(57)【要約】  本発明は、サイクロトロンから１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ反応により［１８Ｆ］フッ化物を得る第１ステップと；前記［１８Ｆ］フッ化物を、Ｋ２．２．２とＫ２ＣＯ３が溶解しているアセトニトリル反応溶液を使用して分離することにより、［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を得る第２ステップと；前記［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を加熱してＫ２．２．２／Ｋ１８Ｆを得る第３ステップと；前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆとビス（トシルオキシ）メタン化合物を一緒に反応容器に入れ、反応溶媒を添加して反応させることにより、第１前駆体溶液を得る第４ステップと；前記第１前駆体溶液を冷却し、アジド試薬を添加してアジド置換反応を行うことにより、［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物を得る第５ステップと；前記［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物に生物活性分子前駆体を添加してアルキル化反応させることにより、第２前駆体溶液を得る第６ステップと；前記第２前駆体溶液に前駆体除去剤を添加して未反応の前駆体を除去することにより、ＨＰＬＣ分離工程なしでフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品を製造する第７ステップと；を含む、選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法に関する。本発明によれば、放射性医薬品の合成過程において、選択的アジド置換反応により、反応混合物中に存在する過剰量のビス（トシルオキシ）メタン化合物を不活性化し、次のステップで、生物活性分子前駆体と［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物との間のアルキル化収率を大幅に高めるとともに、ＨＰＬＣ分離・精製工程を省略しても放射化学的純度の高いフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品を合成できるため、ＨＰＬＣ工程による製造時間と製造コストを削減することができる。【選択図】図１
2022500482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サイクロトロンから１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ反応により［１８Ｆ］フッ化物を得る第１ステップと；
前記［１８Ｆ］フッ化物を、Ｋ２．２．２とＫ２ＣＯ３が溶解しているアセトニトリル反応溶液を使用して分離することにより、［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を得る第２ステップと；
前記［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を加熱してＫ２．２．２／Ｋ１８Ｆを得る第３ステップと；
前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆとビス（トシルオキシ）メタン化合物を一緒に反応容器に入れ、反応溶媒を添加して共に反応させることにより、第１前駆体溶液を得る第４ステップと；
前記第１前駆体溶液を冷却し、アジド試薬を添加してアジド置換反応を行うことにより、［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物を得る第５ステップと；
前記［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物に生物活性分子を添加してアルキル化反応させることにより、［１８Ｆ］フルオロメチル置換放射性リガンドを含有する第２前駆体溶液を得る第６ステップと；
前記第２前駆体溶液に前駆体除去剤（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）を添加して未反応の前駆体を除去することにより、純粋なフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性リガンドを製造、または、前記未反応前駆体を除去した後の生成物が第４級アミンを含む場合、水と有機溶媒の混合溶媒を使用するフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性リガンドを製造する第７ステップと；
を含む、選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法。
【請求項２】
前記第１前駆体溶液を得る第４ステップは、前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆとビス（トシルオキシ）メタン化合物を一緒に反応容器に入れ、反応溶液を添加して８０〜１８０℃で１〜３０分間反応させることで行われる、請求項１に記載の選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法。
【請求項３】
前記アジド試薬は、アジド含有化合物である、請求項１に記載の選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法。
【請求項４】
前記第５ステップのアジド置換反応は、４０〜１００℃で２〜１０分間行われる、請求項１に記載の選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法。
【請求項５】
前記［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物を得る第５ステップは、Ｃ１８置換シリカが充填されたカートリッジを用いるカートリッジ分離過程をさらに経た後、前記第６ステップに進むか、または前記カートリッジ分離過程なしで前記第６ステップに進むことで行われる、請求項１に記載の選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法。 
【請求項６】
前記選択的アジド置換反応後、第２前駆体溶液を得る第６ステップは、Ｏ−、Ｎ−、Ｓ−、Ｐ−アルキル化反応により行われ、前記アルキル化反応が行われた生成物が第４級アミンを含む場合、水と有機溶媒の混合溶媒を使用する、請求項１に記載の選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法。
【請求項７】
前記前駆体除去剤（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）は、グアニジンベースのヘテロ環系スカベンジャー及びイソシアネート系スカベンジャーからなる群から選択されるスカベンジャーである、請求項１に記載の選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法。
【請求項８】
前記製造方法は、前記フッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品を、シリカ及びＣ１８置換シリカが充填されたカートリッジを用いて分離することで純度を高めるカートリッジ分離ステップをさらに含む、請求項１に記載の選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法。
【請求項９】
前記カートリッジ分離ステップは、少なくとも２つの溶媒を含む混合溶媒を使用して行われる、請求項９に記載の選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法。
【請求項１０】
前記製造方法は、自動化合成装置およびカセットシステムで行われる、請求項１に記載の選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的アジド置換反応を用いた［１８Ｆ］フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法に係り、さらに詳しくは、フッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の合成過程において、未反応の前駆体物質などについての選択的アジド置換反応および前駆体除去剤（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）の効果により、放射性医薬品合成における製造時間と高い標識収率およびコスト削減を実現でき、且つ、ほぼ必須の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）の分離・精製過程を省略しても純度の高い高品質の放射性医薬品を製造できる、選択的アジド置換反応（ａｚｉｄｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）と前駆体除去（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ）を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ、Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）は、主に核医学で使用される画像機器で非侵襲的に生体内に注入された放射性医薬品の分布と活性度を示すことにより、疾病の診断および治療効果に関する情報を提供する。フッ素−１８は、１１０分の適切な半減期と反応性のためにＰＥＴで最も広く使われている放射性同位元素である。フッ素−１８標識放射性医薬品の製造には２つの方法がある。一つは、反応の最終ステップにおいて生物活性を有する目的化合物にフッ素−１８を標識する方法（ｌａｔｅ−ｓｔａｇｅ  ｒａｄｉｏｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ；後期放射性フッ素化）であり、他の一つは、すでにフッ素−１８を標識したビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）を用いて、効果的に目的化合物に導入する方法である。
【０００３】
最後のステップにおいてフッ素−１８を標識する方法は、過去１０年間フッ素−１８標識反応の限界を克服するために使用されてきたが、前駆体の不安定性および合成の複雑さ、分離および精製過程での時間消費などの限界が、まだ依然として残っている。このため、ビルディングブロックを用いる方法は市販されており、合成が容易であるというという利点があるため、フッ素−１８標識反応の代替方法として研究が行われた。さらに、適切な条件で高い標識収量、純度、および簡潔な方法によりフッ素−１８を標識したビルディングブロックの開発は、このビルディングブロックを用いて様々な生物活性分子に導入できるというスケーラビリティの点で大きな利点がある。
【０００４】
特に、従来開発された放射性医薬品および報告された放射性トレーサのうち［１８Ｆ］フルオロコリン（腫瘍画像用）、［１８Ｆ］フルオロメチルトリフェニルホスホニウム陽イオン（心臓画像用）、Ｓ−［１８Ｆ］フルオロアルキル化ジアリールグアニジン（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体）の場合、最後のステップにおいてフッ素−１８を標識する方法は、化学的に前駆体の合成及び安定性の問題のために使用できない。この場合、ビルディングブロックを用いてフッ素−１８標識放射性医薬品を製造する方法が唯一の戦略的な標識方法である。
【０００５】
フッ素−１８標識ビルディングブロックの中で［１８Ｆ］フルオロメチル基は、生物活性分子の酸素、窒素、リン、硫黄などの元素に導入され、既存の化合物の構造を最も小さく変形させて、既存の化合物の化学的および生物学的性質の変化が最も少ない。このため、図１に示すように、種々の放射性医薬品および候補物質などにおいて、フッ素−１８標識ビルディングブロックを用いて［１８Ｆ］フルオロメチル基および重水素置換された［１８Ｆ］フルオロメチル基が導入された構造的特性を示す。
【０００６】
最近まで、放射性医薬品製造における［１８Ｆ］フルオロメチル基置換反応に用いる代表的なビルディングブロックは、［１８Ｆ］フルオロメチルブロマイドである。ただし、［１８Ｆ］フルオロメチルブロマイドの場合、低沸点（１９度）に起因して揮発性が高いため、フッ素−１８標識反応での取り扱いが難しく、体内被曝および標識収率の損失が大きいという欠点がある。この欠点を克服するために、Ｎｅａｌ  Ｇｒｏｕｐは２００５年に、ビス（トシルオキシ）メタン（ｂｉｓ（ｔｏｓｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈａｎｅ）の一方のトシル基にフッ素−１８を標識した［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートを開発した。［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートビルディングブロックは、［１８Ｆ］フルオロメチルブロマイドよりも揮発性が低く、ＨＰＬＣを用いた分離工程が可能であるため、７０％以上のフッ素−１８標識収率を示すという利点がある。さらに、［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートが有する体内安定性を高めるために、メチル基の水素の代わりに重水素置換されたビス（トシルオキシ）メタン−ｄ２の一方の側にフッ素−１８を導入させた［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート−ｄ２をも開発した。このような［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物を、ＨＰＬＣを用いた分離・精製過程を経ずに次の置換反応に使用する場合、反応化合物に過剰のビス（トシルオキシ）メタンが存在するため、副反応および低収率で標的放射性医薬品を製造するよりほかはない。このとき、フッ素−１８標識前駆体であるビス（トシルオキシ）メタンは、μｍｏｌ程度の少量であるが、次のステップの置換反応に使用される［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートの濃度よりもはるかに高い濃度で存在する。結果として、［１８Ｆ］フルオロメチル基を、ＨＰＬＣ分離工程なしで生物活性分子に使用する場合、過剰量のビス（トシルオキシ）メタン前駆体は、最終的な放射性医薬品の合成収率とともに最終的な分離過程に深刻な影響を与える可能性がある。
【０００７】
したがって、従来の方法で［１８Ｆ］フルオロメチルを導入した放射性医薬品を製造する場合は、少なくとも一回のＨＰＬＣ分離工程が必要である。まず、純粋な［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートを得るためには、ＨＰＬＣを用いる必要があり、場合によっては、分離した［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートを生物活性分子に導入した後に更なるＨＰＬＣ分離工程を必要とする。このような放射性医薬品の製造過程中のＨＰＬＣ分離工程は、準備コース（３０分以上）で面倒であるだけでなく、長い標識時間（追加３０分以上）とこれによる低い標識収率をもたらし、さらにＧＭＰ下での放射性医薬品の製造過程に多くの制限を引き起こす原因となる。
【０００８】
したがって、このようなＨＰＬＣ分離過程が有する問題を克服しながら、短い標識工程および分離工程によってフッ素−１８を効果的に標識することができる放射性医薬品の製造方法が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、Ｃ−１１よりも長い半減期を有するＦ−１８を標識するのに有用な放射性医薬品の製造方法を提供することである。
【００１０】
また、本発明の別の目的は、放射性医薬品の合成に必要なＨＰＬＣ分離過程を省略するために、フッ素−１８標識後に存在する、反応性を有するビス（トシルオキシ）メタン化合物（ビス（トシルオキシ）メタンまたは重水素置換されたビス（トシルオキシ）メタン−ｄ２）前駆体のみを、選択的アジド置換反応を用いて不活性化することができるので、その後の置換反応で標的放射性医薬品の高い標識収率を誘導するビルディングブロックである［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物（［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートまたは重水素置換［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート−ｄ２）の製造方法を提供することである。
【００１１】
さらに、本発明のさらに別の目的は、次のステップの［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物（［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートまたは重水素置換［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート−ｄ２）を置換させた放射性医薬品の合成に必要なＨＰＬＣ分離過程を省略するために、前駆体除去剤（グアニジンベースのヘテロ環系、イソシアネート系）を使用し、カートリッジ上で分離を行うことにより、フッ素−１８標識放射性医薬品を高純度で合成できる製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記目的を達成するために、本発明に係る選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法は、サイクロトロンから１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ反応により［１８Ｆ］フッ化物（ｆｌｕｏｒｉｄｅ）を得る第１ステップと；前記［１８Ｆ］フッ化物を、Ｋ２．２．２とＫ２ＣＯ３が溶解しているアセトニトリル反応溶液を使用して分離することにより、［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を得る第２ステップと；前記［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を加熱してＫ２．２．２／Ｋ１８Ｆを得る第３ステップと；前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆとビス（トシルオキシ）メタン化合物を一緒に反応容器に入れ、反応溶液を添加して反応させることにより、第１前駆体溶液を得る第４ステップと；前記第１前駆体溶液を冷却し、アジド化合物を添加して、第１前駆体溶液に存在するビス（トシルオキシ）メタン化合物に対してのみアジド置換反応を行うことにより、［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物を準備する第５ステップと；前記［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物に生物活性分子を添加してアルキル化反応させることにより、第２前駆体溶液を得る第６ステップと；前記第２前駆体溶液に前駆体除去剤（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）を添加して未反応の前駆体を除去することにより、純粋なフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性リガンドを製造、または、前記未反応前駆体を除去した後の生成物が第４級アミンを含む場合、水と有機溶媒の混合溶媒を使用する、別途のＨＰＬＣ分離工程なしでフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性リガンドを製造する第７ステップと；を含んで構成される。
【００１３】
前記［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を得る第２ステップは、Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ−ＨＣＯ３カートリッジまたは第４級メチルアンモニウム（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｍｅｔｈｙｌ  ａｍｍｏｎｉｕｍ、ＱＭＡ）陰イオン交換カートリッジで行われてもよい。
【００１４】
前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆを得る第３ステップは、窒素ガス雰囲気下で５０〜１８０℃で行われてもよい。
【００１５】
前記第１前駆体溶液を得る第４ステップは、前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆとビス（トシルオキシ）メタン化合物を一緒に反応容器に入れ、反応溶液を添加して８０〜１８０℃で１〜３０分間反応させることで行われてもよい。
【００１６】
前記アジド試薬は、アジド含有化合物であって、アジド化合物としては、テトラブチルアジド（ｎＢｕ４ＮＮ３）、ナトリウムアジド（ＮａＮ３）、カリウムアジド（ＫＮ３）、リチウムアジド（ＬｉＮ３）などが挙げられる。
【００１７】
前記第５ステップのアジド置換反応は、４０〜１００℃で２〜１０分間行われてもよい。
【００１８】
前記第２前駆体溶液を得る第６ステップのアルキル化反応は、Ｏ−、Ｎ−、Ｓ−、Ｐ−アルキル化反応により行われてもよい。
【００１９】
前記［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物を得る第５ステップは、Ｃ１８置換シリカが充填されたカートリッジを用いるカートリッジ分離過程をさらに経た後、前記第６ステップに進むか、または前記カートリッジ分離過程なしで前記第６ステップに進むことで行われてもよい。
【００２０】
前記選択的アジド置換反応後、第２前駆体溶液を得る第６ステップは、Ｏ−、Ｎ−、Ｓ−、Ｐ−アルキル化反応により行われ、前記アルキル化反応が行われた生成物が第４級アミンを含む場合、水と有機溶媒の混合溶媒を使用してもよい。
【００２１】
前記前駆体除去剤（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）は、グアニジンベースのヘテロ環系スカベンジャー及びイソシアネート系スカベンジャーからなる群から選択されるスカベンジャーであってもよい。
【００２２】
前記製造方法は、前記フッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品を、シリカ及びＣ１８置換シリカが充填されたカートリッジを用いて分離することで純度を高めるカートリッジ分離ステップをさらに含んでいてもよい。
【００２３】
前記カートリッジ分離ステップは、少なくとも２つの溶媒を含む混合溶媒を使用して行われてもよい。
【００２４】
前記製造方法は、自動化合成装置およびカセットシステムで行われてもよい。
【発明の効果】
【００２５】
本発明に係る選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法は、ビス（トシルオキシ）メタン化合物のフッ素−１８標識後、反応混合物に存在する２つのトシレート化合物（過剰のビス（トシルオキシ）メタン化合物と微量の［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物）をアジドで反応させる際に、過剰量のビス（トシルオキシ）メタン化合物に対してのみアジド置換反応を選択的に実施し、フッ素−１８標識［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物を安定して保持できる製造過程とともに、後続ステップのアルキル化反応で使用される生物活性分子を除去・分離する工程を行うことにより、フッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造過程に必要なＨＰＬＣ分離工程を省略することができるので、放射性医薬品の製造時間、高い標識収率およびコストを削減することができ、且つ、ＧＭＰレベルの純度の高い高品質の放射性医薬品を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の一実施形態に係る［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物の合成によって製造できるフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の化学構造を示す図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応による［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物合成および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法（Ｂ）と；従来報告されたＨＰＬＣ分離工程を必要とするフッ素−１８フッ素メチル置換放射性医薬品の製造方法（Ａ）と；を示す図である。
【図３】（Ａ）は、本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応の前に、それぞれの反応物ビス（トシルオキシ）メタン（２ａ）とフルオロメチルトシレート（１ａ）のサンプルと同じ当量の２ａと１ａをアジド置換反応後に得られた反応混合物の１Ｈ核磁気共鳴装置（ＮＭＲ、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、ＤＭＦ−ｄ７）スペクトルを示す図であり、ここで、（Ｂ）は、ＮａＮ３の存在下で同じ当量の１ａおよび２ａを、それぞれ０分、５分、１０分、および１５分間、６５℃でアジド置換反応後に得られた反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４】本発明の一実施形態に係る図３で行われた、ＮａＮ３の存在下で同じ当量の１ａおよび２ａを、それぞれ０分、５分、１０分、および１５分間、６５℃でアジド置換反応後に得られた化合物のＨＰＬＣを示す図である。ここで、（Ａ）は、ＨＰＬＣ条件（Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ−Ｃ１８；７０−３０％  アセトニトリル−水；流速３ｍＬ／ｍｉｎ）下での３つの顕著なピーク（（ａ）システムピーク、ＴＲ＝４．０分；（ｂ）１ａのピーク、ＴＲ＝６．１分；（ｃ）２ａのピーク、ＴＲ＝８．１分）を示すスペクトルであり、（Ｂ）は、アジド置換反応の間、同じ当量の反応物（１ａ及び２ａ）の経時的な変化量をパーセントで示す。
【図５】本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応を用いた［１８Ｆ］フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法において、ビス（トシルオキシ）メタン（２ａ）に対してフッ素−１８標識反応を行った後に得られた［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート（［１８Ｆ］１ａ）と４−フェニルフェノールのアルキル化反応による４−フェニルフェノール（［１８Ｆ］４ａ）の合成結果（Ａ）と；フッ素−１８標識反応を行った後に得られた［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート（［１８Ｆ］１ａ）を含有する反応混合物に対して選択的アジド置換反応を行った後、４−フェニルフェノールのアルキル化反応による４−フェニルフェノール（［１８Ｆ］４ａ）の合成結果（Ｂ）と；をラジオＴＬＣスキャナーから得られたクロマトグラムを示す図である。
【図６】本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法によりアジド置換反応および前駆体除去反応を行った［１８Ｆ］６ａのラジオＴＬＣスキャナーから得られたクロマトグラムを示す図である。
【図７】本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法において、［１８Ｆ］１ａおよび１ａを同時に注入した放射性リガンドのＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図８】本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法において、アジド置換反応前の［１８Ｆ］１ａの反応混合物（ｃｒｕｄｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）（Ａ）と；アジド置換反応後の［１８Ｆ］１ａの反応化合物（ｃｒｕｄｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）（Ｂ）と；のＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図９】本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法において、前駆体除去剤添加前の［１８Ｆ］６ａの反応混合物（ｃｒｕｄｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）（Ａ）と；前駆体除去剤添加後の［１８Ｆ］１ａの反応混合物（ｃｒｕｄｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）（Ｂ）と；のＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
上記目的を達成するために、本発明に係る選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法は、サイクロトロンから１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ反応により［１８Ｆ］フッ化物（ｆｌｕｏｒｉｄｅ）を得る第１ステップと；前記［１８Ｆ］フッ化物を、Ｋ２．２．２とＫ２ＣＯ３が溶解しているアセトニトリル反応溶液を使用して分離することにより、［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を得る第２ステップと；前記［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を加熱してＫ２．２．２／Ｋ１８Ｆを得る第３ステップと；前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆとビス（トシルオキシ）メタン化合物を一緒に反応容器に入れ、反応溶液を添加して反応させることにより、第１前駆体溶液を得る第４ステップと；前記第１前駆体溶液を冷却し、アジド化合物を添加して、第１前駆体溶液に存在するビス（トシルオキシ）メタン化合物に対してのみアジド置換反応を行うことにより、［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物を準備する第５ステップと；前記［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物に生物活性分子を添加してアルキル化反応させることにより、第２前駆体溶液を得る第６ステップと；前記第２前駆体溶液に前駆体除去剤（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）を添加して未反応の前駆体を除去することにより、純粋なフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性リガンドを製造、または、前記未反応前駆体を除去した後の生成物が第４級アミンを含む場合、水と有機溶媒の混合溶媒を使用する、別途のＨＰＬＣ分離工程なしでフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性リガンドを製造する第７ステップと；を含んで構成される。
【００２８】
前記［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を得る第２ステップは、Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ−ＨＣＯ３カートリッジまたは第４級メチルアンモニウム（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｍｅｔｈｙｌ  ａｍｍｏｎｉｕｍ、ＱＭＡ）陰イオン交換カートリッジで行われてもよい。
【００２９】
前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆを得る第３ステップは、窒素ガス雰囲気下で５０〜１８０℃で行われてもよい。
【００３０】
前記第１前駆体溶液を得る第４ステップは、前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆとビス（トシルオキシ）メタン化合物を一緒に反応容器に入れ、反応溶液を添加して８０〜１８０℃で１〜３０分間反応させることで行われてもよい。
【００３１】
前記アジド試薬は、アジド含有化合物であって、アジド化合物としては、テトラブチルアジド（ｎＢｕ４ＮＮ３）、ナトリウムアジド（ＮａＮ３）、カリウムアジド（ＫＮ３）、リチウムアジド（ＬｉＮ３）などが挙げられる。
【００３２】
前記第５ステップのアジド置換反応は、４０〜１００℃で２〜１０分間行われてもよい。
【００３３】
前記第２前駆体溶液を得る第６ステップのアルキル化反応は、Ｏ−、Ｎ−、Ｓ−、Ｐ−アルキル化反応により行われてもよい。
【００３４】
前記［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物を得る第５ステップは、Ｃ１８置換シリカが充填されたカートリッジを用いるカートリッジ分離過程をさらに経た後、前記第６ステップに進むか、または前記カートリッジ分離過程なしで前記第６ステップに進むことで行われてもよい。
【００３５】
前記選択的アジド置換反応後、第２前駆体溶液を得る第６ステップは、Ｏ−、Ｎ−、Ｓ−、Ｐ−アルキル化反応により行われ、前記アルキル化反応が行われた生成物が第４級アミンを含む場合、水と有機溶媒の混合溶媒を使用してもよい。
【００３６】
前記前駆体除去剤（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）は、グアニジンベースのヘテロ環系スカベンジャー及びイソシアネート系スカベンジャーからなる群から選択されるスカベンジャーであってもよい。
【００３７】
前記製造方法は、前記フッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品を、シリカ及びＣ１８置換シリカが充填されたカートリッジを用いて分離することで純度を高めるカートリッジ分離ステップをさらに含んでいてもよい。
【００３８】
前記カートリッジ分離ステップは、少なくとも２つの溶媒を含む混合溶媒を使用して行われてもよい。
【００３９】
前記製造方法は、自動化合成装置およびカセットシステムで行われてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書及び請求範囲に使用された用語や単語は発明者が自分の発明を最良の方法で説明するために用語の概念を適切に定義することができるという原則に従い、本発明の技術的思想に合う意味と概念に解釈されなければならない。
【００４１】
以下、本発明について詳細に説明する。しかし、本発明は、以下で開示される実施例に限定されるものではなく、異なる多様な形態で具現されるものであり、単に本実施例は、本発明の開示が完全にし、通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されているものである。
【００４２】
図１は、本発明の一実施形態に係る［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物の合成によって製造できるフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の化学構造を示す図である。図２は、本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応による［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物合成および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法（Ｂ）と；従来報告されたＨＰＬＣ分離工程を必要とするフッ素−１８フッ素メチル置換放射性医薬品の製造方法（Ａ）と；を示す図である。図３において、（Ａ）は、本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応の前に、それぞれの反応物ビス（トシルオキシ）メタン（２ａ）とフルオロメチルトシレート（１ａ）のサンプルと同じ当量の２ａと１ａをアジド置換反応後に得られた反応混合物の１Ｈ核磁気共鳴装置（ＮＭＲ、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、ＤＭＦ−ｄ７）スペクトルを示す図であり、（Ｂ）は、ＮａＮ３の存在下で同じ当量の１ａおよび２ａを、それぞれ０分、５分、１０分、および１５分間、６５℃でアジド置換反応後に得られた反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【００４３】
図４は、本発明の一実施形態に係る図３で行われた、ＮａＮ３の存在下で同じ当量の１ａおよび２ａを、それぞれ０分、５分、１０分、および１５分間、６５℃でアジド置換反応後に得られた化合物のＨＰＬＣを示す図である。ここで、（Ａ）は、ＨＰＬＣ条件（Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ−Ｃ１８；７０−３０％  アセトニトリル−水；流速３ｍＬ／ｍｉｎ）下での３つの顕著なピーク（（ａ）システムピーク、ＴＲ＝４．０分；（ｂ）１ａのピーク、ＴＲ＝６．１分；（ｃ）２ａのピーク、ＴＲ＝８．１分）を示すスペクトルであり、（Ｂ）は、アジド置換反応の間、同じ当量の反応物（１ａ及び２ａ）の経時的な変化量をパーセントで示す。図５は、本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応を用いた［１８Ｆ］フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法において、ビス（トシルオキシ）メタン（２ａ）に対してフッ素−１８標識反応を行った後に得られた［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート（［１８Ｆ］１ａ）と４−フェニルフェノールのアルキル化反応による４−フェニルフェノール（［１８Ｆ］４ａ）の合成結果（Ａ）と；フッ素−１８標識反応を行った後に得られた［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート（［１８Ｆ］１ａ）を含有する反応混合物に対して選択的アジド置換反応を行った後、４−フェニルフェノールのアルキル化反応による４−フェニルフェノール（［１８Ｆ］４ａ）の合成結果（Ｂ）と；をラジオＴＬＣスキャナーから得られたクロマトグラムを示す図である。図６は、本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法によりアジド置換反応および前駆体除去反応を行った［１８Ｆ］６ａのラジオＴＬＣスキャナーから得られたクロマトグラムを示す図である。
【００４４】
図７は、本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法において、［１８Ｆ］１ａおよび１ａを同時に注入した放射性リガンドのＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。図８は、本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法において、アジド置換反応前の［１８Ｆ］１ａの反応混合物（ｃｒｕｄｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）（Ａ）と；アジド置換反応後の［１８Ｆ］１ａの反応化合物（ｃｒｕｄｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）（Ｂ）と；のＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。図９は、本発明の一実施形態に係る選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法において、前駆体除去剤添加前の［１８Ｆ］６ａの反応混合物（ｃｒｕｄｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）（Ａ）と；前駆体除去剤添加後の［１８Ｆ］１ａの反応混合物（ｃｒｕｄｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）（Ｂ）と；のＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【００４５】
これらの図を参照すると、本発明に係る選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法は、サイクロトロンから１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ反応により［１８Ｆ］フッ化物を得る第１ステップと；前記［１８Ｆ］フッ化物を、Ｋ２．２．２とＫ２ＣＯ３が溶解しているアセトニトリル反応溶液を使用して分離することにより、［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を得る第２ステップと；前記［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を加熱してＫ２．２．２／Ｋ［１８Ｆ］Ｆを得る第３ステップと；前記Ｋ２．２．２／Ｋ［１８Ｆ］Ｆとビス（トシルオキシ）メタン化合物（２ａ−ｂ）を一緒に反応容器に入れ、反応溶液を添加して反応させることにより、第１前駆体溶液を得る第４ステップと；前記第１前駆体溶液を冷却し、アジド化合物を添加して、第１前駆体溶液に存在するビス（トシルオキシ）メタン化合物に対してのみアジド置換反応を行うことにより、［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物を準備する第５ステップと；前記［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物に生物活性分子を添加してアルキル化反応させることにより、第２前駆体溶液を得る第６ステップと；前記第２前駆体溶液に前駆体除去剤（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）を添加して未反応の前駆体を除去することにより、ＨＰＬＣ分離工程なしでフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医学品を製造する第７ステップと；を含んで構成されてもよい。
【００４６】
すなわち、本発明に係る選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法は、第１のフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の合成過程において反応混合物中に過剰に存在するビス（トシルオキシ）メタン化合物に対して選択的アジド置換を行い、第２のフルオロメチル置換過程において不活性化するとともに、置換反応中に過剰な反応混合物に選択的反応を引き起こすために除去剤（ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）を使用することで、フッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の合成に必要なＨＰＬＣ分離精製過程を回避しつつ、放射化学的収率が向上し、放射化学的純度の高い放射性医薬品を合成することができ、さらに製造時間とコストを削減することができる。ここで、前記ビス（トシルオキシ）メタン化合物は、下記化学式１のような構造を有する化合物であってもよい。
【００４７】
【化１】
2022500482.tif 000003
【００４８】
また、前記［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物は、下記化学式２のような［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートまたは重水素置換された［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート−ｄ２を含んでいてもよい。
【００４９】
【化２】
2022500482.tif 000004
【００５０】
一方、前記［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を得る第２ステップは、Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ−ＨＣＯ３カートリッジまたは第４級メチルアンモニウム（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｍｅｔｈｙｌ  ａｍｍｏｎｉｕｍ、ＱＭＡ）陰イオン交換カートリッジで、［１８Ｆ］フッ化物を、Ｋ２．２．２とＫ２ＣＯ３が溶解しているアセトニトリル反応溶液を混合して分離することで行われてもよい。
【００５１】
前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆを得る第３ステップは、窒素ガス雰囲気下で５０〜１８０℃で［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液中の水分を完全に除去することで行われることが好ましい。
【００５２】
前記第１前駆体溶液を得る第４ステップは、前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆとビス（トシルオキシ）メタン化合物を一緒に反応容器に入れ、アセトニトリル反応溶液を添加して８０〜１８０℃で１〜３０分間反応させることで行われることが好ましい。ここで、前記ビス（トシルオキシ）メタン化合物は、前記化学式１のビス（トシルオキシ）メタンまたは重水素置換されたビス（トシルオキシ）メタン−ｄ２であってもよい。
【００５３】
前記第５ステップのアジド置換反応は、アジド化合物として、例えば、テトラブチルアジド（ｎＢｕ４ＮＮ３）を前記第１前駆体溶液に添加して４０〜１００℃で２〜１０分間行われてもよい。
【００５４】
前記第２前駆体溶液を得る第６ステップのアルキル化反応は、例えば、下記化学式３のようなＯ−、Ｎ−、Ｓ−、Ｐ−アルキル化反応により行われてもよい。
【００５５】
【化３】
2022500482.tif 000005
【００５６】
Ｒ＝芳香族または脂肪族官能基
Ｘ＝水素または重水素置換メチル基
【００５７】
前記前駆体除去剤（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）は、グアニジンベースのヘテロ環系スカベンジャー及びイソシアネート系（例えば、ＭＴＢＤ（７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン：７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］ｄｅｃ−５−ｅｎｅ）、樹脂結合イソシアネート（ｒｅｓｉｎ  ｂｏｕｎｄ  ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）、ベンジルイソシアネート（ｂｅｎｚｙｌ  ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）など）スカベンジャーからなる群から選択される除去剤であってもよい。
【００５８】
一方、前記製造方法は、前記フッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品を、シリカ及びＣ１８置換シリカが充填されたカートリッジを用いて分離することで純度を高めるカートリッジ分離ステップをさらに含んでいてもよい。このようなカートリッジ分離ステップで使用できる混合溶媒は、例えば、アセトニトリル、アセトニトリル／水混合溶液、酢酸エチル／ヘキサン混合溶液、アセトニトリル／ヘキサン混合溶液、メタノール／ヘキサン混合溶液、エタノール／ヘキサン混合溶液であってもよい。
【００５９】
前記製造方法は、自動化合成装置およびカセットシステムで行われてもよく、自動化合成装置には、商業的に利用可能なＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅのＴＲＡＣＥＲＬａｂ  ＦＸ−ＦＮ、ＧＥ  ＴＲＡＣＥＲＬａｂ  ＦＸ  Ｎ  Ｐｒｏなどがあり、カセットシステムとしては、ＴｒａｓｉｓのＡｌｌｉｎＯｎｅ、ＳｉｍｅｎｓのＥｘｐｌｏｒｅＴＭ  Ｏｎｅ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅのＦＡＳＴｌａｂＴＭ  ｓｅｒｉｅｓなどを使用できる。
【００６０】
＜実施例１＞
以下、本発明に係る選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法により製造された放射性医薬品Ｆ−１９およびＦ−１８を用いた実験過程について、実施例を挙げて詳細に説明した。
【００６１】
＜実験１＞
【化４】
2022500482.tif 000006
【００６２】
同じ当量（４．９ｍｍｏｌ）の１ａと２ａをＮＭＲ溶媒ＤＭＦ−ｄ７に溶解し、ＮａＮ３（２．５当量、１２．３ｍｍｏｌ）で処理した後、６５度で反応させた。ＮＭＲおよびＨＰＬＣを用いて経時的に５、１０、１５分ごとに分析し、アジド化合物処理なしの０分の結果と比較した。アジド陰イオン（Ｎ３−）は１ａと２ａの間で競合反応を示し、アジド置換反応は、メチル基の炭素に電子がより豊富なビス（トシルオキシ）メタンで最初に起こると予測された。予想通り、アジド化合物に対するビス（トシルオキシ）メタンの反応性はフルオロメチルトシレートの反応性よりも著しく高いことが確認された。これら２つのトシル基と１つのトシル基を有する化合物との間のアジドの選択的反応の結果を、図３にまとめる。１ａは５分で非常に安定であることが確認され、２ａはアジドが非常に迅速に導入されてジアジドメタンになることが確認された。ＮＭＲの結果、１５分後に２ａ全てがジアジドメタンとなったことが確認できた。これらの結果から、ＮａＮ３が非常に強力で選択的な求核剤（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）として作用することが確認され、ジアジドメタン合成の中間体として生成され得る副生成物であるアジドメチルトシレートは確認できなかった。１ａと２ａのＨＰＬＣ分析は、検量線を使用して行った。図４Ａに示すように、３つのピークのうち第１のピーク（ＴＲ＝４．０ｍｉｎ）がシステムのピークであり、第２のピーク（ＴＲ＝６．１）が１ａであり、第３のピーク（ＴＲ＝８．１ｍｉｎ）が２ａであることが確認された。その結果、同様に、２ａのアジド置換反応が著しく短時間で急速に発生し、１ａではアジド置換反応がほとんど進行していない。１ａの残存量をＵＶ値として算出したところ、９４％が１０分まで安定していたのに対し、２ａは９６．１％が１０分でジアジドメタンに変換されたことが確認された。４０分において、１ａの９０％が安定しているのに対し、２ａは９９．９％以上消失していることが確認された。
【００６３】
＜実験２＞
【化５】
2022500482.tif 000007
【００６４】
【表１】
2022500482.tif 000008
【００６５】
上記実験は、選択的アジド置換反応に対する様々なアジド系試薬、溶媒、温度の影響を調査するために行われた。表１に反応の結果をまとめる。異なるアジド試薬（１２．３ミリモル）とともに同じ当量（４．９ミリモル）の１ａと２ａをＤＭＦに溶解し、６５℃で１０分間反応させて、化合物が変化する傾向を調べた。表１−３および５は、ＫＮ３が２ａから３ａに最も変換され、この場合、１ａは高い安定性を示した。使用した反応溶媒において、重水素置換された１ｂの安定性が１ａよりも若干高いことが確認され、アジド試薬２倍では１ａの安定性に影響はない（Ｎｏ．７）が、高温では１ａの安定性に影響を及ぼす（Ｎｏ．４）ことが確認された。ｎＢｕ４ＮＮ３は、他のアジド系試薬に比べてほとんどの溶媒に溶解性が高いため使用され、１ａはＤＭＡ及びＤＭＦでの安定性が高いが、２ａは完全には３ａに変化しないことがわかった。この限界を克服するために、６倍のｎＢｕ４ＮＮ３が使用された（Ｎｏ．１０）。ベンゼンや１，４−ジオキサンなどの非極性溶媒でも、ｎＢｕ３ＮＮ３は高い選択性を示した（Ｎｏ．１２およびＮｏ．１３）。しかし，１ａの安定性はベンゼンでのさらなる低下を示した。アジド置換反応の能力はｔ−ブタノールとメタノールにおいて劣悪であることが確認された（Ｎｏ．１４およびＮｏ，１５）。
【００６６】
＜実験３＞
【表２】
2022500482.tif 000009
【００６７】
ビス（トシルオキシ）メタン化合物（２ａ−ｂ）から［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物（［１８Ｆ］１ａ−ｂ）を合成するための反応は、前述した脂肪族求核置換反応の一般的な標識条件下で行われた。ラジオＴＬＣスキャナーで確認された［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物（［１８Ｆ］１ａ−ｂ）の放射化学的変換収率は、それぞれ９４．５±１．６％、９６．９±２．５％であり（表２）、ＨＰＬＣによる分離後に測定した放射化学的収率は、７０．３±６．４％（［１８Ｆ］１ａ）と７２．１±４．２％（［１８Ｆ］１ｂ）であった。アジド置換反応前の残っている過剰ビス（トシルオキシ）メタン化合物（２ａ−ｂ）を、検量線を用いて測定したとき、それぞれ１．３±０．３μｍｏｌ、１４±０．３μｍｏｌであった。アジド置換反応の最適化条件は、アセトニトリル溶媒下でｎＢｕ４ＮＮ３（２４ｍｇ、８４．４μｍｏｌ）を入れた後、８０℃で５分間反応することである。その結果、ＨＰＬＣシステムを用いて確認したところ、過剰な２ａ−ｂはすべて消失していることが確認され、一方、１つのトシル基を有する［１８Ｆ］１ａ−ｂは９９％以上安定であることが確認された。
【００６８】
＜実験４＞
直接的Ｏ−アルキル化方法（ルートＡ）と選択的アジド置換反応（ルートＢ）との比較
【化６】
2022500482.tif 000010
【００６９】
アジド置換反応を用いるフルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法と、アジド置換反応を用いない製造方法とを比較するために、４−フェニルフェノールを前駆体としてＯ−アルキル化反応を行った。その結果は、次の通りである（Ｓｃｈｅｍｅ２）。アジド置換反応を用いた条件（ルートＢ）では、最終化合物を高い放射化学的収率で得ることができた（７２．０％、半減期考慮）。一方、アジド置換反応がないために比較的多量の前駆体が残留する場合（ルートＡ）、非常に低い放射化学的収率を示した（２７．８％、半減期考慮）。アジド置換反応を用いなかった場合はＨＰＬＣ分離精製が必要であったが、アジド置換反応を用いた場合はＣ１８置換シリカを充填したカートリッジを分離するだけで十分に純度高く分離することができた。ＨＰＬＣ分析の結果、アジド置換反応を用いなかった場合、アジド置換反応では観察されなかった副生成物（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート）が生成されたことが確認された。
【００７０】
＜実験５＞
本発明の方法を用いた［１８Ｆ］フルオロメチルチロシン合成（選択的アジド化反応およびＭＴＢＤスカベンジャーによる前駆体除去）
【化７】
2022500482.tif 000011
【００７１】
アジド置換反応および前駆体除去を使用する方法を［１８Ｆ］フルオロメチルチロシン合成に適用した結果は、次の通りである。アジド置換反応を用いて［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート（［１８Ｆ］１ａ−ｂ）を合成し、９９．５％以上の［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート（［１８Ｆ］１ａ−ｂ）がＯ−アルキル化反応に関与した。標識反応後、反応混合物に前駆体を添加し、残った過剰の前駆体５を室温で反応に関与させてイオン形態を作成した。反応後に残った前駆体の量は１．８％以下であることを確認した。最終的な目的化合物である［１８Ｆ］６ａ−ｂは、シリカ及びＣ１８置換シリカが充填されたカートリッジを使用するだけできれいに分離され、それぞれの放射化学的収率は７８．７％、７８．３％であった。
【００７２】
＜製造例１＞ビス（トシルオキシ）メタン化合物の製造
【化８】
2022500482.tif 000012
【００７３】
ジブロモメタン（５００ｕＬ、７．１２ｍｍｏｌ）とｐ−トルスルホン酸銀（４．１７ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解した後、１６時間還流させた。反応終了後、水とジクロロメタンで抽出し、有機溶媒層のみを分離し、硫酸ナトリウムで水を除去し、そしてろ過した。ろ過液から溶媒を除去して、白色固体としての２ａ−ｂを得た。
【００７４】
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ（Ｃ１５Ｈ１６Ｏ６Ｓ２，２ａ）：Ｃ，５０．５５；Ｈ，４．５３；Ｏ，２６．９３；Ｓ，１７．９９％．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７．２４（Ｍ＋Ｈ＋）；ｍ．ｐ．１１９．９−１２２．１℃．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．２，１３３．１，１２９．６，１２７．８，８７．７９，２１．６．
【００７５】
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ（Ｃ１５Ｈ１４Ｄ２Ｏ６Ｓ２，２ｂ）：Ｃ，５０．２７；Ｈ，５．０６；Ｏ，２６．７８；Ｓ，１７．８９％．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５９．２４（Ｍ＋Ｈ）＋；ｍ．ｐ．１２１．１−１２２．８℃．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．２，１３３．１，１２９．５７，１２７．８，２１．５．
【００７６】
＜製造例２＞フルオロメチルトシレート化合物の製造
【化９】
2022500482.tif 000013
【００７７】
ジトシレートまたはジトシレート−ｄ２（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した後、フッ化セシウム（２５６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とヘキサエチレングリコール（０．４５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加して８５℃で１０時間反応させた。反応終了後、ジクロロメタンと水を用いて抽出し、有機溶媒層のみを分離し、硫酸ナトリウムで水を除去し、そしてろ過した。ろ過液から溶媒を除去し、フラッシュカラムを用いて分離して、無色の液体としての１ａ−ｂを得た。
【００７８】
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ（Ｃ８Ｈ９ＦＯ３Ｓ，１ａ）：Ｃ，４７．０５；Ｈ，４．４４；Ｆ，９．３０；Ｏ，２３．５０；Ｓ，１５．７０％．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．２，１３３．１，１２９．６，１２７．８，８７．７９，２１．６．ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．ｐｒｏｖｉｄｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｕｔｈｏｒ：
【００７９】
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ（Ｃ８Ｈ７Ｄ２ＦＯ３Ｓ，１ｂ）：Ｃ，４６．５９；Ｈ，５．３７；Ｆ，９．２１；Ｏ，２３．２７；Ｓ，１５．５５％．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．４，１３３．７，１２９．８，１２７．７，２１．５．ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．ｐｒｏｖｉｄｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｕｔｈｏｒ：１１８０４８５−６７−９．
【００８０】
＜製造例３＞１−フェニル−４−（フルオロメトキシ）ベンゼンの製造
【化１０】
2022500482.tif 000014
【００８１】
４−フェニルフェノール（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した後、フルオロメチルトシレート（３５９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１．１６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で１６時間反応させた。反応終了後、ジクロロメタンと水を用いて抽出し、有機溶媒層のみを分離し、硫酸ナトリウムで水を除去し、そしてろ過した。ろ過液から溶媒を除去し、フラッシュカラムを用いて分離して（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）、白色固体としての生成物を得た。 
【００８２】
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ（Ｃ１３Ｈ１１ＦＯ）：Ｃ，７７．２１；Ｈ，５．４８；Ｆ，９．３９；Ｏ，７．９１％．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ｍ．ｐ．７４．９−７６．３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝５４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．１，１４０．３，１３６．５，１２８．６，１２８．２，１２６．９，１１６．８，１００．６（ｄ，Ｊ＝２１８．１Ｈｚ）．ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．ｐｒｏｖｉｄｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｕｔｈｏｒ：９５６７０７−１０−１．
【００８３】
＜製造例４＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（フルオロメトキシ）フェニル）プロパノエートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（フルオロメトキシ−ｄ２）フェニル）プロパノエート（６ａ−ｂ）の製造
【化１１】
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【００８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシネート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とフルオロメチルトシレートまたはフルオロメチルトシレート−ｄ２（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に溶解した後、炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６、１５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間反応させた。反応終了後、ジクロロメタンと水を用いて抽出し、有機溶媒層のみを分離し、硫酸ナトリウムで水を除去し、そしてろ過した。ろ過液から溶媒を除去し、フラッシュカラムを用いて分離して（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）、明るい黄色の液体としての生成物を得た。
【００８５】
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ（Ｃ１９Ｈ２８ＦＮＯ５，６ａ）：Ｃ，６１．７７；Ｈ，７．６４；Ｆ，５．１４；Ｎ，３．７９；Ｏ，２１．６５．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５２Ｈｚ，２Ｈ），５．０４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，１８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７，１５５．６，１５４．９，１３１．４，１３０．６，１１６．４，１００．７（ｄ，Ｊ＝２１８．１Ｈｚ），８１．９，７９．５，５４．７，３７．５，２８．２，２７．８．
【００８６】
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ（Ｃ１９Ｈ２６Ｄ２ＦＮＯ５，６ｂ）：Ｃ，６１．４４；Ｈ，８．１４；Ｆ，５．１１；Ｎ，３．７７；Ｏ，２１．５４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），ＣＤ２（ｎｏｔ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ），５．０４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，１８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７，１５５．６，１５４．９，１３１．４，１３０．６，１１６．４，ＣＤ２（ｎｏｔ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ），８１．９，７９．５，５４．７，３７．５，２８．２，２７．８．
【００８７】
＜製造例５＞［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物（［１８Ｆ］１ａ−ｂ）の合成
【化１２】
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【００８８】
［１８Ｆ］フッ化物は、１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ反応を使用して生成された。［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏは、Ｋ２．２．２とＫ２ＣＯ３が溶解しているアセトニトリルと水を使用してｃｈｒｏｍａｆｉｘ−ＨＣＯ３カートリッジにより分離された。分離した溶液は、５０〜１８０℃の窒素ガスを使用して完全に水を除去した。水が除去されたＫ２．２．２／Ｋ１８Ｆにビス（トシルオキシ）メタン又はビス（トシルオキシ）メタン−ｄ２を添加し、混合物を反応容器に入れ、アセトニトリルと水の混合溶媒に溶解した後、８０〜１８０℃で１〜３０分間反応させた。反応終了後、ラジオＴＬＣスキャナーを用いて放射化学的変換収率を測定した。残っている過剰のビス（トシルオキシ）メタン化合物の量を、ＨＰＬＣ分析により測定した。
【００８９】
＜製造例６＞１−フェニル−４−（［１８Ｆ］フルオロメトキシ）ベンゼン（［１８Ｆ］４）の製造
【化１３】
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【００９０】
［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートの合成反応後、アジド置換反応（ｎＢｕ４ＮＮ３）を行い、その直後にＯ−［１８Ｆ］フルオロメチル化を行った。反応終了後、ラジオＴＬＣスキャナーを用いて放射化学的収率を測定した。得られた混合物を、アセトニトリル／水（ｖ／ｖ＝６０／４０）の条件下でＨＰＬＣにより分離した（［１８Ｆ］４のＴＲ＝１５．３分）。得られた生成物を、ｔＣ１８置換シリカが充填されたカートリッジで分離し、最終化合物を得た。
【００９１】
＜製造例７＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（［１８Ｆ］フルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸類似体（［１８Ｆ］６ａ−ｂ）の製造
【化１４】
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【００９２】
［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートの合成反応後、アジド置換反応のためにｎＢｕ４ＮＮ３を添加して、４０〜１００℃で２〜１０分間反応させた。Ｃ１８置換シリカが充填されたカートリッジを用いて、反応混合物から［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート（［１８Ｆ］１ａ−ｂ）を分離した。分離された化合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシネート、炭酸セシウム、および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンをアセトニトリルに溶解して添加した後、５０〜１５０℃で５〜１５分反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、ＭＴＢＤ（２０ｍＬ）を反応物に添加して、０〜８０℃で１〜１０分間混合した。反応混合物を、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジを用いて分離し、Ｃ１８置換シリカが充填されたカートリッジを用いて更なる分離を行った。
【００９３】
＜製造例８＞［１８Ｆ］フルオロメチル−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアンモニウム（［１８Ｆ］フルオロコリン）の製造
本発明により、［１８Ｆ］フルオロメチルトシレートの合成反応後、アジド置換反応のためにｎＢｕ４ＮＮ３を添加して、４０〜１００℃で２〜１０分間反応させた。Ｃ１８置換シリカが充填されたカートリッジを用いて、反応混合物から［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート（［１８Ｆ］１ａ−ｂ）を分離した。分離された化合物に、２−ジメチルアミノエタノールをアセトニトリルと水の混合溶液に溶解して添加した後、５０〜１５０℃で５〜１５分反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、反応混合物を、イオン交換カートリッジを用いて分離した。
【００９４】
以上のように、本発明は、たとえ限定された実施形態及び図面によって説明されたが、本発明は、上記の実施形態に限定されるものではなく、本発明が属する当技術分野で通常の知識を有する者であれば、このような記載から様々な修正及び変形が可能である。
【００９５】
よって、本発明の範囲は、説明された実施形態に制限されて定められてはならず、後述する特許請求の範囲だけではなく、この特許請求の範囲と均等なものによって定められるべきである。
【産業上の利用可能性】
【００９６】
本発明は、サイクロトロンから１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ反応により［１８Ｆ］フッ化物を得る第１ステップと；前記［１８Ｆ］フッ化物を、Ｋ２．２．２とＫ２ＣＯ３が溶解しているアセトニトリル反応溶液を使用して分離することにより、［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を得る第２ステップと；前記［１８Ｆ］Ｆ−／Ｈ２１８Ｏ溶液を加熱してＫ２．２．２／Ｋ１８Ｆを得る第３ステップと；前記Ｋ２．２．２／Ｋ１８Ｆとビス（トシルオキシ）メタン化合物を一緒に反応容器に入れ、反応溶媒を添加して反応させることにより、第１前駆体溶液を得る第４ステップと；前記第１前駆体溶液を冷却し、アジド試薬を添加してアジド置換反応を行うことにより、［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物を得る第５ステップと；前記［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物に生物活性分子前駆体を添加してアルキル化反応させることにより、第２前駆体溶液を得る第６ステップと；前記第２前駆体溶液に前駆体除去剤（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）を添加して未反応の前駆体を除去することにより、ＨＰＬＣ分離工程なしでフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品を製造する第７ステップと；を含む、選択的アジド置換反応を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法に関する。
【００９７】
本発明によれば、放射性医薬品の合成過程において、選択的アジド置換反応により、反応混合物中に存在する過剰量のビス（トシルオキシ）メタン化合物を不活性化し、次のステップで、生物活性分子前駆体と［１８Ｆ］フルオロメチルトシレート化合物との間のアルキル化収率を大幅に高めるとともに、ＨＰＬＣ分離・精製工程を省略しても放射化学的純度の高いフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品を合成できるため、ＨＰＬＣ工程による製造時間と製造コストを削減することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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