【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年10月4日(2010.10.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１１００】
2005523912.tif 000001
を有する化合物およびその鏡像異性体およびジアステレオマーならびにそれらの生理学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグであって、
ここで、
Ａ３は、
ａ）−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２；
ｂ）−Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２；
ｃ）−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２；
ｄ）−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２；
ｅ）−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２；
ｆ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２；
ｇ）−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２；
ｈ）−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２であり、
ここで、ラジカルａ）、ラジカルｂ）およびラジカルｃ）において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびＯ−ピバロイルオキシメチルから選択され、
ここで、ラジカルｄ）において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｇｌｙ−エチル（Ｅｔ）、Ａｌａ−Ｅｔ、Ｖａｌ−Ｅｔ、Ｌｅｕ−Ｅｔ、Ｐｈｅ−ブチル（Ｂｕ）およびＰｈｅ−Ｅｔから選択されるアミノ酸−アルキル部分から選択され、該アミノ酸が、そのアミノ末端によってＰ（Ｏ）に結合し、該アルキルが、アミノ酸とエステル結合を形成し、
ここで、ラジカルｅ）およびｆ）において、Ｒ１は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、そしてＲ２は、ラクテート（Ｌａｃ）−メチル（Ｍｅ）、Ｌａｃ−Ｅｔ、Ｌａｃ−イソプロピル（ｉＰｒ）、Ｌａｃ−Ｂｕ、Ｌａｃ−Ｍｅ、Ｌａｃ−Ｅｔ、Ｌａｃ−ベンジル（Ｂｎ）、Ｌａｃ−ＯＨ、Ｈｂａ−Ｅｔ、Ｈｂａ−ｔＢｕ、Ｈｂａ−ＯＨ、ＭｅＢｕｔ−Ｅｔまたはジメチルプロピル（ＤｉＭｅＰｒｏ）−Ｍｅであり、ここで、Ｈｂａ−Ｅｔは、
【化１１０２】
2005523912.tif 000002
であり、Ｒは、エチルであり、＊は、Ｐ（Ｏ）への結合点を表し、Ｈｂａ−ｔＢｕは、
【化１１０３】
2005523912.tif 000003
であり、Ｒは、エチルであり、＊は、Ｐ（Ｏ）への結合点を表し、Ｈｂａ−ＯＨは、
【化１１０４】
2005523912.tif 000004
であり、Ｒは、エチルであり、＊は、Ｐ（Ｏ）への結合点を表し、Ｒ２がラクテート基を含む場合、Ｐ（Ｏ）、ラクテート、およびアルキルまたは−ＯＨは、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル部分または−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分をそれぞれ形成し、
ここで、ラジカルｇ）において、Ｒ１は、フェノキシ、ベンジルオキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシまたはヒドロキシルであり、そしてＲ２は、Ｇｌｙ−Ｂｕ、Ａｌａ−Ｍｅ、Ａｌａ−Ｅｔ、Ａｌａ−ｉＰｒ、（Ｄ）Ａｌａ−ｉＰｒ、およびＡｌａ−Ｂｕからなる群より選択されるアミノ酸−アルキル部分から選択されるか、またはＲ２はＡｌａ−ＯＨであり、該アミノ酸が、そのアミノ末端によってＰ（Ｏ）に結合し、Ｒ２がアミノ酸−アルキル部分である場合、該アルキルが、アミノ酸とエステル結合を形成し、
ここで、ラジカルｈ）において、Ｒ１は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、そしてＲ２は、Ｌａｃ−Ｍｅ、Ｌａｃ−Ｅｔ、Ｌａｃ−ｉＰｒ、Ｌａｃ−Ｂｕ、Ｌａｃ−Ｂｎ、Ｌａｃ−ＯＨ、Ｈｂａ−Ｅｔ、Ｈｂａ−ｔＢｕ、Ｈｂａ−ＯＨ、ＭｅＢｕｔ−Ｅｔ、ＤｉＭｅＰｒｏ−Ｍｅ、Ｇｌｙ−Ｂｕ、Ａｌａ−Ｍｅ、Ａｌａ−Ｅｔ、Ａｌａ−ｉＰｒ、（Ｄ）Ａｌａ−ｉＰｒ、Ａｌａ−Ｂｕ、およびＡｌａ−ＯＨから選択され、ここで、Ｈｂａ−Ｅｔは、
【化１１０２】
2005523912.tif 000005
であり、Ｒは、エチルであり、＊は、Ｐ（Ｏ）への結合点を表し、Ｈｂａ−ｔＢｕは、
【化１１０３】
2005523912.tif 000006
であり、Ｒは、エチルであり、＊は、Ｐ（Ｏ）への結合点を表し、Ｈｂａ−ＯＨは、
【化１１０４】
2005523912.tif 000007
であり、Ｒは、エチルであり、＊は、Ｐ（Ｏ）への結合点を表し、Ｒ２がラクテート基を含む場合、Ｐ（Ｏ）、ラクテート、およびアルキルまたは−ＯＨは、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル部分または−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分をそれぞれ形成し、Ｒ２がアミノ酸を含む場合、該アミノ酸が、そのアミノ末端によってＰ（Ｏ）に結合し、Ｒ２がアミノ酸およびアルキルを含む場合、該アルキルが、アミノ酸とエステル結合を形成する、
化合物。
【請求項２】
Ａ３が、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２（ラジカルｅ)およびｆ））であり、ここで、乳酸エステル基が、（Ｒ）立体配置を有す
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ３が、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２（ラジカルｅ)およびｆ））であり、ここで、乳酸エステル基が、（Ｓ）立体配置を有す
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ３が、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、ヒドロキシおよびエトキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシまたはエトキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式：
【化１１０１】
2005523912.tif 000008
を有する化合物であって、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびＯ−ピバロイルオキシメチルから選択される、化合物。
【請求項７】
ＨＩＶ感染の処置のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
白血球が影響を受ける障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物ならびに従来からのキャリアおよび賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む、ＨＩＶ感染の処置のための組成物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む、白血球が影響を受ける障害の処置のための組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物のホスホネートアナログの細胞蓄積
【技術分野】
【０００１】
本非仮出願は、仮出願第６０／３７５，６２２号（これは、２００２年４月２６日に出願された）、仮出願第６０／３７５，７７９号（これは、２００２年４月２６日に出願された）、仮出願第６０／３７５，８３４号（これは、２００２年４月２６日に出願された）および仮出願第６０／３７５，６６５号（これは、２００２年４月２６日に出願された）の利益を主張しており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。さらに、同時係属出願である弁護士事件番号２５９．ＰＣおよび２６０．ＰＣ（これらは、本願と同時に出願された）の内容もまた、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗ウイルス活性を有する化合物、さらに具体的には、抗ＨＩＶ特性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＡＩＤＳは、全世界で大きな公衆衛生問題である。ＨＩＶウイルスを標的化する薬物が広く使用されており、有効性を示しているものの、毒性および耐性株の発生は、それらの有用性を制限している。ＨＩＶの存在、非存在、または量を決定し得るアッセイ方法は、阻害剤の検索において、およびＨＩＶの存在を診断するために実際に有用である。
【０００４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連疾患は、世界中の主要な公衆衛生の問題である。レトロウイルスヒト免疫不全ウイルス型１（ＨＩＶ−１）（霊長類レンチウイルスファミリーのメンバーである）（ＤｅＣｌｅｒｃｑ  Ｅ（１９９４）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，７２４：４３８〜４５６；Ｂａｒｒｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ  Ｆ（１９９６）Ｌａｎｃｅｔ  ３４８：３１〜３５）は、一般に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子であることが認容されている（Ｔａｒｒａｇｏら、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９４，８：４９７〜５０３）。ＡＩＤＳは、ＨＩＶ−１の反復した複製、および免疫能の減少、最も支配的なＣＤ４＋リンパ球の数の減少の結果である。成熟ウイルスは１５個のタンパク質をコードする一本鎖ＲＮＡゲノムを有する。（Ｆｒａｎｋｅｌら（１９９８）  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６７：１〜２５；Ｋａｔｚら（１９９４）Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６３：１３３〜１７３）、ＨＩＶ−１は、以下の３つの重要な酵素を含む：（ｉ）プロテアーゼ（Ｐｒｔ）（ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｌｍ  Ｋ（１９９６）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７７：７６５〜７７４）；（ｉｉ）逆転写酵素（ＲＴ）（Ｈｏｔｔｉｇｅｒら（１９９６）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，３７７：９７〜１２０）（レトロウイルスに特有の酵素である）；および（ｉｉｉ）インテグラーゼ（Ａｓａｎｔｅら（１９９９）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：３５１〜３６９；Ｗｌｏｄａｗｅｒ  Ａ（１９９９）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：３３５〜３５０；Ｅｓｐｏｓｉｔｏら（１９９９）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５１：３１９〜３３３）。プロテアーゼは、ウイルス前駆ポリタンパク質のプロセシングを担い、インテグラーゼは、宿主ＤＮＡ中への二本鎖ＤＮＡ形態のウイルスゲノムの組み込みを担い、ＲＴは、ウイルスゲノムの複製における重要な酵素である。ウイルス複製において、ＲＴは、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼおよびＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの両方として作用して、一本鎖ＲＮＡゲノムを二本鎖ＤＮＡへと転換する。ウイルスによりコードされる逆転写酵素（ＲＴ）は、そのウイルスの自然繁殖の間に特定の反応を媒介するので、ＨＩＶ  ＲＴの阻害は、ＨＩＶ感染および関連疾患の処置のための重要な治療標的である。
【０００５】
いくつかの感染性および非感染性のＨＩＶ単離物に由来する完全ゲノムの配列分析配列は、ウイルスの構成ならびに複製および感染種への成熟に必至な分子の型に対してかなりの能力を注いできた。ＨＩＶプロテアーゼは、ウイルスｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌポリペプチドの成熟ビリオンタンパク質へのプロセシングに必須である。Ｌ．Ｒａｔｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，３１３：２７７−２８４（１９８５）；Ｌ．Ｈ．ＰｅａｒｌおよびＷ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３２９：３５１（１９８７）。ＨＩＶは、他のレトロウイルスで見られるのと同じｇａｇ／ｐｏｌ／ｅｎｖ構成を有する。Ｌ．Ｒａｔｎｅｒら，上記；Ｓ．Ｗａｉｎ−Ｈｏｂｓｏｎら，Ｃｅｌｌ，４０：９−１７（１９８５）；Ｒ．Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｐｅｓｃａｄｏｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２７：４８４−４９２（１９８５）；ならびにＭ．Ａ．Ｍｕｅｓｉｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３１３：４５０−４５８（１９８５）。
【０００６】
ＡＩＤＳにおける治療標的は、ＨＩＶ融合ポリペプチド前駆体のプロセシングに必至なウイルスプロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）の阻害を含む。ＨＩＶおよびいくつかの他のレトロウイルスにおいて、ｇａｇおよびｇａｇ／ｐｏｌ融合ポリペプチドのタンパク質分解性成熟（感染性ウイルス粒子の生成に欠かせないプロセス）は、それ自体ウイルスゲノムのｐｏｌ領域によってコードされるプロテアーゼによって媒介されることが示された。Ｙ．Ｙｏｓｈｉｎａｋａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：１６１８−１６２２（１９８５）；Ｙ．Ｙｏｓｈｉｎａｋａら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，５５：８７０−８７３（１９８５）；Ｙ．Ｙｏｓｈｉｎａｋａら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，５７：８２６−８３２（１９８６）；およびＫ．  ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｌｍ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，７４：９１１−９１５（１９７７）。プロテアーゼの阻害は、哺乳動物細胞におけるＨＩＶ  ｐ５５のプロセシングおよびＴリンパ球におけるＨＩＶ複製を阻害することが示されてきた。Ｔ．Ｊ．ＭｃＱｕａｄｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４７：４５４（１９９０）。
【０００７】
ＡＩＤＳ治療のために米国で認可された薬物としては、以下が挙げられる：ＲＴのヌクレオシド阻害剤（Ｓｍｉｔｈら（１９９４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ，１７：２２６−２４３）、プロテアーゼ阻害剤および非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、（Ｊｏｈｎｓｏｎら（２０００）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４５（１−４０；Ｐｏｒｃｈｅ  ＤＪ（１９９９）Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，３４：９５−１１２）。
【０００８】
わずか９９アミノ酸からなるこのプロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）は、中でも公知の最も小さな酵素であり、アスパルチルプロテアーゼ（例えば、ペプシンおよびレニン）に対するその示された相同性（Ｌ．Ｈ．ＰｅａｒｌおよびＷ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３２９：３５１−３５４（１９８７）；ならびにＩ．Ｋａｔｏｈら，Ｎａｔｕｒｅ，３２９：６５４−６５６（１９８７））は、その酵素の三次元構造および機構に関する推論を導いた（Ｌ．Ｈ．ＰｅａｒｌおよびＷ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ，上記）。これは、そのときに実験的に出てきた。活性なＨＩＶプロテアーゼは、細菌において発現され（例えば、Ｐ．Ｌ．Ｄａｒｋｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４：２３０７−２３１２（１９８９）を参照のこと）、化学的に合成された（Ｊ．ＳｃｈｎｅｉｄｅｒおよびＳ．Ｂ．Ｋｅｎｔ，Ｃｅｌｌ，５４：３６３−３６８（１９８８）；ならびにＲ．Ｆ．Ｎｕｔｔら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８５：７１２９−７１３３（１９８８））。部位指向性変異誘発（Ｐ．Ｌ．Ｄａｒｋｅら，上記）；およびＮ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８５：４６８６−４６９０（１９８８））およびペプスタチン阻害（Ｐ．Ｌ．Ｄａｒｋｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４：２３０７−２３１２（１９８９）；Ｓ．Ｓｅｅｌｍｅｉｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８５：６６１２−６６１６（１９８８）；Ｃ．−Ｚ．ＧｉａｍおよびＩ．Ｂｏｒｓｏｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６３：１４６１７−１４７２０（１９８８）；ならびにＪ．Ｈａｎｓｅｎら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，７：１７８５−１７９１（１９８８））は、アスパルチルプロテアーゼとしてのＨＩＶプロテアーゼの機構的機能の証拠を提供した。研究により、このプロテアーゼが、ウイルス成熟の間にｇａｇおよびｐｏｌ前駆タンパク質における酵素によって実際に切断される領域の後ろにモデル化されたペプチドにおいて予測される部位にて切断することが実証された。Ｐ．Ｌ．Ｄａｒｋｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎｓ．，１５６：２９７−３０３（１９８８）。ＨＩＶプロテアーゼ（Ｍ．Ａ．Ｎａｖｉａら，Ｎａｔｕｒｅ，３３７：６１５−６２０（１９８９））およびラウス肉腫ウイルス由来の関連レトロウイルス酵素（Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，３３７：５７６−５７９（１９８９））のＸ線結晶分析は、他のアスパルチルプロテアーゼにおいてみられるのと同一なプロテアーゼ二量体における活性部位を明らかにし、従って、ＨＩＶ酵素が二量体として活性であるという推測（Ｌ．Ｈ．ＰｅａｒｌおよびＷ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ，上記）を支持する。Ｊｏｓｅｐｈ  Ａ．Ｍａｒｔｉｎ，「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ＨＩＶ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７（１９９２）２６５−２７８もまた参照のこと。
【０００９】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、治療的投与によって感染の確立および進行を制限するために、およびＨＩＶについての診断アッセイにおいて有用である。ＦＤＡによって認可されたプロテアーゼ阻害剤薬物としては、以下が挙げられる：
・サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）、Ｈｏ
ｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ、ＥＰ−００４３２６９５およびＥＰ−００４３２６９４
）
・リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
）
・インディナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）（Ｄ，Ｍｅｒｏｋ＆Ｃｏ．）
・ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）
・アンプリナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ
，Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
・ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標），Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【００１０】
実験的プロテアーゼ阻害剤薬物としては、以下が挙げられる：
・フォサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎ
ｅ，Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
・ティプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉ
ｍ）
・アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ
）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
インビボで、抗ＨＩＶ治療剤（すなわち、改善された抗ウイルスおよび薬物動態特性と、ＨＩＶ耐性の発生に対する増強された活性、改善された経口的バイオアベイラビリティー、より強力なかつ長期の効果的半減期を有する薬物）が必要である。新たなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、変異ＨＩＶ株に対して活性であり、特有の耐性プロフィール、より少ない副作用、あまり複雑でない投薬スケジュールを有し、および経口的に活性で
あるべきである。特に、あまり煩わしくない投薬レジメン（例えば、１日に１回、１錠）が必要である。ＨＩＶプロテアーゼを標的化する薬物は、広範に使用され、特に、組み合わせて使用した場合に、有効性を示しているが、毒性および耐性株の発生によって、その有用性が制限されている（Ｐａｌｅｌｌａら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３〜８６０；Ｒｉｃｈｍａｎ  Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５〜１００１）。
【００１２】
ＰＩ阻害剤およびＲＴ阻害剤の併用療法は、定量不能なレベルにまでウイルス複製を長期間抑制することにおいて非常に有効であることが証明されている。また、ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤との併用療法は、ＨＩＶ複製を抑制することにおいて相乗効果を示している。不運なことに、多くの患者は、現在、薬物耐性の発生、複雑な投与レジメンを遵守しないこと、薬物動態学的相互作用、毒性、および効力の欠如に起因して、現在、併用療法が失敗している。従って、他のＨＩＶ阻害剤と組み合わせて相乗的である新規なＨＩＶ−１阻害剤が必要である。
【００１３】
細胞および組織を標的とする薬物および他の薬剤の送達を改善することは、多年の間のかなりの研究の焦点であった。細胞中に生理活性分子を（インビボおよびインビトロの両方で）輸送するための有効な方法を開発するための多くの試みがなされてきたが、完全に満足できるものであることを示すものはなかった。その阻害薬物とその細胞内標的との会合を最適化すると同時に、その薬物が、例えば、近隣細胞に、細胞内再分布するのを最小にすることが、しばしば、困難であるかまたは効率的ではない。
【００１４】
患者に現在非経口投与されるほとんどの薬剤は、標的化されておらず、不必要であり、しばしば、望ましくない、身体の細胞および組織へのその薬剤の全身送達をもたらす。これは、有害な薬物副作用をもたらし得、しばしば、投与され得る薬物（例えば、細胞毒性因子および他の抗癌剤または抗ウイルス剤）の用量を制限し得る。比較すると、薬物の経口投与は、一般に、簡便かつ経済的な投与方法として認識されているが、経口投与は、（ａ）細胞障壁および組織障壁（例えば、血液／脳、上皮、細胞膜）を通る薬物の取込みをもたらして、望ましくない全身分布をもたらし得るか、または（ｂ）胃腸管内でのその薬物の一時的滞留のいずれかをもたらし得る。従って、主要な目的は、細胞および組織へと薬剤を特異的に標的化するための方法を開発することである。そのような処置の利益としては、他の細胞および組織（例えば、非感染細胞）へのそのような薬剤の不適切な送達の全身における生理学的影響を回避することが挙げられる。
【００１５】
細胞内標的化は、細胞内部での生理活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物によって、達成され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ活性を有する新規化合物、すなわち、新規ヒトレトロ有為するプロテアーゼ阻害剤を提供する。従って、本発明の化合物は、レトロウイルスプロテアーゼを阻害し得、従って、ウイルス複製を阻害し得る。それらは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および／または関連疾患を生じるヒトレトロウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２の株）またはヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ））に感染した患者を処置するために有用である。本発明は、新規なホスホネートＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）化合物および公知の認可された阻害剤および実験的プロテアーゼ阻害剤のホスホネートアナログを含む。本発明の化合物は、必要に応じて、以下に記載されるように、細胞蓄積を提供する。
【００１７】
本発明は一般に、細胞内での治療化合物の維持および蓄積に関する。本発明は、より具体的には、ＨＩＶ感染細胞においてホスホネート含有分子の高濃度を達成することに関する。細胞内標的化は、細胞内での生物学的に活性な薬剤の蓄積または維持を可能にする方法および組成物によって達成され得る。このような有効な標的化は、種々の治療的処方物および手順に適用可能であり得る。
【００１８】
本発明の組成物は、少なくとも１つのホスホネート基を含む新たなＰＩ化合物を含む。本発明は、少なくとも１つのホスホネート基を有する全ての公知の認可された阻害剤および実験的プロテアーゼ阻害剤を含む。
【００１９】
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ−ａ〜ｄを有する化合物を包含する：
【００２０】
【化１】
2005523912.tif 000009
【００２１】
【化２】
2005523912.tif 000010
ここで波線は、この化合物の他の構造部分を示す。
【００２２】
式Ｉ〜ＶＩＩＩは、少なくとも１つのホスホネート基を含む１以上の共有結合基で置換される。式Ｉ〜ＶＩＩＩは、「足場」、すなわち、本発明に包含される特定の化合物に共通な部分構造である。
【００２３】
本発明の別の局面は、式Ｉ〜ＶＩＩＩから選択される化合物の有効量および抗ＨＩＶ特性を有する第２の化合物を含む薬学的組み合わせを提供する。
【００２４】
本発明の別の局面は、感染動物においてＨＩＶ感染の症状または影響を処置または予防するための方法を提供し、この方法は、その動物に、式Ｉ〜ＶＩＩＩから選択される化合物の有効量と抗ＨＩＶ特性を有する第二化合物とを含有する薬剤の組み合わせを投与（すなわち、処置）する工程を包含する。
【００２５】
本発明はまた、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて、式Ｉ〜ＶＩＩＩから選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を含む薬学的組成物を提供する。
【００２６】
本発明は、薬物化合物の細胞蓄積および保持を増大させ、従って、それらの治療的価値および診断的価値を改善する方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、ＨＩＶを阻害する方法に関し、この方法は、ＨＩＶ感染細胞の増殖を阻害するに有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物を、ＨＩＶに感染した（ＨＩＶ陽性）動物に投与する工程を包含する。
【００２８】
本発明はまた、医学的治療における使用のために（好ましくは、癌（例えば、固形腫瘍）における使用のための式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物から選択される化合物、ならびに癌（例えば、固形腫瘍）の処置のために有用な医薬品の製造のための式Ｉ〜ＶＩＩＩから選択される化合物の使用を提供する。
【００２９】
本発明はまた、本発明の化合物を調製する貯めに有用な、本明細書中に開示されるプローブセ氏および新規な中間体を提供する。式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物のいくつかは、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物以外を調製するために有用である。
【００３０】
本発明の別の局面は、ＨＩＶプロテアーゼの活性は、ＨＩＶウイルスを含むことが疑わ
れるサンプルを本発明の化合物および組成物で処理する工程を包含する方法によって阻害
される。
【００３１】
本発明の別の局面は、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害する方法を提供し、この方法は、ＨＩＶウイルスを含むことが疑われるサンプルと、本発明の組成物とを接触させる工程を包含する。
【００３２】
他の局面において、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特徴付け、および試験のための新規な方法が提供される。
【００３３】
（代表的な実施形態の詳細な説明）
さて、本発明の特定の実施形態を詳細に言及するが、それらの例は、付随する記載、構造および式で説明されている。本発明は、列挙した実施形態に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することは意図されないことが、理解される。逆に、本発明は、全ての代替物、改変および同等物を含むことが意図され、これらは、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る。
【００３４】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される：
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、少なくとも１個のリン−炭素結合と少なくとも１個のリン−酸素二重結合とを含む分子内の官能基または部分を意味する。そのリン原子は、さらに、酸素置換基、イオウ置換基および窒素置換基で置換されている。本明細書中で定義する「ホスホネート」および「ホスホネート基」には、ホスホン酸官能基を有する分子、ホスホン酸モノエステル官能基を有する分子、ホスホン酸ジエステル官能基を有する分子、ホスホンアミデート官能基を有する分子、ホスホンジアミデート官能基を有する分子およびホスホンチオエート官能基を有する分子が挙げられる。
【００３５】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自然発生的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬剤物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物を指す。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。
【００３６】
「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、酵素作用または一般的な酸もしくは塩基の加溶媒分解のいずれかにより、宿主において代謝（例えば、加水分解または酸化）されて活性成分を形成する、化合物を意味する。本発明の化合物のプロドラッグの典型的な例は、その化合物の官能部分において、生物学的に不安定な保護基を有する。プロドラッグには、プロドラッグにおける化学結合を形成または切断することに関与している、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、エステル化、脱エステル化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、ホスホリル化、脱ホスホリル化、光分解、加水分解、または他の官能基変化もしくは変換を受けることができる化合物が挙げられる。
【００３７】
「プロドラッグ部分」とは、代謝の間にか、全身的にか、細胞内部においてか、加水分解によってか、酵素分解によってか、またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化
合物から分離する不安定な官能基を意味する。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。
【００３８】
代表的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグストラテジーとして使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を通ってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高める使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の組み合わせの化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００３９】
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解に感受性であり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基であり得るが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素的に可能にされた開裂に感受性であり得る（例えば、乳酸エステルまたはホスホンアミデートエステル基）。
【００４０】
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じ得、これは、次に、ベンジルＣ−Ｏ結合で切断を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ２３４５；Ｂｒｏｏｋら、ＷＯ  ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒら、ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または他のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２５  ４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【００４１】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する、化合物部分を意味する。保護基の化学的な下部構造は、広範囲にわたって変わる。保護基の１つの機能には、その親薬剤物質の合成における中間体として働くことである。保護／脱保護のための化学保護基および戦略は、当該技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の有効性を助け、例えば、順序付け計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通例の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体は、生物学的に活性であっても、または不活性であってもよい。
【００４２】
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（ある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解またはキレート化合物形成に対する抵抗）を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることである。活性プロドラッグが親薬物よりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることがより望ましい。
【００４３】
本発明の化合物のいずれかに対する何らかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例には、適当な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせたその化合物のアニオンが挙げられる。
【００４４】
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導された塩である。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸また
は塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００４５】
「アルキル」は、ノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
【００４６】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【００４７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【００４８】
「アルキレン」とは、１〜１８個の炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
【００４９】
「アルケニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【００５０】
「アルキニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【００５１】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
【００５３】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
【００５４】
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。
【００５５】
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニルおよびイサチノイル。
【００５６】
ビス−テトラヒドロフラニル基の一実施形態は、以下：
【００５７】
【化３】
2005523912.tif 000011
である。
【００５８】
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位または６位、ピリダジンの３位、４位、５位または６位、ピリミジンの２位、４位、５位または６位、ピラジンの２位、３位、５位または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位または５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３位、４位または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位、またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位または８位で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００５９】
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００６０】
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子または二環として７個〜１２個の炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
【００６１】
「リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）」または「リンク（ｌｉｎｋ）」とは、共有結合または原子鎖（これは、ホスホネート基を薬剤に共有結合する）を含む化学部分を意味する。リンカーには、式Ｉで列挙した置換基Ａ１およびＡ３、または式ＩＩで列挙した置換基Ａ１およびＡ３の部分が挙げられ、これには、例えば、以下の繰り返し単位部分が挙げられる：アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標））；および二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含む）。
【００６２】
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
【００６３】
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００６４】
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
【００６５】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
【００６６】
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、立体異性体と呼ばれている化合物は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
【００６７】
（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物）
本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ活性を有する化合物を包含する。特に、この化合番号は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含む。本発明の化合物は、プロドラッグ部分であり得るホスホネート基を有する。
【００６８】
本発明の種々の実施形態において、用語ＩＬＰＰＩ（インディナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式Ｉ）；ＡＭＩＰＰＩ（アンプレナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＩＩ）；ＫＮＩＬＰＰＩ（ＫＮＩ様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＩＩＩ）；ＲＬＰＰＩ（リトナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＩＶ）；ＬＬＰＰＩ（ロピナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＩＶ）；ＮＬＰＰＩ（ネルフィナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式Ｖ）；ＳＬＰＰＩ（サキナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式Ｖ）；ＡＴＬＰＰＩ（アタンザビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＶＩ）；ＴＬＰＰＩ（ティプラナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＶＩＩ）；およびＣＣＬＰＰＩ（環状カルボニル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＶＩＩＩａ〜ｄ）の定義の下で引用される文書の一般的範囲内に入り得る化合物が同定される。これらの全ては、ホスホネート基（例えば、ホスホネートジエステル、ホスホンアミデートエステルプロドラッグ、またはホスホンジアミデートエステル（Ｊｉａｎｇら、米国特許出願第２００２／０１７３４９０号  Ａ１））を含む。
【００６９】
本明細書中に記載される化合物は、１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。波線は、隣接している基、部分または原子への共有結合の部位を示す。
【００７０】
本発明の化合物は、以下のスキーム、実施例、説明および請求の範囲で示し、以下の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩａ〜ｄを有する化合物を含む：
【００７１】
【化４】
2005523912.tif 000012
【００７２】
【化５】
2005523912.tif 000013
ここで波線は、この化合物の他の構造部分を示す。
【００７３】
式Ｉの化合物は、３−ヒドロキシ−５−アミノ−ペントアミドコアを有する。式ＩＩの化合物は、２−ヒドロキシ−１，３−アミノ−プロピルアミドまたは２−ヒドロキシ−１，３−アミノ−プロピルアミノスルホンコアを有する。式ＩＩＩの化合物は、２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピルアミドコアを有する。式ＩＶの化合物は、２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチルアミンコアを有する。式Ｖの化合物は、アシル化１，３−ジアミノプロパンコアを有する。式ＶＩの化合物は、２−ヒドロキシ−３−ジアザ−プロピルアミドコアを有する。式ＶＩＩの化合物は、スルホンアミド５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−ピロンコアを有する。式ＶＩＩＩａ〜ｄの化合物は、六員環または七員環の、および環状カルボニル、スルフヒドリル、スルホキシドまたはスルホンコアを有し、ここでＹ１は、酸素、硫黄または置換された窒素であり、ｍ２は、０、１または２である。
【００７４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａ〜ｄは、１以上の共有結合基（少なくとも１つのホスホネート基を含む）で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａ〜ｄは、１個以上の共有結合されたＡ０基で置換され、これには、任意のまたは全てのＡ０での同時置換が含まれる。Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａ〜ｄの化合物は、少なくとも１つのＡ１を含む。
【００７５】
Ａ１は、以下である：
【００７６】
【化６】
2005523912.tif 000014
Ａ２は、以下である：
【００７７】
【化７】
2005523912.tif 000015
Ａ３は、以下である：
【００７８】
【化８】
2005523912.tif 000016
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である。
【００７９】
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である。
【００８０】
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｗ３、保護基または次式である：
【００８１】
【化９】
2005523912.tif 000017
ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である
；そして
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である。
【００８２】
あるいは、Ｒｘは、次式の基である：
【００８３】
【化１０】
2005523912.tif 000018
ここで：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは、別個に、０または１である；
ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である
；
Ｒｙは、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
但し：
もし、ｍ１ａ、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であるなら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１ｄが０であり、そしてｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｂとｍ１ｃおよびｍ１ｅのうちの少なくとも１個は、０である；
もし、ｍ１ａが０であり、そしてｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂは、０である；
もし、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａが０ではないなら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅのうちの少なくとも２個は、０である；
もし、ｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃのうちの少なくとも１個は、０である；そして
もし、ｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｃおよ
びｍ１ｅのうちの少なくとも１個は、０である。
【００８４】
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている。あるいは、２個のＲ２基は、炭素原子で一緒になって、環（すなわち、スピロ炭素）を形成する。該環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る。
【００８５】
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである。
【００８６】
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である。
【００８７】
Ｒ３ｂは、Ｙ１である。
【００８８】
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である。
【００８９】
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である。
【００９０】
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである。
【００９１】
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている。
【００９２】
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている。
【００９３】
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である。
【００９４】
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である。
【００９５】
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている。
【００９６】
Ｗ３ａは、Ｗ４ａまたはＷ５ａである。
【００９７】
Ｗ４ａは、Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５ａ、−ＳＯ２Ｒ５ａまたは−ＳＯ２Ｗ５ａである。
【００９８】
Ｗ５ａは、多価の置換炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。
【００９９】
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている。
【０１００】
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；そして
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である。
【０１０１】
Ｗ５およびＷ５ａ炭素環、ならびにＷ５およびＷ５ａ複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。Ｗ５は、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香環であり得る。Ｗ５は、３〜１０個の環原子（例えば、３〜７個の環原子）を有し得る。このＷ５環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、モノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、モノ飽和またはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノまたはジ不飽和、または芳香族である。
【０１０２】
Ｗ５およびＷ５ａ複素環は、３個〜７個の環メンバー（２個〜６個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する単環または７個〜１０個の環メンバー（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環であり得る。Ｗ５またはＷ５ａ複素環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））または５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有し得る。Ｗ５およびＷ５ａ複素環二環は、７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））（これらは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として、配列されている）を有する；または９個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、配列されている）を有する。このＷ５複素環は、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を介して、安定な共有結合により、Ｙ２に結合され得る。
【０１０３】
Ｗ５およびＷ５ａ複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５には、また、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１０４】
【化１１】
2005523912.tif 000019
Ｗ５およびＷ５ａ炭素環および複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基（これは、上で定義されている）で置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環には、以下が挙げられる：
【０１０５】
【化１２】
2005523912.tif 000020
置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる：
【０１０６】
【化１３】
2005523912.tif 000021
Ａ１の実施態様には、以下が挙げられる：
【０１０７】
【化１４】
2005523912.tif 000022
そして１個またはそれ以上のＹ２は、結合である（例えば、以下のもの）：
【０１０８】
【化１５】
2005523912.tif 000023
【０１０９】
【化１６】
2005523912.tif 000024
ここでＷ５ａは、炭素環または複素環であり、そしてＷ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０１１０】
Ａ１の実施態様には、以下が挙げられる：
【０１１１】
【化１７】
2005523912.tif 000025
ここでｎは、１〜１８の整数である。
【０１１２】
Ａ３の実施態様には、Ｍ２が０の場合が挙げられる（例えば、以下のもの）：
【０１１３】
【化１８】
2005523912.tif 000026
ここで、Ｍ１２ｂは、１であり、Ｙ１は、酸素であり、そしてＹ２ｂは、酸素（Ｏ）または窒素（Ｎ（Ｒｘ））である（例えば、以下のもの）：
【０１１４】
【化１９】
2005523912.tif 000027
Ａ３の他の実施態様には、以下のものが挙げられる：
【０１１５】
【化２０】
2005523912.tif 000028
ここでＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。例えば、Ｒ１は、Ｈであり得、ｎは、１であり得る。
【０１１６】
Ａ３の他の実施態様には、以下のものが挙げられる：
【０１１７】
【化２１】
2005523912.tif 000029
ここで、Ｗ５は、炭素環（フェニルまたは置換フェニル）である。このような実施態様には、以下のものが挙げられる：
【０１１８】
【化２２】
2005523912.tif 000030
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である；そして該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。Ａ３のこのような実施態様には、フェニルホスホンアミデートアミノ酸（例えば、アラネートエステルおよびフェニルホスホネート−ラクテートエステル）が挙げられる：
【０１１９】
【化２３】
2005523912.tif 000031
アミノ酸およびラクテート部分のキラル炭素は、Ｒ配置およびＳ配置またはラセミ混合物のいずれかであり得る。
【０１２０】
Ｒｘの実施態様には、エステル、カーバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基が挙げられる：
【０１２１】
【化２４】
2005523912.tif 000032
Ａ２の実施態様には、Ｗ３がＷ５である場合が挙げられる（例えば、以下のもの）：
【０１２２】
【化２５】
2005523912.tif 000033
あるいは、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルまたは置換ピリジルである。
【０１２３】
式Ｉの化合物の例示的実施形態としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１２４】
【化２６】
2005523912.tif 000034
ここで、Ａ１は、ホスホネート基の共有結合部位を示す。
【０１２５】
式ＩＩの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１２６】
【化２７】
2005523912.tif 000035
ここで、Ａ１は、ホスホネート基の共有結合部位を示す。
【０１２７】
式ＩＩＩの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１２８】
【化２８】
2005523912.tif 000036
ここで、Ａ１は、ホスホネート基の共有結合部位を示す。
【０１２９】
式ＩＶの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１３０】
【化２９】
2005523912.tif 000037
ここで、Ａ１は、ホスホネート基の共有結合部位を示す。
【０１３１】
式Ｖの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１３２】
【化３０】
2005523912.tif 000038
ここで、Ａ１は、ホスホネート基の共有結合部位を示す。
【０１３３】
式ＶＩの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１３４】
【化３１】
2005523912.tif 000039
ここで、Ａ１は、ホスホネート基の共有結合部位を示す。
【０１３５】
式ＶＩＩの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１３６】
【化３２】
2005523912.tif 000040
ここで、Ａ１は、ホスホネート基の共有結合部位を示す。
【０１３７】
式ＶＩＩＩａの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる：
【０１３８】
【化３３】
2005523912.tif 000041
式ＶＩＩＩｂの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる：
【０１３９】
【化３４】
2005523912.tif 000042
式ＶＩＩＩｃの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる：
【０１４０】
【化３５】
2005523912.tif 000043
式ＶＩＩＩｄの化合物の例示的な実施形態としては、以下の構造が挙げられる：
【０１４１】
【化３６】
2005523912.tif 000044
ここで、Ａ１は、ホスホネート基の共有結合部位を示す。
【０１４２】
（細胞蓄積実施形態）
本発明の他の実施形態は、ヒトＰＢＭＣ中に蓄積し得るＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物に関する。ヒトＰＢＭＣにおける蓄積は、本明細書中の実施例で記述されている。典型的には、この実施形態の化合物は、さらに、ホスホネートまたはホスホネートプロドラックを含有する。さらに典型的には、このホスホネートまたはホスホネートプロドラックは、本明細書中で記述したような構造Ａ３を有する。本明細書中で記述したＡ３の好ましい実施形態の各々は、本実施形態におけるＡ３の好ましい実施形態である。
【０１４３】
必要に応じて、この実施形態の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラックを有しないこの化合物の類似物と比較したとき、ヒトＰＢＭＣにおいて、それらの化合物またはその化合物の細胞内代謝物の改善された細胞内半減期を示す。典型的には、この半減期は、少なくとも約５０％、さらに典型的には、少なくとも５０〜１００％の範囲、さらにより典型的には、少なくとも約１００％、さらにより典型的には、約１００％より高く、改善される。
【０１４４】
好ましい実施形態では、ヒトＰＢＭＣにおける化合物の代謝物の細胞内半減期は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラックを有しない化合物の類似物と比較したとき、改善される。このような実施形態では、この代謝物は、典型的には、細胞内的に産生され、さらに典型的には、ヒトＰＢＭＣ内で産生される。さらにより典型的には、この代謝物は、ヒトＰＢＭＣ内のホスホネートプロドラッグの切断の生成物である。さらに典型的には、このホスホネートプロドラッグは、切断されて、生理学的ｐＨで少なくとも１個の負電荷を有する代謝物を形成する。最も典型的には、このホスホネートプロドラッグは、ヒトＰＢＭＣ内で酵素的に切断されて、Ｐ−ＯＨ形状の少なくとも１個の活性水素原子を有するホスホネートを形成する。
【０１４５】
本発明の化合物におけるホスホネートの役割または存在を記載する本明細書中の他の開示に抵抗せずに、本発明の別の実施形態において、Ａ３は、以下の式を有するＡ３ａである：
【０１４６】
【化３７】
2005523912.tif 000045
本発明のこの実施形態において、任意のＡ３基は、Ａ３ａ基であり得る。
【０１４７】
本発明の別の局面において、Ａ３は、以下の式のものである：
【０１４８】
【化３８】
2005523912.tif 000046
Ｍ１２ａは、０以外であり、化合物中に存在する少なくとも１つのホスホネート基は、Ｗ３に直接結合しない。より代表的には、ホスホネート基は、Ｗ５に直接結合しない。このような実施形態において、ホスホネートのリン原子は、環の炭素原子に直接結合されない。
【０１４９】
本発明の別の局面において、詳細な説明中上記および上記の特許請求の範囲のアンプレナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤は、次式のＡ３基を含む：
【０１５０】
【化３９】
2005523912.tif 000047
Ｍ１２ａは、０以外であり、化合物中に存在する少なくとも１つのホスホネート基は、Ｗ３に直接結合しない。より代表的には、ホスホネート基は、Ｗ５に直接結合しない。このような実施形態において、ホスホネートのリン原子は、環の炭素原子に直接結合されない。
【０１５１】
詳細な説明中上記および上記の特許請求の範囲のアンプレナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤の一実施形態は、次式の化合物を除く：
【０１５２】
【化４０】
2005523912.tif 000048
本発明の別の局面において、Ａ３は、次式のものである：
【０１５３】
【化４１】
2005523912.tif 000049
Ｍ１２ａは、０であり、化合物中に存在する少なくとも１つのホスホネート基は、Ｗ３に直接結合される。より代表的には、ホスホネート基は、Ｗ５に直接結合される。このような実施形態において、ホスホネートのリン原子は、環の炭素原子に直接結合される。
【０１５４】
本発明の別の局面において、詳細な説明中上記および上記の特許請求の範囲のアンプレナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤は、次式のＡ３を含む：
【０１５５】
【化４２】
2005523912.tif 000050
Ｍ１２ａは、０であり、化合物中に存在する少なくとも１つのホスホネート基は、Ｗ３に直接結合される。より代表的には、ホスホネート基は、Ｗ５に直接結合される。このような実施形態において、ホスホネートのリン原子は、環の炭素原子に直接結合される。
【０１５６】
詳細な説明中上記および上記の特許請求の範囲のアンプレナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤の一実施形態は、次式の化合物に関する：
【０１５７】
【化４３】
2005523912.tif 000051
（列挙した代表的な化合物）
限定ではなく例として、本発明の実施態様は、表の形式（表１００）で、以下で指名する。これらの実施態様は、一般式「ＭＢＦ」である：
【０１５８】
【化４４】
2005523912.tif 000052
ＭＢＦの各実施態様は、置換した核（Ｓｃ）として描写されており、ここで、この核は、一定の数字で指定され、そして各置換基は、英字または数字で指定されている。表１．１〜１．５は、表１００の実施態様を形成する際に使用される核の一覧表である。各核（Ｓｃ）は、表１．１〜１．５の数字で指定され、そしてこの指定は、まず、各実施態様名で見える。同様に、表１０．１〜１０．９および２０．１〜２０．３６は、再度、英字および数字の名称により、それぞれ、選択した結合基（Ｌｇ）およびプロドラッグ（Ｐｄ１およびＰｄ２）置換基を列挙する。
【０１５９】
従って、表１００の指名した各実施態様は、表１．１〜１．５由来の核を指名する数字に続いて、表１０．１〜１０．１９に由来の結合基（Ｌｇ）を指名する英字および表２０．１〜２０．３６に由来の２個のプロドラッグ基（Ｐｄ１およびＰｄ２）を示す数字により、描写される。図解の表形式では、表１００の各実施態様は、以下の記法を有する名称として、見える：
Ｓｃ．Ｌｇ．Ｐｄ１．Ｐｄ２
それゆえ、立体化学を無視して、構造１０、スキーム２、スキームセクションＡは、１２．ＡＨ．２４７．２４７で表わされる。
【０１６０】
【化４６】
2005523912.tif 000053
各Ｓｃ基は、波形符号（「〜」）を有して示される。この波形符号は、ＳｃがＬｇに共有結合する点である。結合基（Ｌｇ）のＱ１およびＱ２は、基または原子を表わすのではなく、単に、結合性の名称であることが理解されるべきである。Ｑ１は、核（Ｓｃ）への共有結合部位であり、そしてＱ２は、式ＭＢＦのリン原子への共有結合部位である。各プロドラッグ基（Ｐｄ１およびＰｄ２）は、波形符号で、ＭＢＦのリン原子に共有結合される。表１０．１〜１０．１９および２０．１〜２０．３６の一部の実施態様は、英字および数字（表１０．１〜１０．１９）または数字および英字（表２０．１〜２０．３６）の組合せとして、指定され得る。例えば、ＢＪ１およびＢＪ２に対する表１０の入力が存在している。いずれにしても、表１０．１〜１０．１９の入力は、常に、英字から開始し、そして表２０．１〜２０．３６のものは、常に、数字から開始する。核（Ｓｃ）が大括弧（［］）に囲まれて示され、この括弧から外側に共有結合が伸長するとき、ＳｃがＬｇに共有結合する点は、Ｓｃ上の任意の置換可能な部位であり得る。この結合点の選択は、本明細書中で記述する。限定ではなく例として、この結合点は、スキームおよび実施例で描写したものから選択される。
【０１６１】
【表１．１】
2005523912.tif 000054
【０１６２】
【表１．２】
2005523912.tif 000055
【０１６３】
【表１．３】
2005523912.tif 000056
【０１６４】
【表１．４】
2005523912.tif 000057
【０１６５】
【表１．５】
2005523912.tif 000058
【０１６６】
【表１０．１】
2005523912.tif 000059
【０１６７】
【表１０．２】
2005523912.tif 000060
【０１６８】
【表１０．３】
2005523912.tif 000061
【０１６９】
【表１０．４】
2005523912.tif 000062
【０１７０】
【表１０．５】
2005523912.tif 000063
【０１７１】
【表１０．６】
2005523912.tif 000064
【０１７２】
【表１０．７】
2005523912.tif 000065
【０１７３】
【表１０．８】
2005523912.tif 000066
【０１７４】
【表１０．９】
2005523912.tif 000067
【０１７５】
【表１０．１０】
2005523912.tif 000068
【０１７６】
【表１０．１１】
2005523912.tif 000069
【０１７７】
【表１０．１２】
2005523912.tif 000070
【０１７８】
【表１０．１３】
2005523912.tif 000071
【０１７９】
【表１０．１４】
2005523912.tif 000072
【０１８０】
【表１０．１５】
2005523912.tif 000073
【０１８１】
【表１０．１６】
2005523912.tif 000074
【０１８２】
【表１０．１７】
2005523912.tif 000075
【０１８３】
【表１０．１８】
2005523912.tif 000076
【０１８４】
【表１０．１９】
2005523912.tif 000077
【０１８５】
【表２０．１】
2005523912.tif 000078
【０１８６】
【表２０．２】
2005523912.tif 000079
【０１８７】
【表２０．３】
2005523912.tif 000080
【０１８８】
【表２０．４】
2005523912.tif 000081
【０１８９】
【表２０．５】
2005523912.tif 000082
【０１９０】
【表２０．６】
2005523912.tif 000083
【０１９１】
【表２０．７】
2005523912.tif 000084
【０１９２】
【表２０．８】
2005523912.tif 000085
【０１９３】
【表２０．９】
2005523912.tif 000086
【０１９４】
【表２０．１０】
2005523912.tif 000087
【０１９５】
【表２０．１１】
2005523912.tif 000088
【０１９６】
【表２０．１２】
2005523912.tif 000089
【０１９７】
【表２０．１３】
2005523912.tif 000090
【０１９８】
【表２０．１４】
2005523912.tif 000091
【０１９９】
【表２０．１５】
2005523912.tif 000092
【０２００】
【表２０．１６】
2005523912.tif 000093
【０２０１】
【表２０．１７】
2005523912.tif 000094
【０２０２】
【表２０．１８】
2005523912.tif 000095
【０２０３】
【表２０．１９】
2005523912.tif 000096
【０２０４】
【表２０．２０】
2005523912.tif 000097
【０２０５】
【表２０．２１】
2005523912.tif 000098
【０２０６】
【表２０．２２】
2005523912.tif 000099
【０２０７】
【表２０．２３】
2005523912.tif 000100
【０２０８】
【表２０．２４】
2005523912.tif 000101
【０２０９】
【表２０．２５】
2005523912.tif 000102
【０２１０】
【表２０．２６】
2005523912.tif 000103
【０２１１】
【表２０．２７】
2005523912.tif 000104
【０２１２】
【表２０．２８】
2005523912.tif 000105
【０２１３】
【表２０．２９】
2005523912.tif 000106
【０２１４】
【表２０．３０】
2005523912.tif 000107
【０２１５】
【表２０．３１】
2005523912.tif 000108
【０２１６】
【表２０．３２】
2005523912.tif 000109
【０２１７】
【表２０．３３】
2005523912.tif 000110
【０２１８】
【表２０．３４】
2005523912.tif 000111
【０２１９】
【表２０．３５】
2005523912.tif 000112
【０２２０】
【表２０．３６】
2005523912.tif 000113
【０２２１】
【表２０．３７】
2005523912.tif 000114
【０２２２】
【表１００−１】
2005523912.tif 000115
【０２２３】
【表１００−２】
2005523912.tif 000116
【０２２４】
【表１００−３】
2005523912.tif 000117
【０２２５】
【表１００−４】
2005523912.tif 000118
【０２２６】
【表１００−５】
2005523912.tif 000119
【０２２７】
【表１００−６】
2005523912.tif 000120
【０２２８】
【表１００−７】
2005523912.tif 000121
【０２２９】
【表１００−８】
2005523912.tif 000122
【０２３０】
【表１００−９】
2005523912.tif 000123
【０２３１】
【表１００−１０】
2005523912.tif 000124
【０２３２】
【表１００−１１】
2005523912.tif 000125
【０２３３】
【表１００−１２】
2005523912.tif 000126
【０２３４】
【表１００−１３】
2005523912.tif 000127
【０２３５】
【表１００−１４】
2005523912.tif 000128
【０２３６】
【表１００−１５】
2005523912.tif 000129
【０２３７】
【表１００−１６】
2005523912.tif 000130
【０２３８】
【表１００−１７】
2005523912.tif 000131
【０２３９】
【表１００−１８】
2005523912.tif 000132
【０２４０】
【表１００−１９】
2005523912.tif 000133
【０２４１】
【表１００−２０】
2005523912.tif 000134
【０２４２】
【表１００−２１】
2005523912.tif 000135
【０２４３】
【表１００−２２】
2005523912.tif 000136
【０２４４】
【表１００−２３】
2005523912.tif 000137
【０２４５】
【表１００−２４】
2005523912.tif 000138
【０２４６】
【表１００−２５】
2005523912.tif 000139
【０２４７】
【表１００−２６】
2005523912.tif 000140
【０２４８】
【表１００−２７】
2005523912.tif 000141
【０２４９】
【表１００−２８】
2005523912.tif 000142
【０２５０】
【表１００−２９】
2005523912.tif 000143
【０２５１】
【表１００−３０】
2005523912.tif 000144
【０２５２】
【表１００−３１】
2005523912.tif 000145
【０２５３】
【表１００−３２】
2005523912.tif 000146
【０２５４】
【表１００−３３】
2005523912.tif 000147
【０２５５】
【表１００−３４】
2005523912.tif 000148
【０２５６】
【表１００−３５】
2005523912.tif 000149
【０２５７】
【表１００−３６】
2005523912.tif 000150
【０２５８】
【表１００−３７】
2005523912.tif 000151
【０２５９】
【表１００−３８】
2005523912.tif 000152
【０２６０】
【表１００−３９】
2005523912.tif 000153
【０２６１】
【表１００−４０】
2005523912.tif 000154
【０２６２】
【表１００−４１】
2005523912.tif 000155
【０２６３】
【表１００−４２】
2005523912.tif 000156
【０２６４】
【表１００−４３】
2005523912.tif 000157
【０２６５】
【表１００−４４】
2005523912.tif 000158
【０２６６】
【表１００−４５】
2005523912.tif 000159
【０２６７】
【表１００−４６】
2005523912.tif 000160
【０２６８】
【表１００−４７】
2005523912.tif 000161
【０２６９】
【表１００−４８】
2005523912.tif 000162
【０２７０】
【表１００−４９】
2005523912.tif 000163
【０２７１】
【表１００−５０】
2005523912.tif 000164
【０２７２】
【表１００−５１】
2005523912.tif 000165
【０２７３】
【表１００−５２】
2005523912.tif 000166
【０２７４】
【表１００−５３】
2005523912.tif 000167
【０２７５】
【表１００−５４】
2005523912.tif 000168
【０２７６】
【表１００−５５】
2005523912.tif 000169
【０２７７】
【表１００−５６】
2005523912.tif 000170
【０２７８】
【表１００−５７】
2005523912.tif 000171
【０２７９】
【表１００−５８】
2005523912.tif 000172
【０２８０】
【表１００−５９】
2005523912.tif 000173
【０２８１】
【表１００−６０】
2005523912.tif 000174
【０２８２】
【表１００−６１】
2005523912.tif 000175
【０２８３】
【表１００−６２】
2005523912.tif 000176
【０２８４】
【表１００−６３】
2005523912.tif 000177
【０２８５】
【表１００−６４】
2005523912.tif 000178
【０２８６】
【表１００−６５】
2005523912.tif 000179
【０２８７】
【表１００−６６】
2005523912.tif 000180
【０２８８】
【表１００−６７】
2005523912.tif 000181
【０２８９】
【表１００−６８】
2005523912.tif 000182
【０２９０】
【表１００−６９】
2005523912.tif 000183
【０２９１】
【表１００−７０】
2005523912.tif 000184
【０２９２】
【表１００−７１】
2005523912.tif 000185
【０２９３】
【表１００−７２】
2005523912.tif 000186
【０２９４】
【表１００−７３】
2005523912.tif 000187
【０２９５】
【表１００−７４】
2005523912.tif 000188
【０２９６】
【表１００−７５】
2005523912.tif 000189
【０２９７】
【表１００−７６】
2005523912.tif 000190
【０２９８】
【表１００−７７】
2005523912.tif 000191
【０２９９】
【表１００−７８】
2005523912.tif 000192
【０３００】
【表１００−７９】
2005523912.tif 000193
【０３０１】
【表１００−８０】
2005523912.tif 000194
【０３０２】
【表１００−８１】
2005523912.tif 000195
【０３０３】
【表１００−８２】
2005523912.tif 000196
【０３０４】
【表１００−８３】
2005523912.tif 000197
【０３０５】
【表１００−８４】
2005523912.tif 000198
【０３０６】
【表１００−８５】
2005523912.tif 000199
【０３０７】
【表１００−８６】
2005523912.tif 000200
【０３０８】
【表１００−８７】
2005523912.tif 000201
【０３０９】
【表１００−８８】
2005523912.tif 000202
【０３１０】
【表１００−８９】
2005523912.tif 000203
【０３１１】
【表１００−９０】
2005523912.tif 000204
【０３１２】
【表１００−９１】
2005523912.tif 000205
【０３１３】
【表１００−９２】
2005523912.tif 000206
【０３１４】
【表１００−９３】
2005523912.tif 000207
【０３１５】
【表１００−９４】
2005523912.tif 000208
【０３１６】
【表１００−９５】
2005523912.tif 000209
【０３１７】
【表１００−９６】
2005523912.tif 000210
【０３１８】
【表１００−９７】
2005523912.tif 000211
【０３１９】
【表１００−９８】
2005523912.tif 000212
【０３２０】
【表１００−９９】
2005523912.tif 000213
【０３２１】
【表１００−１００】
2005523912.tif 000214
【０３２２】
【表１００−１０１】
2005523912.tif 000215
【０３２３】
【表１００−１０２】
2005523912.tif 000216
【０３２４】
【表１００−１０３】
2005523912.tif 000217
【０３２５】
【表１００−１０４】
2005523912.tif 000218
【０３２６】
【表１００−１０５】
2005523912.tif 000219
【０３２７】
【表１００−１０６】
2005523912.tif 000220
【０３２８】
【表１００−１０７】
2005523912.tif 000221
【０３２９】
【表１００−１０８】
2005523912.tif 000222
【０３３０】
【表１００−１０９】
2005523912.tif 000223
【０３３１】
【表１００−１１０】
2005523912.tif 000224
【０３３２】
（再帰（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ）置換基）
本発明の化合物内で選択した置換基は、再帰的な程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」とは、ある置換基がそれ自体の他の場合を記載し得ることを意味する。このような置換基は再帰的な性質があるために、理論的には、任意の所定の実施形態において、多数の化合物が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含有する。Ｒｙは、Ｒ２であり得、これは、順に、Ｒ３であり得る。もし、Ｒ３がＲ３ｃであるように選択されるなら、Ｒｘの第二の場合が選択できる。医化学の当業者は、このような置換基の全数が目的化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、物理的特性（例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ）、適用特性（例えば、目的の標的に対する活性）および実用特性（例えば、合成し易さ）が挙げられる。
【０３３３】
限定ではなく例として、特定の実施形態では、Ｗ３、ＲｙおよびＲ３は、全て、再帰置換基である。典型的には、これらの各々は、別個に、所定実施形態において、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回または０回存在し得る。さらに典型的には、これらの各々は、別個に、所定実施形態において、１２回またはそれより少ない回数で存在し得る。さらに典型的には、所定実施形態において、Ｗ３は、０回〜８回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜１０回存在する。よりさらに典型的には、所定実施形態において、Ｗ３は、０回〜６回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜８回存在する。
【０３３４】
再帰置換基は、本発明の意図した局面である。医化学の当業者は、このような置換基の万能性を理解している。本発明の実施形態において再帰置換基が存在している程度まで、その全数は、上で示したようにして、決定される。
【０３３５】
（保護基）
本発明の文脈において、保護基の実施形態には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
【０３３６】
保護基は、利用可能であり、周知であり、そして使用されており、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）の間に、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかに関する決定、および化学保護基「ＰＲＴ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、もし、その化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、同じである必要はなく、一般に、同じではない。一般に、ＰＲＴは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
【０３３７】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基は、「エーテル形成基またはエステル形成基」の実施形態である。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
【０３３８】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学切断反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
【０３３９】
（エーテル形成保護基およびエステル形成保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
【０３４０】
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分あっても、そうでなくてもよく、すなわち、それらは、加水分解切断または酵素切断または改変に対して感受性であっても、そうでなくてもよい。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。
【０３４１】
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており（Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。ホスホネートエステル形成基の代表的な実施形態は、以下の式を有する下部構造Ａ３におけるフェニル炭素環である：
【０３４２】
【化４７】
2005523912.tif 000225
ここで、ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そしてこのフェニル炭
素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。また、Ｙ１がＯである実施形態では、乳酸エステルが形成される。あるいは、Ｙ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）２である場合、ホスホノアミデートエステルが得られる。Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり得る。本発明では、Ｙ１、Ｒ１およびＲ２置換基を有する、必然的に代表的な下部構造Ａ３が含まれる。
【０３４３】
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ２Ｒｘが得られ、ここで、Ｒｘは、本明細書中に規定される。Ｒｘとしては、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。
【０３４４】
保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル、２−チエニルおよび３−チエニル、２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリル、３−イソキサゾリルおよび４−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、３−ピラゾリルおよび４−ピラゾリル、１−ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニル、および１−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルおよび５−ピリミジニルが挙げられる；
以下で置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、３−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルおよび４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニルおよび４−エトキシフェニル、２，３−ジエトキシフェニル、２，４−ジエトキシフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２，６−ジエトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニルおよび３，５−ジエトキシフェニル、２−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−５−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−６−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−Ｏ−アセチルフェニル、３−Ｏ−アセチルフェニルおよび４−Ｏ−アセチルフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニルおよび４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルメルカプトフェニル、３−メチルメルカプトフェニルおよび４−メチルメルカプトフェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニルおよび４−ハロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルを含む）、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチルフェニル、２，３−ビスカルボキシエチルフェニル、２，４−ビスカルボキシエチルフェニル、２，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，６−ビスカルボキシエチルフェニル、３，４−ビスカルボキシエチルフェニルおよび３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニルおよび３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含む）、２−ハロアルキルフェニル、３−ハロアルキルフェニルおよび４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含む））、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニルおよび４−ニトロフェニル、２−ハロアルキルベンジル、３−ハロアルキルベンジルおよび４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニルを含む））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル（２−エチルサリチルフェニル、３−エチルサリチルフェニルおよび４−エチルサリチルフェニルを含む））、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニルおよび４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含む）］、２，２’−シヒドロキシビフェニル、２−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、３−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノールおよび４−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
【０３４５】
【化４８】
2005523912.tif 000226
；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；および置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含む）であって、これは、そのアリール部分において、３個〜５個のハロゲン原子または１個〜２個の以下から選択される原子または基で置換されている：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む））、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル；アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含む）］；置換アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、ＯＨまたは１個〜３個のハロ原子で置換されている（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）；
【０３４６】
【化４９】
2005523912.tif 000227
；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
炭素５個または６個の単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に存在する飽和または不飽和のＣ６〜２６脂肪酸、Ｃ６〜１８脂肪酸またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、本明細書中の親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カルボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）；および
【０３４７】
【化５０】
2005523912.tif 000228
。
【０３４８】
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４で開示されたＩＩＩ基、ＩＶ基またはＶ基の１個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
【０３４９】
さらなる実施形態として、表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。
【表Ａ】
2005523912.tif 000229
【０３５０】
＃−キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ化合物である。
【０３５１】
本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。
【０３５２】
保護基はまた、「二重エステル」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【０３５３】
【化５１】
2005523912.tif 000230
、−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）もしくは−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）（（ＣＯ）ＯＲ３８）のアルキル−アシルオキシアルキル基またはアリール−アシルオキシアルキル基（これらは、その酸性基の酸素に結合している）であって、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル基、アリール基またはアルキルアリール基である（米国特許第４９６８７８８を参照）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、嵩張った基（例えば、分枝アルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組合せ（１個〜６個の炭素原子を有するノルマルアルキル、第二級アルキル、イソアルキルおよび第三級アルキルを含む））である。一例には、ピバロイルメチル基がある。これらは、経口投与用のプロドラッグとともに特に有用である。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【０３５４】
【化５２】
2005523912.tif 000231
；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【０３５５】
プロドラッグの目的のためには、典型的に選択されるエステルは、抗生物質に従来使用されていたもの（特に、環状カルボネート、二重エステル、またはフタリジルエステル、アリールエステルまたはアルキルエステル）である。
【０３５６】
一部の実施形態では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の実施形態では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシル含有官能基またはアミノ含有官能基の残基は、上記に示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールは、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
【０３５７】
酸官能基を保護するのに適当なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ置換、ハロ置換、アルコキシ置換、カルボキシ置換および／またはアルキルエステルカルボキシ置換の、アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））のエステルは、特に重要である。
【０３５８】
この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換アリールエステルおよび非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解切断可能であり、遊離の酸が得られる。
【０３５９】
その酸性ヒドロキシルの１個またはそれ以上は、保護される。もし、１個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一であっても異っていてもよいか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
【０３６０】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルエーテルおよび置換アルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカルボネートを含む）が挙げられる。例えば：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリルおよび４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル（ｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ））、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、
安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
カルボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカルボネート）；
切断を助ける基（２−ヨードベンゾエート、４−アジド酪酸、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸、ｏ−（ジブチロメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカルボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；多様なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）
；および
スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
【０３６１】
典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８−１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カルボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
【０３６２】
さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。
【表Ｂ】
2005523912.tif 000232
【０３６３】
ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３６４】
（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
カルバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−ピリジルおよび４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；
切断を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解切断できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
多様なカルバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
切断を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルアミンおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））
；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸（ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｏｒｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅キレートまたはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【０３６５】
保護アミノ基には、カルバメート、アミジンおよびアミド、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：
【０３６６】
【化５３】
2005523912.tif 000233
例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照。
【０３６７】
（アミノ酸保護基およびポリペプチド保護基およびアミノ酸結合体およびポリペプチド結合体）
本発明の化合物のアミノ酸保護基またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
【０３６８】
Ｒ１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換されている。Ｒ１６はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１６＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１６は、一般に、天然に存在するアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１６には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
【０３６９】
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２におけるように、アミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデート
を形成し得る、
アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００ＭＷ未
満のオーダーの低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、αアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換α炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−もしくはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
【０３７０】
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。
【０３７１】
保護基が、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、必要に応じて、式Ｉにおける置換基Ａ１、Ａ２もしくはＡ３のＲ３にて置換されているか、または式ＩＩにおける置換基Ａ１、Ａ２もしくはＡ３のＲ３にて置換されている。これらの抱合体は、一般に、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、抱合体は、Ｒ３（式Ｉ）またはＲ３（式ＩＩ）とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、足場薬剤様化合物にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノもしくはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノもしくはカルボキシル基が、この足場親官能基に結合される。このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのに使用され得るか、またはこれらの基は、以下でさらに記述するように、これらの抱合体の合成中に保護される必要があり得る。
【０３７２】
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシ含有側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１により遮断されるか、Ｒ５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１で遮断されるか、またはＲ５で置換される。
【０３７３】
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド抱合体から容易に形成される。
【０３７４】
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適当なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、非酵素的に加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
【０３７５】
その残基がＲｘまたはＲｙで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸）；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸）；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸）；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテルを含む；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
【０３７６】
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド（約１５００〜５０００  ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を惹起することが望まれるものに対する任意の種類の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
【０３７７】
ポリペプチドアミデートは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、
免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して
、抗体を惹起する際に、免疫原として有用である。
【０３７８】
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性であり得る。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
【０３７９】
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド分解酵素は、周知であり、そのような酵素としては、Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化するカルボキシペプチダーゼが挙げられ、そのような酵素は、特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素および一般的なその基質要件は、周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。特定の実施形態において、アミノ酸で置換されたかまたはペプチドで置換されたリン酸基が、適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断される。
【０３８０】
適切なジペプチヂジル基（その１文字コードにより示される）は、
【０３８１】
【化５４】
2005523912.tif 000234
【０３８２】
【化５５】
2005523912.tif 000235
である。
【０３８３】
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じ、この遊離カルボキシルを有するＸ４は、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
【０３８４】
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および／または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。Ｄ型の１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドが、ペプチド輸送と適合し得る。Ｄ型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。
【０３８５】
（公知の実験的プロテアーゼ阻害剤薬物または認可されたプロテアーゼ阻害剤薬物のホスホネートアナログ）
本発明に従って誘導体化され得る公知の実験的プロテアーゼ阻害剤薬物または認可されたプロテアーゼ阻害剤薬物は、ホスホネート部分中のリン原子に連結（すなわち、結合）可能である少なくとも１つの官能基を含まなければならない。式Ｉ〜ＶＩＩＩのホスホネート誘導体は、それらが望ましい作用部位（すなわち、細胞内部）に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を提供するための（例えば、エステラーゼによる）最初の切断を包含し得る。従って、式Ｉ〜ＶＩＩＩにおいてグループ化される末端エステルの切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
【０３８６】
細胞内部を通過した後、このホスホネートプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または改変は、「捕捉」機構による切断された化合物または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。その後、切断された化合物または改変された化合物は、その細胞中に「固定」され得る（すなわち、その化合物がホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較してその細胞からその切断された化合物または改変された化合物が抜け得る速度を減少させる、電荷、極性、または他の物理的特性の有意な変化によって、その細胞中に蓄積し得る）。治療効果が達成される他の機構もまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を含む酵素活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８７】
その薬物がヌクレオシド型である選択された場合（例えば、ジドブジンおよび多数の他の抗レトロウイルス剤の場合）、その薬物が、リン酸化によってインビボで活性化されることが、公知である。そのような活性化は、ホスホキナーゼによる「固定」中間体から活性ホスホネートジホスホネートへの酵素転換によってか、および／または上記の「固定」中間体から放出された後のその薬物自体のリン酸化によって、本発明の系において生じ得る。いずれの場合においても、元のヌクレオシド型薬物は、本発明の誘導体を介して、活性リン酸化種へと転換される。
【０３８８】
前述のことから、本発明に従って、多くの構造的に異なる公知の認可され、そして実験的なＨＩＶプロテアーゼ阻害薬剤が誘導体化できることが明らかである。多数のこのような薬剤は、本明細書中で具体的に言及されている。しかしながら、本発明に従って誘導体化するための薬剤の系統およびそれらの特定のメンバーの論述は、単に例示であり、網羅的であるとは解釈されないことが理解できるはずである。
【０３８９】
他の例として、選択した薬剤が複数の反応性ヒドロキシ官能基を含有するとき、中間体および最終生成物の混合物を再度得られ得る。全ての水酸基がほぼ同じ反応性である珍しい場合、より少ない量の複数置換生成物も生じるものの、各モノ置換生成物がほぼ同量で得られるので、単一の圧倒的に多い生成物が存在するとは予想されない。しかしながら、一般的に言えば、これらの水酸基の一方は、他方よりも置換を受けやすい（例えば、第一級ヒドロキシルは、第二級ヒドロキシルよりも反応性が高く、妨害されていないヒドロキシルは、妨害されたものよりも反応性が高い）。結果的に、多い方の生成物は、モノ置換されたものであり、ここで、最も反応性が高いヒドロキシルは、誘導体化されているのに対して、他のモノ置換および複数置換生成物は、少ない方の生成物として、得られる。
【０３９０】
３−ヒドロキシ−５−アミノ−ペントアミドコアを有する式Ｉの化合物は、インジナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＩＬＰＰＩ）を含む。本発明の化合物は、３−ヒドロキシ−５−アミノ−ペントアミドコアを有する他の公知のＰＩ化合物のホスホネートアナログを含み、以下として同定されている：ＣＧＰ−４９６８９、ＣＧＰ−５３４３７、ＣＧＰ−５７８１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ｌ−６８９５０２、Ｌ−６９３５４９、Ｌ−７４８４９６、Ｌ−７５４３９４、ＭＫ−９４４ａ、Ｉｄｄｂ６３、Ｉｄｄｂ８８（Ｍｅｒｃｋ）；Ｌａｓｉｎａｖｉｒ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｕ−８１７４９（ＰＮＵ／Ｐｆｉｚｅｒ）；ＳＢ−２０３３８６、ＳＫＦ−１０８９２２（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ）。
【０３９１】
【化５６】
2005523912.tif 000236
２−ヒドロキシ−１，３−アミノ−プロピルアミドまたは２−ヒドロキシ−１，３−アミノ−プロピルアミノスルホンコアを有する式ＩＩの化合物は、アンプレナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＡＭＬＰＰＩ）を含み、以下として同定されている：Ｄｒｏｘｉｎａｖｉｒ、Ｔｅｌｉｎａｖｉｒ、Ｉｄｄｂ５１（Ｓｅａｒｌｅ）；Ｐｈ４５５６（ＷＯ９５／２９９２２；Ｐｈ５１４５（ＷＯ９６／３１５２７；ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４（ＤｕＰｏｎｔ）；ＶＢ−１１３２８（Ｖｅｒｔｅｘ）；ＴＭＣ−１１４（Ｔｉｂｏｔｅｃｈ／Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）。式ＩＩの化合物はまた、フォスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）のホスホネートアナログを含み、ここでこの２−ヒドロキシは、リン酸化（すなわち、２−ホスフェート−１，３−アミノ−プロピアミノスルホンコアを有する）されている（米国特許第６，４３６，９８９号）。
【０３９２】
【化５７】
2005523912.tif 000237
本発明の実施形態はまた、式ＩＩａ〜Ｉｇとして表される、以下の式ＩＩのホスホネートアナログを含む：
【０３９３】
【化５８】
2005523912.tif 000238
この式は、以下において「（Ｉ）」として記載される：ＷＯ９４／０５６３９（１９９４年３月１７日公開）の４頁１５行〜６頁２７行、１５頁２１行〜１７頁３３行、および請求項１；米国特許第５，５８５，３９７号（１９９６年１２月１７日発行）の第２欄、４５行〜第３欄５３行および第８欄１行〜第９欄１２行；米国特許第５，７８３，７０１号（１９９８年７月２１日発行）の第２欄４３行〜第３欄６４行、第８欄１３行〜第９欄３３行、および請求項１；米国特許第５，８５６，３５３号（１９９９年１月５日発行）の第２欄４５行〜第３欄６５行、第８欄１４行〜第９欄３７行、および請求項１；米国特許第５，９７７，１３７号（１９９９年１１月２日発行）の第２欄４３行〜第３欄６５行、第８欄１５行〜第９欄３８行、および請求項１；ならびに米国特許第６，００４，９５７号（１９９９年１２月２１日発行）の第２欄４７行〜第４欄３行、第８欄１８行〜第９欄４１行、およびそこの請求項１。
【０３９４】
【化５９】
2005523912.tif 000239
この式は、以下において「（Ｉ）」として記載される：ＷＯ９６／３３１８４（１９９６年１０月２４日公開）の４頁１９行〜６頁５行、１７頁１１行〜１９頁３１行、および請求項１；ならびに米国特許第５，７２３，４９０号（１９９８年３月３日発行）の第２欄４９行〜第３欄３９行、第８欄６６行〜第１０欄３６行、および請求項１。
【０３９５】
【化６０】
2005523912.tif 000240
この式は、以下において「（Ｉ）」として記載される：ＷＯ９６／３３１８７（１９９６年１０月２４日公開）の４頁２３行〜６頁１８行、１８頁８行〜２１頁１８行、ならびに請求項１および６；米国特許第５，６９１，３７２号（１９９７年１１月２５日発行）の第２欄４３行〜第３欄４７行、第９欄２１行〜第１１欄５行、ならびに請求項１および５；ならびに米国特許第５，９９０，１５５号（１９９９年１１月２３日発行）の第２欄４６行〜第３欄５５行、第９欄２５行〜第１１欄１３行、ならびに請求項１および３。
【０３９６】
【化６１】
2005523912.tif 000241
この式は、以下において「（Ｉ）」として記載される：ＷＯ９９／３３７９３（１９９９年７月８日公開）の４頁１行〜７頁２９行、１７頁１行〜２０頁３３行、および請求項１。
【０３９７】
【化６２】
2005523912.tif 000242
この式は、以下において「（Ｉ）」として記載される：ＷＯ９９／３３８１５（１９９９年７月８日公開）の４頁１行〜７頁１９行、１２頁１８行〜１６頁７行、および請求項１；ならびにＷＯ９９／６５８７０（１９９９年１２月２３日公開）の４頁７行〜８頁４行、１２頁７行〜１６頁４行、および請求項１。
【０３９８】
【化６３】
2005523912.tif 000243
この式は、以下において「（Ｉ）」として記載される：ＷＯ００／４７５５１（２０００年８月１７日公開）の４頁１０行〜８頁２９行、１３頁１４行〜１７頁３２行、および請求項１。
【０３９９】
【化６４】
2005523912.tif 000244
この式は、以下において「（Ｉ）」として記載される：ＷＯ００／７６９６１（２０００年１２月２１日公開）の５頁１行〜１０頁２４行、１４頁２８行〜２０頁２１行、および請求項１。
【０４００】
【化６５】
2005523912.tif 000245
この式は、以下において「（Ｉ）」として記載される：ＷＯ９９／３３７９２（１９９９年７月８日公開）の４頁５行〜７頁３５行、１７頁１０行〜２１頁６行、および請求項１；ＷＯ９５／２４３８５（１９９５年９月１４日公開）の４頁２４行〜７行１４行、１６頁２０行〜１９頁８行、ならびに請求項１および２９；ならびに米国特許第６，１２７，３７２号（２０００年１０月３日発行）の第２欄５８行〜第４欄２８行、第８欄６６行〜第１０欄３７行、および請求項１。
【０４０１】
２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピルアミドコアを有する式ＩＩＩの化合物は、ＫＮＩ様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＫＮＩＬＰＰＩ）を含む。本発明の化合物は、２−ヒドロキシ−３−アミド−プロピルアミドまたは２−ヒドロキシ−３−アミド−プロピルアミノスルホンコアを有する他の公知のＰＩ化合物のホスホネートアナログを含み、以下として同定されている：ＫＮＩ−７６４（ＪＥ−２１４７、ＡＧ１７７６）；ＫＮＩ−１０２、ＫＮＩ−２２７、ＫＮＩ−２４１、ＫＮＩ−２７２、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−５４９、ＫＮＩ−５７７、ＫＮＩ−７２７、ＪＥ−２１７８（Ｊａｐａｎ  Ｅｎｅｒｇｙ）；Ｐｈ３９３９（ＥＰ  ５８７３１１）；Ｒ−８７３６６，Ｉｄｄｂｌ３４（Ｓａｎｋｙｏ）；ＶＬＥ−７７６（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）。
【０４０２】
【化６６】
2005523912.tif 000246
２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチルアミンコアを有する式ＩＶの化合物は、リトナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＲＬＰＰＩ）およびロピナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＬＬＰＰＩ）を含む。本発明の化合物は、２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチルアミンコアを有する公知の他のＰＩ化合物のホスホネートアナログを含み、以下として同定されている：Ａ−７６９２８、Ａ−８０７３５、Ａ−８０９８７（Ａｂｂｏ
ｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【０４０３】
【化６７】
2005523912.tif 000247
アシル化１，３−ジアミノプロパンコアを有する式Ｖの化合物は、サキナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＰＩ）およびネルフィナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＮＬＰＰＩ）を含む。本発明の化合物は、アシル化１，３−ジアミノプロパンコアを有する公知の他のＰＩ化合物のホスホネートアナログを含み、以下として同定されている：Ｒｏ−３３−２９１０、Ｒｏ−３３−４６４９（Ｈｏｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）；ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＢＭＳ−１８７０７１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ＪＧ−３６５（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）；Ｌ−７０４３２５、Ｌ−７３８８７２、Ｌ−７３９５９４、Ｌ−７４３７７０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）；ＬＢ−７１２０６（ＬＧ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｔｄ．）；ＬＹ−２９６２４２、ＬＹ−３１４１６３、ＬＹ−３１６６８３、ＬＹ−３２６６２０（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  Ｃｏ．）、Ｐａｌｉｎａｖｉｒ（ＢｉｏＭｅｇａ／Ｂｌ）；Ｐｈ５６４０、Ｐｈ６０９０（ＷＯ９７／２１１００）。
【０４０４】
【化６８】
2005523912.tif 000248
２−ヒドロキシ−３−ジアザ−プロピルアミドコアを有する式ＶＩの化合物は、アタザナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＡＴＬＰＰＩ）を含む。本発明の化合物は、２−ヒドロキシ−３−ジアザ−プロピルアミドコアを有する公知の他のＰＩ化合物のホスホネートアナログを含み、以下として同定されている：ＣＧＰ−５６６０３、ＣＧＰ−５３８２０、ＣＧＰ−７０７２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢＴ−５３８（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびＤＧ−３５（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）。
【０４０５】
【化６９】
2005523912.tif 000249
スルホンアミド５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−ピロンコアを有する式ＶＩＩの化合物は、ティプラナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＴＬＰＰＩ）を含む。
【０４０６】
【化７０】
2005523912.tif 000250
式ＶＩＩＩの化合物は、六員環または七員環の、および環状カルボニル、スルフヒドリル、スルホキシドまたはスルホンコアを有し、ここでＹ１は、酸素、硫黄または置換された窒素であり、Ｍ２は、１または２である。本発明は、環状カルボニル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＣＣＬＰＰＩ）を含み、例えば、式ＶＩＩＩａ〜ｄである。
【０４０７】
【化７１】
2005523912.tif 000251
ホスホネート基を含まない環状カルボニルプロテアーゼ阻害剤は、以下に記載されている：米国特許第ＲＥ３７７８１号；同第６，５０３，８９８号；同第５，８８０，２９５号；同第５，８１１，４２２号；同第５，６１０，２９４号；同第５，５５９，２５２号；および同第５，５０６，３５５号、ならびにこれらと等価であるかまたはこれらに対する優先権を主張している関連する特許出願および認められた特許。ＣＣＬＰＰＩ化合物はまた、以下のホスホネートアナログを含む：
【０４０８】
【化７２】
2005523912.tif 000252
この式は、以下において「（Ｉ）」として記載されている：ＷＯ９４／１９３２９（１９９４年９月１日公開）の４頁２３行〜２１頁１６行および請求項１。また、ＷＯ９４／１９３２９と等価であるかまたはこれらに対する優先権を主張している関連する特許出願および認められた特許。
【０４０９】
（立体異性体）
本発明の化合物（これらは、式ＩおよびＩＩで例示される）は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有し得る。それゆえ、本発明の化合物には、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて）が挙げられる。それに加えて、本発明の化合物には、任意のまたは全ての非対称キラル原子で、強化または分割された光学異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方だけでなく、単離または合成した個々の光学異性体（これらは、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーバートナーを実質的に含まない）は、全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知技術（例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を使って形成されたジアステレオマー塩の分離に続いて、それらの光学活性物質に戻す変換）により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大ていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
【０４１０】
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性体として存在できる。１個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るものの、このような形状の全ては、本発明の範囲内であると考慮される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に存在でき、それらの可能な全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。
【０４１１】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩（特に、薬学的に受容可能な非毒性塩（これは、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する））を含有する。このような塩には、適当なカチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分（典型的には、カルボン酸）とを配合することにより誘導したものが挙げられ得る。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
【０４１２】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。
【０４１３】
それに加えて、塩基中心（典型的には、アミン）または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
【０４１４】
また、その親化合物と１種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基性基または酸性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
【０４１５】
（ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法）
本発明の他の局面は、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害する方法に関し、該方法は、ＨＩＶを含むことが疑われたサンプル検体を、本発明の組成物と接触させる工程を包含する
。
【０４１６】
本発明の組成物は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤、このような阻害剤用の中間体として作用し得るか、または下記のような他の有用性を有し得る。これらの阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼに独特な外形を有するＨＩＶプロテアーゼの表面上または空洞内の位置に結合する。ＨＩＶプロテアーゼを結合する組成物は、異なる可逆性の程度で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は、ＨＩＶプロテアーゼの検出用のプローブとして、有用である。従って、本発明は、ＨＩＶプロテアーゼを含むことが疑われた検体でＨＩＶプロテアーゼを検出する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する：ＨＩＶプロテアーゼを含むことが疑われた検体を、標識に結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；および該標識の活性に対する該検体の影響を観察する工程。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、遊離ラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルまたはスルフヒドリル）を使用して、通常の様式で、標識される。
【０４１７】
本発明の関連して、ＨＩＶプロテアーゼを含むことが疑われた検体には、天然または人工の物質（例えば、生物有機体；組織または細胞培養物；生体試料（例えば、生体材料試料（例えば、血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）））；実験室試料；食物、水または空気試料；生体製品試料（例えば、組織抽出液（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞））などが挙げられる。典型的には、この検体は、ＨＩＶプロテアーゼを産生する有機体（しばしば、病原性有機体（例えば、ＨＩＶウイルス））を含むことが疑われている。検体は、水および有機溶媒−水混合物を含めた任意の媒体中にて、含有され得る。検体には、生物有機体（例えば、ヒト）および人工物質（例えば、細胞培養物）が挙げられる。
【０４１８】
本発明の処理工程は、本発明の組成物を上記検体に加える工程を包含するか、または該組成物の前駆体を該検体に加える工程を包含する。この添加工程は、上記の任意の投与方法を包含する。
【０４１９】
もし望ましいなら、この組成物を適用した後のＨＩＶプロテアーゼの活性は、ＨＩＶプロテアーゼ活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法は、全て考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法（例えば、生物有機体の生理学的特性の観察）もまた、適用できる。
【０４２０】
ＨＩＶプロテアーゼを含有する有機体には、ＨＩＶウイルスが挙げられる。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＩＶ感染の治療または予防で有用である。
【０４２１】
しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスを阻害できる化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果は、細胞培養アッセイと相関し得ないことに留意すべきである。それゆえ、細胞ベースのアッセイは、主なスクリーニング手段であるはずである。
【０４２２】
（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤用のスクリーン）
本発明の組成物は、酵素活性を評価する通常の技術のいずれかにより、ＨＩＶプロテアーゼに対する阻害活性についてスクリーンされる。本発明に関連して、典型的には、組成物は、まず、インビトロでのＨＩＶプロテアーゼの阻害についてスクリーンされ、そして阻害活性を示す組成物は、次いで、インビボでの活性についてスクリーンされる。約５×１０−６Ｍ未満、典型的には、約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは、約５×１０−８Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、インビボでの使用に好ましい。
【０４２３】
有用なインビトロスクリーンは、詳細に記載されており、本明細書中では詳細に述べない。しかし、実施例は、適切なインビトロアッセイを記載する。
【０４２４】
（医薬品製剤）
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤（これには、通常の慣行に従って、選択される）で処方され得る。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０４２５】
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤（これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される）は、１種またはそれ以上の受容可能な担体および必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。これらの担体は、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
【０４２６】
これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分を担体（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０４２７】
経口投与に適当な本発明の製剤は、別個の単位（例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または錠剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
【０４２８】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当な担体（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。
【０４２９】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の感染には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
【０４３０】
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含めて）およびそれらの混合物））が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
【０４３１】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０４３２】
本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０４３３】
この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）は、使用される。
【０４３４】
本発明の薬学的処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の組み合わせを含有する。この活性剤を含有する薬学的処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、薬学的組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術（マイクロカプセル化を含めて）により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
【０４３５】
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【０４３６】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０４３７】
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
【０４３８】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０４３９】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。この乳濁液はまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
【０４４０】
本発明の薬学的組成物はまた、無菌の注射可能処方物（例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、調合され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
【０４４１】
単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合した）を含有し得る。この薬学的組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０４４２】
目に局所投与するのに適切な処方物には、また、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。
【０４４３】
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
【０４４４】
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０４４５】
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、下記のようにＨＩＶ感染の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。
【０４４６】
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【０４４７】
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
【０４４８】
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
【０４４９】
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
【０４５０】
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
【０４５１】
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
【０４５２】
本発明の化合物は、活性成分として本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する徐放薬学的処方物（「徐放処方物」）を提供するのに使用され、ここで、この活性成分の放出は、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは所定活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、制御され調節される。
【０４５３】
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）または能動的ＨＩＶ感染に対して使用するかどうか、送達方法、および薬学的処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
【０４５４】
（投与経路）
本発明の１種またはそれ以上の化合物（本明細書中では、活性成分と呼んでいる）は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
【０４５５】
（併用療法）
本発明の組成物はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、治療する病気、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。例えば、ウイルス感染を治療するとき、本発明の組成物は、他の抗ウイルス薬（例えば、他のプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはＨＩＶインテグラーゼ阻害剤）と混ぜ合わされる。
【０４５６】
ＨＩＶに感染した患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と１種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることが可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。痴逐次投与するとき、その組み合わせは、２回またはそれ以上で、投与され得る。この組み合わせ中の第二および第三の活性成分は、抗ＨＩＶ活性を有し得る。本発明の化合物と併用して投与される代表的な活性成分は、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤である。
【０４５７】
この併用療法は、「相乗作用」および「相乗的」、すなわち、それらの活性成分を併用したときに化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い効果を提供し得る。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る：（１）混ぜ合わせた処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき；または（３）一部の他のレジメンによる。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次（例えば、別の錠剤、丸薬またはカプセル剤）または別の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次（すなわち、順次）投与されるのに対して、併用療法では、２種またはそれ以上の有効投薬量が共に投与される。抗ウイルス相乗効果とは、その配合の個々の化合物の予測された純粋な相加効果よりも高い抗ウイルス効果を意味する。
【０４５８】
（本発明の化合物の代謝物）
本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、このような産物が従来技術よりも新規かつ非自明である程度まで、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される新規かつ非自明な化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される（他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される）ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身のＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
【０４５９】
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。このような化合物は、本実施形態で使用するのに適切である。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。プロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解され得る。
【０４６０】
（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明は、本発明の組成物を製造する多くの方法を提供する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。例えば、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
【０４６１】
ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔ  ｅｔ  ａｌ（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５６６３１５９。
【０４６２】
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングさせることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。注意：フルオロホスホネート化合物は、非常に毒性であり得る！
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：６３３１）、および他の酸カップリング試薬（カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら，（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら，（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら，（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない）によって、前駆遊離酸から調製され得る。
【０４６３】
アリールハライドは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、アリールホスホネート含有化合物を与える（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下で、芳香族トリフレートを用いてクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら，（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら，（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。別の方法において、アリールホスホネートエステルは、陰イオン性再配置条件下でアリールホスフェートから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら，（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状アルキルホスホネートのアルカリ金属塩誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーについての一般的合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。これらの上記の方法はまた、Ｗ５基が複素環である化合物に拡張され得る。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、ホスホン二酸から合成され、カップリング試薬（例えば、塩基（例えば、ピリジン）の存在下での１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、プロパン−１，３−ジオールを置換する。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング剤または水溶性試薬（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ））はまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成のために利用され得る。
【０４６４】
カルバモイル基は、当該分野で公知の方法（Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ  ２００２／０１０３３７８  Ａ１およびＨａｊｉｍａ，米国特許第６，０１８，０４９号の技術が挙げられる）に従って、ヒドロキシ基の反応によって形成され得る。
【０４６５】
（スキームおよび実施例）
本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。
【０４６６】
これらの代表的な方法の一般的な局面は、以下および実施例で記述する。以下のプロセスの生成物の各々は、引き続いたプロセスでそれを使用する前に、必要に応じて、分離、単離および／または精製される。
【０４６７】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引用された参考文献の物質は、そこでで引用された物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
【０４６８】
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
【０４６９】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０４７０】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
【０４７１】
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。
【０４７２】
「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度
（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０４７３】
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
【０４７４】
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
【０４７５】
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）
が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０４７６】
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
【０４７７】
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
【０４７８】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
【０４７９】
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
【０４８０】
上記の全ての文献および特許引用は、それらの引用場所で、その内容が参考として援用されている。具体的には、上記引用した研究の引用部分またはページの内容は、特に参考として援用されている。本発明は、当業者が以下の実施態様の内容を製造し使用できるのに十分に詳細に記述されている。以下の実施態様の方法および組成物の特定の改良は、本発明の範囲および精神の範囲内に入り得ることが明らかである。
【０４８１】
（実施例一般セクション）
以下の実施例は、これらのスキームを参照する。
【０４８２】
一部の実施例は、複数回実行した。繰り返し実施例では、時間、温度、濃度などのような反応条件、および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、指示したように変性した同じ基に持ち込まれると解釈される。
【０４８３】
以下の多くのスキームにおいて、用語「など（ｅｔｃ）」は、化学構造に関する置換基の場合およびスキーム内の用語の場合に現れる。チャートにおいて使用される場合、この用語は、各チャートに関して規定される。用語「など（ｅｔｃ）」がスキームにおいて現れ、化学構造に関する置換基でない場合、それは、「など（ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌｉｋｅ）」を意味する。
【０４８４】
（サキナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＰＩ））
（中間体ホスホネートエステルの合成）
本発明の中間体ホスホネートエステル１〜６の構造、および本発明のその成分の基Ｒ１、Ｒ４およびＲ７についての構造は、チャート１に示される。Ｒ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４およびＲ５ＸＣＨ２成分の構造は、チャート２および２ａに示され、Ｒ６ＣＯＯＨ成分の構造は、チャート３ａ、３ｂおよび３ｃに示される。その構造のうちのいくつかの特定の立体異性体は、チャート１、２および３に示される；しかし、全ての立体異性体が、化合物１〜６の合成において利用される。この化合物１〜６に対するその後の化学的修飾は、本明細書中で記載されるように、本発明の最終化合物の合成を可能にする。
【０４８５】
中間体化合物１〜６は、種々の連結基（結合された構造において「リンク」と指定される）によって核に接続されるホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を組み込む。チャート４および５は、構造１〜５に存在する連結基の例を示し、ここで「など（ｅｔｃ）」とは、足場（例えば、サキナビル）に対して言及する。
【０４８６】
【化７４】
2005523912.tif 000253
Ｒ１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリール
Ｒ４＝ＣＨ（ＣＨ３）３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＣＨ３）−２
Ｒ７＝アルキル、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２
、ＣＨ２ＳＣＨ３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ２ＮＨＡｃ、ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３
Ｘ＝Ｓ、直接結合
（チャート２）
【０４８７】
【化７５】
2005523912.tif 000254
（チャート２ａ）
【０４８８】
【化７６】
2005523912.tif 000255
（チャート３ａ  Ｒ６ＣＯＯＨ成分の構造）
【０４８９】
【化７７】
2005523912.tif 000256
【０４９０】
【化７８】
2005523912.tif 000257
【０４９１】
【化７９】
2005523912.tif 000258
【０４９２】
【化８０】
2005523912.tif 000259
（チャート４  足場とホスホネート部分との間の連結基の例）
【０４９３】
【化８１】
2005523912.tif 000260
（チャート５  足場とホスホネート部分との間の連結基の例）
【０４９４】
【化８２】
2005523912.tif 000261
スキーム１〜６９は、本発明の中間体ホスホネート化合物１〜４の合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を例示する。ホスホネート部分が基Ｒ６ＣＯＯＨおよびＲ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４に組み込まれているホスホネートエステル５および６の調製もまた、以下に記載される。
【０４９５】
（反応性置換基の保護）
使用される反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記載されるシーケンスの前に保護することによって、特定の反応性保護基を所望でない反応から保護すること、およびその後に置換基を脱保護することは必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０による）に記載される。保護され得る反応性保護基は、例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］として添付のスキームに示される。
【０４９６】
（ホスホネート中間体１の調製）
スキーム１は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル１．６の調製の一方法を例示する。この手順において、アミンＲ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４１．２を、エポキシド１．１と反応させて、アミノアルコール１．３を得る。エポキシド１．１の調製を、以下に記載する（スキーム２）。アミンとエポキシドとの間の反応によるアミノアルコールの調製は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，１９６８，ｐ３３４による）に記載される。代表的手順においては、等モル量の反応物が極性溶媒（例えば、アルコールまたはジメチルホルムアミドなど）中で周囲温度〜１００℃までの温度で、１〜２４時間合わせて、生成物１．３を得る。カルボベンジルオキシ保護基を、次いで、除去する。カルボベンジルオキシ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０，ｐ３３５による）に記載される。この反応は、水素および水素ドナーの存在下で、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、塩化アルミニウムまたは三臭化ホウ素）との反応によって、または塩基性加水分解（例えば、水性有機溶媒混合物中で水酸化バリウムを使用する）によって、触媒性水素付加によってもたらされ得る。好ましくは、その保護アミン１．３は、米国特許第５１９６４３８号に記載されるように、エタノール中の炭素担持１０％パラジウム触媒での水素付加によって遊離アミン１．４に変換される。アミン生成物１．４を、次いで、カルボン酸１．５と反応させて、アミド１．６を得る。アミン１．４とカルボン酸１．５との間のカップリング反応は、種々の条件下（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆによる）に記載される）でもたらされ得る。そのカルボン酸は、イミダゾール、混合無水物または活性エステル（例えば、ヒドロキシベンズトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル）への変換によって活性化され得る。あるいは、その反応物を、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、またはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下で合わせて、アミノ生成物１．６を得る。好ましくは、等モル量のアミンおよびカルボン酸を、米国特許第５，１９６，４３８号に記載のように、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で約−１０℃のテトラヒドロフラン中で反応させて、アミド１．６を得る。上記の反応において使用したカルボン酸１．５を、置換キノリン−２カルボン酸１．７（ここで置換基Ａは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）とアミノ酸１．８との間の反応によって得る。その反応を、そのアミド１．６の調製についての上記の条件と類似の条件下で行う。好ましくは、そのキノリンカルボン酸１．７を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびカルボジイミドと反応させて、ヒドロキシスクシンイミドエステルを得る。次いで、これを、米国特許第５，１９６，４���８号に記載のようにジメチルホルムアミド中で室温にて２〜４日間アミノ酸１．８と反応させて、アミド生成物１．５を得る。置換キノリンカルボン酸１．７の調製は、以下のスキーム２４〜２７に記載される。
【０４９７】
スキーム２は、上記のスキーム１で使用されるエポキシド１．１の調製を例示する。Ｒ１０がＨであるエポキシド１．１の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３９７９に記載される。Ｒ１０がチャート２に規定される置換基のうちの１つであるアナログを、スキーム２に示されるように調製する。置換フェニルアラニン２．１を、まず、ベンジルオキシカルボニル誘導体２．２に変換する。ベンジルオキシカルボニルアミンの調製は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０，ｐ．３３５による）に記載される。アミノ酸２．１を、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン）の存在下でベンジルクロロホルメートまたはジベンジルカーボネートと反応させて、保護アミン生成物２．２を得る。次いで、そのカルボン酸２．２の、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，１７５８に記載される反応
のシーケンスを用いるエポキシド１．１への変換を行う。そのカルボン酸をまず、例えば、オキサリルクロリドとの反応によって活性化誘導体（例えば、酸クロリド２．３）（ここでＸはＣｌである）へ、または例えば、イソブチルクロロホルメートでの処理によって混合カーボネートへ変換し、そのように得られた活性化誘導体を、エーテル様ジアゾメタンと反応させて、ジアゾケトン２．４を得る。この反応を、活性化カルボン酸誘導体の溶液を３モル当量以上のジアゾメタンのエーテル様溶液に０℃にて添加することによって、行う。このジアゾケトンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３９７９に記載されるように、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中の無水塩酸との反応によって、クロロケトン２．５に変換する。次いで、後者の化合物を、例えば、０℃のエーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、等モル量の水素化ホウ素ナトリウムの使用によって還元して、クロロヒドリンの混合物を生成し、この混合物から、所望の２Ｓ，３Ｓジアステレオマー２．６を、クロマトグラフィーによって分離する。クロロヒドリン２．６を、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３９７９に記載されるように、次いで、塩基（例えば、アルコール様溶媒中のアルカリ金属水素化物）との処理によってエポキシド１．１に変換する。好ましくは、化合物２．６を、エタノール様（ｅｔｈａｎｏｌｉｃ）水酸化カリウムと室温で反応させて、エポキシド１．１を得る。
【０４９８】
スキーム３は、上記（スキーム１）で使用されるアミン反応物Ｒ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４（１．２）の調製を例示する。この手順において、カルボン酸Ｒ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＯＨ３．１を、まず、例えば、テトラヒドロフラン中でのベンジルオキシクロロホルメートおよびトリエチルアミンとの反応によって、Ｎ−保護アナログ３．２に変換する。次いで、Ｃｈｉｍｉａ，５０，５３２，１９９６において、およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，４５３に記載されるように、例えば、酸クロリドまたは混合無水物への変換によって、あるいはイソブチルクロロホルメートとの反応によって、そのカルボキシル基を活性化する。その活性化誘導体を、次いで、アミンＲ４ＮＨ２と反応させて、アミド３．４を得る。次いで、脱保護（例えば、上記のような）により、遊離のアミン１．２を得る。
【０４９９】
スキーム４は、Ｘが直接結合である化合物１の代わりの調製方法を示す。この手順において、ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン４．１を、活性化誘導体４．２に変換し、次いでこれを、アミンＲ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４（１．２）と反応させて、アミド４．３を得る。ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン４．１の調製を、以下に記載する（スキーム５）。このヒドロキシル基を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２１３９，１９７０に記載されるように、例えば、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素との反応によってブロモ誘導体に、またはメタンスルホニルクロリドおよび塩基との反応によってメタンスルホニルオキシ誘導体に、または好ましくは、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、溶媒（例えば、酢酸エチルまたはテトラヒドロフラン）中での４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）との反応によって４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ誘導体４．２に変換し得る。ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）生成物４．２を、次いで、アミン成分１．２と反応させて、置換生成物４．３を得る。等モル量の反応物を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはアセトン）中で、必要に応じて、０℃〜１００℃の温度で有機塩基または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下で合わせて、アミン生成物４．３を得る。好ましくは、その反応を、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、８０℃のメチルイソブチルケトン中、炭酸ナトリウムの存在下で行う。生成物４．３に存在するオキサゾリジノン基を、次いで、加水分解して、ヒドロキシアミン４．４を得る。その加水分解反応を、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物）の水溶液の存在下で、必要に応じて、有機共溶媒の存在下で行う。好ましくは、オキサゾリジノン化合物４．３を、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、還流温度で、水性エタノール様水酸化ナトリウムと反応させて、アミン４．４を得る。次いで、この生成物を、カルボン酸またはその活性化誘導体１．５（その調製は、上記に記載される）と反応させて、生成物１．６を得る。アミド形成反応を、上記（スキーム１）と同じ条件下で行う。
【０５００】
スキーム５は、ヒドロキシメチルオキサゾリジノン４．１の調製を記載し、これを、上記スキーム４に記載されるように、ホスホネートエステル１の調製において利用する。この手順において、フェニルアラニンまたはその置換誘導体２．１（ここでＲ１０は、チャート２で規定されるとおりである）を、フタルイミド誘導体５．１に変換する。フタルイミド誘導体へのアミンの変化は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０，ｐ．３５８による）に記載される。そのアミンを、フタル無水物、２−カルボエトキシベンゾイルクロリドまたはＮ−カルボエトキシフタルイミドと、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下で反応させて、保護アミン５．１を得る。好ましくは、そのアミノ酸を、還流させてトルエン中で、フタル無水物と反応させて、フタルイミド生成物を得る。そのカルボン酸を、次いで、活性化誘導体（例えば、その酸クロリド５．２）（ここでＸは、Ｃｌである）に変換する。カルボン酸の、対応する酸クロリドへの変換は、カルボン酸を、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量の三級アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下で、試薬（例えば、チオニルクロリドまたはオキサリルクロリド）で処理することによって、行われ得る。好ましくは、そのカルボン酸は、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、室温のトルエン溶液中、オキサリルクロリドおよび触媒量のジメチルホルムアミドとの反応によって、その酸クロリドに転換される。その酸クロリド５．２（Ｘ＝Ｃｌ）を、次いで、還元反応によって、その無水物５．３に変換する。この手順は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６２０による）に記載される。この転換は、触媒的水素付加（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ反応といわれる手順）によって、または例えば、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、水素化ホウ素ナトリウム、トリ−三級ブトキシ水素化アルミニウムリチウムもしくはトリエチルシランを使用する化学反応によって行われる。好ましくは、その酸クロリド５．２（Ｘ＝Ｃｌ）は、炭素担持５％パラジウム触媒で、ブチレンオキシドの存在下で、トルエン溶液中で水素化されて、無水物５．３を得る。次いで、この無水物５．３を、シアノヒドリン誘導体５．４に転換する。シアノヒドリンへの無水物のこの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０，ｐ．２１１による）に記載される。例えば、その無水物５．３を、トリメチルシリルシアニドとの、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、シアノヒドリン５．４に変換する。その後、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、クエン酸のような有機酸でまたはそこに記載される別の方法によって処理される。次いで、そのシアノヒドリンを酸加水分解に供して、フタルイミド置換基の付随する加水分解により、シアノ基を対応するカルボキシ基に変換して、アミノ酸５．５を得る。この加水分解反応を、水性無機酸の使用によって行う。例えば、基質５．４を、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、還流して塩酸と反応させて、カルボン酸生成物５．５を得る。このアミノ酸を、次いで、カルバメート、例えば、エチルカルバメート５．６に変換する。このアミノ酸をカルバメートへ変換することは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０，ｐ．３１７による）に記載される。このアミンを、クロロホルメート（例えば、エチルクロロホルメート）と、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で反応させて、カルバメート５．６を得る。例えば、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、アミノ酸５．５を、水溶液中で、エチルクロロホルメートおよび十分水溶性の水酸化ナトリウムと反応させて、中性ｐＨを維持し、カルバメート５．６を得る。後者の化合物を、次いで、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、例えば、周囲温度での水性水酸化ナトリウムでの処理によって、オキサゾリジノン５．７に転換する。従来のエステル化反応により、得られるカルボン酸をメチルエステル５．８に転換する。カルボン酸をエステルに変換することは、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９６６による）に記載される。その変換を、カルボン酸とアルコールとの間の酸触媒反応によって、またはカルボン酸とアルキルハライド（例えば、アルキルブロミド）との間の塩基触媒反応によって、行い得る。例えば、そのカルボン酸５．７を、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、触媒量の硫酸の存在下で、還流温度にてメタノールで処理することによって、メチルエステル５．８に変換する。化合物５．８に存在するカルボメトキシル基を、次いで、還元して、対応するカルビノール４．１を得る。カルボン酸エステルのカルビノールへの還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５５０による）に記載される。その転換を、還元剤（例えば、ボラン−ジメチルスルフィド、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化アルミニウムリチウムなど）の使用によって行い得る。例えば、エステル５．８を、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、周囲温度でのエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって、カルビノール４．１に還元する。
【０５０１】
【化８３】
2005523912.tif 000262
【０５０２】
【化８４】
2005523912.tif 000263
スキーム１および４に例示される手順は、Ｘが直接結合であり、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）である化合物１．６の調製を示す。スキーム６は、Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体である化合物１．６の化合物１への変換を示す。置換基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への変換のための手順は、以下に示される（スキーム２４〜６９）。上記に例示される手順（スキーム１、４）において、およびホスホネートエステル２〜６の調製のために以下に例示される手順（スキーム２４〜６９）において、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体である化合物は、反応シーケンスにおいて適切な任意の段階で、またはスキーム６に示されるようにそのシーケンスの終了時に基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に変換され得る。基Ａを基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に変換する適切な段階の選択は、変換に関与する反応の性質および基質の種々の成分のそれらの条件に対する安定性を考慮した後に行われる。
【０５０３】
【化８５】
2005523912.tif 000264
スキーム７は、置換基ＸがＳであり、基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）である化合物１の調製を示す。
【０５０４】
このシーケンスにおいて、メタンスルホン酸２−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチルエステル、７．１（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，６５，１６２３において記載されるように調製した）を、チオールＲ４ＳＨ７．２と上記のように反応させて、チオールエーテル７．３を得る。
【０５０５】
反応を、有機塩基または無機塩基の存在下で、適切な溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭなど）中で０℃〜８０℃にて、１〜１２時間行って、チオールエーテル７．３を得る。好ましくは、メシレート７．１を、水非混和性有機溶媒（例えば、トルエン）および水の混合物中、相転移触媒（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド）、および無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で、約５０℃にて等モル量のチオールＲ４ＳＨと反応させて、生成物７．３を得る。化合物７．３に存在する１，３−ジオキソラン保護基を、次いで、酸触媒加水分解により、または反応性カルボニル化合物との交換により除去して、ジオール７．４を得る。１，３−ジオキソランを対応するジオールに変換するための方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，第２版１９９０，ｐ．１９１による）に記載される。例えば、１，３−ジオキソラン化合物７．３を、水性有機溶媒混合物中で触媒量の酸との反応により加水分解する。好ましくは、その１，３−ジオキソラン７．３を、水性メタノール含有塩酸中に溶解し、約５０℃で加熱して、生成物７．４を得る。ジオール７．４の１級ヒドロキシル基を、次いで、求電子アシルハライド（例えば、ペンタフルオロベンゾイルクロリドまたはモノ−もしくはジ−ニトロベンゾイルクロリド）との反応によって選択的にアシル化する。この反応を、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、無機塩基または有機塩基の存在下で行う。好ましくは、等モル量のジオール７．４および４−ニトロベンゾイルクロリドを、溶媒（例えば、酢酸エチル）中、三級有機塩基（例えば、２−ピコリン）の存在下で周囲温度にて反応させて、ヒドロキシエステル７．５を得る。このヒドロキシエステルを、次に、スルホニルクロリド（例えば、メタンスルホニルクロリド、４−トルエンスルホニルクロリドなど）と、塩基の存在下で、適切な極性溶媒中、低温にて反応させて、対応するスルホニルエステル７．６を得る。好ましくは、等モル量のカルビノール７．５およびメタンスルホニルクロリドを、酢酸エチル（トリエチルアミンを含む）中でともに約１０℃で反応させて、メシレート７．６を得る。化合物７．６を次いで、加水分解−環化反応に供して、オキシラン７．７を得る。メシレートまたは７．６に存在する類似の脱離基を、単離することなく、ヒドロキシドイオンおよびこのように生成されたカルビノールで置換すると、自発的に、オキシラン７．７に転換し、４−ニトロベンゾエートが排除される。この転換を行うために、スルホニルエステル７．６をアルカリ金属水酸化物またはテトラアルキルアンモニウム水酸化物と水溶性有機溶媒中で反応させる。好ましくは、メシレート７．６を、水酸化カリウムと、水性ジオキサン中で周囲温度にて約１時間反応させて、オキシラン７．７を得る。そのオキシラン化合物７．７を次いで、二級アミン１．２での処理によってレジオ特異的開環反応に供して、アミノアルコール７．８を得る。アミンおよびオキシランを、プロトン性有機溶媒中で、必要に応じて、さらなる水の存在下で０℃〜１００℃にて、および無機塩基の存在下で１〜１��時間反応させて、生成物７．８を得る。好ましくは、等モル量の反応物７．７および１．２を、水性メタノール中、約６０℃にて、炭酸カリウムの存在下で約６時間反応させて、アミノアルコール７．８を得る。生成物７．８中のカルボベンジル（ｃｂｚ）保護基を除去して、遊離アミン７．９を得る。ｃｂｚ基を除去するための方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，第２版，ｐ．３３５による）に記載される。この方法は、触媒性水素付加および酸加水分解または塩基加水分解を含む。
【０５０６】
例えば、ｃｂｚ−保護アミン７．８を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物と、水性有機溶媒またはアルコール溶媒中で反応させて、遊離アミン７．９を得る。好ましくは、このｃｂｚ基を、７．８と水酸化カリウムとを、アルコール（例えば、イソプロパノール）中、約６０℃で反応させることによって除去して、アミン７．９を得る。このように得られたアミン７．９を、次いで、アミン１．４をアミド１．６へ変換するための上記の条件（スキーム１）を用いて、カルボン酸または活性化誘導体１．５でアシル化して、最終アミド生成物７．１０を得る。
【０５０７】
スキーム７に示される手順は、ＸがＳであり、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ））である化合物１の調製を示す。スキーム８は、Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体である化合物７．１０の化合物１への変換を示す。置換基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への変換のための手順は、以下に示される（スキーム２４〜６９）。
【０５０８】
スキーム１〜７に例示される反応は、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、必要に応じて保護されたＯＨ、ＳＨ、ＮＨ））である化合物１の調製を示す。スキーム８は、Ａが以下のようにＯＨ、ＳＨ、ＮＨである化合物１の、Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である化合物１の変換を示す。基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への変換のための手順は、以下に記載される（スキーム２４〜６９）。
【０５０９】
この例および続く例において、ホスホネートエステルの性質は、化学的転換によって、足場へ組み込まれる前または後のいずれかに、変化し得る。転換およびそれらを達成する方法は、以下に記載される（スキーム５４）。
【０５１０】
（ホスホネート中間体２の調製）
スキーム９は、Ｘが直接結合であり、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ））である化合物２の調製を示す。この手順において、ヒドロキシメチルオキサゾリジノン９．１（その調製を以下に記載する）を、活性化誘導体（例えば、４−ニトロベンゼンスルホネート９．２）に変換する。この転換のための条件は、カルビノール４．１のそのノシレート４．２への変換について上記に記載の条件（スキーム４）と同じである。活性化エステル９．２をアミン１．２と、アミン４．３の調製について上記と同じ条件下で反応させて、オキサゾリジノンアミン９．３を得る。このオキサゾリジノン基を、次いで、水性アルコール塩基での処置によって加水分解して、一級アミン４．４を得る。例えば、オキサゾリジン９．３を、ＷＯ９６０７６４２に記載されるように、還流温度で、水性エタノール様水酸化ナトリウムと反応させて、アミン９．４を得る。次いで、後者の化合物を、カルボン酸９．６と反応させて、アミン９．５を得る。カップリング反応のための条件は、アミド１．６の調製についての上記の条件と同じである。
【０５１１】
チャート２ｃに示されるカルボン酸９．６から形式的に由来する基Ｒ６ＣＯを組み込むホスホネートエステル２〜６は、カルバメート基を含む。カルバメートの調製のための種々の方法が以下に記載される（スキーム５５）。
【０５１２】
スキーム１０は、Ｘが直接結合であり、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ））である化合物２の調製を示す。この手順において、オキシラン１０．１（その調製を以下に記載する）を、アミン１．２と反応させて、アミノアルコール１０．２を得る。この反応を、アミノアルコール１．３の調製について上記と同じ条件下で反応させる（スキーム１）。ベンジルオキシカルボニル保護基を、次いで、生成物１０．２から除去して、アミン１０．３を得る。この脱ベンジル反応は、化合物１．３の脱ベンジル化について上記と同じ条件である。アミン１０．３を、次いでカルボン酸とカップリングさせて、上記と同じ条件を使用し（スキーム９）、アミド９．５を得る。
【０５１３】
スキーム９および１０に例示される手順は、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ））である化合物９．５の調製を示す。スキーム１１は、Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体である化合物９．５の化合物２への変換を示す。置換基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への変換のための手順は、以下に示される（スキーム２４〜６９）。
【０５１４】
スキーム１２および１３は、Ｘが硫黄である化合物２の調製を示す。スキーム１２に示されるように、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ））である置換チオフェノール１２．２をメタンスルホン酸２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２，２−ジメチル［１，３］−ジオキソラン−４−イル）−エチルエステル１２．１（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，６５，１６２３において記載される）と反応させて、置換生成物１２．３を得る。反応のための条件は、チオエーテル７．３の調製についての上記のものと同じである。置換チオフェノール１２．２の調製のための方法を、以下に記載する（スキーム３５〜４４）。チオエーテル生成物１２．３を、次いで、チオエーテル７．３のそのアミン７．９への変換についての上記の一連の反応（スキーム７）を使用して、転換する。この一連の反応で使用する条件は、上記と同じである（スキーム７）。次いで、アミン１２．４を、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６と反応させて、アミド１２．５を得る。この反応のための条件は、アミド９．５の調製についての上記の条件と
同じである。
【０５１５】
スキーム１２に例示される手順は、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ））である化合物１２．５の調製を示す。スキーム１３は、Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体である化合物１２．５の化合物２への変換を示す。置換基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への変換のための手順は、以下に示される（スキーム２４〜６９）。
【０５１６】
【化８６】
2005523912.tif 000265
【０５１７】
【化８７】
2005523912.tif 000266
（ホスホネート中間体３の調製）
スキーム１４〜１６は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル３の調製を示す。スキーム１４に示されるように、オキシラン１．１（その調製は上記に記載される）を、アミン１４．１（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）と反応させて、ヒドロキシアミン１４．２を得る。この反応のための条件は、アミン１．３の調製についての上記の条件と同じである。アミン１４．１の調製のための方法を、以下に記載する（スキーム４５〜４８）。ヒドロキシアミン生成物１４．２を次いで脱保護して、遊離アミン１４．３を得る。この脱ベンジル反応の条件は、アミン１．４の調製について上記と同じ条件である（スキーム１）。アミン１４．３を、次いでカルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングさせて、アミド１２．５の調製について上記と同じ条件を使用し、アミド１４．４を得る。
【０５１８】
スキーム１５は、ホスホネートエステル１４．４の調製についての別の方法を例示する。この反応シーケンスにおいて、４−ニトロベンゼンスルホネート４．２（この調製は、上記に記載される（スキーム４））を、であるアミン１４．１（ここで置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）と反応させて、アミン１５．１を得る。この反応は、アミド４．３の調製についての上記と同じの条件下で行われる。生成物に存在するオキサゾリジン部分を、オキサゾリジン４．３をヒドロキシルアミン４．４へ変換するための上記の手順を用いて、除去して、ヒドロキシアミン１５．２を得る。後者の化合物を、上記のようにカルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングさせて、アミド１４．４を得る。
【０５１９】
スキーム１４および１５に例示される手順は、化合物１４．４（置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を示す。スキーム１６は、Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体である化合物１４．４の化合物３への変換を示す。置換基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への変換のための手順は、以下に示される（スキーム２４〜６９）。
【０５２０】
スキーム１７および１８は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル３の調製を示す。スキーム１７に示されるように、オキシラン７．７（その調製は上記に記載される（スキーム７））を、アミン１４．１と反応させる。開環反応のための条件は、アミノアルコール７．８の調製のための上記の条件と同じである（スキーム７）。次いで、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去して、遊離アミン１７．２を生成する。脱保護反応のための条件は、保護アミン７．８をアミン７．９へ変換するための上記の条件と同じである（スキーム７）。次いで、アミン生成物１７．２を、上記と同じ条件を使用して、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングさせて、アミド１７．３を得る。
【０５２１】
スキーム１７に例示される手順は、化合物１７．３（置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を示す。スキーム１８は、Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体である化合物１７．３の化合物３への変換を示す。置換基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への変換のための手順は、以下に示される（スキーム２４〜６９）。
【０５２２】
【化８８】
2005523912.tif 000267
【０５２３】
【化８９】
2005523912.tif 000268
（ホスホネート中間体４の調製）
スキーム１９は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル４の調製のための１つの方法を示す。この反応シーケンスにおいて、オキシラン１．１（その調製は上記に記載される（スキーム２））を、デカヒドロイソキノリンアミン１９．１（置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）と反応させて、アミノアルコール生成物１９．２を得る。開環反応のための条件は、アミノアルコール１．３の調製のための上記の条件と同じである。デカヒドロイソキノリン誘導体１９．１の調製は、以下に記載される（スキーム４８ａ〜５２）。次いで、アミン１．４の調製についての上記と同じ条件を使用して、ｃｂｚ保護基を除去して、遊離アミン１９．３を得る（スキーム１）。次いで、アミン１９．３を、上記と同じ条件を使用して、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングさせて、アミド１９．４を得る。
【０５２４】
スキーム２０は、ホスホネート中間体１９．４の調製についての別の方法を例示する。この手順において、４−ニトロベンゼンスルホニルエステル４．２（この調製は、上記に記載される（スキーム４））を、デカヒドロイソキノリン誘導体２０．１（置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）と反応させる。置換反応のための反応条件は、アミン４．３の調製についての上記の条件と同じである（スキーム４）。次いで、生成物２０．２に存在するオキサゾリジン部分を、上記の手順（スキーム４）を用いて加水分解して、遊離アミン２０．３を得る。この化合物を、上記と同じ条件を使用して、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングさせて、アミド生成物１９．４を得る。
【０５２５】
スキーム１９および２０に例示される手順は、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ））である化合物１９．４の調製を示す。スキーム２１は、Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体である化合物１９．４の化合物４への変換を示す。置換基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への変換のための手順は、以下に示される（スキーム２４〜６９）。
【０５２６】
スキーム２２および２３は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル４の調製を示す。スキーム２２に示されるように、オキシラン７．７（その調製は上記に記載される（スキーム７））を、デカヒドロイソキノリン誘導体１９．１（置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）と反応させる。この反応は、アミン７．８の調製のための上記の条件と同じ条件下で行われて（スキーム７）、ヒドロキシアミン２２．１を生成する。次いで、上記と同じ条件を使用して（スキーム７）、生成物２２．１に存在するｃｂｚ保護基を除去して、遊離アミン２２．２を得る。次いで、この物質を、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングさせて、アミド２２．３を得る。カップリング反応は、先に記載されるものと同じ条件下で行われる。
【０５２７】
スキーム２２に例示される手順は、化合物２２．３（置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を示す。スキーム２３は、Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体である化合物２２．３の化合物４への変換を示す。置換基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への変換のための手順は、以下に示される（スキーム２４〜６９）。
【０５２８】
【化９０】
2005523912.tif 000269
【０５２９】
【化９１】
2005523912.tif 000270
（ホスホネート部分またはそれに対する前駆体を組み込むキノリン２−カルボン酸１．７の調製）
スキーム１に示される反応シーケンスは、キノリン−２−カルボン酸反応物１．７（置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の使用を必要とする。
【０５３０】
多くの適切に置換されたキノリン２−カルボン酸は、市販されているかまたは化学文献中に記載される。例えば、６−ヒドロキシ、６−アミノおよび６−ブロモキノリン−２−カルボン酸の調製は、ＤＥ  ３００４３７０，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，９２９およびＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９８，４１，１１０３にそれぞれ記載され、７−アミノキノリン−２−カルボン酸の調製は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，６２０に記載される。適切に置換されたキノリン−２−カルボン酸はまた、当業者に公知の手順によって調製され得る。種々に置換されたキノリンの合成は、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．３２，Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，編，Ｗｉｌｅｙ，１９７７，ｐ．９３ｆｆに記載される。キノリン−２−カルボン酸は、Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．  ４，Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，編，Ｗｉｌｅｙ，１９５２，ｐ．２０４において記載される）によって調製され得る。
【０５３１】
スキーム２４は、Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応によるキノリン−２−カルボン酸の調製、および得られる生成物のさらなる転換を例示する。この反応シーケンスにおいて、置換２−アミノベンズアルデヒド２４．１を、アルキルピルビン酸エステル２４．２と、有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、置換キノリン−２−カルボン酸エステル２４．３を得る。例えば、水性塩基の使用によるそのエステルの加水分解により、次いで、対応するカルボン酸２４．４が得られる。ＸがＮＨ２であるカルボン酸生成物２４．４をさらに、ＺがＯＨ、ＳＨまたはＢｒである対応する化合物２４．６に転換し得る。後者の転換は、ジアゾ化反応によって行われる。ジアゾ化反応による、芳香族アミンのその対応するフェノールおよびブロミドへの変換は、それぞれ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐａｇｅｓ  １６７  ａｎｄ  ９４に記載され；アミンのその対応するチオールへの変換は、Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３に記載される。アミンをまず、亜硝酸との反応によりジアゾニウム塩に変換する。そのジアゾニウム塩、好ましくは、ジアゾニウムテトラフルオロボレートを、次いで、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｓ．Ｒ．ＳａｎｄｌｅｒおよびＷ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．８３による）に記載されるように、水溶液中で加熱して、対応するフェノール２４．６（Ｘ＝ＯＨ）を得る。あるいは、そのジアゾニウム塩を、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｓ．Ｒ．ＳａｎｄｌｅｒおよびＷ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．１３８による）に記載されるように、水溶液中で、臭化銅および臭化リチウムと反応させて、対応するブロモ化合物２４．６を得る（Ｙ＝Ｂｒ）。あるいは、そのジアゾニウムテトラフルオロボレートを、Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔ．，２００，２４，１２３に記載されるようにアセトニトリル溶液中でスルフヒドリルイオン交換樹脂と反応させて、チオール２４．６を得る（Ｙ＝ＳＨ）。必要に応じて、上記のジアゾ化反応を、カルボン酸２４．５の代わりに、カルボン酸エステル２４．３に対して行い得る。例えば、２，４−ジアミノベンズアルデヒド２４．７（Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を１モル当量のピルビン酸メチル２４．２とメタノール中、塩基（例えば、ピペリジン）の存在下で反応させて、メチル−７−アミノキノリン−２−カルボキシレート２４．８を得る。次いで、生成物の塩基加水分解（水性メタノール中で１モル当量の水酸化リチウムを使用する）により、カルボン酸２４．９を得る。そのアミノ置換カルボン酸を、次いで、硝酸ナトリウムおよびテトラフルオロホウ酸との反応によってジアゾニウムテトラフルオロボレート２４．１０に変換する。そのジアゾニウム塩を、水溶液中で加熱して、その７−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸２４．１１（Ｚ＝ＯＨ）を得る。あるいは、そのジアゾニウムテトラフルオロボレートを、１モル当量の臭化銅および臭化リチウムとともに水性有機���媒中で加熱して、７−ブロモキノリン−２−カルボン酸２４．１１（Ｘ＝Ｂｒ）を得る。あるいは、そのジアゾニウムテトラフルオロボレート２４．１０を、Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔ．，２００，２４，１２３に記載されるようにアセトニトリル溶液中でスルフヒドリル形態のイオン交換樹脂と反応させて、７−メルカプトキノリン−２−カルボン酸２４．１１（Ｚ＝ＳＨ）を調製する。上記の手順を使用すると、２，４−ジアミノベンズアルデヒド２４．７の代わりに、異なるアミノベンズアルデヒド２４．１を使用するが、対応するアミノ、ヒドロキシ、ブロモまたはメルカプト置換キノリン２−カルボン酸２４．６が得られる。種々に置換されたキノリンカルボン酸およびエステルを、次いで、以下のように（スキーム２５〜２７）、ホスホネート含有誘導体へ転換し得る。
【０５３２】
スキーム２５は、酸素原子または硫黄原子によるキノリン環に結合したキノリン−２−カルボン酸の調製を例示する。この反応手順において、アミノ置換キノリン２−カルボン酸エステル２５．１を、上記のジアゾ化手順（スキーム２４）を介して、対応するフェノールまたはチオール２５．２へ転換する。後者の化合物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の条件下で、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート２５．３と反応させて、ホスホネートエステル２５．４を得る。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８による）において、およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ（Ｆ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４による）において記載される。フェノールおよびチオフェノールおよびアルコール成分を、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィンの存在下でともに反応させて、チオエーテル生成物２５．５を得る。エステル基の塩基加水分解（水性メタノール中で１モル当量の水酸化リチウムを使用する）により、カルボン酸２５．６を得る。例えば、メチル６−アミノ−２−キノリンカルボキシレート２５．７（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，９２９に記載のように調製する）を、上記のジアゾ化手順によって、メチル６−メルカプトキノリン−２−カルボキシレート２５．８に変換する。この物質を、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート２５．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）と、ジエチルアゾカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下、テトラヒドロフラン中で反応させて、チオエーテル２５．１０を得る。塩基性加水分解により、次いで、カルボン酸２５．１１を得る。上記の手順を使用すると、メチル６−アミノ−２−キノリンカルボキシレート２５．７の代わりに、異なるアミノキノリンカルボン酸エステル２５．１および／または異なるジアルキルヒドロキシメチルホスホネート２５．９を使用するが、対応するホスホネートエスエル生成物２５．３が得られる。
【０５３３】
スキーム２６は、飽和または不飽和炭素鎖によりキノリン環に結合したホスホネートエ
ステルを組み込むキノリン−２−カルボン酸の調製を例示する。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換キノリンカルボン酸エステル２６．１を、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応によって、ジアルキルアルケニルホスホネート２６．２とカップリングさせる。アリールハライドとオレフィンのＨｅｃｋ反応によるカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｆ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆによる）において記載される。アリールブロミドおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下で、必要に応じて、塩基（トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下で、カップリングされる。
【０５３４】
従って、ブロモ化合物２６．１とオレフィン２６．２のＨｅｃｋカップリングにより、オレフィンエステル２６．３が得られる。例えば、水性メタノール中での水酸化リチウムとの反応によるか、またはブタ肝臓エステラーゼとの処理による加水分解により、カルボン酸２６．４を得る。必要に応じて、不飽和カルボン酸２６．４を還元して、飽和アナログ２６．５を得る。その還元反応は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５による）において記載されるように、例えば、ジイミドまたはジボランの使用によって化学的に行われ得る。例えば、メチル７−ブロモキノリン−２−カルボキシレート２６．６（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９８，４１，１１０３において記載されるように調製される）をジメチルホルムアミド中、６０℃にてジアルキルビニルホスホネート２６．７（Ａｌｄｒｉｃｈ）と、２モル％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリエチルアミンの存在下で反応させて、カップリングした生成物２６．８を得る。その生成物を、次いで、テトラヒドロフラン中の水酸化リチウムと反応させて、カルボン酸２６．９を得る。後者の化合物は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，１９６５に記載されるように、ジイミド（ジエチルアゾジカルボキシレートの塩基加水分解により調製される）と反応させて、飽和生成物２６．１０を得る。上記の手順を使用すると、メチル６−ブロモ−２−キノリンカルボキシレート２６．６の代わりに、異なるブロモキノリンカルボン酸エステル２６．１および／または異なるジアルキルアルケニルホスホネート２６．２を使用するが、対応するホスホネートエスエル生成物２６．４および２６．５が得られる。
【０５３５】
スキーム２７は、窒素原子およびアルキレン鎖によりホスホネート基が結合したキノリン−２−カルボン酸２７．５の調製を例示する。この反応シーケンスにおいて、メチルアミノキノリン−２−カルボキシレート２７．１を、還元アミノ化条件下で、ホスホネートアルデヒド２７．２と反応させて、アミノアルキル生成物２７．３を得る。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４２１による）において、およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ（Ｆ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９による）において記載される。この手順において、アミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリド）の存在下で、必要に応じて、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、テトライソプロポキシドチタン）の存在下で、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０に記載のように、ともに反応させる。エステル生成物２７．４を、加水分解して、遊離カルボン酸２７．５を得る。例えば、メチル７−アミノキノリン−２−カルボキシレート２７．６（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，６２０に記載のように調製される）を、ジアルキルホルミルメチルホスホネート２７．７（Ａｕｒｏｒａ）と、メタノール溶液中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させて、アルキル化生成物２７．８を得る。そのエステルを、次いで、上記のように加水分解して、カルボン酸２７．９を得る。上記の手順を使用すると、ホルミルメチルホスホネート２７．２の代わりに、異なるホルミルアルキルホスホネートおよび／または異なるアミノキノリン２７．１を使用するが、対応する生成物２７．５が得られる。
【０５３６】
【化９２】
2005523912.tif 000271
【０５３７】
【化９３】
2005523912.tif 000272
（ホスホネート部分またはそれに対する前駆体を組み込むフェニルアラニン誘導体９．１および１０．１の調製）
スキーム２８は、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ））であるヒドロキシメチルオキサゾリジン誘導体９．１の調製を例示する。この反応シーケンスにおいて、Ａが上記である置換フェニルアラニン２８．１は、中間体２８．２〜２８．９を介して、ヒドロキシメチル生成物９．１へ転換される。このシーケンスにおける各工程の反応条件は、スキーム５において示される対応する工程についての上記の条件と同じである。置換基Ａを基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に変換することは、反応シーケンスにおける任意の都合の良い工程において、または反応物９．１が中間体９．５（スキーム９）に組み込まれた後、行われ得る。ヒドロキシメチルオキサゾリジン反応物９．１の特定の例を、以下に示す（スキーム３０〜３１）。
【０５３８】
スキーム２９は、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ））のいずれかであるオキシラン中間体１０．１の調製を示す。この反応シーケンスにおいて、Ａが上記のとおりである置換フェニルアラニン２９．１を、中間体２９．２〜２９．６を介して、オキシラン１０．１に転換する。このシーケンスにおける各工程の反応条件は、スキーム２に示される対応する工程についての上記の条件と同じである。置換基Ａを基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に変換することは、反応シーケンスにおける任意の都合の良い工程において、または反応物１０．１が中間体９．５（スキーム１０）に組み込まれた後、行われ得る。オキシラン反応物１０．１の調製の特定の例を、以下に示す（スキーム３２〜３４）。
【０５３９】
スキーム３０は、ホスホネートエステル部分が直接フェニル環に結合したヒドロキシメチルオキサゾリジン３０．９の調製を示す。この手順において、ブロモ置換フェニルアラニン３０．１を、スキーム２８に例示される一連の反応を使用して、ブロモフェニルオキサゾリジノン３０．２に変換する。次いで、ブロモフェニル化合物を、パラジウム（０）触媒の存在下で、ジアルキルホスファイト３０．３とカップリングさせて、ホスホネート生成物３０．４を得る。アリールホスホネートを得るためのアリールブロミドとジアルキルホスファイトとの間の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６，１９８１およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１において記載される。反応を、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中で、約１００℃で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および三級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行う。得られるホスホネートエステル３０．４におけるカルボメトキシ置換基を、上記の手順（スキーム２８）を用いて、水素化ホウ素ナトリウムでその対応するヒドロキシメチル誘導体３０．５に還元する。例えば、３−ブロモフェニルアラニン３０．６（Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６に記載のように調製される）を、スキーム２８に示される反応のシーケンスを用いて、４−（３−ブロモ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル３０．７に変換する。その化合物を次いで、ジアルキルホスファイト３０．３と、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下で、トルエン溶液中で還流しながらカップリングさせて、エステル３０．８を得る。カルボメトキシ置換基を、次いで、水素化ホウ素ナトリウムで上記のように還元して、ヒドロキシメチル生成物３０．９を得る。上記の手順を使用すると、３−ブロモフェニルアラニン３０．６の代わりに、異なるブロモフェニルアラニン３０．１および／または異なるジアルキルホスファイト３０．３を使用するが、対応する生成物３０．５が得られる。
【０５４０】
スキーム３１は、ホスホネート基が、ヘテロ原子および炭素鎖により結合したホスホネート含有ヒドロキシメチルオキサゾリジノン３１．９および３１．１２の調製を例示する。この反応シーケンスにおいて、ヒドロキシ置換またはチオ置換のフェニルアラニン３１．１を従来の酸触媒エステル化反応によってベンジルエステル３１．２に変換する。次いで、ヒドロキシまたはメルカプト基を、保護する。フェニルヒドロキシおよびチオール基の保護は、それぞれ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０，ｐ．１０およびｐ．２７７による）に記載される。例えば、ヒドロキシおよびチオール置換基は、トリアルキルシリルオキシ基として保護され得る。トリアルキルシリル基は、フェノールまたはチオフェノールとクロロトリアルキルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応によって、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０，ｐ．１０，ｐ．６８−８６による）に記載のように、導入される。あるいは、チオール置換基は、ｔｅｒｔ−ブチルまたはアダマンチルチオエーテルまたは４−メトキシベンジルチオエーテル（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４に記載されるように、水酸化アンモニウムの存在下で、チオールと４−メトキシベンジルクロリドとの間の反応によって調製される）への変換によって保護され得る。その保護エステル３１．３を、次いで、上記のように（スキーム２８）、フタル酸無水物と反応させて、フタルイミド３１．４を得る。このベンジルエステルを、次いで、例えば、触媒性水素付加によりまたは水性塩基との処理により除去して、カルボン酸３１．５を得る。この化合物は、各工程において、上記と同じ条件を用いて（スキーム２８）、スキーム２８に示される一連の反応によって、カルボメトキシオキサゾリジノン３１．６に転換する。保護ＯＨ基またはＳＨ基を、次いで、脱保護する。フェノールおよびチオフェノールの脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０，ｐ．による）において記載される。例えば、トリアルキルシリルエーテルまたはチオエーテルを、Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載のように、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、テトラアルキルアンモニウムフルオリドとの処理によって脱保護し得る。Ｔｅｒｔ−ブチルまたはアダマンチルチオエーテルを、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８に記載されるように、水性酢酸中、周囲温度にて水銀トリフルオロアセテートとの処理によって、対応するチオールに変換し得る。得られるフェノールまたはチオール３１．７を、次いで、ヒドロキシアルキルホスホネート３１．２０と、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下で、上記のように（スキーム２５）反応させて、エーテルまたはチオエーテル３１．８を得る。���者の化合物を、次いで、上記のように（スキーム２８）、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、ヒドロキシメチルアナログ３１．９を得る。
【０５４１】
あるいは、フェノールまたはチオフェノール３１．７を、ジアルキルブロモアルキルホスホネート３１．１０と反応させて、アルキル化生成物３１．１１を得る。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中で、必要に応じて、ヨウ化カリウムの存在下で、および無機塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）または有機塩基（例えば、ジアザビシクロノナンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下で、行う。エーテルまたはチオエーテル生成物を、次いで、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、ヒドロキシメチル化合物３１．１２を得る。例えば、３−ヒドロキシフェニルアラニン３１．１３（Ｆｌｕｋａ）を、従来の酸触媒エステル化反応によって、ベンジルエステル３１．１４に変換する。このエステルを、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと、ジメチルホルムアミド中で反応させて、シリルエーテル３１．１５を得る。保護エーテルを、次いで、上記のように（スキーム２８）、フタル酸無水物と反応させて、フタルイミド保護化合物３１．１６を得る。塩基加水分解（例えば、水性メタノール中での水酸化リチウムとの反応による）により、次いで、カルボン酸３１．１７が得られる。この化合物を、次いで、スキーム２８に示される一連の反応によって、カルボメトキシ置換オキサゾリジン３１．１８に転換する。このシリル保護基を、次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリドと、テトラヒドロフラン中で、周囲温度にて処理することによって除去して、フェノール３１．１９を生成する。後者の化合物を、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート３１．２０、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンと、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応によって、上記のように（スキーム２５）反応させて、フェノールエーテル３１．２１を得る。カルボメトキシ基を、次いで、上記のように水素化ホウ素ナトリウムとの反応により還元して、カルビノール３１．２２を得る。上記の手順を使用すると、３−ヒドロキシフェニルアラニン３１．１３の代わりに、異なるヒドロキシ置換またはメルカプト置換のフェニルアラニン３１．１および／または異なるジアルキルヒドロキシアルキルホスホネート３１．２０を使用するが、対応する生成物３１．９が得られる。
【０５４２】
スキーム３１に例示される方法のさらなる例として、４−メルカプトフェニルアラニン３１．２３（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，７１７３に記載のように調製される）を、従来の酸触媒エステル化反応によって、ベンジルエステル３１．２４に変換する。そのメルカプト基を、次いで、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８に記載されるように、１−アダマンタノールおよびトリフルオロ酢酸との周囲温度での反応によって、Ｓ−アダマンチル基へ変換することによって、保護する。そのアミノ基を、次いで、上記のように、フタルイミド基に変換し、そのエステル部分を、水性塩基で加水分解して、カルボン酸３１．２７を得る。後者の化合物を、次いで、スキーム２８において示される一連の反応によって、カルボメトキシオキサゾリジノン３１．２８に転換する。そのアダマンチル保護基を、次いで、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８に記載されるように、チオエーテル３１．２８の、酢酸水銀とのトリフルオロ酢酸中での０℃での処理によって除去して、チオール３１．２９を生成する。そのチオールを、次いで、１モル当量のジアルキルブロモエチルホスホネート３１．３０（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸セシウムと、ジメチルホルムアミド中７０℃にて反応させて、チオエーテル生成物３１．３１を得る。カルボメトキシ基を、次いで、上記のように、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、カルビノール３１．３２を得る。上記の手順を使用すると、４−メルカプトフェニルアラニン３１．２３の代わりに、異なるヒドロキシ置換またはメルカプト置換のフェニルアラニン３１．１０および／または異なるジアルキルブロモアルキルホスホネート３１．１０を使用するが、対応する生成物３１．１２が得られる。
【０５４３】
スキーム３２は、ホスホネート基がフェニル環に直接結合されたフェニルアラニン誘導体３２．３の調製を例示する。この手順において、ブロモ置換フェニルアラニン３２．１を、スキーム２９に示される一連の反応によって、オキシラン３２．２へ変換する。この化合物を、次いで、ジアルキルホスファイト３０．３と、パラジウム（０）触媒および有機塩基の存在下でカップリングさせて、ホスホネートオキシラン３２．３を得る。カップリング反応を、以前に記載される同じ条件（スキーム３０）下で行う。例えば、３−ブロモフェニルアラニン３２．４（Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６に記載されるように調製される）を、上記のように、オキシラン３２．５に変換する。この化合物を、還流温度にてトルエン溶液中で、ジアルキルホスホネート３０．３と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下で反応させて、ホスホネートエステル３２．６を得る。上記の手順を用いると、４−ブロモフェニルアラニン３２．４の代わりに、異なるブロモ置換フェニルアラニン３２．１および／または異なるジアルキルホスファイト３０．３を使用するが、対応する生成物３２．３が得られる。
【０５４４】
スキーム３３は、ホスホネート基がスチレン部分によってフェニル環に結合した化合物３３．４の調製を示す。この反応シーケンスにおいて、ビニル置換フェニルアラニン３３．１を、  スキーム２９に示される一連の反応によって、オキシラン３３．２に変換する。この化合物を、次いで、ジアルキルブロモフェニルホスホネート３３．３と、上記のように（スキーム２６）、Ｈｅｃｋ反応の条件を用いて、カップリング生成物３３．４を得る。
【０５４５】
例えば、４−ビニルフェニルアラニン３３．５（ＥＰ  ２０６４６０に記載されるように調製される）を、上記のように、オキシラン３３．６に変換する。この化合物を、次いで、ジアルキル４−ブロモフェニルホスホネート３３．７（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９に記載されるように調製される）と、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いてカップリングさせてホスホネートエステル３３．８を得る。上記の手順を用いると、４−ビニルフェニルアラニン３３．５の代わりに、異なるビニル置換フェニルアラニン３３．１および／または異なるジアルキルブロモフェニルホスホネート３３．３を使用するが、対応する生成物３３．４が得られる。
【０５４６】
スキーム３４は、ホスホネート部分がヘテロ原子を組み込むアルキレン鎖によって結合したホスホネート置換フェニルアラニン誘導体の調製を示す。この手順において、ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン３４．１を、ｃｂｚ保護メチルエステル３４．２に、上記の手順（スキーム２９）を用いて、変換する。生成物３４．２を、次いで、ハロメチル置換化合物３４．３に変換する。例えば、カルビノール３４．２を、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，１０３５，１９８６に記載のように、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で処理して、生成物３４．３（ＺはＢｒである）を得る。このブロモ化合物、次いで、ジアルキル末端ヘテロ置換アルキルホスホネート３４．４と反応させる。この反応を、塩基の存在下で行う。その性質は、置換基Ｘの性質に依存する。例えば、ＸがＳＨである場合、ＮＨ２またはＮＨアルキル、無機塩基（例えば、炭酸セシウム）または有機塩基（例えば、ジアザビシクロノナンまたはジメチルアミノピリジン）が、使用され得る。ＸがＯＨである場合、強塩基（例えば、ヘキサメチルジシリルアジドリチウムなど）が使用され得る。縮合反応により、ホスホネート置換エステル３４．５が得られ、これを、加水分解して、カルボン酸３４．６を得る。後者の化合物を、次いで、スキーム２９に示される反応のシーケンスによって、エポキシド３４．７に転換する。例えば、保護４−ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン誘導体３４．９（４−ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン３４．８から得られる）（この調製は、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９８，２８，４２７９に記載される）を、上記のように、ブロモ誘導体３４．１０に変換する。その生成物を、次いで、ジアルキル２−アミノエチルホスホネート３４．１１（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６に記載される）と、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムの存在下で周囲温度にて反応させて、アミン生成物３４．１２を得る。後者の化合物を、次いで、スキーム２９に示される反応のシーケンスを使用して、エポキシド３４．１４に変換する。上記の手順を用いると、カルビノール３４．８の代わりに、異なるカルビノール３４．１および／または異なるホスホネート３４．４を使用するが、対応する生成物３４．７が得られる。
【０５４７】
【化９４】
2005523912.tif 000273
【０５４８】
【化９５】
2005523912.tif 000274
【０５４９】
【化９６】
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【０５５０】
【化９７】
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【０５５１】
【化９８】
2005523912.tif 000277
（ホスホネート基を組み込むチオフェノール１２．２の調製）
スキーム３５は、ホスホネート部分が芳香族環に直接結合したチオフェノールの調製を例示する。この手順において、ハロ置換チオフェノール３５．１を、適切な保護手順に供する。チオフェノールの保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０，ｐ２７７ｆｆによる）に記載される。その保護化合物３５．２を、次いで、遷移金属触媒の影響下で、ジアルキルホスファイト３０．３とカップリングさせて、生成物３５．３を得る。この生成物を、次いで、脱保護して、遊離チオフェノール３５．４を得る。この手順のための適切な保護基は、アルキル基（例えば、トリフェニルメチルなど）を含む。パラジウム（０）触媒を使用し、その反応を、不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）中で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように行う。好ましくは、３−ブロモチオフェノール３５．５を、その９−フルオレニルメチル誘導体３５．６への変換によって、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２８４による）に記載のように保護し、その生成物を、トルエン中、ジアルキルホスファイトと、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下で反応させて、生成物３５．７を得る。次いで、脱保護（例えば、有機共溶媒中でのアンモニア水溶液との処理）により、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１５０１，１９８６に記載のように、チオール３５．８が得られる。上記の手順を用いると、ブロモ化合物３５．５の代わりに、異なるブロモ化合物３５．２および／または異なるホスホネート３０．３を使用するが、対応する生成物３５．４が得られる。
【０５５２】
スキーム３６は、ホスホネート基が直接結合したチオフェノールを得るための別の方法を例示する。この手順において、適切に保護されたハロ置換チオフェノール３６．２を、例えば、マグネシウムとの反応またはアルキルリチウム試薬とのトランス金属化によって金属化して、金属化誘導体３６．３を得る。後者の化合物を、ハロジアルキルホスフェート３６．４と反応させ、続いて、上記のように脱保護して、生成物３６．５を得る。例えば、４−ブロモチオフェノール３６．７を、Ｓ−トリフェニルメチル（トリチル）誘導体３６．８に、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２８７による）に記載されるように変換する。その生成物を、リチウム誘導体３６．９に、ブチルリチウムと低温のエーテル様溶媒中での反応により変換し、得られるリシオ化合物を、ジアルキルクロロジエチルホスファイト３６．１０と反応させて、ホスホネート３６．１１を得る。トリチル基の除去（例えば、酢酸中の希塩酸との処理による）の除去は、次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，１１１８，１９６６に記載されるように、チオール３６．１２を得る。上記の手順を用いると、ブロモ化合物３６．７の代わりに、異なるハロ化合物３６．２および／または異なるハロジアルキルホスファイト３６．４を使用するが、対応するチオール３６．６が得られる。
【０５５３】
スキーム３７は、ホスホネート基が１つの炭素リンクによって結合したホスホネート置換チオフェノールの調製を例示する。この手順において、適切に保護されたメチル置換チオフェノール３７．１を、遊離ラジカル臭素化に供して、ブロモメチル生成物３７．１ａを得る。この化合物を、ジアルキル亜リン酸ナトリウム３７．２またはトリアルキルホスファイトと反応させて、置換生成物または転移生成物３７．３を得て、これを、脱保護すると、チオフェノール３７．４を得る。例えば、２−メチルチオフェノール３７．５を、そのベンゾイル誘導体３７．６に、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２９８による）に記載されるように、変換することによって、保護する。その生成物を、Ｎ−ブロモスクシンイミドと酢酸エチル中で反応させて、ブロモメチル生成物３７．７を得る。この物質を、ジアルキル亜リン酸ナトリウム３７．２と、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように反応させて、生成物３７．８を得る。
【０５５４】
あるいは、ブロモメチル化合物３７．７を、ホスホネート３７．８に、Ａｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５に記載される）によって、変換され得る。この手順において、ブロモメチル化合物３７．７を、トリアルキルホスフェートＰ（ＯＲ１）３とともに約１００℃で加熱して、ホスホネート３７．８を生成する。次いで、３７．８の脱保護（例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３に記載されるようにアンモニア水溶液との処理により）により、チオール３７．９が得られる。上記の手順を用いると、ブロモメチル化合物３７．７の代わりに、異なるブロモメチル化合物３７．２を使用するが、対応するチオール３７．４が得られる。
【０５５５】
スキーム３８は、フェニル核に酸素または硫黄によって連結されたホスホネート基を有するチオフェノールの調製を例示する。この手順において、適切に保護されたヒドロキシ置換またはチオ置換チオフェノール３８．１を、ジアルキルヒドロキシアルキルホスホネート３８．２と、例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５に記載されるように、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下で反応させて、カップリング生成物３８．３を得る。次いで、脱保護により、Ｏ連結またはＳ連結生成物３８．４が得られる。例えば、基質３−ヒドロキシチオフェノール３８．５を、上記のように、１当量のトリチルクロリドと反応させることによって、モノトリチルエーテル３８．６に変換する。この化合物を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８に記載のようにジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスファイトおよびジアルキル１−ヒドロキシメチルホスホネート３８．７と、ベンゼン中で反応させて、エーテル化合物３８．８を得る。上記のように、トリチル保護基を除去すると、チオフェノール３８．９が得られる。上記の手順を用いると、フェノール３８．５の代わりに、異なるフェノールまたはチオフェノール３８．１および／または異なるホスホネート３８．２を使用するが、対応するチオール３８．４が得られる。
【０５５６】
スキーム３９は、フェニル核に酸素、硫黄または窒素によって連結されたホスホネート基を有するチオフェノール３９．４の調製を例示する。この手順において、適切に保護されたＯ置換、Ｓ置換またはＮ置換のチオフェノール３９．１を、ジアルキルヒドロキシアルキルホスホネートの活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート３９．２）と反応させて、カップリング生成物３９．３を得る。脱保護すると、チオール３９．４が得られる。例えば、４−メチルアミノチオフェノール３９．５を、１当量のアセチルクロリドと、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２９８による）に記載されるように反応させて、生成物３９．６を得る。この物質を、次いで、例えば、ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルメチルホスホネート３９．７（この調製は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に記載される）と反応させて、置換生成物３９．８を得る。好ましくは、等モル量のホスホネート３９．７およびアミン３９．６を、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、２，６−ルチジン）の存在下で周囲温度にてともに反応させて、ホスホネート生成物３９．８を得る。Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３に記載されるように、脱保護（例えば、希水酸化ナトリウム水溶液と２分間反応させることによる）と、チオフェノール３９．９が得られる。上記の手順を用いると、チオアミン３９．５の代わりに、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン３９．１および／または異なるホスホネート３９．２を使用するが、対応する生成物３９．４が得られる。
【０５５７】
スキーム４０は、ジアルキルブロモアルキルホスホネート４０．２に対する求核置換反応を用いる、チオフェノール核にヘテロ原子および複数炭素の鎖によって連結したホスホネートエステルの調製を例示する。この手順において、適切に保護されたヒドロキシ、チオまたはアミノ置換チオフェノール４０．１を、ジアルキルブロモアルキルホスホネート４０．２と反応させて、生成物４０．３を得る。脱保護すると、遊離チオフェノール４０．４が得られる。例えば、３−ヒドロキシチオフェノール４０．５を、Ｓ−トリチル化合物４０．６に、上記のように変換する。この化合物を、次いで、例えば、ジアルキル４−ブロモブチルホスホネート４０．７（その合成は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９に記載される）と反応させる。この反応を、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、および必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下で、約５０℃にて行って、エーテル生成物４０．８を得る。脱保護すると、上記のように、チオール４０．９が得られる。上記の手順を用いると、フェノール４０．５の代わりに、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン４０．１および／または異なるホスホネート４０．２を使用するが、対応する生成物４０．４が得られる。
【０５５８】
スキーム４１は、チオフェノール核に不飽和および飽和炭素鎖によって連結したホスホネートエステルの調製を示す。この炭素鎖連結は、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応によって形成され、ここでオレフィンホスホネート４１．２は、芳香族ブロモ化合物４１．１とカップリングされる。脱保護すると、または二重結合を加水分解し、続いて脱保護すると、それぞれ、不飽和ホスホネート４１．４または飽和アナログ４１．６が得られる。例えば、３−ブロモチオフェノールを、Ｓ−Ｆｍ誘導体４１．７に上記のように変換し、この化合物を、ジエチル１−ブテニルホスホネート４１．８（この調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９に記載される）と、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９２，３５，１３７１に記載のように反応させる。この反応を、非プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下で、トリエチルアミンの存在下で約１００℃にて行って、カップリング生成物４１．９を得る。上記のように脱保護すると、チオール４１．１０が得られる。必要に応じて、始めに形成された不飽和ホスホネート４１．９は、例えば、触媒として炭素担持パラジウムを用いて触媒性水素付加に供されて、飽和生成物４１．１１を得る。これを脱保護すると、チオール４１．１２が得られる。上記の手順を用いると、ブロモ化合物４１．７の代わりに、異なるブロモ化合物４１．１および／または異なるホスホネート４１．２を使用するが、対応する生成物４１．４および４１．６が得られる。
【０５５９】
スキーム４２は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５７による）に記載されるように、ブロモベンゼンとフェニルボロン酸との間のパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒カップリング反応による、アリール連結ホスホネートエステル４２．４の調製を例示する。この硫黄置換フェニルボロン酸４２．１を、保護されたブロモ置換チオフェノールに適用される金属化−ホウ素化シーケンスによって、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７，１９８４に記載されるように、得る。カップリング反応により、次いで、ジアリール生成物４２．３が得られる。これは、脱保護されて、チオール４２．４が得られる。例えば、４−ブロモチオフェノールの保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９７による）に記載のように、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランとの、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下での反応によって、続いて、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２に記載されるように、ブチルリチウムでの金属化およびホウ素化によって、ボロネート４２．５が得られる。この物質を、ジエチル４−ブロモフェニルホスホネート４２．６（この調製は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９に記載される）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で反応させて、カップリング生成物４２．７を得る。例えば、無水テトラヒドロフラン中でのテトラブチルアンモニウムフルオリドの使用による脱保護によって、チオール４２．８を得る。上記の手順を用いると、ボロネート４２．５の代わりに、異なるボロネート４２．１および／または異なるホスホネート４２．２を使用するが、対応する生成物４２．４が得られる。
【０５６０】
スキーム４３は、ホスホネート部分がチオフェニル基に芳香族またはヘテロ芳香族環を組み込む鎖によって連結されたジアルキルホスホネートの調製を示す。この手順において、適切に保護されたＯ置換、Ｓ置換またはＮ置換チオフェノール４３．１を、ジアルキルブロモメチル置換アリールまたはヘテロアリールホスホネート４３．２（例えば、等モル量のビス（ブロモメチル）置換芳香族化合物とトリアルキルホスファイトとの間のＡｒｂｕｚｏｖ反応によって調製される）とを反応させる。この反応生成物４３．３は、次いで、脱保護されて、チオール４３．４が得られる。例えば、１，４−ジメルカプトベンゼンを、１モル当量のベンゾイルクロリドと、塩基（例えば、ピリジン）との存在下での反応によって、モノベンゾイルエステル４３．５が得られる。このモノ保護チオール４３．５を、次いで、例えば、ジエチル４−（ブロモメチル）フェニルホスホネート４３．６（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９３４１に記載される）と反応させる。この反応を、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で約５０℃にて行う。このように得られたチオールエーテル生成物４３．７は、上記のように、脱保護されて、チオール４３．８を得る。上記の手順を用いると、チオフェノール４３．５の代わりに、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン４３．１、および／または異なるホスホネート４３．２を使用するが、対応する生成物４３．４が得られる。
【０５６１】
スキーム４４は、結合したホスホネート鎖がチオフェノール部分とともに環を形成するホスホネート含有チオフェノールの調製を例示する。この手順において、適切に保護されたチオフェノール４４．１（例えば、インドリン（ここでＸ−Ｙは（ＣＨ２）２である）、インドール（Ｘ−ＹはＣＨ＝ＣＨである）またはテトラヒドロキノリン（Ｘ−Ｙは（ＣＨ２）３である）を、ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート４４．２と、有機塩基または無機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で反応させて、ホスホネートエステル４４．３を得る。上記のように脱保護すると、チオール４４．４が得られる。チオ置換インドリンの調製は、ＥＰ２０９７５１に記載される。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、その対応するヒドロキシ置換化合物（例えば、ジメチルチオカルバモイルエステルの熱転移による）から、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，３９８０，１９６６に記載のように得られ得る。ヒドロキシ置換インドールの調製は、Ｓｙｎ．，１９９４，１０，１０１８において記載され；ヒドロキシ置換インドリンの調製は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，４５６５において記載され、そしてヒドロキシ置換テトラヒドロキノリンの調製は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２８，１５１７においておよびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，５９９において記載される。チオ置換インドール、インドリン、およびテトラヒドロキノリンはまた、それぞれ、Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２４，１２３に記載されるようにジアゾ化によって、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら，編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．２，ｐ７０７において記載されるように、硫黄を有する誘導された有機リチウムまたは硫黄を有するマグネシウム誘導体の調製によって、対応するアミノ化合物およびブロモ化合物から得られ得る。例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−チオール４４．５（その調製は、ＥＰ２０９７５１に記載される）を、上記のように、ベンゾイルエステル４４．６に変換し、次いで、そのエステルを、３９．８の調製についての上記の条件（スキーム３９）を使用して、トリフレート４４．７と反応させて、ホスホネート４４．８を得る。次いで、脱保護によって（例えば、上記のように、希アンモニウム水溶液と反応させることによって）、チオール４４．９が得られる。上記の手順を用いると、チオール４４．５の代わりに、異なるチオール４４．１および／または異なるトリフレート４４．２を用いるが、対応する生成物４４．４が得られる。
【０５６２】
【化９９】
2005523912.tif 000278
【０５６３】
【化１００】
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【０５６４】
【化１０１】
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【０５６５】
【化１０２】
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【０５６６】
【化１０３】
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【０５６７】
【化１０４】
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（ホスホネート基を組み込むｔｅｒｔ−ブチルアミン誘導体の調製）
スキーム４５は、ホスホネート部分がｔｅｒｔ−ブチル基に直接結合されたｔｅｒｔ−ブチルアミンの調製を記載する。適切に保護された２，２−ジメチル−２−アミノエチルブロミド４５．１を、トリアルキルホスファイト４５．２と、Ａｒｂｕｚｏｖ反応の条件下で、上記のように反応させて、ホスホネート４５．３を得る。これを次いで、上記のように脱保護して、４５．４を得る。例えば、２，２−ジメチル−２−アミノエチルブロミド４５．６のｃｂｚ誘導体を、トリアルキルホスファイトとともに約１５０℃で加熱して、生成物４５．７を得る。次いで、上記のように脱保護して、遊離アミン４５．８を得る。
【０５６８】
上記の手順を用いると、異なるトリ置換ホスファイトを使用するが、対応するアミン４５．４が得られる。
【０５６９】
スキーム４６は、ｔｅｒｔブチルアミンにヘテロ原子および炭素鎖によって結合したホスホネートエステルの調製を例示する。必要に応じて保護されたアルコールまたはチオール４６．１を、ブロモアルキルホスホネート４６．２と反応させて、置換生成物４６．３を得る。次いで、必要な場合、脱保護により、アミン４６．４を得る。例えば、２−アミノ−２，２−ジメチルエタノール４６．５のｃｂｚ誘導体を、ジアルキル４−ブロモブチルホスホネート４６．６（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９に記載のように調製される）と、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムを含むジメチルホルムアミド中で、約６０℃にて反応させて、ホスホネート４６．７を得る。次いで、脱保護により、遊離アミン４６．８を得る。上記の手順を用いると、異なるアルコールもしくはチオール４６．１および／または異なるブロモアルキルホスホネート４６．２を使用するが、対応する生成物４６．４が得られる。
【０５７０】
スキーム４７は、炭素鎖が飽和または不飽和であり得る炭素連結ホスホネートｔｅｒｔブチルアミン誘導体の調製を記載する。この手順において、ｔｅｒｔ−ブチルアミン４７．１の末端アセチル様誘導体を、塩基性条件下で、３６．５の調製において上記で記載されるように（スキーム３６）ジアルキルクロロホスファイト４７．２と反応させる。カップリング生成物４７．３を脱保護して、アミン４７．４を得る。この化合物の部分的または完全な触媒水素付加により、それぞれ、オレフィン生成物および飽和生成物４７．５および４７．６が得られる。例えば、２−アミノ−２−メチルプロパ−１−イン４７．７（この調製は、ＷＯ９３２０８０４に記載される）を、Ｎ−フタルイミド誘導体４７．８へ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．３５８による）に記載されるように、フタル酸無水物との反応によって、変換する。この化合物を、リチウムジイソプロピルアミドと、テトラヒドロフラン中−７８℃で反応させる。得られるアニオンを、次いで、ジアルキルクロロホスファイト４７．２と反応させて、ホスホネート４７．９を得る。次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８に記載されるように、脱保護（例えば、ヒドラジンとの処理による）により、次いで、遊離アミン４７．１０を得る。例えば、触媒（Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐ５６６による）に記載される）を使用する部分的触媒水素付加は、オレフィンホスホネート４７．１１を生成する。および例えば、触媒として５％炭素担持パラジウムを使用する従来の触媒水素付加（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ３による）に記載される）ように、飽和ホスホネート４７．１２を得る。上記の手順を用いると、異なるアセチル様アミン４７．１および／または異なるジアルキルハロホスファイトを使用するが、対応する生成物４７．４、４７．５および４７．６が得られる。
【０５７１】
スキーム４８は、ホスホネート部分が環状アミンによって結合したｔｅｒｔブチルアミンホスホネートの調製を記載する。この方法において、アミノエチル置換環状アミン４８．１は、例えば、４０．３の調製（スキーム４０）についての上記の条件を使用して、制限量のブロモアルキルホスホネート４８．２と反応されて、置換生成物４８．３を得る。
【０５７２】
例えば、３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン４８．４（この調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９４，４２，１４４２において記載される）は、ジアルキル４−ブロモブチルホスホネート４８．５（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，  ９０９に記載のように調製される）と反応されて、置換生成物４８．６を得る。
【０５７３】
上記の手順を用いると、異なる環状アミン４８．１および／または異なるブロモアルキルホスホネート４８．２を使用するが、対応する生成物４８．３が得られる。
【０５７４】
【化１０５】
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【０５７５】
【化１０６】
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（６位にホスホネート部分を有するデカヒドロキノリンの調製）
スキーム４８ａは、６位にホスホネート部分を有するデカヒドロキノリンの調製のための中間体の合成方法を例示する。中間体４８ａ．４の調製のための２つの方法が示される。第１の経路において、２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルアラニン４８ａ．１（この調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，１０２８に記載される）を、保護誘導体４８ａ．２に変換する。例えば、カルボン酸を、まず、ベンジルエステルに転換し、その生成物を、酢酸無水物と、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下で反応させて、生成物４８ａ．２（ここでＲはベンジルである）を得る。この化合物を、臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させて、ベンジル臭素化を行い、生成物４８ａ．３を得る。この反応を、非プロトン溶媒（例えば、酢酸エチルまたは四塩化炭素）中で還流しながら行う。臭素化化合物４８ａ．３を、次いで、酸（例えば、希塩酸）で処理して、加水分解および環化を行って、テトラヒドロイソキノリン４８ａ．４（ここでＲはベンジルである）を得る。あるいは、テトラヒドロイソキノリン４８ａ．４は、２−ヒドロキシフェニルアラニン４８ａ．５（この調製は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７１，４９，８７７において記載される）から得られる。この化合物を、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，１７９７に記載される）の条件に供する。代表的には、基質４８ａ．５は、水性ホルムアミドまたは等価物（例えば、パラホルムアミドまたはジメトキシメタン）と、塩酸の存在下で、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，７８４に記載されるように反応させて、テトラヒドロイソキノリン生成物４８ａ．４（ここでＲはＨである）を得る。Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，１２５０，１９４７に記載されるように、触媒として白金を使用するか、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４４４６に記載されるように、触媒としてアルミナ担持ロジウムを使用する、後者の化合物の触媒性水素付加は、次いで、ヒドロキシ置換デカヒドロイソキノリン４８ａ．６を与える。還元はまた、Ｔｒａｎｓ  ＳＡＥＳＴ  １９８４，１９，１８９に記載されるように、電気化学的に行い得る。例えば、テトラヒドロイソキノリン４８ａ．４を、アルコール溶媒中、希鉱酸（例えば、塩酸）および触媒として５％アルミナ担持ロジウムの存在下で水素付加に供される。この水素付加圧は、約７５０ｐｓｉであり、その反応を約５０℃で行って、デカヒドロイソキノリン４８ａ．６を得る。４８ａ．６に存在するカルボキシル基およびＮＨ基の保護（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０に記載されるように、カルボン酸のトリクロロエチルエステルへの変換および上記のように、ＮＨのＮ−ｃｂｚ基への変換、続いて、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６，ｐ．  ４９８による）に記載されるように、例えば、ピリジニウムクロロクロメートなどを使用する酸化）により、保護ケトン４８ａ．９（ここでＲはトリクロロエチルでありＲ１は、ｃｂｚである）を得る。ケトンの還元（例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，２８１１，１９６６に記載されるように、水素化ホウ素ナトリウムの使用によるか、またはＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，５３７２，１９５８に記載されるように、リチウムトリ−三級ブチル水素化アルミニウムの使用による）は、次いで、アルコール４８ａ．１０を得る。例えば、ケトンは、アルコール溶媒（例えば、イソプロパノール）中、周囲温度にて処理することによって還元されて、アルコール４８ａ．１０が得られる。アルコール４８ａ．６は、適切な求核剤との置換反応によって、立体化学の反転を伴う、チオール４８ａ．１３およびアミン４８ａ．１４に変換され得る。例えば、アルコール４８ａ．６は、活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホニルエステルまたはメタンスルホネートエステル４８ａ．７）に、メタンスルホニルクロリドおよび塩基との処理によって、変換され得る。メシレート４８ａ．７を、次いで、硫黄求核剤（例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，４０９９に記載されるようにチオ酢酸カリウム、またはＡｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９６０，１９８０に記載されるようにチオリン酸ナトリウム）で処理して、メシレートの置換、続いて、穏和な塩基加水分解（例えば、アンモニア水溶液での処理による）を行って、チオール４８ａ．１３を得る。例えば、メシレート４８ａ．７を、１モル当量のチオ酢酸ナトリウムと、極性非プロトン溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、周囲温度にて反応させて、チオアセテート４８ａ．１２（ここでＲは、ＣＯＣＨ３である）を得る。生成物を、次いで、穏和な塩基（例えば、アンモニア水溶液）と、有機共溶媒（例えば、エタノール）の存在下で、周囲温度にて反応させて、チオール４８ａ．１３を得る。メシレート４８ａ．７を、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．３９９による）に記載されるように、窒素求核剤（例えば、フタルイミドナトリウムまたはビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム）と、反応させて、続いて上記のように脱保護を行って、アミン４８ａ．１４を得る。例えば、メシレート４８ａ．７を、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，７，９１９，１９６８に記載されるように、１モル当量のフタルイミドナトリウムと、双極性非プロトン溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、周囲温度にて反応させて、置換生成物４８ａ．８（ここでＮＲａＲｂはフタルイミドである）を得る。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０３４，１９７３に記載されるように、フタルイミド基の除去（例えば、ヒドラジンのアルコール溶媒と周囲温度にて処理することによる）を行って、次いで、アミン４８ａ．１４を得る。
【０５７６】
β−カルビノール４８ａ．６のα−チオール４８ａ．１３およびα−アミン４８ａ．１４への変換のための上記の手順の応用はまた、α−カルビノール４８ａ．１０に適用され得、β−チオールおよびβ−アミン４８ａ．１１が得られる。
【０５７７】
スキーム４９は、ホスホネート部分がデカヒドロイソキノリンにヘテロ原子および炭素鎖によって結合した化合物の調製を例示する。この手順において、アルコール、チオールまたはアミン４９．１を、ブロモアルキルホスホネート４９．２と、ホスホネート４０．３の調製についての上記の条件（スキーム４０）下で反応させて、置換生成物４９．３を得る。エステル基の除去、続いて酸を上記のように（スキーム５３）Ｒ４ＮＨアミドおよびＮ−脱保護へ変換すると、次いで、アミン４９．８が得られる。例えば、化合物４９．５（ここでそのカルボン酸基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０による）に記載されるようにトリクロロエチルエステルとして保護され、アミンは、ｃｂｚ基として保護される）を、ジアルキル３−ブロモプロピルホスホネート４９．６（この調製は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４に記載される）と反応させて、置換生成物４９．７を得る。エステル基の脱保護、続いて、下記のように（スキーム５３）、酸の、Ｒ４ＮＨアミドおよびＮ−脱保護への変換を行うと、次いで、アミン４９．８を得る。上記の手順を用いると、α−チオール４９．５の代わりに、アルコール、チオールまたはアミン４８ａ．６、４８ａ．１０、４８ａ．１１、４８ａ．１３、４８ａ．１４（α−配向またはβ−配向のいずれか）を使用するが、対応する生成物４９．４（ここでその側鎖の配向は、Ｏ、ＮまたはＳ前駆体の配向と同じである）が得られる。
【０５７８】
スキーム５０は、デカヒドロイソキノリン部分に、窒素原子および炭素鎖によって連結したホスホネートの調製を例示する。化合物は、還元的アミノ化手順（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．４２１に記載される）によって調製される。この手順において、アミン４８ａ．１４または４８ａ．１１を、ホスホネートアルデヒド５０．１と、還元剤の存在下で反応させて、アルキル化アミン５０．２を得る。エステル基の脱保護、続いて、下記のように（スキーム５３）酸のＲ４ＮＨアミドおよびＮ−脱保護への変換を行うと、次いで、アミン５０．３が得られる。例えば、保護アミノ化合物４８ａ．１４を、ジアルキルホルミルホスホネート５０．４（この調製は、米国特許第３，７８４，５９０号に記載される）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび極性有機溶媒（例えば、エタノール酢酸の存在下で、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１１，２０１，１９７９に記載されるように反応させて、アミンホスホネート５０．５を得る。エステル基の脱保護、続いて下記のように（スキーム５３）、酸のＲ４ＮＨアミドおよびＮ−脱保護への変換を行うと、次いで、アミン５０．６を得る。上記の手順を用いると、α−アミン４８ａ．１４の代わりに、β異性体４８ａ．１１および／または異なるアルデヒド５０．１を使用するが、対応する生成物５０．３（ここで側鎖の配向は、アミン前駆体の配向と同じである）を得る。
【０５７９】
スキーム５１は、ホスホネート部分が硫黄原子および炭素鎖によって連結されたデカヒドロイソキノリンホスホネートの調製を例示する。この手順において、チオールホスホネート５１．２をメシレート５１．１と反応させて、立体化学の反転を伴うメシレート基の置換を行い、チオエーテル生成物５１．３を得る。エステル基の脱保護、続いて、下記のように（スキーム５３）、酸のｔｅｒｔ．ブチルアミドおよびＮ−脱保護への変換を行うと、次いで、アミン５１．４を得る。例えば、保護メシレート５１．５を、等モル量のジアルキル２−メルカプトエチルホスホネート５１．６（この調製は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０に記載される）と反応させる。この反応を、極性有機溶媒（例えば、エタノール）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、周囲温度にて行って、チオエーテルホスホネート５１．７を得る。エステル基の脱保護、続いて、下記のように（スキーム５３）、酸のｔｅｒｔブチルアミドおよびＮ−脱保護への変換を行うと、次いで、アミン５１．８を得る。上記の手順を用いると、ホスホネート５１．６のい代わりに、異なるホスホネート５１．２を使用するが、対応する生成物５１．４が得られる。
【０５８０】
スキーム５２は、ホスホネート基が芳香族環またはヘテロ香族環によって連結したデカヒドロイソキノリンホスホネート５２．４の調製を例示する。化合物を、ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換基質５２．１とブロモメチル置換ホスホネート５２．２との間の置換反応によって調製する。この反応を、非プロトン溶媒中、反応物５２．１の性質に依存して、適切な強度の塩基の存在下で行う。ＸがＳまたはＮＨである場合、弱い有機塩基または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）が使用され得る。ＸがＯである場合、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシリルアジドリチウム）が必要である。置換反応により、エーテル、チオエーテルまたはアミン化合物５２．３が得られる。エステル基の脱保護、続いて、酸のＲ４ＮＨアミドおよびＮ−脱保護への変換を行うと、下記のように（スキーム５３）、次いで、アミン５２．４が得られる。
【０５８１】
例えば、脱保護アルコール５２．５を、周囲温度にてジアルキル３−ブロモメチルフェニルメチルホスホネート５２．６（この調製は、上記の通り（スキーム４３）である）と反応させる。この反応を、双極性非プロトン溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中で行う。カルビノールの溶液を、１当量の強塩基（例えば、ヘキサメチルジシリルアジドリチウム）と反応させて、得られる混合物に、１モル当量のブロモメチルホスホネート５２．６を添加して、生成物５２．７を得る。エステル基の脱保護、続いて、酸のＲ４ＮＨアミドおよびＮ−脱保護への変換を行うと、下記のように（スキーム５３）、次いで、アミン５２．８を得る。上記の手順を用いると、β−カルビノール５２．５の代わりに異なるカルビノール、チオールまたはアミン５２．１（α−またはβ−配向のいずれか）および／またはホスホネート５２．６の代わりに異なるホスホネート５２．２を使用するが、対応する生成物５２．４（ここで側鎖の配向は、出発物質５２．１の配向と同じである）を得る。
【０５８２】
スキーム４９〜５２は、デカヒドロイソキノリン核に連結したホスホネート基を組み込むデカヒドロイソキノリンエステルの調製を例示する。
【０５８３】
スキーム５３は、化合物５３．１の後者の基（ここで基Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれらに対する必要に応じて保護された前駆体置換基である）（例えば、ＯＨ、ＳＨ，、ＮＨ２）の対応するＲ４ＮＨアミド５３．５への変換を例示する。
【０５８４】
スキーム５３に示されるように、エステル化合物５３．１を脱保護して、対応するカルボン酸５３．２を形成する。脱保護のために使用されるこの方法は、保護基Ｒの性質、Ｎ−保護基Ｒ２の性質、および６位の置換基の性質に基づいて選択される。例えば、Ｒがトリクロロエチルである場合、エステル基は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６に記載されるように、酢酸中の亜鉛での処理により除去される。
【０５８５】
カルボン酸５３．２のＲ４ＮＨアミド５３．４への変換は、次いで、カルボン酸またはその活性化誘導体と、アミンＲ４ＮＨ２  ５３．３との反応により達成されて、アミド１．６の調製についての上記の条件を使用して、アミド５３．４が得られる。次いで、上記のように、ＮＲ２基の脱保護により、遊離アミン５３．５が得られる。
【０５８６】
【化１０７】
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【０５８７】
【化１０８】
2005523912.tif 000287
【０５８８】
【化１０９】
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【０５８９】
【化１１０】
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【０５９０】
【化１１１】
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（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互交換）
スキーム１〜６９は、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２のホスホネートエステルの調製を記載し、ここで基Ｒ１（その構造は、チャート１に規定される）は、同じであっても異なっていてもよい。ホスホネートエステル１〜６またはそれらに対する前駆体に結合したそのＲ１基は、確立された化学的転換を使用して変化され得る。ホスホネートの相互交換反応は、スキーム５４に例示される。スキーム５４における基Ｒは、化合物１〜６またはそれらに対する前駆体のいずれかにおいて置換基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合した部分構造を示す。Ｒ１基は、以下に記載される手順を使用して、前駆体化合物またはエステル１〜６のいずれかにおいて、変化され得る。所定のホスホネート転換のために使用される方法は、置換基Ｒ１の性質に依存する。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，  ｐ．９ｆｆにおいて記載される。
【０５９１】
ホスホネートジエステル５４．１の対応するホスホネートモノエステル５４．２への変換（スキーム５４、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル５４．１（ここで、Ｒ１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物５４．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル５４．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル５４．２への変換は、エステル５４．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル５４．１（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素担持パラジウム触媒を使用する水素化により、モノエステル５４．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４  １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステル５４．２に変換できる。
【０５９２】
ホスホネートジエステル５４．１またはホスホネートモノエステル５４．２の対応するホスホン酸５４．３（スキーム５４、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル５４．２（ここで、Ｒ１は、アラルキル（ベンジル）である）は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸５４．３に変換できる。ホスホネートモノエステル５４．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸５４．３に変換できる。ホスホネートエステル５４．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル５４．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
【０５９３】
ホスホネートモノエステル５４．２のホスホネートジエステル５４．１への変換（スキーム５４、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アラルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質５４．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステル５４．１のジエステル５４．２への変換は、上記のように（スキーム２５）、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル５４．２は、ホスホネートジエステル５４．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル５４．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物であるＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル５４．１が得られる。
【０５９４】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ５４．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム５４、反応５）に変換できる。
【０５９５】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  ５４．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ５４．１（スキーム５４、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸５４．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル５４．１（ここで、Ｒ１は、アリールである）に変換できる。あるいは、ホスホン酸５４．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル５４．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル５４．１が得られる。
【０５９６】
【化１１２】
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（カルバメート部分を組み込むホスホネートエステル１〜６の調製）
ホスホネートエステル１〜６（ここでチャート２ｃに示されるように、Ｒ６ＣＯ基はカルボン酸シントンＣ３９〜Ｃ４９から形式的に由来する）は、カルバメート部分を含む。カルバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆおよびＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．ＳａｎｄｌｅｒおよびＷ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆにおいて記載される。
【０５９７】
スキーム５５は、カルバメート連結が合成され得る種々の方法を例示する。スキーム５５に示されるように、カルバメートを生成する一般的反応において、カルビノール５５．１は、以下に記載のように、活性化誘導体５５．２（ここでＬｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンズトリアゾリルなど）である）に変換される。活性化誘導体５５．２は、次いで、アミン５５．３と反応されて、カルバメート生成物５５．４が得られる。スキーム５５の実施例１〜７は、一般的反応が行われ得る方法を示す。実施例８〜１０は、カルバメートの調製のための別の方法を例示する。
【０５９８】
スキーム５５、実施例１は、カルビノール５５．５のクロロホルミル誘導体を使用するカルバメートの調製を例示する。この手順において、カルビノール５５．５を、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるようにホスゲンと、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、約０℃にて、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８に記載されるように等価な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応させて、クロロホルメート５５．６を得る。後者の化合物を、次いで、アミン成分５５．３と、有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、カルバメート５５．７を得る。例えば、クロロホルミル化合物５５．６を、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、アミン５５．３と、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、水性水酸化ナトリウムの存在下で反応させて、カルバメート５５．７を得る。あるいは、この反応を、ジクロロメタン中、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下で行う。
【０５９９】
スキーム５５、実施例２は、クロロホルメート化合物５５．６とイミダゾール５５．７とを反応させて、イミダゾリド５５．８を生成することを示す。イミダゾリド生成物を、次いで、アミン５５．３と反応させて、カルバメート５５．７を得る。イミダゾリドの調製を、非プロトン溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃にて行い、カルバメートの調製を、類似の溶媒中、周囲温度にて、必要に応じて、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７に記載されるように、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下で行う。
【０６００】
スキーム５５、実施例３は、クロロホルメート５５．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとを反応させて、混合カーボネートエステル５５．１０を得ることを示す。この反応を、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で行う。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム５５に示される化合物５５．１９〜５５．２４および類似の化合物の群から選択される。例えば、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンズトリアゾール５５．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド５５．２０またはペンタクロロフェノール５５．２１である場合、混合カーボネート５５．１０が、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６に記載されるように、エーテル溶媒中、ジシクロヘキシルアミンの存在下で、クロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応によって得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール５５．２２または２−ヒドロキシピリジン５５．２３である類似の反応が、Ｓｙｎ．，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５に記載されるように、エーテル溶媒中、トリエチルアミンの存在下で行われる。
【０６０１】
スキーム５５、実施例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール５５．８が使用されるカルバメートの調製を例示する。この手順において、カルビノール５５．５を、等モル量のカルボニルジイミダゾール５５．１１と反応させて、中間体５５．８を調製する。この反応を、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で行う。アシルオキシイミダゾール５５．８を、次いで、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメート５５．７を得る。この反応を、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７に記載されるように行って、カルバメート５５．７を得る。
【０６０２】
スキーム５５、実施例５は、中間体アルコキシカルボニルベンズトリアゾール５５．１３によるカルバメートの調製を例示する。この手順において、カルビノールＲＯＨを、周囲温度にて、等モル量のベンズトリアゾールカルボニルクロリド５５．１２と反応させて、アルコキシカルボニル生成物５５．１３を得る。この反応を、有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中、三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、Ｓｙｎ．，１９７７，７０４に記載されるように行う。この生成物を、次いで、アミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメート５５．７を得る。この反応を、Ｓｙｎ．，１９７７，７０４に記載されるように、トルエンまたはエタノール中、周囲温度〜約８０℃にて行う。
【０６０３】
スキーム５５、実施例６は、カーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ  ５５．１４がカルビノール５５．５と反応されて、中間アルキルオキシカルボニル中間体５５．１５を得るカルバメートの調製を例示する。後者の試薬を、次いで、アミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメート５５．７を得る。試薬５５．１５がヒドロキシベンズトリアゾール５５．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８に記載され；試薬５５．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミド５５．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１に記載され；試薬５５．１５が２−ヒドロキシピリジン５５．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１に記載され；試薬５５．１５が４−ニトロフェノール５５．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎ．１９９３，１０３に記載される。等モル量のカルビノールＲＯＨとカーボネート５５．１４との間の反応を、不活性有機溶媒中、周囲温度にて行う。
【０６０４】
スキーム５５、実施例７は、アルコキシカルボニルアジド５５．１６からのカルバメート調製を例示する。この手順において、アルキルクロロホルメート５５．６を、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応させて、アルコキシカルボニルアジド５５．１６を得る。後者の化合物を、次いで、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメート５５．７を得る。この反応を、周囲温度にて、極性非プロトン溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で、例えば、Ｓｙｎ．，１９８２，４０４に記載されるように行う。
【０６０５】
スキーム５５、実施例８は、カルビノールＲＯＨと、アミンのクロロホルミル誘導体との間の反応によって、カルバメートの調製を例示する。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７に記載される）において、反応物を、周囲温度にて、非プロトン溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で合わせて、カルバメート５５．７を得る。
【０６０６】
スキーム５５、実施例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート５５．１８との間の反応によって、カルバメートの調製を例示する。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５に記載される）において、反応物を、周囲温度にて非プロトン溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタンなど）中で合わせて、カルバメート５５．７を得る。
【０６０７】
スキーム５５、実施例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によって、カルバメートの調製を例示する。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３に記載される）において、反応物を、周囲温度にて、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下で合わせる。一酸化炭素を、この溶液に通気して、反応を進めて、カルバメート５５．７を得る。
【０６０８】
（基Ｒ６ＣＯＯＨおよびＲ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４に組み込まれるホスホネート中間体５および６の、ホスホネート部分での調製）
スキーム１〜５５に記載される化学転換は、ホスホネートエステル部分がキノリン−２−カルボキシレート部分構造（スキーム１〜８）、フェニルアラニンまたはチオフェノール部分（スキーム９〜１３）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン部分（スキーム１４〜１８）およびデカヒドロイソキノリン部分（スキーム１９〜２２）に結合した化合物１〜４の調製を例示する。
【０６０９】
ホスホネート基の調製のために本明細書中で使用される種々の化学的方法（スキーム２５〜６９）は、当業者に公知の適切な改変を伴って、ホスホネートエステル基の、化合物Ｒ６ＣＯＯＨ（チャート３ａ、３ｂおよび３ｃに規定される）および化合物Ｒ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４（チャート２に規定される）への導入に適用され得る。例えば、スキーム５６〜６１は、フェノキシ酢酸Ｃ８（チャート３ａ）のホスホネート含有アナログの調製を例示し、スキーム６２〜６５は、カルボン酸Ｃ４のホスホネート含有アナログの調製を例示し、スキーム６６〜６９は、アミンＡ１２（チャート２）のホスホネート含有アナログの調製を例示し、スキーム７０〜７５は、カルボン酸Ｃ３８のホスホネート含有アナログの調製を例示する。
【０６１０】
得られるホスホネート含有アナログＲ６ａＣＯＯＨおよびＲ２ａＮＨＣＨ（Ｒ３ａ）ＣＯＮＨＲ４は、次いで、上記の手順を使用して、化合物５および６の調製において使用され得る。ホスホネート含有アナログＲ６ａＣＯＯＨおよびＲ２ａＮＨＣＨ（Ｒ３ａ）ＣＯＮＨＲ４の導入に必要な手順は、Ｒ６ＣＯおよびＲ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４部分の導入のための上記の手順と同じである。
【０６１１】
（ホスホネート部分を組み込むジメチルフェノキシ酢酸の調製）
スキーム５６は、ホスホネート部分を有する２，６−ジメチルフェノキシ酢酸が調製され得る２つの別の方法を例示する。このホスホネート基は、２，６−ジメチルフェノール部分に導入され、続いて、酢酸基に結合されるか、またはホスホネート基は、予め形成された２，６−ジメチルフェノキシ酢酸中間体に導入され得る。第１のシーケンスにおいて、置換された２，６−ジメチルフェノール５６．１（ここで置換基Ｂは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体であり、そしてここでフェノールのヒドロキシルは、行われるべき反応に依存して、保護されてもよいし保護されなくてもよい）は、ホスホネート含有化合物５６．２に変換される。置換基Ｂの、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への変換のための方法は、スキーム２５〜６９に記載される。
【０６１２】
ホスホネート含有生成物５６．２に存在する保護されたフェノールのヒドロキシル基は、次いで、以下に記載の方法を使用して、脱保護されて、フェノール５６．３が得られる。
【０６１３】
フェノールの生成物５６．３を、次いで、２工程手順において、対応するフェノキシ酢酸５６．４に変換される。第１の工程において、フェノール５６．３は、ブロモ酢酸５６．５のエステル（ここでＲはアルキル基または保護基である）と反応される。カルボン酸の保護のための方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２４ｆｆによる）において記載される。フェノールのエーテルを得るためのフェノールのアルキル化は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４６ｆｆによる）において記載される。代表的には、フェノールおよびアルキル化剤は、有機塩基または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）または炭酸カリウム）の存在下で、極性有機溶媒（例えば、例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中、でともに反応される。好ましくは、等モル量のフェノール５６．３およびエチルブロモアセテートは、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、炭酸セシウムの存在下で、ジオキサン中、還流温度にてともに反応されて、エステル５６．６が得られる。
【０６１４】
このように得られたエステル５６．６は、次いで、加水分解されて、カルボン酸５６．４が得られる。この反応に使用される方法は、基Ｒの性質に依存する。Ｒがアルキル基（例えば、メチル）である場合、加水分解は、エステルと水性アルコール塩基での処理、またはエステラーゼ酵素（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ）の使用によって行われ得る。Ｒが保護基である場合、加水分解のための方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２４ｆｆによる）に記載される。好ましくは、エステル生成物５６．６（ここでＲはエチルである）は、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、水性メタノール中の水素化リチウムとの周囲温度での反応によって、カルボン酸５６．４に加水分解される。
【０６１５】
あるいは、適切に置換された２，６−ジメチルフェノール５６．７（ここで置換基Ｂは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体である）は、対応するフェノキシ酢酸エステル５６．８に変換される。アルキル化反応のために使用される条件は、フェノール５６．３のエステル５６．６への変換のための上記に記載される条件と類似している。フェノールのエステル５６．８を、次いで、基Ｂを基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２へ変換し、続いて、カルボン酸５６．４にエステル加水分解することによって、変換される。エステル５６．４に存在する基Ｂは、必要とされる化学的転換の性質に依存して、エステル部分のカルボン酸基への加水分解の前または後のいずれかに、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に変換され得る。
【０６１６】
スキーム５６〜６１は、ホスホネートエステル基を組み込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を例示する。示される手順はまた、適切な場合、当業者の治験に従ってなされる改変をともなって、フェノキシ酢酸エステル５６．８の調製に適用され得る。
【０６１７】
スキーム５７は、窒素原子を組み込む炭素鎖によって、フェノール基に結合されるホスホネートエステルを組み込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を例示する。化合物５７．４は、２，６−ジメチルフェノールアルデヒド５７．１とアミノアルキルホスホネートエステル５７．２との間の還元的アルキル化反応によって得られる。還元的アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１による）において記載される。この手順において、アミン成分５７．２およびアルデヒド成分５７．１を、還元剤（例えば、例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリド）の存在下で、ともに反応させて、アミン生成物５７．３を得る。アミノ化生成物５７．３を、次いで、上記のアルキル化およびエステル加水分解手順（スキーム５６）を使用して、フェノキシ酢酸化合物５７．４に変換する。例えば、等モル量の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド５７．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジアルキルアミノエチルホスホネート５７．６（この調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６に記載される）を、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９１，３９９６，１９６９に記載されるように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下で共に反応させて、アミン生成物５７．３を得る。生成物を、次いで、上記のように、酢酸５７．８に変換する。
【０６１８】
上記の手順を使用すると、アルデヒド５７．５の代わりに、異なるアルデヒド５７．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート５７．２を使用するが、対応する生成物５７．４が得られる。
【０６１９】
この実施例および次の実施例において、ホスホネートエステル基の性質は、足場に化学的転換によって組み込まれる前または後に、変化され得る。転換およびそれらが達成される方法は、上記の通りである（スキーム５４）。
【０６２０】
スキーム５８は、フェニル環に飽和または不飽和のアルキレン鎖によって連結されるホスホネート基を組み込む２，６−ジメチルフェノールの調製を示す。この手順において、必要に応じて保護されたブロモ置換２，６−ジメチルフェノール５８．１を、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応によって、ジアルキルアルケニルホスホネート５８．２とカップリングさせる。アリールブロミドとオレフィンとの、Ｈｅｃｋ反応によるカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３による）に記載される。アリールブロミドおよびオレフィンを、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中、パラジウム（０）またはパラジウム（２）触媒の存在下でカップリングさせる。カップリグ反応の後に、生成物５８．３を、上記の手順を使用して（スキーム５６）、対応するフェノキシ酢酸５８．４に変換する。あるいは、オレフィン生成物５８．３を還元して、飽和２，６−ジメチルフェノール誘導体５８．５を得る。
【０６２１】
炭素−炭素二重結合の還元のための方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６による）に記載される。この方法としては、触媒的還元、または化学的還元（例えば、ジボランまたはジイミドを使用する）が挙げられる。還元反応の後に、生成物５８．５を、上記のように（スキーム５６）、対応するフェノキシ酢酸５８．６に変換する。例えば、３−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５８．７（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，６１，１０４５に記載のように調製される）を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０  ｐ．７７による）に記載されるように、クロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル５８．８に変換する。生成物５８．８を、等モル量のジアルキルアリルホスホネート５８．９（例えば、ジエチルアリルホスホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ））と、約３ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、ジメチルホルムアミド中、約６０℃にて反応させて、カップリング生成物５８．１０を生成する。シリル基を、例えば、エーテル５８．１０とテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液との処理によって、Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように除去して、フェノール５８．１１を得る。この化合物を、上記の手順（スキーム５６）を使用して、対応するフェノキシ酢酸５８．１２に変換する。あるいは、不飽和化合物５８．１１を、例えば、触媒として５％炭素担持パラジウムを使用する触媒性水素付加により、例えば、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｒ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５，Ｃｈ．２による）に記載されるように、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中で還元して、飽和アナログ５８．１３を得る。この化合物を、上記の手順（スキーム５６）を使用して、対応するフェノキシ酢酸５８．１４に変換する。上記の手順を使用すると、３−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５８．７の代わりに、異なるブロモフェノール５８．１および／または異なるジアルキルアルケニルホスホネート５８．２を使用するが、対応する生成物５８．４および５８．６が得られる。
【０６２２】
スキーム５９は、ホスホネート基が２，６−ジメチルフェノキシ部分に炭素環式環によって結合した、ホスホネート含有２，６−ジメチルフェノキシ酢酸５９．１の調製を例示する。この手順において、ブロモ置換２，６−ジメチルフェノール５９．２を、スキーム５６に例示される手順を使用して、対応する２，６ジメチルフェノキシ酢酸エステル５９．３に変換する。後者の化合物を、次いで、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応によって、シクロアルケノン５９．４（ここでｎは１または２である）と反応させる。このカップリング反応を、５８．３（スキーム５８）の反応について上記の条件と同じ条件下で行う。この生成物５９．５を、ｉｓ次いで、５８．３の還元について上記のように（スキーム５８）、触媒的に還元して、飽和シクロアルカノン５９．６を得る。そのケトンを、次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３８４９，１９９６に記載されるように、ジアルキル２−アミノエチルホスホネート５９．７およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって、還元的アミノ化手順に供して、アミンホスホネート５９．８を得る。この還元アミノ化反応を、アミン５７．３の調製（スキーム５７）についての上記の条件と同じ条件下で行う。得られるエステル５９．８を、次いで、上記のように加水分解して、フェノキシ酢酸５９．１を得る。例えば、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５９．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、上記のように、フェノキシエステル５９．１０に変換する。後者の化合物を、次いで、ジメチルホルムアミド溶液中、約６０℃にて、シクロヘキセノン５９．１１と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下でカップリングさせて、シクロヘキセノン５９．１２を得る。エノンを、次いで、触媒として５％炭素担持パラジウムを使用する触媒的水素付加によって、飽和ケトン５９．１３に還元する。飽和ケトンを、次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６に記載のように調製されるように、等モル量のジアルキルアミノエチルホスホネート５９．１４と、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させて、アミン５９．１５を得る。水性メタノール中の水素化リチウムを使用する加水分解を周囲温度にて行って、次いで、酢酸５９．１６を得る。上記の手順を使用すると、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５９．９の代わりに、異なるブロモ置換２，６−ジメチルフェノール５９．２および／または異なるシクロアルケノン５９．４および／または異なるジアルキルアミノアルキルホスホネート５９．７を使用するが、対応する生成物５９．１が得られる。
【０６２３】
スキーム６０は、フェニル環にヘテロ原子およびアルキレン鎖によって結合されたホスホネート基を組み込む、２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を例示する。この化合物を、必要に応じて保護されたヒドロキシ、チオ、またはアミノ置換２，６−ジメチルフェノール６０．１が、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、および必要に応じて、触媒量のヨウ素（例えば、ヨウ化カリウム）の存在下で、ジアルキルブロモアルキルホスホネート６０．２と反応される、アルキル化反応によって得る。この反応を、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中、周囲温度から約８０℃にて行う。アルキル化反応の生成物６０．３を、次いで、上記のように（スキーム５６）、フェノキシ酢酸６０．４に変換する。例えば、２，６−ジメチル−４−メルカプトフェノール６０．５（ＥＰ  ４８２３４２に記載のように調製される）を、ジメチルホルムアミド中で、約６０℃にて、等モル量のジアルキルブロモブチルホスホネート６０．６（この調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９に記載される）と、約５モル当量の炭酸カリウムの存在下で反応させて、チオエーテル生成物６０．７を得る。この化合物は、上記の手順を使用して（スキーム５６）、対応するフェノキシ酢酸６０．８に変換する。上記の手順を使用すると、２，６−ジメチル−４−メルカプトフェノール６０．５の代わりに、異なるヒドロキシ、チオ、またはアミノフェノール６０．１および／または異なるジアルキルブロモアルキルホスホネート６０．２を使用するが、対応する生成物６０．４が得られる。
【０６２４】
スキーム６１は、芳香族またはヘテロ芳香族基によって結合したホスホネートエステル基を組み込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を例示する。この手順において、必要に応じて保護されたヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換２．６ジメチルフェノール６１．１を、塩基性条件下で、ビス（ハロメチル）アリールまたはヘテロアリール化合物６１．２と反応させる。等モル量のフェノールおよびハロメチル化合物を、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中、塩基（例えば、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたはジメチルアミノピリジン）の存在下で反応させて、エーテル、チオエーテルまたはアミノ生成物６１．３を得る。生成物６１．３を、次いで、上記の手順を使用して（スキーム５６）、フェノキシ酢酸エステル６１．４に変換する。後者の化合物を、次いで、トリアルキルホスファイト６１．５との約１００℃での反応によってＡｒｂｕｚｏｖ反応に供して、ホスホネートエステル６１．６を得る。ホスホネートのＡｒｂｕｚｏｖ反応による調製は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５において記載される。得られた生成物６１．６を、次いで、上記の手順を使用して（スキーム５６）、エステル部分の加水分解により、酢酸６１．７に変換する。例えば、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェノール６１．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１モル当量の３，５−ビス（クロロメチル）ピリジン（この調製は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２，１６３に記載される）と反応させて、エーテル６１．１０を得る。この反応を、アセトニトリル中、周囲温度にて、５モル当量の炭酸カリウムの存在下で行う。生成物６１．１０を、次いで、上記の手順を使用して（スキーム５６）、ブロモ酢酸エチルと反応させて、フェノキシ酢酸エステル６１．１１を得る。この生成物は、１００℃にて３時間にわたって、３モル当量のトリエチルホスファイト６１．１２と加熱して、ホスホネートエステル６１．１３を得る。酢酸エステル部分の加水分解を、上記のように、例えば、エタノール中の水酸化リチウムとの反応によって、行って、次いで、フェノキシ酢酸６１．１４を得る。上記の手順を使用すると、ビス（クロロメチル）ピリジン６１．９の代わりに、異なるビス（ハロメチル）芳香族またはヘテロ芳香族化合物６１．２および／または異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換２，６−ジメチルフェノール６１．１および／または異なるトリアルキルホスファイト６１．５を使用するが、対応する生成物６１．７が得られる。
【０６２５】
【化１１３】
2005523912.tif 000292
【０６２６】
【化１１４】
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【０６２７】
【化１１５】
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【０６２８】
【化１１６】
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（ホスホネート基を組み込むベンジルカルバメート化合物の調製）
スキーム６２は、ベンジルカルバメートアミノ酸誘導体Ｃ４（ここでホスホネート部分は、フェニル環に直接結合されるか、またはアルキレン鎖によって結合されるかのいずれかである）のホスホネート含有アナログの調製を示す。この手順において、ジアルキルヒドロキシメチルフェニルアルキルホスホネート６２．１を、上記のように（スキーム５５）、活性化誘導体６２．２（ここでＬｖは、脱離基である）に変換する。生成物を、次いで、適切に保護されたアミノ酸６２．３と反応させて、カルバメート生成物６２．４を得る。この反応を、カルバメートの調製（スキーム５５）についての上記の条件下で行う。生成物６２．４中のカルボン酸基上の保護基を、次いで、除去して、遊離カルボン酸６２．５を得る。カルボン酸の保護および脱保護のための方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２４ｆｆによる）に記載される。例えば、スキーム６２、実施例１に示されるように、ジアルキル４−ヒドロキシメチルフェニルホスホネート６２．６（ＵＳ５５６９６６４に記載のように調製される）を、上記のように（スキーム５５）、ホスゲンまたはその等価物と反応させて、クロロホルミル  生成物６２．７を得る。この化合物を、次いで、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中、ｔｅｒｔ．ブチルアミノ酸エステル６２．３と、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させて、カルバメート生成物６２．８を得る。酸のｔｅｒｔ．ブチルエステルへの変換を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２４５ｆｆによる）に記載される。エステルを、カルボン酸とイソブチレンおよび酸触媒の反応によって、またはｔｅｒｔ．ブタノールを使用する従来のエステル化手順によって調製し得る。ｔｅｒｔ．ブチル保護基を、次いで、例えば、トリフルオロ酢酸と周囲温度にて約１時間反応させることによって、生成物６２．８から除去して、カルボン酸６２．９を得る。
【０６２９】
さらなる例として、スキーム６２、実施例２は、ジアルキル４−ヒドロキシメチルベンジルホスホネート６２．１０（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，５８８１に記載のように調製される）のヒドロキシベンズトリアゾール誘導体６２．１１への変換を示す。この反応を、上記のように（スキーム５５）行う。この活性化誘導体を、次いで、上記のように、アミノ酸誘導体６２．３と反応させて、カルバメート６２．１２を得る。上記のように、脱保護を行って、次いで、カルボン酸６２．１３を得る。上記の手順を使用すると、ホスホネート６２．６および６２．１０の代わりに、異なるホスホネート６２．１および／または異なるアミノ酸誘導体６２．３を使用するが、対応する生成物６２．５が得られる。
【０６３０】
スキーム６３は、ホスホネート部分がフェニル環に飽和または不飽和のアルキレン鎖によって結合したベンジルカルバメートアミノ酸誘導体Ｃ４のホスホネート含有アナログの調製を示す。この手順において、ブロモ置換ベンジルアルコール６３．１を、上記のように（スキーム２６）、ジアルキルアルケニルホスホネート６３．２とのパラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応に供して、オレフィン生成物６３．３を得る。生成物を、次いで、活性化誘導体６３．４に変換し、これを、次いで、上記のようにアミノ酸誘導体６２．３と反応させて、カルボキシル基の脱保護の後に、カルバメート生成物６３．５を得る。必要に応じて、オレフィンカップリング生成物を、飽和アナログ６３．６に還元し得る。この還元反応を、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５によって）に記載されるように、例えば、ジイミドまたはジボランの使用によって、化学的に行い得る。生成物６３．６を、次いで、上記のように、カルバメート誘導体６３．８に変換する。例えば、３−ブロモベンジルアルコール６３．９を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，５５６に記載されるように、アセトニトリル溶液中で、酢酸パラジウム、トリエチルアミンおよびトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下で、ジアルキルアリルホスホネート６３．１０（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせて、生成物６３．１１を得る。この物質を、次いで、上記のように（スキーム５５）、カルボニルジイミダゾールと反応させて、イミダゾリド６３．１２を得る。この生成物を、次いで、アミノ酸誘導体６２．３とカップリングさせて、脱保護の後に、生成物６３．１３を得る。あるいは、不飽和ホスホネート６３．１１を、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５による）に記載されるように、テトラヒドロフラン中のジボランと周囲温度にて反応させることによって還元して、飽和アナログ６３．１４を得る。後者の化合物を、次いで、上記のように、カルバメートアミノ酸誘導体６３．１５に転換する。上記の手順を使用すると、３−ブロモベンジルアルコール６３．９の代わりに、異なるブロモベンジルアルコール６３．１および／または異なるアルケニルホスホネート６３．２および／または異なるアミノ酸誘導体を使用するが、対応する生成物６３．５および６３．８が得られる。
【０６３１】
スキーム６４を、ホスホネート部分がフェニル環にアミノ含有アルキレン鎖によって結合したベンジルカルバメートアミノ酸誘導体Ｃ４のホスホネート含有アナログの調製を記載する。この手順において、ホルミル置換ベンジルアルコール６４．１を、上記に記載の手順を使用して（スキーム５５および６３）、アミノ酸カルバメート誘導体６４．２に変換する。この生成物を、次いで、ジアルキルアミノアルキルホスフェート６４．３との還元的アミノ化手順に供して、ホスホネート生成物６４．４を得る。カルボニル化合物の還元的アミノ化は、上記に記載される（スキーム２７）。例えば、３−ホルミルベンジルアルコール６４．５を、カルバメート誘導体６４．６に変換する。この生成物を、次いで、エタノール溶液中、周囲温度にて字アルキルアミノエチルホスホネート６４．７（この調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６に記載される）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させて、ホスホネート生成物６４．８を得る。上記の手順を使用すると、３−ホルミルベンジルアルコール６４．５の代わりに、異なるホルミルベンジルアルコール６４．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート６４．３を使用するが、対応する生成物６４．４が得られる。
【０６３２】
スキーム６５は、ホスフェート部分がフェニル環にＯ、ＳまたはＮ−アルキル含有アルキレン鎖によって結合したベンジルカルバメートアミノ酸誘導体Ｃ４のホスホネート含有アナログの調製を例示する。この手順において、クロロメチル置換ベンジルアルコール６５．１を、ジアルキルヒドロキシ、メルカプトまたはアルキルアミノアルキルホスホネート６５．２と反応させる。このアルキル化反応を、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中、無機塩基または有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチレンアミン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなど）の存在下で、等モル量の反応物の間で行う。アルキル化生成物６５．３を、次いで、上記のように、カルバメートアミノ酸誘導体６５．４に変換する。例えば、４−クロロメチルベンジルアルコール６５．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、アセトニトリル溶液中、ジアルキルヒドロキシプロピルホスホネート６５．６（この調製は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ，１９７４，４４，１８３４に記載される）と、ジメチルアミノピリジンの存在下で約６０℃にて反応させて、エーテル生成物６５．７を得る。この生成物を、次いで、上記のように、カルバメート誘導体６５．８に変換する。上記の手順を使用すると、４−（クロロメチル）ベンジルアルコール６５．５の代わりに、異なるクロロメチルベンジルアルコール６５．１および／または異なるヒドロキシ、メルカプト、まてゃアルキルアミンホスホネート６５．２を使用するが、対応する生成物６５．４が得られる。
【０６３３】
【化１１７】
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【０６３４】
【化１１８】
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【０６３５】
【化１１９】
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（ホスホネート基を組み込むピリジニルオキシメチルピペリジン誘導体の調製）
スキーム６６は、ホスホネート部分がピリジン環にヘテロ原子およびアルキレン鎖によって結合したアミンＡ１２のホスホネート含有アナログの調製を例示する。この手順において、２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルピリジン（この調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８，２４４６に記載される）は、ジアルキルヒドロキシ、チオまたはアミノアルキル置換アルキルホスホネート６６．２との求核剤置換反応に供する。アルコール、チオールおよびアミンによる２−ブロモピリジンの置換反応による、ピリジンエーテル、チオエーテルおよびアミンの調製は、例えば、それぞれＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３，Ｒ．Ａ．Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９７５，ｐ．５９７，１９１および４１に記載される。等モル量の反応物を、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、約１００℃にて、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で合わせる。置換生成物６６．３を、次いで、活性化誘導体６６．４（ここでＬｖは脱離基（例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）である）に変換する。アルコールのそのクロリドおよびブロミドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３５４ｆｆおよびｐ．３５６ｆｆによる）に記載される。例えば、ベンジルアルコールを、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，３２８６，１９８４に記載されるように、クロロ化合物（ここでＨａはクロロである）へ、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドとの反応によって変換し得る。ベンジルアルコールを、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２１３９，１９７０に記載されるように、四臭素化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応によって、ブロモ化合物に変換し得る。アルコールを、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはピリジン）中、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドおよび塩基との反応によって、スルホン酸エステルに変換し得る。好ましくは、カルビノール６６．３を、上記のように、対応するクロロ化合物６６．４（ここでＬｖはＣｌである）に、変換する。生成物を、次いで、ピペリジノール誘導体６６．５と反応させる。化合物６６．５の調製は、米国特許第５，６１４，５３３号およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，３４４０において記載される。ピペリジノール誘導体６６．５を、ジメチルホルムアミド中、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させて、次いで、アルキル化剤６６．４を転換する。反応を進めて、エーテル生成物６６．６を得、ＢＯＣ保護基を、次いで、除去して、遊離アミン化合物６６．７を得る。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３２８による）に記載される。この脱保護を、ＢＯＣ化合物の酸無水物（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）との処理によって、またはヨウ素化トリメチルシリルまたは塩化���ルミニウムとの反応によって行い得る。好ましくは、ＢＯＣ基を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，３４４０に記載されるように、基質６６．６を塩酸での処理によって除去する。例えば、２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルピリジン６６．１（この調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８，２４４６に記載される）を、ジメチルホルムアミド溶液中、約８０℃にて、等モル量のジアルキルメルカプトエチルホスホネート６６．８（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ，１９７３，４３，２３６４に記載のように調製される）および炭酸カリウムと反応させて、チオエーテル生成物６６．９を得る。生成物を、次いで、１モル当量のメタンスルホニルクロリドと、ピリジン中０℃にて反応させて、メシレート化合物６６．１０を生成する。この物質を、上記の条件を使用して、ピペリジノール試薬６６．５と反応させて、エーテル６６．１１を得る。ＢＯＣ保護基を、次いで、上記のように除去して、アミン生成物６６．１２を得る。上記の手順を使用すると、メルカプトエチルホスホネート６６．８の代わりに、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアルキルアミンホスホネート６６．２を使用するが、対応する生成物６６．７を得る。
【０６３６】
スキーム６７は、ホスホネート部分がピリジン環に直接結合したアミンＡ１２のホスホネート含有アナログの調製を例示する。この手順において、ブロモ置換４−ヒドロキシメチルピリジン６７．１を、パラジウム触媒の存在下で、ジアルキルホスファイト６７．２とカップリングさせる。アリールブロミドとジアルキルホスファイト（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６，１９８１およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１に記載される）との間の反応により、アリールホスホネートがえら得る。この反応を、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中、約１００℃にて、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および三級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行う。このように得られるピリジルホスホネート６７．３を、次いで、上記のように（スキーム６６）、活性化誘導体６７．４に変換し、後者の化合物を、上記のように、アミン６７．５に変換する。例えば、３−ブロモ−４−ヒドロキシメチルピリジン６７．５（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２，１６１９に記載のように調製される）を、上記のように、ジアルキルホスファイト６７．２と反応させて、ホスホネート６７．７を調製する。この生成物を、次いで、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドとの反応によってクロロ誘導体に転換し、生成物を、上記のように（スキーム６６）、アミン６７．９に変換する。上記の手順を使用すると、３−ブロモピリジン誘導体６７．６の代わりに、異なるブロモピリジン６７．１および／または異なるホスファイトを使用するが、対応する生成物６７．５を得る。
【０６３７】
スキーム６８は、ホスホネート部分をピリジン環にアミン基およびアルキル鎖によって結合したアミンＡ１２のホスホネート含有アナログの調製を例示する。この手順において、アミノ置換４−ヒドロキシメチルピリジン６８．１を、ジアルキルホルミルアルキルホスホネート６８．２との還元アミノ化反応に供する。還元的アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１による）およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ（Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９による）において記載される。この手順において、アミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０に記載されるように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリド）の存在下で、必要に応じて、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、テトライソプロポキシドチタン）の存在下で、共に反応させる。アミン生成物６８．３を、次いで、上記のように、ピペリジン誘導体６８．５に変換する。例えば、２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリジン６８．６（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，４６，９８９７に記載のように調製される）は、エタノール溶液中、ジアルキルホルミルメチルホスホネート６８．７（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９８７，５７，２７９３に記載のように調製される）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させて、アミン生成物６８．８を得る。この物質を、次いで、エーテル中の塩酸との反応によって、クロロ誘導体６８．９に変換する。このクロロ生成物を、次いで、上記のように、ピペリジン誘導体６８．１０に転換する。上記の手順を使用すると、２−アミノピリジン誘導体６８．６の代わりに、異なるアミノピリジン６８．１および／または異なるホルミルアルキルホスホネート６８．２を使用するが、対応する生成物６８．５が得られる。
【０６３８】
スキーム６９は、ホスホネート部分がピリジン環に飽和または不飽和のアルキル鎖によって結合したアミンＡ１２のホスホネート含有アナログの調製を例示する。この手順において、ブロモ置換４−ヒドロキシメチルピリジン６９．１を、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応によって、ジアルキルアルケニルホスホネート６９．２とカップリングさせる。アリールブロミドおよびオレフィンのカップリングは、上記の通りである（スキーム２６）。この生成物を、次いで、上記のように、ピペリジン誘導体６９．５に変換する。必要に応じて、後者の化合物を、例えば、スキーム２６において上記のように還元して、飽和アナログ６９．６を得ることができる。例えば、３−ブロモ−４−ヒドロキシメチルピリジン６９．７（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２，１６１９に記載のように調製される）を、ジアルキルビニルホスホネート６９．８（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，５５６に記載のように調製される）とカップリングさせて、オレフィン生成物６９．９を得る。この生成物を、１モル当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドと、ピリジン中で周囲温度にて反応させて、トシレート６９．１０を得る。後者の化合物を、次いで、上記のように、ピペリジン誘導体６９．１１に転換する。必要に応じて、後者の化合物を、例えば、ジイミドとの反応によって還元して、飽和アナログ６９．１２を得る。上記の手順を使用すると、３−ブロモピリジン誘導体６９．７の代わりに、異なるブロモピリジン６９．１および／または異なるアルケニルホスホネート６９．２を使用するが、対応する生成物６９．５および６９．６を得る。
【０６３９】
【化１２０】
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【０６４０】
【化１２１】
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【０６４１】
【化１２２】
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（ホスホネート置換基の導入のための一般的適用性）
ホスホネート部分の導入のための本明細書中に記載される手順は、適切に改変して、異なる化学基質に変形可能である。例えば、ホスホネート基をキノリン−２−カルボン酸部分に導入するための上記の方法（スキーム２４〜２７）は、当業者に公知の適切な改変を伴って、ホスホネート基の、フェニルアラニン、チオフェノール、ｔｅｒｔ−ブチルアミンおよびデカヒドロイソキノリン部分の導入に適用され得る。同様に、ホスホネート基をフェニルアラニン部分（スキーム２８〜３４）、チオフェノール部分（スキーム３５〜４４）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン部分（スキーム４５〜４８）、デカヒドロイソキノリン部分（スキーム４８ａ〜５２）、ジメチルフェノキシ酢酸（スキーム５６〜６１）、ベンジルカルバメート（スキーム６２〜６５）およびピリジン（スキーム６６〜６９）に導入するための上記の方法は、当業者に公知の適切な改変を伴って、ホスホネート基のキノリン−２−カルボン酸成分への導入に適用され得る。
【０６４２】
（ホスホネート部分を組み込む（ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸の調製）
スキーム７０は、ホスホネート部分を有する（ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸が調製され得ることによる２つの別の方法を例示する。このホスホネート基を、ピリジル部分に導入され得、続いて、酢酸基またはホスホネート基に結合され得、予め調製された（ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸中間体に導入され得る。第１のシーケンスにおいて、置換３−ヒドロキシピリジン７０．１（ここで置換基Ｂは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体であり、アリールヒドロキシルは、保護されてもよいし保護されなくてもよい）は、行われる反応に依存して、ホスホネート含有化合物７０．２に変換される。置換基Ｂを基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に変換するための方法は、スキーム２５〜７５に記載される。ホスホネート含有生成物７０．２に存在する保護されたアリールヒドロキシル基を、次いで、以下に記載の方法を使用して脱保護して、フェノール７０．３を得る。生成物７０．３を、次いで、対応する（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸７０．４に、２工程手順において転換する。第１の工程において、フェノール７０．３は、ブロモ酢酸７０．９（ここでＲは、アルキル基または保護基である）のエステルと反応される。カルボン酸の保護後のための方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２４ｆｆによる）に記載される。アリールエーテルを得るためのアリールヒドロキシル基のアルキル化は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４６ｆｆによる）によって記載される。代表的には、アリール試薬およびアルキル化剤は、有機塩基または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）または炭酸カリウム）の存在下で、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中でともに反応される。好ましくは、等モル量のフェノール７０．３およびブロモ酢酸エチルを、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、炭酸セシウムの存在下で、ジオキサン中、還流温度にてともに反応させて、エステル７０．４を得る。
【０６４３】
このように得られたエステル７０．４を、次いで、加水分解して、カルボン酸７０．５を得る。この反応のために使用される方法は、基Ｒの性質に依存する。Ｒはアルキル基（例えば、メチル）の場合、加水分解は、エステルを水性塩基または水性アルコール塩基で処理することによってまたはエステラーゼ酵素（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ）の使用によって、行われ得る。Ｒが保護基の場合、加水分解のための方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２４ｆｆによる）によって記載される。好ましくは、エステル生成物７０．４（Ｒはエチルである）を、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、水性メタノール中の水素化リチウムとの周囲温度での反応によって、カルボン酸７０．５に加水分解される。
【０６４４】
あるいは、適切に置換された３−ヒドロキシピリジン７０．６（ここで置換基Ｂは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に対する前駆体である）は、対応する酢酸エステル７０．７に転換される。アルキル化反応の貯めに使用される条件は、フェノール７０．３をエステル７０．４に変換するための上記の条件に類似している。
【０６４５】
酢酸エステル７０．７を、次いで、上記に示される２工程手順（基Ｂの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への転換、続いて、酢酸エステルのエステル加水分解を含む）を使用して、カルボン酸７０．５に変換する。エステル７０．７に存在する基Ｂを、必要とされる化学的転換の性質に依存して、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２（エステル部分のカルボン酸基への加水分解の前または後のいずれか）に、転換する。
【０６４６】
スキーム７０〜７５は、ホスホネートエステル基を組み込む（ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸のの調製を例示する。示される手順はまた、適切な場合、当業者の治験に従って行われる改変を伴って、酢酸エステル７０．７の調製に適用され得る。
【０６４７】
スキーム７１は、ピリジル環に飽和または不飽和のアルキレン鎖によって連結されるホスホネート基を組み込む（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸の調製を例示する。この手順において、必要に応じて保護されたハロ置換３−ヒドロキシピリジン７１．１を、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応によって、ジアルキルアルケニルホスホネート７１．２とカップリングさせる。Ｈｅｃｋ反応によるアリールブロミドとオレフィンのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３による）に記載される。アリールハライドおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中、パラジウム（０）またはパラジウム（２）触媒の存在下でカップリングされる。カップリング反応の後に、生成物７１．３を、上記の手順を使用して（スキーム７０）、対応する（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸７１．４に変換する。あるいは、オレフィン生成物７１．３を還元して、飽和誘導体７１．５を得る。炭素−炭素二重結合の還元のための方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６による）に記載される。この方法としては、触媒的還元、または例えば、ジボランまたはジイミドを使用する化学的還元が挙げられる。還元反応の後に、生成物７１．５を、上記のように（スキーム７０）、対応する（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸７１．６に変換する。例えば、２−ヨード−５−ヒドロキシピリジン７１．７（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，１８，ｐ．５２８７に記載のように調製される）を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０  ｐ．７７による）に記載されるように、クロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル７１．８に変換する。生成物７１．８を、等モル量のジアルキルアリルホスホネート７１．９（例えば、ジエチルアリルホスホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ））と、約３ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、ジメチルホルムアミド中、約６０℃にて反応させて、カップリング生成物７１．１０を得る。あるいは、この反応についての別の条件については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，４，ｐ．６６９を参照のこと。このシリル基を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、例えば、エーテル７１．１０をテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液での処理によって除去して、フェノール７１．１１を得る。この化合物を、上記の手順を使用して（スキーム７０）、対応する（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸７１．１２に変換する。あるいは、不飽和化合物７１．１１を、例えば、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｒ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄ��ｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５，Ｃｈ．２による）において記載されるように、例えば、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中で触媒として５％炭素担持パラジウムを使用する触媒的水素付加によって還元して、飽和アナログ７１．１３を得る。この化合物を、上記の手順を使用して（スキーム７０）、対応する（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸７１．１４に変換する。上記の手順を使用すると、２−ヨード−５−ヒドロキシピリジン７１．７の代わりに、異なるヨードまたはブロモヒドロキシピリジン７１．１および／または異なるジアルキルアルケニルホスホネート７１．２を使用するが、対応する生成物７１．４および７１．６が得られる。
【０６４８】
この実施例および次の実施例において、ホスホネートエステル基の性質は、足場に化学的転換によって組み込まれる前または後に、変化され得る。転換およびこれが達成される方法は、上記に記載される（スキーム５４）。
【０６４９】
スキーム７２は、ホスホネート部分がピリジン環にヘテロ原子およびアルキル鎖によって結合した（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸のホスホネート含有アナログの調製を例示する。この手順において、適切に保護された２−ハロ−５−ヒドロキシピリジン（スキーム７１を参照のこと）は、ジアルキルヒドロキシ、チオまたはアミノアルキル置換アルキルホスホネート７２．２との求核置換反応に供される。アルコール、チオールおよびアミンによる２−ブロモピリジンの置換反応によるピリジンエーテル、チオエーテルおよびアミンの調製は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３，Ｒ．Ａ．Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９７５，ｐ．５９７，１９１および４１にそれぞれ記載される。等モル量の反応物を、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で約１００℃にて、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下であわせる。この置換生成物７２．３を、次いで、ヒドロキシル誘導体７２．４に変換し、次いで、上記の手順を使用して（スキーム７０）、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸ホスホネートエステル７２．５に変換する。例えば、２−ヨード−５−ヒドロキシピリジン７１．７（スキーム７１）を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９，ｐ．２６６）に記載されるように、ベンジルブロミドと、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で処理して、７２．６を得る。ベンジルエーテル７２．６を、ジメチルホルムアミド溶液中、約８０℃にて等モル量のジアルキルメルカプトエチルホスホネート７２．７（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４に記載のように調製される）および炭酸カリウムと反応させて、チオエーテル生成物７２．８を得る。ベンジル基を、次いで、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９  ｐ．２６６ｆｆによる）に記載されるように、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中で触媒として５％炭素担持パラジウムを使用する触媒的水素付加によって除去して、ヒドロキシル化合物７２．９を得る。この生成物７２．９を、次いで、上記の手順を使用して（スキーム７０）、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸ホスホネートエステル７２．１０に変換する。上記の手順を使用すると、メルカプトエチルホスホネート７２．７の代わりに、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアルキルアミノホスホネート７２．２、および／またはピリジン７１．７の代わりに、異なるハロピリジン７１．１を使用するが、対応する生成物７２．５が得られる。
【０６５０】
スキーム７３は、ホスホネート部分がピリジン環に直接結合した（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸のホスホネート含有アナログの調製を例示する。この手順において、適切に保護された２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン７３．１を、パラジウム触媒の存在下で、ジアルキルホスファイト７３．２とカップリングさせる。アリールホスホネートを得るためのアリールブロミドとジアルキルホスファイトとの間の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７０，１９８１およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１において記載される。この反応を、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中、約１００℃にて行い、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および三級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行う。このように得られるピリジルホスホネート７３．３を、次いで、上記のように（スキーム７２）、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸ホスホネートエステル７３．５に変換する。
【０６５１】
例えば、３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン７３．６（Ｓｙｎｃｈｅｍ−ＯＨＧ）を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ１９９９，ｐ．２６６による）に記載されるように、ベンジルブロミドで、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で処理して、７３．７を得る。この生成物７３．７を、次いで、上記のように、ジアルキルホスファイト７３．２で処理して、ホスホネート７３．８を得る。上記の条件（スキーム７２）を使用すると、７３．８は、いくつかの工程において（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸ホスホネートエステル７３．１０に変換される。上記の手順を使用すると、３−ブロモピリジン誘導体７３．６の代わりに、異なるブロモピリジン７３．１および／または異なるホスファイトを使用するが、対応する生成物７３．５が得られる。
【０６５２】
スキーム７４は、ピリジル環にヘテロ原子およびアルキレン鎖によって結合したホスホネート基を組み込む（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸の調製を例示する。化合物は、アルキル化反応によって得られ、ここで３−ヒドロキシル位で保護された、ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換３−ヒドロキシピリジン７４．１が、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、および必要に応じて、触媒量のヨウ化物（例えば、ヨウ化カリウム）の存在下で、ジアルキルブロモアルキルホスホネート７４．６と反応される。この反応を、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中、周囲温度から約８０℃にて行う。アルキル化反応７４．２の生成物を、次いで、７２．３を７２．５へ変換することについての上記のように（スキーム７２）、酸７４．５へ変換する。
【０６５３】
あるいは、保護されたピリジン７４．７を、スキーム７０における上記の手順を使用して、酢酸エステル誘導体７４．８に変換する。酢酸エステル７４．８を、次いで、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９，ｃｈ  ３，６，および７による）に記載される手順の後に脱保護し、生成物を、ジアルキルブロモアルキルホスホネート７４．６で処理して、７４．４を得る。このエステル７４．４を、上記の手順を使用して（スキーム７０）、酸７４．５に変換する。例えば、３−ベンジルオキシ、５−ヒドロキシピリジン７４．１０（Ｂｉｏｏｒｇ  ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，ｐ．２７９７に記載のように調製される）を、上記のように（スキーム７０）、ブロモ酢酸エチルで処理することによって、エステル７４．１１に変換する。このベンジル基を、例えば、Ｈｙｇｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｒ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５，Ｃｈ．２による）に記載されるように、例えば、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中で媒として５％炭素担持パラジウムを使用する触媒的水素付加によって除去して、ヒドロキシピリジン７４．１２を得る。生成物７４．１２を、ジメチルホルムアミド中、約６０℃にて、等モル量のジアルキルブロモブチルホスホネート７４．１４（この調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９９４，９，  ９０９）と、約５モル当量の炭酸カリウムの存在下で反応させて、ホスホネートエーテル生成物７４．１３を得る。この化合物を、上記の手順を使用して（スキーム７０）、対応する酸７４．１５に変換する。上記の手順を使用すると、ピリジン７４．１０の代わりに、異なるヒドロキシ、チオまたはアミノフェノール７４．１および／または異なるジアルキルブロモアルキルホスホネート７４．６を使用するが、対応する生成物７４．５が得られる。
【０６５４】
スキーム７５は、ピリジル基に、窒素原子を組み込む炭素鎖によって結合した、ホスホネートエステルを組み込む（ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸の調製を例示する。化合物７５．４を、ヒドロキシル保護３−ヒドロキシピリジルアルデヒド７５．１とアミノアルキルホスホネートエステル７５．２との間の還元的アルキル化反応によって得られる。還元的アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１による）に記載される。この手順において、アミン成分７５．２およびアルデヒド成分７５．１を、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはジイドブチルアルミニウムヒドリド）の存在下でともに反応させて、アミン生成物７５．３を得る。このアミノ化生成物７５．３を、次いで、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９，ｃｈ３による）に記載される手順に従って脱保護し、その後、上記のように（スキーム７０）、アルキル化およびエステル加水分解手順を使用して、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸化合物７５．４に変換する。例えば、エステル７５．５（ＴＣＩ−ＵＳ）を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９，ｐ．２６６による）に記載されるように、ベンジルブロミドと、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で反応させて、７５．６を得る。ベンジルエーテル７５．６を、次いで、ＤＩＢＡＬ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ｐ．１２６７による）を参照のこと）との反応により、アルデヒド７５．７に変換する。等モル量のアルデヒド７５．７およびジアルキルアミノエチルホスホネート７５．８（この調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６に記載される）を、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９１，３９９６，１９６９に記載されるように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下でともに反応させて、アミン生成物７５．９を得る。ベンジル基を、次いで、例えば、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｒ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５，Ｃｈ．２による）に記載されるように、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中で触媒として５％炭素担持パラジウムを使用する触媒的水素付加により除去して、ヒドロキシル化合物７５．１０を得る。生成物７５．１０を、次いで、上記のように（スキーム７０）、酢酸７５．１１を変換する。上記の手順を使用すると、アルデヒド７５．７の代わりに、異なるアルデヒド７５．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート７５．２を使用するが、対応する生成物７５．４が得られる。
【０６５５】
【化１２３】
2005523912.tif 000302
【０６５６】
【化１２４】
2005523912.tif 000303
【０６５７】
【化１２５】
2005523912.tif 000304
【０６５８】
【化１２６】
2005523912.tif 000305
【０６５９】
【化１２７】
2005523912.tif 000306
【０６６０】
【化１２８】
2005523912.tif 000307
リトナビル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＲＬＰＰＩ）
（リトナビルアナログのための化学）
（中間体ホスホネートエステルの調製）
中間体ホスホネートエステル１〜７の構造、および本発明の成分基Ｒ１のための構造は、チャート１において示される。成分Ｒ２ＣＯＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨおよびＲ４の構造は、チャート２ａ、２ｂおよび２ｃに示される。構造のいくつかの特定の立体異性体は、チャート１および２に示される；しかし、全ての立体異性体を、化合物１〜７の合成において利用される。化合物１〜７に対するその後の化学的改変は、本明細書中に記載されるように、本発明の最終化合物の合成を可能にする。
【０６６１】
中間体化合物１〜７は、種々の連結基（結合した構造において「リンク」として指定される）によって核に接合されるホスホネート部分を組み込む。チャート３および４は、構造１〜７に存在する連結基の例を示し、ここで「など（ｅｔｃ）」とは、足場（例えば、リトナビルアナログ）に対して言及する。
【０６６２】
スキーム１〜２８は、本発明の中間体ホスホネート化合物１〜５の合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を例示する。ホスホネート部分が基Ｒ２ＣＯＯＨまたはＲ３ＣＯＯＨ基に結合されている化合物６および７の調製もまた、以下に記載される。
（チャート１  中間体ホスホネートエステル１〜７の構造）
【０６６３】
【化１２９】
2005523912.tif 000308
（チャート２ａ  Ｒ２ＣＯＯＨまたはＲ３ＣＯＯＨ成分の構造）
【０６６４】
【化１３０】
2005523912.tif 000309
（チャート２ｂ  Ｒ２ＣＯＯＨまたはＲ３ＣＯＯＨ成分の構造）
【０６６５】
【化１３１】
2005523912.tif 000310
（チャート２ｃ  Ｒ２ＣＯＯＨまたはＲ３ＣＯＯＨ成分の構造）
【０６６６】
【化１３２】
2005523912.tif 000311
（チャート３  足場とホスホネート部分との間の連結基の例）
【０６６７】
【化１３３】
2005523912.tif 000312
（チャート４  足場とホスホネート部分との間の連結基の例）
【０６６８】
【化１３４】
2005523912.tif 000313
（反応性置換基の保護）
使用される反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記載されるシーケンスの前に保護することによって、特定の反応性保護基を所望でない反応から保護すること、およびその後に置換基を脱保護することは必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０による）に記載される。保護され得る反応性保護基は、例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］として添付のスキームに示される。
【０６６９】
（ホスホネート中間体１の調製）
ホスホネート中間体化合物１の調製のための方法（ここでホスホネート部分は、カルボン酸反応物１．５のイソプロピル基に結合される）は、スキーム１および２に示される。所定の化合物のために使用されるべき経路の選択は、存在する置換基、および必要とされる反応条件下でのそれらの安定性を考慮した後に行われる。
【０６７０】
スキーム１に示されるように、５−アミノ−２−ジベンジルアミノ−１，６−ジフェニル−ヘキサン−３−オール１．１（この調製は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，１９９４，３，９４に記載される）を、カルボン酸Ｒ２ＣＯＯＨ  １．２またはその活性化誘導体と反応させて、アミド１．３を得る。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４による）およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆによる）に記載される。そのカルボン酸は、アミンと、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下で、必要に応じて、ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下で、非プロトン溶媒（例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中で反応させて、アミドを得る。
【０６７１】
あるいは、そのカルボン酸を、まず活性化誘導体（例えば、酸クロリド、無水物、イミダゾリドなど）に変換し得、次いで、アミンと、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下で反応させて、アミドを得る。カルボン酸の対応する酸クロリドへの変換を、カルボン酸を試薬（例えば、チオニルクロリドまたは塩化オキサリル）での、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での処理により行い得る。
【０６７２】
好ましくは、カルボン酸１．２を、酸クロリドに変換し、後者の化合物を、等モル量のアミン１．１と、非プロトン溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で周囲温度にて反応させる。この反応を、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行って、アミド１．３を得る。Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノアミド生成物１．３を、次いで、脱ベンジル化手順によって、遊離アミン化合物１．４に転換する。Ｎ−ベンジルアミンの脱保護を、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ３６５による）に記載される。転換を、還元条件（例えば、パラジウム触媒の存在下での水素または水素ドナーの使用により、またはＮ−ベンジルアミンを液体アンモニウム中でのナトリウムでの処理により）、または酸化条件下（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸および塩化第１鉄での処理によって）で行い得る。
【０６７３】
好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジベンジル化合物１．３を、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、水素転移触媒的水素化分解によって（例えば、メタノールの蟻酸アンモニウムおよび５％炭素担持パラジウム触媒での、約７５℃にて約６時間で処理することによって）、アミン１．４に変換する。
【０６７４】
このように得られたアミン１．４を、次いで、カルボン酸１．５またはその活性化誘導体（ここで置換基Ａは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体のいずれかである）と反応させることで、アミド１．６に転換する。カルボン酸１．５の調製は、以下のスキーム１３〜１５に記載される。アミド形成反応を、アミド１．３の調製についての上記の条件と同じ条件下で行う。
【０６７５】
好ましくは、カルボン酸を酸クロリドに変換し、その酸クロリドを、例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０００，４，２６４に記載されるように、アミン１．４と、有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と水から構成される溶媒混合物中で、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下で反応させて、アミド生成物１．６を得る。
【０６７６】
スキーム２は、ホスホネート含有ジアミド１の調製についての別の方法を例示する。この手順において、２−フェニル−１−［４−フェニル−２−（１−ビニル−プロペニル）−［１，３，２］オキサザボリナン−６−イル］−エチルアミン２．１（この調製は、ＷＯ９４１４４３６に記載される）を、カルボン酸Ｒ２ＣＯＯＨ  １．２またはその活性化誘導体と反応させて、アミド生成物２．２を得る。この反応を、アミド１．３の調製についての上記と同じ条件を使用して行う。好ましくは、カルボン酸１．２から誘導された等モル量の酸クロリドを、アミン２．１と、極性非プロトン溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中、周囲温度から約−６０℃にて、有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、アミド２．２を生成する。生成物を、次いで、カルボン酸１．５またはその活性化誘導体と反応させて、アミド１．６を得る。アミド形成反応を、アミド１．３の調製についての上記の条件と類似の条件下で行う。好ましくは、酸１．５およびアミン２．２を、米国特許第５，４８４，８０１号に記載されるように、ヒドロキシベンズトリアゾール、およびＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドの存在下で、テトラヒドロフラン中、周囲温度にて反応させて、アミド１．６を得る。
【０６７７】
スキーム１および２に例示される反応は、化合物１．６（ここで置換基Ａは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下のように、必要に応じて保護されたＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム３は、化合物１．６（ここでＡは、以下のように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物１（ここでＡは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である）への変換を示す。基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ））（ＯＲ１）２への変換のための手順は、以下に記載される（スキーム１６〜２６）。
【０６７８】
この実施例および次の実施例において、ホスホネートエステル基の性質は、足場に化学的転換によって組み込まれる前または後に、変化され得る。転換およびこれが達成される方法は、上記に記載される（スキーム２７）。
【０６７９】
【化１３５】
2005523912.tif 000314
（ホスホネート中間体２の調製）
ホスホネート中間体化合物２の調製のための２つの方法が、スキーム４および５に示される。所定の化合物のために使用されるべき経路の選択は、存在する置換基、および必要とされる反応条件下でのそれらの安定性を考慮した後に行われる。
【０６８０】
スキーム４に示されるように、トリベンジル化フェニルアラニン誘導体４．１（ここで置換基Ａは、以下のように、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体のいずれかである）を、アセトニトリルから誘導されたアニオン４．２と反応させて、ケトニトリル４．３を得る。トリベンジル化フェニルアラニン誘導体４．１の調製は、以下に記載される（スキーム１６〜１８）。アセトニトリルのアニオンは、例えば、米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるように、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）中で、アセトニトリルを強塩基（例えば、ヘキサメチルジシリルアジドリチウムまたは水素化ナトリウム）で処理することにより、調製される。アセトニトリルアニオン４．２の溶液を、非プロトン溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）中、次いで、低温のエステル４．１の溶液に添加して、カップリング生成物４．３を得る。好ましくは、約２モル当量のアセトニトリルの溶液（−４０℃のテトラヒドロフラン中の約２モル当量のナトリウムアミドをアセトニトリルの溶液に添加するによって調製される）を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０に記載されるように、１モル当量のエステル４．１の−４０℃のテトラヒドロフラン溶液に添加して、ケトニトリル４．３を生成する。上記のケトニトリル化合物４．３を、次いで、有機金属性ベンジル試薬４．４（例えば、ベンジルグリニャール試薬またはベンジルリチウム）と反応させて、ケトエン４．５を得る。この反応を、不活性非プロトン性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、−８０℃から周囲温度にて行う。好ましくは、ケトニトリル４．３を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０に記載されるように、３モル当量のベンジルマグネシウムクロリドと、テトラヒドロフラン中、周囲温度にて反応させて、有機カルボン酸（例えば、クエン酸）での処理によってクエンチした後に、ケトエンアミン４．５を得る。このケトエンアミン４．５を、次いで、二段階において、ケトアミン４．６を介して還元して、アミノアルコール４．７を得る。ケトエンアミン４．５のアミノアルコール４．７への転換を、中間体ケトアミン４．６の単離ありまたはなしで、米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるように、１工程において、または２工程において行う。例えば、ケトエンアミン４．５を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０に記載されるように、ホウ素含有還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）で、酸（例えば、メタンスルホン酸）の存在下で還元して、ケトアミン４．６を得る。この反応を、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）中で行われる。後者の化合物を、次いで、米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるように、水素化ホウ素ナトリウム−トリフルオロ酢酸で還元して、アミノアルコール４．７を得る。
【０６８１】
あるいは、ケトエンアミン４．５を、中間体ケトアミン４．６を単離することなく、アミノアルコール４．７に還元し得る。米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるこの手順において、ケトエンアミン４．５を、水素化ホウ素ナトリウム−メタンスルホン酸と、エーテル溶媒（例えば、ジメトキシエタンなど）中で反応させる。この反応混合物を、次いで、クエンチ剤（例えば、トリエタノールアミン）と反応させて、この手順を、水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）の添加によって継続して、アミノアルコール４．７を得る。このアミノアルコール４．７を、酸Ｒ３ＣＯＯＨ  ４．８またはその活性化誘導体と反応させることによってアミド４．９に変換して、アミド４．９を生成する。この反応を、アミド１．３および１．６の調製についての上記の条件と類似の条件下で行う。ジベンジル化アミド生成物４．９を脱保護して、遊離アミン４．１０を得る。脱ベンジル化反応のための条件は、アミン１．４を得るためのジベンジルアミン１．３の脱保護についての上記の条件と同じである（スキーム１）。アミン４．１０を、次いで、カルボン酸Ｒ２ＣＯＯＨ  １．２またはその活性化誘導体と反応させて、アミド４．１１を生成する。この反応を、アミド１．３および１．６の調製についての上記の条件と類似の条件下で行う。
【０６８２】
あるいは、アミド４．１１を、スキーム５に例示される反応のシーケンスによって、調製され得る。このシーケンスにおいて、トリベンジル化アミノ酸誘導体４．１を、スキーム４に示される反応シーケンスによって、ジベンジル化アミン４．７に変換する。この化合物を、次いで、保護誘導体（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体５．１）に変換する。アミンをＢＯＣ誘導体へ変換するための方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３２７による）に記載される。例えば、アミンを、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ無水物）および塩基と、または２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）などと反応させ得る。好ましくは、アミンを、例えば、米国特許第５，９１４，３３３２号に記載されるように、約１．５モル当量のＢＯＣ無水物および過剰の炭酸カリウムと、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中、周囲温度にて反応させて、ＢＯＣ−保護生成物５．１を得る。Ｎ−ベンジル保護基を、次いで、アミド生成物５．１から除去して、遊離アミン５．２を得る。この転換のための条件は、アミン１．４の調製のための上記の条件（スキーム１）と類似する。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジベンジル化合物５．１を、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、水素転移触媒的水素化分解によって（例えば、約７５℃にて約６時間の蟻酸金属アンモニウムおよび５％炭素担持パラジウム触媒での処理によって）、アミン５．２に変換する。アミン化合物５．２を、次いで、カルボン酸Ｒ２ＣＯＯＨ  １．２またはその活性化誘導体と反応させて、アミド５．３を生成する。この反応を、アミド１．３および１．６の調製についての上記の条件と類似の条件下で行って、アミド生成物５．３を得る。後者の化合物を、次いで、ＢＯＣ保護基の除去によって、アミン５．４に変換する。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３２８による）に記載される。脱保護は、ＢＯＣ化合物の酸無水物（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）の処理によって、またはヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アルミニウムとの反応によって、行われ得る。好ましくは、ＢＯＣ基は、例えば、米国特許号５，９１４，２３２第に記載されるように、基質５．３をトリフルオロ酢酸でジクロロメタン中、周囲温度にて処理することによって除去されて、遊離アミン生成物５．４が得られる。
【０６８３】
このように得られた遊離アミンを、次いで、カルボン酸Ｒ３ＣＯＯＨ  ４．８またはその活性化誘導体と反応させて、アミド４．１１を得る。この反応を、アミド１．３および１．６の調製についての上記の条件と類似の条件下で行う。
【０６８４】
スキーム４および５に示される反応は、化合物４．１１（ここでＡは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下のように、必要に応じて保護されたＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム６は、化合物４．１１（ここでＡは、以下のように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物２への変換を示す。基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ））（ＯＲ１）２への変換のための手順は、以下に記載される（スキーム１６〜２６）。
【０６８５】
【化１３６】
2005523912.tif 000315
（ホスホネート中間体３の調製）
ホスホネートエステル中間体化合物３は、スキーム７および８に例示される２つの別の方法によって調製され得る。所定の化合物のために使用されるべき経路の選択は、存在する置換基、および必要とされる反応条件下でのそれらの安定性を考慮した後に行われる。
【０６８６】
スキーム７に示されるように、４−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタンニトリル７．１（この調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０に記載される）を、置換ベンジルマグネシウムハライド試薬７．２（ここで基Ｂは置換基である）と反応させ、適切であれば保護し、これを、スキーム７に示される反応のシーケンスの間または後に、部分リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に変換され得る。置換基Ｂの例は、Ｂｒ、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ２］などである；これらの基のホスホネート部分への転換のための手順は、以下のスキーム１６〜２６に示される。ベンジルマグネシウムハライドとケトニトリルとの間の反応のための条件は、ケトエンアミン４．５の調製のための上記の条件（スキーム４）と類似である。好ましくは、ケトニトリル７．１を、３モル当量の置換ベンジルマグネシウムクロリド７．２と、テトラヒドロフラン中、周囲温度にて反応させて、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０に記載されるように、有機カルボン酸（例えば、クエン酸）での処理によってクエンチした後に、ケトエンアミン７．３を生成する。
【０６８７】
このように得られたケトエンアミン７．３を、次いで、中間体化合物７．４、７．５、７．６、および７．７を介して、ジアシル化カルビノール７．８に転換する。ケトエンアミン７．３のジアシル化カルビノール７．８への変換における各工程についての条件は、ケトエンアミン４．５のジアシル化カルビノール４．１１への転換のための上記の条件（スキーム４）と同じである。ジアシル化カルビノール７．８を、次いで、以下のスキーム１６〜２６に示される手順を使用して、ホスホネートエステル３に変換する。
【０６８８】
あるいは、ホスホネートエステル３は、スキーム８に例示される反応によって得られ得る。この手順において、アミン７．５（この調製は、上記の通り（スキーム７）である）を、ＢＯＣ誘導体８．１に変換する。ＢＯＣ基の導入のための条件は、アミン５．１の保護についての上記の条件（スキーム５）と類似している。好ましくは、アミンを、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、約１．５モル当量のＢＯＣ無水物および過剰の炭酸カリウムと、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中、周囲温度にて反応させて、ＢＯＣ保護生成物８．１を得る。ＢＯＣ保護アミン８．１を、次いで、中間体８．２、８．３および８．４を介して、ジアシル化カルビノール８．５へ変換する。反応のこのシーケンスのための反応条件は、ＢＯＣ保護アミン５．１をジアシル化カルビノール５．４に転換するための上記の条件（スキーム５）と類似である。
【０６８９】
ジアシル化カルビノール８．５を、次いで、以下のスキーム１６〜２６に例示される手順を使用して、ホスホネートエステル３に変換する。
（スキーム６）
【０６９０】
【化１３７】
2005523912.tif 000316
（スキーム７）
【０６９１】
【化１３８】
2005523912.tif 000317
（スキーム８）
【０６９２】
【化１３９】
2005523912.tif 000318
（ホスホネート中間体４の調製）
スキーム９は、置換基Ａ（これは、ホスホネートエステル部分またはそれに対する前駆体である）がカルボン酸反応物９．１における尿素窒素原子のうちの１つに結合した中間体ホスホネートエステル９．２の調製を例示する。カルボン酸反応物９．１の調製は、以下のスキーム２４〜２５に記載される。この手順において、アミン１．４（スキーム１に記載のように調製される）を、カルボン酸９．１と反応させて、アミド９．２を得る。アミン１．４とカルボン酸９．１またはその活性化誘導体との間の反応を、アミド１．６（スキーム１）の調製についての上記の条件と同じ一般的条件下で行う。好ましくは、この反応物を、米国特許第５，４８４，８０１号に記載されるように、ヒドロキシベンズトリアゾールおよびカルボジイミドの存在下で合わせて、アミド生成物９．２を得る。
【０６９３】
スキーム９に示される手順は、化合物９．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載のように［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］）のいずれかである）の調製を記載する。スキーム１０は、化合物９．２（ここで置換基Ａは［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］である）の化合物４（ここで基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に転換される）への変換を示す。この変換を達成するための方法は、以下のスキーム１６〜２６に記載される。
【０６９４】
【化１４０】
2005523912.tif 000319
（ホスホネート中間体５の調製）
スキーム１１は、置換基Ａ（これは、ホスホネートエステル部分またはそれに対する前駆体である）がカルボン酸反応物１１．１におけるバリン部分に結合した中間体ホスホネートエステル１１．２の調製を例示する。カルボン酸反応物１１．１の調製は、以下のスキーム２６に記載される。アミン１．４とカルボン酸１１．１またはその活性化誘導体との間の反応を、アミド１．３についての上記の条件（スキーム１）と同じ一般的条件下で行う。好ましくは、反応物を、米国特許第５，４８４，８０１号に記載されるように、ヒドロキシベンズトリアゾールおよびカルボジイミドの存在下で合わせて、アミド生成物１１．２を得る。スキーム１１に示される手順は、化合物１１．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載のように［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］Ｈａ）のいずれかである）の調製を示す。スキーム１２は、化合物１１．２（Ａが［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］Ｂｒ）である）の化合物５（基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に転換される）への変換を示す。この変換を達成するための方法は、以下のスキーム１６〜２６に記載される。
【０６９５】
【化１４１】
2005523912.tif 000320
（イソプロピル基へ結合したホスホネート部分を有するカルボン酸１．５の調製）
スキーム１３は、カルボン酸反応物１．５（イソプロピル基に結合した置換基Ａは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１３に示される一連の
反応の間に、基Ａは、適切な段階において、当業者の知見に従って、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に変換され得る。あるいは、カルボン酸１．５（Ａは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である）は、上記のように（スキーム１および２）、基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への転換を行う前に、ジアミド化合物１．６に組み込まれ得る。
【０６９６】
スキーム１３に示されるように、イソブチルアミド１３．１の置換誘導体を、対応するチオアミド１３．２へ変換する。アミドのチオアミドへの変換は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ  ａｎｄ  Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．８２７による）に記載される。このアミドを、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｗｉｌｅｙ，Ｖｏｌ．１３，ｐ．３８による）に記載されるように、硫黄含有試薬（例えば、ペンタスルフィドリンまたはＬａｗｅｓｓｓｏｎ試薬）と反応させて、チオアミド１３．２を得る。好ましくは、アミド１３．１を、米国特許第５，４８４，８０１号に記載されるように、ペンタスルフィドリンと、エーテル溶液中、周囲温度にて反応させて、アミド１３．２を得る。後者の化合物を、次いで、１，３−ジクロロアセトン１３．３と反応させて、置換チアゾール１３．４を生成する。チオアミドとクロロケトンとの間の反応によるチアゾールの調製は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｔ．Ａ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９７，ｐ．３２１による）に記載される。好ましくは、等モル量の反応物を、米国特許第５，４８４，８０１号に記載されるように、アセトン溶液中、還流温度にて、硫酸マグネシウムの存在下で合わせて、チアゾール生成物１３．４を生成する。そのクロロメチルチアゾール１３．４を、次いで、メチルアミンと反応させて、置換メチルアミン１３．６を得る。アミンとアルキルハライドとの反応によるアミンの調製を、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３９７による）に記載される。代表的には、成分を、極性溶媒（例えば、アルカノールまたはジメチルホルムアミドなど）中でともに反応させる。好ましくは、クロロ化合物１３．４を、米国特許第５，４８４，８０１号に記載されるように、過剰な水性メチルアミンと、周囲温度にて反応させて、アミン生成物１３．６を得る。このアミンを、次いで、バリンカルバミン酸１３．７（ここでＸは、脱離基（例えば、アルカノイルオキシまたは４−ニトロフェノキシ）である）の活性化誘導体との反応によって、尿素誘導体１３．８に変換する。カルバミンさん誘導体とアミンとの間の反応による尿素の調製は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，５７，４７，１９５７に記載される。適切なカルバミン酸誘導体を、例えば、ＷＯ９３１２３２６に記載されるように、アミンとアルキルまたはアリールクロロホルメートとの間の反応によって調製する。好ましくは、この反応を、カルバミン酸誘導体１３．７（ここでＸは４−ニトロフェノキシ）およびアミン１３．８を使用して行う；この反応を、米国特許第５，４８４，８０１号に記載されるように、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、有機塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下で約０℃にて行って、尿素生成物１３．８を得る。尿素生成物１３．８に存在するエステル基を、次いで、加水分解して、対応するカルボン酸１．５を得る。エステルをカルボン酸に変換するための加水分解方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９８１による）に記載される。この方法としては、酵素（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ）の使用および化学的方法（例えば、有機溶媒混合物中のアルカリ金属水酸化物の使用）が挙げられる。好ましくは、メチルエステルは、米国特許第５，８４８，８０１号に記載されるように、水性ジオキサン中での水素化リチウムでの処理により加水分解されて、カルボン酸１．５を得る。
【０６９７】
スキーム１４は、カルボン酸９．１（アミン部分に結合した基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１４に示される一連の反応の間に、基Ａは、適切な段階において、当業者の知見に従って、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に変換され得る。あるいは、カルボン酸９．１（Ａは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である）は、上記のように（スキーム９）、基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への転換を行う前に、ジアミド化合物９．２に組み込まれ得る。
【０６９８】
スキーム１４に示されるように、ＷＯ９４１４４３６に記載のように調製される、４−クロロメチル−２−イソプロピル−チアゾール１４．１を、アミン１４．２（Ａは上記のとおりである）と反応させて、アミン１３．６を得る。アルキル化反応のための条件は、アミン１３．６の調製についての上記の条件と同じ条件である。この生成物を、次いで、中間体エステル１４．４を介してカルボン酸９．１へ転換する。アミン１４．３をカルボン酸９．１へ転換するために必要な反応の条件は、類似の化学的工程についての上記の条件（スキーム１３）と同じである。
【０６９９】
スキーム１５は、基Ａ（バリン部分に結合される）は、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］Ｂｒ）のいずれかであるカルボン酸１１．１の調製を例示する。スキーム１５に示される一連の反応の間に、基Ａは、適切な段階において、当業者の知見に従って、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に変換され得る。あるいは、カルボン酸１１．１（Ａは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である）は、上記のように（スキーム１１）、基Ａの基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への転換を行う前に、ジアミド化合物１１．２に組み込まれ得る。
【０７００】
スキーム１５に示されるように、（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−メチル−アミン１５．１（ＷＯ９４１４４３６に記載のように調製される）は、置換バリン誘導体１５．２（ここで基Ａは、上記の通りである）と反応させる。バリン誘導体１５．２の調製のための方法は、以下のスキーム２６に記載される。得られるエステル１５．３を、次いで、上記のように加水分解して、カルボン酸１１．１を得る。
【０７０１】
【化１４２】
2005523912.tif 000321
（ホスホネート部分を組み込むフェニルアラニン誘導体４．１の調製）
スキーム１６は、フェニル環にヘテロ原子およびアルキレン鎖によって結合したホスホネート部分を組み込むフェニルアラニン誘導体調製を例示する。この化合物を、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン誘導体１６．１のアルキル化または縮合反応によって得る。この手順において、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン誘導体を、ベンジルエステル１６．２に変換する。カルボン酸のエステルへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９６６による）に記載される。この変換は、カルボン酸とベンジルアルコールとの間の酸触媒反応によって、またはカルボン酸とベンジルハライド（例えば、塩化ベンジル）との間の塩基触媒反応によって行われ得る。ベンジルエステル１６．２に存在するヒドロキシルまたはメルカプト置換基は、次いで、保護される。フェノールおよびチオールのための保護方法は、それぞれ、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０，ｐ２７７による）に記載される。例えば、フェノールおよびチオフェノールのための適切な保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを含む。チオフェノールはまた、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２８９による）に記載されるように、Ｓ−アダマンチル基として保護され得る。保護されたヒドロキシ−またはメルカプトエステル１６．３を、次いで、例えば、米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるように、ベンジルまたは置換ベンジルハライドおよび塩基と反応させて、Ｎ，Ｎ−ジベンジル生成物１６．４を得る。例えば、アミン１６．３を、米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるように、約９０℃にて２モル当量の塩化ベンジルと、炭酸カリウムを含む水性エタノール中で反応させて、トリベンジル化生成物１６．４を得る。ＯまたはＳ置換基に存在する保護基を、次いで除去する。ＯまたはＳ保護基の除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７による）に記載される。例えば、シリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどで、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、周囲温度にて処理することによって除去される。Ｓ−アダマンチル基を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８に記載されるように、酢酸中のトリフルオロ酢酸水銀で処理することによって除去し得る。得られるフェノールまたはチオフェノール１６．５を、次いで、種々の条件下で反応させて、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によって結合したホ��ホネート部分を組み込む保護フェニルアラニン誘導体１６．９、１６．１０または１６．１１を提供する。この工程において、フェノールまたはチオフェノール１６．５を、ジアルキルブロモアルキルホスホネート１６．６と反応させて、生成物１６．９を得る。１６．５と１６．６との間のアルキル化反応を、有機塩基または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下で行う。この反応を、周囲温度〜約８０℃にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で行って、エーテルまたはチオエーテル生成物１６．９を得る。例えば、スキーム１６、実施例１に例示されるように、ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体（例えば、チロシン）１６．１２を、上記のようにベンジルエステル１６．１３に変換する。後者の化合物は、次いで、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、１モル当量のクロロｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランと、塩基（例えば、イミダゾール）との存在下で反応させて、シリルエーテル１６．１４を得る。この化合物を、次いで、上記のように、トリベンジル化誘導体１６．１５に変換する。このシリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、１６．１５をテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液で周囲温度にて処理することによって除去して、フェノール１６．１６を得る。後者の化合物を、次いで、ジメチルホルムアミド中、約６０℃にて１モル当量のジアルキル３−ブロモプロピルホスホネート１６．１７（Ａｌｄｒｉｃｈ）と、炭酸セシウムの存在下で反応させて、アルキル化生成物１６．１８を得る。上記の手順を使用すると、ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体１６．１２の代わりに、異なるヒドロキシまたはチオ置換フェニルアラニン誘導体１６．１および／または異なるブロモアルキルホスホネート１６．６を使用するが、対応するエーテルまたはチオエーテル生成物１６．９が得られる。
【０７０２】
あるいは、ヒドロキシまたはメルカプト置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１６．５を、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下でジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１６．７と反応させて、エーテルまたはチオエーテル化合物１６．１０を得る。Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８による）およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ（Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４による）に記載される。フェノールまたはチオフェノールおよびアルコール成分を、非プロトン溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィンの存在下でともに反応させて、エーテルまたはチオエーテル生成物１６．１０を得る。例えば、スキーム１６、実施例２に示されるように、３−メルカプトフェニルアラニン１６．１９（ＷＯ００３６１３６に記載のように調製される）を、上記のようにベンジルエステル１６．２０に変換する。得られるエステルを、次いで、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４に記載されるように、テトラヒドロフラン溶液中、水酸化アンモニウムの存在下で１モル当量の４−メトキシベンジルクロリドと反応させて、４−メトキシベンジルチオエーテル１６．２１を得る。この化合物を、次いで、化合物１６．４の調製について上に記載のように、トリベンジル誘導体１６．２２に変換する。４−メトキシベンジル基を、次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４４２０，１９８７に記載されるように、チオエーテル１６．２２と、トリフルオロ酢酸水銀およびトリフルオロ酢酸中のアニソールと反応させることによって除去して、チオール１６．２３を得る。後者の化合物を、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８に記載されるように、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下でジエチルヒドロキシメチルホスホネート１６．７、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンと反応させて、チオエーテル生成物１６．２４を得る。上記の手順を使用すると、メルカプト置換フェニルアラニン誘導体１６．１９の代わりに、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン１６．１、および／または異なるジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１６．７を使用するが、対応する生成物１６．１０が得られる。
【０７０３】
あるいは、ヒドロキシまたはメルカプト置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１６．５を、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１６．８の活性化誘導体（ここでＬｖは脱離基である）と反応させる。成分を、極性非プロトン溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中、有機塩基または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下でともに反応させて、エーテルまたはチオエーテル生成物１６．１１を得る。例えば、スキーム１６、実施例３に例示されるように、３−ヒドロキシフェニルアラニン１６．２５（Ｆｌｕｋａ）を、上記の手順を使用して、トリベンジル化化合物１６．２６に変換する。後者の化合物を、ジメチルホルムアミド中、約５０℃にて、炭酸カリウムの存在下で、ジエチルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１６．２７（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に記載のように調製される）と反応させて、エーテル生成物１６．２８を得る。上記の手順を使用すると、ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体１６．２５の代わりに、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン１６．１および／または異なるジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１６．８を使用するが、対応する生成物１６．１１が得られる。
【０７０４】
スキーム１７は、フェニル環に窒素原子を組み込むアルキレン鎖によって結合した、ホスホネート部分を組み込むフェニルアラニン誘導体の調製を例示する。この化合物を、ホルミル置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１７．３とジアルキルアミノアルキルホスホネート１７．４との間の還元的アルキル化反応によって得る。
【０７０５】
この手順において、ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン１７．１を、３当量のベンジルハライド（例えば、塩化ベンジル）と、有機塩基または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネンまたは炭酸カリウム）の存在下で反応させることによって、トリベンジル化誘導体１７．２に変換する。この反応を、極性溶媒中、必要に応じて、さらなる水の存在下で行う。例えば、アミノ酸１７．１を、米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるように、３当量の塩化ベンジルと、炭酸カリウムを含む水性エタノール中で反応させて、生成物１７．２を得る。後者の化合物を、次いで、酸化して、対応するアルデヒド１７．３を得る。アルコールのアルデヒドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆによる）に記載される。代表的には、アルコールを、酸化剤（例えば、ピリミジニウムクロロクロメート、炭酸銀またはジメチルスルホキシド／酢酸無水物）と反応させて、アルデヒド生成物１７．３を得る。例えば、カルビノール１７．２を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２４８０，１９７８に記載されるように、ホスゲン、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンと反応させて、アルデヒド１７．３を得る。この化合物を、ジアルキルアミノアルキルホスホネート１７．４と、適切な還元剤の存在下で反応させて、アミン生成物１７．５を得る。還元的アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１による）およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ（Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９による）に記載される。この手順において、このアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０に記載されるように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリド）の存在下で、必要に応じて、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、テトライソプロポキシドチタン）の存在下でともに反応させる。例えば、３−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン１７．６（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ，１９７７，Ｂ３１，１０９に記載のように調製される）を、上記のように、ホルミル化誘導体１７．７に変換する。この化合物を、次いで、ジアルキルアミノエチルホスホネート１７．８（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００，６５，６７６に記載のように調製される）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させて、アルキル化生成物１７．９を生成する。上記の手順を使用すると、３−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン１７．６の代わりに、異なるヒドロキシメチルフェニルアラニン１７．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート１７．４を使用するが、対応する生成物１７．５が得られる。
【０７０６】
スキーム１８は、ホスホネート部分がフェニル環に直接結合したフェニルアラニン誘導体の調製を示す。この手順において、ブロモ置換フェニルアラニン１８．１を、上記のように（スキーム１７）、トリベンジル化誘導体１８．２に変換する。この生成物を、次いで、パラジウム（０）触媒の存在下で、ジアルキルホスファイト１８．３とカップリングさせて、ホスホネートエステル１８．４を生成する。アリールブロミドとジアルキルホスファイトとの間のカップリング反応による、アリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載される。例えば、３−ブロモフェニルアラニン１８．５（Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６に記載のように調製される）を、上記のように（スキーム１７）、トリベンジル化化合物１８．６に変換する。この化合物を、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように、トルエン溶液中で、還流下で、ジエチルホスファイト１８．７、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させて、ホスホネート生成物１８．８を得る。上記の手順を使用すると、３−ブロモフェニルアラニン１８．５の代わりに、異なるブロモフェニルアラニン１８．１および／または異なるジアルキルホスファイト１８．３を使用するが、対応する生成物１８．４が得られる。
【０７０７】
【化１４３】
2005523912.tif 000322
【０７０８】
【化１４４】
2005523912.tif 000323
（構造３を有するホスホネートエステルの調製）
スキーム１９は、ホスホネートエステル部分がフェニル環に直接結合した化合物３の調製を例示する。この手順において、ケトニトリル７．１（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０８０に記載のように調製される）を、ブロモベンジルマグネシウムハライド試薬１９．１と反応させる。得られたケトエンアミン１９．２を、次いで、ジアシル化ブロモフェニルカルビノール１９．３に変換する。ケトエンアミン１９．２をカルビノール１９．３に変換するために必要な条件は、ケトエンアミン４．５をカルビノール４．１２に変換するための上記の条件（スキーム４）に類似である。この生成物１９．３を、次いで、ジアルキルホスファイト１８．３と、パラジウム（０）触媒の存在下で反応させて、ホスホネートエステル１９．４を得る。カップリング反応のための条件は、ホスホネートエステル１８．４の調製についての上記（スキーム１８）の条件と同じである。例えば、ケトニトリル７．１を、テトラヒドロフラン溶液中、−４０℃にて、３モル当量の４−ブロモベンジルマグネシウムブロミド１９．５（この調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，１００６７に記載される）と反応させて、ケトエンアミン１９．６を得る。後者の化合物を、次いで、ケトエンアミン４．５をカルビノール４．１２に変換するための上記の反応（スキーム４）のシーケンスを使用して、ブロモフェニルカルビノール１９．７に変換する。得られるブロモ化合物１９．７を、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように、ジエチルホスファイト１８．３およびトリエチルアミンと、トルエン溶液中、還流下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で反応させて、ホスホネート生成物１９．８を得る。上記の手順を使用すると、４−ブロモベンジルマグネシウムブロミド１９．５の代わりに、異なるブロモベンジルマグネシウムハライド１９．１および／または異なるジアルキルホスファイト１８．３を使用するが、対応するホスホネートエステル１９．４が得られる。
【０７０９】
スキーム２０は、ホスホネートエステル部分がフェニル環によって核に結合した化合物３の調製を例示する。この手順において、ブロモフェニル置換ベンジルマグネシウムブロミド２０．１（対応するブロモメチル化合物から、マグネシウムとの反応によって調製される）を、ケトニトリル７．１と反応させる。この転換のための条件は、上記の条件（スキーム４）と同じである。グリニャール付加反応の生成物を、次いで、上記の反応（スキーム４）のシーケンスを使用して、ジアシル化カルビノール２０．２に転換する。後者の化合物を、次いで、パラジウム（０）触媒の存在下でジアルキルホスファイト１８．３とカップリングさせて、フェニルホスホネート２０．３を得る。カップリング反応のための手順は、ホスホネート  １９．８の調製のための上記の手順と同じである。例えば、４−（４−ブロモフェニル）ベンジルブロミド（ＤＥ  ２２６２３４０に記載のように調製される）を、マグネシウムと反応させて、４−（４−ブロモフェニル）ベンジルマグネシウムブロミド２０．４を得る。この生成物を、次いで、ケトニトリル７．１と、上記のように反応させて、スキーム４に示される反応のシーケンスの後に、ジアシル化カルビノール２０．５を得る。後者の化合物を、次いで、上記のように（スキーム１８）、ジアルキルホスファイト１８．３と反応させて、フェニルホスホネート２０．６を得る。上記の手順を使用すると、４−（４−ブロモフェニル）ベンジルブロミド２０．４の代わりに、異なるブロモフェニルベンジルブロミド２０．１および／または異なるジアルキルホスファイト１８．３を使用するが、対応する生成物２０．３が得られる。
【０７１０】
スキーム２１は、ホスホネート基がヘテロ原子およびメチレン基によって結合したホスホネートエステル３の調製を例示する。この手順において、ヘテロ置換ベンジルアルコール２１．１を保護して、誘導体２１．２を得る。フェニルヒドロキシル、チオールおよびアミノ基の保護は、それぞれ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０、ｐ．２７７、３０９による）に記載される。例えば、ヒドロキシルおよびチオール置換基は、トリアルキルシリルオキシ基として保護されうる。トリアルキルシリル基を、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０、  ｐ．６８−８６による）に記載されるように、フェノールまたはチオフェノールと、クロロトリアルキルシランとの反応によって導入する。あるいは、チオール置換基を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２８９による）に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチルまたはアダマンチルチオエーテルに変換することによって保護しうる。アミノ基を、例えば、ジベンジル化によって保護しうる。アミンのジベンジルアミンへの変換（例えば、ベンジルブロミドで極性溶媒（例えば、アセトニトリルまたは水性エタノール）中、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下で処理することによる）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３６４による）に記載される。得られる保護ベンジルアルコール２１．１を、Ｈａがクロロまたはブロモであるハロ誘導体２１．２に変換する。アルコールのクロリドおよびブロミドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３５４ｆｆおよびｐ．３５６ｆｆによる）に記載される。例えば、ベンジルアルコール２１．２を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，３２８６，１９８４に記載されるように、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドとの反応によって、クロロ化合物２１．３（ここでＨａはクロロである）に転換しうる。ベンジルアルコールを、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２１３９，１９７０に記載されるように、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応によって、ブロモ化合物に転換しうる。得られる保護ベンジルハライド２１．３を、次いで、エーテル溶媒中のマグネシウム金属との反応、またはアルキルマグネシウムハライドでのグリニャール交換反応処理によって、対応するベンジルマグネシウムハライド２１．４に変換する。得られる置換ベンジルマグネシウムハライド２１．４を、次いで、ジアシル化カルビノール４．１１の調製のための上記の反応（スキーム４）のシーケンスを使用して、カルビノール２１．５（ここで置換基ＸＨは、適切に保護されている）に変換する。保護基を、次いで除去して、フェノール、チオフェノールまたはアミン２１．６を得る。フェノール、チオフェノールおよびアミンの脱保護は、それぞれ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０による）に記載される。例えば、トリアルキルシリルエーテルまたはチオエーテルを、Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、テトラアルキルアンモニウムフルオリドで、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて処置することによって脱保護しうる。Ｔｅｒｔ−ブチルまたはアダマンチルチオエーテルを、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８に記載されるように、トリフルオロ酢酸水銀で、水性酢酸中、周囲温度にて処理することによって、対応するチオールへ変換しうる。Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミンを、上記のように（スキーム１）、パラジウム触媒の存在下で、触媒的還元によって、保護していないアミンに変換しうる。得られたフェノール、チオフェノールまたはアミン２１．６を、次いで、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１６．２７の活性化誘導体（ここでＬｖは、脱離基である）と反応させることによって、ホスホネートエステル２１．７に変換する。この反応を、１６．５を１６．１１に変換するための上記の条件（スキーム１６）と同じ条件下で行う。例えば、３−ヒドロキシベンジルアルコール２１．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２８６５，１９６４に記載されるように、クロロトリイソプロピルシランおよびイミダゾールと、ジメチルホルムアミド中で反応させて、シリルエーテル２１．９を得る。この化合物を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９，２７３８，１９８７に記載されるように、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと、ジクロロメタン中で反応させて臭素化生成物２１．１０を得る。この物質を、エーテル中のマグネシウムと反応させて、グリニャール試薬２１．１１を得る。これを、次いで、スキーム４に示される一連の反応に供して、カルビノール２１．１２を得る。トリイソプロピルシリル保護基を、次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，４９４１，１９８６に記載されるように、エーテル２１．１２をテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することによって除去する。得られたフェノール２１．１３を、次いで、ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１６．２７（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に記載のように調製される）と、ジメチルホルムアミド溶液中、６０℃にて炭酸セシウムの存在下で反応させて、ホスホネート生成物２１．１４を得る。上記の手順を使用すると、３−ヒドロキシベンジルアルコール２１．８の代わりに、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ベンジルアルコール２１．１および／または異なる���アルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１６．２７を使用するが、対応する生成物２１．７が得られる。
【０７１１】
【化１４５】
2005523912.tif 000324
【０７１２】
【化１４６】
2005523912.tif 000325
（ホスホネート含有カルボン酸１．５の調製）
スキーム２２は、ＡがＢｒであるカルボン酸１．５の調製のための方法およびブロモ置換基を種々のホスホネート含有置換基に変換するための方法を例示する。この手順において、３−ブロモ−２−メチルプロパンアミド２２．１を、スキーム１３に例示される反応シーケンスにおいて、イソブチルアミド誘導体１３．１の代わりに置換して、２−｛３−［２−（２−ブロモ−１−メチル−エチル）−チアゾール−４−イルメチル］−３−メチル−ウレイド｝−３−メチル−酪酸メチルエステル２２．２を得る。種々の反応に必要な条件は、上記の条件（スキームｌ３）と同じである。このブロモ置換エステル２２．２を、次いで、種々の転換に供して、ホスホネート含有置換基を導入する。例えば、このエステル２２．２を、トリアルキルホスフェート２２．３と、Ａｒｂｕｚｏｖ反応において反応させて、ホスホネートエステル２２．４を得る。Ａｒｂｕｚｏｖ反応によるホスホネートの調製は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５に記載される。この反応を、基質を過剰のトリアルキルホスファイトとともに１００℃〜１５０℃に加熱することによって行う。ホスホネート生成物２２．４中のメチルエステル基を、次いで、上記の手順を使用して（スキーム１３）、加水分解して、カルボン酸２２．５を調製する。例えば、スキーム２２、実施例１に示されるように、ブロモ化合物２２．２は、１０モル過剰のトリベンジルホスファイト２２．６とともに１２０℃で加熱されて、ベンジルホスホネート２２．７を得る。上記のように、メチルエステルの加水分解を行って、次いで、２−（３−｛２−［２−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリル）−１−メチル−エチル］−チアゾール−４−イルメチル｝−３−メチル−ウレイド）−３−メチル−酪酸２２．８を得る。
【０７１３】
あるいは、ブロモエステル２２．２を、対応するアルデヒド２２．９に酸化する。ブロモ化合物を対応するアルデヒドに参加するための方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９  ｐ．５９９による）に記載される。その転換は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，６７，２４７，１９６７に記載されるように、必要に応じて銀塩の存在下で、アルデヒドとジメチルスルホキシドとを反応させることよって、行われうる。あるいは、そのブロモ化合物を、Ｂｅｒ．，９４，１３６０，１９６１に記載されるように、トリメチルアミンオキシドと反応させて、３−メチル−２−｛３−メチル−３−［２−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−チアゾール−４−イルメチル］−ウレイド｝−酪酸メチルエステル２２．９を調製する。このアルデヒドを、次いで、ジアルキルアミノアルキルホスホネート２２．１０と、還元アミノ化反応において反応させて、アミノホスホネート２２．１１を得る。還元アミノ化反応のための条件は、アミノホスホネート１７．５の調製についての上記の条件（スキーム１７）と同じである。生成物２２．１１に存在するメチルエステル基を、次いで、上記のように加水分解して、カルボン酸２２．１２を得る。例えば、スキーム２２、実施例２に示されるように、ブロモ化合物２２．２を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１３３８，１９７０に記載されるように、ジメチルスルホキシド溶液中、１モル当量のテトラフルオロホウ酸銀およびトリエチルアミンの存在下で、
８０℃で加熱して、アルデヒド２２．９を得る。ジアルキルアミノエチルホスホネート２２．１３（この調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６に記載される）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での生成物の還元的アミノ化を行って、次いで、アミノホスホネート２２．１４を得る。上記のように、メチルエステルの加水分解を行って、次いで、カルボン酸２２．１５を得る。あるいは、ブロモ化合物２２．２を、ジアルキルチオアルキルホスホネート２２．１６と反応させて、ブロモ置換基の置換を行って、チオエーテル２２．１７を得る。ブロモ化合物とチオールとの反応による、チオエーテルの調製は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．７８７に記載される。この反応物を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、  ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム等）の存在下で、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはエタノール）中で合わせて、チオエーテル２２．１７を得る。この生成物を、次いで、上記のように加水分解に供して、カルボン酸２２．１８を得る。例えば、スキーム２２、実施例３に示されるように、ブロモ化合物２２．２を、ジアルキルチオエチルホスホネート２２．１９（この調製は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０に記載される）およびジメチルアミノピリジンと、ジメチルホルムアミド溶液中で、周囲温度にて反応させて、チオエーテル２２．２０を得る。上記のようにメチルエステル基の加水分解を行って、次いで、カルボン酸２２．２１を得る。
【０７１４】
スキーム２３は、ホスホネート部分がイソプロピル基にフェニル環およびヘテロ原子によって結合したカルボン酸２３．７の調製を例示する。この手順において、フェニルブタンアミド２３．１上のヒドロキシまたえはメルカプト置換基は、保護される。ヒドロキシルおよびチオール基を保護するための方法は、上記の通りである（スキーム２１）。保護アミド２３．２を、次いで、スキーム１３に例示される一連の反応に供して、Ｏ保護またはＳ保護エステル２３．３を得る。保護基を、次いで、除去する。フェノールおよびチオフェノールを脱保護するための方法は、上記の通りである（スキーム１６）。得られたフェノールまたはチオフェノール２３．４を、次いで、ジアルキルブロモアルキルホスホネート２３．５と反応させて、エーテルまたはチオエーテル化合物２３．６を得る。フェノールおよびチオフェノールのアルキル化のための条件は、上記の通りである（スキーム１６）。生成物２３．６に存在するエステル基を、次いで、上記のように加水分解して、対応するカルボン酸２３．７を得る。
【０７１５】
例えば、３−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸２３．８（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，５４８に記載のように調製される）を、チオニルクロリドとの反応によって、酸クロリドに変換する。この酸クロリドを、次いで、過剰の水性エタノール性アンモニアと反応させて、アミド２３．９を得る。この化合物を、ｔｅｒｔブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールでジクロロメタン中にて処理することによって、ｔｅｒｔ．ブチルジメチルシリル誘導体２３．１０に変換する。得られたアミド２３．１０を、次いで、スキーム１３に示される一連の反応に供して、エステル２３．１１を得る。テトラブチルアンモニウムフルオリドでテトラヒドロフラン中にて脱シリル化を行って、次いで、フェノール２３．１２を得る。この化合物を、ジアルキルブロモエチルホスホネート２３．１３（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウムと、ジメチルホルムアミド中、８０℃にて反応させて、エーテル２３．１４を生成する。水性メタノール性水素化リチウムで処理することによってエステル基の加水分解を行って、次いで、カルボン酸２３．１５を得る。上記の手順を使用すると、アミド２３．９の代わりに、異なるヒドロキシ置換またはチオ置換アミド２３．２３．１および／または異なるブロモアルキルホスホネート２３．５を使用するが、対応する生成物２３．７が得られる。
【０７１６】
スキーム２４および２５は、ホスホネート部分がアミン成分に結合したカルボン酸９．１の調製を記載する。この手順において、クロロメチルチアゾール１４．１を、ジアルキルアミノアルキルホスホネート２４．１と反応させて、置換アミン２４．２を得る。アミンとアルキルハライドとを反応させることによるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３９７による）に記載される。代表的には、成分は、極性溶媒（例えば、アルコールまたはジメチルホルムアミドなど）中でともに反応されて、置換アミン２４．２が得られる。後者の化合物を、次いで、スキーム１４に示される一連の反応によって、カルボン酸２４．３に変換する。例えば、クロロメチルチアゾール１４．１を、５０℃にて、炭酸カリウムを含むアセトニトリル溶液中、１モル当量のジアルキルアミノメチルホスホネート２４．４（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２９，７７に記載のように調製される）と反応させて、置換アミン２４．５を得る。この生成物を、次いで、スキーム１４に示される反応を使用して、カルボン酸２４．６に変換する。上記の手順を使用すると、ジアルキルアミノエチルホスホネート２４．４の代わりに、異なるジアルキルアミノアルキルホスホネート２４．１を使用するが、対応する生成物２４．３が得られる。
【０７１７】
スキーム２５は、ホスホネート部分が飽和または不飽和のアルキル鎖およびフェニル環によってアミン成分に結合したカルボン酸９．１の調製を例示する。この手順において、クロロメチルチアゾール１４．１を、上記の手順（スキーム２４）を使用して、アリルアミン２５．１と反応させて、アリル−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−アミン２５．２を得る。エステルアミンを、次いで、スキーム１４に示される一連の反応によって、２−［３−アリル−３−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル２５．３に変換する。この物質を、ジアルキルブロモ置換フェニルホスホネート２５．４と、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応の条件下でカップリングさせて、カップリング生成物２５．５を得る。アリールハライドとオレフィンとのＨｅｃｋ反応によるカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆによる）に記載される。アリールブロミドおよびオレフィンを、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下で、および必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下で、カップリングさせる。上記のようにメチルエステルエステルの加水分解を行って、次いで、カルボン酸２５．６を得る。必要に応じて、生成物２５．６に存在する二重結合を還元して、ジヒドロアナログ２５．７を得る。この二重結合を、パラジウム触媒（例えば、５％炭素担持パラジウム）の存在下で、溶媒（例えば、メタノールあまたはエタノール）中で還元して、生成物２５．７を得る。
【０７１８】
例えば、アリル置換尿素２５．３を、ジアルキル４−ブロモフェニルホスホネート２５．８（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９に記載のように調製される）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下で反応させて、ホスホネートエステル２５．９を得る。上記のようにエステル加水分解を行って、次いで、カルボン酸２５．１０を得る。上記のように水素付加を行って、次いで、飽和アナログ２５．１１を得る。上記の手順を使用すると、４−ブロモフェニルホスホネート２５．８の代わりに、異なるブロモフェニルホスホネート２５．４を使用するが、対応する生成物２５．６および２５．７が得られる。
【０７１９】
スキーム２６は、ホスホネート部分がバリン部分構造に結合したカルボン酸１１．１の調製を例示する。この手順において、２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル−酪酸メチルエステル２６．１（米国特許第５，３４６，８９８号に記載のように調製される）を、クロロホルメート（例えば、４−ニトロフェニルクロロホルメート）と反応させて、活性化誘導体２６．２（ここでＸは脱離基である）を調製する。例えば、アミノエステル２６．１を、米国特許第５，４８４，８０１号に記載されるように、４−ニトロフェニルクロロホルメートと、ジクロロメタン中、０℃にて反応させて、生成物２６．２（ここでＸは、４−ニトロフェノキシである）を得る。後者の化合物を、（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−メチル−アミン２６．３（米国特許第５，４８４，８０１号に記載のように調製される）と、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で反応させて、４−ブロモ−２−［３−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル２６．４を得る。このブロモ化合物２６．４を、次いで、酸化して、アルデヒド２６．５を得る。対応するアルデヒドを得るためのブロモ化合物の酸化は、上記の通りである（スキーム２２）。代表的な手順において、ブロモ化合物を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，４１１３，１９５９に記載されるように、ジメチルスルホキシド溶液中、必要に応じて、銀塩（例えば、過塩素酸銀またはテトラフルオロホウ酸銀）の存在下で８０℃で加熱して、２−［３−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−ウレイド］−３−メチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル２６．５を得る。このアルデヒドを、次いで、ジアルキルアミノアルキルホスホネート２６．６の存在下で還元的アミノ化手順に供して、アミン生成物２６．７を得る。還元的アルキル化反応によるアミンの調製は、上記の通りである（スキーム２２）。等モル量のアルデヒド２６．５およびアミン２６．６を、ホウ素含有還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で反応させて、アミン２６．７を得る。上記のように、このメチルエステルを、次いで、加水分解して、カルボン酸２６．８を得る。
【０７２０】
例えば、２−［３−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−ウレイド］−３−メチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル２６．５を、ジアルキルアミノエチルホスホネート２６．９およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、アミン生成物２６．１０を得る。このエステルを、次いで、上記のように加水分解してカルボン酸２６．１１を得る。上記の手順を使用すると、ジアルキルアミノエチルホスホネート２６．９の代わりに、異なるアミノアルキルホスホネート２６．６を使用するが、対応する生成物２６．８が得られる。
【０７２１】
あるいは、ブロモ置換メチルエステル２６．４を、次いで、ジアルキルメルカプトアルキルホスホネート２６．１２と反応させて、チオエーテル２６．１３を得る。ブロモ化合物とチオールとの反応によるチオエーテルの調製は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．７８７による）に記載される。この反応物を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）の存在下、極性有機溶媒中（例えば、ジメチルホルムアミドまたはエタノール）中で合わせて、チオエーテル２６．１３を得る。このメチルエステルを、次いで、上記のように加水分解して、カルボン酸２６．１４を得る。
【０７２２】
例えば、ブロモ化合物２６．４を、ジアルキルメルカプトエチルホスホネート２６．１５（この調製は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０に記載される）と、ジメチルホルムアミド溶液中、炭酸セシウムの存在下で反応させて、チオエーテル生成物２６．１６を得る。このメチルエステルを、次いで、上記のように加水分解してカルボン酸２６．１７を得る。上記の手順を使用すると、ジアルキルメルカプトエチルホスホネート２６．１５の代わりに、異なるメルカプトアルキルホスホネート２６．１２を使用するが、対応する生成物２６．１４が得られる。
【０７２３】
【化１４７】
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【０７２４】
【化１４８】
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【０７２５】
【化１４９】
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【０７２６】
【化１５０】
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【０７２７】
【化１５１】
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【０７２８】
【化１５２】
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（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互交換）
スキーム１〜２６は、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２のホスホネートエステルの調製を記載し、ここで基Ｒ１（その構造は、チャート１に規定される）は、同じであっても異なっていてもよい。ホスホネートエステル１〜７またはそれらに対する前駆体に結合したそのＲ１基は、確立された化学的転換を使用して変化され得る。ホスホネートの相互交換反応は、スキーム２７に例示される。スキーム２７における基Ｒは、化合物１〜７またはそれらに対する前駆体のいずれかにおいて置換基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合した部分構造を示す。Ｒ１基は、以下に記載される手順を使用して、前駆体化合物またはエステル１〜７のいずれかにおいて、変化され得る。所定のホスホネート転換のために使用される方法は、置換基Ｒ１の性質に依存する。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，  ｐ．９ｆｆにおいて記載される。
【０７２９】
ホスホネートジエステル２７．１の対応するホスホネートモノエステル２７．２への変換（スキーム２７、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物２７．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル２７．２への変換は、エステル２７．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル２７．１（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素担持パラジウム触媒を使用する水素化により、モノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４  １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステル２７．２に変換できる。
【０７３０】
ホスホネートジエステル２７．１またはホスホネートモノエステル２７．２の対応するホスホン酸２７．３（スキーム２７、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アラルキル（ベンジル）である）は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
【０７３１】
ホスホネートモノエステル２７．２のホスホネートジエステル２７．１への変換（スキーム２７、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アラルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルである）は、カップリング剤の存在下にて、基質２７．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．１のジエステル２７．２への変換は、上記のように（スキーム１６）、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．２は、ホスホネートジエステル２７．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル２７．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物であるＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル２７．１が得られる。
【０７３２】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ２７．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム２７、反応５）に変換できる。
【０７３３】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  ２７．３は、カップリング剤（例えば、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ２７．１（スキーム２７、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリールである）に変換できる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル２７．１が得られる。
【０７３４】
【化１５３】
2005523912.tif 000332
（ホスホネート置換基の導入のための一般的適用性）
種々の官能基をホスホネート部分に変換するための上記の手順は、一般的な適用である。例えば、ホスホネート基をフェニルアラニン部分へ導入するための上記の方法は、当業者に公知であるように適切に改変して、チアゾール化合物１．５、９．１および１１．１にホスホネート基を導入するため、ならびにホスホネートエステル３を調製するために適用可能である。同様に、チアゾール化合物１．５、９．１および１１．１にホスホネート基を導入するための上記の方法は、当業者に公知であるように適切に改変して、フェニルアラニン中間体４．１のホスホネート基を導入するため、および化合物３の調製に適用可能である。
【０７３５】
（カルバメート部分を組み込むホスホネートエステル１〜７の調製）
ホスホネートエステル１〜７（ここでチャート２ａ、２ｂおよび２ｃに示されるように、Ｒ２ＣＯ基またはＲ３ＣＯ基はカルボン酸シントン１４〜１６、１９、２１、２２、２５、３４、５１または５２から形式的に由来する）は、カルバメート部分を含む。カルバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆおよびＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．ＳａｎｄｌｅｒおよびＷ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆにおいて記載される。
【０７３６】
スキーム２８は、カルバメート連結が合成され得る種々の方法を例示する。スキーム２８に示されるように、カルバメートを生成する一般的反応において、カルビノール２８．１は、以下に記載のように、活性化誘導体２８．２（ここでＬｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンズトリアゾリルなど）である）に変換される。活性化誘導体２８．２は、次いで、アミン２８．３と反応されて、カルバメート生成物２８．４が得られる。スキーム２８の実施例１〜７は、一般的反応が行われ得る方法を示す。実施例８〜１０は、カルバメートの調製のための別の方法を例示する。
【０７３７】
スキーム２８、実施例１は、カルビノール２８．５のクロロホルミル誘導体を使用するカルバメートの調製を例示する。この手順において、カルビノール２８．５を、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、ホスゲンと、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、約０℃にて、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８に記載されるように、等価な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応させて、クロロホルメート２８．６を得る。後者の化合物を、次いで、アミン成分２８．３と、有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、カルバメート２８．７を得る。例えば、クロロホルミル化合物２８．６を、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、アミン２８．３と、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、水性水酸化ナトリウムの存在下で反応させて、カルバメート２８．７を得る。あるいは、この反応を、ジクロロメタン中、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下で行う。
【０７３８】
スキーム２８、実施例２は、クロロホルメート化合物２８．６とイミダゾール２８．７とを反応させて、イミダゾリド２８．８を生成することを示す。イミダゾリド生成物を、次いで、アミン２８．３と反応させて、カルバメート２８．７を得る。イミダゾリドの調製を、非プロトン溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃にて行い、カルバメートの調製を、類似の溶媒中、周囲温度にて、必要に応じて、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７に記載されるように、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下で行う。
【０７３９】
スキーム２８、実施例３は、クロロホルメート２８．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとを反応させて、混合カーボネートエステル２８．１０を得ることを示す。この反応を、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で行う。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム２８に示される化合物２８．１９〜２８．２４および類似の化合物の群から選択される。例えば、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンズトリアゾール２８．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２８．２０またはペンタクロロフェノール２８．２１である場合、混合カーボネート２８．１０が、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６に記載されるように、エーテル溶媒中、ジシクロヘキシルアミンの存在下で、クロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応によって得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール２８．２２または２−ヒドロキシピリジン２８．２３である類似の反応がＳｙｎ．，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５に記載
されるように、エーテル溶媒中、トリエチルアミンの存在下で行われる。
【０７４０】
スキーム２８、実施例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール２８．８が使用されるカルバメートの調製を例示する。この手順において、カルビノール２８．５を、等モル量のカルボニルジイミダゾール２８．１１と反応させて、中間体２８．８を調製する。この反応を、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で行う。アシルオキシイミダゾール２８．８を、次いで、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメート２８．７を得る。この反応を、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７に記載されるように行って、カルバメート２８．７を得る。
【０７４１】
スキーム２８、実施例５は、中間体アルコキシカルボニルベンズトリアゾール２８．１３によるカルバメートの調製を例示する。この手順において、カルビノールＲＯＨを、周囲温度にて、等モル量のベンズトリアゾールカルボニルクロリド２８．１２と反応させて、アルコキシカルボニル生成物２８．１３を得る。この反応を、有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中、三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、Ｓｙｎ．，１９７７，７０４に記載されるように行う。この生成物を、次いで、アミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメート２８．７を得る。この反応を、Ｓｙｎ．，１９７７，７０４に記載されるように、トルエンまたはエタノール中、周囲温度〜約８０℃にて行う。
【０７４２】
スキーム２８、実施例６は、カーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ  ２８．１４がカルビノール２８．５と反応されて、中間アルキルオキシカルボニル中間体２８．１５を得るカルバメートの調製を例示する。後者の試薬を、次いで、アミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメート２８．７を得る。試薬２８．１５がヒドロキシベンズトリアゾール２８．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８に記載され；試薬２８．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミド２８．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１に記載され；試薬２８．１５が２−ヒドロキシピリジン２８．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１に記載され；試薬２８．１５が４−ニトロフェノール２８．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎ．１９９３，１０３に記載される。等モル量のカルビノールＲＯＨとカーボネート２８．１４との間の反応を、不活性有機溶媒中、周囲温度にて行う。
【０７４３】
スキーム２８、実施例７は、アルコキシカルボニルアジド２８．１６からのカルバメート調製を例示する。この手順において、アルキルクロロホルメート２８．６を、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応させて、アルコキシカルボニルアジド２８．１６を得る。後者の化合物を、次いで、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメート２８．７を得る。この反応を、周囲温度にて、極性非プロトン溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で、例えば、Ｓｙｎ．，１９８２，４０４に記載されるように行う。
【０７４４】
スキーム２８、実施例８は、カルビノールＲＯＨと、アミンのクロロホルミル誘導体との間の反応によって、カルバメートの調製を例示する。この手順（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７に記載される）において、反応物を、周囲温度にて、非プロトン溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で合わせて、カルバメート２８．７を得る。
【０７４５】
スキーム２８、実施例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート２８．１８との間の反応によって、カルバメートの調製を例示する。この手順（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５に記載される）において、反応物を、周囲温度にて非プロトン溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタンなど）中で合わせて、カルバメート２８．７を得る。
【０７４６】
スキーム２８、実施例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によって、カルバメートの調製を例示する。この手順（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３に記載される）において、反応物を、周囲温度にて、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下で合わせる。一酸化炭素を、この溶液に通気して、反応を進めて、カルバメート２８．７を得る。
（スキーム２８）
【０７４７】
【化１５４】
2005523912.tif 000333
（ホスホネート部分が基Ｒ２ＣＯＯＨおよびＲ３ＣＯＯＨに組み込まれたホスホネート中間体６および７の調製）
スキーム１〜２８に記載される化学的転換は、ホスホネートエステル部分がチアゾール部分構造（スキーム１〜３、９〜１０、および１１〜１２）、フェニルアラニン部分（スキーム４〜６）、およびベンジル部分（スキーム７〜８）に結合した化合物１〜５の調製を例示する。  ホスホネート基の調製のために本明細書中で使用される種々の化学的方法は、当業者に公知の適切な改変を伴って、ホスホネートエステル基の、化合物Ｒ２ＣＯＯＨおよびＲ３ＣＯＯＨ（チャート２ａ、２ｂおよび２ｃに規定される）への導入に適用され得る。得られるホスホネート含有アナログ（Ｒ２ａＣＯＯＨおよびＲ３ＣＯＯＨと指定される）は、上記の手順を使用して、化合物６および７の調製において使用され得る。ホスホネート含有アナログＲ２ａＣＯＯＨおよびＲ３ａＣＯＯＨの導入に必要な手順は、Ｒ２ＣＯおよびＲ３ＣＯ部分の導入についての上記の手順（スキーム４、５および２８）と同じである。
【０７４８】
（インジナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＩＬＰＰＩ））
（中間体ホスホネートエステル１〜２４の調製）
中間体ホスホネートエステル１〜２２の構造、および本発明の成分基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、ＸおよびＸ’の構造は、チャート１〜３において示される。成分Ｒ２Ｒ３ＮＨの構造は、チャート４に示される；アミン成分Ｒ７ＮＨＣＨ（Ｒ６）ＣＯＮＨＲ４の構造は、チャート４において構造Ａ１〜Ａ１６として示される。Ｒ５ＸＣＨ２基の構造は、チャート５に示され、Ｒ１０ＣＯ成分は、チャート６に例示される。Ｒ７ＮＨＣＨ（Ｒ６）ＣＯＯＨ成分の構造は、チャート１０に示される。
【０７４９】
構造のいくつかの特定の立体異性体は、チャート１〜１０に示される；しかし、全ての立体異性体は、化合物１〜２４の合成において利用される。化合物１〜２４に対するその後の化学的改変は、本明細書中に記載されるように、本発明の最終化合物の合成を可能にする。
【０７５０】
中間体化合物１〜２４は、種々の連結基（結合された構造において「リンク」として示される）によって核に結合されたホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を組み込む。チャート７、８および９は、構造１〜２４に存在する連結基の例を例示する。
【０７５１】
スキーム１〜２０７は、本発明の中間体ホスホネート化合物１−２２の合成、およびこれらの合成に必要な中間体化合物を例示する。ホスホネートエステル２３および２４（ここでホスホネート部分は、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０、またはＲ１１のうちの１つに組み込まれる）の調製もまた、以下に記載する。２つの基が同じチャート４である化合物２、６、２３および２４において、これらの基は、別個であっても同一であってもよいことに注意のこと。
（チャート１）
【０７５２】
【化１５５】
2005523912.tif 000334
Ｒ１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリール
Ｒ４＝ＣＨ（ＣＨ３）３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＣＨ３）−２；ＣＨ２Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２２，６
（チャート２）
【０７５３】
【化１５６】
2005523912.tif 000335
【０７５４】
【化１５７】
2005523912.tif 000336
（チャート３）
【０７５５】
【化１５８】
2005523912.tif 000337
【０７５６】
【化１５９】
2005523912.tif 000338
（チャート５  Ｒ５ＸＣＨ２基の構造）
【０７５７】
【化１６０】
2005523912.tif 000339
（チャート７  連結基の例）
【０７５８】
【化１６１】
2005523912.tif 000340
（チャート８  連結基の例）
【０７５９】
【化１６２】
2005523912.tif 000341
（チャート９  連結基の例）
【０７６０】
【化１６３】
2005523912.tif 000342
（チャート１０  Ｒ７ＮＨＣＨ（Ｒ６）ＣＯＯＨ成分の構造）
【０７６１】
【化１６４】
2005523912.tif 000343
（反応性置換基の保護）
使用される反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記載されるシーケンスの前に保護することによって、特定の反応性保護基を所望でない反応から保護すること、およびその後に置換基を脱保護することは必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９０による）に記載される。保護され得る反応性保護基は、例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］として添付のスキームに示される。
【０７６２】
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体１の調製）
中間ホスホネートエステル１（ここで基Ａは、アミノインダノール部分に結合している）を、スキーム１および２において示すように調製する。この手順において、プロピオン酸１．１またはその活性化誘導体を、アミノインダノール誘導体１．２（ここで置換基Ａは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、以下に記載の［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）と反応させて、アミド１．３を得る。このアミノインダノール誘導体１．２の調製は、スキーム１３３〜１３７に記載される。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４による）に記載される。このカルボン酸を、アミンと、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下で、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で反応させて、アミドを得る。あるいは、このカルボン酸を、まず、活性化誘導体（例えば、酸クロリドまたは無水物）に変換し得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下でアミンと反応させて、アミドを得ることができる。カルボン酸を対応する酸クロリドに変換することは、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、カルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することによって行う。
【０７６３】
好ましくは、カルボン酸１．１を、等モル量のアミン１．２と、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンズトリアゾールの存在下で、非プロトン溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、ほぼ周囲温度にて反応させて、アミド生成物１．３を得る。このアミドを、次いで、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ．，３５，６７３，１９９４に記載されるように、２−（Ｓ）グリシジルトシレート１．４またはその等価物（例えば、２−（Ｓ）グリシジルｐ−ニトロベンゼンスルホネート）と反応させる。この反応を行うために、アミド１．３を、まず、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ．カリウムブトキシドなどでの処理によって、α−アニオンに変換する。このアニオンを、次いで、上記のように、エポキシド１．４または等価物と、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど）中で反応させる。この反応を、０℃〜−１００℃の温度にて行って、アルキル化生成物１．５を得る。好ましくは、等モル量のアミド１．３およびエポキシド１．４を、テトラヒドロフラン中に約−５０℃で溶解させ、ＷＯ９６１２４９２およびＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３５，６７３，１９９４に記載されるようにわずかに過剰なヘキサメチルジシリルアジドリチウムを添加する。この温度を約−２５℃まで上昇させて、立体選択的アルキル化およびエポキシド１．５への変換を行う。このように得られたエポキシド１．５を、次いで、アミン１．６とのレジオ特異的開環反応に供して、ヒドロキシアミン１．７を得る。アミンとエポキシドとの間の反応によるヒドロキシアミンの調製を、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．３５７による）に記載される。このアミンおよびエポキシドを、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアルコール）中でともに反応させて、開環反応を行う。好ましくは、等モル量のアミン１．６およびエポキシド１．５を、例えば、ＷＯ９６２８４３９およびＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３５，６７３，１９９４に記載されるように、イソプロパノール中で還流下で約２４時間加熱して、ヒドロキシアミン生成物１．７を調製する。このヒドロキシアミン生成物１．７を、次いで、脱保護して、アセトニド基を除去し、化合物１．８（ここでＡは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）を生成する。アセトニド保護基を、酸（例えば、酢酸または希塩酸）での処理によって、必要に応じて、水および水混和性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアルコール）の存在下で処理することによって、除去する。好ましくは、このアセトニド保護基を、ＷＯ９６１２４９２に記載されるように、アセトニド１．７を６Ｎ塩酸で、イソプロパノール中、周囲温度にて処理することによって除去して、インダノール１．８を得る。
【０７６４】
スキーム１に示される反応は、化合物１．８（ここでＡは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはそれに対する前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム２は、化合物１．８（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の化合物１（ここでＡは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である）への変換を示す。この手順において、化合物１．７を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物２．１に変換する。上記のように、アセトニド保護基の除去による脱保護を行って、次いで、中間体ホスホネートエステル１（ここでＸは直接結合である）を得る。
【０７６５】
先行するおよび以下のスキームにおいて、種々の置換基の基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２への変換は、合成シーケンスの任意の都合の良い段階において、または最終段階において行われうる。ホスホネート置換基の導入のための適切な工程の選択は、必要とされる化学的手順、およびそれらの手順に対する基質の安定性を考慮した後に行われる。基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２を導入する間に、反応性基（例えば、ヒドロキシル）を保護することは必要であり得る。先行する実施例および次の実施例において、ホスホネートエステル基の性質は、足場に化学的転換によって組み込まれる前または後のいずれかに、変化され得る。転換およびこれが達成される方法は、以下に記載される（スキーム１９９）。
【０７６６】
【化１６５】
2005523912.tif 000344
（Ｘが硫黄であるホスホネートエステル中間体１の調製）
スキーム３および４は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル１の調製を例示する。スキーム３に示されるように、メチル２−アリル−３−ヒドロキシプロピオネート３．１（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９７３，２４２９に記載のように調製される）を、ベンジルエーテル３．２に変換する。アルコールのベンジルエーテルへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．４７による）に記載される。この反応を、カルビノールをベンジルハライドで、塩基（例えば、水酸化カリウム、酸化銀、水素化ナトリウムなど）の存在下で、有機溶媒または水性有機溶媒中、必要に応じて、相転移触媒の存在下で処理することによって行う。好ましくは、カルビノール３．１を、ベンジルブロミドおよび酸化銀と、ジメチルホルムアミド中、周囲温度にて４８時間反応させて、生成物３．２を得る。このベンジルエーテルを、次いで、エポキシド化反応に供して、エポキシド３．３を生成する。オレフィンのエポキシドへの変換は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４５６による）に記載される。この反応を、必要に応じて、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム）の存在下で、過酸（例えば、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸またはモノ過フタル酸）の使用によって、または必要に応じて、キラル補助（例えば、酒石酸ジエチル）の存在下で、ｔｅｒｔ．ブチルヒドロペルオキシドの使用によって、行う。好ましくは、等モル量のオレフィンおよびｍ−クロロ過安息香酸を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，８４９，１９６５に記載されるように、ジクロロメタン中、炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させて、エポキシド３．３を得る。この化合物を、次いで、アミン１．６と反応させて、ヒドロキシアミン３．４を得る。この反応を、ヒドロキシアミン１．７の調製について、上記のように行う。このヒドロキシル置換基を、次いで、シリルエーテル３．５（ここでＯＴＢＤは、ｔｅｒｔ．ブチルジメチルシリルオキシである）への変換によって保護する。シリルエーテルの調製は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．７７による）に記載される。この反応を、有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）中、カルビノールをｔｅｒｔ．ブチルクロロジメチルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール、ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ルチジン）で処理することによって、行う。好ましくは、等モル量のカルビノール、ｔｅｒｔ．ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールを、ジメチルホルムアミド中、周囲温度にて反応させて、シリルエーテル３．５を得る。このベンジルエーテルを、次いで、除去して、カルビノール３．６を得る。ベンジル保護基の除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．４９による）に記載される。この変換を、水素または水素転移剤とのパラジウム触媒での触媒的水素付加によって、または電解還元により、ヨウ化トリメチルシリルとの処理によって、またはＬｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素または塩化スズ）の使用によって、または塩化鉄または二酸化ルテニウムでの酸化によって行う。好ましくは、このベンジルエーテルを、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７６，１９８５に記載されるように、基質と５％炭素担持パラジウム触媒および蟻酸アンモニウムとを還流メタノール中で反応させることにより除去する。得られるカルビノール３．６を、次いで、１モル当量のメタンスルホニルクロリドまたは無水物と、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、および塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたはジイソピロピルエチルアミン）の存在下で反応させることにより、メシレートエステル３．７に変換する。この生成物３．７を、次いで、チオールＲ５ＳＨと反応させて、チオエーテル３．９を調製する。チオールのアルキル化によるチオエーテルの調製は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．７８７による）に記載される。この反応を、チオールを塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはジアザビシクロノネン）で、溶媒（例えば、エタノールまたはジオキサン）中で、メシレート３．７の存在下で処理することによって行って、生成物３．９を得る。後者の化合物に存在するメチルエステル部分を、次いで、加水分解して、カルボン酸３．１０を得る。この転換を、加水分解的に（例えば、水性有機溶媒中でのアルカリ金属水酸化物の使用によって）、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，７２９４，１９８２に記載されるように、酵素的に（例えば、ブタ肝臓エステラーゼの使用によって）行う。好ましくは、このエステル基を、水性メタノール中、周囲温度にてエステル３．９を１モル当量の水素化リチウムで処理することによって加水分解して、カルボン酸３．１０を得る。後者の化合物を、次いで、上記のように、アミノインダノールアセトニド１．３と反応させて、アミド３．１１を得る。アセトニド基の除去を、上記のように付随してシリル化することで行って、次いで、ヒドロキシアミド３．１２を得る。
【０７６７】
スキーム３に示される反応は、化合物３．１２（ここでＡは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム４は、化合物３．１１（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１（ここでＸは硫黄である）への変換を示す。この手順において、化合物３．１１を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物４．１に変換する。アセトニド保護基の除去による脱保護を、上記のように行うと、次いで、中間体ホスホネートエステル１（ここでＸは硫黄である）を得る。
【０７６８】
【化１６６】
2005523912.tif 000345
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体２の調製）
スキーム５および６は、ホスホネートエステル２（ここでＸは直接結合である）の調製を例示する。スキーム５に示されるように、置換フェニルプロピオン酸エステル５．１（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）を、グリシジルトシレート１．４と反応させて、アルキル化生成物５．２を得る。フェニルプロピオン酸エステル５．１の調製を、以下に記載する（スキーム１３８〜１４３）。この反応を、オキシラン１．５の調製について上記のように行う。この生成物５．２を、次いで、アミンＲ２Ｒ３ＮＨ（１．６）と反応させて、ヒドロキシアミン５．３を得る。この反応を、ヒドロキシアミン１．７の調製について上記のように行う。二級ヒドロキシ基を、次いで、シリルエーテル３．５の調製についての上記の条件を使用して、例えば、ｔｅｒｔ．ブチルジメチルシリルエーテル５．４に変換することによって、保護する。メチルエステルを、次いで、加水分解して、メチルエステル３．９の加水分解について上記の条件を使用して、カルボン酸５．５を生成する。このカルボン酸を、次いで、アミン１．６とカップリングさせて、アミド５．６を得る。この反応を、アミド１．３の調製についての上記の条件下で行う。この生成物を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、例えば、テトラヒドロフラン中、１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することによって脱シリル化して、カルビノール５．７を得る。
【０７６９】
スキーム５に示される反応は、化合物５．７（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、以下に記載されるように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム６は、化合物５．７（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル２（ここでＸは直接結合である）への変換を示す。この手順において、化合物５．７を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物２に変換する。
【０７７０】
【化１６７】
2005523912.tif 000346
（Ｘが硫黄であるホスホネートエステル中間体２の調製）
スキーム７および８は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル２の調製を例示する。スキーム７に示されるように、メシレート３．７を、チオフェノール７．１（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）と反応させて、チオエーテル７．２を得る。この反応を、チオエーテル３．９の調製についての上記の条件と同じ条件下で行う。チオフェノール７．２の調製は、スキーム１４４〜１５３に記載される。この生成物７．２を、次いで、エステル５．４のアミノアミド５．７への変換について上記の反応のシーケンスを使用して、アミノアミド７．３へ転換する。
【０７７１】
スキーム７に示される反応は、化合物７．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム８は、化合物７．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）の、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル２への変換を示す。この手順において、化合物７．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物２に変換する。
【０７７２】
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体３の調製）
スキーム９および１０は、ホスホネート  エステル３（ここでＸは直接結合である）の調製を例示する。スキーム９に示されるように、メチルエステル９．１を、上記のように（スキーム１）、エポキシド１．４と反応させて、アルキル化エステル９．２を得る。この生成物を、次いで、アミン９．３（置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体のいずれかである）と反応させて、ヒドロキシアミン９．４を得る。ｔｅｒｔ．ブチルアミン誘導体９．３の調製は、以下に記載される（スキーム１５４〜１５８）。ヒドロキシアミンを、次いで、アミノエステル５．３のアミノアミド５．７への変換についての上記の反応のシーケンスを使用して、アミノアミド９．５へ転換する。
【０７７３】
スキーム９に示される反応は、化合物９．５（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１０は、化合物９．５（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネート  エステル３（ここでＸは直接結合である）への変換を示す。この手順において、化合物９．５は、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物３に変換される。
【０７７４】
（Ｘが硫黄であるホスホネートエステル中間体３の調製）
スキーム１１および１２は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル３の調製を例示する。スキーム１１に示されるように、ベンジル保護オキシラン３．３を、上記のように、置換ｔｅｒｔ．ブチルアミン９．３と反応させて、ヒドロキシアミン１１．１を得る。この生成物を、次いで、ヒドロキシアミン５．３のアミノアミド５．７への変換についてスキーム５に示される反応のシーケンスを使用して、アミノアミド１１．２へ変換する。
【０７７５】
スキーム１１に示される反応は、化合物１１．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１２は、化合物１１．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル３（ここでＸが硫黄である）への変換を示す。この手順において、化合物１１．２は、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物３に変換される。
【０７７６】
【化１６８】
2005523912.tif 000347
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体４の調製）
スキーム１３および１４は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル４の調製を例示する。スキーム１３に示されるように、オキシラン９．２を、スキーム１に記載されるように、ピリジルピペラジン誘導体１３．１と反応させて、ヒドロキシアミン１３．２を生成する。ピリジルピペラジン誘導体１３．１の調製は、スキーム１５９〜１６４に記載される。生成物を、次いで、上記のように（スキーム５）、アミド１３．３に転換する。
【０７７７】
スキーム１３に示される反応は、化合物１３．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１２は、化合物１３．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル４（ここでＸは直接結合である）への変換を示す。この手順において、化合物１３．３は、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物４に変換される。
【０７７８】
（Ｘが硫黄であるホスホネートエステル中間体４の調製）
スキーム１５および１６は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル４の調製を例示する。スキーム１５に示されるように、ベンジル保護オキシラン３．３を、ピリジルピペラジン誘導体１３．１と、上記のように反応させて、ヒドロキシアミン１５．１を得る。この生成物を、次いで、上記のように（スキーム５）、アミノアミド１５．２へ変換する。
【０７７９】
スキーム１５に示される反応は、化合物１５．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１６は、化合物１５．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル４（ここでＸが硫黄である）への変換を示す。この手順において、化合物１５．２は、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物４に変換される。
【０７８０】
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体５の調製）
スキーム１７および１８は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル５の調製を例示する。スキーム１７に示されるように、オキシラン９．２を、スキーム１に記載されるようにデカヒドロイソキノリン誘導体１７．１と反応させて、ヒドロキシアミン１７．２を生成する。デカヒドロイソキノリン誘導体１７．１の調製は、スキーム１９２〜１９７に記載される。この生成物を、次いで、上記に記載のように（スキーム３）、アミド１７．３に転換する。
【０７８１】
スキーム１７に示される反応は、化合物１７．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１８は、化合物１７．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル５（ここでＸは直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物１７．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物５に変換する。
【０７８２】
（ホスホネートエステル中間体５（ここでＸが硫黄である）の調製）
スキーム１９および２０は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル５の調製を例示する。スキーム１９に示されるように、ベンジル保護オキシラン３．３を、上記のように、デカヒドロイソキノリン誘導体１７．１と反応させて、ヒドロキシアミン１９．１を得る。この生成物を、次いで、上記のように（スキーム５）にアミノアミド１９．２へ変換する
。
【０７８３】
スキーム１９に示される反応は、化合物１９．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム２０は、化合物１９．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル５（ここでＸは硫黄である）の変換を示す。この手順において、この化合物１９．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物５に変換する。
【０７８４】
【化１６９】
2005523912.tif 000348
【０７８５】
【化１７０】
2005523912.tif 000349
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体６の調製）
スキーム２１および２２は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル６の調製を例示する。スキーム２１に示されるように、グリシジルトシレート１．４を、スキーム５に記載されるように、ジメトキシフェニルプロピオン酸エステル２１．１のアニオンと反応させて、アルキル化生成物２１．２を得る。ジメトキシフェニルプロピオン酸エステル誘導体２１．１の調製は、スキーム１８６に記載される。この生成物を、次いで、上記のように（スキーム５）、アミド２１．３に転換する。
【０７８６】
スキーム２１に示される反応は、化合物２１．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム２２は、化合物２１．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル６（ここでＸは直接結合である）の変換を示す。この手順において、この化合物２１．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物６に変換する。
【０７８７】
（Ｘが硫黄であるホスホネートエステル中間体６の調製）
スキーム２３および２４は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル６の調製を例示する。スキーム２３に示されるように、メシレート３．７を、スキーム３に記載されるように、ジメトキシフェニルメルカプタン２３．１と反応させて、チオエーテル２３．２を得る。置換チオール２３．１の調製は、以下のスキーム１７０〜１７３に記載される。この生成物を、次いで、上記のように（スキーム５）、アミノアミド２３．３に変換する。
【０７８８】
スキーム２３に示される反応は、化合物２３．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム２４は、化合物２３．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル６（ここでＸは硫黄である）の変換を示す。この手順において、化合物２３．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物６に変換する。
【０７８９】
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体７の調製）
スキーム２５および２６は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル７の調製を例示する。スキーム２５に示されるように、オキシラン９．２を、上記のように（スキーム１）、アミン１．６と反応させて、ヒドロキシアミン２５．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム３に示される手順を使用して、シリルエーテル２５．２に変換する。このメチルエステルを、次いで、加水分解して、カルボン酸２５．３を得、この化合物を、次いで、スキーム１に示される手順を使用して、ｔｅｒｔ．ブチルアミン誘導体２５．４とカップリングし、アミド２５．５を得る。ｔｅｒｔ．ブチルアミン誘導体２５．４の調製は、スキーム１５４〜１５７に記載される。脱シリル化を行って、次いで、ヒドロキシアミド２５．６を得る。
【０７９０】
スキーム２５に示される反応は、化合物２５．６（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム２６は、化合物２５．６（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル７（ここでＸは直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物２５．６を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物７に変換する。
【０７９１】
（Ｘが硫黄であるホスホネートエステル中間体７の調製）
スキーム２７および２８は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル７の調製を例示する。スキーム２７に示されるように、カルボン酸３．１０を、スキーム３に記載されるように、ｔｅｒｔ．ブチルアミン誘導体２５．４とカップリングさせて、アミド生成物２７．１を得る。この生成物を、次いで、上記のように脱シリル化して、アミド２７．２を得る。
【０７９２】
スキーム２７に示される反応は、化合物２７．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム２８は、化合物２７．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル７（ここでＸは硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物２７．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物７に変換する。
【０７９３】
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体８の調製）
スキーム２９および３０は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル８の調製を例示する。スキーム２９に示されるように、シリル化カルボン酸２５．３を上記のように（スキーム１）、アミン２９．１とカップリングさせて、アミド２９．２を得る。これは、脱シリル化すると、ヒドロキシアミド２９．３を生成する。エタノールアミン誘導体２９．１の調製は、スキーム１７４〜１７８に記載される。
【０７９４】
スキーム２９に示される反応は、化合物２９．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム３０は、化合物２９．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル８（ここでＸは直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物２９．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物８に変換する。
【０７９５】
（Ｘが硫黄であるホスホネートエステル中間体８の調製）
スキーム３１および３２は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル８の調製を例示する。スキーム３１に示されるように、カルボン酸３．１０を、上記のようにエタノールアミン誘導体２９．１とカップリングさせて、アミドを得る；この生成物を、次いで、上記のように脱シリル化して、ヒドロキシアミド３１．１を得る。
【０７９６】
スキーム３１に示される反応は、化合物３１．１（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム３２は、化合物３１．１（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル８（ここでＸは硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物３１．１を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物８に変換する。
【０７９７】
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体９の調製）
スキーム３３および３４は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル９の調製を例示する。スキーム３３に示されるように、シリル化カルボン酸２５．３を、上記のように（スキーム１）、クロマンアミン３３．１とカップリングさせて、対応するアミドを得、このアミドは、脱シリル化手順により、ヒドロキシアミド３３．２を生成する。このクロマンアミン３３．１の調製は、スキーム１７９〜１８１ａに記載される。
【０７９８】
スキーム３３に示される反応は、化合物３３．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれ
かである）の調製を例示する。スキーム３４は、化合物３３．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル９（ここでＸは直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物３３．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物９に変換する。
【０７９９】
【化１７１】
2005523912.tif 000350
【０８００】
【化１７２】
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【０８０１】
【化１７３】
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（Ｘが硫黄であるホスホネートエステル中間体９の調製）
スキーム３５および３６は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル９の調製を例示する。スキーム３５に示されるように、カルボン酸３．１０を、上記のように、クロマンアミン３３．１とカップリングさせて、アミドを得る；この生成物を、次いで、上記のように脱シリル化して、アミド３５．１を得る。
【０８０２】
スキーム３５に示される反応は、化合物３５．１（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム３６は、化合物３５．１（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル９（ここでＸは硫黄である）への変換を示す。この手順において、化合物３５．１を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物９に変換する。
【０８０３】
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体１０の調製）
スキーム３７および３８は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル１０の調製を例示する。スキーム３７に示されるように、シリル化カルボン酸２５．３を、上記のように（スキーム１）、フェニルアラニン誘導体３７．１とカップリングさせて、対応するアミドを得、このアミドは、脱シリル化すると、ヒドロキシアミド３７．２を生成する。フェニルアラニン誘導体３７．１の調製は、スキーム１８２〜１８５に記載される。
【０８０４】
スキーム３７に示される反応は、化合物３７．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム３８は、化合物３７．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１０（ここでＸは直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物３７．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１０に変換する。
【０８０５】
（Ｘが硫黄であるホスホネートエステル中間体１０の調製）
スキーム３９および４０は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル１０の調製を例示する。スキーム３９に示されるように、カルボン酸３．１０を、上記のように、フェニルアラニン誘導体３７．１とカップリングさせて、対応するアミドを得る；この生成物を、次いで、上記のように脱シリル化して、アミド３９．１を得る。
【０８０６】
スキーム３９に示される反応は、化合物３９．１（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム４０は、化合物３９．１（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１０（ここでＸは硫黄である）への変換を示す。この手順において、化合物３９．１を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１０に変換する。
【０８０７】
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体１１の調製）
スキーム４１および４２は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル１１の調製を例示する。スキーム４１に示されるように、シリル化カルボン酸２５．３を、上記のように（スキーム１）、デカヒドロイソキノリンカルボキサミド４１．１（スキーム１５８に記載のように調製される）とカップリングさせて、対応するアミドを得、このアミドは、脱シリル化すると、ヒドロキシアミド４１．２を生成する。
【０８０８】
スキーム４１に示される反応は、化合物４１．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム４２は、化合物４１．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１１（ここでＸは直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物４１．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物に変換する。
【０８０９】
（Ｘが硫黄であるホスホネートエステル中間体１１の調製）
スキーム４３および４４は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル１１の調製を例示する。スキーム４３に示されるように、カルボン酸３．１０を、上記のように、デカヒドロイソキノリンカルボキサミド４１．１とカップリングさせて、対応するアミドを得る；この生成物を、次いで、上記のように脱シリル化して、アミド４３．１を得る。
【０８１０】
スキーム４３に示される反応は、化合物４３．１（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム４４は、化合物４３．１（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１１（ここでＸは硫黄である）への変換を示す。この手順において、化合物４３．１を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１１に変換する。
【０８１１】
【化１７４】
2005523912.tif 000353
【０８１２】
【化１７５】
2005523912.tif 000354
【０８１３】
【化１７６】
2005523912.tif 000355
（Ｘが直接結合であるホスホネートエステル中間体１２の調製）
スキーム４５および４６は、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル１２の調製を例示する。スキーム４５に示されるように、シリル化カルボン酸２５．３を、上記のように（スキーム１）、デカヒドロイソキノリン誘導体４５．１とカップリングさせて、対応するアミドを得、これを、脱シリル化すると、ヒドロキシアミド４５．２が生成される。デカヒドロイソキノリン誘導体４５．１の調製は、スキーム１９２〜１９７に記載される。
【０８１４】
スキーム４５に示される反応は、化合物４５．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム４６は、化合物４５．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）ホスホネートエステル１２（ここでＸは直接結合である）への変換を示す。この手順において、化合物４５．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１２に変換する。
【０８１５】
（Ｘが硫黄であるホスホネートエステル中間体１２の調製）
スキーム４７および４８は、Ｘが硫黄であるホスホネートエステル１２の調製を例示する。スキーム４７に示されるように、カルボン酸３．１０を、上記のようにデカヒドロイソキノリン誘導体４５．１とカップリングさせて、対応するアミドを得る；この生成物を、次いで、上記のように脱シリル化して、アミド４７．１を得る。
【０８１６】
スキーム４７に示される反応は、化合物４７．１（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム４８は、化合物４７．１（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）ホスホネートエステル１２（ここでＸは硫黄である）への変換を示す。この手順において、化合物４７．１を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１２に変換する。
【０８１７】
（ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１３の調製）
スキーム４９および５０は、ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル１２の調製を例示する。スキーム４９に示されるように、ＢＯＣ保護アミノ酸４９．１を、対応するアルデヒド４９．２に変換する。例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６１９−６２７による）記載されるように、カルボン酸および誘導体を対応するアルデヒドに変換するための多くの方法が公知である。この変換を、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，３４，１０２１，１９６４に記載されるように、例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを使用するカルボン酸の直接還元により、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，２９４２，１９７２に記載されるように、例えば、アルキルボラン試薬により行う。あるいは、カルボン酸を、アミド（例えば、Ｎ−メトキシＮ−メチルアミド）に変換し、後者の化合物を、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，２９１８に記載されるように、水素化リチウムアルミニウムで還元して、アルデヒドを得る。あるいは、カルボン酸を、対応するカルビノールで還元して、これを、次いで、アルデヒドに酸化する。カルボン酸のカルビノールへの還元は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５４８ｆｆによる）に記載される。この還元反応を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，１６３７，１９７０に記載されるように、還元剤（例えば、ボラン）の使用によって、またはＯｒｇ．Ｒｅａｃ．，６，６４９，１９５１に記載されるように、水素化リチウムアルミニウムの使用によって行う。得られたカルビノールを、次いで、酸化反応によってアルデヒドに変換する。カルビノールの対応するアルデヒドへの酸化は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆによる）に記載される。この変換を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，２６２，１９８５に記載されるように、酸化剤（例えば、ピリジニウムクロロクロメート）の使用によって、またはＣｏｍｐｔ．Ｒｅｎｄ．Ｓｅｒ．Ｃ．，２６７，９００，１９６８に記載されるように炭酸銀の使用によって、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，４２１４，１９６５に記載されるように、ジメチルスルホキシド／酢酸無水物の使用によって、行う。好ましくは、ＥＰ  ７０８０８５に記載される手順を使用する。カルボン酸４９．１を、まず、等モル量のイソブチルクロロホルメートおよびトリエチルアミンと、テトラヒドロフラン中で反応させて、混合アルデヒドを得、これを、次いで、水素化ホウ素ナトリウムで、水性テトラヒドロフラン中で周囲温度にて処理することによって還元して、カルビノール４９．２を得る。このカルビノールを、次いで、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを、ＥＰ７０８０８５に記載されるように、ジクロロメタン中で−６０℃にて反応させることによって、アルデヒド４９．３に酸化する。アルデヒドをヒドロキシエステル４９．５へ変換するために、３−ヨー���プロピオン酸エチル４９．４を、まず、亜鉛−銅対（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５，８５５，１９７３に記載のように調製される）と反応させて、この生成物を、次いで、ＥＰ  ７０８０８５に記載されるように、トリクロロチタンイソプロポキシドと反応させる。得られた試薬を、次いで、ジクロロメタン中、−２０℃にてアルデヒド４９．３で処理して、ヒドロキシエステル４９．５を得る。このヒドロキシエステルを、次いで、ＥＰ  ７０８０８５に記載されるようにトルエン中、１００℃にて酢酸で処理することによって、ラクトン４９．６に環化する。ラクトン４９．６の多くの別の調製は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，４６１５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，７９２７およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，６５００に記載されるように公知である。ラクトン４９．６を、次いで、ヨウ化置換ベンジル４９．７と反応させて、アルキル化生成物４９．８を得る。
【０８１８】
ベンジルハライド４９．７の調製は、以下に記載される（スキーム１６５〜１６９）。アルキル化反応を、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシリルアジドリチウム）の存在下で行う。好ましくは、このラクトンを、まず、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウムと、テトラヒドロフランおよび１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジノン中で反応させて、次いで、ＥＰ  ７０８０８５に記載されるように、３−ヨードプロピオン酸エチルを添加して、アルキル化ラクトン４９．８を調製する。このラクトンを、次いで、ＥＰ  ７０８０８５に記載されるように、例えば、水性ジメトキシエタン中、水素化リチウムで処理することにより、アルカリ加水分解によって、対応するヒドロキ
シ酸４９．９に変換する。このヒドロキシ酸を、次いで、ジメチルホルムアミド中で過剰なクロロｔｅｒｔ．ブチルジメチルシランおよびイミダゾールと反応させ、続いて、ＥＰ  ７０８０８５に記載されるように、水性メタノール性テトラヒドロフラン中で炭酸カリウムを使用するアルカリ加水分解によって、ｔｅｒｔ．ブチルジメチルシリルエーテル４９．１０に変換して、シリルエーテル４９．１０を得る。このカルボン酸を、次いで、上記のように（スキーム５）、アミンＲ２Ｒ３ＮＨとカップリングさせて、アミド生成物４９．１１を得る。このＢＯＣ保護基を、次いで、除去して、遊離アミン４９．１２を得る。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３２８による）に記載される。この脱保護を、ＢＯＣ化合物を、酸無水物（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）で処理することによって、またはヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アルミニウムでの処理によって、行いうる。好ましくは、このＢＯＣ保護基を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２２８５，１９７８に記載されるように、基質を３Ｍ  塩化水素で、酢酸エチル中で処理することにより除去する。この手順はまた、シリル保護基を除去して、ヒドロキシアミン４９．１２を得る。後者の化合物を、次いで、カルボン酸Ｒ１０ＣＯＯＨまたはその機能的等価物とカップリングさせて、アミドまたはカルバメート生成物４９．１３を得る。アミンとアミドとの間の反応によるアミドの調製は、上記に記載される（スキーム１）。基Ｒ１０がアルコキシである化合物は、カルバメートである；カルバメートの調製は、以下に記載される（スキーム１９８）。
【０８１９】
スキーム４９に示される反応は、化合物４９．１３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム５０は、化合物４９．１３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１３（ここでＸおよびＸ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物４９．１３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１３に変換する。
【０８２０】
（Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１３の調製）
スキーム５１および５２は、Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル１３の調製を例示する。この手順において、ＢＯＣセリンメチルエステルメシレート５１．１（この調製は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９７，１６９に記載される）を、スキーム３に記載される条件を使用してチオール５１．２と反応させて、チオエーテル５１．３を調製する。このメチルエステル基を、次いで、対応するアルデヒド５１．４に転換する。エステルをアルデヒドに還元することは、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６２１による）に記載される。この変換は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化アルミニウムナトリウム、リチウムトリ−三級ブトキシアルミニウムヒドリドなどで処理することにより行われる。好ましくは、エステル５１．３を、Ｓｙｎ．，６１７，１９７５に記載されるように、化学量論的量のジイソブチルアルミニウムヒドリドと、トルエン中、−８０℃にて反応させることにより、アルデヒド５１．４に還元する。次いで、このアルデヒドを、アルデヒド４９．３をジアミド４９．１３へ変換するための上記の反応のシーケンスおよび反応条件（スキーム４９）を使用して、ジアミド５１．５に転換する。
【０８２１】
スキーム５１に示される反応は、化合物５１．５（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム５２は、化合物５１．５（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１３（ここでＸは直接結合であり、Ｘ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、化合物５１．５を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１３に変換する。
【０８２２】
（ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１３の調製）
スキーム５３、５４および５５は、ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル１３の調製を例示する。スキーム５３に示されるように、アルデヒド５１．４を、Ｎ−メチルメタクリルアミド５３．１のジアニオンと反応させて、ヒドロキシアミド５３．２を形成する。このジアニオンを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８６，５１，３９２１に記載されるように、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）中、Ｎ−メチルメタクリルアミドを２当量のアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理することにより生成する。このジアニオンを、次いで、アルデヒドと、クロロチタントリイソプロポキシドの存在下で反応させて、オレフィンアミド５３．２を得る。この生成物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，３９２１に記載されるように、不活性溶媒（例えば、キシレン）中、還流温度にて加熱することによって、環化して、メチレンラクトン５３．３を生成する。このメチレンラクトンを、次いで、チオール５３．４と反応させて、チオエーテル５３．５を生成する。チオール５３．４の調製は、以下に記載される（スキーム１７０〜１７３）。チオールに、化合物５３．３に類似したメチレンラクトンアナログを付加することは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，３９２１に記載される。等モル量の反応物を、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中、約６０℃にて、三級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で合わせて、付加生成物５３．５を得る。後者の化合物を、次いで、例えば、水素化リチウムと、上記のように（スキーム４９）反応させることによって、塩基性加水分解に供して、ヒドロキシ酸５３．６を生成する。この生成物を、スキーム４９に記載されるようにシリル化して、シリル化カルビノール５３．７を得る。そしてこの生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド５３．８に変換する。
【０８２３】
スキーム５４は、ジアミド５３．８の調製のための別の方法を例示する。この手順において、ラクトン５４．１のアニオン（アルデヒド５１．４のジアミド５１．５への変換（スキーム５１）において中間体として得られる）を、ホルムアルデヒドまたはその機能的等価物と反応させて、ヒドロキシメチル化合物５４．２を得る。５４．１に類似したラクトンのアニオンの生成およびそのアルキル化は、上記のスキーム４９において記載される。好ましくは、このアニオンを、ラクトンと、ＥＰ  ７０８０８５に記載されるようにテトラヒドロフランおよび１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジノンから構成される溶媒混合物中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドとの反応によって調製する。そしてホルムアルデヒド（パラホルムアミドの熱分解によって生成される）を、次いで、不活性ガス流中で導入する。このヒドロキシメチル生成物を、次いで、メタンスルホニルクロリドと、三級塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）を含むジクロロメタン中で反応させることによって、対応するメシレート５４．３に変換する。そしてそのメシレートを、次いで、チオエーテル５１．３の調製についての上記の手順を使用して、チオール試薬５３．４と反応させて、チオエーテル５３．５を得る。この生成物を、次いで、上記のようにジアミド５３．８に転換する。
【０８２４】
スキーム５３および５４に示される反応は、化合物５３．８（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム５５は、化合物５３．８（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１３（ここでＸおよびＸ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、化合物５３．８を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１３に変換する。
【０８２５】
【化１７７】
2005523912.tif 000356
【０８２６】
【化１７８】
2005523912.tif 000357
【０８２７】
【化１７９】
2005523912.tif 000358
（Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１３の調製）
スキーム５６および５７は、Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル１３の調製を例示する。この手順において、ＢＯＣ保護アルデヒド４９．３を、スキーム５３に記載されるように、メチレンラクトン５６．１に変換する。このラクトンを、次いで、スキーム５３に記載されるように、チオール５３．４および塩基と反応させて、チオエーテル５６．２を得る。このチオエーテルを、次いで、スキーム５３に記載されるように、ジアミド５６．３に転換する。
【０８２８】
スキーム５６に示される反応は、化合物５６．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム５７は、化合物５６．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１３（ここでＸは硫黄であり、Ｘ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物５６．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１３に変換する。
【０８２９】
（ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１４の調製）
スキーム５８および５９は、ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル１４の調製を例示する。この手順において、ラクトン４９．６を、スキーム４９に記載されるように、飽和ヨウ化ベンジル５８．１と反応させて、アルキル化化合物５８．２を生成する。ヨウ化ベンジル５８．１の調製は、スキーム１８７〜１９１に記載される。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド５８．３に転換する。
【０８３０】
スキーム５８に示される反応は、化合物５８．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム５９は、化合物５８．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１４（ここでＸおよびＸ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物５８．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１４に変換する。
【０８３１】
（Ｘが直接結合であり、Ｘ’は硫黄であるホスホネートエステル中間体１４の調製）
スキーム６０および６１は、Ｘが直接結合であり、Ｘ’は硫黄であるホスホネートエステル１４の調製を例示する。この手順において、ラクトン５４．１を、スキーム４９に記載されるように、置換ヨウ化ベンジル５８．１と反応させて、アルキル化化合物６０．１を生成する。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド６０．２に転換する。
【０８３２】
スキーム６０に示される反応は、化合物６０．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム６１は、化合物６０．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１４（ここでＸは直接結合であり、Ｘ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物６０．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１４に変換する。
【０８３３】
（ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１４の調製）
スキーム６２、６３および６４は、ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル１４の調製を例示する。スキーム６２に示されるように、メチレンラクトン５３．３を、スキーム５３に記載されるように、置換チオフェノール６２．１と反応させて、付加生成物６２．２を生成する。置換チオフェノール６２．１の調製は、以下に記載される（スキーム１４４〜１５３）。この生成物を、次いで、スキーム５３に記載されるように、ジアミド６２．３に転換する。
【０８３４】
スキーム６３は、ジアミド６２．３の調製のための別の方法を例示する。この手順において、メシレート５４．３を、スキーム５４に記載されるように、チオール６２．１と反応させて、アルキル化生成物６３．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム５３に記載されるように、ジアミド６２．３に転換する。
【０８３５】
スキーム６２および６３に示される反応は、化合物６２．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム６４は、化合物６２．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１４（ここでＸおよびＸ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物６２．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１４に変換する。
【０８３６】
（Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１４の調製）
スキーム６５および６６は、Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル１４の調製を例示する。この手順において、メチレンラクトン５６．１を、スキーム５３に記載されるように、置換チオフェノール６２．１と反応させて、チオエーテル６５．１を生成する。この生成物を、次いで、スキーム５３に記載されるように、ジアミド６５．２に転換する。
【０８３７】
スキーム６５に示される反応は、化合物６５．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム６６は、化合物６５．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１４（ここでＸは硫黄であり、Ｘ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物６５．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１４に変換する。
【０８３８】
（ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１５の調製）
スキーム６７および６８は、ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル１５の調製を例示する。この手順において、ＢＯＣ保護フェニルアラニン誘導体６７．１を、上記の手順（スキーム４９）を使用して、対応するアルデヒド６７．２に変換する。フェニルアラニン誘導体６７．１の調製は、以下に記載される（スキーム１８２〜１８４）。アルデヒドを、次いで、スキーム４９に記載される手順を使用して、ラクトン６７．３に変換する。後者の化合物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、試薬Ｒ５ＣＨ２Ｉ（６７．４）でアルキル化して、アルキル化生成物６７．５を得る。この化合物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド６７．６に変換する。
【０８３９】
スキーム６７に示される反応は、化合物６７．６（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム６８は、化合物６７．６（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１５（ここでＸおよびＸ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、化合物６７．６を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１５に変換する。
【０８４０】
【化１８０】
2005523912.tif 000359
【０８４１】
【化１８１】
2005523912.tif 000360
【０８４２】
【化１８２】
2005523912.tif 000361
（Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１５の調製）
スキーム６９および７０は、Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル１５の調製を例示する。この手順において、メシレート５１．１を、スキーム５１に記載されるように、チオフェノール誘導体６９．１と反応させる。チオフェノール誘導体６９．１の調製は、以下に記載される（スキーム１４４〜１５３）。この生成物を、次いで、スキーム５１に記載されるように、対応するアルデヒド６９．３に変換し、後者の化合物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ラクトン６９．４に転換する。このラクトンを、次いで、スキーム４９に記載されるように、試薬Ｒ５ＣＨ２Ｉ（６７．４）でアルキル化して、アルキル化生成物６９．５を得る。この化合物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド６９．６に転換する。
【０８４３】
スキーム６９に示される反応は、化合物６９．６（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム７０は、化合物６９．６（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１５（ここでＸは直接結合であり、Ｘ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物６９．６を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１５に変換する。
【０８４４】
（ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１５の調製）
スキーム７１、７２および７３は、ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル１５の調製を例示する。スキーム７１において示されるように、アルデヒド６９．３を、スキーム５３に記載されるように、メチレンラクトン７１．１に変換する。このラクトンを、次いで、スキーム５３に記載されるように、チオール試薬７１．２と反応させて、チオエーテル生成物７１．３を得る。この生成物を、次いで、スキーム５３に記載されるように、ジアミド７１．４に転換する。
【０８４５】
スキーム７２は、ジアミド７１．４の調製のための別の方法を例示する。この手順において、ラクトン６９．４を、スキーム５４に記載されるように、ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物と反応させて、ヒドロキシメチル生成物７２．１を得る。この生成物を、次いで、メシル化、続いて、スキーム５３に記載される手順を使用して、メシレートとチオール試薬７１．２とを反応させることによって、チオエーテル７１．３に転換する。後者の化合物を、次いで、スキーム５３に記載されるように、ジアミド７１．４に変換する。
【０８４６】
スキーム７１および７２に示される反応は、化合物７１．４（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム７３は、化合物７１．４（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１５（ここでＸおよびＸ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物７１．４を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１５に変換する。
【０８４７】
（Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１５の調製）
スキーム７４および７５は、Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル１５の調製を例示する。この手順において、アルデヒド６７．２を、スキーム５３に記載されるように、メチレンラクトン７４．１に変換する。このラクトンを、次いで、スキーム５３に記載されるように、チオール７１．２と反応させて、チオエーテル７４．２を得る。この化合物を、次いで、スキーム５３に記載されるように、ジアミド７４．３に変換する。
【０８４８】
スキーム７４に示される反応は、化合物７４．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム７５は、化合物７４．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１５（ここでＸは硫黄であり、Ｘ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物７４．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１５に変換する。
【０８４９】
（ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１６の調製）
スキーム７６および７７は、ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル１６の調製を例示する。この手順において、ラクトン４９．６を、スキーム４９に記載されるように、ヨード化合物６７．４と反応させて、アルキル化ラクトン７６．１を得る。このラクトンを、次いで、スキーム４９に記載されるように、カルボン酸７６．２に変換する。このカルボン酸を、次いで、スキーム１に記載されるように、アミノインダノール誘導体１．２とカップリングさせて、アミド７６．３を得る。後者の化合物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド７６．４に変換する。
【０８５０】
スキーム７６に示される反応は、化合物７６．４（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム７７は、化合物７６．４（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１６（ここでＸおよびＸ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物７６．４を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１６に変換する。
【０８５１】
（Ｘが直接結合でありＸ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１６の調製）
スキーム７８および７９は、Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル１６の調製を例示する。この手順において、ラクトン５４．１を、スキーム４９に記載されるように、ヨード化合物６７．４と反応させて、アルキル化化合物７８．１を生成する。この物質を、次いで、スキーム４９に記載されるように、カルボン酸  ７８．２に転換して、次いで、これを、スキーム７６に記載されるように、ジアミド７８．３に転換する。
【０８５２】
スキーム７８に示される反応は、化合物７８．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム７９は、化合物７８．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１６（ここでＸは直接結合であり、Ｘ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物７８．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１６に変換する。
【０８５３】
（ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１６の調製）
スキーム８０、８１および８２は、ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル１５の調製を例示する。スキーム８０に示されるように、メチレンラクトン５３．３を、チオール７１．２と反応させて、チオエーテル８０．１を生成する。この化合物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、シリル保護カルボン酸８０．２に転換する。この物質を、次いで、スキーム７６に記載されるように、ジアミド８０．３に変換する。
【０８５４】
スキーム８１は、化合物８０．２の調製のための別の方法を例示する。この手順において、メシレート５４．３を、スキーム５４に記載されるように、チオール７１．２と反応させて、チオエーテル８０．１を生成する。この生成物を、次いで、スキーム５４に記載されるように、ジアミド８０．３に転換する。
【０８５５】
スキーム８０および８１に示される反応は、化合物８０．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム８２は、化合物８０．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１６（ここでＸおよびＸ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物８０．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１６に変換する。
【０８５６】
（Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１６の調製）
スキーム８３および８４は、Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル１６の調製を例示する。この手順において、メチレンラクトン５３．３を、スキーム５３に記載されるように、チオール７１．２と反応させて、チオエーテル８３．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム７６に記載されるように、ジアミド８３．２に変換する。
【０８５７】
スキーム８３に示される反応は、化合物８３．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム８４は、化合物８３．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１６（ここでＸは硫黄であり、Ｘ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物８３．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１６に変換する。
【０８５８】
【化１８３】
2005523912.tif 000362
【０８５９】
【化１８４】
2005523912.tif 000363
【０８６０】
【化１８５】
2005523912.tif 000364
【０８６１】
【化１８６】
2005523912.tif 000365
（ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１７の調製）
スキーム８５および８６は、ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル１７の調製を例示する。この手順において、カルボン酸７６．２を、スキーム１に記載されるように、アミノクロマン誘導体３３．１とカップリングさせて、アミド８５．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド８５．２に変換する。
【０８６２】
スキーム８５に示される反応は、化合物８５．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれ
かである）の調製を例示する。スキーム８６は、化合物８５．２（ここでＡは、［ＯＨ］
、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１７（ここでＸおよびＸ’
は直接結合である）への変換を示す。この手順において、化合物８５．２を、以下に記載
される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１７に変換する。
【０８６３】
（Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１７の調製）
スキーム８７および８８は、Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル１７の調製を例示する。この手順において、カルボン酸７８．２を、アミン３３．１とカップリングさせて、アミド８７．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド  ８７．２に変換する。
【０８６４】
スキーム８７に示される反応は、化合物８７．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム８８は、化合物８７．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１７（ここでＸは直接結合であり、Ｘ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物８７．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１７に変換する。
【０８６５】
（ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１７の調製）
スキーム８９および９０は、ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル１７の調製を例示する。スキーム８９に示されるように、カルボン酸８０．２を、スキーム１に記載されるように、クロマンアミン３３．１とカップリングさせて、アミド８９．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド８９．２に転換する。
【０８６６】
スキーム８９に示される反応は、化合物８９．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム９０は、化合物８９．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１７（ここでＸおよびＸ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、化合物８９．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１７に変換する。
【０８６７】
（Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１７の調製）
スキーム９１および９２は、Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル１７の調製を例示する。この手順において、カルボン酸９１．１これは、ラクトン８３．１のジアミド８３．２への変換（スキーム８３）における中間体化合物である）を、スキーム１に記載されるように、クロマンアミン３３．１とカップリングさせて、アミド９１．２を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド９１．３に変換する。
【０８６８】
スキーム９１に示される反応は、化合物９１．３（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム９２は、化合物９１．３（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１７（ここでＸは硫黄であり、Ｘ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物９１．３を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１７に変換する。
【０８６９】
（ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１８の調製）
スキーム９３および９４は、ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル１８の調製を例示する。この手順において、カルボン酸７６．２を、スキーム１に記載されるように、エタノールアミン誘導体２９．１とカップリングさせて、アミド９３．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド９３．２に変換する。
【０８７０】
スキーム９３に示される反応は、化合物９３．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム９４は、化合物９３．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１８（ここでＸおよびＸ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物９３．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１８に変換する。
【０８７１】
（ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１８の調製）
【０８７２】
【化１８７】
2005523912.tif 000366
【０８７３】
【化１８８】
2005523912.tif 000367
【０８７４】
【化１８９】
2005523912.tif 000368
スキーム９７および９８は、ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル１８の調製を例示する。スキーム９７に示されるように、カルボン酸８０．２を、スキーム１に記載されるように、エタノールアミン誘導体２９．１とカップリングさせて、アミド９７．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド９７．２に変換する。
【０８７５】
スキーム９７に示される反応は、化合物９７．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム９８は、化合物９７．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１８（ここでＸおよびＸ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物９７．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１８に変換する。
【０８７６】
（Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１８の調製）
スキーム９９および１００は、Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル１８の調製を例示する。この手順において、カルボン酸９１．１を、スキーム１に記載されるように、エタノールアミン誘導体２９．１とカップリングさせて、アミド９９．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド  ９９．２に変換する。
【０８７７】
スキーム９９に示される反応は、化合物９９．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１００は、化合物９９．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１８（ここでＸは硫黄であり、Ｘ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物９９．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１８に変換する。
【０８７８】
（ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１９の調製）
スキーム１０１および１０２は、ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル１９の調製を例示する。この手順において、カルボン酸７６．２を、スキーム１に記載されるように、フェニルアラニン誘導体３７．１とカップリングさせて、アミド１０１．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド１０１．２に変換する。
【０８７９】
スキーム１０１に示される反応は、化合物１０１．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１０２は、化合物１０１．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１９（ここでＸおよびＸ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物１０１．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１９に変換する。
【０８８０】
（Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１９の調製）
スキーム１０３および１０４は、Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル１９の調製を例示する。この手順において、カルボン酸７８．２を、スキーム１に記載されるように、アミン３７．１とカップリングさせて、アミド１０３．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド１０３．２に変換する。
【０８８１】
スキーム１０３に示される反応は、化合物１０３．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１０４は、化合物１０３．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１９（ここでＸは直接結合であり、Ｘ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物１０３．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１９に変換する。
【０８８２】
（ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体１９の調製）
スキーム１０５および１０６は、ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル１９の調製を例示する。スキーム１０５に示されるように、カルボン酸８０．２を、スキーム１に記載されるように、フェニルアラニン誘導体３７．１とカップリングさせて、アミド１０５．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド１０５．２に転換する。
【０８８３】
スキーム１０５に示される反応は、化合物１０５．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１０６は、化合物１０５．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１９（ここでＸおよびＸ’は硫黄である）の変換を示す。この手順において、この化合物１０５．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１９に変換する。
【０８８４】
【化１９０】
2005523912.tif 000369
【０８８５】
【化１９１】
2005523912.tif 000370
【０８８６】
【化１９２】
2005523912.tif 000371
【０８８７】
【化１９３】
2005523912.tif 000372
（Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体１９の調製）
スキーム１０７および１０８は、Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル１９の調製を例示する。この手順において、カルボン酸９１．１を、スキーム１に記載されるように、フェニルアラニン誘導体３７．１とカップリングさせて、アミド１０７．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド１０７．２に変換する。
【０８８８】
スキーム１０７に示される反応は、化合物１０７．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１０８は、化合物１０７．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル１９（ここでＸは硫黄であり、Ｘ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物１０７．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物１９に変換する。
【０８８９】
（ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体２０の調製）
スキーム１０９および１１０は、ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル２０の調製を例示する。この手順において、カルボン酸７６．２を、スキーム１に記載されるように、ｔｅｒｔ．ブチルアミン誘導体４１．１とカップリングさせて、アミド１０９．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド１０９．２に変換する。
【０８９０】
スキーム１０９に示される反応は、化合物１０９．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１１０は、化合物１０９．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル２０（ここでＸおよびＸ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物１０９．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物２０に変換する。
【０８９１】
（Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体２０の調製）
スキーム１１１および１１２は、Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル２０の調製を例示する。この手順において、カルボン酸７８．２を、スキーム１に記載されるように、アミン４１．１とカップリングさせて、アミド１１１．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド１１１．２に変換する。
【０８９２】
スキーム１１１に示される反応は、化合物１１１．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１１２は、化合物１１１．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル２０（ここでＸは直接結合であり、Ｘ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物１１１．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物２０に変換する。
【０８９３】
（ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体２０の調製）
スキーム１１３および１１４は、ＸおよびＸ’が硫黄であるホスホネートエステル２０の調製を例示する。スキーム１１３に示されるように、カルボン酸８０．２を、スキーム１に記載されるように、ｔｅｒｔ．ブチルアミン誘導体４１．１とカップリングさせて、アミド１１３．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド１１３．２に転換する。
【０８９４】
スキーム１１３に示される反応は、化合物１１３．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１１４は、化合物１１３．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル２０（ここでＸおよびＸ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、この化合物１１３．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物２０に変換する。
【０８９５】
（Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体２０の調製）
スキーム１１５および１１６は、Ｘが硫黄であり、Ｘ’が直接結合であるホスホネートエステル２０の調製を例示する。この手順において、カルボン酸９１．１を、スキーム１に記載されるように、ｔｅｒｔ．ブチルアミン誘導体４１．１とカップリングさせて、アミド１１５．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド１１５．２に変換する。
【０８９６】
スキーム１１５に示される反応は、化合物１１５．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１１６は、化合物１１５．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル２０（ここでＸは硫黄であり、Ｘ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物１１５．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物２０に変換する。
【０８９７】
（ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体２１の調製）
スキーム１１７および１１８は、ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル２１の調製を例示する。この手順において、カルボン酸７６．２を、スキーム１に記載されるように、デカヒドロイソキノリン誘導体４５．１とカップリングさせて、アミド１１７．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド１１７．２に変換する。
【０８９８】
スキーム１１７に示される反応は、化合物１１７．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１１８は、化合物１１７．２（ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル２１（ここでＸおよびＸ’は直接結合である）への変換を示す。この手順において、この化合物１１７．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物２１に変換する。
【０８９９】
（Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル中間体２１の調製）
スキーム１１９および１２０は、Ｘが直接結合であり、Ｘ’が硫黄であるホスホネートエステル２１の調製を例示する。この手順において、カルボン酸７８．２を、スキーム１に記載されるように、アミン４５．１とカップリングさせて、アミド１１９．１を得る。この生成物を、次いで、スキーム４９に記載されるように、ジアミド１１９．２に変換する。
【０９００】
スキーム１１９に示される反応は、化合物１１９．２（ここで置換基Ａは基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１２０は、化合物１１９．２ここでＡは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホネートエステル２１（ここでＸは直接結合であり、Ｘ’は硫黄である）への変換を示す。この手順において、化合物１１９．２を、以下に記載される手順（スキーム１３３〜１９７）を使用して、化合物２１に変換する。
【０９０１】
【化１９４】
2005523912.tif 000373
【０９０２】
【化１９５】
2005523912.tif 000374
【０９０３】
【化１９６】
2005523912.tif 000375
【０９０４】
【化１９７】
2005523912.tif 000376
（ＸおよびＸ’がイオウであるホスホネートエステル中間体２１の調製）
スキーム１２１および１２２は、ＸおよびＸ’がイオウであるホスホネートエステル２１の調製を例示する。スキーム１２１に示されるように、カルボン酸８０．２がアミン４５．１と結合され、アミド１２１．１が生じる。次いで、生成物をスキーム４９に記載されるように変換してジアミド１２１．２を得る。
【０９０５】
スキーム１２１に示される反応は、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒのような前駆体のいずれかである化合物１２１．２を例示する。スキーム１２２は、Ａが［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒである化合物１２１．２の、ＸおよびＸ’がイオウであるホスホネートエステル２１への変換を示す。この手順において、化合物１２１．２は、以下に記載される手順スキーム１３３−１９７を用いて、化合物２１に変換される。
【０９０６】
（Ｘがイオウであり、およびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体２１の調製）
スキーム１２３および１２４は、Ｘがイオウであり、およびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル２１の調製を例示する。スキーム１に示されるように、カルボン酸９１．１がアミン４５．１と結合され、アミド１２３．１が生じる。次いで、生成物をスキーム４９に記載されるように変換してジアミド１２３．２を得る。
【０９０７】
スキーム１２３に示される反応は、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒのような前駆体のいずれかである化合物１２３．２を例示する。スキーム１２４は、Ａが［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒである化合物１２３．２の、Ｘがイオウであり、およびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル２１への変換を示す。この手順において、化合物１２３．２は、以下に記載される手順スキーム１３３−１９７を用いて、化合物２１に変換される。
【０９０８】
（ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル中間体２２の調製）
スキーム１２５および１２６は、ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル２２の調製を例示する。スキーム５に示されるように、カルボン酸７６．２がアミン１．６と結合され、アミド１２５．１が生じる。次いで、生成物をスキーム４９に記載されるようにＢＯＣ保護基を取り除いてジアミド１２５．２を得る。次いで、このジアミドをカルボン酸１２５．３と結合させて、アミン１２５．４を生成する。カルボン酸反応物１２５．３の調製をスキーム１９１に記載する。
【０９０９】
スキーム１２５に示される反応は、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒのような前駆体のいずれかである化合物１２５．４を例示する。スキーム１２６は、Ａが［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒである化合物１２５．４の、ＸおよびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル２２への変換を示す。この手順において、化合物１２５．４は、以下に記載される手順スキーム１３３−１９７を用いて、化合物２２に変換される。
【０９１０】
（Ｘが直接結合であり、およびＸ’がイオウであるホスホネートエステル中間体２２の調製）
スキーム１２７および１２８は、Ｘが直接結合であり、およびＸ’がイオウであるホスホネートエステル２２の調製を例示する。スキーム５に示されるように、カルボン酸７８．２がアミン１．６と結合され、アミド１２７．１が生じる。次いで、生成物をスキーム４９に記載されるようにＢＯＣ保護基を取り除いてジアミド１２７．２を得る。次いで、このジアミドを、スキーム１に記載されるように、カルボン酸１２５．３と結合させて、アミン１２７．３を生成する。
【０９１１】
スキーム１２７に示される反応は、置換基Ａが基ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒのような前駆体のいずれかである化合物１２７．３を例示する。スキーム１２８は、Ａが［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒである化合物１２７．３の、Ｘが直接結合であり、およびＸ’がイオウであるホスホネートエステル２２への変換を示す。この手順において、化合物１２７．３は、以下に記載される手順スキーム１３３−１９７を用いて、化合物２２に変換される。
【０９１２】
（ＸおよびＸ’がイオウであるホスホネートエステル中間体２２の調製）
スキーム１２９および１３０は、ＸおよびＸ’がイオウであるホスホネートエステル２２の調製を例示する。スキーム１２９に示されるように、スキーム５に示されるように、カルボン酸８０．２がアミン１．６と結合され、アミド１２９．１が生じる。次いで、生成物をスキーム４９に記載されるようにＢＯＣ保護基を取り除いてジアミド１２９．２を得る。次いで、このジアミドを、スキーム１に記載されるように、カルボン酸１２５．３と結合させて、アミン１２９．３を生成する。
【０９１３】
スキーム１２９に示される反応は、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒのような前駆体のいずれかである化合物１２９．３を例示する。スキーム１３０は、Ａが［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒである化合物１２９．３の、ＸおよびＸ’がイオウであるホスホネートエステル２２への変換を示す。この手順において、化合物１２９．３は、以下に記載される手順スキーム１３３−１９７を用いて、化合物２２に変換される。
【０９１４】
（ＸおよびＸ’がイオウであるホスホネートエステル中間体２２の調製）
スキーム１３１および１３２は、Ｘがイオウであり、およびＸ’が直接結合であるホスホネートエステル２２の調製を例示する。スキーム５に示されるように、カルボン酸９１．１がアミン１．６と結合され、アミド１３１．１が生じる。次いで、生成物をスキーム４９に記載されるようにＢＯＣ保護基を取り除いてジアミド１３１．２を得る。次いで、このジアミドを、スキーム１に記載されるように、カルボン酸１２５．３と結合させて、アミン１３１．３を生成する。
【０９１５】
スキーム１３１に示される反応は、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒのような前駆体のいずれかである化合物１３１．３を例示する。スキーム１３２は、Ａが［ＯＨ］，［ＳＨ］，［ＮＨ］，Ｂｒである化合物１３１．３の、ＸおよびＸ’がイオウであるホスホネートエステル２２への変換を示す。この手順において、化合物１３１．３は、以下に記載される手順スキーム１３３−１９７を用いて、化合物２２に変換される。
【０９１６】
【化１９８】
2005523912.tif 000377
【０９１７】
【化１９９】
2005523912.tif 000378
（ホスホネート部分を組み込んだアミノインダノール誘導体１．２の調製）
スキーム１３３は、３−アミノ−インダン−１，２−ジオールの種々の置換誘導体の調製を示す。この調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１２２８に記載されている。次いで、スキーム１３３において示されるアルコール化合物、チオール化合物、アミン化合物およびブロモ化合物は、以下に記載される（スキーム１３４−１３７）ように、ホスホネート含有反応物１．２に変換され得る。反応物１．２は、ホスホネートエステル１および１６の調製において使用される。１−置換体への変換を行うために、出発物質１３３．１を保護化合物１３３．２に変換する。例えば、アミノアルコール１３３．１を、ＷＯ９６２８４３９に記載されるようにテトラヒドロフランなどの溶媒中で酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で２−メトキシプロペンで処理して、アセトン保護生成物１３３．２を得る。１３３．２に存在するアミノ基を保護して中間体１３３．３を得、ここで、Ｒ１２は、保護基であり、続きの反応に対して安定である。例えば、Ｒ１２は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３０９に記載されるように、カルボベンジルオキシ（ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などであり得る。次いで、Ｎ保護アセトン１３３．３中に存在する遊離ヒドロキシル基は、適切な脱離基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは好ましくはメタンスルホニルオキシ）に変換される。この変換は、１３３．３を、有機塩基の存在下で対応する酸塩化物または酸無水物のわずかなモル量過剰で処理することによって実行される。例えば、ジクロロメタン中、雰囲気温度での１３３．３のメタンスルホニルクロリドおよびピリジンでの処理は、メシレート１３３．４を生じる。次いで、生成物１３３．４中のα−メシレート基を、窒素、イオウまたは酸素の求核基を用いて転位反応にかけ、立体化学の反転により種々の異種原子の導入を行う。例えば、メシレート１３３．４は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．３９９に記載されるように、窒素求核剤（たとえば、フタルイミドカリウムまたはビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム）と反応して、アミン１３３．９を得る。好ましくは、メシレート１３３．４は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，７，９１９，１９６８に記載されるように、双極性の非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、雰囲気温度で１モル当量のフタルイミドカリウムと反応させて、置換生成物１３３．５を得る。ここで、ＮＲａＲｂは、フタルイミドである。次いで、例えば、雰囲気温度でのヒドラジンのアルコール溶液での処理によるフタルイミド基の除去は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０３４，１９７３，に記載されるように、β−アミン１３３．９を生じる。メシレート１３３．４を、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，４０９９に記載されるように、チオアセテートカリウム、またはＡｃｔａ  Ｃｈ���ｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９６０，１９８０に記載されるようなチオアセテートナトリウムのようなイオウ求核剤で処理して、メシレート基の置換を行い、次いで、緩和な塩基性の加水分解（例えば、水性炭酸ナトリウムまたは水性アンモニアでの処理）を行い、β−チオール１３３．１２を得る。好ましくは、メシレート１３３．４は、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中で、雰囲気温度にて１モル当量のチオアセテートカリウムと反応させてチオアセテート１３３．８を得る。次いで、この生成物を有機共溶媒（例えば、エタノール）の存在下で緩和な塩基（例えば、水性アンモニア）で処理してβ−チオール１３３．１２を得る。メシレート１３３．４は、酸素求核剤での処理によりβ−カルビノール１３３．７に変換される。スルホネートエステルおよび対応するカルビノール関する関連化合物は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４８１に記載されている。例えば、メシレートは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３１８３，１９７５に記載されるように、クラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６）の存在下で、カリウムスーパーオキシドと反応させてβ−カルビノール１３３．７を得る。カルビノール１３３．３はまた、β−ブロモ化合物１３３．６へと変換される。カルビノールのブロモ化合物への変換のための方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．３５６に記載されている。例えば、α−カルビノール１３３．３は、Ｓｙｎ．，１３９，１９８３に記載されるように、ヘキサブロモエタンおよびトリフェニルホルフィンと、非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチル）中で反応させて、β−ブロモ化合物１３３．６を得る。α−カルビノール１３３．３のβ指向性アミン１３３．９、チオール１３３．１２およびブロモ化合物１３３．６への変換のための上記記載の手順を用いて、β−カルビノール１３３．７を、α指向性アミンまたはチオール１３３．１１あるいはブロモ化合物１３３．１０へと変換する。
【０９１８】
スキーム１３４−１３７は、上記スキーム１３３において合成が記載されている中間体
に由来する基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２であるを取り込むアミノインダノール誘導
体の調製を例示する。
【０９１９】
スキーム１３４は、炭素鎖およびヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮによるアミノインダノール核に結合したホスホネートエステルの調製を示す。この手順において、ヘテロ置換インダノール１３４．１は、適切な塩基の存在下で、ブロモアルキルホスホネート１３４．２とともに反応させる。この変換に必要な塩基は、へテロ原子Ｘの性質に依存する。例えば、ＸがＮまたはＳである場合、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒の存在下での過剰の無機塩基（例えば、炭酸カリウム）が適切である。反応は、雰囲気温度から８０℃までで進行して、置換生成物１３４．３を得る。ＸがＯである場合、等モル量の強酸（例えば、ヘキサメチルジシリルアジドリチウムなど）が、テトラヒドロフランなどの溶媒の存在下で使用される。次いで、基Ｒ１２の除去による脱保護により、アミン１３４．４を得る。例えば、β−チオール１３３．１２は、等モル量のジアルキル４−ブロモブチルホスホネート１３４．５（その調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，９，９０９に記載される）と、過剰炭酸カリウムを含むジメチルホルムアミド中で６０℃で反応させて、チオエーテルホスホネート生成物１３４．６を得る。次いで、脱保護によりアミン１３４．７を得る。上記手順を用いて、ただし、チオール１３３．１２の代わりに異なるカルビノール、チオールまたはアミン１３４．１、および／またはブロモアルキルホスホネート１３４．２を用いて、対応する生成物１３４．４が得られる。
【０９２０】
スキーム１３５は、ホスホネートエステル基が窒素原子および炭素鎖を介して結合しているアミノインダノール誘導体の調製を例示する。この方法において、アミノインダノール１３５．１は、ホルミル置換ホスホネートエステルと、還元アミン化手順を利用して反応される。還元アミン化手順の手段によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１に記載されている。この手順において、アミン成分１３５．１およびアルデヒド成分１３５．２は、例えば、ホウ素、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリドのような還元剤の存在下で一緒に反応され、アミン生成物１３５．３を得る。次いでＲ１２基の除去による脱保護によって、アミン１３５．４を得る。例えば、米国特許第３７８４５９０号に記載されるように調製された等モル量のアミン１３３．１１およびジアルキルホルミルホスホネート１３５．５は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下で、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９１，３９９６，１９６９に記載されるように一緒に反応されて、生成物１３５．６を得る。これは、次いで、脱保護してアミン１３５．７を生成する。上記の手順を用いるが、α−アミン１３３．１１の代わりにβ−アミン１３３．９および／または異なるホルミル置換ホスホネート１３５．２を用いて、対応する生成物１３５．４が得られる。
【０９２１】
スキーム１３６は、ホスホネート部分がヘテロ原子および１つの原子によって核に結合されるアミノインダノールホスホネートの調製を示す。この手順において、α−カルビノール、チオールまたはアミン１３６．１は、適切な塩基の存在下でジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシホスホネート１３６．２と反応してアルキル化生成物１３６．３を得る。次いで、生成物１３６．３の脱保護によってアミン１３６．４を得る。１３６．１と１３６．２とのこの反応のために必要な塩基は、へテロ原子Ｘの性質に依存する。例えば、ＸがＮまたはＳである場合、ジメチルホルムアミドのような無機溶媒の存在下での過剰の無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）が適切である。この反応は、雰囲気温度から約８０℃までで進行して、置換生成物１３６．３を得る。ＸがＯである場合、等モル量の強酸（例えば、ヘキサメチルジシリルアジド、水素化ナトリウムなど）をテトラヒドロフランのような溶媒の存在下で使用する。例えば、α−カルビノール１３３．３は、テトラヒドロフラン中で１モル当量のヘキサメチルジシリルアジドと反応し、次いで１モル当量のジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチルホスホネート１３６．５（この調製は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４９７において記載される）と反応させて、エーテル生成物１３６．６を得る。次いで、Ｒ１２基の除去による脱保護により、アミン１３６．７を得る。上記手順を用いるが、α−カルビノール１３３．３の代わりに異なるカルビノール、チオールまたはアミン１３６．１ならびに／またあるいは異なるジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチルホスホネート１３６．２を使用して、対応する生成物１３６．４が得られる。
【０９２２】
スキーム１３７は、ホスホネート基が直接アミノインダノール核に結合されたアミノインダノールホスホネートエステルの調製を例示する。この手順において、ブロモインダノール誘導体１３７．１をジアルキルホスファイトナトリウムと適切な非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノン）中で反応させる。ブロモ置換基の脱離によりホスホネート１３７．３を得る。Ｒ１２基の除去により脱保護により、アミン１３７．４を得る。例えば、等モル量のα−ブロモ化合物１３３．１０およびジアルキルナトリウムホスファイト１３７．２を、ジメチルホルムアミド中に溶解し、そしてその混合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように、約６０℃に加熱して、β−ホスホネート１３７．５を得る。
【０９２３】
あるいは、このホスホネート化合物１３７．５を、ブロモ化合物１３３．１０とトリアルキルホスファイトＰ（ＯＲ１）３との間のＡｒｂｕｚｏｖ反応の手段により得る。この手順において、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５に記載されるように、反応物を、約１００℃でともに加熱して、生成物１３７．５を得る。この生成物の脱保護により。アミン１３７．６を得る。上記手順を用いるが、α−ブロモ化合物１３３．１０の代わりに、ブロモ化合物１３３．６および／または異なるホスファイト１３７．２を用いることによって、対応するβ−ホスホネート１３７．４を得る
。
【０９２４】
（ホスホネート部分を取り込むフェニルプロピオン酸中間体５．１の調製）
置換基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２を取り込んだフェニルプロピオン酸誘導体を、出発物質として種々の置換されたフェニルプロピオン酸を用いてスキーム１３９−１４３に示される反応によって調製する。フェニルプロピオン酸誘導体５．１を、Ｘが直接結合であるホスホネートエステル２の調製に用いる。スキーム１３９−１４３に示される反応のために必要な多数の置換されたフェニルプロピオン酸は、市販されている。さらに、種々の置換されたフェニルプロピオン酸の合成が報告されている。市販されておらず、そしてその合成が報告されていない置換フェニルプロピオン酸について、多数の十分に確立された合成経路が利用可能である。市販される出発材料から置換されたフェニルプロピオン酸の合成のための代表的な方法がスキーム１３８に示されている。例えば、種々の置換されたベンズアルデヒド１３８．１は、Ｙｌｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ａ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６６，ｐ．１３２に記載されるように、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン１３８．２とのＷｉｔｔｉｇ反応にかけて、対応する桂皮酸（ｃｉｎｎａｍａｔｅ）エステル１３８．３を得る。等モル量の反応物１３８．１および１３８．２を、非活性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で５０℃で加熱して、生成物１３８．３を得る。次いで、生成物１３８．３における二重結合の還元により、飽和エステル１３８．６（Ｘ＝Ｈ）を得る。これを加水分解すると、フェニルプロピオン酸中間体１３８．１０が得られる。炭素−炭素二重結合の還元のための方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．６．に記載されている。利用可能な還元方法の代表例は、例えば、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｂｙ  Ｐ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５に記載されるパラジウム触媒、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，４１０８，１９５９に記載されるヒドロホウ素化プロトン分解、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４６６５，１９８７に記載されるジイミド還元を用いた触媒水素化である。特定の半減方法の選択は、当業者によって、桂皮酸エステル１３８．３に結合した置換基の性質に依存してなされる。あるいは、桂皮酸エステル１３８．３は、適切な置換されたブロモベンゼン１３８．５とアクリル酸エチル１３８．４との間のパラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応により得られる。
【０９２５】
この手順において、置換されたブロモベンゼン１３８．５は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように、アクリル酸エチルとパラジウム（ＩＩ）触媒中で反応させて、桂皮酸エステル１３８．３を得る。量の反応物１３８．４と反応物１３８．５とを極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中に、約６０℃の温度で、約３モル％の例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよびトリエチルアミンの存在下で溶解して、生成物１３８．３を得る。あるいは、置換されたフェニルプロピオン酸中間体を、対応する置換されたメチルベンゼン１３８．７から得る。この手順において、メチルベンゼン１３８．７を、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，６３，２１，１９６３に記載されるように、Ｎ−ブロモスクシンイミドの等モル量と反応させることによってフリーラジカルブロム化にかけて、ブロムメチル誘導体１３８．８を得る。次いで、このブロムメチル誘導体を、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．４８９に記載されるように、マロン酸のエステルの塩（例えば、ジメチルマロネート１３８．９のナトリウム塩）と反応させて、置換生成物１３８．６（Ｘ＝ＣＯＯＥｔ）を得る。この化合物を、水性アルカリまたは水性希酸での処理により、加水分解および脱カルボキシル化にかけて、フェニルプロピオン酸１３８．１０を得る。
【０９２６】
スキーム１３９は、芳香族基によりホスホネート部分がフェニル環に結合したホスホネート含有フェニルプロピオン酸の調製を例示する。この手順において、ブロモ置換フェニルプロピオン酸１３９．１のカルボキシル基が保護される。カルボン酸の保護のための方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２４に記載されている。次いで、生成物１３９．２を、例えば、アルキルリチウムとの反応によってハロゲン−メチル交換にかけて、ＭがＬｉである生成物１３９．３を得る。この化合物を、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５７に記載されるように、パラジウム（ＩＩ）またはパラジウム（０）触媒結合にかける。化合物１３９．３をまず、トリアルキルボレートとの反応によりホウ酸１３９．４に変換し、このホウ酸生成物を、ジアルキルブロモフェニルホスホネート１３９．５と結合させて、生成物１３９．６を得る。次いで、脱保護により、中間体ホスホネート置換フェニルプロピオン酸１３９．７を得る。例えば、米国特許第４，０３２，５３３号に記載されるように調製された４−ブロモフェニルプロピオン酸１３９．８を、チオニルクロリド、オキサリルクロリドなどにより酸クロリドに変換する。次いで、この酸クロリドを、ジクロロメタンなどの溶媒中で三級有機塩基（ピリジンなど）の存在下で３−メチル−３−オキセタンメタノール１３９．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、エステル１３９．１０を得る。次いで、この生成物を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２６８に記載されるように、約−１５℃でジクロロメタン中でのボロントリフルオリドエテレートとの処理により再配置して、オルトエステル１３９．１１（ＯＢＯエステルとして知られている）を得る。次いで、このエステル生成物を、エーテルのような溶媒中で約−８０℃で１モル当量のｎ−ブチルリチウムと反応させて、リチオ誘導体を得る。これを、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２に記載されるように、ボロネート１３９．１２を得る。この材料を、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下で、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９に記載されるように調製されたジアルキル４−ブロモフェニルホスホネート１３９．１３と反応させて、カップリング生成物１３９．１４を得る。次いで、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１，７１２，１９８３に記載されるように、例えば、水性ピリジンｐ−トルエンスルホネートとの処理により、カルボン酸１３９．１５を得る。上記手順を用いるが、４−ブロモフェニルプロピオン酸１３９．８の代わりに、異なるブロモフェニルプロピオン酸１３９．１および／または異なるジアルキルブロモフェニルホスホネート１３９．５を用い手、対応する生成物１３９．７を得る。
【０９２７】
スキーム１４０は、ホスホネートエステルがフェニル環にヘテロ原子により結合しているフェニルプロピオン酸の調製を示す。この手順において、適切に保護されたヒドロキシ、チオ、またはアミノで置換されたフェニルプロピオン酸１４０．１を、ヒドロキシメチルジアルキルホスホネートの誘導体１４０．２（ここで、Ｌｖは脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシなど）である。）と反応させる。この反応を、有機塩基または無機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒中で行って、置換生成物１４０．３を得る。次いで、脱保護により、カルボン酸１４０．４を得る。例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６に記載されるように、３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（Ｆｌｕｋａ）とトリクロロエタノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応により調製されたトリクロロエチル３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸１４０．５を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に記載されるように、ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１４０．６と反応させて、エーテル生成物１４０．７を得る。等モル量の反応物を、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、約５０℃にて合わせて、生成物１４０．７を得る。次いで、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６中に記載されるように酢酸中で亜鉛での０℃での処理によるトリクロロエチルエーテル基の除去により、カルボン酸１４０．８を得る。上記手順を用いるが、フェノール１４０．５の代わりに異なるフェノール、チオールまたはアミン１４０．１ならびに／またあるいは異なるホスホネート１４０．２を使用して、対応する生成物１４０．４が得られる。
【０９２８】
スキーム１４１は、ホスホネート部分がヘテロ原子を取り込む鎖により結合されたフェニルプロピオン酸の調製を例示する。この手順において、カルボキシル保護されたハロメチル置換フェニルプロピオン酸１４１．１をジアルキルヒドロキシ、チオまたはアミノ置換されたアルキルホスホネート１４１．２と反応させる。反応中に使用される塩基は、反応物１４１．２の性質に依存する。例えば、ＸがＯである場合、例えば、例えばリチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強酸が使用される。例えば、ＸがＳ、ＮＨまたはＮ−アルキルの場合、無機塩基（例えば、炭酸セシウムなど）が使用される。例えば、米国特許第４，０３２，５３３号に記載されるように調製された４−ブロモメチルフェニルプロピオン酸を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２１２７，１９６５に記載されるように、ジメチルホルムアミド中で、メトキシメチルクロリドおよびトリエチルアミンとの反応によりメトキシメチルエステル１４１．５に変換する。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６に記載されるように、等モル量のエステル１４１．５およびジアルキル２−アミノエチルホスホネート１４１．６を、炭酸カリウムの存在下で、８０℃でジメチルホルムアミド中で反応させて、置換生成物１４１．７を得る。例えば、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，１１，２３，１９７８に記載されるようなトリメチルシリルブロミドおよび微量のメタノールとの処理による脱保護によって、カルボン酸１４１．８を得る。上記手順を用いるが、アミン１４１．６の代わりに、異なるアミン、アルコールまたはチオール１４１．５および／または異なるハロメチル置換フェニルプロピオン酸１４１．１を用いることによって、対応する生成物１４１．４を得る。
【０９２９】
スキーム１４２は、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応によって酸素またはイオウ結合によりフェニル環に結合したホスホネートエステルの調製を例示する。  この手順において、保護されたヒドロキシまたはチオの置換されたフェニルプロピオン酸１４２．１を、ジアルキルヒドロキシアルキルホスホネート１４２．２と反応させる。１４２．１と１４２．２との間の縮合反応を、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５に記載されるようにトリアリールホスフィンおよびジエチルアゾジカルボン酸中で行う。次いで、生成物１４２．３を脱保護してカルボン酸１４２．４を得る。例えば、３−メルカプトフェニルプロピオン酸（Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８３３，１９８２に記載されるように、カルボニルジイミダゾール、ｔｅｒｔブタノールおよびジアザビシクロウンデセンとの処理により、ｔｅｒｔブチルエステル１４２．５に変換する。このエステルを、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８に記載されるように調製したジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１４２．６と、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミンおよびジチルアゾジカルボン酸の存在下で、反応させて、チオエーテル１４２．７を得る。ｔｅｒｔブチル基を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，３９７２，１９７７に記載されるように、雰囲気温度にて蟻酸との処理によって除去して、カルボン酸１４２．８を得る。上記手順を用いるが、チオール１４２．５の代わりに、異なるフェノールまたはチオール１４２．１および／または異なるヒドロキシアルキルホスホネート１４２．２を用いることによって、対応する生成物１４２．４を得る。
【０９３０】
スキーム１４３は、芳香族環またはヘテロ芳香族環によりホスホネートエステルに結合したフェニルプロピオン酸の調製を示す。生成物１４３．３を、ブロモメチルアリールまたはヘテロアリールホスホネート１４３．１をカルボキシル保護されたヒドロキシ、チオまたはアミノが置換されたフェニルプロピオン酸１４０．１との反応によるアルキル化反応により得る。この反応を、塩基の存在下で行う。この性質は、反応物１４０．１中の置換基Ｘによって決定される。例えば、ＸがＯである場合、強酸（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたは水素化ナトリウム）が用いられる。ＸがＳまたはＮである場合、有機酸または無機酸（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸セシウム）が用いられる。次いで、アルキル化生成物１４３．２を脱保護して、カルボン酸１４３．３を得る。例えば、３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２６２に記載されるように、ジメチルホルムアミド中でｔｅｒｔブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと反応させて、シリルエステル１４３．４を得る。この化合物を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，５４，９３４１に記載されるように、ジメチルホルムアミド中で雰囲気温度で炭酸セシウムの存在下で等モル量のジアルキル４−ブロモメチルベンジルホスホネート１４３．５と反応させて、生成物１４３．６を得る。シリルエステルを、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、雰囲気温度テトラヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウムフロリドとの処理により除去して、カルボン酸１４３．７を得る。上記手順を用いるが、アミノ化合物１４３．４の代わりに、異なるフェノール、メルカプタンまたはアミン１４０．１および／または異なるハロメチルホスホネート１４３．１を用いることによって、対応する生成物１４３．３を得る。
【０９３１】
【化２００】
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【０９３２】
【化２０１】
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【０９３３】
【化２０２】
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【０９３４】
【化２０３】
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【０９３５】
【化２０４】
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【０９３６】
【化２０５】
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【０９３７】
【化２０６】
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（ホスホネート含有チオフェノール誘導体７．１の調製）
スキーム１４４−１５３は、ホスホネート含有チオフェノール誘導体７．１の調製を記載する。これは、Ｘがイオウであるホスホネートエステル中間体２．１４および１９、ならびにＸ’がイオウである中間体１５の調製において使用されている。
【０９３８】
スキーム１４４は、ホスホネート部分が、フェニル環に直接結合したチオフェノール誘導体の調製を示す。この手順においてハロ置換したチオフェノール１４４．１を保護して、生成物１４４．２を得る。チオフェノールの保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２７７に記載されている。例えば、チオール置換基は、トリアルキルシリルオキシ基にとして保護される。トリアルキルシリル基は、チオフェノールとクロロトリアルキルシランと、イミダゾールなどの塩基との反応により導入される。あるいは、チオール置換基は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４に記載されるように、ｔｅｒｔブチルまたはアダマンチルチオエーテルまたは４−メトキシベンジルチオエーテル（水酸化アンモニウムの存在下でチオールと４−メトキシベンジルクロリドとの反応により調製される）に変換されることにより保護される。次いで、この生成物を、パラジウム触媒の存在下で、ジアルキルホスファイト１４４．３とカップリングさせて、ホスホネートエステル１４４．４を得る。アリールハライドとジアルキルホスファイトとのカップリングによるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されている。次いで、上記のようにチオール保護基が除去されて、チオール１４４．５を得る。例えば、３−ブロモチオフェノール１４４．６を、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，２０，４３４，１９８２に記載されるように、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）誘導体１４４．７へと、ジメチルホルムアミド中で９−フルオレニルメチルクロリドおよびジイソプロピルエチルアミンとの反応により変換する。次いで、この生成物を、ジアルキルホスファイト１４４．３との反応により、ホスホネートエステル１４４．８を得る。アリールブロミドとジアルキルホスファイトとの間のカップリング反応によるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されている。この化合物１４４．７を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように、還流トルエン溶液中でジアルキルホスファイト１４４．３、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させて、ホスホネート生成物１４４．８を得る。次いで、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１５０１，１９８６に記載されるように、Ｆｍ保護基をジメチルホルムアミド中で、雰囲気温度でこの生成物を処理することにより除去して、チオール１４４．９を得る。上記手順を用いるが、３−ブロモチオフェノール１４４．６の代わりに異なるチオフェノール１４４．１および／または異なるジアルキルホスファイト１４４．３を用いることによって、対応する生成物１４４．５を得る。
【０９３９】
スキーム１４５は、直接結合したホスホネート基を有するチオフェノールを得るための代替方法を例示する。この手順において、適切に保護した置換チオフェノール１４５．２を、マグネシウムとの反応またはアルキルリチウム試薬を用いたトランス金属化により金属化して、金属化誘導体１４５．３を得る。後者の化合物を、ハロジアルキルホスファイト１４５．４と反応させて生成物１４５．５を得る。次いで脱保護によりチオフェノール１４５．６を得る。例えば、４−ブロモチオフェノール１４５．７を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２８７に記載されるように、Ｓ−トリフェニルメチル（トリチル）誘導体１４５．８へと変換する。この生成物を、低温でエーテル様溶媒中でブチルリチウムとの反応によりリチウム誘導体１４５．９へと変換し、得られたリチオ化合物を、ジアルキルクロロホスファイト１４５．１０と反応させて、ホスホネート１４５．１１を得る。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，１１１８，１９６６に記載されるような酢酸中の希塩酸での処理によるトリチル基の除去により、チオール１４５．１２を得る。上記手順を用いるが、ブロモ化合物１４５．７の代わりに、異なるハロ化合物１４５．１および／または異なるハロジアルキルホスファイト１４５．４を用いることによって、対応するチオール１４５．６を得る。
【０９４０】
スキーム１４６は、ホスホネート基が１炭素結合により結合したホスホネート置換チオフェノールの調製を示す。この手順において、適切に保護されたメチル置換されたチオフェノール１４６．１を、フリーラジカルブロム化にかけて、ブロモメチル生成物１４６．２を得る。この化合物を、ジアルキルホスファイトナトリウム１４６．３またはトリアルキルホスファイトと反応させて、置換または再配置生成物１４６．４を得る。この生成物を脱保護して、チオフェノール１４６．５を得る。例えば、２−メチルチオフェノール１４６．５を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９８に記載されるように、ベンゾイル誘導体１４６．７へと変換することによって保護する。この生成物を、Ｎ−ブロモスクシンイミドと、酢酸エチル中で反応させて、ブロモメチル生成物１４６．８を得る。この材料を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように、ジアルキルホスファイトナトリウム１４６．３と反応させて、生成物１４６．９を得る。あるいは、ブロモメチル化合物１４６．８を、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５に記載されるように、Ａｒｂｕｚｏｖ反応によりホスホネート１４６．９に変換する。この手順において、ブロモメチル化合物１４６．８を、約１００℃でトリアルキルホスフェートＰ（ＯＲ１）３とともに加熱して、ホスホネート１４６．９を生成する。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３に記載されるように、水性アンモニウムとの処理によりホスホネート１４６．９の脱保護によって、チオール１４６．１０を得る。上記手順を用いるが、ブロモメチル化合物１４６．８の代わりに異なるブロモメチル化合物１４６．２を用いることによって、対応するチオール１４６．５を得る。
【０９４１】
スキーム１４７は、フェニル核に対して酸素またはイオウによってホスホネート基を有するチオフェノールを例示する。この手順によって、安定に保護されたヒドロキシまたはチオが置換されたチオフェノール１４７．１を、例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５に記載されるような、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下でジアルキルヒドロキシアルキルホスホネート１４７．２と反応させてカップリング生成物１４７．３を得る。次いで、脱保護によって、Ｏ−結合およびＳ−結合の生成物１４７．４を得る。例えば、３−ヒドロキシチオフェノール１４７．５を、上記のように、１当量のトリチルクロリドとの反応によりモノトリチルエーテル１４７．６に変換する。この化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８に記載されるように、ジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよびジアルキル１−ヒドロキシメチルホスホネート１４７．７とベンゼン中に反応させてエーテル化合物１４７．８を得る。次いで、上記のように、トリチル保護基の除去によって、トリフェノール１４７．９を得る。上記の手順を用いるが、フェノール１４７．５の代わりに、異なるフェノールまたはチオフェノール１４７．１を用いることによって、対応するチオール１４７．４を得る。
【０９４２】
スキーム１４８は、フェニル核に酸素、イオウまたは窒素に結合したホスホネート基を有するチオフェノール１４８．４の調製を示す。この手順において、適切に保護されたＯ、ＳまたはＮ置換されたチオフェノール１４８．１は、ジアルキルヒドロキシアルキルホスホネートの活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート１４８．２）と反応させて、カップリング生成物１４８．３を得る。次いで、脱保護によってチオール１４８．４を得る。例えば、４−メチルアミノチオフェノール１４８．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９８に記載されるように、ジクロロメタン溶液中で、１当量のアセチルクロリド、およびピリジンのような塩基と反応させて、Ｓ−アセチル生成物１４８．６を得る。次いで、この材料を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７にその調製が記載されているジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１４８．７と反応して、置換生成物１４８．８を得る。好ましくは、等モル量のホスホネート１４８．７とアミン１４８．６とを、一緒に、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２，６−ルチジンのような塩基の存在下で、雰囲気温度で反応させて、ホスホネート生成物１４８．８を得る。次いで、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３に記載されるように、２分間にわたる、希水酸化ナトリウム水溶液での処理による脱保護によって、チオフェノール１４８．９を得る。上記手順を用いるが、値アミン１４８．５の代わりに、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン１４８．１および／または異なるホスホネート１４８．２を用いて、対応する生成物１４８．４を得る。
【０９４３】
スキーム１４９は、ジアルキルブロモアルキルホスホネート１４９．２に対する求核置換反応を用いて、ヘテロ原子および多重炭素鎖によってチオフェノール核に結合したホスホネートエステルの調製を示す。この手順において、適切に保護されたヒドロキシ、チオまたはアミノが置換されたチオフェノール１４９．１は、ジアルキルブロモアルキルホスホネート１４９．２と反応して、生成物１４９．３を得る。次いで、脱保護によって得られる遊離のチオフェノール１４９．４を得る。例えば、３−ヒドロキシチオフェノール１４９．５を、上記のようにＳ−トリチル化合物１４９．６へと変換する。次いで、この化合物を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９にその合成が記載されているジアルキル４−ブロモブチルホスホネート１４９．７と反応する。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、および必要に応じて触媒量のヨウ化カリウムの存在下で、約５０℃で行って、エーテル生成物１４９．８を得る。次いで、上記のように、脱保護によってチオール１４９．９を得る。上記の手順を用いるが、フェノール１４９．５の代わりに異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン１４９．１および／または異なるホスホネート１４９．２を用いて、対応する生成物１４９．４を得る。
【０９４４】
スキーム１５０は、不飽和および飽和の炭素鎖を介してトリフェノール核に結合されたホスホネートエステルの調製を記載する。炭素鎖結合は、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応を介して形成される。ここで、オレフィン性ホスホネート１５０．２が、芳香族ブロモ化合物１５０．１とカップリングされる。Ｈｅｃｋ反応によるアリールハライドとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆ  およびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９に記載されている。アリールブロミドおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）において、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテートの存在下で、必要に応じてトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下でカップリングされて、カップリング生成物１５０．３を得る。脱保護または二重結合の水素化後の脱保護によって、それぞれ、不飽和ホスホネート１５０．４または飽和アナログ１５０．６を得る。例えば、３−ブロモチオフェノールは、上記のようにＳ−Ｆｍ誘導体１５０．７へ変換され、そしてこの化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９にその製法が記載されているジアルキル１−ブテニルホスホネート１５０．８とパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド）の存在下で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９２，３５，１３７１に記載されているように反応させて、カップリング生成物１５０．９を得る。次いで、上記のような脱保護により、チオール１５０．１０を得る。必要に応じて、始めに形成された不飽和ホスホネート１５０．９を、スキーム１３８に記載されるように、触媒または化学的な還元（例えば、ジイミドを用いる）にさらして、飽和生成物１５０．１１を得る。これを、脱保護してチオール１５０．１２を得る。上記の手順を用いるが、ブロモ化合物１５０．７の代わりに異なるブロモ化合物１５０．１および／または異なるホスホネート１５０．２を用いて、対応する生成物１５０．４および１５０．６を得る。
【０９４５】
スキーム１５１は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５７に記載されるように、ブロモベンゼンとフェニルホウ酸との間のパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒されたカップリング反応によりアリール連結ホスホネートエステル１５１．４の調製を示す。イオウ置換されたフェニルホウ酸１５１．１は、保護されたブロモ置換チオフェノールに適用される金属化ホウ素化の一連の反応（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７，１９８４に記載される）によって得られる。次いで、カップリング反応は、ジアリール生成物１５１．３を得る。これを、脱保護して、チオール１５１．４を得る。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９７に記載されるようなイミダゾールのような塩基の存在下でのｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランの４−ブロモチオフェノールの保護、続いて、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２に記載されるようなブチルリチウムおよびホウ素化での金属化は、ボロネート１５１．５を得る。この材料は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９にその製法が記載されているジアルキル４−ブロモフェニルホスホネート１５１．６と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機酸（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で反応させて、カップリング生成物１５１．７を得る。次いで、例えば、無水テトラヒドロフラン中でのテトラブチルアンモニウムフルオリドの使用による脱保護によって、チオール１５１．８を得る。上記手順を用いるが、ボロネート１５１．５の代わりに、異なるボロネート１５１．１および／または異なるホスホネート１５１．２を用いて、対応する生成物１５１．４を得る。
【０９４６】
スキーム１５２は、ホスホネート部分が、芳香族環またはヘテロ芳香族環を取り込む鎖を介してチオフェニル基に結合されているジアルキルホスホネートの調製を示す。この手順において、適切に保護されたＯ、ＳまたはＮで置換されたチオフェノール１５２．１は、ジアルキルブロモメチル置換されたアリールまたはヘテロアリールホスホネート１５２．２（例えば、等モル量のビス（ブロモメチル）置換された芳香族化合物とトリアルキルホスファイトとの間のＡｒｂｕｚｏｖ反応によって調製される）と反応させる。次いで、この反応生成物１５２．３を脱保護して、チオール１５２．４を得る。例えば、ピリジンのような塩基の存在下で、１モル当量の塩化ベンゾイルとの反応により１，４−ジメルカプトベンゼンへをモノベンゾイルエステル１５２．５へと変換する。次いで、このモノ保護されたチオール１５２．５を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９３４１にその製法が記載されているジアルキル４−（ブロモメチル）フェニルホスホネート１５２．６と反応させる。この反応は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下で約５０℃で行う。このようにして得られたチオエーテル生成物１５２．７を、上記のように脱保護して、チオール１５２．８を得る。上記手順を用いるが、チオフェノール１５２．５の代わりに、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン１５２．１および／または異なるホスホネート１５２．２を用いて、対応する生成物１５２．４が得られる。
【０９４７】
スキーム１５３は、結合したホスホネート鎖が、チオフェノール部分を伴う環を形成する、ホスホネート含有チオフェノールの調製を示す。この手順において、適切に保護されたチオフェノール１５３．１（例えば、インドリン（ここでＸ−Ｙは、（ＣＨ２）２である）およびインドール（Ｘ−ＹがＣＨ＝ＣＨである）、またはテトラヒドロキノリン（Ｘ−Ｙが（ＣＨ２）３である））は、ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１５３．２と有機塩基または無機塩基の存在下で、例えばジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で反応させて、ホスホネートエステル１５３．３を得る。次いで、上記のような脱保護によって、チオール１５３．４を得る。チオ置換されたインドリンの調製は、ＥＰ２０９７５１に記載されている。チオ置換されたインドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，３９８０，１９６６に記載されるように、対応するヒドロキシ置換化合物から、例えば、ジメチルチオカルバモイルエステルの熱的再配置得られる。ヒドロキシ置換されたインドールの調製は、Ｓｙｎ．，１９９４，１０，１０１８に記載されている。ヒドロキシ置換されたインドリンの調製は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，４５６５に記載されている。そして、ヒドロキシ置換されたテトラヒドロキノリンの調製は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２８，１５１７，およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，５９９に記載されている。チオ置換されたインドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２４，１２３に記載されるようにジアゾ化によるか、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ，ｅｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．２，ｐ．７０７に記載されるようにイオウでの誘導有機リチウムまたはマグネシウム誘導体との反応によって得られる。例えば、その調製がＥＰ  ２０９７５１に記載されている２，３−ジヒドロー１Ｈ−インドールー５−チオール１５３．５は、上記されるように、ベンゾイルエステル１５３．６に変換する。次いで、このエステルを、ホスホネート１４８．８調製について上記されている条件（スキーム１４８）を用いてトリフルオロメタンスルホネート１５３．７と反応して、ホスホネート１５３．８を得る。
【０９４８】
次いで、上記されるように、例えば、希アンモニア水との反応によって脱保護を、チオール１５３．９を得る。上記手順を用いるが、チオール１５３．５の代わりに異なるチオール１５３．１および／またはトリフレート１５３．２を用いて、対応する生成物１５３．４が得られる。  
【０９４９】
【化２０７】
2005523912.tif 000386
【０９５０】
【化２０８】
2005523912.tif 000387
【０９５１】
【化２０９】
2005523912.tif 000388
【０９５２】
【化２１０】
2005523912.tif 000389
【０９５３】
【化２１１】
2005523912.tif 000390
【０９５４】
【化２１２】
2005523912.tif 000391
（ホスホネート基を取り込む、ｔｅｒｔ−ブチルアミン誘導体９．３および２５．４の調製）
スキーム１５４−１５８は、中間体ホスホネート３，７、１１および２０の調製において使用されている置換基Ａが基リンク：  Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または前駆体（例えば、［ＯＨ］，［ＳＨ］，Ｂｒ）であるｔｅｒｔ−ブチルアミン誘導体９．３および２５．４の調製を示す。
【０９５５】
スキーム１５４は、ホスホネート部分がｔｅｒｔ−ブチル基に直接結合しているｔｅｒｔ−ブチルアミンの調製を示す。適切に保護された２，２−ジメチルー２−アミノエチルブロミド１５４．１を、スキーム１３７に記載されるように、トリアルキルホスファイト１５４．２と、Ａｒｂｕｚｏｖ反応の条件下で反応させて、ホスホネート１５４．３を得る。次いで、これを、脱保護してアミン１５４．４を得る。例えば、２，２−ジメチル−２−アミノエチルブロミド１５４．６のｃｂｚ誘導体は、トリアルキルホスファイトとともに１５０℃に加熱して、生成物１５４．７を得る。次いで、脱保護により遊離アミン１５４．８を得る。カルボベンジルオキシ置換基の除去により対応するアミンを得ることは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３３５に記載される。この変換は、水素または水素供与体およびパラジウム触媒の存在下での触媒水素化の使用により行われる。あるいは、ｃｂｚ基は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９４，８２１，１９６１に記載されるようなトリエチルシラン、トリエチルアミンおよび触媒量のパラジウム（ＩＩ）クロリドでの基質の処理、あるいはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１２７７，１９８８に記載されるような雰囲気温度でのアセトニトリル中のトリメチルシリルヨージドの使用によって除去される。ｃｂｚ基はまた、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，１２４７，１９７４に記載されるような三臭化ホウ素、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２７９３，１９７９に記載されるような塩化アルミニウム）での処理によって除去される。上記手順を用いるが、異なるトリアルキルホスファイトを用いて、対応するアミン１５４．４を得る。
【０９５６】
スキーム１５５は、ｔｅｒｔブチルアミンに、ヘテロ原子および炭素鎖を介して結合するホスホネートエステルの調製を示す。保護されたアルコールまたはチオール１５５．１は、ジアルキルブロモアルキルホスホネート１５５．２と反応させて、置換生成物１５５．３を得る。次いで、必要に応じて脱保護によりアミン１５５．４を得る。例えば、２−アミノ−２，２−ジメチルエタノール１５５．５は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９に記載されるようなジアルキル４−ブロモブチルホスホネート１５５．６と、炭酸カリウムおよび触媒量のヨウ化カリウムを含むジメチルホルムアミド中で約６０℃で反応して、ホスホネート１５５．７を得る。次いで、パラジウム触媒による水素化による脱保護によって、遊離アミン１５５．８を得る。上記手順を用いるが、異なるアルコールまたはチオール１５５．１および／または異なるブロモアルキルホスホネート１５５．２を用いて、対応するエーテルおよびチオエーテル生成物１５５．４を得る。
【０９５７】
スキーム１５６は、炭素鎖が飽和されていないかまたは飽和されている炭素結合されたｔｅｒｔブチルアミンホスホネート誘導体の調製を記載する。
【０９５８】
この手順において、ｔｅｒｔブチルアミンの末端アセチレン誘導体１５６．１は、塩基性条件下で、ジアルキルクロロホスファイト１５６．２と反応させて、アセチレンホスホネート１５６．３を得る。カップリング生成物１５６．３は、脱保護されてアミン１５６．４を得る。この化合物の部分または完全な触媒水素化によって、それぞれオレフィン生成物１５６．５および飽和生成物１５６．６を得る。例えば、ＷＯ９３２０８０４にその製法が記載される２−アミノ−２−メチルプロパ−１−イン１５６．７は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．３５８に記載されるように、フタル酸無水物との反応によってＮ−フタルイミド誘導体１５６．８に変換される。この化合物を、ジイソプロピルアミドリチウムとテトラヒドロフラン中で、−７８℃で反応させる。次いで、得られたアニオンは、ジアルキルクロロホスファイト１５６．２と反応させて、ホスホネート１５６．９を得る。次いで、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８に記載されるように、ヒドラジンでの処理によって脱保護して遊離アミン１５６．１０を得る。部分的触媒水素化（例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐ．５６６に記載されるようにＬｉｎｄｌａｒ触媒を用いる）により、オレフィン性ホスホネート１５６．１１が生成され、そして従来の触媒水素化（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．３．に記載されるように、炭素担持５％パラジウムを触媒として用いる）によって、飽和ホスホネート１５６．１２を得る。上記手順を用いるが、異なるアセチレンアミン１５６．１および／または異なるジアルキルハロホスファイトを用いて、対応する生成物１５６．４、１５６．５および１５６．６を得る。
【０９５９】
スキーム１５７は、ホスホネート部分が環式アミンによって結合されているｔｅｒｔー
ブチルアミンホスホネートの調製を示す。この方法において、アミノプロピル置換環式ア
ミン１５７．１は、限定された量のブロモアルキルホスホネート１５７．２と、例えば、
上記条件（スキーム１４９）を用いて反応させて、置換生成物１５７．３を得る。
【０９６０】
例えば、その調製がＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９４，４２，１４４２に記載されている３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン１５７．４は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９に記載されるように調製された１モル当量のジアルキル４−ブロモブチルホスホネート１５７．５と反応して、置換生成物１５７．６を得る。上記手順を用いるが、３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン１５７．４の代わりに、異なる環式アミン１５７．１および／または異なるブロモアルキルホスホネート１５７．２を用い手、対応する生成物１５７．３を得る。
【０９６１】
スキーム１５８は、ホスホネートエステル３の調製に於いて用いられるアミド９．３の調製を示す。この手順において、その構造がチャート１０に示されているカルボン酸１５８．１、化合物Ｃ１−Ｃ１６を、ＢＯＣ保護された誘導体１５５．８に変換する。アミンのＢＯＣ誘導体への変換のための方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３２７に記載されている。例えば、このアミンは、ジｔｅｒｔブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ無水物）および塩基と、または２−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルオキシイミド）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）などと反応させる。次いで、カルボン酸１５８．２を、スキーム１に記載されるように、ｔｅｒｔブチルアミン誘導体２５．４またはその前駆体（その調製は、スキーム１５４−１５７に記載されている）とカップリングさせて、アミド１５８．３を得る。次いで、ＢＯＣ基を除去してアミン９．３を得る。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３２８に記載されている。脱保護は、酸無水物（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）でのＢＯＣ化合物の処理、またはヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アンモニウムとの反応によって行われる。
【０９６２】
（ホスホネート置換体を取り込むピリジン中間体１３．１の調製）
スキーム１５９−１６３は、ホスホネート部分を組み込むクロロメチルまたはホルミルピリジンの誘導体の調製している。スキーム１６４は、ホスホネート４の調製に用いられる上記化合物のピペラジン誘導体１３．１への変換を示す。
【０９６３】
スキーム１５９は、ピリジン環にホスホネート部分が直接結合されるクロロメチル置換されたピリジンの調製を示す。この手順において、ハロ置換されたメチルピリジン１５９．１は、ジアルキルホスファイト１５９．２と反応させてホスホネート生成物１５９．３を得る。カップリング反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように、パラジウム（０）触媒の存在下で行われる。次いで、生成物１５９．３を、塩素化反応によってクロロメチル誘導体１５９．４に変換する。ベンジル化メチル基の塩素化は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３１３に記載されている。種々のフリーラジカル塩素化剤が使用される。例えば、３−ブロモー５−メチルピリジン１５９．５（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下で、等モル量のジアルキルナトリウムホスファイト１３．２とトルエン中で還流することによって反応させて、ホスホネート１５９．６を得る。次いで、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，３６９２，１９６４に記載されるように、１モル当量のフェニルヨウ化ジクロリドの使用によって、後者の化合物を塩素化して、クロロメチル化合物１５９．７を調製する。上述の手順を用いるが、ブロモメチルピリジン１５９．５の代わりに異なるハロメチルピリジン１５９．１および／または異なるジアルキルホスファイト１５９．２を用いて、対応する生成物１５９．４を得る。
【０９６４】
スキーム１６０は、ホスホネート基がピリジン環に炭素結合により結合して取り込むクロロメチルピリジンの調製を示す。この手順において、ビス（クロロメチル）ピリジン１６０．１を、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載される手順を用いてジアルキルホスファイトナトリウム１４６．３と反応して、置換生成物１６０．２を得る。例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２，１６３にその調製が記載される３，５−ビス（クロロメチル）ピリジン１６０．３を、１モル当量のジアルキルナトリウムホスファイト１４６．３とテトラヒドロフラン中で雰囲気温度で反応させて、生成物１６０．４を得る。上記手順を用いるがビス（クロロメチル）化合物１６０．３の代わりに異なるビス（クロロメチル）ピリジン１６０．１および／または異なるジアルキルナトリウムホスファイト１４６．３を用いて、対応する生成物１６０．２を得る。
【０９６５】
スキーム１６１は、ホスホネート基が飽和炭素鎖または不飽和炭素鎖を介してピリジン核に結合して取り込むピリジン無水物の調製を例示する。この手順において、適切に保護されたハロ置換されたピリジンカルボキシアルデヒド１６１．１が、スキーム１５０に記載されるようにジアルキルアルケニルホスホネート１６１．２と、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応によりカップリングされる。アルデヒドの保護のための方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．１７５に記載されている。保護されたアルデヒド１６１．１を、オレフィン性ホスホネート１６１．２と反応させて、パラジウム（０）触媒の存在下でカップリング生成物１６１．３を得る。次いで、アルデヒド基の脱保護によって、生成物１６１．６を得る。あるいは、不飽和化合物１６１．３を還元して、飽和アナログ１６１．５を得る。これを脱保護して、飽和アナログ１６１．７を得る。炭素−炭素二重結合の還元のための方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６に記載されている。この方法は、触媒還元および化学的還元を含み、後者は、例えば、ジボランまたはジイミドを用いる。例えば、５−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒド１６１．８（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ）を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１１５６，１９６１に記載されるように、メタノール性塩化アンモニウムと反応させることによってジメチルアセタールに変換する。次いで、アセタール１６１．９を、その調製がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９に記載されているジアルキルブテニルホスホネート１６１．１０と、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１に記載されるようにビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、反応させて、カップリング生成物１６１．１１を得る。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６５１，１９８３に記載されているようなペンタン中での蟻酸との処理による脱保護により、遊離のアルデヒド１６１．１３を得る。この生成物は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，３９６５，１９６５に記載されているジイミドとの反応によって還元して、飽和生成物１６１．１２を得る。上記手順を用いるが、アルデヒド１６１．８の代わりに異なるアルデヒド１６１．１および／または異なるホスホネート１６１．２を用いて、対応する生成物１６１．６および１６１．７を得る。
【０９６６】
スキーム１６２は、ホスホネート基がヘテロ原子および炭素鎖によってピリジンに結合しているピリジンアルデヒドの調製を例示する。この手順において、２−または４−ハロ置換されたピリジンアルデヒド１６２．１を、ジアルキルヒドロキシ−またはチオアルキルホスホネート１６２．２と反応させる。アルコキシドとハロピリジンとの反応によってアルコキシピリジンの調製は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２，４４１４，１９６０に記載されている。ピリジンチオエーテルの、ハロピリジンとチオールとの反応による調製は、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｅ．Ｋｌｉｎｇｓｂｅｒｇ，Ｅｄ，ｐａｒｔ  ４，ｐ．３５８に記載されている。アルコールおよびチオールは、金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）へと変換され、次いでハロピリジン基質と高温で必要に応じて銅粉触媒の存在下で反応させて、エーテルまたはチオエーテルの生成物１６２．３を得る。例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，４８４１に記載されるように調製した２−ブロモーピリジン−５−アルデヒド１６２．４のテトラヒドロフラン溶液を、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０にその調製が記載される等モル量のジアルキル２−メルカプトエチルホスホネート１６２．５と還流により、炭酸ナトリウムの存在下で加熱して、チオエーテル生成物１６２．６を得る。上記手順を用いるが、ハロアルデヒド１６２．４の代わりに異なるあるアルデヒド１６２．１および／または異なるヒドロキシまたはチオアルキルホスホネート１６２．２を用いて、対応する生成物１６２．３を得る。
【０９６７】
スキーム１６３は、ホスホネート基が窒素原子を取り込む鎖を介してピリジン核に結合したピリジンアルデヒド１６３．３の調製を記載する。この手順において、ピリジンジカルボキシアルデヒド１６３．１を、ジアルキルアミノアルキルホスホネート１６３．２と還元剤の存在下で反応させて、還元アミン化反応を行って、生成物１６３．３を得る。アルデヒドの還元アミン化によるアミンの調製は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐａｒｔ  Ｂ，ｐ．２６９に記載されている。反応物を、不活性溶媒（例えば、アルコールまたはエーテル）中で、合わせ、そして還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシホウ化水素ナトリウム）と処理することにより、アミン生成物１６３．３を得る。例えば、等モル量のピリジン３，５−ジカルボキシアルデヒド１６３．４（その調製は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，６１９１に記載される）およびジアルキル２−アミノエチルホスホネート１６３．５（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６に記載されるように調製される）を、酢酸を含むイソプロパノール中でシアノホウ化水素ナトリウムと雰囲気温度で反応させてアミン生成物１６３．６を生成する。上記手順を用いるが、ジカルボキシアルデヒド１６３．４の代わりに異なるジカルボキシアルデヒド１６３．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート１６３．２を用いて、対応する生成物１６３．３を得る。
【０９６８】
スキーム１６４は、その合成が上記に記載されるホルミルまたはクロロメチルのピリジンのピペラジン試薬１３．１への取り込みを例示する。Ｚがクロロメチルである化合物１６４．２は、モノ保護されたピペラジン誘導体１６４．１（その調製は、ＷＯ  ９７１１６９８に記載される）と反応させて、アルキル化生成物１６４．３を得る。アルキル化反応によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．３９７に記載される。等モル量の反応物１６４．１およびハロメチルピリジン化合物１６４．２を、有機溶媒（例えば、アルコールまたはジメチルホルムアミド）中で、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で合わせて、アルキルか生成物１６４．３を得る。３−クロロメチルピリジンによるピペラジン誘導体のアルキル化は、ＷＯ９６２８４３９に記載されている。あるいは、アミン１６４．１は、アルデヒド１６４．２と反応させて、還元性アルキル化反応で生成物１６４．３を得る。還元アミン化手順によるアミンの調製は、スキーム１６３に記載されている。この手順において、アミン成分およびアルデヒド成分は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０に記載されるように、例えば、ボラン、シアノホウ化水素ナトリウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリドのような還元剤の存在下で、必要に応じてＬｅｗｉｓ酸（例えば、テトライソプロポキシドチタン）の存在下で一緒に反応させる。３−ピリジンカルボキシアルデヒドと置換されたピペリジンとの間の還元アルキル化反応は、ＷＯ９６２８４３９に記載されている。次いで、生成物１６４．３の脱保護により、遊離のアミン１３．１を得る。
【０９６９】
【化２１３】
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【０９７０】
【化２１４】
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【０９７１】
【化２１５】
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【０９７２】
【化２１６】
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【０９７３】
【化２１７】
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（ホスホネート基を取り込むジメトキシベンジルハライド４９．７の調製）
スキーム１６５−１６９は、ホスホネートエステル６および１３の合成において用いられた、ホスホネート基を取り込むジメトキシベンジルハライド４９．７の調製を例示する。
【０９７４】
スキーム１６５は、ホスホネート基が直接フェニル環に結合したか、または飽和もしくは不飽和アルキレン鎖によって結合したジメトキシベンジルアルコールの調製を示す。この手順において、ブロモ置換されたジメトキシベンジルアルコールを、パラジウム触媒の存在下で、ジアルキルアルケニルホスホネート１６５．２とカップリングさせて、カップリング生成物１６５．３を得る。この反応を、スキーム１５０に記載される条件下で行う。次いで、生成物１６５．３を、例えば、スキーム１５０に記載されるように、ジイミドで処理することによって還元して、飽和アナログ１６５．４を得る。あるいは、ブロモ化合物１６５．１を、スキーム１４４に記載されるように、パラジウム触媒の存在下でジアルキルホスファイト１６５．５とカップリングして、ホスホネート１６５．６を得る。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０，２９９にその製法が記載されている４−ブロモー３，５−ジメトキシベンジルアルコール１６５．７を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９２，３５，１３７１に記載されるようにジアルキルアリルホスホネート１６５．８（Ａｌｒｄｉｃｈ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下でカップリングさせる。反応を、非プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメトキシホルムアミド）中で、トリエチルアミンの存在下で約１００℃で行って、カップリング生成物１６５．９を得る。生成物を、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４６６５，１９８７に記載されるように、ジイミドでの処理によって還元して、飽和化合物１６５．１０を得る。上記手順を用いるが、ジメトキシブロモベンジルアルコール１６５．７の代わりに異なるベンジルアルコール１６５．１および／または異なるアルケニルホスホネート１６５．２を用いて、対応する生成物１６５．３および１６５．４を得る。
【０９７５】
さらなる例として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，１５８０にその製法が記載されている３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジルアルコール１６５．１１を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように、トルエン溶液中
で還流によりジアルキルホスファイト１６５．５、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とカップリングさせて、フェニルホスホネート１６５．１２を得る。上記手順を用いるが、ジメトキシブロモベンジルアルコール１６５．１１の代わりに異なるベンジルアルコール１６５．１および／または異なるアルキルホスファイト１６５．５を用いて、対応する生成物１６５．６を得る。
【０９７６】
スキーム１６６は、ホスホネート基がアミド基により結合しているジメトキシベンジルアルコールの調製を示す。この手順において、カルボキシ置換されたジメトキシベンジルアルコール１６６．１が、スキーム１に記載されるように、ジアルキルアミノアルキルホスホネート１６６．２とカップリングさせて、アミド１６６．３を得る。例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８，２１１８にその製法が記載されている２，６−ジメトキシ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸１６６．４を、ジメチルホルムアミド溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６にその製法が記載されているジアルキルアミノエチルホスホネート１６６．５とカップリングさせて、アミド１６６．６を得る。上記手順を用いるが、ジメトキシ安息香酸１６６．４の代わりに異なる安息香酸１６６．１および／または異なるアミノアルキルホスファイト１６６．２を用いて、対応する生成物１６６．３を得る。
【０９７７】
スキーム１６７は、アミノアルキル基またはアミド基を介して結合されているホスホネート基を取り込むジメトキシベンジルアルコールの調製を示す。この手順において、アミノ置換されたジメトキシベンジルアルコール１６７．１を、スキーム１６３に記載されるように、還元アミン化条件下でジアルキルホルミルアルキルホスホネート１６７．２と反応させて、アミノアルキル生成物１６７．３を得る。あるいは、アミノ置換されたジメトキシベンジルアルコール１６７．１を、スキーム１に記載されるようにジアルキルカルボキシアルキルホスホネート１６７．４と反応させて、アミド１６７．５を生成する。例えば、その調製がＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７２，４５，３４５５に記載されている３−アミノ−４，５−ジメトキシベンジルアルコール１６７．６を、スキーム１３５に記載されるようにトリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下で、ジアルキルホルミルメチルホスホネート１６７．７と反応させて、アミノエチルホスホネート１６７．８を得る。上記手順を用いるがアミン１６７．６の代わりに異なるアミン１６７．１および／または異なるホルミルアルキルホスファイト１６７．２を用いて、対応する生成物１６７．３を得る。さらなる例として、その製法がＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７２，４５，３４５５に記載されている４−アミノ−３，５−ジメトキシベンジルアルコール１６７．９を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、ジアルキルホスホノ酢酸１６７．１０（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、アミド１６７．１１を得る。上記手順を用いるが、アミン１６７．６の代わりに異なるアミン１６７．１および／または異なるカルボキシアルキルホスホネート１６７．４を用いて、対応する生成物１６７．５を得る。
【０９７８】
スキーム１６８は、アルコキシ基を介して結合したホスホネート基を取り込むジメトキシベンジルアルコールの調製を示す。この手順において、辞意メトキシヒドロキシベンジルアルコール１６８．１を、末端脱離基を有するジアルキルアルキルホスホネート１６８．２と反応させて、アルコキシ生成物１６８．３を得る。アルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたは炭酸セシウム）の存在下で行われる。例えば、その調製がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４３，３６５７に記載されている４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジルアルコール１６８．４を、ジメチルホルムアミド中で、８０℃にて等モル量のジアルキルブロモプロピルホスホネート１６８．５（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４に記載されるように調製される）および炭酸セシウムと反応させて、アルキル化生成物１６８．６を得る。上記手順を用いるが、フェノール１６８．４の代わりに異なるフェノール１６８．１および／または異なるアルキルホスホネート１６８．２を用いて、対応する生成物１６８．３を得る。さらなる例として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，４１０５に記載されるように調製される４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシベンジルアルコール１６８．７を、上記のように、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に記載されるように調製されるジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１６８．８と反応させて、アルキル化生成物１６８．９を得る。上記手順を用いるが、フェノール１６８．７の代わりに異なるフェノール１６８．１および／または異なるアルキルホスホネート１６８．２を用いて、対応する生成物１６８．３を得る。
【０９７９】
スキーム１６９は、置換基Ａが基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体であるベンジルアルコール１６９．１（その調製は、上記される）の、対応するハライド１６９．２への変換を示す。アルコールのクロリド、ブロミドおよびヨージドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３５４ｆｆ，ｐ．３５６ｆｆおよびｐ．３５８ｆｆに記載されている。例えば、ベンジルアルコールは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，３２８６，１９８４に記載されるように、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドと反応することによってクロロ化合物（ここで、Ｈａはクロロである）に変換される。ベンジルアルコールは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２１３９，１９７０に記載されているように、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応によってブロモ化合物に変換される。ベンジルアルコールは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２８，４９６９，１９８７に記載されるように、ヨウ化ナトリウムおよび三フッ化ホウ素との反応、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１８０１，１９７９に記載されるような四ヨウ化二リンとの反応によって、ヨージドに変換される。塩化ベンジル類または臭化ベンジル類は、対応するヨウ化物に、例えば、ＥＰ  ７０８０８５．に記載されるように、アセトンまたはメタノール中のヨウ化ナトリウムと反応することによって変換される。
【０９８０】
（ホスホネート基を取り込むジメトキシチオフェノール２３．１の調製）
スキーム１７０−１７３は、ホスホネートエステル６および１３の合成に用いられる、ホスホネート基を取り込んだジメトキシチオフェノール２３．１の調製を例示する。
【０９８１】
スキーム１７０は、アミド基を介して結合したホスホネート基を取り込むジメトキシチオフェノール誘導体の調製を例示する。この手順において、ジメトキシアミノ置換安息香酸１７０．１を、対応するチオール１７０．２に変換する。アミンの対応するチオールへの変換は、Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３に記載されている。このアミンをまず、亜硝酸との反応によりジアゾニウム塩に変換する。ジアゾニウム塩、好ましくはジアゾニウムテトラフルオボレートを、アセトニトリル溶液中で、Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３に記載されるようにスルフヒドリル交換樹脂と反応させて、チオール１７０．２を得る。次いで、生成物を、上記のように、ジアルキルアミノアルキルホスホネート１７０．３とカップリングさせてアミド１７０．４を得る。例えば、その調製がＪＰ０２０２８１８５に記載されている５−アミノ−２，３−ジメトキシ安息香酸１７０．５を、上記のように、２，３−ジメトキシ−５−メルカプト安息香酸１７０．６に変換する。次いで、生成物を、スキーム１に記載されるように、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、ジアルキルアミノプロピルホスホネート１７０．７（Ａｃｒｏｓ）とカップリングさせて、アミド１７０．８を得る。上記手順を用いるが、アミン１７０．５の代わりに、異なるアミン１７０．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート１７０．３を用いて、対応する生成物１７０．４を得る。
【０９８２】
スキーム１７１は、飽和アルキレン鎖または不飽和アルキレン鎖を介して結合したホスホネート基を取り込むジメトキシチオフェノール誘導体の調製を例示する。この手順において、ブロモジメトキシアニリン１７１．１を、スキーム１７０に記載されるように、対応するチオフェノール１７１．２に変換する。次いで、チオール基を保護して、誘導体１７１．３を得る。チオール基の保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２７７に記載されている。例えば、チオール置換基を、トリアルキルシリルオキシ基として保護される。トリアルキルシリル基を、チオフェノールとクロロトリアルキルシランおよびイミダゾールのような塩基との反応により導入し、あるいは、チオール置換基を、ｔｅｒｔ−ブチルアダマンチルチオエーテルまたは、あるいはＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４に記載されるように水酸化アンモニウム中でチオールと４−メトキシベンジルクロリドとの間の反応により調製された４−メトキシベンジルチオエーテルに変換することにより保護する。次いで、生成物１７１．３を、パラジウム触媒の存在下で、スキーム１６５に記載されるように、ジアルキルアルケニルホスホネート１７１．４とカップリングさせて、アルケニル生成物１７１．５を得る。次いで、脱保護によりチオール１７１．６を得る。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４６６５，１９８７に記載されるようなジイミドとの反応による二重結合の還元によって、飽和生成物１７１．７を得る。例えば、ＷＯ９９３６３９３に記載されるように調製された４−ブロモ−３，５−ジメトキシアニリン１７１．８は、ジアゾ化によって４−ブロモ−３，５−ジメトキシチオフェノール１７１．９に変換される。次いで、この生成物は、Ｓ−ベンゾイル誘導体１７１．１０へと、ピリジン中の塩化ベンゾイルとの反応により変換され、そして生成物は、スキーム１６５に記載されるように、その製法がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９に記載されるジアルキルブテニルホスホネート１７１．１１とカップリングされて、ホスホネート１７１．１２を得る。次いで、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３に記載されるようなアンモニア水での雰囲気温度での処理による脱保護によって、チオール１７１．１３を得る。二重結合をジイミドで還元して飽和アナログ１７１．１４を得る。上記手順を用いるが、アミン１７１．８の代わりに異なるアミン１７１．１および／または異なるアルケニルホスホネート１７１．４を用いて、対応する生成物１７１．６および１７１．７を得る。
【０９８３】
スキーム１７２は、ホスホネート基をフェニル環に直接結合して取り込むジメトキシチオフェノール誘導体の調製を記載する。この手順において、例えば、対応するアニリンから上記のように調製される、保護されたブロモジメトキシチオフェノール１７２．１を、パラジウム触媒の存在下で、スキーム１６５に記載されるように、ジアルキルホスファイト１７２．２とカップリングさせる。次いで、この生成物を、脱保護してホスホネートエステル１７２．４を得る。ＤＥ２３５５３９４に記載されるように、例えば、３−ブロモ−４，５−ジメトキシアニリン１７２．５を、上記スキーム１６５および１７１に記載されるように変換して、Ｓ−ベンゾイル３−ブロモ−４，５−ジメトキシチオフェノール１７２．６を得る。次いで、この化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように、トルエン溶液において還流させて、ジアルキルホスファイト１７２．２、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とカップリングして、フェニルホスホネート１７２．７を得る。次いで、スキーム１７１に記載されるように、脱保護してチオール１７２．８を得る。上記手順を用いるが、保護されたチオール１７２．６の代わりに、異なるチオール１７２．１を用いて、対応する生成物１７２．４を得る。
【０９８４】
スキーム１７３は、フェニル環にアルコキシ基を介してホスホネート基を結合して取り込むジメトキシチオフェノール誘導体の調製を示す。この手順において、ジメトキシアミノフェノール１７３．１を、ジアゾ化合物を介して、対応するチオフェノール１７３．２に変換する。次いで、チオール基を保護して、そして生成物１７３．３をスキーム１６８に記載されるようにジアルキルブロモアルキルホスホネート１７３．４とアルキル化する。次いで、生成物１７３．５の脱保護によりチオフェノール１７３．６を得る。例えば、ＷＯ  ９８４１５１２に記載されるように調製される５−アミノ−２，３−ジメトキシフェノール１７３．７を、上記されるようにジアゾ化によりチオフェノール１７３．８に変換し、そして生成物をピリジン中の１モル当量の塩化ベンゾイルと反応させて保護することにより、Ｓ−ベンゾイル生成物１７３．９を得る。次いで、後者の化合物を、ジメチルホルムアミド溶液中で８０℃で、ジアルキルブロモエチルホスホネート１７３．１０（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸セシウムと反応させて、エトキシホスホネート１７３．１１を得る。次いで、スキーム１７１に記載されるように脱保護して、チオール１７３．１２を得る。上記手順を用いるが、チオール１７３．８の代わりに異なるチオール１７３．２および／または異なるブロモアルキルホスホネート１７３．４を用いて、対応する生成物１７３．６を得る。
【０９８５】
【化２１８】
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【０９８６】
【化２１９】
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【０９８７】
【化２２０】
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【０９８８】
【化２２１】
2005523912.tif 000400
【０９８９】
【化２２２】
2005523912.tif 000401
（ホスホネート基を取り込む、エタノールアミン誘導体２９．１の調製）
スキーム１７４−１７８は、ホスホネートエステル１８および８の調製において使用されるエタノールアミン誘導体２９．１の調製を例示する。
【０９９０】
スキーム１７４は、ホスホネート基が、アルキル鎖を介して結合しているエタノールアミン誘導体の調製を示す。この手順において、エタノールアミン１７４．１を保護して、誘導体１７４．２を得る。次いで、この生成物を、アルキル基が脱離基Ｌｖを取り込むジアルキルアルキルホスホネート１７４．３と反応させる。アルキル化反応を、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）中で、強酸（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラジド）の存在下で行って、エーテル生成物１７４．４を得る。次いで、保護基を除去して、アミン１７４．５を得る。アミンの保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３０９に記載されている。次いで、アミノ化合物１７４．５を、スキーム１に記載されているように、アミノ酸１７４．６とカップリングさせてアミド１７４．７を得る。例えば、等モル量のフタルイミドおよびエタノールアミンを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８に記載されるように、トルエン中で７０℃で反応させて、フタルイミド誘導体１７４．８（ここで、Ｐｈｔｈはフタルイミドである）を得る。次いで、この生成物を、テトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムおよび等モル量のジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチルホスホネート１７４．９（調製は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４９７に記載される）と反応させて、エーテル生成物１７４．１０を得る。次いで、フタルイミドを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８に記載されるように、生成物１７４．１０をエタノール性ヒドラジンで雰囲気温度で処理することによってアミン１７４．１１を得る。次いで、生成物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、アミノ酸１７４．６と反応させて、アミド１７４．１２を得る。上記手順を用いるが、メチルホスホネート１７４．９の代わりに、異なるアルキルホスホネート１７４．３を用いて、対応する生成物１７４．７を得る。
【０９９１】
スキーム１７５は、ホスホネート基が窒素を取り込むアルキレン鎖を介して結合しているエタノールアミン誘導体の調製を例示する。この手順において、エタノールアミン１７４．１およびアミノ酸１７４．６は、スキーム１に記載されるようにカップリングされて、アミド１７５．１を形成する。次いで、この生成物を、ブロモアルキルアルデヒド１７５．２でアルキル化してエーテル１７５．３を得る。アルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはジオキサン）中で、強酸（ｔｅｒｔブトキシドまたは水素化ナトリウム）の存在下で約６０℃で行う。ついで、このアルデヒド生成物を、ジアルキルアミノアルキルホスホネート１７５．４とともにスキーム１３５に記載されるような還元アミン化条件で反応させてアミン生成物１７５．５を得る。例えば、アミド１７５．１を、上記のように、ブロモアセトアルデヒド１７５．６と反応させて、エーテル１７５．７を得る。次いで、この生成物を、エタノール中で、ジアルキルアミノエチルホスホネート１７５．８（Ａｕｒｏｒａ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウムと反応させて、アミン１７５．９を得る。
【０９９２】
上記手順を用いるが、ブロモアセトアルデヒド１７５．６の代わりに、異なるブロモアルキルアルデヒド１７５．２および／または異なるアミノアルキルホスホネート１７５．４を用いて、対応する生成物１７５．５を得る。
【０９９３】
スキーム１７６は、フェニル環を介してホスホネート基が結合されるエタノールアミン誘導体の調製を示す。この手順において、ブロモエチルアミン１７６．１およびアミノ酸１７４．６を、スキーム１において記載されるようにカップリングして、アミド１７６．２を得る。次いで、この生成物を、ジアルキルヒドロキシアルキル置換フェニルホスホネート１７６．３と反応させて、エーテル１７６．４を生成する。アルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはジオキサン）中で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、またはピペリジンリチウムのような塩基の存在下で行う。例えば、アミド１７６．２を、ジメチルホスムアミド中で、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，５８８１に記載されるように調製したジアルキル４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルホスホネート１７６．５および水素化ナトリウムと反応させて、エーテル生成物１７６．６を得る。上記手順を用いるが、ヒドロキシエチルフェニルホスホネート１７６．５の代わりに、異なるホスホネート１７６．３を用いて、対応する生成物１７６．４を得る。
【０９９４】
スキーム１７７は、アルケニル鎖を介してホスホネート基が結合しているエタノールアミン誘導体の調製を示す。この手順において、アミノ酸１７４．６を、ブロモアルコキシ置換エチルアミン１７７．１とカップリングしてアミド１７７．２を得る。次いで、生成物を、トリアルキルホスファイトＰ（ＯＲ１）３とのＡｒｂｕｚｏｖ反応にかける。この手順において、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５に記載されるように、この反応物を一緒にして１００℃に熱し、生成物１７７．４を得る。例えば、アミノ酸１７４．６は、スキーム１に記載されるように、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むアセトニトリル溶液中で、Ｖｏｐ．Ｋｈｉｍ．Ｔｅｋｈ．，１９７４，３４，６に記載されるように調製される２−ブロモエトキシエチルアミン１７７．５とカップリングさせて、アミド１７７．６を得る。次いで、この生成物を、過剰のトリアルキルホスファイト１７７．３とともに１２０℃に加熱して、ホスホネート１７７．７を得る。上記手順を用いるが、ブロモエトキシエチルアミン１７７．５の代わりに異なるブロモアルキルエチルアミン１７７．１を用いて、対応する生成物１７７．４を得る。
【０９９５】
スキーム１７８は、アミン２９．１の調製を示す。ＢＯＣ保護されたエタノールアミン誘導体１７８．１（ここで、基Ａは、置換基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体であり、スキーム１７４−１７７において記載されるように調製される）を脱保護して、アミン２９．１を得る。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３２８に記載されている。脱保護は、ＢＯＣ化合物の無水酸（例えば、酢酸エチル中の塩化水素、またはトリフルオロ酢酸）による処理、あるいはトリメチルシリルヨージドまたは塩化アンモニウムによって行われる。
【０９９６】
（クロマンホスホネートエステル３３．１の調製）
スキーム１７９−１８１ａは、ホスホネートエステル１７および９の調製に使用されるクロマンホスホネート３３．１の調製を示す。
【０９９７】
スキーム１７９は、（２−メチル−３ａ，９ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］オキアゾル−４−イル）−メタノール１７９．６、２−メチル−３ａ，９ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］オキサゾール−４−カルバルデヒド１７９．７、および２−メチル−３ａ，９ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸１７９．８（これらは、ホスホネート３３．１の調製において用いられる）の調製を示す。この手順において、（２Ｈ−クロメン−２−イル）−メタノール１７９．１（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（Ｄ），３４４，１９７３に記載されるように調製される）を、上記のように、（スキーム１）、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルエーテル１７９．２に変換する。次いで、この生成物を、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，１１７９に記載されるように、エーテル中でシアン酸銀およびヨウ素と反応させて、さらなる生成物１７９．３を得る。次いで、この化合物を、メタノール中で加熱して、カルバメート誘導体１７９．４を得る。後者の化合物を、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，１１７９，に記載されるように、キシレン中で還流してオキサゾリン誘導体１７９．５を生成する。次いで、シリル基を、テトラヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、カルビノール１７９．６を得る。カルビノールを、酸化してアルデヒド１７９．７を得る。アルコールのアルデヒドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆに記載されている。アルコールは、ピリジニウムクロロクロメート、炭酸銀、ジメチルスルホキシド／無水酢酸またはジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの酸化剤と反応させる。この反応は、不活性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中で、行う。アルデヒド１７９．７を酸化してカルボン酸１７９．８を得る。アルデヒドのカルボン酸への酸化は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．８３８ｆｆに記載されている。この変換は、酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、三酸化クロム）を、酢酸中で、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，２５９０，１９５１に記載されるように、好ましくは、酸化銀を使用して処理することによって行われる。
【０９９８】
スキーム１８０は、ホスホネート基がアミノアルキル鎖を介して結合しているクロマン誘導体の調製を例示する。この手順において、アルデヒド１７９．７を、スキーム１７５に記載されるように、還元アミン化条件で、ジアルキルアミノアルキルホスホネート１８０．１と反応させて網の１８０．２を得る。次いで、オキサゾリン基を、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，１１７９に記載されるように、水性水酸化カリウムと反応させることによって加水分解して、ヒドロキシルアミン１８０．３を得る。例えば、アルデヒド１７９．７は、エタノール中でジアルキルアミノメチルホスホネート１８０．４（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウムと反応させて、アミン１８０．５を生成する。次いで、上記のようにこのオキサゾリンを加水分解して、ヒドロキシアミン１８０．６を得る。上記手順を用いるが、アミノメチルホスホネート１８０．４の代わりに異なるホスホネート１８０．１を用いて、対応する生成物１８０．３を得る。
【０９９９】
スキーム１８１は、アミド基を介してホスホネート基が結合しているクロマン誘導体の調製を例示する。この手順において、カルボン酸１７９．８を、スキーム１に記載されるように、ジアルキルアミノアルキルホスホネート１８０．１とカップリングさせて、アミド１８１．１を生成する。次いで、上記のようにこのオキサゾリン基の加水分解により、ヒドロキシアミン１８１．２を得る。例えば、カルボン酸１７９．８を、ジアルキルアミノプロピルホスホネート１８１．３（Ａｃｒｏｓ）とカップリングさせてアミド１８１．４を得、次いで、これを加水分解してヒドロキシアミン１８１．５を得る。上記手順を用いるが、アミノプロピルホスホネート１８１．３の代わりに異なるホスホネート１８０．１を用いて、対応する生成物１８１．２を得る。
【１０００】
スキーム１８１ａは、ホスホネート基がチオアルキル基を介して結合したクロマン誘導体の調製を例示する。この手順において、カルビノール１７９．６は、ブロモ誘導体１８１ａ．１に変換する。アルコールのブロミドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３５６ｆｆに記載されている。例えば、アルコールは、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素、臭化トリメチルシリル、臭化チオニルなどと反応させる。次いで、このブロモ化合物を、ジアルキルチオアルキルホスホネート１８１ａ．２と反応させて、ブロミドの置換を行い、そしてチオエーテル１８１ａ．３の形成を行う。この反応を、極性有機溶媒（例えば、エタノール）中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下で行う。次いで、イソオキサゾリンの除去により、ヒドロキシアミン１８１ａ．４を生成する。例えば、ブロモ化合物１８１ａ．１を、エタノール中で、ジアルキルチオエチルホスホネート１８１ａ．５（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４に記載されるように調製される）および炭酸カリウムと反応させて、チオエーテル生成物１８１ａ．６を生成する。次いで、上記のように加水分解により、ヒドロキシアミン１８１ａ．７を得る。上記手順を用いるが、チオエチルホスホネート１８１ａ．５の代わりに異なるホスホネート１８１ａ．２を用いて、対応する生成物１８１ａ．４を得る。
【１００１】
【化２２３】
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【１００２】
【化２２４】
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【１００３】
【化２２５】
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【１００４】
【化２２６】
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（ホスホネート基を取り込む、フェニルアラニン誘導体３７．１の調製）
スキーム１８２−１８５は、中間体ホスホネートエステル１０および１９の調製に用いられるホスホネート含有フェニルアラニン誘導体３７．１の調製を例示する。
【１００５】
スキーム１８２は、ホスホネート部分をフェニル環にヘテロ原子およびアルキレン鎖を介して結合したフェニルアラニン誘導体の調製を示す。この化合物を、ヒドロキシまたはメルカプトで置換したフェニルアラニン誘導体１８２．１のアルキル化または縮合反応によって得る。この手順において、ヒドロキシまたはメルカプトで置換したフェニルアラニンを、ベンジルエステル１８２．２に変換する。カルボン酸のエステルへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９６６に記載されている。この変換は、カルボン酸とベンジルアルコールとの間の酸触媒反応を介してか、または例えばカルボン酸と塩化ベンジルなどのベンジルハライドとの間の塩基触媒反応により実現される。次いで、ベンジルエステル１８２．２に存在するヒドロキシまたはメルカプト置換基は、保護される。フェノールおよびチオールのための保護の方法は、それぞれ、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７に記載されている。例えば、フェノールおよびチオフェノールのための適切な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルが挙げられる。チオフェノールはまた、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２８９に記載されるように、Ｓ−アダマンチル基として保護される。次いで、保護されたヒドロキシ−またはメルカプトのエステル１８２．３を、ＢＯＣ誘導体１８２．４に変換する。次いで、ＯまたはＳの置換基に存在する保護基を除去する。ＯまたはＳ保護基の除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７に記載されている。例えば、シリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、テトラヒドロフランのような溶媒中で、雰囲気温度で、テトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理によって除去される。Ｓ−アダマンチル基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８に記載されるように。酢酸中のトリフルオロ酢酸水銀での処理によって除去される。次いで、得られたフェノールまたはチオフェノール１８２．５を、種々の条件下で反応させて、ホスホネート部分をヘテロ原子およびアルキレン鎖を介して結合して取り込む、保護されたフェニルアラニン誘導体１８２．９、１８２．１０または１８２．１１を提供する。この工程において、フェノールまたはチオフェノール１８２．５は、ジアルキルブロモアルキルホスホネート１８２．６と反応させて、エーテル生成物またはチオエーテル生成物１８２．９を得る。アルキル化反応は、有機塩基または無機塩基（例え��、ジアザビシクロノエン、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下で行われる。この反応をジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような極性有機溶媒中で、雰囲気温度〜８０℃で行い、エーテルまたはチオエーテルの生成物１８２．９を得る。次いで、例えば、パラジウム触媒上での触媒水素化を介して、ベンジルエステル基を脱保護して、カルボン酸１８２．１２を得る。その調製が上記されているベンジルエステル１８２．１０および１８２．１１を、同様の脱保護して、対応するカルボン酸を生成する。例えば、例えば、スキーム１８２、実施例１に例示されているように、ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体（例えば、チロシン）１８２．１３を、上記のように、ベンジルエステル１８２．１４に変換する。次いで、後者の化合物を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、１モル当量のクロロｔｅｒｔブチルジメチルシランと、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下で反応させて、シリルエーテル１８２．１５を得る。次いで、この化合物を、上記のように、ＢＯＣ誘導体１８２．１６に変換する。このシリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、シリルエーテル１８２．１６を、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液と、雰囲気温度で処理することによって除去して、フェノール１８２．１７を得る。次いで、後者の化合物を、ジメチルホルムアミド中で６０℃で１モル当量のジアルキル３−ブロモプロピルホスホネート１８２．１８（Ａｌｄｒｉｃｈ）と、炭酸セシウムの存在下で反応させてアルキル化生成物１８２．１９を得る。次いで、脱ベンジル化によって、カルボン酸１８２．２０を生成する。上記手順を用いるが、ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体１８２．１３の代わりに、異なるヒドロキシまたはチオ置換フェニルアラニン誘導体１８２．１および／またはブロモアルキルホスホネート１８２．６を用いて、対応するエーテルまたはチオエーテルの生成物１８２．１２を得る。あるいは、ヒドロキシまたはメルカプトで置換されたフェニルアラニン誘導体１８２．５は、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１８２．７とＭｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下で反応させて、エーテルまたはチオエーテルの化合物１８２．１０を得る。Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応による芳香族エーテルおよび芳香族チオエーテルは、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４に記載されている。フェノールまたはチオフェノールおよびアルコール成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィンの存在下で一緒に反応させて、エーテルまたはチオエーテルの生成物１８２．１０を得る。例えば、スキーム１８２実施例２に記載されるように、ＷＯ００３６１３６に記載されるように調製され��３−メルカプトフェニルアラニン１８２．２１は、上記のように、ベンジルエステル１８２．２２に変換される。次いで、得られたエステルを、テトラヒドロフラン溶液中、１モル当量の４−メトキシベンジルクロリドと、水酸化アンモニウムの存在下で、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４に記載されるように反応させて、４−メトキシベンジルチオエーテル１８２．２３を得る。次いで、この化合物は、ＢＯＣ保護誘導体１８２．２４へと変換される。次いで、４−メトキシベンジル基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４４２０，１９８７に記載されるように、チオエーテル１８２．２４と、トリフルオロ酢酸中のトリフルオロ酢酸水銀およびアニソールとの反応によって除去されて、チオール１８２．２５を得る。後者の化合物は、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下で、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８に記載されるように、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１８２．７、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンと反応させて、チオエーテル１８２．２６を得る。次いで、ベンジルエステル保護基を除去して、カルボン酸１８２．２７を得る。上記手順を用いるが、メルカプト置換されたフェニルアラニン誘導体１８２．２１の代わりに、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換されたフェニルアラニン１８２．１および／または異なるジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１８２．７を用いて、対応する生成物１８２．１０を得る。あるいは、ヒドロキシまたはメルカプトで置換された保護フェニルアラニン誘導体１８２．５をジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１８２．８の活性化誘導体（ここで、Ｌｖは、脱離基である）と反応させる。この成分を一緒に、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、有機塩基または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下で反応させて、エーテルまたはチオエーテルの生成物１８２．１１を得る。例えば、スキーム１８２、実施例３に例示されるように、３−ヒドロキシフェニルアラニン１８２．２８（Ｆｌｕｋａ）を、上記の手順を用いて、保護化合物１８２．２９に変換する。後者の化合物を、ジメチルホルムアミド中で５０℃で、炭酸カリウムの存在下で、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に記載されるように調製されるジエチルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１８２．３０と反応させて、エーテル生成物１８２．３１を得る。次いで、脱ベンジル化により、カルボン酸１８２．３２が生成される。上記手順を用いるが、ヒドロキシ置換されたフェニルアラニン誘導体１８２．２８を用いる代わりに、異なるヒドロキシまたはメルカプトで置換されたフェニルアラニン１８２．２１および／または異なるジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１８２．８を用いて、対応する生成物１８２．１１を得る。
【１００６】
スキーム１８３は、ホスホネート部分が、窒素原子を取り込むアルケニル鎖を介してフェニル環に結合して取り込まれるフェニルアラニン誘導体の調製を例示する。この化合物を、ホルミル置換された保護フェニルアラニン誘導体１８３．３とジアルキルアミノアルキルホスホネート１８３．４との間の還元アルキル化反応により得る。この手順において、ヒドロキシメチル置換されたフェニルアラニン１８３．１を、上記のように、ＢＯＣ保護ベンジルエステル１８３．２に変換する。次いで、後者を酸化して、対応するアルデヒド１８３．３を得る。アルコールのアルデヒドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆに記載されている。代表的には、アルコールは、酸化剤（例えば、ピリジニウムクロロクロメート、炭酸銀またはジメチルスルホキシド／無水酢酸）と反応させて、アルデヒド生成物１８３．３を得る。例えば、カルビノール１８３．２を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２４８０，１９７８に記載されるようにホスゲン、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンと反応させて、アルデヒド１８３．３を得る。この化合物を、適切な還元剤の存在下でジアルキルアミノアルキルホスホネート１８３．４と反応させて、アミン生成物１８３．５を得る。還元アミン化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１，およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９に記載されている。この手順において、アミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０に記載されるように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下で、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、テトライソプロポキシドチタン）の存在下で、一緒に反応させる。次いで、ベンジル保護基を除去して、カルボン酸１８３．６を調製する。例えば、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ，１９７７，Ｂ３１，１０９に記載されるように調製された３−（ヒドロキシメチル）フェニルアラニン１８３．７を、上記のようにホルミル化誘導体１８３．８に変換する。次いで、この化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００，６５，６７６に記載されるようにシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でジアルキルアミノエチルホスホネート１８３．９と反応させて、アルキル化生成物１８３．１０を生成する。次いで、これを脱保護して、カルボン酸１８３．１１を得る。上記手順を用いるが、３−（ヒドロキシメチル）フェニルアラニン１８３．７の代わりに異なるヒドロキシメチルフェニルアラニン１８３．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート１８３．４を用いて、対応する生成物１８３．６を得る。
【１００７】
スキーム１８４は、ホスホネート部分が、フェニル環に直接結合したフェニルアラニン誘導体の調製を示す。この手順において、ブロモ置換されたフェニルアラニン１８４．１を、上記（スキーム１８２）のように保護された誘導体１８４．２に変換する。次いで、この生成物を、パラジウム（０）触媒の存在下で、ジアルキルホスファイト１８４．３とカップリングさせて、ホスホネートエステル１８４．４を生成する。アリールブロミドとジアルキルホスファイトとの間のカップリング反応によるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２において記載されている。次いで、この生成物を脱保護して、カルボン酸１８４．５を得る。例えば、Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６に記載されるように調製した３−ブロモフェニルアラニン１８４．６を、上記のように（スキーム１８２）保護された化合物１８４．７に変換する。次いで、この化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように、トルエン中で還流させて、ジエチルホスファイト１８４．８、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させて、ホスホネート生成物１８４．９を得る。次いで、脱ベンジル化によって、カルボン酸１８４．１０を得る。上記手順を用いるが、３−ブロモフェニルアラニン１８４．６の代わりに異なるブロモフェニルアラニン１８４．１および／または異なるジアルキルホスファイト１８４．３を用いて、対応する生成物１８４．５を得る。
【１００８】
スキーム１８５は、ホスホネートエステル１０および１９の調製において使用されるアミノ酸誘導体３７．１の調製を示す。この手順において、ＢＯＣ保護されたフェニルアラニン誘導体１８５．１（ここで、置換基Ａは、ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体であり、その調整は、スキーム１８２−１８４に記載される）を、エステルまたはアミド１８５．２へと変換する。ここで、Ｒ９は、モルホリノまたはアルコキシである。この変換は、スキーム１に記載されるように、酸とモルホリンまたはアルコールとを、カルボジイミドの存在下でカップリングすることによって達成される。次いで、生成物１８５．２を、例えば、スキーム３に記載されるように脱保護して遊離アミン１８５．３を得る。次いで、アミン１８５．３を、スキーム１に記載されるように、アミノ酸１７４．６とカップリングさせて、アミド１８５．４を得る。次いで、ＢＯＣ基を、スキーム４９に記載されるように除去してアミン３７．１を得る。
【１００９】
（ホスホネート基を取り込む、ジメトキシフェニルプロピオンエステル２１．１の調製）
スキーム１８６は、ホスホネートエステル６の調製に用いられるジメトキシフェニルプロピオン酸誘導体２１．１の調製を例示する。この手順において、置換基Ａがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体であるジメトキシベンジルアルコール誘導体１８６．１（その製法は、スキーム１６５−１６８に記載される）を、対応するアルデヒド１８６．２に変換する。酸化を、スキーム１７５に記載されるように行う。次いで、このアルデヒドを、スキーム１３８に記載されるように、メチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート１３８．２を用いてＷｉｔｔｉｇ反応にかけて、桂皮酸エステル誘導体１８６．３を得る。次いで、スキーム１３８に記載されるように、二重結合を還元して、フェにルプロピオン酸エステル２１．１を得る。あるいは、その製法がスキーム１６９に記載されているジメトキシベンジルブロミド誘導体１８６．４を、スキーム１３８に記載されるように、ジメチルマロネート１８６．５と反応させて、マロン酸エステル誘導体１８６．６を得る。
次いで、これをスキーム１３８に記載されるように変換して、エステル２１．１を得る。
【１０１０】
（ホスホネート含有ベンジルヨージド５８．１およびベンジルカルバメート１２５．３
の調製）
スキーム１８７−１９１は、ホスホネートエステル１４の合成において使用されるベンジルヨージド誘導体５８．１、およびホスホネートエステル２２の調製において使用されるベンジルカルバメート１２５．３の調製のための方法を例示する。
【１０１１】
スキーム１８７は、ホスホネート基が、窒素原子を取り込みアルキレン鎖を介して結合されているベンズアルデヒドホスホネート１８７．３の調製を例示する。この手順において、ベンゼンジアルデヒド１８７．１を、スキーム１３５において上記されているように、１モル当量のジアルキルアミノアルキルホスホネート１８７．２と、還元アミン化条件下で反応させて、ホスホネート生成物１８７．３を得る。例えば、ベンゼン−１，３−ジアルデヒド１８７．４は、ジアルキルアミノプロピルホスホネート１８７．５（Ａｃｒｏｓ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウムと反応させて、生成物１８７．６を得る。上記手順を用いるが、ベンゼン−１，３−ジカルボキシアルデヒオド１８７．４の代わりに、異なるベンゼンジアルデヒド１８７．１および／または異なるホスホネート１８７．２を用いて、対応する生成物１８７．３を得る。
【１０１２】
スキーム１８８は、ベンゼン環に直接結合したか、または飽和もしくは不飽和の炭素鎖を介して結合しているベンズアルデヒドホスホネートの調製を示す。この手順において、ブロモベンズアルデヒド１８８．１は、パラジウム触媒のもとで、スキーム１５０に記載されるように、ジアルキルアルケニルホスホネート１８８．２とカップリングさせて、アルケニルホスホネート１８８．３を得る。必要に応じて、生成物は、スキーム１５０に記載されるように還元して、飽和ホスホネートエステル１８８．４を得る。あるいは、ブロモベンズアルデヒドを、スキーム１４４に記載されるように、ジアルキルホスファイト１８８．５とカップリングして、ホスミルフェニルホスホネート１８８．６を得る。例えば、実施例１に示されるように、３−ブロモベンズアルデヒド１８８．７は、ジアルキルプロペニルホスホネート１８８．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせて、プロペニル生成物１８８．９を得る。必要に応じて、スキーム１５０に記載されるように、生成物を還元して、プロピルホスホネート１８８．１０を得る。上記手順を用いるが、３−ブロモベンズアルデヒオド１８８．７の代わりに、異なるブロモベンズアルデヒド１８８．１および／または異なるアルケニルホスホネート１８８．２を用いて、対応する生成物１８８．３および１８８．４を得る。あるいは、実施例２に示されるように、４−ブロモベンズアルデヒド１８８．１１を、スキーム１４４に記載されるように、ジアルキルホスファイト１８８．５とカップリングして、４−ホルミルフェニルホスホネート生成物１８８．１２を得る。上記手順を用いるが、４−ブロモベンズアルデヒド１８８．１１の代わりに、コトナルブロモベンズアルデヒド１８８．１を用いて、対応する生成物１８８．６を得る。
【１０１３】
スキーム１８９は、ホスホネート部分が、アルキレン鎖を介して、２つのヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを取り込むホルミルフェニルホスホネートの調製を例示する。この手順において、ホルミルフェノキシ、フェニルチオまたはフェニルアミノアルカノール、アルケンチオールまたはアルキルアミン１８９．１は、等モル量のジアルキルハロアルキルホスホネート１８９．２と反応させて、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルアミノホスホネートの生成物１８９．３を得る。アルキル化反応を、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基の存在下で行う。使用する塩基は、求核剤１８９．１の性質に依存する。ＹがＯである場合、強酸（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラジドリチウム）が用いられる。ＹがＳまたはＮである場合、塩基（例えば、炭酸セシウムまたはジメチルアミノピリジン）が用いられる。例えば、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９１，２４，１７１０に記載されるように調製した２−（４−ホルミルフェニルチオ）エタノール１８９．４を、６０℃でアセトニトリル中で、１モル当量のジアルキルヨードメチルホスホネート１８９．５（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）と反応させて、エーテル生成物１８９．６を得る。上記手順を用いるが、カルビノール１８９．４の代わりに、異なるカルビノール、チオールまたはアミン１８９．１および／または異なるハロアルキルホスホネート１８９．２を用いて、対応する生成物１８９．３を得る。
【１０１４】
スキーム１９０は、ホスホネート基が、芳香族環またはヘテロ芳香族環を介してベンゼン環に結合しているホルミルフェニルホスホネートの調製を示す。この手順において、ホルミルベンゼンボロン酸１９０．１は、パラジウム触媒の存在下で、１モル当量のジブロモアレーン１９０．２（ここで、Ａｒ基は、芳香族基またはヘテロ芳香族基である）と、カップリングされる。臭化アリールとアリールボロネートとのカップリングによって、ジアリール化合物を得ることは、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ  １９９５，ｐ．２１８に記載されている。この成分は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、パラジウム（０）触媒および重炭酸ナトリウムの存在下で反応される。次いで、生成物１９０．３を、上記（スキーム１４４）に記載されるように、ジアルキルホスファイト１９０．４とカップリングさせて、ホスホネート１９０．５を得る。例えば、４−ホルミルベンゼンボロン酸１９０．６を、２，５−ジブロモチオフェン１９０．７とカップリングさせて、フェニルチオフェン生成物１９０．８を得る。次いで、この化合物を、ジアルキルホスファイト１９０．４とカップリングさせて、チエニルホスホネート１９０．９を得る。上記手順を用いるが、ジブロモチオフェン１９０．７を用いる代わりに、異なるジブロモアレーン１９０．２および／または異なるホルミルフェニルボロネート１９０．１を用いて、対応する生成物１９０．５を得る。
【１０１５】
スキーム１９１は、それぞれ、ホスホネートエステル２２および４の調製において用いられるベンジルカルバメート１２５．３およびベンジルヨージド５８．１の調製を例示する。この手順において、スキーム１８７−１９０に示されるように調製される置換されたベンズアルデヒド１９１．１を、対応するベンジルアルコール１９１．２に変換する。アルデヒドの還元により、アルコールを得ることは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５２７ｆｆに記載されている。変換は、ホウ化水素ナトリウム、トリ三級ブトキシ水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどのような還元剤を用いて実行される。次いで、得られたベンジルアルコールを、アミノエステル１９１．３と反応させて、カルバメート１９１．４を得る。反応を、スキーム１９８に以下に記載されるような条件下で行う。例えば、ベンジルアルコールを、カルボニルジイミダゾールと反応させて、中間体ベンジルオキシカルボニルイミダゾールを生成し、そしてこの中間体を、アミノエステル１９１．３と反応させてカルバメート１９１．４を得る。次いで、スキーム３に記載されるように、このメチルエステルを加水分解して、カルボン酸１２５．３を得る。あるいは、ベンジルアルコール１９１．２を、スキーム１６９の手順を用いて、ヨージド５８．１に変換する。
【１０１６】
【化２２７】
2005523912.tif 000406
【１０１７】
【化２２８】
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【１０１８】
【化２２９】
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【１０１９】
【化２３０】
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【１０２０】
【化２３１】
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【１０２１】
【化２３２】
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（ホスホネート置換デカヒドロキノリン１７．１の調製）
スキーム１９２−１９７は、置換基Ａが、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］，［ＳＨ］，Ｂｒ）であるデカヒドロイソキノリン誘導体１７．１の調製を例示する。この化合物を、中間体ホスホネートエステル５、１２および２１の調製において使用する。
【１０２２】
スキーム１９２は、６位にホスホネート部分を有するデカヒドロキノリンの調製のための中間体の合成のための方法を例示する。ベンゼノイド中間体１９２．４の調製のための２つの方法が示される。第一の経路において、その製法がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，１０２８において記載されている２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルアラニン１９２．１が、保護された誘導体１９２．２に変換される。例えば、カルボン酸を、まず、ベンジルエステルに変換し、そしてこの生成物を、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下で無水酢酸と反応させて、生成物１９２．２（ここで、Ｒはベンジル）を得る。この化合物を、臭化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させて、ベンジル臭化を行い、生成物１９２．３を得る。この反応を、非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチルまたは四塩化炭素）中で還流して行う。次いで、臭化化合物１９２．３を酸（例えば、希塩酸）で処理して、加水分解および環化を行い、テトラヒドロイソキノリン１９２．４（ここで、Ｒはベンジル）を得る。
【１０２３】
あるいは、テトラヒドロイソキノリン１９２．４は、２−ヒドロキシフェニルアラニン１９２．５（その製法は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７１，４９，８７７に記載される）から得られる。この化合物を、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，１７９７に記載されるようにＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応条件にかける。代表的には、基質１９２．５を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，７８４に記載されるように、水性ホルムアルデヒドまたは等価物（例えば、パラホルムアルデヒドまたはジメトキシメタン）と、塩酸の存在下で反応させて、テトラヒドロイソキノリン生成物１９２．４（ここでＲはＨ）を得る。次いで、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，１２５０，１９４７に記載されるような白金触媒、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４４４６に記載されるようなアルミナ上でのロジウムを用いた後者の化合物の触媒水素化は、ヒドロキシ置換デカヒドロイソキノリン１９２．６を得る。還元はまた、Ｔｒａｎｓ  ＳＡＥＳＴ  １９８４，１９，１８９に記載されるように電気化学的に行われる。例えば、テトラヒドロイソキノリン１９２．４を、アルコール性溶媒中で、希鉱酸（例えば、希塩酸）の存在下で、そして触媒としてアルミナ上の５％ロジウムでの水素化に供する。水素化の圧力は、約７５０ｐｓｉであり、そして反応は、約５０℃で行って、デカヒドロイソキノリン１９２．６を得る。１９２．６に存在するカルボキシル基およびＮＨ基の保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０に記載されているように、トリクロロエチルエステルにカルボン酸を変換することによって、そして、ＮＨをＮ−ｃｂｚ基に変換することによって、上記のように行い、続いて、例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６，ｐ．４９８に記載されるようにピリジニウムクロロクロメートなどを用いて酸化して、保護ケトン１９２．９を得る。ここでＲはトリクロロエチルであり、Ｒ１はｃｂｚである。次いで、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，２８１１，１９６６に記載される水素化ホウ素ナトリウムの使用によるか、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，５３７２，１９５８に記載されるような水素化リチウムトリ三級ブトキシアルミニウムでのケトンの還元によりアルコール１９２．１０を得る。例えば、ケトンは、アルコール性溶媒（例えば、イソプロパノール）中でホウ化水素ナトリウムで雰囲気温度で処理して還元して、アルコール１９２．１０を得る。アルコール１９２．６は、チオール１９２．１３に変換し、そしてアミン１９２．１４を、適切な求核剤での置換反応によって、立体化学の置換を行う。例えば、アルコール１９２．６は、メタンスルホニルクロリドおよび塩基での処理により、トリフルオロメタンスルホニルオキシエステルまたはメタンスルホネートエステル１９２．７のような活性化エステルへ変換される。次いで、メシレート１９２．７を、イオウ求核剤（たとえば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，４０９９に記載されるチオ酢酸カリウム、およびＡｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９６０，１９８０に記載されるチオホスホネートナトリウム）と反応させて、メシレートの置換を行い、続いて、アンモニア水での処理による緩和な塩基性加水分解によって、チオール１９２．１３を得る。例えば、メシレート１９２．７は、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒１モル当量のチオ酢酸ナトリウムと、雰囲気温度で反応させて、チオアセテート１９２．１２を得る（ここで、Ｒは、ＣＯＣＨ３である）。次いで、この生成物を緩和な塩基（たとえば、アンモニア水）で、有機共溶媒（例えば、エタノール）の存在下で、雰囲気温度で処理して、チオール１９２．１３を得る。メシレート１９２．７は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．３９９に記載されるように窒素求核剤（例えば、フタルイミドナトリウムまたはビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム）で処理し、続いて上記されるように脱保護により、アミン１９２．１４を得る。例えば、メシレート１９２．７は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，７，９１９，１９６８に記載されるように、１モル当量のフタルイミドカリウムと、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、雰囲気温度で、反応させて、置換生成物１９２．８を得る。ここで、ＮＲａＲｂはフタルイミドである。次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０３４，１９７３に記載されるように、例えば、雰囲気温度でのヒドラジンを含むアルコール溶液での処理によるフタルイミド基の除去によって、アミン１９２．１４を得る。β−カルビノール１９２．６のα−チオール１９２．１３およびα−アミン１９２．１４への変換について上記される手順の適用はまた、α−カルビノール１９２．１０にも適用され、β−チオールおよびβ−アミン１９２．１１を得る。
【１０２４】
スキーム１９３は、ホスホネート部分がデカヒドロイソキノリンにヘテロ原子および炭素鎖を介して結合している化合物の調製を例示する。この手順において、アルコール、チオールまたはアミン１９３．１を、ブロモアルキルホスホネート１９３．２と、ホスホネート１５５．４の調製（スキーム１５５）のために上記された条件下で反応させて、置換生成物１９３．３を得る。次いで、以下に記載されるように（スキーム１９７）エステル基の除去、続いて酸をＲ４ＮＨアミドへの変換およびＮ脱保護を行って、アミン１９３．４を得る。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０に記載されるようにカルボン酸基がトリクロロエチルエステルとして保護されており、アミンがｃｂｚ基として保護されているチオール１９３．５を、ジアルキル３−ブロモプロピルホスホネート１９３．６（その製法は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４に記載される）と反応させて、置換生成物１９３．７を得る。次いで、以下に記載されるように（スキーム１９７）エステル基の脱保護、続いて酸のＲ４ＮＨアミドへの変換およびＮ−脱保護によって、アミン１９３．８を得る。上記手順を用いるが、α−チオール１９３．５の代わりに、α−指向性またはβ−指向性のいずれかのアルコール、チオールまたはアミン１９２．６，１９２．１０，１
９２．１１，１９２．１３，１９２．１４，を用いて、対応する生成物１９３．４を得る。ここで、側鎖の指向性は、Ｏ、ＮまたはＳのものと同じである。
【１０２５】
【化２３３】
2005523912.tif 000412
【１０２６】
【化２３４】
2005523912.tif 000413
スキーム１９４は、窒素原子および炭素鎖を介してデカヒドロイソキノリン部分に結合したホスホネートの調製を例示する。この化合物は、還元アミン化手順により、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．４２１に記載されるように調製する。この手順において、アミン１９２．１４または１９２．１１を、ホスホネートアルデヒド１９４．１と還元剤の存在下で反応させて、アルキル化アミン１９４．２を得る。次いで、上記されるように（スキーム１９７）、エステル基の脱保護続いて、Ｒ４ＮＨアミドへの酸の変換およびＮ−脱保護により、アミン１９４．３を得る。例えば、保護されたアミノ化合物１９２．１４は、米国特許第３，７８４，５９０号にその製法が記載されるジアルキルホルミルホスホネート１９４．４と、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１１，２０１，１９７９に記載されるように、シアノホウ化水素ナトリウムの存在下で、およびエタノール性酢酸のような極性有機溶媒の存在下で反応させて、アミンホスホネート１９４．５を得る。次いで、スキーム１９７に記載されるように、エステル基の脱保護、続いて酸のＲ４ＮＨアミドへの変換およびＮ−脱保護により、アミン１９４．６を得る。上記の手順を用いるが、α−アミン１９２．１４の代わりに、β異性体１９２．１１および／または異なるアルデヒド１９４．１を用いて、対応する生成物１９４．３を得る。ここで、側鎖の指向性は、アミン前駆体のものと同じである。
【１０２７】
スキーム１９５は、ホスホネート部分が、イオウ原子および炭素鎖を介して結合しているデカヒドロイソキノリンホスホネートの調製を示す。この手順において、ジアルキルメルカプトアルキルホスホネート１９５．２は、メシレート１９５．１と反応させて、立体化学の置換によるメシレート基の置換を行って、チオエーテル生成物１９５．３を得る。次いで、スキーム１９７に記載されるように、エステル基の脱保護、続いてＲ４ＮＨへの酸の変換およびＮ脱保護にょって、アミン１９５．４を得る。例えば、保護されたメシレート１９５．５は、等モル量のジアルキル２−メルカプトエチルホスホネート１９５．６（その調製は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０に記載される）と反応させる。この反応を、エタノールのような極性有機溶媒中で、例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、雰囲気温度で行って、チオエーテルホスホネート１９５．７を得る。次いで、スキーム１９７に記載されるように、エステル基の脱保護、続いて酸のＲ４ＮＨアミドへの変換およびＮ脱保護によって、アミン１９５．８を得る。上記手順を用いるが、ホスホネート１９５．６の代わりに異なるホスホネート１９５．２を用いて、対応する生成物１９５．４を得る。
【１０２８】
スキーム１９６は、ホスホネート基が芳香族環またはヘテロ芳香族環を介して結合しているデカヒドロイソキノリンホスホネート１９６．４の調製を記載する。化合物を、ヒドロキシ、チオまたはアミノで置換された基質１９６．１と、ブロモメチル置換したアリールホスホネート１９６．２との間の置換反応を介して調製する。反応は、適切な強度の塩基（反応体１９６．１の性質に依存する）の存在下で、非極性溶媒中で行う。ＸがＳまたはＮＨである場合、弱い有機塩基または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）が使用される。ＸがＯである場合、強酸（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジイシリルアジド）が使用される。置換反応により、エーテル、チオエーテルまたはアミン化合物１９６．３を得る。次いで、スキーム１９７に記載されるように、エステル基の脱保護、続いて酸のＲ４ＮＨアミドへの変換およびＮ−脱保護によって、アミン１９６．４を得る。例えば、アルコール１９６．５は、雰囲気温度で、ジアルキル３−ブロモメチルベンジルホスホネート１９６．６（その製法は、上記（スキーム１４３）されている）と反応させる。反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホスムアミド）中で行う。カルビノールの溶液は、１当量の強塩基（例えば、ヘキサメチルジシリルアジド）で処理され、そして得られた混合物に１モル当量のブロモメチルホスホネート１９６．６を加えて、生成物１９６．７を得る。次いで、スキーム１９７に記載されるように、エステル基の脱保護、続いて酸のＲ４ＮＨアミドへの変換およびＮ−脱保護によって、アミン１９６．８を得る。
【１０２９】
上記手順を用いるが、β−カルビノール１９６．５の代わりに異なるカルビノール、チオールまたはアミン１９６．１（αまたはβの指向性）および／または異なるホスホネート１９６．２をホスホネート１９６．６の代わりにを用いて、対応する生成物１９６．４が得られる。ここで、側鎖の指向性は、出発物質１９６．１の指向性と同じである。
【１０３０】
スキーム１９３−１９６は、デカヒドロイソキノリン核にホスホネート基を結合させて取り込むデカヒドロイソキノリンエステルの調製を示す。スキーム１９７は、後者の群の化合物１９７．１（ここで、基Ａは、ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２であるか、または必要に応じて保護された前駆体置換基（例えば、ＯＨ、ＳＨ、またはＮＨ２）の、対応するＲ４ＮＨアミド１７．１への変換を示す。スキーム１９７に示されるように、エステル化合物１９７．１を脱保護して、対応するカルボン酸１９７．２を得る。脱保護に使用される方法は、保護基Ｒの性質、Ｎ保護基Ｒ２の性質および６位の置換基の性質に基づいて選択される例えば、Ｒがトリクロロエチルである場合、エステル基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６に記載されるように、酢酸中の亜鉛での処理によって除去される。次いで、カルボン酸１９７．２のＲ４ＮＨアミド１９７．４への変換は、スキーム１に記載されるように、カルボン酸またはその活性化誘導体とＲ４ＮＨ２（１９７．３）との反応によって、アミド１９７．４を得る。上記のようなＮＲ２基の脱保護により、遊離アミン１７．１を得る。
【１０３１】
（カルバメートの調製）
Ｒ１０がアルコキシであるホスホネートエステル１３−２０、およびホスホネートエステル２２は、カルバメート結合を含む。カルバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ，およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆに記載されている。スキーム１９８は、カルバメート結合が合成される種々の方法を例示する。スキーム１９８に示されるように、カルバメートを生成する一般的な反応において、カルビノール１９８．１は、以下に記載されるように、Ｌｖが脱離基（たとえば、ハロ、イミダゾリル、ベンズトリアゾリルなど）である活性化された誘導体１９８．２へと変換される。次いで、活性化された誘導体１９８．２を、アミン１９８．３と反応させて、カルバメート生成物１９８．４を得る。スキーム１９８における実施例１−７は、一般的な反応が行われる方法を示す。実施例８−１０は、カルバメートの調製のための別の方法を示す。スキーム１９８、実施例１は、カルバノール１９８．１のクロロホルミル誘導体を使用したカルバメートの調整を示す。この手順において、カルビノールは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、約０℃でホスゲンと反応させて、または等価の試薬（例えば、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８に記載されるようなトリクロロメトキシクロロホルメート）と反応させて、クロロホルメート１９８．６を得る。次いで、後者の化合物を、アミン成分１９８．３と、有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、カルバメート１９８．７を得る。例えば、クロロホルミル化合物１９８．６を、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下でアミン１９８．３と反応させて、カルバメート１９８．７を得る。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下で行う。スキーム１９８、実施例２は、クロロホルメート化合物１９８．６とイミダゾールとの反応でイミダゾリド１９８．８を生成することを示す。次いで、イミダゾリド生成物を、アミン１９８．３と反応させてカルバメート１９８．７を得る。イミダゾリドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、０℃で行い、カルバメートの調製を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７に記載されるように類似の溶媒中で、雰囲気温度で、必要に応じてジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下で行う。スキーム１９８、実施例３は、活性化ヒドロキシ化合物Ｒ”ＯＨを伴うクロロホルメート１９８．６と反応させて混合カルボネートエステル１９８．１０を得ることを示す。この反応は、不活性有機溶媒（たとえば��エーテルまたはジクロロメタン）中で、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で行う。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム１９８に示される、化合物１９８．１９〜１９８．２４の化合物および類似の化合物の群から選択される。例えば、成分Ｒ”ＯＨが、ヒドロキシベンズトリアゾール１９８．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１９８．２０またはペンタクロロフェノール１９８．２１である場合、混合したカルボネート１９８．１０は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６に記載されるように、エーテル様溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下で、クロロホルメートと、ヒドロキシル化合物との反応によって得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール１９８．２２または２−ヒドロキシピリジン１９８．２３である場合の類似の反応は、Ｓｙｎ．，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５に記載されるように、トリエチルアミンの存在下で、エーテル様溶媒中で、行われる。スキーム１９８、実施例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール１９８．８が使用されるカルバメートの調製を例示する。この手順において、カルビノール１９８．５を、等モル量のカルボニルジイミダゾール１９８．１１と反応させて、中間体１９８．８を調製する。
【１０３２】
この反応を、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で行う。次いで、アシルオキシイミダゾール１９８．８を、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応して、カルバメート１９８．７を得る。この反応を、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７に記載されるように行って、カルバメート１９８．７を得る。スキーム１９８、実施例５は、中間体アルコキシカルボニルベンズトリアゾール１９８．１３を介したカルバメートの調製を例示する。この手順において、カルビノールＲＯＨを、等モル量のベンズトリアゾールカルボニルクロリド１９８．１２と雰囲気温度で反応させて、アルコキシカルボニル生成物１９８．１３を得る。反応物は、ベンゼンまたはトルエンのような有機溶媒中で、Ｓｙｎ．，１９７７，７０４に記載されるように、三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行う。次いで、その生成物を、アミンＲ１ＮＨ２と反応させてカルバメート１９８．７を得る。その反応は、Ｓｙｎ．，１９７７，７０４に記載されるように、雰囲気温度〜約８０℃でトルエンまたはエタノール中で行う。スキーム１９８、実施例６は、カルボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ１９８．１４がカルビノール１９８．５と反応させて中間体アルキルオキシカルボニル中間体１９８．１５が得られるカルバメートの調製を例示する。次いで、後者の試薬を、アミンＲ１ＮＨ２と反応させて、カルバメート１９８．７を得る。試薬１９８．１５がヒドロキシベンズトリアゾール１９８．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８に記載されている。試薬１９８．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミド１９８．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１に記載され値得る。試薬１９８．１５が２−ヒドロキシピリジン１９８．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１  に記載される。試薬１９８．１５が４−ニトロフェノール１９８．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎ．１９９３，１９９に記載されている。等モル量のカルビノールＲＯＨとカルボネート１９８．１４との間の反応は、雰囲気温度で不活性有機溶媒中にて行われる。
【１０３３】
スキーム１９８、実施例７は、アルコキシカルボニルアジド１９８．１６からのカルバメートの調製を示す。この手順において、アルキルクロロホルメート１９８．６は、例えば、アジドと反応されて、アルコキシカルボニルアジド１９８．１６を得る。次いで、後者の化合物を、等モル量のアミンＲ１ＮＨ２と反応させて、カルバメート１９８．７を得る。この反応は、例えば、Ｓｙｎ．，１９８２，４０４．に記載されるように、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて雰囲気温度で行う。スキーム１９８、実施例８は、カルビノールＲＯＨとアミンのクロロホルミル誘導体１９８．１７との間の反応によるカルバメートの調製を例示する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７に記載されるこの手順において、反応物は、非プロトン性溶媒（アセトニトリル）中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で雰囲気温度にて合わされ、カルバメート１９８．７を得る。スキーム１９８、実施例９は、カルビノールＲＯＨと、イソシアネート１９８．１８との間の反応によるカルバメートの調製を例示する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５に記載される手順において、反応物は、エーテルまたはジクロロメタンなどのような非極性溶媒中で雰囲気温度にて併せて、カルバメート１９８．７を得る。スキーム１９８、実施例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ１ＮＨ２との間の反応によるカルバメートの調製を例示する。Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３に記載されるこの手順において、反応物は、雰囲気温度で非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下で行う。一酸化炭素を、この溶液中に透過させ、そしてこの反応を進行させて、カルバメート１９８．７を得る。
【１０３４】
【化２３５】
2005523912.tif 000414
【１０３５】
【化２３６】
2005523912.tif 000415
【１０３６】
【化２３７】
2005523912.tif 000416
（Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２で、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  の相互変換）
スキーム１−１９７では、一般的な構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２（ここで
、基Ｒ１（その構造は、チャート１において定義されている）は同じであっても異なっていてもよい）のホスホネートエステルの調製を記載してきた。ホスホネートエステル１−２４またはその前駆体に結合されたＲ１基は、確立された化学的変換を用いて変動され得る。ホスホネートノ相互変換は、スキーム１９９に例示されている。スキーム１９９における基Ｒは、化合物１−２４においてまたはその前駆体のいずれかにおいて、置換基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合されている構造を表す。Ｒ１基は、前駆体化合物におけるかまたはエステル１−２４において、以下に記載される手順を用いて変化され得る。
【１０３７】
所定のホスホネート変換のために用いられる方法は、置換基Ｒ１の性質に依存する。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆに記載されている。
【１０３８】
ホスホネートジエステル１９９．１の対応するホスホネートモノエステル１９９．２への変換（スキーム１９９、反応１）は、多数の方法によって達成される。例えば、Ｒ１がアラルキル基（たとえば、ベンジル）であるエステル１９９．１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６に記載されるように、三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）と反応させてモノエステル化合物１９９．２に変換される。この反応を、トルエンまたはキシエンのような不活性炭化水素中で、約１１０℃で行う。Ｒ１がアリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（たとえば、アリル）であるジエステル１９９．１のモノエステル１９９．２への変換は、エステル１９９．１を、アセトニトリルでの水性水酸化ナトリウムまたは水性テトラヒドロフラン中での水酸化リチウム中のような塩基で処理することによって行われる。基Ｒ１の一つがアラルキル（ベンジルなど）であり、他方がアルキルであるホスホネートジエステル１９９．１は、水素化により（例えば、炭素触媒上でのパラジウムを用いる）Ｒ１がアルキルであるモノエステル１９９．２に変換される。基Ｒ１の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、Ｒ１がアルケニルであるモノエステル１９９．２に、例えば、アリルカルボキシレートの切断についてＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３に記載されている手順を用いることによって、水性エタノール中で還流しながらクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）での処理により、必要に応じてジアザビシクロオクタンの存在下で、変換される。
【１０３９】
対応するホスホン酸１９９．３へのホスホネートジエステル１９９．１またはホスホネートモノエステル１９９．２の変換（スキーム１９９、反応２および３）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９に記載されるように、トリメチルシリルブロミドとのジエステルまたはモノエステルとの反応によって行われる。この反応は、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、必要に応じてシリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下で、雰囲気温度で行われる。Ｒ１がアラルキル（例えば、ベンジル）であるホスホネートモノエステル１９９．２は、パラジウム触媒を介した水素化によりまたはエーテル様溶媒（例えば、ジオキサン）中での塩化水素での処理によって、対応するホスホン酸１９９．３に変換される。Ｒ１がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートモノエステル１９９．２は、、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒との反応によって、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中で、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８，６１８，１９８５に記載される手順を用いてホスホン酸１９９．３に変換される。Ｒ１がベンジルであるホスホネートエステル１９９．１のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４，４３４，１９５９に記載されている。Ｒ１がフェニルであるホスホネートエステル１９９．１の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８，２３３６，１９５６に記載されている。
【１０４０】
ホスホネートモノエステル１９９．２のホスホネートジエステル１９９．１（ここで、新たに導入されたＲ１基は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキル）への変換（スキーム１９９、反応４）は、基質１９９．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと、カップリング剤の存在下で反応させる多数の反応により実施される。適切なカップリング剤は、カルボキシレートエステルの調製のために使用される薬剤であり、そして例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを含む。ここで、この場合、反応は、好ましくは、ピリジンまたは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ、Ｓｉｇｍａ）のような塩基性有機溶媒中で行われる。この場合、反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはアルドリチオール−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で行われ、この場合、反応は、ピリジンのような塩基性溶媒中で、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で行われる。あるいは、ホスホネートモノエステル１９９．２のジエステル１９９．１への変換は、上記のように（スキーム１４２）Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応を利用して行われる。基質を、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）と反応させる。あるいは、ホスホネートモノエステル１９９．２を、モノエステルとハライドＲ１Ｂｒ（ここで、Ｒ１はアルケニルまたはアラルキルである）との反応によってホスホネートジエステル１９９．１（ここで、導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアラルキル）に変換する。アルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で行う。あるいは、ホスホネートモノエステルは、ホスホネートジエステルへと、２つの工程手順で変換される。第一工程において、ホスホネートモノエステル１９９．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７に記載されるように、クロロアナログＲＰ（Ｏ）（ＯＲｌ）Ｃｌに、チオニルクロリドまたはオキサリルクロリドなどとの反応によって変換される。次いで、このようにして得られた生成物ＲＰ（Ｏ）（ＯＲｌ）Ｃｌは、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させて、ホスホネートジエステル１９９．１を得る。
【１０４１】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、１モル当量部分のＲ１ＯＨまたはＲＢｒが使用されること意外は化合物ホスホネートジエステルＲ−ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２１９９．１の調製について上記される方法によってホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲｌ）（ＯＨ）へと変換される（スキーム１９９、反応５）。
【１０４２】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２１９９．３は、例えば、カップリング剤（Ａｌｒｄｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下で、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨによるカップリング反応によってホスホネートジエステルＲ−ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｌ）２１９９．１  に変換される（スキーム１９９、反応６）。この反応は、ピリジンのような塩基性溶媒中で行われる。あるいは、ホスホン酸１９９．３は、例えば、ピリジン中７０℃でジシクロヘキシルカルボジイミドを用いたカップリング反応によりＲ１がアリールであるホスホンエステル１９９．１へと変換される。あるいは、ホスホン酸１９９．３は、アルキル化反応によりＲ１がアルケニルであるホスホンエステル１９９．１へ変換される。ホスホン酸は、アルケニルブロミドＲ１Ｂｒと、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中で、還流温度で、炭酸セシウムのような塩基の存在下で反応させて、ホスホンエステル１９９．１を得る。
【１０４３】
【化２３８】
2005523912.tif 000417
（ホスホネート置換基の導入のための方法の一般的適用）
ホスホネート部分の導入のために記載される手順（スキーム１３３−１９２）は、公知の方法に対して適切な改変を伴って、異なる化学基質に変換可能である。従って、ホスホネート基のインダノールへの導入のために上記される方法（スキーム１３３−１３７）は、フェニルプロピオン酸、チオフェノール、ｔｅｒｔ．ブチルアミンピリジン、ベンジルハライド、エタノールアミン、アミノクロマン、フェニルアラニンおよびベンジルアルコールへホスホネート部分の導入に適用可能である。そして、ホスホネート部分の上記列挙した基質への導入のために記載される方法（スキーム１３８−１９２）は、インダノール基質にホスホネート部分を導入する際に適用可能である。
【１０４４】
（Ｒ２基、Ｒ３基、Ｒ５基、Ｒ１０基またはＲ１１基にホスホネート中間体が導入されるホスホネート中間体２３および２４の調製）
スキーム１〜１９２に記載される化学変換は、ホスホネートエステル部分がインダノール部分（スキーム１−４、７６−８４）、フェニル基（スキーム５−８、２１−２４、３７−４０、４９−５２、５８−６１、６７−６８、７４、７５、１０１−１０８、１２５−１３２）．ｔｅｒｔブチルアミン基（スキーム９−１２、２５−２８、４１−４４、１０９−１１６）、ピリジン基（スキーム１３−１６）、デカヒドロイソキノリン（スキーム１７−２０、４５−４８、１１７−１２４）、エタノールアミン基（スキーム２９−３２、９３−１００）、アミノクロマン基（スキーム３３−３６、８５−９２）およびチオフェニル（スキーム５３−５７、６２−６６、６９−７３）に結合した化合物１−２２の調製を例示する。ホスホネートエステル基を上記列挙した部分に導入するために用いられる種々の化学方法は、当業者に公知の適切な改変を伴って、ホスホネート基を、化合物（Ｒ２Ｒ３ＮＨ、Ｒ５ＳＨ、Ｒ５ＣＨ２Ｉ，Ｒ１０ＣＯ，Ｒ１１ＳＨ，およびＲ１１ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）に導入するために適用され得る。次いで、得られたホスホネート含有アナログ（Ｒ２ａＲ３ａＮＨ，Ｒ５ａＳＨ，Ｒ５ａＣＨ２Ｉ，Ｒ１０ａＣＯ，Ｒ１ａＳＨおよびＲ１１ａＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨと称される）は、上記手順を用いて、化合物２３および２４の調製において用いられる。ホスホネート含有アナログの利用のために必要な手順は、化合物（Ｒ２Ｒ３ＮＨ、Ｒ５ＳＨ、Ｒ５ＣＨ２Ｉ，Ｒ１０ＣＯ，Ｒ１１ＳＨ，およびＲ１１ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）にの利用のために上記されたものと同じである。例えば、スキーム２００−２０４およびスキーム２０５−２０７は、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］，［ＮＨ２］，［ＳＨ］）の、チャート４におけるＲ２Ｒ３ＮＨアミンであるＡ１０ａおよびＡ１０ｂへ導入して、それぞれアミン２００．５および２０５．１０を得ることを示す。次いで、これらのアミン生成物を、化合物２３の生成に用いる（ここで、Ｒ２Ｒ３ＮＨは、今度は、チャート３のＲ２ａＲ３ａＮＨであり、スキーム１３および１５に概説される同じ手順に従うが、アミン１３．１は、２００．５または２０５．１０にそれぞれ置き替えられている）。
【１０４５】
（ホスホネート結合物を有するピペラジンフラン化合物２００．５の調製）
スキーム２００−２０４は、Ｒ２Ｒ３ＮＨが今度は上記のＲ２ａＲ３ａＮＨである  ホスホネートエステル２３の調製に於いて用いられるピペラジンフランアリールホスホネート化合物２００．５の調製を示す。
【１０４６】
スキーム２００は、三級アリール環がホスホネート部分を、結合基を通じて有するピペラジンビアリールホスホネートの調製を示す。試薬２００．２の調製のための方法は、スキーム２０１−２０４に示されている。ＷＯ０２／０９６３５９において記載されるように調製されるフラン２００．１を、Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，３５，ｐ．７７１）に記載される方法によりアリールブロミド２００．２で、パラジウム触媒の存在下で処理して、２００．３を得る。次いで、生成物２００．３を、ＷＯ０２／０９６３５９に記載されるような一連の反応および条件に供して、ピペラジン２００．５を得る。試薬２００．６の調製（ここで、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＦ３）もまた、ＷＯ０２／０９６３５９に記載されている。あるいは、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，１２，２５８，１９７８に記載されるようなアミン１６４．１のトリフルオロ酢酸での室温での脱保護、続いて、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９  ｐ．５２６−５２７に記載されるようなアロク（ａｌｌｏｃ）クロロホルメートおよびピリジンのような塩基での処理によって、Ｒ４がチャート１において定義されるとおりである２００．６を得る。
【１０４７】
スキーム２０１は、ホスホネート部分がフェニル環に、ヘテロ原子およびアルキル鎖を介して結合しているホスホネート２００．２の調製を示す。多くのハロゲン化芳香族化合物が市販されているか、または芳香族置換によって容易に入手可能なほう皇族化合物から生成され得る。アリール環の塩素化または臭素化についての方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９  ｐ６１９に見出され得る。フェノール、チオールまたはアミン２０１．１は、ヒドロキシメチルジアルキルホスホネート１４０．２の誘導体（ここで、Ｌｖは脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシなど）である）と反応される。この反応を、極性の非プロトン性溶媒中で、有機塩基または無機塩基の存在下で行って、置換生成物２０１．２を得る。例えば、フェノール２０１．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）または２０１．９（Ａｐｏｌｌｏ−Ｃｈｅｍ）を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に記載されるように調製されるジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１４０．６と反応させて、エーテル生成物を得る。等モル量の試薬を、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、約５０℃で併せて、夫々生成物２０１．６および生成物２０１．１０を生成する。あるいは、アミン２０１．１１（Ａｐｏｌｌｏ）または２０１．７（Ａｌｄｒｉｃｈ）のジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチルホスホネート１４０．６での上記塩基の存在下での処理により、それぞれ、２０１．１２および２０１．８を得る。
上記手順を用いるがフェノールおよびアミンの代わりに、異なるフェノール、チオールまたはアミン２０１．１および／または異なるジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル１４０．２を用いて、対応する生成物２０１．２を得る。
【１０４８】
スキーム２０２は、ホスホネート基がアミノアルキル鎖を介して結合する化合物の調製を例示する。この手順において、アルデヒド２０２．１は、還元アミン条件下で、スキーム１３５に記載されるようにジアルキルアミノアルキルホスホネート２０２．２と反応させてアミン２０２．３を得る。
【１０４９】
例えば、アルデヒド２０２．４（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、エタノール中で、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６にその製法が記載されるジアルキルアミノエチルホ
スホネート１６６．５およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウムと反応させて、アミン
２０２．５を得る。上記手順を用いるが、アルデヒド２０２．４の代わりに異なるアルデ
ヒド２０２．１および異なるホスホネート２０２．２を用いて、対応する生成物２０２．
３を得る。
【１０５０】
スキーム２０３は、アミド基を介してホスホネート基に結合されて取り込むアリールハ
ライドの調製を例示する。この手順において、カルボキシ置換されたアリールハライド２
０３．１を、スキーム１に記載されるように、ジアルキルアミノアルキルホスホネート２
０２．２とカップリングさせてアミド２０３．２を得る。例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１０，ｐ．１２５７にその製法が記載される２
−クロロ−４−ブロモ安息香酸２０３．４が、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
で、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６にその製法が記載されるジアルキ
ルアミノエチルホスホネート１６６．５と反応させて、アミド２０３．５を得る。上記手
順を用いるが、安息香酸２０３．４を用いる代わりに、異なる安息香酸２０３．１および
／または異なるアミノアルキルホスホネート２０２．２を用いて、対応する生成物２０３
．２を得る。
【１０５１】
スキーム２０４は、ホスホネート基が一炭素結合を介してホスホネート置換アリールハ
ライドの調製を例示する。この手順において、安息香酸２０３．１は、Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈ
ｅｍ  １９８７，５２，ｐ．５４１９に記載されるように、まず、メチル化してメチルエ
ステル２０４．１を得、次いで、還元剤を用いて還元して、アルコール２０４．２を得る
。次いで、アルコール２０４．２を、Ｓｙｎ．１９８３，ｐ．１３９に記載されるように
トリフェニルホスフィンの存在下でヘキサブロモエタンと反応させて、ブロミド２０４．
３を得る。ブロミド２０４．３は、ジアルキルホスファイトナトリウム２０４．５または
トリアルキルホスファイトと反応させて、生成物２０４．４を得る。例えば、酸２０４．
６（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を、上記のように、メチルエステル２０４．７にメタノールお
よび濃硫酸中での還流によって変換し、次いで、ＴＨＦ中での水素化リチウムアルミニウ
ムでの還元により、２０４．８を得る。生成物２０４．８を、Ｓｙｎ．１９８３，ｐ．１
３９に記載されるように、ヘキサブロモエタンと、トリフェニルホスフィンの存在下で反
応させてブロミド２０４．９を得る。この物質を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３
７１，１９９２に記載されるように、ジアルキルホスファイトナトリウム２０４．５と反
応させて、生成物２０４．１０を得る。あるいは、ブロモメチル化合物２０４．９を、例
えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５
に記載されるように、Ａｒｂｕｚｏｖ反応によってホスホネート２０４．１０に変換する
。この手順において、ブロモメチル化合物２０４．９を、トリアルキルホスフェートＰ（
ＯＲ１）３と、約１００℃で反応させてホスホネート２０４．１０を生成する。上記の手
順を用いるが、酸２０４．６の代わりに、異なる酸２０３．１および異なるホスファイト
２０４．５を用いて、対応するアリールハライド２０４．４を得る。
【１０５２】
次いで、スキーム２０１−２０４に記載されるように調製したホスホネート含有ブロモ
ベンゼン誘導体は、スキーム２００に記載されるように、フェニルフランピペラジン誘導
体２００．５へと変換される。
【１０５３】
【化２３９】
2005523912.tif 000418
【１０５４】
【化２４０】
2005523912.tif 000419
【１０５５】
【化２４１】
2005523912.tif 000420
（ホスホネート結合物を有するピペラジンオキサゾール化合物２０５．１０の調製）
スキーム２０５−２０７は、上記のように今度はＲ２Ｒ３ＮＨがＲ２ａＲ３ａＮＨであ
るホスホネートエステル２３の調製のために使用されるピペラジンオキサゾールホスホネ
ート化合物２５０．１０の調製を示す。
【１０５６】
スキーム２０５は、末端アリール環がホスホネート部分を有するピペラジンオキサゾールホスホネート２０５．１０の調製を示す。酸２０５．１は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，２９１８に記載されるようにＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換され、そして次いで、メチルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（例えば、ＭｅＭｇＢｒ）と反応される。この手順の例は、Ｏｒｇ  ｐｒｅｐ  Ｐｒｏｃ  Ｉｎｔｌ  １９９３，２５，１５に記載されている。次いで、ケトン２０５．３を、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ    Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ｐ．７１０−７１１に記載されるような条件を用いて臭化する。例えば、２０５．３の酢酸中でのブロミドの処理により、２０５．４を得る。ブロモメチル化合物２０５．４のピペラジン誘導体２０５．１０への中間体２０５．５〜２０５．９を介しての変換は、Ｒ４がＣＨ２ＣＦ３でありおよびＡがＨである化合物に関連してＷＯ０２／０９６３５９に記載されるような試薬および手順により行われる。
【１０５７】
スキーム２０６は、ホスホネート部分が、アルキレン鎖およびヘテロ原子Ｏ、Ｓまたは
Ｎを介して結合される安息香酸ホスホネートの調製を例示する。この手順において、安息
香酸２０６．１は、適切な保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇ
ａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗ
ｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９  ｃｈ５を参照）で保護さ
れ、次いで、等モル量のジアルキルホスホネート２０６．３（ここで、Ｈａは、脱離基（
例えば、ハロゲン）である）と反応され、アルキルホスホネート生成物２０６．４を得る
。アルキル化反応を、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリ
ル）中で、塩基の存在下で行う。使用される塩基は、求核剤２０６．２の性質に依存する
。ＹがＯである場合、強酸（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラジドリ
チウム）が用いられる。ＹがＳまたはＮである場合、塩基（例えば、炭酸セシウムまたは
ジメチルアミノピリジン）が用いられるこの反応後、生成物２０６．４を、塩基での処理
により加水分解して、酸２０６．５を得る。例えば、安息香酸２０６．６（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）を、０℃でエーテル中でジアゾメタンと反応させて、メチルエステル２０６．７を得
るか、または単に酸性メタノール中で還流する。６０℃でのアセトニトリル中のエステル
は、１モル当量のジアルキルヨードメチルホスホネート２０６．８（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ
）で処理して、エーテル生成物２０６．９を得る。次いで、この生成物２０６．９を、水
性ＴＨＦ中での水酸化リチウムでの処理によって加水分解して、酸２０６．１０を得る。
上記手順を用いるが、安息香酸２０６．６の代わりに、異なる酸２０６．１および／また
は異なるハロアルキルホスホネート２０６．３を用いて、対応する生成物２０６．５を得
る。
【１０５８】
スキーム２０７は、不飽和および飽和の炭素鎖を介して安息香酸核に結合したホスホネ
ートエステルの調製を示す。炭素鎖結合は、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応により形成され
、ここで、オレフィン性ホスホネート２０７．３は、芳香族ブロモ化合物２０７．２とカ
ップリングされる。Ｈｅｃｋ反応を介したアリールハライドとオレフィンとのカップリン
グは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆ．Ａ．Ｃａ
ｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆ
およびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９に記載されている。アリ
ールブロミドおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオ
キサン）中でパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテー
ト）の存在下で、必要に応じてトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下でカップリ
ングされて、カップリング生成物２０７．４を得る。脱保護または二重結合の水素化続い
ての脱保護、によって、それぞれ、不飽和ホスホネート酸２０７．５または飽和アナログ
２０７．６を得る。例えば、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸２０７．７（Ａｐｏｌｌ
ｏ）は、ｔｅｒｔブチルエステル２０７．８に、ジメチルアミノピリジンの存在下でｔ−
ブタノールおよびＤＣＣでの処理によって、変換される。次いで、エステル２０７．８を
、その製法がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９に記載されるジアルキル
１−プロペニルホスホネート１５０．８と、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９２，３５，１
３７１に記載されるように、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド）の存在下で反応させる。この反応は、非プロトン
性双極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリエチルアミンの存在下で、約
１００℃で行って、カップリング生成物２０７．１０を得る。次いで、Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ
ｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９
９  ｐ．４０６−４０８に記載されるような脱保護によって、酸２０７．１１を得る。必
要に応じて酸２０７．１１を、スキーム１３８に記載されるように、触媒または化学的な
還元（例えば、ジイミド）に供して、飽和生成物２０７．１２を得る。上記手順を用いる
が、酸化合物２０７．７を用いる代わりに異なる酸化合物２０７．１および／または異な
るホスホネート２０７．３を用いて、対応する生成物２０７．５および２０７．６を得る
。
【１０５９】
スキーム２０６および２０７に記載されるように調製されるホスホネート含有安息香酸
を、スキーム２０５に示される手順を用いて、フェニルオキサゾールピペラジン誘導体２
０５．１０に変換する。
【１０６０】
【化２４２】
2005523912.tif 000421
【１０６１】
【化２４３】
2005523912.tif 000422
【１０６２】
【化２４４】
2005523912.tif 000423
（ネルフィナビル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＮＬＰＰＩ））
（中間体ホスホネートエステルの調製）
本発明の中間体ホスホネートエステル１−４ａは、チャート１に示されている。本明細書に記載されるような続いての化学的改変は、本発明の最終化合物の合成を許容する。アミン成分Ｒ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯＮＨＢｕｔ６−２０ｅの構造は、チャート２に示されている。アミンのうちのいくつか具体的な立体異性体が示されているが、アミン成分のすべての立体異性体が利用される。チャート２はまた、ｔｅｒｔブチルアミン５に加えて、対応する２，２，２−トリフルオロエチルおよび２−メチルベンジルアミドが、本発明のホスホネート中間対価号物の合成において利用されることを例示する。チャート３は、Ｒ４成分２１−２６の構造を示す。チャート４ａ〜４ｃは、カルボン酸成分Ｒ５ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４９の構造を例示する。中間体化合物１〜４ａは、付属する構造において、種々の連結基（「リンク」と称する）によって核に結合したホスホネート部分を取り込む。チャート５およびチャート５ａは、構造１−４ａ中に存在する連結基３８−５９の例を例示する。ここで、「ｅｔｃ」とは、足場（例えば、ネルフィナビル）を示す。スキーム１−５０は、本発明の中間体ホスホネート化合物１−４ａ、およびその合成に必要な中間体化合物の合成を示す。
【１０６３】
【化２４５】
2005523912.tif 000424
【１０６４】
【化２４６】
2005523912.tif 000425
【１０６５】
【化２４７】
2005523912.tif 000426
【１０６６】
【化２４８】
2005523912.tif 000427
【１０６７】
【化２４９】
2005523912.tif 000428
【１０６８】
【化２５０】
2005523912.tif 000429
【１０６９】
【化２５１】
2005523912.tif 000430
【１０７０】
【化２５２】
2005523912.tif 000431
（反応性置換基の保護）
使用される反応条件に依存して、特定の反応置換基を、当業者に公知の技法を用いて記
載される一連の反応の前による保護し、そして続いてその後に置換基を脱保護することに
より所望されない反応から保護する必要があり得る。官能基の保護および脱保護は、例え
ば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ  １９９０に記載されている。保護され得る反応性置換基は、添付のスキーム（
例えば、［ＯＨ］，［ＳＨ］）に示されている。
【１０７１】
（Ｘ＝Ｓであるホスホネート中間体１の調製）
Ｘ＝Ｓであり、そして基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が安息香酸部分に結合してい
るホスホネート１の合成は、スキーム１〜３に示されている。
【１０７２】
スキーム１は、ホスホネート中間体化合物１の調製またはその前駆体の調製を示す。そ
の調製がＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，７０１７に記載されている４−アミノ−
テトラヒドロ−フラン−３−オール６０は、カルボン酸６１と反応させるかまたは以下に
その製法が記載されるその活性化誘導体と反応させて、アミド６２を得る。カルボン酸お
よび誘導体の反応によるアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａ
ｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  
Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ  ２７４に記載されている
。カルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で、必
要に応じて例えば、ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下で、非プロトン性溶媒（例え
ば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）と反応させて、アミドを得る。あるいは、
カルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、酸クロリドまたは酸無水物）に変換され得
、そして有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下でアミンと反応されてアミドを得る。好
ましくは、カルボン酸をまず、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルなどとの反応によ
り酸クロリドに変換する。次いで、ＸがＣｌであるこの酸クロリド６１を、等モル量のア
ミン６０と、無機弱塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）と非プロトン性溶媒（例えば、ジ
クロロメタン）中で雰囲気温度で反応させて、アミド６２を得る。このようにして得られ
たテトラヒドロフラン部分におけるヒドロキシル基を、非プロトン性溶媒（例えば、ピリ
ジンまたはジクロロメタン）中でスルホニルクロリドと反応させることによって脱離基（
例えば、ｐ−トルエンスルホニルなど）に変換する。好ましくは、ヒドロキシアミド６２
を、雰囲気温度でピリジン中等モル量のメタンスルホニルクロリドと反応させて、メタン
スルホニルエステル６３を得る。次いで、適切なスルホニルエステル脱離基を有する生成
物６３を、酸触媒再配置に供して、イソオキサゾリン６４を得る。この際配置反応は、強
酸触媒の存在下で無水カルボン酸のようなアシル化剤の存在下で行い、
好ましくは、メシレート６３は、アシル化剤（例えば、無水酢酸）中で、約０℃で、約
５モル％の強酸（例えば、硫酸）の存在下で溶解させて、イソオキサゾリンメシレート６
４を得る。次に、脱離基（例えば、メシレート基）を、アミンでの置換反応に供させる。
化合物６４を、チャート２に規定されるように、プロトン溶媒（例えば、アルコール）中
で、有機塩基または無機塩基の存在下でアミン５と反応させて、置換生成物６５を得る。
好ましくは、メシレート化合物６４を、等モル量のアミン５と、過剰の無機塩基（例えば
、炭酸カリウム）の存在下で雰囲気温度で反応させて、生成物６５を得る。次いで、イソ
オキサゾリン化合物６５を、チャート３に示されるようにチオールＲ４ＳＨ６６（ここで
、Ｒ４は、フェニル、４−フルオロフェニルまたは２−ナフチルである）と反応させてチ
オエーテル１を得る。この反応は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ピリジンまたはアルコー
ル）中で、有機または無機の弱塩基の存在下で行って、生成物１を得る。好ましくは、イ
ソオキサゾリン６５を、メタノール中で、過剰の塩基（例えば、重炭酸カリウム）の存在
下で雰囲気温度で等モル量のチオールと反応させて、チオエーテル１を得る。
【１０７３】
あるいは、化合物１は、スキーム２に示される反応により得られ得る。この一連の反応
において、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，６５，１６２３にその製法が記載されてい
るメタンスルホン酸２−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチルエステル６７を、上記のようにチオールＲ４ＳＨ６６と反応させて、チオエーテル６８を得る。この反応を、適切な溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦなど）中で、無機または有機の塩基の存在下で、０℃〜８０℃で、１〜１２時間に亘り行って６８を得る。好ましくは、メシレート６７は、等モル量のチオールＲ４ＳＨ６６と、水不混和性有機溶媒（例えば、トルエン）および水の混合物中で、相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド）および無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で、５０℃で反応させて、生成物６８を得る。化合物６８に存在
する１，３−ジオキソラン保護基は、酸触媒加水分解によるかまたは反応性カルボニル化
合物との交換により除去されて、ジオール６９を得る。１，３−ジオキソランの対応する
ジオールへの変換のための方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇ
ａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗ
ｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１９１に記載されている。例え
ば、１，３−ジオキソラン化合物６８は、水性有機溶媒混合物中で、触媒量の酸と反応さ
せることによって加水分解させる。好ましくは、１，３−ジオキソラン６８は、塩酸含有
水性メタノールに溶解し、そして約５０℃に加熱して生成物６９を得る。次いで、ジオー
ル６９の一級ヒドロキシル基を、電子吸引性アシルハライド（例えば、ペンタフルオロベ
ンゾイルクロリド、またはモノニトロベンゾイルクロリドもしくはジニトロベンゾイルク
ロリド）との反応によって選択的にアシル化する。この反応は、ジクロロメタンなどのよ
うな不活性溶媒中で無機塩基または有機塩基の存在下で行う。好ましくは、等モル量のジ
オール６９および４−ニトロベンゾイルクロリドを酢酸エチルのような溶媒中で、三級有
機塩基（例えば、２−ピコリン）の存在下で、雰囲気温度で反応させて、エステル７０を
得る。次に、ヒドロキシエステル７０を、スルホニルクロリド（例えば、メタンスルホニ
ルクロリド、４−トルエンスルホニルクロリドなど）と、塩基の存在下で、非極性溶媒中で低温で反応させて、対応するスルホニルエステル７１を得る。好ましくは、等モル量のカルビノール７０およびメタンスルホニルクロリドを一緒に約１０℃でトリエチルアミンを含む酢酸エチル中で反応させて、メシレート７１を得る。次いで、化合物７１を、加水分解環化反応に供して、オキシラン７２を得る。７１に存在するメシレートまたは類似の脱離基は、ヒドロキシドにより置換され、そして、このようにして生成されるカルビノールは、単離することなく自然に、４−ニトロベンゾエートが除去されてオキシラン７２に変換する。この変換を実行するために、スルホニルエステル７１は、水性有機溶媒中で水酸化アルカリ金属または水酸化テトラアルキルアンモニウムと反応させる。好ましくは、メシレート７１は、約１時間にわたり雰囲気温度で水性ジオキサン中で水酸化カリウムと反応させて、オキシラン７２を得る。次いで、オキシラン化合物７２を、アミン５での処理によりレジオ特異的な開環反応にかけて、アミノアルコール７３を得る。アミンおよびオキシランは、プロトン性有機溶媒中で、必要に応じてさらなる水の存在下で、０〜１００℃で、無機塩基の存在下で１〜１２時間反応させて、生成物７３を得る。好ましくは、等モル量の反応物５および７２を、水性メタノール中で、約６０℃で、炭酸カリウムの存在下で６時間に亘り反応させて、７３を得る。生成物７３中のカルボベンジルオキシ（ｃｂｚ）保護基を除去して遊離アミン７４を得る。ｃｂｚ基の除去のための方法は、例えば、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂ
ｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，ｐ．３３５に記載されている。この方法は、触媒水素化および酸性または塩基性の
加水分解を包含する。例えば、ｃｂｚ保護アミン７３を、アルカリ金属またはアルカリ土
類の水酸化物と、水性有機溶媒またはアルコール性溶媒中で反応させて、遊離のアミン７
４を得る。好ましくは、ｃｂｚ基を、７３と、水酸化カリウムとを、６０℃でイソプロパ
ノールなどのアルコール中で反応させることによって除去して、アミン７４を得る。次に
、アミン７４を、６０を６２に変換することについての上記の条件下でカルボン酸または
活性化誘導体６１を用いてアシル化して、最終アミン生成物７５を得る。上記スキーム１
および２に示される反応は、本明細書に記載されるように、Ａがｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ１）２またはその前駆体（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである中間体１の調
製を示す。スキーム３は、ＡがＯＨ、ＳＨ、ＮＨである化合物７５の、Ａが、ｌｉｎｋ−
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である化合物１への変換を示す。
【１０７４】
これらの変換のための方法は、以下スキーム２０〜４８、ホスホネート含有反応物の調
製の記載においてに記載される。
【１０７５】
【化２５３】
2005523912.tif 000432
【１０７６】
【化２５４】
2005523912.tif 000433
（ＸがＳである、ホスホネート中間体２の調製）
ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２基がフェニルチオ部分に結合したホスホネート化合物
２の合成がスキーム４に示される。
【１０７７】
この一連の配列において、その製法がＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，７０１７
に記載される４−アミノ−テトラヒドロ−フラン−３−オール６０を、カルボン酸または
その活性化誘導体Ｒ５ＣＯＸ，７６と、スキーム１でアミド６２の調製のために上記され
る条件を用いて反応させてアミド７７を得る。化合物７７およびカルボン酸Ｒ５ＣＯＯＨ
がチャート４Ｃにおいて定義されるＣ３６〜Ｃ４９のいずれか１つのカルボン酸誘導体で
ある以下に記載の類似のアシル化生成物は、カルバメートである。カルバメートの調製の
ための方法は、以下に記載されている（スキーム５０）。次いで、アミド生成物７７は、
スキーム４に示される一連の反応を用いて、イソオキサゾリン化合物８０に変換される。
一連の変換のための条件は、スキーム１におけるイソオキサゾリン６５の調製のために記
載されるのと同じである。次いで、イソオキサゾリン化合物８０は、チオール化合物６６
（ここで、置換基Ａは、本明細書に記載されるように、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２
またはその前駆体（例えば、ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ）のいずれかである）と反応させて、チオ
エーテル８１を得る。この反応のための条件は、チオエーテル１（スキーム１）の調製の
ために上記されるものと同じである。あるいは、チオエーテル８１は、スキーム５に示さ
れる一連の反応によって調製され得る。この一連の反応において、上記した１，３−ジオ
キソランメシレート化合物６７は、チオール化合物６６（ここで、置換基Ａは、本明細書
に記載されるように、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体（例えば、ＯＨ
，ＳＨ，ＮＨ）のいずれかである）と反応させて、チオエーテル８２を得る。この反応の
ための条件は、チオエーテル６８（スキーム２）の調製のために上記される条件と同じで
ある。次いで、このようにして得たチオエーテル８２を、スキーム２に示されるような一
連の反応を用いて、化合物８１に変換する。上記のスキーム４および５に示される反応は
、中間体８１の調製を示す。ここで、Ａは、本明細書に記載されるように、リンク−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ１）２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の前駆体基（例えば、ＯＨ，
ＳＨ，ＮＨ）のいずれかである。スキーム６は、ＡがＯＨ、ＳＨ、ＮＨである化合物８１
の、化合物２への変換（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である）を示す
。これらの変換のための方法は、スキーム２０−４８に示され、そしてホスホネート含有
反応物の調製の説明において考察されている。
【１０７８】
【化２５５】
2005523912.tif 000434
【１０７９】
【化２５６】
2005523912.tif 000435
（Ｘ＝Ｓのホスホネート中間体３の調製）
ホスホネート中間体３（Ｘ＝Ｓ、およびリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２基を、ｔｅｒ
ｔブチル部分に結合させたもの）は、スキーム７および８に示されるように調製する。
【１０８０】
スキーム７において使用されるように、上記にその製法が記載されるイソオキサゾリン
７９は、６４から６５への変換（スキーム１）について上記の条件下でアミン８３と反応
させて、生成物８４を得る。次いで、この化合物を、上記の方法（スキーム１）を用いて
、本明細書に記載されるように、化合物８５（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
１）２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の前駆体基（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）
）に変換する。あるいは、化合物８５は、スキーム８に示される反応により調製され得る
。この方法において、その調製が上記（スキーム２）されるオキシラン７２を、アミン８
３と、７２から７３への変換（スキーム２）のための上記の反応条件を用いて反応させて
、ヒドロキシアミン８６を得る。次いで、この化合物を、本明細書に記載されるように、
上記の手順を用いて化合物８５（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または
リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の前駆体基（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれか）
に変換する。上記スキーム７およびスキーム８に示される反応は、本明細書に記載される
ようにＡがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の前
駆体基（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）である中間体８５の調製を示す。スキーム９は、Ａ
がＯＨ、ＳＨ、ＮＨである化合物８５の、Ａがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である化
合物３への変換を示す。これらの変換のための方法は、スキーム２０−４８に以下に記載
されており、その中で、ホスホネート含有反応物の調製が示される。
【１０８１】
（Ｘ＝Ｓであるホスホネート中間体４の調製）
リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２基がデカヒドロイソキノリン部分に結合しているホス
ホネート中間体４の調製は、スキーム１０〜１２に記載されている。スキーム１０に示さ
れるように、その製法が上記（スキーム４）されているイソオキサゾリンメシレート７９を、その製法が以下に記載されるアミン８８と反応させる。この反応を、上記６５の調製（スキーム１）に於いて記載される手順を用いて行う。次いで、反応性生物８９を上記手順（スキーム１）を用いて、本明細書において記載されるように、Ｂがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）である化合物９０に変換する。あるいは、化合物９０を、スキーム１１に示されるような反応によって調製し得る。この反応スキームにおいて、その調製が上記（スキーム２）されているオキシラン７２を、７３（スキーム２）の調製のために上記されている条件を用いてアミン８８と反応させてヒドロキシアミン９１を得る。次いで、この化合物を、１（スキーム２）の調製のために上記されている反応スキームおよび条件を用いて、本明細書に記載されるようにＢがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）である化合物９０に変換する。上記スキーム１０および１１に示される反応物は、本明細書に記載されるようにＢがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）である中間体９０の調製を示す。スキーム１２は、ＢがＯＨ、ＳＨ、ＮＨである化合物９０から、Ａがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である化合物４への変換を示す。これらの変換のための方法は、スキーム２０〜４８に以下に記載されており、ここで、ホスホネート含有反応物の調製が示される。
【１０８２】
（Ｘが直接結合であるホスホネート中間体１の調製）
スキーム１３に示されるように、その製法がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０
，１９９５，およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，２８８５，１９
９５に記載されているＸがＨであるオキシラン９２を、アミン５と反応させる。これらの
化合物を、一緒に、７３の調製のために上記されている条件（スキーム２）を用いて反応
させて、ヒドロキシアミン９３を得る。次いで、この化合物を、１の調製のための上記手
順（スキーム２）を用いてＡがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体（例え
ば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）である化合物９４に変換する。スキーム１４は、ＡがＯＨ、ＳＨ
、ＮＨである化合物９４からＡがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である化合物１への変
換を示す。これらの変換のための方法は、以下のスキーム２０〜４３に記載されており、
ここでは、ホスホネート含有反応物の調製が記載されている。
【１０８３】
（Ｘが直接結合であるホスホネート中間体２の調製）
Ｘが直接結合および基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２がフェニル環に直接結合してい
る化合物２の調製は、スキーム１４ａおよび１４ｂに例示されている。スキーム１４ａに
示される手順において、下記（スキーム４５）に示されるように調製されたエポキシド１
４ａ−１を、ヒドロキシアミン７３の調製（スキーム２）について上記されるような条件
を用いてアミン５と反応させて、ヒドロキシアミン１４ａ−２を得る。次いで、後者の化
合物を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ  １９９９，ｐ．５２０−  ５２２に記載されるようなＢＯＣ保護基の除去後
、カルボン酸Ｒ５ＣＯＯＨまたはその活性化誘導体と反応させることによって、アミド１
４ａ−３に変換する。この反応のための条件は、アミド６２の調製（スキーム１）のため
に上記されるものと同じである。スキーム１４ａに示される反応は、Ａがリンク−Ｐ（
Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２）である化合物１４ａ
−３の調製を例示する。スキーム１４ｂは、ＡがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２である化合物１４ａ
−３の、Ａがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である化合物２への変換を例示する。この
変換のための方法は、スキーム２０−４８に記載されている。ここでは、ホスホネート含
有反応物の調製が記載される。
【１０８４】
【化２５７】
2005523912.tif 000436
【１０８５】
【化２５８】
2005523912.tif 000437
【１０８６】
【化２５９】
2005523912.tif 000438
【１０８７】
【化２６０】
2005523912.tif 000439
（Ｘが直接結合であるホスホネート中間体３の調製）
スキーム１５に示されるように、ＸがＨであるオキシラン９２は、アミン８３（ここで
、ホスホネートまたは前駆体基は、ｔｅｒｔブチル基に結合されている）と反応されて、
生成物９５を得る。この反応のための条件は、７３の調製（スキーム２）について上記さ
れている条件と同じである。次いで、この化合物を、１の調製（スキーム２）について上
記されている手順を用いて、本明細書に記載されるようにＢがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
１）２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の前駆体基（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）
である化合物９６に変換する。
【１０８８】
スキーム１６は、ＢがＯＨ、ＳＨ、ＮＨである化合物９６のＢがリンク−Ｐ（Ｏ）（
ＯＲ１）２である化合物３への変換を示す。これらの変換の方法は、以下のスキーム２０
〜４８に記載されており、ここで、ホスホネート含有反応物の調製が記載されている。
【１０８９】
（Ｘが直接結合であるホスホネート中間体４の調製）
スキーム１７に示されるように、オキシラン９２は、アミン８８（ここで、ホスホネー
トまたは前駆体基がデカヒドロイソキノリン部分に結合している）と反応されて、生成物
９７を得る。この反応のための条件は、７３の調製（スキーム２）について上記されるの
と同じである。次いで、この化合物を、１の調製（スキーム２）のために上記される手順
を用いて、本明細書に記載されるように、Ｂがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはｌ
ｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の前駆体基（ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）である化合物９８へと変
換する。スキーム１８は、ＢがＯＨ、ＳＨ、ＮＨである化合物９８の、Ｂがリンク−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ１）２である化合物４への変換を示す。これらの変換のための方法は、スキ
ーム２０〜４８に下記されており、ここで、ホスホネート含有反応物の調製が示される。
スキーム１３〜１８は、Ｘが直接結合であり、そしてフェニル環が置換されていないかま
たは保護ヒドロキシル基を４位に取り込む化合物１，３および４の調製を示す。スキーム
１９は、Ｘが直接結合および上記のように（チャート３）４位にフェニル環が異なる置換
基を取り込む化合物１，３および４の合成を示す。この手順において、その製法が米国特
許第５，４９２，９１０号に記載されている［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−
オキシラニル−エチル］−カルバミル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９９を、適切なアルキ
ル化剤（例えば、ヨウ化エチル、塩化ベンジル、ブロモエチルモルホリンまたはブロモア
セチルモルホリン）と反応させる。この反応を、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメ
タンまたはジメチルホルムアミド）中で、有機または無機の塩基の存在下で行う。好まし
くは、ヒドロキシ化合物９９は、ジクロロメタン中での等モル量のアルキル化剤と、ジイ
ソプロピルエチルアミンの存在下で、雰囲気温度で反応させて、エーテル生成物１００を
得る。次いで、この化合物を、スキーム１３〜１８に示される反応について上記される条
件を用いて、生成物１，３および４へと変換する。ここで、Ｘは、直接結合であり、Ｒは
スキーム１９において定義されるとおりである。
【１０９０】
【化２６１】
2005523912.tif 000440
【１０９１】
【化２６２】
2005523912.tif 000441
【１０９２】
【化２６３】
2005523912.tif 000442
（ホスホネート置換基を取り込むトリフェノール誘導体Ｒ４ＳＨの調製）
チオールの調製のための種々の方法は、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  
Ｔｈｉｏｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓ．Ｐａｔａｉ，Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９７４，Ｖｏｌ．１
４，Ｐａｒｔ  ３，ｐ  ４２に記載されている。
【１０９３】
（ＳＨ基の保護／脱保護）
ホスホネート部分を取り込むチオフェノールの調製は、スキーム２０〜３０に示されて
いる。所望されない反応を回避するために、ＳＨ基を保護することおよび変換後にそれを
脱保護することが必要であり得る。保護されたＳＨ基は、スキーム中で［ＳＨ］として示
されている。ＳＨ基の保護および脱保護は、多数の刊行物中に記載されている。例えば、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ
．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２
７７−３０８には、多数のＳＨ保護基の導入および除去が記載されている。所定のシリー
ズの反応のためのＳＨ保護基の選択は、それが、使用される反応条件に対して安定である
こと、および保護基が適切な所望されない反応が生じない一連の反応の末端に除去され得
ることが必要である。以下の説明において、適切な保護および脱保護の方法が示される。
【１０９４】
スキーム２０は、芳香族環にホスホネート部分が直接結合しているチオフェノールの調
製を例示する。この手順において、ハロ置換したチオフェノールを、適切な保護手順に供
する。次いで、保護された化合物１０１は、遷移金属触媒の影響の下で、ジアルキルホス
ファイト１０２とカップリングさせて、生成物１０３を得る。次いで、生成物を脱保護し
て、遊離のチオフェノール１０４を得る。この手順のための適切な保護基は、アルキル基
（例えば、トリフェニルメチルなど）を含む。パラジウム（０）触媒が用いられ、そして
反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２に記載されるように不活性
溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）中で行われる。好ましくは、３−ブロモチオフ
ェノール１０５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，
１９９１，ｐ．２８４に記載されるように、９−フルオレニルメチル誘導体に変換するこ
とによって保護され、そして生成物１０６は、トルエン中で、ジアルキルホスファイトと
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンと反
応させて、生成物１０８を得る。次いで、．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１
５０１，１９８６に記載されるように、脱保護（例えば、有機共溶媒の存在下で水性アン
モニアでの処理により）、チオール１０９が得られる。上記手順を用いるが、ブロモ化合
物１０５の代わりに異なるブロモ化合物１０１を用いて、対応するチオール１０４を得る
。
【１０９５】
スキーム２１は、直接結合したホスホネートを含むチオフェノールを得るための他の方
法を例示する。この手順において、適切に保護されたハロ置換チオフェノール１０１が例
えばマグネシウムでの反応またはアルキルリチウム試薬を用いた金属交換反応によって金
属化されて、金属化誘導体１１０を得る。この後者の化合物は、ハロジアルキルホスフェ
ート１１１と反応させて、生成物１０３を得る。好ましくは、４−ブロモチオフェノール
１１２は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１
９９１，ｐｐ．２８７に記載されるように、Ｓ−トリフェニルメチル（トリチル）誘導体
１１３に変換される。この生成物を、低温でエーテル様溶媒中でブチルリチウムとの反応
によってリチウム誘導体１１４へと変換し、得られたリチウム化合物を、ジアルキルクロ
ロジエチルホスファイト１１５と反応させて、ホスホネート１１６を得る。次いで、Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，１１１８，１９６６に記載されるように、トリチル基の除去
（たとえば、酢酸中での希塩酸での処理）によって、チオール１１７が得られる。上記手
順を用いるが、ハロ化合物１１２の代わりに、異なるハロ化合物１０１を用いて、対応す
る生成物１０４を得る。
【１０９６】
スキーム２２は、１炭素結合によってホスホネート基が結合されているホスホネート置
換チオフェノールの調製を例示する。この手順において、適切に保護されたメチル置換さ
れたチオフェノールは、フリーラジカル臭素化にかけて、ブロモメチル生成物１１８を得
る。この化合物を、ジアルキルホスファイトナトリウム１１９またはトリアルキルホスフ
ァイトと反応させて、置換または再配置生成物１２０を得、これを脱保護して、チオフェ
ノール１２１を得る。好ましくは、２−メチルチオフェノール１２３は、Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２９８に記
載されるように、ベンゾイル誘導体１２４に変換される。この生成物を、Ｎ−ブロモスク
シンイミドと酢酸エチル中で反応させて、ブロモメチル生成物１２５を得る。この物質を
、ジアルキルホスファイトナトリウム１１９と、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７
１，１９９２に記載されるように反応させて、生成物１２６を得る。あるいは、ブロモメ
チル化合物１２５は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅ
ｍ，１９９２，１１５に記載されるように、Ａｒｂｕｚｏｖ反応によりホスホネートに変
換され得る。この手順において、ブロモメチル化合物１２５は、トリアルキルホスフェー
トＰ（ＯＲ１）３とともに約１００℃に加熱して、ホスホネート１２６を生成する。次い
で、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３に記載され
るように１２６の脱保護（例えば、水性アンモニアでの処理による）により、チオール１
２７を得る。上記手順を用いるが、ブロモメチル化合物１２５の代わりに異なるブロモメ
チル化合物１１８を用いて、対応するチオール１２１を得る。
【１０９７】
スキーム２３は、酸素またはイオウを介してフェニル核に結合するホスホネート基を含
むチオフェノールの調製を例示する。この手順において、適切に保護されたヒドロキシま
たはチオ置換チオフェノール１２８は、ジアルキルヒドロキシアルキルホスホネート１２
９と、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５に記載されるようなＭｉｔｓｏｎ
ｏｂｕ反応の条件の下で反応させて、カップリング生成物１３０を得る。次いで、脱保護
によって、Ｏ−結合生成物またはＳ−結合生成物１３１を得る。
【１０９８】
好ましくは、基質（例えば、３−ヒドロキシチオフェノール１３２）は、上記のように
「モノトリチルエーテル１３３に、１当量のトリチルクロリドと反応させることによって
変換する。この化合物は、ジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンお
よびジアルキル１−ヒドロキシメチルホスホネート１３４をベンゼン中で、Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，４，３２７，１９９８に記載されるように反応させて、エーテル化合物１３５を
得る。次いで、トリチル保護基の上記のような除去により、チオフェノール１３６を得る
。上記手順を用いるが、フェノール１３２の代わりに異なるフェノールまたはチオフェノ
ール１２８を用いて、対応するチオール１３１を得る。
【１０９９】
スキーム２４は、フェニル核に対して酸素、イオウまたは窒素を介して結合しているホ
スホネート基を含むチオフェノールの調製を例示する。この手順において、適切に保護さ
れたＯ、ＳまたはＮで置換されたチオフェノール１３７は、ジアルキルヒドロキシアルキ
ルホスホネート１３８の活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）
と反応させて、カップリング生成物１３９を得る。次いで、脱保護により、チオール１４
０を得る、
例えば、基質４−メチルアミノチオフェノール１４１は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒ
ｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  
ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２９８に記載されるよう
に、１当量の塩化アセチルと反応させて、生成物１４２を得る。次いで、この物質を、例
えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７にその製法が記載されているジエ
チルトリフルオロメタンスルホニルメチルホスホネート１４３と反応させて、置換生成物
１４４が得られる。
【１１００】
好ましくは、等モル量のホスホネート１４３およびアミン１４２を、一緒に非プロトン
性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩基（例えば、２，６−ルチジン）の存在下で
雰囲気温度で反応させて、ホスホネート生成物１４４を得る。次いで、例えば、Ｊ．Ａｍ
ｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３に記載されるように、水性希水酸
化ナトリウムでの処理による脱保護によって、チオフェノール１４５が得られる。上記手
順を用いるが、チオアミン１４２の代わりに異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン１３７および／または異なるホスホネート１３８を用いて、対応する生成物１４０を得る。
【１１０１】
スキーム２５は、ジアルキルブロモアルキルホスホネート１４６に対する求核性置換反
応を用いた、チオフェノール核がヘテロ原子および多重炭素鎖によって結合しているホス
ホネートエステルの調製を示す。
【１１０２】
この手順において、適切な保護ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換されたチオフェノー
ル１３７は、ジアルキルブロモアルキルホスホネート１４６と反応させて、生成物１４７
を得る。次いで、脱保護して遊離のチオフェノール１４８を得る。
【１１０３】
例えば、３−ヒドロキシチオフェノール１４９を、上記のようにＳ−トリチル化合物
１５０に変換する。次いで、この化合物を、例えば、その製法がＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１
９９４，９，９０９に記載されているジアルキル４−ブロモブチルホスホネート１５１と
反応させる。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中
で、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、必要に応じて触媒量のヨウ化カリウムの存在
下で約５０℃で行って、エーテル生成物１５２を得る。上記のように脱保護を行って、チ
オール１５３を得る。
【１１０４】
上記手順を用いるが、フェノール１４９の代わりに異なるフェノール、チオフェノール
またはアミン１３７および／または異なるホスホネート１４６を用いて、対応する生成物
１４８を得る。
【１１０５】
スキーム２６は、チフェフェノール核に不飽和または飽和の炭素鎖を介して結合してい
るホスホネートエステルの調製を記載する。この炭素鎖結合は、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ
反応により形成され、ここで、オレフィンホスホネート１５５が芳香族ブロモ化合物１５
４とカップリングされる。この手順において、適切に保護されたブロモ置換チオフェノー
ル１５４を、末端不飽和ホスホネート１５５と反応させて、カップリング生成物１５６を
得る。脱保護、または二重結合の水素化に続く脱保護によって、それぞれ、不飽和ホスホ
ネート１５７または飽和アナログ１５９を得る。
【１１０６】
例えば、３−ブロモチオフェノールを、Ｓ−Ｆｍ誘導体１６０に、上記のように変換し
、そしてこの化合物を、その製法がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９に
記載されているジエチル１−ブテニルホスホネート１６１と、パラジウム（ＩＩ）触媒（
例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド）と、Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ，１９９２，３５，１３７１に記載されるように反応させる。この反応を、非
プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリエチルアミンの存在
下で、約１００℃にて行って、カップリング生成物１６２を得る。上記のような脱保護に
より、チオール１６３を得る。必要に応じて、最初に形成された不飽和ホスホネート１６
２を、触媒として炭素上のパラジウムを用いて触媒水素化に供して、飽和生成物１６４を
得ることができる。これを脱保護して、チオール１６５を得ることができる。
【１１０７】
上記手順を用いるがブロモ化合物１６０の代わりに異なるブロモ化合物１５４および／
または異なるホスホネート１５５を用いて、対応する生成物１５７および１５９を得る。
【１１０８】
スキーム２８は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ
ａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５７に記載される
ように、ブロモベンゼンとフェニルボロン酸との間のパラジウム（０）またはパラジウム
（ＩＩ）触媒カップリング反応によってアリール結合ホスホネートエステル１６９の調製
を例示する。
【１１０９】
イオウ置換したフェノールボロン酸１６６を、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９
，５２３７，１９８４に記載されるように保護ブロモ置換チオフェノールに適用される金
属化ボロン化の一連の反応によって得る。次いで、カップリング反応により、ジアリール
生成物１６８を得る。これを、脱保護してチオール１６９を得る。
【１１１０】
例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１
９９１，ｐ．２９７に記載されるように、４−ブロモチオフェノールの、イミダゾールなどの塩基の存在下でのｔｅｒｔブチルクロロジメチルシランとの反応による保護、続いて、
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２に記載されるようなブチルリチウムでに金属化およびボロン化によって、ボロネート１７０を得る。この物質を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９煮その製法が記載されているジエチル４−ブロモフェニルホスホネート１７１と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で反応させてカップリング生成物１７２を得る。次いで、脱保護（例えば、無水テトラヒドロフラン中での四ブチルアンモニウムフロリドの使用による）により、チオール１７３を得る。上記手順を用いるが、ボロネート１７０の代わりに、異なるボロネート１６６および／または異なるホスホネート１６７を用いることによって、対応する生成物１６９が得られる。
【１１１１】
スキーム２９は、ホスホネート部分が芳香族環またはヘテロ芳香族環を取り込む鎖を介
してチオフェニル基に結合しているジアルキルホスホネートの調製を示す。
【１１１２】
この手順において、適切に保護されたＯ、ＳまたはＮで置換されたチオフェノール１３
７は、ジアルキルブロモメチル置換されたアリールまたはヘテロアリールホスホネート１
７４（これは、等モル量のビス（ブロモメチル）置換芳香族化合物およトリアルキルホス
ファイトとの間のＡｒｂｕｚｏｖ  反応によって調製される）と反応される。次いで、反
応性生物１７５を脱保護してチオール１７６を得る。例えば、１，４−ジメルカプトベン
ゼンは、ピリジンのような塩基の存在下で１モル当量の塩化ベンゾイルとの反応によって
モノベンゾイルエステル１７７へと変換される。次いで、モノ保護されたチオール１７７
を、例えば、その調製がＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９３４１に記載され
ているジエチル４−（ブロモメチル）フェニルホスホネート１７８と反応させる。この反
応は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下で約
５０℃で行う。このようにして得られたチオエーテル生成物１７９は、上記のように脱保
護して、チオール１８０を得る。上記手順を用いるがチオフェノール１７７の代わりに異
なるフェノール、チオフェノールまたはアミン１３７および／または異なるホスホネート
１７４を用いて、対応する生成物１７６を得る。
【１１１３】
スキーム３０は、結合したホスホネート鎖が、チオフェノール部分と環を形成するホス
ホネート含有チオフェノールの調製を例示する。この手順において、適切に保護されたチ
オフェノール１８１（例えば、インドリン（ここでＸ−Ｙは（ＣＨ２）２である）、イン
ドール（Ｘ−ＹはＣＨ＝ＣＨである）またはテトラヒドロキノリン（ＸＹは（ＣＨ２）３
）を、ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート１３８と、有
機塩基または無機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミ
ド）中で反応させて、ホスホネートエステル１８２を得る。上記のように脱保護することでチオール１８３を得た。チオ置換体インドリンの調製はＥＰ２０９７５１に記載される。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、、対応するヒドロキシ置換化合物から、たとえば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，３１，３９８０，１９６６に記載されるように、ジメチルチオカルバモイルエステルの熱再配置によって得られ得る。ヒドロキシ置換インドールの調製は、Ｓｙｎ．，１９９４，１０，１０１８に記載される。ヒドロキシ置換インドリンの調製は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，４５６５に記載される。そしてヒドロキシ置換テトラヒドロキノリンの調製は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２８，１５１７，およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，５９９に記載される。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、対応するアミノおよびブロモの化合物から、それぞれ、Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２４，１２３に記載されるようなジアゾ化、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．２，ｐ．７０７に記載されるようなイオウによる誘導体有機リチウムまたはマグネシウム誘導体の反応によって得られ得る。例えば、その製法はＥＰ２０９７５１に記載されている２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−チオール１８４は、上記のようにベンゾイルエステル１８５へと変換され、次いでこのエステルは、トリフレート１４３と、１４４の調製（スキーム２４）について上記に記載される条件を用いて反応させて、ホスホネート１８６を得る。次いで、例えば、上記のように希アンモニア水との反応による脱保護によって、チオール１８７を得る。上記手順を用いるが、チオール１８４の代わりに、異なるチオール１８１および／または異なるトリフレート１３８を用いることによって、対応する生成物１８３が得られる。
【１１１４】
【化２６４】
2005523912.tif 000443
【１１１５】
【化２６５】
2005523912.tif 000444
【１１１６】
【化２６６】
2005523912.tif 000445
【１１１７】
【化２６７】
2005523912.tif 000446
【１１１８】
【化２６８】
2005523912.tif 000447
【１１１９】
【化２６９】
2005523912.tif 000448
（ホスホネート部分を取り込む、安息香酸誘導体の調製）
スキーム３１は、ホスホネート部分がフェニル環に直接結合するヒドロキシメチル安息香酸反応体の調製のための方法を例示する。この方法において、適切に保護されたブロモヒドロキシメチル安息香酸１８８は、ハロゲンメチル交換に供して、有機金属中間体１８９を得る。この化合物は、クロロジアルキルホスファイト１１５と反応させて、フェニルホスホネートエステル１９０を得る。これを、脱保護して、カルボン酸１９１を得る。
【１１２０】
例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５，１６７６，１９９３に記載されるように調製される３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の臭素化によって調製される４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸１９２を、例えば、塩化チオニルとの反応によって酸クロリドに変換する。次いで、酸クロリドを、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２６８，に記載されるように３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン１９３と反応させて、エステル１９４を得る。この化合物を、ボロントリフルオリドと、０℃で処理して、再配置を行って、ＯＢＯエステルとして知られるオルトエーテル１９５を得る。この物質を、シリル化試薬（たとえば、ｔｅｒｔブチルクロロジメチルシラン）で、イミダゾールのような塩基の存在下で処理して、シリルエーテル１９６を得る。ハロゲン金属交換を、１９６とブチルリチウムとの反応によって行い、次いでリチウム化中間体を、クロロジアルキルホスファイト１１５とのカップリングによって、ホスホネート１９７を得る。Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１，７１２，１９８３に記載されるように、脱保護（例えば、水性ピリジン中の４−トルエンスルホン酸での処理）によって、ＯＢＯエステルおよびシリル基の両方が除去されて、カルボン酸１９８が得られる。上記手順を用いるが、ブロモ化合物１９２の代わりに異なるブロモ化合物１８８を用いて、対応する生成物１９１を得る。
【１１２１】
スキーム３２は、１炭素結合を用いてホスホネート部分が結合したヒドロキシメチル安
息香酸誘導体の調製を例示する。この方法において、適切に保護されたジメチルヒドロキ
シ安息香酸１９９は、臭化剤と反応させて、ベンジル性臭化を行う。生成物２００は、ジ
アルキルホスファイトナトリウム１１９と反応させて、ベンジル化ブロミドの置換を行って、ホスホネート２０１を得る。例えば、その調製がＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，４８，１３４６に記載されている２，５−ジメチル−３−ヒドロキシ安息香酸２０３を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．１７に記載されるように、過剰量のメトキシメチルクロリドと反応させて、エーテルエステル２０４を得る。この反応を、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、有機塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行う。次いで、生成物２０４を、臭化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクインイミド）と不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）と、還流させて反応させて、ブロモメチル生成物２０５を得る。次いで、この化合物を、ジアルキルホスファイトナトリウム１１９と、１２０の調製のために上記した（スキーム２２）を用いて、ホスホネート２０６を得る。次いで、
例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７４，２９８に記載されて
いるように、メタノール中の微量の鉱酸で短時間処理することによる脱保護により、カル
ボン酸２０７を得る。上記手順を用いるが、メチル化合物２０３の代わりに、異なるメチ
ル化合物１９９を使用して、対応する生成物２０２が得られる。
【１１２２】
スキーム３３は、ホスホネート基が、酸素原子またはイオウ原子を介して結合している
ホスホネート含有ヒドロキシメチル安息香酸の調製を例示する。この方法において、適切
に保護されたヒドロキシまたはメルカプト置換されたヒドロキシメチル安息香酸２０８を
、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下で、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１３４
と反応させて、カップリング生成物２０９を得、これを脱保護して、カルボン酸２１０を
得る。例えば、その調製がＹａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  １９７１，９１，２５７に
記載されている３，６−ジヒドロキシ−２−メチル安息香酸２１１を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ
ｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２５３に記載される
ように、ジフェニルジアゾメタンでの処理により、ジフェニルメチルエステル２１２に変
換する。次いで、この生成物を、１当量のシリル化試薬（例えば、ｔｅｒｔブチルクロロ
ジメチルシラン）と、１７０の調製について上記条件を用いて反応させて、モノシリルエ
ーテル２１３を得る。次いで、この化合物を、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート
１３４と、ミツノブ反応の条件下で、１３０の調製のために上記したように（スキーム２
３）反応させて、カップリング生成物２１４を得る。次いで、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
Ｃ，１１９１，１９６６に記載されるように、例えば、雰囲気温度でトリフルオロ酢酸で
の処理による脱保護によって、フェノール性カルボン酸２１５を得る。上記手順を用いる
が、フェノール２１１の代わりに異なるフェノールまたはチオフェノール２０８を用いて
、対応する生成物２１０を得る。
【１１２３】
スキーム３４は、不飽和炭素鎖または飽和炭素鎖を介して、ヒドロキシメチル安息香酸に結合したホスホネートエステルの調製を示す。この方法において、ジアルキルアルケニルホスホネート２１６を、パラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応を介して、適切に保護されたブロモ置換ヒドロキシメチル安息香酸２１７とカップリングさせる。生成物２１８を脱保護して、ホスホネート２１９を得るか、またはこれを触媒水素化にかけて、飽和化合物を得、これを脱保護して対応するカルボン酸２２０を得る。例えば、ＷＯ９２１８４９０に記載されるように調製された５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸２２１を、上記のように、シリルエーテルＯＢＯエステル２２２に変換する。この化合物を、例えば、その調製がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９に記載されているジアルキル４−ブテン−１−イルホスホネート２２３と、１５６の調製について上記した条件下で（スキーム２６）カップリングさせて、生成物２２４を得る。次いで、上記されるように、この化合物の脱保護または水素化／脱保護によって、それぞれ、不飽和生成物２２５および飽和生成物２２７を得る。上記手順を用いるが、ブロモ化合物２２１の代わりに、異なるブロモ化合物２１７および／または異なるホスホネート２１６を用いて、対応する生成物２１９および２２０を得る。
【１１２４】
スキーム３５は、芳香族環を介してヒドロキシメチル安息香酸部分に結合されたホスホネートエステルの調製を例示する。この方法において、適切に保護されたブロモ置換ヒドロキシメチル安息香酸２１７が、上記のように（スキーム２８）対応するボロン酸に変換される。この生成物を、上記のようにジアルキルブロモフェニルホスホネート２２９とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応に供する。次いで、生成物２３０を脱保護して、ジアリールホスホネート生成物２３１を得る。例えば、上記のように調製した（スキーム３１）シリル化ＯＢＯエステル２３２を、上記のようにボロン酸２３３へと変換する。この材料を、１７２の調製のために記載されるように（スキーム２８）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９に記載されるように調製したジアルキル４−ブロモフェニルホスホネート２３４と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒として用いてカップリングして、ジアリールホスホネート２３５を得る。次いで、上記のように脱保護を行って、安息香酸２３６を得る。上記手順を用いるが、ブロモ化合物２３２を用いる代わりに、異なるブロモ化合物２１７および／または異なるホスホネート２２９を用いて、対応するカルボン酸生成物２３１が得られる。
【１１２５】
【化２７０】
2005523912.tif 000449
【１１２６】
【化２７１】
2005523912.tif 000450
【１１２７】
【化２７２】
2005523912.tif 000451
【１１２８】
【化２７３】
2005523912.tif 000452
【１１２９】
【化２７４】
2005523912.tif 000453
（ホスホネート部分を取り込むｔｅｒｔ−ブチルアミン誘導体の調製）
スキーム３６は、ホスホネート部分がｔｅｒｔブチル基に直接結合したｔｅｒｔブチルアミンの調製を記載する。適切に保護された２，２−ジメチル−２−アミノエチルブロミド２３７は、トリアルキルホスファイトでＡｒｂｕｚｏｖ反応の条件下で、上記のように反応されて、ホスホネート２３８を得る。例えば、２，２−ジメチル−２−アミノエチルブロミド２４０のｃｂｚ誘導体を、トリアルキルホスファイトとともに約１５０℃に熱して、生成物２４１を得る。次いで、上記のように脱保護して遊離のアミン２４２を得る。上記手順を用いるが、異なるトリ置換ホスフィンを用いて、対応するアミン２３９が得られる。
【１１３０】
スキーム３７は、へテロ原子および炭素鎖によりｔｅｒｔ−ブチルアミンに結合したホスホネートエステルの調製を例示する。必要に応じて保護アルコールまたはチオール２４３は、ブロモアルキルホスホネート１４６と反応させて、置換生成物２４４を得る。次いで、必要な場合脱保護により、アミン２４５を得る。例えば、２−アミノ−２，２−ジメチルエタノール２４６のｃｂｚ誘導体を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９に記載されるようなジアルキル４−ブロモブチルホスホネート２４７と炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムを含むジメチルホルムアミド中で約６０℃で反応させて、ホスホネート２４８を得る。次いで、脱保護により、遊離のアミン２４９を得る。上記手順を用いるが、異なるアルコールまたはチオール２４３および／または異なるブロモアルキルホスホネート１４６を用いて、対応する生成物２４５が得られる。
【１１３１】
スキーム３８は、炭素鎖が不飽和または飽和であり得る、炭素結合したホスホネートｔｅｒｔ−ブチルアミン誘導体の調製を記載する。この手順において、ｔｅｒｔブチルアミン２５０の末端アセチレン誘導体は、ジアルキルクロロホスファイト１１５と塩基性条件下で、１０４の調製（スキーム２１）に記載のように上記のように反応される。このカップリング生成物２５１を脱保護してアミン２５２を得る。この化合物の部分的または完全な触媒水素化により、それぞれオレフィンおよび飽和の生成物２５３および２５４を得る。例えば、その調製がＷＯ  ９３２０８０４に記載されている２−アミノ−２−メチルプロピ−１−イン２５５を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．３５８に記載されているように無水フタル酸との反応により、Ｎ−フタルイミド誘導体２５６へと変換する。この化合物を、リチウムジイソプロピルアミドと、テトラヒドロフラン中で−７８℃で反応させる。次いで、得られたアニオンを、ジアルキルクロロホスファイト１１５と反応させて、ホスホネート２５７を得る。次いで、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８に記載されるようにヒドラジンでの処理による脱保護によって、遊離アミン２５８を得る。例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐ．５６６に記載されるようにＬｉｎｄｌａｒ触媒を用いる部分的触媒水素化によって、オレフィンホスホネート２５９が生成され、そしてＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ３に記載されるような従来の触媒水素化（例えば、触媒として炭素上での５％パラジウムを用いる）によって、飽和ホスホネート２６０が得られる。上記手順を用いるが、異なるアセチレンアミン２５０を用いて、対応する生成物２５２、２５３および２５４が得られる。
【１１３２】
スキーム３９は、ホスホネート中間体が環式アミンを介して結合するｔｅｒｔブチルアミンホスホネートの調製を示す。この方法において、アミノエチル置換環式アミン２６１は、限定された量のブロモアルキルホスホネート１４６と、例えば、１４７の調製のために記載された上記条件下で（スキーム２５）反応して、置換生成物２６２を得る。例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９４，４２，１４４２にその調製が記載されている３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン２６３を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９に記載されるように調製されたジアルキル４−ブロモブチルホスホネート１５１と反応させて、置換生成物２６４を得る。上記手順を用いるが、異なる環状アミン２６１および／または異なるブロモアルキルホスホネート１４６を用いることによって、対応する生成物２６２が得られる。
【１１３３】
【化２７５】
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【１１３４】
【化２７６】
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（６位にホスホネート部分を有するデカヒドロキノリンの調製）
チャート６は、ホスホネート部分を６位に有するデカヒドロキノリンの調製のための中間体の合成のための方法を例示する。中間体２６５の調製のための２つの方法が示される。第一経路において、その製法がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，１０２８に記載されている２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルアラニン２６６が保護された誘導体２６７に変換される。例えば、カルボン酸は、まず、ベンジルエステルに変換され、そしてこの生成物を、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下で無水酢酸と反応させて、生成物２６７（ここで、Ｒはベンジル）を得る。この化合物を、臭素化剤（たとえば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させて、ベンジル性臭素化を行い、そして生成物２６８を得る。この反応は、例えば、酢酸エチルまたは四塩化炭素のような非プロトン性溶媒中で、還流させて行う。次いで、臭素化化合物２６８を、酸（例えば、希塩酸）で処理して、加水分解および環化を行って、テトラヒドロイソキノリン２６５（ここでＲはベンジル）を得る。あるいは、テトラヒドロイソキノリン２６５は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７１，４９，８７７にその製法が記載されている２−ヒドロキシフェニルアラニン２６９から得られ得る。この化合物を、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，１７９７に記載されるようなＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応の条件に供する。代表的には、基質２６９は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，７８４に記載されるように、水性ホルムアルデヒドとまたはその等価物（例えば、パラホルムアルデヒドまたはジメトキシメタン）と、塩酸の存在下で反応させて、ＲがＨであるテトラヒドロイソキノリン生成物２６５が得られる。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，１２５０，１９４７に記載されるような白金を触媒として、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４４４６に記載されるようにアルミナ上のロジウムを触媒として用いる後者の化合物の触媒水素化によって、ヒドロキシ置換デカヒドロイソキノリン２７０を得る。この還元はまた、Ｔｒａｎｓ  ＳＡＥＳＴ  １９８４，１９，１８９に記載されるように電気化学的に行うことができる。例えば、テトラヒドロイソキノリン２６５は、希鉱酸（例えば、塩酸）および触媒としてアルミナ上の５％ロジウムの存在下でアルコール性溶媒中での水素化に供される。水素化圧力は、約７５０ｐｓｉであり、反応は約５０℃で行って、デカヒドロイソキノリン２７０が得られる。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０に記載されるようなチオクロロエチルエステルにカルボン酸を、変換することによる、２７０に存在するカルボキシ基およびＮＨ基の保護、および上記のようなＮＨのＮ−ｃｂｚ基への変換、続いて、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６，ｐ．４９８に記載されるようなピリジニウムクロロクロメートなどを用いた酸化によって、保護されたケトン２７６を得る。ここで、Ｒは、ト���クロロエチルであり、Ｒ１はｃｂｚである。次いで、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，２８１１，１９６６に記載されている水素化ホウ素ナトリウム、またはＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，５３７２，１９５８に記載されているトリ三級ブチル水素化アルミニウムリチウムの使用によるケトンの還元により、アルコール２７７が得られる。例えば、ケトンは、雰囲気温度で、例えば、イソプロパノールのようなアルコール溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムでの処理によって還元されて、アルコール２７７を得る。アルコール２７０カルボキシルおよびＮＨ基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０，に記載されているように、トリクロロエチルエステルにカルボン酸を変換することによって、および上記されるようにＮＨ基をＮ−ｃｂｚに変換することによって保護され得る。次いで、保護アルコール２７０を、チオール２７１に変換し得、そして適切な求核剤による置換反応により、立体化学の置換が生じたアミン２７２へと変換され得る。例えば、アルコール２７０は、例えば、トリフルオロメタンスルホニルエステルまたはメタンスルホネートエステル２７３などの活性化エステルへと、６３の調製（スキーム１）について上記されるように、メタンスルホニルクロリドによる処理によって変換され得る。次いで、メシレート２７３を、イオウ求核剤（たとえば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，４０９９に記載されるようなチオ酢酸カリウム、またはＡｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９６０，１９８０に記載されるようなチオ燐酸ナトリウム）で処理してメシレートの置換を行い、続いて、塩基性加水分解（例えば、水性アンモニアでの処理）によって、チオール２７１を得る。例えば、メシレート２７３は、１モル当量のチオ酢酸ナトリウムと、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、雰囲気温度で反応させて、チオアセテート２７４を得る。ここで、Ｒ２は、ＣＯＣＨ３である。次いで、この生成物を、緩和な塩基（例えば、アンモニア水）で、有機共溶媒（例えば、エタノール）の存在下で雰囲気温度で処理して、チオール２７１を得る。メシレート２７３を、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．３９９に記載されるように、窒素求核剤（例えば、フタルイミドナトリウムまたはビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム）で処理して、アミン２７２を得る。例えば、メシレート２７３は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，７，９１９，１９６８に記載されているように、１モル当量のフタルイミドカリウムと、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、雰囲気温度にて反応させて、置換生成物２７５を得る。ここで、ＮＲａＲｂは、フタルイミドである。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０３４，１９７３に記載されるような雰囲気温度でのヒドラジンのアルコール性溶液での処理によるフタルイミド基の除去によって、アミン２７２を得る。β−カルビノール２７０のα−��オール２７１への変換のための上記手順の適用はまた、α−カルビノール２７７にも適用され得、β−チオールおよびβ−アミン２７８を得ることができる。
【１１３５】
【化２７７】
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スキーム４０は、ホスホネート部分が、ヘテロ原子および炭素鎖によってデカヒドロイソキノリンに結合している化合物の調製を例示する。この手順において、アルコール、チオールまたはアミン２７９は、ブロモアルキルホスホネート１４６と、１４７の調製（スキーム２５）について記載される条件かで反応させて、置換生成物２８０を得ることができる。次いで、以下（スキーム４４）に記載されるように、エステル基の脱保護、続いて酸のｔｅｒｔブチルアミドへの変換およびＮ脱保護によって、アミン２８１を得る。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０に記載されているようにカルボン酸基がトリクロロエチルエステルとして保護されており、そしてアミンがｃｂｚ基として保護されている化合物２８２を、その製法がＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４に記載されているジアルキル３−ブロモプロピルホスホネート２８３と反応させて、置換生成物２８４を得る。次いで、以下（スキーム４４）に記載されるように、エステル基の脱保護、続いて酸のｔｅｒｔブチルアミドへの変換およびＮ脱保護によって、アミン２８５を得る。上記手順を用いるが、α−チオール２８２の代わりに、α−指向性またはβ−指向性のアルコール、チオールまたはアミン２７０、２７２、２７７および２７８を用いて、対応する生成物２８１を得る。ここで、側鎖の指向性は、Ｏ、ＮまたはＳの前駆体の指向性と同じである。
【１１３６】
スキーム４１は、窒素原子および炭素鎖を介してデカヒドロイソキノリン部分に結合されたホスホネートの調製を例示する。この化合物は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．４２１に記載されるように還元アミン化手順により調製される。この手順において、アミン２７２または２７８は、還元剤の存在下でホスホネートアルデヒド２８６と反応させて、アルキル化アミン２８７を得る。次いで、以下（スキーム４４）に記載されるように、エステル基の脱保護、続いて、酸のｔｅｒｔブチルアミドへの変換およびＮ−脱保護によって、アミン２８８を得る。例えば、保護されたアミノ化合物２７２を、米国特許第３，７８４，５９０号にその製法が記載されているジアルキルホルミルホスホネート２８９と、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１１，２０１，１９７９に記載されるように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび極性有機溶媒（例えば、エタノール性酢酸）の存在下で反応させて、アミンホスホネート２９０を得る。次いで、以下（スキーム４４）に記載されるように、エステル基の脱保護、続いて、酸のｔｅｒｔブチルの変換およびＮ−脱保護によって、アミン２９１を得る。上記手順を用いるが、α−アミン２７２の代わりに、β異性体２７８および／または異なるアルデヒド２８６を用いて、対応する生成物２８８を得る。ここで、側鎖の指向性は、アミン前駆体の指向性と同じである。
【１１３７】
スキーム４２は、ホスホネート部分が、イオウ原子および炭素鎖を介して結合しているデカヒドロイソキノリンホスホネートの調製を示す。この手順において、チオールホスホネート２９２は、メシレート２９３を反応させて、メシレート基の、立体化学の反転による置換を行い、チオエーテル生成物２９４を得る。次いで、以下（スキーム４４）に記載されるように、エステル基の脱保護、酸のｔｅｒｔブチルアミドへの変換およびＮ−脱保護によりアミン２９５を得る。例えば、保護されたメシレート２７３を、その製法がＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０に記載されている等モル量のジアルキル２−メルカプトエチルホスホネート２９６と反応させる。この反応を、極性の有機溶媒（例えば、エタノール）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、雰囲気温度にて行って、チオエーテルホスホネート２９７を得る。次いで、以下（スキーム４４）に記載されるように、エステル基の脱保護、酸のｔｅｒｔブチルアミドへの変換およびＮ−脱保護によるアミン２９８を得る。
【１１３８】
上記手順を用いるが、ホスホネート２９６の代わりに異なるホスホネート２９２を用いて対応する生成物２９５を得る。
【１１３９】
スキーム４３は、ホスホネート基が芳香族環またはヘテロ芳香族環を介して結合しているデカヒドロイソキノリンホスホネート２９９の調製を示す。この化合物は、ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換された基質３００とブロモメチル置換されたホスホネート３０１との間の置換反応によって調製することができる。この反応は、適切な強度の酸（反応物３００の性質に依存する）の存在下で非極性溶媒中で行う。ＸがＳまたはＮＨである場合、有機または無機の弱塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）を用いることができる。ＸがＯである場合、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシリルアジドリチウム）が必要である。この置換反応により、エーテル、チオエーテルまたはアミン化合物３０２を得る。次いで、以下（スキーム４４）に記載されるように、エステル基の脱保護、酸のｔｅｒｔブチルアミドへの変換およびＮ−脱保護によって、アミン２９９を得る。例えば、保護されたアルコール３０３を、雰囲気温度で、その製法が上記（スキーム２９）されているジアルキル３−ブロモメチルフェニルメチルホスホネート３０４と反応させる。この反応を、双極性非プロトン溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中で行う。このカルビノールの溶液を、１当量の強酸（例えば、ヘキサメチルジシリルアジドリチウム）で処理し、そして得られた混合物に１モル当量のブロモメチルホスホネート３０４を加えて、生成物３０５を得る。
【１１４０】
次いで、以下（スキーム４４）に記載されるように、エステル基の脱保護、酸のｔｅｒｔブチルアミドへの変換およびＮ−脱保護によってアミン３０６を得る。上記手順を用いるが、β−カルビノール３０３の代わりに、α指向性またはβ指向性のいずれかの異なるカルビノール、チオールまたはアミン３００および／またはホスホネート３０４の代わりに異なるホスホネート３０１を用いて、対応する生成物２９９が得られる。ここで、側鎖の嗜好性は、出発物質３００の指向性と同じである。
【１１４１】
スキーム４３−４３は、デカヒドロイソキノリン核に結合したホスホネート基を取り込むデカヒドロイソキノリンエステルの調製を例示する。スキーム４４は、化合物３０７（ここで、Ｂはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である）またはその前駆体化合物（ここで、Ｂは、必要に応じて保護されたリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の前駆体（例えば、ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２）））の後者の基を、対応するｔｅｒｔブチルアミド８８への変換を例示する。
スキーム４４に示されているように、エステル化合物３０７を脱保護して、対応するカルボン酸３０８を形成する。脱保護のために使用される方法は、保護基Ｒの性質、Ｎ保護基Ｒ２の性質および６位での置換基の性質に基づいて選択される。例えば、Ｒがトリクロロエチルである場合、エステル基は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６に記載されるように酢酸中の亜鉛での処理によって除去される。次いで、カルボン酸３０８のｔｅｒｔブチルアミド３０９への変換は、６２の調製のために上気されるように（スキーム１）、ｔｅｒｔブチルアミンとのカルボン酸の反応またはその活性化誘導体の反応によって、達成される。次いで、上記のようにＮＲ２基の脱保護によって、遊離アミン８８が得られる。
【１１４２】
【化２７８】
2005523912.tif 000457
【１１４３】
【化２７９】
2005523912.tif 000458
【１１４４】
【化２８０】
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【１１４５】
【化２８１】
2005523912.tif 000460
（ホスホネート部分を取り込んだフェニルアラニン誘導体の調製）
スキーム４５は、種々の置換されたフェニルアラニン誘導体３１１の、エポキシド１４ａ−１への変換を例示する。このエポキシドの化合物２への組み込みは、スキーム１４ａに記載されている。Ｘが２，３または４−ＯＨであるか、あるいはＸが４−ＮＨ２である多数の化合物３１１または３１２は市販されている。異なる化合物３１１または３１２の調製は、文献に記載されている。例えば、Ｘが３−ＳＨ、４−ＳＨ、３−ＮＨ２、３−ＣＨ２ＯＨまたは４−ＣＨ２ＯＨである化合物３１１または３１２の調製は、それぞれ、ＷＯ００３６１３６、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，７１７３、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７８，５８，１４６５、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９７７，Ｂ３１，１０９およびＳｙｎ．Ｃｏｍ．，１９９８，２８，４２７９に記載されている。化合物３１１の溶解は、必要である場合、従来方法（例えばＲｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，２，３５に記載される）によって達成され得る。種々の置換されるアミノ酸３１２は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，１０３４に記載されるように、ＢＯＣ無水物での処理によって、ＢＯＣ誘導体３１３に変換することによって保護される。次いで、生成物３１３は、例えば、エーテル様ジアゾメタンでの処理によってメチルエステル３１４に変換される。次いで、３１４における置換基Ｘを、以下スキーム４６−４８に記載される方法を用いて、基Ａに変換する。次いで、生成物３１５を、中間体３１６〜３１９を介して、エポキシド１４ａ−１に変換する。メチルエステル３１５を、まず、例えば、１モル当量の水性メタノール性水酸化リチウムでの処理、またはブタ肝臓エステラーゼなどの酵素での加水分解処理によって加水分解して、カルボン酸３１６を得る。次いで、カルボン酸３１６のエポキシド１４ａ−１への変換（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，１７５８に記載されている一連の反応を用いる）を、行う。カルボン酸をまず、例えば、塩化オキサリルでの処理によって酸クロリドに変換するか、またはイソブチルクロロホルメートでの処理により混合酸無水物へと変換し、このように活性化された誘導体を、エーテル様ジアゾメタンと反応させて、ジアゾケトン３１７を得る。ジアゾケトンを、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中で無水塩化水素と反応させて、クロロケトン３１８へと変換する。次いで、後者の化合物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、クロロヒドリンの混合物を精製し、これから、所望の２Ｓ，３Ｓジアステレオマー３１９がクロマトグラフィーによって分離される。この物質を、エタノール性水酸化カリウムと、雰囲気温度で反応させて、エポキシド１４ａ−１を得る。必要に応じて、上記一連の反応を、メチルエステル３１４に行って、エポキシド１４ａ−１（ここで、ＡはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＣＨ２ＯＨである）が得られる。化合物３１４（ここで、Ｘは置換基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の前駆体である）の変換のための方法は、スキーム４６−４８に記載されている。
【１１４６】
スキーム４６は、へテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを介してフェニル環に結合したホスホネート基を取り込むエポキシド３２２の調製を例示する。この手順において、フェノール、チオール、アミンまたはカルビノール３１４を、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート３２０の誘導体を反応させる。この反応を、塩基（その性質は、置換基Ｘの性質に依存する）の存在下で行う。例えば、ＸがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２またはＮＨアルキルである場合、無機塩基（例えば、炭酸セシウム）または有機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン）を用いることができる。ＸがＣＨ２ＯＨである場合、塩基（例えば、ヘキサメチルジシリルアジドなど）を用いることができる。縮合反応によって、ホスホネート置換エステル３２１を得、これを、スキーム４５に示す一連の反応を用いて、エポキシド３２２に変換する。例えば、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル３２３（Ｆｌｕｋａ）を、その製法がＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に記載されるジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシホスホネート１３８と、炭酸セシウムの存在下で、ジメチルホルムアミド中で６０℃で反応させて、エーテル生成物３２４を得る。次いで、後者の化合物を、スキーム４５に示される一連の反応を用いてエポキシド３２５を得る。上記手順を用いるが、異なるフェノール、チオール、アミンおよびカルビノール３１４を３２３の代わりに用いるか、および／または異なるホスホネート３２０を用いて、対応する生成物３２２が得られる。
【１１４７】
スキーム４７は、へテロ原子および多重炭素鎖によって、フェニルアラニン足場に結合したホスホネート部分の調製を示す。この手順において、置換されたフェニルアラニン誘導体誘導体３１４は、ジアルキルブロモアルキルホスホネート１４６と反応させて、生成物３２６を得る。この反応のために使用される条件は、１４８の調製のために記載される上記の条件（スキーム２５）と同じである。次いで、生成物３２６は、スキーム４５に示される一連の反応を用いてエポキシド３２７に変換される。例えば、上記のように３−メルカプトフェニルアラニン（その調製は、ＷＯ  ００３６１３６に記載される）から（スキーム４５）調製された保護アミノ酸３２８を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９に記載されるように調製したジアルキル２−ブロモエチルホスホネート３２９と、炭酸セシウムの存在下でジメチルホルムアミド中で約６０℃で反応させて、チオエーテル生成物３３０を得る。次いで、後者の化合物を、スキーム４５に示される一連の配列を用いてエポキシド３３１を得る。
【１１４８】
上記の手順を用いるが、異なるフェノール、チオールおよびアミン３１４を３２８の代わりに、および／または異なるホスホネート１４６を用いることによって、対応する３２７を得る。
【１１４９】
スキーム４８は、ホスホネート部分が、ヘテロ原子を取り込むアルキレン鎖によって結合されるホスホネート置換されたフェニルアラニン誘導体の調製を示す。この手順において、保護されたヒドロキシメチル置換されたフェニルアラニン３３２は、ハロメチル置換された化合物３３３に変換される。例えば、カルビノール３３２は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，１０３５，１９８６に記載されるように、トリフェニルホスフィンおよび炭素テトラブロミドと処理して、ＺがＢｒである生成物３３３を得る。次いで、ブロモ化合物は、ジアルキル末端ヘテロ置換アルキルホスホネート３３４と反応させる。この反応は、塩基の存在下で達成される。この塩基の性質は、置換基Ｘの性質に依存する。例えば、ＸがＳＨ、ＮＨ２またはＮＨアルキルである場合、炭酸セシウムのような無機塩基またはジアザビシクロノネン（ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏｎｏｎｅｎｅ）のような有機塩基が使用され得る。ＸがＯＨである場合、リチウムヘキサメチルジシリルアジドなどのような強酸が用いられ得る。縮合反応によって、ホスホネート置換されたエステル３３５を得る。これは、スキーム４５に示される一連の反応を用いて、エポキシド３３６に変換される。例えば、その調製がＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９８，２８，４２７９に記載される４−ヒドロキシメチルフェニルアラニンから得られる保護された４−ヒドロキシメチル置換されたフェニルアラニン誘導体３３７は、上記のように、ブロモ誘導体３３８に変換される。次いで、生成物は、その調製がＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６に記載されているジアルキル２−アミノエチルホスホネート３３９と、炭酸セシウムの存在下で、雰囲気温度でジメチルホルムアミド中で反応させて、アミン生成物３４０を得る。次いで、この化合物を、スキーム４５に示される一連の反応を用いてエポキシド３４１に変換される。上記の手順を用いるが、３３７の代わりに異なるカルビノール３３２を用いるかおよび／または異なるホスホネート３３４を用いて、対応する生成物３３６が得られる
。  
【１１５０】
【化２８２】
2005523912.tif 000461
【１１５１】
【化２８３】
2005523912.tif 000462
【１１５２】
【化２８４】
2005523912.tif 000463
【１１５３】
【化２８５】
2005523912.tif 000464
（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２，Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互変換）
スキーム１−４８は、一般式Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２のホスホネートエステル（ここでチャート１に規定される構造の基Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい）の調製を記載する。ホスホネートエステル１−４ａに結合したＲ１基またはその前駆体は、確立した化学的変換を用いて変化され得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキーム４９に示されている。スキーム４９における基Ｒは、化合物１−４ａまたはその前駆体のいずれかにおける置換基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合するサブ構造を表す。Ｒ１基は、以下に記載される手順を用いて、前駆体化合物またはエステル１−４ａのいずれかにおいて変更され得る。所定のホスホネート変換のために使用される方法は、置換基Ｒ１の性質に依存する。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆに記載されている。
【１１５４】
ホスホネートジエステル３４２の対応するホスホネートモノエステル３４３への変換（スキーム４９，反応１）は、多数の方法によって達成され得る。例えば、Ｒ１がアラルキル基（例えば、ベンジル）であるエステル３４２は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９５，６０，２９４６に記載されるように、三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｅ）との反応によって、モノエステル化合物３４３に変換される。反応は、約１１０℃で不活性の炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中で行われる。Ｒ１がアリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）であるジエステル３４２は、エステル３４２をアセトニトリル中の水性水酸化ナトリウムのような塩基または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウムとの反応による処理によって実行され得る。
【１１５５】
Ｒ１がアラルキル（例えば、ベンジル）または他のアルキルであるホスホネート３４３は、Ｒ１がアルキルであるモノエステル３４３に水素化（例えば、パラジウムまたは炭素触媒を用いる）によって変換され得る。両方の基Ｒ１がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、水性エタノール中で還流により、必要に応じてジアザビシクロオクタンの存在下で、アリルカルボン酸切断についてＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８  ３２２４  １９７３に記載される手順を用いてクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）での処理によってＲ１がアルケニルであるモノエステル３４３に変換され得る。
【１１５６】
ホスホネートジエステル３４２またはホスホネートモノエステル３４３の、対応するリン酸３４４への変換（スキーム４９、反応２および３）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９に記載されるように、ジエステルまたはモノエステルと、トリメチルシリルブロミドとの反応によって行われ得る。この反応は、不活性の溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下で、雰囲気温度で行われる。パラジウム触媒での水素化、またはジオキサンなどのエーテル様溶媒中での塩化水素での処理によってＲ１がアラルキル（例えば、ベンジル）であるホスホネートモノエステル３４３は、対応するリン酸３４４に変換され得る。Ｒ１がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートモノエステル３４３は、水性有機溶媒（例えば、１５％の水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中のＷｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒との反応によって、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８，６１８，１９８５に記載される手順を用いてホスホン酸３４４に変換される。
【１１５７】
Ｒ１がベンジルであるホスホネートエステル３４２のパラジウム触媒による水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４，４３４，１９５９に記載されている。Ｒ１がフェニルであるホスホネートエステル３４２の白金触媒水素化は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８，２３３６，１９５６に記載されている。
【１１５８】
ホスホネートモノエステル３４３を、ホスホネートジエステル３４２への変換（スキーム４９、反応４）（ここで、新たに導入されるＲ１基は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチルまたはアラルキル）を、多数の反応によって行うことができる。ここで、基質３４３は、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと、カップリング剤の存在下で反応させる。適切なカップリング剤は、カルボン酸エステルの調製のために用いられる薬剤であり、そしてカルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）を含み、この場合、反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジンまたは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ））中で行い、この場合反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはＡｌｒｄｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で行い、この場合、この反応は、塩基性溶媒（ピリジンなど）中で、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で行う。あるいは、ホスホネートモノエステル３４２のジエステル３４２への変換は、上記（スキーム１６）されるようにＭｉｔｓｏｎｏｂｕ反応を用いて行うことができる。基質を、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応させる。あるいは、ホスホネートモノエステル３４３は、モノエステルとハライドＲ１Ｂｒ（ここで、Ｒ１がアルケニルまたはアラルキル）との反応によって、導入されるＲ１基がアルケニルまたはアラルキルであるホスホネートジエステル３４２に変換され得る。アルキル化反応を、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、炭酸セシウムのような塩基の存在下で行う。あるいは、ホスホネートモノエステルを、２工程手順においてホスホネートジエステルへと変換する。第一工程において、ホスホネートモノエステル３４３を、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７に記載されるように塩化チオニルまたはエンカオキサリルを用いた反応によってクロロアナログＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換する。次いで、このようにして得た生成物ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌを、トリエチルアミンのような塩基の存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応させて、ホスホネートジエステル３４２を得る。
【１１５９】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム４９、反応５）に、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ３４２の調製において上気される方法を１モル部分の成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒが用いられることを除きその通り行って変換して、変換することができる。
【１１６０】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  ３４４は、ホスホネートジエステルＲ−  リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ３４２  （スキーム４９、反応６）に、カップリング剤（例えば、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィンの存在下でのヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨでのカップリング反応により、カップリングさせる。この反応を、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で行う。
【１１６１】
あるいは、ホスホン酸３４４は、Ｒ１がアリールであるホスホン酸エステル３４２に、例えば、ピリジン中の７０℃でのジシクロヘキシルカルボジイミドを用いたカップリング反応によって変換することができる。あるいは、ホスホン酸３４４は、Ｒ１がアルケニルであるホスホン酸エステル３４２に、アルキル化反応によって変換することができる。ホスホン酸を、アルケニルブロミドＲ１Ｂｒと、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル液）中で、炭酸セシウムのような塩基の存在下で還流温度で反応させて、ホスホン酸エステル３４２を得る。
【１１６２】
（カルバメートの調製）
Ｒ５ＣＯ基がカルボン酸誘導体Ｃ３８−Ｃ４９（その構造はチャート４ｃに示されている）であるホスホネートエステル化合物２−４ａは、カルバメートである。この化合物の一般式は、ＲＯＣＯＮＨＲ’であり、ここで、サブ構造ＲＯＣＯは、チャート４ｃに定義されているようにＲ５ＣＯであり、そして置換基Ｒ’は、アミン基が結合するサブ構造をあらわす。カルバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ，およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆに記載されている。スキーム５０は、カルバメート結合が合成され得る種々の方法を例示する。スキーム５０に示されるように、カルバメートを生成する一般的な反応において、カルビノール３４５は、Ｌｖが脱離基（たとえば、ハロ、イミダゾリル、ベンズトリアゾリルなど）である活性化誘導体３４６へと、以下に記載されるように変換される。次いで、活性化誘導体３４６は、アミン３４７と反応させて、カルバメート生成物３４８を得る。スキーム５０の実施例１−７は、一般反応が行われ得る方法を示し、そして実施例８−１０は、カルバメートの調製のための代替方法を例示する。
【１１６３】
スキーム５０、実施例１は、カルビノール３４９のクロロホルミル誘導体を用いたカルバメートの調製を例示する。この手順において、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、カルビノール３４９をホスゲンまたはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８に記載されるようなその等価試薬（たとえば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、約０℃で反応させて、クロロホルメート３５０を得る。次いで、後者の化合物を、有機塩基または無機塩基の存在下でアミン成分３４７と反応させて、カルバメート３５１を得る。例えば、クロロホルミル化合物３５０を、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水性水酸化ナトリウムの存在下でアミン３４７と反応させて、カルバメート３５１を得る。あるいは、この反応を、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下で行う。スキーム５０、実施例２は、イミダゾリド３５２を生成するためのイミダゾール３５１とクロロホルメート化合物３５０の反応を示す。次いで、このイミダゾリド生成物は、アミン３４７と反応させてカルバメート３５１を得る。イミダゾリドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、０℃で行い、そしてカルバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７に記載されるように同様の溶媒で雰囲気温度で、必要に応じてジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下で行う。スキーム５０、実施例３は、活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとクロロホルメート３５０とを反応させて混合カルボネートエステル３５４を得ること示す。この反応は、不活性の有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で行う。ヒドロキシ成分Ｒ”ＯＨは、スキーム５０に示される化合物３６３〜３６８および類似の化合物の群より選択される。例えば、化合物Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンズトリアゾール３６３、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３６４、またはペンタクロロフェノール３６５である場合、混合カルボネート３５４は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６に記載されるように、エーテル様溶媒中でジシクロヘキシルアミンの存在下でヒドロキシ化合物とクロロホルメートとの反応によって得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール３６６または２−ヒドロキシピリジン３６７である同様の反応は、Ｓｙｎ．，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５に記載されるように、エーテル様溶媒中で、トリエチルアミンの存在下で行うことができる。スキーム５０、実施例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール３５２が使用されるカルバメートの調製を例示する。この手順において、カルビノール３４９は、等モル量のカルボニルジイミダゾール３５５と反応させて中間体３５２を得る。この反応は、非プロトン性有機溶媒（ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で行う。次いで、アシルオキシイミダゾール３５２は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２を反応させてカルバメート３５１を得る。この反応を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７に記載されるように、ジクロロメタンのような非プロトン性有機溶媒中で行って、カルバメート３５１を得る。スキーム５０、実施例５は、中間体アルコキシカルボニルベンズトリアゾール３５７によるカルバメートの調製を例示する。この手順において、カルビノールＲＯＨは、雰囲気温度で、等モル量のベンズトリアゾールカルボニルクロリド３５６と反応させて、アルコキシカルボニル生成物３５７を得る。この反応は、Ｓｙｎ．，１９７７，７０４に記載されるように、ベンゼンまたはトルエンのような有機溶媒中で、三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行う。次いで、この生成物を、アミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメート３５１を得る。この反応は、Ｓｙｎ．，１９７７，７０４に記載されるようにトルエンまたはエタノール中で、雰囲気温度から約８０℃で行う。スキーム５０、実施例６は、カルボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ３５８がカルビノール３４９と反応して中間体アルキルオキシカルボニル中間体３５９が得られるカルバメートの調製を示す。次いで、中間体アルキルオキシカルボニル中間体３５９は、アミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメート３５１を得る。試薬３５９がヒドロキシベンズトリアゾール３６３に由来する手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８に記載されて折り、試薬３５９がＮ−ヒドロキシスクシンイミド３６４に由来する手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１に記載されており、試薬３５９が２−ヒドロキシピリジン３６７に由来する手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１に記載されて折り、試薬３５９が４−ニトロフェノール３６８に由来する手順は、Ｓｙｎ．１９９３，１０３に記載されている。等モル量のカルビノールＲＯＨとカルボネート３５８との間の反応は、雰囲気温度で不活性有機溶媒中で行われる。スキーム５０、実施例７は、アルコキシカルボニルアジド３６０からのカルバメートの調製を例示する。この手順において、アルキルクロロホルメート３５０は、アジド（アジ化ナトリウム）と反応させて、アルコキシカルボニルアジド３６０を得る。次いで、後者の化合物を、等モル量のアミンＲ１ＮＨ２と反応させて、カルバメート３５１を得る。この反応は、Ｓｙｎ．，１９８２，４０４に記載されているように雰囲気温度で、極性非プロトン溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で、行う。スキーム５０、実施例８は、カルビノールＲＯＨとアミンのクロロホルミル誘導体との間の反応によるカルバメートの調製を例示する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７に記載されているこの手順において、反応物は、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で併せて、カルバメート３５１を得る。スキーム５０、実施例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート３６２との間の反応によるカルバメートの調製を例示する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，���．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．
６４５に記載されているこの手順において、反応物は、雰囲気温度で、エーテルまたはジクロロメタンなどのような非プロトン性溶媒中で併せて、カルバメート３５１を得る。スキーム５０、実施例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によるカルバメートの調製を例示する。Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３に記載されるこの手順において、反応物は、雰囲気温度で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下で併せる。一酸化炭素をこの溶液中に通過させ、そして反応を進行させてカルバメート３５１を得る。
【１１６４】
【化２８６】
2005523912.tif 000465
【１１６５】
【化２８７】
2005523912.tif 000466
（ホスホネート置換基の導入のための方法の一般的適用性）
ホスホネート置換チオールの調製のための上記方法（スキーム２０−３０）は、当業者の知識に従って適切な改変を行って、ホスホネート置換された安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、デカヒドロイソキノリンおよびフェニルアラニンの調製に適用することができる。同様に、ホスホネート置換安息香酸、ｔｅｒｔブチルアミンデカヒドロイソキノリンおよびフェニルアラニンのための上記の調製方法（スキーム３１−４８）は、当業者の知識に従って適切な改変を行って、ホスホネート置換チオフェノールの調製に適用することができる。
【１１６６】
（ホスホネート部分が、任意のサブ構造成分に結合した化合物１−４ａの調製）
スキーム１−５０に記載されている化学変換は、ホスホネートエステル部分がヒドロキシ見エチル安息香酸基（スキーム１−３）、フェニルチオ部分（スキーム４−６）、アミン部分（スキーム７−９）、デカヒドロイソキノリン部分（スキーム１０−１２）およびフェニル部分（スキーム１０−１４ｂ）に結合している化合物１−４の調製を例示する。チャート２−４は、ホスホネート含有部分のために置換され得る種々の化学的サブ構造を例示する。例えば、チャート２において、サブ構造６、７および８−２０ｅは、デカヒドロイソキノリン部分について置換され得、そしてチャート３において、サブ構造２１−２６は、化合物１−４中で基ＣＨ２ＸＲ４について置換され得る。チャート４ａ−ｃは、ホスホネートエステル２−４に組み込まれ得る化合物Ｒ５ＣＯＯＨの構造を例示する。ホスホネート含有部分の調製、および取り込みのための本明細書において記載される方法を利用し、ならびに当該分野において公知の技術の適用することによって、本明細書において記載されるホスホネートエステル部分は、アミン６、７および８−２０に取り込まれてＲ４基２１−２６を作製し得、そしてカルボン酸またはその機能的等価物Ｃ１−Ｃ４９へと取り込まれ得る。続いて、このようにして得られたホスホネートエステル含有部分は、上記スキーム１−１４ｂに記載されるような手順を用いて、式４ａ（チャート１）によって表される化合物へと取り込まれ得る。ここで、基Ｒ２ＮＨＣＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＢｕｔは、一般式リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２のホスホネート基を含む。
【１１６７】
（ロピナビル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＬＬＰＰＩ））
（中間体ホスホネートエステルの調製）
中間体ホスホネートエステル１−５の構造および本発明の成分基Ｒ１の構造は、チャート１に示される。Ｒ２ＣＯＯＨおよびＲ３ＣＯＯＨ成分Ｃ１−Ｃ４９の構造は、チャート２ａ、２ｂおよび２ｃに示されている。この構造のいくつかの特定の立体異性体は、チャート１および２に示されている。しかし、すべての立体異性体が、成分１−５の合成に用いられる。本明細書において記載されるように化合物１−５への続いての化学的改変は、本発明の最終化合物の合成を可能にする。中間体化合物１−５は、添付の構造に種々の結合基（「リンク」と称する）を介して核に結合されたホスホネート部分を取り込む。チャート４および５は、構造１−５に存在する結合基の例を例示し、ここで、「ｅｔｃ」とは、足場（例えば、ロピナビル）をいう。スキーム１−３３は、本発明の中間体ホスホネート化合物１−３およびその合成に必要な中間体化合物の合成を例示する。ホスホネート部分が基Ｒ２ＣＯＯＨおよびＲ３ＣＯＯＨの異なるメンバーに取り込まれたホスホネートエステル４および５の調製もまた以下に記載される。
【１１６８】
【化２８８】
2005523912.tif 000467
【１１６９】
【化２８９】
2005523912.tif 000468
【１１７０】
【化２９０】
2005523912.tif 000469
【１１７１】
【化２９１】
2005523912.tif 000470
【１１７２】
【化２９２】
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【１１７３】
【化２９３】
2005523912.tif 000472
【１１７４】
【化２９４】
2005523912.tif 000473
（反応性置換基の保護）
使用される反応条件に依存して、当業者の知識に従って、特定の反応性置換基を、記載される一連の反応の前に保護することによって、所望されない反応から保護すること、およびその後置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０に記載されている。保護され得る反応性置換基は、添付のスキームにおいて示されており、例えば、［ＯＨ］，［ＳＨ］である。
【１１７５】
（ホスホネート中間体１の調製）
ホスホネート中間体化合物１の調製のための２つの方法は、スキーム１およびスキーム２に示されている。所定の化合物のために使用される経路の選択は、存在する置換基および必要とされる反応条件下でのその安定性を考慮して行われる。スキーム１に示されるように、その調製がＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，１９９４，３，９４に記載されている５−アミノ−２−ジベンジルアミノ−１，６−ジフェニルーヘキサン−３−オール１．１は、カルボン酸Ｒ２ＣＯＯＨまたはその活性化誘導体１．２と反応させて、アミド１．３を得る。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４，ａｎｄ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆに記載されている。カルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイドプロピルカルボジイミド）の存在下で、必要に応じて、ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下で、非極性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で反応させて、アミドを得る。あるいは、カルボン酸をまず、活性化誘導体（例えば、酸クロリド、酸無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）へと変換することができ、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下でアミンと反応させて、アミドを得る。カルボン酸の対応する酸クロリドへの変換は、カルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）と、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で処理することによって行うことができる。好ましくは、カルボン酸は、酸クロリド１．２（Ｘ＝Ｃｌ）に変換し、後者の化合物を、等モル量のアミン１．１と非プロトン溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で雰囲気温度で反応させる。この反応は、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下で行って、アミド生成物１．３を得る。次いで、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノアミド生成物１．３を、脱ベンジル化手順によって、遊離アミン化合物１．４へと変換する。Ｎ−ベンジルアミンの脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３６５に記載されている。この変換は、例えば、水素または水素転位剤を用いて、パラジウム触媒の存在下での、またはＮ−ベンジルアミンの液体アンモニア中のナトリウムでの処理による還元条件下、あるいはたとえば、３−クロロペルオキシ安息香酸および塩化鉄（ＩＩ）での処理による酸化条件下で行い得る。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジベンジル化合物１．３は、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、アミン１．４に、たとえば、メタノール性蟻酸アンモニウムおよび炭素触媒上の５％パラジウムで、７５℃で約６時間にわたり水素転位触媒水素化によって変換される。次いで、このようにして得られたアミン１．４を、カルボン酸１．６ま���はその活性化誘導体と反応させてアミド１．５に変換する。ここで置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、［ＣＨＯ］、Ｂｒなど）のいずれかであり、これらは以下に記載される。カルボン酸１．６の調製は、以下スキーム９−１４に記載されている。
【１１７６】
アミド形成反応は、アミド１．３の調製のために上記される条件と同様の条件の下で行う。好ましくは、カルボン酸１．６を、酸クロリドに変換し、その酸クロリドをＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０００，４，２６４に記載されるように溶媒混合物（有機溶媒（酢酸エチル）と水とからなる）中で、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下でアミン１．４と反応させて、アミド生成物１．５を得る。あるいは、アミド１．５を、スキーム２に示される手順によって得ることができる。この方法において、その製法が米国特許第５，４９１２，５３に記載されている２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−１，６−ジフェニル−ヘキサン−３−オール２．１を、カルボン酸１．６またはその活性誘導体（ここで、ここで置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体である）と反応させる。この反応は、アミド１．３および１．５の調製のために上記される条件に類似する条件の下で行う。好ましくは、等モル量のアミン２．１およびカルボン酸１．６を、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、ジメチルホルムアミド中で、カルボジイミド（例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド）の存在下で反応させて、アミド２．２を得る。次いで、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を、生成物２．２から除去して遊離アミン２．３を得る。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３２８に記載されている。脱保護は、ＢＯＣ化合物の、酸無水物（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）での処理またはトリメチルシリルヨージドまたは塩化アルミニウムとの反応によって行うことができる。好ましくは、ＢＯＣ基を、例えば、米国特許第５，９１４２，３２号に記載されるように、ジクロロメタン中、雰囲気温度でトリフルオロ酢酸とともに基質２．２の処理により除去して、遊離のアミン生成物２．３を得る。次いで、アミン生成物２．３は、Ｒ２ＣＯＯＨ２．４またはその活性化誘導体と反応させて、アミド２．
５を生成する。この反応は、アミド１．３および１．５の調製のために上記される条件と同様の条件の下で行う。好ましくは、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、等モル量のアミン２．３およびカルボン酸２．４を、ジメチルホルムアミド中でカルボジイミド（例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド）の存在下で反応させて、アミド１．５を得る。
【１１７７】
スキーム１および２に例示される反応は、以下に記載されるように、Ａがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体（例えば、必要に応じて保護されたＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである化合物１．５の調製を例示する。スキーム３は、化合物１．５（ＡがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ、以下に記載される）の、化合物１（Ａがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２）への変換を例示する。この手順において、化合物１．５を、以下スキーム９−３３に記載される手順を用いて化合物１に変換する。
【１１７８】
（ホスホネート中間体２の調製）
スキーム４および５には、ホスホネート中間体化合物２の調製のための２つの方法が示されている。所定の化合物のために使用される経路の選択は、存在する置換基および必要とされる反応条件下でのそれらの安定性を考慮した後に決定される。スキーム４に示されるように、本明細書に以下に記載されるように置換基Ａがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２での前駆体のいずれかであるトリベンジル化フェニルアラニン誘導体４．１は、アセトニトリルから誘導されるアニオン４．２と反応させて、ケトニトリル４．３を得る。トリベンジル化フェニルアラニン誘導体４１の調製は、以下のスキーム１５−１７に記載される。アセトニトリルのアニオンは、例えば、米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるように、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）中で強酸（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたは水素化ナトリウム）でアセトニトリルを処理することによって調製される。次いで、アセトニトリルアニオン４．２の非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）中の溶液を、エステル４．１の溶液に低温で加え、カップリング生成物４．３を得る。好ましくは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０に記載されるように、−４０℃で約２モル当量のアミドナトリウムをテトラヒドロフラン中のアセトニトリル溶液に加えることによって調製した約２モル当量のアセトニトリル溶液を、１モル当量のテトラヒドロフラン中のエステル４．１溶液に−４０℃で加えて、ケトニトリル４．３を生成する。次いで、上記ケトニトリル化合物４．３を、有機金属ベンジル試薬（例えば、ベンジルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬またはベンジルリチウム）と反応させて、ケトエナミン４．５を得る。この反応を、不活性非プロトン性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中で、−８０℃から雰囲気温度で行って、ベンジル化生成物４．５を得る。好ましくは、ケトニトリル４．３を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０に記載されるように、テトラヒドロフラン中の３モル当量のベンジルマグネシウムクロリドと雰囲気温度で反応させて、有機カルボン酸（例えば、クエン酸）での処理によってクエンチした後に、ケトエナミン４．５を生成する。次いで、ケトエナミン４．５を、ケトアミン４．６を介して２段階で還元してアミノアルコール４．
７を生成する。化合物４．５のアミノアルコール４．７への変換を、１工程で行われ得る
か、または米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるように、２段階で、中間体ケト
アミン４．６の単離を伴うかまたは伴わないで行うことができる。例えば、ケトエナミン
４．５を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０に記載されるように、ボ
ロン含有還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなど）を用いて、メタンスルホン酸の存在下で還元して、ケトアミン４．６を得る。この反応を、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔブチルエーテル）中で行う。次いで、この生成物４．６を、米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるように、水素化ホウ素ナトリウム−トリフルオロ酢酸を用いて還元させて、アミノアルコール４．７を得る。あるいは、ケトエナミン４．５を、アミノアルコール４．７に、中間体ケトアミン４．６の単離なしで還元することができる。この手順において、米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるように、ケトエナミン４．５は、エーテル様溶媒（例えば、ジメトキシエタンなど）中で水素化ホウ素ナトリウム−メタンスルホン酸と反応させる。次いで、この反応混合物を、クエンチ剤（例えば、トリエタノールアミン）で処理し、そしてその手順に続いて、水素化ホウ素ナトリウムの付加および溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）での処理によってアミノアルコール４．７を得る。アミノアルコール４．７は、酸Ｒ２ＣＯＯＨ２．４またはその活性化誘導体との反応によってアミド４．８へと変換されて、アミド４．８を得る。この反応は、アミド１．３および１．５の調製のために上記される条件と同様の条件の下で行われる。次いで、ジベンジル化アミド生成物４．８を脱保護して遊離アミン４．９を得る。脱ベンジル化反応のための条件は、ジベンジルアミン１．３の脱保護によりアミン１．４を得るために上記される条件（スキーム１）と同様である。次いで、アミン４．９を、チャート２ａ−２ｃに定義されるようなカルボン酸Ｒ３ＣＯＯＨ（４．１０）またはその活性化誘導体を反応させて、アミド４．１１を得る。この反応は、アミド１．３および１．５の調製のために上記される条件と同様の条件の下で行われる。あるいは、アミド４．１１は、スキーム５において例示される一連の反応により調製され得る。この一連の反応において、トリベンジル化アミノ酸誘導体４．１は、スキーム４において示される一連の反応によって、ジベンジル化アミン４．７に変換される。次いで、この化合物を、保護された誘導体（例えば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体５．１）に変換する。アミンのＢＯＣ誘導体への変換のための方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．３２７に記載されている。例えば、このアミンは、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ無水物）および塩基、または２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミド）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ））などと反応され得る。好ましくは、アミン４．７は、米国特許第５９１４３３３２号に記載されるようにメチルｔｅｒｔブチルエーテル中で雰囲気温度で約１．５モル当量のＢＯＣ無水物および過剰の炭酸カリウムと反応させて、ＢＯＣ保護生成物５．１を得る。次いで、Ｎ−ベンジル保護基は、アミド生成物５．１から除去さ���て、遊離アミン５．２を得る。この変換のための条件は、アミン１．４の調製（スキーム１）のために上記されているのと同様である。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジベンジル化合物５．１を、例えば、米国特許第５９１４３３２に記載されるように、メタノール性蟻酸アンモニウムおよび炭素触媒上の５％パラジウムでの、約７５℃で６時間の処理によって水素転位触媒水素化によってアミン５．２に変換する。次いで、アミン化合物５．２を、カルボン酸Ｒ３ＣＯＯＨまたはその活性化誘導体と反応させて、アミド５．３を得る。この反応は、アミド１．３および１．５の調製（スキーム１）のために上記される条件と類似の条件の下で行われる。次いで、ＢＯＣ保護されたアミド５．３を、ＢＯＣ保護基の除去によって、アミン５．４に変換する。この変換のための条件は、アミン２．３の調製（スキーム２）について上記される条件と同様である。脱保護は、ＢＯＣ化合物を酸無水物（たとえば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）での処理、またはトリメチルシリルヨージドまたは塩化アルミニウムとの反応によって行われ得る。好ましくは、ＢＯＣ基は、例えば、米国特許第５９１４２３２号に記載されているように、ジクロロメタン中で雰囲気温度で基質５．３をトリフルオロ酢酸で処理することによって除去して、遊離アミン生成物５．４を得る。次いで、このようにして得られた遊離アミンを、カルボン酸Ｒ２ＣＯＯＨ２．４またはその活性化誘導体と反応させて、アミド４．１１を得る。この反応を、アミド１．３および１．５の調製のために上記される条件と類似の条件の下で行う。スキーム４および５に示される反応は、以下において記載されているようにＡがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはその前駆体（例えば、必要に応じて保護されたＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである化合物４．１１の調製を例示する。スキーム６は、以下に記載されているように化合物４．１１（ここでＡが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）が化合物２への変換を示す。この手順において、化合物４．１１は、以下に記載されるスキーム９−３３の手順を用いて化合物２に変換される。
【１１７９】
【化２９５】
2005523912.tif 000474
【１１８０】
【化２９６】
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【１１８１】
【化２９７】
2005523912.tif 000476
（ホスホネート中間体３の調製）
ホスホネートエステル中間体化合物３を、スキーム７および８に示されるように、２つの代替的方法によって調製し得る。所定の化合物について使用される経路の選択は、存在する置換基、および必要とされる反応条件下での安定性を考慮した後になされる。スキーム７に示されるように、４−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタンニトリル７．１（調整法は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４，５９，４０４０に記載される）は、置換ベンジルマグネシウムハライド試薬７．２と反応し、ここで、Ｂ基が置換基であり、適切な場合、保護され、スキーム７に示す一連の反応の後、置換基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２に変換される。置換基Ｂの例は、Ｂｒ、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ２］、［ＣＨＯ］などであり；これらの基の、ホスホネート部分への転換は、以下のスキーム９−３３に示される。ベンジルマグネシウムハライド７．２と、ケトニトリル７．１との間の反応のための条件は、ケトエナミン４．５の調製について記載されたもの（スキーム４）と類似する。好ましくは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４，５９，４０４０に記載されるように、ケトニトリル７．１は、３モル当量の置換ベンジルマグネシウムクロリド７．２と、約０°にてテトラヒドロフラン中で反応し、有機カルボン酸（例えば、クエン酸）での処置によってクエンチした後、ケトエナミン７．３を生じる。そのようにして得られたケトエナミン７．３を、次に、中間体化合物７．４、７．５、７．６、および７．７を介して、ジアシル化カルビノール（ｄｉａｃｙｌａｔｅｄ  ｃａｒｂｉｎｏｌ）７．８に転換する。ケトエナミン７．３をジアシル化カルビノール７．８に変換する各工程における条件は、ケトエナミン４．５をジアシル化カルビノール４．１１に転換するための上記条件（スキーム４）と同一である。ジアシル化カルビノール７．８を、次に、以下のスキーム９−３３に示される手順を用いて、ホスホネートエステル３に変換する。あるいは、ホスホネートエステル３を、スキーム８に示される反応手段によって、得ることができる。この手順において、アミン７．４（その調製は上記に記載される）（スキーム７）を、ＢＯＣ誘導体８．１に変換する。ＢＯＣ基の導入の条件は、アミン４．７をＢＯＣ保護された産物５．１に変換する上記の条件と類似する（スキーム５）。好ましくは、アミン７．４を、約１．５モル当量のＢＯＣ無水物および過剰の炭酸カリウムと反応させ、そして、メチルｔｅｒｔ−ブチルエステル中で、周囲温度で、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるようにＢＯＣ保護された産物８．１を生じる。ＢＯＣ保護されたアミン８．１を、次に、中間体８．２、８．３、および８．４を介して、ジアシル化カルビノール７．８に変換する。この一連の反応の反応条件は、ＢＯＣ保護されたアミン５．１のジアシル化カルビノール４．１１への転換のための上記条件と類似する（スキーム５）。ジアシル化カルビノール７．８を、次に、以下のスキーム１８−２０に記載される手順を用いて、ホスホネートエステル３に変換する。
【１１８２】
（ホスホネート部分を取り込む、ジメチルフェノキシ酢酸の調製）
スキーム９は、ホスホネート部分を有する２，６−ジメチルフェノキシ酢酸が調製され得る手段による、２つの代替的な方法を記載する。ホスホネート基は、２，６−ジメチルフェノール部分中に導入され得、その後、酢酸基が付着され得るか、またはホスホネート基は、予め形成された２，６−ジメチルフェノキシ酢酸中間体に導入され得る。第１の順序において、置換２，６−ジメチルフェノール９．１（置換基Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２基の前駆体であり、フェノールの水酸基は、実行される反応に依存して、保護されても保護されなくてもよい）は、ホスホネート含有化合物９．２に変換される。置換基Ｂを、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２基に変換する方法は、以下のスキーム９−３３に記載される。ホスホネート含有産物９．２中に存在する、保護されたフェノールヒドロキシル基を、次に、以下に記載される方法を用いて脱保護して、フェノール９．３を生成する。フェノール産物９．３を、次に、２段階の工程において、対応するフェノキシ酢酸９．４に転換する。第１の工程において、フェノール９．３を、ブロモ酢酸９．５のエステルと反応させ、ここで、Ｒは、アルキル基または保護基である。カルボン酸を保護する方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ，第２版、１９９０，２２４ｆｆ頁）に記載される。フェノールエーテルを生じるフェノールのアルキル化は、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，４４６ｆｆ頁）に記載される。典型的には、フェノールおよびアルキル化剤は、有機塩基および無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）（ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏｎｏｎｅｎｅ）または炭酸カリウム）の存在下において、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、ともに反応する。好ましくは等モル量のフェノール９．３およびエチルブロモ酢酸は、炭酸セシウムの存在下で、還流温度でのジオキサン中で、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、ともに反応して、エステル９．６を生じる。このようにして得られたエステル９．６を、次に、加水分解して、カルボン酸９．４を生じる。この反応のために使用される方法は、Ｒ基の性質に依存する。Ｒが、アルキル基（例えば、メチル）である場合、加水分解は、エステルを、水性塩基、または水性アルコール性塩基で処理することによってか、またはエスラーゼ酵素（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ）の使用によって、行われる。Ｒが、保護基である場合、加水分解方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ，第２版、１９９０，ｐ．２２４ｆｆ）に記載される。好ましくは、Ｒがエチルであるエステル産物９．６は、水性メタノール中で、周囲温度で、米国特許第５，９１４，３３２号に記載されるように、水酸化リチウムと反応することによって、カルボン酸９．４に加水分解される。あるいは、適切に置換され���２，６−ジメチルフェノール９．７（置換基Ｂは、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の前駆体である）は、対応するフェノキシ酢酸９．８に転換される。アルキル化反応のために使用される条件は、フェノール９．３のエステル９．６への変換のための上記の条件と類似する。フェノールエステル９．８を、次に、Ｂ基の基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２の転換およびその後のエステル加水分解によって、カルボン酸９．４に変換される。エステル９．４中に存在するＢ基を、エステル部分のカルボン酸基への加水分解の前または後のいずれかにおいて（必要とされる化学的転換の性質に依存する）、基リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２へ転換され得る。スキーム９−１４は、ホスホネートエステル基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を記載する。示されるこの手順はまた、適切な場合、当業者の知識に従ってなされる修飾を用いて、フェノキシ酢酸エステル９．８の調製に適応され得る。
【１１８３】
スキーム１０は、窒素原子を取り込む炭素鎖の手段による、フェノール基に付着したホスホネートエステル基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を記載する。化合物１０．４は、２，６−ジメチルフェノールアルデヒド１０．１とアミノアルキルホスホネートエステル１０．２との間の還元性アルキル化反応の手段によって得られる。還元性アミノ化手順の手段によるアミンの調製は、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４２１）に記載される。この手順において、アミン成分１０．２およびアルデヒド成分１０．１は、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリド）の存在下において、ともに反応して、アミン産物１０．３を生じる。アミノ化産物１０．３を、次に、上記（スキーム９）のアルキル化およびエステル加水分解手順を用いて、フェノキシ酢酸化合物１０．４に変換する。例えば、等モル量の、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド１０．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジアルキルアミノエチルホスホネート１０．６（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６に記載される）を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下において、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９１，３９９６，１９６９に記載されるように、ともに反応して、アミン産物１０．３を生じる。次に、上記のように、産物を、酢酸１０．８に変換する。上記の手順を用いて、しかし、アルデヒド１０．５の代わりに、異なるアルデヒド１０．１を用いるか、および／または異なるアミノアルキルホスホネート１０．２を用いて、対応する産物１０．４を得る。この実施例およびこの次の実施例において、ホスホネートエステル基の性質は、多様であり得、化学的転換の手段によって、足場に取り込まれる前または後のいずれかにおいて、多様であり得る。転換、および転換が達成される方法は、以下（スキーム２１）に記載される。
スキーム１１は、飽和または非飽和アルキレン鎖の手段によってフェニル環に連結したホスホネート基を取り込む２，６−ジメチルフェノールの調製を記載する。この手順において、必要に応じて保護されたブロモ置換２，６−ジメチルフェノール１１．１が、パラジウム触媒されたヘック（Ｈｅｃｋ）反応の手段によって、ジアルキルアルケニルホスホネート１１．２と結合する。ヘック反応の手段によるアリールブロミドとオレフィンの結合は、例えば、Ｆ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．ＳｕｎｄｂｅｒｇによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，５０３頁に記載される。アリールブロミドおよびオレフィンは、ジメチルフォルムアミドまたはジオキサンのような極性溶媒中で、パラジウム（０）またはパラジウム（２）触媒の存在下で、結合する。結合反応の後、産物１１．３を、上記の手順を用いて（スキーム９）、対応するフェノキシ酢酸１１．４に変換する。あるいは、オレフィン産物１１．３を還元して、飽和２，６−ジメチルフェノール誘導体１１．５を生成する。炭素間の二重結合を還元する方法は、例えば、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ，１９８９，６頁に記載される。その方法としては、触媒還元、または、例えば、ジボランまたはジイミドを用いる化学的還元が挙げられる。還元反応の後、産物１１．５を、上記に記載のように（スキーム９）、フェノキシ酢酸１１．６に変換する。例えば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，６１，１０４５に記載されるように調製された３−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール１１．７を、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ，第２版、１９９０，７７頁）に記載のように、クロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランおよびイミダゾールのような塩基との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル１１．８に変換する。産物１１．８を、当モル量のジアルキルアリルホスホネート１１．９（例えば、ジエチルアリルホスホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ））と、約３モル％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、約６０°でのジメチルフォルムアミド中で反応させて、結合した産物１１．１０を生成する。例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液を用いて、エーテル１１．１０での処理によって、シリル基を、除去して、フェノール１１．１１を産生する。この化合物を、上記の手順（スキーム９）を用いて、対応するフェノキシ酢酸１１．１２に変換する。あるいは、非飽和化合物１１．１１を、例えば、例えば、Ｒ．Ｎ．ＲｙｌａｎｄｅｒによるＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５，Ｃｈ．２に記載されるように、アルコール性溶媒（例えば、メタノール）中で、触媒としての炭素上の５％パラジウムを用いる触媒性水素化によって、還元して、飽和アナログ１１．１３を生成��る。この化合物は、上記の手順（スキーム９）を用いて、対応するフェノキシ酢酸１１．１４に変換される。上記の手順を用いるが、しかし、３−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール１１．７の代わりに、異なるブロモフェノール１１．１、および／または異なるジアルキルアルケニルホスホネート１１．２を用いて、対応する産物１１．４および１１．６を得る。
【１１８４】
スキーム１２は、ホスホネート基が環状炭素の手段によって２，６−ジメチルフェノキシ部分に結合された、ホスホネート含有２，６−ジメチルフェノキシ酢酸１２．１の調製を記載する。この手順において、ブロモ−置換２，６−ジメチルフェノール１２．２は、スキーム９に記載される手順を用いて、対応する２，６−ジメチルフェノキシ酢酸エステル１２．３に変換される。後者の化合物は、次に、パラジウム触媒ヘック反応の手段によって、ｎが１または２であるシクロアルケノン１２．４と反応する。結合反応は、１１．３の調製（スキーム１１）について上記された条件と同一の条件において行われる。産物１２．５を、次に、１１．３の還元（スキーム１１）について上記されるように、触媒的に還元して、置換シクロアルカノン１２．６を生じる。ケトンを、次に、ジアルキル２−アミノエチルホスホネート１２．７およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いて、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３８４９，１９９６に記載されるように、還元的アミノ化（ａｍｉｎａｔｉｏｎ）手順に供して、アミンホスホネート１２．８を生じる。還元的アミノ化反応を、アミン１０．３の調製（スキーム１０）について上記したのと同一の条件下で、行う。結果として生じるエステル１２．８を、次に、上記のように加水分解して、フェノキシ酢酸１２．１を生成する。例えば、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール１２．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、上記のように、フェノキシエステル１２．１０に変換する。後者の化合物を、次に、約６０°でジメチルフォルムアミド溶液中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ｔｅｔｒａｋｉｓ  （ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）  ｐａｌｌａｄｉｕｍ（０））およびトリエチルアミンの存在下で、シクロヘキセノン（ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｏｎｅ）１２．１１と結合させて、シクロヘキセノン１２．１２を生じる。エノン（ｅｎｏｎｅ）を、次に、触媒としての炭素上の５％パラジウムを用いる触媒性水素化の手段によって、飽和ケトン１２．１３に還元する。飽和ケトンを、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６に記載されるように調製した当モル量のジアルキルアミノエチルホスホネート１２．１４と反応させ、アミン１２．１５を生成する。周囲温度での水性メタノール中での水酸化リチウムを用いる加水分解は、次に、酢酸１２．１６を生じる。上記の手順を用いるが、しかし、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール１２．９の代わりに、異なるブロモ置換２，６−ジメチルフェノール類１２．２を用いて、および／または異なるシクロアルケノン１２．４を用いて、および／または異なるジアルキルアミノアルキルホスホネート１２．７を用いて、対応する生成物１２．１を得る。
【１１８５】
スキーム１３は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖の手段によって、フェニル環に付着したホスホネート基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を記載する。化合物を、必要に応じて保護された水酸基、チオまたはアミノ置換２，６−ジメチルフェノール１３．１が、例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下において反応し、そして、必要に応じて、ヨウ化カリウムのようなヨウ化物の触媒量の存在下で、ジアルキルブロモアルキルホスホネート１３．２と反応する、アルキル化反応の手段によって、得る。反応を極性有機溶媒（例えば、ジメチルフォルムアミドまたはアセトニトリル）中で、周囲温度から約８０°において、行う。アルキル化反応の産物１３．３を、次に、上記のように（スキーム９）、フェノキシ酢酸１３．４に変換する。例えば、ＥＰ  ４８２３４２に記載されるように調製された２，６−ジメチル−４−メルカプトフェノール１３．５を、約６０°のジメチルホルムアミド中で、当モル量のジアルキルブロモブチルホスホネート１３．６（調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９４、９、９０９に記載される）と、約５モル当量の炭酸カリウムの存在下で反応させ、チオエーテル産物１３．７を得る。この化合物は、上記の手順（スキーム９）を用いて、対応するフェノキシ酢酸１３．８に変換される。上記の手順を用いるが、しかし、２，６−ジメチル−４−メルカプトフェノール１３．５の代わりに、異なる水酸基、チオまたはアミノフェノール１３．１、および／または異なるジアルキルブロモアルキルホスホネート１３．２を用いて、対応する産物１３．４を得る。  スキーム１４は、芳香族基またはヘテロ芳香族基の手段によって付着したホスホネートエステル基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を記載する。この手順において、必要に応じて保護された水酸基、メルカプトまたはアミノ置換２，６−ジメチルフェノール１４．１を、塩基性条件下で、ビス（ハロメチル）アリールまたはヘテロアリール化合物１４．２と反応させる。当モル量のフェノールおよびハロメチル化合物を、極性有機溶媒（例えば、ジメチルフォルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）、あるいはジメチルアミノピリジン存在下で反応させ、エーテル、チオエーテルまたはアミノ産物１４．３を生成する。産物１４．３を、次に、上記の手順（スキーム９）を用いて、フェノキシ酢酸エステル１４．４に変換する。後者の化合物を次に、約１００°において、トリアルキルホスファイト１４．５との反応によって、Ａｒｂｕｚｏｖ反応に供し、ホスホネートエステル１４．６を生成する。Ａｒｂｕｚｏｖ反応の手段によるホスホネートの調製は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５に記載される。結果として生じる産物１４．６を、次に、上記の手順（スキーム９）を用いて、エステル部分の加水分解によって、酢酸１４．７に変換する。例えば、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェノール１４．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１モル当量の３，５−ビス（クロロメチル）ピリジン（この調製は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２，１６３に記載される）と反応させ、エーテル１４．１０を生成する。反応を、５モル当量の炭酸カリウムの存在下で、周囲温度で、アセトニトリル中で行う。産物１４．１０を、次に、上記の手順（スキーム９）を用いて、エチルブロモ酢酸と反応させ、フェノキシ酢酸エステル１４．１１を生成する。この産物を、１００°で３時間、３モル当量のトリエチルホスファイト１４．１２とともに加熱して、ホスホネートエステル１４．１３を生成する。次に、上記のように、例えば、水性エタノール中の水酸化リチウムを用いる反応によって、酢酸エステル部分の加水分解をして、フェノキシ酢酸１４．１４を生成する。上記の手順を用いるが、しかし、ビス（クロロメチル）ピリジン１４．９の代わりに、異なるビス（ハロメチル）芳香族またはヘテロ芳香族化合物化合物１４．２、および／または異なる水酸基、メルカプト、またはアミノ置換２，６−ジメチルフェノール１４．１および／または異なるトリアルキルホスファイト１４．５を用いて、対応する産物１４．７を得る。
【１１８６】
【化２９８】
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【１１８７】
【化２９９】
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【１１８８】
【化３００】
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【１１８９】
【化３０１】
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【１１９０】
【化３０２】
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（ホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体４．１またはその前駆体の調製）
スキーム１５〜１７は、ホスホネートを含有するフェニルアラニンのアナログの種々の調製方法を記載する。次に、化合物を、上記のように（スキーム４および５）化合物２の調製に用いる。スキーム１５は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖の手段によってフェニル環に付着されたホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体の調製を記載する。化合物は、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン誘導体１５．５の、アルキル化または縮合反応の手段によって、得られる。この手順において、水酸基またはメルカプト置換フェニルアラニン１５．１は、ベンジルエステル１５．２に変換される。カルボン酸のエステルへの変換は、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，９６６頁）に記載される。変換は、カルボン酸とベンジルアルコールとの間の酸触媒反応の手段によるか、または、カルボン酸とベンジルハライド（例えば、ベンジルクロリド）との間の塩基触媒反応によって、行われ得る。ベンジルエステル１５．２中に存在する水酸基またはメルカプト置換を、次に、保護する。フェノールおよびチオールの保護方法は、それぞれ、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ，第２版、１９９０，１０頁、２７７頁）に記載される。例えば、適切なＯＨおよびＳＨ保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルが挙げられる。代替的なＳＨ保護基としては、４−メトキシベンジルおよびＳ−アダマンチルが挙げられる。保護された水酸基またはメルカプトエステル１５．３を、次に、ベンジルまたは置換ベンジルハライドおよび塩基（例えば、米国特許第５，４９１，２５３号）と反応させ、Ｎ，Ｎ−ジベンジル生成物１５．４を生成する。例えば、米国特許第５，４９１，２５３号に記載されるように、アミン１５．３を、炭酸カリウムを含む水性エタノール中で、約９０°で２モル当量のベンジルクロリドと反応させ、トリベンジル化産物１５．４を生成する。ＯまたはＳ置換基に存在する保護基を、次に、除去する。ＯまたはＳ保護基の除去は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ，第２版、１９９０，１０頁、２７７頁）に記載される。例えば、シリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、周囲温度において、テトラヒドロフランのような溶媒存在下において、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどの処理によって、除去される。Ｓ−アダマンチル保護基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８に記載されるように、トリフロオロ酢酸中のトリフロオロ酢酸水銀での処理によって、除去される。結果として生じるフェノールまたはチオフェノール１５．５を、次に、ヘテロ原子およびアルキレン鎖の手段によって、ホスホネート部分を取り込む、保護されたフェニルアラニン誘導体１５．６、１５．７または１５．８を提��する種々の条件下において反応させる。１つのオプションとして、フェノールまたはチオフェノール１５．５を、ジアルキルブロモアルキルホスホネート１５．９と反応させて、生成物１５．６を得る。１５．５と１５．９との間のアルキル化反応は、有機塩基または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン、炭酸セシウム、または炭酸カリウム）の存在下で行われる。反応は、周囲温度から約８０°において、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）の存在下において行われ、エーテルまたはチオエーテル産物１５．６を生成する。例えば、スキーム１５  実施例１に記載されるように、水酸基置換フェニルアラニン誘導体（例えば、チロシン）１５．１２は、上記のように、ベンジルエステル１５．１３に変換される。後者の化合物を、次に、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、イミダゾールのような塩基の存在下において、１モル当量のクロロｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランと反応させ、シリルエーテル１５．１４を生成する。次に、この化合物を、上記のように、トリベンジル化誘導体１５．１５に変換する。シリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２に記載されるように、１５．１５を、周囲温度において、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液で処理することによって、除去され、フェノール１５．１６を得た。次に、後者の化合物を、炭酸セシウムの存在下において、約６０°でジメチルホルムアミド中で、１モル当量のジアルキル３−ブロモプロピルホスホネート１５．１７（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、アルキル化産物１５．１８を生成する。上記の手順を用いるが、しかし、４−ヒドロキシフェニルアラニン１５．１２の代わりに、異なる水酸基またはチオ置換フェニルアラニン誘導体１５．１、および／または異なるブロモアルキルホスホネート１５．９を用いて、対応するエーテルまたはチオエーテル生成物１５．６を得る。あるいは、水酸基またはメルカプト置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１５．５を、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下で、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１５．１０と反応させ、エーテルまたはチオエーテル化合物１５．７を生成する。Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の手段による、芳香族エーテルの調製は、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，４４８頁）、ならびに、Ｆ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．ＳｕｎｄｂｅｒｇによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，１５３−４頁に記載される。フェノールまたはチオフェノールおよびアルコール成分は、ともに、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィンの存在下で、非プロトン溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で反応する。例えば、実施例２、スキーム１５に示されるように、ＷＯ００３６１３６に記載されるように調製される３−メルカプトフェニルアラニン１５．１９は、上記のように、ベンジルエステル１５．２０に変換される。結果として生じるエステルを、次に、テトラヒドロフラン溶液中で、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４に記載されるように、水酸化アンモニウムの存在下で、１モル当量の４−メトキシベンジルクロリドと反応すして、４−メトキシベンジルチオエーテル１５．２１を生成する。次に、この化合物を、トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１５．４の調製について上記されるように、トリベンジル誘導体１５．２２に変換する。次に、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４４２０，１９８７に記載されるように、４−メトキシベンジル基を、チオエーテル１５．２２と、トリフルオロ酢酸中のトリフルオロ酢酸水銀およびアニソールとの反応によって除去し、チオール１５．２３を生成する。後者の化合物は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８に記載されるように、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の条件下で、ジアルキルヒドロキシメチルホスホネート１５．２４、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンと反応させ、チオエーテル生成物１５．２５を生成する。上記の手順を用いて、しかし、メルカプト置換フェニルアラニン誘導体１５．１９の代わりに、異なる水酸基、メルカプト置換フェニルアラニン１５．１、および／または異なる苣ꊂ菣궂菣銃菣궃苣랂菣膃菣鮃苣鮃菣벃菣醼볯躼볯邼苣ꢔ臣ꚁ胣뺯뿥馁苣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧邈⼼㹵觧醼볯躼볯銂뻥讂胣芁苣蒁臣膀냦뢅鿥뺁臣꾁菣ꮃ苣鞃菣꺽迦袃菣馃菣뢂菣隌菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃ꫨ躰뷤醼볯躼볯銂胣겼뷯貁蓨ꊛ鿥ꞁ臣讂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ菣릂菣趃菣袃臣뮴胦隌ꫨ躰뷤醼볯躼볯醼臣趏뿥閁臣讂胣邈裥꾁胣떥胦麝菣궃菣뎃뫦銪볯设臣낁胣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣뺁臣꾁苣ꪂ苣떂菣覼룤ꞁ胣覜ꧦꦡ鿥뺁臣꾁蓧龩ꇥ몟볯设臣낁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣뺁臣꾁苧뢅苣랂苣ꂃ볯꺁귥ꢜ룤ꞁ胣ꢁ苣ꮁ迥鲿臣膀苣벃菣ꮃ臣龁臣膃苣ꢂ菣蚃菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧邈⼼㹵觧醼볯躼볯銂铧邈臣讂胣设臣낁胣龮雦设볯膀苣궂菣ꂃ볯閼臣風볨閁苣讂苣蚁臣膀볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣醼볯躼볯隼볯ꚼ뷯閽뷯膽볯銂胣誸꣨꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣袃菣馃菣뢂菣隌賥袐觧醼볯躼볯鞼臣覤迦馁苣芀뻥薀臣隌郥ꦉ臣膀듧閼볯슐ꮁ臣蒁臣膀苣ꆃ菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鮃⼼㹵菣ꂃ苣龃菣궸臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ臣颭鳥许臣膀볯薽뷯躼볯薽뷯钽볯貼볯馼볯隼볯銼볯貼볯钼볯鞼臣風볨閁苣讂苣蚁臣뾪ꏨ閁苣龁苣ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣㲛甯讃菣ꪂ苣랂菣膃菣鮃苣鮃菣벃菣醼볯躼볯颼臣趏뿥鞁臣膀苣벃菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龔裦㲐甯ꦉ볯閼볯銼볯銂铧邈臣讂胣誸꣨꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣鞁臣鞁胣뒰藩몟뷧鮏菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃ꫨ躰뷤醼볯躼볯隼臣ꎻ苣誂臣膀闧ꪁ苣뒰藩몟胣ꆃ菣ꮂ菣袃뷧鮏菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃볯閼볯醼胣誁苣뎁볯뺁臣꾁闧ꪁ苣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣㲛甯讃菣ꪂ苣랂菣膃菣鮃苣鮃菣벃菣醼볯躼볯醼苣ꢔ臣ꚁ胣뺯뿥馁苣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧邈⼼㹵觧醼볯躼볯銂뻥讂胣㲂牢ਾ†胣醼볯馼볯醀戼㹲 릂苣벃菣醼볯꾁胣銪듧龎귥銂迥誂뻨肂苣ꮃ苣것菣階臣讉껦ꮁ苣ꎁ臣膀菣Ꞃ菣ꮃ鋧ꮁ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邵郥㲈甯閁苣龁胣鮃苣鮃菣벃菣ꢃ裥銂迥誂뻨肂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃ꫨ躰뷤꺁ꫨ붣苣몤臣芀賥袐觧꾁胣閃苣ꮃ菣ꮃ裢꺽迦袃菣馃菣뢂菣隌菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃ꫨ躰뷤醼볯躼볯ꢁ苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣趃菣袃볯隼볯銼臣꺁雩꺁苩莅胦ꊂ菣궂菣隌迥鲿臣讉껦ꮁ苣ꎁ臣鞾苣貂苣芀臣꺁触蚠臣誁臣ꚁ胣銃菣궃苣랂菣膃菣꺽迦閃苣讃菣ꊂ菣讃菣醼볯躼볯貁胣覜ꧦꦡ鿥뺁臣꾁蓧龩ꇥ몟볯设臣낁胣뢂苣뚂菣랂苣궃菣趃菣뺁臣꾁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯꺁귥ꢜ룤ꮁ臣蒁臣膀菣뎃苣ꮃ菣ꦃ苣覃볯设臣낁胣馃菣뢂菣꾂菣ꪃ菣覼臣鎼귧辇臣꺁迥鲿臣袂臣ꚁ胣袃菣馃菣뢂菣隌ꫨ躰뷤醼볯躼볯ꮁꓥ鮏臣貂苣芀迥鲿臣膀ꗦꞀ뫦銪臣颭鳥许臣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ胣閁苣ꮁ냦꺁귥ꢜ룤ꞁ胣財苣貂苣芀뻤袁臣膀苣龃菣뢅볯隼볯鎼臣膀뇧붛觧놨곧閼볯钼볯醼볯銼볯鎼迥ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣銂郥肂냦Ꞁ苣뾂菣벃菣궸臣膀菣뎃苣ꮃ苣궃菣覃臣鎼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎽⼼㹵蟩ꢁ迥鲿臣ꚁ胣ꎔ觧醼볯躼볯銂铧邈臣讂胣貾胨꺁賥袐觧꾁胣ꆬ臣膀藩隌臣貂臣膀꿥鲿臣讂苣ꮃ菣銃菣醼볯躼볯銂铧邈臣讂胣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣ꊂ菣螃菣覃臣꺁ꓥ鮏臣膀뻤袁臣膀胣ꎼ뷯趽뷯銽뷯袽뷯躽뷯覽뷯薽†볯銽뷯膽뷯覽뷯₃뒼뷯膽뷯鎽뷯辽뷯趽뷯钽뷯辽뷯鎽胣袼볯躼볯躼볯膽뷯辽뷯讽볯뚼볯ꢼ볯醼볯颼볯貼볯邼볯蚽뷯膠볯ꮁ꣨覼臣貂苣芀藥讞髧ꮁ臣膀苣ꮃ苣벃菣꾁胣뢅賥ꒉ볯设臣낁胣钃菣뢂菣Ꚃ菣꾂菣궃苣궃菣벃菣膀苧뢅諩膀臣龁臣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣込蓧뒰藩뢅臣趏뿥鞁臣膀苣ꮃ菣銃菣㲉⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧邈⼼㹵觧醼볯躼볯銂铧邈臣讂胣设臣낁胣ꮂ菣鎃菣벃菣醼볯躼볯꾁胣ꪼ볯꾼뷯螽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯钼볯貼볯钼볯邼볯醼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ胣鮃苣늂菣膀苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃臣袂臣袃菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꢁ迥鲿臣ꚁ胣ꊂ菣螃菣覃볯隼볯醼苣龔裦馁苣芀臣꺁賥袐觧꾁胣ꦁ裥ꪁ苩莅觥꺁귥ꢜ룤ꞁ苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣趃菣袃볯隼볯銼臣趏뿥鞁臣膀苣龃菣ꎔ觧醼볯躼볯銂铧邈臣讂胣蒂藥Ꞁ苣龃菣隌迥鲿臣讉껦ꮁ苣讂苣龃菣꺁ꫨ붣臣膀룤風臣風볨閁苣讂볯릂苣벃菣醼볯覼胣设臣낁胣ꆼ뷯钽뷯₁ꎼ뷯薽뷯躼볯莽뷯躽뷯躼볯薽뷯躼볯貼볯馼볯鞼볯ꊼ볯醼볯醼볯馼臣風볨閁苣讂苣蚁臣뾪ꏨ閁苣龁볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣醼볯躼볯꾁胣誸꣨꺁苣蚁臣膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鮃⼼㹵菣龃菣隌ꫨ躰뷤醼볯躼볯ꮁꓥ鮏臣貂苣芀臣꺁賥袐觧꾁胣ꆬ臣膀苣뾂菣벃菣궸臣膀釥늛룦ꚺ臣膀苣ꊂ菣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ臣颭鳥许臣膀볯躼볯銽뷯躼볯袽뷯趽볯貼볯邼볯貼볯閼볯隼볯隼臣風볨閁苣讂苣蚁臣뾪ꏨ閁苣龁苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣膃菣鮃苣鮃菣벃菣醼볯躼볯꺁볯ꊃ菣鎽蟩ꢁ迥鲿臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣隌铧ꦉ볯隼볯醼볯銂铧邈臣讂胣誸꣨꺁触蚠苣ꢔ臣讂臣膀臣讁臣膀볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣醼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ胣낕臣讂菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃볯隼볯鎼胣誁苣뎁볯뺁臣꾁闧ꪁ苣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣趃菣袃볯隼볯銼苣ꢔ臣ꚁ胣뺯뿥馁苣ꎔ觧醼볯躼볯銂뻥讂胣㲂牢ਾ†胣醼볯馼볯醀戼㹲 릂苣벃菣醼볯꾁胣鮃苣鮃菣벃菣ꢃ裥貁菣Ꞃ菣ꮃ鋧ꮁ鯧ꖎ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邵郥㲈甯鞁臣膀菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃ꫨ躰뷤꺁ꫨ붣苣風볨馁苣芀臣꺁触蚠臣誁臣ꚁ胣ꦁ裥ꮁ뿤랭臣貂臣隃菣ꊃ뷧鮏菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃볯鞼볯銼臣膀菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼꟨銪臣颭鳥许臣誁臣ꚁ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣ꆂ苣袃볯鞼볯鎼臣邵郥鞁臣膀菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ볯鞼볯钼苣㲒⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧邈⼼㹵臣讂胣ꊂ菣벃菣隃菣龃菣ꢁ苣ꊂ菣궂菣鮃苣閃苣膃菣ꢁ臣鎖臣ꮂ菣鞃菣뎃苣趏뿥꺁触떮臣袂苣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣벃菣꺁ꫨ붣臣膀볯躼볯薽뷯躼볯袽뷯趽볯膀볯閼볯醼볯鞼볯貼볯馼볯銼臣風볨閁苣讂胣设臣낁胣낼뷯邽뷯躼볯薽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯貼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁꫨ붣臣貂臣鎼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃볯鞼볯閼臣膀룤風臣袂臣ꮁ볯릂苣벃菣醼볯覼胣袃菣馃菣뢂菣隌賥袐觧醼볯躼볯ꮁꓥ鮏臣貂苣芀곦ꮁ胣鎁臣隌郥ꦉ臣膀볯躼볯薽뷯躼볯袽뷯趽볯貼볯閼볯醼볯鞼볯貼볯馼볯銼臣風볨閁苣讂苣蚁臣膀苩膵臣誁臣讂菣ꮃ苣뎃뫦늶룤ꞁ胣뢂苣膃菣鮃苣閃苣ꒂ菣醼볯躼볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣袂臣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯ꢁ迥鲿臣ꚁ胣鮃苣鮃菣벃菣㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧邈⼼㹵觧醼볯躼볯銂铧邈臣讂胣誸꣨꺁触蚠苣ꢔ臣讂臣膀臣讁臣膀볯銈菣궃菣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣醼볯躼볯꺁믤辂苣ꮁ胣낕臣讂菣궃菣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣醼볯躼볯膀臣袂臣込臣龁臣낕臣讂苣ꊂ菣궂菣鮃苣閃苣ꒂ菣醼볯躼볯銂铧蒁臣膀꿥鲿臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龔裦㲐甯ꦉ볯鞼볯钼苣鞾苣芀戼㹲 邀볯醼볯鎼胣㲑牢ਾ††胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㌲ㄹ⸲楴≦㈾〰㔵㌲ㄹ⸲楴쉦゠〰㠴㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲 邀볯醼볯钼胣㲑牢ਾ††胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔵㌲ㄹ⸲楴≦㈾〰㔵㌲ㄹ⸲楴쉦゠〰㠴㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲 袼꟦ꂀ볯銂铧蒁苣鮃苣鮃菣벃菣ꢂ苣蚃菣꺁ꫨ붣볯㲉牢ਾ†苣궂菣ꂃ볯颼臣膀菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ菩蚈臣閃苣讃菣낒臣뒛軦㲥⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧袐⼼㹵臣龁胣隌郥ꦉ볯꺁ꫨ붣苣風볨馁苣芀臣꺁触蚠臣誁臣ꚁ胣ꪼ볯꾼뷯螽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯馼볯钼볯颼볯ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁꫨ붣臣貂臣놂菣讃菣ꪃ菣鞼볯醼臣膀룤風볯릂苣벃菣躽볯꺁苣蚁臣膀菣궃菣馃菣뢂菣麃苣趃苣Ꚃ菣较菣ꒂ菣ꚩ雨醼볯躼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