(57)【要約】  本発明は、がんの治療に有用な組合せ療法に関する。特に、本発明は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を含む治療的組合せに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを治療する方法における使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤。
【請求項２】
前記ＰＤ−１アンタゴニストが、配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
前記ＡＴＲインヒビターが、化合物１または薬学的に許容されるその塩、化合物２または薬学的に許容されるその塩、化合物３または薬学的に許容されるその塩、化合物４または薬学的に許容されるその塩、および化合物５または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記白金製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアベルマブであり、前記ＡＴＲインヒビターが化合物１または薬学的に許容されるその塩であり、前記白金製剤がカルボプラチンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記がんが、肺、頭頸部、結腸、尿管上皮、前立腺、食道、膀胱、胃、神経内分泌系、間葉、乳房、卵巣、原発性腹膜、卵管、膵臓のがん、およびその組織学的サブタイプから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記がんが、卵巣がん、原発性腹膜がん、および卵管がんから選択されるＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性がんである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記ＰＤ−１アンタゴニストがアベルマブであり、約１６００ｍｇの投与量を用いてＱ３Ｗで投与され、前記白金製剤がカルボプラチンであり、約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣによる投与量でＱ３Ｗで投与され、前記ＡＴＲインヒビターが化合物１であり、約９０ｍｇ／ｍ２の投与量でＱ３Ｗで投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
治療方法が導入相を含み、任意選択的に、前記導入相の終了後に維持相が後続する、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記ＰＤ−１アンタゴニスト、前記ＡＴＲインヒビター、および前記白金製剤が、前記導入相の期間中に投与される一方、前記維持相の期間中には、前記ＡＴＲインヒビターおよび前記白金製剤ではなく前記ＰＤ−１アンタゴニストが投与される、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を含む組合せ物。
【請求項１２】
ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を含むキット。
【請求項１３】
ＰＤ−１アンタゴニストと、対象におけるがんを治療するまたはその進行を遅延させるために、前記ＰＤ−１アンタゴニストを白金製剤およびＡＴＲインヒビターと組み合わせることに関する指示を含む添付文書とを含むキット。
【請求項１４】
白金製剤と、対象におけるがんを治療するまたはその進行を遅延させるために、前記白金製剤をＰＤ−１アンタゴニストおよびＡＴＲインヒビターと組み合わせることに関する指示を含む添付文書とを含むキット。
【請求項１５】
ＡＴＲインヒビターと、対象におけるがんを治療するまたはその進行を遅延させるために、前記ＡＴＲインヒビターをＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤と組み合わせることに関する指示を含む添付文書とを含むキット。
【請求項１６】
白金製剤およびＡＴＲインヒビターと組み合わされるＰＤ−１アンタゴニストを通知する方法であって、がんを有する対象を治療するための前記組合せの使用をターゲット層に推奨するステップを含む、方法。
【請求項１７】
ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を用いた治療に対する対象の応答を測定する方法であって、
ａ．がんを有する対象において、前記対象が前記ＰＤ−１アンタゴニスト、前記ＡＴＲインヒビター、および前記白金製剤で治療された後に、１つまたは複数のインターフェロンの発現レベルを測定するステップと、
ｂ．前記発現レベルを、前記１つまたは複数のインターフェロンのコントロール発現レベルと比較するステップであって、前記がんを有する対象における前記１つまたは複数のインターフェロン発現レベルが、前記１つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超える場合、前記がんを有する対象が前記治療に応答したとし、前記がんを有する対象における前記１つまたは複数のインターフェロン発現レベルが、前記１つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超えない場合には、前記がんを有する対象は前記治療に応答しなかったとするステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの治療に有用な治療的組合せ（therapeutic combination）に関する。特に、本発明は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤（platinating agent）を含む治療的組合せに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔ細胞を共刺激する機構について、それが細胞ベースの免疫応答を増強する可能性があることから、近年、治療上の関心が顕著に高まっている。抗原提示細胞（ＡＰＣ）上で発現する共刺激分子は、Ｔ細胞によるクローン増殖、サイトカイン分泌、およびエフェクター機能の増進を促進および誘発する。共刺激が存在しない場合には、Ｔ細胞は、抗原刺激に対して応答しづらくなる可能性があり、有効な免疫応答が開始せず、さらに外来抗原に対して枯渇または忍容を引き起こす可能性がある（Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol. (1996) 14: 233）。近年、阻害性の受容体であるプログラム死−１ポリペプチド（ＰＤ−１）の発現が誘発および維持されると、それと同時的にＴ細胞機能不全または免疫不応答が生ずることが発見された。プログラム死１（ＰＤ−１）受容体、ならびにＰＤ−１リガンド１および２（それぞれＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）は、免疫制御において不可欠な役割を果たしている。ＰＤ−１は活性化Ｔ細胞上で発現しており、間質細胞、腫瘍細胞、またはその両方により発現されるＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１としても知られている）およびＰＤ−Ｌ２により活性化され、Ｔ細胞死および限局性の免疫抑制を開始し（Dong et al. (1999) Nat Med 5: 1365; Freeman et al. (2000) J Exp Med 192: 1027）、腫瘍の発達および増殖のための免疫寛容環境を提供している可能性がある。反対に、この相互作用の阻害は、局所的Ｔ細胞応答を増強する可能性があり、また非臨床動物モデルにおいて抗腫瘍活性に関与すると考えられている（Iwai et al. (2002) PNAS USA 99: 12293）。その結果、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸を標的とするいくつかのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）薬剤が、様々ながんについて研究されており、また抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１ｍＡｂに関する数百もの臨床試験が目下、活発に行われている。
【０００３】
ＰＤ−Ｌ１は、広範囲のがんにおいて高頻度で発現しており、一部の種類のがんでは最大８８％に達する。肺、腎臓、膵臓、および卵巣のがんを含む、いくつかのこのようながんでは、ＰＤ−Ｌ１の発現は、生存率の低下および予後不良と関連する。興味深いことに、Ｔリンパ球に浸潤する腫瘍の大部分は、正常な組織内のＴリンパ球および末梢血Ｔリンパ球とは対照的に、ＰＤ−１を主として発現し、腫瘍反応性Ｔ細胞におけるＰＤ−１の上方制御は、抗腫瘍免疫応答障害に寄与する可能性があることを示唆する（Ahmadzadeh et al. (2009) Blood 14(8): 1537）。これは、ＰＤ−１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞により媒介されるＰＤ−Ｌ１シグナリングの利用に起因し、その結果、Ｔ細胞活性化の減弱および免疫監視機構の回避を引き起こすと考えられる（Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26: 677）。
【０００４】
白金製剤を原因とする遺伝毒性ストレスが、がん細胞においてＰＤ−Ｌ１発現の上方制御を引き起こし、抗腫瘍免疫を制限する可能性がある。いくつかの報告によれば、ＰＤ−Ｌ１の上方制御は、ＤＮＡ二本鎖切断修復経路に関与しているＡＴＲキナーゼの同時阻害により再び逆転する（Sato et al. (2017) Nat Commun. Nov 24;8(1):1751; Schaaf et al. AACR, Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 2223; Teng et al. (2017) Gynecologic Oncology 145(1):37-38）。したがって、ＡＴＲ阻害は、ＤＮＡ修復阻害によるだけではなく、ＰＤ−Ｌ１発現を阻害して抗腫瘍免疫応答を復元することによっても、がん細胞の白金製剤に対する感度を高めると考えられている。
【発明の概要】
【０００５】
したがって、がんの治療に対する新規の治療選択肢を開発する必要性が存続する。さらに、既存の療法よりも多くの有効性を有する療法が必要とされている。本発明の好ましい組合せ療法は、いずれかの治療剤単独による治療よりも多くの有効性を示す。
【０００６】
以下に記載される実施形態のそれぞれは、本明細書に記載される任意のその他の実施形態（ただしそれが組み合わされる実施形態と矛盾しない）と組み合わせることができる。さらに、本明細書に記載される実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩を想定する。したがって、慣用句「または薬学的に許容されるその塩」は、本明細書に記載されるすべての化合物の説明に内在している。以下に記載される態様における実施形態は、同一の態様または異なる態様において矛盾しない任意のその他の実施形態と組み合わせることができる。
【０００７】
白金製剤により誘発されるＰＤ−Ｌ１の上方制御は、ＡＴＲインヒビターを用いた同時処置により反転し得るとする先行技術知見にもかかわらず、本発明者らは、白金製剤とＡＴＲインヒビターとを組み合わせて投与したときの抗腫瘍活性は、これらをＰＤ−１経路のインヒビターと組み合わせて投与することによりさらに強化され得ることを驚くべきことに見出した。
【０００８】
理論に拘泥するものではないが、効果の増強に対する可能な説明として、腫瘍抗原提示／生成の増強、または細胞毒性リンパ球を引き付けて腫瘍細胞を殺傷するサイトカイン／ケモカインの誘発を引き起こす機構が挙げられる。白金製剤のような化学療法と組み合わせることで、ＡＴＲ阻害は、細胞殺傷および損傷関連分子パターンへの暴露（ＡＴＰ、カルレティキュリン、ＨＭＧＢ１、ＨＳＰ７０）を増強し、樹状細胞の活性化および免疫原性細胞死としても知られているＴ細胞応答の増強を引き起こし得る。複製ストレス時のＤＮＡ損傷応答の主要な制御因子として、ＡＴＲ阻害はゲノム異常を引き起こす可能性があり、ゲノム異常は次に腫瘍細胞の遺伝子変異量を増加させ、ひいては新たな抗原の生成を引き起こす可能性がある。損傷を受けたＤＮＡは細胞内センシング機構を活性化し得るが、それは次にシグナルカスケードを刺激し、ひいては腫瘍微小環境へのサイトカインの放出を引き起こし、それはおそらくは免疫細胞を引き付けて腫瘍細胞を攻撃することができる。
【０００９】
したがって、第１の態様では、本発明は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を含む治療的組合せを提供する。化合物の組合せは、それを必要としている対象におけるがんを治療するための化合物を該対象に投与するステップを含む方法で使用するのに適する。同様に、化合物は、悪性腫瘍を有する対象における腫瘍の増殖または進行を阻害する方法で使用するのに適する。対象における悪性細胞の転移を阻害する方法での化合物の使用も提供される。対象において、転移が発現し、および／または転移が増殖するリスクを減少させる方法での化合物の使用も提供される。悪性細胞を有する対象における腫瘍退縮を誘発する方法での化合物の使用も提供される。組合せ治療は、対象において客観的応答、好ましくは完全応答、または部分応答を引き起こす。上記治療方法で使用される医薬品を製造するための前記化合物の組合せの使用も提供される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、がんはＰＤ−Ｌ１陽性がん性疾患として同定される。
【００１１】
本発明により治療される特別な種類のがんとして、卵巣、腹膜、卵管、肺、頭頸部、結腸、神経内分泌系、尿管上皮、前立腺、食道、膀胱、胃、間葉、乳房、膵臓のがん、およびその組織学的サブタイプが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、原発性神経内分泌腫瘍および肉腫、または卵巣がん、原発性腹膜がん、および卵管がんから選択されるＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性がんから選択される。いくつかの好ましい実施形態では、がんは、卵巣がん、原発性腹膜がん、および卵管がんから選択されるＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性がんである。
【００１２】
上記三剤の組合せは、がんのファーストライン治療、セカンドライン治療、またはそれ以上の治療において（すなわち、対象における療法を超えて）投与され得る。いくつかの実施形態では、卵巣がん、原発性腹膜がん、卵管がん、ＳＣＬＣ進展型（ＥＤ）、ＮＳＣＬＣ、およびＳＣＣＨＮが、ファーストライン治療について選択される。いくつかの実施形態では、がんは、これまでのがん療法に対して抵抗性である、または抵抗性となる。本発明の組合せ療法は、１つまたは複数の化学療法によりこれまでに治療された、または放射線療法を受けたが、しかしそのような過去の治療が奏功しなかったがんを有する対象の治療においても使用可能である。セカンドライン治療またはそれ以上の治療に向くがんは、卵巣がん、原発性腹膜がん、卵管がん、既治療の再発性転移性ＮＳＣＬＣ、切除不能な局所的に進行したＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ  ＥＤ、既治療のＳＣＬＣ  ＥＤ、全身治療に適さないＳＣＬＣ、既治療の再発性または転移性ＳＣＣＨＮ、再照射に適格性を有する再発性ＳＣＣＨＮ、既治療の低頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｌ）またはマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）、ｍＣＲＣを有する患者の既治療サブセット（すなわち、ＭＳＩ−ＬまたはＭＳＳ）、およびこれまでの治療後に進行し、そして満足の行く代替的治療選択肢を有さない切除不能または転移性の高頻度マイクロサテライト不安定（ＭＳＩ−Ｈ）またはミスマッチ修復不全の固形腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、卵巣がん、原発性腹膜がん、および卵管がんから選択されるＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性がんは、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤の組合せにより治療される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、前記三剤の組合せは、ヒト対象の治療で使用される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。好ましくは、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖、ならびに配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、好ましくは配列番号７または８のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。いくつかの好ましい実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはアベルマブは、静脈内（例えば、静脈内注入として）、または皮下、好ましくは静脈内に投与される。より好ましくは、抗体は、静脈内注入として投与される。最も好ましくは、抗体は、５０〜８０分間、極めて好ましくは１時間の静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇの用量で１週間おき（すなわち、２週間毎または「Ｑ２Ｗ」）に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、１時間のＩＶ注入として、Ｑ２Ｗ、８００ｍｇの固定された投与レジメンで投与される。別の実施形態では、抗体は、体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇの用量で３週間毎（「Ｑ３Ｗ」）に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩＶ注入として、Ｑ３Ｗ、１６００ｍｇの固定された投与レジメンで投与される。
【００１６】
いくつかの態様では、ＡＴＲインヒビターは、下記の式のうちの１つ：
【００１７】
【化１】
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または薬学的に許容されるその塩により表される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、白金製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチン、四硝酸塩、ヘプタプラチン、ピコプラチン、プロリンダク（ＣＡＳ番号６７４２８９−９０−８）、リポプラチン（シスプラチンのリポソームのようにカプセル化された形態）、アロプラチン、およびサトラプラチンからなる群から選択される。好ましい実施形態では、白金製剤は、カルボプラチン、オキサリプラチン、またはシスプラチン、より好ましくはカルボプラチンである。
【００１９】
その他の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤は、放射線療法（ＲＴ）、さらなる化学療法（ＣＴ）、または放射線化学療法（ＣＲＴ）と組み合わせて使用される。
【００２０】
さらなる態様では、本開示は、ＡＴＲインヒビターおよび白金製剤と組み合わされるＰＤ−１アンタゴニストを通知（advertising）する方法であって、がんを有する対象を治療するための前記組合せの使用をターゲット層に推奨（promote）するステップを含む、方法を提供する。
【００２１】
ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤、ならびに少なくとも薬学的に許容される添加剤またはアジュバントを含む医薬組成物もまた本明細書に提示される。
【００２２】
さらなる態様では、本発明は、ＰＤ−１アンタゴニストと、対象におけるがんを治療しまたはその進行を遅延させるための、ＡＴＲインヒビターおよび白金製剤と組み合わされるＰＤ−１アンタゴニストの使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットに関する。ＡＴＲインヒビターと、対象におけるがんを治療しまたはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤と組み合わされるＡＴＲインヒビターの使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットも提供される。白金製剤と、対象におけるがんを治療し、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＡＴＲインヒビターと組み合わされる白金製剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットも提供される。
【００２３】
様々な実施形態では、治療的組合せのＰＤ−１アンタゴニストはアベルマブであり、ＡＴＲインヒビターは化合物１〜５のうちのいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩であり、白金製剤はカルボプラチンである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１−１】アベルマブの重鎖配列を示す図である。（Ａ）配列番号７は、アベルマブの完全長重鎖配列を表す。配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有するＣＤＲを下線により表示する。
【図１−２】アベルマブの重鎖配列を示す図である。（Ｂ）配列番号８は、Ｃ末端リジンを有さないアベルマブの重鎖配列を表す。配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有するＣＤＲを下線により表示する。
【図２】（配列番号９）アベルマブの軽鎖配列を示す図である。配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有するＣＤＲを下線により表示する。
【図３−１】２つのＡＴＲインヒビターと、白金製剤であるカルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンを含む様々な化学療法剤とを組み合わせたときに、３５のがん細胞系の細胞増殖に及ぼす効果を示す図である。併用効果は、加算的な単剤療法効果に対するＢＬＩＳＳ過剰量として表される。ＢＬＩＳＳ過剰値が正であれば相乗効果であり、またＢＬＩＳＳ過剰値が負であれば拮抗効果である。−０．１〜０．１の値は、線型併用効果（linear combination effect）に近いと考えられる。
【図３−２】同上
【図４】ＭＣ３８確立腫瘍を担持するメスＣ５７ＢＬ／６マウスの異なる治療群について、その体重の相対変化（％）を示す図である。体重変化を、投与第１日目（Ｄ０）の動物の重量に基づき計算した。データポイントは、群の平均体重変化（％）を表す。エラーバーは平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。１７日目までのデータを示し、その後大型の腫瘍を有する動物を屠殺し、そして試験群の平均値は予想通りの影響を受けた。
【図５】ＭＣ３８確立腫瘍を担持するＣ５７ＢＬ／６マウスの異なる治療群について、その腫瘍増殖曲線を示す図である。データポイントは群の平均値を表し、エラーバーは平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。１７日目までのデータを示し、その後、大型の腫瘍を有する動物を屠殺し、そして試験群の平均値は予想通りの影響を受けた。
【図６】ＭＣ３８確立腫瘍を担持するＣ５７ＢＬ／６マウスの異なる治療群について、その生存曲線を示す図である。腫瘍量が３，０００ｍｍ３に達したときに動物を安楽死させた。
【図７】ＭＣ３８確立腫瘍を担持するメスＣ５７ＢＬ／６マウスの異なる治療群について、その相対体重変化（％）を示す図である。体重変化を、投与第１日目（Ｄ０）の動物の重量に基づき計算した。データポイントは、群の平均体重変化（％）を表す。エラーバーは、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。１７日目までのデータを示し、その後大型の腫瘍を有する動物を屠殺し、そして試験群の平均値は予想通りの影響を受けた。
【図８】ＭＣ３８確立腫瘍を担持するＣ５７ＢＬ／６マウスの異なる治療群について、その腫瘍増殖曲線を示す図である。データポイントは群の平均値を表し、エラーバーは平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。１７日目までのデータを示し、その後、大型の腫瘍を有する動物を屠殺し、そして試験群の平均値は予想通りの影響を受けた。
【図９】ＭＣ３８確立腫瘍を担持するＣ５７ＢＬ／６マウスの異なる治療群について、その生存曲線を示す図である。腫瘍量が３，０００ｍｍ３に達したときに動物を安楽死させた。
【図１０】ＭＢ４９で再チャレンジしたメスＣ５７ＢＬ／６マウスの異なる群について、その相対体重変化（％）を示す図である。細胞接種第１日目の動物重量に基づき、変化を計算した。データポイントは、群の平均体重変化（％）を表す。エラーバーは、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【図１１】ＭＢ４９で再チャレンジしたメスＣ５７ＢＬ／６マウスの異なる群について、その腫瘍増殖曲線を示す図である。データポイントは群の平均値を表し、エラーバーは平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【図１２】ＭＢ４９確立腫瘍を担持するＣ５７ＢＬ／６マウスの異なる治療群について、その生存曲線を示す図である。腫瘍量が２，０００ｍｍ３に達したときに動物を安楽死させた。
【図１３−１】４８時間において、ＡＴＲｉ／カルボプラチン組合せ治療とビヒクルまたは単一の薬剤とを比較した、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの（ａ）ＩＦＮγの調節を示す図である。
【図１３−２】４８時間において、ＡＴＲｉ／カルボプラチン組合せ治療とビヒクルまたは単一の薬剤とを比較した、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの（ｂ）α／β経路を示す図である。
【図１４−１】処置から３日後に、ＡＴＲｉ／カルボプラチン／アベルマブ組合せ治療と単一の薬剤または二つの薬剤を比較した、ｉｎ  ｖｉｖｏでの（ａ）ＩＦＮγの調節、および（ｂ）α／β経路を示す図である。
【図１４−２】処置から３日後に、ＡＴＲｉ／カルボプラチン／アベルマブ組合せ治療と単一の薬剤または二つの薬剤を比較した、ｉｎ  ｖｉｖｏでの（ａ）ＩＦＮγの調節、および（ｂ）α／β経路を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、その内容について別途明確な指示がない限り複数形の指示物が含まれる。したがって、例えば、抗体（an antibody）という場合、それは１つもしくは複数の抗体、または少なくとも１つの抗体を指す。したがって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数」、および「少なくとも１つ」は、本明細書では交換可能に使用される。
【００２６】
「約」が、数値的に定義されるパラメーター（例えば、化合物の用量、または本明細書に記載する組合せ療法を用いた治療時間の長さ）を修飾するのに使用されるとき、パラメーターは、そのパラメーターについて記載された数値よりも１０％低く、または高く変化し得ることを意味する。例えば、約１０ｍｇ／ｋｇの用量は、９ｍｇ／ｋｇ〜１１ｍｇ／ｋｇの間で変化し得る。
【００２７】
患者（およびこの慣用句の文法的に同等な用語）への薬物「を投与すること（administering）」または「の投与（administration of）」とは、医学的専門家による患者への投与であり得る、もしくは自己投与であり得る直接投与、および／または薬物を処方する行為であり得る間接的投与を指す。例えば、患者に薬物を自己投与するよう指示する医師、または患者に薬物に関する処方箋を提供する医師は、患者に薬物を投与する。
【００２８】
「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を通じて、炭化水素、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等の標的と特異的に結合する能力を有する免疫グロブリン分子である。本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、天然のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、別途規定しない限り、特異的結合に関して天然の抗体と競合するあらゆる抗原結合断片またはその抗体断片、抗原結合部分を含む融合タンパク質（例えば、抗体−薬物コンジュゲート）、抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意のその他の改変されたコンフィギュレーション、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、および多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）も含む。
【００２９】
抗体の「抗原結合断片」または「抗体断片」は、抗原結合能力をなおも有する天然の抗体の一部分、および／または天然の抗体の可変領域を含む。抗原結合断片として、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、およびＦｖ断片、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例えば、サメおよびラクダ抗体）、相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む断片、単鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体分子、抗体断片から形成された多重特異性抗体、マキシボディ（maxibody）、ミニボディ（minibody）、イントラボディ（intrabody）、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ−ＮＡＲ、およびｂｉｓ−ｓｃＦｖ、直鎖抗体（linear antibody）（例えば、米国特許第５，６４１，８７０号明細書、実施例２；Zapata et al. (1995) Protein Eng. 8HO: 1057を参照）、ならびにポリペプチドに結合する特異抗原を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部分を含有するポリペプチドが挙げられる。抗体をパパイン消化すると、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、および残りの「Ｆｃ」断片（容易に結晶化する能力を反映する名称）が生成する。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖（ＶＨ）の可変領域ドメイン、および１つの重鎖（ＣＨ１）の第１の定常ドメインと共に、全Ｌ鎖から構成される。各Ｆａｂ断片は抗原結合に関して一価である、すなわち単一の抗原結合部位を有する。抗体をペプシン処理すると、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合したＦａｂ断片におよそ対応し、そして抗原と架橋する能力をなおも有する単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が得られる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域に由来する１つまたは複数のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端においていくつかの追加の残基を有することから、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）がフリーのチオール基を有するＦａｂ’に対する、本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、その間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の一組として本来生成された。抗体断片のその他の化学的結合も公知である。
【００３０】
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性」または「ＡＤＣＣ」とは、特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、およびマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）と結合した分泌Ｉｇが、このような細胞傷害性エフェクター細胞が抗原を有する標的細胞と特異的に結合し、その後細胞毒により標的細胞を殺傷するのを可能にする細胞傷害性の形態を指す。抗体は細胞傷害性細胞を武装化させ、そしてこの機構により標的細胞を殺傷するのに必要とされる。ＡＤＣＣを媒介する主要細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃ発現が、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)の４６４頁、表３にまとめられている。
【００３１】
「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」または「抗ＰＤ−１抗体」とは、がん細胞上で発現するＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１に結合するのを遮断する抗体を意味する。ヒト対象が治療の対象とされる本発明の治療方法、医薬品、および使用のいずれにおいても、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、そしてヒトＰＤ−Ｌ１がヒトＰＤ−１と結合するのを遮断し、また抗ＰＤ−１抗体はヒトＰＤ−１に特異的に結合し、そしてヒトＰＤ−１がヒトＰＤ−Ｌ１と結合するのを遮断する。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体であり得るが、またヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、およびＦｖ断片からなる群から選択される。ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、そして本発明の治療方法、医薬品、および使用において有用であるモノクローナル抗体の例は、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレット、同第２０１０／０３６９５９号パンフレット、同第２０１０／０７７６３４号パンフレット、同第２０１０／０８９４１１号パンフレット、同第２０１３／０１９９０６号パンフレット、同第２０１３／０７９１７４号パンフレット、同第２０１４／１０００７９号パンフレット、同第２０１５／０６１６６８号パンフレット、および米国特許第８，５５２，１５４号明細書、同第８，７７９，１０８号明細書、および同第８，３８３，７９６号明細書に記載されている。本発明の治療方法、医薬品、および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ−Ｌ１または抗ヒトＰＤ−１モノクローナル抗体には、例えば、非限定的に、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ペンブロリズマブ、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレットに記載されるようなｍＡｂ７（ＲＮ８８８またはＰＦ−６８０１５９１とも呼ばれる）、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＩｇＧ１を工学的に操作した抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９（完全にヒトの抗ＰＤ−Ｌ１、ＩｇＧ４モノクローナル抗体）、ＭＥＤＩ４７３６（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害活性を取り除くために、Ｆｃドメイン内に三重の突然変異を有する工学的に操作されたＩｇＧ１κモノクローナル抗体）、および国際公開第２０１３／０１９９０６号パンフレットの配列番号２４および配列番号２１の重鎖および軽鎖可変領域をそれぞれ含む抗体が含まれる。
【００３２】
「ＡＴＲインヒビター」または「ＡＴＲｉ」とは、ＤＮＡ損傷応答を媒介するＡＴＲキナーゼ経路のインヒビターを指す。好ましくは、ＡＴＲインヒビターは、ＡＴＲキナーゼの酵素活性を阻害する分子である。本発明の治療方法、医薬品、および使用において有用であるＡＴＲインヒビターの例として、化合物１〜５のいずれか、または薬学的に許容されるその塩が挙げられる。さらなるＡＴＲインヒビターは、国際公開第２０１３／０４９７２６号パンフレット、同第２０１３／１５２２９８号パンフレット、同第２０１３／０４９８５９号パンフレット、米国特許出願公開第２０１３−００８９６２５号明細書、同第２０１３−０１１５３１２号明細書、同第２０１４−０１０７０９３号明細書、同第２０１３−００９６１３９号明細書、国際公開第２０１１／１４３４２６号パンフレット、米国特許出願公開第２０１３−００９５１９３号明細書、国際公開第２０１４／０５５７５６号パンフレット、同第２０１１／１４３４１９号パンフレット、同第２０１１／１４３４２２号パンフレット、同第２０１１／１４３４２５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１３−０１１５３１１号明細書、同第２０１３−０１１５３１２号明細書、同第２０１３−０１１５３１３号明細書、同第２０１３−０１１５３１４号明細書、国際公開第２０１１／１６３５２７号パンフレット、同第２０１２／１７８１２３号パンフレット、同第２０１２／１７８１２４号パンフレット、同第２０１２／１７８１２５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１４−０１１３００５号明細書、国際公開第２０１３／０４９７２６号パンフレット、同第２０１３／０７１０８５号パンフレット、同第２０１０／０７１８３７号パンフレット、同第２０１４／０８９３７９号パンフレット、同第２０１４／１４３２４２号パンフレット、同第２０１４／１４３２４１号パンフレット、同第２０１５／０８４３８４号パンフレット、同第２０１４／１４３２４０号パンフレット、同第２０１５／１８７４５１号パンフレット、同第２０１５／０８５１３２号パンフレット、同第２０１４／０６２６０４号パンフレット、同第２０１４／１４３２４０号パンフレット、同第２０１３／０７１０９４号パンフレット、同第２０１３／０７１０９３号パンフレット、同第２０１３／０７１０９０号パンフレット、同第２０１３／０７１０８８号パンフレット、同第２０１３／０４９８５９号パンフレット、同第２０１３／０４９７１９号パンフレット、同第２０１３／０４９７２０号パンフレット、同第２０１３／０４９７２２号パンフレット、同第２０１２／１３８，９３８号パンフレット、同第２０１１／１６３５２７号パンフレット、同第２０１１／１４３，４２３号パンフレット、同第２０１１／１４３，４２６号パンフレット、同第２０１１／１４３，３９９号パンフレット、および／または同第２０１０／０５４３９８号パンフレットに記載されている。
【００３３】
「バイオマーカー」とは、疾患の状況を示唆する生体分子、ならびに生体分子の定量的および定性的測定を一般的に指す。「予後的バイオマーカー」は、療法と独立して疾患転帰と相関関係を有する。例えば、腫瘍の低酸素状態は、陰性予後マーカーである−腫瘍の低酸素状態が高いほど、疾患の転帰が陰性となる可能性が高い。「予測的バイオマーカー」は、患者が特定の療法に対して陽性的に反応する可能性があるか、その可能性を示唆する。例えば、ＨＥＲ２プロファイリングは、乳がん患者がハーセプチン（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）に応答する可能性があるか、その可能性を判定するために、該患者で一般的に使用される。「応答バイオマーカー」は、療法に対する応答の指標を提供し、したがって療法が奏功するかその示唆を提供する。例えば、前立腺特異抗原のレベルが減少すれば、前立腺がん患者に対する抗がん療法が奏功していることを一般的に示唆する。本明細書に記載する治療に適する患者を特定する、または選択するための基準としてマーカーが使用されるとき、マーカーは、治療の前および／または期間中に測定可能であり、また取得された数値は、下記のいずれかを評価する際に臨床医により使用される：（ａ）個人が治療（複数可）を初めて受けることの適切性の有無；（ｂ）個人が治療（複数可）を初めて受けることの不適切性の有無；（ｃ）治療に対する応答性；（ｄ）個人が治療（複数可）を継続して受けることの適切性の有無；（ｅ）個人が治療（複数可）を継続して受けることの不適切性の有無；（ｆ）用量の調整；（ｇ）臨床的利益の可能性予測；または（ｈ）毒性。当業者により十分理解されるように、臨床現場でバイオマーカーを測定することは、このパラメーターが、本明細書に記載する治療の投与を開始、継続、調整、および／または中止するための基準として使用されたことの明確な示唆となる。
【００３４】
「がん」、「がん性の」、または「悪性」とは、未制御の細胞増殖により一般的に特徴づけられる哺乳動物における生理条件を指す、または記載する。がんの例として、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、および肉腫が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。そのようながんのより具体的な例として、扁平上皮癌、ミエローマ、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、胃腸（管）のがん、腎臓がん、卵巣がん、肝がん、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎がん、前立腺がん、甲状腺がん、メラノーマ、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵がん、多形膠芽細胞腫、子宮頸がん、脳がん、胃がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸癌、尿路上皮がんおよび頭頸部がんが挙げられる。
【００３５】
「化学療法」は、がんの治療において有用な化学化合物である化学療法剤を伴う療法である。化学療法剤の例として、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド等；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン等；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ等；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール）；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン、およびビセレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリンインヒビター；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタード等；ニトロスレアス、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン等；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質等（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγＩＩおよびカリケアマイシンωＩＩ（例えば、Nicolaou et al. (1994) Angew. Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183を参照）；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連の色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ等、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピュロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン；代謝抵抗物質、例えばメトトレキサート、ゲムシタビン、テガフール、カペシタビン、エポチロン、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ���等；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、およびトリメトレキサート等；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニン等；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、およびイマチニブ（２−フェニルアミノピリミジン誘導体）、およびその他のｃ−Ｋｉｔインヒビター等；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタン等；葉酸補充剤、例えばフロリン酸等；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート（edatraxate）；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えばマイタンシンおよびアンサミトシン等；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル、アルブミンを工学的に操作したパクリタキセルのナノ粒子製剤、およびドキセタキセル；クロランブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン等；ビンブラスチン；白金；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；オキサリプラチン；ロイコボビン；ビノレルビン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸等；上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つ以上の組合せ、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの複合療法に対する略号）、またはＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボビンと組み合わせたオキサリプラチンによる治療レジメンに対する略号）等が挙げられる。
【００３６】
「臨床転帰」、「臨床パラメーター」、「臨床応答」、または「臨床エンドポイント」とは、任意の臨床的観察所見、または療法に対する患者の反応に関係する測定を指す。臨床転帰の非限定的な例として、腫瘍応答（ＴＲ）、全生存率（ＯＳ）、無増悪生存率（ＰＦＳ）、無病生存率、腫瘍再発までの時間（ＴＴＲ）、腫瘍進行までの時間（ＴＴＰ）、相対リスク（ＲＲ）、毒性、または副作用が挙げられる。
【００３７】
「完全応答」または「完全寛解」とは、治療に応答してがんのすべての兆候が消散することを指す。これは、がんが治癒したことを必ずしも意味しない。
【００３８】
「含むこと（comprising）」とは、本明細書で使用する場合、組成物および方法には、列挙した要素が含まれるが、しかしその他を排除しないことを意味することが意図されている。「から実質的になる（consisting essentially of）」とは、組成物および方法を定義するのに使用されるとき、組成物または方法にとって何らかの実質的な重要性を有するその他の要素が排除されることを意味するものとする。「からなる（consisting of）」とは、主張された組成物および実質的な方法ステップに対するその他の配合物について、その痕跡的要素を超える部分を排除することを意味するものとする。このような移行用語（transition term）のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内である。したがって、方法および組成物は、追加のステップおよびコンポーネントを含み得る（含む（comprising））、あるいは重要でないステップおよび組成物も含む（から実質的になる（consisting essentially of））ことが意図されているが、あるいは記載された方法ステップまたは組成物に限る（からなる（consisting of））ことが意図される。
【００３９】
「用量」および「投与量」とは、投与用の活性薬剤または治療薬剤の特定の量を指す。そのような量は、ヒト対象およびその他の哺乳動物に対する一体的な投薬物として適する物理的に分離したユニットを指す「剤形」内に含まれ、各ユニットは、望ましい発現、忍容性、および治療効果を生み出すように計算された、事前決定量の活性な薬剤を、１つまたは複数の適する薬学的添加剤、例えば担体等と関連して含有する。
【００４０】
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、持続的な、もしくは増幅された生物学的機能を有するように、または消耗もしくは不活性化したＴ細胞を回復もしくは再活性化させるように、Ｔ細胞を誘導、強制、または刺激することを意味する。Ｔ細胞機能を増強する例として、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのｙ−インターフェロン分泌量、増殖、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍の排除）が、介入前のそのようなレベルと比較したときに増加することが挙げられる。１つの実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定するやり方は当業者にとって公知である。
【００４１】
「Ｆｃ」は、ジスルフィドにより共に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む断片である。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域内の配列により決定され、同領域は、特定の種類の細胞上に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によってやはり認識される。
【００４２】
本発明の抗体の「機能的断片」は、天然の抗体の抗原結合領域もしくは可変領域、または改変されたＦｃＲ結合能力を保持もしくは有する抗体のＦｃ領域を一般的に含む、天然の抗体の一部分を含む。機能的な抗体断片の例として、直鎖抗体、単鎖抗体分子、および抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【００４３】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位および抗原結合部位を含有する最低限度の抗体断片である。この断片は、１つの重鎖可変領域ドメインおよび１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体（非共有結合的に緊密に会合している）から構成される。これら２つのドメインのフォールディングに起因して、抗原に結合するためのアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を付与する６つの高度可変ループ（ＨおよびＬ鎖に由来するそれぞれ３つのループ）が生ずる。ただし、単鎖可変ドメイン（または抗原に対して特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）であっても、完全な結合部位よりも親和性は劣るものの、抗原を認識し、それと結合する能力を有する。
【００４４】
「ヒト抗体」は、ヒトにより産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有し、および／または本明細書に開示するように、ヒト抗体を作製する技術のいずれかを使用して作製された抗体である。このヒト抗体の定義では、ヒト以外の抗原結合残基を含むヒト化抗体が特に除外される。ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野において公知の様々な技術を使用して、ヒト抗体が産生可能である（例えば、Hoogenboom and Winter (1991), JMB 227: 381; Marks et al. (1991) JMB 222: 581を参照）。ヒトモノクローナル抗体の調製においてやはり利用可能なものとして、Cole et al. (1985) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, page 77; Boerner et al. (1991), J. Immunol 147(l): 86; van Dijk and van de Winkel (2001) Curr. Opin. Pharmacol 5: 368に記載されている方法が挙げられる。ヒト抗体は、抗原投与に応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、しかしその内因性遺伝子座が無効化されている遺伝子導入動物、例えば免疫化されたキセノマウス（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号明細書；および同第６，１５０，５８４号明細書を参照）に抗原を投与することにより調製可能である。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体に関するLi et al. (2006) PNAS USA, 103: 3557も参照。
【００４５】
ヒト以外（例えば、マウス）の抗体の「ヒト化」形態は、ヒト以外の免疫グロブリンに由来する最低限度の配列を含有するキメラ抗体である。１つの実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲに由来する残基が、望ましい特異性、親和性、および／または能力を有する、ヒト以外の種、例えばマウス、ラット、ウサギ、またはヒト以外の霊長類等のＨＶＲに由来する残基（ドナー抗体）に置き換わっているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基が、対応するヒト以外の残基に置き換わっている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体内に見出されない残基を含み得る。このような改変は、抗体性能、例えば結合親和力等をさらに精緻化するために加えることができる。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、一般的に２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、その場合、高度可変ループのすべてまたは実質的にすべてが、ヒト以外の免疫グロブリン配列の同ループに対応し、そしてＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列の同領域に該当するが、ただし、ＦＲ領域は、抗体性能、例えば結合親和力、異性化、免疫原性等を改善する１つまたは複数の個々のＦＲ残基置換を含み得る。ＦＲ内のこのようなアミノ酸置換の数は、Ｈ鎖内では６個以下、およびＬ鎖内では３個以下であるのが一般的である。ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、一般的にはヒト免疫グロブリンの同部分も含む。さらなる詳細については、例えば、Jones et al. (1986) Nature 321: 522; Riechmann et al. (1988), Nature 332: 323; Presta (1992) Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593; Vaswani and Hamilton (1998), Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1: 105; Harris (1995) Biochem. Soc. Transactions 23: 1035; Hurle and Gross (1994) Curr. Op. Biotech. 5: 428;ならびに米国特許第６，９８２，３２１号明細書および同第７，０８７，４０９号明細書を参照。
【００４６】
「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書において「抗体」と交換可能に使用される。基本的な４鎖抗体ユニットは、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれる付加的なポリペプチドを伴う５の基本的なヘテロ四量体ユニットから構成され、そして１０個の抗原結合部位を含有する一方、ＩｇＡ抗体は重合化して、Ｊ鎖と共に多価集合体を形成し得る２〜５個の基本的な４鎖ユニットを含む。ＩｇＧの場合、４鎖ユニットは、一般的に約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によりＨ鎖とリンクする一方、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つまたは複数のジスルフィド結合により相互にリンクする。各ＨおよびＬ鎖は、一定の間隔が置かれた鎖内ジスルフィド架橋をやはり有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端において可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後にα鎖およびγ鎖のそれぞれについて３つの定常ドメイン（ＣＨ）、およびμおよびεアイソタイプについて４つのＣＨドメインが続く。各Ｌ鎖は、Ｎ末端において可変ドメイン（ＶＬ）を有し、その他方の末端部に定常ドメインが後続する。ＶＬはＶＨとアライメントされ、そしてＣＬは重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）とアライメントされる。特定のアミノ酸残基は、軽鎖および重鎖可変ドメインの間に界面を形成すると考えられている。ＶＨおよびＶＬは共に対形成して単一の抗原結合部位を形成する。異なるクラスの抗体の構造および特性については、例えば、Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Sties et al. (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6を参照。脊椎動物に由来するＬ鎖は、その種を問わず、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、κおよびλと呼ばれる２つの明確に異なる型の一方に割り振られ得る。その重鎖（ＣＨ）の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り振られ得る。α、δ、ε、γ、およびμとそれぞれ名付けられた重鎖を有する５つのクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在する。γおよびαクラスは、ＣＨ配列内の比較的軽微な差異および機能に基づいてサブクラスにさらに分割され、例えばヒトは下記のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＫ１を発現する。
【００４７】
「注入」または「注入すること」とは、薬物含有溶液を、治療目的で血管を通じて身体に導入することを指す。一般的に、これは、静脈内（ＩＶ）バッグを経由して実現される。
【００４８】
「〜と組み合わせて」または「〜と併用して」とは、１つまたは複数のその他の化合物に付加して１つの化合物を投与することを指す。したがって、「〜と組み合わせて」または「〜と併用して」とは、任意の順番で、１つまたは複数のその他の化合物の投与に付加して１つの化合物を投与することを指す。例えば、１つの化合物は、１つまたは複数のその他の化合物を個人に投与する前、期間中、またはその後に投与され得る。本明細書で使用する場合、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を含む三剤の組合せの投与に関して、用語「〜と組み合わせて」とは、これらの化合物が任意の順番で患者に投与されることを意味する。例えば、すべての化合物は、同時にまたは連続して投与され得る。また、２つの化合物が同時に投与され、第３の化合物の連続投与が後続してもよい。また、化合物は、単一のまたは分離した組成物、製剤、または単位投与剤形として投与され得る。また、２つの化合物が単一の組成物、製剤、または単位投与剤形として投与され得る一方、第３の化合物は、分離した組成物、製剤、または単位投与剤形として投与される。ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤は、適切な投与プロトコールに基づき、同一日または異なる複数の日に、任意の順番で投与されるものと認識される。
【００４９】
「転移性の」がんとは、身体の１つの部分（例えば、肺）から身体の別の部分に拡散したがんを指す。
【００５０】
「モノクローナル抗体」とは、本明細書で使用する場合、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、自然発生的な突然変異の可能性および／またはわずかな量で存在し得る翻訳後修飾（例えば、異性化およびアミド化）を除き、集団を構成する個々の抗体は同一である。モノクローナル抗体は、極めて特異性が高く、単一の抗原部位を標的とする。異なる決定要素（エピトープ）を標的とする異なる抗体が一般的に含まれるポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定要素を標的とする。その特異性に付加して、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養物により合成され、かつその他の免疫グロブリンにより汚染されていないという点において有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られるような抗体の特徴を表し、また何らかの特別な方法による抗体産生を必要とするものと解釈されない。例えば、本発明に基づき使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Kohler and Milstein (1975) Nature 256: 495; Hongo et al. (1995) Hybridoma 14 (3): 253; Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual （Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed.; Hammerling et al. (1981) In: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563 (Elsevier, N.Y.)）、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書を参照）、ファージディスプレイ技術（例えば、Clackson et al. (1991) Nature 352: 624; Marks et al. (1992) JMB 222: 581; Sidhu et al. (2004) JMB 338(2): 299; Lee et al. (2004) JMB 340(5): 1073; Fellouse (2004) PNAS USA 101(34): 12467;およびLee et al. (2004) J. Immunol. Methods 284(1-2): 119を参照）、およびヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全部を有する動物内でヒトまたはヒト様抗体を産生する技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号パンフレット；同第１９９６／３４０９６号パンフレット；同第１９９６／３３７３５号パンフレット；同第１９９１／１０７４１号パンフレット；Jakobovits et al. (1993) PNAS USA 90: 2551; Jakobovits et al. (1993) Nature 362: 255; Bruggemann et al. (1993) Year in Immunol. 7: 33；米国特許第５，５４５，８０７号明細書；同第５，５４５，８０６号明細書；同第５，５６９，８２５号明細書；同第５，６２５，１２６号明細書；同第５，６３３，４２５号明細書；および同第５，６６１，０１６号明細書；Marks et al. (1992) Bio/Technology 10: 779; Lonberg et al. (1994) Nature 368: 856; Morrison (1994) Nature 368: 812; Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnol. 14: 845; Neuberger (1996), Nature Biotechnol. 14: 826;およびLonberg and Huszar (1995), Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93を参照）を含む、様々な技術により作製され得る。本明細書のモノクローナル抗体にはキメラ抗体（免疫グロブリン）が特に含まれ、その場合、重鎖および／または軽鎖の一部分は、特定の種に由来する抗体、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一である、または相同である一方、鎖（複数可）の残りの部分は、別の種に由来する抗体、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびに望ましい生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片内の対応する配列と同一である、または相同である（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Morrison et al. (1984) PNAS USA, 81: 6851を参照）。
【００５１】
「客観的応答」とは、完全な応答（ＣＲ）または部分応答（ＰＲ）を含む、測定可能な応答を指す。
【００５２】
「ＰＡＲＰｉ抵抗性の」腫瘍またはがんは、ＰＡＲＰインヒビターでそもそも治療不能、またはもはや治療不能な腫瘍またはがんである。ＰＡＲＰｉ抵抗性は、ＰＡＲＰｉを用いて初めて治療を試みる前にすでに存在している可能性がある。ＰＡＲＰｉ抵抗性は、ＰＡＲＰｉを用いた初回治療後に、いくつかの事例では治療の結果として獲得される場合もある。
【００５３】
「部分応答」とは、治療に応答した、１つもしくは複数の腫瘍または病変のサイズの減少、あるいは身体内のがんの範囲の減少を指す。
【００５４】
「患者」および「対象」は、がんに対して治療を必要とする哺乳動物を指すのに、本明細書では交換可能に使用される。一般的に、患者は、１つもしくは複数のがんの症状に罹患していると診断された、またはそのリスクに晒されているヒトである。特定の実施形態では、「患者」または「対象」は、ヒト以外の哺乳動物、例えばヒト以外の霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウス、もしくはラット、または薬物および療法のスクリーニング、特徴づけ、および評価で使用される動物等を指し得る。
【００５５】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」とは、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断することにより、ＰＤ−１経路を阻害する薬剤を指す。好ましくは、ＰＤ−１アンタゴニストは抗体である。より好ましくは、ＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。最も好ましくは、ＰＤ−１アンタゴニストはアベルマブである。
【００５６】
「ＰＤ−Ｌ１発現」とは、本明細書で使用する場合、細胞表面上のＰＤ−Ｌ１タンパク質、または細胞もしくは組織内のＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡにおける、あらゆる検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ−Ｌ１タンパク質の発現は、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイ法において診断用ＰＤ−Ｌ１抗体を用いて、またはフローサイトメトリーにより検出され得る。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌ１タンパク質の発現は、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体断片、アフィボディ（affibody）等）を使用して、ＰＥＴ画像検査により検出され得る。ＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ発現を検出および測定する技術として、ＲＴ−ＰＣＲおよびリアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲが挙げられる。
【００５７】
「ＰＤ−Ｌ１陽性」のがん性疾患を含む「ＰＤ−Ｌ１陽性」のがんは、細胞表面に存在するＰＤ−Ｌ１を有する細胞を含むがんである。用語「ＰＤ−Ｌ１陽性」とは、がんの細胞表面において、十分なレベルのＰＤ−Ｌ１を産生するがんも指し、したがって抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＰＤ−Ｌ１と結合することにより媒介される治療効果を有する。
【００５８】
「薬学的に許容される」とは、物質または組成物は、哺乳動物の治療にとって化学的および／または毒性学的に好適でなければならないことを表す。
【００５９】
用語「薬学的に許容されるアジュバント」とは、抗原に対する身体の免疫応答を増強するありとあらゆる物質を指す。薬学的に許容されるアジュバントの非限定的な例は、ミョウバン、フロイント不完全アジュバント、ＭＦ５９、ｄｓＲＮＡの合成アナログ、例えばポリ（Ｉ：Ｃ）等、細菌ＬＰＳ、細菌フラジェリン、イミダゾールキノリン（imidazolquinoline）、特異的ＣｐＧモチーフを含有するオリゴデオキシヌクレオチド、細菌細胞壁の断片、例えばムラミルジペプチドおよびＱｕｉｌ−Ａ（登録商標）等である。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」とは、薬学的投与に適合性を有するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌性および抗真菌性の薬剤、等張性吸収遅延剤を意味する。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知されている。許容される担体、添加剤、または安定剤は、採用される投与量および濃度において、レシピエントに対して無毒性であり、また本発明の範囲を限定することなく、追加の緩衝剤；防腐剤；共溶媒；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；キレート剤、例えばＥＤＴＡ等；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；生分解性ポリマー、例えばポリエステル等；造塩性カウンターイオン、例えばナトリウム等、多価糖アルコール；アミノ酸、例えばアラニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、オルニチン、ロイシン、２−フェニルアラニン、グルタミン酸、およびトレオニン等；有機の糖または糖アルコール、例えばラクチトール、スタキオース、マンノース、ソルボース、キシロース、リボース、リビトール、ミオイニシトース（myoinisitose）、ミオイニシトール（myoinisitol）、ガラクトース、ガラクチトール（galactitol）、グリセロール、シクリトール（例えば、イノシトール）等、ポリエチレングリコール；硫黄含有還元剤、例えば尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、［α］−モノチオグリセロール、およびチオ硫酸ナトリウム等；低分子量タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン、またはその他の免疫グロブリン等；ならびに親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン等が含まれる。その他の薬学的に許容される担体、添加剤、または安定剤、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に記載されているもの等も、医薬組成物の所望の特性に悪影響を及ぼさない限り、本明細書に記載される医薬組成物に含まれ得る。
【００６１】
分子の「薬学的に許容される塩」とは、分子の塩の形態を指す。薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば酢酸イオン、コハク酸イオン、またはその他のカウンターイオン等の組み込みと関係し得る。カウンターイオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機性または無機性の部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に２つ以上の荷電した原子を有し得る。複数の荷電した原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数のカウンターイオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の荷電した原子および／または１つもしくは複数のカウンターイオンを有し得る。本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の適する方法、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸等、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸等、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸等、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸等、芳香族酸、例えば安息香酸または桂皮酸等、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等による遊離塩基の処理により調製され得る。本発明の化合物が酸である場合には、望ましい薬学的に許容される塩は、任意の適する方法、例えば、無機塩基または有機塩基、例えばアミン（一級、二級、もしくは三級）等、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物等による遊離酸の処理により調製され得る。適する塩の実例として、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン等、アンモニア、一級、二級、および三級アミン、および環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン、およびピペラジン等に由来する有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
【００６２】
「白金製剤」は、とりわけＤＮＡと共有結合するアルキル化剤であり、またＤＮＡ鎖を架橋し、その結果、ＤＮＡ合成および機能の阻害、ならびに転写の阻害を引き起こす。白金製剤は、任意の白金に基づく化学療法剤であり得る。いくつかの実施形態では、白金製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチン、四硝酸塩、ヘプタプラチン、ピコプラチン、プロリンダク（ＣＡＳ番号６７４２８９−９０−８）、リポプラチン（シスプラチンのリポソームのようにカプセル化された形態）、アロプラチン、およびサトラプラチンから選択される。
【００６３】
「再発」がんとは、最初の療法、例えば手術等に対して応答した後に、当初の部位において、または遠隔部位において再成長したがんである。局所的「再発」がんとは、これまでに治療されたがんと同一の場所において、治療後に復活するがんである。
【００６４】
１つの症状または複数の症状の「低下」（およびこの慣用句の文法的に同等の用語）とは、症状（複数可）の重症度または頻度の減少、または症状（複数可）の除去を指す。
【００６５】
「血清」とは、凝固した血液から分離可能な透明の液体を指す。血清は、赤血球および白血球および血小板を含有する正常な非凝固血液の液体部分である血漿とは異なる。血清は、血液細胞（血清は白血球または赤血球を含まない）にも凝固因子にも該当しない成分である。血清は、血餅の形成に役立つフィブリノゲンを含まない血漿である。血餅は、血清と血漿の相違をもたらす塊である。
【００６６】
「単鎖Ｆｖ」は、「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも省略され、一本のポリペプチド鎖に繋がったＶＨおよびＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨとＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、同リンカーは、ｓＦｖが抗原結合に要する望ましい構造を形成するのを可能にする。ｓＦｖのレビューについては、例えば、Pluckthun (1994), In: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore (eds.), Springer-Verlag, New York, pp. 269を参照。
【００６７】
「持続的な応答」とは、本明細書に記載する治療剤または組合せ療法による治療中止後の持続的な治療効果を意味する。いくつかの実施形態では、持続的な応答は、少なくとも治療期間と同一の期間、または治療期間よりも少なくとも１．５、２．０、２．５、もしくは３倍長い期間を有する。
【００６８】
「全身性の」治療は、原薬が血流を通じて移動し、身体全体にわたり細胞に到達し、影響を及ぼす治療である。
【００６９】
ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、または白金製剤の「治療有効量」とは、本発明のそれぞれのケースにおいて、がんを有する患者に投与したときに、意図した治療効果、例えば、患者内のがんの１つまたは複数の症状の軽減、改善、一時的緩和、もしくは除去、またはがん患者を治療する過程でもたらされる任意のその他の臨床結果を有する、必要な用量および期間における有効な量を指す。治療効果は、１用量の投与により必然的に生ぜず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、治療有効量は、１つまたは複数の投与において投与され得る。そのような治療有効量は、要因、例えば疾患状態、個人の年齢、性別、および体重、ならびに個人において所望の応答を誘発するＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、または白金製剤の能力等によって変化し得る。治療有効量は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、または白金製剤の有毒または有害な効果のいずれよりも治療上有益な効果が勝るような量でもある。
【００７０】
状態または患者「を治療すること」または「の治療」とは、臨床結果を含む、有益なまたは望ましい結果を取得するステップを踏むことを指す。本発明の目的に照らせば、有益なまたは望ましい臨床結果として、がんの１つもしくは複数の症状の軽減、改善；疾患の範囲の縮減；疾患進行の遅延もしくは低速化；疾患状態の改善、一時的緩和、もしくは安定化；またはその他の有益な結果が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。「治療すること」または「治療」という場合、それには、予防ならびに状態の確立した症状の軽減が含まれるものと認識される。状況、障害、または状態「を治療すること」またはその「治療」には、したがって（１）状況、障害、もしくは状態に苦しんでいる、または罹患しやすいが、しかし該状況、障害、または状態の臨床的または亜臨床的な症状をいまだ経験していない、または呈していない対象内で発現する該状況、障害、または状態について、その臨床症状が現れるのを予防する、または遅延させること、（２）状況、障害、または状態を阻害すること、すなわち疾患の発症またはその再発（維持治療の場合）またはその少なくとも１つの臨床的もしくは亜臨床的な症状を阻止、低減し、または遅延させること、あるいは（３）疾患を軽減または減弱すること、すなわち状況、障害、もしくは状態、またはその臨床的もしくは亜臨床的な症状の少なくとも１つの退化を引き起こすことが含まれる。
【００７１】
「腫瘍」とは、がんと診断された、またはがんを有することが疑われる対象に適用される場合、任意のサイズの悪性または悪性の可能性のある新生物または組織塊を指し、原発腫瘍および続発性新生物が含まれる。固形腫瘍は、嚢胞または液体エリアを通常含まない組織の異常な増殖または塊である。異なる種類の固形腫瘍は、それを形成する細胞の種類について命名される。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、固形腫瘍を一般的に形成しない。
【００７２】
「単位投与剤形」とは、本明細書で使用する場合、治療される対象に適する治療製剤の物理的に独立したユニットを指す。ただし、本発明の組成物の総日用量は、担当の医師により健全な医学的判断の範囲内で決定されるものと理解される。任意の特定の対象または生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療の対象とされる障害および障害の重症度；採用された具体的な活性薬剤の活性；採用された具体的な組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事；採用された具体的な活性薬剤の投与の時間および排泄速度；治療の期間；採用された具体的化合物（複数可）と組み合わされる、または同時に使用される薬物および／または追加の療法、ならびに医療技術分野において周知の類似した要因を含む、様々な要因に依存する。
【００７３】
「可変性」とは、可変ドメインの特定のセグメントが、抗体間で配列において広範に異なる事実を指す。Ｖドメインは抗原結合に関係し、特定の抗体の特異性をその特定の抗原に対して定義する。ただし、変動は、可変ドメインのスパン全体にわたり均等に分布していない。むしろ、軽鎖および重鎖可変ドメインの両ドメイン内の高度可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメント内に濃縮されている。可変ドメインのより高度な保存性の部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖および軽鎖可変ドメインのそれぞれは、３つのＨＶＲにより結ばれた、概ねベータ−シートコンフィギュレーションを採る４つのＦＲ領域を含み、ＨＶＲはベータ−シート構造を結ぶループを形成し、場合によってその一部を形成する。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域により共に接近して保持され、そして他方の鎖に由来するＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5thedition, National Institute of Health, Bethesda, MDを参照）。定常ドメインは、抗体と抗原との結合に直接関係しないが、しかし様々なエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害性における抗体の関与等を示す。
【００７４】
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖および軽鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」および「ＶＬ」とそれぞれ呼ばれる場合がある。このようなドメインは、一般的に抗体の最も可変的な部分であり（同一クラスのその他の抗体と比較して）、抗原結合部位を含有する。
【００７５】
本明細書で使用する場合、複数の事項、構造的要素、組成的要素、および／または材料が、便宜上共通したリスト内に提示され得る。ただし、このようなリストは、リストの各メンバーが、異なる固有のメンバーとして個別に特定されるかのようにみなされるべきである。したがって、そのようなリストの個々のメンバーのいずれについても、共通する群の中にそれらが提示されていることにもっぱら基づき、否定する表示もないことから、同一リストの任意のその他のメンバーの事実上の同等物として解釈してはならない。
【００７６】
濃度、量、およびその他の数値データは、本明細書において、範囲を伴うフォーマットで表され得る、または提示され得る。そのような範囲を伴うフォーマットは、便宜上および簡潔性の理由から単に使用されているものと理解され、したがって範囲の限界として明示的に列挙した数値が含まれるだけでなく、各数値および部分範囲が明示的に列挙されているかのように、すべての個々の数値または当該範囲に包含される部分範囲も含まれるものと柔軟に解釈するべきである。例証として、「約１〜約５」の数値上の範囲には、明示的に列挙した数値の約１〜約５だけでなく、示された範囲内の個々の数値および部分範囲もやはり含まれるものと解釈するべきである。したがって、この数値上の範囲には、個々の数値、例えば２、３、および４等、ならびに部分範囲、例えば１〜３、２〜４、および３〜５等、ならびに個別に１、２、３、４、および５が含まれる。この同一の原理は、最低または最大として１つの数値のみ列挙する範囲にも適用される。さらに、そのような解釈は、範囲の幅または記載されている特徴を問わず適用されるべきである。
【００７７】
略号
説明で使用されるいくつかの略号として下記事項が挙げられる：
ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性
ＡＴＲ：毛細血管拡張性運動失調症およびＲＡＤ３関連タンパク質
ＢＩＤ：１日２回
ＣＤＲ：相補性決定領域
ＣＲＣ：結腸直腸がん
ＣＲＴ：化学放射線療法
ＣＴ：化学療法
ＤＮＡ：デオキシリボ核酸
ＤＳＢ：二本鎖切断
Ｉｇ：免疫グロブリン
ＩＨＣ：免疫組織化学
ＩＶ：静脈内
ｍＣＲＣ：転移性結腸直腸がん
ＭＳＩ−Ｈ：高頻度マイクロサテライト不安定
ＭＳＩ−Ｌ：低頻度マイクロサテライト不安定
ＭＳＳ：マイクロサテライト安定
ＮＫ：ナチュラルキラー
ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺がん
ＯＳ：全生存率
ＰＡＲＰｉ：ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビター
ＰＤ−１：プログラム死１
ＰＤ−Ｌ１：プログラム死リガンド１
ＰＦＳ：無増悪生存率
ＱＤ：１日１回
ＱＩＤ：１日４回
Ｑ２Ｗ：２週間毎
Ｑ３Ｗ：３週間毎
ＲＮＡ：リボ核酸
ＲＲ：相対リスク
ＲＴ：放射線療法
ＳＣＣＨＮ：頭頸部の扁平上皮癌
ＳＣＬＣ：小細胞肺がん
ＳｏＣ：標準治療
ＴＩＤ：１日３回
ＴＲ：腫瘍応答
ＴＴＰ：腫瘍進行までの時間
ＴＴＲ：腫瘍再発までの時間
【００７８】
記述的実施形態
いずれの理論にも拘泥するものではないが、本発明者らは、白金製剤およびＡＴＲインヒビターを用いて腫瘍を処置すると、ＰＤ−１アンタゴニスト、例えば配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体等を用いた治療に対する腫瘍の感度を高めるものと仮定する。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１間の相互作用の阻害は、Ｔ細胞応答を増強し、臨床的抗腫瘍活性と関係する。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、主に周辺組織内の免疫抑制および機能と関係し、該周辺組織において、Ｔ細胞は、腫瘍細胞、間質細胞、またはその両方により発現される免疫抑制的なＰＤ−１リガンドＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）と遭遇し得る。
【００７９】
本発明は、ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターを組み合わせることの有利性の発見から一部惹起された。驚くべきことに、本発明の三剤の組合せは、白金製剤とＡＴＲインヒビターのみを用いた組合せ治療よりも優れることが明らかにされた。例えば、三剤の組合せはマウス腫瘍モデルの生存期間を増加させた。増強は加算的であり得、または相乗的であり得る。組合せ療法の増強効果は少なくとも加算的である。本発明者らは、前記組合せの増強効果は、マウスモデルにおいて相乗的であることを明らかにした（例えば、図６を参照）。さらに、初期の結果は、組合せ療法は良好な忍容性を示すことを示唆している（図４、図７、図１０を参照）。
【００８０】
したがって、１つの態様では、本発明は、それを必要としている対象内のがんを治療する方法（ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターを対象に投与するステップを含む）において使用されるＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターを提供する。同様に、本発明は、それを必要としている対象内のがんを治療する方法（ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターを対象に投与するステップを含む）における前記組合せ物の使用を提供する。同様に、本発明は、それを必要としている対象内のがんを治療する（ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターを対象に投与するステップを含む）ための医薬品製造を目的としたＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターの使用を提供する。同じように、本発明は、それを必要としている対象内のがんを治療する（３つの化合物すべてを対象に投与するステップを含む）ための医薬品製造を目的とした、これら３つの化合物のうちのいずれかの使用を提供する。
【００８１】
本発明のすべての実施形態において、治療有効量のＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターが適用されるものと理解されるものとする。
【００８２】
好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、より好ましくは配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００８３】
１つの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。１つの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を発揮する。１つの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトまたはヒト化抗体である。１つの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、単離された抗体である。様々な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、これまでに定義したような上記特性のうちの１つまたは複数の組合せにより特徴づけられる。
【００８４】
様々な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブである。アベルマブ（以前はＭＳＢ００１０７１８Ｃと命名された）は、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１アイソタイプの完全にヒトモノクローナル抗体である（例えば、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットを参照）。アベルマブは、ＰＤ−Ｌ１と選択的に結合し、そしてそのＰＤ−１との相互作用を競合的に遮断する。作用機序は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害およびナチュラルキラー（ＮＫ）に基づく抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）に立脚する（例えば、Boyerinas et al. (2015) Cancer Immunol Res 3: 1148を参照）。Ｔ細胞を標的とする抗ＰＤ−１抗体と比較して、アベルマブは腫瘍細胞を標的とし、したがってそれが有する副作用はより少ないと期待され、それにはＰＤ−Ｌ１を遮断してもＰＤ−Ｌ２／ＰＤ−１経路はそのまま維持され、周辺の自己寛容を促進するので、自己免疫関連の安全問題に関わるリスクが抑えられることが含まれる（例えば、Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2(3): 261を参照）。
【００８５】
アベルマブ、その配列、および多くのその特性は、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに記載されており、そこでは、本特許出願の図１（配列番号７）および図２（配列番号９）に示すように、配列番号３２および３３に基づく重鎖および軽鎖配列を有するＡ０９−２４６−２と命名されている。しかし、抗体生成過程で、重鎖のＣ末端リジン（Ｋ）が切り離されることが頻繁に観測されている。この変化は、抗体−抗原結合に影響を及ぼさない。したがって、いくつかの実施形態では、アベルマブの重鎖配列のＣ末端リジン（Ｋ）は存在しない。Ｃ末端リジンを有さないアベルマブの重鎖配列を図１Ｂ（配列番号８）に示す一方、図１Ａ（配列番号７）は、アベルマブの完全長重鎖配列を示す。さらに、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに示すように、アベルマブの特性の１つは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を発揮するその能力であり、これにより何らかの重大な毒性を示すことなく細胞溶解を誘発することにより、ＰＤ−Ｌ１を有する腫瘍細胞に直接作用する。好ましい実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１Ａまたは１Ｂ（配列番号７または８）、および図２（配列番号９）に示す重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【００８６】
いくつかの態様では、ＡＴＲインヒビターは、式Ａ−Ｉ：
【００８７】
【化２】
2022502399.tif 000003
により表される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環アリールまたはヘテロアリール環は、任意選択的に別の環に融合して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環アリールまたはヘテロアリール環を形成し；各Ｒ１は、１〜５個のＪ１基と任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環アリールまたはヘテロアリール環は、任意選択的に別の環に融合して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環アリールまたはヘテロアリール環を形成し；各Ｒ２は、１〜５個のＪ２基と任意選択的に置換されており；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
ｎは、０または１であり；
各Ｊ１およびＪ２は、独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ１−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり；
Ｖ１は、０〜３個のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ’’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２と任意選択的かつ独立に置換されているＣ１〜１０脂肪族鎖であり；Ｖ１は、任意選択的に１〜６の出現頻度のＪＶ１と置換されており；
Ｖ２は、０〜３個のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ’’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２と任意選択的かつ独立に置換されているＣ１〜１０脂肪族鎖であり；Ｖ２は、任意選択的に１〜６の出現頻度のＪＶ２と置換されており；
ｍは、０または１であり；
Ｑは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式の環、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される０〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式の環であり；各Ｑは任意選択的に０〜５個のＪＱと置換されており；
各ＪＶ１またはＪＶ２は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、ただし前記Ｃ１〜４脂肪族は、任意選択的にハロと置換されており；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、ただし前記Ｃ１〜６脂肪族は、１〜４の出現頻度のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族と任意選択的に置換されており；
各ＪＱは、独立してハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒ、または−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり；
ｐは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、ただし前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位が、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）と任意選択的に置換されており；Ｘは、１〜４の出現頻度のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）と任意選択的かつ独立して置換されており、ただし前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３の出現頻度のハロと任意選択的に置換されており；
Ｑ４は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式の環、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式の環であり；各Ｑ４は、１〜５個のＪＱ４と任意選択的に置換されており；
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮ、または最大２個のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２と任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、ただし前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロと任意選択的に置換されており；
Ｒ’’およびＲ＊は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルであり、または存在せず；ただし前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロと任意選択的に置換されている。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；またＲ１およびＲ２はフェニルである。
【００８９】
別の実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、式Ａ−Ｉ−ａ：
【００９０】
【化３】
2022502399.tif 000004
により表される化合物または薬学的にその塩であり、
式中、
環Ａは、
【００９１】
【化４】
2022502399.tif 000005
であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、またはＯＨであり；
Ｊ５ｐは、
【００９２】
【化５】
2022502399.tif 000006
であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり；Ｊ５ｐ１は、１〜２の出現頻度のＯＨまたはハロと任意選択的に置換されており；
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮ、またはＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり；
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であり、ただし前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有し；そして前記Ｊ２ｐは、１〜３の出現頻度のハロ、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１〜４アルキル）と任意選択的に置換されている。
【００９３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【００９４】
【化６】
2022502399.tif 000007
である。
【００９５】
その他の実施形態では、環Ａは、
【００９６】
【化７】
2022502399.tif 000008
である。
【００９７】
いくつかの好ましい実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、下記の式（化合物１）：
【００９８】
【化８】
2022502399.tif 000009
により表される化合物または薬学的に許容されるその塩である。化合物１は、３−［３−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−５−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピラジン−２−イルアミンとも呼ばれる。
【００９９】
別の態様では、ＡＴＲインヒビターは、式Ａ−ＩＩ
【０１００】
【化９】
2022502399.tif 000010
または薬学的にその塩または誘導体により表され、
式中、
Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮから選択され；
Ｊ１０は、独立してＨまたはＣ１〜２アルキルであり；あるいは
Ｊ１０の２つの出現が、Ｊ１０が連結した炭素原子と共に、３〜４員の任意選択的に置換された炭素環式の環を形成し；
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、ＮＨ２、０〜３の出現頻度のフルオロと任意選択的に置換されているＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、ただし該肪族鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚと任意選択的に置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、１〜３の出現頻度のハロと任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−ＣＮ、またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚと任意選択的に置換されており；
Ｒ４は、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大４つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−と任意選択的に置換されており；各Ｒ４は、０〜５の出現頻度のＪＱ１と任意選択的に置換されており；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが連結している原子と共に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族または非芳香族の環を形成し；Ｒ３およびＲ４により形成される環が、０〜３の出現頻度のＪＺと任意選択的に置換されており；
Ｑ１は、３〜７員の完全飽和、部分的不飽和、もしくは芳香族単環式の環であり、該３〜７員の環は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分的不飽和、もしくは芳香族二環式の環であり；
ＪＺは、独立にＣ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロ、または→Ｏであり；
ＪＱ１は、独立に−ＣＮ、ハロ、＝Ｏ、Ｑ２、またはＣ１〜８脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大３個のメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−と任意選択的に置換されており；ＪＱ１の各出現が、０〜３の出現頻度のＪＲにより任意選択的に置換されており；あるいは
同一原子上でのＪＱ１の２つの出現が、ＪＱ１が結びついた原子と共に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ただしＪＱ１の２つの出現により形成された該環は、０〜３の出現頻度のＪＸと任意選択的に置換されており；あるいは
ＪＱ１の２つの出現が、Ｑ１と共に、６〜１０員の飽和または部分的不飽和の架橋した環系を形成し；
Ｑ２は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分的不飽和、または芳香族単環式の環；または酸素、窒素、または硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分的不飽和、または芳香族二環式の環から独立に選択され；
ＪＲは、独立に−ＣＮ、ハロ、＝Ｏ、→Ｏ；Ｑ３、またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−と任意選択的に置換されており；各ＪＲは、０〜３の出現頻度のＪＴと任意選択的に置換されており；あるいは
同一原子上でのＪＲの２つの出現が、ＪＲが結びついた原子と共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；ただしＪＲの２つの出現により形成された該環は、０〜３の出現頻度のＪＸと任意選択的に置換されており；あるいは
ＪＲの２つの出現が、Ｑ２と共に、６〜１０員の飽和または部分的不飽和の架橋した環系を形成し；
Ｑ３は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分的不飽和、または芳香族単環式の環；または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分的不飽和、または芳香族二環式の環であり；
ＪＸは、独立に−ＣＮ、＝Ｏ、ハロ、またはＣ１〜４脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−と任意選択的に置換されており；
ＪＴは、独立にハロ、−ＣＮ、→Ｏ；＝Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜６脂肪族鎖（ただし該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−と任意選択的に置換されている）；または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族の環であり；ＪＴの各出現が、０〜３の出現頻度のＪＭと任意選択的に置換されており；あるいは
同一原子上でのＪＴの２つの出現が、ＪＴが結びついた原子と共に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；あるいは
ＪＴの２つの出現が、Ｑ３と共に、６〜１０員の飽和または部分的不飽和の架橋した環系を形成し；
ＪＭは、独立にハロまたはＣ１〜６脂肪族であり；
ｚは、０、１または２であり； 
Ｒａは、独立にＨまたはＣ１〜４脂肪族である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ３はフルオロである。
【０１０２】
その他の実施形態では、Ｒ４はＱ１である。
【０１０３】
なおも別の実施形態では、Ｑ１は、独立にピペリジニルおよびイミダゾリルである。
【０１０４】
別の実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、式Ａ−ＩＩ−ａ
【０１０５】
【化１０】
2022502399.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグにより表され、
式中、
Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、または−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮであり；
Ｊ１０は、独立にＨまたはＣ１〜２アルキルであり；あるいは
Ｊ１０の２つの出現が、Ｊ１０が連結している炭素原子と共に、任意選択的に置換されている３〜４員の炭素環式の環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ；クロロ；フルオロ；１〜３の出現頻度のハロと任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚと任意選択的に置換されており；
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚと任意選択的に置換されており；各Ｌ１は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族の環と任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚと任意選択的に置換されており；各Ｌ２は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族の環と任意選択的に置換されており；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、それらが連結している窒素と共に環Ｄを形成し；環Ｄは、０〜５の出現頻度のＪＧと任意選択的に置換されており；
Ｌ３は、Ｈ、Ｃ１〜３脂肪族、またはＣＮであり；
環Ｄは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和または部分的不飽和の二環式の環であり；
ＪＧは、独立にハロ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；→Ｏ；３〜６員のカルボシクリル（carbocycyl）；酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖であり、ただし該アルキル鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚと任意選択的に置換されており；各ＪＧは、０〜２の出現頻度のＪＫと任意選択的に置換されており；
同一原子上でのＪＧの２つの出現が、ＪＧが結びついた原子と共に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；あるいは
ＪＧの２つの出現が、環Ｄと共に、６〜１０員の飽和または部分的不飽和の架橋した環系を形成し；
ＪＫは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族の環であり；
ｚは、０、１、または２であり； 
ＲａおよびＲ°は、独立にＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ３はフルオロである。
【０１０７】
その他の好ましい実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、下記の式により表される化合物（化合物２）：
【０１０８】
【化１１】
2022502399.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩である。化合物２は、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドとも呼ばれる。
【０１０９】
いくつかの好ましい実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、下記の式により表される化合物（化合物３）：
【０１１０】
【化１２】
2022502399.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩である。化合物３は、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドとも呼ばれる。
【０１１１】
別の好ましいＡＴＲインヒビターは、セララセルチブ（ＣＡＳ登録番号１３５２２２６−８８−０）としても知られているＡＺＤ６７３８、または薬学的に許容されるその塩である。その化学式は、４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであり、また下記の式（化合物４）：
【０１１２】
【化１３】
2022502399.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩により表される。
【０１１３】
別の好ましいＡＴＲインヒビターは、化学式２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，７−ナフチリジンを有し、また下記の式（化合物５）：
【０１１４】
【化１４】
2022502399.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩により表される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、下記の群：
【０１１６】
【化１５】
2022502399.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【０１１７】
なおも別の実施形態では、化合物は、国際公開第２０１３／０４９７２６号パンフレット、同第２０１３／１５２２９８号パンフレット、同第２０１３／０４９８５９号パンフレット、米国特許出願公開第２０１３−００８９６２５号明細書、同第２０１３−０１１５３１２号明細書、同第２０１４−０１０７０９３号明細書、同第２０１３−００９６１３９号明細書、国際公開第２０１１／１４３４２６号パンフレット、米国特許出願公開第２０１３−００９５１９３号明細書、国際公開第２０１４／０５５７５６号パンフレット、同第２０１１／１４３４１９号パンフレット、同第２０１１／１４３４２２号パンフレット、同第２０１１／１４３４２５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１３−０１１５３１１号明細書、同第２０１３−０１１５３１２号明細書、同第２０１３−０１１５３１３号明細書、同第２０１３−０１１５３１４号明細書、国際公開第２０１１／１６３５２７号パンフレット、同第２０１２／１７８１２３号パンフレット、同第２０１２／１７８１２４号パンフレット、同第２０１２／１７８１２５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１４−０１１３００５号明細書、国際公開第２０１３／０４９７２６号パンフレット、同第２０１３／０７１０８５号パンフレット、同第２０１０／０７１８３７号パンフレット、同第２０１４／０８９３７９号パンフレット、同第２０１４／１４３２４２号パンフレット、同第２０１４／１４３２４１号パンフレット、同第２０１５／０８４３８４号パンフレット、同第２０１４／１４３２４０号パンフレット、同第２０１５／１８７４５１号パンフレット、同第２０１５／０８５１３２号パンフレット、同第２０１４／０６２６０４号パンフレット、同第２０１４／１４３２４０号パンフレット、同第２０１３／０７１０９４号パンフレット、同第２０１３／０７１０９３号パンフレット、同第２０１３／０７１０９０号パンフレット、同第２０１３／０７１０８８号パンフレット、同第２０１３／０４９８５９号パンフレット、同第２０１３／０４９７１９号パンフレット、同第２０１３／０４９７２０号パンフレット、同第２０１３／０４９７２２号パンフレット、同第２０１２／１３８，９３８号パンフレット、同第２０１１／１６３５２７号パンフレット、同第２０１１／１４３，４２３号パンフレット、同第２０１１／１４３，４２６号パンフレット、同第２０１１／１４３，３９９号パンフレット、および／または同第２０１０／０５４３９８号パンフレットに記載されている化合物から選択されるＡＴＲインヒビターである。
【０１１８】
１つの態様では、白金製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチン、四硝酸塩、ヘプタプラチン、ピコプラチン、プロリンダク（ＣＡＳ番号６７４２８９−９０−８）、リポプラチン（シスプラチンのリポソームのようにカプセル化された形態）、アロプラチン、およびサトラプラチンから選択される。好ましくは、白金製剤はカルボプラチンである。
【０１１９】
１つの実施形態では、本発明の治療的組合せは、ヒト対象の治療で使用される。治療的組合せによる治療において期待される主な利益は、このようなヒト患者におけるリスク／ベネフィット比の増加である。
【０１２０】
１つの実施形態では、がんは、ＰＤ−Ｌ１陽性のがん性疾患として特定される。薬力学的分析により、ＰＤ−Ｌ１の腫瘍発現は、治療有効性について予測的であり得ることが明らかである。本発明によれば、がんは、好ましくは少なくとも０．１％〜少なくとも１０％の間、より好ましくは少なくとも０．５％〜５％の間、最も好ましくは少なくとも１％のがんの細胞において、その細胞表面にＰＤ−Ｌ１が存在する場合には、ＰＤ−Ｌ１陽性とみなされる。１つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）により決定される。抗ＰＤ−Ｌ１一次抗体を用いた免疫組織化学法は、ＰＤ−１アンタゴニスト、例えばアベルマブ等、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤で治療された患者から得たホルマリン固定パラフィン包埋試料の連続して切り出したものについて実施可能である。
【０１２１】
別の実施形態では、がんは、肺、頭頸部、結腸、尿管上皮、前立腺、食道、膀胱、胃、神経内分泌系、間葉、乳房、卵巣、原発性腹膜、卵管、膵臓のがん、およびその組織学的サブタイプ（例えば、腺がん、扁平上皮がん、大細胞がん）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、原発性神経内分泌腫瘍、および肉腫から選択される。好ましい実施形態では、がんは、卵巣がん、原発性腹膜がん、卵管がん、特にＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性がんであるがんから選択される。
【０１２２】
様々な実施形態では、本発明の治療的組合せは、第１、第２、第３、またはそれ以降の治療ラインとして採用される。治療ラインとは、患者が受ける異なる薬物治療またはその他の療法による治療の順番における場所を指す。ファーストラインの療法レジメンは、最初に実施される治療であり、セカンドまたはサードラインの療法は、ファーストラインの療法後またはセカンドラインの療法後にそれぞれ実施される。したがって、ファーストラインの療法は、疾患または状態に対する最初の治療である。がんを有する患者では、ファーストラインの療法は、時に一次療法または一次治療と呼ばれ、手術、化学療法、放射線療法、またはこれらの治療的組合せであり得る。一般的には、患者は、陽性の臨床転帰を示さなかった、またはファーストもしくはセカンドラインの療法に対して臨床的に不十分な応答しか示さなかった、または陽性の臨床応答を示したが、しかし後に再発を経験し、時に初期の陽性応答を誘発した初期の療法に対して今では抵抗性となった疾患を有することから、患者には後続する化学療法レジメン（セカンドまたはサードラインの療法）が実施される。
【０１２３】
本発明の治療的組合せにより安全性および臨床的有用性が提供されることが確認されれば、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤のこの組合せが、がん患者におけるファーストラインの設定として妥当性を有する。特に、組合せ物は、ＳＣＬＣ進展型（ＥＤ）、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＣＨＮ、卵巣がん、原発性腹膜がん、および卵管がんの群から選択されるがんに罹患した患者にとって新たな標準治療となり得る。
【０１２４】
ＡＴＲインヒビター、白金製剤、およびＰＤ−１アンタゴニストの間で作用様式は異なるので、免疫関連の有害事象が助長される確率は低い。非臨床知見または公表された臨床結果では、免疫特性に重複が認められないことから、本発明の組合せ療法が、単独で投与されたときにこれらの薬剤において一般的に観察される有害事象を上回るような有害事象の助長を示すリスクは低い。本発明のＰＤ−１アンタゴニスト、好ましくはアベルマブ、ＡＴＲインヒビター、好ましくは化合物１または２、および本発明の白金製剤、好ましくはカルボプラチンにおいて、単一薬剤としての特定されたリスクおよびその潜在するリスクは、いずれの場合においても、組合せ治療に対する潜在リスクにもやはり当てはまると考えられる。
【０１２５】
後期ラインの治療、特にがんのセカンドラインまたはそれ以上の治療において、本発明の治療的組合せが適用されるのが好ましい。対象が少なくとも１ラウンドの事前のがん療法を受けたのであれば、これまでの療法の数に制限はない。これまでのがん療法のラウンドとは、例えば、１つもしくは複数の化学療法剤、放射線療法、または化学放射線療法により対象を治療するための定義されたスケジュール／相であって、完了したまたはスケジュールに先立ち終了したそのようなこれまでの治療について対象が応答できなかったようなスケジュール／相を指す。１つの理由として、がんはこれまでの療法に対して抵抗性であった、または抵抗性となったことが考えられる。がん患者を治療する現行の標準治療（standard of care（ＳｏＣ））は、毒性のある古い化学療法レジメンの投与と多くの場合関係する。ＳｏＣは、生活の質を妨害する可能性がある強い有害事象（例えば、二次がん等）をもたらす高リスクと関連する。１つの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤の組合せ物は、単剤および／または多剤化学療法、放射線療法または放射線化学療法に対して抵抗性のがんを有する患者において、ＳｏＣ化学療法と同程度に有効であり得、またそれよりも良好な忍容性を示し得る。
【０１２６】
好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤は、がんのセカンドラインまたはそれ以上の治療、より好ましくはセカンドライン治療において投与される。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＡＲＰｉに基づく療法が施行された後、ただし本発明の組合せ物からなる医薬品のいずれかが投与される前に再発または進行した。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つのＰＡＲＰｉに基づく療法サイクルをこれまでに受けた。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも２回、３回、４回、５回、または６回のＰＡＲＰｉに基づく療法サイクルをこれまでに受けた。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉに基づく療法にもかかわらず疾患が進行したことから、少なくとも１回のサイクルの後でＰＡＲＰｉに基づく療法は中止された。いくつかの実施形態では、毒性に起因して少なくとも１サイクルの後にＰＡＲＰｉに基づく療法は中止されたが、その場合、該毒性はＰＡＲＰｉに基づく療法と関連する。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉに基づく療法に対する患者の抵抗性に起因して、少なくとも１サイクルの後にＰＡＲＰｉに基づく療法は中止された。より好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤は、ＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性卵巣がん、ＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性卵管がん、ＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性原発性腹膜がん、既治療の再発性転移性ＮＳＣＬＣ、切除不能な局所的に進行したＮＳＣＬＣ、既治療のＳＣＬＣ  ＥＤ、全身治療に適さないＳＣＬＣ、既治療の再発性（relapsing）（再発性(reccurent)）または転移性ＳＣＣＨＮ、再照射に適格性を有する再発性ＳＣＣＨＮ、および既治療の低頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｌ）またはマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）の群から選択されるがんのセカンドラインまたはそれ以上の治療において投与される。ＳＣＬＣおよびＳＣＣＨＮは、特に全身的に事前治療される。全ｍＣＲＣの８５％においてＭＳＩ−Ｌ／ＭＳＳ  ｍＣＲＣが生ずる。
【０１２７】
組合せ療法において抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはアベルマブを採用するいくつかの実施形態では、投与レジメンは、治療のコース全体を通じて約１４日間（±２日間）、または約２１日間（±２日間）、または約３０日間（±２日間）の間隔をおいて、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与するステップを含む。組合せ療法において抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはアベルマブを採用するその他の実施形態では、投与レジメンは、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量で抗体を、患者内用量漸増式で投与するステップを含む。用量を漸増するその他の実施形態では、投与間の間隔は、例えば、第１および第２の投与の間が約３０日間（±２日間）、第２および第３の投与の間は約１４日間（±２日間）というように徐々に短縮される。特定の実施形態では、対象には、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはアベルマブを含む医薬品が静脈内（ＩＶ）注入で投与される。いくつかの実施形態では、組合せ療法で採用されるＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブであり、約１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ（Ｑ２Ｗ＝２週間毎に１回投与）、約２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ（Ｑ３Ｗ＝３週間毎に１回投与）、約２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、および約２０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量で静脈内に投与される。本発明のいくつかの実施形態では、組合せ療法内のＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブであり、約１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、約２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、および約２０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量において、液体医薬品の状態で投与される。いくつかの実施形態では、治療サイクルは、組合せ治療の初日より開始し、そして２週間継続する。そのような実施形態では、組合せ療法は、好ましくは少なくとも１２週間（６サイクルの治療）、より好ましくは少なくとも２４週間、およびなおいっそうより好ましくは患者がＣＲを実現した後、少なくとも２週間投与される。
【０１２８】
組合せ療法において抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはアベルマブを採用するいくつかの実施形態では、投与レジメンは、約４００〜８００ｍｇの用量、Ｑ２Ｗ、フラット投与で抗体を投与するステップを含む。好ましくは、フラット投与レジメンは、Ｑ２Ｗ、フラット投与での４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、または８００ｍｇである。より好ましくは、フラット投与レジメンは、Ｑ２Ｗ、フラット投与での８００ｍｇである。組合せ療法内で抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはアベルマブを採用するいくつかのより好ましい実施形態では、投与レジメンは、約１４日間（±２日間）の間隔をおいて静脈内に投薬される８００ｍｇの固定投与である。
【０１２９】
組合せ療法において、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはアベルマブを採用するいくつかの実施形態では、投与レジメンは、約８００〜１６００ｍｇの用量の抗体を、フラット用量、Ｑ３Ｗで投与するステップを含む。好ましくは、フラット投与レジメンは、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、または１６００ｍｇのフラット用量、Ｑ３Ｗである。より好ましくは、フラット投与レジメンは、１６００ｍｇのフラット用量、Ｑ３Ｗである。抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはアベルマブを組合せ療法において採用するいくつかのより好ましい実施形態では、投与レジメンは、約２１日（±２日）の間隔をおいて静脈内に投与される１６００ｍｇの固定用量である。
【０１３０】
別の実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはアベルマブが、２週間毎（Ｑ２Ｗ）にＩＶで投薬される。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に、体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇの用量で、静脈内に５０〜８０分間投与される。より好ましい実施形態では、アベルマブの用量は、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇであり、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に１時間の静脈内注入として投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に約８００ｍｇの固定用量で、静脈内に５０〜８０分間投与される。より好ましい実施形態では、アベルマブの用量は８００ｍｇであり、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に１時間の静脈内注入として投与される。施設毎の注入ポンプの変動を考慮して、マイナス１０分およびプラス２０分の時間範囲が許容される。
【０１３１】
薬物動態研究から、１０ｍｇ／ｋｇの用量のアベルマブは、薬物動態プロファイルが予測可能な優れた受容体占拠を実現することが実証された（例えば、Heery et al. (2015) Proc 2015 ASCO Annual Meeting, abstract 3055を参照）。この用量は良好な忍容性を示し、また長期応答を含む抗腫瘍活性の兆候も観測された。アベルマブは、管理上の理由に起因して、各サイクルの投与において、スケジュール化された日の前後最長３日間投与され得る。薬物動態シミュレーションもまた、入手可能な範囲の体重においてアベルマブに曝露したとき、その変動は、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗと比較して、８００ｍｇ  Ｑ２Ｗの方がより小さいことを示唆した。曝露は、メジアン体重の集団近傍において類似した。体重が軽い対象は、体重に基づく投与法を使用したとき、残りの集団と比較してわずかに低めの曝露、およびフラット投与法を適用したときわずかに高めの曝露の傾向を有した。このように曝露が相違したときの影響は、全集団にわたり体重を問わず、臨床的に意味があるとは予想されない。さらに、８００ｍｇ  Ｑ２Ｗ投与レジメンは、全体重分類において、Ｑ２Ｗ投与間隔の全体にわたり、アベルマブ血清濃度を＞９５％ＴＯに維持するのに必要とされるＣｔｒｏｕｇｈ＞１ｍｇ／ｍＬを実現するものと期待される。好ましい実施形態では、１時間ＩＶ注入、Ｑ２Ｗとして投与される８００ｍｇの固定投与レジメンがアベルマブに利用される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、静脈内または経口により投与される。いくつかの実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、連続注入により投与される。化合物１または薬学的に許容されるその塩は、好ましくは静脈内に投与される。化合物２または薬学的に許容されるその塩、化合物３または薬学的に許容されるその塩、および化合物４または薬学的に許容されるその塩は、好ましくは経口により投与される。いくつかの実施形態では、組合せ療法において採用されるＡＴＲインヒビターは、約２０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２、または約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。特定の実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、約４０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２４０ｍｇ／ｍ２）の用量で投与され得る。いくつかの事例では、ＡＴＲインヒビターは、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２（例えば、１２０ｍｇ／ｍ２）の用量で投与され得る。場合によっては、ＡＴＲインヒビターは、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約９０ｍｇ／ｍ２）の用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、約４０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２または約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。好ましくは、治療的組合せのＡＴＲインヒビターは、約９０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、化合物１または薬学的に許容されるその塩であり、そして約２０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２、または約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩は、約４０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、または約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で、好ましくは約９０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、組合せ療法において採用される白金製剤は、本明細書に記載されるように、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、白金製剤は、約３ｍｇ／ｍＬ・分〜約７ｍｇ／ｍＬ・分、約３．５ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５．５ｍｇ／ｍＬ・分、または約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣで投与され得る。いくつかの実施形態では、白金製剤は約３ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣで投与され得る。特定の実施形態では、白金製剤は約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣで投与され得る。特定の実施形態では、白金製剤は約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣで投与され得る。本明細書で使用する場合、用語「目標ＡＵＣ」とは、時間対血漿濃度曲線下の標的面積を意味する。用語「ＡＵＣ」とは、時間対血漿濃度曲線下の面積を意味する。特定の白金製剤、例えばカルボプラチン等の投与量は、薬物ラベル情報から決定され得る。例えば、カルボプラチンの投与量（ｍｇ）は、数学式に基づく目標ＡＵＣから決定され得るが、同数学式は、患者の既存腎機能、または腎機能と所望の血小板最下点に基づく。以下に示すカルバート式が、患者の糸球体濾過率（ＧＦＲ（ｍＬ／分））および時間対濃度曲線下のカルボプラチン標的面積（ＡＵＣ（ｍｇ／ｍＬ・分））に基づき、ミリグラムで投与量を計算するのに使用される。ＧＦＲは、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡクリアランスを使用して測定され得、または当業者にとって公知の方法を使用して推定され得る。
総用量（ｍｇ）＝（目標ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）
【０１３５】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、約３ｍｇ／ｍＬ・分〜約７ｍｇ／ｍＬ・分、約３．５ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分、または約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣで静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣで３週間に１回、静脈内に投与される。
【０１３６】
特定の実施形態では、シスプラチンは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、シスプラチンは、約１時間にわたり静脈内注入により投与される。特定の実施形態では、シスプラチンは、約３０〜約９０ｍｇ／ｍ２、約４０〜約７５ｍｇ／ｍ２、または約６０〜約９０ｍｇ／ｍ２の量で静脈内に投与される。いくつかの特別な実施形態では、シスプラチンの投与量は、４０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、または７５ｍｇ／ｍ２である。好ましくは、シスプラチンは、７５ｍｇ／ｍ２で投与される。特定の実施形態では、シスプラチンは、静脈内注入により、約７５ｍｇ／ｍ２で６０分間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、シスプラチンは、３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）、約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０１３７】
本明細書に記載されるような組合せ療法で使用されるＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤の投与量について上記引用された範囲は、そのすべての組合せが可能であり得るものと理解すべきである。それに加えて、組合せ療法において採用された３つの化合物の投与法は、利便性および遵守性を改善するために、相互に調整可能である。
【０１３８】
例えば、いくつかの実施形態では、白金製剤、好ましくはカルボプラチンは、約３ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分（例えば、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５ｍｇ／ｍＬ・分、または約５ｍｇ／ｍＬ・分）の目標ＡＵＣで投与され、ＡＴＲインヒビター、好ましくは化合物１または薬学的に許容されるその塩は、約２０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、または約９０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与され、ＰＤ−１アンタゴニスト、好ましくはアベルマブは、約４００ｍｇ〜約３２００ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約１６００ｍｇ）の投与量で投与される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、組合せ療法は、約１６００ｍｇの投与量で投与されるアベルマブ、約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣによる投与量で投与されるカルボプラチン、および約９０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩を採用する。いくつかの実施形態では、組合せ療法は、約１６００ｍｇの投与量を用いてＱ３Ｗで投与されるアベルマブ、約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣによる投与量でＱ３Ｗで投与されるカルボプラチン、および約９０ｍｇ／ｍ２の投与量でＱ３Ｗで投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩を採用する。いくつかの実施形態では、約１６００ｍｇの投与量でのアベルマブ、約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣによる投与量でのカルボプラチン、および約９０ｍｇ／ｍ２の投与量での化合物１または薬学的に許容されるその塩が、すべて各Ｑ３Ｗサイクルの１日目に投与される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、組合せレジメンは、導入相を含み、任意選択的に、導入相終了後に維持相が後続する。本明細書で使用する場合、組合せ治療は、定義された期間の治療（すなわち、第１相または導入相）を含む。そのような期間または相の終了後、別の定義された期間の治療が後続し得る（すなわち、第２相または維持相）。
【０１４１】
特定の実施形態では、導入相は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を用いた組合せ治療を含む一方、維持相は、ＰＤ−１アンタゴニストを用いた単剤療法、より好ましくはアベルマブ単剤療法を含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、例えば、最大６サイクルの導入相が、約１６００ｍｇの投与量を用いてＱ３Ｗで投与されるアベルマブ、約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣによる投与量でＱ３Ｗで投与されるカルボプラチン、および約９０ｍｇ／ｍ２の投与量でＱ３Ｗで投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩を含み、８００ｍｇアベルマブのＱ２Ｗ投与を含む維持相が後続し得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、アベルマブ、カルボプラチン、および化合物１または薬学的に許容されるその塩が、卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がん、好ましくはそのＰＡＲＰｉ抵抗性再発性形態の治療で使用され、その場合、例えば最大６サイクルの導入相が、約１６００ｍｇの投与量を用いてＱ３Ｗで投与されるアベルマブ、約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣによる投与量でＱ３Ｗで投与されるカルボプラチン、および約９０ｍｇ／ｍ２の投与量でＱ３Ｗで投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩を含み、８００ｍｇアベルマブのＱ２Ｗ投与を含む維持相が後続し得る。
【０１４４】
ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤は、任意の順序で投与され得る。例えば、すべて、実質的に同時に、または連続して投与され得る。また、それらのうちの２つが、実質的に同時に投与され、３番目の連続投与が後続し得る。ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤は、分離した組成物、製剤、または単位投与剤形として任意の順序で患者に対して投与され、または２つもしくは３つすべての化合物が、１つの組成物、製剤、または単位投与剤形として共に投与される。ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤は、適切な投与プロトコールに基づき、同一日または異なる複数の日に、任意の順序で投与されるものと認識される。いくつかの実施形態では、３つの化合物は、各治療サイクルの連続した３日間において個別に投与される。例えば、組合せ物は、ＰＤ−１アンタゴニストが１日目に投与され、ＡＴＲインヒビターが２日目に投与され、白金製剤が３日目に投与されるように、Ｑ３Ｗで投与される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、組合せレジメンは、（ａ）医師の指示または管理の下、対象が、ＡＴＲインヒビターおよび白金製剤の初回投与を受ける前にＰＤ−１アンタゴニストの投与を受けるステップ；ならびに（ｂ）医師の指示または管理の下、対象がＡＴＲインヒビターおよび白金製剤の投与を受けるステップを含む。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、組合せレジメンは、（ａ）ＰＤ−１アンタゴニストを自己投与するように対象に処方するステップ；ならびに（ｂ）ＡＴＲインヒビターおよび白金製剤を対象に投与するステップを含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、組合せレジメンは、対象が、ＡＴＲインヒビターおよび白金製剤の初回投与前にＰＤ−１アンタゴニストの投与を受けた後に、ＡＴＲインヒビターおよび白金製剤を対象に投与するステップを含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、組合せレジメンは、（ａ）医師の指示または管理の下、対象が、ＡＴＲインヒビターの初回投与を受ける前にＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤の投与を受けるステップ；ならびに（ｂ）医師の指示または管理の下、対象がＡＴＲインヒビターの投与を受けるステップを含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、組合せレジメンは、（ａ）ＡＴＲインヒビターを自己投与するように対象に処方するステップ；ならびに（ｂ）ＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤を対象に投与するステップを含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、組合せレジメンは、対象が、ＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤の初回投与前にＡＴＲインヒビターの投与を受けた後に、ＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤を対象に投与するステップを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、組合せレジメンは、（ａ）医師の指示または管理の下、対象が、ＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤の初回投与を受ける前にＡＴＲインヒビターの投与を受けるステップ；ならびに（ｂ）医師の指示または管理の下、対象がＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤の投与を受けるステップを含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、組合せレジメンは、（ａ）対象に、ＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤を投与するステップ；ならびに（ｂ）ＡＴＲインヒビターを自己投与するように対象に処方するステップを含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、組合せレジメンは、対象が、ＡＴＲインヒビターの初回投与前にＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤の投与を受けた後に、ＡＴＲインヒビターを対象に投与するステップを含む。
【０１５４】
患者の健康状態に必要と考えられる同時治療は、治療担当医師の裁量においてなされ得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤は、（さらなる）化学療法（ＣＴ）、放射線療法（ＲＴ）、または化学療法および放射線療法（ＣＲＴ）と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、化学療法剤は、ドキソルビシン、フルオロウラシル、アントラサイクリン、およびその組合せの群から選択される。
【０１５５】
特定の実施形態では、患者は放射線療法をさらに得る。特定の実施形態では、放射線療法は、２０〜３５フラクション当たり約３５〜７０Ｇｙを含む。いくつかの実施形態では、放射線療法は、標準的なフラクション化（１．８〜２Ｇｙ、１週間に５日間）を用いて、最大５０〜７０Ｇｙの総線量まで、１日１回実施される。１つの実施形態では、定位放射線療法、ならびにガンマナイフが使用される。一時的緩和の場合では、その他のフラクション化スケジュール、例えば５フラクションで２５Ｇｙまたは１０フラクションで３０Ｇｙも幅広く使用されている。放射線療法の場合、治療期間は放射線療法が実施されるときのタイムフレームである。このような介入は、電子、光子、およびプロトン、α放射体、またはその他のイオンを用いて与えられる治療、放射性核種による治療、例えば甲状腺がんの患者に与えられる１３１Ｉによる治療、ならびにホウ素中性子捕捉療法で治療される患者の治療に適用される。
【０１５６】
ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、白金製剤、および本発明の方法に基づく追加の化学療法剤が、上記で提示された障害を治療し、またはその重症度を減少させるのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染症の重症度、具体的な薬剤、その投与様式等に応じて対象毎に変化する。
【０１５７】
医薬品として使用される、ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターも本明細書において提供される。
【０１５８】
ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターを含む組合せ物も提供される。医薬品として使用される、ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターを含む組合せ物も提供される。がんの治療で使用される、ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターを含む組合せ物も提供される。
【０１５９】
なおも別の態様では、本発明は、いくつかの事例では対象から採取されたサンプル中のＰＤ−Ｌ１発現に基づき、がんを有する対象を治療するための組合せ物の使用をターゲット層に推奨するステップを含む、ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターを通知する方法を提供する。推奨は、利用可能な任意の手段により実施され得る。いくつかの実施形態では、推奨は、本発明の治療的組合せの市販製剤を伴う添付文書による。推奨は、ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、ＡＴＲインヒビター、または別の医薬品の市販製剤を伴う添付文書によりなされ得る（治療が、本発明の治療的組合せおよびさらなる医薬品を用いた療法であるとき）。推奨は、医師または医療提供者に対する文書または口頭によるコミュニケーションによりなされ得る。いくつかの実施形態では、推奨は添付文書によるが、その場合添付文書は、例えばＰＤ−Ｌ１発現レベルを測定した後、本発明の治療的組合せを用いて、およびいくつかの実施形態では、別の医薬品と組み合わせて療法を受けるという指示を提供する。いくつかの実施形態では、推奨には、別の医薬品を伴い／伴わずに、本発明の治療的組合せによる患者の治療が後続する。いくつかの実施形態では、添付文書は、患者のがんサンプルがＰＤ−Ｌ１バイオマーカーレベルが高いことにより特徴づけられる場合には、本発明の治療的組合せが、患者を治療するのに使用されることを表示する。いくつかの実施形態では、添付文書は、患者のがんサンプルが発現するＰＤ−Ｌ１バイオマーカーレベルが低い場合には、本発明の治療的組合せは患者を治療するのに使用されないことを表示する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカーレベルが高いとは、患者が本発明の治療的組合せにより治療されるとき、測定されたＰＤ−Ｌ１レベルは、ＰＦＳおよび／またはＯＳが向上する可能性と相関関係を有することを意味し、その逆も成り立つ。いくつかの実施形態では、本発明の治療的組合せにより治療されない患者と比較して、ＰＦＳおよび／またはＯＳは減少する。いくつかの実施形態では、推奨は添付文書によるが、その場合添付文書は、ＰＤ−Ｌ１レベルを最初に測定した後、ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターを用いて療法を受けるという指示を提供する。いくつかの実施形態では、推奨には、別の医薬品を伴い／伴わずに、ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターによる患者の治療が後続する。本発明に基づき適用可能な、通知および指示するさらなる方法、またはビジネス法が、例えば、米国特許出願公開第２０１２／００８９５４１号明細書に記載されている（その他の薬物およびバイオマーカーについて）。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ−１アンタゴニスト、好ましくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体、より好ましくはアベルマブを含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＡＴＲインヒビター、好ましくは化合物１〜５のうちのいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、白金製剤、好ましくはカルボプラチンを含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤からなる群から選択される少なくとも２つの化合物を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。上記医薬組成物のすべてにおいて、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤またはアジュバントをさらに含み得る。
【０１６１】
代表的なそのような薬学的に許容される組成物は、下記および本明細書においてさらに記載されている。
【０１６２】
一般的に、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、または白金製剤は、対象への投与に適する医薬組成物に組み込まれるが、その場合、該医薬組成物は、化合物および薬学的に許容される担体を含む。多くの場合、組成物内には、等張化剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール等、または塩化ナトリウムが含まれるのが好ましい。薬学的に許容される担体は、微量の助剤、例えば湿潤剤もしくは乳化剤、防腐剤、またはバッファー等をさらに含み得るが、それらは化合物の保管寿命または有効性を増強する。
【０１６３】
本発明の組成物は、様々な形態であり得る。そのような形態として、例えば、液体、半固体、および固体の剤形、例えば液体溶液（例えば、注射用および注入用の溶液）、分散物または懸濁物、錠剤、丸薬、粉末、リポソーム、および坐剤等が挙げられる。好ましい形態は、意図した投与様式および療法用途に依存する。好ましい実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入または注射により投与される。別の好ましい実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、筋肉内または皮下注射により投与される。好ましい実施形態では、ＡＴＲインヒビターは、静脈内注入、注射、または経口により投与される。
【０１６４】
治療組成物は、製造および保管条件下で、一般的に無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソーム、または高い薬物濃度に適するその他の秩序構造物として製剤化され得る。無菌の注射液は、上記列挙した配合物のうちの１つまたは組合せと共に、活性な化合物を、適切な溶媒中に必要とされる量で組み込み、必要に応じて、その後に濾過式の滅菌処理を行うことにより調製可能である。一般的に、分散物は、有効成分を、基本的な分散媒体および上記列挙したものに由来する必要とされるその他の配合物を含有する無菌のビヒクル中に組み込むことにより調製される。無菌の注射液を調製するための無菌の粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、予め滅菌フィルター処理された溶液に由来する有効成分＋任意の追加の望ましい配合物の粉末がその方法から得られる。溶液の適正な流動性は、例えば、コーティング、例えばレシチン等の使用により、分散物の場合は必要とされる粒径を維持することにより、および界面活性剤の使用により維持され得る。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物内に含めることにより実現し得る。
【０１６５】
１つの実施形態では、アベルマブは、ＩＶ投与を意図した無菌、透明、および無色の溶液である。アベルマブバイアルの内容物は非発熱性であり、そして静菌性防腐剤を含有しない。アベルマブは２０ｍｇ／ｍＬ溶液として製剤化され、そしてゴム隔膜を備えたストッパー付きの単回使用ガラスバイアル内に供給され、そしてアルミニウムポリプロピレンフリップオフシールで密閉される。投与するためには、アベルマブは、０．９％塩化ナトリウム（正常食塩溶液）で稀釈されなければならない。インライン式、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）からなる低タンパク質結合性０．２ミクロンフィルターを備えたチューブが投与期間中に使用される。
【０１６６】
さらなる態様では、ＰＤ−１アンタゴニスト、白金製剤、およびＡＴＲインヒビターを含むキットが提供される。
【０１６７】
さらなる態様では、ＰＤ−１アンタゴニストと、対象におけるがんを治療し、またはその進行を遅延させるための、白金製剤およびＡＴＲインヒビターと組み合わされるＰＤ−１アンタゴニストの使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットが提供される。白金製剤と、対象におけるがんを治療し、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＡＴＲインヒビターと組み合わされる白金製剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットも提供される。ＡＴＲインヒビターと、対象におけるがんを治療し、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤と組み合わされるＡＴＲインヒビターの使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットも提供される。キットは、第１の容器、第２の容器、第３の容器、および添付文書を含む場合があり、第１の容器は、ＰＤ−１アンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬品を含み、第２の容器は、ＡＴＲインヒビターを含む少なくとも１用量の医薬品を含み、第３の容器は、白金製剤を含む少なくとも１用量の医薬品を含み、そして添付文書は、該医薬品を使用して対象をがんについて治療することに関する指示を含む。ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤のうちの２つまたは３つすべてが、１つの容器に含まれてもよい。容器は、同一または異なる形状（例えば、バイアル、シリンジ、およびボトル）、および／または材料（例えば、プラスチックまたはガラス）から構成され得る。キットは、医薬品を投与する際に有用であり得るその他の材料、例えば賦形剤、フィルター、ＩＶバッグ、およびライン、針、およびシリンジ等をさらに含み得る。指示は、医薬品が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ法により、ＰＤ−Ｌ１発現について試験結果が陽性であるがんを有する対象の治療に使用されることが意図されていることを示し得る。したがって、本開示は、本発明の組合せががん患者の療法治療に適するかどうか判定するキットであって、患者から単離されたサンプル中のＰＤ−Ｌ１のタンパク質レベルまたはそのＲＮＡの発現レベルを決定する手段と使用説明書とを含む前記キットも提供する。別の態様では、キットは、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および／または白金製剤をさらに含む。本発明の１つの態様では、患者が本発明の治療的組合せで治療されるとき、高ＰＤ−Ｌ１レベルの判定は、ＰＦＳまたはＯＳの向上を示唆する。キットの１つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１ペプチドレベルを決定する手段は、ＰＤ−Ｌ１と個々に特異結合する抗体である。
【０１６８】
さらなる態様では、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および／または白金製剤を用いた治療に対する応答を測定するために、バイオマーカーが提供される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＲインヒビターおよび白金製剤を用いた治療に対する応答を測定する。好ましくは、バイオマーカーは、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を用いた治療に対する応答を測定する。ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および／または白金製剤を用いた治療は、上記開示の治療レジメンに基づき生じ得る。バイオマーカーは、好ましくはインターフェロン、より好ましくはヒトインターフェロンである。いくつかの実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンβ、およびインターフェロンγからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、インターフェロンαおよびインターフェロンβの両方が測定される。いくつかの実施形態では、インターフェロンγが測定される。インターフェロンバイオマーカーの発現は治療応答と相関関係を有し、バイオマーカーの発現増加は、患者は治療に対して応答性であることを示唆する。したがって、いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および／または白金製剤を用いて、がんを有する患者の治療に対する応答を測定する方法が提供され、その場合、インターフェロンの発現レベルが測定される。いくつかの実施形態では、方法は、患者由来のインターフェロン発現レベルを、標準値、例えばコントロールの対象または群のインターフェロン発現レベルと比較する第２のステップを含み、その場合、該患者におけるインターフェロンの発現レベルが標準値を上回れば、該患者は治療に応答することを示唆する。ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を用いた三剤併用治療の場合、コントロールの対象または群のインターフェロン発現レベルは、これらの化合物のうちの２つのみ、例えばＡＴＲインヒビターおよび白金製剤を用いて、これらの化合物のうちの１つのみを用いて治療された対象もしくは対象の群に由来することができ、または好ましくは、対象もしくは対象の群は未治療であった。同様に、２つの化合物、例えばＡＴＲインヒビターおよび白金製剤を用いた治療の場合、コントロールの対象または対象の群は、２つの化合物のうちの１つのみを用いて治療され、または好ましくは未治療であった。いくつかの実施形態では、方法は、比較の結果によって治療に調節を施す第３のステップを含む。例えば、治療が中止され得る、または薬物の投与法が調節され得る。バイオマーカーの発現レベルは、当技術分野において公知の方法により測定可能である。例えば、発現レベルはタンパク質レベルまたはｍＲＮＡレベルにおいて決定可能である。いくつかの事例では、ＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ配列決定法により決定される。
【０１６９】
さらなる実施形態：
１．  医薬品としての使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤。
２．  がんを治療する方法における使用のためのＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤。
３．  ＰＤ−１アンタゴニストが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である、項目１または２に記載の使用のための化合物。
４．  ＰＤ−１アンタゴニストが、配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である、項目１〜３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
５．  ＰＤ−１アンタゴニストが、配列番号７または８のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である、項目１〜４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
６．  ＰＤ−１アンタゴニストがアベルマブである、項目１〜５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
７．  ＡＴＲインヒビターが式Ａ−Ｉ−ａ：
【０１７０】
【化１６】
2022502399.tif 000017
式中、
環Ａは、
【０１７１】
【化１７】
2022502399.tif 000018
であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、またはＯＨであり、
Ｊ５ｐは、
【０１７２】
【化１８】
2022502399.tif 000019
であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり；ただしＪ５ｐ１は１〜２の出現頻度のＯＨまたはハロと任意選択的に置換されており、
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮ、またはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であり、ただし前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有し；および前記Ｊ２ｐは、１〜３の出現頻度のハロ、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１〜４アルキル）と任意選択的に置換されている、
によって表される化合物または薬学的にその塩であり、
あるいはＡＴＲインヒビターは、式Ａ−ＩＩ−ａ：
【０１７３】
【化１９】
2022502399.tif 000020
式中、
Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、もしくは−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮであり、
Ｊ１０は、独立にＨもしくはＣ１〜２アルキルであり、あるいは
Ｊ１の２の出現が、Ｊ１が連結している炭素原子と共に、任意選択的に置換されている３〜４員の炭素環式の環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ；クロロ；フルオロ；１〜３の出現頻度のハロと任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚと任意選択的に置換されており、
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚと任意選択的に置換されており；各Ｌ１は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族の環と任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族もしくは非芳香族の環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ただし該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚと任意選択的に置換されており；各Ｌ２は、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族の環と任意選択的に置換されており；あるいは
Ｌ１およびＬ２は、それらが連結している窒素と共に環Ｄを形成し；環Ｄは０〜５の出現頻度のＪＧと任意選択的に置換されており、
Ｌ３は、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、またはＣＮであり、
環Ｄは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１２員の完全飽和もしくは部分的不飽和の二環式の環であり、
ＪＧは、独立にハロ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；→Ｏ；３〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖であり、ただし該アルキル鎖の最大２つのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚと任意選択的に置換されており；各ＪＧは、０〜２の出現頻度のＪＫと任意選択的に置換されており、
同一原子上でのＪＧの２つの出現が、ＪＧが結びついた原子と共に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の環を形成し；あるいは
ＪＧの２つの出現が、環Ｄと共に、６〜１０員の飽和または部分的不飽和の架橋した環系を形成し、
ＪＫは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族の環であり、
ｚは、０、１、または２であり、
ＲａおよびＲ°は、独立にＨまたはＣ１〜４アルキルである、
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグである、
項目１〜６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
８．  ＡＴＲインヒビターが、化合物１または薬学的に許容されるその塩、化合物２または薬学的に許容されるその塩、化合物３または薬学的に許容されるその塩、化合物４または薬学的に許容されるその塩、および化合物５または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
９．  ＡＴＲインヒビターが、化合物１または薬学的に許容されるその塩である、項目１〜８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
１０．  白金製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンからなる群から選択される、項目１〜９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
１１．  白金製剤が、カルボプラチンである、項目１０に記載の使用のための化合物。
１２．  抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアベルマブであり、ＡＴＲインヒビターが化合物１または薬学的に許容されるその塩であり、白金製剤がカルボプラチンである、項目１〜１１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
１３．  対象がヒトである、項目１〜１２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
１４．  がんが、肺、頭頸部、結腸、尿管上皮、前立腺、食道、膀胱、胃、神経内分泌系、間葉、乳房、卵巣、原発性腹膜、卵管、膵臓のがん、およびその組織学的サブタイプから選択される、項目１〜１３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
１５．  がんが、ＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性卵巣がん、ＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性原発性腹膜がん、ＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性卵管がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、原発性神経内分泌腫瘍、および肉腫から選択される、項目１〜１４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
１６．がんが、卵巣がん、原発性腹膜がん、および卵管がんから選択されるＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性がんである、項目１〜１５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
１７．  ＰＤ−１アンタゴニスト、好ましくはアベルマブが、約１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、約１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、約２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、および約２０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量で投与される、項目１〜１６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
１８．  ＰＤ−１アンタゴニスト、好ましくはアベルマブが、約１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗまたは約２０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗの用量で投与される、項目１７に記載の使用のための化合物。
１９．  ＰＤ−１アンタゴニスト、好ましくはアベルマブが、約４００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、約４５０ｍｇ  Ｑ２Ｗ、約５００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、約５５０ｍｇ  Ｑ２Ｗ、約６００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、約６５０ｍｇ  Ｑ２Ｗ、約７００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、約７５０ｍｇ  Ｑ２Ｗ、約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、約８００ｍｇ  Ｑ３Ｗ、約９００ｍｇ  Ｑ３Ｗ、約１０００ｍｇ  Ｑ３Ｗ、約１１００ｍｇ  Ｑ３Ｗ、約１２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ、約１３００ｍｇ  Ｑ３Ｗ、約１４００ｍｇ  Ｑ３Ｗ、約１５００ｍｇ  Ｑ３Ｗ、および約１６００ｍｇ  Ｑ３Ｗからなる群から選択されるフラット用量で投与される、項目１〜１６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２０．  ＰＤ−１アンタゴニスト、好ましくはアベルマブが、約８００ｍｇ  Ｑ２Ｗまたは約１６００ｍｇ  Ｑ３Ｗのフラット用量で投与される、項目１９に記載の使用のための化合物。
２１．  ＡＴＲインヒビター、好ましくは化合物１または薬学的に許容されるその塩が、約２０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２、および約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２からなる群から選択される用量で投与される、項目１〜２０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２２．  ＡＴＲインヒビター、好ましくは化合物１または薬学的に許容されるその塩が、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の用量、好ましくは約９０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、項目２１に記載の使用のための化合物。
２３．  白金製剤、好ましくはカルボプラチンが、約３ｍｇ／ｍＬ・分〜約７ｍｇ／ｍＬ・分、約３．５ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５．５ｍｇ／ｍＬ・分、および約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５ｍｇ／ｍＬ・分からなる群から選択される目標ＡＵＣで投与される、項目１〜２２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２４．  白金製剤、好ましくはカルボプラチンが、約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣで投与される、項目２３に記載の使用のための化合物。
２５．  ＰＤ−１アンタゴニストがアベルマブであり、約１６００ｍｇの投与量を用いてＱ３Ｗで投与され、白金製剤がカルボプラチンであり、約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣによる投与量でＱ３Ｗで投与され、ＡＴＲインヒビターが化合物１であり、約９０ｍｇ／ｍ２の投与量でＱ３Ｗで投与される、項目１〜２４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２６．  セカンドラインまたはそれ以上のがんの治療において投与される、項目１〜２５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２７．  がんが、これまでの療法に対して抵抗性であった、または抵抗性となった、項目１〜２６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２８．  がんが、ＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性卵巣がん、ＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性原発性腹膜がん、ＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性卵管がん、既治療の再発性転移性ＮＳＣＬＣ、切除不能な局所的に進行したＮＳＣＬＣ、既治療のＳＣＬＣ  ＥＤ、全身治療に適さないＳＣＬＣ、既治療の再発性または転移性ＳＣＣＨＮ、再照射に適格性を有する再発性ＳＣＣＨＮ、および既治療の低頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｌ）またはマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）の群から選択される、項目１〜２７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２９．  使用が、化学療法（ＣＴ）、放射線療法（ＲＴ）、または化学療法および放射線療法（ＣＲＴ）を対象に施行するステップをさらに含む、項目１〜２８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
３０．  治療方法が導入相を含み、任意選択的に、導入相の終了後に維持相が後続する、項目１〜２９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
３１．  ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤が、導入相の期間中に投与される一方、維持相の期間中には、ＡＴＲインヒビターおよび白金製剤ではなくＰＤ−１アンタゴニストが投与される、項目３０に記載の使用のための化合物。
３２．  ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を、任意の順序で対象に投与するステップを含む、それを必要としている対象におけるがんを治療する方法。
３３．  ＰＤ−１アンタゴニストが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である、項目３２に記載の方法。
３４．  抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片が、抗体依存性細胞障害性を媒介する、項目３３に記載の方法。
３５．  抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む、項目３３または３４に記載の方法。
３６．  抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアベルマブである、項目３３〜３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．  ＡＴＲインヒビターが、化合物１または薬学的に許容されるその塩、化合物２または薬学的に許容されるその塩、化合物３または薬学的に許容されるその塩、化合物４または薬学的に許容されるその塩、および化合物５または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目３２〜３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．  ＡＴＲインヒビターが、化合物１または薬学的に許容されるその塩である、項目３７に記載の方法。
３９．  白金製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンからなる群から選択される、項目３２〜３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．  白金製剤が、カルボプラチンである、項目３９に記載の方法。
４１．  がんが、肺、頭頸部、結腸、尿管上皮、前立腺、食道、膀胱、胃、神経内分泌系、間葉、乳房、卵巣、原発性腹膜、卵管、膵臓のがん、およびその組織学的サブタイプから選択される、項目３２〜４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．  対象が少なくとも１ラウンドの事前のがん療法を受けたことがあり、任意選択的に、がんが、事前の療法に対して抵抗性であった、または抵抗性となった、項目３２〜４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．  対象が、これまでにＰＡＲＰｉに基づく療法を受けたことがあり、任意選択的に、対象がＰＡＲＰｉに基づく療法を受けた後に再発または進行した、項目４２に記載の方法。
４４．  がんが、卵巣がん、原発性腹膜がん、および卵管がんから選択されるＰＡＲＰｉ抵抗性の再発性がんである、項目４３に記載の方法。
４５．  ＰＤ−１アンタゴニストがアベルマブであり、約１６００ｍｇの投与量を用いてＱ３Ｗで投与され、白金製剤がカルボプラチンであり、約５ｍｇ／ｍＬ・分の目標ＡＵＣによる投与量でＱ３Ｗで投与され、ＡＴＲインヒビターが化合物１または薬学的に許容されるその塩であり、約９０ｍｇ／ｍ２の投与量でＱ３Ｗで投与される、項目３２〜４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．  化学療法（ＣＴ）、放射線療法（ＲＴ）、または化学療法および放射線療法（ＣＲＴ）を対象に施行するステップをさらに含む、項目３２〜４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．  導入相を含み、任意選択的に、導入相の終了後に維持相が後続する、項目３２〜４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．  ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤が、導入相の期間中に投与される一方、維持相の期間中には、ＡＴＲインヒビターおよび白金製剤ではなくＰＤ−１アンタゴニストが投与される、項目４７に記載の方法。
４９．  ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、白金製剤、ならびに少なくとも薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤、および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
５０．  ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を含む組合せ物。
５１．  がん治療用の医薬品を製造するための、項目４９に記載の医薬組成物または項目５０に記載の組合せ物の使用。
５２．  医薬品としての使用のための項目４９に記載の組合せ物、または項目５０に記載の医薬組成物。
５３．  ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を含むキット。
５４．  ＰＤ−１アンタゴニストと、対象におけるがんを治療する、またはその進行を遅延させるための、白金製剤およびＡＴＲインヒビターと組み合わされるＰＤ−１アンタゴニストの使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
５５．  白金製剤と、対象におけるがんを治療する、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＡＴＲインヒビターと組み合わされる白金製剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
５６．  対象におけるがんを治療する、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤の使用に関する指示を含む添付文書をさらに含む、項目５５に記載のキット。
５７．  第１の容器、第２の容器、第３の容器、および添付文書を含み、第１の容器がＰＤ−１アンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬品を含み、第２の容器がＡＴＲインヒビターを含む少なくとも１用量の医薬品を含み、第３の容器が白金製剤を含む少なくとも１用量の医薬品を含み、および添付文書が、医薬品を使用してがんについて対象を治療するための指示を含み、；さらに任意選択的に、指示が、医薬品は、好ましくは免疫組織化学アッセイ法によって、ＰＤ−Ｌ１発現について試験して陽性であるがんを有する対象を治療する際に使用されるように意図されることを記載する、項目５６に記載のキット。
５８．  ＡＴＲインヒビターと、対象におけるがんを治療する、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１アンタゴニストおよび白金製剤と組み合わされるＡＴＲインヒビターの使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
５９．  がんを有する対象を治療するための組合せ物の使用をターゲット層に推奨するステップを含む、白金製剤およびＡＴＲインヒビターと組み合わされるＰＤ−１アンタゴニストを通知する方法。
６０．  ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤のうちの１つまたは複数を用いた治療に対する、がんを有する対象の応答を測定するためのバイオマーカーの使用。
６１．  治療がＡＴＲインヒビターおよび白金製剤による、項目６０に記載の使用。
６２．  治療が、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤による、項目６０に記載の使用。
６３．  バイオマーカーがインターフェロンである、項目６０〜６２のいずれか１つに記載の使用。
６４．  バイオマーカーが、インターフェロンα、インターフェロンβ、およびインターフェロンγからなる群から選択される、項目６３に記載の使用。
６５．  インターフェロンがヒト由来である、項目６３または６４に記載の使用。
６６．  インターフェロンの発現レベルが測定され、コントロールの発現レベルと比較される、項目６０〜６５のいずれか１つに記載の使用。
６７．  コントロールと比較して発現レベルが増加すれば、対象は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および／または白金製剤を用いた治療に対して応答性であることを示唆する、項目６６に記載の使用。
６８．  ＰＤ−１アンタゴニストが抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である、項目６０および項目６２〜６７のいずれか１つに記載の使用。
６９．  ＰＤ−１アンタゴニストが、配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である、項目６０および項目６２〜６８のいずれか１つに記載の使用。
７０．  ＰＤ−１アンタゴニストが、配列番号７または８のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である、項目６０および項目６２〜６９のいずれか１つに記載の使用。
７１．  ＰＤ−１アンタゴニストがアベルマブである、項目６０および項目６２〜７０のいずれか１つに記載の使用。
７２．  ＡＴＲインヒビターが、化合物１または薬学的に許容されるその塩、化合物２または薬学的に許容されるその塩、化合物３または薬学的に許容されるその塩、化合物４または薬学的に許容されるその塩、および化合物５または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目６０〜７１のいずれか１つに記載の使用。
７３．  ＡＴＲインヒビターが、化合物１または薬学的に許容されるその塩である、項目６０〜７２のいずれか１つに記載の使用。
７４．  白金製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンからなる群から選択される、項目６０〜７３のいずれか１つに記載の使用。
７５．  白金製剤がカルボプラチンである、項目６０〜７４のいずれか１つに記載の使用。
７６．  抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアベルマブであり、ＡＴＲインヒビターが化合物１または薬学的に許容されるその塩であり、白金製剤がカルボプラチンである、項目６０および項目６２〜７５のいずれか１つに記載の使用。
７７．  ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤を用いた治療に対する対象の応答を測定する方法であって、
ａ．がんを有する対象において、対象がＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤で治療された後に、１つまたは複数のインターフェロンの発現レベルを測定するステップと、
ｂ．前記発現レベルを、１つまたは複数のインターフェロンのコントロール発現レベルと比較するステップであって、がんを有する対象における１つまたは複数のインターフェロン発現レベルが、１つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超える場合、がんを有する対象が治療に応答したとし、がんを有する対象における１つまたは複数のインターフェロン発現レベルが１つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超えない場合には、がんを有する対象は治療に応答しなかったとするステップと
を含む方法。
７８．  １つまたは複数のインターフェロンのコントロール発現レベルが、治療されなかった対象または治療されなかった対象の群において測定される１つまたは複数のインターフェロンレベルである、項目７７に記載の方法。
７９．  ｃ．がんを有する対象が治療に応答した場合、治療を継続するステップ、および／またはがんを有する対象が治療に応答しなかった場合には、治療を中止するステップまたは治療の用量を修正するステップをさらに含む、項目７７または７８に記載の方法。
８０．  １つまたは複数のインターフェロンが、インターフェロンα、インターフェロンβ、およびインターフェロンγからなる群から選択される、項目７７〜７９のいずれか１つに記載の方法。
８１．  １つまたは複数のインターフェロンが、インターフェロンαおよびインターフェロンβである、項目８０に記載の方法。
８２．  １つまたは複数のインターフェロンが、インターフェロンγである、項目８０に記載の方法。
８３．  ＰＤ−１アンタゴニスト、ＡＴＲインヒビター、および白金製剤の投与後に、１つまたは複数のインターフェロンの発現レベルが対象において測定され、１つまたは複数のインターフェロンのコントロール発現レベルと比較され、前記対象における１つまたは複数のインターフェロン発現レベルが、１つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超える場合、対象は治療に応答したとし、対象における１つまたは複数のインターフェロン発現レベルが、１つまたは複数のコントロールのインターフェロン発現レベルを超えない場合には、対象は治療に応答しなかったとする、項目３２〜４８に記載の方法。
８４．  １つもしくは複数のインターフェロン発現レベルを比較した後、対象が治療に対して応答した場合、治療が継続され、および／または１つもしくは複数のインターフェロン発現レベルを比較した後、対象が治療に応答しなかった場合には、治療が中止され、もしくは治療の投与法が変更される、項目８３に記載の方法。
８５．  １つまたは複数のインターフェロンが、インターフェロンα、インターフェロンβ、およびインターフェロンγからなる群から選択される、項目８３または８４に記載の方法。
８６．  １つまたは複数のインターフェロンが、インターフェロンαおよびインターフェロンβである、項目８５に記載の方法。
８７．  １つまたは複数のインターフェロンがインターフェロンγである、項目８５に記載の方法。
【０１７４】
本明細書で引用された参考資料のすべては、本明細書により、本発明の開示において、参照として組み込まれている。
【０１７５】
本発明は、本明細書に記載する特定の分子、医薬組成物、使用、および方法に限定されず、したがってそのような事柄はもちろん変化し得ると理解される。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載するために限定されており、そして本発明の範囲を限定するようには意図されておらず、その範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ定義されるものと、やはり理解される。本発明に基づき必須である技術は、本明細書に詳記されている。詳記されないその他の技術は、当業者に周知されている公知標準法に対応する、または技術は、引用された参考資料、特許出願、または標準的な文献に、より詳細に記載されている。本出願においてその他の示唆が与えられない限り、それらは例に限定して用いられ、本発明に基づき必須であるとはみなされず、むしろその他の適するツールおよび生体物質に置き換わり得る。
【０１７６】
本明細書に記載するものと類似したまたは同等の方法および材料も、本発明の実践または試験において使用可能であるではあるものの、適する実施例が下記に記載されている。実施例では、汚染性の活性とは無縁である（実用上可能である限り）標準的な試薬およびバッファーが使用される。実施例は明確に示された特性の組合せに限定されず、むしろ例示された特性は、本発明の技術的問題が解決される限り、無制限に再度組合せ可能であるものと、実施例は特に解釈されるべきである。同様に、特許請求の範囲のいずれかに記載の特性は、１つまたは複数のその他の特許請求の範囲に記載の特性と組み合わせることができる。概略的および詳細に記載されている本発明が例証されるが、ただし下記の実施例により限定されない。
【実施例】
【０１７７】
[実施例１]
細胞増殖阻害に対するコンビナトリアル効果を分析するために、２つのＡＴＲインヒビター、ＡＴＲｉ１（化合物１）およびＡＴＲｉ２（化合物２）を、白金製剤のカルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンを含む、様々な化学療法剤と組み合わせて独立に試験した。ＡＴＲインヒビターのＡＴＲｉ１およびＡＴＲｉ２を、０．０２μＭおよび０．４μＭにおいてそれぞれ使用し、そして白金製剤を漸増濃度で使用した：カルボプラチン：１００μＭ、２５μＭ、６．２５μＭ、１．５６μＭ、３９１ｎＭ；シスプラチン：１０μＭ、２．５μＭ、６２５ｎＭ、１５６ｎＭ、３９ｎＭ；オキサリプラチン：２５μＭ、６．２５μＭ、１．５６μＭ、３９１ｎＭ、９８ｎＭ。３５の異なるがん細胞系を、前記組合せ物を用いて処置した。
【０１７８】
実験条件／治療スケジュール：標準条件の下、細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに播種した。細胞を処置前４８時間放置した。処置を１２０時間実施し、そしてトリクロル酢酸を添加して停止させ、その後スルホローダミンＢ染色した。組合せには、両薬剤の対の同時添加が含まれた。
【０１７９】
化合物のコンビナトリアル効果を、これらの化合物の単独療法（組合せで使用される濃度と同一濃度を使用）について観測される阻害と比較して、その細胞増殖阻害を測定することにより決定した。併用効果を、ＢＬＩＳＳ独立性モデル（Ｅ１＋２＝Ｅ１＋Ｅ２−Ｅ１Ｅ２）を使用して単剤療法効果の線形和を上回る過剰量として計算した。すべてのインヒビター濃度にわたり、平均ＢＬＩＳＳ過剰量を、単剤療法効果の線形和を上回る過剰量の平均として計算する。０．１を上回るプラスのＢＬＩＳＳ過剰値は相乗的効果を表し、また−０．１未満のＢＬＩＳＳ過剰値は拮抗効果を表す。３５の細胞系について、２つのＡＴＲインヒビターおよび記載した白金製剤を含む様々な化学療法剤を組み合わせたときのＢＬＩＳＳ過剰測定値を、図３に示す。
【０１８０】
図３において観測されるように、２つのＡＴＲインヒビターは、白金製剤のカルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンと組み合わせるとき、相乗的細胞増殖阻害を示す。
【０１８１】
特に強い治療効果が下記の状況において認められた：
【０１８２】
【表１−１】
2022502399.tif 000021
【０１８３】
【表１−２】
2022502399.tif 000022
【０１８４】
【表１−３】
2022502399.tif 000023
【０１８５】
【表１−４】
2022502399.tif 000024
【０１８６】
【表１−５】
2022502399.tif 000025
【０１８７】
【表１−６】
2022502399.tif 000026
【０１８８】
[実施例２]
マウス皮下ＭＣ３８腫瘍モデルを対象とする三剤併用治療における抗腫瘍有効性のｉｎ  ｖｉｖｏ試験
この試験の目的は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける、皮下ＭＣ３８結腸直腸がんシンジェニックモデルにおいて、アベルマブ、白金製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）、およびＡＴＲｉ１（化合物１）を含む三剤併用治療の、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を評価することであった。
【０１８９】
細胞培養物
ＭＣ３８腫瘍細胞を、１０％の熱失活させたウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ＋２ｍＭのグルタミン中、５％のＣＯ２を含む空気からなる雰囲気内、３７℃において、単層培養物としてｉｎ  ｖｉｔｒｏで維持した。トリプシン−ＥＤＴＡ処理により１週間に２回、腫瘍細胞をルーチン的に継代培養した。指数増殖期において増殖している細胞を採取し、そして腫瘍接種用としてカウントした。
【０１９０】
腫瘍接種および動物のグルーピング
腫瘍を発現させるために、ＭＣ３８細胞（３×１０５個）を含む０．１ｍＬのＰＢＳを用いて、各マウスの右側上部側腹部の皮下に接種した。腫瘍接種後の７日目（平均腫瘍サイズがおよそ８０ｍｍ３に達したとき）に治療を開始した。動物の腫瘍容積に基づき階層化されたランダム化を実施するエクセルベースのランダム化ソフトウェアを使用して、動物をいくつかの群に割り付けた。各群は、担腫瘍マウス１０匹から構成された。実験デザイン表２および表６にそれぞれ示す事前に決定されたレジメンに基づき、試験される化合物をマウスに投与した。
【０１９１】
【表２】
2022502399.tif 000027
【０１９２】
腫瘍測定およびエンドポイント
主要エンドポイントは、腫瘍増殖を遅延させることができるか、またはマウスを治癒させることができるか確かめることであった。腫瘍サイズを、１週間に２回、カリパスを使用して２寸法測定し、そして容積を、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。腫瘍サイズは、次にＴ／Ｃ値の計算で使用した。Ｔ／Ｃ値（％）は抗腫瘍有効性の指標である；ＴおよびＣは、それぞれ所定日における治療群およびコントロール群の平均容積である。式：ＴＧＩ（％）＝［１−（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｖｉ−Ｖ０）］×１００を使用してＴＧＩを群毎に計算した；Ｔｉは、所定日における治療群の平均腫瘍容積であり、Ｔ０は、治療開始日における治療群の平均腫瘍容積であり、Ｖｉは、Ｔｉと同一日におけるビヒクルコントロール群の平均腫瘍容積であり、Ｖ０は、治療開始日におけるビヒクル群の平均腫瘍容積である。動物の腫瘍量が３，０００ｍｍ３に達したら、ＩＡＣＵＣの規定に従い動物を安楽死させ、そしてこのエンドポイントに到達するまでの時間をカプランマイヤー生存分析のために使用した。
【０１９３】
統計分析
群間腫瘍容積差の統計分析を、治療開始後１７日目の療法上最良の時点において取得したデータを対象に実施した。一元ＡＮＯＶＡを実施し、そして有意なＦ統計量（誤差分散に対する治療分散の比）が得られたとき、群間比較を、ゲームズ−ハウエルの検定（Games-Howell test）を用いて実施した。すべてのデータについて、ＳＰＳＳ１７．０を使用して分析した。ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。
【０１９４】
群間生存率における差の統計分析を、治療開始後最長６６日目までの生存データについて実施した。カプランマイヤー検定を実施し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０．を使用してすべてのデータを分析し、ログランク検定を用いて群間比較を実施し、ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。
【０１９５】
実験２Ａ：ＭＣ３８モデルにおけるアベルマブ、シスプラチン、およびＡＴＲｉ１の三剤の組合せ
アベルマブ、シスプラチン、およびＡＴＲｉ１三剤の組合せの抗腫瘍有効性を、上記方法に従い、および表２で概説する実験デザインを用いて試験した。
【０１９６】
【表３】
2022502399.tif 000028
【０１９７】
毒性の間接的測定として体重変化をモニタリングし、その結果を図４に示す。
【０１９８】
異なるマウスの腫瘍増殖曲線を図５に示し、また１７日目の腫瘍増殖阻害を下記の表３に示す。
【０１９９】
【表４】
2022502399.tif 000029
【０２００】
ビヒクル治療動物の平均腫瘍サイズは、処置開始後の１７日目に１，７２５ｍｍ３に達した。単一薬剤として４００μｇのアベルマブ、単一薬剤として３．５ｍｇ／ｋｇのシスプラチン、および単一薬剤として６０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲｉ１を用いた治療は、わずかな抗腫瘍活性しか有さなかった；平均腫瘍サイズは、１７日目においてそれぞれ１，０３８ｍｍ３、１，０８８ｍｍ３、および１，５３４ｍｍ３であった（ビヒクル群と比較して、それぞれ、Ｔ／Ｃ値＝６０．２％、６３．１％、および８８．９％；ＴＧＩ＝４１．８％、３８．７％、および１１．６％、ｐ＝０．７７３、０．８０３、および１．０００）。
【０２０１】
４００μｇのアベルマブおよび３．５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを用いた二剤併用治療は、顕著な抗腫瘍活性を示し、１７日目の平均腫瘍サイズは３８０ｍｍ３であった（ビヒクル群と比較して、Ｔ／Ｃ値＝２２．０％、ＴＧＩ＝８１．８％、ｐ＝０．０７７）。４００μｇのアベルマブおよび６０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲｉ１を用いた二剤併用治療は、わずかな抗腫瘍活性を示し、１７日目の平均腫瘍サイズは１，０６２ｍｍ３であった（ビヒクル群と比較して、Ｔ／Ｃ値＝６１．６％、ＴＧＩ＝４０．３％、ｐ＝０．８２３）。３．５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンおよび６０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲｉ１を用いた二剤併用治療は、顕著な抗腫瘍活性を示し、１７日目の平均腫瘍サイズは５３９ｍｍ３であった（ビヒクル群と比較して、Ｔ／Ｃ値＝３１．２％、ＴＧＩ＝７２．１％、ｐ＝０．１３９）。４００μｇのアベルマブ、３．５ｍｇ／ｋｇのシスプラチン、および６０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲｉ１を用いた三剤併用治療が最高抗腫瘍活性を示し、１７日目の平均腫瘍サイズは７９ｍｍ３であった（ビヒクル群と比較してＴ／Ｃ値＝４．６％、ＴＧＩ＝１００．１％、ｐ＝０．０２６）。
【０２０２】
生存データは、図６、ならびに下記の表４および表５に反映されている。
【０２０３】
【表５】
2022502399.tif 000030
【０２０４】
【表６】
2022502399.tif 000031
【０２０５】
ビヒクル治療群と比較して、二剤併用治療（アベルマブ＋シスプラチン；アベルマブ＋ＡＴＲｉ１；シスプラチン＋ＡＴＲｉ１）、および三剤併用治療（アベルマブ＋シスプラチン＋ＡＴＲｉ１）は、この試験における動物の生存率を有意に延長した（ビヒクル群と比較して、それぞれ、ｐ＝０．０００２、０．０２７２、０．００１０、＜０．０００１）。各二剤併用治療群（アベルマブ＋シスプラチン；アベルマブ＋ＡＴＲｉ１；シスプラチン＋ＡＴＲｉ１）と比較して、三剤併用治療（アベルマブ＋シスプラチン＋ＡＴＲｉ１）は、動物の生存率を有意に延長した（三剤併用治療群と比較して、それぞれ、ｐ＝０．０１５０、＜０．０００１、０．０００２）。
【０２０６】
まとめとして、アベルマブ、シスプラチン、ＡＴＲｉ１組合せ治療は、ＭＣ３８結腸直腸がんシンジェニックモデルにおいて高抗腫瘍活性を示した。
【０２０７】
実験２Ｂ：アベルマブ、カルボプラチン、およびＡＴＲｉ１の三剤の組合せ
上記方法に従い、および表６に概説する実験デザインを用いて、三剤の組合せ（アベルマブ、カルボプラチン、およびＡＴＲｉ１）の抗腫瘍有効性を試験した。
【０２０８】
【表７】
2022502399.tif 000032
【０２０９】
毒性の間接的測定として体重変化をモニタリングし、その結果を図７に示す。
【０２１０】
異なるマウスの腫瘍増殖曲線を図８に示し、また１７日目の腫瘍増殖阻害を下記の表７に示す。
【０２１１】
【表８】
2022502399.tif 000033
【０２１２】
ビヒクル治療動物の平均腫瘍サイズは、治療開始後１７日目に１，４０９ｍｍ３に達した。単一薬剤として４００μｇのアベルマブ、単一薬剤として６０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチン、および単一薬剤として６０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲｉ１を用いた治療は、わずかな抗腫瘍活性しか有さなかった；平均腫瘍サイズは、１７日目にそれぞれ７７４ｍｍ３、６７１ｍｍ３、および１，８２４ｍｍ３であった（ビヒクル群と比較して、それぞれ、Ｔ／Ｃ値＝５４．９％、４７．６％、および１２９．５％；ＴＧＩ＝４７．８％、５５．５％、および−３１．２％、ｐ＝０．６７４、０．５２１、および０．９６８）。
【０２１３】
４００μｇのアベルマブおよび６０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンを用いた二剤併用治療は、顕著な抗腫瘍活性を示し、１７日目の平均腫瘍サイズは２８４ｍｍ３であった（ビヒクル群と比較して、Ｔ／Ｃ値＝２０．２％、ＴＧＩ＝８４．７％、ｐ＝０．０９８）。４００μｇのアベルマブおよび６０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲｉ１を用いた二剤併用治療は、わずかな抗腫瘍活性しか示さず、１７日目の平均腫瘍サイズは７６９ｍｍ３であった（ビヒクル群と比較して、Ｔ／Ｃ値＝５４．６％、ＴＧＩ＝４８．２％、ｐ＝０．７７４）。６０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンおよび６０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲｉ１を用いた二剤併用治療は、顕著な抗腫瘍活性を示し、１７日目の平均腫瘍サイズは１４９ｍｍ３であった（ビヒクル群と比較して、Ｔ／Ｃ値＝１０．６％、ＴＧＩ＝９４．８％、ｐ＝０．０５６）。４００μｇのアベルマブ、６０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチン、および６０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲｉ１を用いた三剤併用治療が最高抗腫瘍活性を示し、１７日目の平均腫瘍サイズは１１５ｍｍ３であった（ビヒクル群と比較して、Ｔ／Ｃ値＝８．２％、ＴＧＩ＝９７．４％、ｐ＝０．０４９）。
【０２１４】
生存データは、図９、ならびに下記の表８および表９に反映されている。
【０２１５】
【表９】
2022502399.tif 000034
【０２１６】
【表１０】
2022502399.tif 000035
【０２１７】
ビヒクル治療群と比較して、二剤併用治療（アベルマブ＋カルボプラチン；アベルマブ＋ＡＴＲｉ１；カルボプラチン＋ＡＴＲｉ１）、および三剤併用治療（アベルマブ＋カルボプラチン＋ＡＴＲｉ１）は、この試験における動物の生存率を有意に延長した（ビヒクル群と比較して、それぞれ、ｐ＝０．０００１、＜０．０００１、＜０．０００１）。各二剤併用治療群（アベルマブ＋カルボプラチン；アベルマブ＋ＡＴＲｉ１；カルボプラチン＋ＡＴＲｉ１）と比較して、三剤併用治療（アベルマブ＋カルボプラチン＋ＡＴＲｉ１）は、動物の生存率を有意に延長した（三剤併用治療群と比較して、それぞれｐ＝０．０００８、０．００１３、０．００５４）。
【０２１８】
まとめとして、アベルマブ、カルボプラチン、ＡＴＲｉ１組合せ治療は、ＭＣ３８結腸直腸がんシンジェニックモデルにおいて高抗腫瘍活性を示した。
【０２１９】
[実施例３]
ＭＣ３８モデルにおける再チャレンジ試験
再チャレンジ試験の目的は、実施例２の有効性試験から生き残った動物が同一の腫瘍に対して防御免疫を獲得したか試験することであった。
【０２２０】
[実施例３Ａ]
アベルマブ、シスプラチン、およびＡＴＲｉ１の三剤の組合せ
この試験では、群５（アベルマブ、４００μｇ＋シスプラチン、３．５ｍｇ／ｋｇ＋ビヒクル）および群８（アベルマブ、４００μｇ＋シスプラチン、３．５ｍｇ／ｋｇ＋ＡＴＲｉ１、６０ｍｇ／ｋｇ）に由来する生き残り動物を、第１回目のＭＣ３８接種後６７日目に、ＭＣ３８細胞３×１０５個で再チャレンジした（表１０）。細胞を動物の左側腹部内に注射した。
【０２２１】
【表１１】
2022502399.tif 000036
【０２２２】
腫瘍増殖を移植後３週間にわたりモニタリングし、そして腫瘍容積を下記の表１１に示す：
【０２２３】
【表１２】
2022502399.tif 000037
【０２２４】
コントロールナイーブマウスの平均腫瘍サイズは、腫瘍移植後２１日目において２，１６２ｍｍ３に達した。全試験期間にわたり、ＭＣ３８再チャレンジ後、群５および群８に由来する完全応答例において腫瘍増殖は見出されなかった。
【０２２５】
まとめとして、生き残り動物は、同一の腫瘍に対して防御免疫を獲得したと思われる。
【０２２６】
[実施例３Ｂ]
アベルマブ、カルボプラチン、およびＡＴＲｉ１の三剤の組合せ
この試験では、群６（アベルマブ、４００μｇ＋０．９％生理食塩水＋ＡＴＲｉ１、６０ｍｇ／ｋｇ）、群７（アイソタイプコントロール、４００μｇ＋カルボプラチン、６０ｍｇ／ｋｇ＋ＡＴＲｉ１、６０ｍｇ／ｋｇ）、および群８（アベルマブ、４００μｇ＋カルボプラチン、６０ｍｇ／ｋｇ＋ＡＴＲｉ１、６０ｍｇ／ｋｇ）に由来する生き残り動物を、第１回目のＭＣ３８接種後６７日目に、ＭＣ３８細胞３×１０５個で再チャレンジした（表１２）。細胞を動物の左側腹部内に注射した。
【０２２７】
【表１３】
2022502399.tif 000038
【０２２８】
腫瘍増殖を移植後３週間にわたりモニタリングし、そして腫瘍容積を下記の表１３に示す：
【０２２９】
【表１４】
2022502399.tif 000039
【０２３０】
コントロールナイーブマウスの平均腫瘍サイズは、腫瘍移植後の２１日目に２，１６２ｍｍ３に達した。全試験期間にわたり、ＭＣ３８再チャレンジ後、群６、群７、および群８に由来する完全応答例において腫瘍増殖は見出されなかった。
【０２３１】
まとめとして、生き残り動物は、同一の腫瘍に対して防御免疫を獲得したと思われる。
【０２３２】
[実施例４]
マウス皮下ＭＢ４９腫瘍モデルにおける三剤併用治療の抗腫瘍有効性に関するｉｎ  ｖｉｖｏ試験
この試験の目的は、ＭＢ４９シンジェニック腫瘍モデルにおいて、カルボプラチン、ＡＴＲｉ１（化合物１）、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブの療法有効性を調査することであった。
【０２３３】
腫瘍接種および動物のグルーピング
８〜９週齢のＣ５７ＢＬ／６メスマウスに、生存性のＭＢ４９腫瘍細胞０．５×１０６個を含む０．１ｍＬのＰＢＳを用いて、右側腹部内に皮下注射した。動物をランダム化し、そして腫瘍が約１００ｍｍ３の容積に達したとき（治療０日目）、療法を開始した。各群は、担腫瘍マウス１０匹から構成された。実験デザイン表１４に示す事前に決定されたレジメンに基づき、試験される化合物をマウスに投与した：
【０２３４】
【表１５】
2022502399.tif 000040
【０２３５】
抗体およびカルボプラチンを０．９％の生理食塩水、およびＡＴＲｉ１を含む０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ／０．２５％Ｔｗｅｅｎ２０（ビヒクルとも呼ばれる）に溶解した。
【０２３６】
腫瘍測定およびエンドポイント
腫瘍サイズを１週間に２回測定し、そして式（幅×長さ×高さ×０．５２３６）を使用して腫瘍容積を決定した。腫瘍サイズは、次にＴ／Ｃ値の計算で使用した。
【０２３７】
体重も１週間に２回測定した。腫瘍容積が２０００ｍｍ３に達したとき、マウスを屠殺した。
【０２３８】
統計分析
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージからのボンフェローニの多重比較検定による一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、２元配置ＡＮＯＶＡ、独立ｔ検定、およびログランク検定を使用した（Ｗｉｎｄｏｗｓ用Ｐｒｉｓｍ５、バージョン５．０、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．社、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。
【０２３９】
結果
毒性の間接的測定として体重変化をモニタリングし、その結果を図１０に示す。
【０２４０】
異なるマウスの腫瘍増殖曲線を図１１に示し、また１８日目における腫瘍増殖阻害を下記の表１５に示す。
【０２４１】
【表１６】
2022502399.tif 000041
【０２４２】
生存データは図１２、ならびに下記の表１６および表１７に反映されている。
【０２４３】
【表１７】
2022502399.tif 000042
【０２４４】
【表１８】
2022502399.tif 000043
【０２４５】
この試験では、カルボプラチン単剤療法またはＡＴＲｉ１単剤療法は、コントロール群と比較して有意な腫瘍増殖阻害効果をまったく示さなかった（治療開始後１８日目のＴＧＩ計算に基づき、表１５；およびカプランマイヤー生存曲線の分析に基づき、表１６）。
【０２４６】
カルボプラチン＋ＡＴＲｉ１の組合せは、治療開始後１８日目に、腫瘍増殖に対して中程度の効果を示し（コントロール群に対してＴＧＩ＝２９．９％、ｐ＝０．１４０５、表１５）、メジアン生存期間の有意な増加をもたらした（コントロール群の２１日間に対して２４日間、ｐ＝０．０２７９、表１６）。
【０２４７】
単剤療法としてのアベルマブは中程度の腫瘍増殖阻害効果を示し（コントロール群に対してＴＧＩ＝３９．１％、ｐ＝０．０２６４）、コントロール群と比較してメジアン生存期間の増加をもたらした（２１日間に対して２２．５日間、ｐ＝０．０１４６）。アベルマブとカルボプラチンまたはＡＴＲｉ１のいずれかとの組合せも、腫瘍増殖に対して有意な効果（コントロール群に対して、それぞれ１８日目のＴＧＩ＝５１．１％および３８．８％、ｐ＝０．００１８およびｐ＝０．０２７９、表１５）、およびコントロール群と比較してメジアン生存期間の延長を示した（２１日間に対して２４日間および２５．５日間、表１６）。
【０２４８】
カルボプラチン／ＡＴＲｉ１／アベルマブの三剤の組合せは、この試験において強力な抗腫瘍効果を示し、そして１８日目についてＴＧＩ計算を使用したとき（ＴＧＩにつき、７５．５％に対してそれぞれ２９．９％、５１．１％、および３８．８％）、およびカプランマイヤー生存曲線の分析によっても（メジアン生存期間３１日に対して、それぞれ２４、２４、および２５．５日、三者と二者を比較したときのＰ値を表１７に示す）、二者（カルボプラチン／ＡＴＲｉ１、カルボプラチン／アベルマブ、またはＡＴＲｉ１／アベルマブ）のいずれと比較しても、それよりも有意に良好であった。
【０２４９】
まとめとして、カルボプラチン、ＡＴＲｉ１、およびアベルマブの三剤の組合せによる腫瘍増殖阻害データから、二剤併用治療よりも優れた有利性が実証された。
【０２５０】
[実施例５]
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ遺伝子発現プロファイリング
この試験の目的は、治療群およびコントロール群の間で異なる遺伝子セットを特定することであった。
【０２５１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏサンプルの調製
ビヒクル、ＡＴＲｉ（１１０ｎＭ）、カルボプラチン（１０μＭ）、またはＡＴＲｉ（１１０ｎＭ）＋カルボプラチン（１０μＭ）用いて、ＭＣ３８マウスがん細胞を２４時間、４８時間、または７２時間処置した。各処置の終了時に、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、カタログ番号Ｇ７５７３）により決定した場合、大部分の腫瘍細胞は生存した。ＲＮＡ抽出を、Ｑｉａｇｅｎキット（Ｑｉａｇｅｎ社、カタログ番号７４１０４）を使用して実施した。
【０２５２】
ｉｎ  ｖｉｖｏサンプルの調製
細胞培養
ＭＣ３８腫瘍細胞を、１０％の熱失活させたウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ＋２ｍＭのグルタミン中、５％のＣＯ２を含む空気からなる雰囲気内、３７℃において、単層培養物としてｉｎ  ｖｉｔｒｏで維持した。トリプシン−ＥＤＴＡ処理により１週間に２回、腫瘍細胞をルーチン的に継代培養した。指数増殖期において増殖している細胞を採取し、そして腫瘍接種用としてカウントした。
【０２５３】
腫瘍接種および動物のグルーピング
腫瘍を発現させるために、各マウスの右側上部側腹部の皮下に、ＭＣ３８細胞（３×１０５個）を含む０．１ｍＬのＰＢＳを用いて接種した。平均腫瘍サイズがおよそ１５０ｍｍ３に達したときに（０日目）、動物の腫瘍容積に基づき階層化されたランダム化を実施するエクセルベースのランダム化ソフトウェアを使用して、動物をいくつかの群に割り付けた。各群は、担腫瘍マウス５匹から構成された。実験デザイン表１９に示す事前に決定されたレジメンに基づき、試験される化合物をマウスに投与した。
【０２５４】
【表１９】
2022502399.tif 000044
【０２５５】
【表２０】
2022502399.tif 000045
【０２５６】
ランダム化後の３日目に動物を屠殺し、そして腫瘍サンプルをＲＮＡＬａｔｅｒバッファー中に収集した。ＲＮＡ抽出を、Ｑｉａｇｅｎキット（Ｑｉａｇｅｎ社、カタログ番号７４１０４）を使用して実施した。
【０２５７】
ＲＮＡ配列の生成および遺伝子発現分析
上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでのＲＮＡサンプルのＲＮＡ配列決定を実施した。各サンプルは、ゲノムに対してアライメントされた３０００〜５０００万の利用可能な読み取りを有した。発現プロファイルを標準化し、そしてｌｉｍｍａ−ｖｏｏｍ法を用いて変換した。ｍＳｉｇＤＢ遺伝子セットおよび免疫シグネチャーを、腫瘍ホールマークにおける差異、カノニカル経路、および免疫細胞含有量の差異を理解するのに利用した。
【０２５８】
結果
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、単一の薬剤またはビヒクルと比較して、ＡＴＲｉ＋カルボプラチン治療は、インターフェロン（ＩＦＮ）γおよびＩＦＮα／β経路を強固に増強させることが判明した（図１３ａ、図１３ｂ）。この効果は４８時間において最大であった。
【０２５９】
これらの経路を、アベルマブ、カルボプラチンおよびＡＴＲｉの単剤療法、二者療法、または三者療法を用いて治療した担腫瘍マウスにおいて、３日目および６日目に、ｉｎ  ｖｉｖｏで検査した。同様に、ＡＴＲｉ＋カルボプラチン＋アベルマブ三剤併用治療は、ビヒクル、単一薬剤、または二者治療と比較して、ＩＦＮγおよびＩＦＮα／β経路を強力に増強させることが観測された（図１４ａ、図１４ｂ）。
【０２６０】
結論として、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの２つの独立した試験から、白金製剤ががん細胞内のＩＦＮγ関連遺伝子ｍＲＮＡレベルに及ぼす治療効果は、ＡＴＲｉ薬剤と組み合わせると、大幅にそしてさらに増強されることが実証された。それに加えて、ＩＦＮγ関連遺伝子ｍＲＮＡレベルは、２つの薬物、白金製剤＋ＡＴＲｉが抗ＰＤＬ１  ｍＡｂのアベルマブと組み合わされるとき、さらに増加することが観測された。ＩＦＮシグナリングの活性化は、臨床転帰およびＰＤｘ療法に対する正の応答と正の相関関係を有した。この文脈において、白金製剤＋アベルマブと比較して、ＩＦＮがそれよりもＡＴＲｉ＋白金製剤＋アベルマブによって正方向に強固に制御されるということは、ＭＣ３８腫瘍モデルにおいて観察された、二剤の組合せに対して三剤の組合せの方が有利である可能性を強く支持する。
【図１−１】
2022502399.tif 000046
【図１−２】
2022502399.tif 000047
【図２】
2022502399.tif 000048
【図３−１】
2022502399.tif 000049
【図３−２】
2022502399.tif 000050
【図４】
2022502399.tif 000051
【図５】
2022502399.tif 000052
【図６】
2022502399.tif 000053
【図７】
2022502399.tif 000054
【図８】
2022502399.tif 000055
【図９】
2022502399.tif 000056
【図１０】
2022502399.tif 000057
【図１１】
2022502399.tif 000058
【図１２】
2022502399.tif 000059
【図１３−１】
2022502399.tif 000060
【図１３−２】
2022502399.tif 000061
【図１４−１】
2022502399.tif 000062
【図１４−２】
2022502399.tif 000063
【配列表】
2022502399000001.app
【国際調査報告】
2022502399.tif 000064
2022502399.tif 000065