濾過して、酢酸エチルで洗浄し乾燥させることで、結晶形態-T15-3が産生した。
収量(収率)：56.0g(84.4％)
HPLC純度：99.78％
【０２５７】
例-48：結晶形態-T15-4の調製
水(50mL)中3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸(5.0g、0.0152モル)の懸濁液へ、水酸化ナトリウム水溶液(50mL水中1.83g水酸化ナトリウム)をゆっくり加え、25℃〜30℃にて10分間撹拌した。反応混合物を0℃〜5℃まで冷却し、塩酸水溶液(30mL水中5mL濃塩酸)をゆっくり加え、30分間撹拌した。分離された固体を濾過し、水(2×30mL)で洗浄して風乾させることで、結晶形態-T15-4が産生した。
収量(収率)：3.5g(70.0％)
HPLC純度：99.03％
【０２５８】
例-49：DMSO溶媒和物の調製
ジメチルスルホキシド(DMSO)(12mL)中3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸(5.0g)の懸濁液を22℃〜25℃にて5分間撹拌することで、透明な溶液が得られた。混合物を5分間撹拌し、ジメチルスルホキシド(13mL)を加え、25℃〜30℃にて2時間撹拌した。分離された固体を濾過し、ジメチルスルホキシド(2×2.5mL)で洗浄して乾燥させることで、DMSO溶媒和物が産生した。
収量(収率)：4.08g(66.0％)
HPLC純度：99.75％
【０２５９】
例-50：結晶形態-T15-3の調製
DMSO溶媒和物(3.1g)を水(18mL)に懸濁し、25℃〜30℃にて3時間撹拌した。混合物を濾過し、水(45mL)で洗浄して乾燥させることで、結晶形態-T15-3が産生した。
収量：1.5g
【０２６０】
例-51：3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸のジ-ナトリウム塩の調製
アセトン(35mL)中3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸(5.0g、0.0152モル)の懸濁液へ、水酸化ナトリウム水溶液(10mL水中1.34g水酸化ナトリウム)を20℃〜24℃にてゆっくり加え、次いで水(45mL)を加え、25℃〜30℃にて30分間撹拌した。続いてアセトン(100mL)を加え、1時間撹拌した。分離された固体を濾過し、アセトン(25mL)で洗浄して乾燥させることで、所望の生成物が産生した。
収量(収率)：5.0g(88.0％)
HPLC純度：99.33％
【０２６１】
例-52：結晶形態-T15-3の調製
N,N-ジメチルホルムアミド中3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸(1.0g)の透明な溶液へ、25℃〜30℃にて水(30mL)を加えた。沈殿した固体を濾過して吸引乾燥させることで、結晶形態-T15-3が供された。
収量(収率)：0.9g(90.0％)
【０２６２】
例-53：結晶形態-T15-3の調製
結晶形態-T15-2(350.0mg)を熱板上200℃にて加熱し、25℃〜30℃まで冷却することで結晶形態-T15-3が産生した。
【０２６３】
例-54：結晶形態-T15-3の調製
メタノール(30mL)中の結晶形態-T15-1(2.0g)の懸濁液を62℃〜65℃にて2時間撹拌し、25℃〜30℃まで冷却した。分離された固体を濾過し乾燥させることで、結晶形態-T15-3が産生した。
収量：1.38g
【０２６４】
例-55：結晶形態-T15-1の調製
N,N-ジメチルホルムアミド(20.0mL)中3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸(2.0g)の透明な溶液を-20℃〜-25℃まで冷却し、次いでメタノール(30mL)と水(30mL)との冷やした混合物を-20℃〜-25℃にて加えた。沈殿した固体を濾過して吸引乾燥させることで、結晶形態-T15-1が供された。
収量：1.60g
【０２６５】
例-56：エチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアートの調製
アセトニトリル(2L)中3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(400.0g、4.161モル)および炭酸カリウム(1150.1g、8.3220モル)の撹拌された懸濁液へ、18-クラウン-6エーテル(40g)を加え、混合物を72±5℃まで加熱した。続いてエチル-3-クロロプロピオナート(738.8g、5.4092モル)を反応混合物へ加え、72±5℃にて10時間〜14時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を30±5℃まで冷却し、水(4800mL)を加えて20分間撹拌した。水層を分離し、水層をアセトニトリル(800mL)で抽出した。合わせた有機層を20％塩化ナトリウム水溶液(2×2000mL)で洗浄し分留することで、エチル3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアートが産生した。
収量(収率)：750.0g(91.8％)
HPLC純度：99.18％
【０２６６】
例-57：エチル
3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアートの調製
酢酸(120mL)中エチル3-(3、5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(30.0g、0.1529モル)の透明な溶液へ、パラホルムアルデヒド(4.13g、0.1376モル)を加え、反応混合物を82±3℃にて2時間撹拌した。続いて、酢酸(120mL)中の5-メチル-インダン-4-オール(18.12g、0.1223モル)および濃硫酸(1.5g)を82±3℃にて加え、反応混合物を82±3℃にて6時間撹拌した。反応完了後、混合物を42±3℃まで冷却し、水(480mL)を加えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し乾燥させることで、エチル3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパノアートが白色固体として得られた。
収量(収率)：35.1g(80.7％)
HPLC純度：96.3％
【０２６７】
例-58：アモルファス形態の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸の調製
メタノール(250mL)中3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸(5.0g)の透明な溶液へ、メタノール(150mL)中ポビドンK-30(5.0g)の溶液を28±3℃にて加えることで、混合物が得られた。得られた混合物を噴霧乾燥させることで、アモルファス形態の3-{4-[(7-ヒドロキシ-6-メチル-インダン-4-イル)メチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン酸が産生した。
収量：2.5g
HPLC純度：98.48％
【図１】
2022501386.tif 000105
【図２】
2022501386.tif 000106
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2022501386.tif 000111
【図８】
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【図９】
2022501386.tif 000113
【図１０】
2022501386.tif 000114
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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