(57)【要約】膵外分泌不全を治療する方法であって、加水分解タンパク質から本質的になる総タンパク質と、その少なくとも約３０重量％がモノアシルグリセロール（ＭＡＧ）である総脂肪と、を含む経腸組成物の有効量を、当該治療を必要とする個体に投与すること、を含み、当該総脂肪は、任意に、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及び／又は脂肪酸を更に含む、方法。特定の非限定的な一実施形態では、総脂肪の約６０重量％はＭＣＴであり、総脂肪の約４０重量％はＭＡＧであり、別の特定の非限定的な実施形態では、総脂肪は、ＭＡＧと、ＭＣＴ以外の遊離脂肪酸（エステル化及び／又は結合）とを有し、更に別の特定の非限定的な実施形態では、総脂肪は、ＭＣＴを含まずＭＡＧのみである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
膵外分泌不全を治療する方法であって、加水分解タンパク質から本質的になる総タンパク質と、その少なくとも約２０重量％がモノアシルグリセロール（ＭＡＧ）で構成されている総脂肪と、を含む栄養組成物の有効量を、当該治療を必要とする個体に投与すること、を含み、前記総脂肪は、任意に、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及び／又は脂肪酸を更に含む、方法。
【請求項２】
前記組成物が、
（ｉ）エネルギー密度が、１．０〜２．５ｋｃａｌ／ｍＬであること；
（ｉｉ）前記総脂肪が、前記組成物の約１０〜約９０ｅｎ％であること；
（ｉｉｉ）中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）の量が、前記組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％であること；
（ｉｖ）前記ＭＡＧが、前記組成物の約０．１重量％〜約１０．０重量％であること；
（ｖ）前記総タンパク質が、前記組成物の約５〜約５０ｅｎ％であること；
（ｖｉ）総炭水化物が、前記組成物の約５〜約８５ｅｎ％であること；
（ｖｉｉ）前記総炭水化物が、マルトデキストリン、マルトース、マルトトリオース、スクロース、フルクトース、ラクトース、ガラクトース、又は高マルトースコーンシロップのうちの１つ以上から本質的になり、任意に、イソマルツロースなどの遅消化性炭水化物を含むこと；
からなる群から選択される少なくとも１つの特性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、特性（ｉ）〜（ｖｉｉ）の全てを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記加水分解タンパク質が、乳タンパク質、植物タンパク質、インビトロで成長させたタンパク質、発酵タンパク質、昆虫タンパク質、微細藻類タンパク質、遊離アミノ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質源からのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記総脂肪が、ＭＡＧ、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、分枝鎖脂肪酸（ＢＣＦＡ）、構造化ＭＡＧ、構造化ＤＡＧ、遊離脂肪酸、結合脂肪酸、リン脂質、リゾリン脂質、スフィンゴミエリン、ガングリオシド、特化型炎症収束メディエーター（ＳＰＭ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記遊離脂肪酸及び／又は前記結合脂肪酸が、リノール酸（１８：２ｎ−６）、α−リノレン酸（１８：３ｎ−３）、ジホモγリノレン酸（２０：３ｎ−６）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ、１８：３ｎ−６）、ステアリドン酸（１８：４ｎ−３）、又はドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、２２：５ｎ−３）のうちの１つ以上を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、単糖類、二糖類、遅消化性炭水化物、オリゴ糖、又はこれらの混合物のうちの１つ以上から本質的になる総炭水化物を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、未加工のガムを全く含有せず、添加安定剤を含有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、ビタミン及びミネラルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、経口投与される、又は経管補給物として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
患者に前記組成物を投与する前に、前記患者にＥＰＩを認めること、を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、１．０〜２．０ｋｃａｌ／ｍＬのエネルギー密度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、１．０〜１．５ｋｃａｌ／ｍＬのエネルギー密度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＭＡＧが、前記総脂肪の少なくとも３０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＭＡＧが、前記総脂肪の少なくとも４０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＭＡＧが、前記総脂肪の少なくとも５０重量％、好ましくは前記総脂肪の少なくとも７５重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記総脂肪が、前記ＭＡＧからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記総脂肪が、ＭＣＴを全く含有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記総脂肪が、前記総脂肪の１０重量％〜３０重量％の量のＬＣＴを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物の前記総脂肪が、前記総脂肪に対して５．０重量％未満のＬＣＴ、好ましくは前記総脂肪に対して１．０重量％未満のＬＣＴを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、前記組成物１Ｌ当たり約１０〜約５０ｇの量の前記ＭＡＧを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記総脂肪が、前記組成物１Ｌ当たり約２０〜約６０ｇの量のＭＣＴを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記総脂肪が、ＭＣＴと前記ＭＡＧとの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記総脂肪が、前記ＭＣＴと前記ＭＡＧとの前記組み合わせからなる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記総脂肪が、遊離脂肪酸と前記ＭＡＧとの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記総脂肪が、前記遊離脂肪酸と前記ＭＡＧとの前記組み合わせからなる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記総脂肪が、ＭＣＴを全く含有しない、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
膵外分泌不全を治療するのに有効な栄養組成物の製造方法であって、事前消化した主要栄養素を含む混合物の熱処理を行うこと、を含む、方法。
【請求項３０】
前記熱処理が、超高温処理（ＵＨＴ）を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
タンパク質及び／又は脂肪の加水分解又は蒸留を行うことによって、前記事前消化した主要栄養素を形成すること、を更に含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記タンパク質及び／又は脂肪の加水分解が、タンパク質を加水分解して、高度に加水分解されたタンパク質を形成することを含み、前記タンパク質の加水分解は、任意に、酵素加水分解、化学的加水分解、濾過、又は発酵による加水分解のうちの１つ以上を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記タンパク質及び／又は脂肪の加水分解が、脂肪を酵素加水分解して、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）及び脂肪酸から本質的になる加水分解脂肪を形成することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
（ｉ）前記無菌処理の前、（ｉｉ）前記無菌処理の間、及び（ｉｉ）前記無菌処理後であって但し前記栄養組成物のパッケージング前、からなる群から選択される少なくとも１つの時点で、ｐＨ調整剤を添加することによって、前記混合物のｐＨを上昇させること、を更に含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記混合物が、マルトデキストリン、高マルトースシロップ、遅消化性炭水化物、単糖類、又は二糖類のうちの少なくとも１つから本質的になる総炭水化物を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
膵外分泌不全を治療するのに有効な栄養組成物であって、加水分解タンパク質から本質的になる総タンパク質と、その少なくとも約３０重量％がモノアシルグリセロール（ＭＡＧ）で構成されている総脂肪と、を有し、前記総脂肪は、任意に、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及び／又は脂肪酸を含む、栄養組成物。
【請求項３７】
（ｉ）エネルギー密度が、１．０〜２．５ｋｃａｌ／ｍＬであること；
（ｉｉ）前記総脂肪が、前記組成物の約１０〜約９０ｅｎ％であること；
（ｉｉｉ）前記ＭＣＴが、前記組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％であること；
（ｉｖ）前記ＭＡＧが、前記組成物の約０．１重量％〜約１０．０重量％であること；
（ｖ）前記総タンパク質が、前記組成物の約５〜約２５ｅｎ％であること；
（ｖｉ）総炭水化物が、前記組成物の約５〜約８５ｅｎ％であること；
（ｖｉｉ）前記総炭水化物が、マルトデキストリン、マルトース、マルトトリオース、又はスクロースのうちの１つ以上から本質的になり、任意にイソマルツロースを含むこと；
からなる群から選択される１つ以上の特性を有する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
特性（ｉ）〜（ｖｉｉ）の全てを有する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
経管補給物、食品製品、サプリメント、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、医療用食品、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
[0001]本開示は、概して、例えば嚢胞性線維症を有する個体において、膵外分泌不全を治療することができる栄養組成物及び方法に関する。組成物は、有利には安定である。
【０００２】
[0002]栄養素の効果的な消化は正常な膵臓機能により確保される。膵外分泌不全（ＥＰＩ）は、膵酵素の分泌による正常な消化機能の維持が不能である場合に生じ、吸収不良（下痢）、及び最終的には栄養失調となる。小児では、ＥＰＩによって成長及び発育が損なわれる場合がある。
【０００３】
[0003]実際に、ＥＰＩ患者では、消化酵素の分泌量が低下している。したがって、ＥＰＩ患者では、食品から栄養素を消化、吸収、及び利用する能力が限定されている。適切な治療を受けなければ、ＥＰＩ患者は栄養失調のリスクが高く、生活の質が低い。
【０００４】
[0004]初期ＥＰＩの最も一般的な原因は、嚢胞性線維症（ＣＦ）及び膵炎（急性及び慢性）である（Ｆｉｅｋｅｒ，Ｐｈｉｌｐｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。ＣＦでは、患者の８０％超が膵酵素補充療法（ＰＥＲＴ）を必要とする。慢性膵炎では、多くの場合に低脂肪食が必要となるが、進行期で愁訴の少ない患者では、ＰＥＲＴも施される。更に、膵臓によるものではない病因がＥＰＩを引き起こす場合がある。このような病因としては、胃腸手術、セリアック病（ＥＰＩはセリアック病患者の３分の１で発症し得る）、クローン病、及び肝疾患が挙げられる。欧州製薬団体連合会によると、全体的に見て、ＥＰＩの頻度は入院１０００件当たり３〜４症例である。
【０００５】
[0005]酵素の分泌不足に対処するために栄養素が事前消化されている事前消化配合物により、これらの患者に対する栄養素の利用能を向上させ、生活の質を改善することができる。しかしながら、このような配合物には技術的課題があり、すなわち現在の技術では、制御不能な様式で膵臓酵素が配合物を消化してしまうことから、膵臓酵素を食品に直接添加しはしない。したがって、配合物は事前に消化されている必要があるものの、患者が吸収することのできるレベルにまで脂肪及びタンパク質を予め消化しておくこと、例えばジペプチド及びトリペプチドが豊富に含まれるように消化しておくことは難しい。更にまた、加水分解したタンパク質は配合物の苦味の一因になるので、配合物の官能面にも課題がある。
【０００６】
[0006]更に、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）を含む脂肪画分は、典型的にはペーストの状態であり、高濃度の抗酸化剤が存在しないと酸化されやすい。酸化を防ぐために、通常ではＢＨＴ／ＢＨＡが使用されるが、幼児用には許可されていない。
【０００７】
[0007]加えて、事前消化した炭水化物は、ペプチド類の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及びモノアシルグリセロール（ＭＡＧ）とともに使用すると配合物を高浸透性にする可能性のある、単純な状態（例えば、単糖及び二糖）であることが主である。
【０００８】
[0008]上記の課題により、ＥＰＩ患者は、１回の食事（ｓｉｎｇｌｅ  ｍｅａｌ）毎に複数の酵素剤を服用する必要がある、ＰＥＲＴの服用に頼ることになる。ＰＥＲＴ下であっても、多くの患者はなおも吸収不良、特に脂肪の吸収不良となり、かつ患者には、消化不良、栄養失調、及び排便によるエネルギーの目減りといったリスクがある。更に当該患者の生活の質も損なわれる。
【０００９】
[0009]ＣＦ患者の治療における著しい改善により、当該患者の平均余命が延びている。現在の予測生存期間は４０年近いが、当該患者の生活の質（ＱｏＬ）には依然として問題があり、胃腸、代謝、及び栄養面で関連した課題がある（Ｒｏｙ  １９８８，Ｗｅｌｓｈ  １９８７）。とりわけ、嚢胞性線維症を有する患者は、エネルギー必要量が高い。必要量を充足するために、患者は多くの場合、胃瘻管（Ｇチューブ）を介した夜間の補給を必要とする。夜間の吸収を最大化するために、患者は多くの場合、夜間にもＰＥＲＴを服用する必要がある。このことも、ＥＰＩを有する患者及び当該患者の介護者にとって課題となる。
【００１０】
[0010]実際に、ＣＦにより、多くの栄養学的な課題が提示される。この課題に関連するものとして、嚢胞性線維症における臨床転帰が不十分な場合、その多くは栄養不足と関係している（Ｋａｌｎｉｎｓ，２０１２）。このような患者は、必要とするカロリー量が多く、食事及び間食を抜くことができず、必要カロリーを達成することが非常に困難であることに加えて、夜間の補給を必要とすることがある。罹患している小児が小児期の間に成長するにつれ、必要とするカロリー量が増加するだけでなく肺疾患も進行して栄養状態を損なう恐れがあり、かつ食欲に影響を及ぼすことがある。多くのＣＦ患者は、積極的な栄養補助を必要とし、経腸管補給では、通常、適切な酵素療法と併せて終夜補給物として送達され、推定１日エネルギー所要量の約３０〜５０％を得ることができる。
【００１１】
[0011]ＰＥＲＴは、ＣＦを有する患者の約８５％で用いられている。しかしながら、重度の膵不全における脂肪性下痢は完全に解決するのが非常に難しく、ＰＥＲＴを用いても、通常、６０％〜７０％程度の低減しか得られない。
【００１２】
[0012]本発明の最良の知見に対し、本明細書に開示された発明の時点で、ＣＦは言うまでもなく、ＥＰＩ用に特化して設計した市販の事前消化栄養製品はなかった。更にこの点に関して、低脂肪食の長期摂取は、カロリー摂取を制限することから、ＥＰＩを有する個体には推奨されない。中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）単独では、必須脂肪酸であるリノール酸（１８：２ｎ−６）及びα−リノレン酸（１８：３ｎ−３）を含有しておらず、更にまた、ＬＣＴと比較して美味しさに劣り、高コストであり、低エネルギーであり、また、適正な消化及び吸収のために酵素補給剤を必要とすることもある。従来では、ＭＣＴは、適切な酵素補給がなされていても症状が持続している又は体重が減少している患者、例えばＰＥＲＴ非奏功者にのみ使用すべきであると考えられていた。最後に、繊維含有量が豊富な食事は、繊維素材がタンパク質分解酵素の活性及びデンプン分解酵素の活性を妨害すること、脂肪分解活性が最も影響を受けることから、一部のＣＦ患者には禁忌とされることがあった。
【発明の概要】
【００１３】
[0013]本発明者らは、膵外分泌不全（ＥＰＩ）を有する患者が必要とするものに対処する栄養組成物を開発した。栄養組成物は、好ましくは、無菌超高温処理（ＵＨＴ）、例えば直接蒸気噴射又は蒸気注入などの間接ＵＨＴ又は直接ＵＨＴに供され、したがって室温保存可能である。
【００１４】
[0014]一実施形態では、本開示は、膵外分泌不全を治療する方法であって、加水分解タンパク質から本質的になる総タンパク質と、その少なくとも約２０重量％、好ましくは総脂肪の少なくとも約３０重量％がモノアシルグリセリド（ＭＡＧ）で構成されている総脂肪と、を含む栄養組成物の有効量を、当該治療を必要とする個体に投与すること、を含み、総脂肪は、任意に、ＭＣＴ及び／又は脂肪酸を更に含む、方法を提供する。任意に、加水分解タンパク質の少なくとも一部は、高度に加水分解されたタンパク質であってもよい。
【００１５】
[0015]一実施形態では、組成物は、（ｉ）エネルギー密度が、１．０〜２．５ｋｃａｌ／ｍＬ、例えば、１．０〜２．０ｋｃａｌ／ｍＬ、例えば１．０〜１．５ｋｃａｌ／ｍＬであること；（ｉｉ）総脂肪が、組成物の約１０〜約９０ｅｎ％であること；（ｉｉｉ）ＭＣＴが、組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％であること；（ｉｖ）ＭＡＧが、組成物の約０．１重量％〜約１０．０重量％であること；（ｖ）総タンパク質が、組成物の約５〜約５０ｅｎ％、好ましくは組成物の約５〜約４０ｅｎ％、より好ましくは組成物の約５〜約２５ｅｎ％であること；（ｖｉ）組成物の約５〜約８５ｅｎ％である総炭水化物、及び（ｖｉｉ）総炭水化物が、マルトデキストリン、マルトース、高マルトースコーンシロップ、フルクトース、ガラクトース、ラクトース、マルトトリオース又はスクロースのうちの１つ以上から本質的になり、任意に、遅消化性炭水化物、例えばイソマルツロース又はこれらの混合物を含むこと；からなる群から選択される少なくとも１つの特性を有する。好ましくは、組成物は、特性（ｉ）〜（ｖｉｉ）の全てを有する。
【００１６】
[0016]一実施形態では、組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与される。
【００１７】
[0017]一実施形態では、加水分解タンパク質は、乳タンパク質、植物タンパク質、インビトロで成長させたタンパク質（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ−ｇｒｏｗｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、発酵タンパク質、昆虫タンパク質、及び微細藻類タンパク質、遊離アミノ酸、又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質源からのものである。
【００１８】
[0018]加水分解タンパク質は、部分加水分解タンパク質及び／又は部分加水分解タンパク質であってもよい。一実施形態では、タンパク質は、加水分解ホエイタンパク質を含む。一実施形態では、タンパク質は、加水分解ホエイタンパク質である。一実施形態では、タンパク質は、高度に加水分解されたホエイタンパク質を含む。一実施形態では、タンパク質は、高度に加水分解されたホエイである。
【００１９】
[0019]一実施形態では、総脂肪は、ＭＡＧ、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、分枝鎖脂肪酸（ＢＣＦＡ）、構造化ＭＡＧ、構造化ＤＡＧ、遊離脂肪酸、結合脂肪酸、エステル化脂肪酸リン脂質、リゾリン脂質、スフィンゴミエリン、ガングリオシド、特化型炎症収束メディエーター（ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ、ＳＰＭ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される。遊離脂肪酸、エステル化脂肪酸、及び／又は結合脂肪酸は、リノール酸（１８：２ｎ−６）、α−リノレン酸（１８：３ｎ−３）、ジホモγリノレン酸（２０：３ｎ−６）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ、１８：３ｎ−６）、ステアリドン酸（１８：４ｎ−３）、又はドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、２２：５ｎ−３）のうちの１つ以上を含んでもよい。脂質画分の脂肪酸プロファイルは、食用油、例えば大豆油、キャノーラ油、ヒマワリ油などの食用油、又は食用油の混合物に存在するプロファイルを再現したものであってもよい。一実施形態では、遊離脂肪酸は、封入された形態であってもミセル形態であってもよい。
【００２０】
[0020]一実施形態では、組成物は、単糖類、二糖類、遅消化性でカロリーの十分な炭水化物、若しくはオリゴ糖、又はこれらの混合物のうちの１つ以上から本質的になる総炭水化物を有する。
【００２１】
[0021]一実施形態では、組成物は、未加工のガムを全く含有せず、添加安定剤を含有しない。
【００２２】
[0022]一実施形態では、組成物は、ビタミン及びミネラルを含む。
【００２３】
[0023]一実施形態では、組成物は、経口投与される、又は経管補給物として投与される。
【００２４】
[0024]一実施形態では、方法は、患者に組成物を投与する前に、前記患者にＥＰＩを認めること、を更に含む。
【００２５】
[0025]一実施形態では、ＭＡＧは、総脂肪の少なくとも約２５重量％、好ましくは総脂肪の少なくとも約４０重量％、より好ましくは総脂肪の少なくとも約４０重量％、例えば総脂肪の少なくとも約５０重量％、総脂肪の少なくとも約６０重量％、又は総脂肪の少なくとも約７５重量％である。総脂肪は、ＭＡＧからなっていてもよい。
【００２６】
[0026]一実施形態では、総脂肪は、ＭＣＴを全く含有しない。
【００２７】
[0027]一実施形態では、組成物は、組成物１Ｌ当たり約１０〜約５０ｇの量のＭＡＧを含む。
【００２８】
[0028]一実施形態では、総脂肪は、組成物１Ｌ当たり約２０〜約６０ｇの量のＭＣＴを更に含む。
【００２９】
[0029]一実施形態では、総脂肪は、ＭＣＴとＭＡＧとの組み合わせを含む。総脂肪は、ＭＣＴとＭＡＧとの組み合わせからなっていてもよい。
【００３０】
[0030]一実施形態では、総脂肪は、遊離脂肪酸とＭＡＧとの組み合わせを含む。総脂肪は、遊離脂肪酸とＭＡＧとの組み合わせからなっていてもよい。任意に、総脂肪は、ＭＣＴを全く含有しない。遊離脂肪酸は、エステル化していても結合していてもよい。
【００３１】
[0031]一実施形態では、総脂肪は、総脂肪の最大約３０％、好ましくは総脂肪の最大約２０重量％の量のＬＣＴを更に含んでもよい。
【００３２】
[0032]一実施形態では、総脂肪は、ＭＣＴとＭＡＧとＬＣＴとの組み合わせを含む。総脂肪は、ＭＣＴとＬＣＴとＭＡＧとの組み合わせからなっていてもよい。
【００３３】
[0033]一実施形態では、総脂肪は、総脂肪の約２０重量％〜約８０重量％の量のＭＡＧと、２０重量％〜約８０重量％の量のＭＣＴと、総脂肪の最大約３０重量％、例えば総脂肪の約１０重量％〜約３０重量％の量のＬＣＴとを含む。
【００３４】
[0034]一実施形態では、総脂肪は、約２０重量％未満のＬＣＴ、好ましくは約１０重量％未満のＬＣＴ、より好ましくは５重量％未満のＬＣＴを含有する。一実施形態では、総脂肪は、ＬＣＴ成分を含有しない。
【００３５】
[0035]別の実施形態では、本開示は、膵外分泌不全を治療するのに有効な栄養組成物の製造方法であって、事前消化した主要栄養素を含む混合物の熱処理を行うこと、を含む、方法を提供する。
【００３６】
[0036]一実施形態では、熱処理は、超高温処理（ＵＨＴ）を含む。
【００３７】
[0037]一実施形態では、方法は、タンパク質及び／又は脂肪の加水分解又は蒸留を行うことによって、事前消化した主要栄養素を形成すること、を更に含む。非限定的な例として、タンパク質及び／又は脂肪の加水分解は、タンパク質を酵素加水分解して、高度に加水分解されたタンパク質を形成すること、を含むことができる。更に、又は代替的に、タンパク質の加水分解は、例えば、アルカリ（ＮａＯＨなど）又は酸（ＨＣｌなど）によるものなどといった、化学的な加水分解を含んでもよく、いくつかの実施形態では、発酵又は濾過などの他の方法による加水分解を含んでもよい。タンパク質及び／又は脂肪の加水分解は、脂肪を酵素加水分解して、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）及び脂肪酸から本質的になる加水分解脂肪を形成することを含んでもよい。
【００３８】
[0038]一実施形態では、方法は、（ｉ）無菌処理の前、（ｉｉ）無菌処理の間、及び（ｉｉ）無菌処理後であって但し栄養組成物のパッケージング前、からなる群から選択される少なくとも１つの時点で、ｐＨ調整剤を添加することによって、混合物のｐＨを上昇させること、を更に含む。
【００３９】
[0039]一実施形態では、混合物は、マルトデキストリン、高マルトースシロップ、遅消化性炭水化物、単糖類、又は二糖類のうちの少なくとも１つから本質的になる総炭水化物を含む。
【００４０】
[0040]別の実施形態では、本開示は、膵外分泌不全を治療するのに有効な栄養組成物であって、加水分解タンパク質から本質的になる総タンパク質と、その少なくとも約２０重量％、好ましくは総脂肪の少なくとも約３０重量％、より好ましくは総脂肪の少なくとも約４０重量％がモノアシルグリセロール（ＭＡＧ）で構成されている総脂肪と、を有し、総脂肪は、任意に、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及び／又は脂肪酸を更に含む、組成物を提供する。組成物は、経管補給物、食品製品、サプリメント、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、医療用食品、及びこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。任意に、加水分解タンパク質の少なくとも一部は、高度に加水分解された加水分解タンパク質であってもよい。
【００４１】
[0041]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の利点には、膵外分泌不全（ＥＰＩ）を有する患者が必要とするものに対処すること、がある。
【００４２】
[0042]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点には、ＥＰＩを有する患者のための、室温保存可能な栄養組成物がある。
【００４３】
[0043]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点には、事前消化した巨大分子、例えば、タンパク質及び脂肪の有効な消化又は使用がある。
【００４４】
[0044]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点には、酵素加水分解を用いて、乳タンパク質、植物タンパク質、インビトロで成長させたタンパク質、発酵タンパク質、昆虫タンパク質、微細藻類タンパク質、又はこれらの混合物のうちの１つ以上から高レベルのジペプチド及びトリペプチドを得ること、がある。
【００４５】
[0045]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点には、事前消化した成分により分離、不安定性、及び品質問題が生じ、並びに味わいに作用するという問題に、未加工のガム及び安定剤を使用せずに安定な懸濁液を提供することによって対処すること、がある。
【００４６】
[0046]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の利点には、組成物を滅菌するｐＨ（好ましくは上昇させる）、温度、又は保持時間のうちの１つ以上を変更し、例えば４〜９の範囲のｐＨ、１２０°Ｆ〜４５０°Ｆの温度、及び２秒間〜１５分間の保持時間、好ましくは、６．５〜７．５の範囲のｐＨ、２５０°Ｆ〜３５０°Ｆの温度、及び２秒間〜２分間の保持時間とすることによって製品安定性を向上させること、がある。
【００４７】
[0047]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点には、ＥＰＩ、例えば嚢胞性線維症（ＣＦ）に特化させて設計した栄養製品がある。
【００４８】
[0048]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点には、ＥＰＩ患者の生活の質（ＱｏＬ）を改善することがある。
【００４９】
[0049]更なる特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態に記載されており、それから明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
[0050]定義
[0051]以下、いくつかの定義を示す。しかしながら定義が以下の「実施形態」の項にある場合もあり、上記の見出し「定義」は、「実施形態」の項におけるそのような開示が定義ではないことを意味するものではない。
【００５１】
[0052]本明細書に記載する全ての百分率は、別途記載のない限り、組成物の総重量によるものである。「エネルギーパーセント」又は「ｅｎ％」が明示的に使用される場合、その値は、所定量の組成物の総ｋｃａｌに対し、所与の量の組成物において参照成分により提供されるｋｃａｌ量である。例えば、「３０ｅｎ％のタンパク質」とは、組成物の提供において組成物中のタンパク質が提供するｋｃａｌ量が、組成物の総エネルギーの３０％であることを意味する。
【００５２】
[0053]本明細書で使用するとき、「約」、「およそ」、及び「実質的に」は、数値範囲内、例えば、参照数字の−１０％から＋１０％の範囲内、好ましくは−５％から＋５％の範囲内、より好ましくは、参照数字の−１％から＋１％の範囲内、最も好ましくは参照数字の−０．１％から＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。
【００５３】
[0054]本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数又は分数を含むと理解されるべきである。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項を支持すると解釈されたい。例えば、１〜１０という開示は、１〜８、３〜７、１〜９、３．６〜４．６、３．５〜９．９などの範囲を支持するものと解釈されたい。
【００５４】
[0055]本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つの」、すなわち「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。したがって、例えば、「１つの構成成分（ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」又は「その構成成分（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」についての言及は、２つ以上の構成成分を含む。
【００５５】
[0056]用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的にではなく包含的に解釈されるべきである。同様にして、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「又は（ｏｒ）」は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限りは包括的なものであると解釈される。しかしながら、本明細書に開示されている組成物は、本明細書において具体的に開示されていない要素を含まない場合がある。したがって、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている構成成分「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」実施形態、及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」実施形態の開示を含む。「から本質的になる」組成物は、少なくとも約５０重量％、好ましくは少なくとも約６０重量％の参照成分、より好ましくは少なくとも約７５重量％の参照成分、更により好ましくは少なくとも約８５重量％の参照成分、最も好ましくは少なくとも約９５重量％の参照成分を含有する。本明細書で開示される任意の実施形態は、本明細書で開示される任意の他の実施形態と組み合わせることができる。
【００５６】
[0057]「Ｘ及び／又はＹ」という文脈で使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」又は「Ｙ」あるいは「Ｘ及びＹ」と解釈するものとする。同様に、「Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つ」は、「Ｘ」又は「Ｙ」あるいは「Ｘ及びＹ」と解釈するものとする。例えば、「少なくとも１種のモノグリセリド又はジグリセリド」は、「モノグリセリド」又は「ジグリセリド」、あるいは「モノグリセリド及びジグリセリドの両方」と解釈するものとする。
【００５７】
[0058]本明細書において使用する場合、用語「例」及び「例えば〜など」は、その後に用語の列挙が続くときは特に、単に例示的かつ説明的なものにすぎず、排他的又は網羅的なものとみなされるべきではない。本明細書で使用される場合、別の状態「に関連する」又は「と関連付けられる」状態は、これらの状態が同時に起こることを意味し、好ましくは、これらの状態が同じ基礎疾患によって引き起こされることを意味し、最も好ましくは、特定されている状態のうちの一方が他方の特定されている状態によって引き起こされることを意味する。
【００５８】
[0059]用語「食品」、「食品製品」、及び「食品組成物」は、ヒトなどの個体による摂取が意図され、かかる個体に対して少なくとも１種の栄養素を提供する、製品又は組成物を意味する。食品製品は、典型的には、タンパク質、脂質、炭水化物のうちの少なくとも１つを含み、任意に１種以上のビタミン及びミネラルを含む。本明細書に記載されている多くの実施形態を含む本開示の組成物は、本明細書に開示されている要素、並びに本明細書に記載されている又は記載されていなくとも食生活において有用である任意の追加の又は場合により存在する成分、構成成分又は要素を含む、それらからなる、又はそれらから本質的になることができる。
【００５９】
[0060]本明細書で使用するとき、用語「経腸」は、消化管を経由する投与を指す。当業者であれば、この投与が、胃から肛門まで続いており小腸及び大腸に分割される腸管内を経由するもの、口腔を経由するもの、経鼻胃管によるもの、及び当該技術分野において公知の他の手法によるもの、であることを認識する。
【００６０】
[0061]本明細書で使用するとき、「経管補給物」は、好ましくは、経鼻胃管、経口胃管、胃管、空腸瘻用補給管（Ｊチューブ）、経皮内視鏡的胃瘻増設（ＰＥＧ）、ポート（胃へのアクセスを提供する胸壁ポートなど）、空腸、及び他の好適なアクセスポートが挙げられるがこれらに限定されない、経口投与以外の投与法により動物の胃腸系に投与される、完全又は不完全栄養製品である。
【００６１】
[0062]超高温（「ＵＨＴ」）熱処理は、約１４０℃〜約１５１℃の温度で約２秒間〜約１５秒間、例えば約１４０℃〜約１４５℃で約３秒間〜約１２秒間の熱処理であり、具体的な非限定定な例では約１４０℃、約６秒での熱処理である。
【００６２】
[0063]「安定な」組成物は、２５℃で少なくとも２４時間の保管で、好ましくは２５℃で少なくとも１週間の保管で、より好ましくは２５℃で少なくとも１ヶ月間の保管で、更により好ましくは２５℃で少なくとも２ヶ月の保管で、最も好ましくは２５℃で１２〜２４ヶ月間の保管で、その粘度を実質的に維持し、不安定化せず、例えば層分離及び／又は沈降などの相分離を生じない。
【００６３】
[0064]「対象」又は「個体」は、哺乳動物であり、好ましくはヒトである。「予防」は、状態又は障害のリスク、発生率及び／又は重症度の低減を含む。本明細書で使用されるとき、「有効量」とは、欠乏を予防する量、個体の疾患若しくは医学的状態を治療する量、又はより一般的には、症状を軽減させる量、疾患の進行を管理する量、又は個体に対して栄養学的、生理学的若しくは医学的利益をもたらす量、である。
【００６４】
[0065]用語「処置／治療」及び「処置／治療する」には、抑止的又は予防的治療（対象とする病的状態又は障害を予防する及び／又は発症を遅らせる治療）と、治癒的、治療的、又は疾患改質的治療との両方が含まれ、例えば、診断された病的状態又は障害の治癒、遅延、症状の軽減、及び／又は進行の停止のための治療的手段、並びに、疾患に罹患する危険性がある患者、又は疾患に罹患した疑いのある患者、及び体調不良の患者、又は疾患若しくは医学的状態に罹患していると診断された患者の治療が含まれる。用語「処置／治療」及び「処置／治療する」は、対象が全快するまで治療することを必ずしも意味するものではない。「処置／治療」及び「処置／治療する」という用語はまた、疾患に罹患してはいないが不健康な状態に発展しやすい可能性のある個体の健康を維持及び／又は促進することも指す。用語「処置／治療」及び「処置／治療する」はまた、１つ又は複数の主たる予防又は治療手段の相乗作用、又はそうでない場合強化を含むことも目的としている。非限定的な例として、処置／治療は、患者、介護者、医師、看護師、又は別の医療専門家によって行うことができる。
【００６５】
[0066]本明細書で使用される場合、「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び動物対象のための投与量単位として好適な、物理的に小分けされた単位を指し、各単位は、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又はビヒクルとともに、所望の効果をもたらすのに十分な量の、所定量の本明細書に開示される組成物を含有する。単位剤形の仕様は、使用される具体的な化合物、達成しようとする効果、及びホスト体内の各化合物に関連する薬力学によって決まる。
【００６６】
[0067]本明細書で使用するとき、「完全栄養」は、好ましくは、投与を受ける動物にとって唯一の栄養供給源とするのに十分な種類及び量の、主要栄養素（タンパク質、脂肪、及び炭水化物）と、微量栄養素とを含有する栄養製品である。
【００６７】
[0068]本明細書で使用するとき、「不完全栄養」は、好ましくは、含有している主要栄養素（タンパク質、脂肪、及び炭水化物）又は微量栄養素が、投与を受ける動物にとって唯一の栄養供給源とするのに十分な量のものではない、栄養製品である。
【００６８】
[0069]本明細書で使用するとき、「部分加水分解」タンパク質は、タンパク質／ペプチド集団の６０％が１０００ダルトン未満の分子量を有するものであり、「高度に加水分解された」タンパク質は、タンパク質／ペプチド集団の少なくとも９０％が３ｋＤａ未満の分子量を有するものであり、例えば５％〜９５％の範囲で加水分解を受けたものである。
【００６９】
[0070]トリグリセリド（トリアシルグリセロール又はトリアシルグリセリドとしても知られている）は、グリセロールと３つの脂肪酸とから誘導されるエステルである。膵臓由来トリグリセリドリパーゼ（ＰＴＬ）は、ヒトの消化系で食物のＴＡＧ分子を加水分解して、ＴＡＧをジアシルグリセロール（ＤＡＧ）に、ひいては最終的にはモノアシルグリセロール（ＭＡＧ）及び遊離脂肪酸に変換する主要なリパーゼである。脂肪酸は、不飽和又は飽和のいずれであってもよい。他の分子に結合していない脂肪酸は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）と呼ばれる。
【００７０】
[0071]中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、分子中の３つの脂肪酸部分の全てが中鎖脂肪酸部分であるトリグリセリドである。本明細書で定義される場合、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸である。
【００７１】
[0072]長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）は、分子中の３つの脂肪酸部分の全てが長鎖脂肪酸部分であるトリグリセリドである。本明細書で定義される場合、長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）は、１４〜２６個の炭素原子を有する脂肪酸である。
【００７２】
[0073]実施形態
[0074]本開示は、主要栄養素の少なくとも一部が、事前消化した形態である、及び／又は膵酵素を使用して消化する必要がない形態である、栄養組成物を提供する。好ましくは、組成物は、加水分解タンパク質から本質的になる総タンパク質と、その少なくとも約３０重量％がモノアシルグリセロール（ＭＡＧ）で構成されている総脂肪と、を有し、、総脂肪は、任意に、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及び／又は脂肪酸を更に含む。任意に、加水分解タンパク質の少なくとも一部は、高度に加水分解された加水分解タンパク質であってもよい。
【００７３】
[0075]一実施形態では、ＭＡＧは、有効量の必須脂肪酸を送達するために、食用油（例えば、大豆油）中に見られる全ての脂肪酸を提供することができる。更にこの点に関し、本明細書に開示される組成物の脂肪源は、全ての必須脂肪酸を含む必要な脂質を患者に提供し、一般的な油とほぼ等しい脂肪酸プロファイルにて脂質を提供するように、処方される。したがって、本開示の文脈において、ＭＡＧの形態で提供される脂肪酸は、天然の油／脂肪源に見られる脂肪酸である。特に、本開示によるＭＡＧとしては、必須脂肪酸であるリノール酸及びリノレン酸のＭＡＧが挙げられる。ＥＰＩ患者は、しばしば肝機能が損なわれており、別の脂肪酸を合成できなくなっていることから、本明細書では、完全食用油、例えば、大豆油の脂肪酸が好ましい。脂肪源は、例えば、動物脂肪と植物脂肪との混合物であってもよい。ＭＡＧは必須脂肪酸を提供することから、組成物の好ましい実施形態はまた、有効量の不飽和脂肪酸、例えばオレイン酸、並びに低濃度の飽和脂肪酸、例えばパルミチン酸及びステアリン酸も提供する。ＭＡＧは、任意に、ＭＡＧ−ＥＰＡ及び／又はＭＡＧ−ＤＨＡを含んでもよい。
【００７４】
[0076]また更にこの点に関して、組成物の好ましい実施形態は、大豆油の場合と実質的に同様である脂肪酸分布を有するＭＡＧを含むが、ＭＡＧの形態である。例えば、ＭＡＧは、総脂肪酸に対して、最大１．０重量％のミリスチン酸（Ｃ１４：０）、１０．０〜１３．０重量％のパルミチン酸（Ｃ１６：０）、３．０〜６．０重量％のステアリン酸（Ｃ１８：０）、２１．０〜２８．０重量％のオレイン酸（Ｃ１８：１）、４８．０〜５６．０重量％のリノール酸（Ｃ１８：２）、６．０〜１１．０重量％のα−リノレン酸（Ｃ１８：３）、及び最大１．０重量％のアラキジン酸（Ｃ２０：０）、という脂肪酸分布を有することができる。
【００７５】
[0077]一実施形態では、ＭＡＧは、総脂肪の少なくとも２５重量％、好ましくは総脂肪の少なくとも３０重量％である。一実施形態では、ＭＡＧは、総脂肪の少なくとも４０重量％、例えば総脂肪の少なくとも５０重量％、総脂肪の少なくとも６０重量％、又は総脂肪の少なくとも７５重量％である。総脂肪は、ＭＡＧからなっていてもよい。非限定的な例として、組成物は、組成物１Ｌ当たり約１０〜約５０ｇ、好ましくは組成物１Ｌ当たり約２０〜約４０ｇ、例えば組成物１Ｌ当たり約３０ｇの量のＭＡＧを含んでもよい。
【００７６】
[0078]いくつかの実施形態では、ＭＡＧと遊離脂肪酸との組み合わせ（任意にエステル化させる、エマルションとする、ミセルとする、及び／又は結合させる）は、総脂肪の少なくとも約５０重量％、好ましくは総脂肪の少なくとも約７５重量％、より好ましくは総脂肪の少なくとも約８５重量％、最も好ましくは総脂肪の少なくとも約９５重量％であってもよく、例えば総脂肪は、ＭＡＧと遊離／エステル化脂肪酸との組み合わせからなる。
【００７７】
[0079]任意に、特にＭＡＧと遊離脂肪酸との組み合わせを用いる上記の実施形態では、組成物の総脂肪は、総脂肪に対して１．０重量％未満のＭＣＴを有するものであってよく、例えば、組成物中にＭＣＴが含まれなくてもよい。しかしながら、いくつかの実施形態では、総脂肪は、任意に、ＭＡＧに加えてＭＣＴを更に含んでもよい。このような実施形態の非限定的な例は、約４０重量％のＭＡＧと約６０重量％のＭＣＴとである総脂肪を有する。例えば、ＭＡＧとＭＣＴとの組み合わせは、総脂肪の少なくとも約５０重量％、好ましくは総脂肪の少なくとも約７５重量％、より好ましくは総脂肪の少なくとも約８５重量％、最も好ましくは総脂肪の少なくとも約９５重量％であってもよく、例えば総脂肪は、ＭＡＧとＭＣＴとの組み合わせからなる。
【００７８】
[0080]いくつかの実施形態では、ＬＣＴの量（存在する場合）は、組成物１Ｌ当たり約１０〜約６０ｇであり、好ましくは組成物１Ｌ当たり約１０〜約４０ｇである。任意に、特にＭＡＧと遊離脂肪酸との組み合わせを用いる上記の実施形態では、組成物の総脂肪は、総脂肪に対して５．０重量％未満のＬＣＴ、好ましくは総脂肪に対して１．０重量％未満のＬＣＴを有するものであってもよく、例えば、組成物中にＭＣＴが含まれなくてもよい。しかしながら、いくつかの実施形態では、総脂肪は、任意に、ＭＡＧに加えてＬＣＴを更に含んでもよい。このような実施形態の非限定的な例は、約２５重量％のＭＡＧと、約４５重量％のＭＣＴと、約３０重量％のＬＣＴとである総脂肪を有する。例えば、ＭＡＧとＭＣＴとＬＣＴとの組み合わせは、総脂肪の少なくとも約７５重量％、好ましくは総脂肪の少なくとも約８５重量％、より好ましくは総脂肪の少なくとも約９５重量％であってもよく、例えば総脂肪は、ＭＡＧとＭＣＴとＬＣＴとの組み合わせからなる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ＬＣＴの量（存在する場合）は、組成物１Ｌ当たり約１０〜約６０ｇであり、例えば組成物１Ｌ当たり約２０〜約４０ｇである。
【００８０】
[0081]一実施形態では、栄養組成物は、
[0082]（ｉ）エネルギー密度が、１．０〜２．５ｋｃａｌ／ｍＬ、例えば１．０〜２．０ｋｃａｌ／ｍＬ、例えば１．０〜１．５ｋｃａｌ／ｍＬであること；
[0083]（ｉｉ）総脂肪が、組成物の約１０〜約９０ｅｎ％であること；例えば、総脂肪が約４０ｅｎ％であること（例えば、組成物１ｍＬ当たり１．５ｋｃａｌ）、特定の実施形態では、組成物１Ｌ当たり約７０ｇであること、
[0084]（ｉｉｉ）ＭＣＴの量が、約１．０重量％〜約１０．０重量％、好ましくは約２．０重量％〜約６．０重量％、より好ましくは約３．０重量％〜約５．０重量％、最も好ましくは約４．０重量％、特定の実施形態では約４０ｇ／Ｌであること；
[0085]（ｉｖ）ＭＡＧの量が、約０．１重量％〜約１０．０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約４．０重量％、より好ましくは約１．０重量％〜約３．０重量％、最も好ましくは約２．０重量％、特定の実施形態では約３０ｇ／Ｌであること；
[0086]（ｖ）総脂肪がＭＡＧから本質的になること、例えば、総脂肪がＭＡＧからなること；
[0087]（ｖｉ）総タンパク質が、組成物の約５〜約２５ｅｎ％であること；例えば、総タンパク質が約１２ｅｎ％であること（例えば、組成物１ｍＬ当たり１．５ｋｃａｌであること）、特定の実施形態では、組成物１Ｌ当たり約４５ｇであること；
[0088]（ｖｉｉ）総タンパク質が、高度に加水分解されたタンパク質から本質的になること；
[0089]（ｖｉｉｉ）総炭水化物が、組成物の約５〜約８５ｅｎ％であること；例えば、総炭水化物が約４８ｅｎ％であること（例えば、組成物１ｍＬ当たり１．５ｋｃａｌであること）、特定の実施形態では、組成物１Ｌ当たり約８０ｇであること；
[0090]（ｉｘ）炭水化物が、（ａ）マルトデキストリン、マルトース、及び／又は高マルトースコーンシロップ（例えば、炭水化物の約５０重量％及び／又は組成物１Ｌ当たり約９０ｇ）、（ｂ）マルトトリオース（例えば、炭水化物の約２５重量％及び／又は組成物１Ｌ当たり約４５ｇ）、（ｃ）スクロース（例えば、炭水化物の約２５重量％及び／又は組成物１Ｌ当たり約４５ｇ）、（ｄ）フルクトース、（ｅ）ガラクトース、及び（ｆ）ラクトース、並びに任意にイソマルツロースなどの遅消化性炭水化物、のうちの１つ以上から本質的になること；
のうちの少なくとも１つを有する、主要栄養素プロファイルを（例えば、無菌処理の前及び又は後に）有する。
【００８１】
[0091]いくつかの実施形態では、組成物は、これらの特性（ｉ）〜（ｉｘ）のうちの少なくとも２つ、好ましくは、これらの特性（ｉ）〜（ｉｘ）のうちの少なくとも３つ、より好ましくは、これらの特性（ｉ）〜（ｉｘ）のうちの少なくとも４つ、例えば、これらの特性（ｉ）〜（ｉｘ）のうちの少なくとも５つ、これらの特性（ｉ）〜（ｉｘ）のうちの少なくとも６つ、これらの特性（ｉ）〜（ｉｘ）のうちの少なくとも７つ、最も好ましくはこれらの特性（ｉ）〜（ｉｘ）の全ての８つを有する。
【００８２】
[0092]好ましくは、組成物は安定である。大量生産にあたって無菌状態を達成するために、食品製品を超高温（ＵＨＴ）で処理した後、無菌条件下でパッケージングする。例：缶でのレトルト処理、及び可撓性パッケージング材料での無菌充填。間接又は直接ＵＨＴシステム、例えば間接蒸気噴射、直接蒸気噴射、又は蒸気注入のうちの１つ以上を、適用することができる。
【００８３】
[0093]栄養組成物は、好ましくはビタミン及び／又はミネラルを更に含む。好適なビタミンの非限定的な例としては、ビタミンＣ及びビタミンＢ群が挙げられ、好適なビタミンの他の非限定的な例としては、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、及びナイアシン（Ｂ３）、又はこれらの組み合わせが挙げられる。ビタミンとしてはまた、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫ、並びに酸ビタミン、例えばパントテン酸、葉酸、及びビオチンを挙げることもできる。ビタミンＡは、ビタミンＡパルミテート及び／又はβ−カロテンとして存在してもよい。ビタミンＤ３は、好適な形態のビタミンＤの例であり、いくつかの実施形態では、ビタミンＤ２もまた使用することができる。
【００８４】
[0094]好適なミネラルの非限定的な例としては、カルシウム、マグネシウム、鉄、又はこれらの組み合わせが挙げられる。カルシウム源としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、他の不溶性カルシウム化合物、又はこれらの組み合わせを挙げ得る。マグネシウム源としては、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、又はこれらの組み合わせを挙げ得る。鉄源としては、リン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、リン酸第二鉄、リン酸第一鉄、他の不溶性鉄化合物、アミノ酸、ＥＤＴＡなどの鉄キレート化合物、又はこれらの組み合わせを挙げることができる。ミネラルとしてはまた、亜鉛、ヨウ素、銅、リン、マンガン、カリウム、クロム、モリブデン、セレン、ニッケル、スズ、ケイ素、バナジウム、及びホウ素も挙げることができる。
【００８５】
[0095]好ましくは、総タンパク質の少なくとも一部は、事前消化したタンパク質画分であり、事前消化したタンパク質画分は、ジペプチド、トリペプチド、遊離アミノ酸、少量でより大きなペプチド（すなわち、少なくとも４つのアミノ酸を含むもの）、若しくは未加工のタンパク質のうちの１種以上を、例えば、総タンパク質の約２０重量％未満、好ましくは総タンパク質の約１０重量％未満、より好ましくは総タンパク質の約５重量％未満、最も好ましくは総タンパク質の約１重量％未満で含んでよく、又は大きさの異なるペプチドと遊離アミノ酸との混合物を含んでもよい。タンパク質は、動物タンパク質、植物タンパク質、発酵タンパク質、インビトロで成長させたタンパク質、発酵タンパク質、昆虫タンパク質、微細藻類タンパク質、又はこれらの混合物のうちの１つ以上を含み得る。
【００８６】
[0096]一実施形態では、総タンパク質は、総タンパク質に対して、０〜３０重量％の５．０ｋＤ超のペプチドと、０〜２５重量％の２．５〜５．０ｋＤのペプチドと、０〜４０重量％の１．０〜２．５ｋＤのペプチドと、１０〜４０重量％の０．６〜１．０ｋＤのペプチドと、５〜７５重量％の０．６ｋＤ未満のペプチドとである。
【００８７】
[0097]一実施形態では、ジペプチド及びトリペプチドは、総タンパク質の約５０〜約９５重量％、例えば、タンパク質の約９５重量％である。
【００８８】
[0098]好ましくは、総脂肪の少なくとも一部は、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、分枝鎖脂肪酸（ＢＣＦＡ）、構造化ＭＡＧ、構造化ＤＡＧ、脂肪酸（遊離及び／又は結合したもの、例えばグリセロールに対しエステル化したもの、又はエチルエステル）、リン脂質、リゾリン脂質、スフィンゴミエリン、ガングリオシド、特化型炎症収束メディエーター（ＳＰＭ）、又はこれらの混合物のうちの１つ以上を含む、脂質画分である。遊離及び／又は結合している脂肪酸は、リノール酸（１８：２ｎ−６）、α−リノレン酸（１８：３ｎ−３）、ジホモγリノレン酸（２０：３ｎ−６）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ、１８：３ｎ−６）、ステアリドン酸（１８：４ｎ−３）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、２２：５ｎ−３）、又はこれらの混合物のうちの１つ以上を含んでもよい。脂質源は、動物、植物、発酵、微細藻類、ＧＭＯ、非ＧＭＯ、又はこれらの混合物のうちの１つ以上であってもよい。
【００８９】
[0099]ＭＡＧを、リパーゼ及び／若しくは別の酵素又は蒸留プロセスによって形成することで、動物脂肪、植物系脂肪、発酵脂肪、微細藻類、又はこれらの混合物のうちの１つ以上において高レベルのＭＡＧを産生することができる。一実施形態では、ＭＡＧは、総脂肪の少なくとも約３０重量％、好ましくは総脂肪の少なくとも約４０重量％である。一実施形態では、ＭＡＧは、総脂肪の約３０重量％〜約８０重量％、好ましくは総脂肪の約４０重量％〜約７０重量％である。一実施形態では、ＭＡＧは、総脂肪の約５０〜約９５重量％、例えば、総脂肪の約９５重量％である。
【００９０】
[0100]好ましくは、総炭水化物の少なくとも一部は、単糖類及び／又は二糖類（例えば、高レベルで）、遅消化性でカロリーの十分な炭水化物、オリゴ糖、又はこれらの混合物のうちの１種以上を含む、炭水化物画分である。一実施形態では、総炭水化物は、マルトデキストリン、マルトース、高マルトースコーンシロップ、フルクトース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、遅消化性炭水化物、又はこれらの混合物のうちの１つ以上から本質的になる。
【００９１】
[0101]いくつかの実施形態では、組成物は、添加ガム及び安定剤を実質的に含まず、特定の実施形態では、完全に含まない。「実質的に含まない」とは、１．０重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．２重量％未満、最も好ましくは０．１重量％未満を意味する。
【００９２】
[0102]本明細書に開示される組成物及び方法の各々では、組成物は、好ましくは、食品添加剤、食品成分、機能性食品、栄養補給剤、医療用食品、ニュートラシューティカルズ、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、又はサプリメントを含む、経管補給物、食品製品からなる群から選択される。
【００９３】
[0103]組成物は、ＥＰＩを有する個体、例えば、嚢胞性線維症、急性膵炎（当該患者の約１２％が、ある程度のＥＰＩを有する）、慢性膵炎（当該患者の大部分が、ある程度のＥＰＩを有する）、胃、十二指腸又は膵臓手術などの胃腸手術、腸上部及び／若しくは腸下部に関係する手術、又は、食後の同調性の低下又は膵臓刺激の低下をもたらす任意の手当てであって、好ましくは直近（例えば、前年、例えば前月、例えば前週）の、例えば、部分胃切除術又は全胃切除術（当該患者の約３０〜７０％が、ある程度のＥＰＩを有する）、膵臓十二指腸切除術（当該患者のほとんどが、ある程度のＥＰＩを有する）、又は少しの膵臓切除（当該患者の約５％が、ある程度のＥＰＩを有する）、膵臓癌によって誘発された膵実質の閉塞及び／又は脱落（当該患者のほとんどが、ある程度のＥＰＩを有する）、セリアック病、クローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（当該患者の約３５％が、ある程度のＥＰＩを有する）、又は潰瘍性大腸炎（当該患者の約４０〜５０％が、ある程度のＥＰＩを有する）、肝疾患、Ｉ型糖尿病（当該患者の約２５〜７４％が、ある程度のＥＰＩを有する）、及びＩＩ型糖尿病（当該患者の約２８〜５４％が、ある程度のＥＰＩを有する）からなる群から選択される少なくとも１つの病状に由来するＥＰＩを有する個体に投与することができる。
【００９４】
[0104]急性膵炎は、物理的傷害（例えば、自転車のハンドルバーによる負傷又は上腹部中央への打ち身）、特定の薬剤、胆石、又は肝臓若しくは膵臓内の管の解剖学的構造における問題によって引き起こされることがある。急性膵炎の非特異的症状としては、腹痛、嘔吐及び／又は吐き気を挙げることができる。急性膵炎は、膵臓炎を示す、正常レベルを超えて高い血中アミラーゼ及びリパーゼ（非特異的）及び／又はＸ線画像によって診断することができる。
【００９５】
[0105]慢性膵炎は、代謝異常及び／又は別の疾患によって引き起こされることがある。症状としては、吐き気、嘔吐、体重減少、下痢、及び脂肪便、又は成長不良のうちの１つ以上を挙げることができる。糖尿病は、概して発症までに何年もかかるが、慢性膵炎を有する患者のうち一部では、思春期に糖尿病を発症する。慢性膵炎は生涯続く状態であるが、症状は断続的に現れ、また症状の重症度は変動することがある。慢性膵炎は、膵臓に対する不可逆的損傷、消化機能の低下、又は糖尿病のうちの１つ以上によって診断することができる。現在、損傷は、膵臓のＣＴスキャン又はＭＲＩスキャン、ＥＲＣＰと呼ばれる特殊な内視鏡手術、又は超音波内視鏡検査によって評価されている。現在、遺伝的素因を有する患者に対して有効な医学的治療は存在しないものの、患者の中には、外科手術、典型的には膵島細胞の自家移植を併用する膵切除術の候補となるものもいる。慢性膵炎により、膵臓癌のリスクが増大する。
【００９６】
[0106]一実施形態では、方法は、個体がＥＰＩを有することを、好ましくは組成物の初回投与の前に、判定すること、を含む。ＥＰＩ検出のための直接的方法は、例えば、腺房細胞が消化酵素を分泌する能力を測定するコレシストキニン（ＣＣＫ）試験、及び胆管細胞が重炭酸塩を分泌する能力を測定するセクレチン試験であり、典型的には特別な施設にて行われる。
【００９７】
[0107]ＥＰＩ検出のための間接的方法の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【００９８】
[0108]脂肪の消化不良をＣＦＡの定量によって評価する脂肪吸収係数（ＣＦＡ）試験。健常な対象では約９０％である一方、病状が異なる場合には得られるＣＦＡが異なる。嚢胞性線維症では、ＣＦＡは約４０％である。
【００９９】
[0109]大便の酸ステアトクリット（ａｃｉｄ  ｓｔｅａｔｏｃｒｉｔ）試験及びスダンＩＩＩ染色などの定性的試験。但し、これらの試験は信頼性が低い。
【０１００】
[0110]糞便エラスターゼ及びキモトリプシン（膵臓により産生される２種のプロテアーゼ）の測定。しかし、糞便エラスターゼは、膵臓分泌の尺度であり、直接的にはＥＰＩの尺度にならない。
【０１０１】
[0111]代替として、胃十二指腸及び膵臓の手術に副次的な消化不良は、最適化された１３Ｃ標識混合中性脂肪（１３Ｃ−ＭＴＧ）呼気試験によって正確に評価することができる。但し、この試験は、臨床の現場において常に利用可能なものではない。
【０１０２】
[0112]全血球計算（ＣＢＣ）試験：血清鉄、ビタミンＢ１２、及び葉酸濃度は、ＥＰＩの診断を裏付けるのに使用することができる。プロトロンビン時間（ＰＴ）が長くなる場合もある。
【０１０３】
[0113]他の判別診断試験：炭水化物試験、Ｄ−キシロース、胆汁酸塩吸収試験。
【０１０４】
[0114]一実施形態では、本明細書に開示される組成物の投与により、例えば、リパーゼ（例えば、膵リパーゼ）、プロテアーゼ又はアミラーゼのうちの１種以上などの酵素の１日用量又は投与頻度が減少することによって、個体におけるＰＥＲＴの実施が縮小される又は更には実施されなくなる。
【０１０５】
[0115]例えば、本明細書に開示される組成物は、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月間、又は少なくとも１年間などの期間にわたってＥＰＩ個体に投与することができ、並びに、酵素、例えばリパーゼ（例えば、パンクレリパーゼ）、プロテアーゼ又はアミラーゼのうちの１種以上の酵素の１日用量及び／又は投与頻度を、直前の期間（例えば、直前の１週間、直前の１ヶ月間、又は直前の１年間）のもの未満にすることができる。この点に関して、本明細書に開示される組成物の投与期間中の、酵素の１日用量及び／又は投与頻度を、直前の期間のものに対して７５％以下、好ましくは直前の期間のものに対して５０％以下、直前の期間のものに対して２５％以下にすることができる。
【０１０６】
[0116]別の例として、本明細書に開示される組成物は、以前（例えば、組成物の投与を開始する直前の１週間、直前の１ヶ月間、又は直前の１年間）に酵素、例えばリパーゼ（例えば、パンクレリパーゼ）、プロテアーゼ又はアミラーゼのうちの１種以上を定期的に投与されていた、ＥＰＩ個体に投与することができ、当該酵素の投与は、本明細書に開示される組成物の投与期間中、例えば少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月間、又は少なくとも１年間、完全に停止することができる。
【０１０７】
[0117]組成物は、１週間に少なくとも１日、好ましくは１週間に少なくとも２日、より好ましくは１週間に少なくとも３日若しくは４日（例えば、１日おき）、最も好ましくは１週間に少なくとも５日、１週間に６日、又は１週間に７日、投与してよい。投与期間は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１カ月間、より好ましくは少なくとも２カ月間、最も好ましくは少なくとも３カ月間、例えば、少なくとも４カ月間であり得る。一実施形態では、投与は少なくとも毎日であり、例えば、対象は１日に１回以上投与され得る。いくつかの実施形態では、投与は、個体の残存寿命にわたって継続する。別の実施形態では、投与は、医学的状態について検出可能な症状がなくなるまで行われる。特定の実施形態において、投与は、少なくとも１つの症状の検出可能な改善が見られるまで行われ、更なる場合においては、寛解を維持するために継続される。
【０１０８】
[0118]本明細書に開示される組成物は、経腸的に、例えば経口的に、又は経管補給によって対象に投与することができる。これらは、経腸使用、例えば経口投与、例えば、レディトゥドリンク（「ＲＴＤ」）飲料若しくは経口栄養補助食品、及び／又は経管補給に特に適切である。このような組成物は、水性液体の形態で便利に投与される。
【０１０９】
[0119]臨床用途の場合、栄養組成物は、好ましくは、そのまますぐ使用できる液体配合物の形態である。この形態では、組成物は、非限定的な例として、経鼻管、空腸管を介して、又は患者に飲用させることによって、患者に補給することができる。栄養組成物はまた、使用前に液体、例えば水で再構成する、可溶性粉末形態であってもよい。
【０１１０】
[0120]栄養組成物は、完全栄養として処方しても、不完全栄養として処方してもよい。好ましくは、本明細書に開示される組成物は、栄養学的に完全なものであり、すなわち、ビタミン、ミネラル、微量元素、並びに窒素、炭水化物及び脂肪及び／又は脂肪酸源を含むものであるため、ビタミン、ミネラル、炭水化物、脂肪及び／又は脂肪酸、タンパク質などの１日必要量を本質的に全て補給する単独の栄養源として使用することができる。したがって、本明細書に開示される組成物は、例えば、経鼻胃、鼻十二指腸、食道瘻、胃瘻、又は空腸管によるものなどの経口補給又は経管補給に好適である、栄養学的にバランスのとれた完全食の形態で提供することができる。
【０１１１】
[0121]栄養組成物は、ボーラス投与することができ、又は連続経管補給物として投与することができる。ボーラス投与は摂食機会に対する生理学的応答を最大化することから、一実施形態では、栄養組成物はボーラス投与で投与される。この方法では、各回の摂食において高濃度用量のタンパク質が送達されることから、患者集団には完全栄養が提供される。このような高濃度でのタンパク質の提供は、血漿アミノ酸（例えば、ロイシン）を増加させること、タンパク質合成を刺激すること、及び正味で正のタンパク質収支を得ることに必須である。この摂食後の同化状態は、除脂肪体重の増加及び骨の線形成長（骨ミネラル密度の増加）により成長を最適化するのに必要とされる。この機序は、上記の血清ロイシンの増加と、基質の取り込み及び生体による利用を増加させて（ひいては、内臓脂肪の蓄積は減少する）筋骨格を発達させるインスリン−ＩＧＦ−１−ＧＨ軸の刺激を含めた、同化に作用する内分泌応答の増加とに関係する。一実施形態では、本栄養組成物の完全な摂食は、１〜１３歳の小児期の患者では約１０００ｍＬである。１３歳より年長の児童及び成人も、かかる配合物から利益を得ることができるが、栄養の最適な送達を確保するために、主要栄養素−微量栄養素の必要量と共に、カロリー所要量を評価する必要がある。
【０１１２】
[0122]実施例
[0123]以下の非限定的な実施例により、ＥＰＩを治療するための組成物に加えて、実験例の配合を提示する。
【０１１３】
[0124]実施例１
【表１】
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【０１１４】
[0125]実施例２
【表２】
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【０１１５】
[0126]実施例３
【表３】
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【０１１６】
[0127]実施例４
【表４】
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【０１１７】
[0128]実施例５
【表５】
2022502348.tif 000006
【０１１８】
[0129]実施例６
【表６】
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【０１１９】
[0130]実施例７
【表７】
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【０１２０】
[0131]実施例８
【表８】
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【０１２１】
[0132]この配合物の安定性を試験した。具体的には、ホエイ加水分解物粉末を約半分の水（室温の水）に混合した。蒸留モノグリセリドとＭＣＴとを添加し、スパチュラで十分に混合すると、蒸留モノグリセリドの添加後に、溶液は非常に滑らかになった。次いで、イソマルツロース（パラチノース）及びマルトデキストリンを添加し、スパチュラで十分に混合した。残りの水をマイクロ波で加温してから混合物に添加した。
【０１２２】
[0133]混合物は、２５℃で２４時間保管した後に安定であった。
【０１２３】
[0134]本明細書で説明されている現在の好ましい実施形態に対する様々な変更及び改変が、当業者には明らかとなる点を理解されたい。かかる変更及び改変は、本発明の主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なわずに、行うことができる。それゆえ、そのような変更及び改変は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【国際調査報告】
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