【手続補正書】
【提出日】平成22年2月24日(2010.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
略称
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＯ２：二酸化炭素
ＤＢＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Ｄｉｂａｌ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＥＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ν，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨメタノール
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＰＳ−ＤＣＣ：ポリマー担持カルボジイミド
ＰＳ−ＰＰｈ３：ポリマー担持トリフェニルホスフィン
ＲＢＦ：丸底フラスコ
ＲＰ：逆相
Ｒｔ：保持時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｉ−ＰｒＯＨ：２−プロパノール
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＳＦＣ：超臨界流体（Supercritical fluid）クロマトグラフィー
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル。
【実施例】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
本発明のジ置換オキサジアゾール化合物の製造方法を、上記に示してある（Ｘ＝ＣＲ３またはＮ）。段階ｉにおいて、好適に置換されたニトリル化合物１（市販されているか、一般手順ＡまたはＢによって製造）を、ヒドロキシルアミンと反応させて化合物２を得る。これらの種類の反応は、文献で確立されている（例えば、Yan et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2006, 16(14), 3679-3683参照）。この反応は代表的には、プロトン性溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）中、還流温度以下の温度（６０℃など）で行う。生成物２は代表的には、混合物を濃縮することで固体として反応混合物から単離される。化合物２はそのまま用いることができる。化合物２の好適な酸または酸塩化物とのカップリングとそれに続く閉環による化合物３の形成を、段階ｉｉに示してある。そのカップリング反応は代表的には、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中にて室温または高温（例えば、２０から１８０℃）で、カップリング試薬（ＨＯＢｔ、ＤＣＣなど）の存在下にカルボン酸と行うか、有機塩基（ＤＩＥＡ、Ｅｔ３Ｎなど）の存在下に酸塩化物と行う。次の閉環反応はイン・サイツにて高温（例えば１６０℃）で完了する（例えばWang et. al., Org. Lett. 2005, 7(5), 925-928参照）。次に、化合物３を、標準的な手法（逆相液体クロマトグラフィーまたはＳＦＣなど）を用いて単離および精製することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
一般手順のリスト
一般手順Ａ：トリフェニルホスフィンを用いる４−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
一般手順Ｂ：ポリマー結合トリフェニルホスフィンを用いる４−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
一般手順Ｃ：ヒドロキシアミジンの製造
一般手順Ｄ：酸からのオキサジアゾール形成
一般手順Ｅ：酸塩化物からのオキサジアゾール形成
一般手順Ｆ：酸からの酸塩化物の形成
一般手順Ｇ：ニトリルからのアルデヒドの形成
一般手順Ｈ：アルデヒドのアミノ化
一般手順Ｉ：アクリル酸エステルによるインドールのアルキル化
一般手順Ｊ：臭化物によるインドールのアルキル化
一般手順Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護
一般手順Ｌ：アリールハライドのアミノ化
一般手順Ｍ：アルキルブロマイドおよびフェノールの反応
一般手順Ｎ：脱ベンジル化
一般手順Ｏ：保護１，２−ジオールの脱保護。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
一般手順Ｆ：酸からの酸塩化物の形成
ジクロロメタン、ジクロロエタン（好ましくはジクロロメタン）などの好適な溶媒中の酸（好ましくは１当量）に、塩化チオニル、オキサリルクロライド（好ましくは塩化チオニル）（１から１００当量、好ましくは３当量）などの塩素化試薬を加える。反応混合物を２０から８０℃（好ましくは約２３℃）で１から２４時間（好ましくは３時間）にわたり攪拌する。溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を真空乾燥し、それについて一般手順Ｅを行う。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
一般手順Ｇ：ニトリルからのアルデヒドの形成
丸底フラスコに入ったジクロロメタンまたはジクロロエタン（好ましくはジクロロメタン）などの好適な溶媒中のニトリル（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）の混合物を冷却して０℃から−６０℃（好ましくは−４０℃）とした。ＤＩＢＡＬの溶液（０．９から２．５当量、好ましくは２．０当量）を滴下し、１５から４５分間（好ましくは３０分間）攪拌し、メタノールで反応停止し、昇温させて室温とし、ロッシェル塩の１０％溶液で処理した。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機層を希水系酸（好ましくは１Ｍ  ＨＣｌ水溶液）とともに撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
一般手順Ｍ：アルキルブロマイドおよびフェノールの反応
ＴＨＦなどの好適な溶媒中のトリフェニルホスフィン（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）を、氷浴によって冷却して０℃とした。１５分間撹拌後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）を５分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、ＴＨＦなどの好適な溶媒中のフェノール（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）およびアルキルブロマイド（０．９から１．２当量、好ましくは０．９当量）を、温度を０℃以下に維持しながら混合物に加えた。混合物を０℃で２時間攪拌してから、徐々に昇温させて室温とし、週末にかけて攪拌する。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２５】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸の製造
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
【表５】
2010513283.tif 000001
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５１】
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（２．０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイルクロライド（２．１ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２ｍＬ）を、攪拌バーを取り付けた２０ｍＬマイクロ波バイアルに入れる。容器を密閉し、反応液を冷却しながら加熱して２００℃として２５分間経過させる。混合物を、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、淡褐色固体を得た。ＬＣＭＳによる分析により、それが３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、２−クロロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノールおよび４−フルオロ安息香酸の３５：３０：２１混合物であることが明らかになった。その混合物について、順相クロマトグラフィーを用いて２回目の精製を行って、５つの分画を得た。分画１、２および３を合わせ、溶媒留去して乾固させて、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（４２０ｍｇ、１４％）１００２３６８３−１４５−Ｐ１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．８５分、ｍ／ｚ３３３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６０】
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミンおよび酢酸（１３２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、撹拌子を取り付けた５ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。アクリル酸メチル（５２．６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加え、バイアルにキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に（バイオテージ・オプティマイザー（Biotage Optimizer）、３００Ｗ）加熱して約１２０℃として約９０分間経過させた。約９０分後、追加量のアクリル酸メチル（５２．６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約１２０℃でさらに６０分間加熱した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；３０分間かけて３０％から７０％Ｂ（流量２１．０ｍＬ／分）；２１．２×２５０ｍｍサーモハイパープレプＣ１８カラム、粒径８μｍ）によって精製して、３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル（８３．５ｍｇ；５９．７％）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．７８分、ｍ／ｚ＝４５８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６３】
３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル（８３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下に攪拌した。約２０分後、酢酸を滴下することで反応液を中和した。水系混合物を冷凍し、凍結乾燥した。固体にＤＣＭを加え、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルを加えることで若干濁った溶液を得た。１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液を、白色沈殿が生成するまで滴下した。取得物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸を塩酸塩として得た（６１．５ｍｇ；７０．６％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝４４４．２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．６４、２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（７重線、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．２０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、６Ｈ）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８５】
有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残留物を得て、それを２１ｍＬ／分で３０％から１００％ＡＣＮ／５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を用いる分取ＨＰＬＣ系で精製した。分画１２から１４を合わせ、減圧下に濃縮した。取得物をＭｅＯＨ中で超音波処理した。懸濁した沈殿を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗い、乾燥させて、４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）ブタン酸、（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．７２分、ｍ／ｚ４０８．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．０６−７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８９−７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．９９、８．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．６５（ｔｄ、Ｊ＝６．０８、１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．９４、１０．１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２４（ｔ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−２．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．８１、１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、１Ｈ）および１．４８−１．３８（ｄ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、６Ｈ）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８１】
撹拌子を取り付けた５ｍＬマイクロ波バイアルに、２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミン、酢酸（１３２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。アクリル酸メチル（５２．６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加え、バイアルにキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に（バイオテージ・オプティマイザー、３００Ｗ）加熱して１２０℃として９０分経過させた。９０分後、追加のアクリル酸メチル（５２．６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃でさらに６０分間処理した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；３０分間かけて（２１．０ｍＬ／分流量）３０％から７０％Ｂ；２１．２×２５０ｍｍサーモハイパープレプＣ１８カラム、粒径８μｍ）によって精製して、３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル（８３．５ｍｇ；５９．７％）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝２．７８分、ｍ／ｚ＝４５８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８４】
３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル（８３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下に攪拌した。２０分後、酢酸を滴下することで反応液を中和した。得られた水系混合物を冷凍し、凍結乾燥した。凍結乾燥後に得られた固体をＤＣＭに取り、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルに取って、わずかに濁った溶液を得た。１Ｎ  ＨＣｌのエーテル中溶液を、白色沈殿が生成するまで滴下した。取得物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸を塩酸塩として得た（６１．５ｍｇ；７０．６％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝４４４．２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．６４、２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（７重線、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．２０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、６Ｈ）。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
【化１】
2010513283.tif 000002
［式中、
Ｌは、結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）（Ｃ３）アルキル、テトラヒドロベンゾフラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロイソインドリル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良い５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いチアゾリルまたは置換されていても良いチエニルであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ４−Ｃ５）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−イミダゾリル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−モルホリニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いピペラジニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−チエニル、テトラヒドロフラニルまたはチアゾリルであり；
Ｒ６はＨであり；
ただし、
Ｒ１は、置換されていても良いシクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは−ＮＨ−シクロヘキシルによっては置換されておらず；
Ｌが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり；
Ｒ３が置換されていても良い（Ｃ１）アルキルである場合、Ｌ−Ｒ１はシクロヘキシルおよび−ＣＨ２−シクロヘキシル以外であり；
ただし、当該化合物は下記のもの
【化２】
2010513283.tif 000003
以外である。］
【請求項２】
Ｒ１が、独立にＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、オキソ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−置換されていても良いピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジニル、
【化３】
2010513283.tif 000004
から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
ＲがＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
各Ｒ９が独立にＨまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が下記式Ｉａの化合物
【化４】
2010513283.tif 000005
であり、Ｌが結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良いインドリルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、
【化５】
2010513283.tif 000006
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、置換されていても良い−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジルオキシ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いイミダゾリル、モルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシ、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いチエニルであり；
Ｒ２が、Ｃｌであり；
Ｒ３が、イソプロピルであり；
Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＬがＣＨ２であり、Ｒ１が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、独立にＦ、ジメチルアミノおよびフェノキシから選択される１以上の置換基によって置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記式ＩＩの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
【化６】
2010513283.tif 000007
［式中、
Ｙは結合であり；
Ｌは結合またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていても良いインドリルまたは置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ２はＣＦ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、モルホリニルまたは（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨである。］
【請求項１０】
Ｒ１が置換されていても良いフェニルであり、Ｒ３がモルホリニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、独立にＣｌ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化７】
2010513283.tif 000008
から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記式ＩＩＩの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
【化８】
2010513283.tif 000009
［式中、
ＤはＣＨまたはＮであり；
Ｙは結合であり；
Ｌは結合であり；
Ｒ１は置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ６は置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。］
【請求項１３】
Ｒ１がＣｌおよびイソプロポキシで置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記式（ＩＶ）を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
【化９】
2010513283.tif 000010
［式中、
ＸはＮまたはＣＲ４であり；
Ｌは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは−ＣＨＲ５であり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７′）−であり；
Ｒ１は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、アルキルスルファニルアルキル、置換されていない（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ９、置換されていても良い−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ９または置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ１は置換されているシクロペンタチオフェン、ハロチオフェン、置換されているインダンおよび置換されているクロメノン以外であり；
Ｒ２およびＲ６は同一でも異なっていても良く、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロまたは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、−ＣＯ−ＯＲ９、−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ９）、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９および置換されていても良い直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル鎖（このアルキル鎖内に組み込まれた−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ−または−Ｏ−基を有していても良い。）であり；ＹがＯである場合、Ｒ３はアルキルジアゼパン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２以外であり、Ｙが−ＣＨ２−である場合、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨ以外であり；
またはＹは結合であり、Ｒ３は置換されていても良いモルホリノであり；
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮまたはハロであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７またはＲ７′の各場合は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、置換されていても良いＣＨ３または−ＣＯＲ９であり；
Ｒ９は、水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環または置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは１、２、３または４であり；
ただし、
Ｒ１は、置換されていても良いフラニルおよび−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いフラニル以外であり；
Ｒ３は、置換されていても良いキノリニル以外であり；
Ｒ９は、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニルおよび置換されていても良いキノリニル以外であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、置換されていても良いシクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは置換されていても良いシクロヘキシルによって置換されておらず；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルによって置換されておらず；
Ｒ３がＣＨ３または４−クロロフェニルメチルである場合、Ｌ−Ｒ１はシクロプロピル、シクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり；
ＹがＯである場合、Ｒ３は−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−置換されていても良いイソオキサゾリルおよび置換されていても良いピラゾリル以外であり；
Ｌが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり；
Ｌが結合である場合、Ｒ１は置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いナフチル、−ＣＨ２−置換されていても良いナフチル、−ＣＨ２−Ｏ−置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピラゾリルおよびテトラヒドロベンゾフラニル以外であり；
当該化合物は、
【化１０】
2010513283.tif 000011
ではなく、
当該化合物は、
【化１１】
2010513283.tif 000012
（Ｒ３は置換されていても良いピペラジニルまたは置換されていても良いフェニルである。）ではなく、
当該化合物は、
【化１２】
2010513283.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、置換されていても良いピリジンまたは３−クロロフェニルであり、−Ｙ−Ｒ３は、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いフェニル；
−Ｏ−置換されていても良いピリジニル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−置換されていても良いピペラジニル；
−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ９）アルキル；
−ＣＨ２−モルホリニル；または
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いピリジニルである。）ではなく；
ただし、当該化合物は、
【化１３】
2010513283.tif 000014
（式中、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、ＣＨ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒは、ＨまたはＮＯ２である。）ではなく、；
ただし、当該化合物は、
【化１４】
2010513283.tif 000015
ではなく
ただし、当該化合物は
【化１５】
2010513283.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、フェニル、４−クロロフェニル、ピペリジニルまたはチエニルである。）ではない。］
【請求項１５】
各置換基または存在しても良い置換基が独立に、１以上のＲ１０基であり；Ｒ１０が、置換されていても良いアルキル、アルケニル、置換されていても良いアルコキシ基、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−複素環、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、スルホニル、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、複素環−Ｓ、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノであり；Ｒａがアルキル、複素環アルキルまたは複素環であり；ｐが１または２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
下記式（ＩＶａ）を有する請求項１４に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
【化１６】
2010513283.tif 000017
［式中、
Ｌは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ１は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ３は、直鎖もしくは分岐の置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、または置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。］
【請求項１７】
Ｒ２がＣｌまたはＣＦ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がＣｌである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式（ＩＶｂ）を有する請求項１４に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
【化１７】
2010513283.tif 000018
［式中、
Ｌは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ１は、トリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、メチルピラジニル、エタノニルフェニル、フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンゾニトリル、ジエチルアミノフェニル、チオフェニル、Ｎ−メチルピロリル、ハロピリジニルまたはメチルピリジニルであり；
Ｒ３は、イソブチル、シクロプロピルメチル、３−メトキシプロピル、１−エチルプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロエチルである。］
【請求項２０】
下記式（ＩＶｃ）を有する請求項１４に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
【化１８】
2010513283.tif 000019
［式中、
Ｌは、結合または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、トリル、ピリジニル、メチルピラジニル、フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンゾニトリル、チオフェニル、Ｎ−メチルピロリルまたはハロピリジニルであり；
Ｒ３は、イソブチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、３−メトキシプロピル、１−エチルプロピル、ｓｅｃ−ブチルまたはイソプロピルである。］
【請求項２１】
Ｒ３がイソプロピルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がトリルまたはハロピリジニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がクロロピリジニルまたはフルオロピリジニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１、９、１２または１４のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および製薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
治療を必要とする対象者に対して治療上有効量の１以上の化合物を投与する段階を有する免疫障害を治療するための医薬を製造する上での請求項１、９、１２もしくは１４のいずれかの記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【請求項２６】
前記免疫障害が自己免疫障害である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記自己免疫障害が、関節リウマチ、活動性慢性肝炎、アジソン病、抗リン脂質症候群、アトピー性アレルギー、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性無胃酸症、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、ルポイド肝炎、混合結合組織病、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、狼瘡、関節リウマチ、Ｂ型インシュリン耐性、潰瘍性大腸炎またはヴェーゲナー肉芽腫症である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
中枢神経系障害を治療するための医薬の製造における請求項１、９、１２もしくは１４のいずれかに記載の１以上の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【請求項２９】
多発性硬化症を治療するための医薬の製造における請求項１、９、１２もしくは１４のいずれかに記載の１以上の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【請求項３０】
請求項１、９、１２もしくは１４のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグまたは立体異性体の、喘息用医薬を製造するための使用。