(57)【要約】αケトグルタル酸のカルシウム塩を調製するための方法およびプロセスが本明細書で記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）αケトグルタル酸を酸のアルカリ金属塩と接触させ、前記アルカリ金属塩の共役酸は、約４〜約１２の少なくとも１つのｐＫａを有し、これにより、αケトグルタル酸のビス塩を形成させること；ならびに
ｂ）αケトグルタル酸の前記ビス塩をカルシウム塩と接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させること
を含む、αケトグルタル酸カルシウムを製造するための方法。
【請求項２】
ａ）αケトグルタル酸を酸のアルカリ金属塩および水と接触させ、約５．０〜約１１．９の範囲のｐＨを有する溶液を形成させ、これにより、αケトグルタル酸のビス塩を形成させること；ならびに
ｂ）αケトグルタル酸の前記ビス塩をカルシウム塩および水と接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させること
を含む、αケトグルタル酸カルシウムを製造するための方法。
【請求項３】
前記αケトグルタル酸は水と混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記αケトグルタル酸と水の混合物は、１当量の水あたり約０．０５〜約０．５当量のαケトグルタル酸から調製される、またはこれを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アルカリ金属塩は水と混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アルカリ金属塩と水の混合物は、１当量の水あたり約０．１〜約０．３５当量のアルカリ金属塩から調製される、またはこれを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アルカリ金属塩は、重炭酸および炭酸のリチウム、ナトリウム、およびカリウム塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記アルカリ金属塩は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、またはそれらの混合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記アルカリ金属塩は重炭酸ナトリウムである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記重炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり約０．２〜約０．３当量の重炭酸ナトリウムを含有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルカリ金属塩は炭酸ナトリウムである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり約０．０５〜約０．２当量の炭酸ナトリウムを含有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルカリ金属塩は前記αケトグルタル酸に添加され、任意であらかじめ決められた期間後に、少なくとも約６．５のｐＨを有する混合物を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記アルカリ金属塩は前記αケトグルタル酸に添加され、任意であらかじめ決められた期間後に、約６．５〜約９のｐＨを有する混合物を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記αケトグルタル酸は、１当量のアルカリ金属塩あたり約０．５〜約３当量である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記αケトグルタル酸は、１当量の重炭酸ナトリウムあたり、約０．７〜約０．９当量である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記αケトグルタル酸は、１当量の炭酸ナトリウムあたり約１．０〜約２．８当量である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記αケトグルタル酸は、約５０℃以下の前記重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記αケトグルタル酸は、約１０℃〜約５０℃の前記重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記αケトグルタル酸は、約１０℃〜約３５℃の前記重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記αケトグルタル酸および前記重炭酸ナトリウムと水の混合物は少なくとも約３０分間攪拌される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記αケトグルタル酸および前記重炭酸ナトリウムと水の混合物は少なくとも約１時間攪拌される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記αケトグルタル酸および前記重炭酸ナトリウムと水の混合物は少なくとも約２時間攪拌される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記カルシウム塩はギ酸カルシウム、酢酸カルシウム、および塩化カルシウムからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記カルシウム塩は塩化カルシウムである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記カルシウム塩は水と混合される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記カルシウム塩と水の混合物は、１当量の水あたり約０．１〜約１当量の前記カルシウム塩から調製される、またはこれを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．５〜２当量である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記αケトグルタル酸の前記ビスアルカリ金属塩は、約４０℃〜約９０℃の前記カルシウム塩と水の混合物と接触させられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記αケトグルタル酸の前記ビスアルカリ金属塩および前記カルシウム塩と水の混合物は、少なくとも約３０分間攪拌される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記αケトグルタル酸カルシウムを乾燥させることをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記αケトグルタル酸カルシウムを約２０％〜約５％の含水量まで乾燥させることをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記αケトグルタル酸カルシウムを乾燥させることをさらに含み、前記乾燥αケトグルタル酸カルシウムは５０％未満のαケトグルタル酸カルシウム二水和物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記αケトグルタル酸カルシウムを乾燥させることをさらに含み、前記乾燥αケトグルタル酸カルシウムは少なくとも５０％のαケトグルタル酸カルシウム一水和物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ａ）αケトグルタル酸を重炭酸ナトリウムと水の溶液と接触させ、これにより、αケトグルタル酸二ナトリウムを形成させること；ならびに
ｂ）前記αケトグルタル酸二ナトリウムを塩化カルシウムと水の溶液と接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させること
を含み；
前記重炭酸ナトリウムの溶液は１当量の水あたり約０．２７当量の重炭酸ナトリウムから調製され；
前記αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり約０．７４当量であり；
前記αケトグルタル酸は、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃の前記重炭酸ナトリウムと水の溶液と接触させられ；
前記αケトグルタル酸および前記重炭酸ナトリウムと水の溶液は約２時間、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃で攪拌され；
前記塩化カルシウムの溶液は１当量の水あたり約０．２〜約０．５当量の前記塩化カルシウムから調製され；
前記塩化カルシウムは１当量のαケトグルタル酸あたり約０．９５当量であり；
前記αケトグルタル酸二ナトリウムおよび前記塩化カルシウムの溶液は約４時間、６５℃〜７０℃で攪拌される、αケトグルタル酸カルシウムを製造する方法。
【請求項３６】
ａ）αケトグルタル酸を炭酸ナトリウムと水の溶液と接触させ、これにより、αケトグルタル酸二ナトリウムを形成させること；ならびに
ｂ）前記αケトグルタル酸二ナトリウムを塩化カルシウムと水の溶液と接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させること
を含み；
前記炭酸ナトリウムの溶液は１当量の水あたり約０．１８当量の炭酸ナトリウムから調製され；
前記αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり約１．１４当量であり；
前記αケトグルタル酸は、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃の前記炭酸ナトリウムと水の溶液と接触させられ；
前記αケトグルタル酸および前記炭酸ナトリウムと水の溶液は２時間、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃で攪拌され；
前記塩化カルシウムの溶液は１当量の水あたり約０．２〜約０．５当量の前記塩化カルシウムから調製され；
前記塩化カルシウムは１当量のαケトグルタル酸あたり約０．９５当量であり；
前記αケトグルタル酸二ナトリウムおよび前記カルシウム塩と水の溶液は約４時間、６５℃〜７０℃で攪拌される、αケトグルタル酸カルシウムを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２０１８年９月２５日に出願された米国仮出願番号６２／７３６，３２０号（その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）の恩典を主張する。
【０００２】
技術分野
本明細書で記載される発明はαケトグルタル酸のカルシウム塩を調製するための方法およびプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
αケトグルタル酸は重要な生体分子であり、クレブス回路における鍵となる中間体、窒素トランスポーター、および分子酸化における共物質（ｃｏ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）である。αケトグルタル酸アニオンは、主に好気性生物において、代謝で、重要な役割を果たす。αケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）は重要なαケトグルタル酸アニオン源である。
【０００４】
αケトグルタル酸アニオン（式２、式１として表されるその酸２−オキソペンタン二酸、２−ケトグルタル酸、２−オキソグルタル酸、またはオキソグルタル酸の名称を介しても知られている）は真核生物のクレブス回路における中間体であり、そのような生物においてイソクエン酸（クレブス回路過程において）またはＬ−グルタミン酸（アラニントランスアミナーゼを介して）から生合成される。αケトグルタレートおよびその対応する酸はどちらも、発酵培養からの調製（例えば、ＵＳ２，７７６，９２６号を参照されたい）または密接に関連する化合物からの化学合成のいずれかを介して、市販されている。
【０００５】
【化１】
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クレブス回路を介するエネルギー生成におけるその役割と一致して、αケトグルタレートは細胞における生体エネルギー論の重要な制御因子となり、ＡＴＰシンターゼサブユニットβの阻害剤およびキナーゼｍＴＯＲの間接阻害剤、ミトコンドリア電子伝達系の部分的阻害の結果として関与する。
【０００６】
αケトグルタル酸からのＣａ−ＡＫＧの合成のための公知の方法は、最終生成物の実質的な精製を必要とし、これにより、全過程の時間およびコストが増加する。したがって、不純物の形成が低減された、αケトグルタル酸からのＣａ−ＡＫＧの合成のための新規方法の発見が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書では、ある一定の実施形態において、αケトグルタル酸カルシウムを製造するための方法が開示され、方法はａ）αケトグルタル酸をアルカリ金属塩および水と接触させ、これにより、αケトグルタル酸の対応するビス塩を形成させること；ならびにｂ）αケトグルタル酸のビス塩をカルシウム塩と接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させることを含む。例示的に、アルカリ金属塩は酸のアルカリ金属塩であり、アルカリ金属塩の共役酸は、約４〜約１２の少なくとも１つのｐＫａを有する。例示的に、アルカリ金属塩と水の混合物は、約５．０〜約１１．９の範囲のｐＨを有する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、この開示が関連する技術分野における当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で記載されるものと類似の、または等価な方法および材料が、本明細書で記載される発明の実施または試験において使用され得るが、好適な方法および材料が以下で記載される。矛盾する場合、定義を含む特許明細書が管理する。加えて、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、制限することを意図しない。
【０００９】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、しっかりした医学的判断の範囲内にあり、人間および動物の組織と接触させて使用するのに好適で、許容されない毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利点／リスク比に見合っている化合物、材料、組成物、および／または剤形を示すために採用される。
【００１０】
本明細書では、「αケトグルタレート」または「ＡＫＧ」は、αケトグルタル酸（ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｉｃ  ａｃｉｄ）の誘導体（例えば、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２７（９）：３２８２−  ３２８９）において明記される誘導体）、αケトグルタレートの類似体（例えば、ホスホネート類似体（例えば、Ｂｕｎｉｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４（３１）：１０５５２−６１において列挙されるもの）、αケトグルタレートのエステル（例えば、αケトグルタル酸ジメチルおよびαケトグルタル酸オクチル）、および様々な種特異的類似体、例えば、ヒトαケトグルタレート、ブタαケトグルタレート、マウスαケトグルタレート、ウシαケトグルタレート、などを含む。
【００１１】
αケトグルタレート（ＡＫＧ）
αケトグルタル酸カルシウムを製造するプロセスが本明細書で記載される。
【００１２】
ある一定の態様では、本開示は、ＦＤＡ承認または安全食品認定（ＧＲＡＳ）なしで人の飲食に使用可能である化合物（例えばαケトグルタル酸塩）を含む組成物を提供する。そのような化合物は、ａ）ＦＤＡ  ＳＣＯＧＳデータベース中に存在し、米国食品医薬品局により一般に安全と認められている；またはｂ）伝統的な食事中に存在する植物（例えば果実、野菜、ハーブ）由来であり、そのため、飲食にとって安全であると科学界により認められているので、そのように分類することができる。いくつかの実施形態ではＧＲＡＳ化合物は、ＦＤＡ承認なしで人の飲食に使用可能である化合物である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、αケトグルタレートは、一リチウム塩、二リチウム塩、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、一カリウム塩、二カリウム塩、またはリチウム、ナトリウム、もしくはカリウムの混合塩、カルシウム塩、または亜鉛塩として提供される。いくつかの実施形態では、αケトグルタレートは、カルシウム塩として提供される。さらなる実施形態では、αケトグルタル酸のカルシウム塩は、無水塩、一水和物、または二水和物として提供される。さらに追加的な実施形態では、αケトグルタレートは、米国ＦＤＡオレンジブックに記載されている他のカチオンとの一もしくは二価塩として提供される。そのようなカチオンとしては、カルシウム、ジオラミン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛が挙げられる。
【００１４】
αケトグルタル酸カルシウム（Ｃａ−ＡＫＧ）を調製するためのプロセス
発明の１つの例示的な実施形態では、αケトグルタル酸カルシウムを製造するための方法が本明細書で記載され、方法は
ａ）αケトグルタル酸を酸のアルカリ金属塩および水と接触させ、これにより、αケトグルタル酸のビス塩を形成させること；ならびに
ｂ）αケトグルタル酸のビス塩をカルシウム塩および水と接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させること
を含み、アルカリ金属塩の共役酸は約４〜約１２のｐＫａを有する。
【００１５】
別の実施形態では、αケトグルタル酸カルシウムを製造するための方法が本明細書で記載され、方法は、
ａ）αケトグルタル酸を酸のアルカリ金属塩および水と接触させ、約５〜約１１．９の範囲のｐＨを有する溶液を形成させ、これにより、αケトグルタル酸のビス塩を形成させること；ならびに
ｂ）αケトグルタル酸のビス塩をカルシウム塩および水と接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させること
を含む。
【００１６】
発明のいくつかの例示的な実施形態は下記の列挙された節により記載される：
１．αケトグルタル酸カルシウムを製造するための方法であって、方法は
ａ）αケトグルタル酸を酸のアルカリ金属塩と接触させ、アルカリ金属塩の共役酸は、約４〜約１２の少なくとも１つのｐＫａを有し、これにより、αケトグルタル酸のビス塩を形成させること；ならびに
ｂ）αケトグルタル酸のビス塩をカルシウム塩と接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させること
を含む。
【００１７】
２．共役酸は、約５〜約１２の少なくとも１つのｐＫａを有する、節１の方法。
【００１８】
３．共役酸は、約５．５〜約１２の少なくとも１つのｐＫａを有する、節１の方法。
【００１９】
４．共役酸は、約５．５〜約１１．５の少なくとも１つのｐＫａを有する、節１の方法。
【００２０】
５．共役酸は、約６〜約１１．５の少なくとも１つのｐＫａを有する、節１の方法。
【００２１】
６．共役酸は、約６〜約１１の少なくとも１つのｐＫａを有する、節１の方法。
【００２２】
７．αケトグルタル酸カルシウムを製造するための方法であって、
ａ）αケトグルタル酸を酸のアルカリ金属塩および水と接触させ、約５〜約１１．９の範囲のｐＨを有する溶液を形成させ、これにより、αケトグルタル酸のビス塩を形成させること；ならびに
ｂ）αケトグルタル酸のビス塩をカルシウム塩および水と接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させること
を含む、方法。
【００２３】
８．ｐＨは約５．３〜約１１．６の範囲にある、節７の方法。
【００２４】
９．αケトグルタル酸は水と混合される、前記節のいずれか一つの方法。
【００２５】
１０．αケトグルタル酸と水の混合物は、１当量（ｗｅｉｇｈｔ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の水あたり約０．０５〜約０．５当量のαケトグルタル酸から調製される、またはこれを含む、前記節のいずれか一つの方法。
【００２６】
１１．アルカリ金属塩は水と混合される、前記節のいずれか一つの方法。
【００２７】
１２．アルカリ金属塩と水の混合物は、約５〜約１１．９の範囲のｐＨを有する、節１１の方法。
【００２８】
１３．アルカリ金属塩と水の混合物は、約５．２〜約１１．６の範囲のｐＨを有する、節１１の方法。
【００２９】
１４．アルカリ金属塩と水の混合物は、約５．３〜約１１．５の範囲のｐＨを有する、節１１の方法。
【００３０】
１５．アルカリ金属塩と水の混合物は、約５．３〜約８．４の範囲のｐＨを有する、節１１の方法。
【００３１】
１６．アルカリ金属塩と水の混合物は、１当量の水あたり約０．１〜約０．３５当量のアルカリ金属塩から調製される、またはこれを含む、前記節のいずれか一つの方法。
【００３２】
１７．アルカリ金属塩は、重炭酸および炭酸のリチウム、ナトリウム、およびカリウム塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、前記節のいずれか一つの方法。
【００３３】
１８．アルカリ金属塩は重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、またはそれらの混合物を含む、前記節のいずれか一つの方法。
【００３４】
１９．アルカリ金属塩は重炭酸ナトリウムを含む、前記節のいずれか一つの方法。
【００３５】
２０．重炭酸ナトリウムおよび水の混合物は１当量の水あたり約０．２〜約０．３当量の重炭酸ナトリウムを含有する、前記節のいずれか一つの方法。
【００３６】
２１．重炭酸ナトリウムおよび水の混合物は１当量の水あたり約０．２３〜約０．２８当量の重炭酸ナトリウムを含有する、節２０の方法。
【００３７】
２２．アルカリ金属塩は炭酸ナトリウムを含む、前記節のいずれか一つの方法。
【００３８】
２３．炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり約０．０５〜約０．２当量の炭酸ナトリウムを含有する、節２２の方法。
【００３９】
２４．炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり約０．１〜約０．２当量の炭酸ナトリウムを含有する、節２２の方法。
【００４０】
２５．アルカリ金属塩はαケトグルタル酸に添加され、任意であらかじめ決められた期間後に、少なくとも約６．５のｐＨを有する混合物を形成する、前記節のいずれか一つの方法。
【００４１】
２６．アルカリ金属塩はαケトグルタル酸に添加され、任意であらかじめ決められた期間後に、少なくとも約７．０のｐＨを有する混合物を形成する、節２５の方法。
【００４２】
２７．アルカリ金属塩はαケトグルタル酸に添加され、任意であらかじめ決められた期間後に、少なくとも約７．５のｐＨを有する混合物を形成する、節２５の方法。
【００４３】
２８．アルカリ金属塩はαケトグルタル酸に添加され、任意であらかじめ決められた期間後に、少なくとも約８のｐＨを有する混合物を形成する、節２５の方法。
【００４４】
２９．アルカリ金属塩はαケトグルタル酸に添加され、任意であらかじめ決められた期間後に、少なくとも約８．５のｐＨを有する混合物を形成する、節２５の方法。
【００４５】
３０．アルカリ金属塩はαケトグルタル酸に添加され、任意であらかじめ決められた期間後に、約６．５〜約９のｐＨを有する混合物を形成する、節２５の方法。
【００４６】
３１．アルカリ金属塩はαケトグルタル酸に添加され、任意であらかじめ決められた期間後に、約６．５〜約８．５のｐＨを有する混合物を形成する、節２５の方法。
【００４７】
３２．αケトグルタル酸は１当量のアルカリ金属塩あたり、約０．５〜約３当量である、前記節のいずれか一つの方法。
【００４８】
３３．αケトグルタル酸は、１当量の重炭酸ナトリウムあたり、約０．７〜約０．９当量である、節３２の方法。
【００４９】
３４．αケトグルタル酸は、１当量の重炭酸ナトリウムあたり、約０．７４〜約０．８８当量である、節３２の方法。
【００５０】
３５．αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり約１．０〜約２．８当量である、前記節のいずれか一つの方法。
【００５１】
３６．αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり約１．１〜約２．８当量である、節３５の方法。
【００５２】
３７．αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり約１．１〜約２．５当量である、節３５の方法。
【００５３】
３８．αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり約１．１〜約１．２当量である、節３５の方法。
【００５４】
３９．αケトグルタル酸は約５０℃以下の重炭酸ナトリウムおよび水の混合物と接触させられる、前記節のいずれか一つの方法。
【００５５】
４０．αケトグルタル酸は約４０℃以下の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、節３９の方法。
【００５６】
４１．αケトグルタル酸は約３５℃以下の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、節３９の方法。
【００５７】
４２．αケトグルタル酸は約３０℃以下の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、節３９の方法。
【００５８】
４３．αケトグルタル酸は約２５℃以下の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、節３９の方法。
【００５９】
４４．αケトグルタル酸は約１０℃〜約５０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、節３９の方法。
【００６０】
４５．αケトグルタル酸は約１０℃〜約４０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、節３９の方法。
【００６１】
４６．αケトグルタル酸は約１０℃〜約３５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、節３９の方法。
【００６２】
４７．αケトグルタル酸は約１０℃〜約３０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、節３９の方法。
【００６３】
４８．αケトグルタル酸は約１０℃〜約２５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる、節３９の方法。
【００６４】
４９．αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は少なくとも約３０分間攪拌される、前記節のいずれか一つの方法。
【００６５】
５０．αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は少なくとも約１時間攪拌される、節４９の方法。
【００６６】
５１．αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は少なくとも約２時間攪拌される、節４９の方法。
【００６７】
５２．αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は少なくとも約３時間攪拌される、節４９の方法。
【００６８】
５３．αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は少なくとも約４時間攪拌される、節４９の方法。
【００６９】
５４．αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は約３０分〜約６時間以下の間攪拌される、節４９の方法。
【００７０】
５５．αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は約１時間〜約６時間以下の間攪拌される、節４９の方法。
【００７１】
５６．αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は約２時間〜約６時間以下の間攪拌される、節４９の方法。
【００７２】
５７．カルシウム塩はギ酸カルシウム、酢酸カルシウム、および塩化カルシウムからなる群より選択される、前記節のいずれか一つの方法。
【００７３】
５８．カルシウム塩は塩化カルシウムである、節５７の方法。
【００７４】
５９．カルシウム塩は水と混合される、前記節のいずれか一つの方法。
【００７５】
６０．カルシウム塩と水の混合物は、１当量の水あたり約０．１〜約１当量のカルシウム塩から調製される、またはこれを含む、節５９の方法。
【００７６】
６１．塩化カルシウムと水の混合物は１当量の水あたり約０．１〜約０．６当量の塩化カルシウムを含有する、節５９の方法。
【００７７】
６２．塩化カルシウムと水の混合物は１当量の水あたり約０．２〜約０．５当量の塩化カルシウムを含有する、節５９の方法。
【００７８】
６３．塩化カルシウムと水の混合物は１当量の水あたり約０．２３〜約０．４当量の塩化カルシウムを含有する、節５９の方法。
【００７９】
６４．塩化カルシウムと水の混合物は１当量の水あたり約０．２〜約０．５当量の塩化カルシウムを含有する、節５９の方法。
【００８０】
６５．カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．５〜２当量である、前記節のいずれか一つの方法。
【００８１】
６６．カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．７５〜２当量である、節６４の方法。
【００８２】
６７．塩化カルシウムは１当量のαケトグルタル酸あたり約０．７５〜約１．３５当量である、節６４の方法。
【００８３】
６８．塩化カルシウムは１当量のαケトグルタル酸あたり約０．９〜約１．１当量である、節６４の方法。
【００８４】
６９．αケトグルタル酸のビス塩、例えばαケトグルタル酸二ナトリウムは、約４０℃〜約９０℃のカルシウム塩と水の混合物と接触させられる、前記節のいずれか一つの方法。
【００８５】
７０．αケトグルタル酸のビスアルカリ金属塩、例えばαケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は約６５℃〜約７５℃で攪拌される、節６９の方法。
【００８６】
７１．αケトグルタル酸のビスアルカリ金属塩、例えばαケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は少なくとも約３０分間攪拌される、前記節のいずれか一つの方法。
【００８７】
７２．αケトグルタル酸のビスアルカリ金属塩、例えばαケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は少なくとも約１時間攪拌される、節７１の方法。
【００８８】
７３．αケトグルタル酸のビスアルカリ金属塩、例えばαケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は少なくとも約２時間攪拌される、節７１の方法。
【００８９】
７４．αケトグルタル酸のビスアルカリ金属塩、例えばαケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は少なくとも約４時間攪拌される、節７１の方法。
【００９０】
７５．αケトグルタル酸のビスアルカリ金属塩、例えばαケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は少なくとも約５時間攪拌される、節７１の方法。
【００９１】
７６．αケトグルタル酸のビスアルカリ金属塩、例えばαケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は約３０分〜約５時間以下の間攪拌される、節７１の方法。
【００９２】
７７．αケトグルタル酸のビスアルカリ金属塩、例えばαケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は約１時間〜約５時間以下の間攪拌される、節７１の方法。
【００９３】
７８．αケトグルタル酸のビスアルカリ金属塩、例えばαケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は約２時間〜約５時間以下の間攪拌される、節７１の方法。
【００９４】
７９．αケトグルタル酸カルシウムを乾燥させることをさらに含む、前記節のいずれか一つの方法。
【００９５】
８０．αケトグルタル酸カルシウムを約２０％〜約５％の含水量まで乾燥させることをさらに含む、前記節のいずれか一つの方法。
【００９６】
８１．αケトグルタル酸カルシウムを約１５％〜約５％の含水量まで乾燥させることを含む、節８０の方法。
【００９７】
８２．αケトグルタル酸カルシウムを約１５％〜約８％の含水量まで乾燥させることを含む、節８０の方法。
【００９８】
８３．αケトグルタル酸カルシウムを約１２％〜約８％の含水量まで乾燥させることを含む、節８０の方法。
【００９９】
８４．αケトグルタル酸カルシウムを約１０％〜約８％の含水量まで乾燥させることを含む、節８０の方法。
【０１００】
８５．αケトグルタル酸カルシウムを乾燥させることをさらに含み、乾燥αケトグルタル酸カルシウムは５０％未満のαケトグルタル酸カルシウム二水和物である、前記節のいずれか一つの方法。
【０１０１】
８６．αケトグルタル酸カルシウムを乾燥させることをさらに含み、乾燥αケトグルタル酸カルシウムは少なくとも５０％のαケトグルタル酸カルシウム一水和物である、前記節のいずれか一つの方法。
【０１０２】
８７．αケトグルタル酸カルシウムを製造するための方法であって、
ａ）αケトグルタル酸を重炭酸ナトリウムと水の溶液と接触させ、これにより、αケトグルタル酸二ナトリウムを形成させること；ならびに
ｂ）αケトグルタル酸二ナトリウムを塩化カルシウムと水の溶液と接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させること
を含み；
重炭酸ナトリウムの溶液は１当量の水あたり約０．２７当量の重炭酸ナトリウムから調製され；
αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり約０．７４当量であり；
αケトグルタル酸は、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃の重炭酸ナトリウムと水の溶液と接触させられ；
αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の溶液は約２時間、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃で攪拌され；
塩化カルシウムの溶液は１当量の水あたり約０．２〜約０．５当量の塩化カルシウムから調製され；
塩化カルシウムは１当量のαケトグルタル酸あたり約０．９５当量であり；
αケトグルタル酸二ナトリウムおよび塩化カルシウムの溶液は約４時間、６５℃〜７０℃で攪拌される、方法。
【０１０３】
８８．αケトグルタル酸カルシウムを製造するための方法であって、
ａ）αケトグルタル酸を炭酸ナトリウムと水の溶液と接触させ、これにより、αケトグルタル酸二ナトリウムを形成させること；ならびに
ｂ）αケトグルタル酸二ナトリウムを塩化カルシウムと水の溶液と接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させること
を含み；
炭酸ナトリウムの溶液は１当量の水あたり約０．１８当量の炭酸ナトリウムから調製され；
αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり約１．１４当量であり；
αケトグルタル酸は、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃の炭酸ナトリウムと水の溶液と接触させられ；
αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の溶液は２時間、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃で攪拌され；
塩化カルシウムの溶液は１当量の水あたり約０．２〜約０．５当量の塩化カルシウムから調製され；
塩化カルシウムは１当量のαケトグルタル酸あたり約０．９５当量であり；
αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の溶液は約４時間、６５℃〜７０℃で攪拌される、方法。
【０１０４】
本明細書で記載される成分、反応物、試薬、溶媒、などの全ての当量は、対応するモル当量（ｍｏｌｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）を記述し、その各々は、そのような成分、反応物、試薬、溶媒、などの分子量から得られることが理解されるべきである。加えて、ある一定の当量、例えば、水に対する特定のアルカリ金属塩の当量は、特定のアルカリ金属塩と別のアルカリ金属塩の異なる分子量を考慮することにより、水に対する別のアルカリ金属塩の対応する当量に変換することができることが理解されるべきである。水に対するαケトグルタル酸の特定の当量、またはアルカリ金属塩に対するαケトグルタル酸の当量、または水に対するカルシウム塩の当量、またはαケトグルタル酸に対するカルシウム塩の当量と別のものの間での同じ変換が、それぞれ、各場合における異なる分子量を考慮することにより可能であることもまた理解されるべきである。
【０１０５】
例えば、本明細書で記載される酸のアルカリ金属塩の全ての当量はまた、モル当量、例えば、モル比またはモル濃度として表され得ることが理解されるべきである。例示的に、水混合物が、１当量の水あたり約０．１〜約０．３５当量の重炭酸ナトリウムを含有する場合、１ｍＬの水あたり、約１．２〜約４．２ミリモル当量の重炭酸ナトリウム、またはナトリウムイオン、あるいは約１．２〜約４．２ミリモルのナトリウムイオン濃度範囲に対応する。同じ範囲のミリモル当量、またはミリモル濃度は、酸の他のアルカリ金属塩またはそれらの混合物、例えば、本明細書で記載される重炭酸リチウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、などと共に使用することができることが、さらに理解されるべきである。酸の他のアルカリ金属塩、例えば、本明細書で記載される重炭酸リチウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、などと共に使用される同じ範囲のミリモル当量、またはミリモル濃度は、対応する当量として表され得ることが、さらに理解されるべきである。
【０１０６】
例示的に、本明細書で記載される方法は、αケトグルタル酸を重炭酸カリウムの水混合物と接触させることを含み、水混合物は、１ｍＬの水あたり約１．２〜約４．２ミリモル当量の重炭酸カリウム、またはカリウムイオン、あるいは約１．２〜約４．２ミリモルのカリウムイオン濃度範囲を含有する。当量で表されると、本明細書で記載される方法は、αケトグルタル酸を重炭酸カリウムの水混合物と接触させることを含み、水混合物は１当量の水あたり約０．１２〜約０．４２当量の重炭酸カリウムを含有する。
【０１０７】
例示的に、本明細書で記載される方法は、αケトグルタル酸を炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの水混合物と接触させることを含み、水混合物は１ｍＬの水あたり約１．２〜約４．２ミリモル当量のナトリウムまたはカリウムイオン、あるいは約１．２〜約４．２ミリモルのナトリウムまたはカリウムイオン濃度範囲を含有する。炭酸ナトリウムは２つのナトリウムイオンを含み、よって、当量で表されると、本明細書で記載される方法は、αケトグルタル酸を炭酸ナトリウムの水混合物と接触させることを含み、水混合物は１当量の水あたり約０．０６〜約０．２２当量の炭酸ナトリウムを含有することが理解されるべきである。炭酸カリウムは２つのカリウムイオンを含み、よって、当量で表されると、本明細書で記載される方法は、αケトグルタル酸を炭酸カリウムの水混合物と接触させることを含み、水混合物は１当量の水あたり約０．０８〜約０．２９当量の炭酸カリウムを含有することもまた理解されるべきである。
【０１０８】
アルカリ金属塩
いくつかの実施形態では、アルカリ金属塩は、重炭酸リチウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、および炭酸カリウム、ならびにそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、アルカリ金属塩は重炭酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、アルカリ金属塩は炭酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、アルカリ金属塩は重炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、アルカリ金属塩は炭酸ナトリウムである。
【０１０９】
アルカリ金属塩対水の比
いくつかの実施形態では、アルカリ金属塩および水は混合物として添加される。いくつかの実施形態では、アルカリ金属塩と水の混合物は１当量の水あたり０．１〜０．３５当量のアルカリ金属塩を含有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムおよび水は混合物として添加される。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１〜０．３当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１〜０．２５当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１５〜０．３当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１５〜０．２５当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２〜０．３当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２〜０．２５当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１５当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１６当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１７当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１８当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１９当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２１当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２２当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２３当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２４当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２５当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２６当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２７当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２８当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２９当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．３当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．３１当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．３２当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．３３当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．３４当量の重炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．３５当量の重炭酸ナトリウムを含有する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムおよび水は混合物として添加される。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり約０．０５〜約０．３５当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり約０．０５〜約０．２当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１〜０．３５当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１〜０．３当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１〜０．２５当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１５〜０．３当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１５〜０．２５当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２〜０．３当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２〜０．２５当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり０．１５当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり０．１６当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり０．１７当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり０．１８当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり０．１９当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり０．２当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり０．２１当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり０．２２当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり０．２３当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり０．２４当量の炭酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウムと水の混合物は、１当量の水あたり０．２５当量の炭酸ナトリウムを含有する。
【０１１２】
αケトグルタル酸対アルカリ金属塩の比
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量のアルカリ金属塩あたり約０．５〜約３当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量のアルカリ金属塩あたり０．５〜０．９当量である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．５〜０．９当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．６〜０．９当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７〜０．９当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．５〜０．８当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．６〜０．８当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７〜０．８当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７１当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７２当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７３当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７４当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７５当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７６当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７７当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７８当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７９当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．８当量である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３３〜０．５モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３３〜０．４５モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３５〜０．４５モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３６〜０．４５モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３７〜０．４５モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３８〜０．４５モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３９〜０．４５モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．４〜０．４５モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３５〜０．４４モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３６〜０．４４モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３７〜０．４４モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３８〜０．４４モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３９〜０．４４モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．４〜０．４４モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３５〜０．４３モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３６〜０．４３モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３７〜０．４３モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３８〜０．４３モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３９〜０．４３モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．４〜０．４３モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３５モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３６モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３７モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３８モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．３９モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の��炭酸ナトリウムあたり０．４モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．４１モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．４２モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．４３モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．４４モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の重炭酸ナトリウムあたり０．４５モル当量である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量のアルカリ金属塩あたり１〜２．８当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１〜２．８当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり０．９〜１．４当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１〜１．４当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１〜１．４当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり０．９〜１．３当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１〜１．３当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１〜１．３当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり０．９〜１．２当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１〜１．２当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１〜１．２当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．０５当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．０６当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．０７当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．０８当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．０９当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１１当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１２当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１３当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１４当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１５当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１６当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１７当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１８当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１９当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．２０当量である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．５〜１モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．６〜１モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．７〜１モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８〜１モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．５〜０．９モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．６〜０．９モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．７〜０．９モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８〜０．９モル当量である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．７５モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．７６モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．７７モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．７８モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．７９モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８１モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８２モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８３モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８４モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８５モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８６モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８７モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８８モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．８９モル当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１モル当量の炭酸ナトリウムあたり０．９モル当量である。
【０１１８】
アルカリ金属塩とαケトグルタル酸の接触温度
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は、約５０℃以下、約４０℃以下、約３５℃以下、約３０℃以下、または約２５℃以下のアルカリ金属塩と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は、約１０℃〜約５０℃、約１０℃〜約４０℃、約１０℃〜約３５℃、約１０℃〜約３０℃、約１０℃〜約２５℃の範囲のアルカリ金属塩と接触させられる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜５０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜４０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜３５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜３０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜２５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１５℃〜５０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１５℃〜４０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１５℃〜３０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜５０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜４０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜３５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜３０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜２５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜５０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜４０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜３５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜３０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２１℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２２℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２３℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２４℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２６℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２７℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２８℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２９℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は３０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜５０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜４０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜３５℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜３０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜２５℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１５℃〜５０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１５℃〜４０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１５℃〜３０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜５０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜４０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜３５℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜３０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜２５℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜５０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜４０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜３５℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜３０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２１℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２２℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２３℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２４℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２６℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２７℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２８℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２９℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は３０℃の炭酸ナトリウムと水の混合���と接触させられる。
【０１２１】
αケトグルタル酸のアルカリ金属塩との接触時間
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸およびアルカリ金属塩と水の混合物は少なくとも３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、または少なくとも約４時間、攪拌される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は３０分間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は１時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は２時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は３時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は４時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は６時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は８時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は１０時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は１２時間攪拌される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は３０分間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は１時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は２時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は３時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は４時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は６時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は８時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は１０時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は１２時間攪拌される。
【０１２４】
αケトグルタル酸のアルカリ金属塩との攪拌温度
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は約５０℃以下、約４０℃以下、約３５℃以下、約３０℃以下、または約２５℃以下でアルカリ金属塩と攪拌される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は１０℃〜５０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は１０℃〜４０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜３５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜３０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜２５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は１５℃〜５０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は１５℃〜４０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は１５℃〜３０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜５０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜４０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜３５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜３０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜２５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜５０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜４０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜３５℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜３０℃の重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は２０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は２１℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は２２℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は２３℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は２４℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は２５℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は２６℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は２７℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は２８℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は２９℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は３０℃で攪拌される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は１０℃〜５０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は１０℃〜４０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜３５℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜３０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１０℃〜２５℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は１５℃〜５０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は１５℃〜４０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は１５℃〜３０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜５０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜４０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜３５℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜３０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２０℃〜２５℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜５０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜４０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜３５℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は２５℃〜３０℃の炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は２０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は２１℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は２２℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は２３℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は２４℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は２５℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は２６℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は２７℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は２８℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は２９℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は���０℃で攪拌される。
【０１２７】
ｐＨ
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸およびアルカリ金属塩と水の混合物は、反応ｐＨが少なくとも約６、少なくとも約６．５、少なくとも約７、少なくとも約７．５、少なくとも約８、少なくとも約８．５、少なくとも約９、または約６．５〜約９の範囲となるまで攪拌される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の混合物は、反応ｐＨが６〜１０となるまで攪拌される。いくつかの実施形態では、ｐＨは７〜９である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７〜８である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．４±０．４である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．１である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．２である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．３である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．４である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．５である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．６である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．７である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．８である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．９である。いくつかの実施形態では、ｐＨは８である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の混合物は、反応ｐＨが６〜１０となるまで攪拌される。いくつかの実施形態では、ｐＨは７〜９である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７〜８である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．４±０．４である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．１である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．２である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．３である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．４である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．５である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．６である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．７である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．８である。いくつかの実施形態では、ｐＨは７．９である。いくつかの実施形態では、ｐＨは８である。
【０１３０】
カルシウム塩
いくつかの実施形態では、カルシウム塩は市販のカルシウム塩、例えば、限定はされないが、ギ酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、など、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は酢酸カルシウムおよび塩化カルシウムからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は酢酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は塩化カルシウムである。
【０１３１】
カルシウム塩対水の比
いくつかの実施形態では、カルシウム塩および水は混合物として添加される。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．１〜１当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．１〜０．８当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．１〜０．６当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．１〜０．５当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．３〜１当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．３〜０．８当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．３〜０．６当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．３〜０．５当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．３当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．３２当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．３４当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．３６当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．３８当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．４当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．４２当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．４４当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．４６当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．４８当量のカルシウム塩を含有する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．５当量のカルシウム塩を含有する。
【０１３２】
カルシウム塩対αケトグルタル酸の比
いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．５〜２当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．６〜１．７当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．７〜１．４当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．８〜１．２当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９〜１．１当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．８当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．８５当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．８６当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．８７当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．８８当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．８９当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９１当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９２当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９３当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９４当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９５当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９６当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９７当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９８当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９９当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．０１当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．０２当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．０３当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．０４当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．０５当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．０６当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．０７当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．０８当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．０９当量である。いくつ���の実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．１当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．２当量である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１〜３モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１〜２モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１〜１．７５モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１〜１．５モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．１〜１．７５モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．１〜１．５モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．１〜１．３モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２〜１．７５モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２〜１．５モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２〜１．３モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．１モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．１５モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．１６モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．１７モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．１８モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．１９モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２１モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２２モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２３モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２４モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２５モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２６モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２７モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２８モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．２９モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．３モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシ���ム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．３１モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．３２モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．３３モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．３４モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．３５モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．３６モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．３７モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．３８モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．３９モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．４モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．４１モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．４２モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．４３モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．４４モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．４５モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．５モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．６モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．７モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．８モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり１．９モル当量である。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は１モル当量のαケトグルタル酸あたり２モル当量である。
【０１３４】
ＡＫＧのビス塩のカルシウム塩との接触温度
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は、カルシウム塩と、約４０℃以上、約９０℃以下、あるいは約４０℃〜約９０℃、または約６５℃〜約７５℃の範囲で接触させられる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は４０℃〜９０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は５０℃〜８０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６０℃〜７５℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６５℃〜７０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６１℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６２℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６３℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６４℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６５℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６６℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６７℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６８℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６９℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は７０℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は７１℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は７２℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は７３℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は７４℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は７５℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は７６℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は７８℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は８０℃で攪拌される。
【０１３６】
ＡＫＧ二ナトリウムのＣａ塩との接触時間
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸のビスアルカリ金属塩およびカルシウム塩と水の混合物は少なくとも３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、または少なくとも約４時間、攪拌される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は３０分〜２４時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は１時間〜１２時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は４時間〜９時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は５時間〜６時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は４時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は５時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は８時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は１０時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は１２時間攪拌される。
【０１３８】
濾過、洗浄、および乾燥の追加の工程
いくつかの実施形態では、プロセスは、αケトグルタル酸カルシウムを分離することをさらに含む。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは水で洗浄される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは真空源に曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に曝露される。いくつかの実施形態では、熱源は熱気ストリーム、オーブン、またはＩＲランプを含む。
【０１３９】
乾燥温度
いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも３０℃〜少なくとも１５０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも５０℃〜少なくとも１５０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも６０℃〜少なくとも１００℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも７０℃〜少なくとも９０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも８０℃〜少なくとも８５℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも５０℃〜少なくとも６０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも５０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも６０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも７０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも８０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも９０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは少なくとも１００℃の温度まで加熱される。
【０１４０】
乾燥時間
いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に１〜１８時間曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に２〜１５時間曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に３〜１５時間曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に４〜１２時間曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に５〜１０時間曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に６〜８時間曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に２時間曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に４時間曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に６時間曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に８時間曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に１０時間曝露される。いくつかの実施形態では、分離されたαケトグルタル酸カルシウムは熱源に１２時間曝露される。
【０１４１】
別の態様では、αケトグルタル酸カルシウムを製造する方法が本明細書で記載され、方法は、
ａ）αケトグルタル酸を重炭酸ナトリウムと水の混合物と接触させ、これにより、αケトグルタル酸二ナトリウムを形成させる工程；ならびに
ｂ）カルシウム塩と水の混合物をαケトグルタル酸二ナトリウムと接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させる工程
を含み；
重炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．２７当量の重炭酸ナトリウムを含有し；
αケトグルタル酸は１当量の重炭酸ナトリウムあたり０．７４当量であり；
αケトグルタル酸は、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃の重炭酸ナトリウムと水の溶液と接触させられ；
αケトグルタル酸および重炭酸ナトリウムと水の溶液は約２時間、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃で攪拌され；
カルシウム塩は塩化カルシウムであり；
カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．２〜約０．５当量のカルシウム塩を含有し；
カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９５当量であり；
αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６５℃〜７０℃で攪拌され；ならびに
αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は４時間攪拌される。
【０１４２】
別の態様では、αケトグルタル酸カルシウムを製造する方法が本明細書で記載され、方法は、
ａ）αケトグルタル酸を炭酸ナトリウムと水の合物と接触させ、これにより、αケトグルタル酸二ナトリウムを形成させる工程；ならびに
ｂ）カルシウム塩と水の混合物をαケトグルタル酸二ナトリウムと接触させ、これにより、αケトグルタル酸カルシウムを形成させる工程
を含み；
炭酸ナトリウムと水の混合物は１当量の水あたり０．１８当量の炭酸ナトリウムを含有し；
αケトグルタル酸は１当量の炭酸ナトリウムあたり１．１４当量であり；
αケトグルタル酸は、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃の炭酸ナトリウムと水の溶液と接触させられ；
αケトグルタル酸および炭酸ナトリウムと水の溶液は２時間、約１０℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２５℃で攪拌され；
カルシウム塩は塩化カルシウムであり；
カルシウム塩と水の混合物は１当量の水あたり０．２〜約０．５当量のカルシウム塩を含有し；
カルシウム塩は１当量のαケトグルタル酸あたり０．９５当量であり；
αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は６５℃〜７０℃で攪拌され；ならびに
αケトグルタル酸二ナトリウムおよびカルシウム塩と水の混合物は４時間攪拌される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載される方法は水酸化ナトリウムを使用してＣａ−ＡＫＧを製造するプロセス中に形成される不純物の形成を低減させる。いくつかの実施形態では、不純物はシュウ酸カルシウムおよびコハク酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、不純物はシュウ酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、不純物はコハク酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、不純物は未同定不純物である。いくつかの実施形態では、不純物は未知の不純物である。
【０１４４】
別の態様では、αケトグルタル酸二リチウムを製造する方法が本明細書で記載され、方法は、αケトグルタル酸とメタノールの混合物を水酸化リチウムと接触させ、これにより、αケトグルタル酸二リチウムを形成させることを含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸とメタノールの混合物は１当量のメタノールあたり０．２５〜０．３５当量のαケトグルタル酸を含有する。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸とメタノールの混合物は１当量のメタノールあたり０．３２当量のαケトグルタル酸を含有する。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の水酸化リチウムあたり１．６〜１．７当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の水酸化リチウムあたり１．６６当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸とメタノールの混合物および水酸化リチウムは、２〜３時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸とメタノールの混合物および水酸化リチウムは５０℃〜５５℃で攪拌される。
【０１４６】
別の態様では、αケトグルタル酸二カリウムを製造する方法が本明細書で記載され、方法は、αケトグルタル酸とメタノールの混合物を水酸化カリウムと接触させ、これにより、αケトグルタル酸二カリウムを形成させることを含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸とメタノールの混合物は１当量のメタノールあたり０．２５〜０．３５当量のαケトグルタル酸を含有する。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸とメタノールの混合物は１当量のメタノールあたり０．３２当量のαケトグルタル酸を含有する。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の水酸化カリウムあたり１．３〜１．４当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の水酸化カリウムあたり１．３３当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸とメタノールの混合物および水酸化カリウムは、２〜３時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸とメタノールの混合物および水酸化カリウムは２５℃〜３５℃で攪拌される。
【０１４８】
別の態様では、αケトグルタル酸亜鉛を製造する方法が本明細書で記載され、方法は、
ａ）αケトグルタル酸と水の混合物を塩基と接触させ、これにより、αケトグルタル酸二ナトリウムを形成させる工程；ならびに
ｂ）αケトグルタル酸二ナトリウムを亜鉛塩と水の混合物と接触させ、これにより、αケトグルタル酸亜鉛を形成させる工程
を含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は重炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸ナトリウムである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸と水の混合物は１当量の水あたり０．４５〜０．５５当量のαケトグルタル酸を含有する。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸と水の混合物は１当量の水あたり０．５当量のαケトグルタル酸を含有する。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の水酸化ナトリウムあたり１．６〜１．７当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は１当量の水酸化ナトリウムあたり１．６７当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸は水酸化ナトリウムと２５℃〜３５℃で接触させられる。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および水酸化ナトリウムは、２〜３時間攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸および水酸化ナトリウムは２５℃〜３５℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、亜鉛塩は塩化亜鉛である。いくつかの実施形態では、亜鉛塩と水の混合物は１当量の水あたり０．２５〜０．３５当量の亜鉛塩を含有する。いくつかの実施形態では、亜鉛塩と水の混合物は１当量の水あたり０．３当量の亜鉛塩を含有する。いくつかの実施形態では、亜鉛塩は１当量のαケトグルタル酸あたり１．２当量である。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよび亜鉛塩と水の混合物は８０℃〜８５℃で攪拌される。いくつかの実施形態では、αケトグルタル酸二ナトリウムおよび亜鉛塩と水の混合物は４〜５時間攪拌される。
【０１５１】
参照による引用
この明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、および特許出願が特定的に、かつ個々に、参照により組み込まれることが示されたのと同じ程度まで、本明細書で、参照により組み込まれる。
【０１５２】
実施例
下記実施例は例示目的のためにのみ提供され、本開示の完全な例示であることが意図され、本明細書で提供される特許請求の範囲を制限することは意図されない。
【０１５３】
αケトグルタル酸のカルシウム塩への変換は以前に報告されている。しかしながら、そのプロセスでは、αケトグルタル酸は、スキーム１で示されるように、水酸化ナトリウムを使用して、αケトグルタル酸二ナトリウム塩に変換される。
【化２】
2022502489.tif 000003
スキーム１
それらの条件下でのＣａ−ＡＫＧの調製では、不純物の形成に至ることが本明細書で発見されている。インプロセス材料は精製することができるが、約９０．３−９７．４％までである（実施例１−７を参照されたい）。その上、変換収率は５５−８３ｗｔ／ｗｔ％の範囲にすぎなかった。
【０１５４】
Ｃａ−ＡＫＧまたはその水和物の２％ＨＣｌの溶液を用いた処理は、不純物をさらに低減させ、純度を９９．２２％まで上昇させることができることが発見されている。しかしながら、収率の同時減少もまた、観察されている。
【０１５５】
不純物は、αケトグルタル酸のαケトグルタル酸二ナトリウム塩への変換中に形成されたことが本明細書で発見されている。例えば、実施例７のインプロセスＨＰＬＣ試料は、Ｃａ−ＡＫＧがおよそ８５％純粋であったことを示した。
【０１５６】
驚いたことに、αケトグルタル酸のアルカリ金属塩を用いた処理は、αケトグルタル酸のビス塩を提供しただけではなく、より重要なことには、単離されたＣａ−ＡＫＧにおいて見出される不純物の形成を著しく低減させたことが本明細書で見出された。実施例８およびスキーム２を参照されたい。重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩を使用した場合、インプロセスＨＰＬＣ試料は９９％を超える純度を有し、無視できる不純物形成を指示し、表示した。単離、乾燥させると、Ｃａ−ＡＫＧ（実施例１１）は９９．３％の純度を有し、唯一の最大未知不純物（ＳＵＩ）は０．４６％しか測定されなかった。
【化３】
2022502489.tif 000004
スキーム２
【０１５７】
重要なことには、プロセスは完全にスケーラブルであり、例示的には、５０ｋｇバッチで繰り返されたことが発見された（実施例９）。実施例８および実施例９の分析結果は同様であり、反応の拡大縮小により不純物の増加は引き起こされないことを示す。
【０１５８】
加えて、驚いたことに、５０ｋｇバッチを用いて得られた収率は、実際には、５００ｇバッチと比較して増加したことが見出された（８１．２から９４．２％）。本明細書で記載される方法およびプロセスにより、追加の精製なしで改善された単離が得られ、プラント単位操作の減少という結果となり、よって、製品損失（収率の減少）および追加コストが回避される。
【０１５９】
同等な結果が炭酸ナトリウムなどの別のアルカリ金属塩について観察される。αケトグルタル酸の炭酸ナトリウムを用いた処理もまた、単離されたＣａ−ＡＫＧにおいて見出される不純物の形成を著しく低減させたことが見出された（実施例１０を参照されたい）。スキーム３を参照されたい。
【化４】
2022502489.tif 000005
スキーム３
【０１６０】
実施例１．ＮａＯＨを使用したＣａ−ＡＫＧの合成（２５０ｇスケール）。水酸化ナトリウム（１５０ｇ、３．７６ｍｏｌ）を１０００ｍＬの水に溶解させた。αケトグルタル酸（２５０．０ｇ、１．７１ｍｏｌ）を２５−３５℃で添加した。溶液を２−３時間、２５−３５℃で攪拌した。１０００ｍＬの水に溶解させた塩化カルシウム（５６９ｇ、５．１３ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を反応塊に２５−３５℃で添加した。反応塊を６５−７０℃で４−５時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、５００ｍＬの水で洗浄した。固体を８０−９０℃で６時間乾燥させ、２６５ｇを得た（７７％収率）。
【０１６１】
実施例２．ＮａＯＨを使用したＣａ−ＡＫＧの合成（５０ｇスケール）。水酸化ナトリウム（３０ｇ、０．７５ｍｏｌ、２．２ｅｑ）を２００ｍＬの水に溶解させた。αケトグルタル酸（５０．０ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を２５−３５℃で添加した。溶液を２−３時間、２５−３５℃で攪拌した。２００ｍＬの水に溶解させた塩化カルシウム（１１３ｇ、１．０２６ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を反応塊に６０−７０℃で添加した。反応塊を６０−７０℃で４−５時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、１００ｍＬの水で洗浄した。固体を７０−８０℃で６−８時間乾燥させ、５３．８ｇを得た（７８％収率）。
【０１６２】
実施例３．ＣａＣｌ２（１ｅｑｕｉｖ）の逆添加を用いた、ＮａＯＨを使用したＣａ−ＡＫＧの合成（５０ｇスケール）。水酸化ナトリウム（３０ｇ、０．７５ｍｏｌ、２．２ｅｑ）を２００ｍＬの水に溶解させた。αケトグルタル酸（５０．０ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を２５−３５℃で添加した。溶液を２−３時間、２５−３５℃で攪拌した。反応塊を２００ｍＬの水に溶解させた塩化カルシウム（３８ｇ、０．３４２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に２５−３５℃で添加した。反応塊を６５−７０℃で４−５時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、１００ｍＬの水で洗浄した。固体を７０−８０℃で６−８時間乾燥させ、３７．９ｇを得た（５５％収率）。
【０１６３】
実施例４．ＣａＣｌ２（２ｅｑｕｉｖ）の逆添加を用いた、ＮａＯＨを使用したＣａ−ＡＫＧの合成（５０ｇスケール）。水酸化ナトリウム（３０ｇ、０．７５ｍｏｌ、２．２ｅｑ）を２００ｍＬの水に溶解させた。αケトグルタル酸（５０．０ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を２５−３５℃で添加した。溶液を２−３時間、２５−３５℃で攪拌した。反応塊を２００ｍＬの水に溶解させた塩化カルシウム（７６ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に２５−３５℃で添加した。反応塊を６５−７０℃で４−５時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、１００ｍＬの水で洗浄した。固体を７０−８０℃で６−８時間乾燥させ、５５．８９ｇを得た（８１％収率）。
【０１６４】
実施例５．ＣａＣｌ２（１．３ｅｑｕｉｖ）の逆添加を用いた、ＮａＯＨを使用したＣａ−ＡＫＧの合成（１００ｇスケール）。水酸化ナトリウム（６０ｇ、１．５ｍｏｌ、２．２ｅｑ）を２００ｍＬの水に溶解させた。αケトグルタル酸（１００．０ｇ、０．６８４ｍｏｌ）を２５−３５℃で添加した。溶液を２−３時間、２５−３５℃で攪拌した。反応塊を２００ｍＬの水に溶解させた塩化カルシウム（１００ｇ、０．９０３ｍｏｌ、１．３２ｅｑ）の溶液に２５−３５℃で添加した。反応塊を６５−７０℃で４−５時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、１００ｍＬの水で洗浄した。固体を７０−８０℃で６−８時間乾燥させ、１０３．５ｇを得た（７５％収率）。
【０１６５】
実施例６．ＣａＣｌ２（１．３ｅｑｕｉｖ）の逆添加を用いた、ＮａＯＨを使用したＣａ−ＡＫＧの合成（５００ｇスケール）。水酸化ナトリウム（３００ｇ、７．５３ｍｏｌ）を１０００ｍＬの水に溶解させた。αケトグルタル酸（５００．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を１５−２０℃で添加した。溶液を２−３時間、１５−２０℃で攪拌した。反応塊を１０００ｍＬの水に溶解させた塩化カルシウム（５００ｇ、４．５ｍｏｌ、１．３２ｅｑ）の溶液に室温で添加した。反応塊を８０−８５℃で４−５時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、５００ｍＬの水で洗浄した。固体を８０−８５℃で６−８時間乾燥させ、５７９．５ｇを得た（８４％収率）。
【０１６６】
実施例７．ＨＣｌ洗浄を用いた、ＮａＯＨを使用したＣａ−ＡＫＧの合成（１００ｇスケール）。水酸化ナトリウム（６０ｇ、１．５０ｍｏｌ）を２００ｍＬの水に溶解させた。αケトグルタル酸（１００．０ｇ、０．６８４ｍｏｌ）を１５−２０℃で添加した。溶液を２−３時間１５−２０℃で攪拌した。反応塊を２００ｍＬの水に溶解させた塩化カルシウム（１００ｇ、０．９０３ｍｏｌ、１．３２ｅｑ）の溶液に室温で添加した。反応塊を８０−８５℃で４−５時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、１００ｍＬの水で洗浄した。ウェットスラリーを２％ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）に投入し、反応塊を８０−８５℃で１−２時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、１００ｍＬの水で洗浄した。固体を８０−８５℃で６−８時間乾燥させ、１０３．５ｇを得た（７５％収率）。
【０１６７】
実施例８．ＮａＨＣＯ３を使用したＣａ−ＡＫＧの合成（５００ｇスケール）。重炭酸ナトリウム（６９０ｇ、８．２１ｍｏｌ）を３０００ｍＬの水中で懸濁させた。αケトグルタル酸（５００．０ｇ、３．４ｍｏｌ）を１５−２０℃で添加した。溶液を２時間１５−２０℃で攪拌した。反応塊を１０００ｍＬの水に溶解させた塩化カルシウム（５００ｇ、４．５ｍｏｌ、１．３２ｅｑ）の溶液に室温で添加した。反応塊を６５−７０℃で４−５時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、５００ｍＬの水で洗浄した。固体を８０−８５℃で６−８時間乾燥させ、５５８．９ｇを得た（８１％収率）。
【０１６８】
実施例９．ＮａＨＣＯ３を使用したＣａ−ＡＫＧの合成（５０ｋｇスケール）。αケトグルタル酸（５０ｋｇ）を２５０Ｌの水に２５−３５℃で投入した。重炭酸ナトリウム（６９ｋｇ）を反応塊に２５−３５℃で徐々に添加した。反応塊を、反応ｐＨが（７．４±０．４）となるまで攪拌した。反応塊を、塩化カルシウム（５０ｋｇ）を含む１２５Ｌの水の溶液に２５−３５℃で添加した。反応塊を６５−７０℃で４時間加熱し、次いで、４５−５０℃まで冷却した。沈殿物を濾過により収集し、得られた濾過ケーキを５０Ｌの水で洗浄した。ケーキを１５０Ｌの水と合わせ、反応塊を６５−７０℃で１時間加熱し、次いで、４５−５０℃まで冷却した。固体を濾過により収集し、濾過ケーキを５０Ｌの水で洗浄した。ケーキを５０−６０℃で真空下にて、含水量が８．５−１０．０％となるまで乾燥させ、６５ｋｇのαケトグルタル酸カルシウムを得た。
【０１６９】
実施例１０．Ｎａ２ＣＯ３を使用したＣａ−ＡＫＧの合成（２５ｇスケール）。炭酸ナトリウム（２２．０ｇ、０．２０５ｍｏｌ）を１２５ｍＬの水中で懸濁させた。αケトグルタル酸（２５．０ｇ、０．１７１ｍｏｌ）を２５−３０℃で添加した。溶液を２時間、２５−３５℃で攪拌した。反応塊を１００ｍＬの水に溶解させた塩化カルシウム（２３．７ｇ、０．２１３ｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。反応塊を６５−７０℃で４−５時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、２５ｍＬの水で洗浄した。ウェットスラリーを１００ｍＬの水に投入し、反応塊を６５−７０℃で１−２時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、２５ｍＬの水で洗浄した。ウェットスラリーを２％ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）に投入し、反応塊を６５−７０℃で１−２時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、２５ｍＬの水で洗浄した。固体を１００ｍＬの水に添加し、反応塊を６５−７０℃で１−２時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、２５ｍＬの水で洗浄した。固体を５０−６０℃で５−６時間乾燥させ、２８．０ｇを得た（収率＝８１．１％）。
【０１７０】
実施例１１．ＮａＨＣＯ３を使用したＣａ−ＡＫＧの合成（５００ｋｇスケール）。αケトグルタル酸（４９９．８ｋｇ、３４２１ｍｏｌ）を２５００Ｌの水に２５−３５℃で溶解した。重炭酸ナトリウム（６７５ｋｇ、８０３５ｍｏｌ）を反応塊に２−４時間にわたり２５−３５℃で添加した。溶液を２時間２５−３５℃で攪拌した。反応塊を１５００ｍＬの水に溶解させた塩化カルシウム（４７５ｋｇ、４２８０ｍｏｌ）の溶液に２５−３５℃で添加した。反応塊を６５−７０℃で４時間攪拌した。反応塊を４５−５５℃まで冷却し、次いで、沈殿物をかくはんヌッチェフィルタードライヤー中で収集した。沈殿物を２５００Ｌの水中で２時間、４５−５５℃で攪拌し、次いで濾過した。固体を１０００Ｌの水で洗浄した。固体を５０−６０℃で乾燥させ、６５１．７８ｋｇのαケトグルタル酸カルシウム一水和物を得た。
【０１７１】
実施例１２．不純物データの比較。実施例７、８、１０、および１１についての不純物データの比較を下記表１に示す。
【表１】
2022502489.tif 000006
【０１７２】
ＨＰＬＣによる関連化合物：
緩衝液の調製：約２．７２ｇのリン酸二水素カリウムを量り、１０００ｍＬ水中に入れ、溶解、混合させる。２．０ｍＬのオルトリン酸を緩衝溶液に添加し、混合する。０．４５ｕまたはより微細な多孔度のメンブランフィルタに通して濾過する。
【０１７３】
移動相Ａ：緩衝液およびメタノール（９５：０５）ｖ／ｖを使用する。
【０１７４】
移動相Ｂ：緩衝液およびメタノール（５０：５０）ｖ／ｖを使用する。
【０１７５】
希塩酸の調製：０．８ｍＬの塩酸を約５０ｍＬの冷却水を含む１００ｍＬメスフラスコに入れ、水で一定体積まで希釈し、混合する。
【０１７６】
ブランク溶液の調製：精密に５ｍＬの希ＨＣIを２０ｍＬメスフラスコに入れ、希釈剤を用いてしるしに合わせる。
【０１７７】
Ｃａ−コハク酸原液の調製：約５．０ｍｇのＣａ−コハク酸を精密に量り、２５ｍＬメスフラスコに入れ、１０ｍＬの水を添加し、超音波処理し、混合し、５ｍＬの希ＨＣIを添加し、超音波処理して溶解させる。体積を、希釈剤を用いてしるしに合わせ、混合する。
【０１７８】
Ｃａ−シュウ酸原液の調製：約５．０ｍｇのＣａ−シュウ酸を精密に量り、２５ｍＬメスフラスコに入れ、１０ｍＬの水を添加し、超音波処理し、混合し、５ｍＬの希ＨＣIを添加し、超音波処理して溶解させる。体積を、希釈剤を用いてしるしに合わせ、混合する。
【０１７９】
ＣＯＦ原液の調製：約５．０ｍｇのＣＯＦを精密に量り、２５ｍＬメスフラスコに入れ、１０ｍＬの水を添加し、超音波処理し、混合し、５ｍＬの希ＨＣIを添加し、超音波処理して溶解させる。体積を、希釈剤を用いてしるしに合わせ、混合する。
【０１８０】
システム適合性溶液の調製：精密に各々５ｍＬのＣａ−コハク酸、Ｃａ−シュウ酸およびＣＯＦ原液を２０ｍＬメスフラスコに入れ、希釈剤を補い、混合する。
【０１８１】
標準溶液の調製：精密に各々２．５ｍＬのＣａ−コハク酸、Ｃａ−シュウ酸およびＣＯＦ原液を２０ｍＬメスフラスコに入れ、希釈剤を補い、混合する。
【０１８２】
試料溶液の調製：約１００．０ｍｇの試験試料を精密に量り、２０ｍＬメスフラスコに入れ、１０ｍＬの水を添加し、超音波処理し、混合し、５ｍＬの希ＨＣIを添加し、超音波処理して溶解させる。体積を、希釈剤を用いてしるしに合わせ、混合する。
【０１８３】
手順：ブランク溶液（二度）をクロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録する。公知の不純物（あれば）からの平均ブランクピーク面積を無視する。
【０１８４】
注入順は下記の通りである：
2022502489.tif 000007
【０１８５】
システム適合性の評価：システム適合性溶液を６回クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録する。
【０１８６】
標準溶液（二度）、試料溶液をクロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録する。試料クロマトグラムからのブランクピークを無視し、結果を計算する。
【０１８７】
計算：未知および総不純物計算のためにＣＯＦ標準平均面積および濃度を使用する
2022502489.tif 000008
Ｒｕ＝試料溶液からの各不純物ピークのピーク応答（公知／個々の未知／ＣＯＦピークを除く全ての合計）。
Ｒｓ＝標準溶液からの対応する標準の平均面積ピーク応答。
Ｃｕ＝試料溶液の濃度。
Ｃｓ＝標準溶液中の対応する標準の濃度。
Ｐ＝対応する標準力価
【０１８８】
ＨＰＬＣによるアッセイ：（％ｗ／ｗ、そのようなものとして）
緩衝液および希塩酸を上記のように調製した。
【０１８９】
移動相：緩衝液およびメタノール（９５：０５）ｖ／ｖを使用する。
【０１９０】
ブランク溶液の調製：１ｍＬの希ＨＣIを１０ｍＬメスフラスコに入れ、希釈剤を用いてしるしに合わせ、混合する。
【０１９１】
標準溶液の調製：約１００．０ｍｇの標準を精密に量り、１００ｍＬメスフラスコに入れ、３０ｍＬの希釈剤を添加し、超音波処理し、混合し、１０ｍＬの希ＨＣIを添加し、超音波処理して溶解させる。体積を、希釈剤を用いてしるしに合わせ、混合する。
【０１９２】
試料溶液の調製：約１００．０ｍｇの試験試料を精密に量り、１００ｍＬメスフラスコに入れ、３０ｍＬの希釈剤を添加し、超音波処理し、混合し、１０ｍＬの希ＨＣIを添加し、超音波処理して溶解させる。体積を、希釈剤を用いてしるしに合わせ、混合する。
【０１９３】
ブランクの評価：ブランク溶液をクロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録する。ピークは分析物の保持時間で観察されてはならない。
【０１９４】
システム適合性の評価：標準溶液を５回、クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録する。
【０１９５】
手順：試料溶液を二度クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録する。
【０１９６】
注入順は下記の通りである：
2022502489.tif 000009
ＡＴ＝試料溶液におけるＣＯＦピークの平均面積
ＡＳ＝標準溶液におけるＣＯＦピークの平均面積
ＣＳ＝標準溶液の濃度
ＣＴ＝試料溶液の濃度
Ｐ＝ＣＯＦ標準の力価
【０１９７】
αケトグルタル酸カルシウム一水和物参照標準を、実施例１２に記載されるように調製した。分析結果を表２、表３、表４、および表５に提示する。
【０１９８】
実施例１３．αケトグルタル酸カルシウム一水和物参照標準の合成
重炭酸ナトリウム（５５２ｇ、６．５７ｍｏｌ）を２０００ｍＬの水に溶解させた。αケトグルタル酸（４００ｇ、２．７３ｍｏｌ）を１５−２０℃で添加した。溶液を２時間１５−２０℃で攪拌した。反応塊を８００ｍＬの水に溶解させた塩化カルシウム（４００ｇ、３．６１ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応塊を６５−７０℃で４−５時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、４００ｍＬの水で洗浄した。ウェットスラリーを１２００ｍＬの水に投入し、６５−７０℃で１時間加熱した。反応混合物を４０−４５℃まで冷却した。反応混合物を濾過し、４００ｍＬの水で洗浄した。固体を５０−６０℃で１０時間乾燥させ、５０１ｇを得た（収率：１．２５ｗ／ｗ）。
【表２】
2022502489.tif 000010
2022502489.tif 000011
【表３】
2022502489.tif 000012
【表４】
2022502489.tif 000013
【表５】
2022502489.tif 000014
【０１９９】
実施例１５．ＡＫＧの二リチウム塩（Ｌｉ２−ＡＫＧ）の合成。αケトグルタル酸（１０．０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を４０ｍＬのメタノールに溶解した。水酸化リチウム（６．０ｇ、０．１４２ｍｏｌ）を溶液に添加した。溶液を２．０−３．０時間５０−５５℃で攪拌した。得られた沈殿物を単離し、ケーキを１０ｍＬのメタノールで洗浄した。固体を７５−８０℃で５−６時間乾燥させ、７．５６ｇを得た（７０％収率）。
【０２００】
実施例１６．ＡＫＧの二カリウム塩（Ｋ２−ＡＫＧ）の合成。αケトグルタル酸（１０．０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を４０ｍＬのメタノールに溶解し、周囲温度で透明溶液となるまで攪拌した。水酸化カリウム（７．５４ｇ、０．１３４ｍｏｌ）を溶液に添加した。溶液を２．０−３．０時間２５−３５℃で攪拌した。得られた沈殿物を単離し、ケーキを１０ｍＬのメタノールで洗浄した。固体を７５−８５℃で５−６時間乾燥させ、７．８ｇを得た（５２％収率）。
【０２０１】
実施例１７．ＡＫＧの亜鉛塩（Ｚｎ−ＡＫＧ）の合成。αケトグルタル酸（１０．０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を２０ｍＬの水に溶解させた。水酸化ナトリウム（６．０ｇ、０．１４９ｍｏｌ）をαケトグルタル酸溶液に投入した。溶液を２．５−３．０時間、２５−３５℃で攪拌した。塩化亜鉛溶液（１２．０ｇ、０．０８８ｍｏｌ、１．３２ｅｑ．を４０ｍＬの水に溶解した）を反応塊に投入した。塩化亜鉛溶液を完全に添加した後、反応塊を８０−８５℃で４−５時間攪拌した。得られた沈殿物を収集し、１０ｍＬの水で洗浄した。固体を８０−８５℃で６−８時間乾燥させ、１０．２ｇを得た（７３％収率）。
【０２０２】
本開示の好ましい実施形態について本明細書で示し、記載してきたが、そのような実施形態はほんの一例として提供されているにすぎないことは、当業者には明らかであろう。多くの変化、変更および置換については、発明から逸脱せずに、今や当業者であれば思いつくであろう。発明の実施において、本明細書で記載される本開示の実施形態に対する様々な代替が採用され得ることが理解されるべきである。下記特許請求の範囲は、本開示の範囲を規定すること、ならびに、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物はそれらにより包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2022502489.tif 000015