(57)【要約】【課題】ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の口腔粘膜溶液剤に関する。【解決手段】本発明は、ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の頬粘膜製剤又は舌下製剤に関する。製剤は、透過促進剤の量を最小限に抑えながら、薬物の迅速な経粘膜透過を提供する。これらの製剤は、透明な溶液剤の形態で所望の濃度（０．５％〜１０％ｗ／ｖ）の薬物を提供するだけでなく、少なくとも約２年の貯蔵期間を通じて安定な製剤を実現する。本発明の安定な非水溶液剤のｐＨは、５〜９、好ましくは６〜９、一層好ましくは７〜９の範囲にある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．５〜１０％ｗ／ｖのゾルピデム又はその薬学的に許容される塩、透過促進剤及び非水溶媒系を含むゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な非水溶液剤であって、前記製剤のｐＨは５〜９である安定な非水溶液剤。
【請求項２】
前記溶液剤は、２．５％〜１０％ｗ／ｖのゾルピデム又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の安定な非水溶液剤。
【請求項３】
前記製剤のｐＨは、６〜９の範囲、好ましくは７〜９の範囲にある、請求項１又は２に記載の安定な非水溶液剤。
【請求項４】
前記透過促進剤は、１〜５の炭素鎖長を有する短鎖アルコール、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸、カプリン酸、ラウリン酸、レシチン、ミリスチン酸、パルミチン酸、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、アゾン、シクロデキストリン、硫酸ラウリルナトリウム、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ポリオキシチレン−２０−セチルエーテル、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールジカプリロカプレート又はそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の安定な非水溶液剤。
【請求項５】
前記短鎖アルコールは、エタノール、イソプロピルアルコール又はそれらの混合物である、請求項４に記載の安定な非水溶液剤。
【請求項６】
前記透過促進剤は、前記製剤の最大３０％ｖ／ｖである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の安定な非水溶液剤。
【請求項７】
前記透過促進剤は、前記製剤の２〜３０％ｖ／ｖの範囲、好ましくは前記製剤の１０〜３０％ｖ／ｖの範囲にある、請求項１〜６のいずれか一項に記載の安定な非水溶液剤。
【請求項８】
前記透過促進剤は、前記製剤の２〜２５％ｖ／ｖの範囲にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の安定な非水溶液剤。
【請求項９】
前記非水溶媒系は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、グリコフロール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、クエン酸トリエチル、ジメチルアセトアミド、ベンジルアルコール、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルイソソルビド、酢酸エチル又はそれらの混合物から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の安定な非水溶液剤。
【請求項１０】
前記溶液剤は、ポリビニピロリドン、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリビニルポリピロリドン、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルベータデクス、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸から選択されるポリマー又はそれらの混合物を最大５％ｗ／ｖさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の安定な非水溶液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な非水溶液剤に関する。本発明の溶液剤は、口腔粘膜経路による投与に好適である。より詳細には、本発明は、頬粘膜経路、舌下経路又は口腔粘膜経路による口腔への投与時に迅速な作用の発現をもたらすゾルピデム又は薬学的に許容される塩の安定な非水溶液剤であって、製剤のｐＨが５〜９の範囲にある、安定な非水溶液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
睡眠は、中枢神経系（ＣＮＳ）、並びに代謝、異化、体温、学習及び記憶固定の調節を含む体内の生理機能の調節において重要な役割を有する。不眠は、以下の特色、すなわち入眠困難（たとえば、入眠潜時（ＳＯＬ）が３０分超）、睡眠不足（たとえば、総睡眠時間（ＴＳＴ）が５．５〜６時間未満）、頻回の中途覚醒、再入眠できない早朝覚醒、若しくは非回復性睡眠の１つ又は複数を特徴とする睡眠障害である。
【０００３】
不眠は、女性、高齢者、交代勤務者、並びに内科的疾患及び精神疾患の患者により多く見られる。入眠の困難は、若年成人により一般的である一方、睡眠維持の問題は、中年及び高齢者により一般的である。その高い発生率のため、さらにその症状が通常軽度及び一過性であるため、不眠の重要性は、過小評価されることが多い。しかしながら、人口の約１０％が発症する慢性障害として、その処置は、多くの場合、困難なものであり、相当な数の併存症状（すなわち、鬱病、不安症）を伴う。
【０００４】
不眠の処置には２つの主な目的がある。これらの目的は、睡眠の質又は量の改善及び日中の機能障害の改善を含む。
【０００５】
最初の処置のアプローチは通常、刺激制御療法又はリラクゼーション療法など少なくとも１つの行動介入を含む。不眠の処置のための薬剤としては、ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）、非ベンゾジアゼピン、メラトニンアゴニスト、三環系抗鬱薬、バルビツレートなどが挙げられる。
【０００６】
ゾルピデム及びＢＤＺは、ＧＡＢＡＡ受容体／クロライドチャネル複合体のαサブユニット（「ＢＤＺ受容体」）に結合するという共通の特性を有する。しかしながら、サブタイプに対する選択性に決定的な違いがある。たとえば、ＢＤＺは、この点において比較的非選択的であり、ＣＮＳの多くの場所で抗興奮性の過分極を引き起こす。これらの作用は、より全般的なニューロンの抑制と、抗不安作用、抗痙攣作用及び弛緩作用など鎮静及び睡眠促進を超える多くの効果をもたらす。
【０００７】
ゾルピデム酒石酸塩は、化学的にはＮ，Ｎ，６−トリメチル−２−ｐ−トリリミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドＬ−（＋）−タルトレート（２：１）であり、強い催眠及び鎮静作用を示し、抗不安特性、筋弛緩特性又は抗痙攣特性は、わずかである。ゾルピデム酒石酸塩は、不眠の短期処置に広く処方される。ゾルピデム酒石酸塩は、比較的忍容性が良好で、通常ＢＤＺに関連する副作用がほとんどない。
【０００８】
ゾルピデム又はその塩を錠剤などの固形経口剤形で提供する試みがなされてきた。水が存在しないため、これらの剤形は、比較的より安定である。安定な液体製剤は、透明な溶液剤の形態をとるだけでなく、保存中も薬物の沈殿がなく透明のままである。
【０００９】
薬物は、固体形態で投与されるため、これらの固形剤形によってより多くの量の薬物を送達することが可能である。したがってAmbien（登録商標）錠及びAmbien（登録商標）ＣＲ錠（Sanofi Aventis, USA）は、それぞれ１錠あたり１０ｍｇ及び１２．５ｍｇの薬物を供する。
【００１０】
固形剤形の問題は、固形剤形はその中の薬物を全身に運ぶことが可能になる前に、崩壊され溶解される必要があるため、これらの固形剤形の作用の発現が、薬物が粘膜の透過に適した溶液状態ですぐに利用可能である液体剤形と比較して、かなり遅いことである。これらの錠剤製剤のもう１つの欠点は、患者の生活の質に影響を与える日中傾眠である。
【００１１】
国際公開第９９１６４１７号（ＷＯ’４１７）は、睡眠誘導剤を含む群から選択される薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための頬粘膜スプレー組成物を開示する。ＷＯ’４１７は、２種の製剤を開示する。この頬粘膜極性組成物は、製剤（Ｉ）：水性極性溶媒３０〜９９．８９％、活性化合物０．００１〜６０％を含み、任意選択的に着香剤０．１〜１０％を含む。この発明の非極性組成物は、製剤（ＩＩ）：非極性溶媒２０〜８５％、活性化合物０．００５〜５０％を含み、任意選択的に着香剤０．１〜１０％及び噴霧剤５０〜８０％を含む。この明細書は、ゾルピデム又はその塩の具体的な製剤を何ら開示していない。ＷＯ’４１７に開示された噴霧剤を含まない製剤は、相当な量の水を含むことに留意されたい。水が存在すると、製剤の貯蔵期間が相当短くなると考えられ、それ故水を用いずに製剤を調製することが望ましい。
【００１２】
国際公開第２００５０７９７６１号（ＷＯ’７６１）及び国際公開第２００６１２８０２２号（ＷＯ’０２２）は、口腔粘膜からの催眠薬の送達のための経口固形組成物を開示する。ＷＯ’７６１は、吸収されるのに長時間を要する固形剤形で約１．０〜約５．５重量パーセントのゾルピデムを提供していることに留意されたい。ＷＯ’７６１及びＷＯ’０２２は、薬物が吸収される状態にある溶液製剤中で０．５％〜１０％ｗ／ｖの薬物濃度を実現できない。
【００１３】
国際公開第２００６０４６０４１号（ＷＯ’０４１）は、経粘膜投与に好適な粘膜付着錠の形態でゾルピデムの速効性固形用量製剤を開示する。固形剤形の形態をとるこのＰＣＴ公報の発明は、口腔粘膜と絶えず接触したままであり、患者にかなりの不快感を与える。
【００１４】
国際公開第２００５０３２５１９号（ＷＯ’５１９）は、口腔粘膜を介した迅速な吸収により、作用の速やかな発現が得られるゾルピデムを供する、極性及び非極性溶媒を用いた頬粘膜エアロゾルスプレー又はカプセルを開示する。この発明の頬粘膜極性組成物は、製剤水性極性溶媒、ゾルピデム及び任意選択的な着香剤；製剤ＩＩ：水性極性溶媒、ゾルピデム、任意選択的に着香剤及び噴霧剤；製剤ＩＩＩ：非極性溶媒、ゾルピデム及び任意選択的な着香剤；製剤ＩＶ：非極性溶媒、ゾルピデム、任意選択的な着香剤及び噴霧剤；製剤Ｖ：極性溶媒及び非極性溶媒の混合物、ゾルピデム並びに任意選択的な着香剤；製剤ＶＩ：極性溶媒及び非極性溶媒の混合物、ゾルピデム、任意選択的な着香剤及び噴霧剤を含む。
【００１５】
ＷＯ’５１９におけるゾルピデムの「噴霧剤を含まない」頬粘膜スプレーは、極性及び／又は非極性溶媒を使用して、製剤全体の０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）の量でゾルピデム又はその薬学的に許容される塩を素早く送達する。
【００１６】
ＷＯ’５１９の製剤では非常に高比率の（プロピレングリコール及びエタノール３０％及び９９％の）極性溶媒を含む溶媒系を使用したにもかかわらず、薬物を完全には可溶化することができなかったことで、濁った溶液剤が生成された。さらに、透過促進剤としても働く非常に高比率のアルコールは、口腔内に不快感ももたらす。ＷＯ’５１９は、製剤のｐＨを開示していない。本発明者らが測定したところ、ｐＨは、約５であった。Novadel Pharma US（ＷＯ’５１９の出願人）により販売されているゾルピデムの液体製剤（Zolpimist（登録商標））は、ｐＨ３〜４で薬物が可溶化したままであることから、この発明は、ｐＨ範囲＜５でのみ加工可能であることが示される。
【００１７】
ＷＯ’５１９に開示された発明は、＜５のｐＨで維持され、２．５％ｗ／ｗのゾルピデムと、１５％のプロピレングリコール及び約６４％のエタノールを含む極性溶媒とを含む、噴霧剤を含まない製剤に薬物を可溶化させるのに８％のクエン酸塩緩衝液が極めて重要であることを教示する。これらの溶液剤のｐＨが５以上に上昇すると、濁った溶液剤が形成される。さらに、必須成分としてかなり高比率の水が使用される。ＷＯ’５１９は、保存中に安定な液体製剤を提供できない。ＷＯ’５１９に開示された発明はまた、油性要素及びレモン油を使用して調製した「噴霧剤を含まない」製剤であって、実現される薬物濃度がわずか０．５％である製剤も教示する。この製剤のｐＨも５未満である。こうした製剤は、２．５％ｗ／ｖの薬物濃度に加工できないことが明らかになっている。
【００１８】
国際公開第２００７１２３９５５号（ＷＯ’９５５）は、経口スプレー投与に好適な活性医薬剤の安定な含水アルコール製剤を開示する。ＷＯ’９５５は、噴霧剤を含まない頬粘膜製剤の溶媒系の必須要素として水を使用する。これらの製剤のｐＨは、水性製剤中の種々の医薬活性成分を送達するため、７〜１２の範囲に維持される。しかしながら、ＷＯ’９５５に開示された溶媒系を使用して７〜１２のｐＨ範囲でゾルピデム酒石酸塩の透明な溶液剤を調製することは不可能であることが明らかになっている。
【００１９】
国際公開第２００８１４１２６４号（ＷＯ’２６４）は、極性溶媒と非極性溶媒の組み合わせを使用したゾルピデムの経粘膜吸収のための経口スプレー製剤を開示する。これらの製剤は、任意選択的に噴霧剤を使用してもよい。この参考文献に含まれる製剤は、商品名Zolpimist（登録商標）にて市場で入手可能である。
【００２０】
典型的には、ＷＯ’２６４は、０．０５〜１０％のゾルピデム又はその薬学的に許容される塩；極性溶媒若しくは非極性溶媒又はそれらの混合物を含む経口スプレー製剤を開示する。これらの製剤は、０〜１％の苦味マスキング剤及び／又は着香剤；並びに０〜１％の防腐剤；及び噴霧剤をさらに含んでもよい。例示されたゾルピデムのすべての製剤は、水を含む。ＷＯ’２６４に開示され例示されたすべての製剤は、３〜４のｐＨを有する。本発明者らは、これらの製剤のｐＨが約５まで上昇すると、薬物が白い凝乳状の塊として沈殿することから、これらの製剤は、口腔粘膜投与に好適でないことが明らかであることを見出した。さらに本発明者らは、ＷＯ’２６４に開示された製剤の経粘膜透過が２０分のＴｍａｘを有することも見出した。
【００２１】
噴霧剤を用いて又は用いずに液体剤形を提供することにより、ゾルピデムの経粘膜透過を促進するための発明を開示する従来技術は、以下の限界を有する。
●  少なくとも約２年の所望の貯蔵期間を有する透明な溶液剤の形態で所望の薬物濃度（０．５％〜１０％ｗ／ｖ）を提供できない。それ故、市場で入手可能な大部分の製剤は、固形剤形である。
●  薬物の安定性の低下を招く水を必須成分として必要としており、薬物が保存中に溶液剤から沈殿する。
●  これらの製剤において、口腔内の不快感などの副作用の可能性を引き起こすアルコールなど非常に高比率の透過促進剤を使用する。
●  ５〜９のｐＨ範囲の間で薬物の迅速な経粘膜透過を提供することにより、より速やかな作用の発現（２０分未満のＴｍａｘ）を実現できない。それ故、市場で入手可能な液体製剤は、５未満のｐＨで維持される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の効果的な経粘膜投与に適した安定な非水性液体製剤を提供するという長い間の切実な要求に対処するため、そうした液体剤形に関する以下の技術的な問題に、同時に対処する必要がある。
１．  透明な非水溶液剤中で０．５％〜１０％ｗ／ｖの薬物の濃度を提供する；
２．  ５〜９の広いｐＨ範囲にわたり少なくとも２年の全貯蔵期間安定である製剤を提供する；及び
３．  薬物の経粘膜透過を損なうことなく、最大３０％ｖ／ｖ製剤に使用される透過促進剤の量を最小限に抑える。
４．  ５〜９のｐＨ範囲にわたり薬物の迅速な経粘膜透過を提供することで、より速やかな作用の発現をもたらす。
【００２３】
本発明の目的
本発明の主な目的は、ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な非水溶液剤であって、製剤が薬物の迅速な経粘膜透過を提供する、安定な非水溶液剤を提供することである。
【００２４】
ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な非水溶液剤であって、製剤は、０．５〜１０％ｗ／ｖ、好ましくは２．５％〜１０％ｗ／ｖのゾルピデム又はその薬学的に許容される塩を供し、製剤のｐＨは、５〜９の範囲、好ましくは６〜９の範囲、一層好ましくは７〜９の範囲にある、安定な非水溶液剤を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【００２５】
本発明の別の目的は、頬粘膜経路若しくは舌下経路又は口腔粘膜経路による投与に好適なゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な非水性製剤であって、製剤は、迅速な経粘膜透過により迅速な作用の発現をもたらす、安定な非水性製剤を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な非水性製剤であって、薬物の迅速な経粘膜透過が、製剤に使用される透過促進剤の量を最小限に抑えることにより実現される、安定な非水性製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、５〜９のｐＨ範囲、好ましくは６〜９の範囲、一層好ましくは７〜９の範囲において慎重に選択された溶媒系、透過促進剤及び他の成分などの要素の相乗効果の組み合わせによりゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な非水性製剤を提供することで、上記及び他の要求に対処する。本発明の製剤は驚くべきことに、当該技術分野において公知の製剤と比べて迅速な経粘膜透過が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明は、薬物の迅速な口腔粘膜吸収を有する、ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な非水溶液剤を提供する。
【００２９】
本発明者らの課題は、非水性液体製剤中の所望の濃度のゾルピデム又はその薬学的に許容される塩を可溶化すると同時に、それを製剤の全貯蔵期間安定に保つことであった。
【００３０】
本発明の要素の相乗的な組み合わせにより、ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な非水性液体溶液剤が得られるだけでなく、薬物が少なくとも２年の全貯蔵期間５〜９のｐＨ範囲にわたり可溶化状態で維持される。
【００３１】
驚いたことに、本発明の溶液剤は、従来技術に開示された製剤と比べて薬物の迅速な経粘膜透過を実現する。これは、動物において舌下経路により投与した場合、より速やかな作用の発現につながる。本発明は、Ｔｍａｘ＜２０分の溶液剤を提供する。最も驚いたことに、本発明は、溶液剤中の透過促進剤の使用を最小限に抑えて上記の利点を実現する。
【００３２】
本発明の溶液剤は、ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩、透過促進剤、非水溶媒系、任意選択的にｐＨ調整剤、及び任意選択的にポリマーを含み、溶液剤のｐＨが、５〜９の範囲、好ましくは６〜９の範囲、一層好ましくは７〜９の範囲にある。
【００３３】
本発明は、ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な非水溶液剤であって、ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の濃度は、溶液剤の０．５〜１０％ｗ／ｖの範囲、好ましくは溶液剤の２．５％〜１０％ｗ／ｖの範囲にある、安定な非水溶液剤を提供する。
【００３４】
透過促進剤は、１〜５の炭素鎖長を有する短鎖アルコール、好ましくはエタノール、イソプロピルアルコール又はそれらの混合物から選択される。製剤の透過促進剤はさらに、短鎖アルコール、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸、カプリン酸、ラウリン酸、レシチン、ミリスチン酸、パルミチン酸、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、アゾン、シクロデキストリン、硫酸ラウリルナトリウム、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ポリオキシチレン−２０−セチルエーテル、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、Ｎ−メチル−２−ピロリドン又はそれらの混合物から選択されてもよい。
【００３５】
一実施形態では、溶液剤は、透過促進剤としてエタノールを含む。本発明は、溶液剤に組み入れられる透過促進剤の比率を最小限に抑えようとする。本発明は、溶液剤の最大３０％ｖ／ｖ、好ましくは溶液剤の２〜３０％ｖ／ｖの範囲で、一層好ましくは溶液剤の１０〜３０％ｖ／ｖの範囲で透過促進剤を含む。実施形態の１つでは、本発明は、好ましくは溶液剤の２〜２５％ｖ／ｖの範囲で、２５％ｖ／ｖ未満の透過促進剤を含む。
【００３６】
本発明の非水溶媒系は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、グリコフロール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、クエン酸トリエチル、ジメチルアセトアミド、ベンジルアルコール、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルイソソルビド、酢酸エチル又はそれらの組み合わせから選択される。好ましくは、本発明は、製剤の少なくとも４０％ｖ／ｖ、好ましくは少なくとも５０％ｖ／ｖ、一層好ましくは少なくとも５５％ｖ／ｖの比率で非水性溶媒系を含む。実施形態の１つでは、本発明の非水性溶媒系は、溶液剤の４０％ｖ／ｖ〜９９．５％ｖ／ｖである。
【００３７】
本発明は、５〜９のｐＨ範囲の、好ましくは６〜９の範囲の、一層好ましくは７〜９の範囲の溶液剤を提供する。溶液剤のｐＨを所望の範囲に調整するため、当該技術分野において公知のｐＨ調整剤を含めてもよい。前記薬剤は、当該技術分野において公知のｐＨ調整化合物から選択してもよい。ｐＨ調整剤は、好ましくはメグルミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化カルシウム、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、炭酸カリウム、トロメタミン又はそれらの組み合わせから選択される。本発明のｐＨ調整剤は、製剤のｐＨを５〜９の範囲、好ましくは６〜９の範囲、一層好ましくは７〜９の範囲に調整するのに十分な量で使用される。
【００３８】
本発明は、当該技術分野において公知の甘味料、着香剤、矯味剤等などの様々な補助成分をさらに含んでもよい。本発明の着香剤は、メントール香料、ペパーミント油香料、マルトール香料、エチルマルトール香料、エチルバニリン香料、バニリン香料、スペアミント香料、イチゴ香料、サクランボ香料、ラズベリー香料、ウィンターグリーン香料、スイカ香料、ブドウ香料及びそれらの同種のものから選択される。本発明の甘味料は、ネオテーム、スクロース、アリテーム、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、トレハロース、キシリトール、スクラロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、フルクトース及びそれらの同種のものから選択される。
【００３９】
別の実施形態では、製剤は、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリビニルポリピロリドン、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルベータデクス、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸などのポリマー又はそれらの組み合わせをさらに含んでもよい。ポリマーは、溶液剤の最大５％ｗ／ｖの範囲で組み入れられる。ポリマーは、使用される場合、好ましくは溶液剤の０〜２％ｗ／ｖ又は一層好ましくは溶液剤の１〜２％ｗ／ｖの範囲で組み入れられる。
【００４０】
本発明は、粘膜からの薬物の迅速な経粘膜吸収を実現し、速やかな作用の発現をもたらす、ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な非水溶液剤を提供する。
【００４１】
さらに、本発明は、有機噴霧剤と、有害な副作用又は患者の口内の不快感につながり得る高比率の透過促進剤の使用を回避する。
【００４２】
本発明は、頬粘膜経路又は舌下経路を含む口腔粘膜経路による投与に好適な安定な非水溶液剤を提供する。
【００４３】
本発明の製剤の非限定的な例を以下に示す。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
【表２】
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【００４６】
【表３】
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【００４７】
【表４】
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【００４８】
【表５】
2022501407.tif 000006
【００４９】
【表６】
2022501407.tif 000007
【００５０】
【表７】
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【００５１】
【表８】
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【００５２】
【表９】
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【００５３】
【表１０】
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【００５４】
【表１１】
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【００５５】
【表１２】
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【００５６】
【表１３】
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【００５７】
【表１４】
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【００５８】
【表１５】
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【００５９】
【表１６】
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【００６０】
【表１７】
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【００６１】
【表１８】
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【００６２】
【表１９】
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【００６３】
【表２０】
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【００６４】
【表２１】
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【００６５】
【表２２】
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【００６６】
【表２３】
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【００６７】
【表２４】
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【００６８】
製剤に甘味料、着香剤、矯味剤等などの補助成分を加えてもよい。
【００６９】
本発明に従って調製された溶液剤はすべて、透明な溶液剤の形態をとり、その貯蔵期間を通じて安定であることが見出された。本発明の安定な非水溶液剤は、口腔粘膜経路による（口腔粘膜からの）投与に好適である。
【００７０】
本発明の溶液剤は、成分添加の任意の特定のプロセス又は順序に限定せずに、当該技術分野において公知のプロセスを用いて調製される。
【００７１】
比較薬物動態研究：
上記に開示された例は、本発明に包含される製剤の代表例である。本発明の範囲は、これらの例のいずれかに限定されるものではない。これらの本発明の代表的な製剤により得られる有利な特徴は、本発明の範囲に包含されるすべての製剤によっても得られる。
【００７２】
頬粘膜投与又は舌下投与後のゾルピデムの薬物動態を比較するため、本発明の製剤（製剤１及び２）の、市場で入手可能な製剤（比較製剤３−Zolpimist）のそれらとのクロスオーバー比較薬物動態研究を、雄性ニュージーランドホワイトウサギに単回投与後行った。１０ｍｇのヒト用量に相当する用量（０．５２ｍｇ／ｋｇ体重）を頬粘膜経路又は舌下経路によりウサギに投与した。各研究期間において投与前、投与後５分、１０分、２０分、３０分、４５分、１時間、２時間及び３時間など様々な時点でサンプリングを行った。血漿サンプルについて、バリデーション済みのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いてゾルピデムの定量分析を行った。バリデーション済みのPhoenix WinNonlin（登録商標）ソフトウェアのノンコンパートメント解析ツールを用いて薬物動態分析を行い、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０〜３時間の値を得た。統計解析は、SAS（登録商標）ソフトウェアを用いてｐ＜０．０５でＡＮＯＶＡ法により行った。
【００７３】
結果：試験したすべての製剤の中で、製剤１が約５分という最も短いＴｍａｘを示した。製剤１と２のＴｍａｘ間の差は、統計学的に有意でないことが分かった。比較製剤３は、Ｔｍａｘが２０分であった。製剤１及び２と比較製剤３とのＴｍａｘ間の差は、統計学的に有意であることが分かった。試験した製剤間のＣｍａｘ及びＡＵＣ０〜３時間の値に有意差は観察されなかった。
【００７４】
従来技術の製剤は、安定な非水性液体剤形で薬物の濃度を高めると同時に、最小限の比率の透過促進剤を使用しながら、薬物の経粘膜透過の促進を実現できない。
【００７５】
一方、製剤は、ゾルピデム又はその薬学的に許容される塩の安定な液体剤形であって、薬物が完全な可溶化状態のままであるだけでなく、溶液剤の貯蔵期間を通じて安定なままで、薬物の迅速な経粘膜透過を実現する、安定な液体剤形を提供する。本発明の非水性液体溶液剤は、望ましい薬物濃度を有する安定な溶液剤を提供するだけでなく、驚くべきことに薬物のより速い経粘膜透過によって著しく迅速な作用の発現も得られる。驚いたことに、本発明は、溶液剤中の透過促進剤の量を最小限に抑えることにより上記の利点を提供する。
【００７６】
本発明は、驚くべきことに０．５〜１０％ｗ／ｖのゾルピデム又はその薬学的に許容される塩、透過促進剤及び非水溶媒を５〜９のｐＨ範囲で含むゾルピデムの安定な非水溶液剤が、経粘膜透過を促進して速やかな作用の発現をもたらすことを見出した。好ましくは本発明の溶液剤のｐＨは、６〜９の範囲にあり、一層好ましくは本発明の溶液剤のｐＨは、７〜９の範囲にある。
【国際調査報告】
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