【手続補正書】
【提出日】平成21年11月13日(2009.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子によって送達される少なくとも一つの活性成分を含む固体医薬組成物であって、前記ナノ粒子が高い相当空気動力学径を有する凝集物の形態であることを特徴とする組成物。
【請求項２】
請求項1に記載の組成物であって、ナノ粒子によって送達される活性成分の全質量の90％超が、2.5マイクロメーターより大きいか又は等しい相当空気動力学径(DA90％≧2.5マイクロメーター)を有する粒子中に含まれることを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、ナノ粒子によって送達される活性成分の全質量の99％超が、10マイクロメーターより大きいか又は等しい相当空気動力学径（DA90％≧10マイクロメーター）を有する粒子中に含まれることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物であって、前記ナノ粒子がナノスフェア又はナノカプセルであることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、前記ナノ粒子がポリマーであることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物であって、前記ナノ粒子の凝集物が、結合剤を用いて形成されることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、前記結合剤が、該ナノ粒子のものとは逆の静電ポテンシャル又はゼータポテンシャルを有する物質；及び少なくとも一つのポリマー又は非ポリマーの接着性物質から成る群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、前記結合剤が水溶性であることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の組成物であって、前記接着性物質が、イオン交換樹脂、セルロース誘導体、セルロースエーテル又はセルロースヒドロキシアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸のポリマー及びコポリマー、糖、有機塩及び無機塩から成る群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、前記接着性物質がマンニトールを含むことを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項７に記載の組成物であって、前記ナノ粒子の凝集物が、該ナノ粒子が置かれる少なくとも一つの物理的サポートを用いて形成されることを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物であって、前記物理的サポートが、二酸化シリコン、タルク、スターチ、酸化亜鉛、及び二酸化チタンからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物であって、粉末、顆粒、微粒剤、ミクロスフェア、カプセル、ピル、錠剤又は被覆されたピルの形態であることを特徴とする組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物であって、皮膚局所的施用、経粘膜的施用のために、又は開放創の処置のために用意された粉末又は顆粒であることを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の組成物であって、他の医薬組成物の調製における中間体として用いられる粉末であることを特徴とする組成物。
【請求項１６】
請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物であって、前記ナノ粒子の凝集物の相当空気動力学径が、１ミリメーターより小さいことを特徴とする組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか一項に記載の組成物であって、前記活性成分が、ナノ粒子によって送達される少なくとも一つの抗真菌剤、抗菌性剤又は防腐剤を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１８】
ナノ粒子の凝集物を含む医薬組成物の生成方法であって、
（ａ）懸濁液中でナノ粒子を生成する工程；
（ｂ）前記ナノ粒子の懸濁液を乾燥し、前記凝集物を形成する、少なくとも一つの工程；及び、
（ｃ）前記懸濁液の乾燥により得られた該粒子の相当空気動力学径を測定する少なくとも一つの工程；
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記空気動力学径を測定する工程が、前記粒子の全質量の少なくとも90％が2.5マイクロメーターより大きいか又は等しい相当空気動力学径を呈することを確認するために行われることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、前記空気動力学径を測定する工程が、前記粒子の全質量の少なくとも99％が10マイクロメーターより大きいか又は等しい相当空気動力学径を呈することを確認するために行われることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１８に記載の方法であって、前記ナノ粒子の懸濁液を乾燥し、前記凝集物を形成する工程（ｂ）と前記懸濁液の乾燥により得られた該粒子の相当空気動力学径を測定する工程（ｃ）を、前記粒子の全質量の少なくとも90％が2.5マイクロメーターより大きいか又は等しい相当空気動力学径を呈するまで繰り返した後に、前記凝集物を再懸濁する工程をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１８に記載の方法であって、前記ナノ粒子の懸濁液を乾燥し、前記凝集物を形成する工程（ｂ）と前記懸濁液の乾燥により得られた該粒子の相当空気動力学径を測定する工程（ｃ）を、前記粒子の全質量の少なくとも99％が10マイクロメーターより大きいか又は等しい相当空気動力学径を呈するまで繰り返した後に、前記凝集物を再懸濁する工程をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１８に記載の方法であって、前記乾燥し凝集物を形成する工程が、単純な蒸発、凍結乾燥、又はナノ粒子を含む懸濁液のスプレー乾燥により行われることを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は医薬組成物に関する。より詳細には、ナノ粒子が高い相当空気動力学径を有する凝集物の形態であるナノ粒子を含む固体医薬組成物、並びに、それを生成する方法に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
第１の側面において、本発明は、ナノ粒子を含む固体医薬組成物に関し、ここで、該ナノ粒子は、大きな次元を有する凝集物の形態で基本的に送達される。より詳細には、ナノ粒子中で送達される少なくとも一つの活性成分を含む医薬組成物に関し、ここで、活性成分の量の90％超が、2.5マイクロメーターより高いか又は等しい空気動力学相当径（aerodynamic equivalent diameter）(DA90％≧2.5マイクロメーター)を有する粒子又は粒子凝集物中に保持される；好ましくは、本発明は、ナノ粒子中で送達される少なくとも一つの活性成分を含む組成物に関し、ここで、該活性成分の量の99％超が、10マイクロメーターより大きいか又は等しい空気動力学相当径(DA99％≧10マイクロメーター)を有する粒子又は粒子凝集物に保持される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
用語「相当空気動力学径（equivalent aerodynamic diameter）」は、その実際の幾何学的サイズ、形態又は密度に関わらず、空気中での粒子の最終沈降速度が同じである、単位密度(1 g/m3)の球状の仮定上の粒子の直径に相当する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
2.5又は10マイクロメーターより小さい空気動力学相当径を有する粒子内の活性化合物の量の決定は、そのような範囲の空気動力学径を有する粒子中の活性化合物用量に基づいた直接的な形式で、或いは、活性化合物の合計量と2.5又は10マイクロメーターより大きい相当空気動力学径を有する粒子内の活性化合物との間の差に基づいて間接的に行うことができる。直径の異なる粒子の分別は、粒子化物質PM10及びPM2.5の測定のための設備において用いられる懸濁液粒子のための膜又は較正フィルター（calibrated filters）を用いることによって行うことができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
第２の側面において、本発明は、ナノ粒子凝集物を含む医薬組成物の生成のための方法を言及し、該方法は、懸濁液中でのナノ粒子形成のための工程、続いて、ナノ粒子懸濁液乾燥の工程を含み、及びさらに、全粒子の少なくとも90％が2.5マイクロメーターより大きいか又は等しい空気動力学相当径を有しているかどうか；好ましくは、該粒子の少なくとも99％が10マイクロメーターより大きいか又は等しい空気動力学相当径を有しているかどうかを調べるための、乾燥懸濁液結果の粒子（遊離のもの又は凝集したものを含む）の空気動力学相当径を測定する少なくとも一つの工程を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明によれば、粒子の相当空気動力学径の測定は、全粒子の少なくとも90％が2.5マイクロメーターより大きいか又は等しい空気動力学相当径を有するかどうか；好ましくはそのような粒子の少なくとも99％が10マイクロメーターより大きいか又は等しい空気動力学相当径を有するかどうかを調べるために行われる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明を実行するための好ましい側面に従って、ナノ粒子懸濁液乾燥工程から得られた粒子の空気動力学相当径の測定のための工程は、乾燥粉末フィーダー；好ましくは、例えば、「MS-64; dry Powder Feeder unit-QS」(Malvern)のような、比較的低い機械的抵抗力で凝集物を脱凝集できる粒子ディスパーサー（dispersors）を提供される乾燥粉末フィーダーに連結された、例えば「Mastersizer S」及び「Masterseizer 2000」(Malvern)のような設備を使用することによって達成できる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
好ましくは、本発明に含まれるナノ粒子懸濁液乾燥方法は、基本的に、2.5又は10マイクロメーターより小さい次元を有する粒子を有さない粒子凝集物を生成しなければならない。従って、ナノ粒子空気動力学相当径の測定の工程が、特定の限定より小さい小粒子の存在を示した場合は、該生成物は不可とされる；或いは、期待サイズ粒子規格を達成するまで再加工される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
実施例１：
２工程の空気動力学相当径測定を含む、ナノ粒子クラスターを含有する、DA99％ ≧10 のマイクロメーター空気動力学相当径を有する乾燥粉末の生成方法：
薬物Ａを含む約300ナノメーターの平均直径を有する水性ナノ粒子PLGA懸濁液が、ナノ粒子量に基づいて2.5部のマンニトール（manitol）をクリオ保護剤（crioprotecting agent）として使用して、凍結乾燥される。30グラムの凍結乾燥生成物が、2 barの噴霧圧にメモリを定められた（calibrated）エアジェット乾燥粉末ディスパーサー「MS-64; 乾燥粉末ディスパーサーユニット-QS」(Malvern)に連結されたMalvern Masterseizer S 設備の使用による、空気力学的見かけ上直径（aerodynamic apparent diameter）測定に供される。空気動力学径の測定について得られた結果は、全サンプルの1％超が、10マイクロメーターより小さい空気動力学相当径を有する粒子の形態にあることを示し、凍結乾燥生成物は容認されない。凍結乾燥不承認生成物は、次いで、水（20部の水）に再懸濁され、次いで、全凍結乾燥生成物に基づいて0.5部のコロイド性二酸化シリコンの懸濁液に加えられた。得られた懸濁液は、次いで、乾燥粉末を生成するためのスプレー乾燥プロセスに供された。30グラムのスプレー乾燥生成物は、上記に従って、Malvern Masterseizer S設備の使用による、空気力学的見かけ上直径測定に再び供される。測定により得られた空気動力学径の結果は、全サンプルの99％超が10マイクロメーターより大きい空気動力学相当径を有する粒子の形態にあることを示し、該生成物は容認される。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
実施例２：
１工程の空気動力学相当径測定を含む、ナノ粒子クラスターを含有するDA99％ ≧10マイクロメーターの空気動力学相当径を有する乾燥粉末の生成方法：
凍結乾燥及び粒子サイズの測定工程を除外した他は、実施例１に従って、乾燥粉末がスプレー乾燥により生成される。30グラムのスプレー乾燥生成物が、2 barの噴霧圧にメモリを定められた（calibrated）エアジェット乾燥粉末ディスパーサー「MS-64; 乾燥粉末フィーダーユニット-QS」(Malvern)に連結されたMalvern Masterseizer S設備の使用による、空気力学的見かけ上直径測定に供される。測定により得られた空気動力学径の結果は、全サンプルの99％が、10マイクロメーターより大きい空気動力学相当径を有する粒子の形態であったことを示し、該生成物は最終的に容認される。