(57)【要約】本開示は、ＧＩＰ受容体に対して活性化作用を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド化合物ならびに嘔吐症の処置及び／または予防を目的とした医薬としてのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの使用を提供する。具体的には、式（Ｉ）で表される配列を含有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩、及びそれを含む医薬が提供される。式（Ｉ）Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｐ２は、式中、各記号が本明細書で定義される通りであるが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含むが、ただし、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有しない、前記方法。
【請求項２】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含むが、ただし、前記ペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９のうちいずれか１つに記載されるようなアミノ酸配列を有しない、前記方法。
【請求項３】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するが、ただし、前記ペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有しない、前記方法。
【請求項４】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量の２９個もしくは３０個のアミノ酸を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、または少なくとも９７％の配列同一性を有するが、ただし、前記ペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有しない、前記方法。
【請求項６】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量の２９個もしくは３０個のアミノ酸を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列１〜２９または１〜３０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する、前記方法。
【請求項７】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量の２９個もしくは３０個のアミノ酸を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列１〜２９または１〜３０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するが、ただし、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９で提供される任意の２９個または３０個のアミノ酸ペプチドに記載されるようなアミノ酸配列を有しない、前記方法。
【請求項８】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ペプチドが式（Ｉ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、またはデス−アミノ−Ｐｈｅ、またはデス−アミノ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＳａｒを表し、
Ａ３が、ＧｌｕまたはＰｒｏを表し、
Ａ４が、Ｇｌｙ、またはＳｅｒを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ６が、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、またはα−メチル−Ｌｅｕを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ψ、またはＡｉｂを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、ψ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｃｈａ、またはψを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、Ｄ−Ｉｖａ、またはＩｖａを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｓｅｒ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｉｖａ、ψ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、またはＩｖａを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、α−メチル−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ、またはψを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、ψ、またはＡｓｎを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、α−メチル−Ｐｈｅ、ナフチル−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ２６が、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｒｇ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない、前記方法。
【請求項９】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ペプチドが式（ＩＩ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、デス−アミノ−Ｐｈｅ、またはデス−アミノ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＳａｒを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ６が、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはψを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａ５ｃ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはψを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、またはψを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ｈｉｓ、Ａｌａ、またはψを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ２６が、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはψを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが置換基、またはその塩を表す、前記方法。
【請求項１０】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ペプチドが式（ＩＩＩ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａ１１−Ｉｌｅ−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、またはＡｉｂを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａ５ｃ、またはＡ６ｃを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、またはＡｉｂを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、ＡｓｐまたはＧｌｕを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、またはＡｓｐを表し、
Ａ２７が、ＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２８が、ＡｌａまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
Ｌｙｓ（Ｒ）がＬｙｓ残基であり、（Ｒ）が置換基、またはその塩を表すが、ただし、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、前記Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基、またはその塩を表す、前記方法。
【請求項１１】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、配列番号４〜３７のアミノ酸配列を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに対して少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ペプチドが式（ＩＶ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表すが、
ただし、Ａ１４がＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）である場合には、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが少なくとも４０アミノ酸長であり、Ａ４０がＡｒｇ、ＬｙｓまたはＧｌｕではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、前記Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基を表す、前記方法。
【請求項１３】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効用量の単剤療法を施すことからなり、前記単剤療法がＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩から本質的になり、前記ペプチドが式（ＩＶ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表すが、
ただし、Ａ１４がＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）である場合には、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが少なくとも４０アミノ酸長であり、Ａ４０がＡｒｇ、ＬｙｓまたはＧｌｕではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、前記Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基を表す、前記方法。
【請求項１４】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効用量の単剤療法を施すことからなり、前記単剤療法がＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩から本質的になり、前記ペプチドが式（ＩＶ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表すが、
ただし、Ａ１４がＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）である場合には、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが少なくとも４０アミノ酸長であり、Ａ４０がＡｒｇ、ＬｙｓまたはＧｌｕではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、前記Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基を表す、前記方法。
【請求項１５】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、式（Ｖ）：Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａ１０−Ｓｅｒ−Ａ１２−Ａｌａ−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ｐｈｅ−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｐ２のアミノ酸配列を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、またはＮ−メチル−Ｓｅｒを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＧｌｎを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、またはＳｅｒ、Ｔｈｒを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはψを表し、
Ａ１４が、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、またはＭｅｔを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、またはＧｌｕを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕまたはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、またはＧｌｕを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＬｙｓ、ＨｉｓまたはＡｌａを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、またはＡｌａを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＡｓｐを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、またはＴｈｒを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＡｒｇを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、ＳｅｒまたはＬｙｓを表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ｇｌｙまたはψを表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−ＯＨ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない、前記方法。
【請求項１６】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、式（ＶＩ）：Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａ１３−Ａ１４−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａ１８−Ｇｌｎ−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ｖａｌ−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａｌａ−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｐ２のアミノ酸配列を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＡｌａを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、またはＴｈｒを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、またはＭｅｔを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、またはＨｉｓを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、またはＡｌａを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２７が、ＬｅｕまたはＩｌｅを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、ＬｙｓまたはＧｌｙを表し、
Ａ３１が、ＧｌｙまたはＰｒｏを表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、またはＳｅｒを表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、またはＳｅｒを表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、またはＧｌｎを表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＡｌａを表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、またはＰｒｏを表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、またはＰｒｏを表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、またはＰｒｏを表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒを表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない、前記方法。
【請求項１７】
対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、式（ＶＩＩ）：Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａｓｐ−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ｇｌｎ−Ａ２０−Ａ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ａ２６−Ａ２７−Ａｌａ−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ｐ２のアミノ酸配列を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＡｌａを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、またはＴｈｒを表し、
Ａ１２が、ＩｌｅまたはＬｅｕを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔまたはψを表し、
Ａ１６が、ＬｙｓまたはＡｒｇを表し、
Ａ１７が、ＩｌｅまたはＡｉｂを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｈｉｓ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、またはＡｉｂを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｓｎまたはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２６が、ＬｅｕまたはＩｌｅを表し、
Ａ２７が、ＬｅｕまたはＩｌｅを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎまたはψを表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ψ、ＳｅｒまたはＧｌｎを表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない、前記方法。
【請求項１８】
非２型糖尿病対象の嘔吐症を処置する方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式（Ｉ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２のアミノ酸配列を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、デス−アミノ−Ｐｈｅ、またはデス−アミノ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＳａｒを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ４が、Ｇｌｙ、またはＳｅｒを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ６が、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、またはα−メチル−Ｌｅｕを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ψ、またはＡｉｂを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、ψ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｃｈａ、またはψを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、Ｄ−Ｉｖａ、またはＩｖａを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｓｅｒ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｉｖａ、ψ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、またはＩｖａを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、α−メチル−Ｌｅｕ、またはψを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、ψ、またはＡｓｎを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、α−メチル−Ｐｈｅ、ナフチル−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ２６が、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｒｇ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない、前記方法。
【請求項１９】
非２型糖尿病対象の嘔吐症を処置する方法であって、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式（ＩＶ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２のアミノ酸配列を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、または欠失を表すが、
ただし、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、前記Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基、またはその塩を表す、前記方法。
【請求項２０】
前記Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）基がＸ−Ｌ−を表し、ＬがＰＥＧ及び／または２個以上のアミノ酸を含む二価リンカーを表し、Ｘが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）基がＸ−Ｌ−を表し、Ｌが結合または二価置換基を表し、Ｘが場合により置換される炭化水素基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）基がＸ−Ｌ−を表し、Ｌが結合または二価置換基を表し、Ｘが、Ｃ６〜Ｃ２０一酸、Ｃ６〜Ｃ２０二酸もしくはアセチル基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：Ａｃ−ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＯＨ（配列番号４）で表されるか、またはその塩である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：Ｙ（Ｄ−Ａｌａ）ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（配列番号５）で表されるか、またはその塩である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤ（Ｌｙｓ−（Ｒ））ＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（配列番号６）で表されるか、またはその塩である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＤ−ＡｌａＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫ−ＯＨ（配列番号７）で表されるか、またはその塩である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＫ（ｇ−Ｇｌｕ−Ｃ１６）ＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＯＨ（配列番号８）で表されるか、またはその塩である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＦＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＸ＊ＩＡ（Ｎｌｅ）ＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ−ＯＨ（Ｘ＊が１−アミノ，１−シクロペンタンカルボン酸である、配列番号１２）で表され、式中、Ｒが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：（３，５−ジＢｒ−Ｔｙｒ）ＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡｉｂ（Ｎｌｅ）ＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ−ＯＨ（配列番号１１）で表され、式中、Ｒが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡＰＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号１５）で表され、式中、Ｒが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：Ｙ（Ｄ−Ａｌａ）ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号１４）で表され、式中、Ｒが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＭＥＫＥＡＶ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＥＦＩＡＷＬＶＫＧ−ＯＨ（配列番号９）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：Ａｃ−（Ｄ−Ｔｙｒ）ＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＡＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱ（ＬｙｓＲ）−ＮＨ２（配列番号１０）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＱＡＡＡｉｂＥＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＮＨ２（配列番号１３）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＤ−ＡｌａＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（配列番号１６）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＤ−ＡｌａＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（配列番号１７）で表される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＭＥＫＥＡＶＲＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＮＨ２（配列番号１８）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱＲＡＦＶＱＷＬＩＡＡｉｂＫＧＫＫＱＥＷＫＨＱＩＴＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＮＨ２（配列番号１９）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＱＡＡＡｉｂＥＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＮＨ２（配列番号２０）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号２１）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＯＨ（配列番号２２）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＥＬＤＫ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＡＱＡＦＩＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号２３）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＥＬＤＫＩＡＡＱＤＦＩＥＷＬＬＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＮＨ２（配列番号２４）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＥＬＤＫＩＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号２５）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＥＬＥＫ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号２６）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（配列番号２７）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（配列番号２８）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（配列番号２９）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲ−ＮＨ２（配列番号３０）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＦＶＮＷＬＬＡＱＲ−ＮＨ２（配列番号３１）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＦＶＮＷＬＬＡＱＲＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３２）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３３）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））Ｇ−ＯＨ（配列番号３４）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＬＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（配列番号３５）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３６）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３７）で表され、式中、（Ｌｙｓ（Ｒ））のＲが置換基、またはその塩を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で表されるペプチドに対して少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で表されるペプチドに対して少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で表されるペプチドに対して少なくとも１００％の配列同一性を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
嘔吐症を処置するための医薬の製造を目的とした、請求項１〜５９のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩の使用。
【請求項６１】
嘔吐症の処置に使用するための医薬組成物であって、請求項１〜５９のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項６２】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が、医薬に製剤化される、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、１０超、または１００超、または１，０００超のＧＬＰｒ／ＧＩＰｒの選択比を有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬または医薬組成物が、嘔吐症を単剤療法として処置するために投与される、請求項１〜５９、及び６２〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記嘔吐症が悪心及び／または嘔吐を含む、請求項１〜５９、及び６２〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記悪心及び／または嘔吐が周期性嘔吐症候群または化学療法の結果である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象が非２型糖尿病対象である、請求項１〜５９、及び６２〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記嘔吐症が遅延性嘔吐または予測性嘔吐である、請求項１〜５９、及び６２〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記嘔吐または前記悪心が、以下の（１）〜（１０）から選択される１つ以上の状態または原因によって引き起こされる、請求項１に記載の方法、請求項６０に記載の使用、請求項６２に記載の医薬、または請求項６５に記載の方法：
（１）嘔吐または悪心を伴う疾患、例えば、胃不全麻痺、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸管閉塞、慢性偽性腸閉塞、機能性ディスペプシア、周期性嘔吐症候群、原因不明の慢性悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染に起因する胃炎、術後疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内圧亢進、ならびに頭蓋内圧低下（例えば、高山病）など、
（２）化学療法薬、例えば、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品などによって誘導される嘔吐及び／または悪心、
（３）放射線宿酔またはがんの処置に使用される胸部、腹部などへの放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（４）有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、
（６）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなどによって引き起こされる嘔吐及び悪心、
（７）オピオイド離脱、
（８）妊娠悪阻を含む妊娠、
（９）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなど、ならびに
（１０）局所的、全身的、急性または慢性疼痛を引き起こす身体的損傷。
【請求項７０】
前記嘔吐症が、周期性嘔吐症候群または化学療法剤もしくは化学療法の投与によって引き起こされる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、少なくとも１個のリジン残基のイプシロンアミノ基に脂肪酸付加による修飾をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記修飾が、Ｃ−１６パルミテート基と前記リジン残基のイプシロンアミノ基との結合である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記リジン残基が、Ｌｙｓ１６、Ｌｙｓ２０、Ｌｙｓ３７、及びＬｙｓ４０からなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬として製剤化される、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記医薬がＧＬＰ受容体よりもＧＩＰ受容体を選択的に活性化する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記医薬が、１０超の（ＧＬＰｒ  ＥＣ５０／ＧＩＰｒ  ＥＣ５０）の選択比を有する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記医薬が、１００超の（ＧＬＰｒ  ＥＣ５０／ＧＩＰｒ  ＥＣ５０）の選択比を有する、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記医薬が、１０００超の（ＧＬＰｒ  ＥＣ５０／ＧＩＰｒ  ＥＣ５０）の選択比を有する、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記嘔吐症が遅延性嘔吐である、請求項１〜５９、及び６２〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記嘔吐症が予測性嘔吐である、請求項１〜５９、及び６２〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
嘔吐症が、前記対象の不安または鎮静を誘発することなく前記対象で処置される、請求項１〜５９、及び６２〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
血漿グルコースレベルが空腹時レベルを超える場合にグルカゴン分泌の抑制を誘発することなく、嘔吐症が前記対象で処置される、請求項１〜５９、及び６２〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
ＧＬＰ−１受容体を実質的に活性化させることなく、嘔吐症が前記対象で処置される、請求項１〜５９、及び６２〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
ＧＬＰ−１受容体アゴニストを同時に、その後に、または事前に投与することなく、嘔吐症が前記対象で処置される、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
嘔吐症が、メタボリックシンドローム障害を制御するための医薬を服用していない対象で処置される、請求項１〜５９、及び６２〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
嘔吐症が、メタボリックシンドローム障害を制御するための医薬を服用している対象で処置される、請求項１〜５９、及び６２〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記メタボリックシンドローム障害が２型糖尿病または肥満である、請求項８５または８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが嘔吐または悪心の抑制薬である、請求項１〜５９、及び６２〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記嘔吐症が、周期性嘔吐症候群、または化学療法剤の投与と関連する悪心もしくは嘔吐によって引き起こされるか、またはそれらを引き起こす、請求項１〜５９、及び６２〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記化学療法剤が、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記対象が２型糖尿病を有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬が、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口的に、または吸入によって投与される、請求項１〜５９、及び６２〜９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記対象に投与される前記有効量の前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜１２０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１〜５９、及び６２〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
前記対象がヒトである、請求項１〜５９、及び６２〜９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記対象が前記疾患状態を発症する前、発症中、または発症した後に、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬が前記対象に投与される、請求項１〜５９、及び６２〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬が、１日１〜３回または週に１〜７回、前記対象に投与される、請求項１〜５９、及び６２〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬が、１〜５日間、１〜５週間、１〜５か月間、または１〜５年間、前記対象に投与される、請求項１〜５９、及び６２〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月２４日出願の米国仮特許出願第６２／７３５，５１０号の優先権の利益を主張し、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ＧＩＰ受容体に対して活性化作用を有するペプチド化合物及び医薬としてのペプチド化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
本節の記載は、単に本開示に関連する背景情報を提供するだけにすぎず、先行技術を構成するものではない場合がある。
【０００４】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）は両方とも、インクレチンと呼ばれるペプチドである。ＧＬＰ−１及びＧＩＰは、それぞれ小腸Ｌ細胞及びＫ細胞から分泌される。
【０００５】
ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−１受容体を介して作用し、グルコース依存性インスリン分泌刺激作用及び摂食抑制作用を有することが知られている。一方で、ＧＩＰは、ＧＩＰ受容体を介するグルコース依存性インスリン分泌刺激作用を有することが知られているが、摂食に対するＧＩＰの影響は明らかではない。
【０００６】
ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニストまたはグルカゴン受容体／ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニスト活性及びその修飾を有するペプチドを探求し、天然のグルカゴン、ＧＩＰ、またはＧＬＰ−１の構造に基づいてこれらのペプチドを抗肥満薬として、糖尿病の治療薬として、または神経変性障害の治療薬として開発する試みがなされてきた。しかしながら、嘔吐症ならびに悪心及び嘔吐などの嘔吐症と関連する類似した症状の処置に使用するための本開示のペプチド化合物及びＧＩＰ受容体に対して活性化作用を有する化合物は、開示されていない。
【発明の概要】
【０００７】
本開示の目的は、ＧＩＰ受容体活性化作用を有し、嘔吐及び／または悪心を伴う状態、疾患、及び障害の予防及び処置のために、予防的／治療的制吐剤として有用である新規ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを提供することである。
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために広範な研究を行い、ＧＩＰ受容体活性化作用を有する化合物として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）で表される配列を含むＧＩＰ受容体アゴニストペプチド化合物を見出した。さらに、本開示は、ＧＩＰ受容体を選択的に活性化し、制吐作用を有して、嘔吐症を処置及び／または予防するために使用されるＧＩＰ受容体アゴニスト化合物を提供する。
【０００９】
本開示は、以下の実施形態（１）〜（６６）を含む。
【００１０】
（１）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含むが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有しない。
【００１１】
（２）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含むが、ただし、ペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９のうちいずれか１つに記載されるようなアミノ酸配列を有しない。
【００１２】
（３）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するが、ただし、ペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有しない。
【００１３】
（４）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量の２９個もしくは３０個のアミノ酸を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含む。
【００１４】
（５）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、または少なくとも９７％の配列同一性を有するが、ただし、ペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有しない。
【００１５】
（６）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量の２９個もしくは３０個のアミノ酸を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列１〜２９または１〜３０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する。
【００１６】
（７）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量の２９個もしくは３０個のアミノ酸を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列１〜２９または１〜３０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９で提供される任意の２９個または３０個のアミノ酸ペプチドに記載されるようなアミノ酸配列を有しない。
【００１７】
（８）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのペプチドが式（Ｉ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、またはデス−アミノ−Ｐｈｅ、またはデス−アミノ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＳａｒを表し、
Ａ３が、ＧｌｕまたはＰｒｏを表し、
Ａ４が、Ｇｌｙ、またはＳｅｒを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ６が、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、またはα−メチル−Ｌｅｕを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ψ、またはＡｉｂを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、ψ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｃｈａ、またはψを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、Ｄ−Ｉｖａ、またはＩｖａを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｓｅｒ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｉｖａ、ψ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、またはＩｖａを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、α−メチル−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ、またはψを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、ψ、またはＡｓｎを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、α−メチル−Ｐｈｅ、ナフチル−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ２６が、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｒｇ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない。
【００１８】
（９）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのペプチドが式（ＩＩ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、デス−アミノ−Ｐｈｅ、またはデス−アミノ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＳａｒを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ６が、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはψを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａ５ｃ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはψを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、またはψを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ｈｉｓ、Ａｌａ、またはψを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ２６が、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはψを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが置換基、またはその塩を表す。
【００１９】
（１０）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのペプチドが式（ＩＩＩ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｌ１−Ｉｌｅ−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、またはＡｉｂを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａ５ｃ、またはＡ６ｃを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、またはＡｉｂを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、ＡｓｐまたはＧｌｕを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、またはＡｓｐを表し、
Ａ２７が、ＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２８が、ＡｌａまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
Ｌｙｓ（Ｒ）がＬｙｓ残基であり、（Ｒ）が置換基、またはその塩を表すが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基、またはその塩を表す。
【００２０】
（１１）．対象の嘔吐症を処置する方法であって、本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのペプチドが配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、または３７のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を持つアミノ酸配列を有する。
【００２１】
（１２）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのペプチドが式（ＩＶ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表すが、
ただし、Ａ１４がＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）である場合には、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが少なくとも４０アミノ酸長であり、Ａ４０がＡｒｇ、ＬｙｓまたはＧｌｕではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基を表す。
【００２２】
（１３）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効用量の単剤療法を施すことからなり、単剤療法はＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩から本質的になり、そのペプチドが式（ＩＶ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表すが、
ただし、Ａ１４がＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）である場合には、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが少なくとも４０アミノ酸長であり、Ａ４０がＡｒｇ、ＬｙｓまたはＧｌｕではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基を表す。
【００２３】
（１４）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効用量の単剤療法を施すことからなり、単剤療法はＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩から本質的になり、そのペプチドが式（ＩＶ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表すが、
ただし、Ａ１４がＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）である場合には、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが少なくとも４０アミノ酸長であり、Ａ４０がＡｒｇ、ＬｙｓまたはＧｌｕではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基を表す。
【００２４】
（１５）．非２型糖尿病対象の嘔吐症を処置する方法であって、本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式（Ｉ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２のアミノ酸配列を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、またはデス−アミノ−Ｐｈｅ、またはデス−アミノ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＳａｒを表し、
Ａ３が、ＧｌｕまたはＰｒｏを表し、
Ａ４が、Ｇｌｙ、またはＳｅｒを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ６が、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、またはα−メチル−Ｌｅｕを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ψ、またはＡｉｂを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、ψ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｃｈａ、またはψを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、Ｄ−Ｉｖａ、またはＩｖａを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｓｅｒ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｉｖａ、ψ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、またはＩｖａを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、α−メチル−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ、またはψを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、ψ、またはＡｓｎを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、α−メチル−Ｐｈｅ、ナフチル−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ２６が、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｒｇ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない。
【００２５】
（１６）．いくつかの実施形態では、本開示は、非２型糖尿病対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式（ＩＶ）：
Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２のアミノ酸配列を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表すが、
ただし、Ａ１４がＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）である場合には、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが少なくとも４０アミノ酸長であり、Ａ４０がＡｒｇ、ＬｙｓまたはＧｌｕではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基を表す。
【００２６】
（１７）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのペプチドが式（Ｖ）：Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａ１０−Ｓｅｒ−Ａ１２−Ａｌａ−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ｐｈｅ−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｐ２を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、またはＮ−メチル−Ｓｅｒを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＧｌｎを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、またはＳｅｒ、Ｔｈｒを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、ＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１４が、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、またはＭｅｔを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、またはＧｌｕを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕまたはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、またはＧｌｕを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＬｙｓ、ＨｉｓまたはＡｌａを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、またはＡｌａを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＡｓｐを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、またはＴｈｒを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＡｒｇを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、ＳｅｒまたはＬｙｓを表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ｇｌｙまたはψを表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−ＯＨ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない。
【００２７】
（１８）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのペプチドが式（ＶＩ）：Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａ１３−Ａ１４−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａ１８−Ｇｌｎ−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ｖａｌ−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａｌａ−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｐ２を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＡｌａを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、またはＴｈｒを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、またはＭｅｔを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、またはＨｉｓを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、またはＡｌａを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２７が、ＬｅｕまたはＩｌｅを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、ＬｙｓまたはＧｌｙを表し、
Ａ３１が、ＧｌｙまたはＰｒｏを表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、またはＳｅｒを表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、またはＳｅｒを表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、またはＧｌｎを表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＡｌａを表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、またはＰｒｏを表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、またはＰｒｏを表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、またはＰｒｏを表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒを表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない。
【００２８】
（１９）．いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのペプチドが式（ＶＩＩ）：Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａｓｐ−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ｇｌｎ−Ａ２０−Ａ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ａ２６−Ａ２７−Ａｌａ−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ｐ２を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＡｌａを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、またはＴｈｒを表し、
Ａ１２が、ＩｌｅまたはＬｅｕを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔまたはψを表し、
Ａ１６が、ＬｙｓまたはＡｒｇを表し、
Ａ１７が、ＩｌｅまたはＡｉｂを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｈｉｓ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、またはＡｉｂを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｓｎまたはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２６が、ＬｅｕまたはＩｌｅを表し、
Ａ２７が、ＬｅｕまたはＩｌｅを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎまたはψを表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ψ、ＳｅｒまたはＧｌｎを表し、
Ａ３１が、ＧｌｙまたはＰｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３２が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３３が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３４が、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｌａまたは欠失を表し、
Ａ３６が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３７が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３８が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない。
【００２９】
（２０）．Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）基がＸ−Ｌ−を表し、ＬがＰＥＧ及び／または２個以上のアミノ酸を含む二価リンカーを表し、Ｘが置換基、またはその塩を表す、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００３０】
（２１）．Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）基がＸ−Ｌ−を表し、Ｌが結合または二価置換基を表し、Ｘが場合により置換される炭化水素基、またはその塩を表す、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００３１】
（２２）．式：Ａｃ−ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＯＨ（配列番号４）で表されるか、またはその塩である、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００３２】
（２３）．式：Ｙ（Ｄ−Ａｌａ）ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（配列番号５）で表されるか、またはその塩であり、式中、（Ｒ）が置換基、例えば、パルミトイルアシル脂肪酸である、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００３３】
（２４）．式：ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤ（ＬｙｓＲ）ＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（配列番号６）で表されるか、またはその塩である、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００３４】
（２５）．式：ＹＤ−ＡｌａＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫ−ＯＨ（配列番号７）で表されるか、またはその塩である、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００３５】
（２６）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＫ（ｇ−Ｇｌｕ−Ｃ１６）ＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＯＨ（配列番号８）で表されるか、またはその塩である、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００３６】
（２７）．式：ＦＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＸ＊ＩＡ（Ｎｌｅ）ＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ−ＯＨ（Ｘ＊が１−ＮＨ，１−シクロペンタンカルボン酸である、配列番号１２）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００３７】
（２８）．式：（３，５−ジＢｒ  Ｔｙｒ）ＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡｉｂ（Ｎｌｅ）ＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ−ＯＨ（配列番号１１）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００３８】
（２９）．式：Ａｃ−（Ｄ−Ｔｙｒ）ＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＡＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＮＨ２（配列番号１０）で表され、式中、（Ｒ）が置換基を表し、例えば、（Ｒ）がパルミトイルアシル脂肪酸基である、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００３９】
（３０）．式：ＹＡＰＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号１５）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００４０】
（３１）．式：Ｙ（Ｄ−Ａｌａ）ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号１４）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００４１】
（３２）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＭＥＫＥＡＶ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＥＦＩＡＷＬＶＫＧ−ＯＨ（配列番号９）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００４２】
（３３）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＱＡＡＡｉｂＥＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＮＨ２（配列番号１３）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００４３】
（３４）．式：ＹＤ−ＡｌａＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（配列番号１６）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００４４】
（３５）．式：ＹＤ−ＡｌａＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（配列番号１７）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００４５】
（３６）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＭＥＫＥＡＶＲＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＮＨ２（配列番号１８）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００４６】
（３７）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱＲＡＦＶＱＷＬＩＡＡｉｂＫＧＫＫＱＥＷＫＨＱＩＴＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＮＨ２（配列番号１９）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００４７】
（３８）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＱＡＡＡｉｂＥＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＮＨ２（配列番号２０）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００４８】
（３９）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号２１）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００４９】
（４０）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＯＨ（配列番号２２）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００５０】
（４１）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＥＬＤＫ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＡＱＡＦＩＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号２３）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００５１】
（４２）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＥＬＤＫＩＡＡＱＤＦＩＥＷＬＬＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（Ｌｙｓ（Ｒ））−ＮＨ２（配列番号２４）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００５２】
（４３）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＥＬＤＫＩＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号２５）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００５３】
（４４）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＥＬＥＫ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号２６）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００５４】
（４５）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（配列番号２７）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００５５】
（４６）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（配列番号２８）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００５６】
（４７）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（配列番号２９）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００５７】
（４８）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲ−ＮＨ２（配列番号３０）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００５８】
（４９）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＦＶＮＷＬＬＡＱＲ−ＮＨ２（配列番号３１）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００５９】
（５０）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＦＶＮＷＬＬＡＱＲＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３２）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００６０】
（５１）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３３）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００６１】
（５２）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））Ｇ−ＯＨ（配列番号３４）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００６２】
（５３）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＬＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（配列番号３５）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００６３】
（５４）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３６）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法。
【００６４】
（５５）．式：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱ（Ｌｙｓ（Ｒ））ＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３７）で表される、実施形態（１〜１９）のいずれか１つ以上に記載の方法であって、式中、実施形態２２〜５５の各々では（Ｌｙｓ（Ｒ））の（Ｒ）が置換基を表す。
【００６５】
（５６）．本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で定義されるようないずれかのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに対して少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、実施形態（１〜１９）のいずれか１つに記載の方法。
【００６６】
（５７）．本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で定義されるようないずれかのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに対して１００％の配列同一性を有する、実施形態（１〜１９）のいずれか１つに記載の方法。
【００６７】
（５８）．嘔吐症の処置に使用するための医薬組成物であって、本医薬組成物は、実施形態（１〜５７）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含む。
【００６８】
（５９）．ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症の処置に使用するための医薬に製剤化される、実施形態（１〜５８）のいずれか１つに記載の方法。
【００６９】
（６０）．ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、１０超、または１００超、または１，０００超、または１０，０００超、または１００，０００超、またはいくつかの実施形態では、好ましくは１００〜１，０００，０００以上を超えるＧＩＰＲ／ＧＬＰＲ活性化の選択比（（ＧＬＰｌＲ  ＥＣ５０／ＧＩＰＲ  ＥＣ５０）の比として表される）を有する、実施形態（５６）に記載の方法。
【００７０】
（６１）．ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬または医薬組成物が、嘔吐症を処置するために単剤療法として投与される、実施形態（１〜５７）のいずれか１つに記載の方法。
【００７１】
（６２）．嘔吐症が悪心及び／または嘔吐である、実施形態（１〜５８）のいずれか１つに記載の方法。
【００７２】
（６３）．悪心及び／または嘔吐が周期性嘔吐症候群または化学療法の結果である、実施形態（１〜５８）のいずれか１つに記載の方法。
【００７３】
（６４）．対象が非２型糖尿病対象である、実施形態（６２〜６３）のいずれか１つに記載の方法。
【００７４】
（６５）．嘔吐症が遅延性嘔吐または予測性嘔吐である、実施形態（１〜６４）のいずれか１つに記載の方法。
【００７５】
（６６）．嘔吐または悪心が、以下の（１）〜（１０）から選択される１つ以上の状態または原因によって引き起こされる、実施形態（１）に記載の方法、実施形態（５８）に記載の使用、実施形態（５９）に記載の医薬、または実施形態（６２）に記載の方法：
（１）嘔吐または悪心を伴う疾患、例えば、胃不全麻痺、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸管閉塞、慢性偽性腸閉塞、機能性ディスペプシア、周期性嘔吐症候群、原因不明の慢性悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染に起因する胃炎、術後疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内圧亢進、ならびに頭蓋内圧低下（例えば、高山病）など、
（２）化学療法薬、例えば、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品などによって誘導される嘔吐及び／または悪心、
（３）放射線宿酔またはがんの処置に使用される胸部、腹部などへの放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（４）有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、
（６）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなどによって引き起こされる嘔吐及び悪心
（７）オピオイド離脱、
（８）妊娠悪阻を含む妊娠、
（９）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなど、ならびに
（１０）局所的、全身的、急性または慢性疼痛を引き起こす身体的損傷。
【００７６】
本記載は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号の記載、特許請求の範囲及び／または図面に開示されるような内容の全てまたは一部を含む。
【００７７】
本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体を選択的に活性化し、インビボで制吐作用を示す。
【００７９】
本開示は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコール、及び試薬などに限定されず、したがって変化し得ると理解すべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態について記載することのみを目的とし、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、それは特許請求の範囲によってのみ定義される。本開示の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態、図面、及び特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１Ａ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の０．５時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図１Ｂ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の０．５時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図１Ｃ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の０．５時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図１Ｄ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の０．５時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図１Ｅ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の０．５時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図２Ａ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の４時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図２Ｂ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の４時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図２Ｃ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の４時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図３Ａ】本開示に従って、シスプラチンが薬物投与の０．５時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボシスプラチン誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図３Ｂ】本開示に従って、シスプラチンが薬物投与の０．５時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボシスプラチン誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図３Ｃ】本開示に従って、シスプラチンが薬物投与の０．５時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボシスプラチン誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図４Ａ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の４時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図４Ｂ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の４時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図４Ｃ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の４時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図４Ｄ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の４時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図５Ａ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の４時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図５Ｂ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の４時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図５Ｃ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の４時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【図５Ｄ】本開示に従って、モルヒネが薬物投与の４時間後に投与される場合の、雄フェレットのインビボモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの制吐効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本明細書で使用される各置換基の定義は、以下で詳細に記載される。別段の指定がない限り、各置換基は以下の定義を有する。
【００８２】
本明細書では、「ハロゲン原子」の例としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００８３】
本明細書では、「Ｃ１〜６アルキル基」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル及び２−エチルブチルが挙げられる。
【００８４】
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキル基」の例としては、場合により１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１〜６アルキル基が挙げられる。その具体的な例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル及び６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
【００８５】
本明細書では、「Ｃ２〜６アルケニル基」の例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル及び５−ヘキセニルが挙げられる。
【００８６】
本明細書では、「Ｃ２〜６アルキニル基」の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル及び４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
【００８７】
本明細書では、「Ｃ３〜１０シクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル及びアダマンチルが挙げられる。
【００８８】
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ３〜１０シクロアルキル基」の例としては、場合により１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ３〜１０シクロアルキル基が挙げられる。その具体的な例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
【００８９】
本明細書では、「Ｃ３〜１０シクロアルケニル基」の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書では、「Ｃ６〜１４アリール基」の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル及び９−アントリルが挙げられる。
【００９１】
本明細書では、「Ｃ７〜１６アラルキル基」の例としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル及びフェニルプロピルが挙げられる。
【００９２】
本明細書では、「Ｃ１〜６アルコキシ基」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００９３】
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルコキシ基」の例としては、場合により１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１〜６アルコキシ基が挙げられる。その具体的な例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００９４】
本明細書では、「Ｃ３〜１０シクロアルキルオキシ基」の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシが挙げられる。
【００９５】
本明細書では、「Ｃ１〜６アルキルチオ基」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ及びヘキシルチオが挙げられる。
【００９６】
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキルチオ基」の例としては、場合により１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１〜６アルキルチオ基が挙げられる。その具体的な例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ及びヘキシルチオが挙げられる。
【００９７】
本明細書では、「Ｃ１〜６アルキル−カルボニル基」の例としては、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル及びヘプタノイルが挙げられる。
【００９８】
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキル−カルボニル基」の例としては、場合により１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１〜６アルキル−カルボニル基が挙げられる。その具体的な例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル及びヘキサノイルが挙げられる。
【００９９】
本明細書では、「Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル基」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１００】
本明細書では、「Ｃ６〜１４アリール−カルボニル基」の例としては、ベンゾイル、１−ナフトイル及び２−ナフトイルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書では、「Ｃ７〜１６アラルキル−カルボニル基」の例としては、フェニルアセチル及びフェニルプロピオニルが挙げられる。
【０１０２】
本明細書では、「５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基」の例としては、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル及びフロイルが挙げられる。
【０１０３】
本明細書では、「３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基」の例としては、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル及びピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【０１０４】
本明細書では、「モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルバモイル基」の例としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル及びＮ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
【０１０５】
本明細書では、「モノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−カルバモイル基」の例としては、ベンジルカルバモイル及びフェネチルカルバモイルが挙げられる。
【０１０６】
本明細書では、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル基」の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
【０１０７】
本明細書では、「場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキルスルホニル基」の例としては、場合により１〜７個、好ましくは１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１〜６アルキルスルホニル基が挙げられる。その具体的な例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル及びヘキシルスルホニルが挙げられる。
【０１０８】
本明細書では、「Ｃ６〜１４アリールスルホニル基」の例としては、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル及び２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【０１０９】
本明細書では、「置換基」の例としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、場合により置換される炭化水素基、場合により置換される複素環基、アシル基、場合により置換されるアミノ基、場合により置換されるカルバモイル基、場合により置換されるチオカルバモイル基、場合により置換されるスルファモイル基、場合により置換されるヒドロキシ基、場合により置換されるスルファニル（ＳＨ）基及び場合により置換されるシリル基が挙げられる。
【０１１０】
本明細書では、「炭化水素基」（「場合により置換される炭化水素基」の「炭化水素基」を含む）の例としては、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルケニル基、Ｃ６〜１４アリール基及びＣ７〜１６アラルキル基が挙げられる。
【０１１１】
本明細書では、「場合により置換される炭化水素基」の例としては、以下の置換基Ａから選択される置換基（複数可）を場合により有する炭化水素基が挙げられる。
［置換基Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルコキシ基、
（７）Ｃ６〜１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７〜１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ）、
（９）５〜１４員芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、
（１０）３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１〜６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６〜１４アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６〜１４アリール−カルバモイルオキシ基（例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１〜６アルキル基で場合により置換されるＣ６〜１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキルチオ基、
（２１）５〜１４員芳香族複素環基、
（２２）３〜１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６〜１４アリール−カルボニル基、
（２７）５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２８）３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２９）Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６〜１４アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７〜１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６〜１４アリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、
（３６）５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６〜１４アリールスルホニル基、
（４０）５〜１４員芳香族ヘテロシクリルスルホニル基（例えば、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６〜１４アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５〜１４員芳香族ヘテロシクリルスルフィニル基（例えば、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６〜１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、
（４７）５〜１４員芳香族ヘテロシクリルアミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７〜１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１〜６アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル−カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６〜１４アリール−カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７〜１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１〜６アルキル基で場合により置換されるＣ６〜１４アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキル基、
（５８）Ｃ２〜６アルケニル基、
（５９）Ｃ２〜６アルキニル基、
（６０）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３〜１０シクロアルケニル基及び
（６２）Ｃ６〜１４アリール基。
【０１１２】
「場合により置換される炭化水素基」における上述した置換基の数は、例えば、１〜５個、好ましくは１〜３個である。置換基の数が２個以上である場合、各々の置換基は同じまたは異なる場合がある。
【０１１３】
本明細書では、「複素環基」（「場合により置換される複素環基」の「複素環基」を含む）の例としては、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基及び（ｉｉｉ）７〜１０員架橋複素環基が挙げられ、各々が炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。
【０１１４】
本明細書では、「芳香族複素環基」（「５〜１４員芳香族複素環基」を含む）の例としては、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１４員（好ましくは、５〜１０員）芳香族複素環基が挙げられる。
【０１１５】
「芳香族複素環基」の好ましい例としては、５員または６員単環式芳香族複素環基、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなど、及び８〜１４員縮合多環式（好ましくは二または三環式）芳香族複素環基、例えば、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが挙げられる。
【０１１６】
本明細書では、「非芳香族複素環基」（「３〜１４員非芳香族複素環基」を含む）の例としては、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、３〜１４員（好ましくは、４〜１０員）非芳香族複素環基が挙げられる。
【０１１７】
「非芳香族複素環基」の好ましい例としては、３〜８員単環式非芳香族複素環基、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなど、及び９〜１４員縮合多環式（好ましくは二または三環式）非芳香族複素環基、例えば、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどが挙げられる。
【０１１８】
本明細書では、「７〜１０員架橋複素環基」の好ましい例としては、キヌクリジニル及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
【０１１９】
本明細書では、「含窒素複素環基」の例としては、少なくとも１つの窒素原子を環構成原子として含有する「複素環基」が挙げられる。
【０１２０】
本明細書では、「場合により置換される複素環基」の例としては、上述した置換基Ａから選択される置換基（複数可）を場合により有する複素環基が挙げられる。
【０１２１】
「場合により置換される複素環基」における置換基の数は、例えば、１〜３個である。置換基の数が２個以上である場合、各々の置換基は同じまたは異なる場合がある。
【０１２２】
本明細書では、「アシル基」の例としては、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基及びホスホノ基が挙げられ、各々が場合により有するのは、「Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルケニル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ７〜１６アラルキル基、５〜１４員芳香族複素環基及び３〜１４員非芳香族複素環基から選択される１個または２個の置換基であり、その各々はハロゲン原子、場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基及びカルバモイル基から選択される１〜３個の置換基を場合により有する」。
【０１２３】
「アシル基」（「Ａｃ」とも称される）の例としてはまた、炭化水素−スルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、炭化水素−スルフィニル基及びヘテロシクリルスルフィニル基も挙げられる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基結合スルホニル基を意味し、ヘテロシクリルスルホニル基とは、複素環基結合スルホニル基を意味し、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基結合スルフィニル基を意味し、ヘテロシクリルスルフィニル基とは、複素環基結合スルフィニル基を意味する。
【０１２５】
「アシル基」の好ましい例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ２〜６アルケニル−カルボニル基（例えば、クロトノイル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル−カルボニル基（例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３〜１０シクロアルケニル−カルボニル基（例えば、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６〜１４アリール−カルボニル基、Ｃ７〜１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６〜１４アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７〜１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２〜６アルケニル−カルバモイル基（例えば、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３〜１０シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１４アリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−カルバモイル基、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２〜６アルケニル−チオカルバモイル基（例えば、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３〜１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１４アリール−チオカルバモイル基（例えば、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基（例えば、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ６〜１４アリールスルホニル基、ホスホノ基及びモノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルホスホノ基（例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【０１２６】
本明細書では、「場合により置換されるアミノ基」の例としては、「Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ７〜１６アラルキル基、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ６〜１４アリール−カルボニル基、Ｃ７〜１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル基、５〜１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基及びＣ６〜１４アリールスルホニル基から選択される１個または２個の置換基であり、その各々が置換基Ａから選択される１〜３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するアミノ基が挙げられる。
【０１２７】
場合により置換されるアミノ基の好ましい例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキル）アミノ基（例えば、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ基（例えば、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ基（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（場合によりハロゲン化されるＣ１〜６アルキル）−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１４アリール−カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニルアミノ基（例えば、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルアミノ基（例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルアミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例えば、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例えば、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６〜１４アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル−カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）及び（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１４アリール−カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【０１２８】
本明細書では、「場合により置換されるカルバモイル基」の例としては、「Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ７〜１６アラルキル基、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ６〜１４アリール−カルボニル基、Ｃ７〜１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル基、５〜１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルバモイル基及びモノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基であり、その各々が置換基Ａから選択される１〜３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するカルバモイル基が挙げられる。
【０１２９】
場合により置換されるカルバモイル基の好ましい例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２〜６アルケニル−カルバモイル基（例えば、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３〜１０シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１４アリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例えば、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例えば、ベンゾイルカルバモイル）及び５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【０１３０】
本明細書では、「場合により置換されるチオカルバモイル基」の例としては、「Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ７〜１６アラルキル基、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ６〜１４アリール−カルボニル基、Ｃ７〜１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル基、５〜１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルバモイル基及びモノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基であり、その各々が置換基Ａから選択される１〜３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するチオカルバモイル基が挙げられる。
【０１３１】
場合により置換されるチオカルバモイル基の好ましい例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２〜６アルケニル−チオカルバモイル基（例えば、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３〜１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１４アリール−チオカルバモイル基（例えば、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例えば、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例えば、ベンゾイルチオカルバモイル）及び５〜１４員芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基（例えば、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【０１３２】
本明細書では、「場合により置換されるスルファモイル基」の例としては、「Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ７〜１６アラルキル基、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ６〜１４アリール−カルボニル基、Ｃ７〜１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル基、５〜１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルバモイル基及びモノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基であり、その各々が置換基Ａから選択される１〜３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するスルファモイル基が挙げられる。
【０１３３】
場合により置換されるスルファモイル基の好ましい例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−スルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２〜６アルケニル−スルファモイル基（例えば、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３〜１０シクロアルキル−スルファモイル基（例えば、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１４アリール−スルファモイル基（例えば、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−スルファモイル基（例えば、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例えば、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例えば、ベンゾイルスルファモイル）及び５〜１４員芳香族ヘテロシクリルスルファモイル基（例えば、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【０１３４】
本明細書では、「場合により置換されるヒドロキシ基」の例としては、「Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ７〜１６アラルキル基、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ６〜１４アリール−カルボニル基、Ｃ７〜１６アラルキル−カルボニル基、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル基、５〜１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７〜１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基及びＣ６〜１４アリールスルホニル基から選択される置換基であり、その各々が置換基Ａから選択される１〜３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するヒドロキシル基が挙げられる。
【０１３５】
場合により置換されるヒドロキシ基の好ましい例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基（例えば、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３〜１０シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６〜１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７〜１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１〜６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６〜１４アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７〜１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例えば、ベンジルカルボニルオキシ）、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、３〜１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１〜６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７〜１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）及びＣ６〜１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【０１３６】
本明細書では、「場合により置換されるスルファニル基」の例としては、「Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ７〜１６アラルキル基、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ６〜１４アリール−カルボニル基及び５〜１４員芳香族複素環基から選択される置換基であり、その各々が置換基Ａから選択される１〜３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するスルファニル基ならびにハロゲン化スルファニル基が挙げられる。
【０１３７】
場合により置換されるスルファニル基の好ましい例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ２〜６アルケニルチオ基（例えば、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ基（例えば、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６〜１４アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７〜１６アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１〜６アルキル−カルボニルチオ基（例えば、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６〜１４アリール−カルボニルチオ基（例えば、ベンゾイルチオ）、５〜１４員芳香族ヘテロシクリルチオ基（例えば、ピリジルチオ）及びハロゲン化チオ基（例えば、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【０１３８】
本明細書では、「場合により置換されるシリル基」の例としては、「Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基及びＣ７〜１６アラルキル基から選択される１〜３個の置換基であり、その各々が置換基Ａから選択される１〜３個の置換基を場合により有するもの」を場合により有するシリル基が挙げられる。
【０１３９】
場合により置換されるシリル基の好ましい例としては、トリ−Ｃ１〜６アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【０１４０】
アミノ酸残基の説明については、以下の規則が例示される場合がある：Ａｓｐ＝Ｄ＝アスパラギン酸、Ａｌａ＝Ａ＝アラニン、Ａｒｇ＝Ｒ＝アルギニン、Ａｓｎ＝Ｎ＝アスパラギン、Ｃｙｓ＝Ｃ＝システイン、Ｇｌｙ＝Ｇ＝グリシン、Ｇｌｕ＝Ｅ＝グルタミン酸、Ｇｌｎ＝Ｑ＝グルタミン、Ｈｉｓ＝Ｈ＝ヒスチジン、Ｉｌｅ＝Ｉ＝イソロイシン、Ｌｅｕ＝Ｌ＝ロイシン、Ｌｙｓ＝Ｋ＝リジン、Ｍｅｔ＝Ｍ＝メチオニン、Ｐｈｅ＝Ｆ＝フェニルアラニン、Ｐｒｏ＝Ｐ＝プロリン、Ｓｅｒ＝Ｓ＝セリン、Ｔｈｒ＝Ｔ＝トレオニン、Ｔｒｐ＝Ｗ＝トリプトファン、Ｔｙｒ＝Ｙ＝チロシン、及びＶａｌ＝Ｖ＝バリン。
【０１４１】
また便宜上、かつ当業者には容易に分かるように、以下の略語または記号が、本開示に使用される部分、試薬などを表すために使用される：
【０１４２】
（Ｄ）−Ｔｙｒ  −  Ｄ−チロシン、
【０１４３】
（Ｄ）−Ａｌａ  −  Ｄ−アラニン
【０１４４】
デスＮＨ２−Ｔｙｒ  −  デスアミノチロシン、
【０１４５】
（Ｄ）−Ｐｈｅ  −  Ｄ−フェニルアラニン、
【０１４６】
デスＮＨ２−Ｐｈｅ  −  デスアミノフェニルアラニン、
【０１４７】
（Ｄ）−Ｔｒｐ  −  Ｄ−トリプトファン、
【０１４８】
（Ｄ）３Ｐｙａ  −  Ｄ−３−ピリジルアラニン、
【０１４９】
２−Ｃｌ−（Ｄ）Ｐｈｅ  −  Ｄ−２−クロロフェニルアラニン、
【０１５０】
３−Ｃｌ−（Ｄ）Ｐｈｅ  −  Ｄ−３−クロロフェニルアラニン、
【０１５１】
４−Ｃｌ−（Ｄ）Ｐｈｅ  −  Ｄ−４−クロロフェニルアラニン、
【０１５２】
２−Ｆ−（Ｄ）Ｐｈｅ  −  Ｄ−２−フルオロフェニルアラニン、
【０１５３】
３−Ｆ（Ｄ）Ｐｈｅ  −  Ｄ−３−フルオロフェニルアラニン、
【０１５４】
３，５−ジＦ−（Ｄ）Ｐｈｅ  −  Ｄ−３，５−ジフルオロフェニルアラニン、
【０１５５】
３，４，５−トリＦ−（Ｄ）Ｐｈｅ  −  Ｄ−３，４，５−トリフルオロフェニルアラニン、
【０１５６】
Ｄ−Ｉｖａ  −  Ｄ−イソバリン
【０１５７】
ＳＳＡ  −  スクシンイミジルスクシンアミド、
【０１５８】
ＰＥＧ  −  ポリエチレングリコール、
【０１５９】
ＰＥＧｍ  −  （メトキシ）ポリエチレングリコール、
【０１６０】
ＰＥＧｍ（１２，０００）  −  約１２ｋＤの分子量を有する（メトキシ）ポリエチレングリコール、
【０１６１】
ＰＥＧｍ（２０，０００）  −  約２０ｋＤの分子量を有する（メトキシ）ポリエチレングリコール、
【０１６２】
ＰＥＧｍ（３０，０００）  −  約３０ｋＤの分子量を有する（メトキシ）ポリエチレングリコール、
【０１６３】
Ｆｍｏｃ  −  ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、
【０１６４】
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド、
【０１６５】
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
【０１６６】
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸、
【０１６７】
ＨＯＢＴ  −  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
【０１６８】
ＢＯＰ  −  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート、
【０１６９】
ＨＢＴＵ  −  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート、
【０１７０】
ＮＭＰ  −  Ｎ−メチル−ピロリドン、
【０１７１】
ＦＡＢ−ＭＳ  高速原子衝撃質量分析、
【０１７２】
ＥＳ−ＭＳ  −  エレクトロスプレー質量分析。
【０１７３】
Ａｂｕ：α−アミノ酪酸、
【０１７４】
Ａｃｃ：１−アミノ−１−シクロ（Ｃ３〜Ｃ９）アルキルカルボン酸、
【０１７５】
Ａ３ｃ：１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸、
【０１７６】
Ａ４ｃ：１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸、
【０１７７】
Ａ５ｃ：１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸、
【０１７８】
Ａ６ｃ：１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、
【０１７９】
Ａｃｔ：４−アミノ−４−カルボキシテトラヒドロピラン、
【０１８０】
Ａｄｏ：１２−アミノドデカン酸、
【０１８１】
Ａｉｂ：アルファ−アミノイソ酪酸、
【０１８２】
Ａｉｃ：２−アミノインダン−２−カルボン酸、
【０１８３】
β−Ａｌａ：ベータ−アラニン、
【０１８４】
Ａｍｐ：４−アミノ−フェニルアラニン、
【０１８５】
Ａｐｃ：４−アミノ−４−カルボキシピペリジン、
【０１８６】
ｈＡｒｇ：ホモアルギニン、
【０１８７】
Ａｕｎ：１１−アミノウンデカン酸、
【０１８８】
Ａｖａ：５−アミノ吉草酸、
【０１８９】
Ｃｈａ：β−シクロヘキシルアラニン、
【０１９０】
Ｄｈｐ：３，４−デヒドロプロリン、
【０１９１】
Ｄｍｔ：５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、
【０１９２】
Ｇａｂａ：γ−アミノ酪酸、
【０１９３】
４Ｈｐｐａ：３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
【０１９４】
３Ｈｙｐ：３−ヒドロキシプロリン、
【０１９５】
４Ｈｙｐ：４−ヒドロキシプロリン、
【０１９６】
ｈＰｒｏ：ホモプロリン、
【０１９７】
４Ｋｔｐ：４−ケトプロリン、
【０１９８】
Ｎｌｅ：ノルロイシン、
【０１９９】
ＮＭｅ−Ｔｙｒ：Ｎ−メチル−チロシン、
【０２００】
１Ｎａｌまたは１−Ｎａｌ：β−（１−ナフチル）アラニン、
【０２０１】
２Ｎａｌまたは２−Ｎａｌ：β−（２−ナフチル）アラニン、
【０２０２】
Ｎｖａ：ノルバリン、
【０２０３】
Ｏｒｎ：オルニチン、
【０２０４】
２ＯＥＧｇＥ−Ｃ１５二酸は、（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸である、
【０２０５】
２ＯＥＧｇＥ−Ｃ２０二酸は、（エチレングリコール）２−Ｃ２０二酸である、
【０２０６】
２ＯＥＧｇＥ−Ｅｄａは、（エチレングリコール）２−Ｃ２０二酸である、
【０２０７】
２ｘＯＥＧ−ｇＧｌｕ−Ｏｄａは、（エチレングリコール）２−ｇＧｌｕ−Ｃ１８二酸である
【０２０８】
ｇＥｇＥｇＥ−パルミトイルは、（ガンマ−グルタミン酸）３−パルミトイルである
【０２０９】
２Ｐａｌまたは２−Ｐａｌ：β−（２−ピリジニル）アラニン、
【０２１０】
３Ｐａｌまたは３−Ｐａｌ：β−（３−ピリジニル）アラニン、
【０２１１】
４Ｐａｌまたは４−Ｐａｌ：β−（４−ピリジニル）アラニン、
【０２１２】
Ｐｅｎ：ペニシラミン、
【０２１３】
（３，４，５Ｆ）Ｐｈｅ：３，４，５−トリフルオロフェニルアラニン、
【０２１４】
（２，３，４，５，６）Ｐｈｅ：２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルアラニン、
【０２１５】
Ｐｓｕ：Ｎ−プロピルスクシンイミド、
【０２１６】
Ｉｖａ：イソバリン、
【０２１７】
Ｓａｒ：サルコシン、
【０２１８】
Ｔａｚ：β−（４−チアゾリル）アラニン、
【０２１９】
３Ｔｈｉ：β−（３−チエニル）アラニン、
【０２２０】
Ｔｈｚ：チオプロリン、
【０２２１】
Ｔｉｃ：テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
【０２２２】
Ｔｌｅ：ｔｅｒｔ−ロイシン、
【０２２３】
Ａｃｔ：アセトニトリル、
【０２２４】
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
【０２２５】
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、
【０２２６】
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
【０２２７】
ＤＴＴ：ジチオスレイトール、
【０２２８】
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化、
【０２２９】
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、
【０２３０】
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
【０２３１】
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
【０２３２】
ＩＢＭＸ：イソブチルメチルキサンチン、
【０２３３】
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析、
【０２３４】
Ｍｔｔ：メチルトリチル、
【０２３５】
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、
【０２３６】
５Ｋ  ＰＥＧ：ポリエチレングリコールであって、これはリンカーなどの他の官能基または部分を含む場合があり、本明細書では以下に定義されるように直鎖状または分岐状のいずれかであり、平均総分子量は約５，０００である
【０２３７】
１０Ｋ  ＰＥＧ：ポリエチレングリコールであって、これはリンカーなどの他の官能基または部分を含む場合があり、本明細書では以下に定義されるように直鎖状または分岐状のいずれかであり、平均総分子量は約１０，０００である
【０２３８】
２０Ｋ  ＰＥＧ：ポリエチレングリコールであって、これはリンカーなどの他の官能基または部分を含む場合があり、本明細書では以下に定義されるように直鎖状または分岐状のいずれかであり、平均総分子量は約２０，０００である
【０２３９】
３０Ｋ  ＰＥＧ：ポリエチレングリコールであって、これはリンカーなどの他の官能基または部分を含む場合があり、本明細書では以下に定義されるように直鎖状または分岐状のいずれかであり、平均総分子量は約３０，０００である
【０２４０】
４０Ｋ  ＰＥＧ：ポリエチレングリコールであって、これはリンカーなどの他の官能基または部分を含む場合があり、本明細書では以下に定義されるように直鎖状または分岐状のいずれかであり、平均総分子量は約４０，０００である
【０２４１】
５０Ｋ  ＰＥＧ：ポリエチレングリコールであって、これはリンカーなどの他の官能基または部分を含む場合があり、本明細書では以下に定義されるように直鎖状または分岐状のいずれかであり、平均総分子量は約５０，０００である
【０２４２】
６０Ｋ  ＰＥＧ：ポリエチレングリコールであって、これはリンカーなどの他の官能基または部分を含む場合があり、本明細書では以下に定義されるように直鎖状または分岐状のいずれかであり、平均総分子量は約６０，０００である
【０２４３】
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、
【０２４４】
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン、
【０２４５】
Ｔｒｔ：トリチル、
【０２４６】
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル、
【０２４７】
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ部分」は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその誘導体、例えば、（メトキシ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧｍ）を指す。
【０２４８】
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ化ペプチド」は、少なくとも１個のアミノ酸残基、例えば、Ｌｙｓ、またはＣｙｓがＰＥＧ部分と複合化されているペプチドを指す。「複合化される」とは、ＰＥＧ部分が残基に直接連結されるか、またはスペーサー部分、例えば、架橋剤によって残基に連結されるかのいずれかを意味する。複合化がリジン残基で行われる場合、そのリジン残基は、本明細書では「ＰＥＧ化Ｌｙｓ」と称される。１つのＰＥＧ部分のみに複合化されるペプチドは、「モノＰＥＧ化」されていると言われる。
【０２４９】
本明細書で使用される場合、「Ｌｙｓ−ＰＥＧ」及び「Ｌｙｓ−ＰＥＧｍ」は、それぞれＰＥＧ及びＰＥＧｍと複合化されているリジン残基を指す。「Ｌｙｓ（イプシロン−ＳＳＡ−ＰＥＧｍ）」は、適切に官能化されたＳＳＡを使用してイプシロンアミノ基がＰＥＧｍで架橋されているリジン残基を指す。「Ｌｙｓ（イプシロン−ＳＳＡ−ＰＥＧｍ（１２，０００））」は、適切に官能化されたＳＳＡを使用してイプシロンアミノ基がＰＥＧｍ（１２，０００）で架橋されているリジン残基を指し、「Ｌｙｓ（イプシロン−ＳＳＡ−ＰＥＧｍ（２０，０００））」は、適切に官能化されたＳＳＡを使用してイプシロンアミノ基がＰＥＧｍ（２０，０００）で架橋されているリジン残基を指し、「Ｌｙｓ（イプシロン−ＳＳＡ−ＰＥＧｍ（３０，０００））」は、適切に官能化されたＳＳＡを使用してイプシロンアミノ基がＰＥＧｍ（３０，０００）で架橋されているリジン残基を指す。
【０２５０】
本明細書では、「ヒト天然ＧＩＰペプチド」という用語は、天然に存在するヒトＧＩＰペプチドを指す。このヒト天然ＧＩＰペプチド（４２アミノ酸）は、アミノ酸配列：ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号１）を有し、米国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）の、ヒト胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）のｍＲＮＡ配列、ｍＲＮＡ、アクセッション：ＮＭ＿００４１２３、バージョン、ＮＭ＿００４１２３．２（配列番号３）から得られる、参照配列：ＮＰ＿００４１１４．１、ＲＥＦＳＥＱ：アクセッションＮＭ＿００４１２３．２（配列番号２）に記載されている親前駆体からの機能的に活性な分子である。
【０２５１】
参照ポリペプチド配列に対する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列をアライメントし、最大のパーセント配列同一性を得るために必要であればギャップを導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮せずに、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定するためのアラインメントは、当該技術分野における技術の範囲内である様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアライメントするための適切なパラメータを決定することができる。
【０２５２】
本明細書で使用される場合、「処置」（及び「処置する」または「処置すること」などの変化形）は、処置されている個体の自然経過を変化させようと試みる臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の過程におけるいずれかで実施され得る。処置の望ましい効果としては、状態の発症または再発を予防すること、症状の緩和、状態または処置の直接的または間接的な任意の病理学的帰結の減少、嘔吐症を予防すること、すなわち、特定の処置に伴うことが知られている状態または副作用と全体的または部分的に関連する症状の発症を予防することによるもの、進行速度を減少させること、嘔吐症、例えば、悪心及び／または嘔吐などと関連する症状の改善または一時的緩和、ならびに寛解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、嘔吐症、すなわち、悪心もしくは嘔吐の発症を阻害もしくは遅延させるために、または嘔吐症もしくは嘔吐症と関連する症状の進行を鈍化させるために、または積極的に処置されている異なる疾患の処置に関連する嘔吐症、悪心及び／または嘔吐の発症を予防、遅延もしくは阻害するために使用される。
【０２５３】
「減少させる」または「阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれを超えて全体的な低減を引き起こす能力を意味する。いくつかの実施形態では、減少させる、または阻害するとは、参照（例えば、生物活性の参照レベル（例えば、所定量の化学療法、例えば、嘔吐症を引き起こすことが知られている所定用量の化学療法剤を対象に投与した後の、悪心及び／または嘔吐のエピソード数））と比較した相対的な減少を指し得る。いくつかの実施形態では、減少させる、または阻害するとは、状態または疾患の処置と関連する副作用（すなわち、悪心及び／または嘔吐）の相対的な減少を指し得る。
【０２５４】
比較のための最適な配列アラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｍａｎ（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）、これは参照によって本明細書に組み込まれる）の局所相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ（Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３−５３（１９７０）、これは参照によって本明細書に組み込まれる）の相同性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４−４８（１９８８）、これは参照によって本明細書に組み込まれる）の類似法の検索によって、これらのアルゴリズム（例えば、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）のコンピュータによる実行によって、または目視検査によって実施され得る。（一般に、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照のこと）。
【０２５５】
パーセント配列同一性及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの例示的な一例は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムであり、これはＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）、これは参照によって本明細書に組み込まれる）によって記載されている。（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．２６：３９８６−９０（１９９８）、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−４０２（１９９７）も参照し、これらは参照によって本明細書に組み込まれる）。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、米国立生物工学情報センターのインターネットウェブサイトから公的に入手可能である。このアルゴリズムは、最初にクエリー配列中で短いワード長Ｗを特定することによって高スコア配列対（ＨＳＰ）を特定することを含み、これは、データベース配列中の同じ長さのワードとアラインメントされる場合に、ある正値の閾値スコアＴと一致するか、またはそれを満たすかのいずれかである。Ｔは、隣接ワードスコア閾値と称される（Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）、上記）。これらの最初の隣接ワードヒットは、それらを含有するより長いＨＳＰを見出すために検索を開始するためのシード値として機能する。次いで、ワードヒットは、累積アラインメントスコアが増加し得る限り、各配列に沿って両方向に延長される。各方向でのワードヒットの延長は、以下の場合に停止される：累積アラインメントスコアがその最大達成値から量Ｘだけ減少する場合、累積スコアが負のスコアである１つ以上の残基アラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列の末端に達する場合。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感度及び速度を決定する。ＢＬＡＳＴプログラムは、１１のワード長（Ｗ）、ＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックス（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ  ａｎｄ  Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５−９（１９９２）を参照し、これは参照によって本明細書に組み込まれる）の５０のアラインメント（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、及び両鎖の比較をデフォルトとして使用する。
【０２５６】
パーセント配列同一性の算出に加えて、ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間における類似性の統計分析を実施する（例えば、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３−７７（１９９３）を参照し、これは参照によって本明細書に組み込まれる）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって提供される類似性の１つの指標は最小合計確率（Ｐ（Ｎ））であり、これは２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の一致が偶然に起こる確率の指標を提供する。例えば、アミノ酸配列は、試験アミノ酸と参照アミノ酸との比較における最小合計確率が約０．１未満、より典型的には約０．０１未満、最も典型的には約０．００１未満である場合に、参照アミノ酸配列に類似していると見なされる。
【０２５７】
バリアントはまた、当該技術分野において周知の方法を使用して単離または生成される、合成、組換え、または化学修飾ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであり得る。バリアントは、以下に記載されるように、保存的または非保存的アミノ酸変化を含み得る。ポリヌクレオチドの変化は、参照配列によってコードされるポリペプチドのアミノ酸置換、付加、欠失、融合及び切断をもたらし得る。バリアントはまた、バリアントの基礎であるペプチド配列中に通常は生じないアミノ酸の挿入、欠失または置換、例えば、アミノ酸及び他の分子の挿入及び置換を含むもの、例えば、これに限定されないが、ヒトタンパク質では通常生じないオルニチンの挿入も含み得る。「保存的置換」という用語は、ポリペプチドについて記載する場合、ポリペプチドの活性を実質的には変化させないポリペプチドのアミノ酸組成の変化を指す。例えば、保存的置換は、アミノ酸残基で、類似した化学的特性を有する異なるアミノ酸残基を置換することを指す。保存的アミノ酸置換は、ロイシンとイソロイシンもしくはバリンとの置換、アスパラギン酸塩とグルタミン酸塩との置換、またはトレオニンとセリンとの置換を含む。
【０２５８】
「保存的アミノ酸置換」は、本明細書で言及される場合、あるアミノ酸を類似した構造的及び／または化学的特性を有する別のアミノ酸に置換すること、例えば、ロイシンをイソロイシンもしくはバリンに、アスパラギン酸塩をグルタミン酸塩に、またはトレオニンをセリンに置換することなどによって生じる。したがって、特定のアミノ酸配列の「保存的置換」は、重要なアミノ酸の置換であってもペプチドの活性を減少させないような、ポリペプチド活性に重要ではないそれらのアミノ酸の置換またはアミノ酸と、類似した特性（例えば、酸性、塩基性、正もしくは負荷電、極性もしくは非極性など）を有する他のアミノ酸との置換を指す。機能的に類似したアミノ酸を提供する保存的置換の表が、当該技術分野において周知である。例えば、以下の６つの群は各々、互いに保存的置換であるアミノ酸を含有する：１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、及び６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）。（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８４）も参照し、その全体が参照によって組み込まれる）。いくつかの実施形態では、単一アミノ酸またはわずかな割合のアミノ酸を変更、付加または欠失させる個々の置換、欠失または付加が、その変化によってペプチドの活性が減少しない場合に「保存的置換」とも見なされ得る。挿入または欠失は通常、約１〜５アミノ酸の範囲内である。保存的アミノ酸の選択は、ペプチド中で置換されるアミノ酸の位置、例えば、アミノ酸がペプチドの外側に存在し、溶媒に曝露される場合、または内側に存在し、溶媒に曝露されない場合に基づいて選択されてよい。
【０２５９】
代替的な実施形態では、タンパク質またはペプチドの内側にあるアミノ酸に好適な包含される保存的アミノ酸置換も選択することができ、例えば、タンパク質またはペプチドの内側にある（すなわち、アミノ酸は溶媒に曝露されない）アミノ酸の好適な保存的置換を使用することができ、例えば、以下の保存的置換を使用することができるが、これらに限定されない：ＹがＦで置換され、ＴはＡまたはＳで、ＩはＬまたはＶで、ＷはＹで、ＭはＬで、ＮはＤで、ＧはＡで、ＴはＡまたはＳで、ＤはＮで、ＩはＬまたはＶで、ＦはＹまたはＬで、ＳはＡまたはＴで、及びＡはＳ、Ｇ、ＴまたはＶで置換される。いくつかの実施形態では、非保存的アミノ酸置換もバリアントの用語に包含される。
【０２６０】
本明細書で使用される場合、第２受容体と比較した第１受容体に対する分子の「選択性」という用語は、以下の比を指す：第２受容体の分子のＥＣ５０を第１受容体の分子のＥＣ５０で除したもの。例えば、第１受容体で１ｎＭのＥＣ５０及び第２受容体で１００ｎＭのＥＣ５０を有する分子は、第２受容体と比較して第１受容体に対して１００倍の選択性を有する。
【０２６１】
当業者によって理解されるように、本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値もしくはパラメータそれ自体を対象とするか、または記載値よりも１０％未満、もしくは９％未満、もしくは８％未満、もしくは７％未満、もしくは６％未満、もしくは５％未満、もしくは４％未満、もしくは３％未満、もしくは２％未満、もしくは１％未満、もしくは０．１％未満の範囲であるその値のプラスもしくはマイナスの変動を有する実施形態を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及している記載は「Ｘ」の記載を含む。
【０２６２】
本明細書に記載される本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態から「なる」及び／または「本質的になる」ことを含むと理解される。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。
【０２６３】
Ａ．ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
【０２６４】
本開示の様々な実施形態では、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法が提供される。様々な実施形態では、方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを対象に投与することを提供する。
【０２６５】
本明細書で使用される場合、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＬＰ受容体などの他の受容体と比較して、ＧＩＰ受容体に選択的に結合するペプチドを指す。いくつかの実施形態では、本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１０超、または１００超、または１，０００超、または１０，０００超、または１００，０００超の比（ＥＣ５０  ＧＬＰ１Ｒ／ＥＣ５０  ＧＩＰＲ）として定義されるような選択比を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチドである。好ましくは、例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ペプチドが１００超、または約１００〜１，０００，０００以上の（ＥＣ５０  ＧＬＰ１Ｒ／ＥＣ５０  ＧＩＰＲ）の選択比を有する場合のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドである。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、対象の嘔吐症を予防または処置する方法が提供される。嘔吐症の予防及び／または処置での使用を目的とした本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有しないＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含む。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９のうちいずれか１つに記載されるようなアミノ酸配列を有しないＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含む。
【０２６８】
本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含むが、ただし、ペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有しない。
【０２６９】
本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、２９個もしくは３０個のアミノ酸を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含む。
【０２７０】
本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含み、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、または少なくとも９７％の配列同一性を有するが、ただし、ペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有しない。
【０２７１】
本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、２９個もしくは３０個のアミノ酸を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含み、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列１〜２９または１〜３０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する。
【０２７２】
本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトＧＩＰペプチドのアミノ酸配列１〜２９または１〜３０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含むが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９で提供される任意の２９個または３０個のアミノ酸ペプチドに記載されるようなアミノ酸配列を有しない。
【０２７３】
本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、式（Ｉ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含み、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、またはデス−アミノ−Ｐｈｅ、またはデス−アミノ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＳａｒを表し、
Ａ３が、ＧｌｕまたはＰｒｏを表し、
Ａ４が、Ｇｌｙ、またはＳｅｒを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ６が、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、またはα−メチル−Ｌｅｕを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ψ、またはＡｉｂを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、ψ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｃｈａ、またはψを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、Ｄ−Ｉｖａ、またはＩｖａを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｓｅｒ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｉｖａ、ψ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、またはＩｖａを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、α−メチル−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ、またはψを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、ψ、またはＡｓｎを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、α−メチル−Ｐｈｅ、ナフチル−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ２６が、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｒｇ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない。
【０２７４】
いくつかの関連する実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３のうち少なくとも１つは、メチル（Ｍｅ）基である。
【０２７５】
本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含み、そのペプチドが式（ＩＩ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａ６−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、デス−アミノ−Ｐｈｅ、またはデス−アミノ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＳａｒを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ６が、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはψを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａ５ｃ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはψを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、またはψを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ｈｉｓ、Ａｌａ、またはψを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ２６が、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはψを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｒが置換基、またはその塩を表す。
【０２７６】
本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含み、そのペプチドが式（ＩＩＩ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａ１１−Ｉｌｅ−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、またはＡｉｂを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａ５ｃ、またはＡ６ｃを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、またはＡｉｂを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、ＡｓｐまたはＧｌｕを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、またはＡｓｐを表し、
Ａ２７が、ＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２８が、ＡｌａまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、ＧｌｎまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
Ｌｙｓ（Ｒ）がＬｙｓ残基であり、（Ｒ）が置換基、またはその塩を表すが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基、またはその塩を表す。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４〜３７のアミノ酸配列を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも１００％の配列同一性を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含む。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、式（ＩＶ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含み、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表すが、
ただし、Ａ１４がＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）である場合には、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが少なくとも４０アミノ酸長であり、Ａ４０がＡｒｇ、ＬｙｓまたはＧｌｕではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基を表す。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、単剤療法に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含み、その単剤療法は、式（ＩＶ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩から本質的になり、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表すが、
ただし、Ａ１４がＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）である場合には、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが少なくとも４０アミノ酸長であり、Ａ４０がＡｒｇ、ＬｙｓまたはＧｌｕではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基を表す。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、単剤療法に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含み、その単剤療法は、式（ＩＶ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２を有するペプチドに対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩から本質的になり、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表すが、
ただし、Ａ１４がＬｅｕまたはＬｙｓ（Ｒ）である場合には、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが少なくとも４０アミノ酸長であり、Ａ４０がＡｒｇ、ＬｙｓまたはＧｌｕではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基を表す。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、２型糖尿病対象ではない対象、または２型糖尿病の薬剤を同時に服用していない対象の嘔吐症の予防及び／または処置に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含み、そのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが式（Ｉ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｐ２のアミノ酸配列を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｐｈｅ、モノ−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、ビス−ハロ−Ｄ−Ｔｙｒ、またはデス−アミノ−Ｐｈｅ、またはデス−アミノ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、またはＳａｒを表し、
Ａ３が、ＧｌｕまたはＰｒｏを表し、
Ａ４が、Ｇｌｙ、またはＳｅｒを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ６が、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、またはα−メチル−Ｌｅｕを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ψ、またはＡｉｂを表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、ψ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｃｈａ、またはψを表し、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、Ｄ−Ｉｖａ、またはＩｖａを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｓｅｒ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ１３が、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｉｖａ、ψ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、またはＩｖａを表し、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、α−メチル−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ、またはψを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、ψ、またはＡｓｎを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｉｖａ、Ｐｈｅ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、α−メチル−Ｐｈｅ、ナフチル−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、またはψを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはψを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、α−メチル−Ｐｈｅ、またはψを表し、
Ａ２６が、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、またはψを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｉｂ、またはψを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｃ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ａｃ、Ａｒｇ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４３が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩は、２型糖尿病対象ではない対象、または２型糖尿病の薬剤を同時に服用していない対象の嘔吐症の予防及び／または処置に使用するためのＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含み、そのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが式（ＩＶ）：Ｐ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｐ２のアミノ酸配列を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ１が、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、または３，５ジ−Ｂｒ−Ｔｙｒを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、またはＰｒｏを表し、
Ａ５が、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを表し、
Ａ６が、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８が、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１１が、Ａｉｂ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｔｙｒ、またはＤ−Ｉｖａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＮｌｅを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＬｙｓを表し、
Ａ１７が、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはＶａｌを表し、
Ａ２４が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ（Ｒ）、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２６が、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（Ｒ）、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、または欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表すが、
ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号に開示される配列番号４〜５６９のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が、場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）が置換基、またはその塩を表す。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのペプチドが式（Ｖ）：Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａ１０−Ｓｅｒ−Ａ１２−Ａｌａ−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ｐｈｅ−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｐ２を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、またはＮ−メチル−Ｓｅｒを表し、
Ａ３が、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＧｌｎを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、またはＳｅｒ、Ｔｈｒを表し、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、ＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ１４が、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、またはＭｅｔを表し、
Ａ１５が、Ａｓｐ、またはＧｌｕを表し、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕまたはψを表し、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、またはψを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、またはＧｌｕを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＬｙｓ、ＨｉｓまたはＡｌａを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、またはＡｌａを表し、
Ａ２３が、Ｖａｌ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＡｓｐを表し、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、またはＴｈｒを表し、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ２８が、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＡｒｇを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、ＳｅｒまたはＬｙｓを表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ｇｌｙまたはψを表し、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−ＯＨ、または欠失を表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｌａ、または欠失を表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、または欠失を表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのペプチドが式（ＶＩ）：Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａ１３−Ａ１４−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａ１８−Ｇｌｎ−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ｖａｌ−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａｌａ−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ｐ２を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＡｌａを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、またはＴｈｒを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、またはＭｅｔを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、またはＨｉｓを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはψを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、またはＡｌａを表し、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、ナフチル−Ａｌａ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２７が、ＬｅｕまたはＩｌｅを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｙを表し、
Ａ３０が、ＬｙｓまたはＧｌｙを表し、
Ａ３１が、ＧｌｙまたはＰｒｏを表し、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、またはＳｅｒを表し、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、またはＳｅｒを表し、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、またはＧｌｎを表し、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＡｌａを表し、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、またはＰｒｏを表し、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、またはＰｒｏを表し、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、またはＰｒｏを表し、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒを表し、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、または欠失を表し、
Ａ４１が、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、または欠失を表し、
Ａ４２が、Ｇｌｎまたは欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、そのペプチドが式（ＶＩＩ）：Ｐ１−Ｔｙｒ−Ａ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａｓｐ−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ｇｌｎ−Ａ２０−Ａ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ａ２６−Ａ２７−Ａｌａ−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ｐ２を有し、
式中、
Ｐ１が、式
−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＲＡ１、
−ＣＯ−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＣＯＲＡ１、
−ＳＯ−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＲＡ１、
−ＳＯ２−ＯＲＡ１、
−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−ＳＯ２−ＮＲＡ２ＲＡ３、
−Ｃ（＝ＮＲＡ１）−ＮＲＡ２ＲＡ３で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
Ｐ２が、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、
Ａ２が、ＡｉｂまたはＡｌａを表し、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、またはＴｈｒを表し、
Ａ１２が、ＩｌｅまたはＬｅｕを表し、
Ａ１３が、Ａｉｂ、またはＡｌａを表し、
Ａ１４が、Ｌｅｕ、Ｍｅｔまたはψを表し、
Ａ１６が、ＬｙｓまたはＡｒｇを表し、
Ａ１７が、ＩｌｅまたはＡｉｂを表し、
Ａ１８が、Ａｌａ、Ｈｉｓ、またはψを表し、
Ａ２０が、Ｇｌｎ、またはＡｉｂを表し、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｓｎまたはψを表し、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２６が、ＬｅｕまたはＩｌｅを表し、
Ａ２７が、ＬｅｕまたはＩｌｅを表し、
Ａ２９が、Ｇｌｎまたはψを表し、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ψ、ＳｅｒまたはＧｌｎを表し、
Ａ３１が、ＧｌｙまたはＰｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３２が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３３が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
Ａ３４が、Ｇｌｙ、または欠失を表し、
Ａ３５が、Ａｌａまたは欠失を表し、
Ａ３６が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３７が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３８が、Ｐｒｏまたは欠失を表し、
Ａ３９が、Ｓｅｒまたは欠失を表し、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが配列番号１に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトＧＩＰではない。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）基はＸ−Ｌ−を表し、ＬはＰＥＧ及び／または２個以上のアミノ酸を含む二価リンカーを表し、Ｘは置換基、またはその塩を表す。いくつかの実施形態では、（Ｒ）はＸ−Ｌ−を表し、Ｌは結合または二価置換基を表し、Ｘは場合により置換される炭化水素基、またはその塩を表す。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＯＨ（化合物番号１、配列番号４）、またはその塩を有する。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：Ｙ（Ｄ−Ａｌａ）ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷ（Ｌｙｓ−（パルミトイルアシル脂肪酸））ＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（化合物番号２、配列番号５）、またはその塩を有する。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤ（Ｌｙｓ−（パルミトイルアシル脂肪酸アシル）ＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（化合物番号３、配列番号６）、またはその塩を有する。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＤ−ＡｌａＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫ−ＯＨ（化合物番号４、配列番号７）、またはその塩を有する。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＫ（ｇ−Ｇｌｕ−Ｃ１６）ＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＯＨ（化合物番号５、配列番号８）、またはその塩を有する。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＦＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＸ＊ＩＡ（Ｎｌｅ）ＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ−ＯＨ（Ｘ＊が１−アミノ，１−シクロペンタンカルボン酸である、化合物番号９、配列番号１２）を有し、式中、Ｒが置換基、またはその塩を表す。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：（３，５−ジＢｒ−Ｔｙｒ）ＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡｉｂ（Ｎｌｅ）ＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ−ＯＨ（化合物番号８、配列番号１１）を有する。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡＰＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（化合物番号１２、配列番号１５）を有する。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：Ｙ（Ｄ−Ａｌａ）ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（化合物番号１１、配列番号１４）を有する。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−（Ｄ−Ｔｙｒ）ＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＡＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＬｙｓ−（パルミトイルアシル脂肪酸）−ＮＨ２（化合物番号７、配列番号１０）を有する。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＭＥＫＥＡＶ（Ｌｙｓ−（パルミトイルアシル脂肪酸））ＥＦＩＡＷＬＶＫＧ−ＯＨ（化合物番号６、配列番号９）を有する。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＱＡＡＡｉｂＥＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（Ｌｙｓ−（パルミトイルアシル脂肪酸））−ＮＨ２（化合物番号１０、配列番号１３）を有する。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＤ−ＡｌａＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤ（Ｌｙｓ−（ＯＥＧ−ｇＧｌｕ）２−Ｏｄａ）ＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（化合物番号１３、配列番号１６）を有する。
【０３００】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＤ−ＡｌａＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ−ＮＨ２（化合物番号１４、配列番号１７）を有する。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＭＥＫＥＡＶＲＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（Ｌｙｓ−アシル）−ＮＨ２（化合物番号１５、配列番号１８）を有する。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱＲＡＦＶＱＷＬＩＡＡｉｂＫＧＫＫＱＥＷＫＨＱＩＴＱ（Ｌｙｓ−アシル）−ＮＨ２（化合物番号１６、配列番号１９）を有する。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＱＡＡＡｉｂＥＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−（Ｌｙｓ−アシル）−ＮＨ２（化合物番号１７、配列番号２０）を有する。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ２０二酸）ＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（化合物番号１８、配列番号２１）を有する。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（Ｌｙｓ−（ガンマ−グルタミン酸）３−パルミトイル）−ＯＨ（化合物番号１９、配列番号２２）を有する。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＥＬＤＫ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＡＡＱＡＦＩ
ＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（化合物番号２０、配列番号２３）を有する。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＥＬＤＫＩＡＡＱＤＦＩＥＷＬＬＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）−ＮＨ２（化合物番号２１、配列番号２４）を有する。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＥＬＤＫＩＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（化合物番号２２、配列番号２５）を有する。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＥＬＥＫ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（化合物番号２３、配列番号２６）を有する。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（化合物番号２４、配列番号２７）を有する。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（化合物番号２５、配列番号２８）を有する。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（化合物番号２６、配列番号２９）を有する。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲ−ＮＨ２（化合物番号２７、配列番号３０）を有する。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＦＶＮＷＬＬＡＱＲ−ＮＨ２（化合物番号２８、配列番号３１）を有する。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＦＶＮＷＬＬＡＱＲＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（化合物番号２９、配列番号３２）を有する。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（化合物番号３０、配列番号３３）を有する。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＬＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）Ｇ−ＯＨ（化合物番号３１、配列番号３４）を有する。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＡＬＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲＧ−ＯＨ（化合物番号３２、配列番号３５）を有する。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ１５二酸）ＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（化合物番号３３、配列番号３６）を有する。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列：ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡｉｂＬＤＫＩＡＱ（Ｌｙｓ−（エチレングリコール）２−Ｃ２０二酸）ＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（化合物番号３４、配列番号３７）を有する。
【０３２１】
上記実施形態の各々では、Ｌｙｓ（Ｒ）の（Ｒ）は置換基、またはその塩を表す。
【０３２２】
様々な実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で定義されるようないずれかのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに対して少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
【０３２３】
様々な実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で定義されるようないずれかのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに対して１００％の配列同一性を有する。
【０３２４】
様々な実施形態では、本明細書で例示される方法、組成物及び医薬に使用するための例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で定義されるようないずれかのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに対して少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドはＧＩＰ選択的ペプチドである。
【０３２５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）で定義されるような上記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに関して、様々な実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸の側鎖に共有結合した、二価置換基を有する少なくとも１個、２個または３個のアミノ酸を有する。例えば、いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、置換基に共有結合している、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの少なくとも１個のアミノ酸、または修飾アミノ酸、例えば、Ｃｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ−アミン−フェニルアラニン残基の側鎖を有するアミノ酸配列を有する。様々な実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ−アミン−フェニルアラニン残基は、Ｃ６〜Ｃ２０アシル脂肪酸、例えば、パルミトイルアシル脂肪酸、ミリストイルアシル脂肪酸、及び長さがＣ６〜Ｃ２０の範囲の他のアシル脂肪酸に共有結合される場合があり、脂肪酸は、飽和、不飽和または部分飽和もしくは部分不飽和の場合がある。
【０３２６】
様々な実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ−アミン−フェニルアラニン残基は、置換基、例えば、二価置換基に共有結合される場合がある。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ−アミン−フェニルアラニン残基は、（Ｒ）基に共有結合される場合がある。いくつかの例示的な例では、（Ｒ）基は、Ｌｙｓアミノ酸の側鎖に共有結合される場合がある。いくつかの例では、例示的な（Ｒ）基はＸ−Ｌ−を表し、ＬはＰＥＧ及び／または２個以上のアミノ酸を含む二価リンカーを表し、Ｘは置換基、またはその塩を表す。
【０３２７】
本明細書に記載される上記方法、組成物、医薬に関して、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＬｙｓ（Ｒ）修飾アミノ酸を有する場合、（Ｒ）基はＸ−Ｌ−を表し、Ｌは結合または二価置換基を表し、Ｘは場合により置換される炭化水素基、またはその塩を表す。
【０３２８】
上記方法に関して、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがＬｙｓ（Ｒ）修飾アミノ酸を有する場合、（Ｒ）基はＸ−Ｌ−を表し、−Ｌ−は、−ＧＧＧＧＧ−もしくは−ＧＧＧＧＧＧ−、（ＰＥＧ３）２、（ＰＥＧ３）３、（ＰＥＧ３）４、（ＰＥＧ３）５、ＰＥＧ（４）、ｇＧｌｕ、（ｇＧｌｕ）２、（ｇＧｌｕ）３、（ｇＧｌｕ）２−ＰＥＧ、ＡＭＢＺ−ＰＥＧ３、ＧＡＢＡ−（ＰＥＧ３）２、ＧＡＢＡ−ＧＧＧ、ＧＧ、ＧＧＧ、ＧＧＧＧ、ＧＧＧＧＧ、ＰＥＧ（３）、ＰＥＧ３またはそれらの任意の組合せを表す。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ８〜Ｃ２０二酸またはジカルボン酸：Ｈｅｄａ、Ｈｅｐｄａ、Ｏｄａ、Ｉｄａ、またはＥｄａを表す。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ８〜２０酸：カプリロイル、ペラルゴノイル、カプロイル、ウンデカノイル、ラウロイル、トリデカノイル、ミリストイル、デンタデカノイル、パルモイル、マルガロイル、ステロイル、ノナデカノイル、エイコサノイル、ヘネイコサノイルまたはベヘノイルを表す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される選択したＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの配列からの、例えば、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの位置Ａ８〜Ａ４２からの１個、２個、または３個のアミノ酸は場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表し、（Ｒ）はＸ−Ｌ−を表し、−Ｌ−は−ＧＧＧＧＧ−または−ＧＧＧＧＧＧ−を表し、ＸはＨｅｄａ、Ｈｅｐｄａ、Ｏｄａ、Ｉｄａ、またはＥｄａを表す。いくつかの実施形態では、（Ｒ）は、アシル脂肪酸、例えば、パルミトイルもしくはミリストイルであるか、または（Ｒ）は、ＰＥＧ（２０，０００）もしくはＰＥＧ（３０，０００）もしくはＳＳＡ−ＰＥＧ（１０，０００〜６０，０００Ｄａ．）、例えば、ＳＳＡ−ＰＥＧ（３０，０００）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌｙｓに結合した（Ｒ）基は、ｇ−Ｇｌｕ−Ｃ１６または（ＰＥＧ３）２−ｇ−Ｇｌｕ−Ｃ１６または（ＰＥＧ３）２−ｇ−Ｇｌｕ−Ｃ１８である。いくつかの実施形態では、Ｌｙｓに結合した（Ｒ）基は、パルミトイルまたはｇ−Ｇｌｕ−パルミトイルである。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ酸または修飾アミノ酸（例えば、Ｃｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ−アミン−フェニルアラニン）に結合した（Ｒ）基はＸ−Ｌ−を表し、ＬはＰＥＧ及び／または１個以上のアミノ酸を含むか、またはＰＥＧ及び／または１個以上のアミノ酸からなる二価リンカーを表し、Ｘは置換基を表す。既知のＰＥＧリンカー、アミノ酸リンカーまたはそれらの組合せは、それがＬｙｓを置換基に連結できる限り、二価リンカーとして使用されてよい。あるいは、好ましくは、ＲはＸ−Ｌ−を表し、Ｌは結合または二価置換基を表し、Ｘは場合により置換される炭化水素基、またはその塩を表す。既知の二価置換基としては、アルキレン基、カルボニル基、オキシカルボニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、スルホニル基、オキシ基、スルフィド基、エステル結合、エステル結合、アミド結合、カーボネート結合またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されないものが使用されてよい。より好ましくは、ＲはＸ−Ｌ−を表し、Ｌは、
【０３３０】
【化１】
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１もしくは２〜９結合グリシン（複数可）または単結合を含むグリシンリンカーから選択される１つまたは２つ以上の組合せであり、Ｘは、Ｃ６〜Ｃ２０一酸もしくは二酸、またはアセチル基を表す。
【０３３１】
様々な例では、ＲはＸ−Ｌ−を表し、Ｘ−Ｌ−は、好ましくはＴｒｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｔｒｄａ：Ｃ１３二酸）、Ｔｒｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｔｒｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｔｅｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｔｅｄａ：Ｃ１４二酸）、Ｔｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｔｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｐｅｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｐｅｄａ：Ｃ１５二酸）、Ｐｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｐｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｈｅｄａ：Ｃ１６二酸）、Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｈｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｈｅｐｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｏｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｏｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｅｄａ−ＧＧＧＧ−（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸）、Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧ−、Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧ−、Ｅｄａ−ＧＧＧＧＧＧＧＧＧ−を表す。
【０３３２】
あるいは、特に好ましくは、（Ｒ）基はＸ−Ｌ−を表し、Ｌは５または６結合グリシンを含むグリシンリンカーを表し、ＸはＣ８〜Ｃ２０直鎖飽和ジカルボン酸を表す。
【０３３３】
あるいは、特に好ましくは、（Ｒ）基はＸ−Ｌ−を表し、Ｌは結合または二価置換基を表し、ＸはＣ８〜Ｃ２０脂肪酸、またはその塩を表す。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドにおけるリジン残基のイプシロンアミン側鎖にパルミトイル（Ｒ）基を付加するために使用されるパルミチン脂肪酸を表す。
【０３３４】
さらに、Ａ８〜Ａ４２から選択される任意の１個または２個のアミノ酸が場合によりＬｙｓ（Ｒ）を表す場合、好ましくは、Ａ１２、Ａ１４、Ａ１６、Ａ１７、Ａ２０、Ａ３０、Ａ３７、Ａ４０から選択される１個のアミノ酸がＬｙｓ（Ｒ）を表し、より好ましくは、Ａ１６、Ａ１７、Ａ２０、Ａ３７、及びＡ４０から選択される１個のアミノ酸がＬｙｓ（Ｒ）を表す。
【０３３５】
他の実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１個、または２個または３個の修飾リジン残基Ｌｙｓ（Ｒ）を有し、（Ｒ）基はＸ−Ｌ−を表し、Ｌは、３、４、５または６結合グリシンを含むグリシンリンカーを表し、ＸはＣ１６〜Ｃ２０直鎖飽和ジカルボン酸を表す。一実施形態では、アシル基は、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸アシル基、例えば、パルミトイルまたはミリストイル脂肪酸アシル基である。
【０３３６】
一実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは（Ｒ）基に共有結合され、（Ｒ）基は、Ａ１６からＣ末端までの任意のアミノ酸位置における親水性ポリマーである。一実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸位置Ａ１６、Ａ１７、Ａ２０、Ａ３０、Ａ３７、Ａ４０、Ａ４３及びＡ４４で親水性ポリマーに共有結合される。例えば、親水性ポリマーは、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ−アミン−フェニルアラニンの側鎖に結合されてよい。一実施形態では、親水性ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。例えば、ＰＥＧは、約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、例えば、約５，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、好ましくは約１，０００ダルトン、または５，０００ダルトン、または１０，０００ダルトン、または１２，０００ダルトン、または１４，０００ダルトン〜約２０，０００ダルトンなどの分子量を有する。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーを反応性アミンまたはスルホ基と複合化する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、ＰＥＧは、アミン反応性ＰＥＧ化架橋剤を使用してリジンアミン側鎖に複合化され得る。ビス（スクシンイミジル）ペンタ（エチレングリコール）スペーサーアームは、ＰＥＧスペーサーアームの両端にＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド（ＮＨＳ）エステルを含有するホモ二官能性アミン間架橋剤として使用され得る。アミン反応性架橋剤は、ＰＥＧスペーサーアームを含有する。ビス−スクシンイミドエステル活性化ＰＥＧ化合物は、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドにおける一級アミン（−ＮＨ２）間の架橋に使用されてよい。ＰＥＧスペーサーのいずれかの末端におけるＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳ）基は、ｐＨ７〜９でリジン及びＮ末端アミノ基と特異的かつ効率的に反応し、安定したアミド結合を形成する。ＰＥＧスペーサーのいずれかの末端にマレイミド基を含有する他のホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤が、ＰＥＧをＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓアミノ酸に結合させるために使用されてよい。ヘテロ官能性架橋スペーサーアームも、使用されてよい。
【０３３８】
ＰＥＧスペーサーアームを含有するスルフヒドリル反応性架橋剤が、ＰＥＧポリマーをＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに結合させるために使用されてよい。いくつかの実施形態では、ビスマレイミド活性化ＰＥＧ化合物は、タンパク質中のスルフヒドリル（−ＳＨ）基及び他のチオール分子間の架橋に使用されてよい。ＰＥＧスペーサーのいずれかの末端におけるマレイミド基は、ｐＨ６．５〜７．５で還元スルフヒドリルと特異的かつ効率的に反応し、安定したチオエーテル結合を形成する場合がある。他の実施形態では、ＰＥＧ分子とＧＩＰ受容体アゴニストペプチドとの直接結合は、当該技術分野において既知の方法を使用して達成されてよい。例えば、周知の技術とは、一端に反応性または標的化可能な官能基を含有するＰＥＧ化合物を必要とする、ペプチドがＰＥＧ基で共有結合的に修飾される場合がある技術である。表面一級アミンを豊富に含むペプチドをＰＥＧ化する最も簡単な方法は、一端にＮＨＳエステル基を含有するＰＥＧ化合物、例えば、メチル−（ＰＥＧ）ｎ−ＮＨＳエステルを使用することである。同様に、メチル−（ＰＥＧ）ｎ−マレイミド（式中、ｎは２０〜３００であり得る）が、ＰＥＧ分子を本開示のＣｙｓ含有ペプチドに結合させるために使用されてよい。１，０００ダルトン〜２０，０００ダルトン以上の範囲である様々な長さのポリエチレングリコールポリマーの複合化を目的とした当該技術分野における既知の方法が、１．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．（２０１３）．３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、及びＶｅｒｏｎｅｓｅ，Ｆ．ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｍ．Ｅｄｓ．（２００２）．Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ  ５４（４），４５３−６０９に提供され、これらの参考文献の両方の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、本開示は、嘔吐症を処置する方法を提供し、本方法は、以下の式Ａ：Ｔｙｒ−Ａ２−Ａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ｌｙｓ−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ｙで表されるアミノ酸配列を含む、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを投与することを含み、
式中、
Ａ２が、Ａｌａ、Ｇｌｙ、サルコシン、Ａｉｂ、ｄ−Ａｌａ及びｄ−Ｓｅｒからなる群から選択され、
Ａ３が、Ｇｌｕ及びＧｌｎからなる群から選択され、
Ａ７が、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ及びＳｅｒからなる群から選択され、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ及びＡｓｐからなる群から選択され、
Ａ１３が、アリール基を有するアミノ酸残基からなる群から選択され、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ａｌａ、Ａｌａ（２−チエニル）、Ａｌａ（ベンゾチエニル）、Ａｌａ（４−ピリジル）及びフェニルグリシンから選択され、
Ａ１４が、Ｍｅｔまたは酸化Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、ノルロイシン及びＩｌｅからなる群から選択され、
Ａ１５が、Ｇｌｕ及びＡｓｐからなる群から選択され、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、及びＧｌｎからなる群から選択され、
Ａ１８が、Ａｌａ及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ａ１９が、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ及びＩｌｅからなる群から選択され、
Ａ２０が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ｚ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ及びＣｙｓ−Ｚからなる群から選択され、
Ａ２１が、Ｇｌｕ、Ａｓｐ及びＬｅｕからなる群から選択され、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（４−Ｍｅ）及びＮａｌからなる群から選択され、
Ａ２３が、Ｉｌｅ及びＶａｌからなる群から選択され、
Ａ２４が、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ｚ及びＣｙｓ−Ｚからなる群から選択され、
Ａ２７が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、及びＬｙｓ−Ｚからなる群から選択され、
Ａ２８が、Ｌｙｓ−Ｚ、Ａｌａ、Ａｒｇ、及びＡｓｎからなる群から選択され、
Ａ２９が、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ及びＡｒｇからなる群から選択され、
Ｙが、Ａ３０及び−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａ４０からなる群から選択されるか、またはそれが存在せず、
Ａ３０及びＡ４０が、−（Ｌｙｓ）ｎ−Ｚ、Ｇｌｙ、及び−Ｃｙｓ−Ｚからなる群から独立して選択されるか、またはそれが存在せず、
Ｚが、−（Ｇｌｕ）ｍ−ＰＥＧ、−（Ｇｌｕ）ｍ−ビオチン及び−（Ｇｌｕ）ｍ−脂肪酸からなる群から選択されるか、またはそれが存在せず、
ｎが、１〜６から選択される整数であり、
ｍが、０〜３から選択される整数であり、ラクタム結合が、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの位置ｉ及びｉ＋４のアミノ酸間で場合により形成され、ｉが１２〜２４から選択される整数である。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、本開示は、嘔吐症を処置する方法を提供し、本方法は、以下の式Ｂ：（Ｙ）ｎ−−Ｒ１−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｒ３−ＮＨ２
（式中、Ｒ１が、（Ｄ）Ｔｙｒ、デスＮＨ２−Ｔｙｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、デスＮＨ２−Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｒｐ、（Ｄ）３Ｐｙａ、２−Ｃｌ−（Ｄ）Ｐｈｅ、３−Ｃｌ−（Ｄ）Ｐｈｅ、４−Ｃｌ−（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｆ−（Ｄ）Ｐｈｅ、３−Ｆ−（Ｄ）Ｐｈｅ、３，５−ジＦ（Ｄ）Ｐｈｅ、及び３，４，５−トリＦ（Ｄ）Ｐｈｅからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＬｙｓもしくはＡｌａであり、
Ｒ３が、ＬｙｓもしくはＰＥＧ化Ｌｙｓであり、
Ｙがアシルであり、Ｒ１が（Ｄ）Ｔｙｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｒｐ、（Ｄ）３Ｐｙａ、２−Ｃｌ−（Ｄ）Ｐｈｅ、３−Ｃｌ−（Ｄ）Ｐｈｅ、４−Ｃｌ−（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｆ−（Ｄ）Ｐｈｅ、３−Ｆ−（Ｄ）Ｐｈｅ、３，５−ジＦ（Ｄ）Ｐｈｅ、もしくは３，４，５−トリＦ（Ｄ）Ｐｈｅである場合にｎが１であり、Ｒ１がデスＮＨ２−ＴｙｒもしくはデスＮＨ２−Ｐｈｅである場合にｎが０である）で表されるアミノ酸配列を含む、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、本開示は、嘔吐症を処置する方法を提供し、本方法は２００７年８月１７日出願の米国特許出願公開第２０１１／０１３６７３７号、第１２／３７７，８５６号に開示されるような治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、特にパラグラフ［０３３３］、［０３６２］及びパラグラフ［０４１２〜０４１３］に開示されるＧＩＰペプチドを投与することを含み、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、本開示は、嘔吐症を処置する方法を提供し、本方法は、以下の式Ｃ：Ｒ１−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−１ｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｘ１１  −Ｘ１２−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｘ２５−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ２（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、Ｈ−、ＡｃもしくはｐＧｌｕピログルタミン酸（ｐＧｌｕ、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸）、Ｃ１〜４アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル及びトリフルオロアセチルであり、
Ｘ２が、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｓｅｒ、Ａｃ３ｃ、Ａｃ４ｃもしくはＡｃ５ｃであり、
Ｘ１０が、Ｔｙｒ、ＬｅｕもしくはＳｅｒであり、
Ｘ１１が、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり、
Ｘ１２が、Ｌｙｓ、ψもしくはＩｌｅであり、
Ｘ１５が、ＡｓｐもしくはＧｌｕであり、
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓもしくはψであり、
Ｘ１７が、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇもしくはψであり、
Ｘ１８が、Ｈｉｓ、ＡｒｇもしくはＡｌａであり、
Ｘ１９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＡｌａもしくはＧｌｕであり、
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、ＨｉｓもしくはＡｒｇであり、
Ｘ２１が、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＡｓｐもしくはＧｌｕであり、
Ｘ２３が、ＶａｌもしくはＩｌｅであり、
Ｘ２４が、ＡｓｎもしくはＧｌｕであり、
Ｘ２５が、ＴｙｒもしくはＴｒｐであり、
Ｘ２７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＬｙｓもしくはＶａｌであり、
Ｘ２８が、Ａｌａ、ＳｅｒもしくはＡｒｇであり、
Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、ＳｅｒもしくはＬｙｓであるか、もしくはそれが存在せず、
Ｙ１が、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−ｌｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎであるか、もしくはそれが存在せず、
Ｙ２がψであるか、もしくはそれが存在せず、
Ｒ２が、−ＮＨ２もしくは−ＯＨであり、
ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が親油性置換基に複合化され、ＧＩＰ類似体が１個及び１個のみの残基ψを含有する）で表されるアミノ酸配列を含む、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、本開示は、嘔吐症を処置する方法を提供し、本方法は、以下の式Ｄ：ＹＸ１ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＸ２ＬＤＫＩＡＱＫＡＸ３ＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）ａ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａが１〜２であり、ｂが１０〜２０である）との複合化によって化学修飾され、Ｘ３がＰｈｅもしくは１−Ｎａｌであり、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとして場合によりアミド化される）で表されるアミノ酸配列を含む、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。「Ａｉｂ」はアルファアミノイソ酪酸であり、「１−Ｎａｌ」は１−ナフチルアラニンである。さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＫが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）ａ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｂ−−ＣＯ２Ｈ（式中、ａが１〜２であり、ｂが１０〜１８である）との複合化によって化学修飾され、Ｘ３がＰｈｅであり、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとして場合によりアミド化されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３４４】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）ａ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａが１〜２であり、ｂが１０〜１８である）との複合化によって化学修飾され、Ｘ３が１−Ｎａｌであり、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとして場合によりアミド化されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３４５】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）ａ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａが１〜２であり、ｂが１４〜１８である）との複合化によって化学修飾され、Ｘ３がＰｈｅもしくは１−Ｎａｌであり、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとして場合によりアミド化されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。さらなる実施形態では、本発明は、式中、ｂが１６〜１８である化合物を提供する。さらに、本発明は、式中、ｂが１８である化合物を提供する。
【０３４６】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γＧｌｕ）１−ＣＯ−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａが１であり、ｂが１０〜１８である）との複合化によって化学修飾され、Ｘ３がＰｈｅもしくは１−Ｎａｌであり、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとして場合によりアミド化されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３４７】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）ａ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａが２であり、ｂが１０〜１８である）との複合化によって化学修飾され、Ｘ３がＰｈｅもしくは１−Ｎａｌであり、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとして場合によりアミド化されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３４８】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）ａ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａが１〜２であり、ｂが１０〜１８である）との複合化によって化学修飾され、Ｘ３がＰｈｅもしくは１−Ｎａｌであり、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとしてアミド化されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３４９】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列がＹＸ１ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＸ２ＬＤＫＩＡＱＫＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）１−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈとの複合化によって化学修飾され、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとしてアミド化される）を含むアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３５０】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列がＹＸ１ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＸ２ＬＤＫＩＡＱＫＡＸ３ＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）２−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−−ＣＯ２Ｈとの複合化によって化学修飾され、Ｘ３が１−Ｎａｌであり、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとしてアミド化される）を含むアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３５１】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列がＹＸ１ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＸ２ＬＤＫＩＡＱＫＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）１−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈとの複合化によって化学修飾され、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとしてアミド化される）を含むアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３５２】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列がＹＸ１ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＸ２ＬＤＫＩＡＱＫＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）２−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−−ＣＯ２Ｈとの複合化によって化学修飾され、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとしてアミド化される）を含むアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３５３】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列がＹＸ１ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＸ２ＬＤＫＩＡＱＫＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）２−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈとの複合化によって化学修飾され、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとしてアミド化される）を含むアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３５４】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列がＹＸ１ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＸ２ＬＤＫＩＡＱＫＡＸ３ＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）１−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−−ＣＯ２Ｈとの複合化によって化学修飾され、Ｘ３が１−Ｎａｌであり、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとしてアミド化される）を含むアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３５５】
さらなる実施形態では、式ＤのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸配列がＹＸ１ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＸ２ＬＤＫＩＡＱＫＡＸ３ＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（式中、Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２がＡｉｂであり、２０位のＬｙｓが、Ｌｙｓ側鎖のイプシロンアミノ基と（［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）２−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈとの複合化によって化学修飾され、Ｘ３が１−Ｎａｌであり、Ｃ末端アミノ酸がＣ末端一級アミドとしてアミド化される）を含むアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、本開示は、嘔吐症を処置する方法を提供し、本方法は、以下の式Ｆ：（Ｒ２Ｒ３）−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ２９−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ａ３９−Ａ４０−Ａ４１−Ａ４２−Ａ４３−Ｒ１，（Ｆ）で表されるアミノ酸配列を含む、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを投与することを含み、
式中：
Ａ４が、Ｇｌｙ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、またはβ−Ａｌａであり、
Ａ５が、Ｔｈｒ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、またはＳｅｒであり、
Ａ６が、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ｃｈａ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、（Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８）ＰｈｅまたはＴｒｐであり、
Ａ７が、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、またはＶａｌであり、
Ａ８が、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはＴｈｒであり、
Ａ９が、Ａｓｐ、Ａｉｂ、またはＧｌｕであり、
Ａ１０が、Ｔｙｒ、Ａｃｃ、Ｃｈａ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、または（Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８）Ｐｈｅであり、
Ａ１１が、Ｓｅｒ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、ＮｌｅまたはＴｈｒであり、
Ａ１２が、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、またはＶａｌであり、
Ａ１３が、Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、ベータ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、またはＳｅｒであり、
Ａ１４が、Ｍｅｔ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、またはＶａｌであり、
Ａ１５が、Ａｓｐ、Ａｉｂ、またはＧｌｕであり、
Ａ１６が、Ｌｙｓ、Ａｍｐ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、またはＰｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）であり、
Ａ１７が、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、またはＶａｌであり、
Ａ１８が、Ｈｉｓ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、もしくは４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはＴｙｒであり、
Ａ１９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＡｓｎであり、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、またはＡｓｎであり、
Ａ２１が、Ａｓｐ、Ａｉｂ、またはＧｌｕであり、
Ａ２２が、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ｃｈａ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、（Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８）Ｐｈｅ、またはＴｒｐであり、
Ａ２３が、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、またはＴｌｅであり、
Ａ２４が、Ａｓｎ、Ａｉｂ、またはＧｌｎであり、
Ａ２５が、Ｔｒｐ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、または（Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８）Ｐｈｅであり、
Ａ２６が、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、（Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８）ＰｈｅまたはＴｌｅであり、
Ａ２７が、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、（Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８）ＰｈｅまたはＴｌｅであり、
Ａ２８が、Ａｌａ、Ａｉｂ、またはＡｃｃであり、
Ａ２９が、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ａｓｎであるか、またはそれが存在せず、
Ａ３０が、Ｌｙｓ、Ａｍｐ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ３１が、Ｇｌｙ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、ベータ−Ａｌａ、ＨＮ−−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｈｉｓ、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ３２が、Ｌｙｓ、Ａｍｐ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ３３が、Ｌｙｓ、Ａｍｐ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ３４が、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ３５が、Ａｓｐ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ３６が、Ｔｒｐ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、（Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８）Ｐｈｅ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ３７が、Ｌｙｓ、Ａｍｐ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ３８が、Ｈｉｓ、Ａｍｐ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＮ−−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ３９が、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、ＨＮ−−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ４０が、Ｉｌｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＨＮ−−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ４１が、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ４２が、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＨＮ−−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ａ４３が、Ａｃｃ、Ａｄｏ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＨＮ−−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−アルキル）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３−）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、Ｃｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３）、Ｐｅｎ（スクシンイミド−Ｎ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３−）であるか、またはそれが存在せず、
Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ、またはＮＨ−−Ｘ２−ＣＨ２−Ｚ０であり、式中、Ｘ２が、（Ｃ０〜Ｃ３０）炭化水素部分であり、Ｚ０が、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２〜Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アシルからなる群から独立して選択されるが、ただし、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アシルである場合には、Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２〜Ｃ３０）アルキニル、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルであり、さらに、Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アシルである場合には、Ｒ５が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２〜Ｃ３０）アルキニル、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルであり、
ｎが、出現ごとに独立して１〜５までの整数であり、
ｓ、ｔ、ｘ及びｙが各々、出現ごとに独立して１〜３０までの整数であり、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８が各々、出現ごとに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、置換（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮである。
【０３５７】
Ｂ．合成ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
【０３５８】
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、組み換えて合成されてよいか、または当該技術分野において既知のペプチド合成法に従って生成され得る。ペプチド合成法は、例えば、固相合成プロセス及び液相合成プロセスのいずれかであってよい。すなわち、目的のペプチドは、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを構成できる部分ペプチドまたはアミノ酸と、残りの部分（２個以上のアミノ酸によって構成される場合がある）との縮合を所望の配列に従って反復することによって生成され得る。所望の配列を有する生成物が保護基を有する場合、目的のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、保護基を脱離させることによって生成され得る。縮合法及び既知の保護基の脱離法に関する例としては、以下の（１）〜（５）に記載される方法が挙げられる。
（１）Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ａｎｄ  Ｍ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ：Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６６）
（２）Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ａｎｄ  Ｌｕｅｂｋｅ：Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６５）
（３）Ｎｏｂｕｏ  Ｉｚｕｍｉｙａ，ｅｔ  ａｌ．：Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｇｏｓｅｉ−ｎｏ−Ｋｉｓｏ  ｔｏ  Ｊｉｋｋｅｎ（Ｂａｓｉｃｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｍａｒｕｚｅｎ  Ｃｏ．により出版（１９７５）
（４）Ｈａｒｕａｋｉ  Ｙａｊｉｍａ  ａｎｄ  Ｓｈｕｎｐｅｉ  Ｓａｋａｋｉｂａｒａ：Ｓｅｉｋａｇａｋｕ  Ｊｉｋｋｅｎ  Ｋｏｚａ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）１，Ｔａｎｐａｋｕｓｈｉｔｓｕ  ｎｏ  Ｋａｇａｋｕ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）ＩＶ，２０５（１９７７）
（５）Ｈａｒｕａｋｉ  Ｙａｊｉｍａ，ｅｄ．：Ｚｏｋｕ  Ｉｙａｋｕｈｉｎ  ｎｏ  Ｋａｉｈａｔｓｕ（Ａ  ｓｅｑｕｅｌ  ｔｏ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ），Ｖｏｌ．１４，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｈｉｒｏｋａｗａ  Ｓｈｏｔｅｎにより出版。
【０３５９】
反応後、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、従来の精製方法、例えば、溶媒抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、再結晶などを、それらを組み合わせて使用し、精製かつ単離され得る。上述した方法で得られたペプチドが遊離形態である場合、それは既知の方法によって好適な塩に変換され得、逆に、ペプチドが塩の形態で得られる場合、塩は既知の方法によって遊離形態または他の塩に変換され得る。
【０３６０】
出発化合物は塩であってもよい。そのような塩の例としては、以下で言及される例示的な選択的ＧＩＰ受容体アゴニストの塩として例示されるものが挙げられる。
【０３６１】
保護アミノ酸またはペプチドの縮合には、ペプチド合成に使用可能な様々な活性化試薬が使用され得、それらは特に好ましくは、トリスホスホニウム塩、テトラメチルウロニウム塩、カルボジイミドなどである。トリスホスホニウム塩の例としては、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）が挙げられ、テトラメチルウロニウム塩の例としては、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（５−ノルボルナン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−スクシミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）が挙げられ、カルボジイミドの例としては、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）などが挙げられる。これらを使用する縮合には、ラセミ化阻害剤［例えば、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）など］の添加が好ましい。縮合に使用される溶媒は、ペプチド縮合反応に使用可能なことが知られている溶媒から適切に選択され得る。例えば、無水または含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの酸アミド、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、トリフルオロエタノール、フェノールなどのアルコール、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、ピリジンなどの三級アミン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル、それらのものなどの適切な混合物が使用され得る。反応温度は、ペプチド結合反応に使用可能なことが知られている範囲から適切に選択され、通常は約−２０℃〜９０℃の範囲から選択される。活性化アミノ酸誘導体は通常、１．５〜６倍過剰に使用される。固相合成では、ニンヒドリン反応を使用する試験によって縮合が不十分であることが明らかな場合、保護基を脱離させることなく縮合反応を反復することによって十分な縮合が行われ得る。反応を反復した後であっても縮合がまだ不十分である場合は、後続反応に対する影響が回避され得るように、未反応のアミノ酸が無水酢酸、アセチルイミダゾールなどでアシル化され得る。
【０３６２】
出発アミノ酸のアミノ基に対する保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル（Ｃｌ−Ｚ）、２−ブロモベンジルオキシカルボニル（Ｂｒ−Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリチルなどが挙げられる。
【０３６３】
出発アミノ酸のカルボキシル保護基の例としては、上述したＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ７〜１４アラルキル基に加えて、アリール、２−アダマンチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、フェナシル及びベンジルオキシカルボニルヒドラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジドなどが挙げられる。
【０３６４】
セリンまたはトレオニンのヒドロキシル基は、例えば、エステル化またはエーテル化によって保護され得る。エステル化に好適な基の例としては、アセチル基などの低級（Ｃ２〜４）アルカノイル基、ベンゾイル基などのアロイル基、及び有機酸に由来する基などが挙げられる。加えて、エーテル化に好適な基の例としては、ベンジル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｕｔ）、トリチル（Ｔｒｔ）などが挙げられる。
【０３６５】
チロシンのフェノール性水酸基に対する保護基の例としては、Ｂｚｌ、２，６−ジクロロベンジル、２−ニトロベンジル、Ｂｒ−Ｚ、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【０３６６】
ヒスチジンのイミダゾールに対する保護基の例としては、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、Ｂｏｃ、Ｔｒｔ、Ｆｍｏｃなどが挙げられる。
【０３６７】
アルギニンのグアニジノ基に対する保護基の例としては、Ｔｏｓ、Ｚ、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル（ＭＢＳ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）、メシチレン−２−スルホニル（Ｍｔｓ）、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）、Ｂｏｃ、Ｚ、ＮＯ２などが挙げられる。
【０３６８】
リジンの側鎖アミノ基に対する保護基の例としては、Ｚ、Ｃｌ−Ｚ、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｔ、Ｍｔｒ、４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデネイル（Ｄｄｅ）などが挙げられる。
【０３６９】
トリプトファンのインドリルに対する保護基の例としては、ホルミル（Ｆｏｒ）、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｍｔｓ、Ｍｔｒなどが挙げられる。
【０３７０】
アスパラギン及びグルタミンに対する保護基の例としては、Ｔｒｔ、キサンチル（Ｘａｎ）、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル（Ｍｂｈ）、２，４，６−トリメトキシベンジル（Ｔｍｏｂ）などが挙げられる。
【０３７１】
出発物質中の活性化カルボキシル基の例としては、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール（例えば、ペンタクロロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、ＨＯＮＢ、Ｎ−ヒドロキシスクシミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））とのエステル］などが挙げられる。出発物質中の活性化アミノ基の例としては、対応する亜リン酸アミドが挙げられる。
【０３７２】
保護基を除去（脱離）する方法の例としては、Ｐｄ−黒またはＰｄ−炭素などの触媒の存在下における水素気流中の接触還元、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、テトラフルオロホウ酸、トリス（トリフルオロ）ホウ酸、三臭化ホウ素、またはそれらの混合溶液を使用する酸処理、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンなどを使用する塩基処理、及び液体アンモニア中のナトリウムによる還元などが挙げられる。上記酸処理による脱離反応は一般に、−２０℃〜４０℃の温度で実施され、酸処理は、カチオン捕捉剤、例えば、アニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール及びパラクレゾールなど、ジメチルスルフィド、１，４−ブタンジチオール、１，２−エタンジチオール、トリイソプロピルシランなどを添加することによって効率的に行われる。また、ヒスチジンのイミダゾールの保護基として使用される２，４−ジニトロフェニル基は、チオフェノール処理によって除去され、トリプトファンのインドールの保護基として使用されるホルミル基は、１，２−エタンジチオール、１，４−ブタンジチオールなどの存在下における酸処理による脱保護に加えて、希水酸化ナトリウム、希アンモニアなどを用いるアルカリ処理による脱保護によって除去される。
【０３７３】
出発物質と保護基との反応に関与すべきではない官能基の保護、保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化などは、既知の保護基及び既知の手段から適切に選択され得る。
【０３７４】
ペプチドのアミドを調製する方法では、アミドはアミド合成用の樹脂を使用して固相合成によって形成されるか、またはカルボキシ末端アミノ酸のα−カルボキシル基がアミド化され、ペプチド鎖が、アミノ基側へと所望の鎖長となるように伸長され、その後、ペプチド鎖のＮ末端α−アミノ基に対する保護基のみが除去されたペプチド及びペプチド鎖のＣ末端カルボキシル基に対する保護基のみが除去されたペプチドが調製され、両方のペプチドが上に記載される混合溶媒中で縮合される。縮合反応についての詳細は、上記と同じである。縮合によって得られた保護ペプチドが精製された後、全ての保護基が上記の方法によって除去され、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。様々な公知の精製手段を使用してこの粗ペプチドを精製し、主要画分を凍結乾燥することによって、ペプチドの所望のアミドが調製され得る。
【０３７５】
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、エナンチオマー、ジアステレオマーなどの立体配置異性体、配座異性体などとして存在する場合、それらはまた、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの記載に包含され、各々が、それ自体既知の手段または必要に応じて上記の分離及び精製方法によって単離され得る。加えて、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドがラセミ体の形態である場合、それは従来の光学分割によってＳ体及びＲ体に分離され得る。
【０３７６】
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが立体異性体を含む場合、異性体のみ及び各異性体の混合物の両方とも、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの意味に包含される。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、それ自体既知の方法に従い、置換基及びポリエチレングリコールを使用して化学修飾され得る。例えば、化学修飾ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓ残基、Ａｓｐ残基、Ｇｌｕ残基、Ｌｙｓ残基などに置換基を導入すること、及び／またはそれらにポリエチレングリコールを共役的に結合させることによって生成され得る。さらに、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ酸と置換基及びポリエチレングリコールとの間にリンカー構造が存在してもよい。
【０３７７】
置換基及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によって修飾されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、治療上及び診断上重要なペプチドの生物活性の促進、血液循環時間の延長、免疫原性の減少、溶解度の増強、及び代謝に対する抵抗性の増強に関連する１つ以上の効果をもたらす。
【０３７８】
ＰＥＧの分子量は特に限定されず、通常は約１Ｋ〜約１０００Ｋダルトン、好ましくは約１０Ｋ〜約１００Ｋダルトン、より好ましくは約２０Ｋ〜約６０Ｋダルトンである。
【０３７９】
置換基の付加またはカップリングによるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの修飾は、既知の酸化反応及び還元反応に基づいて置換基を導入することによって行われ得る。
【０３８０】
当該技術分野において周知の方法が、ＰＥＧによるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの修飾方法として使用され得、例えば、以下に記載される方法が使用され得る。（１）活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥＧＣ−３０ＴＳ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）は、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ基に結合される。（２）アルデヒドを有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＡＬ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）は、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ基に結合される。（３）二価架橋試薬（例えば、ＧＭＢＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＥＭＣＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＫＭＵＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＳＭＣＣ（Ｐｉｅｒｃｅ））は、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ酸（例えば、Ｌｙｓ及び／またはＣｙｓ）に結合され、次いでそれにチオール基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００−ＳＨ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）が結合される。（４）チオール基が、ＳＨ導入剤（例えば、Ｄ−システイン残基、Ｌ−システイン残基、トラウト試薬（Ｔｒａｕｔ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ））によってＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに導入され、このチオール基がマレイミド基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＭＡ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）と反応する。（５）チオール基が、ＳＨ導入剤（例えば、Ｄ−システイン残基、Ｌ−システイン残基、トラウト試薬）によってＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに導入され、このチオール基がヨードアセトアミド基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＩＡ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）と反応する。（６）ω−アミノカルボン酸、α−アミノ酸などが、リンカーとしてＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＮ末端アミノ基に導入され、このリンカーに由来するアミノ基が、活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥＧＣ−３０ＴＳ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）と反応する。（７）ω−アミノカルボン酸、α−アミノ酸などが、リンカーとしてＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＮ末端アミノ基に導入され、このリンカーに由来するアミノ基が、アルデヒド基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＡＬ（商標名）、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐ．）と反応する。
【０３８１】
加えて、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、溶媒和物（例えば、水和物）または非溶媒和物（例えば、非水和物）であってよい。
【０３８２】
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、同位体（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識されてよい。
【０３８３】
さらに、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１Ｈが２Ｈ（Ｄ）に変換されている重水素変換体であってよい。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、同位体で標識した、またはそれで置換したＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）に使用するためのトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として使用され得、医療診断などの分野で有用である。
【０３８５】
本明細書で言及されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドでは、従来のペプチドマーキングに従って、左端がＮ末端（アミノ末端）であり、右端はＣ末端（カルボキシル末端）である。ペプチドのＣ末端は、アミド（−ＣＯＮＨ２）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ−）、アルキルアミド（−ＣＯＮＨＲａ）、及びエステル（−ＣＯＯＲａ）のいずれかであってよい。特に、アミド（−ＣＯＮＨ２）が好ましい。
【０３８６】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、塩の形態であってよい。そのような塩の例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０３８７】
金属塩の好ましい例としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など、アルミニウム塩などが挙げられる。
【０３８８】
有機塩基との塩の好ましい例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０３８９】
無機酸との塩の好ましい例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【０３９０】
有機酸との塩の好ましい例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０３９１】
塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０３９２】
上述した塩の中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。例えば、化合物が酸性官能基を有する場合、無機塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）など、アンモニウム塩など、及び化合物が塩基性官能基を有する場合、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩、または有機酸、例えば、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が好ましい。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、嘔吐症を処置または予防するためにプロドラッグ形態で合成及び／または使用されてよい。プロドラッグとは、生体内の生理学的条件下で酵素、胃酸などに起因する反応によりＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換される化合物、すなわち、酵素による酸化、還元、加水分解などによりＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換される化合物、胃酸に起因する加水分解などによってＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換されるポリペプチドなどを意味する。
【０３９４】
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのプロドラッグの例としては、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ基が、アシル化、アルキル化またはリン酸化される化合物（例えば、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化される化合物など）、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのヒドロキシ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化されている化合物（例えば、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのヒドロキシ基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化される化合物）、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのカルボキシ基が、エステル化またはアミド化される化合物（例えば、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのカルボキシ基が、Ｃ１〜６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化される化合物）などが挙げられてよい。とりわけ、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのカルボキシ基が、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどでエステル化される化合物が、好ましくは使用される。これらの化合物、ペプチド及びポリペプチドは、それ自体既知の方法によってＧＩＰ受容体アゴニストペプチドから生成され得る。
【０３９５】
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのプロドラッグはまた、生理学的条件下でＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換されるプロドラッグであり、ＩＹＡＫＵＨＩＮ  ｎｏ  ＫＡＩＨＡＴＳＵ（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ），Ｖｏｌ．７，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｐ．１６３−１９８，ＨＩＲＯＫＡＷＡ  ＳＨＯＴＥＮにより出版（１９９０）に記載されているものなどであってもよい。
【０３９６】
本明細書では、プロドラッグは塩を形成する場合がある。そのような塩の例としては、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの塩として例示されるものが挙げられる。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、結晶として合成及び／または使用されてよい。単一の結晶形または複数の結晶形の混合物を有する結晶もまた、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの例に包含される。結晶は、それ自体既知の晶析法に従ってＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを結晶化することによって生成され得る。
【０３９８】
加えて、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、薬学的に許容される共結晶または共結晶塩であってよい。本明細書では、共結晶または共結晶塩とは、室温で固体である２つ以上の特定の物質からなる結晶質を意味し、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解度、安定性など）を有する。共結晶及び共結晶塩は、それ自体既知の共結晶化によって生成され得る。
【０３９９】
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの結晶は、物理化学的特性（例えば、融点、溶解度、安定性）及び生物学的特性（例えば、薬物動態（吸収、分布、代謝、排出）、有効性発現）において優れているため、それは医薬として極めて有用である。
【０４００】
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び／またはそのプロドラッグ（以下、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと略されることがある）はＧＩＰ受容体活性化作用を有し、ＧＬＰ１Ｒなどの他の受容体よりも、ＧＩＰ受容体のアゴニストとして選択性を有する場合がある。本開示の化合物は、インビボで高いＧＩＰ受容体選択的活性化作用を有する。
【０４０１】
Ｃ．嘔吐症の予防方法及び処置方法
【０４０２】
ＧＩＰは、胃抑制ポリペプチドまたはグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチドであって、インクレチンホルモンのことであり、膵臓からのインスリン分泌に対して促進作用を有する。インクレチンはグルコース代謝と密接に関連しているため、ＧＩＰ受容体活性化作用を有する化合物は、糖尿病及び肥満を含むグルコース代謝異常に関連する症状の予防及び処置に有用である。さらに、本開示の化合物は、ＧＩＰ受容体選択的活性化作用を有し、最後野におけるＧＡＢＡ作動性ニューロンを活性化することによって嘔吐を抑制する。
【０４０３】
より具体的には、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは制吐作用を有し、本明細書に開示される様々な刺激と関連する場合に、例えば、対象が周期性嘔吐症候群を有するか、または化学療法薬、例えば、嘔吐症を伴う可能性がある化学療法薬、例えば、がんの処置に使用される白金系化学療法薬、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなど、イリノテカン及び他のトポイソメラーゼ阻害剤などが投与される場合に悪心、及び／または嘔吐の発症を阻害する可能性がある。本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、高い化学的安定性及びインビボでの優れた効果持続性を有する。
【０４０４】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体活性化因子として使用されてよい。本開示では、ＧＩＰ受容体活性化因子（ＧＩＰ受容体アゴニスト）は、ＧＩＰ受容体活性化作用を有する薬剤を意味する。さらに、ＧＩＰ受容体選択的活性化因子（ＧＩＰ受容体選択的アゴニスト）は特に、ＧＬＰ−１受容体のＥＣ５０よりも１／１０００倍以下、好ましくは１／１００００倍以下のＧＩＰ受容体のＥＣ５０を有する薬剤を意味するか、または言い換えると、ＥＣ５０  ＧＬＰ１Ｒ／ＥＣ５０  ＧＩＰＲの比が、１０超、１００超または１，０００超、または１０，０００超である。
【０４０５】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、発がん性）、示される副作用はわずかであり、嘔吐症を予防または処置するための薬剤として哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に安全に投与され得る。
【０４０６】
「処置」は、本明細書に開示されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの少なくとも１つを投与することによって嘔吐症を処置する文脈においては、予防的処置及び対象が嘔吐症を経験した後における嘔吐症の処置の両方を含む。予防的処置としては、対象が嘔吐症を経験する前、例えば、対象が悪心を経験する場合などにＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを投与することに加えて、対象が物質、薬剤、もしくはイベントに曝露される前、または対象が状態に罹患し、その対象が嘔吐症を経験する結果となる、もしくは経験する結果となる可能性がある前にＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを投与することが挙げられる。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本発明では、所望の生物学的応答は嘔吐症の処置または予防である。
【０４０７】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、対象、例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、類人猿、サル、実験用哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、フェレット、馴化哺乳動物、例えば、伴侶哺乳動物、イヌ、ネコ及びウマなど、ならびに家畜哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ及びヤギなど（これらが純粋に例として挙げられるが、網羅的一覧を意図するものではない）の嘔吐症を処置または予防するために使用され得る。それらの場合の各々では、本開示の方法は、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置もしくは予防するために、嘔吐症を軽減もしくは阻害するために、嘔吐症と関連する症状を軽減もしくは阻害するために、または悪心及び／または嘔吐を軽減もしくは阻害するために提供される。
【０４０８】
嘔吐症を予防または処置するために、医薬組成物中の有効量の本化合物のうち１つ以上が、それを必要とする対象／患者（本明細書では交換可能に使用される）に投与される。対象は、対象による嘔吐の観察によって、または対象の嘔吐症の自己報告（ヒト対象の場合）のいずれかによって本ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを用いた処置を必要としていると決定される。患者が、別の病状に起因して、または嘔吐症と関連することが知られている薬剤、例えば、ウイルスもしくは細菌による感染症もしく化学薬剤もしくは放射線などへの曝露に起因して嘔吐症を経験するリスクがあるかを評価することによって、患者は予防療法を必要としていると決定される。
【０４０９】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、様々な催吐性、原因、状態、処置または刺激、例えば、（１）嘔吐または悪心を伴う疾患、例えば、胃不全麻痺、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸管閉塞、慢性偽性腸閉塞、機能性ディスペプシア、周期性嘔吐症候群、原因不明の慢性悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染に起因する胃炎、術後疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内圧亢進、ならびに頭蓋内圧低下（例えば、高山病）など、
（２）化学療法薬、例えば、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品などによって誘導される嘔吐及び／または悪心、
（３）放射線宿酔またはがんの処置に使用される胸部、腹部などへの放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（４）有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、ならびに
（６）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなどによって引き起こされる嘔吐及び悪心
（７）オピオイド離脱、
（８）妊娠悪阻を含む妊娠、
（９）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなど、ならびに
（１０）局所的、全身的、急性または慢性疼痛を引き起こす身体的損傷について対象の嘔吐症を処置または予防するために使用され得る。
【０４１０】
本ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、急性、遅延性または予測性嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、ウイルスまたは細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば、乗り物酔い、めまい症、めまい及びメニエール病）、外科手術、疼痛、オピオイド使用及び離脱、片頭痛、ならびに頭蓋内圧の変動によって誘発される嘔吐症を含むものの治療に有益である。本発明の使用は、例えば、がんの処置、または放射線宿酔中に放射線によって誘発される嘔吐症の治療に、ならびに術後の悪心及び嘔吐の処置に特に有益である。とりわけ、本発明の使用は、がん化学療法で日常的に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞傷害）剤によって誘発される嘔吐症、他の薬剤、例えば、アルファ−２アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、ヨヒンビン、ＭＫ−９１２及びＭＫ−４６７など、ならびにＩＶ型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）阻害剤、例えば、ＲＳ１４２０３、ＣＴ−２４５０及びロリプラムなどによって誘発される嘔吐症の治療に有益である。
【０４１１】
化学療法剤の特定の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．ＳｔｅｗａｒｔによってＮａｕｓｅａ  ａｎｄ  Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，ｅｄ．Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，ＵＳＡ，１９９１，ｐａｇｅｓ１７７−２０３の特に１８８ページに記載されている。一般的に使用される化学療法剤としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、イリノテカン、及び他のトポイソメラーゼ阻害剤、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセルならびにクロランブシル（Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，１９８４，６８，１６３−１７２において）が挙げられる。他の化学薬剤、例えば、毒素ソマンもしくはサリンなど、またはオピオイド薬の使用及び／または離脱、例えば、モルヒネ、ヘロイン、オキシコドンなどに起因する嘔吐症も、予防及び／または処置され得る。
【０４１２】
本化合物は、患者の嘔吐症と関連する症状及び／または基礎となる病因を処置または予防するのに十分な量で患者に投与される。好ましい実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、嘔吐症を引き起こす可能性がある薬剤、例えば、上に記載される化学療法剤のうち１つ以上などの投与前に投与される。本ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドはまた、そのような薬剤と組み合わせて、物理的組合せで、または本化合物及び薬剤を連続して（任意の順序で）投与することによる併用療法のいずれかで投与され得る。本発明は嘔吐症に罹患している任意の哺乳動物に有用であるが、好ましい対象はヒトである。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、本開示の選択的ＧＩＰ受容体アゴニストは、対象が糖尿病及び／または肥満について同時に処置されている場合に嘔吐症を処置するために投与されてよい。いくつかの既知の抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ、Ｇｌｕｍｅｔｚａ、他のもの）、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、及びＧＬＰ−１受容体アゴニストが、嘔吐症を引き起こすことが知られている。いくつかの実施形態では、対象、例えば、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を処置する方法は、２型糖尿病を有しない対象または嘔吐症を経験しているが、２型糖尿病を処置するための医薬を服用していない対象に有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを投与することを含む場合がある。
【０４１４】
悪心は、対象の喉及び胃の奥にある主観的な不快感であり、嘔吐を引き起こす可能性がある。悪心について説明する言葉は多く存在し、吐き気がする、胃がむかつく、または胃のむかつきを含むが、これらに限定されない。悪心は、同時に生じる他の症状、例えば、唾液（つば）の増加、めまい、意識朦朧、嚥下困難、皮膚温度の変化、及び頻拍などを有し得る。嘔吐は「吐く」とも記載される。対象が嘔吐する場合、対象の腹筋が収縮し（圧迫され）、その胃の内容物を口から押し出す。対象が悪心を感じる場合、または感じない場合もある。吐き気とは、対象が嘔吐しようとした場合にその胃から何も排出されないことである。吐き気について説明するために使用される他の用語は、空嘔吐または空吐きである。悪心及び嘔吐は多くの場合に同時に生じるが、それらは相互に排他的または相互に関連している場合がある２つの異なる状態であり得る。一部の化学療法薬は、他の薬よりも悪心及び嘔吐を引き起こす可能性が高い。医師は、化学療法薬をそれらの催吐可能性（薬物が悪心または嘔吐を引き起こすことになる可能性がどの程度か）によって高、中、低、または最小リスクに分類する。
【０４１５】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、以下の（１）〜（８）に記載される臨床的病態または原因によって引き起こされる嘔吐及び／または悪心の予防／治療剤として使用されてよい。さらに、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、原因不明の慢性悪心及び嘔吐の予防／治療剤として使用されてよい。嘔吐または吐き気は、胃のむかつき及び吐き気を感じるなどの胃の内容物を口から排出したいという切迫した不快感も含み、自律神経症状、例えば、顔面蒼白、冷汗、唾液分泌、頻脈、及び下痢などを伴う場合もある。嘔吐は、急性嘔吐、遷延性嘔吐、及び予測性嘔吐も含む。
【０４１６】
（１）嘔吐または悪心を伴う疾患、例えば、胃不全麻痺、機能性ディスペプシア、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸管閉塞、慢性偽性腸閉塞、周期性嘔吐症候群、原因不明の慢性悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎及び肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染に起因する胃炎、術後疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内圧亢進、ならびに頭蓋内圧低下（例えば、高山病）など、
【０４１７】
（２）化学療法薬、例えば、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品などによって誘導される嘔吐及び／または悪心、
【０４１８】
（３）放射線宿酔またはがんの処置に使用される胸部、腹部などへの放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心、
【０４１９】
（４）有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
【０４２０】
（５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、ならびに
【０４２１】
（６）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなどによって引き起こされる嘔吐及び悪心
【０４２２】
（７）オピオイド離脱、
【０４２３】
（８）妊娠悪阻を含む妊娠、
【０４２４】
（９）前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなど、ならびに
【０４２５】
（１０）局所的、全身的、急性または慢性疼痛を引き起こす身体的損傷。
【０４２６】
嘔吐症、または悪心、または嘔吐のこれらの原因は、網羅的であることを意味するものではない。他の状態、活性、副作用が、嘔吐症、例えば、悪心及び／または嘔吐を引き起こす場合がある。悪心は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の使用などによって当該技術分野に既知の方法で測定され得る。
【０４２７】
Ｄ．製剤
【０４２８】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含有する医薬は毒性が低く、医薬調製物の生成方法として一般的に使用されるそれ自体既知の方法（例えば、日本薬局方に記載されている方法）に従って本開示の化合物を単独で使用して、または薬理学的に許容される担体と混合して得られ、医薬調製物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、散剤、顆粒、カプセル（軟カプセル、マイクロカプセルを含む）、液体、トローチ、シロップ、エマルジョン、懸濁液、注射（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射など）、外用製剤（例えば、経鼻製剤、皮膚製剤、軟膏）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、鼻製剤、肺製剤（吸入剤）、輸血などとして安全に経口または非経口投与（例えば、局所、経直腸、皮下、静脈内投与）される。
【０４２９】
これらの調製物は、制御放出調製物、例えば、急速放出調製物、徐放性調製物など（例えば、徐放性マイクロカプセル）であってよい。医薬調製物中における本開示の化合物の含有量は、調製物全体の約０．０１〜約１００ｗｔ％である。
【０４３０】
上述した薬学的に許容される担体は、調製材料として従来から使用されている様々な有機または無機担体材料、例えば、固体調製物用の賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、または液体調製物用の溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などによって例示されてよい。さらに、必要であれば、一般的な添加剤、例えば、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤なども好適な量で適切に使用され得る。
【０４３１】
賦形剤の例としては、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
【０４３２】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイド状シリカなどが挙げられる。
【０４３３】
結合剤の例としては、結晶セルロース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、スクロース、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
【０４３４】
崩壊剤の例としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０４３５】
溶媒の例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油、オリーブ油などが挙げられる。
【０４３６】
可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０４３７】
懸濁化剤の例としては、界面活性剤、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなど、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０４３８】
等張化剤の例としては、グルコース、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【０４３９】
緩衝剤の例としては、緩衝液、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。
【０４４０】
無痛化剤の例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【０４４１】
防腐剤の例としては、パラヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【０４４２】
酸化防止剤の例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【０４４３】
着色剤の例としては、水溶性食用コールタール色素（例えば、食用色素、例えば、食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号など）、水不溶性レーキ色素（例えば、上述した水溶性食用コールタール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例えば、β−カロテン、クロロフィル、赤色酸化第二鉄）などが挙げられる。
【０４４４】
甘味剤の例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【０４４５】
吸着剤の例としては、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商標名：Ｆｌｏｒｉｔｅ  ＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商標名：Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）及び軽質無水ケイ酸（商標名：Ｓｙｌｙｓｉａ）が挙げられる。
【０４４６】
湿潤剤の例としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０４４７】
経口調製物の製造中、味のマスキング、腸溶性または耐久性を目的として、必要に応じてコーティングが適用されてよい。
【０４４８】
コーティングに使用されるコーティング基剤の例としては、糖衣基剤、水性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤及び徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
【０４４９】
糖衣基剤としては、スクロースが使用される。さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナウバロウなどから選択される１種以上が組み合わせて使用されてよい。
【０４５０】
水性フィルムコーティング基剤の例としては、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど、合成ポリマー、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（商標名）］、ポリビニルピロリドンなど、及び多糖類、例えば、プルランなどが挙げられる。
【０４５１】
腸溶性フィルムコーティング基剤の例としては、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレートなど、アクリルポリマー、例えば、メタクリル酸コポリマーＬ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ（商標名）］、メタクリル酸コポリマーＬＤ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−３０Ｄ５５（商標名）］、メタクリル酸コポリマーＳ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ（商標名）］など、及びシェラックなどの天然に存在する物質などが挙げられる。
【０４５２】
徐放性フィルムコーティング基剤の例としては、エチルセルロースなどのセルロースポリマー、及びアクリルポリマー、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（商標名）］、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー懸濁液［Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ（商標名）］などが挙げられる。
【０４５３】
上述したコーティング基剤は、その２種類以上を適切な比率で混合した後に使用されてよい。コーティングには、例えば、遮光剤、例えば、酸化チタン、赤色酸化第二鉄などが使用され得る。
【０４５４】
Ｅ．投与
【０４５５】
対象に投与されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含有する組成物または医薬の治療有効量または用量は、患者の年齢、性別及び体重、ならびに患者の現在の病状に依存することになる。当業者は、これらの及び他の要因に応じて適切な投与量を決定し、所望の生物学的応答を達成することができることになる。
【０４５６】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの投与量は、投与対象、症状、投与方法などによって適切に決定される。例えば、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、嘔吐症を引き起こす可能性がある行為に従事する前に、またはヒト対象（体重およそ６０ｋｇ）の嘔吐症の発症後に対象に経口投与される場合、本開示の化合物の１日用量は、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。本開示の化合物が肥満もしくは糖尿病患者または胃不全麻痺（体重６０ｋｇ）に非経口投与される場合、本開示の化合物の１日用量は、約０．００１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇである。これらの量は、１日に約１回〜数回に分けて投与され得る。いくつかの実施形態では、嘔吐症の処置を必要とする対象の嘔吐症を予防及び／または処置するための治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜１２０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。
【０４５７】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、毎週、週に２回、隔週、３週間ごと、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、または６か月ごとに投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１日１〜３回または週に１〜７回で、１〜５日間、１〜５週間、１〜５か月間、または１〜５年間、対象に投与され得る。
【０４５８】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの作用（制吐作用）を促進すること、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの用量を減らすことなどを目的として、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに悪影響を及ぼさない別の薬物と組み合わせて使用され得る。
【０４５９】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと組み合わせて使用され得る薬物（以下、併用薬と略されることがある）の例としては、抗肥満剤、糖尿病の治療剤、糖尿病合併症の治療剤、高脂血症の治療剤、降圧剤、利尿薬、化学療法薬、免疫療法薬、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症の治療剤、ビタミン、抗認知症薬、勃起不全薬、尿意頻数または尿失禁の治療薬、排尿困難の治療剤、中枢Ｄ２受容体アンタゴニスト、消化管運動促進剤、抗ヒスタミン剤、ムスカリン受容体アンタゴニスト、セロトニン５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ソマトスタチン類似体、コルチコステロイド、ベンゾジアゼピン抗不安薬、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、高カルシウム血症治療薬などが挙げられる。併用薬の具体例としては、以下で言及されるものが挙げられる。
【０４６０】
抗肥満剤の例としては、モノアミン取込み阻害剤（例えば、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、セロトニン６受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体調節薬、ＧＡＢＡ調節薬（例えば、トピラマート）、ニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えば、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバン、タラナバン）、グレリンアンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、グレリンアシル化酵素阻害剤、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ−１５２１４９８）、オレキシン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ−４０１７）、膵リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、セチリスタット）、β３アゴニスト（例えば、Ｎ−５９８４）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（例えば、Ｒ−２５６９１８）、Ｎａ−グルコース共輸送体阻害剤（例えば、ＪＮＪ−２８４３１７５４、レモグリフロジン）、ＮＦκ阻害剤（例えば、ＨＥ−３２８６）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＧＦＴ−５０５、ＤＲＦ−１１６０５）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えば、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ５９７）、グルコキナーゼ活性化因子（例えば、ＡＺＤ−１６５６）、レプチン、レプチン誘導体（例えば、メトレレプチン）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、アミリン調製物（例えば、プラムリンチド、ＡＣ−２３０７）、ニューロペプチドＹアゴニスト（例えば、ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹ３−３６の誘導体、オビネプタイド（ｏｂｉｎｅｐｔｉｄｅ）、ＴＭ−３０３３９、ＴＭ−３０３３５）、オキシントモジュリン調製物：ＦＧＦ２１調製物（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物ＦＧＦ２１調製物、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉまたは酵母を使用して遺伝子合成されたヒトＦＧＦ２１調製物、ＦＧＦ２１の断片または誘導体）、食欲抑制剤（例えば、Ｐ−５７）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト、グルカゴン受容体／ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニストなどが挙げられる。
【０４６１】
本明細書では、糖尿病の治療剤として、例えば、インスリン調製物（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン調製物、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉまたは酵母を使用して遺伝子合成されたヒトインスリン調製物、亜鉛インスリン、プロタミン亜鉛インスリン、インスリンの断片または誘導体（例えば、ＩＮＳ−１）、経口インスリン調製物）、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン、ＡＭＧ−１３１、バラグリタゾン、ＭＢＸ−２０４４、リボグリタゾン、アレグリタザール、チグリタザール、ロベグリタゾン、ＰＬＸ−２０４、ＰＮ−２０３４、ＧＦＴ−５０５、ＴＨＲ−０９２１、ＷＯ００７／０１３６９４、ＷＯ２００７／０１８３１４、ＷＯ２００８／０９３６３９またはＷＯ２００８／０９９７９４に記載されている化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩（例えば、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例えば、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えば、アログリプチンまたはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、ＢＩ１３５６、ＧＲＣ８２００、ＭＰ−５１３、ＰＦ−００７３４２００、ＰＨＸ１１４９、ＳＫ−０４０３、ＡＬＳ２−０４２６、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＫＲＰ−１０４、トレラグリプチンまたはその塩（好ましくは、コハク酸塩））、β３アゴニスト（例えば、Ｎ−５９８４）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ファシグリファムまたはその水和物、ＷＯ２００４／０４１２６６、ＷＯ２００４／１０６２７６、ＷＯ２００５／０６３７２９、ＷＯ２００５／０６３７２５、ＷＯ２００５／０８７７１０、ＷＯ２００５／０９５３３８、ＷＯ２００７／０１３６８９またはＷＯ２００８／００１９３１に記載されている化合物）、ＳＧＬＴ２（ナトリウム−グルコース共輸送体２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ−０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ−７２８４、レモグリフロジン、ＡＳＰ１９４１）、ＳＧＬＴ１阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ−１３７３９）、アディポネクチンまたはそのアゴニスト、ＩＫＫ阻害剤（例えば、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化因子（例えば、ピラグリアチン、ＡＺＤ１６５６、ＡＺＤ６３７０、ＴＴＰ−３５５、ＷＯ００６／１１２５４９、ＷＯ００７／０２８１３５、ＷＯ００８／０４７８２１、ＷＯ００８／０５０８２１、ＷＯ００８／１３６４２８またはＷＯ００８／１５６７５７に記載されている化合物）、ＧＰＲ１���９アゴニスト（例えば、ＰＳＮ８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ５９７）、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ類似体、ＡＣＣ２阻害剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト、グルカゴン受容体／ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニストなどが言及され得る。
【０４６２】
含まれる場合がある糖尿病合併症の治療剤として、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（ＡＳ−３２０１）、リドレスタット）、神経栄養因子及びその増加剤（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載されている神経栄養因子産生／分泌刺激剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、ＷＯ２００４／０３９３６５に記載されている化合物）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ルボキシスタウリンメシレート）、ＡＧＥ阻害剤（例えば、ＡＬＴ９４６、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン、ピリドキサミン）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤（例えば、デュロキセチン）、ナトリウムチャネル阻害剤（例えば、ラコサミド）、活性酸素消去剤（例えば、チオクト酸）、脳血管拡張薬（例えば、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト、グルカゴン受容体／ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニストなどが言及され得る。
【０４６３】
高脂血症の治療剤として、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはその塩（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレンシンターゼ阻害剤（例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載されている化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、フィブラート化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸薬（例えば、ニコモール、ニセリトロール、ニアスパン）、イコサペント酸エチル、フィトステロール（例えば、ソイステロール、ガンマオリザノール（γ−オリザノール））、コレステロール吸収阻害剤（例えば、ゼキア）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、ダルセトラピブ、アナセトラピブ）、ω−３脂肪酸調製物（例えば、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０（ω−３−酸エチルエステル９０））などが言及され得る。
【０４６４】
降圧剤の例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミルなど）、カルシウムアンタゴニスト（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピンなど）、β遮断薬（例えば、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジンなどが挙げられる。
【０４６５】
利尿薬として、例えば、キサンチン誘導体（例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド調製物（例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン調製物（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミドなど）、クロロベンゼンスルホンアミド剤（例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが言及され得る。
【０４６６】
化学療法薬の例としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル）、抗がん抗生物質（例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗がん剤（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、Ｔａｘｏｌ）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。とりわけ、５−フルオロウラシル誘導体ＦｕｒｔｕｌｏｎまたはＮｅｏｆｕｒｔｕｌｏｎなどが好ましい。また、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含む組成物は、以下の抗がん剤の投与前、投与後または投与中に投与され得る：シスプラチン、カルボプラチン。オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル及びクロランブシル。
【０４６７】
免疫療法薬の例としては、微生物または細菌成分（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性を有する多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、Ｋｒｅｓｔｉｎ）、遺伝子工学アプローチによって得られるサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられる。とりわけ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
【０４６８】
抗炎症薬の例としては、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどが挙げられる。
【０４６９】
抗血栓剤として、例えば、ヘパリン（例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例えば、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例えば、アルガトロバン、ダビガトラン）、ＦＸａ阻害剤（例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ１５０、ＷＯ０２／０６２３４、ＷＯ２００４／０４８３６３、ＷＯ２００５／０３０７４０、ＷＯ２００５／０５８８２３またはＷＯ２００５／１１３５０４に記載されている化合物）、血栓溶解剤（例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集阻害剤（例えば、塩酸チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、Ｅ５５５５、ＳＨＣ５３０３４８、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート）などが言及され得る。
【０４７０】
骨粗鬆症の治療剤の例としては、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム、リセドロン酸二ナトリウムなどが挙げられる。
【０４７１】
ビタミンの例としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
【０４７２】
抗認知症薬の例としては、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなどが挙げられる。
【０４７３】
勃起不全薬の例としては、アポモルヒネ、クエン酸シルデナフィルなどが挙げられる。
【０４７４】
尿意頻数または尿失禁の治療薬の例としては、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリンなどが挙げられる。
【０４７５】
排尿困難の治療剤の例としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ジスチグミン）などが挙げられる。
【０４７６】
中枢Ｄ２受容体アンタゴニストの例としては、典型的な向精神薬（プロクロルペラジン、ハロペリドール、クロルプロマジンなど）、セロトニンドーパミンアンタゴニスト（ペロスピロン、リスペリドンなど）、及び多元受容体標的抗精神病薬（オランザピンなど）が挙げられる。
【０４７７】
消化管運動促進剤の例としては、末梢Ｄ２受容体アンタゴニスト（メトクロプラミド、ドンペリドンなど）及び５ＨＴ４受容体アゴニスト（モサプリドなど）が挙げられる。
【０４７８】
抗ヒスタミン剤の例としては、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、及びクロルフェニラミンが挙げられる。
【０４７９】
ムスカリン受容体アンタゴニストの例としては、中枢ムスカリン受容体アンタゴニスト（スコポラミンなど）及び末梢ムスカリン受容体アンタゴニスト（ブチルスコポラミンなど）が挙げられる。
【０４８０】
セロトニン５ＨＴ３受容体アンタゴニストの例としては、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、及びラモセトロンが挙げられる。
【０４８１】
ソマトスタチン類似体の例としては、オクトレオチドが挙げられる。
【０４８２】
コルチコステロイドの例としては、デキサメタゾン、ベタメタゾン、及びメチルプレドニゾロンが挙げられる。
【０４８３】
ベンゾジアゼピン抗不安薬の例としては、ロラゼパム及びアルプラゾラムが挙げられ、ＮＫ−１受容体アンタゴニストの例としては、アプレピタント及びホスアプレピタントが挙げられ、高カルシウム血症治療薬の例としては、ビスホスホネートが挙げられる。
【０４８４】
さらに、動物モデルまたは臨床のいずれかで悪液質改善作用を有すると確認されている薬物、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例えば、酢酸メゲストロール）、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、メトクロプラミド系薬物、テトラヒドロカンナビノール系薬物、脂肪代謝改善剤（例えば、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、または悪液質誘導因子ＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６もしくはオンコスタチンＭに対する抗体なども、本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。
【０４８５】
あるいは、糖化阻害剤（例えば、ＡＬＴ−７１１）、神経再生促進薬（例えば、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、プロサプチド）、抗うつ薬（例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例えば、ラモトリジン、Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ、Ｋｅｐｐｒａ、Ｚｏｎｅｇｒａｎ、プレガバリン、ハーコセライド、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例えば、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例えば、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取込み阻害剤（例えば、トラマドール）、麻薬性鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（例えば、ガバペンチン、ガバペンチンのＭＲ調製物）、α２受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、局所鎮痛薬（例えば、カプサイシン）、抗不安薬（例えば、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、ミダゾラム、ケトコナゾールなどが、本開示の化合物と組み合わせて使用されてよい。
【０４８６】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの投与時間及び併用薬の投与時間は限定されず、それらは同時にまたは時間をずらして投与対象に投与されてよい。
【０４８７】
そのような投与方法の例としては、以下のものが挙げられる：
（１）本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬を同時に処理することによって得られる単一調製物の投与、（２）別個に生成されている、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬の２種の調製物の、同じ投与経路による同時投与、（３）別個に生成されている、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬の２種の調製物の、同じ投与経路による時間をずらした投与、（４）別個に生成されている、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬の２種の調製物の、異なる投与経路による同時投与、（５）別個に生成されている、本開示の化合物及び併用薬の２種の調製物の、異なる投与経路による時間をずらした投与（例えば、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬の順序での投与、または逆の順序での投与）など。
【０４８８】
併用薬の用量は、臨床状況で用いられる用量に基づいて適切に決定され得る。本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと併用薬との混合比は、投与対象、症状、投与方法、標的疾患、組合せなどに応じて適切に決定され得る。例えば、投与の対象がヒトである場合、併用薬は、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの１重量部に対して０．０１〜１００重量部で使用され得る。
【０４８９】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬を組み合わせることによって、（１）本開示の化合物または併用薬の用量は、本開示の化合物または併用薬の単回投与と比較した場合に減少し得ること、
（２）本開示の化合物と組み合わせて使用される薬物は、患者の状態（軽度、重度など）に応じて選択され得ること、
（３）処置期間は、本開示の化合物とは異なる作用及び機序を有する併用薬を選択することによって、より長く設定され得ること、
（４）持続的処置効果は、本開示の化合物とは異なる作用及び機序を有する併用薬を選択することによって設計され得ること、ならびに
（５）本開示の化合物及び併用薬の併用によって相乗効果が得られ得ることなどが、達成され得る。
【実施例】
【０４９０】
Ｆ．実施例
【０４９１】
本明細書で使用した略語は、以下（表１）を意味する。本明細書に記載したようなα−ＭｅＰｈｅなどの用語のハイフンは省略してよく、省略した場合も同じ意味を表す。
【０４９２】
本明細書で使用したアミノ酸配列では、左末端はＮ末端を表し、右末端はＣ末端を表す。
【０４９３】
【表１】
2022500483.tif 000003
2022500483.tif 000004
2022500483.tif 000005
【０４９４】
本明細書では、塩基、アミノ酸などをそれらのコードで示す場合、それらは、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従った従来のコードに基づくか、または当該技術分野における一般的なコードによるものであり、その例を以下に示す。光学異性体を有する可能性のあるアミノ酸については、別段の指示がない限り、Ｌ体を提示する（例えば、「Ｌ−Ａｌａ」はＡｌａのＬ体である）。加えて、「Ｄ−」はＤ体を意味し（例えば、「Ｄ−Ａｌａ」は、ＡｌａのＤ体である）、「ＤＬ−」はＤ体及びＬ体のラセミ体を意味する（例えば、「ＤＬ−Ａｌａ」は、ＡｌａのＤＬラセミ体である）。
【０４９５】
以下の参照例、実施例、試験実施例及び製剤実施例を参照することによって本開示を以下で詳細に説明するが、これらは単なる実施形態であり、限定するものとして解釈されるべきではない。加えて、本発明の範囲から逸脱することなく本開示を修正してよい。
【０４９６】
「室温」という用語は、以下の実施例において概して約１０℃〜約３５℃の範囲を示す。「％」に関しては、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％単位であり、クロマトグラフィーに使用する溶媒は体積％単位であり、他の「％」は重量％単位である。
ＮＭＰ：メチルピロリドン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
Ｏｘｙｍａ：２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
【０４９７】
実施例１．
【０４９８】
ＹＡｉｂＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＫ（ｇ−Ｇｌｕ−Ｃ１６）ＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＩＱ（配列番号８、化合物５）の合成
【０４９９】
ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成した。
【０５００】
１−クロロ−２−［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（０．４００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、０．５００ｍｍｏｌ／ｇ）に、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＦＭＯＣ−ＧＬＮ（ＴＲＴ）−ＯＨ（２４４．２８ｍｇ、４００．００ｕｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＥＡ（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４１８ｕＬ、６．００ｅｑ）を添加した。混合物をＮ２と共に２５℃で２時間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（０．８００ｍＬ）を添加してＮ２と共にさらに３０分間攪拌した。樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ×５）で洗浄した。
【０５０１】
次いで、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、混合物をＮ２と共に２５℃で２０分間攪拌した。次いで、混合物を濾過して樹脂を得た。樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、濾過して樹脂を得た。
【０５０２】
Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液を添加して３０秒間混合し、次いで、活性化緩衝液を添加し、Ｎ２バブリングを約０．５時間行った。
【０５０３】
次のアミノ酸カップリングについて、ステップ２〜３を反復する。
【０５０４】
脱保護：Ｄｄｅをヒドラジン水和物／ＤＭＦ（３／９７）３０ｍＬで２０分間２回処理し、次いで樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬで５回反復）で洗浄した。
【０５０５】
カップリング：ＢｏｃをＢｏｃ２Ｏ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦ（１０：５：８５）１５．０ｍＬで２０分間２回カップリングし、次いで樹脂をＤＭＦ（３０．０ｍＬ×５）で洗浄した。
【０５０６】
他の全てのアミノ酸について、ステップ２及び３を反復する：（Ｓ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸、１６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１６−オキソヘキサデカン酸）。
【０５０７】
【表２】
2022500483.tif 000006
2022500483.tif 000007
2022500483.tif 000008
【０５０８】
【表３】
2022500483.tif 000009
【０５０９】
他のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド（配列番号４〜７及び９〜３７）を、配列番号８を参照して上に開示したものと同様の方法で調製する。
【０５１０】
【表４】
2022500483.tif 000010
2022500483.tif 000011
【０５１１】
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを合成する他の例示的な方法は、例えば、２０１８年３月３０日出願の出願人らの国際ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号の１６２〜２１３ページの範囲に開示され、その開示全体が参照によって本明細書に特に組み込まれる。
【０５１２】
生物学的実施例
【０５１３】
ＧＩＰ及びＧＬＰ受容体結合アッセイ、薬物または化学療法誘発嘔吐症を含む、様々な刺激によって引き起こされる嘔吐症、嘔吐及び悪心を阻害するためのアッセイを実施する方法は、２０１８年３月３０日出願の出願人らの国際ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０号の２１３〜２５５ページの範囲に特に記載され、その全体が参照によって本明細書に特に組み込まれる。
【０５１４】
実施例１−（Ａ）指標として細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加を伴うヒトＧＩＰＲ及びヒトＧＬＰ−１Ｒに対するアゴニスト活性の評価（１）ヒトＧＩＰＲ遺伝子の発現プラスミドの構築。Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション番号Ｕ３９２３１と同一配列を有するヒトＧＩＰＲ遺伝子を、ｐＭＳＲα−ｎｅｏベクターにクローニングし、ｈＧＩＰＲ／ｐＭＳＲα−ｎｅｏを調製する。
【０５１５】
（２）レポータープラスミド発現細胞の構築
【０５１６】
ｃＡＭＰ応答配列が上流に位置するルシフェラーゼレポーター遺伝子をＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、ＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を構築する。
【０５１７】
（３）レポータープラスミドの構築
【０５１８】
ｃＡＭＰ応答配列の４つのコピー及びＺｅｏｃｉｎ耐性遺伝子をｐＧＬ３（Ｒ２．２）−Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に導入して、Ｃｒｅ−ｌｕｃ（Ｚｅｏ）レポータープラスミドを構築する。
【０５１９】
（４）ヒトＧＩＰＲ遺伝子のＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入及び発現細胞の取得
【０５２０】
（１）で得られたプラスミドｈＧＩＰＲ／ｐＭＳＲα−ｎｅｏを（２）で得られたＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、形質転換体を得る。続いて、ルシフェラーゼ発現を誘導する細胞株、ｈＧＩＰＲ／ＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、得られた形質転換体からＧＩＰを添加することによって選択する。
【０５２１】
（５）ヒトＧＬＰ−１Ｒ遺伝子の発現プラスミドの構築
【０５２２】
Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２０６２と同一配列を有するヒトＧＬＰ−１Ｒ遺伝子を、ｐＩＲＥＳｎｅｏ３ベクターにクローニングし、ｈＧＬＰ−１／ｐＩＲＥＳｎｅｏ３を調製する。
【０５２３】
（６）ヒトＧＬＰ−１Ｒ遺伝子及びレポータープラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入ならびに発現細胞の取得
【０５２４】
（３）で得られたＣｒｅ−ｌｕｃ（Ｚｅｏ）及び（５）で得られたプラスミドｈＧＬＰ−１／ｐＩＲＥＳｎｅｏ３をＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、形質転換体を得る。続いて、ルシフェラーゼ発現を誘導する細胞株、ｈＧＬＰ−１Ｒ／ＣＲＥ−ｌｕｃ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、得られた形質転換体からＧＬＰ−１を添加することによって選択する。
【０５２５】
レポーターアッセイ
【０５２６】
各２５μＬのｈＧＩＰＲ／ＣＲＥ−ＬＵＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５×１０３細胞／ウェルを得るような方法で３８４ウェル白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種し、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するＨａｍＦ１２培地中において、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で一晩培養してよい。試験化合物を含有する５μＬの培地を細胞に添加し、表示濃度で４時間、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で培養する。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を３０μＬの量で添加し、遮光下で振盪する。２０分後、ルシフェラーゼ活性を、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定する。ＧＩＰＲアゴニスト活性を、１０ｎＭのＧＩＰの存在下におけるルシフェラーゼ活性が１００％であって、試験化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合のルシフェラーゼ活性が０％であった場合に、指標として細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加を用いて算出する。
【０５２７】
ＧＬＰ−１Ｒアゴニスト活性を、ｈＧＬＰ−１Ｒ／ＣＲＥ−ｌｕｃ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を使用して上記と同じ方法でアッセイする。ＧＬＰ−１Ｒアゴニスト活性を、１０ｎＭのＧＬＰ−１の存在下におけるルシフェラーゼ活性が１００％であって、試験化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合のルシフェラーゼ活性が０％であった場合に、指標として細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加を用いて算出する。
【０５２８】
表６に示すように、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、優れたＧＩＰ受容体選択的活性化作用を有する。
【０５２９】
【表５】
2022500483.tif 000012
2022500483.tif 000013
【０５３０】
Ｂ）［１２５Ｉ］−ＧＩＰを使用したヒトＧＩＰＲへの結合活性の評価
【０５３１】
（１）ヒトＧＩＰＲ遺伝子の発現プラスミドの構築
【０５３２】
Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション番号Ｕ３９２３１と同一配列を有するヒトＧＩＰＲ遺伝子を、ｐｃＤＮＡ３．３ベクターにクローニングし、ｈＧＩＰＲ／ｐｃＤＮＡ３．３を調製する。
【０５３３】
実施例２−Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞を使用したヒトＧＩＰＲウイルス様粒子（ＶＬＰ）の調製
【０５３４】
トランスフェクションの前日に、８５０ｍＬのＥｘｐｉ２９３Ｆ細胞を、１．８×１０６細胞／ｍＬの濃度で３−Ｌフラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）中に接種し、３７℃、８％ＣＯ２、８５ｒｐｍの条件下で２４時間培養する。トランスフェクションを、Ｅｘｐｉ２９３  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して実施する。より具体的には、ＶＬＰ調製用の０．６７ｍｇのｐｃＤＮＡ３．３／ｈＧＩＰＲ及び０．３３ｍｇのｐｃＤＮＡ３．３／ＧＡＧプラスミドを５０ｍＬのｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に添加し、ＤＮＡ混合物を調製する。続いて、２．７ｍＬのＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅを５０ｍＬのｏｐｔｉ−ＭＥＭに添加して５分間静置し、次いでＤＮＡ混合物をその中に混合し、得られた混合物を２０分間静置して、次いでさらに培養培地に添加する。トランスフェクションの２０時間後、５ｍＬのＥｎｈａｎｃｅｒｓ  １及び５０ｍＬのＥｎｈａｎｃｅｒｓ  ２をそれに添加する。トランスフェクションの９６時間後、培養培地を８５０×ｇで１５分間遠心分離し、それによって上清を得る。得られた上清を５４０００×ｇで１時間超遠心分離し、それによってＧＩＰＲ−ＶＬＰ画分を得る。沈殿物をＰＢＳで１回洗浄し、次いで少量のＰＢＳ中に懸濁させ、それによってＧＩＰＲ−ＶＬＰを得る。得られたＧＩＰＲ−ＶＬＰを、使用するまで−８０℃で保存する。タンパク質定量を、ＧｅｌＣｏｄｅ  Ｂｌｕｅ  Ｓａｆｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔａｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、ＢＳＡを標準として用いて実施する。
【０５３５】
実施例３−試験化合物のヒトＧＩＰＲへの結合活性の測定
【０５３６】
ＧＩＰＲに対する結合活性の測定のために、［１２５Ｉ］ＧＩＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）を１００ｐＭの最終濃度で、及び試験化合物を指定の濃度で、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、ＷＡＫＯ  ３４２−０１３７５）、５ｍＭ  ＥＧＴＡ（ＷＡＫＯ  ３４６−０１３１２）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ＷＡＫＯ  １３６−０３９９５）、０．１％ＢＳＡ（Ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ８１−０６６−０４）及び０．００５％Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＢｉｏＲａｄ  １７０−６５３１））中のＧＩＰＲ−ＶＬＰに混合し、室温で２時間反応させる。［１２５Ｉ］ＧＩＰが結合しているＶＬＰを、セルハーベスターを使用してＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６００５２７４）中に捕捉し、アッセイ緩衝液で洗浄する。ＶＬＰを捕捉しているＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター９６ウェルプレートを、４２℃で一晩乾燥させる。その後、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｏ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６０１３６１１）を、バックシールを使用して密封したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター９６ウェルプレートに添加し、トップシールを使用してプレートを密封する。各ウェルの放射能を、最終的にＴｏｐｃｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定し、ＧＩＰＲへの試験化合物の結合活性を、最終濃度１μｍのＧＩＰの存在下における［１２５Ｉ］ＧＩＰ結合活性が１００％であって、ＤＭＳＯを添加したウェルの［１２５Ｉ］ＧＩＰ結合活性が０％であった場合に算出する。
【０５３７】
実施例４−細胞内ｃＡＭＰ蓄積を測定することによるヒトＧＩＰＲ及びヒトＧＬＰ１Ｒに対するペプチドアゴニスト活性の評価
【０５３８】
ＧＩＰＲアッセイ
【０５３９】
Ｎ末端ＦＬＡＧタグを有するＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００１６４と同一の配列を有する全長ヒトＧＩＰＲを過剰発現するＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を、Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ，Ｉｎｃ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）から購入する。細胞を、製造業者のプロトコールに従って、１０％ウシ胎児血清及び１μｇ／ｍＬピューロマイシンを含むＤＭＥＭ中で培養し、アッセイ用細胞として使用するために凍結アリコートで保存する。アッセイ日に、細胞を凍結保存から取り出し、１倍クレブスリンゲル緩衝液（Ｚｅｎｂｉｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）中で２回洗浄し、１倍クレブスリンゲル緩衝液中で４×１０５細胞／ｍＬの濃度まで再懸濁させる。３×１０−１０〜５．０８×１０−１５Ｍの最終濃度範囲にわたる１００％ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物を、低容量の白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）に音響的に分注し、続いて１０μＬの総体積でウェルあたり４×１０３細胞を添加する。細胞を試験化合物と共に室温で１時間、暗所においてインキュベートし、ｃＡＭＰ蓄積を、Ｃｉｓｂｉｏ  ＨｉＲａｎｇｅ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用し、製造業者のプロトコールに従って測定する。溶解／検出緩衝液で希釈した抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２−ｃＡＭＰトレーサー試薬を暗所で１時間インキュベートし、結果をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）上で測定する。データを、１ｎＭ  ＧＩＰを１００％活性として、及びＤＭＳＯのみを０％活性として使用して正規化する。
【０５４０】
実施例６−生きている雄フェレットのモルヒネ誘発性嘔吐症モデルにおける嘔吐症に対するＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのインビボ効果
【０５４１】
モルヒネ誘発急性嘔吐症モデルにおける皮下投与ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの効果。
【０５４２】
制吐効果を評価するために、天然ヒトＧＩＰ以外のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを、モルヒネ投与の３０分前に雄フェレットに皮下投与した。フェレットのモルヒネ（０．６ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）誘発性嘔吐症を、３０ｎｍｏｌ／ｋｇ用量の化合物１、４、９及び１１で完全に減弱し（図１Ａ〜１Ｅ）、化合物２、及び１２（図２Ａ〜２Ｃ）を示した。モルヒネ投与後６０分まで、フェレットの状態をモニターし、生じている腹部収縮運動、嘔吐行動、舌で舐める行動、及び落ち着きのない行動の頻度及び時点を記録した。
【０５４３】
モルヒネ誘発急性嘔吐症モデルにおける皮下投与ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの効果
【０５４４】
３０ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物３及び５を、それぞれビヒクル（０．０９ｗ／ｖ％ｔｗｅｅｎ  ８０／１０％ＤＭＳＯ／生理食塩水）で溶解し、試験溶液を調製した。０．５ｍｇ／ｋｇの試験溶液及びビヒクルを、それぞれフェレット（各群に４匹）に皮下投与した。投与後、４時間ごとに０．６ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下投与した。モルヒネ投与後６０分まで、フェレットの状態をモニターし、もしあれば嘔吐しなかった動物の数、嘔吐症エピソードの数、嘔吐症エピソードを観察するまでの潜伏期（分単位）、観察した嘔吐症の持続時間を記録した。表６、７及び８の結果を参照のこと。
【０５４５】
【表６】
2022500483.tif 000014
【０５４６】
【表７】
2022500483.tif 000015
【０５４７】
【表８】
2022500483.tif 000016
【０５４８】
結果として、投与の４時間後にモルヒネを投与した実験では、ビヒクル群の４匹のフェレット全てで嘔吐行動を認めたが、化合物３及び７の各々における４匹のフェレット全てでは嘔吐症状を観察したが、化合物５における４匹のうち３匹のフェレットではいずれも観察しなかった。
【０５４９】
モルヒネ誘発急性嘔吐症モデルにおける皮下投与化合物３３、化合物２５及び２２の効果
【０５５０】
１０ｎｍｏｌ／ｋｇの各化合物を、それぞれビヒクル（０．０９ｗ／ｖ％ｔｗｅｅｎ  ８０／１０％ＤＭＳＯ／生理食塩水）で溶解し、試験溶液を調製した。０．５ｍｇ／ｋｇの試験溶液及びビヒクルを、それぞれフェレット（各群に４匹）に皮下投与した。投与後、４時間ごとに、または１２０時間ごとに０．６ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下投与した。モルヒネ投与後３６０分まで、フェレットの状態をモニターし、生じている腹部収縮運動、嘔吐行動、舌で舐める行動、及び落ち着きのない行動の頻度及び時点を記録した。
【０５５１】
表９及び１０．フェレットのモルヒネ（０．６ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）誘発性嘔吐症に対する化合物３３、化合物２５及び化合物２０の効果の概要（概要は表９、個々の結果は表１０）
【０５５２】
【表９】
2022500483.tif 000017
【０５５３】
【表１０】
2022500483.tif 000018
【０５５４】
モルヒネ誘発急性嘔吐症モデルにおける皮下投与化合物１５、化合物１６及び化合物１７の効果
【０５５５】
３０ｎｍｏｌ／ｋｇの各化合物を、それぞれビヒクル（０．０９ｗ／ｖ％ｔｗｅｅｎ  ８０／１０％ＤＭＳＯ／生理食塩水）で溶解し、試験溶液を調製した。０．５ｍｇ／ｋｇの試験溶液及びビヒクルを、それぞれフェレット（各群に４匹）に皮下投与した。投与後、４時間ごとに、または１２０時間ごとに０．６ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下投与した。モルヒネ投与後３６０分まで、フェレットの状態をモニターし、生じている腹部収縮運動、嘔吐行動、舌で舐める行動、及び落ち着きのない行動の頻度及び時点を記録した。
【０５５６】
表１１及び１２．フェレットのモルヒネ（０．６ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）誘発性嘔吐症に対する化合物１５、化合物１６及び化合物１７の効果の概要（概要は表１１、個々の結果は表１２）
【０５５７】
【表１１】
2022500483.tif 000019
【０５５８】
【表１２】
2022500483.tif 000020
【０５５９】
上記２つの実験の様々なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドについて試験した全ての結果及び実験の概要を、表１０に要約形式で提供する。
【０５６０】
【表１３】
2022500483.tif 000021
【０５６１】
実施例７  シスプラチン誘発急性嘔吐モデルにおける皮下注射化合物１７及び１９の効果
【０５６２】
シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）を雄フェレット（ｎ＝５）に投与し、急性嘔吐を誘発した。ビヒクル（０．０９ｗ／ｖ％ポリソルベート８０／１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）を皮下投与した。化合物１７（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、及び化合物１９（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）をシスプラチン投与の０．５時間前に皮下注射した。嘔吐症イベント（空嘔吐に加えて実際の嘔吐）を、上記フェレットを使用して評価した。嘔吐症の頻度、潜伏期及び持続時間を、シスプラチンの投与後８時間にわたってモニターした。フェレットの状態をモニターし、もしあれば嘔吐しなかった動物の数、嘔吐症エピソードの数、嘔吐症エピソードを観察するまでの潜伏期（分単位）、観察した嘔吐症の持続時間を記録した。表１４及び図３Ａ〜３Ｃの結果を参照のこと。
【０５６３】
表１４及び図３Ａ〜３Ｃに示した結果は、化合物１７、及び化合物１９の制吐効果を示している。化合物１９は、化合物１７よりもより持続的な応答を示した。化合物１７及び１９の両方とも、ビヒクル対照と比較して試験した様々な制吐特性において統計的に有意であった。
【０５６４】
表１４及び１５．フェレットのシスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）誘発性嘔吐症に対する化合物１７及び化合物１９の効果（概要は表１４、個々の結果は表１５）。
【０５６５】
【表１４】
2022500483.tif 000022
【０５６６】
【表１５】
2022500483.tif 000023
【０５６７】
実施例８  イヌにおけるＰＹＹ−１１１９誘発性嘔吐
【０５６８】
化合物３３、化合物２２、及び化合物２６またはビヒクル（０．０９％［ｗ／ｖ］Ｔｗｅｅｎ  ８０／１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）を雌ビーグル犬（１０か月齢）に皮下（ｓｃ）投与し、続いて投薬後８時間でＹ２Ｒアゴニスト（（４−イミダゾールカルボニル−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｈｙｐ−Ｉｖａ−Ｐｙａ（４）−Ｃｈａ−Ｌｅｕ（Ｍｅ）−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−ＮＨ２）、１０μｇ／ｋｇ）、１０μｇ／ｋｇ）を皮下（ｓｃ）注射した。嘔吐症エピソードを、投与後２時間計数した（盲検分析によって）。
【０５６９】
結果を表１６に示す。
【０５７０】
【表１６】
2022500483.tif 000024
【０５７１】
イヌのＹ２Ｒアゴニスト誘発性嘔吐症に対する化合物１９の効果
【０５７２】
化合物１９またはビヒクル（０．０９％［ｗ／ｖ］Ｔｗｅｅｎ  ８０／１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）を雌ビーグル犬（１６〜２６か月齢）に皮下（ｓｃ）投与し、続いて投薬後１時間でＹ２Ｒアゴニスト（４−イミダゾールカルボニル−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｈｙｐ−Ｉｖａ−Ｐｙａ（４）−Ｃｈａ−Ｌｅｕ（Ｍｅ）−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−ＮＨ２、１０μｇ／ｋｇ）をｓｃ注射した。嘔吐症エピソードを、Ｙ２Ｒアゴニスト投与後２時間計数した（盲検分析によって）。
【０５７３】
結果を表１７に示す。
【０５７４】
【表１７】
2022500483.tif 000025
【０５７５】
表１６及び１７に示したように、化合物３３、２２、２６、及び１９は、嘔吐症の動物モデル（イヌ）において有意な制吐効果を有することが示された。具体的には、試験した化合物は、嘔吐症エピソードの数を少なくとも８０％、８３〜９７％の範囲で阻害した。
製剤例１
（１）化合物５                  １０．０ｍｇ
（２）ラクトース                ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ            ５０．０ｍｇ
（４）可溶性デンプン            ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
【０５７６】
化合物５（１０．０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｍｇ）を可溶性デンプン水溶液（０．０７ｍＬ）（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化し、乾燥させてラクトース（７０．０ｍｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｍｇ）と混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０５７７】
製剤例２
（１）化合物１１          ５．０ｍｇ
（２）塩化ナトリウム      ２０．０ｍｇ
（３）総量２ｍＬまでの蒸留水
【０５７８】
化合物１１（５．０ｍｇ）及び塩化ナトリウム（２０．０ｍｇ）を蒸留水中に溶解し、水を添加して総量を２．０ｍｌとする。溶液を濾過し、無菌条件下で２ｍｌのアンプルに充填する。アンプルを滅菌し、しっかりと密封して注射液を得る。
【産業上の利用可能性】
【０５７９】
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、優れたＧＩＰ受容体選択的アゴニスト活性を有し、ＧＩＰ受容体活性と関連することによって引き起こされる嘔吐症及び状態、例えば、嘔吐症及び嘔吐または悪心と関連する疾患などの予防または処置のための薬物として有用である。一実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、薬物もしくは医薬として有用であるか、またはＧＩＰ受容体活性と関連することによって引き起こされる嘔吐症及び状態、例えば、周期性嘔吐症候群、ならびに本明細書に示されるような化学療法剤もしくは抗がん剤の投与と関連する悪心及び／または嘔吐の予防もしくは処置に使用するのに有用である。
【０５８０】
本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【配列表フリーテキスト】
【０５８１】
配列番号１：天然ヒトＧＩＰ（１〜４２ペプチド）
配列番号２：天然ヒトＧＩＰ（１〜１５３、シグナルペプチド：１〜２１、プロペプチド：２２〜５０、ペプチド：５２〜９３、プロペプチド：９５〜１５３．）ｍｖａｔｋｔｆａｌｌ  ｌｌｓｌｆｌａｖｇｌ  ｇｅｋｋｅｇｈｆｓａ  ｌｐｓｌｐｖｇｓｈａ  ｋｖｓｓｐｑｐｒｇｐ  ｒｙａｅｇｔｆｉｓｄ  ｙｓｉａｍｄｋｉｈｑ  ｑｄｆｖｎｗｌｌａｑ  ｋｇｋｋｎｄｗｋｈｎ  ｉｔｑｒｅａｒａｌｅ  ｌａｓｑａｎｒｋｅｅ  ｅａｖｅｐｑｓｓｐａ
ｋｎｐｓｄｅｄｌｌｒ  ｄｌｌｉｑｅｌｌａｃ  ｌｌｄｑｔｎｌｃｒｌ  ｒｓｒ（１５３  ａ．ａ．アクセッション番号ＮＰ＿００４１１４．１（配列番号２）
配列番号３：配列番号２の天然ヒトＧＩＰのｍＲＮＡ配列（ＮＣＢＩアクセッション番号００４１２３．３）
配列番号４〜３７：ＧＩＰ選択的アゴニストペプチド（化合物１〜３４）。
【０５８２】
他の実施形態
本発明はその詳細な説明に関連して記載されてきたが、前述の記載は、本発明の範囲を示すことを意図し、限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲で定義されると理解されるべきである。他の態様、利点、及び修正は、特許請求の範囲内である。
【図１Ａ】
2022500483.tif 000026
【図１Ｂ】
2022500483.tif 000027
【図１Ｃ】
2022500483.tif 000028
【図１Ｄ】
2022500483.tif 000029
【図１Ｅ】
2022500483.tif 000030
【図２Ａ】
2022500483.tif 000031
【図２Ｂ】
2022500483.tif 000032
【図２Ｃ】
2022500483.tif 000033
【図３Ａ】
2022500483.tif 000034
【図３Ｂ】
2022500483.tif 000035
【図３Ｃ】
2022500483.tif 000036
【図４Ａ】
2022500483.tif 000037
【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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