【手続補正書】
【提出日】平成22年8月17日(2010.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のコア層又は中心層（ａ）、バリヤー層（ｂ）及び（ｃ）腸溶性物質を含む徐放性の固体状経口投与用多層配合剤：
（ａ）カルシウムチャンネル遮断薬を含有するコア層又は中心層、
（ｂ）１種又は複数種の膨潤性、侵食性又はゲル化性のポリマーを含有する１又は複数のバリヤー層であって、胃腸管内へのカルシウムチャンネル遮断薬の放出を遅延させることによって、コート−コア型配合剤に比べて、カルシウムチャンネル遮断薬の摂取量を増加させる該バリヤー層、及び
（ｃ）少なくとも１つの層中の腸溶性物質。
【請求項２】
カルシウムチャンネル遮断薬が、下記の群から選択されるジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断薬である請求項１記載の配合剤：
ニソルジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
コア層又は中心層が、下記の群から選択される１種又は複数種の腸溶性物質をさらに含有すると共に、１種又は複数種の該腸溶性物質の濃度がコア層又は中心層の重量に基づいて約０．１〜約２０重量％又は約１〜約１５重量％である請求項１記載の配合剤：
セルロースアセテートフタレート、アルギネート、アルカリに溶解性のアクリル樹脂、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリレート−メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、スチロール−マレイン酸コポリマー、及びこれらの混合物。
【請求項４】
コア層又は中心層が、カルシウムチャンネル遮断薬の放出を調整する物質であって、下記の群から選択される１種又は複数種の該物質をさらに含有すると共に、１種又は複数種の該物質の濃度がコア層又は中心層の重量に基づいて約１〜約９０重量％又は約１０〜約４５重量％である請求項１記載の配合剤：
架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、」カルボキシメチルデンプン、アクリル酸とメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、ポリエステル、酸無水物ポリマー、ポリメチルビニルエーテル／酸無水物コポリマー、メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼンコポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、デンプン及びその誘導体、β−シクロデキストリン、その他のシクロデキストリン誘導体、グリセリルモノステアレート、トリグリセリド誘導体、半合成グリセリド、水素化ヒマシ油、グリセリルパルミトステアレート、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、グリセロール、エチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ポリオキシエチレングリコール、コロイドシリカ及びこれらの混合物。
【請求項５】
膨潤性、侵食性又はゲル化性のポリマーであって、下記の群から選択される１種又は複数種の該ポリマーを、バリヤー層の重量に基づいて約５〜約９０重量％又は約２５〜約７５重量％の濃度で含有する請求項１記載の配合剤：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、アルギネート及びその誘導体、酸無水物ポリマー、ポリアミノ酸、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース、その他のセルロース、及びこれらの混合物。
【請求項６】
ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項５記載の配合剤。
【請求項７】
カルシウムチャンネル遮断薬の放出を調整する被覆剤であって、下記の群から選択される１種又は複数種の該被覆剤をさらに含有する請求項１記載の配合剤：
即時放出性被覆剤、味覚隠蔽性被覆剤、持続放出性被覆剤、放出を調整する他の被覆剤と併用する腸溶性被覆剤、遅延放出性被覆剤、及びこれらの混合物。
【請求項８】
カルシウムチャンネンル遮断薬がニソルジピン又はその誘導体、類似体若しくは多形体である請求項１記載の配合剤。
【請求項９】
ニソルジピンを約８ｍｇ〜約３４ｍｇ含有する請求項８記載の配合剤。
【請求項１０】
コート−コア型ニソルジピン４０ｍｇ錠剤と比較して、ニソルジピン３４ｍｇの生体内利用率等価性摂取量をもたらす請求項８記載の配合剤。
【請求項１１】
コア層が約１５重量％〜約４５重量％のヒドロキシメチルプロピルセルロース及び約１０重量％〜約２０重量％の金属アルキルスルフェートを含有し、少なくとも１つのバリヤー層が約１０重量％〜約５０重量％のヒドロキシメチルプロピルセルロースを含有する請求項９記載の配合剤。
【請求項１２】
ヒドロキシメチルプロピルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８型を含有する請求項９記載の配合剤。
【請求項１３】
４０ｍｇの投与量に基づいて、空腹条件下において、約１．５ｎｇ／ｍｌ〜約６．５ｎｇ／ｍｌのカルシウムチャンネル遮断薬のＣmax をもたらす剤型を有する請求項１から１２いずれかに記載の配合剤。
【請求項１４】
カルシウムチャンネル遮断薬のＴmax が約３．８５時間〜約１５時間、約４時間〜約１４．５時間又は約８時間〜約１０時間である請求項１から１３いずれかに記載の配合剤。
【請求項１５】
カルシウムチャンネル遮断薬のＡＵＣinf が約４１．８ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約１０３．８ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ、又は約３８ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約８７ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌである請求項１から１４いずれかに記載の配合剤。
【請求項１６】
３４ｍｇの投与量に基づいて、空腹条件下において、約０．２３ｎｇ／ｍｌ〜約７．３５ｎｇ／ｍｌのカルシウムチャンネル遮断薬のＣmax をもたらす剤型を有する請求項１から１２いずれかに記載の配合剤。
【請求項１７】
カルシウムチャンネル遮断薬のＴmax が約４時間〜約１４．５時間又は約８時間〜約１０時間である請求項１〜１２及び１６のいずれかに記載の配合剤。
【請求項１８】
カルシウムチャンネル遮断薬のＡＵＣinf が約２８ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約１０２ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ、又は約２７ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約９７．５ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌである請求項１〜１２、１６及び１７のいずれかに記載の配合剤。
【請求項１９】
２５．５ｍｇの投与量に基づいて、空腹条件下において、約０．１７ｎｇ／ｍｌ〜約５．５ｎｇ／ｍｌのカルシウムチャンネル遮断薬のＣmax をもたらす剤型を有する請求項１から１２いずれかに記載の配合剤。
【請求項２０】
カルシウムチャンネル遮断薬のＡＵＣinf が約２１ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約７６．５ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ、又は約２０ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約７３ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌである請求項１〜１２及び１９のいずれかに記載の配合剤。
【請求項２１】
１７ｍｇの投与量に基づいて、空腹条件下において、約０．１１ｎｇ／ｍｌ〜約３．６６ｎｇ／ｍｌのカルシウムチャンネル遮断薬のＣmax をもたらす剤型を有する請求項１から１２いずれかに記載の配合剤。
【請求項２２】
カルシウムチャンネル遮断薬のＡＵＣinf が約１４ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約５１ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ、又は約１３ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約４８ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌである請求項１〜１２及び２１のいずれかに記載の配合剤。
【請求項２３】
８．５ｍｇの投与量に基づいて、空腹条件下において、約０．０１４ｎｇ／ｍｌ〜約１．７ｎｇ／ｍｌのカルシウムチャンネル遮断薬のＣmax をもたらす剤型を有する請求項１から１２いずれかに記載の配合剤。
【請求項２４】
カルシウムチャンネル遮断薬のＴmax が約４．５時間〜約１２．７時間又は約８時間〜約１０時間である請求項１〜１２及び２３のいずれかに記載の配合剤。
【請求項２５】
カルシウムチャンネル遮断薬のＡＵＣinf が約４．３ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約２３．２５ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ、又は約４．１ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約２２．４ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌである請求項１〜１２、２３及び２４のいずれかに記載の配合剤。
【請求項２６】
４０ｍｇ未満のカルシウムチャンネル遮断薬の投与量に基づいて、給食条件下において、約５ｎｇ／ｍｌ〜約１３ｎｇ／ｍｌのＣmax をもたらす剤型を有する請求項１から１２いずれかに記載の配合剤。
【請求項２７】
剤型が約３．７時間〜約８．６時間のＴmax をもたらす請求項１〜１２及び２６のいずれかに記載の配合剤。
【請求項２８】
剤型が約３１ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約６６ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ、又は約３１ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌ〜約６２．５ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌのＡＵＣinf をもたらす請求項１〜１２、２６及び２７のいずれかに記載の配合剤。
【請求項２９】
心臓血管障害の処置方法であって、請求項１から２８いずれかに記載の有効量の経口投与用配合剤を、心臓血管障害の処置を必要とする哺乳類へ投与することを含む該処置方法。
【請求項３０】
下記の工程（i）〜（ix）を含む固体状の徐放性経口投与用配合剤の製造方法：
（i）カルシウムチャンネル遮断薬及び金属アルキルスルフェートを混合し、
（ii）得られた混合物へ、膨潤性の親水性ポリマーを含有する賦形剤を添加して混合し、
（iii）得られたポリマー混合物を結合溶液と混合し、
（iv）得られた混合物を乾燥剤（好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素）と潤滑剤を用いて乾燥させて混練し、
（v）コア組成物を調製し、
（vi）水膨潤性の親水性ポリマーを含有する賦形剤を含むバリヤー層を混合し、
（vii）得られたバリヤー層混合物へ水を添加した後、混練し、
（viii）得られた混合物を乾燥剤（好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素）と潤滑剤を用いて乾燥させて混練し、次いで
（ix）バリヤー層をコア層へ塗布する。
【請求項３１】
カルシウムチャンネル遮断薬が、ニソルジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、及びこれらの薬学的に許容される塩を含有する請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
金属アルキルスルフェートがナトリウムラウリルスルフェートを含有する請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
薬学的に許容される潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含有する請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
水膨潤性親水性ポリマーがヒドロキシメチルプロピルセルロースである請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
コア層及び少なくとも１種のバリアヤー層組成物を錠剤に加圧成形する工程をさらに含む請求項３０記載の方法。