【手続補正書】
【提出日】平成22年4月7日(2010.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）：
ＣＤＲＨ１：配列番号１
ＣＤＲＨ２：配列番号２
ＣＤＲＨ３：配列番号３
ＣＤＲＬ１：配列番号４
ＣＤＲＬ２：配列番号５
ＣＤＲＬ３：配列番号６
を有する重鎖と軽鎖を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項２】
以下のＣＤＲ：
ＣＤＲＨ１：配列番号１
ＣＤＲＨ２：配列番号２
ＣＤＲＨ３：配列番号３
ＣＤＲＬ１：配列番号４
ＣＤＲＬ２：配列番号５
ＣＤＲＬ３：配列番号６
を有する重鎖と軽鎖を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体であって、該軽鎖の位置７１の残基が、前記ＣＤＲが由来するドナー抗体中に存在するその対応する残基によって置換されている、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項３】
ヒトアクセプターフレームワークに移植されたドナー抗体由来ＣＤＲを含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体であって、抗インターロイキン−１８抗体が配列番号１、２、３、４、５及び６に示される配列を有するＣＤＲを含み、該抗インターロイキン−１８抗体の軽鎖の位置７１の残基が、該ドナー抗体フレームワーク中のその対応する位置に存在する残基と同一である、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項４】
配列番号１、２、３、４、５及び６に示されるＣＤＲを含み、軽鎖の位置７１にチロシンを含む、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項５】
配列番号１、２及び３に示されるＣＤＲを有する重鎖と配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲを有する軽鎖を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体であって、該軽鎖ＣＤＲが、ドナー抗体軽鎖の位置７１にチロシンを有するドナー抗体に由来する、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項６】
ドナー抗体由来ＣＤＲ及びヒト化抗体軽鎖の位置７１にチロシンを含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体であって、該ドナー抗体が、２Ｃ１０又はそのフレームワーク変異体である、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項７】
（ａ）ヒト重鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号１、２及び３に示される配列を有するＣＤＲを有する重鎖、並びに
（ｂ）ヒト軽鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号４、５及び６に示される配列を有するＣＤＲを有する軽鎖
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体であって、
前記ヒト軽鎖アクセプターフレームワークが配列番号３８を含み、かつ軽鎖の位置７１がチロシンである、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項８】
（ａ）配列番号１、２及び３に示される配列を有するＣＤＲを含む重鎖、並びに
（ｂ）ヒト軽鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号４、５及び６に示される配列を有するＣＤＲを含む軽鎖
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体であって、
該ヒト化抗インターロイキン−１８抗体の該軽鎖アクセプターフレームワークが、配列番号３８に示される配列の変異体であり、該変異体が位置７１にチロシンを含み、かつ該変異体が配列番号３８に示される配列を有するフレームワークと７５％以上の同一性を有する、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項９】
（ａ）ドナー抗体軽鎖の位置７１にチロシンを含むドナー抗体に由来する配列番号１、２、３、４、５及び６に示されるＣＤＲ、
（ｂ）ヒト軽鎖の位置７１にフェニルアラニンを含むヒトアクセプターフレームワーク
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体であって、
該抗インターロイキン−１８抗体がその軽鎖の位置７１にチロシンを含む、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項１０】
（ａ）ドナー抗体軽鎖の位置７１に芳香族アミノ酸を含むドナー抗体に由来する配列番号１、２、３、４、５及び６に示されるＣＤＲ、
（ｂ）軽鎖のアクセプターフレームワークの位置７１に、部分（ａ）の芳香族アミノ酸とは異なる種類の芳香族アミノ酸を含むヒトアクセプターフレームワーク
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体であって、
該抗インターロイキン−１８抗体が、位置７１に部分（ａ）の抗体に由来する芳香族アミノ酸を有する軽鎖を含む、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項１１】
配列番号１、２、３、４、５及び６に示されるＣＤＲを含み、かつ３７℃で表面プラスモン共鳴によって測定したとき、ヒトＩＬ−１８との結合に関して９０ｐＭ又は９０ｐＭ未満の平衡定数（ＫＤ）を示す、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項１２】
３７℃で表面プラスモン共鳴によって測定したとき、ヒトＩＬ−１８の結合に関して０．０００２（１／秒）又は０．０００２（１／秒）未満の解離速度（ｋｄ）を示すヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項１３】
（ａ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む重鎖であって、ＣＤＲが重鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号１、２及び３に示される配列を有し、該重鎖アクセプターフレームワークが配列番号３７に示される配列を有し、該重鎖の位置２７、２８、２９、９３、３９、４０、３６、７１、８９、９１の一個若しくは複数の残基が、該ドナー抗体重鎖中のその対応する残基と同一である重鎖、
（ｂ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む軽鎖であって、ＣＤＲが軽鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号４、５及び６に示される配列を有し、該軽鎖アクセプターフレームワークが配列番号３８に示される配列を有し、該軽鎖の位置７１、及び任意により位置４５、８３、８４、８５の一個若しくは複数の残基が、該ドナー抗体軽鎖中のその対応する残基と同一である軽鎖
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項１４】
（ａ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む重鎖であって、ＣＤＲがヒト重鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号１、２及び３に示される配列を有し、該重鎖アクセプターフレームワークが配列番号３７に示される配列を有し、該重鎖の位置２７、２８、２９、９３の残基が、該ドナー抗体重鎖中のその対応する残基と同一である重鎖、
（ｂ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む軽鎖であって、ＣＤＲが軽鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号４、５及び６に示される配列を有し、該軽鎖アクセプターフレームワークが配列番号３８に示される配列を有し、該抗インターロイキン−１８抗体の軽鎖の位置７１の残基が、該ドナー抗体軽鎖中のその対応する残基と同一である軽鎖
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項１５】
（ａ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む重鎖であって、ＣＤＲがヒト重鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号１、２及び３に示される配列を有し、該重鎖アクセプターフレームワークが配列番号３７に示される配列を有し、該重鎖の位置２７、２８、２９、３９、４０、９３の残基が、該ドナー抗体重鎖中のその対応する残基と同一である重鎖、
（ｂ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む軽鎖であって、ＣＤＲが軽鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号４、５及び６に示される配列を有し、該軽鎖アクセプターフレームワークが配列番号３８に示される配列を有し、該軽鎖の位置７１の残基が、該ドナー抗体軽鎖中のその対応する残基と同一である軽鎖
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項１６】
（ａ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む重鎖であって、ＣＤＲがヒト重鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号１、２及び３に示される配列を有し、該重鎖アクセプターフレームワークが配列番号３７に示される配列に由来するフレームワーク領域を含み、該重鎖の位置２７、２８、２９、３６、３９、４０、７１、８９、９１、９３の残基が、該ドナー抗体重鎖中のその対応する残基と同一である重鎖、
（ｂ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む軽鎖であって、ＣＤＲが軽鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号４、５及び６に示される配列を有し、該軽鎖アクセプターフレームワークが配列番号３８に示される配列を有し、該軽鎖の位置７１の残基が、該ドナー抗体軽鎖中のその対応する残基と同一である軽鎖
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項１７】
（ａ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む重鎖であって、ＣＤＲがヒト重鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号１、２及び３に示される配列を有し、該重鎖アクセプターフレームワークが配列番号３７に示される配列を有し、該重鎖の位置２７、２８、２９、９３の残基が、該ドナー抗体重鎖中のその対応する残基と同一である重鎖、
（ｂ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む軽鎖であって、ＣＤＲが軽鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号４、５及び６に示される配列を有し、該軽鎖アクセプターフレームワークが配列番号３８に示される配列を有し、該軽鎖の位置７１、４５、８３、８４、８５の残基が、該ドナー抗体軽鎖中のその対応する残基と同一である軽鎖
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項１８】
（ａ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む重鎖であって、ＣＤＲがヒト重鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号１、２及び３に示される配列を有し、該重鎖アクセプターフレームワークが配列番号３７に示される配列を有し、該重鎖の位置２７、２８、２９、９３、３９、４０の残基が、該ドナー抗体重鎖中のその対応する残基と同一である重鎖、
（ｂ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む軽鎖であって、ＣＤＲが軽鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号４、５及び６に示される配列を有し、該軽鎖アクセプターフレームワークが配列番号３８に示される配列を有し、該軽鎖の位置７１、４５、８３、８４、８５の残基が、該ドナー抗体軽鎖中のその対応する残基と同一である軽鎖
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項１９】
（ａ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む重鎖であって、ＣＤＲがヒト重鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号１、２及び３に示される配列を有し、該重鎖アクセプターフレームワークが配列番号３７に示される配列を有し、該重鎖の位置２７、２８、２９、９３、３９、４０、３６、７１、８９、９１の残基が、該ドナー抗体重鎖中のその対応する残基と同一である重鎖、
（ｂ）ドナー抗体由来ＣＤＲを含む軽鎖であって、ＣＤＲが軽鎖アクセプターフレームワークに移植された配列番号４、５及び６に示される配列を有し、該軽鎖アクセプターフレームワークが配列番号３８に示される配列を有し、該軽鎖の位置７１、４５、８３、８４、８５の残基が、該ドナー抗体軽鎖中のその対応する残基と同一である軽鎖
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項２０】
配列番号９、配列番号１７、配列番号２１からなる群から選択された重鎖、及び配列番号１３、配列番号２９からなる群から選択された軽鎖を含む、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項２１】
配列番号９の重鎖と配列番号１３の軽鎖、又は配列番号９の重鎖と配列番号２９の軽鎖を含む、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項２２】
配列番号１７の重鎖と配列番号１３の軽鎖、又は配列番号１７の重鎖と配列番号２９の軽鎖を含む、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項２３】
配列番号２１の重鎖と配列番号１３の軽鎖、又は配列番号２１の重鎖と配列番号２９の軽鎖を含む、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項２４】
（ａ）ヒトＩＬ−１８との特異的結合を可能にするＣＤＲを有する重鎖、
（ｂ）配列番号４、５及び６に示される配列を有するＣＤＲを有し、かつ位置７１にチロシン残基を有するアクセプターフレームワークを含む軽鎖
を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項２５】
重鎖と軽鎖を含むヒト化抗インターロイキン−１８抗体であって、ヒトＩＬ−１８と前記抗体との結合の２５℃での解離速度（ｋｄ）と、ヒトＩＬ−１８と前記抗体との結合の３７℃での解離速度（ｋｄ）との比が、１：５又は１：５未満であり、該抗体がドナー抗体由来ＣＤＲとヒトアクセプターフレームワークを含み、かつヒトアクセプターフレームワークの軽鎖の位置７１の残基が、そのドナー抗体のその対応する残基によって置換されている、ヒト化抗インターロイキン−１８抗体。
【請求項２６】
前記ＣＤＲが配列番号１、２、３、４、５及び６に示される配列を有する、請求項２５に記載のヒト化抗体。
【請求項２７】
前記ヒトアクセプターフレームワークの軽鎖の位置７１の残基が芳香族アミノ酸、好ましくはフェニルアラニンであり、かつ前記ドナー抗体中のその対応する残基が、異なる種類の芳香族アミノ酸、好ましくはチロシンである、請求項２５又は２６に記載のヒト化抗体。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗インターロイキン−１８抗体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
自己免疫疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗インターロイキン−１８抗体の使用
【請求項３０】
多発性硬化症、関節リウマチ、１型糖尿病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）又は乾癬の治療のための医薬の製造における、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
自己免疫疾患の治療のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３２】
多発性硬化症、関節リウマチ、１型糖尿病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）又は乾癬の治療のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３３】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗体を製造する方法であって、前記抗体の発現を可能にする条件下で、前記抗体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターで形質転換若しくはトランスフェクトした宿主細胞を培養するステップを含む方法。
【請求項３４】
前記条件が、血清不含培地で前記宿主細胞を培養するステップを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記宿主細胞が哺乳動物細胞である、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記宿主細胞がＣＨＯ又はＮＳ０である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＨＯ細胞が、前記ポリヌクレオチドでトランスフェクト若しくは形質転換する前の、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療に使用する抗体を選択する方法であって、
（ａ）３０〜４５℃の温度において前記抗体が特異的に結合する抗原に対する前記抗体の結合親和性を測定するステップ、
（ｂ）２０〜２５℃の温度において前記抗体が特異的に結合する抗原に対する前記抗体の結合親和性を測定するステップ、
（ｃ）（ａ）の親和性が（ｂ）の親和性を超える場合、治療に使用する前記抗体を選択するステップ
を含む方法。
【請求項３９】
治療に使用する抗体を選択する方法であって、
（ａ）３０〜４５℃の温度において前記抗体が特異的に結合する抗原からの前記抗体の解離速度を測定するステップ、
（ｂ）２０〜２５℃の温度において前記抗体が特異的に結合する抗原からの前記抗体の解離速度を測定するステップ、
（ｃ）（ａ）の解離速度が（ｂ）の解離速度よりも遅い場合、治療に使用する前記抗体を選択するステップ
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明の別の態様において、３７℃において表面プラスモン共鳴（例えば、ＢｉａｃｏｒｅＴＭ、好ましくは以下の第７．４．２節に記載するＢｉａｃｏｒｅＴＭＴ１００機器及び条件を用いて）によって測定した場合のヒトＩＬ−１８の結合に関して０．０００２（１／秒）以下の解離定数又は解離速度（ｋｄ）を示すヒト化抗インターロイキン−１８抗体が提供される。