(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、トール様受容体７および８（ＴＬＲ７／８）のアゴニストであるイミダゾキノリン誘導体、またはその薬学的に許容される塩である。また、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供された前記イミダゾキノリン誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物および医薬組成物である。また、本明細書で提供されるのは、ウイルス性、癌、およびアレルギー性疾患などの様々な疾患を治療するために、本明細書において提供された、治療上有効量の前記イミダゾキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによる、それを必要とする対象における前記イミダゾキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用方法である。【選択図】図１
2022501327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2022501327.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩。
（ここで、
Ｒ１は、それぞれの存在において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ；
Ｒ２は、−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３ハロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）；および
ｎは、０、１、２、３、または４である。）
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2022501327.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３モノハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３ジハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３トリハロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ（Ｏ）−メチル、−Ｓ（Ｏ）−エチル、−Ｓ（Ｏ２）−メチル、または−Ｓ（Ｏ２）−エチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化３】
2022501327.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化４】
2022501327.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化５】
2022501327.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化６】
2022501327.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化７】
2022501327.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化８】
2022501327.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化９】
2022501327.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化１０】
2022501327.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化１１】
2022501327.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化１２】
2022501327.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象におけるウイルス感染を治療する方法。
【請求項２３】
前記ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の癌を治療する方法。
【請求項２５】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象におけるヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陽性癌を治療する方法。
【請求項２６】
前記癌が食道、胃、結腸、直腸、膵臓、肺、乳房、子宮頸部、子宮体、卵巣、膀胱、頭頸部、子宮内膜、骨肉腫、前立腺、または神経芽細胞腫である、請求項２４または請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象におけるアレルギー性疾患を治療する方法。
【請求項２８】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物、請求項２０に記載の組成物、または請求項２１に記載の医薬組成物の、ウイルス感染症、癌、またはアレルギー性疾患の治療のための医薬品の製造における、使用。
【請求項２９】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物を含む、治療を必要とする対象への投与に適した剤形。
【請求項３０】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物およびその使用説明書を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年９月７日に出願された米国仮特許出願第６２／７２８，５５６号の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲｓ）は、病原体の認識と自然免疫の活性化において基本的な役割を果たす。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、それぞれトール様受容体７および８であり、ヒトＸ染色体上で互いに近接している。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８はどちらも、ＨＩＶおよびＨＣＶなどのウイルスの一本鎖ＲＮＡを認識する。ＴＬＲ７は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）などの自己免疫疾患の発症、および抗ウイルス免疫調節において重要な役割を果たすことが示されている。ＴＬＲ８の遺伝的変異は、最近、肺結核への感受性に関連付けられている。ＴＬＲ７はヒトとマウスの両方で機能するが、ＴＬＲ８はヒトでのみ機能し、ＴＬＲ７の活性を打ち消すと考えられる。免疫応答エンハンサーとしてのＴＬＲ７／８アゴニストの利点の１つは、いくつかの細胞タイプの同時的刺激である。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は主に、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）および骨髄樹状細胞（ｍＤＣ）を含む抗原提示細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージなどの免疫細胞に発現する。ｐＤＣおよびｍＤＣでのＴＬＲ７／８の活性化により、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、およびインターロイキン１２（ＩＬ−１２）が誘導および放出され、これは、癌細胞を殺すための自然免疫および適応免疫の開始にとって重要なステップである。したがって、抗ウイルス化合物および抗腫瘍化合物の両方として、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の小分子アゴニストを開発する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書では、イミダゾキノリン誘導体である化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。前記化合物は、トール様受容体７および８（ＴＬＲ７／８）のアゴニストである。前記化合物は、ウイルス感染（例：Ｃ型肝炎（ＨＣＶ））、癌（例：ＨＥＲ２陽性がん）、アレルギー性疾患、またはそれらの組み合わせを治療するために、本明細書で提供されるイミダゾキノリン誘導体の治療有効量を対象に投与することによって、それを必要とする対象に使用することができる。
【０００４】
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2022501327.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、
Ｒ１は、それぞれの存在において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ；
Ｒ２は、−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３ハロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）；および
ｎは、０、１、２、３、または４である。
【０００５】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物を含む医薬剤形を含む。本明細書に記載の化合物または組成物は、ＴＬＲ７／８を活性化するために使用することができる。抗ウイルス剤および抗癌剤のような、独立した免疫療法剤としての使用に加えて、本明細書に記載の化合物または組成物は、癌ワクチンまたは養子Ｔ細胞移植プロトコルにおけるアジュバントとして使用され得る。
【０００６】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＴＬＲ７／８アゴニストに関連する疾患または障害を治療する方法を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態は、ＴＬＲ７／８アゴニストに関連する疾患または障害の治療用薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】例１５に記載されるようなＴＬＲ７／８アゴニストの平均濃度の対時間曲線としてのラットにおけるＰＫプロファイル。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に記載されているのは、本開示で使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別に、またはより大きな群の一部として、特定の場合に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
【００１０】
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」または「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語の、１つまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多い要素を指す。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、同様に他の形式、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、制約的ではない。
【００１１】
本明細書で使用される場合、用語「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、本明細書で提供される化合物を、細胞または対象に、所望の効果を得るために必要に応じて投与することを指す。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、他の明記のない限り、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１−３は１から３個の炭素原子を意味する）を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素を意味し、かつ直鎖状または分岐鎖状の置換基を含む。
【００１３】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」または「医薬組成物」は、少なくとも１つの化合物（本明細書に記載されるように有用な）と薬学的に許容される担体の混合物を指す。医薬組成物は、患者または対象への化合物の投与を容易にする。化合物を投与することの複数の技術が当技術分野に存在し、これらに限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、直腸、皮下、および局所の投与を含む。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「疾患または障害を制御すること」は、疾患または障害に影響を与えるために、１つ以上のキナーゼの活性を変化させることを指すために使用される。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、単環式非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）のそれぞれは炭素原子である。一実施形態では、シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和である。シクロアルキル基には、３から５個の環原子を有する基（Ｃ３−５シクロアルキル）を含む。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「キナーゼ活性に関連する疾患または障害」は、１つ以上のキナーゼの阻害によって、全体的または部分的に治療可能な、疾患、状態または障害を指す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」、「薬学的に有効な量」または「治療的に有効な量」は、望ましい生物学的結果（この結果は、病気の兆候、症状、または原因の、減少、緩和、またはその両方、またはキナーゼの活性に影響を与え、キナーゼの活性を減少させ、または阻害し、またはキナーゼの活性化を予防すること（例えば、キナーゼ活性の調節）を含む、生物学的システムの他の望ましい変化でありうる）を提供するために、無毒性であるが十分な投与量の薬剤（例えば、本明細書で提供される化合物または組成物）を指す。任意の個々の場合における適切な治療量は、日常的な実験を行って当業者により決定され得る。本明細書で使用されるこれらの用語は、また、これらに限定されないが、ブドウ膜炎、眼圧の低下、またはドライアイを含む動物（ここで、いくつかの実施形態では、動物はヒトである。）において、所望の体内効果をもたらすのに有効な量を指すことができる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、医薬組成物の調製に有用な生理学的に適合性のある添加剤を指す。薬学的に許容される担体および添加剤の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１６ｔｈ  Ｅｄに見出すことができる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子で独立して置換されたアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、独立して、１つ以上のフッ素、塩素、または臭素原子で置換されている。いくつかの実施形態において、アルキル基は、独立して、１つ以上のフッ素または塩素原子で置換されている。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」または「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物を指す。ヒト以外の哺乳動物には、例えば、哺乳動物などの家畜およびペット（ヒツジ、ウシ属の動物、ブタ、イヌ科の動物、ネコ科の動物、およびネズミ科の哺乳動物など）が含まれる。いくつかの実施形態では、患者、対象、または個体はヒトである。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、前記化合物の生物活性または特性を無効にせず、比較的毒性がない材料を指し、すなわち、前記材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、それが含まれている組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用したりすることなく個体に投与され得る。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物を患者内または患者に運搬または輸送することに関与し、意図された機能を実行できるようにする、薬学的に許容される材料、組成物または担体（液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶剤またはカプセル化材料など）を意味する。典型的には、そのような構成体は、ある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に運搬または輸送される。各担体は、製剤の他の成分（本発明内で有用な化合物を含む。）と適合性があり、かつ患者に有害でない、という意味で「許容可能」でなければならない。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」はまた、本発明内で有用な化合物の活性と適合性があり、かつ患者に生理学的に許容される、ありとあらゆるコーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、および吸収遅延剤などを含む。用語「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含み得る。本発明の実施において使用される医薬組成物に含まれ得る、他の追加の成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９８５，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．）に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物の調製に有用であり、すなわち、組成物の他の成分と一般に適合性があり、受容者に有害ではなく、生物学的にも別な面でも望ましくないものでもない。「薬学的に許容される担体」には、１以上の担体が含まれる。実施形態は、局所、眼、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、経鼻または経口投与のための担体を含む。「薬学的に許容される担体」には、水性分散液を調製するための薬剤、および注射または分散液用の無菌粉末も含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の酸または塩基部分がその塩形態に変換されることによって修飾される、本明細書で提供された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩には、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と組み合わせることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体を使用することができる。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「予防する」または「予防」は、何も起こらなかった場合は障害または疾患の発症がないこと、または障害または疾患の発症がすでにあった場合はさらなる障害または疾患の発症がないことを指す。また、考慮されるのは、障害または疾患に関する症状の一部またはすべてを予防する患者の能力である。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「治療」または「治療すること」は、疾患、疾患の症状、または疾患が発症する可能性を、癒し、軽減し、取り除き、変更し、救済し、好転させ、改善し、または病気に影響を与えることを目的として、治療薬、すなわち本明細書で提供される化合物を、疾患、疾患の症状、または疾患を発症する可能性がある患者に、または（例えば、診断または体外適用のために）患者から単離された組織または細胞株に適用または投与することを指す。このような治療法は、薬理ゲノム学の分野から得られた知識に基づいて、特別に調整または変更することができる。
【００２６】
化合物
一態様では、本明細書で提供されるのは、イミダゾキノリン誘導体である化合物である。一実施形態では、前記化合物は、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
【表１−１】
2022501327.tif 000004
【表１−２】
2022501327.tif 000005
【表１−３】
2022501327.tif 000006
【００２８】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2022501327.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、
Ｒ１は、それぞれの存在において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ；
Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキルｌ）、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３ハロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）；および
ｎは、０、１、２、３、または４である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2022501327.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2022501327.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨまたはＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨ（すなわちｎは０である）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３モノハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３ジハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３トリハロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ（Ｏ）−メチル、−Ｓ（Ｏ）−エチル、−Ｓ（Ｏ２）−メチル、または−Ｓ（Ｏ２）−エチルである。いくつかの実施形態において、ハロアルキルハロゲンは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態において、ハロアルキルハロゲンはＦである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ（Ｏ）−メチル、−Ｓ（Ｏ）−エチル、−Ｓ（Ｏ２）−メチル、または−Ｓ（Ｏ２）−エチルである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、およびＲ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、およびＲ１はＨまたはＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、およびＲ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、およびＲ１はＦである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）、およびＲ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）、およびＲ１はＨまたはＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）、およびＲ１はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）、およびＲ１はＨである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）、およびＲ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）、およびＲ１はＨまたはＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）、およびＲ１はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）、およびＲ１はＨである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ（Ｏ）−メチル、−Ｓ（Ｏ）−エチル、−Ｓ（Ｏ２）−メチル、または−Ｓ（Ｏ２）−エチル、およびＲ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ（Ｏ）−メチル、−Ｓ（Ｏ）−エチル、−Ｓ（Ｏ２）−メチル、または−Ｓ（Ｏ２）−エチル、およびＲ１はＨまたはＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ（Ｏ）−メチル、−Ｓ（Ｏ）−エチル、−Ｓ（Ｏ２）−メチル、または−Ｓ（Ｏ２）−エチル、およびＲ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ（Ｏ）−メチル、−Ｓ（Ｏ）−エチル、−Ｓ（Ｏ２）−メチル、または−Ｓ（Ｏ２）−エチル、およびＲ１はＦである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０または１である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、前記化合物は：
【化５】
2022501327.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、前記化合物は：
【化６】
2022501327.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、前記化合物は：
【化７】
2022501327.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、前記化合物は：
【化８】
2022501327.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、前記化合物は：
【化９】
2022501327.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、前記化合物は：
【化１０】
2022501327.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、前記化合物は：
【化１１】
2022501327.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、前記化合物は：
【化１２】
2022501327.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、前記化合物は：
【化１３】
2022501327.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、前記化合物は：
【化１４】
2022501327.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
本明細書に記載の化合物には、１つ以上の原子が、自然界に多く存在する原子と同じ原子番号を有するが、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられた、同位体標識化合物も含まれる。本明細書に記載の化合物中に含めるのに適した同位体の例は、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、および３５Ｓが含まれる。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体での置換によって、より大きな代謝的安定性が得られる（例えば、体内半減期の増加または必要な投与量の減少）。さらに別の実施形態では、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子断層撮像法（ＰＥＴ）研究において有用である。同位体標識化合物は、任意の適切な方法によって、または他の方法で使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する製造過程によって調製される。
【００５０】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、これらに限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む他の手段によって標識される。
【００５１】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の、および、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）、Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらはすべて、そのような開示の参照により組み込まれる）に記載のように、技術および材料を使用して合成される。本明細書に記載の化合物を調製するための一般的な方法は、本明細書に提供される化学式に見られる様々な部分を導入するため、適切な試薬および条件を使用することによって変更される。
【００５２】
また、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供された化合物（すなわち、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む組成物である。
【００５３】
また、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物である。
【００５４】
方法
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物（すなわち、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象の癌を治療する方法である。いくつかの実施形態では、癌はＨＥＲ２陽性癌である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、癌は、食道、胃、結腸、直腸、膵臓、肺、乳、子宮頸、子宮体、卵巣、膀胱、頭頸部、子宮内膜、骨肉腫、前立腺、神経芽細胞腫、またはそれらの組み合わせである。
【００５６】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供された化合物（すなわち、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるウイルス感染、癌、アレルギー性疾患、またはそれらの組み合わせを治療する方法である。
【００５７】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供された化合物（すなわち、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるウイルス感染を治療する方法である。
【００５８】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物（すなわち、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象において、癌を治療する方法である。
【００５９】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供された化合物（すなわち、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるアレルギー性疾患を治療する方法である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供された化合物（すなわち、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）のキナーゼ活性を調節するのに有効な量と細胞を接触させることを含む、細胞におけるキナーゼ活性を調節する方法である。
【００６２】
これらの方法のいくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００６３】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ウイルス感染症、癌、またはアレルギー性疾患の治療のための医薬品の製造における、本明細書で提供された化合物（すなわち、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）、本明細書で提供された組成物、または本明細書で提供された医薬組成物の使用である。
【００６４】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供された化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００６５】
本明細書で提供される医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、対象に毒性を与えることなく、特定の対象、組成物、または投与方法に対して、所望の治療反応を達成するのに効果的な有効成分の量が得られるように変えることができる。
【００６６】
いくつかの実施形態において、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、単位剤形で化合物を処方することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、治療される対象への単一投与量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬用ビヒクルと共同して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の治療用化合物を含む。本開示の単位剤形は、（ａ）治療用化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、および（ｂ）治療を必要としている対象において、本明細書で言及される疾患の治療のための前記の治療用化合物の配合／処方の技術に固有の制限、によって決定され、それらに直接的に依存する。
【００６７】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物または組成物は、１以上の薬学的に許容される添加剤または担体を使用して処方される。一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供された化合物および薬学的に許容される担体を含む。
【００６８】
一実施形態では、本開示は、本明細書で提供される少なくとも１つの治療有効量の化合物を保持する容器、および治療を必要とする対象において本明細書で言及される疾患の１以上の症状を治療するために化合物を使用するための説明書、を含むパッケージ化された医薬組成物を提供する。
【００６９】
本明細書で提供される組成物のいずれかの投与経路には、口、鼻、直腸、膣内、非経口、頬、舌下、局所、または眼内が含まれる。本明細書で提供される使用のための化合物は、眼内、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌下、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣および膣周囲）、鼻（内）および（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与などの任意の適切な経路による投与のために処方され得る。
【００７０】
適切な組成物および剤形には、例えば、ドロップ、タブレット、カプセル、カプレット、ピル、ジェルカプセル、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、泥漿、薬用キャンディー、クリーム、ペースト、プラスター、ローション、ディスク、坐剤、経鼻または経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末またはエアロゾル製剤、眼または膀胱内投与用の組成物および製剤などが含まれる。本明細書で提供されるように有用である製剤および組成物は、本明細書に記載される特定の製剤および組成物に限定されないことを理解されたい。
【００７１】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物（すなわち、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む、それを必要とする対象への投与に適した剤形である。
【００７２】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供された化合物（すなわち、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む組成物およびその使用説明書を含むキットである。いくつかの実施形態では、前記キットは、さらに、１以上の、注射器、バイアル、または剤形を含む。
【００７３】
当業者は、多数の、本明細書に記載の特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、および実施例の均等物を認識し、または単なる実験を行って確認することができる。そのような均等物は、本開示の範囲内であると見なされ、本明細書に添付の特許請求の範囲に含まれる。例えば、これらに限定されないが、当該技術分野において認められている代替および単なる通常の実験の実施と共に、反応時間、反応のサイズまたは量、および実験試薬（溶剤、触媒など）、圧力、大気条件（例えば、窒素雰囲気）、および還元剤または酸化剤を含む反応条件の変更は、本出願の範囲内であることを理解されたい。
【００７４】
値および範囲が本明細書で提供される場合は常に、これらの値および範囲に含まれるすべての値および範囲は、本開示の範囲内に含まれることを意味することを理解されたい。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、ならびに値の範囲の上限または下限もまた、本出願によって予期される。
【００７５】
以下の実施例は、本開示の態様をさらに説明する。しかしながら、それらは、本明細書に記載されている教示または本開示を決して制限するものではない。
【００７６】
実施例
以下に示す合成スキームでは、特に明記されていない限り、すべての温度を摂氏で示し、すべての部と百分率を重量で示す。試薬および溶媒を商業的供給業者から購入し、特に明記しない限り、更なる精製を行うとなく使用する。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を商業的供給元から購入し、受け取ったまま使用する。
【００７７】
以下で説明する反応は、一般に、アルゴンまたは窒素の陽圧下、（特に明記しない限り）周囲温度、無水溶媒中で行われる。ガラス器具はオーブン乾燥または熱乾燥される。反応は、ＴＬＣで分析されるかＬＣ−ＭＳで分析され、出発物質の消費量によって判断されて終了する。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０、Ｆ２５４、０．２５ｍｍプレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）でプレコートされたガラスプレート上で行われ、ＵＶ光（２５４ｎｍ）または市販のエタノール性リンモリブデン酸と共に加熱されて可視化される。分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０、Ｆ２５４、０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、市販品）でプレコートされ、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化されたガラスプレート上で行われる。
【００７８】
反応の仕上げは、通常、反応体積を反応溶媒または抽出溶媒で２倍にし、次に、特に明記しない限り、２５体積％の抽出体積を使用して、指示水溶液で洗浄することによって行われる。生成物溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下、ロータリーエバポレーターで溶媒の濾過および蒸発を行い、真空中で溶媒が除去されたことに留意する。カラムクロマトグラフィーは、２３０−４００メッシュのシリカゲルを使用して陽圧下で完了させる。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ−ＮＭＲは、４００ＭＨＺで動作する装置バリアンマーキュリー−ＶＸ４００で記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照標準（１Ｈで７．２７ｐｐｍ、１３Ｃで７７．００ｐｐｍ）としてクロロホルム、ＣＤ３ＯＤ（１Ｈで３．４および４．８ｐｐｍおよび１３Ｃで４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（１Ｈで２．４９ｐｐｍ）、または内部テトラメチルシラン（１Ｈで０．００ｐｐｍ）を適切な場合に用いて、ＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として取得される。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒を使用する。
【００８０】
例１：共通の中間体Ａの合成。
【化１５】
2022501327.tif 000020
【００８１】
例２：共通の中間体Ｂの合成。
【化１６】
2022501327.tif 000021
【００８２】
例３：化合物１の合成。
【化１７】
2022501327.tif 000022
【００８３】
例４：化合物２の合成。
【化１８】
2022501327.tif 000023
【００８４】
例５：化合物３の合成。
【化１９】
2022501327.tif 000024
【００８５】
例６：化合物４の合成。
【化２０】
2022501327.tif 000025
【００８６】
例７：化合物５の合成。
【化２１】
2022501327.tif 000026
【００８７】
例８：化合物６の合成。
【化２２】
2022501327.tif 000027
【００８８】
例９：化合物１０の合成。
【化２３】
2022501327.tif 000028
【００８９】
例１０：化合物１１の合成。
【化２４】
2022501327.tif 000029
【００９０】
例１１：化合物１２の合成。
【化２５】
2022501327.tif 000030
【００９１】
例１２：化合物１３の合成。
【化２６】
2022501327.tif 000031
【００９２】
例１３：化合物１４の合成。
【化２７】
2022501327.tif 000032
【００９３】
例１４：化合物１５の合成。
【化２８】
2022501327.tif 000033
【００９４】
例１５：ＴＬＲ７／８アゴニストＰＫ研究
【００９５】
ＳＰＦ  ＳＤラットを、ＢｉｏＬＡＳＣＯ  Ｔａｉｗａｎ  Ｃｏ．Ｌｔｄから購入した。投与前に、動物をランダムに、各群に３匹のオスと３匹のメスからなる、５つの群に割り当てた。使用した動物の体重変動は、各性別で、平均体重の±２０パーセント以内の隔たりであった。基本計画は表２に示したとおりである。
【００９６】
【表２】
2022501327.tif 000034
【００９７】
血液試料（２００−３５０μＬ／時点）を、投与前および投与後２分間、５分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間で、尾静脈から採取した。Ｋ２ＥＤＴＡを含むチューブに血液試料を収集し、氷上に３０分以内で維持した後、血漿採取のために遠心分離（１５００−１７５０×ｇ、１５分間、２−８℃）を行った。
【００９８】
液体クロマトグラフィー−直列質量分析を使用して、並行して調査試料の調製および分析を行った。ラット血漿中の濃度判定に続く薬物動態評価において、薬物動態パラメーターを、非区画法でＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バージョン６．３）を使用して計算した。
【００９９】
結果を図１および以下の表３に示す（イタリック体の値は、レシキモド群と比較した場合に有意差（Ｐ＜０．０５）を示した）。レシキモドは、免疫系を活性化するＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストである。
【０１００】
【表３】
2022501327.tif 000035
【０１０１】
例１６：ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞におけるＴＬＲ７／８アゴニスト効力検定
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞を３×１０４細胞／ウェルで播種し、９つの濃度の陽性対照（ＣＬ２６４）および３つの化合物（レシキモド、化合物２、化合物３）で処理した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ＴＬＲ７細胞は、ＴＬＲ７刺激後のＮＦ−κＢ活性化時における胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）の分泌により、ＴＬＲ７の生物活性を測定するのに役立てることができる。陰性対照として水を使用した。５％ＣＯ２中３７℃で約１６時間の培養後、６３５ｎｍで分光光度計を使用してＳＥＡＰを測定した。
【０１０２】
用量反応曲線は、４つのパラメーターロジスティック曲線（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ、バージョン９．０）に適合した。陽性対照（ＣＬ２６４）および試験化合物について計算したＥＣ５０値を、以下の表４に示す（イタリック体の値は、レシキモド群と比較した場合に有意差（Ｐ＜０．０５）を示した）。
【０１０３】
【表４】
2022501327.tif 000036
【０１０４】
例１７：ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ８細胞におけるＴＬＲ７／８アゴニスト効力検定
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ８細胞を３×１０４細胞／ウェルで播種し、９つの濃度の陽性対照（ｓｓＲＮＡ４０）および４つの試験品（レシキモド、化合物２、化合物３）で処理した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ８細胞は、ＴＬＲ８刺激後のＮＦ−κＢ活性化時における胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）の分泌により、ＴＬＲ８の生物活性を測定するのに役立てることができる。陰性対照として水を使用した。５％ＣＯ２中３７℃で約１６時間の培養後、６３５ｎｍで分光光度計を使用してＳＥＡＰを測定した。
【０１０５】
用量反応曲線は、４つのパラメーターロジスティック曲線（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ、バージョン９．０）に適合した。陽性対照（ｓｓＲＮＡ４０）および試験化合物について計算したＥＣ５０値を、以下の表５に示す（イタリック体の値は、レシキモド群と比較した場合に有意差（Ｐ＜０．０５）を示した）。
【０１０６】
【表５】
2022501327.tif 000037
【０１０７】
（付記）
（付記１）
式（Ｉ）の化合物：
【化２９】
2022501327.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩。
（ここで、
Ｒ１は、それぞれの存在において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ；
Ｒ２は、−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３ハロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）；および
ｎは、０、１、２、３、または４である。）
【０１０８】
（付記２）
前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物
【化３０】
2022501327.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０１０９】
（付記３）
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、付記１に記載の化合物。
【０１１０】
（付記４）
Ｒ１がＦである、付記１に記載の化合物。
【０１１１】
（付記５）
Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３モノハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３ジハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−３トリハロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１−３アルキル）である、付記１に記載の化合物。
【０１１２】
（付記６）
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ（Ｏ）−メチル、−Ｓ（Ｏ）−エチル、−Ｓ（Ｏ２）−メチル、または−Ｓ（Ｏ２）−エチルである、付記１に記載の化合物。
【０１１３】
（付記７）
ｎが０である、付記１に記載の化合物。
【０１１４】
（付記８）
ｎが１である、付記１に記載の化合物。
【０１１５】
（付記９）
ｎが２である、付記１に記載の化合物。
【０１１６】
（付記１０）
前記化合物が、
【化３１】
2022501327.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０１１７】
（付記１１）
前記化合物が、
【化３２】
2022501327.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０１１８】
（付記１２）
前記化合物が、
【化３３】
2022501327.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０１１９】
（付記１３）
前記化合物が、
【化３４】
2022501327.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０１２０】
（付記１４）
前記化合物が、
【化３５】
2022501327.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０１２１】
（付記１５）
前記化合物が、
【化３６】
2022501327.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０１２２】
（付記１６）
前記化合物が、
【化３７】
2022501327.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０１２３】
（付記１７）
前記化合物が、
【化３８】
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またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０１２４】
（付記１８）
前記化合物が、
【化３９】
2022501327.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０１２５】
（付記１９）
前記化合物が、
【化４０】
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またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
【０１２６】
（付記２０）
付記１から１９のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【０１２７】
（付記２１）
付記１から１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【０１２８】
（付記２２）
付記１から１９のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象におけるウイルス感染を治療する方法。
【０１２９】
（付記２３）
前記ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を含む、付記２２に記載の方法。
【０１３０】
（付記２４）
付記１から１９のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の癌を治療する方法。
【０１３１】
（付記２５）
付記１から１９のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象におけるヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陽性癌を治療する方法。
【０１３２】
（付記２６）
前記癌が食道、胃、結腸、直腸、膵臓、肺、乳房、子宮頸部、子宮体、卵巣、膀胱、頭頸部、子宮内膜、骨肉腫、前立腺、または神経芽細胞腫である、付記２４または付記２５に記載の方法。
【０１３３】
（付記２７）
付記１から１９のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象におけるアレルギー性疾患を治療する方法。
【０１３４】
（付記２８）
付記１から１９のいずれか１項に記載の化合物、付記２０に記載の組成物、または付記２１に記載の医薬組成物の、ウイルス感染症、癌、またはアレルギー性疾患の治療のための医薬品の製造における、使用。
【０１３５】
（付記２９）
付記１から１９のいずれか１項に記載の化合物を含む、治療を必要とする対象への投与に適した剤形。
【０１３６】
（付記３０）
付記１から１９のいずれか１項に記載の化合物およびその使用説明書を含むキット。
【図１】
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【国際調査報告】
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