(57)【要約】本開示は、遊離塩基形態、共結晶形態または塩形態の、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンまたは１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２,２−ｄ2−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンを含むか、または−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−１,１,２,２−ｄ4−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンを含む新規経皮医薬組成物、ならびにそれを製造および使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形態、共結晶形態または塩形態の、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（式Ｉで示される化合物）を含むか、または遊離塩基形態、共結晶形態または塩形態の、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２,２−ｄ2−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（式ＩＩで示される化合物）を含むか、または遊離塩基形態、共結晶形態または塩形態の−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−１,１,２,２−ｄ4−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（式ＩＩＩで示される化合物）を含む、経皮医薬製剤。
【請求項２】
該製剤が、遊離塩基形態の、式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物を含む、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
該製剤が、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態、または共結晶形態の、式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物を含む、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
塩形態が、例えば結晶塩形態の、シレートである、請求項３記載の製剤。
【請求項５】
該製剤が、式Ｉで示される化合物（遊離塩基相当量）または式ＩＩで示される化合物（遊離塩基相当量）または式ＩＩＩで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜１０００ｍｇ、例えば、１〜７５０ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、または５００〜１０００ｍｇを含む、いずれかの上記請求項に記載の製剤。
【請求項６】
さらに、溶媒、可溶化剤、可塑剤、界面活性剤、結合剤、保水剤（例えば、ポリオール）、抗酸化剤、バッファリング剤（例えば、酸、塩基および／またはその塩）、皮膚軟化剤、および増粘剤（例えば、ゲル化剤）からなる群から選択される１種類以上の賦形剤を含む、いずれかの上記請求項に記載の製剤。
【請求項７】
該１種類以上の賦形剤が、以下のもののいずれかから選択される、請求項６記載の製剤：アルコール（エタノール、イソプロパノール、プロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール）、非アルコール系溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）、ガム（例えば、アカシア、グアー、寒天、キサンタン、トラガカント、カラヤ、ジェラン）、多糖類および多糖誘導体（例えば、デンプン、デキストラン、ペクチン、アルギネート、カラゲニン、セルロース、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース））、非ゲル化タイプおよびゲル化タイプを包含するゼラチン（例えば、哺乳動物ゼラチン、例えばウシゼラチン、ブタゼラチン、トリゼラチン、魚ゼラチン（例えば、高分子量および低分子量混合ゼラチン）、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドポリマーおよびコポリマー（例えば、ポロクサマー、例えばポロクサマー１８８）、ポリアクリレートポリマー（例えば、カルボポル（carbopol））、ポリアミドポリマー）、糖類および糖アルコール（例えば、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、シュークロース、トレハロース、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ガラクチトール、イノシトール）ポリペプチド／タンパク質、アミノ酸、無機または有機酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、トロピン酸、グリコール酸、グルコン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸、酒石酸、シュウ酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸）およびそれらの塩（例えば、上記の酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩）およびエステル（例えば、メチルまたはエチルエステル、または脂肪酸エステル）、無機または有機塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物）、陰イオン界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム）、陽イオン界面活性剤（例えば、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム）、双性イオン界面活性剤（例えば、コカミドアルキルベタイン、例えばコカミドプロピルベタイン、またはアミンオキシド、例えばジメチルドデシルアミンオキシドおよびミリスタミンオキシド）、非イオン界面活性剤（例えば、脂肪アルコールエトキシレート（例えば、ポリエチレングリコールポリドデシルエーテル）、ソルビタンエステル（例えば、モノラウリル酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリ���酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン）、ポリエトキシル化ソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、脂肪酸エステル（例えば、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸メチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル）、脂肪アルコール（例えば、ドデカノール、オクチルデカノール、ラウリルアルコール）、および抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＴＢＨＱ、没食子酸プロピル、βカロチン、トコフェロール、トコトリエノール）。
【請求項８】
該製剤が、粘着性ポリマーを、場合によっては２５〜８０重量％の量で、含む、いずれかの上記請求項に記載の製剤。
【請求項９】
粘着性ポリマーが、アクリレートポリマーまたはコポリマー（例えば、少なくとも１つのモノマー単位がアクリル酸またはエステルであり、１つ以上の他のモノマー単位が非アクリレートモノマー、例えばビニルモノマーであってもよい、ポリマー）；ポリビニルピロリドン（例えば、直鎖状または架橋されたもの）、マレイン酸またはマレイン酸エステルとビニルエーテルとのコポリマー（例えば、マレイン酸または無水物とメチルビニルエーテルとのコポリマー）、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース）、シリコーンポリマー（例えば、ジメチルシリコーン）、およびこれらの混合物、例えばポリアクリレートポリマーとシリコーンポリマーの混合物からなる群から選択されるポリマーを含む、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
該製剤が軟膏剤、スプレー剤またはゲル剤であり、請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
該製剤が、パッチ剤、例えば接着パッチ剤に含まれている、請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤を含む、経皮医薬デバイス。
【請求項１３】
該デバイスが少なくとも２つの層を含み、少なくとも１つの層が薬物リザーバー層であり、少なくとも１つの層がバッキング層である、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
該薬物リザーバー層が粘着性ポリマーを含み、該薬物リザーバー層がデバイスの皮膚接触層である、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
該デバイスが、さらに、薬物リザーバー層とは別の第３の層を含み、該第３の層が皮膚接触層であり、該層が粘着性ポリマーを含み、該層が該デバイスの使用前には式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで示される化合物を実質的に含まない、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１６】
該デバイスが、さらに、皮膚接触層と薬物リザーバー層との間に配置された中間層を含み、該層が速度制御層である、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
該薬物リザーバー層および／または該皮膚接触層が、１種類以上の透過促進賦形剤、例えば、脂肪酸エステル（例えば、乳酸ラウリル）、アルコール（例えば、プロピレングリコール）、アミンオキシド（例えば、ジメチルドデシルアミンオキシド）、および／またはカルボン酸（例えば、αヒドロキシ酸、例えば、乳酸）を含む、請求項１３〜１６のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１８】
該デバイスが、式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜１０００ｍｇ、例えば、１〜７５０ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、または５００〜１０００ｍｇを含む、請求項１３〜１７のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１９】
該デバイスが、１〜３０日間、例えば、１〜２０日間、または１〜１５日間、または１〜１０日間、または１〜７日間、または１〜５日間、または１〜３日間の期間にわたって式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物を患者に送達するように処方されている、請求項１３〜１８のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２０】
該デバイスが、式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物を１日あたり１〜６０ｍｇ（遊離塩基相当量）、例えば、１日あたり１〜４０ｍｇ、または１日あたり１〜３０ｍｇ、または１日あたり１〜２０ｍｇ、または１日あたり１〜１５ｍｇ、または１日あたり１〜１０ｍｇの平均１日量で患者に送達するように処方されている、請求項１３〜１９のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２１】
該デバイスが、１日あたり０.１〜５.０ｍｇ（遊離塩基相当量）、例えば、１日あたり０.５〜２.０ｍｇ、または１日あたり０.１〜０.５ｍｇ、または１日あたり１.０〜２.０ｍｇ、または１日あたり約１.８ｍｇの式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物の平均１日量を全身に送達する、請求項１３〜２０のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２２】
該デバイスが、５〜５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、１０〜４０ｎｇ／ｍＬ、または２０〜４０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約３０ｎｇ／ｍＬ）の式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物（遊離塩基）の定常状態最大血漿濃度を維持するのに十分な、および／または５〜１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、例えば、２０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または４０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または７０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ（例えば、約８０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ）の該化合物（遊離塩基）の定常状態２４時間平均血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を維持するのに十分な速度で、式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物を送達する、請求項１３〜２１のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２３】
５−ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するかまたはそれにより媒介される疾患または異常状態の予防または治療を必要とする患者における該疾患または異常状態の予防または治療の方法であって、該患者に、式Ｉで示される化合物および／または式ＩＩで示される化合物および／または式ＩＩＩで示される化合物の治療有効量を経皮経路によって投与することを含む、方法。
【請求項２４】
式Ｉで示される化合物および／または式ＩＩで示される化合物および／または式ＩＩＩで示される化合物が、請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤の形態で投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉで示される化合物および／または式ＩＩで示される化合物および／または式ＩＩＩで示される化合物が、請求項１２〜２２のいずれかに記載のデバイスを使用して投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
該疾患または状態が、肥満、拒食症、過食症、うつ病（大うつ病性障害（ＭＤＤ）を含む）、不安、精神病、統合失調症、強迫性障害、性障害、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症（アルツハイマー病およびパーキンソン認知症を含む）、胃腸障害、例えば胃腸管運動機能障害、および肥満、または双極性障害（例えば、双極性うつ病）から選択される、請求項２３〜２５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本国際特許出願は、２０１８年８月２９日に出願された米国仮出願第６２／７２４,４７２号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の優先権および利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本開示は、置換複素環縮合γ−カルボリンを含むある種の新規経皮医薬製剤、該製剤の製造、ならびに、例えば５−ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するかまたはそれによって媒介される疾患または異常な状態の治療における、その使用方法に関する。当該発明は、不安、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、胃腸管運動機能不全などの胃腸障害、および肥満；うつ病（大うつ病性障害（ＭＤＤ）を含む）、および精神病またはパーキンソン病に関連する気分障害；うつ病に関連する統合失調症などの精神病；双極性障害（例えば、双極性うつ病）；および他の精神医学的および神経学的状態を含むがこれらに限定されない疾患および障害の治療および／または予防の方法、ならびに他の薬剤との組み合わせを含む。
【背景技術】
【０００３】
１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（しばしば、４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン、またはＩＴＩ−００７またはルマテペロンと称される）は以下の構造：
【化１】
2022500362.tif 000002
を有する。
【０００４】
式Ｉで示される化合物は、強力な５−ＨＴ2A受容体リガンド（Ｋｉ＝０.５ｎＭ）であり、ドパミン（ＤＡ）Ｄ２受容体に対して強い親和性（Ｋｉ＝３２ｎＭ）およびセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）に対して強い親和性（Ｋｉ＝２６ｎＭ、ヒト組換えＳＥＲＴに対する３Ｈ−イミプラミン結合置換を用いて測定）を有するが、抗精神病薬の認知的および代謝的な副作用に関連する受容体（例えば、Ｈ１ヒスタミン作動性受容体、５−ＨＴ2C受容体、ムスカリン受容体）への結合はごくわずかである。この化合物は、現在、統合失調症、双極性障害、およびアルツハイマー病を含む認知症の治療のために臨床試験が行われている。式Ｉで示される化合物、およびそのアナログ、その塩、および該化合物を含む治療方法、および該化合物の製造方法は、例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４；および特許文献１５（および特許文献１６）および特許文献１７（Tung, R.D.）に開示されている。これらの米国特許、米国特許出願公開、ＰＣＴ公開の内容はそれらの全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【０００５】
特許文献１８および特許文献１９（特許文献２０）には、ＩＴＩ−００７の重水素化変種が一般的に開示されている。重水素化化合物は、代謝活性の標的となる分子位置でＩＴＩ−００７の水素原子を重水素原子に置き換えることにより、インビボでの代謝を遅らせるかまたは阻害するように設計されている。ＩＴＩ−００７の天然代謝物は薬理学的に活性であるが、受容体選択性プロファイルは多少異なる。したがって、これらの重水素化誘導体は、代謝速度または代謝経路の変化に起因する薬物動態プロファイルの変更、および活性親種と活性代謝物種とのバランスの変化に起因する全体的な薬理学的プロファイルの変更を提供することができる。
【０００６】
一のこのような重水素化化合物は、式ＩＩで示される化合物：
【化２】
2022500362.tif 000003
である１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２,２−ｄ2−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンである。
【０００７】
別のこのような重水素化化合物は、式ＩＩＩで示される化合物：
【化３】
2022500362.tif 000004
である、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−１,１,２,２−ｄ4−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンである。
【０００８】
式Ｉ、ＩＩおよび式ＩＩＩで示される化合物は、それぞれ肝臓でかなりの初回通過代謝を受けるとともに、かなりの腔内代謝も受ける。例えば、式Ｉで示される化合物の経口バイオアベイラビリティは、約５％以下であることが分かっている。代謝率が高いと、他の方法で必要とされるよりも高い経口用量の薬物の投与が必要になり、その結果、肝臓への負担が増大し、製造コストが上昇し、製剤化が困難になり、用量反応における患者間のばらつきが大きくなる可能性がある。したがって、初回通過肝代謝およびＧＩ内腔代謝を回避し、それに応じて必要な用量を減らすことができる新しい投与経路が必要とされている。
【０００９】
多くの薬物について、経皮パッチ剤、経皮ゲル剤または軟膏剤、および経皮スプレー剤などの経皮送達が、非経口投与および経口投与などの従来の剤形の有効な代替であることが開示されている。非経口投与（静脈内投与）は、初回通過代謝およびＧＩ代謝を回避するのに非常に有効であるが、通常は臨床環境下で訓練を受けた専門家が投与する必要があるため、その有用性には限界がある。対照的に、経皮送達システムは、専門家の監督なしに患者が服用でき、初回通過代謝を最小限に抑えて安定した長期的な薬物吸収をもたらすことができる薬物を製剤化するために使用することができる。
【００１０】
経皮薬物送達製剤の使用はよく知られており、スコポラミンの経皮パッチ製剤は１９７９年にさかのぼることができる。これらの製剤は、単に皮膚自体に薬効成分を到達させる経皮薬物送達とは異なる、皮膚の表皮層および真皮層を横切って通過して真皮深部の毛細血管に到達する活性薬剤の移動を伴う。経皮薬物送達は、局所投与ではなく全身薬物投与の方法である。水を含む異物に対する皮膚の天然不透過性のために、経皮薬物送達を達成することは困難である。したがって、経皮薬物送達は水溶性原薬にとって特に困難である。経皮薬物送達とは対照的に、原薬が口腔粘膜、鼻腔粘膜および膣粘膜を含む粘膜を横切って輸送される経粘膜薬物送達がある。経皮薬物送達は、経粘膜薬物送達と同様に、初回通過肝代謝およびＧＩ代謝を回避するという明確な利点があり、パッチ剤などの一般的な製剤は、患者が適用でき、頻繁に交換する必要がないため、患者に優しい。多くの経皮薬物送達システムは、長期間（例えば、数日または数週間）の一定の安定な全身薬物送達を確実にするように最適化することができる。
【００１１】
現存の経皮送達システムとしては、パッチ剤、ゲル剤、軟膏剤およびスプレー剤が挙げられる。このような送達システムの例としては、Leeらの特許文献２１、Jainらの特許文献２２、Moの特許文献２３、Hwangらの特許文献２４、およびItoの特許文献２５に開示されているものが挙げられる。送達の正確さと信頼性を確実にするために、個々の製剤を特定の医薬品有効成分に合わせて微調整する必要がある。したがって、経皮薬物送達の分野には長い歴史があるが、選択した経皮送達技術を特定の医薬品有効成分に適合させるには、かなりの努力が必要である。
【００１２】
経皮薬物送達の使用は、経口薬による毎日の投薬が信頼できない患者またはそれが信頼できないと予想される患者を治療する時に特に有用である。そのような患者の中で最も重要なのは、精神病、統合失調症、ならびに認知および記憶障害（例えば、アルツハイマー病などの認知症）などの精神疾患または神経疾患を有する患者である。
【００１３】
遊離塩基の形態の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物は、疎水性であり、良好な脂溶性を有するが、結晶化が困難であり、油として存在する傾向がある。対照的に、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物は、取り扱いが容易である安定な固体結晶塩形態で存在し得るが、脂溶性ではない。結果として、これらの化合物の経皮製剤を開発することは容易な仕事ではないかもしれない。
【００１４】
特に毎日の経口投与が信頼できない患者の長期治療のために、式Ｉで示される化合物および／または式ＩＩで示される化合物の安全で効果的で信頼性の高い送達のための改良された医薬送達システムが必要とされている。本開示は、現存の非経口および経口送達システムの欠点なしに、これらの化合物を送達するための新規な経皮製剤を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第６,５４８,４９３号
【特許文献２】米国特許第７,２３８,６９０号
【特許文献３】米国特許第６,５５２,０１７号
【特許文献４】米国特許第６,７１３,４７１号
【特許文献５】米国特許第７,１８３,２８２号
【特許文献６】米国再発行特許発明第３９,６８０号
【特許文献７】米国再発行特許発明第第３９,６７９号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４／２０９８６４号
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１０／１１３７８１号
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１１／０７１０８０号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２０１１／１１２１０５号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１３／０２０２６９２号
【特許文献１３】米国特許出願公開第２０１５／００７９１７２号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２０１７／０１８３３５０号
【特許文献１５】国際公開第２０１７／１６５８４３号
【特許文献１６】米国特許出願公開第２０１９／０２３１７８０号
【特許文献１７】国際公開第２０１７／１１７５１４号
【特許文献１８】米国特許出願公開第２０１７／０１８３３５０号
【特許文献１９】国際公開第２０１７／１６５８４３号
【特許文献２０】米国特許出願公開第２０１９／０２３１７８０号
【特許文献２１】米国特許第９,９９３,４６６号
【特許文献２２】米国特許第９,９１３,８４０号
【特許文献２３】米国特許第９,６９３,９７０号
【特許文献２４】米国特許第９,５８５,８６２号
【特許文献２５】米国特許第７,８５８,１１４号
【発明の概要】
【００１６】
簡単な概要
本開示は、遊離塩基形態、共結晶形態または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（ルマテペロン）およびその重水素化変種を含む新規経皮医薬製剤に関する。経皮製剤としては、パッチ剤、ゲル剤、軟膏剤およびスプレー剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明のさらなる適用可能領域は、以下に提供される詳細な説明から明らかになる。詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施態様を示しているが、例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図していないことを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細な説明
以下の好ましい実施態様の説明は、本質的に単なる例示であり、決して本発明、その適用、または使用を制限することを意図したものではない。
【００１９】
全体を通して使用されるように、範囲は、範囲内にあるすべての値を説明するための簡潔にした表現として使用される。範囲内の値は、範囲の終端として選択することができる。さらに、本明細書で引用されているすべての文献は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。本開示における定義と引用された文献の定義とに矛盾がある場合は、本開示が優先する。
【００２０】
別段の定めがない限り、本明細書およびその他の場所で表現されているすべてのパーセンテージおよび量は、重量パーセントを意味すると理解すべきである。与えられた量は、遊離塩基等価物形態の材料の活性重量に基づいている。
【００２１】
第１の実施態様において、本開示は、遊離塩基、共結晶または塩の形態の、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（式Ｉで示される化合物）を含む、経皮医薬製剤（製剤１）提供する。本開示はさらに、以下の製剤を提供する：
【００２２】
１.１．該製剤が遊離塩基形態の式Ｉで示される化合物を含む、製剤１。
【００２３】
１.２．該製剤が、塩形態、例えば薬学的に許容される塩形態、場合によってはアモルファス固体または結晶塩形態の；または共結晶形態、例えばニコチンアミドまたはイソニコチンアミド共結晶形態の、式Ｉで示される化合物を含む、製剤１。
【００２４】
１.３．塩形態がトシレート塩形態、サイクラミン酸塩形態、４−アミノサリチル酸塩形態または塩酸塩形態であり、場合によっては該塩形態が結晶塩形態である、製剤１.２。
【００２５】
１.４．該製剤が、式Ｉで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜１０００ｍｇ、例えば、１〜７５０ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、または５００〜１０００ｍｇを含む、いずれかの上記製剤。
【００２６】
１.５．該製剤が、式Ｉで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜１００ｍｇ、例えば、１０〜７０ｍｇ、または４０〜７０ｍｇを含む、いずれかの上記製剤。
【００２７】
１.６．該製剤が、式Ｉで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜８０ｍｇ、例えば、１〜５０ｍｇ、または５〜５０ｍｇを含む、いずれかの上記製剤。
【００２８】
１.７．該組成物が、さらに、１種類以上の賦形剤、例えば、式Ｉで示される化合物を安定化させ、および／または式Ｉで示される化合物の皮膚への吸収を増大させる材料を含む、いずれかの上記製剤。
【００２９】
１.８．該１種類以上の賦形剤が、溶媒、可溶化剤、可塑剤、界面活性剤、結合剤、保水剤（例えば、ポリオール）、抗酸化剤、バッファリング剤（例えば、酸、塩基および／またはその塩）、皮膚軟化剤および増粘剤（例えば、ゲル化剤）からなる群から選択される、製剤１.７。
【００３０】
１.９．該１種類以上の賦形剤が、以下のいずれかから選択される、製剤１.７：アルコール（エタノール、イソプロパノール、プロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール）、非アルコール系溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）、ガム（例えば、アカシア、グアー、寒天、キサンタン、トラガカント、カラヤ、ジェラン）、多糖類および多糖誘導体（例えば、デンプン、デキストラン、ペクチン、アルギネート、カラゲニン、セルロース、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース））、非ゲル化タイプおよびゲル化タイプを包含するゼラチン（例えば、哺乳動物ゼラチン、例えばウシゼラチン、ブタゼラチン、トリゼラチン、魚ゼラチン（例えば、高分子量および低分子量混合ゼラチン）、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドポリマーおよびコポリマー（例えば、ポロクサマー、例えばポロクサマー１８８）、ポリアクリレートポリマー（例えば、カルボポル（carbopol））、ポリアミドポリマー、糖類および糖アルコール（例えば、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、シュークロース、トレハロース、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ガラクチトール、イノシトール）ポリペプチド／タンパク質、アミノ酸、無機または有機酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、トロピン酸、グリコール酸、グルコン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸、酒石酸、シュウ酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸）およびそれらの塩（例えば、上記の酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩）およびエステル（例えば、メチルまたはエチルエステル、または脂肪酸エステル）、無機または有機塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物）、陰イオン界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム）、陽イオン界面活性剤（例えば、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム）、双性イオン界面活性剤（例えば、コカミドアルキルベタイン、例えばコカミドプロピルベタイン、またはアミンオキシド、例えばジメチルドデシルアミンオキシドおよびミリスタミンオキシド）、非イオン界面活性剤（例えば、脂肪アルコールエトキシレート（例えば、ポリエチレングリコールポリドデシルエーテル））、ソルビタンエステル（例えば、モノラウリル酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソル��タン、トリステアリン酸ソルビタン）、ポリエトキシル化ソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、脂肪酸エステル（例えば、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸メチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル）、脂肪アルコール（例えば、ドデカノール、オクチルデカノール、ラウリルアルコール）、および抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＴＢＨＱ、没食子酸プロピル、βカロチン、トコフェロール、トコトリエノール）。
【００３１】
１.１０．該賦形剤のいずれか１つ以上が、製剤の０.１〜８０重量％、例えば０.１〜６０％、または０.１〜４０％、または０.１〜２０％、または０.１〜１５％または０.１〜１０％の量で存在する、製剤１.７〜１.９のいずれか。
【００３２】
１.１１．該製剤が、粘着性ポリマーを、場合によっては２５〜８０重量％の量で、含む、いずれかの上記製剤。
【００３３】
１.１２．粘着性ポリマーが、アクリレートポリマーまたはコポリマー（例えば、少なくとも１つのモノマー単位がアクリル酸またはエステルであり、１つ以上の他のモノマー単位が非アクリレートモノマー、例えばビニルモノマーであってもよい、ポリマー）、ポリビニルピロリドン（例えば、直鎖状または架橋されたもの）、マレイン酸またはマレイン酸エステルとビニルエーテルとのコポリマー（例えば、マレイン酸または無水物とメチルビニルエーテルとのコポリマー）、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース）、シリコーンポリマー（例えば、ジメチルシリコーン）、およびこれらの混合物、例えばポリアクリレートポリマーとシリコーンポリマーの混合物からなる群から選択されるポリマーを含む、製剤１.１１。
【００３４】
１.１３．該製剤が軟膏剤である、いずれかの上記製剤。
【００３５】
１.１４．該製剤がスプレー剤である、製剤１または１.１〜１.１１のいずれか。
【００３６】
１.１５．該製剤がゲル剤である、製剤１または１.１〜１.１１のいずれか。
【００３７】
１.１６．該製剤が、パッチ剤、例えば接着パッチ剤に含まれている、製剤１または１.１〜１.１１のいずれか。
【００３８】
１.１７．該パッチ剤が少なくとも１つの薬物リザーバー層を含み、該製剤が薬物リザーバー層である、製剤１.１６。
【００３９】
１.１８．該薬物リザーバー層が粘着性である、製剤１.１７。
【００４０】
１.１９．式Ｉで示される化合物が微粒子（例えば、平均直径が５０μｍ未満、３０μｍ未満、１０μｍ未満、または５μｍ未満、または１μｍ未満である粒子）として該製剤に組み込まれる、いずれかの上記製剤。
【００４１】
１.２０．該製剤が、さらに、式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物またはそれらの組合せを含む、いずれかの上記製剤。
【００４２】
１.２１．該製剤が、トシレート塩形態、例えばモノトシレート塩形態またはジトシレート塩形態の式Ｉで示される化合物、またはそれらの混合物を含む、いずれかの上記製剤。
【００４３】
１.２２．該製剤が、さらにトルエンスルホン酸を含み、例えば、該製剤が、トシレート塩形態の式Ｉで示される化合物およびトルエンスルホン酸を１：３〜３：１、または１：２〜２：１または１：１.５〜１.５：１、または約１：１の比率で含む、製剤１.２１。
【００４４】
１.２３．式Ｉで示される化合物が、１つ以上の水素原子位置が重水素で濃縮されており、例えば、いずれか１つ以上の水素原子位置で、該構造のそのような位置での重水素の天然の取り込みレベルよりも実質的に大きい（例えば、０.１％を超えるか、または０.５％を超えるか、または１％を超えるか、または５％を超える）、いずれかの上記製剤。
【００４５】
１.２４．式Ｉで示される化合物が、該構造のいずれか１つ以上の水素原子位置に５０％を超える重水素を組み込んでおり（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超えるか、または７０％を超えるか、または８０％を超えるか、または９０％を超えるか、または９５％を超えるか、または９６％を超えるか、または９７％を超えるか、または９８％を超えるか、または９９％を超える重水素を組み込んでいる、製剤１.２３。
【００４６】
１.２５．式Ｉで示される化合物のすべての水素原子位置が重水素で濃縮されていない（すなわち、すべての水素原子位置が天然存在比の重水素または０.１％未満の重水素を含む）、製剤１または１.１〜１.２４のいずれか。
【００４７】
１.２６．該製剤が、１日あたり０.１〜５.０ｍｇ（遊離塩基相当量）、例えば、１日あたり０.５〜２.０ｍｇ、または１日あたり０.１〜０.５ｍｇ、または１日あたり１.０〜２.０ｍｇ、または１日あたり約１.８ｍｇの式Ｉで示される化合物の平均１日量を全身に送達する、製剤１または１.１〜１.２５のいずれか。
【００４８】
１.２７．該製剤が、５〜５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、１０〜４０ｎｇ／ｍＬ、または２０〜４０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約３０ｎｇ／ｍＬ）の式Ｉで示される化合物（遊離塩基）の定常状態最大血漿濃度を維持するのに十分な、および／または５〜１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、例えば、２０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または４０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または７０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ（例えば、約８０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ）の式Ｉで示される化合物（遊離塩基）の定常状態２４時間平均血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を維持するのに十分な速度で、式Ｉで示される化合物を送達する、製剤１または１.１〜１.２６のいずれか。
【００４９】
第２の実施態様では、本開示は、遊離塩基形態、共結晶形態または塩形態の、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２,２−ｄ2−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（式ＩＩで示される化合物）を含む、経皮医薬製剤（製剤２）を提供する。本開示は、さらに、以下の製剤を提供する：
【００５０】
２.１．該製剤が遊離塩基形態の式ＩＩで示される化合物を含む、製剤２。
【００５１】
２.２．該製剤が、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態、場合によってはアモルファス固体または結晶塩形態；または共結晶形態、例えば、ニコチンアミドまたはイソニコチンアミド共結晶形態の式ＩＩで示される化合物を含む、製剤２。
【００５２】
２.３．塩形態がシレート塩形態、サイクラミン酸塩形態、４−アミノサリチル酸塩形態または塩酸塩形態であり、場合によっては該塩形態が結晶塩形態である、製剤２.２。
【００５３】
２.４．該製剤が、式ＩＩで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜１０００ｍｇ、例えば、１〜７５０ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、または５００〜１０００ｍｇを含む、いずれかの上記製剤。
【００５４】
２.５．該製剤が、式ＩＩで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜１００ｍｇ、例えば、１０〜７０ｍｇ、または４０〜７０ｍｇを含む、いずれかの上記製剤。
【００５５】
２.６．該製剤が、式ＩＩで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜８０ｍｇ、例えば、１〜５０ｍｇ、または５〜５０ｍｇを含む、いずれかの上記製剤。
【００５６】
２.７．該組成物が、さらに、１種類以上の賦形剤、例えば、式ＩＩで示される化合物を安定化させ、および／または式ＩＩで示される化合物の皮膚への吸収を増大させる材料を含む、いずれかの上記製剤。
【００５７】
２.８．該１種類以上の賦形剤が、溶媒、可溶化剤、可塑剤、界面活性剤、結合剤、保水剤（例えば、ポリオール）、抗酸化剤、バッファリング剤（例えば、酸、塩基および／またはその塩）、皮膚軟化剤および増粘剤（例えば、ゲル化剤）からなる群から選択される、製剤２.７。
【００５８】
２.９．該１種類以上の賦形剤が、以下のいずれかから選択される、製剤２.７：アルコール（エタノール、イソプロパノール、プロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール）、非アルコール系溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）、ガム（例えば、アカシア、グアー、寒天、キサンタン、トラガカント、カラヤ、ジェラン）、多糖類および多糖誘導体（例えば、デンプン、デキストラン、ペクチン、アルギネート、カラゲニン、セルロース、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース））、非ゲル化タイプおよびゲル化タイプを包含するゼラチン（例えば、哺乳動物ゼラチン、例えばウシゼラチン、ブタゼラチン、トリゼラチン、魚ゼラチン（例えば、高分子量および低分子量混合ゼラチン）、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドポリマーおよびコポリマー（例えば、ポロクサマー、例えばポロクサマー１８８）、ポリアクリレートポリマー（例えば、カルボポル（carbopol））、ポリアミドポリマー）、糖類および糖アルコール（例えば、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、シュークロース、トレハロース、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ガラクチトール、イノシトール）ポリペプチド／タンパク質、アミノ酸、無機または有機酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、トロピン酸、グリコール酸、グルコン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸、酒石酸、シュウ酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸）およびそれらの塩（例えば、上記の酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩）およびエステル（例えば、メチルまたはエチルエステル、または脂肪酸エステル）、無機または有機塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物）、陰イオン界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム）、陽イオン界面活性剤（例えば、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム）、双性イオン界面活性剤（例えば、コカミドアルキルベタイン、例えばコカミドプロピルベタイン、またはアミンオキシド、例えばジメチルドデシルアミンオキシドおよびミリスタミンオキシド）、非イオン界面活性剤（例えば、脂肪アルコールエトキシレート（例えば、ポリエチレングリコールポリドデシルエーテル）、ソルビタンエステル（例えば、モノラウリル酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソル��タン、トリステアリン酸ソルビタン）、ポリエトキシル化ソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、脂肪酸エステル（例えば、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸メチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル）、脂肪アルコール（例えば、ドデカノール、オクチルデカノール、ラウリルアルコール）、および抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＴＢＨＱ、没食子酸プロピル、βカロチン、トコフェロール、トコトリエノール）。
【００５９】
２.１０．該賦形剤のいずれか１つ以上が、製剤の０.１〜８０重量％、例えば０.１〜６０％、または０.１〜４０％、または０.１〜２０％、または０.１〜１５％または０.１〜１０％の量で存在する、製剤２.７〜２.９のいずれか。
【００６０】
２.１１．該製剤が、粘着性ポリマーを、場合によっては２５〜８０重量％の量で、含む、いずれかの上記製剤。
【００６１】
２.１２．粘着性ポリマーが、アクリレートポリマーまたはコポリマー（例えば、少なくとも１つのモノマー単位がアクリル酸またはエステルであり、１つ以上の他のモノマー単位が非アクリレートモノマー、例えばビニルモノマーであってもよい、ポリマー）、ポリビニルピロリドン（例えば、直鎖状または架橋されたもの）、マレイン酸またはマレイン酸エステルとビニルエーテルとのコポリマー（例えば、マレイン酸または無水物とメチルビニルエーテルとのコポリマー）、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース）、シリコーンポリマー（例えば、ジメチルシリコーン）、およびそれらの混合物、例えば、ポリアクリレートポリマーとシリコーンポリマーの混合物からなる群から選択されるポリマーを含む、製剤２.１１。
【００６２】
２.１３．該製剤が軟膏剤である、いずれかの上記製剤。
【００６３】
２.１４．該製剤がスプレー剤である、製剤２または２.１〜２.１１のいずれか。
【００６４】
２.１５．該製剤がゲル剤である、製剤２または２.１〜２.１１のいずれか。
【００６５】
２.１６．該製剤が、パッチ剤、例えば接着パッチ剤に含まれている、製剤２または２.１〜２.１１のいずれか。
【００６６】
２.１７．該パッチ剤が少なくとも１つの薬物リザーバー層を含み、該製剤が薬物リザーバー層である、製剤２.１６。
【００６７】
２.１８．該薬物リザーバー層が粘着性である、製剤２.１７。
【００６８】
２.１９．式ＩＩで示される化合物が微粒子（例えば、平均直径が５０μｍ未満、３０μｍ未満、１０μｍ未満、または５μｍ未満、または１μｍ未満である粒子）として該製剤に組み込まれる、いずれかの上記製剤。
【００６９】
２.２０．該製剤が、さらに、式Ｉで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物またはそれらの組合せを含む、いずれかの上記製剤。
【００７０】
２.２１．該製剤が、トシレート塩形態、例えばモノトシレート塩形態またはジトシレート塩形態の式ＩＩで示される化合物、またはそれらの混合物を含む、いずれかの上記製剤。
【００７１】
２.２２．該製剤が、さらにトルエンスルホン酸を含み、例えば、該製剤が、トシレート塩形態およびトルエンスルホン酸の式ＩＩで示される化合物を１：３〜３：１、または１：２〜２：１または１：１.５〜１.５：１、または約１：１の比率で含む、製剤２.２１。
【００７２】
２.２３．式ＩＩで示される化合物が、１つ以上の水素原子位置が重水素で濃縮されており、例えば、いずれか１つ以上の水素原子位置で、該構造のそのような位置での重水素の天然の取り込みレベルよりも実質的に大きい（例えば、０.１％を超えるか、または０.５％を超えるか、または１％を超えるか、または５％を超える）、いずれかの上記製剤。
【００７３】
２.２４．式ＩＩで示される化合物が、該構造のいずれか１つ以上の水素原子位置に５０％を超える重水素を組み込んでおり（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超えるか、または７０％を超えるか、または８０％を超えるか、または９０％を超えるか、または９５％を超えるか、または９６％を超えるか、または９７％を超えるか、または９８％を超えるか、または９９％を超える重水素を組み込んでいる、製剤２.２３。
【００７４】
２.２５．式ＩＩで示される化合物のすべての水素原子位置が重水素で濃縮されていない（すなわち、すべての水素原子位置が天然存在比の重水素または０.１％未満の重水素を含む）、製剤２または２.１〜２.２４のいずれか；
【００７５】
２.２６．該製剤が、１日あたり０.１〜５.０ｍｇ（遊離塩基相当量）、例えば、１日あたり０.５〜２.０ｍｇ、または１日あたり０.１〜０.５ｍｇ、または１日あたり１.０〜２.０ｍｇ、または１日あたり約１.８ｍｇの式ＩＩで示される化合物の平均１日量を全身に送達する、製剤２または２.１〜２.２５のいずれか。
【００７６】
２.２７．該製剤が、５〜５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、１０〜４０ｎｇ／ｍＬ、または２０〜４０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約３０ｎｇ／ｍＬ）の式ＩＩで示される化合物（遊離塩基）の定常状態最大血漿濃度を維持するのに十分な、および／または５〜１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、例えば、２０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または４０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または７０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ（例えば、約８０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ）の式ＩＩで示される化合物（遊離塩基）の定常状態２４時間平均血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を維持するのに十分な速度で、式ＩＩで示される化合物を送達する、製剤２または２.１〜２.２６のいずれか。
【００７７】
第３の実施態様では、本開示は、遊離塩基形態、共結晶形態または塩形態の、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−１,１,２,２−ｄ4−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（式ＩＩＩで示される化合物）を含む経皮医薬製剤（製剤３）を提供する。本開示は、さらに、以下の製剤を提供する：
【００７８】
３.１．該製剤が遊離塩基形態の式ＩＩＩで示される化合物を含む、製剤３。
【００７９】
３.２．該製剤が、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態、場合によってはアモルファス固体または結晶塩形態；または共結晶形態、例えば、ニコチンアミドまたはイソニコチンアミド共結晶形態の式ＩＩＩで示される化合物を含む、製剤３。
【００８０】
３.３．塩形態シレート塩形態、サイクラミン酸塩形態、４−アミノサリチル酸塩形態または塩酸塩形態であり、場合によっては該塩形態が結晶塩形態である、製剤３.２。
【００８１】
３.４．該製剤が、式ＩＩＩで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜１０００ｍｇ、例えば、１〜７５０ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、または５００〜１０００ｍｇを含む、いずれかの上記製剤。
【００８２】
３.５．該製剤が、式ＩＩＩで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜１００ｍｇ、例えば、１０〜７０ｍｇ、または４０〜７０ｍｇを含む、いずれかの上記製剤。
【００８３】
３.６．該製剤が、式ＩＩＩで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜８０ｍｇ、例えば、１〜５０ｍｇ、または５〜５０ｍｇを含む、いずれかの上記製剤。
【００８４】
３.７．該組成物が、さらに、１種類以上の賦形剤、例えば、式ＩＩＩで示される化合物を安定化させ、および／または式ＩＩＩで示される化合物の皮膚への吸収を増大させる材料を含む、いずれかの上記製剤。
【００８５】
３.８．該１種類以上の賦形剤が、溶媒、可溶化剤、可塑剤、界面活性剤、結合剤、保水剤（例えば、ポリオール）、抗酸化剤、バッファリング剤（例えば、酸、塩基および／またはその塩）、皮膚軟化剤および増粘剤（例えば、ゲル化剤）からなる群から選択される、製剤３.７。
【００８６】
３.９．該１種類以上の賦形剤が、以下のいずれかから選択される、製剤３.７：アルコール（エタノール、イソプロパノール、プロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール）、非アルコール系溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）、ガム（例えば、アカシア、グアー、寒天、キサンタン、トラガカント、カラヤ、ジェラン）、多糖類および多糖誘導体（例えば、デンプン、デキストラン、ペクチン、アルギネート、カラゲニン、セルロース、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース））、非ゲル化タイプおよびゲル化タイプを包含するゼラチン（例えば、哺乳動物ゼラチン、例えばウシゼラチン、ブタゼラチン、トリゼラチン、魚ゼラチン（例えば、高分子量および低分子量混合ゼラチン）、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドポリマーおよびコポリマー（例えば、ポロクサマー、例えばポロクサマー１８８）、ポリアクリレートポリマー（例えば、カルボポル（carbopol））、ポリアミドポリマー）、糖類および糖アルコール（例えば、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、シュークロース、トレハロース、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ガラクチトール、イノシトール）ポリペプチド／タンパク質、アミノ酸、無機または有機酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、トロピン酸、グリコール酸、グルコン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸、酒石酸、シュウ酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸）およびそれらの塩（例えば、上記の酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩）およびエステル（例えば、メチルまたはエチルエステル、または脂肪酸エステル）、無機または有機塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物）、陰イオン界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム）、陽イオン界面活性剤（例えば、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム）、双性イオン界面活性剤（例えば、コカミドアルキルベタイン、例えばコカミドプロピルベタイン、またはアミンオキシド、例えばジメチルドデシルアミンオキシドおよびミリスタミンオキシド）、非イオン界面活性剤（例えば、脂肪アルコールエトキシレート（例えば、ポリエチレングリコールポリドデシルエーテル）、ソルビタンエステル（例えば、モノラウリル酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソル��タン、トリステアリン酸ソルビタン）、ポリエトキシル化ソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、脂肪酸エステル（例えば、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸メチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル）、脂肪アルコール（例えば、ドデカノール、オクチルデカノール、ラウリルアルコール）、および抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＴＢＨＱ、没食子酸プロピル、βカロチン、トコフェロール、トコトリエノール）。
【００８７】
３.１０．該賦形剤のいずれか１つ以上が、製剤の０.１〜８０重量％、例えば０.１〜６０％、または０.１〜４０％、または０.１〜２０％、または０.１〜１５％または０.１〜１０％の量で存在する、製剤３.７〜３.９のいずれか。
【００８８】
３.１１．該製剤が、粘着性ポリマーを、場合によっては２５〜８０重量％の量で、含む、いずれかの上記製剤。
【００８９】
３.１２．粘着性ポリマーが、アクリレートポリマーまたはコポリマー（例えば、少なくとも１つのモノマー単位がアクリル酸またはエステルであり、１つ以上の他のモノマー単位が非アクリレートモノマー、例えばビニルモノマーであってもよい、ポリマー）、ポリビニルピロリドン（例えば、直鎖状または架橋されたもの）、マレイン酸またはマレイン酸エステルとビニルエーテルとのコポリマー（例えば、マレイン酸または無水物とメチルビニルエーテルとのコポリマー）、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース）、シリコーンポリマー（例えば、ジメチルシリコーン）、およびそれらの混合物、例えば、ポリアクリレートポリマーとシリコーンポリマーの混合物からなる群から選択されるポリマーを含む、製剤３.１１。
【００９０】
３.１３．該製剤が軟膏剤である、いずれかの上記製剤。
【００９１】
３.１４．該製剤がスプレー剤である、製剤３または３.１〜３.１１のいずれか。
【００９２】
３.１５．該製剤がゲル剤である、製剤３または３.１〜３.１１のいずれか。
【００９３】
３.１６．該製剤が、パッチ剤、例えば接着パッチ剤に含まれている、製剤３または３.１〜３.１１のいずれか。
【００９４】
３.１７．該パッチ剤が少なくとも１つの薬物リザーバー層を含み、該製剤が薬物リザーバー層である、製剤３.１６。
【００９５】
３.１８．薬物リザーバー層が粘着性である、製剤３.１７。
【００９６】
３.１９．式ＩＩＩで示される化合物が微粒子（例えば、平均直径が５０μｍ未満、３０μｍ未満、１０μｍ未満、または５μｍ未満、または１μｍ未満である粒子）として該製剤に組み込まれる、いずれかの上記製剤。
【００９７】
３.２０．該製剤が、さらに、式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物またはそれらの組合せを含む、いずれかの上記製剤。
【００９８】
３.２１．該製剤が、トシレート塩形態、例えばモノトシレート塩形態またはジトシレート塩形態の式ＩＩＩで示される化合物、またはそれらの混合物を含む、いずれかの上記製剤。
【００９９】
３.２２．該製剤が、さらにトルエンスルホン酸を含み、例えば、該製剤が、トシレート塩形態およびトルエンスルホン酸の式ＩＩＩで示される化合物を１：３〜３：１、または１：２〜２：１または１：１.５〜１.５：１、または約１：１の比率で含む、製剤３.２１。
【０１００】
３.２３．式ＩＩＩで示される化合物が、１つ以上の水素原子位置が重水素で濃縮されており、例えば、いずれか１つ以上の水素原子位置で、該構造のそのような位置での重水素の天然の取り込みレベルよりも実質的に大きい（例えば、０.１％を超えるか、または０.５％を超えるか、または１％を超えるか、または５％を超える）、いずれかの上記製剤。
【０１０１】
３.２４．式ＩＩＩで示される化合物が、該構造のいずれか１つ以上の水素原子位置に５０％を超える重水素を組み込んでおり（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超えるか、または７０％を超えるか、または８０％を超えるか、または９０％を超えるか、または９５％を超えるか、または９６％を超えるか、または９７％を超えるか、または９８％を超えるか、または９９％を超える重水素を組み込んでいる、製剤３.２３。
【０１０２】
３.２５．式ＩＩＩで示される化合物のすべての水素原子位置が重水素で濃縮されていない（すなわち、すべての水素原子位置が天然存在比の重水素または０.１％未満の重水素を含む）、製剤３または３.１〜３.２４のいずれか。
【０１０３】
３.２６．該製剤が、１日あたり０.１〜５.０ｍｇ（遊離塩基相当量）、例えば、１日あたり０.５〜２.０ｍｇ、または１日あたり０.１〜０.５ｍｇ、または１日あたり１.０〜２.０ｍｇ、または１日あたり約１.８ｍｇの式ＩＩＩで示される化合物の平均１日量を全身に送達する、製剤３または３.１〜３.２５のいずれか。
【０１０４】
３.２７．該製剤が、５〜５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、１０〜４０ｎｇ／ｍＬ、または２０〜４０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約３０ｎｇ／ｍＬ）の式ＩＩＩで示される化合物（遊離塩基）の定常状態最大血漿濃度を維持するのに十分な、および／または５〜１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、例えば、２０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または４０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または７０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ（例えば、約８０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ）の式ＩＩＩで示される化合物（遊離塩基）の定常状態２４時間平均血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を維持するのに十分な速度で、式ＩＩＩで示される化合物を送達する、製剤３または３.１〜３.２６のいずれか。
【０１０５】
第４の実施態様では、本開示は、製剤１以降、製剤２以降、または製剤３以降のいずれかを含む経皮医薬デバイス（デバイス１）を提供する。特定の実施態様では、本開示は、さらに以下のものを提供する：
【０１０６】
１.１．該デバイスが少なくとも２つの層を含み、少なくとも１つの層が薬物リザーバー層（例えば、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩで示される化合物を含む層）であり、少なくとも１つの層がバッキング層（例えば、不活性層であり、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで示される化合物を実質的に含まず、該化合物に対して実質的に不透過性である層）である、デバイス１。
【０１０７】
１.２．該薬物リザーバー層が製剤１または１.１〜１.２７のいずれかを含むかまたはそれからなる、デバイス１.１。
【０１０８】
１.３．該薬物リザーバー層が製剤２または２.１〜２.２７のいずれかを含むかまたはそれからなる、デバイス１.１。
【０１０９】
１.４．該薬物リザーバー層が製剤３または３.１〜３.２７のいずれかを含むかまたはそれからなる、デバイス１.１。
【０１１０】
１.５．該薬物リザーバー層が上記で定義した粘着性ポリマーを含み、該薬物リザーバー層が該デバイスの皮膚接触層である、いずれかの上記デバイス。
【０１１１】
１.６．該薬物リザーバー層が該粘着性ポリマーを２５〜８０重量％、例えば、３０〜６５重量％、または４０〜６０重量％の量で含む、デバイス１.５。
【０１１２】
１.７．該デバイスが、さらに、薬物リザーバー層とは別の第３の層を含み、該第３の層が皮膚接触層であり、該層が上記で定義した粘着性ポリマーを含み、該層が該デバイスの使用前には式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで示される化合物を実質的に含まない、デバイス１または１.１〜１.４のいずれか。
【０１１３】
１.８．該皮膚接触層が該粘着性ポリマーを２５〜９０重量％、例えば、５０〜９０重量％、または６５〜９０重量％の量で含む、デバイス１.７。
【０１１４】
１.９．該デバイスが、さらに、皮膚接触層と薬物リザーバー層との間に配置された中間層を含み、該層が、上記した賦形剤のいずれかを含んでいてもよい速度制御層である、デバイス１.７または１.８。
【０１１５】
１.１０．該中間層が微多孔性ポリマー層であり、例えば、該ポリマー層が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステル、酢酸ビニルポリマーまたはコポリマー、またはそれらの組合せを含む、デバイス１.９。
【０１１６】
１.１１．該薬物リザーバー層および／または該皮膚接触層が、１種類以上の透過促進賦形剤、例えば、脂肪酸エステル（例えば、乳酸ラウリル）、アルコール（例えば、プロピレングリコール）、アミンオキシド（例えば、ジメチルドデシルアミンオキシド）、および／またはカルボン酸（例えば、αヒドロキシ酸、例えば、乳酸）を含む、いずれかの上記デバイス。
【０１１７】
１.１２．該薬物リザーバー層が、遊離塩基形態の、式Ｉで示される化合物、または式ＩＩで示される化合物、または式ＩＩＩで示される化合物を含む、いずれかの上記デバイス。
【０１１８】
１.１３．該薬物リザーバー層が、例えば化合物の遊離塩基形態をゆっくりと形成するために少なくとも１つの有機または無機塩基と混合された、薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）の、式Ｉで示される化合物、または式ＩＩで示される化合物、または式ＩＩＩで示される化合物を含む、いずれかの上記デバイス。
【０１１９】
１.１４．該バッキング層が可撓性であるかまたは部分的可撓性である、いずれかの上記デバイス。
【０１２０】
１.１５．該バッキング層が、フィルム、不織布、織布、ラミネート、またはそれらの組合せのうち１つ以上から構成される、いずれかの上記デバイス。
【０１２１】
１.１６．該バッキング層が、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエーテルアミド、ポリ酢酸ビニル、ナイロンから選択される１種類以上のポリマーを含む、いずれかの上記デバイス。
【０１２２】
１.１７．さらに、皮膚接触層または薬物リザーバー層と少なくとも部分的に接触し、使用前にデバイスの接着要素を保護し、使用前にデバイスの構成要素が該デバイスから移動するのを防止する剥離ライナーを含むいずれかの上記デバイス。
【０１２３】
１.１８．該剥離ライナーが非透過性ポリマーフィルムである、デバイス１.１７。
【０１２４】
１.１９．該デバイスが、式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物（遊離塩基相当量）１〜１０００ｍｇ、例えば、１〜７５０ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、または５００〜１０００ｍｇを含む、いずれかの上記デバイス。
【０１２５】
１.２０．該デバイスが、１〜３０日間、例えば、１〜２０日間、または１〜１５日間、または１〜１０日間、または１〜７日間、または１〜５日間、または１〜３日間の期間にわたって式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物を患者に送達するように処方されている、いずれかの上記デバイス。
【０１２６】
１.２１．該デバイスが、式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物を１日あたり１〜６０ｍｇ（遊離塩基相当量）、例えば、１日あたり１〜４０ｍｇ、または１日あたり１〜３０ｍｇ、または１日あたり１〜２０ｍｇ、または１日あたり１〜１５ｍｇ、または１日あたり１〜１０ｍｇの平均１日量で患者に送達するように処方されている、いずれかの上記デバイス。
【０１２７】
１.２２．該デバイスが、１０〜５００μｇ／ｈｒ／ｃｍ2（遊離塩基相当量）の式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物のインビトロフラックスを提供する、いずれかの上記デバイス。
【０１２８】
１.２３．該デバイスが、１日あたり０.１〜５.０ｍｇ（遊離塩基相当量）、例えば、１日あたり０.５〜２.０ｍｇ、または１日あたり０.１〜０.５ｍｇ、または１日あたり１.０〜２.０ｍｇ、または１日あたり約１.８ｍｇの式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物の平均１日量を全身に送達する、いずれかの上記デバイス。
【０１２９】
１.２４．該デバイスが、５〜５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、１０〜４０ｎｇ／ｍＬ、または２０〜４０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約３０ｎｇ／ｍＬ）の式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物（遊離塩基）の定常状態最大血漿濃度を維持するのに十分な、および／または５〜１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、例えば、２０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または４０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または７０〜９０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ（例えば、約８０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ）の該化合物（遊離塩基）の定常状態２４時間平均血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を維持するのに十分な速度で、式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物を送達する、いずれかの上記デバイス。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「経皮製剤」または「経皮送達」という用語は、舌下、口腔、頬側、膣内、鼻腔および肺などの「経粘膜」投与経路を包含しない。経皮送達とは、原薬の全身送達のために皮膚の真皮層内または該層の下の毛細血管における吸収のための、皮膚、例えばケラチン性上皮を介した原薬の輸送をいう。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「重水素化」とは、化学構造中の水素（プロチウム、1Ｈ）原子の重水素原子（2Ｈ）での置換をいう。構造の水素原子の位置は、その位置での重水素の存在量が濃縮されている場合、重水素で置換されているとみなされる。重水素の天然存在量は約０.０２％であるため、その位置での重水素の取り込み頻度が０.０２％を超えると、その化合物は特定の位置が重水素で「濃縮されて」いる。したがって、本明細書で提供される重水素化化合物の実施態様では、１つ以上の水素原子は、０.１％を超えるか、または０.５％を超えるか、または１％を超えるか、または５％を超えるレベルで、例えば、５０％を超えるか、または６０％を超えるか、または７０％を超えるか、または８０％を超えるか、または９０％を超えるか、または９５％を超えるか、または９６％を超えるか、または９７％を超えるか、または９８％を超えるか、または９９％を超えるレベルで重水素で濃縮され得る。
【０１３２】
式Ｉで示される化合物を含む本開示のすべての態様および実施態様では、該式Ｉで示される化合物は、１つ以上の水素原子位置で重水素化されていてもよい。
【０１３３】
式ＩＩで示される化合物を含む本開示のすべての態様および実施態様では、該式ＩＩで示される化合物は、指定された位置（２,２−ｄ2）でのみ濃縮されている。
【０１３４】
式ＩＩＩで示される化合物を含む本開示のすべての態様および実施態様では、該式ＩＩＩで示される化合物は、指定された位置（１,１,２,２−ｄ4）でのみ濃縮されている。
【０１３５】
いくつかの実施態様では、該製剤は、さらに、１種類以上の抗酸化剤、例えば、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＯＰＧ）、クエン酸、および／またはアスコルビン酸、または同様のものを含み得る。いくつかの実施態様では、該製剤は、抗酸化性化合物を含まない。酸化防止剤を配合することにより、有効成分の酸化的化学的分解を防ぐことにより、製剤の化学的安定性をさらに向上させることができる。
【０１３６】
別の態様では、本開示は、５−ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するかまたはそれにより媒介される疾患または異常状態、例えば、肥満、拒食症、過食症、うつ病（大うつ病性障害（ＭＤＤ）を含む）、不安、精神病、統合失調症、強迫性障害、性障害、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症（アルツハイマー病およびパーキンソン認知症を含む）、胃腸障害、例えば胃腸管運動機能障害、および肥満、または双極性障害（例えば、双極性うつ病）から選択される障害の治療に用いるための、製剤１以降、製剤２以降、製剤３以降、またはデバイス１以降を提供する。
【０１３７】
別の実施態様では、本発明は、５−ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するかまたはそれにより媒介される疾患または異常状態の予防または治療を必要とする患者における該疾患または異常状態の予防または治療の方法であって、該患者に、式Ｉで示される化合物および／または式ＩＩで示される化合物および／または式ＩＩＩで示される化合物の治療有効量を経皮経路によって投与することを含む、方法（方法１）を提供する。方法１のさらなる実施態様としては以下のものが挙げられる：
【０１３８】
１.１  式Ｉで示される化合物および／または式ＩＩで示される化合物および／または式ＩＩＩで示される化合物が、経皮経路によって投与される（例えば、経皮送達デバイス、例えばパッチ剤、ゲル剤、軟膏剤またはスプレー剤を使用して投与される）、方法１。
【０１３９】
１.２  式Ｉで示される化合物および／または式ＩＩで示される化合物および／または式ＩＩＩで示される化合物が、製剤１以降、または製剤２以降、または製剤３以降のいずれかから選択される組成物の形態で投与される、方法１.１。
【０１４０】
１.３  式Ｉで示される化合物および／または式ＩＩで示される化合物および／または式ＩＩＩで示される化合物がデバイス１以降により投与される、方法１.１または１.２。
【０１４１】
１.４  該疾患または状態が、肥満、拒食症、過食症、うつ病（大うつ病性障害（ＭＤＤ）を含む）、不安、精神病、統合失調症、強迫性障害、性障害、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症（アルツハイマー病およびパーキンソン認知症を含む）、胃腸障害、例えば胃腸管運動機能障害、および肥満、または双極性障害（例えば、双極性うつ病）から選択される、方法１または１.１以降のいずれか。
【０１４２】
１.５  経皮経路により（例えば、デバイス１以降により）投与される１日量が、経口経路によって同一条件下で投与される用量の１〜５０％、例えば、１日経口用量の１〜４０％、または５〜２５％、または５〜１５％、または１〜５％、または２.５〜７.５％を提供する（初回通過代謝およびＧＩ代謝の減少に起因）、方法１または１.１以降のいずれか。
【０１４３】
１.６  該方法が、３０日以下ごとに１回、例えば、２０日以下ごとに１回、または１５日以下ごとに１回、または１０日以下ごとに１回、または７日以下ごとに１回、または５日以下ごとに１回、３日以下ごとに１回の経皮送達デバイスの経皮適用を含む、方法１または１.１以降のいずれか。
【０１４４】
１.７  該方法が、１日あたり５〜６０ｍｇ（遊離塩基相当量）、例えば、１日あたり５〜４０ｍｇ、または１日あたり５〜３０ｍｇ、または１日あたり５〜２０ｍｇ、または１日あたり５〜１５ｍｇ、または１日あたり５〜１０ｍｇ、または１日あたり１〜５ｍｇ、または１日あたり１〜３ｍｇまたは１日あたり２〜３ｍｇ、または１日あたり約１.８ｍｇ、または１日あたり０.１〜２ｍｇ、または１日あたり０.１〜１ｍｇ、または１日あたり０.１〜０.７ｍｇ、または１日あたり約０.６ｍｇの平均１日量での式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物の患者への送達を含む、方法１または１.１以降のいずれか。
【０１４５】
方法１または方法１.１以降のいずれかにおいて用いるための式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物および／または式ＩＩＩで示される化合物。
【０１４６】
方法１または方法１.１以降のいずれかにおいて用いるための、製剤１以降、製剤２以降、または製剤３以降、またはデバイス１以降のいずれかから選択される医薬組成物。
【０１４７】
経皮投与用医薬、例えば、方法１または方法１.１以降のいずれかに従った治療方法において用いるための製剤１以降、製剤２以降、または製剤３以降、またはデバイス１以降のいずれかに従った医薬の製造における式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物の使用。
【０１４８】
式Ｉで示される化合物および式ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物の合成方法は当該技術分野で知られており、米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；第７,１８３,２８２号；第７,０８１,４５５号；第８,３０９,７２２号；米国再発行特許発明第３９６８０号、および米国再発行特許発明第３９６７９号、および米国特許出願公開第２０１７／１８３３５０号（それぞれの内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に記載の方法を含む。本発明の化合物の塩もまた、米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；第７,１８３,２８２号；第８,６４８,０７７号；米国再発行特許発明第３９６８０号；および米国再発行特許発明第３９６７９号（それぞれの内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の記載と同様に製造することができる。
【０１４９】
本発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当該技術分野で知られている慣用方法、例えば、カラム精製、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、トリチュレーション、模擬移動床および同様のものによって達成することができる。
【０１５０】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物の薬学的に許容される塩は、塩基部分または酸部分を含有する親化合物から慣用の化学的方法によって合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論的量の適切な酸と、水中または有機溶媒中、あるいはそれらの混合物中で反応させることによって調製することができる；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。これらの塩、例えば、アモルファス形態または結晶形態のトルエンスルホン酸塩の製造についてのさらに詳細な記載は、米国特許第８,３０９,７２２号および／または米国特許第８,６４８,０７７号に見ることができる。
【０１５１】
経皮剤形は当業者に知られており、これらの剤形を調製することができる一般的な手順は記載されている。このような送達システムの例としては、Leeらの米国特許第９,９９３,４６６号、Jainらの米国特許第９,９１３,８４０号、Moの米国特許第９,６９３,９７０号、Hwangらの米国特許第９,５８５,８６２号、およびItoの米国特許第７,８５８,１１４に開示されているものが挙げられる。これらの文献のそれぞれの内容は出典明示によりそれらの全体として本明細書の一部とする。
【実施例】
【０１５２】
実施例１Ａ：  イヌにおける皮下投与（ＳＣ）と舌下投与（ＳＬ）との薬物動態の比較
式Ｉで示される化合物および式ＩＩで示される化合物（いずれもトシレート塩形態）のインビボ吸収および分布を、イヌにおける非クロスオーバー連続試験で、皮下投与と舌下投与とで比較した。
【０１５３】
ＳＣ投与：２〜５歳の雄ビーグルイヌ６匹を、３ずつ２群に無作為化した。群１のイヌに、０.５％メチルセルロース／蒸留水ビヒクル中１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基相当量）の用量で式Ｉで示される化合物を投与する。群２のイヌに、０.５％メチルセルロース／蒸留水ビヒクル中１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基相当量）の用量で式ＩＩで示される化合物を投与する。投与は、２２または２３ゲージ針による肩甲間領域の皮下である。投与前、ならびに投与後５分、１５分および３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間の時点でイヌの橈側皮静脈から全血サンプルを採取する。最小７日間のウォッシュアウト期間後、該イヌを舌下部試験に移す。
【０１５４】
ＳＬ投与：群１のイヌに、０.５％メチルセルロース／蒸留水ビヒクル中１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基相当量）の用量で式Ｉの化合物を投与する。群２のイヌに、０.５％メチルセルロース／蒸留水ビヒクル中１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基相当量）の用量で式ＩＩで示される化合物を投与する。動物を、投与前にプロポフォール（６ｍｇ／ｋｇ）を使用して麻酔し、麻酔を、３〜４.５％イソフルランを使用して３０分間維持する。投与は舌下であり、投与量を３０分適用し、次いで、不織布ガーゼを使用してふき取る。投与前、ならびに投与後５分、１５分および３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３６時間および４８時間の時点でイヌの橈側皮静脈から全血サンプルを採取する。
【０１５５】
全血サンプルを血漿に処理し、液体クロマトグラフィータンデムマススペクトロメトリー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して、薬物濃度を分析する。血漿対時間データに基づく親および代謝物の曲線下面積（ＡＵＣ）を、Ｐｒｉｓｍ  ５.０４  ｓｏｆｔｗａｒｅ（GraphPad Software, Inc.）を使用して計算する。
【０１５６】
結果を下記の表１に要約する（ＡＵＣは０〜２４時間について示す）：
【０１５７】
【表１】
2022500362.tif 000005
【０１５８】
結果は、ＳＣ投与およびＳＬ投与の両者が、高血漿濃度および高血漿ＡＵＣをもたらすことを示す。ＳＬ投与はまた、両化合物について、ＳＣ投与と比較して有意に高い薬物最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。式ＩＩで示される化合物について、ＳＬ投与はまた、有意に高い全体的なＡＵＣをもたらすが、式Ｉで示される化合物のＡＵＣは、ＳＣ投与およびＳＬ投与間で同等なＡＵＣを示す。最大血漿濃度までの時間もまた、両化合物についてＳＣ投与およびＳＬ投与で同じである。
【０１５９】
実施例１Ｂ：  代謝物分析を伴うイヌにおける皮下投与と舌下投与との薬物動態比較
２つ目の試験は、血漿サンプルを親（投与された）化合物および主要既知代謝物について分析する以外は実質的に実施例１Ａに記載のとおり実施する。式Ｉで示される化合物または式ＩＩで示される化合物の投与後、主要循環種は、親およびＮ−デスメチル代謝物であることが判明する。結果を下記の表１Ｂに要約する（ＡＵＣを０〜２４時間について示す）：
【０１６０】
【表２】
2022500362.tif 000006
【０１６１】
これらの結果は、ＳＣ投与およびＳＬ投与の両者が、投与化合物の高血漿濃度および高血漿ＡＵＣをもたらすことをさらに示す。ＳＬ投与はまた、両化合物について、ＳＣ投与と比較して高い薬物最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。さらに、結果は、両ＳＣ投与およびＳＬ投与が、極めて低い割合の代謝物形成をもたらすことを示し、これらの経路がこれらの化合物の代謝分解の主要部位（肝臓代謝）を有効に迂回することを示す。式Ｉで示される化合物は、ＳＬ投与後には代謝物より約２２倍高いおよびＳＣ投与については２７倍高い親のＡＵＣで、血漿を循環する。対照的に、経口投与したときは、式Ｉで示される化合物およびそのデスメチル代謝物は、約１：１以下のＡＵＣで血漿を循環することが判明している。同様に、式ＩＩで示される化合物についての結果が示される（親／代謝物比はＳＬについて約１２およびＳＣについて約１６）。
【０１６２】
実施例２：  イヌにおける経口投与の薬物動態
実施例１で示された皮下および舌下薬物動態とは対照的に、この実施例は、経口投与が、高度な肝臓初回通過代謝に起因して、実質的に低い薬物全身曝露をもたらすことを示している。これは、ＳＣおよびＳＬ試験で使用した用量より２.５〜１５倍高い用量を使用しても当てはまる。
【０１６３】
大規模長期毒性試験の部として、雄および雌ビーグル犬２０匹に、対照またはトシレート塩形態の式Ｉの化合物を、２.５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。対照については、イヌに空のカプセルを投与する。式Ｉで示される化合物については、イヌに通常放出経口カプセルを投与する。血液サンプルを、０.２５時間目、０.５時間目、１時間目、４時間目、８時間目および２４時間目に採取する。血液サンプルを血漿に処理し、式Ｉで示される化合物の濃度を高速液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリーにより分析する。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘおよび曲線下面積（ＡＵＣ、０〜２４時間）を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを使用して計算する。結果を下記表１に示す。
【０１６４】
【表３】
2022500362.tif 000007
【０１６５】
式Ｉで示される化合物は、用量依存的経口吸収を示し、最高経口用量で達成された血漿濃度でさえ、実施例１に示す舌下投与および皮下投与で達成された血漿濃度およびＡＵＣよりはるかに低い。式Ｉで示される化合物のわずか１.０ｍｇ／ｋｇの舌下投与および皮下投与は、２.５ｍｇ／ｋｇの経口投与の１８倍を超えて高い２４時間ＡＵＣをもたらす。舌下投与および皮下投与では、１.０ｍｇ／ｋｇで、１５ｍｇ／ｋｇの経口投与より約３倍高い２４時間ＡＵＣを提供する。
【０１６６】
これらの結果は、まとめて、肝臓初回通過代謝に起因する曝露の大きな損失と、経粘膜投与システムの使用により達成される曝露の予想外に高い改善を示している。
【０１６７】
実施例３：  サルにおけるＳＣ投与およびＩＶ投与の薬物動態
０.５ｍｇ／ｋｇでＳＬ投与およびＳＣ投与両方の後の式Ｉで示される化合物およびその主要代謝物の両者の血漿濃度を決定するためにサルにおいても試験を行う。カニクイザル６匹を、式Ｉで示される化合物のＩＶ投与およびＳＣ投与のために２つの群に分ける。該動物に、絶食状態で投与する。血液サンプルを、投与前、ならびに投与後５分目、１５分目、１時間目、２時間目、４時間目、６時間目、８時間目、２４時間目、３６時間目および４８時間目に採取する。全血サンプルを血漿に処理し、後に、液体クロマトグラフィータンデムマススペクトロメトリーにより分析する。サンプルを式Ｉで示される化合物およびその５つの主要既知代謝物の濃度について試験する。ＰＫパラメータを、ＰＫ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２.０ソフトウェア（Summit Research Services, Colorado, US）を使用して計算する。
【０１６８】
結果は、バイオアベイラビリティ（ＩＶ対ＳＣ薬物動態比較に基づく）が式Ｉで示される化合物またはＳＣ投与について約７４％であることを示す。試験された代謝物の大部分は、定量限界未満のレベルで存在することが判明する。デスメチル代謝物およびアミド代謝物（Ｎ−メチル基に隣接するメチレンのカルボニルへの酸化）のみが、有意な濃度で存在することが判明する。両代謝物の濃度は、ＩＶ投与後よりＳＣ投与後の方が低いことが判明する。結果を下記表３に示す：
【０１６９】
【表４】
2022500362.tif 000008
【０１７０】
結果は、サルへのＳＣ投与が、ＩＶ投与と比較して主要代謝物の実質的に低い形成レベルをもたらすことを示す。
【０１７１】
上記の結果はすべて、初回通過代謝を回避する方法で本開示の化合物を投与することの有効性を示している。
【０１７２】
実施例４：  インビトロ透過性試験
剥離ライナーで保護された、粘着性薬物リザーバー層およびバッキング層を含む二層経皮パッチ剤を調製する。透過試験は、サンプルパッチから剥離ライナーを取り除き、直ちに、修正Ｆｒａｎｚ拡散セルのドナーチャンバー側に固定したヒト死体皮膚の角質層にパッチを貼り付けることにより行う。パッチの上にメッシュを貼り付けて、実験期間中、パッチが皮膚に付着したままになるようにする。セルの下部チャンバーには、様々な時点でサンプリングされてルマテペロン含有量について分析される受容体溶液が入っている。このセルには、完全な混合を確実にするための磁気ミキサーバーを含んでいる。これらの測定値は、実験の過程で薬物フラックスおよび累積送達量を算出するために使用される。すべての実験で、２平方センチメートルの拡散領域、５.０ｍＬの受容体溶液の容量を備えたＦｒａｎｚセルを使用する。経皮パッチ剤は１平方センチメートルの大きさである。温度は３２℃に維持され、湿度は周囲湿度である。受容体溶液は、ｐＨ７.４のリン酸緩衝液中の２０％ｖ／ｖのポリエチレングリコール４００からなる。溶液サンプルはＨＰＬＣによって分析される。
【０１７３】
試験１．単一の賦形剤中の２.５％ｗ／ｗルマテペロン遊離塩基からなる二成分薬物リザーバー層を含むパッチ剤を調製する。２５種類の賦形剤を試験する。貼付後３時間目、６時間目、１２時間目および２４時間目に受容体溶液からのサンプルを採取する。累積透過性の結果を下表に示す：
【０１７４】
【表５】
2022500362.tif 000009
【０１７５】
結果は、選択した２５種類の賦形剤のうち、８種類の賦形剤が他の１６種類の賦形剤を有意に優れた促進効果を示している。いずれも累積透過量が２〜１５μｇとなった１６種類の他の賦形剤は、ブチレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、モノオレイン酸グリセリル、グリセロール、イソステアリン酸、ラウレス−４、レブリン酸、オクチザレート、オレイン酸、オレイルアルコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、およびトリアセチンである。
【０１７６】
試験２．ポリアクリレートビヒクル中の１０％ｗ／ｗルマテペロン遊離塩基および２０％ｗ／ｗ賦形剤からなる三成分薬物リザーバー層を含むパッチ剤を調製する。試験１からの８種類の好ましい賦形剤を、ポリアクリレートビヒクル中に１０％ｗ／ｗのルマテペロン遊離塩基を含む対照剤とともに試験する。適用後６時間目、２４時間目、４８時間目、および７２時間目に受容体溶液からサンプルを採取する。賦形剤が存在する場合は、賦形剤が存在しない場合と比較して、有意な差が見られる。最適な結果が得られたのは乳酸ラウリル賦形剤で、７２時間で１１４μｇの薬物送達が得られ、次いでプロピレングリコールおよびラウリン酸メチル（５０〜７０μｇ）の送達が得られ、残りの賦形剤は対照と同様の結果が得られる（いずれも２５〜４０μｇ）。
【０１７７】
試験３．ポリアクリレート接着剤とシリコーン接着剤の混合ビヒクルの中に、１０％ｗ／ｗのルマテペロン遊離塩基と０〜１０％ｗ／ｗの乳酸ラウリル賦形剤からなる四成分薬物リザーバー層を含むパッチ剤を調製する。受容体溶液からのサンプルは、適用後６時間目、２４時間目、４８時間目、７２時間目に採取される。予想通り、賦形剤が０％のサンプルは、７２時間目ですべて３０μｇ未満の最低の透過値となり、一方、賦形剤が１０％のサンプルは、７２時間目ですべて７０μｇを超える最高の透過値となる。乳酸ラウリル１０％、アクリレート系接着剤４０％、シリコーン系接着剤４０％の組み合わせで最適な結果が得られた。
【０１７８】
さらなる研究．さらなる２０種類の賦形剤の透過促進効果を調べるさらなる研究を行う。これらのさらなる賦形剤のうち、カプリン酸メチルおよびＬａｂｒａｆａｃ  ＰＧ（登録商標）（ジカプリン酸／ジカプリル酸プロピレングリコール）のみが透過性を有意に高めることが判明する。
【０１７９】
さらなる研究では、ポリアクリレート系／シリコーン系接着剤ビヒクル中の様々な賦形剤混合物中の１０％ｗ／ｗルマテペロンも評価する。各混合物は、乳酸ラウリル（ＬＬ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ラウリン酸メチル（ＭＬ）、およびジカプリン酸／ジカプリル酸プロピレングリコール（ＰＧＤＤ）から選択される賦形剤の組み合わせを含む。以下の要約に示すように、乳酸ラウリルとプロピレングリコールの組合せから生じる透過に対する予想外の相乗効果があることがわかる：
【０１８０】
【表６】
2022500362.tif 000010
【０１８１】
さらなる研究はまた、増強賦形剤としてジメチルドデシルアミンオキシド（ＤＤＡＯ）を評価する。ルマテペロン２０％、乳酸ラウリル１５％、およびプロピレングリコール１０％を含む製剤に、わずか２ｗｔ％のＤＤＡＯを加えるだけで、７２時間目の透過が約３００μｇから５５０μｇ以上へと約２倍になることが予想外に判明する。
【０１８２】
さらに予想外に、乳酸が透過を増強することが判明する。これは、乳酸が接着剤マトリックスの凝集を妨げることに起因すると考えられる。さらに比較試験を行い、乳酸が類似の酸であるグリコール酸、マンデル酸およびトロピン酸よりも好ましい透過の増強をもたらすことが示される。
【０１８３】
最後に、それぞれ２０ｗｔ％のルマテペロンを有する６つの最終的な薬物リザーバー層製剤を、ブタの３日間の刺激性および薬物送達試験において試験する。パッチ剤はまた、２か月間のエージング試験で安定性について試験される。ブタの試験では、約２インチ×２インチのパッチ剤を動物の背中に直列に隣接して配置し、端を医療用粘着テープで留める。刺激性結果の比較には、接着剤のみのさらなる対照を使用する。薬物送達は、各パッチに元々含まれていた薬物の量（各パッチの正確なサイズによってわずかに変化する）と比較して、パッチ内および皮膚表面に残っている薬物の量（綿棒で採取）を測定することによって決定される。６種類の製剤を以下の表に示す（ｗ／ｗ％）：
【０１８４】
【表７】
2022500362.tif 000011
【０１８５】
６つの製剤はすべて同様の刺激性と安定性の結果を示している：適用の７２時間後に皮膚の著しい刺激または変色はなく（対照と同等）、パッチ剤は室温で２週間までの保存で０.３％未満の劣化を示している。室温で最大２か月間保存した場合、パッチ剤は０.１〜０.７％の劣化を示す。このように、ルマテペロンは、これらのパッチ製剤の室温保存で安定しており、該パッチ製剤は皮膚を著しく刺激することはない。薬物送達の結果は、乳酸とＤＤＡＯの両方が、賦形剤のみのパッチ剤と比較して、予想外の相乗効果でインビボ送達を増強することを示している。賦形剤を含まないパッチ剤（粘着剤のみ）は、非常に低い薬物送達を示す。
【国際調査報告】
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