【事件の表示】
　上記当事者間の特許第５１７３９２０号発明「多価肺炎球菌多糖類−タンパク質コンジュゲート組成物」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。
【結　論】
　特許第５１７３９２０号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔９−１４〕、〔１５−２０〕、〔２１−２２〕及び〔２３−２４〕について訂正することを認める。
　本件審判の請求は、成り立たない。
　審判費用は、請求人の負担とする。
【理　由】
第１　手続等の経緯 
  
　特許第５１７３９２０号は、平成１８年３月３１日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００５年４月８日　米国（ＵＳ））を国際出願日とする特願２００８−５０５４２６号の一部を平成２１年４月２４日に新たな特許出願としたものであり、平成２５年１月１１日に特許権の設定登録がされ、これに対して、平成２７年８月１０日に特許無効審判（無効２０１５−８００１６２号）が請求（請求人：一般財団法人 化学及血清療法研究所）され、被請求人（ワイス・エルエルシー）は同年１１月２４日に特許請求の範囲を訂正する訂正請求をし、平成２８年５月３０日に「特許第５１７３９２０号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔２５、２６〕、２７について訂正することを認める。本件審判の請求は、成り立たない。審判費用は、請求人の負担とする。」との審決がされ、この審決は確定した。
　本件審判請求人は、「特許第５１７３９２０号の請求項１ないし２７に係る発明についての特許を無効とする。審判費用は、被請求人の負担とする。」との審決を求めて、特許無効審判を請求した。
　本件の特許無効審判の請求以後の手続等の経緯は以下のとおりである。 
  
　平成３０年　２月２６日付け　　審判請求書の提出 
　　　同　年　６月２１日付け　　答弁書及び訂正請求書の提出 
　　　同　年　７月　６日付け　　手続補正書（被請求人）の提出
　　　同　年　７月２６日付け　　審理事項通知書（請求人） 
　　　同　年　７月２６日付け　　審理事項通知書（被請求人）
　　　同　年　９月１３日付け　　口頭審理陳述要領書（被請求人）の提出
　　　同　年　９月２８日付け　　口頭審理陳述要領書（請求人）の提出
　　　同　年１０月１０日付け　　口頭審理陳述要領書（被請求人）の提出
　　　同　年１０月１２日　　　　口頭審理
　　　同　年１０月２６日付け　　上申書（請求人）の提出　　　 
 　　 
第２　訂正の適否 
 
１　訂正請求の内容 
　本件訂正請求は、本件特許請求の範囲を訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、一群の請求項である請求項９〜１４、一群の請求項である請求項１５〜２０、一群の請求項である請求項２１及び２２並びに一群の請求項である請求項２３及び２４について訂正をすることを求めるものであって、その訂正事項は以下のとおりである。 
  
（１）一群の請求項９〜１４に係る訂正（訂正事項１） 
　特許請求の範囲の請求項９に
「１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートを、生理学的に許容できるビヒクルと共に含む多価免疫原性組成物であって、」とあるのを、
「多糖類−タンパク質コンジュゲートを、生理学的に許容できるビヒクルと共に含む多価免疫原性組成物であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、」に訂正する（請求項９を引用する請求項１０〜１４も同様に訂正する。）。
（２）一群の請求項１５〜２０に係る訂正（訂正事項２）
　特許請求の範囲の請求項１５に
「１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートを、生理学的に許容できるビヒクルと共に含む多価免疫原性組成物であって、」とあるのを、
「多糖類−タンパク質コンジュゲートを、生理学的に許容できるビヒクルと共に含む多価免疫原性組成物であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、」に訂正する（請求項１５を引用する請求項１６〜２０も同様に訂正する。）。
（３）一群の請求項２１及び２２に係る訂正（訂正事項３）
　特許請求の範囲の請求項２１に
「各々がＣＲＭ１９７にコンジュゲートした血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆの肺炎球菌莢膜多糖類の滅菌液体処方物を充填された単回用量シリンジであって、」とあるのを、
「ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした肺炎球菌莢膜多糖類の滅菌液体処方物を充填された単回用量シリンジであって、ここで前記ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした多糖類が、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、その莢膜多糖類が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製され、」に訂正する（請求項２１を引用する請求項２２も同様に訂正する。）。
（４）一群の請求項２３及び２４に係る訂正（訂正事項４）
　特許請求の範囲の請求項２３に
「各々がＣＲＭ１９７にコンジュゲートした血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆの肺炎球菌莢膜多糖類の滅菌液体処方物を充填された単回用量シリンジであって、」とあるのを、
「ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした肺炎球菌莢膜多糖類の滅菌液体処方物を充填された単回用量シリンジであって、ここで前記ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした多糖類が、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、その莢膜多糖類が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製され、」に訂正する（請求項２３を引用する請求項２４も同様に訂正する。）。
２　訂正の目的、新規事項追加の有無、特許請求の範囲の実質拡張・変更の有無、独立特許要件 
（１）訂正事項１について 
ア　訂正の目的 
　本件訂正前の請求項９に係る発明では、免疫原性組成物にストレプトコッカスニューモニエの異なる１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７がコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲートが含まれることのみが特定されており、例えば、１４種類以上の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７がコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲートも含まれ得るものであったところ、訂正事項１は、請求項９に記載の免疫原性組成物に含まれる多糖類−タンパク質コンジュゲートについて、「前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり」と特定することにより、多糖類−タンパク質コンジュゲートとして、１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７がコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲートのみが含まれることに限定するものであり、特許請求の範囲を減縮しようとするものである。
　請求項９を引用する請求項１０〜１４についても、同様に、訂正事項１は、特許請求の範囲を減縮しようとするものである。 
　よって、訂正事項１に係る訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 
イ　新規事項追加の有無 
　本件特許の願書に添付した明細書の【０００８】には、「莢膜多糖類がストレプトコッカスニューモニエの血型型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆからのものであり」との記載があり、また【００３４】には、「莢膜多糖類は、ストレプトコッカスニューモニエの血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆから調製される」との記載があり、さらに、実施例１〜１６には、多糖類−タンパク質コンジュゲートとして、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆの莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とから調製された１３価の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む免疫原性組成物（ワクチン）の製造例及び使用例が記載されており、これらの記載から、訂正事項１が、本件特許の願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内のものであることは明らかである。 
　よって、訂正事項１に係る訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 
ウ　特許請求の範囲の実質拡張・変更の有無 
　上記アで説示したとおり、訂正事項１は、多糖類−タンパク質コンジュゲートを１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とのコンジュゲートからなるものに限定する訂正であり、発明のカテゴリーや目的を変更するものでもないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 
　よって、訂正事項１に係る訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合するものである。
エ　独立特許要件
　本件特許無効審判事件において、請求項９〜１４に係る特許は無効審判の請求の対象とされているので、訂正事項１については、いわゆる独立特許要件は適用されない（特許法第１３４条の２第９項で読み替えて準用する同法第１２６条第７項）。
 　 
（２）訂正事項２について 
ア　訂正の目的
　本件訂正前の請求項１５に係る発明では、免疫原性組成物にストレプトコッカスニューモニエの異なる１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７がコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲートが含まれることのみが特定されており、例えば、１４種類以上の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７がコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲートも含まれ得るものであったところ、訂正事項２は、請求項１５に記載の免疫原性組成物に含まれる多糖類−タンパク質コンジュゲートについて、「前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり」と特定することにより、多糖類−タンパク質コンジュゲートとして、１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７がコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲートのみが含まれることに限定するものであり、特許請求の範囲を減縮しようとするものである。
　請求項１５を引用する請求項１６〜２０についても、同様に、訂正事項２は、特許請求の範囲を減縮しようとするものである。 
　よって、訂正事項２に係る訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 
イ　新規事項追加の有無 
　本件特許の願書に添付した明細書の【０００８】には、「莢膜多糖類がストレプトコッカスニューモニエの血型型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆからのものであり」との記載があり、また【００３４】には、「莢膜多糖類は、ストレプトコッカスニューモニエの血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆから調製される」との記載があり、さらに、実施例１〜１６には、多糖類−タンパク質コンジュゲートとして、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆの莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とから調製された１３価の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む免疫原性組成物（ワクチン）の製造例及び使用例が記載されており、これらの記載から、訂正事項２が、本件特許の願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内のものであることは明らかである。 
　よって、訂正事項２に係る訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 
ウ　特許請求の範囲の実質拡張・変更の有無 
　上記アで説示したとおり、訂正事項２は、多糖類−タンパク質コンジュゲートを１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とのコンジュゲートからなるものに限定する訂正であり、発明のカテゴリーや目的を変更するものでもないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 
　よって、訂正事項２に係る訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合するものである。
エ　独立特許要件
　本件特許無効審判事件において、請求項１５〜２０に係る特許は無効審判の請求の対象とされているので、訂正事項２については、いわゆる独立特許要件は適用されない（特許法第１３４条の２第９項で読み替えて準用する同法第１２６条第７項）。
（３）訂正事項３について 
ア　訂正の目的
　本件訂正前の請求項２１に係る発明では、単回用量シリンジに含まれる滅菌液体処方物に、各々異なるＣＲＭ１９７にコンジュゲートした異なる１３種類の血清型の肺炎球菌莢膜多糖類が含まれることのみが特定されており、例えば、各々異なるＣＲＭ１９７にコンジュゲートした異なる１４種類以上の血清型の肺炎球菌莢膜多糖類も含まれ得るものであったところ、訂正事項３は、請求項２１に記載の単回用量シリンジに含まれる滅菌液体処方物に含まれる多糖類−タンパク質コンジュゲートについて、「前記ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした多糖類が、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、その莢膜多糖類が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製され」と特定することにより、多糖類−タンパク質コンジュゲートとして、１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７がコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲートのみが含まれることに限定するものであり、特許請求の範囲を減縮しようとするものである。
　請求項２１を引用する請求項２２についても、同様に、訂正事項３は、特許請求の範囲を減縮しようとするものである。 
　よって、訂正事項３に係る訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 
イ　新規事項追加の有無 
　本件特許の願書に添付した明細書の【０００８】には、「莢膜多糖類がストレプトコッカスニューモニエの血型型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆからのものであり」との記載があり、また【００３４】には、「莢膜多糖類は、ストレプトコッカスニューモニエの血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆから調製される」との記載があり、さらに、実施例１〜１６には、多糖類−タンパク質コンジュゲートとして、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆの莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とから調製された１３価の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む免疫原性組成物（ワクチン）の製造例及び使用例が記載されており、これらの記載から、訂正事項３が、本件特許の願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内のものであることは明らかである。 
　よって、訂正事項３に係る訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 
ウ　特許請求の範囲の実質拡張・変更の有無 
　上記アで説示したとおり、訂正事項３は、多糖類−タンパク質コンジュゲートを１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とのコンジュゲートからなるものに限定する訂正であり、発明のカテゴリーや目的を変更するものでもないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 
　よって、訂正事項３に係る訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合するものである。
エ　独立特許要件
　本件特許無効審判事件において、請求項２１及び２２に係る特許は無効審判の請求の対象とされているので、訂正事項３については、いわゆる独立特許要件は適用されない（特許法第１３４条の２第９項で読み替えて準用する同法第１２６条第７項）。
（４）訂正事項４について 
ア　訂正の目的
　本件訂正前の請求項２３に係る発明では、単回用量シリンジに含まれる滅菌液体処方物に、各々異なるＣＲＭ１９７にコンジュゲートした異なる１３種類の血清型の肺炎球菌莢膜多糖類が含まれることのみが特定されており、例えば、各々異なるＣＲＭ１９７にコンジュゲートした異なる１４種類以上の血清型の肺炎球菌莢膜多糖類も含まれ得るものであったところ、訂正事項４は、請求項２３に記載の単回用量シリンジに含まれる滅菌液体処方物に含まれる多糖類−タンパク質コンジュゲートについて、「前記ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした多糖類が、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、その莢膜多糖類が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製され」と特定することにより、多糖類−タンパク質コンジュゲートとして、１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７がコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲートのみが含まれることに限定するものであり、特許請求の範囲を減縮しようとするものである。
　請求項２３を引用する請求項２４についても、同様に、訂正事項４は、特許請求の範囲を減縮しようとするものである。 
　よって、訂正事項４に係る訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 
イ　新規事項追加の有無 
　本件特許の願書に添付した明細書の【０００８】には、「莢膜多糖類がストレプトコッカスニューモニエの血型型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆからのものであり」との記載があり、また【００３４】には、「莢膜多糖類は、ストレプトコッカスニューモニエの血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆから調製される」との記載があり、さらに、実施例１〜１６には、多糖類−タンパク質コンジュゲートとして、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆの莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とから調製された１３価の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む免疫原性組成物（ワクチン）の製造例及び使用例が記載されており、これらの記載から、訂正事項４が、本件特許の願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内のものであることは明らかである。 
　よって、訂正事項４に係る訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 
ウ　特許請求の範囲の実質拡張・変更の有無 
　上記アで説示したとおり、訂正事項４は、多糖類−タンパク質コンジュゲートを１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とのコンジュゲートからなるものに限定する訂正であり、発明のカテゴリーや目的を変更するものでもないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 
　よって、訂正事項４に係る訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合するものである。
エ　独立特許要件
　本件特許無効審判事件において、請求項２３及び２４に係る特許は無効審判の請求の対象とされているので、訂正事項４については、いわゆる独立特許要件は適用されない（特許法第１３４条の２第９項で読み替えて準用する同法第１２６条第７項）。
３　訂正についてのまとめ 
　以上のとおり、本件訂正は、訂正の要件を全て満たすものであるから、これを認める。
 
  
第３　本件訂正発明 
　上記のとおり本件訂正が認められるから、本件特許の請求項１〜２７に係る発明は、平成３０年６月２１日付け訂正請求書に添付の訂正特許請求の範囲の請求項１〜２７に記載された事項により特定される以下のとおりのものである。
　なお、以下、本件訂正後の請求項１〜２７に係る発明を、それぞれ、「本件訂正発明１」〜「本件訂正発明２７」という。また、これらをまとめて「本件訂正発明」ともいう。 
  
「【特許請求の範囲】 
【請求項１】
　多糖類−タンパク質コンジュゲートを、生理学的に許容できるビヒクルと共に含む多価免疫原性組成物であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がキャリアタンパク質にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、その莢膜多糖類が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製され、ここで前記キャリアタンパク質がＣＲＭ１９７であり、ここでコンジュゲーションが還元的アミノ化により実施されている、多価免疫原性組成物。
【請求項２】
　さらにアジュバントを含む、請求項１記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
　アジュバントがリン酸アルミニウムであるところの、請求項２記載の免疫原性組成物。
【請求項４】
　ストレプトコッカスニューモニエ莢膜多糖類コンジュゲートに対する免疫応答を誘発するための、請求項１から３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項５】
　ワクチン投与に用いるための、請求項１から３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項６】
　最初のワクチン投与後、投与対象が適切な間隔で１回または数回の追加免疫を受けるワクチン投与に用いるための、請求項１から３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項７】
　免疫スケジュールが生後２、４、６、および１２〜１５カ月である、乳児および幼児のワクチン投与に用いるための、請求項１から３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項８】
　青少年および成人のワクチン投与に用いるための、請求項１から３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項９】
　多糖類−タンパク質コンジュゲートを、生理学的に許容できるビヒクルと共に含む多価免疫原性組成物であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がキャリアタンパク質にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、その莢膜多糖類が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製され、ここで前記キャリアタンパク質がＣＲＭ１９７であり、ここで各用量が４．４μｇの６Ｂを除き各多糖類２．２μｇを含む、多価免疫原性組成物。
【請求項１０】
　ストレプトコッカスニューモニエ莢膜多糖類コンジュゲートに対する免疫応答を誘発するための、請求項９に記載の免疫原性組成物。
【請求項１１】
　ワクチン投与に用いるための、請求項９に記載の免疫原性組成物。
【請求項１２】
　最初のワクチン投与後、投与対象が適切な間隔で１回または数回の追加免疫を受けるワクチン投与に用いるための、請求項９に記載の免疫原性組成物。
【請求項１３】
　免疫スケジュールが生後２、４、６、および１２〜１５カ月である、乳児および幼児のワクチン投与に用いるための、請求項９に記載の免疫原性組成物。
【請求項１４】
　青少年および成人のワクチン投与に用いるための、請求項９に記載の免疫原性組成物。
【請求項１５】
　多糖類−タンパク質コンジュゲートを、生理学的に許容できるビヒクルと共に含む多価免疫原性組成物であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がキャリアタンパク質にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、その莢膜多糖類が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製され、ここで前記キャリアタンパク質がＣＲＭ１９７であり、ここで各０．５ｍｌ用量が４．４μｇの６Ｂを除き各多糖類２．２μｇ、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質２９μｇ、元素アルミニウム０．１２５ｍｇ（リン酸アルミニウム０．５ｍｇ）アジュバント、ならびに賦形剤としての塩化ナトリウムおよびコハク酸ナトリウム緩衝液を含む、多価免疫原性組成物。
【請求項１６】
　ストレプトコッカスニューモニエ莢膜多糖類コンジュゲートに対する免疫応答を誘発するための、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項１７】
　ワクチン投与に用いるための、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項１８】
　最初のワクチン投与後、投与対象が適切な間隔で１回または数回の追加免疫を受けるワクチン投与に用いるための、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項１９】
　免疫スケジュールが生後２、４、６、および１２〜１５カ月である、乳児および幼児のワクチン投与に用いるための、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項２０】
　青少年および成人のワクチン投与に用いるための、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項２１】
　ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした肺炎球菌莢膜多糖類の滅菌液体処方物を充填された単回用量シリンジであって、ここで前記ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした多糖類が、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、その莢膜多糖類が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製され、各０．５ｍＬ用量が、６Ｂを４．４μｇとすることを除き、各糖類を２．２μｇにて；ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質を２９μｇにて；アルミニウム元素を０．１２５ｍｇ（リン酸アルミニウムを０．５ｍｇ）のアジュバントにて；ならびに賦形剤としての塩化ナトリウムおよびコハク酸ナトリウム緩衝液を含有するように処方されるところの、単回用量シリンジ。
【請求項２２】
　筋肉内投与するための、請求項２１に記載の単回用量シリンジ。
【請求項２３】
　ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした肺炎球菌莢膜多糖類の滅菌液体処方物を充填された単回用量シリンジであって、ここで前記ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした多糖類が、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、その莢膜多糖類が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製され、各０．５ｍＬ用量が、６Ｂを４μｇとすることを除き、各糖類を２μｇにて；ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質を２９μｇにて；アルミニウム元素を０．１２５ｍｇ（リン酸アルミニウムを０．５ｍｇ）のアジュバントにて；ならびに賦形剤としての塩化ナトリウムおよびコハク酸ナトリウム緩衝液を含有するように処方されるところの、単回用量シリンジ。
【請求項２４】
　筋肉内投与するための、請求項２３に記載の単回用量シリンジ。
【請求項２５】
　多糖類−タンパク質コンジュゲートを生理学的に許容できるビヒクルとともに含む多価免疫原性組成物の製法であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、各コンジュゲートは異なる莢膜多糖類ＣＲＭ１９７タンパク質コンジュゲートであり、ここで
莢膜多糖類はストレプトコッカスニューモニエの血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製され、
各々の多糖類は遠心分離、沈殿、限外ろ過およびカラムクロマトグラフィーを通じて精製され、
精製された多糖類はキャリアタンパク質ＣＲＭ１９７と反応することができるように化学的に活性化され、
いったん活性化されると、各莢膜多糖類は別々にキャリアタンパク質ＣＲＭ１９７とコンジュゲートして複合糖質を形成し、
各々の複合糖質は精製および混合され免疫原性組成物に調製される、
製法。
【請求項２６】
　コンジュゲーションが還元的アミノ化により実施される、請求項２５に記載の製法。
【請求項２７】
　多糖類−タンパク質コンジュゲートを生理学的に許容できるビヒクルとともに含む多価免疫原性組成物の製法であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々はストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの、キャリアタンパク質にコンジュゲートした莢膜多糖類であり、
莢膜多糖類は血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製され、
ここで前記キャリアタンパク質はＣＲＭ１９７であり、
ここで各々の複合糖質が精製されたのち混合され免疫原性組成物に調製される、
製法。」
第４　当事者の主張 
  
１　請求人の主張及び証拠方法 
　請求人は、概略以下の理由により、請求項１〜２７に係る特許を無効にすべき旨主張する。 
（１）無効理由１（進歩性違反） 
ア　無効理由１−１
　本件特許の請求項１〜１４及び２５〜２７に係る発明は、
（ａ）本件優先日前に公然実施された発明（公知発明）であるプレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）（商標）並びに
（ｂ）甲第３〜８及び２４号証に記載された事項に基づき、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　よって、請求項１〜１４及び２５〜２７に係る特許は、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。
イ　無効理由１−２
　本件特許の請求項１５〜２４に係る発明は、
（ａ）公知発明であるプレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）（商標）、
（ｂ）甲第３〜８及び２４号証、
（ｃ）甲第２２号証並びに
（ｄ）甲第１４及び１５号証に記載された事項に基づき、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　よって、請求項１５〜２４に係る特許は、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。
（２）無効理由２（実施可能要件違反）
ア　無効理由２−１
　本件特許明細書には、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製された１３種類の血清型の莢膜多糖類−タンパク質コンジュゲートからなる免疫原性組成物に関する事項のみ記載されるところ、本件特許の請求項９〜２４に係る発明は、該１３種類の血清型の莢膜多糖類以外の血清型の莢膜多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む免疫原性組成物も包含するものであるが、特許権者の主張する免疫干渉についての本件特許の優先日における技術常識（ア）（ワクチンの分野では免疫干渉現象が知られており、当業者は、特定の抗原とキャリアタンパク質との組み合わせについて直接実験を実施することなく、ワクチンがすべての抗原に対して、深刻な免疫干渉を一切もたらすことなく、有意な程度に免疫応答を引き起こし得るものであるかどうかを予測することは不可能であったこと）によれば、そのような組成物が組成物中のすべての血清型に対し免疫原性を示すとは直ちにはいえない。
　よって、請求項９〜２４に係る特許は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たさない特許出願に対してされたものであり、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。
イ　無効理由２−２
　本件特許明細書の免疫原性を試験した実施例では、キャリアタンパク質ＣＲＭ１９７の用量が明記されていないところ、特許権者の主張する免疫干渉についての本件特許の優先日における技術常識（イ）（ワクチンの分野では免疫干渉現象が知られており、多糖類コンジュゲートワクチンの免疫干渉はキャリアタンパク質の含量が増えるにつれてより起こりやすくなること、並びにワクチンの各成分の含量を含む様々な要因により免疫原性の程度が異なること）によれば、組成物中のすべての血清型に対して免疫原性を示すキャリアタンパク質ＣＲＭ１９７の用量を見いだすためには、当業者に期待し得る程度を超える試行錯誤を必要とする。
　よって、請求項１〜２７に係る特許は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たさない特許出願に対してされたものであり、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。 
ウ　無効理由２−３
　本件特許明細書の実施例では、血清型１４についてはＯＰＡ試験で機能的な抗体を誘発することができなかったことが記載されており、血清型１４に対する機能的抗体を誘発できるようにするにはどうしたらよいのか説明がなく、優先日当時の当業者は、本件明細書の発明の詳細な説明と技術常識から、血清型１４を含む請求項１〜２７に係る発明を実施できない。
　よって、請求項１〜２７に係る特許は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たさない特許出願に対してされたものであり、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。
（３）無効理由３（サポート要件違反）
ア　無効理由３−１
　本件特許明細書には、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製された１３種類の血清型の莢膜多糖類−タンパク質コンジュゲートからなる免疫原性組成物に関する事項のみ記載されるところ、本件特許の請求項９〜２４に係る発明は、該１３種類の血清型の莢膜多糖類以外のほかの血清型の莢膜多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む免疫原性組成物も包含するものであるが、上記技術常識（ア）に基づくと、これらの請求項に係る発明は、本件特許明細書に当業者が発明の課題を解決できることを認識できるように記載されていない。
　よって、請求項９〜２４に係る特許は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たさない特許出願に対してされたものであり、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。
イ　無効理由３−２
　本件特許の請求項１５〜２４に係る発明はＣＲＭ１９７の用量を特定しているが、この用量を明記した免疫原性を確認した実施例がない。このため、上記技術常識（イ）によれば、請求項１５〜２４に係る発明の範囲にまで、発明の詳細な説明に開示された内容を拡張ないし一般化できるとはいえない。
　本件特許の請求項１〜１４及び２５〜２７に係る発明はＣＲＭ１９７の用量を特定していない。一方、免疫原性を試験した実施例では、キャリアタンパク質ＣＲＭ１９７の用量が明記されていない。したがって、上記技術常識（イ）によれば、いかなる用量のＣＲＭ１９７も使用できるという点で、請求項１〜１４及び２５〜２７に係る発明の範囲にまで、発明の詳細な説明に開示された内容を拡張ないし一般化できるとはいえない。
　本件特許明細書では、特定の用量の多糖類でのみ免疫原性を試験しているが、請求項１〜８及び２５〜２７に係る発明は多糖類の用量が特定されていない。したがって、上記技術常識（イ）によれば、いかなる用量の多糖類も使用できるという点で、請求項１〜８及び２５〜２７に係る発明の範囲にまで、発明の詳細な説明に開示された内容を拡張ないし一般化できるとはいえない。
　よって、請求項１〜２７に係る特許は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たさない特許出願に対してされたものであり、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。
ウ　無効理由３−３
　本件特許の明細書の実施例では、血清型１４については、ＯＰＡ試験で機能的な抗体を誘発することができなかったことが記載されており、血清型１４を含む請求項１〜２７に係る発明は、課題を解決できることを認識できるように記載された範囲を超えている。
　よって、請求項１〜２７に係る特許は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たさない特許出願に対してされたものであり、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。　
  
証拠方法： 
 
甲第１号証　　　　Overturf,　Seminars in Pediatric Infectious 
　　　　　　　　　Diseases, 2002; 13(3): 155-164
甲第２号証　　　　O'Brien, American Journal of Epidemiology, 2004; 
　　　　　　　　　159(7): 634-644
甲第３号証　　　　Hausdorff, Pediatr Infect Dis J, 2002; 21(11): 
　　　　　　　　　1008-1016
甲第４号証　　　　C. de la Pena, Pediatrika 2004; 24(4): 147-155
甲第５号証　　　　特表２００４−５０８４１６号公報（平成１６年３月
　　　　　　　　　１８日公表）
甲第６号証　　　　特表２００２−５３９２７３号公報（平成１４年１１月
　　　　　　　　　１９日公表）
甲第７号証　　　　特表２００２−５４００７４号公報（平成１４年１１月
　　　　　　　　　２６日公表）
甲第８号証　　　　特表２００２−５４２２０４号公報（平成１４年１２月
　　　　　　　　　１０日公表）
甲第９号証の１　　PHYSICIANS' DESK REFERENCE(R) 55 Editionの表紙　
　　　　　　　　　(２０００年１１月２８日発行)
（合議体注：(R)はRを○で囲んだマーク。以下、同じ。）
甲第９号証の２　　PHYSICIANS' DESK REFERENCE(R)55 
　　　　　　　　　Edition 2001; 1673-1679（２０００年１１月２８日発
　　　　　　　　　行）
甲第１０号証　　　PDR(R) 2001: Physicians' Desk Reference, 55th
　　　　　　　　　Edition / Edition 55
　　　　　　　　　(https://www.barnesandnoble.com/w/pdr-2001-medical
　　　　　　　　　-economics-company/1101753641)
甲第１１号証　　　Obaro,Pediatr Infect Dis J, 2002;21:940-6
甲第１２号証　　　Huebner,　Vaccine 2004;22: 2696-2700
甲第１３号証　　　Whitney, The New England Journal of Medicine 2003;
　　　　　　　　　348 (18): 1737-1746
甲第１４号証　　　特表２００４−５３８２９１号公報（平成１６年１２月
　　　　　　　　　２４日公表）
甲第１５号証　　　コーンスタンプ　生化学（第５版）（第１０刷１９９５
　　　　　　　　　年９月１日発行）
甲第１６号証　　　AFFIDAVIT OF CHRISTOPHER BUTLER（２０１６年１１
　　　　　　　　　月２８日）
甲第２０号証　　　無効審判２０１５−８００１６２号答弁書　
　　　　　　　　　別紙：本件審判請求は成り立たない理由　
甲第２１号証　　　プレベナー(R)水性懸濁皮下注の添付文書
　　　　　　　　　（２０１０年８月改訂（第３版））
甲第２２号証　　　Obaro, Pediatr Infect Dis J, 2000; 19: 463-9　　　
甲第２３号証　　　Dagan, The Journal of Infectious Diseases 
　　　　　　　　　2000;181:1322-9　　
甲第２４号証　　　Yu, The Journal of Infectious Diseases 
　　　　　　　　　1999;180:1569-76　　　
甲第２５号証の１　Bentley et al, Genet., 2006; 2(3):262-269
甲第２５号証の２　Figure S1. Capsule Biosynthesis Genes and Repeat-
　　　　　　　　　Unit Polysaccharide Structure for All 90 Serotypes
　　　　　　　（https://doi.org/10.1371/journal.pgen.0020031.sg001）
甲第２６号証　　　Rubin, Pediatr Clin North Am, 2000, 47: 269-285
甲第２７号証　　　無効審判２０１５−８００１６２　審決（審決日：平成
　　　　　　　　　２８年５月３０日）
甲第２８号証　　　The Pink Sheet 2001; 63 (22) 16
甲第２９号証　　　欧州特許第００７２５１３号明細書
　　　　　　　　　（１９８９年３月２９日発行）
甲第３０号証の１　Videotaped Deposition of Ali Fattom (October 27, 
　　　　　　　　　2017)
甲第３０号証の２　Petitioner's Notice of Deposition of Ali Fattom, 
　　　　　　　　　Ph.D. (October 2, 2017)
甲第３１号証　　　米国特許出願公開２０１２/０２３７５４２号（平成２　　　　　　　　　４年９月２０日公開）
甲第３２号証　　　Deposition of Peter R. Paradiso (August 22, 2018)
甲第３３号証の１　Akers, Pharmaceutical Biotechnology, 2002; 14: 
　　　　　　　　　表紙及び扉
甲第３３号証の２　同　47-127頁
甲第３４号証　　　PGR No. 2017-00016 Patent Owner Preliminary 
　　　　　　　　　Response
甲第３５号証の１　WHO EXPERT COMMITTEE ON BIOLOGICAL 
　　　　　　　　　STANDARDIZATION, 
　　　　　　　　　WHO Technical Report Series 927 表紙及び目次
甲第３５号証の２　WHO EXPERT COMMITTEE ON BIOLOGICAL 
　　　　　　　　　STANDARDIZATION,
　　　　　　　　　WHO Technical Report Series 927 64-98
  
２　被請求人の主張及び証拠方法 
　被請求人は、本件訂正は適法であり、本件訂正発明１〜２７には、請求人が主張するいずれの無効理由もない旨主張する。 
 　 
証拠方法： 
  
乙第１号証　　　Jorgen Henrichsen et al., Six Newly Recognized Types
　　　　　　　　of Streptococcus Pneumoniae, Journal of Clinical 
　　　　　　　　Microbiology, Oct. 1995, Vol. 33, No. 10, p. 2759
　　　　　　　　-2762
乙第２号証　　　J.D. Grabenstein et al., A century of Pneumococcal 
　　　　　　　　vaccination research in humans, Clinical
　　　　　　　　Microbiology and Infection, 2012; 18 (Suppl. 5) 
　　　　　　　　: 15-24
乙第３号証　　　医薬品インタビューフォーム、ニューモバックス(R)NP、
　　　　　　　　MSD株式会社
　　　　　　　　（２０１３年１０月改訂（改訂第１３版））
乙第４号証　　　Ron Dagan et al., Reduction of Antibody Response to 
　　　　　　　　an 11-Valent Pneumococcal Vaccine Coadministered 
　　　　　　　　with a Vaccine Containing Acellular Pertussi
　　　　　　　　Components, Infection and Immunity,
　　　　　　　　September 2004, Vol. 72, No. 9, p. 5383-5391
乙第５号証　　　S.R. Gatchalian et al., A randomized, placebo-
　　　　　　　　controlled study to evaluate the immunogenicity
　　　　　　　　of an 11-valent pneumococcal protein D conjugate 
　　　　　　　　vaccine administered as primary vaccination to 
　　　　　　　　infants at 6, 10 and 14 weeks of age, 19th Annual 
　　　　　　　　Meeting of the Eur. Sco. Paed. Inf. Dis. (ESPID), 
　　　　　　　　poster number 4, P1A Poster Session 1, Istanbul 
　　　　　　　　Turkey
乙第６号証　　　Roman Prymula et al., 10-valent pneumococcal
　　　　　　　　nontypeable Haemophilus influenzae PD conjugate 
　　　　　　　　vaccine: Synflorix(TM), Expert Rev. Vaccines 8(11), 
　　　　　　　　1479-1500 (2009)
乙第７号証　　　医薬品インタビューフォーム、プレベナー13(R)水性懸濁
　　　　　　　　注、ファイザー株式会社
　　　　　　　　（２０１４年６月改訂（改訂第３版））
乙第８号証　　　Ali Fattom et al., Epitopic overload at the site of 
　　　　　　　　injection may result in suppression of the immune 
　　　　　　　　response to combined capsular polysaccharide 
　　　　　　　　conjugate vaccines, Vaccine 17 (1999) 126-133
乙第９号証　　　Ron Dagan et al., Reduced Response to Multiple 
　　　　　　　　Vaccines Sharing Common Protein Epitopes 
　　　　　　　　That Are Administered Simultaneously to Infants, 
　　　　　　　　Infection and Immunity, May 1998, Vol.66, 
　　　　　　　　No. 5, p.2093-2098
乙第１０号証　　Wuorimaa, Tomi MD et al., Tolerability and 
　　　　　　　　immunogenicity of an eleven-valent pneumococcal 
　　　　　　　　conjugate vaccine in healthy toddlers, 
　　　　　　　　The Pediatric Infectious Disease Journal, 
　　　　　　　　Vol. 20(3), March 2001, pp 272-277
乙第１１号証　　Jim P. Buttery et al., Immunogenicity and Safety of
　　　　　　　　a Combination Pneumococcal-Meningococcal 
　　　　　　　　Vaccine in Infants, Journal of American Medical 
　　　　　　　　Association, April 13, 2005, Vol. 293, No. 14, 
　　　　　　　　1751-1758
乙第１２号証　　Ron Dagan et al., Glycoconjugate vaccines and immune
　　　　　　　　interference: A review, Vaccine 28 (2010) 5513-5523
乙第１３号証　　Sharon Choo et al., Immunogenicity and 
　　　　　　　　reactogenicity of a pneumococcal conjugate 
　　　　　　　　vaccine administered combined with
　　　　　　　　a Haemophilus influenza type b conjugate
　　　　　　　　vaccine in United Kingdom infants, 
　　　　　　　　Pediatr. Infect. Dis. J., Vol. 19, No. 9, Sept., 
　　　　　　　　2000, p.854-862 
乙第１４号証　　Reinert, Pneumococcal conjugate vaccines
　　　　　　　　-a European perspective, Int. J. Medical
　　　　　　　　Microbiology, 2004; 294: 277-294
乙第１５号証　　平成25年5月10日付け審査報告書、独立行政法人医薬
　　　　　　　　品医療機器総合機構
乙第１６号証　　R. Prymula et al., 9th International Symposium 
　　　　　　　　on Pneumococcal and Pneumococcal Diseases 
　　　　　　　　(ISPPD), 2014, Hyderabad, India [the abstract
　　　　　　　　and poster disclosed on March 10, 2014]
乙第１７号証　　Peter Paradiso博士の宣誓書、2015年11月19日作成
乙第１８号証　　Study Report: Immunogenicity of Free and Conjugated
　　　　　　　　Capsular Polysaccharides from Streptococcus 
　　　　　　　　pneumoniae and Neisseria meningitidis in 13-valent 
　　　　　　　　Pneumococcal, 13-valent Pneumococcal/ 4-valent 
　　　　　　　　Meningococcal and 4-valent Meningococcal 
　　　　　　　　Vaccines, Wyeth
乙第１９号証　　Clinical Review of Biologics License Application for
　　　　　　　　Prevnar 13 (Pneumococcal 13-valent Conjugate 
　　　　　　　　Vaccine (Diphtheria CRM197 Protein)), Food and 
　　　　　　　　Drug Administration, 2010年2月17日付け）
乙第２０号証　　2016年2月29日付け、米国特許出願14/409,865に関する
　　　　　　　　意見書、弁護士Mythili Markowski作成
乙第２１号証　　2017年3月27日付け、米国特許出願14/409,865に関する
　　　　　　　　意見書、弁護士Mythili Markowski作成
乙第２２号証　　米国特許出願14/409,865における2018年3月30日付け
　　　　　　　　Notice of Allowance and Fee(s) Due
乙第２３号証　　韓国特許裁判所第５裁判所、案件番号２０１５
　　　　　　　　ホ４６１３（特許無効）判決
乙第２４号証　　Kim Mulholland, The Gambian pneumococcal 
　　　　　　　　vaccine trial - implications for control of
　　　　　　　　childhood pneumonia, Tropical Medicine
　　　　　　　　and International Health, vol.10, No.6
　　　　　　　　June 2005 p.497-500
乙第２５号証　　A.S.Ginsburg et al., New Conjugate Vaccines For The 
　　　　　　　　Prevention Of Pneumococcal Disease In Developing 
　　　　　　　　Countries, Drugs of Today, 2011 47(3) p.207-214
乙第２６号証　　F T Cutts et al., Efficacy of nine-valent 
　　　　　　　　pneumococcal conjugate vaccine against 
　　　　　　　　pneumonia and invasive pneumococcal disease 
　　　　　　　　in The Gambia: randomised, double-blind, placebo
　　　　　　　　-controlled trial, The Lancet, vol.365 March 26,
　　　　　　　　2005 p.1139-1146
乙第２７号証　　Daniel A. Scott et al., Phase 1 trial of a
　　　　　　　　13-valent pneumococcal conjugate vaccine
　　　　　　　　in healthy adults, Vaccine 25 (2007)
　　　　　　　　6164-6166　　　 
  
第５　証拠の記載事項 
１　請求人が提出した証拠の記載事項 
　請求人が提出した甲第１〜８号証、９号証の２、１０〜１６号証、２２〜２４号証、２６号証、２８号証、３２号証及び３３号証の２には、それぞれ以下の事項が記載されている。
　なお、甲第１〜４号証、９号証の２、１１〜１３号証、１６号証、２２〜２４号証、２６号証、２８号証、３２号証及び３３号証の２は、外国語で記載されているので、日本語による訳文にて表記する。 
  
（１）甲第１号証の記載事項 
ア　摘記事項甲１−（１） 
「子供の肺炎球菌ワクチン」（標題）
イ　摘記事項甲１−（２） 
「７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）　商標）が、現在米国で承認されている。このワクチンは、還元的アミノ化により２０μｇのＣＲＭ１９７ にコンジュゲートした７つの肺炎球菌多糖類抗原（血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１９Ｆ、２３Ｆ及びオリゴ多糖１８Ｃ）を含み、ＰＣＶ７と表示される。推奨される０．５ｍＬ投与量には、６Ｂで推奨される４μｇを除き、各抗原２μｇを含む。リン酸アルミニウム（０．５ｍｇ）がアジュバントとして含まれているが、防腐剤やチメロサールは含まない。」（第１５８頁右欄下から第１０行〜末行）
 
ウ　摘記事項甲１−（３）
「表４　開発中の肺炎球菌コンジュゲートワクチン
注．フェーズＩＩ及びＩＩＩ試験で試験された他のワクチンの組み合わせ又はコンジュゲートには、破傷風及びジフテリアトキソイドに加えられたコンジュゲート並びに１価調製物（６Ｂ）から５価（６Ｂ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）、７価（ＰＣＶ７）、９価（ＰＣＶ７に血清型１及び５を追加）及び１１価（９価に３及び７Ｖを追加）の範囲の肺炎球菌抗原の組み合わせが含まれる。・・・」（第１５８頁）
（２）甲第２号証の記載事項 
ア　摘記事項甲２−（１）
「小児肺炎球菌疾患におけるコンジュゲート肺炎球菌ワクチンの潜在的影響」（標題）
イ　摘記事項甲２−（２）
「表３　米国にて承認済み又は開発中の肺炎球菌コンジュゲートワクチン
＊この製品は、メルク　アンド　カンパニーによって、もはや開発されていない。
＋この製品は、付随的に投与された無細胞百日咳ワクチンの免疫原性が予想よりも低いためという理由もあり、アベンティス　パスツールによってもはや開発されていない。」（第６３８頁）
ウ　摘記事項甲２−（３）
「７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（ＰｎＣＲＭ−７）（Ｐｒｅｖｎａｒ；ワイス　ワクチン，　Ｐｅａｒｌ　Ｒｉｖｅｒ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）が米国及び約５０の他の国で承認されている。」（第６３８頁右欄下から第５行〜末行）
（３）甲第３号証の記載事項
ア　摘記事項甲３−（１）
「子供の急性中耳炎を起こす肺炎球菌血清型の多国間研究」（標題）
イ　摘記事項甲３−（２）
「略語・・・血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆを含む７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−７）；ＰＣＶ−７血清型プラス１及び５を含む９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−９）；ＰＣＶ−９血清型プラス３及び７Ｆを含む１１価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−１１）」（第１００９頁左欄第１２〜２１行）
ウ　摘記事項甲３−（３）
「図２（右）は、臨床試験中であるＰＣＶ−９及びＰＣＶ−１１製剤が６〜３５か月の子供に最低限役立つのみならず、ＰＣＶ−１１血清型特異的カバー範囲が、もっと幼い及びもっと年上の子供に対しても、それぞれ６０％まで及び７０％までに増加するであろうということを示している。」（第１０１３頁右欄第２６〜３２行）
エ　摘記事項甲３−（４）
「
図２　データセットと年齢によるワクチン血清型
左：血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ（ＰＣＶ−７）、又は、６Ａ、１９Ａ、２３Ｂ等のようなワクチン関連血清型の各データセットの肺炎球菌ＭＥＦ（合議体注：中耳液）分離株のパーセンテージ
右：ＰＣＶ−７血清型を有する、血清型１と５（ＰＣＶ−９とＰＣＶ−１１に含まれる）を有してさらに増加する、及び、血清型３と７Ｆ（ＰＣＶ−１１に含まれる）を有してさらに増加する、各年齢集団における全肺炎球菌ＭＥＦ分離株のパーセンテージ」（第１０１３頁左欄）
オ　摘記事項甲３−（５）
「ＰＣＶ−１１血清型プラス６Ａ及び１９Ａが、研究された各年齢集団における、全ての主たる血清型を含むように思われる。」（第１０１４頁右欄第１２行〜１５行）
（４）甲第４号証の記載事項
ア　摘記事項甲４−（１）
「肺炎に対するワクチンの現状及び将来」（標題）
イ　摘記事項甲４−（２）
「新しい７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（７血清型）が研究され、続いて上市され、そのワクチンは、肺炎球菌疾患を防ぐことができるかもしれない。・・・７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、ストレプトコッカスニューモニエの７の血清型（４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の莢膜抗原の精製された多糖類が別々にＣＲＭ１９７（ジフテリア毒素の無毒性突然変異体）タンパク質にコンジュゲートされた糖コンジュゲートを含む。」（第１４８頁右欄第２０〜３９行）
ウ　摘記事項甲４−（３）
「米国の状況
２０００年２月に、米国はストレプトコッカスニューモニエの７の血清型（４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）に対する肺炎球菌コンジュゲートワクチン（プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ））の使用を承認した。このワクチンは、２００１年１月から米国でのワクチン接種スケジュールに含まれた。」（第１５０頁左欄第１〜７行）
エ　摘記事項甲４−（４）
「スペインの状況
　２００１年６月まで、スペインでは、ストレプトコッカスニューモニエの２３の血清型の莢膜多糖類からなる、２３価の肺炎球菌ワクチンだけだった。２００１年６月に７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ））がスペインで上市された。」（第１５０頁右欄第２６〜３２行）
 
オ　摘記事項甲４−（５）
「ほかの肺炎球菌ワクチン
　ご存じのとおり、現在、肺炎球菌の侵襲性疾患を防ぐために、２３価多糖類（ＶＮＰ−２３Ｖ）及び７価コンジュゲートワクチン（ＶＮＣ−７Ｖ）の２つのワクチンが利用できる。まだ上市されておらず、進んだフェーズの研究中である他の肺炎球菌コンジュゲートがある。
−　１及び５を追加した９血清型ワクチンは、２歳未満と２〜５歳の子供における８７％までカバーする。
−　３及び７Ｆを加えた１１血清型ワクチン。血清型３が、スペインの大人において、最も侵襲性の疾患を引き起こすので、これらのワクチンの使用は、この血清型による感染症の発生率に好ましいインパクトを与え得る。
−　６Ａ及び１９Ａを追加した１３血清型のワクチン」（第１５２頁右欄第２０行〜末行）
カ　摘記事項甲４−（６）
「９価肺炎球菌コンジュゲートワクチン：ＶＣＮ−９Ｖ
・・・
以下の研究を含む、９価コンジュゲートワクチンの安全性と免疫原性を評価したいくつかの試験がある。
・ＤＴＰワクチンと同時であるが別のシリンジでガンビアの子供たちに投与したＶＣＮ−９Ｖの安全性と免疫原性（２３）。
・・・
・残りの３つの試験（２３，２４，２５）は、ＶＣＮ−９Ｖの安全性と免疫原性を、以下のとおり証明した。
−　含んでいる９つの血清型に対し良好な免疫応答を産生する安全なワクチンである。
−　耐用性の高いワクチンである。
−　抗生物質耐性に起因するＩＰＤ発生率の顕著な減少があった。
−　ワクチン対象の肺炎球菌の鼻咽頭キャリヤーが減少し、ワクチン対象でない肺炎球菌はそれほど増加しなかった。
−　耐性肺炎球菌のキャリヤーの減少があった。
−　免疫スケジュールのルーチンワクチンとＶＣＮ−９Ｖの同時投与は、安全で、免疫原性である。
　したがって、ＶＣＮ−９Ｖはコンジュゲートワクチンの分野で新しい機会を開く、安全で、効果的で、免疫原性のワクチンであるといえる。」（第１５３頁左欄第１行〜右欄第１７行）
キ　摘記事項甲４−（７）
「肺炎球菌ワクチンの将来
・・・
７価コンジュゲートワクチンに新たな血清型を追加する研究が行われており、血清型１と５を追加する９価、３と７Ｆを追加する１１価、及び６Ａと１９Ａを追加する１３価ワクチンの研究が様々な段階にある。我々は対象範囲の多様性を維持し続けるけれども、これは年齢と国の範囲を広げることができるだろう。」（第１５３頁右欄第１８〜４８行）
ク　摘記事項甲４−（８）
「参考文献２３　Obaro SK, Adegbola RA, Banya W, Greenwood B.  ガンビアの幼児に、ジフテリア、破傷風及び百日咳ワクチンと同時だが別のシリンジで投与したＣＲＭ１９７にコンジュゲートした９価肺炎球菌ワクチンの安全性と免疫原性  Pediatr Infect Dis J, 2000; 19: 463-9」（第１５５頁左欄第７〜１２行）
（５）甲第５号証の記載事項
ア　摘記事項甲５−（１）
「【請求項１】
少なくとも１つのストレプトコッカス・ニューモニエ多糖体抗原と、ＰｈｔＡ、ＰｈｔＤ、ＰｈｔＢ、ＰｈｔＥ、ＳｐｓＡ、ＬｙｔＢ、ＬｙｔＣ、ＬｙｔＡ、Ｓｐ１２５、Ｓｐ１０１、Ｓｐ１２８、Ｓｐ１３０およびＳｐ１３３から成る群から選択される少なくとも１つのストレプトコッカス・ニューモニエ蛋白抗原またはその免疫学的機能等価物とを含んで成る免疫原性組成物。
【請求項２】
多糖体抗原が多糖体蛋白担体接合物の形態で提供される請求項１記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
担体蛋白がジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、ＣＲＭ１９７、キーホール・リンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ツベルクリンの蛋白誘導体およびＨ．インフルエンザ由来の蛋白Ｄから成る群から選択される請求項２記載の免疫原性組成物。
・・・」（特許請求の範囲）
イ　摘記事項甲５−（２）
「【００１３】
本発明のストレプトコッカス・ニューモニエ多糖体抗原
　典型的には、本発明のストレプトコッカス・ニューモニエワクチンは多糖体抗原（好ましくは、担体蛋白に結合したもの）を含み、ここに多糖体は少なくとも４つの肺炎球菌の血清型から誘導される。好ましくは、４つの血清型は、６Ｂ、１４、１９Ｆおよび２３Ｆを含む。より好ましくは、少なくとも７つの血清型、例えば血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆ由来のものが組成物に含まれる。さらにより好ましくは、少なくとも１１の血清型が組成物に含まれ、例えば一の具体例における組成物は、１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆ（好ましくは、担体蛋白に結合したもの）由来の莢膜多糖体を含む。本発明の好ましい具体例において、さらに多糖体抗原、例えば２３価（例えば抗原型１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆ）も本発明により考えられるが、少なくとも１３の多糖体抗原（好ましくは、担体蛋白に結合したもの）が含まれる。
【００１４】
高齢者のワクチン接取（例えば、肺炎の予防）に関しては、血清型８および１２Ｆ（および最も好ましくはさらに１５および２２）を上記の１１価の抗原性組成物に含み、１５価ワクチンを形成することが有利であるのに対して、幼児または小児（中耳炎の不安がある）に関しては、有利には抗原型血清型６Ａおよび１９Ａが１３価ワクチンを形成するために含まれる。上記多糖体は全長、天然の形態で用いることができるが、また免疫原性がある大きさを減少させた多糖体も用いることができることは理解されるだろう（例えば、ＥＰ４９７５２４および４９７５２５）。」
ウ　摘記事項甲５−（３）
「【００４１】
本発明はまた、一連の異なる病原体に対して防御を与える混合ワクチンを意図する。多くの小児ワクチンは、現在、子供が受けねばならない注射の数を減らすために混合型ワクチンとして投与される。かくして、小児用ワクチンの場合、他の病原体由来の他の抗原を本発明のワクチンと共に処方することができる。・・・混合ワクチンはまた、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、ポリオウイルス抗原（例えば不活化３価ポリオウイルスであるＩＰＶ）、モラクセラ・カタラーリス膜外蛋白、分類不可能な特異的ヘモフィルス・インフルエンザ蛋白、髄膜炎菌Ｂ膜外蛋白のような他の抗原も含むことができる。」
エ　摘記事項甲５−（４）
「【００４８】
実施例１
エス・ニューモニエ莢膜多糖体
１１価の候補ワクチンは、実質的にＥＰ７２５１３に記載されているように調製した莢膜多糖体血清型１、３、４、５、６Ｂ，７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆを含む。各々の多糖体を活性化し、ＣＤＡＰ化学（ＷＯ９８／０８３４８）を用いて誘導体化し、蛋白担体に結合させる。すべての多糖体は、血清型３（これはその粘度を減少させるために大きさを小さくした）を除いてそれらの天然の形態で結合する。
【００４９】蛋白担体：
選択した蛋白担体は分類不可能なヘモフィルス・インフルエンザから、イー・コリで発現した組換え蛋白Ｄ（ＰＤ）である。」
 
（６）甲第６号証の記載事項
ア　摘記事項甲６−（１）
「【請求項１】３Ｄ−ＭＰＬでアジュバント化された１以上のストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）莢膜多糖コンジュゲートを含み、かつ、アルミニウム−ベースのアジュバントを実質的に欠く抗原性組成物であって、ここで、上記ストレプトコッカス・ニューモニエ多糖コンジュゲートの中の少なくとも１が、アルミニウム−ベースのアジュバントとともに３Ｄ−ＭＰＬを含む組成物に比較して、３Ｄ−ＭＰＬを含む組成物において有意により免疫原性である、前記抗原性組成物。
・・・
【請求項９】前記ストレプトコッカス・ニューモニエ莢膜多糖がヘモフィラス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）のプロテインＤにコンジュゲートされている、請求項１〜７のいずれかに記載の抗原性組成物。
【請求項１０】ストレプトコッカス・ニューモニエ莢膜多糖血清型６Ｂ，１４，１９Ｆ、及び２３Ｆのコンジュゲートを含む、請求項１又は７に記載の抗原性組成物。
【請求項１１】ストレプトコッカス・ニューモニエ莢膜多糖血清型４，６Ｂ，９Ｖ，１４，１８Ｃ，１９Ｆ、及び２３Ｆのコンジュゲートを含む、請求項１又は７に記載の抗原性組成物。
【請求項１２】ストレプトコッカス・ニューモニエ莢膜多糖血清型１，３，４，５，６Ｂ，７Ｆ，９Ｖ，１４，１８Ｃ，１９Ｆ、及び２３Ｆのコンジュゲートを含む、請求項１又は７に記載の抗原性組成物。
【請求項１３】ストレプトコッカス・ニューモニエ莢膜多糖血清型１，３，４，５，６Ｂ，７Ｆ，８，９Ｖ，１２Ｆ，１４，１８Ｃ，１９Ｆ、及び２３Ｆのコンジュゲートを含む、請求項１又は７に記載の抗原性組成物。
【請求項１４】ストレプトコッカス・ニューモニエ莢膜多糖血清型１，３，４，５，６Ａ，６Ｂ，７Ｆ，９Ｖ，１４，１８Ｃ，１９Ａ，１９Ｆ、及び２３Ｆのコンジュゲートを含む、請求項１又は７に記載の抗原性組成物。
【請求項１５】ストレプトコッカス・ニューモニエ莢膜多糖血清型１，２，３，４，５，６Ｂ，７Ｆ，８，９Ｎ，９Ｖ，１０Ａ，１１Ａ，１２Ｆ，１４，１５Ｂ，１７Ｆ，１８Ｃ，１９Ａ，１９Ｆ，２０，２２Ｆ，２３Ｆ、及び３３Ｆのコンジュゲートを含む、請求項１又は７に記載の抗原性組成物。
・・・」（特許請求の範囲）
イ　摘記事項甲６−（２）
「【００２１】
　Ｃ）細菌多糖−プロテインＤ複合体
　前記のように、多糖抗原ベースのワクチンは、当業界で周知である。前記の認可多糖ワクチンは、異なる実証済み臨床効能を有する。Ｖｉ多糖ワクチンは、培養確証腸チフスの防止に際して55％〜77％の効能を有すると概算されている（Plotkin and Cam,（1995）Arch Intern Med 155:2293-99）。髄膜炎菌Ｃ多糖ワクチンは、流行条件下で79％の効能を有することが示された（De Wals P, et al.（1996）Bull World Health Organ. 74:407-411）。23価肺炎球菌ワクチンは、0％〜81％の臨床効能の広範な変動を示した（Fedson et al.（1994）Arch Intern Med.154:2531-2535）。前記のように、肺炎球菌ワクチンの防御効能は、ワクチン接種時に誘導される抗体の濃度に多少関連する、ということが容認される。
【００２２】
　ワクチン接種への多糖アプローチに関連した問題の１つは、多糖それ自体が貧免疫原性であるという事実である。免疫原性のこの欠如を克服するよう意図された戦略としては、大型高免疫原性タンパク質との多糖の連結が挙げられるが、これは、バイスタンダーＴ細胞援助を提供する。
【００２３】
　多糖免疫原の産生のために今日一般に用いられるこれらの高免疫原性担体の例としては、ジフテリア毒素（ＣＴまたはＣＲＭ１９７突然変異体）、破傷風毒素（ＴＴ）、カギアナカサガイヘモシアニン（ＫＬＨ）およびツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）が挙げられる。
【００２４】
　一般的に用いられる担体に関連した問題
　多数の問題が、例えばＧＭＰ複合体の産生におけるならびに複合体の免疫学的特徴における、これらの一般的に用いられる担体の各々に関連している。
【００２５】
　これらの担体の一般的使用および抗多糖抗体応答の誘導におけるそれらの成功例にもかかわらず、それらはいくつかの欠点に関連する。例えば、抗原特異的免疫応答は、担体（この場合、破傷風毒素）に対して向けられる先在する抗体の存在により抑制され得る（エピトープ抑制）ということが知られている（Di John et al;（1989）Lancet, 2:1415-8）。集団全般では、人々はこれらの抗原でルーチンにワクチン接種されるので、非常に高パーセンテージの人々がＤＴおよびＴＴの両方に対する先在免疫を有する。英国では、例えば95％の小児がＤＴおよびＴＴの両方を含むＤＴＰワクチンを接種されている。他の著者等は、動物モデルにおけるペプチドワクチンに対するエピトープ抑制の問題を記載している（Sad et al, Immunology, 1991; 74:223-227; Schutze et al, J. Immunol. 135:4, 1985; 2319-2322）。
【００２６】
　さらに、定期的追加免疫を要するワクチンに関しては、高免疫原性担体、例えばＴＴおよびＤＴの使用は、数回注射後の多糖抗体応答を抑制すると思われる。これらの多数回予防接種は、遅延型過応答性（ＤＴＨ）のような望ましくない反応によっても成し遂げられ得る。
【００２７】
　ＫＬＨは、効力のある免疫原として既知であり、ヒト臨床試験におけるＩｇＥペプチドのための担体としてすでに用いられている。しかしながら、いくつかの悪反応（ＤＴＨ様反応またはＩｇＥ感作）ならびに抗体に対する抗体応答が観察されている。
【００２８】
　したがって、多糖ベースのワクチンのための担体タンパク質の選択は、すべての患者において作用する（広範なＭＨＣ認識）担体に対する必要性、高レベルの抗多糖抗体応答の誘導および担体に対する低抗体応答の間の平衡を必要とする。
【００２９】
　したがって、多糖ベースのワクチンのために予め用いられる担体は、多数の欠点を有する。これは、種々の多糖抗原に関して同一担体が用いられる場合に、エピトープ抑制が特に問題となる組合せワクチンにおいて特にそうである。WO 98/51339では、組合せワクチン中の多担体は、この作用を乗り越えようとするために用いられた。
【００３０】
　本発明は、前記の欠点を蒙らない多糖／多ペプチドベースの免疫原性複合体の調製に際して用いるための新規の担体を提供する。
【００３１】
　本発明は、ワクチンを含めた多糖ベースの免疫原性組成物のための担体として、インフルエンザ菌からのプロテインＤ（EP 0 594 610 B1）またはその断片を提供する。この担体の使用は、組合せワクチンにおいて特に有益である。」
ウ　摘記事項甲６−（３）
「【００４８】
　本発明の肺炎連鎖球菌多糖抗原
　典型的には、本発明の肺炎連鎖球菌ワクチンは、多糖抗原（好ましくは複合化）を含み、この場合、多糖は少なくとも４つの血清型の肺炎球菌から得られる。好ましくは、４つの血清型としては、６Ｂ、１４、１９Ｆおよび２３Ｆが挙げられる。さらに好ましくは少なくとも７つの血清型、例えば４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆから得られるものが組成物中に含まれる。さらに好ましくは、少なくとも１１の血清型が組成物に含まれ、例えば一実施態様における組成物は、血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆから得られる莢膜多糖（好ましくは複合化（conjugated））を含む。本発明の好ましい実施態様では、少なくとも１３の多糖抗原（好ましくは複合化）が含まれるが、しかしさらなる多糖抗原、例えば２３価（例えば血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆ）も本発明により意図される。
【００４９】
　老齢者予防接種（例えば、肺炎予防のための）に関しては、血清型８および１２Ｆ（そして最も好ましくはさらに１５および２２）を前記の１１価抗原性組成物に含入して、１５価ワクチンを生成するのが有益であるが、一方、乳児または幼児用（中耳炎がより問題である）には、血清型６Ａおよび１９Ａが含入されて、１３価ワクチンを生成するのが有益である。」
エ　摘記事項甲６−（４）
「【００５８】
　前記のように、予防接種への多糖アプローチに関連した問題は、多糖それ自体が貧免疫原性であるという事実である。これを克服するために、多糖は、バイスタンダーＴ細胞援助を提供するタンパク質担体に連結され得る。したがって、本発明に利用される多糖はこのようなタンパク質担体に結合されるのが好ましい。多糖免疫原の産生のために現在一般的に用いられるこのような担体の例としては、ジフテリアおよび破傷風毒素（それぞれＤＴ、ＤＴ  ＣＲＭ１９７およびＴＴ）、カギアナカサガイヘモシアニン（ＫＬＨ）、髄膜炎菌からのＯＭＰＣ、ならびにツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）が挙げられる。
【００５９】
　しかしながら多数の問題が、これらの一般的に用いられる担体の各々に関連している（前記の「一般的に用いられる担体に関連した問題」の節参照）。
【００６０】
　本発明は、好ましい実施態様において、これらの欠点を蒙らない多糖ベースの免疫原構築物の調製に際して用いるための新規の担体を提供する。肺炎球菌多糖ベースの免疫原性組成物（またはワクチン）のための好ましい担体は、インフルエンザ菌からのプロテインＤ（EP 594610-B）またはその断片である。用いるのに適した断片としては、Ｔ−ヘルパーエピトープを包含する断片が挙げられる。特に、プロテインＤ断片は、好ましくはタンパク質のＮ末端1/3を含有する。」
オ　摘記事項甲６−（５）
「【０１１７】
　多数の小児科ワクチンは、目下、小児が受ける注射の回数を低減するために組合せワクチンとして投与されている。したがって、小児科ワクチンに関しては、他の抗原は、本発明のワクチンを用いて処方され得る。・・・組合せワクチンは、その他の抗原、例えばＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、ポリオウイルス抗原（例えば、不活性化三価ポリオウイルス−ＩＰＶ）、モラクセラ属のMoraxella catarrhalis外膜タンパク質、非分類可能インフルエンザ菌タンパク質、Ｂ型髄膜炎菌外膜タンパク質も含み得る。」
カ　摘記事項甲６−（６）
「【０１３４】
　実施例１
　肺炎連鎖球菌莢膜多糖：
  １１価候補ワクチンとしては、本質的にはEP 72513に記載されたように作製された莢膜多糖血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆが挙げられる。各多糖は、ＣＤＡＰ化学作用を用いて活性化され、誘導されて（WO 95/08348）、タンパク質担体と連結される。多糖はすべて、血清型３（その粘度を減少させるためにサイズ低減される）以外は、それらのネイティブ形態で連結される。
【０１３５】
　タンパク質担体：
　選択されるタンパク質担体は、大腸菌中で発現された非分類可能インフルエンザ菌からの組換え体プロテインＤ（ＰＤ）である。」
（７）甲第７号証の記載事項
ア　摘記事項甲７−（１）
「【請求項１】少なくとも１のストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）多糖抗原、及び少なくとも１のストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）タンパク質抗原又は免疫学的に機能性のその等価物を含む免疫原性組成物。
・・・
【請求項５】前記多糖抗原が、多糖−タンパク質担体コンジュゲートの形態で提示される、請求項１〜４のいずれかに記載の免疫原性組成物。
【請求項６】前記担体タンパク質が、以下の：ジフテリア毒素（Diphtheria toxid）、破傷風毒素（Tetanus toxid）、ＣＲＭ１９７、キーホール・リンペット・ヘモシアニン（Keyhole Limpet Haemocyanin (ＫＬＨ)）、ツベルクリン（Tuberculin）のタンパク質誘導体（ＰＰＤ）、及びＨ．インフルエンザ（H. influenzae）由来のタンパク質から成る群から選ばれる、請求項５に記載の免疫原性組成物。
・・・」（特許請求の範囲）
イ　摘記事項甲７−（２）
「【００２１】
　Ｃ）細菌多糖−プロテインＤ複合体
　前記のように、多糖抗原ベースのワクチンは、当業界で周知である。前記の認可多糖ワクチンは、異なる実証済み臨床効能を有する。Ｖｉ多糖ワクチンは、培養確証腸チフスの防止に際して55％〜77％の効能を有すると概算されている（Plotkin and Cam,（1995）Arch Intern Med 155:2293-99）。髄膜炎菌Ｃ多糖ワクチンは、流行条件下で79％の効能を有することが示された（De Wals P, et al.（1996）Bull World Health Organ. 74:407-411）。23価肺炎球菌ワクチンは、0％〜81％の臨床効能の広範な変動を示した（Fedson et al.（1994）Arch Intern Med.154:2531-2535）。前記のように、肺炎球菌ワクチンの防御効能は、ワクチン接種時に誘導される抗体の濃度に多少関連する、ということが容認される。
【００２２】
　ワクチン接種への多糖アプローチに関連した問題の１つは、多糖それ自体が貧免疫原性であるという事実である。免疫原性のこの欠如を克服するよう意図された戦略としては、大型高免疫原性タンパク質との多糖の連結が挙げられるが、これは、バイスタンダーＴ細胞援助を提供する。
【００２３】
　多糖免疫原の産生のために今日一般に用いられるこれらの高免疫原性担体の例としては、ジフテリア毒素（ＣＴまたはＣＲＭ１９７突然変異体）、破傷風毒素（ＴＴ）、カギアナカサガイヘモシアニン（ＫＬＨ）およびツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）が挙げられる。
【００２４】
　一般的に用いられる担体に関連した問題
　多数の問題が、例えばＧＭＰ複合体の産生におけるならびに複合体の免疫学的特徴における、これらの一般的に用いられる担体の各々に関連している。
【００２５】
　これらの担体の一般的使用および抗多糖抗体応答の誘導におけるそれらの成功例にもかかわらず、それらはいくつかの欠点に関連する。例えば、抗原特異的免疫応答は、担体（この場合、破傷風毒素）に対して向けられる先在する抗体の存在により抑制され得る（エピトープ抑制）ということが知られている（Di John et al;（1989）Lancet, 2:1415-8）。集団全般では、人々はこれらの抗原でルーチンにワクチン接種されるので、非常に高パーセンテージの人々がＤＴおよびＴＴの両方に対する先在免疫を有する。英国では、例えば95％の小児がＤＴおよびＴＴの両方を含むＤＴＰワクチンを接種されている。他の著者等は、動物モデルにおけるペプチドワクチンに対するエピトープ抑制の問題を記載している（Sad et al, Immunology, 1991; 74:223-227; Schutze et al, J. Immunol. 135:4, 1985; 2319-2322）。
【００２６】
　さらに、定期的追加免疫を要するワクチンに関しては、高免疫原性担体、例えばＴＴおよびＤＴの使用は、数回注射後の多糖抗体応答を抑制すると思われる。これらの多数回予防接種は、遅延型過応答性（ＤＴＨ）のような望ましくない反応によっても成し遂げられ得る。
【００２７】
　ＫＬＨは、効力のある免疫原として既知であり、ヒト臨床試験におけるＩｇＥペプチドのための担体としてすでに用いられている。しかしながら、いくつかの悪反応（ＤＴＨ様反応またはＩｇＥ感作）ならびに抗体に対する抗体応答が観察されている。
【００２８】
　したがって、多糖ベースのワクチンのための担体タンパク質の選択は、すべての患者において作用する（広範なＭＨＣ認識）担体に対する必要性、高レベルの抗多糖抗体応答の誘導および担体に対する低抗体応答の間の平衡を必要とする。
【００２９】
　したがって、多糖ベースのワクチンのために予め用いられる担体は、多数の欠点を有する。これは、種々の多糖抗原に関して同一担体が用いられる場合に、エピトープ抑制が特に問題となる組合せワクチンにおいて特にそうである。WO 98/51339では、組合せワクチン中の多担体は、この作用を乗り越えようとするために用いられた。
【００３０】
　本発明は、前記の欠点を蒙らない多糖／多ペプチドベースの免疫原性複合体の調製に際して用いるための新規の担体を提供する。
【００３１】
　本発明は、ワクチンを含めた多糖ベースの免疫原性組成物のための担体として、インフルエンザ菌からのプロテインＤ（EP 0 594 610 B1）またはその断片を提供する。この担体の使用は、組合せワクチンにおいて特に有益である。」
ウ　摘記事項甲７−（３）
「【００４８】
　本発明の肺炎連鎖球菌多糖抗原
　典型的には、本発明の肺炎連鎖球菌ワクチンは、多糖抗原（好ましくは複合化）を含み、この場合、多糖は少なくとも４つの血清型の肺炎球菌から得られる。好ましくは、４つの血清型としては、６Ｂ、１４、１９Ｆおよび２３Ｆが挙げられる。さらに好ましくは少なくとも７つの血清型、例えば４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆから得られるものが組成物中に含まれる。さらに好ましくは、少なくとも１１の血清型が組成物に含まれ、例えば一実施態様における組成物は、血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆから得られる莢膜多糖（好ましくは複合化（conjugated））を含む。本発明の好ましい実施態様では、少なくとも１３の多糖抗原（好ましくは複合化）が含まれるが、しかしさらなる多糖抗原、例えば２３価（例えば血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆ）も本発明により意図される。
【００４９】
　老齢者予防接種（例えば、肺炎予防のための）に関しては、血清型８および１２Ｆ（そして最も好ましくはさらに１５および２２）を前記の１１価抗原性組成物に含入して、１５価ワクチンを生成するのが有益であるが、一方、乳児または幼児用（中耳炎がより問題である）には、血清型６Ａおよび１９Ａが含入されて、１３価ワクチンを生成するのが有益である。」
エ　摘記事項甲７−（４）
「【００５８】
　前記のように、予防接種への多糖アプローチに関連した問題は、多糖それ自体が貧免疫原性であるという事実である。これを克服するために、多糖は、バイスタンダーＴ細胞援助を提供するタンパク質担体に連結され得る。したがって、本発明に利用される多糖はこのようなタンパク質担体に結合されるのが好ましい。多糖免疫原の産生のために現在一般的に用いられるこのような担体の例としては、ジフテリアおよび破傷風毒素（それぞれＤＴ、ＤＴ  ＣＲＭ１９７およびＴＴ）、カギアナカサガイヘモシアニン（ＫＬＨ）、髄膜炎菌からのＯＭＰＣ、ならびにツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）が挙げられる。
【００５９】
　しかしながら多数の問題が、これらの一般的に用いられる担体の各々に関連している（前記の「一般的に用いられる担体に関連した問題」の節参照）。
【００６０】本発明は、好ましい実施態様において、これらの欠点を蒙らない多糖ベースの免疫原構築物の調製に際して用いるための新規の担体を提供する。肺炎球菌多糖ベースの免疫原性組成物（またはワクチン）のための好ましい担体は、インフルエンザ菌からのプロテインＤ（EP 594610-B）またはその断片である。用いるのに適した断片としては、Ｔ−ヘルパーエピトープを包含する断片が挙げられる。特に、プロテインＤ断片は、好ましくはタンパク質のＮ末端1/3を含有する。」
オ　摘記事項甲７−（５）
「【０１１７】
　多数の小児科ワクチンは、目下、小児が受ける注射の回数を低減するために組合せワクチンとして投与されている。したがって、小児科ワクチンに関しては、他の抗原は、本発明のワクチンを用いて処方され得る。・・・組合せワクチンは、その他の抗原、例えばＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、ポリオウイルス抗原（例えば、不活性化三価ポリオウイルス−ＩＰＶ）、モラクセラ属のMoraxella catarrhalis外膜タンパク質、非分類可能インフルエンザ菌タンパク質、Ｂ型髄膜炎菌外膜タンパク質も含み得る。」
カ　摘記事項甲７−（６）
「【０１３４】
　実施例１
　肺炎連鎖球菌莢膜多糖：
  １１価候補ワクチンとしては、本質的にはEP 72513に記載されたように作製された莢膜多糖血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆが挙げられる。各多糖は、ＣＤＡＰ化学作用を用いて活性化され、誘導されて（WO 95/08348）、タンパク質担体と連結される。多糖はすべて、血清型３（その粘度を減少させるためにサイズ低減される）以外は、それらのネイティブ形態で連結される。
【０１３５】
　タンパク質担体：
　選択されるタンパク質担体は、大腸菌中で発現された非分類可能インフルエンザ菌からの組換え体プロテインＤ（ＰＤ）である。」
（８）甲第８号証の記載事項
ア　摘記事項甲８−（１）
「【請求項１】（ａ）タンパク質又はペプチドと複合しているか、あるいは複合していない、そのいずれかの１又は複数のストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の多糖類；及び
（ｂ）ＲＳＶ抗原を、
Ｔｈ１型応答の優先的な刺激因子であるアジュバントと共に含んで成る、ワクチン組成物。
【請求項２】ストレプトコッカス・ニューモニエの多糖がヘモフィルス・インフルエンザＢ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ）由来のプロテインＤ又はそのフラグメント、プロテインＤの脂質化版（リポタンパク質Ｄ）；破傷風毒素、及びジフテリア毒素を含んで成る群由来のタンパク質に優先的に複合する、請求項１に記載のワクチン組成物。
・・・
【請求項７】前記のストレプトコッカス・ニューモニエの多糖が２３価の肺炎球菌の多糖ワクチンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
【請求項８】前記ストレプトコッカス・ニューモニエの多糖が１１価の複合型肺炎球菌多糖ワクチンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。」
イ　摘記事項甲８−（２）
「【００２２】
　免疫原性多糖コンストラクトの製造のために一般に使用される２つの複合方法：（１）炭水化物とタンパク質との直接的複合；並びに（２）二機能性リンカー又はスペーサー試薬を経由する炭水化物とタンパク質との間接的複合がある。一般に、直接的及び間接的複合、その両方が誘導化前に前記炭水化物部分の化学的活性化を必要とする。例えば米国特許第５，６５１，９７１号及びDick  Beurret, “Glycoconjugates of Bacterial Carbohydrate Antigens”, Conjugate Vaccines, J.M. Cruse  R.E. Lewis (eds), Vol. 10, 48-114 (1989）を参照のこと。
【００２３】
　本発明に従う組成物におけるストレプトコッカス・ニューモニエの多糖は、好ましくは複合した形態において存在するが、必ずしもそうではない。複合していないＳ．ニューモニエの多糖は除外されない。
【００２４】
　ストレプトコッカス・ニューモニエの多糖は、複合しているならばタンパク質又はペプチドのいずれかに複合する。多糖の抗原はいくつかのＴヘルパータンパク質に複合されてきた。これらはＴヘルパーのエピトープを提供する。代表的なタンパク質はジフテリア毒素、破傷風毒素、及びプロテインＤ又はヘモフィルス・インフルエンザＢ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｂ）由来のその脂質化した誘導リポプロテインＤを含む。他の適当なタンパク質担体は、ジフテリアＣｒｍ１９７及びインフルエンザ由来の主要な非構造性タンパク質、ＮＳ１（特にアミノ酸１−８１）を含む。
【００２５】
　プロテインＤは本発明に従うワクチンの好ましい成分であり、これにストレプトコッカス・ニューモニエの多糖が複合される。プロテインＤのフラグメントもまた適している。プロテインＤは欧州特許第０  ５９４  ６１０号に記載されている。使用に適したフラグメントはＴヘルパーのエピトープを包含するフラグメントを含む。特にプロテインＤのフラグメントは、好ましくは前記タンパク質のＮ末端の１／３を含むだろう。
【００２６】
　驚いたことに、本発明に従う組成物における、ＲＳＶ抗原とプロテインＤ−複合ストレプトコッカス・ニューモニエの多糖とを組合わせることが前記複合体のプロテインＤ成分に対する免疫応答に影響しないことが更に明らかになった。プロテインＤは分類不可能なヘモフィルス・インフルエンザＢ（ＮＴＨｉ）感染に対する防御抗原である。」
ウ　摘記事項甲８−（３）
「【００２８】
　典型的に本発明のワクチンのストレプトコッカス・ニューモニエ成分は、多糖抗原を含んで成り（好ましくは複合したもの）、ここで前記の多糖は少なくとも４つの肺炎球菌の血清型に由来するだろう。好ましくは、前記の４つの血清型は６Ｂ，１４，１９Ｆ及び２３Ｆを含む。更に好ましくは、少なくとも７つの血清型が前記組成物に含まれ、例えば血清４，６Ｂ，９Ｖ，１４，１８Ｃ，１９Ｆ及び２３Ｆに由来するものである。より更に好ましくは、少なくとも１１の血清型が前記組成物に含まれ、例えば１つの態様における本組成物は、血清型１，３，４，５，６Ｂ，７Ｆ，９Ｖ，１４，１８Ｃ，１９Ｆ及び２３Ｆ（好ましくは複合したもの）に由来する莢膜多糖を含む。本発明の好ましい態様において、少なくとも１３又は少なくとも１５又は少なくとも１７の多糖抗原（好ましくは複合したもの）が含まれるが、更に多糖抗原、例えば２３価（例えば血清型１，２，３，４，５，６Ｂ，７Ｆ，８，９Ｎ，９Ｖ，１０Ａ，１１Ａ，１２Ｆ，１４，１５Ｂ，１７Ｆ，１８Ｃ，１９Ａ，１９Ｆ，２０，２２Ｆ，２３Ｆ及び３３Ｆ）もまた本発明によって考慮される。
【００２９】
　高齢者のワクチン接種（例えば肺炎の予防のため）にとって、１５価のワクチンを形成するために、上述した１１価の抗原性組成物に対する血清型８及び１２Ｆ（並びに最も好ましくは更に１５及び２２）を含めることは有利であり、一方幼児又はよちよち歩きの幼児にとって（より関心があるのが中耳炎である場合）、血清型６Ａ及び１９Ａは１３価のワクチンを形成するために有利に含まれる。」
エ　摘記事項甲８−（４）
「【００６６】
例
例１−組み合わせたＲＳＶ＋２３価の肺炎球菌ワクチンの評価
１．調剤方法：
　Ｈ2Ｏ希釈したＦＧ抗原（２μｇ：１／１０  ＨＤ）を、１５分間、５０μｇのＡｌ（ＯＨ）3上に吸着した。使用するときに、５μｇの３Ｄ−ＭＰＬを１００nmの粒子の懸濁液として調製物に加え、そして３０分間インキュベートした。次に、製剤を１０倍濃縮の、pH７．４のＰＢＳで緩衝化した。使用するときに、前記の２３価の肺炎球菌ワクチン（１１．５μｇ：１／５０  ＨＤ）を、前記緩衝溶液の添加の１５分後に加えた。ＦＧ無しの群のために、同一の調剤の順序が続き、前記の２３価の肺炎球菌ワクチンの添加前に、前記３Ｄ−ＭＰＬをはじめに吸着せしめる。前記の濃縮緩衝液又は前記の２３価の肺炎球菌ワクチンの添加の１５分後に、フェノキシエタノール（５mg／ml）を保存剤として前記製剤に加えた。」
（９）甲第９号証の２の記載事項
ア　摘記事項甲９の２−（１）
「プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）(商標)、肺炎球菌７価コンジュゲートワクチン（ジフテリアＣＲＭ１９７タンパク質）は、ストレプトコッカスニューモニエの血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆの莢膜抗原が、ジフテリアＣＲＭ１９７タンパク質に個々にコンジュゲートされた糖の滅菌溶液である。・・・多糖類は、糖コンジュゲートを形成するようにキャリアタンパク質ＣＲＭ１９７に直接コンジュゲートされた糖を作るために、化学的に活性化されている。これは、還元アミノ化により行われる。・・・Ｐｒｅｖｎａｒ(商標)は、液剤として製造される。各０．５ｍｌ用量が投与当たり血清型４、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆの各糖２μｇ、血清型６Ｂを４μｇ（総糖類１６μｇ）；ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質約２０μｇ、そして、０．５ｍｌ用量当たりリン酸アルミニウムアジュバントとしてアルミニウム０．１２５ｍｇを含むように製造される。」（第１６７３頁左欄下から第６行〜中欄第２５行）
（１０）甲第１０号証の記載事項
　PHYSICIANS' DESK REFERENCE(R)55 Edition の発行日が、２０００年１１月２８日であることが示されている。
（１１）甲第１１号証の記載事項
ア　摘記事項甲１１−（１）
「ジフテリア、破傷風トキソイド、百日咳及びヘモフィルスインフルエンザｂ型コンジュゲートワクチンと組み合わせた肺炎球菌コンジュゲートワクチンの安全性及び免疫原性」（標題）
イ　摘記事項甲１１−（２）
「背景．　肺炎球菌多糖類／タンパク質コンジュゲートワクチン（ＰｎＣＶ）は免疫原性であり、乳児期に有効である。しかし、現在推奨されているアフリカの子どもの生後１年間の９のワクチン注射に追加するのであれば、ＰｎＣＶプログラムの参加を妨げるかもしれない。したがって、我々は、ジフテリア、破傷風トキソイド、細胞百日咳及びヘモフィルスインフルエンザｂ型（ＴＥＴＲＡＭＵＮＥ）と混合した９価ＰｎＣＶ（ワイス−レダール　ペディアトリクス　アンド　ワクチン（Wyeth Lederlw Pediatrics and Vaccines））の安全性及び免疫原性を評価した。
・・・
結論．　ＴＥＴＲＡＭＵＮＥとＰｎＣＶとの組み合わせは、安全で免疫原性がある。」（第９４０頁　要約）
ウ　摘記事項甲１１−（３）
「ワクチン．　ワイス−レダール　ペディアトリクス　アンド　ワクチン（Wyeth Lederlw Pediatrics and Vaccines）が、肺炎球菌コンジュゲートワクチンを製造した。凍結乾燥形態で作られ、肺炎球菌のタイプ１、４、５、９Ｖ、１４、１９Ｆ及び２３Ｆの多糖類２μｇ、タイプ１８Ｃのオリゴ糖２μｇ並びにタイプ６Ｂの多糖類４μｇを含んでいた。各多糖類又はオリゴ糖は独立してジフテリア毒素の非毒性変異体であるＣＲＭ１９７に結合され、投与量当たりＣＲＭ１９７の２０μｇまでが投与された。ＴＥＴＲＡＭＵＮＥは、各０．５ｍｌ用量にジフテリア毒素の１２．５ライム凝集ユニット（Ｌｆ）まで、破傷風毒素５Ｌｆ、全細胞百日咳ワクチンがマウス保護アッセイで４保護ユニット及び２５μｇのＣＲＭ１９７に結合した１μｇのＨｉｂオリゴ糖を含んでいた。」（第９４１頁左欄下から第９行〜右欄第６行）
（１２）甲第１２号証の記載事項
ア　摘記事項甲１２−（１）
「９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンで免疫された南アフリカの子供たちの長期の抗体濃度とブースター反応」（標題）
イ　摘記事項甲１２−（２）
「血清型１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆを含む９価肺炎球菌コンジュゲートワクチン又はプラセボを、生後６、１０及び１４週に、最初に３回投与された子供たちが、抗体濃度決定のため、生後９及び１８か月に採血された。子供たちは、その後、ランダムに９価コンジュゲートワクチン又は２３価多糖類ワクチンのブースター投与をされ、１か月後に抗体量を測定された。生後９か月では、ワクチン投与された子供はコントロールと比べ、幾何平均濃度（ＧＭＣｓ）は全てのワクチン血清型で顕著に高かった（・・・）。・・・１８か月における多糖類ワクチンのブースターにより、幼児期にコンジュゲートワクチンを受けた子供たちは、受けなかった子供たちに比べてより高い濃度の抗体を産生した。結論として、幼児期に受けた９価肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、コンジュゲート又は多糖類ワクチンでブーストされる、有意な長く続く抗体応答を引き起こす。」（第２６９６頁　要約）
ウ　摘記事項甲１２−（３）
「９価肺炎球菌ワクチンは、ＣＲＭ１９７−ジフテリアタンパク質交差反応分子にコンジュゲートされた血清型１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆを含み、発展途上国で重要である血清型１及び５を含めるために開発された[５]。」（第２６９６頁右欄第７〜１１行）
（１３）甲第１３号証の記載事項
ア　摘記事項甲１３−（１）
「タンパク質−多糖類コンジュゲートワクチン導入の後の浸潤性肺炎球菌感染症の低下」（標題）
イ　摘記事項甲１３−（２）
「背景　２０００年の初めに、７つの肺炎球菌血清型を標的とするタンパク質−多糖類コンジュゲートワクチンが米国で幼い子供の使用のために認可された。
・・・
結果　侵襲性疾患の割合は、１９９８年と１９９９年の１０万人あたり平均２４．３例から２００１年には１０万人あたり１７．３に減少した。最も大きな減少は２歳以下の子供であった。このグループでは、疾患の割合は、ベースライン率（１０万人あたり５９．０ケース　対　１０万人あたり１８８．０ケース、Ｐ＜０．００１）より２００１年に６９％低かった。ワクチン及びワクチン関連血清型によって引き起こされる疾患の割合は、それぞれ、７８％（Ｐ＜０．００１）及び５０％（Ｐ＜０．００１）低下した。
・・・」（第１７３７頁　要約）
ウ　摘記事項甲１３−（３）
「２０００年の初めに、７つの肺炎球菌血清型を標的とするタンパク質−多糖類コンジュゲートワクチン（プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）、ワイス−レダール　ワクチン（Wyeth Lederlw Vaccines））が米国で乳児の使用のために認可された。・・・」（第１７３８頁左欄第１〜５行）
エ　摘記事項甲１３−（４）
「表１　１９９８年から２００１年における２歳以下の子供の中での侵襲性肺炎球菌疾患の年と血清型による推定比率の変化
  」
（第１７４１頁）
（１４）甲第１４号証の記載事項
ア　摘記事項甲１４−（１）
「【０００９】
本発明は、アミノ酸のヒスチジンが、アルミニウム塩アジュバントを含むワクチンの安定性を増強するという驚くべき知見に基づく。このことは、糖類抗原およびタンパク質抗原の両方において見出されている。本発明は、故に、抗原、アルミニウム塩およびヒスチジンを含む組成物を提供する。
【００１０】
（抗原）
この抗原は、好ましくは、タンパク質抗原または糖類抗原（必要に応じて結合体化される）である。・・・
【００１１】
本発明での使用のための特定の細菌抗原としては、以下が挙げられる：
・・・
−Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の糖類抗原［例えば、２２、２３、２４］。
・・・」
イ　摘記事項甲１４−（２）
「【００２５】
（アルミニウム塩）
アルミニウム塩は、好ましくは、・・リン酸アルミニウム（例えば、アルミニウムヒドロキシホスフェートまたはアルミニウムオルトホスフェート）である・・・
【００２９】
リン酸アルミニウム（特に、ヒドロキシフォスフェート）と組合せでのヒスチジンの使用は、酸性の抗原に特に好都合である。・・・
【００３３】
このヒスチジンは、好ましくは、緩衝剤として作用する。ヒスチジン緩衝剤は、当業者に周知である。従って、ヒスチジンは、本発明の組成物中でイオン化され得る。
【００３４】
この組成物は、同等の組成物（ヒスチジン緩衝系が、リン酸ナトリウム緩衝系で置き換えられるか、またはいかなる緩衝系も含まれないかのいずれか）と比較された場合、好ましくは、増強されたｐＨ安定性および／または低減された抗原加水分解を有する。低減された抗原加水分解は、増強されたｐＨ安定性の結果であり得る。・・・
【００３８】
この組成物はまた、ナトリウム塩（例えば、リン酸ナトリウムまたは塩化ナトリウム）を含み得る。ナトリウム塩の濃度は、好ましくは、少なくとも１ｍＭ（例えば、少なくとも２ｍＭ、少なくとも３ｍＭ、少なくとも４ｍＭ、少なくとも５ｍＭなど）および好ましくは、高くとも１０ｍＭ（例えば、高くとも１０ｍＭ、高くとも９ｍＭ、高くとも８ｍＭ、高くとも７ｍＭなど）である。より好ましくは、この組成物中のナトリウム塩の濃度は、１ｍＭと５ｍＭとの間（例えば、２ｍＭと３ｍＭとの間）であり、そして最も好ましくは２．５ｍＭである。」
ウ　摘記事項甲１４−（３）
「【００５１】
これらの使用および方法は、好ましくは、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ（例えば、髄膜炎、敗血症、淋病など）、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（例えば、中耳炎、気管支炎、肺炎，  小胞炎，  心膜円、髄膜炎など）または肺炎双球菌（例えば、髄膜炎、敗血症、肺炎など）によって起こされる疾患の予防および／または処置のためである。故に、細菌性髄膜炎の予防および／または処置が好ましい。」
エ　摘記事項甲１４−（４）
「【実施例２】
・・・
【００７８】
これを、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質［２０］への、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ 血清型Ｃオリゴ糖結合体ついて、詳細に調べた。・・・
【００７９】
・・・このワクチンを、２０μｇ／ｍｌ  オリゴ糖および４５μｇ／ｍｌ  ＣＲＭ１９７タンパク質として処方した。結果は以下のようであった：
【００８０】
【表１】
従って、ヒスチジンが処方物内に存在する場合、抗原の吸着が改善され：ヒスチジン非存在下では、吸着は約６％であり；５ｍＭ  ヒスチジンは、これを３６％に上昇させ；１０ｍＭ  ヒスチジンは、吸着を約５２％まで上昇させる。
【００８１】
従って、ヒスチジンは、アルミニウムヒドロキシホスフェートに対する抗原の吸着の改善に対して、有用な添加剤である。」
オ　摘記事項甲１４−（５）
「【０１０６】
・・・
２３−Ｒｕｂｉｎ（２０００）Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ４７：２６９−２８５，ｖ．
・・・」
 
（１５）甲第１５号証の記載事項
ア　摘記事項甲１５−（１）
「・・・ある溶液がｐＨ変化を緩和するはたらきを緩衝作用という。緩衝作用はｐＨがｐＫａに等しい場合に最大である。」（第１５頁第８〜９行）
イ　摘記事項甲１５−（２）
　コハク酸のｐＫａ１及びｐＫａ２は、それぞれ、４．１８及び５．５６であることが記載されている。（第１６頁表１・２）
ウ　摘記事項甲１５−（３）
「緩衝液とは酸やアルカリを加えたとき、ｐＨが変化しにくい溶液である。」（第１７頁第２１〜２２行）
 
エ　摘記事項甲１５−（４）
「必要なｐＨ（たとえばｐＨ＝５）でよく作用する緩衝液を選ぶには次のようにする。ｐＫａが５．０に近い弱酸を選び、その系に含まれる他の物質の影響を打消せるだけの濃さにする。」（第１８頁第１２〜１４行）
 
オ　摘記事項甲１５−（５）
　ヒスチジンのｐＫａ１、ｐＫａ２及びｐＫａ３は、それぞれ、１．８、６．０及び９．２であることが記載されている。（第１８頁表１・３）
（１６）甲第１６号証の記載事項
ア　摘記事項甲１６−（１）
「クリストファー　バトラーの宣誓供述書
１．私はサンフランシスコにあるインターネットアーカイブのオフィスマネージャーです。私は、私自身の個人の知識をここに宣誓します。
２．インターネットアーカイブは、ウエブサイトで有り、インターネットサイトやデジタル形式の他の文化的な人工品のデジタルライブラリーへのアクセスを提供しています。紙のライブラリーのように、我々は、研究者、歴史家、学者、や一般の人々に自由なアクセスを提供しています。インターネットアーカイブは、米国議会図書館を含む様々な協会とパートナーになり、そして、それらからのサポートを受けている。
３．インターネットアーカイブは、ウェイバック　マシンとして知られているサービスを作った。ウェイバック　マシンは、インターネットアーカイブのウエブアーカイブに保管された４５０兆頁以上をサーフィンできる。ウェイバック　マシンへの訪問者は、ＵＲＬ（すなわち、ウエブアドレス）によって、アーカイブをサーチできる。もしもＵＲＬに保管された記録が入手可能ならば、訪問者は入手可能日のリスト付きで提供される。訪問者はそれらの日の一つを選択し、それからウエブの保管されたバージョンのサーフィンを始めても良い。保管されたファイルのリンクは、ウェイバック　マシンによって提供されたときに、他のアーカイブされたファイルを示す（ＨＴＭＬ頁又はイメージ）。訪問者が、アーカイブされた頁のリンクをクリックすると、ウェイバック　マシンは、アーカイブされたファイルをリンクが示しクリックされた頁に最も近い利用可能な日にち付きで提供する。
４．ウェイバック　マシンによって見ることができ、拾い読みできるアーカイブされた日付は、ウエブをサーフィンし自動的にウエブファイルのコピーを保管するクローラとして知られるソフトウエアプログラムを使い集められ、捕獲した時点でそれらが存在したようにこれらのファイルを保存している。
５．インターネットアーカイブは、そのサイトに、http://web.archive.org/web/[Year in yyyy][Month in mm][Day in dd][Time code in hh:mm:ss]/[Archived URL]の形式にアーカイブしたファイルにURLを割り当てる。このように、インターネットアーカイブURL http://web.archive.org/web/19970126045828/http:// web.archive.org/　は、１９９７年１月２６日午前４時５８分２８秒にアーカイブされれたインターネットアーカイブホームページ（http://web.archive.org/）ＨＴＭＬファイルの保管のためのＵＲＬである。ウエブブラウザーは、それからプリンターがフッターにウエブページのＵＲＬを示すようなセットである場合があります。インターネットアーカイブにより割り当てられた日付は、ＨＴＭＬファイルに適用されるが、それにつながったイメージファイルには適用されない。頁に現れるイメージはＨＴＭＬファイルとして同日にはアーカイブされないかもしれない。同じように、ウエブサイトがフレーム付きでデザインされていると、インターネットアーカイブにより割り当てられる日付は、全体としてフレームセットに適用され、各フレーム内の個々の頁に適用されない。
６．ここに添付した別紙Ａ（Ｅｘｈｉｂｉｔ　Ａ）は、ＵＲＬのＨＴＭＬファイルと各プリントアウトのフッターに特定された日付のインターネットアーカイブの記録のプリントアウトの本当の、正確なコピーである。
７．ここに添付する別紙Ｂ（Ｅｘｈｉｂｉｔ　Ｂ）は、ＵＲＬのＰＤＦファイルと各プリントアウトのカバーシートに特定された日付のインターネットアーカイブの記録のプリントアウトの本当の、正確なコピーである。
８．私は、前述が真実で正しいと偽証の罰をうけて断言します。
日付：２０１６年１１月２８日　　　　クリストファー　バトラー」（第１〜２頁）
イ　摘記事項甲１６−（２）
「プレベナー　　　改訂２−２２／０１／０４
　・・・
https://web.archive.org/web/20041210120100/http://www.emea.eu.ing/humandocs/Humans/EPAR/Prevenar/Prevenar.htm」（別紙Ａ　標題及びフッター）
ウ　摘記事項甲１６−（３）
「https://web.archive.org/web/20050125205137//http://www.emea.eu.nt/humandocs/PDFs/EPAR/Prevenar/413000en4.pdf」（別紙Ｂ　カバーシート）
エ　摘記事項甲１６−（４）
「１．薬用製品の名前
　プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）注射用サスペンジョン
　肺炎球菌糖コンジュゲートワクチン、吸着されている
２．質的及び量的構成物
　各０．５ｍｌ投与量が下記を含む：
　肺炎球菌多糖類血清型４＊２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型６Ｂ＊４μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型９Ｖ＊２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１４＊２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１８Ｃ＊２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１９Ｆ＊２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型２３Ｆ＊２μｇ
＊ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートされ、リン酸アルミニウム（０．５ｍｇ）に吸着
　賦形剤は６．１参照
３．剤型
　注射用サスペンジョン」（「別紙Ｂ添付１　製品特性の要約」の第２頁第１〜１６行）
オ　摘記事項甲１６−（５）
「６．１　賦形剤一覧
塩化ナトリウム
注射用水」（「別紙Ｂ添付１　製品特性の要約」の第７頁第１８〜２０行）
カ　摘記事項甲１６−（６）
「１．薬用製品の名前
　プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）注射用サスペンジョンプレフィルドシリンジ
　肺炎球菌糖コンジュゲートワクチン、吸着されている
２．質的及び量的構成物
　各０．５ｍｌ投与量が下記を含む
　肺炎球菌多糖類血清型４＊２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型６Ｂ＊４μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型９Ｖ＊２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１４＊２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１８Ｃ＊２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１９Ｆ＊２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型２３Ｆ＊２μｇ
＊ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートされ、リン酸アルミニウム（０．５ｍｇ）に吸着
　賦形剤は６．１参照
３．剤型
　注射用サスペンジョンプレフィルドシリンジ」（「別紙Ｂ添付１　製品特性の要約」の第９頁第１〜１６行）
キ　摘記事項甲１６−（７）
「６．１　賦形剤一覧
　塩化ナトリウム
　注射用水」（「別紙Ｂ添付１　製品特性の要約」の第１４頁第１８〜２０行）
（１７）甲第２２号証の記載事項
ア　摘記事項甲２２−（１）
「ガンビアの幼児に、ジフテリア、破傷風及び百日咳ワクチンと同時だが別のシリンジで投与したＣＲＭ１９７にコンジュゲートされた９価肺炎球菌ワクチンの安全性と免疫原性」（標題）
イ　摘記事項甲２２−（２）
「結論．　拡大された免疫プログラムのワクチンとＰｎＣＶの同時投与は、安全で免疫原性である。複合抗原に対する免疫応答は保護を与えるようである。」（第４６４頁左欄第２５〜２９行）
ウ　摘記事項甲２２−（３）
「ワクチン．　研究に使われた９価肺炎球菌ワクチン（ＰｎＣＶ）は、ワイス−レダール　ワクチン　アンド　ペディアトリクス（Wyeth Lederlw Vaccines and Pediatrics）・・・によって作成された。凍結乾燥形態で作られ、肺炎球菌のタイプ１、４、５、９Ｖ、１４、１９Ｆ及び２３Ｆの多糖類２μｇ、タイプ１８Ｃのオリゴ糖２μｇ並びにタイプ６Ｂの多糖類４μｇを含んでいた。各多糖類又はオリゴ糖は独立してジフテリア毒素の非毒性変異体であるＣＲＭ１９７に結合され、投与量当たりＣＲＭ１９７の２０μｇまでが投与された。」（第４６５頁左欄第９〜１８行）
（１８）甲第２３号証の記載事項
ア　摘記事項甲２３−（１）
「南イスラエルの抗生物質耐性肺炎球菌により起こる中耳炎：コンジュゲートワクチンで免疫するための意味」（標題）
イ　摘記事項甲２３−（２）
「７、９及び１１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンによる急性中耳炎（ＡＯＭ）を引き起こす抗生物質耐性肺炎球菌の潜在的な適用範囲が南イスラエルで研究された。肺炎球菌ＡＯＭの合計８７６例を様々な臨床的状況で研究した。・・・」（要約）
ウ　摘記事項甲２３−（３）
「分類された８５８の分離株のうち、抗生物質感受性の結果は、８２３（９６％）に見られた。９つの最も一般の血清型は、２３Ｆ、１９Ｆ、１４、１９Ａ、９Ｖ、６Ｂ、６Ａ、１及び３であった（表１）。・・・我々は、年齢と人種集団に従って様々なコンジュゲートワクチンの候補により、ＭＥＦ分離株のカバー範囲を調べた（表３）。現在、ヒトで試験されている様々な肺炎球菌コンジュゲートワクチンに従い、分析の目的のためのワクチンを以下のとおりに定めた：
７価ワクチン、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆと２３Ｆ；
９価ワクチン（血清型１及び５を追加する以外は７価ワクチンと同じ）；
１１価ワクチン（血清型３と７Ｆを追加する以外は９価ワクチンと同じ）。
予想されたように、ワクチンの血清型の数を７から１１に増やしたとき、様々な肺炎球菌コンジュゲートワクチンの候補による肺炎球菌の分離株のカバー範囲はすべての年齢層にとって改善された。ワクチンの候補の間で最も大きな違いは、最も若い年齢層と最も年をとった年齢層（＜６か月と≧２４か月）にみられた。・・・いずれのワクチンにも含まれない２つの重要な一般的な血清型は、血清型６Ａ及び１９Ａであり、それぞれ、全分離株の６％及び８％である。」（第１３２４頁左欄第２８行〜右欄末行）
エ　摘記事項甲２３−（４）
「表１　中耳流体からの肺炎球菌分離株の血清型（血清型が決定された８５８株の８２３［９６％］の感受性パターンがわかった）による耐性パターン
　」（第１３２４頁）
（１９）甲第２４号証の記載事項
ア　摘記事項甲２４−（１）
「乳児における肺炎球菌コンジュゲートワクチンによって誘発される交差反応性血清型に対する免疫」（標題）
イ　摘記事項甲２４−（２）
「６Ｂ及び１９Ｆを含むが６Ａ又は１９Ａの血清型を含まない３種の実験的肺炎球菌コンジュゲートワクチンのうちの１種を用いて乳児を免疫化した。それらの血清を、ストレプトコッカスニューモニエの６Ａ、６Ｂ、１９Ａ及び１９Ｆの血清型をオプソニン化する能力及び４つの血清型に対するＩｇＧ抗体のレベルについて研究した。６Ｂ（ワクチン）血清型に対する３つのコンジュゲートワクチンで、検出可能なオプソニン作用力価を有する乳児の数の有意な増加が観察されたが、６Ａ（交差反応性）血清型に対しては２つのみで観察された。１９Ｆ血清型について２つのコンジュゲートワクチンで有意な増加が観察されたが、１９Ａ血清型については１つのワクチンのみであった。したがって、いくつかのコンジュゲートワクチンは、他のコンジュゲートワクチンよりも優れた交差防御を引き出すことができる。さらに、オプソニン作用力価とＥＬＩＳＡによるＩｇＧ抗体レベルとの間の相関は、６Ｂ及び１９Ｆ血清型では高かったが、６Ａ及び１９Ａ血清型では低かった。したがって、ＥＬＩＳＡは、交差反応性血清型に対するワクチン応答の不適切な代理アッセイであり得る。」（要約）
ウ　摘記事項甲２４−（３）
「現在の実験的なコンジュゲートワクチンは、７（例えば、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）又はより多くの血清型［９、１０］を含む。保護のためのカバー範囲を増やすために、さらなる血清型（例えば、血清型１、３、５、６Ａ、７Ｆ及び１９Ａ）は、将来コンジュゲートワクチンに加えられるかもしれない。しかし、一般に、６Ｂと１９Ｆコンジュゲートワクチンが、それぞれ、６Ａと１９Ａ血清型で交差反応している抗体を誘導し（図１）、そして、交差反応を起こし得る抗体が６Ａと１９Ａ血清型の感染症から保護すると推測されていた[７]。この推測を調べるために、６Ｂと１９Ｆ ＰＳ（合議体注：多糖類）を含んでいる３つの異なる実験的なコンジュゲートワクチンで、免疫された乳児の血清中のオプソニン活性能力と４つの血清型（６Ａ、６Ｂ、１９Ａ及び１９Ｆ）に対するＰＳに特異的なＩｇＧ抗体濃度を測定した。それが肺炎球菌の抗体の機能的な力を直接測るので、オプソニン活性分析が選ばれた。」（第１５６９頁右欄第３〜１８行）
エ　摘記事項甲２４−（４）
「表１　ワクチン研究グループの概要
ａ　ＣＲＭ１９７、ジフテリアトキシンの非毒性変異体； ＮＭＯＰＣ、ネイセリアメニンジタイディス（Nesseria meningitidis）の外膜タンパク質
ｂ　６Ｂ、１９Ｆ及び１９Ａを含むが、６Ａは含まない２３血清型の多糖類ワクチン」（第１５７１頁）
オ　摘記事項甲２４−（５）
「交差反応性血清型６Ａ及び１９Ａ　ＰＳに対する免疫反応
　交差反応性血清型に対する免疫応答を調べるために、６Ａ及び１９Ａ血清型に対するオプソニン作用力価及び抗体レベルを測定した（図３）。６Ａ血清型に関しては、未免疫児のいずれも測定可能な力価を示さなかったが、３つの結合体ワクチンはいずれも、乳児の約半数において測定可能なオプソニン作用力価（＞３０）を誘発した（図３Ａ；ＯＰ及びＰＰワクチン、それぞれＰ＝０．０７３及び０．０１４、フィッシャーの正確な検査）。・・・驚くべきことに、図３Ｃに示されるように、乳児の３つグループ全てについて、６Ａ血清型に対するＩｇＧ抗体のレベルは、免疫されていない乳児に比べてわずかに高いだけだった（Ｐ＝０．０６５、未免疫　対　ＰＰワクチン・グループ）。したがって、６Ａ血清型への免疫反応は、ＥＬＩＳＡによってではなくオプソニン作用分析によって示された。
　１９Ａ血清型への免疫反応が調べられたとき、免疫されていない乳児の誰も、検出可能なオプソニン作用力価を持たなかった。ＰＰ又はＯＰワクチンによる免疫化の後でも（図３Ｂ）、乳児のわずか１０％未満で、検出可能なオプソニン作用力価を発現させたにすぎなかった。これは、免疫されていない乳児と比較したとき、どちらのワクチンも交差オプソニン抗１９Ａ抗体の生産を刺激しなかったことを示した（Ｐ＞０．５８）。」（第１５７１頁左欄下から第９行〜右欄第１８行）
（２０）甲第２６号証の記載事項
ア　摘記事項甲２６−（１）
「肺炎球菌ワクチン」（標題）
イ　摘記事項甲２６−（２）
「表４　子供における肺炎球菌コンジュゲートワクチンのフェーズＩＩＩ効果試験
」（第２８２頁）
 
（２１）甲第２８号証の記載事項
ア　摘記事項甲２８−（１）
「ワイスの９価の肺炎球菌/髄膜炎ワクチンは、２００４年にＥＵで、２００５年に米国で発売され、２００６年に１１価の肺炎球菌のワクチン、２００７年に４価の髄膜炎ワクチンが世界的に発売されるだろう。
　９価の製品による９０％と７価による８９％に対して、１１価の肺炎球菌のワクチンは、米国において９２％の株に対する保護範囲を提供するだろう。ワイスのゴールは、最終的に世界的な保護範囲を９５％以上に拡大することである。」（第１６頁右欄第１０〜１９行）
（２２）甲第３２号証の記載事項
ア　摘記事項甲３２−（１）
「メルク　シャープ　アンド　ドーム　コーポレーション、原告
　　対
ファイザー　インコーポレーション、特許権者
事件番号　
ＩＰＲ２０１７−０２１３１
ＩＰＲ２０１７−０２１３２
ＩＰＲ２０１７−０２１３６
ＩＰＲ２０１７−０２１３８
米国特許第９，４９２，５５９　Ｂ２号
２０１８年８月２２日　９：０７　ａ．ｍ．
ピーター・アール・パラディソのデポジション・・・」（第１頁第５〜２１行）
イ　摘記事項甲３２−（２）
「Ｑ．’５４２公開の段落２３７は、「Ｓ．ニューモニエタイプ１４を除き、１３ｖＰｎＣワクチンは、ＯＰＡにおいて、Ｓ．ニューモニエの代表的な株に対する機能的抗体を誘発することができた（表６）と、述べています。ご覧になっていますか？
Ａ．はい。
Ｑ．５４２公報は、１３価組成物が血清型１４に対して機能的な抗体を誘発しなかったことを開示しています。それは正しいですか？
クラウス氏：形式に異議あり 。
Ａ．あなたが見せた表６は２倍の増加を示しています。このように誘発された機能的な抗体がありました。
Ｑ．しかし、’５４２公開公報の記載において、あなたは、その発明者として、２倍の違いを、機能的な抗体を誘発しているとは考えなかった。それが正しいですよね？
Ａ．私は、あなたの言っていることはそのとおりだと思います。
Ｑ．ファイザーが’５４２公開の１３価の組成物を追求したということも正確ですか。・・・はい。撤回します。ファイザーは、このアッセイで血清型１４に対する機能的な抗体を誘導しなかったとしても、’５４２公開の１３価組成物を追求したというのは正確でしょうか？
クラウス氏：形式に異議あり。
Ａ．はい、それは正確でしょう。
Ｑ．さあ、次にへ進みましょう。・・・この紙を横においてくだざい。私はあなたに別の紙をお渡しします。
Ａ．回答に追加してもいいでしょうか。
クラウス氏：もちろん。
Ａ．しかし、ＩｇＧ力価によって測定された強い応答を誘導しました。
Ｑ．しかし、ＩｇＧアッセイとＯＰＡアッセイは同じではありません。そうではありませんか？
Ａ．正しいです。しかし、ＩｇＧアッセイは、コンジュゲートワクチンを比較する際にしばしば標準となります。」（ピーター・アール・パラディソのデポジション　第８１頁第５行〜第８２頁第２２行）
（２３）甲第３３号証の２の記載事項
ア　摘記事項甲３３の２−（１）
「タンパク質剤形の製剤開発」（第４７頁　標題）
イ　摘記事項甲３３の２−（２）
「緩衝液。タンパク質可溶性と安定性に影響を及ぼすことができる溶液ｐＨの小さな変化を防止するのに、緩衝液は用いられる。緩衝液はイオン化合物の塩類から成る。そして、最も一般的なのはアセテート、クエン酸塩とリン酸塩である。非経口溶液で使用するために許容できる緩衝液系は、表５にリストされる。」（第６３頁第２９〜３３行）
ウ　摘記事項甲３３の２−（３）
「表５　タンパク質製剤で使用された緩衝液
   」（第６４頁）
２　被請求人が提出した証拠の記載事項 
  
　被請求人が提出した乙第８〜１３号証には、以下の事項が記載されている。
　なお、乙第８〜１３号証は、いずれも外国語で記載されているので、日本語による訳文にて表記する。 
  
（１）乙第８号証の記載事項 
ア　摘記事項乙８−（１） 
「投与の場におけるエピトープの過負荷は、結合した莢膜多糖類コンジュゲートワクチンに対する免疫応答の抑制をもたらし得る」（標題）
イ　摘記事項乙８−（２）
「様々な細菌感染を標的とする莢膜多糖（ＣＰ）コンジュゲートワクチンは、近年開発および臨床評価が行われている。単回投与において、混合した複数のＣＰ血清型を含有することは、評価すべき重要な方策である。単回の多価投与におけるＣＰコンジュゲートワクチンの組み合わせは、異なる成分間での競合に繋がり、個々のコンジュゲートの免疫応答に不利に影響するかもしれない。１２価の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）リポ多糖コンジュゲートワクチンの免疫原性を、別々に評価した各１価のワクチンの免疫原性と比較したとき、マウスにおいて、いくつかの血清型に対する抗体応答が３０−９０％減少することが観察された。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）８型ｒＥＰＡコンジュゲートを、５型ｒＥＰＡコンジュゲートと混合したとき、８型ＣＰ抗体の３０％減少が観察された。黄色ブドウ球菌５型あるいは８型ｒＥＰＡコンジュゲートを、１００μｇのｒＥＰＡ（相同）あるいはジフテリア毒素（ＤＴ）（非相同）キャリアタンパク質と混合し、ｒＥＰＡあるいはＤＴで初期免疫したマウスで評価した。相同タンパク質の付与は、５型ＣＰ抗体の６４％減少をもたらした。非相同タンパク質は、５型の免疫原性に影響しなかった。我々は、結合していないタンパク質が、コンジュゲートと競合し、ｒＥＰＡで初期免疫されたＴ細胞の殆どを回収したと、仮定している。ＤＴコンジュゲートの場合、ＤＴはＴ細胞の異なる集団を標的とする、このため、干渉は観察されなかった。これらのデータは、投与の場において、抗原処理より、エピトープ処理が、コンジュゲートの免疫原性減少を引き起こしていることを、示唆する。同じキャリアタンパク質にコンジュゲートした多価ＣＰワクチンの個々の成分が、特定のキャリアタンパク質で初期免疫された限られた数のＴ細胞に対して競合すると、理論化する。これは、一つ以上の成分が、十分な免疫応答を起こすのに役立たないということをもたらす。多価コンジュゲートワクチンを単回投与製剤とするときは、干渉を減少させるための方策として、複数キャリアタンパク質の使用を検討するべきである。」（第１２６頁第２〜１９行、要約） 
  
（２）乙第９号証の記載事項 
ア　摘記事項乙９−（１） 
「乳児に同時に投与される共通のタンパク質エピトープを共有する複数のワクチンに対する応答の低下」（標題）
イ　摘記事項乙９−（２）
「多くの新たに発見されたワクチンは、将来において、多数のワクチンが乳児に同時に投与されなければならないことを、意味する。同じタンパク質成分、すなわち、破傷風毒素（ＴＴ）を含む、いくつかの共に投与されたワクチンの免疫応答干渉の可能性を調べた。ＴＴへコンジュゲートした４価肺炎球菌ワクチン（ＰｎｃＴ）及びジフテリア−破傷風−百日咳−ポリオウイルス−インフルエンザ菌ｂ型−破傷風コンジュゲートワクチンを同時に受けた乳児は、ジフテリア毒素にコンジュゲートした４価肺炎球菌ワクチンあるいはプラシーボを受けた乳児より、著しく低い、抗インフルエンザ菌ｂ型多糖（多リボシルリビトールリン酸（ＰＲＰ））抗体濃度を示した。投与用量の範囲の研究は、抗ＰＲＰ抗体濃度は、乳児に投与されたＰｎｃＴワクチンのＴＴ濃度と、逆行して関係することを示した。共に投与したワクチンのＴＴ成分が増えるにつれて、免疫後の抗破傷風抗体濃度もまた、逆の影響を受けた。共通のキャリアタンパク質よる干渉によると考えられるこの現象は、複数のコンジュゲートワクチンを含む予防接種プログラムの導入を検討する際に、考慮されるべきことである。」（第２０９３頁第１〜１２行、要約） 
ウ　摘記事項乙９−（３）
「いくつかのメカニズムを提案できる。第１に、抗ＰＲＰ抗体応答は、フリー体またはコンジュゲートタンパク質にて注入されたＴＴの量に関係しているようである：抗ＰＲＰ抗体応答における最大の減少は、ＰｎｃＴコンジュゲートの最も高い用量に伴い観察された。抗ＰＲＰ抗体と抗破傷風抗体濃度との相関が見られたことから、注入されたＴＴの量は抗破傷風抗体応答にも同様に影響するようである（言い換えると、より低い抗ＰＲＰ抗体レベルを持つ傾向を有するワクチン非接種者は、より低い抗破傷風抗体レベルも有していた）。 
　第２に、先行研究はキャリアに対する免疫応答は糖−タンパク質ワクチンに対する応答と干渉しうることを示している（３−５，１３，２３）。タンパク質キャリアによる事前の免疫化は、キャリアとＨｉｂ多糖エピトープに対する抗体応答を低減しうる（５）。このような現象は、最初に２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸ハプテン（ＴＮＰ）または２，４，６−ジニトロフェニルハプテン（ＤＮＰ）（１５、１６）またはペプチドエピトープ（２６）にて報告されたエピトープ抑制と関連しうる。この抑制は、キャリアエピトープに特異的なＢ細胞のクローン優位により媒介される（２０、２７）。これらの結論はキャリア刺激された動物で得られたが、我々は今や類似のメカニズムが同時接種コンジュゲートに対する応答を制御していることを提案できる。」（第２０９６頁右欄下から第６行〜第２０９７頁左欄第１８行） 
（３）乙第１０号証の記載事項 
ア　摘記事項乙１０−（１） 
「健康な幼児における１１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンの許容性及び免疫原性」（標題）
イ　摘記事項乙１０−（２）
「背景.　肺炎球菌コンジュゲートワクチンの血清型の保護範囲を増加する必要性が存在する。単一キャリアタンパク質の使用はキャリアの過重量を起こし、十分なキャリア特異的Ｔヘルパー細胞のサポートを供給できないことにより、免疫応答を低減させるかもしれない。破傷風及びジフテリアコンジュゲート多糖の混合からなるワクチンは、この問題に対する、潜在的解決策である。 
目的.　この研究の目的は、キャリアとして破傷風及びジフテリアの両方をキャリアとして用いた１１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンの健康幼児における忍耐性及び免疫原性を調べることであった。アルミニウムアジュバントの安全性の効果および免疫原性を、アジュバントの有無によるワクチンを比較して調べた。 
方法.　２０人のフィンランド人及び２３人のイスラエル人の幼児が、アルミニウムアジュバント有りあるいは無しのコンジュゲートワクチンを受けた。ワクチンの投与後、５日間、安全性のデータを記録した。免疫前および免疫後２８日に、血清を採取した。１１価の血清型多糖（ＰＳｓ）に対するＩｇＧ抗体は、酵素免疫アッセイで決定した。 
結果.　深刻な有害事象は生じなかった。アジュバント製剤は局部では殆ど何も誘導しない傾向であったが、アジュバントを含まない製剤より、全身性の反応を誘導した。両製剤とも、ワクチン特異的ＰＳｓに対する特異的ＩｇＧの増加を誘導した。３型および７Ｆ型は最も免疫原性があった、抗体は全ての対象で１μｇ／ｍｌに達した。６Ｂ、１４および２３Ｆのコンジュゲートは、最も弱い免疫原性であった、それぞれ、ノンアジュバントグループで対象の３６、２７および３２％で、アジュバントグループで５３、３８および５３％で、抗体は１μｇ／ｍｌに達した。 
結論.　１１価の混合キャリア肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、幼児において、安全であり免疫原性を有する。アジュバントの使用は、意義のある優位性を提供しないようである。」（要約） 
  
（４）乙第１１号証の記載事項 
ア　摘記事項乙１１−（１） 
「乳児における肺炎球菌−髄膜炎菌の組み合わせワクチンの免疫原性及び安全性」（標題）
イ　摘記事項乙１１−（２） 
「背景　肺炎球菌及びＣ群髄膜炎菌による侵襲性疾患の減少におけるコンジュゲートワクチンの成功は、混み合った乳児免疫化スケジュールに負荷をかけており、組合せワクチンの開発を優先させている。 
目的　９価肺炎球菌−Ｃ群髄膜炎菌コンジュゲートワクチン候補品（Ｐｎｃ９−ＭｅｎＣ）の安全性及び免疫原性を決定するため、英国における２、３及び４か月齢におけるルーチンの乳児免疫化スケジュールの一部として接種した。 
計画、設定、被験者　第２相無作為化対照試験が２０００年８月から２００２年１月に実施された。英国における２施設からの７から１１週の健康な乳児２４０名が参加した。フォローアップの家庭訪問が２、３、４及び５か月齢にて行われた。 
介入　Ｐｎｃ９−ＭｅｎＣ（ｎ＝１２０）またはＣ群髄膜炎菌コンジュゲートワクチン単一価（ＭｅｎＣ）（ｎ＝１２０）が、ルーチンの免疫化（ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳全細胞［ＤＴｗＰ］、インフルエンザ菌ｂ［Ｈｉｂ］ポリリボシルリビトールリン酸−破傷風トキソイドタンパク質コンジュゲート、経口ポリオワクチン）に加えて接種された。 
主要評価基準　３回目の投与後１月の血清殺菌価（ＳＢＴ）により測定されるＣ群髄膜炎菌免疫原性；接種後反応の割合 
結果　ＭｅｎＣ成分免疫原性は、ＭｅｎＣ群に対してＰｎｃ９−ＭｅｎＣにおいて減少していた（幾何平均ＳＢＴ、１７９［９５％信頼性区間｛ＣＩ｝、１３３−２４３］対８０８［９５％ＣＩ、６３０−１０３７］、それぞれ；Ｐ＜．００１）。１：８よりも大きいＣ群髄膜炎菌ＳＢＴの比はＰｎｃ９−ＭｅｎＣにてＭｅｎＣ群に対して低かった（９５％対１００％，Ｐ＝．０５）。同時に投与されたＨｉｂワクチンに対する抗体の幾何平均濃度はＭｅｎＣ群に対してＰｎｃ９−ＭｅｎＣにおいて減少しており（２．１１［９５％ＣＩ，１．５７−２．８４］μｇ／ｍＬ対３．３６［９５％ＣＩ，２．５７−４．３９］μｇ／ｍＬ；Ｐ＝．０２）、ジフテリアに対する抗体でも同様であった（０．７４［９５％ＣＩ，０．６３−０．８７］μｇ／ｍＬ対１．４７［９５％ＣＩ，１．２８−１．６９］μｇ／ｍＬ；Ｐ＜．００１）。Ｐｎｃ９−ＭｅｎＣは、各９つの含有される肺炎球菌血清型について免疫原性であり、８８％以上の乳児において０．３５μｇ／ｍＬより大きい応答が観察された。Ｐｎｃ９−ＭｅｎＣ群の３回目投与後、被刺激性の増加と活性の減少が見られた。 
結論　Ｐｎｃ９−ＭｅｎＣ組合せワクチンの２、３及び４月齢の投与は、ＭｅｎＣワクチンと比較してＣ群髄膜炎菌免疫原性を低減した。同時に投与されたＨｉｂ及びＤＴｗＰワクチンの免疫原性も減少した。Ｐｎｃ９−ＭｅｎＣワクチンは安全であり全ての含有された肺炎球菌血清型について免疫原性であった。減少したＭｅｎＣ免疫原性は、Ｐｎｃ９−ＭｅｎＣワクチンの開発を制限しうる。」（第１７５１頁第２〜第３コラム第１〜３５行）
 
ウ　摘記事項乙１１−（３） 
「訪問及びワクチン 
　乳児は２、３、４及び５か月齢にて来診され、来診間隔は２８から４２日であった。乳児は２、３及び４月において、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び全細胞百日咳（ＤＴｗＰ）ワクチン（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）が、０．５ｍｌ、インフルエンザ菌ｂ型（Ｈｉｂ）ポリリボシルリビトールリン酸−破傷風トキソイドタンパク質コンジュゲート（ＡｃｔＨｉｂ；Ａｖｅｎｔｉｓ）、０．５ｍｌと混合され、右大腿部前外側に筋肉内投与された。乳児には経口ポリオワクチンが、２滴経口にて投与された。乳児は試験導入時１：１の割合で無作為化され左大腿部前外側にＰｎｃ９−ＭｅｎＣ（Ｗｙｅｔｈ Ｖａｃｃｉｎｅｓ, Ｍａｉｄｅｎｈｅａｄ, ＵＫ）を０．５ｍＬ筋肉内に、またはＭｅｎＣ（Ｍｅｎｉｎｇｉｔｅｃ； Ｗｙｅｔｈ Ｖａｃｃｉｎｅｓ）を０．５ｍＬ筋肉内に、各接種来診ごとに投与した。無作為化は、コンピュータ生成の６のブロックの無作為化リストにより行った。Ｐｎｃ９−ＭｅｎＣ（凍結乾燥）及びＭｅｎＣ（事前にシリンジに調製）ワクチンは視覚的に異なるので、試験は盲検化されなかった。 
　Ｐｎｃ９−ＭｅｎＣワクチンは単回用量バイアルにおいて凍結乾燥製剤にて提供された。各０．５ｍＬ用量は２μｇの肺炎球菌糖コンジュゲート１、４、５、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ；４μｇの肺炎球菌糖コンジュゲート６Ｂ；１０μｇのＣ群髄膜炎菌オリゴ糖；及びおよそ３８．５μｇのｃｒｏｓｓ−ｒｅａｃｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ１９７（ＣＲＭ１９７）キャリアタンパク質（ジフテリア毒素の非毒性変異体）を、アジュバントとしての０．５ｍｇのリン酸アルミニウム（０．１２５ｍｇアルミニウム元素）とともに含有した。ＭｅｎＣは、ＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたＣ群髄膜炎菌オリゴ糖を含むコンジュゲートワクチンである。各０．５ｍＬ投与量は、１０μｇの髄膜炎菌Ｃ群オリゴ糖、１５μｇのＣＲＭ１９７キャリアタンパク質、及びアジュバントとしての０．５ｍｇのリン酸アルミニウム（０．１２５ｍｇアルミニウム元素）を含有した。Ｐｎｃ９−ＭｅｎＣワクチンにおけるＭｅｎＣ成分は、ＭｅｎＣワクチンとは異なる製造者ロットに由来した。静脈穿刺は、２及び５か月来診時に行われ、血清学的アッセイのために２．５から５．０ｍＬの血液が採取された。」（第１７５２頁第２コラム第５１行〜第３コラム最終行） 
（５）乙第１２号証の記載事項 
ア　摘記事項乙１２−（１）
「多糖コンジュゲートワクチンと免疫干渉：レビュー」（標題）
イ　摘記事項乙１２−（２）
「異なったＣＶの共投与の間での異なった臨床知見を、ＣＰの投与量又は古典的なキャリア誘発エピトープ抑制機構のみによって説明しようとする試みは成功せず［１］、他の機構が進行していることを示す。」（第５５１３頁右欄第５〜９行）
ウ　摘記事項乙１２−（３）
「３価Ｈｉｂ−ＭｅｎＣＹ−ＴＴ製剤（テーブル１）とは免疫干渉を起こさなかったことと比較して、７の肺炎球菌のＰＳ−ＴＴコンジュゲートを含む１１価製剤の干渉結果は、注目すべきである。ＰＣＶ１１−ＤＴ／ＴＴのＴＴの総含有量（１７μｇ、ＤＴＰａ５及びＨｉｂ−ＴＴとともに投与したとき５８μｇ）［６２］は、Ｈｉｂ−ＭｅｎＣＹ−ＴＴ（３６μｇＴＴ、ＤＴＰａ３−ＨＢＶ−ＩＰＶとともに投与したとき８４μｇ）と比べて低い。したがって、この違いに関する適した説明は、Ｔヘルパー活性を得るために争うＴＴコンジュゲートの数と関連する。ＰＣＶ４−ＴＴ製剤に示されるようにＴＴ投与量は高用量で重要な役割をし、ＰＣＶ１１−ＤＴ／ＴＴ製剤［８１］に示されるようにＴＴ投与量は低用量で重要な役割をする可能性がある。」（第５５１９頁右欄第１０〜２０行）
エ　摘記事項乙１２−（４）
「しかしながら、ＰＣＶ７−ＣＲＭ１９７がＨｉｂ−ＣＲＭ１９７と混合された（総量４５μｇのＣＲＭ１９７が投与された）ときには、抗肺炎球菌抗体ＧＭＣが減少した［８３］。同様に、ＰＣＶ９−ＣＲＭ１９７がＭｅｎＣ−ＣＲＭ１９７と混合された（総量３８.５μｇのＣＲＭ１９７が投与された）ときには、減少したＭｅｎＣ　ＧＭＣを誘発した［５４］。したがって、ＣＲＭ１９７との免疫原性は、コンジュゲートの特定の数及び／又はＣＲＭ１９７の用量を超えて起こる可能性がある。これは、コンジュゲート間での抗原特異的Ｂ細胞競合が限られた数のＴヘルパー細胞（Ｆｉｇ．１Ｂ）、及び／又はキャリア特定制御性Ｔ細胞機構（Ｆｉｇ．１Ｄ）を求めていることを示す。特に、抗肺炎球菌及び抗髄膜炎菌の干渉なく、ＰＣＶ７−ＣＲＭ１９７及びＭｅｎＣ−ＣＲＭ１９７は、別々に共に投与されることができることは［８４］、今日の知識でも説明することは難しい。」（第５５１９頁右欄第２９〜４１行）
オ　摘記事項乙１２−（５）
「要するに、多価グリココンジュケートワクチンに関連する様々な干渉機構は、ワクチンの干渉をもたらす又はもたらさない複雑な機構を含む、グリココンジュケートに対する免疫応答の決定要因のさらなる理解を必要とする。入手できるデータは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたワクチンは、共に投与されたとき、免疫干渉のリスクが高いようである。」（第５５２１頁左欄下から第６行〜右欄第１行）
（６）乙第１３号証の記載事項 
ア　摘記事項乙１３−（１） 
「インフルエンザ菌ｂ型コンジュゲートワクチンと組み合わせて英国乳児に投与された肺炎球菌コンジュゲートワクチンの免疫原性及び反応原性」
イ　摘記事項乙１３−（２）
「背景．　肺炎球菌は乳幼児において重要な疾病負荷であり、抗生物質耐性の肺炎球菌株の事象が増加している。多価肺炎球菌糖タンパク質コンジュゲートワクチンが開発されている。
目的．　生後２、３及び４月に、分離接種として、あるいはインフルエンザ菌ｂ型ワクチン(ＨｂＯＣ)との混合接種として投与した７価肺炎球菌コンジュゲートワクチン(７ＶＰｎＣ)の免疫原性及び反応原性の調査
方法．　ルーティンワクチンのみ（対照群）を、ルーティンワクチンと分離接種として７ＶＰｎＣ（分離群）を、あるいはルーティンワクチン及びＨｂＯＣと混合した７ＶＰｎＣ（混合群）を、２、３及び４月に接種された３６８人の健康な英国乳児の無作為コントロール治験。対照群は、７ＶＰｎＣを生後５、６及び７月に受けた。全ての群は、肺炎球菌ワクチンを１３−１６月に受けた。７ＶＰｎＣ血清型に対する抗莢膜ＩｇＧ抗体は、２、５、１３及び１４月で測定され、安全性データが取られた。
結果．　生後５月におけるＩｇＧ抗体濃度は、全ての７ＶＰｎＣ血清型 (Ｐ＜０．００１)に対して、対照群と比較して、２つの処置群は高かった、そして、５つの７ＶＰｎＣ血清型 (Ｐ＜０．０５)に対して、分離群は混合群より高かった (Ｐ＜０．０５。２つの処置群は、抗体濃度が、全ての７ＶＰｎＣ血清型 (Ｐ＜０．００１)に対して、生後５月（０．６−２．５μｇ／ｍｌ）より生後１４月（６．６−２５．３μｇ／ｍｌ）で高かった。
結論．　別々の注射として、又は、７ＶＰｎＣ/ ＨｂＯＣ混合注射として投与されたとき、７ＶＰｎＣは、良好な耐用性、安全性及び免疫原性を示した。別々の注射として７ＶＰｎＣを投与された乳児と比較すると、混合投与された乳児では抗体応答が低かったが、多糖刺激に対する顕著な既往応答が観察されたことは、両方のグループが免疫学的にプライムされたことを示唆する。」（第８５４頁左欄第１行〜右欄第１２行）
ウ　摘記事項乙１３−（３）
「ワクチンと免疫接種
・・・
乳児はルーティンワクチン（ジフテリア、破傷風、全細胞百日咳ワクチン（ＤＴｗＰ）、・・・、インフルエンザ菌ｂ型−ＣＲＭ１９７コンジュゲートワクチン(ＨｂＯＣ)・・・及び経口ポリオワクチン(ＯＰＶ)）を生後２、３及び４月に受けた。加えて２つの処置群は、７ＶＰｎＣ(２μｇの血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１９Ｆ及び２３Ｆ多糖、２μｇの血清型１８Ｃオリゴ糖、４μｇの血清型６Ｂ多糖及び２０μｇのＣＲＭ１９７を含む７価肺炎球菌コンジュゲートワクチン)を、生後２、３及び４月に受けた。対照群は、生後５、６及び７月で７ＶＰｎＣを受けた。・・・分離群は、混合接種としてＨｂＯＣをＤＴｗＰと共に、７ＶＰｎＣを分離接種として、受けた。混合群は、混合接種としてＨｂＯＣを７ＶＰｎＣと共に、ＤＴｗＰを分離接種として、受けた。全ての乳児が、各多糖２５μｇを含む２３日の肺炎球菌多糖ワクチン（ワイス　レダール：ＰＰＳ）ブースター及び麻疹、流行性耳下腺炎、風疹ワクチン（パルトゥルメリュー　ＭＳＤ：ＭＭＲ）を１３〜１６月齢で投与された。」（第８５５頁左欄第１９行〜右欄第９行）
エ　摘記事項乙１３−（４）
「結果
対象
３６８人の乳児(・・・)が治験に入った。１２０人が対照群に、１２４人が分離群に、１２４人が混合群に無作為に振り分けられた。」（第８５６頁左欄第３５〜３９行）
オ　摘記事項乙１３−（５）
「免疫原性
・・・
表１は、研究の初期投与段階に対する肺炎球菌ＩｇＧ抗莢膜抗体ＧＭＣ（幾何学平均濃度）を示す。生後２月、最初のワクチン接種前において、ＧＭＣに、３つの群に意味のある違いはなかった。５月齢では、コントロールと比較して治療群では、７つの７ＶＰｎＣ血清型に対するＧＭＣが著しく高かった（全てＰ＜０．００１）。５か月のＧＭＣは、分離群では、１．１〜２．５μｇ／ｍｌの範囲であり、混合群では０．６μｇ／ｍｌ〜２．１μｇ／ｍｌであった。・・・生後５月において、血清型６Ｂ (Ｐ＜０．０１)、９Ｖ (Ｐ＜０．０１)、１４ (Ｐ＜０．０５)、１９Ｆ (Ｐ＜０．０１)及び２３Ｆ (Ｐ＜０．００１)に対して、分離群のＧＭＣは、混合群より、著しく高かった。」（第８５６頁右欄第２１〜３８行）
 
カ　摘記事項乙１３−（６）
「初期投与シリーズの後、混合群と比較して、分離群において、７つの７ＶＰｎＣ血清型のうち５つについて著しく高い抗莢膜抗体応答が見られた。しかしながら、両群において、ブースター免疫に対しては顕著な応答があり、７ＶＰｎＣは既往応答に対してうまくプライムしたことを示唆する。ブースター後、分離群と混合群で、それぞれ９３〜１００％、９２〜９９％の乳児で、抗莢膜抗体濃度が１．０μｇ／ｍｌ以上に達した。生後５か月の混合群で観察された低い抗莢膜抗体濃度は、このようなプライミングの状況下では、ほとんど生物学的意義がないかもしれない。しかしながら、体液性の既往免疫応答が、反応が乏しい子供を侵襲性疾患から保護するのに十分な速さでは起こらないかもしれないという理論上の懸念が残る。」（第８６０頁左欄第３４〜５０行）
キ　摘記事項乙１３−（７）
「７ＶＰｎＣでプライミングされた乳児で、肺炎球菌多糖刺激後、抗肺炎球菌ＩｇＧ抗体濃度が顕著に上昇したことは、免疫性記憶を誘導したことを示唆している。７ＶＰｎＣ／ＨｂＯＣレシピエントでの７ＶＰｎＣの７血清型の５つに対し肺炎球菌莢膜に対する抗体応答が減少したが、これは、多糖類ブーストに対する彼らの応答が良いプライミングを示したことを考えると、これは、臨床上は重要でないかもしれない。肺炎球菌コンジュゲートワクチンを含む新たな混合ワクチンによるさらなる調査が必要である。」
（第８６１頁左欄第２３〜３３行）
第６　当審の判断 
  
１　本件特許の優先日における技術常識について 
　提出された証拠（乙第８〜１３号証及び甲第１１号証）より、本件特許の優先日時点において、以下に示す、いわゆる免疫干渉並びにその予測及び回避の困難性についての技術常識が存在していたものと認められる。
  
　同時に投与されるべき抗原の数が増えるにつれて、抗原が相互に影響し合う「免疫干渉」と呼ばれる現象が生ずる（摘記事項乙９−（１）〜（３））。多糖コンジュゲートワクチンの免疫干渉は、キャリアタンパク質の含量が増えるにつれて、より起こりやすくなることが知られていたことから、免疫干渉を回避するために、複数のキャリアタンパク質を混合して使用することが示唆されていたが（摘記事項乙８−（１）〜（２）、摘記事項乙９−（１）〜（３）及び摘記事項乙１０−（１）〜（２））、多価コンジュゲートワクチン中のキャリアタンパク質の含量を少なくすれば免疫干渉が回避されると必ずいえるわけでもなく（摘記事項甲１１−（１）〜（３）並びに摘記事項乙１１−（１）〜（３）、乙１２−（１）〜（５）及び乙１３−（１）〜（７））、免疫干渉を事前に予測して回避することは困難であった。  
２　無効理由の検討 
（１）無効理由１（進歩性違反）について 
ア　本件訂正発明１について 
（ア）公知発明１について
　摘記事項甲１−（１）〜（２）、甲２−（１）〜（３）、甲４−（１）〜（４）、甲９の２−（１）及び甲１６−（１）〜（７）によれば、本件特許の優先日前に、「プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）（商標）」なる肺炎球菌コンジュゲートワクチンが少なくとも米国及びスペインにおいて使用されていたことが認められ、さらに、「プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）（商標）」は、７種類の血清型（４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の肺炎球菌の莢膜多糖類抗原が別々にＣＲＭ１９７キャリアタンパク質に還元的アミノ化によりコンジュゲートされたものであり、０．５ｍＬ投与量は、血清型６Ｂの多糖類を４μｇとそれ以外の血清型の多糖類を２μｇ、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質を約２０μｇ、アジュバントとしてリン酸アルミニウムを０．５ｍｇ（アルミニウム０．１２５ｍｇ）並びに賦形剤として塩化ナトリウム及び注射用水を含有することも、本件特許の優先日前に知られていたものと認められる。
　そうしてみれば、以下の発明が、本件特許の優先日前に外国において公然実施をされていた発明であるといえる（以下、「公知発明１」という。）。
（公知発明１）
「多糖類−タンパク質コンジュゲートを、賦形剤である塩化ナトリウム及び注射用水と共に含む７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンであって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが７種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、その莢膜多糖類が血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製され、その各莢膜多糖類が別々にＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートしている、７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、ここでコンジュゲーションが還元的アミノ化により実施されており、
　該肺炎球菌コンジュゲートワクチンが、０．５ｍＬ投与量にて、血清型６Ｂの多糖類を４μｇとそれ以外の血清型の多糖類を２μｇ、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質を約２０μｇ、アジュバントとしてリン酸アルミニウムを０．５ｍｇ（アルミニウム０．１２５ｍｇ）並びに賦形剤である塩化ナトリウム及び注射用水を含有するように処方される、
７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン。」
（イ）対比・判断
　本件訂正発明１と公知発明１とを対比すると、公知発明１は賦形剤である塩化ナトリウム及び注射用水を含んでいるから、公知発明１は「生理学的に許容できるビヒクル」を含むといえる。また、公知発明１は、ワクチンであるから、免疫原性組成物である。
　そうしてみれば、両発明は、
「多糖類−タンパク質コンジュゲートを、生理学的に許容できるビヒクルと共に含む多価免疫原性組成物であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが複数種の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がキャリアタンパク質にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、ここで前記キャリアタンパク質がＣＲＭ１９７であり、ここでコンジュゲーションが還元的アミノ化により実施されている、多価免疫原性組成物。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点１）
　本件訂正発明１の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものであるのに対し、公知発明１の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、７種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものである点
　上記相違点１について検討する。
　肺炎球菌の多糖類−タンパク質コンジュゲートからなる多価免疫原性組成物における多糖類の血清型について、
　甲第３号証には、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆを含む７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−７）に血清型１及び５を追加した９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−９）並びにＰＣＶ−９に血清型３及び７Ｆを追加した肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−１１）は臨床試験中であり、これらの製剤は６〜３５か月の子供に役立つだけでなく、０〜５か月や３６か月以上の子供においてもカバー範囲を増加させるであろうと記載され、ＰＣＶ−１１に血清型６Ａ及び１９Ａを追加した１３種類の血清型からなる肺炎球菌ワクチンが各年齢集団の子供において主たる血清型を含むと思われると記載されている（摘記事項甲３−（１）〜（５））。
　甲第４号証には、７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンに新たな血清型を追加する研究（血清型１及び５を追加する９価、３及び７Ｆを追加する１１価並びに６Ａ及び１９Ａを追加する１３価ワクチンの研究）がワクチンの対象となる年齢と国の範囲を広げることができるだろうと記載され、血清型１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆの多糖類がキャリアタンパク質ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンがヒトで免疫原性を示したことが記載されている（摘記事項甲４−（５）〜（８））。
　甲第５〜８号証には、血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ（好ましくは、担体蛋白に結合したもの）の１１価の抗原性組成物に抗原型血清型６Ａ及び１９Ａを加えた１３価ワクチンが幼児又は乳児に有利（有益）であると記載されている（摘記事項甲５−（２）、甲６−（３）、甲７−（３）及び甲８−（３））。
　甲第２４号証には、血清型６Ｂ及び１９Ｆを含むが、血清型６Ａ及び１９Ａを含まない５価のＣＲＭ１９７コンジュゲートワクチンによって免疫した乳児は、その約半数が血清型６Ａに交差反応するオプソニン作用を有する抗体を産生し、全てが血清型１９Ａに交差反応する抗体を誘導しなかったことが記載され、保護範囲を増やすために、将来、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されたコンジュゲートワクチンに、血清型１、３、５、６Ａ、７Ｆ及び１９Ａが加えられるかもしれないと記載されている（摘記事項甲２４−（１）〜（５））。
　また、請求人が審判請求書でさらに提示する甲１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証には、以下の記載がある。
　甲第１及び２号証には、キャリアタンパク質ＣＲＭ１９７に９種類の血清型（１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の肺炎球菌莢膜多糖類がコンジュゲートした９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンなるものが「フェーズＩＩＩ」の段階にあること、また、ＣＲＭ１９７に１１種類の血清型（上記９種に血清型３及び７Ｆを追加）の肺炎球菌莢膜多糖類がコンジュゲートした１１価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンなるものが「前臨床」の段階にあることが記載されている（摘記事項甲１−（３）及び甲２−（２））。
　甲第１１、１２及び２２号証には、血清型１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆの多糖類がキャリアタンパク質ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンがヒトで免疫原性を示したことが記載されている（摘記事項甲１１−（１）〜（３）、甲１２−（１）〜（３）並びに甲２２−（１）〜（３））。
　甲第１３号証には、米国でプレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）が認可された後の調査では、２歳以下の子供において、侵襲性肺炎球菌疾患が血清型６Ａ及び１９Ａに起因する例が多かったことが記載されている（甲１３−（１）〜（４））。
　甲第２３号証には、抗生物質耐性の肺炎球菌株に血清型６Ａ及び１９Ａが存在し、血清型６Ａ及び１９Ａが７、９及び１１価ワクチンに含まれない重要な血清型であること、並びにワクチンの血清数を７価から１１価に増やしたときに、全ての年齢集団で単離された肺炎球菌株のカバー範囲が改善されたことが記載されている（甲２３−（１）〜（４））。
　甲第２８号証には、ワイスの９価の肺炎球菌/髄膜炎ワクチンが２００４年にＥＵで、２００５年に米国で発売され、１１価の肺炎球菌のワクチンが２００６年に世界的に発売されるだろうということ、１１価の肺炎球菌ワクチンは、米国における株のカバー範囲を、９価の９０％及び７価の８９％に対して、９２％とするだろうということ、並びにワイスのゴールは、世界的なカバー範囲を最終的に９５％以上にすることであることが記載されている（摘記事項甲２８−（１））。
　上記の記載からみて、７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（公知発明１）のほか、９種類の血清型（１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の肺炎球菌莢膜多糖類をＣＲＭ１９７にコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む組成物が９価ワクチン、すなわち９価免疫原性組成物として実際に使用でき、これによって肺炎球菌に対する保護の範囲を公知発明１よりも拡大できることが本件特許の優先日前より当業者に知られていたと認められる。さらに、肺炎球菌に対する保護の範囲をより拡大するためには１３価ワクチンが有益であり、それに加えるべき血清型は、公知発明１（７価ワクチン）に対し、血清型１、３、５、６Ａ、７Ｆ及び１９Ａであることも、優先日前より当業者に知られていたと認められる。
　してみると、本件特許優先日当時、公知発明１にさらに血清型１、３、５、６Ａ、７Ｆ及び１９Ａの多糖類が加えられた１３価ワクチンを開発しようとすること自体は、当業者に動機づけられていたものと認められる。
　しかしながら、上記甲号証のいずれにも、１３種類の肺炎球菌莢膜多糖類−タンパク質（ＣＲＭ１９７）コンジュゲートを含む組成物が実際に１３価ワクチン（１３価免疫原性組成物）となることを当業者に示唆するような具体的な記載はない。さらに、上記の甲号証には、キャリアタンパク質である「ＣＲＭ１９７」が記載されていないか、記載されているとしても、１３価以外の肺炎球菌ワクチンにおけるものであるか、あるいは１３価に特定されない肺炎球菌多価コンジュゲートワクチンのキャリアタンパク質として複数列挙されるタンパク質の一つとして、その名称のみが挙げられているに過ぎないものであるから、上記の甲号証はいずれも、肺炎球菌に対する１３価コンジュゲートワクチン、すなわち肺炎球菌の１３種類の血清型に対して免疫原性を発揮する組成物を得るために、どのようなキャリアタンパク質を選択すべきかを示唆するものでもない。
　そして、本件優先日当時、コンジュゲートワクチンに用いられるキャリアタンパク質には多くの種類があり（ＣＲＭ１９７、ネイセリアメインンジタイディスの外部膜タンパク質、ジフテリアトキソイド、破傷風タンパク質、非型のヘモフィラスインフルエンザのプロテインＤなど（摘記事項甲１−（３）、甲２−（２）、甲５−（１）、甲６−（４）、甲７−（４）、甲８−（１）〜（２）、乙８−（２）、乙９−（２）、乙１０−（２）、乙１１−（２）及び乙１２−（３）〜（４））、さらに、多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む多糖コンジュゲートワクチンにおいて、免疫干渉はキャリアタンパク質の含量が増えるにつれてより起こりやすくなり、複数のキャリアタンパク質を混合して使用することなどによって免疫干渉を回避することが行われていたが、免疫干渉を事前に予測して回避することは困難であるとの技術常識があったことを踏まえれば、免疫干渉を回避し、１３種類の血清型に対して免疫原性を発揮する組成物を得るためにどのようなキャリアタンパク質を選択すればよいのかは、上記の甲号証の記載からは、当業者にも全く分からないし、ましてや、キャリアタンパク質としてＣＲＭ１９７のみを選択することが当業者に容易であったとは到底いえない。したがって、相違点１は、上記の甲号証の記載から当業者が容易に想到し得るものではない。
　そして、本件訂正発明１は、本件訂正後の請求項１に記載の事項を具備することにより、１３種類の血清型の全てに対して免疫干渉なしに有効な免疫原性を発揮するという効果を有するものであり、かかる効果は、上述の免疫干渉に係る技術常識からすれば、当業者の予測の範囲を超えるものといえる。
　よって、本件訂正発明１は、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１並びに甲第３〜８及び２４号証に記載された事項に基づき、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
（ウ）請求人の主張について
　請求人は、無効理由１（進歩性違反）について、審判請求書、平成３０年９月２８日付け口頭審理陳述要領書及び上申書において、以下ａ〜ｃのとおり主張するので、各主張について検討する。
ａ　「本件優先日当時、多価コンジュゲートワクチンにおいて、単一のキャリアタンパク質を用いることによる明らかなメリット、例えば、効率、コスト、単純さ、有害反応の危険性の最小化」があり、優先日当時の当業者が、「公知発明１にＣＲＭ１９７にコンジュゲートしている血清型を追加する動機づけ」並びに「ＣＲＭ１９７を単一キャリアタンパク質として（７、９及び１１価に）引き続き使用する動機づけ」があった（平成３０年９月２８日付け口頭審理陳述要領書第７頁第１６行〜第８頁第１１行及び上申書第９頁第６行〜第１０頁第７行）。
ｂ　「免疫干渉現象があるため、組成物中の全血清型に対し有効な免疫原性が獲得できるかどうかは、血清型抗原の種類、キャリアタンパク質の種類、各成分の含量、などを特定して試験を行ってみないと、予想ができないという技術常識に関する特許権者の主張によれば、当業者であれば、明細書に、組成物中の全血清型に対し有効な免疫原性が獲得できたことを記載し、実証している血清型抗原の種類、キャリアタンパク質の種類、各成分の含量によるワクチン以外については、組成物中の全血清型に対し有効な免疫原性を有する蓋然性が高いとは、考えられないのである」から、キャリアタンパク質の用量が特定されていない本件特許発明１は、免疫原性を確認されていない用量のキャリアタンパク質を含む本件特許発明１の全体にわたって、組成物中の全血清型に対し有効な免疫原性、すなわち予想できない有利な効果があるとは理解できない（審判請求書第１０５頁第１１行〜第１０９頁第２行）。
ｃ　本件特許明細書の実施例１６の「Ｓ．ニューモニエからの莢膜多糖類（ＰＳｓ）の、ＣＲＭ１９７に対する化学的コンジュゲーション効果と、リン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ４）アジュバントの、ラビットにおける１３ｖＰｎＣワクチンへの免疫応答に対する効果」を調べるための２つの独立した研究（＃ＨＴ０１−００２１及び＃ＨＴ０１−００３６）のうち、研究＃ＨＴ０１−００３６の結果について本件特許明細書には以下の記載がある。
「【０２２６】
　表５は、抗原特異的なＩｇＧ  ＥＬＩＳＡで分析した、４週目の血液から得られたＧＭＴデータを示す。追加分析は、４週〜０週のＧＭＴ値の比を示す。データは、コンジュゲートワクチン調製物が、遊離ＰＳまたは遊離ＰＳ＋ＣＲＭ１９７ワクチンよりも高い血清ＩｇＧ価を現したことを示している。Ｓ．ニューモニエタイプ１４を除き、１３ｖＰｎＣワクチンは、ＯＰＡにおいて、Ｓ．ニューモニエの代表的な株に対する機能的抗体を誘発することができた（表６）。１３ｖＰｎＰＳまたは１３ｖＰｎＰＳ＋ＣＲＭ１９７ワクチンでの２種の免疫の後、測定した１３種類のうち１０種類の血清型について、どちらも４週目対０週目で８倍以上のＯＰＡ価を誘発することができなかった（表６）。」
　この記載によれば、「本件明細書の実施例で用いた組成物さえも１３種の全ての血清型に対する有効な免疫原性を示さなかったことが記載されている。・・・つまり、Ｓ．ニューモニエタイプ１４（すなわち、血清型１４）については、ＯＰＡ試験で機能的な抗体を誘発することができなかったのであり、１３の血清型の全てに対してＯＰＡ試験で機能的な活性がある抗体を高い力価で産生することはできなかった」（審判請求書第１０９頁第７〜２０行）。そして、本件訂正発明１の発明者であるピーター・アール・パラディソ氏は、「明細書中の表６の結果に基づき、血清型１４については、機能的な抗体を誘発することができなかったと判断していた」と宣誓証言（甲第３２号証）している（平成３０年９月２８日付け口頭審理陳述要領書第９頁第１０〜２１行）。
＜主張ａについて＞
　上記の甲号証には、肺炎球菌の多価コンジュゲートワクチンにおいて、効率やコスト等の点から単一のキャリアタンパク質を用いるべきことを特に示唆する記載はない。そして、キャリアタンパク質には様々なものが知られていたのだから、ＣＲＭ１９７以外のキャリアタンパク質を用いることも当業者の選択肢として当然あったものと認められるし、「多糖コンジュゲートワクチンの免疫干渉は、キャリアタンパク質の含量が増えるにつれて、より起こりやすくなることが知られていたことから、免疫干渉を回避するために、複数のキャリアタンパク質を混合して使用することが示唆されていた」との技術常識からすれば、７価及び９価ワクチンにおいてＣＲＭ１９７が単一のキャリアタンパク質として用いられているからといって、それよりも価数の大きい１３価においてＣＲＭ１９７を単一のキャリアタンパク質として用いることが動機付けられているとはいえず、むしろ、肺炎球菌コンジュゲートワクチンの価数を７価あるいは９価から１３価とすることにより免疫干渉のリスクが高まると考え、上述のメリットや過去の成功した経験とノウハウを考慮しつつも、かかるリスクを回避するために、複数のキャリアタンパク質を選択することも十分にあり得たといえる。以上のことは、１１価のコンジュゲートワクチンに関して、上述のとおり、甲第１及び２号証にＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたものが前臨床の段階にあることが示されている（甲１−（３）及び甲２−（２））一方で、甲第２号証には、Ｐｎｃ−Ｄ／Ｔ（ジフテリアトキソイド及び破傷風タンパク質にコンジュゲートしたもの）がフェーズＩＩＩの段階にあることとともに非型のヘモフィラスインフルエンザのプロテインＤ（ＰＤ）にコンジュゲートしたものがフェーズＩＩ／ＩＩＩの段階にあることが記載され（甲２−（２））、また、甲第５〜７号証には、非型のヘモフィラスインフルエンザのプロテインＤ（ＰＤ）にコンジュゲートしたものが好ましい例として記載されているように（甲５−（４）、甲６−（６）及び甲７−（６））、本件特許の優先日時点において、ＣＲＭ１９７以外のキャリアタンパク質を用いたものや、キャリアタンパク質を複数種用いたものが検討されていたことからも十分に理解される。
　したがって、上記主張ａは受け入れられない。
　ところで、請求人は、上記主張ａにおいて、公知発明１や上記９価ワクチンと同様に、ＣＲＭ１９７をキャリアタンパク質とする１１価ワクチンが実際に得られていたように主張するようである。しかしながら、血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆの多糖類をＣＲＭ１９７にコンジュゲートした１１種類の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む組成物は甲第１及び２号証に記載されているものの（摘記事項甲１−（３）及び甲２−（２））、該組成物は「前臨床」の段階にあると記載されており、「前臨床」との記載のみでは、該１１種類の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む組成物がどのような開発段階にあって、どのような試験において、ワクチンとしての効果あるいは免疫原性についてどのような結果が得られていたのかが全く理解できないから、かかる記載では、１１種類の血清型（１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の全てに対して有効な免疫原性を示し、肺炎球菌に対する１１価ワクチンとしての効果を有することが明らかにされていたとはいえない。
　したがって、公知発明１や上記９価ワクチンと同様に、ＣＲＭ１９７をキャリアタンパク質とする１１価ワクチンが実際に得られていたとは認められない。
　なお、仮に、ＣＲＭ１９７をキャリアタンパク質とする上記１１価の組成物が、公知発明１や上記９価ワクチンと同様に、１１価ワクチンとしての効果が認められていたものであるとしても、１１価よりもさらに価数の大きい１３価においてＣＲＭ１９７を単一のキャリアタンパク質として用いることが動機付けられていたとはいえないことは上述と同様である。
　　
＜主張ｂについて＞
　本件特許明細書には、以下の記載がある。
「【００４６】
　ある特定のワクチンに対する成分の最適な量は、被験者の適切な免疫応答を観測する標準の研究によって確定することができる。最初のワクチン投与後、被験者は、適切な間隔で１回または数回の追加免疫を受けることができる。
【００４７】
　本発明の特定の一実施形態では、１３ｖＰｎＣワクチンは、個々にＣＲＭ１９７にコンジュゲートした血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆの肺炎球菌莢膜多糖類の滅菌液体処方である。各用量０．５ｍＬは、４μｇの６Ｂを除き、各糖類２μｇ、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質約２９μｇ、元素アルミニウム０．１２５ｍｇ（リン酸アルミニウム０．５ｍｇ）アジュバント、ならびに賦形剤としての塩化ナトリウムおよびコハク酸ナトリウム緩衝液を含有するように処方される。その液体は、単回用量のシリンジに保存剤なしで充填される。振とう後、ワクチンは、筋肉内投与に使用できる均質な白色懸濁液になる。
【００４８】
　１３ｖＰｎＣワクチンの用量レベルの選択は、市販の７ＶＰｎＣワクチン（Ｐｒｅｖｎａｒ）と同じである。１用量につき４μｇの６Ｂを除き、全ての血清型について糖類２μｇの用量レベルが選択された。７ＶＰｎＣワクチンは、血清型４、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆについては糖類２μｇの用量レベルで、６Ｂについては４μｇの用量で、ＩＰＤに対する望ましい安全性、免疫原性、および有効性を示した。」、
「【０２１７】
研究＃ＨＴ０１−００２１                                                      
　研究＃ＨＴ０１−００２１によって、ＡＩＰＯ４アジュバントと共に、ワクチン血清型特異的な免疫応答を現す１３ｖＰｎＣワクチンの能力を調査した。１３ｖＰｎＣワクチンで表される肺炎球菌血清型には、タイプ１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆが含まれる。第２の目的は、抗体応答の動態および持続時間の評価を含んでいた。ニュージーランドホワイトラビットを、０週目および２週目に、ＡＩＰＯ４（１００μｇ／用量）と共に処方した、またはＡＩＰＯ４なしで処方した各多糖類の計画的ヒト臨床用量（６Ｂの４μｇを除き、各ＰＳを２μｇ）で、筋肉内注射によって免疫した。様々な時点で、血清を収集した。血清型特異的なＩｇＧをＥＬＩＳＡによって測定し、機能的活性をＯＰＡによって評価した。
【０２１８】
　表３は、１３ｖＰｎＣワクチンの２用量後のプール血清サンプルにおいて実現した幾何平均価（ＧＭＴ）を示している。ＩｇＧ  ＧＭＴの比を使用して、４週〜０週の応答を比較した。これらのデータは、１３ｖＰｎＣ処方がＡＩＰＯ４を含むことによって、アジュバントを伴わない同じワクチンと比べ、より高いレベルのＩｇＧ抗体が現れたことを示している。抗体応答は、処方がＡＩＰＯ４を含む場合よりも高いが、これらの増加は統計的に有意ではなかった。
【０２１９】
　また、２種類の１３ｖＰｎＣ処方での免疫後の機能的抗体応答を、ラビットで評価した（表４）。アジュバントを伴うワクチン処方または伴わないワクチン処方を比較すると、１３ｖＰｎＣ＋ＡＩＰＯ４ワクチン処理グループで、より高いＯＰＡ  ＧＭＴが観測された。両方のグループにおける全てのワクチン血清型に対して、４週目の血清プールでＯＰＡ価が検出された。４週目に測定されたＯＰＡ価は、血清型の殆どについて、０週目（ベースライン）のＯＰＡ価より少なくとも４倍高かった。
【０２２０】
　１３ｖＰｎＣワクチン血清型のそれぞれに対する動態応答は、両方の処理グループの血清プールから評価した。各血清型に対するＩｇＧ価を、０週目と、１、２、３、４、８、１２、２６、および３９週目とに採取した血液から測定し、その後比較した。血清型１を除いて、アジュバントを伴うワクチンを投与された動物の抗体応答は、アジュバントなし
のワクチンを投与された動物の抗体応答よりも優れており、免疫スケジュールの２週目でピークに達した（データは示さず）。
【０２２１】
　概して、リン酸アルミニウムと共に処方した１３ｖＰｎＣワクチンは、ラビットにおいては免疫原性を示し、ワクチンに含まれる肺炎球菌莢膜多糖類に対する実質的な抗体応答を表していること、およびこれらの応答は機能的活性に関連していることがデータによって示されている。１３ｖＰｎＣ＋ＡＩＰＯ４で免疫した後の、７種の主要な血清型に対する観測された応答は、７価の処方に対するラビットの時刻歴応答と一致する。
【０２２２】
【表３】
【０２２３】
【表４】
」
　上記【０２１７】に記載された研究＃ＨＴ０１−００２１に用いられた用量レベルは、いずれも６Ｂ以外の血清型につき２μｇ、６Ｂにつき４μｇとするものであり、かつ、ヒトに投与するのに適した用量レベルであって、その用量は、上記【００４７】において特定された一実施形態の用量レベルと同じであるから、本件特許明細書の実施例に示される研究＃ＨＴ０１−００２１においては、上記【００４７】にあるとおり、約２９μｇのＣＲＭ１９７キャリアタンパク質が用いられ、当該容量において免疫原性が確認されているものと認められる（上記【０２１７】〜【０２２３】）。
　そして、確かに、多糖類−タンパク質コンジュゲートを含むコンジュゲートワクチンについては、上記１で述べたような「本件特許の優先日における技術常識」があり、「組成物中の全血清型に対し有効な免疫原性が獲得できるかどうかは、血清型抗原の種類、キャリアタンパク質の種類、各成分の含量、などを特定して試験を行ってみないと、予想ができない」というのも技術常識であったと認められるが、血清型抗原の種類、キャリアタンパク質の種類、各成分の含量などを特定した多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む組成物が免疫干渉をすることなく免疫原性を有することが試験により確認されれば、当該試験の結果を基に免疫原性に影響しない範囲で、当該組成物におけるキャリアタンパク質の用量等の変更を行うことは当業者が通常の実験手法に基づいて適宜なし得ることである。してみると、当業者は、本件特許明細書の実施例等の記載に基づき、１３種類の血清型に対して免疫原性を発揮するキャリアタンパク質の用量を設定し得、本件訂正発明１はそのように設定されたキャリアタンパク質の用量の多価免疫原性組成物であって、その全範囲において実施例で示される優れた効果を奏するものといえる。
　したがって、上記主張ｂは受け入れられない。
＜主張ｃについて＞
　請求人の指摘する【０２２６】において、研究＃ＨＴ０１−００３６の結果を示す「表６」は以下のとおりである。
「【０２２９】
【表６】
」
　ここで、本件特許明細書の実施例１６の表６で示された血清型１４についての本件訂正発明１（１３ｖＰｎＣ）のＯＰＡ価（４週：０週の比）の値は２であり、表６で示される「１３ｖＰｎＰＳ（遊離ＰＳ）」及び「１３ｖＰｎＰＳ＋ＣＲＭ１９７（ＣＲＭ１９７と混合した遊離ＰＳ）」のＯＰＡ価（４週：０週の比）の値は１であるから、血清型１４多糖類はＣＲＭ１９７にコンジュゲートさせることにより、ＯＰＡ価が増加することが明らかである。
　また、「Ｓ．ニューモニエからの莢膜多糖類（ＰＳｓ）の、ＣＲＭ１９７に対する化学的コンジュゲーション効果と、リン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ４）アジュバントの、ラビットにおける１３ｖＰｎＣワクチンへの免疫応答に対する効果」を調べるためもう一方の研究である＃ＨＴ０１−００２１の結果が本件特許明細書の表４に示されている。
「
」
　表４によれば、血清型１４についての本件訂正発明１（１３ｖＰｎＣ）のＯＰＡ価（４週：０週の比）の値は、＃ＨＴ０１−００３６と同様に２であり、この結果について、本件特許明細書には、
「【０２１９】・・・２種類の１３ｖＰｎＣ処方での免疫後の機能的抗体応答を、ラビットで評価した（表４）。アジュバントを伴うワクチン処方または伴わないワクチン処方を比較すると、１３ｖＰｎＣ＋ＡｌＰＯ４ワクチン処理グループで、より高いＯＰＡ  ＧＭＴが観測された。両方のグループにおける
全てのワクチン血清型に対して、４週目の血清プールでＯＰＡ価が検出された
と記載されており、血清型１４を含む全てのワクチン血清型でＯＰＡ価が検出されたと評価されている。
　さらに、実施例１６の上記２つの研究において、ラビットのＩｇＧ免疫応答を血清ＩｇＧ濃度を抗原特異的なＥＬＩＳＡによって測定した結果が、下記のとおり、表３及び表５に示されているところ、＃ＨＴ０１−００２１では、血清型１４の４週：０週の比は、アジュバントを追加していない本件訂正発明１（１３ｖＰｎＣ）で「１１３」という値であり（表３）、＃ＨＴ０１−００３６では「４０２．４」という値であり（表５）、免疫原性に関係するＩｇＧ免疫応答（ＧＭＴｓ）も血清型１４で増大している。
「【０２２２】
【表３】
」、
「【０２２８】
【表５】
」
　以上の記載を総合的にみれば、ピーター・アール・パラディソ氏の宣誓証言の内容（甲第３２号証）にかかわらず、本件訂正発明１が血清型１４についても十分な免疫原性が得られていることは、本件特許明細書の記載から明らかといえる。
　したがって、上記主張ｃは受け入れられない。
（エ）小括
　以上検討したように、本件訂正発明１は、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１並びに甲第３〜８及び２４号証の記載に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明１に係る特許を無効理由１−１により無効にすることはできない。
イ　本件訂正発明２〜８について
　本件訂正発明２は、本件訂正発明１について、「さらにアジュバントを含む」ことを特定したものであり、本件訂正発明３は、当該アジュバントをリン酸アルミニウムに限定したものであり、本件訂正発明４〜８は、それぞれ、「ストレプトコッカスニューモニエ莢膜多糖類コンジュゲートに対する免疫応答を誘発するための」、「ワクチン投与に用いるための」、「最初のワクチン投与後、投与対象が適切な間隔で１回または数回の追加免疫を受けるワクチン投与に用いるための」、「免疫スケジュールが生後２、４、６、および１２〜１５カ月である、乳児および幼児のワクチン投与に用いるための」並びに「青少年および成人のワクチン投与に用いるための」と特定したものであり、上記相違点１において公知発明１と相違するのは本件訂正発明１と同じであるから、本件訂正発明２〜８は、上記アで述べた理由と同様の理由で、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１並びに甲第３〜８及び２４号証に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明２〜８に係る特許を無効理由１−１により無効にすることはできない。
ウ　本件訂正発明９について
　本件訂正発明９と公知発明１とを対比すると、両発明は、
「多糖類−タンパク質コンジュゲートを、生理学的に許容できるビヒクルと共に含む多価免疫原性組成物であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが複数種の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がキャリアタンパク質にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、ここで前記キャリアタンパク質がＣＲＭ１９７である、多価免疫原性組成物。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点１’）
　本件訂正発明９の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものであるのに対し、公知発明１の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、７種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものである点
（相違点２）
　本件訂正発明９は、莢膜多糖類の各用量が血清型６Ｂの多糖類４．４μｇとそれ以外の血清型（１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の多糖類を各２．２μｇを含むのに対し、公知発明１は、血清型６Ｂの多糖類を４μｇとそれ以外の血清型（４、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の多糖類を各２μｇ含む点
　そして、上記アで述べたのと同様の理由から、上記相違点１’については、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、甲第３〜８及び２４号証の記載からは当業者は容易に想到し得ないから、上記相違点２を検討するまでもなく、本件訂正発明９は、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、甲第３〜８及び２４号証の記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明９に係る特許を無効理由１−１により無効にすることはできない。
エ　本件訂正発明１０〜１４について
　本件訂正発明１０〜１４は、本件訂正発明９について、それぞれ、「ストレプトコッカスニューモニエ莢膜多糖類コンジュゲートに対する免疫応答を誘発するための」、「ワクチン投与に用いるための」、「最初のワクチン投与後、投与対象が適切な間隔で１回または数回の追加免疫を受けるワクチン投与に用いるための」、「免疫スケジュールが生後２、４、６、および１２〜１５カ月である、乳児および幼児のワクチン投与に用いるための」並びに「青少年および成人のワクチン投与に用いるための」と特定したものであり、上記相違点１’において公知発明１と相違するのは本件訂正発明９と同じであるから、本件訂正発明１０〜１４は、上記ウで述べた理由と同様の理由で、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１並びに甲第３〜８及び２４号証に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明１０〜１４に係る特許を無効理由１−１により無効にすることはできない。
オ　本件訂正発明１５について
　本件訂正発明１５と公知発明１とを対比すると、両発明は、
「多糖類−タンパク質コンジュゲートを、生理学的に許容できるビヒクルと共に含む多価免疫原性組成物であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが複数種の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がキャリアタンパク質にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、ここで前記キャリアタンパク質がＣＲＭ１９７であり、ここで各０．５ｍｌ用量が元素アルミニウム０．１２５ｍｇ（リン酸アルミニウム０．５ｍｇ）アジュバント、ならびに賦形剤としての塩化ナトリウムを含む、多価免疫原性組成物。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点１”）
　本件訂正発明１５の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものであるのに対し、公知発明１の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、７種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものである点
（相違点２’）
　本件訂正発明１５は、莢膜多糖類の各用量が血清型６Ｂの多糖類４．４μｇとそれ以外の血清型（１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の多糖類を各２．２μｇを含むのに対し、公知発明１は、血清型６Ｂの多糖類を４μｇとそれ以外の血清型（４、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の多糖類を各２μｇ含む点
（相違点３）
　本件訂正発明１５は、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質を２９μｇ含むのに対し、公知発明１は、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質を約２０μｇ含む点
（相違点４）
　本件訂正発明１５は、コハク酸ナトリウム緩衝液を含有するのに対し、公知発明１は、これを含まない点
　そして、上記アで述べたのと同様の理由から、上記相違点１”については、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、甲第３〜８及び２４号証の記載からは当業者は容易に想到し得ない。
　また、甲第２２号証における９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンが多糖類２０μｇとＣＲＭ１９７キャリアタンパク質２０μｇを含むとの記載（甲２２−（３））、甲第１４号証における抗原、アジュバントであるリン酸アルミニウム及びヒスチジン緩衝液に関する記載（甲１４（１）〜（５））並びに甲第１５号証における緩衝液に関する一般的な記載（甲１５−（１）〜（５））を考慮したとしても、相違点１”について当業者は容易に想到し得ないし、本件訂正発明１５の免疫原性組成物の奏する効果は当業者の予測の範囲を超えるものであるから、上記相違点２’、３及び４を検討するまでもなく、本件訂正発明１５は、甲第１、２、１１〜１３、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１、甲第３〜８及び２４号証、甲第２２号証並びに甲第１４及び１５号証に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明１５に係る特許を無効理由１−２により無効にすることはできない。
カ　本件訂正発明１６〜２０について
　本件訂正発明１６〜２０は、本件訂正発明１５について、それぞれ、「ストレプトコッカスニューモニエ莢膜多糖類コンジュゲートに対する免疫応答を誘発するための」、「ワクチン投与に用いるための」、「最初のワクチン投与後、投与対象が適切な間隔で１回または数回の追加免疫を受けるワクチン投与に用いるための」、「免疫スケジュールが生後２、４、６、および１２〜１５カ月である、乳児および幼児のワクチン投与に用いるための」並びに「青少年および成人のワクチン投与に用いるための」と特定したものであり、上記相違点１”において公知発明１と相違するのは本件訂正発明１５と同じであるから、本件訂正発明１６〜２０は、上記オで述べた理由と同様の理由で、甲第１、２、１１〜１３、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１、甲第３〜８及び２４号証、甲第２２号証並びに甲第１４及び１５号証に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明１６〜２０に係る特許を無効理由１−２により無効にすることはできない。
キ　本件訂正発明２１について
　本件訂正発明２１と公知発明１とを対比すると、公知発明１の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの剤型は「注射用サスペンジョンプレフィルドシリンジ」であり（摘記事項甲１６−（６））、単回の投与に用いられる滅菌液体処方物が充填された薬剤製品であることは明らかであるから、本件訂正発明２１が「滅菌液体処方物を充填された単回用量シリンジ」である点は、本件訂正発明２１と公知発明１との実質的な相違点とはいえない。
　そうしてみると、両発明は、
「ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした肺炎球菌莢膜多糖類の滅菌液体処方物を充填された単回用量シリンジであって、ここで前記ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした多糖類が、複数種の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、各０．５ｍＬ用量が、アルミニウム元素を０．１２５ｍｇ（リン酸アルミニウムを０．５ｍｇ）のアジュバントにて；ならびに賦形剤としての塩化ナトリウムを含有するように処方されるところの、単回用量シリンジ。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点１”’）
　本件訂正発明２１の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものであるのに対し、公知発明１の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、７種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものである点
（相違点２”）
　本件訂正発明２１は、莢膜多糖類の各用量が血清型６Ｂの多糖類４．４μｇとそれ以外の血清型（１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の多糖類を各２．２μｇを含むのに対し、公知発明１は、血清型６Ｂの多糖類を４μｇとそれ以外の血清型（４、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の多糖類を各２μｇ含む点
（相違点３’）
　本件訂正発明２１は、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質を２９μｇ含むのに対し、公知発明１は、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質を約２０μｇ含む点
（相違点４’）
　本件訂正発明２１は、コハク酸ナトリウム緩衝液を含有するのに対し、公知発明１は、これを含まない点
　そして、上記アで述べたのと同様の理由から、上記相違点１”’については、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、甲第３〜８及び２４号証の記載からは当業者は容易に想到し得ない。
　また、甲第２２号証における９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンが多糖類２０μｇとＣＲＭ１９７キャリアタンパク質２０μｇを含むとの記載（甲２２−（３））、甲第１４号証における抗原、アジュバントであるリン酸アルミニウム及びヒスチジン緩衝液に関する記載（甲１４（１）〜（５））並びに甲第１５号証における緩衝液に関する一般的な記載（甲１５−（１）〜（５））を考慮したとしても、相違点１”’について当業者は容易に想到し得ないし、本件訂正発明２１の免疫原性組成物の奏する効果は当業者の予測の範囲を超えるものであるから、上記相違点２”、３’及び４’を検討するまでもなく、本件訂正発明２１は、甲第１、２、１１〜１３、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１、甲第３〜８及び２４号証、甲第２２号証並びに甲第１４及び１５号証に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明２１に係る特許を無効理由１−２により無効にすることはできない。
ク　本件訂正発明２２について
　本件訂正発明２２は、本件訂正発明２１について、「筋肉内投与するための」と特定したものであり、上記相違点１”’において公知発明１と相違するのは本件訂正発明２１と同じであるから、本件訂正発明２２は、上記キで述べた理由と同様の理由で、甲第１、２、１１〜１３、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１、甲第３〜８及び２４号証、甲第２２号証並びに甲第１４及び１５号証に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明２２に係る特許を無効理由１−２により無効にすることはできない。
ケ　本件訂正発明２３について
　本件訂正発明２３と公知発明１とを対比すると、公知発明１の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの剤型は「注射用サスペンジョンプレフィルドシリンジ」であり（摘記事項甲１６−（６））、単回の投与に用いられる滅菌液体処方物が充填された薬剤製品であることは明らかであるから、本件訂正発明２３が「滅菌液体処方物を充填された単回用量シリンジ」である点は、本件訂正発明２３と公知発明１との実質的な相違点とはいえない。
　そうしてみると、両発明は、
「ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした肺炎球菌莢膜多糖類の滅菌液体処方物を充填された単回用量シリンジであって、ここで前記ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした多糖類が、複数種の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々がＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの莢膜多糖類を含み、各０．５ｍＬ用量が、６Ｂを４μｇとすることを除き、各糖類を２μｇにて；アルミニウム元素を０．１２５ｍｇ（リン酸アルミニウムを０．５ｍｇ）のアジュバントにて；ならびに賦形剤としての塩化ナトリウムを含有するように処方されるところの、単回用量シリンジ。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点１””）
　本件訂正発明２３の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものであるのに対し、公知発明１の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、７種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものである点
（相違点３”）
　本件訂正発明２３は、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質を２９μｇ含むのに対し、公知発明１は、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質を約２０μｇ含む点
（相違点４”）
　本件訂正発明２３は、コハク酸ナトリウム緩衝液を含有するのに対し、公知発明１は、これを含まない点
　そして、上記アで述べたのと同様の理由から、上記相違点１””については、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、甲第３〜８及び２４号証の記載からは当業者は容易に想到し得ない。
　また、甲第２２号証における９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンが多糖類２０μｇとＣＲＭ１９７キャリアタンパク質２０μｇを含むとの記載（甲２２−（３））、甲第１４号証における抗原、アジュバントであるリン酸アルミニウム及びヒスチジン緩衝液に関する記載（甲１４（１）〜（５））並びに甲第１５号証における緩衝液に関する一般的な記載（甲１５−（１）〜（５））を考慮したとしても、相違点１””について当業者は容易に想到し得ないし、本件訂正発明２１の免疫原性組成物の奏する効果は当業者の予測の範囲を超えるものであるから、上記相違点３”及び４”を検討するまでもなく、本件訂正発明２３は、甲第１、２、１１〜１３、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１、甲第３〜８及び２４号証、甲第２２号証並びに甲第１４及び１５号証に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明２３に係る特許を無効理由１−２により無効にすることはできない。
コ　本件訂正発明２４について
　本件訂正発明２４は、本件訂正発明２３について、「筋肉内投与するための」と特定したものであり、上記相違点１””において公知発明１と相違するのは本件訂正発明２３と同じであるから、本件訂正発明２４は、上記ケで述べた理由と同様の理由で、甲第１、２、１１〜１３、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１、甲第３〜８及び２４号証、甲第２２号証並びに甲第１４及び１５号証に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明２４に係る特許を無効理由１−２により無効にすることはできない。
サ　本件訂正発明２５について
　本件訂正発明２５と公知発明１とを対比すると、両発明は、
「多糖類−タンパク質コンジュゲートを生理学的に許容できるビヒクルとともに含む多価免疫原性組成物であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが複数種の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、各コンジュゲートは異なる莢膜多糖類ＣＲＭ１９７タンパク質コンジュゲートである、多価免疫原性組成物。」
に係る発明である点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点１””’）
　本件訂正発明２５の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものであるのに対し、公知発明１の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、７種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものである点
（相違点５）
　本件訂正発明２５は、多価免疫原性組成物の製法の発明であるのに対し、公知発明１は、多価免疫原性組成物自体の発明である点
　
（相違点６）
　本件訂正発明２５は、「各々の多糖類は遠心分離、沈殿、限外ろ過およびカラムクロマトグラフィーを通じて精製され、精製された多糖類はキャリアタンパク質ＣＲＭ１９７と反応することができるように化学的に活性化され、いったん活性化されると、各莢膜多糖類は別々にキャリアタンパク質ＣＲＭ１９７とコンジュゲートして複合糖質を形成し、各々の複合糖質は精製および混合され免疫原性組成物に調製される」なる工程を有するものであるのに対し、公知発明１は、そのような工程について特定がされていない点
　そして、上記アで述べたのと同様の理由から、上記相違点１””’については、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、甲第３〜８及び２４号証の記載からは当業者は容易に想到し得ないから、上記相違点５及び６を検討するまでもなく、本件訂正発明２５は、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１並びに甲第３〜８及び２４号証に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明２５に係る特許を無効理由１−１により無効にすることはできない。
シ　本件訂正発明２６について
　本件訂正発明２６は、本件訂正発明２５について、「コンジュゲーションが還元的アミノ化により実施される」ことを特定したものであり、上記相違点１””’において公知発明１と相違するのは本件訂正発明２５と同じであるから、本件訂正発明２６は、上記サで述べた理由と同様の理由で、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１並びに甲第３〜８及び２４号証に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明２６に係る特許を無効理由１−１により無効にすることはできない。
ス　本件訂正発明２７について
　本件訂正発明２７と公知発明１とを対比すると、両発明は、
「多糖類−タンパク質コンジュゲートを生理学的に許容できるビヒクルとともに含む多価免疫原性組成物であって、ここで前記多糖類−タンパク質コンジュゲートが複数種の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートの各々はストレプトコッカスニューモニエの異なる血清型からの、キャリアタンパク質にコンジュゲートした莢膜多糖類であり、ここで前記キャリアタンパク質はＣＲＭ１９７である、多価免疫原性組成物。」
に係る発明である点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点１”””）
　本件訂正発明２７の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものであるのに対し、公知発明１の多糖類−タンパク質コンジュゲートは、７種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートからなり、そのコンジュゲートに含まれる莢膜多糖類は血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆから調製されるものである点
（相違点５’）
　本件訂正発明２７は、多価免疫原性組成物の製法の発明であるのに対し、公知発明１は、多価免疫原性組成物自体の発明である点
（相違点７）
　本件訂正発明２７は、「各々の複合糖質が精製されたのち混合され免疫原性組成物に調製される」なる工程を有するものであるのに対し、公知発明１は、そのような工程について特定がされていない点
　そして、上記アで述べたのと同様の理由から、上記相違点１”””については、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、甲第３〜８及び２４号証の記載からは当業者は容易に想到し得ないから、上記相違点５’及び７を検討するまでもなく、本件訂正発明２７は、甲第１、２、１１〜１３、２２、２３及び２８号証の記載を参酌しても、公知発明１並びに甲第３〜８及び２４号証に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件訂正発明２７に係る特許を無効理由１−１により無効にすることはできない。
セ　無効理由１（進歩性違反）についての小括
　以上のとおり、本件訂正発明１〜２７に係る特許を無効理由１（進歩性違反）により無効にすることはできない。
（２）無効理由２（実施可能要件違反）について
ア　発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号の要件（実施可能要件）を満たすか否かは、当業者が、明細書及び図面に記載された発明の実施についての説明と出願時の技術常識とに基づいて、請求項に係る発明を実施しようとした場合に、どのように実施するかを理解できるか否かを検討して判断すべきものであり、「物の発明」においては、その物を作れ、かつ、その物を使用できることを理解できる必要があり、また、「方法の発明」においては、その方法を使用できることを理解できる必要がある。
　
イ　そこで、本件訂正発明をこの点から検討すると、本件特許明細書の実施例において、肺炎球菌の１３種類の血清型（１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の各莢膜多糖類を精製し、ＣＲＭ１９７と反応することができるように化学的に活性化し、活性化された各莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とをそれぞれ別々にコンジュゲートして１３種類の異なる多糖類−タンパク質コンジュゲートを調製し（実施例１〜１４）、これらの多糖類−タンパク質コンジュゲートを精製した後、生理食塩水、コハク酸塩緩衝液及びリン酸アルミニウムとともに混合し、ガラス製シリンジに充填した組成物（ワクチン）を得たことが記載されている（実施例１５）。さらに、上記（１）ア（ウ）＜主張ｂについて＞及び＜主張ｃついて＞でも述べたとおり、当該組成物が肺炎球菌の１３種類の血清型の全てに対して有効な免疫原性を発揮することが確認されている（実施例１６）。
　これらのことを踏まえれば、本件特許明細書及び出願時の技術常識とに基づいて、当業者は、本件訂正発明に係る多価免疫原性組成物及びＣＲＭ１９７にコンジュゲートした肺炎球菌莢膜多糖類の滅菌液体処方物を充填された単回用量シリンジを作ることができ、また、該多価免疫原性組成物及び該単回用量シリンジをストレプトコッカスニューモニエ莢膜多糖類コンジュゲートに対する免疫応答を誘発するために使用できるものと理解できる。
　したがって、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、本件訂正発明について、当業者が実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されている。
ウ　これにつき、請求人は、無効理由２−１〜２−３のとおり主張するが、以下に述べるように、これらの主張はいずれも受け入れられない。
（ア）無効理由２−１について
　無効理由２−１は、本件訂正前の請求項９〜２４に係る発明が、１３種類の血清型（１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７がコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲート以外の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む多価免疫原性組成物を包含するものとなっていることを理由とするものである。
　しかしながら、第２で述べたように、本件訂正により、本件訂正発明９〜２４において、多糖類−タンパク質コンジュゲートは１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とのコンジュゲートからなるものに限定された。
　よって、無効理由２−１に係る主張は受け入れられない。
（イ）無効理由２−２について
　上記（１）ア（ウ）＜主張ｂについて＞で述べたとおり、本件特許明細書の実施例に示される研究＃ＨＴ０１−００２１において、約２９μｇのＣＲＭ１９７キャリアタンパク質が用いられ、当該用量において免疫原性が確認されている。また、血清型抗原の種類、キャリアタンパク質の種類、各成分の含量などを特定した多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む組成物が免疫干渉をすることなく免疫原性を有することが試験により確認されれば、当該試験の結果を基に免疫原性に影響しない範囲で、当該組成物におけるキャリアタンパク質の用量の変更を行うことは当業者が通常の実験手法に基づいて適宜なし得ることも、上記＜主張ｂについて＞で述べたとおりである。してみると、当業者は、本件特許明細書の実施例等の記載に基づき、１３種類の血清型に対して免疫原性を発揮するキャリアタンパク質の用量を設定し得るのであり、組成物中の全ての血清型に対して免疫原性を示すキャリアタンパク質ＣＲＭ１９７の用量を見いだすために、当業者に期待し得る程度を超える試行錯誤を必要とするとはいえない。
　よって、無効理由２−２に係る主張は受け入れられない。
（ウ）無効理由２−３について
　上記（１）ア（ウ）＜主張ｃについて＞で述べたとおり、本件訂正発明は血清型１４についても十分な免疫原性が得られているものである。
　よって、無効理由２−３に係る主張は受け入れられない。
エ　無効理由２（実施可能要件違反）についての小括
　以上のとおり、本件訂正発明１〜２７に係る特許を無効理由２（実施可能要件違反）により無効にすることはできない。
（３）無効理由３（サポート要件違反）について
ア　特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１項の要件（サポート要件）を満たすか否かの判断は、請求項に係る発明と発明の詳細な説明に発明として記載されたものとを対比し、請求項に係る発明が、発明の詳細な説明において「発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲」にあるものであるか否かを検討して判断すべきものである。
イ　本件訂正発明が解決しようとする課題について、本件特許明細書には以下の記載がある。
「【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
　血清型１、３、５、６Ａ、７Ｆ、および１９Ａに起因する肺炎球菌による侵襲性疾患の相対的負荷の大きさおよび重要性を鑑みると、これらの血清型をＰｒｅｖｎａｒ処方に加えることによって、米国および欧州では９０％超、ならびにアジアおよびラテンアメリカでは７０％〜８０％にまで、侵襲性疾患への適用範囲が高まるはずである。このワクチンは、Ｐｒｅｖｎａｒ以上に適用範囲を著しく拡大し、血清群交差防御の制限に依存しない６Ａおよび１９Ａへの適用範囲を提供するはずである。」
　上記記載から、本件訂正発明は、７価ワクチンであるＰｒｅｖｎａｒよりも肺炎球菌による侵襲性疾患への適用範囲が拡大されたワクチンを提供することを課題とするものであり、その解決手段として、肺炎球菌の１３種類の血清型（１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とをそれぞれコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲートからなる多価免疫原性組成物を使用するものである。そして、上記（２）イで述べたように、本件特許明細書の実施例において、当該多価免疫原性組成物を所定の方法で調製し、当該組成物が１３種類の血清型の全てに対して有効な免疫原性を発揮することが確認されているから、本件訂正発明は、本件特許明細書の発明の詳細な説明において本件訂正発明の課題が解決できることを当業者が認識できる範囲にあるものといえる。
　したがって、本件訂正発明は、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載されたものである。
ウ　これにつき、請求人は、無効理由３−１〜３−３のとおり主張するが、以下に述べるように、これらの主張はいずれも受け入れられない。
（ア）無効理由３−１について
　無効理由３−１は、本件訂正前の請求項９〜２４に係る発明が、１３種類の血清型（１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７がコンジュゲートした多糖類−タンパク質コンジュゲート以外の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む多価免疫原性組成物を包含するものとなっていることを理由とするものである。
　しかしながら、第２で述べたように、本件訂正により、本件訂正発明９〜２４において、多糖類−タンパク質コンジュゲートは１３種類の血清型の莢膜多糖類とＣＲＭ１９７とのコンジュゲートからなるものに限定された。
　よって、無効理由３−１に係る主張は受け入れられない。
（イ）無効理由３−２について
ａ　上記（１）ア（ウ）＜主張ｂについて＞で述べたとおり、本件特許明細書の実施例に示される研究＃ＨＴ０１−００２１において、約２９μｇのＣＲＭ１９７キャリアタンパク質が用いられ、当該用量において免疫原性が確認されている。
　それゆえ、本件訂正発明１５〜２４は、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載されたものである。
ｂ　また、血清型抗原の種類、キャリアタンパク質の種類、各成分の含量などを特定した多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む組成物が免疫干渉をすることなく免疫原性を有することが試験により確認されれば、当該試験の結果を基に免疫原性に影響しない範囲で、当該組成物におけるキャリアタンパク質や多糖類の用量の変更を行うことは当業者が通常の実験手法に基づいて適宜なし得ることである。してみると、当業者は、本件特許明細書の実施例等の記載に基づき、１３種類の血清型の多糖類に対して免疫原性を発揮するキャリアタンパク質や多糖類の用量を設定し得る。
　それゆえ、本件訂正発明１〜１４及び２５〜２７は、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載されたものである。
　
ｃ　よって、無効理由３−２に係る主張は受け入れられない。
（ウ）　無効理由３−３について
　上記（１）ア（ウ）＜主張ｃについて＞で述べたとおり、本件訂正発明は血清型１４についても十分な免疫原性が得られているものである。
　それゆえ、本件訂正発明１〜２７は、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載されたものである。
　よって、無効理由３−３に係る主張は受け入れられない。
　
エ　無効理由３（サポート要件違反）についての小括
　以上のとおり、本件訂正発明１〜２７に係る特許を無効理由３（サポート要件違反）によって無効にすることはできない。　
　
第７　むすび 
 　 
　以上のとおり、本件訂正請求に係る訂正は適法であり、本件訂正後の請求項１〜２７に係る特許は、請求人が主張するいずれの無効理由によっても無効にすることはできない。
　審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項において準用する民事訴訟法第６１条の規定により、請求人が負担とすべきものとする。 
　よって、結論のとおり、審決する。