(57)【要約】  トレプロスチニルの新規の塩ならびにその調製および使用の方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造： 
【化１】
2022500468.tif 000007
を有するトレプロスチニルエルブミン塩。
【請求項２】
０．２°の回折角に対する許容度を有する５．１°、並びに１０．２°、２０．５°、および６．８°のうちの少なくとも１つにピークを含む、ＣｕＫα源（λ＝１．５４０６０Å）から得られるＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶形態の、請求項１に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
【請求項３】
前記ＸＲＤパターンが、０．２°の回折角に対する許容度を有する１０．２°、２０．５°、および６．８°の各々にピークを含む、請求項２に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
【請求項４】
前記ＸＲＤパターンが、０．２°の回折角に対する許容度を有する１３．７°、１４．５°、１６．３°、１８．７°、１９．６°、および２１．５°のうちの少なくとも１つにピークをさらに含む、請求項３に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
【請求項５】
前記ＸＲＤパターンが、０．２°の回折角に対する許容度を有する１３．７°、１４．５°、１６．３°、１８．７°、１９．６°、および２１．５°の各々にピークをさらに含む、請求項４に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のトレプロシトニルエルブミン塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
薬理学的活性を有する追加の物質をさらに含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
薬理学的活性を有する前記追加の物質が、インスリンである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記インスリンが、インスリンリスプロである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
それを必要とする対象において高血糖を治療または予防する方法であって、薬学的に有効な量の請求項８に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
それを必要とする対象において高血圧を治療または予防する方法であって、薬学的に有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載のトレプロスチニルエルブミン塩を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
トレプロスチニルを含む組成物中のトレプロスチニルの効力を決定するための参照標準としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載のトレプロスチニルエルブミン塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のトレプロスチニルエルブミン塩を製造する方法であって、
ａ）トレプロスチニル遊離酸を逆溶剤に接触させて懸濁液を作製することと、
ｂ）前記懸濁液をｔ−ブチルアミン（エルブミン）を含む溶液に接触させることと、
ｃ）得られた固形トレプロスチニルエルブミン塩を単離することと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トレプロスチニルの新規の塩およびその結晶形態を提供する。
【背景技術】
【０００２】
化学名が（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−［［２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン−５−イル］オキシ］酢酸であるトレプロスチニル（ＣＡＳ  Ｎｏ．８１８４６−１９−７）は、以下の式を有する。
【０００３】
【化１】
2022500468.tif 000002
【０００４】
これは分子量３９０．５および分子式Ｃ２３Ｈ３４Ｏ５を有する。
【０００５】
トレプロスチニルは、Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）、Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）、およびＯｒｅｎｉｔｒａｎ（商標）の有効成分であり、肺動脈性肺高血圧症の治療に適応され、運動に関連付けられる症状を軽減し（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、運動能力を向上させる（Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）およびＯｒｅｎｉｔｒａｎ（商標））。Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）およびＯｒｅｎｉｔｒａｎ（商標）は、それぞれ吸入および経口剤形であり、Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）は、連続注入として皮下または静脈内使用に適応される。
【０００６】
現在承認されているトレプロスチニルの製剤には、ナトリウム塩および遊離酸が含まれるが、これらの形態のトレプロスチニルの物理的および化学的安定性は、特に熱安定性と吸湿性の観点から、これらが試験、保管、使用される条件に敏感である。したがって、厳格な温度と湿度の制御を含む特定のプロセスと機器が必要である。
【０００７】
したがって、そのような厳格な環境制御を必要としない優れた特性を備えたトレプロスチニルの改善された形態が必要である。
【０００８】
トレプロスチニルの改善された形態を同定するための以前から努力が行われている。例えば、米国特許第８，２５２，８３９号は、トレプロスチニルのジエタノールアミン塩を記載しており、そこに記載されている化合物は、遊離酸または塩の形態に対する経口バイオアベイラビリティを高めていると述べている。同様に、米国特許第８，３５０，０７９号は、室温での安定性を改善すると述べられているジエタノールアミン塩から作られたトレプロスチニルの一水和物形態を記載している。最後に、米国特許第９，７０１，６１１号は、トレプロスチニルのＩＡまたはＩＩＡ属金属塩を記載しており、そのような塩は改善された溶解性を有すると述べている。
【発明の概要】
【０００９】
それにもかかわらず、優れた物理的特性を備え、過度に負担の大きい環境制御を必要とせずに、分析および／または製造環境で取り扱い、保管、および使用できる新しい形態のトレプロスチニルの必要性が依然としてある。
【００１０】
トレプロスチニル遊離酸およびトレプロスチニルナトリウム塩（トレプロスチニルの２つの最も一般的な物理的形態）の環境条件への感受性のため、優れた物理的特性を備えるトレプロスチニルの形態を同定するための努力が行われた。トレプロスチニルのエルブミン塩は、水分に対する感受性の低下および改善された熱安定性を含む、驚くほど優れた物理的特性を有することが発見された。エルブミン塩の改善された熱安定性により、乾燥条件下での性能が改善され、輸送、保管、および分析が簡素化される。
【００１１】
一態様において、本発明は、以下の構造を有するトレプロスチニルエルブミン塩を提供する。
【００１２】
【化２】
2022500468.tif 000003
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、０．２°の回折角に対する許容度を有する５．１°、並びに１０．２°、２０．５°、および６．８°のうちの少なくとも１つにピークを含む、ＣｕＫα源（λ＝１．５４０６０Å）から得られるＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる結晶形態の、トレプロスチニルエルブミン塩を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、０．２°の回折角に対する許容度を有する５．１°、並びに１０．２°、２０．５°、および６．８°の各々にピークを含む、ＣｕＫα源（λ＝１．５４０６０Å）から得られるＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶形態の、トレプロスチニルエルブミン塩を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、０．２°の回折角に対する許容度を有する５．１°、１０．２°、２０．５°、６．８°、並びに１３．７°、１４．５°、１６．３°、１８．７°、１９．６°および２１．５°のうちの少なくとも１つにピークを含むＣｕＫα源（λ＝１．５４０６０Å）から得られるＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶形態の、トレプロスチニルエルブミン塩を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、０．２°の回折角に対する許容度を有する５．１°、１０．２°、２０．５°、６．８°、１３．７°、１４．５°、１６．３°、１８．７°、１９．６°および２１．５°にピークを含むＣｕＫα源（λ＝１．５４０６０Å）から得られるＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶形態態の、トレプロスチニルエルブミン塩を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、上記のトレプロスチニルエルブミン塩のいずれかと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、さらに、薬理学的活性を有する追加の物質を含む。ある特定の実施形態において、薬理学的活性を有する追加の物質は、インスリンである。ある特定の実施形態において、インスリンは、インスリンリスプロである。
【００１９】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における高血糖を治療または予防する方法であって、上記のトレプロスチニルエルブミン塩のいずれかと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤のうちの少なくとも１つと、インスリンと、を含む治療有効量の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における高血圧を治療または予防する方法であって、薬学的に有効な量の上記のトレプロスチニルエルブミン塩のいずれかを投与することを含む、方法を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、高血圧の治療または予防における上記のトレプロスチニルエルブミン塩のいずれかの使用を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、高血圧を治療または予防するための薬剤の製造における上記のトレプロスチニルエルブミン塩のいずれかの使用を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、トレプロスチニルを含む組成物中のトレプロスチニルの効力を決定するための参照標準として、上記のトレプロスチニルエルブミン塩のいずれかの使用を提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、上記の実施形態のいずれかのトレプロスチニルエルブミン塩を製造する方法であって、
ａ）トレプロスチニル遊離酸を逆溶剤に接触させて懸濁液を作製することと、
ｂ）懸濁液をｔ−ブチルアミン（エルブミン）を含む溶液に接触させることと、
ｃ）得られた固形トレプロスチニルエルブミン塩を単離することと、を含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】トレプロスチニルエルブミンの熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムのオーバーレイである。
【図２】トレプロスチニル遊離酸の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムのオーバーレイである。
【図３】トレプロスチニルエルブミン塩の動的蒸気収着／吸着等温線である。
【図４】トレプロスチニルナトリウム塩の動的蒸気収着／吸着等温線である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
上記のように、トレプロスチニルは、肺動脈性肺高血圧症の治療のために承認されたいくつかの製品で承認された活性薬剤である。トレプロスチニルは、腎機能の改善（米国特許第７，１９９，１５７号を参照）、虚血性病変の治療（米国特許第８，７６５，８１３号を参照）、神経障害性糖尿病性足潰瘍の治療（米国特許第８，５６３，６１４号を参照）、間質性肺疾患および喘息の治療（米国特許出願第２０１４／０１８４３１号）、および血管障害の治療（米国特許出願第２０１４／１９３３７９号を参照）を含む、他の治療分野での使用についても記載されている。
【００２７】
トレプロスチニルは、インスリンの時間作用プロファイルを加速することができるとも記載されている（米国特許第９，４３９，９５２号を参照）。本明細書で使用される場合、「インスリン」という用語は、ヒトインスリン、ウシインスリン、ブタインスリン、またはそれらの任意の類似体もしくは誘導体を指し、速効型インスリン類似体インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、およびインスリングルリジンを含む。
【００２８】
エルブミン（ＣＡＳ番号１０７１３３−３６−８）は、ｔ−ブチルアミンとも呼ばれ得、式（ＣＨ３）３ＣＮＨ２、モル質量７３．１４、および以下の構造を有する。
【００２９】
【化３】
2022500468.tif 000004
【００３０】
本発明のトレプロスチニルエルブミン塩は、以下の構造を有する。
【００３１】
【化４】
2022500468.tif 000005
【００３２】
本発明のトレプロスチニルエルブミン塩は、上記の状況のいずれかでの使用に好適である可能性があることが認識されるであろう。
【００３３】
加えて、水分に対する感受性が低下していることを考慮すると、本発明のトレプロスチニルエルブミン塩は、任意の形態のトレプロスチニルを含む試料を分析する際に使用するための参照標準としても有用である。
【実施例】
【００３４】
２−［［（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｇ］ナフタレン−５−イル］オキシ］酢酸ｔ−ブチルアミン（トレプロスチニルエルブミン）の調製
室温で撹拌しながら、トレプロスチニル遊離酸（１００ｍｇ）をアセトン（２ｍＬ）に加える。懸濁液を５０℃に加熱する。別の容器で、ｔ−ブチルアミン（２６ｍｇ、１．４当量）をアセトン（１ｍＬ）と混合する。塩基性溶液を滴下すると、懸濁液が数分間溶液になり、その後懸濁液が形成される。アセトン（１ｍＬ）を加え、２時間混合を続ける。混合物を一晩撹拌および冷却する。白色固形物をワットマン紙上で真空濾過により単離する。得られた白色固形物のケーキをその場で風乾して、９９ｍｇ（８３％の収率）の表題化合物を得る。
【００３５】
結晶性トレプロスチニルエルブミンのＸ線粉末回折（ＸＲＤ）
結晶性固形物のＸＲＤパターンは、ＣｕＫα源（λ＝１．５４０６０Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備え、３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動する、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ  Ｘ線粉末回折計にて得られる。試料は、０．００８°（２θ）のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度で、ならびに０．６ｍｍの発散スリット、５．２８の固定散乱防止スリット、および９．５ｍｍの検出器スリットを用いて、４〜４０°（２θ）で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンは、周囲温度および相対湿度で収集される。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＃１８，ｐａｇｅｓ  １８４３−１８４４，１９９５を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角度ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度もしくは湿度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±０．２（２θ）のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮に入れる。結晶形態の確認は、特徴的なピーク（°２θの単位で）、典型的にはより顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行われ得る。周囲温度および相対湿度にて収集された結晶形態の回折パターンは、８．８５３および２６．７７４°（２θ）において、ＮＩＳＴ６７５標準ピークに基づき調整される。
【００３６】
結晶性エルブミン塩の調製された試料は、上記のＸＲＤによって分析され、下の表１に記載されるような回折ピークを有し、特に（回折角に対する０．２°の許容度を有する）１０．２°、２０．５°、および６．８°からなる群から選択される１以上のピークと組み合わせた５．１°のピークを有するＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００３７】
【表１】
2022500468.tif 000006
【００３８】
トレプロスチニルエルブミン塩および遊離酸の熱的特徴付け
上記のように調製されたトレプロスチニルエルブミン塩および化学品給会社から購入したトレプロスチニル遊離酸の試料の熱安定性は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ−Ｑ５０００熱重量分析装置で実行される熱重量分析（ＴＧＡ）およびＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００示差走査熱量計で実行される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって分析される。
【００３９】
図１（エルブミン塩）および図２（遊離酸）は、２５〜２２５℃のＴＧＡサーモグラムと２５〜３００℃のＤＳＣサーモグラムのオーバーレイとを示している。ＴＧＡデータは、２５〜１００℃での重量損失はエルブミン塩で０．２３１８％、２６〜７０℃での重量損失は遊離酸で１．０９０％であることを示している。エルブミン塩のＤＳＣデータは、１４３．７３℃で始まる単一の吸熱イベント（溶融または分解の可能性が高い）と、遊離酸の少なくとも２つの無水結晶形態の水和に対応するであろう３つの吸熱イベント（７１．１７℃、９５．５７℃、および１２５．１５℃）を示している。熱特性データは、エルブミン塩が遊離酸と比較して熱安定性が改善されており、少なくとも１００℃まで熱的に安定していることを示している。
【００４０】
トレプロスチニルエルブミン塩およびナトリウム塩の吸湿性
上記のように調製されたトレプロスチニルエルブミン塩、および化学品供給会社から購入されたトレプロスチニルナトリウムの吸湿性分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００ＳＡ収着分析装置で実行される。吸湿性プロファイルは、２５℃において乾燥した試料で生成され、相対湿度を５％から最大９５％まで増加させ、その後５％間隔で減少して５％の相対湿度に戻る。試料は、重量パーセントの変化が５分間で０．０１００未満になるまで、各増分で平衡化される。
【００４１】
動的蒸気収着／吸収等温線を図３（エルブミン塩）および図４（ナトリウム塩）に提供する。ナトリウム塩の場合、８０％の相対湿度の点で、試料の重量が２５％増加し、これは非常に吸湿性であると分類され、一度吸着すると、相対湿度が４５％ＲＨに低下するまで水の脱着は開始されないようである。ＸＲＤ分析は、吸着／脱着プロセスの異なる点で収集された試料に対して上記のように実行された。データは、ナトリウム塩が高い相対湿度に曝されたときの結晶形態の変化と、それに続いて低い相対湿度に戻るときのアモルファスまたは結晶状態が悪い状態への不可逆的変化とを示す。一方、驚くべきことに、エルブミン塩の場合、８０％の相対湿度の点で、試料の重量増加は０．２％未満であり、非吸湿性からわずかに吸湿性であると特徴付けられる（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｏｎｌｉｎｅ，９ｔｈ，ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ５．１１で定義、ただし実験条件はそこに記載されているものとは異なる）。ＸＲＤ分析が実行され、ナトリウム塩で見られるようなアモルファス化の観点からの物理的形態の変化は示さなかった。これらのデータは、エルブミン塩の吸湿性の驚くべき欠如を裏付けており、これにより、保存条件の改善と周囲条件下での効力制御が可能になる。したがって、熱および水分収着データの両方が、驚くべきことに、エルブミン塩が遊離酸およびナトリウム塩と比較して大幅に物理的安定性を改善したことを示している。
【図１】
2022500468.tif 000008
【図２】
2022500468.tif 000009
【図３】
2022500468.tif 000010
【図４】
2022500468.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月6日(2021.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2022500468.tif 000012
を有するトレプロスチニルエルブミン塩。
【請求項２】
０．２°の回折角に対する許容度を有する５．１°、並びに１０．２°、２０．５°、および６．８°のうちの少なくとも１つにピークを含む、ＣｕＫα源（λ＝１．５４０６０Å）から得られるＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶形態の、請求項１に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
【請求項３】
前記ＸＲＤパターンが、０．２°の回折角に対する許容度を有する１０．２°、２０．５°、および６．８°の各々にピークを含む、請求項２に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
【請求項４】
前記ＸＲＤパターンが、０．２°の回折角に対する許容度を有する１３．７°、１４．５°、１６．３°、１８．７°、１９．６°、および２１．５°のうちの少なくとも１つにピークをさらに含む、請求項３に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
【請求項５】
前記ＸＲＤパターンが、０．２°の回折角に対する許容度を有する１３．７°、１４．５°、１６．３°、１８．７°、１９．６°、および２１．５°の各々にピークをさらに含む、請求項４に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のトレプロシトニルエルブミン塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
薬理学的活性を有する追加の物質をさらに含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
薬理学的活性を有する前記追加の物質が、インスリンである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記インスリンが、インスリンリスプロである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
高血糖を治療または予防に用いられる請求項６〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、薬学的に有効な量の前記薬学的組成物を投与することを含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
高血圧を治療または予防に用いられる請求項６〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、薬学的に有効な量の前記薬学的組成物を投与することを含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
トレプロスチニルを含む組成物中のトレプロスチニルの効力を決定するための参照標準としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載のトレプロスチニルエルブミン塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のトレプロスチニルエルブミン塩を製造する方法であって、
ａ）トレプロスチニル遊離酸を逆溶剤に接触させて懸濁液を作製することと、
ｂ）前記懸濁液をｔ−ブチルアミン（エルブミン）を含む溶液に接触させることと、
ｃ）得られた固形トレプロスチニルエルブミン塩を単離することと、を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
動的蒸気収着／吸収等温線を図３（エルブミン塩）および図４（ナトリウム塩）に提供する。ナトリウム塩の場合、８０％の相対湿度の点で、試料の重量が２５％増加し、これは非常に吸湿性であると分類され、一度吸着すると、相対湿度が４５％ＲＨに低下するまで水の脱着は開始されないようである。ＸＲＤ分析は、吸着／脱着プロセスの異なる点で収集された試料に対して上記のように実行された。データは、ナトリウム塩が高い相対湿度に曝されたときの結晶形態の変化と、それに続いて低い相対湿度に戻るときのアモルファスまたは結晶状態が悪い状態への不可逆的変化とを示す。一方、驚くべきことに、エルブミン塩の場合、８０％の相対湿度の点で、試料の重量増加は０．２％未満であり、非吸湿性からわずかに吸湿性であると特徴付けられる（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｏｎｌｉｎｅ，９ｔｈ，ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ５．１１で定義、ただし実験条件はそこに記載されているものとは異なる）。ＸＲＤ分析が実行され、ナトリウム塩で見られるようなアモルファス化の観点からの物理的形態の変化は示さなかった。これらのデータは、エルブミン塩の吸湿性の驚くべき欠如を裏付けており、これにより、保存条件の改善と周囲条件下での効力制御が可能になる。したがって、熱および水分収着データの両方が、驚くべきことに、エルブミン塩が遊離酸およびナトリウム塩と比較して大幅に物理的安定性を改善したことを示している。
なお、本発明は以下の態様を含みうる。
［１］以下の構造：
【化５】
2022500468.tif 000013
を有するトレプロスチニルエルブミン塩。
［２］０．２°の回折角に対する許容度を有する５．１°、並びに１０．２°、２０．５°、および６．８°のうちの少なくとも１つにピークを含む、ＣｕＫα源（λ＝１．５４０６０Å）から得られるＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶形態の、上記［１］に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
［３］前記ＸＲＤパターンが、０．２°の回折角に対する許容度を有する１０．２°、２０．５°、および６．８°の各々にピークを含む、上記［２］に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
［４］前記ＸＲＤパターンが、０．２°の回折角に対する許容度を有する１３．７°、１４．５°、１６．３°、１８．７°、１９．６°、および２１．５°のうちの少なくとも１つにピークをさらに含む、上記［３］に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
［５］前記ＸＲＤパターンが、０．２°の回折角に対する許容度を有する１３．７°、１４．５°、１６．３°、１８．７°、１９．６°、および２１．５°の各々にピークをさらに含む、上記［４］に記載のトレプロスチニルエルブミン塩。
［６］上記［１］〜［４］のいずれかに記載のトレプロシトニルエルブミン塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、薬学的組成物。
［７］薬理学的活性を有する追加の物質をさらに含む、上記［５］に記載の薬学的組成物。
［８］薬理学的活性を有する前記追加の物質が、インスリンである、上記［６］に記載の薬学的組成物。
［９］前記インスリンが、インスリンリスプロである、上記［７］に記載の薬学的組成物。
［１０］それを必要とする対象において高血糖を治療または予防する方法であって、薬学的に有効な量の上記［８］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［１１］それを必要とする対象において高血圧を治療または予防する方法であって、薬学的に有効な量の上記［１］〜［５］のいずれかに記載のトレプロスチニルエルブミン塩を投与することを含む、方法。
［１２］トレプロスチニルを含む組成物中のトレプロスチニルの効力を決定するための参照標準としての、上記［１］〜［５］のいずれかに記載のトレプロスチニルエルブミン塩の使用。
［１３］上記［１］〜［５］のいずれかに記載のトレプロスチニルエルブミン塩を製造する方法であって、
ａ）トレプロスチニル遊離酸を逆溶剤に接触させて懸濁液を作製することと、
ｂ）前記懸濁液をｔ−ブチルアミン（エルブミン）を含む溶液に接触させることと、
ｃ）得られた固形トレプロスチニルエルブミン塩を単離することと、を含む、方法。
【国際調査報告】
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