(57)【要約】本発明は、ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置または予防する新規な方法を提供する。本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＡＦＬＤに関連することが知られている少なくとも１つの症候または徴候を含む死亡率または罹患率を低下させる、改善する、または除去する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＡＦＬＤの少なくとも１つの症候もしくは徴候を低下させる、改善する、もしくは除去するのに有効である本発明の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤とを含む治療的有効量の薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。
2022501436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）
【化５４】
2022501436.tif 000056
【化５５】
2022501436.tif 000057
【化５６】
2022501436.tif 000058
からなる群から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ヒトを含む哺乳動物における、そのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である、化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む治療的有効量の薬学的組成物、ならびに
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤
を投与することを含む、方法。
【請求項２】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）式Ｉの化合物：
【化５７】
2022501436.tif 000059
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ヒトを含む哺乳動物における、そのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む治療的有効量の薬学的組成物であって、
式中、前記記号は、以下の意味を有し、各出現について独立して選択され：
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ２は、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキルまたは置換アルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、アミノまたは置換アミノであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリールまたはＯＲａであり、
Ｒａは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒｅは、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールである、薬学的組成物、ならびに
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤
を投与することを含む、方法。
【請求項３】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）式ＩＩの化合物：
【化５８】
2022501436.tif 000060
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ヒトを含む哺乳動物における、そのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である、式ＩＩの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む治療的有効量の薬学的組成物であって、
式中、前記記号は、以下の意味を有し、各出現について独立して選択され：
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキルまたは置換アルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、アミノまたは置換アミノであり、
Ｒ６およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリールまたはＯＲａであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒａは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒｅは、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールである、薬学的組成物、ならびに
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤
を投与することを含む、方法。
【請求項４】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）式ＩＩＩの化合物：
【化５９】
2022501436.tif 000061
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ヒトを含む哺乳動物における、そのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である、式ＩＩＩの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む治療的有効量の薬学的組成物であって、
式中、前記記号は、以下の意味を有し、各出現について独立して選択され：
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキルまたは置換アルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、アミノまたは置換アミノであり、
Ｒ６およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリールまたはＯＲａであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
ｎは、２、３、４、５および６から選択される整数であり、
Ｒａは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒｅは、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールである、薬学的組成物、ならびに
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤
を投与することを含む、方法。
【請求項５】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）式ＩＶの化合物：
【化６０】
2022501436.tif 000062
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ヒトを含む哺乳動物における、そのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である、式ＩＶの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む治療的有効量の薬学的組成物であって、
式中、前記記号は、以下の意味を有し、各出現について独立して選択され：
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキルまたは置換アルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、アミノまたは置換アミノであり、
Ｒ６およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリールまたはＯＲａであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒａは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールであり；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒｅは、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールである、薬学的組成物、ならびに
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤
を投与することを含む、方法。
【請求項６】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）式Ｖの化合物：
【化６１】
2022501436.tif 000063
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ヒトを含む哺乳動物における、そのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である、式Ｖの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む治療的有効量の薬学的組成物であって、
式中、前記記号は、以下の意味を有し、各出現について独立して選択され：
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、置換アルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、アミノまたは置換アミノであり、
Ｒ６およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリールまたはＯＲａであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
ｎは、２、３、４、５および６から選択される整数であり、
Ｒａは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールであり；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒｅは、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールである、薬学的組成物、ならびに
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤
を投与することを含む、方法。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）式ＶＩの化合物：
【化６２】
2022501436.tif 000064
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ヒトを含む哺乳動物における、そのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である、式ＶＩの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む治療的有効量の薬学的組成物であって、
式中、前記記号は、以下の意味を有し、各出現について独立して選択され：
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ２は、単環式または二環式の複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｔは、Ｏ、ＳまたはＲａであり、
Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ独立して、炭素、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは、それぞれ独立して、炭素またはＮであり、ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡが存在する環は芳香族であり、
ただし、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの１つは置換複素環または置換アリールであり、
Ｘ、Ｙ、ＺまたはＡがそれぞれヘテロ原子である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は存在しない；
ここで、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７中の置換複素環および置換アリールは、以下の基であり、
【化６３】
2022501436.tif 000065
ここで、
Ｑ−２は、複素環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃまたはアリールであり、
Ｒｎ’、Ｒｎ’’およびＲｎ’’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲｂＲｃ、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールであり、
Ｒａは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒｅは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールである、薬学的組成物、ならびに
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤
を投与することを含む、方法。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）式ＶＩＩの化合物：
【化６４】
2022501436.tif 000066
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ヒトを含む哺乳動物における、そのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である、式ＶＩＩの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む治療的有効量の薬学的組成物であって、
式中、前記記号は、以下の意味を有し、各出現について独立して選択され：
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｘ、ＺおよびＡは、それぞれ独立して、炭素またはＮであり、ただし、Ｘ、ＺおよびＡが存在する環は芳香族であり、
Ｑ−１およびＱ−２は、独立して、複素環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃまたはアリールであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’は、それぞれ独立して、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａもしくはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５’、Ｒ５’’およびＲ５’’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲｂＲｃ、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールであり、
ここで、
Ｒａは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒｅは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールである、薬学的組成物、ならびに
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤
を投与することを含む、方法。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）式ＶＩＩＩの化合物：
【化６５】
2022501436.tif 000067
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ヒトを含む哺乳動物における、そのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である、式ＶＩＩＩの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む治療的有効量の薬学的組成物であって、
式中、前記記号は、以下の意味を有し、各出現について独立して選択され：
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｘ、ＹおよびＡは、それぞれ独立して、炭素またはＮであり、ただし、Ｘ、ＹおよびＡが存在する環は芳香族であり、
Ｑ−１およびＱ−２は、それぞれ独立して、複素環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃまたはアリールであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’は、それぞれ独立して、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａもしくはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ６’、Ｒ６’’およびＲ６’’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールであり、
ここで、
Ｒａは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒｅは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールである、薬学的組成物、ならびに
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤
を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）式ＩＸの化合物：
（ＩＸ）
【化６６】
2022501436.tif 000068
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ヒトを含む哺乳動物における、そのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である、式ＩＸの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む治療的有効量の薬学的組成物であって、
式中、前記記号は、以下の意味を有し、各出現について独立して選択され：
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素またはＮであり、ただし、Ｘ、ＹおよびＺが存在する環は芳香族であり、
Ｑ−１およびＱ−２は、それぞれ独立して、複素環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃまたはアリールであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’は、それぞれ独立して、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａもしくはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ７’、Ｒ７’’およびＲ７’’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールであり、
ここで、
Ｒａは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒｅは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールである、薬学的組成物、ならびに
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤
を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）式Ｘの化合物：
【化６７】
2022501436.tif 000069
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ヒトを含む哺乳動物における、そのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である、式Ｘの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む治療的有効量の薬学的組成物であって、
式中、前記記号は、以下の意味を有し、各出現について独立して選択され：
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｙ、ＺおよびＡは、それぞれ独立して、炭素またはＮであり、ただし、Ｙ、ＺおよびＡが存在する環は芳香族であり、
Ｑ−１およびＱ−２は、それぞれ独立して、複素環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃまたはアリールであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’は、それぞれ独立して、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａもしくはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ４’’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールであり、
ここで、
Ｒａは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒｅは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールである、薬学的組成物、ならびに（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤
を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記ＮＡＦＬＤが非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ＮＡＦＬＤが単純脂肪症である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ビタミン、脂質低下薬、インシュリン抵抗性改善薬、抗炎症薬、コレステロール低下薬、糖尿病薬、実験的抗ＮＡＳＨ剤および減量薬からなる群から選択されるさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記ビタミンがビタミンＤまたはＥである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗炎症薬が、抗酸化薬、抗アポトーシス薬および抗サイトカイン薬からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
実験的抗ＮＡＳＨ剤が、ファルネソイドｘ受容体アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）、Ｃ−Ｃケモカインリガンド２型および５型アンタゴニスト、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ１）阻害剤、リジルオキシダーゼ様２抗体、抗肝線維化剤ならびにガレクチン−３阻害剤からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連することが知られている死亡率または罹患率を低減または改善する方法であって、前記方法は、それを必要とする哺乳動物対象に、
（ａ）以下からなる群：
【化６８】
2022501436.tif 000070
【化６９】
2022501436.tif 000071
および
【化７０】
2022501436.tif 000072
およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグから選択される治療的有効量の薬学的組成物；ならびに
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を投与することを含み、
ＮＡＦＬＤに関連することが知られている症候または徴候が、肝臓脂肪の蓄積、肝臓トリグリセリドの上昇したレベル、肝線維症、肝細胞の風船化、肝臓酵素であるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の上昇したレベル、ならびに３より大きいＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）からなる群から選択される、方法。
【請求項１９】
以下からなる群から選択される化合物
【化７１】
2022501436.tif 000073
【化７２】
2022501436.tif 000074
および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２０】
前記水素の少なくとも１つが重水素である、請求項１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月１８日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第６２／７３２，６４４号の優先権および利益を主張し、その米国仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、全般的に、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、特に非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する方法およびその関連組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
メタボリックシンドロームの肝臓における発現である非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、米国で最も一般的な慢性肝疾患であり、７５００万〜１億人の米国人が罹患している（Ｒｉｎｅｌｌａ  ＭＥ．ＪＡＭＡ  ２０１５；３１３（２２）：２２６３−２２７３）。より豊かな食事によるカロリー摂取の増加およびより体を動かさなくなった生活様式に伴い、世界のより多くの地域のより多くの人々が、現在、健康に対する深刻な脅威としてＮＡＦＬＤに直面している。ＮＡＦＬＤは肥満、ＩＩ型糖尿病およびメタボリックシンドロームに密接に関連しているが、ＮＡＦＬＤの公衆衛生への影響は、それに伴う罹患率および死亡率のために著しい。
【０００４】
新たに出現した世界的流行病としてのＮＡＦＬＤは、臨床診療における異常な肝機能検査の最も一般的な原因となっている。ＮＡＦＬＤは、アルコールをほとんどまたは全く摂取していない人々（女性では２０ｇ／日未満、男性では３０ｇ／日未満）の肝臓中において５％を超える肝細胞が過剰量の脂肪を有する場合に存在する。ＮＡＦＬＤは、伝統的に、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などのより重篤な状態へと進行し得る臨床的に良性の脂肪症（非アルコール性脂肪肝またはＮＡＦＬ）から始まる一連の疾患と見られてきた。ＮＡＳＨ患者は、線維症、肝硬変および肝細胞癌腫（ＨＣＣ）を含む他の合併症を発症するリスクが高い（Ｓａｎｙａｌ  ＡＪ．Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２００５；２（１）：４６−５３）。肝硬変は、ＮＡＳＨ患者の１５〜２５％で発症し（Ｍａｔｔｅｏｎｉ  ＣＡら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９９；１１６（６）：１４１３−１４１９．Ｂａｃｏｎ  ＢＲら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９４；１０７（４）：１１０３−１１０９．Ｐｏｗｅｌｌ  ＥＥら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９０；１１（１）：７４−８０．Ｌｅｅ  ＲＧ．Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ  １９８９；２０（６）：５９４−５９８．）、肝硬変患者の３０〜４０％が肝臓関連死に至る（Ｒｉｎｅｌｌａ  ＭＥ．ＪＡＭＡ  ２０１５；３１３（２２）：２２６３−２２７３）と考えられている。したがって、炎症および肝細胞傷害を伴う肝脂肪症は、孤立性脂肪症よりも進行性の自然経過を有するため、ＮＡＳＨは現在、ＮＡＦＬＤの進行性サブタイプであると考えられている。
【０００５】
現在、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの処置に対して連邦医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認された医薬は存在しないが、進行中の臨床試験に関与する数多くの薬理学的薬剤（例えば、オベチコール酸、エラフィブラノール、セニクリビロク、セロンセルチブ）が存在する。すべての治療上の努力の基礎となるのは、依然として減量を伴う生活習慣への介入である。肝臓の組織学的改善の程度が体重減少の量に正比例することを示す複数の研究が存在する（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ＳＡら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００９；４９（１）：８０−８６．Ｗｏｎｇ  ＶＷら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２０１３；５９（３）：５３６−５４２）。無作為化された臨床試験において有効性が実証されている現在の薬理学的因子には、ビタミンＥ、ピオグリタゾンおよびペントキシフィリンが含まれる。ビタミンＥは、臨床診療において最も一般的に使用される医薬である；現在のＡＡＳＬＤおよびＥＡＳＬガイドラインは、ＰＩＶＥＮＳ試験で生成されたデータに基づいて、ＮＡＳＨを有する非糖尿病性非肝硬変患者におけるその使用を推奨している（Ｃｈａｌａｓａｎｉ  Ｎら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１７；６７（１）：３２８−３５７．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２０１６；６４（６）：１３８８−１４０２．Ｓａｎｙａｌ  ＡＪら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６２（１８）：１６７５−１６８５）。それにもかかわらず、死亡、前立腺癌および出血性脳卒中のリスク増加に関連しているので、ビタミンＥの使用に関する安全性の懸念が提起されている（Ｂｊｅｌａｋｏｖｉｃ  Ｇら、ＪＡＭＡ  ２００７；２９７（８）：８４２−８５７．Ｋｌｅｉｎ  ＥＡら、ＪＡＭＡ  ２０１１；３０６（１４）：１５４９−１５５６．Ｍｉｌｌｅｒ  ＥＲら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２００５；１４２（１）：３７−４６）。インシュリン抵抗性改善薬ピオグリタゾンも、糖尿病を伴うまたは伴わないＮＡＳＨ患者に処方されており、ＮＡＳＨの様々な特徴がかなり一貫して改善されている。それにもかかわらず、この薬剤の使用の主たる負の側面は、患者の６０〜７０％において発生する３〜５ｋｇの体重増加である（Ｓａｎｙａｌ  ＡＪら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６２（１８）：１６７５−１６８５．Ｍｕｓｓｏ  Ｇら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１０；５２（１）：７９−１０４）。ピオグリタゾンは、臨床的に明らかな心不全を有する患者においても使用すべきではない（Ｎｅｓｔｏ  ＲＷら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００４；２７（１）：２５６−２６３）。さらに、この薬剤は、閉経後の骨量減少に関連している（Ｌｅｃｋａ−Ｃｚｅｒｎｉｋ  Ｂ．Ｃｕｒｒ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ  Ｒｅｐ．２０１０；８（４）：１７８−１８４）。ペントキシフィリンは、ＮＡＳＨにおける組織学的な利点（肝線維症の減少を含む）を示唆する２つの無作為化された臨床試験（Ｖａｎ  Ｗａｇｎｅｒ  ＬＢら、Ａｎｎ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２０１１；１０（３）：２７７−２８６．Ｚｅｉｎ  ＣＯら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１１；５４（５）：１６１０−１６１９）において研究されてきた；しかしながら、これらの試験は小規模であり、その結論はより大規模な試験でのさらなる確認を必要とする。ＮＡＳＨの原因の完全な理解は存在しないが、インシュリン抵抗性および毒性のある脂質代謝産物の蓄積が、その発症において重要な役割を果たすと考えられている（Ｆｉｌｏｚｏｆら、Ｄｒｕｇｓ  ２０１５；７５：１３７３−１３９２）。
明らかに、ＮＡＳＨおよび他のＮＡＦＬＤ関連状態に対する効果的な処置および／または予防のための満たされていない要望が継続している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｉｎｅｌｌａ  ＭＥ．ＪＡＭＡ  ２０１５；３１３（２２）：２２６３−２２７３
【非特許文献２】Ｓａｎｙａｌ  ＡＪ．Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２００５；２（１）：４６−５３
【非特許文献３】Ｍａｔｔｅｏｎｉ  ＣＡら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９９；１１６（６）：１４１３−１４１９
【非特許文献４】Ｂａｃｏｎ  ＢＲら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９４；１０７（４）：１１０３−１１０９
【非特許文献５】Ｐｏｗｅｌｌ  ＥＥら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９０；１１（１）：７４−８０
【非特許文献６】Ｌｅｅ  ＲＧ．Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ  １９８９；２０（６）：５９４−５９８
【非特許文献７】Ｒｉｎｅｌｌａ  ＭＥ．ＪＡＭＡ  ２０１５；３１３（２２）：２２６３−２２７３
【非特許文献８】Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ＳＡら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００９；４９（１）：８０−８６
【非特許文献９】Ｗｏｎｇ  ＶＷら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２０１３；５９（３）：５３６−５４２
【非特許文献１０】Ｃｈａｌａｓａｎｉ  Ｎら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１７；６７（１）：３２８−３５７
【非特許文献１１】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２０１６；６４（６）：１３８８−１４０２
【非特許文献１２】Ｓａｎｙａｌ  ＡＪら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６２（１８）：１６７５−１６８５
【非特許文献１３】Ｂｊｅｌａｋｏｖｉｃ  Ｇら、ＪＡＭＡ  ２００７；２９７（８）：８４２−８５７
【非特許文献１４】Ｋｌｅｉｎ  ＥＡら、ＪＡＭＡ  ２０１１；３０６（１４）：１５４９−１５５６
【非特許文献１５】Ｍｉｌｌｅｒ  ＥＲら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２００５；１４２（１）：３７−４６
【非特許文献１６】Ｓａｎｙａｌ  ＡＪら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６２（１８）：１６７５−１６８５
【非特許文献１７】Ｍｕｓｓｏ  Ｇら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１０；５２（１）：７９−１０４
【非特許文献１８】Ｎｅｓｔｏ  ＲＷら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００４；２７（１）：２５６−２６３
【非特許文献１９】Ｌｅｃｋａ−Ｃｚｅｒｎｉｋ  Ｂ．Ｃｕｒｒ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ  Ｒｅｐ．２０１０；８（４）：１７８−１８４
【非特許文献２０】Ｖａｎ  Ｗａｇｎｅｒ  ＬＢら、Ａｎｎ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２０１１；１０（３）：２７７−２８６．Ｚｅｉｎ  ＣＯら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１１；５４（５）：１６１０−１６１９
【非特許文献２１】Ｆｉｌｏｚｏｆら、Ｄｒｕｇｓ  ２０１５；７５：１３７３−１３９２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、これらの要望に対処する。本発明は、本発明の化合物を使用する新規な方法（以下で詳述されている実施形態）を提供する。一態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、ヒトを含む哺乳動物におけるそのＮＡＦＬＤの処置もしくは予防において有効である本発明の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤とを含む治療的有効量の薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
１つの特徴において、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。別の特徴において、ＮＡＦＬＤは単純脂肪症または脂肪肝である。
【０００９】
一態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨ）に関連することが知られている少なくとも１つの症候または徴候を含む死亡率または罹患率を低下させる、改善する、または除去する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＡＦＬＤの少なくとも１つの症候もしくは徴候を低下させる、改善する、もしくは除去するのに有効である本発明の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤とを含む治療的有効量の薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
様々な実施形態において、軽減、改善または除去されているＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨに関連することが知られている症候または徴候は、肝臓脂肪の蓄積、肝臓トリグリセリドの上昇したレベル、肝線維症、小葉の炎症、肝細胞の風船化、肝臓酵素アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の上昇したレベルならびに３を超えるＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）からなる群から選択される。
【００１１】
１つの特徴において、本発明の方法は、ビタミン、脂質低下薬、インシュリン抵抗性改善薬、抗炎症薬、コレステロール低下薬、糖尿病薬、実験的抗ＮＡＳＨ剤および減量薬からなる群から選択されるさらなる薬剤を投与するさらなる工程をさらに含む。抗炎症薬は、抗酸化薬、抗アポトーシス薬または抗サイトカイン薬であり得る。ビタミンは、例えば、ビタミンＤまたはＥであり得る。実験的抗ＮＡＳＨ剤は、例えば：ファルネソイドｘ受容体アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）、Ｃ−Ｃケモカインリガンド２型および５型アンタゴニスト、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ１）阻害剤、リジルオキシダーゼ様２抗体、抗肝線維化剤、またはガレクチン−３阻害剤であり得る。
【００１２】
様々な実施形態において、本発明の化合物は、本発明の詳細な説明において以下に記載される式Ｉ〜Ｘの１つである。
【００１３】
様々な実施形態において、本発明の化合物は、以下でより詳細に記載されるような以下の８つの化合物：化合物５、化合物７−１、化合物１８−５、化合物１８−２、化合物１３−３、化合物９、化合物１２および化合物１０−１のうちの１つである。
【００１４】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、以下でより詳細に記載される以下の１５個の化合物：化合物１３−３−１、化合物１３−３−２、化合物１３−３−３、化合物１３−３−５、化合物１３−３−６、化合物１３−３−７、化合物１３−３−１０、化合物１３−３−１１、化合物００１、化合物００４、化合物００６、化合物０１３、化合物１３２、化合物１３３および化合物１３４のうちの１つである。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、全般的に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む薬学的組成物、ならびにその使用に関する。
【００１６】
１つの特徴において、本発明は、全般的に、ＮＡＳＨに関連する症候の少なくとも１つが改善されるように、本明細書中に開示される１またはそれを超える組成物を使用してＮＡＳＨ患者を処置する方法に関する。処置は、処置前および処置中に対象／患者を評価することによって処置の成功を評価する追加の工程をさらに含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ−Ｂ】図１Ａ〜１Ｃは、本発明の化合物がヒト肝細胞培養物中のトリグリセリド蓄積に対して何らかの効果を有するかどうかを調べるために設計された試験に関するデータを示す。図１Ａ〜１Ｃは、本発明の化合物の様々な実施形態がそれぞれ所与の試料で使用される場合の細胞内トリグリセリドの蓄積に関する定量化データを示す。化合物１３−３（＊：対応する培養培地中のＤＭＳＯ対化合物１３−３；＃：対照培地（左の２列）対パルミトレイン酸（ＰＯＡ）培地（右の２列）；ｐ＜０．０５）（図１Ａ）；化合物１３−３の効果と比較したＰＯＡ培地中の９つの他の実施形態からの効果（図１Ｂ）；化合物１３−３の効果（図１Ｃ）と比較したＰＯＡ培地中の７つの異なる実施形態からの効果。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｃは、本発明の化合物がヒト肝細胞培養物中のトリグリセリド蓄積に対して何らかの効果を有するかどうかを調べるために設計された試験に関するデータを示す。図１Ａ〜１Ｃは、本発明の化合物の様々な実施形態がそれぞれ所与の試料で使用される場合の細胞内トリグリセリドの蓄積に関する定量化データを示す。化合物１３−３（＊：対応する培養培地中のＤＭＳＯ対化合物１３−３；＃：対照培地（左の２列）対パルミトレイン酸（ＰＯＡ）培地（右の２列）；ｐ＜０．０５）（図１Ａ）；化合物１３−３の効果と比較したＰＯＡ培地中の９つの他の実施形態からの効果（図１Ｂ）；化合物１３−３の効果（図１Ｃ）と比較したＰＯＡ培地中の７つの異なる実施形態からの効果。
【００１８】
【図２Ａ−Ｂ】図２Ａ〜２Ｅは、（２Ａ）化合物１３−３処置中の体重の変化；（２Ｂ）安楽死時の体重；ＨＦＤ給餌（高脂肪食給餌）マウスにおける化合物１３−３誘導性体重減少は、食物摂取量の減少（２Ｃ）または水分摂取量の減少（２Ｄ）と関連していなかったこと；（２Ｅ）化合物１３−３での処置を伴うまたは伴わない安楽死時の肝臓の肉眼的概観に関するインビボ動物データを提示する。
【図２Ｃ−Ｄ】図２Ａ〜２Ｅは、（２Ａ）化合物１３−３処置中の体重の変化；（２Ｂ）安楽死時の体重；ＨＦＤ給餌（高脂肪食給餌）マウスにおける化合物１３−３誘導性体重減少は、食物摂取量の減少（２Ｃ）または水分摂取量の減少（２Ｄ）と関連していなかったこと；（２Ｅ）化合物１３−３での処置を伴うまたは伴わない安楽死時の肝臓の肉眼的概観に関するインビボ動物データを提示する。
【図２Ｅ】図２Ａ〜２Ｅは、（２Ａ）化合物１３−３処置中の体重の変化；（２Ｂ）安楽死時の体重；ＨＦＤ給餌（高脂肪食給餌）マウスにおける化合物１３−３誘導性体重減少は、食物摂取量の減少（２Ｃ）または水分摂取量の減少（２Ｄ）と関連していなかったこと；（２Ｅ）化合物１３−３での処置を伴うまたは伴わない安楽死時の肝臓の肉眼的概観に関するインビボ動物データを提示する。
【００１９】
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｃは、（３Ａ）肝臓の肉眼的概観、（３Ｂ）肝臓重量の減少、および（３Ｃ）化合物１３−３処置によるＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ病態の顕著な改善を示す、安楽死時の肝臓／体重比の比較に関するインビボ動物データを提示する。
【図３Ｂ−Ｃ】図３Ａ〜３Ｃは、（３Ａ）肝臓の肉眼的概観、（３Ｂ）肝臓重量の減少、および（３Ｃ）化合物１３−３処置によるＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ病態の顕著な改善を示す、安楽死時の肝臓／体重比の比較に関するインビボ動物データを提示する。
【００２０】
【図４】図４は、（上段）ヘマトキシリン−エオシン染色（中段）マッソントリクローム染色；（下段）過ヨウ素酸シッフ染色での、採取したマウス肝臓試料の顕微鏡図である。左の列は陰性対照試料を示す。中央の列はＨＦＤ給餌マウスおよびビヒクル処置マウスを示す；右の列は、化合物１３−３で処置したＨＦＤ給餌マウスを示す。
【００２１】
【図５Ａ−Ｂ】図５Ａ〜５Ｄは、（５Ａ）本発明の化合物、化合物１３−３によって抑制されるＨＦＤ誘発性脂肪症および小葉炎症；（５Ｂ）化合物１３−３によるＨＦＤ誘導性肝細胞風船化の除去；（５Ｃ）化合物１３−３によって低下されているＮＡＳスコアおよび（５Ｄ）化合物１３−３によって肝臓において阻害されているコラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅ）Ｉ型、アルファ１遺伝子発現に関するインビボ動物データを提示する。
【図５Ｃ−Ｄ】図５Ａ〜５Ｄは、（５Ａ）本発明の化合物、化合物１３−３によって抑制されるＨＦＤ誘発性脂肪症および小葉炎症；（５Ｂ）化合物１３−３によるＨＦＤ誘導性肝細胞風船化の除去；（５Ｃ）化合物１３−３によって低下されているＮＡＳスコアおよび（５Ｄ）化合物１３−３によって肝臓において阻害されているコラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅ）Ｉ型、アルファ１遺伝子発現に関するインビボ動物データを提示する。
【００２２】
【図６Ａ−Ｂ】図６Ａ〜６Ｄは、（６Ａ）化合物１３−３は肝臓のトリグリセリド含量を減少させる；（６Ｂ）化合物１３−３は肝損傷の指標としてのＡＬＴ上昇を抑制する；（６Ｃ）ＡＳＴは、ＨＦＤまたは化合物１３−３の処置によって影響を受けない；（６Ｄ）ＡＳＴ：ＡＬＴ比の減少が化合物１３−３処置によって抑制されることに関するインビボ動物データを提示する。
【図６Ｃ−Ｄ】図６Ａ〜６Ｄは、（６Ａ）化合物１３−３は肝臓のトリグリセリド含量を減少させる；（６Ｂ）化合物１３−３は肝損傷の指標としてのＡＬＴ上昇を抑制する；（６Ｃ）ＡＳＴは、ＨＦＤまたは化合物１３−３の処置によって影響を受けない；（６Ｄ）ＡＳＴ：ＡＬＴ比の減少が化合物１３−３処置によって抑制されることに関するインビボ動物データを提示する。
【００２３】
【図７】図７Ａ〜７Ｅは、ＣＰＴ１ａ（７Ａ）、ＡＣＯＸ１（７Ｂ）およびＦＧＦ２１（７Ｃ）、血清ＦＧＦ２１レベル（７Ｄ）および血清レプチンレベル（７Ｅ）の遺伝子発現レベルに関するインビボ動物データを提示する。
【００２４】
【図８】図８Ａ〜図８Ｄは、ＰＰＡＲ−γの遺伝子発現レベル（８Ａ）、肝臓におけるＰＰＡＲ−γのタンパク質発現（８Ｂ）、ＦＡＢＰ４（８Ｃ）およびＣＤ３６（８Ｄ）の遺伝子発現レベルに関するインビボ動物データを提示する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、文脈が明確に反対の意味を指示しなければ、複数表記を含む。例えば、「１つの細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」という用語は、複数の細胞を含み、細胞の混合物を含む。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、数字と組み合わせて使用される場合、参照される数字の５、１０または１５％以内の任意の数字を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、特定の処置のレシピエントとなるヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、イヌなどを含むがこれらに限定されない任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、「対象」および「患者」という用語は、ヒト対象に関して本明細書では交換可能に使用される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「非アルコール性脂肪肝」、「脂肪肝」、「脂肪症」または「ＮＡＦＬ」は、肝細胞の風船化の形態の肝細胞損傷の形跡がない肝脂肪症の存在を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「非アルコール性脂肪性肝炎」または「ＮＡＳＨ」は、線維症を伴うまたは伴わない肝細胞損傷（風船化）を伴った肝脂肪症および炎症（脂肪性肝炎）の存在として定義される。非アルコール性脂肪性肝炎は、肝硬変、肝不全、さらには肝臓癌に進行し得る。現在、ＮＡＳＨは、肝臓における脂肪蓄積を明らかにする画像検査（超音波、ＣＴスキャン、または磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］など）、および２つの肝臓酵素（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］およびアラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］）の上昇したレベルを示す血液または肝機能検査の後に診断される。ＮＡＳＨの非侵襲的診断のために複数のバイオマーカーが評価されている。しかしながら、経皮的肝生検は依然として診断を確定するための絶対的な標準であり、最小診断基準には、＞５％の大滴性脂肪症、炎症、および肝細胞の風船化の存在が含まれる。場合によっては、ＮＡＳＨを診断するための肝生検に対する非侵襲的代替手段として、フィブロスキャンが使用される。フィブロスキャンは、超音波を使用して、肝臓がどの程度「硬い」か、したがって肝臓にどれだけの瘢痕が存在するか、および肝硬変が発症しているかを判定する。
【００３０】
複合ＮＡＳスコアは、しばしば、重症度を記載するために、または、ＮＡＦＬＤにおいて認められる病理学的変化を特徴づけるために使用される（Ｋｌｅｉｎｅｒ  ＤＥら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００５  ４１（６）：１３１３−２１）。ＮＡＳスコアは、脂肪症、小葉炎症および肝細胞の風船化／損傷に関するスコアリングを含む。５〜８のＮＡＳスコアは主にＮＡＳＨの診断と見なされるのに対して、３〜４のスコアは境界と見なされることが多く、０〜２のスコアはＮＡＳＨに対して陰性と見なされる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、それらの通常および通例の意味を有し、疾患または状態（例えば、ＮＡＦＬＤ）の症候の重症度、頻度および／もしくは進行を遮断、改善もしくは減少すること、または対象における障害または疾患の後退もしくは静止を誘導することの１つまたは複数を含む。処置は、本発明の方法が実施されていない対象と対比して約１％〜約１００％の遮断、改善、減少または阻害を意味する。好ましくは、遮断、改善、減少または阻害は、本発明の方法が実施されていない対象と対比して、約１００％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％または５％である。処置は、既存の状態に対するものであり得、または将来の状態に対する予防的なものであり得る。
【００３２】
本明細書で使用される「阻害する」、「阻害すること」という用語およびそれらの文法上の等価物は、生物活性の文脈で使用される場合、タンパク質の産生または分子のリン酸化などの標的とされる機能を低減または除去し得る生物活性の下方制御を指す。特定の実施形態において、阻害は、標的とされる活性の約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％の低下を指し得る。障害または疾患の文脈で使用される場合、これらの用語は、症候の発症を予防もしくは著しく遅延させること、症候を緩和させること、または疾患、状態もしくは障害を除去することの成功を指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「投与」、「投与すること」などの用語は、対象に薬学的組成物を提供する文脈で使用される場合、一般に、投与された化合物が、当該化合物をそのために投与した所期の生物学的効果の１つまたはそれより多くを達成するような任意の手段によって、適切な送達ビヒクルと組み合わせて本発明の化合物を含む１またはそれを超える薬学的組成物を対象に与えることを指す。非限定的な例として、組成物は、非経口、皮下、静脈内、冠動脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、経皮、または口腔送達経路で投与され得る。
【００３４】
特定の官能基および化学の用語の定義を以下においてより詳細に記載する。有機化学の一般原則、ならびに具体的な官能部分および反応性は、“Organic Chemistry”, by Thomas Sorrell, University Science Books,Sausalito: 2006に記載される。
【００３５】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何異性体形態または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内に入るような、シス異性体およびトランス異性体、Ｒ−エナンチオマーおよびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含め、すべてのこのような化合物を意図する。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在し得る。このようなすべての異性体ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれるものとする。
【００３６】
種々の異性体の比率のいずれかを含む異性体混合物が本発明に従って利用され得る。例えば、２種のみの異性体が組み合わされる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１または１００：０の異性体比を含む混合物が本発明によって意図される。より複雑な異性体混合物について同様の比率が意図されることを当業者は容易に認識する。
【００３７】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、このエナンチオマーは、不斉合成によって、または得られるジアステレオマー混合物が分離されて補助基が切断されて所望の純粋なエナンチオマーが提供されるキラル補助を用いた誘導によって、調製され得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性な酸または塩基を用いて形成され、その後、このようにして形成されたジアステレオマーが、当該分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー法によって分割され、その後、純粋なエナンチオマーが回収される。
【００３８】
本開示の利点により、当業者は、本明細書に記載されるとおりの合成法が、種々の保護基を利用し得ることを認識する。「保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、反応が多官能性化合物において別の反応部位で選択的に行われることを可能にするために、特定の官能性部分（例えば、Ｏ、ＳまたはＮ）が一時的に遮断されることを意味する。好ましい実施形態では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、計画された反応に対して安定な保護された基質を与える；保護基は、他の官能基を攻撃しない、好ましくは容易に利用可能な非毒性の試薬によって良好な収率で選択的に除去可能であるべきである；保護基は、（より好ましくは、新たな不斉中心を生成せずに）容易に分離可能な誘導体を形成する；保護基は、さらなる反応部位をさけるために、最小の追加の官能性を有する。酸素保護基、硫黄保護基、窒素保護基および炭素保護基が利用され得る。種々の保護基の例は、“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”,  第3版、  Greene,  T.W.  and  Wuts,  P.G.,  Eds.,  John  Wiley  &  Sons,  New  York:  1999に見いだされ得る。
【００３９】
本明細書に記載されるとおりの化合物が、任意の数の置換基または官能性部分で置換され得ることが理解される。明細書全体をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択され得る。
【００４０】
本明細書で使用する場合、活性剤の「有効量」という用語は、所望の生物学的応答を惹起するのに十分な量を意味する。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与形態および患者のような因子によって変動し得る。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、何らかの得られる実質的な望まない生物学的効果も、それが含まれ得る薬学的組成物の任意の他の成分との何らかの得られる有害な相互作用もなしで投与され得る、現在開示されている化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩または薬学的に許容可能な塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００４２】
本発明の化合物は、本発明の範囲内にもある塩を形成していてよい。本明細書における本発明の化合物の言及は、特に示さない限り、その塩の言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で用いているように、無機及び／または有機の酸及び塩基により形成される酸性及び／または塩基性塩を意味する。さらに、本発明の化合物がピリジンまたはイミダゾールなどであるが、これらに限定されない塩基性部分と、カルボン酸などであるが、これに限定されない酸性部分との両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される可能性があり、これは、本明細書で用いている「塩」という用語に含まれる。他の塩も、例えば、調製中に用いられる可能性がある分離または精製段階において、有用であるが、薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に許容可能な）塩が好ましい。本発明の化合物の塩は、塩が沈殿するような媒体中で、または水性媒体中で（後に凍結乾燥を行う）、例えば、化合物Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを等量などの量の酸または塩基と反応させることにより生成させることができる。
【００４３】
アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などであるが、これらに限定されない塩基部分を含む本発明の化合物は、種々の有機及び無機酸との塩を形成することができる。具体例としての酸付加塩は、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸により形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸により形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラートなどのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などである。
【００４４】
カルボン酸などであるが、これに限定されない、酸部分を含む本発明の化合物は、種々の有機及び無機塩基との塩を形成することができる。具体例としての塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などである。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びシアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）並びにその他などの作用物質により四級化されていてよい。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能なエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルを意味し、人体において容易に分解して親化合物またはその塩を放出するものを包含する。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されたものであって、それらにおいて、各アルキル部分または各アルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有するものが挙げられる。具体的なエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、活性な薬物を放出するためには生物内での自発的または酵素的のいずれかの生体内変換を必要とする親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。例えば、プロドラッグは、特定の代謝条件下で切断可能な基を有し、切断された場合に式Ｉの化合物となる、式Ｉの化合物の変形物または誘導体である。次いで、このようなプロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解を受けるかまたは酵素的分解を受けるとインビボで薬学的に活性となる。本明細書においてプロドラッグ化合物は、活性な薬物を放出するために必要とされる生体内変換の工程数および前駆体型の形態で存在する官能基の数に依存してシングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれ得る。
【００４７】
プロドラッグ形態はしばしば、哺乳類生物体において溶解度、組織適合性または遅延放出という利点を提供する(Bundgard,  Design  of  Prodrugs,  pp.  7-9,21-24,  Elsevier,  Amsterdam  1985  and  Silverman,  The  Organic  Chemistry  of  Drug  Design  and  Drug  Action,  pp.  352-401,  Academic  Press,  San  Diego,  Calif.,  1992を参照のこと）。当該分野において通常公知のプロドラッグとしては、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応によって調製されたエステル、親の酸化合物とアミンとの反応によって調製されたアミド、反応してアシル化塩基性誘導体を形成する塩基性基などの周知の酸誘導体が挙げられる。もちろん、他のプロドラッグ誘導体が、バイオアベイラビリティを増強するために本明細書に開示される他の特徴と組み合わされ得る。このように、当業者は、遊離アミノ、アミド（arnido）、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する本明細書で開示された化合物のうちの特定のものが、プロドラッグに変換され得ることを認識する。プロドラッグとしては、アミノ酸残基を有する化合物、または本明細書で開示された化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基もしくはカルボン酸基へとペプチド結合によって共有結合した２もしくはそれ超の（例えば、２、３もしくは４の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が挙げられる。アミノ酸残基としては、三文字記号によって一般に示される、２０種の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、そしてまた4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを包含する。プロドラッグはまた、本明細書に開示された上記の置換基のいずれかに共有結合したカーボネート、カルバメート、アミドまたはアルキルエステル部分を有する化合物を包含する。
【００４８】
「薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤」という用語は、本明細書で用いているように、１つの器官または身体の部分から他の器官または身体の部分に対象薬剤を運搬または輸送するのに必要とする液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に危害を与えないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能することができる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、粉末状トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質不含有水、等張食塩液、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、並びに医薬品製剤に用いられる他の非毒性の適合性物質などである。ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料及び香料、保存剤並びに抗酸化剤も組成物中に存在していてよい。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「Ｃｘ〜Ｃｙ」という用語は、一般に、ｘ個からｙ個まで（ｘ個以上ｙ個以下）の炭素原子を有する基を意味する。それゆえ、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基を意味し、これは、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ６、およびすべての同様の組み合わせを包含する。「Ｃ１〜Ｃ２０」などは同様に、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ１２などの１と２０との間の（１以上２０以下）の炭素原子の種々の組み合わせを包含する。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖のアルカン（炭化水素）基をいう。例示的な「アルキル」基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられる。「置換アルキル」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つまたは複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を意味する。具体例としての置換基は、１つまたは複数の次の基：水素、ハロゲン（例えば、１つのハロゲン置換基または複数のハロ置換基、後者の場合、ＣＦ３またはＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する）、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）Ｒｅを含むが、これらに限定されず、ここで、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるか、或いは必要に応じて前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環を形成しており、Ｒｅは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールである。前述の具体例としての置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリールなどの基は、それら自体が必要に応じて置換されていてもよい。本明細書で使用する場合、用語「Ｃｘ〜Ｃｙアルキル」との用語は、ｘ個からｙ個の炭素原子から本質的になる、飽和した直鎖状または分岐鎖状の遊離基であって、ｘが１から約１０までの整数であり、ｙが約２から約２０までの整数であるものを意味する。具体的なＣｘ〜Ｃｙアルキル基としては、「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」が挙げられ、「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」は、１〜２０個の炭素原子および対応する数の水素原子から本質的になる、飽和した直鎖状または分岐鎖状の遊離基を意味する。具体的なＣ１〜Ｃ２０アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ドデカニルなどが挙げられる。もちろん、他のＣ１〜Ｃ２０アルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者に容易に明らかである。「アルキル」との用語は、Ｃ１〜Ｃ２０であり、好ましくはＣ１〜Ｃ１０であり、より好ましくはＣ１〜Ｃ６であり、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ６で��る。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。具体例としてのそのような基は、エテニルまたはアリルを含む。「置換アルケニル」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つまたは複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルケニル基を意味する。具体例としての置換基は、アルキルまたは置換アルキル、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が必要に応じて置換されていてよい。「アルケニル」という用語は、Ｃ２〜Ｃ２０であり、好ましくはＣ２〜Ｃ１０であり、より好ましくはＣ２〜Ｃ６である。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。具体例としてのそのような基は、エチニルを含む。「置換アルキニル」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つまたは複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキニル基を意味する。具体例としての置換基は、アルキルまたは置換アルキル、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が必要に応じて置換されていてよい。「アルキニル」という用語はＣ２〜Ｃ２０であり、好ましくはＣ２〜Ｃ１０であり、より好ましくはＣ２〜Ｃ６である。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、１〜５つの芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特にフェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環または二環基を意味する。２つまたはそれより多くの芳香環（二環など）を含む場合、アリール基の芳香環は、１つの点で結合していても（例えば、ビフェニル）、縮合していてもよい（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）。「置換アリール」または「置換フェニル」は、いずれかの結合点において、１つまたは複数の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されたアリール基またはフェニル基を意味する。具体例としての置換基は、ニトロ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が必要に応じて置換されていてよい。具体例としての置換基はまた、縮合環基、特に、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環、または縮合アリールが挙げられ、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環及びアリール置換基は、それら自体が必要に応じて置換されていてよい。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、１〜４つの環及び環当たり３〜１０個の炭素を有する完全に飽和した環状炭化水素基を意味する。具体例としてのそのような基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。「置換シクロアルキル」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つまたは複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を意味する。具体例としての置換基は、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が必要に応じて置換されていてよい。具体例としての置換基はまた、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環、または縮合アリールを含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環及びアリール置換基は、それら自体が必要に応じて置換されていてよい。「シクロアルキル」という用語はＣ３〜Ｃ１０であり、好ましくはＣ３〜Ｃ８であり、より好ましくはＣ３〜Ｃ６である。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、１〜４個の環及び環当たり３〜１０個の炭素を含む部分的に不飽和の環状炭化水素基を意味する。具体例としてのそのような基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。「置換シクロアルケニル」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つまたは複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を意味する。具体例としての置換基は、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が必要に応じて置換されていてよい。具体例としての置換基はまた、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環、または縮合アリールを含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環及びアリール置換基は、それら自体が必要に応じて置換されていてよい。「シクロアルケニル」という用語はＣ３〜Ｃ１０であり、好ましくはＣ３〜Ｃ８であり、より好ましくはＣ３〜Ｃ６である。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）環状基（例えば、４〜７員単環、７〜１１員二環、または８〜１６員三環系）を含む、完全に飽和した、または部分的にもしくは完全に不飽和のものを意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有していてよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてよく、また、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてよい。（「ヘテロアリーリウム」という用語は、四級窒素原子、及びしたがって正電荷を有するヘテロアリール基を意味する。）ヘテロ環基は、分子の残りの部分の環または環系のいずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合していてよい。具体例としての単環式ヘテロ環基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどを含む。具体例としての二環式ヘテロ環基は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニルなど）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。具体例としての三環式ヘテロ環基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「置換ヘテロ環」及び「置換ヘテロ環式」（「置換ヘテロアリール」など）は、いずれかの利用可能な結合点において、１つまたは複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたヘテロ環基またはヘテロ環式基を意味する。具体例としての置換基は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式、アリールまたは置換アリール、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が必要に応じて置換されていてよい。具体例としての置換基はまた、いずれかの利用可能な結合点または複数の結合点において、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環、または縮合アリールを含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環及びアリール置換基は、それら自体が必要に応じて置換されていてよい。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００５９】
「炭素環式」という用語は、１つまたは複数の環のすべての原子が炭素原子である、芳香族または非芳香族３〜７員単環式及び７〜１１員二環式基を意味する。「置換炭素環式」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つまたは複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換された炭素環式基を意味する。具体例としての置換基は、ニトロ、シアノ、ＯＲａ（Ｒａは上文で定義した通りである）、並びに具体例としてのシクロアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が必要に応じて置換されていてよい。
【００６０】
特に示さない限り、満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると推定される。
【００６１】
アイソトープにより標識された化合物もまた、本開示の範囲内にある。本明細書で使用する場合、「アイソトープにより標識した化合物」とは、１またはそれを超える原子が、天然に通常見いだされる原子質量または原子数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、それぞれ本明細書に記載された通りである薬学的塩およびそのプロドラッグを含め、本明細書で開示された化合物を意味する。本明細書で開示された化合物中に組み込まれ得るアイソトープの例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のアイソトープが挙げられる。
【００６２】
本明細書で開示された化合物をアイソトープにより標識することにより、この化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）標識化合物が、その調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（２Ｈ）のような、より重いアイソトープでの置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増大または投与量の必要性の低減）を与えることができ、それゆえ、一部の環境において好適であり得る。薬学的な塩、エステルおよびそれらのプロドラッグを含め、本明細書で開示されたアイソトープにより標識した化合物は、当該分野で公知の任意の手段によって調製され得る。
【００６３】
さらに、通常の豊富な水素（１Ｈ）を、ジュウテリウムなどのより重いアイソトープで置換することにより、特定の治療的利点（例えば、改善された吸収、分布、代謝および／または排出（ＡＤＭＥ）特性から得られる）が提供され得、改善された効力、安全性および／または寛容性を有する薬物を創成し得る。利益もまた、通常の豊富な１２Ｃを１３Ｃで置き換えることにより獲得され得る。ＷＯ  ２００７／００５６４３、ＷＯ  ２００７／００５６４４、ＷＯ  ２００７／０１６３６１およびＷＯ  ２００７／０１６４３１を参照のこと。
【００６４】
「水素」という用語は、プロチウムおよび重水素を含む全ての水素同位体を表す。与えられた組成物において、水素分子は、別段の指定がなければ、全てプロチウム、全て重水素または両方の混合物であり得る。
【００６５】
本明細書で開示された化合物の立体異性体（例えば、シス異性体およびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、ＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマー）、ならびにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物もまた、本開示の範囲内にある。
【００６６】
本明細書で開示された化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物および溶媒和物は、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物を含めた、いくつかの互変異性形態で存在し得る。互変異性体は、溶けた互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常は１つの互変異性体が支配的である。１つの互変異性体が記載され得るが、すべての互変異性体は、本開示の範囲内にある。
【００６７】
アトロプ異性体もまた本開示の範囲内にある。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体へと分離され得る化合物を意味する。
【００６８】
本発明の化合物は、それらの調製の後に、分離し、精製して、本明細書で述べるように使用され、または調合される、９５％に等しいまたはそれを超える重量の（「実質的に純粋な」）量を含む組成物を得ることが好ましい。特定の実施形態において、本発明の化合物は、９９％を超える純度である。
【００６９】
本発明の化合物の溶媒和物もまた本明細書で意図される。本発明の化合物の溶媒和物としては、例えば、水和物が挙げられる。
発明の詳細な説明
【００７０】
本発明は、化合物ならびにこのような化合物を含有する薬学的組成物および哺乳動物における肝臓中の過剰な脂肪蓄積に起因する疾患および障害、例えば単純脂肪症およびＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの処置および予防におけるこれらの使用を提供する。
【００７１】
具体的には、本発明は、本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００７２】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、例えば、ＮＡＳＨおよび脂肪症を処置または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＡＦＬＤの処置または予防において有効である、本明細書に記載されている本発明の化合物のいずれか、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤とを含む治療的有効量の薬学的組成物を投与することを含む方法も提供する。
【００７３】
１つの特徴において、本発明は、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨ、および場合によってはそれらの併存疾患を首尾よく処置または予防することから、以下の健康上の利益：体重およびＢＭＩの減少；肝機能の改善；ならびに肝トリグリセリド含量、肝脂肪症、炎症、線維症および肝損傷の少なくとも１つの減少の１つまたは複数をもたらす方法を提供する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に、式Ｉの化合物
【化１】
2022501436.tif 000003
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の、ＮＡＳＨおよび単純脂肪症を含むＮＡＦＬＤを治療的にまたは予防的に処置するための使用に関し、
式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択
され、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ２は、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ３は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アミノ若しくは置換アミノであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に、式ＩＩの化合物
【化２】
2022501436.tif 000004
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の、ＮＡＳＨおよび単純脂肪症を含むＮＡＦＬＤを治療的にまたは予防的に処置するための使用に関し、
式中、記号は、以下の意味を有し、各出現について独立して選択され：
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキルまたは置換アルキル、複素環または置換複素環、アリールまたは置換アリール、アミノまたは置換アミノであり、
Ｒ６およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリールまたはＯＲａであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒａは、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、もしくはアリールもしくは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し、
Ｒｅは、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環またはアリールもしくは置換アリールである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に、式ＩＩＩの化合物
【化３】
2022501436.tif 000005
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の、ＮＡＳＨおよび単純脂肪症を含むＮＡＦＬＤを治療的にまたは予防的に処置するための使用に関し、
式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アミノ若しくは置換アミノであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に、式ＩＶの化合物
【化４】
2022501436.tif 000006
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の、ＮＡＳＨおよび単純脂肪症を含むＮＡＦＬＤを治療的にまたは予防的に処置するための使用に関し、
式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アミノ若しくは置換アミノであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に、式Ｖの化合物
【化５】
2022501436.tif 000007
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の、ＮＡＳＨおよび単純脂肪症を含むＮＡＦＬＤを治療的にまたは予防的に処置するための使用に関し、
式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アミノ若しくは置換アミノであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００７９】
様々な実施形態において、本発明の化合物は、以下の８つの化合物のうちの１つである。
【化６】
2022501436.tif 000008
【化７】
2022501436.tif 000009
【００８０】
項目１．いくつかの実施形態において、本発明は、一般に、式ＶＩの化合物
【化８】
2022501436.tif 000010
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の、ＮＡＳＨおよび単純脂肪症を含むＮＡＦＬＤを治療的にまたは予防的に処置するための使用に関し、
式中、
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ２は、単環式または二環式のヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
ＴはＯ、ＳまたはＲａであり、
Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ独立して、炭素、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡはそれぞれ独立して、炭素またはＮであり、ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡが存在する環は芳香族であり、
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの１つが、置換ヘテロ環または置換アリールであり、かつＸ、Ｙ、ＺまたはＡがそれぞれヘテロ原子である場合にＲ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は存在せず、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７中の置換ヘテロ環および置換アリールは、以下の基
【化９】
2022501436.tif 000011
であり、
式中
Ｑ−２はヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃまたはアリールであり、
Ｒｎ’、Ｒｎ’’およびＲｎ’’’はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲｂＲｃ、ヘテロ環または置換ヘテロ環またはアリールまたは置換アリールであり、
Ｒａは、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールであるか、または必要に応じて、前記ＲｂとＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、
Ｒｅは、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールである。
【００８１】
項目２．  ＴがＯまたはＳである、項目１に記載の化合物：
【化１０】
2022501436.tif 000012
【００８２】
項目３．  ＴがＯである、項目２に記載の化合物：
【化１１】
2022501436.tif 000013
【００８３】
項目４．  Ｖが炭素である、項目２に記載の化合物：
【化１２】
2022501436.tif 000014
【００８４】
項目５．  ＷがＮである、項目２に記載の化合物：
【化１３】
2022501436.tif 000015
【００８５】
項目６．  ＴがＯであり、ＷがＮである、項目５に記載の化合物：
【化１４】
2022501436.tif 000016
【００８６】
項目７．  ＴがＯであり、Ｖが炭素である、項目４に記載の化合物：
【化１５】
2022501436.tif 000017
【００８７】
項目８．  Ｕが炭素であり、Ｖが炭素であり、ＷがＮであり、ＴがＯである、項目１に記載の化合物：
【化１６】
2022501436.tif 000018
【００８８】
項目９．  Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡの各々が炭素である、項目１〜項目８のいずれか１項に記載の化合物。
【００８９】
項目１０．  Ｒ１が水素である、項目１〜項目９のいずれか１項に記載の化合物。
【００９０】
項目１１．  Ｒ２が
【化１７】
2022501436.tif 000019
であって、式中
Ｑ−１は、ヘテロ環またはアリールであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅである、項目１〜項目１０のいずれか１項に記載の化合物。
【００９１】
項目１２．  Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡのうちの少なくとも１つがヘテロ原子である、項目１０または項目１１に記載の化合物。
【００９２】
項目１３．  Ｑ−１がヘテロアリールである、項目１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【００９３】
項目１３’．  Ｑ−１がフェニルである、項目１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【００９４】
項目１４．  Ｑ−１が、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、インドール、ピロロピリジノン、ピリドン、ピロリジン、ピリジノン、ピペリジンおよびピロロアゼピノンからなる群より選択される、項目１３に記載の化合物。
【００９５】
項目１５．  Ｑ−１が、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、インドール、ピロロピリジノンからなる群より選択される、項目１４に記載の化合物。
【００９６】
項目１６．  Ｑ−１がピロールである、項目１５に記載の化合物。
【００９７】
項目１７．  Ｑ−１がピリドン、ピロリジン、ピリジノンまたはピペリジンである、項目１３に記載の化合物。
【００９８】
項目１８．  Ｑ−１がピリドンまたはピリジノンである、項目１７に記載の化合物。
【００９９】
項目１９．  Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’が、独立して、存在し
ないか、水素、アルキル、置換アルキル、置換ヘテロ環、置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
式中
ＲｂとＲｃは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換ヘテロ環であるか、または
必要に応じて、前記ＲｂおよびＲｃが、それらが結合しているＮと一緒になってヘテロ環
または置換ヘテロ環を形成し、
Ｒｅが水素である、
項目１１〜項目１８のいずれか１項に記載の化合物。
【０１００】
項目２０．  Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’のうちの１つが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、式中
Ｒｂは、水素であり、
Ｒｃは、ＮＲｂｎＲｃｎ（式中ＲｂｎとＲｃｎはアルキルであるか、または必要に応じて、前記ＲｂｎとＲｃｎは、それらが結合しているＮと一緒になって置換へテロ環を形成し（前記ヘテロ環はピペリジンまたはモルホリンである））で置換されたアルキルであるか、または必要に応じて、ＲｂとＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって置換ヘテロ環（前記ヘテロ環は、ピペリジンまたはモルホリンである）を形成し、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’のうちの２つは独立してアルキルであり、他が水素である、項目１９に記載の化合物。
【０１０１】
項目２１．  Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’のうちの１つが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、式中、
ＮＲｂＲｃは、２−（ジ−エチルアミノ）エチル、アミノ、２−ピロリジノエチルアミノ、４−メチルピペラジニルまたはモルホリノである、項目２０に記載の化合物。
【０１０２】
項目２１’．  Ｑ−１は、ピロールであり、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’のうちの１つが存在せず、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’のうちの２つがアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’のうちの１つがＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである、項目１６に記載の化合物。
【０１０３】
項目２１’’．  Ｒｂは、水素であり、
Ｒｃは、ＮＲｂｎＲｃｎで置換されたアルキルである（式中ＲｂｎとＲｃｎはアルキルであるか、または必要に応じて、前記ＲｂｎとＲｃｎは、それらが結合しているＮと一緒になって置換ヘテロ環を形成する（前記ヘテロ環は、ピペリジンまたはモルホリンである））、項目２１’に記載の化合物。
【０１０４】
項目２１’’’．  ＮＲｂＲｃが２−（ジ−エチルアミノ）エチル、アミノまたは２−ピロリジノエチルアミノである、項目２１’’に記載の化合物。
【０１０５】
項目２１’’’’．  必要に応じて、ＲｂとＲｃが、それらが結合するＮと一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する、項目２１’に記載の化合物。
【０１０６】
項目２１’’’’’．  ＮＲｂＲｃが、４−メチルピペラジニルまたはモルホリノである、項目２１’’’’に記載の化合物。
【０１０７】
項目２２．  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または
【化１８】
2022501436.tif 000020
である、項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【０１０８】
項目２３．  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ（式中
Ｒａは、水素、またはアルキルまたは置換アルキルであり、
ＲｂとＲｃは、独立して、水素、またはアルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒｅは、アルキルまたは置換アルキル（必要に応じて、置換アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環からなる群より選択される１つまたはそれを超える置換基によって置換される）、および
【化１９】
2022501436.tif 000021
である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【０１０９】
項目２４．  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの１つが、
【化２０】
2022501436.tif 000022
であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの他のものがそれぞれ独立して水素である、項目２３に記載の化合物。
【０１１０】
項目２５．  Ｑ−２が、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、テトラヒドロフラン、オキサン、オキセパン、インドール、インドリノン、インダゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、フタラジノンおよびフェニルからなる群より選択される、項目２４に記載の化合物。
【０１１１】
項目２６．  Ｑ−２が、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、テトラヒドロフラン、オキサン、オキセパン、インドール、インドリノン、インダゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジンおよびフタラジノンからなる群より選択される、項目２５に記載の化合物。
【０１１２】
項目２７．  Ｑ−２が、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピペリジンおよびピラゾールからなる群より選択される、項目２６に記載の化合物。
【０１１３】
項目２７’．  Ｑ−２が、インドール、インドリノン、インダゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジンおよびフタラジノンからなる群より選択される、項目２６に記載の化合物。
【０１１４】
項目２８．  Ｑ−２がチアゾールである、項目２７に記載の化合物。
【０１１５】
項目２９．  Ｑ−２がイミダゾールである、項目２７に記載の化合物。
【０１１６】
項目３０．  Ｑ−２がピペリジンである、項目２７に記載の化合物。
【０１１７】
項目３１．  Ｑ−２がピラゾールである、項目２７に記載の化合物。
【０１１８】
項目３２．  Ｒｎ’がピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、オキサニル、オキセパニル、ピラニル、フェニル、チオフェニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピリジル（必要に応じて、前記ピペリジニル、ピラニル、フェニル、チオフェニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃで置換され（式中、Ｒａは、水素またはアルキルまたは置換アルキルであり、ＲｂおよびＲｃは独立して水素、またはアルキルまたは置換アルキルであり、かつＲｅはアルキルまたは置換アルキルであり（必要に応じて、置換アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環からなる群より選択される１つまたはそれを超える置換基で置換される））、Ｒｎ’’およびＲｎ’’’は独立して、水素、またはアルキルまたは置換アルキルである（必要に応じて、置換アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環からなる群より選択される１つまたはそれを超える置換基で置換される）、項目２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【０１１９】
項目３２’．  Ｒｎ’、Ｒｎ’’およびＲｎ’’’が独立して、水素、アルキルまたはメトキシである、項目２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【０１２０】
項目３２’’．  Ｒｎ’、Ｒｎ’’およびＲｎ’’’がそれぞれ水素である、項目２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【０１２１】
項目３３．  Ｒｎ’が、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、フェニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリジル（必要に応じて、前記ピペリジニル、ピラニル、フェニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲｅで置換される（式中
Ｒａは、水素、またはアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒｅはアルキルまたは置換ア
ルキル（必要に応じて、置換アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環からなる群より選択される、１つまたはそれを超える置換基で置換される））であり、
Ｒｎ’’およびＲｎ’’’が独立して、水素、アルキルまたはアミノである、項目３２に記載の化合物。
【０１２２】
項目３３’．  Ｒｎ’が、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒｎ’’およびＲｎ’’’が独立して、水素、またはアルキルまたはアミノである、項目３３に記載の化合物。
【０１２３】
項目３４．  Ｒｎ’’およびＲｎ’’’が独立して、水素またはアルキルである、項目３３に記載の化合物。
【０１２４】
項目３５．  Ｑ−２が、以下の基
【化２１】
2022501436.tif 000023
からなる群より選択される、項目３２または項目３３に記載の化合物。
【０１２５】
項目３６．  Ｑ−２が、以下の基
【化２２】
2022501436.tif 000024
からなる群より選択される、項目３２または３３に記載の化合物。
【０１２６】
項目３７．  前記化合物が、
【化２３】
2022501436.tif 000025
からなる群より選択される、項目１のいずれか１項に記載の化合物。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に、式ＶＩＩの化合物
【化２４】
2022501436.tif 000026
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の、ＮＡＳＨおよび単純脂肪症を含むＮＡＦＬＤを治療的にまたは予防的に処置するための使用に関し、
式中
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｘ、ＺおよびＡはそれぞれ独立して、炭素またはＮであり、ただし、Ｘ、ＺおよびＡが存在する環は芳香族であり、
Ｑ−１およびＱ−２は独立してヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃまたはアリールであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’はそれぞれ独立して、存在しないか、
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５’、Ｒ５’’およびＲ５’’’はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲｂＲｃ、ヘテロ環または置換ヘテロ環またはアリールまたは置換アリールであり、
式中
Ｒａは、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールであり、または必要に応じて、前記ＲｂとＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、
Ｒｅは、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｘ、ＺおよびＡの各々が炭素である、式（ＶＩＩ）の化合物。いくつかの実施形態において、Ｘ、ＺおよびＡのうちの１つがヘテロ原子である、式（ＶＩＩ）の化合物。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ａ）
【化２５】
2022501436.tif 000027
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ２’’’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｑ−ｌおよびＱ−２は、上記の定義と同一である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｂ）
【化２６】
2022501436.tif 000028
を有し、式中、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ２’’’が、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＱ−２は、上記の定義と同一である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、ＸがＣである、式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物。いくつかの実施形態において、ＸがＮである、式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物。いくつかの実施形態において、Ｒ２’’’’がＨである、式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物。いくつかの実施形態において、Ｒ２’’およびＲ２’’’の各々が、独立して、水素である、式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物。いくつかの実施形態において、Ｒ２’’およびＲ２’’’の各々が、独立して、メチルである、式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｃ）
【化２７】
2022501436.tif 000029
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ２’’’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＱ−１は、上記の定義と同一である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｄ）
【化２８】
2022501436.tif 000030
を有し、式中
ＸはＣまたはＮであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ２’’’が、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同一である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｅ）
【化２９】
2022501436.tif 000031
を有し、式中、
ＺはＣまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ２’’’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ−ｌおよびＱ−２は、上記の定義と同一である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｆ）
【化３０】
2022501436.tif 000032
を有し、式中、
ＺはＣまたはＮであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ２’’’が、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’、Ｒ６、Ｒ７およびＱ−２は、上記の定義と同一である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ＺがＣである、式（ＶＩＩ−ｆ）の化合物。いくつかの実施形態において、ＺがＮである、式（ＶＩＩ−ｆ）の化合物。いくつかの実施形態において、Ｒ２’’’’がＨである、式（ＶＩＩ−ｆ）の化合物。いくつかの実施形態において、Ｒ２’’およびＲ２’’’の各々が、独立して、水素である、式（ＶＩＩ−ｆ）の化合物。いくつかの実施形態において、Ｒ２’’およびＲ２’’’の各々が、独立して、メチルである、式（ＶＩＩ−ｆ）の化合物。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｇ）
【化３１】
2022501436.tif 000033
を有し、式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ２’’’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ６、Ｒ７およびＱ−１は、上記の定義と同一である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｈ）
【化３２】
2022501436.tif 000034
を有し、式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ２’’’が、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同一である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｉ）
【化３３】
2022501436.tif 000035
を有し、式中、
Ａは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ２’’’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ−ｌおよびＱ−２は、上記の定義と同一である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｊ）
【化３４】
2022501436.tif 000036
を有し、式中、
ＡはＣまたはＮであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ２’’’が、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’、Ｒ６、Ｒ７およびＱ−２は、上記の定義と同一である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ＡがＣである、式（ＶＩＩ−ｊ）の化合物。いくつかの実施形態において、ＡがＮである、式（ＶＩＩ−ｊ）の化合物。いくつかの実施形態において、Ｒ２’’’’がＨである、式（ＶＩＩ−ｊ）の化合物。いくつかの実施形態において、Ｒ２’’およびＲ２’’’の各々が、独立して、水素である、式（ＶＩＩ−ｊ）の化合物。いくつかの実施形態において、Ｒ２’’およびＲ２’’’の各々が、独立して、メチルである、式（ＶＩＩ−ｊ）の化合物。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｋ）
【化３５】
2022501436.tif 000037
を有し、式中、
Ａは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ２’’’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ６、Ｒ７およびＱ−１は、上記の定義と同一である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｌ）
【化３６】
2022501436.tif 000038
を有し、式中、
Ａは、ＣまたはＮであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ２’’’が、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同一である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｍ）
【化３７】
2022501436.tif 000039
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ２’’’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同一である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｎ）
【化３８】
2022501436.tif 000040
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ２’’’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同一である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｏ）
【化３９】
2022501436.tif 000041
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ２’’’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’、Ｒ６およびＲ７は、上記の定義と同一である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に、式ＶＩＩＩの化合物
【化４０】
2022501436.tif 000042
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の、ＮＡＳＨおよび単純脂肪症を含むＮＡＦＬＤを治療的にまたは予防的に処置するための使用に関し、
式中
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｘ、ＹおよびＡはそれぞれ独立して、炭素またはＮであり、ただし、Ｘ、ＹおよびＡが存在する環が芳香族であり、
Ｑ−１およびＱ−２は独立してヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃまたはアリールであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’はそれぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ６’、Ｒ６’’およびＲ６’’’はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ヘテロ環または置換ヘテロ環またはアリールまたは置換アリールであり、
式中
Ｒａは、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールであるか、または必要に応じて、前記ＲｂとＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、
Ｒｅは、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に、式ＩＸの化合物
【化４１】
2022501436.tif 000043
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の、ＮＡＳＨおよび単純脂肪症を含むＮＡＦＬＤを治療的にまたは予防的に処置するための使用に関し、
式中
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して、炭素またはＮであり、ただし、Ｘ、ＹおよびＺが存在する環は芳香族であり、
Ｑ−１およびＱ−２はそれぞれ独立してヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃまたはアリールであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’はそれぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ７’、Ｒ７’’およびＲ７’’’はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ヘテロ環または置換ヘテロ環またはアリールまたは置換アリールであり、
式中
Ｒａは、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールであるか、または必要に応じて、前記ＲｂとＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、
Ｒｅは、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に、式Ｘの化合物
【化４２】
2022501436.tif 000044
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の、ＮＡＳＨおよび単純脂肪症を含むＮＡＦＬＤを治療的にまたは予防的に処置するための使用に関し、
式中
Ｒ１は、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｙ、ＺおよびＡはそれぞれ独立して、炭素またはＮであり、ただし、Ｙ、ＺおよびＡが存在する環は芳香族であり、
Ｑ−１およびＱ−２は独立してヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃまたはアリールであり、
Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’およびＲ２’’’’はそれぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アリールまたは置換アリール、またはＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ４’’’はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＯＣＦ３、アルキルまたは置換アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ヘテロ環または置換ヘテロ環またはアリールまたは置換アリールであり、
式中
Ｒａは、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールであるか、または必要に応じて、前記ＲｂとＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、
Ｒｅは、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ヘテロ環または置換ヘテロ環、またはアリールまたは置換アリールである。
【０１５０】
様々な実施形態では、本発明の化合物は、以下の１５個の化合物の１つである。
【化４３】
2022501436.tif 000045
【化４４】
2022501436.tif 000046
合成
【０１５１】
本発明の化合物を調製するための例示的な方法が以降の節に記載されているが、本発明はそれに限定されることを意図しない。
【０１５２】
本発明の化合物を化学的に合成するための以下の例示的な方法では、反応の出発材料および中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して、単離および精製され得る。
【０１５３】
本発明の材料は、物理的定数およびスペクトルデータを含むが、これらに限定されない従来の手段を用いることによって特性化可能である。反応は、使用した試薬および材料に対して適切な溶媒中で実施し、影響を受けている変換に対して好適である。代表例には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、水、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、トルエン、１，４−ジオキサンまたは酢酸エチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５４】
特定しない限り、本明細書で記述した反応を、大気圧にて約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲上で実施した。
【０１５５】
加熱のために、試薬および標的材料に依存する任意の方法を使用可能である。代表例としては、水浴、油浴、水浴またはマイクロ波反応器が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
本発明中、式ＶＩの化合物を、以下の調製方法Ｉ〜ＩＩの方法、以下の調製方法と同様の方法、または当業者に公知の合成を必要に応じて組み合わせることによって、公知の化合物から調製し得る。
【０１５７】
調製方法
【０１５８】
式ＶＩの化合物は、以下の方法によって合成され得る。
【化４５】
2022501436.tif 000047
【０１５９】
スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒｎ’、Ｒｎ’’、Ｒｎ’’’およびＱ−２は、ＶＩ−１およびＶＩＩＩ−１において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、
【化４６】
2022501436.tif 000048
ではないことを除いて、上記式Ｖ１に定義したとおりであり、Ｊがボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、トリフルオロボラン、有機錫、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、有機ケイ素および有機リチウムのような金属含有基である。Ｋが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆのような脱離基である。
【０１６０】
調製方法Ｉ
【０１６１】
本発明の化合物は、以下の方法を用いて合成され得る。
【０１６２】
式ＶＩの化合物のうち、化合物ＶＩ−３または薬学的に許容され得るその塩は、以下の方法によって調製される。
【化４７】
2022501436.tif 000049
【０１６３】
スキームにおいて、記号は、以上で定義したのと同一の意味を有する。
【０１６４】
式ＶＩ−１の化合物は、遷移金属触媒（代表例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウム炭素、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが挙げられるが、これらに限定されない）、アルカリ金属炭酸塩（代表例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムが挙げられるが、これらに限定されない）、または他のアルカリ金属塩（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）、および適切な溶媒のその存在下、または溶媒なしで、式ＶＩ−２の化合物と反応させて、式ＶＩ−３の化合物を得ることが可能である。
【０１６５】
調製方法ＩＩ
【０１６６】
化合物ＶＩ−１を、化合物ＶＩＩ−２より調製し得る。
【化４８】
2022501436.tif 000050
【０１６７】
スキームにおいて、記号は、以上で定義したのと同一の意味を有する。
【０１６８】
式ＶＩＩ−１の化合物は、塩基（代表例としては、ピロリジンおよびピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない）、または酸（代表例としては、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない）、および適切な溶媒の存在下、または溶媒なしで、式ＶＩＩ−２の化合物と反応させて、式ＶＩ−１の化合物を得ることができる。
【０１６９】
本明細書で開示された薬学的組成物は、動物またはヒトにて使用可能である。本明細書で開示された化合物は、経口、頬側、非経口（例えば静脈内、筋肉内または皮下）、局所、直腸または鼻腔内投与のための薬学的組成物として、または吸入または吹送による投与のために好適な形態において、処方可能である。本明細書で開示された化合物はまた、当業者に周知の方法にしたがった、徐放のために処方され得る。そのような処方物の例は、米国特許第３，１１９，７４２号明細書、同第３，４９２，３９７号明細書、同第３，５３８，２１４号明細書、同第４，０６０，５９８号明細書および同第４，１７３，６２６号明細書で見ることができる。
【０１７０】
処方物は、単位剤形にて好都合に提示されてよく、医薬品業界にて周知の任意の方法によって調製され得る。単一剤形を産出するために担体材料と組合せ可能な活性成分の量は、処置されている動物と、投与の特定のモードに依存して様々である。単一剤形を産出するために、担体材料と組合せ可能である、活性成分の量は一般に、治療効果を産出する化合物の量であろう。一般に、１００％のうち、本量は、たとえば約０．１％〜約２５％（例えば１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％）の活性成分の範囲であろう。
【０１７１】
経口投与に好適な本発明の治療組成物または処方物は、それぞれ既定量の本発明の化合物を活性成分として含む、カプセル、カシェー、ピル、錠剤、（風味付けされた基体、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いて）トローチ剤、粉末、顆粒、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤またはシロップとして、または（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロールおよびアカシアのような、不活性基体を用いて）トローチとして、および／またはマウスウォッシュなどの形態であり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
【０１７２】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、本発明にしたがったアルコールまたは阻害剤を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような、１つまたはそれを超える薬学的に許容可能な担体、および／または任意の以下、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸のような充填剤または増量剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアのような結合剤、グリセロールのような保湿剤、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、炭酸ナトリウムおよびグリコール酸デンプンナトリウムのような崩壊剤、パラフィンのような溶解遅延剤、四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマーのような湿潤剤、カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、硫酸ラウリルナトリウム、およびこれらの混合物のような滑沢剤、ならびに着色剤、と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含んでよい。同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは牛乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングルコールなどのような賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセル内に充填剤として利用し得る。
【０１７３】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形には、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（とりわけ、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびセサミ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物のような、可溶化剤および乳化剤のような、本技術分野で共通して使用される不活性希釈剤を含み得る。さらに、シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、化合物を可溶化するために使用し得る。
【０１７４】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物にはまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、香料および保存剤のようなアジュバントも含まれ得る。本発明にしたがったアルコールまたは阻害剤に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびその混合物が含まれ得る。
【０１７５】
直腸または膣投与のための本発明の薬学的組成物の処方物は、例えばココアバター、ポリエチレングルコール、坐薬ワックスまたはサリチレートを含む、１つまたはそれを超える好適な刺激のない賦形剤または担体とともに、本発明の１つまたはそれを超えるアルコールまたは阻害剤を混合することによって調製し得、室温で固体であるが、体温においては液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶解し、本発明の活性薬学的剤を放出する、坐薬として提示され得る。膣投与のために好適な本発明の処方物には、本技術分野で適切であることが公知の、そのような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物も挙げられる。
【０１７６】
本発明にしたがったアルコールまたは他の阻害剤の局所または経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物を、要求されてよい任意の保存剤、緩衝液または推進剤を含む、薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤と、無菌状態で混合し得る。
【０１７７】
鼻腔内投与または吸入による投与のために、本明細書で開示された化合物は、患者によって絞られるか、またはポンプされるポンプ噴霧容器からの溶液または懸濁液の形態にて、または加圧容器またはネブライザからのエアロゾルスプレー提示として、好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体の利用とともに、好都合に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬ユニットは、測量した量を送達するために、バルブを提供することによって決定し得る。加圧容器またはネブライザには、本明細書で開示された化合物の溶液または懸濁液が含まれてよい。吸入器または吹き入れ器での使用のための（例えばゼラチンから作られる）カプセルおよびカートリッジを、本明細書で開示された化合物とラクトースまたはデンプンのような好適な粉末基体の粉末混合物を含んで処方し得る。
【０１７８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルが、本発明のアルコールまたは他の阻害剤に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの組合せのような賦形剤を含み得る。
【０１７９】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの基質の混合物のような、賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素および、ブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素のような、慣例の推進剤を含み得る。
【０１８０】
眼科処方物、目軟膏、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内であると意図される。
【０１８１】
非経口投与のために好適な本発明の薬学的組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、意図するレシピエントの血液との等張性を処方物に与える溶質、または分散剤または増粘剤を含み得る、１つまたはそれを超える薬学的に許容可能な無菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または使用直前に無菌注射可能な溶液または分散液に再構築し得る無菌粉末との組合せで、本発明にしたがった１つまたはそれを超えるアルコールまたは阻害剤を含む。
【０１８２】
場合によって、本発明にしたがったアルコールまたは阻害剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からのアルコールまたは阻害剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、貧弱な水溶性を有する結晶質または非結晶質性材料の液体懸濁液の利用によって達成され得る。薬物の吸収速度は次いで、その溶解速度に依存し、同様に結晶サイズおよび結晶質形態に依存し得る。あるいは、非経口投与組成物の遅延吸収が、アルコールまたは阻害剤を、油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。デポー注射のための１つの戦略には、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマーの利用が含まれ、ビヒクルは室温で流体であり、体温にて固形化する。
【０１８３】
本発明の薬学的化合物は、単独で、または１もしくはそれより多くの活性薬剤、他の医薬品と同時に、それの後に、もしくはそれと逐次的に、またはＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの症候もしくはその併存疾患の症候を処置するために一般的に処方または使用される他の薬剤と同時に、それの後に、もしくはそれと逐次的に、ならびに上記の薬学的に許容され得る賦形剤、担体もしくは希釈剤と組み合わせて、投与され得る。
【０１８４】
単一または複数投与量として、経口単位剤形中の薬理学的薬剤の量は、神経学的障害を処置するために効果的である量である。当業者によって認識されるように、使用されるべき正確な用量は、種々の因子、例えば、それ自身の状態、処置されている状態の重度、使用した特定の組成物、ならびに処置されている個体の種々の物理的因子、に依存するであろう。インビトロまたはインビボアッセイは、最適な投薬量範囲の同定を補助するために必要に応じて利用され得る。
【０１８５】
本明細書で疾患状態の処置または予防のための、平均成人ヒトに対する、経口、非経口または頬側投与のための、本明細書で開示された化合物の提案用量は、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。特定の実施形態において、提案用量は、約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ）の活性成分／単位用量である。提案された用量に関わりなく、化合物の投与は、例えば、１、２、３または４回／日、または１、２、３、４または５回／週実施可能である。
【０１８６】
本明細書で、平均成人ヒトに対して引用された状態の処置または予防のためのエアロゾル処方物は、エアロゾルの各計量した用量または「パフ」が、約２０μｇ〜約１０，０００μｇ、好ましくは約２０μｇ〜約１０００μｇ（例えば２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、２００μｇ、５００μｇ、７５０μｇ）の本明細書で開示された化合物を含むように、好ましく調節される。エアロゾルでの総１日用量は、約１００μｇ〜約１００ｍｇ（例えば２００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ）の範囲内であろう。特定の実施形態において、エアロゾルでの総１日用量は一般に、約１００μｇ〜約１０ｍｇ（例えば２００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ）の範囲内であろう。投与は、１日数回、例えば、１、２、３、４、５または８回、例えば各回１、２または３用量であり得る。
【０１８７】
本発明の化合物は、有機合成、医薬化学および関連分野における当業者に公知の合成方法またはそれに対する変形とともに、本発明に記載される方法を用いて調製することができる。反応は、使用される試薬および材料に適切な溶媒中で行われ、実施されている変換に適している。本明細書に含まれる実施例の出発材料は、市販されており、または公知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。例えば、以下の反応は例示であり、本明細書で使用される出発材料および例のいくつかの調製の限定ではない。
【実施例】
【０１８８】
合成例
化合物７−１の調製
【化４９】
2022501436.tif 000051
５−クロロアセチルオキシインドール１（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／１ｍＬ）懸濁液に、チオアセトアミド２−１（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後冷却した。この溶液を、真空下で濃縮して、オレンジ色の固体３を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 10.50 (br. S, 1H), 7.72 - 7.80 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (d,1H, J = 8.63 Hz), 3.42 - 4.54 (m, 2H);MS m/z 231.10 (M+H).
【０１８９】
３（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／１ｍＬ）溶液（又は上記反応混合物のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／１ｍＬ）溶液を使用）に、５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４（３３．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２１．８μＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）で洗浄して、赤みをおびた固体５を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 12.10 (br.s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78 - 7.81 (m, 2H),6.94 (d, 1H, J = 8.11Hz), 2.74 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．２１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
５（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン６−１（１０μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に加え、Ｈ２Ｏ（３×１．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）により精製して、黄色の固体７−１を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 2H), 6.94 (d, 1H,J = 8.18Hz), 3.02 - 3.20 (m, 4H),2.74 (s, 3H), 2.5 - 2.58 (m, 4H),2.5 (s, 6H), 2.3 (s, 3H); MS m/z 462.20 (M+H).
化合物１０−１の調製
【化５０】
2022501436.tif 000052
【０１９１】
５−クロロアセチルオキシインドール１（８２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）懸濁液に、チオベンズアミド２−２（５５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後冷却した。この溶液を真空下で濃縮して、オレンジ色の固体８を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．２０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
この固体８に、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）（又は上記の反応混合物を使用）、５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４（６６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びピペリジン（４００μＬ）を加えた。混合物を８０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）で洗浄して、オレンジ色の固体９を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 - 8.12 (m, 3H), 7.94 (d, 1H,J = 8.00Hz), 7.86 (s, 1H), 7.55 - 7.6 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J = 8.10Hz), 2.59(s, 3H), 2.57 (s, 3H)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
９（３４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン６−１（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に加え、Ｈ２Ｏ（３×１．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）により精製して、黄色の固体１０−１を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 - 8.10 (m, 3H), 7.91 (d, 1H,J = 8.00Hz), 7.80 (s, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.10Hz), 3.02 - 3.15 (m, 4H), 2.52 - 2.58 (m, 4H), 2.5 (s, 3H),2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．２０  （Ｍ＋Ｈ）。
化合物１３−３の調製
【化５１】
2022501436.tif 000053
【０１９４】
９（１．５５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチル−１，２−エタンジアミン６−２（０．６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）に加え、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨに加え、ろ過して、黄色い固体１３−３を得た。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 - 8.10 (m, 3H), 7.92 (d, 1H,J = 8.10Hz), 7.81 (s, 1H), 7.3 - 7.6 (m, 3H), 7.00 (d, 1H, J = 8.10Hz), 3.2 -3.3 (m, 2H), 2.5 - 2.6 (m, 6H),   2.51 (s,3H), 2.48 (s, 3H), 1.00 (t, 6H, J = 6.90 Hz)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．２０  （Ｍ＋Ｈ）。
化合物１８−５の調製
【化５２】
2022501436.tif 000054
【０１９５】
固体１２（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチル−１，２−エタンジアミン６−２（２３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に加え、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）により精製して、黄色の固体１８−５を得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.18 (d, 1H, J = 1.60Hz), 8.64(dd, 1H, J = 4.80, 1.60 Hz), 8.33 - 8.37 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.83(dd, 1H, J = 8.00, 1.60 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.00,4.80 Hz, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.00Hz), 3.20 (q, J= 7.10 Hz, 4H), 2.4 - 2.6 (m, 4H),0.90 (t, J = 7.10 Hz, 6H)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．２０  （Ｍ＋Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．２０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
化合物１８−５は、化合物１２およびＮ，Ｎ−ジエチル−１，２−エタンジアミン６−２から、次の実施例に示す化合物１８−２の調製に使用したのと同様の方法を用いて調製することができる。
化合物１８−２の調製
【化５３】
2022501436.tif 000055
【０１９７】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の５−クロロアセチルオキシインドール１（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオニコチンアミド２−３（２７．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱した後、冷却した。溶液を真空中で濃縮して、橙色固体１１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
この固体１１に、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１ｍＬ／１ｍＬ）、５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３３．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２１．８μＬ）を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、濾過して橙色固体１２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
固体１２（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン６−１（３０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）によって精製すると、黄色固体１８−２が得られた。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.20(d, 1H, J = 1.60 Hz), 8.64 (dd, 1H, J = 4.70, 1.60 Hz), 8.35 -8.37 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H, J = 8.00, 1.60 Hz), 7.71 (s,1H), 7.52 (ddd, J = 8.00, 4.70, 0.70 Hz, 1H), 6.92 (d, 1H, J =8.00 Hz), 3.07 - 3.2 (m, 4H),2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H),   2.24 - 2.3 (m, 4H), 2.13 (s, 3H)；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５．２０（Ｍ＋Ｈ）。
生物医学的アッセイ
【０２００】
実施例１：本発明の化合物はヒト肝細胞における過剰なトリグリセリド蓄積を防止する
【０２０１】
より極端な形態のＮＡＳＨを含む非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の処置に使用できるかどうかを調べるために、ここでは細胞培養における脂肪蓄積を阻害する能力について、本発明の化合物の好ましい実施形態を評価した。
【０２０２】
最初に、様々なヒト肝細胞培養物を用いて一連のインビトロ実験を行った。例えば、０．１μＭ化合物１３−３または対照ビヒクル、ＤＭＳＯの存在下、ＥＭＥＭ培地中、１．６ｍＭパルミトレイン酸とともにヒトＨｅｐＧ２肝細胞を４８時間インキュベートした。４８時間後、細胞を回収し、細胞内トリグリセリド含有量を、Ｄｅｒｄａｋら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１３；５８（４）：７８５−９１に記載されているように、生化学キット（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）によって測定した。図（図１Ａ）に示すように、パルミトレイン酸処理は、ＨｅｐＧ２細胞の細胞内トリグリセリド含有量を実質的に増加させたが、この事象は化合物１３−３によって著しく抑制され、ヒト肝細胞における脂肪蓄積に対する強い阻害効果を示した。
【０２０３】
本発明の例示化合物としての化合物１３−３−１、化合物１３−３−２、化合物１３−３−３、化合物１３−３−５、化合物１３−３−６、化合物１３−３−７、化合物１８−２、化合物１３−３−１０および化合物１３−３−１１からのトリグリセリド蓄積に対する効果を試験した。０．１μＭの本発明の化合物または対照ビヒクル、ＤＭＳＯの存在下、ＥＭＥＭ培地中、０．８ｍＭパルミトレイン酸とともにヒトＨｅｐＧ２肝細胞を２４時間インキュベートした。続いて、細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞内脂肪含有量をＡｄｉｐｏＲｅｄ／Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８二重染色によって測定し、これを蛍光測定によって評価した。図（図１Ｂ）に示すように、パルミトレイン酸処理は、ＨｅｐＧ２細胞の細胞内トリグリセリド含有量を実質的に増加させたが、この事象は、それぞれ９つの化合物の各々によって著しく抑制され、化合物１３−３と比較してヒト肝細胞の脂肪蓄積に対して同等またはそれを超える阻害効果を示した。
【０２０４】
また、本発明のさらなる例示化合物として、化合物００１、化合物００４、化合物００６、化合物０１３、化合物１３２、化合物１３３および化合物１３４の効果も試験した。０．１μＭの本発明の化合物または対照ビヒクル、ＤＭＳＯの存在下、ＥＭＥＭ培地中、０．８ｍＭパルミトレイン酸とともにヒトＨｅｐＧ２肝細胞を４８時間インキュベートした。続いて、細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞内脂肪含有量をＡｄｉｐｏＲｅｄ／Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８二重染色によって測定し、これを蛍光測定によって評価した。図（図１Ｃ）に示すように、パルミトレイン酸処理は、ＨｅｐＧ２細胞の細胞内トリグリセリド含有量を実質的に増加させたが、この事象はそれぞれ７つの重水素化物によって著しく抑制され、化合物１３−３と比較してヒト肝細胞の脂肪蓄積に対して同等またはそれを超える阻害効果を示した。
【０２０５】
この観察により、本発明の化合物は、固有の肝臓指向性効果を有し得るという仮説が導かれた。肝臓脂肪酸代謝に直接影響を及ぼすことによって、本発明の化合物は、ＮＡＦＬＤのマウスモデルにおいて肝脂肪症およびその後の肝損傷を軽減し得る。この仮説を試験するために、高脂肪食（ＨＦＤ）誘発性ＮＡＦＬＤモデルにおける化合物１３−３の治療上の有効性を評価した。
【０２０６】
実施例２：化合物１３−３処置は、毎日のカロリー摂取または水分摂取を抑制することなくＨＦＤ給餌マウスの体重増加を減少させ、マウスモデルにおいてＮＡＦＬＤ症候を顕著に改善する
【０２０７】
肥満の改善およびＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの改善における化合物１３−３のインビボ有効性を評価するために、以前使用された改変高脂肪食（ＨＦＤ）を使用して、マウスにおいて肥満および重度の脂肪性肝疾患を誘導した（Ｄｅｒｄａｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１３；５８（４）：７８５−９１）。
【０２０８】
５週齢の雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス（１２〜１８／群、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）に、改変された高脂肪食または対照食（Ｂｉｏｓｅｒｖ，Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ，ＮＪ）を１５週間自由に与えた。改変ＨＦＤのカロリープロファイル（カロリーの６０％が脂肪由来）は、このマウス系統において肥満、脂肪症およびインシュリン抵抗性を効果的に誘導した以前公開された食餌の組成に類似していた（Ｃｏｎｇら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ、２００８；８２：９８３−９９０）。本発明者らは、様々なパイロット研究において、肥満およびＮＡＦＬＤを誘導するこの食餌の有効性を検証した。１５週間にわたる摂食レジメンの終了時に、この食餌は、これらのマウスにおいて肝損傷を示す実質的なＡＬＴ上昇を引き起こした。
【０２０９】
改変ＨＦＤで１５週間後、マウスに化合物１３−３（または対照ビヒクル）投与レジメンを実施し、導入５ｍｇ／ｋｇ（経口、週３回、最初の３週間）用量の後に治療用量１０ｍｇ／ｋｇ（経口、週３回、さらに５週間）を投与した。薬物処置の経過中、体重、食物／水分摂取量および有害作用の変化について動物を毎日モニタリングした。
【０２１０】
図２Ａに示されるように、化合物１３−３の処置は、ＨＦＤのマウスにおけるさらなる体重増加を防止しただけでなく、漸進的な体重減少も誘発した。図２Ｂが実証するように、安楽死の時点で、化合物１３−３で処置されたＨＦＤ給餌マウスと対照ビヒクルで処置されたＨＦＤ給餌マウスとの間には顕著な約２０％の体重差が存在した。さらに、ＨＦＤ給餌マウスにおける化合物１３−３誘導性体重減少は、食物摂取量または水分摂取量の減少とは関連しておらず（図２Ｃおよび２Ｄ）、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、一般に、副作用がほとんどなく非常に安全であるはずであることを示している。
【０２１１】
より重要なことには、化合物１３−３処置は、安楽死の時点で示された処置動物の肝臓の肉眼的概観として、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ症候を著しく改善した（図２Ｅ）。ビヒクル処置マウスにおける高脂肪食は、この臓器での異所性脂肪蓄積による肝腫大を促進した。肥大した肝臓は、脂肪変性と一致して淡黄色に見えた。極めて対照的に、化合物１３−３は、ＨＦＤ給餌マウスの肝臓の大きさを著しく減少させ、より健康的な、より暗い褐色の外観を維持するのに役立った（右端のパネル）。肝臓の大きさおよび外観に対する有益な効果は、本発明の例示的な化合物である化合物１３−３の仮定された抗ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ効果と一致する。
【０２１２】
実施例３：化合物１３−３処置はＨＦＤ給餌マウスにおける肝脂肪症を減少させる
【０２１３】
上記試験例によって示された化合物１３−３の固有の肝臓指向性効果と一致して、化合物１３−３処置されたＨＦＤ給餌マウスの肝臓における劇的な変化が安楽死の時点で観察された。
【０２１４】
ビヒクル処置マウスにおけるＨＦＤ摂食は、この臓器での異所性脂肪蓄積による肝腫大を促進した。図３Ａは、化合物１３−３が、ビヒクルで処置された同腹子と比較して、ＨＦＤ給餌マウスの肝臓において、肝臓重量を大幅に減少させ、脂肪変性を軽減することができたという肉眼的観察を提供する。この観察は、肝臓重量（図３Ｂ）を測定し、体重に比例して表すことによってさらに確認された（図３Ｃ）。化合物１３−３で処置したＨＦＤ給餌マウスの肝臓のサイズは、本質的に痩せた動物と同等であり、本化合物が異所性脂肪蓄積を著しく減少させまたは防止し、ＨＦＤ給餌マウスにおいてＮＡＳＨ症候の劇的な後退または阻害を誘導することを示した。
【０２１５】
実施例４：化合物１３−３の処置は、ＨＦＤ給餌マウスの小滴性および大滴性脂肪症を減少させる
【０２１６】
ＮＡＦＬＤを改善させる上での化合物１３−３の顕著な有効性は、採取した肝臓試料の顕微鏡分析によってさらに裏付けられた（図４）。ヘマトキシリン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色（上段）により、中央の列にあるＨＦＤ給餌ビヒクル処置マウスの肝臓では、肝細胞の風船化および炎症を伴う、無秩序な肝臓構造、重度の小滴性および大滴性脂肪症（すべてのＮＡＳＨの症候）が明らかになった。右列の組織像は左列の陰性対照と顕著に類似しており、ともにこれらのＮＡＳＨ症候のいずれも示さなかったので、これらの病理学的変化はすべて化合物１３−３処置によって顕著に抑制された。
【０２１７】
さらに、マッソントリクローム染色（中段）により、ＨＦＤ給餌ビヒクル処置マウスにおけるステージ１の線維症が明らかになった。しかしながら、軽度の門脈線維症および類洞周囲線維症の証拠は、ＨＦＤ給餌ビヒクル処置群においてのみ見出されたが、化合物１３−３で処置したＨＦＤ給餌マウスは線維症の徴候を何ら示さなかった。
【０２１８】
最後に、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）染色を使用することにより、肝臓インシュリン抵抗性の発症と一致して、ＨＦＤ給餌ビヒクル処置群では、肝臓グリコーゲンがゾーン２および３から枯渇し、脂肪によって置き換えられたことが実証された。対照的に、ＨＦＤ給餌化合物１３−３処置マウスの肝臓では、グリコーゲンの肝臓枯渇の証拠は存在しなかった。
【０２１９】
実施例５：化合物１３−３はＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）およびコラーゲン産生を顕著に減少させる
【０２２０】
この実施例では、肝臓に対する化合物１３−３の効果をさらに調べた。
【０２２１】
ヘマトキシリン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色された肝臓スライドの顕微鏡評価を専門の病理学者が行い、ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）に対する薬物処置の効果を、化合物１３−３の抗ＮＡＦＬＤ効力についての主要な読み出し（ｒｅａｄ−ｏｕｔ）として決定した。脂肪症、小葉炎症（図５Ａ）および肝細胞風船化（図５Ｂ）を含む、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ（Ｋｌｅｉｎｅｒ  ＤＥら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００５；４１（６）：１３１３−２１）に見られる特徴的な病理学的変化の重症度を記載するために、複合ＮＡＳスコアが頻繁に使用される。
【０２２２】
重要なことに、ＮＡＳスコアは、化合物１３−３処置ＨＦＤ給餌マウスにおいて、そのビヒクル処置同腹仔よりも実質的に低かった（図５Ｃ）。ＮＡＳスコアのこの劇的な改善は、市販のプローブ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いた定量的リアルタイムＰＣＴによって測定した場合に、Ｉ型コラーゲンα１の肝臓産生の顕著な減少とも関連していた（図５Ｄ）。肝臓におけるコラーゲン産生の阻害は、化合物１３−３が抗線維化特性も有し得ることを示し、これは、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨを処置または予防するという目的にとって非常に好ましい。結論として、化合物１３−３の処置は、脂肪症、炎症、肝細胞の風船化および線維症を含む、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨのあらゆる重要な局面を改善する。したがって、化合物１３−３および本発明の他の化合物に基づく薬学的組成物は、ＮＡＦＬＤ、特にＮＡＳＨの実行可能な処置を提供する可能性が高い。
【０２２３】
実施例６：化合物１３−３は肝トリグリセリド含量および肝損傷を顕著に減少させる
【０２２４】
顕微鏡所見の上記の結論は、肝トリグリセリド含量（図６Ａ）および血清ＡＬＴ／ＡＳＴレベル（図６Ｂ〜６Ｄ）を特徴付ける生化学的アッセイによっても裏付けられた。
【０２２５】
肝トリグリセリドを測定するための標準的な生化学的アッセイ（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用することにより、化合物１３−３処置がＨＦＤ誘発性脂肪症を予防することが示された（図６Ａ）。異所性脂肪蓄積は脂肪毒性および肝細胞損傷に関連しているので、この生化学的変化は非常に重要である。肝損傷の程度は、安楽死の時点での２つの肝臓酵素ＡＬＴ（図６Ｂ）およびＡＳＴ（図６Ｃ）（ＵＭＡＳＳ  Ｍｏｕｓｅ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｅ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＭＡ）の血清レベルを測定することによって特徴付けられている。ＨＦＤ給餌マウスおよびビヒクル処置マウスにおいて、ＡＳＴレベルの増加がＡＬＴレベルの増加ほど顕著でなかったという観察は、この動物モデルにおけるＮＡＦＬＤの重症度が中程度であったかもしれないことを示している（図６Ｂおよび６Ｃ）。それにもかかわらず、化合物１３−３処置がＨＦＤ給餌ビヒクル処置マウスにおける血清ＡＳＴ：ＡＬＴ比の劇的な減少（ＨＦＤ給餌によってもたらされるＡＬＴ上昇の指標）を概ね防ぐことができたという事実（図６Ｄ）は、本発明の化合物の著明な肝保護効果を強調している。
【０２２６】
実施例７：化合物１３−３は脂肪酸酸化のメディエーターの発現を増加させ、高脂肪食給餌マウスにおけるレプチン抵抗性を改善する
【０２２７】
脂肪酸代謝のメディエーターに対する化合物１３−３の効果を研究するために、本発明者らは、市販のプローブを使用する定量的リアルタイムＰＣＲを用いて、化合物１３−３で処置したＨＦＤ給餌マウスにおける脂肪酸代謝のメディエーターを評価した。図７Ａ〜７Ｅに示されるように、脂肪酸酸化のいくつかの重要なメディエーター、例えば、ミトコンドリアにおける脂肪酸酸化の律速段階を触媒する酵素であるＣＰＴ１ａ（図７Ａ）、ペルオキシソームＡＣＯＸ  １（図７Ｂ）および顕著な抗ＮＡＦＬＤ効果および肝保護効果を有する最近記載されたヘパトカインであるＦＧＦ２１（図７Ｃ）（Ｍａｒａｔｏｓ−Ｆｌｉｅｒ  Ｅ  Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ（２０１７）３６０（１）：２−５；Ｓｏｎｏｄａ  Ｊら、Ｈｏｒｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ（２０１７）３０（２）；Ｘｕ  Ｊら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００９）５８（１）：２５０−２５９；Ｌｉ  Ｈら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２０１２）６１（４）：７９７−８０６；Ｄｅｓａｉ  ＢＮら、Ｍｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２０１７）６（１１）：１３９５−１４０６を参照のこと）の遺伝子発現が、ＨＦＤ給餌マウスにおいて化合物１３−３処置によって増加した。特に、図７Ｃに示されるＦＧＦ２１遺伝子発現の顕著な上昇に注目されたい。有益な代謝効果の多くはＦＧＦ２１に関連しており、ＦＧＦ２１自体が脂肪酸酸化をさらに促進し得る（Ｘｕ  ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００９）５８（１）：２５０−２５９；Ｌｉ  Ｈら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２０１２）６１（４）：７９７−８０６）。したがって、本発明者らは、市販のＥＬＩＳＡキットを使用してＦＧＦ２１の血清レベルも測定した。本発明者らは、化合物１３−３によるＨＦＤ給餌マウスの処置が血清ＦＧＦ２１レベルも増加させることを見出した（図７Ｄ）。これらの知見は、化合物１３−３が脂肪酸酸化を促進する固有の機構を活性化することができることを示唆している。
【０２２８】
循環レプチンレベルに対する外因性ＦＧＦ２１の抑制効果は、非ヒト霊長類において以前に観察されている。したがって、本発明者らは、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して血清レプチンレベルも測定した。本発明者らは、化合物１３−３が、レプチンレベルのＨＦＤ誘導性増加を有意に減少させることを見出し、本発明の化合物での処置から生じるレプチン抵抗性の改善を示した（図７Ｅ）。
【０２２９】
実施例８：化合物１３−３は、高脂肪食給餌マウスの脂肪肝における重要な脂肪生成標的の発現を減少させる
【０２３０】
本発明者らのデータは、化合物１３−３が、脂肪酸酸化に直接関与するＰＰＡＲ−α下流標的（ＣＰＴ１ａ、ＡＣＯＸ１）の発現およびそれ自体が脂肪酸酸化をさらに増強し得るＦＧＦ２１の発現（Ｘｕ  Ｊら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００９）５８（１）：２５０−２５９；Ｌｉ  Ｈら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２０１２）６１（４）：７９７−８０６）を増加させ得ることを示唆している。ＦＧＦ２１は、肝臓ＰＰＡＲ−γ、ＦＡＢＰ４およびＣＤ３６を抑制することによる脂肪生成の抑制にも関連している（Ｘｕ  Ｊら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００９）５８（１）：２５０−２５９）。これを考慮して、本発明者らは次に、化合物１３−３で処置したＨＦＤ給餌マウスの肝臓における脂肪生成のこれらのメディエーターの発現を評価した。本発明者らは、化合物１３−３が肝臓におけるＰＰＡＲ−γ遺伝子（図８Ａ）およびタンパク質の発現を抑制すること−後者はウェスタンブロット法とそれに続くデンシトメトリー（図８Ｂ）によって評価した−、ＦＧＦ２１シグナル伝達の増加を示すＦＡＢＰ４（図８Ｃ）およびＣＤ３６（図８Ｄ）の遺伝子発現も減少させることを見出した。これらの知見は、脂肪酸酸化およびクリアランスの増加が、脂肪生成の減少とともに、本発明の化合物の抗ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ効力の重要な要素であることを示唆する。
【０２３１】
要するに、本発明の化合物は、化合物１３−３としての代表的な実施形態では、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの処置における魅力的な新規薬剤である。本発明の化合物は、インビボでヒト肝細胞培養物およびマウスモデルの両方において観察された固有の肝臓指向性効果を示す。本発明の化合物は、脂肪酸酸化を促進し、新規脂肪酸合成を阻害する能力を明確に示した。総合すると、これらの事象は、肝脂肪症、炎症、線維症および肝損傷の減少をもたらすであろう。したがって、本発明の化合物は、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤの処置における非常に強力な候補である。
等価物
【０２３２】
代表的な例は、本発明の説明を補助する意図であり、本発明の範囲を限定する意図はなく、そのように理解されるべきでない。実際、本明細書で示され、記述されるものに加えて、本発明の種々の改変、および多くのそのさらなる実施形態が、本文書の全内容から当業者に明らかになり、これは科学的文献および特許文献に対する例および参照が本明細書に含まれることを意味する。実施例には、その種々の実施形態およびその等価物において、本発明の実施に適用可能である、重要な追加の情報、例示およびガイダンスが含まれる。
【０２３３】
他に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって共通に理解されるとの同一の意味を有する。本明細書で記述されたものと同様または等価の任意の方法および材料がまた、本開示の実施または試験で使用可能であるが、好ましい方法および材料がここで記述される。本明細書で引用した方法は、開示された特定の順番に加えて、論理的に可能な任意の順番で実施されてよい。
参照による組み込み
【０２３４】
特許、特許出願、特許発行物、ジャーナル、本、文献、ウェブコンテンツのような、他の文書に対する参照および引用が本開示にて実施されてきた。すべてのそのような文書は、法が許容する最大限度まで、すべての目的で、その全てが参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書で参照によって組み入れられると呼ばれるが、既存の定義、言及または明確に本明細書で説明される他の開示材料と矛盾する任意の材料またはその部分が、組み入れられた材料と、本開示材料間で矛盾が起きない程度まで、組み入れられるのみである。矛盾の場合、この矛盾は、好ましい開示として、本開示を支持して解決されるべきである。
【図１Ａ−Ｂ】
2022501436.tif 000075
【図１Ｃ】
2022501436.tif 000076
【図２Ａ−Ｂ】
2022501436.tif 000077
【図２Ｃ−Ｄ】
2022501436.tif 000078
【図２Ｅ】
2022501436.tif 000079
【図３Ａ】
2022501436.tif 000080
【図３Ｂ−Ｃ】
2022501436.tif 000081
【図４】
2022501436.tif 000082
【図５Ａ−Ｂ】
2022501436.tif 000083
【図５Ｃ−Ｄ】
2022501436.tif 000084
【図６Ａ−Ｂ】
2022501436.tif 000085
【図６Ｃ−Ｄ】
2022501436.tif 000086
【図７】
2022501436.tif 000087
【図８】
2022501436.tif 000088
【国際調査報告】
2022501436.tif 000089
2022501436.tif 000090
2022501436.tif 000091
2022501436.tif 000092