【手続補正書】
【提出日】平成22年4月5日(2010.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2009533417.tif 000001
［式中、
Ｒ１はフェニルであるか、または式：
【化２】
2009533417.tif 000002
（式中、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は独立してＣまたはＮであり、Ｎ数は最大３個である）
で示される６員の単環状含窒素へテロアリールであり；Ｒ１には同一または異なる１から３個のＲが置換していてもよい（ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環状ヘテロアリールまたは脂肪族へテロ環、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＣＯＲａ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＲｂおよびＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃからなる群より選択され、すべてがＲ’により置換されていてもよいか、またはＲはＣ１−Ｃ４フルオロ−アルキルであるか、またはＲはＲ１がフェニルである場合、フッ素であるか、またはＲはＲ１が含窒素へテロアリールである場合、ハロゲンである；
Ｒ２はフェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロ−アルキル、Ｃ２−Ｃ４フロロ−アルケニル、ＯＲａまたはＳＲａであり、すべてが１から３個の同一または異なるＲ’により置換されていてもよい；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｒ２について上記定義したようなへテロアリールおよび脂肪族ヘテロ環からなる群より選択され、当該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが結合する炭素原子および窒素原子により形成され得る；
Ｒ’はＲ２について上記定義したヘテロアリールおよび脂肪族へテロ環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ”、ＣＯ２Ｒ”、ＣＯＲ”、ＣＯＮＲ”Ｒ”’、ＯＣＯＲ”、ＯＲ”、ＮＲ”Ｒ”’、ＮＲ”ＣＯＲ”’、ＮＲ”ＣＯＯＲ”’、ＯＣＯＮＲ”Ｒ”’、ＮＲ”ＣＯＮＲ”Ｒ”’、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ”’、ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ”’、ハロゲンおよびＣＮからなる群より選択され、Ｒ”およびＲ”’は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、または一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子をもつ４員から６員のヘテロ環を形成する；
ＹはＨであるか、またはインビボで遊離のフェノール化合物を再生し得る不安定な化学基を表し、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、Ｒｂ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびＣＯＣＨＲａＮＲｂＲｃからなる群より選択される；
Ｚ１およびＺ３は同一または異なって、ハロゲンまたはＨである；
Ｚ２はフッ素またはＨである；
ただし、
Ｚ２がフッ素であり、他の定義のすべてが上記定義のとおりであるか、
または、Ｚ６が上記定義のＲにより置換された炭素原子であり、ＲがＨ、アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＮＨ２またはフルオロアルキルと異なり、他の定義のすべてが上記定義のとおりであるか、
または、Ｚ４もしくはＺ５、またはＺ７もしくはＺ８がＮＲａＲｂもしくはＯＲａにより置換された炭素原子であり、ＯＲａがＯＨとは異なり、他の定義のすべてが上記定義のとおりであるか、
または、Ｚ５、またはＺ７が、Ｒにより置換された炭素原子であり、ＲがＨとは異なり、他の定義のすべてが上記定義のとおりであるか、
または、Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキル−ヘテロアリール基またはＣ１−Ｃ８アルキル−ＯＲａ基であり、ＯＲａがＯＨとは異なり、他の定義のすべてが上記定義のとおりである］
で示されるヒドロキシフェニル誘導体、および医薬的に許容される有機および無機塩、並びに式（I）の誘導体が１つ以上のキラル中心をもつ場合のラセミ誘導体と各ユニークであるがラセミではない誘導体、および式（I）の誘導体が不飽和炭素＝炭素二重結合をもつ場合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両異性体、および該誘導体のＮ−オキシド形状。
【請求項２】
Ｒ１が１から３個の窒素原子を有する６員の単環状へテロアリールであって、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群より選択されるものである請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルである請求項１記載の誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がＦ、ＣＯＲａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、アルキニル、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂおよびＣＲａ＝ＮＯＲｂからなる群より選択される１から３個の置換基により置換されている請求項１から３のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項５】
Ｚ２がフッ素である請求項１から４のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項６】
Ｚ６が請求項１に定義のＲにより置換された炭素原子であり、ＲがＨ、アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＮＨ２またはフルオロアルキルとは異なるものである請求項１から５のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項７】
Ｚ４もしくはＺ５、またはＺ７もしくはＺ８がＮＲａＲｂもしくはＯＲａにより置換された炭素原子である請求項１から６のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項８】
Ｚ５またはＺ７が請求項１に定義のＲにより置換された炭素原子であり、ＲがＨとは異なる請求項１から７のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項９】
Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキル−ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ８アルキル−ＯＲａである請求項１から８のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１０】
ＹがＨを表す請求項１から９のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１１】
ＹがＣ(Ｏ)Ｒａ、ＣＯ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、Ｒｂ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびＣＯＣＨＲａＮＲｂＲｃからなる群より選択される不安定な化学基を表す請求項１から９のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１２】
請求項１記載の誘導体の製造法であって、
ａ）ＡＲ１と、式（II）：
【化３】
2009533417.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は請求項１に定義のとおりであり；Ｒ３がアルキル基を表し；Ａは（II）のＯＨ基と反応し得る反応性基である］
で示されるフェノール誘導体とを塩基性条件下に反応させて、式（III）：
【化４】
2009533417.tif 000004
で示される誘導体とする工程；
ｂ）式（III）の誘導体とルイス酸とを反応させて、所望の式（I）で示される誘導体とする工程；
からなることを特徴とする製造法。
【請求項１３】
Ｒ２が官能基を表す誘導体を得るために、Ｒ３の除去前に所望の機能を導入することからなる請求項１２記載の製造法。
【請求項１４】
請求項１記載の誘導体の製造法であって、
ａ）式（II）の保護フェノール誘導体とＴosＣlとを反応させ、式（IV）：
【化５】
2009533417.tif 000005
で示される誘導体とする工程；
ｂ）式（IV）の誘導体とルイス酸とを反応させて、式（V）：
【化６】
2009533417.tif 000006
で示される誘導体とする工程；
ｃ）式（V）の誘導体を塩基性または酸性条件下に処理し、Ｒ４（Ｒ４はベンジル、ＢＯＭ、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＭＥＭ、ＴＢＤＭＳ、ＴＨＰおよび類似体からなる群より選択される保護基である）を導入して、式（VI）：
【化７】
2009533417.tif 000007
で示される誘導体とする工程；
ｄ）式（VI）の当該誘導体を塩基性条件下で反応させるか、またはアルコール中でＭｇと反応させて、Ｔos基を除去し、式（VII）：
【化８】
2009533417.tif 000008
で示される誘導体を得る工程；
ｅ）式（VII）の誘導体と請求項１２に定義したＡＲ１とを反応させて、式（III′）：
【化９】
2009533417.tif 000009
で示される産物を得る工程；
ｆ）該フェノール基を脱保護して、ＹがＨを表す所望の式（I）で示される誘導体を得る工程；
からなることを特徴とする製造法。
【請求項１５】
Ｚ２がフッ素である請求項１記載の誘導体の製造法であって、
ａ）式（VIII）：
【化１０】
2009533417.tif 000010
で示されるブロモフェノールと請求項１２に定義したＡＲ１とを塩基の存在下に反応させて、式（IX）：
【化１１】
2009533417.tif 000011
で示される化合物を得て、次いで、式（IX）の化合物とパラジウム触媒とを、塩基および式Ｒ２Ｂ（ただし、Ｒ２は上記定義のとおりであり、Ｂはホウ酸エステル残基である）で示されるホウ酸反応剤の存在下に、反応させ、式（X）：
【化１２】
2009533417.tif 000012
で示される誘導体を得る工程；
ｂ）あるいは、式（VIII）の化合物を、塩基および式Ｒ２Ｂで示されるホウ酸反応剤の存在下にパラジウム触媒と反応させる前に、ベンジル基で保護し、ベンジル化誘導体（XI）：
【化１３】
2009533417.tif 000013
を得て、これをパラジウム／炭素および水素により脱ベンジル化して、式（XII）：
【化１４】
2009533417.tif 000014
で示される遊離フェノール化合物を得て、この（XII）を請求項１１の工程ａ）同様に、ＡＲ１と反応させて、式（X）の誘導体を生成させる工程；
ｃ）式（X）の化合物を請求項１２の工程ｂ）に従って脱アルキル化し、式（I）で示される誘導体を生成させる工程；
からなることを特徴とする製造法。
【請求項１６】
式（III）、（VI）、（VII）、（X）または（I）の化合物が、式（XIII）：
【化１５】
2009533417.tif 000015
［式中、Ｒ２はビニルであり、Ｒ５は上記定義のようにＨ、Ｒ３またはＲ４である］
で示される化合物から、パラジウム／炭素による水素化反応により、対応するエチル化合物誘導体（XIV）：
【化１６】
2009533417.tif 000016
とし、さらに請求項１４または１５のいずれか１項に従って脱保護し得るものである請求項１２から１５のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１７】
Ｙ＝Ｈである式（I）の誘導体を、ＹがＣ(Ｏ)Ｒａ、ＣＯ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、Ｒｂ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびＣＯＣＨＲａＮＲｂＲｃである式（I）の化合物に変換する請求項１２から１６のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１８】
薬物として使用するための請求項１から１１のいずれかに定義の式（I）で示される誘導体。
【請求項１９】
有効成分として、請求項１から１１のいずれかに定義の式（I）で示される誘導体の治療有効量を、医薬的に許容される担体と組合わせて含有してなる医薬組成物。
【請求項２０】
経口、注射、非経口経路で患者に投与するように製剤化した請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
大腸菌、黄色ブドウ球菌、結核菌、ヘリコバクター・ピロリまたは熱帯マラリア原虫からなる微生物病原体によるヒトまたは動物の感染症を処置するための請求項１９または２０に記載の医薬組成物。