【手続補正書】
【提出日】平成22年8月20日(2010.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｂ）：
【化１】
2008505858.tif 000001
（式中、
ＡはＲ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ−ＳＯ２−、Ｒ−（Ｃ＝ＮＨ）−、Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、Ｒ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ−Ｏ−（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ−（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ−アルキル−、水素、Ｒ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ−ＣＯ−Ｐｈｅ−およびＲ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｌｙｓ−から選択され、
Ｒはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、
ｘ、ｙおよびｚは０および１から独立に選択される整数であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０はそれぞれベンジル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよび１−ヒドロキシ−１−エチルから独立に選択される）
で示される構造を有する化合物。
【請求項２】
Ａが
Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、Ｒはアルキルまたはアリールである）、
Ｒ−ＳＯ２−（ここで、Ｒはアルキルである）、
Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−（ここで、Ｒはアリールである）、
Ｒ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、Ｒはアルキルまたはアリールである）、
Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｌｙｓ−（ここで、Ｒはアルキルである）、
Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｐｈｅ−（ここで、Ｒはアルキルである）、および
Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはシクロアルキルである）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ３がそれぞれ２，４−ジアミノブタン酸残基であり、Ｘ２がスレオニン残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がベンジルおよびイソブチルから選択され、
Ｒ７がイソブチルおよびｓｅｃ−ブチルから選択され、
Ｒ１０が１−ヒドロキシ−１−エチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが
Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、Ｒはアルキルまたはアリールである）、
Ｒ−ＳＯ２−（ここで、Ｒはアルキルである）、
Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−（ここで、Ｒはアリールである）、
Ｒ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、Ｒはアルキルまたはアリールである）、
Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｌｙｓ−（ここで、Ｒはアルキルである）、
Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｐｈｅ−（ここで、Ｒはアルキルである）、および
Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはシクロアルキルである）
から選択され；
Ｘ１およびＸ３がそれぞれ２，４−ジアミノブタン酸残基であり、Ｘ２がスレオニン残基であり；
ｘ、ｙおよびｚがそれぞれ１であり；
Ｒ６がベンジルおよびイソブチルから選択され；
Ｒ７がイソブチルおよびｓｅｃ−ブチルから選択され；
Ｒ１０が１−ヒドロキシ−１−エチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＲ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはシクロアルキルである）；
Ｘ１およびＸ３がそれぞれ２，４−ジアミノブタン酸残基であり、Ｘ２がスレオニン残基であり；
ｘ、ｙおよびｚがそれぞれ１であり；
Ｒ６がベンジルおよびイソブチルから選択され；
Ｒ７がイソブチルおよびｓｅｃ−ブチルから選択され；
Ｒ１０が１−ヒドロキシ−１−エチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＲ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒがアリールであり；
Ｒ６がベンジルである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（１）：
【化２】
2008505858.tif 000002
（式中、
ＡはＲ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒはアルキル、シクロアルキルおよびアリールから選択され；
Ｘ１およびＸ３はそれぞれ２，４−ジアミノブタン酸残基であり、Ｘ２はスレオニン残基であり；
ｘ、ｙおよびｚは０および１から独立に選択される整数である）
で示される構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（２）：
【化３】
2008505858.tif 000003
（式中：
ＡはＲ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され；
ｘ、ｙおよびｚは０および１から独立に選択される整数である）
で示される構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（３）、式（４）、式（５）、式（６）または式（７）：
【化４】
2008505858.tif 000004
【化５】
2008505858.tif 000005
【化６】
2008505858.tif 000006
【化７】
2008505858.tif 000007
【化８】
2008505858.tif 000008
（式中、
ＡはＲ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒはアルキル、シクロアルキルおよびアリールから選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され；
ｘ、ｙおよびｚは０および１から独立に選択される整数である）
で示される構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＲ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒがアルキル、アリールおよびシクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
下記表に示されるいずれか一つの構造を有する抗生物質または保護抗生物質：
【表１−１】
2008505858.tif 000009
【表１−２】
2008505858.tif 000010
（＊：  Ｄａｂ−Ｐは４−Ｎ−（ＨＳＯ３−Ｆｍｏｃ）−ジアミノブチリルであり、別段の指定がない限り、すべてのアミノ酸はＬ−異性体である。）
【請求項１３】
下記表に示されるいずれか一つの構造を有する、グラム陰性菌に対して使用するための抗生物質：
【表２】
2008505858.tif 000011
【請求項１４】
医薬上許容される液剤、分散液剤、懸濁剤、乳剤または還元用無菌性粉剤中に請求項１から１３のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物を含む、非経口投与用に処方された医薬組成物。
【請求項１５】
請求項７に記載の化合物の治療有効量を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
グラム陰性菌性感染症の治療のための医薬組成物の製造における請求項１から１３のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物の使用。
【請求項１７】
（ａ）アミノ基を含む側鎖を有するポリミキシンペプチドを、アミノ保護基試薬で処理して保護ポリミキシンペプチドを生成する工程（ここで、ポリミキシンペプチドは、アシル基を含む環外ペプチド鎖と結合した環状ヘプタペプチドを含み、保護基は、少なくとも１個の酸性置換基を含む）；
（ｂ）該保護ペプチドを水溶液中にてデアシラーゼ酵素と反応させて、側鎖に遊離アミノ末端を含む保護された脱アシル化ペプチドを生成する工程；および
（ｃ）この保護された脱アシル化ペプチドの側鎖の遊離アミノ末端を付加試薬と反応させ、次いで、保護基を除去して、式（Ｂ）：
【化９】
2008505858.tif 000012
（式中：
ＡはＲ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ−ＳＯ２−、Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−およびＲ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択され；
Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され；
ｘ、ｙおよびｚは０および１から独立に選択される整数であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０はそれぞれベンジル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよび１−ヒドロキシ−１−エチルから独立に選択される）
で示される構造を有するペプチド抗生物質を生成する工程
を含む、化合物の調製方法。
【請求項１８】
工程（ａ）のポリミキシンペプチドが、式（Ａ）：
【化１０】
2008505858.tif 000013
（式中、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、
ｘ、ｙおよびｚはそれぞれ１であり；
ＴはＲ’−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ’はアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０はそれぞれベンジル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよび１−ヒドロキシ−１−エチルから独立に選択される）
で示される構造を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ６が、ベンジルおよびイソブチルから選択され；
Ｒ７が、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよび１−ヒドロキシ−１−エチルから選択され；
Ｒ１０が、１−ヒドロキシ−１−エチルである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｙ１およびＹ３がそれぞれ２，４−ジアミノブタン酸残基であり、Ｙ２がスレオニン残基である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｔが６−メチルオクタノイル、６−メチルヘプタノイル、オクタノイル、ヘプタノイル、ノナノイルおよび３−ヒドロキシ−６−メチルオクタノイルから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１個の酸性置換基がカルボキシ、カルボキシレート、スルホ、サルフェート、ホスフェート、ホスホネートおよびその塩から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
保護基が９−フルオレニルメトキシカルボニルのスルホン酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ＡがＲ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
酵素の供給源がアクチノプラーネス  ユタヘンシスである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
保護された脱アシル化ペプチドの遊離アミノ末端を付加試薬と反応させて、式（Ｉ）：
【化１１】
2008505858.tif 000014
（式中、
Ａは
Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、Ｒはアリールまたはシクロアルキルである）、
Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−（ここで、Ｒはアリールである）、および
Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｌｙｓ−（ここで、Ｒはアルキルである）
から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され；
ｘ、ｙおよびｚはそれぞれ０および１から独立に選択される整数であり；
Ｐは少なくとも１個の酸性置換基を含む保護基である）
で示される構造を有する式（Ｂ）で示される化合物を生成する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ６がベンジルおよびイソブチルから選択され；
Ｒ７がイソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよび１−ヒドロキシ−１−エチルから選択され；
Ｒ１０が１−ヒドロキシ−１−エチルから選択され；
Ｙ１およびＹ３がそれぞれ２，４−ジアミノブタン酸残基であり、Ｙ２がスレオニン残基であり；
Ｔが６−メチルオクタノイル、６−メチルヘプタノイル、オクタノイル、ヘプタノイル、ノナノイルおよび３−ヒドロキシ−６−メチルオクタノイルから選択され；
保護基が９−フルオレニルメトキシカルボニルのスルホン酸であり；
ＡがＲ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒがアリールであり；
酵素の供給源がアクチノプラーネス  ユタヘンシスである、
請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
（ａ）式（Ａ）：
【化１２】
2008505858.tif 000015
で示されるペプチドを２−スルホ−９−フルオレニルメトキシカルボニルで処理する工程；
（ｂ）この保護されたペプチドを水性系中にて脱アシル化酵素で処理して、保護された脱アシル化ペプチドを生成する工程；および
（ｃ）（ｂ）の保護された脱アシル化ペプチドを付加試薬と反応させ、次いで、保護基を除去して、式（Ｂ）：
【化１３】
2008505858.tif 000016
（式中：
ＴはＲ’−（Ｃ＝Ｏ）−であり（ここで、Ｒ’はアルキルである）；
ＡはＲ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり（ここで、Ｒはアリールである）；
Ｘ１、Ｘ３、Ｙ１およびＹ３はそれぞれ２，４−ジアミノブタン酸残基であり；
Ｘ２およびＹ２はそれぞれスレオニン残基であり；
ｘ、ｙおよびｚはそれぞれ１であり；
Ｒ６はベンジルであり；
Ｒ７はイソブチルおよびｓｅｃ−ブチルから選択され；
Ｒ１０は１−ヒドロキシ−１−エチルである）
で示される構造を有するペプチド抗生物質を生成する工程
を含む、抗生物質の調製方法。
【請求項２９】
Ｘ１が２，４−ジアミノブタン酸残基であり；
Ｘ２がスレオニン残基であり；
Ｘ３が２，４−ジアミノブタン酸残基であり；
ＡがＲ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である（ここで、Ｒはアリールである）、
請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
調製された化合物がグラム陰性菌に対して活性のある抗生物質である、請求項１７から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
調製された化合物が、下記表に示されるいずれか一つの構造を有する、グラム陰性菌に対して使用するための化合物である、請求項１７から３０のいずれか一項に記載の方法：
【表３】
2008505858.tif 000017