【手続補正書】
【提出日】平成22年3月24日(2010.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シヌクレインの凝集を阻害または逆転する薬剤の製造におけるジアミノフェノチアジン化合物の使用であって、該化合物が、次式：
【化１】
2009531404.tif 000001
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれ１つは、
−Ｈ；
−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；
−ＯＨ；−ＯＲ；
−ＳＨ；−ＳＲ；
−ＮＯ２；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ１ＲＮ２；
−ＮＨ２；−ＮＨＲ；−ＮＲ２；−ＮＲＮ１ＲＮ２；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｈ；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；
−Ｒ；
より独立して選択され；
各Ｒは、
非置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；
非置換Ｃ３〜６シクロアルキル；置換Ｃ３〜６シクロアルキル；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール；置換Ｃ６〜１０カルボアリール；
非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；
より独立して選択され；
各基−ＮＲＮ１ＲＮ２において、独立して、ＲＮ１およびＲＮ２はそれらが結合された窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成し；
存在する場合、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて：
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢのそれぞれ１つは、
−Ｈ；
非置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；
非置換Ｃ３〜６シクロアルキル；置換Ｃ３〜６シクロアルキル；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール；置換Ｃ６〜１０カルボアリール；
非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；
より独立して選択され；  あるいは：Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それらが結合された窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成し；
存在する場合、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、Ｒ３ＮＣは、
−Ｈ；
非置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；
非置換Ｃ３〜６シクロアルキル；置換Ｃ３〜６シクロアルキル；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール；置換Ｃ６〜１０カルボアリール；
非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；
より独立して選択され；
存在する場合、各基−ＮＲ７ＮＡＲ７ＮＢにおいて：
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのそれぞれ１つは、
−Ｈ；
非置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；
非置換Ｃ３〜６シクロアルキル；置換Ｃ３〜６シクロアルキル；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール；置換Ｃ６〜１０カルボアリール；
非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；
より独立して選択され；
あるいは：Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢはそれらが結合された窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成し；
存在する場合、各基＝ＮＲ７ＮＣにおいて、Ｒ７ＮＣは、
−Ｈ；
非置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；
非置換Ｃ３〜６シクロアルキル；置換Ｃ３〜６シクロアルキル；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール；置換Ｃ６〜１０カルボアリール；
非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；  置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；
より独立して選択され；
ＲＮ１０は、存在する場合：
−Ｈ；
非置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル；
非置換Ｃ３〜６シクロアルキル；置換Ｃ３〜６シクロアルキル；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール；置換Ｃ６〜１０カルボアリール；
非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；
より独立して選択され；
Ｘ−は、存在する場合、電気的中性を達成するための１つ以上のアニオン性対イオンである）
で示される化合物、ならびにその製薬的に許容される塩、混合塩、水和物、および溶媒和物より選択される、ジアミノフェノチアジン化合物の使用。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれ１つが、
−Ｈ；
−Ｒ；
より独立して選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
各Ｒが、
非置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル；置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル
より独立して選択される、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
Ｒの置換基が、存在する場合：
−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；
−ＯＨ；−ＯＲ’；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’；
−Ｒ’；
より独立して選択され；
各Ｒ’が、
非置換脂肪族Ｃ１〜６アルキル； 
非置換脂肪族Ｃ２〜６アルケニル； 
非置換Ｃ３〜６シクロアルキル； 
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール； 
非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール； 
非置換Ｃ６〜１０カルボアリール−Ｃ１〜４アルキル；
より独立して選択される、
請求項１〜３のいずれか一項記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれ１つが、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、および−ｉＰｒより独立して選択される、請求項１記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれ１つが、−Ｈおよび−Ｍｅより独立して選択される、請求項１記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれが、−Ｈである、請求項１記載の使用。
【請求項８】
各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢのそれぞれ１つが、存在する場合、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、および−ｉＰｒより独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢのそれぞれ１つが、−Ｈおよび−Ｍｅより独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣが、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、および−ｉＰｒより独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の使用。
【請求項１１】
各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣが、−Ｈおよび−Ｍｅより独立して選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２】
各基−ＮＲ７ＮＡＲ７ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのそれぞれ１つが、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、および−ｉＰｒより独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の使用。
【請求項１３】
各基−ＮＲ７ＮＡＲ７ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのそれぞれ１つが、−Ｈおよび−Ｍｅより独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の使用。
【請求項１４】
各基＝ＮＲ７ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ７ＮＣが、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、および−ｉＰｒより独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の使用。
【請求項１５】
各基＝ＮＲ７ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ７ＮＣが、−Ｈおよび−Ｍｅより独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の使用。
【請求項１６】
ＲN１０が、存在する場合、−Ｈ、−Ｍｅ、および−Ｅｔより独立して選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の使用。
【請求項１７】
ＲN１０が、存在する場合、独立して−Ｈである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の使用。
【請求項１８】
Ｘ−が、存在する場合、場合によりＣｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−より選択される、電気的中性を達成するための１つ以上のアニオン性対イオンである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の使用。
【請求項１９】
化合物が次の化合物：
【表１】
2009531404.tif 000002
2009531404.tif 000003
2009531404.tif 000004
ならびにその製薬的に許容される塩、混合塩、水和物、および溶媒和物より選択される、請求項１記載の使用。
【請求項２０】
患者におけるシヌクレイン凝集に関連する神経変性疾患状態および／または臨床的認知症の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項記載のジアミノフェノチアジン化合物の使用。
【請求項２１】
前記ジアミノフェノチアジン化合物またはそれを含む治療組成物の予防的または治療的有効量を患者に投与して、シヌクレインの凝集を阻害する工程を含む、シヌクレイン凝集に関連する神経変性疾患状態および／または臨床的認知症の処置または予防の方法において使用するための請求項１〜１９のいずれか一項記載のジアミノフェノチアジン化合物。
【請求項２２】
シヌクレイン凝集に関連する疾患状態に罹患した哺乳類におけるその疾患状態の処置のための薬物製品であって、薬物製品が前記疾患の処置用であることがラベル表示された、またはそのことを示すラベルが付いた容器を含み、それぞれが少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤と、活性成分としての請求項１〜１９のいずれか記載の単離された純ジアミノフェノチアジン化合物を含む１つ以上の投薬単位を含有する、薬物製品。
【請求項２３】
前記処置が、前記ジアミノフェノチアジン化合物を、処置される哺乳類のドーパミンレベルを調節する化合物と組合せて投与することを含む、請求項２０〜２２のいずれか一項記載の使用、方法、または製品。
【請求項２４】
前記処置において、ジアミノフェノチアジン化合物が経口投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項記載の使用、方法、または製品。
【請求項２５】
４００、３００、２００、または１００mgに等しいかそれ以上の１日総用量が投与される、請求項２０〜２４のいずれか一項記載の使用、方法、または製品。
【請求項２６】
シヌクレイノパチー疾患状態の診断または予後評価で使用するための診断または予後試薬の製造方法における、凝集シヌクレインを標識できるジアミノフェノチアジン化合物の使用であって、前記ジアミノフェノチアジン化合物が、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物であり、１つ以上の同位体、放射性同位体、陽電子放出原子、磁気共鳴標識、染料、蛍光マーカー、または抗原基を取込むか、それにコンジュゲートされるか、それとキレート化されるか、またはそれに関連付けされる、使用。
【請求項２７】
ジアミノフェノチアジン化合物の少なくとも１個の環炭素原子が１１Ｃであり、かつ／または置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ３ＮＣ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢ、Ｒ７ＮＣ、およびＲＮ１０の少なくとも１つの炭素原子の少なくとも１個が１１Ｃである、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
次の化合物：
【化２】
2009531404.tif 000005
ならびにその製薬的に許容される塩、混合塩、水和物、および溶媒和物より選択される、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
凝集シヌクレインに請求項２６〜２８のいずれか一項記載のジアミノフェノチアジン化合物を接触させる工程を含む、凝集シヌクレインを標識化する方法。
【請求項３０】
（ｉ）患者に前記ジアミノフェノチアジン化合物を導入する工程と；
（ｉｉ）患者の脳内でシヌクレインまたは凝集シヌクレインに結合した前記化合物の存在および／または量を決定する工程と；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で行った決定の結果を患者の疾患状態と相関させる工程
を含む、疾患に罹患していると考えられる患者におけるシヌクレイノパチーの診断または予後評価の方法において使用するための請求項２６〜２８のいずれか一項記載のジアミノフェノチアジン化合物。
【請求項３１】
シヌクレインが、α−シヌクレインである、請求項１〜３０のいずれか一項記載の使用、方法、または製品。