(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、ｎ、およびｐは、本明細書で定義される）によるインダンである化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。化合物は、単独の抗生物質で、またはさらなる抗生物質との組合せのいずれかで、抗菌性感染の処置に有用である。 2022502486.tif 000137
2022502486.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によるインダンである化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１】
2022502486.tif 000136
（式中、
●  Ｒ１は、
−  ＮＨＯＨ、ＯＨ、ＯＲ１ａ、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａから選択され、Ｒ１ａは、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基およびフェニルから選択され；
−  式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよく；
●  Ｒ２は、Ｈ、および非置換のＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；
●  各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、および−ＣＦ３から選択され；
●  ｎは、０から４までの整数であり；
●  Ｒ４は、Ｈ、および非置換のＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；
●  Ｌは、結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレン基から選択され、ここでＣ１〜Ｃ３アルキレン基は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２、および−ＣＦ３から選択される１つの基により置換され；
●  ｐは、０または１であり；
●  Ｒ５は、−ＯＭｅ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２、−ＣＦ３、およびＲ６から選択され；
●  各Ｒ６は、独立して、
・  −Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−ＮＲ２０−Ｒ６ａＲＡ、−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、および−ＮＲ２０−Ｒ６ｂＲＢ；
・  −ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ、−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ、−ＮＲ２０−ＲＸＲＲ、および−ＮＲ２０−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ；ならびに
・  −ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；−ＳＯ２Ｒ２０；−ＳＯ２−ＲＸＲＢ；−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；−ＳＯ２−ＮＲ２０−ＲＸＲＢ；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１
から選択され、式中、
−  各ＲＸは、独立して、Ｒ６ａおよびＲ６ｂから選択され；
−  各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択され；各Ｒ６ａは、独立して、非置換であるか、または、−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）ＮＲ２３Ｒ２４；−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）Ｒ２２；−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）Ｒ２３；−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２；−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｃ（ＮＲ２０）Ｒ２１；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）Ｒ２２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、ならびに、非置換であるか、もしくは１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン置換基により置換されるメトキシから選択される１つの基により置換され；
−  各Ｒ６ｂは、独立して、［Ｃ１〜Ｃ３アルキレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ、［Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ、および［Ｃ２〜Ｃ３アルキニレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂから選択され；２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員炭素環基または複素環基を形成し；
−  ＲＡは、−ＮＲ２０Ｒ３０；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ３０；−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）ＮＲ２３Ｒ３０；−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）ＮＲ２３Ｒ２４；−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
−  Ｒ４０およびＲ４１は、これらが結合する窒素原子と共に、４〜６員複素環基を形成し、環内の任意の窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
−  各ＲＲは、独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む、４〜１０員ヘテロアリール基または複素環基であり、前記窒素原子が、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
各ＲＲ、および−ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、
ｉ）ハロゲン、−ＣＮ；
ｉｉ）オキソ（ただし前記ＲＲ基が、複素環基である）；
ｉｉｉ）−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）ＮＲ２３Ｒ２４；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）Ｒ２２；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）Ｒ２３；−Ｒ７−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２；−Ｒ７−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｒ７−Ｃ（ＮＲ２０）Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）Ｒ２２；
から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換され；
●  各Ｒ７は、独立して、結合および非置換のＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
●  Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、および、非置換であるか、または１つの−ＯＨ基もしくは−ＯＭｅ基、もしくは１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
●  各Ｒ３０は、独立して、非置換であるか、または１つの−ＯＨ基もしくは−ＯＭｅ基、もしくは１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン基で置換されるＣ２〜Ｃ３アルキルから選択される）。
【請求項２】
−  Ｒ５が、−ＯＭｅおよび−ＯＨから選択される；
または
−  ｐが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−  Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＯＨから選択されるか；または式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１が、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよく；
−  Ｒ２が、Ｈ、および非置換のメチルから選択され；
−  Ｒ４が、Ｈである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、０から２までの整数であり、各Ｒ３基が、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、非置換のＣ１アルキレン基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ６が、独立して、−Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−ＮＲ２０−Ｒ６ａＲＡ、−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、−ＮＲ２０−Ｒ６ｂＲＢ、−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ、および−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲから選択され、式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり、各Ｒ６ａは、独立して、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；および非置換のメトキシから選択される１つの基で置換され；
−  各Ｒ６ｂは、独立して、［Ｃ１〜Ｃ３アルキレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ基であり；２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員炭素環基または複素環基を形成し；
−  ＲＡは、−ＮＲ２０Ｒ３０；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各ＲＲは、独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む、５〜６員ヘテロアリール基または４〜６員複素環基であり、前記窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
各ＲＲは、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ６が、独立して、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、および−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ（式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり；
−  各Ｒ６ｂは、独立して、［Ｃ１〜Ｃ３アルキレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ基であり；２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員複素環基、好ましくはオキサン基を形成し；
−  ＲＡは、−ＮＲ２０Ｒ３０；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各ＲＲは、独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む、５〜６員ヘテロアリール基または４〜６員複素環基であり、前記窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
各ＲＲは、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つもしくは２つの基で置換される）
から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ６が、独立して、−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；−ＳＯ２Ｒ２０；−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１から選択され、式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり；各Ｒ６ａは、独立して、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；および非置換のメトキシから選択される１つの基で置換され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各Ｒ４０およびＲ４１は、これらが結合する窒素原子と共に、４〜６員複素環基を独立して形成し、環内の任意の窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
−ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ６が、独立して、−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；−ＳＯ２Ｒ２０；−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１から選択され、式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１および−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から選択され；
−  各Ｒ４０およびＲ４１は、これらが結合する窒素原子と共に、４〜６員複素環基を独立して形成し、環内の任意の窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
−  ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つもしくは２つの基で置換される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各ＲＲ、または−ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環が、存在する場合、独立して、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、およびトリアゾールから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
１．  ２−［２−［（４−カルバモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２．  ２−［２−［［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３．  ２−［２−［（４−ピロリジン−１−イルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
４．  ２−［２−［（４−スルファモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
５．  ２−［２−［（４−ピペラジン−１−イルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
６．  ２−［２−［［４−（３−アミノピロリジン−１−イル）スルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
７．  ２−［２−［（４−メチルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
８．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
９．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
１０．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
１１．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
１２．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
１３．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
１４．  ２−［２−［［５−［２−（４，４−ジメチルピペラジン−４−イウム−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
１５．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
１６．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
１７．  ２−［２−［［５−［（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
１８．  ２−［２−［［５−［３−［ジエチル（メチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
１９．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（１−メチルピロリジン−１−イウム−１−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
２０．  ２−［２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
２１．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
２２．  ２−［２−［［５−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
２３．  ２−［２−［［５−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
２４．  ２−［２−［［５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２５．  ２−［２−［［５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２６．  ２−［２−［［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２７．  ２−［２−［［５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２８．  ２−［２−［［５−［２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２９．  ２−［２−［［６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３０．  ２−［２−［［６−［２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３１．  ２−［２−［［５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３２．  ２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３３．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３４．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３５．  ２−［２−［［５−（４，４−ジメチルピペラジン−４−イウム−１−カルボニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
３６．  ２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３７．  ２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］酢酸
３８．  ２−［２−［［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３９．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［４−（トリメチルアンモニオ）ピペリジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
４０．  ２−［２−［［５−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
４１．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−［（トリメチルアンモニオ）メチル］モルホリン−４−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
４２．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
４３．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
４４．  ２−［２−［［５−［（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
４５．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
４６．  ２−［２−［［５−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
４７．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［［４−（トリメチルアンモニオ）−１−ピペリジル］スルホニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
４８．  ２−［２−［（６−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
４９．  ２−［２−［（５−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
または薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（ｉ）請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含み；ならびに、任意で、（ｉｉｉ）抗生剤をさらに含む、医薬組成物であって、
好ましくは、前記抗生剤が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、アジスロマイシン、およびレボフロキサシンから選択される、
医薬組成物。
【請求項１３】
（ｉ）請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）抗生剤の組合せであって、
好ましくは、前記抗生剤が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、アジスロマイシン、およびレボフロキサシンから選択される、
組合せ。
【請求項１４】
薬での使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、請求項１２に記載の組成物、または、請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１５】
対象における細菌感染の処置または予防における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物；請求項１２に記載の組成物、または、請求項１３に記載の組合せであって、
好ましくは
−  前記細菌感染が、バシラス属（Bacillus）、シュードモナス属（Pseudomonas）、スタフィロコックス属（Staphylococcus）、ストレプトコックス属（Streptococcus）、リステリア属（Listeria）、バークホルデリア属（Burkholderia）、もしくはエスケリキア属（Escherichia）に起因し；より好ましくは、前記細菌感染が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）に起因し；
−  前記使用のための化合物、使用のための組成物、もしくは使用のための組合せが、肺炎の処置もしくは予防における使用のためであり；および／または
−  前記対象が、嚢胞性線維症に罹患している、使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【請求項１６】
対象における炎症の処置または予防における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物；請求項１２に記載の組成物、または、請求項１３に記載の組合せであって、
好ましくは
−  前記炎症が、気道炎症であり；
−  前記炎症が、細菌感染に起因し；ならびに／または
−  前記対象が、嚢胞性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、および／もしくは、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）に罹患している、使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染の予防または処置において使用される化合物に関する。本発明はまた、このような化合物それ自体、および、このような化合物を含む医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、世界中でおよそ７０，０００人の罹患者に影響を及ぼす、生命を脅かす疾患である。ＣＦは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子における突然変異に起因する、白色人種系集団において最も一般的で致死的な遺伝性疾患である。欧州におけるＣＦの有病率は、２，０００〜３，０００人の出生当たり１人、北米では、３，５００人の出生当たり約１人である。英国において、およそ９，８００人のＣＦ患者が存在する。
【０００３】
ＣＦを有する個体の臓器は、典型的には、著しく濃い分泌物を有する。これは、次に、病理学的問題の範囲をもたらし得る。例えば、ＣＦを有する個体は、典型的には、障害性繊毛クリアランスを有し、このような個体の肺は、典型的には、早期の細菌によりコロニー形成され、感染している。このような細菌として、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、およびバークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）が挙げられる。緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）は、ＣＦを有する個体での慢性肺感染の最も一般的な原因であり、ＰＡの慢性感染は、ＣＦを有する、就学前の小児の９％、１０〜１５歳の３２％、および成人の大部分（５９％と８０％との間）で見られ、進行性の肺障害および早期死亡をもたらす。
【０００４】
ＣＦを有する個体の肺が、ＰＡによりコロニー形成されるので、細菌の増殖パターンは変化し、生存能力は、改善する。慢性感染では、粘膜および上皮表面上の、または痰内のＰＡ細菌は、バイオフィルムを形成することに加えて、貪食作用および抗生物質療法の有効性を低減する、大量のアルギン酸塩（いわゆる粘液性表現型）を生成する。これは、従来の抗生物質療法により除去されない、ＰＡによる肺の慢性コロニー形成をもたらす。
【０００５】
抗生物質は、抗菌活性を呈する広範囲の物質である。多数の抗生物質化合物は、知られており、広範囲の細菌に対する抗菌活性を呈すると示されている。しかし、現在利用可能な抗生物質は、いくつかの細菌感染を制御することはできない。これは、標的細菌が、例えば水平方向の遺伝子導入を介する抗生物質耐性を必要としているからであるか、または、標的細菌が、さらに高活性である抗生物質の有効性が低下する状態において見出されるからである。このような状態の１つは、細菌バイオフィルムである。
【０００６】
バイオフィルム内の細菌は、自己生成する細胞外バイオポリマーマトリックスに封入され、多糖類、タンパク質、およびＤＮＡを含み得る。バイオフィルム内の細菌は、典型的には、同一種の自由生活性細菌と異なる特性を呈する。このような特性は、典型的には、抗生物質および洗浄剤に対する高い耐性、ならびに、横方向の高い遺伝子導入を含む。例えば、バイオフィルム内の細菌は、典型的には、その単一細胞である浮遊性（自由生活性）対応物より、抗生物質攻撃に対して最大１，０００倍高い寛容性を示す。
【０００７】
抗菌性化合物の有効性におけるこの制限は、とりわけ、免疫不全または他の疾患もしくは状態を通して細菌感染に十分に対抗することができない個体に対して重要である。このような個体として、嚢胞性線維症に罹患しているものが挙げられる。
【０００８】
ＰＡがコロニー形成しているＣＦ患者はまた、肺機能のより急激な低下、胸部Ｘ線撮影スコアのより急速な低下、体重増加不良、入院率の増加、および、抗生物質療法の必要性の増加を示す。生存率の中央値は低下し、死亡率は増加する（２．６倍の死亡リスク）。ＣＦにおける疾患関連の罹患率および死亡率の多くは、慢性ＰＡ肺感染の作用およびＰＡバイオフィルムの持続性に主に関連する、細菌感染および気道炎症の結果としての進行性肺疾患に起因する。抗生物質の集中処置にもかかわらず、バイオフィルム形成のような適合機構により、ＰＡは、免疫および抗生物質圧の両方に抵抗できるようになり、再発性の悪化および呼吸不全をもたらす。
【０００９】
ＰＡのような病原細菌は、ＣＦの状況において重要であるだけではない。例えば、日和見病原体ＰＡはまた、特に好中球減少患者において、敗血性ショックを起こし、気道、尿路、胃腸ネットワーク、および皮膚、ならびに軟組織の感染の原因となり得る。ＰＡはまた、カテーテル、ネブライザーなどのような医療装置に頻繁にコロニー形成する。
【００１０】
したがって、細菌感染を処置するために、新規の抗生物質化合物および組成物、ならびにアジュバント療法への明白な必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）由来のエラスターゼ酵素ＬａｓＢの強力な阻害剤であり、これが、バイオフィルム形成を通して、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の病因および持続性において重要であることを見出した。
【００１２】
分泌されたＬａｓＢが、多くの宿主免疫性タンパク質を分解し、組織損傷を起こすので、ＬａｓＢは、細菌性疾患の病理に関係する。ＬａｓＢは、プソイドリシンとしても知られるが、多くの宿主免疫性タンパク質（例えば、免疫グロブリン、サイトカイン、ＳＰ−Ａ、抗菌性ペプチド（例としてＴｒａｐｐｉｎ２））、および組織タンパク質（例えば、エラスチン）をタンパク質分解により攻撃することができる、産生株の生物の環境に大量に分泌される。ＬａｓＢの哺乳動物ホモログは存在しない。ＬａｓＢが宿主タンパク質を攻撃する能力は、組織侵入および長期的なコロニー形成を促進しながら、免疫回避（例えば、ＳＰ−Ａ媒介性の貪食作用の回避、および免疫グロブリンの分解、抗菌性ペプチド（例としてＴｒａｐｐｉｎ２）の分解）に寄与する。したがって、ＬａｓＢの阻害は、免疫攻撃を対処する宿主をより良好に備えている。
【００１３】
ＬａｓＢはまた、より小さい活性型へとヌクレオシド二リン酸キナーゼ（ＮＤＫ）を分裂する細菌細胞内部の重要な役割も有する。ＮＤＫの活性形態により、細胞内のＧＴＰレベルが高められ、アルギン酸塩を増産させる。アルギン酸塩は、細胞外バイオフィルムマトリックスの主成分であり、ｓｗａｒｍｉｎｇ運動性を必要とする、多糖類である。これら２つの病原性の表現型は、免疫および抗生物質圧に応じる細菌の持続性に関連する。ＬａｓＢ活性はまた、ラムノリピド生成を上方制御することを示し、バイオフィルム形成／成熟に必要である。したがって、ＬａｓＢの阻害は、バイオフィルム形成の障害、および確立されたバイオフィルムの破壊を助ける。次に、これは、現在使用されている抗生物質が、感染に効果的に対応することがより良好に可能となると考えられている。
【００１４】
加えて、ＬａｓＢは、インターロイキン−１−β（ＩＬ−１β）を直接活性化する。ＩＬ−１βは、ヒトタンパク質で、炎症反応の重要な開始剤である。この炎症性サイトカインは、炎症の臨床バイオマーカーであり、ＣＦ患者において、肺機能の急性増悪期に上方制御される。ＩＬ−１βは、病原体検出に応じて宿主細胞により不活性型（ｐｒｏ−ＩＬ−１β）として生成され、宿主カスパーゼ−１によるペプチド部分の加水分解除去を介して活性化される。最近の調査により、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）分泌型エラスターゼＬａｓＢがまた、ＩＬ−１βを切断し、活性化することもできることが示されている。カスパーゼ−１由来の代替部位および異なる部位での切断により、この活性化は起こる。ＬａｓＢが、ｐｒｏ−ＩＬ−１βの加水分解によりＩＬ−１βを直接活性化するので、ＩＬ−１βは、インビトロおよびインビボの両方で、ＰＡ  ＬａｓＢ活性に対するマーカーと見なすことができる。本発明者らは、ＩＬ−１βを活性化するＬａｓＢの能力が、炎症および関連する状態を処置する場合に、ＬａｓＢの阻害剤の適用をもたらすことを認識している。
【００１５】
したがって、本発明は、以下の態様を提供する。
【００１６】
１．  式（Ｉ）によるインダンである化合物または薬学的に許容されるその塩
【００１７】
【化１】
2022502486.tif 000003
（式中、
●  Ｒ１は、
−  ＮＨＯＨ、ＯＨ、ＯＲ１ａ、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａから選択され、Ｒ１ａは、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基およびフェニルから選択され；
−  式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよく；
●  Ｒ２は、Ｈ、および非置換のＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；
●  各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、および−ＣＦ３から選択され；
●  ｎは、０から４までの整数であり；
●  Ｒ４は、Ｈ、および非置換のＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；
●  Ｌは、結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレン基から選択され、ここでＣ１〜Ｃ３アルキレン基は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２、および−ＣＦ３から選択される１つの基により置換され；
●  ｐは、０または１であり；
●  Ｒ５は、−ＯＭｅ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２、−ＣＦ３、およびＲ６から選択され；
●  各Ｒ６は、独立して、
・  −Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−ＮＲ２０−Ｒ６ａＲＡ、−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、および−ＮＲ２０−Ｒ６ｂＲＢ；
・  −ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ、−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ、−ＮＲ２０−ＲＸＲＲ、および−ＮＲ２０−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ；ならびに
・  −ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；−ＳＯ２Ｒ２０；−ＳＯ２−ＲＸＲＢ；−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；−ＳＯ２−ＮＲ２０−ＲＸＲＢ；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１
から選択され、式中、
−  各ＲＸは、独立して、Ｒ６ａおよびＲ６ｂから選択され；
−  各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、およびＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択され；各Ｒ６ａは、独立して、非置換であるか、または、−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）ＮＲ２３Ｒ２４；−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）Ｒ２２；−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）Ｒ２３；−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２；−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｃ（ＮＲ２０）Ｒ２１；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）Ｒ２２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、ならびに、非置換であるか、もしくは１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン置換基により置換されるメトキシから選択される１つの基により置換され；
−  各Ｒ６ｂは、独立して、［Ｃ１〜Ｃ３アルキレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ、［Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ、および［Ｃ２〜Ｃ３アルキニレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂから選択され；２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員炭素環基または複素環基を形成し；
−  ＲＡは、−ＮＲ２０Ｒ３０；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ３０；−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）ＮＲ２３Ｒ３０；−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）ＮＲ２３Ｒ２４；−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
−  Ｒ４０およびＲ４１は、これらが結合する窒素原子と共に、４〜６員複素環基を形成し、環内の任意の窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
−  各ＲＲは、独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む、４〜１０員ヘテロアリール基または複素環基であり、上記窒素原子が、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
各ＲＲ、および−ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、
ｉ）ハロゲン、−ＣＮ；
ｉｉ）オキソ（ただし上記ＲＲ基が、複素環基である）；
ｉｉｉ）−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）ＮＲ２３Ｒ２４；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２１）Ｒ２２；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｃ（Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２）Ｒ２３；−Ｒ７−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２；−Ｒ７−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）ＮＲ２２Ｒ２３；−Ｒ７−Ｃ（ＮＲ２０）Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｃ（Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１）Ｒ２２；
から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換され；
●  各Ｒ７は、独立して、結合、および非置換のＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
●  Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、および、非置換であるか、または１つの−ＯＨ基もしくは−ＯＭｅ基、もしくは１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
●  各Ｒ３０は、独立して、非置換であるか、または１つの−ＯＨ基もしくは−ＯＭｅ基、もしくは１つ、２つ、もしくは３つのハロゲン基で置換されるＣ２〜Ｃ３アルキルから選択される）。
【００１８】
２．  Ｒ５が、−ＯＭｅおよび−ＯＨから選択される、態様１に記載の化合物。
【００１９】
３．  ｐが、０である、態様１に記載の化合物。
【００２０】
４．  Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＯＨから選択されるか；または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１が、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよい、態様１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【００２１】
５．  Ｒ２が、Ｈ、および非置換のメチルから選択される、態様１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【００２２】
６．  Ｒ４が、Ｈである、態様１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【００２３】
７．  ｎが、０から２までの整数である、態様１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【００２４】
８．  各Ｒ３基が、独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される、態様１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【００２５】
９．  Ｌが、非置換のＣ１アルキレン基である、態様１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【００２６】
１０．  各Ｒ６が、独立して、−Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−ＮＲ２０−Ｒ６ａＲＡ、−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、−ＮＲ２０−Ｒ６ｂＲＢ、−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ、および−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲから選択され、式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり、各Ｒ６ａは、独立して、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；および非置換のメトキシから選択される１つの基で置換され；
−  各Ｒ６ｂは、独立して、［Ｃ１〜Ｃ３アルキレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ基であり；２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員炭素環基または複素環基を形成し；
−  ＲＡは、−ＮＲ２０Ｒ３０；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各ＲＲは、独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む、５〜６員ヘテロアリール基または４〜６員複素環基であり、上記窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
各ＲＲは、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換される、態様１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【００２７】
１１．  各Ｒ６が、独立して、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、および−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲから選択され、式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり；
−  各Ｒ６ｂは、独立して、［Ｃ１〜Ｃ３アルキレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ基であり；２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員複素環基、好ましくはオキサン基を形成し；
−  ＲＡは、−ＮＲ２０Ｒ３０；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各ＲＲは、独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む、５〜６員ヘテロアリール基または４〜６員複素環基であり、上記窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
各ＲＲは、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つもしくは２つの基で置換される、態様１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【００２８】
１２．  各Ｒ６が、独立して、−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；−ＳＯ２Ｒ２０；−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１から選択され、式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり；各Ｒ６ａは、独立して、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；および非置換のメトキシから選択される１つの基で置換され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各Ｒ４０およびＲ４１は、これらが結合する窒素原子と共に、４〜６員複素環基を独立して形成し、環内の任意の窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
−ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換される、態様１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【００２９】
１３．  各Ｒ６が、独立して、−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；−ＳＯ２Ｒ２０；−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１から選択され、式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１および−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から選択され；
−  各Ｒ４０およびＲ４１は、これらが結合する窒素原子と共に、４〜６員複素環基を独立して形成し、環内の任意の窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
−  ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つもしくは２つの基で置換される、態様１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【００３０】
１４．  各ＲＲ、または−ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環が、存在する場合、独立して、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、およびトリアゾールから選択される、態様１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【００３１】
１５．
１．  ２−［２−［（４−カルバモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２．  ２−［２−［［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３．  ２−［２−［（４−ピロリジン−１−イルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
４．  ２−［２−［（４−スルファモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
５．  ２−［２−［（４−ピペラジン−１−イルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
６．  ２−［２−［［４−（３−アミノピロリジン−１−イル）スルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
７．  ２−［２−［（４−メチルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
８．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
９．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
１０．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
１１．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
１２．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
１３．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
１４．  ２−［２−［［５−［２−（４，４−ジメチルピペラジン−４−イウム−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
１５．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
１６．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
１７．  ２−［２−［［５−［（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
１８．  ２−［２−［［５−［３−［ジエチル（メチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
１９．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（１−メチルピロリジン−１−イウム−１−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
２０．  ２−［２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
２１．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
２２．  ２−［２−［［５−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
２３．  ２−［２−［［５−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
２４．  ２−［２−［［５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２５．  ２−［２−［［５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２６．  ２−［２−［［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２７．  ２−［２−［［５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２８．  ２−［２−［［５−［２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
２９．  ２−［２−［［６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３０．  ２−［２−［［６−［２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３１．  ２−［２−［［５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３２．  ２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３３．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３４．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３５．  ２−［２−［［５−（４，４−ジメチルピペラジン−４−イウム−１−カルボニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
３６．  ２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３７．  ２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］酢酸
３８．  ２−［２−［［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
３９．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［４−（トリメチルアンモニオ）ピペリジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
４０．  ２−［２−［［５−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
４１．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−［（トリメチルアンモニオ）メチル］モルホリン−４−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
４２．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
４３．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
４４．  ２−［２−［［５−［（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
４５．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
４６．  ２−［２−［［５−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
４７．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［［４−（トリメチルアンモニオ）−１−ピペリジル］スルホニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
４８．  ２−［２−［（６−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
４９．  ２−［２−［（５−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
または薬学的に許容されるその塩から選択される、態様１に記載の化合物。
【００３２】
１６．  （ｉ）態様１から１５のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含み；ならびに、任意で、（ｉｉｉ）抗生剤をさらに含む、医薬組成物。
【００３３】
１７．  抗生剤が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、アジスロマイシン、およびレボフロキサシンから選択される、態様１６に記載の医薬組成物。
【００３４】
１８．  （ｉ）態様１から１５のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）抗生剤の組合せ。
【００３５】
１９．  抗生剤が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、アジスロマイシン、およびレボフロキサシンから選択される、態様１８に記載の組合せ。
【００３６】
２０．  薬での使用のための、態様１から１５のいずれか一項に記載の化合物；態様１６もしくは１７に記載の組成物、または、態様１８もしくは１９に記載の組合せ。
【００３７】
２１．  対象における細菌感染の処置または予防における使用のための、態様１から１５のいずれか一項に記載の化合物；態様１６もしくは１７に記載の組成物、または、態様１８もしくは１９に記載の組合せ。
【００３８】
２２．  細菌感染が、バシラス属（Bacillus）、シュードモナス属（Pseudomonas）、スタフィロコックス属（Staphylococcus）、ストレプトコックス属（Streptococcus）、リステリア属（Listeria）、バークホルデリア属（Burkholderia）、もしくはエスケリキア属（Escherichia）に起因する、態様２１に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または、使用のための組合せ。
【００３９】
２３．  細菌感染が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）に起因する、態様２２に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【００４０】
２４．  肺炎の処置または予防における使用のためである、態様２１から２３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【００４１】
２５．  対象における炎症の処置または予防における使用のための、態様１から１５のいずれか一項に記載の化合物；態様１６もしくは１７に記載の組成物、または、態様１８もしくは１９に記載の組合せ。
【００４２】
２６．  対象における気道炎症の処置または予防における使用のための、態様２５に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【００４３】
２７．  炎症が、細菌感染に起因する、態様２５または態様２６に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【００４４】
２８．  対象が、嚢胞性線維症に罹患している、態様２１から２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【００４５】
２９．  対象が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、および／または人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）に罹患している、態様２１から２８のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ｗｔ型およびΔｌａｓＢ突然変異ＰＡ株での感染７日後の、肺感染のマウスモデルにおける、死亡率対生存率、および慢性コロニー形成対細菌クリアランスの発生率を示す。結果は、実施例５０で考察される。＊＊ｐ＜０．０１。
【図２】感染２４時間後のマウスの肺における本発明の化合物での処置ありおよび処置なしでの、野生型およびΔｌａｓＢ突然変異ＰＡＯ１による感染に続く、肺における活性ＩＬ−１βの定量化を示す。結果は、実施例５２で考察される。＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＲＵ＝相対光量単位、本実験におけるＩＬ−１βのレベルに比例。
【図３】感染２４時間後のマウスの肺における本発明の化合物での処置ありおよび処置なしでの、野生型およびΔｌａｓＢ突然変異ＰＡＯ１の全コロニー形成単位を示す。結果は、実施例５２で考察される。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
定義
本明細書で使用する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、多くの場合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、典型的には、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ２アルキル基は、メチルまたはエチルであり、典型的には、メチルである。疑問を回避するために、２つのアルキル基が存在する場合、アルキル基は、同一でも異なってもよい。
【００４８】
本明細書で使用する場合、アルコキシ基は、典型的には、酸素原子に結合する上記アルキル基である。ゆえに、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基は、酸素原子に結合するＣ２〜Ｃ４アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基は、酸素原子に結合するＣ１〜Ｃ３アルキル基である。Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基の例として、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびｉｓｏ−プロポキシが挙げられる。典型的には、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基は、メトキシまたはエトキシ基のようなＣ１〜Ｃ２アルコキシ基である。疑問を回避するために、２つのアルコキシ基が存在する場合、アルコキシ基は、同一でも異なってもよい。
【００４９】
本明細書で使用する場合、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含有し、１つまたは複数、例えば１つまたは２つ、典型的には１つの二重結合を有する、直鎖または分岐鎖アルケニル基である。典型的には、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル基である。Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、およびブテニルが挙げられる。疑問を回避するために、２つのアルケニル基が存在する場合、アルケニル基は、同一でも異なってもよい。
【００５０】
本明細書で使用する場合、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含有し、１つまたは複数、例えば１つまたは２つ、典型的には１つの三重結合を有する、直鎖または分岐鎖アルキニル基である。典型的には、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル基である。Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられる。疑問を回避するために、２つのアルキニル基が存在する場合、アルキニル基は、同一でも異なってもよい。
【００５１】
別段の記載がない限り、本明細書で定義される、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、またはアルキニル基は、本明細書で提供されるように非置換であるか、または置換され得る。置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルコキシ基の置換基は、典型的には、それ自体は置換されない。２つ以上の置換基が存在する場合、これらは、同一でも異なってもよい。
【００５２】
本明細書で使用する場合、ハロゲンは、典型的には、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素であり、好ましくは、塩素、臭素、またはフッ素、とりわけ、塩素（chorine）またはフッ素である。
【００５３】
４〜１０員炭素環基は、４〜１０個の炭素原子を含有する、環式炭化水素である。炭素環基は、飽和され得るか、または部分的に非置換であり得るが、典型的には、飽和されている。４〜１０員炭素環基は、本明細書で定義される、縮合二環式基、またはスピロ二環式基であり得る。４〜１０員炭素環基は、飽和の４〜６員、好ましくは５員または６員炭素環基であり得る。飽和の４〜６員炭素環基の例として、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基が挙げられる。
【００５４】
４〜１０員複素環基は、環内にＣ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４〜１０個の原子を含有し、少なくとも１つのヘテロ原子、典型的には１つまたは２つのヘテロ原子を含む、環式基である。１つまたは複数のヘテロ原子は、典型的にはＯ、Ｎ、およびＳから、最も典型的にはＯおよびＮから選択され、とりわけＮである。複素環基は、飽和され得るか、または部分的に非置換であり得るが、典型的には、飽和されている。４〜１０員複素環基は、本明細書で定義される、縮合二環式基、またはスピロ二環式基であり得る。４〜１０員複素環基は、飽和の４〜６員、好ましくは５員または６員複素環基であり得る。複素環基に対する本明細書での言及には、本明細書で定義される、その四級化誘導体が含まれる。好ましい含窒素複素環基として、アゼチジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ピペラジン、ピペリジン、およびピロリジンが挙げられ、本明細書で定義される、その四級化誘導体が含まれる。
【００５５】
本明細書で使用する場合、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基は、環状部分内に６〜１０個の炭素原子を含有する、置換または非置換の、単環式または縮合多環式芳香族基である。例として、フェニルのような単環式基、ならびに、ナフチルおよびインデニルのような縮合二環式基が挙げられる。フェニル（ベンゼン）が好ましい。
【００５６】
本明細書で使用する場合、５〜１０員ヘテロアリール基は、環状部分内に５〜１０個の原子を含有する、置換または非置換の、単環式または縮合多環式芳香族基であり、Ｏ、Ｓ、およびＮから典型的には選択される、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、典型的には、５員もしくは６員ヘテロアリール基、または９員もしくは１０員ヘテロアリール基である。好ましくは、ヘテロアリール基は、１つ、２つ、または３つ、好ましくは１つまたは２つの窒素原子を含む。ヘテロアリール基に対する本明細書での言及には、本明細書で定義される、その四級化誘導体が含まれる。好ましい含窒素ヘテロアリール基として、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、およびピラジンが挙げられ、本明細書で定義される、その四級化誘導体が含まれる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、縮合二環式基は、２原子間に共通の結合を共有する、２つの環式部分を含む基である。スピロ二環式基は、共通の原子を共有する、２つの環式部分を含む基である。
【００５８】
炭素環基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基は、本明細書に記載のように非置換であるか、または置換され得る。置換の炭素環基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基の置換基は、典型的には、別段の記載がない限り、それ自体は置換されない。
【００５９】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、少なくとも１つの窒素原子を含む、複素環基またはヘテロアリール基を含む。このような化合物では、上記窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択される。第四級窒素原子は、化合物が、１つまたは複数の単環式基または縮合二環式基の四級化誘導体を含む場合に存在する。本明細書で使用する場合、環式部分のような部分の四級化誘導体は、追加のアルキル基を、上記窒素原子の原子価が３〜４増加し、窒素原子が正の電荷を有するような部分における窒素原子に結合させることにより形成される。
【００６０】
本明細書で使用する場合、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩である。薬学的に許容される酸として、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、または硝酸のような無機酸、および、シュウ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、パルミチン酸、安息香酸、酢酸、トリフェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフテン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の両方が挙げられる。薬学的に許容される塩基として、アルキル金属（例えばナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）、および亜鉛塩基、例えば、水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩、ならびに、アルキルアミン、アラルキル（すなわち、アリール置換アルキル、例としてベンジル）アミン、および複素環アミンのような有機塩基が挙げられる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、化合物は、両性イオンとして存在し得、Ｒ１がＯ−の場合、ＣＯＯ−基を残す。このような化合物はまた、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。好適な塩として、薬学的に許容される酸で形成されるものが挙げられ、これらは、陽子をＣＯＯ−基に提供し、第四級窒素原子で正の電荷と平衡させる対イオンを提供する。好適な薬学的に許容される酸として、塩酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸を含むスルホン酸、アスコルビン酸、ならびにクエン酸が挙げられる。塩酸およびスルホン酸が好ましく、特に塩酸が好ましい。あるいは、両性イオンは、上述のような薬学的に許容される塩基、例えば、アルキル金属（例えばナトリウムまたはカリウム）水酸化物、およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物と組み合わせることができる。
【００６２】
式（Ｉ）では、立体化学は制限されない。特に、１つまたは複数の立体中心（例えば、１つまたは複数のキラル中心）を含有する、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に純粋な形態、または異性体の混合物の形態で、使用することができる。さらに、疑問を回避するために、本発明の化合物は、任意の互変異性体で使用することができる。典型的には、本明細書に記載の薬剤または物質は、エナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に純粋である、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０、７５％、９０％、または９５％の式（Ｉ）による化合物を含有する。ゆえに、化合物は、好ましくは、実質的に、光学的に純粋である。
【００６３】
疑問を回避するために、用語「インダニル誘導体」および「インダン誘導体」は、互換的に使用することができ、別段の指示がない限り、式（Ｉ）の化合物のような本発明の化合物を指す。
【００６４】
本発明の化合物
好ましくは、本発明において、ｐは、０である。しかし、本発明の実施形態では、ｐが１である場合、Ｒ５は、好ましくは、−ＯＭｅ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２、および−ＣＦ３から選択される。より好ましくは、Ｒ５は、−ＯＭｅおよび−ＯＨから選択される。最も好ましくは、Ｒ５は、−ＯＭｅである。
【００６５】
好ましくは、本発明では、Ｌは、非置換のＣ１アルキレン基（すなわち、−ＣＨ２−基）である。
【００６６】
したがって、本発明では、下記が好ましい：
−  Ｌは、非置換のＣ１アルキレン基である；
−  ｐは、０である；または、ｐは、１であり、Ｒ５は、−ＯＭｅであり；好ましくは、ｐは、０である。
【００６７】
好ましくは、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＯＨ、およびＯＲ１ａから選択されるか、または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよい。Ｒ１ａは、典型的には、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、例えば非置換のＣ１〜Ｃ２アルキル基である。より好ましくは、Ｒ１ａは、メチルまたはｔ−ブチルである。
【００６８】
より好ましくは、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨＯＨであり、または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよい。さらにより好ましくは、Ｒ１は、ＯＨであるか、または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよい。
【００６９】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、および非置換のＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈおよびメチルから選択される。より好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。好ましくは、本発明では、Ｒ４は、Ｈおよびメチルから選択される。より好ましくは、Ｒ４は、Ｈである。さらにより好ましくは、Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈまたはメチルであり、より好ましくは、これらは両方ともにＨである。
【００７０】
したがって、好ましくは、本発明では、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＯＨ、およびＯＲ１ａから選択されるか、または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよく；Ｒ２は、Ｈおよび非置換のＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；Ｒ４は、Ｈである。
【００７１】
各Ｒ３基は、典型的には独立して、ハロゲン；および−ＯＨ；および−ＮＨ２から選択される。より好ましくは、各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、および−ＯＨから選択される。さらにより好ましくは、各Ｒ３基は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）であり、最も好ましくはフッ素である。典型的には、ｎは、０から２までの整数であり；より好ましくは、ｎは、０または２であり；最も好ましくは、ｎは、０である。好ましくは、２つ以上のＲ３基が存在する場合、各Ｒ３は、同一である。
【００７２】
したがって、好ましくは、本発明では：
−  Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨＯＨであるか、または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよく；
−  Ｒ２は、Ｈ、およびメチルから選択され；
−  各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、および−ＯＨから選択され；
−  ｎは、０から２までの整数であり；
−  Ｒ４は、Ｈ、およびメチルから選択される。
【００７３】
より好ましくは、
−  Ｒ１は、ＯＨであるか、または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよく；
−  Ｒ２は、Ｈであり；
−  各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン基（例えば、フッ素または塩素）であり；
−  ｎは、０または２であり；
−  Ｒ４が、Ｈである。
【００７４】
本発明の第１の実施形態では、好ましくは、各Ｒ６は、独立して、−Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−ＮＲ２０−Ｒ６ａＲＡ、−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、−ＮＲ２０−Ｒ６ｂＲＢ、−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ、および−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲから選択される。より好ましくは、各Ｒ６は、独立して、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−ＮＲ２０−Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、−ＮＲ２０−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、および−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲから選択される。最も好ましくは、各Ｒ６は、独立して、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、および−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲから選択される。
【００７５】
本発明の本実施形態では、各ＲＸは、好ましくは、Ｒ６ａ基である。好ましくは、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり、独立して、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；および非置換のメトキシから選択される１つの基で置換される。最も好ましくは、各Ｒ６ａは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキレン基である。
【００７６】
本発明の本実施形態では、好ましくは、各Ｒ６ｂは、独立して、［Ｃ１〜Ｃ３アルキレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ基であり；２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員炭素環基または複素環基を形成する。より好ましくは、２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員複素環基、最も好ましくはピペリジン基またはオキサン基、好ましくはオキサン基を形成する。２つのＲｚ基により形成される炭素環基または複素環基は、好ましくは、非置換であるか、または−ＣＨ３、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から選択される１つの置換基で置換される。最も好ましくは、２つのＲｚ基により形成される炭素環基または複素環基は、非置換である。
【００７７】
本発明の本実施形態では、ＲＡは、好ましくは、−ＮＲ２０Ｒ３０；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択される。より好ましくは、ＲＡは、−ＮＲ２０Ｒ３０および−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０から選択される。
【００７８】
本発明の本実施形態では、ＲＢは、好ましくは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択される。より好ましくは、ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１および−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から選択される。
【００７９】
本発明の本実施形態では、好ましくは、各ＲＲは、独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む、５〜６員ヘテロアリール基または４〜６員複素環基であり、上記窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択される。より好ましくは、各ＲＲは、独立して、４〜６員複素環基、例えば、５員または６員複素環基であり、少なくとも１つの窒素原子を含み、上記窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択される。最も好ましくは、各ＲＲは、独立して、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、およびトリアゾールから選択される。疑問を回避するために、上記基の窒素原子は、本明細書で定義されるように四級化され得る。
【００８０】
好ましくは、各ＲＲは、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換される。より好ましくは、各ＲＲは、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つもしくは２つの基で置換される。さらにより好ましくは、各ＲＲは、独立して、非置換であるか、または、１つもしくは２つの−Ｒ２０基で置換される。
【００８１】
したがって、本発明の本実施形態では、好ましくは、各Ｒ６は、独立して、−Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−ＮＲ２０−Ｒ６ａＲＡ、−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、−ＮＲ２０−Ｒ６ｂＲＢ、−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ、および−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ（式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり、各Ｒ６ａは、独立して、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；および非置換のメトキシから選択される１つの基で置換され；
−  各Ｒ６ｂは、独立して、［Ｃ１〜Ｃ３アルキレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ基であり；２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員炭素環基または複素環基を形成し；
−  ＲＡは、−ＮＲ２０Ｒ３０；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各ＲＲは、独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む、５〜６員ヘテロアリール基または４〜６員複素環基であり、上記窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
各ＲＲは、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換される）
から選択される。
【００８２】
より好ましくは、本実施形態では、各Ｒ６は、独立して、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、および−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ（式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり；
−  各Ｒ６ｂは、独立して、［Ｃ１〜Ｃ３アルキレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ基であり；２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員複素環基、好ましくはオキサン基を形成し；
−  ＲＡは、−ＮＲ２０Ｒ３０；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各ＲＲは、独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む、５〜６員ヘテロアリール基または４〜６員複素環基であり、上記窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
各ＲＲは、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つもしくは２つの基で置換される）
から選択される。
【００８３】
本発明の第二の実施形態では、好ましくは、各Ｒ６は、独立して、−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；−ＳＯ２Ｒ２０；−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１から選択される。より好ましくは、各Ｒ６は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１から選択される。さらにより好ましくは、各Ｒ６は、独立して、−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１から選択される。最も好ましくは、各Ｒ６は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１基である。
【００８４】
本発明の本実施形態では、各ＲＸは、好ましくは、Ｒ６ａ基である。好ましくは、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり、独立して、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；および非置換のメトキシから選択される１つの基で置換される。最も好ましくは、各Ｒ６ａは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキレン基である。
【００８５】
本発明の本実施形態では、ＲＢは、好ましくは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択される。より好ましくは、ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１および−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から選択される。
【００８６】
本発明の本実施形態では、好ましくは、各Ｒ４０およびＲ４１は、これらが結合する窒素原子と共に、４〜６員複素環基、例えば、４員または６員複素環基を独立して形成し、環内の任意の窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択される。最も好ましくは、−ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、存在する場合、独立して、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、およびトリアゾールから選択される。疑問を回避するために、上記基の窒素原子は、本明細書で定義されるように四級化され得る。
【００８７】
好ましくは、−ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換される。より好ましくは、ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つもしくは２つの基で置換される。最も好ましくは、ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０、および−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される、１つもしくは２つの基で置換される。
【００８８】
したがって、本発明の本実施形態では、好ましくは、各Ｒ６は、独立して、−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；−ＳＯ２Ｒ２０；−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１から選択され、式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり；各Ｒ６ａは、独立して、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；および非置換のメトキシから選択される１つの基で置換され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各Ｒ４０およびＲ４１は、これらが結合する窒素原子と共に、４〜６員複素環基を独立して形成し、環内の任意の窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
−ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換される。
【００８９】
より好ましくは、本実施形態では、各Ｒ６は、独立して、−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；−ＳＯ２Ｒ２０；−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１から選択され、式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１および−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から選択され；
−  各Ｒ４０およびＲ４１は、これらが結合する窒素原子と共に、４〜６員複素環基を独立して形成し、環内の任意の窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
−  ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つもしくは２つの基で置換される。
【００９０】
したがって、本発明の特に好ましい化合物では、
−  Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨＯＨであるか、または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよく；
−  Ｒ２は、Ｈ、およびメチルから選択され；
−  各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、および−ＯＨから選択され；
−  ｎは、０から２までの整数であり；
−  Ｒ４は、Ｈ、およびメチルから選択され；
−  Ｌは、非置換のＣ１アルキレン基であり；
−  ｐは、０である；または、ｐは、１であり、Ｒ５は、−ＯＭｅであり；好ましくは、ｐは、０であり；
−  好ましくは、各Ｒ６は、独立して、
Ａ：
−Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−ＮＲ２０−Ｒ６ａＲＡ、−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、−ＮＲ２０−Ｒ６ｂＲＢ、−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ、および−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ（式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり、各Ｒ６ａは、独立して、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；および非置換のメトキシから選択される１つの基で置換され；
−  各Ｒ６ｂは、独立して、［Ｃ１〜Ｃ３アルキレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ基であり；２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員炭素環基または複素環基を形成し；
−  ＲＡは、−ＮＲ２０Ｒ３０；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各ＲＲは、独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む、５〜６員ヘテロアリール基または４〜６員複素環基であり、上記窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
各ＲＲは、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換される）；ならびに
Ｂ：
−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；−ＳＯ２Ｒ２０；−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１から選択され、式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり；各Ｒ６ａは、独立して、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン；−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；および非置換のメトキシから選択される１つの基で置換され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各Ｒ４０およびＲ４１は、これらが結合する窒素原子と共に、４〜６員複素環基を独立して形成し、環内の任意の窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
−ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０、−Ｒ７−ＯＲ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つ、２つ、もしくは３つの基で置換される。
【００９１】
本発明のさらにより特別に好ましい化合物では、
−  Ｒ１は、ＯＨであるか、または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよく；
−  Ｒ２は、Ｈであり；
−  各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン基（例えば、フッ素または塩素）であり；
−  ｎは、０または２であり；
−  Ｒ４は、Ｈであり；
−  Ｌは、非置換のＣ１アルキレン基であり；
−  ｐは、０である；または、ｐは、１であり、Ｒ５は、−ＯＭｅであり；好ましくは、ｐは、０であり；
−  好ましくは、各Ｒ６は、独立して、
Ａ：
−Ｏ−Ｒ６ａＲＡ、−Ｏ−Ｒ６ｂＲＢ、−Ｏ−ＲＸＲＲ、および−Ｏ−ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＲＲ（式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり；
−  各Ｒ６ｂは、独立して、［Ｃ１〜Ｃ３アルキレン］−Ｃ（Ｒｚ）２Ｒｂ基であり；２つのＲｚ基は、共に結合して、これらが結合する原子と共に、５員または６員複素環基、好ましくはオキサン基を形成し；
−  ＲＡは、−ＮＲ２０Ｒ３０；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ３０；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２；−ＮＲ２０ＮＲ２１Ｒ２２；および−ＮＲ２０Ｎ＋Ｒ２１Ｒ２２Ｒ２３から選択され；
−  各ＲＲは、独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む、５〜６員ヘテロアリール基または４〜６員複素環基であり、上記窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
各ＲＲは、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つもしくは２つの基で置換される）；ならびに
Ｂ：
−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−ＲＸＲＢ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１；−ＳＯ２Ｒ２０；−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１；および−ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１から選択され、式中、
−  各ＲＸは、Ｒ６ａ基であり；
−  各Ｒ６ａは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり；
−  ＲＢは、−ＮＲ２０Ｒ２１および−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から選択され；
−  各Ｒ４０およびＲ４１は、これらが結合する窒素原子と共に、４〜６員複素環基を独立して形成し、環内の任意の窒素原子は、独立して、第二級、第三級、および第四級窒素原子から選択され；
ＮＲ４０Ｒ４１により形成される各環は、独立して、非置換であるか、または、−Ｒ２０；−Ｒ７−ＮＲ２０Ｒ２１；および−Ｒ７−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２から独立して選択される、１つもしくは２つの基で置換される。
【００９２】
好ましくは、本発明では、Ｒ７は、結合および非置換のＣ１アルキレンから選択され；より好ましくは、Ｒ７は、結合である。
【００９３】
好ましくは、本発明では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、および、非置換であるか、または１つのＯＭｅ基で置換されるＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、および、非置換のＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；最も好ましくは、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、およびメチルから選択される。
【００９４】
好ましくは、本発明では、各Ｒ３０は、独立して、非置換であるか、または１つのＯＭｅ基で置換されるＣ２もしくはＣ３アルキルである。より好ましくは、各Ｒ３０は、独立して、非置換であるか、または１つのＯＭｅ基で置換されるＣ２アルキルである。最も好ましくは、各Ｒ３０は、独立して、非置換のＣ２アルキルである。
【００９５】
本発明の好ましい化合物は、実施例に提供される。
【００９６】
本発明のより好ましい化合物は、２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［２−（４，４−ジメチルピペラジン−４−イウム−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［３−［ジエチル（メチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（１−メチルピロリジン−１−イウム−１−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［５−（４，４−ジメチルピペラジン−４−イウム−１−カルボニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［５−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−［（トリメチルアンモニオ）メチル］モルホリン−４−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［５−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；および２−［２−［［６−メトキシ−５−［［４−（トリメチルアンモニオ）−１−ピペリジル］スルホニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００９７】
本発明のさらにより好ましい化合物は、２−［２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［３−［ジエチル（メチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（１−メチルピロリジン−１−イウム−１−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［５−［（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート；または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００９８】
本発明の最も好ましい化合物は、２−［２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（１−メチルピロリジン−１−イウム−１−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［５−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート；２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］酢酸；２−［２−［［５−［（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート；または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００９９】
合成
【０１００】
【化２】
2022502486.tif 000004
本発明の化合物は、任意の好適な方法により調製することができる。例えば、以下により詳細に記載される通り、市販のエチルエステル（１）の強塩基（例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド）との脱プロトン化と、続くアニオンのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートとのアルキル化により、ジエステル（２）が得られる（Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．およびＳｔｕｍｐ，Ｃ．Ａ、国際公開第２００６／２９１５３号パンフレット；Robinson, R.P. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719）。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの存在下のエチルエステルの塩基性加水分解により、（３）が得られる。次いで、好適な２−アミノメチルベンゾチアゾールとのアミド形成と、続くｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去するＴＦＡとの処置により、所望の酸が得られる。アミノ−メチルベンゾチアゾール（４）の形成のための好適なプロトコルの例は、以下に示す。例えば、置換基Ｒ５およびＲ６は、市販のハロ置換チアゾール（例えばハロ置換による）、またはＯＨ置換チアゾール（例えばヒドロキシ位置でのアルキル化による）の誘導体化により導入することができる。酸は、当業者に公知の技術により、エステル（Ｒ１＝ＯＲ１ａ）、または他のプロドラッグ形態（Ｒ１＝ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ）に変換することができる。
【０１０１】
ヒドロキサム酸を得る多くの方法が存在するが（概説としては、Ganeshpurkar, A., et al, Current Organic Syntheses, 2018, 15, 154-165を参照）、信頼性の高い手順は、ペプチド結合条件を使用して酸をＯ−（オキサン−２−イル）ヒドロキシルアミンと結合して、保護ヒドロキサム酸塩を得た後、ＴＦＡで脱保護してヒドロキサム酸を生成した（例えば、Ding, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2017, 25, 27-37を参照）。
【０１０２】
組成物および組合せ
本発明はまた、医薬組成物であって、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。典型的には、組成物は、最大で８５ｗｔ％の本発明の化合物を含有する。より典型的には、最大で５０ｗｔ％の本発明の化合物を含有する。好ましい医薬組成物は、無菌で発熱物質を含まない。さらに、本発明により提供される医薬組成物が、光学的に活性である本発明の化合物を含有する場合、本発明の化合物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である。
【０１０３】
本発明の組成物は、キットが本明細書に記載の方法で使用することが可能になる説明書、または、どの対象に方法を使用することができるかについての詳細を含む、キットとして提供することができる。
【０１０４】
上で説明される通り、本発明の化合物は、細菌感染を処置または予防するのに有用である。特に、これらは、ＬａｓＢ、特に緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）のＬａｓＢの阻害剤として有用である。化合物は、抗生剤の作用を向上するために、単独で使用することができるか、または、抗生剤との併用療法で使用することができる。
【０１０５】
したがって、本発明はまた、（ｉ）本明細書に記載の本発明の化合物、および（ｉｉ）抗生剤を含む、組合せも提供する。組合せは、１つまたは複数の追加の活性剤をさらに含むことができる。本発明の化合物および抗生剤は、単一の製剤で提供することができるか、またはこれらを別個に製剤化することができる。別個に製剤化する場合、２つの薬剤は、同時にまたは別個に投与することができる。これらは、任意でその投与に対する説明書と共に、キットの形態で提供することができる。
【０１０６】
共に製剤化する場合、２つの活性剤は、（ｉ）本明細書に記載の本発明の化合物、および（ｉｉ）さらなる抗菌性化合物；ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物として提供することができる。
【０１０７】
好ましくは、抗生剤は、シュードモナス属（Pseudomonas）感染に対して有効である。最も好ましくは、抗生物質が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、アジスロマイシン、またはレボフロキサシンである。より好ましくは、抗生物質が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、またはレボフロキサシンである。
【０１０８】
本発明の化合物または組合せは、様々な剤形で投与することができる。ゆえに、これらは、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤、または顆粒剤として経口投与することができる。これらはまた、非経口で、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経表皮、または注入技術のいずれかで、投与することができる。化合物または組合せはまた、坐剤として投与することができる。好ましくは、化合物または組合せは、吸入（エアゾール化）または静脈内投与、最も好ましくは、吸入（エアゾール化）投与を介して投与することができる。
【０１０９】
本発明の化合物または組合せは、典型的には、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む投与用に製剤化される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリジン；分解剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、またはグリコール酸デンプンナトリウム；飽和剤；顔料；甘味料；湿潤化剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；ならびに、一般に、医薬製剤で使用される、非毒性で薬理学的に不活性な物質を含有することができる。このような医薬調製物は、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣、または膜コーティングのプロセスにより、公知の方法で製造することができる。
【０１１０】
本発明の化合物または組合せは、溶液剤または懸濁剤として吸入（エアゾール化）投与用に製剤化することができる。本発明の化合物または組合せは、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、または電子式もしくはジェット式のネブライザーのようなネブライザーにより投与することができる。あるいは、本発明の化合物または組合せは、粉末薬物として吸入投与用に製剤化することができ、このような製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から投与することができる。吸入投与用に製剤化する場合、本発明の化合物または組合せは、１〜１００μｍ、好ましくは１〜５０μｍ、より好ましくは１〜２０μｍ、例えば３〜１０μｍ、例として４〜６μｍの空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）を有する粒子の形態で送達することができる。本発明の化合物または組合せを、噴霧化されたエアゾール剤として送達する場合、粒径での言及では、エアゾール剤の小滴のＭＭＡＤを定義する。ＭＭＡＤは、レーザー回折のような任意の好適な技術により測定することができる。
【０１１１】
経口投与用の液体分散剤は、シロップ剤、乳剤、および懸濁剤であり得る。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース、または、グリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールを含むサッカロースを含有することができる。
【０１１２】
懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射または吸入用の懸濁剤または溶液剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば、無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および、所望により、適量の塩酸リドカインを含有することができる。
【０１１３】
吸入、注射、または注入用の溶液剤は、担体として、例えば、無菌水を含有するか、または、好ましくは、無菌、水性、等張食塩溶液剤の形態であり得る。針なし注射による、例えば経皮的な送達に好適な医薬組成物も使用することができる。
【０１１４】
治療有効性
本発明の化合物、組成物、および組合せは、治療的に有用である。したがって、本発明は、薬での使用のための、本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せを提供する。本発明は、ヒトまたは動物の身体の処置における使用のための、本明細書に記載の化合物を提供する。疑問を回避するために、薬剤は、溶媒和物の形態で、本発明の化合物を含むことができる。
【０１１５】
本発明の化合物、組成物、および組合せは、細菌感染を処置または予防するのに有用である。したがって、本発明は、それを必要とする対象において細菌感染を処置または予防する方法での使用のための、本明細書に記載の化合物、組合せ、または組成物を提供する。また提供されるのは、それを必要とする対象において細菌感染を処置または予防する方法であって、上記対象に、有効量の本明細書に記載の化合物、組合せ、または組成物を投与することを含む、方法である。さらに提供されるのは、対象における細菌感染の処置または予防における使用のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物、組合せ、または組成物の使用である。
【０１１６】
本明細書に記載の化合物は、ＬａｓＢ、特に緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）のＬａｓＢの阻害剤として有用である。細菌におけるＬａｓＢの阻害は、宿主組織および宿主免疫反応タンパク質を加水分解し、それにより細菌感染および炎症に対するその自然な反応において対象を支持することによって、細菌により分泌されるＬａｓＢを防止する。したがって、本明細書に記載の化合物は、抗菌療法、例えば化学療法レジメンにおける単独の補助剤として有用である。さらに、化合物は、バイオフィルム形成を阻害する、および／またはバイオフィルムを破壊するのに有用である。バイオフィルム形成の防止、または確立したバイオフィルムの破壊におけるこの活性により、抗生剤は、細菌感染を根絶しやすくなる。また、これにより、宿主自身の免疫系は、細菌感染を攻撃しやすくなる。したがって、化合物は、単独の抗菌剤として使用することができる。
【０１１７】
あるいは、本明細書に記載の化合物は、抗生剤の作用を向上するために、抗生剤と組み合わせて使用することができる。したがって、さらに提供されるのは、抗生剤との共投与により細菌感染を処置または予防する方法での使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物である。また提供されるのは、それを必要とする対象において細菌感染を処置または予防する方法であって、上記対象に、有効量の本明細書に記載の化合物および抗生剤を共投与することを含む、方法である。また提供されるのは、抗生剤との共投与による細菌感染の処置または予防における使用のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用である。
【０１１８】
一態様では、対象は、哺乳動物、特にヒトである。しかし、非ヒトであってもよい。好ましい非ヒト動物として、限定されないが、霊長類、例えばマーモセットまたはサル、商業用飼育動物、例えばウマ、ウシ、ヒツジまたはブタ、およびペット、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、フェレット、アレチネズミ、またはハムスターが挙げられる。対象は、細菌による感染が可能である、任意の動物であり得る。
【０１１９】
本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、抗生物質処置に続く再発の後に起こる細菌感染の処置に有用である。したがって、化合物および組合せは、（同じエピソードの）細菌感染に対する抗生物質処置を予め受けた患者の処置に使用することができる。
【０１２０】
感染を起こす細菌は、ＬａｓＢまたはその類似体を発現する、任意の細菌であり得る。典型的には、感染を起こす細菌は、ＬａｓＢを発現する。細菌は、例えば、バイオフィルムを形成することができる、任意の細菌であり得る。細菌は、グラム陽性またはグラム陰性であり得る。好ましい例では、細菌は、グラム陰性である。細菌は、特に、病原細菌であり得る。
【０１２１】
細菌感染は、バシラス属（Bacillus）、シュードモナス属（Pseudomonas）、スタフィロコックス属（Staphylococcus）、ストレプトコックス属（Streptococcus）、リステリア属（Listeria）、エスケリキア属（Escherichia）、またはバークホルデリア属（Burkholderia）に起因し得る。例えば、細菌は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、およびバークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）から選択されるものであり得る。
【０１２２】
好ましい一例では、細菌は、シュードモナス科（Pseudomonadaceae）の細菌から選択されるものであり得る。例えば、細菌は、以下の属：シュードモナス属（Pseudomonas）、アゾモナス属（Azomonas）、アゾモノトリコン属（Azomonotrichon）、アゾリゾフィルス属（Azorhizophilus）、アゾトバクター属（Azotobacter）、セルビブリオ属（Cellvibrio）、メソフィロバクター属（Mesophilobacter）、リゾバクター属（Rhizobacter）、ルガモナス属（Rugamonas）、およびセルペンス属（Serpens）の１つから選択することができる。好ましくは、細菌は、特に処置される状態が肺炎である場合、シュードモナス属（Pseudomonas）である。細菌は、日和見病原体であり得る。細菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、シュードモナス・オリジハビタンス（Pseudomonas oryzihabitans）、およびシュードモナス・プレコグロスシキダ（Pseudomonas plecoglossicida）から選択され得、最も好ましくは、細菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）である。
【０１２３】
本発明の化合物、組成物、または組合せは、上述の細菌の任意の１つまたは組合せに起因する感染および状態を処置または予防するのに使用することができる。特に、本発明の化合物または組合せは、肺炎の処置または予防に使用することができる。化合物または組合せはまた、敗血性ショック、尿路感染症、および胃腸管、皮膚、または軟組織の感染の処置に使用することができる。
【０１２４】
本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せはまた、対象において、炎症を処置または予防するのに使用することができる。理論に拘束されることなく、このような有効性は、例えば、ＬａｓＢ酵素（例えばＰＡ  ＬａｓＢ）の活性を阻害して、カスパーゼ−１由来の異なる部位でｐｒｏ−ＩＬ−１βの加水分解によりＩＬ−１βを活性化することによって、炎症性サイトカイン、インターロイキン−１−β（ＩＬ−１β）の活性化を阻害する、化合物の活性から生じると考えられる。したがって、本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、特に、対象において、ＩＬ−１β活性化に起因するか、またはそれに関連する炎症を処置するのに好適である。本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、特に、感染を起こす細菌が、１つまたは複数のＬａｓＢ酵素またはその類似体を発現する場合、対象において、ＩＬ−１β活性化に起因するか、またはそれに関連する細菌性炎症を処置または予防するのにとりわけ好適である。
【０１２５】
典型的には、本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、とりわけ、対象において、気道炎症を処置または予防するのに好適である。気道炎症は、気道の任意の部分、特に、下気道の炎症（例えば、気管、気管支、または肺の炎症）であり得る。本明細書に記載の化合物は、特に、対象において、肺炎症を処置または予防するのに適している。気道炎症（例えば、肺炎症）は、典型的には、細菌感染に、とりわけ、上述の通り、１つまたは複数のＬａｓＢ酵素またはその類似体を発現する細菌により起こる感染に起因する。いくつかの態様では、気道炎症（例えば、肺炎症）は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）感染のような、シュードモナス科（Pseudomonadaceae）の細菌により起こる感染に起因する。
【０１２６】
本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、それを必要とする対象において、炎症を処置または予防するのに有用である。下記により詳細に記載する通り、本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、嚢胞性線維症に罹患している患者の処置に有用である。本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せはまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、および／または人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）のような、細菌性炎症に関連する他の状態に罹患している患者の処置に有用である。
【０１２７】
化合物および組合せは、特に、嚢胞性線維症に罹患している患者の処置に有用である。好ましくは、本発明の化合物または組合せは、嚢胞性線維症に罹患している対象において、肺炎の処置または予防に使用することができる。例えば、対象は、６つのＣＦＴＲ突然変異クラスのいずれかを有し得る、および／または、ＰＡに感染するか、もしくはＰＡにより慢性的にコロニー形成することができる。本発明の化合物および組合せはまた、好中球減少患者の処置に使用することができる。
【０１２８】
本発明の化合物または組合せは、細菌感染の１つまたは複数の症状の発症または再発を予防するために、対象に投与することができる。これは、予防である。本実施形態では、対象は、無症候性であり得る。対象は、典型的には、細菌に曝露しているものである。予防有効量の薬剤または製剤は、このような対象に投与される。予防有効量は、細菌感染の１つまたは複数の症状の発症を予防する量である。
【０１２９】
本発明の化合物または組合せは、細菌感染の１つまたは複数の症状を処置するために、対象に投与することができる。本実施形態では、対象は、典型的には、症候性である。治療有効量の薬剤または製剤は、このような対象に投与される。治療有効量は、障害の１つまたは複数の症状を改善するのに有効な量である。
【０１３０】
治療または予防有効量の本発明の化合物は、対象に投与される。用量は、様々なパラメーターにより、とりわけ、使用される化合物；処置される対象の年齢、体重、および状態；投与の経路；ならびに、所望のレジメンにより決定することができる。再び、医師は、任意の特定の対象に対して、所望の投与の経路および投与量を決定することができる。典型的な１日用量は、特定の阻害剤の活性、処置される対象の年齢、体重、および状態、疾患の種類および重症度、ならびに投与の頻度および経路により、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１〜１０ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、１日投与量レベルは、５ｍｇ〜２ｇである。
【０１３１】
他の使用
本明細書に記載の化合物の抗菌性とは、これらがまた、インビトロでの細菌感染の処置に有用であり、すなわち、ヒトまたは動物対象の処置以外で有用であることを意味する。ゆえに、本明細書にさらに記載されるのは、式（Ｉ）のインダン誘導体またはその塩を含む、洗浄組成物である。洗浄組成物は、例えば、洗浄剤、界面活性剤（イオン性および非イオン性界面活性剤を含む）、賦形剤、漂白剤（次亜塩素酸ナトリウムもしくは次亜塩素酸カルシウムのような次亜塩素酸塩、塩素、二酸化塩素、過酸化水素もしくはその付加物、過ホウ酸ナトリウム、および過炭酸ナトリウムを含む）、アルコール（例えば、エタノールもしくはイソプロパノール）、または消毒剤をさらに含むことができる。典型的には、消毒剤は、ベンジル−４−クロロフェノール、アミルフェノール、フェニルフェノール、グルタルアルデヒド、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム塩化物、ヨウ素、過酢酸、および二酸化塩素から選択することができる。典型的には、洗浄剤は、水酸化ナトリウム、メタケイ酸ナトリウム、もしくは炭酸ナトリウムのようなアルカリ性洗浄剤、または、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、または酒石酸のような酸性洗浄剤であり得る。
【０１３２】
本明細書にさらに記載されるのは、インビトロでの細菌汚染の予防または処置のための、本明細書に記載の式（Ｉ）のインダン誘導体の使用である。このような使用は、本発明の化合物または組合せを伴う物体の処置のステップを含む、細菌感染の予防または処置のためのインビトロの方法であり得る。このような使用は、非治療的使用であり、例えば、留置医療デバイスの表面のような表面、または臨床環境で使用される物体での、細菌汚染の予防または処置に関与し得る。表面は、カテーテル、ネブライザー、人工呼吸器、またはフェイスマスクの表面であり得る。典型的には、細菌汚染は、本明細書に記載の任意の細菌に起因する。好ましくは、細菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）である。
【０１３３】
以下の実施例は、本発明を説明する。しかし、これは、いかなる場合でも本発明を制限しない。この場合、実施例の項で使用される特定のアッセイが、生物学的活性を示すためだけに設計されていることを理解することは重要である。生物学的活性を決定するのに利用可能な多くのアッセイがあるので、いずれか１つの特定のアッセイでの負の結果は、限定的ではない。
【０１３４】
実験の詳細
一般的な合成方法
下記に記載する通り、本発明の化合物を合成する、２つの合成方法がある。
【０１３５】
方法Ａ．  重要な中間体（３）の位置特異的合成
【０１３６】
【化３】
2022502486.tif 000005
市販のエチルエステル（１）の強塩基（例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド）との脱プロトン化と、続くアニオンのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートとのアルキル化により、公知のジエステル（２）が得られる（Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．およびＳｔｕｍｐ，Ｃ．Ａ、国際公開第２００６／２９１５３号パンフレット；Robinson, R.P. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719）。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの存在下のエチルエステルの塩基性加水分解により、（３）（式中、Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）が得られる。次いで、好適な２−アミノメチルベンゾチアゾールとのアミド形成と、続くｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去するＴＦＡとの処置により、所望の酸が得られる。
【０１３７】
この方法は、インダン環の置換基に適合することができる。
【０１３８】
【化４】
2022502486.tif 000006
例えば、市販のジオール［４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（４）は、ビスブロモメチル類似体に、ＨＢｒ（国際公開第２００８／１５１２１１号パンフレット）または三臭化リン（米国特許出願公開第２００６／２２３８３０号明細書）のいずれかで変換することができ、これはマロン酸ジエチルとさらに反応してインダン（５）を得ることができる。エステルと、続くモノ脱カルボキシル化の両方の標準加水分解により、エステル化することができる一酸（国際公開第２００６／１２５５１１号パンフレット）を得て、（１）のジフルオロ類似体である（６）を得る。次いで、（１）に適用する同じ方法を使用することにより、重要な酸（７）である、中間体（３）のジフルオロ類似体を得る。同様の化学反応を、対応するジクロロ類似体に適用することができる。
【０１３９】
方法Ｂ．  保護２−アミノメチルベンゾチアゾールの合成
【０１４０】
【化５】
2022502486.tif 000007
ベンゾチアゾールを構築する多くの方法がある（概説としては、Seth, S; "A Comprehensive Review on Recent advances in Synthesis & Pharmacotherapeutic potential of Benzothiazoles", Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, 2015, 14, 98-112を参照）。しかし、多くの方法により、追加の官能基の操作を必要とする、Ｃ２位置でアルキル置換基を得て、本発明で必要とする所望のアミノメチル置換基を得る。１９８０年代、Ｔａｋａｇｉおよび共同研究者の先駆的な研究により、官能化メチル基を直接生成するパラジウム触媒方法がもたらされる（式１、スキーム２；Takagi, K. et al, Chemistry Letters, 1987, 16, 839-840を参照）。この化学反応は、最近、保護アミノメチル基をベンゾチアゾールのコア（８）に導入する方法に適合させた、ムタビリスの科学者により再発見された（式２、スキーム２；Desroy, N., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 1418-1430を参照）。本方法の適用により、本発明の保護２−アミノメチルベンゾチアゾールを得る。
【０１４１】
方法Ｃ．  保護アミノメチルベンゾチアゾール後の官能基の操作
多くの場合、フェニル環上の所望の置換基パターンを、標準的な官能基変換を使用して、ベンゾチアゾール形成の前に確立することができる。ある特定の場合、ベンゾチアゾール形成の後に官能基変換を実施するのが好ましい。
【０１４２】
【化６】
2022502486.tif 000008
例えば、ベンゾチアゾール上にフェノール中間体を得るために、一方法（スキーム４）では、ブロモ置換基（９）でベンゾチアゾールを構築した後、ビス（ピナコラート）ジボロンおよび触媒性Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２を使用して臭化物を置換え、水性処理後にボロン酸エステル（１０）を得る（関連する実施例としては、Malinger, A. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 1078-1101を参照）。ボロン酸エステルのフェノール（１１）への酸化は、過酸化水素で達成することができる（Liu, J. et al, Tetrahedron Letters, 2017, 58, 1470-1473を参照）。フェノール基のさらなる誘導体化は、当業者によく知られている標準的なアルカリ化反応により達成することができる。
【０１４３】
方法Ｄ．  アミノメチルベンゾチアゾールおよびインダニル部分のアミド結合後の官能基の操作
【０１４４】
【化７】
2022502486.tif 000009
このアプローチの例として、フェノール（１１）の１，３−ジブロモプロパンとのアルキル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去、および酸（３）との結合により、ブロモプロピルオキシ中間体（１２）を生成することができる。次いで、トリメチルアミンのような第三級アミンとの反応により、対応する第四級アンモニウム塩（１３）を生成し、最終的に、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去すると、カルボン酸を生成し、正の電荷および負の電荷の両方を含有する両性イオン（１４）を生成する。
【０１４５】
方法Ｅ．  ベンゾチアゾール環上のアミド置換基の合成
【０１４６】
【化８】
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エステル（１５）は、ベンゾチアゾール環形成の手順を実施し、その間にエステルの加水分解もまた起こり、ベンゾチアゾールの酸（１６）を送達する。次いで、アンモニアおよびピロリジンのようなアミンとの標準的なアミド形成により、アミド（１７）を得る。
【０１４７】
方法Ｆ．  ベンゾチアゾール環上のスルホンアミド置換基の合成
【０１４８】
【化９】
2022502486.tif 000011
類似したスルホンアミドを得るために、異なる方法を必要とする。ｏ−フルオロニトロベンゼン（１８）の亜硫酸ナトリウムとの反応（Sisodia, S., et al, Can. J. Chem., 1980, 58, 714-715を参照）により、アリールスルホン酸（１９）のナトリウム塩をもたらす。これは、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルのような標準的な活性化剤（Ashfaq, M., Mini-Reviews in Org. Chem., 2013, 10, 160-170を参照）で活性化して、アリールスルホニル塩化物（２０）を生成することができる。次いで、アミンとの結合により、スルホンアミド（２１）を得る。次いで、ニトロのアニリン（２２）への還元（最近の概説としては、Orlandi, M., et al, Organic Process Research and Development, 2018, 22, 430-445を参照）により、ベンゾチアゾール形成のために前駆体をもたらし、（２３）を得る。
【０１４９】
方法Ｇ  実施例を合成する最終段階
【０１５０】
【化１０】
2022502486.tif 000012
合成の最終段階は、一般に、（８）からＢＯＣ基を酸触媒で除去して遊離アミン（２４）を生成し、続いて、通常は標準的なペプチド結合試薬ＨＡＴＵで、タイプ（３）の酸と結合することに関与する（無数の利用可能なペプチド結合試薬の包括的な概説として、Valeur, E. and Bradley, M, Chem. Soc. Rev., 2008, 28, 606-631を参照）。最終的に、ＴＦＡでのさらなる酸処理で、ｔ−ブチルエステルを除去して、本発明の実施例を得る。
【０１５１】
これら合成経路が、排他的ではなく、官能基の相互転換が、フェニル前駆体の段階、保護アミノメチルベンゾチアゾールの段階、および結合後のアミドの段階で可能であることは理解される。
【実施例】
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準（２．５０ｐｐｍ）としてＤＭＳＯ−ｄ５を使用するＤＭＳＯ−ｄ６溶液（ｐｐｍでのδ）において、または、参照標準（７．２６ｐｐｍ）としてクロロホルムを使用するＣＤＣｌ３溶液において、３００、４００、または５００ＭＨｚで報告されている。ピークの多重度を報告する場合、以下の略語：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｓ（幅広の一重項）、ｂｄ（幅広の二重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）、ｑ（四重項）が使用される。結合定数は、示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１５３】
用語「ｐｒｅｐ  ｈｐｌｃ（ＭＤＡＰ）により精製する」とは、水／ＡＣＮ中の０．１％のＦＡで溶出し、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳで検出する、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＨＳ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０無限機器の質量分離自動精製システムを使用する、化合物精製を指す。
【０１５４】
略語
【０１５５】
【表１−１】
2022502486.tif 000013
【０１５６】
【表１−２】
2022502486.tif 000014
【０１５７】
[実施例１]
２−［２−［（４−カルバモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０１５８】
【化１１】
2022502486.tif 000015
ａ．  エチル２−アミノ−３−ヨードベンゾエート
【０１５９】
【化１２】
2022502486.tif 000016
エチル２−アミノベンゾエート（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）中の溶液を、酢酸（０．３４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。７０時間後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、トルエン中の０〜１０％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、静置すると凝固した赤色油状物（０．２６ｇ、２９％）を得た。Ｍ／ｚ  ２９２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
ｂ．  ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸
【０１６１】
【化１３】
2022502486.tif 000017
エチル２−アミノ−３−ヨードベンゾエート（１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−チオキソエチル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、酸化カルシウム（４２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（２２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを真空化し、窒素で２回、再充填した。混合物を、６０℃で１．５時間、密封バイアル内で加熱した後、冷却し、酢酸エチルと１０％のクエン酸水溶液との間で分配した。水性相を、酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の０〜１５％のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、油状物（１５１ｍｇ、９７％）を得た。Ｍ／ｚ  ３３１．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６２】
ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−カルバモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート
【０１６３】
【化１４】
2022502486.tif 000018
上述の２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸（１７０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、塩化アンモニウム（５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．２９ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。水性相を、酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の３０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、褐色油状物（１５１ｍｇ、１００％）を得た。Ｍ／ｚ  ３３０．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６４】
ｄ．  ２−（アミノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボキサミド
【０１６５】
【化１５】
2022502486.tif 000019
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−カルバモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）で処理した。１．２５時間後、トルエンを添加し、混合物を蒸発させた。残留物を、さらなる部分のトルエンで処理し、蒸発させた。残留物を、ＳＣＸカートリッジに添加し、メタノールと、続くメタノール中の２Ｍのアンモニアで溶出し、淡褐色固体（１８ｍｇ、３３％）を得た。Ｍ／ｚ  ２３０．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６６】
ｅ．  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【０１６７】
【化１６】
2022502486.tif 000020
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残留物を得た。残留物を、水（１００ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、蒸発させ、淡褐色液体（２０ｇ、９２％）を得た。Ｍ／ｚ  １７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ｆ．  メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【０１６９】
【化１７】
2022502486.tif 000021
メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下の−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（２１ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート溶液（６．４ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１５分間滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応混合物を、−７８℃で飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、−７８℃で、ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で粉砕し、同温度で１５分間撹拌した。得られた固体をろ過し、真空下で乾燥し、オフホワイト（３．７ｇ、４５％）を得た。Ｍ／ｚ＝３１３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７０】
ｇ．  ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
【０１７１】
【化１８】
2022502486.tif 000022
メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（４３０ｇ、１．４８ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１５Ｌ）およびエタノール（２．１５Ｌ）中の撹拌溶液に、室温で、０．５ＭのＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．８Ｌ、２．９６ｍｏｌ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残留物を得、その残留物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、水、ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体（２５４．５ｇ、６２％）を得た。Ｍ／ｚ  ２７５．２（Ｍ−Ｈ）−。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ 12.4 (1H, bs), 7.18-7.10 (4H, m), 3.39 (2H, d,  J = 16.2 Hz), 2.92 (2H, d,  J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 1.37 (9H, s).
【０１７２】
ｈ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［（４−カルバモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０１７３】
【化１９】
2022502486.tif 000023
２−（アミノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。０．３３時間後、混合物を、酢酸エチルと１０％のクエン酸水溶液との間で分配した。水性相を、酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の５０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、褐色油状物（３６ｍｇ、９０％）を得た。Ｍ／ｚ  ４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７４】
ｉ．  ２−［２−［（４−カルバモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［（４−カルバモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）で処理した。１．５時間後、トルエンを添加し、混合物を蒸発させた。残留物を、さらなる部分のトルエンで処理し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の２〜１２％のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固体（１４ｍｇ、４３％）として得た。Ｍ／ｚ  ４１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  12.20 (1H, bs), 9.20 (1H, bs), 9.00 (1H, bs), 8.30 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, bs), 7.55 (1H, t), 7.25 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.75 (2H, d), 3.50 (2H, d), 3.00 (2H, d).
【０１７５】
[実施例２]
２−［２−［［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０１７６】
【化２０】
2022502486.tif 000024
これを、ピロリジンを塩化アンモニウムの代わりに使用すると変更して、実施例１と同様にして調製し、白色固体（５．０ｍｇ）を得た。Ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  12.20 (1H, bs), 9.00 (1H, bs), 8.10 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.70 (2H, d), 3.55 (2H, m), 3.50 (2H, d), 3.10 (2H, m), 3.00 (2H, d), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m).
【０１７７】
[実施例３]
２−［２−［（４−ピロリジン−１−イルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０１７８】
【化２１】
2022502486.tif 000025
ａ．  ナトリウム３−ヨード−２−ニトロベンゼン−１−スルホネート
【０１７９】
【化２２】
2022502486.tif 000026
（市販の）１−フルオロ−３−ヨード−２−ニトロベンゼン（２１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中の溶液を、亜硫酸ナトリウム（２３６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液で処理した。混合物を、４時間加熱還流した。冷却した混合物を蒸発乾固し、水と、続くメタノールで溶出する逆相シリカ（Ｃ−１８カートリッジ）のクロマトグラフィーにかけ、白色固体（１４４ｍｇ、５５％）を得た。Ｍ／ｚ  ３２８．２（Ｍ−Ｎａ）−。
【０１８０】
ｂ．  １−（３−ヨード−２−ニトロベンゼンスルホニル）ピロリジン
【０１８１】
【化２３】
2022502486.tif 000027
ナトリウム３−ヨード−２−ニトロベンゼン−１−スルホネート（１３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１ｍＬ）中の懸濁液を、ＤＭＦ（１滴）で処理し、混合物を１．５時間加熱還流した後、トルエンで希釈し、蒸発させた。残留物を、トルエンに再溶解し、さらに３回再蒸発させ、３−ヨード−２−ニトロベンゼン−１−スルホニル塩化物を油状物（１２４ｍｇ、９４％）として得た。このサンプルの半分（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃でピロリジン（２１３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。添加後、混合物を、室温で０．５時間撹拌した後、トルエンで希釈し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の０〜５％のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、無色固体（６５ｍｇ、９６％）を得た。Ｍ／ｚ  ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
ｃ．  ２−ヨード−６−（ピロリジン−１−スルホニル）アニリン
【０１８３】
【化２４】
2022502486.tif 000028
１−（３−ヨード−２−ニトロベンゼンスルホニル）ピロリジン（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液を、鉄粉（５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、続く酢酸（２００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、８５℃に１．５時間加熱した後、セライトでろ過し、イソプロパノールで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残留物を、トルエン中の０〜１５％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、無色油状物（４６ｍｇ、７３％）を得た。Ｍ／ｚ  ３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝カルバメート
【０１８５】
【化２５】
2022502486.tif 000029
２−ヨード−６−（ピロリジン−１−スルホニル）アニリン（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）中の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−チオキソエチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酸化カルシウム（１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、６０℃で２時間、密封バイアル内で加熱した後、冷却し、トルエンで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を、シリカカートリッジ（１０ｇ）に直接添加し、トルエン中の０〜５０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにかけ、油状物（３３ｍｇ、６４％）を得た。Ｍ／ｚ  ４２０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１８６】
ｅ．  ［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メタンアミン
【０１８７】
【化２６】
2022502486.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝カルバメート（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。２時間後、トルエンを添加し、混合物を蒸発させた。残留物を、さらなる部分のトルエンで処理し、蒸発させた。残留物を、メタノール：ＤＣＭ（１：１）に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に充填し、１Ｍのアンモニア／メタノールで溶出するクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ中の０〜６％の２Ｍのアンモニア／メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにさらにかけ、褐色油状物（１７ｍｇ、６８％）を得た。Ｍ／ｚ  ２９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［（４−ピロリジン−１−イルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０１８９】
【化２７】
2022502486.tif 000031
［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メタンアミン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、混合物を、酢酸エチルと１０％のクエン酸水溶液との間で分配した。水性相を、酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の３０〜６０％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、褐色油状物（３３ｍｇ、１００％）を得た。Ｍ／ｚ  ５７８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１９０】
ｇ．  ２−［２−［（４−ピロリジン−１−イルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［（４−ピロリジン−１−イルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）で処理した。１．７５時間後、トルエンを添加し、混合物を蒸発させた。残留物を、さらなる部分のトルエンで処理し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の２〜１０％のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固体（１９ｍｇ、６２％）として得た。Ｍ／ｚ  ５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.30 (1H, bs), 9.00 (1H, bs), 8.40 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.23 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.70 (2H, d), 3.50 (2H, d), 3.40 (4H, m), 3.00 (2H, d), 1.7-1.6 (4H, m).
【０１９１】
[実施例４]
２−［２−［（４−スルファモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０１９２】
【化２８】
2022502486.tif 000032
これを、塩化アンモニウム（アンモニアの供給源）を、３−ヨード−２−ニトロベンゼン−１−スルホニル塩化物でのスルホンアミド形成ステップ中のピロリジンの代わりに使用することを除いて、実施例３と同一の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体（１５ｍｇ）として単離した。Ｍ／ｚ  ４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.00 (1H, bs), 8.30 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.30 (2H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.80 (2H, d), 3.45 (2H, d), 3.00 (2H, d).
【０１９３】
[実施例５]
２−［２−［（４−ピペラジン−１−イルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０１９４】
【化２９】
2022502486.tif 000033
これを、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレートを、３−ヨード−２−ニトロベンゼン−１−スルホニル塩化物でのスルホンアミド形成ステップ中のピロリジン、および、無希釈ＴＦＡにおいて室温で５５時間の反応時間を必要とするカルバミン酸ベンジル保護基の除去の代わりに使用することを除いて、実施例３と同一の方法で、調製した。表題化合物を、精製後、白色固体（９ｍｇ）として単離した。Ｍ／ｚ  ５１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.00 (1H, bs), 8.40 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.75 (2H, d), 3.50 (4H, m), 3.20 (2H, m), 3.00 (2H, d), 2.80 (2H, m), 2.60 (2H, m).
【０１９５】
[実施例６]
２−［２−［［４−（３−アミノピロリジン−１−イル）スルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０１９６】
【化３０】
2022502486.tif 000034
これを、（Ｒ，Ｓ）−ベンジル  Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバメートを、３−ヨード−２−ニトロベンゼン−１−スルホニル塩化物でのスルホンアミド形成ステップ中のピロリジン、および、無希釈ＴＦＡにおいて室温で４８時間の反応時間を必要とするカルバミン酸ベンジル保護基の除去の代わりに使用することを除いて、実施例３と同一の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体（１４ｍｇ）として単離した。Ｍ／ｚ  ５１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.00 (1H, bs), 8.40 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.20 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.75 (2H, m), 4.00 (1H, t), 3.60-3.20 (6H, m), 3.00-2.85 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.70 (1H, m).
【０１９７】
[実施例７]
２−［２−［（４−メチルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０１９８】
【化３１】
2022502486.tif 000035
ａ．  １−ヨード−３−メタンスルホニル−２−ニトロベンゼン
【０１９９】
【化３２】
2022502486.tif 000036
２−フルオロ−３−ヨード−２−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液を、ナトリウムチオメトキシドで一部ずつ処理した後、１５−クラウン−５（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン）（２０ｍｇ）を添加した。７時間後、混合物を、ＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、３−クロロ過安息香酸（６７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。１６ｈ後、混合物を、酢酸エチルと１０％のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水性相を、酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、トルエン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、白色固体（２２７ｍｇ）を得た。これを、クロロホルム中の０〜２％のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーによりさらに精製し、無色固体（９２ｍｇ、３８％）を得た。Ｍ／ｚ  ２４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
ｂ．  ２−［２−［（４−メチルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
これを、実施例（３ｃ）以降に記載されるのと同一の反応シーケンスにより、１−ヨード−３−メタンスルホニル−２−ニトロベンゼンから調製し、表題化合物を白色固体（３４ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.20 (1H, bs), 8.90 (1H, bs), 8.45 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.22 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.75 (2H, d), 3.52 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.00 (2H, d).
【０２０１】
[実施例８]
２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０２０２】
【化３３】
2022502486.tif 000037
ａ．  ４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロアニリン
【０２０３】
【化３４】
2022502486.tif 000038
５−メトキシ−２−ニトロアニリン（１００ｇ、５９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５Ｌ）中の撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（１０６ｇ、５９５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、０℃に冷却し、ＴＦＡ（４６ｍＬ、５９５ｍｍｏｌ）を３０分間滴下し、室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を、水（１Ｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨでｐＨを約８に調節した。得られた沈殿物をろ過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固体（１０５ｇ、７２％）を得た。Ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
ｂ．  １−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン
【０２０５】
【化３５】
2022502486.tif 000039
４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロアニリン（５０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、−１０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（２４ｍＬ、４５７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、水（１７５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２８ｇ、４０６ｍｍｏｌ）を、−１０℃で１５分間滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、水（１７５ｍＬ）中のＫＩ溶液（１３５ｇ、８１３ｍｍｏｌ）を、−１０℃で２０分間滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、−１０℃〜０℃で１時間、水（１．６Ｌ）中のメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（３０９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、水（１Ｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌させた。得られた沈殿物をろ過し、水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固体（６０ｇ、８２％）を得た。Ｍ／ｚ  ３５７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
ｃ．  ５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシアニリン
【０２０７】
【化３６】
2022502486.tif 000040
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ：２００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（１０６ｇ、２９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＦｅ（４９．７ｇ、８９０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、６０℃に冷却し、追加量のＦｅ（３３ｇ、５９３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、パッドをメタノール（１Ｌ）で洗浄し、ろ液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、冷水（１Ｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨでｐＨを約８に調節した。得られた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥し、淡褐色固体（９０ｇ、９２％）を得た。Ｍ／ｚ  ３２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート
【０２０９】
【化３７】
2022502486.tif 000041
５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシアニリン（５０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−チオキソエチル）カルバメート（３５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、ＣａＯ（１７ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２５．４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでさらに５分間パージし、反応混合物を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、水で洗浄し、蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、アセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、１時間放置することで固体を析出させた。得られた固体をろ過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイト固体（３４ｇ、６０％）を得た。Ｍ／ｚ  ３７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート
【０２１１】
【化３８】
2022502486.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（５ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＰｉｎ（６．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１５分間パージした。次いで、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１．１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでさらに５分間パージした。反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、水、ブラインで洗浄し、蒸発させて、白色固体（１２ｇ、粗生成物）を得た。Ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート
【０２１３】
【化３９】
2022502486.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート（１２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で１ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）、３０％のＨ２Ｏ２（６．２ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、石油エーテル中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、オフホワイト固体（２．５ｇ、５４％）を得た。Ｍ／ｚ  ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ 7.50 (1H, s), 7.25 (1H, s), 5.76 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.97 (3H, s), 1.54 (9H, s).Ｍ／ｚ  ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
ｇ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバメート
【０２１５】
【化４０】
2022502486.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（市販の）１−（２−クロロアセチル）−４−メチル−ピペラジン塩酸塩（２３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の混合物を、１８時間撹拌した後、ＤＣＭと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配し、次いで、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の２〜１０％の７Ｍのアンモニア／メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、白色固体（２６８ｍｇ、５９％）を得た。Ｍ／ｚ  ４５１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
ｈ．  ２−｛［２−（アミノメチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０２１７】
【化４１】
2022502486.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバメート（２６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）で処理した。１時間後、混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジに添加し、メタノールで予め洗浄した。これを、メタノールで洗浄した後、７Ｍのアンモニア／メタノールで溶出した。この後者の画分を蒸発させて、橙色泡状物（１９５ｍｇ、９５％）を得た。Ｍ／ｚ  ３５１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ｉ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２１９】
【化４２】
2022502486.tif 000046
２−｛［２−（アミノメチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の２〜１０％の７Ｍのアンモニア／メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、オフホワイト固体（２０９ｍｇ、６３％）を得た。Ｍ／ｚ  ６０９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
ｊ．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（２０６ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を、水（０．２ｍＬ）と、続くＴＦＡ（１．６ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物を蒸発させた。トルエンを添加し、混合物を再蒸発させた。残留物を、ＭＤＡＰ精製に供し、続く生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色固体（１０８ｍｇ、５８％）として得た。Ｍ／ｚ  ５５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.80 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m) 4.90 (2H, s), 4.60 (2H, d), 3.80 (3H, s), 3.50 (4H, m), 3.00 (2H, d), 2.70 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.20 (3H, s).
【０２２１】
[実施例９]
２−［２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０２２２】
【化４３】
2022502486.tif 000047
これを、市販の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を１−（２−クロロアセチル）−４−メチル−ピペラジン塩酸塩の代わりに使用すると変更して、実施例８と同様の方法で、白色固体（１０１ｍｇ）として調製した。Ｍ／ｚ  ５２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.00 (1H, bs), 8.80 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.60 (2H, d), 4.20 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.50 (2H, d), 3.45-3.30 (10H, m), 3.00 (2H, d).
【０２２３】
[実施例１０]
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０２２４】
【化４４】
2022502486.tif 000048
ａ．  ジメチル４，５−ジフルオロフタレート
【０２２５】
【化４５】
2022502486.tif 000049
４，５−ジフルオロフタル酸（１１．９ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、２０℃未満の温度を維持しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を添加した。混合物を、６５℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を、減圧下で濃縮した後、残留物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く添加した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３水溶液と、続くブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物（１２．９８ｇ、９６％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.91 (6H, s).
【０２２６】
ｂ．  （４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
【０２２７】
【化４６】
2022502486.tif 000050
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、２２６ｍＬ、０．２２６ｍｏｌ）の氷冷溶液に、１２℃未満の温度を維持しながら３０分間にわたって、ジメチル４，５−ジフルオロフタレート（１２．９８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を、氷浴で３０分間、続いてＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却した後、注意深く、水（８．５ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ水溶液（８．５ｍＬ）、および水（２６ｍＬ）を、順次、１５℃未満の温度を維持しながら添加した。セライトを添加し、混合物を、ＲＴで１時間撹拌した後、セライトパッドでろ過し、より多くのＴＨＦで洗浄した。ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（９．５２ｇ、９７％）として得た。1H NMR (d6-DMSO) δ 7.36 (2H, t, J = 10.1 Hz), 5.29 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.47 (4H, d, J = 5.4 Hz).
【０２２８】
ｃ．  １，２−ビス（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロベンゼン
【０２２９】
【化４７】
2022502486.tif 000051
（４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（９．５２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）および４８％の臭化水素酸（６８．５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、水で希釈した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機抽出物を、水と、続くブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を残す。ＦＣＣ（ヘキサン中１〜１０％のＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を無色油状物（１５．２ｇ、９３％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.55 (4H, s).
【０２３０】
ｄ．  ジエチル５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２，２−ジカルボキシレート
【０２３１】
【化４８】
2022502486.tif 000052
水酸化ナトリウム（油中６０％、４．４６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を、２０℃未満の温度を維持しながら、１５分にわたって、１，２−ビス（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロベンゼン（１５．２ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（９．７４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に添加した。混合物を、ＲＴで４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムを添加した。混合物を、減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を残す。ＦＣＣ（ヘキサン中５〜２５％のＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を無色油状物（９．９５ｇ、６６％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.97 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.21 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.52 (4H, s), 1.26 (6H, t, J = 7.1 Hz).
【０２３２】
ｅ．  ５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
【０２３３】
【化４９】
2022502486.tif 000053
ジエチル５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２，２−ジカルボキシレート（９．９４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３０ｍＬ）中の溶液に、水（１３０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１４０ｍＬ）を添加した。混合物を、２３時間還流した。冷却した反応混合物を、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水と、続くブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色固体（６．６ｇ、定量的）として得た。Ｍ／ｚ  １９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３４】
ｆ．  メチル５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【０２３５】
【化５０】
2022502486.tif 000054
５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（６．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の氷冷溶液に、２０℃未満の温度を維持しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を添加した。混合物を、６５℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、減圧下で濃縮した後、残留物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く添加した。水性相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を残す。ＦＣＣ（ヘキサン中５〜２５％のＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を淡黄色固体（５．９７ｇ、８４％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.98 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.39 (1H, m), 3.24-3.12 (4H, m).
【０２３６】
ｇ．  メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【０２３７】
【化５１】
2022502486.tif 000055
−７８℃に冷却したメチル５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（５．９７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、１５分にわたって、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、４２．２ｍＬ、４２．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を、−７８℃で４５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（８．２４ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、１０分間にわたって添加した。反応混合物を、−１０℃に１時間にわたって加温した。飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を残す。ＦＣＣ（ヘキサン中５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を淡黄色ゴム状物（８．７８ｇ、９６％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.96 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.72 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.90 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.71 (2H, s), 1.42 (9H, s).
【０２３８】
ｈ．  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
【０２３９】
【化５２】
2022502486.tif 000056
メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（０．８３４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（水中０．５Ｍ、１０．２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＲＴで２．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留溶液を、ＥｔＯＡｃで積層させ、６ＭのＨＣｌの添加により酸性化した。水性相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を残す。ＦＣＣ（ＤＣＭ中２〜６％のＭｅＯＨ）により、表題化合物をクリーム色固体（０．５９ｇ、７４％）として得た。1H NMR (d6-DMSO) δ 12.47 (1H, bs), 7.26 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.33 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.91 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.67 (2H, s), 1.37 (9H, s). Ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４０】
ｉ．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
表題生成物を、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の代わりに使用すると変更して、実施例９と同様の方法で、白色固体（１８ｍｇ）として調製した。Ｍ／ｚ  ５６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  12.00 (1H, bs), 8.80 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.30 (2H, t), 4.60 (2H, d), 4.20 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.60 (2H, t), 3.45 (2H, d), 3.30 (4H, m), 3.00 (2H, d), 2.75 (4H, m).
【０２４１】
[実施例１１]
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０２４２】
【化５３】
2022502486.tif 000057
これを、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩を４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりにアルキル化ステップにおいて使用することを除いて、実施例１０と同様にして調製し、表題化合物を白色固体（５８ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ５６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.20 (2H, t), 4.65 (2H, d), 3.95 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.45 (2H, d), 2.95 (2H, d), 2.80 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.80 (3H, m), 1.40 (2H, m).
【０２４３】
[実施例１２]
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０２４４】
【化５４】
2022502486.tif 000058
ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２４５】
【化５５】
2022502486.tif 000059
２−｛［２−（アミノメチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（１９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を、ＤＣＭと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の１〜１０％の７Ｍのアンモニア／メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、オフホワイト固体（１６９ｍｇ、６１％）を得た。Ｍ／ｚ  ６４５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
ｂ．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（６５ｍｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を、水（０．０５ｍＬ）と、続くＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物を蒸発させた。トルエンを添加し、混合物を再蒸発させた。残留物を、ＭＤＡＰ精製に供し、続く生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色固体（１１ｍｇ、１９％）として得た。Ｍ／ｚ  ５８９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  12.20 (1H, bs), 9.80 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.95 (2H, m), 4.65 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.70-3.50 (3H, m), 3.45 (2H, d), 3.15 (1H, m), 3.00 (2H, d), 2.80 (3H, s).
【０２４７】
[実施例１３]
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２４８】
【化５６】
2022502486.tif 000060
ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテートヨウ化物
【０２４９】
【化５７】
2022502486.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジフルオロ−２−［（｛６−メトキシ−５−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（実施例１０を参照）（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、ヨードメタン（１６１ｍｇ、０．０７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した。蒸発により、次のステップで直接使用する油状物（０．２ｇ）を得た。Ｍ／ｚ  ６３２．６（Ｍ）＋。
【０２５０】
ｂ．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
上記のｔｅｒｔ−ブチル２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテートヨウ化物（０．２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を、水（０．１ｍＬ）と、続くＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物を蒸発させた。トルエンを添加し、混合物を再蒸発させた。残留物を、ＭＤＡＰ精製に供し、続く生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色固体（５４ｍｇ、４１％）として得た。Ｍ／ｚ  ５７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.90 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.20 (2H, t), 4.65 (2H, m), 4.60 (2H, m), 4.10-3.90 (6H, m), 3.85 (3H, s), 3.70-3.50 (4H, m), 3.40 (2H, d), 3.30 (3H, s), 2.90 (2H, d).
【０２５１】
[実施例１４]
２−［２−［［５−［２−（４，４−ジメチルピペラジン−４−イウム−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
【０２５２】
【化５８】
2022502486.tif 000062
これを、実施例１２の前駆体であるｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジフルオロ−２−［（｛６−メトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートから、ヨードメタンでの四級化と、続く実施例８ステップｊに記載のＴＦＡ脱保護プロトコルを使用して調製して、表題化合物を白色固体（４８ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ６０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.10 (1H, bs), 7.68 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.95 (2H, m), 4.60 (2H, m), 4.00-3.90 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.20 (6H, s), 2.90 (2H, d), 2.40 (2H, d).
【０２５３】
[実施例１５]
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２５４】
【化５９】
2022502486.tif 000063
これを、ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジフルオロ−２−［（｛６−メトキシ−５−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートから調製し、４−（２−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩をフェノールアルキル化ステップで使用すると変更して、実施例１０と同様の化学反応を使用して得た。表題化合物を白色固体（８０ｍｇ）として得る、ヨードメタンでのｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジフルオロ−２−［（｛６−メトキシ−５−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの四級化と、続く実施例１３に記載のＴＦＡ脱保護プロトコル。Ｍ／ｚ  ５９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  11.80 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.60 (2H, d), 4.20 (2H, t), 4.00 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.00 (2H, d), 2.80 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.25 (2H, m).
【０２５５】
[実施例１６]
２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（４−メチルモルホリン−４−イウム−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２５６】
【化６０】
2022502486.tif 000064
これを、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛６−メトキシ−５−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートから調製し、４−（２−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩をフェノールアルキル化ステップで使用すると変更して、実施例８と同様の化学反応を使用して得た。表題化合物を白色固体として得る、ヨードメタンでのｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛６−メトキシ−５−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの四級化と、続く実施例１３に記載のＴＦＡ脱保護プロトコル。Ｍ／ｚ  ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 11.80 (1H, bs), 7.63 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.18-7.16 (2H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 4.61 (2H, d,  J = 5.5 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.94-3.92 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.66-3.63 (2H, m), 3.48-3.42 (4H, m), 3.39-3.35 (2H, bs), 3.17 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.46 (2H, s), 2.25-2.22 (2H, m).
【０２５７】
[実施例１７]
２−［２−［［５−［（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２５８】
【化６１】
2022502486.tif 000065
これを、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［６−メトキシ−５−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテートから調製し、４−（クロロメチル）−１−メチル−ピペリジンをフェノールアルキル化ステップで使用すると変更して、実施例８と同様の化学反応を使用して得た。表題化合物を白色固体として得る、ヨードメタンでのｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［６−メトキシ−５−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテートの四級化と、続く実施例１３に記載のＴＦＡ脱保護プロトコル。Ｍ／ｚ  ５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 11.32 (1H, bs), 7.61 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.18-7.16 (2H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 4.61 (2H, d,  J = 5.5 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.82 (3H, s), 3.45-3.33 (6H, bs), 3.10 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 16 Hz), 2.55-2.45 (2H, bs), 2.07-2.04 (1H, m), 1.94-1.92 (2H, m), 1.79-1.74 (2H, m).
【０２５９】
[実施例１８]
２−［２−［［５−［３−［ジエチル（メチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２６０】
【化６２】
2022502486.tif 000066
ａ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛５−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバメート
【０２６１】
【化６３】
2022502486.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−ジエチルアミノ−１−プロパノール（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル（６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、３−ジエチルアミノ−１−プロパノール（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、混合物を、トルエンで希釈し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の２〜１２％の２Ｍのアンモニア／メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油状物（１１８ｍｇ、８６％）を得た。Ｍ／ｚ  ４２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
ｂ．  （３−｛［２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝プロピル）ジエチルメチルアザニウムヨウ化物
【０２６３】
【化６４】
2022502486.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛５−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバメート（１１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液を、ヨードメタン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、混合物を蒸発乾固し、残留物を、ＤＣＭ中の３〜２０％の２Ｍのアンモニア／メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、無色油状物（９５ｍｇ、６１％）を得た。Ｍ／ｚ  ４３８．５（Ｍ）＋。
【０２６４】
ｃ．  （３−｛［２−（アミノメチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝プロピル）ジエチルメチルアザニウム塩化物、塩酸塩
【０２６５】
【化６５】
2022502486.tif 000069
（３−｛［２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝プロピル）ジエチルメチルアザニウムヨウ化物（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩酸で処理した。１．５時間後、トルエンを添加し、混合物を蒸発させて、油状物（１００ｍｇ）を得た。Ｍ／ｚ  ３３８．４（Ｍ）＋。
【０２６６】
ｄ．  ３−［［２−［［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）インダン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ］プロピル−ジエチル−メチル−アンモニウム塩化物
【０２６７】
【化６６】
2022502486.tif 000070
（３−｛［２−（アミノメチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝プロピル）ジエチルメチルアザニウム塩化物、塩酸塩（１００ｍｇ）、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、混合物を、ＡＣＮ中の２０〜５０％の０．０１Ｍの塩酸で溶出する逆相Ｃ１８シリカのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を凍結乾燥して、淡褐色固体（９４ｍｇ、２段階にわたって８９％）を得た。Ｍ／ｚ  ５９６．４（Ｍ）＋。
【０２６８】
ｅ．  ２−［２−［［５−［３−［ジエチル（メチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
３−［［２−［［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）インダン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ］プロピル−ジエチル−メチル−アンモニウム塩化物（９４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理した。２時間後、トルエンを添加し、混合物を蒸発させた。残留物を、ＡＣＮ中の１０〜３０％の２Ｍのアンモニア／メタノールで溶出する逆相Ｃ１８シリカのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色固体（３７ｍｇ、４６％）として得た。Ｍ／ｚ  ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.50 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.62 (2H, d), 4.15 (2H, t), 3.85 (3H, s), 3.50-3.20 (6H, m), 3.00 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.40 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.25 (6H, t).
【０２６９】
[実施例１９]
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（１−メチルピロリジン−１−イウム−１−イル）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２７０】
【化６７】
2022502486.tif 000071
これを、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オールを３−ジエチルアミノ−１−プロパノールの代わりに使用し、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の代わりに使用すると変更して、実施例１８と同様の方法で調製した。表題化合物を、白色固体（４５ｍｇ）として単離した。Ｍ／ｚ  ５７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.68 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.22 (2H, t), 4.65 (2H, d), 4.15 (2H, t), 3.85 (3H, s), 3.50 (6H, m), 3.40 (2H, d), 3.05 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.30 (2H, m), 2.10 (4H, m).
【０２７１】
[実施例２０]
２−［２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２７２】
【化６８】
2022502486.tif 000072
ａ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［６−メトキシ−５−（３−｛メチル［２−（オキサン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝プロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝カルバメート
【０２７３】
【化６９】
2022502486.tif 000073
これを、３−（メチル（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）プロパン−１−オールを３−ジエチルアミノ−１−プロパノールの代わりに使用すると変更して、実施例（１８ａ）と同一の手順により、調製し、無色油状物（２１２ｍｇ、５４％）を得た。Ｍ／ｚ  ５１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
ｂ．  （３−｛［２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝プロピル）ジメチル［２−（オキサン−２−イルオキシ）エチル］アザニウムヨウ化物
【０２７５】
【化７０】
2022502486.tif 000074
これを、実施例（１８ｂ）と同一の手順により、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［６−メトキシ−５−（３−｛メチル［２−（オキサン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝プロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝カルバメートから調製し、無色油状物（２０１ｍｇ、７４％）を得た。Ｍ／ｚ  ５２４．４（Ｍ）＋。
【０２７６】
ｃ．  （３−｛［２−（アミノメチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝プロピル）（２−ヒドロキシエチル）ジメチルアザニウム塩化物塩酸塩
【０２７７】
【化７１】
2022502486.tif 000075
これを、反応時間を１．５時間から２時間に延長したという点を除き、実施例（１８ｃ）の方法により、（３−｛［２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝プロピル）ジメチル［２−（オキサン−２−イルオキシ）エチル］アザニウムヨウ化物から調製し、定量的収量で油状物を得た。Ｍ／ｚ  ３４０．３（Ｍ）＋。
【０２７８】
ｄ．  ３−［［２−［［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）インダン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ］プロピル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウム塩化物
【０２７９】
【化７２】
2022502486.tif 000076
これを、実施例（１８ｄ）の方法により、（３−｛［２−（アミノメチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝プロピル）（２−ヒドロキシエチル）ジメチルアザニウム塩化物塩酸塩から調製し、白色固体（６８ｍｇ、６９％）を得た。Ｍ／ｚ  ５９８．４（Ｍ）＋。
【０２８０】
ｅ．  ２−［２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
これを、実施例（１８ｅ）の方法により、３−［［２−［［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）インダン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ］プロピル−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチル−アンモニウム塩化物から調製し、表題化合物を白色固体（４０ｍｇ、６８％）として得た。Ｍ／ｚ  ５４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.10 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.05 (2H, m),  5.50 (1H, bs), 4.60 (2H, d), 4.15 (2H, t), 3.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.15 (6H, s), 2.87 (2H, d), 2.40 (2H, m), 2.30 (2H, m).
【０２８１】
[実施例２１]
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［５−［３−［２−ヒドロキシエチル（ジメチル）アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２８２】
【化７３】
2022502486.tif 000077
これを、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の代わりに使用することを除いて、実施例２０と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体（３５ｍｇ）として単離した。Ｍ／ｚ  ５７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.00 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.20 (2H, t), 5.50 (1H, bs), 4.60 (2H, d), 4.15 (2H, t), 3.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.15 (6H, s), 2.90 (2H, d), 2.40 (2H, m), 2.30 (2H, m).
【０２８３】
[実施例２２]
２−［２−［［５−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２８４】
【化７４】
2022502486.tif 000078
これを、３−（ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）プロパン−１−オールを３−（メチル（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）プロパン−１−オールの代わりに使用することを除いて、実施例２０と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体（３１ｍｇ）として単離した。Ｍ／ｚ  ５７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.00 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 5.50 (2H, bs), 4.60 (2H, d), 4.20 (2H, t), 3.95 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.60 (2H, m), 3.50 (4H, m), 3.40 (2H, d), 3.15 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.20 (2H, m).
【０２８５】
[実施例２３]
２−［２−［［５−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アンモニオ］プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
【０２８６】
【化７５】
2022502486.tif 000079
これを、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の代わりに使用することを除いて、実施例２２と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体（１０ｍｇ）として単離した。Ｍ／ｚ  ６０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.00 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.20 (2H, t), 5.40 (2H, bs), 4.60 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.95 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.60 (2H, m), 3.50 (4H, m), 3.40 (2H, d), 3.15 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.20 (2H, m).
【０２８７】
[実施例２４]
２−［２−［［５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０２８８】
【化７６】
2022502486.tif 000080
ａ．  ２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０２８９】
【化７７】
2022502486.tif 000081
１−メチルピペラジン（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、エチル２−ヒドロキシアセテート（５２０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で１２時間加熱し、溶媒を蒸発させ、淡黄色の濃厚な塊（２００ｍｇ、粗生成物）を得た。Ｍ／ｚ  １５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート
【０２９１】
【化７８】
2022502486.tif 000082
ＣｕＯ（１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、５−ブロモ−２−ヨード−アニリン（２．５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−２−チオキソ−エチル）カルバメート（２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、反応混合物を、アルゴンで１５分間パージした。次いで、ｄｐｐｆ（９２９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、アルゴンでさらに５分間脱気した。反応混合物を、７０℃で４時間、封管内で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄したセライトパッドでろ過した。ろ液を、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト固体（２ｇ、７１％）を得た。Ｍ／ｚ  ３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ｃ．  （５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【０２９３】
【化７９】
2022502486.tif 000083
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を、ＲＴで４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で粉砕し、淡黄色固体（２．２ｇ、９０％）を得た。Ｍ／ｚ  ２４３．０（Ｍ）＋。
【０２９４】
ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２９５】
【化８０】
2022502486.tif 000084
Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、１５分間撹拌した。次いで、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）インダン−２−カルボン酸（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８３３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（６８４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＲＴで１６時間撹拌し、氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の２５％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト固体（１ｇ、５６％）を得た。Ｍ／ｚ  ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２９７】
【化８１】
2022502486.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、ＲＴで、酢酸カリウム（５８８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＢｐｉｎ（８３８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、アルゴンで１５分間パージした。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、アルゴンでさらに５分間パージした。反応混合物を、９０℃で４時間、封管内で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、水（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去して、粗生成物（１．６ｇ、粗生成物）を褐色半固体として得た。ボロン酸の混合物Ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、およびボロン酸エステルＭ／ｚ  ５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
ｆ．  ［２−［［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）インダン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］ボロン酸
【０２９９】
【化８２】
2022502486.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（１．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の溶液に、ＲＴで、過ヨウ素酸ナトリウム（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、反応混合物に添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製して、生成物（９００ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。Ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
ｇ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート
【０３０１】
【化８３】
2022502486.tif 000087
［２−［［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）インダン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］ボロン酸（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１７５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、および分子篩（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を、１０分間撹拌した後、２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１５３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間、空気下で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、パッドをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を蒸発させて、粗化合物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテートを、淡褐色固体（６０ｍｇ、１６％）として得た。Ｍ／ｚ  ５７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
ｈ．  ２−［２−［［５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテル（６ｍＬ）で粉砕した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ［ＳＹＭＭＥＴＲＹ−Ｃ８（３０００＊１９）、７ｕ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％のギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ］により精製し、凍結乾燥し、オフホワイト固体（１５ｍｇ、３４％）を得た。Ｍ／ｚ  ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, MeOD):  δ 7.79 (1H, d, J = 9 Hz),  7.44 (1H, s), 7.23-7.21 (2H, m), 7.16-7.15 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9 Hz), 4.94 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.85-3.75 (4H, bs),  3.52 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.16-3.07 (4H, bs), 3.09 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.82 (2H, s), 2.78 (3H, s).
【０３０３】
[実施例２５]
２−［２−［［５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３０４】
【化８４】
2022502486.tif 000088
これを、ステップｄにおいて、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを使用して、実施例２４と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体として単離した。Ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 12.16 (1H, bs), 8.72 (1H, t, J = 6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9 Hz), 7.48 (1H, s), 7.22-7.21 (2H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 9 Hz), 4.62 (2H, d,  J = 6 Hz), 4.19 (2H, bs), 3.55-3.30 (4H, bs), 3.22-3.10 (4H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.98-2.85 (2H, m), 2.80-2.70 (2H, m), 2.74 (3H, m).
【０３０５】
[実施例２６]
２−［２−［［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３０６】
【化８５】
2022502486.tif 000089
ａ．  メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート
【０３０７】
【化８６】
2022502486.tif 000090
メチル４−アミノ−３−ヨードベンゾエート（６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−チオキソエチル）カルバメート（４．９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＣｕＯ（２．６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンで１５分間パージした後、ｄｐｐｆ（２．４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を、アルゴンでさらに５分間パージし、８０℃で１６時間、封管内で加熱した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、パッドをＤＣＭ（６０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中の２０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体（４ｇ、５７％）を得た。Ｍ／ｚ  ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
ｂ．  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
【０３０９】
【化８７】
2022502486.tif 000091
メチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（２．５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１、１００ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６５２ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸でｐＨを約７に調節した。生成物を、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出し、蒸発させ、黄色固体（２ｇ、８３％）を得た。Ｍ／ｚ  ３０７．０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３１０】
ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート
【０３１１】
【化８８】
2022502486.tif 000092
２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（２８１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、Ｔ３Ｐ（７５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を蒸発させ、淡黄色固体（５２５ｍｇ、粗生成物）を得た。Ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
ｄ．  （２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）メタノン塩酸塩
【０３１３】
【化８９】
2022502486.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（５２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を、室温で、ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに添加し、３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で粉砕し、黄色固体（５００ｍｇ、粗生成物）を得た。Ｍ／ｚ  ２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０３１５】
【化９０】
2022502486.tif 000094
（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）メタノン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液を、室温で、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。次いで、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（２０８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（６６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を蒸発させ、粗化合物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、褐色固体（１２０ｍｇ、３３％）を得た。Ｍ／ｚ  ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
ｆ．  ２−［２−［［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、室温で４時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ−ＴＲＩＡＲＴ−Ｃ１８（１５０＊２５）、１０ｕ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％のギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ］により精製し、凍結乾燥し、表題生成物をオフホワイト固体（５３ｍｇ、５４％）として得た。Ｍ／ｚ  ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 12.16 (1H, bs), 8.79 (1H, t, J = 6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.16-7.14 (2H, m), 4.69 (2H, d,  J = 6 Hz), 4.62-4.58 (1H, m), 4.48-4.42 (1H, m), 4.31-4.19 (2H, m), 4.15-4.05 (1H, m), 3.46 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.01 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.85-2.65 (8H, bs).
【０３１７】
[実施例２７]
２−［２−［［５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３１８】
【化９１】
2022502486.tif 000095
これを、ステップａにおいて、メチル３−アミノ−４−ヨードベンゾエートで開始し、ステップｃにおいて、１−メチルピペラジンを使用して、実施例２６と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体として単離した。Ｍ／ｚ  ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 12.15 (1H, bs), 9.80 (1H, bs), 8.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.47 (2H, d,  J = 16 Hz), 3.18-3.01 (8H, m), 2.99 (2H, d, J = 16 Hz), 2.79 (2H, s), 2.75 (3H, s).
【０３１９】
[実施例２８]
２−［２−［［５−［２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３２０】
【化９２】
2022502486.tif 000096
これを、ステップａにおいて、メチル３−アミノ−４−ヨードベンゾエートで開始し、ステップｃにおいて、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使用して、実施例２６と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体として単離した。Ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 11.42 (1H, bs), 8.79 (1H, t,  J = 5.5 Hz), 8.68 (1H, t, J = 5 Hz), 8.40 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.51-3.48 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 16.5 Hz),  3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.88-2.82 (2H, bs),  2.75 (2H, s), 2.55-2.50 (6H, bs).
【０３２１】
[実施例２９]
２−［２−［［６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３２２】
【化９３】
2022502486.tif 000097
これを、ステップａにおいて、メチル４−アミノ−３−ヨードベンゾエートで開始し、ステップｃにおいて、１−メチルピペラジンを使用して、実施例２６と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体として単離した。Ｍ／ｚ  ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, MeOD):  δ 8.07 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.16-7.15 (2H, m), 4.79  (2H, s), 3.88-3.75 (4H, m),  3.54 (2H, d, J = 16 Hz), 3.20-3.15 (4H, m),  3.10 (2H, d, J = 16 Hz),  2.83 (2H, s), 2.81 (3H, s).
【０３２３】
[実施例３０]
２−［２−［［６−［２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３２４】
【化９４】
2022502486.tif 000098
これを、ステップａにおいて、メチル４−アミノ−３−ヨードベンゾエートで開始し、ステップｃにおいて、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使用して、実施例２６と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体として単離した。Ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 12.15 (1H, bs), 8.77 (2H, t,  J = 5.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.63-3.60 (2H, m), 3.48 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.26-3.20 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.83 (6H, s), 2.76 (2H, s).
【０３２５】
[実施例３１]
２−［２−［［５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３２６】
【化９５】
2022502486.tif 000099
これを、ステップａにおいて、メチル３−アミノ−４−ヨードベンゾエートで開始し、ステップｃにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−アミンを使用して、実施例２６と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体として単離した。Ｍ／ｚ  ５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 9.07 (1H, bs), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.20 (2H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.64-3.62 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 16 Hz), 3.25-3.15 (2H, bs), 3.01 (2H, d, J = 16 Hz), 2.72 (2H, s), 2.48-2.25 (8H, bs) 2.18 (6H, s), 1.58-1.55 (2H, m).
【０３２７】
[実施例３２]
２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３２８】
【化９６】
2022502486.tif 000100
これを、ステップａにおいて、メチル３−アミノ−４−ヨードベンゾエートで開始する、実施例２６と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体として単離した。Ｍ／ｚ  ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 12.05 (1H, bs), 8.94 (1H, bs), 8.11 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz), 7.22-7.20 (2H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.34-4.31 (1H, m), 4.13-4.06 (2H, m), 3.86-3.83 (1H, m), 3.46 (2H, d,  J = 16 Hz), 3.10-3.05 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 16 Hz), 2.73 (2H, s), 2.08 (6H, s).
【０３２９】
[実施例３３]
２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３３０】
【化９７】
2022502486.tif 000101
ａ．  メチル４−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート
【０３３１】
【化９８】
2022502486.tif 000102
市販のメチル４−ヨード−２−メトキシベンゾエート（１．０５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１．６ｍｌ）の溶液を、０℃で、濃硝酸／濃硫酸（０．６ｍＬ／１ｍＬ）の混合物で処理した。混合物を、室温で５時間撹拌した後、氷／水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、精製せずに使用する黄色固体（１．０３ｇ、８５％）を得た。Ｍ／ｚ  ３３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
ｂ．  メチル５−アミノ−４−ヨード−２−メトキシベンゾエート
【０３３３】
【化９９】
2022502486.tif 000103
メチル４−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、鉄粉（８４０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびメタノール（９ｍＬ）の混合物を、塩酸水（０．２Ｍ；９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した後、３時間加熱還流した。混合物を、室温に冷却した後、セライトでろ過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色固体を得た。これを、メタノールで粉砕し、ろ過し、回収した出発物質（１８３ｍｇ）を得た。ろ液を蒸発させ、残留物を、メタノール中の２Ｍのアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物（１３２ｍｇ、２４％）を得た。Ｍ／ｚ  ３０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
ｃ．  メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシレート
【０３３５】
【化１００】
2022502486.tif 000104
メチル５−アミノ−４−ヨード−２−メトキシベンゾエート（１３２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−チオキソエチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、酸化カルシウム（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した後、脱気し、アルゴンで流した。混合物を、６５℃で５時間、密封バイアル内で加熱した後、冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％のクエン酸水溶液と、続く飽和塩化ナトリウム水溶液を洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、油状物（９７ｍｇ、６４％）を得た。Ｍ／ｚ  ３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
ｄ．  ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
【０３３７】
【化１０１】
2022502486.tif 000105
メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ；０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、混合物を、蒸発により体積を減らし、塩酸水（１Ｍ）でｐＨ４に酸性化した後、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、褐色泡状物（５５ｍｇ、６０％）を得た。Ｍ／ｚ  ２８３．３（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）＋。
【０３３８】
ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝カルバメート
【０３３９】
【化１０２】
2022502486.tif 000106
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、混合物を、ＤＣＭで希釈し、水と、続く飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、褐色泡状物（１３５ｍｇ）を得た。これを、ＤＣＭ中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、油状物（４１ｍｇ、６０％）を得た。Ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
ｆ．  ［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メタンアミン
【０３４１】
【化１０３】
2022502486.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝カルバメート（４１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、混合物を蒸発させ、残留物を、メタノール中の２Ｍのアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物（２１ｍｇ、６６％）を得た。Ｍ／ｚ  ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
ｇ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０３４３】
【化１０４】
2022502486.tif 000108
［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メタンアミン（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、混合物を、ＤＣＭで希釈し、水と、続く飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色油状物を得た。これを、ＤＣＭ中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、油状物（３２ｍｇ、８４％）を得た。Ｍ／ｚ  ５７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
ｈ．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物を蒸発させた。残留物を、ＭＤＡＰにより精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、６９％）として得た。Ｍ／ｚ  ５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.20 (1H, bs), 8.80 (1H, bs), 7.95 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.22 (1H, m), 7.15 (2H, m), 5.40 (2H, bs), 4.60 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.45-3.20 (8H, m), 3.15 (3H, s), 2.90 (2H, d).
【０３４５】
[実施例３４]
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３４６】
【化１０５】
2022502486.tif 000109
これを、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の代わりに使用することを除いて、実施例３３と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体（３５ｍｇ）として単離した。Ｍ／ｚ  ５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.50 (1H, bs), 8.80 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.60 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.45 (2H, d), 3.15 (3H, s), 3.00 (2H, d).
【０３４７】
[実施例３５]
２−［２−［［５−（４，４−ジメチルピペラジン−４−イウム−１−カルボニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
【０３４８】
【化１０６】
2022502486.tif 000110
ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［５−（４，４−ジメチルピペラジン−４−イウム−１−カルボニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテートヨウ化物
【０３４９】
【化１０７】
2022502486.tif 000111
実施例３４の最終中間体である、ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジフルオロ−２−（｛［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、ヨードメタン（３６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を蒸発させ、白色固体（１７０ｍｇ、９８％）を得た。Ｍ／ｚ  ６２９．３（Ｍ）＋。
【０３５０】
ｂ．  ２−［２−［［５−（４，４−ジメチルピペラジン−４−イウム−１−カルボニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［５−（４，４−ジメチルピペラジン−４−イウム−１−カルボニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテートヨウ化物（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物を蒸発させた。残留物を、ＭＤＡＰにより精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、６９％）として得た。Ｍ／ｚ  ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (1H, bs), 7.80 (2H, m), 7.25 (2H, t), 4.60 (2H, m), 4.10 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.80 (1H, m), 3.60-3.30 (12H, m), 3.20 (2H, d), 3.00 (2H, d).
【０３５１】
[実施例３６]
２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３５２】
【化１０８】
2022502486.tif 000112
これを、３−ジメチルアミノアゼチジンを１−メチルピペラジンの代わりに使用するという点を除き、実施例３３と同一の手順を使用して調製し、表題化合物を白色固体（６２ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.30 (1H, bs), 8.80 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.20 (1H, m), 7.10 (1H, m), 5.40 (2H, bs), 4.62 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.20-3.80 (5H, m), 3.50 (2H, d), 3.30 (6H, s), 2.90 (2H, d).
【０３５３】
[実施例３７]
２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］酢酸
【０３５４】
【化１０９】
2022502486.tif 000113
これを、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の代わりに使用するという点を除き、実施例３６と同様の方法で、調製して、表題化合物を白色固体（４８ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.30 (1H, bs), 8.85 (1H, bs), 7.78 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.60 (2H, d), 3.85 (3H, s), 4.10-3.70 (5H, m), 3.50 (4H, m), 3.30 (6H, s), 2.95 (2H, d).
【０３５５】
[実施例３８]
２−［２−［［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３５６】
【化１１０】
2022502486.tif 000114
これを、３−ジメチルアミノアゼチジンを１−メチルピペラジンの代わりに使用するという点を除き、実施例３４と同一の手順を使用して調製し、表題化合物を白色固体（７５ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ５５１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 (1H, bs), 7.80 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.65 (2H, m), 4.50 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.00-2.60 (5H, m), 2.40 (1H, m), 2.20 (6H, s), 1.80 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.50 (2H, m).
【０３５７】
[実施例３９]
２−［２−［［６−メトキシ−５−［４−（トリメチルアンモニオ）ピペリジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０３５８】
【化１１１】
2022502486.tif 000115
これを、実施例３８の最終中間体であるｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートから、四級化、および実施例３５に記載のＴＦＡ脱保護シーケンスにより調製し、化合物を白色固体（８３ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ５６５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ   9.00 (1H, bs), 7.80 (2H, s), 7.20 (4H, m), 7.10 (2H, m), 4.70 (2H, m), 3.85 (3H, m), 3.60 (2H, m), 3.45 (2H, d), 3.05 (9H, s), 2.90 (3H, m), 2.20 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.50 (2H, m).
【０３５９】
[実施例４０]
２−［２−［［５−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３６０】
【化１１２】
2022502486.tif 000116
これを、ジメチル［（モルホリン−２−イル）メチル］アミンを１−メチルピペラジンの代わりに使用するという点を除き、実施例３３と同一の手順を使用して調製し、表題化合物を白色固体（７０ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ５６７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ   9.00 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.65 (2H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.80-3.50 (3H, m), 3.45 (2H, d), 3.10 (6H, m), 3.05 (2H, d), 2.90 (2H, m).
【０３６１】
[実施例４１]
２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−［（トリメチルアンモニオ）メチル］モルホリン−４−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０３６２】
【化１１３】
2022502486.tif 000117
これを、実施例４０の最終中間体であるｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（５−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボニル｝−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートから、四級化、および実施例３５に記載のＴＦＡ脱保護シーケンスにより調製し、化合物を白色固体（７７ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ５８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  13.30 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.65 (2H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.80-3.50 (3H, m), 3.45 (2H, d), 3.15 (9H, s), 3.05 (2H, d), 2.80 (2H, m).
【０３６３】
[実施例４２]
２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０３６４】
【化１１４】
2022502486.tif 000118
これを、実施例３６の最終中間体であるｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートから、四級化、および実施例３５に記載のＴＦＡ脱保護シーケンスにより調製し、化合物を白色固体（６８ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ５３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.40 (1H, bs), 7.80 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.65 (2H, d), 4.40 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.15 (1H, m), 3.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.15 (9H, s), 2.90 (2H, d).
【０３６５】
[実施例４３]
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０３６６】
【化１１５】
2022502486.tif 000119
これを、実施例３７の最終中間体であるｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛５−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバモイル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートから、四級化、および実施例３５に記載のＴＦＡ脱保護シーケンスにより調製し、化合物を白色固体（７５ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.30 (1H, bs), 7.80 (2H, m), 7.20 (2H, t), 4.65 (2H, d), 4.40 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.15 (1H, m), 3.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.15 (9H, s), 2.90 (2H, d).
【０３６７】
[実施例４４]
２−［２−［［５−［（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）メトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］−５，６−ジフルオロ−インダン−２−イル］アセテート
【０３６８】
【化１１６】
2022502486.tif 000120
これを、実施例１０の合成での最終中間体であるｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジフルオロ−２−［（｛６−メトキシ−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートから、四級化、および実施例３５に記載のＴＦＡ脱保護シーケンスにより調製し、化合物を白色固体（５６ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ５７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.10 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.20 (2H, t), 4.65 (2H, d), 4.05 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.45 (2H, d), 3.40 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.30 (2H, s),  2.05 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m).
【０３６９】
[実施例４５]
２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３７０】
【化１１７】
2022502486.tif 000121
ａ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［５−（ベンジルスルファニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝カルバメート
【０３７１】
【化１１８】
2022502486.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２７７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、１１５℃で１．２５時間、封管内で加熱した後、蒸発させた。残留物を、トルエンで処理し、再蒸発させた。残留物を、トルエン中の５〜２５％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、淡黄色固体（２２０ｍｇ、９９％）を得た。ＢＯＣ基の損失に対して、Ｍ／ｚ  ３１７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［５−（クロロスルホニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝カルバメート
【０３７３】
【化１１９】
2022502486.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［５−（ベンジルスルファニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝カルバメート（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（２１５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、トルエンに溶解し、再蒸発させて、次のステップで直接使用する黄色油状物（２１０ｍｇ、１００％）を得た。対応するスルホン酸由来の陽子の損失に対して、Ｍ／ｚ  ３７３．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７４】
ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛６−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバメート
【０３７５】
【化１２０】
2022502486.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［５−（クロロスルホニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝カルバメート（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、０℃で、トリエチルアミン（８１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と、続く１−メチルピペラジン（６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、混合物を、ＤＣＭで希釈し、希釈炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の２〜８％の２Ｍのアンモニア／メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、無色油状物（１９５ｍｇ、７９％）を得た。Ｍ／ｚ  ４５７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
ｄ．  ｛６−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メタンアミン
【０３７７】
【化１２１】
2022502486.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛６−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メチル）カルバメート（１９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。１時間後、トルエンを添加し、混合物を蒸発させた。より多くのトルエンを添加し、混合物を再蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の２〜１２％の２Ｍのアンモニア／メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、無色油状物（１３３ｍｇ、８７％）を得た。Ｍ／ｚ  ３５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０３７９】
【化１２２】
2022502486.tif 000126
｛６−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝メタンアミン（１３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。０．３３時間後、混合物を、酢酸エチルと希釈炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した後、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の２〜１０％の２Ｍのアンモニア／メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、淡褐色泡状物（２３３ｍｇ、９５％）を得た。Ｍ／ｚ  ６１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
ｆ．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（９２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理した。３時間後、混合物を、トルエンで希釈し、蒸発させた。トルエンを添加し、混合物を再蒸発させた。残留物を、２Ｍのアンモニア／メタノールでの逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ）５〜２０％のＡＣＮにより精製し、表題化合物を白色固体（６６ｍｇ、７９％）として得た。Ｍ／ｚ  ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 (1H, bs), 8.20 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.22 (1H, m), 7.15 (1H, m), 4.65 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.15 (4H, m), 2.90 (2H, d), 2.30 (4H, m), 2.20 (3H, s).
【０３８１】
[実施例４６]
２−［２−［［５−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３８２】
【化１２３】
2022502486.tif 000127
これを、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを１−メチルピペラジンの代わりに使用するという点を除き、実施例４５と同一の手順により調製し、表題化合物を白色固体（６９ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ５８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 (1H, bs), 8.20 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.65 (2H, d), 3.90 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.40 (2H, d), 2.90 (2H, d), 2.60 (1H, t), 2.30 (2H, m), 2.20 (6H, s), 1.80 (2H, m), 1.40 (2H, m).
【０３８３】
[実施例４７]
２−［２−［［６−メトキシ−５−［［４−（トリメチルアンモニオ）−１−ピペリジル］スルホニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０３８４】
【化１２４】
2022502486.tif 000128
本化合物を、実施例４６の合成での最終中間体であるｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（５−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートから、四級化、および実施例３５に記載のＴＦＡ脱保護シーケンスにより調製し、化合物を白色固体（９１ｍｇ）として得た。Ｍ／ｚ  ６０１．３（ＭＨ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.20 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.65 (2H, d), 3.95 (3H, s), 3.90 (2H, m), 3.40 (2H, d), 3.00 (9H, s), 2.90 (2H, d), 2.60 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.60 (2H, m).
【０３８５】
[実施例４８]
２−［２−［（６−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３８６】
【化１２５】
2022502486.tif 000129
ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０３８７】
【化１２６】
2022502486.tif 000130
これを、４−ブロモ−２−ヨード−アニリンで開始する、実施例２４ステップｂ〜ステップｄと同一の手順により調製し、表題化合物を白色固体として得た。Ｍ／ｚ  ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［（６−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０３８９】
【化１２７】
2022502486.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでさらに５分間パージした。反応混合物を、９０℃で４時間、封管内で加熱した後、セライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中の２０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト固体（１８０ｍｇ、６８％）を得た。Ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
ｃ．  ２−［２−［（６−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［（６−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、室温で４時間、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）で処理した。混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８（１５０＊３０）、５ｕ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％のギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ］により精製し、表題生成物を白色固体（２６ｍｇ、１９％）として得た。Ｍ／ｚ  ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 9.31 (1H, bs), 8.65 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz),  7.90 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz), 7.22-7.20 (2H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 4.71 (2H, d,  J = 5.5 Hz), 3.45 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.70 (2H, s).
【０３９１】
[実施例４９]
２−［２−［（５−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０３９２】
【化１２８】
2022502486.tif 000132
本化合物を、実施例４８に記載の条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテートから調製し、化合物を白色固体として得た。Ｍ／ｚ  ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 10.7 (1H, bs), 8.46 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.18 (2H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 4.70 (2H, d,  J = 5 Hz), 3.42 (2H, d, J = 16 Hz), 2.95 (2H, d, J = 16 Hz), 2.57 (2H, s).
【０３９３】
[実施例５０]
ＬａｓＢ阻害活性の測定
ＬａｓＢのＰＡ感染への関連性は、ＷＴ  ＰＡ（ＬａｓＢを発現する）、およびＬａｓＢを発現しないＰＡ（ΔｌａｓＢ  ＰＡ）の突然変異形態との感染に続く、慢性肺感染のラットモデルにおいて、肺負荷量を測定する実験で示される。感染後、野生型株が、少なくとも１４日間持続することができる一方、ＬａｓＢ欠損株は、第５日を超えて持続できなかったことが明白に分かる。ＬａｓＢのＰＡバイオフィルムの発生への関連性もまた示した。ＰＡ２６のｗｔ株およびＰＡ２６のｌａｓＢ欠失株の両方により３日後に形成されたバイオフィルムを、共焦点画像および続く（Ｃｏｍｓｔａｔソフトウェアでの）分析により調査した。本試験により、ＰＡ２６のｌａｓＢ欠失株により形成されたバイオフィルムが、ＰＡバイオフィルムの発生においてＬａｓＢの重要な役割を示す、ｗｔ株と比較して厚さおよびバイオマスを大幅に低減することを示した。
【０３９４】
ＬａｓＢの緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）感染への関連性は、図１に示され、これは、肺感染のマウスモデルにおける、死亡率対生存率、および慢性コロニー形成対細菌クリアランスの発生率を示す。感染の慢性化は、感染７日後、１０＾３のＣＦＵより高い、ＰＡ肺負荷量で定義される。この感染モデルでは、野生型株（ＬａｓＢを発現；「ｗｔ  ＲＰ４５」）および同質遺伝子型ｌａｓＢ欠失株（ＬａｓＢを発現しない；「突然変異ＲＰ４５」）の両方は、同様の死亡率の原因である（感染したマウスの約４０％）が、慢性コロニー形成の発生率は、ｗｔの対応物と比較して、突然変異株に対して著しく低かった（ｗｔに対して８７％、対、ｌａｓＢ欠失株に対して４３％；フィッシャー直接確率検定ｐ＜０．０１）。この知見により、慢性コロニー形成の確立におけるＬａｓＢの役割が示される。
【０３９５】
したがって、（１）精製した緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）ＬａｓＢ酵素に対する、本発明の化合物の阻害の強度を測定する実験を行い、また、（２）ＬａｓＢ触媒エラスチンの分解を阻害する、本発明の化合物の能力を測定する実験を行った。第１のアッセイは、市販の蛍光性の合成ペプチドおよび精製したＬａｓＢ酵素を使用する。ＬａｓＢ加水分解動力学を測定し、阻害剤のＩＣ５０およびＫｉを決定し、第２は、酵素の供給源として透析した緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の上清、およびその天然基質、エラスチンを使用する、より生理学的なアッセイである。これは、１つの特定時間点および阻害剤濃度に対して、各化合物によりＬａｓＢ阻害の百分率を決定する「エンドポイントアッセイ」である。技術的な詳細は、下記に記載される：
【０３９６】
Ｋｉに決定する蛍光アッセイ
このアッセイは、市販の基質（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製のＡｂｚ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ｐ−ニトロ−ベンジル−アミド（Ｅｘ：３４０ｎｍ、Ｅｍ：４１５ｎｍ）、および緑膿菌（P.aeruginosa）由来の精製したＬａｓＢタンパク質（ＭｅｒｃｋまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）を使用する。ＬａｓＢエラスターゼ活性を決定し、９６ウェルプレート形式での化合物の阻害を評価するために実施する。式（Ｉ）の全ての化合物を、下記に記載する方法を使用して評価した。
【０３９７】
方法：１０〜１４０ｎｇ／ｍｌの精製したＬａｓＢを、３７℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００において、２５０μＭのＡｂｚ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ｐ−ニトロ−ベンジル−アミドでインキュベートした。ＬａｓＢ活性（基質加水分解により誘発される蛍光発光に対応する）を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎまたは類似のもののような蛍光プレートリーダーで、３７℃で３０分間にわたって測定する。異なる範囲の阻害剤濃度を、ＩＣ５０を決定するために、０．００１６〜２００μＭ（２倍の連続希釈）の阻害剤強度に応じて、定期的に評価する。
【０３９８】
ＩＣ５０からＫｉを計算するために使用される式は、下記：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｓ］／Ｋｍ））（式中、［Ｓ］＝２５０μＭおよびＫｍ＝２１４μＭ）である。
【０３９９】
％阻害を決定するエラスチンアッセイ
エラスチンアッセイは、供給源として緑膿菌（P.aeruginosa）のＰＡＯ１由来の透析した上清、および基質としてＥｌａｓｔｉｎ  Ｃｏｎｇｏ−Ｒｅｄを使用する。天然ＬａｓＢ基質、エラスチンを、コンゴレッド色素（Ｅｌａｓｔｉｎ  Ｃｏｎｇｏ−Ｒｅｄ、ＥＣＲ）で複合体化する。培養上清からの弾性線維溶解活性は、エラスチンを分解し、コンゴレッド色素を上清に放出する。この赤色色素放出は、分光測光器で測定することができる。
【０４００】
式（Ｉ）の全ての化合物を、下記に記載する方法を使用して評価した。
【０４０１】
方法：ＬａｓＢエラスターゼ活性を決定し、化合物の阻害を評価するために、緑膿菌（P.aeruginosa）株のＰＡＯ１の終夜培養を、ＬＢ培地で希釈する。ＯＤ６００ｎｍが０．６を達成した後、この培養を希釈し、振とう型インキュベーターでさらに１８〜２４時間インキュベートする。培養上清を、遠心分離により回収し、０．２２μＭのフィルターでろ過する。これら上清を、４℃で２４時間、撹拌しながら、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＣａＣｌ２溶液に透析する（ろ過分子＜２０ｋＤａ）。次いで、透析した上清を、ＤＭＳＯ（陽性対照）の存在下、および／または、化合物の異なる濃度（定期的に５０〜１．５６μＭ）で、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（最終濃度０．０１％）で捕捉されたＥＣＲ懸濁剤（１ｍＭのＣａＣｌ２が捕捉された１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４の緩衝液中の２０ｍｇ／ｍＬのＥＣＲ）で、体積／体積で混合する。陰性対照として、透析した上清を、トリス−ＨＣｌ溶液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＣａＣｌ２）で置き換える。次いで、混合した反応物を、振とう型インキュベーターで、３７℃で終夜インキュベートする。反応上清を、遠心分離により回収し、コンゴレッドの放出を、４９５ｎｍでのその吸光度（ＯＤ４９５ｎｍ）により測定する。
【０４０２】
阻害の百分率を、以下の式を使用して決定する：
（（陽性対照のＯＤ４９５ｎｍ値−陰性対照のＯＤ４９５ｎｍ値）−（処置した上清のＯＤ４９５ｎｍ値−陰性対照のＯＤ４９５ｎｍ値））／（陽性対照のＯＤ４９５ｎｍ値−陰性対照のＯＤ４９５ｎｍ値）×１００。
【０４０３】
結果は、以下の表に示し、両アッセイに対してＡ、Ｂ、およびＣに分類する。Ｋｉ値は、Ａ（Ｋｉ＝０．００〜０．０５μＭ）、Ｂ（Ｋｉ＝０．０５〜０．２μＭ）、およびＣ（Ｋｉ＝０．２〜１０．００μＭ）として、グループ分けする。同様に、エラスターゼ加水分解アッセイに対して、値を、全て２５μＭの阻害剤濃度で、Ａ（＞８０％の阻害）、Ｂ（６０〜８０％の阻害）、およびＣ（１０〜６０％の阻害）にグループ化する。（ｎ．ｄ．未決定）。
【０４０４】
【表２−１】
2022502486.tif 000133
【０４０５】
【表２−２】
2022502486.tif 000134
【０４０６】
[実施例５１]
ＬａｓＢ媒介性ＩＬ−１β活性の阻害
ｐｒｏ−ＩＬ−１βのＩＬ−１βへのＬａｓＢ媒介性加水分解を阻害する、本発明の化合物の活性を、精製したＬａｓＢおよびレポーター基質（ＬａｓＢのＩＬ−１β切断部位を模倣するＦＲＥＴペプチド）を使用する、酵素性インビトロアッセイを使用して示した。このＦＲＥＴペプチドの加水分解を、各種濃度の本発明の化合物の存在下、励起３５５ｎｍおよび発光４５０ｎｍで、Ｖｉｃｔｏｒマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、継続的にモニタリングした。阻害定数（Ｋｉ）を、拮抗阻害剤モデルを使用して、本発明のある特定の化合物（少なくとも２つの独立した複製）に対して決定した。結果は、下記の表に示す。
【０４０７】
【表３】
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【０４０８】
[実施例５２]
本発明の化合物のインビボ有効性
実験は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の肺感染のマウスモデルの処置における、本発明の化合物の有効性を示すために行った。
【０４０９】
マウスを、ＰＡ（ＰＡＯ１）の鼻腔内接種により投与した後、２４時間後に屠殺した。肺での感染の程度を、細菌数（ＣＦＵ決定、コロニー形成単位）、および炎症性ＩＬ−１βのレベルにより定量化した。両方の読取での統計分析を、Ｄｕｎｎｅｔｔポスト検定のＡＮＯＶＡで実施した。
【０４１０】
化合物を、２つの異なる用量（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）で、２用量レジメン（感染の１時間および２時間後）で静脈内投与した。図２に示す通り、実施例２３の化合物は、ｌａｓＢ欠失突然変異（ΔｌａｓＢ）と同様のレベルで、野生型ＰＡ（ＰＡ０１）により感染したマウスにおけるＩＬ−１βの生成および活性化を阻害し、ＬａｓＢを生成することはできない。図３に示す通り、実施例２３の化合物は、ＣＦＵレベルにより決定するように、ＬａｓＢ欠失突然変異（ΔｌａｓＢ）のレベルに肺での感染の程度を低減した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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