【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年4月22日(2010.4.22)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.80 (t,3H); 1.18 (m,2H); 1.22 (d,6H); 1.68 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.97 (m,1H); 4.43 (m,1H); 5.05 (d,1H); 6.55 (d,1H); 7.13 (m,3H); 8.24(d,1H); 12.46 (s,1H)
αD20 = -53° (c = 1/MeOH)
(R,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 470
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.82 (t,3H); 1.26 (d,6H); 1.26 (m,2H); 1.68 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.97 (m,1H); 4.40 (m,1H); 5.07 (d,1H); 6.42 (d,1H); 7.12 (m,3H); 8.27 (d,1H); 12.51 (s,1H)
αD20 = -83° (c = 1/MeOH)
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
実施例8: メチル2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-4-(1-メチルエチル)チアゾール-5-カルボキシレート (化合物 150および 151)
メチル2-(2-(S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレートを、実施例５の工程5.1に記載の方法で得られたメチル 2-(2-(S)-ペンタノイルアミノ)-4-(1-メチルエチル)チアゾール-5-カルボキシレートに置き換えて、実施例７の方法を繰り返す。
(S,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 471
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.81 (t,3H); 1.18 (d,6H); 1.22 (m,2H); 1.71 (m,2H); 3.77 (s,3H); 3.90 (m,1H); 4.50 (m,1H); 5.06 (s,1H); 6.54 (s,1H); 7.12 (m,3H); 8.30 (d,1H); 12.66 (s,1H)
αD20 = -73° (c = 1/MeOH)
(R,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 471 (純度95%)
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.83 (t,3H); 1.19 (d,6H); 1.22 (m,2H); 1.70 (m,2H); 3.77 (s,3H); 3.91 (m,1H); 4.48 (m,1H); 5.07 (s,1H); 6.42 (s,1H); 7.12 (m,3H); 8.34 (d,1H); 12.67 (s,1H)
αD20 = -104° (c = 1/MeOH)
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
実施例 9.5: 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド
0℃のジメチルホルムアミド15 ml中の、工程9.4で得られた2-((2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド0.23 gを、N-メチルモルホリン0.088 g、次いでPyBOP 0.416 gおよび3,5-ジフルオロフェニル酢酸0.138 gと混合する。反応媒体を16時間かけて室温に戻し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り出し、0.5N塩酸水溶液で2回、水で1回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。酢酸エチルおよび石油エーテル1:1（v/v）混液で溶出するシリカクロマトグラフにより、白色の固形物0.26 gを得る。
LC/MS: MH+ = 467
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.87 (t,3H); 1.24 (d,6H); 1.29-1.67 (m,4H); 2.86 (s,3H); 2.95 (s,3H); 3.22 (m,1H); 3.54 (m,2H); 4.41 (m,1H); 6.98 (d,2H); 7.08 (m,1H); 8.49 (d,1H); 12.21 (s,1H).
αD20 = -74° (c = 1.0, MeOH)
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７７】
実施例９の工程9.5に記載の方法により、実施例９工程9.4で得られた2-((2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-N,N-ジメチルカルボキシアミド0.77 gを、N-メチルモルホリン0.28 gおよびPyBOP 1.4 gの存在下に0℃で3,5-ジフルオロマンデル酸0.51 gとカップリングさせ、酢酸エチルおよび石油エーテル75:25（v/v）混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフにかけ、白色の固形物0.80 gを得る。
LC/MS: MH+ = 483 (2 つのピーク: 2つの ジアステレオ異性体 (R,S) および(S,S))
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.72 (t,3H); 1.06 (m,1H); 1.16 (m,1H); 1.27 (d,6H); 1.58 (m,2H); 2.10 (s,3H); 3.78 (s,3H); 3.96 (m,1H); 4.37 (m,1H); 5.97 (s,1H); 7.34 および 7.47 (2m,5H); 8.62 (s,1H); 12.49 (s,1H)
αD20 = -67° (c = 1.0, MeOH)
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.80 (t,3H); 1.16 (m,2H); 1.26 (s,9H); 1.68 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.97 (m,1H); 4.43 (m,1H); 4.98 (d,1H); 6.31 (d,1H); 7.32 (m,5H); 8.14(d,1H); 12.46 (s,1H)
αD20 = -51° (c = 1.0, MeOH)
(R,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 434
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.85 (t,3H); 1.28 (s,6H); 1.28 (m,2H); 1.68 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.97 (m,1H); 4.44 (m,1H); 5.00 (d,1H); 6.17 (d,1H); 7.30 (m,5H); 8.17 (d,1H); 12.51 (s,1H)
αD20 = -110° (c = 1.0, MeOH)
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
実施例14: メチル2-[2-[2-(3,5)-ジフルオロフェニル]-2-オキソアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート (化合物 167)
アミレンで安定化された無水ジクロロメタン80 ml中の、実施例13で得られたメチル2-[2-[2-(3,5)-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-(2S)-アセチルアミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート0.7 gの溶液を、デス-マーチンピリオジナン試薬1.35 gおよびtert-ブタノール0.24 gと混合する。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで蒸発させる。残渣を（前処理しないで）石油エーテル/酢酸エチル8:2（v/v）混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の粉末0.68 gを得る。
LC/MS: MH+ = 440
αD = -87° (c=1, MeOH)
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.90 (t, 3H); 1.38 (m,2H); 1.75 (m,2H); 2.63 (s,3H); 3.78 (s,3H); 4.61 (m,1H); 7.69 (m,3H); 9.43 (d,1H)
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
実施例15: メチル2-[2-[2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-(2S)-ブチリルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)-チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 97)
0℃のジメチルホルムアミド10 ｍl中の、実施例5の工程5.1で得られたメチル 2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.24 gの溶液を、N-メチルモルホリン97 μl、(S)-(-)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル酪酸 0.116 g、次いでPyBOP 0.46 gと混合する。室温に戻した後、反応媒体を18時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル50 ml中に取り出し、KHSO4飽和水溶液50 ml、K2CO3飽和水溶液50 ml、NaCl飽和溶液、次いでH2O 50mlで連続的に洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させた後、残渣を石油エーテル100％〜石油エーテル/酢酸エチル30/70（v/v）混液のグラジエントで溶出するシリカ（40 g）カラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の結晶0.269 gを得る。
LC/MS: MH+ = 414
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.90 (t,3H); 0.93 (s,9H); 1.30 (d,6H); 1.32 (m,2H); 1.71 (m,2H); 3.58 (d,1H); 3.82 (s,3H); 4.02 (m,1H); 4.52 (m,1H); 5.60 (d,1H); 7.82 (d,1H); 12.45 (s,1H)
αD20 = -74° (c = 1.0, MeOH)
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.87 (t,3H); 1.22 (d,6H); 1.32 (m,2H); 1.70 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.98 (m,1H); 4.52 (m,1H); 5.90 および 6.00 (2s,1H); 7.44 (m,5H); 8.70 (d,1H); 12.55 (s,1H)
αD20 = -55° (c = 1.0, MeOH)
(R,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 436
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.90 (t,3H); 1.24 (m,2H); 1.30 (s,6H); 1.77 (m,2H); 3.85 (s,3H); 4.05 (m,1H); 4.48 (m,1H); 5.97 および 6.05 (2s,1H); 7.50 (m,5H); 8.80 (d,1H); 12.62 (s,1H)
αD20 = -71.3° (c = 1.0, MeOH)
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９４】
(S,S)異性体:
LC/MS: MH+ = 428
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.86 (t,3H); 0.93 (m,6H); 1.24 (m,2H); 1.32 (d,6H); 1.38 (m,4H); 1.55 (m,1H); 1.72 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.98 (m,1H); 4.05 (m,1H); 4.55 (m,1H); 5.55 (d,1H); 7.92 (d,1H); 12.50 (s,1H)
αD20 = -53.9° (c = 1.0, MeOH)
(R,S) 異性体:
LC/MS: MH+ = 436
NMR 500 MHz (DMSO) δ ppm: 0.80 (t,3H); 0.90 (m,6H); 1.20 (m,2H); 1.30 (d,6H); 1.34 (m,4H); 1.55 (m,1H); 1.74 (m,2H); 3.86 (s,3H); 4.00 (m,2H); 4.53 (m,1H); 5.42 (d,1H); 8.00 (d,1H); 12.54 (s,1H)
αD20 = -26.9° (c = 1.0, MeOH)
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９７】
実施例 19.2: メチル2-[2-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-(2S)-プロピオニルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
０℃のジメチルホルムアミド10ml中の、実施例５の工程５.１で得られたメチル2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート0.897 gの溶液を、N-メチルモルホリン363 μl、3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロピオン酸0.666g、次いでPyBOP 1.72 gと混合する。室温に戻した後、反応媒体を17時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル50 ml中に取り出し、KHSO4 飽和水溶液50 ml、K2CO3飽和水溶液50 ml、NaCl飽和溶液50 ml、次いでH2O 50 mlで連続的に洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させた後、残渣を石油エーテル100％〜石油エーテル/酢酸エチル10/90（v/v）混液のグラジエントで溶出するシリカ（90 g）カラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の結晶0.43 gを得る。
LC/MS: MH+ = 484
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.82 (m,3H); 1.10 (m,2H); 1.27 (m,6H); 1.61 (m,2H); 2.83 および 2.95 (2m,1H); 3.77 (s,3H); 3.96 (m,1H); 4.21 (m,1H); 4.43 (m,1H); 5.68 および 5.81 (2d,1H); 6.93-7.01 (m,3H); 7.84 および 7.97 (2d,1H); 12.46 (s,1H)
αD20 = -32.8° (c = 1.0, MeOH)
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１００】
実施例 20.2: メチル 2-[2-[2-(2-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
0℃のジメチルホルムアミド50 ml中の、実施例5の工程5.1で得られたメチル2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート1.88 gの溶液を、N-メチルモルホリン760 μl、(2ベンジルオキシフェニル)ヒドロキシ酢酸13 g、次いでPyBOP 3.6 gと混合する。室温に戻した後、反応混合物を17時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル100 ml中に取り出し、KHSO4飽和水溶液100 ml、K2CO3飽和水溶液100 ml、NaCl飽和溶液100 ml、次いでH2O 100 mlで連続的に洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させた後、残渣を、石油エーテル100％〜石油エーテル/ 酢酸エチル30/70（v/v）混液のグラジエントで溶出するシリカ（90 g）カラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の泡状物質0.43 gを得る。
LC/MS: MH+ = 540.
αD20 = -87.0° (c = 1.0, MeOH)
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.85 (m,3H); 1.26 (m,2H); 1.28 (d,6H); 1.69 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.98 (m,1H); 4.47 (m,1H); 5.22 (s,2H); 5.33 (2d,1H); 6.07 および 6.11 (2d,1H); 6.90-7.50 (m,8H) 8.00 (m,1H); 12.48 (s,1H) 
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０１】
実施例 21: メチル2-[2-[2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート (化合物 128)
窒素雰囲気下のエタノール10 ml中の、実施例20で得られたメチル2-[2-[2-(2-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート1.187 gの溶液を、Pd/C（10％）144 mgと混合する。反応混合物をH2 雰囲気下で24時間攪拌する。触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣を、石油エーテル100%〜石油エーテル/ 酢酸エチル40/60（v/v）混液のグラジエントで溶出するシリカ（90 g）カラムクロマトグラフにかける。かくして、白色の結晶0.68 gを得る。
LC/MS: MH+ = 450
αD20 = -89.5° (c = 1.0, MeOH)
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.91 (m,3H); 1.28 (m,2H); 1.30 (d,6H); 1.80 (m,2H); 3.85 (s,3H); 4.07 (m,1H); 4.53 (m,1H); 5.31 および 5.35 (2s,1H); 6.87 (m,2H); 7.13 (m,1H); 7.27 (m,1H); 8.17 (m,1H); 9.66 (幅広 s, 1H); 12.49 (s,1H)
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１０】
実施例 24.2: メチル 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ブチリルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド中の、工程24.1で得られたメチル2-[(2S)-2-アミノブチリルアミノ]-5-(1-メチルエチル)チアゾール-4-カルボキシレートを、3,5ジフルオロフェニル酢酸0.38 g、PyBOP 1.14 g および N-メチルモルホリン0.22g と、実施例5.2に記載の方法によりカップリングさせ、クロマトグラフにかけた後に、白色の粉末0.66 gを得る。
LC/MS: MH+ = 440
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.79 (t,3H); 1.26 (d,6H); 1.73 (m,2H); 3.78 (s,3H); 3.96 (m,1H); 4.36 (m,1H); 5.06 (s,1H); 6.56 (s,1H); 7.13 (m,3H); 8.22 (d,1H); 12.46(s,1H)
αD = -73° (c = 1, MeOH)
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１７】
実施例 25.3: 2-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチルアミノ]-(2S)-ペンタノイルアミノ]-4-メチルチアゾール-5-N-メチル-N-フェニルエチルカルボキシアミド
実施例5.2と同様の方法を行う。
N,N-ジメチルホルムアミド 50 ml中の、2-(2-アミノ-(2S)-ペンタノイルアミノ)-4-メチルチアゾール-5-N-メチル-N-フェニルエチルカルボキシアミド0.80 gを、PyBOP 1.19 g、N-メチルモルホリン0.23 gおよび3,5-ジフルオロフェニル酢酸0.40 g とカップリングさせ、酢酸エチル/石油エーテル1:1（v/v）混液で溶出するシリカゲルカラムで精製して、白色の粉末0.67 gを得る。
LC/MS: MH+ = 259
NMR 500 MHz (DMSO) δppm: 0.92 (t,3H); 1.38 (m,2H); 1.65 (m,2H); 2.14 (s,3H); 2.88 (m,2H); 2.97 (s,3H); 3.63 (s,2H); 3.67 (m,2H); 4.51 (m,1H); 7.04 (d,2H); 7.12 (t,1H); 7.24-7.30 (m,5H); 8.55 (d,1H); 12.46 (s,1H)
αD = -103° (c=1, MeOH)