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　平成　７年特許願第５１７０７０号「グルタミン酸受容体（またはＥＡＡ受容体）ポリヌクレオチド及びその使用」拒絶査定不服審判事件〔平成　７年　６月２９日国際公開、ＷＯ９５／１７５０８、平成　９年１２月　２日国内公表、特表平　９−５１１９０１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．本願は、１９９４年１２月２１日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９３年１２月２３日、米国）を国際出願日とする出願であって、その請求項１〜２５に係る発明は、平成１２年８月２日付け手続補正書によって補正された明細書の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１〜２５に記載されたとおりのものと認められるところ、そのうちの請求項１、７に係る発明（以下本願発明１、７という）は次のとおりである。
「【請求項１】　編集を受け得るヒトＣＮＳ受容体のリガンドを同定する方法であって、
（ａ）候補リガンドと未編集型ヒトＣＮＳ受容体との相互作用を測定する工程と；
（ｂ）候補リガンドと前記未編集型ヒトＣＮＳ受容体が編集を受けた編集型ヒトＣＮＳ受容体との相互作用を測定する工程と；
（ｃ）前記未編集型ヒトＣＮＳ受容体と前記編集型ヒトＣＮＳ受容体の何れかと選択的に相互作用する候補リガンドを選択する工程、又は
（ｄ）前記未編集型ヒトＣＮＳ受容体と前記編集型ヒトＣＮＳ受容体の両者と実質的に等しく相互作用する候補リガンドを選択することの何れか一方の工程とを備えた方法。
【請求項７】　編集を受け得るヒトＣＮＳ受容体の未編集型ヒトＣＮＳ受容体をコードする単離されたポリヌクレオチド。」
２．原査定の理由
　これに対する原査定の拒絶理由の１つは、この出願の各請求項に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないというものである。
３．引用例記載の発明
　原審の上記拒絶査定の理由に引用された下記の引用刊行物には、次の事項が記載されている。
（１）引用刊行物
引用例２：欧州特許出願公開第５７４２５７号明細書  （1993.12.15)
引用例４：Neuron(Mar.1993), Vol.10, No.3, p.491-500
引用例５：Cell(1991), Vol.67, p.11-19
（２）引用例２の記載事項
　引用例２には、次の事項が記載されている。
（ａ１）「ヒトＥＡＡ受容体への結合に関し物質をアッセイする方法であって、請求項９または１０に定義されている細胞宿主と共に、あるいは、該宿主から誘導されるＡＭＰＡ結合性の膜調製物と共に、適切な条件下で該物質をインキュベーションし、更に、ヒトＧｌｕＲレセプターとその物質との間の結合の程度を測定する段階を含む、前記方法。」（請求項１３）
（ａ２）「グルタミン酸結合性ＥＡＡ受容体は、生理学的及び医学的に非常に重要なものである。グルタミン酸は、長期増強作用（学習及び記憶）の多くの特性、シナプスの可塑性の発達、てんかん発作、脳卒中もしくは他の低酸素状況後に生じる虚血により引き起こされる神経損傷、並びに、神経変性過程の他の形態に関与している。しかしながら、これらの過程を調節する治療法の開発は、ＥＡＡ受容体の界面上で特異的に相互作用する、選択的結合性薬剤分子類を発見するために用いる受容体材料の任意の均質な供給源がないために非常に困難であった。」（３頁２７行〜３３行）
（ａ３）「ヒトにおけるＣＮＳ障害を治療するのに有効な治療法についての探索に際し、当然のことながら、今日までに単離されているラット受容体を使用して可能になるよりは、よりヒトの状況に類似する候補化合物類についてのスクリーニング法を提供することが強く望まれる。特に、ヒトの治療化合物類についての適切なスクリーニング法を作製する目的で、ヒトの受容体類をコードするクローン化された遺伝子類、及び、それらの遺伝子を発現する細胞株類を提供することが望まれる。従って、これらが本発明の目的である。」（４頁５行〜９行）
（３）引用例４の記載事項
　引用例４は、グルタミン酸受容体であるマウスＧｌｕＲ６の未編集型ＤＮＡをクローニングし、編集位置を特定し、編集型受容体と未編集型受容体のＣａ２＋透過性を分析した論文であり、次の事項が記載されている。
（ｂ１）「ＧｌｕＲ６は、ほ乳類のＣＮＳにおいてカイニン酸に高い親和性を有する受容体チャンネルのサブユニットであり、推定チャンネル形成部位であるＴＭ２の重要な位置（Ｑ／Ｒ部位）にグルタミンまたはアルギニン残基を有するものである。ひとつの形であるＧｌｕＲ６（Ｑ）は、ＧｌｕＲ６遺伝子によりコードされており、他のひとつであるＧｌｕＲ６（Ｒ）は、ＲＮＡ編集により生成される。クローニングされたＧｌｕＲ６ｃＤＮＡを分析すると、膜貫通部位であるＴＭ１のさらに２つの位置においてＲＮＡ編集によって、１つの位置はイソロイシン又はバリンに、もう１つの位置では、チロシン又はシステインが生成されるように多様化していることがわかった。ＡＭＰＡ受容体チャンネルとは対照的に、ＧｌｕＲ６チャンネルでは、ＴＭ１がすべて編集されている場合、ＴＭ２のＱ／Ｒ部位がＱであると、チャンネルが低いＣａ２＋透過性であり、Ｒであるとより高い透過性である。」（４９１頁「要約」）
（ｂ２）「ＧｌｕＲ６のＴＭ１配列のゲノムとｃＤＮＡコドンの比較」（４９２頁図１）
（ｂ３）「ゲノムＴＭ１配列を得るため、マウスゲノムライブラリーをＧｌｕＲ６に特異的なオリゴヌクレオチドであるＯ３−ＰＣＲ１ｂと、TMIIIをコードする配列に相補的なＰＣＲＮ−２と、ＧｌｕＲ６のＴＭ１のＮ末をコードするオリゴヌクレオチドであるＯ３ＴＭ１により増幅されたＧｌｕＲ６ｃＤＮＡ断片を使用してスクリーニングし、２つのプローブに陽性である２．３ｋｂ断片を含むクローンを得た。このＤＮＡクローンを配列決定すると、編集されたｃＤＮＡ位置がイソロイシン（Ｉ）とチロシン（Ｙ）である単一ＴＭ１エクソンであった（図１）。」（４９８頁右欄「実験手順」）
（４）引用例５の記載事項
　引用例５は、グルタミン酸受容体であるマウスＧｌｕＲ−Ｂ、ＧｌｕＲ−５、ＧｌｕＲ−６の未編集型ＤＮＡをクローニングし、編集位置を決定した論文であり、「脳におけるＲＮＡ編集は、グルタミン酸依存性チャンネルにおけるイオン流量の決定因子を調整する」と題する論文であって、次の事項が記載されている。
（ｃ１）「受容体サブユニットＧｌｕＲ−Ｂ、−Ｃ、−Ｄ、−５、−６のＴＭII領域をコードするマウスゲノムＤＮＡ配列を決定した（図２）。ＧｌｕＲ−Ａ、−Ｃ、−Ｄサブユニットでは、ＴＭII部位において、グルタミン残基がｃＤＮＡ配列と一致した。しかし、ＧｌｕＲ−Ｂでは、４つの研究室によって報告されているｃＤＮＡ配列は、ＴＭII配列においてアルギニンコドンを有しているものであることは不可解な問題である。独立した６つのＧｌｕＲ−Ｂ遺伝子のエクソンのＴＭII配列におけるアルギニンコドンの探索は不成功におわった。しかし、エクソン配列は、ＡからＧへの変換以外、完全にマウスＧｌｕＲ−ＢｃＤＮＡと一致した。これは、チャンネル部位に正に帯電したアルギニンを導入する原因となっているヌクレオチドが、ＧｌｕＲ−ＢのｃＤＮＡとゲノム配列において、常に相違するということを示すものである。同様に、ＧｌｕＲ−５と−６遺伝子において、グルタミン酸コドンがある単一のＴＭIIエクソンが存在するということは、これらの遺伝子から得られた複数のｃＤＮＡにおいて、アルギニンコドンが出現することを説明することになる。ｃＤＮＡと遺伝子の間に他の配列の相違はみられない。したがって、ＧｌｕＲ−Ｂと同様に、これらのヌクレオチドのミスマッチは転写後の特定の変換によることを示している。」（１２頁右欄９〜３４行）
（ｃ２）「マウスゲノムライブラリーをＴＭIIと境界領域をコードするグルタミン酸受容体遺伝子でスクリーニングした。・・・ＧｌｕＲ−Ｂの最初のスクリーニングは、オリゴヌクレオチドＢ−ＴＭ２とＴＭ３により実施した。ひとつの単離物は、５’末端の４５０ｂｐＥｃｏＲＩ−ＳａＩＩ断片にＴＭII配列を有していた。・・・このＤＮＡフラグメントをｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫにサブクローニングし、ＧｌｕＲ−Ｂ遺伝子のさらなるスクリーニングのためにＢ−ＴＭ２との組み合わせてプローブとした。・・・ＧｌｕＲ−５遺伝子の単離のために、Ｏ１ＴＭ２オリゴヌクレオチドをＧｌｕＲ−５の細胞外ドメインをコードする１．７ｋｂのＳｍａＩフラグメントとともに使用した。ＧｌｕＲ−５のスクリーニングの独立したラウンドは、オリゴヌクレオチドＯ１ＴＭ２とＴＭ３を使用した。ラット脳ｃＤＮＡをＯ３−５ＰＲとＰＣＲ−Ｎ２のプライマーペアでＰＣＲで増幅されたｃＤＮＡ断片をプローブとして、ＧｌｕＲ−６のために使用した。」（１６頁右欄「実験手順」）。
　
４．対比・判断
（４−１）本願発明７について
　本願発明７は、上述のとおり、「編集を受け得るヒトＣＮＳ受容体の未編集型ヒトＣＮＳ受容体をコードする単離されたポリヌクレオチド」というものであり、ここで「編集を受ける」とは、ゲノム上の遺伝子が転写され受容体タンパク質が発現する一連の過程において、受容体をコードするポリヌクレオチドの一部が変更されることを意味し、その結果、ゲノム上の遺伝子がコードするものとは異なる受容体が発現する現象をさしており、「未編集型」受容体をコードするポリヌクレオチドとは、「編集型」受容体のもととなる、編集前のゲノム上の遺伝子と同じアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドをさすものである。また、本願発明７における「ヒトＣＮＳ受容体」には、これを引用する本願発明８、９にも記載されているとおり、「グルタミン酸結合性のヒトＥＡＡ受容体」、すなわち「ヒト・グルタミン酸受容体」が含まれる。
（４−１−１）対比
　これに対し、引用例４、５には、マウスのグルタミン酸受容体ＧｌｕＲＢ、ＧｌｕＲ５及びＧｌｕＲ６において、その推定チャンネル形成部位であるＴＭIIをコードする部分にゲノム上の遺伝子とｍＲＮＡから得たｃＤＮＡの間で相違があり、いわゆる「ＲＮＡ編集」が起きている旨が記載され（記載事項（ｂ１）及び（ｃ１））、そのうちのＧｌｕＲ５及びＧｌｕＲ６は、マウスの全脳及び前脳においてゲノムと相違する編集型とゲノムと同じ未編集型が混在して発現していることが記載され（引用例４表１及び引用例５表１）、それぞれの受容体をコードするポリヌクレオチドを得たことが記載されている。
　　そこで、本願発明７と引用例４並びに５に記載の発明を対比すると、両者は、「未編集型のグルタミン酸受容体をコードする単離されたポリヌクレオチド」である点で一致し、本願発明７がヒト由来のものであるのに対し、引用例２はマウス由来である点で相違する。
（４−１−２）判断
　引用例２の記載事項（ａ２）によると、グルタミン酸受容体はシナプス応答を仲介する神経伝達物質受容体として機能しているものである。
　そして、当該グルタミン酸受容体について、上述のとおり、引用例４、５には、マウスのグルタミン酸受容体ＧｌｕＲＢ、ＧｌｕＲ５及びＧｌｕＲ６において、その推定チャンネル形成部位であるＴＭIIをコードする部分に「ＲＮＡ編集」が起きている旨が記載され（記載事項（ｂ１）及び（ｃ１））、そのうちのＧｌｕＲ５及びＧｌｕＲ６は、マウスの全脳及び前脳においてゲノムと相違する編集型とゲノムと同じ未編集型が混在して発現していること（引用例４表１及び引用例５表１）が記載され、更に、未編集型グルタミン酸受容体が編集されると細胞膜のＣａ２＋の透過性が変化する旨が記載され（記載事項（ｂ１））、「脳におけるＲＮＡ編集はグルタミン酸依存性チャンネルにおけるイオン流量の決定因子を調整する」（引用例５表題）ことが記載されている。
  一方、本願優先日当時、ヒトの脳において、ＲＮＡの編集を行う酵素である二重鎖ＲＮＡアデノシンデアミナーゼの存在が確認されており、ヒトを含めたほ乳類の転写物において、より多くのＲＮＡ編集のケースの発見が期待できる状況にあったところ（要すれば、Cell Biology(Aug.1993)Vol.4, p.285-293、特に２８７頁下１５行〜下１４行及び、２９２頁２８行〜３２行参照）、このような状況下において、引用例４、５を読んだ当業者が、ヒトにおいても、神経伝達物質受容体として機能するグルタミン酸受容体にＲＮＡ編集が起きていることがあり得ることを想定することは、極めて自然なことであり、ヒトにおいて、編集型と未編集型のグルタミン酸受容体を得、それをグルタミン酸依存性チャンネルにおけるイオン流量を調整するために利用することを発想することは、容易なことである。
　してみると、引用例４、５によりＲＮＡ編集が起きていることが知られているマウスのＧｌｕＲＢ、ＧｌｕＲ５及びＧｌｕＲ６に対応するヒトの受容体をコードするＤＮＡをヒトの対応するｃＤＮＡライブラリーからクローニングし、それに対応するヒトの未編集型受容体をコードするＤＮＡを、引用例４、５の記載事項（ｂ３）、（ｃ２）に示された如き手法により、ヒトのゲノムライブラリーからクローニングすることは、当業者が容易に想起し得たことである。
　そして、その結果、実際にヒト・グルタミン酸受容体においてＲＮＡ編集が起きていることが確認され、未編集型受容体をコードするポリヌクレオチドが得られたことは、当業者が予測し得た範囲のことであるから、このことをもって、本願発明７が格別の効果を奏するものとはいえない。
（４−２）本願発明１について
（４−２−１）対比
　引用例２に記載の「物質をアッセイする方法」は、「ヒトの治療化合物類をスクリーニングする」ために「物質をアッセイする」ものであり（記載事項（ａ３））、物質の結合の程度を測定して、「グルタミン酸結合性のヒトＥＡＡ受容体の界面上で特異的に相互作用する、選択的結合性薬剤分子類を発見する」ことを目的とするものである（記載事項（ａ２））から、当該アッセイの対象となる「物質」とは、そのような薬剤分子類の候補となる「候補リガンド」のことである。
　したがって、引用例２には、「候補リガンドとグルタミン酸結合性ヒトＥＡＡ受容体との間の相互作用を測定して、当該受容体と選択的に相互作用するリガンドを同定する方法」の発明が記載されているといえる。
　一方、本願発明１における「ヒトＣＮＳ受容体」には、これを引用する本願発明２、３にも記載されているとおり、「グルタミン酸結合性のヒトＥＡＡ受容体」が含まれるものである。
　そこで、本願発明１と引用例２に記載の発明を対比すると、両者は、「グルタミン酸結合性ヒトＥＡＡ受容体のリガンドを同定する方法であって、候補リガンドと当該ヒトＥＡＡ受容体との相互作用を測定する工程と、当該ヒトＥＡＡ受容体と選択的に相互作用する候補リガンドを選択する工程とを備えた方法」である点で一致し、本願発明１が、スクリーニングの対象となる「グルタミン酸結合性ヒトＥＡＡ受容体」が「編集を受け得る」受容体であり、候補リガンドと「未編集型」受容体との相互作用を測定する工程と、「編集型」受容体との相互作用を測定する工程とを具備し、「未編集型」受容体と「編集型」受容体の何れかと選択的に相互作用する候補リガンドを選択する工程、又は、両受容体と実質的に等しく相互作用する候補リガンドを選択する工程の何れか一方の工程を具備するのに対し、引用例２にはそのようなことが記載されていない点で相違する。
　そこで、以下、これらの相違点について検討する。
　
（４−２−２）判断
　（４−１−２）で述べた未編集型グルタミン酸受容体をコードするＤＮＡと同様に、引用例４及び５によりＲＮＡ編集が起きていることが知られているマウスのＧｌｕＲＢ、ＧｌｕＲ５及びＧｌｕＲ６に対応する編集型グルタミン酸受容体をコードするＤＮＡをヒトの対応するｃＤＮＡライブラリーからクローニングすることは、当業者が容易になし得ることであり、得られた未編集型及び編集型グルタミン酸受容体について、引用例２の手法により、未編集型と編集型の何れかと選択的に相互作用するリガンドや、両者に実質的に等しく相互作用するリガンドを得ようとすることは、容易に想到することである。
　そして、そもそも、本願明細書中には、編集を受け得るヒトＣＮＳ受容体のリガンドを同定することが具体的に記載されているわけではないから、本願発明１の奏する効果は、引用例２、４及び５から予測される程度のものであってそれを超えるものとはいえない。
　
（４−３）請求人の主張について
　請求人は、平成１４年１０月１８日付け手続補正書（審判請求の理由の補充書。以下、「理由補充書」という。）において、以下のように主張している。
（４−３−１）ヒトの脳内における編集の予測
　「ヒトの脳内では、編集という現象は初めて発見された知見である。しかも、ＧｌｕＲ２〜５は中枢神経系において脳高次機能を司るために、知能が全く異なるマウスとヒトでは異なる制御を受ける可能性が高い。よって、同じ哺乳類であるマウスの脳内に編集されたＧｌｕＲ２〜５が存在するという一事をもって、当業者であれば、ヒトの脳内にも編集されたＧｌｕＲ２〜５が存在すると予測し得たと即断することは妥当でない。」
　
（４−３−２）有利な効果
　「ヒトの中枢神経系内では、編集されているＧｌｕＲ受容体と未編集のＧｌｕＲ受容体が混在しているのに対して（出願当初明細書第２９頁、第３８頁）、マウスの中枢神経系内では、ＧｌｕＲ５を除いて、一方の型の受容体のみが発現していることから（引用例５、表１参照）、本発明は、以下のような有利な効果を有する。すなわち、マウスでは、専ら何れかの型の受容体のみが発現しているので、マウスのＧｌｕＲ受容体は、編集状態の相違によってニューロンの活動を制御するという生理的機能を果たしていないことを意味しており、従って、編集現象の制御を介して治療効果を生じせしめる薬物を作成することはできないことを示している。これに対して、ヒトでは、編集状態が脳の領域毎に異なっているので、編集現象の制御が生体内で重要な役割を担っていると考えられる。具体的には、編集状態を調節するによりＣａ２＋透過性を変化させることができ（明細書第２頁第２１行、引用例４参照）、さらにはＣａ２＋透過性の変化を通じて、ニューロンの活動状態を調節し、終局的には学習や記憶等の脳高次機能の制御（明細書第３頁２６行参照）をもなし得る可能性が強く示唆される。それ故、ヒトＧｌｕＲ２〜４受容体及び該受容体をコードする遺伝子は、薬物による治療の標的になり得るという有利な効果を有しており、かかる効果は、引用例１〜５の何れからも予測し得ない。」
　
（４−３−３）編集部位
　「ヒトＧｌｕＲ５は、引用例５の図２に開示された編集部位とは全く異なる編集部位であるＳｅｒ３１０を含むので、引用例５によって進歩性を否定すること自体失当である。」
　
（４−３−１）について
　（４−１−２）に記載したように、当業者であれば、ヒトにおいても、神経伝達物質受容体として機能するグルタミン酸受容体のＲＮＡ編集が起きていることを予測しうるものである。そして、請求人の主張は、「ＧｌｕＲ２〜５は中枢神経系において脳高次機能を司るために、知能が全く異なるマウスとヒトでは異なる制御を受ける可能性」があることを示唆するのみであって、かかる示唆事項をもって直ちに、ヒトの脳内における編集されたグルタミン酸受容体の存在を当業者が予測し得なかったことを合理的に証明するものではない。
　
（４−３−２）について
　請求人は「マウスの中枢神経系内では、ＧｌｕＲ５を除いて、一方の型の受容体のみが発現している」と主張しているが、ＧｌｕＲ５以外にも、ＧｌｕＲ６もマウスの全脳及び前脳において編集型と未編集型が混在して発現しているものであるし（引用例４表１及び引用例５表１）、また、ＧｌｕＲ−Ａ、−Ｃ、−Ｄは編集を受けない受容体であるから（記載事項（ｃ１））、引用例５の表１においてこれらの受容体の編集型のクローン数が０であるのは当然である。そして、編集の頻度は組織や個体に依存して異なるものであるから、引用例５の表１において、ＧｌｕＲ−Ｂ受容体については編集型だけが発現しているという事実のみをもって「マウスのＧｌｕＲ受容体は、編集状態の相違によってニューロンの活動を制御するという生理的機能を果たしていないことを意味」しているとは到底認められない。
　また、本願発明による効果として、「薬物による治療の標的になり得る」ということを主張しているが、本願明細書には、編集型及び未編集型受容体の機能と薬物治療の標的となる病気との相関関係が明らかになっていないし、具体的にリガンドの同定も実施していないため、治療に有効なリガンドは確認されておらず、可能性を述べているに過ぎない。
　
（４−３−３）について
　請求人は、理由補充書で「ヒトＧｌｕＲ５は、引用例５の図２に開示された編集部位とは全く異なる編集部位であるＳｅｒ３１０を含む」と主張しているが、本願明細書の実施例９には、「ＥＡＡ５ｃＤＮＡの２つの変種が見つかり、これは予測される細胞外アミノ末端領域にアミノ酸置換があった：Ｓｅｒ−３１０→Ａｌａ及びＡｒｇ−３５２→Ｇｌｎ。」と記載されていることからみて、理由補充書の「ヒトＧｌｕＲ５」は、「ヒトＥＡＡ５」をさしているものと認められる。したがって、請求人は、本願のヒトＥＡＡ５は、引用例５の図２に開示された編集部位とは、異なる編集部位を含む旨主張しているものと認める。
　しかしながら、ＥＡＡ５はＧｌｕＲ７に対応するものであり、引用例５の図２に開示されているのは、ＧｌｕＲ−Ｂ、ＧｌｕＲ−５、ＧｌｕＲ−６の編集部位であるから、編集部位が異なるものであって当然であり、出願人の主張は採用できない。
　
５．むすび
　以上のとおり、本願発明１及び７は、引用例２、４及び５に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、本願発明１及び７は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、その余の本願請求項に係る発明について検討するまでもなく、本特許出願は拒絶すべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。