【手続補正書】
【提出日】平成22年4月27日(2010.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
長さ８〜１６モノマーの短鎖アンチセンス化合物であって、該短鎖アンチセンス化合物は、両側の末端の各々にウィングが配置された、２’−デオキシリボヌクレオチドギャップ領域を含み、該ウィングの各々は、独立して、１〜３の高親和性修飾モノマーを含み、そして、該短鎖アンチセンス化合物は、ＰＣＳＫ９をコードするヌクレオチドに対して標的化される、短鎖アンチセンス化合物。
【請求項２】
前記高親和性修飾モノマーが、糖修飾ヌクレオチドである、請求項１に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項３】
前記糖修飾ヌクレオチドのうち少なくとも１つが、該糖の４’位と２’位との間に架橋を含む、請求項２に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項４】
前記高親和性修飾ヌクレオチドの各々が、１ヌクレオチドあたり１〜４℃のＴｍを与える、請求項２に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項５】
前記高親和性ヌクレオチドの各々が、ＨまたはＯＨ以外の２’置換基を含む、請求項２に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項６】
前記糖修飾ヌクレオチドのうち少なくとも１つが、４’−２’架橋した二環式ヌクレオチドである、請求項５に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項７】
前記２’置換基の各々が、独立して、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロゲンである、請求項５に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項８】
前記２’置換基の各々が、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項７に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項９】
前記糖修飾ヌクレオチドの各々の立体配座が、独立して、β−Ｄまたはα−Ｌである、請求項３に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項１０】
請求項５に記載の短鎖アンチセンス化合物であって、前記架橋の各々が、独立して、１または２〜４の結合した基を含み、該結合した基は、独立して、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒ１）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−および−Ｎ（Ｒ１）−から選択され；
ここで
ｘは０、１または２であり；
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式基、置換複素環式基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式基、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式基、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり；そして
Ｊ１およびＪ２の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環式基、置換複素環式基、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である、
短鎖アンチセンス化合物。
【請求項１１】
前記架橋の各々が、独立して、４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ１）−２’および４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−２’−であり、ここで、Ｒ１の各々が、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１０に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項１２】
前記高親和性修飾モノマーの各々が、独立して、二環式ヌクレオチドまたは他の２’−修飾ヌクレオチドから選択される、請求項１に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項１３】
前記２’−修飾ヌクレオチドが、ハロゲン、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択され、ここで、ＲｍおよびＲｎの各々が、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１２に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項１４】
前記２’−修飾ヌクレオチドが、２’−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３ヌクレオチドである、請求項１３に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項１５】
少なくとも１つのモノマー性結合が、修飾されたモノマー性結合である、請求項１に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項１６】
前記修飾されたモノマー性結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項１５に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項１７】
前記モノマー性結合の各々が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１に記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項１８】
長さ８〜１５モノマー、９〜１５モノマー、１０〜１５モノマー、９〜１４モノマー、１０〜１４モノマー、９〜１３モノマー、１０〜１３モノマー、９〜１２モノマー、１０〜１２モノマー、９〜１１モノマー、１０〜１１モノマー、８モノマー、９モノマー、１０モノマー、１１モノマー、１２モノマー、１３モノマー、１４モノマー、１５モノマー、または１６モノマーである、請求項１〜１７のいずれかに記載の短鎖アンチセンス化合物。
【請求項１９】
１−１２−１；３−１０−３；２−１０−３；２−１０−２；１−１０−１；１−１０−２；３−８−３；２−８−２；１−８−１；３−６−３；１−６−１１；および１−９−２から選択されるモチーフを有する、請求項１〜１８のいずれかに記載の短鎖アンチセンス化合物であって、ここで、１番目の数字は、前記５’−ウィング内のモノマーの数を表し、２番目の数字は、前記ギャップ内のモノマーの数を表し、そして、３番目の数字は、前記３’−ウィング内のモノマーの数を表す、短鎖アンチセンス化合物、
１−１−１０−２、１−１−８−２、１−１−６−３および１−２−８−２から選択されるモチーフを有する、請求項１〜１８のいずれかに記載の短鎖アンチセンス化合物であって、ここで、１番目の数字は、第１の５’−ウィング内のモノマーの数を表し、２番目の数字は、第２の５’−ウィング内のモノマーの数を表し、３番目の数字は、前記ギャップ内のモノマーの数を表し、そして、４番目の数字は、前記３’−ウィング内のモノマーの数を表す、短鎖アンチセンス化合物、
２−１０−１−１、２−８−１−１、３−６−１−１および２−８−２−１から選択されるモチーフを有する、請求項１〜１８のいずれかに記載の短鎖アンチセンス化合物であって、ここで、１番目の数字は、前記５’−ウィング内のモノマーの数を表し、２番目の数字は、前記ギャップ内のモノマーの数を表し、３番目の数字は、第１の３’−ウィング内のモノマーの数を表し、そして、４番目の数字は、第２の３’−ウィング内のモノマーの数を表す、短鎖アンチセンス化合物、あるいは
１−２−１０−１−１；１−１−８−１−１；２−１−６−１−１；および１−２−８−２−１から選択されるモチーフを有する、請求項１〜１８のいずれかに記載の短鎖アンチセンス化合物であって、ここで、１番目の数字は、第１の５’−ウィング内のモノマーの数を表し、２番目の数字は、第２の５’−ウィング内のモノマーの数を表し、３番目の数字は、前記ギャップ内のモノマーの数を表し、４番目の数字は、第１の３’−ウィング内のモノマーの数を表し、そして、５番目の数字は、第２の３’−ウィング内のモノマーの数を表す、短鎖アンチセンス化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の短鎖アンチセンス化合物を含み、ＰＣＳＫ９をコードする核酸を該短鎖アンチセンス化合物と接触させるための、組成物。
【請求項２１】
前記ＰＣＳＫ９核酸が細胞内にある、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＰＣＳＫ９核酸が動物内にある、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記動物がヒトである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２４】
動物における前記ＰＣＳＫ９  ＲＮＡの発現を低下させるための、請求項１〜１９のいずれかに記載の短鎖アンチセンス化合物を含む医薬。
【請求項２５】
前記医薬が、動物において総血清コレステロール、血清ＬＤＬ、血清ＶＬＤＬ、血清ＨＤＬ、血清アポリポタンパク質および／または遊離脂肪酸を低下させる、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
動物におけるＰＣＳＫ９  ＲＮＡの発現を阻害するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の短鎖アンチセンス化合物を含む医薬。
【請求項２７】
動物における心血管障害を処置するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の短鎖アンチセンス化合物を含む医薬。