(57)【要約】本発明は、新規化合物としての、４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルスルファメート誘導体および４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノールの誘導体に関する。本発明の主題は、４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルスルファメート誘導体の医療用途、および４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノール誘導体の医療用途である。本発明の主題は、ステロイドスルファターゼ阻害剤および／またはエストロゲン受容体モジュレーターの特性を有する薬剤としての新規化合物の使用である。本発明は、抗微生物薬および／またはエストロゲン受容体モジュレーターとして使用される新規化合物の医療用途に関する。具体的には、４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルスルファメート誘導体はがん治療における医薬品として使用される。本発明は、これらの新規化合物の調製プロセスにも関し、４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノールの誘導体は、スルファメート誘導体が得られる中間生成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイド系を模倣し、かつスルファメート部位を含有する化合物であって、一般式１で定義される化合物：
【化１】
2022501310.tif 000028
上式で、Ｒ１＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ２＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２；Ｒ３＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ４＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３；Ｒ５＝ＨまたはＦまたはＣＦ３。
【請求項２】
一般式１で定義される化合物であって：
【化２】
2022501310.tif 000029
上式で、Ｒ１＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ２＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２；Ｒ３＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ４＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３；Ｒ５＝ＨまたはＦまたはＣＦ３であり、医薬品として使用される化合物。
【請求項３】
ステロイドスルファターゼ阻害剤の作用を有する医薬品として、および／またはエストロゲン受容体モジュレーターの作用を有する医薬品として使用される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ステロイドスルファターゼ阻害剤またはエストロゲン受容体モジュレーターとして使用される化合物であって、一般式１で定義される化合物：
【化３】
2022501310.tif 000030
上式で、Ｒ１＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ２＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２；Ｒ３＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ４＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３；Ｒ５＝ＨまたはＦまたはＣＦ３。
【請求項５】
一般式２で定義される、ステロイド系を模倣する化合物：
【化４】
2022501310.tif 000031
上式で、Ｒ１＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ２＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２；Ｒ３＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ４＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３；Ｒ５＝ＨまたはＦまたはＣＦ３。
【請求項６】
一般式２で定義される化合物であって：
【化５】
2022501310.tif 000032
上式で、Ｒ１＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ２＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２；Ｒ３＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ４＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３；Ｒ５＝ＨまたはＦまたはＣＦ３であり、医薬品として使用される化合物。
【請求項７】
抗微生物薬、好ましくは抗菌薬として、および／またはエストロゲン受容体モジュレーターの作用を有する医薬品として使用される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
一般式２で定義される化合物であって：
【化６】
2022501310.tif 000033
上式で、Ｒ１＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ２＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２；Ｒ３＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ４＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３；Ｒ５＝ＨまたはＦまたはＣＦ３であり、抗微生物化合物および／またはエストロゲン受容体モジュレーターとして使用される化合物。
【請求項９】
一般式１で表される化合物の調製方法：
【化７】
2022501310.tif 000034
上式で、Ｒ１＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ２＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２；Ｒ３＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ４＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３；Ｒ５＝ＨまたはＦまたはＣＦ３であり、また次の模式図１に従ったいくつかのステップで実施される方法であって：
【化８】
2022501310.tif 000035
第１のステップにおいて、４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（３）がｐ−ヨードフェノールおよびトリメチルシリルアセチレンの薗頭カップリング反応によって得られ、かつこのステップが還流下で実施され、また第２のステップにおいて、４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノール誘導体が、アジド誘導体と、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）存在下での４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（３）との、または４−エチニルフェノールとの１，３−双極性環化付加反応の結果として得られ、さらに第３のステップにおいて、最終生成物が、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成されたスルファモイルクロリドと４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノール誘導体（４）の反応によって得られ、かつこのステップが無水条件下で実施される方法。
【請求項１０】
前記第１のステップが、最低１時間、好ましくは２〜２４時間にわたって実施される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２のステップが室温で実施される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２のステップが、中間体を分離せずに、または分離してｉｎ  ｓｉｔｕで実施される、請求項９〜１１のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２のステップが、少なくとも１２時間、好ましくは１２〜４８時間にわたって実施される、請求項９〜１２のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第３のステップが、無水条件下で１５〜４０℃、好ましくは３０〜４０℃、好ましくは室温で実施される、請求項９〜１３のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第３のステップが、最低６時間にわたって実施される、請求項９〜１４のうちいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物としての４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルスルファメート誘導体および４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノールの誘導体に関する。本発明の主題は、４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルスルファメート誘導体の第１の医療用途、および４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノール類似体の第１の医療用途である。本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤の作用を有する、および／またはエストロゲン受容体モジュレーターの作用を有する（医薬品として用いる）調合薬としての４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルスルファメート誘導体の医療用途、ならびにステロイドスルファターゼ阻害剤および／またはエストロゲン受容体モジュレーターの特性を有する化合物としての誘導体の使用に関する。さらに本発明の主題は、抗菌薬など抗微生物作用を有する（医薬品として用いる）調合薬、および選択的エストロゲン受容体モジュレーターの作用を有する薬剤としての４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノール誘導体の医療用途、ならびに、抗微生物薬および／またはエストロゲン受容体モジュレーター剤としてのそれらの使用である。特に、４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルスルファメート類似体はがん治療、具体的には、動物、特にヒトを含む哺乳類のホルモン依存性がんの治療の薬剤として使用される。また本発明は、これらの新規化合物の調製工程にも関し、４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノールの誘導体は、スルファメート誘導体を得るための中間生成物である。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１から、次の一般式を有するステロイド構造が既知である。
【０００３】
【化１】
2022501310.tif 000002
【０００４】
これらの環はそれぞれ、複素環でも非複素環でも置き換えることができる。ステロイド環を模倣した構造のさまざまな組み合わせとスルファメート基を結合させることも知られている。
【０００５】
特に特許文献２に記載されている、スルファメート部位を持つ既知のＳＴＳステロイドスルファターゼ阻害剤のうち、次の一般式のＳＴＳ阻害剤が知られている。
【０００６】
【化２】
2022501310.tif 000003
【０００７】
非特許文献１では、次の式を有するスルホンアミド基を含む化合物が開示されている。
【０００８】
【化３】
2022501310.tif 000004
【０００９】
具体的には次のとおりである。記載の化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害剤の特性を示す。
【００１０】
【化４】
2022501310.tif 000005
2022501310.tif 000006
【００１１】
特許文献３から、次の一般式の化合物が知られている。
【００１２】
【化５】
2022501310.tif 000007
【００１３】
特に以下が知られている。
【００１４】
【化６】
2022501310.tif 000008
【００１５】
本化合物は１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤として有用である。１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素は、エストロンからエストラジオール、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡＳ）からアンドロステンジオールサルフェート、またはデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）からアンドロステンジオールといった１７β−ステロイドの還元を触媒し、またステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）の作用に対して、体内でエストロゲンおよびアンドロゲン生合成の異なる経路で活性を示す。１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素とステロイドスルファターゼの活性部位のトポロジーが異なるため、これらの酵素の阻害には、構造および作用機序が異なる化合物が関与している。
【００１６】
非特許文献２には、次の一般式を有する化合物が示されている。
【００１７】
【化７】
2022501310.tif 000009
【００１８】
上記化合物も、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の阻害剤として使用されている。１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素とステロイドスルファターゼの活性部位のトポロジーが異なるため、これらの酵素の阻害には、構造および作用機序が異なる化合物が関与している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１６０８６７１号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１１９３２５０号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１５／１０１６７０号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｋａｕｒ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“１，４−Ｄｉａｒｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｔｒｉａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，２１（１４），４２８８−４２９５
【非特許文献２】Ｂｅｙ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｂｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ａｚｏｌｅｓ，Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｓ，Ｂｅｎｚｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ａｚａ−Ｂｅｎｚｅｎｅｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  １７β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｔｙｐｅ  １（１７β−ＨＳＤ１）”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１（２１），ｐｐ．６７２５−６７３９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の主題は、具体的には、次の一般式１で定義される新規の化合物である。
【００２２】
【化８】
2022501310.tif 000010
【課題を解決するための手段】
【００２３】
上式で、Ｒ１はＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３を示し；Ｒ２はＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２を示し；Ｒ３はＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３を示し；Ｒ４はＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３を示し；Ｒ５はＨまたはＦまたはＣＦ３を示す。
【００２４】
本化合物はステロイド系を模倣した構造を有し、スルファメート部位を持つ。本発明により既知のステロイド構造が変化すると、一般式１の化合物のエストロゲン特性が著しく低下または喪失することになる。その特性は、特にがんの臨床診療においてステロイドスルファターゼ阻害剤の特性を有する医薬品（調合薬）としての化合物の使用を制限するパラメータとなることがよくある。したがって、これらの化合物は、特に、物理化学的特性、（静電相互作用の結果として）ＳＴＳ活性部位における本化合物の様式および結合効率、ならびに酵素阻害の強さに著しい影響を及ぼすＲ１−Ｒ２置換基において、ステロイド系を模倣した既知の化合物に対して有意な差を示す。この結果、一般式１の化合物は先行技術の化合物と比べて選択性がはるかに高く、これらの阻害剤は副作用が少ないかまったくなく、さらにその生物学的用途、診断用途、および医療用途において、生物学的および医学的特性がいずれも特有かつ重要である。本化合物の例示的実施形態を以下の表１〜３に示す。これらの化合物は、医学的および生物学的な活性効果を有する。したがって本化合物は、医薬品（治療では調合薬）として、具体的には、ステロイドスルファターゼ阻害剤および／またはエストロゲン受容体モジュレーター作用を有する薬剤として、とりわけ抗がん治療、特に動物の、また特にヒトを含む哺乳類のホルモン依存性がんの治療に使用される。本発明の化合物は、例えば、診断およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ検査におけるステロイドスルファターゼ阻害剤および／またはエストロゲン受容体モジュレーターとして用いる生物学的および診断的適用が可能であり、ステロイドスルファターゼ阻害剤および／またはエストロゲン受容体モジュレーターとしての本化合物の生物学的用途が開示される。
【００２５】
本発明は、一般式１の化合物の調製経路における中間体である新規化合物にも関する。これらの化合物は、次の一般式２で定義される４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノールの誘導体である。
【００２６】
【化９】
2022501310.tif 000011
【００２７】
上式で、Ｒ１はＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３を示し；Ｒ２はＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２を示し；Ｒ３はＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３を示し；Ｒ４はＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３を示し；Ｒ５はＨまたはＦまたはＣＦ３を示す。
【００２８】
一般式２で定義される中間体および一般式１で定義される最終生成物は、同じ重要な化学部分、すなわちステロイド系を模倣した足場を有し、また最終生成物は、中間生成物から直接得られる。一般式２の化合物は、医学的、診断的、生物学的な活性特性を有し、医薬品（調合薬）として、具体的には、抗菌薬などの抗微生物薬、または選択的エストロゲン受容体モジュレーターの作用を有する薬剤として使用される。一般式２の化合物は、抗菌効果などの効果的な抗微生物活性を示し、身体に対する毒性が低く、また薬剤耐性を誘発しにくい。一般式２の化合物は、特に診断およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ検査において抗微生物薬および／またはエストロゲン受容体モジュレーター特性として用いられ、抗微生物化合物および／またはエストロゲン受容体モジュレーターとしての化合物の使用が開示される。一般式２の化合物は、化合物の特性、特にエストロゲン受容体に対するこれらの化合物の結合強度に影響を与えるステロイド系を模倣した足場およびＲ１−Ｒ２置換基を有するその構造ゆえに、先行技術で開示される化合物と比べて、エストロゲン受容体に対する高い親和性と強い結合性を示し、具体的には、医薬品および一般的な生物化学の両方において、選択的エストロゲン受容体モジュレーターとして使用される。一般式２の好ましい化合物の例を表４〜６に示す。予備結果によれば、これらの化合物は、抗微生物活性、特に抗菌効果も示す。
【００２９】
【表１】
2022501310.tif 000012
【００３０】
【表２】
2022501310.tif 000013
【００３１】
【表３】
2022501310.tif 000014
【００３２】
【表４】
2022501310.tif 000015
【００３３】
【表５】
2022501310.tif 000016
【００３４】
【表６】
2022501310.tif 000017
【００３５】
次の一般式１で定義される化合物の調製方法も本発明の主題である。
【００３６】
【化１０】
2022501310.tif 000018
【００３７】
上式で、Ｒ１＝Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＮＯ２；Ｒ３＝Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３；Ｒ４＝Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＣＨ３、ＯＣＨ３；Ｒ５＝Ｈ、Ｆ、ＣＦ３であり、方法は、次の模式図１に従ったいくつかのステップで実施される。
【００３８】
【化１１】
2022501310.tif 000019
【００３９】
第１のステップでは、４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（３）は、薗頭カップリング反応によってｐ−ヨードフェノールおよびトリメチルシリルアセチレンから得られ、このステップは還流下で実施される。第２のステップでは、４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノール（４）の誘導体は、対応するアジド誘導体と、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）存在下での４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（３）との、または４−エチニルフェノールとの１，３−双極性環化付加反応から得られる。第３のステップでは、最終生成物は、スルファモイルクロリド（ｉｎ  ｓｉｔｕで生成）と４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノール誘導体（４）の反応によって得られ、このステップは無水条件下で実施される。
【００４０】
好ましくは、第１のステップは最低１時間にわたって、好ましくは２〜２４時間にわたって実施される。
【００４１】
好ましくは、第２のステップは室温で実施される。
【００４２】
好ましくは、第２のステップは分離せずに、または分離してｉｎ  ｓｉｔｕで実施される。
【００４３】
好ましくは、第２のステップは少なくとも１２時間にわたって、好ましくは１２〜４８時間にわたって実施される。
【００４４】
好ましくは、第３のステップは無水条件下で１５〜４０℃、好ましくは３０〜４０℃の温度範囲、好ましくは室温で実施される。
【００４５】
好ましくは、第３のステップは最低６時間にわたって実施される。
【実施例】
【００４６】
Ａ）一般式１の化合物の調製：
【００４７】
【化１２】
2022501310.tif 000020
【００４８】
上式で、Ｒ１＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ２＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２；Ｒ３＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ４＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３；Ｒ５＝ＨまたはＦまたはＣＦ３であり、次の模式図１に示す方法に従って実施された。
【００４９】
【化１３】
2022501310.tif 000021
【００５０】
第１のステップは、ｐ−ヨードフェノールとトリメチルシリルアセチレンの薗頭カップリング反応による４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（３）の調製を含む。第２のステップは、アジド誘導体と、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）存在下での４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（３）との、または中間体を分離せずに、もしくは分離してｉｎ  ｓｉｔｕでの４−エチニルフェノールとの１，３−双極性環化付加反応の結果である４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノール誘導体（４）の合成を含む。第２のステップでは、一般式２の中間体が得られる。第３のステップは、スルファモイルクロリド（ｉｎ  ｓｉｔｕで生成）と４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノール誘導体（４）の反応の結果である最終生成物を得ることを含む。
【００５１】
合成される最終生成物に応じて、さまざまな基質、すなわち、次の芳香環で置換された一般式３のアニリン誘導体が反応に用いられる。
【００５２】
【化１４】
2022501310.tif 000022
【００５３】
上式で、Ｒ１＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ２＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２；Ｒ３＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ４＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３；Ｒ５＝ＨまたはＦまたはＣＦ３。
【００５４】
基質の置換基は、当業者に既知のように、中間体および最終生成物のために選択される。本発明のバリエーションに対応する合成ステップを以下に示す。
【００５５】
ステップ１：
４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（３）の調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−ヨードフェノール（０．８８ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．８５５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（３５．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１０６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．９４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液を丸底フラスコで調製した。反応混合液は、不活性ガス雰囲気下で３時間還流しながら加熱した。その後、反応混合液をろ過し、溶媒を蒸発させた。４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（３）の生成物は、溶離液として体積比１：４の酢酸エチルとヘキサンの混合液を用い、分取カラムクロマトグラフィー（順相）で分離した。
【００５６】
収率７０％；融点６３〜６６℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ３３０８、２９５６、２１６０、１６０６、１５０８、１４３４、１３５６、１２０６、８２６；１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．８、Ａｒ−Ｈ）、６．００−３．４０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、０．２６（９Ｈ、ｓ、ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δＣ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１５５．８、１３３．７、１１５．５、１１５．４、１０５．１、９２．６、０．１。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ−Ｈ］−  計算値１８９．０７４１、観測値１８９．０９５１。
【００５７】
ステップ２：
４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノール誘導体（４）の一般的な調製手順
アセトニトリル（６．１ｍＬ）中の適切なアミン（２．６３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．３３３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で４時間撹拌後、４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（３）（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．８９ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ溶液を添加した。混合液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、新たに調製した水０．５２５ｍＬ中のアスコルビン酸ナトリウム（０．１０４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（６５．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を反応混合液に添加した。混合液を不活性ガス雰囲気下で２４時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をアセトニトリルから結晶化した。
【００５８】
実施例１−ステップ２
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノールの調製
【００５９】
【化１５】
2022501310.tif 000023
【００６０】
アセトニトリル（６．１ｍＬ）中の３，５−ビス−（トリフルオロメチル）アニリン（０．６０３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．３３３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で４時間撹拌後、４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（３）（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．８９ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ溶液を添加した。混合液は０℃で３０分間撹拌した。次いで、新たに調製した水０．５２５ｍＬ中のアスコルビン酸ナトリウム（０．１０４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（６５．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を反応混合液に添加した。混合液を不活性ガス雰囲気下で２４時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をアセトニトリルから結晶化した。
【００６１】
収率６６％；融点２７０〜２７２℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ３１７２、１６１５、１４９２、１４２６、１３６１、１２２３、１０５４、８４６；１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．７２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９．４３（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、８．６５（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δＣ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１５８．３、１４８．６、１３８．４、１３２．３（ｍ）、１２７．３、１２３．３（ｑ、１ＪＣ−Ｆ  ２７３Ｈｚ）、１２２．２（ｍ）、１２１．１、１２０．８（ｍ）、１１９．１、１１６．３。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値３７４．０７２８、観測値３７４．０７５７。
【００６２】
実施例２−ステップ２
４−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−フェノールの調製
【００６３】
【化１６】
2022501310.tif 000024
【００６４】
アセトニトリル（６．１ｍＬ）中の３，５−ジフルオロアニリン（０．３４０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．３３３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で４時間撹拌後、４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（３）（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．８９ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ溶液を添加した。混合液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、新たに調製した水０．５２５ｍＬ中のアスコルビン酸ナトリウム（０．１０４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（６５．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を反応混合液に添加した。混合液を不活性ガス雰囲気下で２４時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をアセトニトリルから結晶化した。
【００６５】
収率６３％；融点２１４〜２１６℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ３３３３、１６２７、１４９３、１４０８、１３３１、１２１６、１０２９、８２３；１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．７１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９．１９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．８５〜７．６７（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．４７−７．３５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δＣ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１６３．４（ｄ、１ＪＣ−Ｆ  ２４７Ｈｚ）、１５８．３、１４８．４、１３８．９（ｍ）、１２７．３、１２１．２、１１８．８、１１６．３、１０４．３（ｍ）、１０４．１（ｍ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値２７４．０７９２、観測値２７４．０８１２。
【００６６】
ステップ３：
４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルスルファメート誘導体（５）の一般的な調製手順
無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（２１２．３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（７０．９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合液を添加した。混合液を４０℃で３．５時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．４ｍＬ）中の４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェノール（４）（１．００ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合液に添加した。混合液を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合液を水（５０ｍＬ）に注入した。得られた懸濁液を２時間撹拌した。沈殿した粗生成物をろ過し、水で洗浄して、アセトニトリルから結晶化した。
【００６７】
実施例１−ステップ３
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニルスルファメートの調製
【００６８】
【化１７】
2022501310.tif 000025
【００６９】
無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（２１２．３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（７０．９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合液を添加した。混合液を４０℃で３．５時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．４ｍＬ）中の４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール（０．３７３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１ステップ２に示した手順に従って得た）の溶液を反応混合液に添加した。混合液を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合液を水（５０ｍＬ）に注入した。得られた懸濁液を２時間撹拌した。沈殿した粗生成物をろ過し、水で洗浄して、アセトニトリルから結晶化した。
【００７０】
収率７９％；融点２３１〜２３２℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ３３５８、３１４５、１４９３、１３７３、１２７７、１１５３、１０５２、８０８、７５５；１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．６５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、８．６８（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．３０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．１０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、８．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．４５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δＣ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１５０．６、１４７．６、１３８．３、１３２．４（ｍ）、１２８．６、１２７．２、１２３．４、１２３．３（ｑ、１ＪＣ−Ｆ  ２７３Ｈｚ）、１２２．６（ｍ）、１２１．１（ｍ）、１２１．０．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値４５３．０４５６、観測値４５３．０５１１．
【００７１】
実施例２−ステップ３
４−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−フェニルスルファメートの調製
【００７２】
【化１８】
2022501310.tif 000026
【００７３】
無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（２１２．３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（７０．９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合液を添加した。混合液を４０℃で３．５時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．４ｍＬ）中の４−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−フェノール（０．２７３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例２ステップ２に示した手順に従って得た）の溶液を反応混合液に添加した。混合液を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合液を水（５０ｍＬ）に注入した。得られた懸濁液を２時間撹拌した。沈殿した粗生成物をろ過し、水で洗浄して、アセトニトリルから結晶化した。
【００７４】
収率８０％；融点２２７〜２２８℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ３３４３、３１５５、１４９３、１３７６、１２２７、１１５７、１０５６、８４４、７５６；１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．４２（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、８．０９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８６−７．７６（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．５１−７．４０（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δＣ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１６３．４（ｄ、１ＪＣ−Ｆ  ２４７Ｈｚ）、１５０．６、１４７．２、１３８．８（ｍ）、１２８．７、１２７．２、１２３．４、１２０．６、１０４．５（ｍ）、１０４．３（ｍ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値３５３．０５２０、観測値３５３．０５４８。
【００７５】
同様に、一般式１および２の他の化合物が得られる。
【００７６】
Ｂ）酵素アッセイにおける、得られた誘導体の生物学的および医学的評価  −  薬剤としての使用、診断薬としての使用、および生物学的用途に対する化合物の特性試験。
【００７７】
次の一般式１で表される新規化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性に関する試験。
【００７８】
【化１９】
2022501310.tif 000027
【００７９】
上式で、Ｒ１＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ２＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３またはＥｔまたはｉＰｒまたはＮＯ２；Ｒ３＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＯＣＦ３；Ｒ４＝ＨまたはＦまたはＣＦ３またはＣｌまたはＢｒまたはＪまたはＣＨ３またはＯＣＨ３；Ｒ５＝ＨまたはＦまたはＣＦ３。
【００８０】
一般式１で定義される化合物の医学的および生物学的活性を、活性化合物（医薬品）および／またはＳＴＳステロイドスルファターゼ阻害剤、診断薬としての使用について、ならびに生物学的用途について、以下の手順に従って、ヒト胎盤から分離したＳＴＳステロイドスルファターゼ酵素を用いて評価した。
−  ヒト胎盤は膜をはがし、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および０．０２％ＮａＮ３を含有する氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４でホモジナイズした。
−  ホモジネートは何度か凍結と融解をくり返した後、１０００００Ｇで６０分間遠心分離した。
−  上澄みを除去し、ホモジネートから遠心分離までの同じ手順を５回行った。
−  最後に、カラム（ＤＥＡＥセルロース、Ｃｏｎ  Ａセファロース、Ｂｉｏ−Ｇｅｌ  Ａ−１．５、および適切な緩衝液）を用いた３ステップクロマトグラフィーで酵素を精製した。すべてのステップを４℃で実施した。
【００８１】
一般式１で定義される化合物について、ＳＴＳ阻害剤の生物学的、診断的、医学的活性を、硫酸ｐ−ニトロフェニル（ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）（ＮＰＳ）を用いて酵素反応の進行を分析することによって評価した。反応混合液の最終量は１２０μＬ（ｐＨ＝７．２５）で、０．８μｍｏｌのＮＰＳ、４０μｍｏｌのトリスＨＣｌ、および適量の酵素を含有していた。反応時間の６０分後に０．５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを反応混合液に添加した。放出されたｐ−ニトロフェノールを、分光光度計を用いて４０５ｎｍで測定した。最終ステップにおいて、パラメータＩＣ５０値（得られた化合物のステロイドスルファターゼ活性阻害能を表す）を測定した。好ましい４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルスルファメート誘導体として表１〜３に詳細を示した、一般式１を有する可能なすべての化合物で、ＳＴＳ阻害活性が０．０３６〜０．８２１μＭのＩＣ５０で認められた。例えば、４−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−フェニルスルファメートではＩＣ５０＝０．０３６μＭ、４−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−フェニルスルファメートではＩＣ５０＝０．１８０μＭ、４−［１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−フェニルスルファメートではＩＣ５０＝０．２４０μＭ、４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニルスルファメートではＩＣ５０＝０．８２１μＭであることが示されている。したがって、一般式１の化合物は、生物学的、医学的、診断的活性を有し、医薬品として医療に適用でき、また診断では診断薬として使用できる。一般式１を有する新規化合物は、可能な医学的および生物学的作用機序のひとつとして、低いナノモルまたはマイクロモル濃度で強いＳＴＳ阻害活性を示し、これは化合物が、ステロイドスルファターゼ阻害剤として分類される薬剤として作用するのに、または診断検査、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ臨床試験、および生物科学における使用においてステロイドスルファターゼ阻害剤として使用される化合物として作用するのに十分である。具体的には、一般式１の化合物は医薬品として使用され、すなわち、がん治療、具体的には、動物、特にヒトを含む哺乳類のホルモン依存性がんの治療における薬剤として有益である。
【００８２】
一般式２の化合物の生物学的、診断的、医学的効果についても調べられており、これは、医薬品、特にエストロゲン受容体モジュレーターとして使用される、または診断検査における診断薬として、特にエストロゲン受容体モジュレーターとして使用される。生物科学、特にｉｎ  ｖｉｔｒｏ検査における本化合物の生物学的用途についても研究した。この研究は、既知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ検査におけるエストロゲン受容体に対する化合物の親和性の予備分析によって実施した。表４〜６に示した本化合物の生物学的および医学的効果が確認された。
【００８３】
一般式１の化合物は加水分解されて一般式２の化合物になることができるという事実により、一般式１を有する化合物の生物学的および医学的効果は、エストロゲン受容体モジュレーターとして、またはエストロゲン受容体モジュレーターとして診断検査などの生物科学に役立つ化合物としても有用である。標準的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ検査を用いる研究において、一般式１を有する化合物の高い親和性が、エストロゲン受容体に対して認められた。
【００８４】
アンチバイオグラムに基づく予備的な微生物学的試験において、一般式２を有する化合物の生物学的および医学的効果も確認された。表４〜６に示す化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ検査において微生物増殖の抑制を示した。
【国際調査報告】
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