【手続補正書】
【提出日】平成22年5月21日(2010.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2009538359.tif 000001
【化２】
2009538359.tif 000002
【化３】
2009538359.tif 000003
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物；または医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグからなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
前記化合物が、前記化合物の９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび前記化合物の１０重量％以下の（−）エナンチオマーを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、前記化合物の９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび前記化合物の１０重量％以下の（−）エナンチオマーを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
重水素濃縮が、１％以上である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記重水素濃縮が、１０％以上である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記重水素濃縮が、２０％以上である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記重水素濃縮が、５０％以上である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記重水素濃縮が、７０％以上である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記重水素濃縮が、８０％以上である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記重水素濃縮が、９０％以上である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記重水素濃縮が、９５％以上である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
【化４】
2009538359.tif 000004
【化５】
2009538359.tif 000005
またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化６】
2009538359.tif 000006
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１４】
【化７】
2009538359.tif 000007
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１５】
【化８】
2009538359.tif 000008
【化９】
2009538359.tif 000009
【化１０】
2009538359.tif 000010
からなる群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物；または医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状に罹患している哺乳類を処置するための、医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病、およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対応の非同位元素で濃縮された化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増大に影響を与えるように、
【化１１】
2009538359.tif 000011
【化１２】
2009538359.tif 000012
【化１３】
2009538359.tif 000013
からなる群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物；またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状に罹患している哺乳類を処置するための、医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病、およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
対応の非同位元素で濃縮された化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルが減少されることに波及するように、
【化１４】
2009538359.tif 000014
【化１５】
2009538359.tif 000015
【化１６】
2009538359.tif 000016
からなる群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物；またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状に罹患している哺乳類を処置するための、医薬組成物。
【請求項２０】
前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病、およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
対応の非同位元素で濃縮された化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの哺乳類対象における少なくとも１つの多形で発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームによる代謝の減少に影響を与えるように、
【化１７】
2009538359.tif 000017
【化１８】
2009538359.tif 000018
【化１９】
2009538359.tif 000019
からなる群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物；またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状を罹患している哺乳類を処置するための、医薬組成物。
【請求項２２】
前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病、およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ１Ａ１，ＣＹＰ１Ａ２，ＣＹＰ１Ｂ１，ＣＹＰ２Ａ６，ＣＹＰ２Ａ１３，ＣＹＰ２Ｂ６，ＣＹＰ２Ｃ８，ＣＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ２Ｃ１８，ＣＹＰ２Ｃ１９，ＣＹＰ２Ｄ６，ＣＹＰ２Ｅ１，ＣＹＰ２Ｇ１，ＣＹＰ２Ｊ２，ＣＹＰ２Ｒ１，ＣＹＰ２Ｓ１，ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰ３Ａ５，ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１，ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２，ＣＹＰ３Ａ７，ＣＹＰ４Ａ１１，ＣＹＰ４Ｂ１，ＣＹＰ４Ｆ２，ＣＹＰ４Ｆ３，ＣＹＰ４Ｆ８，ＣＹＰ４Ｆ１１，ＣＹＰ４Ｆ１２，ＣＹＰ４Ｘ１，ＣＹＰ４Ｚ１，ＣＹＰ５Ａ１，ＣＹＰ７Ａ１，ＣＹＰ７Ｂ１，ＣＹＰ８Ａ１，ＣＹＰ８Ｂ１，ＣＹＰ１１Ａ１，ＣＹＰ１１Ｂ１，ＣＹＰ１１Ｂ２，ＣＹＰ１７，ＣＹＰ１９，ＣＹＰ２１，ＣＹＰ２４，ＣＹＰ２６Ａ１，ＣＹＰ２６Ｂ１，ＣＹＰ２７Ａ１，ＣＹＰ２７Ｂ１，ＣＹＰ３９，ＣＹＰ４６，およびＣＹＰ５１からなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
対応の非同位元素で濃縮された化合物と比較した場合に、その投与量単位当たり哺乳類対象での少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソフォームの低下した阻害に影響を与えるように、
【化２０】
2009538359.tif 000020
【化２１】
2009538359.tif 000021
【化２２】
2009538359.tif 000022
からなる群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物；またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状に罹患している哺乳類を処置するための、医薬組成物。
【請求項２６】
前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病、およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６およびＣＹＰ５１からなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
対応の非同位元素で濃縮された化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記哺乳類における処理の間に改善された臨床効果を発揮するように、
【化２３】
2009538359.tif 000023
【化２４】
2009538359.tif 000024
【化２５】
2009538359.tif 000025
からなる群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物；またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状に罹患している哺乳類を処置するための、医薬組成物。
【請求項３０】
前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記改善された臨床効果が、治癒の速度が加速されること、徴候の緩解の速度が加速されること、および処置中の患者のコンプライアンスが改善されることを含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物、または請求項１に記載の化合物の（−）エナンチオマー、または請求項１に記載の化合物の（＋）エナンチオマー、またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および医薬上許容しうる担体の治療有効量を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
上記組成物が、適切な経口、非経口、または静脈内注入投与のものである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
上記経口投与が、錠剤またはカプセル剤を投与することを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１の上記化合物が、毎日０．５ミリグラムから６，０００ミリグラム総量の用量で投与される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記化合物の少なくとも１つの水素原子を重水素原子に変換することによって、化合物を重水素化する方法であって、前記水素原子が、所望により置換された芳香族環に直接結合したアルキル基の炭素原子に結合され、ここで該反応が、重水（Ｄ２Ｏ）、ベンゼン、ｄ６−ベンゼン、エタノール、ＣＨ３ＯＤ、ＣＨ３ＣＨ２ＯＤ、ｉ−ＰｒＯＤ、オクタン、ヘプタン、ヘキサンおよびペンタンからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で、アルミナ担持パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持プラチナ、ＰｔＯ２および炭素担持ロジウムからなる群から選択される遷移金属含有触媒およびシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、蟻酸、ヒドラジン、イソプロパノール、ｄ−リモネン、１−メチル−４−ｔ−ブチルシクロヘン、１−メチルシクロヘキセン、１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキセン、α−フェランドレンおよび蟻酸ナトリウムからなる群から選択される添加剤の存在下に、０℃から５００℃までの範囲にある温度にて、０．０１から２４０時間までの間、１から１４までのｐＨ、１ミリバールから３５０バールまでの範囲にある圧力下で行われる、方法。
【請求項３７】
反応が、１バールから２５バールまでの範囲にある圧力、リットルの溶媒当たり１Ｗからリットルの溶媒当たり９００Ｗまでの範囲にある電力設定、０℃から５００℃までの範囲にある温度で、０．０１から５時間、１から１４までの範囲にあるｐＨにて、石英反応器を用いた収束マイクロ波照射の存在下で行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式３の化合物を生成する条件下で重水と式２の化合物を接触させることを含む式３の化合物を製造する方法であって、
式中
【化２６】
2009538359.tif 000026
Ｒ１が、水素、重水素およびグルクロニドからなる群から選択され、
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、および−ＣＤ３からなる群から選択される；
Ｒ６が、所望により重水素化されたＣ１−Ｃ６アルキル、所望により重水素化されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ５−Ｃ６分岐アルキル、所望により重水素化されたＣ１−Ｃ６置換アルキルからなる群から選択され、
ここで、該反応は、重水（Ｄ２Ｏ）、ベンゼン、ｄ６−ベンゼン、エタノール、ＣＨ３ＯＤ、ＣＨ３ＣＨ２ＯＤ、ｉ−ＰｒＯＤ、オクタン、ヘプタン、ヘキサンおよびペンタンからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で、アルミナ担持パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持プラチナ、ＰｔＯ２および炭素担持ロジウムからなる群から選択される遷移金属含有触媒とシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、蟻酸、ヒドラジン、イソプロパノール、ｄ−リモネン、１−メチル−４−ｔ−ブチルシクロヘン、１−メチルシクロヘキセン、１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキセン、α−フェランドレンおよび蟻酸ナトリウムからなる群から選択される添加剤との存在下で、および０℃から５００℃までの範囲にある温度、０．０１から２４０時間までの間、１から１４までのｐＨで、および１ミリバールから３５０バールまでの範囲にある圧力にて行われる、方法。
【請求項３９】
反応が、１バールから２５バールまでの範囲にある圧力で、リットル溶媒当たり１Ｗからリットルの溶媒当たり９００Ｗまでの範囲にある電力設定で、０℃から５００℃までの範囲にある温度で、０．０１から５時間までの間、１から１４までの範囲にあるｐＨで、石英反応器を用いた収束マイクロ波照射の存在下で行われる、請求項３８に記載の方法。