【事件の表示】
　特願２０１３−１９２２６３「細胞の酸化的損傷に関連した病変を治療するためのＤＨＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡ由来のＥＰＡの使用」拒絶査定不服審判事件〔平成２６年　２月１３日出願公開、特開２０１４−　２８８３０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１　手続の経緯
　本願は、平成１８年１２月２０日（パリ条約による優先権主張　２００５年１２月２１日（ＥＳ）スペイン、２００６年９月２５日（ＥＳ）スペイン（２件）、２００６年１２月２０日（ＥＳ）スペイン）を国際出願日とする出願である特願２００８−５４６４４８号の一部を平成２５年９月１７日に新たな特許出願としたものであって、平成２７年９月３０日付けで拒絶査定がされ、平成２８年２月５日に拒絶査定不服審判の請求がなされると同時に手続補正書が提出され、平成２８年６月２０日付け前置報告書に対応して平成２８年１１月２８日に上申書が提出された後、平成２９年２月２１日付け拒絶理由通知に対して平成２９年８月２３日に意見書及び手続補正書が提出され、平成２９年１０月３１日付け拒絶理由通知に対して平成３０年５月７日に意見書が提出されたものである。
２　平成２９年８月２３日に提出された手続補正書による手続補正
　平成２９年８月２３日に提出された手続補正書による手続補正（以下、「本件補正」という。）は、特許請求の範囲を、
「　【請求項１】
　グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための医薬組成物であって、グリセリドの少なくともｓｎ−２位置に酵素的に組み込まれたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含んでなり、前記グリセリドに酵素的に組み込まれたＤＨＡの総量が総脂肪酸に対して４０〜１００重量％であり、
　前記疾患が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、神経変性的病変、眼の病変、虚血性病変、炎症性過程またはアテローム性動脈硬化症であって、
　前記神経変性的病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィーから選択することができ、
　前記眼の病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、色素性網膜炎、黄斑変性および白内障から選択することができ、
　前記虚血性病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、心筋梗塞および脳梗塞から選択することができ、
　前記炎症性過程が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、関節炎、脈管炎、糸球体腎炎およびエリテマトーデスから選択することができる、医薬組成物。
　　【請求項２】
　グリセリドに酵素的に組み込まれたＤＨＡの総量が、総脂肪酸に対して６６〜１００重量％である、請求項１に記載の医薬組成物。
　　【請求項３】
　ＤＨＡが、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドに酵素的に組み込まれたものである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
　　【請求項４】
　グリセリドが、少なくとも一種類の脂肪酸をさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　　【請求項５】
　グリセリドが、短鎖および／または中鎖脂肪酸から選択される少なくとも一種類の酸をさらに含んでなる、請求項４に記載の医薬組成物。
　　【請求項６】
　短鎖脂肪酸がＣ１−Ｃ８の脂肪酸である、請求項５に記載の医薬組成物。
　　【請求項７】
　中鎖脂肪酸がＣ９−Ｃ１４の脂肪酸である、請求項５に記載の医薬組成物。
　　【請求項８】
　医薬組成物が、もう一つの活性成分をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　　【請求項９】
　グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための化粧用組成物であって、グリセリドの少なくともｓｎ−２位置に酵素的に組み込まれたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含んでなり、前記グリセリドに酵素的に組み込まれたＤＨＡの総量が総脂肪酸に対して４０〜１００重量％であり、
　前記疾患が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、神経変性的病変、眼の病変、虚血性病変、炎症性過程またはアテローム性動脈硬化症であって、
　前記神経変性的病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィーから選択することができ、
　前記眼の病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、色素性網膜炎、黄斑変性および白内障から選択することができ、
　前記虚血性病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、心筋梗塞および脳梗塞から選択することができ、
　前記炎症性過程が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、関節炎、脈管炎、糸球体腎炎およびエリテマトーデスから選択することができる、化粧用組成物。
　　【請求項１０】
　グリセリドに酵素的に組み込まれたＤＨＡの総量が、総脂肪酸に対して６６〜１００重量％である、請求項９に記載の化粧用組成物。
　　【請求項１１】
　ＤＨＡが、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドに酵素的に組み込まれたものである、請求項９または１０に記載の化粧用組成物。
　　【請求項１２】
　グリセリドが、少なくとも一種類の脂肪酸をさらに含んでなる、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化粧用組成物。
　　【請求項１３】
　グリセリドが、短鎖および／または中鎖脂肪酸から選択される少なくとも一種類の酸をさらに含んでなる、請求項１２に記載の化粧用組成物。
　　【請求項１４】
　短鎖脂肪酸がＣ１−Ｃ８の脂肪酸である、請求項１３に記載の化粧用組成物。
　　【請求項１５】
　中鎖脂肪酸がＣ９−Ｃ１４の脂肪酸である、請求項１３に記載の化粧用組成物。
　　【請求項１６】
　化粧用組成物が、もう一つの活性成分をさらに含む、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の化粧用組成物。
　　【請求項１７】
　グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための栄養補給組成物であって、グリセリドの少なくともｓｎ−２位置に酵素的に組み込まれたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含んでなり、前記グリセリドに酵素的に組み込まれたＤＨＡの総量が総脂肪酸の４０〜１００重量％であり、
　前記疾患が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、神経変性的病変、眼の病変、虚血性病変、炎症性過程またはアテローム性動脈硬化症であって、
　前記神経変性的病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィーから選択することができ、
　前記眼の病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、色素性網膜炎、黄斑変性および白内障から選択することができ、
　前記虚血性病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、心筋梗塞および脳梗塞から選択することができ、
　前記炎症性過程が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、関節炎、脈管炎、糸球体腎炎およびエリテマトーデスから選択することができる、栄養補給組成物。
　　【請求項１８】
　グリセリドに酵素的に組み込まれたＤＨＡの総量が、総脂肪酸に対して６６〜１００重量％である、請求項１７に記載の栄養補給組成物。
　　【請求項１９】
　ＤＨＡが、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドに酵素的に組み込まれたものである、請求項１７または１８に記載の栄養補給組成物。
　　【請求項２０】
　グリセリドが、少なくとも一種類の脂肪酸をさらに含んでなる、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の栄養補給組成物。
　　【請求項２１】
　グリセリドが、短鎖および／または中鎖脂肪酸から選択される少なくとも一種類の酸をさらに含んでなる、請求項２０に記載の栄養補給組成物。
　　【請求項２２】
　短鎖脂肪酸がＣ１−Ｃ８の脂肪酸である、請求項２１に記載の栄養補給組成物。
　　【請求項２３】
　中鎖脂肪酸がＣ９−Ｃ１４の脂肪酸である、請求項２１に記載の栄養補給組成物。
　　【請求項２４】
　栄養補給組成物が、もう一つの活性成分をさらに含む、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の栄養補給組成物。」
に補正するものである。
３　平成２９年１０月３１日付けで通知した拒絶理由
（１）平成２９年１０月３１日付けで通知した拒絶理由の内容
　平成２９年１０月３１日付けで通知した拒絶理由は、平成２９年　８月２３日付けでした手続補正は、願書に最初に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてしたものでないから、特許法第１７条の２第３項に規定する要件を満たしていないというものであり、その具体的な内容は、以下のとおりである。
「平成２９年　８月２３日付けでした手続補正後の特許請求の範囲には、
「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」（請求項１、請求項９、請求項１７）とある。
　この補正について、請求人は同日付け意見書において、
「請求項１、１０および１８のそれぞれにおいて、「細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」なる記載を、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」と補正いたしました（下線は補正箇所を示します）。本補正は、本件当初明細書の段落０１３０の「ＤＨＡの組込みによって示される細胞の酸化防止活性は、・・・、グルタチオン細胞内濃度（ＧＳＨ）の増加にも関係している。ＡＲＰＥ−１９細胞では（図１６）、ＢＳＯ（ＧＳＨ合成の特異的阻害剤）の添加により、ＧＳＨ細胞内濃度の減少（図１５）と直接関係しているＤＨＡの保護作用が減少するので（図１７）、ＤＨＡはＧＳＨデ・ノボ合成に直接関係したＧＳＨ細胞内濃度の増加を誘導する。同様な作用は、包皮細胞について示される（図１８）」なる記載および図１６〜１８に基づくものです。」（当該意見書２．の項）と主張するとともに、
「ご指摘に鑑み、本件発明の対象となる「細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」を、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」に限定する補正をしました。」（当該意見書３．（２）（ii）の項）、「すなわち、補正後の本件発明は、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」であって、補正後の請求項１、９および１７において列挙された具体的な疾患を対象とする、特定の用途のための医薬組成物、化粧用組成物および栄養補給組成物に関するものです。」（当該意見書３．（４）（ii）の項）、及び「上記（４）（ii）で述べた通り、補正後の本件発明は、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」であって、補正後の請求項１、９および１７において列挙された具体的な疾患を対象とする、特定の用途のための医薬組成物、化粧用組成物および栄養補給組成物に関するものです。」（当該意見書３．（５）（ii）の項）などとも主張する。
　しかし、願書に最初に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面（以下、「当初明細書等」ともいう。）の発明の詳細な説明においては、
「【０１１３】
細胞内内因性酸化防止剤濃度の測定
還元型グルタチオンの細胞内濃度（ＧＳＨ）の測定
細胞溶解物の還元型グルタチオン（ＧＳＨ）の直接速度論的測定法。グルタチオンは、細胞内に主として還元型形態（総グルタチオンの９０−９５％）で見出すことができ、組織の主要な酸化防止剤である。その役割は、生体異物の解毒およびヒドロペルオキシドを除去して細胞の酸化還元状態を保持することである。」との記載があって、グルタチオンが組織の主要な酸化防止剤であり、生体異物の解毒およびヒドロペルオキシドを除去して細胞の酸化還元状態を保持する役割を担うことが示されるとともに、
「【０１３０】
　ＤＨＡの組込みによって示される細胞の酸化防止活性は、ＳＯＤおよびＧＰＸ酵素活性の保持のような上記で考察した総ての態様に関係しているが、グルタチオン細胞内濃度（ＧＳＨ）の増加にも関係している。ＡＲＰＥ−１９細胞では（図１６）、ＢＳＯ（ＧＳＨ合成の特異的阻害剤）の添加により、ＧＳＨ細胞内濃度の減少（図１５）と直接関係しているＤＨＡの保護作用が減少するので（図１７）、ＤＨＡはＧＳＨデ・ノボ合成に直接関係したＧＳＨ細胞内濃度の増加を誘導する。同様な作用は、包皮細胞について示される（図１８）。」との記載があって、ＤＨＡがグルタチオン細胞内濃度の増加を誘導することが示されている。
　一方、請求人の主張にもかかわらず、グルタチオン細胞内濃度の増加により細胞の酸化的損傷が起こることの根拠となる記載は、当初明細書等に見出すことはできない。
　また、グルタチオン細胞内濃度の増加により細胞の酸化的損傷が起こることは、当初明細書等のすべての記載を総合することによっても、導き出すことはできず、本願出願時の技術常識であるともいえない。
　したがって、平成２９年　８月２３日付けでした手続補正は、当初明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものである。
　よって、平成２９年　８月２３日付けでした手続補正は、当初明細書等に記載した事項の範囲内においてしたものでない。
（この拒絶理由通知に対して、「グルタチオン細胞内濃度の増加による」（請求項１、請求項９、請求項１７）を削除する補正は、特許請求の範囲を拡張するものとなるので、「最後の拒絶理由通知」に対する補正の目的についての制限（特許法第１７条の２第５項）に違反する点に留意されたい。）
　なお、当該補正がなされた請求項１〜２４に記載した事項は、当初明細書等に記載した事項の範囲内にないことが明らかであるから、当該請求項に係る発明については新規性、進歩性等の特許要件についての審理を行っていない。」
（２）平成２９年１０月３１日付けで通知した拒絶理由に対する請求人の主張
　請求人は、平成３０年５月７日に提出した意見書において、以下のとおり主張している。
「（b）本件発明の医薬組成物は、細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患、例えば、神経変性的病変、眼の病変、虚血性病変、炎症性過程またはアテローム性動脈硬化症を、少なくともｓｎ−２位置に酵素的に組込まれたＤＨＡを有するＤＨＡグリセリドの作用によってグルタチオンの細胞内濃度を増加させることにより治療するという効果を奏するものです。
　そして、このようなＤＨＡグリセリドの作用は、本件当初明細書の実施例（特に段落０１２２〜０１３２）において客観的に示されております。
　かかる本件当初明細書の記載を勘案すれば、ご指摘のあった請求項１、９および１７の「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための医薬組成物」なる記載において、「グルタチオン細胞内濃度の増加による」なる文言は、その後の「処置」にかかるものであり、「細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」にかかるものでないことは明確であると思料いたします。
　また、かかる本件当初明細書の記載を勘案すれば、「グルタチオン細胞内濃度の増加による」なる文言が、その後の「処置」にかかるものであることは、当業者であれば十分に理解し得ると思料いたします。」
（３）願書に最初に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面（以下、「当初明細書等」ともいう。）の記載
　願書に最初に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面（以下、「当初明細書等」ともいう。）には、還元型グルタチオンの細胞内濃度及びＤＨＡの酸化防止活性に関連して、以下のア．〜コ．の記載がある。
ア．「【０００１】
  本発明は、酸化的損傷に関連した過程の治療を目的とする薬剤を製造するための、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはＤＨＡ由来のＥＰＡの濃縮された酸の使用に関する。」（段落０００１）
イ．「【０００７】
  反応性酸素種（ＲＯＳ）は、通常の細胞機能中に産生される。ＲＯＳとしては、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素およびオキシドリルラジカルが挙げられる。それらの化学的反応性が高いことによって、タンパク質、ＤＮＡまたは脂質が酸化される。スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ（ＣＡＴ）およびグルタチオン（ｇｌｕｔａｔｉｏｎ）ペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）は、ＲＯＳの存在によって引き起こされる分子および細胞損傷から保護する主要な酸化防止酵素である。酸化的ストレスによって多数の代謝チャンネルが活性化され、幾つかは細胞を保護するものであるが、他のものは細胞死を生じる。最近の研究では、ＲＯＳ生成と崩壊の不均衡は多くの病気の病因における重要な危険因子であり、幾つかの場合には、酸化防止系の劣化に関係していることが示されている。」（段落０００７）
ウ．「【００２８】
  従って、本発明の目的は、細胞の酸化的損傷の治療を目的とする医薬組成物を製造するためのドコサヘキサエン酸の使用である。
【００２９】
  本発明のもう一つの目的は、グリセロール主鎖の特定の位置におけるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の使用であって、グリセリドの残りの２つの位置も細胞の酸化的損傷を治療するためにその組成物で特定されている。
【００３０】
  本発明の更にもう一つの目的は、ＤＮＡレベルでの細胞の酸化的損傷の治療を目的とする組成物を製造するためのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の使用である。詳細には、ドコサヘキサエン酸の使用は、テロメア短縮の自然過程における保護剤および細胞の酸化的損傷の治療における早期老化の抑制剤としての実用性を有する。
【００３１】
  本発明のもう一つの目的は、細胞の老化およびミトコンドリア呼吸鎖の疾患と関連した遺伝病の治療用の組成物、並びにダウン症候群の治療用の組成物を製造するためのドコサヘキサエン酸の使用である。
【００３２】
  本発明のもう一つの目的は、運動に関連した細胞の酸化的損傷を治療するための組成物を製造するためのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の使用である。詳細には、ドコサヘキサエン酸の使用は、スポーツ能力の向上剤およびスポーツ活動中の血中グルコース濃度の調節剤としての実用性を有する。
【００３３】
  本発明のもう一つの目的は、運動能力を高める組成物，並びに主として食物、乳製品または運動するときに人々によって典型的に用いられる任意の適当な投与形態の投与によって運動後の血中グルコースレベルを維持する組成物を製造するためのドコサヘキサエン酸の使用である。
【００３４】
  本発明において、「細胞の酸化的損傷」という表現は、内因性または外因性起源の細胞の酸化剤種の生成および分解の不均衡を含む任意の過程を意味する。」（段落００２８〜００３４）
エ．「【０１１０】
酸化防止酵素活性の測定
グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）活性の測定
  ＧＰｘはヒドロペルオキシドの還元型グルタチオンへの還元を触媒し、その機能は細胞を酸化的損傷から保護することである。これは、グルタチオンを最終的電子供与体として用い、還元型のセレノシステインを再生する。ＧＰｘは、グルタチオンレダクターゼとの共役反応（coupled reaction）によって間接測定される。ＧＰｘの作用によるヒドロペルオキシドとの反応によって生成した酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）は、ＮＡＤＰＨを補酵素として用いるグルタチオンレダクターゼによってその還元状態へリサイクルされる。」（段落０１１０）
オ．「【０１１３】
細胞内内因性酸化防止剤濃度の測定
還元型グルタチオンの細胞内濃度（ＧＳＨ）の測定
  細胞溶解物の還元型グルタチオン（ＧＳＨ）の直接速度論的測定法。グルタチオンは、細胞内に主として還元型形態（総グルタチオンの９０−９５％）で見出すことができ、組織の主要な酸化防止剤である。その役割は、生体異物の解毒およびヒドロペルオキシドを除去して細胞の酸化還元状態を保持することである。」（段落０１１３）
カ．「【０１２２】
網膜細胞モデルにおけるＤＨＡの酸化防止活性の評価
  このイン・ビトロでの研究では、細胞モデルはＡＲＰＥ−１９細胞（色素性網膜上皮細胞，ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２３０２）に基づいており、様々な酸化剤インデューサーに対してイン・ビトロ応答が良好であるため適当な種類の細胞であり、同時に正常な栄養要件と培養条件を有する一次培養物である。これは、網膜色素上皮細胞の生物学的および機能的特性を保持しているので、良好な眼のモデルをも構成する。
【０１２３】
結果
  この細胞系を用いて行ったアッセイは、前節で包皮細胞について記載したアッセイと同じである。基本的要件は、総ての作業条件下での細胞生育力の保持に関するものと同じであった（ＤＨＡ、酸化的ストレスの効果）。分析を行った用量でのＤＨＡの組込みは、基礎細胞の酸化的状態の有意な変更を伴わなかった。
【０１２４】
  ４０ｍＭ  ＡＡＰＨを用いて中程度の酸化的ストレスを誘導し、ＤＨＲ１２３をＲＯＳ検出器として用いると、ＤＨＡは０．５μＭ（４３％保護）および５μＭ（３２％保護）の濃度で反応性酸素種の生成を抑制する効果を示すが、５０μＭのＤＨＡでは効果は低くなる（４％保護）（図７Ａ）。細胞に６０ｍＭ  ＡＡＰＨを用いて過酷な誘導を行うと、ＤＨＡは０．５μＭ濃度でＲＯＳ生成に対して保護効果（１３％保護）を示すが、更に高濃度のＤＨＡでは効果は低くなる（図７Ａ）。これらの結果は包皮細胞を用いて得たものと同様であるが、１つの顕著な他と異なる効果は過酷な酸化的誘導に対してみられる保護の低下である。ＲＯＳ検出するために過酸化物に更に特異的なＣＤＣＦＤＡを用いることによって、ＤＨＡがＡＡＰＨによって誘導される酸化的ストレスに対して働くことが保護であることも明らかになる（図７Ｂ）。
【０１２５】
  ＤＨＡの保護反応速度は、常に誘導を行う６０−１２０分後に最大酸化防止剤効果を示し、ＤＨＡのヒドロペルオキシドおよびスーパーオキシドアニオン封鎖能の飽和を示す。定量的には、ＤＨＡ濃度が増加すると、ＲＯＳ封鎖能が失われ、０．５μＭ濃度がその酸化防止能で最も効果的であるので、酸化防止能は決定的に用量依存性である（図７Ａおよび７Ｂ）。これに関して、系の効率の最適化に関してもう一つの重要なパラメーターは、ＤＨＡ対総脂肪酸の比である。総脂肪酸に対するＤＨＡの割合を７０％から５０−２０％に減少すると、最適濃度（０．５−５μＭ）におけるその細胞酸化防止能が有意かつ非比例的に減少し、高濃度と等しくなるが（図８Ａおよび８Ｂ）、包皮細胞とは異なり、どのような比でもＤＨＡは酸化促進性とはならない。これらの結果から、ＤＨＡの細胞酸化防止効果はその濃度にのみ依存するものではなく、決定的因子はその分子局在化、この場合には、トリグリセリドの構造におけるその分布であることが確かめられる。
【０１２６】
  ＲＯＳ生成の特異的抑制について、過酸化脂質（ＴＢＡＲＳ）（図９）およびスーパーオキシドアニオン（図１０）の生成について分析を行った。得られた結果は、包皮細胞で得られたものに極似している。ＡＡＰＨで処理した細胞は、非誘導細胞と比較して、チオバルビツール酸（ＴＢＡＲＳ）に反応性の物質とスーパーオキシドアニオンを高濃度で生成する。ＤＨＡをＡＲＰＥ−１９細胞の膜に組込むと、細胞の基礎脂質過酸化が若干かつ用量依存的に（０．５、５および５０μＭ）増加するが、酸化的誘導を行った細胞では、ＤＨＡは細胞の酸化防止活性を示し、それらの濃度と逆比で膜脂質ヒドロペルオキシドの生成を抑制する。ＤＨＡによる保護は、０．５μＭ  ＤＨＡについては６４％、５μＭについては５８％であり、５０μＭ  ＤＨＡについては４２％であった（図９）。次に、スーパーオキシドアニオンの生成を分析した。酸化的誘導の非存在下では、ＤＨＡを組込んだ細胞は、対照と比較して高レベルの細胞内スーパーオキシドアニオンを示さない（図１０Ａ）。４０ｍＭ  ＡＡＰＨによる酸化的ストレスでは、スーパーオキシドアニオンを生成し、これはＤＨＡによって部分的に抑制される（０．５−５０μＭの濃度で２０−１６％）。この抑制は、含まれているＤＨＡによるＳＯＤ活性と一致する（図１０Ｂ）。ＳＯＤ活性は、含まれているＤＨＡを用いる基礎状態では増加は見られないが（−１０／１５％）、包皮細胞と同様に、酸化的ストレス過程に固有のＳＯＤ活性の喪失は含まれているＤＨＡによって抑制され、基礎ＳＯＤ活性は保持される。
【０１２７】
  最後に、ＤＨＡが、最も重要な細胞の酸化防止剤としてのＧＰｘ酵素の活性を変化させるかどうかを見出す目的で分析を行った（図１１）。ＧＰｘ活性は、試験したＤＨＡの総ての濃度で基礎状態の細胞で増加し（１２−４０％）、この作用は酸化的誘導状態では完全に保持され、２．５倍のＧＰｘ活性も示す（図１１）。包皮細胞の場合と同様に、これらの結果は、ＤＨＡが、内因性細胞酵素系の酸化防止防御の活性を調節することによってその酸化防止作用の役割を行うことを示唆している。
【０１２８】
トリグリセリドに組込まれたＤＨＡの酸化防止活性における合成法の影響
  このイン・ビトロ分析では、ＡＲＰＥ−１９細胞（網膜色素上皮細胞，ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２３０２）および包皮細胞（未分化表皮繊維芽細胞，ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２０７６）を細胞モデルとして用い、様々な酸化剤インデューサーに対するイン・ビトロ応答が良好であることにより適当な細胞系である。化学的方法（ＣＨＥＭ）または酵素法（ＥＮＺ）によって得たマグロ油トリグリセリド（ＤＨＡ  ２０％−ＴＧ，２０％モル／ＤＨＡ）またはＤＨＡを５０または７０モル％強化した油誘導体（ＤＨＡ５０％−ＴＧおよびＤＨＡ７０％−ＴＧ）を、活性成分として用いた。
【０１２９】
結果
  ＡＲＰＥ−１９細胞において４０ｍＭ  ＡＡＰＨによる中程度の酸化的ストレスを誘導し、ＤＨＲ１２３またはＨ２ＤＣＦＤＡをＲＯＳ細胞内検出器として用いると、天然ＤＨＡ（ＤＨＡ２０％−ＴＧ）および化学的に得られたトリグリセリドに組込まれたもの（ＤＨＡ５０％−ＴＧ−ＣＨＥＭおよびＤＨＡ７０％−ＴＧ−ＣＨＥＭ）は、０．５μＭおよび５μＭのいずれの濃度でも反応性酸素種の生成に抑制作用を示すが５０μＭでは作用は低くなる（図１３Ａ）。この作用はＤＨＡの含量によって変化し、ＤＨＡ７０％−ＴＧ−ＣＨＥＭ＞ＤＨＡ５０％−ＴＧ−ＣＨＥＭ＞ＤＨＡ２０％−ＴＧである。同一濃度では（０．５、５および５０μＭ）、酵素的に得られた油は、総てのＤＨＡ含量で高活性を示す（ＤＨＡ７０％−ＴＧ−ＥＮＺおよびＤＨＡ５０％−ＴＧ−ＥＮＺ）（図１３Ｂ）。包皮細胞を用いる同様の研究では、結果は一層意外なものであった。高用量のＤＨＡ７０％−ＴＧ−ＣＨＥＭおよびＤＨＡ５０％−ＴＧ−ＣＨＥＭで示される酸化促進活性（図１３Ｃ）は、酵素起源の油では総ての濃度で酸化防止性となる（ＤＨＡ７０％−ＴＧ−ＥＮＺおよびＤＨＡ５０％−ＴＧ−ＥＮＺ）（図１３Ｄ）。化学的に得た油の固有のポリマーをクロマトグラフィー法によって除去すると（ＤＨＡ７０％−Ｔｇ−ＢＰＭ）、ＡＲＰＥ−１９細胞における酸化防止活性が大幅に減少し、高濃度（５および５０μＭ）では酸化促進性となる（図１４）。酵素合成によって得られたトリグリセリドに組込まれたＤＨＡの酸化防止活性も、エチルエステル、遊離脂肪酸または血清アルブミンに結合した脂肪酸のような他の化学構造に組込まれたＤＨＡによって示される活性より（少なくとも２倍）高い（図１５）。
【０１３０】
  ＤＨＡの組込みによって示される細胞の酸化防止活性は、ＳＯＤおよびＧＰＸ酵素活性の保持のような上記で考察した総ての態様に関係しているが、グルタチオン細胞内濃度（ＧＳＨ）の増加にも関係している。ＡＲＰＥ−１９細胞では（図１６）、ＢＳＯ（ＧＳＨ合成の特異的阻害剤）の添加により、ＧＳＨ細胞内濃度の減少（図１５）と直接関係しているＤＨＡの保護作用が減少するので（図１７）、ＤＨＡはＧＳＨデ・ノボ合成に直接関係したＧＳＨ細胞内濃度の増加を誘導する。同様な作用は、包皮細胞について示される（図１８）。
【０１３１】
  酵素合成によるＤＨＡの酸化防止活性で得られる改良点は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）のような別のω−３脂肪酸にも適用できる。ＡＲＰＥ−１９細胞を用いる研究では、酵素的に得られるＥＰＡ（ＥＰＡ７０％−ＴＧ−ＥＮＺ）は酸化防止活性を有することが示されており、ＤＨＡ（ＤＨＡ７０％−ＴＧ−ＥＮＺ）で見られるような極めて低いものであるが、化学的に得られかつポリマーを含まないＥＰＡ（ＥＰＡ−７０％−ＴＧ−ＢＰＭ）は極めて酸化促進性であることが示されている（図１９）。更に、酵素的に得られるＥＰＡ（ＥＰＡ７０％−Ｔｇ−ＥＮＺ）は、包皮細胞ではＤＨＡについてのようにＧＳＨ細胞内濃度の増加（図２１）に関係したＤＨＡ（ＤＨＡ７０％−ＴＧ−ＥＮＺ）より高い顕著な酸化防止活性を示す（図２０）。
【０１３２】
網膜細胞モデルの構造トリグリセリドに組込まれたＤＨＡの酸化防止活性の評価
  このイン・ビトロアッセイでは、ＡＲＰＥ−１９細胞（網膜色素上皮細胞，ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２３０２）を細胞モデルとして用い、様々な酸化剤インデューサーに対してイン
・ビトロ応答が良好であるため適当な種類の細胞であり、同時に正常な栄養要件と培養条件を有する一次培養物である。更に、これは網膜色素上皮細胞の生物学的および機能的特性を保持しているので、良好な眼のモデルである。活性成分として、マグロ油（ＤＨＡ２０％−ＴＧ，２０モル％／ＤＨＡ）または７０％  ＤＨＡ強化油（ＤＨＡ７０％−ＴＧ，７０モル％／ＤＨＡ）由来の構造トリグリセリドであって、酵素法によってｓｎ−１およびｓｎ−３位の脂肪酸がオクタン酸で置換されているものが用いられてきた。これらの新規化合物では、ＤＨＡのモル含量はＤＨＡ２０％−ＴＧでは７％であり、ＤＨＡ７０％−ＴＧでは２２％である。
【０１３３】
結果（図２２参照）
  ４０ｍＭ  ＡＡＰＨにより中程度の酸化的ストレスを誘導し、ＤＨＲ１２３をＲＯＳ検出器として用いると、通常のトリグリセリドに組込まれたＤＨＡ（ＤＨＡ２０％−ＴＧおよびＤＨＡ７０％−ＴＧ）は、０．５μＭおよび５μＭのいずれの濃度でも反応性酸素種の生成に抑制作用を示すが、５０μＭでは作用は低くなる（図２２）。この作用はＤＨＡの含量によって変化し、ＤＨＡ７０％−ＴＧ＞ＤＨＡ２０％である。同一濃度では、真のＤＨＡ濃度が２−３分の１である構造油は、ＤＨＡ２０％−ＴＧの場合に同じか（０．５μＭ濃度）または一層高い活性（５μＭおよび５０μＭ濃度）を示す。ＤＨＡ７０％−ＴＧの場合には、構造トリグリセリドの効率は最適濃度より若干低いが（０．５μＭおよび５μＭ）、高濃度での作用は逆転し（５０μＭ）、総体的に一層安定でかつ余り用量に依存しない作用を示す。」（段落０１２２〜０１３３）
キ．「【０１３４】
ヒト皮膚モデルにおける加齢に関連したテロメアの長さの保護剤としてのＤＨＡ活性の評価
  このイン・ビトロアッセイでは、包皮細胞（未分化表皮繊維芽細胞，ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２０７６）を細胞モデルとして用い、正常な栄養要件および培養条件を有する一次培養物であることに加えて、様々な酸化剤インデューサーに対するイン・ビトロ応答が良好であり、ＤＨＡの潜在的な化粧品への応用を目的としてイン・ビボ応答に外挿できる良好なイン・ビトロモデルを構成している。
【０１３５】
方法
細胞培養物
  用いた細胞モデルは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection）から入手した包皮細胞（未分化表皮繊維芽細胞、ＣＲＬ−２０７６）であった。細胞培養物を、この目的のために特別にデザインしたインキュベーターで温度（３７℃）、ＣＯ２濃度（５％）および湿度（９５％）の適当な生長条件に保持した。ＣＲＬ−２０７６繊維芽細胞は、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン抗生物質（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およびグルタミン（Biological Industries）を補足したイスコブの改良ダルベッコ培地の培養フラスコで増殖させた。
【０１３６】
細胞へのＤＨＡの組込み
  酵素的に合成したＤＨＡ−ＴＧ  ７０％は、油をエタノールに溶解して保存溶液（１：１００）とし、血清で調製した培地で使用溶液を調製することによって作製したものを０．５μＭ濃度で加えた。細胞は、補足ＤＨＡ−ＴＧ培地で３７℃にて３日間培養した。
【０１３７】
酸化的ストレスの誘導
  脂質およびタンパク質過酸化を誘導することによってフリーラジカルの親水性開始剤として広汎に用いられる２，２’−アゾビス−（２−アミジノプロパン）二塩酸塩（ＡＡＰＨ）を４０ｍＭの濃度で用いて、細胞に酸化的ストレスを加えた。ＡＡＰＨは、形成したペルオキシルラジカルの作用によってＤＮＡ、タンパク質および脂質を酸化する。これは、重要な酵素であるＳＯＤを失活させることによってＣＡＴおよびＧＰｘの保護能を失う
ので、内因性防御系にも作用する。
【０１３８】
テロメアの長さの測定
  高反復ＤＮＡによって構成されるテロメア領域は、イン・シテューハイブリダイゼーション法によって評価することができる。テロメア配列に相補性のプローブを用いる蛍光によるイン・シテューハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）によって、テロメアの存在または非存在を検出し、同時に細胞当たりのまたは染色体群当たりのテロメアを定量することができる。フローＦＩＳＨと呼ばれるこの方法は、フローサイトメトリーを汎テロメアＰＮＡ（ペプチド核酸）をプローブとして用いるＦＩＳＨ法と組み合わせて用い、個々の細胞の染色体末端の平均テロメア長を蛍光強度を用いて測定することができる。本発明の目的のため、ＰＮＡの蛍光強度を中期の染色体で標識した。結果は、テロメア蛍光単位（ＴＦＵ）として表され、それぞれのＴＦＵは反復テロメア１ｋｂに対応している。
【０１３９】
結果
  ＤＨＡを組込んだまたは組込んでいない酸化的ストレス条件下で培養したヒト繊維芽細胞におけるテロメアの平均長の変化を、フロー−ＦＩＳＨによって分析した（図２３）。線形回帰を用いて、テロメア長と細胞個体群のパス番号（ｐａｓｓ  ｎｕｍｂｅｒ）との関係を分析した。分析した総ての培養物について、回帰直線の傾きはテロメア短縮インデックスと直接的に理解することができる。ヒト繊維芽細胞では、過剰な細胞内フリーラジカルを誘導するＡＡＰＨで処理することによって、テロメア短縮インデックスは顕著に増進される。一方、細胞の酸化防止防御を増加することが明らかにされているＤＨＡを０．５μＭの濃度で組込むと、上記インデックスはＤＨＡなしでの値と比較して５０％だけ減少する。更に、ＤＨＡの組込みにより、正常な対照の繊維芽細胞と比較してもテロメア短縮インデックスを減少させることができる。」（段落０１３４〜０１３９）
ク．「【図面の簡単な説明】
【０１４０】
　……
【図７Ａ】ＲＯＳの細胞内生成に対するＡＲＰＥ−１９細胞の培地におけるＤＨＡ濃度の効果。細胞は、総脂肪酸に対して７０重量％のＤＨＡを用いてトリグリセリドの存在下にて３日間培養した後、実験に供した。（Ａ）ＲＯＳは、４０または６０ｍＭのＡＡＰＨで１８０分間処理した細胞でＤＨＲ１２３（Ａ）またはＣＤＣＦＤＡ（Ｂ）を用いて検出した。データは、３つの独立した実験の平均値を示す。
【図７Ｂ】ＲＯＳの細胞内生成に対するＡＲＰＥ−１９細胞の培地におけるＤＨＡ濃度の効果。細胞は、総脂肪酸に対して７０重量％のＤＨＡを用いてトリグリセリドの存在下にて３日間培養した後、実験に供した。（Ａ）ＲＯＳは、４０または６０ｍＭのＡＡＰＨで１８０分間処理した細胞でＤＨＲ１２３（Ａ）またはＣＤＣＦＤＡ（Ｂ）を用いて検出した。データは、３つの独立した実験の平均値を示す。
【図８Ａ】ＲＯＳの細胞内生成に対するＡＲＰＥ−１９細胞の培地におけるトリグリセリドのＤＨＡ濃度の比較効果。細胞は、それぞれのトリグリセリドの存在下にて３日間培養した後、実験に供した。ｘ軸上の濃度は、ＤＨＡの割合が７０重量％であるトリグリセリドを用いて得られるものと同等である。ＲＯＳは、４０ｍＭのＡＡＰＨで１８０分間処理した細胞についてＤＨＲ  １２３を用いて検出した。データは、３つの独立した実験の平均値を示す。（Ｂ）油中の２０、５０および７０％のＤＨＡ濃度に対する酸化防止保護を表したもの。
【図８Ｂ】ＲＯＳの細胞内生成に対するＡＲＰＥ−１９細胞の培地におけるトリグリセリドのＤＨＡ濃度の比較効果。細胞は、それぞれのトリグリセリドの存在下にて３日間培養した後、実験に供した。ｘ軸上の濃度は、ＤＨＡの割合が７０重量％であるトリグリセリドを用いて得られるものと同等である。ＲＯＳは、４０ｍＭのＡＡＰＨで１８０分間処理した細胞についてＤＨＲ  １２３を用いて検出した。データは、３つの独立した実験の平均値を示す。（Ｂ）油中の２０、５０および７０％のＤＨＡ濃度に対する酸化防止保護を
表したもの。
【図９】ＡＲＰＥ−１９細胞におけるＴＢＡＲＳの生成に対するＤＨＡ濃度の効果。細胞は、総脂肪酸に対して７０重量％のＤＨＡを用いてトリグリセリドの存在下にて３日間培養した後、指示した濃度で実験に供した。酸化的ストレスは、４０ｍＭ  ＡＡＰＨを用いて６時間および２４時間の潜伏期間で誘導した。データは、３つの独立した実験の平均値を示す。
【図１０】スーパーオキシドアニオンの生成に対するＡＲＰＥ−１９細胞培地におけるＤＨＡ濃度の効果。細胞は、総脂肪酸に対して７０重量％のＤＨＡを用いてトリグリセリドの存在下にて３日間培養した後、実験に供した。スーパーオキシドアニオンは、４０ｍＭ  ＡＡＰＨによる細胞の酸化的誘導の直後に化学発光によって検出した。データは、３つの独立した実験の典型的なものである。
【図１１】ＧＰｘ活性に対するＡＲＰＥ−１９細胞培地でのＤＨＡ濃度の効果。細胞は、総脂肪酸に対して７０重量％のＤＨＡを用いてトリグリセリドの存在下にて３日間培養した後、実験に供した。ＧＰｘ活性は、誘導されない細胞系または４０ｍＭ  ＡＡＰＨで誘導した細胞系について評価した。データは、３つの独立した実験の典型的なものである。
　……
【図１３】ＡＲＰＥ−１９細胞（ＡおよびＢ）または包皮細胞（ＣおよびＤ）における細胞保護対酸化的ストレスの比に対する化学合成（ＡおよびＣ）または酵素合成（ＢおよびＤ）によって得たＤＨＡ濃度の効果。
【図１４】ＡＲＰＥ−１９細胞における細胞保護対ＤＨＡによって誘導される酸化的ストレスの比に対する化学合成によって得た油状生成物の精製度の影響。
【図１５】細胞保護対ＡＲＰＥ−１９細胞でＤＨＡによって誘導される酸化的ストレスの比に対する化学構造の影響。
【図１６】ＡＲＰＥ−１９細胞におけるグルタチオンの細胞内濃度に対するＤＨＡ濃度の効果。ＢＳＯの存在の影響。
【図１７】ＡＲＰＥ−１９細胞における細胞保護対ＤＨＡによって誘導される酸化的ストレスの比に対するグルタチオンデ・ノボ合成の影響。
【図１８】包皮細胞におけるグルタチオンの細胞内濃度に対するＤＨＡ濃度の効果。ＢＳＯの存在の影響。
【図１９】ＡＲＰＥ−１９細胞における細胞保護対ＥＰＡによって誘導される酸化的ストレスの比に対する化学合成によって得た油状生成物の精製度の影響。ＤＨＡを用いる比較研究。
【図２０】包皮細胞における細胞保護対酸化的ストレスの比に対するＥＰＡ濃度の効果。ＤＨＡを用いる比較研究。
【図２１】包皮細胞におけるグルタチオンの細胞内濃度に対するＥＰＡ濃度の効果。ＢＳＯの存在の影響。
【図２２】細胞保護の比に対して様々な投薬量の構造および非構造トリグリセリドにおけるＤＨＡの割合の効果を示す比較用棒グラフ。  上図２２は、非構造グリセリド化学構造（トリグリセリド）を同一構造であって、ｓｎ−１およびｓｎ−３位がカプリル酸（構造体）で置換されており、いずれもＤＨＡ含量が２０および７０％の２つの出発レベルを有する酵素供給源由来のものと比較するときには、本発明の目的の意外な結果を示している。  図から、同一濃度でグリセリド（構造）、特にトリグリセリドのｓｎ−２位に組込まれたドコサヘキサエン酸の保護の比率は、非構造ＤＨＡを含むグリセリドより約３倍大きい効率を示すことが観察される。  このような図２２では、保護比は、対照細胞および対照細胞に関してＤＨＡで処理した細胞の反応性酸素種の細胞内濃度における差の関係を示しており、いずれも百分率で表された同一酸化的ストレスを受けている。換言すれば、保護比の存在は、処理した細胞において、対照に関して反応性酸素種の統計学的に有意な細胞内生成が少ない。
【図２３】ＤＨＡを組込んでまたは組込まずに酸化的ストレス下で培養したヒト繊維芽細胞におけるテロメアの平均長と細胞個体のパス番号（ｐａｓｓ  ｎｕｍｂｅｒ）を示す比較用グラフ。  上図２３は、酸化的ストレス条件下におけるＤＨＡの存在下では、テロメア短縮インデックスは対照またはＤＨＡなしと比較して低いことを観察する本発明の目的の意外な結果を示している。
　……」（段落０１４０）
ケ．「【図７Ａ】
　【図７Ｂ】
　【図８Ａ】
　【図８Ｂ】
　【図９】
　【図１０】
　【図１１】
　【図１２】
　【図１３】
　【図１４】
　【図１５】
　【図１６】
　【図１７】
　【図１８】
　【図１９】
　【図２０】
　【図２１】
　【図２２】
」
コ．「【図２３】
」
４　検討及び判断
（１）請求人の平成３０年５月７日に提出した意見書にける主張、すなわち、平成２９年８月２３日付けでした手続補正により補正された特許請求の範囲の「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための医薬組成物」（請求項１、請求項９、請求項１７）との記載における「グルタチオン細胞内濃度の増加による」との文言は「処置」にかかるものであるとの主張が受け入れられるかを検討する。
（ｉ）前記３（３）に示した記載ア．及び記載ウ．には、細胞の酸化的損傷の治療を目的とする医薬組成物を製造するためにドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を使用することが記載されており、同記載カ．、同記載ク．及び同記載ケ．には、網膜細胞モデルにおけるＤＨＡの酸化防止活性の評価をおこなった結果、ＤＨＡは、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）やグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）などの内因性細胞酵素系の酸化防止防御の活性を調節することによって、酸化防止作用を奏することが示唆されることが記載され（特に、段落０１２２〜０１２７）、トリグリセリドに組み込まれたＤＨＡの酸化防止活性における合成法の影響を調べた結果、組込まれたＤＨＡによる細胞の酸化防止活性は、ＳＯＤおよびＧＰｘ酵素活性の保持並びにグルタチオン細胞内濃度（ＧＳＨ）濃度の増加に関係しており、組込まれたＤＨＡはグルタチオン細胞内濃度の増加を誘導することが記載されている（特に、段落０１２８〜０１３１）。
　また、同記載イ．には、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）が、細胞を酸化的損傷から保護する酸化防止酵素であることが記載され、同記載エ．には、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）がヒドロペルオキシドの還元型グルタチオンへの還元を触媒することが記載されている。
　また、同記載オ．には、グルタチオンは、組織の主要な酸化防止剤であり、生体異物の解毒およびヒドロペルオキシドを除去して細胞の酸化還元状態を保持する役割を有することが記載されている。
　さらに、同記載キ．、同記載ク．及び同記載コ．には、組込まれたＤＨＡがテロメア短縮抑制活性を有することが記載されている。
　しかし、同記載ア．〜コ．を含め、当初明細書等の記載のどこにも、細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を、グルタチオン細胞内濃度の増加により処置することは記載されていない。
　また、同記載オ．にグルタチオンは組織の主要な酸化防止剤であることは記載されているものの、グルタチオン細胞内濃度の増加により、細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置できること、すなわち、当該疾患の治療ないし症状軽減が可能であることは、当初明細書等のすべての記載を総合することによっても、導き出すことはできず、技術常識から明らかであるとも認められない。
　したがって、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための医薬組成物」（請求項１、請求項９、請求項１７）との記載における「グルタチオン細胞内濃度の増加による」との文言を「処置」にかかるものであるとすることは、妥当ではない。
（ii）平成２９年８月２３日付けでした手続補正により補正された特許請求の範囲には、
「前記疾患が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、神経変性的病変、眼の病変、虚血性病変、炎症性過程またはアテローム性動脈硬化症であって、
　前記神経変性的病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィーから選択することができ、
　前記眼の病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、色素性網膜炎、黄斑変性および白内障から選択することができ、
　前記虚血性病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、心筋梗塞および脳梗塞から選択することができ、
　前記炎症性過程が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、関節炎、脈管炎、糸球体腎炎およびエリテマトーデスから選択することができる」（請求項１、請求項９、請求項１７）との記載がある。
　この記載は、「前記疾患」が「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる」ものであることを規定するものである。
　ここで、「前記疾患」は、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための医薬組成物」（請求項１、請求項９、請求項１７）との記載における「疾患」を示すことが明らかであり、その「疾患」が「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる」ものであると規定される以上、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための医薬組成物」（請求項１、請求項９、請求項１７）との記載における「グルタチオン細胞内濃度の増加による」との文言は、「処置」にかかるものではなく、「細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」にかかるものであることが、明らかである。
（iii）請求人は平成２９年８月２３日に提出した意見書の３．（２）（ii）の項において、
「ご指摘に鑑み、本件発明の対象となる「細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」を、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」に限定する補正をしました。」と述べており、これは、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための医薬組成物」（請求項１、請求項９、請求項１７）との記載における「グルタチオン細胞内濃度の増加による」との文言が「細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」にかかるものであることを前提としたものと認められる。
（iv）小括
　以上（ｉ）〜（iii）により、請求人の平成３０年５月７日に提出した意見書における主張は受け入れられず、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための医薬組成物」（請求項１、請求項９、請求項１７）との記載における「グルタチオン細胞内濃度の増加による」との文言は、「処置」にかかるものではなく、「細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」にかかるものであると認められる。
（２）平成２９年１０月３１日付けで通知した拒絶理由について検討する。
　当該拒絶理由に記したとおり、グルタチオン細胞内濃度の増加により細胞の酸化的損傷が起こることの根拠となる記載は、前記３（３）に示した記載ア．〜コ．を含め、当初明細書等に見出すことはできない。
　また、グルタチオン細胞内濃度の増加により細胞の酸化的損傷が起こることは、当初明細書等のすべての記載を総合することによっても、導き出すことはできず、本願出願時の技術常識であるともいえない。
　したがって、平成２９年８月２３日付けでした手続補正は、当初明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものである。
　よって、平成２９年８月２３日付けでした手続補正は、当初明細書等に記載した事項の範囲内においてしたものでないとした当該拒絶理由は、妥当なものである。
（３）仮に、請求人が平成３０年５月７日に提出した意見書において主張するように、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための医薬組成物」（請求項１、請求項９、請求項１７）との記載における「グルタチオン細胞内濃度の増加による」との文言は「処置」にかかるものであるとした場合に、平成２９年８月２３日付けでした手続補正は、当初明細書等に記載した事項の範囲内においてしたものか否かを検討する。
　前記３（３）に示した記載ア．及び記載ウ．には、細胞の酸化的損傷の治療を目的とする医薬組成物を製造するためにドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を使用することが記載されており、同記載カ．、同記載ク．及び同記載ケ．には、網膜細胞モデルにおけるＤＨＡの酸化防止活性の評価をおこなった結果、ＤＨＡは、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）やグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）などの内因性細胞酵素系の酸化防止防御の活性を調節することによって、酸化防止作用を奏することが示唆されることが記載され（特に、段落０１２２〜０１２７）、トリグリセリドに組み込まれたＤＨＡの酸化防止活性における合成法の影響を調べた結果、組込まれたＤＨＡによる細胞の酸化防止活性は、ＳＯＤおよびＧＰｘ酵素活性の保持並びにグルタチオン細胞内濃度（ＧＳＨ）濃度の増加に関係しており、組込まれたＤＨＡはグルタチオン細胞内濃度の増加を誘導することが記載されている（特に、段落０１２８〜０１３１）。
　また、同記載イ．には、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）が、細胞を酸化的損傷から保護する酸化防止酵素であることが記載され、同記載エ．には、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）がヒドロペルオキシドの還元型グルタチオンへの還元を触媒することが記載されている。
　また、同記載オ．には、グルタチオンは、組織の主要な酸化防止剤であり、生体異物の解毒およびヒドロペルオキシドを除去して細胞の酸化還元状態を保持する役割を有することが記載されている。
　さらに、同記載キ．、同記載ク．及び同記載コ．には、組込まれたＤＨＡがテロメア短縮抑制活性を有することが記載されている。
　しかし、同記載ア．〜コ．を含め、当初明細書等の記載のどこにも、細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を、グルタチオン細胞内濃度の増加により処置することは記載されていない。
　また、同記載オ．にグルタチオンは組織の主要な酸化防止剤であることは記載されているものの、グルタチオン細胞内濃度の増加により、細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置できること、すなわち、当該疾患の治療ないし症状軽減が可能であることは、当初明細書等のすべての記載を総合することによっても、導き出すことはできず、技術常識から明らかであるとも認められない。
　したがって、仮に、請求人が平成３０年５月７日に提出した意見書において主張するように、「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための医薬組成物」（請求項１、請求項９、請求項１７）との記載における「グルタチオン細胞内濃度の増加による」との文言は「処置」にかかるものであるとした場合にも、平成２９年８月２３日付けでした手続補正は、当初明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものである。
　よって、平成２９年８月２３日付けでした手続補正は、当初明細書等に記載した事項の範囲内においてしたものでないとした当該拒絶理由は、妥当なものである。
（４）請求人の示した補正案
（ｉ）請求人は、平成３０年５月７日に提出した意見書において、
「３．結語
　以上の通り、審判請求人は、ご指摘の拒絶理由は解消され得るものと考えます。
　また、審判請求人は、ご指摘のあった記載について、「グルタチオン細胞内濃度の増加による」なる文言が「処置」にかかるものであり、「細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患」にかかるものでないことを明確にするために、必要であれば、請求項１、９および１７をそれぞれ以下のように補正することを考えております。
　また、上記でご説明申し上げた内容をご審理いただいた上で、必要とのご判断がある場合には、審判請求人は、さらなる補正をする準備もございます。
　つきましては、さらなる反論および補正の機会を賜りますよう、何卒よろしくお願い申し上げます。」
と述べるとともに、以下の補正案を示している。
「［請求項１］
　グルタチオン細胞内濃度を増加させることにより、細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための医薬組成物であって、グリセリドの少なくともｓｎ−２位置に酵素的に組み込まれたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含んでなり、前記グリセリドに酵素的に組み込まれたＤＨＡの総量が総脂肪酸に対して４０〜１００重量％であり、
　前記疾患が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、神経変性的病変、眼の病変、虚血性病変、炎症性過程またはアテローム性動脈硬化症であって、
　前記神経変性的病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィーから選択することができ、
　前記眼の病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、色素性網膜炎、黄斑変性および白内障から選択することができ、
　前記虚血性病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、心筋梗塞および脳梗塞から選択することができ、
　前記炎症性過程が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、関節炎、脈管炎、糸球体腎炎およびエリテマトーデスから選択することができる、医薬組成物。」
「［請求項９］
　グルタチオン細胞内濃度を増加させることにより、細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための化粧用組成物であって、グリセリドの少なくともｓｎ−２位置に酵素的に組み込まれたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含んでなり、前記グリセリドに酵素的に組み込まれたＤＨＡの総量が総脂肪酸に対して４０〜１００重量％であり、
　前記疾患が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、神経変性的病変、眼の病変、虚血性病変、炎症性過程またはアテローム性動脈硬化症であって、
　前記神経変性的病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィーから選択することができ、
　前記眼の病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、色素性網膜炎、黄斑変性および白内障から選択することができ、
　前記虚血性病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、心筋梗塞および脳梗塞から選択することができ、
　前記炎症性過程が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、関節炎、脈管炎、糸球体腎炎およびエリテマトーデスから選択することができる、化粧用組成物。」
「［請求項１７］
　グルタチオン細胞内濃度を増加させることにより、細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置することに用いるための栄養補給組成物であって、グリセリドの少なくともｓｎ−２位置に酵素的に組み込まれたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含んでなり、前記グリセリドに酵素的に組み込まれたＤＨＡの総量が総脂肪酸の４０〜１００重量％であり、
　前記疾患が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、神経変性的病変、眼の病変、虚血性病変、炎症性過程またはアテローム性動脈硬化症であって、
　前記神経変性的病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィーから選択することができ、
　前記眼の病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、色素性網膜炎、黄斑変性および白内障から選択することができ、
　前記虚血性病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、心筋梗塞および脳梗塞から選択することができ、
　前記炎症性過程が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、関節炎、脈管炎、糸球体腎炎およびエリテマトーデスから選択することができる、栄養補給組成物。」
（ii）請求人の示した補正案についての判断
　前記「５．判断」において示したとおり、平成２９年　８月２３日付けでした手続補正は特許法第１７条の２第３項に規定する要件を満たしていないので、本願は、特許法第４９条第１号に該当し、拒絶すべきものであるが、念のために、請求人の示した補正案についても検討する。
　平成３０年５月７日に提出された意見書に示された補正案の請求項１、請求項９及び請求項１７には、
「前記疾患が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、神経変性的病変、眼の病変、虚血性病変、炎症性過程またはアテローム性動脈硬化症であって、
　前記神経変性的病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィーから選択することができ、
　前記眼の病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、色素性網膜炎、黄斑変性および白内障から選択することができ、
　前記虚血性病変が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、心筋梗塞および脳梗塞から選択することができ、
　前記炎症性過程が、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる、関節炎、脈管炎、糸球体腎炎およびエリテマトーデスから選択することができる」との記載があって、「前記疾患」が「グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる」ものであることが規定されているところ、同記載ア．〜コ．を含め、当初明細書等の記載のどこにも、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を、グルタチオン細胞内濃度の増加により処置することは記載されていない。
　また、同記載オ．にグルタチオンは組織の主要な酸化防止剤であることは記載されているものの、グルタチオン細胞内濃度の増加により、グルタチオン細胞内濃度の増加による細胞の酸化的損傷により引き起こされる疾患を処置できること、すなわち、当該疾患の治療ないし症状軽減が可能であることは、当初明細書等のすべての記載を総合することによっても、導き出すことはできず、技術常識から明らかであるとも認められない。
　したがって、仮に、平成３０年５月７日に提出された意見書に示された補正案のとおりの手続補正がされたとしても、その手続補正は、当初明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものである。
　よって、仮に、平成３０年５月７日に提出された意見書に示された補正案のとおりの手続補正がされたとしても、その手続補正もまた特許法第１７条の２第３項に規定する要件を満たさないものであるから、請求人にさらなる手続補正の機会を与えることは妥当ではない。
５　まとめ
　以上のとおり、平成２９年　８月２３日付けでした手続補正は特許法第１７条の２第３項に規定する要件を満たしていないので、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。