【手続補正書】
【提出日】平成22年4月1日(2010.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体選択的還元剤を用いて、モルヒノンのケトンを立体選択的に還元して還元モルヒノンを形成するステップを含む合成方法であって、前記モルヒノンは以下の構造を有し、
【化１】
2009534393.tif 000001
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、前記有機ラジカルは
【化２】
2009534393.tif 000002
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合する、合成方法。
【請求項２】
ＹはＯであり、Ｒ２およびＲ４はそれぞれＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記任意の二重結合が存在する、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１はＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１は有機ラジカルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１の有機ラジカルはヒドロキシル保護基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３は有機ラジカルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記有機ラジカルであるＲ３は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ‐ブチル、１‐メチルプロピル、２‐メチルプロピル、ｔ‐ブチル、ベンジルおよびフェニルから成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記モルヒノンは麻薬拮抗薬である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記モルヒノンは麻薬作動薬である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記モルヒノンは以下の構造を有し、
【化３】
2009534393.tif 000003
式中、Ｒ１はＨまたは有機ラジカルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１はＨである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１は有機ラジカルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機ラジカルであるＲ１はヒドロキシル保護基である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記還元モルヒノンはαエピマーの形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
立体選択的に還元されたモルヒノンにおける、αエピマー対βエピマーの比が、少なくとも９０対１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
立体選択的に還元されたモルヒノンにおける、αエピマー対βエピマーの比が、少なくとも６０対４０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記αエピマーは以下の構造を有し、
【化４】
2009534393.tif 000004
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、前記有機ラジカルは
【化５】
2009534393.tif 000005
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記還元モルヒノンは以下の構造を有し、
【化８】
2009534393.tif 000006
式中、Ｒ１はＨまたは有機ラジカルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１はＨである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１は有機ラジカルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１の有機ラジカルはヒドロキシル保護基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記立体選択的還元剤は、リチウムトリエチルボロヒドリド、ナトリウムトリエチルボロヒドリド、カリウムトリエチルボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、カリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド、ナトリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド、カリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド、リチウム９‐ボラビシクロ［３．３．１］‐ノナン（９‐ＢＢＮ）水素化物、リチウムヘキシルボロヒドリド、リチウムトリシアミルボロヒドリド、カリウムトリシアミルボロヒドリド、リチウムトリエチルボロ重化水素物、またはＬｉＡｌＨ（ＣＥｔ２ＣＭｅ３）３である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記立体選択的還元剤は、ナトリウムトリエチルボロヒドリド、ナトリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリドまたはカリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
還元が、約−５０℃〜約２０℃の反応温度で実施される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
還元が、トルエン、メチルｔ‐ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびジエチルエーテルまたはそれらの組合せから選択される溶媒中で実施される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合する前記ステップは、前記還元モルヒノンをハロゲン終端した水溶性ポリマーと反応させることにより行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ハロゲン終端した水溶性ポリマーは以下の構造を有し、
ＣＨ３Ｏ‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ‘‐ＣＨ２ＣＨ２‐（Ｘ１）ａ‐ハロ
式中、サブユニットｎ‘は１〜１４の整数であり、サブユニットａはゼロまたは１であり、Ｘ１は存在する場合、スペーサ部分であり、ハロはフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードから成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
サブユニットｎ‘は２〜９の整数であり、サブユニットａはゼロであり、ハロはブロモである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
水溶性ポリマーを還元モルヒノンに共有結合するステップは、該還元モルヒノンをメシレート、トシレートおよびトレシレート（２，２，２‐トリフルオロエタンスルホネート）から選択されるスルホン酸ベースの離脱基を担持する水溶性ポリマーと反応させることにより実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記スルホン酸ベースの離脱基はメシレートである、請求項３０に記載の方法。

【請求項３２】
前記離脱基を担持する水溶性ポリマーは以下の構造を有し、
ＣＨ３Ｏ‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ‘‐ＣＨ２ＣＨ２‐ＯＳＯ２Ｒ
式中、サブユニットｎ‘は１〜１４の整数であり、サブユニットＲはメチル、フェニルまたは２，２，２‐トリフルオロエチルから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合するステップを実施した後に複合体が形成され、前記複合体は以下の構造を有し、
【化１０】
2009534393.tif 000007
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、前記有機ラジカルは
【化１１】
2009534393.tif 000008
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
（ｎ）は１〜１４の整数であり、
（ａ）はゼロまたは１であり、
Ｘ１は存在する場合、スペーサ部分である、請求項２７または３０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の１つ以上の実施形態は、医薬賦形剤と併用して、本明細書に記載されるように複合体を含む組成物を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
モルヒノンのケトンを立体選択的に還元して還元モルヒノンを形成するステップを含む合成方法であって、前記モルヒノンは以下の構造を有し、
【化１】
2009534393.tif 000009
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、前記有機ラジカルは
【化２】
2009534393.tif 000010
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
任意に水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合する、合成方法。
（項目２）
ＹはＯであり、Ｒ２およびＲ４はそれぞれＨである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記任意の二重結合が存在する、項目１〜２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４）
Ｒ１はＨである、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
Ｒ１は有機ラジカルである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
Ｒ１の有機ラジカルはヒドロキシル保護基である、項目５に記載の方法。
（項目７）
Ｒ３は有機ラジカルである、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記有機ラジカルであるＲ３は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ‐ブチル、１‐メチルプロピル、２‐メチルプロピル、ｔ‐ブチル、ベンジルおよびフェニルから成る群から選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記モルヒノンは麻薬拮抗薬である、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記モルヒノンは麻薬作動薬である、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記モルヒノンは以下の構造を有し、
【化３】
2009534393.tif 000011
式中、Ｒ１はＨまたは有機ラジカルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ１はＨである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
Ｒ１は有機ラジカルである、項目１１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記有機ラジカルであるＲ１はヒドロキシル保護基である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記還元モルヒノンはαエピマーの形態である、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記モルヒノンのケトンを立体選択的に還元して還元モルヒノンを形成することにより、前記αエピマーを産生する可能性が９０％を上回る、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記αエピマーは以下の構造を有し、
【化４】
2009534393.tif 000012
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、前記有機ラジカルは
【化５】
2009534393.tif 000013
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳである、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記還元モルヒノンは以下の構造を有し、
【化６】
2009534393.tif 000014
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、前記有機ラジカルは
【化７】
2009534393.tif 000015
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記還元モルヒノンは以下の構造を有し、
【化８】
2009534393.tif 000016
式中、Ｒ１はＨまたは有機ラジカルである、項目１に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ１はＨである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ１は有機ラジカルである、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ１の有機ラジカルはヒドロキシル保護基である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合する任意のステップを実施する、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記還元モルヒノンは以下の構造を有し、
【化９】
2009534393.tif 000017
式中、Ｒ１はＨまたは有機ラジカルである、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
Ｒ１は有機ラジカルである、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ１の有機ラジカルはヒドロキシル保護基である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合する前記ステップは、前記還元モルヒノンをハロゲン終端した水溶性ポリマーと反応させることにより行われる、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記ハロゲン終端した水溶性ポリマーは以下の構造を有し、
ＣＨ３Ｏ‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ‘‐ＣＨ２ＣＨ２‐（Ｘ１）ａ‐ハロ
式中、（ｎ‘）は１〜１４の整数であり、（ａ）はゼロまたは１であり、Ｘ１は存在する場合、スペーサ部分であり、ハロはフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードから成る群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
（ｎ）は２〜９の整数であり、（ａ）はゼロであり、ハロはブロモである、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合するステップを実施した後に複合体が形成され、前記複合体は以下の構造を有し、
【化１０】
2009534393.tif 000018
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、前記有機ラジカルは
【化１１】
2009534393.tif 000019
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
（ｎ）は１〜１４の整数であり、
（ａ）はゼロまたは１であり、
Ｘ１は存在する場合、スペーサ部分である、項目２２に記載の方法。
（項目３１）
還元モルヒノンのαエピマーおよびβエピマーの混合物を含む組成物であって、αエピマー対βエピマーの比は少なくとも６０対４０である、組成物。
（項目３２）
モルヒノンのケトンを立体選択的に還元して還元モルヒノンを形成するステップを含む合成方法であって、前記モルヒノンは以下の構造を有し、
【化１２】
2009534393.tif 000020
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合するステップを含む、方法。