(57)【要約】活性分子送達システムであって、活性分子送達システムによって、活性分子が要求されるときに解放され得、および／または各種の異なる活性分子が同一の系から送達され得、および／または異なる濃度の活性分子が同一の系から送達され得る、活性分子送達システム。本発明は、患者に医薬を経皮送達するために良く適している。いくつかの実施形態では、システムは、２つの分離されたリザーバと、混合領域とを含み、それによって、経皮送達の直前に前駆体が混合させられることを可能にする。
2022501168.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性分子送達システムであって、前記活性分子送達システムは、
第１の基板であって、前記第１の基板は、
複数の駆動電極と、
前記複数の電極を覆う誘電体層と、
前記誘電体層を覆う第１の疎水層と
を備えている、第１の基板と、
第２の基板であって、前記第２の基板は、
共通電極と、
前記共通電極を覆う第２の疎水層と
を備えている、第２の基板と、
前記第１の基板と前記第２の基板とを分離し、前記第１の基板と前記第２の基板との間にマイクロ流体領域を作り出すスペーサと、
前記第１の疎水層と反対側の前記第１の基板の側で前記第１の基板に結合されている多孔性拡散層であって、前記第１の基板は、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する通路を備えている、多孔性拡散層と、
前記駆動電極に動作可能に結合され、少なくとも２つの駆動電極間に電圧勾配を提供するように構成されているコントローラと
を備えている、活性分子送達システム。
【請求項２】
各駆動電極は、薄膜トランジスタに結合されている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項３】
前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する複数の通路をさらに備えている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項４】
前記駆動電極は、可撓性である、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項５】
前記通路は、毛細管またはウィッキングファイバを含む、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項６】
前記毛細管またはウィッキングファイバは、疎水コーティングでコーティングされている、請求項５に記載の活性分子送達システム。
【請求項７】
前記複数の駆動電極と流体連通しているリザーバをさらに備えている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項８】
前記複数の駆動電極と流体連通している複数のリザーバと、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する複数の通路とをさらに備え、各リザーバは、１つの通路のみと流体連通している、請求項７に記載の活性分子送達システム。
【請求項９】
複数のリザーバと、混合領域とをさらに備え、前記混合領域は、前記複数のリザーバの各々と、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する前記通路とに流体連通している、請求項７に記載の活性分子送達システム。
【請求項１０】
前記多孔性拡散層は、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、アモルファスナイロン、配向ポリエステル、テレフタラート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、またはポリスチレンを含む、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項１１】
前記多孔性拡散層と接触している生体適合性接着剤をさらに備えている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項１２】
被験者の皮膚に活性分子を送達する方法であって、前記方法は、
活性分子送達システムを提供することであって、前記活性分子送達システムは、
複数の駆動電極と、前記複数の電極を覆う誘電体層と、前記誘電体層を覆う第１の疎水層とを備えている第１の基板と、
共通電極と、前記共通電極を覆う第２の疎水層とを備えている第２の基板と、
前記第１の基板と前記第２の基板とを分離し、前記第１の基板と前記第２の基板との間にマイクロ流体領域を作り出すスペーサと、
前記第１の疎水層の反対側の前記第１の基板の側で前記第１の基板に結合されている多孔性拡散層であって、前記第１の基板は、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する第１の通路を備えている、多孔性拡散層と、
前記駆動電極に動作可能に結合され、少なくとも２つの駆動電極間に電圧勾配を提供するように構成されているコントローラと
を備えている、ことと、
被験者の皮膚に前記多孔性拡散層を結合することと、
前記駆動電極から前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する前記第１の通路へ、活性分子を含む溶液を移動させることと、
前記活性分子が前記多孔性拡散層から前記被験者の前記皮膚へ通ることを可能にすることと
を含む、方法。
【請求項１３】
前記活性分子送達システムは、前記複数の駆動電極と流体連通している第１のリザーバをさらに備え、活性分子を含む前記溶液は、活性分子を含む前記溶液が送達に必要とされるまで前記リザーバ内に保持される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記活性分子送達システムは、第２のリザーバと、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する第２の通路とをさらに備え、前記第１のリザーバは、前記第１の通路のみと流体連通しており、前記第２のリザーバは、前記第２の通路のみと流体連通している、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１のリザーバは、第１の濃度の前記活性分子を含む第１の溶液を含み、前記第２のリザーバは、第２の濃度の前記活性分子を含む第２の溶液を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性分子送達システムは、第２のリザーバと、前記第１のリザーバおよび前記第２のリザーバの両方と流体連通している混合領域とをさらに備えている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１のリザーバは、第１の前駆体分子を含む第１の溶液を含み、前記第２のリザーバは、第２の前駆体分子を含む第２の溶液を含み、被験者の前記皮膚に活性分子を送達することは、
前記第１の前駆体分子を前記第２の前駆体分子と混合し、混合物を作り出すことと、
前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する前記第１の通路に前記混合物を移動させることと
をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の前駆体分子は、抗体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の前駆体は、オリゴヌクレオチドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記混合物は、オピオイドを含む、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１８年１０月１５日に出願された同時係属の米国仮特許出願第６２／７４５，７１８号の優先権を主張する。本明細書中で開示される全ての特許、公報、および係属出願は、それらの全体が参照によって援用される。
【０００２】
（背景）
デジタルマイクロ流体デバイスは、独立した電極を用いて、制約された環境内で液滴を推進し、分割し、および接合し、それによって「ｌａｂ−ｏｎ−ａ−ｃｈｉｐ」を提供する。あるいは、デジタルマイクロ流体デバイスは、電気泳動流および／またはマイクロポンプによる競合のマイクロ流体システムからこの方法を区別するために、誘電体上のエレクトロウェッティングまたは「ＥＷｏＤ」と称される。２０１２年のエレクトロウェッティングテクノロジのレビューは、Ｗｈｅｅｌｅｒによる“Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ，”  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ５：４１３−４０において提供されており、これは、その全体が参照によって本明細書中に援用される。この技術は、サンプル準備、アッセイ、および合成化学が微量のサンプルおよび反応薬の両方で実施されることを可能にする。ここ数年で、エレクトロウェッティングを用いるマイクロ流体セル内の制御された液滴操作は、商業的に実行可能となり、今や、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｎａｎｏｐｏｒｅ等のライフサイエンスの大企業から利用可能な製品が存在している。
【０００３】
ＥＷｏＤに関する報告書のほとんどは、いわゆる「パッシブマトリクス」デバイス（「セグメント化された」デバイスとしても知られる）に関するものであり、「パッシブマトリクス」デバイスによって、１０〜２０個の電極がコントローラで直接駆動される。セグメント化されたデバイスが製作を容易にする一方で、電極の数は、空間および駆動制約によって限定される。よって、パッシブマトリクスデバイスにおいて、大規模な並列アッセイ、反応等を実施することは可能ではない。対して、「アクティブマトリクス」デバイス（アクティブマトリクスＥＷｏＤとしても知られ、ＡＭ−ＥＷｏＤとしても知られている）デバイスは、何千、何十万または何百万ものアドレス可能な電極を有し得る。電極は、典型的に、薄膜トランジスタ（ＴＦＴ）によって切り替えられ、液滴の運動は、プログラム可能であり、それによって、ＡＭ−ＥＷｏＤアレイは、複数の液滴を制御し、同時の分析プロセスを実行するために大きな自由度を可能とする汎用デバイスとして用いられることが可能である。
【０００４】
電場の漏れに関する制約的な要件により、ほとんどの先進的ＡＭ−ＥＷｏＤデバイスは、多結晶シリコン（ポリシリコンとしても知られ、ポリＳｉとしても知られている）から構築されている。しかしながら、ポリシリコン製作は、アモルファスシリコン製作、すなわちＬＣＤディスプレイ業界のために大量生産されるアクティブマトリクスＴＦＴにおいて用いられるタイプよりかなり高価である。ポリシリコン製作プロセスは、ポリシリコンを扱うための独自の操作および製作ステップが存在するので、より高価である。ポリシリコンからデバイスを製作するように構成された施設も世界中にほとんど存在しない。しかしながら、ポリシリコンの改良された機能により、シャープ社は、単一のアクティブマトリクスにおける推進、センシング、および加熱性能を含むＡＭ−ＥＷｏＤデバイスを実現することができた。例えば、米国特許第８，４１９，２７３号、第８，５４７，１１１号、第８，６５４，５７１号、第８，８２８，３３６号、第９，４５８，５４３号を参照されたい（これら全ては、その全体が参照によって本明細書中に援用される）。複合ポリ−Ｓｉ  ＡＭ−ＥＷｏＤの例が、図１に示されている。
【０００５】
生体活性材料の経皮送達は、確立されたテクノロジーである。最も率直的な実施形態では、生体活性構成成分（典型的には、約１０００未満の分子量を有する分子）が、患者の皮膚に接触して配置される高分子マトリクスまたはゲルに組み込まれる。分子の浸透は、受動拡散によって、しばしば数時間にわたって発生する。薬剤送達の開始は、皮膚へのパッチの貼付による。しかしながら、現在の技術の状態では、１つの特定のパッチからの活性成分の送達の速度を調整することは困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第８，４１９，２７３号明細書
【特許文献２】米国特許第８，５４７，１１１号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｗｈｅｅｌｅｒ，  “Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ，”  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ５：４１３−４０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（概要）
本発明は、低電力経皮送達システムを提供することによってこのニーズに対処し、本システムによって、活性分子は、デジタルマイクロ流体プラットフォームにロードされ、要求されるときに解放され得る。加えて、以下で説明されるように、本発明は、異なる時間に同一の送達系から様々な濃度の活性分子を送達するためのシステム、および同一のパッチから同一または異なる時間に複数の薬剤を送達するためのシステムを提供する。
【０００９】
本発明は、活性物質が必要とされるまでリザーバ内に活性物質（例えば、薬剤）を保持し、そして、皮膚に接触している多孔性拡散層（例えば、薬剤送達ゲル）に活性物質が移動させられることによって作用する。一側面では、本発明は、第１の基板と、第２の基板と、スペーサと、多孔性拡散層と、コントローラとを備えている活性分子送達システムである。第１の基板は、複数の駆動電極と、複数の電極を覆う誘電体層と、誘電体層を覆う第１の疎水層とを含む。第２の基板は、共通電極と、共通電極を覆う第２の疎水層とを含む。スペーサは、第１の基板と第２の基板とを分離し、第１の基板と第２の基板との間にマイクロ流体領域を作り出す。多孔性拡散層は、第１の疎水層の反対側の第１の基板の側で第１の基板に結合され、第１の基板は、疎水層と多孔性拡散層との間の流体連通を提供する通路を備えている。コントローラは、駆動電極に動作可能に結合され少なくとも２つの駆動電極間に電圧勾配を提供するように構成されている。多孔性拡散層は、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、アモルファスナイロン、配向ポリエステル、テレフタラート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、またはポリスチレン等、各種の材料から構築され得る。典型的に、リザーバは、１００ｎＬより大きい容積を有し、多孔性拡散層は、１ｎｍと１００ｎｍとの間の平均孔径を有する。いくつかの実施形態では、デバイスは、複数の通路を含む。いくつかの実施形態では、通路は、毛細管またはファイバ等、ウィッキング材料を含む。いくつかの実施形態では、多孔性拡散層は、生体適合性接着剤で被験者に結合される。
【００１０】
典型的に、活性分子は、医薬化合物である。しかしながら、本発明のシステムは、ホルモン、栄養補助食品、タンパク質、核酸、抗体、またはワクチンを送達するために用いられ得る。本発明は、複数のリザーバを含み得、デバイスは、構成成分を投与することに先立って構成成分を混合するように構成され得る。例えば、異なる混合物、または異なる濃度を有する同様の混合物を含む同じデバイス内の異なるリザーバを有することが、可能である。例えば、システムは、第１の活性分子の混合物を含む第１のリザーバと、第２の活性分子の混合物を含む第２のリザーバとを含み得、または、システムは、第１の濃度の活性分子を含む第１のリザーバと、第２の濃度の同一の活性分子を含む第２のリザーバとを含み得る。他の実施形態では、システムは、活性分子の混合物を含む第１のリザーバと、補助剤および／または皮膚浸透剤を含む第２のリザーバとを含み得る。活性分子、試薬、および濃度の他の組み合わせが、当業者に明らかであろう。
【００１１】
加えて、本発明は、活性分子送達システムを制御するためのコントローラを含む。このコントローラは、上で説明される活性分子送達システムを含み、つまり、システムは、第１の帯電相および第２の相（第２の相は、第１の相と反対に帯電しているかまたは帯電しておらず、第１の相と相溶しない）内に分散された活性分子の混合物を含むか、または、活性分子および荷電粒子の混合物を含む。コントローラは、電圧源から活性分子送達システムへの流れを遮るように構成されたスイッチも含み得る。スイッチは、機械的スイッチまたはデジタルスイッチであり得、コントローラは、スイッチを制御するためのプロセッサを含み得る。いくつかの実施形態では、コントローラは、無線受信器および無線送信器を含み、それによって、コントローラは、スマートフォン、ドッキングステーション、スマートウォッチ、フィットネルトラッカー等のデバイスをインタフェースとすることを可能にする。
【００１２】
本発明のデバイスは、被験者の皮膚に活性分子を送達するために用いられ得る。例えば、本発明のデバイスを用いて、多孔性拡散層は、被験者の皮膚に結合され得、活性分子を含む溶液は、駆動電極から疎水層と多孔性拡散層との間の流体連通を提供する第１の通路に移動させられ得、活性分子は、多孔性拡散層から被験者の皮膚に通ることを可能にされる。いくつかの実施形態では、活性物質は、複数の駆動電極と流体連通している第１のリザーバ内に保持され、活性分子を含む溶液は、活性分子を含む溶液が送達を必要とされるまで、リザーバ内に保持される。いくつかの実施形態では、デバイスは、２つの分離されたリザーバと、混合領域とを備え、活性分子が患者に送達される。第１のリザーバは、第１の前駆体溶液を含み、第２のリザーバは、第２の前駆体溶液を含み、送達機能は、第１の前駆体分子を第２の前駆体分子と混合して混合物を作り出すことと、混合物を疎水層と多孔性拡散層との間の流体連通を提供する通路に移動させることとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、同一のアクティブマトリクスにおいて推進およびセンシングの両方を含む先行技術のＥＷｏＤデバイスを示す。
【００１４】
【図２】図２は、隣接する電極に異なる電荷状態を提供することによる隣接する電極間の水相液滴の移動を描写する。
【００１５】
【図３】図３は、デバイスが「オフ状態」であるとき、つまり活性物質がロードされていないときの本発明の断面図を描写する。
【００１６】
【図４】図４は、デバイスが「オン状態」であるとき、つまり活性物質がロードされているときの本発明の断面図を描写する。
【００１７】
【図５】図５は、活性材料のリザーバと、駆動電極と、通路と、多孔性拡散層とを含む本発明のデバイスの平面図である。図５は、活性分子を含む溶液を分配することと、液滴を通路に向かって移動させることと、通路への移動と、液滴を多孔性拡散層内に分配することとを段階的に（下から上へ）示す。
【００１８】
【図６】図６は、各通路が単一のリザーバのみに結合されている本発明のデバイスを例証する。いくつかの実施形態では、各リザーバは、異なる濃度の活性分子を含んでおり、それによって、投与量が動的に制御されることを可能にする。
【００１９】
【図７】図７は、本発明のデバイスを例証し、本デバイスによって、２つの異なるリザーバが混合領域に結合され、それによって、多孔性拡散層への送達に先立って２つの構成成分「Ａ」および「Ｂ」が混合させられ得る。
【００２０】
【図８】図８は、駆動電極が可撓性である本発明の送達デバイスを例証し、駆動電極が可撓性であることによって、送達デバイスが肢（例えば、腕または脚）のまわりに巻かれることを可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（詳細な説明）
本発明は、活性分子送達システムを提供し、それによって、要求されるときに活性分子が解放され得、および／または、各種の異なる活性分子が、同一のシステムから送達され得、および／または、活性分子の異なる濃度が、同一のシステムから送達され得る。本発明は、医薬を患者に経皮送達するためによく適しているが、しかしながら、本発明は、概して、動物に活性因子を送達するために用いられ得る。活性送達システムは、複数のリザーバ（単数または複数）を含み、リザーバ（単数または複数）は、活性分子を送達するための媒質で充填されている。いくつかの実施形態では、媒質は、第１の帯電相のみならず第２の相にも分散させられた活性分子を含み、第２の相は、第１の相と反対に帯電しまたは帯電しておらず、第１の相に対して非混和性である。
【００２２】
経皮送達の対象となる１つの分子は、ナロキソンであり、ナロキソンは、オピオイド麻薬の過剰摂取の効果を防止または低減させるために用いられる競合オピオイド受容体拮抗薬である。ナロキソンは、口によって摂取されるときにはほとんど吸収されず、典型的に、注射によって、または鼻用スプレーによって投与される。不都合なことに、薬剤の効果は１時間より短い時間で消えるので、長期間にわたって治療レベルを維持するために複数回の投与を必要とする。しかしながら、先行研究は、約４０ｃｍ２の面積の経皮パッチの使用が約４−４８時間の期間にわたって有用なナロキソンの血漿濃度を維持することが可能であり得ることを示唆した。例えば、Ｐａｎｃｈａｇｕｌａ，  Ｒ．，  Ｂｏｋａｌｉａｌ，  Ｒ．，  Ｓｈａｒｍａ，  Ｐ．  ａｎｄ  Ｋｈａｎｄａｖｉｌｌｉ，  Ｓ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ２９３  （２００５），  ２１３−２２３を参照されたい。したがって、初めに注射される投与量とより長く作用する経皮注入との組み合わせは、患者に複数の注射を受けさせることを回避して、ナロキソンの治療濃度を維持するために実効的な手段を提供し得る。
【００２３】
法執行官を含む軍および民間のファーストレスポンダーは、従来の医療ケアへのアクセスが不可能であり得る危険な状況において高濃度のオピオイド麻薬にさらされる可能性に直面する。理想的には、彼らは、ナロキソン（または同様の薬）の最初のボーラスを自己投与することが可能であり得、同時に、維持投与量の長期の解放をトリガすることが可能であり得る。いくつかの状況では、特に影響を受けた個人の独立して機能する能力が失われているとき、薬剤の解放が遠隔でトリガされることも必要であり得る。これらの状況では、送達されるべき薬剤が何らかの方法で利用できない状態において、予め付与された経皮パッチを用いることが好ましい。トリガイベントは、薬剤を解放し、薬剤が皮膚を通って拡散し始めることを可能にする。もちろん、送達デバイスは、これらの例に限定されず、例えば、ホルモン、栄養補助食品、タンパク質、核酸、抗体、またはワクチンを送達するために用いられ得る。
【００２４】
本発明のデバイスは、誘電体上のエレクトロウェッティング（ＥＷｏＤ）を用いて活性物質の水性液滴を移動させることによって機能する。ＥＷｏＤの基本的動作が、図２の断面図に例証される。ＥＷｏＤ２００は、油２０２および少なくとも１つの水性液滴２０４で充填されたセルを含む。セルのギャップは、典型的に５０〜２００μｍの範囲内であるが、しかし、ギャップはより大きいこともある。基本的構成では、図２に示されるように、複数の駆動電極２０５が、１つの基板に配置され、１つの頂部電極２０６が、反対側の表面に配置される。加えて、セルは、油層に接触している表面上の疎水性コーティング２０７のみならず、駆動電極２０５と疎水性コーティング２０７との間の誘電体層２０８も含む。（上部基板も誘電体層を含み得るが、しかし、図２には示されていない）。疎水層は、液滴が表面を湿らせることを防止する。隣接する電極間に電位差が印加されないとき、液滴は、疎水性表面との接触（油と疎水層との接触）を最小にするように楕円体形状を維持する。液滴が表面を湿らせないので、液滴が表面を汚しまたは他の液滴と相互作用する可能性は、その挙動が所望されるときを除いて低い。
【００２５】
誘電機能および疎水機能の両方のための単一の層を有することが可能であるが、そのような層は、（ピンホールを防止するために）典型的に厚い無機物層を必要とし、その結果、低い誘電率をもたらし、それによって、液滴の移動のために１００Ｖより大きい電圧を必要とする。低電圧作動を実現するために、高い静電容量のために薄い無機層を有し、ピンホールがなく、薄い有機疎水層によって覆われていることがより良い。この組み合わせを用いて、＋／−１０〜＋／−５０Ｖの範囲内の電圧でのエレクトロウェッティング動作を有することが可能であり、この電圧範囲は、従来のＴＦＴコントローラによって供給され得る範囲内である。
【００２６】
電圧差が隣接する電極間に印加されたとき、１つの電極における電圧は、誘電体と液滴との界面において液滴内の反対の電荷を誘引し、液滴は、図２に例証されるようにこの電極に向かって移動する。容認可能な液滴推進のために必要とされる電圧は、誘電体層および疎水層の特性に依存する。種々の電気化学物質による液滴、誘電体、および電極の劣化を低減させるために、ＡＣ駆動が用いられる。ＥＷｏＤのための動作周波数は、１００Ｈｚから１ＭＨｚの範囲内であり得るが、しかし、動作の限定された速さを有するＴＦＴとの使用のために、１ｋＨｚ以下のより低い周波数が好ましい。
【００２７】
図３は、皮膚３８０上に配置されたときの断面形態（縮尺通りではない）で、本発明の活性分子送達デバイス３００の動作の原理を示す。デバイス３００は、１つ以上の基板３１０／３１５に上に構築され、基板３１０／３１５は、可撓性基板であり得る。共有電極３４０は、スペーサ３３０によって駆動電極３４５から分離させられている。送達されるべき活性分子（薬剤）は、相溶性のない溶媒３２５（例えば、炭化水素、シリコン、またはフッ化有機油）内に懸濁された水滴３２０内に溶解させられている。上で議論されるように、共通電極３４０および駆動電極３４５への適切な電圧の印加は、通路３６０に向かって横方向に（左から右へ）水滴３２０を移動させるために用いられ得、通路３６０は、多孔性拡散層３７０に結合されている。水滴３２０の移動を促進するために、疎水層３３５は、共通電極３４０より下、かつ駆動電極３４５より上に提供される。誘電体層３５０は、疎水層３３５と駆動電極３４５との間に介在している。
【００２８】
本発明のデバイスは、駆動電極３４５を通るかまたは駆動電極３４５に隣接する１つ以上の通路３６０（すなわち、ｚ方向のチャンネル）を含む。図４に示されるように水滴３２０がそのような通路３６０上に位置付けられると、活性分子は、通路３６０を通って、送達表面（例えば患者の皮膚３８０）に接触している多孔性拡散層３７０に移動し得る。この場所において、水滴３２０と、皮膚３８０に接触している多孔性拡散層３７０との間に拡散接触が確立される。典型的に、通路３６０は、溶媒および活性混合物の移動を促進するための疎水表面３３５から多孔性拡散層３７０までの構造体を含む。例えば、通路は、ウィッキングファイバ、セルロース、またはコットン等、毛細管作用を通じて疎水材料を移動させる材料を含み得る。そのような材料は、追加の疎水性コーティングでコーティングされ、エレクトロウェッティング表面から多孔性拡散層３７０への水溶液の移動を促進し得る。いくつかの実施形態では、生体適合性接着剤（示されず）が、多孔性拡散層に積層され得る。生体適合性接着剤は、ユーザ上でのデバイスの固定を保ちつつ活性分子が通過することを可能にする。適切な生体適合性接着剤は、３Ｍ（ミネソタ州Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ）から利用可能である。
【００２９】
図５は、頂部電極および頂部基板が除去されている場合の本発明の活性分子送達デバイス５００の実施形態の頂面図を示す。デバイス５００は、基板５１５と、駆動電極５４５と、通路５６０と、多孔性拡散層５７０とを含む。加えて、デバイスは、トレース５４７で駆動電極５４５に結合されているコントローラ５４３を含む。図５に示されるように、送達されるべき標的分子（薬剤）を含む疎水液は、リザーバ５９０、すなわち、皮膚に接触している多孔性拡散層から離れたデバイスの領域に位置している。
【００３０】
最も下の駆動電極から最も上の駆動電極への順に、活性分子を含む溶液の送達のシーケンスが図５に例証される。まず、液滴５２０がリザーバ５９０からスナップオフされ、それによって、送達される投与量（濃度×体積×液滴数）を決定する。液滴５２０は、それらが１つ以上の通路５６０に隣接するまで前進させられ、そこで、垂直エレクトロウェッティングを用いて通路５６０の上に液滴５２０を移動させるために、通路５６０を囲む予備的駆動電極５４８が用いられる。通路５６０のウィッキング作用に起因して、液滴５２０は、通路５６０内へ、およびそれを通って移動し、そして、それらは、下の多孔性拡散層５７０に送達される。よって、リザーバ（単数または複数）５９０内の活性成分が、多孔性拡散層内に移動させられ得る。
【００３１】
通路５６０に対する駆動電極５４５の数多くの異なる配列を想像することが可能である。第２の実施形態では、図６に例証されるように、エレクトロウェッティング力は、リザーバ６９０から液体６２０を引き出し、それを通路６６０に直接移すために用いられる。デバイス６００は、基板６１５と、駆動電極６４５と、通路６６０と、多孔性拡散層６７０とを含む。加えて、デバイスは、トレース６４７で駆動電極６４５に結合されているコントローラ６４３を含む。しかしながら、垂直運動は、図６において必要とされない。駆動電極６４５と多孔性拡散層６７０との間に適切な材料によって提供される毛細管力は、リザーバ６９０から液滴６２０を引き出す。液体６２０は連続的に示されているが、液体が図５のように液滴で送達され得ることが理解されるべきである。図６に示されるように、各通路６６０は、独自のリザーバ６９０に結合される。これは、各リザーバが単一の投与量として機能することを可能にし、それによってシステムの複雑性を低減させ、例えば、特定の投与量、特定の体積、特定の数の液滴が確実にスナップオフされ送達される。例えば、デバイス６００は、７つの同一のリザーバと、７日連続で毎朝１つのリザーバの内容物を投与するように構成されたコントローラ６４３とを含み得る。あるいは、異なるリザーバ６９０の各々は、異なる濃度の同一の活性物質を含み得、それによって、例えば、被験者は、第１のより多い投与量の活性物質を受け取り、そして、１つ以上のより低い濃度の維持投与量を一日中受け取り得る。そのようなデバイスは、特に、ホルモンを送達するために特によく適していることもある。
【００３２】
本発明の別の実施形態が図７に示され、デバイス７００は、基板７１５と、駆動電極７４５と、通路７６０と、多孔性拡散層７７０とを含む。コントローラが示されていないが、コントローラが駆動電極７４５の機能を連携させるために必要とされることが理解される。図７は、活性分子を送達する前に「チップ上で」反応を行うことが可能であることを例証している。図７に示されるように、第１のリザーバ「Ａ」７９１および第２のリザーバ「Ｂ」７９２の両方が、混合エリア７９３に流体連通している。第１の前駆体分子が第１のリザーバ７９１内の第１の溶液中に含まれ得、第２の前駆体分子が第２のリザーバ７９２内の第２の溶液中に含まれ得る。活性物質を投与することに先立って、第１の溶液および第２の溶液が混合エリア７９３に持ち出され、そこで、それらは混合して標的活性物質を作り出すことを可能にされ、そして、標的活性物質は、上で説明される方法で多孔性拡散層７７０に送達される。
【００３３】
標的活性物質を多孔性拡散層７７０に送達することに先立って前駆体を混合する能力を備えるデバイス７００には、多くの利点が存在する。例えば、第１の前駆体は、多孔性拡散層を通じた送達のために適さない溶液中での貯蔵のために確実に安定化させられていなければならない抗体またはオリゴヌクレオチド等、高感度の生物学的製剤であり得る。よって、生物学的製剤を送達することが適切であるとき、量は、第１のリザーバ７９１から混合エリア７９３に移され、そこで、生物学的製剤は、活性化させられ、洗浄され、または（促進剤、マーカ、または他の標的専用分子との配合を介して）送達の標的とされ得る。そのような構成は、生物学的製剤の貯蔵寿命を大きく増加させ得、それらは、患者が、診療所に行って静脈注射を介して生物学的製剤を送達される必要を回避することを可能にし得る。他の代替物では、第１および第２の前駆体は、化合してオピオイドを作り出すプロドラッグであり得る。本発明のデバイスを用いることで、デバイスおよび適切なセキュリティ認証を有するユーザのみが前駆体を化合させてオピオイドを作り出すことができるので、違法なオピオイド投与を防止することが可能であり得る。
【００３４】
図７のシステムは、いわゆる「混合薬」を送達するためにも適し得、混合薬は、経時的に互いに不活性化する活性分子を含み、典型的に、診療所、例えば化学療法診療所で投与されなければならない。図７のシステムは、例えば患者自身の細胞、抗体等を送達するためにも用いられ得る。そのような実施形態では、患者自身の生体材料は、第１のリザーバ内に保持され得、治療薬を送達するために適切であるとき、患者自身の生体材料が混合領域に移動させられ、そこで、それらは、多孔性拡散層に送達されることに先立って別の活性成分と化合させられる。
【００３５】
コントローラ５４３、６４３、７４３は、エレクトロウェッティング運動を開始させるために必要とされるバッテリおよび電子機器と、適切な電子機器／アンテナ等、外界と通信するための手段とを備え得る。好ましい配列では、電気信号を印加することなく薬剤を含む水滴を通路に移すことは可能ではない。これは、活性成分を解放することなく活性化されていないパッチが各種のストレス（機械的、温度的等）を受け得ることを確実にする。
【００３６】
１つの実施形態では、本発明のデバイスは、ナロキソン（ＮＡＲＣＡＮＴＭ）を送達するために用いられ得る。デバイスは、約２０−１００ｍｇの薬剤をリザーバから多孔性拡散領域に送達し得る。リザーバ内の水中の活性物質（例えば、ナロキソン）のほとんど飽和した濃度を５０ｍｇ／ｍＬと仮定すると、送達されることを必要とされる液滴の体積は、約４００−２０００μＬであり得、これはデバイスの能力内である。他の実施形態では、本発明のデバイスは、オピオイド、例えば、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、フェンタニール、メサドン、またはオキシコドンを送達するために用いられ得る。本発明のデバイスは、ニコチン、ステロイド（例えば、プレドニゾン）、およびホルモン（例えば、エピネフリン）等の刺激剤を送達するために用いられ得る。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本発明のデバイスは、可撓性であるように作製され得、それによって、デバイスは、曲面８８０上で展開され、および／または可撓性パッケージに統合されて、ユーザの快適さおよびコンプライアンスを向上させ得る。そのようなデバイス８００の実施形態が図８に示されており、可撓性駆動電極８４５は、多孔性拡散層８７０に結合され、通路８６０は、駆動電極８４５と多孔性拡散層８７０との間の流体連通を提供する。図８に示されるように、コントローラ８４３およびリザーバ８９０は、同一のハウジング内に組み合わせられ得る。ある実施形態では、デバイス８００は、リストバンドの形状をとり得、それによって、デバイス８００は、装飾的デザインをさらに増加させられ、実際はデバイス８００が薬剤を経皮送達するためのものであることを隠し得る。
【００３８】
活性分子送達システムの先進的実施形態は、回路を含み、回路は、活性分子送達システムがスマートフォンまたはスマートウォッチ等の二次的デバイスによって無線で制御されることを可能にする。そのような改良物を用いて、ユーザは、例えば、送達される活性分子のタイプおよび送達される量を制御し得る。例えばスマートフォンまたはスマートウォッチ上のアプリケーションを用いて、時刻に基づいて送達される活性分子の量を修正するようにデバイスをプログラムすることが可能であり得る。他の実施形態では、デバイスは、バイオメトリックセンサ、例えば、フィットネストラッカー、心拍数モニターに動作可能に結合され得、それによって、アプリケーションは、例えばユーザの脈拍数が予め設定された閾値を超える場合に投与量がオフにされるようにする。他の実施形態は、例えば読み出し情報をグルコースモニタからデバイスに結合し、患者が彼らの所望の血液グルコースレベルではないときにインスリンの自動送達を可能にし得る。
【００３９】
所望されるとき、本発明のデバイスは、遠隔で作動させられ、および／または制御され得る。デバイスを作動させ試薬を投与するために、例えば、ＮＦＣ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＷＩＦＩ、または他の無線通信機能が用いられ得る。さらに、同一の無線通信が、デバイスの性能を監視するために用いられ得、例えば、異なる駆動ステータスにおけるリザーバの全てに関するパーセンテージおよび面積が既知であり、それは、パッチが作動させられるときおよび活性物質が投与される量を含む利用データの全てがプロバイダまたは療法士に利用可能であることを意味する。「プログラム可能な」特徴として、各リザーバが独立して切り替えられ得、デバイスの解放プロファイル全体が、異なる時間に異なるリザーバから異なる濃度の活性物質または異なる活性物質を駆動することによってプログラムされ得る。加えて、パッチを作動させるために用いられるスマートデバイスはデータ共有のために遠隔で医師とも通信し得るので、患者コンプライアンスも良い。
【００４０】
上で説明される本発明の特定の実施形態において、本発明の範囲から逸脱せず数多くの変更および変形がなされ得ることが当業者に明らかであろう。よって、前述の説明の全体は、例証として解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年3月31日(2021.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性分子送達システムであって、前記活性分子送達システムは、
第１の基板であって、前記第１の基板は、
複数の駆動電極と、
前記複数の電極を覆う誘電体層と、
前記誘電体層を覆う第１の疎水層と
を備えている、第１の基板と、
第２の基板であって、前記第２の基板は、
共通電極と、
前記共通電極を覆う第２の疎水層と
を備えている、第２の基板と、
前記第１の基板と前記第２の基板とを分離し、前記第１の基板と前記第２の基板との間にマイクロ流体領域を作り出すスペーサと、
前記第１の疎水層と反対側の前記第１の基板の側で前記第１の基板に結合されている多孔性拡散層であって、前記第１の基板は、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する通路を備えている、多孔性拡散層と、
前記駆動電極に動作可能に結合され、少なくとも２つの駆動電極間に電圧勾配を提供するように構成されているコントローラと
を備えている、活性分子送達システム。
【請求項２】
各駆動電極は、薄膜トランジスタに結合されている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項３】
前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する複数の通路をさらに備えている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項４】
前記駆動電極は、可撓性である、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項５】
前記通路は、毛細管またはウィッキングファイバを含む、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項６】
前記毛細管またはウィッキングファイバは、疎水コーティングでコーティングされている、請求項５に記載の活性分子送達システム。
【請求項７】
前記複数の駆動電極と流体連通しているリザーバをさらに備えている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項８】
前記複数の駆動電極と流体連通している複数のリザーバと、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する複数の通路とをさらに備え、各リザーバは、１つの通路のみと流体連通している、請求項７に記載の活性分子送達システム。
【請求項９】
複数のリザーバと、混合領域とをさらに備え、前記混合領域は、前記複数のリザーバの各々と、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する前記通路とに流体連通している、請求項７に記載の活性分子送達システム。
【請求項１０】
前記多孔性拡散層は、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、アモルファスナイロン、配向ポリエステル、テレフタラート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、またはポリスチレンを含む、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項１１】
前記多孔性拡散層と接触している生体適合性接着剤をさらに備えている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
【請求項１２】
被験者の皮膚に活性分子を送達するシステムであって、前記システムは、
複数の駆動電極と、前記複数の電極を覆う誘電体層と、前記誘電体層を覆う第１の疎水層とを備えている第１の基板と、
共通電極と、前記共通電極を覆う第２の疎水層とを備えている第２の基板と、
前記第１の基板と前記第２の基板とを分離し、前記第１の基板と前記第２の基板との間にマイクロ流体領域を作り出すスペーサと、
前記第１の疎水層の反対側の前記第１の基板の側で前記第１の基板に結合されている多孔性拡散層であって、前記第１の基板は、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する第１の通路を備えている、多孔性拡散層と、
前記駆動電極に動作可能に結合され、少なくとも２つの駆動電極間に電圧勾配を提供するように構成されているコントローラと
を備え、
前記多孔性拡散層は、被験者の皮膚に結合されるように構成され、
活性分子を含む溶液は、駆動電極から前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する前記第１の通路へ移動し、
前記活性分子は、前記多孔性拡散層から前記被験者の前記皮膚へ通る、システム。
【請求項１３】
前記複数の駆動電極と流体連通している第１のリザーバをさらに備え、活性分子を含む前記溶液は、活性分子を含む前記溶液が送達に必要とされるまで前記リザーバ内に保持される、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
第２のリザーバと、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する第２の通路とをさらに備え、前記第１のリザーバは、前記第１の通路のみと流体連通しており、前記第２のリザーバは、前記第２の通路のみと流体連通している、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記第１のリザーバは、第１の濃度の前記活性分子を含む第１の溶液を含み、前記第２のリザーバは、第２の濃度の前記活性分子を含む第２の溶液を含む、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
第２のリザーバと、前記第１のリザーバおよび前記第２のリザーバの両方と流体連通している混合領域とをさらに備えている、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１７】
前記第１のリザーバは、第１の前駆体分子を含む第１の溶液を含み、前記第２のリザーバは、第２の前駆体分子を含む第２の溶液を含み、
前記第１の前駆体分子は、前記第２の前駆体分子と混合させられて混合物を作り出し、
前記混合物は、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する前記第１の通路に移動する、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記第１の前駆体分子は、抗体である、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記第１の前駆体は、オリゴヌクレオチドである、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２０】
前記混合物は、オピオイドを含む、請求項１７に記載のシステム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明のデバイスは、被験者の皮膚に活性分子を送達するために用いられ得る。例えば、本発明のデバイスを用いて、多孔性拡散層は、被験者の皮膚に結合され得、活性分子を含む溶液は、駆動電極から疎水層と多孔性拡散層との間の流体連通を提供する第１の通路に移動させられ得、活性分子は、多孔性拡散層から被験者の皮膚に通ることを可能にされる。いくつかの実施形態では、活性物質は、複数の駆動電極と流体連通している第１のリザーバ内に保持され、活性分子を含む溶液は、活性分子を含む溶液が送達を必要とされるまで、リザーバ内に保持される。いくつかの実施形態では、デバイスは、２つの分離されたリザーバと、混合領域とを備え、活性分子が患者に送達される。第１のリザーバは、第１の前駆体溶液を含み、第２のリザーバは、第２の前駆体溶液を含み、送達機能は、第１の前駆体分子を第２の前駆体分子と混合して混合物を作り出すことと、混合物を疎水層と多孔性拡散層との間の流体連通を提供する通路に移動させることとを含む。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
活性分子送達システムであって、前記活性分子送達システムは、
第１の基板であって、前記第１の基板は、
複数の駆動電極と、
前記複数の電極を覆う誘電体層と、
前記誘電体層を覆う第１の疎水層と
を備えている、第１の基板と、
第２の基板であって、前記第２の基板は、
共通電極と、
前記共通電極を覆う第２の疎水層と
を備えている、第２の基板と、
前記第１の基板と前記第２の基板とを分離し、前記第１の基板と前記第２の基板との間にマイクロ流体領域を作り出すスペーサと、
前記第１の疎水層と反対側の前記第１の基板の側で前記第１の基板に結合されている多孔性拡散層であって、前記第１の基板は、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する通路を備えている、多孔性拡散層と、
前記駆動電極に動作可能に結合され、少なくとも２つの駆動電極間に電圧勾配を提供するように構成されているコントローラと
を備えている、活性分子送達システム。
（項目２）
各駆動電極は、薄膜トランジスタに結合されている、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目３）
前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する複数の通路をさらに備えている、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目４）
前記駆動電極は、可撓性である、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目５）
前記通路は、毛細管またはウィッキングファイバを含む、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目６）
前記毛細管またはウィッキングファイバは、疎水コーティングでコーティングされている、項目５に記載の活性分子送達システム。
（項目７）
前記複数の駆動電極と流体連通しているリザーバをさらに備えている、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目８）
前記複数の駆動電極と流体連通している複数のリザーバと、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する複数の通路とをさらに備え、各リザーバは、１つの通路のみと流体連通している、項目７に記載の活性分子送達システム。
（項目９）
複数のリザーバと、混合領域とをさらに備え、前記混合領域は、前記複数のリザーバの各々と、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する前記通路とに流体連通している、項目７に記載の活性分子送達システム。
（項目１０）
前記多孔性拡散層は、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、アモルファスナイロン、配向ポリエステル、テレフタラート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、またはポリスチレンを含む、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目１１）
前記多孔性拡散層と接触している生体適合性接着剤をさらに備えている、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目１２）
被験者の皮膚に活性分子を送達する方法であって、前記方法は、
活性分子送達システムを提供することであって、前記活性分子送達システムは、
複数の駆動電極と、前記複数の電極を覆う誘電体層と、前記誘電体層を覆う第１の疎水層とを備えている第１の基板と、
共通電極と、前記共通電極を覆う第２の疎水層とを備えている第２の基板と、
前記第１の基板と前記第２の基板とを分離し、前記第１の基板と前記第２の基板との間にマイクロ流体領域を作り出すスペーサと、
前記第１の疎水層の反対側の前記第１の基板の側で前記第１の基板に結合されている多孔性拡散層であって、前記第１の基板は、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する第１の通路を備えている、多孔性拡散層と、
前記駆動電極に動作可能に結合され、少なくとも２つの駆動電極間に電圧勾配を提供するように構成されているコントローラと
を備えている、ことと、
被験者の皮膚に前記多孔性拡散層を結合することと、
前記駆動電極から前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する前記第１の通路へ、活性分子を含む溶液を移動させることと、
前記活性分子が前記多孔性拡散層から前記被験者の前記皮膚へ通ることを可能にすることと
を含む、方法。
（項目１３）
前記活性分子送達システムは、前記複数の駆動電極と流体連通している第１のリザーバをさらに備え、活性分子を含む前記溶液は、活性分子を含む前記溶液が送達に必要とされるまで前記リザーバ内に保持される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記活性分子送達システムは、第２のリザーバと、前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する第２の通路とをさらに備え、前記第１のリザーバは、前記第１の通路のみと流体連通しており、前記第２のリザーバは、前記第２の通路のみと流体連通している、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記第１のリザーバは、第１の濃度の前記活性分子を含む第１の溶液を含み、前記第２のリザーバは、第２の濃度の前記活性分子を含む第２の溶液を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記活性分子送達システムは、第２のリザーバと、前記第１のリザーバおよび前記第２のリザーバの両方と流体連通している混合領域とをさらに備えている、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記第１のリザーバは、第１の前駆体分子を含む第１の溶液を含み、前記第２のリザーバは、第２の前駆体分子を含む第２の溶液を含み、被験者の前記皮膚に活性分子を送達することは、
前記第１の前駆体分子を前記第２の前駆体分子と混合し、混合物を作り出すことと、
前記疎水層と前記多孔性拡散層との間の流体連通を提供する前記第１の通路に前記混合物を移動させることと
をさらに含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記第１の前駆体分子は、抗体である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記第１の前駆体は、オリゴヌクレオチドである、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記混合物は、オピオイドを含む、項目１７に記載の方法。
【国際調査報告】
2022501168.tif 000011
2022501168.tif 000012