【手続補正書】
【提出日】平成21年12月1日(2009.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）マンノース−６−リン酸塩（Ｍ６Ｐ）受容体に対する親和性を有するベクターと、
（ｉｉ）造影基と
を含む造影剤であって、造影基がベクターの一体部分として存在しているか、或いは造影基が適当な化学基を介してベクターと結合している造影剤。
【請求項２】
前記ベクターが、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）の少なくとも１種を含む、請求項１記載の造影剤。
（ｉ）６７アミノ酸ＩＧＦ−ＩＩ配列又はその断片もしくは類似体、
（ｉｉ）マンノース６−リン酸（Ｍ６Ｐ）、
（ｉｉｉ）二リン酸化糖ペプチド、又は
（ｉｖ）レチノイン酸又はその誘導体。
【請求項３】
前記ベクターが、６７アミノ酸ＩＧＦ−ＩＩ配列であるか、或いは以下の（ｉ）〜（ｉｖ）から選択される８〜６０アミノ酸の断片又はそのペプチド類似体である、請求項２記載の造影剤。
（ｉ）アミノ酸残基４８〜５５（配列番号２）を含むペプチド又はそのペプチド類似体、
（ｉｉ）アミノ酸残基８〜２８（配列番号３）とアミノ酸残基４１〜６１（配列番号４）とが直接又は式−（Ｌ3）p−のリンカーを介して結合しているペプチド又はそのペプチド類似体、
（ｉｉｉ）アミノ酸残基８〜６７（配列番号５）を含むペプチド又はそのペプチド類似体、及び
（ｉｖ）Ｐｈｅ２６Ｓｅｒ（配列番号６）、Ｐｈｅ１９Ｓｅｒ（配列番号７）、Ｇｌｕ１２Ｌｙｓ（配列番号８）、Ｔｙｒ２７Ｌｅｕ（配列番号９）のアミノ酸残基の置換体。
ただし、−（Ｌ3）p−に関して、各Ｌ3は独立に−ＣＯ−、−ＣＲ2−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2ＣＯ2−、−ＣＯ2ＣＲ2−、−ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ2ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＣＲ2ＯＣＲ2−、−ＣＲ2ＳＣＲ2−、−ＣＲ2ＮＲＣＲ2−、Ｃ4-8シクロヘテロアルキレン基、Ｃ4-8シクロアルキレン基、Ｃ5-12アリーレン基、Ｃ3-12ヘテロアリーレン基、アミノ酸残基、ポリアルキレングリコール、ポリ乳酸又はポリグリコール酸部分であり、
ｐは０〜３０の整数であり、
各Ｒ基は独立にＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルキルアリール、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル又はＣ1-10フルオロアルキルであるか、或いは２以上のＲ基がそれらに結合した原子と共に飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成する。
【請求項４】
前記ベクターがＭ６Ｐを含んでいて、以下の（ｉ）〜（ｖ）から選択される、請求項２記載の造影剤。
（ｉ）Ｍ６Ｐ（α１，２）−Ｍａｎ−Ｏ（ＣＨ2）8ＣＯ2Ｍｅ（α１，２結合ジマンノシド）
（ｉｉ）Ｍ６Ｐ（α１，３）−Ｍａｎ−Ｏ（ＣＨ2）8ＣＯ2Ｍｅ（α１，３結合ジマンノシド）
（ｉｉｉ）Ｍ６Ｐ（α１，６）−Ｍａｎ−Ｏ（ＣＨ2）8ＣＯ2Ｍｅ（α１，６結合ジマンノシド）
（ｉｖ）Ｍ６Ｐ（α１，２）−Ｍａｎ（α１，２）−Ｍａｎ−Ｏ（ＣＨ2）8ＣＯ2Ｍｅ（α１，２結合トリマンノシド）
（ｖ）次式の二分岐オリゴマンノシド。
【化１】
2009518372.tif 000001
式中、Ｍａｎはマンノースである。
【請求項５】
前記ベクターが二リン酸化糖ペプチドであって、次の式Ｉのものである、請求項２記載の造影剤。
【化２】
2009518372.tif 000002
式中、
Ｒ1及びＲ2は各々独立に以下の（ｉ）〜（ｉｉ）：
（ｉ）グルコース、マンノース、ガラクトース、フコース、ラマノース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミニル、フルクトース及びＮ−アセチルノイラミン酸から選択される天然Ｌ又はＤ単糖、又はそれらのリン酸化物もしくは硫酸化物、及び
（ｉｉ）（ｉ）から選択される複数の単糖からなるオリゴ糖
から選択され、
Ａ1及びＡ5は各々独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−アセチル、Ｄ又はＬアミノ酸、ペプチド、糖ペプチド、ペプチド模倣体及びオリゴヌクレオチドから選択され、
Ａ2及びＡ4は各々独立にＤ又はＬ−ヒドロキシアミノ酸、例えばＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｔｙｒ、或いはＤ又はＬカルボキシアミドアミノ酸、例えばＡｓｎ及びＧｌｎであり、
Ａ3は、Ｄ又はＬ型の遺伝的コード又は非コードアミノ酸或いはペプチド模倣体又はヌクレオチドからなる群から選択され、
ｍは１〜３０の整数であり、
線状配列Ａ1〜Ａ5のいずれかの残基が共有結合して環状化合物を形成していてもよい。
【請求項６】
前記ベクターがレチノイン酸又は次の式ＩＩのレチノイン酸類似体である、請求項２記載の造影剤。
【化３】
2009518372.tif 000003
式中、Ｌ4、ｑ及びＲ″はそれぞれ請求項３でＬ3、ｐ及びＲについて定義した通りである。
【請求項７】
前記ベクターが、請求項２乃至請求項６の２種以上のベクターを組み合わせた多価ターゲティングベクターである、請求項２記載の造影剤。
【請求項８】
前記造影基が以下の（ｉ）〜（ｖｉｉ）から選択される、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の造影剤。
（ｉ）放射性金属イオン、
（ｉｉ）常磁性金属イオン、
（ｉｉｉ）γ線放出型放射性ハロゲン、
（ｉｖ）陽電子放出型放射性非金属、
（ｖ）過分極ＮＭＲ活性核種、
（ｖｉ）インビボ光学イメージングに適したレポーター、及び
（ｖｉｉ）血管内検出に適したβ線放射体。
【請求項９】
前駆体と適当な造影基源との反応を含む、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の造影剤の製造方法であって、上記前駆体が、
（ｉ）請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載のＭ６Ｐ受容体に対して親和性を有するベクターと、
（ｉｉ）上記造影基源と反応し得る化学基であって、造影基が化合物と結合して造影剤を生じる化学基と
を含んでおり、上記化学基がベクターの一体部分であるか或いはベクターと結合している、方法。
【請求項１０】
前記化学基が、
（ｉ）金属造影基と錯形成し得るキレート剤、
（ｉｉ）トリアルキルスタンナン又はトリアルキルシランのような有機金属誘導体、
（ｉｉｉ）求核置換反応のためのアルキルハライド、アルキルトシレート又はアルキルメシレートを含有する誘導体、
（ｉｖ）求核又は求電子置換反応用の活性化芳香族環を含む誘導体、
（ｖ）容易にアルキル化を起こす官能基を有する誘導体、又は
（ｖｉ）チオール含有化合物とのアルキル化によってチオエーテル含有生成物を生じる誘導体
を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項９又は請求項１０記載の方法で定義された前駆体であって、前記化学基が、
（ｉ）金属造影基と錯形成し得るキレート剤、
（ｉｉ）トリアルキルスタンナン又はトリアルキルシランのような有機金属誘導体、
（ｉｉｉ）求核置換反応のためのアルキルハライド、アルキルトシレート又はアルキルメシレートを含有する誘導体、又は
（ｉｖ）チオール含有化合物とのアルキル化によってチオエーテル含有生成物を生じる誘導体
を含む、前駆体。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の造影剤を生体適合性担体と共に哺乳類への投与に適した形態で含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２記載の医薬組成物の製造用キット。
【請求項１４】
インビボ診断又はイメージング法に用いられる請求項１乃至請求項８記載の造影剤。
【請求項１５】
Ｍ６Ｐ受容体が上方制御される病態にある対象のインビボイメージングにおける請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の造影剤の使用であって、対象に請求項１２記載の医薬組成物を予め投与しておく使用。
【請求項１６】
Ｍ６Ｐ受容体が上方制御される病態のインビボイメージング用の医薬品の製造における請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の造影剤の使用。
【請求項１７】
Ｍ６Ｐ受容体が上方制御される病態に対処するための薬剤によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニタリングする方法であって、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の造影剤を身体に投与し、造影剤の取込を検出することを含んでなる方法。