(57)【要約】本開示は、例えば神経集中治療に関係する、対象の体腔へのかつ体腔からの生体液または生体適合性液の制御された注入、滲出、および／または灌流のための、かつ物理学的体腔パラメータの連続制御のための、システムおよび方法に関する。詳細には本開示は、体腔内のコンプライアンスおよび圧力／容積変化を推定するためのシステムおよび方法に関する。一実施形態は、対象の体腔へのかつ体腔からの生体液または生体適合性液の制御された注入、滲出、および／または灌流のためのバイオリキッド（ｂｉｏ−ｌｉｑｕｉｄ）置換システムであって、体腔に関連する少なくとも１種のパラメータを連続的に測定するための少なくとも１つのセンサと、液体を体腔内へ注入するための、かつ液体を体腔から吸引するためのポンプユニットと、連続的に１）少なくとも１つの測定されたパラメータに基づいて少なくとも１つの生理学的パラメータを計算するように、かつ２）少なくとも１つの目標パラメータを定義して目標パラメータが生理学的パラメータからわずかにオフセットされるように、構成されたプロセシングユニットと、前記少なくとも１つの目標パラメータおよび誘導されたオフセットに基づいて前記ポンプユニットを制御することで、連続的な補償的変化が体腔内の液体容量で誘導されるように構成されたフローコントローラとを含み、プロセシングユニットが、前記少なくとも１つの計算された生理学的パラメータに基づいて体腔内のコンプライアンスを連続的に推定するように構成される、バイオリキッド置換システムに関する。【選択図】図２
2022502746.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体腔内のコンプライアンスを推定するためのコンプライアンス推定システムであって、
−  前記体腔に関係する少なくとも１つの測定されたパラメータに対応するデータを受け取るためのかつフローコントローラと通信するための通信ユニットと；
−    ａ）前記少なくとも１つの測定されたパラメータに基づき少なくとも１つの生理学的パラメータを計算すること、
ｂ）少なくとも１つの目標パラメータが経時変動的手法で前記生理学的パラメータからわずかにオフセットされるように、前記目標パラメータを定義すること、および
ｃ）連続の補償的変化が前記体腔内の液体容量中で誘導されるように、前記フローコントローラに、少なくとも１つの目標パラメータに基づき、制御シグナルを転送すること、
ｄ）ステップａ）〜ｃ）を繰り返すこと、
のために構成されたプロセッサ、
を含み、
前記体腔内の前記コンプライアンスが、前記少なくとも１つの計算された生理学的パラメータに基づき連続的に推定される、コンプライアンス推定システム。
【請求項２】
前記通信ユニットが、前記体腔へのおよび前記体腔からの生体液または生体適合性液の注入速度、滲出速度および／または灌流速度に対応するデータを受け取るように構成される、請求項１に記載のコンプライアンス推定システム。
【請求項３】
前記通信ユニットが、前記体腔の容積変化または流体交換速度に関係するデータを受け取るように構成される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項４】
対象の体腔へのおよび前記体腔からの生体液または生体適合性液の制御された注入、滲出、および／または灌流のためのバイオリキッド（ｂｉｏ−ｌｉｑｕｉｄ）置換システムであって、
−  前記体腔と関連する少なくとも１種のパラメータを連続的に測定するための少なくとも１つのセンサと、
−  前記液体を前記体腔内へ注入するためのかつ前記液体を前記体腔から吸引するためのポンプユニットと、
−  連続的に１）前記少なくとも１つの測定されたパラメータに基づき少なくとも１つの生理学的パラメータを計算するために、かつ２）前記目標パラメータが経時変動的手法で前記生理学的パラメータからわずかにオフセットされるように、少なくとも１つの目標パラメータを定義するために構成されるプロセシングユニットと、
−  連続的な補償的変化が前記体腔内の前記液体容量中で誘導されるように前記少なくとも１つのおそらく経時変動性の目標パラメータに基づき前記ポンプユニットを制御するために構成されるフローコントローラ、
を含み、
前記プロセシングユニットが、前記少なくとも１つの計算された生理学的パラメータに基づき前記体腔内の前記コンプライアンスを連続的に推定するために構成される、バイオリキッド置換システム。
【請求項５】
前記体腔内で測定された前記パラメータが、温度、頭蓋内圧などの、圧力、酸素分圧、脳脊髄液および／または人工脳脊髄液の流速などの、液体流速、ならびに少なくとも１種の所定の生体化合物の濃度の群から選択される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項６】
前記目標パラメータのタイプが、目標圧力、目標注入流速、目標吸引流速、目標液体交換流速（灌流流速）、目標温度、目標酸素分圧、および生体化合物の目標濃度の群から選択される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
前記目標パラメータが、一定のシグナルまたは関数などの、非生理学的な経時不変性シグナルまたは関数である、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
前記目標パラメータが、経時変動性でありかつ前記目標パラメータの経時変動が好ましくは、標的パラメータを非生理学的な経時変動性シグナルまたは関数とオーバーレイすることにより提供される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項９】
前記経時変動性関数が、所定の振幅および周期を有する、正弦波または区分的定数関数（ステップ関数）である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記目標パラメータの経時変動が、前記対象の心拍および／または呼吸から発する経時変動性生理学的シグナルなどの、生理学的経時変動性シグナルにより提供される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１】
前記体腔目標パラメータが、前記システムのユーザによるなどの、外部で定義される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１２】
前記体腔が、ヒトまたは動物の頭蓋内腔または脊柱管の内部に配置される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１３】
前記生体液が、脳脊髄液および／または改変された脳脊髄液でありかつ前記生体適合性液が、人工脳脊髄液および／または改変された人工脳脊髄液および／または生理学的生理食塩溶液および／または医薬化合物もしくは医薬剤を含有する溶液である、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１４】
前記生理学的パラメータが、少なくとも１つのデジタルサンプリング周期の所定の周期、または少なくとも１ミリ秒、または少なくとも１秒、または少なくとも３秒、または少なくとも５秒、または少なくとも１０秒、または少なくとも２０秒にわたり獲得された平均である、移動平均などの、少なくとも１つの測定されたパラメータの、関数、ｆとして計算される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１５】
前記コンプライアンスが、ｄＶ／ｄＰとして定義され、ここでＶが容積でありかつＰが圧力であり、かつｄが経時的に変数の微分演算子または差分演算子を定義する、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１６】
前記コンプライアンスが、
【数１】
2022502746.tif 000030
として推定され、ここで
【数２】
2022502746.tif 000031
が時間間隔［ｔ，ｔｓ（ｔ）］における時間ｋでの正味の灌流流速であり、ｆｐ（ｔ）が時間ｔで、前記測定された圧力、ｐでの、関数、ｆの値であり、ｆｐ（ｔｓ（ｔ））が時間ｔｓ（ｔ）で、前記測定された圧力、ｐでの、関数、ｆの値である、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１７】
前記コンプライアンスが、
【数３】
2022502746.tif 000032
として推定される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１８】
ｔｓが、
【数４】
2022502746.tif 000033
として定義され、ここでＴｌｉｍｉｔが所定の時間周期でありかつδｔが無限小の時間周期である、請求項１６および１７に記載のシステム。
【請求項１９】
ｔｓ（ｔ）が、
【数５】
2022502746.tif 000034
として離散化され、ここでＴｓａｍｐｌｅがサンプリング数でありかつＴｌｉｍｉｔが所定の時間周期である、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
外れ値が、前記コンプライアンス推定において除去される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項２１】
前記コンプライアンス推定値が、
【数６】
2022502746.tif 000035
およびｆｐ（ｔ）−ｆｐ（ｔｓ（ｔ））の改変に基づき計算される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項２２】
前記コンプライアンス推定値が、許容限界が
【数７】
2022502746.tif 000036
およびｆｐ（ｔ）−ｆｐ（ｔｓ（ｔ））について定義されるように
【数８】
2022502746.tif 000037
およびｆｐ（ｔ）−ｆｐ（ｔｓ（ｔ））の改変に基づき計算され、好ましくはここで許容限界の下限がｆｐ（ｔ）−ｆｐ（ｔｓ（ｔ））について定義される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項２３】
前記測定および推定されたパラメータが、前記体腔圧力−容積関連性の推定を生じるために用いられ、好ましくは、対応するタイムポイントでの前記測定された圧力および前記推定されたコンプライアンスの逆数が、それぞれ、所定のタイムポイントでの前記頭蓋内圧−容積関連性の独立した変数および傾きを表すために用いられる、システムである、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項２４】
前記測定および推定されたパラメータが、前記体腔貯留容積−能力（ｒｅｓｅｒｖｅ−ｖｏｌｕｍｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ）の推定を生じるために用いられ、好ましくは、臨界閾値などの、所与の値に達した頭蓋内圧が得られるように、前記推定頭蓋内コンプライアンスおよび前記推定頭蓋内圧−容積関連性が前記頭蓋内容積における変化を推定するために用いられる、システムである、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項２５】
前記コンプライアンス推定が、低域通過フィルタリングされるなど、フィルタリングされる、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項２６】
前記コンプライアンス推定が、
【数９】
2022502746.tif 000038
（ここでｖａｒは分散の演算子でありかつＶａｒＬｉｍｉｔは所定の分散限界である）に従いフィルタリングされる、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項２７】
前記コンプライアンス推定が、フィルタリングされたメディアンである、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項２８】
前記センサが、埋め込み型圧力センサなどの、埋め込み型センサである、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項２９】
前記センサが、非侵襲型圧力センサなどの、非侵襲型センサである、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項３０】
前記注入速度、前記滲出速度および／または前記灌流速度を測定するための少なくとも１つのフローセンサを含む、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項３１】
前記液体注入、滲出、または灌流を連続的にまたは順次的に実施するために前記体腔内への複数のアクセス経路を利用するために構成される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項３２】
方向性のある流れの変化およびアクセス経路通過障害の予防を可能にするために各アクセス経路において流動注入および／または滲出および／または灌流の方向を変更するために構成される、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項３３】
液体を前記体腔内へおよび／または前記体腔から輸送するために、１つまたは複数のダブルルーメンカテーテルなどの、１つまたは複数のカテーテルを含む、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項３４】
前記システムにより誘導される前記体腔容積変化が、前記生理学的容積変化の推定値を表す、前記請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項３５】
前記容積変化が、前記対象の心拍により誘起される、請求項３４に記載のシステム。
【請求項３６】
対象の体腔へのおよび前記体腔からの生体液または生体適合性液の制御された注入、滲出、および／または灌流に基づき前記体腔内のコンプライアンスを推定するための方法であって、
−  前記体腔と関連する少なくとも１つの生理学的パラメータを連続的に得るステップと、
−  好ましくは経時変動的手法で、少なくとも１つの目標パラメータが前記生理学的パラメータからわずかにオフセットされるように、連続の補償的変化が前記体腔内の前記液体容量中で誘導されるように、前記体腔と関連する前記少なくとも１つの目標パラメータを連続的に定義するステップと、
−  前記少なくとも１つの生理学的パラメータに基づき前記体腔内のコンプライアンスを連続的に推定するステップ、
を含む、方法。
【請求項３７】
請求項１〜３５の特色のいずれかを含む、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、例えば神経集中治療に関係する、対象の体腔への、および体腔からの生体液または生体適合性液の制御された注入、滲出、および／または灌流のための、かつ物理学的体腔パラメータの連続制御のための、システムおよび方法に関する。詳細には本開示は、体腔内の圧力／容積変動を推定および／または制御するためのシステムおよび方法、ならびに体腔内のコンプライアンスを推定および／または制御するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＵＳＡでは、機械的外傷から生じた外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の症例が年間１７０万例存在し、そのうち８０〜９０．０００名は、最後には長期または終生の障害を負う。ＴＢＩの直接的医療コストおよび間接的コスト（生産性の喪失など）は、年間４８０億〜５６０億ドルと推定される。ＵＳにおける外傷性脳損傷の死亡率は、３０／１００．０００であり、ＵＳにおける５０．０００名の年間死亡数に等しい。欧州の統計研究は、同じく９〜２８／１００．０００の死亡率を示している。同様に、ＵＳにおける１年間の脳内出血およびクモ膜下出血の発生に関連する生涯コストの合計は、１２０億ドルと推定されている。直接的入院コストは、クモ膜下出血では患者あたり２３．０００ドル、および脳内出血では１０．３００ドルに上り、対応する死亡率は、両方の病気でおよそ３０％である。
【０００３】
神経外傷は多くの場合、脳および脊髄の周囲の脳脊髄液（ＣＳＦ）中の有害物質の存在に関連する。ＣＳＦは、ニューロン微小環境の恒常性を維持する際に極めて重大な役割を担う。ＣＳＦ中の血液、感染性物質、細胞片、または神経毒の存在は、生命を脅かすニューロン傷害、細胞障害性脳浮腫、脳微小循環の破壊、またはＣＳＦの自然な流出物の通過障害をもたらす場合がある。それゆえ、病理学的物質の除去は、近代の神経集中治療の重要であるが難題でもある様相を表す。ＣＳＦ置換および転換による実験的処置が、神経感染症（１〜３）、クモ膜下出血、遅延脳虚血、水頭症（４〜６）、脳室内出血（７）、および髄腔内薬物過量投与（８〜１０）などの重度の病気の転帰を有意に改善することが示されている。そのような処置のために過去に用いられた技術としては、高リスクの頭蓋底手術、および受動的または手動でのＣＳＦ転換が挙げられる。これらの技術は全て、有効性または患者の安全性に関して少なからぬ欠点を引き起こす。それゆえ、優れた方法が、求められている。
【０００４】
加えて、神経外傷は、脳低酸素症および構造的脳損傷を誘起する頭蓋内高血圧に関連する。それゆえ頭蓋内圧の制御は、神経集中治療における重要な要素を表す。従来の処置としては、鎮静、高張溶液の静脈内注入、過換気、ならびに受動的な体外ＣＳＦドレナージおよび物議をかもした頭蓋骨局部切除術での外科的処置が挙げられる。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
大がかりな処置にも関わらず、頭蓋内圧は多くの場合、未制御のままであり、正確な制御のための技術が必要とされている。このため、労力を必要とし受動的な情報供給物から自動化され制御されたモニタリングへと、即ち処置後の続発的障害を低減して臨床転帰を改善するために神経集中治療および患者の治癒を加速し得る能動的治療に、現行の技術を格上げする必要がある。
【０００６】
各患者の頭蓋内圧／容積関連性の連続モニタリングを可能にするシステムおよび方法が、したがって必要とされている。なぜならこの関連性は、例えば血液流出、脳腫脹または他の腫瘤状病巣による、病理学的頭蓋内容積拡大のための貯留能力（ｒｅｓｅｒｖｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ）を間接的に反映するからである。この関連性は、いずれかの時間の圧力−容積曲線の傾きとして計算される、いわゆるコンプライアンス基準により適切に定量され得る。
【０００７】
本開示の目的は、急性神経外傷の処置を進展させ改善することである。これは、１）病理学的頭蓋内高血圧の患者の頭蓋内圧を制御すること、２）神経外傷患者における頭蓋内容積拡大のための頭蓋内コンプライアンス、圧力／容積関連性および貯留能力を推定およびモニタリングすること、ならびに／あるいは３）クモ膜下腔内の病理学的物質、毒性物質もしくは通過障害物質が存在する患者、または脳脊髄液中への医薬剤の連続的直接適用を必要とする患者の脳および脊髄の周囲のクモ膜下腔の安全で制御された灌流／洗浄を実施すること、により実現され得る。
【０００８】
それゆえ本開示は、第一の態様において、頭蓋内容積などの、体腔へのかつ体腔からの生体液または生体適合性液の制御された注入、滲出、および／または灌流のためのバイオリキッド（ｂｉｏ−ｌｉｑｕｉｄ）置換システムに関する。バイオリキッド置換および圧力制御システムは、体腔に関連する少なくとも１種のパラメータを連続的に測定するための少なくとも１つのセンサを含む。体腔の内部でセンサにより測定され得る、例えば頭蓋内圧（ＩＣＰ）を表す（物理学的）パラメータ、または体腔の外部で測定され得る液体流速（体腔への、かつ／または体腔からの）のようなパラメータ。１つまたは複数のポンプを含むポンプユニットが、液体を体腔内へ注入するために、かつ液体を体腔から吸引するために提供され得る。連続的に、１）少なくとも１つの測定または推定されたパラメータに基づいて少なくとも１つの生理学的パラメータを計算するように、かつ２）少なくとも１つの目標パラメータを定義するように、構成されたプロセッサ／プロセシングユニットが、提供され得る。目標パラメータの目的は、生理学的パラメータのための所望の値を定義することである。目標パラメータはシステム／方法のための制御パラメータを提供し、それが生理学的パラメータと目標パラメータの間の任意のオフセットを修正しようと試みるようにする。典型的にはプロセッサおよびメモリを含む、プロセシングユニット、例えば一般的目的のコンピュータまたは任意の型のプロセシングデバイスの一部は、測定されたパラメータに基づいて生理学的パラメータを計算するように構成される。プロセシングユニットはまた、典型的にはユーザのインプットおよびシステムの構成に基づき、かつ典型的には生理学的パラメータに基づき、目標パラメータを決定する。生理学的パラメータと目標パラメータの間にオフセットが提供されるように、目標パラメータが定義されてもよい。そのようなシナリオでは、システムは、好ましくは経時変動性の目標シグナルを含んで構成され、それは連続的な経時変動性オフセットを作り出し、それはしたがって生理学的パラメータを含むシステムパラメータの制御された経時変動を導入するように用いられ得る。即ち本発明は、少なくとも一部がコンピュータで実行されもよい。
【０００９】
上記少なくとも１つの目標パラメータに基づいてポンプユニットを制御するように構成されたフローコントローラが、提供され得る。生理学的パラメータと目標パラメータの間の経時変動性オフセットはその後、連続的な補償的変化、例えば体腔内の液体容量の連続の補償的変化、典型的には非常に少量の変化がシステムに導入される、効果を有し得る。経時変動がシステムにより導入されたら、体腔の内部のコンプライアンスが、体腔の圧力および容積の誘導された変化に基づいて推定され得る。即ち、連続的に計算される生理学的パラメータ、および目標パラメータに相対的なそのオフセットは、この経時変動を反映し、このためプロセシングユニットは、例えば体腔圧力、液体流速および／または体腔内の容積変化における変動を反映し得る上記少なくとも１つの計算された生理学的パラメータの変動に基づいて、体腔内のコンプライアンスを連続的に推定するように構成されてよい。即ち、本明細書に開示されるシステムを用いて、頭蓋内液の注入および／または吸引および／または灌流のフィードバック調節が、提供される。即ち、体腔内の圧力／容積変動の制御が、本開示により提供される。
【００１０】
本明細書に開示されるシステムにより誘導されるオフセットによる経時変動は、体腔コンプライアンスの連続推定を確実にするために必要とされ、システムはそれゆえ、そのような変動を適当に利用または誘導して、コンプライアンスが明確に規定され推定できることを確実にし得る。例えば計算された体腔圧力および液体流速における変動（容積変化）は、体腔の目標圧力などの、目標パラメータの経時変動を課することにより確実にされてよい。これは、体腔の目標パラメータ（例えば、目標圧力）と、測定されたパラメータに基づく計算されたパラメータの間に微小な連続オフセットを誘導するであろう。それが、体腔の圧力である場合、それは直接、計算されたパラメータとして用いられる測定されたパラメータであり得るが、計算されたパラメータはまた、例えば、体腔圧力の移動平均などの測定された体腔圧力の機能改変（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、および／または体腔の測定もしくは推定容積変化の機能改変であり得る。
【００１１】
測定されたもしくは推定された体腔圧力、またはその機能改変と、経時変動性の目標圧力の間のこの微小なオフセットは、体腔における連続の補償的容積変化をフローコントローラに誘導させ、それにより体腔コンプライアンスの規則的な、好ましくは連続的な推定を可能にするであろう。あるいは目標パラメータは、一定の経時不変性シグナル、例えば一定のＩＣＰの目標であり得る。その時、対応する測定されたパラメータ（プロセス変数）は、測定ＩＣＰまたはＩＣＰの機能改変であり得る。この場合、生理学的パラメータと目標パラメータの間の経時変動性オフセットが、ＩＣＰシグナルにおける自然な経時変動から生じるであろう。その時、制御アルゴリズムは、例えば心拍の結果である頭蓋内血液容量の変化により誘起される容積変化、または他の生理学的な頭蓋内容積変化に近似的に対応する、修正容積変化（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ｖｏｌｕｍｅ  ｃｈａｎｇｅｓ）を実施することにより、ＩＣＰシグナルのこれらの自然な経時変動に対抗しようとするであろう。これは、ほぼ一定のＩＣＰおよび頭蓋内容積を維持しようとしながら、反復的または連続的コンプライアンス推定を可能にする。それはまた、生理学的容積変化などの、生理学的頭蓋内パラメータの経時変動の連続推定を可能にするであろう。
【００１２】
経時変動がシステムに誘導されるように、生理学的パラメータと目標パラメータの間にオフセットを導入する、という観念は、本発明の重大な様相である。なぜなら制御された変動は、体腔コンプライアンスの連続推定を可能にする体腔パラメータであるからである。体腔目標パラメータ（例えば、体腔目標圧力）における経時変動は、対象の呼吸から発生する連続動脈血圧シグナルもしくは変動などの、自然に変動する生理学的シグナル、または正弦波シグナルなどの、所定の非生理学的経時変動性シグナルに基づいてよい。
【００１３】
さらなる実施形態は、体腔内のコンプライアンスを推定するためのコンプライアンス推定システムであって、
−  体腔に関係する少なくとも１つの測定されたパラメータに対応するデータを受け取るための、かつフローコントローラと通信するための通信ユニットと；
−    ａ）少なくとも１つの測定されたパラメータに基づいて少なくとも１つの生理学的パラメータを計算すること、
ｂ）好ましくは経時変動的手法で、少なくとも１つの目標パラメータが生理学的パラメータからわずかにオフセットされるように、目標パラメータを定義すること、
ｃ）連続の補償的変化が体腔内の液体容量中で誘導されるように、少なくとも１つの目標パラメータに基づく制御シグナルをフローコントローラに転送すること、
ｄ）ステップａ）〜ｃ）を繰り返すこと、
のために構成されたプロセッサ、
を含み、
体腔内のコンプライアンスが、上記少なくとも１つの計算された生理学的パラメータに基づいて連続的に推定される、コンプライアンス推定システムに関する。
【００１４】
通信ユニットは、体腔へのおよび体腔からの生体液または生体適合性液の注入速度、滲出速度および／または灌流速度に対応するデータを受け取るために構成されてよい。
【００１５】
本開示はさらに、対象の体腔へのおよび体腔からの生体液または生体適合性液の制御された注入、滲出および／または灌流に基づいて体腔内のコンプライアンスを推定するための方法であって、
−  体腔に関連する少なくとも１つの生理学的パラメータを連続的に得るステップと、
−  好ましくは経時変動的手法で、少なくとも１つの目標パラメータが、生理学的パラメータからわずかにオフセットされるように、連続の補償的変化が体腔内の液体容量中に誘導されるように、体腔に関連する少なくとも１つの目標パラメータを連続的に定義するステップと、
−  上記少なくとも１つの生理学的パラメータに基づいて体腔内のコンプライアンスを連続的に推定するステップ、
を含む、方法に関する。
【００１６】
即ち言い換えると、本明細書に開示されたアプローチにおいて測定されおよび推定されたパラメータが、体腔圧力−容積関連性の推定を生じるために用いられ、例えば対応するタイムポイントでの測定された圧力および推定されたコンプライアンスの逆数が、それぞれ所定のタイムポイントでの頭蓋内圧−容積関連性の独立した変数および傾きを表すために用いられるシステム、と言うことができる。即ち、測定されおよび推定されたパラメータは、体腔貯留容積−能力（ｒｅｓｅｒｖｅ−ｖｏｌｕｍｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ）の推定を生じるために用いられ、好ましくは、推定された頭蓋内コンプライアンスおよび推定頭蓋内圧−容積関連性が、臨界閾値などの所与の値に達する頭蓋内圧が得られるように、頭蓋内容積の変化を推定するために用いられるシステム、である。
【００１７】
本明細書で提示されるシステムおよび方法は、自動化および連続の両方の圧力制御、コンプライアンス測定およびＣＳＦ灌流を可能にし、それにより上述の要件の全てに取り組みことができる。
【００１８】
本開示は、神経外傷患者の最適化されたケアおよびモニタリングを可能にし、広範囲の重度で衰弱性の神経疾患に関連する著しい臨床的難題に取り組む。本開示は、直接的なおよび制御された治療行為に加え、脳機能の貴重な予報基準を提供する。この技術は、最小限のＣＳＦ交換を利用して頭蓋内圧を制御するための唯一の目的だけでなく、圧力制御、コンプライアンス測定およびＣＳＦ置換が全て指示される症例に適用されてもよい。適用の例は、頭蓋内血腫、硬膜下血腫、急性硬膜下血腫、慢性硬膜下血腫、硬膜下水腫、硬膜下気腫、および／または硬膜下膿瘍の処置のためであり、例えば図３２を参照されたい。自動化されたフィードバック調節治療が、患者および介護者の両方にとって非常に重要である、予後基準の直接モニタリングに基づいて提供され得る。それは、より容易でより洗練された患者モニタリングならびに効果的な治療性圧力制御を提供する。加えて本開示は、潜在的に大きな治療的影響を有する、クモ膜下洗浄のための溶液を提示する。本明細書で開示されるアプローチは、期待通り、より良好な患者転帰、入院時間の低減およびリハビリテーションコストの低減をもたらすであろう。
【００１９】
こうして本開示はさらに、頭蓋内血腫、硬膜下血腫、急性硬膜下血腫、慢性硬膜下血腫、硬膜下水腫、硬膜下気腫、および硬膜下膿瘍から選択される疾患および／もしくは病気のいずれかの処置のための、対象の体腔へのおよび体腔からの生体液もしくは生体適合性液の制御された注入、滲出および／もしくは灌流のための、かつ／または物理学的体腔パラメータの連続制御のための、システムおよび方法に関し、本明細書に開示されるシステムおよび／または方法は、得られた治療性圧力制御のための対応する体腔のコンプライアンスを推定するために用いられ得る。例えば、図３２を参照されたい。ドレナージチューブは典型的には、蓄積された体液中に配置される。それにより、必要ならば、例えばクモ膜下腔内の病理学的物質、毒性物質もしくは通過障害物質の存在下で、または体液中の医薬剤の連続での直接適用の必要に伴い、対応する体腔の安全で制御された灌流／洗浄を実施する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本明細書に開示されるバイオリキッド置換システムのための物理的仕組みの例を示す。フローポンプが、ＣＳＦ液の注入および吸引を制御し、一方でダブルルーメンカテーテル内の圧力センサが、制御アルゴリズムへのフィードバックを提供し、これが一連の通信を介してポンプを制御する。圧力および流速の目標などの、セッティングに関係するインプットが、コンピュータ上の制御インターフェースを通して設定され、コンプライアンス推定値を提供できる。
【図２】本明細書に開示されるバイオリキッド置換システムの一実施形態の概要を示す。
【図３Ａ】本明細書に開示されるシステムの制御のための例示的な制御構造の簡略化されたクラス図を示す。
【図３Ｂ】２０−ｓｉｍを用いてモデル化された、ＣＳＦシステムの物理的部分のモデルを示す。
【図４】所与のシミュレーションシナリオのための総推定容積変化
【数１】
2022502746.tif 000003
と共にプロットされたフィルタリングなしの推定されたコンプライアンスCｒａｗ（ｔ）を示す。
【図５】フィルタリングなしの推定されたコンプライアンスCｒａｗ（ｔ）およびフィルタリングされた推定されたコンプライアンスC（ｔ）を示す。
【図６】推定されたコンプライアンスC（ｔ）および真のコンプライアンスを示す。
【図７】圧力の目標ＩＣＰｔａｒｇｅｔ、ｍＩＣＰ５および真のコンプライアンスを示す。
【図８】頭蓋内区画のインビトロモデルを示す。
【図９】インビトロの仕組みを示す。
【図１０】セットポイント値およびプロセス値に相対的な定常偏差、立ち上がり時間および整定時間の定義を示す。
【図１１】システムが定常状態にあるエリアの例を示す。
【図１２】チャンバを用いて実施された異なるインビトロステップテストを示す。圧力セットポイントは、５ｍｍＨｇであった。
【図１３】チャンバを用いて実施された異なるインビトロステップテストを示す。圧力セットポイントは、１０ｍｍＨｇであった。
【図１４】チャンバを用いて実施された異なるインビトロステップテストを示す。圧力セットポイントは、１５ｍｍＨｇであった。
【図１５Ａ】圧力に加えられたノイズがどのようにして外乱テストに影響を及ぼすかを示し；ノイズが加えられて、ノイズの入った圧力センサをシミュレートした。
【図１５Ｂ】圧力に加えられたノイズがどのようにして外乱テストに影響を及ぼすかを示し；ノイズが加えられて、ノイズの入った圧力センサをシミュレートした。
【図１６】インビトロテストの際に得られた、正味流量の関数としてプロットされた圧力を示す。初期圧力は、２０ｍｍＨｇ前後であり、セットポイントは、１０ｍｍＨｇであった。プロットは、圧力が１０ｍｍＨｇに落ち着いたエリアからのものである。ｙ軸は、測定された圧力である。ｘ軸は、容積流量（ｄｖ＝ｖｏｕｔ−ｖｉｎ）の累積和であり、線形回帰が、提供されている。
【図１７】所定の長さの、この場合それぞれ８および１５秒の周期で圧力シグナルに加えられたノイズの結果を示す。
【図１８】ステップテストシミュレーションの例を示す。
【図１９】外乱テストシミュレーションの例を示す。
【図２０】２つの正弦周期にわたる移動平均でシグナルをフィルタリングし（図２０）、その後シグナルを微分し、シグナルが０になるポイントを見出すこと（図２１）により定常状態エリアを見出す方法の例を示す。
【図２１】２つの正弦周期にわたる移動平均でシグナルをフィルタリングし（図２０）、その後シグナルを微分し、シグナルが０になるポイントを見出すこと（図２１）により定常状態エリアを見出す方法の例を示す。
【図２２】１０３回のステップテストシミュレーションおよび２３７回の外乱テストシミュレーションからの様々な結果の概観を示す。
【図２３】１０３回のステップテストシミュレーションおよび２３７回の外乱テストシミュレーションからの様々な結果の概観を示す。
【図２４】１０３回のステップテストシミュレーションおよび２３７回の外乱テストシミュレーションからの様々な結果の概観を示す。
【図２５】１０３回のステップテストシミュレーションおよび２３７回の外乱テストシミュレーションからの様々な結果の概観を示す。
【図２６】１０３回のステップテストシミュレーションおよび２３７回の外乱テストシミュレーションからの様々な結果の概観を示す。
【図２７】１０３回のステップテストシミュレーションおよび２３７回の外乱テストシミュレーションからの様々な結果の概観を示す。
【図２８】１０３回のステップテストシミュレーションおよび２３７回の外乱テストシミュレーションからの様々な結果の概観を示す。
【図２９】１０３回のステップテストシミュレーションおよび２３７回の外乱テストシミュレーションからの様々な結果の概観を示す。
【図３０】１０３回のステップテストシミュレーションおよび２３７回の外乱テストシミュレーションからの様々な結果の概観を示す。
【図３１】１０３回のステップテストシミュレーションおよび２３７回の外乱テストシミュレーションからの様々な結果の概観を示す。
【図３２】Ａの脳膿瘍、Ｂの脳腫脹、Ｃの脳室内出血、Ｄの硬膜下出血、およびＥのクモ膜下出血での、本明細書に開示されたアプローチの適用例を示す。
【図３３】３つの異なるフィルタリング法を用いるチャンバ内での計算されたコンプライアンスとシミュレートされたコンプライアンスとの比較を示す。
【図３４】３つの異なるフィルタリング法を用いるチャンバ内での計算されたコンプライアンスとシミュレートされたコンプライアンスとの比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な記載
本明細書で用いられる実際の体腔は、頭蓋内腔またはヒトもしくは動物の脊柱管の内部に配置されてもよい。
【００２２】
体腔に関連する測定されたパラメータは、直接測定され得るパラメータであり、例えば圧力センサは、例えば体腔の内部で、圧力を測定し得、液体の流速もまた、直接測定され得る。測定されたパラメータは、プロセスパラメータと称されてもよい。
【００２３】
計算された生理学的パラメータは、測定されたパラメータと類似し得るか、またはそれは、測定されたパラメータの機能的改変、例えば測定されたパラメータの移動平均もしくは測定された流速に基づく関連の容積変化の計算であり得る。計算された生理学的パラメータは、プロセスパラメータであり、本明細書のシステムは、フィードバック機構による制御を試みるであろう。
【００２４】
（体腔の）目標パラメータは典型的には、対応する計算された生理学的パラメータについての望ましいセットポイント値を定義する。目標パラメータは、時間により変動し、それにより目標パラメータシグナルを定義し、対応する生理学的パラメータの所望の経時変動を定義してもよい。一実施形態において、目標パラメータは、時間の所与のポイントでの所望される体腔圧力あってもよい。
【００２５】
誤差シグナルは、生理学的パラメータ値と目標パラメータ値の間のオフセット（誤差）を定義する。それは、生理学的パラメータおよび目標パラメータの関数である。誤差シグナルは、時間ｔでの計算された生理学的パラメータ値と、時間ｔでの対応する目標パラメータ値の間の差を定義してよい。
【００２６】
制御シグナルは、本明細書に開示されるシステムのアウトプット、例えばフローコントローラへの制御アウトプットを調節するためのシステムのシグナルを定義する。制御シグナルは、誤差シグナル、または誤差シグナルの数学的改変に基づいてよい。制御シグナルは、システムアウトプットを調節するために提供され得る制御アルゴリズムへのインプットとして用いられ得る。
【００２７】
システムアウトプットシグナルは、調節シグナル、例えば制御アルゴリズムからのアウトプットと見なされ得る。一実施形態において、システムアウトプットシグナルは、誤差シグナルを最小化する試みにおいて、生理学的体腔パラメータの改変を誘起するように構成される。システムアウトプットシグナルは、例えば体腔の液体容量を調節するために変更される、具体的な液体注入速度および／または液体滲出速度および／または灌流速度の形態のフローコントローラへのインプットであり得る。
【００２８】
測定されるパラメータは典型的には、頭蓋内圧である。しかし本明細書に開示されたアプローチは、少なくとも１つの所定の生体化合物の圧力、温度、酸素分圧、液体流速、および濃度の群から選択され得る、他の物理的パラメータにも適用され得る。
【００２９】
測定されるパラメータ（複数可）は、少なくとも１つのデジタルサンプリング周期の所定の周期、または少なくとも１ミリ秒、または少なくとも１秒、または少なくとも３秒、または少なくとも５秒、または少なくとも１０秒、または少なくとも２０秒にわたり獲得された平均である、移動平均などの、少なくとも１つの測定された物理学的パラメータの、例えば関数ｆとして推定される、計算された生理学的パラメータを提供するように機能改変されてよい。そのような改変プロセスパラメータは潜在的に、コンプライアンスを推定するために小さな変動を適用する本明細書に開示されるアプローチの安定性を改善するために用いられてよく、なぜなら移動平均は、例えば体腔圧の自然な変動による、変動の望まない修正の回避を確実にし得るからである。
【００３０】
目標パラメータは、目標圧力、目標温度、目標酸素分圧、目標液体流速、および少なくとも１つの生体化合物の目標濃度の群から選択されてよい。体腔目標パラメータの選択は、方法またはシステムのユーザによるなど、外部から定義され得る。体腔目標パラメータ（複数可）は典型的には、体腔プロセスパラメータに対応するであろう。
【００３１】
システムアウトプットは典型的には、体腔液体注入速度および／または体腔液体滲出速度および／または体腔液体灌流速度である。システムアウトプットシグナルは典型的には、目標パラメータとプロセスパラメータの間のオフセットから生じる誤差シグナルを最小化しようと試みるであろう。少なくとも１つの所定の外部シグナルが、規則的なシステムアウトプットシグナルに適用されてよい。外部シグナル（複数可）は、所望のベースライン体腔液体灌流速度および／またはベースライン体腔液体注入速度および／またはベースライン体腔液体滲出速度を定義する一定の経時不変性シグナルであってよい。その場合、システムは、同時に体腔圧などの少なくとも１つの追加のプロセスパラメータを制御しながら、所定のベースライン流速で体腔液体灌流を実施する。
【００３２】
本明細書で用いられる生体液は、脳脊髄液または改変された脳脊髄液であってよい。同様に生体適合性液は、人工脳脊髄液、改変された人工脳脊髄液、または他の生理学的溶液および／もしくは医薬剤を含有する溶液であってよい。
【００３３】
本発明の重大な態様は、体腔目標パラメータの好機の改変を利用することによりコンプライアンスが体腔内で推定され得ることの実現である。この改変は、例えば所定の非生理学的経時変動性シグナルにより、外部から提供され得る。一実施形態において、目標パラメータの所定の改変は、例えば所定の振幅および／または周期を有する、正弦波または区分的定数関数（ステップ関数）などの経時変動関数として定義される。経時変動関数は、振幅および／または周波数を用いることにより定義されてよい。振幅は、０．１〜２ｍｍＨｇなどの０．０１〜３ｍｍＨｇ、好ましくは０．３〜１ｍｍＨｇの範囲であり得る。周波数は、典型的にはむしろ低く、さらには０．５Ｈｚ未満、好ましくは０．２Ｈｚ未満、より好ましくは０．１Ｈｚ未満、より好ましくは０．０５Ｈｚ未満、最も好ましくは０．０２Ｈｚ未満、例えば０．０１Ｈｚ前後のまたはより低い値であろう。０．０１Ｈｚの周波数は、１００秒前後の経時変動関数の周期を提供する。
【００３４】
別の実施形態において、経時変動性目標パラメータシグナルは、生理学的シグナル、例えば患者の心拍および／または呼吸から発するシグナルである。
【００３５】
一実施形態において、システムは、体腔への少なくとも１つの物理的アクセス経路を利用して、液体注入、滲出または灌流を連続的にまたは順次的に実施する。別の実施形態において、システムは、体腔への複数のアクセス経路を利用して、上記液体注入、滲出または灌流を連続的にまたは順次的に実施し、かつ流動注入および／または滲出および／または灌流の方向は、各アクセス経路において変更されて、方向性のある流れの変化およびアクセス経路通過障害の予防を可能にしてよい。流れの方向の制御は、フローコントローラと、１つまたは複数のポンプを含む関連のポンプユニットとにより実施されよう。
【００３６】
コンプライアンス推定
コンプライアンスは、ｄＶ／ｄＰとして定義され、ここでＶは、容積であり、Ｐは、圧力であり、ｄは、変数の微分演算子または差分演算子を経時的に定義する。理論的には、容積流量および圧力が推定できれば、これは、計算が簡単である。しかし実際には、容積流量の推定は、部分的にしか可能でない。ポンプが生じる外部容積流量は制御され得るが、いずれかの内部ＣＳＦ生成／吸収または他の生理学的容積流量は、直接測定できない。頭蓋内圧（ＩＣＰ）もまた制御され得るが、ＩＣＰの変化が専ら外部での流量変動で誘起される頭蓋内容積変化により誘起されると確信できない。加えて、心拍はＩＣＰの急速な変動を誘起するが、各心拍に関連する頭蓋内容積変化が未知であるため、これらの変動のみに基づいて頭蓋内コンプライアンスを直接測定できない。それゆえ現在のところ、頭蓋内コンプライアンスを推定するために、制御された頭蓋内容積変化を誘導することが必要とされる。時間ｔでのコンプライアンスCｒａｗ（ｔ）は、
【数２】
2022502746.tif 000004
として推定され得、ここで
【数３】
2022502746.tif 000005
は、間隔［ｔｓ，ｔ］における時間ｋでの正味の灌流流速であり、
【数４】
2022502746.tif 000006
は、間隔［ｔｓ，ｔ］における時間ｋでの注入流速であり、
【数５】
2022502746.tif 000007
は、間隔［ｔｓ，ｔ］における時間ｋでの吸引流速であり、ｆｐ（ｔ）は、時間ｔの測定された圧力ｐでの関数ｆの値である。これは、コンプライアンスのフィルタリングなしの（未処理の）推定値と見なされ得る。
【数６】
2022502746.tif 000008
は、時間間隔［ｔｓ，ｔ］における総頭蓋内容積変化を推定し、ｆｐ（ｔ）−ｆｐ（ｔｓ）は、同じ時間間隔における総圧力変化を推定する。即ちこの表示は、時間ｔｓ（ｔ）〜ｔのｄＶ／ｄＰの線形近似であり、ここでｔｓは、
【数７】
2022502746.tif 000009
として定義され得る。この定義における１行目は、リセットの状況を定義し、ｓｉｇｎ（．．．）は、符号関数である。
【数８】
2022502746.tif 000010
の符号が、小さな時間窓ｔ−δｔ内で変化し、即ち灌流が、正味の注入から正味の吸引へと変化する場合、推定計算は、全ての古い値が廃棄されることを意味する「リセット」でり、即ちコンプライアンス推定は、正味の流速の符号が変化すればリセットされる。
【００３７】
２行目は、コンプライアンスが推定される幅Ｔｌｉｍｉｔの時間窓を定義し、即ち最大サンプル数が、コンプライアンスを推定するために用いられる。推定は、指数関数の線形近似であるため、近似がかけられるべき時間の長さに応じて、時間制限が設定される。
【００３８】
３行目は、例えばリセットの後の、より少ないサンプルでの状況を定義する。そのような状況では、２行目で定義された時間窓の幅が到達されるまで、利用可能なサンプルのみが用いられる。
【００３９】
さらなる実施形態において、ｔｓ（ｔ）は、
【数９】
2022502746.tif 000011
として離散化され、ここでＴｓａｍｐｌｅは、サンプリング時間であり、Ｔｌｉｍｉｔは、所定の時間周期である。あるいはコンプライアンスは、
【数１０】
2022502746.tif 000012
として推定され得る。これは、離散シグナル以外が上記の定義と等しい。
【００４０】
所定の時間周期ｙにわたるＩＣＰの移動平均（ｍＩＣＰｘ）は、好ましくは関数ｆとして用いられ、例えば直接ＩＣＰではなくむしろ５秒の移動平均（ｍＩＣＰ５）である。これは、コンプライアンス推定が外部から誘導された、即ち制御された容積および圧力の変化のみに基づき、推定され得ない容積変化による心拍により誘起されるＩＣＰの変動に基づかないことを確実にするために、実施される。例えば、外部の非生理学的経時変動性シグナルが所望の目標パラメータシグナルとして用いられる場合、例えば患者の心拍により誘起される、測定／モニタリングされたパラメータの自然な変動をフィルタリングまたは平均して取り除く必要があり得る。
【００４１】
さらなる実施形態において、目標パラメータは、一定の経時不変性シグナル、例えば一定のＩＣＰの目標である。その時、対応する測定パラメータ（プロセス変数）は、測定ＩＣＰまたはＩＣＰの機能改変であり得る。この場合、生理学的パラメータと目標パラメータの間の経時変動性オフセットが、ＩＣＰシグナルにおける自然な経時変動から生じるであろう。その時、制御アルゴリズムは、例えば心拍の結果である頭蓋内血液容量の変化により誘起される容積変化、または他の生理学的頭蓋内容積変化に近似的に対応する、修正的容積変化を実施することにより、ＩＣＰシグナルにおけるこれらの自然な経時変動に対抗しようとするであろう。これは、ほぼ一定のＩＣＰおよび頭蓋内容積を維持しようと試みつつ、反復的なまたは連続的なコンプライアンス推定を可能にするであろう。
【００４２】
さらなる実施形態において、測定／モニタリングされた動脈血圧時間シグナル、または測定／モニタリングＩＣＰ、または上記シグナルの改変などの、生理学的な経時変動性シグナルが、目標パラメータシグナルを定義するのに用いられてもよい。
【００４３】
コンプライアンス推定値はさらに、好ましくは許容限界が
【数１１】
2022502746.tif 000013
およびｆｐ（ｔ）−ｆｐ（ｔｓ（ｔ））について定義され、好ましくはここでの許容限界の下限がｆｐ（ｔ）−ｆｐ（ｔｓ（ｔ））について定義されるように、
【数１２】
2022502746.tif 000014
およびｆｐ（ｔ）−ｆｐ（ｔｓ（ｔ））の改変に基づいて計算されてよい。
【００４４】
外れ値がさらに、コンプライアンス推定の際に除去され得る。コンプライアンス推定はまた、例えば
【数１３】
2022502746.tif 000015
（ここで、αは、フィルタ係数であり、ｖａｒ（．．．）は、分散関数であり、所定の分散限界である）に従って、低域通過フィルタにかけるなど、フィルタリングされ得る。
【００４５】
推定されたコンプライアンスまたは圧力−容積関連性は、種々の方法で表されてよい。一実施形態において、コンプライアンスは、先に説明された通り、経時変動性シグナルとして表される。さらなる実施形態において、コンプライアンスは、経時変動性シグナル上の少なくとも１つの選択されたポイント、または経時変動性シグナル上の少なくとも１つの選択されたポイントの機能的改変により表され、例えば推定されたコンプライアンスは、経時変動性コンプライアンスシグナルが安定な値に収束した局所的なタイムポイントのためにコンプライアンス推定値を選択することにより得ることができ、ここで、安定なとは、低分散のコンプライアンス推定値を指す。さらなる実施形態において、コンプライアンスは、対応する圧力または容積推定値と共に表される。これは妥当である、というのは対象の圧力容積曲線が、予想通り単調で連続的に微分可能であり、その均等な関連性が、対応する圧力−コンプライアンス関連性により表され得るためである。この表示は、特有の時間範囲内で異なる絶対圧力値で生じられてもよく、推定は、機能的に改変され経時的に繰り返されてよい。
【００４６】
センサは、埋め込み型圧力センサなどの埋め込み型センサであってよい。あるいはセンサは、非侵襲型圧力センサなどの非侵襲型センサであってよい。少なくとも１つのフローセンサがさらに、注入速度、滲出速度および／または灌流速度を測定するために提供され得る。
【００４７】
本明細書に開示されるシステムは、液体を体腔内へおよび体腔から輸送するために、１つまたは複数のダブルルーメンカテーテルなどの１つまたは複数のカテーテルを含んでよい。圧力センサはその後、カテーテルの１つに統合され、それにより患者の体腔内に輸送され得る。あるいは圧力センサは、体腔の外部に、かつさらに患者の体外に配置され得、そこから、例えば流体カラムを介して、体腔圧力を感知するように構成され得る。
【００４８】
実施例
図１および２は、本明細書に開示されたバイオリキッド置換システムの実施形態の実例的概要を示す。図２は、どちらかの大脳半球の側脳室への１つのフローカテーテルの挿入を含む、脳の冠状断面を示す。各カテーテルは、標準口径の管類を介して分流スイッチに接続される。分流スイッチは、どのカテーテルが注入に用いられ、どれが吸引に用いられるかを決定する。分流スイッチに接続されたフローポンプにより、流れが生じる。注入のための人工ＣＳＦが、１Ｌまたは２Ｌバッグなどの閉鎖型リザーバにより提供される。ＣＳＦ腔から吸引された流体が、閉鎖型廃棄バッグ中に蓄積される。注入および吸引の流速は、ＰＩＤ制御インターフェースにより制御される。制御アルゴリズムは、平均ＣＳＦ交換流速（灌流流速）のための外部で定義されたベースライン値を利用し、所望の頭蓋内圧を得るために正味の灌流流速をさらに調整する。ベースライン流速および目標圧力値は、ユーザ／医師により直接提供される。フィードバック圧力情報は、標準の圧力センサにより制御アルゴリズムに提供される。
【００４９】
図４において、Cｒａｗ（ｔ）（即ち、フィルタリングなしのもの）が、所与のシミュレーションシナリオのために
【数１４】
2022502746.tif 000016
とともにプロットされる。フィルタリングなしの推定されたコンプライアンスCｒａｗ（ｔ）は、特に
【数１５】
2022502746.tif 000017
となる計算の各リセットの後で、非常に変動する。コンプライアンスの根拠の確実な推定値C（ｔ）を与えるために、外れ値が、Cｒａｗ（ｔ）から除去され、これは続いて過去に記載された通り低域通過フィルタにかけられる。図５は、Cｒａｗ（ｔ）およびC（ｔ）を示し、図６は、C（ｔ）および実際のシミュレートされたコンプライアンスを示す。
【００５０】
図７は、図４〜６と同じシナリオでの圧力目標パラメータ、ＩＣＰｔａｒｇｅｔ、ｍＩＣＰ５および真のコンプライアンスを示す。初期ＩＣＰは、２２ｍｍＨｇであり、コントローラにより８ｍｍＨｇ前後に変更される。ｍＩＣＰ５が、厳密に８ｍｍＨｇで安定になれば、ｄＰ→０およびｄＶ→０であるため、コンプライアンスを推定することは不可能であろう。コンプライアンスを連続的に推定できるように、ＩＣＰｔａｒｇｅｔシグナルは、正弦曲線、即ち目標パラメータの外部改変として定義される。信頼性のあるコンプライアンス推定が実現されるように正弦の振幅および周期が選択され、同時に安全な生理学的範囲内で、即ち患者に不要なリスクを誘起せずに、適当な目標圧力値を確保する。この場合、正弦曲線の振幅は、０．７５ｍｍＨｇであり、および周期は、９０秒であり、即ち周波数は、およそ０．０１１Ｈｚである。図７から認められる通り、ＩＣＰｔａｒｇｅｔは、ｍＩＣＰ５「よりまさって」おり、制御システムが連続的に修正しようとするオフセットを導入する圧力に対し、ＩＣＰｔａｒｇｅｔが新たな目標を連続的に設定することを反映している。結果は、コンプライアンスを推定することを可能にする、わずかに、かつ制御されて変動する頭蓋内圧である。
【００５１】
図４〜７では、ｘ軸は、秒であり、ｙ軸は、ｍｍＨｇである。
【００５２】
フローコントローラ
フローコントローラの動作は、産業用制御システムで一般に用いられる、明確な制御ループフィードバック機構（コントローラ）である比例−積分−微分（ＰＩＤ）制御などの、制御アルゴリズムに基づいてよい。ＰＩＤ構造は、プロセスおよび制御変数の物理的意味と独立である。監視コントローラが提供されてよく、それは、例えば異なるセンサおよび／またはアクチュエータにおいて、潜在的誤差を補償するのに充分な依存性を提供する。そのような監視コントローラは、次に実時間システムに組み込まれ得る。
【００５３】
フローコントローラは、所望のセットポイント（目標パラメータ）と、脳組織内に埋め込まれた圧力モニタにより提供され得る頭蓋内圧シグナルなどの測定プロセスパラメータとの差として誤差値を連続的に計算するように構成され得る。コントローラは、クモ膜下腔への／クモ膜下腔からの流体の流入および流出速度を調整することにより、経時的な誤差の最小化を試みるように構成され得、即ちこの速度は、制御変数になる。
【００５４】
本明細書に開示されるシステムは、例えば、ＩＣＰおよびＩＣＰｔａｒｇｅｔをインプットとして、かつ所望の容積流量
【数１６】
2022502746.tif 000018
をアウトプットとして取り込むように構成され得る。このアウトプットはその後、ＦｌｏｗＲａｔｅｔａｒｇｅｔならびに
【数１７】
2022502746.tif 000019
などの特有のパラメータの限界を考慮しながら、注入および吸引の速度
【数１８】
2022502746.tif 000020
および
【数１９】
2022502746.tif 000021
に翻訳され得る。これらの限界は、システムにより実施されるリスク評価（リスク分類）に基づいて連続的に更新される。
【００５５】
３つのリスク群が、ＩＣＰおよび推定されたコンプライアンスCに基づいて定義され得る、例えば
低リスク：−５＜ＩＣＰ＜１０および０．７５＜ｃ＜１．２５
中リスク：１０＜ＩＣＰ＜２０または０．５０＜ｃ＜０．７５
高リスク：２０＜ＩＣＰ＜３０または０．２５＜ｃ＜０．５０。
ＩＣＰまたはコンプライアンスが、所与の範囲全てから外れている場合、システムは、非動作状態と見なされ、ユーザは、直ちに警告される。
【００５６】
状態機械が、システムの安定性および安全性をさらに改善するために実行され得る。状態機械は、列挙された順序で入力される、５つの状態を有するよう構成されてよい：
Ｓｔｏｐｐｅｄ  システムが始動されていないか、または停止されていることを示す。
Ｉｎｉｔｉａｌｉｚｉｎｇ  この状態の間、システムが圧力センサからデータをサンプリングし、ＤａｔａＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇクラスを更新する。ポンプは、始動されない。
ＰｒｅｓｓｕｒｅＲａｍｐｉｎｇ  この状態の間、ＩＣＰが、流体を吸引／注入することにより、所望のＩＣＰｔａｒｇｅｔに緩やかに上昇される。
ＦｌｏｗＲａｍｐｉｎｇ  この状態の間、流速が所望のＦｌｏｗＲａｔｅｔａｒｇｅｔに緩やかに上昇される。
Ｒｕｎ  この状態では、圧力および流速の両方が、所望の目標値で維持される。
ＩＣＰｔａｒｇｅｔまたはＦｌｏｗＲａｔｅｔａｒｇｅｔが、例えばユーザインターフェースを通して、変更されるたびに、システムは、ＰｒｅｓｓｕｒｅＲａｍｐｉｎｇ状態に再度入る。
【００５７】
本明細書に開示されるシステムおよび方法のためのハードウエアは、ポンプ、管類、センサ、カテーテル、液体、および液体改変システムなどのＩＣＰ測定および液体注入／滲出制御のための既存の技術から提供され得る。圧力測定は、神経集中治療で用いられる埋め込み型圧力センサ（例えば、Ｎｅｕｒｏｖｅｎｔ−Ｐ、Ｒａｕｍｅｄｉｃ  ＡＧ、ドイツのヘルムブレヒト所在またはＳＰＣ−３５０、米国所在）により提供され得る。流体注入および吸引は、広範囲で適切な流量範囲（０．０００２〜３５．０ｍＬ／分）および標準のＩ／Ｏインターフェース（ＲＳ−２３２およびＵＳＢ２．０）を有するプログラム可能のハイフィデリティマルチチャンネルポンプ（Ｒｅｇｌｏ  ＩＣＣ、Ｉｓｍａｔｅｃ、ドイツのヴェルトハイム所在）でプログラミングされ得る。流体は、神経集中治療での脳脊髄ドレナージのために設計され、認可されて臨床で用いられる市販の管類およびカテーテルを通して注入および吸引され得る。注入される流体は、標準の乳酸リンゲル液、または他の適当な生理学的溶液であってよい。
【００５８】
エクスビボでの性能および頑強性の予備的検証
頭蓋内腔のエクスビボモデルが、図８および９にも示される通り、本明細書に開示される概念をテストおよび検証するために構築された。モデルは、２つの別個の弁を有する１００×１００×７０ｍｍの密閉アクリルチャンバを含み、弁はチャンバにおける生理食塩水／水および空気の量の調節を可能にする。チャンバは、硬質の頭蓋を模倣するためにアクリルから構築される。チャンバは、頭蓋内腔の水力学的特徴を模倣するために空気および生理学的等張生理食塩水の両方を充填される。生理食塩水は、非圧縮性で交換可能なＣＳＦを表し、空気は、システムに水力学的キャパシタンス、つまりコンプライアンスを導入する。これは、チャンバ内の流体容量の適切な変更を可能にし、ヒトの頭蓋内腔内で観察されるものと等しい現実的圧力−容積関連性を提供する。チャンバは、フローカテーテル挿入および固定のための２つの分離したボルトシステムを具備する（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．  Ｓｉｌｖｅｒｌｉｎｅ）。これらのカテーテルは、流体注入および吸引、即ち制御された流体交換のための経路を提供する。チャンバはまた、チャンバの内部の圧力を測定するための圧力モニタリングシステム（Ｒａｕｍｅｄｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｙ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国テキサス州ヒューストン所在）の挿入のための２つの分離したアクセスポイントを有する。両方の流動チューブが流体ポンプに接続され、流体ポンプは今度は、圧力測定をインプット変数として用いてプロトタイプコントローラにより制御される。フローカテーテルおよび圧力モニタリングシステムは、チャンバの底から１ｃｍ上に設置された。提示された特有の実験では、チャンバに、１ｃｍＨ２Ｏの静水圧と等しい２ｃｍ水柱を充填した。その後、弁が閉鎖され、チャンバ内の残りの圧縮空気の一次減衰効果を確実にした。コンプライアンスは、０．１〜０．４ｍＬ／ｍｍＨｇの範囲であった。このモデルは、チャンバ内の空気圧および水柱を調整することにより、コンプライアンスおよび静水圧の変更を可能にする。
【００５９】
性能は、ポンプの全体的流量範囲にわたりエクスビボで評価され得る。制御アルゴリズムの頑強性および安定性は、相補感度行列の最小分散基準、乗法的摂動、利得−位相余裕、および最大特異値などの、標準的パラメータを用いて評価され得る。セットポイントトラッキングおよび外乱拒絶／減衰を含む閉回路性能は、積分誤差基準および積分利得行列特異値分解を利用して評価され得る。これらの基準は、シングルループおよびマルチループコントローラのための頑強性および性能の標準推定値を構成する。コントローラは、充分な安定性を確保するように調整され、安全性機構は、過剰な流体吸引または注入、および不意のまたは許容できない圧力変化を予防するために用いられている（外乱拒絶）。徹底したデザインスペースエクスプロレーションが、明白な生理学的シナリオのためにコントローラを調整するように実行されている。コンプライアンス推定の頑強性が、エクスビボモデルに向けた広範囲の所定のコンプライアンス設定のために評価されている。流体容量および空気容量／圧力が、推定の目標値を得るために調整され、システム性能が、真の値に相対的な推定値の平均および分散などの、標準の統計学的推定値を利用して評価されている。
【００６０】
実施例：物理学的システムのモデリングおよびテスト
本明細書に開示されるシステムの物理的部分のモデルが、モデリングおよびシミュレーションプログラム２０−ｓｉｍ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．２０ｓｉｍ．ｃｏｍ／）を用いて構築された。このモデルは、ポンプと、チャンバと、チャンバ内の圧力に影響を及ぼす心拍シグナルとからなる。図３Ｂは、２０−ｓｉｍで用いられたシステムの物理的部分のモデルの概観を示す。チャンバは、脳および頭蓋内腔のモデルとして用いられる。
【００６１】
離散コントローラは、Ｖｉｅｎｎａ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄを利用して実行される。これは、チャンバの内部および外部の流れを制御するためのＰＩＤコントローラと、プロセスをモニタリングする監視コントローラとからなる。ＰＩＤコントローラは、脳内部の圧力を制御しようとして、測定された圧力値を利用してポンプ吸引および注入速度を制御する。離散コントローラは、Ｏｖｅｒｔｕｒｅツール（ｈｔｔｐ：／／ｏｖｅｒｔｕｒｅｔｏｏｌ．ｏｒｇ／）を利用してＶＤＭからＪａｖａへとコード生成された。生成されたＪａｖａコードは、エクスビボ実験を実施する際に、チャンバ内の圧力を制御するために用いられる。Ｉｎｔｏ−ｃｐｓ（ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｏ−ｃｐｓ．ｏｒｇ／）は、コシミュレーションエンジンを利用して、離散および連続モデルの両方を実行し、それらの間で必要なパラメータを交換する。
【００６２】
エクスビボモデルは、Ｒｅｇｌｏ  ＩＣＣポンプと、流体リザーバコンテナと、流体廃棄コンテナと、ＡＤＣと、Ｍｉｌｌａｒ圧力センサと、チャンバと、パラメータ（例えば、目標圧力、目標流速）をユーザに設定させシステムを制御するソフトウエアプログラムとからなる。図１は、エクスビボ実験が仕組まれ得る方法の概観を示しているが、実際の体腔の代わりに流体チャンバが用いられている。図９は、チャンバおよび流体コンテナに接続されたポンプの仕組みを示す。
【００６３】
図１の例示的実施形態において、ユーザ（処置担当医）は、目標圧力（例えば、１０ｍｍＨｇ）および平均灌流流速（例えば、２０ｍＬ／分）を定義する。これらのシグナルは、脳内の（圧力）センサにより測定された実時間頭蓋内圧シグナルと共に制御インターフェースに送り込まれる。制御インターフェースは、アウトプットシグナルを制御可能なハイフィデリティポンプに送信して、平均目標灌流速度を維持し、かつ測定された圧力シグナルを目標圧力シグナルに向かわせる小さな修正流量変化を生じる（フィードバック誤差最小化）。灌流のアクセスは、左脳側室内で双方向性ダブルルーメンカテーテルを通して提供される。カテーテルは、脳脊髄液腔を通して液体を外部供給区画から外部廃棄リザーバ内に流す。制御インターフェースは、測定された圧力シグナルおよび修正流量シグナルを用いて、頭蓋内コンプライアンスを実時間で計算する。監視コントローラは、安全なシステム動作と、センサおよびアクチュエータ誤差の補償とを確実にする。代替的実施形態が、例えば灌流された区画内の異なる場所に配設された２つのカテーテルを用いて、考慮されてもよい。グラフは、ＭＶＰを用いた実際のエクスビボ実験の結果を示す。ＭＶＰは、０．１０ｍｌ／ｍｍＨｇの真の初期コンプライアンスを正確に推定し、２０ｍＬ／分の所望の平均速度で灌流を実施し、ＩＣＰを所望通り１０ｍｍＨｇの目標圧力に着実に向かわせる。
【００６４】
この実施例での実験（図１の仕組みと異なる）は、システムをインビボでテストするより以前のステップの一部である。それらは、システムの正確度およびシステムの応答を異なる潜在的外乱で検証するために用いられよう。実験の結果は、システムが頭蓋内区画内で圧力をどれほど正確に制御し得るかを示すであろう。
【００６５】
エクスビボ実験で用いられるコントローラは、シミュレーションに用いられるＶＤＭコードから直接生成されるため、コントローラの性能は、コシミュレーションツールを用いてテストされ得る。異なるインプット、異なる初期値などでのコントローラの性能は、エクスビボ実験でどれほど良好に機能するかの見解を与える。それゆえ誤差が、シミュレーションの間に見出されれば、それは、エクスビボモデルでコントローラをテストする前に修正され得、再度、テストされ得る。
【００６６】
２つのタイプのテスト、即ちステップテストおよび外乱テストが、エクスビボおよびインビボでのシミュレーション設定で実施されよう。
【００６７】
ステップテストは、異なるセットポイントおよび初期値がテストされるテストであり、即ち、初期値とセットポイント値で異なるステップが設定される（このため、ステップテストの名称）。１つのセットポイントが設定され、モデルシステムが、プロセス値を定常状態に制御したら、新しいセットポイントが設定される。このタイプのテストは、システムが圧力値の異なるエリアでどれほど良好に性能するかを示すであろう。これはまた、システムの直線性の決定を支援するであろう。ステップテストの目的は、脳の内部および外部で流量を制御するＰＩＤコントローラの正確度および精密度をテストして、目標圧力および目標流速に到達させることである。これは、圧力および流速の異なる目標値および初期値で実施されて、正確度および精密度を異なるレベルで検査するであろう。
【００６８】
外乱テストは、異なる外乱がモデルシステムに導入されて、システムがそのような状況でどのように反応するかを検査するテストである。外乱テストは通常、ＣＳＦ洗浄デバイスの場合には管の漏出または通過障害などの、実際の状況に基づく。これらのテストは通常、臨界状況（ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）で実施されて、これらの状況におけるコントローラの機能性を確実にする。外乱テストの目的は、特定の状況下でシステムが依然として要求通り機能することを立証することである。
【００６９】
制御システムの不変の応答および一過性の応答、具体的には定常偏差、立ち上がり時間および整定時間が、考証されよう。属性およびそれらの説明が、以下の表１に見出され得、図１０に視覚化され得る。
【表１】
2022502746.tif 000022
【表２】
2022502746.tif 000023
【００７０】
これらの具体的パラメータを考証するための動機が、上記の表２に記載されており、それらは、異なる方法で記録され得る。
【００７１】
正弦曲線が目標圧力に加えられて、コンプライアンス値：
【数２０】
2022502746.tif 000024
の計算を可能にする。
【００７２】
目標圧力が、一定である場合、測定された圧力は一定値に達し、これは微分する時に０の差を与える。これは、量を０で除算することになり、可能でない。
【００７３】
定常状態、つまり定常偏差および整定時間を見出すために、測定された圧力の平均値および分散が、解析されよう。定常状態は、測定された圧力シグナルの平均および分散が、正弦曲線の２周期で＋／−０．２ｍｍＨｇの許容範囲内で一定である時と定義されよう。平均値は、正弦曲線の２周期にわたる移動平均を利用して計算されよう。図１１は、システムが定常状態にあるエリアの例を示す。
【００７４】
平均定常偏差（正確さ）
平均誤差シグナル（目標圧力と測定された圧力の差）は、システムが定常状態にある時に計算されよう。これは、システムの正確さとして定義されよう。
【００７５】
定常偏差の分散（精密さ）
誤差シグナル（目標圧力と測定された圧力の差）の分散は、システムが定常状態にある時に計算されよう。これは、システムの精密さとして定義されよう。
【００７６】
整定時間
整定時間は、実験の開始からシステムが定常状態になるまでにかかる時間として測定されよう。
【００７７】
立ち上がり時間
立ち上がり時間は、システムが目標値の１０％から９０％まで進むためにかかる時間として測定されよう。
【００７８】
この節は、異なるシミュレーションテストを実施する場合に設定されるパラメータ、およびこれらのパラメータを選択するための動機、およびそれらの値を記載する。それとは別に、ｉｎｔｏ−ｃｐｓアプリケーションを用いてテストを実施するための方法が、記載される。以下の表３は、シミュレーションテストで変動するパラメータを記載する。
【表３】
2022502746.tif 000025
【００７９】
最後の３つのパラメータは、２０−ｓｉｍで作り出されたモデルに加えられ、そこでは共シミュレーションを実施する際にこれらの値をｉｎｔｏ−ｃｐｓで変更することが可能である。
【００８０】
表３における最初の４つのパラメータを選択するための動機は、システムを異なる動作状況でテストすることである。初期圧力およびコンプライアンスは、患者およびその病気に応じて異なるであろう。目標圧力および流速として選択される値もまた、患者およびその病気に応じて変動するであろう。それゆえ、異なる患者を異なる脳状態でシミュレートするために、異なる潜在的値でテストすることは意味がある。
【００８１】
測定された圧力値にノイズを加えるための動機は、機器周辺を移動し、したがって圧力センサの操作によるノイズを含むデバイスにおけるノイズをおそらく導入する、看護師をシミュレートする試みである。
【００８２】
吸引および注入値に定数を乗算する動機は、ポンプと脳（チャンバ）の間の管における漏出または通過障害をシミュレートする試みである。漏出をシミュレートする際に仮説が立てられていることに留意することが、重要である。実際には漏出は、チャンバと管の圧力差の関数である。この場合、チャンバと管の間に圧力差がないと、仮定される。
【表４】
2022502746.tif 000026
【００８３】
ｉｎｔｏ−ｃｐｓアプリケーションは、システムのコシミュレーションステップおよび外乱テストを実施するために用いられる。
【００８４】
ｉｎｔｏ−ｃｐｓにおけるデザインスペースエクスプロレーション（ｄｓｅ）機能性は、システムの全数テストをパラメータ値の定義されたセットで実施するために用いられよう。パラメータ値の定義されたセットは、テストのタイプ、即ちステップテストおよび外乱テストに応じて異なる。パラメータ値は、完全シミュレーションの間に一定値に設定されよう。新しい組み合わせがテストされるたびに、新しいシミュレーションが実行される。
【００８５】
パラメータは、ｄｓｅを実行する前にｉｎｔｏ−ｃｐｓアプリケーションにおいて設定されよう。ｄｓｅを実行する際、パラメータ値の可能な組み合わせの全てが、実行されよう。圧力セットポイント（目標圧力）パラメータは、８および１５であるように設定され、初期チャンバ空気圧は、１０および１５の値であるように設定される。ｄｓｅがこれらの設定で実行されると、それは、４つのシミュレーションを以下の設定で実行する組み合わせを実施するであろう：
１．｛圧力セットポイント：８、初期チャンバ空気圧：１０｝
２．｛圧力セットポイント：８、初期チャンバ空気圧：２０｝
３．｛圧力セットポイント：１５、初期チャンバ空気圧：１０｝
４．｛圧力セットポイント：１５、初期チャンバ空気圧：２０｝
【００８６】
そのアウトプットが、プロットされ得、視覚的精査に用いられ得る。そのようなプロットの例が、図１２〜１４に示される。
【００８７】
ステップテスト
ステップテストでテストされるように選択されるパラメータ値が、以下の表５に記載される。
【表５】
2022502746.tif 000027
【００８８】
初期および目標圧力値は、異なるリスク群内の異なる組み合わせをテストするために、中間の距離（ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ）で選択される。境界値（この例では０および２０）が、テストされる。このデバイスで設定される最も典型的な目標流速が、表５に記載された値である。０ｍｌ／分という値は、正味の灌流が実行されない状況を表す。コンプライアンスの境界値が、初期値として設定されて、それらをテストする。
【００８９】
外乱テスト
外乱テストでテストされるように選択されたパラメータ値が、以下の表６に記載される。
【表６】
2022502746.tif 000028
【００９０】
初期および目標圧力を１０であるように選択するための動機は、それが脳にとって安全で平均的な圧力値である、ということである。初期および目標圧力を２０であるように選択するための動機は、それが臨界値であり、システムの外乱テストを臨界状態で実施することが望ましい、ということである。Ｋ値を０．５および１．５であるように、即ち１未満および１を超えるように選択するための動機は、流体の一部がチャンバ内で損失または保持される管内の漏出および通過障害をシミュレートするためである。ノイズが、図１５に示された間隔で圧力に加えられて、ノイズのある圧力センサをシミュレートするであろう。
【００９１】
実験をエクスビボで実施する場合、用いられるポンプおよびセンサの正確さに留意することが重要である。なぜなら、これは結果に影響を与えるからである。エクスビボ実験は一般に、シミュレーションについて先に記載されたものと厳密に同じパターンに従うであろう。コントローラの精密さおよび正確さは、ステップテストを利用して決定されるであろう。
【００９２】
コンプライアンスは、ステップテストの間に連続的に推定されるであろう。各ステップテストの前後に、本発明者らは、チャンバ内に所定の少量の非圧縮性液を注入すること、および水のレベルを変動させること、および得られた圧力変化を記録すること、により所定の初期水レベルおよび空気圧力（即ち、ベースラインコンプライアンスおよび圧力）でチャンバの圧力容積曲線を決定するであろう。圧力容積曲線は、ステップテストの間にデバイスにより報告される計算コンプライアンスの比較のための参照として役立つであろう。
【００９３】
実施例：インビトロテストおよびコンプライアンステスト
異なるインビトロテストが、チャンバの実際のコンプライアンスで計算されたコンプライアンスを検証することに重点を置いて実施された。ステップテストが、システムの機能性を検証するために実施され、圧力セットポイントが５ｍｍＨｇであった図１２、圧力セットポイントが１０ｍｍＨｇであった図１３、および圧力セットポイントが１５ｍｍＨｇであった図１４に示される。図１２Ａ、１３Ａおよび１４Ａにおいて、一方の曲線がｍｉｃｐ２０（黒色の、２０秒にわたる移動平均でフィルタリングされた圧力）であり他方の曲線が安定な変動目標圧力（赤色）である２つの上の曲線について、時間は、秒でＸ軸にあり、ｍｍＨｇでの圧力は、左側のＹ軸にある。右のＹ軸は、計算されたコンプライアンス（太い青色の線）を表す。図１２Ｂ、１３Ｂおよび１４Ｂは、Ｘ軸の時間スケールで図１２Ａ、１３Ａおよび１４Ａと相関し、［ｍｌ／分］で測定されたポンプ速度で左のＹ軸により表される注入ポンプ速度（緑色）および吸引ポンプ速度（紫色）、ならびに右のＹ軸の関連するリスク分類（青緑色）を示す。
【００９４】
コンプライアンステストは、正常なステップテストをシステムで実行することにより実施された。圧力が、安定な値に達したら、システムが停止され、データの全てが保存された。
【００９５】
システムの実際のコンプライアンスが、その後、以下の事柄を実施することにより測定された：
１．ポンプチューブの末端を密閉して、同じ圧力を維持する。
２．圧力値を登録する。
３．シリンジを利用して、水３ｍｌをチャンバに注射する。
４．圧力値を登録する。
５．シリンジを利用して、水３ｍｌをチャンバから除去する。
６．圧力値を登録する。
７．シリンジを利用して、水３ｍｌをチャンバに注射する。
【００９６】
ステップ２〜７を２、３回実施する。その後、データを利用して、チャンバの実際のコンプライアンスを計算する。
【００９７】
実際のコンプライアンスは、計算されたコンプライアンスと比較された。そこで、定常状態の間の全コンプライアンスのメディアンおよびモードが、計算された。値の幾つかの例が、以下の表に示される。
【表７】
2022502746.tif 000029
【００９８】
コンプライアンスは異なる圧力セットポイントの下で変化するであろうが、先のデータに示される通り、それは異なる圧力セットポイントの下ではほとんど同じであることが予期された。この理由はおそらく、チャンバのコンプライアンスが測定された圧力範囲が充分に大きくなかったためであろう。
【００９９】
圧力は、図１６に示される通り、正味の流量の関数としてプロットされ得る。結果は、インビトロテストからのものであり、ここでの初期圧力は２０ｍｍＨｇ前後であり、セットポイントは，１０ｍｍＨｇであった。プロットは、圧力が１０ｍｍＨｇに落ち着いたエリアからのものである。ｙ軸は、測定された圧力である。ｘ軸は、容積流量（ｄｖ＝ｖｏｕｔ−ｖｉｎ）の累積和であり、線形回帰は、図１６に示される通り提供された。
【０１００】
コンプライアンスの計算は、システムのシミュレーションでも実施された。ここでのプラントの実際のコンプライアンスは、「実際の」値として用いられ、計算コンプライアンスが、実際の値に比較された。コンプライアンスに重点を置かれた２つのシミュレーションが実施され、結果が図３３〜３４に示されており、ここでの時間は秒でＸ軸に、コンプライアンスはｍｌ／ｍｍＨｇでｙ軸にある。
【０１０１】
テスト＃１（図３３）：初期圧力：５ｍｍＨｇ、目標圧力：５ｍｍＨｇ、流速：０ｍｌ／時間、初期コンプライアンス：０．２６ｍＬ／ｍｍＨｇ。
テスト＃２（図３４）：初期圧力：５ｍｍＨｇ、目標圧力：５ｍｍＨｇ、流速：６０ｍｌ／時間、初期コンプライアンス：０．２６ｍＬ／ｍｍＨｇ。
【０１０２】
図３３〜３４のプロットにおいて、プラントコンプライアンスが、緑色で示され、３種の異なるフィルタリング法：青色点での「流量および閾値の積分」、赤色でのフィルタリングされたメディアン、および青緑色線での指数関数低域通過フィルタリング、を利用して推定される。
【０１０３】
図３３〜３４で認められる通り、メディアンフィルタリングおよび低域通過フィルタリングは、コンプライアンスを連続的に計算し、「流量および閾値の積分」フィルタリング法は、具体的な閾値が超越された場合にのみコンプライアンスを計算する。また認められる通り、メディアンフィルタリングは、データにあまりうまくフィットしない一方で、「流量および閾値の積分」フィルタリング法は、データにフィットするが、わずかに低い。低域通過フィルタリング法は多くの場合、データにフィットし、計算されたコンプライアンスは、極めて安定である。
【０１０４】
実施例：コンプライアンスのシミュレーション
例示的なＣＳＦ洗浄デバイスが、１）システムを異なる圧力目標値でシミュレートするためのステップテスト、および２）システムにおける潜在的外乱、例えば管の漏出をシミュレートするための外乱テスト、でシミュレートされた。
【０１０５】
図１８は、以下のセッティングでのステップテストシミュレーション例を示す：
・初期圧力：１５ｍｍＨｇ
・目標圧力（ｔａｒｇｅｔ＿ｖａｒ）：５ｍｍＨｇ
・Ｍｉｃｐ２０：２０秒にわたる移動平均でフィルタリングされた圧力
【０１０６】
図１９は、以下のセッティングでの外乱テストシミュレーション例を示す：
・初期圧力：２０ｍｍＨｇ
・目標圧力（ｔａｒｇｅｔ＿ｖａｒ）：１０ｍｍＨｇ
・Ｍｉｃｐ２０：２０秒にわたる移動平均でフィルタリングされた圧力
・５０％のポンプ注入および吸引管漏出
・振幅３ｍｍＨｇ、１５秒ごとのオン／オフでの圧力測定におけるノイズ
【０１０７】
結果の分析は、表１および２において先に列挙されたアプローチに従う。図２０および２１に示された通り、定常状態エリアは、２つの正弦周期にわたる移動平均でシグナルをフィルタリングすること、その後、シグナルを微分すること、およびシグナルが０になるポイントを見出すこと、により見出される。
【０１０８】
ステップテストで実験されたパラメータは、以下の通りである：
・  初期圧力値（０、５、１０、１５、２０）は、システムを現実的条件および極端な条件でテストするように選択される。これらは、シミュレーションを開始する時の圧力値を示す。
・  目標圧力値は、システムを典型的なシナリオ（５、１０、１５）およびより極端なシナリオ（０、２０）でテストするように選択される。
・  目標流速値（０、１、２）は、システムを典型的なシナリオでテストするように選択される。
・  初期コンプライアンス値は、境界（０．２６、１．２４）および中間の値（０．６５）をテストするように選択される。
【０１０９】
３つのリスク群が、ＩＣＰおよび推定されたコンプライアンスCに基づいて定義され得る、例えば：
・  低リスク：−５＜ＩＣＰ＜１０および０．７５＜ｃ＜１．２５
・  中リスク：１０＜ＩＣＰ＜２０または０．５０＜ｃ＜０．７５
・  高リスク：２０＜ＩＣＰ＜３０または０．２５＜ｃ＜０．５０。
【０１１０】
外乱テストで実験されたパラメータは以下の通りである：
・  初期圧力値（１０、２０）。
・  目標圧力値（１０、２０）。初期および目標圧力が１０であるように選択するための動機は、それが脳にとって安全で平均的な圧力値である、ということである。初期および目標圧力を２０であるように選択するための動機は、それが臨界値であり、システムの外乱テストを臨界状態で実施することが望ましい、ということである。
・  目標流速値（０、１、２）は、システムを典型的なシナリオでテストするように選択される。
・  初期コンプライアンス値は、境界（０．２６、１．２４）および中間の値（０．６５）をテストするように選択される。
・  測定された圧力ノイズ（振幅（１、３）および期間（８、１５））。
・  Ｋｉｎｆｕｓｈｉｏｎ（０．５、１．５）およびＫａｓｐｉｒａｔｉｏｎ（０．５、１．５）。Ｋ値を０．５および１．５であるように、即ち１未満および１を超えるように選択するための動機は、流体の一部がチャンバ内で損失または保持される管内の漏出または通過障害をシミュレートするためである。
【０１１１】
図１７で示される通り、ノイズが、定義された長さの周期で、圧力シグナルに加えられる。実験された長さは、８秒および１５秒である。茶色のシグナル（図１７の下の曲線）は、圧力シグナルに加えられたノイズである。緑色シグナル（上の変動する曲線）は、それにノイズが加えられた圧力シグナルである。
【０１１２】
結果の概観が、図２２〜３１に提示され、図２２に最大平均および最小平均に関してステップテストと外乱テストとの比較がある。図２３および２４は、外乱テスト（図２３）およびステップテスト（図２４）の平均誤差の分布を示す。図２５は、最大分散誤差および最小分散誤差に関するステップテストと外乱テストとの比較を示す。図２６および２７は、外乱テスト（図２６）およびステップテスト（図２６）の分散誤差の分布を示す。図２８〜２９は、外乱テスト（図２８）およびステップテスト（図２９）での立ち上がり時間の分布を示す。図３０〜３１は、外乱テスト（図２８）およびステップテスト（図２９）での整定時間の分布を示す。
【０１１３】
概して、以下のように要約され得る：
・  ステップテストの平均誤差は、−０．２８８１〜０．０２３３ｍｍＨｇであった。
・  誤差の分散は、０．２７３８〜０．８２１８ｍｍＨｇであった。
・  外乱テストの平均誤差は、−１．６４１３〜１．１７５２ｍｍＨｇであった。
・  誤差の分散は、０．１７５４〜０．９５６９ｍｍＨｇであった。
【０１１４】
インビボでの性能および頑強性の予備的検証
インビボ検証が、ランドレース種ブタまたはゲッチンゲン系ミニブタを用いて実行され得る。例えば健常動物４〜６匹が、安全なシステム性能および頑強性を検証する目的で、同じ流量範囲および圧力パラメータを利用してエクスビボで用いられ得る。流体注入および吸引のためのカテーテルが、ＭＲＩガイド下での定位技術を利用して完全に鎮静された動物のＣＳＦ腔に埋め込まれ得る。頭蓋内圧センサが、脳内に埋め込まれ、流体交換を制御する流動ポンプと共に制御インターフェースに接続され得る。広範囲の注入および吸引速度ならびに、異なるシステム実行がテストされ得、そこでカテーテルが脳脊髄液腔内の異なる位置に挿入される。システムの安全性および性能が、カテーテルの閉塞、漏出、高い頭蓋内圧状態、急な腫瘤状病変などの、広範囲の外乱下でテストされ得る。センサおよびアクチュエータの正確度のテストが、実施され得る。コンプライアンス基準が、誘導された頭蓋内の嵩の拡大（カテーテルインフレーション）の異なる容積でテストされ得る。
【０１１５】
システム活性化の間のＣＳＦ流動の特徴づけ
別のインビボ実験において、クモ膜下腔の制御された灌流およびＣＳＦ交換を実施するためのシステムの能力が、特徴づけられ得る。例えば、完全に鎮静された動物４〜６匹が、側室に挿入されたカテーテルおよび先に記載されたシステムの仕組みと共に用いられ得る。システムは、ＣＴまたはＭＲＩ造影剤などの追跡可能な化合物のウォッシュインおよびウォッシュアウトを繰り返し実施するために、かつ同時神経画像検査を実施してクモ膜下腔における流体交換の速度および分布を評価するために、用いられ得る。実験は、全動物について異なる流速および頭蓋内圧で実行され得る。ＣＳＦ交換プロセスの動力学、即ち時間−濃度動力学を推定するために、システムの異なる活動時間が、各セッティングで検討され得、標準の回帰分析技術および統計基準を用いて関連性を特徴づけることができる。
【０１１６】
システム活性化の間のＣＳＦ流動の特徴づけ
第三のインビボ実験において、ＣＳＦ洗浄を利用して血液を浄化するためのシステムの能力をテストするために、脳室内および／またはクモ膜下出血が、例えば、完全に鎮静された動物４〜６匹において、誘導され得る。適切な容量の血液が、ＭＲＩによる定位注射技術を利用して脳室系に注射され得る。出血のサイズを視覚化および推定し、それにより血栓を迅速に除去する手順の能力を定量するために、神経画像検査（ＣＴまたはＭＲＩ）がベースライン時、注射後、ならびに注射およびＣＳＦ洗浄開始の後に繰り返し間隔をおいて、実施され得る。標準の回帰分析技術および統計方法が、異なるシステム流速で血液浄化の動力学を特徴づけるために用いられ得る。この実験は特に、管の通過障害のリスクが血栓の存在により高いため、システムの安全性の特色に疑問を呈するかもしれない。加えて、それは、本明細書に開示されるシステムの明白な可能性および処置有効性の予備的検証を提供する。
【０１１７】
本明細書に開示されるアプローチの臨床適用
図３２は、本発明が異なる実施形態および設定を利用して適用され得る５つの異なる疾患条件の脳ＣＴスキャンを示す。
【０１１８】
Ａ．脳膿瘍：この実施形態において、本明細書に開示されるアプローチは、破壊的な莢膜形成細菌の脳感染を処置するために用いられる。カテーテルが、膿瘍に挿入されて、圧力制御による細菌、膿および壊死組織片のウォッシュアウトを提供し、同時に、血液脳関門のために他の方法では感染腔（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｃａｖｉｔｙ）に十分に入らない抗生物質を適用する。
【０１１９】
Ｂ．外傷性脳損傷および脳腫脹：このシナリオでは、カテーテルは、脳の自然な流体腔に挿入されて流体容量を調節し、所望の頭蓋内圧を維持する。これは、血液灌流を最適化し脳障害を回避するために重要である。
【０１２０】
Ｃ．卒中：この場合、患者は、重篤な脳出血（血液流出）を有している。安定な圧力を維持しながら、カテーテルが挿入されて、血液を能動的に流し出すことにより血腫を排出する。血栓を溶解してプロセスを容易にするために、薬物が適用されてもよい。
【０１２１】
Ｄ．慢性硬膜下血腫：この病気は、頭部外傷に続いて起こる。大容量の血液が、大脳の両半球にわたって存在し、脳は、血液が溜まることにより広範囲にわたって圧迫される。カテーテルが挿入されて、制御された低侵襲性様式で血液を流し出し、それにより高リスクの開頭手術を回避する。
【０１２２】
Ｅ．クモ膜下出血：この状況では、血液流出は、脳表面および脳底の接近不能の流体腔のいたるところに分布される。カテーテルが、脳室系に配設されて、血液を流し出し、同時に低圧を維持しコンプライアンスを推定する。全てのシナリオにおいて、この技術は、頭蓋内コンプライアンスを推定して、対抗する外科的または医療的処置に適した時間に、潜在的圧力上昇を処置担当医に警告する。これは、続発的脳傷害の回避を支援するであろう。
【０１２３】
参考資料
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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