(57)【要約】  本発明は、転移性去勢抵抗性前立腺がんを含む前立腺がんを治療するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、第二の薬剤と組み合わせてＢＥＴファロマドメイン（ｆａｒｏｍａｄｏｍａｉｎ）阻害剤を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、およびその薬学的に許容可能な塩／共結晶から選択されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤を、第二の治療剤と共にそれを必要とする対象に投与することを含む、前立腺がんを治療するための方法。
【請求項２】
前記ＢＥＴブロモドメイン阻害剤が、化合物Ｉである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＢＥＴブロモドメイン阻害剤が、化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第二の治療剤がアンドロゲン受容体拮抗薬である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第二の治療剤がアンドロゲン合成阻害剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第二の治療剤がエンザルタミドである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第二の治療剤がアパルタミドである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第二の治療剤がアビラテロンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんまたは転移性去勢抵抗性前立腺がんである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が以前に前立腺がん療法で治療されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記前立腺がん療法がアンドロゲン遮断療法である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が以前に、アンドロゲン遮断療法で疾患の進行を示していた、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が以前に、アンドロゲン遮断療法で治療されていなかった、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記アンドロゲン遮断療法が、エンザルタミド、アパルタミド、またはアビラテロンである、請求項１１または請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンおよびその薬学的に許容可能な塩または共結晶から選択される化合物が、用量制限毒性として血小板減少症を引き起こすことなく、アンドロゲン遮断療法で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記アンドロゲン遮断療法が、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、またはアビラテロンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ、ＳＬＣ４５Ａ３−ＥＲＧ、ＮＤＲＧ１−ＥＲＧ、ＤＵＸ４−ＥＲＧ、ＥＬＦ４−ＥＲＧ、ＥＬＫ４−ＥＲＧ、ＢＺＷ２−ＥＲＧ、ＣＩＤＥＣ−ＥＲＧ、ＤＹＲＫ１Ａ−ＥＲＧ、ＥＷＳＲ１−ＥＲＧ、ＦＵＳ−ＥＲＧ、ＧＭＰＲ−ＥＲＧ、ＨＥＲＰＵＤ１−ＥＲＧ、ＫＣＮＪ６−ＥＲＧ、ＺＮＲＦ３−ＥＲＧ、ＥＴＳ２−ＥＲＧ、ＥＴＶ１−ＥＲＧ、ＨＮＲＮＰＨ１−ＥＲＧ、ＰＡＫ１−ＥＲＧ、ＰＲＫＡＢ２−ＥＲＧ、ＳＭＧ６−ＥＲＧ、ＳＬＣ４５Ａ３−ＦＬＩ１、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＴＶ１、ＳＬＣ４５Ａ３−ＥＴＶ１、ＦＯＸＰ１−ＥＴＶ１、ＥＳＴ１４−ＥＴＶ１、ＨＥＲＶｋ１７−ＥＴＶ１、ＥＲＶＫ−２４−ＥＴＶ１、Ｃ１５ＯＲＦ２１−ＥＴＶ１、ＨＮＲＰＡ２Ｂ１−ＥＴＶ１、ＡＣＳＬ３−ＥＴＶ１、ＯＲ５１Ｅ２−ＥＴＶ１、ＥＴＶ１  Ｓ１００Ｒ、ＲＢＭ２５−ＥＴＶ１、ＡＣＰＰ−ＥＴＶ１、ＢＭＰＲ１Ｂ−ＥＴＶ１、ＣＡＮＴ１−ＥＴＶ１、ＥＲＯ１Ａ−ＥＴＶ１、ＣＰＥＤ１−ＥＴＶ１、ＨＭＧＮ２Ｐ４６−ＥＴＶ１、ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１−ＥＴＶ１、ＳＭＧ６−ＥＴＶ１、ＦＵＢＰ１−ＥＴＶ１、ＫＬＫ２−ＥＴＶ１、ＭＩＰＯＬ１−  ＥＴＶ１、ＳＬＣ３０Ａ４−ＥＴＶ１、ＥＷＳＲ１−ＥＴＶ１、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＴＶ４、ＫＬＫ２−ＥＴＶ４、ＣＡＮＴ１−ＥＴＶ４、ＤＤＸ５−ＥＴＶ４、ＵＢＴＦ−ＥＴＶ４、ＤＨＸ８−ＥＴＶ４、ＣＣＬ１６−ＥＴＶ４、ＥＤＩＬ３−ＥＴＶ４、ＥＷＳＲ１−ＥＴＶ４、ＳＬＣ４５Ａ３−ＥＴＶ４、ＵＢＴＦ−ＥＴＶ４、ＸＰＯ７−ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＴＶ５、ＳＬＣ４５Ａ３−ＥＴＶ５、ＡＣＴＮ４−  ＥＴＶ５、ＥＰＧ５−ＥＴＶ５、ＬＯＣ２８４８８９−ＥＴＶ５、ＲＮＦ２１３−ＥＴＶ５、ＳＬＣ４５Ａ３−ＥＬＫ４を含む、活性化変異および／または転座のいずれかを介して、ＥＴＳ転写因子ファミリーの活性化を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、治療４週間または８週間のいずれかでＰＳＡのスパイクを有する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前立腺がんの治療のための併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
転移性去勢抵抗性前立腺がん（「ｍＣＲＰＣ」）は、多くの場合、がんの増殖、腫瘍浸潤、および転移を促進するアンドロゲン受容体（「ＡＲ」）のシグナル伝達の持続性を特徴とする（Ｗｙａｔｔ  ＆  Ｇｌｅａｖｅ，２０１５）。前立腺がんの初期治療には、外科的去勢または化学的去勢のいずれかが含まれ、その後アンドロゲン遮断療法が行われる。多くの場合、がんのさらなる進行および転移が観察されるため、転移性去勢抵抗性前立腺がんという用語が使用される。ｍＣＲＰＣに対する一次の標準治療療法には、ＡＲ拮抗薬エンザルタミド、シトクロムステロイド１７−アルファ−ヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤アビラテロンなどのアンドロゲン合成阻害剤、および場合によっては化学療法が含まれる。しかし、最近の研究では、対象がこれらの一次の治療に経時的に耐性を示し、追加の薬物療法を必要とすることが示されている（Ｗｙａｔｔ  ＆  Ｇｌｅａｖｅ，２０１５）。現在、二次の治療におけるＡＲモジュレーターまたは化学療法の有効性が中程度であるため、二次のｍＣＲＰＣに対する標準治療はない。さらに、アビラテロンとエンザルタミドの耐性機序が重複することが示唆されている（Ａｚａｄ  ｅｔ  ａｌ，２０１５ｂ；Ｂｉａｎｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１４；Ｌｏｒｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｎｏｏｎａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｓｃｈｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）。
【０００３】
エンザルタミドおよびアビラテロンに対する耐性機序には、リガンド結合ドメインの喪失および恒常的に活性なアンドロゲンシグナル伝達をもたらすＡＲの選択的スプライシング（Ｎａｋａｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）などの代替経路の増加（Ａｒｏｒａ  ｅｔ  ａｌ，２０１３、Ｉｓｉｋｂａｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦ−ｋＢ）（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１３、Ｎａｄｉｍｉｎｔｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１３）、またはＭＹＣシグナル伝達経路（Ｌａｍｂ  ｅｔ  ａｌ，２０１４、Ｎａｄｉｍｉｎｔｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１３、Ｚｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２０１５）、ならびに神経内分泌分化（Ａｇｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ，２０１４、Ｂｅｌｔｒａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１４、Ｄａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２０１５）が含まれる。これらの耐性機序のいくつかは、前立腺がん（ＭＹＣ発現：（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１３）；ＡＲスプライスバリアント：（Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１５；Ｗｅｌｔｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１８）；ＧＲ：（Ａｓａｎｇａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１６；Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ，２０１７））、または他のがん（ＮＦ−ｋＢ：（Ｃｅｒｉｂｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１４；Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２０１４；Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ，２０１４））においてＢＥＴタンパク質によって制御されていることが示されており、ＢＥＴ阻害が、エンザルタミドおよびアビラテロンに耐性のｍＣＲＰＣを有する対象にとって有益でありうることを示唆している。特に、アンドロゲン受容体スプライスバリアント７（ＡＲ−Ｖ７）は、最近、エンザルタミドおよびアビラテロンに対する耐性に関与していることが示唆され（Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）、これらのバリアントを発現する細胞株は、ＢＥＴ依存性であり、培養物および異種移植片においてＢＥＴｉに感受性がある（Ａｓａｎｇａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１４；Ａｓａｎｇａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１６；Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１５；Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｗｙｃｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１３）。ＢＥＴ阻害剤（ＢＥＴｉ）の提案された作用機序の一つは、ＢＥＴタンパク質がＡＲのＮ末端と相互作用し、下流のアンドロゲンシグナル伝達経路を活性化するのを防止することである（Ａｓａｎｇａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）。
【０００４】
しかし、現時点では、前立腺がん、特にｍＣＲＰＣを有する対象に投与した場合、どのＢＥＴ阻害剤が有意な臨床的利益をもたらすかは不明である。また、どのＢＥＴ阻害剤が、前立腺がんの治療においてアンドロゲン受容体拮抗薬またはアンドロゲン合成阻害剤などの他の薬剤と相乗的に結合するか、どのレベルの相乗効果が必要とされるか、およびどの第二の治療剤が各ＢＥＴ阻害剤にとって最良の併用パートナーとなり、前立腺がん患者に投与されたときに臨床的利益をもたらすかも不明である。臨床的利益に加えて、この組み合わせは、安全かつ有効な用量で良好な忍容性を示されなければならない。現時点では、どの組み合わせが最良の全体的プロファイルを示すかは予測できない。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤、またはＢＥＴブロモドメイン阻害剤の薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶、およびそれを必要とする対象に第二の治療剤を同時投与することによって、前立腺がんを治療する方法を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、第二の治療剤と同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、第二の治療剤と順次に投与される。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、第二の治療剤と共に単一の医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤および第二の治療剤は、別個の組成物として投与される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、第二の治療剤は、前立腺がんの治療に有益な薬剤である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、第二の治療剤は、アンドロゲン遮断療法である。いくつかの実施形態では、第二の治療剤は、アンドロゲン受容体拮抗薬である。いくつかの実施形態では、第二の治療薬はアンドロゲン合成阻害剤である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、前立腺がんは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物、
【化１】
2022500431.tif 000002
（式Ｉａ）
2022500431.tif 000003
（式Ｉｂ）
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは共結晶、もしくは水和物であり、
式中、
環Ａおよび環Ｂは、水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ、複素環（Ｃ４−Ｃ６）、炭素環（Ｃ４−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）、およびアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される基で任意で置換されてもよく、
Ｘは、-ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ２−から選択され、一つまたは複数の水素は独立して、重水素、ヒドロキシル、メチル、ハロゲン、−ＣＦ３、ケトンで置換することができ、Ｓは酸化されて、スルホキシドまたはスルホンになる可能性があり、
Ｒ４は、任意に置換された３−７員の炭素環および複素環から選択され、
Ｄ１は、以下の５員の単環式複素環から選択され：
【化２】
2022500431.tif 000004
これらは、水素、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＯＯＨ、および／またはエステルで任意に置換され、その各々は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、および／またはチオオキソで任意に置換されてもよい。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンであり、本明細書の化合物Ｉは、以下の式を有する。
【化３】
2022500431.tif 000005
（化合物Ｉ）
いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、化合物Ｉまたは薬学的に許容可能な塩または共結晶である。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、結晶形態Ｉの化合物Ｉのメシル酸塩／共結晶である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、血小板減少症による用量制限毒性をもたらさないため、予想外の優れた安全性プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、相乗的治療効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ＶＣａＰ細胞の細胞増殖（ＡＲ陽性、ＡＲ増幅、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ融合）に対する化合物Ｉ、エンザルタミド、および化合物Ｉとエンザルタミドの組み合わせの効果（阻害）を示す。
【００１４】
【図２】図２は、ＶＣａＰ細胞の細胞増殖（ＡＲ陽性、ＡＲ増幅、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ融合）に対する化合物Ｉ、アパルタミド（ＡＲＮ−５０９）、および化合物Ｉとアパルタミドの組み合わせの効果（阻害）を示す。
【００１５】
【図３】図３は、ＬＡＰＣ４細胞の増殖に対する化合物Ｉ、アビラテロン、および化合物Ｉとアビラテロンの組み合わせの効果（阻害）を示す。
【００１６】
【図４】図４は、化合物Ｉのメシル酸塩／共結晶のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。
【００１７】
【図５】図５は、化合物Ｉのメシル酸塩／共結晶の示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００１８】
【図６】図６は、化合物Ｉのメシル酸塩／共結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００１９】
【図７】図７は、以前にアビラテロンまたはエンザルタミドのいずれかで進行し、化合物Ｉおよびエンザルタミドで治療された患者、およびすべての患者のカプランマイヤー生存曲線を示す。患者数、事象および無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値を、以下の表に示す。
【００２０】
【図８】図８は、１２週間の治療後に、ＰＳＡ反応、ＰＳＡスパイク、またはどちらでもない（ＰＳＡ調節なし）のいずれかを示した、化合物Ｉおよびエンザルタミドで治療された患者のカプランマイヤー曲線を示す。患者数、事象、および無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値を、以下の表に示す。
【００２１】
【図９】図９は、４週目または８週目のいずれかでＰＳＡスパイクを有する、エンザルタミドと組み合わせた化合物Ｉで一日一回治療された四人のｍＣＲＰＣ患者の例を示す。
【００２２】
【図１０】図１０は、エンザルタミドと組み合わせた化合物Ｉで一日一回治療されたｍＣＲＰＣ患者におけるＥＴＳ変異または融合の分布と、それらが応答したか（臨床的または放射線学的進行なしで２４週間超）、または応答しなかったか（放射線学的または臨床的進行までが２４週間以内）を示す。
【００２３】
【図１１】図１１は、エンザルタミドと組み合わせた化合物Ｉで一日一回治療されたｍＣＲＰＣ患者におけるＥＴＳ変異または融合の分布、ならびにそれらが４週目または８週目のいずれかでＰＳＡスパイクまたはＰＳＡ反応を有していたかどうかを示す。レスポンダーは、化合物Ｉの投与後２４週間を超えても、臨床的または放射線学的進行が見られない場合と定義され、ノンレスポンダーは、放射線学的または臨床的進行が見られるまでの期間が２４週間以内と定義される。
【００２４】
【図１２】図１２Ａは、ｍＣＲＰＣ患者における化合物Ｉとエンザルタミドとの組み合わせに応答した腫瘍の免疫応答の誘導を示す。エンザルタミドは、化合物Ｉ前のサンプルと化合物Ｉ後のサンプルの両方に継続的に存在した。図１２Ｂは、腫瘍内で増加した免疫応答遺伝子の一部を示す。
【００２５】
定義
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」は、疾患もしくは障害、またはその少なくとも一つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、対象によって必ずしも識別可能ではない、少なくとも一つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、物理的、例えば、識別可能な症状の安定化、生理学的、例えば、物理的パラメータの安定化、またはその両方のいずれかで、疾患または障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の発症を遅らせることを指す。
【００２６】
「任意」または「任意に」とは、その後に記述される事象または状況が発生する場合と発生しない場合があり、記述には、事象または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されるアリール」は、以下に定義されるように「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。当業者であれば、一つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、こうした基は、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、および／または本質的に不安定である、いかなる置換または置換パターンも導入することを意図するものではないことを理解するであろう。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「水和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の水のいずれかが結晶構造に組み込まれる結晶形態を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、本明細書では（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルと呼ばれる、２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐基などの少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、および４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素（−Ｏ−アルキル−）に結合したアルキル基を指す。「アルコキシ」基はまた、酸素（「アルケニルオキシ」）に結合したアルケニル基、または酸素（「アルキニルオキシ」）基に結合したアルキニル基を含む。例示的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、本明細書では（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシと呼ばれる、１〜８個の炭素原子のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する基が挙げられる。例示的なアルコキシ基には、メトキシおよびエトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、本明細書では（Ｃ１−Ｃ８）アルキルと呼ばれる、１〜８個の炭素原子の直鎖または分岐基などの飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４-メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｒｂ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃを指し、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃを介して別の基に結合することができる。アミドはまた、環状であってもよく、例えば、ＲｂおよびＲｃは、結合されて、５または６員環などの３〜８員環を形成してもよい。用語「アミド」は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、およびそれらの環状バージョンなどの基を包含する。用語「アミド」はまた、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨ、または−アミド−ＣＯＯＮａなどの塩、カルボキシ基に結合したアミノ基（例えば、−アミノ−ＣＯＯＨまたは−アミノ−ＣＯＯＮａなどの塩）を包含する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「アミン」または「アミノ」は、−ＮＲｄＲｅまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−の形態を指し、式中、ＲｄおよびＲｅは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、および水素から選択される。アミノは、窒素を介して親分子基に結合することができる。アミノはまた、環状であってもよく、例えば、ＲｄおよびＲｅの任意の二つが一緒にまたはＮと結合して、３〜１２員環（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）を形成してもよい。アミノという用語はまた、任意のアミノ基の対応する第四級アンモニウム塩も含む。例示的なアミノ基は、アルキルアミノ基を含み、ＲｄまたはＲｅのうちの少なくとも一つはアルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、エステル、またはアミノで任意に置換されてもよい。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単炭素環式、二炭素環式、または他の多炭素環式芳香族環系を指す。アリール基は、任意で、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される一つまたは複数の環に縮合されうる。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される基で置換されうる。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられる。例示的なアリール基はまた、限定されないが、単環式芳香族環系を含み、環は、本明細書では、「（Ｃ６）アリール」と称される６個の炭素原子を含む。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「アリールアルキル」は、少なくとも一つのアリール置換基（例えば、−アリール−アルキル−）を有するアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基は、限定されないが、単環式芳香族環系を有し、環は、本明細書では、「（Ｃ６）アリールアルキル」と称される６個の炭素原子を含む、アリールアルキルを含む。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「カルバメート」は、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形態を指し、式中、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉはそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。例示的なカルバメートには、限定されないが、アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメートが含まれる（例えば、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉのうちの少なくとも一つは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどのアリールまたはヘテロアリールから独立して選択される）。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「炭素環」は、アリール基またはシクロアルキル基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその対応するカルボン酸塩（例えば、−ＣＯＯＮａ）を指す。カルボキシという用語は、例えば、カルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａなどの塩である、「カルボキシカルボニル」も含む。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンから派生する、３〜１２個の炭素、または本明細書では「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と称される３〜８個の炭素の飽和または不飽和の環式、二環式、または架橋二環式炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、およびシクロペンテンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンで置換されうる。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル飽和もしくは不飽和のアリール基、またはヘテロシクリル基と縮合されうる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「ジカルボン酸」は、飽和および不飽和炭化水素ジカルボン酸およびその塩などの少なくとも二つのカルボン酸基を含有する基を指す。例示的なジカルボン酸は、アルキルジカルボン酸を含む。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンで置換されてもよい。ジカルボン酸には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）−リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸が含まれるが、これらに限定されない。ジカルボン酸は、無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、無水コハク酸およびスクシンイミド）などのそのカルボン酸誘導体をさらに含む。
【００４１】
用語「エステル」は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、または−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、式中、Ｏは水素に結合せず、ＲｊおよびＲｋは独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択されうる。Ｒｋは水素とすることができるが、Ｒｊは水素とすることはできない。エステルは環状であってもよく、例えば、炭素原子とＲｊ、酸素原子とＲｋ、またはＲｊとＲｋは結合して、３〜１２員の環を形成してもよい。例示的なエステルとしては、限定されないが、アルキルエステルを含み、ＲｊまたはＲｋのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、および−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−などのアルキルである。例示的なエステルは、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルも含み、例えば、ＲｊまたはＲｋのうちの少なくとも一つは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどのヘテロアリール基、例えばニコチン酸エステルである。例示的なエステルは、構造−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を有するリバースエステルも含み、酸素は親分子に結合する。例示的なリバースエステルとしては、コハク酸塩、Ｄ−アルギニン酸塩、Ｌ−アルギニン酸塩、Ｌ−リシン酸塩、およびＤ−リシン酸塩が挙げられる。エステルはまた、カルボン酸無水物および酸ハロゲン化物を含む。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、一つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」はまた、一つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルケニル基またはアルキニル基も包含する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、例えば、窒素、酸素、および硫黄などの１〜３個のヘテロ原子など、一つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式、二環式、または多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む一つまたは複数の置換基で置換されうる。ヘテロアリールはまた、非芳香族環に縮合されてもよい。ヘテロアリール基の実例には、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソキザゾリル、およびオキサゾリルが挙げられる。例示的なヘテロアリール基としては、限定されないが、単環式芳香族環を含み、環は、本明細書では「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と称される２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される一つ、二つ、または三つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の３員、４員、５員、６員、または７員環を指す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む一つまたは複数の置換基で置換されうる。複素環はまた、二環式、三環式、および四環式基を含み、上記複素環式環のいずれかが、アリール、シクロアルキル、および複素環から独立して選択される一つまたは二つの環に縮合されている。例示的な複素環には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジン、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合するヒドロキシを指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基に結合するヒドロキシを指す。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「ケトン」は、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）または−Ｒｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ−を指す。ケトンは、ＲｎまたはＲｏを介して別の基に結合することができる。ＲｎまたはＲｏは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであってもよく、またはＲｎまたはＲｏを結合して３〜１２員の環を形成することができる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「フェニル」は、６員の炭素環式芳香族環を指す。フェニル基はまた、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環に縮合されてもよい。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む一つまたは複数の置換基で置換されうる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「チオアルキル」は、硫黄（−Ｓ−アルキル−）に結合したアルキル基を指す。
【００５２】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」および「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイドおよびＮから選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるか、またはそれによって中断されるか、または分岐されてもよい。置換基は分岐して、置換または非置換の複素環またはシクロアルキルを形成しうる。
【００５３】
本明細書で使用される場合、任意に置換される置換基の適切な置換は、本開示の化合物またはそれらの調製に有用な中間体の合成または薬学的有用性を無効としない基を指す。適切な置換の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：  Ｃ１−８アルキル、アルケニルまたはアルキニル；Ｃ１−６アリール、Ｃ２−５ヘテロアリール；Ｃ３７シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；アミノ、例えば−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、または−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；ホルミル；ケトン、例えば−ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ６アリール）エステル、例えば−ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）および−ＣＯ２（Ｃ６アリール）。当業者は、本開示の化合物の安定性および薬理学的および合成活性に基づいて、適切な置換を容易に選択することができる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される組成物」という用語は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化された本明細書に開示される少なくとも一つの化合物を含む組成物を指す。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬投与と適合性のある、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足的、追加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「疾患進行」という用語は、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の増加および／または進行性転移性疾患を指す。いくつかの実施形態において、疾患進行は、前立腺がんワーキンググループ（ＰＣＷＧ）２ガイドライン（Ｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００８）に記載されるように定義される。いくつかの実施形態では、疾患進行は、アンドロゲン遮断療法を以前に受けたことがある対象で発生する。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
上述のように、本発明は、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤、またはＢＥＴブロモドメイン阻害剤の薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶、およびそれを必要とする対象への第二の治療剤の同時投与による前立腺がんを治療する方法を提供する。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、式Ｉａまたは式ＩｂのＢＥＴブロモドメイン阻害剤、
【化４】
2022500431.tif 000006
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは共結晶、もしくは水和物、および第二の治療剤を同時投与することを含む、前立腺がんを治療する方法を提供し、式中、
環Ａおよび環Ｂは、水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ、複素環（Ｃ４−Ｃ６）、炭素環（Ｃ４−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）、およびアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される基で任意で置換されてもよく、
Ｘは、-ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ２−から選択され、一つまたは複数の水素は独立して、重水素、ヒドロキシル、メチル、ハロゲン、−ＣＦ３、ケトンで置換することができ、Ｓは酸化されて、スルホキシドまたはスルホンになる可能性があり、
Ｒ４は、任意に置換された３−７員の炭素環および複素環から選択され、
Ｄ１は、以下の５員の単環式複素環から選択され：
【化５】
2022500431.tif 000007
これらは、水素、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＯＯＨ、および／またはエステルで任意に置換され、その各々は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、および／またはチオオキソで任意に置換されてもよい。
【００５９】
化合物Ｉを含む式ＩａおよびＩｂの化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開ＷＯ２０１５／００２７５４に、特に化合物Ｉを含む式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物のその説明、ならびにそれらの合成、およびそれらのＢＥＴブロモドメイン阻害剤活性の実証について、以前に記載されてきた。
【００６０】
いくつかの実施形態では、式Ｉａまたは式ＩｂのＢＥＴブロモドメイン阻害剤は以下から選択され、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ，１−ジベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
４−（１−ベンジル−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール、
４−（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−（シクロペンチルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
４−アミノ−１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶を、別の治療剤と同時投与することを含む、前立腺がんを治療するための方法を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶を、別の治療剤および免疫チェックポイント阻害剤の両方と同時投与することを含む、前立腺がんを治療するための方法を提供する。
【００６３】
一実施形態では、第二の薬剤はアンドロゲン受容体拮抗薬である。
【００６４】
一実施形態では、第二の薬剤はアンドロゲン合成阻害剤である。
【００６５】
一実施形態では、第二の薬剤はエンザルタミドである。
【００６６】
一実施形態では、第二の薬剤はアパルタミドである。
【００６７】
一実施形態では、第二の薬剤は、ダロルタミドである。
【００６８】
一実施形態では、第二の薬剤はアビラテロンである。
【００６９】
一実施形態では、第二の薬剤はアンドロゲン受容体拮抗薬であり、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７０】
一実施形態では、第二の薬剤はアンドロゲン合成阻害剤であり、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬ−４阻害剤である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブＰＤ−１、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはセミプリマブである。
【００７３】
一実施形態では、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんまたは転移性去勢抵抗性前立腺がんである。
【００７４】
一実施形態では、対象は、以前に前立腺がん療法で治療されている。
【００７５】
一実施形態では、前立腺がん療法はアンドロゲン遮断療法である。
【００７６】
一実施形態では、対象は、以前にアンドロゲン遮断療法で疾患進行を示してきた。
【００７７】
一実施形態では、患者はアンドロゲン遮断療法に依然として反応している。
【００７８】
一実施形態では、対象はアンドロゲン遮断療法で以前に治療されていない。
【００７９】
一実施形態では、アンドロゲン遮断療法は、エンザルタミド、アパルタミド、またはアビラテロンである。
【００８０】
一実施形態では、薬学的に許容可能な塩または共結晶は、メシル酸塩または共結晶である。
【００８１】
一実施形態では、対象は、ＰＳＡの上昇を伴う無症候性の非転移性疾患を有し、測定可能な疾患に対するスキャンが陰性である。
【００８２】
一実施形態では、対象は、ＰＳＡの上昇を伴う転移性疾患を有し、転移性疾患に対するスキャンが陽性であり、アンドロゲン遮断療法または化学療法（タキサン前）で治療されていない。
【００８３】
一実施形態では、対象は、ＰＳＡの上昇を伴う転移性疾患を有し、転移性疾患に対するスキャンが陽性であり、アビラテロン、エンザルタミド、もしくはアパルタミド、または化学療法（タキサン前）で治療されていない。
【００８４】
一実施形態では、対象は、無症候性の非転移性疾患を有し、測定可能な疾患に対するスキャンが陰性であり、ＰＳＡの上昇を伴わない。
【００８５】
一実施形態では、対象は、転移性疾患を有し、転移性疾患に対するスキャンが陽性であるが、ＰＳＡの上昇を伴わず、アンドロゲン遮断療法または化学療法（タキサン前）で治療されていない。
【００８６】
一実施形態では、対象は、転移性疾患を有し、転移性疾患に対するスキャンが陽性であるが、ＰＳＡの上昇を伴わず、アビラテロン、エンザルタミド、もしくはアパルタミド、または化学療法（タキサン前）で治療されていない。
【００８７】
一実施形態では、対象は、転移性疾患を有し、アビラテロン、エンザルタミド、もしくはアパルタミドで治療されてきたが、化学療法（タキサン前）を受けていない。
【００８８】
一実施形態では、アンドロゲン遮断療法と、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩または共結晶とで、以前に化学療法（タキサン前）を受けていない対象に同時治療することで、用量制限毒性として血小板減少症を欠くことによって、予想外の優れた安全性プロファイルを示す。
【００８９】
一実施形態では、対象は、転移性疾患を有し、アビラテロン、エンザルタミド、もしくはアパルタミドで治療されてきたが、化学療法（タキサン前）を受けていないため、別のアンドロゲン遮断療法による治療は推奨されない。
【００９０】
一実施形態では、対象は転移性疾患を有し、アンドロゲン遮断療法および化学療法で治療されている。
【００９１】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、別の治療剤と同時投与され、任意に免疫チェックポイント阻害剤とさらに併用される。本明細書で使用される場合、「同時」とは、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤および他の治療剤が、数秒（例えば、１５秒、３０秒、４５秒、６０秒以下）、数分（例えば、１分、２分、５分以下、１０分以下、または１５分以下）、または１〜８時間の時間差で投与されることを意味する。同時投与される場合、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤および他の治療剤は、二つ以上の投与で投与されてもよく、別個の組成物または剤形に含まれてもよく、同一または異なるパッケージに含まれてもよい。
【００９３】
特定の実施形態では、本発明の併用療法で投与されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択され、２５〜２００ｍｇ／日の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物が、３６〜１４４ｍｇ／日の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の併用療法で使用するために化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物が、４８〜１２０ｍｇ／日の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の併用療法で使用するために化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物が、４８ｍｇ、６０ｍｇ、７２ｍｇ、９６ｍｇ、または１２０ｍｇ／日の用量で対象に投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、８０ｍｇ〜１６０ｍｇのエンザルタミドと組み合わせて投与されてもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇのエンザルタミドと組み合わせて投与されてもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、５００ｍｇ〜１，０００ｍｇのアビラテロンと組み合わせて投与されてもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１，０００ｍｇのアビラテロンと組み合わせて投与されてもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、１２０ｍｇ〜２４０ｍｇのアパルタミドと組み合わせて投与されてもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２４０ｍｇのアパルタミドと組み合わせて投与されてもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、一日二回１００ｍｇ〜３００ｍｇのダロルタミドと組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、３６〜１４４ｍｇの化合物Ｉは、８０ｍｇ〜１６０ｍｇのエンザルタミド、５００ｍｇ〜１，０００ｍｇのアビラテロン、１２０ｍｇ〜２４０ｍｇのアパルタミド、または一日二回１００ｍｇ〜３００ｍｇのダロルタミドと組み合わせて投与される。
【００９４】
特定の実施形態では、本発明の併用療法で投与されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩または共結晶および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択され、対応する遊離塩基の２５〜２００ｍｇ／日の用量に相当するヒトへの曝露を提供する用量レベルで対象に投与される。特定の実施形態では、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩または共結晶および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、対応する遊離塩基の３６〜１４４ｍｇ／日の用量に相当するヒトへの曝露を提供する用量レベルで本発明の併用療法で投与されてもよい。特定の実施形態では、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩または共結晶および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、対応する遊離塩基の４８〜９６ｍｇ／日の用量に相当するヒトへの曝露を提供する用量レベルで本発明の併用療法で投与されてもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩または共結晶、および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、８０ｍｇ〜１６０ｍｇのエンザルタミド、５００ｍｇ〜１，０００ｍｇのアビラテロン、または１２０ｍｇ〜２４０ｍｇのアパルタミドと組み合わせて投与されてもよい。
【００９５】
特定の実施形態では、対象は、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ、ＳＬＣ４５Ａ３−ＥＲＧ、ＮＤＲＧ１−ＥＲＧ、ＤＵＸ４−ＥＲＧ、ＥＬＦ４−ＥＲＧ、ＥＬＫ４−ＥＲＧ、ＢＺＷ２−ＥＲＧ、ＣＩＤＥＣ−ＥＲＧ、ＤＹＲＫ１Ａ−ＥＲＧ、ＥＷＳＲ１−ＥＲＧ、ＦＵＳ−ＥＲＧ、ＧＭＰＲ−ＥＲＧ、ＨＥＲＰＵＤ１−ＥＲＧ、ＫＣＮＪ６−ＥＲＧ、ＺＮＲＦ３−ＥＲＧ、ＥＴＳ２−ＥＲＧ、ＥＴＶ１−ＥＲＧ、ＨＮＲＮＰＨ１−ＥＲＧ、ＰＡＫ１−ＥＲＧ、ＰＲＫＡＢ２−ＥＲＧ、ＳＭＧ６−ＥＲＧ、ＳＬＣ４５Ａ３−ＦＬＩ１、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＴＶ１、ＳＬＣ４５Ａ３−ＥＴＶ１、ＦＯＸＰ１−ＥＴＶ１、ＥＳＴ１４−ＥＴＶ１、ＨＥＲＶｋ１７−ＥＴＶ１、ＥＲＶＫ−２４−ＥＴＶ１、Ｃ１５ＯＲＦ２１−ＥＴＶ１、ＨＮＲＰＡ２Ｂ１−ＥＴＶ１、ＡＣＳＬ３−ＥＴＶ１、ＯＲ５１Ｅ２−ＥＴＶ１、ＥＴＶ１  Ｓ１００Ｒ、ＲＢＭ２５−ＥＴＶ１、ＡＣＰＰ−ＥＴＶ１、ＢＭＰＲ１Ｂ−ＥＴＶ１、ＣＡＮＴ１−ＥＴＶ１、ＥＲＯ１Ａ−ＥＴＶ１、ＣＰＥＤ１−ＥＴＶ１、ＨＭＧＮ２Ｐ４６−ＥＴＶ１、ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１−ＥＴＶ１、ＳＭＧ６−ＥＴＶ１、ＦＵＢＰ１−ＥＴＶ１、ＫＬＫ２−ＥＴＶ１、ＭＩＰＯＬ１−ＥＴＶ１、ＳＬＣ３０Ａ４−ＥＴＶ１、ＥＷＳＲ１−ＥＴＶ１、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＴＶ４、ＫＬＫ２−ＥＴＶ４、ＣＡＮＴ１−ＥＴＶ４、ＤＤＸ５−ＥＴＶ４、ＵＢＴＦ−ＥＴＶ４、ＤＨＸ８−ＥＴＶ４、ＣＣＬ１６−ＥＴＶ４、ＥＤＩＬ３−ＥＴＶ４、ＥＷＳＲ１−ＥＴＶ４、ＳＬＣ４５Ａ３−ＥＴＶ４、ＵＢＴＦ−ＥＴＶ４、ＸＰＯ７−ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＴＶ５、ＳＬＣ４５Ａ３−ＥＴＶ５、ＡＣＴＮ４−ＥＴＶ５、ＥＰＧ５−ＥＴＶ５、ＬＯＣ２８４８８９−ＥＴＶ５、ＲＮＦ２１３−ＥＴＶ５、ＳＬＣ４５Ａ３−ＥＬＫ４を含む、活性化変異および／または転座のいずれかを介して、ＥＴＳ転写因子ファミリーの活性化を有する。
【００９６】
特定の実施形態では、対象は、活性化変異および／または転座のいずれかを介して、ＥＴＳ転写因子ファミリーの活性化を有しており、これには特定の実施形態では、対象が、活性化変異および／または転座のいずれかを介して、ＥＴＳ転写因子ファミリーメンバーであるＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧの活性化を有することが含まれる。
【００９７】
特定の実施形態では、対象は、１２週間の治療でＰＳＡの２．５倍未満の増加を有する。
【００９８】
特定の実施形態では、対象は、１２週間の治療で少なくとも２倍のＰＳＡの減少を有する。
【００９９】
特定の実施形態では、対象は、４週間または８週間の治療のいずれかでＰＳＡにスパイクを有する。４週間でのスパイクは、化合物Ｉによる治療の開始（０週目）と比較した４週間の治療でのＰＳＡの増加と、それに続く治療の４週目から８週目までのＰＳＡの減少として定義される。８週間でのスパイクは、４週間の治療（４週目）と比較した８週間の治療でのＰＳＡの増加と、それに続く治療の８週目から１２週目までのＰＳＡの減少として定義される。
参考文献
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Ａｓａｎｇａｎｉ，Ｉ．Ａ．，Ｄｏｍｍｅｔｉ，Ｖ．Ｌ．，Ｗａｎｇ，Ｘ．，Ｍａｌｉｋ，Ｒ．，Ｃｉｅｓｌｉｋ，Ｍ．，Ｙａｎｇ，Ｒ．，Ｅｓｃａｒａ−Ｗｉｌｋｅ，Ｊ．，Ｗｉｌｄｅｒ−Ｒｏｍａｎｓ，Ｋ．，Ｄｈａｎｉｒｅｄｄｙ，Ｓ．，Ｅｎｇｅｌｋｅ，Ｃ．，Ｉｙｅｒ，Ｍ．Ｋ．，Ｊｉｎｇ，Ｘ．，Ｗｕ，Ｙ．Ｍ．，Ｃａｏ，Ｘ．，Ｑｉｎ，Ｚ．Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｓ．，Ｆｅｎｇ，Ｆ．Ｙ．＆  Ｃｈｉｎｎａｉｙａｎ，Ａ．Ｍ．（２０１４）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４），２７８−８２．
Ａｓａｎｇａｎｉ，Ｉ．Ａ．，Ｗｉｌｄｅｒ−Ｒｏｍａｎｓ，Ｋ．，Ｄｏｍｍｅｔｉ，Ｖ．Ｌ．，Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｐ．Ｍ．，Ａｐｅｌ，Ｉ．Ｊ．，Ｅｓｃａｒａ−Ｗｉｌｋｅ，Ｊ．，Ｐｌｙｍａｔｅ，Ｓ．Ｒ．，Ｎａｖｏｎｅ，Ｎ．Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｓ．，Ｆｅｎｇ，Ｆ．Ｙ．＆  Ｃｈｉｎｎａｉｙａｎ，Ａ．Ｍ．（２０１６）ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｅｎｈａｎｃｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｄｉｓｒｕｐｔ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１４（４），３２４−３１．
Ａｚａｄ，Ａ．Ａ．，Ｖｏｌｉｋ，Ｓ．Ｖ．，Ｗｙａｔｔ，Ａ．Ｗ．，Ｈａｅｇｅｒｔ，Ａ．，Ｌｅ  Ｂｉｈａｎ，Ｓ．，Ｂｅｌｌ，Ｒ．Ｈ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ａ．，ＭｃＣｏｎｅｇｈｙ，Ｂ．，Ｓｈｕｋｉｎ，Ｒ．，Ｂａｚｏｖ，Ｊ．，Ｙｏｕｎｇｒｅｎ，Ｊ．，Ｐａｒｉｓ，Ｐ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｇ．，Ｓｍａｌｌ，Ｅ．Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｇｌｅａｖｅ，Ｍ．Ｅ．，Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｃ．Ｃ．＆  Ｃｈｉ，Ｋ．Ｎ．（２０１５ｂ）Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ＤＮＡ：  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２１（１０），２３１５−２４．
Ｂｅｌｔｒａｎ，Ｈ．，Ｔｏｍｌｉｎｓ，Ｓ．，Ａｐａｒｉｃｉｏ，Ａ．，Ａｒｏｒａ，Ｖ．，Ｒｉｃｋｍａｎ，Ｄ．，Ａｙａｌａ，Ｇ．，Ｈｕａｎｇ，Ｊ．，Ｔｒｕｅ，Ｌ．，Ｇｌｅａｖｅ，Ｍ．Ｅ．，Ｓｏｕｌｅ，Ｈ．，Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ，Ｃ．＆  Ｒｕｂｉｎ，Ｍ．Ａ．（２０１４）Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｏｆ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０（１１），２８４６−５０．
Ｂｉａｎｃｈｉｎｉ，Ｄ．，Ｌｏｒｅｎｔｅ，Ｄ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｖｉｄａ，Ａ．，Ｏｍｌｉｎ，Ａ．，Ｐｅｚａｒｏ，Ｃ．，Ｆｅｒｒａｌｄｅｓｃｈｉ，Ｒ．，Ｚｉｖｉ，Ａ．，Ａｔｔａｒｄ，Ｇ．，Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｓ．＆  ｄｅ  Ｂｏｎｏ，Ｊ．Ｓ．（２０１４）Ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ（ＭＤＶ３１００）ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ（ＣＲＰＣ）ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ａｎｄ  ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，５０（１），７８−８４．
Ｃｅｒｉｂｅｌｌｉ，Ｍ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｐ．Ｎ．，Ｓｈａｆｆｅｒ，Ａ．Ｌ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｇ．Ｗ．，Ｘｉａｏ，Ｗ．，Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｍａｔｈｅｗｓ  Ｇｒｉｎｅｒ，Ｌ．Ａ．，Ｇｕｈａ，Ｒ．，Ｓｈｉｎｎ，Ｐ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｌｉｕ，Ｄ．，Ｐａｔｅｌ，Ｐ．Ｒ．，Ｆｅｒｒｅｒ，Ｍ．，Ｊｏｓｈｉ，Ｓ．，Ｎｅｒｌｅ，Ｓ．，Ｓａｎｄｙ，Ｐ．，Ｎｏｒｍａｎｔ，Ｅ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｃ．Ｊ．＆  Ｓｔａｕｄｔ，Ｌ．Ｍ．（２０１４）Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＩｋａｐｐａＢ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｂｙ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，１１１（３１），１１３６５−７０．
Ｃｈａｎ，Ｓ．Ｃ．，Ｓｅｌｔｈ，Ｌ．Ａ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｎｙｑｕｉｓｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｍｉａｏ，Ｌ．，Ｂｒａｄｎｅｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｒａｊ，Ｇ．Ｖ．，Ｔｉｌｌｅｙ，Ｗ．Ｄ．＆  Ｄｅｈｍ，Ｓ．Ｍ．（２０１５）Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ＡＲ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ，４３（１２），５８８０−９７．
Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，（１９８４）Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：  Ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ２２，２７−５５．
Ｄａｎｇ，Ｑ．，Ｌｉ，Ｌ．，Ｘｉｅ，Ｈ．，Ｈｅ，Ｄ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．，Ｓｏｎｇ，Ｗ．，Ｃｈａｎｇ，Ｌ．Ｓ．，Ｃｈａｎｇ，Ｈ．Ｃ．，Ｙｅｈ，Ｓ．＆  Ｃｈａｎｇ，Ｃ．（２０１５）Ａｎｔｉ−ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ（ＮＥ）ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｄ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  −−＞  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＲ）−−＞  ｍｉＲＮＡ３２  ｓｉｇｎａｌｓ．Ｍｏｌ  Ｏｎｃｏｌ，９（７），１２４１−５１．
Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｍｉｊａｔｏｖ，Ｂ．，Ｇｕｎａｔｉｌａｋｅ，Ｄ．，Ｇｏｗｒｉｓｈａｎｋａｒ，Ｋ．，Ｔｉｆｆｅｎ，Ｊ．，Ｊａｍｅｓ，Ｗ．，Ｊｉｎ，Ｌ．，Ｐｕｐｏ，Ｇ．，Ｃｕｌｌｉｎａｎｅ，Ｃ．，ＭｃＡｒｔｈｕｒ，Ｇ．Ａ．，Ｔｕｍｍｉｎｏ，Ｐ．Ｊ．，Ｒｉｚｏｓ，Ｈ．＆  Ｈｅｒｓｅｙ，Ｐ．（２０１４）Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ＮＦ−ｋＢ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｂｙ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉ−ＢＥＴ１５１．Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓ，２７（６），１１２６−３７．
Ｇａｏ，Ｌ．，Ｓｃｈｗａｒｔｚｍａｎ，Ｊ．，Ｇｉｂｂｓ，Ａ．，Ｌｉｓａｃ，Ｒ．，Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．，Ｗｉｌｍｏｔ，Ｂ．，Ｂｏｔｔｏｍｌｙ，Ｄ．，Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｉ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｐ．，ＭｃＷｅｅｎｅｙ，Ｓ．＆  Ａｌｕｍｋａｌ，Ｊ．（２０１３）Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｌｉｇａｎｄ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃ−Ｍｙｃ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．ＰｌｏＳ  ｏｎｅ，８（５），ｅ６３５６３．
Ｉｓｉｋｂａｙ，Ｍ．，Ｏｔｔｏ，Ｋ．，Ｋｒｅｇｅｌ，Ｓ．，Ｋａｃｈ，Ｊ．，Ｃａｉ，Ｙ．，Ｖａｎｄｅｒ  Ｇｒｉｅｎｄ，Ｄ．Ｊ．，Ｃｏｎｚｅｎ，Ｓ．Ｄ．＆  Ｓｚｍｕｌｅｗｉｔｚ，Ｒ．Ｚ．（２０１４）Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｈｏｒｍ  Ｃａｎｃｅｒ，５（２），７２−８９．
Ｊｉｎ，Ｒ．，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，Ｊ．Ａ．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｒ．，ＤｅＧｒａｆｆ，Ｄ．Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｃ．，Ｐａｒｋ，Ｓ．Ｉ．＆  Ｍａｔｕｓｉｋ，Ｒ．Ｊ．（２０１３）Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａ  Ｂ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｂｏｎｅ．ＰｌｏＳ  ｏｎｅ，８（４），ｅ６０９８３．
Ｌａｍｂ，Ａ．Ｄ．，Ｍａｓｓｉｅ，Ｃ．Ｅ．＆  Ｎｅａｌ，Ｄ．Ｅ．（２０１４）Ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＲ）ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．ＢＪＵ  Ｉｎｔ，１１３（３），３５８−６６．
Ｌｏｒｉｏｔ，Ｙ．，Ｂｉａｎｃｈｉｎｉ，Ｄ．，Ｉｌｅａｎａ，Ｅ．，Ｓａｎｄｈｕ，Ｓ．，Ｐａｔｒｉｋｉｄｏｕ，Ａ．，Ｐｅｚａｒｏ，Ｃ．，Ａｌｂｉｇｅｓ，Ｌ．，Ａｔｔａｒｄ，Ｇ．，Ｆｉｚａｚｉ，Ｋ．，Ｄｅ  Ｂｏｎｏ，Ｊ．Ｓ．＆  Ｍａｓｓａｒｄ，Ｃ．（２０１３）Ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ａｎｄ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ（ＭＤＶ３１００）．Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ，２４（７），１８０７−１２．
Ｎａｄｉｍｉｎｔｙ，Ｎ．，Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．，Ｌｉｕ，Ｃ．，Ｙａｎｇ，Ｊ．，Ｌｏｕ，Ｗ．，Ｅｖａｎｓ，Ｃ．Ｐ．＆  Ｇａｏ，Ａ．Ｃ．（２０１３）ＮＦ−ｋａｐｐａＢ２／ｐ５２  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｖａｒｉａｎｔｓ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ，１２（８），１６２９−３７．
Ｎａｋａｚａｗａ，Ｍ．，Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ，Ｅ．Ｓ．＆  Ｌｕｏ，Ｊ．（２０１４）Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｐｌｉｃｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｒａ  ｏｆ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ．Ｈｏｒｍ  Ｃａｎｃｅｒ，５（５），２６５−７３．
Ｎｏｏｎａｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｎｏｒｔｈ，Ｓ．，Ｂｉｔｔｉｎｇ，Ｒ．Ｌ．，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ａ．Ｊ．，Ｅｌｌａｒｄ，Ｓ．Ｌ．＆  Ｃｈｉ，Ｋ．Ｎ．（２０１３）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ．Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ，２４（７），１８０２−７．
Ｓｃｈｒａｄｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｂｏｅｇｅｍａｎｎ，Ｍ．，Ｏｈｌｍａｎｎ，Ｃ．Ｈ．，Ｓｃｈｎｏｅｌｌｅｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｋｒａｂｂｅ，Ｌ．Ｍ．，Ｈａｊｉｌｉ，Ｔ．，Ｊｅｎｔｚｍｉｋ，Ｆ．，Ｓｔｏｅｃｋｌｅ，Ｍ．，Ｓｃｈｒａｄｅｒ，Ｍ．，Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｅ．＆  Ｃｒｏｎａｕｅｒ，Ｍ．Ｖ．（２０１４）Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ｉｎ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ａｎｄ  ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ，６５（１），３０−６．
Ｓｃｈｅｒ，Ｈ．Ｉ．，Ｈａｌａｂｉ，Ｓ．，Ｔａｎｎｏｃｋ，Ｉ．，Ｍｏｒｒｉｓ，Ｍ．，Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ，Ｃ．Ｎ．，Ｃａｒｄｕｓｓｉ，Ｍ．Ａ．，Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ａ．，Ｈｉｇａｎｏ，Ｃ．，Ｂｕｂｌｅｙ，Ｇ．Ｊ．，Ｄｒｅｉｃｅｒ，Ｒ．，Ｐｅｔｒｙｌａｋ，Ｄ．，Ｋａｎｔｏｆｆ，Ｐ．，Ｂａｓｃｈ，Ｅ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｗ．Ｋ．，Ｆｉｇｇ，Ｗ．Ｄ．，Ｓｍａｌｌ，Ｅ．Ｊ．，Ｂｅｅｒ，Ｔ．Ｍ．，Ｗｉｌｄｉｎｇ，Ｇ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．，Ｈｕｓｓａｉｎ，Ｍ．（２００８）Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｅｎｄ  Ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｓｔｒａｔｅ  Ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ：  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏ．２６，１１４８−１１５９．
Ｓｈａｈ，Ｎ．，Ｗａｎｇ，Ｐ．，Ｗｏｎｇｖｉｐａｔ，Ｊ．，Ｋａｒｔｈａｕｓ，Ｗ．Ｒ．，Ａｂｉｄａ，Ｗ．，Ａｒｍｅｎｉａ，Ｊ．，Ｒｏｃｋｏｗｉｔｚ，Ｓ．，Ｄｒｉｅｒ，Ｙ．，Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｅ．，Ｌｏｎｇ，Ｈ．Ｗ．，Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｍ．Ｌ．，Ａｒｏｒａ，Ｖ．Ｋ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｄ．＆  Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃ．Ｌ．（２０１７）Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｖｉａ  ａ  ＢＥＴ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｄｒｉｖｅｓ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｅｌｉｆｅ，６．
Ｗｅｌｔｉ，Ｊ．，Ｓｈａｒｐ，Ａ．，Ｙｕａｎ，Ｗ．，Ｄｏｌｌｉｎｇ，Ｄ．，Ｎａｖａ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ｄ．，Ｆｉｇｕｅｉｒｅｄｏ，Ｉ．，Ｇｉｌ，Ｖ．，Ｎｅｅｂ，Ａ．，Ｃｌａｒｋｅ，Ｍ．，Ｓｅｅｄ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ（ＢＥＴ）Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ（ＣＲＰＣ）．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２４，３１４９−３１６２．
Ｗｙａｔｔ，Ａ．Ｗ．＆  Ｇｌｅａｖｅ，Ｍ．Ｅ．（２０１５）Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ  ｏｆ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，７（７），８７８−９４．
Ｗｙｃｅ，Ａ．，Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔ，Ｙ．，Ｂａｉ，Ｙ．，Ｌｅ，Ｂ．，Ｋｏｒｅｎｃｈｕｋ，Ｓ．，Ｃｒｏｕｔｈａｍｅ，Ｍ．Ｃ．，ＭｃＨｕｇｈ，Ｃ．Ｆ．，Ｖｅｓｓｅｌｌａ，Ｒ．，Ｃｒｅａｓｙ，Ｃ．Ｌ．，Ｔｕｍｍｉｎｏ，Ｐ．Ｊ．＆  Ｂａｒｂａｓｈ，Ｏ．（２０１３）Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，４（１２），２４１９−２９．
Ｚｅｎｇ，Ｗ．，Ｓｕｎ，Ｈ．，Ｍｅｎｇ，Ｆ．，Ｌｉｕ，Ｚ．，Ｘｉｏｎｇ，Ｊ．，Ｚｈｏｕ，Ｓ．，Ｌｉ，Ｆ．，Ｈｕ，Ｊ．，Ｈｕ，Ｚ．＆  Ｌｉｕ，Ｚ．（２０１５）Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃ−ＭＹＣ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｌｅｖｅｌ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｙｅａｒ  ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ，８（２），１８７８−８８．
Ｚｏｕ，Ｚ．，Ｈｕａｎｇ，Ｂ．，Ｗｕ，Ｘ．，Ｚｈａｎｇ，Ｈ．，Ｑｉ，Ｊ．，Ｂｒａｄｎｅｒ，Ｊ．，Ｎａｉｒ，Ｓ．＆  Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｆ．（２０１４）Ｂｒｄ４  ｍａｉｎｔａｉｎｓ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ  ＲｅｌＡ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，３３（１８），２３９５−４０４．
【実施例】
【０１００】
組織培養培地および試薬を、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから取得した。エンザルタミド、アパルタミド、酢酸アビラテロン、およびダロルタミドを、Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから取得した。Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓのメトリボロン（Ｒ１８８１）。
実施例１：化合物Ｉの合成
ステップＡ：５−ブロモ−Ｎ３−（フェニルメチレン）ピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｂ）の合成
2022500431.tif 000008
【０１０１】
出発材料Ａをメタノールおよび酢酸に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、ベンズアルデヒドを滴加した。反応が完了すると、プロセス水およびＮａＨＣＯ３溶液を滴下し、温度を低く保った（０〜５℃）。固体を濾過し、１：１のメタノール／水で洗浄し、続いて乾燥して、化合物Ｂを９４％の収率および＋９９％の純度でＨＰＬＣにより残した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７５（１Ｈ）、８．０４（２Ｈ）、７．９３（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、７．５０−７．６０（３Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ３−ベンジル−５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｃ）の合成
2022500431.tif 000009
【０１０２】
化合物Ｂをエタノールに溶解し、１５〜２５℃の温度を維持しながらＮａＨＢ４を少しずつ添加した。反応混合物を、ＨＰＬＣによりモニタリングしながら反応が完了するまで８〜１５時間攪拌した。ＨＣｌ溶液を加え、ｐＨを６〜７に調整し、続いてプロセス水を加え、温度を１５〜２５℃に維持した。混合物を１〜５時間攪拌し、濾過し、エタノール／水の混合物で洗浄した。約６０℃で１５〜２０時間乾燥した後、化合物Ｃを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ７．２−７．４（６  Ｈ）、６．５５（１  Ｈ）、５．７０−５．８３（３  Ｈ）、４．３０（２  Ｈ）。
ステップＣ：Ｎ３−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾル−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｄ）の合成
2022500431.tif 000010
【０１０３】
化合物Ｃ、化合物Ｇ、およびリン酸カリウム三塩基三水和物を混合し、続いて１，４−ジオキサンおよびプロセス水を添加した。得られた混合物を、窒素で完全にパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、化合物Ｃと化合物Ｄとの比が１％以下になるまで、混合物を９０℃以上に加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、固体を１，４−ジオキサンで洗浄し、次いで濃縮した。プロセス水を加え、混合物を、母液中に残留する化合物Ｄの量が０．５％以下になるまで攪拌した。化合物Ｄを、濾過により単離し、１，４−ジオキサン／水およびｔ−ブチルメチルエーテルで順次洗浄した。湿潤ケーキを、塩化メチレンおよびシリカゲル中で混合した。攪拌後、混合物を濾過し、次いで濃縮した。混合物を冷却し、ｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。生成物を濾過により単離し、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、および水分レベルが０．５％以下になるまで乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３０−７．４５（４  Ｈ）、７．２０−７．２５（２  Ｈ）、６．３５（１  Ｈ）、５．６５−５．８０（３  Ｈ）、４．３０−４．４０（２  Ｈ）、２．１５（３  Ｈ）、１．９５（３  Ｈ）。
ステップＤ：１−ベンジル−６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾル−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（化合物Ｅ）の合成
2022500431.tif 000011
【０１０４】
カルボニルジイミダゾール固体を、化合物Ｄおよびジメチルスルホキシドの攪拌混合物に加えた。混合物を、化合物Ｄと化合物Ｅとの比がＮＭＴ０．５％になるまで加熱した。混合物を冷却し、プロセス水を数時間にわたって添加した。得られた混合物を、周囲温度で少なくとも２時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、プロセス水で洗浄した。ジメチルスルホキシドは、熱および真空を使用して乾燥する前に、ＮＭＴ  ０．５％であることが検証された。水分レベルがＮＭＴ  ０．５％のときに乾燥が完了し、化合物Ｅが残された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８５（１  Ｈ）、７．９０（１  Ｈ）、７．２０−７．４５（６  Ｈ）、５．０５（２  Ｈ）、３．５７（３  Ｈ）、２．３５（３  Ｈ）、２．１５（３  Ｈ）。
ステップＥ：  ４−［１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール（化合物Ｆ）の合成
2022500431.tif 000012
【０１０５】
化合物Ｅおよびオキシ塩化リンを混合し、次いで、滴下して添加することができるジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）で処理した。得られた混合物を、数時間加熱し、冷却し、反応完了確認のためにサンプリングした。化合物Ｅと化合物Ｆとの比が０．５％以下である場合、反応は完了した。さもなければ、反応物をさらに加熱し、前と同様にサンプリングした。反応が完了した後、混合物を濃縮し、次いで冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を真空下で数回濃縮した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を濃縮物に加え、混合物を冷却し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液に加えた。有機相を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機相を濃縮し、酢酸エチルを加え、混合物を濃縮して、水分レベルが０．２％以下であることを確認した。酢酸エチル中の混合物を、炭素で脱色した。混合物を濃縮し、ｎ−ヘプタンを添加した。生成物を濾過により単離し、真空下で乾燥させた。乾燥は、残留水分、酢酸エチル、およびｎ−ヘプタンが０．５％以下のときに完了した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．４０（１  Ｈ）、７．９０（１  Ｈ）、７．２５−７．４５（５  Ｈ）、５．６５（２  Ｈ）、２．３７（３  Ｈ）、２．２２（３  Ｈ）。
ステップＦ：１−ベンジル−６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）の合成
2022500431.tif 000013
【０１０６】
化合物Ｆを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチルアミンと混合し、化合物Ｆと化合物Ｉとの比がＨＰＬＣによりＮＭＴ０．１％になるまで周囲温度で攪拌した。反応完了後、混合物を真空下で濃縮し、プロセス水を加え、生成物を濾過により単離した。濾過ケーキを、プロセス水で洗浄した。湿潤ケーキを塩酸に溶解し、得られた溶液を塩化メチレンで洗浄して不純物を除去した。水溶液を水酸化ナトリウム溶液で中和し、化合物Ｉを濾過により単離し、プロセス水で洗浄し、真空下で乾燥させた。必要に応じて、残留する塩酸を除去するために、乾燥物質をエタノールに溶解し、エタノール中の水酸化ナトリウムの溶液で処理し、その後にプロセス水を加えて生成物を沈殿させることができる。化合物Ｉを、濾過により単離し、プロセス水で洗浄し、乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ）、７．３７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．２  Ｈｚ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄ、３Ｈ、４．５  Ｈｚ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６４．８、１５８．４、１５７．７、１５６．０、１４１．１、１３６．４、１２８．６（２Ｃ）、１２７．５、１２７．４、１２７．２（２Ｃ）、１１５．８、１１４．２（２Ｃ）、４４．５、２９．３、１１．２、１０．３。
実施例２：化合物Ｉの結晶性メシル酸塩
【０１０７】
約５ｇの化合物Ｉをエタノール（１１５ｍＬ）に溶解し、エタノール（１０ｍＬ、１５８．７ｍｇ／ｍＬ）中のメタンスルホン酸の溶液を１：１のモル比に従って添加した。混合物を、５０℃で２時間振盪し、その後、半体積に濃縮し、一晩攪拌した。形成された固体（化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶）を単離し、乾燥させ、特徴解析した。
【０１０８】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶も、アセトンおよびアセトニトリルを含む他の溶媒および溶媒混合物から得られた。
【０１０９】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶は、Ｃｕ−Ｋα放射線管を使用する回析計で測定されるように、２−シータに関して、以下のピーク：８．４±０．２、１０．６±０．２、１１．７±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、１８．２±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２０．５±０．２、２２．６±０．２、２３．８±０．２、および２４．５±０．２、および２７．６±０．２度を含む、ＸＲＰＤによって特徴付けられた（図４）。
【０１１０】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶は、約２０７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣによって特徴付けられた（図５）。
【０１１１】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶は、図６に示すサーモグラムを有するＴＧＡにより特徴付けられ、化合物Ｉの形態Ｉが無水形態であることを確認した。
実施例３：化合物Ｉとエンザルタミドとの組み合わせによる、ＶＣａＰ細胞生存率の相乗的阻害
【０１１２】
ＶＣａＰ細胞（ＣＲＬ−２８７６）を、１０％の木炭除去ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤ−ＭＥＭ培地中の９６ウェルの平底プレートにウェル当たり１０，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、０．１ｎＭのＲ１８８１を含む１０％の木炭除去ＦＢＳを含有するＤ−ＭＥＭに交換し、一定の比率の化合物Ｉまたはエンザルタミドのいずれかを単剤として、または両方の薬剤を四つの異なる濃度（２Ｘ  ＩＣ５０、１Ｘ  ＩＣ５０、０．５Ｘ  ＩＣ５０、０．２５Ｘ  ＩＣ５０）で組み合わせて処理し、３７℃、５％のＣＯ２で３〜７日間インキュベートした。細胞を７日間インキュベートした場合、３日目または４日目に上述のように再処理した。細胞を７日間インキュベートした場合、３日目または４日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、０．１％のＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））にＧＦ−ＡＦＣ基質の１：１００の希釈液を１００ｕＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。励起３８０〜４００ｎｍ／発光５０５ｎｍで、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組み合わせ指数（ＣＩ）を計算し、実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値の平均化によって行われた。図１に示されるように、化合物Ｉのエンザルタミドへの添加は、平均ＣＩ値が０．５のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
実施例４：化合物Ｉとアパルタミド（ＡＲＮ−５０９）との組み合わせによる、ＶＣａＰ細胞生存率の相乗的阻害
【０１１３】
ＶＣａＰ細胞（ＣＲＬ−２８７６）を、１０％の木炭除去ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤ−ＭＥＭ培地中の９６ウェルの平底プレートにウェル当たり１０，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、０．１ｎＭのＲ１８８１を含む１０％の木炭除去ＦＢＳを含有するＤ−ＭＥＭに交換し、一定の比率の化合物Ｉまたはアパルタミドのいずれかを単剤として、または両方の薬剤を四つの異なる濃度（２Ｘ  ＩＣ５０、１Ｘ  ＩＣ５０、０．５Ｘ  ＩＣ５０、０．２５Ｘ  ＩＣ５０）で組み合わせて処理し、３７℃、５％のＣＯ２で３〜７日間インキュベートした。細胞を７日間インキュベートした場合、３日目または４日目に上述のように再処理した。細胞を７日間インキュベートした場合、３日目または４日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、０．１％のＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））にＧＦ−ＡＦＣ基質の１：１００の希釈液を１００ｕＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。励起３８０〜４００ｎｍ／発光５０５ｎｍで、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組み合わせ指数（ＣＩ）を計算し、実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値の平均化によって行われた。図２に示されるように、化合物Ｉのアパルタミドへの添加は、平均ＣＩ値が０．４のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
実施例５：化合物Ｉと酢酸アビラテロンとの組み合わせによるＬＡＰＣ−４細胞生存率の相乗的阻害
【０１１４】
ＬＡＰＣ−４細胞（ＣＲＬ−１３００９）を、１０％の木炭除去ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩＭＤＭ培地中の９６ウェルの平底プレートにウェル当たり５，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、１ｎＭのＲ１８８１を含む１０％の木炭除去ＦＢＳを含有するＩＭＤＭに交換し、一定の比率の化合物Ｉまたは酢酸アビラテロンのいずれかを単剤として、または両方の薬剤を四つの異なる濃度（２Ｘ  ＩＣ５０、１Ｘ  ＩＣ５０、０．５Ｘ  ＩＣ５０、０．２５Ｘ  ＩＣ５０）で組み合わせて処理し、３７℃、５％のＣＯ２で３〜７日間インキュベートした。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、０．１％のＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））にＧＦ−ＡＦＣ基質の１：１００の希釈液を１００ｕＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。励起３８０〜４００ｎｍ／発光５０５ｎｍで、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組み合わせ指数（ＣＩ）を計算し、実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値の平均化によって行われた。図３に示されるように、化合物Ｉの酢酸アビラテロンへの添加は、平均ＣＩ値が０．０９のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
実施例６：臨床開発
【０１１５】
化合物Ｉは、ＣＲＰＣを有するヒトにおいて、単剤として、およびエンザルタミドとの組み合わせで試験されている。化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩またはその共結晶、特に化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶、ならびにアビラテロン、アパルタミド、およびダロルタミドなどの他の治療剤を、同様に試験することができる。
【０１１６】
フェーズ１ｂ用量漸増試験（３＋３デザイン）は、化合物Ｉ＋エンザルタミドの薬物動態、安全性、忍容性、および標的関与を評価した。用量漸増を、最大耐量に達することなく、１４４ｍｇの用量まで試験した。追加の用量レベルおよび投与スケジュールを検討して、最大治療効果をさらに定義することができる。標的関与を血液アッセイで測定し、ｍＲＮＡのレベルの変化を、ＭＹＣ、ＣＣＲ１、ＩＬ１ＲＮ、ＧＰＲ１８３、ＨＥＸＩＭ１、ＰＤ−Ｌ１、ＩＬ−８、Ａ２ＡＲ、ＴＩＭ−３を含む多数のマーカーについて検出した。
フェーズ２ａ用量漸増試験では、化学療法未経験であり、エンザルタミドおよび／またはアビラテロンで進行した対象において、４８ｍｇおよび９６ｍｇの用量で、エンザルタミドと組み合わせた化合物Ｉを評価した。薬物動態、安全性、忍容性、および標的関与、ＰＳＡ反応、ならびに忍容性の高い用量での放射線学的進行までの時間を使用して、推奨されるフェーズ２ｂ用量を決定した。対象の血液および腫瘍サンプルは、分子的にプロファイルされて、併用療法に対する応答性対非応答性対象を決定し、機序の証明を提供する。
【０１１７】
図７および以下の表に示すように、フェーズ２ａ試験で評価されたデータは、エンザルタミド単独では２４〜２８週間と予想されるのと比較して、全体的なｒＰＦＳが４４．６週間となり、化合物Ｉ＋エンザルタミドで治療された二次のｍＣＲＰＣ患者の継続したｒＰＦＳの有益性を示す。アビラテロンおよびエンザルタミドの進行者は、化合物Ｉとエンザルタミドとの組み合わせと同様の利益を示した。腫瘍量が多い患者と少ない患者のｒＰＦＳの延長も検出され、これには二つの部分応答が含まれ、一つはアビラテロンで以前に進行した患者、一つはエンザルタミドで以前に進行したである。二人のアビラテロンでの進行者は１１７週間を超えてＰＳＡ９０を有し、エンザルタミドで以前に進行した７人の患者は、５２週間を超える化合物Ｉ＋エンザルタミドを受けた。
【表１】
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【０１１８】
図８および以下の表に示すように、ＰＳＡ反応を有する患者は、１２０週時点で放射線無増悪生存期間中央値にまだ到達しておらず、４週目または８週目のいずれかにＰＳＡスパイクを有する患者は、放射線無増悪生存期間中央値が４５．９週であったのに対し、そのようなＰＳＡスパイクまたは応答を示さなかった患者は、放射線無増悪生存期間中央値が３１．３週であった。ＰＳＡ反応は、スクリーニング値と比較して、１２週時点でＰＳＡの５０％を超える低下として定義された。ＰＳＡスパイクは、実施例７に定義される。
【表２】
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【０１１９】
ランダム化フェーズ２ｂ試験を使用して、より多くの集団におけるフェーズ２用量を確認するとともに、併用療法に良好に反応する亜集団を特定する。化合物Ｉと別の治療剤とのいくつかの組み合わせを検討することができる。
【０１２０】
フェーズ３試験は、ＣＲＰＣを有する対象に、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶、および別の治療剤（アビラテロン、エンザルタミド、ダロルタミド、またはアパルタミド）をプラセボと比較した二重盲検ランダム化試験である。主要評価項目は、全生存期間または放射線学的進行までの時間でありうる。
実施例７：化合物Ｉおよびエンザルタミドを用いた治療で４週間または８週間でのＰＳＡスパイク
【０１２１】
アビラテロンおよび／またはエンザルタミドで以前に進行したｍＣＲＰＣ患者を、化合物Ｉおよびエンザルタミドの組み合わせで一日一回投与した。数人の患者は、化合物Ｉの一日一回の投与後４週間または８週間のいずれかでＰＳＡのスパイクを有した。図９は、４週目にＰＳＡスパイクを有する２人の患者、および８週目にＰＳＡスパイクを有する２人の患者の例を示す。４週間でのスパイクは、治療の開始（０週目）と比較した４週間の治療でのＰＳＡの増加と、それに続く治療の４週目から８週目までのＰＳＡの減少として定義される。８週間でのスパイクは、４週間の治療（４週目）と比較した８週間の治療でのＰＳＡの増加と、それに続く治療の８週目から１２週目までのＰＳＡの減少として定義される。図８に示すように、ＰＳＡスパイクを有する対象は、ＰＳＡスパイクを有しなかった患者と比較して、より長い放射線無増悪生存期間を有していた（４５．９対３１．３週）。
実施例８：ｍＣＲＰＣ患者におけるＥＴＳ変異／融合の分布および化合物Ｉとエンザルタミドとの組み合わせに対する反応
【０１２２】
アビラテロンおよび／またはエンザルタミドで以前に進行したｍＣＲＰＣ患者を、化合物Ｉおよびエンザルタミドの組み合わせで一日一回投与した。ＥＴＳファミリーメンバーが関与する特徴付けられた変異または融合を有する患者、またはこうした融合または変異が存在しない患者、ならびにそれらの組み合わせに対するそれらの応答が図１０に示される。レスポンダーは、化合物Ｉの投与後２４週間を超えても、臨床的または放射線学的進行が見られない場合と定義され、ノンレスポンダーは、放射線学的または臨床的進行が見られるまでの期間が２４週間以内と定義される。ＥＴＳ変異または融合を有する患者は、レスポンダーとノンレスポンダーの間で同様に分布していたが、ＥＴＳ変異または融合を有さない患者ではレスポンダーはいなかった。
実施例９：ｍＣＲＰＣ患者におけるＥＴＳ変異／融合、ＰＳＡ反応またはスパイクの分布、および化合物Ｉとエンザルタミドとの組み合わせに対する反応
【０１２３】
アビラテロンおよび／またはエンザルタミドで以前に進行したｍＣＲＰＣ患者を、化合物Ｉおよびエンザルタミドの組み合わせで一日一回投与した。ＥＴＳファミリーメンバーが関与する特徴付けられた変異もしくは融合を有する患者、またはこうした融合または変異が存在しない患者、およびそれらの組み合わせに対するそれらの応答、ならびに４週間もしくは８週間のいずれかにＰＳＡ反応もしくはスパイクが存在するかしないかが図１１に示される。レスポンダーは、化合物Ｉの投与後２４週間を超えても、臨床的または放射線学的進行が見られない場合と定義され、ノンレスポンダーは、放射線学的または臨床的進行が見られるまでの期間が２４週間以内と定義される。ＰＳＡ反応は、化合物Ｉの投与開始後１２週間でのＰＳＡレベルに５０％以上の減少があることによって定義される。ＥＴＳ変異または融合を有する患者の存在は、４週間または８週間のいずれかでＰＳＡ反応またはＰＳＡスパイクを有する患者に集中していた。
実施例１０：ｍＣＲＰＣ患者における化合物Ｉとエンザルタミドとの組み合わせに応答した腫瘍の免疫応答およびインターフェロンガンマシグナル伝達の誘導
【０１２４】
エンザルタミドで以前に進行したｍＣＲＰＣ患者に、エンザルタミドを継続しながら、化合物Ｉを一日一回投与した。腫瘍生検は、スクリーニング時（エンザルタミド投与）および投与後８週間（エンザルタミドおよび化合物Ｉ投与）に取得された。二つの生検について全トランスクリプトーム（ＲＮＡ−Ｓｅｑ）解析を行い、ＳＴＡＲソフトウェアを使用してアライメントを行い、ＢａｓｅＳｐａｃｅ（商標）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｈｕｂのデフォルトパラメータを使用したＣｕｆｆｌｉｎｋｓを用いた差次的遺伝子発現分析を２０１８年１２月から２０１９年８月の間に行った。ＳＡＬＭＯＮアラインメントソフトウェアおよびＢｉｏＣｏｎｄｕｃｔｏｒを使用して、追加の独立した分析を行った。差次的発現遺伝子シグネチャーの特定は、分子シグネチャーデータベース（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ  Ａ，Ｔａｍａｙｏ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．（２００５，ＰＮＡＳ  １０２，１５５４５−１５５５０）；Ｌｉｂｅｒｚｏｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１，Ｂｉｏｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２７，１７３９−１７４０）；Ｌｉｂｅｒｚｏｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．（２０１５，Ｃｅｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  １，４１７−４２５）からの遺伝子シグネチャーを用いて、遺伝子セット濃縮分析（ＧＳＥＡ）を用いて行われた。図１２Ａに示すように、いくつかの免疫関連シグネチャーは、治療中の生検において有意に増加した。関連する遺伝子セットは図中に示されており、各遺伝子セットに関与する遺伝子は、ＭＳｉｇＤＢからダウンロードすることができる。図１２Ｂでは、これらの遺伝子セットに見られる遺伝子の一部は、増加の程度を示すためにグラフ化されている。適応免疫応答、抗原提示、およびインターフェロン−ガンマシグナル伝達に関与する遺伝子セットの増加は、化合物Ｉとエンザルタミドの組み合わせが免疫応答表現型を誘導し、したがって、患者が化合物Ｉ、エンザルタミド、およびチェックポイント阻害剤の三つの組み合わせに応答することを示唆する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ−Ｂ】
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【国際調査報告】
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