【手続補正書】
【提出日】平成22年1月18日(2010.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩の薬物動態を改善するための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
患者における前記インテグラーゼ阻害剤が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１記載の医薬組成物：
【化１】
2009525265.tif 000001
ここで、
環Ｃｙは、Ｃ３−１０炭素環基または複素環基であり、各基はＡ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
該複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環であり；
Ａ群は、シアノ、フェニル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルオキシ、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＲａ３、−ＮＲａ１ＣＯＲａ３、−ＳＯ２Ｒａ３、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３、−ＣＯＯＲａ１または−ＮＲａ２ＣＯＯＲａ３であり；
Ｒａ１およびＲａ２は、同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒａ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、Ｂ群から選択されるか、または、ハロゲンあるいはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｂ群は：
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基、
−ＯＲａ４、
−ＳＲａ４、
−ＮＲａ４Ｒａ５、
−ＣＯＮＲａ４Ｒａ５、
−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒａ５、
−ＣＯＲａ６
−ＮＲａ４ＣＯＲａ６、
−ＳＯ２Ｒａ６、
−ＮＲａ４ＳＯ２Ｒａ６、
−ＣＯＯＲａ４または
−ＮＲａ５ＣＯＯＲａ６であり；
Ｒａ４およびＲａ５は、同一または異なって、それぞれ：
水素、
Ｃ１−４アルキル、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基または、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒａ６は、
Ｃ１−４アルキル、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基または、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルファニル、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルオキシ基であり；
Ｘは、Ｃ−Ｒ３２またはＮであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ３３またはＮであり；
Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、それぞれ：
水素、
シアノ、
ニトロ、
ハロゲン、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基、ハロゲンまたはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
−ＯＲａ７、
−ＳＲａ７、
−ＮＲａ７Ｒａ８、
−ＮＲａ７ＣＯＲａ９、
−ＣＯＯＲａ１０または
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａ１０Ｒａ１１であり；
Ｒａ７およびＲａ８は、同一または異なって、それぞれ水素、Ｂ群またはハロゲンあるいはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１−１０アルキルから選ばれ；
Ｒａ９は、Ｃ１−４アルキルであり；および
Ｒａ１０およびＲａ１１は、同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルである。
【請求項３】
前記インテグラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩の血中濃度を増加させる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
患者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物：
【化２】
2009525265.tif 000002
ここで、
環Ｃｙは、Ｃ３−１０炭素環基または複素環基であり、各基はＡ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
該複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環であり；
Ａ群は、シアノ、フェニル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルオキシ、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＲａ３、−ＮＲａ１ＣＯＲａ３、−ＳＯ２Ｒａ３、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３、−ＣＯＯＲａ１または−ＮＲａ２ＣＯＯＲａ３であり；
Ｒａ１およびＲａ２は、同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒａ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、Ｂ群から選択されるか、または、ハロゲンあるいはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｂ群は：
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基、
−ＯＲａ４、
−ＳＲａ４、
−ＮＲａ４Ｒａ５、
−ＣＯＮＲａ４Ｒａ５、
−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒａ５、
−ＣＯＲａ６
−ＮＲａ４ＣＯＲａ６、
−ＳＯ２Ｒａ６、
−ＮＲａ４ＳＯ２Ｒａ６、
−ＣＯＯＲａ４または
−ＮＲａ５ＣＯＯＲａ６であり；
Ｒａ４およびＲａ５は、同一または異なって、それぞれ：
水素、
Ｃ１−４アルキル、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基または、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒａ６は、
Ｃ１−４アルキル、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基または、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルファニル、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルオキシ基であり；
Ｘは、Ｃ−Ｒ３２またはＮであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ３３またはＮであり；
Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、それぞれ：
水素、
シアノ、
ニトロ、
ハロゲン、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基、ハロゲンまたはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
−ＯＲａ７、
−ＳＲａ７、
−ＮＲａ７Ｒａ８、
−ＮＲａ７ＣＯＲａ９、
−ＣＯＯＲａ１０または
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａ１０Ｒａ１１であり；
Ｒａ７およびＲａ８は、同一または異なって、それぞれ水素、Ｂ群またはハロゲンあるいはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１−１０アルキルから選ばれ；
Ｒａ９は、Ｃ１−４アルキルであり；および
Ｒａ１０およびＲａ１１は、同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルである。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物が６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸である、請求項２〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩およびリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩が患者に単一の組成物として患者に投与される、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩およびリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩が経口投与される、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記経口投与が一日一回である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記患者が、スタブジン、エムトリシタビン、テノホビル、エムトリシタビン、アバカビル、ラミブジン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ホスファジド、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、チプラナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サムプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、エンフュヴィルタイド、フォジブジン  チドキシル、アロブジン、デクセルブシタビン、アプリシタビン、アムドキソビル、エルブシタビン（ＡＣＨ１２６４４３）、ラシビル（ラセミＦＴＣ、ＰＳ１−５００４）、ＭＩＶ−２１０、ＫＰ−１４６１、フォスアルブジン  チドキシル（ＨＤＰ９９．０００３）、ＡＶＸ７５６、ジオキソラン  チミン（ＤＯＴ）、ＴＭＣ−２５４０７２、ＩＮＫ−２０、４’−Ｅｄ４Ｔ、ＴＭＣ−１２５（エトラビリン）、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、ＧＷ−６９５６３４、カラノライドＡ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳおよびＶＲＸ８４０７７３、およびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選ばれる１またはそれ以上の剤も投与される、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
食物と共に投与されるべき、患者における６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための、治療有効量の該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
食物と共に投与されるべき、患者における６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の吸収を増加させるための、治療有効量の該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
前記投与が、化合物またはその薬学的に許容できる塩を食物なしで投与した場合よりも大きな化合物の最大血漿濃度を生じる、請求項１１または１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記投与が、化合物またはその薬学的に許容できる塩を食物なしで投与した場合よりも大きな化合物の時間０〜無限の血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を生じる、請求項１１または１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
食物と共に投与されるべき、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための、治療有効量の６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
食物と共に投与されるべき、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための、治療有効量の６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
前記レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項１５または１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記治療有効量が約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇである、請求項１１〜１７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、飲食の約１時間前から飲食の約２時間後の間に投与される、請求項１１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、飲食と実質的に同時に投与される、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、飲食直後および飲食の約１時間後までに投与される、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が医薬組成物で投与される、請求項１１〜２１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が錠剤の単位投与形態である、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が経口投与される、請求項１１〜２３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬が食物と共に患者に投与するためのものである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬が単位投与形態の錠剤として処方される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者における化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者における化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の吸収を増加させるための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項２９】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項３１】
患者におけるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を改善するための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
【請求項３２】
食物と共に投与されるべきである、請求項３１記載の抗レトロウイルス剤。
【請求項３３】
食物と共に投与されるべき、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
【請求項３４】
食物と共に投与されるべき、患者における６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の吸収を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
【請求項３５】
食物と共に投与されるべき、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
【請求項３６】
食物と共に投与されるべき、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
【請求項３７】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきである、請求項３３〜３６のいずれか１項記載の抗レトロウイルス剤。