(57)【要約】  Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド並びにその塩、溶媒和物及び共結晶の固体形態の作製方法と該固体形態とが開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリン：
【化１】
2022502393.tif 000030
の結晶形態。
【請求項２】
１４７±５．０℃の融点を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
４．５±０．５度、５．３±０．５度、１０．５±０．５度、１２．１±０．５度、１７．１±０．５度、１８．８±０．５度、１９．３±０．５度、２２．３±０．５度、２６．１±０．５度、及び２６．２±０．５度の２θの１つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項４】
１５０±５．０℃の融点を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
４．２±０．５度、７．５±０．５度、８．３±０．５度、１０．９±０．５度、１２．５±０．５度、１４．７±０．５度、１６．６±０．５度、１７．７±０．５度、１９．８±０．５度、及び２０．６±０．５度の２θの１つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項６】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド：
【化２】
2022502393.tif 000031
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を作製する方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とをパラジウム触媒及び塩基の存在下で接触させることによって、混合物を得ることと、
【化３】
2022502393.tif 000032
（式中、Ｑは、脱離基であり、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜５アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、これらが結合される原子と一緒に連結されて環状ボロン酸エステルを形成し、それぞれのＲ３は保護基である）
（ｉｉ）前記混合物から式（ＩＶ）：
【化４】
2022502393.tif 000033
の化合物を単離することと、
（ｉｉｉ）前記式（ＩＶ）の化合物を脱保護することと、
を含む、方法。
【請求項７】
Ｑは、ハロ、トリフラート、リン酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、又は窒素脱離基である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｑは、メチル炭酸エステルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
それぞれのＲ３は、アセチル基、ベンジル基、又はベンゾイル基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
それぞれのＲ３は、アセチル基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基は、ＫＯＡｃ又はＫ２ＣＯ３である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記パラジウム触媒は、パラジウムプレ触媒及びホスフィン配位子からｉｎ  ｓｉｔｕで予備形成又は形成される、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記パラジウムプレ触媒は、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２又はＰｄ（ＯＡｃ）２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ホスフェン配位子は、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、又はビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、かつ前記パラジウム触媒は、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２及び１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンから形成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、かつ前記パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンから形成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３は、アセチルである、請求項６〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（ＩＶ）の化合物は、該化合物を塩基及びアルコール又は水と接触させることによって脱保護される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基は、ナトリウムメトキシドであり、前記アルコールは、エタノールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドのＬ−プロリン共結晶を得るのに十分な条件下で、脱保護された式（ＩＶ）の化合物とＬ−プロリンとを接触させることを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式（ＩＩ）：
【化５】
2022502393.tif 000034
の化合物は、
（ｉ）式１１の化合物と化合物８とを、式９の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることと、
【化６】
2022502393.tif 000035
（式中、Ｒ４は、シリル保護基又はテトラヒドロピラニル基である）
（ｉｉ）式９の化合物を脱保護して、化合物９ｂを得ることと、
（ｉｉｉ）化合物９ｂとＱ−Ｃｌ又はＱ−ＯＭｅとを塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることと、
によって調製される、請求項６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸エステル：
【化７】
2022502393.tif 000036
である、請求項６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸エステル：
【化８】
2022502393.tif 000037
をホウ素化することによって調製される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
薬学的に許容される賦形剤と、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンの結晶形態とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
前記結晶形態は、１４７±５．０℃の融点を有する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記結晶形態は、１５０±５．０℃の融点を有する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
代謝疾患又は代謝障害を治療、予防、又は管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の結晶性Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンを投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記代謝疾患又は代謝障害は、糖尿病である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）フェニル）ブタンアミド：
【化９】
2022502393.tif 000038
である化合物。
【請求項３０】
８８±５．０℃の融点を有する、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ブタンアミド：
【化１０】
2022502393.tif 000039
である化合物。
【請求項３２】
９２±５．０℃の融点を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
４−（４−（（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）ベンジルメチル炭酸エステル：
【化１１】
2022502393.tif 000040
である化合物。
【請求項３４】
９２±５．０℃の融点を有する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸エステル：
【化１２】
2022502393.tif 000041
である化合物。
【請求項３６】
１４９±５．０℃の融点を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
（３−クロロ−４−メチルフェニル）（（３αＳ，５Ｒ，６Ｓ，６αＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノン：
【化１３】
2022502393.tif 000042
である化合物。
【請求項３８】
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（（Ｓ）−（３−クロロ−４−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール：
【化１４】
2022502393.tif 000043
である化合物。
【請求項３９】
１５３±５．０℃の融点を有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール：
【化１５】
2022502393.tif 000044
である化合物。
【請求項４１】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酢酸エステル：
【化１６】
2022502393.tif 000045
である化合物。
【請求項４２】
１８１±５．０℃の融点を有する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（カルバムイミドイルチオ）−６−（３−クロロ−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸エステル：
【化１７】
2022502393.tif 000046
である化合物。
【請求項４４】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸エステル：
【化１８】
2022502393.tif 000047
である化合物。
【請求項４５】
１７０±５．０℃の融点を有する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−（（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート：
【化１９】
2022502393.tif 000048
である化合物。
【請求項４７】
１４３±５．０℃の融点を有する、請求項４６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本開示は、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドの結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．  発明の背景
２型真性糖尿病は、肝臓でのグルコース産生、インスリン分泌不全及び／又は末梢インスリン抵抗性に起因する高血糖を特徴とする慢性疾患である。近年、２種類（ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２）あるナトリウムグルコース共輸送体（ＳＬＧＴ）の阻害が、糖尿病の魅力的な治療方法として浮上してきた。現在市場に出回っているＳＧＬＴ阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、及びエンパグリフロジン）はＳＧＬＴ２を標的とし、ＳＧＬＴ１を標的とする薬物がかなり有望である。例えば、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の両方を標的とするソタグリフロジンは１型糖尿病の治療に潜在的な効力を有することが分かってきた。例えば、非特許文献１を参照されたい。
【０００３】
マウスに投与した場合にＨｂＡ１ｃの用量依存的な減少を示す他のＳＧＬＴ１阻害剤は特許文献１に開示されている。しかしながら、そのような試験は主要な医薬品開発候補を特定するのには役立つが、ベンチスケールで調製された化合物を、市販薬の製剤化を可能にする粘稠性、純度、及び物理的特性を備えた大規模販売で製造することができる化合物にするには、かなりの追加研究が必要である。
【０００４】
同じ化合物の異なる固体形態は、実質的に異なる特性を有し得る。例えば、薬物の非晶質形態はその結晶形態とは異なる溶解特質及びバイオアベイラビリティ特質を示し得るし、結晶形態の多形もそれらの溶解度、熱安定性、及び他の特質の点で相違し得ることから、化合物の異なる塩及び共結晶を他のものより高い純度で製造することはより容易であり得る。薬物の異なる固体形態は、異なる取り扱い特性（例えば、流動性、圧縮性）、溶解速度、溶解度及び安定性を有し得ることから、これらは全て剤形の製造に影響を及ぼし得る。
【０００５】
化合物は１つ以上の塩、結晶形態、又は共結晶で存在し得るが、それらの存在及び特質を確実に予測することはできない。異なる形態は、例えば、結晶格子内の分子又はイオンの配置又は立体配置の結果として、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、及び／又は振動スペクトル等の異なる物理的特性を有し得る。多形によって示される物理的特性の違いは、貯蔵安定性、圧縮性、密度（製剤化及び製品製造に重要）、及び溶解速度（バイオアベイラビリティにおける重要な要素）等の薬学的パラメーターに影響を与える場合がある。安定性の違いは、化学的反応性の変化（例えば、或る多形から構成される場合の方が別の多形から構成される場合よりも速やかに剤形が変色するような酸化の違い）、機械的変化（例えば、錠剤は貯蔵時に速度論的に有利な多形が熱力学的により安定な多形へと変化するにつれ崩壊する）、又はその両方（例えば、或る多形の錠剤が高湿度でより分解し易い）に起因し得る。さらに、結晶形態の物理的特性は、加工に際して重要である場合がある。例えば、或る多形は、溶媒和物を形成する可能性がより高い場合がある又は濾過及び洗浄して不純物を含まないようにすることが困難である場合がある（例えば、粒子の形状及びサイズ分布が多形間で相違する場合がある）。多形は、Ｘ線粉末回折及び融点を含む当該技術分野で既知の様々な方法によって特徴付けられ得る。
【０００６】
化合物のあらゆる可能な固体形態を調製する標準的な手順は存在せず、その医薬品としての使用に影響を与える或る形態の化学的特性及び物理的特性（例えば、安定性、流動性）を確実に予測することはできない。にもかかわらず、これらの特質は医薬品の製剤化において重要な役割を果たす。例えば、抗レトロウイルス薬のリトナビルのカプセル剤は、製造された薬物の多形形態がより熱力学的に安定しているが治療的にほとんど有効でない形態にカプセル内で変化することが発見されて以来、１９９０年代後半に市場から撤退した。例えば、非特許文献２を参照されたい。このような理由により、規制当局（例えば、米国食品医薬品局）は、新しい原薬を含む製品を承認する前に、その新しい原薬の固体（例えば、多形）形態の特定を要求する場合がある（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第９，２００，０２５号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Garg, S.K., et al., "Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes," New England J. Med., Sept. 13, 2017
【非特許文献２】S. L. Morisette et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (5): 2180-84
【非特許文献３】A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004)
【発明の概要】
【０００９】
３．  本発明の概要
本開示は、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド：
【化１】
2022502393.tif 000002
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び共結晶の固体形態に関する。
【００１０】
特定の固体形態には、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドのアミノ酸共結晶が含まれる。特定のアミノ酸は、Ｌ−プロリンである。
【００１１】
本開示はまた、本明細書に記載される固体形態を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本開示はまた、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び共結晶の製造方法に関する。
【００１３】
本開示はまた、本明細書に記載される固体形態を使用することを含む、様々な疾患及び病態を治療、管理、及び予防する方法に関する。特定の方法には、代謝疾患又は代謝障害を治療、予防、又は管理するための、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドの固体形態の使用が含まれる。他には、代謝疾患又は代謝障害を治療、予防、又は管理するのに使用される医薬の製造のための、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドの固体形態の使用が含まれる。
【００１４】
４．  図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンの本明細書で形態ＩＩと呼称される形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。回折図は、室温でＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８システムを使用して、銅Ｋα線（４０ｋＶ／４０ｍＡ）、２度〜５０度の範囲の２θ、３７秒のステップ時間、及び３度のウィンドウを有するＬｙｎｘＥｙｅ検出器を使用して得られた。
【図２】Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンの本明細書で形態ＩＩＩと呼称される形態のＸＲＰＤパターンを示す図である。回折図は、室温でＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８システムを使用して、銅Ｋα線（４０ｋＶ／４０ｍＡ）、２度〜５０度の範囲の２θ、３７秒のステップ時間、及び３度のウィンドウを有するＬｙｎｘＥｙｅ検出器を使用して得られた。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
５．  発明の詳細な説明
本開示は部分的に、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び共結晶の固体（例えば、結晶）形態に関する。この化合物は、ナトリウムグルコース共輸送体１型（ＳＧＬＴ１）の強力な阻害剤であり、糖尿病及びその他の代謝障害の治療に有用であり得る。例えば、特許文献１の実施例６．３９、実施例６．４０を参照されたい。
【００１７】
５．１．  定義
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１〜２０（例えば、１〜１０又は１〜４）個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される芳香環、又は芳香族若しくは部分芳香族の環系を意味する。アリール部分はともに結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。特定のアリール部分は、６個〜１２個の炭素原子をその環に含み、Ｃ６〜１２−アリールと呼ばれる。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル及びトリルが挙げられる。
【００１９】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２０】
特に明示のない限り、「パラジウムプレ触媒」という用語は、適切な配位子と組み合わせた場合にパラジウム触媒を形成するパラジウム化合物を指す。
【００２１】
満たされていない原子価を有する図面に示されるどの原子も原子価を満たすのに十分な水素原子に結合していると想定されることにも留意されたい。さらに、１つの破線に平行な１つの実線で示される化学結合は、原子価が許せば、単結合及び二重（例えば、芳香族）結合の両方を包含する。１つ以上の不斉中心を有するが（例えば、太線又は破線で）立体化学を示していない化合物を表す構造は、純粋な立体異性体及びその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する。同様に、１つ以上の不斉中心を有するがこれらの不斉中心の立体化学を特定していない化合物の名称は、純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。
【００２２】
「溶媒和物」は、非共有分子間力によって結合された化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を更に含む、本明細書に示される化合物又はその塩若しくは共結晶を指す。溶媒が水である場合に、溶媒和物は水和物である。
【００２３】
「非晶質」又は「非晶質形態」という用語は、対象となる物質、成分若しくは生成物が、例えばＸＲＰＤによって測定された場合に実質的に結晶性ではないこと、又は対象となる物質、成分若しくは生成物が、例えば顕微鏡で見たときに複屈折ではない場合を意味すると意図される。或る特定の実施形態では、物質の非晶質形態を含む試料は、他の非晶質形態及び／又は結晶形態を実質的に含み得ない。
【００２４】
「貧溶媒」という用語は、溶媒に添加すると、その溶媒中での化合物の溶解度を低下させ、場合によっては化合物の沈殿を生ずる液体を指す。
【００２５】
化合物の「結晶形態」という用語は、遊離酸としての化合物、遊離塩基としての化合物、化合物の酸付加塩、化合物の塩基付加塩、化合物の錯体、化合物の溶媒和物（水和物を含む）、化合物のクラスレート、又は化合物の共結晶のあらゆる結晶形態を指し得る。化合物の「固体形態」という用語は、化合物のあらゆる結晶形態、又は遊離酸としての化合物、遊離塩基としての化合物、化合物の酸付加塩、化合物の塩基付加塩、化合物の錯体、化合物のクラスレート、化合物の共結晶若しくは溶媒和物（水和物を含む）、又は化合物の共沈物のあらゆる非晶質形態を指し得る。多くの場合に、「結晶形態」及び「固体形態」という用語は、例えば、薬学的に許容される付加塩、薬学的に許容される複合体、薬学的に許容される溶媒和物、化合物のクラスレート、薬学的に許容される共結晶、及び薬学的に許容される共沈物のそれらの形態を含む薬学的に許容されるそれらの形態を指し得る。
【００２６】
特に明示のない限り、「約」又は「およそ」という用語は、１標準偏差、２標準偏差、３標準偏差、又は４標準偏差の範囲内を意味する。或る特定の実施形態では、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．０５％以内であることを意味する。
【００２７】
特に明示のない限り、「局所作用型」という用語は、全身曝露が僅かであるが、所望の薬力学的効果を生じる化合物を表す。特定の局所作用型化合物は、マウス、ラット又はヒトに１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した場合に２０ｎＭ又は１０ｎＭ未満の最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する。全身曝露（例えばＣｍａｘ）は、液体クロマトグラフィー質量分析を含む当該技術分野で既知の方法によって測定することができる。
【００２８】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患した患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。この用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００２９】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、疾患又は障害の重症度を抑制するか又は低減させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図する。換言すると、この用語は予防法を包含する。
【００３０】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する１つ以上の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的に有効な量」は、単独で又は他の作用物質と組み合わせて、疾患の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善するか、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００３１】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ以上の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理に治療的利点をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減させる若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的な有効性を高める量を包含し得る。
【００３２】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは障害の重症度を低減させるか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図する。
【００３３】
本明細書で使用される場合に、「被験体」及び「患者」という用語は、本明細書では区別なく使用される。「被験体（"subject" and "subjects"）」という用語は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、及びマウス）及び霊長類（例えば、カニクイザル等のサル、チンパンジー、及びヒト）を含む哺乳動物等の動物、例えばヒトを指す。
【００３４】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等の（のような）（such as）」という用語は、「等の（のような）（ただし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００３５】
５．２．  Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドの形態
本開示は、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド：
【化２】
2022502393.tif 000003
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び共結晶の固体形態に関する。Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドの特定の塩には、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩及び塩酸塩が含まれる。特定の共結晶は、アミノ酸の共結晶である。
【００３６】
本発明以前には、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドの既知の結晶形態は存在しなかった。広範囲の潜在的な塩、共結晶及び反応条件を使用した広範囲にわたるスクリーニングにより、粘着性のタール状又は非晶質の材料が得られた。
【００３７】
化合物の有用で安定した固体形態を発見することに向けたかなりの更なる研究により、最終的に、遊離塩基、溶媒和物、及び共結晶の幾らかの結晶形態が発見された。Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドのＬ−プロリン共結晶に特に関心が寄せられる。多形性の研究により、共結晶の１１種の異なるラマン分光クラスが特定されたが、３種は非晶質材料が多数を占め、ほとんどが乾燥に際して不安定（すなわち、その結晶性を失う又は他の形態に変化する）であった。Ｌ−プロリン共結晶の２種の形態（本明細書では形態ＩＩ及び形態ＩＩＩと呼称される）だけが、医薬品の製剤化において有用であるほど十分に安定であった。
【００３８】
このように、本発明の一態様は、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリン：
【化３】
2022502393.tif 000004
の結晶形態に関する。
【００３９】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンの特定の結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定されるおよそ１４７℃（すなわち、１４７±５．０℃）の融点を有する形態ＩＩである。融点について言及する場合に、本明細書で使用される「およそ」という用語は、±５．０摂氏度を意味する。形態が溶媒（例えば、エタノール）から調製される場合に、融点は、特に明示のない限り乾燥後に測定されることにも留意されたい。
【００４０】
形態ＩＩの一例は、４．５±０．５度、５．３±０．５度、１０．５±０．５度、１２．１±０．５度、１７．１±０．５度、１８．８±０．５度、１９．３±０．５度、２２．３±０．５度、２６．１±０．５度、及び２６．２±０．５度の２θの１つ以上にピークを含む銅Ｋα線を使用して室温で得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する（誤差値の列挙、例えば一連の幾つかの２θの度数値の末尾の±０．５度の２θは、列挙された２θの度数値のそれぞれについて±０．５度の２θの近似値を示すと解釈される）。特定の回折パターンは、およそ４．５度、５．３度、及び／又は１０．５度の２θにピークを含む。別の回折パターンは、およそ１０．５度、１２．１度、及び／又は１７．１度の２θにピークを含む。別の回折パターンは、およそ１８．８度、１９．３度、及び／又は２２．３度の２θにピークを含む。形態ＩＩの特定の例は、図１に示されるのと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
【００４１】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンの別の結晶形態は、ＤＳＣによって測定されるおよそ１５０℃（すなわち、１５０±５．０℃）の融点を有する形態ＩＩＩである。
【００４２】
形態ＩＩＩの一例は、４．２±０．５度、７．５±０．５度、８．３±０．５度、１０．９±０．５度、１２．５±０．５度、１４．７±０．５度、１６．６±０．５度、１７．７±０．５度、１９．８±０．５度、及び２０．６±０．５度の２θの１つ以上にピークを含む銅Ｋα線を使用して室温で得られたＸＲＰＤパターンを有する。形態ＩＩＩの特定の例は、室温で銅Ｋα線を使用して得られた場合におよそ（すなわち、±０．５度の２θ）４．２度、７．５度、８．３度、１０．９度、１２．５度、１４．７度、１６．６度、１７．７度、及び／又は１９．９度の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特定の回折パターンは、およそ４．２度、７．５度、及び／又は８．３度の２θにピークを含む。別の回折パターンは、およそ８．３度、１０．９度、及び／又は１２．５度の２θにピークを含む。別の回折パターンは、およそ１４．７度、１６．６度、及び／又は１７．７度の２θにピークを含む。形態ＩＩＩの特定の例は、実質的に図２に記載されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００４３】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンの結晶形態ＩＩ及び結晶形態ＩＩＩは、医薬品の製造に必要とされる純度及び規模で得ることが困難であり得る化合物の非晶質形態と比較して大きな利点をもたらす。形態ＩＩ及び形態ＩＩＩは、化合物の他の形態とは異なり大規模かつ高純度で得ることができる。その安定性のおかげで、形態ＩＩＩは、医薬品有効成分として使用するのに特に好ましい。
【００４４】
本開示は、非晶質形態及び結晶形態の両方の混合物である固体を包含する。或る特定のかかる固体は、結晶性Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド又はその薬学的に許容される塩を少なくともおよそ５０重量パーセント、７５重量パーセント、８０重量パーセント、８５重量パーセント、９０重量パーセント、９５重量パーセント、又は９９重量パーセントの量で含む。
【００４５】
本開示はまた、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンの形態ＩＩ及び形態ＩＩＩの混合物等の結晶形態の混合物を包含する。本発明の一実施形態では、形態ＩＩ又は形態ＩＩＩの化合物は実質的に純粋である。特定の形態に対する「実質的に純粋」との言及は、その形態が、存在するその化合物（例えば、化合物Ｉ）の少なくとも５０％を構成することを意味する。他の実施形態では、特定の形態は、存在する化合物（例えば、化合物Ｉ）の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は約９４％〜９８％を構成する。
【００４６】
５．３．  合成方法
本開示は、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドの遊離塩基、並びにその塩、溶媒和物、及び共結晶を作製する方法を包含する。
【００４７】
本発明の一実施形態は、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド：
【化４】
2022502393.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を作製する方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とをパラジウム触媒及び塩基の存在下で接触させることによって、混合物を得ることと、
【化５】
2022502393.tif 000006
（式中、Ｑは、脱離基であり、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜５アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、これらが結合される原子と一緒に連結されて環状ボロン酸エステルを形成し、それぞれのＲ３は保護基である）
（ｉｉ）前記混合物から式（ＩＶ）：
【化６】
2022502393.tif 000007
の化合物を単離することと、
（ｉｉｉ）前記式（ＩＶ）の化合物を脱保護することと、
を含む、方法を包含する。
【００４８】
幾つかの実施形態では、Ｑは、ハロゲン化物、トリフラート、リン酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、又は窒素脱離基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジトシルベンジルアミン）である。一実施形態では、ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。別の実施形態では、ハロゲン化物は、Ｂｒ又はＩである。別の実施形態では、ハロは、Ｂｒ又はＣｌである。一実施形態では、Ｑは、トリフラートである。別の実施形態では、Ｑは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ又はＯＰ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ）２（式中、Ｒは、Ｃ１〜５アルキル又はアリールである）である。別の実施形態では、Ｑは、アルキルリン酸エステル又はアリールリン酸エステル等のリン酸エステルである。別の実施形態では、Ｑは、酢酸エステルである。別の実施形態では、Ｑは、アルキル炭酸エステル又はアリール炭酸エステル等の炭酸エステルである。一実施形態では、Ｑは、メチル炭酸エステルである。
【００４９】
保護基Ｒ３は、ヒドロキシ基を保護する任意の保護基であり得る（例えば、Wuts, P. G. M. and Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, fifth editionに記載される保護基）。幾つかの実施形態では、それぞれのＲ３は、アセチル基、ベンジル基、又はベンゾイル基である。一実施形態では、それぞれのＲ３は、ベンジル基である。別の実施形態では、Ｒ３は、ベンゾイル基である。別の実施形態では、Ｒ３は、カルボキシベンジル基である。別の実施形態では、それぞれのＲ３は、アセチル基である。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのパラジウム触媒反応は、任意の適切な塩基の存在下で実施され得る鈴木カップリング反応である。一例では、塩基は、Ｒ３基が反応条件下で開裂されないように選択される。一例では、塩基はＫＯＡｃ又はＫ２ＣＯ３である。一例では、塩基はＫＯＡｃである。別の例では、塩基はＫ２ＣＯ３である。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との鈴木カップリングのためのパラジウム触媒は、パラジウムプレ触媒及びジホスフィン配位子から形成される。一実施形態では、パラジウムプレ触媒は［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２又はＰｄ（ＯＡｃ）２である。一例では、パラジウムプレ触媒は［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である。別の例では、パラジウムプレ触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２である。かかる実施形態では、ジホスフィン配位子は、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＤＰＰＰｅｎｔａｎｅ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＰＢｕｔａｎｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、又はビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥＰｈｏｓ）である。本発明の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのパラジウム触媒反応は、塩基としてＫ２ＣＯ３を利用し、パラジウム触媒は、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２及び１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンから形成される。他の実施形態では、塩基はＫＯＡｃであり、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンから形成される。幾つかの実施形態では、パラジウム触媒の形成に使用されるプレ触媒対配位子の比は、約１：１である。幾つかの場合には、鈴木カップリングのための反応混合物は、約０．５モル％のプレ触媒及び約１．１モル％の配位子、並びに式（ＩＩＩ）の化合物の当量に対して約１．１当量の式（ＩＩ）の化合物を含む。幾つかの場合に、式（ＩＶ）の化合物は、非水性後処理により単離される。
【００５２】
幾つかの実施形態では、上記の方法で、Ｒ１及びＲ２はメチルである。他の実施形態では、上記の方法で、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合される原子と一緒に連結されて環状ボロン酸エステルを形成する。そのような実施形態の幾つかでは、環状ボロン酸エステルは、ピナコールボロン酸エステルである。特定の実施形態では、上記の方法で、式（ＩＩＩ）中のＲ３はアセチルである。
【００５３】
上記の方法の一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と塩基及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）とを接触させることによって脱保護される。一例では、塩基はナトリウムメトキシドであり、アルコールはエタノールである。
【００５４】
追加の実施形態では、上記の方法は、式（ＩＶ）の脱保護された化合物とエタノール及び水中のＬ−プロリンの溶液とを、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンを得るのに十分な条件下で接触させることを更に含む。そのような場合の幾つかでは、Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンは、結晶形態で得られる。そのような場合の幾つかでは、結晶形態で得られるＮ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンは、形態ＩＩＩである。
【００５５】
スキーム１は、式（ＩＶ）の化合物を調製し、式（ＩＶ）の化合物をＮ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンの形態ＩＩＩへと転化させる１つのアプローチを示す。
【００５６】
【化７】
2022502393.tif 000008
【００５７】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との鈴木カップリングにより式（ＩＶ）の化合物を得ることは、実施例６．９に記載されている。反応条件は、式（ＩＶ）の化合物中の保護基の加水分解を最小限に抑えるように選択される。ほんの一例として、一実施形態では、鈴木カップリングには、Ｋ２ＣＯ３及びＫＯＡｃ等のより弱い塩基の方がＣｓ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４等のより強い塩基よりも好ましい。ほんの一例として、一実施形態では、より弱い求核試薬（例えば、イソプロパノール）である溶媒の方が、より強い求核試薬（例えば、水、メタノール、エタノール又はブタノール）である溶媒よりも好ましい。一実施形態では、イソプロパノール／水の混合物が、鈴木カップリングのための溶媒として使用される。ほんの一例として、鈴木カップリングのための反応温度は約５０℃〜約７０℃である。一実施形態では、Ｋ２ＣＯ３等のより弱い塩基、より弱い求核試薬（例えば、イソプロパノール）を含む１つ以上の溶媒、及び約５０℃〜約７０℃の範囲の穏やかな反応温度が鈴木カップリングに適している。カップリング条件は当業者によって変更され得て、そのような全ての変更は本明細書に示される実施形態の範囲内で検討されることが理解されるであろう。式ＩＶの化合物の脱保護により化合物Ｉが得られる。
【００５８】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンは、Ｌ−プロリンをＮ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドの溶液に添加し、撹拌して、得られる析出物を濾過することにより調製することができる。特定の実施形態では、溶媒はメタノール、エタノール、又はイソプロパノールを含む。特定の実施形態では、遊離塩基を含む溶液を、およそ３５℃〜５０℃の温度で維持し、引き続きＬ−プロリン溶液の添加後に冷却する。
【００５９】
上記の方法の任意の実施形態では、式（ＩＩ）：
【化８】
2022502393.tif 000009
の化合物を作製する方法であって、
（ｉ）式１１の化合物と化合物８とを、式９の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることと、
【化９】
2022502393.tif 000010
（式中、Ｒ４は、シリル保護基又はテトラヒドロピラニル基である）
（ｉｉ）式９の化合物を脱保護して、化合物９ｂを得ることと、
【化１０】
2022502393.tif 000011
（ｉｉｉ）化合物９ｂとＱ−Ｃｌ又はＱ−ＯＭｅとを塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることと、
を含む、方法が本明細書に示される。
【００６０】
上記の式（ＩＩ）を作製する方法の一実施形態では、式９の化合物を得るのに十分な条件は、アミド結合を形成するのに適したあらゆる条件を含み得る。幾つかの実施形態では、この反応は、塩化ピバロイル及びトリメチルアミンの存在下で非プロトン性溶媒中にて実施される。幾つかの場合には、この反応は約−２５℃〜約３５℃の範囲の温度で実施される。このような場合に、非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの場合には、溶媒は、トルエン及びテトラヒドロフランの混合物である。或る特定の場合には、式９の化合物は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及びｎ−ヘプタンの混合物から結晶化される。或る特定の実施形態では、Ｒ４はシリル保護基である。他の実施形態では、Ｒ４はテトラヒドロピラニル基である。或る特定の場合には、式９の化合物の脱保護は、酸（例えば、メタノール中の水性ＨＣｌ、アセトニトリル中のＴＦＡ）の存在下で実施される。
【００６１】
幾つかの実施形態では、化合物９ｂとＱ−Ｃｌとの反応に十分な条件は、例えば、ピリジン等の適切な塩基を含み、例えば、ジエチルアミン又はジプロピルアミン等の追加の犠牲アミンを更に含む。幾つかの実施形態では、Ｑ−Ｃｌはクロロギ酸メチルである。
【００６２】
他の実施形態では、化合物９ｂとＱ−ＯＭｅとの反応に十分な条件には、適切なエステル交換条件が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｑ−ＯＭｅと化合物９ｂとの反応に適した条件は、例えば、カリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシド等の塩基を含む。特定の実施形態では、Ｑ−ＯＭｅは炭酸メチル（ＭｅＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ）である。
【００６３】
式１１の化合物は、亜鉛のｉｎ  ｓｉｔｕでの活性化を含む方法であって、
（ｉ）化合物２９と亜鉛末及び少なくとも１つの添加剤とを接触させて、化合物２８をｉｎ  ｓｉｔｕで形成させることと、
【化１１】
2022502393.tif 000012
（ｉｉ）化合物２８と式２６の化合物とをパラジウム触媒の存在下で接触させて、式２７の化合物を得ることと、
【化１２】
2022502393.tif 000013
を含む、方法によって調製され得る。
【００６４】
本発明の特定の実施形態では、式１１の化合物を合成する方法は、式２７の化合物中のエステルの加水分解を更に含む。
【００６５】
或る特定の実施形態では、少なくとも１つの添加剤はＴＭＳＣｌ及びＬｉＣｌである。幾つかの場合に、少なくとも１つの添加剤はＴＭＳＣｌ及びＬｉＣｌ又はＴＭＳＣｌである。そのような場合の幾つかでは、Ｒ４はテトラヒドロピラニル基である。幾つかの場合には、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＳＰｈｏｓ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又はＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆである。一例では、パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２／ＳＰｈｏｓである。このような実施形態の幾つかでは、ＳＰｈｏｓ：Ｐｄ（ＯＡｃ）２の比は、約２：１〜約１０：１の範囲である。幾つかの場合には、反応混合物中に約０．１ｍｏｌ％のパラジウム触媒が存在する。
【００６６】
一実施形態では、化合物２８と式２６の化合物との反応は、式２６の化合物を含む混合物に化合物２８を少しずつ添加することを含む。或る特定の実施形態では、式２７の化合物を形成するための反応温度は、約３５℃〜約６０℃である。
【００６７】
化合物８は、好ましくは、
（ｉ）化合物３２を過剰の化合物３１中で加熱することによって、化合物３１と化合物３２とを反応させることと、
【化１３】
2022502393.tif 000014
（ｉｉ）工程（ｉ）の反応混合物を冷却し、冷却された反応混合物と固体水酸化カリウムとを接触させ、混合物を濾過し、固体残留物をトルエンで洗浄して濾液を得ることと、
（ｉｉｉ）トルエンとともに共蒸留することによって、工程（ｉｉ）の濾液から過剰の化合物３１を除去して、化合物８を得ることと、
を含む方法によって調製される。
【００６８】
代替的に、化合物８は、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で化合物３０と化合物３１とを接触させ、化合物８−ｂｏｃを単離することによって調製され得る。
【００６９】
【化１４】
2022502393.tif 000015
【００７０】
化合物８−ＢｏｃのＢｏｃ保護基を除去することで、化合物８が得られる。
【００７１】
スキーム２は、式（ＩＩ）の化合物を調製する１つのアプローチを示す。
【００７２】
【化１５】
2022502393.tif 000016
【００７３】
亜鉛活性化はｉｎ  ｓｉｔｕで行われ、亜鉛試薬は根岸カップリング反応では単離せずに使用される。根岸カップリングでは、実施例６．６に記載されるように、アルキル亜鉛の溶液を触媒及び臭化アリールの混合物に少しずつ添加する。アミン８は、実施例６．５に記載されるように調製され、好ましくは、水性後処理なしで単離される。化合物１１ａとアミン８とのアミドカップリングは、当業者に知られるあらゆる適切なアミドカップリング条件下で行われる。一例では、化合物１１ａとアミン８とのアミドカップリングは、実施例６．７に記載されるように、塩化ピバロイル及び塩基の存在下で行われる。化合物９ｂの式（ＩＩ）の化合物への転化は、実施例６．７に記載されるように実施される。一例では、化合物９ｂは、過剰の炭酸ジメチルの存在下で化合物９ｃへと転化される。
【００７４】
式（ＩＩＩ）の特定の化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸エステル（化合物１０）：
【化１６】
2022502393.tif 000017
である。
【００７５】
本発明の一実施形態では、化合物１０は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸エステル（化合物２０）：
【化１７】
2022502393.tif 000018
をホウ素化することによって調製される。
【００７６】
以下のスキーム３は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する１つのアプローチを示す。
【００７７】
【化１８】
2022502393.tif 000019
【００７８】
実施例６．１に記載されるように、化合物１３をグリニャール試薬で処理してアリールグリニャール試薬を調製した後に、これを第２のグリニャール試薬で前処理された化合物１に添加して、ケトン１４を得る。化合物１４の立体選択的還元に続いて脱保護、環拡大及び保護を行うことで、四酢酸エステル１７が得られる。チオメチル化は、実施例６．３に記載されるように、チオ尿素を導入して付加物を形成した後に、これを遊離チオールへと転化させ、ヨウ化メチルによりｉｎ  ｓｉｔｕで処理することによって行われる。
【００７９】
化合物２０とジボロニル化合物、パラジウムプレ触媒、及びＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）及びＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）からなる群から選択される配位子とを接触させることを含む化合物２０のホウ素化によって、化合物１０を作製する方法が本明細書に示される。幾つかの実施形態では、パラジウムプレ触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、ジボロニル化合物はビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）であり、配位子はＳＰｈｏｓである。このような実施形態の幾つかでは、反応温度は、約６０℃〜約８０℃である。一例では、実施例６．４に記載されるように塩化アリールのホウ素化を実施して、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。一例では、化合物１０は、非水性後処理により単離される。
【００８０】
５．４．  治療方法
代謝疾患又は代謝障害を治療、予防、又は管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の結晶性Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド  Ｌ−プロリンを投与することを含む、方法が本明細書に示される。幾つかの実施形態では、代謝疾患又は代謝障害は糖尿病である。或る特定の場合に、糖尿病は１型糖尿病である。他の場合に、糖尿病は２型糖尿病である。
【００８１】
心血管疾患及び心血管障害、代謝疾患及び代謝障害、腸疾患及び腸障害、並びに或る特定の型の癌を治療又は管理する方法も、本明細書に示される実施形態の範囲内で企図される。
【００８２】
本開示の一実施形態は、心血管又は代謝の疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に安全かつ有効な量の本開示のＳＧＬＴ１阻害剤（すなわち本明細書に開示の化合物）を投与することを含む、方法を包含する。特定の心血管疾患及び心血管障害としては、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、糖尿病（１型及び２型）、血液濃縮に関連した障害（例えばヘモクロマトーシス、真性赤血球増加症）、高血糖、高血圧、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、脂質障害、肥満、腎不全（例えばステージ１、２又は３の腎不全）及びＸ症候群が挙げられる。特定の患者は、２型真性糖尿病を患っているか、又は２型真性糖尿病を患うリスクがある。
【００８３】
本開示の別の実施形態は、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）又は慢性便秘を治療又は管理する方法であって、それを必要とする患者に安全かつ有効な量の本開示のＳＧＬＴ１阻害剤を投与することを含む、方法を包含する。
【００８４】
本開示の別の実施形態は、患者において癌を治療又は管理する方法であって、それを必要とする患者に安全かつ有効な量の本開示のＳＧＬＴ１阻害剤を投与することを含む、方法を包含する。特定のタイプの癌は、癌細胞がＳＧＬＴ遺伝子発現の増強を示すものである。例えば、Calvo, M.B., et al., Int. J. Endocrinology, vol. 2010, article ID 205357を参照されたい。
【００８５】
本開示の或る特定の実施形態では、本開示の化合物を別の薬物又は薬理的有効成分（「治療剤」）とともに投与する。心血管又は代謝の疾患又は障害の治療では、第２の治療剤の例としては、その治療に有用であることが知られる治療剤、例えば抗糖尿病剤、血糖降下剤、抗高脂血症／脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤及び食欲抑制剤が挙げられる。
【００８６】
抗糖尿病剤の例としては、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤及びインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド及びグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの合剤（例えば、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤が挙げられる。
【００８７】
メグリチニドの例としては、ナテグリニド（Novartis）及びＫＡＤ１２２９（PF/Kissei）が挙げられる。
【００８８】
チアゾリジンジオンの例としては、MitsubishiのＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示）、Glaxo-WelcomeのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Pfizer）、ダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Pfizer）、イサグリタゾン（MIT/J&J）、ＪＴＴ−５０１（JPNT/P&U）、Ｌ−８９５６４５（Merck）、Ｒ−１１９７０２（Sankyo/WL）、ＮＮ−２３４４（Dr. Reddy/NN）又はＹＭ−４４０（Yamanouchi）が挙げられる。
【００８９】
ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲα／γ二重アゴニストの例としては、ムラグリタザル、ペリグリタザル（peliglitazar）、ＡＲ−Ｈ０３９２４２（Astra/Zeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Glaxo-Wellcome）、ＧＷ−５０１５１６（Glaxo-Wellcome）、ＫＲＰ２９７（Kyorin Merck）、並びにMurakami et al, Diabetes 47, 1841-1847(1998)、国際公開第０１／２１６０２号及び米国特許第６，６５３，３１４号に開示されるものが挙げられる。
【００９０】
ａＰ２阻害剤の例としては、米国特許出願第０９／３９１，０５３号（１９９９年９月７日に出願された）及び米国特許出願第０９／５１９，０７９号（２０００年３月６日に出願された）に開示されるもの（本明細書中で記述されるような投与量を用いる）が挙げられる。
【００９１】
ＤＰＰ−４阻害剤の例としては、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Merck）、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Novartis）、サクサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ（商標）、ＢＭＳ−４７７１１８）、リナグリプチン（ＢＩ−１３５６）、デュトグリプチン（ＰＨＸ１１４９Ｔ）、ゲミグリプチン（LG Life Sciences）、アログリプチン（ＳＹＲ−３２２、Takeda）、国際公開第９９／３８５０１号、国際公開第９９／４６２７２号、国際公開第９９／６７２７９号（PROBIODRUG）、国際公開第９９／６７２７８号（PROBIODRUG）及び国際公開第９９／６１４３１号（PROBIODRUG）に開示されるもの、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999により開示されるようなＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Novartis）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示）、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166及び2745-2748 (1996)により開示されるような２−シアノピロリジド及び４−シアノピロリジド、米国特許出願第１０／８９９，６４１号、国際公開第０１／８６８６０３号及び米国特許第６，３９５，７６７号に開示される化合物（上述の参照文献で記述されるような投与量を用いる）が挙げられる。
【００９２】
抗高血糖剤の例としては、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１（１〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３７）（米国特許第５，６１４，４９２号に開示されるような）、エクセナチド（Amylin/Lilly）、ＬＹ−３１５９０２（Lilly）、リラグルチド（Novo Nordisk）、ＺＰ−１０（Zealand Pharmaceuticals A/S）、ＣＪＣ−１１３１（Conjuchem Inc）、及び国際公開第０３／０３３６７１号に開示される化合物が挙げられる。
【００９３】
抗高脂血症／脂質低下剤の例としては、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル転送タンパク質（例えば、ＣＰ−５２９４１４（Pfizer）及びＪＴＴ−７０５（Akros Pharma）のようなＣＥＴＰ阻害剤）並びにニコチン酸及びその誘導体が挙げられる。
【００９４】
ＭＴＰ阻害剤の例としては、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号及び米国特許第５，９６２，４４０号に開示されるものが挙げられる。
【００９５】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されるようなメバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されるようなロバスタチン（メビノリン）及び関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されるようなプラバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号及び同第４，４５０，１７１号に開示されるようなシムバスタチン及び関連化合物が挙げられる。本明細書中で用いられ得る他のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されるフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号及び同第５，１７７，０８０号に開示されるようなセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、同第５，２７３，９９５号、同第５，３８５，９２９号及び同第５，６８６，１０４号に開示されるようなアトルバスタチン、米国特許第５，０１１，９３０号に開示されるようなアタバスタチン（Nissan/Sankyoのニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、米国特許第５，２６０，４４０号に開示されるようなビサスタチン（Shionogi-Astra/Zeneca（ＺＤ−４５２２））、並びに米国特許第５，７５３，６７５号に開示される関連スタチン化合物、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願国際公開第８６／０３４８８号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されるような６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オン及びその誘導体、SearleのＳＣ−４５３５５（３置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願国際公開第８６／０７０５４号に開示されるようなメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、仏国特許第２，５９６，３９３号に開示されるような３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−リン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示されるような２，３−二置換ピロール、フラン及びチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されるようなメバロノラクトンのナフチル類縁体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されるようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第０１４２１４６号に開示されるようなメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、並びに米国特許第５，５０６，２１９号及び同第５，６９１，３２２号に開示されるようなキノリン及びピリジン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
抗高脂血症剤の例としては、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、及びロスバスタチンが挙げられる。
【００９７】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物の例としては、英国特許第２２０５８３７号に開示されるものが挙げられる。
【００９８】
スクアレンシンテターゼ阻害剤の例としては、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されるα−ホスホノ−スルホネート、Biller et al., J. Med. Chem. 1988, Vol.31, No.10, pp 1869-1871により開示されるもの（イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含む）、並びに例えば米国特許第４，８７１，７２１号及び同第４，９２４，０２４号並びにBiller, S.A., et al., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示されるような他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤が挙げられる。
【００９９】
本明細書における使用に適した更なるスクアレンシンテターゼ阻害剤の例としては、P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249により開示されるテルペノイドピロホスフェート、Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293により開示されるようなファルネシルジホスフェート類縁体Ａ及びプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544により報告されるホスフィニルホスホネート、並びにCapson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryにより報告されるシクロプロパンが挙げられる。
【０１００】
本開示の化合物と組み合わせて用いられ得るフィブリン酸誘導体の例としては、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、プロブコール及び関連化合物（米国特許第３，６７４，８３６号に開示されるような）（プロブコール及びゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポール及びＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス、ポリセキシド）のような胆汁酸捕捉剤、並びにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、EisaiのＥ−５０５０（Ｎ置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ、Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、AjinomotoのＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（Sumitomo）、Sandozの５８−０３５、American CyanamidのＣＬ−２７７，０８２及びＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（米国特許第４，７５９，９２３号に開示されるようなもの）、第４級アンモニウムポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）及びイオネン（米国特許第４，０２７，００９号に開示されるようなもの）並びに他の既知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【０１０１】
本開示の化合物と組み合わせて用いられ得るＡＣＡＴ阻害剤の例としては、Drugs of the Future 24, 9-15 (1999)（アバシミブ）、Nicolosi et al., Atherosclerosis(Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85、Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30、Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50、Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.、Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25、Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示されるもの、又はＴＳ−９６２（大正製薬株式会社）が挙げられる。
【０１０２】
抗高脂血症剤の例としては、ＭＤ−７００（大正製薬株式会社）及びＬＹ２９５４２７（Eli Lilly）のようなＬＤ２受容体活性の上方調節因子が挙げられる。
【０１０３】
コレステロール吸収阻害剤の例としては、ＳＣＨ４８４６１（Schering-Plough）並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)及びJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示されるものが挙げられる。
【０１０４】
回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤の例としては、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されるような化合物が挙げられる。
【０１０５】
リポキシゲナーゼ阻害剤の例としては、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤、例えば国際公開第９７／１２６１５号に開示されるようなベンゾイミダゾール誘導体、国際公開第９７／１２６１３号に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤、国際公開第９６／３８１４４号に開示されるようなイソチアゾロン、並びにSendobry et al., Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206及びCornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤が挙げられる。
【０１０６】
本開示の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗高血圧剤の例としては、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型及びＴ型、例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタミド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン並びに米国特許第５，６１２，３５９号及び同第６，０４３，２６５号に開示される化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、国際公開第００／０１３８９号に開示される化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラト及びゲモパトリラト）及びニトレートが挙げられる。
【０１０７】
抗肥満剤の例としては、β３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（及びドーパミン）再取込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、５ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、Ａｒｅｎａ  ＡＰＤ−３５６）；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト（例えば、SynapticのＳＮＡＰ−７９４１及びTakedaのＴ−２２６９２６）、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えば、SynapticのＳＮＡＰ−７９４１及びTakedaのＴ−２２６９２６）、ゲラニン受容体モジュレータ、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＮＰＹ１又はＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２及びＮＰＹ４モジュレータ、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディポネクチン受容体モジュレータ、モノアミン再取込み阻害剤又は放出剤、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ、例えばRegeneronによるＡＸＯＫＩＮＥ（商標））、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチン及びレプチン受容体モジュレータ、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＲ−１４１７１６（Sanofi）又はＳＬＶ−３１９（Solvay））及び／又は食欲抑制剤が挙げられる。
【０１０８】
β３アドレナリンアゴニストの例としては、ＡＪ９６７７（Takeda／Dainippon）、Ｌ７５０３５５（Merck）若しくはＣＰ３３１６４８（Pfizer）又は米国特許第５，５４１，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号及び同第５，４８８，０６４号に開示されるような他の既知のβ３アゴニストが挙げられる。
【０１０９】
リパーゼ阻害剤の例としては、オルリスタット及びＡＴＬ−９６２（Alizyme）が挙げられる。
【０１１０】
セロトニン（及びドーパミン）再取込み阻害剤（又はセロトニン受容体アゴニスト）の例としては、ＢＶＴ−９３３（Biovitrum）、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）及びアキソキン（Regeneron）が挙げられる。
【０１１１】
甲状腺受容体β化合物の例としては、国際公開第９７／２１９９３号（U. Cal SF）、国際公開第９９／００３５３号（KaroBio）及び英国特許第９８／２８４４２５号（KaroBio）に開示されるもののような甲状腺受容体配位子が挙げられる。
【０１１２】
モノアミン再取込み阻害剤の例としては、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げられる。
【０１１３】
食欲抑制剤の例としては、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げられる。
【０１１４】
５．５．  医薬組成物
本開示は、上記のセクション５．３に記載されるようなＮ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド（化合物Ｉ）及び化合物Ｉの形態を、任意に、上記のセクション５．４に記載されるような１つ以上の第２の有効成分と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される形態ＩＩＩを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される形態ＩＩを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される形態Ｉを含む。
【０１１５】
或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与に適した単回単位剤形である。経口投与に好適な別々の剤形は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、香味付与したシロップ）を含む。このような剤形は所定量の有効成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）を参照されたい。
【０１１６】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で有効成分（複数の場合もある）を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって調製する。その投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有益な経口単位剤形である。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によってコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬法により調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を液体担体、微粉固体担体、又はその両方と均一かつ密接に混和し、次に生成物を必要に応じて所望の形状に成形することによって調製する。崩壊剤は、固体剤形に組み込み、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑剤を組み込んで、剤形（例えば、錠剤）の製造を容易にすることができる。
【実施例】
【０１１７】
６．  実施例
本明細書に示される合成例では、特に記載のない限り、試薬及び材料は、受け取ったままの状態で使用された。追加のＧＣ分析又はＧＣＭＳ分析が必要でない限り、一般にＣ１８カラム又はフェニルヘキシルカラムを使用して、水／ＭｅＣＮ又は水／ＭｅＯＨの移動相及び修飾剤としてのＴＦＡを用いて逆相ＨＰＬＣ（島津製作所の装置、２２０ｎｍでのＵＶ検出）によって反応をモニターした。示差走査熱量計（ピーク温度）を使用して融点情報を収集した。ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒中でＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ４００  ＭＨｚ（１Ｈ）分光計又はＡＶ  ７００  ＭＨｚ（１Ｈ）分光計において取得した。質量分析データは、ＬＣ−ＭＳ分析（逆相Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＥＳＣＩを備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＡＰＩ−ＭＳ）の間に得られた。化合物の純度は、逆相ＨＰＬＣ及び／又は１Ｈ  ＮＭＲによって評価された。
【０１１８】
６．１．  化合物１４の調製
【化１９】
2022502393.tif 000020
【０１１９】
（３−クロロ−４−メチルフェニル）（（３αＳ，５Ｒ，６Ｓ，６αＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノン（１４）。塩化ｔ−ブチルマグネシウム（５．４５ＬのＴＨＦ中約１Ｍ）を、ＴＨＦ（４．５Ｌ）中のモルホリノアミド１（１．２５ｋｇ）の溶液に−１５℃〜−３℃で１．５時間かけて添加した後に、−１５℃で保持した。別個の反応器において、ＴＨＦ中の塩化ｉ−プロピルマグネシウム（２．６５Ｌ、２．１１Ｍ）をＴＨＦ（３．５Ｌ）中のヨウ化アリール１３（１．２９ｋｇ）の溶液へと−１５℃で１．５時間かけて添加し、金属交換反応が完了するまでエージングした。次いで、得られたアリールグリニャール溶液を、脱プロトン化されたモルホリノアミド１の溶液へと３℃以下で１０分間かけて添加し、反応が完了するまで−１０℃でエージングした後に、水（６．７５Ｌ）中のクエン酸（１．０８ｋｇ）の冷（約５℃）溶液へとクエンチした。有機層を分離し、２５％のブライン（２×２．５Ｌ）で２回洗浄し、約４Ｌに濃縮した。得られた懸濁液を５０℃〜５５℃に温め、ｎ−ヘプタン（６Ｌ）を添加し、混合物をゆっくりと０℃に冷却し、１時間エージングし、濾過した。濾過ケークをｎ−ヘプタン／ＴＨＦ（４：１、２．５Ｌ）の混合物に続いてｎ−ヘプタン（２Ｌ）で洗浄した。ウェットケークを減圧下で４０℃〜４５℃にて穏やかに窒素掃引しつつ乾燥させることで、１．３０ｋｇのケトン１４が得られた：９１％の収率、融点１５３℃（ＤＳＣピーク温度）、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ計算値３１３、ｍ／ｚ実測値３１３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.44 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 20.3, 26.7, 27.3, 76.6, 84.8, 85.6, 105.1, 111.7, 127.3, 128.6, 131.9, 134.1, 136.0, 141.4, 193.7
【０１２０】
６．２．  化合物１７の調製
【化２０】
2022502393.tif 000021
【０１２１】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酢酸エステル（１７）
ジオール１５へのルーシェ還元。１．０Ｎの水酸化ナトリウム（５８２ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（９３．９５ｇ）の溶液を、ケトン１４（２．００ｋｇ）、三塩化セリウム七水和物（１．１９ｋｇ）及びエタノール（１４Ｌ）の混合物へと−１９℃〜−１７℃で１．５時間かけて添加した。反応混合物を反応が完了するまでエージングした（ジオール１５のジアステレオマー比＝９６：４、ＨＰＬＣ）。これを０℃に温め、水（８Ｌ）でクエンチし、約１１Ｌに濃縮した。酢酸エチル（８Ｌ）を添加し、６ＮのＨＣｌ（約５３５ｍＬ）でｐＨを２．５に調整した。有機層を分離し、０．２５Ｎの水酸化ナトリウム（２×４．５Ｌ）及び２５％のブライン（４Ｌ）で順次洗浄し、少量になるまで蒸留した後に、溶媒をアセトニトリルに交換した。
【０１２２】
テトラオール１６への脱保護。水（３．５Ｌ）及び６ＮのＨＣｌ（２６０ｍＬ）をジオール溶液１５に添加し、混合物を６５℃〜７０℃で３．５時間エージングした後に、２５℃に冷却した。これを２−ＭｅＴＨＦ（１０Ｌ）で抽出した。有機相を２５％のブライン（２×４Ｌ）で洗浄し、約５Ｌに濃縮した後に、アセトニトリルとともに共蒸留した。沈殿物を濾別することで、アセトニトリル中のテトラオール１６の溶液が得られた。
【０１２３】
四酢酸エステル１７のアセチル化。テトラオール１６溶液をアセトニトリルで約１１．５Ｌに希釈した後に、トリエチルアミン（７．１５Ｌ）の添加に続いて無水酢酸（３．６２Ｌ）をゆっくりと添加し、反応が完了するまで３４℃〜３６℃でエージングした。反応混合物を１５℃に冷却し、３０℃以下の水（１８Ｌ）でクエンチした。得られた懸濁液を１０℃〜１５℃に冷却し、エージングし、濾過した。回収した固体を、２−プロパノール（３×４Ｌ）及びｎ−ヘプタン（４Ｌ）で順次洗浄した後に、減圧下で４０℃〜４５℃にて乾燥させることで、２．１１ｋｇの四酢酸エステル１７がオフホワイト色の固体として得られた：収率７２％（化合物１４からの３工程）、融点１８１℃（ＤＳＣピーク温度）、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋ＮＨ４計算値４６０、ｍ／ｚ実測値４６０；1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 1.80 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.92 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 9.6, 1H), 5.21 (dd, J = 9.7, 8.4, 2H), 5.49 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 19.8, 20.1, 20.3, 20.5, 70.5, 72.3, 72.3, 74.9, 91.6, 126.7, 128.0, 131.5, 133.6, 136.2, 136.4, 169.0, 169.3, 169.6, 170.0.
【０１２４】
６．３．  化合物２０の調製
【化２１】
2022502393.tif 000022
【０１２５】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸エステル（２０）。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．４６Ｌ）を、酢酸エチル（１４Ｌ）中の四酢酸エステル１７（２．０９ｋｇ）、チオ尿素（３９４ｇ）の混合物に添加した。混合物を５５℃で４時間撹拌して、チオ尿素付加物１９を得た。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（４Ｌ）及びヨウ化メチル（３５８ｍＬ）の添加に続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５９ｋｇ）をゆっくりと添加した。反応混合物を反応が完了するまで２０℃〜２５℃で撹拌した後に、８Ｌ〜９Ｌに濃縮し、ＩＰＡでフラッシュした（約１１Ｌの最終容量）。水（１１Ｌ）を０．５時間かけて添加し、懸濁液を３５℃で０．５時間、１０℃〜１２℃で４時間エージングした。生成物を濾過し、ＩＰＡ／水（２：１、６Ｌ）、ＩＰＡ（３Ｌ）、及びｎ−ヘプタン（４Ｌ）で順次洗浄した。減圧下で４０℃〜４５℃にて乾燥させることで、１．８８ｋｇの塩化アリール２０がオフホワイト色の固体として得られた：９２．７％の収率、融点１７０℃（ＤＳＣピーク温度）、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋ＮＨ４計算値４４８、ｍ／ｚ実測値４４８；1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 1.79 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 11.0, 19.9, 20.6, 20.8, 20.9, 69.3, 72.6, 73.6, 77.9, 81.8, 126.6, 128.0, 131.5, 133.6, 136.2, 137.0, 169.0, 169.6, 170.0.
【０１２６】
６．４．  化合物１０の調製
【化２２】
2022502393.tif 000023
【０１２７】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸エステル（１０）。ＳＰｈｏｓ（７６．２ｇ）、酢酸パラジウム（２０．４４ｇ）、塩化アリール２０（２．００ｋｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２、１．７６ｋｇ）、酢酸カリウム（１．３７ｋｇ）及びジオキサン（１６Ｌ）の混合物を、反応が完了するまで（２８時間）６０℃でエージングした。反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ、１０Ｌ）で希釈し、シリカゲル（４ｋｇ）のパッドを通して濾過した。濾液を約２．４Ｌに濃縮し、ＩＰＡｃで２０Ｌに希釈し、Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０（１００ｇ）で５０℃にて３時間処理し、濾過した。この濾液を約４．５Ｌに濃縮し、ｎ−ヘプタン（１８Ｌ）を５０℃でゆっくりと添加し、５℃〜１５℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをｎ−ヘプタン（２×４Ｌ）で洗浄し、減圧下で４５℃〜５０℃にて乾燥させることで、アリールボロン酸エステル１０が白色固体として得られた（２．２３ｋｇ、９１％の収率）。元素分析：計算値Ｃ：５７．４８％、Ｈ：６．７５％、Ｓ：６．１４％；実測値Ｃ：５７．４２％、Ｈ：６．５１％、Ｓ：６．１３％；融点１４９℃（ＤＳＣピーク温度）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］計算値５４０、ｍ／ｚ実測値５４０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27-1.34 (br s, 12H), 1.76 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.35-5.41 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 11.2, 20.6, 20.8, 20.9, 22.1, 25.1, 25.2, 69.6, 72.6, 73.7, 78.5, 82.0, 83.9, 129.7, 130.3, 133.5, 135.2, 144.9, 169.0, 169.6, 169.9.
【０１２８】
化合物１０の代替的な調製
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ、１０８ｋｇ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４ｋｇ）及びＳ−ｐｈｏｓ（０．５ｋｇ）、塩化アリール２０（１２．８ｋｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．４ｋｇ）、酢酸カリウム（８．９ｋｇ）の混合物を、反応が完了するまで６５℃〜７５℃でエージングした。これを１５℃〜２５℃に冷却し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、活性炭カートリッジを通して再循環させた後に、減圧下で５０℃未満にておよそ２５Ｌに濃縮した。ｎ−ヘプタン（１０６ｋｇ）を４０℃〜５０℃でゆっくりと添加し、混合物を１時間〜２時間エージングし、５℃〜１５℃に冷却し、６時間〜８時間エージングした後に、生成物を濾過した。濾過ケークをｎ−ヘプタン（２６ｋｇ）で洗浄した後に、減圧下で４０℃〜５０℃にて乾燥させることで、１３．５ｋｇの化合物１０が白色粉末として得られた（８６％の収率）。
【０１２９】
６．５．  化合物８の調製
【化２３】
2022502393.tif 000024
【０１３０】
２−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルプロパンアミド（８）。Ｂｏｃ−α−アミノイソ酪酸（Ｂｏｃ−ＡｉＢ−ＯＨ）（３０）（３．００ｋｇ）を、ジクロロメタン（２１Ｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．５６ｋｇ）の懸濁液に２０℃〜３０℃で０．５時間かけて少しずつ添加した。２０℃〜２５℃で０．５時間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．５６ｋｇ）を３０℃未満で１時間かけて添加した。混合物を０．５時間撹拌し、水性重炭酸ナトリウム（７．５％、２×１５Ｌ）に続いて水（２×１５Ｌ）によって洗浄した。個々の水層をジクロロメタン（１５Ｌ）で順次抽出した。合わせた有機層を約６Ｌに濃縮し、アセトニトリル（１２Ｌを小分けに）でフラッシュし、アセトニトリル（２４Ｌ）で希釈した。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ、９．２Ｌ）を４０℃未満でゆっくりと添加し、得られた濃厚な懸濁液を２０℃〜２５℃で撹拌した。炭酸カリウム（５．１０ｋｇ）を０．５時間かけて添加し（ＣＯ２発生）、混合物を３０℃で１６時間エージングした。２０℃に冷却したら、スラリーを濾過し、濾過ケークをアセトニトリル（９Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮することで、生成物８が褐色の油状物として得られた（３．０４ｋｇ、７８．９重量％のアッセイについて補正された９３．６％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］計算値１７４、ｍ／ｚ実測値１７４；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.31 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 7.79 (br. s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ29.3, 36.9, 45.4, 54.8, 58.3, 177.6.
【０１３１】
アミン８の代替的な調製
【化２４】
2022502393.tif 000025
【０１３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４．０ｍＬ）及びメチルα−アミノイソ酪酸塩酸塩（ＡｉＢ−ＯＭｅ・ＨＣｌ）（３２）（２．００ｇ）の混合物を、１００℃で７時間エージングした後に、室温に冷却した。トルエン（６ｍＬ）及び水酸化カリウムペレット（１．０ｇ）を添加し、混合物を５０℃で６時間エージングした後に、室温に冷却した。白色のスラリーを、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、アミン８が黄色の油状物として得られた（２．２５ｇ、９７％の収率）；1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (s, 6H), 1.87 (br. s., 2H), 2.15 (s, 6H), 2.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 7.88 (br. s., 1H).
【０１３３】
６．６．  化合物１１ａの調製
【化２５】
2022502393.tif 000026
【０１３４】
４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）フェニル）ブタン酸（１１ａ）
アルキル亜鉛２８の調製。ＴＭＳＣｌ（５０．１ｇ）を、ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の無水ＬｉＣｌ（１９６ｇ）、亜鉛末（７２６ｇ）、４−ブロモブタン酸エチル（２９、１．８０ｋｇ）の混合物に添加した。混合物を０．３時間かけて５５℃に加熱し、５０℃〜６５℃で２時間、６０℃〜６５℃で１９時間エージングした後に、２５℃に冷却した。残留亜鉛粒子を沈殿させ、上澄み（約４Ｌ）を根岸カップリングに直接使用した。
【０１３５】
ＴＨＰで保護された４−ブロモベンジルアルコール２６ｃ。ＴＨＦ（３．７Ｌ）中の４−ブロモベンジルアルコール（２６ａ、１．１６ｋｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３２．０ｇ）及び３，４−ジヒドロピラン（０．５７１ｋｇ）の混合物を、反応が完了するまで５０℃でエージングし、冷却して、根岸カップリングに直接使用した。
【０１３６】
根岸カップリング生成物２７ｄ。化合物２６ｃの溶液に０．４Ｌ〜０．５Ｌのアルキル亜鉛２８溶液を添加し、混合物を３５℃〜４０℃で０．５時間撹拌した。一方、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３９ｇ）及びＳＰｈｏｓ（１０．２ｇ）をＴＨＦ（６２ｍＬ）中に２０℃で溶解させることによって、触媒溶液を調製した。触媒溶液を上記反応混合物へと投入した。最初の発熱が収まった後に、残りのアルキル亜鉛２８を４５℃〜６０℃で１時間〜２時間かけて添加した。反応混合物を反応が完了するまで６０℃でエージングし、２０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（３５９ｍＬ）でクエンチし、０．５時間エージングした。次いで、バッチを３Ｌ〜４Ｌに濃縮し、トルエン（５Ｌ）、水（３．７Ｌ）、及び５０％の水性クエン酸（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２．３Ｌ）で洗浄し、約３Ｌに濃縮し、トルエン（１．３Ｌ×３）でフラッシュすることで、粗製２７ｄ（２．２０ｋｇ）が得られた。
【０１３７】
化合物１１ａへのエステル加水分解。粗製エステル（２７ｄ、２．２０ｋｇ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）で希釈した後に、３０％のＮａＯＨ（０．９２Ｌ）を０．３時間かけて添加した。３０℃〜４０℃で０．５時間エージングした後に、トルエン（２．３０Ｌ）及び水（２．３０Ｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃に冷却した。水層を分離し、トルエン（３．５Ｌ）と混合し、２℃に冷却し、６ＮのＨＣｌ（約１．４５Ｌ）を用いて５℃未満でｐＨ４．１にゆっくりと酸性化した。有機層を分離し、水（１．２Ｌ）、１：１のブライン／水（１．２Ｌ）で洗浄し、少量になるまで濃縮し、トルエン（約３Ｌを小分けに）でフラッシュして、粗生成物１１ａ（約３Ｌ）を得て、これを化合物９ａへのアミド化に直接使用した。1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ 1.53-1.69 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.97 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.95 (ddd, J = 11.4, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 19.2, 25.4, 26.2, 30.5, 33.2, 34.6, 62.0, 68.6, 97.6, 128.0, 128.4, 135.8, 140.5, 179.3.
【０１３８】
６．７．  化合物９ｂの調製
【化２６】
2022502393.tif 000027
【０１３９】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）フェニル）ブタンアミド（９ａ）。トルエン（０．６Ｌ）、ＴＨＦ（０．６Ｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１．０５Ｌ）中の粗製１１ａ（２．６４ｋｇ）の溶液を、トルエン（２．６Ｌ）及びＴＨＦ（０．８６Ｌ）中の塩化ピバロイル（８２３ｇ）の溶液に−２０℃〜−３０℃でゆっくりと（２時間）添加した。反応混合物を−２５℃で０．３時間エージングした後に、Ｅｔ３Ｎ（０．８２２ｋｇ）に続いてアミン８（１．４８ｋｇ、８７重量％、１．２８ｋｇ活性）を−２０℃〜−２５℃で添加した。混合物を−２５℃で０．５時間エージングした後に、反応が完了するまで（１６時間）３５℃でエージングした。これを１５℃に冷却し、水（１．２Ｌ）でクエンチし、３０％のＮａＯＨ（１．２６Ｌ）でｐＨ１２．５に塩基性化した後に、水（３．５Ｌ）で希釈した。有機層を１：１のブライン／水（３．５Ｌ×２）で洗浄し、合わせた水層をトルエン／ＴＨＦ（１．０：０．３Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を少量になるまで濃縮し、トルエンでフラッシュして、３．１８ｋｇの粗生成物９ａを得た。ＭＴＢＥ（６Ｌ）を添加し、混合物を４０℃で０．５時間エージングした後に、３０℃で１時間エージングした。ＭＴＢＥ（０．５Ｌ）及びｎ−ヘプタン（１０Ｌ）で更に希釈し、４５℃でエージングした後に、懸濁液を１５℃に冷却し、エージングし、濾過した。濾過ケークを１：１のＭＴＢＥ／ヘプタン（１２Ｌ）で洗浄し、減圧下で４５℃にて乾燥させることで、２．４１ｋｇの化合物９ａが白色固体として得られた（４−ブロモベンジルアルコール（２６ａ）からの８９．８％の全収率、融点８８℃（ＤＳＣピーク温度））。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］計算値４３４、ｍ／ｚ実測値４３４；1H NMR (700 MHz, CD3OD): δ 1.42 (s, 6 H), 1.51-1.62 (m, 4 H), 1.68-1.75 (m, 1 H), 1.82-1.92 (m, 3 H), 2.21-2.24 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.52-3.56 (m, 1 H), 3.91 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.2 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.68-4.72 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 13C NMR (176 MHz, CD3OD): δ 20.64, 25.74, 26.75, 28.69, 31.85, 36.18, 36.59, 38.36, 45.65, 57.77, 59.17, 63.46, 70.05, 99.34, 129.33, 129.65, 137.25, 142.6, 175.45, 177.31.
【０１４０】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ブタンアミド（９ｂ）。濃塩酸（３７％、５４４ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（７．１Ｌ）中の化合物９ａ（２．３６ｋｇ）の溶液に２５℃未満でゆっくりと添加した。混合物を反応が完了するまで（１時間）３５℃でエージングした後に、０℃〜５℃に冷却した。水性ＮａＯＨ（５０重量％、３６５ｍＬ）を、５℃〜１０℃でｐＨ１０〜１２になるまでゆっくりと添加した。反応混合物を約３Ｌに濃縮し、４５℃〜５０℃にてＭｅＯＨ（１．５Ｌ×４）でフラッシュした後に、ＴＨＦ（２Ｌ×４）でフラッシュした。沈殿物を４０℃〜４５℃で濾別し、濾過ケークを４０℃にてＴＨＦ（約２Ｌ）ですすいだ。合わせた濾液にｎ−ヘプタン（９Ｌ）を添加し、混合物を３０℃で０．５時間、１０℃〜１５℃で３時間エージングした。生成物を濾過し、２：１のｎ−ヘプタン／ＴＨＦ（６Ｌ）で洗浄し、減圧下で４５℃にて乾燥させることで、１．８３ｋｇの化合物９ｂが白色の固体として得られた：９６．２％の収率；融点９２℃（ＤＳＣピーク温度）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］計算値３５０、ｍ／ｚ実測値３５０；1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (s, 6H), 1.76 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (176 MHz, DMSO-d6): δ 25.21, 27.03, 34.40, 34.93, 36.82, 45.12, 55.62, 57.88, 62.66, 126.49, 127.98, 139.86, 140.16, 171.44, 173.88.
【０１４１】
６．８．  化合物９ｃの調製
【化２７】
2022502393.tif 000028
【０１４２】
４−（４−（（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）ベンジルメチル炭酸エステル（９ｃ）。炭酸ジメチル（５．０Ｌ）及びＴＨＦ（２Ｌ）中の化合物９ｂ（２．５０ｋｇ）の懸濁液にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％）を添加し、混合物を減圧下でゆっくりと蒸留した。ＴＨＦ（２Ｌ）及び炭酸ジメチル（２Ｌ）を添加し、蒸留を続けた後に、ＤＭＣ（約４Ｌ）で希釈した。満足のいく転化率が達成されるまで、蒸留及び希釈の操作を繰り返した。反応をＥｔ３Ｎ・ＨＣｌ（９６ｇ）でクエンチし、周囲温度でエージングした後に、約５Ｌに濃縮した。ＴＨＦ（５Ｌ）を添加し、得られた希薄なスラリーを濾過した。濾液を約６Ｌに濃縮した後に、ＭＴＢＥ（８Ｌ）及びシード結晶（約１０ｇ）を４０℃で添加した。次いで、ｎ−ヘプタン（１２Ｌ）をゆっくりと添加し、混合物を１０℃に冷却した。生成物を濾過し、２：１のヘプタン／ＭＴＢＥ（１２Ｌ）で洗浄し、減圧下で４０℃にて乾燥させることで、２．８２ｋｇの炭酸ベンジル９ｃが白色の固体として得られた：９６．５％の収率；融点９２℃（ＤＳＣピーク温度）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］計算値４０８、ｍ／ｚ実測値４０８；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (s, 6 H) 1.94 (quin, J = 7.5 Hz, 2 H) 2.15-2.24 (m, 8 H) 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) 3.24-3.36 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 5.12 (s, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 6.79 (br. s., 1 H) 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) 7.26-7.33 (m, 2 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 25.12, 26.95, 34.78, 36.28, 36.98, 45.05, 54.77, 56.94, 57.60, 69.48, 128.52, 128.68, 132.82, 142.01, 155.67, 172.18, 174.61.
【０１４３】
６．９．  化合物３５の調製
【化２８】
2022502393.tif 000029
【０１４４】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−（（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸エステル（３５）。撹拌しながら、水（２２．４ｍＬ）を、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、６．５Ｌ）中のボロン酸アリール１０（６５１ｇ）、炭酸ベンジル９ｃ（５６０ｇ）、及び炭酸カリウム（５１８ｇ）の混合物にゆっくりと添加した。次いで、以下に記載されるように別個に調製された触媒溶液を添加し、反応混合物を反応が完了するまで（１０時間〜２０時間）５０℃でエージングした。
【０１４５】
触媒溶液の調製：トルエン（１３０ｍＬ）及びＩＰＡ（６５ｍＬ）中の［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（２．２８ｇ）及び１，４−ジフェニルホスフィノブタン（ＤＰＰｂｕｔ、５．８４ｇ）の混合物を２０℃〜２５℃で１０分間〜２０分間撹拌して、触媒溶液を得た。
【０１４６】
改良された触媒調製：［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２及びＤＰＰｂｕｔをトルエン中で２０℃〜２５℃で合わせ、０．５時間撹拌して懸濁液を得た。反応混合物に移す直前に、ＩＰＡを添加して、触媒溶液の黄橙色の溶液を得た。
【０１４７】
鈴木カップリング反応が完了した後に、アセトン（７．８Ｌ〜８．０Ｌ）及びＤａｒｃｏ  Ｇ−６０（３２．５ｇ）を添加し、混合物を４０℃で２時間〜４時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で４０℃にて９Ｌ〜１０Ｌに濃縮した。化合物３５のシード（３．０３ｇ）を添加し、混合物を０．５時間〜１時間撹拌し、約１０Ｌに濃縮し、ＩＰＡ（３Ｌ）でフラッシュし、４０℃で２時間、室温で２時間エージングした後に、濾過した。濾過ケークをＩＰＡ（２．０Ｌ＋１．０Ｌ）、ｎ−ヘプタン（１．０Ｌ）で洗浄し、減圧下で４０℃〜４５℃にて乾燥させることで、８１９ｇの三酢酸エステル３５が白色固体として得られた（８４．５％の収率、融点１４３℃（ＤＳＣピーク温度））；ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ計算値７２８、ｍ／ｚ実測値７２８；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (s, 6H), 1.70 (s, 3 H), 1.68-1.77 (m, 2 H), 1.94 (s, 3H), 2.01-2.14 (m, 14H), 2.15-2.25 (m, 5H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.83-3.98 (m, 2H), 4.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.02-5.17 (m, 2H), 5.30-5.42 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.05-7.25 (m, 6H), 7.83 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 10.8, 19.5, 20.6, 20.8, 20.9, 25.7, 27.5, 34.8, 35.5, 37.4, 38.6, 45.6, 56.2, 58.3, 69.4, 72.8, 73.6, 78.7, 81.5, 125.4, 128.8, 128.9, 129.3, 130.6, 134.8, 136.9, 137.9, 139.4, 139.9, 168.9, 169.6, 169.9, 172.0, 174.4.
【０１４８】
化合物３５の代替的な調製：ボロン酸エステル１０（１２．９ｋｇ）、炭酸ベンジル９ｃ（１１．４ｋｇ）、炭酸カリウム（０．７３ｋｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ、０．６７ｋｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２３ｋｇ）、及び２−プロパノール（１１３ｋｇ）の混合物を、反応が完了するまで（１２時間〜１６時間）６０℃でエージングした。反応混合物をアセトン（１０４ｋｇ）で希釈し、４０℃〜４５℃に冷却し、濾過した。活性炭カートリッジを通して濾液を再循環させ、減圧下で５０℃未満にて約１４０Ｌに濃縮し、ＩＰＡ（４８ｋｇ＋７２ｋｇ）で５０℃未満にてフラッシュし、最終容量は約２１０Ｌとなった。得られた懸濁液を４０℃〜４５℃で４時間、１５℃〜２５℃で３時間撹拌し、濾過した。濾過ケークをＩＰＡ（５３ｋｇ）に続いてｎ−ヘプタン（４６ｋｇ）で洗浄した後に、減圧下で２０℃〜４５℃にて乾燥させることで、１５．２ｋｇの化合物３５が白色固体として得られた（８２％の収率）。
【０１４９】
６．１０．  化合物Ｉの遊離塩基の調製
ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、８．９ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（８９ｍＬ）中の三酢酸エステル３５（６．５ｇ）の混合物に添加し、混合物を２０℃〜２５℃で２時間撹拌して、脱保護を完了させた。反応を酢酸（１．５３ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３２ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、化合物Ｉのギ酸塩を得た。これを１ＮのＮａＯＨで処理し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮乾固した。次いで、蒸留残留物（２．０ｇ）を５０℃でＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１１ｍＬ）中に溶解させた。更なるＭＴＢＥ（２５ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を５０℃で２日間撹拌し、２０℃〜２５℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥ（８ｍＬ）で洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させることで、１．９ｇの式Ｉの化合物の遊離塩基が得られた。
【０１５０】
６．１１．  化合物ＩのＬ−プロリン共結晶の形態Ｉ及び形態ＩＩの調製
エタノール（０．５ｍＬ）中のＮ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド遊離塩基（５０ｍｇ）及びＬ−プロリン（９．５ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、ウェットケークを乾燥させた。ウェットケークは形態Ｉ（エタノール溶媒和物）として特定され、これは５０℃（ＤＳＣピーク１４７℃）で乾燥させると、形態ＩＩに転化した。この固体をシードとして使用することで、同様にして更に０．７ｇのＬ−プロリン共結晶の形態ＩＩの多形を調製した。
【０１５１】
６．１２．  化合物ＩのＬ−プロリン共結晶の形態ＩＩＩの調製
ＥｔＯＨ（６．０４Ｌ）中の三酢酸エステル３５（１．２０７ｋｇ活性）の混合物を、ＭｅＯＨ（２５重量％、１９．４ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの溶液で４５℃にて３時間〜５時間処理した。次いで、水（１０２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４８５ｍＬ）中のＬ−プロリン（２２０ｇ）の溶液の約５０％を添加した後に、化合物ＩのＬ−プロリン共結晶の形態ＩＩＩのシード（１１．９ｇ）を４０℃で添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌し、残りのＬ−プロリン溶液（３５５ｍＬ）を１時間かけてゆっくりと添加した。混合物を４０℃で１時間、３０℃で１６時間エージングした後に、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）をゆっくりと添加した。混合物を３０℃で１時間、２０℃で２時間〜５時間エージングした後に、濾過した。濾過ケークを２：１のＭＴＢＥ／ＥｔＯＨ（３．６Ｌ）、ＭＴＢＥ（７Ｌ）で洗浄し、減圧下で３０℃〜６０℃にて乾燥させることで、１．１ｋｇの化合物ＩのＬ−プロリン共結晶の形態ＩＩＩが得られた（９１．０％の収率、融点１５０℃（ＤＳＣピーク温度）；結晶性（ＸＲＰＤ））。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］計算値６０２、ｍ／ｚ実測値６０２；化合物Ｉ：Ｌ−プロリンのモル比１．０：１．０（ＮＭＲ）；1H NMR (700 MHz, CD3OD): δ 1.41 (s, 6H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.18-2.22 (m, 5H), 2.25 (s, 6H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35-3.42 (m, 3H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 3H), 4.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 12.0, 19.7, 25.3, 25.7, 28.7, 30.6, 36.1, 36.6, 38.2, 40.2, 45.6, 47.2, 57.7, 59.2, 62.8, 73.9, 76.2, 79.6, 83.7, 87.5, 127.0, 129.6, 129.9, 130.8, 131.2, 137.7, 138.0, 139.5, 140.4, 140.7, 174.4, 175.5, 177.3.
【０１５２】
上記引用された全ての参考文献はその全体が、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。上記の実施形態及び実施例は、例示的なものにすぎず限定的なものではないと意図される。当業者であれば、日常の実験を超えた実験を使用することなく、特定の化合物、材料、及び手順の多数の均等物を認識し、又は把握することができるであろう。そのような全ての均等物は範囲内にあるとみなされ、添付の特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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