(57)【要約】本発明は、増殖および免疫学的障害、ならびにＥＧＦＲ（ＨＥＲを含む）、Ａｌｋ、ＰＤＧＦＲ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣおよびＴＸＫを含むキナーゼの調節不全に関係する他の疾患の処置に有用な、ある特定のＮ−（ピリミジニルオキシ）アクリルアミド誘導体の固体形態に関する。本発明は、これらの材料ならびにそれらの塩および多形を作製する方法、ならびにこれらの材料を調製するための中間体、ならびにこれらの材料を含む薬学的組成物を提供する。前記固体形態、およびそれらを含む薬学的組成物は、増殖障害、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイ、関節リウマチまたは狼瘡を含む状態の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酒石酸塩である、化合物Ａ
【化１９】
2022501317.tif 000025
の固体形態。
【請求項２】
化合物ＡとＬ−（＋）−酒石酸との１：１塩である、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩の水和物である、請求項１または２に記載の固体形態。
【請求項４】
二水和物である、請求項３に記載の固体形態。
【請求項５】
結晶性である、前述の請求項のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項６】
２θに換算して、約５．７°、約９．８°、約１１．６°、約１４．７°、約１５．４°、約１６．１°、約１７．１°、約１９．３°、約２３．８°、約２４．５°および約２５．４°から選択される少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態である、前述の請求項のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項７】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも３つのピークまたは少なくとも４つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも８つのピークまたは少なくとも９つのピークまたは少なくとも１０個のピークを含み、前記ピークは、２θに換算して、約５．７°、約９．８°、約１１．６°、約１４．７°、約１５．４°、約１６．１°、約１７．１°、約１９．３°、約２３．８°、約２４．５°、約２５．４°から選択される、請求項６に記載の固体形態。
【請求項８】
約７４℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、前述の請求項のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項９】
実質的に図７に示されているような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、前述の請求項のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１０】
少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と混合された、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
少なくとも２つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
充填剤、崩壊剤、滑剤、接着剤、滑沢剤および酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（酸化防止剤−２６４）、ブチル化ヒドロキシアニソール、クエン酸およびビタミンＥから選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、請求項１０または１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇから選択される、遊離塩基の化合物Ａの重量に等しい量で、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態を含む、投与単位。
【請求項１５】
錠剤またはカプセル剤である、請求項１４に記載の投与単位。
【請求項１６】
化合物Ａ−ＴＡおよび１つまたはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、請求項１４または請求項１５に記載の投与単位。
【請求項１７】
前記１つまたはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤が、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される１つまたはそれより多くの賦形剤を含む、請求項１６に記載の投与単位。
【請求項１８】
ケイ化微結晶性セルロース５０、ケイ化微結晶性セルロース９０、アルファ化デンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ポビドンおよびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、請求項１４〜１７のいずれかに記載の投与単位。
【請求項１９】
酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（酸化防止剤−２６４）、ブチル化ヒドロキシアニソール、クエン酸およびビタミンＥを含む、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の投与単位。
【請求項２０】
化合物Ａを含む薬学的組成物と保護剤とを２つの別個の材料として閉鎖容器内に含む、包装された医薬品。
【請求項２１】
前記薬学的組成物が、請求項１４〜１８のいずれかに記載の投与単位を含む、請求項１９に記載の包装された医薬品。
【請求項２２】
前記保護剤が、乾燥剤、酸化防止剤、脱酸素物質および不活性ガスから選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項１９〜２０のいずれか１項に記載の包装された医薬品。
【請求項２３】
前記保護剤が、モレキュラーシーブ、シリカゲルおよび繊維乾燥剤から選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の包装された医薬品。
【請求項２４】
前記保護剤および前記薬学的組成物が、気密容器内に入れられている、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の包装された医薬品。
【請求項２５】
前記気密容器が、密閉ボトルである、請求項２４に記載の包装された医薬品。
【請求項２６】
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と合わせる工程を含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を調製する方法。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、充填剤を含み、前記充填剤は、必要に応じて、マンニトール、デンプン、微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ５０、ＳＭＣＣ９０を含む）、ラクトース、ゼラチン、アルファ化デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、マルトデキストリン、ソルビトール、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、崩壊剤を含み、前記崩壊剤は、必要に応じて、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、接着剤を含み、前記接着剤は、必要に応じて、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、滑沢剤を含み、前記滑沢剤は、必要に応じて、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピルから選択される、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を、微結晶性セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムおよびＰＶＰ、ならびに必要に応じてマンニトールと合わせて、混合物を形成する工程を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を、微結晶性セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムおよびＰＶＰ、ならびに必要に応じてマンニトールと合わせて、混合物を形成する工程、ならびにＰＶＰおよび必要に応じて水を加えて、湿顆粒混合物を形成する工程を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項２６に記載の方法によって調製される、化合物Ａ−ＴＡを含む薬学的組成物。
【請求項３４】
前記混合物が、湿式造粒機においてブレンドされる、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を調製するためのプロセスであって、溶媒の存在下において化合物ＡをＬ−（＋）−酒石酸と接触させる工程を含む、プロセス。
【請求項３６】
化合物Ａの固体形態を調製するためのプロセスであって、溶媒中で化合物Ａを酒石酸と接触させる工程を含む、プロセス。
【請求項３７】
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩が溶媒から固体として沈殿する条件下にて前記溶媒の存在下で化合物ＡをＬ−（＋）−酒石酸と接触させる工程を含む、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記溶媒が、水および有機共溶媒を含む、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記有機共溶媒が、アセトン、イソプロパノール、エタノールおよびテトラヒドロフランから選択される、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
化合物Ａの前記固体形態が、化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩の形態Ｉを含む、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
化合物Ａまたはその薬学的に許容され得る塩を合成するプロセスであって、化合物２を得るための化合物１の還元的水素化
【化２０】
2022501317.tif 000026
を含む、プロセス。
【請求項４２】
化合物２を化合物３と反応させて、化合物Ａを得る工程：
【化２１】
2022501317.tif 000027
をさらに含む、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
化合物ＡをＬ−（＋）−酒石酸と接触させて、化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を得る工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
被験体における増殖障害、増殖性障害、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイ、関節リウマチまたは狼瘡から選択される状態を処置する方法であって、前記方法は、それを必要とする被験体に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態またはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
前記状態が、慢性狼瘡、関節リウマチ、慢性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本開示は、キナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲを含む）、Ａｌｋ、ＰＤＧＦＲ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣおよびＴＸＫであるがこれらに限定されない）の調節不全に関係する増殖障害および免疫学的状態の処置に有用なＮ−（ピリミジノフェニル）−アクリルアミド化合物の固体形態に関する。これらの化合物およびその固体形態を作製および使用する方法がさらに開示される。前記化合物のある特定の塩形態および物理的形態、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにキナーゼ活性を調節するためならびにある特定の増殖性および免疫学的状態を処置するためにこれらの化合物、固体形態および薬学的組成物を使用する方法も開示される。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
一般式（Ｉ）のある特定のＮ−（ピリミジノフェニル）アクリルアミド化合物
【化１】
2022501317.tif 000002
（式中、Ｒ３は、アルコキシであり得、Ｒｃは、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり得；Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ハロであり得；Ｒｄは、Ｈまたはアルキルであり得る）
は、重要な薬学的標的であることが公知のある特定のタンパク質キナーゼの強力な調節因子と記載されている。ＷＯ２０１５／００６７６５４。これらの化合物は、がん、免疫学的状態および慢性炎症を含む、タンパク質キナーゼによって媒介されるある特定の疾患の処置に有用である。
【０００３】
特に興味深いのは、式（Ｉ）の化合物によるブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害であり、このＢＴＫは、Ｂ細胞の成熟およびマスト細胞の活性化において極めて重要な役割を果たす。ＢＴＫの阻害剤は、Ｂ細胞に関係する増殖性疾患（慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫）および自己免疫疾患（例えば、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ））に対して臨床試験が行われている。
【０００４】
化合物Ａ
【化２】
2022501317.tif 000003
およびその薬学的に許容され得る塩を含む、一般式（Ｉ）のある特定の化合物は、ＥＧＦＲおよびＢＴＫを含むタンパク質キナーゼを強力に阻害するため、特段興味深く、ゆえに、ＥＧＦＲおよび／またはＢＴＫに関連する状態を処置するための臨床試験に適する可能性がある。それらの臨床的有用性を高めるために、これらの化合物の改善された形態および製剤が必要とされ、開発されたところである。
【０００５】
これらの化合物を作製する効率的な方法が、臨床試験での使用および商業的使用を可能にするために必要とされている。そのような方法、およびこれらの化合物の調製に有用な中間体が、本明細書中に記載される。これらの化合物のある特定の塩形態および多形ならびにそれらの調製方法も記載される。
一般に、薬物の安定性は、薬学的組成物の設計、製造および貯蔵において考慮すべき重要な事柄である。安定性を欠く薬物生成物は、望ましくない副作用を引き起こし得るかまたは場合によっては原薬自体の有効性およびバイオアベイラビリティを低下させ得る分解産物を形成し得、そのせいで、医師は、一貫した有効な用量を処方することが困難になる。広く薬学的に使用するための化合物Ａを開発するために、長期間の貯蔵の間、安定であるこれらの固体形態の剤形および製剤として、安定して高純度で生成され得る固体形態が必要とされている。本発明は、化合物Ａのそのような固体形態、ならびにこれらの固体形態を使用した薬学的組成物および処置方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１５／００６７６５４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本発明は、ある特定のＮ−（ピリミジニルオキシ）フェニルアクリルアミド化合物およびその固体形態を調製する方法、ならびにそれらの調製において有用な中間体に関する。医薬品の開発および製造に特に有用な、化合物Ａのある特定の固体形態、塩および多形も記載される。化合物ＡとＬ−（＋）−酒石酸との１：１塩（化合物Ａ−ＴＡ）を含む、特に有用な、化合物Ａの固体形態が記載される。さらに、これらの新規の固体形態を含む薬学的組成物、ならびにそれらを調製および使用するための方法も記載される。
【０００８】
本開示は、化合物Ａ
【化３】
2022501317.tif 000004
およびその酒石酸塩を作製する方法、ならびに安定して生成することができ、製剤化および貯蔵の間、高度に安定である、前記酒石酸塩の新規固体形態を生成するための方法を提供する。化合物Ａの塩の安定な多形も、薬学的組成物および剤形を調製するために前記多形または他の固体形態を使用する方法とともに開示される。
【０００９】
化合物Ａは、キナーゼ阻害剤として高度に強力であるが、経口投与に対する適合性を下げる低い水溶性を示す。化合物Ａの遊離塩基と称される中性の化合物は、弱塩基性であるので、高ｐＨではほとんど溶けない。水溶性を高めることで経口バイオアベイラビリティが大幅に改善されると予想されるので、水溶性を高めるために、化合物Ａの酸付加塩の調製を試みた。驚くべきことに、最初の試験において使用された１２種の酸［ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４、マレイン酸、ヒドロキシブタン二酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、フマル酸、Ｌ−（＋）−酒石酸およびＤ−（−）−酒石酸］のうち、（Ｌ）−（＋）−酒石酸だけが、安定な結晶性固体を生成した。ゆえに、本明細書中以後、化合物Ａ  Ｌ−（＋）−酒石酸塩または化合物Ａ−ＴＡと称される、化合物ＡのＬ−（＋）−酒石酸塩が、特に開発にふさわしく、本明細書中の組成物および方法の多くにおいて使用される。
【００１０】
１つの態様において、本発明は、酒石酸塩である、化合物Ａ：
【化４】
2022501317.tif 000005
の固体形態を提供する。いくつかの実施形態において、それは、化合物ＡとＬ−（＋）−酒石酸との１：１塩である。いくつかの実施形態において、それは、結晶性の二水和物である。
【００１１】
別の態様において、本発明は、化合物Ａの前記酒石酸塩の安定であり、特に有用な、多形（本明細書中にさらに記載される）およびこれらの塩を調製する方法を提供する。
【００１２】
本発明は、本明細書中に記載される固体形態を含む薬学的組成物、ならびにそれらの薬学的組成物を使用して、高度に安定な薬物生成物および投与単位を作製する方法も提供する。本発明は、望まれない活性レベルのＥＧＦＲおよび／またはＢＴＫを特徴とする状態の処置に適した量の化合物Ａの固体形態およびその製剤を伴う様々な形態（カプセル剤および錠剤を含む）の投与単位を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、少なくとも１つの保護剤とともに包装され、その保護剤は、乾燥剤、酸化防止剤、脱酸素物質および不活性ガスから選択される１つまたはそれより多くの材料であり得る。その保護剤は、薬学的組成物が熱もしくは湿度またはその両方に曝露されたとき、微量の不純物の形成速度を低下させ得る。
【００１４】
本発明は、本発明の薬学的化合物を含む投与単位、およびこれらの化合物を含む包装された医薬品も提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、被験体における増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、乾癬、ドライアイまたは自己免疫疾患、例えば、関節リウマチまたは狼瘡を処置するために、本発明の化合物、固体形態、薬学的組成物および投与単位を使用する方法を提供する。処置に適した例示的な増殖障害としては、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頸がん、胃癌、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、メラノーマ、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、頭頸部がんおよび膵がんが挙げられる。特段興味深いのは、Ｂ細胞に関係する型のリンパ腫または白血病、例えば、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病である。
【００１６】
本発明は、化合物Ａまたはその薬学的に許容され得る塩などの化合物を合成する改善された方法も提供する。
【００１７】
本発明の他の態様および利点は、本明細書中に提供される実施形態および実施例から明らかになる。
【００１８】
簡潔さのために、本明細書において引用される刊行物（特許を含む）の開示が、参照により本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、化合物Ａ−ＴＡの多形形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【００２０】
【図２】図２は、化合物Ａ−ＴＡの赤外スペクトルである。
【００２１】
【図３】図３は、メタノール中の化合物Ａ−ＴＡの紫外スペクトルを示している。
【００２２】
【図４】図４は、酸性媒質中の化合物Ａ−ＴＡの紫外スペクトルを示している。
【００２３】
【図５】図５は、塩基性の水性媒質中の化合物Ａ−ＴＡの紫外スペクトルである。
【００２４】
【図６】図６は、ｄ６−ＤＭＳＯ中の化合物Ａ−ＴＡのプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルである。
【００２５】
【図７】図７は、化合物Ａ−ＴＡの多形形態Ｉの熱重量分析を示している。
【００２６】
【図８】図８は、化合物Ａ−ＴＡの多形形態Ｉの示差走査熱量測定曲線を示している。
【００２７】
【図９】図９は、化合物Ａ−ＴＡで満たされたカプセル剤を調製するための湿式造粒プロセスについてのプロセスフローダイアグラムである。
【００２８】
【図１０】図１０は、化合物Ａ−ＴＡの錠剤を調製するための湿式造粒プロセスについてのプロセスフローダイアグラムである。
【００２９】
【図１１】図１１は、化合物Ａ−ＴＡで満たされたカプセル剤を調製するための直接混合プロセスについてのプロセスフローダイアグラムである。
【００３０】
【図１２】図１２は、化合物Ａ−ＴＡの錠剤を調製するための直接混合プロセスについてのプロセスフローダイアグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
詳細な説明
本発明は、薬学的組成物においてならびにある特定の増殖性障害および免疫学的障害を処置する方法において有用なある特定のＮ−（ピリミジニルオキシ）フェニルアクリルアミド誘導体を作製する改善された方法を包含する。本発明に関連する化合物または前駆体を作製するための一般的な方法、ならびに本発明に関連する生化学的および生物学的データは、ＷＯ２０１５／００６７６５４および米国特許第９，４６４，０８９号に見出され得る。
【００３２】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、したがって当然のことながら変化し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定されるので、本明細書中で使用される専門用語が、単に特定の実施形態を説明する目的のものであって、限定することが意図されていないことも理解されるべきである。
【００３３】
本明細書中および添付の請求項で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。請求項は、任意の自由選択の要素を排除するように立案され得ることにさらに注意する。したがって、この陳述は、「単独で」、「のみ」などのような排他的な専門用語を請求項の要素の列挙と関連して使用すること、または「消極的な」限定を使用することに対する根拠として働くことが意図されている。
【００３４】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書中で与えられる量的な表現のいくつかは、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が、明示的に使用されるか使用されないかに関係なく、本明細書中で与えられるすべての数量は、所与の実際の値を指すことが意図されていること、およびそのような所与の値についての実験および／または測定の条件に起因する同じ値および近似値を含む、当該分野の通常の技術に基づいて合理的に推測されるであろうそのような所与の値の近似値を含むことも意図されていることが理解される。例えば、ＸＲＰＤにおけるピークが、「約」特定の値と記載されるとき、その値は、±０．２°の範囲を含む。請求項に示される材料の量は、その文脈で通常達成される精度に関連した合理的な変動を少なくとも許容する範囲を含むと理解され、別段特定されていない場合は、通常、特定の値の前後±１０％の範囲を含むように解釈されるべきである。ＤＳＣに対する温度が特定されている場合は、±３℃の範囲を含むと理解するべきである。
【００３５】
収率がパーセンテージとして与えられるときはいつでも、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることができる当該実体の最大量を基準にしたときの、その収率が与えられる実体の質量のことを指す。パーセンテージとして与えられる濃度は、そうではないと示されない限り、質量比のことを指す。
【００３６】
別段定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものと類似または等価ないずれの方法および材料も、本発明の実施または試験において用いることができるが、好ましい方法および材料がここに記載される。本明細書中で言及されるすべての刊行物が、それらの刊行物が引用される方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書中に援用される。
【００３７】
別段述べられる場合を除いて、本実施形態の方法および手法は、通常、当該分野で周知の従来の方法に従って、ならびに本明細書全体を通じて引用されるおよび論じられる様々な一般的な参考文献およびより具体的な参考文献に記載されているように、行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。
【００３８】
本明細書中で使用されるとき、用語「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、それらの非限定的なオープンな意味で使用される。ある実施形態が、特定の物質、工程または特徴「を含む」と記載される場合、本発明は、それらの物質、工程または特徴「から本質的になる」およびそれら「からなる」対応する実施形態も含むと理解される。
【００３９】
明確にするために別個の実施形態の文脈で記載されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが認識されるべきである。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別々にまたは任意の好適な部分組み合わせでも提供され得る。変数によって表される化学基に関係する実施形態のすべての組み合わせが、本発明によって明確に包含され、そして各組み合わせおよびすべての組み合わせが個々にかつ明示的に開示されたかのように、そのような組み合わせが、安定な化合物である化合物（すなわち、単離され得る化合物、特徴付けられ得る化合物、および生物学的活性について試験され得る化合物）を包含する程度まで本明細書中に開示される。さらに、そのような変数を説明している実施形態に列挙される化学基の部分組み合わせのすべても、本発明によって明確に包含され、そしてそのような化学基の各部分組み合わせおよびすべての部分組み合わせが個々にかつ明示的に本明細書中に開示されたかのように、本明細書中に開示される。
【００４０】
用語「アルキル」とは、鎖の中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基のことを指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ならびに当該分野の通常の技術および本明細書中に提供される教示に鑑みて前述の例のいずれか１つと等価であると見なされ得る基が挙げられる。
【００４１】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子に結合した上で定義されたようなアルキル基のことを指す。アルコキシ基は、酸素原子を介して親構造に接続される。
【００４２】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基またはモノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基のことを指す。
【００４３】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれより多くのハロゲン原子で置換された上で定義されたようなアルキルを意味する。用語「ハロアルコキシ」は、１つまたはそれより多くのハロゲン原子で置換された上で定義されたようなアルコキシを意味する。
【００４４】
用語「アシル」とは、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−のことを指し、ここで、Ｒは、カルボニル官能基を介して親構造に結合される、１〜１０個の炭素原子（Ｃ１−１０）の直鎖、分枝鎖もしくは環状の配置またはそれらの組み合わせである。そのようなＲ基は、飽和または不飽和であり得、脂肪族または芳香族であり得る。
【００４５】
用語「シアノ」とは、基−ＣＮのことを指す。
【００４６】
用語「ニトロ」とは、基−ＮＯ２のことを指す。
【００４７】
用語「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨのことを指す。
【００４８】
当業者は、上記で列挙または例証された種が網羅的でないこと、およびこれらの定義された用語の範囲内のさらなる種も選択され得ることを認識する。
【００４９】
本明細書中に描かれるいずれの式も、その描かれた構造式と矛盾しない各化合物を表すことが意図されている。例えば、１つまたはそれより多くのキラル中心における立体化学をはっきりと説明していない本明細書中で与えられる式は、ラセミ型、あるいは１つまたはそれより多くの鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは幾何異性体またはそれらの混合物を含むことが意図されている。さらに、本明細書中で与えられるいずれの式も、そのような化合物の水和物、溶媒和物もしくは多形またはそれらの混合物を指すことも意図されている。
【００５０】
特定のエナンチオマーとして本明細書中に描かれる化合物の構造および名称は、指定されたエナンチオマーについて言及している。それにもかかわらず、そのような化合物は、少量、すなわち、１０％未満、通常は５％未満の逆のエナンチオマーを含むことがあると理解される。
【００５１】
本明細書中で与えられるいずれの式も、上記化合物の未標識の形態ならびに同位体標識された形態を表すとも意図されている。同位体標識された化合物は、１つまたはそれより多くの原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いては、本明細書中で与えられる式によって描かれる構造を有する。それらの実施形態の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物組織分布アッセイもしくは基質組織分布アッセイを含む検出もしくはイメージング技術［例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとって特に好ましい場合がある。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の減少に起因する、ある特定の治療的利点をもたらし得る。それらの実施形態の同位体標識された化合物およびそれらのプロドラッグは、通常、容易に入手可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、下記に記載されるスキームまたは実施例および調製法に開示されている手順を行うことによって調製され得る。
【００５２】
「薬学的に許容され得る塩」は、無毒性であるか、生物学的に容認できるか、またはその他の点で被験体への投与に生物学的に適している、本明細書中に表される化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を意味することが意図されている。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を広く参照のこと。好ましい薬学的に許容され得る塩は、薬理学的に有効であって、過度の毒性、刺激作用またはアレルギー反応なしで被験体の組織と接触するのに適した塩である。本明細書中に記載される化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両方のタイプの官能基、または各タイプの１個より多くを有し得るので、いくつかの無機塩基または有機塩基ならびに無機酸および有機酸と反応することにより、薬学的に許容され得る塩を形成する。
【００５３】
薬学的に許容され得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。
代表的な実施形態
【００５４】
以下に列挙される実施形態は、本発明のいくつかの態様を表す。
【００５５】
１．酒石酸塩である、化合物Ａ
【化５】
2022501317.tif 000006
の固体形態。
【００５６】
２．化合物ＡとＬ−（＋）−酒石酸との１：１塩である、実施形態１に記載の固体形態。
【００５７】
３．化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩の水和物である、実施形態１または２に記載の固体形態。
【００５８】
４．二水和物である、実施形態３に記載の固体形態。
【００５９】
５．結晶性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の固体形態。
【００６０】
６．２θに換算して、約５．７°、約９．８°、約１１．６°、約１４．７°、約１５．４°、約１６．１°、約１７．１°、約１９．３°、約２３．８°、約２４．５°および約２５．４°から選択される少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の固体形態。
【００６１】
７．前記粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも３つのピーク、または少なくとも４つのピーク、または少なくとも５つのピーク、または少なくとも６つのピーク、または少なくとも７つのピーク、または少なくとも８つのピーク、または少なくとも９つのピーク、または少なくとも１０個のピークを含み、前記ピークは、２θに換算して、約５．７°、約９．８°、約１１．６°、約１４．７°、約１５．４°、約１６．１°、約１７．１°、約１９．３°、約２３．８°、約２４．５°および約２５．４°から選択される、実施形態６に記載の固体形態。特定の例では、このＸＲＰＤパターンは、図１におけるＸＲＰＤと実質的に一致する。
【００６２】
８．約７４℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の固体形態。
【００６３】
９．実質的に図７に示されているような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の固体形態。
【００６４】
１０．少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と混合された、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物Ａの固体形態を含む、薬学的組成物。
【００６５】
１１．少なくとも２つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、実施形態１０に記載の薬学的組成物。
【００６６】
１２．充填剤、崩壊剤、滑剤、接着剤、滑沢剤および酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（酸化防止剤−２６４）、ブチル化ヒドロキシアニソール、クエン酸およびビタミンＥから選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、実施形態１０または１１に記載の薬学的組成物。
【００６７】
１３．微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、実施形態１２に記載の薬学的組成物。いくつかの実施形態において、その微結晶性セルロースは、ケイ化微結晶性セルロース（silicified  microcrystalline  cellulose）、例えば、ケイ化微結晶性セルロース５０（ＳＭＣＣ５０）および／またはケイ化微結晶性セルロース９０（ＳＭＣＣ９０）を含むか、またはそれからなる。
【００６８】
１４．２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇから選択される、遊離塩基の化合物Ａの重量に等しい量で、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物Ａの固体形態を含む、投与単位。
【００６９】
１５．錠剤またはカプセル剤である、実施形態１４に記載の投与単位。
【００７０】
１６．化合物Ａ−ＴＡおよび１つまたはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、実施形態１４または実施形態１５に記載の投与単位。
【００７１】
１７．前記１つまたはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤が、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される１つまたはそれより多くの賦形剤を含む、実施形態１６に記載の投与単位。
【００７２】
１８．ケイ化微結晶性セルロース５０、ケイ化微結晶性セルロース９０、アルファ化デンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ポビドンおよびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、実施形態１４〜１７のいずれかに記載の投与単位。
【００７３】
１９．酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（酸化防止剤−２６４）、ブチル化ヒドロキシアニソール、クエン酸およびビタミンＥを含む、実施形態１４〜１８のいずれか１つに記載の投与単位。
【００７４】
２０．化合物Ａを含む薬学的組成物と保護剤とを２つの別個の材料として閉鎖容器内に含む、包装された医薬品。
【００７５】
２１．前記薬学的組成物が、実施形態１４〜１８のいずれかに記載の投与単位を含む、実施形態２０に記載の包装された医薬品。
【００７６】
２２．前記保護剤が、乾燥剤、酸化防止剤、脱酸素物質および不活性ガスから選択される少なくとも１つの材料を含む、実施形態２１〜２２のいずれか１つに記載の包装された医薬品。
【００７７】
２３．前記保護剤が、モレキュラーシーブ、シリカゲルおよび繊維乾燥剤から選択される少なくとも１つの材料を含む、実施形態２０〜２２のいずれか１つに記載の包装された医薬品。
【００７８】
２４．前記保護剤および前記薬学的組成物が、気密容器内に入れられている、実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の包装された医薬品。
【００７９】
２５．前記気密容器が、密閉ボトルである、実施形態２４に記載の包装された医薬品。
【００８０】
２６．化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と合わせる工程を含む、実施形態１０〜１３のいずれか１つに記載の薬学的組成物を調製する方法。
【００８１】
２７．前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、充填剤を含み、前記充填剤は、必要に応じて、マンニトールおよび微結晶性セルロースから選択される、実施形態２６に記載の方法。
【００８２】
２８．前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、崩壊剤を含み、前記崩壊剤は、必要に応じて、クロスカルメロースナトリウムを含む、実施形態２６または２７に記載の方法。
【００８３】
２９．前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、接着剤を含み、前記接着剤は、必要に応じて、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である、実施形態２６〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【００８４】
３０．前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、滑沢剤を含み、前記滑沢剤は、必要に応じて、フマル酸ステアリルナトリウムである、実施形態２６〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【００８５】
３１．化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を、微結晶性セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムおよびＰＶＰ、ならびに必要に応じてマンニトールと合わせて、混合物を形成する工程を含む、実施形態２６に記載の方法。
【００８６】
３２．化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を、微結晶性セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムおよびＰＶＰ、ならびに必要に応じてマンニトールと合わせて、混合物を形成する工程、ならびにＰＶＰおよび必要に応じて水を加えて、湿顆粒混合物を形成する工程を含む、実施形態３１に記載の方法。
【００８７】
３３．実施形態２６に記載の方法によって調製される、化合物Ａ−ＴＡを含む薬学的組成物。
【００８８】
３４．前記混合物が、湿式造粒機においてブレンドされる、実施形態３１または実施形態３２に記載の方法。
【００８９】
３５．化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を調製するためのプロセスであって、溶媒の存在下において化合物ＡをＬ−（＋）−酒石酸と接触させる工程を含む、プロセス。
【００９０】
３６．化合物Ａの固体形態を調製するためのプロセスであって、溶媒中で化合物Ａを酒石酸と接触させる工程を含む、プロセス。
【００９１】
３７．化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩が溶媒から固体として沈殿する条件下にて前記溶媒の存在下で化合物ＡをＬ−（＋）−酒石酸と接触させる工程を含む、実施形態３６に記載のプロセス。
【００９２】
３８．前記溶媒が、水および有機共溶媒を含む、実施形態３７に記載のプロセス。
【００９３】
３９．前記有機共溶媒が、アセトン、イソプロパノール、エタノールおよびテトラヒドロフランから選択される、実施形態３８に記載のプロセス。
【００９４】
４０．化合物Ａの前記固体形態が、化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩の形態Ｉを含む、実施形態３９に記載のプロセス。
【００９５】
４１．化合物Ａまたはその薬学的に許容され得る塩を合成するプロセスであって、化合物２を得るための化合物１の還元的水素化
【化６】
2022501317.tif 000007
を含む、プロセス。
この実施形態において、触媒は、通常、パラジウム、白金またはニッケルを含む。好適には、触媒は、必要に応じて炭素支持体上の、パラジウム触媒であり得る。
【００９６】
４２．化合物２を化合物３と反応させて、化合物Ａを得る工程：
【化７】
2022501317.tif 000008
をさらに含む、実施形態４１に記載のプロセス。
【００９７】
４３．化合物ＡをＬ−（＋）−酒石酸と接触させて、化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を得る工程をさらに含む、実施形態４２に記載の方法。
【００９８】
４４．免疫学的障害または細胞増殖障害を処置する方法であって、前記は、それを必要とする被験体に、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物Ａの固体形態またはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【００９９】
実施形態１２において、薬学的組成物は、充填剤、崩壊剤、接着剤、滑沢剤および酸化防止剤から選択される１つまたはそれより多くの賦形剤を含み得る。実施形態１２のいくつかの例は、マンニトール、デキストロースおよび微結晶性セルロースから選択され得る充填剤を含む。そのようないくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約５０〜８０重量％の充填剤を含む。これらの実施形態のうちの１つでは、充填剤は、マンニトールと微結晶性セルロースとの混合物である。実施形態１２のいくつかの例は、クロスカルメロースナトリウムであり得る崩壊剤を含む。そのようないくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１〜８重量％の崩壊剤を含み、好ましい実施形態では、それは２〜５重量％の崩壊剤を含む。実施形態１２のいくつかの例は、滑沢剤を含み、その滑沢剤は、ステアリン酸の塩およびフマル酸ステアリルの塩、特にフマル酸ステアリルナトリウムから選択され得る。そのようないくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．５〜２重量％の滑沢剤を含む。これらの実施形態のうちの１つでは、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。実施形態１２のいくつかの例は、ＰＶＰまたは架橋ＰＶＰであり得る接着剤を含む。そのようないくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０〜５重量％の接着剤を含む。これらの実施形態のうちの１つでは、接着剤は、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０であり、薬学的組成物は、約３重量％の接着剤を含む。表４に列挙される比（ｗｔ％）の材料を含む組成物が、好ましい実施形態である。表５に列挙される比（ｗｔ％）の材料を製剤化材料中に含む組成物が、別の好ましい実施形態である。これらの好ましい実施形態には、表４または５に列挙されたいずれかの材料の量が特定の値の±１０％以内である組成物が含まれる。
【０１００】
実施形態２６〜３２において、薬学的組成物を調製する方法は、湿式造粒プロセスであり得る。これらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量％として表現される、約３５％の化合物Ａ−ＴＡ、約２５％のマンニトール２５Ｃ、約３０％の微結晶性セルロース、約５％のクロスカルメロースナトリウム、約３％のＰＶＰおよび約２％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。この実施形態において、「約」は、各構成要素の重量パーセントが、特定のｗｔ％のプラスまたはマイナス１ｗｔ％であることを意味する。ある特定の実施形態において、実施形態２６〜３２のいずれか１つに記載の方法は、ｗｔ％で表現される比の材料を上記製剤中で用いて、好ましくは、表４または表５に記載の比の材料を用いて行われ、ここで、列挙される各比率は、必要に応じて、列挙される値からその特定の値の最大±１０％だけ変わり得る。特定の例において、実施形態２６〜３２のいずれか１つに記載のプロセスは、以下の工程を含む。
（ａ）化合物Ａ−ＴＡ、マンニトール２５Ｃ、微結晶性セルロース、およびある割合のクロスカルメロースナトリウムを合わせて、第１の混合物を形成する工程；
（ｂ）第１の混合物を湿式造粒機において混合する工程；
（ｃ）水に溶解したＰＶＰを加えて、第２の混合物を形成し、湿式造粒機において混合する工程；
（ｄ）第２の混合物を乾燥させて、第３の混合物を得る工程；
（ｅ）第３の混合物に残りのクロスカルメロースナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合して、最終的な混合物を形成する工程。最終的な混合物は、カプセルを満たして本発明の投与単位を形成するのに適している。
【０１０１】
請求項２６に記載の方法の好ましい実施形態は、表４に列挙される材料を使用した実施例９および１０に提示される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、化合物Ａ−ＴＡの固体形態は、形態Ｉの結晶多形である。形態Ｉは、約５．７°、約９．８°、約１１．６°、約１４．７°、約１５．４°、約１６．１°、約１７．１°、約１９．３°、約２３．８°、約２４．５°および約２５．４°からなる群より選択される２θ値（実験の誤差範囲内）に１つまたはそれより多くのピークを含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、具体的に列挙されるピークから選択されるかまたは列挙されるピークの誤差範囲内の、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個またはそれより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、図１におけるＸＲＰＤパターンに実質的に対応するＸＲＰＤパターンを特徴とする。それらのピークは、通常の実験変動を考慮して「約」特定の値として記載されることがあり、含まれる変動は、±０．２  ２θまたは±０．１  ２θであり得る。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、形態Ｉの化合物Ａ−ＴＡのＬ−（＋）−酒石酸塩は、エタノールと水との混合物、またはプロパノールと水との混合物、またはメタノールと水との混合物、またはアセトンと水との混合物から結晶化される。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、１：１〜９：１（ｖ／ｖ）の比のエタノール／水から結晶化される。いくつかの実施形態において、エタノール／水の比は、１：１であるか、または４：６であるか、または９：１である。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、７：３（ｖ／ｖ）の比のメタノール／水から結晶化される。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、１：１または４：６または９：１の比のアセトン／水から結晶化される。
薬学的組成物
【０１０４】
１つの態様において、本発明は、経口投与用の薬学的組成物および投与単位を提供する。医薬品有効成分（ＡＰＩ）の薬理学的活性とは別に、活性物質には、固体経口剤形（経口用散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、カプセル剤、チュアブル錠、分散錠、トローチ剤または舐剤を含む）の調製に関連するいくつかの物理的特徴または物理化学的特徴がある。適切な製剤の特徴（例えば、正確なアッセイ、含有量および質量の均一性、薬物生成物の化学的安定性および物理的安定性ならびに適切な溶解速度）を達成するために、薬物生成物中間体の特徴も、頑健な製造プロセスを支持しなければならない。
【０１０５】
ゆえに、いくつかの態様において、どのようにして好適かつ妥当な製剤の特徴を達成するかは、化合物Ａの固体形態もしくはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る塩を含む安定な薬学的組成物に対する作製プロセスおよび製造プロセスに依存する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、貯蔵の際または本明細書中に記載される安定性試験条件下にて、化合物Ａの固体形態またはその薬学的に許容され得る塩の高い安定性を示す。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明は、薬学的組成物を作製する方法にも関する。そのような方法は、湿式造粒プロセスを含み得る。いくつかの実施形態において、湿式造粒プロセスは、以下の工程を含む。
（ａ）化合物Ａ−ＴＡ、マンニトール２５Ｃ、微結晶性セルロース、およびある割合のクロスカルメロースナトリウム（例えば、この材料の示されている総量の８０％）を合わせて、第１の混合物を形成する工程；
（ｂ）第１の混合物を湿式造粒機において混合する工程；
（ｃ）水に溶解したＰＶＰを加えて、第２の混合物を形成し、湿式造粒機において混合する工程；
（ｄ）第２の混合物を乾燥させて、第３の混合物を得て、必要に応じて、この混合物をコーミルにおいて粉砕する工程；および
（ｅ）第３の混合物に残りのクロスカルメロースナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合して、最終的な混合物を形成する工程。最終的な混合物は、カプセルを満たして本発明の投与単位を形成するのに適している。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、任意の好適なタイプの単位剤形にする薬学的に許容され得る添加物を含み得る。したがって、いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加物をさらに含む。好適な添加物としては、希釈剤、結合剤、ビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨張剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、保存剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭剤およびポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。任意の薬学的に許容され得る添加物が、本開示によって企図されるが、化合物Ａまたはその薬学的に許容され得る塩とともに配合するために選択される添加物は、本開示の安定性の目標を覆すべきでないことが理解されるべきである。
【０１０９】
崩壊剤の例としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＶＩＶＡＳＯＬ（登録商標））、クロスポビドンおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）または約５％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＶＩＶＡＳＯＬ（登録商標））を含む。
【０１１０】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはその薬学的に許容され得るアルカリ金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール６０００）（特に、型との摩擦を減少させるために、顆粒剤またはフレーク製剤において）、ベヘン酸グリセリル、タルク、コロイド状二酸化ケイ素またはヒュームド二酸化ケイ素およびシリカ誘導体（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）製品など）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルクならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤の一部は、顆粒化の他の構成要素とともにブレンドされ、顆粒化される内部固体滑沢剤として使用され得る。滑沢剤の別の一部は、圧縮またはカプセル封入の直前に最終的なブレンド材料に加えられ得、最終的な製剤において、顆粒剤の外側をコーティングする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、崩壊剤および滑沢剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【０１１１】
本明細書中に記載されるような経口用の薬学的組成物は、一般に、個別化された用量または複数単位の用量の形態（例えば、それぞれ、錠剤、カプレット、散剤、懸濁用錠（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、チュアブル錠、速溶錠、カプセル剤、例えば、一重殻または二重殻ゼラチンカプセル剤、錠剤で満たされたカプセル剤、発泡散剤、発泡錠剤、ペレット剤、顆粒剤、液剤、溶液または懸濁液）であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口剤形または固体経口剤形として製剤化される。いくつかの実施形態において、経口剤形は、経口用散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または舐剤である。いくつかの実施形態において、錠剤は、チュアブル錠、分散錠またはトローチ剤である。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、単回用量または複数回用量を含むように製剤化される。いくつかの実施形態において、各薬学的組成物剤形（例えば、各錠剤または各カプセル剤）は、２５ｍｇまたは５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは１５０ｍｇまたは２００ｍｇまたは２５０ｍｇまたは３００ｍｇまたは３５０ｍｇまたは４００ｍｇまたは４５０ｍｇまたは５００ｍｇの遊離塩基当量の化合物Ａを含む。いくつかの実施形態において、活性成分（例えば、化合物Ａまたはその薬学的に許容され得る塩、例えば、化合物Ａ−ＴＡ）は、約１０〜約７０％（ｗ／ｗ）または約１５〜約６０％（ｗ／ｗ）または約２０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）または約３０〜４０％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的組成物中に存在する。塩形態の場合、その濃度は、その塩形態の遊離塩基当量として述べられる。
【０１１２】
開示される化合物Ａ−ＴＡの固体形態は、高い化学的安定性および多形安定性を示すが、化合物Ａまたは化合物Ａ−ＴＡを含む薬学的組成物は、湿度および／または酸素の存在下の長期の貯蔵条件下にて酸化に曝され得る。化合物Ａ−ＴＡの選択された薬学的組成物の安定性に関するデータを以下の表に提供する。この表には、高温での貯蔵において酸化生成物である不純物Ｂの形成が遅いこと、および脱酸素物質（Ｄｅｏｘｉｄｉｚｅｒ  ＣＤ２０とも称されるＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）ＣＤ２０）があるとき、この不純物の形成速度が低下することが示されている。
【表１】
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【０１１３】
表１における処方４とは、表４に示される成分および比率で作製された製剤化材料のことを指し、製剤化された薬学的組成物とともに貯蔵容器内に存在する脱酸素剤（脱酸素物質）ありおよびなしの両方で試験した。処方５は、表５に示される成分および比率で作製された製剤化材料である。安定性を試験するために、上記の表１に示されたように６０℃または４０℃で最大６ヶ月間、材料を貯蔵した。両方の製剤（処方４および処方５）を、同じバッチの化合物Ａ−ＴＡを用いて調製した。製剤化された薬学的組成物を脱酸素物質（脱酸素剤ＣＤ２０）の存在下の容器内で貯蔵したとき、最少量の、化合物Ａの酸化型誘導体である不純物Ｂが発見された。したがって、化合物Ａ−ＴＡを含む薬学的組成物を脱酸素物質の存在下において包装することにより、長期の貯蔵中に少なくとも１つの不純物が形成されるのが減少する。
【０１１４】
したがって、いくつかの実施形態において、化合物Ａ−ＴＡを含む薬学的組成物は、酸素、湿度またはその両方への曝露を減少させる条件下で貯蔵される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、保護剤の存在下において貯蔵されるか、または保護剤とともに包装されるか、または不活性雰囲気において貯蔵され得るか、またはフィルムでコーティングされ得る。この目的に適した保護剤としては、以下の乾燥剤および脱酸素剤が挙げられる：
【０１１５】
例えば以下の代表的な乾燥剤を含むがこれらに限定されない乾燥剤：
１）シリカゲル乾燥剤、例えば、活性化シリカゲル；
２）モレキュラーシーブ乾燥剤、つまり、水分子に対する吸収性が高い合成ゼオライト。モレキュラーシーブ材料のポアサイズは、種々の加工法によって制御できるので、水蒸気の吸着に加えて、他の気体も吸着し得る。
３）繊維乾燥剤。
【０１１６】
当該分野で公知の酸素吸収剤製品、例えば、鉄を含む脱酸素剤キャニスター、および医薬品とともに使用するためにデザインされた、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｇａｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ製の市販の酸素吸収ＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）キャニスター（ＣＤ２０、ＣＤ１０、ＫＤ１０およびＫＤ２０を含む）をはじめとした脱酸素剤。
【０１１７】
当該分野で公知であるように、上記の酸素吸収剤のうちのある特定のものを、乾燥剤（例えば、モレキュラーシーブおよび／または活性化シリカゲル）と組み合わせて使用できる。
【０１１８】
本開示の薬学的組成物中の化合物Ａ−ＴＡの酸化を減少させる他の方法は、１つまたはそれより多くの酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、酸化防止剤−２６４（ＢＨＴ）、ビタミンＥなどを、製剤化された薬学的組成物に加える工程；またはその薬学的組成物を、酸素および／または湿度を実質的に含まない不活性ガス、例えば、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において維持する工程を含む。
【０１１９】
別々に包装された酸素吸収剤は、その包装内の酸素の（ｏｒ）量を効果的に減少させることができ、生成物が長期の貯蔵中に酸化されることから保護できる。多くの好適な酸素吸収剤製品が当該分野で公知であり；例えば、鉄を含む脱酸素キャニスターが使用され得る。他の例としては、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｇａｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ製の酸素吸収ＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）キャニスターが挙げられ、それには、医薬品とともに使用するためにデザインされたＣＤ２０、ＣＤ１０、ＫＤ１０およびＫＤ２０が含まれる。これらの酸素吸収剤は、乾燥剤、例えば、モレキュラーシーブおよび／または活性化シリカゲルと組み合わせて使用され得る。表２は、高温（４０℃）での安定性試験において、化合物Ａ−ＴＡを含む薬学的組成物とともにＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）ＣＤ２０酸素吸収剤を容器に含めることによって不純物プロファイルが改善されることを示している。
【０１２０】
本明細書中に記載されるようにカプセル封入され、有効な脱酸素剤（例えば、ＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）ＣＤ２０）の存在下において、従来のＬＤＰＥキャップを備えた不透明のＨＤＰＥボトル内で貯蔵する場合、化合物Ａ−ＴＡは、４０℃かつ７５％相対湿度で最大６ヶ月間、または２５℃かつ６０％相対湿度で最大２４ヶ月間貯蔵したとき、高度に安定である。
【０１２１】
したがって、いくつかの実施形態において、化合物Ａ−ＴＡを含むカプセル剤または錠剤は、不透明の高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル内に包装され、不透明の高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）または低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）キャップで蓋をされる。必要に応じて、そのボトルは、保護剤、例えば、シリカゲルまたは活性炭または活性化ゼオライト（モレキュラーシーブ）乾燥剤も含み、必要に応じて、そのボトルは、脱酸素剤、例えば、ＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）ＣＤ１０、ＣＤ２０、ＫＤ１０またはＫＤ２０のような脱酸素キャニスター製品も含む。いくつかの実施形態において、保護剤は、その保護剤がボトル内の酸素に曝露されるのを許容しつつ、その保護剤が薬学的組成物と直接接触するのを防ぐように、そのボトル内のキャニスター、サシェ、エンベロープまたは類似の容器の中に入れられる。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、化合物Ａ−ＴＡを含むカプセル剤または錠剤を含むボトルは、医薬品を保護するための当該分野で公知の方法および製品を用いて、通気プラスチックキャニスターなどの容器内に、酸素捕捉剤（例えば、鉄粉、カテコール、カルシウム、アスコルビン酸または酸化カルシウム）を含む。いくつかの実施形態において、酸素捕捉剤は、ＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）製品またはＳｔａｂｉｌＯｘ製品であり、これらは、専売の酸素捕捉材料を含み、必要に応じて乾燥剤も含む、パウチまたはキャニスターであり得る。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、化合物Ａ−ＴＡを含む薬学的組成物および保護剤を含む包装された医薬品を提供し、その保護剤は、乾燥剤、酸化防止剤、酸素除去剤もしくは不透明のコーティング、またはその医薬品を包装するために使用されるボトル内もしくは他の容器内の空気を置き換えるために用いられる不活性ガスであり得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａ−ＴＡの投与単位の形態、例えば、カプセル剤または錠剤であり得る薬学的組成物が、ボトル内に包装され、保護剤が、同じボトル、好ましくは実質的に気密である同じボトルの中に別々に包装される。これらの実施形態のいくつかにおいて、キャニスター内の脱酸素剤は、薬学的組成物とともにボトルに加えられる。必要に応じて、その脱酸素剤は、ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉのＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）製品群におけるＣＤおよびＫＤ製品、例えば、ＣＤ１０およびＫＤ１０およびＣＤ２０およびＫＤ２０から選択され、これらは、医薬品とともに使用するためにデザインされ、組成物に対して保護を提供する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、必要に応じて化合物Ａ−ＴＡの投与単位の形態の、化合物Ａ−ＴＡを含む薬学的組成物は、密閉バッグ、箱、円筒形容器または他の容器に包装され、不活性ガス、例えば、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気によって保護される。
【０１２４】
本方法は、任意の好適な目的のために使用することができる。いくつかの実施形態において、本方法は、被験体における増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイもしくは免疫学的に関係する疾患または狼瘡を処置および／または予防するために使用することができる。本方法は、任意の好適な増殖障害を処置および／または予防するために使用することができる。例示的な増殖障害としては、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頸がん、胃癌、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、メラノーマ、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、頭頸部がんおよび膵がんが挙げられる。特に興味深いのは、狼瘡、関節リウマチ、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病から選択される状態を処置するために、化合物Ａ−ＴＡの固体形態、これらの固体形態を含む薬学的組成物および投与単位を使用する方法である。
【実施例】
【０１２５】
例示的な化学的実体、薬学的組成物、ならびにそのような化合物および組成物を作製する方法が、以下の具体的な例に言及することによって説明される。当業者は、化学合成の場合、所望の生成物を得るために、適宜保護ありまたはなしの反応スキームを通じて最終的に所望の置換基が保持されるように、出発物質が適切に選択され得ることを認識する。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通じて保有され得、適宜所望の置換基で置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるかまたは望ましい場合がある。さらに、当業者は、下記の実施例に示される変換が、特定のペンダント基の官能性と適合する任意の順序で行われ得ることを認識する。一般的なスキームに示される各反応は、好ましくは、約０℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で行われる。下記に提供される実施例に記載される反応のいくつかが、約−１０℃〜約１００℃の温度において行われる。薬学的組成物の例に関して、当業者は、以下の実施例のバリエーションが適切であり得ることを認識する。
【０１２６】
本明細書中に記載される実施例は、本発明の代表的な実施形態を例証するためにだけ提供される。したがって、本発明は、本明細書中で論じられるこれらのまたは他の任意の実施例に記載される特定の条件または詳細に限定されないこと、およびそのような実施例は、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでないことが理解されるべきである。本明細書全体にわたって、任意のおよびすべての参考文献は、それらの全体が明確に参照により本明細書中に援用される。
【０１２７】
以下の略語が、本明細書および実施例において使用され得る：ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール；およびＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。本明細書中で使用される略語は、別段示されない限り、当該分野で通常理解されている意味を有する。
【０１２８】
化合物Ａを、３つの異なる方法によって合成した。
ストラテジー／経路１：
【化８】
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【０１２９】
この合成ストラテジー／経路１は、様々な２−Ｃｌ−ピリミジン２および芳香族アミン３を合成に使用することによって構造の多様性を得ることができるので、特に創薬初期における、小規模合成（例えば、ＳＡＲ研究／集中的なライブラリー合成）に許容され得る。このストラテジーでは、重要な中間体２および３を、Ｐｄによって触媒されるＣ−Ｎカップリング反応によって結合した後、還元およびアシル化を行うことにより、標的の化合物６が得られる。この合成の欠点は、最終工程におけるアシル化反応が、当該分子中の他のＮＨ基に影響されることが多い点であり、その結果、望まれない副産物（不純物）が生じる。この短所を克服するために、本発明者らは、カップリング反応の前にアシル化を行うことによってこの合成ストラテジー／経路を修正することに決めた（ストラテジー／経路２を参照のこと）。
ストラテジー／経路２：
【化９】
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【０１３０】
ストラテジー／経路２では、カップリング反応の前にアシル化反応を行うことで、当該分子に他のＮＨ基が存在しなくなり、合成ストラテジー／経路１におけるアシル化副反応の可能性が回避される。また、アクリルアミド基は、最後のカップリング反応において非常に安定であることが見出されている。
ストラテジー／経路３：
【化１０】
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【０１３１】
ストラテジー／経路３では、３−ニトロフェノールの代わりに安価な出発物質である３−アミノフェノールを使用することによって、２−Ｃｌ−ピリミジン４の合成を短縮することにより（還元反応が省かれる）、合成効率がさらに改善される。３−アミノフェノールと塩化アクリロイルとの間のアシル化反応は、非常に選択的であることが見出されている。
【０１３２】
さらに、プロセス開発中に、種々の純度の出発物質２−Ｃｌ−ピリミジン４を調べたところ、その結果から、９７．８〜９９．２％の純度範囲を有する異なるバッチの２−Ｃｌ−ピリミジン４がすべて、容認基準を満たす生成物９（化合物Ａ）を生じたことが示された。
【０１３３】
上記３つの合成ストラテジーの試験結果に基づいて、本明細書中に記載される組成物および実験のための化合物Ａのバッチを調製するために、化合物Ａ遊離塩基を合成するための最後の合成ストラテジー／経路として経路３を使用した。
【０１３４】
合成経路は、ｅｅ％（鏡像異性純度）が少なくとも９８．５％である商業的に入手可能な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート１から開始する。すべての反応が、穏やかな条件下にて、中程度から優れた収率で行われる。最も重要なことに、プロセス全体が、最終生成物である化合物Ａ遊離塩基の立体化学の保持につながる。したがって、この合成経路を、さらなる開発およびスケールアップ製造のために選択する。
【０１３５】
合成経路を完成させた後、合成の各工程に対する反応条件の最適化を開始し、製造スケールを徐々に５ｋｇ超に拡大した。
実施例１．出発物質（８）の合成
【化１１】
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工程１：Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド（１２）の合成
【０１３６】
３０Ｌのジャケット付き反応容器に、−２０℃に設定した冷却システムを備え付けた。機械的撹拌を行いながら、この反応容器に３−アミノフェノール１１（２．３ｋｇ，２１．１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５Ｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５ｋｇ，３２．６ｍｏｌ）を加えた。その反応容器内の温度が約−１０℃に達したら、塩化アクリロイル（２ｋｇ，２２．１ｍｏｌ）をその反応容器に滴下した。滴下中、内部温度を０℃より低く維持した。塩化アクリロイルの滴下後、反応物を１時間撹拌した。撹拌終了時点において、反応の完了を確認するために、インプロセスＴＬＣ解析（移動相として酢酸エチル／石油エーテル／ＨＯＡｃ＝２／１／０．１）を行う。次いで、水（１０Ｌ）をゆっくり加えることにより、その反応物をクエンチした。混合物を濃縮して、ＴＨＦを減圧下で除去した。酢酸エチル（１０Ｌ）を加え、そのバッチを３０分間撹拌した。水層を分離し、水層中に化合物１２が無くなるまで（ＴＬＣによって）、酢酸エチルで抽出した（１０Ｌ×４）。有機層を合わせ、水で洗浄した（３Ｌ×３）。
【０１３７】
上記の水層からの化合物１２の回収量を最大にするために、抽出−洗浄プロセスをさらに２回繰り返した。すべての酢酸エチル層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で約５Ｌの体積に濃縮した。濃縮した溶液を室温で一晩静置し、沈殿物を収集することにより、粗化合物１２を得て、それを激しく撹拌しながら３０分間、冷酢酸エチル（４Ｌ）と混合することによってさらに精製した。固体生成物を収集し、真空下で乾燥させることにより、化合物１２（２．１ｋｇ，６０％収率）を白色固体として得た。
【０１３８】
工程２：Ｎ−（３−（（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（８）の合成
【０１３９】
７５℃に設定したヒーターが備え付けられた反応容器に、ＤＭＦ（１５Ｌ）を投入した。次いで、機械的撹拌を行いながら、化合物１２（３．０５ｋｇ，１８．７ｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（３．３ｋｇ，１８．４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．８５ｋｇ，２７．９ｍｏｌ）を加えた。内部温度が７０℃に達したら、その混合物をさらに４〜４．５時間撹拌した。撹拌終了時点において、インプロセスＴＬＣ解析（移動相として酢酸エチル／石油エーテル／Ｅｔ３Ｎ＝２／２／０．１）は、反応が完了したことを示した。次いで、その混合物を室温に冷却し、濾過し、ＤＭＦ（１Ｌ）で洗浄した。得られたＤＭＦ溶液（濾液）をゆっくり水（ＤＭＦの体積の１０倍）に注ぎ入れた。沈殿物を収集し、水層が中性になるまで水（約４Ｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させることにより、粗製の８を得た。
【０１４０】
その粗生成物を、酢酸エチル（約４５Ｌ、粗化合物８の重量の８倍）と混合することによってさらに精製した。得られた懸濁液を加熱還流し、１時間撹拌した。冷却後、固体を収集し、酢酸エチルで洗浄し（１Ｌ×２）、乾燥させることにより、化合物８（４．７９ｋｇ，８５％収率）を白色固体として得た。
実施例２．化合物Ａの合成
【０１４１】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３）の合成
【化１２】
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【０１４２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート１（５．９９６ｋｇ，３２．１９ｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン２（４．６２２ｋｇ，３２．７５ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１９．８Ｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．８４０ｋｇ，４７．８３ｍｏｌ）を、冷却器が備え付けられた５０Ｌの反応容器に投入した。次いで、その反応混合物を、水浴（９０〜９５℃）を用いて加熱し、１２時間撹拌した（この時間中、内部温度を８５〜９５℃で維持した）。撹拌終了時点において、インプロセスＴＬＣ解析（移動相として酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）は、反応が完了したことを示した。次いで、その反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液を、氷水（６０Ｌ）を含む反応容器にゆっくり移したところ、濃い沈殿物が形成された。得られたスラリーを２時間、激しく撹拌した。次いで、黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄し（１２Ｌ×２）、４０〜４５℃で乾燥させることにより、化合物３（９．６ｋｇ，ＨＰＬＣで９７．０９％純度、９６．９６％収率）を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく、次の工程反応に使用した。
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４）
【化１３】
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【０１４３】
１００Ｌの反応容器に、化合物３（９．６ｋｇ，３１．２３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（４８Ｌ）を投入し、撹拌した。化合物３を完全に溶解させた後、得られた黄色溶液を０〜５℃に冷却し、ＮａＨ（６０％，１．８７６ｋｇ，４６．９０ｍｏｌ）をゆっくり（反応容器内の温度を０〜５℃で維持して少しずつ）加えた。その反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、内部温度を０〜５℃で維持しつつ、ＣＨ３Ｉ（５．３２６ｋｇ，３７．５２ｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加が完了したら、冷却を止め、その混合物を１時間撹拌した。撹拌終了時点において、インプロセスＴＬＣ解析（移動相として酢酸エチル／石油エーテル＝１／６）は、反応が完了したことを示した。次いで、冷水（１２Ｌ）を加えることにより、反応物をクエンチし、その反応混合物をさらに１時間撹拌した。
【０１４４】
酢酸エチルによる抽出：その反応混合物をおおまかに３等分した。１００Ｌの反応容器内のその反応混合物の１つの部分に、水（４２Ｌ）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（２４Ｌ）で抽出した。水層を除去した。有機層を水で洗浄し（１８Ｌ×２）、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層で濾過した。上記反応混合物の他の２つの部分に対しても同じ手順を繰り返した。合わせた濾液（有機層）を減圧下で濃縮した。得られた固体をさらに乾燥させることにより、化合物４（１０．０８０ｋｇ，ＨＰＬＣで９７．１７％純度、１００．１２％収率）を茶色固体として得て、それをさらに精製することなく、次の工程反応に使用した。
工程３：（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（５）の合成
【化１４】
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【０１４５】
１００Ｌの反応容器に、化合物４（１０．０４５ｋｇ，３１．２６ｍｏｌ）、メタノール（１０Ｌ）およびジクロロメタン（１０Ｌ）を投入した。化合物４が完全に溶解するまで、その反応混合物を１２０〜１５０ｒｐｍの速度で撹拌した。得られた黄色溶液を０〜５℃に冷却し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８Ｍ，２０Ｌ）を、撹拌しながらゆっくり加えた。添加が完了したら、その反応混合物をこの温度でさらに０．５時間撹拌した。冷却システムを除去し、その反応混合物を室温に加温し、さらに１６．５時間撹拌し続けた（沈殿物が形成した）。撹拌終了時点において、インプロセスＴＬＣ解析（移動相として酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）は、反応が完了したことを示した。次いで、その懸濁液を０〜５℃に再冷却した。得られた沈殿物を収集し、酢酸エチルで洗浄し（３Ｌ×２）、４０〜４５℃で乾燥させることにより、化合物５（７．０６０ｋｇ，ＨＰＬＣで９９．９３％純度、８８．０５％収率）を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく、次の工程反応に使用した。
工程４：（Ｓ）−１−（３−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エテノン（６）の合成
【化１５】
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【０１４６】
Ｅｔ３Ｎ（６．９４０ｋｇ，６８．６５ｍｏｌ）を、メタノール（４１Ｌ）およびジクロロメタン（３２Ｌ）中の化合物５（７．０５２ｋｇ，２７．５８ｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた黄色溶液を０〜５℃に冷却し、次いで、反応温度を５℃より低く維持しつつ、撹拌しながら塩化アセチル（２．５９０ｋｇ，３２．９９ｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了したら、その反応混合物をこの温度でさらに０．５時間撹拌した。撹拌終了時点において、インプロセスＴＬＣ解析（移動相として酢酸エチル）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７２Ｌ）に再度溶解させ、水で洗浄した（３６Ｌ×１、１８Ｌ×２）。有機相を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、激しく撹拌しながら１時間、ヘプタン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１：１，２４Ｌ）に懸濁した。得られた懸濁液を濾過した。固体を収集し、ヘプタン（６Ｌ）で洗浄し、乾燥させることにより、化合物６（６．４３０ｋｇ，ＨＰＬＣで９９．８４％純度，８９．２５％収率）を黄色粉末として得て、それをさらに精製することなく、次の工程反応に使用した。
工程５：（Ｓ）−１−（３−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン（７）の合成
【化１６】
2022501317.tif 000018
【０１４７】
Ｐｄ／Ｃ（活性炭上に１０％，２５７．００ｇ，０．２４１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５１．３Ｌ）、メタノール（１２．８Ｌ）および化合物６（６．４２０ｋｇ，２４．３９ｍｏｌ）を１００Ｌの反応容器に投入した。反応容器内の空気を窒素流によって除去した。通常大気においてバブリングによって水素圧力を加えた。内部温度を２５〜３５℃で維持するように、水素流を制御した。その反応混合物を４８時間撹拌した。撹拌終了時点において、インプロセスＴＬＣ解析（移動相としてジクロロメタン／メタノール＝１５：１）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮することにより、化合物７（５．４９８ｋｇ，ＨＰＬＣで９８．００％純度，９６．６％収率）を黒色油状物として得て、それをさらに精製することなく、次の工程反応に使用した。
工程６：（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（９：化合物Ａ）の合成
【化１７】
2022501317.tif 000019
【０１４８】
ジャケット付きの３０Ｌの反応容器に、１１０ｒｐｍの速度で機械的撹拌を行いながら、ｔ−ＢｕＯＨ（１６Ｌ）を加えた。化合物７（９７５．０ｇ，４．１８ｍｏｌ）および化合物８１（１２７７．５ｇ，４．１８ｍｏｌ，別々に合成されたもの）を加えた。その反応混合物を５〜１０分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（８０５．６ｇ，５．８２ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７６．５ｇ，０．０８４ｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（７４ｇ，０．１５５ｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応容器内の空気を窒素流によって除去した。ジャケットを通じて熱水（９５〜９７℃）を当てることにより、反応容器を加熱した。その反応混合物を７時間撹拌し、この時間中、反応温度を８２〜８５℃で維持した。撹拌終了時点において、インプロセスＨＰＬＣ解析は、５％未満の化合物７が未反応だったことを示した。次いで、その混合物を、５０℃に冷却し、シリカゲル（約３００メッシュ，２ｋｇ）とＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（２ｋｇ）との混合物で濾過し、酢酸エチル（８Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮することにより、粗９を得た。
【０１４９】
その粗生成物を酢酸エチル（２０Ｌ）に再度溶解させ、５０Ｌの反応容器に移した。得られた溶液をブラインで洗浄した（１２Ｌ×３）。下層を除去した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４（２ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、残留体積が約５Ｌになるまで減圧下で濃縮した。得られた溶液を室温に冷却し、それを撹拌しながら一晩、静置した。沈殿物が、オフホワイト色の固体として形成された。沈殿物を収集し、真空によって乾燥させることにより、第２の粗生成物（１３００ｇ，ＨＰＬＣで９６．４％純度，６１．９％収率）を得て、それを、光を避けるように密閉し、重金属パラジウムを除去する次の工程に向けて、室温の乾燥した場所で貯蔵した。
【０１５０】
パラジウム重金属を除去するためのさらなる処理のために、化合物９の第２の粗生成物の３回の合成品を合わせた。
ＴＭＴ（ｓ−トリアジン−２，４，６−トリチオール；１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリチオール）によるパラジウム除去プロセス
【０１５１】
第２の粗生成物（２９５０ｇ，５．８８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２９．５Ｌ）およびジクロロメタン（２９．５Ｌ）を含む１００Ｌの反応容器に投入した後、化合物９が完全に溶解するまで、室温で撹拌した。次いで、ＴＭＴ（１００ｇ，０．８５ｍｏｌ）、活性炭（２９５ｇ）およびシリカゲル（３００〜４００メッシュ，２９５ｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で４８時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨ（５．４Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２９．５Ｌ）に再度溶解させた。この溶液を希アンモニア水溶液（１．５〜２．０％，５．４Ｌ）および水（１３Ｌ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（１．３４ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、ジクロロメタンのほとんどを除去した（沈殿物なし、約４．５Ｌが残った）。酢酸エチル（２７Ｌ）をゆっくり加えた。沈殿物（再結晶化と類似）を収集し、真空下で乾燥させることにより、所望の最終生成物９（化合物９の第２の粗生成物から２３９８ｇ，ＨＰＬＣで９８．９１％純度，８１．３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３．結晶性二水和物としての化合物Ａ−ＴＡの合成
【０１５２】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドＬ−（＋）−酒石酸塩二水和物（１０、化合物Ａ−ＴＡ）の合成
【化１８】
2022501317.tif 000020
【０１５３】
このプロセス工程のために、３つのバッチの化合物９（化合物Ａ）を合わせた。
【０１５４】
化合物９（５９１８ｇ，約９８．７％純度）を２５℃のジクロロメタン（６０Ｌ）に溶解させた。この溶液を４０℃の減圧下で濃縮することにより、約５５Ｌのジクロロメタンを除去した。酢酸エチル（３０Ｌ）を撹拌しながらゆっくり加えた。その混合物を、結晶化のために約２０℃に冷却した。得られた結晶を収集し、冷酢酸エチル（１０Ｌ）で洗浄し、４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、化合物９（４９５０ｇ）を、ＨＰＬＣで９９．１９％の純度にてオフホワイト色の粉末として得て、それを塩形成工程に使用した。
【０１５５】
１００Ｌの反応容器に、アセトン（３０Ｌ）および水（３．５Ｌ）を投入した。化合物９の精製サンプル（遊離塩基，４．７ｋｇ，９．３６ｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた後、アセトン（１２．３Ｌ）でリンスした。得られた懸濁液を、化合物９が完全に溶解するまで（約１．５時間）、４５℃で激しく撹拌した。次いで、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．４７１ｋｇ，９．８ｍｏｌ）の水（１．２Ｌ）溶液を撹拌しながらゆっくり加えた。その溶液を室温に冷却し、５時間撹拌し続けた。得られた沈殿物を収集し、アセトン（１Ｌ）で洗浄し、４５℃で２４時間乾燥させた。次いで、その固体を砕き、篩にかけて６０メッシュサイズにし、室温で風乾させることにより、所望の生成物１０（化合物Ａ−ＴＡ）を橙色粉末として得た（５．８ｋｇ，９９．３％ＨＰＬＣ純度，９０．０％収率）。
赤外スペクトル（ＩＲ）
【０１５６】
連続したヒドロキシルは、３４２０ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。連続したアミンは、３３０２ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。連続したアルキルは、２８２２、２８９２、２９５３、３０４７および３１１７ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。連続したアンモニウム（ＮＨ＋）は、２３１０および２３４５ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。アンモニウム（ＮＨ＋）基の屈曲は、１９５６ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。カルボン酸部分における連続したカルボニル基は、１７２３および１６１０ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。アミド部分における連続したカルボニル基は、１６６０ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。アミド部分におけるアミン基の屈曲は、１５２０ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。アミド部分における連続したＣ−Ｎ結合は、１２６６ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。次いで、ベンゼン骨格の振動は、１４３３、１４６１および１５３９ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。連続したアルキルアリールエーテルは、１２２７ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。連続したビアリールエーテルは、１２０３ｃｍ−１領域に吸収ピークをもたらす。
【０１５７】
紫外分光法
【０１５８】
ＵＶ吸収のデータおよび解析についての表を参照のこと。
【０１５９】
（１）サンプル調製：サンプルを特定濃度の溶液に調製し、１．００ｃｍセルに入れた。
（２）波長：２００〜４００ｎｍ。
（３）溶媒：メタノール、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液。
（４）濃度：３．３×１０−５Ｍ。
【０１６０】
ＵＶスペクトル：メタノール、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液および０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中のサンプルを測定した。測定値の範囲は、２００〜４００ｎｍであった。
【表２】
2022501317.tif 000021
ＵＶスペクトル（Ｆ、図４および図５）を下記に示す。
【０１６１】
中性溶媒（メタノール）中のサンプルの２つの最大吸収（λｍａｘ）は、それぞれ２０４．６ｎｍ（ε＝４．６２×１０４）および２８０．２ｎｍ（ε＝３．５８×１０４）において生じる。２０４．６ｎｍにおける吸収は、ヘテロ原子のｎ−σ＊遷移として特定され、２８０．２ｎｍにおける吸収は、ベンゼン環内の共役二重結合のπ−π＊遷移によって引き起こされるサンプルのＫ吸収帯として特定される。酸性溶媒では、共役系のＫ吸収帯は、２６８．６ｎｍ（ε＝３．００×１０４）にλｍａｘを有する。塩基性溶媒では、共役系のＫ吸収帯は、２７７．０ｎｍ（ε＝３．２０×１０４）にλｍａｘを有する。
ＮＭＲ
【０１６２】
溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６；内部標準：プロピオン酸トリメチルシリル（ＴＳＰ）  １Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図６に示す。
粉末Ｘ線回折
【０１６３】
試験条件：電力４０ｋＶ×２５０ｍＡ、ＣｕＫα線
【０１６４】
走査モード：直線走査、刻み幅：０．０２°、走査範囲（２θ）：３°〜４０°、走査速度：５°／分。
【０１６５】
粉末Ｘ線回折パターンをＦに示す。
熱重量分析
掃引ガス：Ｎ２１２０ｍＬ／分、昇温速度：１０℃／分
温度範囲：室温から２８０℃まで
ＴＧＡトレースを図７に示す。
示差熱分析
掃引ガス：Ｎ２５０ｍＬ／分、昇温速度：１０℃／分
温度範囲：室温から２００℃まで
ＤＳＣトレースを図８に示す。
【０１６６】
結晶型を生成し、有用な多形形態の化合物Ａ−ＴＡの特定を試みるために、様々な条件を試験した。表は、多形の調製のために用いた条件および得られた結果を簡潔に要約している。
【表３】
2022501317.tif 000022
【０１６７】
剤形選択：経口即時放出カプセル製剤が、本明細書中に開示される。これの１つの実施形態は、ＨＰＭＣ＃２カプセルシェルにおける２５ｍｇ／カプセル（遊離塩基当量）である。必要に応じて、より大きなカプセルを使用することによって薬物負荷を増加させることができ、その結果、各投与単位は、例えば、５０ｍｇ／カプセルまたは１００ｍｇ／カプセル（遊離塩基当量）を含むことができる。
【０１６８】
プロセス選択：化合物Ａ−ＴＡは、２分子の水を伴う原薬（drug  substance）である。より高温の製造プロセス（例えば、錠剤作製において湿式造粒するための乾燥プロセス）中に生じ得る脱水を防ぐために、直接混合カプセル充填製造プロセスが用いられる。カプセル形成の前および後の薬学的組成物の安定性を守るために、カプセル充填および貯蔵工程を含むプロセスは、好ましくは、適度な条件下、例えば、約３０℃未満の温度かつ約６０％未満、好ましくは、約４５％未満の相対湿度において行われる。
【０１６９】
賦形剤選択：化合物Ａ−ＴＡカプセル剤において使用される賦形剤は、通常使用される賦形剤であり、ＦＤＡのＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ（ＩＩＤ）に見られ得る。
物理化学的特性および生物学的特性
【０１７０】
上記原薬遊離塩基は、およそ５．３のｐＫａを有する弱塩基性化合物である。この遊離塩基の水溶解度は、ｐＨ依存的である。それは、ｐＨが上昇するとほとんど不溶性となり、ｐＨが低下すると、溶解度が劇的に上昇する。吸収およびバイオアベイラビリティを高めるために、酒石酸塩（化合物Ａ−ＴＡ）を作製して、経口投与を意図した組成物中の当該分子の溶解を増大させた。ＨＰＭＣカプセル剤を用いたイヌのＰＫ試験では、化合物Ａ−ＴＡを含むカプセル剤は、良好な溶解プロファイル（３０分後に＞８５％放出）を示し、２０％〜３９％のバイオアベイラビリティを達成した。
実施例４．湿式造粒によって調製された化合物Ａ−ＴＡを含むカプセル剤
【０１７１】
化合物Ａ−ＴＡの薬物生成物を、３４．２６ｍｇの酒石酸塩（化合物Ａ−ＴＡ）に等しい２５ｍｇの化合物Ａ遊離塩基を含む経口投与用のカプセル剤として調製した。そのカプセル剤は、３２．００ｍｇのＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０（ケイ化微結晶性セルロース）、８９．７４ｍｇのＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０（ケイ化微結晶性セルロース）、３．２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（ＶＩＶＡＳＯＬ（登録商標））および０．８０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ（登録商標））も含む。１つのカプセル剤における内容物の総重量は、１６０ｍｇである。淡青色の不透明キャップおよび白色の不透明本体を有するサイズ＃２のＨＰＭＣカプセルシェルを使用した。その化合物Ａ−ＴＡカプセル剤を高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル内に包装し、モレキュラーシーブを備えた低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）キャップで蓋をした。
【０１７２】
上記プロセスを要約しているフローダイアグラムを図９に示す。
【表４】
2022501317.tif 000023
【０１７３】
表４における成分リストに従って、化合物Ａ−ＴＡを湿式造粒するために以下の工程に従った：
ａ．内顆粒材料（化合物Ａ−ＴＡ、マンニトール２５Ｃ、微結晶性セルロースＰＨ１０１）を計量し、４０メッシュのシーブでふるいにかける。
ｂ．内顆粒材料（ポビドンＫ３０を除く）を湿式造粒機において５〜１０分間混合して、湿式造粒機内に混合物＃１を得る。
ｃ．水に溶解したポビドンＰＫ３０を湿式造粒機内の混合物＃１に加え、５〜１０分間処理して、混合物＃２を得る。
ｄ．混合物＃２を流動床において約６０℃で３０〜６０分間乾燥させて、混合物＃３を得る。
ｅ．混合物＃３をコーミルにおいて１０分間乾式粉砕して、混合物＃４を得る。
ｆ．外顆粒材料であるクロスカルメロースナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを計量し、４０メッシュのシーブでふるいにかける。これらを混合物＃４に加え、１０〜２０分間混合して、混合物＃５を得る。
ｇ．カプセルに混合物＃５を充填する。カプセルのシェルは、ＨＰＭＣでできたＶｃａｐ  ｐｌｕｓであった。
ｈ．ＨＤＰＥボトル（モレキュラーシーブ乾燥剤および脱酸素剤を含む）に包装する。
実施例５．化合物Ａ−ＴＡを含む錠剤の湿式造粒を介した調製
【０１７４】
上記の表４に示されたものと同じ成分および比率を使用して、以下のプロセス工程によって化合物Ａ−ＴＡの投与単位として錠剤を作製した：
ａ．内顆粒材料材料（化合物Ａ−ＴＡ、マンニトール２５Ｃ、微結晶性セルロースＰＨ１０１）を計量し、４０メッシュのシーブでふるいにかける。
ｂ．内顆粒材料（ポビドンＰＫ３０以外）を湿式造粒機において５〜１０分間混合して、湿式造粒機内に混合物＃１を得る。
ｃ．水に溶解したＰｖｐＫ３０を湿式造粒機内の混合物＃１に５〜１０分間加え、混合物＃２を得る。
ｄ．混合物＃２を流動床において約６０℃で３０〜６０分間乾燥させて、混合物＃３を得る。
ｅ．混合物＃３をコーミルにおいて１０分間乾式粉砕して、混合物＃４を得る。
ｆ．外顆粒材料であるクロスカルメロースナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを計量し、４０メッシュのシーブでふるいにかける。これらを混合物＃４に加え、１０〜２０分間混合して、混合物＃５を得る。
ｇ．混合物＃５を打錠機において圧縮して、コーティングされていない錠剤＃１を得る。
ｈ．錠剤＃１をＯＰＡＤＲＹ  ０３Ｂ１２０００１でコーティングする。
ｉ．ＨＤＰＥボトル（モレキュラーシーブ乾燥剤および脱酸素剤を含む）に包装する。
図１０は、このプロセスのフローダイアグラムを示している。
実施例６．化合物Ａ−ＴＡを含むカプセル剤の直接混合を介した調製
【表５】
2022501317.tif 000024
【０１７５】
化合物Ａ−ＴＡを含む異なる製剤製品に対する賦形剤および材料の量を表５に示す。表５における材料および直接混合プロセスを使用し、以下の工程によってカプセル剤を調製した：
ａ．原薬およびすべての賦形剤を調製および計量する。
ｂ．化合物Ａ−ＴＡ原薬をＳＭＣＣ９０およびＳＭＣＣ５０と混合する。そのブレンドを４０メッシュシーブでふるいにかけて、混合物＃１を得る。
ｃ．混合物＃１をクロスカルメロースナトリウム（Ｖｉｖａｓｏｌ）と合わせ、１８〜２２分間混合して、混合物＃２を得る。
ｄ．混合物＃２およびフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ）を一緒にふるいにかけ、３〜７分間混合して、最終的な顆粒生成物を得る。
ｅ．カプセルに充填する。
ｆ．ＨＤＰＥボトルに包装する。
図１１は、このプロセスのフローダイアグラムを提供している。
実施例７．化合物Ａ−ＴＡを含む錠剤の直接混合を介した調製
【０１７６】
表５に示された賦形剤および材料の量を用いて、以下の工程によって錠剤を作製した：
（ａ）原薬およびすべての賦形剤を調製および計量する。
（ｂ）化合物Ａ−ＴＡ原薬およびＳＭＣＣ９０、ＳＭＣＣ５０を混合する。そのブレンドを４０メッシュシーブでふるいにかけて、混合物＃１を得る。
（ｃ）混合物＃１をクロスカルメロースナトリウム（Ｖｉｖａｓｏｌ）と合わせ、１８〜２２分間混合して、混合物＃２を得る。
（ｄ）混合物＃２およびフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ）を一緒にふるいにかけ、３〜７分間混合して、最終的な顆粒を得る。
（ｅ）打錠機で圧縮して、コーティングされていない錠剤＃１を得る。
（ｆ）錠剤＃１をＯＰＡＤＲＹ  ０３Ｂ１２０００１でコーティングする。
【０１７７】
ＨＤＰＥボトル（モレキュラーシーブ乾燥剤および脱酸素剤を含む）に包装する。
図１２は、このプロセスのフローダイアグラムを提供している。
【図１】
2022501317.tif 000028
【図２】
2022501317.tif 000029
【図３】
2022501317.tif 000030
【図４】
2022501317.tif 000031
【図５】
2022501317.tif 000032
【図６】
2022501317.tif 000033
【図７】
2022501317.tif 000034
【図８】
2022501317.tif 000035
【図９】
2022501317.tif 000036
【図１０】
2022501317.tif 000037
【図１１】
2022501317.tif 000038
【図１２】
2022501317.tif 000039
【手続補正書】
【提出日】令和3年7月14日(2021.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酒石酸塩である、化合物Ａ
【化１９】
2022501317.tif 000040
の固体形態。
【請求項２】
化合物ＡとＬ−（＋）−酒石酸との１：１塩である、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩の水和物である、請求項１または２に記載の固体形態。
【請求項４】
２θに換算して、約５．７°、約９．８°、約１１．６°、約１４．７°、約１５．４°、約１６．１°、約１７．１°、約１９．３°、約２３．８°、約２４．５°および約２５．４°から選択される少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項５】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも３つのピークまたは少なくとも４つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも８つのピークまたは少なくとも９つのピークまたは少なくとも１０個のピークを含み、前記ピークは、２θに換算して、約５．７°、約９．８°、約１１．６°、約１４．７°、約１５．４°、約１６．１°、約１７．１°、約１９．３°、約２３．８°、約２４．５°、約２５．４°から選択される、請求項４に記載の固体形態。
【請求項６】
約７４℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項７】
実質的に図７に示されているような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項８】
少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と混合された、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態を含む、薬学的組成物。
【請求項９】
２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇから選択される、遊離塩基の化合物Ａの重量に等しい量で、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態を含む、投与単位。
【請求項１０】
ケイ化微結晶性セルロース５０、ケイ化微結晶性セルロース９０、アルファ化デンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ポビドンおよびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、請求項９に記載の投与単位。
【請求項１１】
酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（酸化防止剤−２６４）、ブチル化ヒドロキシアニソール、クエン酸およびビタミンＥを含む、請求項９〜１０のいずれか１項に記載の投与単位。
【請求項１２】
化合物Ａを含む薬学的組成物と保護剤とを２つの別個の材料として閉鎖容器内に含む、包装された医薬品。
【請求項１３】
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と合わせる工程を含む、請求項８に記載の薬学的組成物を調製する方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、充填剤を含み、前記充填剤は、必要に応じて、マンニトール、デンプン、微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ５０、ＳＭＣＣ９０を含む）、ラクトース、ゼラチン、アルファ化デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、マルトデキストリン、ソルビトール、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を、微結晶性セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムおよびＰＶＰ、ならびに必要に応じてマンニトールと合わせて、混合物を形成する工程を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の方法によって調製される、化合物Ａ−ＴＡを含む薬学的組成物。
【請求項１７】
前記混合物が、湿式造粒機においてブレンドされる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を調製するためのプロセスであって、溶媒の存在下において化合物ＡをＬ−（＋）−酒石酸と接触させる工程を含む、プロセス。
【請求項１９】
化合物Ａまたはその薬学的に許容され得る塩を合成するプロセスであって、化合物２を得るための化合物１の還元的水素化
【化２０】
2022501317.tif 000041
を含む、プロセス。
【請求項２０】
化合物２を化合物３と反応させて、化合物Ａを得る工程：
【化２１】
2022501317.tif 000042
をさらに含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
化合物ＡをＬ−（＋）−酒石酸と接触させて、化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を得る工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
被験体における増殖障害、増殖性障害、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイ、関節リウマチまたは狼瘡から選択される状態を処置するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
前記状態が、慢性狼瘡、関節リウマチ、慢性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
ＨＤＰＥボトル（モレキュラーシーブ乾燥剤および脱酸素剤を含む）に包装する。
図１２は、このプロセスのフローダイアグラムを提供している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
酒石酸塩である、化合物Ａ
【化１９】
2022501317.tif 000043
の固体形態。
（項目２）
化合物ＡとＬ−（＋）−酒石酸との１：１塩である、項目１に記載の固体形態。
（項目３）
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩の水和物である、項目１または２に記載の固体形態。
（項目４）
二水和物である、項目３に記載の固体形態。
（項目５）
結晶性である、前述の項目のいずれか１項に記載の固体形態。
（項目６）
２θに換算して、約５．７°、約９．８°、約１１．６°、約１４．７°、約１５．４°、約１６．１°、約１７．１°、約１９．３°、約２３．８°、約２４．５°および約２５．４°から選択される少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態である、前述の項目のいずれか１項に記載の固体形態。
（項目７）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも３つのピークまたは少なくとも４つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも８つのピークまたは少なくとも９つのピークまたは少なくとも１０個のピークを含み、前記ピークは、２θに換算して、約５．７°、約９．８°、約１１．６°、約１４．７°、約１５．４°、約１６．１°、約１７．１°、約１９．３°、約２３．８°、約２４．５°、約２５．４°から選択される、項目６に記載の固体形態。
（項目８）
約７４℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、前述の項目のいずれか１項に記載の固体形態。
（項目９）
実質的に図７に示されているような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、前述の項目のいずれか１項に記載の固体形態。
（項目１０）
少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と混合された、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態を含む、薬学的組成物。
（項目１１）
少なくとも２つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
充填剤、崩壊剤、滑剤、接着剤、滑沢剤および酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（酸化防止剤−２６４）、ブチル化ヒドロキシアニソール、クエン酸およびビタミンＥから選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、項目１０または１１に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、項目１２に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇから選択される、遊離塩基の化合物Ａの重量に等しい量で、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態を含む、投与単位。
（項目１５）
錠剤またはカプセル剤である、項目１４に記載の投与単位。
（項目１６）
化合物Ａ−ＴＡおよび１つまたはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、項目１４または項目１５に記載の投与単位。
（項目１７）
前記１つまたはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤が、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される１つまたはそれより多くの賦形剤を含む、項目１６に記載の投与単位。
（項目１８）
ケイ化微結晶性セルロース５０、ケイ化微結晶性セルロース９０、アルファ化デンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ポビドンおよびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、項目１４〜１７のいずれかに記載の投与単位。
（項目１９）
酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（酸化防止剤−２６４）、ブチル化ヒドロキシアニソール、クエン酸およびビタミンＥを含む、項目１４〜１８のいずれか１項に記載の投与単位。
（項目２０）
化合物Ａを含む薬学的組成物と保護剤とを２つの別個の材料として閉鎖容器内に含む、包装された医薬品。
（項目２１）
前記薬学的組成物が、項目１４〜１８のいずれかに記載の投与単位を含む、項目１９に記載の包装された医薬品。
（項目２２）
前記保護剤が、乾燥剤、酸化防止剤、脱酸素物質および不活性ガスから選択される少なくとも１つの材料を含む、項目１９〜２０のいずれか１項に記載の包装された医薬品。
（項目２３）
前記保護剤が、モレキュラーシーブ、シリカゲルおよび繊維乾燥剤から選択される少なくとも１つの材料を含む、項目１９〜２１のいずれか１項に記載の包装された医薬品。
（項目２４）
前記保護剤および前記薬学的組成物が、気密容器内に入れられている、項目１９〜２１のいずれか１項に記載の包装された医薬品。
（項目２５）
前記気密容器が、密閉ボトルである、項目２４に記載の包装された医薬品。
（項目２６）
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と合わせる工程を含む、項目１０〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を調製する方法。
（項目２７）
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、充填剤を含み、前記充填剤は、必要に応じて、マンニトール、デンプン、微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ５０、ＳＭＣＣ９０を含む）、ラクトース、ゼラチン、アルファ化デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、マルトデキストリン、ソルビトール、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムから選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、崩壊剤を含み、前記崩壊剤は、必要に応じて、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、接着剤を含み、前記接着剤は、必要に応じて、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）である、項目２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、滑沢剤を含み、前記滑沢剤は、必要に応じて、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピルから選択される、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を、微結晶性セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムおよびＰＶＰ、ならびに必要に応じてマンニトールと合わせて、混合物を形成する工程を含む、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を、微結晶性セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムおよびＰＶＰ、ならびに必要に応じてマンニトールと合わせて、混合物を形成する工程、ならびにＰＶＰおよび必要に応じて水を加えて、湿顆粒混合物を形成する工程を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
項目２６に記載の方法によって調製される、化合物Ａ−ＴＡを含む薬学的組成物。
（項目３４）
前記混合物が、湿式造粒機においてブレンドされる、項目３１または項目３２に記載の方法。
（項目３５）
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を調製するためのプロセスであって、溶媒の存在下において化合物ＡをＬ−（＋）−酒石酸と接触させる工程を含む、プロセス。
（項目３６）
化合物Ａの固体形態を調製するためのプロセスであって、溶媒中で化合物Ａを酒石酸と接触させる工程を含む、プロセス。
（項目３７）
化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩が溶媒から固体として沈殿する条件下にて前記溶媒の存在下で化合物ＡをＬ−（＋）−酒石酸と接触させる工程を含む、項目３６に記載のプロセス。
（項目３８）
前記溶媒が、水および有機共溶媒を含む、項目３７に記載のプロセス。
（項目３９）
前記有機共溶媒が、アセトン、イソプロパノール、エタノールおよびテトラヒドロフランから選択される、項目３８に記載のプロセス。
（項目４０）
化合物Ａの前記固体形態が、化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩の形態Ｉを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４１）
化合物Ａまたはその薬学的に許容され得る塩を合成するプロセスであって、化合物２を得るための化合物１の還元的水素化
【化２０】
2022501317.tif 000044
を含む、プロセス。
（項目４２）
化合物２を化合物３と反応させて、化合物Ａを得る工程：
【化２１】
2022501317.tif 000045
をさらに含む、項目４１に記載のプロセス。
（項目４３）
化合物ＡをＬ−（＋）−酒石酸と接触させて、化合物Ａの前記Ｌ−（＋）−酒石酸塩を得る工程をさらに含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
被験体における増殖障害、増殖性障害、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイ、関節リウマチまたは狼瘡から選択される状態を処置する方法であって、前記方法は、それを必要とする被験体に、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態またはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目４５）
前記状態が、慢性狼瘡、関節リウマチ、慢性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される、項目４４に記載の方法。
【国際調査報告】
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