(57)【要約】式（Ｉ）で表される構造を有するピラゾール化合物、この化合物を含有する医薬組成物、この化合物を調製する方法およびその使用が開示されている。前記化合物は、ＩＲＡＫファミリーキナーゼを阻害するために用いられてもよいし、自己免疫疾患、炎症性疾患および癌などのＩＲＡＫファミリーキナーゼによる疾患を治療するために用いられてもよい。2022500363.tif 000102
2022500363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される構造を有する、化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
2022500363.tif 000091
（ただし、Ｈｅｔ環は、五員または六員環のヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄから選ばれ、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈ、Ｄ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲａから選ばれ、
Ｒ４は、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、またはＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ５ａで置換され、
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ５ｂで置換され、
Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ、Ｈ、Ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であり、或いは１〜４個のＲ６で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣＯＲｄ、ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、
ＲｂおよびＲｃを同時に含有した基におけるＲｂおよびＲｃが単結合で基におけるＮ原子と結合するか、またはそれらが結合した窒素原子とともに１つのヘテロシクロアルキルを形成し、且つ前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ７で置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣＯＲｄ、ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｙは、それぞれ独立して１、２、または３である。）
【請求項２】
前記化合物は、式（ＩＡ）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物またはそ
の薬学的に許容できる塩。
【化２】
2022500363.tif 000092
（ただし、
Ｒ４は、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、またはＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ５ａで置換され、
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ５ｂで置換され、
Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、またはＯＲａから選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ、Ｈ、Ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であり、或いは１〜４個のＲ６で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣＯＲｄ、ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、
ＲｂおよびＲｃを同時に含有した基におけるＲｂおよびＲｃが単結合で基におけるＮ原子と結合するか、またはそれらが結合した窒素原子とともに１つのヘテロシクロアルキルを形成し、且つ前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ７で置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣＯＲｄ、ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、
ｚは、１または２である。）
【請求項３】
前記化合物は、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−シアノシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−シアノシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−（アミノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−アミノ−２−メチルプロパン２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
６−（１−（１−アミノ−２−メチルプロパン２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピ
ペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
メチル４−（３−（４−（６−（１−（１−アミノ−２−メチルプロパン２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−ギ酸エステル、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
メチル４−（３−（４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−ギ酸エステル、
Ｎ−（１−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド、
メチル４−（３−（４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−ギ酸エステル、
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
（Ｒ）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド、
６−（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミドから選ばれる、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および少なくとも１種の薬用担体または賦形剤からなる、薬用組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または請求項４に記載の薬用組成物の、ＩＲＡＫファミリーキナーゼを阻害するための医薬の調製における使用。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または請求項４に記載の薬用組成物の、ＩＲＡＫファミリーキナーゼにより媒介される疾患を治療する医薬を調製するための使用。
【請求項７】
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、痛み疾患、気道、気管および肺の疾患、肺炎症および損傷、肺高血圧症、消化管疾患、アレルギー性疾患、感染疾患、外傷および組織損傷疾患、線維性疾患、眼疾患、関節、筋肉および骨の疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、造血系疾患、肝臓疾患、口腔疾患、代謝疾患、心臓疾患、血管疾患、神経炎性疾患、神経変性疾患、膿毒症、遺伝子疾患、並びに癌から選ばれる、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記自己免疫疾患および炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節炎、乾癬、大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、肝線維症、アルツハイマー病、痛風、クリオピリン関連周期的症候群、慢性腎臓病または急性腎障害、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、気管支けいれん、および移植片対宿主病から選ばれ、
前記癌が、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸および膣癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫から選ばれる、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬が独立して用いられるか、または他の医薬と組み合わせて用いられ、
前記他の医薬は、小分子医薬、モノクローナル抗体医薬、融合タンパク質医薬およびアンチセンスＤＮＡ医薬のうちのいずれか１種または少なくとも２種の組合せである、請求項６または７に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、
Ａ．ニトロピラゾールカルボキシレートＡ−１とＢｏｃ保護下のアゼチジンスルホン酸エステルＡ−２とを反応させてＡ−３を得、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアルキルまたはアリールであるステップ、
【化３】
2022500363.tif 000093
Ｂ．Ａ−３におけるカルボン酸エステルを、水素化ジイソブチルアルミニウムＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤で還元してアルデヒドＢ−１を得るステップ、
【化４】
2022500363.tif 000094
Ｃ．Ｂ−１におけるアルデヒドを、三フッ化ジエチルアミノ硫黄ＤＡＳＴなどのフッ素化試薬でジフルオロメチルに転化させてＣ−１を得るステップ、
【化５】
2022500363.tif 000095
Ｄ．Ｃ−１におけるＢｏｃを、トリフルオロ酢酸などの酸で除去した後、Ｂｏｃ保護下
のピペリドンと還元アミノ化させてＤ−１を得るステップ、
【化６】
2022500363.tif 000096
Ｅ．Ｄ−１におけるＢｏｃを、トリフルオロ酢酸などの酸で除去した後、アシルクロリドと縮合させるか、またはＨＡＴＵなどの縮合剤で１種の酸と縮合させてＥ−１を得、Ｌは、塩素またはＯＨであるステップ、
【化７】
2022500363.tif 000097
Ｆ．Ｅ−１におけるニトロを、Ｈ２およびＰｄ／Ｃなどの還元剤で還元させてアミノ化合物Ｆ−１を得るステップ、
【化８】
2022500363.tif 000098
Ｇ．ピラゾールホウ酸エステルＧ−１と６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（Ｘ＝Ｈ）またはカルボン酸エステル（Ｘ＝アルキル）Ｇ−２を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒でカップリングさせた後、ＮａＯＨなどのアルカリ（Ｘ＝アルキル）で加水分解してＧ−３を得るステップ、および
【化９】
2022500363.tif 000099
Ｈ．カルボン酸Ｇ−３とアミノ中間体Ｆ−１をＨＡＴＵなどの縮合剤で縮合させて化合物ＩＡを得、ＩＡにおけるＲ５にアミノがある場合、Ｇ−３とＦ−１を縮合させた後、Ｒ５におけるシアノを、ＮａＢＨ４／ＣｏＣｌ２／ＭｅＯＨなどの還元剤で還元させて、Ｒ５にアミノを含有する化合物ＩＡを得るステップ、或いは
【化１０】
2022500363.tif 000100
Ｉ．アミノ中間体Ｆ−１とピコリン酸Ｇ−２をＨＡＴＵなどの縮合剤で縮合させてＩ−
１を得た後、Ｉ−１とホウ酸エステルＧ−１をＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒でカップリングさせて化合物ＩＡを得るステップ、
【化１１】
2022500363.tif 000101
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、化学医薬分野に属し、ピラゾール化合物、その薬学的に許容できる塩、前記化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの化合物または組成物の医薬の調製における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＲＡＫタンパク質ファミリーは、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３、およびＩＲＡＫ４の４つのメンバーからなる。ＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４は、活性を有するセリン／スレオニンキナーゼであり、インターロイキン受容体−１（ＩＬ−１Ｒ）およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）信号伝導通路の下流におけるキー信号伝導因子であり、先天免疫において重要な役割を果たしている。ＩＲＡＫ２およびＩＲＡＫ３は、偽キナーゼである。ＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４は、血液癌と関係がある。あるＢ細胞リンパ腫に対しては、ＴＬＲ／ＩＲＡＫ通路の活性化は、通常、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ機能獲得型突然変異と同時に発生する。このメカニズムは、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および原発性滲出性リンパ腫で発生する（非特許文献１〜４）。ＩＲＡＫ１は、濃度が一部の頭頸部扁平上皮癌、肝臓癌、およびトリプルネガティブ乳癌でも向上する（非特許文献５〜７）。マウス肝臓癌モデルにおいて、ＩＲＡＫ１／４阻害剤は、ＨＣＣ腫瘍の生長を阻害し、ｓｏｒａｆｅｎｉｂと組み合わせて投薬する時に腫瘍に対する阻害に対して相乗作用を果たしている（非特許文献７）。ＭＹＤ８８／ＩＲＡＫ信号伝導は、Ｔ−細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）の細胞生存に対して不可欠な作用を果たしている（非特許文献８、９）。ＩＲＡＫ１の活性化および過剰発現は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）でマイナスの予後影響を及ぼしている（非特許文献８、１０）。ＩＲＡＫ１は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）で過剰発現がある（非特許文献１１）。検討から分かるように、ＩＲＡＫ１／４の阻害は、混合系統白血病の再配列された白血病細胞の増殖を低減させることができる（非特許文献１２）。それらの検討によれば、ＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４は、癌を治療するターゲットであることが十分に証明されている。
【０００３】
ＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４は、自己免疫疾患を治療するターゲットである。ＩＲＡＫ４削除またはキナーゼ活性を有しないＩＲＡＫ４発現の遺伝子組換えマウスは、ＴＬＲ刺激（例えばＬＰＳにより誘発されるＴＮＦαおよびＩＬ６の発生）に対して損傷された免疫反応がある（非特許文献１３）。それらのマウスは、試験により誘発される関節炎（非特許文献１４）、アテローム性動脈硬化症（非特許文献１５）、およびＭＯＧ−により誘発される脳脊髄炎に対して抵抗作用がある（非特許文献１６）。ＩＲＡＫ４キナーゼの活性がないマウスは、アルツハイマー病疾患の進行に対して抵抗作用がある（非特許文献１７）。ＩＲＡＫ４小分子阻害剤は、体内および体外にＴＬＲ−により誘発される炎症信号の伝導を抑制することができることを示す（非特許文献１８、１９）。ＩＲＡＫ４阻害剤の服用は、尿酸により誘発される腹膜炎モデルで痛風のような炎症を低減させ（非特許文献１９）、ループスマウスモデルで疾患を軽減させることができる（非特許文献２０）。
【０００４】
本願は、新規な構造を有するＩＲＡＫ阻害剤を提供する。このような阻害剤は、ＩＲＡＫ４キナーゼの活性を阻害し、自己免疫疾患、炎症性疾患および癌を治療するために用いられることができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１３，２７，１７２２−１７２８．
【非特許文献２】Ｙａｎｇ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１３，１２２，１２２２−１２３２．
【非特許文献３】Ｎｇｏ，Ｖ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７０，１１５−１１９．
【非特許文献４】Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１４，１１１，Ｅ４７６２−４７６８．
【非特許文献５】Ｗｅｅ，Ｚ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，６，８７４６．
【非特許文献６】Ａｄａｍｓ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６，４３３９５−４３４０７．
【非特許文献７】Ｃｈｅｎｇ，Ｂ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１８，７８，２３３２−２３４２．
【非特許文献８】Ｌｉ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１５，１２５，１０８１−１０９７．
【非特許文献９】Ｄｕｓｓｉａｕ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６，１８９５６−１８９６５．
【非特許文献１０】Ｒｈｙａｓｅｎ，Ｇ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１３，２４，９０−１０４．
【非特許文献１１】Ｂｅｖｅｒｌｙ，Ｌ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１４，５，１６９９−１７００．
【非特許文献１２】Ｌｉａｎｇ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１７，１６８，５９−７２  ｅ１３．
【非特許文献１３】Ｋｉｍ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７，２０４，１０２５−１０３６．
【非特許文献１４】Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００９，６０，１６６１−１６７１．
【非特許文献１５】Ｒｅｋｈｔｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００８，３６７，６４２−６４８．
【非特許文献１６】Ｓｔａｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，１８３，５６８−５７７．
【非特許文献１７】Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２，３２，１５１１２−１５１２３．
【非特許文献１８】Ｔｕｍｅｙ，Ｌ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，２４，２０６６−２０７２．
【非特許文献１９】Ｋｅｌｌｙ，Ｐ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１５，２１２，２１８９−２２０１．
【非特許文献２０】Ｄｕｄｈｇａｏｎｋａｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７，１９８，１３０８−１３１９．
【発明の概要】
【０００６】
本願は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造を有する。
【化１】
2022500363.tif 000003
（ただし、Ｈｅｔ環は、五員または六員環のヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄから選ばれ、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈ、Ｄ、アルキル、ハロゲン、またはＯＲａから選ばれ、
Ｒ４は、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、またはＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ５ａで置換され、
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ５ｂで置換され、
Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ、Ｈ、Ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であり、或いは１〜４個のＲ６で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣＯＲｄ、ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、
ＲｂおよびＲｃを同時に含有した基におけるＲｂおよびＲｃが単結合で基におけるＮ原子と結合するか、またはそれらが結合した窒素原子とともに１つのヘテロシクロアルキルを形成し、且つ前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ７で置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣＯＲｄ、ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｙは、それぞれ独立して１、２、または３である。）
【０００７】
好ましくは、本願に係る化合物は、式（ＩＡ）で表される構造を有する。
【化２】
2022500363.tif 000004
（ただし、
Ｒ４は、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、またはＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ５ａで置換され、
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ５ｂで置換され、
Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＣＯＲｄ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃから選ばれ、
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、またはＯＲａから選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ、Ｈ、Ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であり、或いは１〜４個のＲ６で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣＯＲｄ、ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、
ＲｂおよびＲｃを同時に含有した基におけるＲｂおよびＲｃが単結合で基におけるＮ原子と結合するか、またはそれらが結合した窒素原子とともに１つのヘテロシクロアルキルを形成し、且つ前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、或いは１〜３個のＲ７で置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣＯＲｄ、ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、
ｚは、１または２である。）
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本願に係る用語「ハロー」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０００９】
用語「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を指す。アルキルの実例は、
メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、テルブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル（例えば、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３−エチルペンチル−１など）、ヘプチル（例えば、ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル−１など）、オクチル（例えば１−オクチル、２−オクチル、２−エチルヘキシルなど）、ノニル（例えば、１−ノニル）、デシル（例えば、ｎ−デシルなど）、および類似する基を含む。特に、炭素原子数１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０の直鎖または分岐鎖アルキルを指し、より具体的に、原子数１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０の直鎖または分岐鎖アルキルを指し、さらに好ましくは、原子数１、２、３、４、５、６の直鎖または分岐鎖アルキルを指す。特に説明のない限り、本願におけるすべての基は、本明細書に記載されるように定義される。
【００１０】
用語「ハロゲン化アルキル」とは、１つまたは複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。アルキル基およびハローまたはハロゲンは、以上のように定義される。ハロゲン化アルキル基の実例は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＣｌ３、および類似する基を含む。
【００１１】
用語「アルケニル」とは、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を有する炭化水素基を指す。アルケニル基の実例は、エチル、プロペニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルなど、および類似する基を含む。
【００１２】
用語「アルキニル」とは、１つまたは複数のＣ≡Ｃ三重結合を有する炭化水素基を指す。アルキニル基の実例は、エチニル、プロピニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルなど、および類似する基を含む。
【００１３】
用語「シクロアルキル」とは、非芳香族炭素環を指し、環化アルキル基、環化アルケニル基、および環化アルキニル基を含む。シクロアルキル基は、単環または多環（例えば、２、３または４個の縮合環）の環系であってもよく、スピロ環を含む。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個の炭素原子を有してもよい。シクロアルキル基は、さらに、０、１、２または３個のＣ＝Ｃ二重結合および／または０、１または２个Ｃ≡Ｃ三重結合を有してもよい。同時にシクロアルキルの定義に含まれたものは、シクロアルキル環に縮合された１つまたは複数の芳香環を有する（例えば共通の結合を有する）部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサン、およびヘキセンのベンゾ誘導体など、および類似する化合物をさらに有する。１つまたは複数の縮合芳香環を有するシクロアルキルは、芳香族部分または非芳香族部分によって結合されてもよい。シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、アダマンチル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチルおよび類似する基を含む。
【００１４】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環を形成する１つまたは複数の原子がＯ、Ｎ、ＰまたはＳのようなヘテロ原子である非芳香族複素環を指す。複素環基は、単環または多環の（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）環系およびスピロ環を含んでもよい。好ましい「ヘテロシクロアルキル」基の実例は、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒ
ドロフランリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピリジンオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、および類似する基を含んだがそれに限定されない。同時にヘテロシクロアルキルの定義に含まれたものは、非芳香族ヘテロシクロアルキル環に縮合された１つまたは複数の芳香族環を有する（例えば、共通の結合を有する）部分、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、フタルイミドイル、ナフタレンジメチルイミド、および類似する基をさらに有する。１つまたは複数の縮合芳香環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分によって結合されてもよい。
【００１５】
用語「アリール」とは、単環または多環の（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）のアロマティック炭化水素、例えばフェニル、ナフタレン、アントリル、フェナントリル、インデニル、および類似する基を指す。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子環メンバーを有する芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基は、単環または多環の（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）環系を含む。複素環基において環を形成するあらゆるＮ原子も、酸化されてＮ−酸化物を形成してもよい。好ましい「ヘテロアリール」基の実例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、および類似する基を含んだがそれに限定されない。
【００１７】
本明細書に用いられるように、用語「化合物」とは、全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、同位体を含む。
【００１８】
本願に係る化合物は、非対称的であり、例えば１つまたは複数の立体中心を有する。特に限定がない限り、全ての立体異性体は、鏡像異性体および非鏡像異性体であってもよい。非対称置換された炭素原子を含有する本願に係る化合物は、光学的に純粋な形態またはラセミ形態に分離されてもよい。光学的に純粋な形態は、ラセミ体の解体により調製されるか、或いはキラルシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）またはキラル剤を用いることにより調製されてもよい。
【００１９】
本願に係る化合物は、互変異性体形態を含んでもよい。互変異性体の新規な形態は、単結合と隣り合う二重結合とがプロトンの遷移に伴って交換することにより生成される。
【００２０】
本願に係る化合物は、中間体または最終の化合物に存在する原子のすべての同位体形態を含んでもよい。同位体は、原子数が同一であるが質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は、重水素および三重水素を含む。
【００２１】
本願は、式（Ｉ）および式（ＩＡ）で表される化合物の薬用塩をさらに含む。薬用塩とは、親化合物が存在するアルカリ部分によってその塩形態に変換して変性される化合物の誘導体、または親化合物が存在する酸部分によってその塩形態に変換して変性される化合物の誘導体を指す。薬用塩の実例は、アルカリ性基（例えば、アミノ）の無機酸または有機酸の塩、或いは酸性基（例えば、カルボン酸）の無機塩基または有機塩基の塩を含んだがそれに限定されない。本願に係る薬用塩は、溶剤系で、式（Ｉ）および式（ＩＡ）で表される親化合物の遊離アルカリ形態を１〜４当量の適当な酸と反応させることにより合成さ
れる。好適な塩は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に例示されている。
【００２２】
本願に係る化合物、およびその薬用塩は、溶剤化物形態または水和物形態をさらに含む。一般的には、溶剤化物形態または水和物形態が非溶剤化物形態または非水和物形態と均等であり、いずれも本願の範囲内に含まれる。本願に係る一部の化合物は、複数種の結晶形態または非結晶形態で存在してもよい。要するに、化合物のすべての物理的形態は、いずれも本願の範囲以内に含まれる。
【００２３】
本願は、式（Ｉ）および式（ＩＡ）で表される化合物のプロドラッグをさらに含む。プロドラッグは、親医薬により誘導される薬理学物質（すなわち、医薬）である。投薬されると、プロドラッグは、体内に親医薬として代謝される。プロドラッグは、化合物に存在する１つまたは複数の官能基を代替することにより調製されてもよい。プロドラッグの調製および使用については、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」  Ｖｏｌ．１４
ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ
Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に見つけられる。
【００２４】
一部の実施形態において、本願に係る化合物は、以下の化合物から選ばれる。
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−シアノシク
ロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−シアノシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−（アミノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−アミノ−２−メチルプロパン２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
６−（１−（１−アミノ−２−メチルプロパン２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
メチル４−（３−（４−（６−（１−（１−アミノ−２−メチルプロパン２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−ギ酸エステル
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
メチル４−（３−（４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−ギ酸エステル
Ｎ−（１−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
メチル４−（３−（４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）
ピペリジン−１−ギ酸エステル
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
（Ｓ）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
（Ｒ）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピ
オニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
６−（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【００２５】
本願の他の態様によれば、式（Ｉ）および式（ＩＡ）で表される化合物またはそのＮ−酸化物誘導体、個別の異性体、またはその異性体の混合物、および薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる担体または賦形剤からなる組成物がさらに提供される。本願に係る組成物は、経口、非経口（注射）、スプレー吸入、局所、直腸、経鼻、膣内、腹腔内または埋め込まれたリザーバーにより投薬されてもよい。
【００２６】
本願の他の態様において、本願は、タンパク質キナーゼを阻害するための式（Ｉ）および式（ＩＡ）で表される化合物および薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２７】
一部の実施形態において、タンパク質キナーゼは、ＩＲＡＫファミリーキナーゼであり、特に、ＩＲＡＫ４キナーゼである。
【００２８】
本願の他の態様において、本願は、タンパク質キナーゼによる疾患を治療するための式（Ｉ）および式（ＩＡ）で表される化合物および薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２９】
一部の実施形態において、本願に係る化合物または組成物は、ＩＲＡＫファミリーキナーゼ、特にＩＲＡＫ４キナーゼによる自己免疫疾患、炎症性疾患、痛み疾患、気道、気管および肺の疾患、肺炎症および損傷、肺高血圧症、消化管疾患、アレルギー性疾患、感染疾患、外傷および組織損傷疾患、線維性疾患、眼疾患、関節、筋肉および骨の疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、造血系疾患、肝臓疾患、口腔疾患、代謝疾患、心臓疾患、血管疾患、神経炎性疾患、神経変性疾患、膿毒症、遺伝子疾患を治療するために用いられてもよい。
【００３０】
一部の実施形態において、本願に記載される自己免疫疾患および炎症性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、関節炎、乾癬、大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、肝線維症、アルツハイマー病、痛風、クリオピリン関連周期的症候群（ＣＡＰＳ）、慢性腎臓病または急性腎障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ぜんそく、気管支けいれん、および移植片対宿主病から選ばれる。
【００３１】
一部の実施形態において、本願に係る化合物または組成物は、ＩＲＡＫファミリーキナーゼ、特にＩＲＡＫ４キナーゼによる細胞が異常増殖する疾患、特に癌を治療するために用いられてもよい。
【００３２】
一部の実施形態において、本願に記載される癌は、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸および膣癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む。
【００３３】
本願の他の態様によれば、本願式（Ｉ）および式（ＩＡ）で表される化合物および薬学的に許容できる塩は、１つまたは複数の他の医薬と組み合わせて用いられてもよい。組み合わせて投薬する場合、本願に係る化合物は、組み合わせて用いられる医薬とともに重畳作用または相乗作用を果たすことができる。組み合わせて用いられる医薬は、小分子医薬、モノクローナル抗体医薬、融合タンパク質医薬およびアンチセンスＤＮＡ医薬であってもよい。
【００３４】
本願の他の態様によれば、上述したような式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法が提供される。以下のステップを含む。
【００３５】
Ａ．ニトロピラゾールカルボキシレートＡ−１Ｂｏｃ保護下のアゼチジンスルホン酸エステルＡ−２とを反応させてＡ−３を得、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアルキル基またはアリールである。
【化３】
2022500363.tif 000005
【００３６】
Ｂ．Ａ−３におけるカルボン酸エステルを、水素化ジイソブチルアルミニウムＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤で還元してアルデヒドＢ−１を得る。
【化４】
2022500363.tif 000006
【００３７】
Ｃ．Ｂ−１におけるアルデヒドを、三フッ化ジエチルアミノ硫黄ＤＡＳＴなどのフッ素化試薬でジフルオロメチルに転化させてＣ−１を得る。
【化５】
2022500363.tif 000007
【００３８】
Ｄ．Ｃ−１におけるＢｏｃを、トリフルオロ酢酸などの酸で除去した後、Ｂｏｃ保護下のピペリドンと還元アミノ化させてＤ−１を得る。
【化６】
2022500363.tif 000008
【００３９】
Ｅ．Ｄ−１におけるＢｏｃを、トリフルオロ酢酸などの酸で除去した後、アシルクロリ
ドと縮合させるか、またはＨＡＴＵなどの縮合剤で１種の酸と縮合させてＥ−１を得、Ｌは、塩素またはＯＨである。
【化７】
2022500363.tif 000009
【００４０】
Ｆ．Ｅ−１におけるニトロを、Ｈ２およびＰｄ／Ｃなどの還元剤で還元させてアミノ化合物Ｆ−１を得る。
【化８】
2022500363.tif 000010
【００４１】
Ｇ．ピラゾールホウ酸エステルＧ−１と６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（Ｘ＝Ｈ）またはカルボン酸エステル（Ｘ＝アルキル）Ｇ−２を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒でカップリングさせた後、ＮａＯＨなどのアルカリ（Ｘ＝アルキル）で加水分解してＧ−３を得る。
【化９】
2022500363.tif 000011
及び
【００４２】
Ｈ．カルボン酸Ｇ−３とアミノ中間体Ｆ−１をＨＡＴＵなどの縮合剤で縮合させて化合物ＩＡを得、ＩＡにおけるＲ５にアミノがある場合、Ｇ−３とＦ−１を縮合させた後、Ｒ５におけるシアノ基を、ＮａＢＨ４／ＣｏＣｌ２／ＭｅＯＨなどの還元剤で還元させて、Ｒ５にアミノ基を含有する化合物ＩＡを得る。
【化１０】
2022500363.tif 000012
【００４３】
或いは、Ｉ．アミノ中間体Ｆ−１とピコリン酸Ｇ−２をＨＡＴＵなどの縮合剤で縮合させてＩ−１を得た後、Ｉ−１とホウ酸エステルＧ−１をＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒でカップリングさせて化合物ＩＡを得る。
【化１１】
2022500363.tif 000013
【００４４】
実施例１
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【００４５】
ステップ１．１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【化１２】
2022500363.tif 000014
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ヨードピラゾール（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、および２，２−ジフルオロエタノール（２．１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させた。活性化された４Ａ分子篩（１０．０ｇ）およびアゾビスギ酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、１０．４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、室温で６ｈ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）、４．６ｇの生成物（収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４６】
ステップ２．メチル６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリネート
【化１３】
2022500363.tif 000015
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（２，２−ジフルオロエチル
）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）を添加し、１００℃までに加熱して２ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をそのまま次の反応に用いた。
【００４７】
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、上記得た残留物、６−ブロモ−２−ピコリン酸メチル（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を添加し、８０℃までに加熱して２ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）、１．３ｇの生成物（収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４８】
ステップ３．６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸
【化１４】
2022500363.tif 000016
メチル６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリネート（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＯＨ（１Ｍ  １５ｍＬ）溶液を添加し、室温で１ｈ反応させた。反応が完了した後、濃縮させてＭｅＯＨを除去し、水を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を４ｍ塩酸でｐＨ＝３に調節し、固体を析出し、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、１．１ｇの固体（収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４９】
ステップ４．エチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−ギ酸エステル
【化１５】
2022500363.tif 000017
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−ギ酸（２０．０ｇ、１２７．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させた後、氷浴に置き、冷却させた。ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）をゆっくりと滴下した後、加熱しながら６ｈ還流反応させた。反応が完了した後、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液で中性に調節し、エタノールを除去するように減圧し蒸留した。残留物に水を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３：１）、２２．０ｇの生成物（収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５０】
ステップ５．ｔ−ブチル３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸塩
【化１６】
2022500363.tif 000018
１５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させた後、氷浴に置き、冷却させた。上記溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を添加した後、自然に室温までに上昇して１０ｈ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、液体を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合併し、順次に５％のＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３０：１）、１３．５ｇの生成物（収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５１】
ステップ６．エチル１−（１−（ｔ−ブチルカルボニル）アゼチジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−ギ酸エステル
【化１７】
2022500363.tif 000019
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、エチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−ギ酸エステル（２２．０ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１９．７ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら０．５ｈ反応させた後、１００℃までに加熱した。そして、上記反応溶液にｔ−ブチル３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸エステル（３８．９ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液を滴下し、６ｈ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３：１）、２０．５ｇの生成物（収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５２】
ステップ７．ｔ−ブチル３−（３−ホルミル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸エステル
【化１８】
2022500363.tif 000020
窒素ガスの保護下で、温度計付きの５００ｍＬの三口丸底フラスコに、エチル１−（１−（ｔ−ブチルカルボニル）アゼチジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−ギ酸エステル（２０．５ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させた後、ドライアイス／アセトンバスに置き、冷却させた。内部温度を−６５℃以下維
持したまま、上記溶液に１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ  ｎ−ヘキサン溶液（１５０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、上記反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）に投入し、撹拌した後、濾過し、濾過液ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２：１）、１２．６ｇの生成物（収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
【００５３】
ステップ８．ｔ−ブチル３−（３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸エステル
【化１９】
2022500363.tif 000021
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔ−ブチル３−（３−ホルミル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸エステル（１２．６ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解させた後、氷水浴に置き、冷却させた。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、１７．１ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、温度を維持したまま、１ｈ反応させた。反応が完了した後、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で中性に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３：１）、７．５ｇの生成物（収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５４】
ステップ９．ｔ−ブチル４−（３−（３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【化２０】
2022500363.tif 000022
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔ−ブチル３−（３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸エステル（５．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ反応させた。反応が完了した後、溶剤およびトリフルオロ酢酸を除去するように減圧し蒸留した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた後、Ｅｔ３ＮでｐＨ＝８に調節した。上記溶液にＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（３．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１ｈ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３：１）、５．５ｇの生成物（収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００５５】
ステップ１０．１−（４−（３−（３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化２１】
2022500363.tif 000023
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔ−ブチル４−（３−（３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（５．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ反応させた。反応が完了した後、溶剤およびトリフルオロ酢酸を除去するように減圧し蒸留した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた後、順次にＡｃ２Ｏ（２．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）を添加し、室温で０．５ｈ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３：１）、４．１ｇの生成物（収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５６】
ステップ１１．１−（４−（３−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化２２】
2022500363.tif 000024
水素ガス風船付きの１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（４．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（１０％ウェットパウダー、５０ｗｔ％水分、２．０ｇ）を添加し、室温で２ｈ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＭｅＯＨで洗浄した。濾過液を減圧し濃縮させて３．２ｇ生成物を得、そのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５７】
ステップ１２．Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化２３】
2022500363.tif 000025
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸（９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソ
プロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、１２６ｍｇの生成物（収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４７（ｓ、１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｔｔ，Ｊ＝５５．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【００５８】
実施例２
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【００５９】
ステップ１．１−（４−（３−（３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【化２４】
2022500363.tif 000026
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔ−ブチル４−（３−（３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ反応させた。反応が完了した後、溶剤およびトリフルオロ酢酸を除去するように減圧し蒸留した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた後、順次にヒドロキシ酢酸（２２８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５ｈ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）、７００ｍｇの生成物（収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６０】
ステップ２．１−（４−（３−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【化２５】
2022500363.tif 000027
水素ガス風船付きの２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（１０％ウェットパウダー、５０ｗｔ％水分、３００ｍｇ）を添加し、室温で２ｈ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＭｅＯＨで洗浄した。濾過液を減圧し濃縮させて５８０ｍｇ生成物、そのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６１】
ステップ３．６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化２６】
2022500363.tif 000028
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸（９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０：１）、１４５ｍｇの生成物（収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｔｔ，Ｊ＝５５．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
【００６２】
実施例３
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【００６３】
ステップ１．４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２７】
2022500363.tif 000029
１５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ヨードピラゾール（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．１ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を添加した後、９０℃までに加熱して３ｈ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、液体を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）、４．３ｇの生成物（収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
ステップ２．メチル６−（１−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリネート
【化２８】
2022500363.tif 000030
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．８ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（４．５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５０ｍＬ）を添加し、１００℃までに加熱して２ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をそのまま次の反応に用いた。
【００６５】
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、上記得た残留物、６−ブロモ−２−ピコリン酸メチル（３．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、８０℃までに加熱して２ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）、３．１ｇの生成物（収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
ステップ３．６−（１−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸
【化２９】
2022500363.tif 000031
メチル６−（１−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリネート（３．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＯＨ（１Ｍ  ３０ｍＬ）溶液を添加し、室温で１ｈ反応させた。反応が完了した後、濃縮させてＭｅＯＨを除去し、水を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を４ｍ塩酸でｐＨ＝３に調節し、固体を析出し、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、２．５ｇの固体である生成物（収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
ステップ４．Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化３０】
2022500363.tif 000032
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、６−（１−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０：１）、１９０ｍｇの生成物（収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【００６８】
実施例４
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンア
ミド
【化３１】
2022500363.tif 000033
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０：１）、１３０ｍｇの生成物（収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
【００６９】
実施例５
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【００７０】
ステップ１．１−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【化３２】
2022500363.tif 000034
１５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ヨードピラゾール（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（４．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．１ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃までに加熱して１６ｈ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、液体を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３：１）、２．６ｇの生成物（収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
ステップ２．メチル６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
２−ピコリネート
【化３３】
2022500363.tif 000035
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（４０ｍＬ）を添加し、１００℃までに加熱して６ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をそのまま次の反応に用いた。
【００７２】
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、上記得た残留物、６−ブロモ−２−ピコリン酸メチル（２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（ｍＬ）を添加し、８０℃までに加熱して２ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）、１．７ｇの生成物（収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
ステップ３．６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸
【化３４】
2022500363.tif 000036
メチル６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリネート（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＯＨ（１Ｍ  ２０ｍＬ）溶液を添加し、室温で１ｈ反応させた。反応が完了した後、濃縮させてＭｅＯＨを除去し、水を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を４ｍ塩酸でｐＨ＝３に調節し、固体を析出し、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、固体である生成物１．１ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
ステップ４．Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化３５】
2022500363.tif 000037
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸（９１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０：１）、１１７ｍｇの生成物（収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【００７５】
実施例６
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化３６】
2022500363.tif 000038
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ
，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【００７６】
実施例７
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化３７】
2022500363.tif 000039
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【００７７】
実施例８
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化３８】
2022500363.tif 000040
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．２３（
ｍ，２Ｈ）．
【００７８】
実施例９
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−シアノシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【００７９】
ステップ１．２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【化３９】
2022500363.tif 000041
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ヨードピラゾール（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた後、ブロモアセトニトリル（６．８ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ）を添加した後、５０℃までに加熱して３ｈ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、液体を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５：１）、１１．２ｇの生成物（収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
ステップ２．１−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル
【化４０】
2022500363.tif 000042
１５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を添加し、氷水浴に置き、冷却させた。そして、ＮａＨ（３．４ｇ、８５．６ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、２０ｍｉｎ撹拌しながら反応させた。上記反応溶液に２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（５．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（１２．１ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合液を滴下し、自然に室温までに上昇して８ｈ反応させた。反応が完了した後、上記反応溶液を氷の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０：１）、１．８ｇの生成物（収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
ステップ３．６−（１−（１−シアノシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸
【化４１】
2022500363.tif 000043
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、およびＤ
ＭＦ（３０ｍＬ）を添加し、１００℃までに加熱して２ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をそのまま次の反応に用いた。
【００８２】
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、上記得た残留物、６−ブロモ−２−ピコリン酸（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、８０℃までに加熱して１０ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１に調節して、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させて８３０ｍｇの生成物（収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
ステップ４．Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−シアノシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化４２】
2022500363.tif 000044
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、６−（１−（１−シアノシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０：１）、１７５ｍｇの生成物（収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【００８４】
実施例１０
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−シアノシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化４３】
2022500363.tif 000045
本実施例は、実施例９の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【００８５】
実施例１１
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−（アミノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化４４】
2022500363.tif 000046
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−シアノシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた後、氷水浴に置き、冷却させた。上記溶液に無水ＣｏＣｌ２（０．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を維持したまま２０ｍｉｎ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、１２０ｍｇの生成物（収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ
，２Ｈ），２．５１−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
【００８６】
実施例１２
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【００８７】
ステップ１．２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオニトリル
【化４５】
2022500363.tif 000047
１５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を添加し、氷水浴に置き、冷却させた。そして、ＮａＨ（３．４ｇ、８５．６ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、２０ｍｉｎ撹拌しながら反応させた。上記反応溶液に２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（５．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）とヨードメタン（９．１ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合液を滴下し、自然に室温までに上昇して８ｈ反応させた。反応が完了した後、上記反応溶液を氷の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５：１）、４．２ｇの生成物（収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
ステップ２．６−（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸
【化４６】
2022500363.tif 000048
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオニトリル（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２．３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加し、１００℃までに加熱して２ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をそのまま次の反応に用いた。
【００８９】
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、上記得た残留物、６−ブロモ−２−ピコリン酸（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、８０℃までに加熱して１０ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１に調節して、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させて１．６ｇの生成物（収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
ステップ３．Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化４７】
2022500363.tif 000049
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、６−（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０：１）、１３２ｍｇの生成物（収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【００９１】
実施例１３
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−アミノ−２−メチルプロパン２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化４８】
2022500363.tif 000050
本実施例は、実施例１１のステップを参照して実施例１２から還元された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
【００９２】
実施例１４
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【００９３】
ステップ１．エチル２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
【化４９】
2022500363.tif 000051
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ヨードピラゾール（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた後、ブロモ酢酸エチル（９．４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．０ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ）を添加した後、５０℃までに加熱して３ｈ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、液体を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５：１）、１１．６ｇの生成物（収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
ステップ２．エチル１−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−ギ酸エステル
【化５０】
2022500363.tif 000052
１５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を添加し、氷水浴に置き、冷却させた。そして、ＮａＨ（２．８ｇ、７１．４ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、２０ｍｉｎ撹拌しながら反応させた。上記反応溶液にエチル２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）と１，３−ジブロモプロパン（１０．８ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合液を滴下し、自然に室温までに上昇して８ｈ反応させた。反応が完了した後、上記反応溶液を氷の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５：１）、３．６ｇの生成物（収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
ステップ３．（１−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）メタノール
【化５１】
2022500363.tif 000053
窒素ガスの保護下で、温度計付きの２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、エチル１−（１−（ｔ−ブチルカルボニル）アゼチジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−ギ酸エステル（３．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた後、氷塩浴に置き、冷却させた。内部温度を−１０℃以下維持したまま、上記溶液に１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ｎ−ヘキサン溶液（３３ｍＬ）をゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、上記反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に投入し、撹拌した後、濾過し、濾過液ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３：１）、１．７ｇの生成物（収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋ｈ）＋。
【００９６】
ステップ４．メチル６−（１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリネート
【化５２】
2022500363.tif 000054
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、（１−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）メタノール（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、１００℃までに加熱して２ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をそのまま次の反応に用いた。
【００９７】
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、上記得た残留物、６−ブロモ−２−ピコリン酸メチル（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、８０℃までに加熱して２ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２：１）、１．２ｇの生成物（収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
ステップ５．６−（１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸
【化５３】
2022500363.tif 000055
メチル６−（１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリネート（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＯＨ（１Ｍ  ２０ｍＬ）溶液を添加し、室温で１ｈ反応させた。反応が完了した後、濃縮させてＭｅＯＨを除去し、水を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を４ｍ塩酸でｐＨ＝３に調節し、固体を析出し、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して固体である生成物１．０ｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
ステップ６．Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化５４】
2022500363.tif 000056
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、６−（１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、１１０ｍｇの生成物（収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０１００】
実施例１５
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【０１０１】
ステップ１．１−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン２−オール
【化５５】
2022500363.tif 000057
１５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ヨードピラゾール（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（３．１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０．９ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を添加した後、５０℃までに加熱して１０ｈ反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、液体を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３：１）、４．２ｇの生成物（収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
ステップ２．メチル６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリネート
【化５６】
2022500363.tif 000058
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン２−オール（４．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（４．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、１００℃までに加熱して２ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をそのまま次の反応に用いた。
【０１０３】
窒素ガスの保護下で、１００ｍＬの丸底フラスコに、上記得た残留物、６−ブロモ−２−ピコリン酸メチル（３．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、８０℃までに加熱して２ｈ反応させた。反応が完了した後、濾過し、濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３：１）、３．０ｇの生成物（収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
ステップ３．６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸
【化５７】
2022500363.tif 000059
メチル６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリネート（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＯＨ（１Ｍ  ３０ｍＬ）溶液を添加し、室温で１ｈ反応させた。反応が完了した後、濃縮させてＭｅＯＨを除去し、水を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を４ｍ塩酸でｐＨ＝３に調節し、固体を析出し、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して固体である生成物２．５ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
ステップ４．Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化５８】
2022500363.tif 000060
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリン酸（９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加して希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、１６０ｍｇの生成物（収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．
【０１０６】
実施例１６
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−
（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化５９】
2022500363.tif 000061
本実施例は、実施例１４のステップを参照して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，１Ｈ）．
【０１０７】
実施例１７
６−（１−（１−アミノ−２−メチルプロパン２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化６０】
2022500363.tif 000062
本実施例は、実施例１３の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，８Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０１０８】
実施例１８
メチル４−（３−（４−（６−（１−（１−アミノ−２−メチルプロパン２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−ギ酸エステル
【化６１】
2022500363.tif 000063
本実施例は、実施例１３の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０１０９】
実施例１９
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化６２】
2022500363.tif 000064
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０１１０】
実施例２０
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化６３】
2022500363.tif 000065
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０１１１】
実施例２１
メチル４−（３−（４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−ギ酸エステル
【化６４】
2022500363.tif 000066
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０１１２】
実施例２２
Ｎ−（１−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化６５】
2022500363.tif 000067
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０１１３】
実施例２３
Ｎ−（１−（１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
【化６６】
2022500363.tif 000068
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
【０１１４】
実施例２４
Ｎ−（１−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
【化６７】
2022500363.tif 000069
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
【０１１５】
実施例２５
メチル４−（３−（４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−ギ酸エステル
【化６８】
2022500363.tif 000070
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０１１６】
実施例２６
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
【化６９】
2022500363.tif 000071
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１７】
実施例２７
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
【化７０】
2022500363.tif 000072
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２７−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１１８】
実施例２８
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
【化７１】
2022500363.tif 000073
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，８Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
【０１１９】
実施例２９
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
【化７２】
2022500363.tif 000074
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０６−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１２０】
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化７３】
2022500363.tif 000075
本実施例は、実施例４の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２１】
実施例３１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化７４】
2022500363.tif 000076
本実施例は，実施例４の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２２】
実施例３２
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−２−ピコリンアミド
【化７５】
2022500363.tif 000077
本実施例は、実施例４の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ）．
【０１２３】
実施例３３
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化７６】
2022500363.tif 000078
本実施例は、実施例４の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０１２４】
実施例３４
（Ｓ）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化７７】
2022500363.tif 000079
本実施例は、実施例２のステップ３の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｔｔ，Ｊ＝５５．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２５】
実施例３５
（Ｒ）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化７８】
2022500363.tif 000080
本実施例は、実施例２のステップ３の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｔｔ，Ｊ＝５５．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２６】
実施例３６
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化７９】
2022500363.tif 000081
本実施例は、実施例２のステップ３の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｔｔ，Ｊ＝５５．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０１２７】
実施例３７
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化８０】
2022500363.tif 000082
本実施例は、実施例３３の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｔｔ，Ｊ＝５５．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
【０１２８】
実施例３８
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化８１】
2022500363.tif 000083
本実施例は、実施例１７のステップ１、２および実施例２のステップ３の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｔｔ，Ｊ＝５５．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，８Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
【０１２９】
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
【化８２】
2022500363.tif 000084
実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２８（ｍ，５Ｈ）．
【０１３０】
実施例４０
（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
【化８３】
2022500363.tif 000085
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２７（ｍ，５Ｈ）．
【０１３１】
実施例４１
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
【化８４】
2022500363.tif 000086
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
【０１３２】
実施例４２
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピコリンアミド
【化８５】
2022500363.tif 000087
本実施例は、実施例５の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．０４−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，２Ｈ）．
【０１３３】
実施例４３
６−（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピコリンアミド
【化８６】
2022500363.tif 000088
本実施例は、実施例１２の方法により調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２７−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１３４】
試験実施例Ａ：ＩＲＡＫ４キナーゼの活性試験
モビリティスペクトル分析法（ＭＳＡ）を用いて、Ｋｍ  ＡＴＰでのＩＲＡＫ４キナーゼに対する化合物の阻害活性（ＩＣ５０）を検出した。ＩＲＡＫ４キナーゼは、Ｃａｒｎａ公司から購入され（カタログ番号：０９−１４５、バッチ番号：１４ＣＢＳ−００２０Ｈ）、Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ８は、ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍから購入された（カタログ番号：１１２３９６、バッチ番号：Ｐ１７１２０７−ＭＪＩ１１２３９６）。
【０１３５】
ＤＭＳＯで化合物を最終反応濃度の１００倍に調製し、１μＭから３倍の希釈比率で順次に１０個の濃度に希釈した。そして、Ｅｃｈｏ５５０を用いて３８４ウェルプレートに
０．２５μＬ転移した。１倍のキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５、０．００１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ）を用いて、２．５倍の最終濃度のキナーゼ溶液を調製した後、各々の化合物ウェルに２．５倍の最終濃度のキナーゼ溶液を１０μＬ添加し、振動し、均一に混合した後、室温で１０分間培養した。１倍のキナーゼ緩衝液を用いて、２５／１５倍の最終濃度のＡＴＰと基質Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ８の混合溶液を調製し、各々のウェルに２５／１５倍の最終濃度のＡＴＰと基質の混合溶液を１５μＬ添加し（ＩＲＡＫ４キナーゼの最終濃度が１ｎＭであり、基質の最終濃度が３μＭであり、ＡＴＰの最終濃度が１５．６μＭである）、振動し、均一に混合した後、室温で６０分間反応させた。最後、終止溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５、０．００１５％  Ｂｒｉｊ−３５、０．２％  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ＃３、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を３０μＬ添加して反応を終了させた。ＣａｌｉｐｅｒＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  ＩＩを用いて転化率データを読み取った後、転化率を阻害率データに変換した。各濃度での阻害率データに基づき、Ｌｏｇｉｔ方法で半数阻害濃度のＩＣ５０（表１）を算出した。
【０１３６】
【表１】
2022500363.tif 000089
【０１３７】
試験実施例Ｂ：細胞の活性の試験
本願に係る化合物がＩＲＡＫ４の細胞活性を阻害することは、ＴＨＰ−１細胞において試験された。本試験に用いられた刺激物は、ＬＰＳである。ＬＰＳは、ＴＬＲ４アゴニストであり、ＴＨＰ−１細胞中にＴＬＲ−ＩＲＡＫ４信号通路によりＴＮＦαの分泌が刺激された。この信号通路がＩＲＡＫ４阻害剤により阻害されたと、ＴＮＦαの生成が阻害された。本試験におけるＴＮＦαの分泌は、ＥＬＩＳＡ方法により検出された。
【０１３８】
９６ウェルプレートの各々のウェルに１００００個のＴＨＰ−１細胞を含有した１５０μＬ  ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１１８７５−０８５）溶液を添加した後、８倍の最終濃度の試験化合物（１０μＭから３倍希釈し、８個の濃度、各濃度で４％  ＤＭＳＯを含有したＲＰＭＩ−１６４０培地）を含有した溶液を２５μＬ添加し、均一に混合した後、３７℃で３０分間培養した。各々の試験ウェルにＬＰＳを含有したＲＰＭＩ−１６４０培地溶液（ＬＰＳの最終濃度が１μｇ／ｍＬであり、ＤＭＳＯの最終濃度が０．５％である）を２５μＬ添加し、均一に混合した後、３７℃で４．５時間培養した。９６ウェルプレートを２０００ｒｐｍで５分間旋回させた後、上澄液を５０μＬ取り、ヒトＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：ＫＨＣ３０１１）を用いて、上澄み液におけるＴＮＦα含有量を測定し、ＸＬ−Ｆｉｔによって化合物のＩＣ５０値を算出した（表２）。
【０１３９】
【表２】
2022500363.tif 000090
【０１４０】
表１および表２から分かるように、本願に係る化合物は、ＩＲＡＫ４キナーゼの活性を効果的に阻害することができ、ＴＨＰ−１細胞中にＬＰＳにより刺激されるＴＮＦα分泌を効果的に阻害することもできる。
【国際調査報告】
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2022500363.tif 000104
2022500363.tif 000105
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