【手続補正書】
【提出日】平成22年4月7日(2010.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009533423.tif 000001
［式中，Ｒ１およびＲ２は，互いに独立して，水素または生理学的条件下で加水分解可能な基であって，任意に置換されていてもよい低級アルカノイルまたはアロイルであり；Ｘはメチレン基を表し；Ｙは酸素，窒素またはイオウ原子を表し；ｎは０，１，２または３の数を表し，およびｍは０または１の数を表し；Ｒ３は式Ａ，ＢまたはＣにしたがう，置換基の表示のない結合で示されるように連結されているピリジン基：
【化２】
2009533423.tif 000002
［式中，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，互いに独立して，水素，Ｃ１−Ｃ６−アルキル，Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル，Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ，Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシまたはＣ６−Ｃ１２−チオアリール基，Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルまたはＣ７−Ｃ１３−アロイル基，アミノ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ，Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルアミノ，Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル，Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル，トリフルオロメチル，シアノ，ニトロまたはヘテロアリール基を表し；または残基Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７の２またはそれ以上は一緒になって，脂肪族環もしくは複素脂肪族環，または芳香族環もしくは複素芳香族環を表し，およびＰは中心ユニットを表し，これは好ましくは平面ユニットであり，およびさらに好ましくは，１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル，１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル，４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル，１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル，１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル，２Ｈ−トリアゾール−２，５−ジイル，１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル，１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルはメチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを表し，アルコキシはメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す），１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルはメチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを表す），チアゾール−２，４−ジイル，１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル，ピリミジン−２，４−ジイル，オキサゾール−２，４−ジイル，カルボニル，１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル，イソオキサゾール−３，５−ジイル，フラン−２，４−ジイル，３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル（アルコキシはメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す），ベンゼン−１，３−ジイルおよび（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイルの位置異性体から選択される］
を表す］
の化合物，または式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩またはエステル。
【請求項２】
式Ｉの化合物は，３−ニトロ−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールから選択される，請求項１記載の化合物，塩またはエステル。
【請求項３】
式Ｉの化合物は，５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである，請求項１記載の化合物，塩またはエステル。
【請求項４】
医薬組成物中で活性成分として使用するための，請求項１記載の化合物，塩またはエステル。
【請求項５】
請求項１−４のいずれかに記載の化合物，塩またはエステルを含む医薬組成物。
【請求項６】
さらにＬ−ＤＯＰＡを含む，請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
さらに芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤を含む，請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は，ベンセラジドまたはカルビドパから選択されるＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤である，請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
中枢および末梢神経系疾患の治療用の医薬組成物を製造するための，請求項１−４のいずれかに記載の化合物，塩，またはエステルの使用。
【請求項１０】
中枢および末梢神経系疾患は，運動疾患，胃腸障害，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項９記載の使用。
【請求項１１】
運動疾患は，不穏下肢症候群，パーキンソン病または振せん麻痺を伴う病理的状態である，請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
中枢および末梢神経系疾患を治療するための医薬組成物であって，請求項１−４のいずれかに記載の化合物，塩，またはエステルを含む医薬組成物。
【請求項１３】
中枢および末梢神経系疾患は，運動疾患，胃腸障害，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
運動疾患は，パーキンソン病または振せん麻痺を伴う病理的状態である，請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
被験者においてＣＯＭＴ活性を低下させるための医薬組成物であって，有効量の請求項１−４のいずれかに記載の化合物，塩，またはエステルを含む医薬組成物。
【請求項１６】
被験者の脳または血漿におけるＬ−ＤＯＰＡのレベルを増加させるための医薬組成物であって，有効量の請求項１−４のいずれかに記載の化合物，塩，またはエステルを含む医薬組成物。
【請求項１７】
被験者の脳または血漿におけるＬ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティーを増加させるための医薬組成物であって，有効量の請求項１−４のいずれかに記載の化合物，塩，またはエステルを含む医薬組成物。
【請求項１８】
被験者の脳または血漿における３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）のレベルを低下させるための医薬組成物であって，有効量の請求項１−４のいずれかに記載の化合物，塩，またはエステルを含む医薬組成物。
【請求項１９】
さらにＬ−ＤＯＰＡを含む，請求項１２−１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
さらに芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤を含む，請求項１２−１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
デカルボキシラーゼ阻害剤は，ベンセラジドまたはカルビドパから選択されるＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤である，請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物または化合物は，１日２回から２日に１回投与される，請求項１２−２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物は１日１回投与される，請求項１２−２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
被験者はＬ−ＤＯＰＡ治療も受けている，請求項１２−２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
被験者は芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤治療も受けている，請求項１３−２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤は，ベンセラジドおよびカルビドパから選択されるＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤である，請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法であって，ここで，Ｐは１，２，４−オキサジアゾリル基を表し，前記方法は，式ＶＡ，ＶＢまたはＶＣ：
【化３】
2009533423.tif 000003
［式中，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は請求項１の一般式Ｉで定義されるとおりである］
の化合物を，式ＶＩＡ，ＶＩＢまたはＶＩＣのオキサジアゾール誘導体：
【化４】
2009533423.tif 000004
が生成するのに適した条件下で，式ＩＩＩの化合物とともに環化し，次に任意に保護基Ｒ８および／またはＲ９を除去する工程を含む方法。
【請求項２８】
式ＩＩＩの化合物は塩化チオニルまたは１，１−カルボニルジイミダゾールとの反応により活性化される，請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
縮合および脱水からなる環化工程は，１ポット反応で順番に行われる，請求項２７または２８記載の方法。
【請求項３０】
環化工程は適当な有機塩基の存在下で行われる，請求項２７−２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
環化工程はピリジンの存在下で行われる，請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
基Ｒ８およびＲ９は，互いに独立して，または一緒に，除去されて，水素または生理学的条件下で加水分解可能な基で置き換えられる，請求項２７−３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
式ＩＩＩの化合物のＲ８およびＲ９は，互いに独立して，メチルまたは水素を表す，請求項２７−３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
メチル基はＮ−メチルピロリジノン中で塩化アルミニウムおよびピリジンとの反応により除去される，請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
縮合および脱水は，両性非プロトン性溶媒中で行われる，請求項２７−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
縮合および脱水は，ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシド中で行われる，請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
式ＶＡ，ＶＢまたはＶＣの化合物は，それぞれ，化合物ＶＩＩＩＡ，ＶＩＩＩＢまたはＶＩＩＩＣ：
【化５】
2009533423.tif 000005
［式中，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は請求項１の一般式Ｉにおいて定義されるとおりである］
を，キレート剤の存在下でアミドキシム誘導体を製造するのに適した条件下でヒドロキシルアミンと反応させることにより得られる，請求項２７−３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
キレート剤が，８−ヒドロキシキノリン，オルト−フェナントロリンおよびこれらの水和物または誘導体からなる群より選択される，請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
中枢および末梢神経系関連疾患の予防または治療のために，およそ１日に２回からおよそ２日に１回の範囲の投与間隔を有する投与計画にしたがって投与するための医薬品の製造における，請求項１において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはエステルの使用。
【請求項４０】
投与計画は１日に１回である，請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
投与計画は２日に１回である，請求項３９記載の使用。
【請求項４２】
中枢および末梢神経系関連疾患は，運動疾患，胃腸障害，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項３９−４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
運動疾患は，不穏下肢症候群，パーキンソン病または振せん麻痺を伴う病理的状態である，請求項４２記載の使用。
【請求項４４】
中枢および末梢神経系関連疾患は，Ｌ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣ療法により治療しうる，請求項３９−４３のいずれかに記載の使用。
【請求項４５】
式Ｉの化合物は５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである，請求項３９−４４のいずれかに記載の使用。
【請求項４６】
請求項１において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはエステルを含む医薬組成物を，前記組成物をおよそ１日に２回からおよそ２日に１回の範囲の投与間隔を有する投与計画で投与するための指示との組み合わせで含むパッケージ。
【請求項４７】
投与計画は１日に１回である，請求項４６記載のパッケージ。
【請求項４８】
投与計画は２日に１回である，請求項４６記載のパッケージ。
【請求項４９】
中枢および末梢神経系関連疾患は，運動疾患，胃腸障害，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項４６−４８のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項５０】
運動疾患は，不穏下肢症候群，パーキンソン病または振せん麻痺を伴う病理的状態である，請求項４９記載のパッケージ。
【請求項５１】
パッケージはさらに，Ｌ−ＤＯＰＡおよび／またはＡＡＤＣを含む医薬組成物を含む，請求項４６−５０のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項５２】
式Ｉの化合物は，５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである，請求項４６−５１のいずれかに記載のパッケージ。