【手続補正書】
【提出日】平成21年11月13日(2009.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチのヒトが療法に反応する可能性が有るか否かを判定する方法であって、
ヒト由来の白血球を含む第１のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、
刺激後、前記第１のサンプルにおいて、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（「ＴＮＦＳＦ」）−３、ＴＮＦＳＦ−４、ＴＮＦＳＦ−７、ＴＮＦＳＦ−１１、及びＴＮＦＳＦ−１４から成る群から選択されるｍＲＮＡの量を測定すること、
ヒト由来の白血球を含む第２のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、
第２のサンプルにおいて前記ｍＲＮＡの量を測定すること、並びに
第１のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量と、第２のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量との比を求めることを含み、該比が約１．５：１以上である場合にヒトが前記療法に反応する可能性が有ると判定する方法。
【請求項２】
第１のサンプルにおいて白血球を刺激することが、熱凝集ヒトＩｇＧを第１のサンプルと混合することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１のサンプルにおいて白血球を刺激することが、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）、フィトへムアグルチニン（ＰＨＡ）、コムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）、コンカナバリン−Ａ（ＣｏｎＡ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、ジャカリン（jacalin）、フコイダン、熱凝集ＩｇＥ、熱凝集ＩｇＡ、及び熱凝集ＩｇＭから成る群から選択される作用物質を第１のサンプルと混合することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第１のサンプル及び第２のサンプルの少なくとも１つが全血を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
対照の刺激物質がリン酸緩衝生理食塩水である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記療法がシクロスポリンＡ及びタクロリムスから成る群から選択される作用物質の投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
関節リウマチ療法の有効性を評価する方法であって、
ヒト由来の白血球を含む第１のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、
ヒト由来の白血球を含む第２のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、
刺激後、第１のサンプル及び第２のサンプルにおいて、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（「ＴＮＦＳＦ」）−３、ＴＮＦＳＦ−４、ＴＮＦＳＦ−７、ＴＮＦＳＦ−１１、及びＴＮＦＳＦ−１４から成る群から選択されるｍＲＮＡの量を測定すること、
第１のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量と、第２のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量との第１の比を算出すること、
前記療法をヒトで行うこと、
療法の実施後に得られるヒト由来の白血球を含む第３のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、
療法の実施後に得られるヒト由来の白血球を含む第４のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで前記対照の刺激物質で白血球を刺激すること、
刺激後、第３のサンプル及び前記第４のサンプルにおいて、前記ｍＲＮＡのレベルを測定すること、
第３のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量と、前記第４のサンプルにおける前記ｍＲＮ
Ａの量との第２の比を算出すること、並びに
第１の比と第２の比とを比較することを含み、該比の有意な差が効果的な療法の指標となる、療法の有効性を評価する方法。
【請求項８】
第１のサンプル及び前記第３のサンプルにおいて白血球を刺激することが、熱凝集ヒトＩｇＧを該サンプルと混合することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第１のサンプル及び第３のサンプルにおいて白血球を刺激することが、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）、フィトへムアグルチニン（ＰＨＡ）、コムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）、コンカナバリン−Ａ（ＣｏｎＡ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、ジャカリン、フコイダン、熱凝集ＩｇＥ、熱凝集ＩｇＡ、及び熱凝集ＩｇＭから成る群から選択される作用物質を該サンプルと混合することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
対照の刺激物質がリン酸緩衝生理食塩水である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
第１のサンプル、第２のサンプル、第３のサンプル、及び第４のサンプルの少なくとも１つが全血を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記比の有意な差は、前記第１の比が前記第２の比よりも大きいことである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記療法がシクロスポリンＡ及びタクロリムスから成る群から選択される作用物質の投与を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
関節リウマチを治療すると推定される作用物質を同定する方法であって、
熱凝集ヒトＩｇＧに曝される場合、白血球が、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（「ＴＮＦＳＦ」）−３、ＴＮＦＳＦ−４、ＴＮＦＳＦ−７、ＴＮＦＳＦ−１１、及びＴＮＦＳＦ−１４から成る群から選択されるｍＲＮＡの転写において少なくとも１．５の倍数増加を示すヒト由来の白血球を含む第１のサンプル、第２のサンプル、第３のサンプル、及び第４のサンプルを得ること、
第１のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、
第２のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、
刺激後、前記第１のサンプル及び前記第２のサンプルにおいて、前記ｍＲＮＡの量を測定すること、
第１のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量と、第２のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量との第１の比を算出すること、
第３のサンプル及び第４のサンプルを前記作用物質に曝すこと、
曝露後、第３のサンプルにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、
曝露後、第４のサンプルにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで前記対照の刺激物質で白血球を刺激すること、
刺激後、第３のサンプル及び第４のサンプルにおいて、前記ｍＲＮＡのレベルを測定すること、
第３のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量と、第４のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量との第２の比を算出すること、並びに
前記第１の比と前記第２の比とを比較することを含み、前記比の有意な差が推定の作用物質の指標となる、関節リウマチを治療すると推定される作用物質を同定する方法。
【請求項１５】
第１のサンプル及び第３のサンプルにおいて白血球を刺激することが、熱凝集ヒトＩｇＧを前記サンプルと混合することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
第１のサンプル及び第３のサンプルにおいて白血球を刺激することが、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）、フィトへムアグルチニン（ＰＨＡ）、コムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）、コンカナバリン−Ａ（ＣｏｎＡ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、ジャカリン、フコイダン、熱凝集ＩｇＥ、熱凝集ＩｇＡ、及び熱凝集ＩｇＭから成る群から選択される作用物質を該サンプルと混合することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
対照の刺激物質がリン酸緩衝生理食塩水である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
第１のサンプル、第２のサンプル、第３のサンプル、及び第４のサンプルの少なくとも１つが全血を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記比の有意な差は、前記第１の比が前記第２の比よりも大きいことである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
ヒトにおいて関節リウマチの状態を評価する方法であって、
白血球を含み、前記ヒトから１回目に得られる第１のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、
刺激後、前記第１のサンプルにおいて、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（「ＴＮＦＳＦ」）−３、ＴＮＦＳＦ−４、ＴＮＦＳＦ−７、ＴＮＦＳＦ−１１、及びＴＮＦＳＦ−１４から成る群から選択されるｍＲＮＡの量を測定すること、
前記１回目に前記ヒトから得られる白血球を含む第２のサンプルにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、
刺激後、第２のサンプルにおいて前記ｍＲＮＡの量を測定すること、
第１のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量と、第２のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量との第１の比を求めること、
白血球を含み、前記１回目に続く２回目で前記ヒトから得られる第３のサンプルにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、
刺激後、前記第３のサンプルにおいて前記ｍＲＮＡの量を測定すること、
前記２回目で前記ヒトから得られる白血球を含む第４のサンプルにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、
刺激後、第４のサンプルにおいて前記ｍＲＮＡの量を測定すること、
第３のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量と、第４のサンプルにおける前記ｍＲＮＡの量との第２の比を求めること、並びに
前記第１の比と前記第２の比とを比較することを含み、該第１の比と該第２の比との有意な差は、前記疾患状態の変化の指標となる、ヒトにおいて関節リウマチの状態を評価する方法。
【請求項２１】
第１のサンプル及び第３のサンプルにおいて白血球を刺激することが、ヒト熱凝集ＩｇＧを前記サンプルと混合することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第１のサンプル及び第３のサンプルにおいて白血球を刺激することが、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）、フィトへムアグルチニン（ＰＨＡ）、コムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）、コンカナバリン−Ａ（ＣｏｎＡ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、ジャカリン、フコイダン、熱凝集ＩｇＥ、熱凝集ＩｇＡ、及び熱凝集ＩｇＭから成る群から選択される作用物質を該サンプルと混合することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
対照の刺激物質がリン酸緩衝生理食塩水である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
第１のサンプル、第２のサンプル、第３のサンプル、及び第４のサンプルの少なくとも１つが全血を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記比の有意な差は、前記第２の比が前記第１の比よりも大きく、疾患状態の前記変化が該疾患の進行である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記比の有意な差は、前記第１の比が前記第２の比よりも大きく、疾患状態の前記変化が該疾患の退行である、請求項２０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
一実施の形態において、関節リウマチのヒトが療法に反応する可能性があるか否かを判定する方法であって、ヒト由来の白血球を含む第１のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、刺激後、第１のサンプルにおいて、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（「ＴＮＦＳＦ」）−３、ＴＮＦＳＦ−４、ＴＮＦＳＦ−７、ＴＮＦＳＦ−１１、及びＴＮＦＳＦ−１４から成る群から選択されるｍＲＮＡの量を測定すること、ヒト由来の白血球を含む第２のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、第２のサンプルにおいてｍＲＮＡの量を測定すること、並びに第１のサンプルにおけるｍＲＮＡの量と、第２のサンプルにおけるｍＲＮＡの量との比を求めることを含み、この比が約１．５：１以上である場合にこのヒトが療法に反応する可能性があると判定する方法が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
一実施の形態において、関節リウマチ療法の有効性を評価する方法であって、ヒト由来の白血球を含む第１のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、ヒト由来の白血球を含む第２のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、刺激後、第１のサンプル及び第２のサンプルにおいて、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（「ＴＮＦＳＦ」）−３、ＴＮＦＳＦ−４、ＴＮＦＳＦ−７、ＴＮＦＳＦ−１１、及びＴＮＦＳＦ−１４から成る群から選択されるｍＲＮＡの量を測定すること、第１のサンプルにおけるｍＲＮＡの量と、第２のサンプルにおけるｍＲＮＡの量との第１の比を算出すること、療法をヒトで行うこと、療法の実施後に得られるヒト由来の白血球を含む第３のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、療法の実施後に得られるヒト由来の白血球を含む第４のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、刺激後、第３のサンプル及び第４のサンプルにおいて、ｍＲＮＡのレベルを測定すること、第３のサンプルにおけるｍＲＮＡの量と、第４のサンプルにおけるｍＲＮＡの量との第２の比を算出すること、並びに第１の比と第２の比とを比較することを含み、これらの比の有意な差が効果的な療法の指標となる、関節リウマチ療法の有効性を評価する方法が提供される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
一実施の形態において、関節リウマチを治療すると推定される作用物質を同定する方法であって、熱凝集ヒトＩｇＧに曝される場合、白血球が、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（「ＴＮＦＳＦ」）−３、ＴＮＦＳＦ−４、ＴＮＦＳＦ−７、ＴＮＦＳＦ−１１、及びＴＮＦＳＦ−１４から成る群から選択されるｍＲＮＡの転写において少なくとも１．５の倍数増加を示すヒト由来の白血球を含む第１のサンプル、第２のサンプル、第３のサンプル、及び第４のサンプルを得ること、第１のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、第２のサンプルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、刺激後、第１のサンプル及び第２のサンプルにおいて、ｍＲＮＡの量を測定すること、第１のサンプルにおけるｍＲＮＡの量と、第２のサンプルにおけるｍＲＮＡの量との第１の比を算出すること、第３のサンプル及び第４のサンプルを作用物質に曝すこと、曝露後、第３のサンプルにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、曝露後、第４のサンプルにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、刺激後、第３のサンプル及び第４のサンプルにおいて、ｍＲＮＡのレベルを測定すること、第３のサンプルにおけるｍＲＮＡの量と、第４のサンプルにおけるｍＲＮＡの量との第２の比を算出すること、並びに第１の比と第２の比とを比較することを含み、これらの比の有意な差が推定の作用物質の指標となる、関節リウマチを治療すると推定される作用物質を同定する方法が提供される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
一実施の形態において、ヒトにおいて関節リウマチの状態を評価する方法であって、白血球を含み、ヒトから１回目に得られる第１のサンプルにおいて白血球をｉｎ ｖｉｔｒｏで刺激すること、刺激後、第１のサンプルにおいて、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（「ＴＮＦＳＦ」）−３、ＴＮＦＳＦ−４、ＴＮＦＳＦ−７、ＴＮＦＳＦ−１１、及びＴＮＦＳＦ−１４から成る群から選択されるｍＲＮＡの量を測定すること、１回目にヒトから得られる白血球を含む第２のサンプルにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、刺激後、第２のサンプルにおいてｍＲＮＡの量を測定すること、第１のサンプルにおけるｍＲＮＡの量と、第２のサンプルにおけるｍＲＮＡの量との第１の比を求めること、白血球を含み、１回目に続く２回目でヒトから得られる第３のサンプルにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで白血球を刺激すること、刺激後、第３のサンプルにおいてｍＲＮＡの量を測定すること、２回目でヒトから得られる白血球を含む第４のサンプルにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで対照の刺激物質で白血球を刺激すること、刺激後、第４のサンプルにおいてｍＲＮＡの量を測定すること、第３のサンプルにおけるｍＲＮＡの量と、第４のサンプルにおけるｍＲＮＡの量との第２の比を求めること、並びに第１の比と第２の比とを比較することを含み、第１の比と第２の比との有意な差が疾患状態の変化の指標となる、ヒトにおいて関節リウマチの状態を評価する方法が提供される。