(57)【要約】本開示は、炎症を特徴とする疾患または障害の治療および予防のためのホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤の投与を提供するものであり、治療方法およびそれに使用するための医薬組成物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症または炎症に関連する疾患の治療または予防のための炎症の消散を促進する方法であって、必要とする患者にＰＤＥ１阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
患者が、細菌感染症（例えば、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhimurium）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）の感染症）；ウイルス感染症（例えば、アフリカ豚コレラウイルス（African Swine Fever Virus）、豚コレラウイルス（Classical Swine Fever Virus）、デングウイルス（Dengue Virus）、口蹄疫ウイルス（Foot and Mouth Disease Virus）、ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus）（ＨＩＶ）（例えば、ＨＩＶ１）、Ａ型インフルエンザウイルス（Influenza A Virus）、ブタサーコウイルス（Porcine Circovirus-2）、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus）、豚仮性狂犬病ウイルス（Porcine Pseudorabies Virus）、呼吸器多核体ウイルス（Respiratory Syncytial Virus）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus）、ウエストナイルウイルス（West Nile Virus）、ウイルス性肝炎（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎））；寄生生物感染症（例えば、テニア・クラシセプス（Taenia crassiceps）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、リーシュマニア・インファンタム（Leishmania infantum）、シストソーマ・マンソニ（Schistosoma mansoni）の感染症）；アトピー性皮膚炎；肺炎；心血管疾患、例えばアテローム動脈硬化症；肥満症およびインスリン抵抗性；喘息；肺線維症；心臓閉塞性肺疾患（cardiac obstructive pulmonary disease）（ＣＯＰＤ）；神経障害性疼痛；脳卒中；糖尿病；敗血症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；自己免疫性肝炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；創傷治癒；胸膜炎；腹膜炎；および嚢胞性線維症から選択されるマクロファージによって媒介される疾患または障害に罹患している、請求項１記載の方法。
【請求項３】
患者が、
ａ．１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ１β、ＴＮＦα、Ｃｃｌ２、ＩＬ−６、およびそれらの組合せから選択される）のレベル上昇；
ｂ．１つ以上の抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０）のレベル減少；
ｃ．Ｍ２表現型のマクロファージと比べてＭ１表現型のマクロファージのレベル上昇
を有する、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項４】
ＰＤＥ１阻害剤が、
（Ａ）エナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を包含する、遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
【化１】
2022502501.tif 000030
［式中、
（ｉ）  Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）  Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル
（例えば、Ｒ2およびＲ3は共にメチルであるか、またはＲ2はＨであり、Ｒ3はイソプロピルである）、アリール、ヘテロアリール、（場合によってはヘテロ）アリールアルコキシ、または（場合によってはヘテロ）アリールアルキルであるか；または
Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し
（好ましくは、Ｒ3およびＲ4は一緒にシス配置を有し、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）；
（ｉｉｉ）  Ｒ5は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
Ｒ5は、式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１つと結合し、式Ａ：
【化２】
2022502501.tif 000031
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ハロゲンで置換されていてもよい、ピリジル（例えば、ピリジ−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は存在しない）
で示される部分であり；
（ｉｖ）  Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ）であり；
（ｖ）  ｎは、０または１であり；
（ｖｉ）  ｎが１である場合、Ａは、−Ｃ(Ｒ13Ｒ14)−であり、
ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、またはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、（場合によってはヘテロ）アリールアルコキシまたは（場合によってはヘテロ）アリールアルキルである］；
（Ｂ）エナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を包含する、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉａ：
【化３】
2022502501.tif 000032
［式中、
（ｉ）  Ｒ2およびＲ5は、独立して、Ｈまたはヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になって、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成するか［好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素は、それぞれＲ配置およびＳ配置を有する］；または、Ｒ2およびＲ3は、各々、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は、各々、Ｈであるか；または、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はＨであり、Ｒ3はイソプロピルであり［好ましくは、Ｒ3を担持する炭素はＲ配置を有する］；
（ｉｉ）  Ｒ6は、（ハロ置換またはヒドロキシ置換であってもよい）フェニルアミノ、（ハロ置換またはヒドロキシ置換であってもよい）ベンジルアミノ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルスルフィドであり；例えば、フェニルアミノまたは４−フルオロフェニルアミノであり；
（ｉｉｉ）  Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、（ハロ置換またはヒドロキシ置換であってもよい）フェニル、（ハロ置換またはヒドロキシ置換であってもよい）ピリジル（例えば、６−フルオロピリジ−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）であり；
（ｉｖ）ＸおよびＹは、独立して、ＣまたはＮである］；
（Ｃ）遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の、式ＩＩ：
【化４】
2022502501.tif 000033
［式中、
（ｉ）  Ｘは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
（ｉｉ）  Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
（ｉｉｉ）  Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリジ−２−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂr、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ1、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、または、ＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
（ｉｖ）  Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）であり；
（ｖ）  Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｖｉ）  Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）もしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖｉｉ）  ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢr）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてもよく、例えば、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、６−フルオロピリジ−２−イル、５−フルオロピリジ−２−イル、６−フルオロピリジ−２−イル、３−フルオロピリジ−２−イル、４−フルオロピリジ−２−イル、４,６−ジクロロピリジ−２−イル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、５−トリフルオロメチルピリジ−２−イル）またはＣ1-6アルキル（例えば、５−メチルピリジ−２−イル）で置換されている、ヘテロアリール、例えばピリジルであるか、または、Ｚは、１個以上のハロで置換されている、アリール、例えばフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）である］；
（Ｄ）遊離形態または塩形態の、式ＩＩＩ：
【化５】
2022502501.tif 000034
［式中、
（ｉ）  Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉ）  Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）  Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｖ）  Ｒ5は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル（例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ3）およびＣ1-6ヒドロキシアルキル（例えば、１−ヒドロキシエチル）から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖ）  Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、または、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）およびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、例えば、非置換フェニル、または、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されているフェニル、または１個以上のＣ1-6アルキルおよび１個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または１個のＣ1-6アルキルおよび１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば、４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルであり；
（ｖｉ）  ｎは、１、２、３または４である］；
（Ｅ）遊離形態または塩形態の、式ＩＶ
【化６】
2022502501.tif 000035
［式中、
（ｉ）  Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、または−ＮＨ(Ｒ2)であり、ここで、Ｒ2は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば４−フルオロフェニルであり；
（ｉｉ）  Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
（ｉｉｉ）  Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であるか；またはＲ3は、Ｈであり、Ｒ4およびＲ5は一緒になってトリメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ4およびＲ5は一緒にシス配置を有し、例えば、Ｒ4およびＲ5を担持している炭素は、それぞれＲ配置およびＳ配置を有する）、
（ｉｖ）  Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して：
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、
ヒドロキシで置換されているピリジ−２−イル、または
−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ2
であり；
（ｖ）  ただし、Ｘ、Ｙおよび／またはＺがＮである場合、Ｒ6、Ｒ7および／またはＲ8は、それぞれ、存在せず；また、Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである場合、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の少なくとも１つは、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ2、または、ヒドロキシで置換されているピリジ−２−イルである］；
（Ｆ）遊離形態または塩形態の、式Ｖ
【化７】
2022502501.tif 000036
［式中、
（ｉｖ）  Ｒ1は、−ＮＨ(Ｒ4）であり、ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４−フルオロフェニルであり；
（ｖ）    Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、イソブチルまたはネオペンチル）であり；
（ｖｉ）  Ｒ3は、−ＳＯ2ＮＨ2または−ＣＯＯＨである］；および
（Ｇ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＶＩ
【化８】
2022502501.tif 000037
［式中、
（ｉｖ）  Ｒ1は、−ＮＨ(Ｒ4)であり、ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば４−フルオロフェニルであり；
（ｖ）  Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｖｉ）  Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン（例えば、ブロモ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、４−フルオロフェニル）、ハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、６−フルオロピリジ−２−イルまたはピリジ−２−イル）、またはアシル（例えば、アセチル）である］
から選択される化合物である、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項５】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、以下のもの：
【化９】
2022502501.tif 000038
である、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項６】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、以下のもの：
【化１０】
2022502501.tif 000039
である、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項７】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、以下のもの：
【化１１】
2022502501.tif 000040
である、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項８】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、以下のもの：
【化１２】
2022502501.tif 000041
である、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項９】
ＰＤＥ１阻害剤が、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロリプラム）と組み合わせて投与される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
Ｍ２活性化状態へのマクロファージ活性化を促進する方法であって、必要とする患者にＰＤＥ１阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
患者が、細菌感染症（例えば、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhimurium）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）の感染症）；ウイルス感染症（例えば、アフリカ豚コレラウイルス（African Swine Fever Virus）、豚コレラウイルス（Classical Swine Fever Virus）、デングウイルス（Dengue Virus）、口蹄疫ウイルス（Foot and Mouth Disease Virus）、ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus）（ＨＩＶ）（例えば、ＨＩＶ１）、Ａ型インフルエンザウイルス（Influenza A Virus）、ブタサーコウイルス（Porcine Circovirus-2）、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus）、豚仮性狂犬病ウイルス（Porcine Pseudorabies Virus）、呼吸器多核体ウイルス（Respiratory Syncytial Virus）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus）、ウエストナイルウイルス（West Nile Virus）、ウイルス性肝炎（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎））；寄生生物感染症（例えば、テニア・クラシセプス（Taenia crassiceps）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、リーシュマニア・インファンタム（Leishmania infantum）、シストソーマ・マンソニ（Schistosoma mansoni）の感染症）；アトピー性皮膚炎；肺炎；心血管疾患、例えばアテローム動脈硬化症；肥満症およびインスリン抵抗性；喘息；肺線維症；心臓閉塞性肺疾患（cardiac obstructive pulmonary disease）（ＣＯＰＤ）；神経障害性疼痛；脳卒中；糖尿病；敗血症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；自己免疫性肝炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；創傷治癒；胸膜炎；腹膜炎；および嚢胞性線維症から選択されるマクロファージによって媒介される疾患または障害に罹患している、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
患者が、
ａ．１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ１β、ＴＮＦα、Ｃｃｌ２、ＩＬ−６、およびそれらの組合せから選択される）のレベル上昇；
ｂ．１つ以上の抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０）のレベル減少；
ｃ．Ｍ２表現型のマクロファージと比べてＭ１表現型のマクロファージのレベル上昇
を有する、請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
ＰＤＥ１阻害剤が、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロリプラム）と組み合わせて投与される、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
いずれかの上記請求項に記載の方法のいずれかにおいて用いるための、ＰＤＥ１阻害剤またはＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
当該技術分野は、例えばＭ１マクロファージからＭ２マクロファージへの分極化を通じた、炎症の消散の促進のためのホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）阻害剤の阻害剤の投与、ならびに炎症に関連する疾患または障害の治療および予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１種類のファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥであるＣａ2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）だけがＣａ2+−カルモジュリンによって活性化され、カルシウムおよび環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）シグナル伝達経路を媒介することが示されている。したがって、これらのＰＤＥは、細胞内カルシウムレベルが上昇したときに刺激された状態で活性となり、環状ヌクレオチドの加水分解の増加をもたらす。公知の３種類のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃはすべて、中枢神経系組織において発現する。脳では、ＰＤＥ１Ａの主な発現は皮質および新線条体においてであり、ＰＤＥ１Ｂは新線条体、前頭前皮質、海馬および嗅結節において発現し、ＰＤＥ１Ｃはより遍在的に発現する。
【０００３】
ＰＤＥ４は炎症細胞および免疫細胞に見られる主要なｃＡＭＰ代謝酵素であり、ＰＤＥ４阻害剤は抗炎症薬として興味深いものである。しかしながら、ＰＤＥ１は、サイトカインである顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）によって媒介される単球からマクロファージへの分化において誘導されるが、ＰＤＥ１は、炎症反応において大きな役割を果たすと考えられていない。ＰＤＥ１阻害剤であるビンポセチンは、抗炎症性であることが示されているが、ビンポセチンの抗炎症作用は、ＰＤＥ遮断よりもむしろＩκＢキナーゼ複合体（ＩＫＫ）の直接阻害によって引き起こされると考えられる。
【０００４】
マクロファージは、体内での恒常性の維持および炎症の媒介に中心的な役割を果たしている。マクロファージは、微小環境シグナルに応答して異なる機能プログラムを発現する極性化の能力を有する。マクロファージにはいくつかの活性化された形態があるが、２つの主要なグループはＭ１およびＭ２と称されている。「古典的活性化マクロファージ」とも称されているＭ１マクロファージは、ＬＰＳおよびＩＦＮ−γによって活性化され、高レベルのＩＬ−１２および低レベルのＩＬ−１０を分泌して炎症促進作用を及ぼす。対照的に、「選択的活性化マクロファージ」とも称されているＭ２の呼称は、創傷治癒および組織修復のような建設的なプロセスにおいて機能するマクロファージ、およびＩＬ−１０のような抗炎症性サイトカインを産生するによって有害な免疫系活性化を遮断するマクロファージを広く指す。Ｍ２マクロファージは、高レベルのＩＬ−１０およびＴＧＦ−β、ならびに低レベルのＩＬ−１２を産生する。長期にわたるＭ１タイプのマクロファージは生体にとって有害であり、そのために組織の修復および回復が必要となる。
【０００５】
組織が病原体に曝露されると、循環中の炎症性単球が動員され、マクロファージに分化される。一般的に、マクロファージは、細菌感染の初期段階ではＭ１表現型に分極する。病原体認識受容体によって細菌が認識されると、マクロファージは活性化され、ＴＮＦα、ＩＬ−１、および一酸化窒素（ＮＯ）を含む炎症促進性メディエーターを大量に産生し、侵入した生物を死滅させ、適応免疫を活性化する。例えば、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhimurium）およびリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）の感染症、ならびにマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）の感染症の初期段階にこのメカニズムが関与していると考えられている。マクロファージを介した炎症反応を迅速に制御できないと、サイトカインストームが形成されて重症敗血症の病態を引き起こす。マクロファージは、過剰な炎症反応に対抗するために、アポトーシスを起こすか、またはＭ２表現型に分極して、過剰な傷害から宿主を守り、創傷治癒を促進する。
【０００６】
マクロファージの分極はウイルス感染にも関与しており、その中でＭ２表現型マクロファージは炎症を抑制し、組織の治癒を促進することもできる。インフルエンザウイルスは、Ｍ２表現型の大きな特徴であるヒトマクロファージの食細胞機能を増強して、アポトーシス細胞を除去し、炎症の消散を促進する。重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）−Ｃｏｖ感染では、Ｍ２表現型マクロファージは、ＳＴＡＴ依存的な経路により、免疫反応を制御し、長期的な線維性肺疾患への進行から宿主を守るために重要である。さらに、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）誘発細気管支炎は、Ｍ１マクロファージとＭ２マクロファージの混在と密接に関連している。
【０００７】
多くのウイルスは、マクロファージ分極に適応し、これを変調させるメカニズムを誘発する。ヒト単球由来マクロファージにおいて、ＨＩＶ−１感染は細胞をＭ１様状態に傾けることが観察されており、これはＭ２状態のマーカー（すなわち、ＣＤ１６３、ＣＤ２０６、ＣＣＬ１８およびＩＬ−１０）のダウンレギュレーションおよびＣＣＬ３、ＣＣＬ４およびＣＣＬ５を含むＭ１関連ケモカインの分泌増加と相関している。
【０００８】
マクロファージ分極は、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アテローム性動脈硬化症、代謝性疾患、全身性エリテマトーデスなどの様々な炎症性疾患および障害においても重要な役割を果たすことも示されている。
【０００９】
ＰＤＥ１が炎症の消散を媒介する上で重要な役割を有すること、または、炎症性疾患に大きな影響を与えることは、これまで示されていなかった。一般的な炎症プロセスならびに炎症に関連する疾患および障害は数多くあり、そのメカニズムおよび作用はまだよく理解されていない。現在、特に脳で起こる炎症に関して、炎症ならびに炎症関連疾患および障害を治療する効果的な方法に対するほとんど満たされていないニーズがある。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、化合物１で処置した場合の無菌性損傷（sterile insult）後の炎症の部位で検出された白血球の数を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、化合物１で処置した場合の、無菌性損傷後の炎症の部位で検出されたマクロファージの数を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、化合物１で処置した場合の、無菌性損傷後の炎症の部位で検出された全白血球数に対する割合で表したマクロファージの数を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、化合物１で処置した場合の、無菌性損傷後の炎症の部位で検出された好中球の数を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、化合物１で処置した場合の、無菌性損傷後の炎症の部位で検出された総白血球数に対する割合で表した好中球の量を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、化合物１で処置した場合の、無菌性損傷後の炎症の部位で検出された総マクロファージ数に対する割合で表したＭ１マクロファージの量を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、化合物１で処置した場合の、無菌性損傷後の炎症の部位で検出された総マクロファージ数に対する割合で表したＭ２マクロファージの量を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、化合物１で処置した場合の、無菌性損傷後のＭ２活性化状態の炎症の部位で検出されたＭ１マクロファージの数を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、化合物１で処置した場合の、無菌性損傷後の炎症の部位で検出されたＭ２マクロファージの数を示す
【図６Ａ】図６Ａは、化合物１で処置した場合の、無菌性損傷後の炎症の部位で検出されたマクロファージ集団上でのＣＤ３８発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、化合物１で処置した場合の、無菌性損傷後の炎症の部位で検出されたマクロファージ集団上でのＣＤ３８発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。
【図７】図７は、化合物１で処置した場合の、無菌性損傷後の試験対象体における血漿中のサイトカイン産生を示す。
【図８】図８は、化合物２で処置した場合の、無菌性損傷後の炎症の部位で検出されたＭ１活性化状態のマクロファージの数を示す。
【図９】図９は、化合物２で処置した場合の、無菌性損傷後の炎症の部位で検出されたＭ２活性化状態のマクロファージの数を示す
【図１０】図１０は、ミクログリア走化性アッセイにおけるＢＶ２細胞の運動性に関する化合物１の結果を示す
【図１１Ａ】図１１Ａは、炎症の部位で検出された総マクロファージ数に対する割合で表したＣＤ８０+マクロファージの量を示す。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、炎症の部位で検出された総マクロファージ数に対する割合で表したｉＮＯＳ+マクロファージの量を示す。
【図１２Ａ】図１２Ａは、炎症の部位で検出された総マクロファージ数に対する割合で表したＡｒｇ１+マクロファージの量を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ａは、炎症の部位で検出された総マクロファージ数に対する割合で表したＣＤ２０６+マクロファージの量を示す。
【発明の概要】
【００１１】
驚くべきことに、本発明者らは、ＰＤＥ１がある種の炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの発現を媒介すること、およびＰＤＥ１阻害剤が特異的な抗炎症効果を有することを発見した。一の態様において、ＰＤＥ１の阻害はマクロファージにおける炎症活性を調節し、炎症誘発性遺伝子の発現を減少させ、それにより、マクロファージ媒介を特徴とするさまざまな障害および状態のの新規治療法を提供する。
【００１２】
細胞内環状ヌクレオチドレベルの上昇によるマクロファージにおける炎症消散反応の正の調整は、治療介入のための有望な領域を提供する。ＰＤＥ１Ｂは単球に存在し、ＧＭ−ＣＳＦなどの成長因子活性化シグナルを介してマクロファージへの分化に関与していることが知られている。Bender AT, et al., Selective up-regulation of PDE1B2 upon monocyte-to-macrophage differentiation, Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jan 11; 102(2): 497-502。環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、マクロファージの分化経路の重要な調節因子であることが示されている。ｃＧＭＰはまた、誘導型ＮＯ合成酵素誘導およびＴＮＦα放出などの炎症過程の調節にも役割を果たしている。したがって、ＰＤＥ１Ｂの顕著なアップレギュレーションは、分化したマクロファージにおけるこれらのプロセスの調節において重要であり得る。このことは、本明細書に開示されているＰＤＥ１阻害剤などのＰＤＥ１阻害剤が、例えばマクロファージ活性化に関連する炎症障害に関連する疾患において有益であることが証明され得ることを示唆している。
【００１３】
したがって、一の実施態様では、本発明は、炎症、および／または炎症に関連する疾患もしくは障害を治療するために種々のＰＤＥ１阻害性化合物を使用することを提供する。理論に束縛されるものではないが、この活性の考えられる１つのメカニズムは、Ｍ１活性化および炎症誘発性サイトカインの放出を減少させるように、また、ＩＬ−１０などの抗炎症性サイトカインのアップレギュレーションを介してマクロファージのＭ２型への分極を促進するように、ＰＤＥ１Ｂの阻害が血液におけるマクロファージ活性化および／またはＣＮＳにおけるミクログリア活性化に影響を及ぼし得ることである。ミクログリアに関連するような炎症および／または炎症に関連する疾患もしくは障害の治療および予防についての議論は、国際公開ＷＯ２０１８／０４９４１７号に記載されている（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。
【００１４】
マクロファージにおけるＭ１型からＭ２型への活性化の調節は、多くの疾患における炎症経路の中心となっている。マクロファージにおけるＭ１からＭ２への分極の役割は、以下のものを含む多くの炎症関連障害において重要である：細菌感染症（例えば、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhimurium）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）の感染症）；ウイルス感染症（例えば、アフリカ豚コレラウイルス（African Swine Fever Virus）、豚コレラウイルス（Classical Swine Fever Virus）、デングウイルス（Dengue Virus）、口蹄疫ウイルス（Foot and Mouth Disease Virus）、ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus）（ＨＩＶ）（例えば、ＨＩＶ１）、Ａ型インフルエンザウイルス（Influenza A Virus）、ブタサーコウイルス（Porcine Circovirus-2）、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus）、豚仮性狂犬病ウイルス（Porcine Pseudorabies Virus）、呼吸器多核体ウイルス（Respiratory Syncytial Virus）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus）、ウエストナイルウイルス（West Nile Virus）、ウイルス性肝炎（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎））；寄生生物感染症（例えば、テニア・クラシセプス（Taenia crassiceps）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、リーシュマニア・インファンタム（Leishmania infantum）、シストソーマ・マンソニ（Schistosoma mansoni）の感染症）；アトピー性皮膚炎；肺炎；心血管疾患、例えばアテローム動脈硬化症；肥満症およびインスリン抵抗性；喘息；肺線維症；心臓閉塞性肺疾患（cardiac obstructive pulmonary disease）（ＣＯＰＤ）；神経障害性疼痛；脳卒中；糖尿病；敗血症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；自己免疫性肝炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；創傷治癒；胸膜炎；腹膜炎；および嚢胞性線維症。
【００１５】
本発明の化合物によるＰＤＥ１の標的阻害は、マクロファージ活性化に影響を与え、抗炎症性サイトカイン、およびマクロファージ媒介性炎症の消散に関与する因子の産生を促進すると考えられる。
【００１６】
したがって、一の実施態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ・タイプＩの特異的阻害剤（例えばＰＤＥ１阻害剤、例えばＰＤＥ１Ｂ阻害剤）（例えば、本明細書に記載されているような式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）を投与することを含む、炎症または炎症に関連する疾患の治療または予防のために炎症の消散を促進する方法を提供する。
【００１７】
一の実施態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ・タイプＩの特異的阻害剤（例えばＰＤＥ１阻害剤、例えばＰＤＥ１Ｂ阻害剤）（例えば、本明細書に記載されているような式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）を投与することを含む、Ｍ２活性化状態へのマクロファージ活性化を促進する方法を提供する。
【００１８】
一の実施態様では、本発明は、例えば細菌感染症（例えば、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhimurium）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）の感染症）；ウイルス感染症（例えば、アフリカ豚コレラウイルス（African Swine Fever Virus）、豚コレラウイルス（Classical Swine Fever Virus）、デングウイルス（Dengue Virus）、口蹄疫ウイルス（Foot and Mouth Disease Virus）、ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus）（ＨＩＶ）（例えば、ＨＩＶ１）、Ａ型インフルエンザウイルス（Influenza A Virus）、ブタサーコウイルス（Porcine Circovirus-2）、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus）、豚仮性狂犬病ウイルス（Porcine Pseudorabies Virus）、呼吸器多核体ウイルス（Respiratory Syncytial Virus）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus）、ウエストナイルウイルス（West Nile Virus）、ウイルス性肝炎（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎））；寄生生物感染症（例えば、テニア・クラシセプス（Taenia crassiceps）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、リーシュマニア・インファンタム（Leishmania infantum）、シストソーマ・マンソニ（Schistosoma mansoni）の感染症）；アトピー性皮膚炎；肺炎；心血管疾患、例えばアテローム動脈硬化症；肥満症およびインスリン抵抗性；喘息；肺線維症；心臓閉塞性肺疾患（cardiac obstructive pulmonary disease）（ＣＯＰＤ）；神経障害性疼痛；脳卒中；糖尿病；敗血症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；自己免疫性肝炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；創傷治癒；胸膜炎；腹膜炎；および嚢胞性線維症を含む、炎症、ならびに／または炎症および／もしくはミクログリア機能に関連する疾患もしくは障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者において、本発明のＰＤＥ１阻害剤（例えば、本明細書に記載されているような式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の有効量、例えば、マクロファージ活性化をＭ１活性化状態からＭ２活性化状態に促進するのに有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様は、以下の詳細な説明および本明細書の実施例から示されるかまたは明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明の方法に用いるための化合物
一の実施態様では、本明細書に記載の治療および予防の方法で用いるためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、置換されていてもよい７,８−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４−オン化合物および７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン化合物である。
【００２１】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている治療および予防の方法で用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、本出願人自身の下記刊行物のいずれかから選択されることを提供する：米国特許出願公開第２００８−０１８８４９２号Ａ１、米国特許出願公開第２０１０−０１７３８７８号Ａ１、米国特許出願公開第２０１０−０２７３７５４号Ａ１、米国特許出願公開第２０１０−０２７３７５３号Ａ１、国際公開第２０１０／０６５１５３号、国際公開第２０１０／０６５１５１号、国際公開第２０１０／０６５１５１号、国際公開第２０１０／０６５１４９号、国際公開第２０１０／０６５１４７号、国際公開第２０１０／０６５１５２号、国際公開第２０１１／１５３１２９号、国際公開第２０１１／１３３２２４号、国際公開第２０１１／１５３１３５号、国際公開第２０１１／１５３１３６号および国際公開第２０１１／１５３１３８号（それぞれの全内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。
【００２２】
本明細書に記載の方法および治療に用いるのに好適なＰＤＥ１阻害剤のさらなる例は、以下のものに見ることができる：国際公開第２００６１３３２６１号Ａ２；米国特許第８,２７３,７５０号；米国特許第９,０００,００１号；米国特許第９,６２４,２３０号；国際公開第２００９０７５７８４号Ａ１；米国特許第８,２７３,７５１号；米国特許第８,８２９,００８号；米国特許第９,４０３,８３６号；国際公開第２０１４１５１４０９号Ａ１、米国特許第９,０７３,９３６号；米国特許第９,５９８,４２６号；米国特許第９,５５６,１８６号；米国特許出願公開第２０１７／０２３１９９４号Ａ１、国際公開第２０１６０２２８９３号Ａ１、および米国特許出願公開第２０１７／０２２６１１７号Ａ１（それぞれ、その全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【００２３】
本明細書に記載の方法および治療に用いるのに適したＰＤＥ１阻害剤のさらなる例は、以下のものに見ることができる：国際公開第２０１８００７２４９号Ａ１；米国特許出願公開第２０１８／００００７８６号；国際公開第２０１５１１８０９７号Ａ１；米国特許第９,７１８,８３２号；国際公開第２０１５０９１８０５号Ａ１；米国特許第９,７０１,６６５号；米国特許出願公開第２０１５／０１７５５８４号Ａ１；米国特許出願公開第２０１７／０２６７６６４号Ａ１；国際公開第２０１６０５５６１８号Ａ１；米国特許出願公開第２０１７／０２９８０７２号Ａ１；国際公開第２０１６１７００６４号Ａ１；米国特許出願公開第２０１６／０３１１８３１号Ａ１；国際公開第２０１５１５０２５４号Ａ１；米国特許出願公開第２０１７／００２２１８６号Ａ１；国際公開第２０１６１７４１８８号Ａ１；米国特許出願公開第２０１６／０３１８９３９号Ａ１；米国特許出願公開第２０１７／０２９１９０３号Ａ１；国際公開第２０１８０７３２５１号Ａ１；国際公開第２０１７１７８３５０号Ａ１；および米国特許出願公開第２０１７／０２９１９０１号Ａ１；それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。出典明示により本明細書の一部とする文献の記述が本開示の記述と矛盾する場合または両立しない場合、本開示の記述が支配的であると理解されるものとする。
【００２４】
さらに別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の治療および予防の方法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を包含する、遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
【化１】
2022502501.tif 000002
［式中、
（ｉ）  Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）  Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル
（例えば、Ｒ2およびＲ3は共にメチルであるか、またはＲ2はＨであり、Ｒ3はイソプロピルである）、アリール、ヘテロアリール、（場合によってはヘテロ）アリールアルコキシ、または（場合によってはヘテロ）アリールアルキルであるか；または
Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し
（好ましくは、Ｒ3およびＲ4は一緒にシス配置を有し、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）；
（ｉｉｉ）  Ｒ5は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
Ｒ5は、式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１つと結合し、式Ａ：
【化２】
2022502501.tif 000003
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ハロゲンで置換されていてもよい、ピリジル（例えば、ピリジ−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は存在しない）
で示される部分であり；
（ｉｖ）  Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ）であり；
（ｖ）  ｎは、０または１であり；
（ｖｉ）  ｎが１である場合、Ａは、−Ｃ(Ｒ13Ｒ14)−であり、
ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、またはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、（場合によってはヘテロ）アリールアルコキシまたは（場合によってはヘテロ）アリールアルキルである］
で示される化合物であることを提供する。
【００２５】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を包含する、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、式１ａ：
【化３】
2022502501.tif 000004
［式中、
（ｉ）  Ｒ2およびＲ5は、独立して、Ｈまたはヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になって、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成するか［好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素は、それぞれＲ配置およびＳ配置を有する］；または、Ｒ2およびＲ3は、各々、メチルであり、Ｒ4およびＲ5は、各々、Ｈであるか；または、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はＨであり、Ｒ3はイソプロピルであり［好ましくは、Ｒ3を担持する炭素はＲ配置を有する］；
（ｉｉ）  Ｒ6は、（ハロ置換またはヒドロキシ置換であってもよい）フェニルアミノ、（ハロ置換またはヒドロキシ置換であってもよい）ベンジルアミノ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルスルフィドであり；例えば、フェニルアミノまたは４−フルオロフェニルアミノであり；
（ｉｉｉ）  Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、（ハロ置換またはヒドロキシ置換であってもよい）フェニル、（ハロ置換またはヒドロキシ置換であってもよい）ピリジル（例えば、６−フルオロピリジ−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）であり；
ＸおよびＹは、独立して、ＣまたはＮである］
であることを提供する。
【００２６】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の治療および予防の方法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の、式ＩＩ：
【化４】
2022502501.tif 000005
［式中、
（ｉ）  Ｘは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
（ｉｉ）  Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
（ｉｉｉ）  Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリジ−２−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂr、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ1、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、または、ＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
（ｉｖ）  Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）であり；
（ｖ）  Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｖｉ）  Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）もしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖｉｉ）  ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢr）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてもよく、例えば、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、６−フルオロピリジ−２−イル、５−フルオロピリジ−２−イル、６−フルオロピリジ−２−イル、３−フルオロピリジ−２−イル、４−フルオロピリジ−２−イル、４,６−ジクロロピリジ−２−イル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、５−トリフルオロメチルピリジ−２−イル）またはＣ1-6アルキル（例えば、５−メチルピリジ−２−イル）で置換されている、ヘテロアリール、例えばピリジルであるか、または、Ｚは、１個以上のハロで置換されている、アリール、例えばフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）である］
で示される化合物であることを提供する。
【００２７】
さらに別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の治療および予防の方法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式ＩＩＩ：
【化５】
2022502501.tif 000006
［式中、
（ｉ）  Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉ）  Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）  Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｖ）  Ｒ5は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル（例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ3）およびＣ1-6ヒドロキシアルキル（例えば、１−ヒドロキシエチル）から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖ）  Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、または、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）およびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、例えば、非置換フェニル、または、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されているフェニル、または１個以上のＣ1-6アルキルおよび１個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または１個のＣ1-6アルキルおよび１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば、４−フルオロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−３−メチルフェニルであり；
（ｖｉ）  ｎは、１、２、３または４である］
であることを提供する
【００２８】
さらに別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の治療および予防の方法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式ＩＶ：
【化６】
2022502501.tif 000007
［式中、
（ｉ）  Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、または−ＮＨ(Ｒ2)であり、ここで、Ｒ2は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば４−フルオロフェニルであり；
（ｉｉ）  Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
（ｉｉｉ）  Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であるか；またはＲ3は、Ｈであり、Ｒ4およびＲ5は一緒になってトリメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ4およびＲ5は一緒にシス配置を有し、例えば、Ｒ4およびＲ5を担持している炭素は、それぞれＲ配置およびＳ配置を有する）、
（ｉｖ）  Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して：
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、
ヒドロキシで置換されているピリジ−２−イル、または
−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ2
であり；
（ｖ）  ただし、Ｘ、Ｙおよび／またはＺがＮである場合、Ｒ6、Ｒ7および／またはＲ8は、それぞれ、存在せず；また、Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである場合、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の少なくとも１つは、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ2、または、ヒドロキシで置換されているピリジ−２−イルである］
であることを提供する。
【００２９】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式Ｖ：
【化７】
2022502501.tif 000008
［式中、
（ｉ）  Ｒ1は、−ＮＨ(Ｒ4）であり、ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４−フルオロフェニルであり；
（ｉｉ）  Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、イソブチルまたはネオペンチル）であり；
（ｉｉｉ）  Ｒ3は、−ＳＯ2ＮＨ2または−ＣＯＯＨである］
であることを提供する。
【００３０】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式ＶＩ：
【化８】
2022502501.tif 000009
［式中、
（ｉ）  Ｒ1は、−ＮＨ(Ｒ4)であり、ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば４−フルオロフェニルであり；
（ｉｉ）  Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）  Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン（例えば、ブロモ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、４−フルオロフェニル）、ハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、６−フルオロピリジ−２−イルまたはピリジ−２−イル）、またはアシル（例えば、アセチル）である］
であることを提供する。
【００３１】
一の実施態様では、本開示は、本明細書に記載の方法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤（例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩで示される化合物）の投与であって、該阻害剤が、以下の化合物：
【化９】
2022502501.tif 000010
【化１０】
2022502501.tif 000011
【化１１】
2022502501.tif 000012
【化１２】
2022502501.tif 000013
である、投与を提供する
【００３２】
一の実施態様では、本発明は、炎症、または炎症関連疾患もしくは障害の治療または予防のためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、以下の化合物：
【化１３】
2022502501.tif 000014
である、投与を提供する。
【００３３】
さらに別の実施態様では、本発明は、炎症、または炎症関連疾患もしくは障害の治療または予防のためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、以下の化合物：
【化１４】
2022502501.tif 000015
である、投与を提供する。
【００３４】
さらに別の実施態様では、本発明は、炎症、または炎症関連疾患もしくは障害の治療または予防のためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、以下の化合物：
【化１５】
2022502501.tif 000016
である、投与を提供する。
【００３５】
さらに別の実施態様では、本発明は、炎症、または炎症関連疾患もしくは障害の治療または予防のためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、以下の化合物：
【化１６】
2022502501.tif 000017
である、投与を提供する。
【００３６】
一の実施態様では、上記の式（例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩ）のいずれかで示される選択的ＰＤＥ１阻害剤は、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特にＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を阻害する化合物であり、例えば、好ましい化合物は、遊離形態または塩形態で、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて１μＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、および、好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ50を有する。
【００３７】
他に特定されていない場合または文脈から明らかでない場合、本明細書における以下の用語は、以下の意味を有する：
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、飽和または不飽和の炭化水素部分であり、好ましくは飽和しており、好ましくは１〜６個の炭素原子を有しており、直鎖または分枝鎖であり得、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、一置換、二置換または三置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素部分であり、好ましくは飽和しており、好ましくは３〜９個の炭素原子を含むものであり、少なくとも該炭素原子のうちいくつかは非芳香族の単環式環状もしくは二環式環状または架橋環状の構造を形成し、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてもよい。シクロアルキルがＮおよびＯおよび／またはＳから選択される１個以上の原子を含有していてもよい場合、該シクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルでもあり得る。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」は、特記しない限り、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素部分であり、好ましくは飽和しており、好ましくは３〜９個の炭素原子を含むものであり、少なくとも該炭素原子のうちいくつかは非芳香族の単環式環状もしくは二環式環状または架橋環状の構造を形成し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳと置き換えられており、該ヘテロシクロアルキルは、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭化水素であり、好ましくはフェニルであり、例えばアルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてもよい。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」は、芳香族部分であり、ここで、該芳香環を構成する原子のうち１個以上は、炭素ではなく硫黄または窒素であり、例えばピリジルまたはチアジアゾリルであり、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてもよい。
【００４３】
本発明の化合物、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、置換されていてもよい７,８−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４−オン化合物および７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン化合物、例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩで示される化合物は、遊離形態または塩形態で存在し得、例えば酸付加塩として存在し得る。本明細書において、特記しない限り、「本発明の化合物」のような用語は、あらゆる形態、例えば遊離形態もしくは酸付加塩形態、または化合物が酸性置換基を含む場合には塩基付加塩形態の化合物を包含するものとして解されるべきである。本発明の化合物は、医薬としての使用を目的としており、したがって、薬学的に許容される塩が好ましい。医薬的使用に適していない塩は、例えば遊離の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製に、有用であり得、したがって、それらも包含される。
【００４４】
本発明の化合物は、いくつかの場合、プロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変わる化合物である。例えば、本発明の化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含む場合、これらの置換基は、生理学的に加水分解可能で許容されるエステルを形成し得る。本明細書で用いられる場合、「生理学的に加水分解可能で許容されるエステル」とは、生理学的条件下で加水分解可能であり、投与される用量で自体生理学的に許容される酸（ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）を生じる本発明の化合物のエステルを意味する。したがって、本発明の化合物がヒドロキシ基を含んでいる場合、例えば化合物−ＯＨの場合、このような化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキルは、体内で加水分解して、一方では生理学的に加水分解可能なアルコール（化合物−ＯＨ）を、他方では酸（例えば、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキル）を形成することができる。別法として、本発明の化合物がカルボン酸を含んでいる場合、例えば化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨである場合、このような化合物の酸エステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-4アルキルは、加水分解して、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ−Ｃ1-4アルキルを形成することができる。したがって、理解されるように、この用語は、慣用の医薬プロドラッグ形態を包含する。
【００４５】
別の実施態様では、本発明は、また、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して含む、抗炎症剤として使用するための医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明の化合物は、いくつかの場合、プロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変わる化合物である。例えば、本発明の化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含む場合、これらの置換基は、生理学的に加水分解可能で許容されるエステルを形成し得る。本明細書で用いられる場合、「生理学的に加水分解可能で許容されるエステル」とは、生理学的条件下で加水分解可能であり、投与される用量で自体生理学的に許容される酸（ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）を生じる本発明の化合物のエステルを意味する。したがって、本発明の化合物がヒドロキシ基を含んでいる場合、例えば化合物−ＯＨの場合、このような化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキルは、体内で加水分解して、一方では生理学的に加水分解可能なアルコール（化合物−ＯＨ）を、他方では酸（例えば、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキル）を形成することができる。別法として、本発明の化合物がカルボン酸を含んでいる場合、例えば化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨである場合、このような化合物の酸エステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-4アルキルは、加水分解して、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ−Ｃ1-4アルキルを形成することができる。したがって、理解されるように、この用語は、慣用の医薬プロドラッグ形態を包含する。
【００４７】
別の実施態様では、本発明は、また、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して含む、抗炎症剤として使用するための医薬組成物を提供する。
【００４８】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載および例示された方法を用い、およびそれと同様の方法により、および化学技術分野において公知の方法により、製造され得る。このような方法としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質は、市販されていない場合には、既知の化合物の合成と同様または類似の技術を用いて化学技術分野から選択される手順によって製造され得る。
【００４９】
さまざまな出発物質および／または本発明の化合物は、米国特許出願公開第２００８−０１８８４９２号Ａ１、米国特許出願公開第２０１０−０１７３８７８号Ａ１、米国特許出願公開第２０１０−０２７３７５４号Ａ１、米国特許出願公開第２０１０−０２７３７５３号Ａ１、国際公開第２０１０／０６５１５３号、国際公開第２０１０／０６５１５１号、国際公開第２０１０／０６５１５１号、国際公開第２０１０／０６５１４９号、国際公開第２０１０／０６５１４７号、国際公開第２０１０／０６５１５２号、国際公開第２０１１／１５３１２９号、国際公開第２０１１／１３３２２４号、国際公開第２０１１／１５３１３５号、国際公開第２０１１／１５３１３６号、国際公開第２０１１／１５３１３８号、および米国特許第９,０７３,９３６号（それぞれの記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている方法を用いて製造され得る。
【００５０】
本発明の化合物は、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにそれらの多形体、水和物、溶媒和物および錯体を包含する。本発明の範囲内のいくつかの個々の化合物は、二重結合を含み得る。本発明における二重結合の表現は、二重結合のＥ異性体およびＺ異性体の両方を含むことを意味する。加えて、本発明の範囲内のいくつかの化合物は、１個以上の不斉中心を含み得る。本発明は、光学的に純粋な立体異性体のいずれかおよび立体異性体の組合せの使用を包含する。
【００５１】
本発明の化合物は、それらの安定な同位体および不安定な同位体を包含することも意図される。安定な同位体は、同種の大量に存在する核種（すなわち元素）と比較して１つのさらなる中性子を含んでいる非放射性同位体である。そのような同位体を含む化合物の活性は保持され、このような化合物は非同位体類似体の薬物動態を測定するための有用性も有すると予想される。例えば、本発明の化合物のある位置にある水素原子を重水素（非放射性である安定な同位体）と置き換えることができる。既知の安定な同位体の例としては、重水素、13Ｃ、15Ｎ、18Ｏが挙げられるが、これらに限定されない。別法として、同種の大量に存在する核種（すなわち、元素）と比較してさらなる中性子を含んでいる放射性同位体である不安定な同位体、例えば、123Ｉ、131Ｉ、125Ｉ、11Ｃ、18Ｆは、対応するＩ、ＣおよびＦの豊富な種と置き換わることができる。本発明の化合物の有用な同位体の別の例は、11Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射性イメージングおよび／または薬物動態研究に有用である。
【００５２】
融点は未補正であり、（dec）は分解を示す。温度は摂氏度（℃）で示される；特記しない限り、操作は、室温または周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施される。クロマトグラフィーとは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで実施される。ＮＭＲデータは、主要な特徴的プロトンのデルタ値であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示される。シグナル形状についての慣用の略語が使用される。結合定数（Ｊ）はＨｚで示される。マススペクトル（ＭＳ）について、同位体分裂によって複数のマススペクトルピークがもたらされる分子については最低質量主イオンが報告される。溶媒混合物組成は、体積百分率または体積比として示される。ＮＭＲスペクトルが複雑である場合、特徴的なシグナルだけが報告される。
【００５３】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、炎症性疾患または状態、特に炎症性疾患または状態の治療に有用である。したがって、本明細書に記載の好ましいＰＤＥ１阻害剤、例えば上記のＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示される化合物の投与または使用は、炎症を調節する（例えば、炎症、および炎症に関連する疾患または障害を予防し、軽減し、および／または回復に向かわせる）手段を提供し、ある実施態様では、さまざまな炎症性疾患および障害の治療を提供する。
【００５４】
一の実施態様では、本発明は、炎症の消散を促進する方法であって、該促進を必要とする患者にホスホジエステラーゼ・タイプＩの特異的阻害剤（ＰＤＥ１）の有効量を投与することを含む方法（方法１）を提供し、例えば：
【００５５】
例えば、一の実施態様では、本発明は、必要とする患者にＩ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ１）の特異的阻害剤の有効量を等することを含む、炎症または炎症と関連する疾患の治療または予防の方法（方法１）、例えば下記の方法を提供する：
【００５６】
１.１．該患者が、炎症および／またはマクロファージ活性化によって媒介される疾患もしくは障害に罹患している、方法１。
【００５７】
１.２．炎症の消散を促進することが、Ｍ２マクロファージの活性化を促進することを含む、方法１または１.１
【００５８】
１.３．治療されるべき疾患または状態が、細菌感染症（例えば、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhimurium）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）の感染症）；ウイルス感染症（例えば、アフリカ豚コレラウイルス（African Swine Fever Virus）、豚コレラウイルス（Classical Swine Fever Virus）、デングウイルス（Dengue Virus）、口蹄疫ウイルス（Foot and Mouth Disease Virus）、ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus）（ＨＩＶ）（例えば、ＨＩＶ１）、Ａ型インフルエンザウイルス（Influenza A Virus）、ブタサーコウイルス（Porcine Circovirus-2）、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus）、豚仮性狂犬病ウイルス（Porcine Pseudorabies Virus）、呼吸器多核体ウイルス（Respiratory Syncytial Virus）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus）、ウエストナイルウイルス（West Nile Virus）、ウイルス性肝炎（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎））；寄生生物感染症（例えば、テニア・クラシセプス（Taenia crassiceps）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、リーシュマニア・インファンタム（Leishmania infantum）、シストソーマ・マンソニ（Schistosoma mansoni）の感染症）；アトピー性皮膚炎；肺炎；心血管疾患、例えばアテローム動脈硬化症；肥満症およびインスリン抵抗性；喘息；肺線維症；心臓閉塞性肺疾患（cardiac obstructive pulmonary disease）（ＣＯＰＤ）；神経障害性疼痛；脳卒中；糖尿病；敗血症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；自己免疫性肝炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；創傷治癒；胸膜炎；腹膜炎；および嚢胞性線維症から選択される、方法１または１.１。
【００５９】
１.４．治療されるべき疾患または状態が、細菌感染症である、上記のいずれかの方法。
【００６０】
１.５．治療されるべき疾患または状態が、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhimurium）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）、またはマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）の感染症である、上記のいずれかの方法。
【００６１】
１.６．治療されるべき疾患または状態が、ウイルス感染症である、方法１〜１.３。
【００６２】
１.７．ウイルス感染症が、アフリカ豚コレラウイルス（African Swine Fever Virus）、豚コレラウイルス（Classical Swine Fever Virus）、デングウイルス（Dengue Virus）、口蹄疫ウイルス（Foot and Mouth Disease Virus）、ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus）（ＨＩＶ）（例えば、ＨＩＶ１）、Ａ型インフルエンザウイルス（Influenza A Virus）、ブタサーコウイルス（Porcine Circovirus-2）、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus）、豚仮性狂犬病ウイルス（Porcine Pseudorabies Virus）、呼吸器多核体ウイルス（Respiratory Syncytial Virus）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus）、ウエストナイルウイルス（West Nile Virus）、またはウイルス性肝炎（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）である、方法１.６。
【００６３】
１.８．治療されるべき疾患または状態が、寄生生物感染症である、方法１〜１.３。
【００６４】
１.９．寄生生物感染症が、テニア・クラシセプス（Taenia crassiceps）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、リーシュマニア・インファンタム（Leishmania infantum）、またはシストソーマ・マンソニ（Schistosoma mansoni）の感染症である、方法１.８。
【００６５】
１.１０．治療されるべき疾患または状態が、アトピー性皮膚炎；肺炎；心血管疾患、例えばアテローム動脈硬化症；肥満症およびインスリン抵抗性；喘息；肺線維症；心臓閉塞性肺疾患（cardiac obstructive pulmonary disease）（ＣＯＰＤ）；神経障害性疼痛；脳卒中；糖尿病；敗血症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；自己免疫性肝炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；創傷治癒；胸膜炎；腹膜炎；および嚢胞性線維症である、方法１〜１.３。
【００６６】
１.１１．治療されるべき疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；自己免疫性肝炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；創傷治癒；胸膜炎；腹膜炎；および嚢胞性線維症である、方法１〜１.３または１.１０。
【００６７】
１.１２．本発明のＰＤＥ１阻害剤（例えば、本明細書に記載されているような式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の有効量を、（ｉ）Ｍ１マクロファージの活性化を減少させるかまたは阻害するのに有効な量で、および／または（ｉｉ）１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ１β、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＣｃｌ２、またはそれらの組合せ）のレベルを減少させるのに有効な量で、必要としている患者に投与することを含む、上記のいずれかの方法。
【００６８】
１.１３．本発明のＰＤＥ１阻害剤（例えば、本明細書に記載されているような式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の有効量を、（ｉ）Ｍ２マクロファージの活性化を促進するのに有効な量で、および／または（ｉｉ）抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０）を促進するのに有効な量で、必要としている患者に投与することを含む、上記のいずれかの方法。
【００６９】
１.１４．本発明のＰＤＥ１阻害剤（例えば、本明細書に記載されているような式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の有効量を、Ｍ１表現型のマクロファージのレベルを減少させるのに有効な量で、および／またはＭ２表現型のマクロファージのレベルを増加させるのに有効な量で、必要としている患者に投与することを含む、上記のいずれかの方法。
【００７０】
１.１５．ＰＤＥ１阻害剤が、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示される化合物である、上記のいずれかの方法。
【００７１】
１.１６．炎症が、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）の発現および／または活性化の増大に関連している、上記のいずれかの方法。
【００７２】
１.１７．ＰＤＥ１阻害剤が、例えばＩＬ１Ｂ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、Ｃｃｌ２、一酸化窒素（ＮＯ）および活性酸素種（ＲＯＳ）からなる群から選択される、炎症誘発性サイトカインの発現および／または活性を鈍化させるかまたは阻害する、上記のいずれかの方法。
【００７３】
１.１８．ＰＤＥ１阻害剤が、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロリプラム）と組み合わせて投与される、上記のいずれかの方法。
【００７４】
１.１９．患者が、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６、ＴＮＦα、Ｃｃｌ２）のレベルの増加を示している、上記のいずれかの方法。
【００７５】
１.２０．「ＰＤＥ１阻害剤」が、例えば固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて１μＭ未満、好ましくは７５０ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ50をもって、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特に、ＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を選択的に阻害する化合物を表す、上記のいずれかの方法。
【００７６】
１.２１．ＰＤＥ１阻害剤が、１０ｎＭ未満のＩＣ50をもって、ＰＤＥ１（例えば、実施例１に記載のアッセイにおけるウシＰＤＥ１）の活性を阻害し、例えばＰＤＥ１阻害剤が、ＰＤＥ１以外のタイプのＰＤＥの活性を阻害せず、例えば、ＰＤＥ１以外のタイプのＰＤＥに対して少なくとも１０００倍のＩＣ50を有する、上記のいずれかの方法。
【００７７】
１.２２．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、下記のもの：
【化１７】
2022502501.tif 000018
である、上記のいずれかの方法。
【００７８】
１.２３．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、下記のもの：
【化１８】
2022502501.tif 000019
である、上記のいずれかの方法。
【００７９】
１.２４．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、下記のもの：
【化１９】
2022502501.tif 000020
である、上記のいずれかの方法。
【００８０】
１.２５．ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、下記のもの：
【化２０】
2022502501.tif 000021
である、上記のいずれかの方法。
【００８１】
１.２６．患者が、１種類以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ１β、ＴＮＦα、Ｃｃｌ２、ＩＬ−６、およびそれらの組合せから選択される）のレベル上昇を有する、上記の方法のいずれか。
【００８２】
１.２７．患者が、１種類以上の抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０）のレベル減少を有する、上記の方法のいずれか。
【００８３】
１.２８．患者が、Ｍ２表現型のマクロファージと比べてＭ１表現型のマクロファージのレベル上昇を有する、上記の方法のいずれか。
【００８４】
１.２９．患者が、さらに、抗生物質製剤、抗ウイルス剤、コルチコステロイド剤またはＮＳＡＩＤのうち１つ以上を投与される、上記の方法のいずれか。
【００８５】
例えば、一の実施態様では、本発明は、Ｍ２活性化状態へのマクロファージ活性化を促進する方法であって、炎症、または炎症に関連する疾患もしくは状態（例えば、マクロファージ媒介炎症）に罹患している患者にホスホジエステラーゼ・タイプＩの特異的阻害剤（ＰＤＥ１）の有効量を投与することを含む方法（方法２）を提供し、例えば：
【００８６】
２.１  治療されるべき疾患または状態が、細菌感染症（例えば、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhimurium）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）の感染症）；ウイルス感染症（例えば、アフリカ豚コレラウイルス（African Swine Fever Virus）、豚コレラウイルス（Classical Swine Fever Virus）、デングウイルス（Dengue Virus）、口蹄疫ウイルス（Foot and Mouth Disease Virus）、ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus）（ＨＩＶ）（例えば、ＨＩＶ１）、Ａ型インフルエンザウイルス（Influenza A Virus）、ブタサーコウイルス（Porcine Circovirus-2）、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus）、豚仮性狂犬病ウイルス（Porcine Pseudorabies Virus）、呼吸器多核体ウイルス（Respiratory Syncytial Virus）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus）、ウエストナイルウイルス（West Nile Virus）、ウイルス性肝炎（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎））；寄生生物感染症（例えば、テニア・クラシセプス（Taenia crassiceps）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、リーシュマニア・インファンタム（Leishmania infantum）、シストソーマ・マンソニ（Schistosoma mansoni）の感染症）；アトピー性皮膚炎；肺炎；心血管疾患、例えばアテローム動脈硬化症；肥満症およびインスリン抵抗性；喘息；肺線維症；心臓閉塞性肺疾患（cardiac obstructive pulmonary disease）（ＣＯＰＤ）；神経障害性疼痛；脳卒中；糖尿病；敗血症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；自己免疫性肝炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；創傷治癒；胸膜炎；腹膜炎；および嚢胞性線維症から選択される、方法２。
【００８７】
２.２  治療されるべき疾患または状態が、細菌感染症である、上記のいずれかの方法。
【００８８】
２.３  治療されるべき疾患または状態が、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhimurium）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）、またはマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）の感染症である、上記のいずれかの方法。
【００８９】
２.４  治療されるべき疾患または状態が、ウイルス感染症である、方法２または２.１。
【００９０】
２.５  ウイルス感染症が、アフリカ豚コレラウイルス（African Swine Fever Virus）、豚コレラウイルス（Classical Swine Fever Virus）、デングウイルス（Dengue Virus）、口蹄疫ウイルス（Foot and Mouth Disease Virus）、ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus）（ＨＩＶ）（例えば、ＨＩＶ１）、Ａ型インフルエンザウイルス（Influenza A Virus）、ブタサーコウイルス（Porcine Circovirus-2）、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus）、豚仮性狂犬病ウイルス（Porcine Pseudorabies Virus）、呼吸器多核体ウイルス（Respiratory Syncytial Virus）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus）、ウエストナイルウイルス（West Nile Virus）、またはウイルス性肝炎（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）である、方法２または２.４。
【００９１】
２.６  治療されるべき疾患または状態が、寄生生物感染症である、方法２または２.１。
【００９２】
２.７  寄生生物感染症が、テニア・クラシセプス（Taenia crassiceps）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、リーシュマニア・インファンタム（Leishmania infantum）、またはシストソーマ・マンソニ（Schistosoma mansoni）の感染症である、方法２.７。
【００９３】
２.８  治療されるべき疾患または状態が、アトピー性皮膚炎；肺炎；心血管疾患、例えばアテローム動脈硬化症；肥満症およびインスリン抵抗性；喘息；肺線維症；心臓閉塞性肺疾患（cardiac obstructive pulmonary disease）（ＣＯＰＤ）；神経障害性疼痛；脳卒中；糖尿病；敗血症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；自己免疫性肝炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；創傷治癒；胸膜炎；腹膜炎；および嚢胞性線維症である、方法２または２.１。
【００９４】
２.９  治療されるべき疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；自己免疫性肝炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；創傷治癒；胸膜炎；腹膜炎；および嚢胞性線維症である、方法２または２.８。
【００９５】
２.１０  本発明のＰＤＥ１阻害剤（例えば、本明細書に記載されているような式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の有効量を、（ｉ）Ｍ１マクロファージの活性化を減少させるかまたは阻害するのに有効な量で、および／または（ｉｉ）１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ１β、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＣｃｌ２、またはそれらの組合せ）のレベルを減少させるのに有効な量で、必要としている患者に投与することを含む、上記のいずれかの方法。
【００９６】
２.１１  本発明のＰＤＥ１阻害剤（例えば、本明細書に記載されているような式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の有効量を、（ｉ）Ｍ２マクロファージの活性化を促進するのに有効な量で、および／または（ｉｉ）抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０）を促進するのに有効な量で、必要としている患者に投与することを含む、上記のいずれかの方法。
【００９７】
２.１２  本発明のＰＤＥ１阻害剤（例えば、本明細書に記載されているような式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の有効量を、Ｍ１表現型のマクロファージのレベルを減少させるのに有効な量で、および／またはＭ２表現型のマクロファージを増加させるのに有効な量で、必要としている患者に投与することを含む、上記のいずれかの方法。
【００９８】
２.１３  ＰＤＥ１阻害剤が、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示される化合物である、上記のいずれかの方法。
【００９９】
２.１４  炎症が、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）の発現および／または活性化の増加に関連する、上記のいずれかの方法。
【０１００】
２.１５  ＰＤＥ１阻害剤が、例えばＩＬ１Ｂ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、Ｃｃｌ２、一酸化窒素（ＮＯ）、および活性酸素種（ＲＯＳ）からなる群から選択される、炎症誘発性サイトカインの発現および／または活性を鈍化させるかまたは阻害する、上記のいずれかの方法。
【０１０１】
２.１６  ＰＤＥ１阻害剤が、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロリプラム）と組み合わせて投与される、上記のいずれかの方法。
【０１０２】
２.１７  患者が、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６、ＴＮＦα、Ｃｃｌ２）のレベルの増加を示している、上記のいずれかの方法。
【０１０３】
２.１８  「ＰＤＥ１阻害剤」が、例えば固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて１μＭ未満、好ましくは７５０ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ50をもって、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特に、ＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を選択的に阻害する化合物を表す、上記のいずれかの方法。
【０１０４】
２.１９  ＰＤＥ１阻害剤が、１０ｎＭ未満のＩＣ50をもって、ＰＤＥ１（例えば、実施例１に記載のアッセイにおけるウシＰＤＥ１）の活性を阻害し、例えばＰＤＥ１阻害剤が、ＰＤＥ１以外のタイプのＰＤＥの活性を阻害せず、例えば、ＰＤＥ１以外のタイプのＰＤＥに対して少なくとも１０００倍のＩＣ50を有する、上記のいずれかの方法。
【０１０５】
２.２０  ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記のもの：
【化２１】
2022502501.tif 000022
である、上記のいずれかの方法。
【０１０６】
２.２１  ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記のもの：
【化２２】
2022502501.tif 000023
である、上記のいずれかの方法。
【０１０７】
２.２２  ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、下記のもの：
【化２３】
2022502501.tif 000024
である、上記のいずれかの方法。
【０１０８】
２.２３  ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、下記のもの：
【化２４】
2022502501.tif 000025
である、上記のいずれかの方法。
【０１０９】
２.２４  患者が、１種類以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ１β、ＴＮＦα、Ｃｃｌ２、ＩＬ−６、およびそれらの組合せから選択される）のレベル上昇を有する、上記の方法のいずれか。
【０１１０】
２.２５  患者が、１種類以上の抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０）のレベル減少を有する、上記の方法のいずれか。
【０１１１】
２.２６  患者が、Ｍ２表現型のマクロファージと比べてＭ１表現型のマクロファージのレベル上昇を有する、上記の方法のいずれか。
【０１１２】
２.２７  患者が、さらに、抗生物質製剤、抗ウイルス剤、コルチコステロイド剤またはＮＳＡＩＤのうち１つ以上を投与される、上記の方法のいずれか。
【０１１３】
本発明は、さらに、方法１以降のいずれかにおいて用いるための医薬の製造における、ＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示される化合物のいずれかの使用を提供する。
【０１１４】
本発明は、さらに、方法１以降のいずれかにおいて用いるための、ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示される化合物のいずれかを提供する。
【０１１５】
本発明は、さらに、方法１以降のいずれかにおいて用いるための、ＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩのいずれかを含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
フレーズ「本発明の化合物」または「本発明のＰＤＥ１阻害剤」または類似の用語は、本明細書に記事されている化合物、例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示される化合物のいずれかまたは全てを包含する。
【０１１７】
用語「治療」および「治療する」とは、疾患の症状の予防および治療または寛解、ならびに疾患の原因の治療を含むものとして、適切に理解されるべきである。
【０１１８】
治療方法については、用語「有効量」とは、特定の疾患または障害、および／またはその症状を治療または軽減するために、および／または炎症性サイトカイン、例えばマクロファージによって産生されるものを減少させるために、および／またはＭ１マクロファージの活性化を減少させるために、および／または抗炎症性サイトカイン、例えばマクロファージによって産生されるものを増加させるために、および／またはＭ２マクロファージ活性化を増強するために、治療有効量を包含することを意図している。
【０１１９】
用語「患者」としては、ヒトまたは非ヒト（すなわち、動物）の患者が挙げられる。特定の実施態様では、本発明は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を包含する。別の実施態様では、本発明は、非ヒト動物を包含する。他の実施態様では、ヒトを包含する。
【０１２０】
本開示で使用される用語「を含む」は、オープンエンドであることが意図されており、記載されていないさらなる要素または方法ステップを除外するものではない。
【０１２１】
本発明の化合物、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、上記の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩは、単独の治療剤として使用され得るが、他の活性薬剤と組み合わせて、または共投与のために使用され得る。
【０１２２】
例えば、ある実施態様では、本発明の化合物、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、上記の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩは、他の活性薬剤と、例えば１種類以上の抗うつ薬と、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、）セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ｃ）三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、および非定型抗精神病薬から選択される遊離形態または薬学的に許容される塩形態の１種類以上の化合物と組み合わせて投与することができる（例えば、連続して、または同時に、または２４時間以内に、投与することができる）。
【０１２３】
本発明を実施する際に使用される投与量は、もちろん、治療されるべき特定の疾患または状態、使用される特定の本発明の化合物、投与様式、および望まれる治療法などに応じて異なる。本発明の化合物は、経口、非経口、経皮または吸入を包含する適切な経路で投与することができるが、好ましくは経口で投与される。一般的には、例えば上記の疾患の治療の、満足のゆく効果は、０.０１〜２.０ｍｇ／ｋｇ程度の用量での経口投与で得られることが示される。より大きな哺乳動物、例えばヒトでは、経口投与のための示された１日量は、それに応じて約０.７５〜１５０ｍｇ（投与される薬物および治療される状態に応じて、例えば化合物２１４の場合、炎症状態の治療のために１日あたり０.５〜２５ｍｇ、例えば１〜１０ｍｇ、例えば一リン酸塩の形態で）の範囲となり、好都合には１日１回、または２〜４回に分けて投与されるか、または徐放性の形態で投与される。したがって、経口投与のための単位剤形は、例えば、本発明の化合物約０.２〜７５または１５０ｍｇ、例えば、約０.２または２.０〜５０、７５または１００ｍｇ（例えば、１、２.５、５、１０または２０ｍｇ）を、そのための薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含み得る。
【０１２４】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の希釈剤または賦形剤、およびガレヌス分野（galenic art）で知られている技術を用いて調製することができる。したがって、経口投与形態としては、錠剤、カプセル剤、液剤および懸濁剤などを挙げることができる。
【実施例】
【０１２５】
実施例１：  マウスザイモサン胸膜炎モデルを用いた末梢炎症評価
無菌性炎症を誘発するために、マウスの胸膜腔にザイモサンを注射する。注射後３日目および７日目に、白血球、好中球およびマクロファージの浸潤をモニターする。様々な細胞型の検出は、以下の表１に概略示したゲーティング戦略に従って識別される。
【０１２６】
【表１】
2022502501.tif 000026
【０１２７】
このモデルでは、ザイモサンの注射により、白血球の様々な波が動員され、それが観察および記録される。滲出液の量は２４時間かけて最大に増加し、好中球は４時間以内に増加し、４８時間で最大に達する。適応免疫系のリンパ球が入ってくるのは３日後と遅く、抗原を提示するマクロファージによってシグナル伝達される。消散段階は、このモデルで十分に証明されており、総マクロファージ数の減少およびＭ２表現型への移行を伴う。
【０１２８】
これらの試験では、試験対象体に化合物１および２を投与し、化合物が白血球、好中球およびマクロファージの浸潤に及ぼす影響を観察した。
【０１２９】
【化２５】
2022502501.tif 000027
【０１３０】
添付の図１〜９に示すように、化合物１または２で処置した対象体は、Ｍ１からＭ２へのシフトを促進することによって炎症消散の増強を示したことが観察された。このデータは、処置された検体において、Ｍ１マクロファージに起因する炎症が一貫して減少し、一方でＭ２活性化が促進されたことを示している。図１に示すように、腹腔内へのザイモサン１ｍｇｉ.ｐ.注射は、有意な総ＣＤ４５＋白血球浸潤をもたらした。この白血球の総数の増加は、未処置と比較して、疾患のみの動物におけるザイモサン注射後３日目および７日目にの総マクロファージ数の一般的な増加をもたらした（図２Ａ）。白血球の総数に基づくマクロファージの割合（図２Ｂ）は、３日目から７日目までの間にわずかに減少した。
【０１３１】
好中球の数は、疾患のみの動物およびビヒクル試験動物では７日目に有意に減少したが、化合物１を投与した動物はそれほど劇的な減少を示さなかった（図３Ａ）。これらの結果は、図３Ｂに反映されており、ＣＤ４５＋白血球に対する好中球の全体的な割合が、すべての対象体について有意に低下したことを示した。
【０１３２】
マクロファージ上のＣＤ３８およびＥｇｒ２発現をさらに評価するために、ＣＤ３８＋マクロファージおよびＥｇｒ２＋マクロファージの総数を分析した。ＣＤ３８＋マクロファージの総数は、疾患およびビヒクル３日目の動物群では増加したが、化合物１で処置した動物では３日目に減少した（図５Ａ）。Ｅｇｒ２＋マクロファージの数は、３日目にはすべての動物群で減少していた（図５Ｂ）。また、ＣＤ３８とＥｇｒ２の両方の平均蛍光強度（ＭＦＩ）も、図６Ａおよび６Ｂのマクロファージで分析した。ＭＦＩは、細胞集団における所定のマーカーの相対的な発現に関する数値を提供する。ＣＤ３８＋のＭＦＩは、すべての動物群で３日目に増加し、化合物１で処置した群で最低値を示し、７日目にはすべての群で減少した。一方、Ｅｇｒ２＋のＭＦＩは、未処置と比較した場合、３日目および７日目にすべての動物群で減少した。
【０１３３】
全体として、結果は、ＣＤ３８＋細胞の数は減少する傾向があり、Ｅｇｒ２＋細胞の数および割合は増加する傾向があることを示しており、７日目の炎症性傷害の消散段階が増加する傾向を示している。また、図７に示されるように、化合物１で処置された動物はまた、対照群と比較して、３日目および７日目でより少ない炎症性バイオマーカー（ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２）を示す傾向があった。
【０１３４】
化合物２で同様の試験を行い、その結果を図８および９に示す。２ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンによる処置は、３日目または７日目のＣＤ３８＋またはＥｒｇ２＋マクロファージ集団の数に有意な影響を及ぼさなかった。しかしながら、３ｍｇ／ｋｇの化合物２での処置は、ＣＤ３８＋マクロファージの有意な低下をもたらし、７日目にはＥｒｇ２＋マクロファージが急激かつ有意な増加に対応した。同じ方法に従って、さらなる試験を実施した。マウスにザイモサン１ｍｇを腹腔内注射した後、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１を腹腔内注射した。マクロファージのレベルを、注射時、次いで、注射の４、８、１６、２４、４８、７２時間後に記録した。その結果は、図１１Ａ、１１Ｂ、１２Ａおよび１２Ｂに要約されている。図１１Ａおよび１１Ｂに示すように、化合物１での処置は、観察したすべての時間でＭ１マクロファージレベルの低下をもたらし、ＣＤ８０＋マクロファージにおいては７日目に有意な差が観察された。これに対応して、Ａｒｇ１＋Ｍ２マクロファージは４時間目に増加し、ＣＤ２０６＋Ｍ２マクロファージは２日目および３日目に対照と比較して有意に増加した。
【０１３５】
実施例２：  ミクログリア走化性アッセイに対するＰＤＥ１阻害剤の影響
ＢＶ２細胞を、１００μＭのＡＤＰを含むリザーバーの上にある５μｍ孔のＴｒａｎｓｗｅｌｌ  ９６ウェルプレートの上部チャンバーに加え、３７℃、５％ＣＯ2で４時間インキュベートした。インキュベーション後、同じインキュベーション条件で３０分間、あらかじめ温めておいた細胞剥離溶液で細胞を回収した。この細胞剥離溶液７５μｌを、蛍光リーダーに対応した新しい９６ウェルプレートで培養液７５μｌと混合した。下部チャンバー内の細胞数は、ＣｙＱｕａｎｔ（登録商標）ＧＲ色素を添加し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ蛍光リーダーで４８０ｎｍ  ＥＸ／５２０ｎｍ  ＥＭで読み取ることによって決定した。ＣｙＱｕａｎｔ（登録商標）ＧＲ色素は、核酸と結合すると強い蛍光を示し、単一細胞までの差異を測定するのに十分な精度を備えている。図１０に示されるように、ＰＤＥ１阻害剤である化合物１の存在は、膜を通過するＢＶ２細胞の運動性に対して顕著な抑制効果を示し、化合物１が炎症誘発性マーカーの放出を抑制するというさらなる証拠を提供する。
【０１３６】
実施例３：  マウスザイモン胸膜炎モデルを用いた炎症性バイオマーカーの検出
実施例１で述べた方法によって無菌性炎症を誘発するために、マウスの胸膜腔にザイモサンを注射した。化合物１を試験対象体に投与し、様々な炎症性バイオマーカーに対する影響を観察した。４時間後に結果を記録した。対象体は、化合物１の投与後にサイトカインマーカーの明らかな減少を示した。ＩＦＮγ、ＩＬ−１β、ＭＣＰ１−βおよびＴＮＦαは、すべての血清および血漿サンプルにおいて化合物１の投与後に減少した。ＩＬ１０は血清中で減少を示した。
【０１３７】
脂質は、受容体媒介経路を介して、細胞の成長および死、ならびに炎症／感染を含む多数の細胞応答の調節に関与することが知られている。様々な脂質が炎症の開始と消散の両方に関与している。消散促進（pro-resolving）脂質メディエーターは、アラキドン酸（ＡＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などの不飽和脂肪酸から体内で自然に産生される。ＡＡおよびＤＨＡの代謝物を同定するためにさらなる研究を行った。それを以下の表２および３に要約している。
【０１３８】
【表２】
2022502501.tif 000028
【０１３９】
【表３】
2022502501.tif 000029
【０１４０】
ＡＡ代謝に関して上に示したように、どちらも炎症の消散につながる中間メディエーターである１２−ＨＥＴＥおよび１５−ＨＥＴＥは対照と比較して出現率が増加しているが、炎症誘発性メディエーターであるＴＸＢ２、ＰＧＥ２およびＬＴＢ４はいずれも減少していることを示している。ＤＨＡの代謝では、いずれも炎症の解消に関係している１７−ＨＤＯＨＥ、ＲＶＤ５および１４−ＨＤＯＨＥのそれぞれが増加している。この脂質バイオマーカーのプロファイルは、試験化合物が１５−ＬＯＸ経路および１２−ＬＯＸ経路の代謝物を誘導することを示唆しており、消散を促進する経路の動員を示している。また、試験化合物は、炎症誘発性経路である５−ＬＯＸの代謝物を誘導しないことも示された。
【図１】
2022502501.tif 000042
【図２Ａ】
2022502501.tif 000043
【図２Ｂ】
2022502501.tif 000044
【図３Ａ】
2022502501.tif 000045
【図３Ｂ】
2022502501.tif 000046
【図４Ａ】
2022502501.tif 000047
【図４Ｂ】
2022502501.tif 000048
【図５Ａ】
2022502501.tif 000049
【図５Ｂ】
2022502501.tif 000050
【図６Ａ】
2022502501.tif 000051
【図６Ｂ】
2022502501.tif 000052
【図７】
2022502501.tif 000053
【図８】
2022502501.tif 000054
【図９】
2022502501.tif 000055
【図１０】
2022502501.tif 000056
【図１１Ａ】
2022502501.tif 000057
【図１１Ｂ】
2022502501.tif 000058
【図１２Ａ】
2022502501.tif 000059
【図１２Ｂ】
2022502501.tif 000060
【国際調査報告】
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