(57)【要約】  本発明は、例えば、形態ＶＩＩなどの化合物（Ｉ）の固体結晶性形態に関し、その医薬組成物および結晶性化合物（Ｉ）、形態ＶＩＩを調製する方法を含む。化合物（Ｉ）は、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質の活性を調節または阻害し、癌、炎症性および心血管疾患などの疾患の治療に有用である。2022500433.tif 000046
2022500433.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2022500433.tif 000033
で示される化合物の固体形態であって、前記固体形態が結晶性である、固体形態。
【請求項２】
無水物である、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
前記固体形態が形態ＶＩＩである、請求項１に記載の固体形態。
【請求項４】
２θに関して、７．２、１０．３、１１．２、１２．０、１３．８、１３．９、１５．２、１５．６、１６．５、１７．３、２０．７、２０．９、２１．６、および２２．５°で、３つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有し、各ピークは、Ｃｕ−Ｋα輻射管を使用して回折計上で決定されるとき、±０．２°θである、請求項３に記載の固体形態。
【請求項５】
２θに関して、７．２、１０．３、１１．２、１２．０、１３．８、１３．９、１５．２、１５．６、１６．５、１７．３、２０．７、２０．９、２１．６、および２２．５°で、６つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有し、各ピークは、Ｃｕ−Ｋα輻射管を使用して回折計上で決定されるとき、±０．２°θである、請求項３に記載の固体形態。
【請求項６】
図１に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項７】
約２０５℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムパターンを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項８】
図２に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項９】
図３に示されるものと実質的に同様のＴＧＡサーモグラムを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の固体形態および少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固体形態、または請求項１０に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記癌が、Ｂ−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽腫、前立腺癌、卵巣癌、または神経芽腫である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が前立腺癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が乳癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌がエストロゲン受容体陽性乳癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
炎症性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固体形態の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
心血管疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固体形態の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
前記対象がヒトである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
結晶性化合物Ｉの形態ＶＩＩを調製する方法であって、
【化２】
2022500433.tif 000034
化合物Ｉと、エタノール、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはそれらの混合物とを含む溶液から形態ＶＩＩを沈殿させることを含む、方法。
【請求項２３】
前記沈殿が、
（１）化合物Ｉの前記エタノール溶液を冷却し、
（２）化合物Ｉ−形態ＶＩＩの種結晶を前記溶液に加え、
（３）前記混合物を約１０時間攪拌し、
（４）前記混合物をさらに冷却し、ＭＴＢＥを加え、
（５）約３〜５時間攪拌して、化合物Ｉ−形態ＶＩＩを沈殿させることによって実施される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
化合物Ｉ
【化３】
2022500433.tif 000035
を調製する方法であって、工程（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）
【化４】
2022500433.tif 000036
を化合物Ｇ：
【化５】
2022500433.tif 000037
と反応させ、化合物Ｄ：
【化６】
2022500433.tif 000038
を生成し、
（ｂ）化合物Ｄ：
【化７】
2022500433.tif 000039
を、第一の試薬と反応させて化合物Ｅ：
【化８】
2022500433.tif 000040
を生成し、
（ｃ）化合物Ｅ：
【化９】
2022500433.tif 000041
を塩素化剤と反応させて化合物Ｆ：
【化１０】
2022500433.tif 000042
を生成し、
（ｄ）化合物Ｆ：
【化１１】
2022500433.tif 000043
をメチルアミンと反応させることを含む、方法。
【請求項２５】
工程（ａ）が、遷移金属触媒および塩基の存在下で実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記遷移金属触媒がパラジウム触媒である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記パラジウム触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）４である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記塩基がアルカリ金属カーボネートである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記塩基がＫ３ＰＯ４である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
工程（ｂ）中の第一の試薬がカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であり、工程（ｂ）が溶媒中で実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記溶媒がＤＭＳＯである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｂ）が反応混合物への水の添加および化合物Ｅの沈殿を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
工程（ｃ）が塩基の存在下で実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
前記塩素化剤が、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイドプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
化合物Ｅに対して８〜９モル当量のＰＯＣｌ３、および２．５モル当量のＤＩＰＥＡが使用される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
ＮａＨＣＯ３溶液との反応を停止する前に、酢酸エチルとの共蒸留をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
化合物Ｆが、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン混合物からの結晶化により単離される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
工程（ｄ）が、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミンを使用して実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４１】
工程（ｄ）が２０〜３０℃で実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４２】
工程（ｄ）が、粗生成物をＨＣｌ水溶液に溶解させ、非極性溶媒で洗浄し、続いて水性ＮａＯＨ溶液で中和することを含む、反応の後処理をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項４３】
工程（ｄ）が、乾燥材料をエタノールに溶解させ、水酸化ナトリウムのエタノール中溶液で処理し、続いて水を添加して生成物を沈殿させることを含む、残りのいずれのＨＣｌも除去することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項４４】
化合物Ｃが、
（ｅ）化合物Ｂ：
【化１２】
2022500433.tif 000044
を溶媒中でＮａＢＨ４と反応させることによって調製される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４５】
前記溶媒がアルコールである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記溶媒がエタノールである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
化合物Ｂに対して０．６モル当量のＮａＢＨ４が使用される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
ＨＣｌ溶液を添加して前記反応を停止させ、続いて水を添加して化合物Ｃを沈殿させることを含む、後処理および単離をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
化合物Ｂが、
（ｆ）化合物Ａ：
【化１３】
2022500433.tif 000045
を、酸の存在下でベンズアルデヒドと反応させることで調製される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記酸が酢酸である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
溶媒をさらに含み、前記溶媒がメタノールである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
反応完了後に、ＮａＨＣＯ３溶液を前記反応混合物に添加して化合物Ｂを沈殿させることをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質の活性を調節または阻害する化合物Ｉ（１−ベンジル−６（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２アミン）の固体形態に関し、その製造方法、その製造における中間体、およびその医薬組成物を含み、化合物Ｉは、癌などの疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴなどのＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質の活性を調節または阻害する治療剤は、癌、自己免疫、および心血管疾患などの疾患を患う患者の生活を治癒、治療、または改善する可能性を有する。特に、ＢＥＴブロモドメイン調節因子または阻害剤は、Ｂ−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽腫、前立腺癌、卵巣癌、および神経芽腫などを治療する可能性がある。かかる疾患および病態の治療のための化合物は、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５／００２７５４に開示されており、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
高純度のベンジミダゾールの誘導体の固体形態を含む、化合物に対する大きなアンメットニーズがある。有効であることに加えて、改善された安定性、溶解性、ならびにブロモドメインを含有するＢＥＴタンパク質により調節される疾患の治療に好ましい薬物動態および薬力学プロファイルも呈する化合物であって、重要なことに、臨床および商業使用を容易にするために大規模で効率的に作製することができる化合物。
【発明の概要】
【０００４】
化合物Ｉは、ＢＥＴ活性を調節または阻害することが知られており、ＷＯ２０１５／００２７５４に記載されている。化合物Ｉは、以下の式を有する。
【化１】
2022500433.tif 000003
【０００５】
本開示は、化合物Ｉの固体形態、ならびに化合物Ｉの開示された固体形態を作製する方法、その製造に使用される中間体、化合物Ｉの結晶性形態を含む医薬組成物、およびＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患の治療においてかかる形態および医薬組成物を使用する方法を提供する。一つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に記載されている。他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、化合物Ｉ−形態ＶＩＩのＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。
【０００７】
【図２】図２は、化合物Ｉ−形態ＶＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【０００８】
【図３】図３は、化合物Ｉ−形態ＶＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【０００９】
【図４】図４は、化合物Ｉ−形態ＶＩＩの赤外線スペクトル（ＩＲ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示は、スケールアップおよび大規模製造に適した化合物Ｉを調製する方法を提供する。化合物Ｉを調製する方法は、ＷＯ２０１５／００２７５４に記載されており、参照によりその全体が、特に化合物Ｉのその説明およびその合成のために本明細書に組み込まれる。ＷＯ２０１５／００２７５４に記載される合成と比較して、本明細書に提供される方法は、化合物Ｉの好ましい多型形態（形態ＶＩＩ）のスケールアップに適した特定の利点を有する。例えば、本明細書に記載の方法は、より少ない危険試薬、より低い反応温度、スケールアップにより適した試薬、簡略化された後処理手順、およびカラムクロマトグラフィーによる精製の除去による中間体の合理化された単離を使用する。これらのすべての要因は、効率と品質において従来の方法よりも優れた製造工程をもたらし、環境フットプリントの低減とコスト削減につながる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを調製する方法は、出発材料ＡおよびＧ、ならびに中間体Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦを含む。
【化２】
2022500433.tif 000004
【００１２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｂを調製する方法は、化合物Ａ（工程１）を  
【化３】
2022500433.tif 000005
酸の存在下で、ベンズアルデヒドと反応させることを含む。いくつかの実施形態では、酸は酢酸である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、工程１は、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールである。工程１で溶媒としてメタノールまたはエタノールを使用するは、カラムクロマトグラフィーの必要性が排除されることによって、より効率的な後処理および単離を提供する。
【００１４】
工程１のいくつかの実施形態において、ＮａＨＣＯ３溶液は、反応完了後に反応混合物に加えられ、生成物の沈殿が生じ、化合物Ｂの分離および精製が単純化される。
【００１５】
工程１のいくつかの実施形態では、化合物Ａおよびベンズアルデヒドは、１：１のモル比で使用される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、工程１は、低い温度で行われ、いくつかの実施形態では、反応温度は、０〜５℃、または１０℃未満、または２０℃未満である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｃを調製する方法は、化合物Ｂ（工程２）を
【化４】
2022500433.tif 000006
ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ４と溶媒中で反応させることを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールまたはエタノールである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールであり、化合物Ｂに対してＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ４の負荷を０．６モル当量に低減することを可能にし、工程をより環境にやさしいものにし、全体的なコストを削減する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ４の負荷は、化合物Ｂに対して１当量以下、例えば、０．９当量未満、または０．７５等当量未満、または化合物Ｂに対して０．６当量以下である。
【００２０】
工程２の一部の実施形態では、後処理および単離は、ＨＣｌ溶液を添加して反応を停止し、続いて水を加えて生成物（化合物Ｃ）を高純度（＋９５％）で沈殿させることによって行われ、それによって後処理および単離プロセスが簡素化される。いくつかの実施形態では、反応をクエンチするために、水または酢酸などの他の薬剤を使用することができる。
【００２１】
いくつかの実施形態では、工程２は、１０〜４０℃、または１５〜２０℃、または２０〜２５℃で実施される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｄを調製する方法は、遷移金属触媒および塩基の存在下で、化合物Ｃ（工程３）を
【化５】
2022500433.tif 000007
化合物Ｇと
【化６】
2022500433.tif 000008
反応させることを含み、遷移触媒はパラジウム触媒である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ジクロロ（ビス｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホラニル｝）パラジウム（ＰＤ−１３２）、またはテトラキス（トリ（ｏ−トリル）ホスフィン）パラジウム（０）である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、塩基はＣｓＦである。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属カーボネートである。いくつかの実施形態では、塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属リン酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基はＫ３ＰＯ４である。
【００２６】
Ｋ３ＰＯ４は反応器内に良好に分散しており、それゆえ、より少ない副生成物、およびより高い純度の生成物（化合物Ｄ）との反応をもたらすため、Ｋ３ＰＯ４の使用は、Ｋ２ＣＯ３と比較して有利である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、反応は、１，４−ジオキサンおよび水を含む溶媒混合物中で実施される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、反応は、８０〜１００℃、または９０〜１００℃、または９０〜９５℃などの高温で実施される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｅを調製する方法は、溶媒の存在下で、化合物Ｄ（工程４）を
【化７】
2022500433.tif 000009
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、溶媒は非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、またはＤＭＦである。
【００３１】
ＤＭＳＯを使用する利点は、それがより安全で（クラス３）、より環境にやさしい溶媒であることである。ＤＭＳＯの使用はまた、反応混合物に水を加えることによる生成物（化合物Ｅ）の沈殿を含む、簡略化された単離手順の開発を可能にした。これにより、クロマトグラフィーの使用を含む長時間にわたる後処理の工程が排除され、したがって化合物Ｅを効率的に提供する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、溶媒中のＣＤＩは、反応混合物への添加中の放熱を減少させるために、分けて添加される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、反応は、２０〜７０℃、または３０〜４０℃、または４０〜６５℃、または５５〜６０℃などの高温で実施される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、化合物Ｆを調製する方法は、化合物Ｅ（工程５）を
【化８】
2022500433.tif 000010
塩基の存在下での塩素化試薬と反応させることを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、塩素化試薬は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＰＯＣｌ３は、過剰に使用される（化合物Ｅに対して２〜３０モル当量、または４〜７当量、または５〜１５当量、または７〜１０当量）。
【００３７】
いくつかの実施形態では、塩基はアミン塩基である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、アミン塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。いくつかの実施形態では、アミン塩基は、トリメチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ＤＩＰＥＡは、過剰に使用される（化合物Ｅに対して１．０１〜１０モル当量、または１．０１〜３当量、または５〜１０当量）。
【００４０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｅに対して４〜５モル当量または８〜９モル当量のＰＯＣｌ３、ならびに化合物Ｅに対して１．０〜１．１モル当量、または２．５モル当量のＤＩＰＥＡが使用され、望ましくない副生成物の形成を低減し、化合物Ｅの精製工程を単純化する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、工程５は、９５〜１００℃、または８０〜１００℃などの高温で実施される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、工程５は、粗反応混合物の酢酸エチルとの共蒸留をさらに含む。これは、ＮａＨＣＯ３溶液との反応を停止する前に、反応混合物から過剰なＰＯＣｌ３を除去するための効率的な方法として使用される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、生成物（化合物Ｆ）は、酢酸エチルおよび非極性共溶媒の混合物から結晶化により単離される。いくつかの実施形態では、非極性共溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、またはトルエンである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、生成物（化合物Ｆ）は、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン混合物から結晶化により単離される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを調製する方法は、化合物Ｆ（工程６）を
【化９】
2022500433.tif 000011
メチルアミンと反応させることを含む。
いくつかの実施形態では、ＴＨＦ中のメチルアミン２Ｍが使用される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、反応は、２０〜３０℃で実施される。この温度は、メチルアミンの揮発および圧力上昇を回避する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、反応の後処理は、粗生成物を水性ＨＣｌ溶液（例えば、７ＮのＨＣｌ）に溶解し、非極性溶媒で洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、非極性溶媒はジクロロメタンであり、これは前の工程から残りの不純物を効率的に除去する。次いで、粗生成物を水性ＮａＯＨ溶液で中和し、生成物を単離する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの所望の形態（形態ＶＩＩ）は、エタノール（ＥｔＯＨ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）から結晶化することから得られた。
【００４９】
いくつかの実施形態において、残留するＨＣｌを除去するために、乾燥化合物Ｉをエタノールに溶解し、エタノール中の水酸化ナトリウムの溶液で処理し、その後にプロセス水を加えて生成物を沈殿させることができる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、結晶は化合物Ｉ−形態ＶＩＩに播種されて所望の多型の形成を確保した。
【００５１】
いくつかの実施形態では、沈殿は、（１）化合物Ｉのエタノール溶液を冷却し、（２）化合物Ｉ−形態ＶＩＩの種結晶を添加し、（３）混合物を約１０時間攪拌し、（４）混合物をさらに冷却し、ＭＴＢＥを添加し、（５）約３〜５時間攪拌して化合物Ｉ−形態ＶＩＩを沈殿させることによって実施される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＭＢＴＥは、化合物Ｉ−形態ＶＩＩの種結晶を添加する前に添加することができる。
【００５３】
化合物Ｉの結晶性固体形態を作製する方法が本明細書に開示されている。同じ化合物の結晶性形態は、典型的には吸湿性、溶解性、および安定性を含む異なる特性を有する。高融点を有する多形体は、多くの場合、良好な熱力学的安定性を有し、これは化合物の固体形態を含有する製剤の貯蔵寿命を延ばすのに有利である。融点が低い多形体は、典型的には熱力学的に安定ではないが、水溶解性の増加によって好まれ、しばしば化合物の生物学的利用能の増加をもたらす。弱い吸湿性多形体は、多くの場合、熱および湿度に対してより安定であり、保存中の劣化に抵抗性である。無水多形体は、溶媒および水分含量の変動により、組成物における変化を伴わずまたはほとんど伴わずに一貫して作製され得るため、多くの場合好まれる。
【００５４】
化合物Ｉは、形態ＶＩＩと呼ばれる固体結晶性形態で取得することができる。形態ＶＩＩは、無水物である。化合物Ｉの多形体である形態ＶＩＩは、そのＸＲＰＤおよび他のデータによって特徴付けられる。化合物Ｉの形態ＶＩＩは、Ｃｕ−Ｋα輻射管を使用して回折計上で決定される２θに関して、１６．５°±０．２°θでのピークを含むＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、２θに関して、７．２、１０．３、１１．２、１２．０、１３．８、１３．９、１５．２、１５．６、１６．５、１７．３、２０．７、２０．９、２１．６、および２２．５°で、一つ以上のピークを含むＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられ、各ピークは、Ｃｕ−Ｋα輻射管を使用して回折計で決定するとき、±０．２°θである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、２θに関して、７．２、１０．３、１１．２、１２．０、１３．８、１３．９、１５．２、１５．６、１６．５、１７．３、２０．７、２０．９、２１．６、および２２．５°で、３個以上のピークを含むＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられ、各ピークは、Ｃｕ−Ｋα輻射管を使用して回折計で決定するとき、±０．２°θである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、２θに関して、７．２、１０．３、１１．２、１２．０、１３．８、１３．９、１５．２、１５．６、１６．５、１７．３、２０．７、２０．９、２１．６、および２２．５°で、６つ以上のピークを含むＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられ、各ピークは、Ｃｕ−Ｋα輻射管を使用して回折計で決定するとき、±０．２°θである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、２θに関して、７．２、１０．３、１１．２、１２．０、１３．８、１３．９、１５．２、１５．６、１６．５、１７．３、２０．７、２０．９、２１．６、および２２．５°で、１０個以上のピークを含むＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられ、各ピークは、Ｃｕ−Ｋα輻射管を使用して回折計上で決定するとき、±０．２°θである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、２θに関して、７．２、１０．３、１１．２、１２．０、１３．８、１３．９、１５．２、１５．６、１６．５、１７．３、２０．７、２０．９、２１．６、および２２．５°で、ピークを含むＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられ、各ピークは、Ｃｕ−Ｋα輻射管を使用して回折計で決定するとき、±０．２°θである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、Ｃｕ−Ｋα輻射管を使用して回折計上で決定するように、図１に示すように、実質的にＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、約２０５℃の温度での吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンによって特徴付けられる。
【００６２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、図２に示すように、実質的に示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンによって特徴付けられる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、図３に示すように、実質的に熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、約３０６６ｃｍ−１および１６００ｃｍ−１のＩＲバンドを含む赤外線（ＩＲ）スペクトルによって特徴付けられる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、図４に示すように、実質的に赤外線（ＩＲ）スペクトルによって特徴付けられる。
【００６６】
また、本明細書では、化合物Ｂ
【化１０】
2022500433.tif 000012
および化合物Ｃ
【化１１】
2022500433.tif 000013
などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤の合成に有用な中間体を開示する。
【００６７】
一実施形態では、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴなどのＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質の活性を調節または阻害する治療剤（化合物Ｉ）を作製する方法が本明細書に開示されており、これらは、特定の癌、炎症性疾患、および心血管疾患などのブロモドメイン含有タンパク質によって媒介される疾患を患う患者の生活を治癒、治療、または改善する能力を有する。
【００６８】
一実施形態は、治療有効量の結晶性形態ＶＩＩの化合物Ｉを投与することを含む、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質によって少なくとも部分的に媒介される疾患を治療する方法を対象に関する。
【００６９】
一実施形態では、疾患は、癌、炎症性疾患、および心血管疾患から選択される。
【００７０】
一実施形態では、疾患は、癌であり、Ｂ−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽腫、前立腺癌、卵巣癌、および神経芽腫が挙げられる。
【００７１】
一実施形態では、疾患は前立腺癌である。
【００７２】
一実施形態では、疾患は去勢抵抗性前立腺癌である。
【００７３】
一実施形態では、疾患は転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
【００７４】
一実施形態では、疾患は乳癌である。
【００７５】
一実施形態では、疾患は三種陰性乳癌である。
【００７６】
一実施形態では、疾患は、エストロゲン受容体陽性乳癌である。
【００７７】
一実施形態では、対象はヒトである。
【００７８】
治療を必要とする対象の、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質によって少なくとも部分的に媒介される疾患を治療する場合、対象は、併用薬物療法から利益を得ることができる。例えば、本明細書に記載される化合物Ｉの形態は、一つ以上の治療薬を単一の組成物に組み合わせて、または別々に投与される組成物であってもよく、同時に、順次、または特定の治療レジメンに従って投与されてもよい。
【００７９】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉの形態は、追加の治療剤と共に順次投与されてもよい。順次とは、化合物Ｉおよび追加の治療剤についてまたはその形態が、数秒（例えば、１５秒、３０秒、４５秒、６０秒以下）、数分（例えば、１分、２分、５分以下、１０分以下、１５分以下）、１〜８時間、１〜７日、または１〜４週間の時間分離で投与されることを意味する。順次投与される場合、本明細書に記載される化合物Ｉの形態、および追加の治療剤は、二つ以上の投与で投与されてもよく、別個の組成物または剤形に含まれてもよく、同一または異なるパッケージに含まれてもよい。
【００８０】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉの形態は、癌を治療するために使用される一つ以上の治療剤と組み合わされてもよい。
【００８１】
一実施形態では、本明細書に記載の形態ＶＩＩを有する化合物Ｉは、癌を治療するために使用される一つ以上の治療剤と組み合わされてもよい。
【００８２】
一実施形態では、本明細書に記載される形態ＶＩＩを有する化合物Ｉは、アンドロゲン受容体拮抗薬、アンドロゲン合成阻害剤、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体調節因子、選択的エストロゲン下方調節因子、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、または免疫療法薬から選択される治療剤と組み合わされてもよい。
【００８３】
一実施形態では、本明細書に記載される形態ＶＩＩを有する化合物Ｉは、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ）、アパルタミド（ＡＲＮ−５０９、Ｅｒｌｅａｄａ）、ダロルタミド、フルベストラント、エキセメスタン、タラゾパリブ、オラペリブ、ベリパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブおよびリツキシマブから選択される治療薬と組み合わされてもよい。
【００８４】
実施形態の例のリストには、以下が含まれる。
１．以下の式を有する化合物の固体形態であって、
【化１２】
2022500433.tif 000014
固体形態は、結晶性である。
２．無水物である、実施形態１に記載の固体形態。
３．固体形態は形態ＶＩＩである、実施形態１に記載の固体形態。
４．２θに関して、７．２、１０．３、１１．２、１２．０、１３．８、１３．９、１５．２、１５．６、１６．５、１７．３、２０．７、２０．９、２１．６、および２２．５°で、三つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有し、各ピークは、Ｃｕ−Ｋα輻射管を使用して回折計で決定するとき、±０．２°θである、実施形態３に記載の固体形態。
５．２θに関して、７．２、１０．３、１１．２、１２．０、１３．８、１３．９、１５．２、１５．６、１６．５、１７．３、２０．７、２０．９、２１．６、および２２．５°で、６つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有し、各ピークは、Ｃｕ−Ｋα輻射管を使用して回折計で決定するとき、±０．２°θである、実施形態３に記載の固体形態。
６．図１に示されるものと実質的に同様であるＸＲＰＤパターンを有する実施形態１〜３のいずれか一つに記載の固体形態。
７．約２０５℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムパターンを有する、実施形態１〜６のいずれか一つに記載の固体形態。
８．図２に示されるものと実質的に同様であるＤＳＣサーモグラムを有する実施形態１〜６のいずれか一つに記載の固体形態。
９．図３に示されるものと実質的に同様であるＴＧＡサーモグラムを有する実施形態１〜７のいずれか一つに記載の固体形態。
１０．実施形態１〜９のいずれか一つに記載の固体形態および少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
１１．このような治療を必要とする対象に、実施形態１〜９のいずれか一つの固体形態、または実施形態１０の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、癌を治療する方法。
１２．癌は、Ｂ−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽腫、前立腺癌、卵巣癌、または神経芽腫である、実施形態１１に記載の方法。
１３．癌は、前立腺癌である、実施形態１２に記載の方法。
１４．癌は、去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態１２に記載の方法。
１５．癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態１２に記載の方法。
１６．癌は、乳癌である、実施形態１２に記載の方法。
１７．癌は、トリプルネガティブ乳癌である、実施形態１２に記載の方法。
１８．癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌である、実施形態１２に記載の方法。
１９．このような治療を必要とする患者に、実施形態１〜９のいずれか一つの固体形態、または実施形態１０の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、炎症性疾患を治療する方法。
２０．このような治療を必要とする患者に、実施形態１〜９のいずれか一つの固体形態、または実施形態１０の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、心血管疾患を治療する方法。
２１．対象はヒトである、実施形態１１に記載の方法。
２２．化合物Ｉの形態ＶＩＩを調製する方法であって、
【化１３】
2022500433.tif 000015
化合物Ｉおよび一つ以上の溶媒を含む溶液から形態ＶＩＩを沈殿させることを含む、方法。
２３．溶媒は、エタノール、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはそれらの混合物である、実施形態２２に記載の方法。
２４．沈殿は、
（１）化合物Ｉのエタノール溶液を冷却し、
（２）化合物Ｉ−形態ＶＩＩの種結晶を溶液に加え、
（３）混合物を約１０時間攪拌し、
（４）混合物をさらに冷却し、ＭＴＢＥを加え、
（５）約３〜５時間攪拌して、化合物Ｉ−形態ＶＩＩを沈殿させることによって実施される、実施形態２２に記載の方法。
２５．ＭＴＢＥが、化合物Ｉ−形態ＶＩＩの種結晶を混合物に添加する前に添加される、実施形態２４に記載の方法。
２６．化合物Ｉを調製する方法であって、
【化１４】
2022500433.tif 000016
工程（ａ）〜（ｄ）、
（ａ）化合物Ｃを
【化１５】
2022500433.tif 000017
化合物Ｇと反応させて
【化１６】
2022500433.tif 000018
化合物Ｄを生成し、
【化１７】
2022500433.tif 000019
（ｂ）化合物Ｄを
【化１８】
2022500433.tif 000020
第一の試薬と反応させて化合物Ｅを生成し、
【化１９】
2022500433.tif 000021
（ｃ）化合物Ｅを
【化２０】
2022500433.tif 000022
塩素化剤と反応させて化合物Ｆを生成し、
【化２１】
2022500433.tif 000023
（ｄ）化合物Ｆを
【化２２】
2022500433.tif 000024
メチルアミンと反応させることを含む、方法。
２７．工程（ａ）が、遷移金属触媒および塩基の存在下で実施される、実施形態２６に記載の方法。
２８．遷移金属触媒は、パラジウム触媒である、実施形態２７に記載の方法。
２９．パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４である、実施形態２８に記載の方法。
３０．塩基は、アルカリ金属カーボネートである、実施形態２７に記載の方法。
３１．塩基は、Ｋ３ＰＯ４である、実施形態２７に記載の方法。
３２．工程（ｂ）中の第一の試薬はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であり、工程（ｂ）は溶媒中で実施される、実施形態２６に記載の方法。
３３．溶媒は非プロトン性溶媒である、実施形態３２に記載の方法。
３４．溶媒はＤＭＳＯである、実施形態３２に記載の方法。
３５．工程（ｂ）は、反応混合物への水の添加および化合物Ｅの沈殿を含む、実施形態３２に記載の方法。
３６．工程（ｃ）は、塩基の存在下で実施される、実施形態２６に記載の方法。
３７．塩素化剤は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）である、実施形態３６に記載の方法。
３８．塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイドプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、実施形態３６に記載の方法。
３９．化合物Ｅに対して、４〜５または８〜９モル当量のＰＯＣｌ３ならびに１．０〜１．１または２．５モル当量のＤＩＰＥＡが使用される、実施形態３６に記載の方法。
４０．ＮａＨＣＯ３溶液との反応を停止する前に、酢酸エチルとの共蒸留をさらに含む、実施形態３６に記載の方法。
４１．化合物Ｆは、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン混合物から結晶化により単離される、実施形態３６に記載の方法。
４２．工程（ｄ）は、ＴＨＦ中のメチルアミン２Ｍを使用して実施される、実施形態２６に記載の方法。
４３．工程（ｄ）が２０〜３０℃で実施される、実施形態２６に記載の方法。
４４．工程（ｄ）は、粗生成物を水性ＨＣｌ溶液中に溶解し、非極性溶媒で洗浄し、続いて水性ＮａＯＨ溶液で中和することを含む、反応の後処理をさらに含む、実施形態２６に記載の方法。
４５．工程（ｄ）は、任意の残りのＨＣｌを除去することをさらに含み、乾燥材料をエタノールに溶解し、エタノール中の水酸化ナトリウムの溶液で処理し、続いて水を添加して生成物を沈殿させることを含む、実施形態２６に記載の方法。
４６．化合物Ｃは、
（ｅ）化合物Ｂを
【化２３】
2022500433.tif 000025
溶媒中のＮａＢＨ４と反応させることによって調製される、実施形態２６に記載の方法。
４７．溶媒は、アルコールである、実施形態４６に記載の方法。
４８．溶媒はエタノールである、実施形態４６に記載の方法。
４９．化合物Ｂに対して０．６モル当量のＮａＢＨ４が使用される、実施形態４６に記載の方法。
５０．ＨＣｌ溶液を添加して反応を停止し、続いて水を添加して化合物Ｃを沈殿させることを含む、後処理および単離をさらに含む、実施形態４６に記載の方法。
５１．化合物Ｂは、
酸の存在下で、化合物Ａを
【化２４】
2022500433.tif 000026
ベンズアルデヒドと反応させることによって調製される、実施形態４６に記載の方法。
５２．酸が酢酸である、実施形態５１に記載の方法。
５３．溶媒をさらに含み、溶媒はメタノールである、実施形態５１に記載の方法。
５４．反応完了後に、ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加して化合物Ｂを沈殿させることをさらに含む、実施形態５１に記載の方法。
【実施例】
【００８５】
一般的な方法：化合物ＩのＦＴ−ＩＲを、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３８０  ＦＴ−ＩＲ分光光度計上で得た。ＴＧＡ分析を、ＴＡ  Ｑ５０００機器熱重量分析器上で実施した。ＤＳＣ分析は、１０℃／分で３０〜３００℃のＴＡ  Ｑ２０００機器示差走査熱量計上で実施した。化合物ＩのＸＲＰＤパターンを、主に以下の設定：４０ＫＶ、４０ｍＡ、Ｋａ＝１．５４０６Ａ（Ｃｕ−Ｋａ輻射管）、スキャンスコープ４〜４０°２θ、１５ｒｐｍ、１０°／分を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ装置Ｄ８  ａｄｖａｎｃｅ回折計または類似のもので得た。ＮＭＲ実験をＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００  ＭＨｚ分光計に記録した。
【００８６】
実施例１：５−ブロモ−Ｎ３−（フェニルメチレン）ピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｂ）の合成
【化２５】
2022500433.tif 000027
【００８７】
化合物Ａ（１２．４７ｋｇ）を、反応器でメタノール（１００ｋｇ）および酢酸（２．３ｋｇ）に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、０．５〜１時間攪拌し、ベンズアルデヒド（５６．４ｇ）を２時間にわたって滴下した。反応が完了すると（５〜１０時間）、水（５３ｋｇ）を２時間かけて添加し、ＮａＨＣＯ３溶液（水中７％）を２時間かけて滴下して、温度を低く保った（０〜５℃）。混合物を３時間攪拌した。固体を濾過し、１：１のメタノール／水で洗浄し、続いて乾燥して、化合物Ｂを９４％の収率およびＨＰＬＣにより＋９９％の純度で残った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７５（１Ｈ），８．０４（２Ｈ），７．９３（１Ｈ），７．６５（１Ｈ），７．５０−７．６０（３Ｈ）。
実施例２：Ｎ３−ベンジル−５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｃ）の合成
【化２６】
2022500433.tif 000028
【００８８】
化合物Ｂ（１７．１ｋｇ）をエタノール（１４０ｋｇ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１．４ｋｇ）を分けて添加し、１５〜２５℃の温度を維持した。反応混合物を、ＨＰＬＣによりモニターされるように反応が完了するまで８〜１５時間攪拌した。ＨＣｌ溶液（２Ｎ、１２ｋｇ）を加え、ｐＨを６〜７に調整し、続いて水（３５０ｋｇ）を５時間かけて滴下し、１５〜２５℃の温度を維持した。混合物を１〜５時間攪拌し、濾過し、エタノール／水混合物（１：１の比率、５０ｋｇ）で洗浄した。固体を、約６０℃で１５〜２０時間乾燥させ、化合物Ｃ（収率：１４．３５ｋｇ（８３％）、純度：９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２−７．４（６  Ｈ），６．５５（１  Ｈ），５．７０−５．８３（３  Ｈ），４．３０（２  Ｈ）。
実施例３：Ｎ３−ベンジル−５（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４イル）ピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｄ）の合成
【化２７】
2022500433.tif 000029
【００８９】
化合物Ｃ（１４．２ｋｇ）、化合物Ｇ（１４．８ｋｇ）、およびリン酸カリウム三塩基酸三水和物（２２．０ｋｇ）を混合し、続いて１，４−ジオキサン（１４５ｋｇ）および水（２８ｋｇ）を添加し、１〜２時間攪拌した。得られた混合物を、窒素で完全にパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９ｋｇ）を加え、溶液を窒素で完全にパージし、化合物Ｄに対する化合物Ｃの比が、ＨＰＬＣ（１６〜２０時間）により１％以下になるまで、９０〜９５℃に加熱した。２０〜３０℃に冷却した後、反応混合物を濾過し、固体を１，４−ジオキサン（２５ｋｇ）で洗浄し、水相を除去し、有機相を濃縮した。水（９６ｋｇ）を４０〜４５℃で滴下し、混合物を２０〜２５℃に冷却し、混合物を、母液中に残留する化合物Ｄの量が０．５％以下になるまで、１〜２時間撹拌した。化合物Ｄを、濾過により単離し、１，４−ジオキサン／水（１：２の比、２５ｋｇ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（２７ｋｇ）で順次洗浄した。湿潤ケーキを、塩化メチレン（６５８ｋｇ）中で４０〜４５℃で混合し、全ての固体を溶解し、シリカゲル（７．０ｋｇ）を添加した。０．５〜１時間攪拌した後、混合物を２０〜２５℃に冷却し、濾過し、ジクロメタン（８５ｋｇ）で洗浄し、次いで濃縮した。混合物を冷却し、ｔ‐ブチルメチルエーテル（５６ｋｇ）を３５〜４０℃で滴下した。反応器を５〜１０℃に冷却し、２〜３時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、および水分レベルが０．５％以下になるまで乾燥させて、化合物Ｄ（収率：９．７ｋｇ（６５％）、純度：９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３０−７．４５（４  Ｈ），７．２０−７．２５（２  Ｈ），６．３５（１  Ｈ），５．６５−５．８０（３  Ｈ），４．３０−４．４０（２  Ｈ），２．１５（３  Ｈ），１．９５（３  Ｈ）。あるいは、１，４−ジオキサン／水およびＭＴＢＥで連続的に洗浄した後に得られた湿潤ケーキは、３０〜４０℃で１〜３時間、エタノール（５体積）スラリーを使用して精製され、その後、水分レベルが０．５％以下、エタノールレベルが０．５％以下になるまで乾燥させる。
実施例４：１−ベンジル−６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（化合物Ｅ）の合成
【化２８】
2022500433.tif 000030
【００９０】
カルボニルジイミダゾール固体（８．４ｋｇ）を、化合物Ｄ（１０．０ｋｇ）およびジメチルスルホキシド（３５ｋｇ）の攪拌混合物に添加した（ＣＤＩは分けて添加することができる）。混合物を、５５〜６０℃で１〜３時間、または化合物Ｅに対する化合物Ｄの比がＮＭＴ０．５％になるまで、３５〜４０℃で加熱した。混合物を３５〜４０℃に冷却し、水を４時間かけて添加した。得られた混合物を、周囲温度で３時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、水で洗浄した。ジメチルスルホキシドは、熱および真空を使用して乾燥させる前に、ＮＭＴ０．５％であることが検証された。水分レベルがＮＭＴ０．５％のとき、乾燥は完了した。化合物Ｅを得た。収率：９．８ｋｇ、９４％、純度：９９．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８５（１  Ｈ），７．９０（１  Ｈ），７．２０−７．４５（６  Ｈ），５．０５（２  Ｈ），３．５７（３  Ｈ），２．３５（３  Ｈ），２．１５（３  Ｈ）。
実施例５：４−［１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール（化合物Ｆ）の合成
【化２９】
2022500433.tif 000031
【００９１】
化合物Ｅ（９．６ｋｇ）およびオキシ塩化リン（４０ｋｇ）を混合し、次いで５０℃でジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（９．８ｋｇ）を滴下することで処理した。得られた混合物は、６０〜７０時間、９５〜１００℃に加熱した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、次いで冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を真空下で３回濃縮し、酢酸エチルと共蒸留した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１１４ｋｇ）を濃縮物に加え、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液（７％）にゆっくりと添加し、混合物を１５〜２５℃に維持した。有機相を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（７％）で２回、次いで水で洗浄した。有機相を濃縮し、酢酸エチル（２８８ｋｇ）を加え、混合物を濃縮して、水分レベルが０．２％以下であることを保証した。酢酸エチル中の混合物を、炭素（ＣＵＮＯ、１．２ｋｇの活性炭素を含有する）で脱色した。混合物を濃縮し、ｎ−ヘプタン（２３ｋｇ）を添加した。生成物を濾過により単離し、真空下で乾燥させた。残留水分、酢酸エチル、およびｎ−ヘプタンが０．５％以下になったときに、乾燥を終了した。化合物Ｆを得た（４．９５ｋｇ、４６％、純度：９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．４０（１  Ｈ），７．９０（１  Ｈ），７．２５−７．４５（５  Ｈ），５．６５（２  Ｈ），２．３７（３  Ｈ），２．２２（３  Ｈ）。
実施例６：１−ベンジル−６（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２アミン（化合物Ｉ）
【化３０】
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【００９２】
化合物Ｆ（４．５４ｋｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３１．９ｋｇ、２Ｍ）中のメチルアミンと混合し、化合物Ｉに対する化合物Ｆの比がＨＰＬＣによりＮＭＴ０．１％になるまで周囲温度で攪拌した。反応完了後、混合物を真空下で濃縮し、水（３４ｋｇ）を滴下して周囲温度を維持し、１〜１．５時間攪拌し、生成物を濾過により単離した。濾過ケーキを、水で洗浄した。湿潤ケーキを反応器に入れ、水（１７ｋｇ）を加え、塩酸（３６ｋｇ、３５％）を加え、２時間攪拌して、固体を溶解した。得られた溶液を塩化メチレンで２回洗浄して、不純物を除去した。水溶液を、水酸化ナトリウム溶液（１４．５ｋｇ、１５％）を１．５時間にわたって滴下することによって中和し、５時間攪拌した。化合物Ｉを、濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。任意の残留する塩酸を除去する必要がある場合、乾燥材料をエタノール（１３．４ｋｇ）に溶解し、エタノール中の水酸化ナトリウムの溶液（４ｋｇのエタノール中の０．２ｋｇのＮａＯＨ）で処理し、１時間攪拌した後、７０ｋｇの水を加えて生成物を沈殿させた。化合物Ｉを、濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させた。必要であれば、化合物Ｉは、熱湯中のスラリーによってさらに精製され得る。
【００９３】
乾燥化合物Ｉをエタノール（１６．２ｋｇ）に溶解し、得られた溶液をクリーンルームに濾過した。エタノール溶液を、絶対エタノールで共沸乾燥した。得られた混合物を加熱して生成物を溶解し、濃縮した。混合物を加熱して、任意の固体を還流溶解し、播種（化合物Ｉ−形態ＶＩＩ）によりゆっくりと冷却した。混合物を、５０〜６０℃で１０時間攪拌した。ＸＲＰＤは、形態ＶＩＩを示した。混合物をさらに４５〜５０℃に冷却し、４５〜５０℃で３時間攪拌し、固体ＸＲＰＤは、それが形態ＶＩＩであることを示した。Ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２６ｋｇ）を４５〜５０℃で少なくとも４時間滴下し、４５〜５０℃で１時間攪拌した。混合物を２０〜３０℃に３時間冷却し、２０〜３０℃で２時間攪拌した。固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、化合物Ｉ−形態ＶＩＩ（２．８２ｋｇ、６３％、純度＞９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，３Ｈ，４．５Ｈｚ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  １６４．８，１５８．４，１５７．７，１５６．０，１４１．１，１３６．４，１２８．６（２Ｃ），１２７．５，１２７．４，１２７．２（２Ｃ），１１５．８，１１４．２（２Ｃ），４４．５，２９．３，１１．２，１０．３）。あるいは、化合物Ｉ−形態ＶＩＩの種結晶を混合物に添加する前に、ＭＴＢＥを添加してもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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