(57)【要約】本発明は、非小細胞肺がんの処置のための、抗AXL抗体免疫コンジュゲート、および組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるがんの処置で用いるための、
モノメチルオーリスタチンまたはその機能的類似体もしくは誘導体と、
それぞれSEQ ID No: 19、20、および21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域、ならびに
それぞれSEQ ID No: 22、GAS、およびSEQ ID No: 23のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、ヒトAxl (SEQ ID NO: 1)に結合することができる抗体またはその抗原結合断片と
のコンジュゲートであって、
がんが非小細胞肺がん(NSCLC)であり、かつ
コンジュゲートが、約1.8〜約2.6 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約0.8〜約1.2 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与される、
該コンジュゲート。
【請求項２】
約2.0〜約2.4 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約0.6〜約1.4 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項３】
約2.2 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約1.0 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項４】
約0.4〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項５】
約0.6〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項６】
約0.4〜0.8 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項７】
約0.5〜0.7 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項８】
約0.6 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項９】
投与経路が静脈内である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１０】
少なくとも、コンジュゲートの初回用量の投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を対象が経験するまで、処置が継続される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１１】
疾患進行または許容されない毒性まで、処置が継続される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１２】
非小細胞肺がんが、腺がんである、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１３】
非小細胞肺がんが、上皮成長因子受容体(EGFR)アミノ酸配列(SEQ ID NO: 3)中の1つもしくは複数の感受性変異を特徴とし、かつ/または対象がそれを有する、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１４】
上皮成長因子受容体(EGFR)アミノ酸配列中の感受性変異が、以下からなる群:
i) 746〜751位での1つまたは複数のアミノ酸のインフレーム欠失および任意で挿入、例えば、表2に定義される欠失および挿入のいずれか、
ii) 709、715、719、720、768、858および861位のいずれか1つでの単一アミノ酸の置換、例えば、表3に定義される欠失および挿入のいずれか、ならびに
iii) 表4に定義される重複/挿入から選択されるインフレーム重複および/または挿入
より選択され、
アミノ酸付番が、SEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう、
前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１５】
非小細胞肺がんが、
L747S、D761Y、T790M、C797S、T854Aから選択される、EGFRアミノ酸配列中の少なくとも1つの変異、例えばT790M、C797S、D761Y、ならびに二重変異T790M/D761YおよびT790/C797S
を特徴とし、かつ/または対象がそれを有し、
アミノ酸付番が、SEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう、
前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１６】
非小細胞肺がんが、
1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の少なくとも1つの変異
を特徴とし、かつ/または対象がそれを有する、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１７】
EGFR-TKIが、第1世代EGFR-TKI、第2世代EGFR-TKIまたは第3世代EGFR-TKIである、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１８】
1つまたは複数のEGFR-TKIが、エルロチニブ、オシメルチニブ、ゲフィンチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブおよびアビチニブからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１９】
非小細胞肺がんが、上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異を特徴としない、かつ/かつ対象がそれを有しない、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項２０】
非小細胞肺がんが、以下からなる群:
i. 野生型ヒトEGFR、例えばSEQ ID NO: 3に記載される配列を含むヒトEFGRまたはその成熟ポリペプチド; および
ii. 項目iのEGFRの変種であり、かつ項目IのEGFRと比較した場合にいかなる感受性変異も有しない、ヒトEGFR
より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)の発現を特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項２１】
非小細胞肺がんが、以下からなる群:
i) 746〜751位での1つまたは複数のアミノ酸のインフレーム欠失および任意で挿入、例えば、表2に定義される欠失および挿入のいずれか、
ii) 709、715、719、720、768、858および861位のいずれか1つでの単一アミノ酸の置換、例えば、表3に定義される欠失および挿入のいずれか、ならびに
iii) 表4に定義される重複/挿入から選択されるインフレーム重複および/または挿入
より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異を特徴としない、かつ/または対象がそれを有せず、
アミノ酸付番が、SEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう、
前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項２２】
非小細胞肺がんが、
1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異
を有することを特徴としない、かつ/または対象がそれを有しない、かつ/または対象がそのような変異を有しない、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項２３】
非小細胞肺がんが、
L747S、D761Y、T790M、C797S、T854Aから選択される、EGFRアミノ酸配列中の変異、例えばT790M、C797S、D761Y、ならびに二重変異T790M/D761YおよびT790/C797S
を特徴としない、かつ/もしくは対象がそれを有せず、
アミノ酸付番が、SEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう、
前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項２４】
非小細胞肺がんが、
ALK(SEQ ID NO: 4)をコードする遺伝子と融合パートナーをコードする遺伝子との再配列をもたらして、融合がん遺伝子を形成する、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
を有することを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項２５】
非小細胞肺がんが、
ALKをコードする遺伝子と棘皮動物微小管関連タンパク質様4 (EMAPL4) (SEQ ID NO: 5)をコードする遺伝子(EML4)との再配列(およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成)をもたらす、ALKをコードする遺伝子中の変異
を特徴とし、かつ/または対象がそれを有する、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項２６】
非小細胞肺がんが、
ALKをコードする遺伝子と、
i. キネシン-1重鎖(KINH) (SEQ ID NO: 6)をコードするKIF5B、
ii. キネシン軽鎖1 (KLC1) (SEQ ID NO: 7)をコードするKLC1、
iii. タンパク質TFG (SEQ ID NO: 8)をコードするTFG、
iv. 核タンパク質TPR (SEQ ID NO: 9)をコードするTPR、
v. ハンチントン相互作用タンパク質1 (HIP-1) (SEQ ID NO: 10)をコードするHIP1、
vi. ストリアチン(SEQ ID NO: 11)をコードするSTRN、
vii. ダイナクチンサブユニット1 (SEQ ID NO: 12)をコードするDCTN1、
viii. セクエストソーム-1 (SEQ ID NO: 13)をコードするSQSTM1、
ix. ヌクレオホスミン(SEQ ID NO: 14)をコードするNPM1、
x. B細胞リンパ腫/白血病11A (SEQ ID NO: 15)をコードするBCL11A、および
xi. バキュロウイルスIAPリピート含有タンパク質(SEQ ID NO: 16)をコードするBIRC6
からなる群より選択される遺伝子との再配列;ならびに
KIF5B-ALK融合がん遺伝子、KLC1-ALK融合がん遺伝子、TFG-ALK融合がん遺伝子、TPR-ALK融合がん遺伝子、HIP1-ALK融合がん遺伝子、STRN-ALK融合がん遺伝子、DCTN1-ALK融合がん遺伝子、SQSTM1-ALK融合がん遺伝子、NPM1-ALK融合がん遺伝子、BCL11A-ALK融合がん遺伝子およびBIRC6-ALK融合がん遺伝子からなる群より選択される各融合がん遺伝子の形成
をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
を特徴とし、かつ/または対象がそれを有する、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項２７】
非小細胞肺がんが、野生型ヒトALKチロシンキナーゼ、例えばSEQ ID NO: 4に記載される配列を含むヒトALKチロシンキナーゼまたはその成熟ポリペプチドの発現を特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項２８】
非小細胞肺がんが、
ALKと融合パートナーとの再配列をもたらして、融合がん遺伝子を形成する、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
を有しないことを特徴とし、かつ/または対象がそのような変異を有しない、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項２９】
非小細胞肺がんが、
棘皮動物微小管関連タンパク質様4 (EMAPL4) (SEQ ID NO: 5)をコードする遺伝子(EML4)とALK(SEQ ID NO: 4)との再配列、およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
を有しないことを特徴とし、かつ/または対象がそのような変異を有しない、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項３０】
非小細胞肺がんが、請求項26に定義のいずれの遺伝子中にも変異を有しないことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項３１】
非小細胞肺がんが、
- 上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異、
- EML4とALKとの再配列、およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異、
- 1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異
からなる群より選択される変異を特徴としない; かつ
対象が、プログラム細胞死-1 (PD-1)/プログラム細胞死-1 (PD-1)阻害剤(例えばニボルマブ、ゲノリムズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブもしくはアベルマブ)で、または化学療法(例えば白金、タキサン、ペメトレキセドおよび/もしくはゲムシタビンを含む化学療法)で処置されており、そのような以前の処置が奏効していない、
前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項３２】
非小細胞肺がんが、
- 上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異、
- 1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異、
- EML4とALKとの再配列、およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
からなる群より選択される変異を特徴とし; かつ
対象が、EGFR阻害剤(例えばエルロチニブ、オシメルチニブ、ゲフィンチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブおよびアビチニブ)、またはPD-1/PD-L1阻害剤(例えばニボルマブ、ゲノリムズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブもしくはアベルマブ)で処置されており、そのような以前の処置が奏効していない、
前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項３３】
抗体が、SEQ ID No: 17と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、およびSEQ ID No: 18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項３４】
抗体が、SEQ ID No: 17を含むVH領域およびSEQ ID No: 18を含むVL領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項３５】
抗体が、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合断片である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項３６】
抗体が、ヒト化抗体またはヒト抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項３７】
抗体が、ヒトIgG1などのIgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項３８】
抗体がエナポタマブである、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項３９】
抗体または抗原結合断片とモノメチルオーリスタチンとの間のリンカーをさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項４０】
リンカーが、切断可能なリンカーである、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項４１】
MMAEが、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PAB)であるリンカーにより、抗体に連結されている、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項４２】
リンカーが式-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a) MCが以下:
2022502411.tif 000029
であり、
b) vcがジペプチド バリン-シトルリンであり、かつ
c) PABが以下:
2022502411.tif 000030
である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項４３】
リンカーがMMAE (vcMMAE)に結合され、ここでvcMMAEが以下であり:
2022502411.tif 000031
式中、pが1から8の数字を示し、Sが抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abが抗体またはその抗原結合断片を意味する、請求項41または42記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項４４】
抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、請求項41〜43のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項４５】
エナポタマブベドチンである、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項４６】
対象におけるがんを処置する方法であって、
モノメチルオーリスタチンまたはその機能的類似体もしくは誘導体と、
それぞれSEQ ID No: 19、20、および21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域、ならびに
それぞれSEQ ID No: 22、GAS、およびSEQ ID No: 23のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、
ヒトAxl (SEQ ID NO: 1)に結合することができる抗体またはその抗原結合断片と
のコンジュゲートを対象に投与する段階を含み、
がんが非小細胞肺がん(NSCLC)であり、かつ
該コンジュゲートが、約1.8〜約2.6 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約0.8〜約1.2 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与される、該方法。
【請求項４７】
コンジュゲートが、約2.0〜約2.4 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約0.6〜約1.4 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与される、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
コンジュゲートが、約2.2 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約1.0 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与される、請求項46〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
コンジュゲートが、約0.4〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、請求項46〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
コンジュゲートが、約0.6〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、請求項46〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
コンジュゲートが、約0.4〜0.8 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、請求項46〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
コンジュゲートが、約0.5〜0.7 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、請求項46〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
コンジュゲートが、約0.6 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、請求項46〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
投与経路が静脈内である、請求項46〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
少なくとも、コンジュゲートの初回用量の投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を対象が経験するまで、処置が継続される、請求項46〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
疾患進行または許容されない毒性まで、処置が継続される、請求項46〜55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
非小細胞肺がんが、腺がんである、請求項46〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
非小細胞肺がんが、上皮成長因子受容体(EGFR)アミノ酸配列(SEQ ID NO: 3)中の1つもしくは複数の感受性変異を特徴とし、かつ/または対象がそれを有する、請求項46〜57のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
上皮成長因子受容体(EGFR)アミノ酸配列中の感受性変異が、以下からなる群:
i) 746〜751位での1つまたは複数のアミノ酸のインフレーム欠失および任意で挿入、例えば、表2に定義される欠失および挿入のいずれか、
ii) 709、715、719、720、768、858および861位のいずれか1つでの単一アミノ酸の置換、例えば、表3に定義される欠失および挿入のいずれか、ならびに
iii) 表4に定義される重複/挿入から選択されるインフレーム重複および/または挿入
より選択され、
アミノ酸付番が、SEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう、
請求項46〜58のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
非小細胞肺がんが、
L747S、D761Y、T790M、C797S、T854Aから選択される、EGFRアミノ酸配列中の少なくとも1つの変異、例えばT790M、C797S、D761Y、ならびに二重変異T790M/D761YおよびT790/C797S
を特徴とし、かつ/または対象がそれを有し、
アミノ酸付番が、SEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう、
請求項46〜59のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１】
非小細胞肺がんが、
1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の少なくとも1つの変異
を特徴とし、かつ/または対象がそれを有する、請求項46〜60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
EGFR-TKIが、第1世代EGFR-TKI、第2世代EGFR-TKIまたは第3世代EGFR-TKIである、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
1つまたは複数のEGFR-TKIが、エルロチニブ、オシメルチニブ、ゲフィンチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブおよびアビチニブからなる群より選択される、請求項61〜62のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
非小細胞肺がんが、上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異を特徴としない、かつ/かつ対象がそれを有しない、請求項46〜63のいずれか一項記載の方法。
【請求項６５】
非小細胞肺がんが、以下からなる群:
i) 746〜751位での1つまたは複数のアミノ酸のインフレーム欠失および任意で挿入、例えば、表2に定義される欠失および挿入のいずれか、
ii) 709、715、719、720、768、858および861位のいずれか1つでの単一アミノ酸の置換、例えば、表3に定義される欠失および挿入のいずれか、ならびに
iii) 表4に定義される重複/挿入から選択されるインフレーム重複および/または挿入
より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異を特徴としない、かつ/または対象がそれを有せず、
アミノ酸付番が、SEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう、
請求項46〜64のいずれか一項記載の方法。
【請求項６６】
非小細胞肺がんが、
1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異
を有することを特徴としない、かつ/または対象がそれを有しない、かつ/または対象がそのような変異を有しない、請求項46〜65のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
非小細胞肺がんが、
L747S、D761Y、T790M、C797S、T854Aから選択される、EGFRアミノ酸配列中の変異、例えばT790M、C797S、D761Y、ならびに二重変異T790M/D761YおよびT790/C797S
を特徴としない、かつ/または対象がそれを有せず、
アミノ酸付番が、SEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう、
請求項46〜66のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
非小細胞肺がんが、
ALK(SEQ ID NO: 4)をコードする遺伝子と融合パートナーをコードする遺伝子との再配列をもたらして、融合がん遺伝子を形成する、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
を有することを特徴とする、請求項46〜67のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
非小細胞肺がんが、
ALKをコードする遺伝子と棘皮動物微小管関連タンパク質様4 (EMAPL4) (SEQ ID NO: 5)をコードする遺伝子(EML4)との再配列(およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成)をもたらす、ALKをコードする遺伝子中の変異
を特徴とし、かつ/または対象がそれを有する、請求項46〜68のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
非小細胞肺がんが、
ALKをコードする遺伝子と
i. キネシン-1重鎖(KINH) (SEQ ID NO: 6)をコードするKIF5B、
ii. キネシン軽鎖1 (KLC1) (SEQ ID NO: 7)をコードするKLC1、
iii. タンパク質TFG (SEQ ID NO: 8)をコードするTFG、
iv. 核タンパク質TPR (SEQ ID NO: 9)をコードするTPR、
v. ハンチントン相互作用タンパク質1 (HIP-1) (SEQ ID NO: 10)をコードするHIP1、
vi. ストリアチン(SEQ ID NO: 11)をコードするSTRN、
vii. ダイナクチンサブユニット1 (SEQ ID NO: 12)をコードするDCTN1、
viii. セクエストソーム-1 (SEQ ID NO: 13)をコードするSQSTM1、
ix. ヌクレオホスミン(SEQ ID NO: 14)をコードするNPM1、
x. B細胞リンパ腫/白血病11A (SEQ ID NO: 15)をコードするBCL11A、および
xi. バキュロウイルスIAPリピート含有タンパク質(SEQ ID NO: 16)をコードするBIRC6
からなる群より選択される遺伝子との再配列;ならびに
KIF5B-ALK融合がん遺伝子、KLC1-ALK融合がん遺伝子、TFG-ALK融合がん遺伝子、TPR-ALK融合がん遺伝子、HIP1-ALK融合がん遺伝子、STRN-ALK融合がん遺伝子、DCTN1-ALK融合がん遺伝子、SQSTM1-ALK融合がん遺伝子、NPM1-ALK融合がん遺伝子、BCL11A-ALK融合がん遺伝子およびBIRC6-ALK融合がん遺伝子からなる群より選択される各融合がん遺伝子の形成
をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
を特徴とし、かつ/または対象がそれを有する、請求項46〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
非小細胞肺がんが、
ALKと融合パートナーとの再配列をもたらして、融合がん遺伝子を形成する、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
を有しないことを特徴とし、かつ/または対象がそのような変異を有しない、請求項46〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
非小細胞肺がんが、
棘皮動物微小管関連タンパク質様4 (EMAPL4) (SEQ ID NO: 5)をコードする遺伝子(EML4)とALK (SEQ ID NO: 4)との再配列、およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
を有しないことを特徴とし、かつ/または対象がそのような変異を有しない、請求項46〜71のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
非小細胞肺がんが、請求項24に定義のいずれの遺伝子中にも変異を有しないことを特徴とする、請求項46〜72のいずれか一項記載の方法。
【請求項７４】
非小細胞肺がんが、
- 活性化上皮成長因子受容体(EGFR)変異、
- EML4とALKとの再配列、およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異、
- 1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異
からなる群より選択される変異を特徴としない; かつ
対象が、プログラム細胞死-1 (PD-1)/プログラム細胞死-1 (PD-1)阻害剤(例えばニボルマブ、ゲノリムズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブもしくはアベルマブ)で、または化学療法(例えば白金、タキサン、ペメトレキセドおよび/もしくはゲムシタビンを含む化学療法)で処置されており、そのような以前の処置が奏効していない、
請求項46〜73のいずれか一項記載の方法。
【請求項７５】
非小細胞肺がんが、
- 活性化上皮成長因子受容体(EGFR)変異、
- 1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異、
- EML4とALKとの再配列、およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
からなる群より選択される変異を特徴とし; かつ
対象が、EGFR阻害剤(例えばエルロチニブ、オシメルチニブ、ゲフィンチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブおよびアビチニブ)、またはPD-1/PD-L1阻害剤(例えばニボルマブ、ゲノリムズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブもしくはアベルマブ)で処置されており、そのような以前の処置が奏効していない、
請求項46〜74のいずれか一項記載の方法。
【請求項７６】
抗体が、SEQ ID No: 17と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、およびSEQ ID No: 18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域を含む、請求項46〜75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
抗体が、SEQ ID No: 17を含むVH領域およびSEQ ID No: 18を含むVL領域を含む、請求項46〜76のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
抗体が、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合断片である、請求項46〜77のいずれか一項記載の方法。
【請求項７９】
抗体が、ヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項46〜78のいずれか一項記載の方法。
【請求項８０】
抗体が、ヒトIgG1などのIgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)である、請求項46〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
抗体がエナポタマブである、請求項46〜80のいずれか一項記載の方法。
【請求項８２】
抗体または抗原結合断片とモノメチルオーリスタチンとの間のリンカーをさらに含む、請求項46〜81のいずれか一項記載の方法。
【請求項８３】
リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項46〜82のいずれか一項記載の方法。
【請求項８４】
MMAEが、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PAB)であるリンカーにより、抗体に連結されている、請求項46〜83のいずれか一項記載の方法。
【請求項８５】
リンカーが式-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a) MCが以下:
2022502411.tif 000032
であり、
b) vcがジペプチド バリン-シトルリンであり、かつ
c) PABが以下:
2022502411.tif 000033
である、請求項46〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
リンカーがMMAE (vcMMAE)に結合され、ここでvcMMAEが以下であり:
2022502411.tif 000034
式中、pが1から8の数字を示し、Sが抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abが抗体またはその抗原結合断片を意味する、請求項46〜85のいずれか一項記載の方法。
【請求項８７】
抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
コンジュゲートがエナポタマブベドチンである、請求項46〜87のいずれか一項記載の方法。
【請求項８９】
モノメチルオーリスタチンまたはその機能的類似体もしくは誘導体と、
それぞれSEQ ID No: 19、20、および21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域、ならびに
それぞれSEQ ID No: 22、GAS、およびSEQ ID No: 23のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、ヒトAxl (SEQ ID NO: 1)に結合することができる抗体またはその抗原結合断片とのコンジュゲート;ならびに
前記請求項のいずれか一項記載のコンジュゲートを用いるための使用説明書
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、AXLに結合する抗体の免疫コンジュゲート、およびそのような免疫コンジュゲートを含む組成物の、非小細胞肺がんの処置における使用; 特に、非小細胞肺がんの処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
AXLは、哺乳動物受容体チロシンキナーゼ(RTK)のTAMサブファミリーに属し、形質転換能を有する104〜140 kDaの膜貫通タンパク質である。AXL細胞外ドメインは、2つの膜遠位N末端免疫グロブリン(Ig)様ドメイン(Ig1およびIg2ドメイン)ならびに2つの膜近位フィブロネクチンIII型(FNIII)リピート(FN1およびFN2ドメイン)の組み合わせから構成される。AXLの発現増強または新規発現は、胃がん、前立腺がん、卵巣がん、および肺がんを含む種々のがんで報告されている。
【０００３】
AXLは、そのリガンドであるビタミンK依存性増殖停止特異的因子6 (Gas6)の結合によって活性化されうる。Gas6がAXLに結合すると、AXL二量体化、自己リン酸化とそれに続くPI3K/AKT、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、STATおよびNF-κBカスケードなどの、細胞内シグナル伝達経路の活性化が起こる。がん細胞において、AXLの発現は腫瘍細胞の運動性、浸潤、遊走に関連しており、上皮間葉転換(EMT)に関与している。
【０００４】
AXLおよび/またはそのリガンドGas6を標的とする阻害は、例えば小分子または抗AXL抗体を用いる抗腫瘍療法として有効でありうる。受容体発現の下方制御、腫瘍細胞増殖の低減およびアポトーシスの誘導によりインビボでNSCLCおよび乳がん異種移植片の増殖を弱める抗AXL抗体が記述されている。抗AXL抗体およびピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体に基づくADCを含め、他のさまざまな抗AXL抗体も報告されている。
【０００５】
肺がんは、最も高い頻度で診断されるがんであり、がんによる死亡の最も一般的な原因でもある。肺がんは、その起源に応じて世界保健機関により分類されている。肺がんの大部分は気管支上皮から発生し、非小細胞肺がん(NSCLC)および小細胞肺がんを含み、全ての肺がんのおよそ90%を占めるが、残りは、例えば、中皮腫およびリンパ腫および間質腫瘍など、異なる起源のものである。NSCLCは、肺がんのおよそ80%に相当し、肺がんのおよそ50%を占める腺がん、およそ20%を占める扁平上皮がん(SCC)、および肺がんのおよそ10%を占める大細胞がんを含む。
【０００６】
米国では、2014年に133,703名のNSCLC新規症例が診断され2、2012年にはEUで211,401名の患者が診断された。患者の66%は、診断時に進行性または転移性疾患(ステージIIIA、IIIBもしくはIV)を有しており、2014年には5年全生存率は17%であった。
【０００７】
NSCLCを含むがん処置の改善された方法が、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
対象におけるがんの処置で用いるための、
モノメチルオーリスタチンまたはその機能的類似体もしくは誘導体と、
それぞれSEQ ID No: 19、20、および21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域、ならびに
それぞれSEQ ID No: 22、GAS、およびSEQ ID No: 23のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、ヒトAxl (SEQ ID NO: 1)に結合することができる抗体またはその抗原結合断片とのコンジュゲートであって、
がんが非小細胞肺がん(NSCLC)であり、かつ
約1.8〜約2.6 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約0.8〜約1.2 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与される、コンジュゲートを提供することが本発明の目的である。
【０００９】
本発明の別の局面は、対象におけるがんを処置する方法であって、
モノメチルオーリスタチンまたはその機能的類似体もしくは誘導体と、
それぞれSEQ ID No: 19、20、および21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域、ならびに
それぞれSEQ ID No: 22、GAS、およびSEQ ID No: 23のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、ヒトAxl (SEQ ID NO: 1)に結合することができる抗体またはその抗原結合断片とのコンジュゲートを対象に投与する段階を含み、
がんが非小細胞肺がん(NSCLC)であり、かつ
コンジュゲートが、約1.8〜約2.6 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約0.8〜約1.2 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与される、方法を提供する。
【００１０】
最後に、本発明は、
モノメチルオーリスタチンまたはその機能的類似体もしくは誘導体と、
それぞれSEQ ID No: 19、20、および21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域、ならびに
それぞれSEQ ID No: 22、GAS、およびSEQ ID No: 23のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、ヒトAxl (SEQ ID NO: 1)に結合することができる抗体またはその抗原結合断片とのコンジュゲート；ならびに
本発明によるおよび本明細書において開示されるコンジュゲートを用いるための使用説明書
を含む、キットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】用量漸増および拡大を含む第2相試験のデザイン。
【図２】1Q3W投与計画のデザイン: 3週間に1回投薬。
【図３】3Q4W投与計画のデザイン: 3週間の毎週投薬とそれに続く1週間の無処置。
【図４】対象403の病変スナップショット。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
定義
第1の局面において、本発明は、対象におけるがんの処置で使用するための、本明細書におけるいずれかの局面または態様において定義されるヒトAXLに結合する抗体またはヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を提供する。特に、抗体またはADCは、以前の処置が効果的でなかったがんの処置で使用するためのものである。
【００１３】
本明細書において用いられる「AXL」または「Axl」という用語は、哺乳動物TAM受容体チロシンキナーゼ(RTK)のサブファミリーの一部である104〜140 kDaの分子量を有する894アミノ酸タンパク質であり、UFOまたはJTK11ともいわれる、AXLという名称のタンパク質をいう。分子量は、タンパク質のグリコシル化における差の可能性のため可変である。AXLタンパク質は、タンパク質のN末端上の2つの細胞外免疫グロブリン様(Ig様)ドメイン、2つの膜近位の細胞外フィブロネクチンIII型(FNIII)ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内キナーゼドメインからなる。AXLは、そのリガンドGas6の結合時に、AXL細胞外ドメイン間のリガンド非依存性同種親和性相互作用により、活性酸素種の存在下での自己リン酸化により、またはEGFRを通したトランス活性化により(Meyer et al., 2013)活性化され、いくつかの腫瘍タイプにおいて異常に発現している。ヒトにおいて、AXLタンパク質は、SEQ ID NO:1に示されるアミノ酸配列をコードする核酸配列によってコードされている(ヒトAXLタンパク質: Swissprot P30530)。カニクイザルAXLタンパク質の場合、GenbankアクセッションHB387229.1 (SEQ ID NO:2)を参照されたい。
【００１４】
本明細書において用いられる「抗体」という用語は、典型的な生理学的および/または腫瘍特異的条件下で、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、約24時間もしくはそれより長い時間、約48時間もしくはそれより長い時間、約3、4、5、6、7日もしくはそれより長い日数などのような有意な期間の半減期、または任意の他の関連する機能的に定義される期間(抗原に対する抗体結合と関連する生理学的応答を誘導、促進、増強、および/もしくは調節するのに十分な時間、ならびに/または抗体が内部移行するのに十分な時間)を伴い、抗原に特異的に結合する能力を有する、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、またはそのいずれかの誘導体をいうように意図される。抗原と相互作用する結合領域(または本明細書において用いられうる結合ドメイン、両方は同じ意味を有する)は、免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の両方の可変領域を含む。抗体(Ab)の定常領域は、免疫系の種々の細胞(エフェクタ細胞など)、および、補体活性化の古典経路における第1の構成要素であるC1qなどの補体系の構成要素を含む、宿主組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介しうる。上記で示されるように、本明細書において用いられる抗体という用語は、別の方法で述べられるか、または文脈によって明確に否定されない限り、抗原に対して特異的に相互作用する、例えば結合する能力を保持する抗体の断片を含む。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって行われうることが示されている。「抗体」という用語内に包含される結合断片の例としては、(i) VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価断片、またはWO 2007/059782に記述されている一価抗体である、Fab'またはFab断片; (ii) ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結されている2つのFab断片を含む二価断片である、F(ab')2断片; (iii) VHおよびCH1ドメインから本質的になるFd断片; (iv) 抗体の単一アームのVLおよびVHドメインから本質的になるFv断片; (v) VHドメインから本質的になり、ドメイン抗体とも呼ばれる、dAb断片; (vi) ラクダ科動物またはナノボディ、ならびに(vii) 単離された相補性決定領域(CDR)が挙げられる。さらに、Fv断片の2つのドメインであるVLおよびVHは、別々の遺伝子によりコードされているが、組み換え法を用いて、VLおよびVH領域が対形成して一価分子を形成している単一のタンパク質鎖(一本鎖抗体または一本鎖Fv(scFv)として公知である)として作製されることを可能にする合成リンカーにより接続されていてもよい。そのような一本鎖抗体は、別の方法で言及されるか、または文脈によって明確に示されない限り、抗体という用語内に包含される。そのような断片は、概して、抗体の意味の内に含まれるが、それらは、集合的におよび各々独立的に、本発明の独特の特徴であり、異なる生物学的特性および有用性を呈する。本発明の文脈におけるこれらのおよび他の有用な抗体断片は、本明細書においてさらに議論される。抗体という用語は、別の方法で特定されない限り、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(mAb)、抗体様ポリペプチド、例えばキメラ抗体およびヒト化抗体、ならびに、酵素的切断、ペプチド合成、および組み換え技法などの任意の公知の技術によって提供され、かつ毒素にコンジュゲートされる能力を保持する、抗原に特異的に結合する能力を保持する「抗体断片」または「その断片」(抗原結合断片)も含むこともまた、理解されるべきである。作製される抗体は、任意のアイソタイプを保有することができる。
【００１５】
本明細書において用いられる「免疫グロブリン」という用語は、1対の低分子量の軽(L)鎖および1対の重(H)鎖の、2対のポリペプチド鎖からなり、4つ全てがジスルフィド結合によって潜在的に相互接続されている、構造的に関連する糖タンパク質のクラスをいうように意図される。免疫グロブリンの構造は、十分に特徴決定されている(例えばFundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)を参照されたい)。免疫グロブリンの構造内で、2つの重鎖は、いわゆる「ヒンジ領域」においてジスルフィド結合を介して相互接続されている。重鎖と同等に、各軽鎖は、典型的に、いくつかの領域; 軽鎖可変領域(本明細書においてVL領域と省略される)、および軽鎖定常領域から構成される。さらに、VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称される、より保存されている領域で分散される、相補性決定領域(CDR)とも称される、超可変性の領域(または、構造的に定義されたループの配列および/もしくは形態において超可変的でありうる超可変領域)にさらに細分されうる。各VHおよびVLは、典型的に、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へ配置される、3つのCDRおよび4つのFRから構成される: FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。CDR配列は、IMGTにしたがって定義される(Lefranc et al. (1999)およびBrochet et al. (2008)を参照されたい)。
【００１６】
本明細書において用いられる「免疫グロブリン重鎖」または「免疫グロブリンの重鎖」という用語は、免疫グロブリンの重鎖のうちの1つをいうように意図される。重鎖は、典型的に、重鎖可変(本明細書においてVHと省略される)領域、および免疫グロブリンのアイソタイプを定義する重鎖定常領域(本明細書においてCHと省略される)から構成される。重鎖定常領域は、典型的に、CH1、CH2、およびCH3の3つのドメインから構成される。
【００１７】
本明細書において用いられる「免疫グロブリン軽鎖」または「免疫グロブリンの軽鎖」という用語は、免疫グロブリンの軽鎖のうちの1つをいうように意図される。軽鎖は、典型的に、軽鎖可変(本明細書においてVLと省略される)領域および軽鎖定常領域(本明細書においてCLと省略される)から構成される。軽鎖定常領域は、典型的に、1つのドメインCLから構成される。
【００１８】
本明細書において用いられる「モノクローナル抗体」、「モノクローナルAb」、「モノクローナル抗体組成物」、「mAb」などの用語は、単一分子組成物の抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を提示する。したがって、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する、単一の結合特異性を提示する抗体をいう。ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合させた、トランスジェニック非ヒト動物または染色体導入(transchromosomal)非ヒト動物、例えば、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスから取得されたB細胞を含むハイブリドーマによって、産生されうる。
【００１９】
本明細書において用いられる場合の「完全長抗体」という用語は、そのアイソタイプの野生型抗体において普通に見出されるものに対応する全ての重鎖および軽鎖の定常ドメインおよび可変ドメインを含む抗体(例えば、親抗体または変種抗体)をいう。
【００２０】
本明細書において用いられる場合、「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる、免疫グロブリンクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgEまたはIgM)をいう。
【００２１】
本明細書において用いられる「抗原結合領域」または「結合領域」という用語は、抗原に結合することができる抗体の領域をいう。抗原は、溶液中にあるか、表面に付着もしくは結合しているか、または例えば、細胞、細菌もしくはビリオン上に存在しうる。「抗原」および「標的」という用語は、文脈によって明確に否定されない限り、本発明の文脈において互換的に用いられうる。
【００２２】
「エピトープ」という用語は、抗体に特異的に結合することができるタンパク質決定基を意味する。エピトープは、通常、アミノ酸、糖側鎖、またはそれらの組み合わせなどの分子の表面グルーピングからなり、通常、特異的な3次元構造特性、および特異的な電荷特性を有する。コンフォメーションエピトープおよび非コンフォメーションエピトープは、変性溶媒の存在下で前者に対する結合が失われるが、後者に対する結合は失われないという点で区別される。エピトープは、結合に直接関与しているアミノ酸残基、および、特異的な抗原結合ペプチドによって有効に遮断されるかまたは覆われるアミノ酸残基(換言すると、アミノ酸残基が特異的な抗原結合ペプチドの占有面積内である)などの、結合に直接関与していない他のアミノ酸残基を含みうる。
【００２３】
本明細書において用いられる「結合」という用語は、例えばBIAcore 3000機器において抗原をリガンドとして、およびタンパク質を分析物として用いた表面プラズモン共鳴(SPR)により決定した場合に、典型的に、約10-6 Mもしくはそれ以下、例えば10-7 Mもしくはそれ以下、例えば約10-8 Mもしくはそれ以下、例えば約10-9 Mもしくはそれ以下、約10-10 Mもしくはそれ以下、または約10-11 Mもしくはさらにそれ以下のKDに対応する結合親和性での、あらかじめ決定された抗原または標的に対する抗体の結合をいい、あらかじめ決定された抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原(例えばBSA、カゼイン)に対する結合のその親和性よりも少なくとも10倍低い、例えば少なくとも100倍低い、例えば少なくとも1,000倍低い、例えば少なくとも10,000倍低い、例えば少なくとも100,000倍低いKDに対応する親和性で、あらかじめ決定された抗原に結合する。親和性がより低い量は、タンパク質のKDに依存するため、タンパク質のKDが非常に低い(すなわち、タンパク質が高度に特異的である)場合、抗原に対する親和性が非特異的抗原に対する親和性より低い量は、少なくとも10,000倍でありうる。本明細書において用いられる「KD」(M)という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数をいい、kdをkaで割ることによって得られる。
【００２４】
本明細書において用いられる「kd」(秒-1)という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の解離速度定数をいう。前記値は、kオフ値ともいわれる。
【００２５】
本明細書において用いられる「ka」(M-1×秒-1)という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の会合速度定数をいう。
【００２６】
本明細書において用いられる「KD」(M)という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数をいう。
【００２７】
本明細書において用いられる「KA」(M-1)という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の会合平衡定数をいい、kaをkdで割ることによって得られる。
【００２８】
本明細書において用いられる「AXLに結合する抗体」、「AXL抗体」または「抗AXL抗体」という用語は、AXLの細胞外部分上のエピトープに結合する任意の抗体をいう。
【００２９】
「処置」は、対象の症状または病状を緩和、改善、抑制または根絶(治癒)する目的で、有効量の本明細書において記述される治療的に活性な化合物の対象への投与をいう。
【００３０】
本明細書において用いられる場合、「対象」という用語は、典型的には、AXLに結合する抗体またはそのような抗体を含むADCを投与されるヒト、およびAXLに結合する抗体またはそのような抗体を含むADCの投与から恩恵を受けうるヒトであり、例えば、AXL発現細胞の死滅化によって直接的または間接的に処置されうるがんを有すると診断されたヒト患者を含む。
【００３１】
本明細書において用いられる「アイソタイプ」という用語は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる、免疫グロブリンクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgEもしくはIgMまたは任意のそのアロタイプ、例えばIgG1m(za)およびIgG1m(f))をいう。さらに、各重鎖アイソタイプは、カッパ(κ)またはラムダ(λ)軽鎖のいずれかと組み合わせることができる。
【００３２】
本明細書において用いられる場合の「完全長抗体」という用語は、そのアイソタイプの野生型抗体において普通に見出されるものに対応する全ての重鎖および軽鎖の定常ドメインおよび可変ドメインを含む抗体(例えば、親抗体または変種抗体)をいう。本発明による完全長抗体は、(i) CDR配列を、完全な重鎖配列および完全な軽鎖配列を含む適切なベクター中にクローニングする段階、および(ii) 適切な発現系において完全な重鎖および軽鎖配列を発現する段階、を含む方法によって産生されうる。CDR配列または完全な可変領域配列のいずれかから出発する場合に、完全長抗体を産生することは、当業者の知識内である。したがって、当業者は、本発明による完全長抗体を生成する方法を承知しているであろう。
【００３３】
2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、GCGソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のGAPプログラムを使用し、NWSgapdna.CMPマトリックスおよびギャップ加重40、50、60、70または80、ギャップ長加重1、2、3、4、5または6を用いて、決定することができる。2つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントはまた、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれたE. MeyersとW. Miller (Comput. Appl. Biosci 4, 11-17 (1988))のアルゴリズムを使用し、PAM120残基質量表(weight residue table)、ギャップ長ペナルティ12およびギャップペナルティ4を用いて、決定することができる。さらに、2つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、GCGソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のGAPプログラムに組み込まれたNeedlemanとWunsch (J. Mol. Biol. 48, 444-453 (1970))のアルゴリズムを使用し、Blossum 62マトリックスまたはPAM250マトリックスのいずれか、ギャップ加重16、14、12、10、8、6または4、ギャップ長加重1、2、3、4、5または6を用いて、決定することができる。
【００３４】
「アミノ酸置換」という用語は、他の19種の天然アミノ酸のうちの任意の1種への置換、または非天然アミノ酸などの他のアミノ酸への置換を包含する。例えば、あるアミノ酸を別の保存的または非保存的アミノ酸と置換することができる。アミノ酸残基はまた、代替的な物理的および機能的特性によって定義されるクラスに分類することもできる。したがって、アミノ酸のクラスは、以下のリストの一方または両方に反映されうる。
【００３５】
保存的クラスのアミノ酸残基:
酸性残基: DおよびE
塩基性残基: K、R、およびH
親水性非荷電性残基: S、T、N、およびQ
脂肪族非荷電性残基: G、A、V、L、およびI
無極性非荷電性残基: C、M、およびP
芳香族残基: F、Y、およびW
【００３６】
アミノ酸残基の代替の物理的および機能的分類:
アルコール基含有残基: SおよびT
脂肪族残基: I、L、VおよびM
シクロアルケニル関連残基: F、H、WおよびY
疎水性残基: A、C、F、G、H、I、L、M、R、T、V、WおよびY
負電荷を有する残基: DおよびE
極性残基: C、D、E、H、K、N、Q、R、SおよびT
正電荷を有する残基: H、KおよびR
小さな残基: A、C、D、G、N、P、S、TおよびV
非常に小さな残基: A、GおよびS
ターン形成に関与する残基: A、C、D、E、G、H、K、N、Q、R、S、PおよびT
可撓性残基: Q、T、K、S、G、P、D、EおよびR
【００３７】
本明細書において用いられる「緩衝液」という用語は、薬学的に許容される緩衝液を示す。「緩衝液」という用語は、溶液のpH値を、例えば許容される範囲内に維持する作用物質であって、本明細書において記述されるように、ヒスチジン、クエン酸塩、MES、リン酸塩、TRIS(登録商標) (トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、炭酸、コハク酸塩、グリコール酸塩などを含むが、これらに限定されない、作用物質を包含する。一般に、本明細書において用いられる「緩衝液」は、約5から約7のpH範囲、好ましくは約5.5から6.5、好ましくは約5.8から6.2のpH範囲、例えば約pH 6または約pH 6.0に適したpKaおよび緩衝能を有する。
【００３８】
「充填剤」という用語は、凍結乾燥製品に(例えば、薬学的に許容されるケークを提供するために)さらなる構造を提供できる作用物質を含む。一般的に使用される充填剤は、マンニトール、グリシンなどを含む。薬学的に許容されるケークを提供することに加えて、充填剤はまた、典型的に、崩壊温度の変化、凍結・融解保護の提供、長期保存にわたるタンパク質安定性のさらなる増強などのような、有用な性質を凍結乾燥組成物に付与する。これらの作用物質は、張度調整剤として機能することもできる。
【００３９】
本明細書において用いられる「安定剤」という用語は、例えば凍結中の凍結保護剤および/または(凍結)乾燥もしくは「脱水」プロセス中の溶解保護剤として機能する、タンパク質に安定性を提供する作用物質を含む。適当な安定剤は、非還元糖またはサッカリドおよび糖アルコール、例えばスクロース、トレハロース、マンニトール、キシリトールなど、ならびにアミノ酸、例えばグリシン、アラニンおよびリジンを含む。安定剤は、充填剤、張度調整剤および/または増粘剤として機能することもできる。
【００４０】
本明細書において用いられる「界面活性剤」は、表面への薬物の吸着およびまたは凝集を防ぐために薬学的製剤において典型的に用いられる化合物である。さらに、界面活性剤は、2つの液体間または液体と固体間の表面張力(または界面張力)を低下させる。例えば、例示的な界面活性剤は、非常に低い濃度(例えば、5% w/wまたはそれ以下、例えば3% w/wまたはそれ以下、例えば1% w/wまたはそれ以下)で存在する場合に表面張力を有意に低下させることができる。界面活性剤は両親媒性であり、これはそれらが通常、親水性基および疎水性または親油性基の両方から構成され、したがって水溶液中でミセルまたは類似の自己集合構造を形成することができることを意味する。薬学的利用のための公知の界面活性剤は、モノオレイン酸グリセロール、塩化ベンゼトニウム、ドキュセートナトリウム、リン脂質、ポリエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびトリカプリリン(アニオン性界面活性剤); 塩化ベンザルコニウム、シトリミド、塩化セチルピリジニウムおよびリン脂質(カチオン性界面活性剤); ならびにアルファトコフェロール、モノオレイン酸グリセロール、ミリスチルアルコール、リン脂質、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン(sorbintan)脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル15、ポリオキシルグリセリド、ポリソルベート、ジラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、パルミチン酸ソルビタンエステルスクロース、ステアリン酸スクロース、トリカプリリンおよびTPGS (非イオン性および両性イオン性界面活性剤)を含む。
【００４１】
本明細書における関心対象の「希釈剤」は、薬学的に許容され(ヒトへの投与に関して安全かつ非毒性であり)かつ再構成製剤の調製に有用であるものである。例示的な希釈剤は、液体、好ましくは水性であり、滅菌水、注射用静菌水(BWFI)、pH緩衝溶液(例えばリン酸緩衝生理食塩水)、滅菌生理食塩水溶液、リンゲル溶液またはデキストロース溶液を含む。
【００４２】
配列
（表１）
2022502411.tif 000002
2022502411.tif 000003
2022502411.tif 000004
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2022502411.tif 000014
2022502411.tif 000015
2022502411.tif 000016
2022502411.tif 000017
【００４３】
本発明の特定の局面および態様
第1の局面において、本発明は、対象におけるがんの処置で用いるための、モノメチルオーリスタチンまたはその機能的類似体もしくは誘導体と、
それぞれSEQ ID No: 19、20、および21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域、ならびに
それぞれSEQ ID No: 22、GAS、およびSEQ ID No: 23のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、ヒトAxl (SEQ ID NO: 1)に結合することができる抗体またはその抗原結合断片とのコンジュゲートであって、
がんが非小細胞肺がん(NSCLC)であり、かつ
約1.8〜約2.6 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約0.8〜約1.2 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与される、コンジュゲートを提供する。
【００４４】
本開示はさらに、以下の項目を含む。
【００４５】
コンジュゲートは、約2.0〜約2.4 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約0.6〜約1.4 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与される。
【００４６】
コンジュゲートは、約2.2 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約1.0 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与されうる。
【００４７】
コンジュゲートは、約0.4〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【００４８】
コンジュゲートは、約0.6〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【００４９】
コンジュゲートは、約0.4〜0.8 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【００５０】
コンジュゲートは、約0.5〜0.7 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【００５１】
コンジュゲートは、約0.6 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【００５２】
投与経路は、特に静脈内でありうる。
【００５３】
本発明による処置は、少なくとも、コンジュゲートの初回用量の投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を対象が経験するまで、継続されうる。
【００５４】
処置は、疾患進行または許容されない毒性まで継続されうる。
【００５５】
非小細胞肺がんは、特に腺がんでありうる。
【００５６】
非小細胞肺がんは、上皮成長因子受容体(EGFR)アミノ酸配列(SEQ ID NO: 3)中の1つもしくは複数の感受性変異を特徴とし、かつ/または処置を受ける対象はそれを有しうる。
【００５７】
上皮成長因子受容体(EGFR)アミノ酸配列中の感受性変異は、以下からなる群より選択されうる:
i) 746〜751位での1つまたは複数のアミノ酸のインフレーム欠失および任意で挿入、例えば、表2に定義される欠失および挿入のいずれか、
ii) 709、715、719、720、768、858および861位のいずれか1つでの単一アミノ酸の置換、例えば、表3に定義される欠失および挿入のいずれか、ならびに
iii) 表4に定義される重複/挿入から選択されるインフレーム重複および/または挿入。
アミノ酸付番はSEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう。
【００５８】
（表２）ヒトEGFR遺伝子のエクソン19内のインフレーム欠失(出典Shigematsu et al., Clinical and Biological Features Associated With Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations in Lung Cancers, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 97, Issue 5, 2 March 2005)。del = 欠失; ins = 挿入。
2022502411.tif 000018
【００５９】
（表３）ヒトEGFR遺伝子のエクソン21内の単一ヌクレオチド置換、および結果として生じるアミノ酸変化(出典Shigematsu et al., Clinical and Biological Features Associated With Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations in Lung Cancers, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 97, Issue 5, 2 March 2005)。
2022502411.tif 000019
【００６０】
（表４）ヒトEGFR遺伝子のエクソン20内のインフレーム重複および/または挿入(出典Shigematsu et al., Clinical and Biological Features Associated With Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations in Lung Cancers, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 97, Issue 5, 2 March 2005)。ins = 挿入。
2022502411.tif 000020
【００６１】
非小細胞肺がんは、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854Aから選択される、EGFRアミノ酸配列中の少なくとも1つの変異、例えばT790M、C797S、D761Y、ならびに二重変異T790M/D761YおよびT790/C797Sを特徴とし、かつ/または処置を受ける対象はそれを有しえ、アミノ酸付番はSEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう。
【００６２】
非小細胞肺がんは、1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の少なくとも1つの変異を特徴とし、かつ/または処置を受ける対象はそれを有しうる。
【００６３】
EGFR-TKIは、第1世代EGFR-TKI、第2世代EGFR-TKIまたは第3世代EGFR-TKIでありうる。
【００６４】
1つまたは複数のEGFR-TKIは、エルロチニブ、オシメルチニブ、ゲフィンチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブおよびアビチニブからなる群より選択されうる。
【００６５】
非小細胞肺がんは、特に、上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異を特徴としないがんでありうる。同様に、処置を受ける対象は、上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異を有していない対象でありうる。
【００６６】
非小細胞肺がんは、以下からなる群より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)の発現を特徴としうる:
i. 野生型ヒトEGFR、例えばSEQ ID NO: 3に記載される配列を含むヒトEFGRまたはその成熟ポリペプチド; および
ii. 項目iのEGFRの変種であり、かつ項目IのEGFRと比較した場合にいかなる感受性変異も有しない、ヒトEGFR。
【００６７】
非小細胞肺がんは、以下からなる群より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異を特徴としないがんでありうる:
i) 746〜751位での1つまたは複数のアミノ酸のインフレーム欠失および任意で挿入、例えば、表2に定義される欠失および挿入のいずれか、
ii) 709、715、719、720、768、858および861位のいずれか1つでの単一アミノ酸の置換、例えば、表3に定義される欠失および挿入のいずれか、ならびに
iii) 表4に定義される重複/挿入から選択されるインフレーム重複および/または挿入。
アミノ酸付番はSEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう。同様に、本発明による処置を受ける対象は、そのようなEGFR感受性変異を有しない対象でありうる。
【００６８】
非小細胞肺がんは、1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異を有することを特徴としないがんであってもよく、かつ/または対象はそのような変異を有しない。同様に、本発明による処置を受ける対象は、1つもしくは複数のEGFR-TKIに対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異を有しない、対象でありうる。
【００６９】
非小細胞肺がんは、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854Aから選択される、EGFRアミノ酸配列中の変異、例えばT790M、C797S、D761Y、ならびに二重変異T790M/D761YおよびT790/C797Sを特徴としないがんでありえ、アミノ酸付番はSEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう。同様に、本発明による処置を受ける対象は、前記変異のいずれも有しない対象でありうる。
【００７０】
非小細胞肺がんおよび/または本発明による処置を受ける対象は、ALK(SEQ ID NO: 4)をコードする遺伝子と融合パートナーをコードする遺伝子との再配列をもたらして、融合がん遺伝子を形成する、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異を有することを特徴としうる。
【００７１】
非小細胞肺がんは、ALKをコードする遺伝子と棘皮動物微小管関連タンパク質様4 (EMAPL4) (SEQ ID NO: 5)をコードする遺伝子(EML4)との再配列(およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成)をもたらす、ALKをコードする遺伝子中の変異を特徴とし、かつ/または本発明による処置を受ける対象は、該変異を有しうる。
【００７２】
非小細胞肺がんは、ALKをコードする遺伝子と、
i. キネシン-1重鎖(KINH) (SEQ ID NO: 6)をコードするKIF5B、
ii. キネシン軽鎖1 (KLC1) (SEQ ID NO: 7)をコードするKLC1、
iii. タンパク質TFG (SEQ ID NO: 8)をコードするTFG、
iv. 核タンパク質TPR (SEQ ID NO: 9)をコードするTPR、
v. ハンチントン相互作用タンパク質1 (HIP-1) (SEQ ID NO: 10)をコードするHIP1、
vi. ストリアチン(SEQ ID NO: 11)をコードするSTRN、
vii. ダイナクチンサブユニット1 (SEQ ID NO: 12)をコードするDCTN1、
viii. セクエストソーム-1 (SEQ ID NO: 13)をコードするSQSTM1、
ix. ヌクレオホスミン(SEQ ID NO: 14)をコードするNPM1、
x. B細胞リンパ腫/白血病11A (SEQ ID NO: 15)をコードするBCL11A、および
xi. バキュロウイルスIAPリピート含有タンパク質(SEQ ID NO: 16)をコードするBIRC6
からなる群より選択される遺伝子との再配列;ならびに
KIF5B-ALK融合がん遺伝子、KLC1-ALK融合がん遺伝子、TFG-ALK融合がん遺伝子、TPR-ALK融合がん遺伝子、HIP1-ALK融合がん遺伝子、STRN-ALK融合がん遺伝子、DCTN1-ALK融合がん遺伝子、SQSTM1-ALK融合がん遺伝子、NPM1-ALK融合がん遺伝子、BCL11A-ALK融合がん遺伝子およびBIRC6-ALK融合がん遺伝子からなる群より選択される各融合がん遺伝子の形成
をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異を特徴とし、かつ/または本発明による処置を受ける対象はそれを有しうる。
【００７３】
非小細胞肺がんは、野生型ヒトALKチロシンキナーゼ、例えばSEQ ID NO: 4に記載される配列を含むヒトALKチロシンキナーゼまたはその成熟ポリペプチドの発現を特徴としうる。
【００７４】
非小細胞肺がんは、ALKと融合パートナーとの再配列をもたらして融合がん遺伝子を形成する、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異を有しないことを特徴としてもよく、かつ/または対象はそのような変異を有しない。
【００７５】
非小細胞肺がんは、棘皮動物微小管関連タンパク質様4 (EMAPL4) (SEQ ID NO: 5)をコードする遺伝子(EML4)とALK (SEQ ID NO: 4)との再配列およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異を有しないことを特徴とし、かつ/または対象は、そのような変異を有しない対象でありうる。
【００７６】
非小細胞肺がんは、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)、棘皮動物微小管関連タンパク質様4 (EMAPL4) (SEQ ID NO: 5)をコードする遺伝子(EML4)からなる群より選択される、いずれの遺伝子中にも変異を有しないことを特徴としうる。
【００７７】
非小細胞肺がんは、
- 上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異、
- EML4とALKとの再配列およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異、
- 1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異
からなる群より選択される変異を特徴としないがんであってもよく; かつ
対象は、プログラム細胞死-1 (PD-1)/プログラム細胞死-1 (PD-1)阻害剤(例えばニボルマブ、ゲノリムズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブもしくはアベルマブ)、または化学療法(例えば白金、タキサン、ペメトレキセドおよび/もしくはゲムシタビンを含む化学療法)で処置されていてもよく、そのような以前の処置が奏効していなくてもよい。
【００７８】
非小細胞肺がんは、
- 上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異、
- 1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異、
- EML4とALKとの再配列およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
からなる群より選択される変異を特徴としてもよく; かつ
対象は、EGFR阻害剤(例えばエルロチニブ、オシメルチニブ、ゲフィンチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブおよびアビチニブ)、またはPD-1/PD-L1阻害剤(例えばニボルマブ、ゲノリムズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブもしくはアベルマブ)で処置されていてもよく、そのような以前の処置が奏効していない。
【００７９】
抗体は、SEQ ID No: 17と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、およびSEQ ID No: 18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域を含みうる。
【００８０】
抗体は、SEQ ID No: 17を含むVH領域およびSEQ ID No: 18を含むVL領域を含みうる。
【００８１】
抗体は、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合断片でありうる。
【００８２】
抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体でありうる。
【００８３】
抗体は、ヒトIgG1などのIgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)でありうる。
【００８４】
抗体はエナポタマブでありうる。
【００８５】
抗体または抗原結合断片とモノメチルオーリスタチンとの間のリンカーをさらに含む、前記項目のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【００８６】
リンカーは、切断可能なリンカーでありうる。
【００８７】
MMAEは、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PAB)であるリンカーにより、抗体に連結されうる。
【００８８】
リンカーは式-MC-vc-PAB-を有することができ、式中、
a) MCは以下であり:
2022502411.tif 000021
b) vcはジペプチド バリン-シトルリンであり、かつ
c) PABは以下である:
2022502411.tif 000022
。
【００８９】
リンカーはMMAE (vcMMAE)に結合されることができ、ここでvcMMAEは以下であり:
2022502411.tif 000023
式中、pは1から8の数字を示し、Sは抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは抗体またはその抗原結合断片を意味する。
【００９０】
抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値は約4でありうる。
【００９１】
コンジュゲートはエナポタマブベドチンでありうる。
【００９２】
本発明はさらに、対象におけるがんを処置する方法であって、
モノメチルオーリスタチンまたはその機能的類似体もしくは誘導体と、
それぞれSEQ ID No: 19、20、および21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域、ならびに
それぞれSEQ ID No: 22、GAS、およびSEQ ID No: 23のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、ヒトAxl (SEQ ID NO: 1)に結合することができる抗体またはその抗原結合断片とのコンジュゲートを対象に投与する段階を含み、
がんが非小細胞肺がん(NSCLC)であり、かつ
コンジュゲートが、約1.8〜約2.6 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約0.8〜約1.2 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与される、方法を提供する。
【００９３】
コンジュゲートは、約2.0〜約2.4 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約0.6〜約1.4 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与されうる。
【００９４】
コンジュゲートは、約2.2 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または3週間の約1.0 mg/kg体重の毎週投薬と任意でそれに続く1週間の無処置、によって対象に投与されうる。
【００９５】
コンジュゲートは、約0.4〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【００９６】
コンジュゲートは、約0.6〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【００９７】
コンジュゲートは、約0.4〜0.8 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【００９８】
コンジュゲートは、約0.5〜0.7 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【００９９】
コンジュゲートは、約0.6 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【０１００】
投与経路は、静脈内でありうる。
【０１０１】
処置は、少なくとも、コンジュゲートの初回用量の投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を対象が経験するまで、継続されうる。
【０１０２】
処置は、疾患進行または許容されない毒性まで継続されうる。
【０１０３】
非小細胞肺がんは、腺がんでありうる。
【０１０４】
非小細胞肺がんは、上皮成長因子受容体(EGFR)アミノ酸配列(SEQ ID NO: 3)中の1つもしくは複数の感受性変異を特徴とし、かつ/または本発明による処置を受ける対象はそれを有しうる。
【０１０５】
上皮成長因子受容体(EGFR)アミノ酸配列中の感受性変異は、以下からなる群より選択されうる:
i) 746〜751位での1つまたは複数のアミノ酸のインフレーム欠失および任意で挿入、例えば、表2に定義される欠失および挿入のいずれか、
ii) 709、715、719、720、768、858および861位のいずれか1つでの単一アミノ酸の置換、例えば、表3に定義される欠失および挿入のいずれか、ならびに
iii) 表4に定義される重複/挿入から選択されるインフレーム重複および/または挿入。
アミノ酸付番はSEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう。
【０１０６】
非小細胞肺がんは、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854Aから選択される、EGFRアミノ酸配列中の少なくとも1つの変異、例えばT790M、C797S、D761Y、ならびに二重変異T790M/D761YおよびT790/C797Sを特徴としてもよく、かつ/または本発明による処置を受ける対象はそれを有し、アミノ酸付番はSEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう。
【０１０７】
非小細胞肺がんは、1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の少なくとも1つの変異を特徴とし、かつ/または本発明による処置を受ける対象はそれを有しうる。
【０１０８】
EGFR-TKIは、第1世代EGFR-TKI、第2世代EGFR-TKIまたは第3世代EGFR-TKIでありうる。
【０１０９】
1つまたは複数のEGFR-TKIは、エルロチニブ、オシメルチニブ、ゲフィンチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブおよびアビチニブからなる群より選択されうる。
【０１１０】
非小細胞肺がんは、上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異を特徴としないがんでありうる。同様に、対象は、上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異を有していない対象でありうる。
【０１１１】
非小細胞肺がんは、以下からなる群より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異を特徴としないがんでありうる:
i) 746〜751位での1つまたは複数のアミノ酸のインフレーム欠失および任意で挿入、例えば、表2に定義される欠失および挿入のいずれか、
ii) 709、715、719、720、768、858および861位のいずれか1つでの単一アミノ酸の置換、例えば、表3に定義される欠失および挿入のいずれか、ならびに
iii) 表4に定義される重複/挿入から選択されるインフレーム重複および/または挿入。
アミノ酸付番はSEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう。同様に、本発明による処置を受ける対象は、該群より選択される上皮成長因子受容体(EGFR)感受性変異を有しない対象でありうる。
【０１１２】
非小細胞肺がんは、1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異を有することを特徴としないがんでありうる。同様に、本発明による処置を受ける対象は、そのような変異を有しない対象でありうる。
【０１１３】
非小細胞肺がんは、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854Aから選択される、EGFRアミノ酸配列中の変異、例えばT790M、C797S、D761Y、ならびに二重変異T790M/D761YおよびT790/C797Sを特徴としないがんでありえ、アミノ酸付番はSEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう。同様に、本発明による処置を受ける対象は、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854Aから選択される、EGFRアミノ酸配列中の変異、例えばT790M、C797S、D761Y、ならびに二重変異T790M/D761YおよびT790/C797Sを有しない対象でありえ、アミノ酸付番はSEQ ID NO: 3におけるアミノ酸の付番をいう。
【０１１４】
非小細胞肺がんは、ALK(SEQ ID NO: 4)をコードする遺伝子と融合パートナーをコードする遺伝子との再配列をもたらして、融合がん遺伝子を形成する、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異を有することを特徴としうる。
【０１１５】
非小細胞肺がんは、ALKをコードする遺伝子と棘皮動物微小管関連タンパク質様4 (EMAPL4) (SEQ ID NO: 5)をコードする遺伝子(EML4)との再配列(およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成)をもたらす、ALKをコードする遺伝子中の変異を特徴としうる。同様に、本発明による処置を受ける対象は、ALKをコードする遺伝子における変異であって、ALKをコードする遺伝子と棘皮動物微小管関連タンパク質様4 (EMAPL4) (SEQ ID NO: 5)をコードする遺伝子(EML4)との再配列(およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成)をもたらす該変異を有する対象でありうる。
【０１１６】
非小細胞肺がんは、ALKをコードする遺伝子と、
i. キネシン-1重鎖(KINH) (SEQ ID NO: 6)をコードするKIF5B、
ii. キネシン軽鎖1 (KLC1) (SEQ ID NO: 7)をコードするKLC1、
iii. タンパク質TFG (SEQ ID NO: 8)をコードするTFG、
iv. 核タンパク質TPR (SEQ ID NO: 9)をコードするTPR、
v. ハンチントン相互作用タンパク質1 (HIP-1) (SEQ ID NO: 10)をコードするHIP1、
vi. ストリアチン(SEQ ID NO: 11)をコードするSTRN、
vii. ダイナクチンサブユニット1 (SEQ ID NO: 12)をコードするDCTN1、
viii. セクエストソーム-1 (SEQ ID NO: 13)をコードするSQSTM1、
ix. ヌクレオホスミン(SEQ ID NO: 14)をコードするNPM1、
x. B細胞リンパ腫/白血病11A (SEQ ID NO: 15)をコードするBCL11A、および
xi. バキュロウイルスIAPリピート含有タンパク質(SEQ ID NO: 16)をコードするBIRC6
からなる群より選択される遺伝子との再配列;ならびに
KIF5B-ALK融合がん遺伝子、KLC1-ALK融合がん遺伝子、TFG-ALK融合がん遺伝子、TPR-ALK融合がん遺伝子、HIP1-ALK融合がん遺伝子、STRN-ALK融合がん遺伝子、DCTN1-ALK融合がん遺伝子、SQSTM1-ALK融合がん遺伝子、NPM1-ALK融合がん遺伝子、BCL11A-ALK融合がん遺伝子およびBIRC6-ALK融合がん遺伝子からなる群より選択される各融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異を特徴とするがんでありうる。同様に、本発明による処置を受ける対象は、上記で定義された変異を有する対象でありうる。
【０１１７】
非小細胞肺がんは、ALKと融合パートナーとの再配列をもたらして融合がん遺伝子を形成する、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異を有しないことを特徴としうる。同様に、本発明による処置を受ける対象は、そのような変異を有しない対象でありうる。
【０１１８】
非小細胞肺がんは、棘皮動物微小管関連タンパク質様4 (EMAPL4) (SEQ ID NO: 5)をコードする遺伝子(EML4)とALK (SEQ ID NO: 4)との再配列およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異を有しないことを特徴としうる。同様に、本発明による処置を受ける対象は、そのような変異を有しない対象でありうる。
【０１１９】
非小細胞肺がんは、上記で定義されたいずれの遺伝子中にも変異を有しないことを特徴としうる。
【０１２０】
非小細胞肺がんは、
- 活性化上皮成長因子受容体(EGFR)変異、
- EML4とALKとの再配列およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異、
- 1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異
からなる群より選択される変異を特徴としないがんであってもよく; かつ
対象は、プログラム細胞死-1 (PD-1)/プログラム細胞死-1 (PD-1)阻害剤(例えばニボルマブ、ゲノリムズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブもしくはアベルマブ)、または化学療法(例えば白金、タキサン、ペメトレキセドおよび/もしくはゲムシタビンを含む化学療法)で処置されていてもよく、そのような以前の処置が奏効していなくてもよい。
【０１２１】
非小細胞肺がんは、
- 活性化上皮成長因子受容体(EGFR)変異、
- 1つもしくは複数のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する対象の耐性を誘導もしくは付与する、EGFRアミノ酸配列中の変異、
- EML4とALKとの再配列およびEML4-ALK融合がん遺伝子の形成をもたらす、ALKチロシンキナーゼをコードする遺伝子(ALK)中の変異
からなる群より選択される変異を特徴としてもよく; かつ
対象は、EGFR阻害剤(例えばエルロチニブ、オシメルチニブ、ゲフィンチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブおよびアビチニブ)、またはPD-1/PD-L1阻害剤(例えばニボルマブ、ゲノリムズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブもしくはアベルマブ)で処置されていてもよく、そのような以前の処置が奏効していない。
【０１２２】
抗体は、SEQ ID No: 17と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、およびSEQ ID No: 18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域を含みうる。
【０１２３】
抗体は、SEQ ID No: 17を含むVH領域およびSEQ ID No: 18を含むVL領域を含みうる。
【０１２４】
抗体は、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合断片でありうる。
【０１２５】
抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体でありうる。
【０１２６】
抗体は、ヒトIgG1などのIgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)でありうる。
【０１２７】
抗体はエナポタマブでありうる。
【０１２８】
本発明による方法において用いられるコンジュゲートは、抗体または抗原結合断片とモノメチルオーリスタチンとの間のリンカーをさらに含みうる。
【０１２９】
リンカーは、切断可能なリンカーでありうる。
【０１３０】
MMAEは、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PAB)であるリンカーにより、抗体に連結されうる。
【０１３１】
リンカーは式-MC-vc-PAB-を有することができ、式中、
a) MCは以下であり:
2022502411.tif 000024
b) vcはジペプチド バリン-シトルリンであり、かつ
c) PABは以下である:
2022502411.tif 000025
。
【０１３２】
リンカーはMMAE (vcMMAE)に結合されることができ、ここでvcMMAEは以下であり:
2022502411.tif 000026
式中、pは1から8の数字を示し、Sは抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは抗体またはその抗原結合断片を意味する。
【０１３３】
抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値は、特に4、例えば約4でありうる。
【０１３４】
コンジュゲートはエナポタマブベドチンでありうる。
【０１３５】
本発明はさらに、モノメチルオーリスタチンまたはその機能的類似体もしくは誘導体と、
それぞれSEQ ID No: 19、20、および21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域、ならびに
それぞれSEQ ID No: 22、GAS、およびSEQ ID No: 23のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、ヒトAxl (SEQ ID NO: 1)に結合することができる抗体またはその抗原結合断片とのコンジュゲート;ならびに
前記項目のいずれか一項記載のコンジュゲートを用いるための使用説明書
を含む、キットを提供する。
【０１３６】
本発明は、本開示の範囲をさらに限定するものと解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。
【実施例】
【０１３７】
実施例1−固形腫瘍患者を対象にAxl特異的抗体-薬物コンジュゲート(HuMax(登録商標)-AXL-ADC)の安全性を評価することを目的とした拡大コホートによるファースト・イン・ヒューマン非盲検用量漸増試験
本試験は、Axlを過剰発現することが文献で明らかにされている固形腫瘍を有し、標準治療(SoC)の一環としてチューブリン阻害薬が全身投与された患者からなる混合集団を対象とした、HuMax AXL ADCの非盲検多施設共同第I/IIa相安全性試験である。当該試験は、用量漸増パート(ファースト・イン・ヒューマン(FIH)第I相試験)および拡大パート(第IIa相試験)の二部で構成された。
【０１３８】
用量漸増パートは、最適な投与レジメンを特定するため、ずらして配置した以下の2つの群で構成された。
●1Q3W: 3週ごとに1回投与
●3Q4W: 3週間にわたって週1回投与した後、無処置期間を1週間設けた。
【０１３９】
当該試験の拡大パートの目的は、選択された用量の安全性、忍容性、薬物動態(PK)および抗腫瘍活性に関するデータをさらに入手することであった。
【０１４０】
HuMax(登録商標)-AXL-ADC (エナポタマブベドチン)は既述のように、例えば、WO 2016/005593 (PCT/EP2015/065900)に記述のように作出された。
【０１４１】
HuMax(登録商標)-AXL-ADCの抗体部分は、それぞれSEQ ID No.: 19、20、および21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域、ならびにそれぞれSEQ ID No.: 22、GAS、およびSEQ ID No: 23のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変(VL)領域を含む。簡単に言えば、モノクローナル抗Axl抗体は、完全ヒト抗体(Medarax)を産生するトランスジェニックマウスの免疫化によって作出された。抗体をクローニングし、IgG1-κを発現させた。切断可能なマレイミドカプロイル-バリル-シトルリニル-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-val-cit-PABC)型リンカーを介して、モノメチルオーリスタチンE (MMAE)にモノクローナル抗体を結合させた。
【０１４２】
選択基準:
当該試験への参加許可を受ける前に、以下の選択基準の全てを満たすことを要件とした。
1. 用量漸増パート: 再発もしくは難治性の卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)または黒色腫(皮膚、粘膜、末端性もしくはブドウ膜黒色腫)を有し、実施可能であった標準治療に失敗した、または標準治療の候補とされず、治験担当医師が、HuMax-AXL-ADCを用いた実験的治療は有益となりうるとの見解を示した患者。
拡大パート: 再発または難治性、進行および/または転移性がんを有し、標準治療の候補とされず、治験担当医師が、HuMax-AXL-ADCを用いた実験的治療は有益となりうるとの見解を示した患者。拡大パートには計7つのコホートまたは「群」があった。コホート1および2には、以下のように抗がん療法に失敗した非小細胞肺がん患者が選択された:
拡大コホート1 (古典的なEGFR感受性変異および/または第3世代TKIの標的となる他のEGFR耐性変異(例えばオシメルチニブの場合T790M)を有するNSCLC患者):
●転移性疾患の全身療法を含む最大4つの以前の処置レジメン失敗後のNSCLC患者
〇補助療法および維持療法は、1つの処置レジメンの一部とみなす。
●直近の処置時点または処置後に進行性疾患が認められた患者
●GCT1021-01登録前の最後の処置が以下であった患者:
〇EGFR阻害剤(例えばエルロチニブ、オシメルチニブなど)、
〇またはPD-1/PD-L1阻害剤、
〇または白金ベースの2剤化学療法。
拡大コホート2 (EGFR感受性変異またはALK再配列を有しないNSCLC患者)
●転移性疾患の全身療法を含む最大4つの以前の処置レジメン失敗後のNSCLC患者
〇補助療法および維持療法は、1つの処置レジメンの一部とみなす。
●直近の処置時点または処置後に進行性疾患が認められた患者
●GCT1021-01登録前の最後の処置が以下であった患者:
〇PD-1/PD-L1阻害剤。
〇または化学療法(白金、および/もしくはタキサン、および/もしくはペメトレキセド、および/もしくはゲムシタビンを含む)。
拡大コホート1〜2で以下の状況が認められた場合、治験依頼者の医学責任者から登録の承認を得ることを要件とした。
●測定可能な疾患において、進行が確認されなかった場合(すなわち、症候性の進行)。
●登録前の最後の処置が、EGFR阻害剤またはPD-1/PD-L1阻害剤を含む併用療法であった場合。
●登録前の最後の処置が白金、および/もしくはタキサン、および/もしくはペメトレキセド、および/もしくはゲムシタビン以外の化学療法を含んだ場合(EGFR感受性変異またはALK再配列を有しないNSCLC患者にのみ適用可能)。
2. 患者は、RECIST(固形がんにおける治療効果判定のための基準)第1.1版に準じた測定可能な疾患を有することを要件とした。
○非照射領域に、最長径(LD)10 mm以上(切片の厚さが5 mmでない場合は、切片の2倍の厚さ)の病変が1箇所以上。
○非照射領域に、最短径15 mm以上のリンパ節病変。
○標的病変が過去に照射した領域内に位置し、以下に該当する患者は、登録を許可した。
●過去3ヶ月以内の照射を受けていない標的病変。
●「領域内」の標的病変に進行が認められ、治験依頼者が容認した。
○用量漸増パートでは、婦人科がん共同研究グループによるガイドラインであるGynecologic Cancer Intergroup Guideline1,2に準じたCA 125陽性に基づいて、処置開始前2週間以内に検体が採取され、測定値が基準範囲の上限値の2倍以上である卵巣がん患者のみ組み入れた。
注: マウス抗体の投与を受けていた患者(使用したアッセイが、ヒト抗マウス抗体の影響を受けないことが確認されていた場合を除く)、または過去28日間に腹膜もしくは胸膜に内科的および/もしくは外科的干渉(例えば穿刺)を受けた患者は、CA 125による評価を不可とした。
3. 用量漸増パートでは、全ての患者が、保存組織または第1回来院日の1サイクル目実施前に採取した新鮮生検標本から作製した腫瘍組織標本(ホルマリン固定パラフィン包埋ブロック/切片)を提供することを要件とした(疾患進行段階での採取が好ましい)。拡大パートでは、全ての患者が、直近の処置失敗/中止後に採取した、新鮮生検標本(吸引物は不可)を提供することを要件とした。また、入手可能な場合、最新の腫瘍組織標本の収集を要件とした。
4. 年齢18歳以上。
5. 以下に定義される、容認可能な腎機能を有する。
○糸球体濾過量(GFR)40 mL/分/1.73 m2以上−Modification of Diet in Renal Disease(MDRD)簡易式などを用いて算出する。
GFR=186×(SCr-1.154)×(年齢-0.203) (血清クレアチニン値(SCr)の単位がmg/dLである場合、女性にはこれに0.742、アフリカ系アメリカ人には1.212を乗じる3)
○透析を受けていない。
6. 以下に定義される、容認可能な肝機能を有する。
○アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)は、ULNの3倍以下とし、肝腫瘍/転移が認められる場合は、ULNの5倍以下を容認した。
○ビリルビンは、ULNの1.5倍以下(ジルベール症候群と診断された患者を除く)、直接ビリルビンは、ULNの2倍以下とした。
7. 以下に定義される、容認可能な血液学的状態を有する。
○ヘモグロビン 5.6 mmol/L(約9 g/dL)以上
○好中球絶対数(ANC) 1500/μL(1.5×109/L)以上
○血小板数 100×109/L以上
8. 米国東海岸がん臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG)パフォーマンスステータス 0または1。
9. 余命3ヶ月以上。
10. 出産可能な女性患者/生殖能力を有する男性患者は、治験中およびHuMax-AXL-ADCの最終投与後6ヶ月間、適切な避妊を行うことに同意していること。
11. 同意説明文書に署名していること。
【０１４３】
除外基準:
以下のいずれかに該当する患者は、当該試験に参加することができなかった。
血液学
1. 治験薬(IMP)初回投与前4週間以上にわたって不安定な、急性深部静脈血栓症または臨床的に重要な肺塞栓症。
心血管
2. 以下を含む、臨床的に重要な心疾患を有する。
○同意説明文書(ICF)署名後6ヶ月以内に出現した不安定狭心症。
○ICF署名後6ヶ月以内の急性心筋梗塞。
3. 既知のうっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会のグレードIIIまたはIV)および/または45%未満に低下した駆出率。Fridericiaの式で補正したベースラインQT間隔(QTcF)が480 msec超、もしくは完全左脚ブロック(左脚ブロック形式で120 msec以上のQRS間隔として定義)。
4. 最適な医学的管理にもかかわらず、収縮期血圧160 mmHg以上かつ/または拡張期血圧100 mmHg以上と定義される制御不良の高血圧。
除外した薬剤または処置レジメン
5. IMP初回投与の3週間前に、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)または顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子を用いた支持療法。
6. IMP初回投与前2週間以内のコルチコステロイド累積投与量が、プレドニゾン150 mg以上(または等価用量のコルチコステロイド)。
7. モノクローナル抗体療法に対するグレード3以上のアレルギー反応の既往歴があり、当該試験期間中に投与する薬剤に対するアレルギーまたは不耐性が分かっているかもしくは疑われる。
手術/手技
8. IMP初回投与前4週間以内の大手術。
中枢神経系
9. 脳動静脈奇形、脳動脈瘤、脳転移または脳卒中の既往歴。
○スクリーニングの1ヶ月超前の一過性脳虚血発作は容認した。
○中枢神経系の症状を有する患者には、新規または進行性の脳転移を除外するために、脳のコンピュータ断層撮影(CT)または磁気共鳴断層撮影を実施することを要件とした。脊髄転移は容認可能とした。ただし、脊髄圧迫症を有する患者は除外した。
○拡大コホートでは、脳転移が安定している(すなわち、処置開始前14日間にわたって症状がみられなかった)患者の登録を容認した。
○症候性の制御不能な脳または軟膜転移(「制御良好」と判断する際は、IMP初回投与の2週間以上前に中枢神経系(CNS)疾患の処置歴[例えば放射線または化学療法]があることを要件とした。患者は、CNS疾患に関連する新規または進行性の徴候または症状のないことが要件とされ、1日あたりのプレドニゾンまたは等価物の投与量が10 mg以下であること、もしくはステロイド不投与が要件とされた)。未処置の脳転移を有するが、症状がみられない患者について、治験担当医師が当該転移に対する処置は不要であるとみなした場合は登録可能とした。脊髄圧迫症患者について、当該疾患に対して決定的な処置を受け、臨床的安定(SD)を示すエビデンスが28日間得られた場合は、登録の検討を容認した。
前治療
10. 初回投与前に半減期の5倍以内であるが、最長4週間にわたって投与された抗がん剤(低分子化合物、免疫療法、化学療法薬、モノクローナル抗体またはその他のあらゆる試験薬など)。ビスホスホネート系製剤、デノスマブおよびゴナドトロピン放出ホルモン受容体作動薬/拮抗薬は例外として容認し、試験中の継続投与を許可した。
○慢性とみなされる過去の抗がん剤による毒性作用、例えば、それ以上の消失が期待されない、化学療法による疲労、脱毛症またはグレード2以下の食欲不振などは、当該試験への参加を妨げなかった。
11. コンジュゲートされた、またはコンジュゲートされていないオーリスタチン誘導体/ビンカ結合部位標的ペイロードの投与歴(ビンカアルカロイドによる処置歴は、組み入れ基準1番に合致するため容認した)。
12. IMP初回投与前14日以内に実施された放射線療法(症状緩和目的の放射線療法は容認した)。
その他のがん/転移
13. 以下を除く、組み入れ基準に含まれる診断以外の悪性腫瘍の既往歴または罹患が分かっている患者。
○ステージ1B以下の子宮頸がん。
○皮膚の非浸潤性基底細胞がんまたは扁平上皮がん。
○非浸潤性表在性膀胱がん。
○現時点のPSA値が0.1 ng/mL未満の前立腺がん。
○BRCA1またはBRCA2陽性卵巣がん患者で確認された乳がん。
○完全奏効(CR)の持続期間が2年を超えるもので、治癒の可能性があるがん。
その他
14. LDHがULNの3倍以上の黒色腫患者。
15. 以下を含む、持続中の重大な制御不良の医学的状態。
○重篤な非治癒性創傷、皮膚潰瘍(全グレード)または骨折。
16. グレード2以上の末梢性ニューロパチーの存在。
17. 以下の処置を要する、臨床的に重要な活動性ウイルス、細菌または真菌感染症。
○初回投与前2週間未満の静注用感染症治療薬による処置、または
○初回投与前1週間未満の経口感染症治療薬による処置。
○臨床症状がみられなかったが投与された感染症予防薬は容認した(例えば抜歯前の抗菌薬の予防投与)。
18. ヒト免疫不全ウイルスの血清陽性が分かっている患者。
19. B型肝炎の既往歴/血清陽性が分かっている患者(ワクチンまたは消失した自然感染による免疫もしくは免疫グロブリン療法による受動免疫を除く)。
○B型肝炎コア抗原(抗HBc)に対する抗体検査陽性、および
○B型肝炎表面抗原(抗HBs)に対する抗体検査陰性。
20. C型肝炎の血清陽性が分かっている患者(免疫グロブリン療法による陽性を除く)
21. 患者の治験への参加または治験結果の評価に干渉しうる物質乱用、医学的、心理的または社会的状態
22. IMP初回投与前3ヶ月以内の同種臓器移植歴(角膜移植を除く)、自家/同種骨髄移植歴または幹細胞レスキュー実施歴
23. 体重40 kg未満
24. 妊婦または授乳婦
NSCLCに関する特記事項
25. 6週間以内の2.5 ml超の肺出血または喀血(原因に対処し、医学的に消失した場合を除く)。
26. 急性肺臓炎の既往歴。
【０１４４】
用量漸増および投与方法
1Q3W
1Q3Wによる用量漸増では、主に7種類の用量(0.3、0.6、1.0、1.5、2.0、2.4および2.8 mg/kg)ならびに4種類の任意の中間用量(1.25、1.8、2.2および2.6 mg/kg)で投与したときのHuMax-AXL-ADCを評価した。その後、2.8 mg/kgまでMTDが判定されなかった場合は、0.4 mg/kgごとの漸増および0.2 mg/kgごとの減量を容認した。
【０１４５】
1Q3Wによる用量漸増では、図2の通りHuMax-AXL-ADCを3週に1回投与した。
【０１４６】
3Q4W
8例以上の患者に投与して用量制限毒性(DLT)を評価したところ、1Q3W群において1.5 mg/kgコホートで安全性が判定され、3Q4W群の開始用量で予想されたAUCは、事前に定めた限界を下回ったため、3Q4W群に対する試験を開始した。
【０１４７】
3Q4Wによる用量漸増は、(0.45)、0.6、0.8、1.0、1.2および1.4 mg/kgの用量で投与したときのHuMax-AXL-ADCを評価した標準3(+3)デザインで実施した。最大20%ずつ増量してより高用量での投与を継続することを容認し、用量が1.4 mg/kgに達しても、重大な安全性に関する問題が認められなかった場合は、1.4 mg/kgを上回る漸増も安全と判断した。予想された開始用量は0.6 mg/kgとされ(0.45 mg/kgの追加も許可した)、その他の注意事項として、独立データモニタリング委員会(DMC)は、用量漸増中の任意の段階で中間用量で投与することを推奨した。
【０１４８】
3Q4Wによる用量漸増では、図3の通り3週間にわたって週1回投与した後、1週間の無処置期間を設けた。処置は、疾患進行または容認できない毒性が認められるまで継続した。
【０１４９】
投与頻度の設定根拠
用量漸増パートでは、最初の用量漸増群にはHuMax-AXL-ADCの1Q3W投与、2番目の用量漸増群には3Q4W投与を行った。カニクイザルから得られた毒性動態学および毒性学データに基づいて、投与頻度を定めたところ、好中球、血小板および赤血球パラメータの十分な回復もしくは容認可能な安全性プロファイルが示唆された。次の投与サイクルまでに、HuMax-AXL-ADCまたはMMAEの重要な蓄積が生じることは予想されない。
【０１５０】
治療薬の調製
投与用のHuMax-AXL-ADCは、実施医療機関の薬剤部が無菌操作で調製した。HuMax-AXL-ADCを、バルク支給用カートンとして実施医療機関/薬剤部に支給した。IMPのラベルは、実施医療機関の基準および規則に準じて貼付した。
【０１５１】
治験薬(IMP)は、HuMax-AXL-ADC 40 mgを凍結乾燥粉末剤として含有するバイアル中で支給した。当該粉末を注射用水4 mLで溶解し、10 mg/mLの溶液を調製した。
【０１５２】
調製後のHuMax-AXL-ADCは、当該患者に割り付けた用量となるように、輸液バッグに入っている0.9% NaCl 100 mLで希釈した。
【０１５３】
HuMax-AXL-ADC(凍結乾燥バイアル)は、2℃〜8℃の冷蔵庫内で保管した。
【０１５４】
HuMax-AXL-ADCバイアル調製後24時間以内に、投与を完了することを要件とした。投与の際は、0.2 μmのインラインフィルタの使用を必須とした。無駄な薬剤が残ることがないように、準備した輸液バッグに入っている全量(100 mL)の薬剤を投与することを要件とした。
【０１５５】
治療薬の投与
HuMax-AXL-ADCは、静脈内投与した。各患者に対する用量は、当該患者の体重を最も近いキログラムの数値で四捨五入した数値に基づいて計算した［すなわち、割り付けたコホートの用量(mg/kg)に、体重(kg)を乗じて算出した］。体格指数(BMI)が30 kg/m2超の患者については、治験担当医師がBMIの最大値である30に対応する患者の身長に基づいた体重を使用することを要件とした。
体格指数(BMI)が30 kg/m2を上回る場合の用量は、以下の式を用いて算出した。
用量(mg) = x(mg/kg) * 30(kg/m2) * 身長(m) * 身長(m) [xは、該当する用量を示す］
HuMax-AXL-ADCは30分以上かけて投与し、4時間以内に投与を完了することを要件とした。投与は、輸液ラインを生理食塩水で流して完了とした。
用量漸増パートでは、それぞれの新たな用量での安全性に関する問題を考慮して、各用量コホートの最初の患者と2人目の患者との間に2晩以上の間隔を空けて試験を行った。
【０１５６】
処置期間:
その患者がどの用量漸増群に組み入れられたかに応じて、HuMax AXL ADCを1Q3Wまたは3Q4Wのいずれかのスケジュールで投与した。患者は、疾患進行または容認できない毒性が認められるまで、HuMax-AXL-ADCによる処置を受けた。処置終了後52週間にわたって、追跡調査を行った。当該試験の拡大パートでは、DMCが推奨し、治験依頼者の内部安全性委員会が確認した、1Q3Wまたは3Q4Wのいずれかのスケジュールで判定された最大耐量(MTD)のHuMax AXL ADCが投与された。
【０１５７】
評価基準:
主要評価項目
●用量制限毒性(DLT)
●有害事象(AE): AE、重篤な有害事象(SAE)、注射関連AE、グレード3以上のAEおよび試験中のIMP関連AE。
【０１５８】
副次的評価項目
●安全性評価用臨床検査パラメータ(血液学的および生化学的検査)。
●PKパラメータ(クリアランス、分布容積および濃度時間曲線下面積[AUC0-ClastおよびAUC0-∞]、最高濃度[Cmax]、Cmax到達時間[Tmax]、投与前の数値ならびにHuMax-AXL-ADCおよび遊離毒素モノメチルオーリスタチンE(MMAE)の半減期)。
●HuMax-AXL-ADCの免疫原性(抗薬物抗体)。
●卵巣がん患者における腫瘍縮小(コンピュータ断層撮影[CT]像評価に基づく)で測定した抗腫瘍活性およびCA 125の変化量、ならびに去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)患者における前立腺特異抗原(PSA)の変化量。
●客観的奏効率、無増悪生存期間(PFS)、奏効期間(DoR)および全生存期間(OS)。
●腫瘍生検におけるAxl発現。
【０１５９】
奏効性
奏効性は、固形がん患者の場合はRECIST基準v1.1版18、卵巣がん患者の場合はRECIST基準第1.1版とGynecological Cancer Intergroupが定義するCA 125を併用して評価された2。
【０１６０】
（表５）奏効性の定義(RECIST基準第1.1版)
2022502411.tif 000027
【０１６１】
奏効性評価および結果報告
用量漸増パートでは、治験担当医師および治験依頼者が奏効性評価を行った。拡大パートでは、治験担当医師および治験依頼者に加えて、外部の医学専門家グループが奏効性評価を実施した。各患者を、以下の区分のいずれかに分類した。
1) CR、
2) PR、
3) SD、
4) PD、または
5) 評価不能。
【０１６２】
奏効性区分1および2の患者はレスポンダーとみなし、奏効性区分4および5の患者は処置失敗(疾患進行)と判断した。奏効性区分1、2および3の患者は、病勢制御に含まれると判断した。
【０１６３】
個別患者データリストならびに客観的奏効率、最良総合腫瘍縮小効果(主に確定効果に基づいて評価したが、未確定効果に基づくものもある)および病勢制御の概要の記載は必須とした。
【０１６４】
卵巣がん患者については、Gynecological Cancer Intergroupの定義2に準ずる、RECIST第1.1版18、CA 125、およびこれら2つの応答基準の組み合わせに従った評価および報告を要件とした。
【０１６５】
前立腺がん患者については、RECIST第1.1版18および「前立腺がん臨床試験研究グループ3の推奨事項改訂版(Updated Recommendations from the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3)」19に準ずるPSAに基づく奏効性の評価および報告を要件とした。
【０１６６】
無増悪生存期間
PFSは、1サイクル目の第1回来院から最初のPDまたは死亡が認められるまでの日数と定義した。死亡は、直近の進行度評価後30日以内に認められた場合のみ当該解析の対象とした。この期間に死亡が認められなかった場合は、直近の進行度評価時点のPFSを精査することを要件とした。PFSは、全ての患者で評価し、生存解析法を用いて図および概要を示した。分布関数は、カプラン・マイヤー法を用いて推定し、FDA産業向けガイダンス(FDA Guidance for Industry)の付録3の表A: 抗がん剤および生物製剤の承認に関する治験評価項目［Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics(2007)］に準じて、当該期間を精査することを要件とした。
【０１６７】
奏効期間
DoRは、客観的腫瘍縮小効果(CRまたはPR)が最初に記録された時点から最初のPDまたは死亡が確認された日までの日数と定義した。DoRは、PFSと同じ統計手法を用いて解析するものとした。
【０１６８】
全生存期間
全生存期間(OS)は、1サイクル目の第1回来院日から死亡までの日数と定義した。OSは、PFSおよびDoRと同じ統計手法を用いて解析した(ただし、来院しなかったか新たな抗がん剤治療が実施された場合に、精査を行わなかったことを除く)。
【０１６９】
腫瘍縮小
腫瘍縮小(CT像評価に基づく)は、ソース(放射線科医、中央読影施設)ごとに記録および要約した。
【０１７０】
結果:
用量漸増
結果: 第I相試験(1Q3W: n＝32、3Q4W: n＝15)には、NSCLC(n＝8)、黒色腫(n＝9)、卵巣がん(n＝22)、子宮頸がん(n＝3)および子宮内膜がん(n＝5)患者が47名登録された。患者の多くは、女性(87%)、白人(94%)および65歳未満(66%)であった。最大耐量(MTD)は、1Q3W群では2.2 mg/kg、3Q4W群では1.0 mg/kgであった。第II相試験の推奨用量(RP2D)は、1Q3W投与レジメンで2.2 mg/kgであった。エナポタマブベドチンの排出半減期の中央値は、全ての用量/投与計画で0.9〜2.2日であった。登録患者47例に、6件のDLTが認められた(表参照)。最も多くみられた有害作用(患者の40%以上に認められたあらゆるグレード)は、疲労(64%)、悪心(57%)、便秘(57%)、下痢(47%)、嘔吐(45%)および食欲減退(43%)であった。1Q3W群の3例に部分奏効を認めた(NSCLC患者1例[2.2 mg/kg]、卵巣がん患者2例[1.5および2.4 mg/kg])。
【０１７１】
結論: 処置歴のある固形腫瘍患者に対するエナポタマブベドチン単剤投与時のRP2Dは、2.2 mg/kg 1Q3Wであった。エナポタマブベドチンでは、予備的抗腫瘍活性の増強が認められた。
2022502411.tif 000028
【０１７２】
拡大コホート1 (EGFR変異NSCLC患者):
コホート1の開始からおよそ15ヶ月後、患者18名をHuMax(登録商標)-AXL-ADC (エナポタマブベドチン)で処置した。処置した患者18名のうち、
●患者1名に、未確認PRの最良総合効果(BoR)
●患者6名にSDのBoR
●患者6名にPDのBoR
●患者4名はベースライン後の初回スキャンの前に中断＊
●患者1名はベースライン後の初回スキャンに未到達
であった。
客観的奏効率(未確認) = 5.5%
疾患制御率(DCR) = 39%
＊ 同意を取り下げた患者3名、AE (無関連の肺炎)のため中断した患者1名。
【０１７３】
拡大コホート2 (EGFR感受性変異またはALK再配列を有しないNSCLC患者):
コホート1の開始からおよそ15ヶ月後、拡大して患者34名をHuMax(登録商標)-AXL-ADC (エナポタマブベドチン)で処置した。拡大処置した患者34名のうち、
●患者4名に、確認されたPRのBoR
●患者12名にSDのBoR
●患者7名にPDのBoR
●患者8名はベースライン後の初回スキャンの前に中断＊
●患者3名はデータカット時にベースライン後スキャンなし
であった。
客観的奏効率(ORR) (確認) = 11%
DCR = 47%
計36名の患者を2.2 mg/kg (漸増 + 拡大)で処置した。患者36名のうち、
●患者5名に、確認されたPRのBoR
●患者13名にSDのBoR
●患者7名にPDのBoR
●患者8名はベースライン後の初回スキャンの前に中断＊
●患者3名はデータカット時にベースライン後スキャンなし
であった。
ORR (確認) = 13.8%
DCR = 50%
＊患者2名は有害事象(疾患進行(無関連)および倦怠感(関連))のため、3名は死亡(肺炎、肺塞栓症および疾患進行(全て無関連)のため中断、患者1名は同意を取り下げ、患者1名は治験担当医師の決定のため中断、患者1名は理由なく中断。
【０１７４】
対象の例:
対象401
この71歳の白人女性患者は、GEN1021試験に登録され、2018年4月11日に英国の実施医療機関で同意説明文書に署名した。
【０１７５】
当該患者は、2016年8月5日にIIIA期の非小細胞肺腺がん(ALK遺伝子再構成陰性)と診断された。
【０１７６】
がん処置歴には、2016年8〜9月に実施されたシスプラチン＋ビノレルビン投与が含まれ、処置中の進行を認め、最良効果は進行(PD)であった。当該患者は、2016年10〜11月にシスプラチン＋ペメトレキセド投与を受け、最良効果は部分奏効(PR)であったが、毒性が認められたため処置は中止された。2017年6〜8月にエルロチニブが投与され、最良効果はPDであった。GEN1021試験登録前に受けた最後の処置は、2018年9月〜2018年1月に実施されたペムブロリズマブ投与であり、最良効果は安定(SD)であった。ペムブロリズマブによる処置は、疾患進行のため中止された。
【０１７７】
既往歴には、小児期のポリオおよび硬膜下血腫が含まれ、いずれも登録時点に消失していることが確認された。これに加えて、末梢性ニューロパチー、咳嗽および右側白内障を有しており、登録時点にいずれも持続が認められた。当該患者は非喫煙者であり、登録時点のECOGは1であった。
【０１７８】
C1D1(2018年4月20日)に、エナポタマブベドチンの初回投与を実施した。
【０１７９】
処置下で発現した事象は、尿路感染(G2、関連なし)、クレアチニンキナーゼ増加(G1〜G2間で変動、関連があるかもしれない)、筋痙攣(G1、関連があるかもしれない)、咳嗽増悪(G2、関連なし)ならびにALT増加およびAST増加(いずれもG1、関連なし)などであった。これらのうち、治験薬投与が変更された事象はなかった。また、発声障害および左脚脱力が出現し、いずれの事象も、G1および関連があるかもしれない、と報告され、これらの事象のため、治験薬の投与が中断された。
【０１８０】
スクリーニング時に、肺の2箇所に標的病変(TL)が確認され、左下葉に認められた病変の最長径は11 mm、右上葉に認められたもう1つの病変の最長径は15 mmであった。スクリーニング時の径の和は、26 mmであった。また、肺の1箇所に非標的病変(NTL)が確認された(部位は未特定)。
【０１８１】
C2D15(2018年5月25日)に、ベースライン後の初回スキャンが実施された。この時点の左下葉に認められたTLの径は10 mm、右上葉のTLは12 mmであったため、径の和は22 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の15%の減少に相当する結果であった。NTLの存在は認められたが(SD)、新規病変は検出されなかった。RECIST第1.1版に基づく全奏効率評価の結果は、SDであった。
【０１８２】
C4D15(2018年7月6日)に、ベースライン後の2回目のスキャンが実施された。この時点の左下葉に認められたTLの径は8 mm、右上葉のTLは9 mmであったため、径の和は17 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の34.6%の減少に相当する結果であった。NTLの存在は認められたが(SD)、新規病変は検出されなかった。RECIST第1.1版に基づく全奏効率評価の結果は、PRであった。
【０１８３】
C6D15(2018年8月17日)に、ベースライン後の3回目のスキャンが実施された。この時点の左下葉に認められたTLの径は5 mm、右上葉のTLは6 mmであったため、径の和は11 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の57.6%の減少に相当する結果であった。NTLの存在は認められたが(SD)、新規病変は検出されなかった。RECIST第1.1版に基づく全奏効率評価の結果は、PRであった。
【０１８４】
現在まで、2018年9月21日時点で患者は8サイクル目であり、調査者の評価では奏効性はPRと認められている。腫瘍評価の独立したレビューは未実施である。
【０１８５】
対象403
この63歳の白人女性患者は、GEN1021試験に登録され、2018年5月4日に英国の実施医療機関で同意説明文書に署名した。
【０１８６】
当該患者は、2017年1月19日にIV期の非小細胞肺腺がん(EGFR遺伝子変異およびALK遺伝子再構成陰性)と診断された。
【０１８７】
がん処置歴には、2017年2〜3月に実施されたカルボプラチン＋ペメトレキセド投与が含まれ、処置中の進行を認め、最良効果はPDであった。2017年4月に放射線療法による処置が実施され、最良効果はPRであった。GEN1021試験登録前の最後の処置は、2017年6〜9月に実施されたペムブロリズマブ投与であり、最良効果はPDであった。
【０１８８】
既往歴には、子宮頸部上皮内腫瘍、浮動性めまい、軽度の頭痛および便秘が含まれたが、いずれも登録時点に消失していることが確認された。高血圧、頸部変形性関節症、胆石、体位性低血圧、疲労、咳嗽、間欠性左側胸痛、不安、関節痛、食欲不振および皮膚乾燥が認められ、これらの医学的病態は登録時点に持続が確認された。
【０１８９】
当該患者には喫煙歴(47年)があり、2017年1月に禁煙していた。登録時点のECOGは1であった。
【０１９０】
C1D1(2018年5月15日)に、エナポタマブベドチンの初回投与を実施した。
【０１９１】
処置下で発現した事象は、2回出現した悪心(いずれもG1、関連があるかもしれない)、皮膚および皮下組織障害(G1、関連なし)、便秘(G2、関連あり)、2回出現した食欲不振(G1、初回エピソードは、関連なし、2回目は、関連があるかもしれない)、胃食道逆流(G1、関連なし)、脱毛症(G1、関連あり)およびAST増加(G1、関連があるかもしれない)などであった。これらのうち、治験薬の投与が変更された事象はなかった。
【０１９２】
スクリーニング時に、TLが4箇所確認された。左側腋窩リンパ節に径24 mmの腫瘤、右肺下葉に径15 mmの病変、右肺下葉に径13 mmの病変および右側腸骨に径36 mmの病変が認められた。スクリーニング時点の径の和は88 mmであった。これらに加えて、2箇所のNTLが、右肺中葉および左側鎖骨上窩リンパ節のそれぞれ1箇所に確認された。
【０１９３】
C2D15(2018年6月19日)に、ベースライン後の初回スキャンが実施された。この時点の左側腋窩リンパ節腫瘤の径は14 mm、右肺下葉病変の径は12 mm、右肺下葉病変の径は9 mm、右側腸骨病変の径は36 mmであった。C2D15の径の和は71 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の19.3%の減少に相当する結果であった。NTLの存在は認められたが(SD)、新規病変は検出されなかった。RECIST第1.1版に基づく全奏効率評価の結果は、SDであった。
【０１９４】
C4D15(2018年7月31日)に、ベースライン後の2回目のスキャンが実施された。この時点の左側腋窩リンパ節腫瘤の径は10 mm、右肺下葉病変の径は9 mm、右肺下葉病変の径は6 mm、右側腸骨病変の径は32 mmであった。C2D15の径の和は57 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の35.2%の減少に相当する結果であった。2箇所のNTLのうちの1箇所の存在が確認されたが、もう1箇所は認められず(SD)、新規病変は検出されなかった。現時点までeCRFで全奏効率評価の結果は報告されていない。
【０１９５】
C6D15(2018年9月11日)に、ベースライン後の3回目のスキャンが実施された。この時点の左側腋窩リンパ節腫瘤の径は10 mm、右肺下葉病変の径は9 mm、右肺下葉病変の径は7 mm、右側腸骨病変の径は30 mmであった。C2D15時点の径の和は56 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の36.4%の減少に相当する結果であった。現時点までeCRFで2箇所のNTLの状態は報告されておらず、新規病変も検出されなかった。全TL評価はPR、NTL全体の状態は「評価不能」と報告されたが、この時点の全奏効率評価の結果はまだ報告されていない。
【０１９６】
現在まで、2018年9月18日時点で患者は7サイクル目であり、調査者の評価では奏効性はPRである。腫瘍評価の独立したレビューは実施中であるが完了していない。
【０１９７】
図4に、病変のスナップショットを示す。
【０１９８】
対象406
この64歳の白人男性患者は、GEN1021試験に登録され、2018年6月11日に米国の実施医療機関で同意説明文書に署名した。
【０１９９】
当該患者は、2016年12月20日にIV期の非小細胞肺腺がん(EGFR遺伝子変異およびALK遺伝子再構成陰性)と診断された。
【０２００】
がん処置歴には、2016年12月〜2017年2月に実施されたカルボプラチン＋ペメトレキセド投与が含まれ、処置中の進行を認め、最良効果はPDであった。2017年3〜5月にデュルバルマブ＋IPH-2201(抗NKG2A)による処置が実施され、最良効果はPDであった。その後の2017年5〜9月に、ドセタキセル＋ラムシルマブによる処置が実施され、最良効果はPDであった。2017年10月〜2018年1月に、ゲムシタビンによる処置が実施された。最良効果は明らかになっていないが、PDのため処置が中止された。2018年3月に、緩和的放射線療法が実施された(処置の奏効性は報告されていない)。
【０２０１】
既往歴は、高血圧、高脂血症、疲労、食欲および体重変化、息切れ、うつ病ならびに背部痛などであった。登録時点に全ての病態の持続が認められた。
【０２０２】
当該患者には喫煙歴(32年)があり、2004年1月に禁煙していた。登録時点のECOGは1であった。
【０２０３】
C1D1(2018年6月20日)に、エナポタマブベドチンの初回投与が実施された。
【０２０４】
処置下で発現した事象は、2回出現した背部痛(G2およびG3、いずれも関連なし)、好中球減少症(G3、関連があるかもしれない)、疲労(G2、関連なし)、低血圧(G3、関連なし)、低ナトリウム血症(G3、関連なし)、そう痒症(G1、関連があるかもしれない)、皮膚乾燥(G1、関連があるかもしれない)、ニューロパチー(G1、関連なし)、食欲不振(G2、関連なし)、不眠症(G1、関連なし)および体重減少(G2、関連があるかもしれない)などであった。G3の背部痛のため、投与が中断されたが、他に投与が変更された事象はなかった。
【０２０５】
スクリーニング時に、肺の2箇所にTLが確認され、右肺に認められた病変の径は18 mm、左肺に認められたもう1つの病変の径は14 mmであった。スクリーニング時点の径の和は32 mmであった。また、NTLが1箇所認められたため、両側の肺に病変があることが確認された。
【０２０６】
C2D15(2018年8月8日)に、ベースライン後の初回スキャンが実施された。この時点の右肺病変の径は8 mm、左肺病変の直径は9 mmであった。C2D15時点の径の和は17 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の46.8%の減少に相当する結果であった。NTLの存在は認められたが(SD)、新規病変は検出されなかった。RECIST第1.1版に基づく全奏効率評価の結果は、PRであった。
【０２０７】
現在まで、2018年9月18日時点で患者は4サイクル目であり、調査者の評価では、未確認の奏効性はPRである。腫瘍評価の独立したレビューは実施中であるが完了していない。
【図１】
2022502411.tif 000035
【図２】
2022502411.tif 000036
【図３】
2022502411.tif 000037
【図４】
2022502411.tif 000038
【配列表】
2022502411000001.app
【国際調査報告】
2022502411.tif 000039
2022502411.tif 000040
2022502411.tif 000041
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