(57)【要約】【解決手段】本明細書には、ソマトスタチンモジュレーターである化合物、該化合物および該化合物を含む医薬組成物と薬剤の製造方法、ならびにソマトスタチン活性の調節から利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置に前記化合物を使用する方法が記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーであって、
【化１】
2022501342.tif 000053
式中、
Ｒ２は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の４員、置換あるいは非置換の５員、または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６は、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ７は−ＣＮであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【化２】
2022501342.tif 000054
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有する、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【化３】
2022501342.tif 000055
【請求項４】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の５員または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、および
Ｒ５は水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１から３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項５】
Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、置換あるいは非置換のモルホリニル、または置換あるいは非置換のピペラジニルを形成し、および
Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項６】
Ｒ２は水素または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は水素または−ＣＨ３であり、および
Ｒ５は水素である、請求項１から５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項７】
Ｒ６は、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、または−ＯＲ１５であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１から６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項８】
Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項９】
Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である、請求項１から８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項１０】
Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、および
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１から９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項１１】
Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ１３は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、
またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有６員複素環を形成し、
またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のモルホリニルを形成する、請求項１から１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項１２】
Ｒ１２は水素であり、
Ｒ１３は水素である、請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項１３】
以下の式（Ｉｃ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【化４】
2022501342.tif 000056
式中、
Ｒ２は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の５員または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、および
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項１４】
Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、置換あるいは非置換のモルホリニル、置換あるいは非置換のチオモルホリニル、または置換あるいは非置換のピペラジニルを形成し、および
Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項１５】
Ｒ２は水素または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は水素または−ＣＨ３であり、および
Ｒ５は水素である、請求項１３または１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項１６】
Ｒ６は、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、または−ＯＲ１５であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１３から１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項１７】
Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である、請求項１３から１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項１８】
前記化合物は、
１−１：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル、
１−２：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル、または
１−３：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項１９】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーであって、
【化５】
2022501342.tif 000057
式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項２０】
前記化合物が、式（ＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有する、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【化６】
2022501342.tif 000058
【請求項２１】
前記化合物が、式（ＩＩｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有する、請求項１９または２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【化７】
2022501342.tif 000059
【請求項２２】
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２であり、および
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１９から２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項２３】
Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１９から２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項２４】
Ｒ５は水素である、請求項１９から２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項２５】
Ｒ６は、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ７は、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−（置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１９から２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項２６】
Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、または−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項２７】
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、または−ＯＲ１５であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１９から２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項２８】
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項２９】
Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１９から２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項３０】
Ｒ１２は水素であり、および
Ｒ１３は水素である、請求項１９から２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項３１】
以下の式（ＩＩｃ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【化８】
2022501342.tif 000060
式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、および
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項３２】
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項３３】
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、または−ＯＲ１５であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項３１または３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項３４】
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である、請求項３１から３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項３５】
前記化合物は、
２−１：メチル４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート、
２−２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル、
２−３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、または
２−４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項３６】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーであって、
【化９】
2022501342.tif 000061
式中、
Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、またはＲ４であり、
Ｒ２は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の４員、置換あるいは非置換の５員、または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項３７】
Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の４員、置換あるいは非置換の５員、または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成する、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項３８】
Ｒ２は水素または−ＣＨ３であり、および
Ｒ３は水素である、請求項３６または３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項３９】
Ｒ１は−ＯＲ２であり、および
Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項４０】
Ｒ１はＲ４であり、および
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項４１】
Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項４２】
Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項３６から４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項４３】
Ｒ５は水素である、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項４４】
Ｒ６は、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ７は、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−（置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項３６から４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項４５】
Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、または−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項３６から４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項４６】
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項３６から４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項４７】
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、または−ＯＣＨ３であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である、請求項３６から４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項４８】
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項３６から４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項４９】
Ｒ１１は水素である、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項５０】
以下の式（ＩＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【化１０】
2022501342.tif 000062
式中、
Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の５員または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ１１は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、および
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式複素環から選択され、
または同じＮ原子上にある２つのＲ１５は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項５１】
Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、置換あるいは非置換のモルホリニル、置換あるいは非置換のチオモルホリニル、または置換あるいは非置換のピペラジニルを形成し、および
Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項５０に記載の化合物、またはその薬学的に可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項５２】
Ｒ２は、水素または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は水素であり、および
Ｒ５は水素である、請求項５０または５１に記載の化合物、またはその薬学的に可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項５３】
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、または−ＯＲ１５であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項５０から５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項５４】
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、および
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である、請求項５０から５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項５５】
前記化合物は、
３−１：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−２：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−３：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−４：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−５：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
３−６：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
３−７：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
３−８：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−９：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−１０：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
３−１１：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル、
３−１２：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル｝−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル、
３−１３：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
３−１４：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−１５：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
３−１６：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−１７：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
３−１８：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル、あるいは
３−１９：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル、
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマー。
【請求項５６】
請求項１から５５のいずれか１つに記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項５７】
ソマトスタチン受容体亜型２（ＳＳＴＲ２）活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法であって、請求項１から５５のいずれか１つに記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項５８】
前記疾患または疾病は、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、眼疾患あるいは眼疾病、ニューロパシー、ネフロパシー、呼吸器疾患あるいは呼吸器疾病、癌、疼痛、神経変性疾患あるいは神経変性疾病、炎症性疾患あるいは炎症性疾病、精神疾患あるいは精神疾病、またはそれらの組み合わせである、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年９月１８日出願の米国仮特許出願第６２／７３２，７３５号の利益を主張するものであり、当該出願はその全体を参照することで本明細書に引用される。
【０００２】
連邦政府が支援する研究に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所によりＳＢＩＲ  １Ｒ４４ＮＳ０９２２３１−０１の下で米国政府の一部支援を受けてなされたものである。
【０００３】
技術分野
本明細書には、ソマトスタチンモジュレーターである化合物、該化合物および該化合物を含む医薬組成物と薬剤の製造方法、ならびにソマトスタチン活性の調節から利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置に前記化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００４】
ソマトスタチンは、内分泌系を調節するとともに、Ｇタンパク質結合ソマトスタチン受容体との相互作用と多数の第２のホルモンの放出を介して神経伝達と細胞増殖に影響を及ぼすペプチドホルモンである。６つのソマトスタチン受容体タンパク質亜型が特定されており（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）、５つの異なるソマトスタチン受容体遺伝子によりコードされる。特定のソマトスタチン受容体亜型またはそれらの組み合わせの修飾は、ソマトスタチン活性の調節から利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置に対して魅力的である。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書に記載の化合物はソマトスタチンモジュレーター化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ソマトスタチン受容体タンパク質亜型の１つ以上を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は１つのソマトスタチン受容体亜型を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物はＳＳＴＲ２ソマトスタチン受容体を調節する。蓄積注射として製剤化されるオクトレオチドやパシレオチドなどのソマトスタチンペプチドアナログは、成長ホルモン（ＧＨ）を分泌する腺腫、膵臓神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍を処置するためにホルモン値を標準化するために使用されるのが慣例である。不運にも、これらアナログが効果的なのはＧＨ腺腫を患う末端肥大症患者のほぼ半数のみであり、カルチノイド腫瘍を患う患者はＳＳＴ２ａ受容体のインターナリゼーションと脱感作が原因で治療抵抗性となることが多い。加えて、これらペプチド薬物は非常に高価であり、注入部位に反応を引き起こしかねない痛みを伴う注射を受けるために病院を頻繁に訪問する必要がある。本明細書に記載の化合物は、ペプチドアナログとは構造的に異なる分子である。本明細書に記載の化合物は、ホルモン分泌の強力な阻害剤であるソマトスタチンモジュレーターである。
【０００６】
一態様では、本明細書には式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーが記載され、
【０００７】
【化１】
2022501342.tif 000002
式中、
Ｒ２は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の４員、置換あるいは非置換の５員、または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６は、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ７は−ＣＮであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【０００９】
【化２】
2022501342.tif 000003
【００１０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【００１１】
【化３】
2022501342.tif 000004
【００１２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【００１３】
【化４】
2022501342.tif 000005
式中、
Ｒ２は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の５員または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００１４】
一態様では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーが記載され、
【００１５】
【化５】
2022501342.tif 000006
式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【００１７】
【化６】
2022501342.tif 000007
【００１８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【００１９】
【化７】
2022501342.tif 000008
【００２０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【００２１】
【化８】
2022501342.tif 000009
式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００２２】
一態様では、本明細書には式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーが記載されており、
【００２３】
【化９】
2022501342.tif 000010
式中、
Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、またはＲ４であり、
Ｒ２は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の４員、置換あるいは非置換の５員、または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【００２５】
【化１０】
2022501342.tif 000011
式中、
Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の５員または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ１１は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００２６】
様々な変形について上述される基のあらゆる組み合わせが本明細書で企図される。本明細書全体にわたり、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するべく当業者により選択される。
【００２７】
本明細書にはまた、本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が記載される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁液、ゲル剤、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏剤、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である。
【００２８】
本明細書にはまた、ソマトスタチン受容体活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法が記載され、該方法は、小分子非ペプチジル化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を前記哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記小分子非ペプチジル化合物は経口投与される。いくつかの実施形態では、前記小分子非ペプチジル化合物は、本明細書に記載されるような化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、前記小分子非ペプチジル化合物は、本明細書に記載されるようなＳＳＴＲ２モジュレーター、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、前記疾患または疾病は、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、眼疾患あるいは眼疾病、ニューロパシー、ネフロパシー、呼吸器疾患あるいは呼吸器疾病、癌、疼痛、神経変性疾患あるいは神経変性疾病、炎症性疾患あるいは炎症性疾病、精神疾患あるいは精神疾病、またはそれらの組み合わせである。
【００２９】
前述の態様のいずれかでは、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身投与され、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入により投与され、および／または（ｅ）経鼻投与により投与され、および／または、（ｆ）哺乳動物に注入により投与され、および／または（ｇ）哺乳動物に局所投与され、および／または（ｈ）経眼投与され、および／または（ｉ）哺乳動物に直腸投与され、および／または（ｊ）哺乳動物に非全身投与あるいは局所投与される。
【００３０】
上述の態様のいずれかでは、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態が提供され、該実施形態は、化合物が哺乳動物に１日１回投与されるか、または１日にわたり複数回哺乳動物に投与されるさらなる実施形態を含む。いくつかの実施形態では、前記化合物は持続投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は連日投与スケジュールで投与される。
【００３１】
本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、前記哺乳動物はヒトである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに経口投与される。
【００３３】
包装材料と、該包装材料内の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ラベルとを備えた製品が提供され、前記ラベルは、前記化合物あるいは組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物が、１つ以上のソマトスタチン受容体タンパク質亜型の調節に、または、１つ以上のソマトスタチン受容体タンパク質亜型の調節から利益を得ることになる疾患あるいは疾病の１つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善に使用されることを示すものである。
【００３４】
本明細書に記載の化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、ならびに利点は、後述の詳細な説明から明らかになる。しかし、この詳細な説明と具体的例は、特定の実施形態を示すものであるが単に例示的なものである。理由としては、本発明開示の趣旨と範囲内でなされる様々な変更と改変が、この詳細な記載から当業者に明らかとなるためである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
ソマトスタチン（ＳＳＴ）は、成長ホルモン分泌抑制因子（ＳＲＩＦ）としても知られるものであり、ヒツジ視床下部から１４−アミノ酸ペプタイドとして最初に単離された（Ｂｒａｚｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １７９，７７−７９、１９７３）。その後、１４−アミノ酸ソマトスタチンと同様の生物活性を持つＮ末端伸長２８−アミノ酸ペプタイドが単離された（Ｐｒａｄａｙｒｏｌ  ｅｔ、ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１０９、５５−５８，１９８０；Ｅｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７，６８２７−６８３１，１９８０）。ＳＳＴは、他の神経ペプチド、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、および成長因子に応じて様々な細胞型により産生される抑制ペプチドである。ＳＳＴは内分泌経路とパラクリン経路両方を介して作用し、その標的細胞に影響を及ぼす。これら影響の多くは、他のホルモン、最も著しくは成長ホルモン（ＧＨ）の分泌阻害に関連する。これらホルモンは中枢神経系（ＣＮＳ）と腸の中で多様な細胞型により産生されるものであり、成長ホルモン（ＧＨ）、インスリン、グルカゴンのほか、抗増殖性の他のホルモン大半の分泌調節を含む多面的機能を有している。
【００３６】
このようなソマトスタチンの多面的作用は、６つのソマトスタチン受容体タンパク質（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）により媒介される。この６つのソマトスタチン受容体タンパク質は、５つの異なるソマトスタチン受容体遺伝子によりコードされる（Ｒｅｉｓｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｅｌｌ、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ．１６，４２７−４４２，１９９５；Ｐａｔｅｌ  ａｎｄ  Ｓｒｉｋａｎｔ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８，３９８−４０５，１９９７）。この受容体はすべて、ＧＰＣＲスーパーファミリーのクラスＡサブグループのメンバーである。ＳＳＴ２ａ受容体は、ヒト腫瘍で最も広く発現される亜型であり、ＧＨ分泌を抑える有力な受容体である。特に明記されない限り、用語ＳＳＴＲ２はＳＳＴＲ２ａを意味する。
【００３７】
ソマトスタチン受容体亜型のいずれか１つ、またはそれらの組み合わせを選択的に調節することができる。いくつかの実施形態では、ソマトスタチン受容体亜型のいずれか１つを他のソマトスタチン受容体亜型に対して選択的に調節することは、様々な臨床応用に生じる望まれない副作用を低減させる。
【００３８】
例えば、ＳＳＴＲ２活性の選択的調節は、下垂体前葉からの成長ホルモン（ＧＨ）放出と膵臓からのグルカゴン放出の阻害を媒介する。ＳＳＴＲ２はさらに、限定されないが細胞増殖、侵害受容、炎症、および血管新生などの他の多くの生物学的機能に関与する。いくつかの実施形態では、選択的ＳＳＴＲ２モジュレーターは、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、疼痛、ニューロパシー、ネフロパシー、炎症のほか、異常な血管増殖により生じる網膜症の処置にも使用される。他のいくつかの実施形態では、選択的ＳＳＴＲ２モジュレーターは、とりわけ関節炎、疼痛、癌、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、クッシング病、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、ならびに、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、および眼のグレーヴス病などの眼障害の処置に使用される。
【００３９】
一態様では、本明細書に記載の化合物はＳＳＴＲ２のモジュレーターである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の合物は、他のソマトスタチン受容体に対するＳＳＴＲ２の活性を選択的に調節する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ソマトスタチンモジュレーターによる処置を必要とする哺乳動物への経口投与に適している。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のソマトスタチン受容体モジュレーターは、広範な治療用途に対して有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のソマトスタチン受容体モジュレーターは、限定されないが先端巨大症、神経内分泌腫瘍、網膜症、他の眼障害、ニューロパシー、ネフロパシー、呼吸器疾患、癌、疼痛、神経変性疾患、炎症性疾患のほか、精神障害、神経変性障害などの、様々な疾患または疾病の処置に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるソマトスタチンは、哺乳動物の平滑筋腫の処置に使用される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のソマトスタチン受容体モジュレーターは、哺乳動物内での様々なホルモンと栄養因子の分泌を阻害する。いくつかの実施形態では、この化合物は、限定されないがＧＨ、インスリン、グルカゴン、プロラクチンなどの特定の内分泌腺分泌を抑えるために使用される。特定の内分泌腺分泌の抑制は、先端巨大症などの障害、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍、インスリノーマ、およびグルカゴノーマなどの内分泌腺腫瘍、または網膜症、ニューロパシー、およびネフロパシーを含む糖尿病と糖尿病関連症状の処置に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のソマトスタチン受容体モジュレーターは、ＡＩＤＳあるいはコレラなどの疾患に関連付けられる膵臓炎、フィステル、出血性潰瘍、下痢などの障害の処置を目的として、膵臓、胃、および腸内での外分泌腺分泌を抑えるために使用される。本明細書に記載の化合物の投与により処置することができる、ＩＧＦ−１などの栄養因子（同様に、一部の内分泌腺因子）のオートクリン分泌またはパラクリンの分泌に関与する障害として、乳癌、前立腺癌、肺癌（小細胞肺癌と非小細胞肺癌の両方）のほか、肝細胞癌、神経芽細胞腫、結腸腺癌、膵臓腺癌（管型）、軟骨肉腫、黒色腫、糖尿病網膜症、血管形成後の人工血管と再狭窄に関連付けられるアテローム動脈硬化症が挙げられる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のソマトスタチン受容体モジュレーターは、神経原性炎症の媒介物質（例えば物質Ｐまたはタキキニン）を抑えるために使用されるとともに、関節リウマチ、乾癬、日焼けや湿疹などのそう痒原因に関連するものなどの局所炎症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、喘息などの呼吸器疾患を含むアレルギーの処置に使用することができる。他のいくつかの実施形態では、本明細書に記載のソマトスタチン受容体モジュレーターは、中枢神経系に対する神経変調薬として機能し、かつアルツハイマー病や、痴呆症、疼痛、頭痛などの他の形態の処置に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のソマトスタチン受容体モジュレーターは、肝硬変や食道（ｏｅｓｏｐｈａｇａｌ）静脈瘤を含む、内臓血流に関与する障害に対する細胞保護作用をもたらす。
【００４４】
化合物
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物は、ソマトスタチン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物は、ＳＳＴＲ２モジュレーターである。いくつかの実施形態では、前記ソマトスタチン受容体モジュレーターはソマトスタチン受容体アゴニストである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＳＳＴＲ２活性の調節において、ＳＳＴＲ４受容体活性の少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍選択的である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物のＲ１基は、ＳＳＴＲ２活性の調節のために選択性を与える。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ２モジュレーターは、水溶性が高く、かつ水素結合供与体を増加させることにより浸透可能なＢＢＢとなる可能性が低いことが望ましい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物のＲ１基は、ＢＢＢ浸透に関連する信頼度が少ない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物のＲ１基は、水溶性が高い。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ２モジュレーターは代謝不安定性が低いことが望ましい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物のＲ１基は、ヒト肝臓ミクロソーム内の代謝不安定性が低い。いくつかの実施形態では、Ｒ１は式（Ｉ）の−ＮＲ２Ｒ３に相当する。
【００４８】
一態様では、本明細書には式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーが提供され、
【００４９】
【化１１】
2022501342.tif 000012
式中、
Ｒ２は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の４員、置換あるいは非置換の５員、または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６は、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ７は−ＣＮであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、ならびに
Ｒ１６は独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００５０】
前記実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列記した代替物のサブセットの中から選択される。例えばいくつかの実施形態では、ＸはＣ−Ｒ１またはＮである。他の実施形態では、ＸはＣ−Ｒ１である。いくつかの実施形態では、ＸはＮである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【００５３】
【化１２】
2022501342.tif 000013
【００５４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ−１）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【００５５】
【化１３】
2022501342.tif 000014
【００５６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【００５７】
【化１４】
2022501342.tif 000015
【００５８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ−１）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【００５９】
【化１５】
2022501342.tif 000016
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の５員または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３であり、またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のアゼチジニル、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、置換あるいは非置換のモルホリニル、置換あるいは非置換のチオモルホリニル、または置換あるいは非置換のピペラジニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、置換あるいは非置換のモルホリニル、置換あるいは非置換のチオモルホリニル、または置換あるいは非置換のピペラジニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、置換あるいは非置換のモルホリニル、または置換あるいは非置換のピペラジニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、または置換あるいは非置換のモルホリニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素または−ＣＨ３であり、Ｒ３は水素または−ＣＨ３である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、または−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、または−ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有６員複素環を形成し、またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のモルホリニルを形成し、およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１３は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有６員複素環を形成し、またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のモルホリニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３は水素である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【００６６】
【化１６】
2022501342.tif 000017
式中、
Ｒ２は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の５員または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、置換あるいは非置換のモルホリニル、置換あるいは非置換のチオモルホリニル、または置換あるいは非置換のピペラジニルを形成し、およびＲ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、置換あるいは非置換のモルホリニル、置換あるいは非置換のチオモルホリニル、または置換あるいは非置換のピペラジニルを形成し、およびＲ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素または−ＣＨ３であり、Ｒ３は水素または−ＣＨ３であり、およびＲ５は水素である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、または−ＯＲ１５であり、およびＲ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、およびＲ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、およびＲ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、およびＲ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ−１）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【００７０】
【化１７】
2022501342.tif 000018
式中、変形は式（Ｉｃ）に定義されたとおりである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【００７２】
【化１８】
2022501342.tif 000019
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、およびＲ９は、表１に記載されるとおりである。
【００７４】
様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書全体にわたり、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するべく当業者により選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の構造を有する場合がある。式（Ｉｄ）と式（Ｉｅ）は互変異性体である。式（Ｉｄ）と式（Ｉｅ）は、これらの名称が異なる場合でさえ同一の構造であると考慮する必要がある。
【００７６】
【化１９】
2022501342.tif 000020
【００７７】
同様に、式（Ｉａ）と式（Ｉａ−１）は互変異性体であり、式（Ｉｂ）と式（Ｉｂ−１）は互変異性体であり、式（Ｉｃ）と式（Ｉｃ−１）は互変異性体である。
【００７８】
本明細書に記載の典型的な化合物は、以下の表１に記載される化合物を含む。
【００７９】
【表１】
2022501342.tif 000021
【００８０】
表１の化合物の名称は、
１−１：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル、
１−２：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル、または
１−３：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリルである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本明細書には、表１に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００８２】
別の態様では、本明細書には式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーが提供され、
【００８３】
【化２０】
2022501342.tif 000022
式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１６は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の構造、または薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【００８５】
【化２１】
2022501342.tif 000023
【００８６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の構造、または薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【００８７】
【化２２】
2022501342.tif 000024
【００８８】
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、Ｒ７は、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−（置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、または−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、または−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、または−ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、または−ＯＣＨ３である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成し、Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１３は、水素、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１６、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有６員複素環を形成し、またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のモルホリニルを形成し、およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１３は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有６員複素環を形成し、またはＲ１２とＲ１６は、それらが結合される介在原子と一体となって、置換あるいは非置換のモルホリニルを形成する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３は水素である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の構造、または薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【００９７】
【化２３】
2022501342.tif 000025
式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、または−ＯＲ１５であり、およびＲ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ−１）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【０１０１】
【化２４】
2022501342.tif 000026
式中、変形は式（ＩＩｃ）に定義されるとおりである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【０１０３】
【化２５】
2022501342.tif 000027
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は表２に記載されるとおりである。
【０１０５】
様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書全体にわたり、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するべく当業者により選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の構造を有する場合がある。式（ＩＩｄ）と式（ＩＩｅ）は互変異性体である。式（ＩＩｄ）と式（ＩＩｅ）は、これらの名称が異なる場合でさえ同一の構造であると考慮する必要がある。
【０１０７】
【化２６】
2022501342.tif 000028
【０１０８】
同様に、式（ＩＩｃ）と式（ＩＩｃ−１）は互変異性体である。
【０１０９】
本明細書に記載の典型的な化合物は、以下の表２に記載される化合物を含む。
【０１１０】
【表２】
2022501342.tif 000029
【０１１１】
表２の化合物の名称は、
２−１：メチル４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート、
２−２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル、
２−３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
２−４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本明細書には、表２に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１３】
別の態様では、本明細書には式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーが記載されており、
【０１１４】
【化２７】
2022501342.tif 000030
式中、
Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、またはＲ４であり、
Ｒ２は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の４員、置換あるいは非置換の５員、または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の４員、置換あるいは非置換の５員、または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３であり、またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のアゼチジニル、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、置換あるいは非置換のモルホリニル、置換あるいは非置換のチオモルホリニル、または置換あるいは非置換のピペラジニルを形成する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ３である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ４であり、およびＲ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０１２１】
Ｒ６は、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、Ｒ７は、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−（置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチロキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、または−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、または−ＯＣＨ３である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【０１２５】
【化２８】
2022501342.tif 000031
式中、
Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換の５員または置換あるいは非置換の６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換の単環式炭素環、置換あるいは非置換の単環式複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、または−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５であり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ１１は、水素、または置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、水素、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換あるいは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換あるいは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のフェニル、および置換あるいは非置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
または同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であり、またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、置換あるいは非置換のモルホリニル、置換あるいは非置換のチオモルホリニル、または置換あるいは非置換のピペラジニルを形成し、およびＲ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、またはＲ２とＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、置換あるいは非置換のピロリジニル、置換あるいは非置換のピペリジニル、置換あるいは非置換のモルホリニル、置換あるいは非置換のチオモルホリニル、または置換あるいは非置換のピペラジニルを形成し、およびＲ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素または−ＣＨ３であり、Ｒ３は水素であり、およびＲ５は水素である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換あるいは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換あるいは非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、または−ＯＲ１５であり、およびＲ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、およびＲ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、およびＲ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、およびＲ８とＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−１）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有しており、
【０１２９】
【化２９】
2022501342.tif 000032
式中、変形は式（ＩＩＩａ）に定義されるとおりである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、あるいは個々のエナンチオマーを有している。
【０１３１】
【化３０】
2022501342.tif 000033
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ８、およびＲ９は、表３に記載されるとおりである。
【０１３３】
様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書全体にわたり、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するべく当業者により選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の構造を有する場合がある。式（ＩＩＩｂ）と式（ＩＩＩｃ）は互変異性体である。式（ＩＩＩｂ）と式（ＩＩＩｂ）は、これらの名称が異なる場合でさえ同一の構造であると考慮する必要がある。
【０１３５】
【化３１】
2022501342.tif 000034
【０１３６】
同様に、式（ＩＩＩａ）と式（ＩＩＩａ−１）は互変異性体である。
【０１３７】
本明細書に記載される典型的な化合物は、以下の表３に記載される化合物を含む。
【０１３８】
【表３−１】
2022501342.tif 000035
【０１３９】
【表３−２】
2022501342.tif 000036
【０１４０】
表３の化合物の名称は、
３−１：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−２：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−３：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−４：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−５：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
３−６：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
３−７：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
３−８：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−９：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−１０：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
３−１１：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル、
３−１２：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル｝−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル、
３−１３：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
３−１４：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−１５：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
３−１６：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン、
３−１７：４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
３−１８：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル、
３−１９：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、表３に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。
【０１４２】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０１４３】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制せず、比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される。
【０１４４】
「薬学的に許容可能な塩」との用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオンの形態、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２．薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、それらの溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物（つまり、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させられる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタール酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、カンフル−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、および、ウンデシレン酸を含む。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、塩化物、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は酸性であり、塩基と反応させられる。そのような状況において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと取り替えられる。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協働する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
【０１４８】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態において、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【０１４９】
本明細書に記載される方法と製剤は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、あるいは式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩と、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすか、または取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素化アルキル基である。
【０１５１】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、または、限定されないが、発色団あるいは蛍光性部分、生物発光標識、もしくは化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。
【０１５２】
本明細書で記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、本明細書で提示される様々な式と構造において詳述されるものと同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、および３３Ｐなどの、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素、リンなどの同位体が挙げられる。１つの態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。１つの態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心は、ＲまたはＳの配置のいずれかで独立して存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ配置で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｓ配置で存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、個々のエナンチオマー形態、アトロプ異性体形態、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
【０１５４】
個々の立体異性体は、立体選択的な合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離、あるいは、非キラルまたはキラルクロマトグラフィーカラムによるジアステレオマーの分離、あるいは、適切な溶媒あるいは溶媒の混合物中での結晶化および再結晶化などの方法によって、望ましい場合に得られる。特定の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、一対のジアステレオマー化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離させ、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、個々のエナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成と再結晶化による分離とによって、またはクロマトグラフィーによって、あるいはこれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１．いくつかの実施形態において、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大する。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されることで活性な実体をもたらす。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を曝露する。特定の実施形態において、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０１５６】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、Ｎ−アルキルオキシアシル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  および、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。各文献とも参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態において、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０１５７】
本明細書に記載された化合物のプロドラッグ形態（ここで、プロドラッグは、本明細書で説明されるような式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を生成するためにインビボで代謝される）は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基、アミノ基、および／またはカルボン酸基のいずれか１つは、適切なやり方で官能化されて、プロドラッグ部分を提供する。いくつかの実施形態において、プロドラッグ部分は上記の通りである。
【０１５９】
追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生物への投与時に代謝されることで代謝物が生成され、これを用いて望ましい治療効果を含む所望の効果を生み出す。
【０１６０】
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」との用語は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」との用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション、およびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【０１６１】
化合物の合成
本明細書に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載される方法と組み合わせて、標準的な合成技術を用いて、あるいは当該技術分野で知られている方法を用いて、合成される。
【０１６２】
別段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換ＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。
【０１６３】
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＡに記載されるとおりに調製される。
【０１６５】
【化３２】
2022501342.tif 000037
【０１６６】
４−ＢｏｃアミノピペリジンによるＩの求核置換は、中間体ＩＩを生成した。化合物ＩＩをＮＢＳで処理することで中間体ＩＩＩが得られ、これをその後、ＡｒＲ８Ｒ９Ｂ（ＯＨ）２を用いるＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応などの有機金属の共役反応によって中間体ＩＶに変換された。ＩＶと対応する１，２−ジアミノベンゼンとの間のベンゾイミダゾール形成は、大気酸素下でＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、またはＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いずに、湿ったＤＭＦまたはＮＭＰまたはＤＭＳＯまたは他の溶媒を加熱することによって達成された。適切な脱保護方法を使用する保護基のその後の除去により、化合物Ｖが生成された。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＢに記載されるとおりに調製される。
【０１６７】
【化３３】
2022501342.tif 000038
【０１６８】
対応するハロゲン化アルキル（Ｒ２−Ｘ）と塩基を使用して、アミノピリジンＩＶをＶＩへとアルキル化した。スキームＡに記載される類似するやり方によるベンゾイミダゾールの形成と脱保護は、化合物ＶＩＩをもたらした。ハロゲン化アルキル（Ｒ５−Ｘ）を用いるＶＩＩＩのＮ−アルキル化は、位置選択的に達成可能であり、アミノ保護基の脱保護はさらに化合物ＩＸを生成した。
【０１６９】
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＣに記載されるとおりに調製される。
【０１７０】
【化３４】
2022501342.tif 000039
【０１７１】
ＮＢＳを用いるＩの位置選択的な臭素化は、中間体Ｘをもたらした。ＸＸＩＩＩへのＸの転換は、スキームＡに記載される類似したやり方によって完了した。
【０１７２】
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＤに記載されるとおりに調製される。
【０１７３】
【化３５】
2022501342.tif 000040
【０１７４】
化合物ＸＩＶはアミンと反応してＸＶを形成した。ＸＶの臭素化と、その後の鈴木カップリング反応によってＸＶＩが得られ、これをアリルジアミンで加熱することでＸＶＩＩが生成された。アルコールの存在下における一酸化炭素挿入はＸＶＩＩＩの形成をもたらし、これはアンモニアによってＸＩＸに変換可能であり、さらに脱水によってＸＸを生成することができる。ＶＩＩＩまたはＸＩＸまたはＸＸの脱保護により、ＸＸＩが得られた。
【０１７５】
特定の用語
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
【０１７６】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６」として指定された基は、その部分に１〜４の炭素原子があることを示し、すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１〜４の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。
【０１７７】
「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態において、「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１〜１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に所定の範囲内の各々の整数を指す。例えば、「１〜１０の炭素原子」とは、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０１７８】
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態において、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基としては、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキレンは−ＣＨ２−である。
【０１７９】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０１８０】
「アルキルアミン」との用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘは０であり、ｙは２であるか、あるいはｘは１であり、ｙは１であるか、あるいは、ｘは２であり、ｙは０である。
【０１８１】
「ヒドロキシアルキル」は、１つの水素原子がヒドロキシルと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。典型的なヒドロキシアルキル基としては、限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどが挙げられる。
【０１８２】
「アミノアルキル」とは、１つの水素原子がアミノと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態では、アミノアルキルはＣ１−Ｃ４アミノアルキルである。典型的なアミノアルキル基としては、限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などが挙げられる。
【０１８３】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態において、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０１８４】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態において、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０１８５】
「ヘテロアルキル」との用語は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、あるいはこれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１８６】
「芳香族」との用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指す。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
【０１８７】
「炭素環式」あるいは「炭素環」との用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環はアリールおよびシクロアルキルを含む。
【０１８８】
本明細書で使用されるように、「アリール」との用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態において、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０１８９】
「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１９０】
「ハロ」との用語、あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいはヨードを意味する。いくつかの実施形態において、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０１９１】
「フルオロアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。１つの態様では、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０１９２】
「複素環」あるいは「複素環式」との用語は、環に１〜４つのヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環を指し、ここで、環の各ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、ここで、環の各複素環基は、その環系中に３〜１０の原子を有し、ただし、どの環も２つの隣接するＯあるいはＳ原子を含んでいないものとする。非芳香族複素環基群（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３〜１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５〜１０の原子を有する環を複素環基含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、および、キノリジニル。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（またはＣ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）またはピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）、あるいは、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、またはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態において、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０１９３】
「ヘテロアリール」あるいは代替的には「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択された１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例は、単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式のヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１９４】
「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。
【０１９５】
「結合」または「単結合」との用語は、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０１９６】
「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
【０１９７】
「随意に置換された」または「置換された」との用語は、参照された基がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、それぞれの置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、および置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から独立して選択された１つ以上のＲ基で置換され、Ｒ２０はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され、または、２つのＲ２０基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、Ｒ２１はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから選択される。
【０１９９】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【０２００】
本明細書で使用されるような「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」との用語は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含んで、標的の活性を変更するように、直接または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０２０１】
本明細書で使用されるような「モジュレーター」との用語は、直接または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態において、モジュレーターはアゴニストである。
【０２０２】
本明細書で使用されるような「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０２０３】
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なる時間に、薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【０２０４】
「有効な量」あるいは「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０２０５】
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」あるいは「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」との用語は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加させるか延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させるまたは延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強有効量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０２０６】
本明細書で使用されるような「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」との用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む生成物を意味する。「固定された組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と助剤とが両方とも患者へ同時に単一の実体または用量の形態で投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と助剤とが、同時に、一斉に、または特定の介在する時間制限なく連続して、別の実体として患者に投与され、こうした投与は、患者の体内で２つの化合物の効果的なレベルを提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０２０７】
「製品」および「キット」との用語は、同義語として使用される。
【０２０８】
「被験体」または「患者」との用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【０２０９】
「処置する」、「処置すること」、あるいは、「処置」との用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発症を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。
【０２１０】
医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独で、または、医薬組成物中で薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または賦形剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、または十二指腸の栄養管、肛門坐剤、および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、経口投与に適している医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含有するカプセル、カシェ剤、または錠剤などの個別の単位として、粉末または顆粒として、水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として、あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態において、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、あるいはペースト剤として提供される。
【０２１３】
経口で使用され得る医薬組成物は、錠剤、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様にゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は随意に、結合剤、不活性希釈剤、または平滑剤、表面活性剤、あるいは分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態において、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤化されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石あるいはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて、有効成分を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態において、安定化剤が加えられる。糖衣錠コアには適切なコーティングが与えられる。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒あるいは溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられ得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、ボーラス注射または連続注射による非経口投与のために製剤化される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、粉末形態で保存されることもあれば、使用の直前に無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の追加しか必要としない冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されることもある。即席の注射液および懸濁液は、上に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。
【０２１５】
非経口投与のための医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、活性化合物の水性および非水性（油性）の滅菌注射液と、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液とを含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでもよい。
【０２１６】
医薬組成物はデポ製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化されてもよい。
【０２１７】
バッカル投与または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、またはゲル剤の形態を取り得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた主成分中の有効成分を含み得る。
【０２１８】
医薬組成物は局所的に、すなわち、非全身投与によって投与され得る。これは、化合物が血流に大量に入ることのないように、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の適用、および上記化合物の耳、目、および鼻への滴下を含む。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０２１９】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、あるいはペースト剤、および、目、耳、あるいは鼻への投与に適した液滴などの、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適した液体あるいは半液体の製剤を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１％−１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％−２重量％を含み得る。
【０２２０】
吸入によって投与される医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、あるいはエアロゾルスプレーを送達する他の従来の手段から便利よく送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０２２１】
例えば、とりわけ上で言及された成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適した薬剤は香料を含むことがあることを理解されたい。
【０２２２】
投薬方法と処置レジメン
１つの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、ソマトスタチン活性の調節から恩恵を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。哺乳動物における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を治療上有効な量で前記哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２２３】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０２２４】
予防的用途では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病になりやすいか、あるいはそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の健康状態や体重などによっても変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への応答、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防的な処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている病気の少なくとも１つの症状を以前に経験したことがあり、かつ現在は寛解期にある哺乳動物に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２２５】
患者の状態が改善しない特定の実施形態において、医師の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいはそうでなければ抑制または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の一生涯を含む長期間にわたって投与される。
【０２２６】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、特定の実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状が再発すると、長期間にわたって断続的な処置を必要とする。
【０２２７】
そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする被験体または宿主の独自性（例えば、体重、性別）などの要因に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に応じて決定される。
【０２２８】
しかし、一般に、成人のヒトの処置に使用される投与量は、典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲である。一実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０２２９】
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩のための適切な毎日の投与量は、体重当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０２３０】
こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
【０２３１】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物に全身投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与され、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０２３２】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、（ｉ）化合物が１日１回投与されるか、または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む。
【０２３３】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、（ｉ）化合物が継続的にあるいは断続的に、単回投与でのように投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは２日〜１年と様々である。
【０２３４】
併用療法
ある例では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
【０２３５】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小の治療効果しか有していないが、別の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
【０２３６】
１つの特定の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療剤と同時投与され、ここで、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調整し、それによって、いずれかの治療剤を単独で投与するよりも大きな全体的な効果をもたらす。
【０２３７】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な効果は単に２つの治療剤の相加的なものであるか、あるいは患者は相乗的な効果を経験する。
【０２３８】
本明細書に記載される併用療法の場合、同時投与される化合物の投与量は、使用される特定の共薬、使用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって変わる。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または順次に投与される。
【０２３９】
併用療法では、複数の治療薬（そのうちの１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、あるいは同時に投与される。投与が同時である場合、複数の治療薬は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０２４０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ならびに併用療法は、疾患または疾病の発症前、発症中、もしくは発症後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、上記化合物および組成物は、症状の発症中に、または発症後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたか、または疑われた後に実用可能となってすぐ、かつ疾患の処置に必要な期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。
【実施例】
【０２４１】
上で使用されるように、および本発明の説明の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
略語：
ＡｃＯＨ：酢酸；
ＡＣＮまたはＭｅＣＮまたはＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル；
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法；
ＭＳ：質量分析法；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＮＭＲ：磁気共鳴法；
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー；
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；
ＳＳＴ：ソマトスタチン；
ＳＳＴＲ：ソマトスタチン受容体；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸；
℃：摂氏度；
ｅｑｕｉｖ：当量；
ｇ：グラム；
ｈまたはｈｒ：時間；
ｈｒｓ：時間；
ｍｇ：ミリグラム；
ＭＨｚ：メガヘルツ；
ｍｉｎ：分；
ｍＬまたはｍｌ：ミリリットル；
ｍｍ：ミリメートル；
ｍｍｏｌ：ミリモル；
μｍまたはｕｍ：マイクロメートル；
ｎｍ：ナノメートル：
ｒｔ：室温；
ＣＨＣｌ３：クロロホルム；
ＣＯ：一酸化炭素；
Ｈ２Ｏ：水；
ＨＢＦ４：テトラフルオロホウ酸；
ＨＣｌ：塩酸または塩酸塩；
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム；
ＫＯＨ：水酸化カリウム；
Ｋ３ＰＯ４：リン酸三カリウム；
ＭｅＯＨ：メタノール；
Ｍｅ２ＮＨ：ジメチルアミン
Ｎ２：窒素ガス；
ＮＨ３：アンモニア
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５：二亜硫酸ナトリウム；
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３：トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；
キサントホス−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；
Ｚｎ（ＣＮ）２：シアン化亜鉛。
【０２４２】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
実施例１：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル（１−１）
【０２４３】
【化３６】
2022501342.tif 000041
【０２４４】
工程１−１。５−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼンの調製：メタノール（１００ｍｌ）中の５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＯＨ（３．１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を４０℃で３時間撹拌し、その後、水（２００ｍｌ）で希釈した。上記混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２００×ｍｌ）。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、粗製生成物として表題化合物（１１．０ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ，７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），  ３．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０２４５】
工程１−２。５−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロアニリンの調製：ＮＭＰ（１００ｍｌ）中の５−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（３０％、１００ｍｌ）の混合物を、５０℃で２日間撹拌しながら加熱し、その後、室温まで冷却し、水（３００ｍｌ）で希釈した。その後、上記混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。その後、組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、固形物を濾過した後に濃縮した。残渣を濃縮することで、黄色固形物として表題化合物（１０ｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．１，２４９．１．
【０２４６】
工程１−３。５−ブロモ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンの調製：５−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１０．８ｇ、２０１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）、エタノール（１００ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、およびＦｅ粉末（ｐｏｗｅｒ）（１１．４ｇ、５．０当量）の混合物を、７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後に、上記混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、その後、固形物を濾過した。その後、上記混合物を、水（２００ｍｌ）でさらに希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残渣を酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製することで、オフホワイトの固形物として表題化合物（６．５ｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１，２１９．１．
【０２４７】
工程１−４。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピぺリジン−４−イル］カルバメートの調製：２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（２５．０ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ピペリジン−４−イル）カルバメート（２１．２ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（３２．１ｇ、３１７．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）の混合物を、８０℃で、２時間撹拌した。その後、反応物を５００ｍＬの水を添加することによってクエンチした。結果として生じる溶液を３ｘ５００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。結果として生じる混合物を、５×２００ｍＬの水で洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過して取り除き、液体を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムによって、残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（５：１）で溶出させて精製することで、黄色固形物（１５ｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９９．１，４０１．１．
【０２４８】
工程１−５。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピぺリジン−４−イル｝カルバメートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（２．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＨＣＣｌ３（１．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（８．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３．ＨＢＦ４（１．１ｇ、０．３当量）、トルエン（５０ｍＬ）、水（５ｍｌ）を入れた。結果として生じる溶液を７０℃で２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出させることで、茶色固形物（５．０ｇ）としての表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２９．２．
【０２４９】
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６  １（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，１１Ｈ）．
【０２５０】
工程１−６。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−３（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピぺリジン−４−イル｝カルバメートの調製：ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（３．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、水（５ｍｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、その後、水（１００ｍｌ）で希釈した。その混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その後、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、茶色固形物（４．２ｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．１，６２７．１．
【０２５１】
工程１−７。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−３−（６−シアノ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピぺリジン−４−イル｝カルバメートの調製：Ｎ２の不活性雰囲気下でパージおよび維持される計４つのマイクロ波管の各々に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−３−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を添加した。それぞれの管を１２０℃で８時間マイクロ波で加熱し、その後、室温に冷却した。４つの管からの混合物を組み合わせて濾過することで、固形物を取り除き、その後、水で希釈した。有機物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイトの固形物として表題化合物（２．６ｇ、）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．６．
【０２５２】
工程１−８。２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリルの調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−３−（６−シアノ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。粗製生成物を、以下の条件に従って分取ＨＰＬＣによって精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８）：カラム、３０ｘ１００ｍｍ  ５μｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）、ＡＣＮ（６分で２６％〜最大４４％）；検出器、２２０ｎｍ。純生成物を含有する画分を組み合わせ、１ＮのＨＣｌ（０．１ｍｌ）を添加した後に凍結乾燥し、その結果、オフホワイトの固形物（ＨＣｌ塩、４１．４ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．３．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ，７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０２５３】
以下の化合物は、異なる工程で、適切な置換試薬、溶媒、および基質を用いて、実施例１と同様に調製され、ならびに、適切な試薬を用いて公知の化学によってベンズイミダゾリル側鎖上の追加の官能基修飾を必要とする場合があり、ＴＦＡまたはギ酸などの様々な塩が得られ得る。
【０２５４】
【表４】
2022501342.tif 000042
【０２５５】
実施例２：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル（化合物１−３）
【０２５６】
【化３７】
2022501342.tif 000043
【０２５７】
工程２−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピぺリジン−４−イル］カルバメートの調製：４０ｍＬの丸底フラスコに、２，４−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（２．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ピペリジン−４−イル）カルバメート（２．３ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（３．５ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を４０℃で１時間撹拌し、その後、５０ｍＬの水でクエンチした。粗製生成物を３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルによって抽出し、酢酸エチル層を４×２０ｍＬのブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。結果として生じる混合物を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として３．２ｇ（８３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．１／３４２．１．
【０２５８】
工程２−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピぺリジン−４−イル｝カルバメートの調製：４０ｍＬの封管に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（７００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラヒドロフラン／Ｍｅ２ＮＨ（２Ｍ）（１０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を密封し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残りの残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を有するシリカゲルカラム上に適用することで、淡黄色固形物として６５０ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．２／３５１．２．
【０２５９】
工程２−３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメートの調製：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＮＢＳ（３０６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その後、混合物を８０℃で２０分間撹拌した。次に、それを室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶出させて精製することで、黄色固形物（５８０ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．２／４２９．２．
【０２６０】
工程２−４。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（ジメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル｝−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバメートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持される１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（５５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（３９６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０２当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（５０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（８１７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）、トルエン（１０ｍｌ）、水（１ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でクロマドグラフィーにかけて酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させることで、黄色固形物として表題化合物（５６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．３．
【０２６１】
工程２−５。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメートの調製：１０ｍｌの封管に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（ジメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル｝−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＮＭＰ（２ｍｌ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１２５ｍｇ、２．０当量）を入れた。その混合物を密封し、１２０℃で８時間撹拌しながら加熱した。それを室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後に、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィーによって、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出させて精製することで、茶色固形物として表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５３．２，６５５．２．
【０２６２】
工程２−６。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（６−シアノ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持される１０ｍＬマイクロ波管に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（７５ｍｇ、３．０当量）を入れた。反応混合物に、マイクロ波放射を１４０℃で２時間照射した。室温に冷却した後、その混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した後、溶液を濃縮し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出させることで、茶色固形物（９０ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６００．２．
【０２６３】
工程２−７。２−［４―（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリルの調製：ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（６−シアノ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、オフホワイトの固形物（８４．１ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５００．３．
【０２６４】
実施例３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル（化合物２−２）
【０２６５】
【化３８】
2022501342.tif 000044
【０２６６】
工程３−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピぺリジン−４−イル］カルバメートの調製：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、工程２−１）およびＮＢＳ（２９０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、粗製物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、その後、濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗製物を酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶出させて精製することで、黄色固形物（３００ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２／４２０．１．
【０２６７】
工程３−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−クロロ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピぺリジン−４−イル］カルバメートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持される５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ジオキサン（５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れた。結果として生じる混合物を６０℃で２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、残渣を酢酸エチル／石油エーテルで溶出させることで、黄色固形物（２５０ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１．
【０２６８】
工程３−３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−クロロ−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピぺリジン−４−イル｝カルバメートの調製：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−クロロ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）を使用して、工程１−５に記載される手順に従って、黄色固形物（２２０ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．１．
【０２６９】
工程３−４。メチル４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートの調製：ＣＯ（１０気圧）の不活性雰囲気でパージおよび維持される圧力容器（５０ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−クロロ−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。結果として生じる混合物を１２０℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムを介して酢酸エチル／石油エーテル（５：４）で溶出させて精製することで、淡黄色固形物（１６０ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．５．
【０２７０】
工程３−５。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピぺリジン−４−イル｝カルバメートの調製：４０ｍＬの封管に、メチル４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０ｍＬ、７ｍｏｌ／Ｌ）を入れた。結果として生じる溶液を８０℃で５時間撹拌し、その後、濃縮することで、茶色固形物（１４０ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．１．
【０２７１】
工程３−６。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−シアノ−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピぺリジン−４−イル｝カルバメートの調製：８ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３．３当量）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、無水トリフルオロ酢酸（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．３当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイトの固形物（１０ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ＋＝５７５．３．
【０２７２】
工程３−７。４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボニトリルの調製：１００ｍＬの丸底フラスコに、上で得たｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−シアノ−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、その後、凍結乾燥することで、ＴＦＡ塩（オフホワイトの固形物、７．８ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ，８．４７  （ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），  ２．９４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４２（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，  ２Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０２７３】
実施例４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２−３）
【０２７４】
【化３９】
2022501342.tif 000045
【０２７５】
工程４−１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、工程３−５）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイトの固形物（ＴＦＡ塩、６．７ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ，８．５６（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），  ４．０６（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），  ２．４８−２．４２（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，  ２Ｈ）．
【０２７６】
実施例５：メチル４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物２−１）
【０２７７】
【化４０】
2022501342.tif 000046
【０２７８】
工程５−１：メチル４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートの調製：ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍｌ、１：１）中の工程３−４（２０ｍｇ）からのメチル４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートの混合物を、１時間濃縮した。粗製物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイトの固形物として表題化合物（１３．７ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ＋＝５０８．２．
【０２７９】
実施例６：２−｛４−［（４αＳ、８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル｝−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル（化合物３−１６）
【０２８０】
【化４１】
2022501342.tif 000047
【０２８１】
工程６−１。２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒドの調製：１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート（３０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（４００ｍＬ）、ＮＢＳ（４２．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。結果として生じる溶液を８０℃で１６時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を２００ｍＬの酢酸エチルとともに撹拌し、沈殿物を形成した。その後、沈殿した固形物を濾過によって集め、減圧下でオーブンで乾燥させ、結果として、赤色固形物（１７．０ｇ）としての表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．９．
【０２８２】
工程６−２。ベンジル（４αＳ、８αＳ）６−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ホルミル−ピリジン−４−イル）−オクタヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートの調製：１００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ベンジル（４αＳ、８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシレート（１．５７ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１．７２ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、および有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し（３×１００ｍｌ）、その後、真空下で濃縮することで、結果として黄色固形物（１．２ｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１．
【０２８３】
工程６−３。ベンジル（４αＳ、８αＳ）−６−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシレートの調製：窒素でパージおよび維持される５０ｍＬの３口丸底フラスコに、ベンジル（４αＳ、８αＳ）−６−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−４−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（１９２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３．ＨＢＦ４（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２当量）、トルエン（３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（４０２ｍｇ、３．０当量）を入れた。結果として生じる混合物を７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した後に真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／石油エーテルで溶出することで、黄色固形物（２００ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２．
【０２８４】
工程６−４。ベンジル（４αＳ、８αＳ）−６−［２−アミノ−３−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシレートの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル（４αＳ、８αＳ）−６−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−ブロモ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れた。結果として生じる混合物を１００℃で１６時間撹拌し、その後、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈した。その混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、および、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し（３×５０ｍｌ）、その後、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させることで、黄色固形物として表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．２．
【０２８５】
工程６−５。ベンジル（４αＳ、８αＳ）−６−［２−アミノ−３−（６−シアノ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシレートの調製：窒素でパージおよび維持される１０ｍＬのバイアルに、ベンジル（４αＳ、８αＳ）−６−［２−アミノ−３−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、亜鉛ジカルボニトリル（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。その混合物にマイクロ波放射を１２０℃で２時間照射し、その後、室温に冷却し、水（５ｍｌ）で希釈した。粗製物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０×ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し（３ｘ５０ｍｌ）、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残渣を酢酸エチル／石油エーテルで溶出して精製することで、黄色油として表題化合物（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８．３．
工程６−６。２−［４−［（４αＳ、８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリルの調製：ベンジル（４αＳ、８αＳ）−６−［２−アミノ−３−（６−シアノ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製することで、トリフルオロ酢酸塩（４９．６ｍｇ、白色固形物）として表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．４．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ，７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，  ３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４８（ｍ，  １Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，１Ｈ）．
【０２８６】
以下の化合物は、異なる工程で、または、ブロモ基をシアノ基に変換する工程なしで、適切な置換試薬および基質を用いて、実施例６と同様に調製された：
【０２８７】
【表５】
2022501342.tif 000048
【０２８８】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１〜１００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、滅菌水に溶解させ、その後、０．９％の滅菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、任意の酸または塩基とともに随意に添加し、ｐＨを調整する。混合物を、注射による投与に適した投与単位剤形に組み込む。
【０２８９】
実施例Ａ−２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容な塩を、（任意の可溶化剤、任意の緩衝液、および味マスキング賦形剤と共に）水に添加し、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０２９０】
実施例Ａ−３：経口錠剤
２０〜５０重量％の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、２０〜５０重量％の微結晶性セルロース、１〜１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１〜１０重量％のステアリン酸マグネシウム、もしくは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量を１００〜５００ｍｇで維持する。
【０２９１】
実施例Ａ−４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０〜５００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。その混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０２９２】
別の実施形態では、１０〜５００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬ゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０２９３】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を、局所投与に適した、例えば、チューブなどの容器に組み込む。
【０２９４】
実施例Ｂ：ＳＳＴＲアッセイ
膜調製
粗製の膜画分は、５つのヒトあるいはげっ歯類のソマトスタチン受容体サブタイプの１つを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から調製される。上記細胞を、以下の添加剤を有するＤＭ−ＭＥＭ増殖培地（Ｇｉｂｃｏ）中の標準組織培養皿上で８５〜１００％のコンフルエンスまで増殖させる：１０％のウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン（Ｇｉｂｃｏ）、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）、０．５ｍｇ／ｍＬのＧ−４１８（Ｇｉｂｃｏ）。細胞膜を調製するために、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含有する１Ｘのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ）で細胞を一度洗浄し、その後、ナトリウムを含まない結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ塩基、５ｍＭのＭｇＣ１２−６Ｈ２Ｏ、およびｐＨ７．８に調節された１ｍＭのＥＧＴＡ）で洗浄する。その後、プロテアーゼ阻害剤カクテル（１００ｕｇ／ｍＬのペプスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ）、５０ｕｇ／ｍＬのロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）、２５ｕｇ／ｍＬのアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）、および１０ｍｇ／ｍＬのバシトラシン（ＵＳＢ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））を含有する結合緩衝液に、細胞をこすり落として入れる（ｓｃｒａｐｅｄ  ｉｎｔｏ）。細胞を４３，５００ｘｇで遠心分離機にかけ、均質化し、結果として生じる細胞膜を６７，０００ｘｇでの遠心分離によって集める。その後、ガラスのダウンス型ホモジナイザー（ｄｏｕｎｃｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を使用して、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する結合緩衝液中に膜を再懸濁する。
【０２９５】
ＳＳＴＲ２アゴニストの機能アッセイ
一般的な概要：５つのＳＳＴＲサブタイプはすべて、アゴニストによって活性化されると細胞内のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を減少させる、Ｇｉ共役Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。したがって、本発明の化合物がＳＳＴＲサブタイプのアゴニストであるかどうかを評価するために、細胞内ｃＡＭＰレベルの測定を使用することができる（Ｊｏｈｎ  Ｋｅｌｌｙ，  Ｔｒｏｙ  Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｗ．  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  ａｎｄ  Ｒｏｌａｎｄ  Ｓｅｉｆｅｒｔ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００５，２．２．１−２．２）。細胞内のｃＡＭＰアッセイの１つの例が以下に記載される。
【０２９６】
ｃＡＭＰアッセイプロトコル
アッセイの４日前に、ヒトソマトスタチン受容体のサブタイプ２を安定して発現する５，０００のチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−６１）を、１０％のドナーウシ血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃１００−５０６）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃４００−１１０）、および０．２ｍｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ（ＧｏｌｄＢｉｏ  ＃３１２８２−０４−９）で補足されたハムのＦ１２増殖培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃１０−０８０−ＣＭ）中の９６ウェルの組織培養処理プレートの各ウェルにプレーティングする。上記細胞を、３７℃、５％ＣＯ２、および９５％の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、５０μＬの１．６μＭのＮＫＨ４７７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ３２９０）とアッセイ緩衝液中の本発明の化合物の様々な希釈物で細胞を処理する［１ｘハンクス平衡塩溶液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃ＳＨ３０５８８０２）、０．５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．１％のウシ血清アルブミン、０．２ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、ＶＷＲ  ＃２００００２−７９０）］。細胞を３７℃で２０分間インキュベートする（本発明の化合物の最終濃度は通常、０〜１０，０００ｎＭである）。細胞を５０μＬの溶解緩衝液（ＨＲＴＦ  ｃＡＭＰ  ｋｉｔ，  Ｃｉｓｂｉｏ）で処理する。ライセートを３８４ウェルのプレートに移し、ｃＡＭＰ検出および可視化用の抗体を添加し、室温で１〜２４時間インキュベートする。Ｔｅｃａｎ  Ｍ１０００Ｐｒｏマルチプレートリーダを用いて、時間分解蛍光シグナルを読み取る。細胞内のｃＡＭＰ濃度を標準曲線への回帰によって計算し、本発明の化合物の濃度に対してプロット化し、化合物のＥＣ５０を標準的な方法を使用して計算する。すべてのデータ操作はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ６にある。
【０２９７】
ヒトＳＳＴ２受容体（ＳＳＴＲ２）を介したｃＡＭＰ活性の阻害を評価することによって、化合物の例示的な生物学的活性を以下の表（表Ａ）に示す：
【０２９８】
【表６】
2022501342.tif 000049
【０２９９】
以下の表（表Ｂ）は、ｈＳＳＴＲ２対ｈＳＳＴＲ４を介した、ｃＡＭＰの阻害に対する例示的な化合物の選択性の改善を示す。
【０３００】
【表７】
2022501342.tif 000050
【０３０１】
以下の表（表Ｃ）は、さらなる例示的な化合物のｈＳＳＴＲ２対ｈＳＳＴＲ４を介した、ｃＡＭＰの阻害に対する選択性の改善をさらに示す。
【０３０２】
【表８】
2022501342.tif 000051
【０３０３】
実施例Ｃ：肝臓ミクロソームの安定性アッセイプロトコル
０．５ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質の濃度で、プールされた男性と女性のヒト、プールされたオスのスプラーグドーリーラット、プールされたオスのカニクイザル、およびプールされたオスのビーグル犬の肝臓ミクロソームを使用して、様々な種について対象の化合物のインビトロの安定性を判定した。カリウムリン酸塩緩衝液（５０ｍＭ）においてインキュベーションを実行した。ＮＡＤＰＨ生成系は、すべての実験について、ＮＡＤＰ＋（１ｍＭ）、塩化マグネシウム（３ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、グルコース−６−リン酸（５ｍＭ）、およびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（１単位／ｍＬ）で構成された。ＤＭＳＯ／中の対象の化合物を添加し、１μＭの最終インキュベーション濃度を達成した（最終的なＤＭＳＯ含有量は０．１％ｖ／ｖであり、および最終アセトニトリル含有量は０．９％であった）。最終的なインキュベーション容量は４００μＬであった。振盪している水浴中で、０、５、１０、２０、４０、および６０分間、３７℃でインキュベーションを実施し、５０μＬのインキュベーション混合物を取り除いて、内部標準を含有している１００μＬの氷冷アセトニトリルに添加することにより、終了した。３５００ｒｐｍおよび４℃での３０分間の遠心分離による沈殿後、対象の化合物および内部標準を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、結果として生じる上清において分析した。ＭＳ条件を各分析物について最適化した。対象の化合物の枯渇率を測定し、このデータを使用して、半減期、スケールされた固有クリアランス、および予測されるスケールされた全身クリアランスの計算を行った。
【０３０４】
以下の表（表Ｄ）は、例示的な化合物のヒト肝臓のミクロソームの安定性を例示する。
【０３０５】
【表９】
2022501342.tif 000052
【０３０６】
本明細書に記載される実施例および実施形態は説明の目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修飾や変化は、本明細書の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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2022501342.tif 000064
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