(57)【要約】  診断及び／又は治療目的の薬剤製品としての使用を可能にする高濃度且つ高い化学的安定性の放射性核種錯体溶液に関する。薬剤製品の安定性は、放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤により達成される。製造プロセス時の異なる段階で導入される２種の安定化剤の使用は、とくに有利であることが分かった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）以下：
（ａｉ）放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する少なくとも２種の異なる安定化剤と、
を含み、
前記放射性核種が２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在し、且つ
前記安定化剤が０．２〜２０．０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する、
医薬水性溶液。
【請求項２】
前記成分（ｂ）が、安定化剤：
（ｂｉ）ゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）アスコルビン酸又はその塩と、
を含む、請求項１に記載の医薬水性溶液。
【請求項３】
（ｂｉ）ゲンチシン酸が０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、且つ
（ｂｉｉ）アスコルビン酸が２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、
請求項２に記載の医薬水性溶液。
【請求項４】
（ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩、
をさらに含む、請求項３に記載の医薬水性溶液。
【請求項５】
（ｄ）以下：
（ｄｉ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸と、
（ｄｉｉ）０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウムと、
から構成された酢酸塩緩衝剤、
をさらに含み、
好ましくは前記酢酸塩緩衝剤が、４．５〜６．０、好ましくは５．０〜５．５のｐＨを提供する、
請求項３又は４に記載の医薬水性溶液。
【請求項６】
少なくとも１種の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在し、且つ少なくとも１種の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項７】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に少なくともゲンチシン酸が存在し、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に少なくともアスコルビン酸が添加される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項８】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される唯一の安定化剤がアスコルビン酸である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項９】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する１種／複数種の安定化剤が、１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で前記錯体配合時に存在する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１０】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ前記錯体配合時に２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項９に記載の医薬水性溶液。
【請求項１１】
≦２５℃で貯蔵したときに少なくとも７２ｈ、とくに２５℃で貯蔵したときに少なくとも７２ｈの貯蔵寿命を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１２】
２５℃で貯蔵したときに放射化学的純度（ＨＰＬＣにより決定）が少なくとも７２ｈにわたり≧９５％に維持される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１３】
前記溶液が商業製造スケールで製造される、とくに少なくとも２０ＧＢｑ、少なくとも５０ＧＢｑ、少なくとも７０ＧＢｑのバッチサイズで製造される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１４】
即使用可能である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１５】
（１）以下：
（１．１）放射性核種を含む水性溶液を調製することと、
（１．２）キレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤と、を含む水性溶液を調製することと、
（１．３）工程（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合して得られた混合物を加熱することと、
により、放射性核種１７７Ｌｕと、キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、の錯体を形成するプロセス工程と、
（２）以下：
（２．１）放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤を任意選択的に含む水性希釈溶液を調製することと、
（２．２．）工程（１）により得られた錯体溶液と、工程（２．１）により得られた希釈溶液と、を混合して最終溶液を得ることと、
により、工程（１）により得られた錯体溶液を希釈するプロセス工程と、
を含み、
（１．２）の下で調製された溶液が１種の安定化剤のみを含む場合、（２．１）の下で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含む、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬水性溶液の製造プロセス。
【請求項１６】
工程（１．２）で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
工程（１．２）で調製された溶液が少なくとも安定化剤ゲンチシン酸を含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が少なくとも安定化剤アスコルビン酸を含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
工程（１．２）で調製された溶液が、ゲンチシン酸である１種の安定化剤のみを含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が、アスコルビン酸である１種の安定化剤のみを含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１９】
工程（１．２）で調製された溶液が、１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で１種／複数種の安定化剤を含む、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
工程（１．２）で調製された溶液が、２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度でゲンチシン酸である１種の安定化剤のみを含む、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程（１．２）の溶液が緩衝剤、好ましくは酢酸塩緩衝剤をさらに含む、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
工程（１．３）で、得られた混合物が、２〜５９分、好ましくは１０〜１５分にわたり、７０〜９９℃、好ましくは９０〜９８℃の温度に加熱される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
工程（２．１）の溶液がジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩をさらに含む、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
（３）工程（２）により得られた溶液を０．２μｍに通して濾過するプロセス工程と、
（４）工程（３）により得られた濾過溶液を、５．０〜１０ＭＢｑ、好ましくは７．０〜８．０ＭＢｑ、より好ましくは７．３〜７．７ＭＢｑ、さらにより好ましくは７．４〜７．５ＭＢｑの放射線量を送達するのに必要な量で、線量単位容器にディスペンスするプロセス工程であって、好ましくは前記量が１０〜５０ｍＬ、より好ましくは１５〜３０ｍＬ、さらにより好ましくは２０〜２５ｍＬである、プロセス工程と、
をさらに含む、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
工程（１．１）の溶液がＬｕＣｌ３とＨＣｌとを含む、請求項１５〜２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
工程（１．２）の溶液が、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣと、ゲンチシン酸と、酢酸と、酢酸ナトリウムと、を含む、請求項１５〜２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
工程（２．１）の溶液がＤＴＰＡとアスコルビン酸とを含む、請求項１５〜２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
工程（４）の線量単位容器が、鉛容器内に封入されたストッパー付きバイアルである、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２９】
請求項１５〜２８のいずれか一項に記載のプロセスにより得られた医薬水性溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、診断及び／又は治療目的の市販の薬剤製品としての使用を可能にする高濃度且つ高い化学的及び放射化学的安定性の放射性核種錯体溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
標的薬剤送達の概念は、非標的対象細胞とは対照的に標的細胞で過剰発現される細胞レセプターに基づく。薬剤がそうした過剰発現される細胞レセプターへの結合部位を有していれば、全身投与後、関係のない他の細胞は無影響のまま残して、そうした標的細胞への高濃度の薬剤の送達が可能になる。たとえば、腫瘍細胞が特異的細胞レセプターの過剰発現により特徴付けられるのであれば、前記レセプターへの結合親和性を有する薬剤は、静脈内注入後、正常組織は無影響のまま残して、高濃度で腫瘍組織に蓄積されるであろう。
【０００３】
この標的薬剤送達概念はまた、診断又は治療目的で標的細胞に放射性核種を選択的に送達するために放射性医薬で使用されてきた。この放射性医薬用途では、標的細胞レセプター結合部分は、典型的には、放射性核種の金属イオンと強い錯体を形成可能なキレート化剤にリンクされる。次いで、この放射性医薬薬剤は標的細胞に送達され、次いで、放射性核種の崩壊により標的部位で高エネルギーの電子、陽電子、又はα粒子、さらにはγ線を放出する。
【０００４】
そうした放射性医薬薬剤製品に伴う技術的問題の１つは、たとえば薬剤製品の製造時や貯蔵時にも放射性核種の崩壊が常に起こり、放出された高エネルギー放出物が薬剤製品の一部を形成する分子の化学結合の開裂を誘発することである。これは放射線分解又は放射線分解劣化ということが多い。薬剤のレセプター結合部分の放射線分解劣化は、診断剤及び／又は治療剤として作用するその効能の減少をもたらすおそれがある。
【０００５】
そうした放射性医薬薬剤製品の安定性は不十分であり、それらのいずれの有意な貯蔵寿命も欠如しているため、これまでのところ、病院の検査室で個別患者の線量単位として薬剤を製造し、ただちに患者に投与しなければならず、患者は放射線学的治療待ちですでにその病院にいなければならないことが必要とされた。病院検査室でのかかる薬剤調製を促進するために、放射性核種を用いずにキレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合部分を含む「コールド」（すなわち非放射性）フリーズドライキットが開発されてきた。そうしたキットバイアルのフリーズドライ内容物は、次いで、投与の少し前に放射性核種の溶液を用いて再構成しなければならない（Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｒａｄｉｏａｎａｌ  Ｎｕｃｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１４，２９９，１３８９−１３９８、Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２０１４，７，１２−１９、Ｌｕｎａ−Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｒａｄｉｏａｎａｌ  Ｎｕｃｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１７，３１４，２１８１−２１８８）。しかしながら、そうしたキットは、薬剤が最終的に投与可能になる前に、再構成工程のほかさらなる処理工程（たとえば、錯体化反応のための熱適用）並びに精製及び殺菌工程を必要とするので、「即使用可能」ではない。
【０００６】
放射性医薬薬剤製品の放射線分解を低減させて安定性を向上させるために、各種ストラテジーが探究され、多かれ少なかれ成功を収めてきた。すなわち、薬剤製品は低温で貯蔵されうるか、又は高希釈で製造されうるか、又は安定化剤が添加されうる。
【０００７】
しかしながら、安定化剤を添加すると、そうした化学剤はキレート化剤への放射性核種の錯体化に悪影響を及ぼすおそれがあるため、又は溶解度が制限されて溶液から沈殿するおそれがあるため、問題になる可能性がある。エタノールは、放射線分解に対する安定化剤として報告されてきた（国際公開第２００８／００９４４４号パンフレット）。エタノールは、錯体化又は溶解度の問題に悪影響を及ぼすおそれはないが、注入溶液中のエタノール量が多くなると、生理学的に問題になるおそれがあるとともに、薬剤製品の耐容性に悪影響を及ぼすおそれがある。
【０００８】
高希釈の薬剤製品を製造すると、大量の注入溶液を患者に投与する必要があるという欠点を生じる。患者の便宜上及び薬剤耐容性の理由で、高濃度の放射性医薬薬剤製品を提供することがきわめて望ましいであろう。しかしながら、そうした高濃度溶液は、放射線分解をとくに受けやすい。したがって、一方では薬剤製品の希釈により放射線分解を回避し、他方では濃厚薬剤溶液を提供することにより治療時の患者の不快感を回避するという矛盾する立場が見られる。Ｍａｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１７，３２（７），２６６−２７３には、高濃度の製品は、即使用可能との報告及び主張がなされている。しかしながら、その組成は、多量のエタノールを含有するので、耐容性に関して問題になる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、商業スケールで製造可能であり、且つ患者の便宜のために小注入量をもたらすとともに、高い生理学的耐容性の組成（たとえば、エタノールを含有しない組成）を有する高濃度で十分に安定な無菌溶液として送達可能である、即使用可能な放射性医薬薬剤製品を設計するという課題が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、このたび、商業スケールで製造可能であり且つ即使用可能な放射性医薬製品として供給可能であるように、周囲温度又は短期上昇温度で貯蔵したとしても化学的及び放射化学的に非常に安定な高濃度放射性核種錯体溶液を設計及び製造する方法を見いだした。
【００１１】
本発明は、以下に概説されるように各種態様で提供される。
【００１２】
（ａ）以下：
（ａｉ）放射性核種と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤と、
を含み、
前記放射性核種が、少なくとも１００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは少なくとも２５０ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、
医薬水性溶液。
【００１３】
前記安定化剤（成分（ｂ））は、少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは少なくとも２．７ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する。
【００１４】
（ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する放射性核種１７７ルテチウム（Ｌｕ−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合有機部分ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）又はＤＯＴＡ−ＴＯＣ（エドトレオチド）と、
により形成された錯体と、
（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第１の安定化剤としてのゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第２の安定化剤としてのアスコルビン酸又はその塩と、
を含む医薬水性溶液。
【００１５】
（１）以下：
（１．１）放射性核種を含む水性溶液を調製することと、
（１．２）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、第１の安定化剤と、任意選択的に第２の安定化剤と、を含む水性溶液を調製することと、
（１．３）工程（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合して得られた混合物を加熱することと、
により、放射性核種と、キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、の錯体を形成するプロセス工程と、
（２）以下：
（２．１）第２の安定化剤を任意選択的に含む水性希釈溶液を調製することと、
（２．２．）工程（１）により得られた錯体溶液と、工程（２．１）により得られた希釈溶液と、を混合することと、
により、工程（１）により得られた錯体溶液を希釈するプロセス工程と、
を含む、以上に定義される前記医薬水性溶液の製造プロセス。
【００１６】
本発明は、以下の利点を提供する。
【００１７】
高濃度は、短時間フレーム内で高線量の投与を可能にする。たとえば、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥの場合、約２０〜３０分間以内にＩＶ注入投与を完了させる２０．５〜２５．０ｍＬの少量で７．４ＧＢｑの高線量を提供可能である。
【００１８】
本明細書に記載の本発明にかかる好適な安定化剤を使用すると、２５℃で７２時間後の細胞レセプター結合分子の化学的純度に関して、この分子が感受性ペプチド分子であったとしても、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の化学的安定性という高い安定性が確保される。たとえば、ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥの場合、２５℃で７２時間後に１００％の化学的純度が見いだされ、３２℃で４８時間後でさえも見いだされた。短期上昇温度条件下（３２℃で１２ｈ及び２５℃で６０ｈ）でさえも、化学的純度に関してかかる高い安定性が見いだされた。
【００１９】
さらに、本明細書に記載の本発明にかかる好適な安定化剤を使用すると、放射性核種錯体の放射化学的純度に関して少なくとも９５％の放射化学的安定性という高い安定性が確保される。たとえば、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥの場合、２５℃で７２時間後に少なくとも９５％の放射化学的純度が見いだされた。短期上昇温度条件下（３２℃で１２ｈ及び２５℃で６０ｈ）でさえも、放射化学的純度に関してかかる高い安定性が見いだされた。
【００２０】
１種の単一安定化剤ですでに十分な安定性を達成しうるが、２種の安定化剤の使用は、感受性放射性医薬溶液の安定化にとくに好適であることが分かった。特定的には、錯体形成時に１種の安定化剤及び錯体形成後に添加される他の１種の安定化剤が存在すると、すでに錯体化反応時に細胞レセプター結合分子が放射線分解から保護されるとともに、貯蔵寿命期間にわたり他の安定化剤が保護効果を増強することが確保されるので有利である。
【００２１】
さらに、２種の安定化剤のこうした逐次適用により、錯体化時に相対的にごく少量の安定化剤が存在するとともに（このため錯体化反応に伴うその安定化剤の妨害可能性が最小限に抑えられる）、錯体化後に多量の安定化剤の組合せが存在する（このため続く薬剤製品貯蔵期間にわたり安定化剤の保護力が強化される）ことが確保される。
【００２２】
また、２種の安定化剤のこうした逐次適用により、高温を含む錯体化反応が行われるときにそれらの一方が存在しないので、そうした安定化剤の全体的熱ストレスが低減される。
【００２３】
さらに、とくに２種の異なる安定化剤を使用すると、この組合せの方が１種のみの単一安定化剤よりも、細胞レセプター結合分子の放射線分解により形成される可能性のある各種の異なるラジカルへの反応が有効であるので、有利である。
【００２４】
放射性医薬溶液の組成は、エタノールの存在を必要としない。溶液は、エタノールなしで十分に安定である。エタノールの不在は、溶液の生理学的耐容性に関して有利である。
【００２５】
集中医薬製造現場から放射性医薬薬剤製品を製造できるようにするために及び即使用可能な薬剤製品としてそれを商品化するために、少なくとも３日間の貯蔵寿命が必要とされる。
【００２６】
したがって、高い安定性（２５℃で７２ｈ）のおかげで、本発明は、最高品質標準（たとえばｃＧＭＰ）及び工業スケールで、たとえば、１０〜２０名の患者を同時に治療するのに十分な線量単位など多数の線量単位で薬剤製品を提供する７４ＧＢｑ又は１４８ＧＢｑのバッチサイズで、集中医薬製造を可能にする。
【００２７】
さらに、高い安定性のおかげで、本発明では、集中医薬製造現場から遠隔臨床センターまで輸送するのに十分な時間が存在する。
【００２８】
そのうえさらに、高い安定性のおかげで、本発明は、投与前に臨床スタッフによる準備作業の実施をなんら必要とすることなくただちに患者に投与可能である即使用可能な注入溶液として提供可能である。
【００２９】
本発明は、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｔａｔｉｎ）レセプター結合ペプチド、ここではとくに、劣化反応をとくに受けやすい極感受性ソマトスタチンアナログのオクトレオチド及びオクトレオテートにとくに好適である。さらに、本発明は、特異的放射能特性を有する放射性核種ルテチウム−１７７にとくに好適である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
これ以降では、本発明をさらに詳細に説明し例証する。
【００３１】
一般的には、本発明は、医薬水性溶液、とくに放射性医薬水性溶液に関する。溶液は、静脈内（ＩＶ）使用／適用／投与に供される。溶液は、安定で濃厚で即使用可能である。
【００３２】
溶液の安定性は、放射線分解劣化に対する安定化剤の使用により確認された。
【００３３】
一般的には、本発明に従って使用される安定化剤は、ゲンチシン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）又はその塩、アスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸、ビタミンＣ）又はその塩（たとえばナトリウムアスコルベート）、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、エタノール、及びＳｅ−メチオニンから選択されうる。好ましい安定化剤は、ゲンチシン酸又はその塩及びアスコルビン酸又はその塩から選択される。
【００３４】
エタノールは、より高濃度で存在する場合、それに伴う耐容性の問題があるため、それほど好ましい安定化剤とはみなされない。エタノールは、本発明の溶液では理想的には回避されるべきであり（言い換えるとエタノールフリー）、少なくとも本発明の溶液のエタノール量は、注射／注入されることが見込まれる最終溶液で、たとえば５％未満、好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満に限定されるべきである。さらにより好ましくは、溶液はエタノールフリーである。
【００３５】
本発明によれば、以下の実施形態が提供される。
【００３６】
１．  （ａ）以下：
（ａｉ）放射性核種と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤と、
を含み、
前記放射性核種が、少なくとも１００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは少なくとも２５０ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、
医薬水性溶液。
【００３７】
２．  前記安定化剤（成分（ｂ））が、少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは少なくとも２．７ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する、
実施形態１に記載の医薬水性溶液。
【００３８】
３．  前記放射性核種が、１００〜１０００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、実施形態１又は２のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００３９】
４．  前記安定化剤が、０．２〜２０．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜１０．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜５．０ｍｇ／ｍ、さらにより好ましくは２．７〜４．１ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４０】
５．  成分（ｂ）が、放射線分解劣化に対する１種の安定化剤のみ、すなわち第１の安定化剤のみである、
実施形態１〜４のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４１】
６．  成分（ｂ）が、放射線分解劣化に対する少なくとも２種の安定化剤、すなわち少なくとも第１及び第２の安定化剤、好ましくは２種の安定化剤のみ、すなわち第１及び第２の安定化剤のみである、
実施形態１〜５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４２】
７．  第１の安定化剤が、０．２〜５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態５〜６のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４３】
８．  第２の安定化剤が、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態６又は７に記載の医薬水性溶液。
【００４４】
９．  安定化剤が、ゲンチシン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）又はその塩、アスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸、ビタミンＣ）又はその塩（たとえばナトリウムアスコルベート（ａｓｃｏｏｒｂａｔｅ））、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、エタノール、及びＳｅ−メチオニンから選択され、好ましくはゲンチシン酸又はその塩及びアスコルビン酸又はその塩から選択される、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４５】
１０．  第１の安定化剤がゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは第１の安定化剤がゲンチシン酸である、実施形態５〜９のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４６】
１１．  第２の安定化剤がゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは第２の安定化剤がアスコルビン酸である、実施形態６〜１０のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４７】
１２．  第１の安定化剤がゲンチシン酸又はその塩であり、且つ第２の安定化剤がアスコルビン酸又はその塩であり、且つ第１の安定化剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ単位）と第２の安定化剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ単位）との比が１：３〜１：７、好ましくは１：４〜１：５である、実施形態６〜８のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４８】
１３．  放射性核種が１７７Ｌｕ、６８Ｇａ、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２１１Ａｔ、８２Ｒｂ、１６６Ｈｏ、２２５Ａｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、８９Ｚｒ、９０Ｙから選択され、好ましくは１７７Ｌｕ及び６８Ｇａから選択され、より好ましくは１７７Ｌｕである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００４９】
１４．  細胞レセプター結合部分がソマトスタチンレセプター結合ペプチドであり、好ましくは前記ソマトスタチンレセプター結合ペプチドがオクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５０】
１５．  キレート化剤がＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＮＯＣ、及びＮＯＴＡから選択され、好ましくはＤＯＴＡである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５１】
１６．  細胞レセプター結合部分及びキレート化剤が一緒になって、ＤＯＴＡ−ＯＣ、ＤＯＴＡ−ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ−ＮＯＣ、ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、ＤＯＴＡ−ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ−ＶＡＰから選択される、好ましくはＤＯＴＡ−ＴＯＣ及びＤＯＴＡ−ＴＡＴＥから選択される、より好ましくはＤＯＴＡ−ＴＡＴＥである、分子を形成する、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５２】
１７．  放射性核種、細胞レセプター結合部分、及びキレート化剤が一緒になって、錯体１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣ（１７７Ｌｕ−エドトレオチド）又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（１７７Ｌｕ−オキソドトレオチド）、好ましくは１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥを形成する、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５３】
１８．  緩衝剤をさらに含み、好ましくは前記緩衝剤が、好ましくは０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度（好ましくは約０．４８ｍｇ／ｍＬ）の酢酸と０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．６６ｍｇ／ｍＬ）の酢酸ナトリウムとをもたらす量の酢酸塩緩衝剤である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５４】
１９．  金属イオン封鎖剤をさらに含み、好ましくは前記金属イオン封鎖剤が、好ましくは０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度をもたらす量のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５５】
２０．  少なくとも≦２５℃で２４時間（ｈ）、≦２５℃で少なくとも４８ｈ、≦２５℃で少なくとも７２ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜１２０ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜９６ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜８４ｈ、≦２５℃で２４ｈ〜７２ｈの貯蔵寿命を有する、とくに≦２５℃で７２ｈの貯蔵寿命を有する、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５６】
２１．  前記溶液が商業スケール製造で製造される、とくに少なくとも２０ＧＢｑ、少なくとも５０ＧＢｑ、少なくとも７０ＧＢｑのバッチサイズで製造される、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５７】
２２ａ．  即使用可能である、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５８】
２２ｂ．  商業用である、実施形態１〜２２ａのいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００５９】
２３．  （ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する放射性核種１７７ルテチウム（Ｌｕ−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合有機部分ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）又はＤＯＴＡ−ＴＯＣ（エドトレオチド）と、
により形成された錯体と、
（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第１の安定化剤としてのゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する放射線分解劣化に対する第２の安定化剤としてのアスコルビン酸又はその塩と、
を含む医薬水性溶液。
【００６０】
２４．  （ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩、
をさらに含む、実施形態２３に記載の医薬水性溶液。
【００６１】
２５．  （ｄ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸及び０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウム、
をさらに含む、実施形態２３又は２４に記載の医薬水性溶液。
【００６２】
２６．  安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に溶液中に存在する、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００６３】
２７．  第１の安定化剤のみが、好ましくは最終溶液で０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する、実施形態５〜２６のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００６４】
２８．  第２の安定化剤の量の一部が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時にすでに溶液中に存在し、且つ第２の安定化剤の量の他の一部が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、実施形態６〜２７のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００６５】
２９．  第２の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、実施形態６〜２８のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００６６】
３０．  第２の安定化剤が、好ましくは最終溶液で０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、実施形態６又は２９に記載の医薬水性溶液。
【００６７】
３１．  いずれの非錯体化Ｌｕも除去するために成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される金属イオン封鎖剤をさらに含み、好ましくは前記金属イオン封鎖剤が、好ましくは最終溶液で０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度をもたらす量の、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００６８】
３２．  （１）以下：
（１．１）放射性核種を含む水性溶液を調製することと、
（１．２）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、第１の安定化剤と、任意選択的に第２の安定化剤と、を含む水性溶液を調製することと、
（１．３）工程（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合して得られた混合物を加熱することと、
により、放射性核種と、キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、の錯体を形成するプロセス工程と、
（２）以下：
（２．１）第２の安定化剤を任意選択的に含む水性希釈溶液を調製することと、
（２．２．）工程（１）により得られた錯体溶液と、工程（２．１）により得られた希釈溶液と、を混合することと、
により、工程（１）により得られた錯体溶液を希釈するプロセス工程と、
を含む、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の医薬水性溶液の製造プロセス。
【００６９】
３３．  第１の安定化剤のみが、好ましくは最終溶液で０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、工程（１．３）時に存在する、実施形態３２に記載のプロセス。
【００７０】
３４．  第２の安定化剤の量の一部が工程（１．３）時にすでに溶液中に存在し、且つ第２の安定化剤の量の他の一部が工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、実施形態３２〜３３いずれか１つに記載のプロセス。
【００７１】
３５．  第２の安定化剤が工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、実施形態３２〜３４のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００７２】
３６．  第２の安定化剤が、好ましくは最終溶液で０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０〜８．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．２〜３．４ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で、工程（１．３）の後に工程（２．１）で添加される、実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００７３】
３７．  工程（１．２）の溶液が緩衝剤、好ましくは酢酸塩緩衝剤をさらに含む、実施形態３２〜３６のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７４】
３８．  得られた混合物が工程（１．３）で７０〜９９℃、好ましくは９０〜９８℃の温度に２〜５９分加熱される、実施形態３２〜３７のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７５】
３９．  工程（２．１）の溶液がジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩をさらに含む、実施形態３２〜３８のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７６】
４０．  （３）工程（２）により得られた溶液を０．２μｍに通して濾過するプロセス工程と、
（４）工程（３）により得られた濾過溶液を、５．０〜１０ＭＢｑ、好ましくは７．０〜８．０ＭＢｑ、より好ましくは７．３〜７．７ＭＢｑ、さらにより好ましくは７．４〜７．５ＭＢｑの放射線量を送達するのに必要な量で、線量単位容器にディスペンスするプロセス工程であって、好ましくは前記量が１０〜５０ｍＬ、より好ましくは１５〜３０ｍＬ、さらにより好ましくは２０〜２５ｍＬである、プロセス工程と、
をさらに含む、実施形態３２〜３９のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７７】
４１．  工程（１．１）の溶液がＬｕＣｌ３とＨＣｌとを含む、実施形態３２〜４０のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７８】
４２．  工程（１．２）の溶液が、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣと、ゲンチシン酸と、酢酸と、酢酸ナトリウムと、を含む、実施形態３２〜４１のいずれか１つに記載のプロセス。
【００７９】
４３．  工程（２．１）の溶液がＤＴＰＡとアスコルビン酸とを含む、実施形態３２〜４２のいずれか１つに記載のプロセス。
【００８０】
４４．  工程（４）の線量単位容器が、鉛容器内に封入されたストッパー付きバイアルである、実施形態３２〜４３のいずれか１つに記載のプロセス。
【００８１】
４５．  請求項３２〜４４のいずれか一項に記載のプロセスにより得られた（又は得られうる）医薬水性溶液。
【００８２】
本発明のさらなる実施形態は「Ｅ実施形態」として以下に記載される。
【００８３】
Ｅ１．  （ａ）以下：
（ａｉ）放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する少なくとも２種の異なる安定化剤と、
を含み、
前記放射性核種が２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在し、且つ
前記安定化剤が０．２〜２０．０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する、
医薬水性溶液。
【００８４】
「〜により形成された錯体」とは、「〜の錯体」という代替的な言葉で表現されうるものである。
【００８５】
「２種の異なる安定化剤」の「異なる」とは、かかる安定化剤の化学エンティティーの差異を意味する。「２種の異なる安定化剤」とは、２種の安定化剤が異なる化学エンティティーであることを意味し、たとえば、ゲンチシン酸及びアスコルビン酸は２種の異なる安定化剤である。
【００８６】
「少なくとも２種」とは、２種以上を意味するが、好ましくはちょうど２種の安定化剤が存在する（３種以上ではない）ことを意味する。エタノールは、２種の安定化剤の１つでないことがさらに好ましい。
【００８７】
Ｅ２．  前記成分（ｂ）が安定化剤：
（ｂｉ）ゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）アスコルビン酸又はその塩と、
を含む、
実施形態Ｅ１に記載の医薬水性溶液。
【００８８】
Ｅ３．  （ｂｉ）ゲンチシン酸が０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、且つ
（ｂｉｉ）アスコルビン酸が２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、
実施形態Ｅ２に記載の医薬水性溶液。
【００８９】
特定の実施形態では、本発明は、
（ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度の放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する安定化剤、
（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度のゲンチシン酸と、
（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸と、
を含む医薬水性溶液、
を提供する。
【００９０】
Ｅ４．  （ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩、
をさらに含む、実施形態Ｅ３に記載の医薬水性溶液。
【００９１】
Ｅ５．  （ｄ）以下：
（ｄｉ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸と、
（ｄｉｉ）０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウムと、
から構成された酢酸塩緩衝剤、
をさらに含み、
好ましくは前記酢酸塩緩衝剤が、４．５〜６．０、好ましくは４．７〜６．０、より好ましくは５．０〜６．０、さらにより好ましくは５．０〜５．５のｐＨを提供する、
実施形態Ｅ３又はＥ４に記載の医薬水性溶液。
【００９２】
特定の実施形態では、本発明は、
（ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度の放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する安定化剤、（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度のゲンチシン酸と、（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸と、
（ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩と、
（ｄ）以下：
（ｄｉ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸と、
（ｄｉｉ）０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウムと、
から構成された酢酸塩緩衝剤と、
を含み、
好ましくは前記酢酸塩緩衝剤が５．０〜５．５のｐＨを提供する、
医薬水性溶液を提供する。
【００９３】
本明細書に指定されたｐＨ値は、最終溶液のｐＨ値である。しかしながら、それまた、溶液の製造時のｐＨ、たとえば錯体形成時のｐＨでもある。
【００９４】
Ｅ６．  少なくとも１種の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在し、且つ少なくとも１種の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、実施形態Ｅ１〜Ｅ５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００９５】
Ｅ７．  成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に少なくともゲンチシン酸が存在し、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に少なくともアスコルビン酸が添加される、実施形態Ｅ１〜Ｅ５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００９６】
Ｅ８．  成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される唯一の安定化剤がアスコルビン酸である、実施形態Ｅ１〜Ｅ５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【００９７】
特定の実施形態では、本発明は、
（ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度の放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する安定化剤、
（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬ（最終溶液中）の濃度のゲンチシン酸と、
（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬ（最終溶液中）の濃度のアスコルビン酸と、
を含み、
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時にゲンチシン酸が存在し、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後にアスコルビン酸が添加される、
医薬水性溶液を提供する。
【００９８】
特定の実施形態では、本発明は以下に定義される。すなわち、
（ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度の放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する安定化剤、（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度のゲンチシン酸と、（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸と、
（ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩と、
（ｄ）以下：
（ｄｉ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸と、
（ｄｉｉ）０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウムと、
から構成された酢酸塩緩衝剤と、
を含み、
好ましくは前記酢酸塩緩衝剤が５．０〜５．５のｐＨを提供し、
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時にゲンチシン酸が存在し、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後にアスコルビン酸が添加される、
医薬水性溶液。
【００９９】
Ｅ９．  成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する１種／複数種の安定化剤が、１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で錯体配合時に存在する、実施形態Ｅ６〜Ｅ８のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【０１００】
Ｅ１０．  成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ錯体配合時に２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態Ｅ９に記載の医薬水性溶液。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明は以下に定義される。すなわち、
（ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度の放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する安定化剤、（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度のゲンチシン酸と、（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸と、
（ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩と、
（ｄ）以下：
（ｄｉ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸と、
（ｄｉｉ）０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウムと、
から構成された酢酸塩緩衝剤と、
を含み、
好ましくは前記酢酸塩緩衝剤が５．０〜５．５のｐＨを提供し、
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時にゲンチシン酸が存在し、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後にアスコルビン酸が添加され、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ錯体配合時に２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、
医薬水性溶液。
【０１０２】
実施形態Ｅ６〜Ｅ１０は、以下の表現により代替的に定義されうる。
【０１０３】
Ｅ６．  成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に少なくとも１種の安定化剤を存在させるとともに、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に少なくとも１種の安定化剤を添加することにより製造される、実施形態Ｅ１〜Ｅ５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【０１０４】
Ｅ７．  成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に少なくともゲンチシン酸を存在させるとともに、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に少なくともアスコルビン酸を添加することにより製造される、実施形態Ｅ１〜Ｅ５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【０１０５】
Ｅ８．  成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に唯一の安定化剤としてゲンチシン酸を存在させるとともに、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に唯一の安定化剤としてアスコルビン酸を添加することにより製造される、実施形態Ｅ１〜Ｅ５のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【０１０６】
Ｅ９．  成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に１種／複数種の安定化剤を存在させるとともに、錯体形成時に１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在させることにより製造される、実施形態Ｅ６〜Ｅ８のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【０１０７】
Ｅ１０．  成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に唯一の安定化剤としてゲンチシン酸を存在させるとともに、錯体配合時に２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在させることにより製造される、実施形態Ｅ９に記載の医薬水性溶液。
【０１０８】
本発明の実施形態では、とくに実施形態Ｅ９及びＥ１０では、放射性核種は、錯体形成時、２０ＧＢｑ／ｍＬまで、好ましくは１５ＧＢｑ／ｍＬまで、又は５〜２０ＧＢｑ／ｍＬ、好ましくは１０〜２０ＧＢｑ／ｍＬ、より好ましくは１０〜１５ＧＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在しうる。
【０１０９】
特定の実施形態では、本発明は以下に定義される。すなわち、
（ａ）以下：
（ａｉ）２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬ（最終溶液中）の体積放射能を提供する濃度の放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する安定化剤、（ｂｉ）０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度のゲンチシン酸と、（ｂｉｉ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸と、
（ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩と、
（ｄ）以下：
（ｄｉ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸と、
（ｄｉｉ）０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウムと、
から構成された酢酸塩緩衝剤と、
を含み、
好ましくは前記酢酸塩緩衝剤が５．０〜５．５のｐＨを提供し、
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時にゲンチシン酸が存在し、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後にアスコルビン酸が添加され、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ錯体配合時に２０〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、且つ放射性核種が錯体形成時に１０〜２０ＧＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、
医薬水性溶液。
【０１１０】
Ｅ１１．  ≦２５℃で貯蔵したときに少なくとも７２ｈ、とくに２５℃で貯蔵したときに少なくとも少なくとも７２ｈの貯蔵寿命を有する、実施形態Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【０１１１】
「貯蔵寿命」とは、本明細書では医薬製品に関連するその一般的意味を有する。貯蔵寿命とは、薬剤開発時に規定され保健局により合意された製品仕様に製品特性が依然として適合した状態で医薬製品を貯蔵しうる時間の長さのことである。
【０１１２】
Ｅ１２．  ２５℃で貯蔵したときに放射化学的純度（ＨＰＬＣにより決定）が少なくとも７２ｈにわたり≧９５％に維持される、実施形態Ｅ１〜Ｅ１１のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【０１１３】
Ｅ１３．  前記溶液が商業製造スケールで製造される、とくに少なくとも２０ＧＢｑ、少なくとも５０ＧＢｑ、少なくとも７０ＧＢｑのバッチサイズで製造される、実施形態Ｅ１〜Ｅ１２のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【０１１４】
Ｅ１４．  即使用可能である、実施形態Ｅ１〜Ｅ１３のいずれか１つに記載の医薬水性溶液。
【０１１５】
Ｅ１５．  （１）以下：
（１．１）放射性核種を含む水性溶液を調製することと、
（１．２）キレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤と、を含む水性溶液を調製することと、
（１．３）工程（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合して、得られた混合物を加熱することと、
により、放射性核種１７７Ｌｕと、キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、の錯体を形成するプロセス工程と、
（２）以下：
（２．１）放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤を任意選択的に含む水性希釈溶液を調製することと、
（２．２．）工程（１）により得られた錯体溶液と、工程（２．１）により得られた希釈溶液と、を混合して最終溶液を得ることと、
により、工程（１）により得られた錯体溶液を希釈するプロセス工程と、
を含み、
（１．２）の下で調製された溶液が１種の安定化剤のみを含む場合、（２．１）の下で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含む、
実施形態Ｅ１〜Ｅ１４のいずれか１つに記載の医薬水性溶液の製造プロセス。
【０１１６】
Ｅ１６．  工程（１．２）で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含む、実施形態Ｅ１５に記載のプロセス。
【０１１７】
Ｅ１７．  工程（１．２）で調製された溶液が少なくとも安定化剤ゲンチシン酸を含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が少なくとも安定化剤アスコルビン酸を含む、実施形態Ｅ１５に記載のプロセス。
【０１１８】
Ｅ１８．  工程（１．２）で調製された溶液が、ゲンチシン酸である１種の安定化剤のみを含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が、アスコルビン酸である１種の安定化剤のみを含む、実施形態Ｅ１５に記載のプロセス。
【０１１９】
Ｅ１９．  工程（１．２）で調製された溶液が、１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で１種／複数種の安定化剤を含む、実施形態Ｅ１５〜Ｅ１８のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１２０】
Ｅ２０．  工程（１．２）で調製された溶液が、２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度でゲンチシン酸である１種の安定化剤のみを含む、実施形態Ｅ１５〜Ｅ１８のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１２１】
Ｅ２１．  工程（１．２）の溶液が緩衝剤、好ましくは酢酸塩緩衝剤をさらに含む、実施形態Ｅ１５〜Ｅ２０のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１２２】
Ｅ２２．  工程（１．３）で、得られた混合物が、２〜５９分、好ましくは１０〜１５分にわたり、７０〜９９℃、好ましくは９０〜９８℃の温度に加熱される、実施形態Ｅ１５〜Ｅ２１のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１２３】
Ｅ２３．  工程（２．１）の溶液がジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩をさらに含む、実施形態Ｅ１５〜Ｅ２２のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１２４】
Ｅ２４．  （３）工程（２）により得られた溶液を０．２μｍに通して濾過するプロセス工程と、
（４）工程（３）により得られた濾過溶液を、５．０〜１０ＭＢｑ、好ましくは７．０〜８．０ＭＢｑ、より好ましくは７．３〜７．７ＭＢｑ、さらにより好ましくは７．４〜７．５ＭＢｑの放射線量を送達するのに必要な量で、線量単位容器にディスペンスするプロセス工程であって、好ましくは前記量が１０〜５０ｍＬ、より好ましくは１５〜３０ｍＬ、さらにより好ましくは２０〜２５ｍＬである、プロセス工程と、
をさらに含む、実施形態Ｅ１５〜Ｅ２３のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１２５】
Ｅ２５．  工程（１．１）の溶液がＬｕＣｌ３とＨＣｌとを含む、実施形態Ｅ１５〜Ｅ２４のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１２６】
Ｅ２６．  工程（１．２）の溶液が、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣと、ゲンチシン酸と、酢酸と、酢酸ナトリウムと、を含む、実施形態Ｅ１５〜Ｅ２５のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１２７】
Ｅ２７．  工程（２．１）の溶液がＤＴＰＡとアスコルビン酸とを含む、実施形態Ｅ１５〜Ｅ２６のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１２８】
Ｅ２８．  工程（４）の線量単位容器が、鉛容器内に封入されたストッパー付きバイアルである、実施形態Ｅ２４〜Ｅ２７のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１２９】
Ｅ２９．  実施形態Ｅ１５〜Ｅ２８のいずれか１つに記載のプロセスにより得られた（又は得られうる）医薬水性溶液。
【０１３０】
本明細書に記載のすべての実施形態では、キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチド（成分（ａｉｉ））は、好ましくはＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）又はＤＯＴＡ−ＴＯＣ（エドトレオチド）、より好ましくはＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）である。
【０１３１】
本発明はさらに、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の治療に使用するための本明細書に定義される医薬水性溶液を提供する。
【０１３２】
代替的に、本発明は、有効量の本明細書に定義される医薬水性溶液を投与することを含む、治療を必要とするヒト患者におけるＮＥＴの治療方法を提供する。
【０１３３】
さらなる代替形態として、本発明は、ＮＥＴ治療用医薬の製造／調製のための本明細書に定義される医薬水性溶液の使用を提供する。
【０１３４】
さらなる代替形態として、本発明は、本明細書に定義される医薬水性溶液を含むＮＥＴ治療用医薬を提供する。
【０１３５】
本明細書に定義される医薬水性溶液により本発明に従って単独又は組合せで治療しうる神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、胃腸膵神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、髄様甲状腺癌、肺神経内分泌腫瘍、胸腺神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍又は膵神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頸部腫瘍、尿路上皮癌（膀胱）、腎細胞癌、肝細胞癌、ＧＩＳＴ、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、頸部腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、前立腺癌、黒色腫、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫、血管芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、及び感覚神経芽細胞腫からなる群から選択される。
【０１３６】
本明細書に定義される医薬水性溶液により本発明に従って単独又は組合せで治療しうるさらなるＮＥＴ腫瘍は、機能性カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管活性腸ペプチド（ＶＩＰ）オーマ、グルカゴノーマ、セロトニノーマ、ヒスタミノーマ、ＡＣＴＨオーマ、褐色細胞腫、及びソマトスタチノーマからなる群から選択されうる。
【０１３７】
本発明はさらに、放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、本明細書に定義されるキレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、により形成された錯体の組合せ若しくは組合せ療法、又は以下に概説される１種以上の治療剤と併用される本明細書に定義される医薬水性溶液の組合せ若しくは組合せ療法を提供する。
【０１３８】
ある特定の場合には、本発明の医薬水性溶液は、他の治療剤、たとえば、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（又は制吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組合せと組み合わされる。
【０１３９】
組合せ療法での使用が考えられる一般的化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射剤（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射剤（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射剤（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキセート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、マイトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニック（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、ポリフェプロサン２０カルムスチンインプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェントシレート（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
【０１４０】
本発明の医薬水性溶液との組合せのとくに対象となる抗癌剤としては、以下のものが挙げられる。
【０１４１】
チロシンキナーゼ阻害剤：塩酸エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））、リニファニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能なＡＢＴ  ８６９としても知られるＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６としても知られる米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、及びイマチニブ又はメシル酸イマチニブ（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））。
【０１４２】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）レセプター阻害剤：ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、アラニン酸ブリバニブ（ＢＭＳ−５８２６６４、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ  ２８８３８３−２０−１）、バーガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ  ９２８３２６−８３−４）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ  ３３２０１２−４０−５）、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ  ８１１８０３−０５−１）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ  ９４３３１９−７０−８）、チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ  ４７５１０８−１８−０）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ  ７５５０３７−０３−７）、バタラニブジヒドロクロライド（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ  ２１２１４１−５１−０）、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５、ＣＡＳ  ６４９７３５−４６−６）、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）又はＡＺＤ６４７４）、モテサニブ二リン酸（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ  ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）、ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ  ８５２４３３−８４−２）、リンファニブ（Ｌｉｎｆａｎｉｂ）（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ  ７９６９６７−１６−３）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ８４９２１７−６８−１）、レスタウルチニブ（ＣＡＳ  １１１３５８−８８−４）、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ  ３４５６２７−８０−７）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ  ７８１６１３−２３−８）、４−メチル−３−［［１−メチル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ  ９４０３１０−８５−０）、及びアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））、スルファチニブ（ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ）、スルファニチブ（ｓｕｒｕｆａｔｉｎｉｂ）。
【０１４３】
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプター阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、リニファニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能なＡＢＴ  ８６９としても知られるＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ  ９５０７６９−５８−１）、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、バーガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ  ９２８３２６−８３−４）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ  ３３２０１２−４０−５）、二塩酸バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ  ２１２１４１−５１−０）、及び二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ  ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）。
【０１４４】
線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）阻害剤：アラニン酸ブリバニブ（ＢＭＳ−５８２６６４、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート）、バーガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ  ９２８３２６−８３−４）、ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ  ８５２４３３−８４−２）、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア（ＢＧＪ３９８、ＣＡＳ  ８７２５１１−３４−７）、ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、及びＮ−［２−［［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ］−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−ウレア（ＰＤ１７３０７４、ＣＡＳ  ２１９５８０−１１−７）、スルファチニブ（ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ）、スルファニチブ（ｓｕｒｕｆａｔｉｎｉｂ）。
【０１４５】
オーロラキナーゼ阻害剤：ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、Ｎ−［４−［［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド（ＺＭ４４７４３９、ＣＡＳ  ３３１７７１−２０−１）、４−（２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリル）−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（ＣＹＣ１１６、ＣＡＳ  ６９３２２８−６３−６）、トザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ−０４５７、ＣＡＳ  ６３９０８９−５４−６）、アリセルチブ（ＭＬＮ８２３７）、（Ｎ−｛２−［６−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−（１Ｓ，４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド）（ＰＦ−０３８１４７３５）、４−［［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ］−安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ  ８６９３６３−１３−３）、セニセルチブ（Ｒ−７６３）、バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）、及びＮ−シクロプロピル−Ｎ’−［３−［６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ウレア（ＡＴ９２８３）。
【０１４６】
サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：アロイシンＡ、アルボシジブ（フラボピリドール又はＨＭＲ−１２７５としても知られる２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノンであり、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載される）、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６、ＣＡＳ  ８７７３９９−５２−５）、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン４−オン、塩酸塩（Ｐ２７６−００、ＣＡＳ  ９２０１１３−０３−７）、インディスラム（Ｅ７０７０）、ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）、ディナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）、Ｎ−［５−［［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチル］チオ］チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３２、ＣＡＳ  ３４５６２７−８０−７）、４−［［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ］−安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ８６９３６３−１３−３）、５−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピリジンメタンアミン（ＡＧ−０２４３２２、ＣＡＳ  ８３７３６４−５７−５）、４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ  ８４４４４２−３８−２）、４−［２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ  ６０２３０６−２９−６）、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）、及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［２−［［３−［［Ｓ（Ｒ）］−Ｓ−シクロプロピルスルホンイミドイル］−フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］−２−ブタノール（ＢＡＹ  １００００３９４）、リボシクリブ。
【０１４７】
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤：７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）、６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ  ８９１４９４−６３−６）、５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ  ８６０３５２−０１−８）、４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ  １２４、ＣＡＳ  ４０５１６８−５８−３）、７−アミノダクチノマイシン（７−ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン、Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジニル）ウレア（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ  ９１１２２２−４５−２）、スルフォラファン（ＣＡＳ  ４４７８−９３−７、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）、９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８、ＣＡＳ  １３５８９７−０６−２）、及びＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ）、及びＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）、及び（αＲ）−α−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド（ＰＦ−０４７７７３６）。
【０１４８】
３−ホスホイノシチド依存キナーゼ１（ＰＤＫ１又はＰＤＰＫ１）阻害剤：７−２−アミノ−Ｎ−［４−［５−（２−フェナントレニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−アセトアミド（ＯＳＵ−０３０１２、ＣＡＳ  ７４２１１２−３３−０）、ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛５−ブロモ−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−アミド（ＢＸ９１２、ＣＡＳ  ７０２６７４−５６−４）、及び４−ドデシル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（ＰＨＴ−４２７、ＣＡＳ  １１９１９５１−５７−１）。
【０１４９】
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）アクチベーター：ブリオスタチンＩ（ｂｒｙｏ−１）及びソトラスタウリン（ＡＥＢ０７１）。
【０１５０】
Ｂ−ＲＡＦ阻害剤：レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ  ７５５０３７−０３−７）、ツビザニブ（Ｔｕｖｉｚａｎｉｂ）（ＡＶ９５１、ＣＡＳ  ４７５１０８−１８−０）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ  ９１８５０４−６５−１）、５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（ＧＤＣ−０８７９、ＣＡＳ  ９０５２８１−７６−７）、５−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム（ＧＳＫ２１１８４３６又はＳＢ５９０８８５）、（＋／−）−メチル（５−（２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメート（ＸＬ−２８１及びＢＭＳ９０８６６２としても知られる）、及びＮ−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０としても知られる）。
【０１５１】
Ｃ−ＲＡＦ阻害剤：ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（ＺＭ３３６３７２、ＣＡＳ  ２０８２６０−２９−１）、及び３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［（−３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（ＡＺ６２８、ＣＡＳ  １００７８７１−８４−２）。
【０１５２】
ヒト果粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）モジュレーター：フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ペギルグラスチム（Ｐｅｇｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、及びキザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ  ９５０７６９−５８−１）。
【０１５３】
ＲＥＴ阻害剤：リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ  ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ  ７５５０３７−０３−７）、及びダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）。
【０１５４】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害剤又はＣＤ１３５：リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ  ９５０７６９−５８−１）、Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン硫酸塩（ＳＧＩ−１７７６、ＣＡＳ  １１７３９２８−２６−１）、及びバーガテフ（Ｖａｒｇａｔｅｆ）（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ  ９２８３２６−８３−４）。
【０１５５】
ｃ−ＫＩＴ阻害剤：パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ  ８５２４３３−８４−２）、二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ  ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）、マシチニブ（Ｍａｓｉｖｅｔ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ  ７５５０３７−０３−７）、チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ  ４７５１０８−１８−０）、二塩酸バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ  ２１２１４１−５１−０）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ  ３３２０１２−４０−５）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前はＸＬ８８０、ＣＡＳ  ８４９２１７−６４−７）、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ  ９５０７６９−５８−１）、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、ダサチニブ（ＢＭＳ−３４５８２５）、及びソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））。
【０１５６】
Ｂｃｒ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、塩酸イニロチニブ（Ｉｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）（登録商標））、ダサチニブ（ＢＭＳ−３４５８２５）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、バフェチニブ（ＩＮＮＯ４０６）、ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、ＡＴ９２８３（ＣＡＳ  １１３３３８５−８３−７）、サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０）、及びＮ−［２−［（１Ｓ，４Ｒ）−６−［［４−（シクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４−イミン−９−イル］−２−オキソエチル］−アセトアミド（ＰＦ−０３８１４７３５、ＣＡＳ  ９４２４８７−１６−３）。
【０１５７】
ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤：リンシトニブ（Ｌｉｎｓｉｔｎｉｂ）（ＯＳＩ−９０６）、［７−［ｔｒａｎｓ−３−［（アゼチジン−１−イル）メチル］シクロブチル］−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン（ＡＥＷ５４１、ＣＡＳ  ４７５４８８−３４−７）、［５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−［ｔｒａｎｓ−３−［（ピロリジン−１−イル）メチル］シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン（ＡＤＷ７４２又はＧＳＫ５５２６０２Ａ、ＣＡＳ  ４７５４８８−２３−４）、（２−［［３−ブロモ−５−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−プロパンジニトリル（チロホスチンＡＧ１０２４、ＣＡＳ  ６５６７８−０７−１）、４−［［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−３−［７−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン（ＢＭＳ５３６９２４、ＣＡＳ  ４６８７４０−４３−４）、４−［２−［４−［［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル］−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−ピペラジンプロパンニトリル（ＢＭＳ５５４４１７、ＣＡＳ  ４６８７４１−４２−６）、（２Ｓ）−１−［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メチル−２−ピロリジンカルボキサミド（ＢＭＳ７５４８０７、ＣＡＳ  １００１３５０−９６−４）、ピクロポドフィロトキシン（ＡＸＬ１７１７）、及びノルジヒドログアレアセチック酸（Ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｒｅａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）。
【０１５８】
ＩＧＦ−１Ｒ抗体：フィギツムマブ（ＣＰ７５１８７１）、シクスツムマブ（ＩＭＣ−Ａ１２）、ガニツマブ（ＡＭＧ−４７９）、ロバツムマブ（ＳＣＨ−７１７４５４）、ダロツズマブ（ＭＫ０６４６）、Ｒ１５０７（Ｒｏｃｈｅから入手可能）、ＢＩＩＢ０２２（Ｂｉｏｇｅｎから入手可能）、及びＭＥＤＩ−５７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅから入手可能）。
【０１５９】
ＭＥＴ阻害剤：カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ  ８４９２１７−６８−１）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前はＸＬ８８０、ＣＡＳ  ８４９２１７−６４−７）、チバンチニブ（ＡＲＱ１９７、ＣＡＳ  １０００８７３−９８−２）、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＡＭＧ  ４５８）、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ−０２３４１０６６）、（３Ｚ）−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＳＵ１１２７１）、（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（ＳＵ１１２７４）、（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−｛［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（ＳＵ１１６０６）、６−［ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル］キノリン（ＪＮＪ３８８７７６０５、ＣＡＳ  ９４３５４０−７５−８）、２−［４−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（ＰＦ０４２１７９０３、ＣＡＳ  ９５６９０５−２７−４）、Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド（ＭＫ２４６１、ＣＡＳ  ９１７８７９−３９−１）、６−［［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］チオ］−キノリン（ＳＧＸ５２３、ＣＡＳ  １０２２１５０−５７−７）、及び（３Ｚ）−５−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−３−［［３，５−ジメチル４−［［（２Ｒ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＰＨＡ６６５７５２、ＣＡＳ  ４７７５７５−５６−７）。
【０１６０】
表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）阻害剤：塩酸エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィツニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３”Ｓ”）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、Ｔｏｖｏｋ（登録商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）、カネルチニブジヒドロクロライド（ＣＩ１０３３）、６−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ  ４９７８３９−６２−０）、ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、Ｎ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバミン酸、（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６）、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ  ７８１６１３−２３−８）、及び４−［４−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ  １８７７２４−６１−４）。
【０１６１】
ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、マツズマブ（ＥＭＤ−７２０００）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ニモツズマブ（ｈＲ３）、ザルツムマブ、ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３、ＭＤＸ０４４７（ＣＡＳ  ３３９１５１−９６−１）、及びｃｈ８０６（ｍＡｂ−８０６、ＣＡＳ  ９４６４１４−０９−１）。
【０１６２】
ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、リダフォロリムス（正式には、デフェロリムス、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネートとして知られ、またＡＰ２３５７３とＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載される）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）、ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））、セマピモド（ＣＡＳ  １６４３０１−５１−３）、（５−｛２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）、２−アミノ−８−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ  １０１３１０１−３６−４）、Ｎ２−［１，４−ジオキソ−４−［［４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）モルホリニウム−４−イル］メトキシ］ブチル］−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパルチルＬ−セリン、−分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ  ９３６４８７−６７−１）、及びＮ−［４−［［［３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−２−キノキサリニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９としても知られる）、及び（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸（ＯＳＩ−０２７）。
【０１６３】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ−５１８（ＧＤＣ−０９７３、Ｃａｓ番号１０２９８７２−２９−４としても知られ、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能である）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ１４２８８６としても知られる５−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミドであり、ＰＣＴ国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載される）、２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（ＣＩ−１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載される）、Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載される）、２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）、Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載される）、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９，１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）、２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能である）、ベムラフェニブ（ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ  ９１８５０４−６５−１）、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ  １０３５５５５−６３−５）、ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６、ＣＡＳ  １２０４５３１−２６−９）、トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ−１１２０２１２、ＣＡＳ  １２０４５３１−２５−８０）、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＡＺＤ  ８３３０）、及び３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル）メチル］ベンズアミド（中国特許第４９８７６５５号明細書又はルーマニア国特許第４９８７６５５号明細書）。
【０１６４】
アルキル化剤：オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られる、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、及びフェニルアラニンマスタードとしても知られる、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られる、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られる、ＣｅｅＮＵ（登録商標））、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られる、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）及びＮｅｏｓａｒ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ、及びイミダゾールカルボキサミドとしても知られる、ＤＴＩＣドーム（登録商標））、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られる、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））、プレドヌムスチン、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチン、及び塩酸メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）としても知られる、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、チオテパ（チオホスホアミド（ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｅ）、ＴＥＳＰＡ、及びＴＳＰＡとしても知られる、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、及びベンダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））。
【０１６５】
アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、及びアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））。
【０１６６】
トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、及び７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ３８）。
【０１６７】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（ＶＰ−１６及びリン酸エトポシド、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、及びエトポホス（登録商標））、テニポシド（ＶＭ−２６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、及びタフルポシド。
【０１６８】
ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、塩酸ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ネララビン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシプリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、及びＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標））、及びサパシタビン（１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−４−（パルミトイルアミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）。
【０１６９】
葉酸アンタゴニスト又は抗葉酸剤：グルクロン酸トリメトレキセート（Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（登録商標））、イセチオン酸ピリトレキシム（ＢＷ２０１Ｕ）、ペメトレキセド（ＬＹ２３１５１４）、ラルチトレキセド（トムデックス（登録商標））、及びメトトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌ（登録商標））。
【０１７０】
免疫モジュレーター：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、レナリドマイド（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）、及びＩＲＸ−２（インターロイキン１とインターロイキン２とインターフェロンγとを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ  ９５１２０９−７１−５、ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）。
【０１７１】
Ｇタンパク質共役ソマトスタチンレセプター阻害剤：オクトレオチド（オクトレオチドアセテートとしても知られる。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、及びＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標））、酢酸ランレオチド（ＣＡＳ  １２７９８４−７４−１）、セグリチド（ＭＫ６７８）、酢酸バプレオチド（Ｓａｎｖａｒ（登録商標））、及びシクロ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｐｈｅ−ＭｅＡｌａ−Ｔｙｒ）（ＢＩＭ２３０２７）。
【０１７２】
インターロイキン１１及び合成インターロイキン１１（ＩＬ−１１）：オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））。
【０１７３】
エリトロポイエチン及び合成エリトロポイエチン：エリトロポイエチン（Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）及びＰｒｏｃｒｉｔ（登録商標））、ダルベポエチンα（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ペギネサチド（Ｈｅｍａｔｉｄｅ（登録商標））、及びポリエチレングリコールに共有結合されるＥＰＯ（Ｍｉｃｅｒａ（登録商標））。
【０１７４】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤：ボニノスタット（Ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、トレイコスタチン（Ｔｒｅｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ（ＴＳＡ）、オキサムフラチン、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）、ピロキサミド（シベロイル（ｓｙｂｅｒｏｙｌ）−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）、トラポキシンＡ（ＲＦ−１０２３Ａ）、トラポキシンＢ（ＲＦ−１０２３８）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］（Ｃｙｌ−１）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ−２）、サイクリック［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（２Ｓ）−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（ＨＣ−トキシン）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（ＷＦ−３１６１）、クラミドシン（（Ｓ）−サイクリック（２−メチルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリル−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル）、アピシジン（シクロ（８−オキソ−Ｌ−２−アミノデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル）、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ−９０１２２８）、４−フェニルブチレート、スピルコスタチンＡ、ミルプロイン（バルプロ酸）、エンチノスタット（ＭＳ−２７５、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−アミノ−メチル］−ベンズアミド）、及びデプデシン（４，５：８，９−ジアンヒドロ−１，２，６，７，１１−ペンタデオキシ−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−Ｄ−ｉｄｏ−ウンデカ−１，６−ジエニトール）。
【０１７５】
生物学的反応修飾剤：インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、モノクローナル抗体、ワクチン（治療及び予防）、遺伝子療法、非特異的免疫モジュレート剤などの治療剤を含む。インターフェロンα（Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｓｏｎ（登録商標）−Ａ）、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン−２（ＩＬ−２又はアルデスロイキン、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、エリトロポイエチン（エポエチン）、インターロイキン１１（オプレルベキン）、イミキモド（Ａｌｄａｒａ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）カルメット−ゲラン（ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）及びＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧ）、レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、及びデニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））。
【０１７６】
植物アルカロイド：パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ及びＯｎｘａｌ（商標））、タンパク質結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン、及びＶＬＢとしても知られる、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）及びベルバン（登録商標））、ビンクリスチン（硫酸ビンクリスチン、ＬＣＲ、及びＶＣＲとしても知られる、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）及びＶｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標））、及びビノレルビン（ナベルビン（登録商標））。
【０１７７】
タキサン抗新生物剤：パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキス−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾエート−１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート）、及びラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキス−１１−エン−２−イルベンゾエート）。
【０１７８】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（ＫＯＳ−９５３及び１７−ＡＡＧとしても知られる１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシンであり、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載される）、レタスピマイシン（ＩＰＩ５０４）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、［６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミン（ＢＩＩＢ０２１又はＣＮＦ２０２４、ＣＡＳ  ８４８６９５−２５−０）、ｔｒａｎｓ−４−［［２−（アミノカルボニル）−５−［４，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル］アミノ］シクロヘキシルグリシンエステル（ＳＮＸ５４２２又はＰＦ０４９２９１１３、ＣＡＳ  ９０８１１５−２７−５）、及び１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）。
【０１７９】
トロンボポイエチン（ＴｐｏＲ）アゴニスト：エルトロンボパグ（ＳＢ４９７１１５、Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標）、及びＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標））、及びロミプロスチム（Ｎｐｌａｔｅ（登録商標））。
【０１８０】
脱メチル化剤：５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、及びデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））。
【０１８１】
サイトカイン：インターロイキン−２（アルデスロイキン及びＩＬ−２としても知られる、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、インターロイキン１１（オプレベルキンとしても知られる。Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、及びアルファインターフェロンα（ＩＦＮ−αとしても知られる、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ及びＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標））。
【０１８２】
１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤：酢酸アビラテロン（Ｚｙｉｔｇａ（登録商標））。
【０１８３】
多種多様な細胞傷害剤：三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ、エルウィニア属（Ｅｒｗｉｎｉａ）Ｌ−アスパラギナーゼとしても知られる、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）及びＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標））、及びエルウィニア・クリサンテミ（Ｅｒｗｉｎｉａ  Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）アスパラギナーゼ（Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標））。
【０１８４】
Ｃ−Ｃケモカインレセプター４（ＣＣＲ４）抗体：モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｌｉｇｅｎｔ（登録商標））。
【０１８５】
ＣＤ２０抗体：リツキシマブ（Ｒｉｕｘａｎ（登録商標）及びＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））、及びトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、及びオファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））。
【０１８６】
ＣＤ２０抗体薬剤コンジュゲート：イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））、及びトシツモマブ。
【０１８７】
ＣＤ２２抗体薬剤コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ−５４４及びＷＡＹ−２０７２９４ともいい、Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓａｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手可能である）。
【０１８８】
ＣＤ３０ｍＡｂ−細胞毒素コンジュゲート：ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｘ（登録商標））。
【０１８９】
ＣＤ３３抗体薬剤コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））。
【０１９０】
ＣＤ４０抗体：ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０又はｈｕＳ２Ｃ６としても知られ、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃから入手可能である）。
【０１９１】
ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））。
【０１９２】
抗ＣＳ１抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号９１５２９６−００−３）。
【０１９３】
ＣＴＬＡ−４阻害剤抗体：トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体であり、以前はチシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６として知られていた）、及びイピリムマブ（ＭＤＸ−０１０、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９としても知られるＣＴＬＡ−４抗体）。
【０１９４】
ＴＰＨ阻害剤：テロトリスタット。
【０１９５】
ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤：オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）、ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ）、ニラパリブ（Ｚｅｌｕｊａ）、タラゾパリブ、ベリパリブ。
【０１９６】
ＰＤ−１阻害剤：スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、又はＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）。
【０１９７】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤：デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ。
【０１９８】
特には、本発明は、放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、本明細書に定義されるキレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、により形成された錯体の組合せ若しくは組合せ療法、又はオクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、サトレオチド、エベロリムス、テモゾロミド、テロトリスタット、スニチニブ、スルファチニブ、リボシクリブ、エンチノスタット、及びパゾパニブからなる群から選択される１種以上の治療剤と併用される本明細書に定義される医薬水性溶液の組合せ若しくは組合せ療法を提供する。特定の実施形態では、そうした組合せは、たとえば、ＧＥＰ−ＮＥＴ、肺ＮＥＴ（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ＮＥＴ）、ｐＮＥＴ、肺ＮＥＴ（ｌｕｎｇ  ＮＥＴ）、カルチノイド症候群、ＳＣＬＣなどのＮＥＴ腫瘍の治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の成分のそうした組合せを投与することにより、たとえば、ＧＥＰ−ＮＥＴ、肺ＮＥＴ（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ＮＥＴ）、ｐＮＥＴ、肺ＮＥＴ（ｌｕｎｇ  ＮＥＴ）、カルチノイド症候群、ＳＣＬＣなどのＮＥＴ腫瘍の患者の治療方法を提供する。
【０１９９】
特定の実施形態では、本発明は、放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、本明細書に定義されるキレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、により形成された錯体の組合せ若しくは組合せ療法、又はＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＣＴＬＡ−４阻害剤からなる群から選択される１種以上の癌免疫治療剤、とくに、スパルタリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブ、及びトレメリムマブから選択されるＩ−Ｏ治療剤と併用される本明細書に定義される医薬水性溶液の組合せ若しくは組合せ療法を提供する。特定の実施形態では、そうした組合せは、たとえば、ＧＥＰ−ＮＥＴ、肺ＮＥＴ（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ＮＥＴ）、ｐＮＥＴ、肺ＮＥＴ（ｌｕｎｇ  ＮＥＴ）、カルチノイド症候群、ＳＣＬＣなどのＮＥＴ腫瘍の治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の成分のそうした組合せを投与することにより、たとえば、ＧＥＰ−ＮＥＴ、肺ＮＥＴ（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ＮＥＴ）、ｐＮＥＴ、肺ＮＥＴ（ｌｕｎｇ  ＮＥＴ）、カルチノイド症候群、ＳＣＬＣなどのＮＥＴ腫瘍の患者の治療方法を提供する。
【０２００】
定義
以下では、本明細書で用いられる用語の意味が定義される。
【０２０１】
「約」又は「ｃａ．」という用語は、本明細書では、続く値が±２０％、好ましくは±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±２％、さらにより好ましくは±１％で変動しうるという意味を有する。
【０２０２】
とくに定義がない限り、「％」は、本明細書では、重量パーセント（ｗｔ％）という意味を有し、重量／重量パーセント（ｗ／ｗ％）ともいう。
【０２０３】
「合計濃度」：１つ以上の個別濃度の和。
【０２０４】
「水性溶液」：水中の１種以上の溶質の溶液。
【０２０５】
「（ａｉ）放射性核種と、
（ａｉｉ）キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合有機部分と、
により形成された錯体」：
放射性核種金属イオンは、アミン又はカルボン酸などのキレート化剤の官能基と非共有結合を形成している。キレート化剤は、キレート錯体を形成できるように少なくとも２個のかかる錯体化官能基を有する。
【０２０６】
本発明に関連するキレート化剤は、
ＤＯＴＡ：１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、
ＤＴＰＡ：ジエチレントリアミン五酢酸、
ＮＴＡ：ニトリロ三酢酸、
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸、
ＤＯ３Ａ：１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸、
ＮＯＴＡ：１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−三酢酸、
トリゾキセタン、
テトラキセタン、
又はそれらの混合物、
でありうるとともに、好ましくは、ＤＯＴＡである。
【０２０７】
「細胞レセプター結合部分」：分子の少なくとも一部が細胞の表面のレセプター分子に結合する化学分子。本発明にとくに好適な細胞レセプター結合部分は、ソマトスタチンレセプター結合ペプチドであり、好ましくは、前記ソマトスタチンレセプター結合ペプチドは、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、イラトレオチド、ペンテトレオチド、デプレオチド、サトレオチド、ベルドレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される。
【０２０８】
「リンクされた」：細胞レセプター結合有機部分は、キレート化剤に直接リンクされるか又はリンカー分子を介して接続されるかのどちらかであり、好ましくは直接リンクされる。リンク結合は、細胞レセプター結合有機部分と（リンカーと）キレート化剤との間の共有結合又は非共有結合のどちらかであり、好ましくは結合は共有結合である。
【０２０９】
「放射線分解劣化に対する安定化剤」：放射線分解劣化から有機分子を保護する安定化剤。たとえば、放射性核種から放出されたγ線が有機分子の原子間の結合を開裂させ、ラジカルが形成されるとき、そうしたラジカルは、次いで安定化剤により捕捉されるので、望ましくない、潜在的に無効な、又はさらには毒性の分子をもたらすおそれのあるいずれの他の化学反応もラジカルにより引き起こされることが回避される。したがって、そうした安定化剤は、「フリーラジカル捕捉剤」又は手短に「ラジカル捕捉剤」ともいわれる。そうした安定化剤の他の代替用語は、「放射線安定性向上剤」、「放射線分解安定化剤」、又は単純に「クエンチャー」である。
【０２１０】
「安定化剤は、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に溶液中に存在する」：第１の安定化剤及び任意選択的に第２の安定化剤も存在する。すなわち、第１の安定化剤は、単独又は第２の安定化剤との組合せのどちらかで存在する。
【０２１１】
「錯体形成時に存在する」：安定化剤は、放射性核種溶液中又はキレート化剤含有溶液中のどちらかにあり、その後、そうした２つ溶液が添加され、場合により錯体形成を促進するために昇温が適用される。好ましくは、安定化剤はキレート化剤含有溶液中にある。
【０２１２】
「成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に第１の安定化剤のみが存在する」：第１の安定化剤が存在し第２が存在しない。言い換えると、１種の安定化剤のみが存在する。
【０２１３】
「成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に第２の安定化剤が添加される」：錯体形成時にすでに第２の安定化剤が存在していたものでありうるか否かにかかわらず、錯体形成反応の完了後、たとえば、昇温まで加熱された反応溶液を再び冷却し周囲温度に戻した後、第２の安定化剤が添加される。
【０２１４】
細胞レセプター結合部分及びキレート化剤は、一緒になって以下の分子を形成しうる。
ＤＯＴＡ−ＯＣ：［ＤＯＴＡ０，Ｄ−Ｐｈｅ１］オクトレオチド、
ＤＯＴＡ−ＴＯＣ：以下の式により表される［ＤＯＴＡ０，Ｄ−Ｐｈｅ１，Ｔｙｒ３］オクトレオチド及びエドトレオチド（ＩＮＮ）：
【化１】
2022501313.tif 000002
ＤＯＴＡ−ＮＯＣ：［ＤＯＴＡ０，Ｄ−Ｐｈｅ１，１−Ｎａｌ３］オクトレオチド、
ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ：以下の式により表される［ＤＯＴＡ０，Ｄ−Ｐｈｅ１，Ｔｙｒ３］オクトレオテート、ＤＯＴＡ−Ｔｙｒ３−オクトレオテート、ＤＯＴＡ−ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（シクロ２，７）、オキソドトレオチド（ＩＮＮ）：
【化２】
2022501313.tif 000003
ＤＯＴＡ−ＬＡＮ：［ＤＯＴＡ０，Ｄ−β−Ｎａｌ１］ランレオチド、
ＤＯＴＡ−ＶＡＰ：［ＤＯＴＡ０，Ｄ−Ｐｈｅ１，Ｔｙｒ３］バプレオチド。
【０２１５】
サトレオチドトリゾキセタン
【化３】
2022501313.tif 000004
サトレオチドテトラキセタン
【化４】
2022501313.tif 000005
【０２１６】
本発明に供される好ましい「キレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合部分」分子は、ＤＯＴＡ−ＴＯＣ、ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ、及びサトレオチドテトラキセタンであり、より好ましくは分子はＤＯＴＡ−ＴＡＴＥである。
【０２１７】
本発明では、放射性核種と、本発明にかかるキレート化剤にリンクされた細胞レセプター結合部分と、により形成された好ましい錯体（又はそれらの好ましい錯体）は、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥであり、これは、ルテチウム（１７７Ｌｕ）オキソドトレオチド（ＩＮＮ）、すなわち、水素［Ｎ−｛［４，７，１０−トリス（カルボキシラト−κＯ−メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル−κ４Ｎ１，Ｎ４，Ｎ７，Ｎ１０］アセチル−κＯ｝−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−チロシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−トレオニナトサイクリック（２→７）−ジスルフィド（４−）］（１７７Ｌｕ）ルテテート（１−）ともいわれ、以下の式により表される。
【化５】
2022501313.tif 000006
【０２１８】
「４．５〜６．０のｐＨの緩衝剤」：酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤（たとえば、クエン酸塩＋ＨＣｌ若しくはクエン酸＋リン酸水素二ナトリウム）、又はリン酸塩緩衝剤（たとえば、リン酸二水素ナトリウム＋リン酸水素二ナトリウム）でありうるとともに、好ましくは、前記緩衝剤は酢酸塩緩衝剤であり、好ましくは、前記酢酸塩緩衝剤は酢酸と酢酸ナトリウムとで構成される。
【０２１９】
「金属イオン封鎖剤」、放射性核種金属イオンを錯体化するのに好適なキレート化剤、好ましくはＤＴＰＡ：ジエチレントリアミン五酢酸。
【０２２０】
「商業用」：薬剤製品、たとえば医薬水性溶液は、保健局により要求される薬剤製品の品質及び安定性の要件にすべて適合することにより、米国ＦＤＡ又はＥＭＡなどの保健局による市販認可を得ることができるもの（好ましくは得たもの）であり、医薬製造現場から又はその現場で商業スケールで製造でき（好ましくは製造され）、続いて品質管理試験手順に付されるものであり、且つ病院又は患者などの離れた位置のエンドユーザーに供給できるもの（好ましくは供給されるもの）である。
【０２２１】
「組合せ」：１つの投与ユニット製剤の固定の組合せか、又は本発明の化合物及び組合せパートナー（たとえば、以下で説明される他の１種の薬剤（「治療剤」若しくは「共剤」ともいう））が、独立して同時に若しくはとりわけ組合せパートナーが相乗効果などの協同効果を示しうる時間インターバルの場合に時間インターバル内で個別に投与されうる組合せ投与か、のどちらかを意味する。単一成分は、キットに又は個別にパッケージされうる。成分（たとえば粉末剤又は液体剤）の一方又は両方は、投与前に所望の線量に再構成又は希釈されうる。本明細書で利用される「共投与」、「組合せ投与」などという用語は、必要とする単一の被験者（たとえば患者）への選択された組合せパートナーの投与を包含することが意図されるとともに、作用剤が必ずしも同一の投与経路により又は同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図される。本明細書で用いられる「医薬の組合せ」という用語は、１種超の治療剤の混合又は組合せから生じる製品を意味し、治療剤の固定及び非固定の組合せの両方を含む。「固定の組合せ」という用語は、治療剤、たとえば本発明の化合物及び組合せパートナーが両方とも単一のエンティティー又は投与の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、治療剤、たとえば本発明の化合物及び組合せパートナーが両方とも、投与が患者の体内で２種の化合物の治療有効レベルを提供するように、同時、並行的、又は逐次的のどれかで特定の時間制限なしに個別のエンティティーとして患者に投与されることを意味する。後者はまた、カクテル療法、たとえば３種以上の治療剤の投与にも当てはまる。
【実施例】
【０２２２】
これ以降では、実施例を参照してより詳細且つ具体的に本発明を説明するが、本発明を限定することを意図したものではない。
【０２２３】
材料：
１７７ＬｕＣｌ３は、Ｉ．Ｄ．Ｂ．Ｈｏｌｌａｎｄ  ＢＶなどの供給業者から得られうる。ＤＯＴＡ０−Ｔｙｒ３−オクトレオテートは、ｐｉＣＨＥＭ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨ，Ａｕｓｔｒｉａなどの供給業者から入手しうる。薬剤製品の他の成分はすべて、各種供給元から市販されている。
【０２２４】
実施例１：薬剤製品の組成
薬剤製品（１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ０−Ｔｙｒ３−オクトレオテート３７０ＭＢｑ／ｍＬ注入用溶液）は、参照日及び参照時刻（キャリブレーション時刻（ｔｃ））で３７０ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を有する薬剤物質として１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ０−Ｔｙｒ３−オクトレオテートを含有する注入用無菌即使用可能溶液として設計される。キャリブレーション時刻（ｔｃ）は、第１のＱＣバイアルの放射能の測定時刻である製造終了時（ＥＯＰ＝ｔ０）に対応する。薬剤製品の貯蔵寿命は、キャリブレーション時刻後の７２時間として定義される。薬剤製品は、注射時に７．４ＧＢｑの放射能の送達を可能にする好適量の溶液を含有する単一線量バイアルである。
【０２２５】
製造現場は、製造終了後に７．４ＧＢｑ±１０％（２００ｍＣｉ）の範囲内にキャリブレートされた単一線量を準備する。分析証明は、厳密な放射能及びこの放射能が達成される時刻の両方を報告する。この値は「注射時刻：｛ＤＤ  ＭＭ  ＹＹＹＹ｝｛ｈｈ：ｍｍ｝ＵＴＣ」として明示される。放射性核種の変動的注射時刻及び定常的崩壊を考慮して、注射時刻で７．４ＧＢｑの放射能が必要とされる充填量を計算すると、２０．５〜２５．０ｍＬの範囲内でありうる。
【０２２６】
【表１】
2022501313.tif 000007
【０２２７】
実施例２：薬剤製品の製造
７４ＧＢｑバッチサイズ（２Ｃｉバッチサイズ）では、１７７ＬｕＣｌ３溶液（ＨＣｌ中約７４ＧＢｑ）と、ＤＯＴＡ−Ｔｙｒ３−オクトレオテート（約２ｍｇ）溶液と、反応緩衝剤溶液（抗酸化剤（及び放射線分解劣化に対する安定化剤）（すなわちゲンチシン酸、約１５７ｍｇ）と緩衝剤系（すなわち酢酸塩緩衝剤系）とを含有する）と、を混合一体化し、合計約５．５ｍＬの溶液を生成し、これを約９０〜約９８℃の温度で１５分間未満のうちに行われる放射性標識に使用する。
【０２２８】
合成は、流体経路（チューブ）と反応器バイアルとシール試薬バイアルとを含有する合成モジュールのフロント側に設置された単回使用使い捨てキットカセットを用いて行われる。
【０２２９】
得られた母溶液は、キレート化剤（すなわちＤＴＰＡ）と抗酸化剤（すなわちアスコルビン酸）と水酸化ナトリウムと塩化ナトリウムとを含有する溶液で希釈され、次いで、０．２μｍに通して無菌濾過され、４．５〜６．０、とくに５．２〜５．３のｐＨを有する実施例１に記載の即使用可能溶液を与える。最終的に、溶液は、２０．５〜２５．０ｍＬの量で無菌バイアルにディスペンスされる。ストッパー付きバイアルは、保護遮蔽のために鉛容器内に封入される。
【０２３０】
製造プロセスはまた、７４ＧＢｑ超のバッチサイズでも実現可能である。この場合には、原料（ルテチウム、ペプチド、及び反応緩衝剤）の量は、同一原料比を保証するために何倍かされる。
【０２３１】
実施例３：各種温度条件での貯蔵後の安定性試験結果。
以下の表は、実施例２に記載のプロセスに従って７４ＧＢｑバッチサイズで製造されたバッチの安定性試験データを提供する。
【０２３２】
【表２】
2022501313.tif 000008
【０２３３】
１４８ＧＢｑバッチサイズで製造されたバッチで非常に類似した良好な安定性結果が得られた。
【手続補正書】
【提出日】令和3年7月20日(2021.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）以下：
（ａｉ）放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する少なくとも２種の異なる安定化剤と、
を含み、
前記放射性核種が２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在し、
前記成分（ｂ）が、安定化剤：
（ｂｉ）ゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）アスコルビン酸又はその塩と、
を含み、
前記安定化剤が１．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在し、２５℃で貯蔵したときに前記医薬水性溶液の放射化学的純度（ＨＰＬＣにより決定）が少なくとも７２ｈにわたり≧９５％に維持され、最終溶液のエタノール濃度が１％未満である、医薬水性溶液。
【請求項２】
前記成分（ｂ）が、安定化剤：
（ｂｉ）ゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）アスコルビン酸又はその塩と、
を含み、
（ｂｉ）ゲンチシン酸が０．５〜２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、且つ
（ｂｉｉ）アスコルビン酸が２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、
請求項１に記載の医薬水性溶液。
【請求項３】
（ｂｉ）ゲンチシン酸が０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、
請求項２に記載の医薬水性溶液。
【請求項４】
（ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩、
をさらに含む、請求項３に記載の医薬水性溶液。
【請求項５】
（ｄ）以下：
（ｄｉ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸と、
（ｄｉｉ）０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウムと、
から構成される酢酸塩緩衝剤、
をさらに含み、
好ましくは前記酢酸塩緩衝剤が、４．５〜６．０、好ましくは５．０〜５．５のｐＨを提供する、
請求項３又は４に記載の医薬水性溶液。
【請求項６】
少なくとも１種の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在し、且つ少なくとも１種の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項７】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に少なくともゲンチシン酸が存在し、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に少なくともアスコルビン酸が添加される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項８】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される唯一の安定化剤がアスコルビン酸である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項９】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する１種／複数種の安定化剤が、１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で前記錯体構築時に存在する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１０】
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ前記ゲンチシン酸が前記錯体構築時に２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項９に記載の医薬水性溶液。
【請求項１１】
≦２５℃で貯蔵したときに少なくとも７２ｈ、とくに２５℃で貯蔵したときに少なくとも７２ｈの貯蔵寿命を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１２】
前記溶液が商業製造スケールで製造される、とくに少なくとも２０ＧＢｑ、少なくとも５０ＧＢｑ、少なくとも７０ＧＢｑのバッチサイズで製造される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１３】
即使用可能である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
【請求項１４】
（１）以下：
（１．１）放射性核種を含む水性溶液を調製することと、
（１．２）キレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤と、を含む水性溶液を調製することと、
（１．３）工程（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合して得られた混合物を加熱することと、
により、放射性核種１７７Ｌｕと、キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、の錯体を形成するプロセス工程と、
（２）以下：
（２．１）放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤を任意選択的に含む水性希釈溶液を調製することと、
（２．２．）工程（１）により得られた錯体溶液と、工程（２．１）により得られた希釈溶液と、を混合して最終溶液を得ることと、
により、工程（１）により得られた錯体溶液を希釈するプロセス工程と、
を含み、
（１．２）の下で調製された溶液が１種の安定化剤のみを含む場合、（２．１）の下で調製された溶液が工程（１．２）で使用された安定化剤とは異なる少なくとも１種の安定化剤を含み、且つ
前記安定化剤が１．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で最終溶液中に存在し、前記最終溶液のエタノール濃度が１％未満である、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬水性溶液の製造プロセス。
【請求項１５】
工程（１．２）で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程（１．２）で調製された溶液が少なくとも安定化剤ゲンチシン酸を含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が少なくとも安定化剤アスコルビン酸を含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
工程（１．２）で調製された溶液が、ゲンチシン酸である１種の安定化剤のみを含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が、アスコルビン酸である１種の安定化剤のみを含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１８】
工程（１．２）で調製された溶液が、１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で１種／複数種の安定化剤を含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
工程（１．２）で調製された溶液が、２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度でゲンチシン酸である１種の安定化剤のみを含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
工程（１．２）の溶液が緩衝剤、好ましくは酢酸塩緩衝剤をさらに含む、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程（１．３）で、得られた混合物が、２〜５９分、好ましくは１０〜１５分にわたり、７０〜９９℃、好ましくは９０〜９８℃の温度に加熱される、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
工程（２．１）の溶液がジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩をさらに含む、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
（３）工程（２）により得られた溶液を０．２μｍに通して濾過するプロセス工程と、
（４）工程（３）により得られた濾過溶液を、５．０〜１０ＭＢｑ、好ましくは７．０〜８．０ＭＢｑ、より好ましくは７．３〜７．７ＭＢｑ、さらにより好ましくは７．４〜７．５ＭＢｑの放射線量を送達するのに必要な量で、線量単位容器にディスペンスするプロセス工程であって、好ましくは前記量が１０〜５０ｍＬ、より好ましくは１５〜３０ｍＬ、さらにより好ましくは２０〜２５ｍＬである、プロセス工程と、
をさらに含む、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
工程（１．１）の溶液がＬｕＣｌ３とＨＣｌとを含む、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
工程（１．２）の溶液が、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣと、ゲンチシン酸と、酢酸と、酢酸ナトリウムと、を含む、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
工程（２．１）の溶液がＤＴＰＡとアスコルビン酸とを含む、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
工程（４）の線量単位容器が、鉛容器内に封入されたストッパー付きバイアルである、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
請求項１４〜２７のいずれか一項に記載のプロセスにより得られた医薬水性溶液。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３３】
１４８ＧＢｑバッチサイズで製造されたバッチで非常に類似した良好な安定性結果が得られた。
本発明は、以下の態様を含み得る。
［１］
（ａ）以下：
（ａｉ）放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム−１７７）と、
（ａｉｉ）キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、
により形成された錯体と、
（ｂ）放射線分解劣化に対する少なくとも２種の異なる安定化剤と、
を含み、
前記放射性核種が２５０〜５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在し、且つ
前記安定化剤が０．２〜２０．０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で存在する、
医薬水性溶液。
［２］
前記成分（ｂ）が、安定化剤：
（ｂｉ）ゲンチシン酸又はその塩と、
（ｂｉｉ）アスコルビン酸又はその塩と、
を含む、［１］に記載の医薬水性溶液。
［３］
（ｂｉ）ゲンチシン酸が０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、且つ
（ｂｉｉ）アスコルビン酸が２．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、
［２］に記載の医薬水性溶液。
［４］
（ｃ）０．０１〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩、
をさらに含む、［３］に記載の医薬水性溶液。
［５］
（ｄ）以下：
（ｄｉ）０．３〜０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸と、
（ｄｉｉ）０．４〜０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウムと、
から構成された酢酸塩緩衝剤、
をさらに含み、
好ましくは前記酢酸塩緩衝剤が、４．５〜６．０、好ましくは５．０〜５．５のｐＨを提供する、
［３］又は［４］に記載の医薬水性溶液。
［６］
少なくとも１種の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在し、且つ少なくとも１種の安定化剤が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［７］
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に少なくともゲンチシン酸が存在し、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に少なくともアスコルビン酸が添加される、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［８］
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される唯一の安定化剤がアスコルビン酸である、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［９］
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する１種／複数種の安定化剤が、１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で前記錯体配合時に存在する、［６］〜［８］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１０］
成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成時に存在する唯一の安定化剤がゲンチシン酸であり、且つ前記錯体配合時に２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、［９］に記載の医薬水性溶液。
［１１］
≦２５℃で貯蔵したときに少なくとも７２ｈ、とくに２５℃で貯蔵したときに少なくとも７２ｈの貯蔵寿命を有する、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１２］
２５℃で貯蔵したときに放射化学的純度（ＨＰＬＣにより決定）が少なくとも７２ｈにわたり≧９５％に維持される、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１３］
前記溶液が商業製造スケールで製造される、とくに少なくとも２０ＧＢｑ、少なくとも５０ＧＢｑ、少なくとも７０ＧＢｑのバッチサイズで製造される、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１４］
即使用可能である、［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液。
［１５］
（１）以下：
（１．１）放射性核種を含む水性溶液を調製することと、
（１．２）キレート化剤にリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤と、を含む水性溶液を調製することと、
（１．３）工程（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合して得られた混合物を加熱することと、
により、放射性核種１７７Ｌｕと、キレート化剤ＤＯＴＡにリンクされたソマトスタチンレセプター結合ペプチドと、の錯体を形成するプロセス工程と、
（２）以下：
（２．１）放射線分解劣化に対する少なくとも１種の安定化剤を任意選択的に含む水性希釈溶液を調製することと、
（２．２．）工程（１）により得られた錯体溶液と、工程（２．１）により得られた希釈溶液と、を混合して最終溶液を得ることと、
により、工程（１）により得られた錯体溶液を希釈するプロセス工程と、
を含み、
（１．２）の下で調製された溶液が１種の安定化剤のみを含む場合、（２．１）の下で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含む、
［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の医薬水性溶液の製造プロセス。
［１６］
工程（１．２）で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が少なくとも１種の安定化剤を含む、［１５］に記載のプロセス。
［１７］
工程（１．２）で調製された溶液が少なくとも安定化剤ゲンチシン酸を含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が少なくとも安定化剤アスコルビン酸を含む、［１５］に記載のプロセス。
［１８］
工程（１．２）で調製された溶液が、ゲンチシン酸である１種の安定化剤のみを含み、且つ工程（２．１）で調製された溶液が、アスコルビン酸である１種の安定化剤のみを含む、［１５］に記載のプロセス。
［１９］
工程（１．２）で調製された溶液が、１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｍＬの合計濃度で１種／複数種の安定化剤を含む、［１５］〜［１８］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２０］
工程（１．２）で調製された溶液が、２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍｇ／ｍＬの濃度でゲンチシン酸である１種の安定化剤のみを含む、［１５］〜［１８］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２１］
工程（１．２）の溶液が緩衝剤、好ましくは酢酸塩緩衝剤をさらに含む、［１５］〜［２０］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２２］
工程（１．３）で、得られた混合物が、２〜５９分、好ましくは１０〜１５分にわたり、７０〜９９℃、好ましくは９０〜９８℃の温度に加熱される、［１５］〜［２１］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２３］
工程（２．１）の溶液がジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩をさらに含む、［１５］〜［２２］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２４］
（３）工程（２）により得られた溶液を０．２μｍに通して濾過するプロセス工程と、
（４）工程（３）により得られた濾過溶液を、５．０〜１０ＭＢｑ、好ましくは７．０〜８．０ＭＢｑ、より好ましくは７．３〜７．７ＭＢｑ、さらにより好ましくは７．４〜７．５ＭＢｑの放射線量を送達するのに必要な量で、線量単位容器にディスペンスするプロセス工程であって、好ましくは前記量が１０〜５０ｍＬ、より好ましくは１５〜３０ｍＬ、さらにより好ましくは２０〜２５ｍＬである、プロセス工程と、
をさらに含む、［１５］〜［２３］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２５］
工程（１．１）の溶液がＬｕＣｌ３とＨＣｌとを含む、［１５］〜［２４］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２６］
工程（１．２）の溶液が、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣと、ゲンチシン酸と、酢酸と、酢酸ナトリウムと、を含む、［１５］〜［２５］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２７］
工程（２．１）の溶液がＤＴＰＡとアスコルビン酸とを含む、［１５］〜［２６］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２８］
工程（４）の線量単位容器が、鉛容器内に封入されたストッパー付きバイアルである、［２４］〜［２７］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２９］
［１５］〜［２８］のいずれか一項に記載のプロセスにより得られた医薬水性溶液。
【国際調査報告】
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