【手続補正書】
【提出日】平成22年7月13日(2010.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009544617.tif 000001
で示される化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物；および、
親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分を含む製剤。
【請求項２】
成分が親水性溶媒および親油性溶媒の混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
成分が親水性溶媒、親油性溶媒および乳化剤の混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
製剤が液体製剤である、請求項１、２または３に記載の製剤。
【請求項５】
親水性溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エタノール、グリセリン、グリコフロール、メトキシポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
親油性溶媒が、脂肪酸、中鎖グリセリド、長鎖グリセリド、脂肪酸のエチルエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリル酸エステル；グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリン酸エステル；または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
乳化剤が、糖脂肪酸エステル；スクロースモノ−、ジ−もしくはトリ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油化合物；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモノ−もしくはジ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−脂肪酸エステル；Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−もしくはジ−エステルの混合物；Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−エステル、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項４に記載の製剤。
【請求項８】
親油性溶媒が、コーン油、綿実油、ＤＬ−α−トコフェロール、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、オリーブ油、パルミチン酸ステアリン酸、ピーナッツ油、ペパーミント油、オレイン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、サフラワー油、ゴマ油、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ダイズ油、ステアリン酸、テトラモノオレイン酸グリセリル、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項４に記載の製剤。
【請求項９】
乳化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、オレイン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテル、コハク酸ＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコール、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項４に記載の製剤。
【請求項１０】
さらに、抗酸化剤、着色剤、シクロデキストリン、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項１１】
ポリエチレングリコールが約１００ｇ／ｍｏｌから約１，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そして、メトキシポリエチレングリコールが約１００ｇ／ｍｏｌから約１，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項５に記載の製剤。
【請求項１２】
式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．１ｗｔ％から約４０ｗｔ％の量である、請求項４に記載の製剤。
【請求項１３】
式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．２ｗｔ％から約２０ｗｔ％の量である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の量である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する、請求項４に記載の製剤。
【請求項１６】
乳化剤が、存在するとき、製剤の総重量に基づいて約５ｗｔ％から約５０ｗｔ％で存在する、請求項４に記載の製剤。
【請求項１７】
親油性溶媒が製剤の総重量に基づいて約５０ｗｔ％までで存在する、請求項４に記載の製剤。
【請求項１８】
製剤がカプセル内に包含されている、請求項４に記載の製剤。
【請求項１９】
カプセル内の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が約１ｍｇから約４００ｍｇの範囲である、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
製剤が式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項２１】
親水性溶媒が、エタノール、ポリエチレングリコール、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項２２】
エタノールが製剤の総重量に基づいて約１５ｗｔ％までで存在する、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
ポリエチレングリコールが製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２４】
製剤が固体製剤である、請求項１、２または３の製剤。
【請求項２５】
親水性溶媒が、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
親油性溶媒が、脂肪酸、中鎖グリセリド、長鎖グリセリド、脂肪酸のエチルエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリル酸エステル；グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリン酸エステル；または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２７】
乳化剤が、糖脂肪酸エステル；スクロースモノ−、ジ−もしくはトリ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油化合物；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモノ−もしくはジ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−脂肪酸エステル；Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−もしくはジ−エステルの混合物；Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−エステル、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２８】
親油性溶媒が、コーン油、綿実油、ＤＬ−α−トコフェロール、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、オリーブ油、パルミチン酸ステアリン酸、ピーナッツ油、ペパーミント油、オレイン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、サフラワー油、ゴマ油、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ダイズ油、ステアリン酸、テトラモノオレイン酸グリセリル、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２９】
乳化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、オレイン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテル、コハク酸ＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコール、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項３０】
さらに、ポリマー担体、リン脂質担体、吸収担体、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項２４に記載の製剤。
【請求項３１】
ポリマー担体が、酢酸フタル酸セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ポリアニオン性−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−（３−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、微結晶セルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリレートポリマー、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−アクリル酸エチル）、アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸エチル−メチルメタクリレート−メチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）、約２０，０００から約２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニル、約２，５００から約３００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、プレゼラチン化デンプン、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
リン脂質担体が、ジホスファチジルグリセロール、糖脂質、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３３】
吸収担体が、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ベントナイト、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、タルク、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３４】
ポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有し、そして、メトキシポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する、請求項２５に記載の製剤。
【請求項３５】
ポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そして、メトキシポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
ポリエチレングリコールが製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する、請求項２５に記載の製剤。
【請求項３７】
さらに、抗酸化剤、着色剤、シクロデキストリン、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項２４に記載の製剤。
【請求項３８】
式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．１ｗｔ％から約４０ｗｔ％の量である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項３９】
式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．２ｗｔ％から約２０ｗｔ％の量である、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４０】
式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて約０．５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の量である、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する、請求項２４に記載の製剤。
【請求項４２】
乳化剤が、存在するとき、製剤の総重量に基づいて約５ｗｔ％から約５０ｗｔ％で存在する、請求項２４に記載の製剤。
【請求項４３】
親油性溶媒が製剤の総重量に基づいて約５０ｗｔ％までで存在する、請求項２４に記載の製剤。
【請求項４４】
製剤がカプセルまたは錠剤内に包含されている、請求項２４に記載の製剤。
【請求項４５】
カプセルまたは錠剤内の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が約１ｍｇから約４００ｍｇの範囲である、請求項４４に記載の製剤。
【請求項４６】
製剤が式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を含む、請求項２４に記載の製剤。
【請求項４７】
（ａ）式Ｉ：
【化２】
2009544617.tif 000002
で示される化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を、親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分と共に混合し、製剤を形成することを含む方法。
【請求項４８】
親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％までで存在する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
乳化剤が製剤の総重量に基づいて約１０ｗｔ％から約５０ｗｔ％で存在する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
親油性溶媒が製剤の総重量に基づいて約５０ｗｔ％までで存在する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物および成分を、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物と混合することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
製剤が液体製剤である、請求項４７、４８、４９、５０または５ｌに記載の方法。
【請求項５３】
親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて約９０ｗｔ％まででポリエチレングリコール、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて約１５ｗｔ％まででエタノールを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
さらに（ｂ）製剤を有する少なくとも１個のカプセルを形成することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
カプセル内の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が約１ｍｇから約４００ｍｇである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
カプセルがゼラチンカプセルまたは硬シェルカプセルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
製剤が固体製剤である、請求項４７、４８、４９、５０または５１に記載の方法。
【請求項５９】
式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物および成分を製剤助剤と混合する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
製剤助剤がメタノール、エタノール、またはそれらの混合物である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
混合後、製剤助剤を除去することを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
さらに製剤を有する少なくとも１個のカプセルまたは錠剤を形成することを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
カプセルまたは錠剤内の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が約１ｍｇから約４００ｍｇである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
さらに
（ｂ）製剤を溶解して溶解製剤を形成し；そして、
（ｃ）溶解製剤から錠剤を形成することを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
錠剤を一組のカウンターロータリング、チルド成形ロールを含むカレンダー成形を使用して形成させる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
さらに（ｄ）溶解製剤から顆粒を形成することを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
（ｄ）溶解製剤を噴霧乾燥または噴霧凝結することを含む、請求項６６に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
背景
癌の発症におけるキナーゼの関与は既知である。例えば、腫瘍形成と関連することが既知であるキナーゼは、Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を含む。両方の型のキナーゼが最後に転写因子をリン酸化するシグナル形質導入経路の一部である。該経路内で、Ｒａｆキナーゼは、多数の細胞機能、例えば、増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスに影響して調節するＲａｓ／マイトージェン−活性化タンパク質キナーゼ（ＮＩＡＰＫ）シグナル伝達モジュールの一部である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
血管形成は、組織で新規血管を形成する過程であり、癌細胞の増殖に重要である。癌において、一群の癌細胞が特定のサイズ、直径約１から２ｍｍに達すると、拡散が癌細胞へ十分な酸素および栄養分を供給することが十分でないため、癌細胞はより大きく腫瘍を発達させるために血液供給を発達させなければならない。したがって、血管形成と関連するキナーゼの阻害による血管形成の阻害は、癌細胞の増殖を停止することが期待される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
いくつかの態様において、１種以上のカプセルまたは錠剤を含む貯蔵容器を含む医薬包装容器であって、該１種以上のカプセルまたは錠剤が本明細書に記載されている製剤を含むものも提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明製剤は、処置を必要とする対象の癌の処置および／または血管形成の阻害における医薬製剤または薬剤として有用である。したがって、さらなる局面において、該製剤を対象に投与することを含む、対象の癌を処置および／または血管形成を阻害するための方法を提供する。癌の処置方法に関するいくつかの態様において、該製剤を、対象の血漿中で式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の約０．１から約１０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するために十分な量で投与する。癌の処置方法の他の態様において、該製剤を、対象の血漿中で式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の約０．０１から約１０ｍｇ＊分／ｍＬのＡＵＣを提供するために十分な量で投与する。このような処置方法において、該製剤を１日または１週間に１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与する。癌の処置方法の他の態様において、処置される癌は、膀胱、乳房、脳、癌腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸、胃、消化管、神経膠腫、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経内分泌、非小細胞肺、小細胞肺、脾臓、前立腺、腎臓細胞、小細胞急性骨髄性白血病、肉腫、および／または甲状腺癌である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
詳細な記載
ベンゾイミダゾリルピリジルエーテル化合物の製剤を提供する。このような製剤をＭＡＰＫ経路の重要なキナーゼ酵素であるＲＡＦキナーゼを阻害するために使用し得る。該製剤は、例えば、癌を有するおよび／またはＲＡＦキナーゼの阻害剤を必要とする患者の処置に有用である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
“吸収担体”は、液体製剤を吸着および／または吸収するために使用される、通常、固体の物質を意味する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
“セルロース”は、限定はしないが、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、第２２０８、２９０６、２９１０番）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロース、およびそれらの混合物を含む、医薬製剤で使用するための既知のセルロースの様々な形態を含む。本発明の製剤で使用するための微結晶セルロースの適当な形態は、限定はしないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.から入手できる）として購入できる物質、およびそれらの混合物を含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本明細書で使用される“エマルジョン”は、一つの非混和性液体の他の液体中での分散を意味する。“マイクロエマルジョン”は、親油性液体、親水性液体、および１種以上の界面活性剤の透明な等方性の液体混合物を意味する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本明細書で使用される“脂肪酸”は、一塩基酸の大きなグループの任意のメンバー、とりわけ動物および植物脂肪および油で見いだされたものを意味する。いくつかの態様において、該脂肪酸は、カルボン酸が炭素鎖の１つの末端にある６から２２個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル基である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本明細書で使用される“脂質”は、水に不溶性であるが、非極性有機溶媒に溶解でき、そして手触りが油っぽい、限定はしないが、脂質、油、ロウ、ステロールおよびトリグリセリドを含む、全ての有機化合物のグループを意味する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
“ＮＭＲ”は、核磁気共鳴の略語である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本明細書で使用される“リン脂質”は、主に脂肪酸、リン酸基、および単一の有機分子、例えば、グリセロールから成るリン含有脂質を意味する。リン脂質は、また、ホスファチジドとも呼ばれ得る。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
“ＴＢＡＣｌ”は、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムクロライドの略語である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
本明細書で使用される“処置”は、障害または疾患と関連する症状の緩和、または、これらの症状のさらなる進行または悪化の停止もしくは遅延、または、疾患または障害の予防または阻止を意味する。例えば、癌の文脈において、治療の成功は、腫瘍の増殖速度の減少、腫瘍の増殖の停止、腫瘍のサイズの減少、癌の部分的なまたは完全な緩解、または、生存率もしくは臨床的有用性の増加により測定した、症状の緩和、または、疾患の進行の停止もしくは遅延を含んでもよい。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本明細書で使用される“溶媒和物”は、結晶形態の、溶媒と化合物の結合物を意味する。該溶媒結合は、一般的に、化合物の合成、結晶化および／または再結晶における溶媒の使用に起因する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、吸収担体、ポリマー担体、さらなる成分、または被覆剤のようなカテゴリーに属すると下記で特定されるいくつかの物質は、他のカテゴリーの一部として記載されていなくても、１つ以上のこれらのカテゴリーに入り得ることは、当業者により容易に理解できる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースは、いくつかの態様において、ポリマー担体であり、そして／または、他の態様において、カプセルまたは錠剤に対する被覆として使用してもよい。さらなる例として、商標名ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／２４の下に販売されている化合物は、乳化剤および親油性溶媒の両方であってよい。１つのカテゴリーにしか記載していないが、複数のカテゴリーに属する他のこのような物質は、当業者により容易に特定できる。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
また、本発明の有機化合物が互変異性体の現象を示し得ることは理解すべきである。明細書内の記載されている化学構造が、一度に１つの可能な互変異性体形態しか示していなくても、式Ｉの化合物は、記載されている構造のすべての互変異性体形態を包含すると理解すべきである。例えば、式Ｉの化合物の１つの可能な互変異性体を、互変異性体Ｉａ：
【化３】
2009544617.tif 000003
として示す。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
本発明の液体製剤中の活性医薬成分の量は意図される適用で変化し、そして、本明細書の記載に基づいて任意の特定の適用に対する適当な量を決定することは当業者には容易である。本明細書に記載されている液体製剤のいくつかの態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．１ｗｔ％から約４０ｗｔ％の量で存在する。他のこのような態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．２ｗｔ％から約２０ｗｔ％の量で存在する。さら他の態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の量で存在する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
固体製剤
さらなる局面において、本明細書に記載されている製剤は固体製剤である。いくつかのこのような態様において、親水性溶媒は、限定はしないが、ＰＥＧ、ＭＰＥＧ、ＰＥＯ、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。いくつかの態様において、親水性溶媒は室温で固体である。このような室温で固体親水性溶媒は、あるいは、親水性ロウと呼んでもよい。いくつかの態様において、ＰＥＧは約１，０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する。いくつかのこのような態様において、ＰＥＧは約１，０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。他のこのような態様において、ＰＥＧは約３，０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。いくつかの態様において、ＭＰＥＧは約１，０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する。いくつかのこのような態様において、ＭＰＥＧは約１，０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。他のこのような態様において、ＭＰＥＧは約３，０００ｇ／ｍｏｌから約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。いくつかの態様において、ＰＥＯは約２０，０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する。他の態様において、ＰＥＯは約２０，０００ｇ／ｍｏｌから約３００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
本明細書に記載されている固体製剤中の活性医薬成分の量は意図される適用で変化し、そして、本明細書の記載に基づいて任意の特定の適用に対する適当な量を決定することは当業者には容易である。本明細書に記載されている固体製剤のいくつかの態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．１ｗｔ％から約４０ｗｔ％の量で存在する。他のこのような態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．２ｗｔ％から約２０ｗｔ％の量で存在する。さらに他の態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、製剤の総重量に基づいて約０．５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の量で存在する。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
いくつかの態様において、上記方法は固体製剤を製造する。このような固体製剤は上記されている。方法のいくつかの態様において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を製剤助剤と混合する。このような態様において、製剤助剤は、メタノール、エタノール、またはそれらの混合物から選択される。いくつかの態様において、製剤助剤は、噴霧乾燥により除去し、そして／または製剤を薬学的に許容される担体上に噴霧被覆し、固相分散体を形成させ、そして／または固体分散体を磨砕し、顆粒を形成させる。いくつかの態様において、このような方法により形成させた顆粒は２５０μｍ未満のサイズを有する。いくつかの態様において、顆粒を篩過し（すなわち、ふるいを通す）、カプセルを該顆粒で充填するための一様なサイズ分布を提供する。錠剤をカプセルの代わりに製造する態様において、顆粒を担体、抗酸化剤、着色剤、乳白剤、および／または任意のそれらの２種以上の混合物と混合し、第２の混合物を形成し、これを次に錠剤に圧縮する。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
いくつかの態様において、該方法は式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物と親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分を混合して製剤を形成させ、そして製剤を溶解させ、溶解製剤を形成することを含む。１つの態様において、次に該溶解製剤をカプセルに充填する。適当なカプセルはワンおよびツーピースのカプセル両方を含む。さらなる態様において、該溶解製剤を球形化して球形化製剤を形成し、カプセルに充填するか、または錠剤形態に圧縮する。本明細書で使用される、球形化は顆粒の形状が球形に変わることを意味するために使用する。当業者は機械的方法を含む、球形に形作られた顆粒を製造するための多数の方法を理解している。さらにさらなる態様において、該溶解製剤を、錠剤にする。さらにさらなる態様において、該溶解製剤を冷却して冷却製剤を形成し、冷却製剤を粉砕し、篩過し、賦形剤と混合し、および／または錠剤に圧縮することにより製造する。他の態様において、該溶解製剤を噴霧乾燥または噴霧凝結してもよい。記載されている方法により形成された錠剤は、いくつかの態様において、一対のカウンター回転、チルド成形ロール（chilled molding rolls）を有するカレンダー成形を使用して形成される。したがって、固体製剤の製造法は、限定はしないが、上記および下記実施例の熱溶解法、および上記および下記実施例の溶媒溶解／蒸発法を含む。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
処置法
さらなる局面において、対象の癌を処置する、血管形成を阻害する、および／またはＲＡＦキナーゼを阻害するための方法を提供する。いくつかの態様において、該方法は癌の処置を必要とする対象に本明細書に記載されている製剤を投与することを含む。いくつかの態様において、該方法は血管形成阻害を必要とする対象に本明細書に記載されている製剤を投与することを含む。他の態様において、該方法はＲＡＦキナーゼ阻害を必要とする対象に本明細書に記載されている製剤を投与することを含む。該製剤は、一般的に対象の血漿中で式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物のＣｍａｘ約０．１から約１０μｇ／ｍＬおよび／またはＡＵＣ０→∞約０．０１から約１０ｍｇ＊分／ｍＬを提供するのに十分な量で投与する。下記表２および６は、指示された投与速度で絶食させたイヌにおけるいくつかの異なる製剤のＡＰＩの実験的データを示す。しかしながら、典型的な投与速度を制御試験で使用したが、対象へのＡＰＩの投与用量は対象の体重キログラムあたり約１．０から約５０ｍｇの範囲である。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
当業者は、容易に、記載されている全ての範囲は、また、必ず、全ての目的のために全ての部分的な範囲についても記載するものであり、そして、全てのこのような部分的な範囲が、また、本発明の一部および一組を形成することを理解できる。全ての記載されている範囲は、少なくとも１／２、１／３、１／４、１／５、１／１０などに等分されている同じ範囲を十分に記載し、実施可能とすることは容易に理解できる。非限定的な例として、本明細書に記載されているそれぞれの範囲を容易に１／３の下の方、１／３の真ん中および１／３の上の方などに分割することができる。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
様々な非水性溶媒を、式１の形成において使用するためにそれらの適合性を評価するために評価した。試験の結果に基づいて、下記適当な溶媒、ＰＥＧ４００、オレイン酸、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、モノラウリン酸ソルビタンおよびモノオレイン酸ソルビタンを、式１を製剤するために選択した。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
実施例３：ＡＰＩの経口溶液製剤
イヌモデルをＡＰＩのインビボ暴露を試験するために使用し、様々な製剤アプローチをイヌ暴露を増加する試みで調査した。これらの製剤アプローチは、微粒化、固体分散、共溶媒溶液を含む液体および半固体製剤、結晶化抑制剤としてポリマーを含む共溶媒溶液、ミセル形成製剤、ＳＥＤＤＳおよびＳＭＤＤＳを含んでいた。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
固体分散製剤は最初に２０ｍＬねじぶた付ガラスバイアル中でＡＰＩおよびポビドン（４０ｋＤ分子量）を１：９および１：１９比でメタノールに混合し、溶解することにより製造する。約２ｍＬのＭｅＯＨが、１．５ｇの１：１９  薬物：ポビドン混合物を完全に溶解するために必要である。約１ｍＬのＭｅＯＨが、０．５ｇの１：９  薬物：ポビドン混合物を完全に溶解するために必要である。得られた粘性溶液を撹拌プレート上に置く。撹拌しながら、粘性溶液を部分的に窒素ガス気流で蒸発させる。次に極めて粘性の溶液を４０℃の真空オーブンに移す。真空オーブン中の真空度を、バブリングの最初の兆候が現れるまで上げる。次にバイアルを真空オーブン中に一晩置き、溶媒を完全に蒸発させる。得られた乾燥塊をスパチュラを使用してバイアル中に充填する。０．５グラムの１：９混合物および１．０ｇの１：１９混合物をそれぞれの多くのＨＧＣに充填した。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
共溶媒製剤を、超音波の助けを借りて、５０ｍｇのＡＰＩを９５０ｍｇの溶媒または溶媒混合物に６０℃で溶解することにより製造する。１グラムのそれぞれの製剤をＨＧＣに充填する。さらに、親水性ポリマー、ＨＰＭＣおよびポビドンを薬物の起こり得る結晶化の阻害剤としてＡＰＩの共溶媒溶液に加える。ＨＰＭＣ（１２０ｃｐｓ）を５９％のＰＥＧ４００および３９％のプロピレングリコール共溶媒製剤中で２％ｗ／ｗで使用する。ＨＰＭＣを徐々に加えるが、完全にこれらの製剤に溶解せず懸濁液となり、これをＨＧＣに充填する。１０ｋＤおよび４０ｋＤ分子量のポビドンをＰＥＧ４００に１０、２０、３０および４０％ｗ／ｗで溶解し、製剤をＨＧＣに充填する。ポビドンを、また、ＬＡＢＲＡＳＯＬＲおよびＰＥＧ４００またはポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））およびＰＥＧ４００のいずれかの混合物に加えた。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
ミセル製剤はＡＰＩを可溶化する溶媒系に溶解させた１種以上の界面活性剤を含む。すべてのビヒクルは個々の成分を指示された比率で計量することにより製造する。ＡＰＩを９５０ｍｇのビヒクルあたり５０ｍｇで加える。試験のいくつかの界面活性剤は室温で固体である。したがって、ときどき薬物の混合物への溶解を達成するために、それらを超音波処理しながらビヒクル−薬物混合物を加熱する必要がある。半固体製剤の加熱（６０度までの温度）は、また、ときどきＨＧＣをこれらの製剤で充填するために必要である。１グラムのそれぞれの製剤をそれぞれのＨＧＣに充填する。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳ製剤は１種以上の界面活性剤、極性／親水性成分および油／脂肪親和性成分（例えば、脂肪酸および／または脂肪酸エステル）を含む。油の存在にもかかわらず、該製剤は等方性、すなわち、透明な単相系である。ビヒクルは個々の賦形剤を指示された比率で計量することにより製造する。ＡＰＩを９５０ｍｇのビヒクルあたり５０ｍｇで加える。薬物溶解を補助するため、薬物−ビヒクル混合物を加熱（６０度までの温度）しながら超音波処理する。１グラムのそれぞれの製剤をそれぞれのＨＧＣに充填した。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
表２は、体重ｋｇあたり５ｍｇのＡＰＩの投与量レベルで、絶食させたイヌの様々な医薬製剤に対するＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）およびＡＵＣｏ→∞（ｎｇ・分／ｍＬ）データを示す。
表２：様々な製剤型のＣｍａｘおよびＡＵＣｏ→∞値
【表２】
2009544617.tif 000004
ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ：ポリオキシル３５ヒマシ油
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳアプローチを使用する予備的インビボ試験は、ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳ製剤がイヌモデルのＣｍａｘおよびＡＵＣに関して有意に高いＡＰＩ暴露を生じることができることを示した。プロトタイプＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＥＤＳ製剤で得られたインビボ結果は見込みがあるため、さらなる改良工程をこのアプローチで実施した。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
実施例４：ＡＰＩの硬シェルカプセル製剤
ＡＰＩを含む硬シェル（ゼラチンおよびＨＰＭＣ）カプセルを、０．７ｍＬのＡＰＩ溶液製剤をＰＲＯＦＩＬＬ（登録商標）システム（ＴＯＲＰＡＣＯ、Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ、ＮＪ）を下記プロトコール１に記載のとおりに使用して、サイズ００、透明、２−ピースの硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）およびサイズ００、透明、２−ピースのＨＰＭＣカプセルの製剤１および２（２８ｍｇのＡＰＩに相当）にカプセル化することにより製造した。溶液を充填した硬シェルカプセルを：最初に水／エタノール（１：１）溶液の霧をカプセル頭部のくぼみ内部に噴霧し（加湿）、粘着性ゲルを形成させ；頭部をカプセル体部上にしっかりと置き；形成されたカプセルを３５−５５℃に１０−１５分暴露し（加熱）；そして、最後に、粘着性ゲルシールを固定することにより密閉させた。実際の製造においては、密閉カプセルに、漏出の予防、異物混入防止、および／または種類および用量同定のためにさらにバンドシールを付けてもよい；しかしながら、これらの実施例で製造されたカプセルはバンドシールしなかった。これらのプロトタイプＡＰＩ、２８ｍｇのカプセル製剤を、物理的および化学的安定性評価のために製造した。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
プロトコール１：
Ａ．表４の製剤１−３３および表７の３４−５７に示されるようにＡＰＩを選択された非水性ビヒクルに溶解する
Ｂ．透明溶液になるまで混合する
Ｃ．濾過し、脱気する
Ｄ．サイズ００ＨＧＣまたはＨＰＭＣカプセルに分配する
Ｅ．カプセルを水性アルコール溶液によって密閉する
Ｆ．カプセルを密閉する
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
いかなるＡＰＩ結晶化も生じないことにより示される種々の保存条件下で安定性を示した溶液充填製剤を、さらに硬質ゼラチンシェル−充填薬液適合性試験のために選択した。それぞれのビヒクルに対する物理的に安定なＡＰＩ濃度は、カプセル化された充填製剤における平衡水含量であると推定されたため、８％までの水を含む製剤によった。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
軟ゼラチンカプセルを、ゼラチンシース製剤の溶解塊を貯蔵庫から２つの冷ドラムに送達して半溶解状態の２つのシースゼラチンを形成する、慣用のロータリー・ダイ工程を使用して製造してもよい。次にこれらのリボンをローラーの周りに送達し、向かい合ったダイの穴を含む１組のローラー・ダイの収束角で統合させる。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
カプセル化すべき充填製剤を楔型部品に送達し、次々にゼラチンリボンにより覆われたダイの穴に注入する。ゼラチンリボンを、ダイの穴内でシート間に入れられたあらかじめ決定された量の充填製剤と共に、ダイの間を連続的に移動させる。次にシートを共に圧縮し、シートの向かい合った刃が共に動き、入れられた充填製剤の周囲に連続的なゼラチンシースを形成するように、それぞれのダイ周囲で切断する。これらの形成された軟ゼラチンカプセルを回収し、さらに制御乾燥条件下で乾燥させる。次に乾燥軟ゼラチンカプセルを適当に分類し、検査し、磨き、印刷し、包装する。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
実施例６：ＡＰＩの固体投与製剤
上記ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳ製剤は、所望のＡＰＩ用量が少ないとき、嚥下を容易にする小さいサイズのカプセルをもたらす。しかしながら、より多量のＡＰＩを送達するために大容量のＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳ製剤を包含するために必要なサイズのカプセルは、とりわけ小児および高齢者患者により嚥下されるには大きすぎるかもしれない。消費者に受け入れられるために、医薬投与形態は容易に嚥下されるサイズの形態にすべきである。圧縮固体投与形態（すなわち、錠剤および／または圧縮粉末）は、投与量が多くてさえ、小さいサイズの投与形態を提供できる。したがって、本明細書の１つの目的は、胃腸管でＡＰＩの溶解速度を改良し、したがって、これらの圧縮固体投与形態からそのバイオアベイラビリティを改良することである。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
一次固体投与製剤はホットメルト（hot melt）方法または溶媒溶解／蒸発方法のいずれかを使用して製造する。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
ホットメルト方法。ホットメルト方法において、一次製剤成分をブレンダーで混合し、粉末混合を形成し、溶解させ、溶解塊を徹底的に混合し、均一薬剤溶液または薬剤分散を得る。あるいは、粉末混合の混合および溶解操作を、また、ホットメルト押出機、好ましくは単軸または二軸−スクリュー押し出し機で約４０から約１６０℃の温度範囲で実施してもよい。次に溶解塊を直接ツー−ピースカプセルに充填するか、または最初に球形化し、次にツー−ピース硬カプセルに充填する。溶解塊は、また、一組の二重反転チルド成形ロールからなるカレンダー成形を使用して、所望の型の錠剤に形成することができる。あるいは、溶解塊を冷却し、さらに粉砕、篩過、他の賦形剤との混合、錠剤投与製剤のへの圧縮を介してする。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
製剤５８
ポビドンおよびＡＰＩを、７０±１０℃で高剪断力ミキサーを使用して徹底的に混合しながらＰＥＧ８０００およびステアリン酸ポリオキシル１５０の溶解担体に溶解する。得られた溶液を、ＶＭＡ１０高剪断力造粒機（L.B. Bohle, Inc.から入手できる）のボウルに移し、７０±１０℃を維持する。あるいは、該溶液を直接、ＶＭＡ１０のボウルで７０±１０℃で製造してもよい。溶液を撹拌器で混合しながら、クロスポビドンをゆっくりボウルに加える。クロスポビドンの添加が完了したら、ボウルの含有物を徹底的に混合して均一分散を得る。次に撹拌器で連続的に、および、チョッパーで断続的に混合しながら、該分散物をゆっくり室温に冷却する。次に一次製剤の形成された顆粒を分粒し、篩過する。次に篩過顆粒（３３４ｍｇ；５０ｍｇのＡＰＩに相当）をＰＲＯＦＩＬＬＯ系（TORPACO, Fairfield, N7から入手できる）を使用してサイズ０ツーピース硬ゼラチンカプセルに充填する。あるいは、篩過顆粒をクロスポビドン、微結晶セルロースおよび二酸化ケイ素とＶ−ブレンダーで混合する。物質を４００ｍｇの平均重量の錠剤（５０ｍｇのＡＰＩに相当）に圧縮する。錠剤およびカプセルを最後にＨＤＰＥボトルまたはブリスターパックにパッケージする。
一次製剤
【表９】
2009544617.tif 000005
錠剤製剤
【表１０】
2009544617.tif 000006
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
製剤６０
ＡＰＩを高剪断力ミキサーを使用して徹底的に混合しながらＭＰＥＧ５０００（ＭＰＥＧ５０００；Dow Chemical Co.）およびコハク酸ＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ビタミンＥ  ＴＰＧＳＴＴＭ；Eastman Chemical Co.）の溶解担体に６０±１０℃で溶解した。得られた溶液を６０±１０℃を維持しながらＶＭＡ１０高剪断力造粒機（L.B. Bohle Inc.）のボウルに移した。あるいは、該溶液を直接、ＶＭＡ１０のボウルで６０±１０℃で製造してもよい。該溶液を撹拌器で混合しながら、クロスポビドンをボウルにゆっくり加える。クロスポビドンの添加が完了したら、ボウルの含有物を徹底的に混合して均一分散を得る。次に撹拌器で連続的に、および、チョッパーで断続的に混合しながら、該分散物をゆっくり室温に冷却する。次に一次製剤（この時点では固体分散体となっている）の形成された顆粒を分類し、篩過させる。篩過顆粒をクロスポビドンおよびタルクとＶ−ブレンダーで混合する。物質を６００ｍｇの平均充填重量の錠剤（５０ｍｇのＡＰＩに相当）に圧縮する。次に錠剤をＨＤＰＥボトルまたはブリスターパックにパッケージする。
一次製剤
【表１３】
2009544617.tif 000007
錠剤製剤
【表１４】
2009544617.tif 000008
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
製剤６１
ＡＰＩを、プロペラ・ブレードを使用して徹底的に混合しながらＰＥＧ１０００およびＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４の溶解担体に７０±１０℃で溶解する。得られた溶液を５０±１０℃に冷却し、次に熱溶解溶液の２５０ｍｇ部分を、容積式ピペットを使用してサイズ２硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）に手動で充填する。充填硬シェルカプセルを：最初に水／エタノール（１：１）溶液の霧をカプセル頭部のくぼみ内部に噴霧し（加湿）、粘着性ゲルを形成させ；頭部をカプセル体部上にしっかりと置き；形成されたカプセルを３５−５５℃に１０−１５分暴露し（加熱）；そして、最後に、粘着性ゲルシールを固定することにより密閉させた。したがって、それぞれのカプセルは５０ｍｇのＡＰＩおよび２００ｍｇの担体を含む。カプセルをＨＤＰＥボトルにパッケージする。
一次製剤
【表１５】
2009544617.tif 000009
錠剤製剤
【表１６】
2009544617.tif 000010
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
溶媒溶解／蒸発方法を使用する固体溶液および分散。溶媒溶解／蒸発方法において、一次製剤成分を混合し、共通の溶媒に溶解する。真空下での慣用のトレイ乾燥またはスプレー乾燥のいずれかを使用して、溶媒を混合物から除去する。そうして得られた固体塊を挽き、篩過させ、ツー−ピース硬カプセルに充填する。あるいは、これらの製剤をさらに粉砕し、篩過させ、および／または他の賦形剤と混合し、そして錠剤投与製剤へ圧縮することを介して処理してもよい。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
製剤６２
ポビドンおよびＡＰＩを、透明溶液が得られるまで混合しながら、７０±１０℃で丸底フラスコで製剤助剤、例えば、ＭｅＯＨ（１００ｍｇのＡＰＩ毎に２ｍＬのＭｅＯＨ）に溶解する。次にＰＥＧ５０００を加え、混合物を激しく混合する。次に該溶液を含有するフラスコをロータリーエバポレーターに接続し、ＭｅＯＨを真空下で７０±１０℃で除去する。混合物からＭｅＯＨの除去後、次にフラスコを冷水浴に置き、真空をさらに２時間維持する。得られた固体をフラスコからトレイに移し、真空下で室温でさらに６時間乾燥させ、全ての残ったＭｅＯＨを除去する。次に該分散体を挽き、２５０ミクロン未満サイズの顆粒を、さらなる試験のために篩過により回収する。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
該篩過顆粒（４００ｍｇ；１００ｍｇのＡＰＩに相当）をサイズ０ツーピース硬ゼラチンカプセルに充填する。あるいは、該篩過顆粒をクロスポビドン、微結晶セルロース（ＭＣＣ）および二酸化ケイ素とミニブレンダーで混合する。次に該物質を５５０ｍｇ平均重量（１００ｍｇのＡＰＩに相当）の錠剤に圧縮する。該錠剤およびカプセルをＨＤＰＥボトルまたはブリスターパックにパッケージする。
一次製剤
【表１７】
2009544617.tif 000011
１製剤助剤は処理後、完全に除去する
錠剤製剤
【表１８】
2009544617.tif 000012
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
任意の多くの適当な器具を混合、押出、分粒、カプセル化、密閉、充填、圧縮および他の医薬製剤を製造する処理を補助するために利用できる。ツーピース硬カプセルの様々な型は、限定はしないが、ツーピースＨＧＣ、ＨＰＭＣカプセルおよび天然プルランカプセルを含む。全てのこのようなカプセルシェルは、乳白剤、例えば、タルクおよび二酸化チタン、ならびに着色剤を含んでもよい。本明細書に記載されているものは実験処理で使用された非常に多くの器具であるが、産業規模で多数の異なる生産、モデルおよび製造が存在するため、いかなる場合も限定する意図はない。例えば、混合装置は、ＰＫ  Ｖ−ブレンダー、コーンタンブラーブレンダー、Glatt Air Techniques and Niro Phanma Systemから入手できる流動層造粒機、遊星ミキサーおよびリボンブレンダーを含み得る。ホットメルト押出装置は、American Leistritz Extruder Corporationから入手できる、ＺＳＥ１８ＨＰ；ＺＳＥ２７ＨＰ；ＺＳＥ４０ＨＰ；Ｍｉｃｒｏ１８；およびＭｉｃｒｏ２７共回転および逆回転二軸スクリュー押し出し機；Brabender Measurement & Control Systemsの単軸１９／２０ＤＮ、および二軸ＤＳＥ２５＆ＤＳＥ３５共回転＆逆回転二軸スクリュー押し出し機；およびCaleva Process Solutions Ltdから入手できるＣａｌｅｖａ  Ｅｘｔｒｕｄｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌｓ２０、４０および１００を含み得る。分粒装置は、Quadroから入手できるＣｏｍｉｌ  Ｓｉｚｅｒｓ；Fitzpatrickから入手できるＨａｍｍｅｒｍｉｌｌ  ｓｉｚｅｒｓ；多くの販売者のＯｓｃｉｌｌａｔｏｒ  ｓｉｚｅｒｓを含んでもよい。溶解塊を充填するための硬カプセル充填機、例えば、ＱＵＡＬＩＣＡＰＳ  Ｆ−４０−Ｌ１ＱＦＩＬｓｕｐｅｒ４０、ＱＵＡＬＩＣＡＰＳ  Ｆ−８０ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ８０、ＱＵＡＬＩＣＡＰＳ  Ｆ−１２０−ＬＩＱＦＥＬｓｕｐｅｒ１２０、ＱＵＡＬＩＣＡＰＳ  Ｆ−１５０ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ１５０、およびＣａｐｓｕｇｅｌ  ＣＦＳ  １０００  Ｃａｐｓｕｌｅ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｅａｌｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅ。硬カプセル密閉機、例えば、ＱＵＡＬＩＣＡＰＳ  Ｓ−４０  ＨＩＣＡＰＳＥＡＬおよびＱＵＡＬＩＣＡＰＳ  Ｓ−１００  ＨＩＣＡＰＳＥＡＬ。固体粉末を充填するための硬カプセル充填機はＭＧ２のＭＧ、ＢｏｓｃｈのＧＫＦおよびＩＡＡのＺａｎａｓｉを含む。錠剤圧縮装置はＭａｎｅｓｔｙ、ＦｅｔｔｅおよびＣｏｕｒｔｏｙから入手できる。錠剤被覆装置は、Ｎｉｒｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、例えば、ＳＩＲＯＣＣＯ（登録商標）；ＭＵＬＴＩ−ＰＲＯＣＥＳＳＯＲ（登録商標）；ＭＰ−ＭＩＣＲＯ（登録商標）；ＳＴＲＥＡ−１（登録商標）；およびＭＰ−１  ＭＵＬＴＩ−ＰＲＯＣＥＳＳＯＲ（登録商標）ならびにＧｌａｔｔから入手でき、例えば、それらの流動層造粒器／乾燥機／塗装機である。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
錠剤投与製剤のさらなる修飾。錠剤投与量形態は、また、外観、正確さ、および／または味覚を改良するために被覆されていてもよい。いくつかの場合において、錠剤を糖、セルロースポリマーおよび／またはポリメタクリレートポリマーで被覆する。市販されている被覆物質のいくつかの例は、商標名ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）下で販売されているものである。被覆物質は、さらに薬学的に許容される着色剤および／または限定はしないが、乳白剤、例えば、二酸化チタンまたはタルクを含む薬学的に許容される乳白剤を含んでもよい。あるいは、錠剤製剤は、ゼラチンで被覆されているか、またはゼラチンシース内にカプセル化されていてもよい。ゼラチンシース物質は、さらに薬学的に許容される着色剤および／または薬学的に許容される乳白剤を含んでもよい。