【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年3月8日(2010.3.8)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  糖結合体を含んでなる組成物において、当該糖結合体が配列番号：１又は配列番号：２のアミノ酸配列から成るペプチドと結合した少なくとも１つの炭水化物成分を含んで成り、ここで、前記糖結合体は、当該糖結合体がインフルエンザウイルス粒子に結合しそして当該ヒトの患者又は動物の細胞への当該インフルエンザウイルス粒子の接着を阻害又は防止するために療法的に有効な量でヒトの患者又は動物に投与される、ことを特徴とする組成物。
【請求項２】  前記糖結合体がノイラミン酸（neuraminic acid）−ヘキソース結合を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】  前記患者が妊娠の第１又は第２三半期にある、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】  配列番号：１のアミノ酸配列を有するペプチドを特異的に認識するモノクローナル抗体。
【請求項５】  配列番号２のアミノ酸配列を有するペプチドを特異的に認識するモノクローナル抗体。
【請求項６】  配列番号１のペプチドもしくは配列番号２のペプチド又はその両方を含んで成る、慢性ウイルス感染症を治療するための組成物。
【請求項７】  前記慢性ウイルス感染症がHIVである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】  患者中の悪性細胞への形質転換を検出することを含む、患者の慢性ウイルス性疾患に関連した癌を診断する方法において、前記形質転換を、配列番号：１又は配列番号：２のアミノ酸配列に対する抗体のレベルの前記患者の血液中での上昇の測定あるいは前記患者の血液又は組織中の配列番号：１又は配列番号：２の抗原性ペプチドのレベルの上昇の測定により検出する、ことを特徴とする方法。
【請求項９】  前記慢性ウイルス性疾患に関連した癌が肝細胞癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】  配列番号１のペプチド及び配列番号２のペプチドより成る群から選択されたペプチドを特異的に認識する抗体を含む組成物。
【請求項１１】  少なくとも１本の採取用チューブ又はピペット、及び抗マリグニン抗体を含む、患者血液中に存在するアグリコ蛋白質10B抗原性エピトープの濃度を決定するためのキット。
【請求項１２】  前記抗体が試験管又はピペットの内面にコーティングされている、請求項11に記載のキット。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
従って血清抗マリグニン抗体の定量測定を、乳癌の化学予防試験に於ける結果の可否を示す非浸潤性生体マーカーとして利用することは興味深い。
更に精製抗マリグニン抗体は、マリグニンのエピトープが露出された細胞膜の蛍光及び発色染色に於いて特異性を示したことから、マニュアル又はコンピューター操作によるサイトメトリーに於いて、単独又は異形成前又は異形成をベースとする代替エンドポイントの一部として利用することができる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
抗マリグニンは上記の特質に加え、患者の生存率に定量的に関係していることが示されている。インビトロでは、抗原精製ヒト抗マリグニンは細胞のタイプとは関係なく癌細胞に結合し、手術又は剖検にて取り出された癌細胞上には非飽和量存在しており、悪性神経膠細胞に対し細胞障害性であり（図４、ｋとｌ）、そして細胞当たりピコグラム量の抗体により小細胞肺癌細胞の増殖を阻害する（図５）。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
ａ）例えばＢ型又はＣ型肝炎ウイルスあるいはHIVのウイルス性疾患、もしくは慢性ウイルス感染の診断は、公知標準的方法、現在一般的に使用されている確立された方法による例えばウイルス蛋白質に対する特異的血清抗体を測定することで行われ；
ｂ）形質転換（悪性化、不死化）細胞の存在は、以下実施例に記載の方法による血清中の抗マリグニン抗体レベルの増加を検出することで示され；
ｃ）患者の血中ウイルス濃度のベースライン（治療前）の決定（血清中の特異的ウイルスRNAの定量測定、例えばHIV-RNAアッセイ）が行われ；
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
ａ）形質転換した（悪性化した、不死化した）細胞の存在は、血清中の抗マリグニン抗体レベルの増加を検出することで決定される；
ｂ）血液中及び／又は体液中のアグリコ10Bまたはその断片ペプチドの存在と濃度が決定される；
ｃ）本発明による合成ペプチドワクチンが１種類またはそれ以上が、好ましくは皮下に、約50ないし200マイクログラム量、好ましくは約100マイクログラム量を繰り返し、例えばこれに限定されるわけではないが14日ごとに、血清中の定量測定により抗マリグニン抗体が最大増加するまで注射される；
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
実施例６．
合成アグリコ12量体及び16量体ペプチドはインビボ及びインビトロで抗アグリコ産物を生ずるワクチンである。
アグリコ10Bについて決定されたペプチド配列が抗マリグニン抗体の産生に関する真のエピトープであることの証明
ａ）12量体合成ペプチド
１日目に、これまでに注射を受けたことのない２匹のニュージーランド白色ウサギ#508と#507、３から９ヶ月齢の血清中の抗マリグニン抗体のベースライン濃度を決定した後、100マイクログラムの12mer合成ペプチドGLSDGSNTESDIをインビトロ合成し、アジュバントKLH（ムラサキガイヘモシアニン）とフレンドアジュバントを結合させてから、各ウサギに皮下注射した。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７３】
同一ペプチドを14日目と42日目にブースター注射し、耳介動脈より採血し、前述及び図８に示すような標準的な方法によって抗マリグニン抗体濃度を決定した；即ち、抗体は組織培養され増殖した悪性神経膠芽細胞から分離された無傷の固相化されたアグリコ10B（マリグニン）に対し免疫吸着される。ウサギ血清を用いた抗体測定は、21日目、26日目、55日目に実施された。両（2/2）ウサギとも、ベースラインの未注射時血清レベルを越える抗マリグニン抗体を産生した。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７４】
図8Aは、早期結合抗体（F-TAG、中抜きカラム）と遅延結合抗体（S-TAG、塗りつぶしカラム）の両方について、ウサギ#508の各採血時の抗マリグニン抗体濃度を示している。S-TAG濃度はベースライン時に比べ最大で約７倍増加していることが分かる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
図8Bは早期結合抗体（F-TAG、中抜きカラム）と遅延結合抗体（S-TAG、塗りつぶしカラム）の両方について、ウサギ#507の各採血時の抗マリグニン抗体濃度を示している。S-TAG濃度はベースライン時に比べ最大で約３倍増加していること、そしてF-TAG濃度はベースラインレベルに比べおよそ５倍増加していることが分かる。図7Bは、ウサギ#507では26日目の採血により、またウサギ#508ではその程度は小さいものの21日目の採血で、F-TAGの増加がS-TAG濃度の最大増加を越えていることも示している。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７６】
このS-TAG増加前のF-TAGの増加は、無傷のアグリコ10Bを利用し組織培養された分離リンパ細胞が抗マリグニン抗体産生する様に誘導する場合にインビトロで観察された現象と同様のものと考えられた（Cancer Detection and Prevention 12: 313−320, 1988）。ウサギに合成ペプチドエピトープを注射するとこの現象が再現したことから、合成ペプチドは正確に作られ、抗マリグニン抗体の血清中に放出されたことが確認された。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
ｂ）16量体合成ペプチド
上記同様に、１日目にこれまでに注射を受けたことのない２匹のニュージーランド白色ウサギ#505と#506、３から９ヶ月齢の血清中の抗マリグニン抗体のベースライン濃度を決定した後、100マイクログラムの16MER合成ペプチドYKAGVAFLHKKNDIDEをインビトロ合成し、アジュバントKLH（ムラサキガイヘモシアニン）とフレンドアジュバントを結合させてから、各ウサギに皮下注射した。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
同一ペプチドを14日目と42日目にブースター注射し、耳介動脈より採血し、前述及び図８に示すような標準的な方法によって抗マリグニン抗体濃度を決定した。即ち、抗体は組織培養され増殖した悪性神経膠芽細胞から分離された無傷の固相化されたアグリコ10B（マリグニン）に対し免疫吸着された。ウサギ血清を用いた抗体測定は、21日目、26日目、55日目に実施された。両（2/2）ウサギとも、ベースラインの未注射時血清レベルを越える抗マリグニン抗体を産生した。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
16MER合成ペプチドに関しては、図8Aは早期結合抗体（F-TAG、中抜きカラム）と遅延結合抗体（S-TAG、塗りつぶしカラム）の両方について、ウサギ#505の各採血時の抗マリグニン抗体濃度を示している。S-TAG濃度は増加したが、12MER合成ペプチドに関する図7A及び7Bに見られる様な増加は示さなかった。
図8Bは早期結合抗体（F-TAG、中抜きカラム）と遅延結合抗体（S-TAG、塗りつぶしカラム）の両方について、ウサギ#505各採血時の抗マリグニン抗体濃度を示している。S-TAG濃度は約2.5倍増加していることが分かる。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
同様に、組織培養中に分離されたリンパ細胞は、12MERの合成ペプチド、又は16MERの合成ペプチド、1ml当たり１から10マイクログラム量によって、抗マリグニン抗体を産生するように誘導された。この産生では、ここでは合成12MER又は16MERペプチドの刺激性ペプチド以外、無傷アグリコ10Bを除いて使用したもの及び方法は全てCancer Detection and Prevention 12: 313−320, 1988と同一である。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
1988年の研究ですでに決定されている様に”生物学的”に無傷なアグリコ10Bを抗原とした場合のにインビボ、及びインビトロで生成される抗マリグニン抗体はIgM型であり、IgG型は極僅かであるか、あるいは全く存在しない。本研究では、完全な合成抗原である16MERの合成ペプチドをウサギに注射し、IgG型がより多くなるか決定するために生じた抗体を分離決定した。即ち、抗ペプチド抗体の力価についても、遊離型合成16MERペプチドを固相に結合させた（１μg/ml）酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）により決定した。結果はD405が0.2になる血清希釈率の逆数として表された。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
即ち、16MER合成ペプチドの注射によって産生される抗マリグニン抗体のIgG型は新規抗体である。IgG型はIgM型に比べその大きさが小さい（150,000対900,000ダルトン）ことから、細胞外及び細胞内空間により容易に入り込むことができるため、IgM型に比べIgG型はより有利である。このことは、単独又は化学療法剤に関するキャリアーとしての抗体のスクリーニング利用及び治療応用に関係する。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
実施例７．抗マリグニン抗体の正常及び上昇濃度域の確認悪性形質転換にのみ関係した抗体増加
健康コントロール、医学的疾患、乳癌及び細胞のタイプを関係ないその他の一般癌を含むを9,873名の被験者が参加した上記記載の内容を継続し、拡大した研究にて、固相化したアグリコ10B抗原（正常レベル、０ないし124マイクログラム/ml血清）に対し免疫吸着し、決定された血清中の特異抗体−抗マリグニン抗体（AMAS）の濃度の増加と悪性状態への形質転換とは関係した。この値は本研究でも確認された。図10に示すように、抗マリグニン抗体の濃度上昇は、悪性状態への形質転換の無い炎症状態では起こっておらず；また両性腫瘍の様な形質転換のない純粋な増殖状態でも起こっていない。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８８】
図７は、濃度の正常値以上への上昇は、図７（原発性）の肝臓癌、及びその他癌の様な悪性状態への形質転換時でる場合にのみ生じ、これは進行状態または末期状態ではない初期の活動型の臨床癌である起こることを示している。免疫反応は癌細胞膜の糖蛋白質10B中の炭水化物単位が消失し、続いてその基礎となるペプチドエピトープが露出し、これらエピトープが異物として認識され、続いて抗マリグニン抗体が産生することで起こる。正常人に関する結果は、肝炎／硬変結果に関するコントロールとして図６の中に加えられている。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８９】
図７は、米国及びアジア人について決定された抗アグリコ10B抗体（抗マリグニン抗体）濃度を示している。偽陽性率は米国では4.5%、そしてアジアでは8%であたのに対し、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎／硬変患者では35.5%、Ｂ型又はＣ型の慢性肝炎を経て明らかな臨床的な癌を発病した患者（一部は末期であり、従って抗体は低下している）の75%、そしてその他の癌の95%では濃度は134μg/ml以上に上昇していることが見いだされた。コントロール群の全個体は肝炎例の中に無作為に分散され、盲検的手法により決定されたことから、コントロール群と間援軍の間の差は極めて有意である（p<0.001）。