【手続補正書】
【提出日】平成22年4月30日(2010.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009535390.tif 000001
（式中、
Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１は式
【化２】
2009535390.tif 000002
（式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、結合されているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合してもよく、ならびに非置換もしくは置換される５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；またはＲ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基もしくは上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）
の基であり；
Ｒ２は１、２、３、または４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有するヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、単環または双環であり、非置換または置換され；ならびに
Ｒ３は
（ａ）以下の式
【化３】
2009535390.tif 000003
（式中、Ｂは非置換または置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、および−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、非置換または置換され、ｍは１または２であり、ｑは０、１、または２である）から選択される）
の基と；
（ｂ）１、２、３、または４個の環窒素原子と、ＯおよびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有し、単環または双環であり、非置換もしくは置換されるヘテロアリール基と；
（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基と、から選択される）
の縮合ピリミジンである化合物；またはこれらの医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
縮合ピリミジンが式（Ｉａ）
【化４】
2009535390.tif 000004
（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは請求項１に記載の通りである）
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
縮合ピリミジンが式（Ｉｂ）
【化５】
2009535390.tif 000005
（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは請求項１に記載の通りである）
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３−（４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−（４−イミダゾール−１−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（４−ピリジン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３−（４−ピリミジン−５−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−オル；
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；および
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
３−（４−チアゾール−５−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；および
３−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；および
上述の遊離の化合物の医薬的に許容可能な塩、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化６】
2009535390.tif 000006
（式中、ＡおよびＲ２は請求項１に記載の通りである）
の化合物をボロン酸または式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２（Ｒ３は請求項１に記載の通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）のこれらのエステルにより、Ｐｄ触媒の存在下で処理することを含む、ｎが０である、請求項１に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）
【化７】
2009535390.tif 000007
（式中、Ａは請求項１に記載の通りであり、Ｒ’はＨまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物をボロン酸または式Ｒ２Ｂ（ＯＲ１５）２（Ｒ２は請求項１に記載の通りであり、各Ｒ１５はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になってピナコラトボロネートエステル基を形成する）のこれらのエステルによりＰｄ、触媒の存在下で処理することを含む、ｎが０であり、Ｒ３が３−ヒドロキシフェニル基である、請求項１に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項７】
Ｒ’が保護基であり、保護基を除去する工程を更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の縮合ピリミジンを好適な溶媒中で好適な酸により処理する工程含む、請求項１に記載の医薬的に許容可能な塩を製造するための方法。
【請求項９】
酸が塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
酸がメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、リン酸、および硫酸から選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
医薬的に許容可能なキャリアーまたは希釈剤と、活性成分として請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与用に製剤されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用するための、式（Ｉ’）：
【化８】
2009535390.tif 000008
（式中、
Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１は式：
【化９】
2009535390.tif 000009
（式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、結合されているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合されてよく、ならびに非置換もしくは置換される５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；またはＲ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基もしくは上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）
の基であり；
Ｒ２は１、２、３または４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有するヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、単環または双環であり、非置換または置換され；ならびに
Ｒ３は
（ａ）以下の式：
【化１０】
2009535390.tif 000010
（式中、Ｂは非置換もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲン、および−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、非置換または置換され、ｍは１または２であり、ｑは０、１または２である）から選択される）
の基と；
（ｂ）１、２、３、または４個の環窒素原子と、ＯおよびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有し、単環または双環であり、非置換または置換されるヘテロアリール基と；
（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基と、
から選択される）
の縮合ピリミジンである化合物；またはこれらの医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
異常な細胞成長、機能、または挙動から生じる疾患または障害の処置における使用のための剤であって、請求項１３に記載の式（Ｉ’）の縮合ピリミジンまたはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物を含む、剤。
【請求項１５】
異常な細胞成長、機能、もしくは挙動がＰＩ３キナーゼと関連する、請求項１５に記載の化合物または請求項１４に記載の剤。
【請求項１６】
疾患または障害が癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経障害から選択される、請求項１４に記載の剤。
【請求項１７】
癌が結腸、乳房、脳、肝臓、卵巣、消化管、肺、および頭および首の固形腫瘍から選択される、請求項１６に記載の剤。
【請求項１８】
癌が膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺、子宮内膜、卵巣、乳房、肺、頭および首、肝細胞、および甲状腺癌から選択される、請求項１６に記載の剤。
【請求項１９】
癌が乳房、卵巣、子宮頚部、前立腺、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆道、腎癌、骨髄性障害、リンパ障害、ヘアリー細胞、口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病、および白血病から選択される、請求項１６に記載の剤。
【請求項２０】
（ａ）請求項１３に記載の化合物を含む第１の医薬組成物；および
（ｂ）使用説明書
を含む、ＰＩ３Ｋ仲介の病態を処置するためのキット。
【請求項２１】
（ｃ）抗過剰増殖性活性を有する第２の化合物を含む第２の医薬組成物を更に含む、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記第１および第２医薬組成物を、これらを必要とする患者に、同時、順次、または独立に投与するための説明書を更に含む、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記第１および第２の医薬組成物が別々の容器に収められている、請求項２１または２２に記載のキット。
【請求項２４】
前記第１および第２の医薬組成物が同一の容器に収められている、請求項２１または２２に記載のキット。
【請求項２５】
癌の予防的または治療的処置において、独立、同時、または順次投与するための、
（ａ）請求項１３に記載の化合物と、
（ｂ）抗過剰増殖性活性を有する化合物と、
を含む製品。