【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年5月17日(2010.5.17)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つのターゲット分子の少なくとも一つの化学的に活性な領域に関する情報を取得する方法であって、
複数の硬い化学的なゲージを含む一組の化合物を用意することと、
前記少なくとも一つのターゲットを前記複数のゲージと相互作用させることと、
複数の定量結果を取得するために、前記複数のゲージと前記少なくとも一つのターゲットの少なくとも一つとの前記相互作用を測定することと、
前記少なくとも一つの化学的に活性な領域に関する情報を取得するために前記定量結果を分析すること
を含み、
前記ゲージの各々は、硬い足場と、該足場に接続された複数の成分とを備え、
前記複数のゲージの各々は、成分の実質的に硬い三角形を形成する３成分の少なくとも一組を含み、
前記ターゲット分子上の３つの化学的な結合点の一組を表す３点ファーマコフォアは、前記３つの結合点を頂点とする三角形を形成する距離の三つ組と、前記３つの結合点のタイプの三つ組により定義され、
全ての可能な前記３点ファーマコフォアを定義する三角形空間の少なくとも５０％が前記ゲージの成分の三角形によって張られるように前記一組の化合物が選択され、
前記三角形空間の部分空間は、該三角形空間の部分空間によって定義される各３点ファーマコフォアが表す前記３つの化学的な結合点の一組に化学的に結合可能な前記実質的に硬い成分の三角形を有する少なくとも６つのゲージが存在する場合に、張られていると定義され、
前記距離はそれぞれ２オングストロームから１２オングストロームまでの範囲にあり、
前記化学的結合点のタイプは、正電荷、負電荷、疎水性基、水素結合供与体、水素結合受容体、及び芳香族基からなるグループから選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記三角形空間のうち、４オングストロームから８オングストロームまでの範囲にある前記距離を対象範囲とする部分空間の少なくとも５０％が張られるように前記一組の化合物が選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも一つのターゲットに基づいて前記一組の化合物を選択することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記三角形空間のうち、前記結合点のタイプの１つに正電荷を含んでいる部分空間の少なくとも５０％が張られるように前記一組の化合物が選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記分析することが、前記化学的に活性な領域を特徴付けることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記特徴付けることが、結合ゲージの成分の三角形に適合する３点ファーマコフォアを識別することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記特徴付けることが、結合ゲージの成分の三角形に適合しない３点ファーマコフォアを識別することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記識別することが、前記定量結果の統計分析によって識別することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記識別することが、クラスタ化によって識別することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記識別することが、各ゲージが単一の前記成分の三角形を示すと仮定することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記識別することが、少なくとも幾つかの前記ゲージが複数の前記成分の三角形を示すと仮定することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記識別することが、前記成分の三角形の頂点における化学的な成分によってゲージを分類することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記定量結果のうちの少なくとも２つから、前記化学的に活性な領域のうちの少なくとも一部分の空間的なマップを再現し、前記一部分が少なくとも４つの前記化学的な結合点を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記一部分が、少なくとも６つの前記化学的な結合点を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記識別された３点ファーマコフォアの少なくとも２つから、前記化学的に活性な領域の少なくとも一部分の空間マップを再現することを含み、
前記一部分が少なくとも４つの前記化学的な結合点を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記一部分が、少なくとも６つの前記化学的な結合点を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記再現することが、
前記配置から複数の空間的なマップを試験的に再現することと、
前記マップに得点をつけることと、
その得点に基づいて空間的なマップを選択すること
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記再現することが、
前記配置から複数の空間的なマップを試験的に再現することと、
共通の下位構造に従って前記マップをクラスタ化することと、
それが属しているクラスタの相対的な特性に基づいて空間的なマップを選択すること
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記相対的な特性が大きさを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記空間的なマップが、結合点にマッチングする化学的特徴をもつ小分子の薬の結合を確保するために十分な結合点を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記空間的なマップが、少なくとも６つの結合点を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記空間的なマップが、少なくとも８つの結合点を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記複数のゲージが、少なくとも１０，０００のゲージを有する一組のゲージを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記複数のゲージが、少なくとも５０，０００のゲージを有する一組のゲージを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記三角形空間のうち、前記結合点のタイプの１つに酸を含んでいる部分空間の少なくとも５０％が張られるように前記一組の化合物が選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記三角形空間のうち、４オングストロームから１２オングストロームまでの範囲にある前記距離を対象範囲とする部分空間の少なくとも５０％が張られるように前記一組の化合物が選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記三角形空間のうち、８オングストロームから１２オングストロームまでの範囲にある前記距離を対象範囲とする部分空間の少なくとも５０％が張られるように前記一組の化合物が選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ゲージの少なくとも０．５％が前記少なくとも１つのターゲットに結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記ゲージの少なくとも１％が前記ターゲットに結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記ゲージの少なくとも３％が前記ターゲットに結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記ゲージの少なくとも０．１％が前記少なくとも１つのターゲットに結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記ゲージの少なくとも５０％が、１００未満の足場の一組に成分を加えることによって規定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ゲージの少なくとも５０％が、一組５０未満の足場に成分を加えることによって規定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ゲージの化学的な挙動を明確にするために、１５未満の異なる化学的な成分を加えることによって、前記複数のゲージが規定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記一組の化合物が、前記ゲージの化学的な挙動を明確にするために、１０未満の異なる化学的な成分を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記定量が機能的な定量である、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記定量が結合定量である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記定量が細胞の定量である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記定量が流水式の定量である、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記機能的な定量が前記ターゲットの天然基質の存在下で実行される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記ターゲットが、基質を拘束するように構成されている生化学的に活性な領域を含むタンパク質を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記化学的に活性な領域が、前記生化学的に活性な領域を含む領域を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記化学的に活性な領域が、前記タンパク質の制御領域を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記分析することが、少なくとも６０のゲージの有効な結合を分析することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記分析することが、少なくとも１０のゲージの有効な結合を分析することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記分析することが、少なくとも１００のゲージの有効な結合を分析することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記識別することが、少なくとも４０の異なる３点ファーマコフォアを識別することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項４８】
前記識別することが、少なくとも１０の異なる３点ファーマコフォアを識別することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項４９】
前記識別することが、少なくとも１００の異なる３点ファーマコフォアを識別することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項５０】
前記マップをリードのデータベースと比較することと、
前記リードと前記マップの間の類似若しくは類似の欠如に対応する更なる使用のために前記データベースからリードを選択すること
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項５１】
前記マップをリードのデータベースと比較することと、
前記リードと前記マップの間の類似に対応する更なる使用のために前記データベースからリードを排斥すること
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項５２】
前記マップとの類似を有するようにリードを構成すること
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項５３】
前記構成することが、前記ゲージ又は前記ゲージを規定するために使用される足場を使用して構成することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記配置をリードのデータベースと比較することと、
前記リードへの前記配置のマッチングに対応する更なる使用のために前記データベースからリードを選択すること
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項５５】
前記配置に基づいてリードを構成すること
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項５６】
創薬のためのリードとして少なくとも一つの前記ゲージを選択することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項５７】
立体衝突のデータを得るために、ゲージの結合を同様の結合の幾何学的形状と比較することと、
前記ターゲットについての幾何学的な情報を提供するために前記立体衝突のデータを分析すること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記情報に基づいて前記ターゲットに対する一組の薬のリードを生成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
前記一組から前記ターゲットに対する既知の薬のリードを取り除くことを含む、請求項５８に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
注目すべきは、もし結合のために分子が歪曲することを要求される場合、結合の可能性は、通常低い。したがって、２つのゲージの２つの異なる三角形間の実際の重複は、不規則かもしれず、全結合確率に依存するかもしれない。一般に、定量において結合の発見の確率が無視できるならば、ゲージは結合していないと想定される。これは、対象範囲（coverage）及び重複を定義するために使用され得る歪曲の範囲を定義するのに役立つ。本発明の幾つかの実施形態では、分子は実質上固く、その結果、ある程度の歪曲の切り離し（cut-off）をより明確に定義し及び制限する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
本発明の典型的な実施形態による、特定の典型的な創薬プロセスは、以下のように：
(a)  全ての可能な３点ファーマコフォア（pharmacophore）（３つの要素の化学的な成分とそれらの間の距離の全ての組み合わせ）を張るように設計された小分子のライブラリを合成する。これは、例えば１０万の化合物までを含むことができる有限のライブラリである。これは、小分子医薬の設計に関して、ターゲットの幅広い範囲をマッピングするために必要とされる能力（例えば、本発明の幾つかの実施形態での）のその一般化された性質により、USL（Universal Screening Library）と称される。
(b)  どのようなターゲットに対しても、それらのターゲットに対してUSLをスクリーニングし、弱い活性の化合物（親和性が１００μｍまで）を探す。理論的な考察及び実験データは、いずれのターゲットに対しても１００から１０００のヒットが期待されることを示している。
(c)  活性分子をコンピュータで分析し、以下を求める：
１．そのヒットの結合に関わる３点ファーマコフォア（3PP's：3-Point-Pharmacophores）
２．結合中に関わる化学的な成分の観点からの結合配置図形の再構成。その結合配置の完全なファーマコフォア（〜１０から２０点まで）を生成する。
(d)  全てのファーマコフォア中の十分に大きな一部分に好意を示すかもしれない分子をコンピュータで識別する。選択的に、これらの分子のどの部分が直接的に結合に関わっているかを知ることによって、所定の医薬のような品質にマッチングするようにそれらを設計する（例えば、５のLipinskiの法則を使って）。
(e)  よく知られた化学的な知識を用いて、合成および他の考慮すべき事柄（例えば、毒性）の影響を最も受けやすいそれらの分子が選択され、そして、可能な薬の候補としてそれらを合成する。
(f)  試験及び繰り返し。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態の一側面は、生化学的なターゲットを測定するためのゲージのライブラリに関する。本発明の例示的な実施形態では、ライブラリは比較的小さい数の足場上に成分を取り付けることによって構成される多数の分子を含む。本発明の例示的な実施形態では、成分はできるだけ低い分子量となるように選択される。代替的にまたは付加的に、ライブラリは、所望の方法で、一組のパラメータ的に定義された幾何学的な下位構造を対象範囲とするように設計される。おそらく、その幾何学的な下位構造は、頂点において異なる成分を有する三角形である。一つの実施例では、それぞれの三角形の領域の範囲は均一に対象範囲に含められている。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
本発明の例示的な実施形態では、以下の一つ以上は、ゲージライブラリの望ましい特性であると考えられる：
(a)結合間の距離の範囲の広がり。
(b)化学的な広がり。結合の対向する端部上の点で、成分の広い範囲が提供される。
(c)下位構造の広がり。例えば三角形等の選択された下位構造に関して、ターゲット中の全ての可能な三角形配置は、ライブラリ中の少なくとも一つのゲージに結合することができる。
(d)小ささ。ライブラリはより小さければ小さいほど良い。実際的な理由では、ライブラリはいくら小さくしてもし過ぎるということはないが、あまりに大きいライブラリは通常、必要でない。
(e)例えば欠けている或いは離れて間隔が置かれた結合を対象範囲とするあまり固くない結合長など、ゲージ適用範囲の密度にマッチングするライブラリ内のゲージ特性の変動。
(f)均一な適用範囲。（例えば、絶対サイズの均一性、又は化学的依存性のために修正される均一性）様々な形式の均一性を提供することができる。例えば、短い結合長に対する距離の密度は、異なる長さに対して同様に正常化された密度を提供するために、長い結合長に対するものよりも大きい。
(g)重複の程度及び種類。より多くの重複は、通常、再現及び化学的な一般化のためより良好であるが、しばしばライブラリサイズのコストの問題が降りかかる。３つの重複（例えば、各々の三角形は、３つのゲージにおいて提供されている）は、例示的な妥協点である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８９】
また、本発明の例示的な実施形態では、計画されたターゲット分子タスクのためのスクリーニングライブラリを設計する方法であって：前記ライブラリによって直接的に識別されるように、結合点間の距離の所望の範囲を決定すること；前記ライブラリのゲージ分子により提供される物差し間の所望の重複を決定すること；その間で識別される一組の所望の結合タイプを決定すること；及び、複数のゲージが前記所望の重複を用いて前記距離及び複数の結合タイプを含む空間的な化学的配置空間の範囲を対象範囲とするように、それぞれが前記結合タイプ及びそれらの間の距離を定義している前記ゲージを生成すること、を含む方法が提供される。選択的に、複数の成分を生成することが、成分を足場に取り付けることによって生成することを含む。代替的にまたは付加的に、前記ゲージが、結合点のトリプレットの空間的な化学的配置空間の範囲を対象範囲とする。代替的にまたは付加的に、前記計画されたターゲット分子タスクがタンパク質を含む。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１００】
本発明の例示的な実施形態では、前記生成される分子が実質上固い。代替的にまたは付加的に、前記分子が、結合点種類の空間幾何学パターンの配置空間を張り、タンパク質ターゲット中に存在する該パターンの少なくとも２５％を含む。選択的に、前記分子が、該パターンの少なくとも５０％を張る。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０１】
本発明の例示的な実施形態では、前記分子が、少なくとも４つの区別できる結合点の化学的形状を定義している空間を張る。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０２】
本発明の例示的な実施形態では、前記分子が、少なくとも５つの区別できる結合点の化学的形状を定義している空間を張る。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０９】
本発明の例示的な実施形態では、前記一組が、空間的な化学的配置の空間を張り、各々のそのような配置はそれらの間に距離をもつ特定の複数の結合点を定義し、その一組は所定の範囲の距離中の空間中の全ての可能な配置を実質上対象範囲としている。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６０】
方向性結合について、本発明の幾つかの実施形態では、少数（例えば７）のそれぞれの方向性結合が、全ての可能な結合方向を対象範囲とするに十分であるように、結合が十分な空間的柔軟性を有していると想定される。代替的に、より小さいまたはより大きい数の結合を使用してもよい。選択的に、それぞれの方向性結合の数は、ゲージライブラリ中で示されているそれぞれの方向の数である。方向の角度分布は例えば均一であり、または不均一であり、それらは例えば、結合種類に依存する。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６６】
選択的に、例えば、もし化学情報がなしで行われれば、より一般の成分が使用され、ライブラリ中のより少数の三角形が張る（span）。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６７】
５．５  １セット中の物差しの重複
本発明の例示的な実施形態では、全体として三角形の空間は、それぞれがそのパラメータ（例えば、結合長、化学親和力）において十分な自由度を有する複数の三角形を提供することにより張られており、その結果、結合点の各三角形配置は、一つの測定可能な程度に対し、三角形の一つに結合すると期待することができる。選択的に、三角形空間の各三角形の対象範囲（coverage）は、他の三角形の対象範囲と重複し、その空間は、対象範囲とされずに残っている部分がない。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６９】
本発明の幾つかの実施形態では、三角形空間の少なくとも幾つかが、対象範囲が重複している一組の三角形により張られて（spanned）いる。例えば、三角形空間の同じ部分に対して、与えられる三角形は、（2, 3, 4.5）及び（2.5, 3.5, 5.3）であり、重複を有するが、異なる対象範囲である。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２０９】
６３４では、下位構造が見出された構造を表す各点を用いて、これらの下位構造がクラスタ化される。本発明の例示的な実施形態では、クラスタ化空間が三角形の種類（例えば、三角形上の成分の種類）ごとに定義され、その空間は三角形の辺により張られている。その結果、例えば、それぞれの点の３つのデカルト位置により決定される空間中の位置を用いて、下位構造と同数の成分の種類を有する空間中で、２０点の構造のうち１０点の下位構造がマークされる（例えば、１０点の下位構造に対して３０の次元）。一つの方向を持つ基礎の三角形となるある三角形を選択することにより、選択的に様々な方向が取り扱われる。代替的にまたは付加的に、異なる方向から導かれる結果を比較できるように、回転対称方式中の（或いはその結果分析された）構造を用いて空間がマークされる。典型的なアルゴリズムは、R. Nussinov, H.J. Wolfson, “Efficient Detection of Three Dimensional Structural Motifs in Biological Macromolecules by Computer Vision Techniques”, PNAS, volume 88, pp. 10495-10499, December 1991に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれている。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４１】
本発明の例示的な実施形態では、薬の合成に使用するための足場及び／又は分子の部分が、ターゲットマッピングプロセスの結果として構成される。例えば、ターゲットの幾何学形状を分析することによって、ターゲット空間のほとんどを（取り付けられた成分と共に）張る一組の足場が見出されるかもしれない。特定の足場は、例えば、ライブラリ中のゲージを見つけるための以下に記載されるプロセスと同様なプロセスを用いて、予備の足場から構成されるかもしれず、また化学物質のライブラリから選択されるかもしれない。成分のセットまたは成分のクラスタは、ターゲットグループ中でまたはターゲットの全般リスト中で成分がどのように同時にクラスタ化するかの統計的な分析に基づいて、選択されるかもしれない。選択的に、その統計は、多くのターゲットのマッピング全体から収集されるかもしれない。選択的に、ターゲットは、期待される今後のターゲットのために模範的となるように選択される。もちろん、幾つかの場合では、完全な薬はそのような合成方法を用いて生成されないが、合成薬物は、薬の増強にとって良好な出発点となり得ることが期待される。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２５８】
なお、幾つかのリード排斥方法は、利用可能である全ての可能なゲージ及び／又は三角形の物差しを必要としない。どちらかといえば、たとえ部分的なライブラリであっても、例えばあるリードを排斥するために利用される。一つの実施例では、部分的に張るライブラリが使用されて、部分的なマップ（例えば、空間、非結合及び／又は全く結合していない点の一部等）を生成する。この部分的なマップは、幾つかのリードを排斥するために、及び／又は他のものの潜在的な適合性を示すために、また探索用に、使用される。さらに、単一ゲージの結合または結合の失敗でさえ、リードの安定性または安定性の欠如を示すかもしれない。一般的に、この段階での全ての化学的プロセスに関する不確かさのために、決定は単一結合定量法に基づいてなされない。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２７８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２７８】
代替的にまたは付加的に、薬のエンハンスメントは、例えば、一つの突然変異体に結合する一つの成分及び他の突然変異体に結合する一つの成分を含めて、一つよりも多くのターゲットに、または種々のターゲットの突然変異体にマッチングするように、薬の効果を高めることを含む。例えばHIVでは、幾つかのタンパク質は２つの主要な種類と無数の副次的な種類を有している。このエンハンスメントは、薬の他の性質を妨げるかもしれないが、その交換条件は、有益であるとみなすことができる。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２９２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２９２】
本発明の例示的な実施形態では、上述の発明に係る方法は、上述の創薬プロセスを改善するために使用することができる。例えば以下の一つ以上によって：
(a)  ヒット率。上述のように、ほとんどの場合では、新しいターゲットに対してヒットが見つからない。ターゲットのマップを生成することによって、スクリーニングに使用されるリードをよりよく選定することができる。非常に弱い活性の組み合わされた表示と、マップをマッチングさせることにより、非常に弱い親和性を持つリードでさえさらなる改善のために選択される。代替的にまたは付加的に、ゲージライブラリを設計する方法は、重複を減少させるため及び結合空間の対象範囲の確保を助けるために、分子ライブラリに適用される。これは、例えば、三角形空間中のゲージ及び／又はこの空間中の不規則な分配リードを同定するためにライブラリを分析することによって、なされるかもしれない。さらに、過度の重複が決定され得る。代替的にまたは付加的に、ライブラリが分析され、例えばそれらが超過の柔軟性及び知られていない結合のパートナーを持つことに起因して、それまで結合しそうにない分子を決定することができる。代替的にまたは付加的に、もしスクリーニングが段階的であれば、分子は、それらが互いにより少ない重複をもつことに基づいて、それぞれの段階で選択され得る。
代替的にまたは付加的に、例えば高い柔軟性をもつ分子が（多くの方法で多くの分子に結合する）大きすぎるノイズを加えるかもしれず、そしてその結果無視される、少なくともプロセスの最初の段階で、幾つかの結合の結果が無視されてもよい。
代替的にまたは付加的に、結合するゲージは、それら自身リードとして使用することができる（そしてそのような結合の多くが予測される）。しばしば、ゲージライブラリは、団体のライブラリと小さく比較され、比較的小さな不利益を有するそれに加えられ得る。本発明の例示的な実施形態では、「古い」ライブラリからの結果は、最適化のための最初の出発点としての目的を果たすであろうが（前述のように）、ゲージを使用するスクリーニングから得られる情報により最適化されるであろう。場合によっては、ゲージライブラリの結合定量法は、相互作用リードを持つターゲット上で実行される。この種の定量法を使用して、リード（またはライブラリからの分子）が活性領域と相互作用するかしないかを決定することができる（例えば、それがゲージライブラリの結合に影響を与えるかどうか及びその範囲に基づいて）。この定量法は、他の結合リードを用いて及び／又は全くの非結合リードを用いて実行される定量法と比較されるかもしれない。リードの化学的性質の影響は、一つ以上の化学的に似ている、しかし非相互作用であるリードの存在下で定量を確認することにより決定され得る。
(b)  プロセスの方向性。もし、ターゲットがマッピングされてリードの出発点が分かっていれば、薬を作るためのリードを増進する多くの方法がさらに存在する。本発明の例示的な実施形態では、もしリードがなければ、ターゲットの幾何学的形状及び／又は化学的挙動の知識を使用して、改良プロセスを導く際に、物理的な実験を仮想の実験に置き換える際に、及び／又は淘汰する（しそうな）際に利用する。さらに、リードの改良の種々のコンビナトリアル生成が、ターゲットレイアウトを考慮して、及び／又はリードの３次元構造に基づいて（例えば、どの三角形がそのリードによって、及びそのリード改良によって示されるかを確認することによって）、重要な（或いは最も重要な）それらのリード改良のみを選択することにより簡単にすることができるということが知られている。選択的に、決定されたレイアウトにより予測される結果とリードの実際の結合活性との間のミスマッチがレイアウトの修正時に有用である可能性もあり、リードの及び／又は裏づけを示すかもしれない予測している他のリードの化学的性質をより理解させる。
(c)  薬の回復。たとえ、薬が最終の試験段階を失敗しても、本発明の例示的な実施形態では、上述の方法が使用され、失敗の理由を決定し及び／又は薬を再現する際の手引きを提供することができる。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２９７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２９７】
本発明の例示的な実施形態では、以下に記載されている発明に係る方法を例えば、１つ以上、使用し、上述の創薬プロセスを改善する：
(a)  基本の断片は、現在、包括的なもの、すなわち典型的な多様性の数的指標が使用されるが（標準なスクリーニングライブラリとして）、これらは有限のリストを生み出さないもの、として示され得るいずれの論理によっても技術的に設計されていない。その結果、ヒットはめったに見つからず（全体的なターゲットに対して）、全体的なスクリーニングライブラリに対してよりもさらに低くなり、場合により非常に低い予測される親和力のために、それは多くの技術的問題（例えば、溶解性）を所有する。本発明の例示的な実施形態では、その断片の組は、その空間を張ることに基づいて選択される。例えば、断片は成分のペア（或いはトリプレット）であるかもしれず、可能性空間を張るように選択された距離及び成分の種類を有する。
(b)  幾何学形状、すなわち２つの弱い結合の成分間の適切な距離及び方向は、当技術分野において、初期スクリーニング結果からは全体的に欠けている。結合段階では、かなり制限された幾何学形状の変化のみを試すことができる（すなわち、リンカーの長さ）。本発明の例示的な実施形態では、ゲージライブラリの結合が使用され、どのように断片を統合すればよいか、どの断片が統合されるか、及び断片の結合時にどのような種類のリンカーを使用するのかを決定するための幾何学的なヒント（或いは完全なモデル）を提供する。また、これは、適切な構造（例えば既知の薬上の変化）により間隔を開けられた、結合ゲージの結合部分を含む新しい分子を合成するために使用することができる。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３１６】
１３．ゲージ‐物理的性質
１３．１  総括
以上にゲージの様々な用途が記載されており、その幾つかは完全なゲージライブラリ（例えば、全範囲を張り、充分な解像度を有する）を使用することができ、そして、幾つかは、代替的にまたは付加的に、部分的なライブラリを使用することができる。いくつかの論点の一つ以上は、そのようなライブラリの設計中に状況に応じて考慮される。ゲージ、ゲージ設計及び／又はゲージセットを設計及び／又は選択するときに、選択的に用いることができる典型的なそのような論点および検討材料を以下に述べる。その論点の幾つかが個々のゲージの特性に関係し、幾つかがセットとしてのゲージの特性に関係することが知られている。例えば、後述の典型的なゲージセットにおいて示されるような、ゲージ全集の設計（及び／又は選択）は、多数の論点及び様々な矛盾扱うかもしれない。これらの論点は、以下で調査される。一般に、たとえゲージセットの中のいくつかのゲージが役立たなくても、これは通常、全体としてゲージセットの効用を損なわない点に留意する必要がある。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３１８】
本発明の例示的な実施例では、ゲージセットの重要な部分は、足場と呼ばれる、少数の基本的な分子の配列に基づくものである。この設計方法では、足場は複数の取付け点を有し、そして、各々のゲージは取付け点で足場を選択し及び様々な成分を取付けることによって形成される。この方法の1つの潜在的な利点は、ライブラリを合成するために、少ない種々の化学的な処理のみが要求されるということである。他の潜在的な利点は、作成されたライブラリが、例えば定量のために使用される環境に反映される、より予測可能な化学的挙動を有するということである。他の潜在的な利点は、より予測可能な及び／又は制御される成分の間の距離のセットを得ることができるということである。他の潜在的な利点は、単純性がスパニング・ライブラリを設計しているということである。他の潜在的な利点は、ライブラリまたはライブラリの一部を確実に張ることがより容易であるということである。他の潜在的な利点は、この種の置換（場合により、ライブラリに対して新しい足場を用いる）を使用することが、その場限りで、欠落している或いは所望の物差しの生成を支えるということである。ある場合では、例えば、特定の距離を含んでいる新規なゲージは、既存の足場を改良することによって生成される。これらの潜在的な利点の全てが、本発明の各実施例において期待されるわけではない点に留意する必要がある。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３２０】
１３．２  足場
図４Ａでは、ゲージ４００が足場４０２を含むことを示し、そこには、場合によってはより可能な取り付け点のうちの４つに、４つの成分が取り付けられる。本発明の例示的な実施形態では、ゲージ４００は成分の間の距離の範囲を張るように選ばれる。本発明の例示的な実施形態では、利用可能な取り付け点の間の成分の接続の位置を変化させることによって、それぞれの成分の間の距離が、単一の足場に対して固定される。より広範囲の可能な値が、可能な足場の範囲を提供することによって選択的に達成される。しかしながら、本質的には、どの足場も必ず必要とされるわけではないことに注意しなければならない。むしろ、少なくとも本発明のいくつかの実施形態に関しては、組み合わせ的に足場を使用してライブラリを作成することはより費用効果を高めることができるということが予想される。これは図４Ｂにおいて例証されており、ここでは、足場を少しも参照しなくとも、ゲージはその成分及びそれらの間の距離によって定義される三角形として示される。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３３７】
本発明の例示的な実施形態では、抽出分解能を確保するために分子が必要とするエネルギー損失を均一に抽出するように、試料抽出を選択する。例えば、第１の三角形の辺がxオングストロームであり、第２の三角形の辺がyオングストロームであれば、第１の辺により対象範囲とされる距離範囲は、その範囲に合うように分子を変形させるためのエネルギーを必要とし、第２の辺により対象範囲とされる距離範囲も同様である。通常、これは、分子が大きいほど、同じエネルギー量に対して、結合範囲が増加することを意味する。選択的に、許容されるエネルギー量は、例えば、ゲージによって検出可能な結合を認めるために使用される定量処理過程、ターゲット及び／又はゲージのパラメータである。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３３８】
本発明の例示的な実施形態では、その範囲は中間の大きさにより対象範囲とされており、その結果、成分の各対に対して、少なくとも一つのゲージが各成分間の距離に一致するであろう。代替的にまたは付加的に、少なくとも２つのゲージ又はゲージの辺は、成分の幾何学的形状において似ている。代替的に、２つのゲージの辺だけが一致する。異なる環境は異なる数のゲージを決定付ける可能性があり、例えば、いくつかの結合はある温度でより大きな柔軟性を示し、他の温度では示さない。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３４３】
ゲージの特別なセットは非生理的な状況において使用され、例えば、いくつかのゲージを他と置き換える。代替的にまたは付加的に、ゲージの比較的安定なセットが提供され、それは広い範囲の環境にわたって同じ挙動を示す。代替的にまたは付加的に、たとえゲージの特性が変化しても、その変化が知られていれば、また、スパニング（空間を張ること）が維持されれば、再現方法を調整して環境の影響と把握することができる（例えば、三角形空間内の位置及び／又は大きさ）。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３５９】
１４．特定の及び一般のゲージセット設計
１４．１  スパニング・ライブラリの大きさの測定例
特定の仮定では、以下は、ターゲット上の小分子に対する完全なスパニング・ライブラリ中の多くのゲージ及び三角形の推定である。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３６１】
ライブラリの大きさは、張られる三角形空間、精度、ゲージの複雑さ及び重複の程度によって決まると思われる。これらのいずれかは本発明の例示的な実施形態に従って変化し、例えば、１０，０００以下のゲージ間と１，０００，０００以上のゲージ間とを用いてライブラリを生み出す。例示的な中間のライブラリの大きさは、３０，０００、６０，０００、８０，０００、２００，０００及び５５０，０００のゲージを含む。さらに、ライブラリは、例えば上述のように、非ゲージの要素を含むことができ、又はより大きなスクリーニングライブラリの一部を形成することができる。通常、ライブラリ中のゲージの数が多ければ多いほど、全体としてそれが適用され、より機能する。しかしながら、ライブラリが大きくなるにつれて、精度、特異性及び適用範囲をより大きくして利用することができる。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３６５】
本発明の例示的な実施形態では、特定の測定に対して全ゲージの一部のみが使用される。場合によっては、これは、各段階ごとに全ての利用可能なゲージを使用しない反復方法を用いていることによる。代替的にまたは付加的に、実行する定量の回数を減少させることが要求されるかもしれない。代替的にまたは付加的に、これは異なるゲージ間の多数の重複の結果であるかもしれない。本発明の例示的な実施形態では、ゲージは、例えば細胞定量中に、環境（例えば温度、pH、使用される溶媒）中でよりよく作用するように及び／又はターゲット及び／又は定量法を用いてより少ない逆相互作用を示すように選択される。代替的にまたは付加的に、これは、例えば小さい薬の全てのタンパク質ターゲットにほとんど例外なく利用できる上述の実施例に示されるような、完全なスパニング・ライブラリを作成するときの失敗の結果となるかもしれない。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３７４】
本発明の例示的な実施形態では、成分はMe（メチル）、Et（エチル）、Pr（プロピル）、Ph（フェノール）、CO2H、OHおよびNH2である。成分はどのR位置にも結合できるが、前述したように、全ての可能なゲージが必要であるというわけではない。R１において、インドリジン足場はCOOHかNH2を有する可能性があり、その両方は表中に示されている。特に、出願人は、通常、４つか５つの結合点をもつ足場がおおよそM3個の異なるゲージのみを使用してM個の成分をもつ三角形の全範囲を張ることができるということを発見した。これは、一般に、多くの結合点をもつ足場にとって正しい（例えば、指数部は３よりもそれほど高くない）と考えられている。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３７７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３７７】
１４．４  ライブラリ構築方法
上述の説明から、ライブラリを構成するために使用することができる多くの方法があることは明らかであろう。少なくとも部分的に上述の規則のさまざまな適用を例示するために、以下の例示的な方法が、記載されている：
(a)  ライブラリ・パラメータを決定する：例えば、ライブラリに求められるスパニング範囲及び精度；
(b)  ライブラリのために成分を選択する；
(c)  足場を選択する；
(d)  足場からゲージを生成する;
(e)  それらが適切であれば、生成されたゲージを加える；
(f)  ライブラリが所望の精度及び／又は適用範囲でスパニング範囲を張るまで、（c）から（e）を繰り返す；及び、
(g)  選択的に、ライブラリを確認する。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３８４】
一般に足場判定基準に加えて、ライブラリに対する足場の選択は他の判定基準を与えるかもしれず、例えば、ゲージのスパニング・ライブラリ及び／又は化学的性質の範囲を生成し及び／又はゲージを生成するための比較的小数の比較的小さい複雑処理を要求する。
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３８８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３８８】
ライブラリが一杯になるにつれて、所望の性質（例えば、要求される三角形を形成するための）を有する足場を検索又は構成する可能性とともに、考慮（b）により重点がおかれる可能性がある点に留意する必要がある。更に、例えば適用範囲を確保するために或いは適切な固い足場の不足のために、検索はより固くない足場を選択することとなる可能性がある。
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３９９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３９９】
本発明の例示的な実施形態では、並列の合成方法が使用され、そこでは、複数のゲージがすぐに合成され、その後、分けられる。本発明のいくつかの実施形態では、足場によってつくり出される可能性がある少数のゲージだけが実際に必要とされる点に留意する必要がある。代替的にまたは付加的に、特定のゲージの多くを作り出すことができなくても、所望の三角形空間のスパニング及び／又は重複を提供するために、充分な数の代替のゲージを利用することができる。例えば、１０の成分をもつ５点の足場上において、１００，００の組み合わせが可能であり、そのうち１０００が全三角形を十分に対象範囲とする。このように、選択をすることは、例えば、その場限りで、実際の収率（例えば、相対的な収率）に基づき、或いはライブラリの事前のデザインに基づくものである。
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４０３】
本発明の例示的な実施形態では、ライブラリは、少なくとも5,000、10,000、20,000、50,000、80,000、100,000、又はそれらの中間又はより大きいいずれかの数のゲージを含む。これらのゲージは、例えば、ゲージ、単純なゲージ及び／又は固いゲージに基づく足場でもよい。これらのゲージは、例えば、1.1、1.5、2、3、又はより小さい、中間、より大きい程度の重複とともに、三角形空間の5、20％、40％、80％、100％、又はそれらより小さい、中間、より大きい割合を張っている。上述したように、スパニング（spanning）がより良好であるとき、より大きなライブラリを使用する費用にもかかわらず、より成功しやすいかもしれない。より小さいライブラリは多くの場合において適用し易く、さらに便利な結果をもたらす。
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４０６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４０６】
また、ライブラリは、三点の物差しとより高いバランス（valance）物差しとの混合を含む可能性がある。３つよりも多い成分を含むゲージはいずれも高いバランス物差しを含むが、本発明の例示的な実施形態では、ライブラリはより高いバランス空間を張るように設計されている。例えば、ライブラリは、より高いバランス物差しの空間の少なくとも0.1％、0.3％、0.5％、又は少なくとも1%、又はそれらより小さい、中間、より大きいいずれかの割合を張る。例えば、スパニングは連続的であり（例えば、低分解能でのライブラリ全部又は高分解能でのライブラリの一部）、或いは不連続であるかもしれない（例えば、ライブラリの分離した部分）。一般に、より高いバランス物差しは、例えば三角形の100,000のライブラリに相当するスパニングの数として、例えば20,000,000という非常に多くの数を必要とするかもしれない。そして、商業的な実施は、今日利用可能である定量法よりも、さらにより並列の定量法の利用可能性に頼るかもしれない。選択的に、より高いバランス物差しが提供されてより柔軟になり、その結果、空間を張るためにより低い分解能が必要とされる。
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４０７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４０７】
１４．９  ライブラリの信頼性の確保
本発明の例示的な実施形態では、一度ライブラリが構成され及び／又はその構成の間、様々な品質保証プロセスを使用することができる。一つの実施例では、スパニング、重複及び／又は精度の判定基準セットにライブラリが適合することを確かめるために、ライブラリを分析する。いずれかの不足している三角形及び／又はゲージを、この時点で提供し、又は不足として示すことができる。代替的にまたは付加的に、低い溶解度又は高い毒性を有する分子は、除去され及び／又は類似した空間化学的な構成を示している分子と取り替えられる。
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４３３】
当然のことながら、その資料に記載されている新しい材料、その操作方法、その合成方法、及びこの資料からの分子のグループはまた、本発明の少なくとも幾つかの側面の範囲内であると考えられ、例えば、ライブラリは、１、２、４、６、８、又はそれらの中間の数の足場を含んでいる。代替的にまたは付加的に、本発明の例示的な実施形態によるライブラリは、この資料からのゲージの少なくとも100、300、500、1000、2000、4000、10,000、20,000、又はより小さい、中間、より多くの数を含む。例えばライブラリの一部分を張るようにここに記載されている足場を用いることによって資料からゲージを選択ことは便利であるが、これは必須でない。