【手続補正書】
【提出日】平成22年11月2日(2010.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリペプチドが免疫グロブリンのＦｃ部分に融合している、配列番号１のアミノ酸２２〜１１８の配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であって、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、１×１０−７Ｍ未満のＫＤで、ＧＤＦ５、ＧＤＦ７、およびＢＭＰ９に結合し、１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合するＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項２】
前記Ｆｃ部分がヒトＩｇＧ１のＦｃ部分であるＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項３】
配列番号３のアミノ酸配列を含むＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項４】
哺乳動物細胞株中の配列番号４の核酸の発現によって産生されるＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項５】
前記哺乳動物細胞株がチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である、請求項４に記載のＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項６】
請求項４または５に記載のＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質を含む、実質的に発熱物質を含まない薬学的調製物。
【請求項７】
配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体。
【請求項８】
前記抗体が５×１０−８Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体が１×１０−１０Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、請求項７に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、請求項７または８に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体がＢＭＰ９およびＢＭＰ１０のＡＬＫ１への結合を阻害する、請求項７または１０に記載の抗体。
【請求項１２】
請求項７に記載の抗体を含む、実質的に発熱物質を含まない薬学的調製物。
【請求項１３】
哺乳動物の血管形成を阻害するための組成物であって、有効量のＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質を含む組成物。
【請求項１４】
前記ＡＬＫ−１  ＥＣＤタンパク質がＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号１のアミノ酸２２〜１１８の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、該ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質がＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドが配列番号１のアミノ酸３４〜９５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤが、ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で配列番号２のヌクレオチド１００〜２８５または同一のコード配列を有する配列番号２のヌクレオチド１００〜２８５の変異体とハイブリッド形成する核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号３の配列を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤ融合タンパク質が静脈内または眼に局所送達されるものであることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２１】
血管形成を阻害する第２の薬剤と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２２】
阻害すべき前記血管形成が、哺乳動物の眼内、腫瘍内、骨内、または関節内で生じる血管形成である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２３】
配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する有効量の抗体を含む、哺乳動物の血管形成を阻害するための組成物。
【請求項２４】
前記抗体が５×１０−８Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記抗体が１×１０−１０Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記抗体がＡＬＫ１のＡＬＫ１リガンドへの結合を阻害し、該ＡＬＫ１リガンドがＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
静脈内送達されるものであることを特徴とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
血管形成を阻害する第２の薬剤と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
阻害すべき前記血管形成が、哺乳動物の眼内、腫瘍内、骨内、または関節内で生じる血管形成である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３１】
ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドがＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される抗体。
【請求項３２】
前記抗体が５×１０−８Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１リガンドに結合する、請求項３１に記載の抗体。
【請求項３３】
前記抗体がＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、請求項３１に記載の抗体。
【請求項３４】
請求項３１に記載の抗体を含む薬学的調製物。
【請求項３５】
ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドがＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される抗体。
【請求項３６】
前記抗体が１×１０−１０Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１リガンドに結合する、請求項３５に記載の抗体。
【請求項３７】
請求項３５に記載の抗体を含む薬学的調製物。
【請求項３８】
哺乳動物の血管形成を阻害するための組成物であって、ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する有効量の抗体を含み、該ＡＬＫ１リガンドが、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される組成物。
【請求項３９】
前記抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記抗体が、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
静脈内送達されるものであることを特徴とする、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
血管形成を阻害する第２の薬剤と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
阻害すべき前記血管形成が、哺乳動物の眼内、腫瘍内、骨内、または関節内で生じる血管形成である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４４】
前記哺乳動物の血管形成の阻害薬の製造におけるＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドまたはＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドをコードする核酸の使用。
【請求項４５】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドがＡＬＫ−１Ｆｃ融合タンパク質である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸２２〜１１８の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、該ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
哺乳動物の血管形成の阻害薬の製造におけるＡＬＫ１またはＡＬＫ１をコードする核酸に結合する抗体の使用であって、該抗体が配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する使用。
【請求項４８】
哺乳動物の血管形成の阻害薬の製造におけるＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１またはＡＬＫ１をコードする核酸への結合を阻害する抗体の使用であって、該抗体がＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択されるＡＬＫ１リガンドに結合する使用。
【請求項４９】
哺乳動物の血管形成を阻害するための組成物であって、有効量のＤＡＮタンパク質を含む組成物。
【請求項５０】
前記ＤＡＮタンパク質がＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記ＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号１０のアミノ酸２１〜１２５の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、該ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記ＤＡＮタンパク質が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
前記ＤＡＮタンパク質が、配列番号１０のアミノ酸１７〜１８０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ＤＡＮタンパク質が、ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で配列番号１１のヌクレオチド１５３〜４６７または同一のコード配列を有する配列番号１１のヌクレオチド１５３〜４６７の変異体とハイブリッド形成する核酸によってコードされるアミノ酸を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５５】
血管形成を阻害する第２の薬剤と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５６】
阻害すべき前記血管形成が、哺乳動物の眼内、腫瘍内、骨内、または関節内で生じる血管形成である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５７】
哺乳動物の関節リウマチまたは腫瘍を治療するための組成物であって、
（ａ）ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質；
（ｂ）ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドがＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される抗体；
（ｃ）配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体；および
（ｄ）ＤＡＮポリペプチド
からなる群から選択される有効量の物質を含む組成物。
【請求項５８】
前記ＡＬＫ−１  ＥＣＤタンパク質がＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸２２〜１１８の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質がＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６１】
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号３の配列を有する、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６２】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドが配列番号１のアミノ酸３４〜９５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６３】
前記ＡＬＫ１  ＥＣＤが、ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で配列番号２のヌクレオチド１００〜２８５または同一のコード配列を有する配列番号２のヌクレオチド１００〜２８５の変異体とハイブリッド形成する核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６４】
前記（ｂ）の抗体が、５×１０−８Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６５】
前記（ｂ）の抗体が、１×１０−１０Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６６】
前記（ｂ）の抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６７】
前記（ｂ）の抗体が、ＡＬＫ１のＡＬＫ１リガンドへの結合を阻害し、該ＡＬＫ１リガンドがＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６８】
前記（ｃ）の抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記（ｃ）の抗体が、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７０】
前記ＤＡＮタンパク質がＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７１】
前記ＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号１０のアミノ酸２１〜１２５の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、該ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記ＤＡＮタンパク質が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７３】
前記ＤＡＮタンパク質が、配列番号１０のアミノ酸１７〜１８０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７４】
前記ＤＡＮタンパク質が、ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で配列番号１１のヌクレオチド１５３〜４６７または同一のコード配列を有する配列番号１１のヌクレオチド１５３〜４６７の変異体とハイブリッド形成する核酸によってコードされるアミノ酸を含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７５】
静脈内送達されるものであることを特徴とする、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７６】
血管形成を阻害する第２の薬剤と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７７】
前記組成物が腫瘍を治療するためのものであり、該腫瘍が骨に関連する、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７８】
前記組成物が腫瘍を治療するためのものであり、該腫瘍が骨髄腫または骨に転移した腫瘍である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７９】
前記組成物が腫瘍を治療するためのものであり、該腫瘍が抗ＶＥＧＦ療法に耐性を示す、請求項５７に記載の組成物。
【請求項８０】
（ａ）ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質；
（ｂ）ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドがＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される抗体；
（ｃ）配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体；および
（ｄ）ＤＡＮポリペプチド
からなる群から選択される薬剤を含む眼科薬学的処方物。
【請求項８１】
眼科疾患に関連する血管形成を治療するための組成物であって、
（ａ）ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質；
（ｂ）ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドがＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される抗体；
（ｃ）配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体；および
（ｄ）ＤＡＮポリペプチド
からなる群から選択される有効量の物質を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
開示の方法の１つの実施形態では、眼の血管形成関連疾患は、腫瘍、抗ＶＥＧＦ療法に耐性を示す腫瘍、多発性骨髄腫の腫瘍、骨に転移した腫瘍、骨または関節の炎症、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障、および水晶体後線維増殖からなる群から選択される。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
ポリペプチドが免疫グロブリンのＦｃ部分に融合している、配列番号１のアミノ酸２２〜１１８の配列と少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であって、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、１×１０−７Ｍ未満のＫＤで、ＧＤＦ５、ＧＤＦ７、およびＢＭＰ９に結合し、１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合するＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質。
（項目２）
Ｆｃ部分がヒトＩｇＧ１のＦｃ部分であるＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質。
（項目３）
配列番号３のアミノ酸配列を含むＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質。
（項目４）
哺乳動物細胞株中の配列番号４の核酸の発現によって産生されるＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質。
（項目５）
哺乳動物細胞株がチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株である、項目４に記載のＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質。
（項目６）
項目５に記載のＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質を含む、実質的に発熱物質を含まない薬学的調製物。
（項目７）
配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体。
（項目８）
抗体が５×１０−８Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目７に記載の抗体。
（項目９）
抗体が１×１０−１０Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目７に記載の抗体。
（項目１０）
抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、項目８に記載の抗体。
（項目１１）
抗体がＢＭＰ９およびＢＭＰ１０のＡＬＫ１への結合を阻害する、項目１０に記載の抗体。
（項目１２）
項目７に記載の抗体を含む、実質的に発熱物質を含まない薬学的調製物。
（項目１３）
哺乳動物の血管形成を阻害する方法であって、有効量のＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質を哺乳動物に投与する工程を含む方法。
（項目１４）
ＡＬＫ−１  ＥＣＤタンパク質がＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号１のアミノ酸２２〜１１８の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質がＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
ＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドが配列番号１のアミノ酸３４〜９５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
ＡＬＫ１  ＥＣＤが、ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で配列番号２のヌクレオチド１００〜２８５または同一のコード配列を有する配列番号２のヌクレオチド１００〜２８５の変異体とハイブリッド形成する核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号３の配列を有する、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
ＡＬＫ１  ＥＣＤ融合タンパク質を静脈内または眼に局所送達する、項目１３に記載の方法。
（項目２１）
血管形成を阻害する第２の薬剤を投与する工程をさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目２２）
阻害すべき血管形成が、哺乳動物の眼内、腫瘍内、骨内、または関節内で生じる血管形成である、項目１３に記載の方法。
（項目２３）
配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する有効量の抗体を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の血管形成を阻害する方法。
（項目２４）
抗体が５×１０−８Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
抗体が１×１０−１０Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、項目２３に記載の方法。
（項目２７）
抗体がＡＬＫ１のＡＬＫ１リガンドへの結合を阻害し、該ＡＬＫ１リガンドがＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２８）
抗体を静脈内送達する、項目２３に記載の方法。
（項目２９）
血管形成を阻害する第２の薬剤を投与する工程をさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目３０）
阻害すべき血管形成が、哺乳動物の眼内、腫瘍内、骨内、または関節内で生じる血管形成である、項目２３に記載の方法。
（項目３１）
ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドがＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される抗体。
（項目３２）
抗体が５×１０−８Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１リガンドに結合する、項目３１に記載の抗体。
（項目３３）
抗体がＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、項目３１に記載の抗体。
（項目３４）
項目３１に記載の抗体を含む薬学的調製物。
（項目３５）
ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドがＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される抗体。
（項目３６）
抗体が１×１０−１０Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１リガンドに結合する、項目３５に記載の抗体。
（項目３７）
項目３５に記載の抗体を含む薬学的調製物。
（項目３８）
哺乳動物の血管形成を阻害する方法であって、ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する有効量の抗体を哺乳動物に投与する工程を含み、該ＡＬＫ１リガンドが、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される方法。
（項目３９）
抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
抗体が、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
抗体を静脈内送達する、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
血管形成を阻害する第２の薬剤を投与する工程をさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
阻害すべき血管形成が、哺乳動物の眼内、腫瘍内、骨内、または関節内で生じる血管形成である、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
哺乳動物の血管形成の阻害薬の製造におけるＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドまたはＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドをコードする核酸の使用。
（項目４５）
ＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドがＡＬＫ−１Ｆｃ融合タンパク質である、項目４４に記載の使用。
（項目４６）
ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸２２〜１１８の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、項目４５に記載の使用。
（項目４７）
哺乳動物の血管形成の阻害薬の製造におけるＡＬＫ１またはＡＬＫ１をコードする核酸に結合する抗体の使用であって、該抗体が配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する使用。
（項目４８）
哺乳動物の血管形成の阻害薬の製造におけるＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１またはＡＬＫ１をコードする核酸への結合を阻害する抗体の使用であって、該抗体がＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択されるＡＬＫ１リガンドに結合する使用。
（項目４９）
哺乳動物の血管形成を阻害する方法であって、有効量のＤＡＮタンパク質を哺乳動物に投与する工程を含む方法。
（項目５０）
ＤＡＮタンパク質がＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
ＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号１０のアミノ酸２１〜１２５の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
ＤＡＮタンパク質が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
ＤＡＮタンパク質が、配列番号１０のアミノ酸１７〜１８０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４９に記載の方法。
（項目５４）
ＤＡＮタンパク質が、ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で配列番号１１のヌクレオチド１５３〜４６７または同一のコード配列を有する配列番号１１のヌクレオチド１５３〜４６７の変異体とハイブリッド形成する核酸によってコードされるアミノ酸を含む、項目４９に記載の方法。
（項目５５）
血管形成を阻害する第２の薬剤を投与する工程をさらに含む、項目４９に記載の方法。
（項目５６）
阻害すべき血管形成が、哺乳動物の眼内、腫瘍内、骨内、または関節内で生じる血管形成である、項目４９に記載の方法。
（項目５７）
哺乳動物の関節リウマチを治療する方法であって、関節リウマチを有する哺乳動物に：
（ａ）ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質；
（ｂ）ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドがＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される抗体；
（ｃ）配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体；および
（ｄ）ＤＡＮポリペプチド
からなる群から選択される有効量の薬剤を投与する工程を含む方法。
（項目５８）
ＡＬＫ−１  ＥＣＤタンパク質がＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸２２〜１１８の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質がＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号３の配列を有する、項目５８に記載の方法。
（項目６２）
ＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドが配列番号１のアミノ酸３４〜９５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目５７に記載の方法。
（項目６３）
ＡＬＫ１  ＥＣＤが、ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で配列番号２のヌクレオチド１００〜２８５または同一のコード配列を有する配列番号２のヌクレオチド１００〜２８５の変異体とハイブリッド形成する核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、項目５７に記載の方法。
（項目６４）
（ｂ）の抗体が、５×１０−８Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目５７に記載の方法。
（項目６５）
（ｂ）の抗体が、１×１０−１０Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目５７に記載の方法。
（項目６６）
（ｂ）の抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、項目５７に記載の方法。
（項目６７）
（ｂ）の抗体が、ＡＬＫ１のＡＬＫ１リガンドへの結合を阻害し、該ＡＬＫ１リガンドがＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される、項目５７に記載の方法。
（項目６８）
（ｃ）の抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、項目５７に記載の方法。
（項目６９）
（ｃ）の抗体が、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、項目５７に記載の方法。
（項目７０）
ＤＡＮタンパク質がＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目５７に記載の方法。
（項目７１）
ＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号１０のアミノ酸２１〜１２５の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
ＤＡＮタンパク質が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、項目５７に記載の方法。
（項目７３）
ＤＡＮタンパク質が、配列番号１０のアミノ酸１７〜１８０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目５７に記載の方法。
（項目７４）
ＤＡＮタンパク質が、ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で配列番号１１のヌクレオチド１５３〜４６７または同一のコード配列を有する配列番号１１のヌクレオチド１５３〜４６７の変異体とハイブリッド形成する核酸によってコードされるアミノ酸を含む、項目５７に記載の方法。
（項目７５）
薬剤を静脈内送達する、項目５７に記載の方法。
（項目７６）
血管形成を阻害する第２の薬剤を投与する工程をさらに含む、項目５７に記載の方法。
（項目７７）
哺乳動物の腫瘍を治療する方法であって、腫瘍を有する哺乳動物に：
（ａ）ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質；
（ｂ）ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドがＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される抗体；
（ｃ）配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体；および
（ｄ）ＤＡＮポリペプチド
からなる群から選択される有効量の薬剤を投与する工程を含む方法。
（項目７８）
ＡＬＫ−１  ＥＣＤタンパク質がＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質である、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸２２〜１１８の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質がＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、項目７７に記載の方法。
（項目８１）
ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号３の配列を有する、項目７８に記載の方法。
（項目８２）
ＡＬＫ１  ＥＣＤポリペプチドが配列番号１のアミノ酸３４〜９５に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目７７に記載の方法。
（項目８３）
ＡＬＫ１  ＥＣＤが、ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で配列番号２のヌクレオチド１００〜２８５または同一のコード配列を有する配列番号２のヌクレオチド１００〜２８５の変異体とハイブリッド形成する核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、項目７７に記載の方法。
（項目８４）
（ｂ）の抗体が、５×１０−８Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目７７に記載の方法。
（項目８５）
（ｂ）の抗体が、１×１０−１０Ｍ未満のＫＤでＡＬＫ１ポリペプチドに結合する、項目７７に記載の方法。
（項目８６）
（ｂ）の抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、項目７７に記載の方法。
（項目８７）
（ｂ）の抗体が、ＡＬＫ１のＡＬＫ１リガンドへの結合を阻害し、該ＡＬＫ１リガンドがＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される、項目７７に記載の方法。
（項目８８）
（ｃ）の抗体が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、項目７７に記載の方法。
（項目８９）
（ｃ）の抗体が、ＢＭＰ９およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドによって刺激される血管形成を阻害する、項目７７に記載の方法。
（項目９０）
ＤＡＮタンパク質がＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目７７に記載の方法。
（項目９１）
ＤＡＮ−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号１０のアミノ酸２１〜１２５の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ポリペプチドは免疫グロブリンのＦｃ部分に融合しており、該ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が１×１０−６を超えるＫＤでＴＧＦβ−１に結合する、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
ＤＡＮタンパク質が、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、およびＧＤＦ７からなる群から選択される１つまたは複数のＡＬＫ１リガンドに結合する、項目７７に記載の方法。
（項目９３）
ＤＡＮタンパク質が、配列番号１０のアミノ酸１７〜１８０に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目７７に記載の方法。
（項目９４）
ＤＡＮタンパク質が、ストリンジェントなハイブリッド形成条件下で配列番号１１のヌクレオチド１５３〜４６７または同一のコード配列を有する配列番号１１のヌクレオチド１５３〜４６７の変異体とハイブリッド形成する核酸によってコードされるアミノ酸を含む、項目７７に記載の方法。
（項目９５）
薬剤を静脈内送達する、項目７７に記載の方法。
（項目９６）
血管形成を阻害する第２の薬剤を投与する工程をさらに含む、項目７７に記載の方法。
（項目９７）
血管形成を阻害する第２の薬剤を投与する工程をさらに含む、項目７７に記載の方法。
（項目９８）
腫瘍が骨に関連する、項目７７に記載の方法。
（項目９９）
腫瘍が骨髄腫または骨に転移した腫瘍である、項目７７に記載の方法。
（項目１００）
腫瘍が抗ＶＥＧＦ療法に耐性を示す、項目７７に記載の方法。
（項目１０１）
（ａ）ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質；
（ｂ）ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドがＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される抗体；
（ｃ）配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体；および
（ｄ）ＤＡＮポリペプチド
からなる群から選択される薬剤を含む眼科薬学的処方物。
（項目１０２）
眼科疾患に関連する血管形成を治療する方法であって、
（ａ）ＡＬＫ１  ＥＣＤタンパク質；
（ｂ）ＡＬＫ１リガンドに結合してＡＬＫ１リガンドのＡＬＫ１への結合を阻害する抗体であって、該ＡＬＫ１リガンドがＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される抗体；
（ｃ）配列番号１のアミノ酸２２〜１１８からなるＡＬＫ１ポリペプチドに結合し、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＢＭＰ９、およびＢＭＰ１０からなる群から選択される少なくとも１つのＡＬＫ１リガンドの結合を阻害する抗体；および
（ｄ）ＤＡＮポリペプチド
からなる群から選択される有効量の薬剤を含む薬学的処方物を全身または眼に投与する工程を含む方法。