【手続補正書】
【提出日】平成22年5月21日(2010.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
さらに別の態様では、いろいろな病気または障害を治療または予防する方法が提供される。該方法は、一般にそのような治療または予防を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物の治療有効量および／またはその薬学的組成物を投与することを含む。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
フェノール性オピオイドの投与後に活性化される制御放出を患者に提供する方法であって、該方法は、該患者に、フェノール性水素原子が酵素的に切断可能な部分で保護されている窒素求核基を有するスペーサー脱離基で置換された対応する化合物を投与することを含み、該スペーサー脱離基および窒素求核基の配置が、該切断可能な部分の酵素的切断の際に、該窒素求核基が環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートを形成することができ、該患者に該フェノール性オピオイドの制御放出を提供するために該スペーサー脱離基から該化合物を遊離させるような配置である、方法。
（項目２）
前記配置が、前記窒素求核基が環状尿素を形成することができるような配置である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記酵素的に切断可能な部分が、アミド結合を介して前記窒素求核基に結合している、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記アミド結合が、ペプチド結合である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記切断可能な部分が、アミノ酸もしくはペプチドの残基、またはアミノ酸もしくはペプチドのＮ−アシル誘導体である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記切断可能な部分が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記対応する化合物が前記患者に経口投与される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記フェノール性オピオイドが、ヒドロモルフォン、オキシモルフォンまたはモルヒネである、項目１に記載の方法。
（項目９）
フェノール性オピオイドの投与後に活性化される制御放出を患者に提供するための医薬の製造における、フェノール性水素原子が酵素的に切断可能な部分で保護されている窒素求核基を有するスペーサー脱離基で置換された対応する化合物の使用であって、該スペーサー脱離基および該窒素求核基の配置は、該切断可能な部分の酵素的切断の際に、該窒素求核基が環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートを形成することができ、該患者に該フェノール性オピオイドの制御放出を提供するために該スペーサー脱離基から該化合物を遊離させるような配置である、使用。
（項目１０）
前記配置が、前記窒素求核基が環状尿素を形成することができるような配置である、項目９に記載の使用。
（項目１１）
前記酵素的に切断可能な部分が、アミド結合を介して前記窒素求核基に結合している、項目９または項目１０に記載の使用。
（項目１２）
前記アミド結合が、ペプチド結合である、項目１１に記載の使用。
（項目１３）
前記切断可能な部分が、アミノ酸もしくはペプチドの残基、またはアミノ酸もしくはペプチドのＮ−アシル誘導体である、項目９から１２のいずれか一項に記載の使用。
（項目１４）
前記切断可能な部分が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、項目１３に記載の使用。
（項目１５）
前記対応する化合物が、前記患者への経口投与用である、項目９から１４のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６）
前記フェノール性オピオイドが、ヒドロモルフォン、オキシモルフォンまたはモルヒネである、項目９から１５のいずれか一項に記載の使用。
（項目１７）
構造式（Ｉ）：
【化６０】
2009538348.tif 000001
の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｘは、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンまたはモルヒネであり、ここで、フェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）への共有結合により置換されており；
Ｙは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し、または隣接した炭素原子上の２つのＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、
【化６１】
2009538348.tif 000002
であり；
各Ｒ６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは、１から５の整数であり；
各Ｗは、独立して−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
各Ｒ８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ６およびＲ８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、
化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
（項目１８）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々が、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ＹがＮＲ５であり、Ｒ５が水素またはアルキルである、項目１７または項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ５が、（１−４Ｃ）アルキルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ５がメチルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
ｎが２または３である、項目１７から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８の各々が、独立して水素またはアルキルである、項目１７から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素である、項目１７から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ３が、水素または（１−４Ｃ）アルキルである、項目１７から２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ３が、水素またはメチルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
各Ｒ６が、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ７が、水素、アルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである、項目１７から２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
ｎが、１である、項目１７から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
ＹがＮＲ５であり、ｎが２または３であり、ｐが１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはアルキルであり、各Ｒ６が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
ＹがＮＲ５であり、ｎが２であり、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３およびＲ５がメチルまたは水素であり、Ｒ６が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し、または場合によりＲ７が水素である、項目１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
ＹがＮＲ５であり、ｎが２であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３およびＲ５がメチルまたは水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ６が−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である、項目１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ４がアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、項目１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｌ−アミノ酸残基である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｙが−ＮＲ５であり；Ｒ５が（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり；ｎが２または３であり；Ｒ３が水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；ＷがＮＨであり；Ｒ６が水素、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、４−ヒドロキシベンジル、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；Ｒ７が水素、非置換か、またはメチレンジオキシもしくは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（１−６Ｃ）アルカノイルまたはベンゾイルであり；ｐが１または２である、項目１７に記載の化合物。
（項目３６）
Ｙが−ＮＲ５であり；Ｒ５が（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり；ｎが２または３であり；Ｒ３が水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；ＷがＮＨであり；Ｒ６が水素、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；Ｒ７が水素、非置換か、またはメチレンジオキシもしくは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（１−６Ｃ）アルカノイルまたはベンゾイルであり；ｐが１または２である、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ４がアルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンである、項目３３に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ４がアルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６２】
2009538348.tif 000003
またはその保護された誘導体を、式（ＩＶ）：
【化６３】
2009538348.tif 000004
（式中、Ｍは脱離原子または脱離基である）の化合物と反応させること、
次に、任意の保護基を除去し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をアシル化する、および／または薬学的に受容可能な塩を形成させること、
を含む、項目１７から３８のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法。
（項目４０）
項目１７から３８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
（項目４１）
項目１７に記載の化合物の有効量を投与することを含む、治療を必要とする患者の疼痛を治療する方法。
（項目４２）
治療に使用するための、項目１７から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
疼痛の治療のための医薬の製造における、項目１７から３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４４）
構造式（Ｉ）：
【化６４】
2009538348.tif 000005
の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｘは、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンであり、ここで、フェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）への共有結合により置換されており；
Ｙは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し、または隣接した炭素原子上の２つのＲ１もしくはＲ２の基は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、水素または
【化６５】
2009538348.tif 000006
であり；
各Ｒ６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは、１から５の整数であり；
各Ｗは、独立して−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
各Ｒ８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ６およびＲ８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキルが環を形成する、
化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
（項目４５）
ＹがＮＲ５であり、Ｒ５が水素または（１−４Ｃ）アルキルである、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ５がメチルである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
ｎが２または３である、項目４４から４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素である、項目４４から４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ３が水素または（１−４Ｃ）アルキルである、項目４４から４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ４が、水素またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、項目４４から４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ４が、アルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンの残基である、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ４が水素である、項目５０に記載の化合物。
（項目５３）
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６６】
2009538348.tif 000007
またはその保護された誘導体を、式（ＩＶ）：
【化６７】
2009538348.tif 000008
（式中、Ｍは脱離原子または脱離基を表す）の化合物と反応させること；または、
（ｂ）Ｘがナルトレキソンの残基である式（Ｉ）の対応する化合物またはその保護された誘導体をメチル化すること；
次いで、任意の保護基を除去し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をアシル化する、および／または薬学的に受容可能な塩を形成させること、
を含む、項目４４から５２のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法。
（項目５４）
項目４４から５３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
（項目５５）
項目１７から３８のいずれか一項に記載の化合物を更に含む、項目５４に記載の薬学的組成物。
（項目５６）
（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンのためのプロドラッグとして使用するための医薬の製造における、項目４４から５３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５７）
前記医薬が経口投与用である、項目５６に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化６０】
2009538348.tif 000009
の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｘは、フェノール性オピオイドであり、ここで、フェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）への共有結合により置換されており；
Ｙは、−ＮＲ５−であり、Ｒ５は、アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し、または隣接した炭素原子上の２つのＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
【化６１】
2009538348.tif 000010
であり；
各Ｒ６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは、１から５の整数であり；
各Ｗは、独立して−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
各Ｒ８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ６およびＲ８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、
化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘは、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンまたはモルヒネである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ８の各々が、独立して水素またはアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ６が、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、水素、アルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、水素、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、水素、アシル、または置換アシルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｌ−アミノ酸残基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基のＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり；
ＷがＮＨであり；
Ｒ６が水素、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、４−ヒドロキシベンジル、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｒ７が水素、非置換か、またはメチレンジオキシもしくは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（１−６Ｃ）アルカノイルまたはベンゾイルであり；
ｐが１または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり；
ＷがＮＨであり；
Ｒ６が水素、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｒ７が水素、非置換か、またはメチレンジオキシもしくは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（１−６Ｃ）アルカノイルまたはベンゾイルであり；
ｐが１または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり；
ＷがＮＨであり；
Ｒ６が−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ６がＬ−アミノ酸の立体配置を有し；
Ｒ７が水素、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルであり；そして
ｐが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が水素、アシル、または置換アシルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が水素である、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり；
ＷがＮＨであり；
Ｒ６が−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ６がＬ−アミノ酸の立体配置を有し；
Ｒ７が水素であり；
ｎが２であり；そして
ｐが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４がアルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がアルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバマート、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６２】
2009538348.tif 000011
またはその保護された誘導体（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）に定義された通りである）を、式（ＩＶ）：
【化６３】
2009538348.tif 000012
（式中、Ｘは、式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｍは脱離原子または脱離基である）の化合物と反応させること、
次に、任意の保護基を除去し、必要に応じて、該化合物をアシル化する、および／または薬学的に受容可能な塩を形成させること、
を含む、請求項１から２４のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法。
【請求項２６】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項２７】
処置の必要な患者において疼痛を処置するための組成物であって、有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。