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　特願２０１６−５４４１４９「抗酸化剤を含有しない薬学組成物およびその製造方法」拒絶査定不服審判事件〔平成２７年　７月　９日国際公開、ＷＯ２０１５／１０２３１５、平成２９年　３月　２日国内公表、特表２０１７−５０６２１３、請求項の数（１０）〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　原査定を取り消す。
　本願の発明は、特許すべきものとする。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、平成２６年１２月２６日（パリ条約による優先権主張　２０１３年１２月３０日（ＫＲ）大韓民国）を国際出願日とする出願であって、平成２９年５月２２日付けで拒絶理由通知がされ、平成２９年８月３０日付け手続補正書により手続補正がされ、平成３０年１月３１日付けで拒絶査定（原査定）がされ、これに対し、平成３０年６月６日に拒絶査定不服審判の請求がされると同時に手続補正がされたものである。
第２　原査定の概要
　原査定（平成３０年１月３１日付け拒絶査定）の概要は次のとおりである。
　この出願の請求項１−１３に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　引用例１には、ペメトレキセド又はその塩とマンニトール及び／又はｐＨ調節剤等の賦形剤を注射用水に溶解し、真空脱気して、得られた水溶液の溶存酸素濃度を１ｐｐｍ以下にする、抗酸化剤無含有注射剤の製造方法が記載されており（特に、請求項４、５、実施例を参照）、溶存酸素濃度を減ずる方法として、真空脱気や窒素バブリング法等の公知の脱気方法を採用できることも記載されている（［１６］、表１を参照）。
　そこで、補正後の本願請求項１に係る発明と引用例１に記載された発明とを対比すると、前者は、
「　（ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を凍結して凍結物を得る段階；および
　（ｂ）真空減圧条件下で前記凍結物を脱気して脱気された凍結物を得る段階を含み、
　前記脱気された凍結物は、前記段階（ａ）の溶液に含有されている溶媒１００重量を基準に９５重量部〜１００重量部の溶媒を含み、
　前記段階（ａ）〜（ｂ）は、密閉されたチャンバー内で行われる」
という脱気方法をとるのに対し、後者は、真空脱気や窒素バブリング法等の公知の脱気方法を採用できるとしている点で、両者は相違する。
　しかしながら、溶媒の脱気方法として凍結脱気法（Freeze-Pump-Thaw）は周知であって（引用例２の要約、第３８４頁の左欄、引用例３の要約を参照）、水溶液中の溶存酸素を除去するために、凍結脱気法が窒素バブリング法と同様に採用できることも知られている（引用例４の（６）欄を参照）。
　また、補正によって、脱気された凍結物の重量が特定され、段階（ａ）〜（ｂ）は、密閉されたチャンバー内で行われることも特定されたが、これらの条件は、通常の凍結脱気法と相違しない。
　してみれば、引用例１に記載された薬学組成物を製造する際に、脱気法として凍結脱気法を採用することは、当業者が容易に相当し得ることである。
　そして、本願請求項１に係る発明の効果について検討するに、凍結脱気法を採用することによって、溶液に対して脱気処理をする必要がないため、溶液が沸いてあふれることなく、容易に簡単に製造できる（［００２８］、［００３４］）、時間や便宜性、収率の面で効果的である（［００４２］）という点において、予測できない有利な効果が奏されているとは認められないし、凍結脱気法は、特に少量の溶液の脱気に際し、他の脱気法に比して信頼性や効率性に優れた脱気法であることは技術常識であるから（引用例５のA1. General、引用例６のFreeze-Pump-Thaw）、そうして得られる薬学組成物が安定であることは、当業者が予測できる効果であって、格別のものであるとは認められない。
　また、出願人は、平成２９年８月３０日付け意見書において、添付された参考資料１（実験成績証明書）に基づいて、本願発明の実施例５の凍結真空脱気法を用いて製造した薬学組成物は、引用例１に列挙された蒸留脱気法又は真空脱気法を用いて製造した薬学組成物に比べて、安定性に優れており、これは予測できる効果ではない旨を主張している。
　参考資料１（実験成績証明書）の内容について検討する。
　引用例１に記載されているとおり、蒸留脱気法の溶存酸素は、０．５ｐｐｍ、真空脱気法の場合では、０．８ｐｐｍであるところ（［３０］、［３３］、実施例１、２）、本願明細書の［００４６］、［表１］に基づけば、凍結脱気法の溶存酸素は、０．５ｐｐｍ程度であり、溶存酸素濃度は大きく変わらない。
　そして、蒸留脱気法及び真空脱気法を採用した場合のバイアルは、０．１％ｖ／ｖの酸素分圧の元で密封されているところ、凍結真空脱気法を採用したバイアルは、真空条件下（０．１ｔｏｒｒ）で密封されており、凍結真空脱気法のバイアルのヘッドスペースに含まれる酸素は、蒸留脱気法及び真空脱気法のバイアルのそれに比べて少なくなっている。
　してみれば、参考資料１（実験成績証明書）に示された薬学組成物の安定性の差異が、脱気法による差異によるものであるか、封止工程の差異、すなわち、ヘッドスペースに含まれる酸素量による差異によるものであるか判然としないし、凍結脱気法が信頼性や効率性に勝る点を考慮すれば、そうして得られた薬学組成物が安定であることは予測できる効果であって、前記出願人の主張は採用できない。
　よって、補正後の本願請求項１に係る発明は、引用例１−４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　補正後の本願請求項２、３、７−１０について、許容される溶存酸素濃度、脱気段階における時間、温度、圧力の条件を定めているが、凍結脱気をするにあたって、これらの条件を実験的に好適化することは、当業者が適宜なし得ることである。
　補正後の本願請求項４について、続く工程において脱気処理を想定している場合には、脱気処理されていない溶媒を使用するのが通常である。
　補正後の本願請求項５、６について、引用例１には、ペメトレキセド二ナトリウム、塩化ナトリウム及び水を含む、抗酸化剤無含有の注射剤が記載されており（実施例１、２）、賦形剤としてマンニトール、ｐＨ調節剤として塩酸、水酸化ナトリウムを使用できることも記載されている（［２１］及び［２２］段落を参照）。
　補正後の本願請求項１１について、引用例１の［２３］、［２４］段落には、密封すること、窒素充填後に密封することが記載されている。
　補正後の本願請求項１２、１３について、引用例１の記載からみて、当該組成物は、冷凍保存が必須とは認められないし、そのような製剤は、冷蔵〜常温にて流通・使用するのが通常である。
　そして、補正後の本願請求項２−１３に係る発明の効果について検討するに、本願明細書及び意見書の内容を検討しても、これらの脱気の条件等を定めたことによって、格別の効果が奏されているとも認められない。
　よって、本願請求項２−１３に係る発明は、引用例１−４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　　　　　　　　　　　　　　＜引用文献等一覧＞
１.国際公開第２０１２／１２１５２３号
２.Anal Biochem，１９８９年，Vol. 180，pp. 384-386（周知技術を示す文献）
３.Adv Colloid Interface Sci，２００７年，Vol. 134-135，pp. 89-95（周知技術を示す文献）
４.特開昭５５−１０６２３１号公報
５.SOP - Freeze-Pump-Thaw Degassing of Liquids ，２０１１年，［検索日　2018.01.30］，A1. General，インターネット：ＵＲＬ：http://chemsafety.chem.oregonstate.edu/content/sop-freeze-pump-thaw-degassing-liquids（新たに引用された、技術常識を示す文献）
６.Tips and Tricks for the Lab: Air-Sensitive Techniques (2)，２０１３年，［検索日　2018.01.30］，Freeze-Pump-Thaw，インターネット：ＵＲＬ：http://www.chemistryviews.org/details/education/4308331/tips_and_tricks-for_the_lab_air-sensitive_techniques_2.html（新たに引用された、技術常識を示す文献）
第３　本願発明
　本願請求項１〜１０に係る発明（以下、それぞれ「本願発明１」〜「本願発明１０」という。）は、平成３０年６月６日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜１０に記載された事項により特定される発明であり、以下のとおりの発明である。
「　【請求項１】
　（ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を容器に分注した後、凍結して凍結物を得る段階； 
　（ｂ）真空減圧条件下で前記凍結物を脱気して脱気された凍結物を得る段階；および
　（ｃ）前記段階（ｂ）で生成された凍結物を密封する、又は窒素で充填した後に密封する段階を含み、
　前記段階（ａ）の溶液は、脱気処理されない溶液であり、
　前記脱気された凍結物は、前記段階（ａ）の溶液に含有されている溶媒１００重量を基準に９５重量部〜１００重量部の溶媒を含み、
　前記段階（ａ）〜（ｂ）は、密閉されたチャンバー内で行われる、抗酸化剤無含有（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ−ｆｒｅｅ）薬学組成物の製造方法。
　　【請求項２】
　前記段階（ｂ）で溶存酸素濃度１．５ｐｐｍ以下に脱気する、請求項１に記載の製造方法。
　　【請求項３】
　前記段階（ｂ）の脱気段階は、１２時間以内に行われるものである、請求項１に記載の製造方法。
　　【請求項４】
　前記溶液は、薬学的に許容可能な賦形剤およびｐＨ調節剤からなる群より選択される１種以上を追加的に含むものである、請求項１に記載の製造方法。
　　【請求項５】
　前記賦形剤は、マンニトールであるか、前記ｐＨ調節剤は、塩酸、水酸化ナトリウムまたはこれらの混合物である、請求項４に記載の製造方法。
　　【請求項６】
　前記段階（ａ）で−２０℃以下に凍結するものである、請求項１に記載の製造方法。
　　【請求項７】
　前記段階（ａ）で−３０℃以下に凍結するものである、請求項６に記載の製造方法。
　　【請求項８】
　前記段階（ｂ）で真空減圧条件は、２，０００ｍＴｏｒｒ以下の条件である、請求項１に記載の製造方法。
　　【請求項９】
　前記段階（ｂ）で真空減圧条件は、１，０００ｍＴｏｒｒ以下の条件である、請求項８に記載の製造方法。
　　【請求項１０】
 　前記段階（ｃ）を行った後に、脱気された凍結物を解凍する段階を追加的に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。」
第４　引用例、引用発明等
１．引用例１について
　原査定の拒絶の理由に引用された引用例１には、次の事項が記載されている。（なお、原文は英語で記されているので、当審による和訳で示す。）
「請求項１
　抗酸化剤無含有（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ−ｆｒｅｅ）注射用溶液の形態の医薬製剤を調製する方法であって、
（ａ）ペメトレキセドまたはその塩を含有する注射用溶液中の溶存酸素濃度を１ｐｐｍ以下に制御する；及び
（ｂ）０．２％ｖ／ｖ以下の酸素分圧を有する密閉系で、工程（ａ）で得られた溶液を注射用容器に充填する、
工程からなる方法。
　請求項２
　工程（ａ）が、ペメトレキセドまたはその塩、並びに塩化ナトリウム、マンニトール、及びｐＨ調整剤からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤を、溶存酸素濃度１ｐｐｍ以下の注射用水に溶解することによって行われる、請求項１に記載の方法。
　請求項３
　工程（ａ）及び工程（ｂ）がともに、０．２％ｖ／ｖ以下の酸素分圧を有する密閉系で行われる、請求項２に記載の方法。
　請求項４
　工程（ａ）が、ペメトレキセドまたはその塩、並びに塩化ナトリウム、マンニトール、及びｐＨ調整剤からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤を注射用水に溶解し、その後、不活性ガスをバブリングして溶存酸素濃度を１ｐｐｍ以下に調整することによって行われる、請求項１に記載の方法。
　請求項５
　不活性ガスのバブリングが減圧下または真空中で行われる、請求項４に記載の方法。」（特許請求の範囲）
「実施例１：蒸留脱気による注射用溶液の調製
　注射用水７００ｍｌを、窒素雰囲気下で加熱しながら加熱蒸留した後、窒素雰囲気下で冷却して溶存酸素を除去した。得られた注射用水（脱気水）中の溶存酸素濃度は０．５ｐｐｍであった。ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして１．２５ｇ）及び塩化ナトリウム０．４５ｇを１００ｍｌのガラス製容器に入れ、その後グローブバッグに入れた。バイアル、ゴム栓、及び滅菌フィルターもグローブバッグに入れた。ｐＨ計の電極を較正しし、洗浄し、次いでグローブバッグに入れた。酸素分圧を０．１％ｖ／ｖに調整するために、窒素ガスを減圧下でグローブバッグに注入した。５０ｍｌの脱気水をシリンジで取り、次にグローブバッグ中の１００ｍｌガラス製容器に加えて成分を溶解させた。グローブバッグ中で測定されたｐＨは７．６６であった。得られた溶液をシリンジを用いて再度採取し、次いでシリンジに取り付けられた０．２μｍ滅菌フィルターを通して濾過した。５ｍｌバイアルに得られた濾液４ｍｌを充填し、次いでゴム栓で密封した。グローブバッグを開け、バイアルをアルミニウムキャップで蓋をした。得られたバイアルを高圧蒸気滅菌器で１５分間滅菌した。」（段落［２９］〜［３０］）
「実施例２：真空脱気による注射用溶液の調製
　キャップにガス導入口と真空排気口を設けた２５０ｍｌのガラス製瓶に、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして２．５ｇ）及び塩化ナトリウム０．９ｇを加えた後、注射用水１００ｍｌに添加成分を加えて溶解した。注射用水の溶存酸素濃度は６．５ｐｐｍであった。窒素をガス導入口に接続し、ダイヤフラム真空ポンプを真空排気口に接続した。真空脱気操作と窒素ガスパージを繰り返し行った。得られた溶液の一部をとって、その中の溶存酸素濃度及びｐＨを測定した。測定の結果、溶存酸素濃度は０．８ｐｐｍであり、ｐＨは７．６８であった。」（段落［３２］〜［３４］）
「本発明による方法では、当該技術分野において公知の任意の脱気方法を使用することが出来る（以下の表１を参照）。
　表１
」（段落［１６］〜［１７］）
「酸素分圧が０．２％ｖ／ｖ以下の密閉系は、酸素分圧を調整するために不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）を注入することによって提供することができる。例えば、グローブバッグなどの従来のシステムを密閉システムとして使用することができる。このように密閉系で充填工程を実施すると、注射用容器の上部空間を自動的に不活性ガスで置換することができる。」（段落［２４］）
　上記記載事項（特に、特許請求の範囲の請求項１を引用する請求項４をさらに引用する請求項５、段落［３２］〜［３４］）から、引用例１には以下の発明が記載されていると認められる。
「（Ａ）ペメトレキセドまたはその塩、並びに塩化ナトリウム、マンニトール、及びｐＨ調整剤からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤を注射用水に溶解する段階；
（Ｂ）溶液を、減圧下または真空中での不活性ガスのバブリングにより、その溶存酸素濃度を１ｐｐｍ以下に調整する段階；および
（Ｃ）前記段階（Ｂ）で生成された内容物を、窒素を注入することで酸素分圧を０．２％ｖ／ｖ以下に調整した密閉系で、注射用容器に充填する段階を含み、
　前記段階（Ａ）の溶液は、脱気処理されない溶液であり、
　前記段階（Ａ）〜（Ｂ）は、密閉系で行われる、抗酸化剤無含有注射用溶液の製造方法。」（以下、「引用発明１」という。）
２　引用例２〜６について
　原査定の拒絶の理由に引用された上記引用例２（要約、第３８４頁の左欄）には凍結脱気法が記載されている。
　原査定の拒絶の理由に引用された上記引用例３（要約）には凍結脱気法が記載されている。
　原査定の拒絶の理由に引用された上記引用例４（（６）欄）には、水溶液中の溶存酸素を除去する方法として、凍結脱気法、窒素バブリング法などが記載されている。
　原査定で新たに引用された上記引用例５（A.Introductionの欄）には、凍結−ポンプ−解凍技術が、実験用溶媒を脱酸素する最も信頼性の高い方法の一つであること、及び、単純な散布技術よりも溶存ガスの除去がより厳格なレベルでおこなえるものであることが記載されている。
　原査定で新たに引用された上記引用例６（Freeze-Pump-Thawの欄）には、凍結−ポンプ−解凍技術が、溶媒を脱気する最も効果的な方法であり、より小さい体積の溶媒、典型的には標準サイズの反応フラスコに適合する溶媒に適していることが記載されている。
第５　対比・判断
１　本願発明１について
（１）対比
　本願発明１と引用発明１とを対比する。
　引用発明１における「ペメトレキセドまたはその塩」及び「注射用水」並びに「減圧下又は真空中での不活性ガスのバブリング」はそれぞれ、本願発明１における「ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩」及び「水性溶媒」並びに「脱気」に相当し、また、引用発明１における段階（Ａ）と段階（Ｂ）の間において溶液を容器に分注することは当然行われることであり、引用発明１における段階（Ｃ）で内容物を注射用容器に充填する際には当該注射用容器内の内容物以外の空間は当然窒素で充填されることになり、内容物を注射用容器に充填した後には密封することが当然行われることが、いずれも技術常識から認められる。
　したがって、両者は
「（ａ’）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩と水性溶媒を含む溶液を容器に分注する段階；
　（ｂ’）脱気する段階；および
　（ｃ’）前記段階（ｂ’）で生成された内容物を窒素で充填した後に密封する段階を含み、
　前記段階（ａ’）の溶液は脱気処理されない溶液であり、
　前記段階（ａ’）〜（ｂ’）は、密閉系で行われる、抗酸化剤無含有（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ−ｆｒｅｅ）薬学組成物の製造方法。」である点で一致し、
　相違点１：引用発明１の段階（Ａ）において溶液を凍結して凍結物を得る段階がない一方、本願発明１の段階（ａ）において溶液を分注した後に凍結して凍結物を得る段階がある点、
　相違点２：引用発明１の段階（Ｂ）における脱気は、溶液を不活性ガスのバブリングにより脱気するものである一方、本願発明１の段階（ｂ）における脱気は、凍結物を脱気するものである点、
　相違点３：引用発明１の段階（Ｂ）において脱気により得られるものは、溶存酸素濃度が１ｐｐｍ以下の溶液である一方、本願発明１の段階（ｂ）において脱気により得られるものは、前記段階（ａ）において溶液に含有されている溶媒１００重量を基準に９５重量部〜１００重量部の溶媒を含む凍結物である点、
　相違点４：引用発明１の段階（Ａ）〜（Ｂ）は密閉系で行われる一方、本願発明１の段階（ａ）〜（ｂ）は密閉されたチャンバー内で行われる点、
で相違する。
（２）相違点についての判断
　上記相違点１及び相違点３について検討すると、相違点１に係る本願発明１の「溶液を……凍結して凍結物を得る段階」及び相違点３に係る本願発明１の「脱気された凍結物は、前記段間（ａ）の溶液に含有されている溶媒１００重量を基準に９５重量部〜１００重量部の溶媒を含み、」は、本願明細書の発明の詳細な説明の段落【０００３】に記載されるとおり、現在使用されている凍結乾燥剤型の注射剤が、患者に投薬する前に生理食塩水や注射用水などで再構成して使用するという再構成過程の煩わしさ、微生物汚染の危険や再構成後の一定時間内に使用しなければならないという制限があるところ、注射用溶液を凍結物とすることで、解凍により即時使用可能な注射用溶液を提供するためのものであると認められるが、即時使用可能な組成物を提供することは引用例１には記載されていない。
　また、引用例１〜６のいずれの記載を検討しても、注射用溶液を凍結物とすることで、解凍により即時使用可能な注射用溶液を提供することが、当業界における周知慣用技術であるとは認められない。
　したがって、相違点１及び相違点３は当業者が容易に想到し得たものとは認められない。
　上記相違点４について検討すると、相違点４に係る本願発明１の「段階（ａ）〜（ｂ）は、密閉されたチャンバー内で行われる、」は、本願明細書の発明の詳細な説明の段落【０００４】に記載されるとおり、引用例１に開示された製造工程が、実験室内の小規模生産は可能であるが、大規模生産時、注射用水や水溶液を真空脱気した後、ガラスバイアルに分注する場合、脱気状態を維持するのに相当な困難さがある短所があるのに対して、大規模商業生産を可能にするためのものであると認められるところ、大規模商業生産に用いることは引用例１には記載されていない。
　また、引用例１には「密閉系」の例として「グローブバッグ」が挙げられ（段落［２４］）、その実施例１においても「グローブバッグ」が用いられている（段落［２９］〜［３０］）一方、「密閉されたチャンバー」についての記載はなく、「グローブバッグ」についての開示から当業者が「密閉されたチャンバー」を容易に想到するとは認められない。
　さらに、引用例１〜６のいずれの記載を検討しても、「密閉系」の例として「グローブバッグ」が挙げられるにもかかわらず、その「密閉系」として「密閉されたチャンバー」を採用することが、当業界における周知慣用技術であるとは認められない。
　したがって、相違点４は当業者が容易に想到し得たものとは認められない。
　よって、相違点１、相違点３及び相違点４は当業者が容易に想到し得たものとは認められないので、上記相違点２について検討するまでもなく、本願発明１は、引用発明１、並びに引用例１〜６に記載された技術的事項及び周知技術に基いて、当業者が容易に発明することができたものではない。
２　本願発明２〜１０について
　本願発明２〜１０はいずれも、本願発明１の発明特定事項を、その発明特定事項とするものであるから、本願発明１と同様の理由により、引用発明１、並びに引用例１〜６に記載された技術的事項及び周知技術に基いて、当業者が容易に発明することができたものではない。
第６　原査定について
　審判請求時の補正により、本願発明１〜１０は前記「第３　本願発明」に示したとおりのものとなっているところ、「第５　対比・判断」に示したとおり、引用発明１、並びに引用例１〜６に記載された技術的事項及び周知技術に基いて、当業者が容易に発明することができたものとはいえない。したがって、原査定の理由を維持することはできない。
第７　むすび
　以上のとおり、原査定の理由によっては、本願を拒絶することはできない。
　また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり審決する。