(57)【要約】  補体成分５（Ｃ５）に特異的に結合する物質を対象に投与することにより、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の処置を、それを必要とする対象において行う方法が提供される。一部の実施形態では、Ｃ５に特異的に結合する物質は、結合タンパク質、例えば抗Ｃ５抗体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の処置であって、
（ａ）それを必要とするヒト対象を選択するステップと；
（ｂ）治療有効量のエクリズマブ又はその抗原結合断片を前記ヒト対象に投与し、それにより、それを必要とする前記対象のＮＭＯＳＤを処置するステップと
を含む処置で使用するためのエクリズマブ。
【請求項２】
前記対象は、過去２４カ月で３回以上の再発又は過去１２カ月で少なくとも２回の再発を有するとして選択され、過去２４カ月で３回以上の再発を有する前記対象は、過去１２カ月で少なくとも１回の再発を経験している、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記対象は、過去２４カ月で１．０を超える年間再発率（ＡＲＲ）を有するとして選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記対象は、過去２４カ月で１．０を超える総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを有するとして選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記対象は、エクリズマブ又はその抗原結合断片の投与前の２４カ月で２．５超且つ７未満のＥＤＳＳスコアを有するとして選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記対象は、過去２４カ月で０．０以上のハウザー歩行能力指標（ＨＡＩ）スコアを有するとして選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記対象は、過去２４カ月で０．０〜２．５の修正ランキンスケール（ｍＲＳ）スコアを有するとして選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
投与されるエクリズマブの前記量は、少なくとも９００ｍｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
エクリズマブは、追加の免疫抑制療法薬（ＩＳＴ）なしで投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
エクリズマブは、少なくとも１つのＩＳＴと一緒に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのＩＳＴは、ステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）及びミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
エクリズマブは、ステロイド及び少なくとも１つの追加のＩＳＴと一緒に投与される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの追加のＩＳＴは、ＡＺＡ又はＭＭＦである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記対象は、８０％を超える再発のリスク低下を経験する、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記対象は、９０％を超える再発のリスク低下を経験する、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
前記対象は、エクリズマブの投与中、６カ月を超える再発までの時間を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記対象は、エクリズマブの投与中、４８週間を超える再発までの時間を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
前記対象は、エクリズマブの投与中、２４カ月を超える再発までの時間を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
前記対象は、１８歳以上の年齢であるために選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
前記対象は、男性であるために選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項２１】
９００〜１６００ｍｇのエクリズマブは、前記対象に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項２２】
１０００〜１４００ｍｇのエクリズマブは、前記対象に投与される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
エクリズマブは、月１回、２週間毎に１回、週１回、週２回又は週３回、前記対象に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項２４】
エクリズマブは、週１回又は２週間毎に１回投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項２５】
エクリズマブは、週１回投与される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
９００〜１６００ｍｇのエクリズマブは、前記対象に投与される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
９００〜１４００ｍｇのエクリズマブは、前記対象に投与される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
１０００〜１３００ｍｇのエクリズマブは、前記対象に投与される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
全ての毎週の用量は、ほぼ同じである、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
毎週の用量は、異なる、請求項２５に記載の使用。
【請求項３１】
前記用量は、前記対象に対する９００〜１３００ｍｇのエクリズマブ又は１０００〜１６００ｍｇのエクリズマブである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
エクリズマブは、多相投与計画で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３３】
前記多相投与計画は、第１相及び第２相を含む、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記第１相は、３〜１０週間にわたる、週１回で９００〜１６００ｍｇのエクリズマブの前記対象への投与を含む、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記第１相は、４〜６週間にわたる、週１回で１０００〜１４００ｍｇのエクリズマブの前記対象への投与を含む、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記第１相は、４週間にわたる週１回で約１０００ｍｇ及び１週間にわたる約１３００ｍｇのエクリズマブの前記対象への投与を含む、請求項３３に記載の使用。
【請求項３７】
前記第２相は、３〜３０週間にわたる、隔週１回で９００〜１６００ｍｇのエクリズマブの前記対象への投与を含む、請求項３２に記載の使用。
【請求項３８】
前記第２相は、４〜２５週間にわたる、隔週１回で１０００〜１４００ｍｇのエクリズマブの前記対象への投与を含む、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記第２相は、２０週間にわたる、隔週１回で約１２００ｍｇのエクリズマブの前記対象への投与を含む、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記多相投与計画は、第３相をさらに含む、請求項３３に記載の使用。
【請求項４１】
前記第３相は、前記対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から２時間以内の４００ｍｇ超且つ１２００ｍｇ未満のエクリズマブの前記対象への投与とを含む、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記第３相は、前記対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から９０分以内の５００ｍｇ超且つ８００ｍｇ未満のエクリズマブの前記対象への投与とを含む、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記第３相は、前記対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から６０分以内の約６００ｍｇのエクリズマブの前記対象への投与とを含む、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
患者は、処置過程中、エクリズマブの摂取から異なるＣ５阻害剤に切り替える、請求項１に記載の使用。
【請求項４５】
異なる抗Ｃ５抗体は、別個の処置期間中に投与され得る、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の処置であって、それを必要とするヒト対象におけるものであり、治療有効量のエクリズマブを前記ヒト対象に投与するステップを含み、前記ヒト対象は、自己抗体結合アクアポリン−４（ＮＭＯ−ＩｇＧ）について陽性であり、且つＮＭＳＯＤの１つ又は複数の徴候又は症状を示す、処置で使用するためのエクリズマブ。
【請求項４７】
エクリズマブは、第１日に９００ｍｇの誘導用量のエクリズマブを投与するステップと、第７、１４及び２１日に９００ｍｇの用量のエクリズマブを投与するステップと、第２８日に５回目の誘導用量として１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む誘導期を有する段階的投与スケジュールを用いて投与される、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
エクリズマブ処置の前記２８日誘導期後、前記５回目の誘導用量の１４日後に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップと、その後、１４±２日毎に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む維持期が続く、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記ヒト対象に対して血漿交換療法を実施するステップと、血漿交換療法の完了から４時間以内に３００ｍｇ〜１２００ｍｇの用量でエクリズマブを前記ヒト対象に投与するステップとをさらに含む、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記ヒト対象に対して血漿交換療法を実施するステップと、血漿交換療法の完了から９０分以内に６００ｍｇ〜９００ｍｇの用量でエクリズマブを前記ヒト対象に投与するステップとをさらに含む、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
前記ヒト対象に対して血漿交換療法を実施するステップと、血漿交換療法の完了から１時間以内に６００ｍｇの用量でエクリズマブを前記ヒト対象に投与するステップとをさらに含む、請求項４８に記載の使用。
【請求項５２】
エクリズマブの投与前に、前記ヒト対象は、以前の２４カ月で３回以上の再発又は以前の１２カ月で少なくとも２回の再発を経験しており、以前の２４カ月で３回以上の再発を有する前記ヒト対象は、以前の１２カ月で少なくとも１回の再発を経験している、請求項４６に記載の使用。
【請求項５３】
エクリズマブの投与前に、前記ヒト対象は、以前の２４カ月で１．０を超える年間再発率（ＡＲＲ）を経験している、請求項４６に記載の使用。
【請求項５４】
エクリズマブの投与前に、前記ヒト対象は、以前の２４カ月で１．０を超える総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを経験している、請求項４６に記載の使用。
【請求項５５】
前記ヒト対象は、エクリズマブの投与前の２４カ月で２．５超且つ７未満のＥＤＳＳスコアを経験している、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
エクリズマブの投与前に、前記ヒト対象は、以前の２４カ月で０．０以上のハウザー歩行能力指標（ＨＡＩ）を経験している、請求項４６に記載の使用。
【請求項５７】
エクリズマブの投与前に、前記ヒト対象は、以前の２４カ月で０．０〜２．５の修正ランキンスケール（ｍＲＳ）スコアを経験している、請求項４６に記載の使用。
【請求項５８】
エクリズマブは、追加の免疫抑制療法薬（ＩＳＴ）なしで投与される、請求項４６に記載の使用。
【請求項５９】
エクリズマブは、少なくとも１つのＩＳＴと一緒に投与される、請求項４６に記載の使用。
【請求項６０】
前記少なくとも１つのＩＳＴは、ステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）及びミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）からなる群から選択される、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
エクリズマブは、ステロイド及び少なくとも１つの追加のＩＳＴと一緒に投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記少なくとも１つの追加のＩＳＴは、ＡＺＡ又はＭＭＦである、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
前記ヒト対象は、エクリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカにおいて臨床的に有意な改善を経験する、請求項４６に記載の使用。
【請求項６４】
前記ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカは、ＡＲＲ、ＥＤＳＳ、ＨＡＩ及びｍＲＳからなる群から選択される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記ヒト対象は、エクリズマブの投与後、８０％を超える再発リスクの低下を経験する、請求項４６に記載の使用。
【請求項６６】
前記ヒト対象は、エクリズマブの投与後、９０％を超える再発リスクの低下を経験する、請求項４６に記載の使用。
【請求項６７】
前記ヒト対象は、エクリズマブの投与後、６カ月を超える再発までの時間を有する、請求項４６に記載の使用。
【請求項６８】
前記ヒト対象は、エクリズマブの投与後、４８週間を超える再発までの時間を有する、請求項４６に記載の使用。
【請求項６９】
前記ヒト対象は、エクリズマブの投与後、２４カ月を超える再発までの時間を有する、請求項４６に記載の使用。
【請求項７０】
エクリズマブは、静脈内注入によって投与される、請求項４６に記載の使用。
【請求項７１】
前記ヒト対象は、１８歳以上の年齢である、請求項４６に記載の使用。
【請求項７２】
前記ヒト対象は、少なくとも２６週間にわたってエクリズマブを投与される、請求項４６に記載の使用。
【請求項７３】
エクリズマブの投与前に、ＮＭＯＳＤの１つ又は複数の症状を呈するために前記ヒト対象を選択するステップをさらに含む、請求項４６に記載の使用。
【請求項７４】
視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の処置であって、それを必要とするヒト対象におけるものであり、治療有効量のエクリズマブを前記ヒト対象に投与するステップを含む処置で使用するためのエクリズマブであって、
前記ヒト対象は、自己抗体結合アクアポリン−４（ＮＭＯ−ＩｇＧ）について陽性であり、且つＮＭＳＯＤの１つ又は複数の徴候又は症状を示し；
エクリズマブは、第１日に９００ｍｇの誘導用量のエクリズマブを投与するステップと、第７、１４及び２１日に９００ｍｇの用量のエクリズマブを投与するステップと、第２８日に５回目の誘導用量として１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む誘導期を有する段階的投与スケジュールを用いて投与され；
前記ヒト対象は、エクリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカにおいて臨床的に有意な改善を経験し、前記ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカは、ＡＲＲ、ＥＤＳＳ、ＨＡＩ及びｍＲＳからなる群から選択される、エクリズマブ。
【請求項７５】
視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の処置であって、それを必要とするヒト対象におけるものであり、治療有効量のエクリズマブを前記ヒト対象に投与するステップを含む処置で使用するためのエクリズマブであって、
前記ヒト対象は、自己抗体結合アクアポリン−４（ＮＭＯ−ＩｇＧ）について陽性であり、且つＮＭＳＯＤの１つ又は複数の徴候又は症状を示し；
エクリズマブは、第１日に９００ｍｇの誘導用量のエクリズマブを投与するステップと、第７、１４及び２１日に９００ｍｇの用量のエクリズマブを投与するステップと、第２８日に５回目の誘導用量として１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む誘導期を有する段階的投与スケジュールを用いて投与され；
エクリズマブ処置の前記２８日誘導期後、前記５回目の誘導用量の１４日後に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップと、その後、１４±２日毎に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む維持期が続き；
前記ヒト対象は、エクリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカにおいて臨床的に有意な改善を経験し、前記ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカは、ＡＲＲ、ＥＤＳＳ、ＨＡＩ及びｍＲＳからなる群から選択される、エクリズマブ。
【請求項７６】
視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の処置であって、それを必要とするヒト対象におけるものであり、治療有効量のエクリズマブを前記ヒト対象に投与するステップを含む処置で使用するためのエクリズマブであって、
前記ヒト対象は、自己抗体結合アクアポリン−４（ＮＭＯ−ＩｇＧ）について陽性であり、且つＮＭＳＯＤの１つ又は複数の徴候又は症状を示し；
エクリズマブは、第１日に９００ｍｇの誘導用量のエクリズマブを投与するステップと、第７、１４及び２１日に９００ｍｇの用量のエクリズマブを投与するステップと、第２８日に５回目の誘導用量として１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む誘導期を有する段階的投与スケジュールを用いて投与され；
エクリズマブ処置の前記２８日誘導期後、前記５回目の誘導用量の１４日後に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップと、その後、１４±２日毎に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む維持期が続き；
血漿交換療法は、前記ヒト対象に対して実施され、及び血漿交換療法の完了から１時間以内に６００ｍｇの用量でエクリズマブを前記ヒト対象に投与し；
前記ヒト対象は、エクリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカにおいて臨床的に有意な改善を経験し、前記ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカは、ＡＲＲ、ＥＤＳＳ、ＨＡＩ及びｍＲＳからなる群から選択される、エクリズマブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年９月２１日に提出された米国仮特許出願第６２／７３４，８６５号明細書及び２０１９年８月８日に提出された米国仮特許出願第６２／８８４，６４２号明細書に対する優先権の利益を主張し、これらの内容全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
電子ファイルとして提出された配列表の参照
ＡＳＣＩＩテキストファイルで電子提出された配列表（名称：６０９９３３＿ＡＸ９＿００１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ；サイズ：３４ＫＢ；及びデータ作成日：２０１９年９月１９日）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
視神経脊髄炎（ＮＭＯ）は、デビック病又はデビック症候群、またより広義には視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の一部としても知られ、中枢神経系（ＣＮＳ）の稀な重度の免疫無効化炎症性障害であり、主に視神経及び脊髄に影響を及ぼし、多くの場合、失明、モノ／パラ四肢麻痺及び呼吸不全を招く。ＮＭＯＳＤは、再発性疾患の過程を特徴とし、それからの回復は、重大な神経障害の段階的な蓄積のために不良となり得る。
【０００４】
ＮＭＯの臨床的特徴は、急性視神経炎及び多くの場合に４椎体以上に及ぶ横断性脊髄炎（脊髄縦長長大病変を伴う横断性脊髄炎と表される（ＬＥＴＭ））である。これらの臨床的事象は、同時に又は単独のいずれかで起こり得る。視神経及び脊髄以外の病変に起因する徴候及び症状もＮＭＯ患者に起こる可能性があり、患者の約１５％に報告される。ＮＭＯの臨床症状は、かなりまちまちであり得るため、最初の発作時又は２回目の発作時でさえも診断を免れる恐れがある。
【０００５】
アクアポリン−４（ＡＱＰ４）は、ＣＮＳ中において主として星状細胞によって発現される水チャネルタンパク質である。ＮＭＯＳＤ患者の６５〜８８％に存在する抗体であるＡＱＰ４免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）は、炎症性の脱髄ＣＮＳ障害に特異的な最初のバイオマーカである。前臨床データは、ＡＱＰ４−ＩｇＧが補体カスケードをトリガーし、炎症及び補体媒介性膜侵襲複合体（ＭＡＱ）の形成を招くことを示した。ＡＱＰ４−ＩｇＧトリガーＭＡＣは、星状細胞破壊及びバイスタンダー神経細胞障害に関与するが、補体阻害因子の存在下で見られない。ＮＭＯ−ＩｇＧの発見により、２００６年、ＮＭＯの診断基準が改定されて、この疾患特異的抗体の検定が加わった。
【０００６】
ＮＭＯが重大な障害を引き起こす可能性を有する障害であるという事実に鑑み、ＮＭＯ及び関連する障害を認識して他の脱髄障害から識別する能力は、臨床的展望から重要である。再発性ＮＭＯの予後は、不良である。ＮＭＯの５年後の死亡率は、３０％であると報告されており；５０％は、永続的な重度の障害、即ち視覚（片眼若しくは両眼の失明）又は歩行（車椅子を必要とする）障害を持続する。ほとんどの死亡は、高度頚髄又は脳幹病変に続発性の神経性呼吸器不全に起因する。頻度の高い早期再発から予後不良が予想される。従って、再発予防が一次治療に不可欠である。
【０００７】
現在、ＮＭＯの処置又は再発予防のために承認されている治療法はない。加えて、ＮＭＯ処置のための治療アプローチを検証するランダム化プラセボ対照試験も実施されていない。支持療法としてのステロイド及び他の免疫抑制剤を含む標準処置オプションが臨床試験及びコンセンサスに基づいて使用されている。急性ＮＭＯ再発は、一般的に、不応答者に救援療法として使用されることが多い血漿交換（ＰＥ）と組み合わせた高用量ＩＶステロイドで処置される。再発に対する支持療法は、現在、広域スペクトル又は選択的Ｂリンパ球免疫抑制剤を使用している。近年、エクリズマブは、ＡＱＰ４−ＩｇＧ陽性疾患を有する１４人の患者のオープンラベル試験において再発頻度を低下させることが証明された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
免疫抑制剤のうち、コルチコステロイド、ＡＺＡ、ミコフェノール酸モフェチル及びリツキシマブは、長期予防の目的で恐らく最も一般的に使用されている。地域の医療オプションに応じて、ＮＭＯのための支持医療オプションは、変動し得る。米国では、オプションは、コルチコステロイド、ＡＺＡ、ＭＭＦ、リツキシマブ及びミトキサントロンを含むのに対し、日本では、経口プレドニゾロン又はパルス高用量ステロイド（ＩＶ）を含めたコルチコステロイドが一般的な処置法である。有意な数の患者（＞５０％）が引き続き発作を有し、その結果、追加的且つ持続的な神経学的欠損又は障害を引き起こす。疾患の重篤性、現在利用可能な治療法の限界及び限定的な処置オプションを考慮すると、ＮＭＯの有効且つ安全な処置に対して相当の満たされていない医療的ニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、補体成分５（Ｃ５）に特異的に結合する抗体を投与することにより、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）及び視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の処置を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。一部の実施形態では、抗体は、エクリズマブである。一部の実施形態では、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５がインビボでＣ５ａ及びＣ５ｂに切断される速度を低下させる。一部の実施形態では、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ｂ断片の一方又は両方に結合する。これらの実施形態のいずれかでは、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５での補体カスケードを抑制し、それにより炎症性媒介因子の放出及び細胞溶解性小孔の形成を低減する。
【００１０】
一部の実施形態では、対象は、エクリズマブの投与中、６カ月を超える再発までの時間を有する。一部の実施形態では、対象は、エクリズマブの投与中、ベースラインと比べて年間再発率（ＡＲＲ）の低下を示す。一部の実施形態では、対象は、エクリズマブの投与中、ベースラインと比べて総合障害度評価尺度スコア（ＥＤＳＳ）の低下を示す。一部の実施形態では、対象は、エクリズマブの投与中、ベースラインと比べてクオリティオブライフ（ＥＱ−５Ｄ）スコアの増加を示す。一部の実施形態では、対象は、エクリズマブの投与中、ベースラインと比べてハウザー（Ｈａｕｓｅｒ）歩行能力指標（ＨＡＩ）の低下を示す。
【００１１】
実験によるデータは、遊離Ｃ５濃度を有意に低下させるために、５０μｇ／ｍＬを超え、且つ少なくとも１００μｇ／ｍＬ近い血清エクリズマブ濃度が必要であることを示している。具体的には、遊離Ｃ５濃度は、＞５０μｇ／ｍＬで開始するエクリズマブ濃度を増加させることによって有意に低下し、１００μｇ／ｍＬを超えるエクリズマブの濃度でほぼゼロレベルになった。従って、一部の実施形態では、本方法は、治療有効量のエクリズマブを対象に投与するステップを含み、治療有効量のエクリズマブは、対象の血清中において少なくとも５０μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。一部の実施形態では、本方法は、治療有効量のエクリズマブを対象に投与するステップを含み、治療有効量のエクリズマブは、対象の血清中において少なくとも６０μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。一部の実施形態では、本方法は、治療有効量のエクリズマブを対象に投与するステップを含み、治療有効量のエクリズマブは、対象の血清中において少なくとも７０μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。一部の実施形態では、本方法は、治療有効量のエクリズマブを対象に投与するステップを含み、治療有効量のエクリズマブは、対象の血清中において少なくとも８０μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。一部の実施形態では、本方法は、治療有効量のエクリズマブを対象に投与するステップを含み、治療有効量のエクリズマブは、対象の血清中において少なくとも９０μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。一部の実施形態では、本方法は、治療有効量のエクリズマブを対象に投与するステップを含み、治療有効量のエクリズマブは、対象の血清中において少なくとも１００μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。
【００１２】
一部の実施形態では、本方法は、治療有効量のエクリズマブを対象に投与するステップを含み、治療有効量のエクリズマブは、対象の血清において中５０〜１００μｇ／ｍＬ、６０〜１００μｇ／ｍＬ、７０〜１００μｇ／ｍＬ、８０〜１００μｇ／ｍＬ又は９０〜１００μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。
【００１３】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とするヒト対象を選択するステップと、少なくとも９００ｍｇのエクリズマブをヒト対象に投与し、それにより対象のＮＭＯＳＤを処置するステップとを含む。
【００１４】
従って、本開示の一態様は、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）を処置する方法を提供し、これは、それを必要とするヒト対象を選択するステップと；治療有効量のエクリズマブ又はその抗原結合断片をヒト対象に投与し、それにより、それを必要とする対象のＮＭＯＳＤを処置するステップとを含む。
【００１５】
一部の実施形態では、対象は、過去２４カ月で３回以上の再発又は過去１２カ月で少なくとも２回以上の再発を有するとして選択される。一部の実施形態では、過去２４カ月で３回以上の再発を有する対象は、過去１２カ月で１回以上の再発を経験している。
【００１６】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とするヒト対象を選択するステップと、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与し、それにより対象のＮＭＯＳＤを処置するステップとを含み、対象は、過去２４カ月で１．０を超える年間再発率（ＡＲＲ）を有するとして選択される。一部の実施形態では、対象は、過去１２カ月で１．０を超えるＡＲＲを有するとして選択される。
【００１７】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とするヒト対象を選択するステップと、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与し、それにより対象のＮＭＯＳＤを処置するステップとを含み、対象は、過去２４カ月で１．０以上の総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを有するとして選択される。
【００１８】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とするヒト対象を選択するステップと、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与し、それにより対象のＮＭＯＳＤを処置するステップとを含み、対象は、過去２４カ月で１．０以上のＥＤＳＳスコアを有するとして選択され、対象は、エクリズマブの投与前の２４カ月で２．５超且つ７未満のＥＤＳＳスコアを有するとして選択される。
【００１９】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とするヒト対象を選択するステップと、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与し、それにより対象のＮＭＯＳＤを処置するステップとを含み、対象は、過去２４カ月で０．０以上のハウザー歩行能力指標（ＨＡＩ）スコアを有するとして選択される。
【００２０】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とするヒト対象を選択するステップと、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与し、それにより対象のＮＭＯＳＤを処置するステップとを含み、対象は、過去２４カ月で０．０〜２．５の修正ランキンスケール（ｍＲＳ）スコアを有するとして選択される。
【００２１】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とするヒト対象を選択するステップと、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与し、それにより対象のＮＭＯＳＤを処置するステップとを含み、エクリズマブは、追加の免疫抑制療法薬（ＩＳＴ）なしで投与される。
【００２２】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とするヒト対象を選択するステップと、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与し、それにより対象のＮＭＯＳＤを処置するステップとを含み、エクリズマブは、少なくとも１つのＩＳＴと一緒に投与される。
【００２３】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とするヒト対象を選択するステップと、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与し、それにより対象のＮＭＯＳＤを処置するステップとを含み、エクリズマブは、少なくとも１つのＩＳＴと一緒に投与され、少なくとも１つのＩＳＴは、ステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）及びミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）からなる群から選択される。
【００２４】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とするヒト対象を選択するステップと、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与し、それにより対象のＮＭＯＳＤを処置するステップとを含み、エクリズマブは、ステロイド及び少なくとも１つの追加のＩＳＴと一緒に投与される。
【００２５】
一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とするヒト対象を選択するステップと、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与し、それにより対象のＮＭＯを処置するステップとを含み、エクリズマブは、ステロイド及び少なくとも１つの追加のＩＳＴと一緒に投与され、少なくとも１つのＩＳＴは、ＡＺＡ又はＭＭＦである。
【００２６】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、対象は、８０％を超える再発のリスク低下を経験する。
【００２７】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、対象は、９０％を超える再発のリスク低下を経験する。
【００２８】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、対象は、エクリズマブの投与中、６カ月を超える再発までの時間を有する。
【００２９】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、対象は、エクリズマブの投与中、４８週間を超える再発までの時間を有する。
【００３０】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、対象は、エクリズマブの投与中、２４カ月を超える再発までの時間を有する。
【００３１】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、対象は、１８歳以上の年齢であるために選択される。
【００３２】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、対象は、男性であるために選択される。
【００３３】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、９００〜１６００ｍｇのエクリズマブは、対象に投与される。
【００３４】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、１０００〜１４００ｍｇのエクリズマブは、対象に投与される。
【００３５】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、月１回、２週間毎に１回、週１回、週２回又は週３回、対象に投与される。
【００３６】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、週１回又は２週間毎に１回投与される。
【００３７】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、週１回投与される。
【００３８】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、週１回投与され、９００〜１６００ｍｇのエクリズマブは、対象に投与される。
【００３９】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、週１回投与され、９００〜１４００ｍｇのエクリズマブは、対象に投与される。
【００４０】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、週１回投与され、１０００〜１３００ｍｇのエクリズマブは、対象に投与される。
【００４１】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、週１回投与され、全て毎週の用量は、ほぼ同じである。
【００４２】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、毎週の用量は、異なる。
【００４３】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、週１回投与され、毎週の用量は、異なり、用量は、対象に対する９００〜１３００ｍｇのエクリズマブ又は１０００〜１６００ｍｇのエクリズマブである。
【００４４】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与される。
【００４５】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与され、多相投与計画は、第１相及び第２相を含む。
【００４６】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与され、多相投与計画は、第１相及び第２相を含み、第１相は、３〜１０週間にわたる、週１回で９００〜１６００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。
【００４７】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与され、多相投与計画は、第１相及び第２相を含み、第１相は、３〜１０週間にわたる、週１回で９００〜１６００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含み、第１相は、４〜６週間にわたる、週１回で１０００〜１４００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。
【００４８】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与され、多相投与計画は、第１相及び第２相を含み、第１相は、４週間にわたる週１回で約１０００ｍｇ及び１週間にわたる約１３００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。
【００４９】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与され、第２相は、３〜３０週間にわたる、隔週１回で９００〜１６００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。
【００５０】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与され、第２相は、３〜３０週間にわたる、隔週１回で９００〜１６００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含み、第２相は、４〜２５週間にわたる、隔週１回で１０００〜１４００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。
【００５１】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与され、第２相は、３〜３０週間にわたる、隔週１回で９００〜１６００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含み、第２相は、４〜２５週間にわたる、隔週１回で１０００〜１４００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含み、第２相は、２０週間にわたる、隔週１回で約１２００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。
【００５２】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与され、多相投与計画は、第１相及び第２相を含み、多相投与計画は、第３相をさらに含む。
【００５３】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与され、多相投与計画は、第１相及び第２相を含み、多相投与計画は、第３相をさらに含み、第３相は、対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から２時間以内の４００ｍｇ超且つ１２００ｍｇ未満のエクリズマブの対象への投与とを含む。
【００５４】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与され、多相投与計画は、第１相及び第２相を含み、多相投与計画は、第３相をさらに含み、第３相は、対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から２時間以内の４００ｍｇ超且つ１２００ｍｇ未満のエクリズマブの対象への投与とを含み、第３相は、対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から９０分以内の５００ｍｇ超且つ８００ｍｇ未満のエクリズマブの対象への投与とを含む。
【００５５】
一部の実施形態では、本方法は、ＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、多相投与計画で投与され、多相投与計画は、第１相及び第２相を含み、多相投与計画は、第３相をさらに含み、第３相は、対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から２時間以内の４００ｍｇ超且つ１２００ｍｇ未満のエクリズマブの対象への投与とを含み、第３相は、対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から９０分以内の５００ｍｇ超且つ８００ｍｇ未満のエクリズマブの対象への投与とを含み、第３相は、対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から６０分以内の約６００ｍｇのエクリズマブの対象への投与とを含む。
【００５６】
遊離Ｃ５ＰＫ／ＰＤモデルに基づき、誘導期（毎週９００ｍｇ用量）中のエクリズマブの平均Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎ値は、それぞれ遊離Ｃ５の９２．９％及び９１．８％阻害をもたらすことになる。同様に、維持期（１４日毎に１２００）中のエクリズマブの平均Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎ値は、それぞれ遊離Ｃ５の９３．４％及び９２．８％阻害をもたらすことになる。
【００５７】
一部の実施形態では、本方法は、少なくとも９００ｍｇのエクリズマブを対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、９００〜１６００ｍｇのエクリズマブを対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、１０００〜１６００ｍｇのエクリズマブを対象に投与するステップを含む。
【００５８】
一部の実施形態では、エクリズマブは、月１回、２週毎に１回、週１回、週２回又は週３回、対象に投与される。一部の実施形態では、エクリズマブは、週１回又は２週毎に１回投与される。一部の実施形態では、エクリズマブは、週１回投与される。
【００５９】
一部の実施形態では、９００〜１６００ｍｇのエクリズマブは、週１回、対象に投与される。一部の実施形態では、９００〜１４００ｍｇのエクリズマブは、週１回、対象に投与される。一部の実施形態では、１０００〜１３００ｍｇのエクリズマブは、週１回、対象に投与される。
【００６０】
一部の実施形態では、毎週の用量は、ほぼ同じである。一部の実施形態では、毎週の用量は、異なる。毎週の用量が異なる一部の実施形態では、９００〜１３００ｍｇのエクリズマブ又は１０００〜１６００ｍｇのエクリズマブは、対象に投与される。
【００６１】
一部の実施形態では、エクリズマブは、多相投与計画で投与される。例えば、一部の実施形態では、多相投与計画は、第１相及び第２相を含む。一部の実施形態では、第１相は、３〜１０週間にわたる、週１回で９００〜１６００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。一部の実施形態では、第１相は、４〜６週間にわたる、週１回で１０００〜１４００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。一部の実施形態では、第１相は、４週間にわたる週１回で約１０００ｍｇ及び１週間にわたる約１３００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。
【００６２】
一部の実施形態では、第２相は、３〜３０週間にわたる、隔週１回で９００〜１６００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。一部の実施形態では、第２相は、４〜２５週間にわたる、隔週１回で１０００〜１４００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。一部の実施形態では、第２相は、２０週間にわたる、隔週１回で約１２００ｍｇのエクリズマブの対象への投与を含む。
【００６３】
一部の実施形態では、多相投与計画は、第３相をさらに含む。一部の実施形態では、第３相は、対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から２時間以内の４００〜１２００ｍｇのエクリズマブの対象への投与とを含む。一部の実施形態では、第３相は、対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から９０分以内の５００〜８００ｍｇのエクリズマブの対象への投与とを含む。一部の実施形態では、第３相は、対象に対する血漿交換療法の実施と、血漿交換療法の完了から６０分以内の約６００ｍｇのエクリズマブの対象への投与とを含む。
【００６４】
一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、エクリズマブ、７０８６抗原、８１１０抗体、３０５ＬＯ５及びＳＫＹ５９からなる群から選択される。
【００６５】
一部の実施形態では、患者は、処置過程中、１つのＣ５阻害剤の摂取から異なるＣ５阻害剤に切り替える。一部の実施形態では、異なる抗Ｃ５抗体は、別個の処置期間中に投与され得る。
【００６６】
本開示の別の態様は、視神経脊髄炎スペクトラム障害ＮＭＯＳＤの処置を、それを必要とするヒト対象において行う方法を提供し、これは、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象は、自己抗体結合アクアポリン−４（ＮＭＯ−ＩｇＧ）について陽性であり、且つＮＭＳＯＤの１つ又は複数の徴候又は症状を示す。一部の実施形態では、ヒト対象は、１８歳以上の年齢である。一部の実施形態では、抗体は、エクリズマブである。一部の実施形態では、ヒト対象は、エクリズマブの投与前に、ＮＭＯＳＤの１つ又は複数の症状を呈するために選択される。一部の実施形態では、ヒト対象に、少なくとも２６週間にわたってエクリズマブを投与される。一部の実施形態では、エクリズマブは、静脈内注入によってヒト対象に投与される。
【００６７】
一部の実施形態では、本方法は、それを必要とするヒト対象のＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、第１日に９００ｍｇの誘導用量のエクリズマブを投与するステップと、第７、１４及び２１日に９００ｍｇの用量のエクリズマブを投与するステップと、第２８日に５回目の誘導用量として１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む誘導期を有する段階的投与スケジュールを用いて投与される。
【００６８】
一部の実施形態では、本方法は、それを必要とするヒト対象のＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、段階的投与スケジュールを用いて投与され、エクリズマブ処置の２８日誘導期後、５回目の誘導用量の１４日後に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップと、その後、１４±２日毎に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む維持期が続く。
【００６９】
一部の実施形態では、本方法は、それを必要とするヒト対象のＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、段階的投与スケジュールを用いて投与され、エクリズマブ処置の２８日誘導期及び維持期は、ヒト対象に対して血漿交換療法を実施するステップと、血漿交換療法の完了から４時間以内に３００ｍｇ〜１２００ｍｇの用量でエクリズマブをヒト対象に投与するステップとをさらに含む。
【００７０】
一部の実施形態では、本方法は、それを必要とするヒト対象のＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、段階的投与スケジュールを用いて投与され、エクリズマブ処置の２８日誘導期及び維持期は、ヒト対象に対して血漿交換療法を実施するステップと、血漿交換療法の完了から９０分以内に６００ｍｇ〜９００ｍｇの用量でエクリズマブをヒト対象に投与するステップとをさらに含む。
【００７１】
一部の実施形態では、本方法は、それを必要とするヒト対象のＮＭＯＳＤを処置するステップを含み、エクリズマブは、段階的投与スケジュールを用いて投与され、エクリズマブ処置の２８日誘導期及び維持期は、ヒト対象に対して血漿交換療法を実施するステップと、血漿交換療法の完了から１時間以内に６００ｍｇの用量でエクリズマブをヒト対象に投与するステップとをさらに含む。
【００７２】
一部の実施形態では、エクリズマブの投与前に、ヒト対象は、以前の２４カ月で３回以上の再発又は以前の１２カ月で少なくとも２回の再発を経験している。一部の実施形態では、エクリズマブの投与前に、以前の２４カ月で３回以上の再発を有するヒト対象は、以前の１２カ月で少なくとも１回の再発を経験している。
【００７３】
一部の実施形態では、エクリズマブの投与前に、ヒト対象は、以前の２４カ月で１．０を超えるＡＲＲを経験している。
【００７４】
一部の実施形態では、エクリズマブの投与前に、ヒト対象は、以前の２４カ月で１．０を超えるＥＤＳＳスコアを経験している。一部の実施形態では、ヒト対象は、エクリズマブの投与前の２４カ月で２．５超且つ７未満のＥＤＳＳスコアを経験している。
【００７５】
一部の実施形態では、ヒト対象は、エクリズマブがヒト対象に投与される前に、以前の２４カ月で０．０以上のＨＡＩスコアを経験している。
【００７６】
一部の実施形態では、エクリズマブの投与前に、ヒト対象は、以前の２４カ月で０．０〜２．５のｍＲＳスコアを経験している。
【００７７】
一部の実施形態では、エクリズマブは、追加のＩＳＴなしでヒト対象に投与される。
【００７８】
一部の実施形態では、エクリズマブは、少なくとも１つのＩＳＴと一緒にヒト対象に投与される。一部の実施形態では、エクリズマブは、少なくとも１つのＩＳＴと一緒にヒト対象に投与され、少なくとも１つのＩＳＴは、ステロイド、ＡＺＡ及びＭＭＦからなる群から選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、エクリズマブは、ステロイド及び少なくとも１つの追加のＩＳＴと一緒にヒト対象に投与される。一部の実施形態では、エクリズマブは、ステロイド及び少なくとも１つのＩＳＴと一緒にヒト対象に投与され、少なくとも１つのＩＳＴは、ＡＺＡ又はＭＭＦである。
【００８０】
一部の実施形態では、ヒト対象は、エクリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカにおいて臨床的に有意な改善を経験する。一部の実施形態では、ヒト対象は、エクリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカにおいて臨床的に有意な改善を経験し、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカは、ＡＲＲ、ＥＤＳＳ、ＨＡＩ及びｍＲＳからなる群から選択される。
【００８１】
一部の実施形態では、ヒト対象は、エクリズマブの投与後、８０％を超える再発リスクの低下を経験する。一部の実施形態では、ヒト対象は、エクリズマブの投与後、９０％を超える再発リスクの低下を経験する。
【００８２】
一部の実施形態では、ヒト対象は、エクリズマブの投与後、６カ月を超える再発までの時間を有する。一部の実施形態では、ヒト対象は、エクリズマブの投与後、４８週間を超える再発までの時間を有する。一部の実施形態では、ヒト対象は、エクリズマブの投与後、２４カ月を超える再発までの時間を有する。
【００８３】
本開示の別の態様は、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与することにより、ＮＭＯＳＤの処置を、それを必要とするヒト対象において行う方法を提供し、ヒト対象は、自己抗体結合アクアポリン−４（ＮＭＯ−ＩｇＧ）について陽性であり、且つＮＭＳＯＤの１つ又は複数の徴候又は症状を示し、エクリズマブは、第１日に９００ｍｇの誘導用量のエクリズマブを投与するステップと、第７、１４及び２１日に９００ｍｇの用量のエクリズマブを投与するステップと、第２８日に５回目の誘導用量として１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む誘導期を有する段階的投与スケジュールを用いて投与され、ヒト対象は、エクリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカにおいて臨床的に有意な改善を経験し、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカは、ＡＲＲ、ＥＤＳＳ、ＨＡＩ及びｍＲＳからなる群から選択される。
【００８４】
本開示の別の態様は、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与することにより、ＮＭＯＳＤの処置を、それを必要とするヒト対象において行う方法を提供し、ヒト対象は、自己抗体結合アクアポリン−４（ＮＭＯ−ＩｇＧ）について陽性であり、且つＮＭＳＯＤの１つ又は複数の徴候又は症状を示し、エクリズマブは、第１日に９００ｍｇの誘導用量のエクリズマブを投与するステップと、第７、１４及び２１日に９００ｍｇの用量のエクリズマブを投与するステップと、第２８日に５回目の誘導用量として１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む誘導期を有する段階的投与スケジュールを用いて投与され、エクリズマブ処置の２８日誘導期後、５回目の誘導用量の１４日後に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップと、その後、１４±２日毎に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む維持期が続き、ヒト対象は、エクリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカにおいて臨床的に有意な改善を経験し、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカは、ＡＲＲ、ＥＤＳＳ、ＨＡＩ及びｍＲＳからなる群から選択される。
【００８５】
本開示の別の態様は、治療有効量のエクリズマブをヒト対象に投与することにより、ＮＭＯＳＤの処置を、それを必要とするヒト対象において行う方法を提供し、ヒト対象は、自己抗体結合アクアポリン−４（ＮＭＯ−ＩｇＧ）について陽性であり、且つＮＭＳＯＤの１つ又は複数の徴候又は症状を示し、エクリズマブは、第１日に９００ｍｇの誘導用量のエクリズマブを投与するステップと、第７、１４及び２１日に９００ｍｇの用量のエクリズマブを投与するステップと、第２８日に５回目の誘導用量として１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む誘導期を有する段階的投与スケジュールを用いて投与され、エクリズマブ処置の２８日誘導期後、５回目の誘導用量の１４日後に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップと、その後、１４±２日毎に１２００ｍｇのエクリズマブを投与するステップとを含む維持期が続き、ヒト対象に対して血漿交換療法が実施され、及び血漿交換療法の完了から１時間以内に６００ｍｇの用量でエクリズマブをヒト対象に投与し、ヒト対象は、エクリズマブの投与後、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカにおいて臨床的に有意な改善を経験し、ＮＭＯＳＤ進行の１つ又は複数の臨床マーカは、ＡＲＲ、ＥＤＳＳ、ＨＡＩ及びｍＲＳからなる群から選択される。
【００８６】
本開示によれば、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、エクリズマブ及び１つ又は複数のその断片を含む。一部の実施形態では、エクリズマブ又は１つ若しくは複数のその断片は、少なくとも１つの抗原結合部位を含み、前記抗体又はその断片は、ヒト補体成分Ｃ５のα鎖に特異的に結合する。一部の実施形態では、抗体又はその断片は、ヒト体液中の補体活性化を阻害し、ヒト補体活性化産物の遊離Ｃ５ａに特異的に結合しない。一部の実施形態では、抗体は、ＡＴＣＣ表示ＨＢ−１１６２５のハイブリドーマ５Ｇ１．１により産生される。一部の実施形態では、抗体又はその断片は、ヒトＣ５のα鎖との特異的結合について、ＡＴＣＣ表示ＨＢ−１１６２５のハイブリドーマ５Ｇ１．１により産生される抗体と競合する。
【００８７】
本開示は、前述した実施形態のいずれかによる視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の処置で使用されるエクリズマブも提供する。
【００８８】
さらに、本開示は、前述した実施形態の他のいずれかと任意の組合せで使用される前述の実施形態のいずれかを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】本明細書に開示される臨床試験の計画全体の概略図である。
【図２】本明細書に開示される臨床試験の計画全体の概略図である。
【図３】本明細書に開示される臨床試験で使用される髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）のワクチン接種スケジュールの概略図である。
【図４】本明細書に開示される臨床試験で使用される投与スケジュールの概略図である。
【図５】本明細書に開示される臨床試験で使用される健康状態のアンケート調査の概略図である。
【図６】本明細書に開示される臨床試験で使用される、健康に関連するクオリティオブライフアンケート調査の概略図である。
【図７】最初の判定済治験中再発までの時間についてのカプラン−マイヤー生存曲線（最大の解析対象集団）である。
【図８】処置医が判断した最初の治験中再発までの時間についてのカプラン−マイヤー生存曲線（最大の解析対象集団）である。
【図９】最初の判定済治験中再発及び主要有効性エンドポイントの治験中再発までの時間についての感度解析の視覚的表示である。
【図１０】最初の判定済治験中再発までの時間についての亜群解析の視覚的表示である。
【図１１】処置医が判断した最初の治験中再発までの時間についての亜群解析の視覚的表示である。
【図１２】本明細書で使用される年間再発率の式である。
【図１３】ベースラインから試験終了までのＥＤＳＳスコアの変化の分布の視覚的表示である。
【図１４】経時的なＥＤＳＳスコアの反復測定分析の視覚的表示である。
【図１５】ベースラインから試験終了までのｍＲＳスコアの変化の分布の視覚的表示である。
【図１６】経時的なＭＲＳスコアの反復測定分析の視覚的表示である。
【図１７】ベースラインから試験終了までのＨＡＩスコアの変化の分布の視覚的表示である。
【図１８】経時的なＨＡＩスコアの反復測定分析の視覚的表示である。
【図１９】ベースラインから試験終了までのＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳスコアの変化の分布の視覚的表示である。
【図２０】経時的なＭＲＳスコアの反復測定分析の視覚的表示である。
【図２１】ベースラインから試験終了までのＥＱ−５Ｄ指標スコアの変化の分布の視覚的表示である。
【図２２】経時的なＥＱ−５Ｄ指標スコアの反復測定分析の視覚的表示である。
【図２３】ベースラインＩＳＴ使用：ＩＳＴなしによる、処置医が判断した最初の治験中再発までの時間についてのカプラン−マイヤー生存曲線である。
【図２４】本明細書に開示の臨床試験で使用される修正ランキンスケール（ｍＲＳ）の概略図である。
【図２５】本明細書に開示の臨床試験で使用される投与、臨床評価及び安全性フォローアップスケジュールの概略図である。
【図２６】エクリズマブと、併用支持ＩＳＴを受ける患者の最初の治験中再発までの時間についてのカプラン−マイヤー生存曲線である。
【図２７】ＯＬＥ試験の医師判断によるＡＲＲの変化を示す箱ひげ図である。
【図２８】本明細書に開示の臨床試験の患者の処置及び結果をまとめた図表である。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本開示は、補体成分５（Ｃ５）に特異的に結合する抗体を投与することにより、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の処置を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。一部の実施形態では、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５がインビボでＣ５ａ及びＣ５ｂに切断される速度を低下させる。一部の実施形態では、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ｂ断片の一方又は両方に結合する。これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５で補体カスケードを低減し、それにより炎症性媒介因子の放出及び細胞溶解性小孔の形成を低減する。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、エクリズマブ又はその断片である。いくつかの実施形態によれば、エクリズマブは、ＩｇＧ２／ＩｇＧ４キメラ定常領域を含むヒト化５Ｇ１．１抗体（５Ｇ１．１ハイブリドーマにより産生される５Ｇ１．１、ＡＴＣＣ表示ＨＢ−１１６２５）である。
【００９２】
エクリズマブは、マウス抗ヒトＣ５抗体ｍ５Ｇ１．１から得られたヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。エクリズマブは、末端補体タンパク質Ｃ５に特異的に結合し、それにより補体活性化中にＣ５ａ及びＣ５ｂへのその切断を阻害する。このＣ５の補体カスケードの戦略的遮断により、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスに必須である補体活性化の初期成分を保存しながら、炎症性媒介因子の放出及び細胞溶解性小孔の形成を阻止する。
【００９３】
エクリズマブは、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）の商標において、日本、米国並びに欧州連合諸国を含め、世界中の多くの国でｇＭＧ、発作性夜間ヘモグロビン尿症及び非典型溶血性尿毒症症候群の処置のために承認されている。
【００９４】
Ｃ５結合タンパク質
Ｃ５結合タンパク質は、米国特許第６，３５５，２４５号明細書に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、キメラＩｇＧ２／４イソ型を有するモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、従来の技術により生産及びスクリーニングされるポリクローナル抗体を含む。一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ヒト血液中に存在する補体の細胞溶解能力の低下に有効である。こうした抗体のこの特性は、当技術分野で公知の方法、例えば米国特許第６，３５５，２４５号明細書（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載のニワトリ赤血球溶血法により決定することができる。
【００９５】
本明細書に記載の使用に好適な抗Ｃ５抗体（又はそれに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で公知の方法を用いて同定することができる。代わりに、当技術分野で承認されている抗Ｃ５抗体を使用し得る。また、Ｃ５との結合について、当技術分野で承認されている任意のものと競合する抗体を使用することもできる。
【００９６】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）としても知られる）であり、これは、それぞれ配列番号１、２及び３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５及び６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。エクリズマブは、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを有する。エクリズマブの可変領域は、ＰＣＴ／米国特許出願公開第１９９５／００５６８８号明細書及び米国特許第６，３５５，２４５号明細書に記載されており、それらの教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。エクリズマブは、配列番号９に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを有する。エクリズマブの全重鎖及び軽鎖は、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２００７／００６６０６号明細書に記載されており、それらの教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９７】
一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、例えば、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含み得、変異体ヒトＦｃＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付けに従い、ネイティブヒトＩｇＧ  Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ−４２９−Ｌｅｕ及びＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒ置換を含む。例えば、こうした変異体は、例えば、エクリズマブのＣＤＲ又は可変領域と組み合わせることができる。
【００９８】
一部の実施形態では、例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載の７０８６抗体である。抗Ｃ５抗体は、例えば、７０８６抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含み得る。抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１１、１２及び１３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号１４、１５及び１６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含み得、例えばそれらを含む。抗Ｃ５抗体は、例えば、配列番号１７に記載の配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域と、配列番号１８に記載の配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域とを含み得る。
【００９９】
一部の実施形態では、例示的な抗Ｃ５抗体は、やはり米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載の８１１０抗体である。抗Ｃ５抗体は、例えば、８１１０抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含み得る。抗Ｃ５抗体は、例えば、それぞれ配列番号１９、２０及び２１に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号２２、２３及び２４に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含み得る。抗Ｃ５抗体は、例えば、配列番号２５に記載の配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域と、配列番号２６に記載の配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域とを含み得る。
【０１００】
一部の実施形態では、例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１６／０１７６９５４Ａ１号明細書に記載の３０５ＬＯ５抗体である。抗Ｃ５抗体は、例えば、３０５ＬＯ５抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含み得る。抗Ｃ５抗体は、例えば、それぞれ配列番号２７、２８及び２９に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号３０、３１及び３２に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含み得る。一部の実施形態では、抗体は、配列番号３３に記載の配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＨ領域と、配列番号３４に記載の配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＬ領域とを含む。
【０１０１】
一部の実施形態では、例示的な抗Ｃ５抗体は、ＳＫＹ５９抗体である（Ｆｕｋｕｚａｗａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，７：１０８０，２０１７）。抗Ｃ５抗体は、例えば、ＳＫＹ５９抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含み得る。抗Ｃ５抗体は、例えば、配列番号３５を含む重鎖と、配列番号３６を含む軽鎖とを含み得る。
【０１０２】
一部の実施形態では、例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１７０３５５７５７号明細書に記載のＲＥＧＮ３９１８抗体（Ｈ４Ｈ１２１６６ＰＰとしても知られる）である。抗Ｃ５抗体は、例えば、配列番号３７を含む重鎖可変領域及び配列番号３８を含む軽鎖可変領域又は配列番号３９を含む重鎖及びイ配列番号４０を含む軽鎖を含み得る。
【０１０３】
ＣＤＲの正確な境界は、様々な方法によって様々に画定されている。一部の実施形態では、軽鎖又は重鎖可変ドメイン内のＣＤＲ又はフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．［（１９９１）“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．”ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ］により画定されている通りであり得る。そのような場合、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ  ＬＣＤＲ２」又は「Ｋａｂａｔ  ＨＣＤＲ１」）と呼ぶことができる。一部の実施形態では、軽鎖又は重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７  ８３，１９８９）によって画定されている通りであり得る。従って、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＬＣＤＲ２」又は「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＨＣＤＲ３」）と呼ぶことができる。一部の実施形態では、軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ  Ｃｈｏｔｈｉａを組み合わせた定義によって画定されている通りであり得る。このような実施形態では、これらの領域は、「組合せＫａｂａｔ  Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」と呼ばれ得（Ｔｈｏｍａｓ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３３：１３８９  ４０１，１９９６）、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ定義に従うＣＤＲ境界の同定を例示する。
【０１０４】
一部の実施形態では、抗体は、前述した抗体（例えば、エクリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体又はＲＥＧＮ３９１８抗体）と同様に、Ｃ５上の同じエピトープとの結合について競合し、且つ／又はそれと結合する。抗Ｃ５抗体は、例えば、前述した抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％可変領域同一性）を有し得る。
【０１０５】
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態では、変異型ヒトＦｃ定常領域が由来するネイティブヒトＦｃ定常領域のそれより大きい親和性を有するヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異型ヒトＦｃ定常領域を含み得る。Ｆｃ定常領域は、例えば、変異型ヒトＦｃ定常領域が由来するネイティブヒトＦｃ定常領域と比べて１つ又は複数の（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つ以上）のアミノ酸置換を含み得る。これらの置換は、相互作用のｐＨ依存性を維持しながら、例えばｐＨ６．０において、変異型Ｆｃ定常領域を含むＩｇＧ抗体のＦｃＲｎに対する結合親和性を増大させることができる。抗体のＦｃ定常領域中の１つ又は複数の置換が（相互作用のｐＨ依存性を維持しながら）ｐＨ６．０でＦｃＲｎに対するＦｃ定常領域の親和性を増大させるか否かを検定する方法は、当技術分野で公知であり、実施例に例示されている（ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０１９２２５号明細書及び米国特許第９，０７９，９４９号明細書、これらの各々の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１０６】
ＦｃＲｎの抗体Ｆｃ定常領域の結合親和性を増大させる置換は、当技術分野で公知であり、例えば（１）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ三重置換（Ｄａｌｌ‘Ａｃｑｕａ，  Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：２３５１４  ２４，２００６）；（２）Ｍ４２８Ｌ又はＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ置換（Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：６２１３  ６，２００４；Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：３４６  ５６，２００６）；及び（３）Ｎ４３４Ａ又はＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ置換（Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８：１７５９  ６９，２００６）が挙げられる。さらに別の置換組合せ、例えばＰ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ及びＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈも記載されている（Ｄａｔｔａ−Ｍａｎｎａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２：１７０９  １７，２００７）。引用した参照文献の各々の教示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
一部の実施形態では、変異型定常領域は、バリンのＥＵアミノ酸残基２５５に置換を有する。一部の実施形態では、変異型定常領域は、アスパラギンのＥＵアミノ酸残基３０９に置換を有する。一部の実施形態では、変異型定常領域は、イソロイシンのＥＵアミノ酸残基３１２に置換を有する。一部の実施形態では、変異型定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３８６に置換を有する。
【０１０８】
一部の実施形態では、変異型Ｆｃ定常領域は、それが由来するネイティブ定常領域と比べて最大で３０（例えば、最大で２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３又は２）個のアミノ酸置換、挿入又は欠失を含む。一部の実施形態では、変異型Ｆｃ定常領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０Ｉ及びＶ３０８Ｆからなる群から選択される１つ又は複数のアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、変異型ヒトＦｃ定常領域は、４２８位にメチオニン、また４３４位にアスパラギンを含み、各々のＥＵ番号付けに従う。一部の実施形態では、変異型Ｆｃ定常領域は、例えば、米国特許第８，０８８、３７６号明細書に記載される通り、４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換を含み、その開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
一部の実施形態では、これらの突然変異の正確な位置は、抗体操作によってネイティブヒトＦｃ定常領域位置からシフトされ得る。
【０１１０】
一部の実施形態では、変異型定常領域は、ネイティブヒトＦｃ定常領域と比べてアミノ酸位置：２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４又は４３６（ＥＵ番号付け）に置換を含む。一部の実施形態では、置換は、以下からなる群から選択される：２３７位のグリシンに代わるメチオニン；２３８位のプロリンに代わるアラニン；２３９位のセリンに代わるリシン；２４８位のリシンに代わるイソロイシン；２５０位のトレオニンに代わるアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファン又はチロシン；２５２位のメチオニンに代わるフェニルアラニン、トリプトファン又はチロシン；２５４位のセリンに代わるトレオニン；２５５位のアルギニンに代わるグルタミン酸；２５６位のトレオニンに代わるアスパラギン酸、グルタミン酸又はグルタミン；２５７位のプロリンに代わるアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、トレオニン又はバリン；２５８位のグルタミン酸に代わるヒスチジン；２６５位のアスパラギン酸に代わるアラニン；２７０位のアスパラギン酸に代わるフェニルアラニン；２８６位のアスパラギンに代わるアラニン又はグルタミン酸；２８９位のトレオニンに代わるヒスチジン；２９７位のアスパラギンに代わるアラニン；２９８位のセリンに代わるグリシン；３０３位のバリンに代わるアラニン；３０５位のバリンに代わるアラニン；３０７位のトレオニンに代わるアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン又はチロシン；３０８位のバリンに代わるアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン又はトレオニン；３０９位のロイシン又はバリンに代わるアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン若しくはアルギニン；３１１位のグルタミンに代わるアラニン、ヒスチジン又はイソロイシン；３１２位のアスパラギン酸に代わるアラニン又はヒスチジン；３１４位のロイシンに代わるリシン又はアルギニン；３１５位のアスパラギンに代わるアラニン又はヒスチジン；３１７位のリシンに代わるアラニン；３２５位のアスパラギンに代わるグリシン；３３２位のイソロイシンに代わるバリン；３３４位のリシンに代わるロイシン；３６０位のリシンに代わるヒスチジン；３７６位のアスパラギン酸に代わるアラニン；３８０位のグルタミン酸に代わるアラニン；３８２位のグルタミン酸に代わるアラニン；３８４位のアスパラギン又はセリンに代わるアラニン；３８５位のグリシンに代わるアスパラギン酸又はヒスチジン；３８６位のグルタミンに代わるプロリン；３８７位のプロリンに代わるグルタミン酸；３８９位のアスパラギンに代わるアラニン又はセリン；４２４位のセリンに代わるアラニン；４２８位のメチオニンに代わるアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシン；４３３位のヒスチジンに代わるリシン；４３４位のアスパラギンに代わるアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファン又はチロシン；４３６位のチロシン又はフェニルアラニンに代わるヒスチジン（全てＥＵ番号付けよる）。
【０１１１】
一実施形態では、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃（並びにそうでなければ生理学的条件下）において、少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５又は０．９７５）ｎＭの親和性解離定数（ＫＤ）でＣ５に結合する。一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片のＫＤは、最大で１（例えば、最大で０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３又は０．２）ｎＭである。
【０１１２】
一部の実施形態では、［（ｐＨ６．０及び２５℃でのＣ５に対する抗体のＫＤ）／（ｐＨ７．４及び２５℃でのＣ５に対する抗体のＫＤ）］は、２１を超える（例えば、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００又は８０００を超える）。
【０１１３】
一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、Ｃ５又はその断片、例えばＣ５ａ若しくはＣ５ｂに結合する。一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、精製ヒト補体成分Ｃ５のβ鎖上のエピトープに対して免疫反応性であり、Ｃ５転換酵素によるＣ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の転換を遮断することができる。この能力は、当技術分野で公知の技術を用いて測定することができる（Ｗｕｒｚｎｅｒ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｉｎｆｌａｍｍ．，８：３２８−４０，１９９１）。
【０１１４】
一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、精製ヒト補体成分Ｃ５のα鎖内のエピトープに対して免疫反応性である。この実施形態では、これらの抗体は、Ｃ５転換酵素によるＣ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の転換を遮断することができる。この実施形態の一例では、抗体は、溶血活性を遮断するのに必要な濃度とほぼ同じ濃度でこの遮断を提供することができる。
【０１１５】
一部の実施形態では、抗体は、α鎖内のアミノ末端領域に特異的に結合するが、遊離Ｃ５ａに特異的に結合しない。補体成分Ｃ５と反応性のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第５，１３５，９１６号明細書、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の教示に従って取得することができる。本明細書で述べるように、補体膜侵襲複合体の精製成分を免疫原として用いて抗体を調製する。補体成分Ｃ５又はＣ５ｂを免疫原として、例えばより具体的にはＣ５のα鎖として使用することができる。
【０１１６】
一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、補体の溶血活性を実質的に阻害すると共に、Ｃ５の転換によりＣ５ａを産生することを実質的に阻害することができる。一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、３：１以下の抗体：抗原（Ｃ５）のモル比で使用されると、これらの機能を付与する。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、インビボで産生される免疫グロブリン及び例えばハイブリドーマによりインビトロで産生される免疫グロブリンを指す。抗体は、例えば、こうした免疫グロブリンの抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ’調製物）及び組換えにより発現させた抗原結合タンパク質を含み、そうしたものとして、免疫グロブリン、キメラ免疫グロブリン、「ヒト化」免疫グロブリン、単鎖抗体、ラクダ抗体、二重特異性抗体及び免疫グロブリン由来の抗原結合ドメインを含む他の組換えタンパク質が挙げられる。
【０１１８】
「特異性」は、結合タンパク質がリガンド、例えば抗原に選択的に結合する能力を指す。用語「特異的に結合する」とは、結合タンパク質又はその断片が生理学的条件下で比較的安定した抗原との複合体を形成することを意味する。特異的結合は、少なくとも約１×１０−６Ｍ以下の解離定数を特徴とし得る。一部の実施形態では、解離定数は、少なくとも約１×１０−７Ｍ、１×１０−８Ｍ又は１×１０−９Ｍである。２つの分子が特異的に結合するか否かを決定する方法は、当技術分野で公知であり、例えば平衡透析、表面プラズモン共鳴などがある。
【０１１９】
視神経脊髄炎を処置する方法
本開示は、Ｃ５に特異的に結合する抗体を投与することにより、ＮＭＯＳＤに罹患した対象を処置する方法を提供する。本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は、置き換え可能である。一部の実施形態では、対象及び／又は患者は、例えば、霊長類、例えばヒト、げっ歯類、ウサギ目、ラクダ類、有蹄類、イヌ及びネコを含む哺乳動物である。一部の実施形態では、本明細書に記載のＮＭＯＳＤに罹患した対象又は患者は、ヒトである。
【０１２０】
ＮＭＯＳＤは、再発性疾患の過程を特徴とし、それからの回復は、重大な神経障害の段階的な蓄積のために不良となり得る。視神経脊髄炎（ＮＭＯ）は、デビック病又はデビック症候群としても知られ、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）の一部であり、中枢神経系（ＣＮＳ）の稀な重度の免疫無効化炎症性障害であり、主に視神経及び脊髄に影響を及ぼし、多くの場合、失明、モノ／パラ四肢麻痺及び呼吸不全を招く。
【０１２１】
一部の実施形態では、ＮＭＯは、アクアポリン４に対するＮＭＯ−ＩｇＧ抗体（抗ＡＱＰ４）を特徴とする。一部の実施形態では、ＮＭＯ患者のサブセットは、抗ＡＱＰ４＋である。一部の実施形態では、ＮＭＯ患者のサブセットは、抗ＭＯＧ＋である。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＡＱＰ４自己抗体は、ＮＭＯと診断される臨床要件を満たさないＮＭＯ様症状を有する患者に見出される。一部の実施形態では、ＮＭＯと診断に必要な条件の１つは、再発性且つ同時神経及び脊髄炎症である。
【０１２３】
一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤは、ＮＭＯとしても知られるデビック病を含む。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤは、デビック病の限定的な形態、例えば縦長長大脊髄炎の単回又は再発事象及び両側同時又は再発性視神経炎を包含する。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤは、アジア人種の視神経脊髄型ＭＳ（ＯＳＭＳ）又はＡＱＰ４＋ＯＳＭＳを包含する。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤは、全身性自己免疫疾患を伴う縦長長大脊髄炎又は視神経炎並びに特定の脳領域、例えば視床下部、周室核及び脳幹に病変を伴う視神経炎又は脊髄炎をさらに包含する。
【０１２４】
一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置は、ＮＭＯＳＤに関連する１つ又は複数の症状の回復又は改善を含む。ＮＭＯＳＤに関連する症状としては、視覚障害、視力の低下、視野欠損、色覚喪失、脊髄機能障害、筋力低下、感覚鈍麻及び排尿又は排便コントロール障害が挙げられる。
【０１２５】
一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置は、ＮＭＯＳＤ進行の臨床マーカの改善を含む。これらのマーカとして、例えば再発までの時間、年間再発率（ＡＲＲ）、総合障害度評価尺度スコア（ＥＤＳＳ）、修正ランキンスケール（ｍＲＳ）、クオリティオブライフ（ＥＤ−５Ｄ）、ハウザー歩行能力指標（ＨＡＩ）、スネレン視力表を用いた視力の変化及び視覚脊髄障害スコア（ＯＳＩＳ）を用いた再発の重症度が挙げられる。
【０１２６】
ＮＭＯＳＤ再発は、以前に症状の回復に成功した対象に生じるＮＭＯＳＤの症状によって明示される。再発は、視覚又は感覚に関連する症状の発症又は悪化によって示される。ＮＭＯＳＤの再発に関連する視覚の変化としては、眼痛の急激な発症、視界のぼやけ、異常に感じられる色覚、視野の欠如、視野内の斑点、視野内の閃光又は光の明滅、焦点の合わせにくさ、読解困難及び視界異常の感覚が挙げられる。ＮＭＯＳＤの再発に関連する感覚の変化は、以下を含む：痛み、疼き、痺れ、腕、脚又は顔が痺れる感覚、空間的位置感覚の麻痺、先端の感覚麻痺、わずかに触れたのみで痛みを感じ、衣服又はベッドシーツで痛みが生じ、且つ自身への傷害を感知することができない対象。年間再発率（ＡＲＲ）は、１年当たりの再発の平均数である。
【０１２７】
一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で３回以上の再発を経験している。一部の実施形態では、ＮＭＯの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回以上の再発を経験している。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で１．０以上のＡＲＲを有する。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で少なくとも１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０以上のＡＲＲを有する。
【０１２８】
障害度は、２つの処置群においてベースラインからの変化を比較するＥＤＳＳスコアに基づいて評価することができる。クルツケ（Ｋｕｒｔｚｋｅ）総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）は、多発性硬化症における障害度を定量する方法である。ＥＤＳＳは、多発性硬化症（ＭＳ）で用いられた以前の障害度評価尺度に代わって使用された。ＥＤＳＳは、障害度を８つの機能系（ＦＳ）で定量し、神経学者がこれらの各々に機能系スコア（ＦＳＳ）を割り当てることを可能にする。機能系は、錐体、小脳、脳幹、感覚、腸及び膀胱、視覚、脳並びにその他である。ＥＤＳＳ段階１．０〜４．５は、完全に歩行可能である、ＭＳを有する人を指す。ＥＤＳＳ段階５．０〜９．５は、歩行の障害により定義される。障害度は、２つの処置群におけるベースラインからの変化を比較するｍＲＳスコアに基づいても評価され得る。ｍＲＳスコアは、プロトコルにより指定された時点で処置医によって評価される。
【０１２９】
一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で少なくとも１．０のＥＤＳＳスコアを有する。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で少なくとも１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０以上のＥＤＳＳスコアを有する。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で１．０〜７．０のＥＤＳＳスコアを有する。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で少なくとも２．０のＨＡＩスコアを有する。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で少なくとも０．０、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０又は９．０のＨＡＩスコアを有する。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で０．０〜８．０のＨＡＩスコアを有する。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で少なくとも０．０のｍＲＳスコアを有する。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で少なくとも０．０、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０又はそれを超えるｍＲＳスコアを有する。一部の実施形態では、ＮＭＯＳＤの処置対象の対象は、エクリズマブ投与前の２４カ月で０．０〜２．５のｍＲＳスコアを有する。
【０１３０】
クオリティオブライフ（ＱＯＬ）は、プロトコル指定の時点で患者自己評価質問票ＥＱ−５Ｄ及びＳＦ−３６により評価することができる。ＥＱ−５Ｄのサンプル質問票を図５に示す。ＥＵＲＯＱＯＬ（ＥＱ−５Ｄ）は、対象が記入する５つの分野：運動性、セルフケア、日常的活動、痛み／不快感及び不安／抑うつ症の健康状態についての信頼性のある検証済み調査である。各分野は、３つのレベル：レベル１（障害なし）、レベル２（ある程度の障害）及びレベル３（重大な障害）を有する。ＥＱ−５Ｄは、第１日、第４、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６及び１０４週又はＥＴ（外来２、６、８、１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２及び５６若しくはＥＴ）に実施される。患者のＥＱ−５Ｄの臨床的に有意な改善は、２６週間の処置後にスコアの増加として表され得る。ＳＦ−３６のサンプル質問票は、図５に示す。
【０１３１】
歩行機能は、例えば、ＨＡＩスケールによって評価することができる。視力は、例えば、スネレン視力表を用いて評価することができる。再発の重症度は、例えば、視覚脊髄視障害スコア（ＯＳＩＳ）を用いて評価することができる。ＯＳＩＳスコアを表１にまとめる。
【０１３２】
いくつかの実施形態によれば、エクリズマブが投与された対象は、ＮＭＯＳＤの再発間の間隔の増加を示す。一部の実施形態では、対象は、６週間を超える再発までの時間を有する。一部の実施形態では、再発までの時間は、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、１０２週間以上である。一部の実施形態では、再発までの時間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８週間以上である。一部の実施形態では、再発までの時間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年以上である。一部の実施形態では、再発までの時間は、６〜５２週間、６〜２６週間、６〜１０週間、２６〜５２週間、１〜２年、１〜５年、５〜１０年であるか、又は対象の生涯にわたって再発が起こらない。一部の実施形態では、再発までの時間は、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、９６、１０２カ月以上である。
【０１３３】
いくつかの実施形態によれば、エクリズマブによる処置過程は、１０８週間継続する。他の実施形態によれば、処置過程は、２６〜５２、２６〜７８、２６〜１２０、２６〜１３０、２６〜１５６、２６〜１０４、２６〜１３０、２６〜１５６、２６〜１８２、２６〜２０８週間以上継続する。一部の実施形態では、処置過程は、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６又は１８２週間超継続する。他の実施形態によれば、処置過程は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０年以上継続する。一部の実施形態では、処置過程は、対象の残りの生涯にわたって継続する。
【０１３４】
いくつかの実施形態によれば、処置過程中、ＮＭＯＳＤに関連する１つ又は複数の症状又はスコアが処置過程中に改善し、処置全体を通して改善したレベルで維持される。ＥＤＳＳは、例えば、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体での２６週間の処置後に改善して、処置期間にわたって改善したレベルで維持され得るが、処置期間は、例えば、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体による５２週の処置であり得る。Ｃ５に結合する治療用抗体の一例は、エクリズマブである。
【０１３５】
一部の実施形態では、最初の改善の徴候は、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体を用いた２６週間の処置によって起こる。他の実施形態によれば、最初の改善の徴候は、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体を用いた１〜２６、２６〜５２、５２〜７８、７８〜１０４、１０４〜１３０、１３０〜１５６、１５６〜１８２又は１８２〜２０８週間で起こる。一部の実施形態では、最初の改善の徴候は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６又は１８２週間で起こる。
【０１３６】
いくつかの実施形態によれば、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体、例えばエクリズマブなどを用いた処置中、最初の改善の徴候が数週間にわたって維持される。いくつかの実施形態によれば、この週数は、少なくとも２６である。他の実施形態によれば、この数週は、１〜２６、２６〜５２、５２〜７８、７８〜１０４、１０４〜１３０、１３０〜１５６、１５６〜１８２又は１８２〜２０８である。一部の実施形態では、この週数は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６又は１８２である。いくつかの実施形態によれば、最初の改善の徴候が維持されるとき、これは、ＮＭＯＳＤの処置の測定基準が最初の改善の徴候の値を下回らないことを意味する。この測定基準は、継続して改善する可能性もあり、依然として最初の改善の徴候の維持として定義され得る。
【０１３７】
いくつかの実施形態によれば、Ｃ５結合タンパク質を６００〜６０００ｍｇにおいて、ＮＭＯＳＤに罹患した対象に投与することができる。他の実施形態によれば、エクリズマブの用量は、９００〜１５００ｍｇ、９００〜１３００ｍｇ又は９００〜２０００ｍｇである。他の実施形態によれば、エクリズマブの用量は、約６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２５００、３０００、４０００、５０００又は６０００ｍｇである。他の実施形態によれば、エクリズマブの用量は、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２５００、３０００、４０００、５０００又は６０００ｍｇである。
【０１３８】
これらの用量は、月１回、２週間毎に１回、週１回、週２回又は毎日投与することができる。いくつかの実施形態によれば、用量は、２週間毎に１回又は週１回投与される。他の実施形態によれば、エクリズマブは、多相投与計画で、ＮＭＯＳＤに罹患した対象に投与される。いくつかの実施形態によれば、多相投与計画は、２、３、４、６、７、８、９又は１０以上の相を有する。一部の実施形態では、各相は、その前の相よりも高い用量を提供する。
【０１３９】
一部の実施形態では、エクリズマブ多相投与計画は、２つの相を有する。第１相は、誘導期である。この相は、毎週６００又は９００ｍｇの用量を提供する。一部の実施形態では、この相は、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０週間継続する。一部の実施形態では、この相は、２〜６週間継続する。一部の実施形態では、この相は、５週間継続する。いくつかの実施形態によれば、任意の週が割り当てられる相は、前の週より高い。一部の実施形態では、用量は、数週間にわたって同じままであり、その後、増加する。一部の実施形態では、用量は、最初の１、２、３、４、５、６、７、８又は９週間にわたって同じままであり、その後、増加する。一部の実施形態では、用量は、最初の４週間にわたって同じままである。いくつかの実施形態によれば、エクリズマブの用量は、数週間にわたって６００〜１２００ｍｇ、８００〜１５００ｍｇ、９００〜１２００ｍｇ、９００〜１１００ｍｇ、９００〜１０００ｍｇ、８００〜１０００ｍｇ、８００〜１１００ｍｇ又は８００〜１２００ｍｇであり、その後、増加する。一実施形態では、エクリズマブの用量は、第１日に約９００ｍｇ、続いて第７日に９００ｍｇ、第１４日に９００ｍｇ、第２１日に９００ｍｇ、次に第２８日の５回目用量として１２００ｍｇであり、その後、１４±２日毎に１２００ｍｇが投与される。
【０１４０】
１つの特定の実施形態では、エクリズマブ誘導期投与計画は、下記のスケジュールで５回の投与用量を含む：第１日に９００ｍｇ；第７日（第１週）に９００ｍｇ；第１４日（第２週）に９００ｍｇ、第２１日（第３週）に９００ｍｇ及び第２８日（第４週）に１２００ｍｇ、その後、１４±２日毎に１２００ｍｇが投与される。各用量間の実際の日数は、誘導期中、患者のスケジュールでの予期しない事象に対応するために１又は２日変動し得る。
【０１４１】
一実施形態によれば、エクリズマブ用量は、３週間にわたって４用量が週１回約９００ｍｇで投与された後、その後、１週間週１回１２００まで増加される。別の実施形態によれば、エクリズマブ用量は、第１日に約９００ｍｇで投与された後、３週間にわたり４用量が週１回投与され、その後、２週間毎に１２００ｍｇに増加される。
【０１４２】
この実施形態によれば、エクリズマブ投与の第２相は、維持期である。エクリズマブ投与の維持期は、６週間〜対象の生涯にわたって継続し得る。他の実施形態によれば、維持期は、２６〜５２、２６〜７８、２６〜１０４、２６〜１３０、２６〜１５６、２６〜１８２、２６〜２０８週間以上継続する。一部の実施形態では、維持期は、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６又は１８２週間超継続する。他の実施形態によれば、維持期は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０年以上継続する。一部の実施形態では、維持期は、対象の残りの生涯にわたって継続する。
【０１４３】
一部の実施形態では、エクリズマブ多相投与計画は、第３相を含む。この第３相は、ＮＭＯＳＤ患者が血漿交換を受けなければならないときに使用される。血漿交換後のこの相では、特定の用量のエクリズマブを投与して、血漿交換中に消失した薬剤を補充する。いくつかの実施形態によれば、このエクリズマブ用量は、３００〜１２００ｍｇ、４００〜１５００ｍｇ、５００〜１０００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ又は５００〜７００ｍｇである。いくつかの実施形態によれば、このエクリズマブ用量は、約６００ｍｇである。一部の実施形態では、血漿交換療法の完了から１時間以内に第３相、即ち６００ｍｇのエクリズマブ用量を投与する。一部の実施形態では、血漿交換療法の完了から２時間以内に第３相、即ち６００ｍｇの用量を投与する。一部の実施形態では、血漿交換療法の完了から３時間以内に第３相、即ち６００ｍｇの用量を投与する。一部の実施形態では、血漿交換療法の完了から４時間以内に第３相、即ち６００ｍｇの用量を投与する。一部の実施形態では、血漿交換療法の完了から５時間以内に第３相、即ち６００ｍｇの用量を投与する。一部の実施形態では、血漿交換療法の完了から６時間以内に第３相、即ち６００ｍｇの用量を投与する。
【０１４４】
別の実施形態では、患者は、処置過程中、１つのＣ５阻害剤の摂取から異なるＣ５阻害剤に切り替える。異なる抗Ｃ５抗体は、別個の処置期間中に投与され得る。例えば、一実施形態では、エクリズマブで処置される補体関連障害（例えば、全身型重症筋無力症（ｇＭＧ））を有するヒト患者を処置するためのエクリズマブの使用が提供され、この方法は、エクリズマブによる処置を中止するステップと、患者を別の補体阻害剤による処置に切り替えるステップとを含む。例えば、一実施形態では、患者は、１処置期間（例えば、２６週間）中にエクリズマブによる処置を受け、続いて延長期間中に別の抗Ｃ５抗体による処置を受ける。一実施形態では、誘導期中、投与サイクルの第１、８、１５及び２２日にエクリズマブを９００ｍｇの用量で患者に投与した後、投与サイクルの第１９日及びその後、２週間毎に１２００ｍｇのエクリズマブの維持用量、さらに最大２年の延長期間にわたって別の抗Ｃ５抗体による処置が続く。
【０１４５】
医薬組成物
Ｃ５抗体、例えばエクリズマブを単独で又は予防薬、治療薬及び／若しくは薬学的に許容される担体と組み合わせてのいずれかで含む医薬組成物が提供される。本明細書に提供されるエクリズマブを含む医薬組成物は、限定はされないが、障害の診断、検出若しくはモニタリング；障害又はその１つ若しくは複数の症状の予防、処置、管理又は改善；並びに／又は研究での使用を目的とする。医薬組成物の製剤化は、単独で又は予防薬、治療薬及び／若しくは薬学的に許容される担体と組み合わせてのいずれかにおいて、当技術分野で公知である。
【０１４６】
本明細書に提供される予防薬又は治療薬を投与する方法は、限定はされないが、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下）、硬膜外投与、腫瘍内投与、粘膜投与（例えば、鼻内及び経口投与）並びに肺内投与（例えば、吸入器又はネブライザーを用いて投与されるエアロゾル化化合物）を含む。特定の投与経路のための医薬組成物の製剤化並びに様々な投与方法に必要な材料及び技術は、当業者にとって入手可能であり、周知である。
【０１４７】
最適な所望の応答（例えば、治療又は予防的応答）をもたらすように投与計画を調節し得る。例えば、単回ボーラスを投与し得るか、又は数回の分割用量を経時的に投与するか若しくは用量を治療状況の要求に応じて比例的に増減し得る。投与しやすさ及び用量の均一性のために、単位剤形で非経口用組成物を製剤化することが特に有利である。用語「単位剤形」は、処置される哺乳動物対象の単位剤形として適した物理的に離散した単位を指し；各単位は、必要な製剤用担体と共に、所望の治療効果をもたらすように計算された予定量の活性化合物を含有する。本明細書に提供される単位剤形の詳細事項は、（ａ）活性化合物のユニークな特徴及び達成される具体的な治療又は予防効果、並びに（ｂ）個体の感受性の治療のためのこうした活性化合物を調製する当技術分野に固有の制限により決定され、それらに直接依存する。
【０１４８】
本明細書に提供されるエクリズマブの治療又は予防に有効な量の例示的で非限定的な範囲は、６００〜５０００ｍｇ、例えば９００〜２０００ｍｇである。用量の値は、軽減される状態のタイプ及び重症度に応じて変動し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投与計画を、個別の必要性及び組成物の投与を実施又は監督する人の専門的判断に従って経時的に調節し得ること並びに本明細書に記載される用量範囲が例示的に過ぎず、特許請求の範囲に記載される組成物の範囲又は実施の限定を意図するものではないことが理解されるべきである。
【０１４９】
併用療法
本明細書に提供されるＣ５結合タンパク質は、ＮＭＯＳＤの処置に有用な１つ又は複数の別の薬剤又は治療薬と一緒に投与することができ、別の薬剤は、その意図される目的に応じて当業者が選択する。例えば、別の薬剤は、本明細書に記載の抗体により処置される疾患又は状態を処置するのに有用なものとして当技術分野で承認された治療薬であり得る。組合せは、２種以上の別の薬剤、例えば２又は３種の別の薬剤を含み得る。
【０１５０】
一部の実施形態では、Ｃ５抗体、例えばエクリズマブは、免疫抑制治療薬（ＩＳＴ）と一緒に投与される。ＩＳＴとしては、ステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）及びミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）がある。ステロイドとしては、プレドニゾロンのようなコルチコステロイド、メチルプレドニゾロンＩＶ又は静脈内投与されるパルス高用量ステロイドがある。これらのＩＳＴの各々は、任意の組合せであり、治療有効用量で投与される。一部の実施形態では、Ｃ５抗体、例えばエクリズマブは、ステロイド及びＡＺＡ及び／又はＭＭＦと一緒に投与される。
【実施例】
【０１５１】
実施例１．ヒト対象の視神経脊髄炎の処置におけるエクリズマブの有効性
ＰＲＥＶＥＮＴ試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，番号ＮＣＴ０１８９２３４５；ＥｕｄｒａＣＴ，番号２０１３−００１１５０−１０）は、世界１８カ国の７０施設（主として病院）で実施された第３相、ランダム化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照、タイムトゥイベント試験（ＮＣＴ０１８９２３４５）であった。この試験は、再発したＮＭＯを有する患者におけるエクリズマブの安全性及び有効性を評価するために、２０１４年４月１１日〜２０１８年６月１７日に実施された。適格な患者は、２つの並行処置アーム：１）エクリズマブ注入、又は２）プラセボ注入の１つに２：１でランダム化された。患者は、その処置医により決定される通り、再発予防のためにプロトコルで許容される支持ＩＳＴを安定した維持用量で摂取することが許された。患者は、試験の期間中又は患者が再発を経験するまでその用量を維持することが求められた。
【０１５２】
本試験の力価計算に基づき、試験は、治験依頼者とは無関係の委員会により判定される通り、２４の再発（２４の個別の対象において）が起こるまで継続するように且つ処置に対して盲検で設計された。従って、２４の判定済事象が起こったか、又は最大１３２人の患者が登録されたかのいずれか早い時点で登録が締め切られた。治験期間は、登録を含めて約３〜４年かかると推定された。このタイムトゥイベント試験では、個々の患者の治験過程は、患者が治験に参加した時点及び患者の転帰に応じて変動した。個々の患者の治験期間は、スクリーニング期間、試験期間及び安全性追跡期間（この治験を中止した患者又は延長試験に参加しなかった患者の場合）から構成された。下記の条件のいずれか１つが最初に満たされた時点で個々の患者の試験終了（ＥＯＳ）外来が実施される：（ａ）患者が、セクション５．１．１により定義される通り、治験中再発を経験したか；又は（ｂ）２４の判定済み治験中再発事象（２４の個別の患者において）を満たすことにより治験が終了した。一部の患者は、延長試験（別のプロトコルＥＣＵ−ＮＭＯ−３０２）に参加して、ＥＯＳ外来の完了後、エクリズマブを受ける機会が与えられた。試験を中途終了した患者は、延長試験を受ける資格がなかった。
【０１５３】
ＰＲＥＶＥＮＴは、ヘルシンキ宣言（Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）、良き臨床実践のための調和ガイドラインに関する国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）及び適用される規制基準に従って実施された。試験資料は、全ての治験審査委員会によって承認された。患者は、参加前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。治験依頼者は、２人の立案者と協議して試験を設計した。独立したデータモニタリング委員会が定期的な間隔で蓄積非盲検安全性データを評価することにより、また臨機応変に患者のリスク及びベネフィットを評価した。データは、治験責任医師及び他の現場スタッフにより収集されて、治験依頼者により解析された。
【０１５４】
１．調査計画
１．１  全体的治験設計及び計画
本明細書には、再発したＮＭＯを有する患者におけるエクリズマブの安全性及び有効性を評価するためのランダム化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照、多施設、タイムトゥイベント試験を記載した。治験には、次の３つの期間があった：スクリーニング期間、試験期間及び安全性追跡期間（この試験を中止した患者又は延長試験期間に参加しなかった患者の場合のみ）。これらの期間を図１にまとめた。試験期間を終了した患者は、延長試験（別のプロトコル）に参加して、オープンラベルエクリズマブを受ける機会が与えられた。延長試験に参加する患者は、この試験の盲検性を保持するために、本試験の誘導期と類似する盲検誘導期を受けた。プロトコルは、２０１２年１２月３１日に終了した。プロトコルに対する重要な修正事項を以下に詳述する。
【０１５５】
２０１３年３月１５日（全ての国についての修正事項；患者の参加前）
治験設計：ＥＤＳＳについての階層を３階層（≦２．０対≧２．５〜≦５．５対≧６．０）から２階層（≦２．０対≧２．５〜≦７．０）に改訂；ＩＳＴ状態についての階層を２階層（ＩＳＴなし又はステロイドのみ摂取対ステロイドあり／なしＩＳＴ）から３階層（処置未経験の患者対ＩＳＴに失敗したことがあり、且つランダム化時にＩＳＴを受けている患者対ＩＳＴに失敗したことがあり、且つランダム化時にＩＳＴを受けていない患者）に改訂；処置未経験の定義を改訂；スクリーニング期間を１〜２週間から１〜３週間に増加；有効性についての治験を停止するために、予想事象の最小７０％が発生したとき、中間解析を実施するオプションを追加；ＰＲＥＶＥＮＴ試験と延長試験との間の外来間隔に関する説明を提供。
【０１５６】
治験手順：支持療法としてメトトレキサート及びタクロリムスの使用を許可；潜在的な再発の徴候及び症状を詳述した患者教育カードを、潜在的再発の最初の徴候又は症状時に治験責任医師に連絡する指示と共に提供；試験薬投与から最初の１４日以内に起こった再発は、事象として数えないという制約事項を削除；再発評価外来時の薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）サンプリングを追加。
【０１５７】
エンドポイント：副次的エンドポイントとして修正ランキンスケール（ＭＲＳ）スコアのベースラインから試験終了までの変化を追加；視力により測定される視覚機能のベースラインから試験終了までの変化の副次的エンドポイントを削除；安全性転帰尺度としてコロンビア自殺重症度評価スケールを追加。
【０１５８】
統計解析：主要有効性エンドポイントについての新たな感度解析を導入。
【０１５９】
２０１３年５月１５日（全ての国についての修正事項；患者の参加前）
患者：ＩＳＴに基づく参加基準＃６を削除
試験設計：ＩＳＴ状況に関するランダム化階層を、処置未経験の患者対ＩＳＴに失敗したことがあり、且つランダム化時にＩＳＴを受けている患者対ＩＳＴに失敗したことがあり、且つランダム化時にＩＳＴを受けていない患者から、処置未経験の患者対以前ＩＳＴを受け、且つランダム化時にＩＳＴを受けている患者対以前ＩＳＴを受け、且つランダム化時にＩＳＴを受けていない患者に改訂。
【０１６０】
治験手順：データモニタリング委員会が、試験を中止した患者並びに主要及び副次有効性データを紛失した全ての患者に関する報告を受ける旨を記述するように改訂；データモニタリング委員会は、全患者が報告した再発の概要を再調査して、処置医による再発の評価に偏りが生じないようにする旨を記述するようにも改訂。
【０１６１】
２０１３年６月２１日（ドイツでの試験施設についての修正事項；患者の参加前）
治験手順：スクリーニング時の胸部Ｘ線は、治験責任医師の判断で臨床的に必要な場合にのみ実施するものとした。
【０１６２】
２０１３年７月１０日（日本での試験施設についての修正事項；患者の参加前）
治験設計：患者は、エクリズマブによる処置中に特定のタイプの感染症のリスク増加を通知される旨を記述するように追加の詳細を提供。
【０１６３】
治験手順：患者は、疾患のあらゆる潜在的徴候又は症状を報告すること、及び考えられる感染症の症状を報告した患者は、直ちに評価を受けるべきであるというガイダンスを追加；プロトコルが感染症についてのより厳密な基準を適用するべきという医薬品医療機器総合機構からの所見を提出するように本文を改訂。
【０１６４】
２０１３年１０月１６日（全ての国についての修正事項）
患者：過去の再発に関する参加基準の制限を緩和する改訂；試験中の併用ＩＳＴに関する参加基準の制限を緩和すると共に、最新の臨床実践とより良く合致させる改訂；高いコルチコステロイド用量は、一部の患者の再発率を低下させて、試験結果の解釈を混同させる恐れがあるため、以前のステロイド使用に関する除外基準を追加。
【０１６５】
治験設計：募集を向上させるために試験施設の数を１００から１００〜１２０に増加；ＩＳＴ状況に関連するランダム化階層を、処置未経験の患者対以前ＩＳＴを受け、且つランダム化時にＩＳＴを受けている患者対以前ＩＳＴを受け、且つランダム化時にＩＳＴを受けていない患者から、処置未経験の患者対最後の再発から同じＩＳＴを継続している患者対最後の再発からＩＳＴに変更があった患者に改訂。
【０１６６】
治験手順：患者、その疾患重症度、治療歴及び患者の治療歴に基づくより正確な亜群割当ての記述に役立てるために過去の再発について収集すべき臨床的情報の拡大；エクリズマブのＰＫ特徴に基づいて安全性追跡を４週間から８週間に延長。
【０１６７】
統計解析：エクリズマブを用いた以前の独立試験をさらに考慮した後、また２つの研究データベースからの新規且つ非公開情報を取り込んで、サンプルサイズ及び事象観察力価計算についての想定を改訂；２４人の個別の患者における２４の再発を必要とする力価計算に基づく予想サンプルサイズの改訂。
【０１６８】
２０１４年１２月１６日（チェコ共和国の試験施設についての修正事項）
治験手順：ＰＫ／ＰＤ／遊離補体タンパク質Ｃ５解析のためのサンプル採取を削除し、チェコ共和国でＰＫ／ＰＤ／遊離Ｃ５サンプルを採取しないことを明文化；任意選択の脳脊髄液サンプル採取及び分析を削除し、チェコ共和国では脳脊髄液サンプルを採取しないことを明文化。
【０１６９】
２０１５年２月２５日（全ての国についての修正事項）
患者：過去に血清陽性であった患者の参加を可能にするために、参加基準を、スクリーニング外来時のＮＭＯ−免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）血清陽性からＮＭＯ−ＩｇＧ血清陽性に変更。［試験施設との連絡に以下を表示：「スクリーニング前又はスクリーニング中に得られるＮＭＯ−ＩｇＧ（アクアポリン−４［ＡＱＰ４］抗体）について陽性反応を示した患者のみが試験に参加し得る。適格試験所によって実施された有効な診断試験のみが受け入れられる。」患者のＮＭＯ−ＩｇＧ（ＡＱＰ４−ＩｇＧ）セロステータスが承認済み科学的及び国際的規制基準に従って確立されたことを立証するために、試験結果、試験所及びアッセイに関する支持証拠書類作成が必要とされた。］
【０１７０】
治験設計：募集を向上させるために試験施設の数を１００〜１２０から１２０〜１５０に拡大；手順を遂行するためのより多くの時間を可能にし、且つプロトコルの要求に従って試験処置の実施の少なくとも２週間前に患者にワクチン接種することができるように、スクリーニング期間を１〜３週間から１〜６週間に増加。
【０１７１】
治験手順：医師以外の有資格医療専門家（例えば、看護師）が、治験依頼者の承認を得てＥＤＳＳ評価を完了することを許可；スクリーニング前の２４カ月以内にＩＳＴ使用の報告を強調して、再発予防のために治験責任医師が全ての入手可能なＩＳＴ使用歴を取得することを奨励する本文を削除；再発治療又は他の医学的理由のために投与されたＩＳＴと混同されないように、支持的ＩＳＴ使用が再発予防を目的とすることを明文化；手術の課題に対処するため、各サイクルの血漿交換後６０分以内から好ましくは１〜２時間以内へと追加的試験薬用量の投与時間に幾分の融通性を付与。
【０１７２】
統計解析：規制当局からの推奨に従って中間解析を削除；プロトコル適合集団の定義を、大きいプロトコル違反又は参加／除外基準違反がない患者から、大きいプロトコル違反又はエクリズマブの有効性及び安全性の評価とは無関係の違反によってプロトコル適合集団から患者の除外を防ぐために、有効性に影響し得る重要な参加／除外基準違反がない患者に変更。
【０１７３】
２０１６年１月４日（タイについての修正事項）
患者：タイ倫理委員会により規定される規制に応じて、回復した髄膜炎感染症の病歴のある患者を除外するために、髄膜炎感染症に関する除外基準を拡大。
【０１７４】
２０１６年７月１日（全ての国についての修正事項）
治験手順：全ての治験中再発の判定のために再発判定委員会（ＲＡＣ）を設立。
【０１７５】
エンドポイント：試験の主要エンドポイントを、最初の再発までの時間から、最初に判定された治験中再発までの時間に改訂；副次的有効性エンドポイントを年間再発率（ＡＲＲ）から判定済ＡＲＲに変更。
【０１７６】
統計解析：主要エンドポイント（ログランク検定を用いて解析され、層別ランダム化変数の階層を含む、最初の治験中再発までの時間）についての感度解析の追加；処置群に関するポアソン回帰分析における全治験中再発、層別変数及びモデル中の共変量としてのベースラインＡＲＲ並びにオフセット変数としての試験中の時間の対数を用いたＡＲＲについての感度解析を追加。
【０１７７】
１．２．スクリーニング期間
スクリーニング外来時、患者からのインフォームドコンセントを得た後、患者は、病歴の再調査、人口統計学的データ、ＥＣＧ及び試験所評価により、治験適格性についてスクリーニングされた。病歴の再調査は、２００６年又は２００７年基準（Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，６６：１４８５−９，２００６；Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，６６：６０３−５，２００７）により定義される通り、ＮＭＯ又はＮＭＯスペクトル障害（ＮＭＯＳＤ）の診断の確認を含んだ。全体で２１３人の患者がスクリーニングされ、１４３人がランダム化され（女性９０．９％、平均年齢４５．０歳）、１２４人が試験を終了した（エクリズマブ８０／９６［８３．３％］、プラセボ４４／４７［９３．６％］）。
【０１７８】
ＮＭＯの２００６年診断基準
明確なＮＭＯ
・視神経炎
・急性脊髄炎
次の３つの支持的基準の少なくとも２つ：
１．３つの脊椎分節にわたって延びる連続的脊髄ＭＲＩ病変
２．多発性硬化症の診断基準を満たさない脳ＭＲＩ
３．ＮＭＯ−ＩｇＧ血清陽性状態
【０１７９】
ＮＭＯスペクトル障害の２００７年診断基準
ＮＭＯの限定的形態：
・縦長長大脊髄炎（ＭＲＩに認められる≧３脊椎分節の脊髄病変）の特発性単回又は再発性事象
・視神経炎：再発性又は同時両側性
・アジア人視神経脊髄型多発性硬化症
・全身性自己免疫疾患を伴う視神経炎又は縦長長大脊髄炎
・ＮＭＯに典型的な脳病変（視床下部、脳梁、脳室周囲若しくは脳幹）を伴う視神経炎又は脊髄炎。
【０１８０】
スクリーニング前の２年以内の再発に関する詳細な情報を治験責任医師が評価して、患者が、このプロトコル（セクション１．５．１．を参照）により指定される再発歴定義の基準を満たすか否かを決定した。過去２年以内の再発に関する詳細な情報は、入手可能であれば収集した。これは、発症の日付及び各再発の臨床症状（例えば、視神経炎（ＯＮ）、横断性脊髄炎（ＴＭ）、縦長長大横断性脊髄炎（ＬＥＴＭ）又は脳幹事象）；並びに後の時点：再発の重症度及び回復に関して再発前、ナディア（最下点）及び回復中のＥＤＳＳを含んだ。開始／停止日並びに過去２年以内の再発予防又は再発の処置のために使用された免疫調節剤及び非薬剤療法を含め、全てのＩＳＴの投与計画も収集し、記録した。再発の処置のために血漿交換療法（ＰＥ）が実施された場合、ＰＥのサイクル数も収集した。再発発症日及びその臨床症状、再発時のＩＳＴの名称／種類並びに急性再発に際して受けた処置を含め、入手可能であれば他の過去のあらゆる再発に関する情報も収集した。スクリーニング試験所評価は、ＮＭＯ−ＩｇＧについて血清陽性の確認を含んだ。
【０１８１】
治験責任医師が同定した再発又は要観察の症例（再発の可能性）は、独立した再発判定委員会（ＲＡＣ）に照会された。次に、独立したＲＡＣが最終判断を下した。治験責任医師が診断した再発及びＲＡＣが判断した再発に関してデータを解析した。ＮＭＯＳＤ再発を診断する難しさにより、さらに医師が未処置の再発の重篤な結果を避けるために保守的な手法を取る傾向があるため、再発の認定に際して処置医師と委員会との間の不一致が予想された。そのため、判定委員会の履行は、治験設計の重要な要素であった。主要エンドポイント所見の信頼性は、再発が医師又は盲検判定委員会により認定されたか否かに関わらず、集団全体における処置の効果が有意であった事実によって高められた。
【０１８２】
特定の制約下で試験中支持的ＩＳＴが許可された。下記のＩＳＴが単剤療法として又はコルチコステロイドなどとの併用のいずれかで許可された：アザチオプリン（ＡＺＡ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、メトトレキサート、タクロリムス、シクロスポリン及びシクロホスファミド。患者が、ＩＳＴを受ける試験に参加した場合、患者は、スクリーニング外来前に、その処置医によって定められる通り、安定した維持用量のＩＳＴを受けた。患者が再発を経験しない限り、試験中に新たなＩＳＴは許可されなかった。スクリーニング前の２年以内のＮＭＯ再発のためのＩＳＴ及び／又は治療法（短期処置若しくは予防のいずれか）並びにスクリーニングの３０日以内に摂取された他の全ての薬剤が再調査され、ＣＲＦに記録された。スクリーニング前の２４カ月以内のＮＭＯ再発予防又は処置のための非薬剤療法も収集され、ＣＲＦに記録された。再発の処置のためにＰＥが投与された場合、ＰＥのサイクル数も収集され、ＣＲＦに記録された。
【０１８３】
全ての参加基準が満たされ、且つ除外基準のいずれにも該当しなければ、患者は、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対してワクチン接種を受けた（ワクチン製造者が明示する有効適用範囲の期間内に依然として接種していなかった場合）。患者は、１回目用量の試験薬剤を受ける少なくとも１４日前にワクチン接種を受けるか、又はワクチン接種を受けて、ワクチン接種から１４日後まで適切な抗生物質による処置を受けた。ワクチン接種スケジュールを図２にまとめる。
【０１８４】
スクリーニング期間中再発を経験した患者は、スクリーニング失敗とみなされた。こうした患者は、再発の処置を受けた後、治験責任医師の判断で患者が医学的に安定していれば、治験登録のために再スクリーニングを受け得る。患者は、治験に参加するために再スクリーニング時に登録基準を満たさなければならない。
【０１８５】
１．３．試験期間
ワクチン接種を受け、その治験責任医師（ＰＩ）及び治験依頼者のメディカルモニターによるランダム化について合格した全ての患者は、第１日に２：１の割合でエクリズマブアーム又はプラセボアームにランダム化された。ランダム化ワークシートが提供され、適正なランダム化を確実にするために治験依頼者の承認が必要であった。ランダム化は、施設全体で行われた。層別ランダム化は、２つの変数を含んだ：１）ランダム化時（第１日）のＥＤＳＳスコア；並びに２）ランダム化時（第１日）の患者の以前のＩＳＴ及びＩＳＴ状態。
１．ランダム化時（第１日）の患者のＥＤＳＳスコア
ａ．ＥＤＳＳスコア≦２．０
ｂ．ＥＤＳＳスコア≧２．５〜≦７．０
２．ランダム化時（第１日）の患者の以前のＩＳＴ及びＩＳＴ状態
ａ．処置未経験の患者（即ちステロイド単独を除いて以前又は現在ＩＳＴを受けたことがない患者）
ｂ．最後の再発から同じＩＳＴを継続している患者（即ち最後の再発から用量調節があった患者を含む）
ｃ．最後の再発からＩＳＴに変更があった患者（即ちＩＳＴの切り替え［例えば、ＡＺＡからＭＭＦに］、ＩＳＴの追加［例えば、コルチコステロイド］又はいずれかのＩＳＴ処置の中止）
【０１８６】
患者は、ランダム化割当て及び以下に記載する計画に従ってエクリズマブ又はプラセボを受けた。個々の患者の処置期間は、このタイムトゥイベント試験中に変動した。患者は、全てＥＯＳ外来までランダム化処置割当てのままであった。
【０１８７】
潜在的再発の認定は、患者の安全性及び治験自体のために重要であった。患者は、潜在的再発の徴候及び症状を詳述した患者教育カードと、潜在的再発の最初の徴候又は症状時に治験責任医師又はその被指名人に連絡する指示とを受けた。治験責任医師又はその被指名人は、この情報及び外来毎の患者の臨床像に特有の再発の何らかの別の前兆を再調査した。患者は、理想的には、治験責任医師からの再発の可能性の通知から２４時間以内、遅くとも４８時間以内に評価された。処置医は、臨床的徴候、症状及び神経変化（神経検査に関する客観的所見）が治験中再発の定義に該当するか否かについての決定を担い、推奨される標準化治験中再発処置計画に従って患者の再発を処置した。再発の発症から１、４及び６週間後、再発の過程を観察する追跡外来が実施された。さらなる（計画されていない）追跡再発評価外来が許可され、処置医の判断で実施された。再発の可能性及び再発の可能性のために取られた措置の全ての報告が患者の医療記録又はソースドキュメントに記録され、またＣＲＦに記録された。
【０１８８】
これがタイムトゥイベント試験であるため、再発を経験した患者は、主要エンドポイントを満たし、第６週の再発評価外来の終了後にこの試験を中止した。従って、第６週再発評価外来もこれらの患者のＥＯＳ外来としての役割を果たした。
【０１８９】
再発しなかった患者の場合、予想される最大数の再発（２４人の個別の患者において２４の再発）を満たすことにより試験が終了したとき、ＥＯＳ外来は、終了した。試験を終了した患者は、延長試験（別プロトコル）に参加して、オープンラベルエクリズマブを受ける機会が与えられた。本試験から延長試験までの外来の間隔は、ＩＰ投与の中断なしに最後のＩＰ投与から２週間である。従って、再発により試験を終える患者は、第６週再発評価外来が終了し、且つ最後のＩＰ投与後遅くとも２週間（１４日±２日）までにその最初の延長外来を行った。試験終了により本試験を終える患者は、ＥＯＳ外来後最初の延長外来２週間（１４日±２日）を有する。延長試験に参加する患者の全ては、本試験の盲検処置割当てを保持するために、本試験の誘導期と同様の盲検エクリズマブ誘導期を受けなければならなかった。
【０１９０】
１．３．１．診査医及び処置医による再発評価
患者は、潜在的再発の最初の徴候又は症状時に治験責任医師及び／又はその被指名人に連絡するように指示された。患者は、理想的には、治験責任医師からの再発可能性の通知から２４時間以内、遅くとも４８時間以内に評価された。全ての潜在的再発は、診査医及び処置医の両者により評価された。再発可能性及び再発可能性のために取られた措置の全ての報告が患者の医療記録に記録され、またＣＲＦに記録された。
【０１９１】
再発評価外来毎に、盲検診査医は、完全な神経検査を実施し、ＦＳＳ及びＥＤＳＳスコアを記録した。処置医は、完全な神経検査を実施し、視覚脊髄障害スコア（ＯＳＩＳ）を記録した。処置医又は適切な訓練を受けた被指名人が視力検査（スネレン視力表）及びＨＡＩを実施した。
【０１９２】
処置医は、臨床的徴候、症状及び神経学的変化（検査時の客観的所見）が、本プロトコルに概説される治験中再発の定義を満たすか否かを決定した。指定された再発評価手順が全て完了した後、本プロトコルに概説される確認済再発について推奨される処置計画が開始された。再発発症から１、４及び６週間後に追跡再発評価外来が実施された。再発回復の過程をモニターするために、追加の再発評価外来が処置医の裁量で許可され、患者の医療記録に記録され、またＣＲＦに記録された。
【０１９３】
判定を必要とする全ての疑われる事象は、処置医によって治験中再発と認定された。判定のための事象パッケージには、固有の識別番号が割り当てられ、以下に挙げる情報を含んだ。最初に、ＲＡＣメンバーが独立して各事象パッケージを再調査し、判定した。判定プロセス中の一貫性及び客観性を保証するために、ＲＡＣメンバーは、第１相再調査中、メンバー同士で事象について議論しなかった。
・以前の薬剤及び併用薬
・以前の再発事象を含む病歴
・限定はされないが、以下を含むｅＣＲＦからの追加データ一覧：有害事象（ＡＥ）、処置医による神経学的診査、ＥＤＳＳ評価者（又は診査医）のＦＳスコアリング、ＥＤＳＳスコア、ＨＡＩ、ｍＲＳ、ＯＳＩＳスコア
・適用可能であれば、再発のＳＡＥ報告
・事象の判定に関連する施設との通信のコピー
・報告書及び画像（入手可能な場合）、例えばＭＲＩ、ＯＣＴ及びＶＦ報告書のコピー。必要に応じて、追加データが要請された。
【０１９４】
第１相
各完全事象パッケージを全３人のＲＡＣ判定者に割り当てた。ＲＡＣ判定者は、ＳｈａｒｅＰｏｉｎｔサイトに掲示された事象パッケージにログインし、アクセスする。
【０１９５】
各ＲＡＣ判定者は、独立に完全事象パッケージを再調査し、第１相−ＮＭＯ再発判定フォームに関して判定決定をし、フォームのセクションＡ〜Ｃに所見を記載した上でフォームに署名／日付を記入する。完全且つ署名済フォームは、スキャンして、ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄに電子メールで提出しなければならない。このフォームは、関連臨床所見に関する情報を保存し、特定のプロトコル基準が満たされているか否かの判定者の評価を記録するものである。再発は、再発のプロトコル定義が指針を示すように、臨床データについてのＲＡＣメンバーの印象により評価される。
【０１９６】
判定者が、提出された事象パッケージに基づいて決定を下すことができない場合、判定者は、追加情報が必要であることを通知し、第１相−ＮＭＯ再発判定フォームに関して必要な情報を列記しなければならない。この要請がＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄにより受理されたら、ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄは、全てのＲＡＣ判定者に、１人のメンバーが、追加情報を必要としていること、追加情報が提供されるまで、この事象についてその再調査を保留すべきであることを通知することになる。追加情報が入手可能であれば、全てのＲＡＣ判定者に提供された。ある事象に関する追加文書を収集するあらゆる適切な措置が失敗した場合、ＲＡＣ判定者が再調査し、最善の入手可能なデータに基づいて判定決定を下すことになる。同じ又は別の判定者のいずれかにより、各々の再発について２回以上の要請を実施することができる。
【０１９７】
判定者の１人から追加情報が要請されたら、判定者は、追加の情報を受けた後、追加の第１相−ＮＭＯ再発判定フォームを記入して、その決定を知らせるか、又は要請された情報が入手可能でなかった決定を通知する（即ち、判定者は、再発の判定に関して「はい」又は「いいえ」の決定を通知することになる）。判定者が第１相形態を記入する場合、追加の情報が要請されると、判定者は、追加の情報を受けた後、新しい第１相フォームを記入することになる。
【０１９８】
第１相決定を下した後、判定者のいずれかが事象についてさらに議論することを望む場合、判定者は、第１相フォームに委員会の議論が必要であることを表記しなければならない。
【０１９９】
それぞれ独立したＲＡＣ判定者により決定される判定結果が第１相中に一致した場合、その事象の判定は、完了とみなされ、最終判定結果が下された。
【０２００】
第２相
それぞれ独立したＲＡＣ判定者により決定される判定結果が不一致であり、且つ／又は判定者が、第１相フォームにおいて、さらなる議論が必要であることを表示した場合、ＲＡＣ判定者は、ＲＡＣ判定者が一致に達するか又は最終的に一致に達することができないと合意するまで、公式のＲＡＣ電話会議を通してこの事象についてする。議論により一致に達することができなかった場合、多数決によって最終決定が記録される。ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄは、ＲＡＣにより提供される返答と共に第２相−ＮＭＯ再発判定フォーム（付録２）を入力する。ＲＡＣ  Ｃｈａｉｒは、フォームの承認及び署名を担う。第２相フォームがＣｈａｉｒにより承認及び署名されたら、ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄは、最終結果フォームを入力する。
【０２０１】
ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄ及びＲＡＣメンバーは、公式の判定会議についての以下の指針を満たす必要がある：
・ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄは、独立した再調査プロセスにより合意が得られなかった再調査すべき全ての事象を列記するアジェンダを会議前に配布する。このアジェンダは、全メンバーが会議前に同じ情報を得られるように、個々のメンバーからの情報に関するあらゆる要請も含む。メンバーは、判定会議前にこの情報を再調査しなければならない。
・会議中、ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄの役割は、各事象の議論の促進に限定され；ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄは、議論中に決定に影響を及ぼさないようにする。
・ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄは、委員会が各事象について決定に到ることができるように、独立した再調査中に提出された決定についての根拠を簡潔に説明することを各メンバーに要請しなければならない。
・ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄは、ＲＡＣを代表して、第２相−ＮＭＯ再発判定フォーム（付録２）を入力する。ＲＡＣ  Ｃｈａｉｒは、フォームの承認及び署名を担う。
・必要に応じて、ＲＡＣメンバーは、会議前又は中にさらなる情報の要請を行い得る。これが起こった場合、それは、議事録に保存され、この事象は、要請が満たされた後の将来の会議日のために取っておかれる。これは、次に予定される電話会議で行われ得るか、又は臨時会議が計画され得る。
・各会議後、ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄは、議論の概要を記載する議事録をＲＡＣに配布する。
・ＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄは、これらの議論が客観的ではないと考えられるか又は意図したように進行していない場合、治験依頼者まで拡大させる必要がある。
【０２０２】
ある事象が第２相電話会議で議論され、その特定の事象の追跡議論が必要となった場合、それは、ＲＡＣ  Ｃｈａｉｒの裁量で電子メールにより行われ得る。これが起こった場合、全ＲＡＣメンバー及びＣＥＶＡ  ＲＡＣ  Ｌｅａｄにこの事象の議論に関する全ての通信内容のコピーを配布しなければならない。
【０２０３】
最終結果
全ての最終決定は、ＲＡＣ  ＮＭＯ再発結果フォームに保存され、これは、分析及び報告に利用された。署名済第１相及び第２相フォームからの決定は、ＲＡＣ  ＮＭＯ再発結果フォームに持ち越され、それは、完了とみなされた。
【０２０４】
１．４．追跡期間（処置後）
患者が、任意の量のＩＰを受けた後、本試験を中止するか、又は本試験の終了後に延長試験に参加しなかった場合、ＩＰの最後の投与から８週間後、安全性評価のための追跡外来が求められた。患者がＡＥのために中止した場合、事象は、回復するまで又はＰＩの判断で医学的に安定していることが決定されるまで追跡された。
【０２０５】
１．５．標準プロトコル定義
試験及び追跡期間についての略語及び定義を表３５に記載する。
【０２０６】
１．５．１．再発歴
再発歴は、スクリーニング外来前に存在したものである。このプロトコルの場合、再発歴は、２４時間超持続する神経検査（臨床的所見若しくはＭＲＩ所見又はその両方）の客観的変化を伴う神経症状の新たな発症又は既存の神経症状の悪化並びに／又は処置を必要とする神経学的症状の新たな発症又は既存の神経症状の悪化として定義された。処置は、高用量ＩＶステロイド、ＰＥ又はＩＶＩｇの使用として定義された。
【０２０７】
１．５．２．治験中再発
治験中再発は、治験の最中に起こる急性発作であった。本プロトコルでは、治験中再発は、処置医により確認される通り、２４時間超持続する神経検査の客観的変化（臨床的徴候）を伴う、神経症状の新たな発症として又は既存の神経症状の悪化として定義された。徴候及び症状は、ＮＭＯＳＤに起因するものでなければならない、即ち感染、過剰な運動又は過度に高い周囲温度などの認定可能な原因に起因するものではない。再発は、臨床的安定の少なくとも３０日後までに起こった。
【０２０８】
１．５．３．再発の重症度
治験中再発の重症度及び回復の程度は、ＯＳＩＳによって測定した。ＯＳＩＳスコアは、表１にまとめる。
【０２０９】
【表１】
2022501378.tif 000002
【０２１０】
視覚神経炎（ＯＮ）の重症度を分類するために使用されるＯＳＩＳ視力（ＶＡ）サブスケールスコアを表２にまとめる。ＯＳＩＳ運動機能サブスケールスコア及び感覚サブスケールスコアを用いて、横断性脊髄炎（ＴＭ）の重症度を分類した。重症度は、再発時に評価した。
【０２１１】
【表２】
2022501378.tif 000003
【０２１２】
１．５．４．患者集団／免疫抑制剤療法状態
ランダム化の時点で以前のＩＳＴ及びＩＳＴ状況に基づいて３つの患者集団があった。
ａ）処置未経験の患者（即ちステロイド単独を除いて以前又は現在ＩＳＴを受けていない患者）
ｂ）最後の再発から同じＩＳＴを継続している患者（即ち最後の再発から用量調節のあった患者を含む）
ｃ）最後の再発からＩＳＴに変化があった患者（即ちＩＳＴの切り替え［例えば、ＡＺＡからＭＭＦに］、ＩＳＴの追加［例えば、コルチコステロイド］又はいずれかのＩＳＴ処置の中止）
【０２１３】
１．５．４．１．処置未経験の患者
処置未経験の患者は、スクリーニング前にＩＳＴを受けたことがないか若しくは受けていないか、又は急性再発の処置後にコルチコステロイドのみを受けたことがある者として定義された。
【０２１４】
１．５．４．２．ランダム化の時点で同じＩＳＴを継続している患者
最後の再発から同じＩＳＴを継続している患者は、コルチコステロイド単独のみ以外のＩＳＴを以前受けたことがあり、ランダム化の時点において、直近の再発があったときと同じＩＳＴを継続している者として定義された。再発後に同じＩＳＴの用量調節（例えば、再発前のＡＺＡ１．５ｍｇ／ｋｇ／日から再発後のＡＺＡ２．０ｍｇ／ｋｇ／日）があった患者もこのグループに組み込まれた。
【０２１５】
１．５．４．ランダム化の時点でＩＳＴに変化があった患者
最後の再発からＩＳＴに変化があった患者は、ランダム化の時点において、最後の処置後、ＩＳＴの切り替え（例えば、ＡＺＡからＭＭＦに）、別のＩＳＴの追加（例えば、コルチコステロイドの追加）又はいずれかのＩＳＴの中止があった者として定義された。
【０２１６】
１．５．５．処置医
処置医は、試験のＰＩ又は治験分担医師であり、患者の適格性評価、盲検試験薬投与の監督、ＡＥの記録及び処置並びに安全性評価のモニタリングを含む全体的な患者管理を担当した。再発時、処置医は、完全な神経検査を実施し、患者が治験中再発を経験したか否かを判断して、推奨される標準化治験中再発処置計画に従って患者の再発を処置した。治験中再発の処置は、処置医の裁量で行われた。処置医は、患者の処置割当てについて知らさなかった。
【０２１７】
１．５．６．診査（盲検）医
診査医は、再発時を含め、治験全体を通してＥＤＳＳ評価の実施を担当した。診査医は、完全な神経検査を実施し、ＦＳＳ及びＥＤＳＳスコアを記録した。診査医は、ＰＩ又は処置医ではなく、治験患者の管理に直接関わった。診査医は、他の全ての試験データ並びに他の全ての患者医療記録データを知らされないままであった。
【０２１８】
表３に処置医及び診査医の役割及び責務を記載する。
【０２１９】
【表３】
2022501378.tif 000004
【０２２０】
１．７．治験外来手順
１．７．１．スクリーニング外来（ベースライン［外来２／第１日］前の１〜３週間以内）
書面によるインフォームドコンセントを得た後、ベースライン外来（外来２／第１日）前の１〜３週間以内に、本治験への参加について患者適格性を決定するために次の試験及び評価を実施した：
・ＩＣＦ署名後、患者をＩＸＲＳシステムに登録し、試験中の患者識別番号を取得し、必要に応じて薬剤配送を開始する。
・病歴及び人口統計学
・ＮＭＯ歴
・診査医は、完全な神経検査及びＦＳＳを実施して、ＥＤＳＳスコアを決定する。
・処置医は、下記の事項を実施した：
・患者と一緒に潜在的ＮＭＯ再発の徴候及び症状を見直し、患者に、潜在的再発の最初の徴候及び症状時に治験責任医師又は患者の被指名人に連絡するように指示した。ＮＭＯの潜在的徴候及び症状並びに治験責任医師の連絡先情報を記載した患者教育カードを渡した。
・完全な神経検査
・処置医又は適切な訓練を受けた被指名人は、下記の事項を実施した：
・視力検査（スネレン視力表）
・ＨＡＩ
・下記の器官／身体系：皮膚、頭部、耳、眼、鼻、喉、頸部、リンパ節、脈拍、胸部、心臓、腹部、四肢、筋骨格及び総合的神経検査を含む完全な身体検査
・体重及び身長
・収縮期及び拡張期血圧（ＢＰ）、体温、呼吸速度（ＲＲ）及び心拍数（ＨＲ）の評価を含むバイタルサイン
・心電図（ＥＣＧ）
・スクリーニング前の２４カ月以内の再発予防又は処置を目的とするあらゆるＩＳＴ及び／若しくは非薬剤療法並びにスクリーニング外来前の３０日以内の他の全ての併用薬を含め、スクリーニング外来時に記録された併用薬。スクリーニング外来前の２年以内にＰＥが投与された場合、再発毎のＰＥサイクル数を収集した。
・臨床検査（化学、血液学及び尿検査）
・妊娠の可能性がある全ての女性に対して妊娠検査（血清）を実施しなければならない。注：患者が避妊薬／器具を摂取／使用している場合、ＣＲＦ（併用薬又は手順）に薬剤又は器具を必ず記録する。
・ＮＭＯ−ＩｇＧのための血液サンプル採取
・全ての参加基準が満たされ、且つ除外基準のいずれにも該当しなければ、患者は、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対してワクチン接種を受けた（ワクチン製造者が明示する有効適用範囲の期間内に依然として接種していなかった場合）。患者は、１回目用量の試験薬を受ける少なくとも１４日前にワクチン接種を受けるか、又はワクチン接種を受け、ワクチン接種から１４日後まで適切な抗生物質による処置を受けた（図３）。
【０２２１】
１．７．２．試験期間
試験期間について図４にまとめる。誘導期中の外来間隔（外来２、３、４、５及び６）は、毎週であった（最後の外来後７±２日毎）。維持期中の外来間隔（外来７〜５６）は、隔週であった（最後の外来後１４日±２日毎）。予定外来に来ることができなかった患者は、施設試験スタッフから連絡を受けて、予約の不履行に対する理由を明示し、この情報は、ソースドキュメントに記録された。患者は、再発又はＡＥが起こることが疑われる場合、評価のために治験施設に戻ることが強く勧められた。
【０２２２】
１．７．２．１．誘導期（ベースライン［外来２／第１日］から外来６［第４週］まで）
１．７．２．１．１．ベースライン（外来２／第１日）
ベースライン外来手順が実施され、処置医（又はＰＩ）及び治験依頼者のメディカルモニターによって適格性基準が確認された後、第１日に患者のランダム化を実施した。ランダム化は、自動音声又はウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）を用いて実施した。ベースライン外来（外来２／第１日）時、以下の試験及び手順が遂行された：
・患者は、クオリティオブライフを評価するために、自己評価質問票（ＥＱ−５Ｄ及びＳＦ−３６）を記入した。
・診査医は、完全な神経検査及びＦＳＳを実施して、ＥＤＳＳスコアを決定した。
・処置医は、下記評価項目を実施した：
・再発を示す潜在的徴候又は症状について患者を再調査及び評価した。患者が患者教育カードを所持していることを確認し、潜在的再発の最初の徴候及び症状時に治験責任医師に連絡するように改めて伝えた。
・完全な神経検査
・ＯＳＩＳを記録
・ｍＲＳ
・処置医又は適切な訓練を受けた被指名人は、下記の事項を実施した：
・視力検査（スネレン視力表）
・ＨＡＩ
・Ｃ−ＳＳＲＳ
・収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ及びＨＲの評価を含むバイタルサイン
・新規薬剤又は併用薬の変更が全て記録された。
・前回の外来以降のＡＥが評価及び記録された。
・臨床検査（化学、血液学及び尿検査）
・妊娠の可能性がある女性に対する妊娠検査（血清）
・ＮＭＯ−ＩｇＧのための血液サンプルを採取
・ＩＰ注入前のＰＫ、ＰＤ、遊離Ｃ５及びＨＡＨＡアッセイのためのベースライン血液を採取
・同意した患者について、ＩＰ注入前のＮＭＯ−ＩｇＧ、ＰＫ及び遊離Ｃ５アッセイのためのベースラインＣＳＦサンプルを採取するために腰椎穿刺を実施した。
・髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）の徴候及び症状に関して患者に説明した。
・１回目用量のＩＰ前に、患者にＩＰ及び緊急連絡先情報を記載した患者安全確認カードを渡した。
・自動音声又はウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）を用いて患者のランダム化を実施
・ＩＰ（３バイアル）を投与し、ＩＰ注入の終了後１時間患者を観察した。
・ＩＰ注入の終了から少なくとも６０分後、ＰＫ、ＰＤ及び遊離Ｃ５アッセイのためにピーク血液サンプルを採取
【０２２３】
１．７．２．１．２．外来３〜５（第１〜３週）
処置医又は適切な訓練を受けた被指名人は、再発を示すあらゆる潜在的徴候又は症状について患者を再調査及び評価した。処置医又は適切な訓練を受けた被指名人は、患者が患者教育カードを所持していることを確認し、潜在的再発の最初の徴候又は症状時に治験責任医師に連絡するように改めて伝え、それらは、以下を含んだ：
・収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ及びＨＲの評価を含むバイタルサイン
・新規薬剤又は併用薬の変更は、全て記録された。
・前回の外来以降の新規ＡＥ又はＡＥの変更は、全て評価及び記録された。
・患者が、ＩＰ及び緊急連絡先情報を記載した患者安全確認カードを所持していることを確認した。
・自動音声又はウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）を用いて、試験薬キット割当てを取得
・ＩＰ（３バイアル）を投与し、ＩＰ注入の終了後１時間患者を観察した。
【０２２４】
１．７．２．１．３．外来６（第４週）
この外来時に下記の試験及び手順を遂行した：
・クオリティオブライフを評価するための質問票（ＥＱ−５Ｄ及びＳＦ−３６）
・診査医は、完全な神経検査及びＦＳＳを実施して、ＥＤＳＳスコアを決定した。
・処置医は、下記評価項目を実施した：
・再発を示すいかなる潜在的徴候又は症状についても患者を再調査及び評価した。
・患者が患者教育カードを所持していることを確認し、潜在的再発の最初の徴候又は症状時に治験責任医師に連絡するように改めて伝えた。
・完全な神経検査
・ｍＲＳ
・処置医又は適切な訓練を受けた被指名人は、下記の事項を実施した：
・視力検査（スネレン視力表）
・ＨＡＩ
・Ｃ−ＳＳＲＳ
・収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ及びＨＲの評価を含むバイタルサイン
・新規薬剤又は併用薬の変更は、全て記録された。
・前回の外来以降の新規のＡＥ又はＡＥの変更は、全て評価及び記録された。
・患者が、ＩＰ及び緊急連絡先情報を記載した患者安全確認カードを所持していることを確認した。
・臨床検査（化学、血液学及び尿検査）
・ＮＭＯ−ＩｇＧのための血液サンプルを採取
・ＩＰ注入前のＰＫ、ＰＤ、遊離Ｃ５及びＨＡＨＡアッセイのためのサンプル血液を採取
・自動音声又はウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）を用いて試験薬キット割当てを取得
・ＩＰ（４バイアル）を投与し、ＩＰ注入の終了後１時間患者を観察した。
・ＩＰ注入の終了から少なくとも６０分後、ＰＫ、ＰＤ及び遊離Ｃ５アッセイのためのピーク血液サンプルを採取
【０２２５】
１．７．２．２．維持期（外来７［第６週］から試験終了又は中途終了外来まで）
患者は、維持期中に２週間（１４±２日）毎のＩＰ注入に戻った。外来７（第６週）から開始し、ＥＯＳ又はＥＴまで継続する外来毎に下記の試験及び手順を遂行した：
・処置医又は適切な訓練を受けた被指名人は、再発を示すあらゆる潜在的徴候又は症状について患者を再調査及び評価した。患者が患者教育カードを所持していることを確認し、潜在的再発の最初の徴候又は症状時に治験責任医師に連絡するように改めて伝えた。
・バイタルサインは、収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ及びＨＲの評価を含んだ。
・新規薬剤又は併用薬の変更は、全て記録された。
・前回の外来以降の新規ＡＥ又はＡＥの変更は、全て評価及び記録された。
・患者が、ＩＰ及び緊急連絡先情報を記載した患者安全確認カードを所持していることを確認した。
・自動音声又はウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）を用いて、試験薬キット割当てを取得
・ＩＰ（４バイアル）を投与し、ＩＰ注入の終了後１時間患者を観察した。
【０２２６】
外来８（第８週）、外来１０（第１２週）、外来１６（第２４週）、外来２２（第３６週）、外来２８（第４８週）、外来３４（第６０週）、外来４０（第７２週）、外来４６（第８４週）、外来５２（第９６週）及び外来５６（第１０４週）に下記の手順を遂行した（ＥＯＳ又はＥＴを含む）：
・外来スケジュールは、延長試験に参加する前に少なくとも１４４週間以上（例えば、３〜４年）まで延長された。
・患者は、クオリティオブライフを評価するための自己評価質問票（ＥＱ−５Ｄ及びＳＦ−３６）を記入した。
・診査医は、完全な神経検査及びＦＳＳを実施して、ＥＤＳＳスコアを決定した。
・処置医は、下記評価項目を実施した：
・再発を示す潜在的徴候又は症状について患者を再調査及び評価した。
・患者が患者教育カードを所持していることを確認し、潜在的再発の最初の徴候又は症状時に治験責任医師に連絡するように改めて伝えた。
・完全な神経検査
・ＯＳＩＳを記録
・ｍＲＳ
・処置医又は適切な訓練を受けた被指名人は、下記の事項を実施した：
・視力検査（スネレン視力表）
・ＨＡＩ
・Ｃ−ＳＳＲＳ
・外来３０及び５６又はＥＯＳ／ＥＴ外来で測定される体重
・外来３０及び５６又はＥＯＳ／ＥＴ外来でＥＣＧを実施した。
・外来５６又はＥＯＳ／ＥＴ外来時、下記の器官／身体系：皮膚、頭部、耳、眼、鼻、喉、頸部、リンパ節、脈拍、胸部、心臓、腹部、四肢、筋骨格及び総合的神経検査を含む完全な身体検査
・臨床検査（化学、血液学及び尿検査）
・妊娠の可能性がある全ての女性に対する妊娠検査（血清）
・ＮＭＯ−ＩｇＧのための血液サンプル
・ＩＰ注入の５〜９０分前のＰＫ、ＰＤ、遊離Ｃ５及びＨＡＨＡアッセイのためにトラフ（ｔｒｏｕｇｈ）サンプルを採取。注：ＨＡＨＡは、外来８では採取されない。
・同意した患者について、外来１０、１６、２８、４０、５２、５６及び／又はＥＯＳ／ＥＴ外来において、ＩＰ注入前のＮＭＯ−ＩｇＧ、ＰＫ及び遊離Ｃ５アッセイのためのＣＳＦを採取するために腰椎穿刺を実施した。
・ＩＰ注入の終了から少なくとも６０分後、ＰＫ、ＰＤ及び遊離Ｃ５アッセイのためのピーク血液サンプルを採取
【０２２７】
１．７．３．再発評価
患者は、潜在的再発の最初の徴候又は症状時、治験責任医師又は適切な被指名人に連絡するように指示され、これは、下記の基準を含む：２４時間を超えて持続する神経検査における客観的変化を伴う、神経症状の新たな発症又は既存の神経症状の悪化；徴候及び症状は、他の原因ではなくＮＭＯＳＤに起因し、且つ発症が≧３０日の臨床安定性後である。
【０２２８】
患者は、理想的には、治験責任医師からの再発の可能性の通知から２４時間以内、遅くとも４８時間以内に評価された。潜在的再発は、全て診査医及び処置医の両者により評価された。
【０２２９】
追跡再発評価外来は、再発の発症から１、４及び６週間後に実施された。追加（予定外）の再発評価外来は、治験責任医師の裁量で許可された。
【０２３０】
１．７．３．１．再発評価外来（２４〜４８時間以内）
再発評価外来では、下記試験及び手順が実施された：
・診査医は、完全な神経検査及びＦＳＳを実施して、ＥＤＳＳスコアを決定した。
・処置医は、下記評価項目を実施した：
・完全な神経検査
・ＯＳＩＳ
・処置医又は適切な訓練を受けた被指名人は、下記の事項を実施した：
・視力検査（スネレン視力表）
・ＨＡＩ
・バイタルサインは、収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ及びＨＲの評価を含んだ。
・新規薬剤又は併用薬の変更は、全て記録された。
・前回の外来以降の新規ＡＥ又はＡＥの変更は、評価及び記録された。
・臨床検査（化学、血液学及び尿検査）
・ＮＭＯ−ＩｇＧのための血液サンプルを採取
・ＮＭＯ−ＩｇＧ、ＰＫ及び遊離Ｃ５アッセイのためのＣＳＦサンプルを採取するために腰椎穿刺を実施
・再発の評価が医学的に必要である場合、治験責任医師の裁量で追加の試験（例えば、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、臨床検査など）を実施した。医学的に必要な追加の試験／手順が実施された場合、それらの結果は、ＣＲＦに記録された。
・処置医は、臨床的徴候、症状及び神経学的変化（検査時の客観的所見）が、本プロトコルに概説される治験中再発の定義を満たすか否かを決定した。
・指定される再発手順が全て完了した後、処置医の裁量で、本プロトコルに概説される確認済再発について推奨される処置計画が開始された。
・ＩＰ投与
・患者は、プロトコル指定のＩＰ投与スケジュールに従い、即ち誘導期中毎週（７日±２日）及び維持期中２週間（１４日±２日）毎にＩＰ投与を継続した。
・患者がＰＥを受けた場合には追加用量（補足用量）を投与した。補足用量（２バイアルのＩＰ）は、各ＰＥセッション後６０分以内に投与された。プロトコルスケジュールに従って通常の予定されたＩＰ投与の日にＰＥを投与する場合、患者は、各ＰＥセッション後６０分以内に通常の予定数のバイアル（外来２〜５には３バイアル、他の外来では全て４バイアル）を受けた。
・自動音声又はウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）を用いて、試験薬キット割当てを取得
・ＰＫ、ＰＤサンプリング：
・ＰＫ、ＰＤ及び遊離Ｃ５のための１つの血液サンプルを採取（本外来時にＩＰ投与がなかった場合）
・通常のＩＰ投与スケジュールに従って評価外来時にＩＰのみが投与される場合、ＰＫ、ＰＤ及び遊離Ｃ５のための２つの血液サンプル、即ちトラフ及びピークを［１］ＩＰ注入の５〜９０分前及び［２］ＩＰ注入の終了から少なくとも６０分後のピークサンプルで採取した。
・患者がＰＥ及びＩＰ注入を受けた場合、ＰＫ、ＰＤ及び遊離Ｃ５収集のための３つの血液サンプルを以下の通り実施する必要があった：［１］ＰＥの５〜９０分前、［２］ＰＥから少なくとも６０分後、且つＩＰ注入の５〜９０分前及び［３］ＩＰ注入の終了から少なくとも６０分後。
【０２３１】
１．７．３．２．追跡再発評価外来（再発後第１、４及び６週）
追跡再発評価外来は、再発の発症後１、４及び６週間後に実施された。この治験は、タイムトゥイベント治験であった。患者は、第６週の再発評価外来の終了後、この治験を中止して、延長試験（別プロトコル）に参加し得る。第６週の再発評価は、ＥＯＳ外来の役割を果たし、ＥＯＳ外来に列記する全ての手順が実施された。患者は、第６週再発評価外来が終了し、且つ最後のＩＰ投与から遅くとも２週間後までに延長試験（別プロトコル）に参加し得る。これは、ＩＰ投与中断がないことを確実にするためのものである。
【０２３２】
６週間追跡再発評価外来後、患者のデータを、主要エンドポイントである判定済再発決定についてＲＡＣに転送した。ＲＡＣは、独立しており、処置割当てについて知らされなかった。全ての再発が遡及的に再調査され、この集団の専門家の意見に基づいて決定がなされた。
【０２３３】
これらの再発評価外来時、以下の試験及び手順を遂行しなければならなかった：
・診査医は、完全な神経検査及びＦＳＳを実施して、ＥＤＳＳスコアを決定した。
・処置医は、下記の事項を実施した：
・完全な神経検査
・ＯＳＩＳ
・処置医又は適切な訓練を受けた被指名人は、下記の事項を実施した：
・視力検査（スネレン視力表）
・ＨＡＩ
・ｍＲＳ  −  第６週のみ
・Ｃ−ＳＳＲＳ  −  第６週のみ
・バイタルサインは、収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ及びＨＲの評価を含んだ。
・新規薬剤又は併用薬の変更は、全て記録された。
・前回の外来以降の新規ＡＥ又はＡＥの変更は、全て評価及び記録された。
・クオリティオブライフを評価するための患者の自己評価質問票（ＥＱ−５Ｄ及びＳＦ−３６）  −  第６週のみ
・下記の器官／身体系：皮膚、頭部、耳、眼、鼻、喉、頸部、リンパ節、脈拍、胸部、心臓、腹部、四肢、筋骨格及び第６週再発評価外来での総合的神経検査を含む完全な身体検査
・臨床検査（化学、血液学及び尿検査）  −  第６週のみ
・ＨＡＨＡ分析のために血液サンプルを採取  −  第６週のみ
・妊娠の可能性がある全ての女性に対する妊娠検査を実施した  −  第６週のみ。
・同意した患者について、ＮＭＯ−ＩｇＧ、ＰＫ及び遊離Ｃ５アッセイのためのＣＳＦを採取するために腰椎穿刺を実施  −  第６週のみ
・再発の評価が医学的に必要である場合、治験責任医師の裁量で追加の試験（例えば、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、臨床検査など）の実施が可能であった。
・再発評価外来期中のＩＰ投与：
・患者は、プロトコル指定のＩＰ投与スケジュールに従い、即ち誘導期中毎週（７日±２日）及び維持期中２週間（１４日±２日）毎にＩＰ投与を継続した。
・患者がＰＥを受けた場合には追加用量（補足用量）を投与した。補足用量（２バイアルのＩＰ）は、各ＰＥセッション後６０分以内に投与された。プロトコルスケジュールに従って通常の予定されたＩＰ投与の日にＰＥを投与する場合、患者は、各ＰＥセッション後６０分以内に、通常の予定数のバイアルのＩＰ（外来２〜５には３バイアル、他の外来では全て４バイアル）を受けた。
・自動音声又はウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）を用いて、試験薬キット割当てを取得
・再発評価追跡期間中のＰＫ、ＰＤサンプリング：
・ＰＫ、ＰＤ及び遊離Ｃ５のための１つの血液サンプルを採取（再発評価追跡外来時にＩＰ投与がなかった場合）
・通常のＩＰ投与スケジュールに従ってこの評価外来時にＩＰが投与される場合、ＰＫ、ＰＤ及び遊離Ｃ５のための２つの血液サンプル、即ちトラフ及びピークを［１］ＩＰ注入の５〜９０分前及び［２］ＩＰ注入の終了から少なくとも６０分後に採取した。
・患者がＰＥ及びＩＰ注入を受けた場合、ＰＫ、ＰＤ及び遊離Ｃ５のための３つの血液サンプルは、以下の通り採取した：［１］ＰＥの５〜９０分前、［２］ＰＥから６０分後、且つＩＰ注入の５〜９０分前及び［３］ＩＰ注入の終了の少なくとも６０分後。
【０２３４】
注：プロトコルにより予定されたＩＰ投与が再発評価外来と重ならなかった場合、ＰＫ、ＰＤ及び遊離Ｃ５のためのトラフ及びピーク血液サンプルは、ＩＰ投与外来時に採取した。バイタルサイン、併用薬及びＡＥに関する情報は、ＩＰ投与外来時に収集した。
【０２３５】
１．８．患者の数
患者集団は、プラセボがＮ＝４７、エクリズマブがＮ＝９６であった。ＮＭＯ患者は、約１００〜１２０施設において、大まかに２：１（エクリズマブ：プラセボ）比でランダム化された。ランダム化は、施設全体で２つの変数：１）ランダム化時（第１日）のＥＤＳＳスコア、及び２）ランダム化時（第１日）の患者のＩＳＴ状況によって層別化された。全ての患者が、ＥＯＳ／ＥＴ外来まで、割り当てられた二重盲検処置及びバックグラウンド処置計画を維持した。
【０２３６】
２．患者の選択及び中止
２．１．患者の参加基準
１．男性又は女性患者≧１８歳
２．前述した通りのＮＭＯの診断
３．スクリーニング外来時のＮＭＯ−ＩｇＧ血清陽性
４．過去１２カ月で少なくとも２回の再発又はスクリーニング前の１２カ月内に少なくとも１回の再発を含む、過去２４カ月で３回の再発の再発歴（本プロトコルにより定義される通り）
５．ＥＤＳＳスコア≦７
６．患者が、ＩＳＴを受ける治験に参加した場合、患者は、再発を経験しない限り（即ち本試験の主要有効性エンドポイントが患者に観察された後）、スクリーニング前に、処置医により決定される通り、安定した維持用量のＩＳＴを受けなければならず、且つ試験期間中、その用量を維持しなければならなかった。
７．患者は、書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。
８．患者は、治験期間中プロトコル要求事項に従う意思があり、且つその能力がなければならない。
９．妊娠の可能性がある女性患者は、妊娠検査で陰性（血清ＨＣＧ）でなければならない。患者は、治験中及び処置中止から最大５カ月後まで、有効で、信頼性が高く、且つ医学的に承認された避妊計画を実施しなければならない。
【０２３７】
患者の除外基準
１．スクリーニング前の３カ月にリツキシマブの使用
２．スクリーニング前の３カ月にミトキサントロンの使用
３．スクリーニング前３週間以内にＩＶＩｇの使用
４．患者が、他のＩＳＴと併用で又は併用なしで経口コルチコステロイドを受ける治験に参加した場合、毎日のコルチコステロイド用量は、スクリーニング前にプレドニゾロン２０ｍｇ／日（又は均等）以下でなければならず、試験期間にわたって又は患者が再発を経験するまでその用量を維持しなければならない。
５．妊娠、授乳中であるか又は治験の過程中に妊娠する意思がある
６．回復していない髄膜炎菌感染症
７．治験責任医師の見解で臨床的に有意であり、且つ適切な抗生物質で処置されていない全身性細菌若しくは他の感染症
８．スクリーニングの３０日以内のいずれか他の治験薬試験への参加又は治験薬若しくはデバイスに対する曝露
９．以前エクリズマブによる処置を受けたことがある
１０．ネズミタンパク質又はエクリズマブの賦形剤の１つに対する過敏性
１１．治験責任医師の見解で、治験への患者の参加を妨げ、患者に対してリスクを加える恐れがあるか、又は患者の評価を混乱させる何らかの医学的状態。
【０２３８】
２．３．患者の中止基準
２．３．１．患者の治験中止
患者は、いつでも同意を取り消すことが許可された。スクリーニング手順の実施前に、患者が進んで治験参加に応じることを確実にするように尽力され、患者は、治験中の併用薬の変更に関する制約について十分に知らされた。治験責任医師は、ＡＥ並びに患者の安全性又はウェルビーイングの観点からプロトコルとの適合性を妨げる状態若しくは疾患のために、患者の処置を中止することができた。妊娠の可能性がある全ての患者は、エクリズマブ処置の中止から最大５カ月間、適切な避妊の使用を継続することが求められた。
【０２３９】
２．４．患者の特徴
２．４．１．ベースライン特徴：人口統計学
患者は、最初の投与時のベースライン年齢、性別、人種及び地域によって特徴付けられた。これらの人口統計学的特徴は、プラセボ及びエクリズマブ処置群にさらに特徴付けられ、以下の表４に記載される。
【０２４０】
【表４】
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【０２４１】
２．４．２  ベースライン視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）疾患特性
患者は、ＮＭＯＳＤベースライン特徴により特徴付けられた。これらの特徴は、ＮＭＯＳＤの臨床症状時の年齢、最初の臨床症状から１回目投与までの時間（年）、スクリーニング前の２４カ月以内の患者当たりの再発の合計数、スクリーニング前の２４カ月以内の患者の年間再発率（ＡＲＲ）歴並びにベースラインＥＤＳＳスコア、ベースラインＨＡＩスコア及びベースラインｍＲＳスコアをはじめとするベースライン評価を含んだ。エクリズマブ及びプラセボ処置アームも同様に特徴付けられた。これらの特徴は、以下の表５に記載される。試験集団の大部分（９０．９％）が女性であった。ベースラインでは、以前の２４カ月にわたる平均（±標準偏差）年間再発率は、１．９９±０．９４であり、ＥＤＳＳ、ｍＲＳ及びＨＡＩのスコア中央値は、中度から重度の障害を示した。
【０２４２】
【表５】
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【０２４３】
女性患者は、以下の表６に示すように、ＮＭＯＳＤベースライン特徴によりさらに特徴付けられた。
【０２４４】
【表６】
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【０２４５】
２．４．３  ベースラインでのベースライン支持ＩＳＴの使用
患者は、スクリーニング前に支持ＩＳＴの使用により特徴付けられた。患者は、ＩＳＴの使用なし、ステロイドのみ接種、ＡＺＡ単独若しくはステロイドとＡＺＡ、ＭＭＦ単独若しくはステロイドとＭＭＦからなる支持ＩＳＴ並びに他のＩＳＴ単独又はステロイドと他のＩＳＴを受ける群を有するものとして特徴付けられた。これらの患者の特徴は、以下の表７にまとめる。さらに別のＩＳＴの使用及び自己免疫障害の病歴を表３６にまとめる。
【０２４６】
【表７】
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【０２４７】
３．患者の処置
３．１．治験薬投与量及び投与
表８に記載の計画に従ってエクリズマブ（６００ｍｇ、９００ｍｇ若しくは１２００ｍｇ）又は対応するプラセボを約３５分にわたってＩＶ投与した。処置は、患者が医師により判断された再発（後の判定の結果とは関係なく）を経験し、中止するまで又は治験が終了するまで継続した。プラセボ（６．４％）に比べ、高い割合のエクリズマブを受ける患者（１６．７％）が試験を中止した。
【０２４８】
【表８】
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【０２４９】
誘導期
エクリズマブ又はプラセボ：３バイアルのＩＰ（９００ｍｇのエクリズマブに相当）毎週×４（７日±２日毎）、続いて４バイアルのＩＰ（１２００ｍｇのエクリズマブに相当）１週間後に５回目用量（外来６／第６週）。
【０２５０】
維持期
エクリズマブ又はプラセボ：４バイアルのＩＰ（１２００ｍｇのエクリズマブに相当）２週間毎（１４日±２日）。
【０２５１】
補足用量
患者が、ＩＰ投与が試験期間中に通常予定されていなかった日に、治験中再発のためにＰＥを受けた場合、補足用量（２バイアルＩＰ；６００ｍｇのエクリズマブ又は対応するプラセボに相当）を各ＰＥから６０分以内に投与しなければならない。ＰＥが通常予定されたＩＰ投与の日に投与される場合、患者は、各ＰＥから６０分以内に通常予定される数のバイアル（外来２〜４について３バイアル；他の全ての外来では４バイアル）を受けた。患者は、発作後の６週間の評価までプロトコル指定投与を継続した。
【０２５２】
３．２．併用薬
３．２．１．許可される薬剤
３．２．１．１．緩和及び支持療法
緩和及び支持療法は、基礎疾患に関して治験の過程中に許可された。
【０２５３】
３．２．１．２．免疫抑制療法薬
コルチコステロイド、ＡＺＡ、ＭＭＦ、メトトレキサート、タクロリムス、シクロスポリン又はシクロホスファミドなどのＩＳＴ薬は、併用又は単剤療法のいずれかで許可された。ＩＳＴ薬の選択は、許可されない薬剤を除いて処置医の判断に委ねられた。選択したＩＳＴについて、標準的な推奨用量設定を使用しなければならない。コルチコステロイドの使用は、許可されたが；ステロイド用量設定に関する処置群同士の均衡を確実にするために、１日の総用量は、１日当たりプレドニゾロン２０ｍｇ又は相当量を超えないようにした。
【０２５４】
患者が、ＩＳＴを受ける治験に参加した場合、患者は、スクリーニング外来前に、その処置医により決定されるＩＳＴの安定した維持用量を受けなければならず、且つ試験期間中、その用量を維持することが求められた。新規ＩＳＴ又は別のＩＳＴへの切り替えは、患者が再発を経験しない限り（即ち試験の主要有効性エンドポイントがその患者に観察された後）、治験中許可された。再発後、薬剤調節又は変更に関する制約はなかった。
【０２５５】
患者が、単剤療法又は別のＩＳＴとの併用のいずれかでステロイドを受ける治験に参加した場合、１日のステロイド用量は、１日当たりプレドニゾロン２０ｍｇ（又は相当量）を超えることはできなかった。患者は、患者が再発を経験しない限り、治験の期間中、その用量を維持することが求められた。
【０２５６】
特定の患者のＩＳＴ及びその投与計画は、治験中、安定して維持することが求められた。
【０２５７】
３．２．２．許可されない薬剤
以下の薬剤は、治験中に禁止された：
・リツキシマブとエクリズマブの併用
・ミトキサントロン
・インターフェロンβ−１ｂ；インターフェロンβ−１ａ及びグラチラマー酢酸塩を含む免疫抑制療法薬
・再発予防のためのＩＶＩｇ
・再発予防のためのＰＥ。
【０２５８】
３．３．処置コンプライアンス
患者は、患者が治験中適切な時点で適切な用量を受けることを確実するために、ＰＩ／治験分担医師又はその被指名人の監督下でＩＰのＩＶ注入を受けた。
【０２５９】
３．４．ランダム化及び盲検
３．４．１．ランダム化
治験依頼者の指示下、第三者によりコンピュータ作成ランダム化リストが作成された。治験責任医師又は被指名人は、患者を登録し、自動音声／ウェブ応答システムを用いてランダム化コードを取得した。
【０２６０】
治験責任医師（処置医）及び治験依頼者のメディカルモニターが、患者が適格であることを確認した後、患者は、第１日にランダム化された。ランダム化ワークシートが提出され、患者が適正にランダム化されたことを確実にするために、治験依頼者の承認が求められた。患者は、エクリズマブアーム又はプラセボアームに対して２：１の比でランダム化された。ランダム化及び層別化は、施設全体で行われた。層別ランダム化は、２つの変数：１）ランダム化時（第１日）のＥＤＳＳスコア；及び２）ランダム化時（第１日）の患者の以前のＩＳＴ及びＩＳＴ状況を含んだ。
１．ランダム化時（第１日）のＥＤＳＳスコア
ａ．ＥＤＳＳスコアが≦２．０である。
ｂ．ＥＤＳＳスコアが２．５〜≦７である。
２．ランダム化時（第１日）の患者のＩＳＴ状況
ａ．処置未経験の患者（即ちステロイド単独を除いて以前又は現在ＩＳＴを受けていない患者）
ｂ．最後の再発から同じＩＳＴを継続している患者（即ち最後の再発から同じＩＳＴを用量調節しながら受けている患者を含む）
ｃ．最後の再発からＩＳＴに変化（即ちＩＳＴの切り替え［例えば、ＡＺＡからＭＭＦに］、ＩＳＴの追加［例えば、コルチコステロイド］又はいずれかのＩＳＴ処置の中止）があった患者。
【０２６１】
患者は、自動音声又はウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）を用いて、施設によりランダム化された。患者は、全て安全なＩＸＲＳランダム化アプリケーションによって二重盲検処置に割り当てられた。ＥＤＳＳ層別化に基づくランダム化及び層別化患者集団、ランダム化ＩＳＴ層別化及び全体的層別化分類の概要は、以下の表９に見出すことができる。
【０２６２】
【表９】
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【０２６３】
３．４．２．盲検及び非盲検
全ての治験患者、治験実施施設人員、治験依頼者スタッフ、治験依頼者被指名人及び治験の実施に直接関わる全てのスタッフは、患者の処置割当てを知らされなかった。二重盲検は、エクリズマブ及びプラセボについて同一のＩＰキット及び標識を用いることにより維持された。プラセボは、エクリズマブと同じ外観を有した。
【０２６４】
エクリズマブの作用を逆転させる解毒剤はなかった。従って、所与の事象について患者の処置を計画する上で、非盲検は、有用ではなかったであろう。非盲検は、対象の安全性に関してのみ考慮されたであろう。非盲検が治験責任医師により必要とみなされた場合、治験責任医師は、自動音声又はウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）を用いて患者の処置割当てを知らせることができた。予期しない重篤な関連ＡＥが起こった状況では、その特定の対象に限り、治験依頼者によって盲検解除がなされた。進行中の試験実施に責任を有する人（例えば、管理、モニター、治験責任医師など）及びデータ解析及び試験終了時に結果の解釈を担う人、例えばバイオメトリクス人員に対して、盲検は、維持される。非盲検情報は、過去現在未来のいずれも、保健医療当局、倫理委員会／ＩＲＢ及びデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）／データモニタリング委員会（ＤＭＣ）に対する安全性報告に従事する必要のある人又は治験中に進行中の安全性評価を実施する人に限って閲覧可能である。
【０２６５】
治験責任医師は、安全性の理由から非盲検情報が必要であると判断されない限り、盲検情報のみを受け取った。
【０２６６】
盲検解除は、試験を中止した１人の患者（エクリズマブ群）と、有害事象（ＡＥ）を経験し、その後、試験中止に到った１人の患者（プラセボ群）とについて行われた。治験依頼者の盲検解除の事例はなかった。
【０２６７】
４．治験薬原料及び管理
４．１．治験薬
ＩＰの各バイアルは、ＩＶ投与のためのエクリズマブ３００ｍｇ又は対応するプラセボを含有した。
【０２６８】
４．２．治験薬パッケージング及びラベリング
活性ＩＰ、即ちエクリズマブを１０ｍｇ／ｍＬの溶液濃度として単一の３０ｍＬバイアル中に供給した。対照薬は、同じ３０ｍＬバイアル中において、同じバッファー成分を含むが、活性成分を含まない、対応する滅菌の透明無色の溶液として製造した。
【０２６９】
試験薬は、全てバイアル中に調製し、キットにパッケージングして、同じようにラベルを貼った。
【０２７０】
【表１０】
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【０２７１】
４．３．治験薬貯蔵
ＩＰは、連邦、州及び地方条例に基づく全ての必要な重要書類の受領後、各施設に発送された。各キットは、内容物を表示する１パネルラベルと、薬剤師が患者の番号及びイニシャルを記録する箇所とを含んだ。
【０２７２】
施設に届けられたら、ＩＰは、配送クーラーから即座に取り出され、最小の光曝露で２℃〜８℃の冷却条件下において貯蔵した。ＩＰは、安全であり、進入制限された貯蔵エリア内に貯蔵しなければならなかった。
【０２７３】
ＩＰの希釈溶液は、投与前の最大２４時間にわたり２℃〜８℃（３６〜４６°Ｆ）で貯蔵された。ＩＰが患者の外来の４時間超前に調製された場合、希釈原料は、２℃〜８℃で貯蔵しなければならなかった。溶液は、投与前に室温まで昇温させる必要があったが、周囲の空気温度以外で（例えば、マイクロ波又は他の熱源によって）加熱してはならない。
【０２７４】
４．４．治験薬調製
ＩＰの注入は、無菌技法及び用量計画を用いて調製しなければならなかった。ＩＰ調製のプロトコルは、バイアルから必要量のＩＰを取り出すステップ、推奨用量を注入バッグに移すステップ並びに０．９％塩化ナトリウム注射、ＵＳＰ；０．４５％塩化ナトリウム注射、ＵＳＰ；水注射液中５％デキストロース、ＵＳＰ；又はリンガー液、ＵＳＰの１つの適切な量（相当体積）の注入バッグへの添加により５ｍｇ／ｍＬの最終濃度にＩＰを希釈するステップを含んだ。５ｍｇ／ｍＬ希釈ＩＰ溶液の最終体積は、表１１に示すように、６００ｍｇの用量（２バイアル）の場合に１２０ｍＬ、９００ｍｇの用量（３バイアル）の場合に１８０ｍＬ及び１２００ｍｇの用量（４バイアル）の場合に２４０ｍＬである。
【０２７５】
【表１１】
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【０２７６】
希釈ＩＰ溶液を含む注入バッグを穏やかに攪拌して、薬品と希釈剤の完全な混合を確実にした後、投与前に周囲空気に曝露することにより室温まで昇温させた。
【０２７７】
４．５．投与
ＩＰをＩＶ注入により投与した。投与前に、希釈溶液を周囲空気に曝露することにより室温まで昇温させた。非経口医薬品は、投与前に粒子状物質及び変色について視覚検査しなければならなかった。
【０２７８】
希釈ＩＰは、３５分（２５〜４５分の範囲）かけて静脈内投与した。ＩＰを患者に投与する間、注入バッグを光から保護する必要はなかった。施設の裁量で重力供給方式、シリンジポンプ又は注入ポンプにより希釈ＩＰを投与することができた。患者は、注入後１時間モニターされた。
【０２７９】
ＩＰの投与中にＡＥが起こったら、事象の性質及び重症度に応じて、治験責任医師の判断で注入を減速させるか又は停止することができた。ＡＥは、患者のソースドキュメント及びＣＲＦに記録された。
【０２８０】
５．有効性の評価
５．１．有効性パラメータ
処置は、最初のＩＰ注入（エクリズマブ又はプラセボ）から開始した。試験期間、即ち二重盲検処置期間は、治験エンドポイントの評価のための期間と定義された。２４の個別の患者において計２４の判定済再発事象を観察しなければならなかった。治験が停止された（２４の事象後に）時点で全患者からのデータが全て収集され、データベースがクリーニングされ、ロックされ、解析された。試験期間からのデータは、有効性解析に使用された。
【０２８１】
５．１．１．再発
処置前の再発は、それらがこのプロトコルにより定義される再発歴の基準を満たすか否かを決定するために、治験責任医師により再調査された。治験中再発は、治験全体を通してモニターされた。患者は、ＮＭＯ再発の潜在的徴候及び症状について指導され、医師によって十分にモニターされた。治験責任医師又はその被指名人は、外来毎に患者の潜在的再発の徴候及び症状を詳しく再調査した。患者は、再発の最初の徴候又は症状時に治験責任医師又は適切な被指名人に連絡するように指示された。患者は、発作の可能性について治験責任医師又は適切な被指名人に通知してから２４時間以内、遅くとも４８時間以内に評価を受けなければならなかった。
【０２８２】
潜在的再発は、全て診査医及び処置医の両方によって評価された。処置医は、臨床的徴候、症状及び神経学的変化（検査に基づく客観的所見）が治験中再発の定義を満たすか否かについて判断を行い、推奨される標準化処置計画に従って患者の再発を処置した。再発処置は、処置医の判断に委ねられた。全ての潜在的再発は、ＲＡＣにも転送され、評価された。再発の報告に漏れがないことを確実にするために、ＲＡＣは、着目症例も評価した。これらは、以下を含んだ：
・２４〜４８時間の再発評価外来にわたって処置医により診察され、その際、処置医が、治験中再発が起こっていないと結論付けた患者、又は
・前哨ＡＥ（例えば、衰弱、特に皮節に沿って分布する感覚変化、ＮＭＯの特徴的視覚変化若しくはＮＭＯの偽増悪のＡＥ）、並びに
以下のいずれか：
・磁気共鳴画像スキャンを同時期に実施したか、又は
・神経症状を処置した（３日以内の入院若しくは静脈内メチルプレドニゾロンにより）か、又は
・処置医による神経検査の同時期客観的悪化（検査前からの臨床的に有意な変化についての質問に対する「悪化」の回答若しく直近の検査からの臨床的に有意な変化があったかどうかの質問に対する「はい」の回答によって定義される）。
【０２８３】
個々の医師が最も適切な再発処置を決定した。
【０２８４】
５．１．２．障害度
障害度は、２つの処置群におけるベースラインからの変化を比較するＥＤＳＳスコアに基づいて評価した。クルツケ総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）は、多発性硬化症（ＭＳ）における障害度を定量する方法である。ＥＤＳＳは、ＭＳに用いられた以前の障害度評価尺度に代わり使用された。ＥＤＳＳは、障害度を８つの機能系（ＦＳ）で定量し、神経学者がこれらの各々に機能系スコア（ＦＳＳ）を割り当てることを可能にする。機能系は、錐体、小脳、脳幹、感覚、腸及び膀胱、視覚、脳などである。ＥＤＳＳ段階１．０〜４．５は、完全に歩行可能である、ＭＳを有する人を指す。ＥＤＳＳ段階５．０〜９．５は、歩行の障害により定義される。これらの段階を表１２に示す。
【０２８５】
【表１２】
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【０２８６】
他の全ての治験及び患者の臨床データを知らされていない診査医は、プロトコル指定の時点及び治験中再発評価外来時、治験全体を通してＥＤＳＳ評価を実施することを担った。
【０２８７】
加えて、障害度は、２つの処置群のベースラインからの変化を比較するｍＲＳスコアに基づいて評価された。ｍＲＳスコアは、プロトコル指定の時点で処置医により評価された。
【０２８８】
５．１．３．神経機能
神経機能（視力を含む）は、盲検化評価者により、ＥＤＳＳに基づいて評価され、医師（又は訓練を受けた被指名人）により、修正ランキンスケール（ｍＲＳ、これによれば、スコアは、０〜５２３の範囲である［又は６，「死亡」が追加された］）及びハウザー歩行能力指標（ＨＡＩ、これによれば、スコアは、０〜９の範囲である）を用いて評価された。スコアが高いほど、各症例の神経機能又は障害度は、悪化している。ＦＳＳ歩行機能は、ＨＡＩスケールにより評価され、視覚機能は、スネレン視力表を用いて視力を測定する。さらに、視力変化の統計的解析のためにＥＤＳＳ視覚（目）機能系スコアを使用した。神経機能評価は、プロトコル指定の時点及び再発評価外来時に評価した。ＨＡＩスケールを表１３に記載する。
【０２８９】
【表１３】
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【０２９０】
５．１．４．クオリティオブライフ
ＱＯＬは、プロトコル指定の時点で患者自己評価質問票ＥＱ−５Ｄ及びＳＦ−３６により評価した。ＥＱ−５Ｄのサンプル質問票を図５に示し、ここで、視覚アナログスケール［ＶＡＳ］スコアは、０〜１００の範囲であり、サマリーインデックススコアは、＜０〜１の範囲である［スコアが高いほど、良好な健康状態を表す］。評価は、ベースライン、第４、８、１２週、その後、１２週間毎及び試験終了／中止時に実施された。ＳＦ−３６のサンプル質問票を図６に示す。
【０２９１】
ＳＦ−３６スコアは、身体側面スコア（ＰＣＳ）及び精神側面スコア（ＭＣＳ）を含めて解析された。ベースライン、第４、８、１２週、その後、試験終了／再発（ＥＯＳ）まで１２週間毎、患者は、３６項目のショートフォーム健康調査（ＳＦ−３６）を記入し、ランダム化に基づく共分散ノンパラメトリック検定を用いてスコアが評価された。
【０２９２】
ベースライン時の平均（ＳＤ）ＳＦ−３６スコアは、エクリズマブの場合に３９．１２（１１．１５）であり、プラセボでは３７．６３（１１．００）であった。それぞれベースラインからＥＯＳまで、平均ＳＦ−３６は、エクリズマブで２．６５（８．５３）改善し、プラセボでは−０．２３（９．３８）悪化した（ｐ＜０．０５）。ベースライン時、エクリズマブ及びプラセボの平均ＰＣＳは、それぞれ３８．６（９．８）及び３６．９（１０．８）であり、ベースラインからＥＯＳまでそれぞれ３．４（７．７）及び０．７（８．３）変化した（ｐ＝０．０２）。ベースライン時、エクリズマブ及びプラセボの平均ＭＣＳは、それぞれ４７．０３（１２．５）及び４４．０３（１１．４）であり、ベースラインからＥＯＳまでそれぞれ０．４５（１０．６０）及び−０．０６（１１．７９）変化した（ｐ＝０．２９）。
【０２９３】
ベースラインからＥＯＳまで、ＳＦ−３６スコアは、エクリズマブ処置患者で改善したが、プラセボ処置患者のスコアは、悪くなった。ＰＣＳ及びＭＣＳサブスケールの変化から、ＳＦ−３６で観察されたＱｏＬの改善は、主として身体側面によりもたらされ、調査の精神側面によってはそれほどではなかったことが示唆される。ＰＲＥＶＥＮＴのオープンラベル延長期における長期の追跡は、ＮＭＯＳＤ患者のエクリズマブの利益をさらに証明する上で役立つであろう。
【０２９４】
安全性評価は、有害事象、バイタルサイン、身体検査、心電図記録法、臨床検査並びに自殺念慮及び行動についてのモニタリングを含んだ。ＮＭＯＳＤ再発は、それらが重篤な有害事象の基準を満たした場合に有害事象として記録された。有害事象の定義は、以下に記載する。
【０２９５】
ＡＥは、医薬品に対する曝露後又は曝露中、その薬品に原因が関係すると考えられるか否かにかかわらず、望ましくない病状の発生又は既存の病状の悪化であった。臨床試験では、ＡＥは、治験薬を投与していない場合でも、ベースラインを含め、あらゆる時点で起こる望ましくない病状を含み得る。ＡＥは、非重篤なＡＥ又は重篤なＡＥに分類することができる。
【０２９６】
ＡＥは、医薬品に関連すると考えられるか否かにかかわらず、あらゆる好ましくない且つ意図されない徴候（例えば、異常な検査所見を含む）、症状又は医薬品の使用に一過性関連する疾患であり得る。
【０２９７】
以下に挙げる基準の１つ又は複数を満たした全てのＡＥは、重篤なＡＥとして記録しなければならない。重篤なＡＥ（経験）又は反応は、任意の用量で、
・死亡に到る
・生命を脅かす
・入院又は現在の入院の延長が必要となった
・持続的又は有意な障害度／無能力に到った
・先天性異常／先天性欠損症であった
・重大な医学的事象であった
あらゆる不都合な医学的事象であった。
【０２９８】
「重篤な」の定義における「生命を脅かす」という用語は、患者がこの事象の時点で死亡のリスクがあった事象を指し；より重症になれば死亡を招いたであろうと仮定される事象を指すものではなかった。
【０２９９】
直ちに生命を脅かすものでも又は死亡若しくは入院に到るものではないが、患者を危険にさらし得るか、若しくは前述の定義に挙げた他の転帰の１つを防止するために介入を必要とし得る重大な医学的事象のような他の状況において、迅速な報告が適切であるか否かを決定するために医学的及び科学的判断を行使すべきである。これらも、通常、重篤と考えられるべきである。こうした事象の例には、以下のものがあった：アレルギー性気管支けいれんによる救急処置室又は自宅での集中処置；入院に到らなかった血液疾患又はけいれん；及び薬物依存又は薬物乱用の発生。
【０３００】
自殺念慮及び行動：コロンビア自殺重症度評価スケールを実施して、自殺念慮又は行動を経験している患者が適正に認識され、適切に管理されることを確実にした。
【０３０１】
６．統計方法及び計画解析
６．１．概論
データベースをロックする前に、全てのデータ編集が完了した後、プロトコル適合（ＰＰ）集団の統計解析に組み込むための全患者データの評価可能性に関する決定を下した。データベースのロック前且つ統計解析を開始する前に、統計解析から任意のデータを除外する理論的根拠を、先を見越して定義し、評価不可能なものとしての患者データの全部又は一部の分類を完了し、記録した。
【０３０２】
全ての要約統計量を計算し、処置群及び計画評価時点別に表示した。連続型変数についての要約統計量は、少なくともｎ、平均値、標準偏差、最小値、中央値及び最大値を含んだ。カテゴリー変数の場合、頻度及びパーセンテージが表示される。グラフ表示は、必要に応じて提供される。
【０３０３】
統計解析は、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウエア、バージョン９．４（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）を用いて実施した。
【０３０４】
６．２．サンプルサイズの決定
これは、最初の再発までの時間を主要エンドポイントとして、ＮＭＯ患者におけるエクリズマブを評価するためのランダム化、二重盲検、プラセボ対照治験である。従って、本治験は、再発事象の観察に基づいた。
【０３０５】
最初の事象までの時間にわたり、治験についてのサンプルサイズ及び力価計算想定は、以下の通りであった：
・エクリズマブとプラセボの比較のためのログランク検定
・２：１ランダム化（エクリズマブ：プラセボ）
・検出力９０％
・有意性の両側５％水準
・脱落率１０％
・約２１カ月の受け入れ期間
・１２カ月時点において、エクリズマブの場合、８０％の無再発率
・０．２４のハザード比（−ログハザード比＝１．４１）、これは、１２カ月の時点でプラセボアームの場合、４０％の無再発率に相当する。
【０３０６】
本治験について観察される再発の総数は、２４人の個別の患者における２４の再発であった。これらの想定で、約１３２人の患者（エクリズマブ８８人、プラセボ４４人）の最大サンプルサイズは、最初の再発までの時間の処置の違いを検出するために９０％検出力を提供する。
【０３０７】
７．３．解析対象集団
７．３．１．最大の解析対象集団（ＦＡＳ）
一次、二次、三次及び他の有効性解析を実施する集団は、処置にランダム化され、試験薬（エクリズマブ又はプラセボ処置）の少なくとも１回用量を受けた全ての患者から構成された。患者は、実際に受けた処置とは関係なく、患者がランダム化されて受ける処置に従い、有効性について比較された。
【０３０８】
集団全体における最初の判定済再発までの時間は、層別化ログランク検定を用いて解析され；処置群を共変量とする層別化コックス比例ハザードモデルを用いて、ハザード比（ＨＲ）が評価された（事前設定解析）。各亜群での最初の判定済再発までの時間は、非層別化ログランク検定（事後解析）を用いて解析された。判定済ＡＲＲは、ポアソン回帰解析（共変量：処置群、ＡＲＲ歴及びランダム化階層）を用いて解析された。他の副次的エンドポイントは、ベースラインスコアについて調整され、且つランダム化階層により層別化された共分散のノンパラメトリック解析を用いて解析された。
【０３０９】
７．３．２．プロトコル適合（ＰＰ）集団
プロトコル適合（ＰＰ）集団は、重大なプロトコル違反のある患者を除く最大の解析対象集団のサブセットである。ＰＰ集団は、以下に挙げる全ての患者を含んだ：
・有効性に影響を及ぼした可能性のある主要なプロトコル違反又は参加／除外基準違反がない者
・二重盲検試験期間にある間、必要な処置用量（再発のあった患者の場合、再発後の全ての投与をこの計算に入れなかった）の少なくとも８０％を受けた者。
【０３１０】
ＰＰ集団は、統計解析計画に全て記載され、患者は、データベースロック前に識別された。
【０３１１】
除外の理由は、以下を含んだ：
・参加／除外基準の違反
・スクリーニング後の＞２０ｍｇ／日のプレドニゾロン又は相当量のステロイド用量（各処置群に１人の患者）
・スクリーニングの３カ月前のリツキシマブ（エクリズマブを受ける１人の患者）の使用
・支持ＩＳＴの変更（エクリズマブを受ける４人の患者及びプラセボを受ける１人）
・緊急時の盲検解除（各処置群に１人の患者）
・＜８０％の処置コンプライアンス（エクリズマブを受ける１人の患者）。
【０３１２】
７．４．有効性解析
エクリズマブ群をプラセボ群と比較するために、二重盲検試験期間中に解析を提出した。解析は、有効性、安全性及びＰＫ／ＰＤ解析を含んだ。
【０３１３】
７．４．１．主要有効性エンドポイント
主要有効性エンドポイントは、最初の判定済治験中再発までの時間であった（元の主要有効性エンドポイント  −  医師により判断された最初の再発までの時間  −  は、感度解析として採用した）。治験は、その主要有効性目標を満たし、エクリズマブ処置群とプラセボ群との間の統計的に有意な差（ｐ＜０．０００１）を証明した。主要エンドポイントについての処置群の比較には、層別ランダム化変数を含むログランク検定を使用した。報告された全ての解析について、患者集団は、記載のない限り、プラセボがＮ＝４７、エクリズマブがＮ＝９６であった。これらの結果は、表１４にまとめ、以下に詳述する。各々の判定済再発事象の情報は、表１５にまとめる。
【０３１４】
主要有効性エンドポイント：感度解析
主要エンドポイント解析は、最大の解析対象集団からのデータを用いた、最初の判定済治験中再発までの時間の層別化ログランク検定に基づき；層別化は、低いＥＤＳＳスコア（≦２．０）、処置未経験状態の高いＥＤＳＳスコア（≧２．５〜≦７．０）、最後の再発から同じＩＳＴ使用による高いＥＤＳＳスコア及び最後の再発から変更したＩＳＴの使用による高いＥＤＳＳスコアを含んだ。感度解析は、以下を含んだ。
１．判定済治験中再発
ａ．プロトコル適合集団からのデータを使用する層別化ログランク検定
ｂ．最大の解析対象集団からのデータを使用する非層別化ログランク検定
ｃ．最大の解析対象集団からのデータを使用する多変量コックス比例ハザードモデル（処置条件、中央値で二分されたベースラインＥＤＳＳスコア、過去の年間再発率及びベースライン時のＩＳＴ階層を用いて）
２．処置医により判断される治験中再発
ａ．最大の解析対象集団からのデータを使用する層別化ログランク検定
ｂ．プロトコル適合集団からのデータを使用する層別化ログランク検定
ｃ．最大の解析対象集団からのデータを使用する非層別化ログランク検定
ｄ．最大の解析対象集団からのデータを使用する多変量コックス比例ハザードモデル（処置条件、中央値で二分されたベースラインＥＤＳＳスコア、過去の年間再発率及びベースライン時のＩＳＴ階層を用いて）
３．最大の解析対象集団からのデータを使用する層別化ログランク検定による、判定済治験中再発又は判定済着目症例
【０３１５】
【表１４】
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【０３１６】
【表１５】
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【０３１７】
【表１６】
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【０３１８】
【表１７】
2022501378.tif 000018
【０３１９】
プラセボ処置群と比べ、エクリズマブ処置群において、最初の再発までの時間に有意な改善が認められた。エクリズマブ処置群の判定済治験中再発により決定される再発を有する患者数（ｎ、％）は、プラセボ処置群（２０、４２．６％）と比較して低かった（３、３．１％）。処置医により判断される再発を有する患者数（ｎ、％）は、プラセボ処置群（２９、６１．７％）と比較してエクリズマブ処置群で低かった（１４、１４．６％）。
【０３２０】
判定済治験中再発により決定される無再発患者の割合（９５％ＣＩ）は、４８週で、プラセボ処置群の０．６３２（０．４６８、０．７５８）に比べ、エクリズマブ処置群では０．９７９（０．９１８、０．９９５）と有意に高く（ログランクｐ値＜０．０００１）、図７のカプラン−マイヤー生存推定により視覚的に表示される。処置医により判断される無再発患者の推定割合（９５％ＣＩ）は、４８週で、プラセボ処置群の０．５０６（０．３５５、０．６３８）に比べ、エクリズマブ処置群では０．８９３（０．８１１、０．９４１）と有意に高く（ログランクｐ値＜０．０００１）、図８のカプラン−マイヤー生存推定により視覚的に表示される。
【０３２１】
無再発患者の推定割合（判定済治験中再発により決定される、９５％ＣＩ）は、２４週で、プラセボ処置群の０．７４０（０．５８７、０．４８３）に比べ、エクリズマブ処置群では９５％ＣＩで０．９７９（０．９１８、０．９９５）と高かった。無再発患者の推定割合（処置医により判断される、９５％ＣＩ）は、２４週で、プラセボ処置群の０．６１６（０．４６１、０．７３８）に比べ、エクリズマブ処置群では０．８９３（０．８１１、０．９４１）と高かった。
【０３２２】
判定済治験中再発により決定される無再発患者の推定割合（９５％ＣＩ）は、９６週で、０．５１９（０．３４１、０．６７０）を有するプラセボ処置群に比べ、０．９６４（０．８９１、０．９８８）を有するエクリズマブ処置群で高かった。処置医により判断される無再発患者の推定割合（９５％ＣＩ）は、９６週で、０．３５８（０．２１３、０．５０５）のプラセボ処置群に比べ、０．８４６（０．７４６、０．９０９）を有するエクリズマブ処置群で高かった。
【０３２３】
判定済治験中再発により決定される無再発患者の推定割合（９５％ＣＩ）は、１４４週で、０．４５４（０．２６２、０．６２８）のプラセボ処置群に比べ、０．９６４（０．８９１、０．９８８）を有するエクリズマブ処置群で高かった。処置医により判断される無再発患者の推定割合（９５％ＣＩ）は、１４４週で、０．３１３（０．１６９、０．４６９）のプラセボ処置群に比べ、０．８２５（０．７１７、０．８９５）を有するエクリズマブ処置群で高かった（図２０）。
【０３２４】
プラセボ処置と比較してエクリズマブ処置群の処置効果（ｐ値）は、判定済治験中再発までの時間並びに処置医により判断される再発までの時間の両方で（ｐ＜０．０００１）であった。エクリズマブで処置された患者のハザード比（最初の判定済治験中再発までの時間）は、０．０５８（０．０１７、０．１９７）であり；プラセボ処置群と比較してエクリズマブ処置群で再発リスクの９４．２％（８０．３％、９８．３％）低下が認められた（表２０）。処置医により判断される最初の再発までの時間の０．１８０（０．０９５、０．３４３）のハザード比及び再発リスクの８２．０％（６５．７％、９０．５％）低下がエクリズマブ処置群に認められた（表２０）。
【０３２５】
モデルの唯一の共変量としての処置群指標、層別ランダム化変数及び過去の年間再発率と共に、コックス比例ハザード回帰モデルを用いた主要エンドポイントの感度比較の結果を図９に視覚的に表示する。
【０３２６】
主要エンドポイントの２回目の感度比較の結果には、モデルの唯一の共変量として処置群指標、層別ランダム化変数、人口統計及び地域を用いるコックス比例ハザード回帰モデルを使用した。地域は、治験の施設に基づいて画定され、アメリカとしてプールされる北米及び南米、欧州並びにアジア太平洋を含み、これらは、図１０（判定済治験中再発により決定される通り）及び図１１（処置医により判断される通り）に視覚的に表示する。
【０３２７】
７．４．２．副次的有効性解析
優先順の副次的エンドポイントは、判定済年間再発率（ＡＲＲ）、続いて障害度及び神経機能の尺度の変化（ＥＤＳＳ、修正ランキンスケール［ｍＲＳ］（図２４）及びハウザー歩行能力指標［ＨＡＩ］）並びにクオリティオブライフ（欧州クオリティオブライフ５−ディメンション［ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ］質問票）であった。
【０３２８】
試験期間中、ベースラインは、処置群とは関係なく、全患者の処置前に得られる最後の評価として定義された。
【０３２９】
別に記載のない限り、副次的有効性解析では、試験期間から入手可能なデータを使用する。副次的有効性解析のためにプラセボ処置とエクリズマブ処置を比較する仮説検定は、以下の順位で閉検定手順を用いて実施した：
１．判定済治験中年間再発率（ＡＲＲ）（図１２）
２．ＥＯＳ時の総合障害度評価尺度ＥＤＳＳスコアのベースラインからの変化
３．ＥＯＳ時の修正ランキンスケール（ｍＲＳ）のベースラインからの変化
４．ＥＯＳ時のハウザー歩行能力指標（ＨＡＩ）のベースラインからの変化
５．ＥＯＳ時のＥｕｒｏＱｏＬビジュアルアナログスケール（ＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳ）のベースラインからの変化
６．ＥＯＳ時のＥＱ−５Ｄ指標の変化。
【０３３０】
仮説検定は、ＥＯＳ時のＥＱ−５Ｄ指標の最も高い順位（＃１）判定済治験中年間再発率（ＡＲＲ）から最も低い順位（＃５）変化まで実施し、統計的な有意性がエンドポイントで達成されなかった（ｐ≦０．０５）場合、より低い順位のエンドポイントは、十分に有意ではないとみなされた。信頼区間及びｐ値は、閉検定手順の結果とは関係なく、便宜的に全ての副次的有効性エンドポイントについて表示された。ＥＱ−５Ｄは、２つのエンドポイント、即ち指標スコア及びＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳを有した。この閉検定手順の目的で初めにＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳスコアを解析し、ＥＱ−５Ｄ解析に続いてＥＱ−５Ｄ指標を解析する。
【０３３１】
主要エンドポイントである判定済治験中年間再発率（ＡＲＲ）のための２つの処置群の比較には、ポアソン回帰解析を使用した。処置群、層別化変数及びベースライン年間再発率は、解析の共変量であり、治験中の時間の対数をオフセット変数として使用した。この解析の結果を表１６にまとめる。判定済治験中再発により決定された場合、エクリズマブ処置群は、プラセボ処置群（２１）と比較して再発の総数（３）が少なかった（表１６）。処置医により判断された場合、エクリズマブ処置群は、プラセボ処置群（３１）と比較して再発の総数（１４）が少なかった。再発決定機構とは無関係に、プラセボ処置群（５２．４１）と比較してエクリズマブ処置群（１７１．３２）でより多くの全患者−年数が評価された。０．４０１（０．２６１、０．６１５）のプラセボ処置群と比較して、０．０１８（０．００６、０．０５４）の判定済治験中再発により、エクリズマブ処置群でより低い非判定済ＡＲＲ（９５％ＣＩ）が観測された。０．３５０；（０．１９９、０．６１６）のプラセボ処置群と比較して、判定済治験中再発により、０．０１６（０．００５、０．０５０）を有するエクリズマブ処置群で有意に低い調整ＡＲＲ（９５％ＣＩ、ｐ＜０．０００１）が認められた（表１６）。
【０３３２】
処置医が判断した治験中再発により、０．５９２（０．４１６、０．８４１）のプラセボ処置群と比較して、０．０８２（０．０４８、０．１３８）を有するエクリズマブ処置群について低い非調整ＡＲＲ（９５％ＣＩ）が認められた。０．４４６（０．２７２、０．７３２）を有するプラセボ処置群と比較して、処置医により判断される治験中再発により、０．０６６（０．０３６、０．１２０）のエクリズマブ処置群において有意に低い調整ＡＲＲ（９５％ＣＩ、ｐ＜０．０００１）が認められた。判定済治験中再発について、処置効果率比は、０．０４５（調整ＡＲＲエクリズマブ／プラセボ）であった。処置医により判断される再発の場合、処置効果率比は、０．１４７（調整ＡＲＲエクリズマブ／プラセボ）であった。
【０３３３】
処置条件、外来、処置−外来相互作用、ベースラインスコア（各スケールについて）及びランダム化階層を用いる反復測定のための混合モデルを使用して、最初の１年にわたり、ベースラインから各予定外来までの変化についてＥＤＳＳ、ｍＲＳ、ＨＡＩ、ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ  ＶＡＳ及びＥＱ−５Ｄ−３Ｌ指標スコアを得るためにさらなる事前設定（感度）解析を実施した。
【０３３４】
ベースラインから試験終了までの変化の副次的有効性解析（感度解析を除く）に関して紛失したデータは、以下に説明するように代用された。
・最初の再発から６週間後に実施された評価からの紛失データ、また再発のない患者について紛失した試験終了スコアの代わりに、プロトコルにより計画された外来から最後に観察されたスコアを使用した。
・ベースライン後の評価がない患者についてベースライン値を使用した。
・最初の再発から６週間の回復期中に２回目の再発を経験した患者について２回目の再発前の最後のスコアを使用した。
【０３３５】
紛失したデータは、他のいずれの解析についても補完しなかった。
【０３３６】
【表１８】
2022501378.tif 000019
【０３３７】
追加の副次的有効性エンドポイントの結果は、以下の表１７及び表１８にまとめる。
【０３３８】
【表１９】
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【０３３９】
【表２０】
2022501378.tif 000021
【０３４０】
ベースラインからＥＯＳ外来（即ち再発があった患者の場合には再発から６週間後又は再発がなかった患者について処置期間終了外来）までのＥＤＳＳスコアの変化についての一次解析は、処置群、ベースラインＥＤＳＳ及びランダム化時のＩＳＴ状況を共変量として用いるノンパラメトリックＡＮＣＯＶＡであり、結果を（図１３）に視覚的に表示する。患者が最初の再発後６週間の回復期中に２回目の再発を経験した場合、２回目の発作前の最後のＥＤＳＳスコアを解析に使用した。患者が追跡評価を一切受けていなければ、０のベースラインからの変化（即ち持ち越されるベースライン値）を使用した。
【０３４１】
ベースライン時、中央値（範囲）ＥＤＳＳ（４．０［１．０〜７．０］及びＨＡＩ（２［０〜８］）スコアを処置群間に同様に配分し、中度から重度の障害度を示した。プラセボ処置群は、ベースラインからＥＯＳまでのＥＤＳＳスコアの平均値（＋／−ＳＤ）変化が０．１２（＋／−０．９４５、最小＝２．０、最大＝２．５）であることが認められたのに対して、エクリズマブ処置群は、ベースラインからＥＯＳまでのＥＤＳＳスコアの平均値変化が−０．１８（＋／−０．８１４、最小＝−３．５、最大＝１．５、ｐ＝０．０５９７）であることが判明した。ベースラインからのＥＤＳＳスコアの変化に関して、エクリズマブ処置患者とプラセボ処置患者との間において、それぞれ５１．０％及び４２．６％は、変化がなく、２９．２％及び２９．８％は、≧０．５点の改善を有し、１９．８％及び２７．７％は、≧０．５点の悪化を有した。ベースラインからのＥＤＳＳの変化は、小さく、プラセボよりもエクリズマブの方が好ましい傾向があった。大部分の患者が再発を経験しておらず、且つ経験した患者は、再発から６週間を超えると追跡されなかったため、障害度の蓄積について観察されたのは、わずかな作用であった。次の副次的エンドポイント（ＥＤＳＳスコアの変化）のＰ値は、０．０５を超え、他のＰ値は、非確証的と考えられた。両方の処置群の変化中央値は、０．０であった。
【０３４２】
全体として、ＥＤＳＳ、ＭＲＳ、ＨＡＩ及びＥＱ−５Ｄ−３Ｌの結果は、いずれの群でも障害度又は健康関連クオリティオブライフの悪化を示しておらず、分布変化は、プラセボに対してエクリズマブの方が好ましかった。
【０３４３】
ベースラインからＥＯＳ期間外来（即ち再発があった患者の場合には再発から６週間後又は再発がなかった患者についてＥＯＳ外来）までのＥＤＳＳスコアの変化についての感度解析は、追跡評価を確かに有するＦＡＳ集団のサブセットにおける（即ち、追跡評価のないＦＡＳ患者は、分析から除外された）処置群、ベースラインＥＤＳＳ及びランダム化時のＩＳＴ状況を共変量として用いるＡＮＣＯＶＡであった。患者が初期再発から６週間の回復期中に２回目の再発を経験した場合、２回目の発作前の最後のＥＤＳＳスコアを解析に使用した。エクリズマブ処置群のベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均値（＋／−ＳＥＭ）変化は、−０．２６（＋／−０．０９６、最小＝−０．４５、最大＝−０．０７）であった。プラセボ処置群のベースラインからのＬＳ平均値変化は、０．０３（＋／−０．１３３、最小＝−０．２３、最大＝−０．２９）であり、これら２つの群間のＬＳ平均値の差は、−０．２９（＋／−０．１５２、最小＝−０．５９、最大＝０．０１，ｐ＝０．０６０３）であった。全ての感度解析の結果を以下の表１９にまとめる。
【０３４４】
【表２１】
2022501378.tif 000022
【０３４５】
加えて、ベースラインからのＥＤＳＳの変化についての感度解析は、ベースラインＥＤＳＳスコア、ランダム化時のＩＳＴ状況、処置群指標、治験外来並びに治験外来−処置群相互作用を共変量として用いる、反復測定のための混合モデルを使用して解析し、結果を図１４に視覚的に表示する。ベースライン後のＥＤＳＳスコアは、全てモデルに算入し；ベースライン後のスコアがない患者は、算入しなかった。ｍＲＳスコアのベースラインから試験期間終了外来（即ち再発があった患者の場合には再発から６週間後又は再発がなかった患者についてＥＯＳ外来）までの変化についての一次解析は、処置群、ベースラインｍＲＳ、ランダム化時のＥＤＳＳ階層及びランダム化時のＩＳＴ状況を共変量として用いるノンパラメトリックＡＮＣＯＶＡであり、図１５に視覚的に表示する。医師判断による再発のものを含め、感度解析の結果は、一次解析と一致した。
【０３４６】
４５件の医師判断による再発のうち、２４件（５３．３％）が陽性と判定された。患者が最初の再発から６週間の回復期中に２回目の再発を経験した場合、２回目の発作前の最後のｍＲＳスコアを解析に使用した。患者に追跡評価が一切なければ、０のベースライン（即ち持ち越されるベースライン値）からの変化を使用した。エクリズマブ処置群のベースラインからＥＯＳまでのｍＲＳの平均値変化（＋／−ＳＤ）は、−０．２（＋／−０．７２、最小＝−４、最大＝２）であった。プラセボ処置群のベースラインからＥＯＳまでのｍＲＳの平均値変化（＋／−ＳＤ）は、０．１（＋／−０．７５、最小＝−２、最大＝３；ｐ＝０．０１５４）であった。両方の処置群の中央値変化は、０．０であった（表１８）。
【０３４７】
ベースラインから試験期間終了外来までのｍＲＳスコアの変化についての感度解析は、追跡評価を確かに有するＦＡＳ集団のサブセット（即ち、追跡評価のないＦＡＳ患者は、解析から除外される）における処置群、ベースラインｍＲＳ、ランダム化時のＥＤＳＳ階層及びランダム化時のＩＳＴ状況を共変量として用いるＡＮＣＯＶＡであった。エクリズマブ処置群のベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均値（＋／−ＳＥＭ）変化は、−０．３２（＋／−０．０８４、最小＝−０．４８、最大＝−０．１５）であった。プラセボ処置群のベースラインからのＬＳ平均値変化は、０．００（＋／−０．１１５、最小＝−０．２３、最大＝−０．２３）であった。ｍＲＳについてこれら２つの群間のＬＳ平均値の差は、−０．０３２（＋／−０．１２９、最小＝−０．５７、最大＝０．０６、ｐ＝０．０１５４）であった（表１６）。
【０３４８】
加えて、ベースラインからのｍＲＳの変化についての感度解析は、ベースラインｍＲＳ、ランダム化時のＩＳＴ状況、処置群指標、治験外来並びに治験外来−処置群相互作用を共変量として用いる、反復測定のための混合モデルを使用して解析した。ベースライン後のｍＲＳスコアは、全てモデルに算入し；ベースライン後のスコアがない患者は、算入しなかった。結果を視覚的に表示する（図１６）。
【０３４９】
ベースラインからＥＯＳ期間外来（即ち再発があった患者の場合には再発から６週間後又は再発がなかった患者についてＥＯＳ外来）までのＨＡＩの変化についての感度解析は、追跡評価を確かに有するＦＡＳ集団のサブセット（即ち、追跡評価のないＦＡＳ患者は、解析から除外された）における処置群、ベースラインＨＡＩ及びランダム化時のＩＳＴ状況を共変量として用いるノンパラメトリックＡＮＣＯＶＡであった。結果を（図１７）に視覚的に表示する。エクリズマブ処置群のベースラインからの平均値（＋／−ＳＤ）変化は、−０．４（＋／−１．０８、最小＝−５、最大＝３）であり、中央値変化は、０．０であった。プラセボ処置群のベースラインからの平均値（＋／−ＳＤ）変化は、０．５（＋／−１．６１、最小＝−２、最大＝８）であり、中央値変化は、０．０であった（ｐ＝０．０００２）。
【０３５０】
ベースラインから試験期間終了外来までのＨＡＩスコアの変化は、追跡評価を確かに有するＦＡＳ集団のサブセット（即ち、追跡評価のないＦＡＳ患者は、解析から除外される）における処置群、ベースラインＨＡＩ、ランダム化時のＥＤＳＳ階層及びランダム化時のＩＳＴ状況を共変量として用いるＡＮＣＯＶＡであった。エクリズマブ処置群のベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均値（＋／−ＳＥＭ）変化は、−０．５０（＋／−０．１４７、最小＝−０．７９、最大＝−０．２１）であった。プラセボ処置群のベースラインからのＬＳ平均値変化は、０．３７（＋／−０．２０１、最小＝−０．０３、最大＝０．７７）であった。ＨＡＩについてこれら２つの群間のＬＳ平均値の差は、−０．８７（＋／−０．２２７、最小＝−１．３２、最大＝０．４２、ｐ＝０．０００２）であった（表１６）。
【０３５１】
加えて、ベースラインからのＨＡＩの変化についての感度解析は、ベースラインＨＡＩ、ランダム化時のＩＳＴ状況、処置群指標、治験外来並びに治験外来−処置群相互作用を共変量として用いる、反復測定のための混合モデルを使用して解析した。ベースライン後のＨＡＩスコアは、全てモデルに算入し；ベースライン後のスコアがない患者は、算入しなかった。結果を図１８に視覚的に表示する。
【０３５２】
ベースラインからＥＯＳ期間外来（即ち再発があった患者の場合には再発から６週間後又は再発がなかった患者についてＥＯＳ外来）までのＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳの変化は、追跡評価を確かに有するＦＡＳ集団のサブセット（即ち、追跡評価のないＦＡＳ患者は、解析から除外された）における処置群、ベースラインＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳ及びランダム化時のＩＳＴ状況を共変量として用いるノンパラメトリックＡＮＣＯＶＡであった。結果を図１９に視覚的に表示する。エクリズマブ処置群のベースラインからの平均値（＋／−ＳＤ）変化は、５．４（＋／−１８．５３、最小＝−３０、最大＝６０）であり、中央値変化は、０．０であった。プラセボ処置群のベースラインからの平均値（＋／−ＳＤ）変化は、０．６（＋／−１６．３９、最小＝−２８、最大＝４０）であり、中央値変化は、０．０であった（ｐ＝０．０３０９）。
【０３５３】
ベースラインから試験期間終了外来までのＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳスコアの変化についての感度解析は、追跡評価を確かに有するＦＡＳ集団のサブセット（即ち、追跡評価のないＦＡＳ患者は、解析から除外される）における処置群、ベースラインＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳ、ランダム化時のＥＤＳＳ階層及びランダム化時のＩＳＴ状況を共変量として用いるＡＮＣＯＶＡであった。エクリズマブ処置群のベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均値（＋／−ＳＥＭ）変化は、７．７６（＋／−１．８９２、最小＝４．０２、最大＝１１．５０）であった。プラセボ処置群のベースラインからのＬＳ平均値変化は、１．３３（＋／−２．５７３、最小＝−３．７５、最大＝−６．４２）であった。ＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳについてのこれら２つの群間のＬＳ平均値の差は、６．４３（＋／−２．９３５、最小＝０．６３、最大＝１２．２３、ｐ＝０．０３０２）であった。
【０３５４】
加えて、ベースラインからのＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳの変化についての感度解析は、ベースラインＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳ、ランダム化時のＩＳＴ状況、処置群指標、治験外来並びに治験外来−処置群相互作用を共変量として用いる、反復測定のための混合モデルを使用して解析した。ベースライン後のＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳスコアは、全てモデルに算入し；ベースライン後のスコアがない患者は、算入しなかった。結果を図２０に視覚的に表示する。
【０３５５】
ベースラインからＥＯＳ期間外来（即ち再発があった患者の場合には再発から６週間後又は再発がなかった患者についてＥＯＳ外来）までのＥＱ−５Ｄ指標スコアの変化は、追跡評価を確かに有するＦＡＳ集団のサブセット（即ち、追跡評価のないＦＡＳ患者は、解析から除外された）における処置群、ベースラインＥＱ−５Ｄ指標スコア及びランダム化時のＩＳＴ状況を共変量として用いるノンパラメトリックＡＮＣＯＶＡであった。結果を図２１に視覚的に表示する。エクリズマブ処置群のベースラインからの平均値（＋／−ＳＤ）変化は、０．０５（＋／−０．１７９、最小＝−０．５７、最大＝０．５６）であり、中央値変化は、０．０３であった。プラセボ処置群のベースラインからの平均値（＋／−ＳＤ）変化は、０．０４（＋／−０．２１２、最小＝−０．６７、最大＝０．４１）であり、中央値変化は、０．０であった（ｐ＝０．００７７）。
【０３５６】
ベースラインから試験期間終了外来までのＥＱ−５Ｄ指標スコアの変化についての感度解析は、追跡評価を確かに有するＦＡＳ集団のサブセット（即ち、追跡評価のないＦＡＳ患者は、解析から除外される）における処置群、ベースラインＥＱ−５Ｄ指標スコア、ランダム化時のＥＤＳＳ階層及びランダム化時のＩＳＴ状況を共変量として用いるＡＮＣＯＶＡであった。エクリズマブ処置群のベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均値（＋／−ＳＥＭ）変化は、０．０６（＋／−０．０２１、最小＝０．０２、最大＝０．１０）であった。プラセボ処置群のベースラインからのＬＳ平均値変化は、−０．０３（＋／−０．０２９、最小＝−０．０８、最大＝−０．０３）であった。ＥＱ−５Ｄ  指標スコアについてのこれら２つの群のＬＳ平均値の差は、０．０９（＋／−０．０３３、最小＝０．０２、最大＝０．１５、ｐ＝０．００７５）であった。
【０３５７】
加えて、ベースラインからのＥＱ−５Ｄ指標スコアの変化についての感度解析は、ベースラインＥＱ−５Ｄ指標スコア、ランダム化時のＩＳＴ状況、処置群指標、治験外来並びに治験外来−処置群相互作用を共変量として用いる、反復測定のための混合モデルを使用して解析した。ベースライン後のＥＱ−５Ｄ指標スコアは、全てモデルに算入し；ベースライン後のスコアがない患者は、算入しなかった。結果を図２２に視覚的に表示する。
【０３５８】
７．４．３．追加の再発データ
全体として、特定されたＮＭＯＳＤ患者の２４％が治験中ＩＳＴを受けなかった。アウトカム尺度は、試験の２４ヶ月前の再発率に対する、独立調査委員会により判定される試験中の年間再発率（ＡＲＲ）であった。エクリズマブ及びプラセボ処置群間において、ベースライン年間再発率（ＡＲＲ；エクリズマブ、平均値＝１．９４［標準偏差＝０．８９６］：プラセボ、２．０７［１．０３７］）は、類似していた。事前設定ＩＳＴ亜群は、ステロイド単独、ステロイドと併用した／併用しないアザチオプリン（ＡＺＡ）、ステロイドと併用した／併用しないミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、他のＩＳＴ、ＩＳＴなし及びヒスチジンリツキシマブ使用であった。他の亜群は、年齢、性別及び地理的地域を含んだ。
【０３５９】
ステロイド単独を受けた患者（ｎ＝２７）のうち、エクリズマブ及びプラセボ群のＡＲＲは、それぞれ０／１６（０．０％）及び４／１１（３６．４％）であり、ＡＺＡ亜群（ｎ＝５０）では２／３７（５．４％）及び５／１３（３８．５％）であり、ＭＭＦ亜群（ｎ＝２５）では１／１７（５．９％）及び３／８（３７．５％）であった。エクリズマブ及びプラセボ群のＡＲＲは、欧州出身の患者（ｎ＝５１）の間でそれぞれ１／３２（３．１％）及び１２／１９（６３．２％）であり、アジア太平洋出身で（ｎ＝４８）は、１／３５（２．９％）及び５／１３（３８．５％）であり、アメリカ（ｎ＝４４）は、１／２９（３．４％）及び３／１５（２０．０％）であった。同様に、プラセボに比べてエクリズマブで、より低いＡＲＲがＩＳＴ、ＩＳＴなし及びリツキシマブ使用歴亜群において、また年齢、人種及び性別毎に認められた。ＰＲＥＶＥＮＴでのＡＲＲの解析は、ＩＳＴ使用及び地理的地域を含め、全ての亜群でプラセボに対してエクリズマブの処置利益を示した。
【０３６０】
両方の試験アームは、判定状況（陽性又は陰性）に基づいて治験中再発が評価された。これらの結果の要約を以下の表２０に記載する。
【０３６１】
【表２２】
2022501378.tif 000023
【０３６２】
着目症例（処置医により認定された潜在的再発）も判定状況に基づいて評価された。他の症例アウトカムの概要は、以下の表２１に見出すことができる。
【０３６３】
【表２３】
2022501378.tif 000024
【０３６４】
治験中再発は、重症度によっても分類された。判定済治験中再発（表２２）において、エクリズマブ処置群は、プラセボ処置群（２０）と比較して少数の合計事象（３）を有した。エクリズマブ処置群は、プラセボ処置群（１３）と比較して少数の主要事象（１）も有した。さらに、エクリズマブの処置群は、プラセボ処置群（７）と比較して少数の副次事象（２）を有した。全ての治験中再発（表２３）において、エクリズマブ処置群は、プラセボ処置群（３０）と比較して少数の合計事象（１３）を有した。エクリズマブの処置群は、プラセボ処置群（１７）と比較して少数の主要事象（３）も有した。
【０３６５】
【表２４】
2022501378.tif 000025
【０３６６】
【表２５】
2022501378.tif 000026
【０３６７】
治験中再発は、以下の表２４で、判定済治験中再発により決定される再発のタイプ（視神経炎、脊髄炎又はその他）により分類された。
【０３６８】
【表２６】
2022501378.tif 000027
【０３６９】
治験中再発は、以下の表２５において、処置医により決定される再発のタイプ（視神経炎、脊髄炎又はその他）により分類された。
【０３７０】
【表２７】
2022501378.tif 000028
【０３７１】
ベースラインＩＳＴのない患者について処置医により判断される治験中再発も評価された。カプラン−マイヤー生存曲線が作成され、これを図２３に視覚的に示す。
【０３７２】
計３４人の患者（２３．８％）が試験中ＩＳＴを受けなかった。いずれかのＩＳＴ／エクリズマブを受ける３／７５人の患者（４％）及びプラセボを受ける１３／３４人の患者（３８％）が判定済再発を経験した。
【０３７３】
いくつかの事例では、再発によって入院に到った。治験中再発入院の概要を以下の表２６に記載し、これは、入院を必要とする患者数、入院に到った再発の数、試験期間の患者−年の総数及び年間再発関連入院率を特徴とする。
【０３７４】
【表２８】
2022501378.tif 000029
【０３７５】
いくつかの事例では、再発によって入院及び処置に到った。これらを以下の表２７にまとめる。患者の総数、再発の総数、患者−年の総数及び年間入院率が急性治療タイプ及び治験処置アーム別に特徴付けられる。
【０３７６】
【表２９】
2022501378.tif 000030
【０３７７】
日本人の患者の再発は、再発決定（治験中又は判定済）により特徴付けられ、以下の表２８にまとめる。
【０３７８】
【表３０】
2022501378.tif 000031
【０３７９】
７．４．４．安全性解析
処置の安全性を決定するために、試験期間及び服薬コンプライアンスを以下の表２９で解析した。
【０３８０】
【表３１】
2022501378.tif 000032
【０３８１】
有害事象、重篤な事象、死亡、中止及び感染症を含め、重要な安全性尺度の概略を以下の表３０にまとめる。具体的には、エクリズマブを受ける患者は、プラセボを受ける患者よりも長い時間を治験で過ごした（合計期間、それぞれ１７２．８患者−年対５３．１患者−年；中央値期間、それぞれ９１週間対４３週）。エクリズマブを受ける患者は、概して、プラセボを受ける患者よりも長い時間を試験中に過ごすため、有害事象率（１００患者−年当たりで表される）は、有害事象を有する患者の割合と一緒に報告される。各群で最も高い割合で報告された有害事象は、頭痛（エクリズマブ及びプラセボ群でそれぞれ１００患者−年当たり５５．０及び３７．６）であり、処置関連有害事象の割合は、それぞれ１００患者−年当たり２１１．８及び１６３．７であった。
【０３８２】
【表３２】
2022501378.tif 000033
【０３８３】
ＡＥとして含まれるＮＭＯＳＤ再発を有する１００患者−年当たりの合計ＡＥ率は、エクリズマブ及びプラセボでそれぞれ７４９及び１１６１であり、ＮＭＯＳＤ再発を伴わない合計ＡＥ率は、それぞれ７４５及び１１２７であった。
【０３８４】
頭痛及び上気道感染症は、プラセボを受ける患者よりも、エクリズマブを受ける患者でより一般的に報告された。２人の患者がＡＥのために処置を中断したが、いずれもプラセボを受けていた。エクリズマブとアザチオプリンとを受けていた１人の患者は、肺膿胸（感染性胸水）のために死亡し、治験責任医師は、これを治験処置に恐らく関連すると分類した。関連する培養物から、ストレプトコッカス・インターメディウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）及びペプトストレプトコッカス・ミクロス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｃｒｏｓ）（補体欠損症には関連しない）が得られた。患者は、肺病の広範な病歴があり、能動喫煙者であった。髄膜炎菌感染症の症例は、報告されなかった。他の重篤な感染症の１００患者−年当たりの割合は、エクリズマブ及びプラセボでそれぞれ８事象及び１５事象であった。
【０３８５】
有害事象を以下の表３１にまとめる。データは、重篤なＡＥの定義に該当する再発であったＮＭＯＳＤの事象を除外した。いずれかの群で２人以上が経験した重篤なＡＥは、肺炎（３人の患者は、エクリズマブを受け、１人はプラセボを受けていた）並びに蜂窩織炎、敗血症及び尿路感染症（それぞれエクリズマブを受ける２人の患者が経験し、プラセボを受ける患者はなかった）のみであった。死亡の詳細は、結果のセクションに報告される。
【０３８６】
髄膜炎菌感染症の症例は、報告されなかった。他の重篤な感染症の割合は、エクリズマブ及びプラセボでそれぞれ１００患者−年当たり８．１及び１５．１事象であった。
【０３８７】
臨床的に有意な傾向が他の安全性評価で認められた。
【０３８８】
【表３３】
2022501378.tif 000034
【０３８９】
処置中のさらに別の事象の概略が記録され、これを以下の表３２にまとめる。
【０３９０】
【表３４】
2022501378.tif 000035
【０３９１】
治験責任医師により試験処置に関連すると考えられる重篤な処置中発生有害事象を以下の表３３にまとめる。
【０３９２】
【表３５】
2022501378.tif 000036
【０３９３】
７．５．１．有意性レベル
全ての解析のために、エクリズマブ処置群をプラセボ群と比較し、別に記載のない限り、全ての仮説検定は両側であり、且つ０．０５レベルの有意性で実施した。有効性パラメータに対する処置作用の推定は、効果量について両側９５％信頼区間により達成される。
【０３９４】
７．５．２．紛失又は無効データ
二次及び三次有効性解析のために、ＳＡＰの記載される解析に指示のない限り、紛失したベースライン後の有効性及び安全性データは、補完されない。
【０３９５】
７．５．３．要約
ＮＭＯＳＤ  ＡＱＰ４−ＩｇＧバイオマーカの発見及び傷害の主要な機構としての補体の同定により、最終的にＰＲＥＶＥＮＴ試験、即ちＡＱＰ４−ＩｇＧ陽性ＮＭＯＳＤの終末補体阻害剤であるエクリズマブのランダム化、二重盲検、プラセボ対照治験がもたらされた。ＮＭＯＳＤにおいて、再発から独立した進行は、稀であることから、処置原則は、再発を阻止することによって神経機能を保存することである。エクリズマブは、ＡＱＰ４−ＩｇＧ＋ＮＭＯＳＤを有する患者におけるプラセボと比較して再発リスクを有意に低減した。
【０３９６】
ＰＲＥＶＥＮＴ試験セットの規模及び堅牢な設計は、これまでの再発防止を調査する以前公開の研究とは区別される。処置医によって患者が再発を経験したと判断されるか、又は２３の陽性判定された再発が２３人の異なる患者で発生したために試験が終了した場合、患者は、試験を完了したとみなされた。エクリズマブ群において治験を完了した８０人の患者（８３％）のうち、大部分（６５人の患者）は、治験が終了したために完了した（これに対し、１５人の患者は、医師が判断した再発による）。プラセボ群において治験を完了した４４人の患者（９４％）のうち、大部分（２９人の患者）は、医師が判断した再発のために完了した（これに対し、１５人の患者は、治験終了による）（図２８）。
【０３９７】
より多数の患者がプラセボ処置よりもエクリズマブを中止した。しかし、試験中時間の相違及び２：１のランダム比率を考慮に入れても、これらの中止は、主に患者の状況の変化に関連した。エクリズマブ群の中止（§）の理由は、以下を含んだ：試験施設からの移動（４人の患者）；臨床試験への参加を継続することを望まない（２人の患者）；経済的理由（１人の患者）；職業（１人の患者）；進行中の有害事象及び困難な静脈アクセス（１人の患者）。残る３人の患者が中止した理由は不、明であった。プラセボ群からの中止患者は、治験処置を継続することを望まないという理由であった。エクリズマブ群からの患者が中止するまでの試験時間は、１０６〜８３５日の範囲であった。プラセボ群と比較して、エクリズマブ群の患者が試験中に過ごしたより長い時間（即ちそれぞれ１７２．８及び５３．１患者−年）を考慮した、対応する中止率（‡）は、１００患者−年当たり９．３及び１００患者−年当たり５．６であった。
【０３９８】
エクリズマブを用いた処置により、全ての亜群を通して再発を経験した患者の割合が減少し；エクリズマブ及びプラセボ群全体の割合は、それぞれ３／９６（３．１％）及び２０／４７（４２．６％）であった。ＥＤＳＳスコアは、最大２．０であり、高いスコアは、２．５〜７．０（両端値を含む）の範囲であった。スクリーニング前の最後の再発後、用量変動の可能性があるが、ＩＳＴが開始されない及び／又は中止された場合、ＩＳＴは、不変とみなされた。ＩＳＴ未経験者は、以前に、ステロイド単独を除き、ＩＳＴ療法を受けていない患者を指す。本試験では、エクリズマブは、支持ＩＳＴの使用とは関係なく、再発のリスクを有意に低減した。併用の支持ＩＳＴを受けない患者での処置作用は、集団全体のものと一致していた。
【０３９９】
再発に対する処置作用と比較して、神経機能、障害度及び健康に関連するクオリティオブライフに対する処置作用は、ＰＲＥＶＥＮＴ試験においてそれほど大きくなかった。障害度は複数の再発にわたって蓄積するため、控え目な作用が予想され、治験設計は、１回の再発後数週間を超える追跡を予め排除した。ベースラインから試験終了までの中央値変化は、ゼロであったが、全体での変化の分布は、エクリズマブを受ける患者がより大きい改善を、またプラセボを受ける患者がより大きい悪化を示す傾向があることを表した。
【０４００】
補体系を遮断することにより、エクリズマブは、被包性細菌による感染のリスクを増加した。ＰＲＥＶＥＮＴ試験では、全ての患者が髄膜炎菌ワクチン接種を受けたため、髄膜炎菌感染症の症例は、報告されておらず；他の重篤な感染症に関する安全性徴候もなかった。１人の患者が肺膿胸により死亡した（¶）が、関連する培養物からストレプトコッカス・インターメディウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）及びペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）が得られた。治験責任医師は、肺膿胸が恐らく試験処置に関連すると考えた。肺膿胸の症例に関与する微生物は、補体欠損症とは関連しない。この事象は、肺炎及び敗血症を伴い、これらは、エクリズマブにとは無関係であると考えられ、有意な原因肺疾患が、患者が肺炎を発症する素因となった。
【０４０１】
全体として、エクリズマブ安全性プロフィールは、認定された適応症のものと一致された。
【０４０２】
実施例２．延長試験
ＮＭＯを再発する対象におけるエクリズマブの長期安全性を評価するために実施される延長試験が本明細書に記載される。他の副次的目的は、以下を含む：
・ＡＲＲにより測定される長期有効性の評価
・下記：
・障害度
・クオリティオブライフ
・神経機能
を含む追加の有効性尺度による長期有効性の評価
・再発ＮＭＯ患者におけるエクリズマブのＰＫ及びＰＤの記載。
【０４０３】
延長試験は、４年間持続する（ＦＰＦＶからＬＰＬＶまで）。以前の治験の盲検性を維持するために、対象は、全て盲検誘導期を経た後、オープンラベル維持期に移行する。これは、図２５にまとめる。評価、処置、併用／禁止薬剤は、前述した試験と同様に実施する。
【０４０４】
延長試験の参加基準は、再発による、又は再発はないが、ＥＯＳ評価を終えて治験完了によるいずれかの前治験の完了である。除外基準は、ＡＥ関連試験薬の結果としての前治験の中止並びに妊娠又は妊娠の意思である。ＩＳＴ処置は、処置医の裁量で変更することができるが、リツキシマブは、禁止される。対象は、再発を経験した場合、処置医の裁量に基づいて治験を継続し得るか、又は市販の薬剤に移行し得る。
【０４０５】
有効性は、ＡＲＲ、ＥＤＳＳ、ＥＱ−５Ｄ、ｍＲＳ、ベースライン歩行機能異常を有する患者のＨＡＩ、ベースライン視覚機能異常を有する患者の視力、ＶＡ、ＳＦ−３６及びＥＤＳＳ  ＦＳＳのベースラインからの変化によって測定される。
【０４０６】
ＰＲＥＶＥＮＴ期間中に医師判断による再発を有する３９人の患者が２０１８年５月３１日までに参加し、この締切日に評価された。患者は、エクリズマブ（誘導期後、１２００ｍｇ／２週）を静脈内投与され；ＰＲＥＶＥＮＴ中に許可される安定用量の支持免疫抑制療法薬（ＩＳＴ）は、ＯＬＥ中、治験責任医師の裁量で修正することができた。主要な目標は、安全性であり、主要有効性エンドポイントは、ＰＲＥＶＥＮＴスクリーニングの２４カ月前と比較した、医師判断による年間再発率（ＡＲＲ）であった。
【０４０７】
平均ＯＬＥ期間は、８５．１４週間（範囲６．４  １７６．６；６４．３患者−年）であった。ほとんどの有害な事象（ＡＥ）は、軽度〜中度であった（表）。全体で７人の患者に９件の重篤な感染症が発生した（最も一般的には尿路、４事象）。１人の患者は、シェーグレン症候群、自己免疫甲状腺炎及び全身性エリテマトーデスの悪化のために処置を中止した。ＯＬＥ中、髄膜炎菌感染症又は死亡は、起こらなかった。全体で４件の医師判断による再発が４／１４（２８．６％）のエクリズマブ／エクリズマブ投与患者に起こり、９件が４／２５（１６％）のプラセボ／エクリズマブ投与患者に起こり、そのうちの３／４及び１／９は、独立した盲検専門家委員会により陽性と判定された（図２７）。エクリズマブを継続した患者及びプラセボから切り替えた患者において（図２６）並びに全体として、再発率は、低下した（主要有効性エンドポイント；ＯＬＥ中央値ＡＲＲ０［範囲０  ２．４６］、過去１．９２３［０．９６  ６．３８］、ｐ＜０．０００１）。有害且つ重篤な有害作用を以下の表３４にまとめる。
【０４０８】
【表３６】
2022501378.tif 000037
【０４０９】
このデータは、オープンラベルエクリズマブの耐容性が良好であったことを示している。再発率の低下は、エクリズマブを継続した患者又はプラセボから切り替えた患者についての利益を示した。
【０４１０】
ＰＲＥＶＥＮＴ中に医師判断による再発を有する１１９人の患者が２０１８年１０月３１日までにＯＬＥに参加し、この締切日に評価された。ＰＲＥＶＥＮＴからの患者は、その医師が判断した再発状況に基づいてＯＬＥに参加し、エクリズマブ（維持用量１２００ｍｇ／２週）を受けた。ＰＲＥＶＥＮＴ中に使用される安定用量の免疫抑制療法薬は、治験責任医師の裁量で修正することができた。主要な目標は、安全性であり、試験前の再発率（試験前の２４カ月間）に対し、独立調査委員会により判定される再発までの時間の中間解析を実施した。
【０４１１】
平均試験前医師判断の年間再発率は、２．０１（ＳＤ  ０．９９３）であり、中央値（範囲）は、１．９２３（０．９６〜６．３８）であった。ＯＬＥの患者は、中央値２０．２９（５．１〜１９８．４）週間にわたって評価された。安全性集団は、ＰＲＥＶＥＮＴ及び／又はＯＬＥ（ｎ＝１３７；２８２．３患者−年［ＰＹ］の試験期間）においてエクリズマブを受けた全ての患者を含み、合計試験期間の中央値は、１０７．８６（５．１〜２３７．９）週間であった。１００ＰＹ当たりのＡＥ及び重篤なＡＥ率は、それぞれ７６３．１及び３７．６であった。ＡＥプロフィールは、ＰＲＥＶＥＮＴ及びＯＬＥにおいて類似しており、感染症の増加は、経時的に観察されなかった。ＰＲＥＶＥＮＴ中に１件の死亡（肺膿胸）があり、ＯＬＥではなかった。ＯＬＥにおいて１人の患者が髄膜炎菌感染症と報告された。ＯＬＥにおける１１９人の患者の有効性解析では、１５件の医師報告による再発があり、第１９２週で無再発であった患者の判定者報告による推定割合は、９３．９％（９５％ＣＩ  ８７．５，９７．１）であった。この長期安全性及び有効性解析において、エクリズマブの耐容性は、良好であり、報告されたＡＥは、他の指標で確立された安全性プロフィールと一致した。ＰＲＥＶＥＮＴで認められる高い割合の無再発患者は、４年にわたって維持された。
【０４１２】
実施例３．視神経脊髄炎：免疫抑制オフ及びオンでの年間再発率並びに発作のタイプ及び民族性に対する関係性
オックスフォードにある国家任務ＮＭＯサービスで臨床的に評価された８２人のＡＱＰ４抗体陽性患者からのデータを解析した。
【０４１３】
中央値発症年齢は、３９歳であり、中央値追跡は、６年であり、対象の８５％は、女性であった。コホートは、４５人の白人、１５人のアフリカ系カリブ人、９人のアジア人及び１３人の混血人種／その他であった。３．６％のみが発症中の横断性脊髄炎（ＴＭ）と視神経炎の両方を有した。発症から診断までの中央値時間は、２００４年以前の１２．４から、２００９年（ＮＭＯの認識が高まり、オックスフォード国立臨床及びアッセイサービスが設立されたとき）以降に０．１に減少した。
【０４１４】
最も低いＲＲがアジア人患者に認められ（最も低いＲＲ四分位数を有する４４％）、アフリカ系カリブ人患者で最も高かった（６７％が最も高いＲＲ四分位数を有した）。後者は、脳／脳幹発作のより高い再発率に関連している可能性がある。より若年の患者（＜１８歳）は、１８歳超の患者より高いＲＲ（０．８２に対して１．５３）を有した。
【０４１５】
「前全処置」ＲＲは、免疫抑制剤処置中ＲＲの０．４２に対して０．８７であった。しかし、処置の遅延は、処置中ＲＲに影響を及ぼさないと思われた。≧４年にわたって未処置の１３人の患者の年間ＲＲは、ｙｒ．１：１．４６（発作発症を含む）、ｙｒ．２：０．２３、ｙｒ．３：０．１５及びｙｒ．４：０．１５であった（恐らく非処置のままである可能性が高い軽度の患者によって偏りがある）。個別の「オン」処置率（±プレドニゾロン）と比較した前全処置ＲＲは、アザチオプリン（ｎ＝６６、６３人が第１選択処置）０．９３：０．２１、メトトレキサート（ｎ＝１６、６人が第１選択処置）１．９：０．４４、ミコフェノール酸モフェチル（ｎ＝１７、４人が第１選択処置）０．７６：０．５０、リツキシマブ（ｎ＝１０、１人が第１選択処置）０．７６：０．４６であった。
【０４１６】
免疫抑制剤処置は、ＴＭの発作によって起こった後遺障害を軽減することがわかった：再発前ＥＤＭＵＳスコアを引いた平均ダウンストリーム及びＥＤＭＵＳにおける残留変化のない％は、処置前＋０．８、５４％対−０．０５、８８％であった。
【０４１７】
免疫抑制療法は、再発を予防するための「既存の標準治療」である。免疫抑制療法は、再発からの残留損傷を軽減すると思われる。このデータは、再発頻度が民族性、発症年齢及び発作のタイプによって影響されることを示唆している。
【０４１８】
【表３７】
2022501378.tif 000038
【０４１９】
【表３８】
2022501378.tif 000039
【０４２０】
【表３９】
2022501378.tif 000040
【０４２１】
実施例４．視神経脊髄炎：日本人コホート
前述の参加基準を満たした１４人の日本人患者が本試験に参加した。そのうちの９人がエクリズマブを受け、５人がプラセボを受けた。１３人の患者が治験を完了した。プラセボ群の１人の患者は、汎血球減少及び腎前性腎不全のために中止した。日本人コホートのベースライン特徴を以下の表３７に列記する。全体として、ベースライン特徴は、日本人及び非日本人患者で類似していた。
【０４２２】
【表４０】
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【０４２３】
日本人コホートの未調整ＡＲＲ（９５％ＣＩ）は、以下の表３８に記載するように、エクリズマブで０．０６（０．０１、０．４５）及びプラセボで０．４８（０．１２、１．９３）であった。予想した通り、障害度及びクオリティオブライフのスケールに関する平均スコアは、わずかにのみ変化した。判定済再発のリスク低下及び障害度及びクオリティオブライフの変化について、日本人と国際コホートとの間の差を示すエビデンスはなかった。
【０４２４】
【表４１】
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【０４２５】
日本人コホート全体の安全性結果を以下の表３９に記載する。日本人コホートの処置関連ＡＥは、国際コホートに使用したカテゴリー以外に、処置に関する可能性がないものとして分類されるＡＥを含んだ（場合により、恐らく又は間違いなく処置に関連するもの及び関連が不明のＡＥ）。日本人コホート全体の安全性結果は、国際コホートのものと一致した。
【０４２６】
【表４２】
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【０４２７】
要約すると、日本人コホートの処置作用は、国際コホートのものと一致していた。日本人コホートに特有の安全性の懸念事項はなかった。
【０４２８】
【表４３】
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【０４２９】
【表４４】
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【０４３０】
【表４５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図６−４】
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【図６−５】
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【図６−６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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