(57)【要約】  式（Ｉ）のフェニルテトラゾール誘導体、および薬学的に許容されるその塩は、眼疾患の処置に、特に、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性および脈絡膜血管新生の処置に有用な血漿カリクレイン阻害剤である。2022502461.tif 000120
2022502461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2022502461.tif 000118
（式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−ＣＮおよびＣ−ＣＨ3からなるＡ−Ｇ１群から選択され、
Ｒ1は、Ｈ、および１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ1〜3−アルキルからなるＲ1−Ｇ１群から選択され、
Ｒ2は、
環員として１〜３個のＮ原子を含有し、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ2からなる群から選択される１〜２環員を含有してもよい、６〜１２員の飽和二環式環系
からなるＲ2−Ｇ１群から選択され、
但し、前記環系は、環員間にいかなるヘテロ原子−ヘテロ原子結合も含有しておらず、
前記環系は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）中の複素芳香族環に結合しており、
前記環系は、１〜６個のＦにより置換されていてもよく、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよいことを条件とし、
Ｘは、
１〜３個のＮ原子を含有する５員のヘテロアリール
６員環に縮合している５員環からなり且つ１〜３個のＮ原子を含有する、９員のヘテロアリール
からなるＸ−Ｇ１群から選択され、
前記ヘテロアリールは、５員環のＣ原子を介して式（Ｉ）中のカルボニル基に、および５員環の非隣接Ｃ原子またはＮ原子を介して式（Ｉ）中のＣＨ2基に結合しており、
前記ヘテロアリールは、１つの置換基Ｒ4により置換されていてもよく、
Ｒ3は、
Ｃ1〜3−アルキル、Ｃ1〜3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1〜3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ1〜3−アルキル
からなるＲ3−Ｇ１群から選択され、
Ｒ4は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ1〜3−アルキル、Ｃ1〜3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1〜3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜3−アルキル、および、
１つの−ＮＨ−、−Ｎ＜、−Ｏ−または−Ｓ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリールであって、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよい５員のヘテロアリール
からなるＲ4−Ｇ１群から選択され、
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ1〜3−アルキル、Ｃ3〜4−シクロアルキル、−ＣＮ、１〜３個のＦにより置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1〜3−アルキル、および−ＳＯ2−Ｃ1〜3−アルキルからなるＲ’−Ｇ１群から選択され、
Ｒ”は、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ3からなるＲ”−Ｇ１基から出現毎に独立して選択され、
ｎは、０、１および２からなるｎ−Ｇ１群から選択される整数である）
またはその塩。
【請求項２】
Ａが、Ｎ、ＣＨおよびＣ−ＢｒからなるＡ−Ｇ２群から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、ＨおよびＣＨ3からなるＲ1−Ｇ２群から選択される、
請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2が、
環員として１〜２個のＮ原子を含有し、Ｃ＝ＯおよびＯからなる群から選択される１環員を含有してもよい、６〜１０員の飽和二環式環系
からなるＲ2−Ｇ２群から選択され、
但し、前記環系は、環員間にいかなるヘテロ原子−ヘテロ原子結合も含有しておらず、
前記環系は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）中の複素芳香族環に結合しており、
前記環系は、１個または２個のＦにより置換されていてもよく、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、１つのＣＨ3基により置換されていてもよいことを条件とする、
請求項１〜３の１又は複数に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｘが、
【化２】
2022502461.tif 000119
からなるＸ−Ｇ２群から選択され、これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ4により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の結合部位を示す、
請求項１〜４の１又は複数に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ3が、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2−ＯＣＨ3、ＮＨ2、−ＯＨ、および−Ｏ−ＣＨ3からなるＲ3−Ｇ２群から選択される、
請求項１から５までの１又は複数に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ4が、Ｃｌ、Ｂｒ、１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ1〜3−アルキル、Ｃ1〜3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ3、および、
１つの−ＮＨ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリールであって、１つのＣＨ3基により置換されていてもよい５員のヘテロアリール
からなるＲ4−Ｇ３群から選択される、
請求項１〜６の１又は複数に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ’が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3および−ＣＮからなるＲ’−Ｇ３群から選択される、
請求項１から７までの１又は複数に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
請求項１から８までの１又は複数に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９の１又は複数に記載の１つ又は複数の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９の１又は複数に記載の１つ又は複数の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、ならびに１種または複数の追加の治療剤を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１２】
１種または複数の追加の治療剤が、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の処置のための薬剤、高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化の処置のための薬剤、ならびに眼疾患の処置のための薬剤からなる群から選択される、
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜９の１又は複数に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
それを必要とする患者における、眼疾患の処置、好ましくは、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性および／または脈絡膜血管新生の処置の方法であって、請求項１〜９の１又は複数に記載の1つ又は複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
眼疾患の処置、好ましくは、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性および／または脈絡膜血管新生の処置のための方法に使用するための、請求項１〜９の１又は複数に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
前記方法が、請求項１〜９の１又は複数に記載の１つ又は複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血漿カリクレイン阻害剤である、新規のフェニルテトラゾール誘導体および薬学的に許容されるその塩に関する。さらに、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物および組合せ物、ならびに血漿カリクレインの阻害によって影響を受け得る疾患を処置するための方法におけるそれらの使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、糖尿病合併症、眼疾患および浮腫関連疾患、特に、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生および遺伝性血管浮腫の予防および／または治療に好適である。
【背景技術】
【０００２】
血漿カリクレイン（ＰＫＫ）は、遊離チモーゲンとして、または活性化されて、他の基質の処理に加えて、キニーノゲンからキニンを遊離することができる活性ＰＫＫをもたらす高分子量キニーノゲンに結合しているヘテロ二量体複合体としてのどちらかで、血漿中に循環している不活性な血漿プレカリクレインとして、肝臓中の肝細胞により分泌されるトリプシン様セリンプロテアーゼである。キニンは、ブラジキニン受容体などのＧタンパク質共役型受容体を介して作用する炎症の強力なメディエータである。
【０００３】
ＰＫＫは、いくつかの炎症性障害において役割を果たすと考えられており、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、網膜症または糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、臨床的に有意な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、水晶体摘出後ＣＭＥ、冷凍療法により誘発されるＣＭＥ、ブドウ膜炎により誘発されるＣＭＥ、眼内炎、血管閉塞後のＣＭＥ（例えば、網膜中心静脈閉塞症、網膜分枝静脈閉塞症または半側網膜静脈閉塞）、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術に関連する合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、萎縮型および滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ；例えば、非滲出性脈絡膜血管新生）、後部硝子体剥離（ＰＶＤ）、例えば組織および／または器官移植に関連する、すべての種類の文脈における虚血再灌流傷害、手術誘発性脳損傷、局所脳虚血（ｆｏｃａｌ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、全脳虚血、神経膠腫関連浮腫、脊髄損傷、疼痛、虚血、局所脳虚血（ｆｏｃａｌ  ｂｒａｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、神経障害および認知障害、深部静脈血栓、卒中、心筋梗塞、後天性血管浮腫、薬物関連（ＡＣＥ阻害剤）浮腫、高地脳浮腫、細胞傷害性脳浮腫、浸透性脳浮腫、閉塞性水頭症、放射線照射誘発性浮腫、リンパ液浮腫、外傷性脳損傷、出血性脳卒中（例えば、脳卒中またはくも膜下脳卒中）、脳内出血、虚血性脳卒中の出血性変化、損傷または手術に関連する脳外傷、脳動脈瘤、動静脈奇形、手術中の血液喪失の低減（例えば、心肺バイパスまたは冠状動脈バイパス移植などの心臓胸部外科手術）、血栓症などの血液凝固障害、皮癬、炎症性成分による障害（多発性硬化症など）、てんかん、脳炎、アルツハイマー病、日中の過度の眠気、本態性高血圧、糖尿病または高脂血症に関連する血圧上昇、腎不全、慢性腎疾患、心不全、微量アルブミン尿症、アルブミン尿、タンパク尿、血管透過性の上昇に関連する障害（例えば、網膜血管透過性の上昇、脚部、足、足関節の血管透過性の上昇）、脳内出血、深部静脈血栓、線維素溶解処置後に起因する凝固、狭心症、血管浮腫、敗血症、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎）、ループス、痛風、乾癬、炎症性大腸、糖尿病、糖尿病合併症、メタボリックシンドロームに起因する合併症、感染症、星状細胞活性化関連疾患（例えば、アルツハイマー病または多発性硬化症）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルトヤコブ病、卒中、てんかんおよび外傷（例えば、脳外傷）、アレルギー性浮腫、例えば、慢性アレルギー性副鼻腔炎または通年性鼻炎における気道閉塞；急性喘息における気道閉塞；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関連する漿膜炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の疾患などの、障害との様々な関連性を有し得る。
【０００４】
ＰＫＫ阻害剤は、幅広い範囲の障害の処置、特に疾患における浮腫形成、例えば、虚血再灌流傷害、網膜症、または遺伝性血管浮腫、黄斑浮腫および脳浮腫などの浮腫関連疾患に関連する浮腫形成の処置において有用と考えられている。ＰＫＫ阻害剤は、網膜症、例えば、糖尿病および／または高血圧に関連する網膜症の処置、ならびに黄斑浮腫、例えば糖尿病および／または高血圧に関連する黄斑浮腫の処置にとりわけ有用と考えられている。
治療的使用に好適なＰＫＫ阻害剤は、強力かつ高い選択性でＰＫＫに結合するはずである。それらの阻害剤は、胃腸管から十分に吸収されて、代謝的に十分に安定であり、好都合な薬物動態特性を有すはずである。それらの阻害剤は、非毒性であるべきであり、副反応をほとんど示さないはずである。
本発明の化合物は、ＰＫＫ阻害剤であり、したがって、本明細書のこれ以前に言及した障害の処置に有用である可能性があり、特に、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫、または浮腫関連疾患に関連する網膜血管透過性を低下させるための処置としての利用性を有するはずである。
そのすべてがＰＫＫとの関連性を有する、脳出血、腎障害、心筋症および神経障害などの糖尿病の他の合併症もまた、ＰＫＫ阻害剤に対する標的として考えることができる。
【０００５】
低分子量血漿カリクレイン阻害剤は、当分野で公知であり、例えば、これらの化合物は、ＷＯ２０１３／１１１１０８、ＷＯ２０１３／１１１１０７、ＷＯ２０１４／１８８２１１、ＷＯ２０１７／０７２０２０およびＷＯ２０１７／０７２０２１に開示されている。
【発明の概要】
【０００６】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2022502461.tif 000003
（式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−ＣＮおよびＣ−ＣＨ3からなるＡ−Ｇ１群から選択され、
Ｒ1は、Ｈ、および１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ1~3−アルキルからなるＲ1−Ｇ１群から選択され、
Ｒ2は、
環員として１〜３個のＮ原子を含有し、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ2からなる群から選択される１〜２環員を含有してもよい、６〜１２員の飽和二環式環系
からなるＲ2−Ｇ１群から選択され、
但し、前記環系は、環員間にいかなるヘテロ原子−ヘテロ原子結合も含有しておらず、
前記環系は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）中の複素芳香族環に結合しており、
前記環系は、１〜６個のＦにより置換されていてもよく、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよいことを条件とし、
Ｘは、
１〜３個のＮ原子を含有する５員のヘテロアリール
６員環に縮合している５員環からなり、１〜３個のＮ原子を含有する９員のヘテロアリール
からなるＸ−Ｇ１群から選択され、
前記ヘテロアリールは、５員環のＣ原子を介して式（Ｉ）中のカルボニル基に、および５員環の非隣接Ｃ原子またはＮ原子を介して式（Ｉ）中のＣＨ2基に結合しており、
前記ヘテロアリールは、１つの置換基Ｒ4により置換されていてもよく、
Ｒ3は、
Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1~3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ1~3−アルキル
からなるＲ3−Ｇ１群から選択され、
Ｒ4は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1~3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1~3−アルキル、および、１つの−ＮＨ−、−Ｎ＜、−Ｏ−または−Ｓ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリールであって、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよい５員のヘテロアリール（前記Ｃ1~3−アルキル基は、１〜３個のＦにより置換されていてもよい）
からなるＲ4−Ｇ１群から選択され、
Ｒ’は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ3~4−シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1~3−アルキルおよび−ＳＯ2−Ｃ1~3−アルキル（前記Ｃ1~3−アルキル基および−Ｏ−Ｃ1~3−アルキル基は、１〜３個のＦにより置換されていてもよい）
からなるＲ’−Ｇ１群から選択され、
Ｒ”は、
Ｆ、ＣｌおよびＣＨ3
からなるＲ”−Ｇ１基から出現毎に独立して選択され、
ｎは、０、１および２からなるｎ−Ｇ１群から選択される整数であり、
本明細書のこれ以前に言及されているいかなる定義においても、および特に指定しない場合、いずれのアルキル基またはアルキレン基または部分基は、直鎖であってもよく、または分岐であってもよい）
アイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、およびそれらの塩、特に、薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの組合せ物に関する。
【０００７】
第２の態様では、本発明は、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
第３の態様では、本発明は、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１種または複数の追加の治療剤を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
【０００８】
第４の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
第５の態様では、本発明は、それを必要とする患者において、血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置するための方法であって、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
同様に、本発明は、血漿カリクレインの阻害によって影響を受け得る疾患または状態を処置するための医薬の製造における、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置する方法において使用するための、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明のさらなる態様は、上述および下記の説明ならびに例から直接、当業者に明白となろう。
【０００９】
一般的な用語および定義
本明細書において具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らし合わせて、当業者によりこれらの用語に与えられていると思われる意味が与えられるべきである。しかし、本明細書に使用されている場合、反対に述べられていない限り、以下の用語が示された意味を有しており、以下の慣習に従う。
【００１０】
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」などは、本発明による式（Ｉ）の化合物（それらの互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物、ならびにそれらの塩、特に、薬学的に許容されるそれらの塩、ならびにこのような化合物の溶媒和物、および水和物、このような互変異性体、立体異性体およびそれらの塩の溶媒和物、および水和物を含む）を意味する。
同様に、特に具体的に示さない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通じて、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、ならびにそれらのラセミ体、ならびに個々の鏡像異性体の異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する上述の形態のいずれかの混合物、ならびに塩（薬学的に許容されるその塩を含む）、ならびにその溶媒和物（例えば、遊離化合物の溶媒和物、または本化合物の塩の溶媒和物を含めた、水和物など）を包含するものとする。
【００１１】
「薬学的に許容される」という語句は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題、または合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために本明細書において使用される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、その酸塩または塩基塩を作製することにより親化合物が修飾された、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。
例えば、このような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸由来の塩が含まれる。
【００１２】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来的な化学方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する、親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態のものを、水中、あるいはエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、イソプロパノールもしくはＡＣＮ、またはそれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用な上記のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を構成する。
本発明の化合物が、化学名の形態で、および何らかの相違がある場合の式として図示されている場合では、式が優先するものとする。
【００１３】
以下に定義されている基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合、その基の前に明記されており、例えば、Ｃ1-6−アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。
アスタリスクは、定義されているコア分子または置換基に結合している結合を示すために、部分式中に使用され得る。部分式中の、１つより多い結合点、すなわち１つより多いアスタリスクがある場合、これらのアスタリスクは、コア分子または置換基の結合部分の括弧内の表示によってさらに明記され得る。
置換基の原子の命名は、コア、または置換基が結合している基に最も近い原子から開始する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表す：
【化２】
2022502461.tif 000004
（式中、カルボキシル基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している）。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す：
【化３】
2022502461.tif 000005
【００１４】
用語「置換されている」とは、本明細書で使用する場合、指定されている原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、示されている群から選択したものにより置き換えられていることを意味するが、但し、原子の通常の価数を超過しないこと、およびこの置換により、許容される程度に安定な化合物をもたらすことを条件とする。
基の定義において、用語「Ｘ、ＹおよびＺ基はそれぞれ、置換されていてもよい」などは、Ｘ基のそれぞれ、Ｙ基のそれぞれ、およびＺ基のそれぞれが、それぞれが個別の基として、またはそれぞれが組み合わされた基の一部として、定義されている通りに置換されていてもよいことを意味する。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ3~6−シクロアルキル、Ｃ3~6−シクロアルキル−Ｃ1~3−アルキレンまたはＣ1~3−アルキル−Ｏ−を表し、アルキル基およびアルキレン基はそれぞれ、１つまたは複数のＬexにより置換されていてもよい」などは、用語アルキルまたはアルキレンを含む上記の基の各々において、すなわち基Ｃ1~3−アルキル、Ｃ3~6−シクロアルキル−Ｃ1~3−アルキレンおよびＣ1~3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分およびアルキレン部分は、定義されているＬexにより置換されていてもよいことを意味する。
【００１５】
用語「Ｃ1-n−アルキル」（ｎは、１〜ｎの整数である）は、単独で、または別のラジカルとの組合せのどちらかで、１〜ｎ個のＣ原子を有する、飽和の分岐または線状の非環式炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-およびH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
用語「Ｃ1-n−アルキレン」（ｎは、２、３、４、５または６、好ましくは４または６から選択される整数である）は、単独で、または別のラジカルとの組合せのどちらかで、１〜ｎ個の炭素原子を含有する、二価の直鎖または分岐鎖非環式アルキルラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-および-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
【００１６】
用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（ｎは、３〜ｎの整数である）は、単独で、または別のラジカルとの組合せのどちらかで、３〜ｎ個のＣ原子を有する、飽和の非分岐環式炭化水素ラジカルを意味する。環式基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であってもよく、最も好ましくは単環式である。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが含まれる。
【００１７】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単独で、または別のラジカルとの組合せのどちらかで、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基であって、芳香族、飽和または不飽和であってもよい、第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい、炭素環式芳香族単環式基を意味する。用語「アリール」には、以下に限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、５〜１４個の環原子からなる単環式または多環式芳香族環系であって、ヘテロ原子の少なくとも１個が、芳香族環の一部である、単環式または多環式芳香族環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、可能な異性体形態をすべて含むことが意図されている。
【００１９】
したがって、用語「ヘテロアリール」には、以下の例示的な構造が含まれ、それらは、適切な価数が維持されている限り、各形態が任意の原子への共有結合を介して結合していてもよいので、ラジカルとして図示されていない：
【化４】
2022502461.tif 000006
【００２０】
用語「二環式環系」は、スピロ環式環系、縮合環系および架橋環系を含めた、２つが一緒になった環式部分構造からなる基を意味する。
用語ハロゲンとは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
上で示されている用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されてもよく、各場合において、上で示されている意味の１つを互いに独立して有する。
【００２１】
用語「処置」および「処置すること」は、本明細書で使用する場合、治療的、すなわち治癒的および／または緩和的処置、ならびに予防的処置、すなわち防止処置の両方を包含する。
治療的処置とは、発現形態、急性形態または慢性形態の前記状態の１つまたは複数を既に発症している患者の処置を指す。治療的処置は、特定の徴候の症状を軽減するための対症処置、または徴候の状態を逆行させるもしくは部分的に逆行させる、または疾患の進行を停止させるもしくは減速させるための原因処置とすることができる。
予防的処置（「予防」）とは、前記状態の１つまたは複数を発症するリスクのある患者を、前記リスクを低減するために、疾患の臨床的発生前に処置することを指す。
用語「処置」および「処置すること」は、症状もしくは合併症の発生を予防または遅延させるため、および疾患、状態もしくは障害の発症を予防または遅延させるため、および／あるいは疾患、状態もしくは障害をなくすまたは制御するため、ならびに疾患、状態もしくは障害に関連する症状または合併症を軽減するために、１つまたは複数の活性化合物を投与することを含む。
本発明が、処置を必要とする患者を指す場合、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける処置に主に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を処置するまたは予防する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状を弱化する、改善するまたはなくす、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状の発生を予防するまたは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【００２２】
略称
Ａｃ            アセチル
ＡＣＮ          アセトニトリル
ＡＭＣ          ７−アミノ−４−メチルクマリン
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
Ｂｚｌ          ベンジル
ｄ              日数
ＤＡＤ          ダイオードアレイ検出器
ＤＢＡＤ        ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＢＵ          １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＥＡＤ        ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ        ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＥＭ        ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸塩
ＥＳＩ          エレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｈ              時間
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ  連結高速液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＬＣ            液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ      連結液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＬＧ            脱離基
Ｍ              モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分
ＭＳ            質量分析法
ＮＡＤＰＨ      ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＰＥＴ          ポリエチレンテレフタレート
ＰｙＢｏｐ      （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｆ            遅延係数
ＲＦＵ          相対蛍光単位
ＲＰ            逆相
ｒｔ            室温
ｔR              保持時間（ＨＰＬＣ／ＬＣ）
ＴＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＵＶ            紫外線
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、有効な血漿カリクレイン（ＰＫＫ）阻害剤である新規のフェニルテトラゾール誘導体であって、以下に限定されないが、糖尿病合併症、眼疾患および浮腫関連疾患、特に、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生および遺伝性血管浮腫を含む、ＰＫＫ阻害により影響を受け得る、疾患および／または状態の処置のための医薬として、上記のカルボキサミド誘導体を使用するのに好適な薬理学的特性および薬物動態特性を有するカルボキサミド誘導体を開示している。
本発明の化合物は、有効性の増大、高い代謝および／または化学安定性、高い選択性、安全性および耐容性、溶解度の増大、透過性の増大、所望の血漿タンパク質結合、生体利用率の向上、薬物動態プロファイルの改善、および安定な塩を形成する可能性などのいくつかの利点を実現することができる。
【００２４】
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物
【化５】
2022502461.tif 000007
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ’、Ｒ”、およびｎは、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている）は、ＰＫＫの強力な阻害剤であり、選択性、安全性および耐容性、代謝および／または化学安定性、薬物動態特徴および物理化学的特徴、溶解度、透過性、血漿タンパク質結合、生体利用率、ならびに安定な塩を形成する可能性の点で、好都合な特性を示すことが見いだされている。特に、上記の化合物は、ヒトＰＫＫに対する高い有効性と、例えば、ヒト組織カリクレイン１（ＴＫ１）などの様々なセリンプロテアーゼに対する顕著な選択性およびシトクロム（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍ）Ｐ４５０  ３Ａ４の変異原性の可能性が低いこと、機構に基づいて阻害する傾向が低いことなどの安全性特徴との有利な組合せを提供する。
【００２５】
したがって、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＰＫＫ阻害により影響を受け得る疾患および／または状態の処置に有用となることが予期される。
したがって、本発明の一態様によれは、式（Ｉ）の化合物
【化６】
2022502461.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ’、Ｒ”、およびｎは、本明細書のこれ以前または本明細書のこれ以降に定義されている）、ならびにその異性体、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、特に、薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２６】
特に明記しない限り、基、残基および置換基、特に、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ’、Ｒ”、およびｎは、本明細書のこれ以前および本明細書のこれ以降に定義されている。置換基Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ’、Ｒ”、およびｎのいくつかの好ましい意味は、本発明の実施形態として、本明細書のこれ以降に示されている。これらの定義および実施形態のいずれも、互いに組み合わされてもよい。
【００２７】
Ａ：
一実施形態によれば、Ａは、
Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−ＣＮ、およびＣ−ＣＨ3
からなるＡ−Ｇ１群から選択される。
別の実施形態によれば、Ａは、
Ｎ、ＣＨ、およびＣ−Ｂｒ
からなるＡ−Ｇ２群から選択される。
別の実施形態によれば、Ａは、
ＮからなるＡ−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によれば、Ａは、
ＣＨからなるＡ−Ｇ４群から選択される。
別の実施形態によれば、Ａは、
Ｃ−ＢｒからなるＡ−Ｇ５群から選択される。
【００２８】
Ｒ1：
一実施形態によれば、Ｒ1は、Ｈ、および１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ1~3−アルキルからなるＲ1−Ｇ１群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、ＨおよびＣＨ3からなるＲ1−Ｇ２群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、ＨからなるＲ1−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ1は、ＣＨ3からなるＲ1−Ｇ４群から選択される。
Ｒ2：
一実施形態によれば、Ｒ2は、
環員として１〜３個のＮ原子を含有し、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ2からなる群から選択される１〜２環員を含有してもよい、６〜１２員の飽和二環式環系
からなるＲ2−Ｇ１群から選択され、
但し、前記環系は、環員間にいかなるヘテロ原子−ヘテロ原子結合も含有しておらず、
前記環系は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）中の複素芳香族環に結合しており、
前記環系は、１〜６個のＦにより置換されていてもよく、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよく、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよいことを条件とする。
【００２９】
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
環員として１〜２個のＮ原子を含有し、Ｃ＝ＯおよびＯからなる群から選択される１つの環員を含有してもよい、６〜１０員の飽和二環式環系
からなるＲ2−Ｇ２群から選択され、
但し、環系は、環員間にいかなるヘテロ原子−ヘテロ原子結合も含有しておらず、
前記環系は、Ｎ原子を介して、式（Ｉ）中の複素芳香族環に結合しており、
前記環系は、１または２個のＦにより置換されていてもよいこと、１つの置換基Ｒ3により置換されていてもよいこと、および１つのＣＨ3基により置換されていてもよいことを条件とする。
【００３０】
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
【化７】
2022502461.tif 000009
（式中、アスタリスクによって示される通り、環系は、Ｎ原子を介し、式（Ｉ）中の複素芳香族環に結合している）
からなるＲ2−Ｇ３群から選択される。
【００３１】
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
【化８】
2022502461.tif 000010
からなるＲ2−Ｇ４群から選択される。
【００３２】
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
【化９】
2022502461.tif 000011
からなるＲ2−Ｇ５群から選択される。
【００３３】
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
【化１０】
2022502461.tif 000012
からなるＲ2−Ｇ６群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
【化１１】
2022502461.tif 000013
からなるＲ2−Ｇ７群から選択される。
【００３４】
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
【化１２】
2022502461.tif 000014
からなるＲ2−Ｇ８群から選択される。
【００３５】
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
【化１３】
2022502461.tif 000015
からなるＲ2−Ｇ９群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ2は、
【化１４】
2022502461.tif 000016
からなるＲ2−Ｇ１０群から選択される。
【００３６】
Ｘ：
一実施形態によれば、Ｘは、
１〜３個のＮ原子を有する５員のヘテロアリール、および
６員環に縮合した５員環からなり且つ１〜３個のＮ原子を含有する、９員のヘテロアリール
からなるＸ−Ｇ１群から選択され、
前記ヘテロアリールは、５員環のＣ原子を介して、式（Ｉ）中のカルボニル基に、および５員環の非隣接Ｃ原子またはＮ原子を介して、式（Ｉ）中のＣＨ2基に結合しており、
前記ヘテロアリールは、１つの置換基Ｒ4により置換されていてもよい。
【００３７】
別の実施形態によれば、Ｘは、
【化１５】
2022502461.tif 000017
からなるＸ−Ｇ２群から選択され、これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ4により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｘは、
【化１６】
2022502461.tif 000018
からなるＸ−Ｇ３群から選択され、
これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ4により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝ＯおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
【００３８】
別の実施形態によれば、Ｘは、
【化１７】
2022502461.tif 000019
からなるＸ−Ｇ４群から選択され、
これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ4により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝ＯおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｘは、
【化１８】
2022502461.tif 000020
からなるＸ−Ｇ５群から選択され、
これらはそれぞれ、１つの置換基Ｒ4により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝ＯおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
【００３９】
別の実施形態によれば、Ｘは、
【化１９】
2022502461.tif 000021
からなるＸ−Ｇ６群から選択され、
これは、１つの置換基Ｒ4により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝ＯおよびＣＨ2基の結合部位を示す。
別の実施形態によれば、Ｘは、
【化２０】
2022502461.tif 000022
からなるＸ−Ｇ７群から選択され、これは、−Ｎ＝原子に隣接しているＣ原子において、１つの置換基Ｒ4により置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の結合部位を示す。
【００４０】
Ｒ3：
一実施形態によれば、Ｒ3は、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1~3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ1~3−アルキルからなるＲ3−Ｇ１群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2−ＯＣＨ3、ＮＨ2、−ＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ3からなるＲ3−Ｇ２群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、ＣＨ3およびＣＨ（ＣＨ3）2からなるＲ3−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、ＣＨ2−ＯＣＨ3および−Ｏ−ＣＨ3からなるＲ3−Ｇ４群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ3は、ＮＨ2および−ＯＨからなるＲ3−Ｇ５群から選択される。
【００４１】
Ｒ4：
一実施形態によれば、Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1~3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1~3−アルキル、および、１つの−ＮＨ−、−Ｎ＜、−Ｏ−または−Ｓ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリールであって、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよい５員のヘテロアリール（前記Ｃ1~3−アルキル基は、１〜３個のＦにより置換されていてもよい）からなるＲ4−Ｇ１群から選択される。
一実施形態によれば、Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1~3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1~3−アルキル、および、１つの−ＮＨ−または−Ｎ＜環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリールであって、１つまたは２つのＣＨ3基により置換されていてもよい５員のヘテロアリール（前記Ｃ1~3−アルキル基は、１〜３個のＦにより置換されていてもよい）からなるＲ4−Ｇ２群から選択される。
【００４２】
別の実施形態によれば、Ｒ4は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ1~3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ3、および、１つの−ＮＨ−環員を含有し、さらに１つまたは２つの＝Ｎ−環員を含有してもよい５員のヘテロアリールであって、１つのＣＨ3基により置換されていてもよい５員のヘテロアリールからなるＲ4−Ｇ３群から選択され、前記Ｃ1~3−アルキル基は、１〜３個のＦにより置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、Ｒ4は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、ＮＨ2、Ｏ−ＣＨ3およびＮ−メチル−ピラゾール−４−イルからなるＲ4−Ｇ４群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ4は、ＣｌおよびＢｒからなるＲ4−Ｇ５群から選択される。４５
別の実施形態によれば、Ｒ4は、ＣＨ3およびＣＨＦ2からなるＲ4−Ｇ６群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ4は、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3およびＯ−ＣＨ3からなるＲ4−Ｇ７群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ4は、ＮＨ2からなるＲ4−Ｇ８群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ4は、Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イルからなるＲ4−Ｇ９群から選択される。
【００４３】
Ｒ’：
一実施形態によれば、Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1~3−アルキル、Ｃ3~4−シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1~3−アルキルおよび−ＳＯ2−Ｃ1~3−アルキル（前記Ｃ1~3−アルキル基および−Ｏ−Ｃ1~3−アルキル基は、１〜３個のＦにより置換されていてもよい）からなるＲ’−Ｇ１群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1~3−アルキル、ＣＨＦ2、ＣＦ3、シクロプロピル、Ｃ1~3−アルキレン−ＯＨ、Ｃ1~3−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、Ｏ−ＣＦ3および−ＳＯ2−ＣＨ3からなるＲ’−Ｇ２群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、および−ＣＮ
からなるＲ’−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ3からなるＲ’−Ｇ４群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ’は、ＦからなるＲ’−Ｇ５群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ’は、ＣｌからなるＲ’−Ｇ６群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ’は、ＣＨ3からなるＲ’−Ｇ７群から選択される。
【００４４】
Ｒ”：
一実施形態によれば、Ｒ”は、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ3からなるＲ”−Ｇ１基から出現毎に独立して選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ”は、ＦからなるＲ”−Ｇ２群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ”は、ＣｌからなるＲ”−Ｇ３群から選択される。
別の実施形態によれば、Ｒ”は、ＣＨ3からなるＲ”−Ｇ４群から選択される。
【００４５】
ｎ：
一実施形態によれば、ｎは、０、１および２からなるｎ−Ｇ１群から選択される整数である。
別の実施形態によれば、ｎは、０および１からなるｎ−Ｇ２群から選択される整数である。
別の実施形態によれば、ｎは、０からなるｎ−Ｇ３群から選択される整数である。
別の実施形態によれば、ｎは、１からなるｎ−Ｇ４群から選択される整数である。
【００４６】
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物の下位の実施形態は、以下の表１中の実施形態（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｒ）として説明され、この場合、上記の置換基の定義が使用される。例えば、列Ｒ1および行（Ｉ−ａ）中のエントリー−Ｇ１は、実施形態（Ｉ−ａ）において、置換基Ｒ1が、Ｒ1−Ｇ１と表されている定義から選択されることを意味する。同じことが、一般式に組み込まれている他の可変基に同様に該当する。
【００４７】
【表１】
2022502461.tif 000023
特に好ましい化合物（その互変異性体、その塩、または任意のその溶媒和物、または水和物を含む）は、例および実験データの項目に記載されているものである。
調製
【００４８】
本発明による化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知の合成方法を使用して、および例えば、"Comprehensive Organic Transformations", 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010、および"March's Advanced Organic Chemistry", 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013に記載されている方法を使用する有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、特に、実験項に記載されている、本明細書のこれ以降に一層完全に説明されている調製方法と同様にして得られる。一部の場合、反応スキームを実施する際に採用される順序は、様々となり得る。当業者に公知であるが、本明細書において詳細に記載されていないこれらの反応の変形も使用されてもよい。本発明による化合物を調製するための一般方法は、以下のスキームを検討すると、当業者に明白となろう。出発化合物は市販されているか、または文献もしくは本明細書において記載されている方法によって調製することができ、または類似もしくは同様の方法で調製することができる。反応を実施する前に、出発化合物中の対応する官能基を、従来的な保護基を使用して保護してもよい。これらの保護基は、当業者に精通されている方法、ならびに例えば"Protecting Groups", 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005および"Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006において文献に記載されている方法を使用して、反応順序内で好適な段階で、再度、開裂させてもよい。
【００４９】
スキーム１
【化２１】
2022502461.tif 000024
【００５０】
スキーム１：式（Ｉ’）の化合物は、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノン）中、好適なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボジイミド試薬など）および塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジンなど）の存在下、式（ＩＩ）の好適な酸（Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+などの好適な金属陽イオンを有する遊離酸またはカルボキシレートのどちらかとして）と、好適な式（ＩＩＩ）のアミン（遊離アミン、または塩酸塩、臭化水素酸塩などの塩のどちらかとして）とを反応させて、アミド結合を形成することにより調製することができる。スキーム１におけるＡ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ’、Ｒ”、およびｎは、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する。代替的に、カルボン酸は、カルボン酸塩化物（例えば、ＤＣＭ中でオキサリルクロリドまたは塩化チオニルを使用する）に変換されて、このまま、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジンなど）の存在下で、アミン（ＩＩＩ）とカップリングされる。
【００５１】
スキーム２
【化２２】
2022502461.tif 000025
【００５２】
スキーム２：Ａ、Ｒ1、Ｒ2、およびＸが、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する式（ＩＩ）の酸は、Ｒ5の性質に応じて、加水分解または水素化分解により、対応するエステル（ＩＶ）から好ましくは調製される。エチルエステルまたはメチルエステルなどの低級アルキル基のエステルは、周囲温度または高温で、水および好適な水混和性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物）の混合物中、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨなどの水酸化物塩で加水分解することによって好ましくは開裂される。酸は、金属陽イオンとの塩として、または遊離酸としてのどちらかで単離することができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、水またはこれらの混合物）中、酸（例えば、塩酸またはＴＦＡ）により処理することによって好ましくは開裂される。ベンジルエステルは、水素雰囲気下（好ましくは１〜５ｂａｒ）、好適な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ）中、好適な触媒（例えば、炭素担持パラジウム）により水素化分解することにより好ましくは開裂される。
【００５３】
スキーム３
【化２３】
2022502461.tif 000026
【００５４】
スキーム３：化合物（ＩＩ’）のいくつかは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の条件（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエンなどの溶媒中、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンを、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）またはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）と組み合わせる）を使用する、アルコール（Ｖ）とエステル（ＶＩ）との反応によって調製することができる。スキーム３中のＡ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する。アルコール（Ｖ）は、複素芳香族環上に所望の残基Ｒ2、または代わりに後でＲ2を導入するための脱離基を有することができる。代替的に、化合物（ＩＩ’）のいくつかは、適切な溶媒（例えば、ＡＣＮ）中、高温（２０〜１２０℃）で、ルイス酸またはブレンステッド酸（例えば、４−トルエンスルホン酸）の存在下で、アルコール（Ｖ）とエステル（ＶＩ）とを反応させることにより得ることができる。
【００５５】
スキーム４
【化２４】
2022502461.tif 000027
【００５６】
スキーム４：化合物（ＩＩ’）のいくつかはまた、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）の存在下で、ヘテロアリールメチル位にあるＣｌ、Ｂｒまたはメシルオキシ（メタンスルホニルオキシ）などの脱離基を有する化合物（ＶＩＩ）をエステル（ＶＩ）と反応させることにより調製することもできる。スキーム４中のＡ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する。化合物（ＶＩＩ）は、複素芳香族環上に所望の残基Ｒ2、または代わりに後でＲ2を導入するための脱離基を有することができる。
【００５７】
スキーム５
【化２５】
2022502461.tif 000028
【００５８】
スキーム５：Ａ、Ｒ1およびＲ2が、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する式（ＩＩ”）のいくつかのエステルは、ＤＭＦまたは別の好適な溶媒中、式（ＶＩＩ）の対応するハロゲン化アルキル（臭化物または塩化物）またはスルホン酸エステル（例えば、メシル酸エステル）をアジド源（例えば、アジ化ナトリウム）で処理することによって調製され、式（ＶＩＩＩ）の中間体を得ることができ、この中間体は、次に、銅触媒的条件下で、好適なプロピオル酸エステルと反応（例えば、水／ｔｅｒｔ−ブタノール中、硫酸銅触媒およびアスコルビン酸ナトリウムを用いるプロピオル酸エチルまたはプロピオル酸ｔｅｒｔ−ブチル）させると、化合物（ＩＩ”）が得られる。代替的に、アジド（ＶＩＩＩ）は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、ＤＢＵなどの好適な塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジドで処理することによって、式（Ｖ）のアルコール（化合物（ＶＩＩ）中のＨａｌは、ＯＨである）から得ることができる。化合物（ＶＩＩ）は、複素芳香族環上に所望の残基Ｒ2、または代わりに後でＲ2を導入するための脱離基を有することができる。
【００５９】
スキーム６
【化２６】
2022502461.tif 000029
【００６０】
スキーム６：式（ＸＶ）の中間体は、複素芳香族環上の求核置換反応、または遷移金属触媒カップリング反応のどちらかにより、複素芳香族化合物（ＸＩＩＩ）およびアミン（ＸＩＶ）から調製することができる。スキーム６中のＡ、Ｘ、Ｒ1、およびＲ2は、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する。（ＸＩＩＩ）中の複素芳香族環上の脱離基の、化合物（ＸＩＶ）中のＮによる求核置換は、周囲温度または高温で、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン）の存在下で行うことができる。遷移金属を触媒とするカップリング反応は、塩基の存在下、および適切な溶媒中で、好適なパラジウムもしくは銅塩、またはそれらの錯体（追加の配位子と組み合わせてもよい）を使用し、Ｕｌｌｍａｎｎカップリング反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応と称される、有機化学の文献に報告されている手順と同様に好ましくは行われる。
【００６１】
スキーム７
【化２７】
2022502461.tif 000030
スキーム７：式（ＩＩＩ）のベンジルアミンは、スキーム７に図示されている４工程の合成順序で安息香酸から調製することができる；スキーム７中のＲ’、Ｒ”およびｎは、本明細書のこれ以前に定義されている意味を有する。酢酸中でカルボン酸（ＩＸ）をアジド源（例えば、アジ化ナトリウム）およびオルトギ酸エステル（例えば、オルトギ酸トリメチル）で処理すると、テトラゾール（Ｘ）を得ることができる。アミド（ＸＩ）は、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノン）中、好適なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボジイミド試薬など）および塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジンなど）の存在下でのアンモニア源（例えば、アンモニア水、有機溶媒中のアンモニアまたは塩化アンモニウム）との反応によって、酸（Ｘ）から調製することができる。アミド（ＸＩ）の脱水は、不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはトルエン）中、任意に塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンまたはピリジン）の存在下、脱水試薬（例えば、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、トリフルオロ酢酸無水物または塩化チオニル）を使用することによって行い、ニトリル（ＸＩＩ）を得ることができる。ニトリル（ＸＩＩ）は、好適な溶媒（例えば、アルコール、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃまたはそれらの混合物）中、遷移金属（例えば、ラネーＮｉまたは炭素担持Ｐｄ）の存在下で、任意にアンモニアの存在下、水素（好ましくは、１〜５ｂａｒ）により還元して、アミン（ＩＩＩ）を得ることができる。代替的に、このアミンは、水素化過程の間にアシル化試薬（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）で捕捉されて、アミン（ＩＩＩ）のＮ−アシル化形態（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化されている）をもたらし、これは、次に、個々のアシル基に好適な条件（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルは、好ましくは、酸、例えば、ＴＦＡ、またはＤＣＭもしくはジオキサン中の塩化水素により開裂除去される）を使用することによってアシル基から遊離させることができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、以下に言及されている、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割され得る。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、シスおよびトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ化合物は、その鏡像異性体に分離されてもよい。
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによって、そのシス異性体およびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として発生する式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法によって、その光学対掌体に分離することができ、一般式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学的性質を利用することによりそれらのジアステレオマーに分割することができる。
【００６３】
ラセミ体は、キラル相上のカラムクロマトグラフィーにより、または光学活性な溶媒からの結晶化により、またはラセミ化合物とエステルまたはアミドなどの塩または誘導体を形成する、光学活性物質との反応によって、好ましくは分割される。塩は、塩基性化合物の場合、鏡像異性体として純粋な酸と、および酸性化合物の場合、鏡像体異性体として純粋な塩基と形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性体として純粋な補助化合物、例えば、酸、その活性化誘導体、またはアルコールと形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、その異なる物理化学的性質、例えば、溶解度の差異を利用することにより、達成することができる。遊離対掌体は、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から、好適な作用剤の作用によって遊離され得る。このような目的に一般的に使用される光学活性な酸、および補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、当業者に公知である。
上記の通り、式（Ｉ）の化合物は、塩、特に医薬品使用のため薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、その酸塩または塩基塩を作製することにより親化合物が修飾された、開示化合物の誘導体を指す。
本発明による化合物は、以下の例に記載されている方法を使用して、有利なことに、やはり得ることができ、以下の例は、文献から当業者に公知の方法を用いて、この目的のためにやはり組み合わせることができる。
【００６４】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
生物学的方法
式（Ｉ）の化合物が、血漿カリクレイン（ＰＫＫ）、第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）、第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）、第Ｘａ因子（ＦＸａ）、第ＩＩａ因子（アルファ−トロンビン；ＦＩＩａ）、プラスミン、トリプシン、組織カリクレイン１（ＴＫ１）、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）、または組織因子、リン脂質およびＣａＣｌ2と複合体を形成したＦＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ／ＴＦ／ＰＬ／ＣａＣｌ2）を阻害する能力は、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在下での、アッセイ用緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣＬ、ＨＣｌによりｐＨ７．８に調節し、かつ０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡおよび０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０を含有する）中で、以下の生化学的アッセイを使用して決定した。
【００６５】
エンドポイントアッセイを使用する、ＰＫＫの阻害評価
ヒトＰＫＫ（０．０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはラットＰＫＫ（０．６２５ｎＭ；自家で生成した）を、アッセイ用緩衝液中で、０．１０μＭの蛍光性基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｉ１２９５、Ｂａｃｈｅｍ製）、および様々な濃度の試験化合物を用いて、室温で１時間、インキュベートした。続いて、ＰＰＡＣＫ  ＩＩ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）をストップ溶液として加えて最終濃度を１μＭにし、３５５ｎｍの励起波長設定および４６０ｎｍの発光波長設定で、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して蛍光を測定した。
本発明による化合物のＩＣ50値は、以下の表に示されている。化合物の番号は、実験項目中の例の番号に対応する。
【表２】
2022502461.tif 000031
【００６６】
カリオン活性化ヒトＰＰＰにおけるＰＫＫの阻害評価
クエン酸Ｎａにより抗凝固させたヒト全血から得た血小板乏血漿（ＰＰＰ）を、アッセイ用緩衝液中、２５、７５、２５０または７５０μｇ／ｍＬのいずれかのカオリンと一緒にした様々な濃度の試験化合物と共に、３７℃で２０分間、インキュベートし、こうして、使用した各カオリン用量の場合の濃度応答を試験化合物に対して得た。この後、上記の混合物に、０．２５ｍＭの蛍光性基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｉ１２９５、Ｂａｃｈｅｍ製）を加え、３５０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長となる上記の設定で、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１２分間、２分おきのカイネティック間隔で測定を行った。ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍ７．０にあてはめた、４ｘ／ｙ−プロット（ｘ＝ｌｏｇＭ、化合物；ｙ＝デルタＲＦＵ／分）からｐＩＣ５０およびｐＩＣ９０値を得た（式：ｌｏｇ（アゴニスト）対応答、すなわち、Ｆｉｎｄ  ＥＣａｎｙｔｈｉｎｇ；試験化合物に対して得られた４つの濃度応答曲線（それぞれは、異なるカオリン用量を使用して得た）を、グローバルフィッティング手順を使用してあてはめ、共通のｐＩＣ５０またはｐＩＣ９０値を得た）。
【００６７】
本発明による化合物のＩＣ90値は、以下の表に示されている。化合物の番号は、実験項目中の例の番号に対応する。
【表３】
2022502461.tif 000032
【００６８】
ＰＫＫの阻害（Ｋi）評価
ヒトＰＫＫ（１．７８ｎＭまたは０．０２５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、アッセイ用緩衝液中で、０．２５ｍＭの蛍光性基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｉ１２９５、Ｂａｃｈｅｍ製）、および様々な濃度の試験化合物を用いて、２４℃でインキュベートした。測定は、３５０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長となる上記の設定で、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行った。
本発明による化合物のＫi値は、以下の表に示されている。化合物の番号は、実験項目中の例の番号に対応する。
【表４】
2022502461.tif 000033
【００６９】
ＦＸＩＩａの阻害（Ｋi）評価
ヒトＦＸＩＩａ（４７．５ｎＭまたは１．１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、アッセイ用緩衝液中、０．５ｍＭの発色性基質Ｓ２３０２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
【００７０】
ＦＸＩａの阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＸＩａ（０．５ｎＭまたは０，０１６Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、アッセイ用緩衝液中、０．２５ｍＭの蛍光性基質Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ・ＨＣｌ（Ｉ１５７５、Ｂａｃｈｅｍ製）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、３５０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長となる上記の設定で、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行った。
【００７１】
ＦＸａの阻害（Ｋi）評価
ヒトＦＸａ（０．８６ｎＭまたは０．０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、アッセイ用緩衝液中、０．５ｍＭの発色性基質Ｓ２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
ＦＩＩａの阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＩＩａ（４４．６ｎＭまたは５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、アッセイ用緩衝液中、０．５ｍＭの発色性基質Ｓ２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
プラスミンの阻害（Ｋi）の評価
ヒトプラスミン（６４．１ｎＭまたは０．０２７５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、アッセイ用緩衝液中、０．３ｍＭの発色性基質Ｓ２２５１（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
【００７２】
トリプシンの阻害（Ｋi）の評価
ヒトトリプシン（４．５４ｎＭまたは２５０Ｕ／ｍＬ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）は、アッセイ用緩衝液中、０．５ｍＭの発色性基質Ｓ２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
ＴＫ１の阻害（Ｋi）の評価
アッセイの前に、ヒトＴＫ１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、１：１０，０００の比で、ヒトトリプシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）と共に３７℃で１５分間、インキュベートすることにより活性化した。ＴＫ１阻害活性をアッセイするため、活性化したＴＫ１（３１．２５ｎＭまたは１Ｕ／ｍＬ）を、アッセイ用緩衝液中、０．１ｍＭの蛍光性基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｉ１２９５、Ｂａｃｈｅｍ製）および様々な濃度の試験化合物と共に、２４℃でインキュベートした。測定は、３５０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長となる上記の設定で、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行った。
【００７３】
ＦＶＩＩａの阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＶＩＩａ（０．８６ｎＭまたは０．０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、アッセイ用緩衝液中、１．５ｍＭの発色性Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ（登録商標）ＦＶＩＩａ（Ｌｏｘｏ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
ＦＶＩＩａ／ＴＦ／ＰＬ／ＣａＣｌ2の阻害（Ｋi）の評価
ヒトＦＶＩＩａ（３００ｎＭまたは５８５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、アッセイ用緩衝液中で、１０ｍＭ  ＣａＣｌ2*２Ｈ2Ｏおよび１３．３％（ｖ／ｖ）Ｄａｄｅ（登録商標）Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標）（Ｓｉｅｍｅｎｓ；ＯＱＵＭＩ９４Ｅ０００２（５５３４）、これは、組換えヒト組織因子合成リン脂質（トロンボプラスチン）を含有する）と一緒に、１．５ｍＭの発色性Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ（登録商標）ＦＶＩＩａ（Ｌｏｘｏ）および様々な濃度の試験化合物と共に２４℃でインキュベートした。測定は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１６分間、２分おきのカイネティック間隔で行い、４０５ｎｍにおける光学吸光度を測定した。
【００７４】
ｐＩＣ50およびｐＫi値の算出
アッセイの開始後の２〜１２分の時間間隔の場合の平均Ｖmax値（それぞれ、発色性基質を使用するアッセイの場合、デルタＯＤ／分、または蛍光発生基質を使用するアッセイの場合、デルタＲＦＵ／分のどちらかとして表す）を、評価した阻害剤化合物のモル濃度での濃度のＬｏｇに対してプロットした。次に、ｐＩＣ50値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン６；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して、４パラメトリックフィッティグ手順を使用してあてはめた。以下の式を使用して、使用した基質のＫM値のそれぞれに対してＩＣ50値を補正することにより、個々のＫi値を得た（使用した基質の得られたＫM値に関しては、表Ａを参照されたい）：
【数１】
2022502461.tif 000034
（式中、ＩＣ50は、ｍｏｌ／Ｌであり、ＫM値は、ｍｍｏｌ／Ｌである）。
【００７５】
表Ａ：酵素アッセイに使用した基質に対して得られたＫM値。
【表５】
2022502461.tif 000035
【００７６】
透過性の評価
Ｃａｃｏ−２細胞（１〜２ｘ１０5個細胞／１ｃｍ2の面積）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒ  ｔｒａｎｓｗｅｌｌポリカーボネートまたはＰＥＴ製フィルター、０．４μｍの細孔サイズ）上に播種し、１０〜２５日間、培養（ＤＭＥＭ）する。
化合物は、適切な溶媒（ＤＭＳＯのような、１〜２０ｍＭの保存溶液）に溶解した。保存溶液は、ＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ  ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ4、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2、４．１７ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4ｘ７Ｈ2Ｏ、０．４１ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4ｘＨ2Ｏ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、ｐＨ７．２）で希釈し、輸送用溶液（０．１〜３００μＭの化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製する。輸送用溶液（ＴＬ）は、Ａ−ＢまたはＢ−Ａの透過性をそれぞれ測定するために（３回のフィルター反復数）、頂端側ドナーまたは基底側ドナーに適用する。レシーバー側は、２％ＢＳＡを補給したＨＴＰ−４緩衝液を含有する。ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーション計数による濃度測定を行うため、実験の開始時および終了時に、および最大で２時間の様々な時間で、ドナーから、やはりまたレシーバー側から試料を採取する。サンプリングしたレシーバーの体積分を、新しいレシーバー溶液と交換する。
【００７７】
ヒトまたはラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性の評価
試験化合物の代謝分解を、プールしたヒトまたはラットの肝臓ミクロソームと共に３７℃でアッセイする。時間点あたり１００μＬとなる最終インキュベートの体積分は、室温において、ｐＨ７．６のＴＲＩＳ緩衝液（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）および１μＭの最終濃度の試験化合物を含有する。
３７℃での短時間の事前インキュベート期間の後に、還元型ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を添加することによりこの反応を開始し、様々な時間点後、一定分量を溶媒に移すことにより終了させた。さらに、ＮＡＤＰＨに無関係の分解を、ＮＡＤＰＨを含まないインキュベートでモニタリングし、最後の時間点で終了させた。クエンチ後のインキュベートは、遠心分離（１００００ｇ、５分間）によってペレットにする。親化合物の量について、上澄み液の一定分量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイする。半減期（ｔ１／２  ＩＮＶＩＴＲＯ）は、濃度−時間プロファイルの半対数プロットの傾きによって決定する。
【００７８】
ヒトまたはラット肝細胞における代謝安定性の評価
試験化合物の代謝分解を幹細胞懸濁液中でアッセイする。肝細胞（通常、冷凍保存されている）を、５％血清種を含有する適切な緩衝系（例えば、ダルベッコ改変イーグル培地および３．５μｇのグルカゴン／５００ｍＬ、２．５ｍｇインスリン／５００ｍＬおよび３．７５ｍｇ／５００ｍＬのヒドロコルチゾン）中でインキュベートする。
インキュベーター中での３０分（通常）の事前インキュベート（３７℃、１０％ＣＯ2）後、５μＬの試験化合物溶液（８０μＭ；培地により１：２５に希釈したＤＭＳＯ保存溶液中の２ｍＭから）を、３９５μＬの肝細胞懸濁液（０．２５〜５ミオ細胞／ｍＬ、通常、１ミオ細胞／ｍＬの範囲の細胞密度；試験化合物の最終濃度１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％）に加える。
細胞を６時間、インキュベートし（インキュベーター、オービタルシェーカー）、試料（２５μＬ）を０、０．５、１、２、４および６時間時に採取する。試料をＡＣＮに移し、遠心分離（５分間）によりペレットにする。上澄み液を新しい９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で溶媒蒸発させて、再懸濁する。
親化合物の減少は、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ  ＣＬｉｎｔによって解析し、以下の通り算出する：ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ０／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋ｃｌａｓｔ／ｋ）ｘ１０００／６０。Ｃ０：インキュベートにおける初期濃度［μＭ］、ＣＤ：生存細胞の細胞密度［１０ｅ６個細胞／ｍＬ］、ＡＵＤ：データ下面積［μＭｘ時］、ｃｌａｓｔ：最後のデータ点の濃度［μＭ］、ｋ：親の減少に対する回帰直線の傾き［ｈ−１］。
【００７９】
血漿中タンパク質結合の評価
この平衡透析（ＥＤ）技法を使用して、血漿中タンパク質への試験化合物のインビトロ結合率の概数を求める。Ｄｉａｎｏｒｍテフロン透析用セル（マイクロ０．２）を使用する。セルはそれぞれ、ドナーチャンバーおよびアクセプタチャンバーからなり、５ｋＤａの分子量のカットオフを有する超薄層半透性膜によって仕切る。各試験化合物の保存溶液は、１ｍＭのＤＭＳＯ中で調製し、１．０μＭの最終濃度まで希釈する。その後の透析溶液は、雄および雌のドナーに由来するプールしたヒトまたはラットの血漿（ＮａＥＤＴＡを含む）中で調製する。２００μＬとなる一定分量の透析緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．４）を緩衝液チャンバーに分注する。２００μＬとなる一定分量の試験化合物の透析溶液を血漿チャンバーに分注する。インキュベートは、３７℃で、回転下で２時間行う。
【００８０】
透析期間の終了時に、透析溶液を反応管に移す。緩衝液フラクション用の管は、０．２ｍＬ  ＡＣＮ／水（８０／２０）を含有する。２５μＬとなる一定分量の血漿透析溶液をディープウェルプレートに移し、２５μＬ  ＡＣＮ／水（８０／２０）、２５μＬの緩衝液、２５μＬの較正溶液および２５μＬの内部標準溶液と混合する。タンパク質沈殿は、２００μＬのＡＣＮを加えることにより行う。
５０μＬとなる一定分量の緩衝透析溶液をディープウェルプレートに移し、２５μＬのブランク血漿、２５μＬの内部標準溶液および２００μＬのＡＣＮと混合する。
試料は、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムで測定し、Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアで評価する。
結合率は、以下の式を用いて算出する：結合％＝（血漿中濃度−緩衝液濃度／血漿中濃度）Ｘ１００
【００８１】
溶解度の評価
試験化合物の水への溶解度は、緩衝液に溶解した量とＡＣＮ／水（１／１）溶液中での量を比較することにより求める。１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存溶液から始め、一定分量をＡＣＮ／水（１／１）または緩衝液でそれぞれ希釈する。２４時間振とうした後、この溶液をろ過し、ＬＣ−ＵＶによって分析する。緩衝液に溶解した量を、ＡＣＮ溶液中の量と比較する。
溶解度は、通常、２．５％のＤＭＳＯ濃度で、０．００１〜０．１２５ｍｇ／ｍＬと測定されるであろう。化合物が９０％を超えて緩衝液に溶解する場合、この値は、「＞」と記す。
げっ歯類における薬物動態特徴の評価
試験化合物を、給餌ラットに静脈内に、または絶食ラットに経口のどちらかで投与する。試験化合物の施用後のいくつかの時間点で血液試料を採取し、抗凝固して遠心分離にかける。
分析対象物の濃度、すなわち投与した化合物および／または代謝産物は、血漿試料で定量する。
ＰＫパラメータは、ノンコンパートメント方法を使用して算出する。ＡＵＣおよびＣｍａｘを、１μｍｏｌ／ｋｇの用量に正規化する。
【００８２】
処置方法
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、哺乳動物における望ましくないＰＫＫ活性によって媒介される疾患または状態を処置するのに有用となり得ることが見いだされている。
望ましくないＰＫＫ活性により媒介される疾患および状態は、糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、臨床的に有意な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、水晶体摘出後ＣＭＥ、冷凍療法により誘発されるＣＭＥ、ブドウ膜炎により誘発されるＣＭＥ、眼内炎、血管閉塞後ＣＭＥ（例えば、網膜中心静脈閉塞症、網膜分枝静脈閉塞症または半網膜静脈閉塞症）、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術に関連する合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、萎縮型および滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ；例えば、非滲出性脈絡膜血管新生）、遺伝性血管浮腫、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を包含する。
したがって、本発明の化合物および医薬組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜静脈閉塞症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ；例えば、非滲出性脈絡膜血管新生）を含めた、眼疾患に特に好適である。
さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、遺伝性血管浮腫などの浮腫の処置に特に好適である。
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）および遺伝性血管浮腫の処置に好適である。
【００８３】
本発明による化合物および医薬組成物は特に、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、非滲出性脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）および遺伝性血管浮腫の処置に最も好適である。
１日あたりに施用可能な式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、通常、体重１ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇである。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重症度などの、当業者により公知の因子に依存するであろう。いずれの場合でも、本化合物または組成物は、患者の特有の状態に基づいて治療有効量を送達することが可能な投与量および方法で投与されるであろう。
【００８４】
本化合物、組成物は、本発明による１種または複数の追加の治療剤との任意の組合せ物を含め、経口、硝子体内、経皮、吸入、非経口または舌下での経路により投与され得る。可能な投与方法のうち、経口投与または硝子体内投与が好ましい。硝子体内注入の場合、好ましい用量は、片目あたり５ｍｇを超えるべきではない。
したがって、さらなる態様では、本発明は、血漿カリクレインを阻害し、治療に使用するための、すなわち医薬として使用するための好適な薬理学的特性および薬物動態特性を有する、式（Ｉ）の新規の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）を提供する。
さらなる態様では、本発明は、血漿カリクレインの阻害によって有利に影響を受け得る、疾患または状態の処置のための方法において使用するための、式（Ｉ）の新規の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）を提供する。
さらなる態様では、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの眼適応症、ならびに遺伝性血管浮腫などの浮腫関連疾患を処置するための、式（Ｉ）の新規の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８５】
別の態様では、本発明は、血漿カリクレインの阻害が有益となる疾患または状態の処置に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの眼適応症、ならびに遺伝性血管浮腫などの浮腫関連疾患の処置に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
したがって、本発明は、医薬としての式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおける、望ましくない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患または状態を処置するための方法における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの眼適応症、ならびに遺伝性血管浮腫などの浮腫関連疾患の処置のための方法における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物における血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップ含む、方法に関する。
【００８６】
さらなる態様では、本発明は、対象における、血漿カリクレインの阻害により有益に影響を受け得る、疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者において、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの眼適応症、ならびに遺伝性血管浮腫などの浮腫関連疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを特徴とする、該患者において糖尿病合併症、特に糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に関連する網膜血管透過性を処置する方法が提供される。
【００８７】
医薬組成物
本発明の別の態様では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物中の活性成分として使用されてもよいことが記載されている。
本発明の化合物を投与するための好適な調製物であって、１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい調製物は、当業者に明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などを含む。経口用製剤、特に、例えば錠剤またはカプセル剤などの固体形態が好ましい。硝子体内注入の場合、溶液剤が好ましい。薬学的活性化合物の含有量は、全体として、組成物の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲にあるのが有利である。
【００８８】
好適な錠剤は、式（Ｉ）による１つまたは複数の化合物を、例えば、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と、例えば混合することによって得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層からなっていてもよい。所望の調製物に好適な具体的な賦形剤、担体および／または希釈剤は、専門家の知識に基づくと、当業者に精通されていよう。好ましいものは、所望の、投与の特定の製剤および方法に好適なものである。本発明による調製物または製剤は、本発明による少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩と、１種もしくは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤とを例えば混合することによる、または一緒にすることによるなどの、当業者に精通されている、それ自体が公知の方法を使用して調製することができる。
したがって、本発明の別の態様によれば、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物が提供される。
同様に、ＰＫＫの阻害によって影響を受け得る疾患または状態を処置するための方法に使用するための、１つもしくは複数の上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物が提供される。
特に、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの眼適応症、ならびに遺伝性血管浮腫などの浮腫関連疾患を処置する方法に使用するための、本発明による医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおける、望ましくないＰＫＫ活性によって媒介される疾患または状態を処置するための、本発明による医薬組成物の使用に関する。
同様に、本発明は、患者、好ましくはヒトにおける、ＰＫＫの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置するための、本発明による医薬組成物の使用に関する。
【００８９】
別の実施形態によれば、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１種または複数の追加の治療剤を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物が提供される。好ましくは、この組成物は、１つの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１種または複数の追加の治療剤を含む。
【００９０】
併用療法
本発明の化合物は、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤とさらに組み合わされてもよい。一実施形態によれば、追加の治療剤は、例えば、糖尿病、肥満、糖尿病合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患もしくは状態に特に関連する本明細書のこれ以前に記載されている疾患もしくは状態の処置に有用な治療剤、あるいは眼疾患の処置に有用な治療剤の群から選択される。そのような組合せに好適な追加の治療剤は、特に、言及されている適応症の１つに関する、１つもしくは複数の活性物質の治療作用を例えば増強する、および／または１つもしくは複数の活性物質の投与量の低減を可能にするものを含む。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の処置のための薬剤、高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化の処置のための薬剤、ならびに眼疾患の処置のための薬剤からなる群から選択される、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【００９１】
抗糖尿病剤は、例えば、メトホルミン、スルホニルウレア、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリンおよびインスリンアナログ、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログまたはアミリンおよびアミリンアナログ、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、例えば、グルコース−６−ホスファターゼまたはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニストまたはグルコキナーゼアクチベータなどの、肝臓における調節解除されたグルコース生成に影響を及ぼす物質である、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤である。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、または回腸の胆汁酸輸送体の阻害剤などの胆汁酸結合性物質などのコレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１制御因子などのＨＤＬ上昇性化合物などの１つまたは複数の脂質低下剤が、組合せパートナーとしてやはり好適である。
過体重および／または肥満を処置するための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２アンタゴニスト、β３−アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣体、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストである。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化の処置のための治療剤は、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニストまたはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断剤、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性抗高血圧剤（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｎｇ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ）、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤であり、その他またはその組合せ物が好適である。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と多くの場合で組み合わされる、高血圧、および糖尿病の合併症の処置または予防に使用されるのが好ましい。
【００９２】
眼疾患の処置のための治療剤は、例えば、硝子体内に投与されるコルチコステロイド、硝子体内に投与される抗ＶＥＧＦ治療、抗Ａｎｇ２阻害剤、デュアル抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２阻害剤、抗ＰＤＧＦ、デュアル抗ＶＥＧＦ／抗ＰＤＧＦ、ＶＡＰ−１（ＡＯＣ３）阻害剤、補体阻害剤（例えば、補体因子３、５、ＢおよびＤ阻害剤）、ブラジキニン受容体１アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニストを含むことができる。
眼疾患のための追加の処置は、レーザー凝固治療法を含むことができる。
上記の組合せパートナーの投与量は、通常、推奨される最低用量の１／５から、通常、推奨される用量の１／１までであるのが通常である。
好ましくは、本発明の化合物、および／または本発明の化合物を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて含んでもよい医薬組成物は、運動および／または食事と一緒に投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、望ましくない血漿カリクレイン活性により影響を受け得る、またはこれにより媒介される疾患または状態、特に本明細書のこれ以前および本明細書のこれ以降に記載されている疾患または状態を処置するための、本明細書のこれ以前および本明細書のこれ以降に記載されている１種または複数の追加の治療剤と組み合わせた、本発明による化合物の使用に関する。
【００９３】
さらなる態様では、本発明は、患者における血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置するための方法であって、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者において、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、血漿カリクレインの阻害により影響を受け得る疾患または状態を処置するための１種または複数の追加の治療剤とを組み合わせた使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者における、望ましくない血漿カリクレイン活性により媒介される疾患または状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書のこれ以前および本明細書のこれ以降に記載されている治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
【００９４】
追加の治療剤と組み合わせた、本発明による化合物の使用は、同時に、または時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物、および１種または複数の追加の治療剤はどちらも、１つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル剤で一緒に存在してもよく、または２つの同一もしくは異なる製剤で、例えば、いわゆるキットオブパートとして個別に存在してもよい。
したがって、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、および本明細書のこれ以前および本明細書のこれ以降に記載されている１種または複数の追加の治療剤を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例として、本発明の原理を例示している、以下の一層詳細な例から明白となろう。
【実施例】
【００９５】
例および実験データ
以下の例は、本発明の例示目的に過ぎず、本発明の範囲を決して限定することを意図するものではない。
用語「周囲温度」および「室温」は、互換的に使用され、約２０℃、例えば、１５〜２５℃の温度を表す。
概して、調製された化合物について、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。
別段の指定がない限り、キラル中心を含有する化合物は、図示されている立体化学を有する。立体化学の帰属は、公知の立体化学のキラルな出発原料の使用によって、公知の立体化学の立体選択的合成によって、または生物活性によってのいずれかで行われている。
【００９６】
分析方法：
【表６】
2022502461.tif 000036
【００９７】
【表７】
2022502461.tif 000037
【００９８】
【表８】
2022502461.tif 000038
【００９９】
【表９】
2022502461.tif 000039
【０１００】
【表１０】
2022502461.tif 000040
【０１０１】
【表１１】
2022502461.tif 000041
【０１０２】
【表１２】
2022502461.tif 000042
【０１０３】
【表１３】
2022502461.tif 000043
【０１０４】
【表１４】
2022502461.tif 000044
【０１０５】
中間体の合成：
中間体１
（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
【化２８】
2022502461.tif 000045
【０１０６】
工程１：エチル２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
エチル−２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（５．０ｇ）、６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４．２６ｇ）およびＫ2ＣＯ3（１０．３ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、１時間、９０℃まで加熱する。この混合物を冷却して、水とＥｔＯＡｃとの間に分配し、これらの相を分離する。有機相をブラインで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０７】
工程２：（２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
エチル２−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（７．１５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4（１６．６２ｍＬ；ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を加える。この混合物を２０分間、撹拌し、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間、撹拌を継続する。０℃まで冷却した後、この混合物を水によりゆっくりと処理し、１０分間、撹拌する。次に、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０８】
中間体２
（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
【化２９】
2022502461.tif 000046
【０１０９】
工程１：エチル２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
エチル−２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１．０ｇ）、６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（０．６６ｇ）およびＫ2ＣＯ3（２．１ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁し、１時間、１００℃まで加熱する。この混合物を冷却して、水とＥｔＯＡｃとの間に分配し、これらの相を分離する。有機相をブラインで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１０】
工程２：（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
エチル２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１．２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を氷／アセトン浴中で冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１０ｍＬ；ＴＨＦ中、１Ｍ溶液）を加える。この混合物を冷却下、１時間撹拌する。この混合物を水（０．７５ｍＬ）および４Ｍ  ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ）によりゆっくりと処理し、３０分間、撹拌してセライトパッドによりろ過する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、この混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ  １００：０→５０：５０）にかける。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１１】
中間体３
（２−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
【化３０】
2022502461.tif 000047
中間体３を中間体２と同様に調製した。
【０１１２】
出発原料の工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、エチル−２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１ｇ）、５−アザスピロ［２．３］ヘキサントリフルオロアセテート（１．１ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．４５ｇ）。
ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
出発原料の工程２：ＴＨＦ５ｍＬ中のエチル２−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．６５９ｇ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１３】
中間体４
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール
【化３１】
2022502461.tif 000048
工程１：メチル６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−カルボキシレート
メチル６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２．９３ｇ）およびＫ2ＣＯ3（７．２５ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁して、１６時間、９０℃まで加熱する。この混合物を冷却して水に注ぎ入れ、１時間、撹拌して沈殿物をろ別し、乾燥すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
工程２：（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール
メチル６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−カルボキシレート（３．３ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4（８．３２ｍＬ；ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）およびＭｅＯＨ（１．２２ｍＬ）を加える。この混合物を６５℃で１６時間、撹拌し、真空で濃縮する。この残留物に水を加え、ＤＣＭにより抽出し、真空で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ６５：３５→３０：７０）。この溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１５】
中間体５
（５−ブロモ−６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール
【化３２】
2022502461.tif 000049
【０１１６】
工程１：メチル５−ブロモ−６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ）、６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１．３６ｇ）およびＫ2ＣＯ3（３．３ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、２時間、５０℃まで加熱する。この混合物を冷却して水に注ぎ入れ、１時間、撹拌して沈殿物をろ別し、乾燥すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
工程２：（５−ブロモ−６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール
メチル５−ブロモ−６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−カルボキシレート（２．４ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4（１０．８ｍＬ；ＴＨＦ中２Ｍ溶液）およびＭｅＯＨ（１．７４ｍＬ）を加える。この混合物を室温で１時間、および５０℃で３時間、撹拌する。室温まで冷却した後、Ｋ2ＣＯ3溶液（水中の１０％）を加え、真空で濃縮する。ＥｔＯＡｃを残留物に加え、水により洗浄してＭｇＳＯ4により乾燥し、真空で濃縮すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１８】
中間体６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化３３】
2022502461.tif 000050
【０１１９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］メタノール（１．３９ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５５ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％；７３０ｍｇ）を加え、この混合物を５０  ｐｓｉの水素圧下で６時間、振とうする。この混合物をろ過して真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％；６１ｍｇ）を加え、室温で３０分間、撹拌し、ヨウ化メチル（ｔ−ブチル−メチルエーテル中の２Ｍ溶液；２．１ｍＬ）を加え、室温で３日間、撹拌する。塩化アンモニウム溶液をこの混合物に加え、ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機相をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２０】
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５３１ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で２時間、撹拌して真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１２８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７
［５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メタンアミン
【化３４】
2022502461.tif 000051
【０１２１】
工程１：５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）安息香酸
酢酸（６００ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ安息香酸（４０．０ｇ）にアジ化ナトリウム（４１．２ｇ）およびオルトギ酸トリメチル（６７．１ｇ）を加え、室温で２時間、撹拌する。この混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れてろ過し、表題化合物を得る。
ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１０：１）：Ｒｆ＝０．２
【０１２２】
工程２：５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）安息香酸（１６．５ｇ）、塩化アンモニウム（７．２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１８．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．３ｇ）および［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１８．５ｇ）からなる混合物を室温で１２時間、撹拌する。この混合物を塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機相を濃縮する。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）：Ｒｆ＝０．２
【０１２３】
工程３：５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ）およびメチルＮ−（トリエチルアンモニウム−スルホニル）カルバメート（２４０ｍｇ）からなる混合物を室温で１２時間、撹拌し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）：Ｒｆ＝０．７
【０１２４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝カルバメート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３．４ｇ）、ニッケル（５００ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．０ｇ）からなる混合物を、１５ｐｓｉの水素圧下、室温で５時間、撹拌し、ろ過して真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）：Ｒｆ＝０．４
【０１２５】
工程５：［５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メタンアミン
ＥｔＯＡｃ；塩酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝カルバメート（１．２ｇ）の混合物を室温で２時間、撹拌し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１０：１）：Ｒｆ＝０．１；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
中間体８
３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メタンアミン
【化３５】
2022502461.tif 000052
【０１２７】
工程１：３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）安息香酸
酢酸（５００ｍＬ）中の６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（５０．０ｇ）にアジ化ナトリウム（５１．４ｇ）およびオルトギ酸トリメチル（８３．９ｇ）を加え、室温で１２時間、撹拌する。この混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れてろ過し、表題化合物を得る。
ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ３：１）：Ｒｆ＝０．４
工程２：３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）安息香酸（１１．０ｇ）、塩化アンモニウム（４．８ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２．２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．５ｇ）および［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１２．３ｇ）からなる混合物を室温で１２時間、撹拌する。この混合物を塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機相を濃縮する。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）：Ｒｆ＝０．２
【０１２８】
工程３：３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド（６．０ｇ）およびメチルＮ−（トリエチルアンモニウム−スルホニル）カルバメート（７．１ｇ）からなる混合物を室温で１２時間、撹拌し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）：Ｒｆ＝０．３
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝カルバメート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（４．０ｇ）、ニッケル（１．０ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．７ｇ）からなる混合物を、１５ｐｓｉの水素圧下、室温で５時間、撹拌し、ろ過して真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）：Ｒｆ＝０．６
【０１２９】
工程５：［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メタンアミン
ＥｔＯＡｃ；塩酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝カルバメート（５５０ｍｇ）の混合物を室温で２時間、撹拌し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１０：１）：Ｒｆ＝０．１；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
中間体９
５−クロロ−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メタンアミン
【化３６】
2022502461.tif 000053
【０１３１】
工程１：５−クロロ−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）安息香酸
酢酸（２００ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸（２０．０ｇ）にアジ化ナトリウム（２１．０ｇ）およびオルトギ酸トリメチル（３４．３ｇ）を加え、室温で１２時間、撹拌する。この混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れてろ過し、表題化合物を得る。
ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ３：１）：Ｒｆ＝０．２
【０１３２】
工程２：５−クロロ−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）安息香酸（１５．０ｇ）、塩化アンモニウム（６．７ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．３ｇ）および［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１７．１ｇ）からなる混合物を室温で１２時間、撹拌する。この混合物を塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機相を濃縮する。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）：Ｒｆ＝０．４
【０１３３】
工程３：５−クロロ−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド（５．０ｇ）およびメチルＮ−（トリエチルアンモニウム−スルホニル）カルバメート（７．５ｇ）からなる混合物を室温で１２時間、撹拌し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）：Ｒｆ＝０．６
【０１３４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［５−クロロ−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝カルバメート
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（４．０ｇ）、ニッケル（４．０ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．８ｇ）からなる混合物を、１５ｐｓｉの水素圧下、室温で５時間、撹拌し、ろ過して真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：１）：Ｒｆ＝０．７
【０１３５】
工程５：［５−クロロ−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メタンアミン
ＥｔＯＡｃ；塩酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［５−クロロ−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝カルバメート（５００ｍｇ）の混合物を室温で２時間、撹拌し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１０：１）：Ｒｆ＝０．１；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３６】
中間体１０
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化３７】
2022502461.tif 000054
【０１３７】
工程１：６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド
６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（１５ｇ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１４ｇ）およびＫＨＣＯ3（２２．５ｇ）をＤＭＳＯ（７０ｍＬ）に懸濁させて、１２時間、６０℃まで加熱する。この混合物を冷却し、水とＤＣＭとの間に分配して、相を分離する。水相をＤＣＭにより３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
工程２：（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール
６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（１９．５ｇ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＮａＢＨ4（４ｇ）を加える。この混合物を、室温で２時間撹拌する。０℃まで冷却した後、この混合物を４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（７２ｍＬ）によりゆっくりと処理し、１５分間撹拌する。次に、この混合物を、４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にする。ＥｔＯＨを真空で留去する。残留物をＤＣＭにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
工程３：エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１９．２ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４．５ｇ）およびトリブチルホスフィン（３０ｍＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２６ｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を４５分間、撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、この混合物を１０分間、激しく撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０→５０：５０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
工程４：１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の、エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１５．５ｇ）、１Ｍ  ＫＯＨからなる混合物を５０℃で４８時間、撹拌する。室温まで冷却した後、酢酸（５．５ｍＬ）を加え、この溶媒を真空で蒸発させる。残留物を水とＤＣＭ／イソプロパノール９：１との間に分配する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をＡＣＮから結晶化させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
中間体１１
１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化３８】
2022502461.tif 000055
【０１４２】
工程１：６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド
６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（１９．６ｇ）、６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１９．６ｇ）およびＫＨＣＯ3（５８ｇ）をＤＭＳＯ（７０ｍＬ）に懸濁して、７５℃まで４８時間、加熱する。この混合物を冷却して、水とＥｔＯＡｃとの間に分配し、相を分離する。有機相をブラインで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
工程２：（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール
６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（４１．６ｇ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、氷冷下で、ＮａＢＨ4（９ｇ）を加える。この混合物を室温で１２時間、撹拌する。０℃まで冷却した後、この混合物を４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）によりゆっくりと処理し、１５分間撹拌する。次に、この混合物を、４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にする。ＥｔＯＨを真空で留去する。残留物をＤＣＭにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をジイソプロピルエーテルから粉末にすると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４４】
工程３：エチル１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（２４．４ｇ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１５．３ｇ）、トリブチルホスフィン（２８ｍＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２４．６ｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を４５分間、撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、この混合物を１０分間、激しく撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０→２０：８０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
工程４：１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４．５ｇ）、４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）からなる混合物を、６０℃で４時間、撹拌する。室温まで冷却した後、４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、この溶媒を真空で蒸発させる。残留物を水に溶解する。沈殿物をろ過により単離し、表題化合物を得る。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
中間体１２
メチル７−［（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート
【化３９】
2022502461.tif 000056
【０１４７】
（６−｛６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。メチル７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５８５μＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（４８０ｍｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を室温で、反応が完了するまで撹拌する。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０→０：１００）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４８】
中間体１３〜４０は、中間体１２と同様に調製する。
【化４０】
2022502461.tif 000057
2022502461.tif 000058
2022502461.tif 000059
2022502461.tif 000060
【０１４９】
【表１５】
2022502461.tif 000061
2022502461.tif 000062
2022502461.tif 000063
2022502461.tif 000064
【０１５０】
中間体４０ｂ
メチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化４１】
2022502461.tif 000065
【０１５１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（３ｍＬ）を加え、５０℃で１６時間、撹拌して真空で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
中間体４１
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４２】
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【０１５３】
エチル１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２４ｍｇ）、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）からなる混合物を５０℃で約２時間、撹拌する。室温まで冷却した後、４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物（ＮａＣｌを含有）が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３３／３３５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
中間体４２〜６９は、中間体４１と同様に調製する：
【化４３】
2022502461.tif 000067
2022502461.tif 000068
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2022502461.tif 000070
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【０１５５】
【表１６】
2022502461.tif 000072
2022502461.tif 000073
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【０１５６】
中間体７０
３−アミノ−１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４４】
2022502461.tif 000077
【０１５７】
工程１：Ｎ’−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド
６−フルオロピリジン−３−カルボアルデヒド（１．１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（１．２８ｇ）および酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で５分間、撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｇ）を加え、室温で３時間、および４０℃で１６時間、撹拌する。この混合物をろ過して、ＤＣＭを加えて水により洗浄し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
工程２：エチル（２Ｅ）−３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］アミノ）−２−シアノプロパ−２−エノエート
Ｎ’−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（６５０ｍｇ）およびエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシプロパ−２−エノエート（４７８ｍｇ）をジオキサンに溶解し、８０℃で１６時間、および９０℃で２４時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５９】
工程３：エチル３−アミノ−１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル（２Ｅ）−３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］アミノ）−２−シアノプロパ−２−エノエート（４６９ｍｇ）をＤＭＳＯに溶解し、８０℃で３日間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６０】
工程４：エチル３−アミノ−１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル３−アミノ−１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５３ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（６０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え、この混合物を９０℃で２日間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
工程５：３−アミノ−１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の１Ｍ  ＮａＯＨにエチル３−アミノ−１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７０ｍｇ）を溶解し、６０℃で３時間、撹拌する。室温まで冷却した後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、この溶媒を真空で蒸発させると、表題化合物（ＮａＣｌを含有）が得られる。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６２】
中間体７１
１−［（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４５】
2022502461.tif 000078
【０１６３】
工程１：エチル１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（４．１２ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却する。エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４．４３ｇ）およびトリブチルホスフィン（９ｍＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（７．４ｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を室温で４５分間撹拌し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
工程２：１−［（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解する。５−アザスピロ［２．３］ヘキサントリフルオロアセテート（１．２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で１６時間、１２０℃でさらに５時間、撹拌する。室温まで冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの相を除去し、４Ｍ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）を加え、６０℃で２時間、撹拌する。４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加え、この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６５】
中間体７２
１−［（６−｛１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４６】
2022502461.tif 000079
【０１６６】
エチル１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２６３ｍｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン塩酸塩（１８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で１６時間、撹拌し、１２０℃でさらに５時間、撹拌する。室温まで冷却した後、４Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間、撹拌する。４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を加え、この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６７】
中間体７３〜７５は、中間体７２と同様に調製した：
【化４７】
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【０１６８】
【表１７】
2022502461.tif 000081
【０１６９】
中間体７６
７−［（２−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化４８】
2022502461.tif 000082
【０１７０】
工程１：（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（７ｇ）をジメトキシエタン（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（４．２ｍＬ）を加える。この混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（５．１ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で３０分間、撹拌する。次に、この混合物をセライトに通してろ過して、０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（１．６ｇ）の水溶液（２０ｍＬ）を加え、１５分間、撹拌する。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３→５０：５０）にかけると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１５９／１６１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
工程２：メチル７−［（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート
（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（４７５ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。メチル７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（５３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８９０μＬ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（ａｚｏｄｉｃａｒｂｌｙｌａｔｅ）（７５０ｍｇ）をゆっくりと小分けにして加え、この混合物を室温で約３０分間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１８／３２０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７２】
工程３：７−［（２−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
メチル７−［（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（２００ｍｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解する。５−アザスピロ［２．３］ヘキサントリフルオロアセテート（２５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ）を加え、この混合物を８０℃で６時間、撹拌する。室温まで冷却した後、４Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、６０℃で２時間、撹拌する。４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
中間体７７
Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４９】
2022502461.tif 000083
【０１７４】
工程１：１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９．１ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．７ｇ）の水溶液（１５ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で３日間、撹拌する。酢酸（３．８ｍＬ）を加え、この混合物を真空で濃縮する。水を加え、この混合物をＤＣＭ／イソプロパノール９：１により抽出する。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮すると、表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
工程２：Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．６８ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔ）（ＨＡＴＵ、２．８５ｇ）を加え、この混合物を５分間、撹拌する。［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−メタンアミン塩酸塩（１．８ｇ）を加え、この混合物を１時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２７／４２９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
実施例の合成：
（実施例１）
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化５０】
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【０１７７】
１−［（６−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４０ｍｇ）を加え、５分間、撹拌する。［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−フェニル］メタンアミン塩酸塩（２１ｍｇ）を加え、この混合物を１６時間、撹拌する。この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
実施例２〜５７は、実施例１と同様に調製する。
【化５１】
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【０１７９】
【表１８】
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【０１８０】
（実際例５８）
１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１８１】
【化５２】
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１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１３ｍｇ）を加え、５分間、撹拌する。［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（１０ｍｇ）を加え、この混合物を１６時間、撹拌する。この混合物をアルミナＢのパッドによりろ過して、ＤＭＦ：ＭｅＯＨ＝９：１により洗浄し、真空で濃縮する。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間、撹拌して真空で濃縮する。この粗生成物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
（実際例５９）
１−［（６−｛２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１８３】
【化５３】
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Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４３ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（２０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）を加え、この混合物を６０℃で７日間、撹拌し、この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
実施例６０〜８７は、実施例５９と同様に調製する。
【化５４】
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【０１８５】
【表１９】
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2022502461.tif 000113
【０１８６】
（実際例８８）
１−（｛６−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１８７】
【化５５】
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Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−［（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４３ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル］カルバメート（２０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）を加え、この混合物を６０℃で７日間、撹拌し、この混合物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製する。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で１時間、撹拌して真空で濃縮すると、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
実施例８９〜９３は、実施例８８と同様に調製する。
【化５６】
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【０１８９】
【表２０】
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【０１９０】
（実際例９４）
１−［（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０１９１】
【化５７】
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１−［（６−｛５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル｝−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２９ｍｇ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、この混合物を５０ｐｓｉの水素圧下、室温で振とうする。この混合物をろ過して真空で濃縮する。この残留物を逆相（ＡＣＮ、水）のＨＰＬＣにより精製すると表題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【国際調査報告】
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