【手続補正書】
【提出日】平成22年4月16日(2010.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物の実質的に純粋な立体異性体またはその混合物の合成方法であって：
【化１】
2009534361.tif 000001
〔上記式中、
Ｒ１は‐ＯＨ、‐ＯＲａから選択され、ここでＲａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、酸性条件下において加水分解する窒素保護基、またはフタルアミドから選択され、
Ｘは薬学上許容可能なアニオンであり、および
Ｙは以下から選択される有機残基である：
（ｉ）下記式VIａのＮ含有基：
【化２】
2009534361.tif 000002
上記式中、
点線は窒素原子と共に置換または非置換ヘテロアリールを形成し、および
Ｘは前記と同義であり、または
（ii）下記式VIｂのＮ含有基：
【化３】
2009534361.tif 000003
上記式中、
Ｘは前記と同義であり、および
ＲａおよびＲｂは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に置換または非置換ヘテロ環を形成する〕、
ａ）下記式IVのエナンチオ純粋化合物：
【化４】
2009534361.tif 000004
（上記式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である）またはその混合物を下記式Ｖの化合物：
【化５】
2009534361.tif 000005
（上記式中、Ｒ４は前記と同義である）と反応させて、下記式IIIの化合物の実質的に純粋な立体異性体：
【化６】
2009534361.tif 000006
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は前記と同義である）またはその混合物を生じさせ、
ｂ）前記式IIIの化合物の実質的に純粋な立体異性体またはその混合物を、下記式IIの化合物の実質的に純粋な立体異性体：
【化７】
2009534361.tif 000007
〔上記式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は前記と同義であり、
Ｒ５は負電荷またはＲ３から選択され、ここでＲ３は前記と同義であり、および
Ｙは以下から選択されるＮ含有有機残基である：
（ｉ）Ｒ５が負電荷である場合、Ｙは下記式VIIａのＮ含有有機残基である：
【化８】
2009534361.tif 000008
（上記式中、点線は窒素原子と共に置換または非置換ヘテロアリールを形成する）、または
（ii）Ｒ５がＲ３である場合、Ｙは以下から選択されるＮ含有有機残基である：
（ii.ａ）下記式VIIｂのＮ含有基：
【化９】
2009534361.tif 000009
（上記式中、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）、または
（ii.ｂ）下記式VIIｃのＮ含有有機残基：
【化１０】
2009534361.tif 000010
（上記式中、点線は窒素原子と共に置換または非置換ヘテロアリールを形成し、および
Ｚは薬学上許容可能なアニオンである）〕
またはその混合物へ変換し、そして
ｃ）前記式IIの化合物の実質的に純粋な立体異性体またはその混合物を、式ＨＸの酸（Ｘは前記と同義である）を含んでなる酸媒体と接触させて、前記式Ｉの化合物の実質的に純粋な立体異性体またはその混合物を生じさせることを含んでなる、方法。
【請求項２】
前記式IVの化合物が、Ｓ異性体およびＲ異性体から選択されるエナンチオ純粋化合物の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式IVの化合物が、５Ｒ‐４‐メチレン‐５‐オキソピロリジン‐１，２‐ジカルボン酸  １-tert-ブチルエステル  ２‐エチルエステルまたは５Ｓ‐４‐メチレン‐５‐オキソピロリジン‐１，２‐ジカルボン酸  １-tert-ブチルエステル  ２‐エチルエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｖの化合物がＮ‐トシルイミノベンジルヨージナンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式IIIの化合物の実質的に純粋な立体異性体またはその混合物を下記式VIIIａの窒素含有求核剤：
【化１１】
2009534361.tif 000011
（上記式中、点線は窒素原子と共に置換または非置換ヘテロアリールを形成する）と反応させることにより、式IIIの化合物の実質的に純粋な立体異性体またはその混合物が、Ｒ５が負電荷でかつＹが式VIIａのＮ含有有機残基である式IIの化合物の実質的に純粋な立体異性体へ変換される、または
前記式IIIの化合物の実質的に純粋な立体異性体またはその混合物を、下記式VIIIｂの窒素含有求核剤：
【化１２】
2009534361.tif 000012
（上記式中、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）と反応させ、所望であれば、得られた混合物が下記式Ｘの化合物：
Ｒ３Ｚ        （Ｘ）
（上記式中、Ｒ３およびＺは前記と同義である）により急冷されることにより、前記式IIIの化合物の実質的に純粋な立体異性体またはその混合物が、Ｒ５がＲ３でかつＹが式VIIｂのＮ含有有機残基である式IIの化合物の実質的に純粋な立体異性体へ変換される、または
前記式IIIの化合物の実質的に純粋な立体異性体またはその混合物を、下記式VIIIａの窒素含有求核剤：
【化１３】
2009534361.tif 000013
（上記式中、点線は窒素原子と共に置換または非置換ヘテロアリールを形成する）および下記式Ｘの化合物：
Ｒ３Ｚ        （Ｘ）
（上記式中、Ｒ３およびＺは前記と同義である）と反応させることにより、前記式IIIの化合物の実質的に純粋な立体異性体またはその混合物が、Ｒ５がＲ３でかつＹが式VIIｃのＮ含有有機残基である式IIの化合物の実質的に純粋な立体異性体へ変換される、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記式IIIの化合物が、実質的に純粋な立体異性体（３Ｒ，５Ｒ）、（３Ｓ，５Ｓ）、（３Ｒ，５Ｓ）、または（３Ｓ，５Ｒ）の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式VIIIａの窒素含有求核剤が下記式IXのピリジンである：
【化１４】
2009534361.tif 000014
（上記式中、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、および
Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換カルボキシエステル、置換もしくは非置換アミノから選択され、および／または前記ピリジンが一以上の置換または非置換縮合環を形成する）、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
下記からなる群より選択される、式Ｉの化合物：
ａ）下記式Ｉａの実質的に純粋な化合物：
【化１５】
2009534361.tif 000015
〔上記式中、
Ｒ１は‐ＯＨ、‐ＯＲａから選択され、ここでＲａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、酸性条件下において加水分解する窒素保護基またはフタルアミドから選択され、
Ｘは、薬学上許容可能なアニオンであり、および
Ｙは、以下から選択される有機残基である：
（ｉ）下記式VIａのＮ含有基：
【化１６】
2009534361.tif 000016
上記式中、
点線は、窒素原子と共に置換または非置換ヘテロアリールを形成し、および
Ｘは前記と同義であり、または
（ii）下記式VIｂのＮ含有基：
【化１７】
2009534361.tif 000017
上記式中、
Ｘは前記と同義であり、および
ＲａおよびＲｂは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に置換または非置換ヘテロ環を形成する〕、
ｂ）下記式Ｉｂの実質的に純粋な化合物：
【化１８】
2009534361.tif 000018
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＹは前記と同義である）、
ｃ）下記式Ｉｃの実質的に純粋な化合物：
【化１９】
2009534361.tif 000019
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＹは前記と同義である）、
ｄ）下記式Ｉｄの実質的に純粋な化合物：
【化２０】
2009534361.tif 000020
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＹは前記と同義である）、および
ｅ）いずれかのモル比において式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、および／またはＩｄの上記実質的に純粋な化合物の混合物（ここで、前記混合物は下記化合物の全４種立体異性体を同時に含有しない：
（ｉ）１‐（３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウムクロリド塩酸塩または
（ii）１‐（１‐アセチル‐３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウムクロリド塩酸塩）。
【請求項９】
Ｒ１がＯＨまたはＯＲａ、好ましくはＯＨであり、Ｒ２が水素、酸性条件下において加水分解する窒素保護基またはフタルアミド、好ましくは水素であり、Ｒ３またはＲ４が、独立して、水素、酸性条件下において加水分解する窒素保護基またはフタルアミドであり、好ましくはＲ３またはＲ４が同時に水素であり、および／またはＸが薬学上許容可能なアニオン、好ましくは臭化物または塩化物である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下記からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物：
‐下記式Ｉ′ａの化合物：
【化２１】
2009534361.tif 000021
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびｎは前記と同義である）、
‐下記式Ｉ′ｂの化合物：
【化２２】
2009534361.tif 000022
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびｎは前記と同義である）、
‐下記式Ｉ′ｃの化合物：
【化２３】
2009534361.tif 000023
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびｎは前記と同義である）、
‐下記式Ｉ′ｄの化合物：
【化２４】
2009534361.tif 000024
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびｎは前記と同義である）、および
‐それらの混合物。
【請求項１１】
３Ｓ，５Ｓ‐１‐（３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩、
３Ｒ，５Ｓ‐１‐（３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩、
３Ｒ，５Ｒ‐１‐（３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩、および
３Ｓ，５Ｒ‐１‐（３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩
からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
いずれかのモル比で、請求項８に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄの化合物およびその混合物からなる群より選択される化合物を含んでなる組成物であって、
前記混合物が下記化合物：
（ｉ）１‐（３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウムクロリド塩酸塩、または
（ii）１‐（１‐アセチル‐３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウムクロリド塩酸塩
の全４種立体異性体を同時に含有しない、組成物。
【請求項１３】
請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物または請求項１２に記載の組成物と、薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
下記からなる群より選択される式IIの化合物：
ａ）下記式IIａの実質的に純粋な化合物：
【化２５】
2009534361.tif 000025
〔上記式中、
Ｒ１は‐ＯＨ、‐ＯＲａから選択され、ここでＲａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、酸性条件下において加水分解する窒素保護基またはフタルアミドから選択され、および
Ｙは以下から選択される有機残基である：
（ｉ）下記式VIａのＮ含有基：
【化２６】
2009534361.tif 000026
上記式中、
点線は、窒素原子と共に置換または非置換ヘテロアリールを形成し、および
Ｘは薬学上許容可能なアニオンであり、または
（ii）下記式VIｂのＮ含有基：
【化２７】
2009534361.tif 000027
上記式中、
Ｘは前記と同義であり、および
ＲａおよびＲｂは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に置換または非置換ヘテロ環を形成する〕、
ｂ）下記式IIｂの実質的に純粋な化合物：
【化２８】
2009534361.tif 000028
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＹは前記と同義である）、
ｃ）下記式IIｃの実質的に純粋な化合物：
【化２９】
2009534361.tif 000029
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＹは前記と同義である）、および
ｄ）下記式IIｄの実質的に純粋な化合物：
【化３０】
2009534361.tif 000030
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＹは前記と同義である）、および
ｅ）いずれかのモル比で式IIａ、IIｂ、IIｃ、および／またはIIｄの上記実質的に純粋な化合物の混合物（ここで、前記混合物は下記化合物の全４種立体異性体を同時に含有しない：
１‐（３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウム酢酸塩、
１‐（１‐アセチル‐３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウム酢酸塩、
１‐（１‐アセチル‐３‐アセチルアミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウム酢酸塩、または
１‐（１‐アセチル‐３‐アセチルアミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウム塩酸塩）。
【請求項１５】
Ｒ１が‐ＯＲａであり、好ましくはＲａがアルキル基であり、Ｒ２が‐（Ｏ＝）Ｃ‐Ｏ‐Ｒａ、好ましくはＢＯＣ基であり、および／またはＲ４が‐（Ｏ＝）Ｓ（＝Ｏ）‐Ｒａ、好ましくはトシルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が独立して水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が負電荷である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
いずれかのモル比で、請求項１４に記載の式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄの化合物およびその混合物からなる群より選択される化合物を含んでなる組成物であって、
前記混合物が下記化合物：
１‐（３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウム酢酸塩、
１‐（１‐アセチル‐３‐アミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウム酢酸塩、
１‐（１‐アセチル‐３‐アセチルアミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウム酢酸塩、または
１‐（１‐アセチル‐３‐アセチルアミノ‐５‐カルボキシ‐２‐オキソピロリジン‐３‐イルメチル）ピリジニウム塩酸塩
の全４種立体異性体を同時に含有しない、組成物。
【請求項１９】
下記からなる群より選択される、式IIIの化合物：
ａ）下記式IIIａの実質的に純粋な化合物：
【化３１】
2009534361.tif 000031
（上記式中、
Ｒ１は‐ＯＨ、‐ＯＲａから選択され、ここでＲａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、酸性条件下において加水分解する窒素保護基またはフタルアミドから選択される）、
ｂ）下記式IIIｂの化合物：
【化３２】
2009534361.tif 000032
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は前記と同義である）、
ｃ）下記式IIIｃの化合物：
【化３３】
2009534361.tif 000033
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は前記と同義である）、
ｄ）下記式IIIｄの化合物：
【化３４】
2009534361.tif 000034
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は前記と同義である）、および
ｅ）それらの混合物。
【請求項２０】
請求項１４に記載の式IIの化合物を、式ＨＸの酸を含んでなる酸媒体と接触させることを含んでなり、ここでＸが薬学上許容可能なアニオンである、請求項８に記載の式Ｉの化合物の合成方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の式IIIの化合物を生じさせるために、下記式IVのエナンチオ純粋化合物：
【化３５】
2009534361.tif 000035
（上記式中、
Ｒ１は‐ＯＨ、‐ＯＲａから選択され、ここでＲａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、および
Ｒ２は水素、酸性条件下において加水分解する窒素保護基、またはフタルアミドである）またはその混合物を、下記式Ｖの化合物：
【化３６】
2009534361.tif 000036
（上記式中、Ｒ４は水素、酸性条件下において加水分解する窒素保護基、またはフタルアミドである）と反応させることを含んでなる方法。
【請求項２２】
対象者において免疫応答を賦活させる医薬組成物の製造ための、または抗腫瘍医薬組成物の製造のための、または細菌、真菌、もしくはウイルス源の感染症を治療する医薬組成物の製造のための、または自己免疫疾患を治療する医薬組成物の製造のための、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。