【手続補正書】
【提出日】平成22年3月26日(2010.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コレステロールレベルの治療または予防のための医薬品の製造におけるグレリンスプライス変種様化合物の使用であって、前記グレリンスプライス変種様化合物は、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２に従う化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表される使用。
【請求項２】
前記グレリンスプライス変種様化合物は２２〜２９アミノ酸長である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記バルキーな疎水基はアシル基または脂肪酸基である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）は、Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｓｅｒ＊、Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｄｐｒ＊、またはＧｌｙ−Ｘａａ−Ｃｙｓであって、ここで、＊は、前記アミノ酸残基がバルキーな疎水基によって改変されることを示し、そしてＸａａは任意の天然に存在するアミノ酸または合成アミノ酸である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
前記グレリンスプライス変種様化合物は、配列番号２、配列番号３、または配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記グレリンスプライス変種様化合物の第２または第３のアミノ酸は、オクタノイル基によって改変される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記グレリンスプライス変種様化合物は、化学反応性基によって改変される、請求項１、２、５または６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
冠動脈疾患の治療または予防のための医薬品の製造におけるグレリンスプライス変種様化合物の使用であって、前記グレリンスプライス変種様化合物は、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２に従う化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表される使用。
【請求項９】
脂血症の治療または予防のための医薬品の製造におけるグレリンスプライス変種様化合物の使用であって、前記グレリンスプライス変種様化合物は、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２に従う化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表される使用。
【請求項１０】
望ましくない重量増加の治療または予防のための医薬品の製造におけるグレリンスプライス変種様化合物の使用であって、前記グレリンスプライス変種様化合物は、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２に従う化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表される使用。
【請求項１１】
糖尿病の治療または予防のための医薬品の製造におけるグレリンスプライス変種様化合物の使用であって、前記グレリンスプライス変種様化合物は、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２に従う化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表される使用。
【請求項１２】
高血糖の治療のための医薬品の製造におけるグレリンスプライス変種様化合物の使用であって、前記グレリンスプライス変種様化合物は、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はバルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２に従う化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表される使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
一態様は、医薬的に許容可能な量の（ａ）グレリンスプライス変種、好ましくは、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７に記載の配列、またはその１５以上のアミノ酸のフラグメントを有するグレリンスプライス変種；（ｂ）式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２［式中、Ｚ１は場合により存在する保護基であり；各Ｘ１は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され；Ｘ２は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸は、場合により、バルキーな疎水基によって改変され；各Ｘ３は、独立して、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸から選択され、ここで、Ｘ１およびＸ３の１つ以上が、場合により、バルキーな疎水基によって改変され得；Ｚ２は、場合により、存在する保護基であり；ｍは、１〜１０の範囲の整数であり；ｎは、４〜９２の範囲の整数であり；但し、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２に従う化合物は１５〜９４アミノ酸長であり、そして配列番号１に対して少なくとも８０％の相同性を有する］で表されるグレリンスプライス変種様化合物；あるいは（ｃ）それらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、高コレステロールレベルを治療する方法である。いくつかの実施態様では、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２に従う化合物は配列番号１に対して少なくとも８５％の相同性を有するか、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２に従う化合物は配列番号１に対して少なくとも９０％の相同性を有するか、式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２に従う化合物は配列番号１に対して少なくとも９５％の相同性を有するか、または式Ｚ１−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２に従う化合物は配列番号１に対して少なくとも９８％の相同性を有する。いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は２２〜２９アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、式Ｚ１−Ｇｌｙ−（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２、Ｚ１−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２、またはＺ１−Ｇｌｙ−（Ｘ２）−（Ｘ３）ｎ−Ｚ２を有する。いくつかの実施態様では、（Ｘ１）ｍは、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｃｙｓ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｔｈｒ、またはＧｌｙ−Ｔｙｒである。いくつかの実施態様では、（Ｘ２）は、改変型Ｓｅｒ、改変型Ｃｙｓ、改変型Ａｓｐ、改変型Ｌｙｓ、改変型Ｔｒｐ、改変型Ｐｈｅ、改変型Ｉｌｅ、または改変型Ｌｅｕである。いくつかの実施態様では、（Ｘ３）ｎは、配列番号６のフラグメントを含んでなる。いくつかの実施態様では、Ｚ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０置換アルケニル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびＣ（Ｏ）−Ｏ−アリールからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｚ２は、アミド、メチルアミド、およびエチルアミドからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種は、配列番号１、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または１５以上のアミノ酸のペプチドであり、さらにここで、グレリンスプライス変種は、場合により、少なくとも１つの翻訳後修飾を有する。いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、皮下、経口、静脈内、鼻腔内、局所、あるいは経皮投与のために処方される。いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、食前あるいは食中に投与される。いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、食前もしくは食中にボーラスとして投与され、前記ボーラスは、０．３μｇ〜６ｇの範囲において等価な量の（ａ）のグレリンスプライス変種もしくは（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物またはそれらの塩を含んでなる。いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、１日１〜３回投与され、各投与は、食事中または食時の長くても１８０分前である。いくつかの実施態様では、肥満は同化障害によって生じる。いくつかの実施態様では、哺乳動物は冠動脈疾患を患っている。いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、食餌、栄養補助剤、運動、または外科的治療と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、本方法は、医薬的に許容可能な量のプロゲステロン作用薬；分岐鎖アミノ酸；オキサンドラリン（ｏｘａｎｄｒａｌｉｎ）；抗ＴＮＦ−α剤；テストステロン；免疫栄養薬、抗酸化剤、およびＣＯＸ２インヒビターを含んでなるカクテル；カナビノイド；エイコサペンタエン酸；メラトニン；サリドマイド；β２アドレナリン作動薬；抗炎症化合物；エリスロポエチン；アンジオテンシンＩＩ抑制剤；アンドロゲン受容体モジュレーター；レプチン；オピオイド受容体アゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体γアゴニスト；またはそれらの混合物を投与することをさらに含んでなる。いくつかの実施態様では、本方法は、医薬的に許容可能な量の抗うつ薬、制吐剤、抗精神病剤、抗不安剤、またはそれらの混合物を投与することをさらに含んでなる。いくつかの実施態様では、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施態様では、バルキーな疎水基は、アシル基または脂肪酸基である。これらの実施態様のいくつかでは、アシル基はＣ１−Ｃ３５アシル基である。これらの実施態様のいくつかでは、アシル基はＣ７−Ｃ１２アシル基である。
いくつかの実施態様では、（Ｘ１）ｍ−（Ｘ２）は、Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｓｅｒ＊、Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｄｐｒ＊、またはＧｌｙ−Ｘａａ−Ｃｙｓであって、ここで、＊は、アミノ酸残基がバルキーな疎水基によって改変されることを示し、そしてＸａａは任意の天然に存在するアミノ酸または合成アミノ酸である。これらの実施態様のいくつかでは、ＸａａはＳｅｒである。
いくつかの実施態様では、（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、配列番号２、配列番号３、または配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する。これらの実施態様のいくつかでは、（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物の第２または第３のアミノ酸は、オクタノイル基によって改変される。
いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、ポリマー分子にコンジュゲートされる。これらの実施態様のいくつかでは、ポリマー分子は、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリ−ビニルアルコール、ポリ−カルボン酸、ポリ−（ビニルピロリドン）、ポリエチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリスチレン−コ−マレイン酸無水物、およびデキストランからなる群から選択される。
いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、化学反応性基によって改変される。これらの実施態様のいくつかでは、化学反応性基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド、マレイミド−ベンゾイル−スクシンイミド、γ−マレイミド−ブチリルオキシスクシンイミドエステル、およびマレイミドプロピオン酸からなる群から選択される。
いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、１ｋｇの体重あたり１０ｎｇ〜１０ｍｇの（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物の範囲において等価な濃度で投与される。いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、１ｋｇの体重あたり０．１μｇ〜１ｍｇの（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物の範囲において等価な濃度で投与される。
いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物は、食欲調節剤と組み合わせて投与される。これらの実施態様のいくつかでは、食欲調節剤はＧＨまたはインスリンである。
いくつかの実施態様では、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物の投与は、食欲の阻害、食物摂取の阻害、重量増加もしくは重量維持の阻害、体脂肪量の減少、除脂肪体重（ｂｏｄｙ  ｌｅａｎ  ｍａｓｓ）の減少もしくは誘導、またはそれらの組み合わせをもたらす。これらの実施態様のいくつかでは、食欲の阻害は、食欲、空腹感、または満腹度を測定するためのビジュアルアナログスケールによって測定される。これらの実施態様のいくつかでは、食欲の阻害は、刺激前の食欲と比較して、少なくとも５％を超える食欲を生じる。これらの実施態様のいくつかでは、食物摂取の阻害は、阻害前の食物摂取と比較して、少なくとも１％未満の食物摂取を生じる。これらの実施態様のいくつかでは、食物摂取の阻害は、阻害前のカロリー摂取と比較して、少なくとも１％未満のカロリー摂取を生じる。
いくつかの実施態様では、本方法は、投与工程の後に、化合物（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の投与の効果をモニタリングするさらなる工程を含んでなる。これらの実施態様のいくつかでは、モニタリングは、（ａ）のグレリンスプライス変種または（ｂ）のグレリンスプライス変種様化合物の活性の少なくとも１つのマーカーを測定することによって達成される。これらの実施態様のいくつかでは、少なくとも１つのマーカーは、ＧＨ、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦＢＰ−３、ＡＬＰ、甲状腺ホルモン、性ホルモン、インスリンレベル、グルコースレベル、およびアルブミンからなる群から選択される。