【手続補正書】
【提出日】平成22年4月20日(2010.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、種々の骨変性又は骨欠乏障害に罹患している被験体を処置することを目的とする方法に用いる好適なＰＴＨペプチド若しくはその類似体を含む医薬組成物及び製剤を提供する。本明細書で述べるＰＴＨペプチド又は類似体は、骨梁及び皮質骨における骨形成を誘導し、これにより、骨ミネラル密度を上昇させ、骨を回復させる。予想外に、本明細書で述べるＰＴＨペプチド又は類似体は、骨形成を誘導すると同時に既知のＰＴＨ類似体より少ない骨吸収を生じさせ、また、高カルシウム血症のより低い発現率及び重症度を示す。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
患者における骨欠乏障害を処置するとともに、副甲状腺ホルモンの投与と関連する副作用を低減する方法であって、患者に対する有効量にて狭い治療域を有する副甲状腺ホルモンペプチド類似体又は他のペプチドを患者に投与するステップを含み、前記患者に対する有効量が患者の体重に基づいて決定され、異なる体重を示す患者に対して複数の有効用量があり、更に、前記有効量が所定の体重カットオフに基づいて算出される方法。
（項目２）
前記ＰＴＨペプチド類似体が、ＰＴＨ  １−８４，ＰＴＨ  １−３４，ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；ＰＴＨ−（１−３０）ＮＨ２；ＰＴＨ−（１−２９）ＮＨ２；ＰＴＨ−（１−２８）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７ＰＴＨ−（１−３０）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７ＰＴＨ−（１−２９）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２  Ｏｓｔａｂｏｌｉｎ−Ｃ（商標）；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３４）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（Ｌｙｓ２６−Ａｓｐ３０）ＰＴＨ−（１−３４）ＮＨ２；シクロ（Ｌｙｓ２７−Ａｓｐ３０）ＰＴＨ−（１−３４）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；Ａｌａ２７又はＮｌｅ２７又はＴｙｒ２７又はＩｌｅ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３２）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＯＨ；Ｌｅｕ２７シクロ（２６−３０）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；Ｃｙｓ２２Ｃｙｓ２６Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；Ｃｙｓ２２Ｃｙｓ２６Ｌｅｕ２７シクロ（２６−３０）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；シクロ（２７−３０）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３０）ＮＨ２；シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３０）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−２９）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−２８）ＮＨ２；Ｇｌｕ１７，Ｌｅｕ２７シクロ（１３−１７）（２２−２６）ＰＴＨ−（１−２８）ＮＨ２；並びにＧｌｕ１７，Ｌｅｕ２７シクロ（１３−１７）（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＰＴＨペプチド類似体が、ＰＴＨ−（１−３１）ペプチド類似体及びＰＴＨ−（１−３０）ペプチド類似体からなる群より選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ＰＴＨペプチド類似体がＯｓｔａｂｏｌｉｎ−Ｃ（商標）である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記狭い治療域を有するペプチドが、抗スクレロスチンＭａｂ、Ｗｎｔシグナル伝達経路の負の調節因子の阻害剤、アクチビン受容体作動薬、ホルモン、内在性ＰＴＨ産生を刺激するカルシウム受容体拮抗薬からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記用量が高用量又は低用量である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記低用量が５〜３０μｇの範囲にある、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記低用量が３０μｇである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記高用量が４５〜６０μｇの範囲にある、項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記高用量が４５μｇである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記患者が、体重カットオフを下回る場合、低用量を投与される、項目６に記載の方法。
（項目１２）
前記患者が、体重カットオフを上回る場合、高用量を投与される、項目６に記載の方法。
（項目１３）
単一体重カットオフポイントが６０〜７０ｋｇである、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記単一体重カットオフポイントが６８ｋｇである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記低減される望ましくない副作用が、骨吸収、高カルシウム血症、平均血清カルシウム濃度の上昇、頭痛、悪心、背部痛、眩暈、四肢痛、冷感、疲労、軟便、熱感、下腹部痛、注射部位反応、関節痛、注射部位出血、咽喉痛、筋痙攣及び腹痛からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ＰＴＨペプチド類似体が、０．２５〜０．７５μｇ／ｋｇの１日用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記ＰＴＨペプチド類似体が、０．３０〜０．５０μｇ／ｋｇの１日用量で投与される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記投与が、経口投与、局所投与、肺内投与、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与、鼻腔内投与、経皮（ｔｒａｎｓｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、非経口注射又は皮下注射である、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記投与が肺内投与である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ＰＴＨペプチド類似体が、１００μｇ〜２，０００μｇの１日吸入用量にて投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ＰＴＨペプチド類似体が、３００μｇ〜８００μｇの１日吸入用量にて投与される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ＰＴＨペプチド類似体が、１週吸入用量として前記１日用量の３〜７倍にて投与される、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記有効な薬物動態プロファイルが、
ａ）２分〜６０分の前記ＰＴＨペプチド類似体の半減期、
ｂ）３０分〜４時間の前記ＰＴＨペプチド類似体の暴露時間、
ｃ）２分〜３０分の前記ＰＴＨペプチド類似体のＴｍａｘ、
ｄ）１０〜４００ｐｇ／ｍｌの前記ＰＴＨペプチド類似体のＣｍａｘ；および
からなる群より選択される薬物動態パラメータを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記有効な薬物動態プロファイルが、２分〜６０分の前記ＰＴＨペプチド類似体の半減期を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記半減期が１５〜３０分である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記有効な薬物動態プロファイルが、３０分〜４時間の前記ＰＴＨペプチド類似体の暴露時間を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２７）
前記暴露時間が１〜２時間である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記有効な薬物動態プロファイルが、２分〜３０分の前記ＰＴＨペプチド類似体のＴｍａｘを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
前記Ｔｍａｘが１５〜３０分である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記有効な薬物動態プロファイルが、１０〜４００ｐｇ／ｍｌの前記ＰＴＨペプチド類似体のＣｍａｘを含む、項目１９に記載の方法。
（項目３１）
前記Ｃｍａｘが５０〜２００ｐｇ／ｍｌである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
患者の体重及び症状の呈示により決定される用量での単位用量形態の治療有効量の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）ペプチド類似体並びに医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤若しくは担体又はそれらの組合せを含む医薬組成物であって、投与されると、有効な薬物動態プロファイル及びアデニル酸シクラーゼ活性の維持を生じさせると同時に、ＰＴＨの投与と関連する望ましくない副作用を低減する医薬組成物。
（項目３３）
前記患者が、所定の体重カットオフを上回る体重を有する場合、高用量を投与され、所定の体重カットオフを下回る体重を有する場合、低用量を投与される、項目３２に記載の医薬組成物。
（項目３４）
前記体重カットオフが６０〜８０ｋｇである、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
前記体重カットオフが６８ｋｇである、項目３２に記載の医薬組成物。
（項目３６）
前記低用量が５〜３０μｇである、項目３４に記載の医薬組成物。
（項目３７）
前記低用量が３０μｇである、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３８）
前記高用量が４５〜６０μｇである、項目３５に記載の医薬組成物。
（項目３９）
前記高用量が４５μｇである、項目３８に記載の医薬組成物。
（項目４０）
エタノール及び水を含む、約１００〜５００μｇ／ｍｌの濃度のＯｓｔａｂｏｌｉｎ−Ｃを含む医薬水溶液であって、ｐＨ６．０〜８．０を有し、滅菌されてヒト患者への非経口投与を行える状態にある医薬水溶液。
（項目４１）
４０％エタノール及び６０％水を含む、項目４０に記載の溶液。
（項目４２）
緩衝剤と、メチオニン、リポ酸、スクロース及びＮａＣｌ並びにそれらの混合物からなる群より選択される安定化剤とを更に含む、項目４０に記載の溶液。
（項目４３）
向上したバイオアベイラビリティを有する、約１００〜５００ｕｇ／ｍｌの濃度のＯｓｔａｂｏｌｉｎ−Ｃを含む医薬水溶液であって、プロピレン及び水を更に含み、ｐＨ６．０〜８．０を有し、滅菌されてヒト患者への非経口投与を行える状態にある医薬水溶液。
（項目４４）
緩衝剤と、メチオニン、リポ酸、スクロース及びＮａＣｌ並びにそれらの混合物からなる群より選択される安定化剤とを更に含む、項目４３に記載の溶液。
（項目４５）
前記緩衝剤がトリスである、項目４４に記載の溶液。
（項目４６）
前記緩衝剤の濃度が約２ｍＭ〜１００ｍＭの範囲にある、項目４５に記載の溶液。
（項目４７）
前記緩衝剤の濃度が約５ｍＭである、項目４３に記載の溶液。
（項目４８）
前記Ｏｓｔａｂｏｌｉｎ−Ｃの濃度が２５０ｕｇ／ｍｌである、項目４０又は４４に記載の医薬溶液。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）ペプチド類似体を含む医薬組成物であって、ヒト被験体に投与される用量は、処置される該被験体の所定の体重に基づいて選択され、
６０ｋｇ〜７０ｋｇの間の所定の体重以下の体重を有する被験体は、５μｇ〜３０μｇの有効量のＰＴＨペプチド類似体を投与され、そして６０ｋｇ〜７０ｋｇの間の所定の体重より多い体重を有する被験体は、３０μｇ〜６０μｇの有効量のＰＴＨペプチド類似体を投与され、
該体重に基づいた処置は、腰椎の骨ミネラル密度の増加をもたらし、
該ＰＴＨペプチド類似体は、２８〜３４アミノ酸長である、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＰＴＨペプチド類似体は、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、ヒト被験体における骨欠乏障害を処置する方法において使用される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＰＴＨペプチド類似体が、ＰＴＨ  １−３４、ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；−Ｌｅｕ２７ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３４）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（Ｌｙｓ２６−Ａｓｐ３０）ＰＴＨ−（１−３４）ＮＨ２；シクロ（Ｌｙｓ２７−Ａｓｐ３０）ＰＴＨ−（１−３４）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；Ａｌａ２７又はＮｌｅ２７又はＴｙｒ２７又はＩｌｅ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３２）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＯＨ；Ｌｅｕ２７シクロ（２６−３０）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；シクロ（２７−３０）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２；Ｌｅｕ２７シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３０）ＮＨ２および；シクロ（２２−２６）ＰＴＨ−（１−３１）ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＰＴＨペプチド類似体が、３１〜３４アミノ酸長である、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＰＴＨペプチド類似体が、３１アミノ酸長である、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＰＴＨペプチド類似体が、３４アミノ酸長である、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＰＴＨペプチド類似体が、ＰＴＨ−（１−３４）である、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項９】
前記投与される用量が、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４０μｇ、４５μｇ、および５０μｇからなる群から選択される、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項１０】
前記所定の体重以下の体重を有する被験体に対して投与される用量が、２０μｇ〜３０μｇの範囲内にある、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項１１】
前記所定の体重以下の体重を有する被験体に対して投与される用量が、３０μｇである、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項１２】
前記所定の体重より多い体重を有する被験体に対して投与される用量が、４５μｇ〜６０μｇの範囲内にある、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項１３】
前記所定の体重より多い体重を有する被験体に対して投与される用量が、４５μｇである、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項１４】
前記所定の体重が、６８ｋｇである、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記用量が、３％より高い腰椎の骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の増加をもたらす、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記用量が、処置の４ヶ月以内に３％より高い腰椎の骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の増加をもたらす、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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