【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年8月25日(2010.8.25)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１の還元イソアルファ酸化合物、ミネラル及びビタミンを含む組成物。
【請求項２】
還元イソアルファ酸化合物が、ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
還元イソアルファ酸化合物が、以下の式：
【化１】
2009525952.tif 000001
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
そして式中Ｒ、Ｔ、Ｘ、及びＺは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びπ軌道からなる群より選択されるが、ただしＲ、Ｔ、Ｘ、又はＺの１つがπ軌道である場合には、隣接するＲ、Ｔ、Ｘ、又はＺもまたπ軌道であり、それにより二重結合を形成する］
を有する上属の化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
還元イソアルファ酸化合物が以下の式：
【化２】
2009525952.tif 000002
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
そして式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される］
を有する属Ａの化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
還元イソアルファ酸化合物が以下の式：
【化３】
2009525952.tif 000003
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
そして式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される］
を有する属Ｂの化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
以下の：
（ａ）ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンからなる群から選択される少なくとも１の化合物；
（ｂ）以下の式：
【化４】
2009525952.tif 000004
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
そして式中Ｒ、Ｔ、Ｘ、及びＺは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びπ軌道からなる群より選択されるが、ただしＲ、Ｔ、Ｘ、又はＺの１つがπ軌道である場合には、隣接するＲ、Ｔ、Ｘ、又はＺもまたπ軌道であり、それにより二重結合を形成する］
を有する上属の少なくとも１の化合物；
（ｃ）ビタミン；及び
（ｄ）ミネラル
を含む、組成物。
【請求項７】
以下の：
（ａ）ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンからなる群から選択される少なくとも１の化合物；
（ｂ）以下の式：
【化５】
2009525952.tif 000005
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
そして式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される］
を有する属Ａの少なくとも１の化合物；
（ｃ）ビタミン；及び
（ｄ）ミネラル
を含む、組成物。
【請求項８】
以下の：
（ａ）ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフム
ロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンからなる群から選択される少なくとも１の化合物；
（ｂ）以下の式：
【化６】
2009525952.tif 000006
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
そして式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される］
を有する属Ｂの少なくとも１の化合物；
（ｃ）ビタミン；及び
（ｄ）ミネラル
を含む、組成物。
【請求項９】
ミネラルが、カルシウム、セレン、亜鉛、銅、鉄、クロム、マグネシウム、マンガン、バナジウム、モリブデン及びホウ素からなる群から選択される、請求項１〜６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
ミネラルがセレン及び亜鉛から選択される、請求項１〜６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビオチン、葉酸、パントテン酸、パラ-アミノ安息香酸及びベタインからなる群か
ら選択される、請求項１〜６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
ビタミンがビタミンＤである、請求項１〜６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
組成物が約０．５〜１０，０００ｍｇの還元イソアルファ酸化合物を含む、請求項１〜６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
組成物が約５０〜７，５００ｍｇの還元イソアルファ酸化合物を含む、請求項１〜６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
組成物がさらに医薬的に許容される担体を含む、請求項１〜６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも１の還元イソアルファ酸化合物、ミネラル及びビタミンを含む、自己免疫疾患の治療用医薬組成物。
【請求項１７】
自己免疫疾患が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、関節炎、抗リン脂質症候群、自己免疫アジソン病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫内耳疾患（メニエール病としても知られる）、自己免疫リンパ球増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫肝炎、ベーチェット病、クローン病、１型真性糖尿病、糸球体腎炎、バセドウ病、ギランバレー症候群、炎症性腸疾患、ループス腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、強皮症、シェ−グレン症候群、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、白斑及びウェグナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
自己免疫疾患が、クローン病、レイノー症候群、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
還元イソアルファ酸化合物が、ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンからなる群から選択される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
還元イソアルファ酸化合物が、以下の式：
【化７】
2009525952.tif 000007
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
そして式中Ｒ、Ｔ、Ｘ、及びＺは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びπ軌道からなる群より選択されるが、ただしＲ、Ｔ、Ｘ、又はＺの１つがπ軌道である場合には、隣接するＲ、Ｔ、Ｘ、又はＺもまたπ軌道であり、それにより二重結合を形成する］
を有する上属の化合物である、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
還元イソアルファ酸化合物が以下の式：
【化８】
2009525952.tif 000008
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
そして式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される］
を有する属Ａの化合物である、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
還元イソアルファ酸化合物が以下の式：
【化９】
2009525952.tif 000009
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
そして式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ２ＣＨ３からなる群より選択される］
を有する属Ｂの化合物である、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
組成物が以下の：
（ａ）ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンからなる群から選択される少なくとも１の化合物；
（ｂ）以下の式：
【化１０】
2009525952.tif 000010
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
そして式中Ｒ、Ｔ、Ｘ、及びＺは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びπ軌道からなる群より選択されるが、ただしＲ、Ｔ、Ｘ、又はＺの１つがπ軌道である場合には、隣接するＲ、Ｔ、Ｘ、又はＺもまたπ軌道であり、それにより二重結合を形成する］
を有する上属の少なくとも１の化合物；
（ｃ）ビタミン；及び
（ｄ）ミネラル
を含む、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
組成物が以下の：
（ａ）ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンからなる群から選択される少なくとも１の化合物；
（ｂ）以下の式：
【化１１】
2009525952.tif 000011
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
そして式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される］
を有する属Ａの少なくとも１の化合物；
（ｃ）ビタミン；及び
（ｄ）ミネラル
を含む、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
組成物が以下の：
（ａ）ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、
テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンからなる群から選択される少なくとも１の化合物；
（ｂ）以下の式：
【化１２】
2009525952.tif 000012
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；
そして式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される］
を有する属Ｂの少なくとも１の化合物；
（ｃ）ビタミン；及び
（ｄ）ミネラル
を含む、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ミネラルが、カルシウム、セレン、亜鉛、銅、鉄、クロム、マグネシウム、マンガン、バナジウム、モリブデン及びホウ素からなる群から選択される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビオチン、葉酸、パントテン酸、パラ-アミノ安息香酸及びベタインからなる群か
ら選択される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
組成物が約０．５〜１０，０００ｍｇの還元イソアルファ酸化合物を含む、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
組成物が約５０〜７，５００ｍｇの還元イソアルファ酸化合物を含む、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
組成物がさらに医薬的に許容される担体を含む、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
組成物が、経口、局所的、非経口又は直腸的に投与される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】自己免疫疾患の治療方法
【技術分野】
【０００１】
（０００１）関連出願の参照
本特許出願は、２００６年１月６日に出願された米国出願第１１／３２６，８７４号の一部継続出願であり、当該出願は２００４年６月１０日に出願された米国第１０／８６６，３１５号の一部継続出願であり、当該出願は２００３年１０月２０日に出願された米国出願第１０／６８９，８５６号の一部継続出願であり、当該出願は２００３年６月１８日に出願された米国出願第１０／４６４，４１０号の一部継続出願であり、当該出願は２００３年３月２６日に出願された米国出願第１０／４００，２９３号及び２００３年３月２６日に出願された米国出願第１０／４０１，２８３号の一部継続出願であり、両出願は２００３年２月２５日に出願された仮出願第６０／４５０，２３７号及び２００２年１０月２１日に出願された仮出願第６０／４２０，３８３号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）の利益を請求するものであり；及び２００３年６月１８日に出願された米国出願第１０／４６４，８３４号の一部継続出願であり、当該出願は２００３年３月２６日に出願された米国出願第１０／４００，２９３号及び２００３年３月２６日に出願された米国出願第１０／４０１，２８３号の一部継続出願であり、両出願は２００３年２月２５日に出願された仮出願第６０／４５０，２３７号及び２００２年１０月２１日に出願された仮出願第６０／４２０，３８３号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）の利益を請求するものである。本出願はまた２００１年６月２０日に出願された米国出願第０９／８８５，７２１号の一部継続出願である。当該先願の各々の内容は、あたかもその全体で本明細書に引用されたかのように、本明細書に援用される。
【０００２】
（０００２）技術分野
本発明は、概して自己免疫疾患の治療に有用な組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明は還元イソアルファ酸、ミネラル及びビタミンの組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（０００３）自己免疫疾患及び障害は身体の自己防御免疫系が自己破壊的になる場合におこる。自己免疫相互作用の標的は、細胞レベル（例えば、多発性硬化症におけるミエリン塩基性タンパク質又はバセドウ病におけるチロトロピン受容体）から、関節リウマチ又はクローン病における器官特異的な影響から全身性エリテマトーデスでみられるような全身規模の広い影響までのいずれかの範囲でありうる。自己免疫疾患の原因で想定されてきた事象のあるものとしては、例えば、炎症性腸疾患におけるＴＮＦ−α、ＩＬ−２若しくはＩＬ−２受容体等のサイトカイン過発現、又はサイトカイン発現の低下（１型糖尿病におけるＩＬ−１０の弱発現）、アレル発現障害（強直性脊椎炎におけるＨＬＡクラスＩ Ｂ２７）、アポトーシスタンパク質の発現の変化（１型自己免疫リンパ球増殖症候群（ＡＬＰＳ１）におけるＦａｓ発現の低下）があげられる。自己免疫疾患の他の情報についてはHarrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed., McGraw-Hill, New York, 2005; Chapter 295を参照のこと。
【０００４】
（０００４）炎症は多くの自己免疫疾患の原因ではないが、それにもかかわらず、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性大腸炎等の自己免疫疾患及び障害にしばしば関連する症状である。そして、抗炎症剤が、一時的な治療方法の手段として多くの自己免疫治療方法にしばしば組み込まれている。
【０００５】
（０００５）プロスタグランジン（ＰＧ）の産生を阻害する化合物は痛み及び炎症の制御における重要な薬剤となってきた。集合的にこれらの薬剤は、骨関節炎及び関節リウマチに主に適応する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）として知られる。アラキドン酸は全てのＰＧの生合成の主要な基質として機能する。ＰＧは、直接の細胞環境における無数の生理学的変化に影響する傍分泌の及び自己分泌のメディエーターとして機能するユビキタスホルモンである。ＰＧの多様な生理学的効果としては、関節リウマチ及び骨関節炎、血圧制御、血小板凝集、陣痛及び痛みの悪化の誘発及び発熱等の炎症反応があげられる。
【０００６】
（０００６）プロスタグランジンに加え、最近の研究では、亜鉛及びセレンの微量金属のレベルが骨関節炎及び関節リウマチの病因や発症に機能する可能性があることが示されてきた。健常者に比べて関節リウマチ患者では、Ｃｕ濃度は極めて高いが、血漿液及び滑液のＳｅ濃度は極めて低いことが見出された（各ｐ＜０．０５及びｐ＜０．０５）。研究者はさらに関節リウマチ患者での滑液でのＳｅ−Ｃｕ値とＺｎ−Ｆｅ値の間に著しい正の相関性があることを同定した（Yazar, M., et al., Biol. Trace Elem Res 106(2): 123-132, 2005; McConnell, K.P., et al., J. Nutr. 105(8) : 1026-1031, 1975を参照のこ
と）。これは、微量金属を補充すると当該微量元素のレベルがより正常なレベルになるため、関節リウマチに関連するいくつかの症状を改善するのに有利でありうることを示唆する。
【０００７】
（０００７）さらに、マクロファージは免疫反応の有力なメディエーターであること、及び、関節リウマチは活性化した食細胞（及び他の免疫反応細胞）を滑膜及び関節周囲組織に移動させることにより特定されることが以前から知られていた。活性化食細胞は滑液に到達すると、リウマチ様疾患を悪化させ持続させるように思われる、数々の介在物質を放出する。亜鉛の薬理学的用量によりマクロファージが固定されて、マクロファージの滑膜部位へのアクセスが防止又は制限され、関節リウマチにおける関節の特異的な炎症を軽減するための可能な手段が提供される。例えば、Aaseth, J., et al., Analyst 123(1): 3-6, 1998を参照のこと。さらに、マクロファージの固定化はマクロファージの相互作用及び活性化を減退させて、自己免疫反応の関与の可能性又は増強を低下させる機能がありうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
（０００８）それゆえ、プロスタグランジンレベルを調節する及び／又はマクロファージ活性を制御し、それにより多くの自己免疫疾患に関連する炎症反応を調節する組成物及び方法を同定することは有用であろう。当該調節及び使用は慢性状態では連続的に用いる必要があるか又は必要に応じて断続的に用いられる必要がありうる。加えて、選択微量金属を補充することは、より正常な免疫機能を回復する手段ともなり、それにより、自己免疫疾患の診療に他の手段を提供することになる。本発明は、生活の質を同時に向上させながら、炎症及び自己免疫疾患に関連する症状を治療する化合物, 組成物並びに方法を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（０００９）本発明は、炎症及び自己免疫疾患と関連する症状を、生活の質を同時に向上させながら治療するのに有用な、新規な方法に関する。
【００１０】
（００１０）本発明の側面は、還元イソアルファ酸化合物、ミネラル及びビタミンを含む組成物に関する。意図される還元イソアルファ酸化合物としては、ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンがあげられる。還元イソアルファ酸はまた「ρ（rho）」イソアルファ酸としても知られる部分も含む。
【００１１】
（００１１）別の側面では、本発明はまた自己免疫疾患の治療に当該組成物を用いる方法を提供する。本発明のこの側面では、哺乳動物は、還元イソアルファ酸化合物、 ミネラル及びビタミンを含む組成物を治療的有効量投与することで治療されうる。意図される還元イソアルファ酸化合物としては、ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンがあげられる。還元イソアルファ酸はまた「ρ」イソアルファ酸としても知られる部分も含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（００１５）本発明は、自己免疫疾患の治療に有効であることが見出された、還元イソアルファ酸、ミネラル及びビタミンを組み合わせた組成物の同定に関する。
【００１３】
（００１６）本発明のある側面は、（ｉ）還元イソアルファ酸化合物、（ｉｉ）ミネラル及び（ｉｉｉ）ビタミン各々を１又はそれ以上含む組成物に関する。
【００１４】
（００１７）本明細書及び添付の請求の範囲において、単数形には、その状況が明らかに他のことを示していない限り、複数の指示対象も含む。本明細書で用いられている、「１の（ａ）」、「１の（ａｎ）」及び「当該（ｔｈｅ）」はまた、特に、その状況が明らかに他のことを示していない限り、それらが言及する用語の複数形のものが含まれる。本明細書において、特定のものを示していない限り、単語「又は」は、「及び／又は」という「包括的な」意味で用いられるのであり、「〜か／又は」という「排他的な」意味で用いられるのではない。請求の範囲の移行句又は主体文であっても、本明細書で用いられる、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、制限がない（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）意味に解釈される。これは、当該用語が「少なくとも有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「少なくとも含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という節と同意的に解釈されるべきである。方法に関連して用いられる場合、用語「含む」は、該方法が少なくとも記載された工程を含むが、その他の工程も含みうることを意味する。化合物又は組成物に関連して用いる場合、用語「含む」は、該化合物又は組成物が少なくとも記載された特性又成分が含むが、他の特性又成分もまた含みうることを意味する。
【００１５】
（００１８）本明細書中で用いられている技術的及び科学的用語は、特に定義されない限り、本発明に関連する当業者が一般的に理解する意味である。本明細書では、当業者に公知の様々な方法論及び材料を参照する。一般的な医学の原理を説明する標準文献には、Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th ed., McGraw-Hill, New York, 2005があげられる。一般的な薬理学の原理を説明する標準文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) があげられる。
【００１６】
（００１９）本明細書で言及される特許、公開公報及び科学文献は当業者の知識を構築し、あたかも各々がその全体で具体的にかつ個別に本明細書に援用されると指摘されたと同じ程度に、それらの全体で本明細書に援用される。本明細書で引用された文献が本明細書の特定の教唆と一致しない場合は後者を支持することになる。同様に、単語や節が当業界で理解されている定義と本明細書で教唆されている単語や節の定義が一致しない場合は後者を支持することになる。
【００１７】
（００２０）用語「還元イソアルファ酸」とは、ホップ植物産物から単離され、その後、異性化され、還元されたアルファ酸をいい、シス体及びトランス体を含む。還元イソアルファ酸（「ＲＩＡＡ」）の例としては、ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンがあげられるがこれらに限定されない。
【００１８】
（００２１）本明細書において、用語「テトラ−ヒドロイソアルファ酸」は還元イソアルファ酸のあるクラスをいう。テトラ−ヒドロイソアルファ酸（「ＴＨＩＡＡ」）の例としては、限定されないが、テトラ−ヒドロ−イソフムロン、テトラ−ヒドロ−イソコフムロン及びテトラヒドロ−アドフムロンがあげられる。本明細書において、用語「ヘキサ−ヒドロイソアルファ酸」とは、あるクラスの還元イソアルファ酸をいう。ヘキサ−ヒドロイソアルファ酸（「ＨＨＩＡＡ」）の例としては、限定されないが、ヘキサ−ヒドロ−イソフムロン、ヘキサ−ヒドロ−イソコフムロン及びヘキサ−ヒドロ−アドフムロンがあげられる。
【００１９】
（００２２）本発明の還元イソアルファ酸化合物は、合成されてもよく、又は、ホップ若しくは使用済みホップから単離され、抽出され、誘導された分画又は化合物として得てもよい（Verzele, M. and De Keukeleire, D., Developments in Food Science 27: Chemistry and Analysis of Hop and Beer Bitter Acids, Elsevier Science Pub. Co., 1991, New York, USAを参照のこと、ホップ化学の詳細な議論について、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【００２０】
（００２３）本明細書において、用語「ホップ抽出物」とは、（１）ホップ植物産物を溶媒にさらすこと；（２）ホップ植物産物から溶媒を分離すること；及び（３）溶媒を除去すること；で得られる固体材料をいう。本明細書において、用語「溶媒」とは、ホップ植物産物から固体材料を抽出するのに必要な性質を有する水性又は有機性質の液体をいう。溶媒の例としては、限定されないが、水、蒸気、過熱水、メタノール、エタノール、ヘキサン、クロロホルム、液体ＣＯ２、液体Ｎ２又は当該材料の任意の組合わせがあげられる。本明細書において、用語「ＣＯ２抽出物」とは、液体又は超臨界ＣＯ２調製物にホップ植物産物をさらし、該ＣＯ２を除去することにより得られる固体材料をいう。本明細書において、用語「使用済みホップ」とは、ホップの抽出による固体及び親水性残渣をいう。
【００２１】
（００２４）還元イソアルファ酸はまた、「ρ」イソアルファ酸として知られる部分を含む。組成物はすなわち、ρイソアルファ酸化合物を含み得る。本明細書において、「ρ」とは、還元が４−メチル−３−ペンテノイル側鎖のカルボニル基の還元である還元イソアルファ酸をいう。還元イソアルファ酸の本サブセットには、以下に示す上属の構造の部分である化合物であればいかなる化合物も含まれる：
【００２２】
【化１】
2009525952.tif 000013
【００２３】
（上属）
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして式中Ｒ、Ｔ、Ｘ、及びＺは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びπ軌道からなる群より選択されるが、ただしＲ、Ｔ、Ｘ、又はＺの１つがπ軌道である場合には、隣接するＲ、Ｔ、Ｘ、又はＺもまたπ軌道であり、それにより二重結合を形成する］。
【００２４】
（００２５）本発明のある態様としては、属Ａ構造：
【００２５】
【化２】
2009525952.tif 000014
【００２６】
（属Ａ）
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；そして式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される］の範囲に含まれる、１又はそれ以上の還元アルファ酸化合物があげられる。
【００２７】
（００２６）還元イソアルファ酸化合物としてはまた、属Ｂ構造：
【００２８】
【化３】
2009525952.tif 000015
【００２９】
（属Ｂ）
［式中Ｒ’は、カルボニル、ヒドロキシル、ＯＲ及びＯＣＯＲからなる群より選択され、式中Ｒはアルキルであり；そして式中Ｒ”は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される］の範囲に含まれる化合物があげられる。
【００３０】
（００２７）本発明に有用なミネラルとしては、カルシウム、セレン、亜鉛、銅、鉄、クロム、マグネシウム、マンガン、バナジウム、モリブデン及びホウ素があげられる。本明細書に示された限定されない例示では、ミネラルは亜鉛及びセレンである。
【００３１】
（００２８）本発明に有用なビタミンとしては、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビオチン、葉酸、パントテン酸、パラ−アミノ安息香酸、ベタインがあげられる。本明細書に示された限定されない例示では、ビタミンはビタミンＤである。
【００３２】
（００２９）本発明組成物は、（ａ）１又はそれ以上の還元イソアルファ酸（ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロン）、（ｂ）１又はそれ以上の上記に示し記載した式を有する上属のρ還元イソアルファ酸化合物；及び（ｃ）ビタミン及び（ｄ）ミネラルを含むことができる。ある態様では、ρ還元イソアルファ酸化合物は、上記に示し記載した式を有する属Ａの一部である。さらに他の態様では、ρ還元イソアルファ酸化合物は、上記に示し記載した式を有する属Ｂの一部である。当該組成物のミネラル及びビタミンは上記のとおりである。本明細書に例示された本発明の代表的で非限定の態様では、ミネラルは亜鉛及びセレンであり、ビタミンはビタミンＤである。
【００３３】
（００３０）他の態様は、さらに患者の利益になりうる他の成分を含む組成物に関する。すなわち、本発明の組成物はさらに、ローズマリー、ローズマリー由来の抽出物又は化合物、トリテルペンの種若しくは誘導体又はその複合体(conjugates)、ジテルペンラクトンの種若しくは誘導体又はその複合体及びトリプタントリン（ｔｒｙｐｔａｎｔｈｒｉｎ）又はその複合体からなる群から選択される少なくとも１のメンバーを含んでもよい。本明細書において、用語「誘導体」又は状況「由来する（ｄｅｒｉｖｅｄ）」は、構造的に他の物質に関連し、それから理論的に得られる化学物質をいい、すなわち、他の物質から作製されうる物質をいう。誘導体としては化学反応を介して得られる化合物があげられる。用語、化合物の「複合体」は、モノ−又はジ−サッカライド、アミノ酸、スルフェート、スクシネート、アセテート及びグルタチオンからなる群から選択される１のメンバーと共有結合又は複合する化合物を意味する。好ましくは、モノ−又はジ−サッカライドは、グルコース、マンノース、リボース、ガラクトース、ラムノース、アラビノース、マルト−ス及びフルクトースからなる群から選択される１のメンバーである。
【００３４】
（００３１）組成物中の還元イソアルファ酸化合物の量は、約０．５〜約１０，０００ｍｇであってもよい。ある態様では、還元イソアルファ酸化合物の量は約５０〜約７，５００ｍｇである。ある態様では、本明細書で例示されているように、単位用量には、２２５ｍｇの還元イソアルファ酸、５００ＩＵのビタミンＤ（コレカルシフェロールとして）、５ｍｇの亜鉛（クエン酸亜鉛として）及び５０μｇのセレン（セレノメチオニンとして）が含まれる。本明細書において、変数の数的範囲の記載は、本発明が当該範囲内のいかなる値とも同等な変数で実行されうることを表すことを意図する。すなわち、本質的に不連続である変数の場合は、当該変数は、数的範囲（当該範囲の終点を含む）のいかなる整数値とも同等でありうる。同様に、本質的に連続的である変数に関しては、当該変数は、数的範囲（当該範囲の終点を含む）のいかなる実数値とも同等でありうる。例えば、０〜２の値であると記載された変数は、本質的に不連続である変数の場合は０、１及び２でありえ、本質的に連続する変数の場合は０．０、０．１、０．０１、０．００１又は他の実数値でありうる。
【００３５】
（００３２）本発明の組成物は、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい。当業者に公知のいかなる適当な材料及び/又は方法を、本発明を行うのに用いることができる
。しかしながら、好ましい材料及び方法を記載する。明記しない限り、以下の記載及び実施例で記載する材料、試薬等は商業的供給源から得られる。
【００３６】
（００３３）本発明の化合物は、場合によっては、医薬的に許容されるベヒクル中で希釈剤及び賦形剤を含むいかなる周知の医薬的に許容される担体とも処方される（Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 and Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott, Williams & Wilkins, 1995を参照）。本発明の組成物を生成するのに用いられる医薬的に許容される担体／ベヒクルのタイプは、哺乳動物への当該組成物の投与形態に依存して多様でありうるが、一般的に、医薬的に許容される担体は生理学的に不活性で非毒性である。本発明の組成物の製剤は、本発明の化合物の１以上のタイプ及び治療される症状/状態の治療に有用ないかなる他の薬理的活性成分をも含みうる。
【００３７】
（００３４）本明細書において、用語「組成物」としては本発明に含まれる、組合わせ投与に適するいかなる及び全ての可能性のある組成物があげられ、したがって、例えば、健康補助食品組成物及び、一般的には、栄養薬及び医薬の組成物があげられる。
【００３８】
（００３５）同様に本発明を用いる組成物及び方法は、ＰＧＥ２の阻害に有効であることが見出されている。したがって、本発明はＰＧＥ２を阻害する組成物及び方法を提供する。出願人は、当該組成物及び方法が、いかなる１の作用メカニズムにも拘束されることを望まずに、ＰＧＥ２が介在するメカニズムによる炎症及び自己免疫疾患の治療に有効であることを前提とする。したがって、本発明の組成物は、プロスタグランジンレベルを調節し、及び／又は、マクロファージ活性を制御することにより、自己免疫疾患に関連する炎症反応を調節すると信じられている。
【００３９】
（００３６）他の側面では、本発明はまた生活の質を同時に向上させながら、患者における炎症及び自己免疫疾患及び関連する症状の治療のために当該組成物を用いる方法を提供する。
【００４０】
（００３７）本明細書において、「自己免疫障害」とは、宿主組織が宿主自身の免疫系によって攻撃されたときに発生する疾患、疾病又は状態をいう。自己免疫疾患の代表的な例として、円形脱毛症、強直性脊椎炎、関節炎、抗リン脂質症候群、自己免疫アジソン病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫内耳疾患（メニエール病としても知られる）、自己免疫リンパ球増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫肝炎、ベーチェット病、クローン病、１型真性糖尿病、糸球体腎炎、バセドウ病、ギランバレー症候群、炎症性腸疾患、ループス腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、強皮症、シェ−グレン症候群、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、白斑及びウェグナー肉芽腫症があげられるが、これらに限定されない。
【００４１】
（００３８）本発明の方法は、本発明の方法の利益を受けうるいかなる哺乳動物への使用をも意図する。最も重要な当該哺乳動物はヒトであるが、本発明は、ヒトに限定するように意図されず、獣医学的使用に適用可能である。したがって、本発明によれば、「哺乳動物」又は「必要とする哺乳動物」として、ヒト及び非ヒト哺乳動物（特に、ネコ、イヌ及びウマを非限定的に含む家畜動物）があげられる。
【００４２】
（００３９）本発明のこの側面では、哺乳動物は、還元イソアルファ酸化合物、ミネラル及びビタミンを含む組成物の治療的有効量を投与することにより治療されうる。
【００４３】
（００４０）本発明のこの側面による治療に有用な組成物には、（ｉ）還元イソアルファ酸化合物、（ｉｉ）ミネラル及び（ｉｉｉ）ビタミンを各々１又はそれ以上含む組成物が含まれる。
【００４４】
（００４１）本発明の方法に有用な組成物は、本発明の第１側面に関して上記し、示したとおりの上属構造のρ還元イソアルファ酸を含んでもよい。同様に、組成物は、本発明の第１側面に関して上記したとおりの、そして上記に示した式を有する属Ａ及び／又は属Ｂの還元イソアルファ酸を含んでもよい。
【００４５】
（００４２）本発明の方法に適する組成物は、（ａ）１又はそれ以上の還元イソアルファ酸（ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロン）；（ｂ）１又はそれ以上の、上記に示した式を有する上属のρ還元イソアルファ酸化合物；並びに（ｃ）ビタミン及び（ｄ）ミネラルを含むことができる。ある態様では、ρ還元イソアルファ酸化合物は、上記に示した化学式を有する属Ａの部分である。さらに他の態様では、ρ還元イソアルファ酸化合物は、上記に示した化学式を有する属Ｂの部分である。当該組成物のミネラル及びビタミンは上記したとおりである。本明細書で例示された本発明の代表的な態様としては、ミネラルは亜鉛及びセレンであり、ビタミンはビタミンＤであるが、これらに限定されない。
【００４６】
（００４３）他の態様は、患者に利益をもたらしうる他の成分をさらに含む組成物を投与する方法に関する。したがって、本発明の組成物としては、ローズマリー、ローズマリー由来の抽出物又は化合物、トリテルペンの種若しくは誘導体又はその複合体、ジテルペンラクトンの種若しくは誘導体又はその複合体及びトリプタントリン又はその複合体からなる群から選択される少なくとも１のメンバーがあげられる。ローズマリー抽出物、ローズマリー由来の化合物、トリテルペン種（誘導体又はその複合体を含む）、ジテルペンラクトン種又はその誘導体若しくは複合体及びトリプタントリン又はその複合体の記載については、例えば、その全体が本明細書に援用される、米国特許第１０／６８９，８５６号を参照のこと。
【００４７】
（００４４）本明細書において、用語「有効量」とは、選択した結果を得るのに必要な量を意味する。当該量は当業者であれば過度の実験を行なうことなく容易に決定することができる。本明細書において、用語「実質的」とは、特定されたもの全てではないが大部分であることを意味する。
【００４８】
（００４５）理論に拘束されるわけではないが、本発明者は、本明細書で意図される組合わせは、プロスタグランジンの放出を選択的に阻害するように機能しうると考える。本組成物によるプロスタグランジン阻害は、炎症のダウンレギュレーションをもたらすと仮定される。
【００４９】
（００４６）本明細書で例示されるように、本発明の組成物は以下の図３に示すような相乗効果を産生することが見出された。本明細書で用いられるように、用語「相乗」及び「相乗効果」とは、全体として投与された会合化合物から産生された効果が、会合物全体よりも小さい化合物組み合わせを共投与した場合に生じる効果に基づいて予想される効果よりも高いことを示す。
【００５０】
（００４７）選択された用量レベルは、特定の組成物の活性、投与経路、治療又は予防される状態の重症度並びに治療される患者の状態及び今までの病歴に依存すると思われる。しかしながら、所望の治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルで組成物の投与を始めること及び所望の効果が得られるまで用量を段階的に増加させることは当業界の技術の範囲内である。必要な場合、有効１日量は投与の目的により複数の投与に分けること、例えば、１日あたり２〜４回に別個に投与することもできる。しかしながら、いかなる特定の患者のための特定の用量レベルも、体重、身体全体の健康、食事、投与の時間及び経路、他の組成物との組合わせ及び治療若しくは予防する特定の状態の重症度に依存するであろうことは理解される。
【００５１】
（００４８）ある態様としては、還元イソアルファ酸の有効量を他の有効成分と共に送達することがあげられる。好ましくは、好ましい組成物は、１日あたり約０．５〜１０，０００ｍｇの還元イソアルファ酸を送達するように処方されるであろう。より好ましくは、好ましい組成物の有効１日量は、１日あたり約５０〜７，５００ｍｇの還元イソアルファ酸を送達するように処方されるであろう。好ましくは、有効１日量は１日あたり１回又は２回で投与される。約０．５〜約８００ｍｇの還元イソアルファ酸の１日投与量は、より好ましくは、１日あたり約５０〜４００ｍｇの還元イソアルファ酸が発明者により意図される。他のある態様では、１日あたり約１０〜３，０００ｍｇの還元イソアルファ酸、より好ましくは、１日あたり約５０〜２，０００ｍｇの還元イソアルファ酸を含む組成物が供給される。
【００５２】
（００４９）好ましい態様としては、有効量のトリプタントリン又はその複合体を単独で又は他の有効成分と組合わせて送達することがあげられる。好ましくは、好ましい組成物の１日量は、１日あたり約０．０００５〜５０ｍｇのトリプタントリン／体重ｋｇを送達するように処方されるであろう。より好ましくは、好ましい組成物の有効１日量は、１日あたり約０．０１〜１０ｍｇのトリプタントリン／体重ｋｇを送達するように処方されるであろう。好ましくは、好ましい組成物の１日量は、１日あたり約０．０３５〜３５００ｍｇのトリプタントリンを送達するように処方されるであろう。より好ましくは、好ましい組成物の有効１日量は、１日あたり約０．７〜７００ｍｇのトリプタントリンを送達するように処方されるであろう。好ましくは、有効１日量は１日あたり１回又は２回で投与される。
【００５３】
（００５０）好ましい態様としては、ローズマリー又はローズマリー由来の抽出物若しくは化合物の有効量を他の有効成分と組合わせて送達することがあげられる。好ましくは、好ましい組成物の１日量は、ローズマリー、ローズマリー抽出物又はローズマリー由来の化合物を１日あたり約０．５〜５，０００ｍｇで送達するように処方できる。より好ましくは、好ましい組成物の有効１日量は、ローズマリー、ローズマリー抽出物又はローズマリー由来の化合物を１日あたり約５〜２，０００ｍｇで送達するように処方できる。好ましくは、当該有効１日量は１日１回又は２回で投与される。ある態様では、１日１回又は２回で投与される、約７５ｍｇのローズマリー抽出物又はローズマリー由来の化合物又は誘導体を含む組成物を提供する。
【００５４】
（００５１）好ましい態様では、トリテルペン若しくはジテルペンラクトン種又はそれらの誘導体若しくは複合体の有効量を他の有効成分と組合わせて送達することがあげられる。好ましくは、好ましい組成物の１日量は、１日あたり、約０．０００５〜５０ｍｇのトリテルペン又はジテルペンラクトン／体重ｋｇを送達するように処方されると思われる。より好ましくは、好ましい組成物の有効１日量は、１日あたり、約０．０１〜１０ｍｇのトリテルペン又はジテルペンラクトン／体重ｋｇを送達するように処方されると思われる。好ましくは、好ましい組成物の１日量は、１日あたり、約０．０３５〜３，５００ｍｇのトリテルペン又はジテルペンラクトン種を送達するように処方されると思われる。より好ましくは、好ましい組成物の有効１日量は、１日あたり、約０．７〜７００ｍｇのトリテルペン又はジテルペンラクトン種を送達するように処方されると思われる。好ましくは、当該有効１日量は１日１回又は２回で投与される。
【００５５】
（００５２）好ましくは、ある態様は、オレアノール酸等のローズマリー及びトリテルペンの抽出物を還元イソアルファ酸又はトリプタントリン若しくはその複合体等の有効成分と共に含有する組成物を提供する。好ましくは、ある態様は、約０．０１〜５００ｍｇのローズマリー抽出物及び約０．０１〜５００ｍｇのオレアノール酸を含む組成物を提供する。好ましくは、ある態様は、標的組織中の濃度が、ローズマリー抽出物が０．１〜１０μｇ／組織ｇ及びオレアノール酸が約０．１〜２５μｇ／組織ｇになるような組成物を提供する。
【００５６】
（００５３）局所適用に好ましい態様の組成物は、還元イソアルファ酸若しくは誘導体又はトリプタントリン若しくはその複合体を約０．００１〜１０重量パーセント、好ましくは、約０．１〜１重量パーセント含有することになる。好ましい態様では、還元イソアルファ酸又はトリプタントリン若しくはその複合体の血清濃度が約０．０００１〜１０μＭの範囲、好ましくは、約０．０１〜１μＭである。局所適用に好ましい態様は、さらに、ローズマリー、ローズマリー由来の抽出物又は化合物、トリテルペンの種又はその誘導体若しくは複合体、ジテルペンラクトンの種又はその誘導体若しくは複合体、ホップから単離された又は由来する分画、あるいはトリプタントリン又はその複合体から選択された他の成分を、各成分が０．００１〜１０重量パーセント、好ましくは、０．１〜１重量パーセントの濃度で含みうる。好ましい態様では、血清濃度が約０の範囲になると思われる。
【００５７】
（００５４）好ましい組成物は、健康補助食品又は治療組成物の形で投与されうる。組
成物は、所望の適当な用量単位において、経口的、局所的、経皮的、経粘膜的、非経口的、直腸的等で投与される。
【００５８】
（００５５）食品に適用するための好ましい組成物としては、中間代謝の他の天然成分、ビタミン及びミネラル等の様々な添加物並びに錠剤及びカプセルの製造における標準的な賦形剤であるタルク及びステアリン酸マグネシウム等の不活性成分があげられる。例えば、１の態様は、グルコサミン又はコンドロイチン硫酸と組み合わせた好ましい組成物の活性成分を含む。
【００５９】
（００５６）本明細書において、「医薬的に許容される担体」には、いかなる及びすべての、溶媒、分散剤媒体、コーティング剤、等張剤及び吸収遅延剤、甘味料等があげられる。当該医薬的に許容される担体は、希釈剤、結合剤及び接着剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、増量剤、香味料、甘味剤並びに特定の治療組成物を調製するために必要でありうる緩衝剤及び吸収剤等の多種多様な材料を含むがこれらに限定されない幅広い材料から調製されうる。医薬的に活性物質に当該媒体及び剤を用いることは当業界で周知である。いかなる標準的な媒体及び剤も活性成分と適合しない場合を除いて、好ましい組成物におけるその使用が意図される。１の態様では、タルク及びステアリン酸マグネシウムが製剤に含まれる。食事バー（ｄｉｅｔａｒｙ ｂａｒ）又は機能性食品として本組成物を製造する場合に影響することが知られている他の成分としては、香味料、糖、アミノ糖、タンパク質及び／又は加工スターチ並びに脂肪及び油があげられる。
【００６０】
（００５７）好ましい態様の栄養補助食品、ローション又は治療組成物は、当業者に公知の方法で処方することができる。１の態様では、組成物は当業者が利用できる技術を用いてカプセル又は錠剤に製剤化される。カプセル又は錠剤の形で、成人のヒト又は動物の推奨１日量は、好ましくは、１〜６個のカプセル又は錠剤中に含有される。しかしながら、好ましい組成物はまた、注射用の溶液又は懸濁液、スプレー用の溶液又は懸濁液、ローション、ガム、トローチ、食品又はスナックのアイテム等の他の都合のよい剤型に製剤化することもできる。食品、スナック、ガム又はトローチのアイテムは、甘味料、香味料、油、スターチ、タンパク質、果物又は果物抽出物、野菜又は野菜抽出物、穀物、動物性の脂肪又はタンパク質を含む、いかなる体内摂取可能な成分も含むことができる。したがって、好ましい組成物はシリアル；チップス、バー、ガムドロップ、チュアブルキャンディー等のスナックアイテム又は徐々に溶けるトローチに製剤化することができる。好ましい態様は、すべてのタイプの急性及び慢性の炎症ベースの疾患の治療を意図する。好ましい製剤は炎症反応を軽減し、罹患した組織の治癒を促進し、罹患した組織のさらなる損傷を予防する。医薬的に許容される担体はまた、好ましい組成物及び製剤でも用いられる。
【００６１】
（００５８）以下の実施例は、本発明のある好ましい態様をさらに例示することを意図するものであり、本質的に非限定的である。当業者であれば、単なるルーチンの実験を用いて、本明細書に記載された特定の物質及び手順の多数の同等物を認識する又は確認することができるであろう。
【実施例１】
【００６２】
ＲＩＡＡ、セレン、亜鉛及びビタミンＤ３によるＰＧＥ２の阻害
（００５９）本実施例は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）放出に対する、還元イソアルファ酸（ＲＩＡＡ又はＴＨＩＡＡ）、亜鉛、セレン及びビタミンＤ３の組合わせの効果を示す。本実施例では、マウスのマクロファージＲＡＷ２６４．７細胞を、ＲＩＡＡ又はＴＨＩＡＡ、亜鉛、セレン及びビタミンＤ３を様々に組合わせたものの存在下で２４時間ＬＰＳで刺激し、ＰＧＥ２分泌物を酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）手法で測定した。
【００６３】
（００６０）方法
材料−試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。ＲＩＡＡ、ＴＨＩＡＡ及び亜セレン酸ナトリウムはMetagenics（San Clemente, CA）が供給した。塩化亜鉛及び１−α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３はEMD Biosciences（San Diego, CA）から購入した。リポポリサッカライドはSigma-Aldrich（St. Louis, MO）から購入した。
【００６４】
（００６１）細胞培養−マウスマクロファージＲＡＷ２６４．７細胞系はＡＴＣＣ（Manassas, VA）から購入し、指示に従って維持した。亜セレン酸ナトリウム（２μＭ）か塩化亜鉛（１６９ｎＭ）のどちらかで処理した細胞を９６穴プレートに播種する前の２日間Ｔ−７５フラスコ中血清富化培地（１０％ＦＢＳ）で生育した。細胞を１穴あたり１×１０５細胞の密度で９６穴プレートで継代培養して、集密度を９０％に至らせた。ＲＩＡＡ（２０〜１μｇ／ｍｌ）及びビタミンＤ３（３５５ｎＭ）を終末濃度が０．１％ＤＭＳＯになるように無血清培地中の細胞に加えた。試験化合物と共に１時間インキュベーションした後に、ＬＰＳ（１ｕｇ／ｍＬ）又はＰＢＳのみを該細胞培地に加えて、インキュベーションをさらに２４時間続けた。
【００６５】
（００６２）ＰＧＥ２の測定−ＰＧＥ２の定量には市販の非放射性手段を用いた（Cayman Chemical, Ann Arbor, MI）。製造者が推奨する方法を用い、改良は行わなかった。簡潔には、ＰＧＥ２標準試料を連続希釈したものを加えた５０μｌの培地を、適当量のＰＧＥ２−アセチルコリンエステラーゼトレーサー複合体と混合して、４℃で一晩インキュベートした。新鮮なエルマン液（Ｅｌｌｍａｎ'ｓ）を調製し、発色反応を室温で７５分間展開させた。吸光度を４０５ｎｍで測定した。ＰＧＥ２濃度を標準曲線から算出してｍｌあたりピコグラムで表した。４つのウェルの平均値を処置ごとに決定した。
【００６６】
（００６３）統計学的解析−ＰＧＥ２の産生阻害を、以下の条件下：ａ）ＲＩＡＡ及びビタミンＤ３に試験材料は加えない；ｂ）２μＭ亜セレン酸ナトリウムで２日間プレインキュベート；ｃ）１６９ｎＭ塩化亜鉛で２日間プレインキュベート；又はｄ）２μＭ亜セレン酸ナトリウム及び１６９ｎＭ塩化亜鉛で２日間プレインキュベート；のいずれかで２４時間ＬＰＳ刺激の有無で生成したＰＧＥ２を比較することにより測定した。ＬＰＳで刺激した場合より高いか又は等しい値は０％阻害とみなし、ＬＰＳで刺激しない場合より低いか又は等しい値は１００％阻害とみなすようにデータをクリップ（ｃｌｉｐ）した。ＰＧＥ２の阻害率(percent inhibition)を算出した。
【００６７】
（００６４）メジアン効果算出（Ｍｅｄｉａｎ Ｅｆｆｅｃｔ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ）−メジアン効果算出をCalcuSyn（Biosoft, Ferguson, MO）を用いて行った。本プログラムは、Chou及びTalalay（Adv Enzym Regul (1984) 22:27-55）のメジアン効果のモデルを適用して及び以下の方程式：
【数１】
2009525952.tif 000016
【００６８】
［ｆaは反応のファクショナル（ｆａｃｔｉｏｎａｌ）阻害である。］
に適合させる。少なくとも４つの濃度を用いて、用量反応曲線及び５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【００６９】
（００６５）結果
ＲＡＷ２６４．７細胞を、ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）と様々な濃度のＲＩＡＡ、亜セレン酸ナトリウム、塩化亜鉛又はビタミンＤ３で２４時間刺激処理した。細胞培養から培地を採取して、ＰＧＥ２の分泌濃度をＥＬＩＳＡで決定した。その後、ＰＧＥ２の阻害率を決定した。ＲＩＡＡに関する値は表１Ａに、ＴＨＩＡＡに関する値は表１Ｂと１Ｃに、ｐｇ／ｍｌでのＰＧＥ２量及び標準偏差（ＳＤ）で示した４ウェルの平均値によって、見られる。図３は阻害率のグラフと算出したＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）値を示す。
【００７０】
（００６６）結果は、２４時間刺激後のＲＡＷ２６４．７細胞モデルにおけるＰＧＥ２阻害のＩＣ５０値の下記ランクを示す：ＲＩＡＡ＋ＶＤ３（１７．５４μｇ／ｍｌ）＞ＲＩＡＡ（９．８３μｇ／ｍｌ）＞ＲＩＡＡ＋亜鉛（５．０６μｇ／ｍｌ）＞ＲＩＡＡ＋セレン＋亜鉛（４．５５μｇ／ｍｌ）＞ＲＩＡＡ＋セレン（３．２３μｇ／ｍｌ）＞ＲＩＡＡ＋セレン＋ＶＤ３（１．８４）＞ＲＩＡＡ＋亜鉛＋ＶＤ３（１．３８μｇ／ｍｌ）＞ＲＩＡＡ＋セレン＋亜鉛＋ＶＤ３（１．３５μｇ／ｍｌ）。表１Ｂと１Ｃにおいて、組み合わせ指数（ＣＩ）が１．０未満であるときは、相乗効果を意味する。
【００７１】
【表１Ａ】
2009525952.tif 000017
【表１Ｂ】
2009525952.tif 000018
【実施例２】
【００７２】
クローン病患者の症状に対するＲＩＡＡ、ビタミンＤ３、亜鉛及びセレンの効果
（００６７）本実施例の目的は、クローン病患者の疾患に関連した症状に対するＲＩＡＡ、ビタミンＤ３、亜鉛及びセレン組成物（以下では、「ＫａｐｒｅｘＡＩ」）の効果を実証することである。
患者Ａ（ケース概要＃０９６ＣＤｌ１０５）
患者の表示及び病歴
（００６８）６１歳の女性がクローン病（ＣＤ）のマネジメントを提示した。彼女のＧＩ出現は大学時代に始まり、彼女は結腸の部分切除を受けた。数年後にＣＤと診断された。その後、結腸の切除を繰り返さなければならず、最終的には、全体で結腸の２／３及び小腸の１／２を切除した。患者は現在、排便（ＢＭ）の前後にしばしば腹部全体に関する腹部膨張及び急激な腹痛が伴う、完全に症候性であった。痛みはオキシコドンで処置した。下痢が３〜６回／日おきた。彼女は、彼女が高用量のプレドニゾンに関連付けた、疲労、軽い吐き気及び顕著な大腿筋肉衰弱を訴えた。
【００７３】
（００６９）試験開始時の患者は、以下の処方箋調剤薬：フォルテオ（Ｆｏｒｔｅｏ）（商標）（テリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ））１日１回２０ｍｃｇ皮下投与；ディルスドール（Ｄｉｒｓｄｏｌ）（登録商標）（エルゴカルシフェロール（ｅｒｇｏｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）ビタミンＤ２）毎月５０，０００ＩＵ投与；オキシコンチン（登録商標）（オキシコドンＨＣｌ）１日３回５０ｍｇ；プレドニゾン、１日１回４０ｍｇ；シンバルタ（Ｃｙｍｂａｌｔａ）（登録商標）（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅＨＣｌ）１日１回６０ｍｇ；ネクシウム（Ｎｅｘｉｕｍ）（登録商標）（エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ））１日２回４０ｍｇ；フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）１日２回４０ｍｇ；ＫＣｌ１０ｍＥｑ、１日１回３カプセル；バギフェム（Ｖａｇｉｆｅｍ）（登録商標）（エストラジオール）週２回１錠；プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）１日２回２０ｍｇ；ロラゼパム（Ｌｏｒａｚｅｐａｍ）必要に応じて１日２回０．５ｍｇ；オキシコドン−５ｍｇ、必要に応じて２錠剤；フェネルガン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）（登録商標）（プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ））必要に応じて２５ｍｇ；アンビエン（Ａｍｂｉｅｎ）（登録商標）（ゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ））必要に応じて就寝時５ｍｇ；フレクゼリル（Ｆｌｅｘｅｒｉｌ）（登録商標）（シクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）ＨＣｌ）、必要に応じて４〜６時間毎に１０ｍｇ；必要に応じて腰部の滑液包炎にコルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）注射；ベナドリル（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）（登録商標）（ジフェンヒドラミン（ｄｙｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）ＨＣｌ）必要に応じて２５ｍｇ；アレグラ（Ａｌｌｅｇｒａ）（登録商標）（フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）ＨＣｌ）必要に応じて１８０ｍｇ／日；の投薬を受けていた。
【００７４】
（００７０）彼女は以下の非処方箋薬剤及び栄養補助食品：炭酸カルシウム１日２回６００ｍｇ；マルチビタミンＷ／鉄１日１回１個；ビタミンＢ複合体１日１回１個；ビタミンＢ１２２週間毎１０００ｍｇ筋肉内（ＩＭ）；ＥＰＡ−ＤＨＡ ７２０，２カプセル／日；グルコン酸第１鉄１日１回３２４ｍｇ；ビタミンＣ１日１回５００ｍｇ；アスピリン１日１回８１ｍｇ；必要に応じてマーロックス（Ｍａａｌｏｘ）（登録商標）（水酸化アルミナ及び水酸化マグネシウム）；による治療を受けていた。
治療計画
（００７１）当該患者はホップ由来の還元イソ−アルファ酸（ＲＩＡＡ）及びビタミンＤを加えた炎症調節医療食品を開始して、１日２回２匙まで徐々に増加するように指示された。
３〜５週目の結果
（００７２）３週間目の通院で、患者は、彼女の排便（ＢＭ）が１０回まで／日からわずか１回／日に減少したことを表明した。患者は、常時疲労し続けており、多くの下肢腫張を有した。患者は現在の医療食品の摂取を中止して、ウルトラインフラムＸ（ＵｌｔｒａｌｎｆｌａｍＸ）（登録商標）医療食品を１日２回２匙、２００ｍｇのＲＩＡＡを含む栄養補助食品を当該医療食品と共に１日２回１錠及び２０００ＩＵビタミンＤ（ＩｓｏＤ３）を含有する他の錠剤１日１回１錠の摂取を開始するように指示された。患者はまた、ラクトビデン（ＬａｃｔｏＶｉｄｅｎ）１日２回１カプセルの摂取を始めた。５週間後、患者は、特に作業後及び晩に多大に発汗することを報告した。患者は、ビタミンＤ及びＲＩＡＡ栄養補助食品の摂取を中止して、ＲＩＡＡ（２２５ｍｇ）、ビタミンＤ（５００ＩＵ）、亜鉛（５ｍｇ）及びセレン（５０ｍｃｇ）を組合わせた栄養補助食品（カプレックスＡＩ（ＫａｐｒｅｘＡＩ））１日２回１錠を摂取することを指示された。患者は、ウルトラインフラムＸ（ＵｌｔｒａｌｎｆｌａｍＸ）（登録商標）医療食品１日２回２匙及びラクトビデン１日２回１カプセルの摂取を続けること並びにエストロファクターズ（ＥｓｔｒｏＦａｃｔｏｒｓ）１日１回３錠剤を追加摂取することを指示された。患者はまた、ＥＰＡ／ＤＨＡ ７２０の摂取を中止してＥＰＡ−ＤＨＡ ＥＳ（腸溶性コーティング）１日３回２カプセルの摂取を命じられた。患者は除外食を始めた。
７〜１２週目の結果
（００７３）７週間目の通院で、患者は、一貫して有形便があったがそれ以上は改善がみられないことに言及した。便試験はグルテン感受性に関して陽性であった。カプレックスＡＩを午前中に１個及び夕食時に２個に増加して、患者はオーツの摂取を中止するように指示された。９週間後、患者は活力に明らかな違いがあったことに言及した。患者の頭脳は明晰に感じられて、患者はより行動的に感じられた。ＢＭは良好で通常０−１回／日を継続していた。患者は処方されたプロトコールを継続して、組合わせ栄養補助食品の用量を１日２回２錠剤まで増加するように指示された。患者はまた、ＤＨＥＡスプレー（ＢｉｏＳｏｍ）を１日２回１スプレーで始めた。１２週間後、患者はプロトコール開始時から５０−７５％改善したように感じた。腹部膨張は消滅し、痛みは全体的に非常に改善した；患者は軽度の突出痛薬物を用いていた。患者は、胃逆流のため、ＢｉｏＳｏｍに耐えられなかった。疲労は存続した。
結果（表２）
（００７４）本ケースでは、炎症調節医療食品、ＲＩＡＡ、ビタミンＤ、Ｚｎ及びＳｅ並びに食事を組合わせたプロトコールを標準に加えた場合に、より利益が改良されたことを示す。
【００７５】
【表２】
2009525952.tif 000019
【００７６】
患者Ｂ（ケース概要＃０９２ＣＤ１１０５）
患者の表示及び病歴
（００７５）以前クローン病と診断された５７歳の女性があらわれた。患者は、大腸内視鏡検査で回腸末端に潰瘍が見つかる８年前に貧血と診断され、その２年後にクローン病と診断された。患者はスルファサラザンを摂取したが、後に胃痙攣のためにそれを中止した。２年後に症状が再発して貧血が悪化した後、再度の大腸内視鏡検査で回腸に新たな潰瘍が見つかった。患者はメサラミンの摂取を開始して症状は改善され、その後、ブデソニドの摂取を加えた。患者の体調はよくなったが、排便回数が２〜３回／日未満になることはなかった。プレゼンテ−ションの４ヶ月前、患者は高繊維質食の摂取を始めてすぐに嘔吐、下痢及び血便が伴うひどい病気になった。患者は入院してステロイド及び抗生物質をＩＶ投与されて、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）による治療及びブデソニドの３ヶ月コースを開始した。
【００７７】
（００７６）患者は現在以下の処方箋調剤薬：クローン病用にメサラミン（Ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）１日３回１６００ｍｇ及びアザチオプリン１日１回１００ｍｇ；火照り用にベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）ＨＣｌ１日１回１１２．５ｍｇ；骨減少症用にアレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）１週間に７０ｍｇ；高コレステロール血症用にアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）１日１回１０ｍｇ；関節痛用に必要に応じて、プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）＋アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）の組合わせ薬；の投薬を受けており、患者は３０年間毎日ＡＳＡを摂取していた。患者は以下の非処方箋薬剤及び栄養補助食品：必要に応じてイブプロフェン又はアスピリン；マルチビタミン１日１回１錠；クエン酸カルシウム６３０ｍｇ＋４００ビタミンＤ１日２回；ラクトース酵素；を摂取した。
治療計画
（００７７）患者は全ての現在の栄養補助食品の摂取を中止して、ホップ由来の還元イソアルファ酸（ＲＩＡＡ）及びビタミンＤを加えた炎症調節医療食品を開始して、１日２回２匙まで徐々に増加するように指示された。
３〜７週目の結果
（００７８）３週間目の通院で、患者は、医療食品の摂取を始めてすぐに正常なＢＭ−有形で、大直径の大便、１〜２回ＢＭ／日を有するようになったことを報告した。その後、排便はだんだん柔らかくなり、また頻度も多くなり、患者は、１日あたり４〜５回の少量のガスを含む柔らかいＢＭがあり、不快感もなくなった。患者は火照りにより睡眠が妨げられた。火照りには、昼食時に組合わせイソフラボン栄養補助食品（ＥｓｔｒｏＦａｃｔｏｒｓ）を３錠剤を加えた。グルテン感受性の検便は陽性であり、患者は非グルテン食を始めた。５週間後、患者のＢＭは正常になった。患者は、現在の医療食品の処方を中止して、２００ｍｇＲＩＡＡ含有栄養補助食品を１日２回１錠及びビタミンＤ（ＩｓｏＤ３）２０００ＩＵを含有する他の栄養補助食品を１日１回１錠と共にウルトラインフラムＸ（登録商標）医療食品１日２回２匙の摂取を開始するように指示された。患者はまた除外食を摂取した。７週間目の通院までに、患者の火照りは以前は２０／日で激しい症状だったのが、現在は１０〜１４／日で緩慢な症状に改善された。患者は総合的改善をプログラムの開始から２５％と評価した。患者は、ウルトラインフラムＸ医療食品及び組合わせイソフラボンを処方した用量で引き続き摂取して、ＲＩＡＡ（２２５ｍｇ）、ビタミンＤ（５００ＩＵ）、亜鉛（５ｍｇ）及びセレン（５０ｍｃｇ）を組合わせた栄養補助食品（カプレックスＡＩ）の１日２回１錠と医療食品の摂取を始めるように指示された。患者はまた、貧血用に、ＥＰＡ−ＤＨＡ（６００ｍｇ＋４００ｍｇ）及びビタミンＥ（２０ＩＵ）の組合わせを１日３回２ソフトゲル、乳製品非含有プロビオティック栄養補助食品（ラクトバシラスアシドフィルスＮＣＦＭ株、ビフィドバクテリウム・ラクティス）（ウルトラフローラ（ＵｌｔｒａＦｌｏｒａ）ＩＢ）１日２回１カプセル及びＨｅｍａｔｉｎｉｃ  Ｆｏｒｍｕｌａ栄養補助食品（高吸収鉄分、ビタミンＢ６及びＢ１２、チアミン、葉酸、コハク酸、グリシン）（Ｈｅｍａｇｅｎｉｃｓ）１日２回１錠の摂取を始めた。
９〜１６週目の結果
（００７９）患者はプロトコールを開始してから９及び１３週後に再び診察を受けた。２回の診察時ともに、患者は体調が良く、ＢＭは正常で火照りの症状も軽減したと報告した。患者は除外食を続けて食品を再導入した。１６週間目の通院で、患者は、有形ＢＭ１回／日があり、下痢もおこらず、他の異常もないとコメントした。患者は著しい程度の活力が得られて関節痛もないことを報告した。実験結果によれば、糞便カルプロテクチン（ｃａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎ）及び好酸球タンパク質Ｘ（Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｘ）、ＩｇＭカンジダ及びＩｇＧ大腸菌が正常であることが示された。患者は処方された計画を継続するように指示された。
結果（表３）
（００８０）本ケースでは、炎症調節医療食品、ＲＩＡＡ、ビタミンＤ、Ｚｎ及びＳｅ並びに食事を組合わせたプロトコールが、クローン病及び免疫炎症状態に関連するいくつかの他の症状の病歴がある患者に陽性効果をもたらすことを示す。
【００７８】
【表３】
2009525952.tif 000020
【実施例３】
【００７９】
関節リウマチ患者の病状におけるＲＩＡＡ、ビタミンＤ３、亜鉛及びセレンの効果
（００８１）本実施例の目的は、関節リウマチ患者の疾患関連症状に対するＲＩＡＡ、ビタミンＤ３、亜鉛及びセレン組成物の効果を示すことである。
患者Ａ（ケース概要＃０９０ＲＡ１１０５）
患者の表示及び病歴
（００８２）以前関節リウマチ（ＲＡ）の診断を受けた５１歳の女性があらわれた。患者は、膝の腫れ、筋肉痛及び間欠的な吐き気及び疲労を訴えた。患者はまた、彼女の手及び足の裏が熱くなることにも言及した。
評価及び計画
（００８３）リウマチ因子が陰性であるＲＡ。肥満。鉄分不足。患者はホップ由来の還元イソアルファ酸（ＲＩＡＡ）及びビタミンＤを加えた炎症調節医療食品（ウルトラインフラムＸ ＡＩ）を開始して、１日２回２匙まで徐々に増加するように指示された。
５〜７週目の結果
（００８４）５週間目の通院で、患者は、体調がよいことを報告し、活力が増したことに言及した。患者は、再度問題なく歩行をし、より簡易に階段の昇降ができるようになった。患者は２１日間の除外食を始めた後、慎重に食品を再摂取した。７週間後、患者は関節痛を２〜３のレベル（１〜１０のスケール）に評価したが、プロトコールを開始する以前の６〜７よりも下がった。患者は前を向いて階段の昇降ができるようになったが、以前は横向きで下降しなければならなかった。患者は、時折、肘、膝及び手に問題があったが、精神的には明瞭で、体調もよかった。患者は、現在の医療食品の処方を中止して、ウルトラインフラムＸ（登録商標）医療食品１日２回２匙を、２００ｍｇＲＩＡＡ含有栄養補
助食品１日２回１錠及び２０００ＩＵビタミンＤ（ＩｓｏＤ３）を含有する他の栄養補
助食品１日１回１錠と共に摂取するように指示された。
９〜１３週目の結果
（００８５）プログラムの９週目、患者はとても従順で、関節痛の症状がかなり改善されたことを報告した。患者は吐き気又は疲労がないことを言及した。この２週間は足の熱感もなかった。筋肉痛も消滅した。患者は４週間除外食を摂取しており、１００％それに従ったことを報告した。患者はＲＩＡＡ及びビタミンＤ栄養補助食品の摂取を中止して、ＲＩＡＡ（２２５ｍｇ）、ビタミンＤ（５００ＩＵ）、亜鉛（５ｍｇ）及びセレン（５０ｍｃｇ）を組合わせた栄養補助食品（カプレックスＡＩ）を１日２回１錠の摂取を開始することを指示された。１３週間目の通院では、改善が持続していた。患者はより活動的で、極めて活力を感じ、もはや疲労はなかった。患者は、唯一の例外は重労働であることに言及し、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）をその前の５〜６週間摂取していないことを報告した。
【００８０】
（００８６）患者は、組合わせ栄養補助食品を１日２回２錠剤に増やし、ウルトラインフラムＸ医療食品１日２回２匙を継続して摂取し、ＥＰＡ−ＤＨＡ（６００ｍｇ＋４００ｍｇ）とビタミンＥ（２０ＩＵ）の組合わせ１日３回２ソフトゲルの摂取を開始することを指示された。
結果（表４及び５）
（００８７）本ケースでは、炎症調節医療食品、ＲＩＡＡ、ビタミンＤ、Ｚｎ及びＳｅ並びに食事を組合わせたプロトコールが、関節リウマチ及び他の炎症関連症状の患者に陽性効果をもたらすことを示す。
【００８１】
【表４】
2009525952.tif 000021
【００８２】
【表５】
2009525952.tif 000022
【００８３】
患者Ｂ（ケース概要＃０９１ＲＡ１１０５）
患者の表示及び病歴
（００８８）以前関節リウマチ（ＲＡ）と診断された５２歳の女性が２００５年９月にあらわれた。診察にくる約３年前、患者は１週間に２回２５ｍｇのエンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）に切り替えた。患者は投薬により改善されたにもかかわらず、足、手及び、手首の痛みは持続していた。患者は未だに疲労しており、手足は腫れを繰り返していた。診察の約５〜６週間前、患者は手術をして患者のくるぶしを安定させていたピンを左足から除去する手術をうけたが、そのピンはそれより２〜３年前に埋め込まれたものであった。
評価及び計画
（００８９）高ＲＦを伴うＲＡ。ＲＡに続く疲労。甲状腺機能低下。グルテン感受性。低い正常ビタミンＤ。患者は、ウルトラインフラムＸ（登録商標）医療食品１日２回２匙までの摂取を開始することを指示された。患者はまた、２００ｍｇのＲＩＡＡを含有する栄養補助食品を１日２回１錠摂取した。
２週目の結果
（００９０）２週間目の通院で、患者は、関節痛が軽減しなかったことを報告した。患者は疲労症状が変化しないことに言及した。加えて、患者は、日夜緩慢な火照りがあった。患者は、ウルトラインフラムＸの摂取を続け、ＲＩＡＡの摂取を中止し、ＲＩＡＡ（２２５ｍｇ）、ビタミンＤ（５００ＩＵ）、亜鉛（５ｍｇ）及びセレン（５０ｍｃｇ）を組合わせた栄養補助食品（カプレックスＡＩ）１日２回１錠の摂取を開始することを指示された。加えて、患者は魚油濃縮物の摂取を中止し、ＥＰＡ−ＤＨＡ（６００ｍｇ＋４００ｍｇ）及びビタミンＥ（２０ＩＵ）の組合わせ栄養補助食品（ＥＰＡ−ＤＨＡ ＥＳ）を
１日３回２ソフトゲルの摂取を開始し、組合わせイソフラボン栄養補助食品（ＥｓｔｒｏＦａｃｔｏｒｓ）を毎日３錠剤摂取することを開始し、非グルテン食を摂取することを開始するように指示された。
４週目の結果
（００９１）４週間後、患者は疲労も軽減して体調がよくなったが、関節の腫れは改善されず、便秘になった。火照りは完全に軽減した。検便では、腸内ビフィズス菌が消滅したことが示され、女性ホルモン健康評価では、エストリオールの比率が上昇するに従って、ＤＨＥＡ−Ｓ、２（ＯＨ）エストロン及び２／１６（ＯＨ）エストロゲン比率が低下することが示された。患者は、ウルトラインフラムＸ医療食品、ＲＩＡＡ／ビタミンＤ／Ｚｎ／Ｓｅ組合わせ栄養補助食品、魚油栄養補助食品を続けて摂取するようにアドバイスされた。患者は、イソフラボン栄養補助食品を夕食時に３錠剤摂取するように指示された。患者はＩ３Ｃ（メタＩ３Ｃ）を１日２回１錠を摂取して、液体ＤＨＥＡスプレー（ＢｉｏＳｏｍ）を１日２回噴霧することを開始した。患者は便秘にウルトラインフラムＸに小匙１杯の亜麻仁油を添加するようにアドバイスされた。
６週目の結果
（００９２）患者は、プロトコールを開始して５週間後に関節痛が実質的に改善された
ことを報告した。膝の痛みは消滅して、患者は手を例えば、庭仕事などで長時間使った場合に緩慢な不快感が残ることのみに言及した。患者はまた、小麦を摂取した場合には、手がより痛むことに言及した。患者の疲労症状は改善し、完全に消滅したわけではなかったが、活力は増進した。火照りは緩慢で、もはやそれにより目覚めることはなくなった。沈降速度は正常化したが、リウマチ因子は依然として非常に高かった。患者は、ウルトラインフラムＸ医療食品を１日２回２匙、ＲＩＡＡ／ビタミンＤ／Ｚｎ／Ｓｅ組合わせ栄養補助食品を１日２回１錠、組合わせイソフラボン栄養補助食品を昼食時に３錠剤、魚油１日３回２ソフトゲル、Ｉ３Ｃ１日２回１錠、ＤＨＥＡスプレー１日２回１噴霧することを続けるようにアドバイスされた。
結果（表６及び７）
（００９３）本ケースでは、炎症調節医療食品、ＲＩＡＡ、ビタミンＤ、Ｚｎ及びＳｅ並びに食事を組合わせたプロトコールが、免疫炎症状態に関連するいくつかの症状を提示する患者に陽性効果をもたらすことを示す。
【００８４】
【表６】
2009525952.tif 000023
【００８５】
【表７】
2009525952.tif 000024
【００８６】
患者Ｃ（ケース概要＃０９３ＲＡ１１０５）
患者の表示及び病歴
（００９４）３年間持続して主として関節痛を訴えてきた５１歳の女性があらわれた。患者は現在、中庸な下肢痙攣；足痙攣；関節痛、変形、赤み及び硬直；筋肉痛、疼痛及び脱力感及び緩慢な筋痙攣に罹患しており、これら全ては、イブプロフェン及びある栄養補助食品に部分的に反応した。２００３年の６月に関節リウマチ（ＲＡ）と診断されて、患者は血液型食事及び栄養補助食品を摂取した。彼女は、本プロトコールで５０％改善されたことに言及したが、結局、患者は当該プロトコールを中止し、健康は再度悪化した。
評価及び計画
（００９５）患者はホップ由来の還元イソアルファ酸（ＲＩＡＡ）及びビタミンＤを加えた炎症調節医療食（ウルトラインフラムＸ ＡＩ）を１日２回２匙までに徐々に増加して摂取することを始めるように指示された。患者はまた、２週間後に始めた除外食を摂取した。
４〜７週目の結果
（００９６）４週間目の通院で、患者は、体調がよくなったことを報告した。患者は以前ほど疲労しなくなり、痛みも軽減し、再発もなかった。患者は除外食に順応し、３ｌｂ減量した。２週間前に行なった大便分析は、軽度の腸内菌共生バランス失調（ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ）を示した。患者は処方された医療食品の摂取を続けること、及び以下：ＲＩＡＡの２００ｍｇ錠剤を１日２回１錠；２０００ＩＵのビタミンＤ３とイソフラボンを含有する栄養補助食品（ＩｓｏＤ３）を１日１回１錠；ＥＰＡ−ＤＨＡ（６００ｍｇ＋４００ｍｇ）及びビタミンＥ（２０ＩＵ）の組合わせ栄養補助食品（ＥＰＡ−ＤＡＨ ＥＳ）を１日２回２ソフトゲル；の摂取を開始することを指示された。７週間目の通院で、患者は、食品の再導入プロトコールの結果として、疲労と患者の手の痛みの悪化を生じた、小麦不耐性を発見したことを述べた。ＲＩＡＡ及びビタミンＤ栄養補助食品を、ＲＩＡＡ（２２５ｍｇ）、ビタミンＤ（５００ＩＵ）、亜鉛（５ｍｇ）及びセレン（５０ｍｃｇ）を組合わせた栄養補助食品（カプレックスＡＴ）１日２回１錠を医療食品と共に摂取することに置き換えた。
９週目の結果
（００９７）プログラムの９週目に、患者の痛みの症状の改善は持続し、患者は食品にチャレンジすることを続けた。患者は極めて活力を得て、彼女の経過に非常に満足であった。加えて、患者の血圧は、開始時の１５１／９５から１２０／８４まで正常になった。患者は、食品の再導入、処方用量の医療食品、組合わせ栄養補助食品及び魚油栄養補助食品を続けるよう指示された。起床時及び就寝前各々１カプセルを摂取する２つの乳製品非含有プロビオティック栄養補助食品（ラクトビデン及びビフォビデン（ＢｉｆｏＶｉｄｅｎ））を加えて、患者の腸内細菌バランスをさらに改善した。患者はまた、ビタミンＢ１２、葉酸及び内因性因子の組合わせ栄養補助食品を午前中に１錠摂取した。
結果
（００９８）本ケースでは、炎症調節医療食品、ＲＩＡＡ、ビタミンＤ、Ｚｎ及びＳｅ並びに食事を組合わせたプロトコールが、免疫炎症状態に関連するいくつかの症状の患者に陽性効果をもたらすことを示す。
【００８７】
【表８】
2009525952.tif 000025
【００８８】
【表９】
2009525952.tif 000026
【実施例４】
【００８９】
レイノー症候群患者の総体的症状に対するＲＩＡＡ、ビタミンＤ３、亜鉛及びセレンの効果
（００９９）本実施例の目的は、レイノー症候群患者の疾患に関連した総体的症状に対するＲＩＡＡ、ビタミンＤ３、亜鉛及びセレン組成物の効果を示すことである。
患者Ａ（ケース概要＃０９４ＲＤ１１０５）
患者の表示及び病歴
（０１００）長期にわたり手と指にレイノー病を患っている５４歳の白人女性があらわれた。
評価及び計画
（０１０１）患者は、ホップ由来の還元イソアルファ酸（ＲＩＡＡ）及びビタミンＤを加えた炎症調節医療食品（ウルトラインフラムＸ ＡＩ）の摂取を開始して、１日２回２匙までに徐々に増加するように指示された。
２〜４週目の結果
（０１０２）２週間目の通院で、患者は症状に変化がなかったことを報告し、食物不耐性の可能性を判断するために除外食を摂取した。低い２／１６α−ヒドロキシエストロン比率を示した実験結果に基づき、患者は、１５０ｍｇのインドール−３−カルビノール（Ｉ３Ｃ）を含有する栄養補助食品を１日２回１錠を食事と共に摂取することを始めた（ＭｅｔａＩ３Ｃ）。４週間後、患者は指先が以前より寒さに敏感でなくなったことを報告し、膝の関節炎の症状が極めて改善されたことに言及した。患者は還元ＲＩＡＡ及びビタミンＤを添加した医療食品の摂取を中止して、ウルトラインフラムＸ（登録商標）医療食品を１日２回２匙摂取することを開始するようにアドバイスされた。２００ｍｇのＲＩＡＡを含有する錠剤を加えて、一人分（ｓｅｒｖｉｎｇｓ）の医療食品と共に１日２回摂取した。患者はまた、２０００ＩＵのビタミンＤ３とイソフラボンを含有する栄養補助食品（ＩｓｏＤ３）１日あたり１カプレット摂取を開始するように指示された。ビフィズス菌が不足していることを示した大便分析に基づき、患者はまた、生菌を独自にブレンドした２つのプロビオティック栄養補助食品（ビフォビデン及びラクトビデン）を各々１日２回（起床時及び夕食時）１カプセルずつ摂取した。
６〜８週目の結果
（０１０３）６週間目の通院で、患者は、気温が下がった秋期の気候が始まっても手は温かいようであり、指の不快感の程度はプロトコールを開始する前よりも軽減したと言及した。患者は、ウルトラインフラムＸ医療食品を１日２回２匙と、プロビオティック及びＩ３Ｃの摂取を継続し、ＲＩＡＡ及びビタミンＤ３栄養補助食品の摂取は中止して、ＲＩＡＡ（２２５ｍｇ）、ビタミンＤ（５００ＩＵ）、亜鉛（５ｍｇ）及びセレン（５０ｍｃｇ）を組合わせた栄養補助食品（カプレックスＡＴ）を１日２回１錠摂取することを指示された。
【００９０】
（０１０４）８週間後、患者は、レイノー及び関節炎の症状が改善したことを続けて報告し、今後も処方されたプロトコールを摂取するように指示された。
結果（表１０）
（０１０５）本ケースでは、自覚的な評価が変化したことは、炎症調節医療食品、ＲＩＡＡ、ビタミンＤ、Ｚｎ及びＳｅを組合わせたプロトコールが、レイノー病等の免疫炎症状態の患者の栄養補助に有効でありうることを示唆する。
【００９１】
【表１０】
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【００９２】
患者Ｂ（ケース概要＃０９５ＥＭ１１０５）
患者の表示及び病歴
（０１０６）足が火照った痛みを伴う肢端紅痛症及び指が冷えた痛みを伴うレイノー症候群の病歴を有する４４歳の白色人種女性があらわれた。
評価及び計画
（０１０７）肢端紅痛症。レイノー症候群。腸内菌共生バランス失調。おそらく睡眠時無呼吸及び下肢静止不能症候群に基づく疲労。食品アレルギーにより悪化した可能性がある喘息及び片頭痛。患者は、ホップ由来の還元イソアルファ酸（ＲＩＡＡ）及びビタミンＤを加えた炎症調節医療食（ウルトラインフラムＸ ＡＩ）を開始して、１日２回２匙までに徐々に増加するように指示された。
２〜５週目の結果
（０１０８）２週間目の通院で、患者は症状が５０％改善されたこと及びそれほど疲労がなくなったことを報告した。肩の痛みは軽減した。患者は処方された医療食品の摂取を中止し、ウルトラインフラムＸ（登録商標）を１日２回２匙、２００ｍｇＲＩＡＡ  １日２回１錠；２０００ＩＵのビタミンＤ３及びイソフラボンを含有する栄養補助食品（ＩｓｏＤ３）１日１回１錠；ＥＰＡ−ＤＨＡ（６００ｍｇ＋４００ｍｇ）及びビタミンＥ（２０ＩＵ）の組合わせ栄養補助食品（ＥＰＡ−ＤＨＡ ＥＳ）１日２回２ソフトゲル；及びビタミンＢ１２、葉酸及び内因性因子の組合わせ栄養補助食品（ＩｎｔｒｉｎｓｉＢ１２／葉酸）１日１回１錠の摂取を開始することを指示された。患者はまた、除外食の摂取を開始した。５週間後、患者は手の痛みの１００％軽減を報告し、足の腫れ及び赤みが軽減したことに言及した。患者は、片頭痛はなく、ごくたまに頭痛があるが、活力レベルは高くなり、睡眠は改善され、腸内ガスは消散した。実験結果により、筋内膜抗体陽性、抗グリアジン抗体陽性及びトランスグルタミナーゼ抗体陽性、好酸球タンパク質Ｘ及びカルプロテクチンの上昇、及び有用なラクトバシラス菌及びビフィズス菌の腸内で増殖していないことが示された。患者は、２００ｍｇＲＩＡＡからＲＩＡＡ（２２５ｍｇ）、ビタミンＤ（５００ＩＵ）、亜鉛（５ｍｇ）及びセレン（５０ｍｃｇ）を組合わせた栄養補助食品（カプレックスＡＩ）に変更した以外は処方された栄養補助食品１日２回１錠の摂取を継続するよう指示された。その他、患者は生菌を独自にブレンドした２つのプロビオティック栄養補助食品（ビフォビデン及びラクトビデン）を各々１日２回（起床時及び夕食時）１カプセルずつ摂取し、グルタミン、脱グリチルリチン化（ｄｅｇｌｙｃｙｒｒｈｉｎｉｚｅｄ）甘草（ＤＧＬ）及びアロエ抽出物の組合わせ（３５００ｍｇ／５００ｍｇ／５０ｍｇ）茶匙１杯を当該医療食品シェイク（Ｇｌｕｔａｇｅｎｉｃｓ）に加えることを指示された。患者は非グルテン食を開始した。
８〜１２週目の結果
（０１０９）８週間後、患者はもはや鬱のためのシタロプラム及び睡眠のためのプラミペキソールの摂取は必要ないと感じ、摂取を共に止めた。患者は疼痛が強まることがなくなったので、１日あたりガバペンチン用量を９錠から３錠剤へ減量した。健康診断により、わずかな紅班が認められたが殆ど正常に見える手であること、手触りがわずかに冷たい足であるが、紅班はなかったことが示された。患者は、処方されたプログラムを継続することを指示された。１２週間目の通院で、患者は実際に足に痛みが全くなく起立できたことを報告した。患者は全ての薬の投薬を中止し、疼痛もなかった。患者は未だにいくつかのレイノー症状がみられた。臨床検査では、ホモシステインが正常であり、腸内透過性が改善され、腸管免疫学的マーカーが改善されたことが示された。糞便真菌はカンジダ アルビカンスに陽性であった。患者は、医療食品、魚油、プロビオティック及びＤＧＬ／アロエの摂取を継続し、ＲＩＡＡ／ビタミンＤ／Ｚｎ／Ｓｅ栄養補助食品の摂取を１日３回１錠に増やし、ビタミンＤ／イソフラボン栄養補助食品の１日４回１錠の摂取を再度開始し、腸内菌共生バランス失調のためにベルベリンを含有する薬草製剤（Ｃａｎｄｉｂａｃｔｉｎ−ＢＲ）１日２回２錠の摂取を開始することを指示された。
結果（表１１）
（０１１０）自覚的な評価が変化したことにより、炎症調節医療食品、ＲＩＡＡ、ビタミンＤ、Ｚｎ、Ｓｅ及び食事を組合わせたプロトコールが、肢端紅痛症及びレイノー病改善に有効でありうることを示唆する。
【００９３】
【表１１】
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【実施例５】
【００９４】
全身性エリテマトーデス患者の症状におけるＲＩＡＡ、ビタミンＤ３、亜鉛及びセレンの効果
（０１１１）本実施例の目的は、全身性エリテマトーデス患者の疾患に関連した症状におけるＲＩＡＡ、ビタミンＤ３、亜鉛及びセレン組成物の効果を示すことである。.
患者Ａ（ケース概要＃０９８ＳＬＥ１１０５）
（０１１２）ＳＬＥ及びレイノー症候群と以前に診断された４０歳の女性があらわれた。治療計画
（０１１３）患者は、ウルトラインフラムＸ（登録商標）医療食品１日２回２匙を、２つのニュートラシューティカルである２００ｍｇＲＩＡＡ１日２回１錠と２０００ＩＵビタミンＤ（ＩｓｏＤ３）１日１回１錠と共に摂取することを開始するよう指示された。
３〜５週目の結果
（０１１４）３週間目の通院で、患者の体調はよくなり、活力が増した。患者の腸管は改善されて、鼓脹も他の症状もなかった。患者の筋肉の痛みはやや大きくなり、筋肉に痙攣が起きたが、それは特に晩に生じた。患者は、医療食品を１日２回２匙摂取することを続け、ＲＩＡＡ２００ｍｇ及びビタミンＤ栄養補助食品の摂取を中止し、ＲＩＡＡ（２２５ｍｇ）、ビタミンＤ（５００ＩＵ）、亜鉛（５ｍｇ）及びセレン（５０ｍｃｇ）の組合わせ栄養補助食品（カプレックスＡＩ）を１日２回１錠摂取することを開始するように指示された。患者はまた、ＥＰＡ−ＤＨＡ（６００ｍｇ＋４００ｍｇ）及びビタミンＥ（２０ＩＵ）の組合わせを１日３回２ソフトゲルで摂取すること及び除外食を始めるように指示された。
【００９５】
（０１１５）５週間後、患者は筋肉が良好になり、筋肉の凝り及び痛みは和らいだように感じた。レイノー症候群は大して変化せず、彼女は不快感を１〜１０のスケールで３と評価し、場合によっては９に感じた。患者は、起床時と就寝時にマググリシネート（ＭａｇＧｌｙｃｉｎａｔｅ）１錠を摂取し、起床時と就寝時に乳製品非含有栄養補助食品（ビフォビデン）１カプセル及びインドール−３−カルビノール１５０ｍｇ（ＭｅｔａＩ３Ｃ）１日３回１錠をプロトコールに加えた。患者はまた、食事に食品の段階的再導入をするように指示された。
７〜９週目の結果
（０１１６）７週間後、患者は依然として体調が快方に向かい、患者はプログラムを開始してから、関節痛が５０％和らぎ、活力が５０％改善したことに言及した。患者は、症状の発現が約１回／日おこり、レイノーの症状に変化はないようだと述べた。患者は、副作用なく食品の摂取に取り組み続けた。
【００９６】
（０１１７）プログラムを開始してから９週間後、患者は、全体的に体調が良好であると報告した。患者は、トレッドミルの間も、もはや筋肉、関節の痛みはなく、腰痛もなかった。患者の活力のレベルも改善し続けた。ＩＢＳ症状は解消し、ＧＩ管も非常に良好になった。レイノーは改善しなかった。
【００９７】
（０１１８）検査室検査は、１：３２０の滴定濃度(ｔｉｔｅｒ)でのＡＮＡ評価（ｓｃｒｅｅｎ）は継続して陽性であることを示した。２５（ＯＨ）ビタミンＤの度重なる最適とはいえないレベルを考慮して、２０００ＩＵビタミンＤ３とイソフラボンを含有する栄養補助食品（ＩｓｏＤ３）を毎朝１錠患者のプロトコールに加えた。患者を１ヵ月ごとに管理することにした。
結果（表１２）
（０１１９）本ケースでは、炎症調節医療食品、ＲＩＡＡ、ビタミンＤ、Ｚｎ及びＳｅ並びに食事を組合わせたプロトコールが、ＳＬＥの病歴と関連するＧＩ症状を有する患者に陽性効果をもたらしたことを示す。
【００９８】
【表１２】
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【実施例６】
【００９９】
ホップ（Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ）化合物及びその誘導体により刺激されたマウ
スマクロファージ及び非刺激マウスマクロファージにおけるＰＧＥ２合成阻害
（０１２０）概要−本実施例は、マウスマクロファージモデルにおいて、ホップの分画及び誘導体がＰＧＥ２のＣＯＸ−２合成をＰＧＥ２のＣＯＸ−１合成に優先して阻害する可能性を示す。
【０１００】
（０１２１）化学物質及び試薬−細菌性リポポリサッカライド（ＬＰＳ；Ｂ大腸菌０５５：Ｂ５）をSigma（St. Louis, MO）から得た。ホップ分画（１）αホップ（１％アルファ酸；ＡＡ）、（２）アロマホップＯＥ（１０％ベータ酸及び２％異性化アルファ酸、（３）イソホップ（異性化アルファ酸；ＩＡＡ）、（４）ベータ酸溶液（ベータ酸ＢＡ）、（５）ヘキサホップゴールド（ヘキサヒドロ異性化アルファ酸；ＨＨＩＡＡ）、（６）レディホップ（還元異性化アルファ酸；ＲＩＡＡ）、（７）テトラホップ（テトラヒドロ−イソ−アルファ酸ＴＨＩＡＡ）及び（８）使用済みホップをBetatech Hop Products （Washington, D.C., U.S.A.）から得た。使用済みホップを等量の無水エタノールで２回抽出した。エタノールを厚い茶色の残渣のみが残るまで４０℃で加熱して除去した。該残渣をＲＡＷ２６４．７細胞で試験するためにＤＭＳＯに溶解した。他に言及しない限り、全ての標準試薬はSigma （St. Louis, MO）から得たが、それらは市販されているものでは純度が最も高かった。
【０１０１】
（０１２２）細胞培養−Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｃａｔａｌｏｇ＃ＴＩＢ−７１，Manassas, VA）から得たＲＡＷ２６４．７細胞は、ダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ、Mediatech, Herndon, VA）で増殖させて対数期で維持した。ＤＭＥＭ成長培地を、５０ｍＬの熱不活性化ＦＢＳ及び５ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを５００ｍＬボトルのＤＭＥＭに加えて作製し、４℃で保存した。該成長培地は使用前に水浴中で３７℃に温めた。
【０１０２】
（０１２３）試験１日目の午前中に、９６ウェル組織培養プレートの０．２ｍＬ成長培地／ウェル中に、対数期ＲＡＷ２６４．７細胞を８×１０４細胞／ウェルでプレーティングした（ｐｌａｔｅｄ）。１日目の終わりに（プレーティング後６〜８時間）、各ウェルから１００μＬの成長培地を除去して、１００μＬの新しい培地と交換した。
【０１０３】
（０１２４）ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＣＯＸ−２の発現の誘導に用いた、１．０ｍｇ／ｍＬのＬＰＳ保存溶液は、１ｍＬのＤＭＳＯ中に１．０ｍｇのＬＰＳを溶解して調製した。これを溶解するまでボルテックスして、４℃で保存した。使用前に、これを室温又は３７℃の水浴中で溶解した。
【０１０４】
（０１２５）試験開始２日目、試験材料をＤＭＳＯ中で１０００Ｘストックとして調製した。１．７ｍＬマイクロフュ−ジ管に、無ＦＢＳ ＤＭＥＭを１ｍＬ加えて、０．０５、０．１０、０．５及び１．０μｇ／ｍＬの試験濃度にした。試験材料の２μＬの１０００Ｘ ＤＭＳＯストックを１ｍＬの無ＦＢＳ培地に加えた。該管は、２倍に濃縮した、最終濃度の試験材料を含有した、そして該管をインキュベーター内に１０分間入れて、３７℃に平衡させた。
【０１０５】
（０１２６）ＣＯＸ−２に関連したＰＧＥ２合成のために、培地１００μＬを第１日目に調製した細胞プレートの各ウェルから取り出し、１００μＬの平衡化させた２Ｘ最終濃度の試験化合物と取り換えた。その後、細胞を９０分間インキュベートした。２０μＬのＬＰＳを最終濃度が１μｇＬＰＳ／ｍＬになるように、各ウェルの刺激すべき細胞に加えて、細胞を４時間インキュベートした。細胞をさらに５μＭアラキドン酸と共に１５分間インキュベートした。各ウェルから２５μＬの上清培地を取り出して、きれいなマイクロフュ−ジ管に移して、培地に放出されたＰＧＥ２を測定した。
【０１０６】
（０１２７）ＬＰＳ刺激の後、細胞の外観を観察して、実施例２に記載したように生存能力を測定した。如何なる化合物に関しても、試験した最高濃度において毒性は観察されなかった。各ウェルから２５μＬの上清培地を取り出して、きれいなマイクロフュ−ジ管に移して、培地中に放出されたＰＧＥ２を測定した。ＰＧＥ２を実施例１に既述したように測定し報告した。
【０１０７】
（０１２８）ＣＯＸ−１に関連したＰＧＥ２合成のために、培地１００μＬを第１日目に調製した細胞プレートの各ウェルから取り出し、１００μＬの平衡化させた２Ｘ最終濃度の試験化合物と取り換えた。その後、細胞を９０分間インキュベートした。次に、ＬＰＳ刺激の代わりに、細胞を１００μＭアラキドン酸と共に１５分間インキュベートした。各ウェルから２５μＬの上清培地を取り出して、きれいなマイクロフュ−ジ管に移して、培地中に放出されたＰＧＥ２を測定した。細胞の外観を観察して、実施例２に記載したように生存能力を測定した。如何なる化合物に関しても試験した最高濃度において毒性は観察されなかった。各ウェルから２５μＬの上清培地を取り出して、きれいなマイクロフュ−ジ管に移して、培地中に放出されたＰＧＥ２を測定した。ＰＧＥ２を実施例１に既述したように測定し報告した。ＣＯＸ−２及びＣＯＸ−１の両方からのＰＧＥ２合成の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は実施例２に記載したように算出した。
【０１０８】
【表１３】
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【０１０９】
表１３に示したように、この標的マクロファージモデルにおいて、全てのホップ分画及び誘導体は、選択的にＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を阻害した。これは、新規で、かつ予期せぬ知見であった。ホップ誘導体ＩＡＡ及びＲＩＡＡに対するＣＯＸ−２の選択性の程度は各々１４４倍及び８７倍であり、これは予期せぬ値であった。このような高いＣＯＸ−２選択性と低い５０％阻害濃度との組み合わせは、他の資源由来の天然産物では今までに報告されなかったことである。
【実施例７】
【０１１０】
ホップ化合物及び誘導体は直接的なシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤ではない
（０１２９）概要−本実施例は、ＷＨＭＡ−ＣＯＸ−２プロトコールを用いて試験した場合に、ホップ化合物及び誘導体が、生理学的に関連する濃度でＡ５４９肺上皮細胞におけるＰＧＥ２合成を阻害しないことを例示する。
化学物質−本実施例で用いたホップ及びホップ誘導体は、上記したとおりである。
【０１１１】
（０１３０）細胞−Ａ５４９（ヒト肺上皮）細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Manassas, VA）から得て、供給者の指示に従って継代培養した。細胞を、５０単位のペニシリン／ｍＬ、５０μｇストレプトマイシン／ｍＬ、５％ピルビン酸ナトリウム及び５％Ｌ−グルタミンと共に１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０中で、５％ＣＯ２と共に３７℃においてルーチンに培養した。実験をする日に、指数関数的に増殖した細胞を回収して、無血清ＲＰＭＩ１６４０で洗浄した。
【０１１２】
（０１３１）対数期のＡ５４９細胞を、９６ウェル組織培養プレート中の０．２ｍＬ成長培地／ウェルによって８×１０４細胞／ウェルでプレーティングした。試験化合物によるＰＧＥ２阻害の測定には、ＷＨＭＡ−ＣＯＸ−２プロトコールとしても知られているＷａｒｎｅｒら［(1999) Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro assay. Proc Natl Acad Sci U S A 96, 7563-7568］の手順に改変せずに従った。簡潔には、Ａ５４９細胞のプレーティングの２４時間後、インターロイキン−１β（１０ｎｇ／ｍＬ）を加えてＣＯＸ−２の発現を誘導した。２４時間後、細胞を無血清ＲＰＭＩ１６４０で洗浄し、ＤＭＳＯ及び無血清ＲＰＭＩに溶解した試験材料をウェルに加えて、最終濃度を２５、５．０、０．５及び０．０５μｇ／ｍＬにした。各濃度を２重に試験した。ＤＭＳＯを対照ウェルに、試験ウェルに含まれる量と等量で加えた。６０分間後、Ａ２３１８７（５０μＭ）をウェルに加えて、アラキドン酸を放出させた。３０分間後に培地２５μＬをウェルから取り出して、ＰＧＥ２を測定した。
【０１１３】
（０１３２）細胞生存能力を評価した。如何なる化合物に関しても、試験した最高濃度において毒性は観察されなかった。上清培地中のＰＧＥ２を測定し報告した。ＰＧＥ２合成の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
【０１１４】
（０１３３）結果−試験した用量では、該実験プロトコールは、如何なるホップ抽出物又は誘導体の５０％有効濃度も得ることができなかった。該プロトコールは、試験化合物を添加する前にＣＯＸ−２発現を刺激する必要があるため、試験材料がＰＧＥ２合成を阻害できなかったことに対するありうる答えとしては、それらの作用メカニズムがＣＯＸ−２アイソザイムの発現を阻害するのであり、直接的な活性ではないというものである。ＷＨＭＡ−ＣＯＸ−２プロトコールを用いると幾つかの直接阻害が観察されうるが、この手順は、ホップ化合物又はホップ化合物誘導体の抗炎症特性を評価するには適していない。
【実施例８】
【０１１５】
ホップ（Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ）化合物及び誘導体による胃粘膜細胞における
ＰＧＥ２合成阻害の欠如
（０１３４）概要−本実施例は、ホップ分画及びＡＧＳヒト胃粘膜細胞系においてＰＧＥ２阻害をしないことを例示する、このことは該化合物が低い胃刺激性であることを暗示する。
【０１１６】
（０１３５）ＡＧＳ細胞を増殖させて、ホップ化合物及び誘導体の試験に用いた。実施例１に既述したように、ＰＧＥ２を測定し、報告した。ＡＧＳ細胞でのＰＧＥ２合成の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
【０１１７】
【表１４】
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【０１１８】
表１４で見られるように、全てのホップ分画及び誘導体は、ＡＧＳ胃粘膜細胞系中で試験した最高濃度において５０％又はそれ以上にＰＧＥ２合成を阻害できなかった。標的マクロファージにおける該分画により示された抗炎症の可能性に基づくと、これは新規かつ予期せぬ知見であった。
【実施例９】
【０１１９】
イエダニアレルゲンは、Ａ５４９肺細胞におけるＰＧＥ２生合成を活性化する
（０１３６）概要−本実施例は、家のイエダニアレルゲンが肺上皮細胞におけるＰＧＥ２生合成を誘導しうることを例示する。
【０１２０】
（０１３７）背景  アレルゲンに対する感受性は、増加する数の消費者にとって頭痛の種である。この問題は、過去数年にわたり喘息患者の劇的な増加により複雑になっている。喘息患者は空中浮遊アレルゲンに特に感受性である。アレルギーの率はまた上昇している。これにより、アレルギー症状の原因及び関連する不快感をどのように軽減するかに対する認識が高まる。人口のおよそ１０％が、様々な環境源からの抗原に暴露されて過敏（アレルギー）になっている。迅速性及び／又は遅延性の過敏症を誘導するような抗原が、アレルゲンとして知られる。アレルゲンとしては、草、木、雑草、動物性鱗屑、昆虫、食品、薬及び化学物質があげられる。個人の遺伝的素因は、花粉症、喘息及び蕁麻疹等の症状を含むアトピー及び過敏症等の急性アレルギー反応の進行に関連すると信じられている。
【０１２１】
（０１３８）多くのアレルゲンはタンパク質ベース（ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ）の分子であり、該タンパク質アレルゲンは、多くの原因に由来しうる。家の中の最も日常的なアレルゲン源の一つは、イエダニ由来のものであることがしばらく前から知られてきた。もちろん、全てのアレルゲンの場合と同様に、ある人々のみがイエダニアレルゲンに対してアレルギーである。しかし、このような人々のグループが多くの領域、特に、高温多湿な領域で、極めて大きいことはありうる。例えば、アメリカ合衆国の南東部は、一年の多くが高温及び多湿であり、一般住人におけるイエダニアレルギーの発生率が２５％程度になりうる。イエダニはビロードのカーペット、詰め物をたっぷり詰めた布張り家具、素敵なベッド掛け布団等で繁殖する。
方法
（０１３９）イエダニアレルゲンの単離−コナヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ ｆａｒｉｎａｅ）は、アメリカのイエダニである。コナヒョウヒダニを、１：１比率のＰｕｒｉｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｏｗ（Ralston Purina, Co, St. Louis, MO）とＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ粒状乾燥酵母（Standard Brands, Inc. New York, NY）上で、室温及び湿度７５％において培養した。生存しているダニを培養容器から吸引して培地から取り出し、凍結して殺し、乾燥させ、湿度０％で保存した。イエダニのアレルゲン成分を周囲温度において水で抽出した。５００ｍｇのダニ粉末を１５ｍＬの円錐状遠心管（VWR, Rochester, NY）中で５ｍＬの水（１：１０ｗ／ｖ）に加えて、１分間振って、周囲温度で一晩放置した。翌日、水相を０．２μｍの使い捨てシリンジフィルターを用いて濾過した（Nalgene, Rochester, NY）。濾液をイエダニアレルゲンと名づけて、Ａ５４９肺上皮細胞におけるＰＧＥ２生合成の誘導試験に用いた。
【０１２２】
（０１４０）細胞培養及び処置−本試験は、ヒト気管上皮細胞系Ａ５４９（American Type Culture Collection, Bethesda, MD）を用いた。該細胞を培養して処置した。ダニアレルゲンを培地に加えて最終濃度を１０００ｎｇ／ｍＬにした。２４時間後、該培地をＰＧＥ２濃度の測定のためにサンプリングした。
【０１２３】
（０１４１）ＰＧＥ２検定−培地中のＰＧＥ２の測定は、実施例１に既述したように行った。
【０１２４】
（０１４２）統計学的分析−処置ごとに８回反復の平均値をエクセル（登録商標）表計算ソフト（Microsoft, Redmond, WA）を用いて算定した。
結果
（０１４３）ダニアレルゲン処置は、Ａ５４９細胞におけるＰＧＥ２生合成を、溶媒処置した対照に比べて６倍も高めた（図２）。
【実施例１０】
【０１２５】
ホップ誘導体がＡ５４９肺細胞におけるＰＧＥ２生合成のイエダニアレルゲン活性化を阻害する
（０１４４）概要−本実施例は、ホップ誘導体がＡ５４９肺細胞におけるイエダニアレルゲンのＰＧＥ２刺激効果を阻害できることを例示する。
方法
（０１４５）細胞系及び試験手順は実施例９に記載したとおりである。イエダニアレルゲンに加えて、試験材料は、ホップ分画（１）αホップ（１％アルファ酸；ＡＡ）、（２）アロマホップＯＥ（１０％ベータ酸及び２％異性化アルファ酸）、（３）イソホップ（異性化アルファ酸；ＩＡＡ）、（４）ベータ酸溶液（ベータ酸ＢＡ）、（５）ヘキサホップゴールド（ヘキサヒドロ異性化アルファ酸；ＨＨＩＡＡ）、（６）レディホップ（還元異性化アルファ酸；ＲＩＡＡ）及び（７）テトラホップ（テトラヒドロ−イソ−アルファ酸ＴＨＩＡＡ）を含むものであった。イエダニアレルゲンを添加する６０分間前に、試験材料を最終濃度１０μｇ／ｍＬで加えた。
結果
（０１４６）表１５は、イエダニアレルゲンで刺激されたＡ５４９肺細胞中のホップ誘導体によるＰＧＥ２の生合成阻害度を示す。ホップ誘導体は全て、イエダニアレルゲンの刺激効果を著しく阻害することができた。
【０１２６】
【表１５】
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【０１２７】
（０１４７）結論として、ＣＯＸ−２の発現を阻害し、標的細胞におけるプロスタグランジン合成を選択的に阻害するか又は標的細胞における炎症反応を選択的に阻害するであろう化合物の天然製剤を同定することも、有用であると考えられる。
【０１２８】
（０１４８）好ましい実施態様は、ホップ（Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ）から単離される又は由来する少なくとも１の分画を含有する組成物を含む。ホップから単離される又は由来する分画の例は、アルファ酸、イソアルファ酸、還元イソアルファ酸、テトラ−ヒドロイソアルファ酸、ヘキサ−ヒドロイソアルファ酸、ベータ酸及び使用済みホップである。ホップから単離される又は由来する分画の好ましい化合物としては、フムロン、コフムロン、アドフムロン、イソフムロン、イソコフムロン、イソアドフムロン、ジヒドロ−イソフムロン、ジヒドロ−イソコフムロン、ジヒドロ−アドフムロン、テトラヒドロ−イソフムロン、テトラヒドロ−イソコフムロン、テトラヒドロ−アドフムロン、ヘキサヒドロ−イソフムロン、ヘキサヒドロ−イソコフムロン及びヘキサヒドロ−アドフムロンがあげられるがこれらに限定されない。好ましい化合物はさらに、ハロゲン、エーテル及びエステル等の置換基を有することもできる。他の実施態様は、トリプタンスリン及びその複合体を含有する組成物を含む。
【０１２９】
（０１４９）他の実施態様は成分の組合わせに関する。１つの実施態様は、第１成分としてのホップ抽出物から単離される又は由来する有効成分と、第２成分としてのローズマリー（Rosmarinus officinalis L.）、ローズマリー由来の抽出物又は化合物、トリテルペン種又はその誘導体若しくは複合体及びトリプタンスリン又はその複合体からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む組成物に関する。他の実施態様は、第１成分としてのトリプタンスリン又はその複合体と、第２成分としての、ホップ抽出物から単離される又は由来する有効成分、ローズマリー、ローズマリー由来の抽出物又は化合物、トリテルペン種又はその誘導体若しくは複合体からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む組成物に関する。
【０１３０】
（０１５０）明白な本質の様々な変更及び改良が本発明の精神から逸脱することなくなされうること及びこのような変更及び改良の全てが、以下の請求項で特定される本発明の範囲内にあると考慮されることは、当業者に容易に明らかであろう。このような変更及び改良は、カプセル、錠剤、ローション、食品又はバーの製造プロセスに影響を及ぼすために加えられる初期成分並びにビタミン、ハーブ、香味料及び担体を包含すると考えられるが、これらに限定されない。他のこのような変更及び改良としては、上記の好ましい実施態様の組合わせを含有する、他のハーブ又は植物製品の使用があげられる。本願明細書に記載された実施態様の多くの他の改良及び変動は、当業者に明らかなように、当該範囲から逸脱することなくなされうる。本願明細書に記載された特定の実施態様は、実施例のみの目的で提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】図１は、ホップから得られた分画及び化合物の概要を示す。
【図２】図２のうち、［Ａ］は、アルファ酸属（ＡＡ）及びその代表的な種である、フムロン（Ｒ＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、コフムロン（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）及びアドフムロン（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）を示し；［Ｂ］は、イソアルファ酸属（ＩＡＡ）及びその代表的な種である、イソフムロン（Ｒ＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、イソコフムロン（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）及びイソアドフムロン（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）を示し；［Ｃ］は、還元異性化イソアルファ酸属（ＲＩＡＡ）及びその代表的な種であるジヒドロ−イソフムロン（Ｒ＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ジヒドロ−イソコフムロン（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）及びジヒドロ−アドフムロン（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）を示し；［Ｄ］は、テトラ−ヒドロイソアルファ酸属（ＴＨＩＡＡ）及びその代表的な種である、テトラ−ヒドロ−イソフムロン（Ｒ＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、テトラ−ヒドロ−イソコフムロン（（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）及びテトラ−ヒドロ−アドフムロン（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）を示し；及び［Ｅ］は、ヘキサ−ヒドロイソアルファ酸（ＨＨＩＡＡ）属とその代表的な種である、ヘキサ−ヒドロ−イソフムロン（Ｒ＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ヘキサ−ヒドロ−イソコフムロン（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）及びヘキサ−ヒドロ−アドフムロン（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）を示す。
【図３】図３は、還元イソアルファ酸（「ＲＩＡＡ」）、ビタミンＤ、亜鉛及びセレンの様々な組み合わせによりＲＡＷ２６４．７細胞を刺激したＬＰＳにおけるＰＧＥ２分泌阻害を示すグラフである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１】
2009525952.tif 000033