【手続補正書】
【提出日】平成22年7月6日(2010.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009543860.tif 000001
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ１０は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここでＲ８およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−７員ヘテロ環式環を形成し、それは、所望により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよく；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−１０員ヘテロ環式環系であり、この各々は、所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル(alky)カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェニルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、アミノまたはフェニルであり；
Ｒ５は水素またはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−７員飽和シクロアルキル基を形成する。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が塩素およびフッ素から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がヒドロキシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素または塩素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７が、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式(ＩＡ)
【化２】
2009543860.tif 000002
〔式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式(ＩＢ)
【化３】
2009543860.tif 000003
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式(ＩＣ)
【化４】
2009543860.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
双性イオン形態である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェノキシ)酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸；および
または薬学的に許容されるその塩から選択される、化合物。
【請求項１３】
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸、ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸水酸化ナトリウム；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸ｐ−トルエンスルホネート；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテートから選択される化合物。
【請求項１４】
化合物２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容される塩、および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート。
【請求項１５】
化合物２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸。
【請求項１６】
化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
付加的治療剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物または請求項１７または１８に記載の組成物を含む、医薬デバイス。
【請求項２０】
治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息処置用医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
呼吸器疾患、気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息に罹患しているまたはリスクのある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の治療的有効量の、請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を吸入により投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって；
(ａ)  Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(II)
【化５】
2009543860.tif 000005
〔式中、Ｒ１は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化６】
2009543860.tif 000006
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｂ)  Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(IV)
【化７】
2009543860.tif 000007
〔式中、Ｒ１およびＲ１０は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化８】
2009543860.tif 000008
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体ある。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させるか：または
(ｃ)  記で定義の式(II)の化合物と、式(VI)
【化９】
2009543860.tif 000009
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は請求項１において定義のＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは適当な保護基である。〕
の化合物を反応させるか、
(ｄ)  式(VII)
【化１０】
2009543860.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である。〕
の化合物と、上記で定義の式(Ｖ)を適当な塩基の存在下で反応させるか；
(ｅ)  Ｒ４が基−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１であるとき、式(IX)
【化１１】
2009543860.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物と、式(Ｘ)
【化１２】
2009543860.tif 000012
〔式中、Ｒ１１は請求項１において定義の通りであり、そしてＬ３は脱離基である。〕
の化合物を反応させるか；
(ｆ)  Ｒ４が基−ＣＯＮＲ８Ｒ９であるとき、式(XI)
【化１３】
2009543860.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基である。〕
の化合物と、式(XII)
ＨＮＲ８Ｒ９        (XII)
〔式中、Ｒ８およびＲ９は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；
(ｇ)  式(XIII)
【化１４】
2009543860.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XIV)
【化１５】
2009543860.tif 000015
〔式中、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、Ｌ５は脱離基であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させ；
そしてその後に、望むならばまたは必要であるならば、以下の工程の１個以上を行う
(ｉ)  得られた式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換する；
(ii)  任意の保護基を除去する；および
(iii)  式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項２６】
式(III)
【化１６】
2009543860.tif 000016
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りまたはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項２７】
式(Ｖ)
【化１７】
2009543860.tif 000017
〔式中、適当な塩基の存在下で、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物。
【請求項２８】
式(VI)
【化１８】
2009543860.tif 000018
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は請求項１において定義の通りのＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは保護基である。〕
【請求項２９】
式(IX)
【化１９】
2009543860.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３０】
式(XI)
【化２０】
2009543860.tif 000020
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基である。〕
の化合物、またはその塩。