【手続補正書】
【提出日】平成22年4月12日(2010.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
2009533358.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルカリール、置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環または置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−６アルカリール、置換されていてもよいＣ２−９複素環または置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｒ４ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ４またはＲ４ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ４であり、ｒ４は０から２の整数であり、Ｒ４Ａは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−４アルカリール、置換されていてもよいＣ２−９複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環、置換されていてもよいＣ１−６チオアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイル、置換されていてもよいＣ１−４チオアルク複素環または置換されているアミノであり、Ｒ４Ｂは、置換されていないＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ２−９複素環、置換されていてもよいＣ１−６チオアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイル、置換されていてもよいＣ１−４チオアルク複素環または置換されていてもよいアミノであり、
Ｒ５はＨまたはＲ５ＡＣ（ＮＨ）（ＣＨ２）ｒ５またはＲ５ＡＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、ｒ５は０から２の整数であり、Ｒ５Ａは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−４アルカリール、置換されていてもよいＣ２−９複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環、置換されていてもよいＣ１−６チオアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイル、置換されていてもよいＣ１−４チオアルク複素環または置換されていてもよいアミノであり、
Ｒ４およびＲ５の一方はＨであり、ただし両方がＨであることはなく、
Ｒ４がＨである場合はＲ１はＨであり、
Ｒ５がＨの場合はＲ３はＨである。］
【請求項２】
Ｒ１がＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルカリール、置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、
Ｒ４が、ＨまたはＲ４ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、ｒ４が０〜１の整数であり、Ｒ４Ａが置換されていてもよいＣ２−９複素環または置換されているアミノであり、
Ｒ５がＨまたはＲ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、ｒ５が０〜１の整数であり、Ｒ５Ａが置換されていてもよいＣ２−９複素環または置換されていてもよいアミノである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルカリール、置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよいＣ２−９複素環であり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立に、Ｈまたは下記の基：
【化２】
2009533358.tif 000002
であり、Ｘ＝ＯまたはＳである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルカリール、置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよいＣ２−９複素環であり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立にＨまたは下記の基：
【化３】
2009533358.tif 000003
であり、Ｘ＝ＯまたはＳである請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４が、
【化４】
2009533358.tif 000004
であり、Ｘ＝ＯまたはＳである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環、置換されていてもよいＣ２−９複素環またはＮＲＧＲＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、ＲＧおよびＲＨのそれぞれが独立に、水素；１〜６個の炭素原子のアルキル；３〜８個の炭素原子のシクロアルキル；アダマンチル；およびアルクシクロアルキルからなる群から選択され、そのシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子のものであり、前記アルキレン基は１〜１０個の炭素原子のものである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよいＣ１−６アルカリールである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が
【化５】
2009533358.tif 000005
であり、Ｘ＝ＯまたはＳである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ２−９複素環である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１またはＲ３が
【化６】
2009533358.tif 000006
または
【化７】
2009533358.tif 000007
であり、ＺがＮＲ６であり、Ｒ６がＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｏが０〜３の整数であり、ｐが１〜２の整数であり、ｑが０〜２の整数であり、ｒが０〜１の整数であり、ｓが１〜３の整数であり、ｕが０〜１の整数であり、ｔが５〜７の整数であり、前記Ｒ１またはＲ３置換基が０〜６個の炭素−炭素二重結合または０もしくは１個の炭素−窒素二重結合を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記からなる群から選択される化合物または該化合物のエナンチオマー、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化８】
2009533358.tif 000008
2009533358.tif 000009
【請求項１２】
内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）または誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）よりも神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）を選択的に阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｅＮＯＳおよびｉＮＯＳの両方よりもｎＮＯＳを選択的に阻害する、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物を含有する、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療または予防するための医薬。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物と、オピオイドとが組み合わされていることを特徴とする、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療または予防するための医薬。
【請求項１７】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メペリジン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンまたはトラマドールである請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物と、抗鬱薬、抗癲癇薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗不整脈剤、ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬、α−２−アドレナリン受容体作働薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬、またはコレシストキニンＢ拮抗薬とが組み合わされていることを特徴とする、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療または予防するための医薬。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と、セロトニン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬とが組み合わされていることを特徴とする、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療または予防するための医薬。
【請求項２０】
前記セロトニン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬が、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ドニトリプタンまたはゾルミトリプタンである請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物と、サブスタンスＰ拮抗薬、抗炎症性化合物、ＤＨＰ感受性Ｌ型カルシウムチャネル拮抗薬、ω−コノトキシン感受性Ｎ型カルシウムチャネル拮抗薬、Ｐ／Ｑ型カルシウムチャネル拮抗薬、アデノシンキナーゼ拮抗薬、アデノシン受容体Ａ１作働薬、アデノシン受容体Ａ２ａ拮抗薬、アデノシン受容体Ａ３作働薬、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アデノシンヌクレオシド輸送阻害剤、バニロイドＶＲ１受容体作働薬、カンナビノイドＣＢ１／ＣＢ２作働薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、カイネート受容体拮抗薬、ナトリウムチャネル遮断薬、ニコチン酸アセチルコリン受容体作働薬、ＫＡＴＰカリウムチャネル開口剤、Ｋｖ１．４カリウムチャネル開口剤、Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル開口剤、ＳＫカリウムチャネル開口剤、ＢＫカリウムチャネル開口剤、ＩＫカリウムチャネル開口剤、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口剤、ムスカリンＭ３拮抗薬、ムスカリンＭ１作働薬、ムスカリンＭ２／Ｍ３部分作働薬／拮抗薬または抗酸化剤とが組み合わされていることを特徴とする、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療または予防するための医薬。
【請求項２２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１５〜２１のいずれかに記載の医薬。
【請求項２３】
前記状態が、片頭痛、異痛を伴う片頭痛、神経障害性疼痛、中枢性卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）、慢性緊張型頭痛、慢性疼痛、急性脊髄損傷、糖尿病性神経障害、炎症性疾患、卒中、再潅流傷害、頭部外傷、心原性ショック、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）関連神経損傷、低体温心停止（ＨＣＡ）、ＡＩＤＳ関連認知症、神経毒性、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘発神経毒性、薬物中毒、モルヒネ／オピオイド誘発耐性、依存、痛覚過敏または離脱症状、エタノール耐性、依存または離脱症状、癲癇、不安、鬱病、注意欠陥多動性障害または精神病である請求項１５〜２１のいずれかに記載の医薬。
【請求項２４】
前記状態が、卒中、再潅流傷害、神経変性、頭部外傷、ＣＡＢＧ、前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、異痛を伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛、神経障害性疼痛、中枢性卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）、モルヒネ／オピオイド誘発痛覚過敏または慢性疼痛である請求項１５〜２１のいずれかに記載の医薬。
【請求項２５】
前記化合物が１，５−置換インドールであり、前記状態が中枢性卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）である請求項１５〜２１のいずれかに記載の医薬。
【請求項２６】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
下記式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化９】
2009533358.tif 000010
【請求項２８】
下記式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１０】
2009533358.tif 000011
【請求項２９】
下記式を有する化合物または該化合物のエナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
【化１１】
2009533358.tif 000012
【請求項３０】
下記式を有する化合物または該化合物のエナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
【化１２】
2009533358.tif 000013
【請求項３１】
下記式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化１３】
2009533358.tif 000014
［式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ３は、置換されていてもよいアミノ基により置換されている、３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである。］