(57)【要約】がんなどの疾患の処置に使用するための、ベンゾアゼピン化合物およびその塩、コンジュゲート、ならびに医薬組成物が、本明細書において開示されている。開示されているベンゾアゼピン化合物およびその塩は、とりわけ、がんの処置および免疫応答の活性化に有用である。さらに、抗体構築物に結合して抗体コンジュゲートを形成する、ベンゾアゼピン化合物またはその塩が、本明細書に記載されている。本発明はまた、治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の構造によって表される化合物：
【化１３０】
2022500404.tif 000140
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
【化１３１】
2022500404.tif 000141
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ４０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、前記Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび前記３〜１２員のヘテロシクレンは、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ１およびＬ４１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ１０Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｌ４２は、以下：Ｒ３０から選択される置換基で置換されている３〜８員の飽和複素環であって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、前記３〜８員の飽和複素環；および必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ３は、以下：
−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１０は、以下：
水素；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３０は、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ３１は、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
前記ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
前記式（ＩＡ）の化合物が、式（ＩＢ）：
【化１３２】
2022500404.tif 000142
または薬学的に許容されるその塩によって表され、式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩＡ）の構造によって表される化合物：
【化１３３】
2022500404.tif 000143
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
【化１３４】
2022500404.tif 000144
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ４０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、前記Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび前記３〜１２員のヘテロシクレンは、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ１およびＬ４１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ１０Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｌ４２は、以下：Ｒ３０から選択される置換基で置換されている３〜８員の飽和複素環であって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、３〜８員の飽和複素環；必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ２０１は、水素であり、
Ｒ２０２は、アミンマスキング基であり、
Ｒ３は、以下：
−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１０は、以下：
水素；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３０は、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ３１は、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
前記ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩＡ）の化合物が、式（ＩＩＩＢ）：
【化１３５】
2022500404.tif 000145
または薬学的に許容されるその塩によって表され、式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択される、請求項２または４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、それぞれ水素である、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ２４およびＲ２５が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する、請求項２、４、５または６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ２４およびＲ２５が、それぞれ水素である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ２４とＲ２５が一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜５炭素環を形成する、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素である、請求項１もしくは２に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ２が水素である、請求項１、２もしくは１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ２０２が酵素による開裂性基である、請求項３もしくは４に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ２０２が以下の式：
【化１３６】
2022500404.tif 000146
によって表され、式中、
Ｒ３０１は、アミノ酸、ペプチド、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルのアルキルは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ３〜１３炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ３００は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３０１が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、Ｒ３００は、前記アミノ酸またはペプチドのＣ末端である、
請求項３、４もしくは１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ３０１が、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドから選択されるペプチドである、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−である、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０が、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、以下：−ＯＲ１０および−Ｎ（Ｒ１０）２；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ３が、−Ｎ（Ｒ１０）２である、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０が、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから、出現ごとに独立して選択される、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０が、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから、出現ごとに独立して選択され、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている、請求項２２に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ３が、
【化１３７】
2022500404.tif 000147
である、請求項２３に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されているＣ３〜１２カルボシクレンである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されているＣ３〜８カルボシクレンである、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されているＣ５〜６カルボシクレンである、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されているアリーレンである、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基が、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される、請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されているフェニレンである、請求項２９に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクレンである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されている３〜８員のヘテロシクレンである、請求項３１に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロシクレンである、請求項３２に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンである、請求項３１に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｌ４０が、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンである、請求項３４に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリーレンである、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｌ４０が、必要に応じて置換されている６員のヘテロアリーレンである、請求項３６に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
Ｌ４０が必要に応じて置換されているピリジニレンである、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
Ｌ４１が、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｌ４１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３９に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｌ４２が、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環から選択される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｌ４２が、必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｌ４２が、必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環である、請求項４２に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｌ４２が、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環である、請求項４３に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｌ４２が、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２および＝Ｏから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環である、請求項４４に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
Ｌ４２が、Ｒ３０から選択される置換基で置換されている３〜８員の飽和複素環であって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
Ｌ４２が、Ｒ３０から選択される置換基で置換されている５〜６員の飽和複素環であって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている５〜６員の飽和複素環である、請求項４６に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
Ｒ３０が、以下：ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている）から選択される、請求項４７に記載の化合物または塩。
【請求項４９】
Ｒ３０が、−ＯＲ１１；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択される、請求項４８に記載の化合物または塩。
【請求項５０】
Ｒ３１が、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択される、請求項４６に記載の化合物または塩。
【請求項５１】
Ｒ３１が、−ＯＲ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択される、請求項５０に記載の化合物または塩。
【請求項５２】
Ｌ４２が、Ｒ３０から選択される置換基で置換されているピロリジンであって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンである、請求項４６に記載の化合物または塩。
【請求項５３】
Ｌ４２が、Ｒ３０から選択される置換基で置換されているピペリジンであって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンである、請求項４６に記載の化合物または塩。
【請求項５４】
前記化合物が、以下：
【化１３８】
2022500404.tif 000148
【化１３９】
2022500404.tif 000149
およびそのいずれか１つの塩から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５５】
式（ＩＩＡ）の構造によって表される化合物：
【化１４０】
2022500404.tif 000150
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
【化１４１】
2022500404.tif 000151
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ５０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、前記Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび前記３〜１２員のヘテロシクレンは、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ２１およびＬ５１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１０で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ１００Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−から独立して選択され、
Ｌ５２は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環および必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−Ｌ２、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、Ｌ２および水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１０３は、以下：
−Ｌ２、−ＯＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１００は、Ｌ２および水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３１０は、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｌ２は、リンカーであり、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３およびＲ１００のうちの少なくとも１つは、Ｌ２であるか、またはＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の少なくとも１つの置換基は、−Ｌ２であり、
前記ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５６】
前記式（ＩＩＡ）の化合物が、式（ＩＩＢ）：
【化１４２】
2022500404.tif 000152
または薬学的に許容されるその塩によって表され、式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する、
請求項５０に記載の化合物または塩。
【請求項５７】
式（ＩＶＡ）の構造によって表される化合物：
【化１４３】
2022500404.tif 000153
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
【化１４４】
2022500404.tif 000154
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ５０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、前記Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび前記３〜１２員のヘテロシクレンは、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ２１およびＬ５１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１０で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ１００Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−から独立して選択され、
Ｌ５２は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環および必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−Ｌ２、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０１は、水素であり、
Ｒ２０２は、アミンマスキング基であり、
Ｒ１０３は、以下：
−Ｌ２、−ＯＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１００は、Ｌ２および水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３１０は、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｌ２は、リンカーであり、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３およびＲ１００のうちの少なくとも１つは、Ｌ２であるか、またはＲ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の少なくとも１つの置換基は、−Ｌ２であり、
前記ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５８】
前記式（ＩＶＡ）の化合物が、式（ＩＶＢ）：
【化１４５】
2022500404.tif 000155
または薬学的に許容されるその塩によって表され、式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する、
請求項５０に記載の化合物または塩。
【請求項５９】
Ｒ１０１が−Ｌ２である、請求項５５もしくは５６に記載の化合物または塩。
【請求項６０】
Ｒ１０２が−Ｌ２である、請求項５５もしくは５６に記載の化合物または塩。
【請求項６１】
Ｒ２０２が酵素による開裂性基である、請求項５７もしくは５８に記載の化合物または塩。
【請求項６２】
Ｒ２０２が以下の式：
【化１４６】
2022500404.tif 000156
によって表され、式中、
Ｒ３０１は、アミノ酸、ペプチド、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルのアルキルは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ３〜１３炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ３００は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３０１が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、Ｒ３００は、前記アミノ酸またはペプチドのＣ末端である、
請求項５７、５８もしくは６１に記載の化合物または塩。
【請求項６３】
Ｒ３０１が、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドから選択されるペプチドである、請求項６２に記載の化合物または塩。
【請求項６４】
Ｌ２１が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項５５から６３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６５】
Ｌ２１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００−である、請求項５５から６３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６６】
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００−のＲ１００が、水素、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｌ２から選択される、請求項６５に記載の化合物または塩。
【請求項６７】
Ｌ２１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項６６に記載の化合物または塩。
【請求項６８】
Ｒ１０３が、−Ｌ２、−ＯＲ１００および−Ｎ（Ｒ１００）２；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環、アリールおよびヘテロアリール（これらはそれぞれ、−Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）から選択される、請求項５５から６７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６９】
−Ｎ（Ｒ１００）２のＲ１００がそれぞれ、−Ｌ２および水素から選択され、−Ｎ（Ｒ１００）２のＲ１００の１つ以下が、−Ｌ２である、請求項６８に記載の化合物または塩。
【請求項７０】
Ｌ５０が、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基が、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される、請求項５５から６９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７１】
Ｌ５０が、必要に応じて置換されているフェニレンである、請求項７０に記載の化合物または塩。
【請求項７２】
Ｌ５１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−である、請求項５５から７１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７３】
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−のＲ１００が、水素、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｌ２から選択される、請求項７２に記載の化合物または塩。
【請求項７４】
Ｌ５１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項７３に記載の化合物または塩。
【請求項７５】
Ｌ５２が、必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環である、請求項５５から７４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７６】
Ｌ５２が、−ＯＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２および＝Ｏから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環である、請求項７５に記載の化合物または塩。
【請求項７７】
Ｌ５２が、Ｒ３１０から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環である、請求項５５から７４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７８】
Ｒ３１０が、Ｌ２および−ＯＲ１００；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択される、請求項７７に記載の化合物または塩。
【請求項７９】
Ｌ５２が、Ｒ３１０から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンである、請求項７７から７８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８０】
Ｌ５２が、Ｒ３１０から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンである、請求項７７から７８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８１】
Ｌ２が、開裂性リンカーまたは非開裂性リンカーである、請求項５５から８０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８２】
Ｌ２が、リソソーム酵素による開裂性である開裂性リンカーである、請求項８１に記載の化合物または塩。
【請求項８３】
Ｌ２が、以下の式：
【化１４７】
2022500404.tif 000157
によって表され、式中、
Ｌ４は、前記ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、ＲＸは、反応性部分であり、
Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２；およびＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して、選択される、
請求項５５から８２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８４】
ＲＸが、脱離基を含む、請求項８３に記載の化合物または塩。
【請求項８５】
ＲＸが、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである、請求項８３に記載の化合物または塩。
【請求項８６】
Ｌ２の前記ペプチドが、Ｖａｌ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ａｌａを含む、請求項８３から８５のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項８７】
Ｌ２が、以下の式：
【化１４８】
2022500404.tif 000158
によって表され、式中、
ＲＸは、反応性部分を含み、
ｎは、０〜９である、
請求項５５から８１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８８】
ＲＸが、脱離基を含む、請求項８７に記載の化合物または塩。
【請求項８９】
ＲＸが、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである、請求項８７に記載の化合物または塩。
【請求項９０】
Ｌ２が、抗体構築物の残基にさらに共有結合して、コンジュゲートを形成し、前記抗体構築物が、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含む、請求項５５から８９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９１】
以下の式：
【化１４９】
2022500404.tif 000159
によって表されるコンジュゲートであって、式中、
抗体は、抗体構築物であり、前記抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含み、
ｎは、１〜２０であり、
Ｄは、請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物または塩であり、
Ｌ２は、前記抗体構築物の残基およびＤに結合しているリンカー部分である、
コンジュゲート。
【請求項９２】
ｎが、１〜８から選択される、請求項９１に記載のコンジュゲート。
【請求項９３】
ｎが、２〜５から選択される、請求項９２に記載のコンジュゲート。
【請求項９４】
ｎが、２または４である、請求項９３に記載のコンジュゲート。
【請求項９５】
−Ｌ２が、以下の式：
【化１５０】
2022500404.tif 000160
によって表され、式中、
Ｌ４は、前記ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、ＲＸ＊は、前記抗体構築物の前記残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
【化１５１】
2022500404.tif 000161
は、前記抗体構築物の前記残基への結合点を表し、
Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２；およびＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択される、
請求項９１から９４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９６】
ＲＸ＊が、スクシンアミド部分、加水分解されたスクシンアミド部分またはそれらの混合物であり、抗体構築物のシステイン残基に結合している、請求項９５に記載のコンジュゲート。
【請求項９７】
−Ｌ２が、以下の式：
【化１５２】
2022500404.tif 000162
によって表され、式中、
ＲＸ＊は、前記抗体構築物の前記残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
【化１５３】
2022500404.tif 000163
は、前記抗体構築物の前記残基への結合点を表し、
ｎは、０〜９である、
請求項９１から９４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９８】
前記抗原結合性ドメインが、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２およびＭＵＣ１６からなる群から選択される抗原に特異的に結合する、請求項９１から９７のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９９】
前記ＦｃドメインがＦｃヌルである、請求項９０から９８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１００】
請求項９０から９９のいずれか一項に記載のコンジュゲートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０１】
平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）が１〜８である、請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
有効量の請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物または塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、がんの処置のための方法。
【請求項１０３】
有効量の請求項９１から９９のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１００から１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、がんの処置のための方法。
【請求項１０４】
腫瘍細胞集団を、請求項９１から９９のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項１００から１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍細胞を死滅させる方法。
【請求項１０５】
対象に、請求項９１から９９のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１００から１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、処置のための方法。
【請求項１０６】
がんの処置のための方法であって、それを必要とする対象に、請求項９１から９９のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１００から１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０７】
前記がんが、乳がん、胃がんまたは肺がんである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０９】
がんの処置のための方法において使用するための、請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１０】
治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、請求項９１から９９のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１００から１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
がんの処置のための方法において使用するための、請求項９１から９９のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１００から１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
以下の式の抗体コンジュゲート：
【化１５４】
2022500404.tif 000164
を調製する方法であって、式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
Ｄ−Ｌ２は、請求項５５から９０のいずれか一項に記載の化合物または塩から選択され、
前記方法は、Ｄ−Ｌ２を抗体構築物と接触させて、前記抗体コンジュゲートを形成するステップを含む、
方法。
【請求項１１３】
以下の式の抗体コンジュゲート：
【化１５５】
2022500404.tif 000165
を調製する方法であって、式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
Ｌ２は、リンカーであり、
Ｄは、請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物または塩から選択され、
前記方法は、Ｌ２を前記抗体構築物と接触させて、Ｌ２−抗体を形成するステップ、およびＬ２−抗体をＤと接触させて、前記抗体コンジュゲートを形成するステップを含む、
方法。
【請求項１１４】
前記抗体構築物が、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２およびＭＵＣ１６からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１１２または１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記抗体コンジュゲートを精製するステップをさらに含む、請求項１１２から１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
化合物１．１〜１．１１から選択される、化合物またはその塩。
【請求項１１７】
Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３およびＲ１００の１つが、Ｌ２であるか、またはＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の１つの置換基が、−Ｌ２である、請求項５５から５６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１８】
Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３およびＲ１００の１つが、Ｌ２であるか、またはＲ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の１つの置換基が、−Ｌ２である、請求項５７から５８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１９】
Ｌ２が、窒素原子または酸素原子に共有結合している、請求項５５から８９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２０】
Ｌ２が窒素原子に共有結合している、請求項１１９に記載の化合物または塩。
【請求項１２１】
Ｌ２が、１５個またはそれより多い連続原子を含む、請求項５５から５８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願情報
本願は、２０１８年９月１２日に出願の米国仮出願第６２／７３０，４９２号の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
米国における主要な死因の１つはがんである。化学療法、手術または放射線療法のようながんの処置の従来の方法は、がんに対して非常に毒性が高い、もしくはがんに対して非特異性であるかのどちらか一方であるか、またはその両方となる傾向があり、有効性は限定的であり、有害な副作用をもたらす。しかし、免疫系は、がんとの闘いに、強力で特異的な手段となる可能性を有する。多くの症例では、腫瘍は、その産生物が悪性状態を誘発する、または維持するために必要な遺伝子を特異的に発現することができる。これらのタンパク質は、一層特異性の高い抗がん免疫応答を開発して確立するための抗原マーカーとして働くことができる。この特異的免疫応答の向上は、がんの処置の従来の方法よりも有効となり得、かつ副作用をほとんど有し得ない強力な抗がん処置となる可能性を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、抗がん剤として使用するための、化合物およびコンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはコンジュゲートは、がんを処置するために免疫応答を刺激する。
【０００４】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＡ）の構造によって表される化合物：
【化１】
2022500404.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【化２】
2022500404.tif 000003
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ４０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ１およびＬ４１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ１０Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｌ４２は、Ｒ３０から選択される置換基で置換されている３〜８員の飽和複素環であって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、３〜８員の飽和複素環；および必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ３は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ１０は、以下：
水素；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３０は、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ３１は、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
を提供する。
【０００５】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＢ）：
【化３】
2022500404.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【０００６】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＩＩＡ）の構造によって表される化合物：
【化４】
2022500404.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【化５】
2022500404.tif 000006
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ４０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンは、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ１およびＬ４１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ１０Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｌ４２は、Ｒ３０から選択される置換基で置換されている３〜８員の飽和複素環であって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、３〜８員の飽和複素環；必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ２０１は、水素であり、
Ｒ２０２は、アミンマスキング基であり、
Ｒ３は、以下：
−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１０は、以下：
水素；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３０は、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ３１は、
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
を提供する。
【０００７】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）：
【化６】
2022500404.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【０００８】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素である。Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択され得るか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、水素である。他の実施形態では、Ｒ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜５炭素環を形成する。
【０００９】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００１０】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ２０２は、酵素による開裂性基である。Ｒ２０２は、以下の式：
【化７】
2022500404.tif 000008
（式中、
Ｒ３０１は、アミノ酸、ペプチド、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルのアルキルは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ３〜１３炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ３００は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３０１が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、Ｒ３００は、アミノ酸またはペプチドのＣ末端である）によって表すことができる。一部の実施形態では、Ｒ３０１は、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドから選択されるペプチドである。
【００１１】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−であってもよい。Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−であってもよい。ある特定の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。例えば、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００１２】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ３は、以下：−ＯＲ１０および−Ｎ（Ｒ１０）２；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択される。Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）２であってもよい。ある特定の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから、出現ごとに独立して選択される。例えば、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから、出現ごとに独立して選択されてもよく、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、
【化８】
2022500404.tif 000009
。
【００１３】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ４０は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２カルボシクレンである。Ｌ４０は、必要に応じて置換されているＣ３〜８カルボシクレンであってもよい。Ｌ４０は、必要に応じて置換されているＣ５〜６カルボシクレンであってもよい。Ｌ４０は、必要に応じて置換されているアリーレンであってもよい。ある特定の実施形態では、Ｌ４０は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される。例えば、Ｌ４０は、必要に応じて置換されているフェニレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｌ４０は、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクレンである。Ｌ４０は、必要に応じて置換されている３〜８員のヘテロシクレンであってもよい。Ｌ４０は、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロシクレンであってもよい。Ｌ４０は、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンであってもよい。ある特定の実施形態では、Ｌ４０は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンである。Ｌ４０は、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ４０は、必要に応じて置換されている６員のヘテロアリーレンであってもよい。例えば、Ｌ４０は、必要に応じて置換されているピリジニレンであってもよい。
【００１４】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ４１は、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される。Ｌ４１は、−Ｃ（Ｏ）−であってもよい。一部の実施形態では、Ｌ４２は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環から選択される。Ｌ４２は、必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環であってもよい。Ｌ４２は、必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環であってもよい。ある特定の実施形態では、Ｌ４２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環である。Ｌ４２は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２および＝Ｏから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環であってもよい。一部の実施形態では、Ｌ４２は、Ｒ３０から選択される置換基で置換されている３〜８員の飽和複素環であって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環である。Ｌ４２は、Ｒ３０から選択される置換基で置換されている５〜６員の飽和複素環であって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている、５〜６員の飽和複素環であってもよい。
【００１５】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている）から選択される。Ｒ３０は、−ＯＲ１１；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択されてもよい。
【００１６】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ３１は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択される。Ｒ３１は、−ＯＲ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択されてもよい。
【００１７】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ４２は、Ｒ３０から選択される置換基で置換されているピロリジンであって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンである。一部の実施形態では、Ｌ４２は、Ｒ３０から選択される置換基で置換されているピペリジンであって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンである。
【００１８】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または塩の場合、本化合物は、以下：
【化９】
2022500404.tif 000010
【化１０】
2022500404.tif 000011
およびそのいずれか１つの塩から選択される。
【００１９】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＩＡ）の構造によって表される化合物：
【化１１】
2022500404.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【化１２】
2022500404.tif 000013
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ５０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンは、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ２１およびＬ５１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１０で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ１００Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−から独立して選択され、
Ｌ５２は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環および必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−Ｌ２、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、Ｌ２および水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１０３は、以下：
−Ｌ２、−ＯＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１００は、Ｌ２および水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３１０は、
ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｌ２は、リンカーであり、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３およびＲ１００のうちの少なくとも１つは、Ｌ２であるか、またはＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の少なくとも１つの置換基は、−Ｌ２であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
を提供する。
【００２０】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＢ）：
【化１３】
2022500404.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【００２１】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＶＡ）の構造によって表される化合物：
【化１４】
2022500404.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【化１５】
2022500404.tif 000016
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ５０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンは、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ２１およびＬ５１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１０で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ１００Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−から独立して選択され、
Ｌ５２は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環および必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−Ｌ２、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０１は、水素であり、
Ｒ２０２は、アミンマスキング基であり、
Ｒ１０３は、以下：
−Ｌ２、−ＯＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１００は、Ｌ２および水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３１０は、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｌ２は、リンカーであり、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３およびＲ１００のうちの少なくとも１つは、Ｌ２であるか、またはＲ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の少なくとも１つの置換基は、−Ｌ２であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
を提供する。
【００２２】
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＩＶＢ）：
【化１６】
2022500404.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【００２３】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ１０１は、−Ｌ２である。一部の実施形態では、Ｒ１０２は、−Ｌ２である。
【００２４】
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ２０２は、酵素による開裂性基である。Ｒ２０２は、以下の式：
【化１７】
2022500404.tif 000018
（式中、
Ｒ３０１は、アミノ酸、ペプチド、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルのアルキルは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ３〜１３炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ３００は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３０１が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、Ｒ３００は、アミノ酸またはペプチドのＣ末端である）によって表される。一部の実施形態では、Ｒ３０１は、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドから選択されるペプチドである。
【００２５】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ２１は、−Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００−である。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００−のＲ１００は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｌ２から選択することができる。一部の実施形態では、Ｌ２１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００２６】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ１０３は、−Ｌ２、−ＯＲ１００および−Ｎ（Ｒ１００）２；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環、アリールおよびヘテロアリール（これらはそれぞれ、−Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）から選択される。ある特定の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１００）２のＲ１００は、−Ｌ２および水素から選択され、−Ｎ（Ｒ１００）２のＲ１００の１つ以下が、−Ｌ２である。
【００２７】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ５０は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される。例えば、Ｌ５０は、必要に応じて置換されているフェニレンであってもよい。
【００２８】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ５１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−である。−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−のＲ１００は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｌ２から選択されてもよい。例えば、Ｌ５１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。
【００２９】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ５２は、必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環である。Ｌ５２は、−ＯＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２および＝Ｏから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環であってもよい。一部の実施形態では、Ｌ５２は、Ｒ３１０から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環である。Ｒ３１０は、Ｌ２および−ＯＲ１００；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択されてもよい。ある特定の実施形態では、Ｌ５２は、Ｒ３１０から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンである。ある特定の実施形態では、Ｌ５２は、Ｒ３１０から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンである。
【００３０】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ２は、開裂性リンカーまたは非開裂性リンカーである。Ｌ２は、リソソーム酵素により開裂可能な開裂性リンカーとすることができる。
【００３１】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ２は、以下の式：
【化１８】
2022500404.tif 000019
（式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、ＲＸは、反応性部分であり、
Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２；およびＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
【００３２】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、ＲＸは、脱離基を含む。ＲＸは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルとすることができる。一部の実施形態では、Ｌ２のペプチドは、Ｖａｌ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ａｌａを含む。
【００３３】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ２は、以下の式：
【化１９】
2022500404.tif 000020
（式中、
ＲＸは、反応性部分を含み、
ｎは、０〜９である）
によって表される。
【００３４】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、ＲＸは、脱離基を含む。ＲＸは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルとすることができる。
【００３５】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｌ２は、抗体構築物の残基にさらに共有結合して、コンジュゲートを形成し、この抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含む。
【００３６】
一部の態様では、本開示は、以下の式によって表されるコンジュゲート：
【化２０】
2022500404.tif 000021
（式中、
抗体は、抗体構築物であり、抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含み、
ｎは、１〜２０であり、
Ｄは、本明細書において開示されている化合物または塩であり、
Ｌ２は、抗体構築物の残基およびＤに結合しているリンカー部分である）
を提供する。
【００３７】
一部の実施形態では、ｎは、１〜８から選択される。ある特定の実施形態では、ｎは、２〜５から選択される。ある特定の実施形態では、ｎは、２または４である。
【００３８】
一部の実施形態では、−Ｌ２は、以下の式：
【化２１】
2022500404.tif 000022
（式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
【化２２】
2022500404.tif 000023
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２；およびＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
【００３９】
一部の実施形態では、ＲＸ＊は、スクシンアミド部分、加水分解されたスクシンアミド部分またはそれらの混合物であり、抗体構築物のシステイン残基に結合している。
【００４０】
一部の実施形態では、−Ｌ２は、以下の式：
【化２３】
2022500404.tif 000024
（式中、
ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
【化２４】
2022500404.tif 000025
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
ｎは、０〜９である）
によって表される。
【００４１】
一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２およびＭＵＣ１６からなる群から選択される抗原に特異的に結合する。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、Ｆｃヌルである。
【００４２】
一部の態様では、本開示は、本明細書において記載されているコンジュゲートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）は、１〜８とすることができる。
【００４３】
一部の態様では、本開示は、がんの処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物または塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００４４】
一部の態様では、本開示は、がんの処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００４５】
一部の態様では、本開示は、腫瘍細胞集団を、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物と接触させるステップを含む、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍細胞を死滅させる方法を提供する。
【００４６】
一部の態様では、本開示は、対象に本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む、処置のための方法を提供する。
【００４７】
一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象に本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む、がんの処置のための方法を提供する。一部の実施形態では、がんは、乳がん、胃がんまたは肺がんである。
【００４８】
一部の態様では、本開示は、治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されている化合物または塩を提供する。
【００４９】
一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書に記載されている化合物または塩を提供する。
【００５０】
一部の態様では、本開示は、治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
【００５１】
一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
【００５２】
一部の態様では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート：
【化２５】
2022500404.tif 000026
（式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
Ｄ−Ｌ２は、本明細書に記載されている化合物または塩から選択される）
を調製する方法であって、
Ｄ−Ｌ２を抗体構築物と接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップを含む、方法を提供する。
【００５３】
一部の態様では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート：
【化２６】
2022500404.tif 000027
（式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
Ｌ２は、リンカーであり、
Ｄは、本明細書において開示されている化合物または塩から選択される）
を調製する方法であって、
Ｌ２を抗体構築物と接触させて、Ｌ２−抗体を形成するステップ、およびＬ２−抗体をＤと接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップを含む、方法を提供する。
【００５４】
一部の実施形態では、抗体構築物は、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２およびＭＵＣ１６からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、抗体コンジュゲートを精製するステップをさらに含む。
【００５５】
一部の態様では、本開示は、化合物１．１〜１．１１から選択される、化合物またはその塩を提供する。
【００５６】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３およびＲ１００の１つは、Ｌ２であるか、またはＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の１つの置換基は、−Ｌ２である。
【００５７】
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３およびＲ１００の１つは、Ｌ２であるか、またはＲ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の１つの置換基は、−Ｌ２である。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｌ２は、窒素原子または酸素原子に共有結合している。一部の実施形態では、Ｌ２は、窒素原子に共有結合している。一部の実施形態では、Ｌ２は、１５個またはそれより多い連続した原子を含む。
参照による組込み
【００５９】
本明細書において明記されている、刊行物、特許および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれるように示されているかのごとく、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示されて、記載されているが、このような実施形態が単なる例として提示されているに過ぎないことは、当業者に明白である。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更および置き換えが、今や、当業者に思いつくであろう。本発明の実施に、本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替を使用することができることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を規定すること、およびこれらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物が、特許請求の範囲により包含されることが意図されている。
【００６１】
本開示は、疾患の処置または予防に使用するための化合物、コンジュゲートおよび医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ８モジュレーターである。ある特定の実施形態では、本化合物は、ＴＬＲ８アゴニストである。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞のような免疫系の細胞表面だけでなく、内皮細胞、上皮細胞、およびさらには腫瘍細胞などの様々な非免疫細胞表面にも発現する、膜貫通受容体のファミリーである。ＴＬＲは、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８を含めた、多数のアイソフォームを有することができる。
【００６２】
ある特定の態様では、本開示の化合物またはコンジュゲートは、該化合物またはコンジュゲートが、所望の標的に到達し、活性部位のアミンのマスクが解かれるまで、免疫調節活性を弱化するまたはなくすのに好適な形態で投与される。機構的な理論によって拘泥されることを望むものではないが、免疫調節活性を弱化またはなくすための化合物の修飾は、望ましくない標的外免疫刺激活性、例えば、健常な組織における免疫刺激を予防することができる。
【００６３】
ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストなどの化合物は、除去可能なマスキング基により修飾され、こうして、このＴＬＲ８アゴニストは、このマスキング基が取り除かれて活性化合物が現れる環境に到達するまで、活性が制限されているか、または不活性の状態にある。例えば、ＴＬＲ８アゴニストは、ＴＬＲ８受容体の活性部位への結合に関与するアミンにおいて共有結合により修飾されており、こうして、この化合物は、その修飾形態では受容体の活性部位に結合することができない。このような例では、マスキング基は、生理的条件下、例えば、意図した送達部位、例えば細胞内または標的細胞に隣接する細胞外に特異的な酵素条件下または酸性条件下で除去され得る。ある特定の実施形態では、アミンのマスキング基は、化合物のアミン基がＴＬＲ８受容体の残基と結合することを阻止する。アミンのマスキング基は、細胞内の生理的条件下で除去可能となり得るが、細胞の外側ではアミンに共有結合した状態のままである。化合物のアミン基のＴＬＲ８受容体の残基との結合を阻止または弱化させるために使用することができるマスキング基には、例えば、ペプチドおよびカルバメートが含まれる。
【００６４】
ＴＬＲ８受容体は、エンドリソソーム／ファゴソームのコンパートメントに局在しており、骨髄系統の細胞によって発現することが主に見いだされている。ＴＬＲのライゲーションは、特異的活性化配列によるＮＦ−κＢおよびＩＲＦ依存経路の活性化、ならびに特異的ＴＬＲおよび細胞タイプに関する応答をもたらす。ＴＬＲ７は、すべての樹状細胞のサブタイプに主に発現（ＤＣ、ここでは、ｐＤＣ、すなわち形質細胞様ＤＣにおいて高度に発現する）し、ＩＦＮαの刺激時にＢ細胞において誘発され得るが、ＴＬＲ８の発現は、単球、マクロファージおよび骨髄ＤＣにむしろ限定される。ＭｙＤ８８によるＴＬＲ８シグナル伝達は、細菌の一本鎖ＲＮＡ、低分子アゴニストおよびマイクロＲＮＡによって活性化され得る。ＴＬＲ８の活性化は、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＴＮＦ−αなどの様々な炎症誘発性サイトカインの産生、およびＣＤ８０、ＣＤ８６およびケモカイン受容体などの共刺激性分子の発現の増強をもたらす。さらに、ＴＬＲ８活性化により、一次ヒト単球におけるインターフェロンＩ型（ＩＦＮβ）が誘導され得る。
【００６５】
様々なＴＬＲの活性化を標的とするいくつかのアゴニストは、ワクチンアジュバントを含めた様々な免疫療法、およびがん免疫療法において使用することができる。ＴＬＲアゴニストは、単純な分子から複雑なマクロ分子までの範囲に及ぶことができる。同様に、ＴＬＲアゴニストのサイズは、小型から大型までの範囲に及ぶことができる。ＴＬＲアゴニストは、合成アゴニストまたは生合成アゴニストとすることができる。ＴＬＲアゴニストは、病原体関連分子パターン分子（ＰＡＭＰ）とすることもできる。
【００６６】
本開示の化合物は、処置および予防、例えばがんのワクチン接種、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全および感染症に有用となり得る。
【００６７】
ある特定の実施形態では、本化合物は、単剤または併用療法のどちらか一方で、がんの処置に有用性がある。ある特定の実施形態では、本化合物は、単剤の免疫調節剤、ワクチンアジュバントとして、および従来のがん治療法と組み合わせて有用性がある。ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、免疫応答を増強するために利用することができる抗体コンジュゲートに組み込まれる。ある特定の実施形態では、本開示は、抗体構築物−ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートを提供する。
定義
【００６８】
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及されている特許および刊行物はすべて、参照により組み込まれている。
【００６９】
本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の参照物を含む。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「アミンマスキング基」とは、ＴＬＲ８受容体との相互作用もしくは活性を弱化させる、またはＴＬＲ８受容体との相互作用からアミンを遮断する、アミン、例えば一級アミンの窒素に共有結合した任意の部分であって、ｉｎ  ｖｉｖｏでアミンから除去可能な部分を指す。例示的なアミンマスキング基には、アミノ酸またはペプチドなどの酵素開裂性前駆部分が含まれる。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「配列同一性」、「％同一性」などは、文脈に応じてそれぞれ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、アミノ酸またはタンパク質配列と、別のＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、アミノ酸またはタンパク質配列との同一性を指す。配列同一性は、第２の配列に対する第１の配列の配列同一性の百分率に関して表すことができる。基準ＤＮＡ配列に関するパーセント（％）配列同一性とは、必要に応じて配列をアラインしてギャップを導入した後の、参照ＤＮＡ配列におけるＤＮＡヌクレオチドと同一の候補配列中のＤＮＡヌクレオチドの百分率である。基準アミノ酸配列に関するパーセント（％）配列同一性は、必要な場合、最大パーセント配列同一性を実現するよう、配列をアラインしてギャップを導入した後に、基準アミノ酸配列中のアミノ酸残基と同一となる候補配列中のアミノ酸残基の百分率であり、いずれの保存的置換も配列同一性の部分と考えない。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「抗体」とは、特異的抗原に特異的に結合する、または特異的抗原に対して免疫学的に反応性がある免疫グロブリン分子を指す。抗体は、例えば、遺伝子操作されたポリクローナル、モノクローナル、およびそれらの抗原結合性断片を含むことができる。抗体は、例えば、マウス、キメラ、ヒト化、ヘテロコンジュゲート、二重特異性、ダイアボディ、トリアボディまたはテトラボディとすることができる。抗原結合性断片は、例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｒＩｇＧおよびｓｃＦｖを含むことができる。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「抗原結合性ドメイン」とは、抗原に結合する分子表面の領域を指す。本開示の抗原結合性ドメインは、抗原に特異的に結合することができるドメインとすることができる。抗原結合性ドメインは、抗体または抗体断片の抗原−結合部分とすることができる。抗原結合性ドメインは、抗原に特異的に結合する能力を保持することができる抗体の１つまたは複数の断片とすることができる。抗原結合性ドメインは、抗原結合性断片とすることができる。抗原結合性ドメインは、単一抗原を認識することができる。抗原結合性ドメインは、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０またはそれより多い抗原を認識することができる。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「抗体構築物」とは、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含有する、分子、例えば、タンパク質、ペプチド、抗体またはそれらの部分を指す。抗体構築物は、例えば、複数の抗原を認識することができる。
【００７５】
「コンジュゲート」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されている化合物または化合物−リンカー、例えば、ベンゾアゼピン化合物またはその塩に、直接またはリンカーを介してのどちらかで共有結合により連結されている抗体構築物を指す。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「Ｆｃドメイン」は、抗体に由来するＦｃドメイン、またはＦｃ受容体に結合することができる非抗体に由来するＦｃドメインとすることができる。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「Ｆｃヌル」とは、Ｆｃガンマ受容体のいずれかに対して結合が弱いことから結合がないことまでを示すＦｃドメインを指す。一部の実施形態では、Ｆｃヌルドメインまたは領域は、Ｆｃガンマ受容体に対する結合親和性が、少なくとも１０００分の１倍、低いことを示す（例えば、Ｋｄの向上）。
【００７８】
本明細書で使用する場合、抗体の相互作用に関する「認識する」とは、抗体の抗原結合性ドメインまたはその一部と抗原との間の特異的会合または特異的結合を指す。
【００７９】
本明細書で使用する場合、ある抗原との抗原結合性ドメインの相互作用に関して「特異的に結合する」とは、その抗原結合性ドメインと別の抗原との相互作用（すなわち、非特異的結合）と比較した、抗原結合性ドメインと上記のある抗原との間の特異的結合を指す。一部の実施形態では、抗原を認識する、または抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインは、＜＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭまたは＜０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍまたはそれ未満、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）となる解離定数（ＫＤ）を有する。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「標的結合性ドメイン」とは、抗体に由来する、または抗原に結合することができる非抗体に由来する抗原結合性ドメインを含む構築物を指す。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「腫瘍抗原」は、腫瘍またはがん細胞に関連する抗原物質であって、宿主における免疫応答の引き金となり得る、抗原物質である。
【００８２】
言い回し「標的指向性部分」とは、他の非標的分子よりも標的分子に対して選択的親和性を有する構造体を指す。標的指向性部分は、標的分子に結合する。標的指向性部分は、例えば、抗体、ペプチド、リガンド、受容体またはそれらの結合性部分を含むことができる。標的生物分子は、生物受容体または腫瘍抗原などの細胞の他の構造体とすることができる。
【００８３】
本明細書で使用する場合、天然のＬ−鏡像異性体アミノ酸の略称は慣用的であり、以下：アラニン（Ａ、Ａｌａ）；アルギニン（Ｒ、Ａｒｇ）；アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）；アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）；システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）；グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）；グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）；グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）；ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）；イソロイシン（Ｉ、Ｉｌｅ）；ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）；リシン（Ｋ、Ｌｙｓ）；メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）；フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）；プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）；セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）；トレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）；トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）；チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）；バリン（Ｖ、Ｖａｌ）の通りとすることができる。別段の指定がない限り、Ｘは、任意のアミノ酸を示すことができる。一部の態様では、Ｘは、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、ヒスチジン（Ｈ）、リシン（Ｋ）またはアルギニン（Ｒ）とすることができる。
【００８４】
用語「塩」または「薬学的に許容される塩」とは、当分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導される塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され得る。塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成され得る。塩が由来し得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれる。塩が由来し得る有機塩基には、例えば、天然に存在する置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含めた、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの一級、二級および三級アミン、置換アミンが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。
【００８５】
用語「Ｃｘ〜ｙ」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルなどの化学部分と関連して使用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことが意図される。例えば、用語「Ｃｘ〜ｙアルキル」とは、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含めた、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖状アルキル基および分岐鎖状アルキル基を含めた、置換または無置換の飽和炭化水素基を指す。
【００８６】
用語「Ｃｘ〜ｙアルケニル」および「Ｃｘ〜ｙアルキニル」は、長さおよび上に記載したアルキルへの可能な置換が類似しているが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換または無置換の不飽和脂肪族基を指す。用語−Ｃｘ〜ｙアルケニレン−とは、アルケニレン鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む置換または無置換のアルケニレン鎖を指す。例えば、−Ｃ２〜６アルケニレン−は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンから選択することができ、これらのいずれの１つも必要に応じて置換されている。アルケニレン鎖は、アルケニレン鎖中に１つの二重結合、または１つより多い二重結合を有することがある。用語−Ｃｘ〜ｙアルキニレン−とは、アルキニレン鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む置換または無置換のアルキニレン鎖を指す。例えば、−Ｃ２〜６アルキニレン−は、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレンから選択することができ、これらのいずれの１つも必要に応じて置換されている。アルキニレン鎖は、アルキニレン鎖中に１つの三重結合、または１つより多い三重結合を有することがある。
【００８７】
「アルキレン」とは、分子の残部をラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖であって、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルキレンは、１〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、５〜８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、２〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、３〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン）。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
【００８８】
「アルケニレン」とは、分子の残部をラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖であって、炭素および水素だけからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルケニレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、５〜８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、３〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン）。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルケニレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
【００８９】
「アルキニレン」とは、分子の残部をラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖であって、炭素および水素だけからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルキニレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、５〜８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、３〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルキニレン）。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキニレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
【００９０】
「ヘテロアルキレン」とは、鎖中に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、不飽和を含有せず、好ましくは１〜１２個の炭素原子、および１〜６個のヘテロ原子、例えば−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−を有する、二価の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。ヘテロアルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、鎖の末端原子を介する。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜３個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜２個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、５〜８個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、３〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアルキレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
【００９１】
用語「炭素環」とは、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和環、不飽和環または芳香族環を指す。炭素環には、３〜１０員の単環式環、６〜１２員の二環式環および６〜１２員の架橋環が含まれる。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択することができる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンに縮合していてもよい。二環式炭素環には、価数が許容する場合、飽和二環式環、不飽和二環式環および芳香族二環式環のいかなる組合せも含まれる。二環式炭素環には、４−５縮合環系、５−５縮合環系、５−６縮合環系および６−６縮合環系などの環サイズのいずれの組合せも含まれる。例示的な炭素環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニルおよびナフチルが含まれる。用語「不飽和炭素環」とは、少なくとも１つの不飽和度を有し、かつ芳香族炭素環を除外する炭素環を指す。不飽和炭素環の例としては、シクロヘキサジエン、シクロヘキセンおよびシクロペンテンが含まれる。
【００９２】
用語「複素環」とは、本明細書で使用する場合、１個または複数のヘテロ原子を含む、飽和環、不飽和環または芳香族環を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、ＢおよびＳ原子が含まれる。複素環には、３〜１０員の単環式環、６〜１２員の二環式環および６〜１２員の架橋環が含まれる。二環式複素環には、価数が許容する場合、飽和二環式環、不飽和二環式環および芳香族二環式環のいかなる組合せも含まれる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばピリジルが、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジンまたはシクロヘキセンに縮合していてもよい。二環式複素環には、４−５縮合環系、５−５縮合環系、５−６縮合環系および６−６縮合環系などの環サイズのいずれの組合せも含まれる。用語「不飽和複素環」とは、少なくとも１つの不飽和度を有し、芳香族複素環を除外する複素環を指す。不飽和複素環の例としては、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、オキサゾリン、ピラゾリンおよびジヒドロピリジンが含まれる。
【００９３】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族単環構造、好ましくは５〜７員の環、より好ましくは５〜６員の環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」はまた、２個またはそれより多い炭素が２つの隣接する環に共通している、２つまたはそれより多い環式環を有する多環式環系であって、これらの環の少なくとも１つが複素芳香族である、例えば、他の環式環が、芳香族もしくは非芳香族炭素環式または複素環式とすることができる、多環式環系も含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。
【００９４】
用語「置換されている」とは、化合物の１個もしくは複数の炭素上または置換可能なヘテロ原子上、例えばＮＨまたはＮＨ２上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、このような置換が、置換されている原子および置換基の許容される価数に従うこと、およびこの置換が、安定な化合物、すなわち、転位、環化、脱離などによって変換を自発的に受けない化合物になるという暗黙の前提を含むことが理解されよう。ある特定の実施形態では、置換されているとは、単一炭素上の２個の水素原子をオキソ基、イミノ基またはチオオキソ基で置換するなどの、同一炭素原子上の２個の水素原子を置き換える置換基を有する部分を指す。本明細書で使用する場合、用語「置換されている」は、有機化合物の許容される置換基をすべて含むことが企図されている。広い態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の、非環式および環式、分岐状および非分岐状の炭素環式および複素環式、芳香族置換基ならびに非芳香族置換基を含む。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つまたは複数とすることができ、同一または異なることができる。
【００９５】
一部の実施形態では、置換基は、本明細書に記載されている任意の置換基、例えば：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝ＮＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）；およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル（これらのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝ＮＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）により必要に応じて置換されていてもよい）を含むことができ、Ｒａはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、Ｒａはそれぞれ、価数が許す場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝ＮＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）で必要に応じて置換されていてもよく、Ｒｂはそれぞれ、直接結合、あるいは直鎖状もしくは分岐状アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖から独立して選択され、Ｒｃはそれぞれ、直鎖状または分岐状アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖である。
【００９６】
置換基は、適切な場合、それ自体が置換され得ることが当業者によって理解されよう。「無置換の」として具体的に明記されない限り、本明細書において化学部分を言及する場合、置換されている変形体を含むことが理解される。例えば、「ヘテロアリール」基または部分を言及する場合、特に指定しない限り、置換変形体と無置換変形体の両方を暗示的に含む。
【００９７】
炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を有するケミカルエンティティ（chemicalentity）は、Ｚ体またはＥ体（または、シス体もしくはトランス体）で存在することがある。さらに、一部のケミカルエンティティは、様々な互変異性体で存在することがある。特に指定がない限り、本明細書に記載されているケミカルエンティティは、やはり、Ｚ体、Ｅ体および互変異性体のすべてを含むことが意図されている。
【００９８】
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同一分子の別の原子へのプロトンのシフトが可能な分子を指す。本明細書において提示されている化合物は、ある特定の実施形態では、互変異性体として存在する。互変異性が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在するであろう。互変異性体の正確な比は、物理状態、温度、溶媒およびｐＨを含めた、いくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例には、以下が含まれる：
【化２７】
2022500404.tif 000028
【００９９】
本明細書において開示されている化合物は、一部の実施形態では、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有率に富む、様々に富む同位体形態で使用される。特定の一実施形態では、本化合物は、少なくとも１つの位置において重水素化されている。このような重水素化形態は、例えば、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって作製され得る。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている通り、重水素化は、代謝安定性およびまたは有効性を改善し、こうして、薬物の作用期間を増大させることができる。
【０１００】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物を含むことが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物が、本開示の範囲内にある。
【０１０１】
本開示の化合物は、このような化合物を構成する１個または複数の原子に、原子同位体を非天然の比率で必要に応じて含有している。例えば、本化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの同位体により標識されていてもよい。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒおよび／または１２５Ｉによる同位体置換のすべてが企図される。放射活性があるか否かに関わらず、本発明の化合物のすべての同位体の変形体が本発明の範囲内に包含される。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてが２Ｈ原子により置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は、当分野で公知であり、単なる非限定例によって、以下の合成法を含む。
【０１０３】
重水素置換化合物は、例えば、Dean, Dennis C.; Editor.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds forDrug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21;およびEvans, E.Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981,64(1-2), 9-32に記載されているものなどの、様々な方法を使用して合成することができる。
【０１０４】
重水素化されている出発原料は、容易に入手可能であり、本明細書に記載されている合成方法を施すと、重水素含有化合物の合成をもたらす。多数の重水素含有試薬およびビルディングブロックが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの化学品供給業者から入手可能である。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、例えば、該化合物の多形、擬多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体構造多形およびアモルファス形態、ならびにそれらの混合物を含めた、そのような化合物の結晶形態およびアモルファス形態、薬学的に許容される塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物を含む。
【０１０６】
本明細書において使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という言い回しは、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、真皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内への注射および注入を含む。
【０１０７】
「薬学的に許容される」という言い回しは、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに好適な、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために本明細書において使用される。
【０１０８】
言い回し「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料などの、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合性がある、および患者に有害でないという意味において、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、以下：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、および（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が含まれる。
抗体構築物
【０１０９】
本開示の化合物と一緒に使用することができる標的指向性部分および抗体構築物が、本明細書において開示されている。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、直接、またはリンカーを介してのどちらか一方で、抗体構築物または標的指向性部分にコンジュゲートされて、コンジュゲートを形成する。ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、以下の式：
【化２８】
2022500404.tif 000029
（式中、Ａは、抗体構築物であり、Ｌは、リンカーであり、Ｄは、本明細書に記載されているベンゾアゼピン化合物または塩であり、ｎは１〜２０である）によって表される。ある特定の実施形態では、ｎは、１〜９など、１〜８など、２〜８など、１〜６など、３〜５など、または約２などの１〜１０である。ある特定の実施形態では、ｎは４である。
【０１１０】
一部の態様では、本開示は、以下の式によって表されるコンジュゲート：
【化２９】
2022500404.tif 000030
（式中、
抗体は、抗体構築物であり、抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含み、
ｎは、１〜２０であり、
Ｄは、本明細書において開示されている化合物または塩であり、
Ｌ２は、抗体構築物の残基およびＤに結合しているリンカー部分である）
を提供する。
【０１１１】
一部の実施形態では、ｎは、１〜８から選択される。ある特定の実施形態では、ｎは、２〜５から選択される。ある特定の実施形態では、ｎは、２または４である。
【０１１２】
一部の実施形態では、−Ｌ２は、以下の式：
【化３０】
2022500404.tif 000031
（式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
【化３１】
2022500404.tif 000032
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２；およびＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
【０１１３】
一部の実施形態では、ＲＸ＊は、スクシンアミド部分、加水分解されたスクシンアミド部分またはそれらの混合物であり、抗体構築物のシステイン残基に結合している。
【０１１４】
一部の実施形態では、−Ｌ２は、以下の式：
【化３２】
2022500404.tif 000033
（式中、
ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
【化３３】
2022500404.tif 000034
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
ｎは、０〜９である）
によって表される。
【０１１５】
一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２およびＭＵＣ１６からなる群から選択される抗原に特異的に結合する。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、Ｆｃヌルである。
【０１１６】
抗体構築物は、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０またはそれより多い抗原結合性ドメインを含有することができる。抗体構築物は、２つの抗原結合性ドメインであって、各抗原結合性ドメインが同じ抗原を認識することができる、２つの抗原結合性ドメインを含有することができる。抗体構築物は、２つの抗原結合性ドメインであって、各抗原結合性ドメインが異なる抗原を認識することができる、２つの抗原結合性ドメインを含有することができる。抗原結合性ドメインは、足場が、抗原結合性ドメインに対する支持フレームワークとなる、足場中に存在してもよい。抗原結合性ドメインは、非抗体足場に存在してもよい。抗原結合性ドメインは、抗体足場中に存在していてもよい。抗体構築物は、足場に抗原結合性ドメインを含むことができる。抗体構築物は、Ｆｃ融合タンパク質を含んでもよい。一部の実施形態では、抗体構築物は、Ｆｃ融合タンパク質である。抗原結合性ドメインは、腫瘍抗原に特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、腫瘍抗原に対して、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または１００％同一である抗原に特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の抗原に特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の抗原に対して、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または１００％同一である抗原に特異的に結合することができる。
【０１１７】
抗体の抗原結合性ドメインは、１つまたは複数の軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲおよび１つまたは複数の重鎖（ＨＣ）ＣＤＲを含んでもよい。例えば、抗体の抗原結合性ドメインは、以下：軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）または軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）のうちの１つまたは複数を含んでもよい。別の例の場合、抗原結合性ドメインは、以下：重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）または重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）のうちの１つまたは複数を含んでもよい。追加の例として、抗体の抗体結合性ドメインは、以下：ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３のうちの１つまたは複数を含んでもよい。抗体の抗原結合性ドメインは、以下：ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３の６つをすべて含んでもよい。
【０１１８】
一部の実施形態では、抗体構築物の抗原結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、またはＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、Ｔ細胞受容体、二環式ペプチド、フィノマー（fynomer）、または組換えＴ細胞受容体を含めた、抗原に特異的に結合する任意のドメインから選択され得る。一部の実施形態では、抗体構築物の抗原結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、またはＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、二環式ペプチドまたはフィノマーを含めた、抗原に特異的に結合する任意のドメインから選択することができる。
【０１１９】
抗体構築物の抗原結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、またはＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、Ｔ細胞受容体、二環式ペプチド、フィノマーもしくは組換えＴ細胞受容体から選択される抗原結合性ドメインと少なくとも８０％同一とすることができる。
【０１２０】
抗原結合性ドメインは、例えば、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸−結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、フェリチン、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮成長因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、線維芽活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ  Ｅ６、ＨＰＶ  Ｅ７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７  ＥＧＦＲ）、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ  Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレイクポイント融合タンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ  Ａ１、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、Ｂ７Ｈ３、レグマイン、Ｔｉｅ３、Ｐａｇｅ４、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ  Ａ４、ＭＡＧＥ  Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ１８．２、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１またはＦｏｓ関連抗原１などの腫瘍抗原などの腫瘍抗原に特異的に結合することができる。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＣＤ５、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸−結合タンパク質（ＦＯＬＲ１）、Ａ３３、Ｇ２５０（炭酸脱水酵素ＩＸ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９（ＭＵＣ１  ｓＬｅ（ａ））、上皮成長因子、ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７  ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、ａｖＢ３、ＬＭＰ２、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＡＦＰ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ｓＬｅ（ａ）、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＴＦ、ＧｌｏｂｏＨ、ＳＴｎ、ＣＳＰＧ４、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、レグマイン、Ｔｉｅ２、Ｔｉｍ３、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ１８．２、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲアルファ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、ＣＬＤＮ６、ＧＰＣ３、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＣＤＨ６、ＴＭＥＦＦ２、ＴＭＥＭ２３８、ＧＰＮＭＢ、ＡＬＰＰＬ２、ＵＰＫ１Ｂ、ＵＰＫ２、ＬＡＭＰ−１、ＬＹ６Ｋ、ＥｐｈＢ２、ＳＴＥＡＰ、ＥＮＰＰ３、ＣＤＨ３、ネクチン４、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４、ＧＰＡ３３、ＳＬＩＴＲＫ６またはＨＡＶＣＲ１から選択されるものなどの腫瘍抗原に特異的に結合する。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ポリシアル酸、フコシルＧＭ１、ＧＭ３、Ｔｎ、ＳＴｎ、ｓＬｅ（動物）またはＧｌｏｂｏＨなどの糖鎖抗原に特異的に結合する。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｆｃ領域またはＦｃドメインを含み、この場合、Ｆｃドメインは、１つまたは複数のＦｃ受容体と相互作用するＦｃ領域の部分とすることができる。抗体構築物のＦｃドメインは、免疫細胞表面で見いだされるＦｃ受容体（ＦｃＲ）と相互作用することができる。Ｆｃドメインはまた、エフェクター分子と細胞との間の相互作用を媒介することができ、これにより、免疫系の活性化がもたらされ得る。Ｆｃ領域は、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＤ抗体のアイソタイプに由来することができ、抗体の重鎖の第２および第３の定常ドメインに由来する、２つの同一タンパク質断片を含むことができる。ＩｇＧ抗体のアイソタイプに由来するＦｃ領域において、このＦｃ領域は、ＦｃＲ媒介性の下流効果にとって必須となり得る、高度に保存されているＮ−グリコシル化部位を含む。Ｆｃ領域は、ＩｇＭまたはＩｇＥ抗体アイソタイプに由来することができ、この場合、Ｆｃ領域は、３つの重鎖定常ドメインを含むことができる。
【０１２４】
Ｆｃドメインは、様々なタイプのＦｃＲと相互作用することができる。様々なタイプのＦｃＲには、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＢ、ＦｃαＲＩ、ＦｃμＲ、ＦｃεＲＩ、ＦｃεＲＩＩおよびＦｃＲｎが含まれ得る。ＦｃＲは、例えば、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球、濾胞性樹状細胞、好酸球、好塩基球、血小板および肥満細胞を含めた、ある特定の免疫細胞の膜表面に位置する。ＦｃＲが、一旦、Ｆｃドメインによって捉えられると、このＦｃＲは、例えば、受容体媒介性エンドサイトーシスによる抗原−抗体複合体のクリアランス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、ならびに分泌、エクソサイトーシスおよび細胞代謝の改変をもたらし得る原形質膜を通過するシグナルのリガンド誘発性伝達を含めた機能を開始することができる。ＦｃＲは、細胞表面の抗体および多価抗原によって凝集されると、ＦｃＲはシグナルを送ることができる。免疫受容体活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）によるＦｃＲの凝集により、ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼおよびＳＹＫファミリーチロシンキナーゼを、逐次、活性化することができる。ＩＴＡＭは、７つの可変残基に隣接する２回繰り返しＹｘｘＬ配列を含む。ＳＲＣおよびＳＹＫキナーゼは、変換されたシグナルと共通の活性化経路とを接続することができる。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、１つまたは複数のＦｃ受容体に対する結合親和性の低下を示し得る。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、１つまたは複数のＦｃガンマ受容体に対する結合親和性の低下を示し得る。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、ＦｃＲｎ受容体に対する結合親和性の低下を示し得る。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、ＦｃガンマおよびＦｃＲｎ受容体に対する結合親和性の低下を示し得る。一部の実施形態では、ＦｃドメインはＦｃヌルドメインまたは領域である。本明細書で使用する場合、「Ｆｃヌル」とは、Ｆｃガンマ受容体のいずれかに対して結合が弱いことから結合がないことまでを示すＦｃドメインを指す。一部の実施形態では、Ｆｃヌルドメインまたは領域は、Ｆｃガンマ受容体に対する結合親和性が、少なくとも１０００分の１倍、低いことを示す（例えば、Ｋｄの向上）。
【０１２６】
Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体へのＦｃドメインの結合を低下させる、１つもしくはそれより多い、２つもしくはそれより多い、３つもしくはそれより多い、または４つもしくはそれより多いアミノ酸置換を有することができる。ある特定の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）またはそれらの任意の組合せのうちの１つまたは複数に対する結合親和性が低下している。Ｆｃ受容体へのＦｃドメインまたは領域の結合親和性を低下させるため、Ｆｃドメインまたは領域は、Ｆｃドメインまたは領域のＦｃ受容体への結合親和性を低下させる、１つまたは複数のアミノ酸置換を含んでもよい。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の置換は、Ｋａｂａｔの番号付けのＥＵ指標による、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、ΔＧ２３６、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ、Ｋ３２０Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０ＳまたはＰ３３１Ｓに対応する、いずれか１つまたは複数のＩｇＧ１重鎖変異を含む。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、野生型ＩｇＧ配列から修飾されたＩｇＧアイソフォームの配列を含むことができる。一部の実施形態では、Ｆｃドメインまたは領域は、野生型ＩｇＧ１配列から修飾されたＩｇＧ１アイソフォームの配列を含むことができる。一部の実施形態では、修飾は、Ｆｃγ受容体すべてに対するＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を低下させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５ＡまたはＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／ΔＧ２３６などのＥ２３３、Ｌ２３４およびＬ２３５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｐ２３８ＡなどのＰ２３８の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｄ２６５ＡなどのＤ２６５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｎ２９７ＡなどのＮ２９７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ３２７ＱなどのＡ３２７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｐ２３９ＡなどのＰ３２９の置換とすることができる。
【０１２９】
一部の実施形態では、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域は、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインと比べて、ＦｃγＲ１への結合親和性を低下させる、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｆ２４１ＡなどのＦ２４１における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｆ２４３ＡなどのＦ２４３における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｖ２６４ＡなどのＶ２６４における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｄ２６５ＡなどのＤ２６５における置換を含むことができる。
【０１３０】
一部の実施形態では、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域は、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインと比べて、ＦｃγＲ１への結合親和性を増大させる、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ３２７Ｑ／Ｐ３２９ＡなどのＡ３２７およびＰ３２９における置換を含むことができる。
【０１３１】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体およびＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を低下させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｄ２７０ＡなどのＤ２７０の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｑ２９５ＡなどのＱ２９５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ２３７ＳなどのＡ３２７の置換とすることができる。
【０１３２】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体およびＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を増大させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｔ２５６ＡなどのＴ２５６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ２９０ＡなどのＫ２９０の置換とすることができる。
【０１３３】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を増大させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｒ２５５ＡなどのＲ２５５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ２５８ＡなどのＥ２５８の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｓ２６７ＡなどのＳ２６７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ２７２ＡなどのＥ２７２の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｎ２７６ＡなどのＮ２７６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｄ２８０ＡなどのＤ２８０の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｈ２８５ＡなどのＨ２８５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｎ２８６ＡなどのＮ２８６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｔ３０７ＡなどのＴ３０７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｌ３０９ＡなどのＬ３０９の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｎ３１５ＡなどのＮ３１５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ３２６ＡなどのＫ３２６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｐ３３１ＡなどのＰ３３１の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｓ３３７ＡなどのＳ３３７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ３７８ＡなどのＡ３７８の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ４３０などのＥ４３０の置換とすることができる。
【０１３４】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を増大させて、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体への結合親和性を低下させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｈ２６８ＡなどのＨ２６８の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｒ３０１ＡなどのＲ３０１の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ３２２ＡなどのＫ３２２の置換とすることができる。
【０１３５】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を低下させるが、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体への結合親和性に影響を及ぼさない、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｒ２９２ＡなどのＲ２９２の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ４１４ＡなどのＫ４１４の置換とすることができる。
【０１３６】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を低下させて、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体への結合親和性を増大させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｓ２９８ＡなどのＳ２９８の置換とすることができる。修飾は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０ＬなどのＳ２３９、Ｉ３３２およびＡ３３０の置換とすることができる。修飾は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２ＥなどのＳ２３９およびＩ３３２の置換とすることができる。
【０１３７】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を低下させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｆ２４１Ｓ／Ｆ２４３ＳまたはＦ２４１Ｉ／Ｆ２４３ＩなどのＦ２４１およびＦ２４３の置換とすることができる。
【０１３８】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を低下させて、ＦｃγＲＩＩ受容体への結合親和性に影響を及ぼさない、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｓ２３９ＡなどのＳ２３９の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ２６９ＡなどのＥ２６９の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ２９３ＡなどのＥ２９３の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｙ２９６ＦなどのＹ２９６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｖ３０３ＡなどのＶ３０３の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ３２７ＧなどのＡ３２７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ３３８ＡなどのＫ３３８の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｄ３７６ＡなどのＤ３７６の置換とすることができる。
【０１３９】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を増大させて、ＦｃγＲＩＩ受容体への結合親和性に影響を及ぼさない、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ３３３ＡなどのＥ３３３の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ３３４ＡなどのＫ３３４の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ３３９ＴなどのＡ３３９の置換とすることができる。修飾は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２ＥなどのＳ２３９およびＩ３３２の置換とすることができる。
【０１４０】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域の結合親和性を増大させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｌ２３５Ｖ／Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｐ３９６Ｌ（ＩｇＧ１ＶＬＰＬＬ）などのＬ２３５、Ｆ２４３、Ｒ２９２、Ｙ３００およびＰ３９６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４ＡなどのＳ２９８、Ｅ３３３およびＫ３３４の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ２４６ＦなどのＫ２４６の置換とすることができる。
【０１４１】
１つまたは複数のＦｃγ受容体との相互作用に影響を及ぼすＩｇＧ  Ｆｃドメインにおける他の置換は、米国特許第７，３１７，０９１号および同第８，９６９，５２６号（それらの開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている。
【０１４２】
一部の実施形態では、ＩｇＧ  Ｆｃドメインまたは領域は、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインと比べて、ＦｃＲｎへの結合親和性を低下させる、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｈ４３５ＡなどのＨ４３５における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｉ２５３ＡなどのＩ２５３における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｈ３１０ＡなどのＨ３１０における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｉ２５３Ａ／Ｈ３１０Ａ／Ｈ４３５ＡなどのＩ２５３、Ｈ３１０およびＨ４３５における置換を含むことができる。
【０１４３】
修飾は、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインに比べて、ＦｃＲｎに対するＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を増大させる、１つのアミノ酸残基の置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｖ３０８ＰなどのＶ３０８における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｍ４２８ＬなどのＭ４２８における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標によるＮ４３４Ａなどの、またはＫａｂａｔのＥＵ指標によるＮ４３４Ｈなどの、Ｎ４３４における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｔ２５０ＱおよびＭ４２８ＬなどのＴ２５０およびＭ４２８における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ、Ｎ４３４ＡまたはＮ４３４ＨなどのＭ４２８およびＮ４３４における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６ＥなどのＭ２５２、Ｓ２５４およびＴ２５６における置換を含むことができる。修飾は、Ｐ２５７Ｌ、Ｐ２５７Ｎ、Ｐ２５７Ｉ、Ｖ２７９Ｅ、Ｖ２７９Ｑ、Ｖ２７９Ｙ、Ａ２８１Ｓ、Ｅ２８３Ｆ、Ｖ２８４Ｅ、Ｌ３０６Ｙ、Ｔ３０７Ｖ、Ｖ３０８Ｆ、Ｑ３１１Ｖ、Ｄ３７６ＶおよびＮ４３４Ｈから選択される、１つまたは複数のアミノ酸の置換とすることができる。ＦｃＲｎとの相互作用に影響を及ぼすＩｇＧ  Ｆｃドメインにおける他の置換は、米国特許第９，８０３，０２３号（その開示は、参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている。
【０１４４】
抗体構築物は、抗体であってもよい。抗体は、２つの同一軽鎖タンパク質および２つの同一重鎖タンパク質からなることができ、すべてが、ジスルフィド連結によって、共有結合により一緒に保持されている。軽鎖および重鎖のＮ末端領域は一緒になって、抗体の抗原認識部位を形成する。構造的に、抗体の様々な機能は、離散性タンパク質ドメイン（すなわち、領域）に制限され得る。抗原を認識することができ、かつ抗原に結合することができる部位は、重鎖および軽鎖のＮ末端における、可変重鎖領域および可変軽鎖領域内に存在する、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）からなることができる。定常ドメインは、抗体の一般的なフレームワークをもたらすことができ、抗体の抗原への結合に直接、関与し得ないが、抗体依存性細胞傷害への抗体の関与などの、様々なエフェクター機能に関与することができ、１つまたは複数のＦｃ受容体に結合することができる。定常ドメインは、Ｆｃ領域を形成することができる。定常ドメインは、Ｆｃドメインを形成することができる。天然の軽鎖および重鎖のドメインは、同じ一般構造体を有することができ、各鎖は、４つのフレームワーク領域を含むことができ、それらの配列は、３つのＣＤＲによって、いくらか保存されて連結され得る。４つのフレームワーク領域は、β−シートコンフォメーションを主にとることができ、ＣＤＲは、β−シート構造体に結合するループ、および一部の態様では、β−シート構造体の一部を形成するループを形成することができる。各鎖におけるＣＤＲは、フレームワーク領域により非常に接近して保持されて、他の鎖に由来するＣＤＲと共に、抗原結合部位の形成に寄与することができる。
【０１４５】
抗体構築物は、天然アミノ酸配列または元のアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０の修飾、およびある特定の実施形態では、４０以下、３５以下、３０以下、２５以下、２０以下、１５以下または１０以下の修飾を有するアミノ酸配列からなる軽鎖を含むことができる。抗体構築物は、天然アミノ酸配列または元のアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０の修飾、およびある特定の実施形態では、４０以下、３５以下、３０以下、２５以下、２０以下、１５以下または１０以下の修飾を有するアミノ酸配列からなる重鎖を含むことができる。
【０１４６】
抗体構築物の抗体は、任意のタイプの抗体とすることができ、これらは、様々なクラスの免疫グロブリン、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭに帰属することができる。いくつかのクラスは、アイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分類される。抗体は、軽鎖および重鎖、多くの場合、それぞれが１つより多い鎖をさらに含むことができる。様々なクラスの免疫グロブリンに相当する重鎖定常領域（Ｆｃ）は、それぞれ、α、δ、ε、γおよびμとすることができる。軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）またはラムダ（λ）のどちらか一方とすることができる。Ｆｃ領域は、複数のＦｃドメインを通常、含む。Ｆｃ受容体は、Ｆｃドメインに結合することができる。抗体構築物はまた、以下に限定されないが、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または他の抗体断片を含めた、任意の断片またはその組換え形態を含んでもよい。
【０１４７】
抗体構築物は、抗体断片を含むことができる。抗体断片は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片、および（ｉｉｉ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片を含むことができる。Ｆｖ断片、ＶＬおよびＶＨの２つのドメインは、個別の遺伝子によってコードされ得るが、それらは、ＶＬ領域とＶＨ領域が対となって一価の分子を形成する、単一タンパク質鎖として作製される合成リンカーによって連結され得る。
【０１４８】
Ｆ（ａｂ’）２およびＦａｂ’部分は、組換えにより産生され得る。Ｆａｂ断片はまた、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含有することができる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域に由来する１つまたは複数のシステインを含めた、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端におけるいくつかの残基の付加によって、Ｆａｂ断片とは異なり得る。
【０１４９】
Ｆｖは、完全抗原認識部位および抗原結合部位を含有する、最小抗体断片とすることができる。この領域は、密な非共有結合で、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインからなる二量体からなることができる。この立体配置では、各可変ドメインの３つのＣＤＲは、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面の抗原−結合部位を規定するよう相互作用することができる。単一可変ドメイン（または、抗原に対して特異的な３つのＣＤＲしか含まないＦｖの半分）は、抗原を認識してこれに結合することができるが、その結合は、結合部位全体の親和性よりも低い親和性でのものとなり得る。
【０１５０】
抗体は、Ｆｃドメインを含むＦｃ領域を含んでもよい。抗体のＦｃドメインは、免疫細胞表面で見いだされるＦｃＲと相互作用することができる。Ｆｃドメインはまた、エフェクター分子と細胞との間の相互作用を媒介することができ、これにより、免疫系の活性化をもたらすことができる。ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＤ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、抗体の重鎖の第２および第３の定常ドメインに由来し得る、２つの同一タンパク質断片を含むことができる。ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、３つの重鎖定常ドメインを含むことができる。ＩｇＧ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、ＦｃＲ媒介性下流効果にとって重要となり得る、高度に保存されているＮ−グリコシル化部位を含むことができる。
【０１５１】
本明細書において使用される抗体は、キメラまたは「ヒト化」であってもよい。非ヒト（例えば、マウス）抗体のキメラ形態またはヒト化形態は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそれらの断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の標的結合性サブドメインなど）とすることができ、これらは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有することができる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、および通常、２つの可変ドメインを実質的にすべて含むことができ、この場合、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンの領域に対応し、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のフレームワーク領域となる。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、通常、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列の一部を含むことができる。
【０１５２】
抗体は、ヒト抗体であってもよい。本明細書で使用する場合、「ヒト抗体」は、例えば、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含むことができ、ヒト免疫グロブリンライブラリから、または１種もしくは複数のヒト免疫グロブリンをトランスジェニックした動物であって、内因性免疫グロブリンを発現しない動物から分離した抗体を含むことができる。ヒト抗体は、機能的内因性免疫グロブリンを発現することはできないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができる、トランスジェニックマウスを使用して産生することができる。選択したエピトープを認識する完全なヒト抗体は、誘導選択を使用して産生することができる。この手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全なヒト抗体の選択を誘導することができる。
【０１５３】
抗体は、二重特異性抗体または二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）とすることができる。二重特異性抗体およびＤＶＤ抗体は、モノクローナル抗体、多くの場合、少なくとも２つの異なる抗原に対する結合特異性を有することができるヒト抗体またはヒト化抗体とすることができる。
【０１５４】
抗体は、誘導化抗体であってもよい。例えば、誘導化抗体は、グリコシル化、アセチル化、ｐｅｇ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロック基による誘導化、タンパク質分解性開裂、または細胞のリガンドもしくは他のタンパク質への連結により修飾されてもよい。
【０１５５】
抗体は、対応する野生型配列に対して少なくとも１つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を改変するよう修飾された配列を有することができる。例えば、一部の実施形態では、抗体は、非修飾抗体と比べて、少なくとも１つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を低下させるよう、例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への結合を低下させるよう修飾され得る。ＦｃＲ結合は、例えば、ＦｃＲ相互作用に必要な特定領域における抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを変異させることにより低下させることができる。
【０１５６】
抗体Ｆｃドメインは、非修飾抗体またはＦｃドメインに比べて、少なくとも１つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を獲得する、または改善するように修飾されて、例えば、ＦｃγＲ相互作用を増強することができる。例えば、対応する野生型定常領域よりも高い親和性でＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢおよび／またはＦｃγＲＩＩＩＡに結合する定常領域を有する抗体は、当分野で公知の通り生成することができる。対応する野生型Ｆｃドメインよりも高い親和性でＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢおよび／またはＦｃγＲＩＩＩＡに結合するＦｃドメインは、当分野で公知の通り生成することができる。
【０１５７】
抗体構築物は、少なくとも１つのアミノ酸残基の修飾を有する抗体を含んでもよい。修飾は、置換、付加、欠失などとすることができる。抗体修飾は、非天然アミノ酸の挿入とすることができる。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２またはＭＵＣ１６に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＨＥＲ２またはＴＲＯＰ２に特異的に結合する。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ヒト抗体もしくはヒト化抗体、またはそれらの抗原結合性部分、例えば、ヒトもしくはヒト化ＣＤ４０、ヒトもしくはヒト化ＨＥＲ２、またはヒトもしくはヒト化ＴＲＯＰ２抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＴＲＯＰ２抗体、例えば、サシツズマブまたはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、サシツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（それぞれ、配列番号３および４）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、サシツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号４）、ならびにサシツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）により決定すると、サシツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号４）、ならびにサシツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＨＥＲ２抗体、例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブまたはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ペルツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（それぞれ、配列番号１および２）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２）、ならびにペルツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２）、ならびにペルツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２）、ならびにペルツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２）、ならびにペルツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、トラスツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（それぞれ、配列番号７および８）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号８）、ならびにトラスツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ���、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号７）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号８）、ならびにトラスツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号７）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号８）、ならびにトラスツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号７）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号８）、ならびにトラスツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号７）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＣＤ４０抗体またはその抗原結合性部分を含む。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｌｉｖ−１抗体、例えば、ラジラツズマブ、ｈｕＬｉｖ１−１４（ＷＯ２０１２０７８６８８）、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４（ＵＳ２０１１／０１１７０１３）、ｈｕＬｉｖ１−２２（ＷＯ２０１２０７８６８８）またはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ラジラツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（それぞれ、配列番号５および６）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号６）、ならびにラジラツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号５）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号６）、ならびにラジラツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号５）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号６）、ならびにラジラツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号５）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号６）、ならびにラジラツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号５）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ｈｕＬｉｖ１−１４の重鎖および軽鎖可変領域の配列（それぞれ、配列番号１７および１８）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ｈｕＬｉｖ１−１４の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１８）、ならびにｈｕＬｉｖ１−１４の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１７）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ｈｕＬｉｖ１−１４の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１８）、ならびにｈｕＬｉｖ１−１４の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１７）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖および軽鎖可変領域の配列（それぞれ、配列番号１９および２０）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２０）、ならびにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２０）、ならびにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２０）、ならびにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２０）、ならびにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ｈｕＬｉｖ１−２２の重鎖および軽鎖可変領域の配列（それぞれ、配列番号２１および２２）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ｈｕＬｉｖ１−２２の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２２）、ならびにｈｕＬｉｖ１−２２の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号２１）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ｈｕＬｉｖ１−２２の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２２）、ならびにｈｕＬｉｖ１−２２の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号２１）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ｈｕＬｉｖ１−２２の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２２）、ならびにｈｕＬｉｖ１−２２の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号２１）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ｈｕＬｉｖ１−２２の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２２）、ならびにｈｕＬｉｖ１−２２の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号２１）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＭＵＣ１６抗体、例えば、ソフィツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）またはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ソフィツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（それぞれ、配列番号２３および２４）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２４）、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号２３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２４）、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号２３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２４）、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号２３）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２４）、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号２３）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２４）、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号２３）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号２４）、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号２３）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、抗体４Ｈ１１の重鎖および軽鎖可変領域の配列（それぞれ、配列番号１３および１４）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１４）、ならびに抗体４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１４）、ならびに抗体４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１４）、ならびに４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１４）、ならびに４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、抗体４Ａ５の重鎖および軽鎖可変領域の配列（それぞれ、配列番号１５および１６）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、抗体４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１６）、ならびに４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、抗体４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１６）、ならびに抗体４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、抗体４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１６）、ならびに抗体４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１６）、ならびに４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、ＭＤＸ−１１０５（ＷＯ２００７／００５８７４）またはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、アテゾリズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列（それぞれ、配列番号１１および１２）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１２）、ならびにアテゾリズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１１）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１２）、ならびにアテゾリズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１１）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１２）、ならびにアテゾリズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１１）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１２）、ならびにアテゾリズマブの重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号１１）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＭＤＸ−１１０５の重鎖および軽鎖可変領域の配列（配列番号９および１０）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１０）、ならびにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号９）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１０）、ならびにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号９）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１０）、ならびにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号９）を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ＩＭＧＴにより決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３（配列番号１０）、ならびにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３（配列番号９）を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【０１６３】
例示的な抗体構築物のＶＨ配列およびＶＬ配列は、以下の表Ａに例示されている。
【表Ａ−１】
2022500404.tif 000035
【表Ａ−２】
2022500404.tif 000036
【表Ａ−３】
2022500404.tif 000037
【表Ａ−４】
2022500404.tif 000038
標的結合性ドメイン
【０１６４】
抗体構築物は、標的結合性ドメインをさらに含んでもよい。標的結合性ドメインは、標的に特異的に結合するドメインを含むことができる。標的は、抗原であってもよい。標的結合性ドメインは、抗原結合性ドメインを含んでもよい。標的結合性ドメインは、抗体または抗体断片の抗原−結合性部分とすることができる。標的結合性ドメインは、抗原に特異的に結合する能力を保持することができる抗体の１つまたは複数の断片であってもよい。標的結合性ドメインは、任意の抗原結合性断片であってもよい。標的結合性ドメインは、足場が、抗原結合性ドメインに対する支持フレームワークとなる、足場中に存在してもよい。標的結合性ドメインは、足場における抗原結合性ドメインを含んでもよい。
【０１６５】
標的結合性ドメインは、抗原認識部分を含む抗体の部分などの抗原結合性ドメイン、すなわち抗原などの標的に抗原認識部分の認識および結合をもたらすのに十分な抗体の抗原決定可変領域、すなわちエピトープを含むことができる。標的結合性ドメインは、抗体の抗原結合性ドメインを含んでもよい。標的結合性ドメインは、ＦｖまたはｓｃＦｖなどの、抗体断片の抗原結合性ドメインを含むことができる。Ｆｖは、完全抗原認識部位および抗原結合部位を含有する、最小抗体断片である。この領域は、密な非共有結合で、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインからなる二量体からなることができる。この立体配置では、各可変ドメインの３つの超可変領域（ＣＤＲ）は、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面の抗原−結合部位を規定するよう相互作用することができる。単一可変ドメイン（または、抗原に特異的な３つの超可変領域（ＣＤＲ）しか含まないＦｖの半分）は、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識してこれに結合することができる。
【０１６６】
標的結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、またはＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、Ｔ細胞受容体または組換えＴ細胞受容体から選択される抗原結合性ドメインと少なくとも８０％同一となり得る。一部の実施形態では、標的結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）または一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から選択される抗原結合性ドメインに少なくとも８０％同一となり得る。
【０１６７】
標的結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、またはＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、Ｔ細胞受容体もしくは組換えＴ細胞受容体から選択される抗原結合性ドメインとすることができる。一部の実施形態では、標的結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体もしくはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）または一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から選択される抗原結合性ドメインとすることができる。一部の実施形態では、標的結合性ドメインは、抗体またはその抗原結合性断片とすることができる。一部の実施形態では、標的結合性ドメインは、必要に応じて非天然アミノ酸を含む、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドなどの抗体またはその抗原結合性断片以外のものである。
【０１６８】
一部の実施形態では、公開されている国際出願番号ＷＯ２０１４／１４０３４２、ＷＯ２０１３／０５０６１５、ＷＯ２０１３／０５０６１６およびＷＯ２０１３／０５０６１７（それらの開示が、参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている二環式ペプチド（例えば、Ｂｉｃｙｃｌｅ（登録商標））などの、標的結合性ドメインポリペプチド。
【０１６９】
標的結合性ドメインは、抗体構築物に結合することができる。例えば、抗体構築物は、標的結合性ドメインと融合させて、標的結合性ドメイン融合物を含む抗体構築物を作製することができる。標的結合性ドメインを含む抗体構築物は、標的結合性ドメインの核酸配列が、抗体構築物の核酸配列を含むフレーム中で発現される結果とすることができる。抗体構築物−標的結合性ドメイン融合物は、インフレーム遺伝的ヌクレオチド配列が、標的結合性ドメインを含む抗体構築物をコードする結果とすることができる。別の例として、標的結合性ドメインは、抗体構築物に結合することができる。標的結合性ドメインは、化学コンジュゲートにより、抗体構築物に連結することができる。標的結合性ドメインは、Ｆｃ領域の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、Ｆｃ領域の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体構築物の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の軽鎖に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の軽鎖の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の重鎖に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の重鎖の末端に結合することができる。末端は、Ｃ末端とすることができる。抗体構築物は、１つ、２つ、３つおよび／または４つの標的結合性ドメインに結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体構築物を、例えば、特定の細胞または細胞タイプに指向させることができる。抗体構築物の標的結合性ドメインは、抗原、例えば、免疫細胞表面に発現する抗原を認識するために選択され得る。抗原は、ペプチドまたはその断片とすることができる。抗原は、抗原提示細胞表面で発現され得る。抗原は、樹状細胞、マクロファージまたはＢ細胞表面に発現され得る。別の例として、抗原は、腫瘍抗原であってもよい。腫瘍抗原は、本明細書に記載されている任意の腫瘍抗原であってもよい。複数の標的結合性ドメインが、抗体構築物に結合している場合、これらの標的結合性ドメインは、同じ抗原に結合することができる。複数の標的結合性ドメインが、抗体構築物に結合している場合、これらの標的結合性ドメインは、異なる抗原に結合することができる。
抗体構築物へのリンカーの結合
【０１７０】
抗体コンジュゲートは、リンカー、例えば、開裂性リンカーまたは非開裂性リンカーを含むことができる。リンカーは、コンジュゲートの様々な部分間、例えば、抗体構築物と本開示のベンゾアゼピン化合物との間に連結基を形成する。ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは複数のリンカーを含む。ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートが複数のリンカーを含む場合、これらのリンカーは、同じリンカーであってもよく、または異なるリンカーであってもよい。本明細書に記載されているコンジュゲートのリンカーおよび方法は、抗原などの同族結合パートナーとすることができる、標的へのコンジュゲートの活性部分（例えば、活性部分は、抗原結合性ドメイン、Ｆｃドメイン、標的結合性ドメイン、抗体、ベンゾアゼピン化合物または塩などを含む）の結合に影響を及ぼすことはない。一部の実施形態では、本明細書に記載されているコンジュゲートのリンカーおよび方法は、Ｆｃ受容体との相互作用などのコンジュゲートの活性部分（例えば、Ｆｃドメイン、抗体、ベンゾアゼピン化合物または塩など）の結合に選択的に影響を及ぼすことがある。
【０１７１】
リンカーは、抗体構築物とリンカーとの間の結合によって、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、抗ＡＰＣ抗原抗体構築物とリンカーとの間の結合によって、抗腫瘍抗原抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、抗腫瘍抗原抗体構築物とリンカーとの間の結合によって、結合部位において抗ＡＰＣ抗原−抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、抗免疫細胞抗原抗体とリンカーとの間の結合によって、抗免疫細胞抗原抗体に共有結合され得る。例えば、リンカーは、抗体構築物のアミノ酸配列の末端に共有結合することができるか、またはリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、非天然アミノ酸残基、グルタミンまたはグルタミン酸の残基などの抗体構築物への側鎖または側鎖修飾部に共有結合することができる。リンカーは、抗体構築物のＦｃ領域のアミノ酸配列の末端に共有結合することができるか、またはリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、非天然アミノ酸残基、グルタミンまたはグルタミン酸の残基の側鎖などの抗体構築物のＦｃ領域の側鎖または側鎖修飾部に共有結合することができる。リンカーは、抗体構築物のＦｃドメインのアミノ酸配列の末端に共有結合することができるか、またはリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、非天然アミノ酸の残基、グルタミンまたはグルタミン酸の残基の側鎖などの抗体構築物のＦｃドメインの側鎖または側鎖修飾部に共有結合することができる。
【０１７２】
リンカーは、ヒンジシステインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、鎖間システインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、軽鎖定常ドメインのリシンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、軽鎖中の操作されたシステインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、軽鎖中の鎖間システインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、軽鎖中のグルタミンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、操作された軽鎖グルタミンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、軽鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、重鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Ｆｃ領域のリシンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Ｆｃドメインのリシンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Ｆｃ領域のシステインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Ｆｃドメインのシステインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Ｆｃ領域の鎖間システインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Ｆｃドメインの鎖間システインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Ｆｃ領域のグルタミンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Ｆｃドメインのグルタミンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Ｆｃ領域に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Ｆｃドメインに操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、重鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に共有結合され得る。アミノ酸は、抗体構築物のアミノ酸配列、例えばコンジュゲートのリンカーに操作され得る。操作されたアミノ酸は、既存のアミノ酸の配列に付加されてもよい。操作されたアミノ酸が、アミノ酸の配列の１つまたは複数の既存のアミノ酸の代わりに置換されてもよい。
【０１７３】
リンカーは、スルフヒドリル基を介して、抗体構築物にコンジュゲートされ得る。リンカーは、一級アミンを介して、抗体構築物にコンジュゲートされ得る。リンカーは、ベンゾアゼピン化合物またはその塩のアルコキシアミンによりケトン基を修飾することによって形成されたオキシム結合と反応する、抗体構築物の非天然アミノ酸の間に生成される連結とすることができる。
【０１７４】
一部の実施形態では、１つまたは複数のリンカーが抗体構築物に共有結合している場合、抗体構築物のＦｃドメインは、Ｆｃ受容体に結合することができる。ある特定の実施形態では、リンカーに結合している抗体構築物、またはベンゾアゼピン化合物もしくはその塩に結合しているリンカーに結合している抗体構築物は、抗体のＦｃドメインが１つまたは複数のＦｃ受容体に結合する能力を保持している。一部の実施形態では、１つまたは複数のリンカーが結合部位おいて抗体構築物に結合している場合、抗体構築物のＦｃドメインは、１つまたは複数のＦｃ受容体に結合することはできない。ある特定の実施形態では、リンカーに結合している抗体構築物またはベンゾアゼピン化合物に結合しているリンカーに結合している抗体構築物の場合、抗体構築物（contruct）のＦｃドメインは、１つまたは複数のＦｃ受容体に結合することができない。ある特定の実施形態では、リンカーが、結合部位において抗体構築物に結合している場合、リンカーに結合している抗体構築物、またはベンゾアゼピン化合物もしくはその塩に結合しているリンカーに結合している抗体構築物の抗原結合性ドメインは、その抗原に結合することができる。ある特定の実施形態では、リンカーが、結合部位において抗体構築物に結合している場合、リンカーに結合している抗体構築物、またはベンゾアゼピン化合物もしくはその塩に結合しているリンカーに結合している抗体構築物の標的結合性ドメインは、その抗原に結合することができる。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、リンカー、または本明細書において開示されているベンゾアゼピン化合物もしくはその塩に結合しているリンカーは、２２１、２２２、２２４、２２７、２２８、２３０、２３１、２２３、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４９、２５０、２５８、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２８０、２８１、２８３、２８５、２８６、２８８、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０５、３１３、３１７、３１８、３２０、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５  ３３６、３９６または４２８から選択される、本明細書において開示されているＦｃドメインのアミノ酸残基に結合しておらず、ここでは、ＦｃドメインまたはＦｃ領域中のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔと同様のＥＵ指標に準拠している。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、リンカー、または本明細書において開示されているベンゾアゼピン化合物もしくはその塩に結合しているリンカーは、２２１、２２２、２２４、２２７、２２８、２３０、２３１、２２３、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４９、２５０、２５８、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２８０、２８１、２８３、２８５、２８６、２８８、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０５、３１３、３１７、３１８、３２０、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５  ３３６、３９６または４２８から選択される、Ｆｃドメインのアミノ酸残基に結合しており、ここでは、Ｆｃドメインまたは領域中のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔと同様のＥＵ指標に準拠している。
【０１７７】
一部の態様では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート：
【化３４】
2022500404.tif 000039
（式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
Ｄ−Ｌ２は、本明細書に記載されている化合物または塩から選択される）
を調製する方法であって、
Ｄ−Ｌ２を抗体構築物と接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップ
を含む方法を提供する。
【０１７８】
一部の態様では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート：
【化３５】
2022500404.tif 000040
（式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
Ｌ２は、リンカーであり、
Ｄは、本明細書において開示されている化合物または塩から選択される）
を調製する方法であって、
Ｌ２を抗体構築物と接触させて、Ｌ２−抗体を形成するステップ、およびＬ２−抗体をＤと接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップを含む
方法を提供する。
【０１７９】
一部の実施形態では、抗体構築物は、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２およびＭＵＣ１６からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、抗体コンジュゲートを精製するステップをさらに含む。
リシンをベースとするバイオコンジュゲート
【０１８０】
抗体構築物は、リシンをベースとするバイオコンジュゲートを介して、リンカーにコンジュゲートされ得る。抗体構築物を、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の適切な緩衝液、例えば、リン酸、ホウ酸、ＰＢＳ、ヒスチジンまたはＴｒｉｓ−酢酸に交換することができる。適切な当量数の、本明細書に記載されているベンゾアゼピン化合物もしくは塩、および本明細書に記載されているリンカー、リンカー−ペイロードからなる構築物を撹拌しながら溶液として加えることができる。リンカー−ペイロードの物理特性に応じて、リンカー−ペイロードの添加前に、共溶媒を導入して溶解を促進することができる。この反応は、観察される反応性に応じて、２時間〜約１２時間、室温で撹拌され得る。反応の進行は、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングすることができる。反応が一旦完了したと見なされると、残留リンカー−ペイロードは、適用可能な方法により除去することができ、抗体コンジュゲートは、所望の製剤用緩衝液に交換することができる。リシン連結したコンジュゲートは、以下のスキームＡ（コンジュゲート＝抗体コンジュゲート）に従い、抗体（ｍＡｂ）およびリンカー−ペイロードから、例えば１０当量で始めて合成することができる。モノマー含有量および薬物−抗体構築物比（モル比）は、本明細書に記載されている方法によって決定することができる。
【化３６】
2022500404.tif 000041
システインをベースとするバイオコンジュゲート
【０１８１】
抗体構築物は、システインをベースとするバイオコンジュゲートを介して、リンカーにコンジュゲートされ得る。抗体構築物を、適切な当量数の還元剤、例えばジチオスレイトールまたはｔｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィンを用い、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の適切な緩衝液、例えば、リン酸、ホウ酸、ＰＢＳ、ヒスチジン、Ｔｒｉｓ−酢酸に交換することができる。得られた溶液は、適量の時間および温度で撹拌して、所望の還元を行うことができる。本明細書に開示されているベンゾアゼピン化合物または塩、およびリンカーからなる構築物を撹拌しながら溶液として加えることができる。リンカー−ペイロードの物理特性に応じて、リンカー−ペイロードの添加前に、共溶媒を導入して溶解を促進することができる。この反応は、観察される反応性に応じて、約１時間〜約１２時間、室温で撹拌され得る。反応の進行を液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によってモニタリングすることができる。反応が一旦完了したと見なされると、残留した遊離リンカー−ペイロードは、適用可能な方法により除去することができ、抗体コンジュゲートは、所望の製剤用緩衝液に交換することができる。このようなシステインをベースとするコンジュゲートは、以下のスキームＢ（コンジュゲート＝抗体コンジュゲート）に記載されている条件を使用して、抗体（ｍＡｂ）およびリンカー−ペイロードから、例えば７当量で始めて合成することができる。モノマー含有量と薬物−抗体の比は、本明細書に記載されている方法によって求めることができる。
【化３７】
2022500404.tif 000042
ベンゾアゼピン化合物および塩
【０１８２】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＡ）の構造によって表される化合物：
【化３８】
2022500404.tif 000043
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【化３９】
2022500404.tif 000044
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ４０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンは、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ１およびＬ４１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｏ（Ｒ１０Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｌ４２は、Ｒ３０から選択される置換基で置換されている３〜８員の飽和複素環であって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、３〜８員の飽和複素環；および必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ３は、以下：
−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１０は、以下：
水素、−ＮＨ２；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３０は、
ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ３１は、
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（Ｒ３１中のＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される１つまたは複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている）
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
を提供する。
【０１８３】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または塩の場合、Ｌ１は、ベンゾアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４またはＣ５に結合することができ、ベンゾアゼピンの番号付けは以下の通り：
【化４０】
2022500404.tif 000045
である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または塩の場合、Ｌ１は、Ｃ４においてベンゾアゼピンコアに結合している。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または塩の場合、
【化４１】
2022500404.tif 000046
は、二重結合を表し、Ｌ１は、Ｃ４においてベンゾアゼピンコアに結合している。
【０１８４】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または塩の場合、Ｌ４０は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８またはＣ９に結合することができる。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または塩の場合、Ｌ４０は、Ｃ８においてベンゾアゼピンコアに結合している。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または塩の場合、
【化４２】
2022500404.tif 000047
は、二重結合を表し、Ｌ１は、Ｃ４においてベンゾアゼピンコアに結合しており、Ｌ４０は、Ｃ８においてベンゾアゼピンコアに結合している。
【０１８５】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または塩の場合、ベンゾアゼピンコア上の置換可能な炭素は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９から選択される。式（ＩＡ）の化合物または塩の場合のベンゾアゼピンコアは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換され得るか、または単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または塩の場合、ベンゾアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９のいずれか１つにおける部分は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される。
【０１８６】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＢ）：
【化４３】
2022500404.tif 000048
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【０１８７】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＣ）：
【化４４】
2022500404.tif 000049
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【０１８８】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＩＩＡ）の構造によって表される化合物：
【化４５】
2022500404.tif 000050
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【化４６】
2022500404.tif 000051
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ４０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンは、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ１およびＬ４１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ１０Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｌ４２は、Ｒ３０から選択される置換基で置換されている３〜８員の飽和複素環であって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、３〜８員の飽和複素環；必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ２０１は、水素であり、
Ｒ２０２は、アミンマスキング基であり、
Ｒ３は、以下：
−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１０は、以下：
水素；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３０は、
ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ３１は、
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
を提供する。
【０１８９】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）：
【化４７】
2022500404.tif 000052
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【０１９０】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＣ）：
【化４８】
2022500404.tif 000053
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【０１９１】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ１およびＲ２は、水素；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮから選択される１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜５アルキルから独立して選択される。例示的な実施形態では、Ｒ１は水素である。例示的な実施形態では、Ｒ２は水素である。実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、どちらも水素である。
【０１９２】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。ある特定の実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−である。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択することができる。例えば、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。
【０１９３】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ３は、−ＯＲ１０および−Ｎ（Ｒ１０）２；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）２である。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから、出現ごとに独立して選択される。−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから、出現ごとに独立して選択されてもよく、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、必要に応じて置換されているプロピルである。例えば、Ｒ３は、
【化４９】
2022500404.tif 000054
とすることができる。
【０１９４】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ４０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、Ｌ４０は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２カルボシクレンである。Ｌ４０は、必要に応じて置換されているＣ５〜６カルボシクレンなどの、必要に応じて置換されているＣ３〜８カルボシクレンであってもよい。例えば、Ｌ４０は、必要に応じて置換されているアリーレンであってもよい。ある特定の実施形態では、Ｌ４０は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される。例示的な実施形態では、Ｌ４０は、必要に応じて置換されているフェニレンである。Ｌ４０は、
【化５０】
2022500404.tif 000055
とすることができる。
【０１９５】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ４０は、必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクレンである。Ｌ４０は、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロシクレンなどの、必要に応じて置換されている３〜８員のヘテロシクレンであってもよい。ある特定の実施形態では、Ｌ４０は、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｌ４０は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンである。Ｌ４０は、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリーレンであってもよい。例えば、Ｌ４０は、
【化５１】
2022500404.tif 000056
から選択することができ、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｌ４０は、必要に応じて置換されているピリジニレンなどの必要に応じて置換されている６員のヘテロアリーレンから選択される。例えば、Ｌ４０は、
【化５２】
2022500404.tif 000057
とすることができる。
【０１９６】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ４１は、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される。ある特定の実施形態では、Ｌ４１は、−Ｎ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択することができる。ある特定の実施形態では、Ｌ４１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択することができる。例示的な実施形態では、Ｌ４１は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１９７】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ４２は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環から選択される。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ４２は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環である。実施形態では、Ｌ４２は、必要に応じて置換されているＣ３〜８炭素環である。実施形態では、Ｌ４２は、必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環である。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ４２は、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環である。Ｌ４２は、必要に応じて置換されている３〜８員の不飽和複素環であってもよい。実施形態では、Ｌ４２は、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロシクレンである。
【０２００】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ４２は、必要に応じて置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｌ４２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、必要に応じて置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｌ４２は、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールから選択される。例えば、Ｌ４２は、
【化５３】
2022500404.tif 000058
から選択することができ、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｌ４２は、ピリジンなどの必要に応じて置換されている６員のヘテロアリールである。
【０２０１】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ４２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている、必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環である。ある特定の実施形態では、Ｌ４２は、必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環である。ある特定の実施形態では、Ｌ４２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環である。例示的な実施形態では、Ｌ４２は、テトラヒドロキノリンおよびシクロペンタピリジンなどの、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、＝ＯおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環である。例えば、Ｌ４２は、
【化５４】
2022500404.tif 000059
から選択されてもよい。
【０２０２】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ４２は、Ｒ３０から選択される置換基で置換されている５〜６員の飽和複素環などの３〜８員の飽和複素環であって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＯ２および−ＣＮ；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基（Ｒ３０の定義に説明されている通りである）で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基（Ｒ３０の定義に説明されている通りである）により独立して必要に応じてされている）から選択される。Ｒ３０は、−ＯＲ１１；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基（Ｒ３０の定義に説明されている通りである）で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数の置換基（Ｒ３０の定義に説明されている通りである）で必要に応じて置換されている）から選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３１は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基（Ｒ３１の定義に説明されている通りである）で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基（Ｒ３１の定義に説明されている通りである）で必要に応じて置換されている）から選択される。Ｒ３１は、−ＯＲ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基（Ｒ３１の定義に説明されている通りである）で必要に応じて置換されている）；Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基（Ｒ３１の定義に説明されている通りである）で必要に応じて置換されている）から選択されてもよい。５〜６員の飽和複素環は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピラゾリジンであってもよい。例示的な実施形態では、Ｌ４２は、Ｒ３０から選択される置換基で置換されているピロリジンであって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンである。例示的な実施形態では、Ｌ４２は、Ｒ３０から選択される置換基で置換されているピペリジンであって、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンである。
【０２０３】
様々な可変基に関して上記の基の任意の組合せが、本明細書において企図される。
【０２０４】
本明細書の全体を通じ、基およびその置換基は、安定な部分および化合物をもたらすよう選択することができる。
【０２０５】
一部の他の実施形態では、例示的化合物は、以下に限定されないが、以下の化合物のうちのいずれか１つの化合物または塩：
【化５５】
2022500404.tif 000060
【化５６】
2022500404.tif 000061
を含むことができる。
【０２０６】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩は、リンカーに共有結合している。リンカーは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩の、価数が許すいずれかの位置に共有（covently）結合していてもよい。リンカーは、反応性部分、例えば、反応して、抗体の部分、例えばシステイン側鎖または鎖間システインなどの結合部位と共有結合を形成することができる求電子部を含むことができる。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物または塩は、リンカー全体に、抗体に共有結合され得る。
【０２０７】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＩＡ）の構造によって表される化合物：
【化５７】
2022500404.tif 000062
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【化５８】
2022500404.tif 000063
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ５０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンは、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ２１およびＬ５１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１０で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ１００Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−から独立して選択され、
Ｌ５２は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環および必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−Ｌ２、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、Ｌ２および水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ１０３は、以下：
−Ｌ２、−ＯＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１００は、Ｌ２および水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３１０は、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｌ２は、リンカーであり、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３およびＲ１００のうちの少なくとも１つは、Ｌ２であるか、またはＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の少なくとも１つの置換基は、−Ｌ２であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
を提供する。
【０２０８】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、Ｌ２１は、ベンゾアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４またはＣ５において結合することができ、ベンゾアゼピンの番号付けは以下の通り：
【化５９】
2022500404.tif 000064
である。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、Ｌ２１は、Ｃ４においてベンゾアゼピンコアに結合している。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、
【化６０】
2022500404.tif 000065
は、二重結合を表し、Ｌ２１は、Ｃ４においてベンゾアゼピンコアに結合している。
【０２０９】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、Ｌ５０は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８またはＣ９において結合することができる。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、Ｌ５０は、Ｃ８においてベンゾアゼピンコアに結合している。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、
【化６１】
2022500404.tif 000066
は、二重結合を表し、Ｌ２１は、Ｃ４においてベンゾアゼピンコアに結合しており、Ｌ５０は、Ｃ８においてベンゾアゼピンコアに結合している。
【０２１０】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、ベンゾアゼピンコア上の置換可能な炭素は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９から選択される。式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合のベンゾアゼピンコアは、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換され得るか、または単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、ベンゾアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９のいずれか１つにおける部分は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される。
【０２１１】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＢ）：
【化６２】
2022500404.tif 000067
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【０２１２】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＣ）：
【化６３】
2022500404.tif 000068
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【０２１３】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＶＡ）の構造によって表される化合物：
【化６４】
2022500404.tif 000069
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【化６５】
2022500404.tif 000070
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ５０は、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンから選択され、Ｃ３〜１２カルボシクレンおよび３〜１２員のヘテロシクレンは、以下：
ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から、出現ごとに独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｌ２１およびＬ５１は、結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン（１つまたは複数のＲ３１０で必要に応じて置換されている）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）Ｏ−、−Ｏ（Ｒ１００Ｏ）（Ｏ）Ｐ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）−、−Ｎ（Ｒ１００）Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−から独立して選択され、
Ｌ５２は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環、必要に応じて置換されている３〜１２員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環および必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環（これらはそれぞれ、以下：
ハロゲン、−Ｌ２、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０１は、水素であり、
Ｒ２０２は、アミンマスキング基であり、
Ｒ１０３は、以下：
−Ｌ２、−ＯＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００；および
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；および
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択され、
Ｒ１００は、Ｌ２および水素；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ３１０は、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｌ２は、リンカーであり、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３およびＲ１００のうちの少なくとも１つは、Ｌ２であるか、またはＲ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の少なくとも１つの置換基は、−Ｌ２であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１００）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは２個の隣接炭素上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
を提供する。
【０２１４】
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＩＶＢ）：
【化６６】
2022500404.tif 000071
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【０２１５】
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＩＶＣ）：
【化６７】
2022500404.tif 000072
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【０２１６】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）および（ＩＶＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素である。
【０２１７】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）および（ＩＶＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、水素である。他の実施形態では、Ｒ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜５炭素環を形成する。
【０２１８】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）および（ＩＶＣ）のいずれか１つの化合物の場合、Ｒ２０２は、酸に不安定な前駆部分または酵素により不安定な前駆部分から選択されるアミンマスキング基である。ある特定の実施形態では、Ｒ２０２は、細胞内条件下で選択的に開裂する、アミンへの結合を有する基から選択される。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、Ｒ２０２はそれが結合している窒素と一緒になって、カルバメートまたはアミドを形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２０２は、以下の式：
【化６８】
2022500404.tif 000073
（式中、
Ｒ３０１は、アミノ酸、ペプチド、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルのアルキルは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ３〜１３炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、Ｒ１０は、既に定義した通りであり、
Ｒ３００は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３０１が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、Ｒ３００は、アミノ酸またはペプチドのＣ末端である）
によって表される。
【０２２０】
ある特定の実施形態では、Ｒ３０１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルのアルキルは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ３〜１３炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ２０２は、９−フルオレニルメチルカルボニル−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−、アセチル−およびトリフルオロアセチル−から選択される。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、Ｒ３０１のアミノ酸は、天然または非天然アミノ酸のいずれかから選択される。アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから選択することができる。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸である。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、Ｒ３０１のペプチドは、天然または非天然アミノ酸のいずれかからそれぞれ独立して選択されるアミノ酸を含む。第１のアミノ酸（Ｒ３００を含む）は、それぞれ、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから独立して選択され得る。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、それぞれ独立して、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸である。ある特定の実施形態では、ペプチドはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドである。ある特定の実施形態では、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの各アミノ酸は、Ｄ−およびＬ−アミノ酸から独立して選択される。ある特定の実施形態では、アミンに直接結合しているアミノ酸は、Ｌ−アミノ酸であり、例えば、Ｒ３０１は、式：−ａａ１−ａａ２または−ａａ１−ａａ２−ａａ３によって表され、式中、ａａ１は、Ｌ−アミノ酸であり、ａａ２およびａａ３は、Ｄ−およびＬ−アミノ酸から独立して選択される。ある特定の実施形態では、第１のアミノ酸（Ｒ３００を含む）は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから選択されるＬ−アミノ酸であり、残りのアミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから選択される、ＤまたはＬアミノ酸である。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、アミンのマスキング基は、Protective Groupsin Organic Synthesis (T.W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Intersience, NY, 1999)に記載されているそのような除去可能な基から選択される。
【０２２４】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ２１は、−Ｃ（Ｏ）−である。ある特定の実施形態では、Ｌ２１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００−である。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００−のＲ１００は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｌ２から選択することができる。例えば、Ｌ２１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。実施形態では、Ｌ２１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ２）−である。
【０２２５】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）の化合物または塩の場合、Ｒ１０３は、−Ｌ２、−ＯＲ１００および−Ｎ（Ｒ１００）２；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環、アリールおよびヘテロアリール（これらはそれぞれ、−Ｌ２、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１００）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１０３は、−Ｎ（Ｒ１００）２であり、−Ｎ（Ｒ１００）２のＲ１００は、−Ｌ２および水素から選択され、−Ｎ（Ｒ１００）２の少なくとも１つのＲ１００は、−Ｌ２である。
【０２２６】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ５０は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１００、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される。例示的な実施形態では、Ｌ５０は、必要に応じて置換されているフェニレンである。Ｌ５０は、
【化６９】
2022500404.tif 000074
とすることができる。
【０２２７】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ５１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−である。−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−のＲ１００は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｌ２から選択されてもよい。ある特定の実施形態では、Ｌ５１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｌ５１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＬ２−である。
【０２２８】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ５２は、必要に応じて置換されている８〜１４員の二環式複素環である。一部の実施形態では、Ｌ５２は、Ｌ２、−ＯＲ１００、−Ｎ（Ｒ１００）２および＝Ｏから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式複素環である。実施形態では、Ｌ５２は、少なくとも１つのＬ２を有する、８〜１２員の二環式複素環である。
【０２２９】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）の化合物または塩の場合、Ｌ５２は、Ｒ３１０から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている３〜８員の飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒ３１０は、Ｌ２および−ＯＲ１００；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基（Ｒ３１０の定義に説明されている通りである）で必要に応じて置換されている）；およびＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、独立して選択される１つまたは複数の置換基（Ｒ３１０の定義に説明されている通りである）で必要に応じて置換されている）から選択される。実施形態では、少なくとも１つのＬ２で置換されている３〜８員の飽和複素環。例示的な実施形態では、Ｌ５２は、Ｒ３１０から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンまたはピペリジンである。
【０２３０】
一部の態様では、本開示は、化合物１．１〜１．１１から選択される、化合物またはその塩を提供する。
【０２３１】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３およびＲ１００の１つは、Ｌ２であるか、またはＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の１つの置換基は、−Ｌ２である。
【０２３２】
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）の化合物または塩の場合、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３およびＲ１００の１つは、Ｌ２であるか、またはＲ２０１、Ｒ２０２、Ｒ１０３、Ｌ５２、Ｌ２１およびＬ５１上の１つの置換基は、−Ｌ２である。
【０２３３】
一部の実施形態では、Ｌ２は、窒素原子または酸素原子に共有結合している。一部の実施形態では、Ｌ２は、窒素原子に共有結合している。一部の実施形態では、Ｌ２は、１５個またはそれより多い連続した原子を含む。
【０２３４】
本明細書において記載されている化合物の塩、特に薬学的に許容される塩が本開示に含まれる。酸性の十分な官能基、塩基性の十分な官能基、またはその両方の官能基を有する本開示の化合物は、いくつかの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。代替的に、四級窒素との化合物などのもともと電荷を帯びている化合物は、適切な対イオン、例えば、臭化物イオン、塩化物イオンまたはフッ化物イオン、特に臭化物イオンなどのハロゲン化物イオンと塩を形成することができる。
【０２３５】
本明細書において記載されている化合物は、一部の場合、ジアステレオマー、鏡像異性体または他の立体異性体として存在することがある。本明細書において提示されている化合物は、ジアステレオマー体、鏡像異性体およびエピマー体、ならびに適切なそれらの混合物のすべてを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成させて、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって、またはそれらの任意の組合せによって行うことができる。（Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers,Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981、本開示のため、参照により本明細書に組み込まれている）。立体異性体はまた、立体選択的合成によって得ることもできる。
【０２３６】
本方法、コンジュゲートおよび医薬組成物は、アモルファス形態および結晶形態（多形としても知られている）の使用を含む。本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。ある特定の実施形態では、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物が、本開示の範囲に含まれている。さらに、本明細書において記載されている化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在することができる。本明細書において提示されている化合物の溶媒和物形態もまた、本明細書において開示されていると見なされる。
【０２３７】
ある特定の実施形態では、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡおよびＩＩＢのうちのいずれか１つの化合物または化合物の塩は、プロドラッグであってもよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたは炭酸エステルとして提供されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして提供される。用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本開示の医薬剤に変換される化合物を包含することが意図されている。プロドラッグを作製するための方法の１つは、生理的条件下で加水分解されて、望ましい分子が現れる、１つまたは複数の選択された部分を含ませることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物中の特異的標的細胞などの、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたは炭酸エステル（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸エステル、ならびにホスホン酸のエステル）が、本開示の好ましいプロドラッグである。
【０２３８】
本明細書において記載されている化合物のプロドラッグ形態であって、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物、またはこれらのいずれかを含むコンジュゲートを生成する、プロドラッグ形態が、特許請求の範囲内に含まれる。一部の場合、本明細書において記載されている化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物に対するプロドラッグとなり得る。
【０２３９】
いくつかの状況では、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易となることがあるので、プロドラッグは、多くの場合、有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生体利用可能となることがある一方、その親はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも、化合物の細胞透過性を増強する一助となることがある。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物への溶解度を改善することがある。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送の増強、または細胞内での薬物滞留を増大するよう、改質剤として使用するために可逆性薬物誘導体として設計されてもよい。
【０２４０】
ある特定の実施形態では、プロドラッグは、細胞内の条件下で、例えば、酵素によりまたは化学的に親化合物に変換され得る。ある特定の実施形態では、親化合物は、例えば、細胞内の条件下で電荷を帯び得る、プロドラッグの加水分解から生じる酸性部分を含む。特定の実施形態では、プロドラッグは、細胞膜を通過して細胞内に入ると、親化合物に変換される。ある特定の実施形態では、親化合物は、親油性の低下および親水性の増大などの、プロドラッグに比べて、細胞膜透過特性が低下している。
【０２４１】
特定の実施形態では、酸性部分を有する親化合物は、酸性部分を有さない同一化合物よりも長い期間、細胞内に保持される。
【０２４２】
酸性部分を有する親化合物は、酸性部分を有さない同一化合物に比べて、細胞内に、すなわち、１５％またはそれより長いなど、２０％またはそれより長いなど、２５％またはそれより長いなど、３０％またはそれより長いなど、３５％またはそれより長いなど、４０％またはそれより長いなど、４５％またはそれより長いなど、５０％またはそれより長いなど、５５％またはそれより長いなど、６０％またはそれより長いなど、６５％またはそれより長いなど、７０％またはそれより長いなど、７５％またはそれより長いなど、８０％またはそれより長いなど、８５％またはそれより長いなど、またはさらには９０％またはそれより長いなどの１０％またはそれより長い薬物滞留で保持され得る。
【０２４３】
一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、医薬剤の親油性を増大させる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶解度を増大させる。例えば、Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al.,Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286(1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J.Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm.Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel DeliverySystems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series;およびEdward B. Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association andPergamon Press, 1987を参照されたい（このような開示のためにすべてが本明細書に組み込まれている）。別の実施形態によれば、本開示は、上で定義された化合物を生成する方法を提供する。本化合物は、従来の技法を使用して合成することができる。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から都合良く合成される。
【０２４４】
本明細書において記載されている化合物の合成において有用な合成化学変換および方法は、当分野において公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T. W.Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed.(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis(1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis (1995)に記載されているものを含む。
リンカー
【０２４５】
本明細書に記載されている化合物および塩は、リンカー、例えばペプチドリンカーに共有結合していてもよい。ある特定の実施形態では、リンカーはまた、抗体などの抗体構築物に共有結合されており、抗体コンジュゲートまたはコンジュゲートと称される。コンジュゲートは複数のリンカーを含むことができる。これらのリンカーは、同じリンカーとすることができ、または異なるリンカーとすることができる。本明細書に記載されているコンジュゲートのリンカーは、抗原などの同族結合パートナーとすることができる、コンジュゲートの活性部分、例えば、抗原結合性ドメイン、Ｆｃドメイン、標的結合性ドメイン、抗体、ベンゾアゼピン化合物またはその塩などの、抗原への結合に影響を及ぼさないことがある。コンジュゲートのリンカーは、コンジュゲート、例えば、ＦｃドメインまたはＦｃ領域、ベンゾアゼピン化合物またはその塩などの活性部分の、ＦｃドメインまたはＦｃ領域、またはベンゾアゼピン化合物もしくはその塩の同族結合パートナーへの結合に選択的に影響を及ぼすことがある。
【０２４６】
リンカーは、短い、フレキシブルである、リジッドである、開裂性である、非開裂である、親水性である、または疎水性であることができる。リンカーは、フレキシブル部のセグメント、またはリジッド部のセグメントなどの、異なる特徴を有するセグメントを含有することができる。リンカーは、細胞外環境に化学的に安定とすることができる、例えば、血流中で化学的に安定とすることができるか、または安定ではない連結基を含んでもよい。リンカーは、開裂するおよび／もしくは犠牲にするよう設計されている連結基、または他には、細胞内で特異的にもしくは非特異的に分解する連結基を含むことができる。開裂性リンカーは、酵素に敏感となり得る。開裂性リンカーは、プロテアーゼなどの酵素によって開裂され得る。開裂性リンカーは、バリン−シトルリンペプチド含有リンカー、またはバリン−アラニンペプチド含有リンカーとすることができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、スクシンイミド基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、マレイミド基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、パラ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、ＰＡＢＡ基およびペンタフルオロフェニル基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、ＰＡＢＡ基およびスクシンイミド基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニン含有リンカーは、ＰＡＢＡ基およびマレイミド基を含有することができる。
【０２４７】
非開裂性リンカーは、プロテアーゼに無反応性となり得る。非開裂性リンカーは、マレイミドカプロイルリンカーとすることができる。マレイミドカプロイルリンカーは、Ｎ−マレイミドメチルシクロヘキサン−１−カルボキシレートを含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、スクシンイミド基を含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、マレイミド基を含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含むことができる。リンカーは、マレイミドカプロイル基、および１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、マレイミド−ＰＥＧ４リンカーとすることができる。リンカーは、スクシンイミド基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、ポリエチレングリコール分子に連結しているマレイミドを含有することができ、この場合、ポリエチレングリコールにより、リンカーは一層フレキシブルになり得るか、またはリンカーを長くするために使用することができる。リンカーは、（マレイミドカプロイル）−（バリン−シトルリン）−（パラ−アミノベンジルオキシカルボニル）リンカーとすることができる。
【０２４８】
リンカーは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリペプチド、開裂性ペプチドまたはアミノベンジルカルバメートのセグメントを含むことができる。リンカーは、一方の末端にマレイミドを、およびもう一方の末端にＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを含有することができる。リンカーは、Ｎ末端アミンがアセチル化されたリシン、およびバリン−シトルリン開裂部位を含有することができる。リンカーは、微生物のトランスグルタミナーゼによって生成される連結部とすることができ、この場合、この連結部は、グルタミン側鎖のアシル基とリシン鎖の一級アミンとの間の結合形成を酵素が触媒する結果として、アミン含有部分とグルタミンを含有するよう操作された部分との間に生成することができる。リンカーは、反応性一級アミンを含有することができる。リンカーは、ソルターゼＡリンカーとすることができる。ソルターゼＡリンカーは、ＬＸＰＴＧ識別モチーフ（配列番号２５）をＮ末端ＧＧＧモチーフに融合して、生来のアミド結合を再生成させるソルターゼＡ酵素により生成することができる。したがって、生成されたリンカーは、ＬＸＰＴＧ認識モチーフ（配列番号２５）に結合した部分と、Ｎ末端ＧＧＧモチーフに結合した部分とを連結することができる。
【０２４９】
本明細書に記載されているコンジュゲートでは、本明細書に記載されている化合物または塩は、リンカーによって抗体構築物に連結される。本化合物または塩をコンジュゲートの抗体構築物に連結するリンカーは、短い、長い、疎水性である、親水性である、フレキシブルである、またはリジッドであることができるか、またはそれぞれのリンカーが、上記の特性の１つまたは複数を独立して有するセグメントから構成されてもよく、こうしてリンカーは、異なる特性を有するセグメントを含むことができる。リンカーは、これらのリンカーが１つより多い化合物または塩を抗体構築物上の単一部位に共有結合により連結するよう多価であってもよく、または単一化合物もしくは塩を抗体上の単一部位に共有結合により連結するよう一価であってもよい。
【０２５０】
当業者によって理解される通り、リンカーは、リンカーおよび抗体構築物および化合物の間の共有結合性連結基によって、本明細書に記載されている化合物または塩を抗体構築物（例えば、抗体）に連結させることができる。本明細書で使用する場合、表現「リンカー」は、（ｉ）リンカーをベンゾアゼピン化合物またはその塩に共有結合により連結することが可能な官能基、およびリンカーを抗体に共有結合により連結することが可能な官能基を含む、リンカーの非コンジュゲート形態、（ｉｉ）リンカーを抗体構築物に共有結合により連結することが可能な官能基を含むリンカーであって、本明細書に記載されている化合物または塩に共有結合により連結されているリンカーの、あるいはその逆の、部分コンジュゲート形態、および（ｉｉｉ）本明細書に記載されている化合物または塩と抗体構築物の両方に共有結合により連結されているリンカーの完全なコンジュゲート形態を含むことが意図されている。一実施形態は、腫瘍細胞表面で発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合する抗体構築物を、化合物または化合物−リンカーが抗体構築物に共有結合により連結する条件下で、化合物または化合物−リンカーと接触させることにより形成されるコンジュゲートに関する。一実施形態は、化合物または化合物−リンカーを、化合物または化合物−リンカーが抗体に共有結合により連結する条件下で接触させることにより形成されるコンジュゲートを作製する方法に関する。一実施形態は、標的抗原を発現する細胞における免疫活性を刺激する方法であって、該細胞を、コンジュゲートが細胞に結合する条件下で、細胞に結合することが可能な抗体コンジュゲートと接触させるステップを含む、方法に関する。
【０２５１】
一部の実施形態では、Ｌ２は、開裂性リンカーまたは非開裂性リンカーである。Ｌ２は、リソソーム酵素による開裂性がある、開裂性リンカーであってもよい。
【０２５２】
一部の実施形態では、Ｌ２は、以下の式：
【化７０】
2022500404.tif 000075
（式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、ＲＸは、反応性部分であり、
Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２；およびＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている）から、出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
【０２５３】
一部の実施形態では、ＲＸは、脱離基を含む。ＲＸは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルとすることができる。一部の実施形態では、Ｌ２のペプチドは、Ｖａｌ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ａｌａを含む。
【０２５４】
一部の実施形態では、Ｌ２は、以下の式：
【化７１】
2022500404.tif 000076
（式中、
ＲＸは、反応性部分を含み、
ｎは、０〜９である）
によって表される。
【０２５５】
一部の実施形態では、ＲＸは、脱離基を含む。ＲＸは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルとすることができる。
【０２５６】
一部の実施形態では、Ｌ２は、抗体構築物の残基にさらに共有結合して、コンジュゲートを形成し、この抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含む。
【０２５７】
多数のベンゾアゼピン化合物またはその塩を抗体などの抗体構築物に連結させるために使用することができる例示的な多価リンカーが記載されている。例えば、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術は、良好な物理化学特性を有するＤＡＲの高いコンジュゲートにすることができる可能性を有する。以下に示されている通り、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術は、エステル結合の配列により、可溶性ポリアセタール骨格への薬物分子の組込みに基づいている。本方法は、良好な物理化学特性を維持しながら、高度にロードされたコンジュゲート（ＤＡＲは最大で２０）をもたらす。この方法は、以下のスキームに示されているベンゾアゼピン化合物またはその塩を用いて利用することができる。
【化７２】
2022500404.tif 000077
【化７３】
2022500404.tif 000078
（式中、Ｌ２２はＬ１を指し、Ｒ７−Ｌ１２は、Ｌ４２−Ｌ４１−Ｌ４０を指す）。
【０２５８】
上のスキームに図示されているＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術を利用するため、脂肪族アルコールがベンゾアゼピン化合物またはその塩に存在し得るか、または導入され得る。次に、このアルコール部分は、アラニン部分にコンジュゲートされ、次に、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーに合成により組み込まれる。コンジュゲートのリポソーム処理により、親アルコール含有薬物がｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出される。
【０２５９】
例として、および非限定的に、コンジュゲートに含まれ得る開裂性リンカーおよび非開裂性リンカーのいくつかが、以下に記載されている。
【０２６０】
開裂性リンカーは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで開裂性となり得る。開裂性リンカーは、化学的にもしくは酵素に不安定な、または分解可能な連結基を含むことができる。開裂性リンカーは、細胞質での還元、リソソーム中での酸性条件への曝露、または細胞内での特異的プロテアーゼもしくは他の酵素による開裂など、ベンゾアゼピン化合物またはその塩を遊離させる細胞内でのプロセッシングに依存し得る。開裂性リンカーは、化学的にまたは酵素のどちらかにより開裂可能な１つまたは複数の化学結合を組み込むことができる一方、リンカーの残部は、非開裂性とすることができる。
【０２６１】
リンカーは、ヒドラゾン基および／またはジスルフィド基などの化学的不安定性基を含むことができる。化学的不安定性基を含むリンカーは、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の特性差異を活用することができる。ヒドラゾン含有リンカーの場合の、ベンゾアゼピン化合物またはその塩の放出を促進することができる細胞内条件は、エンドソームおよびリソソームの酸性環境とすることができる一方、ジスルフィド含有リンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含有することができるサイトゾル中で還元され得る。化学的不安定性基を含有するリンカーの血漿中安定性は、化学的不安定性基の近傍の置換基を使用する立体障害の導入によって増大することができる。
【０２６２】
ヒドラゾンなどの酸不安定性基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）における体循環の間は、無傷のままで存在することができ、抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートが、細胞のわずかに酸性なエンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）およびリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）のコンパートメントに一旦、内部移行すると、加水分解を受けることができ、ベンゾアゼピン化合物またはその塩を放出することができる。このｐＨ依存的放出機構は、薬物（例えば、ベンゾアゼピン化合物またはその塩）の非特異的放出に関係し得る。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増大させるため、リンカーは、化学修飾、例えば置換により変化させることができ、これにより、循環中の損失を最小限にしながら、リソソーム中での一層効率的な放出を実現するよう調節することが可能となる。
【０２６３】
ヒドラゾン含有リンカーは、追加の酸−不安定開裂部位および／または酵素不安定開裂部位などの、追加の開裂部位を含有することができる。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含む抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートは、例えば、以下の構造：
【化７４】
2022500404.tif 000079
（式中、それぞれ、Ｄは、本明細書に記載されている化合物または塩であり、Ａｂは、抗体構築物であり、ｎは、抗体構築物に結合しているリンカーに結合している化合物（ＬＰ）の数を表す）を含むことができる。リンカー（Ｉａ）などのある種のリンカーでは、リンカーは、２つの開裂可能な基、すなわちジスルフィド部分およびヒドラゾン部分を含むことができる。このようなリンカーの場合、非修飾遊離ベンゾアゼピン化合物またはその塩の効果的な放出には、酸性ｐＨ、またはジスルフィド還元と酸性ｐＨが必要となり得る。（Ｉｂ）および（Ｉｃ）などのリンカーは、単一ヒドラゾン開裂部位の場合に有効となり得る。
【０２６４】
リンカーに含まれ得る他の酸−不安定性基は、ｃｉｓ−アコニチル含有リンカーを含む。ｃｉｓ−アコニチルの化学的性質は、酸性条件下で、アミド結合に並列したカルボン酸を使用して、アミド加水分解を促進することができる。
【０２６５】
開裂性リンカーはまた、ジスルフィド基を含むことができる。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定となることができ、細胞内への内部移行時にベンゾアゼピン化合物またはその塩を放出するよう設計され得、この場合、サイトゾルが、細胞外環境と比べて、かなり一層高い還元性環境をもたらすことができる。ジスルフィド結合の切断は、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）などの細胞質チオール補因子の存在が必要となり得、こうして、ジスルフィド含有リンカーは、循環中に妥当な程度に安定となり、サイトゾル中でベンゾアゼピン化合物またはその塩を選択的に放出することができる。細胞内酵素であるタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、またはジスルフィド結合を開裂することが可能な類似酵素もまた、細胞内のジスルフィド結合の優先的開裂に寄与し得る。ＧＳＨは、ＧＳＨまたは血液循環中で最も大量にある低分子量チオールであるシステインが、約５μＭと濃度がかなり低い濃度であることに比べると、０．５〜１０ｍＭの濃度範囲で細胞内に存在し得る。不規則な血流が低酸素症をもたらす恐れがある腫瘍細胞は、還元酵素の活性増大、したがって、一層高いグルタチオン濃度をもたらすことができる。ジスルフィド含有リンカーのｉｎ  ｖｉｖｏ安定性は、リンカーの化学修飾、例えばジスルフィド結合に隣接する立体障害の使用によって増強することができる。
【０２６６】
例示的なジスルフィド含有リンカーを含む抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートは、以下の構造：
【化７５】
2022500404.tif 000080
（式中、それぞれ、Ｄは、本明細書に記載されているベンゾアゼピン化合物または塩であり、Ａｂは、抗体構築物であり、ｎは、抗体構築物に結合しているリンカーに結合している化合物（ＬＰ）の数を表し、Ｒは、例えば、水素またはアルキルから、出現ごとに独立して選択される）を含むことができる。ジスルフィド結合に隣接する立体障害を増大させると、リンカーの安定性を増大させることができる。（ＩＩａ）および（ＩＩｃ）などの構造は、１つまたは複数のＲ基をメチルなどの低級アルキルから選択すると、ｉｎ  ｖｉｖｏで安定性の向上を示すことができる。
【０２６７】
使用することができる別のタイプのリンカーは、酵素によって特異的に開裂されるリンカーである。例えば、リンカーは、リソソーム酵素によって開裂することができる。このようなリンカーは、ペプチドをベースとすることができるか、または酵素の基質として働くことができるペプチド領域を含むことができる。ペプチドをベースとするリンカーは、化学的不安定性リンカーよりも血漿および細胞外環境において安定性がより高くなり得る。
【０２６８】
リソソームのタンパク質分解酵素は、内因性阻害剤およびリソソームに比べると血液のｐＨの値が不利なほどに高いために、血中では非常に低い活性しか有し得ないので、ペプチド結合は、良好な血清安定性を有することができる。リソソームのプロテアーゼ、例えば、カテプシンおよびプラスミンの作用のために、抗体構築物からのベンゾアゼピン化合物またはその塩の放出が起こり得る。これらのプロテアーゼは、ある種の腫瘍組織中に高レベルで存在することができる。リンカーは、リソソーム酵素によって開裂可能となり得る。リソソーム酵素は、例えば、カテプシンＢ、β−グルクロニダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼとすることができる。
【０２６９】
開裂性ペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕなどのテトラペプチド、またはＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−ＡｌａおよびＰｈｅ−Ｌｙｓなどのジペプチドから選択することができる。ジペプチドは、より長いペプチドに比べて、より低い疎水性を有し得る。
【０２７０】
様々なジペプチドをベースとする開裂性リンカーは、本明細書に記載されている抗体構築物−ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートに使用することができる。
【０２７１】
酵素による開裂性リンカーは、ベンゾアゼピン化合物またはその塩と酵素による開裂部位を空間的に隔離する自壊性スペーサーを含むことができる。ペプチドリンカーへのベンゾアゼピン化合物またはその塩への直接結合は、ベンゾアゼピン化合物またはその塩のアミノ酸付加物のタンパク質分解性放出をもたらす恐れがあり、これによりその活性が損なわれる。自壊性スペーサーの使用により、アミド結合の加水分解時に、十分に活性な化学的に修飾されていないベンゾアゼピン化合物またはその塩の脱離が可能になり得る。
【０２７２】
自壊性スペーサーの１つは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基とすることができ、この基は、アミノ基を介してペプチドに連結して、アミド結合を形成することができる一方、アミン含有ベンゾアゼピン化合物またはその塩は、カルバメート官能基を介して、リンカーのベンジル位ヒドロキシル基に結合することができる（ＰＡＢＣ、すなわちｐ−アミドベンジルカルバメートが得られる）。得られたベンゾアゼピン化合物前駆体は、プロテアーゼ媒介性開裂時に活性化されて、１，６−脱離反応をもたらし、非修飾ベンゾアゼピン化合物またはその塩、二酸化炭素およびリンカー基の残骸物を放出することができる。以下のスキームは、ｐ−アミドベンジルカルバメートの断片化、およびベンゾアゼピン化合物またはその塩の放出を図示している：
【化７６】
2022500404.tif 000081
＃１  ペプチド
＃２  プロテアーゼ
＃３  １，６−脱離
（式中、Ｘ−Ｄは、非修飾ベンゾアゼピン化合物またはその塩を表し、ペプチドに隣接するカルボニル基は、ペプチドの一部である）。この自壊性基の複素環式変形体も記載されている。
【０２７３】
酵素開裂性リンカーは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーとすることができる。ベンゾアゼピン化合物またはその塩の容易な放出は、リソソーム酵素であるβ−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の開裂によって実現することができる。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在することができ、一部の腫瘍タイプに過剰発現し得る一方、細胞外の酵素活性は低いものとなり得る。β−グルクロン酸をベースとするリンカーを使用して、抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートが、β−グルクロニドの親水性性質のために凝集を受ける傾向を回避することができる。ある特定の実施形態では、β−グルクロン酸をベースとするリンカーは、抗体構築物を疎水性ベンゾアゼピン化合物に連結することができる。以下のスキームは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーを含有する抗体構築物（Ａｂ）ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートからのベンゾアゼピン化合物またはその塩（Ｄ）の放出を図示している：
【化７７】
2022500404.tif 000082
【０２７４】
アウリスタチン、カンプトテシンおよびドキソルビシンアナログなどの薬物、ＣＢＩ副溝結合剤、ならびにプシムベリン（psymberin）を抗体に連結させるのに有用な様々な開裂性のβ−グルクロン酸をベースとするリンカーが記載されている。これらのβ−グルクロン酸をベースとするリンカーは、本明細書に記載されているコンジュゲートに使用されてもよい。ある特定の実施形態では、酵素開裂性リンカーは、β−ガラクトシドをベースとするリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に豊富に存在する一方、細胞外での酵素活性は低い。
【０２７５】
さらに、フェノール基を含有するベンゾアゼピン化合物またはその塩は、フェノール性酸素を介して、リンカーに共有結合することができる。このようなリンカーの１つは、ジアミノ−エタン「空間連結」を従来的な「ＰＡＢＯ」をベースとする自壊性基と共に使用して、フェノールをもたらす方法によるものである。化合物のヒドロキシル基にリンカーを結合する他の方法は、ＷＯ２０１５／０９５７５５に開示されている。
【０２７６】
開裂性リンカーは、非開裂性部分またはセグメントを含むことができる、および／または開裂性セグメントまたは部分を、それ以外は非開裂性であるリンカーに含ませて、これを開裂可能にすることができる。単なる例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および関連ポリマーは、ポリマー骨格中に開裂性基を含むことができる。例えば、ポリエチレングリコールまたはポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾンまたはジペプチドなどの１つまたは複数の開裂性基を含むことができる。
【０２７７】
リンカーに含ませることができる他の分解性連結基は、ＰＥＧカルボン酸または活性化ＰＥＧカルボン酸とベンゾアゼピン化合物またはその塩のアルコール基との反応により形成されるエステル連結基を含むことができ、この場合、このようなエステル基は、生理的条件下で加水分解を受けてベンゾアゼピン化合物またはその塩を放出することができる。加水分解による分解性連結基には、以下に限定されないが、カーボネート連結基；アミンとアルデヒドとの反応から得られるイミン連結基；アルコールとホスフェート基との反応により形成されるリン酸エステル連結基；アルデヒドとアルコールとの反応生成物であるアセタール連結基；ギ酸エステルとアルコールとの反応生成物であるオルトエステル連結基；および以下に限定されないが、ポリマーの末端部およびオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基におけるものを含めた、ホスホロアミダイト基により形成されるオリゴヌクレオチド連結基が含まれ得る。
【０２７８】
リンカーは、酵素による開裂性ペプチド部分を含有することができ、例えば、リンカーは、構造式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）：
【化７８】
2022500404.tif 000083
またはその塩（式中、ペプチドは、リソソーム酵素による開裂性のペプチド（Ｎ→Ｃで例示されており、ペプチドは、アミノ「末端」およびカルボキシ「末端」を含む）を表し、Ｔは、エチレングリコール単位またはアルキレン鎖のうちの１つもしくは複数、またはそれらの組合せを含むポリマーを表し、Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびメチルスルホネートから選択され、Ｒｙは、水素またはＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１またはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２または糖部分であり、Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２ＨまたはＰＥＧ４−３２部分であり、ｒは、０または１であり、ｓは、０または１であり、ｐは、０〜５の範囲の整数であり、ｑは、０または１であり、ｘは、０または１であり、ｙは、０または１であり、
【化７９】
2022500404.tif 000084
は、本明細書に記載されている化合物または塩へのリンカーの結合点を表し、＊は、リンカーの残部への結合点を表す）
を含む。
【０２７９】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、トリペプチドまたはジペプチドから選択することができる。特定の実施形態では、ジペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；およびＴｒｐ−Ｃｉｔまたはそれらの塩から選択することができる。
【０２８０】
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＩＩａ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
【化８０】
2022500404.tif 000085
【化８１】
2022500404.tif 000086
【０２８１】
コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含むことができる）：
【化８２】
2022500404.tif 000087
【化８３】
2022500404.tif 000088
【化８４】
2022500404.tif 000089
【化８５】
2022500404.tif 000090
【化８６】
2022500404.tif 000091
【化８７】
2022500404.tif 000092
【０２８２】
リンカーは、酵素による開裂性糖部分を含有することができ、例えば、リンカーは、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）または（ＩＶｅ）：
【化８８】
2022500404.tif 000093
【化８９】
2022500404.tif 000094
またはその塩（式中、ｑは、０または１であり、ｒは、０または１であり、Ｘ１は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
【化９０】
2022500404.tif 000095
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または塩へのリンカーの結合点を表し、＊は、リンカーの残部への結合点を表す）
を含む。
【０２８３】
本明細書に記載されている抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶａ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
【化９１】
2022500404.tif 000096
【化９２】
2022500404.tif 000097
【化９３】
2022500404.tif 000098
【０２８４】
コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｂ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
【化９４】
2022500404.tif 000099
【化９５】
2022500404.tif 000100
【化９６】
2022500404.tif 000101
【０２８５】
コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｃ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
【化９７】
2022500404.tif 000102
【化９８】
2022500404.tif 000103
【化９９】
2022500404.tif 000104
【０２８６】
コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｄ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
【化１００】
2022500404.tif 000105
【化１０１】
2022500404.tif 000106
【０２８７】
コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｅ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
【化１０２】
2022500404.tif 000107
【０２８８】
開裂性リンカーは、ある特定の利点を実現することができるが、本明細書に記載されているコンジュゲート中のリンカーは、開裂性である必要はない。非開裂性リンカーの場合、ベンゾアゼピン化合物またはその塩の放出は、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の特性の差異に依存することがない。ベンゾアゼピン化合物またはその塩の放出は、抗原を媒介とするエンドサイトーシスにより抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートが内部移行し、リソソームコンパートメントへ送達された後に起こることができ、このリソソームコンパートメントにおいて、抗体構築物は、細胞内でのタンパク質分解により、アミノ酸のレベルにまで分解され得る。この過程により、ベンゾアゼピン化合物またはその塩、リンカー、およびリンカーが共有結合していたアミノ酸残基によって形成される、ベンゾアゼピン化合物誘導体（代謝産物）が放出され得る。非開裂性リンカーを有する抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートに由来するベンゾアゼピン化合物誘導体は、親水性がより高く、膜透過性がより低くなり得、これにより、開裂性リンカーを有する抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートと比べると、バイスタンダー効果は一層低くなり得る。非開裂性リンカーを有する抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートは、血液循環中で、開裂性リンカーを有する抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートよりも大きな安定性を有することができる。非開裂性リンカーは、アルキレン鎖を含むことができるか、または例えば、ポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーをベースとするものなどのポリマーとすることができるか、またはアルキレン鎖、ポリアルキレングリコールおよび／またはアミドポリマーからなるセグメントを含むことができる。リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含有することができる。
【０２８９】
リンカーは、例えば、以下の式（formulation）：
【化１０３】
2022500404.tif 000108
またはその塩（式中、Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびメチルスルホネートから選択され、Ｒｘは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結することが可能な官能基を含む部分であり、
【化１０４】
2022500404.tif 000109
は、本明細書に記載されている化合物または塩へのリンカーの結合点を表す）
による、ｉｎ  ｖｉｖｏで非開裂性のリンカーとすることができる。
【０２９０】
コンジュゲートに含まれ得る構造式（Ｖａ）〜（Ｖｅ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結させるのに好適な基を含み、
【化１０５】
2022500404.tif 000110
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または塩：
【化１０６】
2022500404.tif 000111
【化１０７】
2022500404.tif 000112
への結合点を表す）。
【０２９１】
抗体にリンカーを結合するために使用される結合基は、求電子的な性質があるものとすることができ、例えば、マレイミド基、活性化ジスルフィド、活性エステル（ＮＨＳエステルおよびＨＯＢｔエステル、ハロギ酸エステル、酸ハロゲン化物など）、アルキルハロゲン化物、およびハロアセトアミドなどのハロゲン化ベンジルを含む。本開示により使用することができる「自己安定性」マレイミドおよび「架橋性ジスルフィド」に関連する技術も現れている。
【０２９２】
抗体コンジュゲート条件下で自発的に加水分解して、安定性の改善されたコンジュゲートを与える「自己安定性」マレイミド基の一例は、以下の概略図に図示されている。したがって、マレイミド結合基は、抗体のスルフヒドリルと反応して、中間体のスクシンイミド環を与える。結合基の加水分解された形態は、血漿中タンパク質の存在下での脱コンジュゲートに対して耐性がある。
【化１０８】
2022500404.tif 000113
【０２９３】
元々のヒンジのジスルフィド結合の還元から誘導される一対のスルフヒドリル基を架橋する方法が開示されており、以下に模式的に図示されている。この方法の利点は、ＩｇＧの完全な還元（四対のスルフヒドリルが生成する）と、その後の４当量のアルキル化剤との反応によって、均質なＤＡＲ４コンジュゲートを合成することができることである。「架橋ジスルフィド」を含有するコンジュゲートもまた、安定性が向上すると主張されている。
【化１０９】
2022500404.tif 000114
【０２９４】
同様に、以下に図示されている通り、一対のスルフヒドリル基を架橋することができるマレイミド誘導体が開発されている。
【化１１０】
2022500404.tif 000115
【０２９５】
結合部分は、以下の構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）：
【化１１１】
2022500404.tif 000116
またはその塩（式中、Ｒｑは、Ｈまたは−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、ｘは、０または１であり、ｙは、０または１であり、Ｇ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、＊は、リンカーの残部への結合点を表す）
を含有することができる。
【０２９６】
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含むことができる）：
【化１１２】
2022500404.tif 000117
【化１１３】
2022500404.tif 000118
【化１１４】
2022500404.tif 000119
【化１１５】
2022500404.tif 000120
【０２９７】
本明細書に記載されている抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＶＩｃ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含むことができる）：
【化１１６】
2022500404.tif 000121
【化１１７】
2022500404.tif 000122
【０２９８】
当業者に公知の通り、特定のコンジュゲートのために選択されるリンカーは、以下に限定されないが、抗体構築物への結合部位（例えば、ｌｙｓ、ｃｙｓ、ｇｌｎまたは他のアミノ酸残基）、薬物ファーマコフォアの構造上の制約、および薬物の親油性を含めた様々な因子により影響を受け得る。コンジュゲートに選択される具体的なリンカーは、具体的な抗体／薬物を組み合わせるために、これらの様々な因子のバランスをとるように探求するべきである。
【０２９９】
例えば、ＡＤＣは、抗原−ポジティブ腫瘍細胞の近傍に存在する、バイスタンダー抗原ネガティブ細胞の死滅を行うことが観察されている。細胞傷害性ＡＤＣによってバイスタンダー細胞が死滅する機構は、コンジュゲートの細胞内プロセッシングの間に形成される代謝生成物が、ある役割を果たし得ることを示している。抗原−ポジティブ細胞中のＡＤＣの代謝により生成する中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞の死滅にある役割を果たすように思われる一方、電荷を帯びた代謝産物は、膜を通過して媒体に拡散することが阻止され得、したがって、バイスタンダーの死滅に影響を与えることができない。ある特定の実施形態では、リンカーは、コンジュゲートの細胞代謝産物によって引き起こされるバイスタンダー効果を減ずるよう選択される。ある特定の実施形態では、リンカーは、バイスタンダー効果を増大するよう選択される。
【０３００】
リンカーの特性もまた、使用および／または保管の条件下で、コンジュゲートの凝集に影響を与えることがある。通常、文献に報告されているＡＤＣは、抗体分子１つあたり３〜４つ以下の薬物分子を含有する。より高い薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を得る試みは、特に、薬物とリンカーの両方が疎水性の場合、ＡＤＣが凝集するために、多くの場合、不成功であった。多くの例では、３〜４より高いＤＡＲは、効力を向上する手段として有益となり得る。ベンゾアゼピン化合物（compund）が疎水的性質となる場合、とりわけ、３〜４より高いＤＡＲが望ましい例では、コンジュゲートの凝集を低減する手段として、比較的親水性であるリンカーを選択することが望ましいことがある。したがって、ある特定の実施形態では、リンカーは、保管および／または使用中に、コンジュゲートの凝集を低減する化学部分を組み込む。リンカーは、コンジュゲートの凝集を低減させるよう、電荷を帯びた基、または生理的ｐＨ下で電荷を帯びた状態になる基などの極性基または親水性基を組み込んでもよい。例えば、リンカーは、例えば、生理的ｐＨにおいて、カルボキシレート（carboxylate）を脱プロトン化する、または例えばアミンをプロトン化する塩または基などの電荷を帯びた基を組み込んでもよい。
【０３０１】
特定の実施形態では、保管または使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約４０％未満である。特定の実施形態では、保管または使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約３０％未満など、約２５％未満など、約２０％未満など、約１５％未満など、約１０％未満など、約５％未満など、約４未満％など、またはさらに低いなどの３５％未満となる。
医薬製剤
【０３０２】
一部の態様では、本開示は、本明細書において記載されているコンジュゲート、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）は、１〜８とすることができる。
【０３０３】
本化合物およびコンジュゲートは、それを必要とする対象に投与するための医薬組成物として有用と考えることができる。医薬組成物は、少なくとも本明細書に記載されているベンゾアゼピン化合物またはその塩、またはそれらのコンジュゲート、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤および／または増粘剤を含むことができる。組成物は、抗体構築物およびベンゾアゼピン化合物またはその塩を有するコンジュゲートを含むことができる。組成物は、抗体構築物、少なくとも１つのリンカー、および少なくとも１つのベンゾアゼピン化合物またはその塩を有するコンジュゲートを含むことができる。組成物は、抗体構築物、標的結合性ドメイン、少なくとも１つのリンカー、および少なくとも１つのベンゾアゼピン化合物またはその塩を有するコンジュゲートを含むことができる。組成物は、本明細書に記載されている任意のコンジュゲートを含むことができる。一部の実施形態では、抗体構築物は、抗ＨＥＲ２、抗ＴＲＯＰ２  ＭＵＣ１６、抗Ｌｉｖ１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、抗体構築物は、抗ＨＥＲ２、抗ＴＲＯＰ２またはＭＵＣ１６抗体である。コンジュゲートは、抗ＨＥＲ２抗体、およびベンゾアゼピン化合物またはその塩を含むことができる。コンジュゲートは、抗ＴＲＯＰ２抗体、およびベンゾアゼピン化合物またはその塩を含むことができる。コンジュゲートは、抗ＭＵＣ１６抗体、およびベンゾアゼピン化合物またはその塩を含むことができる。医薬組成物は、緩衝剤、抗生物質、ステロイド、炭水化物、薬物（例えば、化学治療薬）、放射線、ポリペプチド、キレート剤、アジュバントおよび／または保存剤をさらに含むことができる。
【０３０４】
医薬組成物は、賦形剤および補助剤を含む、１種または複数の生理的に許容される担体を使用して製剤化することができる。製剤は、選択される投与経路に応じて、修正することができる。化合物またはコンジュゲートを含む医薬組成物は、例えば、該コンジュゲートを凍結乾燥する、該コンジュゲートを混合する、溶解させる、乳化する、カプセル封入するまたは捕捉することにより製造することができる。本医薬組成物はまた、遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態で、本明細書に記載されているベンゾアゼピン化合物もしくはその塩、またはそのコンジュゲートを含むことができる。
【０３０５】
本明細書に記載されているコンジュゲートを製剤化する方法は、本明細書に記載されているコンジュゲートのいずれかを、１種または複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体と共に製剤化し、固体、半固体または液体組成物を形成することを含むことができる。固体組成物は、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤およびカプセル剤を含むことができ、一部の態様では、固体組成物は、非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、および他の薬学的に許容される添加剤をさらに含有する。代替的に、本明細書に記載されている組成物は、凍結乾燥され得るか、または使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる再構成向きの粉末形態とすることができる。
【０３０６】
本明細書に記載されているコンジュゲートの医薬組成物は、少なくとも活性成分を含むことができる。活性成分は、例えば、コロイド状薬物−送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマイクロエマルション中での、コアセルベーション技法によって、または界面重合（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）によって調製されるマイクロカプセルに捕捉され得る。
【０３０７】
医薬組成物は、多くの場合、処置される特定の適応症に必要な、１種より多い活性化合物をさらに含んでもよい。活性化合物は、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有することができる。例えば、本組成物は、化学療法剤、細胞毒性剤、サイトカイン、成長阻害剤、抗ホルモン剤、抗血管新生剤および／または心筋保護剤（cardioprotectant）を含むことができる。このような分子は、意図する目的に有効な量での組合せ物中に存在することができる。
【０３０８】
組成物、コンジュゲートおよび製剤は、殺菌され得る。殺菌は、滅菌ろ過によるろ過によって実施することができる。
【０３０９】
本明細書に記載されている組成物、化合物およびコンジュゲートは、注入、静脈内注射などの注射として、または皮下注射として投与するための医薬組成物として製剤化され得る。注射用の製剤の非限定例は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の滅菌懸濁液剤、溶液剤またはエマルション剤を含むことができる。好適な油性ビヒクルは、以下に限定されないが、脂肪油もしくは合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの親油性溶媒またはビヒクルを含むことができる。水性注射懸濁液剤は、懸濁液の粘度を向上させる物質を含んでもよい。懸濁液剤はまた、好適な安定剤を含んでもよい。注射剤は、ボーラス注射または連続注入向けに製剤化することができる。代替的に、本明細書に記載されている組成物、化合物またはコンジュゲートは、凍結乾燥され得るか、または使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる再構成向け粉末形態とすることができる。
【０３１０】
非経口投与の場合、本コンジュゲートは、薬学的に許容される非経口用ビヒクルと共に単位投与量の注射可能形態（例えば、文字（letter）溶液、懸濁液、エマルションを使用）で製剤化されてもよい。このようなビヒクルは、本質的に非毒性であり、かつ非治療的なものとすることができる。ビヒクルは、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液および５％ヒト血清アルブミンとすることができる。不揮発性油およびオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルも使用することができる。リポソームは、担体として使用することができる。ビヒクルは、等張性および化学安定性を増強する物質（例えば、緩衝剤および保存剤）などの添加物を少量含むことができる。
【０３１１】
徐放性調製物も調製することができる。徐放性調製物の例は、コンジュゲートを含有することができる、固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含むことができ、これらのマトリックスは、成形物品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態とすることができる。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とγ  エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯ（商標）（すなわち、乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸リュープロリドからなる注射可能なマイクロスフィア）など）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含むことができる。
【０３１２】
本明細書に記載されている化合物またはコンジュゲートの医薬製剤は、コンジュゲートと薬学的に許容される担体、賦形剤および／または安定剤とを混合することによって、保管用に調製することができる。この製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液剤とすることができる。許容される担体、賦形剤および／または安定剤は、使用される投与量および濃度において、レシピエントに非毒性とすることができる。許容される担体、賦形剤および／または安定剤は、リン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤、ポリペプチド；血清アルブミンまたはゼラチンなどのタンパク質；親水性ポリマー；アミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；金属錯体；および／または非イオン性界面活性剤またはポリエチレングリコールを含むことができる。
治療用途
【０３１３】
本開示の組成物、化合物、コンジュゲートおよび方法は、以下に限定されないが、哺乳動物、ヒト、非ヒト哺乳動物、家畜動物（例えば、実験室動物、家庭用ペットまたは家禽）、非家畜動物（例えば、野生生物）、イヌ、ネコ、げっ歯類、マウス、ハムスター、ウシ、鳥類、ニワトリ、魚類、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギおよびそれらの任意の組合せを含む、複数の様々な対象に有用となり得る。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【０３１４】
本明細書に記載されている組成物、コンジュゲート、化合物および方法は、ヒト対象などのそれを必要とする対象に投与することができる、治療剤、例えば処置剤として有用となり得る。本開示の治療作用は、対象において、以下に限定されないが、その症状を含めた疾患状態の低減、抑制、寛解または根絶によって得ることができる。疾患もしくは状態を有する、あるいは疾患もしくは状態を有し易いまたはこれらを有し始めている対象における治療作用は、その状態もしくは疾患、または前状態もしくは前疾患状態の低減、抑制、予防、寛解または根絶によって得ることができる。対象における治療作用は、疾患または状態の再発または再発生を予防することにより得ることもできる。
【０３１５】
本明細書に記載されている方法を実施する際には、治療有効量の組成物、コンジュゲートまたは化合物を、多くの場合、状態もしくはその進行を処置および／または予防するために、それを必要とする対象に投与することができる。医薬組成物は、免疫系、炎症応答または他の生理作用などの、対象の生理学に影響を及ぼし得る。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物またはコンジュゲートの効力および他の因子に応じて幅広く様々となり得る。
【０３１６】
一部の態様では、本開示は、がんの処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物または塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の態様では、本開示は、がんの処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３１７】
一部の態様では、本開示は、腫瘍細胞集団を、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物と接触させるステップを含む、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍細胞を死滅させる方法を提供する。
【０３１８】
一部の態様では、本開示は、対象に本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む、処置のための方法を提供する。一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象に本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む、がんの処置のための方法を提供する。
【０３１９】
一部の実施形態では、抗体構築物の抗原結合性ドメインは、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２またはＭＵＣ１６に特異的に結合する。一部の実施形態では、がんは、乳がん、胃がんまたは肺がんである。
【０３２０】
一部の態様では、本開示は、治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されている化合物または塩を提供する。一部の態様では、本開示は、治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
【０３２１】
一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書に記載されている化合物または塩を提供する。一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
【０３２２】
処置および／または処置することとは、疾患または状態の処置または改善における任意の成功の徴候を指す。処置することは、例えば、疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状の重症度を軽減する、遅延させるまたは軽減することを含むことができるか、あるいは疾患、欠陥、障害もしくは有害状態などの症状を患者が起こす頻度の低下を含むことができる。処置は、本明細書において、疾患もしくは状態のある程度のレベルの処置または改善をもたらす方法を指すために使用することができ、以下に限定されないが、状態の完全な予防を含めた、その終焉に向かう結果の範囲を企図することができる。
【０３２３】
予防、予防することなどは、患者における、疾患または状態、例えば腫瘍形成の予防を指すことができる。例えば、腫瘍またはがんの他の形態を発症するリスクにある個体が、本開示の方法により処置されて、腫瘍またはがんの他の形態を後日に発症しない場合、この疾患は、その個体において、少なくともある期間にわたり予防されたことになる。一部の実施形態では、予防するとは、例えば、状態（例えば、がん）であって、対象が既にその処置を受けて、寛解を実現した状態を対象が再発するのを予防することを指す。
【０３２４】
治療有効量は、組成物、コンジュゲートまたは化合物が投与される個体に、有益な効果を実現する、またはそうでない場合、有害な有益性のない事象を低減するのに十分な、組成物、コンジュゲートまたは化合物の量とすることができる。治療有効用量は、１つまたは複数の所望のまたは望ましい（例えば、有益な）作用であって、このために投与される作用を生じる用量とすることができ、このような投与は、所与の期間にわたり、１回または複数の回数で行われる。正確な用量は、処置の目的に依存し得、公知技法を使用して、当業者により突き止めることができる。
【０３２５】
治療に使用することができる、本明細書に記載されているコンジュゲート、化合物および組成物は、処置される障害、個々の患者の状態、コンジュゲート、化合物もしくは組成物の送達部位、投与方法および医師に公知の他の要因を考慮する、良質の医療のための原則と一致した様式で製剤化されて、投与量が確立され得る。本明細書に記載されているコンジュゲートおよび化合物は、本明細書に記載されている調製物の記載に準拠して調製することができる。
【０３２６】
コンジュゲートおよび化合物を含む医薬組成物が有用と考えることができ、本明細書に記載されている方法は、対象に罹患している疾患または状態に対する治療法として好適となり得る、当業者に公知の技法を使用して、それを必要とする対象に行うことができる。当業者は、本明細書に記載されている医薬組成物、コンジュゲートまたは化合物の、それを必要とする対象への投与の量、期間および頻度は、例えば、以下に限定されないが、対象の健康、患者の具体的な疾患または状態、患者の具体的な疾患もしくは状態のグレードまたはレベル、対象が現在投与を受けているもしくは投与を受けた追加の治療剤などを含めた、いくつかの要因に依存することを理解していると思われる。
【０３２７】
本明細書に記載されている方法、組成物、コンジュゲートおよび化合物は、それを必要とする対象への投与向けとすることができる。多くの場合、組成物、コンジュゲートまたは化合物の投与は、投与経路を含むことができ、投与経路の非限定例は、静脈内、動脈内、皮下、硬膜下、筋肉内、頭蓋内、胸骨内、腫瘍内または腹腔内を含む。さらに、医薬組成物、コンジュゲートまたは化合物は、例えば、吸入、経口、皮膚、鼻腔内または鞘内投与によって、追加的な投与経路により対象に投与することができる。
【０３２８】
本開示の組成物、コンジュゲートおよび化合物は、それを必要とする対象に、最初の投与で、および１回または複数の追加投与で投与することができる。１回または複数の追加投与は、それを必要とする対象に、最初の投与の数分後、数時間後、数日後、数週間後または数か月後に投与することができる。追加投与のうちのいずれの１回も、それを必要とする対象に、最初の投与後２１日未満、または１４日未満、１０日未満、７日未満、４日未満または１日未満に投与することができる。追加投与のうちのいずれの１回も、それを必要とする対象に、最初の投与後２１日、または１４日、１０日、７日、４日または１日の間隔で投与することができる。１回または複数の投与は、１日あたり１回超、１週間あたり１回超、または１か月あたり１回超で行うことができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、毎週、２週間毎に、３週毎に１回、毎月または隔月の投与周期で投与される。
【０３２９】
本明細書において提供される組成物、コンジュゲート、化合物および方法は、対象における複数の疾患、状態の処置、疾患もしくは状態の予防、またはそれを必要とする対象に対する他の治療用途に有用となり得る。本明細書において提供される組成物、化合物、コンジュゲートおよび方法は、以下に限定されないが、新生物、がん、腫瘍などを含めた、過形成状態の処置に有用となり得る。本明細書において提供される組成物、コンジュゲート、化合物および方法は、腫瘍細胞などの標的細胞の存在下で、免疫細胞を特異的に活性化するのに有用となり得る。一実施形態では、本開示の化合物は、ベンゾアゼピン化合物またはその塩として働き、免疫応答を活性化する。別の実施形態では、本コンジュゲートは、標的がん細胞として働き、免疫応答を活性化する。がんなどの状態は、がん細胞表面の抗原の発現に関係し得る。がん細胞により発現する抗原は、コンジュゲートの抗体構築物部分による認識を可能にする細胞外部分を含むことができる。がん細胞によって発現される抗原は、腫瘍抗原とすることができる。コンジュゲートの抗体部分は、腫瘍抗原を認識することができる。腫瘍抗原は、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸−結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、フェリチン、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮成長因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、線維芽活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ  Ｅ６、ＨＰＶ  Ｅ７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７  ＥＧＦＲ）、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ  Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレイクポイント融合タンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ  Ａ１、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、Ｂ７−Ｈ３、レグマイン、Ｔｉｅ３、Ｐａｇｅ４、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ  Ａ４、ＭＡＧＥ  Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ１８．２、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、ＭＡＧＥ−Ａ３またはＦｏｓ関連抗���１とすることができる。
【０３３０】
ある特定の実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ５、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸−結合タンパク質（ＦＯＬＲ１）、Ａ３３、Ｇ２５０（炭酸脱水酵素ＩＸ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９（ＭＵＣ１  ｓＬｅ（ａ））、上皮成長因子、ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７  ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、ａｖＢ３、ＬＭＰ２、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＡＦＰ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ｓＬｅ（ａ）、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＴＦ、ＧｌｏｂｏＨ、ＳＴｎ、ＣＳＰＧ４、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、レグマイン、Ｔｉｅ２、Ｔｉｍ３、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ１８．２、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲアルファ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、ＣＬＤＮ６、ＧＰＣ３、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＣＤＨ６、ＴＭＥＦＦ２、ＴＭＥＭ２３８、ＧＰＮＭＢ、ＡＬＰＰＬ２、ＵＰＫ１Ｂ、ＵＰＫ２、ＬＡＭＰ−１、ＬＹ６Ｋ、ＥｐｈＢ２、ＳＴＥＡＰ、ＥＮＰＰ３、ＣＤＨ３、ネクチン４、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４、ＧＰＡ３３、ＳＬＩＴＲＫ６またはＨＡＶＣＲ１から選択される。
【０３３１】
ある特定の実施形態では、腫瘍抗原は、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ポリシアル酸、フコシルＧＭ１、ＧＭ３、Ｔｎ、ＳＴｎ、ｓＬｅ（動物）またはＧｌｏｂｏＨなどの糖鎖抗原である。
【０３３２】
ある特定の実施形態では、抗原は、免疫細胞表面に発現する。ある特定の実施形態では、抗原は、ＨＥＲ２またはＴＲＯＰ２である。ある特定の実施形態では、抗原は、ＨＥＲ２である。ある特定の実施形態では、抗原は、ＴＲＯＰ２である。ある特定の実施形態では、抗原は、ＭＵＣ１６である。ある特定の実施形態では、抗原は、ＰＤ−Ｌ１である。ある特定の実施形態では、抗原は、ＬＩＶ１である。
【０３３３】
本明細書に記載されている通り、コンジュゲートの抗原結合性ドメインは、例えば、疾患抗原、腫瘍抗原またはがん抗原などの、がん細胞によって発現された抗原を認識するように構成され得る。多くの場合、このような抗原は、当業者に公知であるか、またはこのような状態に関連すること、このような状態に一般に関連すること、および／またはこのような状態に特異的であることが新規に見いだされている。例えば、疾患抗原、腫瘍抗原またはがん抗原は、以下に限定されないが、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸−結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、フェリチン、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮成長因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、線維芽活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ  Ｅ６、ＨＰＶ  Ｅ７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７  ＥＧＦＲ）、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ  Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレイクポイント融合タンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ  Ａ１、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、Ｂ７Ｈ３、レグマイン、Ｔｉｅ３、Ｐａｇｅ４、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ  Ａ４、ＭＡＧＥ  Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ１８．２、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、ＭＡＧＥ−Ａ３またはＦｏｓ関連抗原１である。
【０３３４】
ある特定の実施形態では、疾患抗原、腫瘍抗原またはがん抗原は、ＣＤ５、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸−結合タンパク質（ＦＯＬＲ１）、Ａ３３、Ｇ２５０（炭酸脱水酵素ＩＸ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９（ＭＵＣ１  ｓＬｅ（ａ））、上皮成長因子、ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７  ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、ａｖＢ３、ＬＭＰ２、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＡＦＰ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ｓＬｅ（ａ）、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＴＦ、ＧｌｏｂｏＨ、ＳＴｎ、ＣＳＰＧ４、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、レグマイン、Ｔｉｅ２、Ｔｉｍ３、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ１８．２、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲアルファ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、ＣＬＤＮ６、ＧＰＣ３、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＣＤＨ６、ＴＭＥＦＦ２、ＴＭＥＭ２３８、ＧＰＮＭＢ、ＡＬＰＰＬ２、ＵＰＫ１Ｂ、ＵＰＫ２、ＬＡＭＰ−１、ＬＹ６Ｋ、ＥｐｈＢ２、ＳＴＥＡＰ、ＥＮＰＰ３、ＣＤＨ３、ネクチン４、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４、ＧＰＡ３３、ＳＬＩＴＲＫ６またはＨＡＶＣＲ１から選択される。
【０３３５】
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ポリシアル酸、フコシルＧＭ１、ＧＭ３、Ｔｎ、ＳＴｎ、ｓＬｅ（動物）またはＧｌｏｂｏＨなどの糖鎖抗原に特異的に結合する。
【０３３６】
ある特定の実施形態では、第１の抗原は、免疫細胞表面に発現する。ある特定の実施形態では、抗原は、ＨＥＲ２またはＴＲＯＰ２である。ある特定の実施形態では、抗原は、ＨＥＲ２である。ある特定の実施形態では、抗原は、ＴＲＯＰ２である。ある特定の実施形態では、抗原は、ＭＵＣ１６である。ある特定の実施形態では、抗原は、ＬＩＶ１である。
【０３３７】
さらに、このような腫瘍抗原は、以下に限定されないが、脳がん、皮膚がん、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝臓がん、白血病、子宮がん、乳がん、卵巣がん、子宮頚がん、膀胱がん、腎臓がん、血管肉腫、骨がん、血液がん、精巣がん、前立腺がん、胃がん、腸がん、膵臓がん、および他のタイプのがんなどのがん、および過形成などの前がん状態などを含めた、上記の特定の状態および／または状態のファミリーから誘導され得る。ある特定の実施形態では、がんは、乳がん、肺がんまたは胃がんである。
【０３３８】
がんの非限定例は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；小児小脳星状細胞腫または小脳星状細胞腫；基底細胞癌；膀胱がん；骨腫瘍、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳がん；脳腫瘍（小脳星状細胞腫、悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視覚路および視床下部膠腫など）；脳幹神経膠腫；乳がん；気管支腺腫／カルチノイド；バーキットリンパ腫；小脳星状細胞腫；子宮頚がん；胆管細胞癌；軟骨肉腫；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸がん；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜がん；上衣腫；食道がん；眼がん（眼内黒色腫および網膜芽細胞腫など）；胆嚢がん；神経膠腫；有毛細胞白血病；頭頸部がん；心臓がん；肝細胞（肝臓）がん；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；膵島細胞癌（膵臓内分泌腺）；カポジ肉腫；腎臓がん（腎細胞がん）；喉頭がん；白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性および毛様細胞など）；口唇がんおよび口腔がん；脂肪肉腫；肺がん（非小細胞および小細胞など）；リンパ腫（ＡＩＤＳ関連性、バーキットなど）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞、ホジキンおよび非ホジキン、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫；黒色腫；メルケル細胞がん；中皮腫；多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄異形成性／骨髄増殖性疾患；慢性骨髄増殖性障害；鼻腔および副鼻腔がん；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；乏突起神経膠腫；中咽頭がん；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん；膵臓がん；副甲状腺がん；咽頭がん；褐色細胞腫；下垂体腺腫；形質細胞新形成；胸膜肺芽腫；前立腺がん；直腸がん；腎細胞癌（腎臓がん）；腎盂および尿管、移行上皮がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；肉腫、腫瘍のユーイングファミリー；肉腫、カポジ；肉腫、軟部組織；肉腫、子宮；セザリー症候群；皮膚がん（非黒色腫）；皮膚癌；小腸がん；軟組織肉腫；扁平上皮癌；転移性原発不明の扁平頚部がん；胃がん；精巣がん；喉頭がん；胸腺腫および胸腺癌；胸腺腫；甲状腺がん；小児甲状腺がん；子宮がん；膣がん；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；ウィルムス腫瘍およびそれらの任意の組合せを含むことができる。
【０３３９】
本発明はまた、治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。治療法は、免疫系の刺激によるなどの本明細書において開示されている任意の機構によるものとすることができる。本発明は、例えば、免疫応答を増強することを含む、免疫系の刺激、ワクチン接種または免疫療法に使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。本発明は、本明細書において開示されている任意の状態、例えば、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全または感染症（通常、感染性病原体によって引き起こされる）の予防または処置のために、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートをさらに提供する。本発明はまた、腫瘍細胞をｉｎ  ｖｉｖｏで縮小するなどの、本明細書において開示されている任意の状態に対して、本明細書において開示されている任意の臨床的転帰を得るために、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。本発明はまた、本明細書において開示されている任意の状態を予防または処置するための医薬の製造における、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートの使用を提供する。
一般合成スキームおよび実施例
【０３４０】
以下の合成スキームは、限定ではなく、例示目的で提示されている。以下の実施例は、本明細書に記載されている化合物を作製する様々な方法を例示する。当業者は、類似の方法により、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより、これらの化合物を作製することが可能となり得ることを理解している。当業者は、適切な出発原料を使用することにより、および必要に応じて合成経路を修正することにより、以下に記載されている類似の方法で作製することができることも理解される。一般に、出発原料および試薬は、市販供給業者から得ることができるか、または当業者に公知の情報源に準拠して合成することができるか、または本明細書に記載されている通り調製することができる。
スキーム１
Ｃ−８アリール類似体の合成
【化１１８】
2022500404.tif 000123
【０３４１】
アルデヒド（ｉ）を、高温で３−シアノ−２−（トリフェニルホスホリリデン）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの適切なＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させて、オレフィン（ｉｉ）を得、このオレフィン（ｉｉ）は、温酢酸中、鉄粉などの還元剤によりこのオレフィン（ｉｉ）を処理することによって、還元的環化を受けてアゼピン（ｉｉｉ）が得られる。化合物（ｉｉｉ）の２−アミノ置換基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護して、化合物（ｉｖ）を得る。ＴＨＦおよびメタノールの混合物中のＬｉＯＨなどの強塩基を使用することによってＣ−４エステル基を加水分解して、化合物（ｖ）を得、次に、この化合物をＢＯＰ試薬などのカップリング剤を使用して置換アミンとカップリングして、化合物（ｖｉ）を得る。アセトニトリルおよび水の混合物中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、およびリン酸カリウムなどの塩基を使用して、（ｖｉ）のＣ−８臭化物を対応するビフェニル類似体（ｖｉｉ）に変換する。カルボン酸エステル（ｖｉｉ）を、接触水素化により脱保護すると、カルボン酸（ｖｉｉｉ）が得られ、これを続いて、ＨＢＴＵおよび三級アミン塩基などの公知の試薬を使用して、環式アミド類似体（ｉｘ）に変換することができる。ジクロロメタン中のＴＦＡなどの試薬を使用する化合物（ｉｘ）の酸媒介性脱保護により、目的化合物（ｘ）が得られる。
【実施例】
【０３４２】
（実施例１）
２−アミノ−８−（４−（３−フェニルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（化合物１．１）の合成
【化１１９】
2022500404.tif 000124
工程Ａ：中間体１．１ａの調製
【化１２０】
2022500404.tif 000125
【０３４３】
（トリフェニルホスホリリデン）酢酸エチル（４５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）溶液に、約２５℃でブロモアセトニトリル（８．６０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ、４．７８ｍＬ）を加えた。この反応物を約８０℃で約１６時間、加熱し、この後、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１；Ｒｆ＝０．４）およびＬＣＭＳにより、この反応が完了したことが示された。この混合物を冷却してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により洗浄して濃縮すると、粗製中間体１．１ａが固体として得られ、これを精製することなく直接、使用した。
【０３４４】
工程Ｂ：中間体１．１ｂの調製：
【化１２１】
2022500404.tif 000126
【０３４５】
中間体１．１ａ（３０．０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（１９．６ｇ、８５．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を約２５℃で約１８時間、撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により、この反応が完了したことが示され、この混合物を濃縮すると、粗生成物が得られ、これを１５０ｍＬのメタノール中で覆い、約４℃で一晩、保管した。生じた沈殿物をろ過して、約１６ｇの中間体１．１ｂが白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３９．０．
【０３４６】
工程Ｃ：中間体１．１ｃの調製：
【化１２２】
2022500404.tif 000127
【０３４７】
中間体１．１ｂ（１６．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の氷酢酸（２５０ｍＬ）溶液に、約６０℃で鉄粉（１５．５ｇ、２８３．２ｍｍｏｌ、６．００当量）を加えた。この混合物を約８０℃で約３時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２；Ｒｆ＝０．４３）によりこの反応が完了したことが示され、この混合物を冷却してろ過し、酢酸（１００ｍＬ×２）により洗浄して濃縮した。この粗製残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、約１５ｇの中間体１．１ｃが黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９．０．
【０３４８】
工程Ｄ：中間体１．１ｄの調製：
【化１２３】
2022500404.tif 000128
【０３４９】
１５ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｃを含有する５００ｍＬのジクロロメタン溶液を０℃に冷却し、１０．８ｍＬ（７７．６ｍｍｏｌ、１．６当量）のＴＥＡ、次に１７ｇ（７７．６ｍｍｏｌ、１．６当量）のＢｏｃ２Ｏにより処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に５０ｍＬの水でクエンチした。これらの層を分離し、水をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）により逆に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、約１２ｇの中間体１．１ｄが白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０９．０．
【０３５０】
工程Ｅ：中間体１．１ｅの調製：
【化１２４】
2022500404.tif 000129
【０３５１】
１００ｍＬのＴＨＦとエタノールの１：１混合物中の１２．０ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｄを含有する溶液を０℃に冷却し、４４ｍＬ（４４ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＬｉＯＨで処理した。約１６時間、撹拌した後、氷のチップ、次いで、十分な５％のクエン酸溶液を加えて沈殿（ｐＨ約５．５）させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより３回洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を溶媒蒸発させると、約９．０ｇの中間体１．１ｅが淡黄色固体として得られ、これを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８０。
【０３５２】
工程Ｆ：中間体１．１ｆの調製：
【化１２５】
2022500404.tif 000130
【０３５３】
ジクロロメタン１００ｍＬ中の９．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｅを含有する溶液に、３．５９ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルアミン、１１．４ｇ（５９．２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、３．８ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、８６７ｍｇ（７．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび１０．４ｍＬ（９４．８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加えた。この反応物を３時間、撹拌し、次に、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ、次に２０ｍＬの水によりクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×）により洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を除去してＤＣＭ溶液を濃縮した後、この残留物をシリカゲル（８０ｇのカラム；０％から１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製すると、約７．０ｇの中間体１．１ｆが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６４。
【０３５４】
工程Ｇ：中間体１．１ｇの調製
【化１２６】
2022500404.tif 000131
【０３５５】
１２：１のアセトニトリル／水（１０ｍＬ／ｇ）の混合物中の中間体１．１ｆ（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）ボロン酸（５５３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、２．１６ｍｍｏｌのリン酸カリウムおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間、８０℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、次に、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、約３３０ｍｇの中間体１．１ｇが白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９６。
【０３５６】
工程Ｈ：中間体１．１ｈの調製：
【化１２７】
2022500404.tif 000132
【０３５７】
中間体１．１ｇ（３３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ溶液、および１０％の炭素担持Ｐｄ５０ｍｇを水素雰囲気下、１時間、撹拌し、次に、セライトによりろ過し、蒸発させると、約２９０ｍｇの中間体１．１ｈが白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０６。
【０３５８】
工程Ｉ：中間体１．１ｉの調製：
【化１２８】
2022500404.tif 000133
【０３５９】
ジクロロメタン２ｍＬ中の中間体１．１ｈ  １００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、７９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の２−フェニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、９６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、３２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび０．１１ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加えた。この反応物を１６時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ、次に、水によりクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×）により洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を除去した後、この残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製すると、約９０ｍｇの中間体１．１ｉが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７５０。
【０３６０】
工程Ｊ：化合物１．１の調製
【化１２９】
2022500404.tif 000134
【０３６１】
９０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｉを含有する２ｍＬのＤＣＭ溶液に２ｍＬのＴＦＡを加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させると残留物が得られ、これを逆相クロマトグラフィーによって精製すると、約５０ｍｇの化合物１．１が白色固体として得られた。1H NMR (CD3CN)δ 7.81 (d,J=8.1Hz, 2H), 7.71-7.58 (m, 5H), 7.48 (bs, 5H), 6.99 (s, 1H), 4.46 (dd, J=3.0,11.4Hz, 1H), 3.41 (m, 8H), 1.66 (m, 4H), 0.89 (bs, 6H).ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０．４．
【０３６２】
表１に示されている以下の化合物は、中間体１．１ｈおよび適切に置換されているアミンを使用して、化合物１．１の合成に使用した方法と同様の方法で調製することができた。
【表１−１】
2022500404.tif 000135
【表１−２】
2022500404.tif 000136
【表１−３】
2022500404.tif 000137
【表１−４】
2022500404.tif 000138
（実施例２）
ＰＢＭＣスクリーニングアッセイ
【０３６３】
材料および一般手順。ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＢｅｎＴｅｋから入手し、ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）中で調製した１０％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中の２５×１０６細胞／ｍＬで凍結させ、液体窒素中で保管した。培養では、ＰＢＭＣを３７℃の水浴中で迅速に解凍し、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミン、５０μｇ／ｍＬのペニシリン、５０Ｕ／ｍＬのストレプトマイシン（すべてＧｉｂｃｏ）を補給した事前加温ＲＰＭＩ１６４０（Ｌｏｎｚａ）中に希釈し、５００×ｇで５分間、遠心分離にかけた。ＰＢＭＣを上記の成長培地に懸濁させて、５％ＣＯ２インキュベータ中、３７℃で１ｍＬあたり１×１０６個の細胞の濃度で培養した。
【０３６４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの低分子スクリーニングに関する一般手順。ＰＢＭＣを解凍して、成長培地中、１×１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、ウェルあたり合計で０．２×１０６個の細胞となるよう、２００μＬを９６ウェルプレートの各ウェルに等分割した。３７℃、５％ＣＯ２加湿インキュベータにおいて、約１６〜１８時間、ＰＢＭＣをインキュベートした。ＰＢＭＣプレートを５分間、５００×ｇで遠心分離し、成長培地を除去した。１０００〜０．０００２３８ｎＭの範囲の１２種の濃度の、成長培地中で調製した低分子１５０μＬをＰＢＭＣに二連で加え、５％ＣＯ２インキュベータ中で、３７℃で２４時間、インキュベートした。上清を採取する前に、細胞を５分間、５００×ｇでスピンして、細胞残骸を除去した。製造業者の使用説明書に従うＥＬＩＳＡ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）またはＨＴＲＦ（ＣｉｓＢｉｏ）によって、上清中でＴＮＦ−α活性を評価した。表２に示されている通り、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーを使用して、４５０ｎｍおよび５７０ｎｍ（ＥＬＩＳＡ）での光学密度、または発光量（ＨＴＲＦ）を分析した。表２では、本開示の化合物は、ＥＣ５０値が５０ｎＭ未満の場合、「Ａ」活性を有し、５０〜５００ｎＭの場合、「Ｂ」活性を有し、５００ｎＭより高い場合、「Ｃ」活性を有する。
【表２】
2022500404.tif 000139
（実施例３）
抗体ベンゾアゼピンコンジュゲートの調製に関するプロトコール
【０３６５】
分子量カットオフ遠心ろ過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、３０ｋＤａ）により、ＰＢＳ中のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）をＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＤＴＰＡ）に交換した。得られたｍＡｂ溶液を５０ｍＬの円錐管に移送する。ｍＡｂ濃度は、Ａ２８０により求める。このｍＡｂ溶液に室温でＴＣＥＰ（２．０当量、１ｍＭの保存溶液）を加え、得られた混合物を、穏やかに振とうしながら、３７℃で１時間、インキュベートする。室温まで冷却すると、撹拌子を反応管に加える。撹拌しながら、ＤＭＡ（１０％ｖ／ｖ、３．０ｍＬ）を反応混合物に滴下して加える。ベンゾアゼピン化合物−リンカー構築物を滴下して加え、得られる反応混合物を、周囲温度で３０分間、撹拌し、この時点で、Ｎ−エチルマレイミド（３．０当量、１００ｍＭ  ＤＭＡ）を加える。さらに１５分間の撹拌後、システイン（６．０当量、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）を加える。次に、粗製コンジュゲートをＰＢＳに交換し、ＰＢＳを移動相として使用する分取ＳＥＣ（ＨｉＬｏａｄ２６／６００、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ｐｇ）により精製する。純粋フラクションを分子量カットオフ遠心分離ろ過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、３０ｋＤａ）により濃縮し、滅菌ろ過し、１５ｍＬの円錐管に移送する。薬物−抗体構築物比（モル比）は、実施例４に記載されている方法によって決定する。
（実施例４）
薬物−抗体の比を決定する一般手順
疎水性相互作用クロマトグラフィー
【０３６６】
接続したＴＯＳＯＨ  ＴＳＫｇｅｌ  Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲ（商標）疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）カラム（粒子サイズ２．５μＭ、４．６ｍｍ×３５ｍｍ）を据え付けたＨＰＬＣシステムに、６ｍｇ／ｍＬのコンジュゲートの溶液１０μＬを注入する。次に、移動相のグラジエントを移動相Ａ１００％から移動相Ｂ１００％まで１２分間かけて行い、次いで、移動相Ａ１００％で、６分間、再度、平衡にする方法を、１８分間かけて行う。流速を０．８ｍＬ／分とし、検出器を２８０ｎＭに設定する。移動相Ａは、１．５Ｍの硫酸アンモニウム、２５ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ７）とする。移動相Ｂは、２５ｍＭリン酸ナトリウム中の２５％イソプロパノール（ｐＨ７）とする。実施後、クロマトグラムを積分し、測定したピーク面積を合計することによりモル比を求める。
質量分析法
【０３６７】
Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＨＰＬＣシステムを接続したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｄｕａｌ  Ｊｅｔ  Ｓｔｒｅａｍ  ＥＳＩ源を装備した、Ａｇｉｌｅｎｔ６５５０  ｉＦｕｎｎｅｌ  Ｑ−ＴＯＦなどのＬＣ／ＭＳに１マイクログラムのコンジュゲートを注入する。生データを得て、最大エントロピーデコンボリューションアルゴリズムを使用して、ＢｉｏＣｏｎｆｉｒｍを含むＡｇｉｌｅｎｔ  ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅなどのソフトウェアを用いてデコンボリューションする。このソフトウェアによって無傷コンジュゲートの平均質量を計算し、これには、算出に２５％のトップピーク高さを使用した。次に、このデータを別のプログラムにインポートし、Ａｇｉｌｅｎｔモル比計算機などの、コンジュゲートのモル比を算出する。
（実施例５）
ＰＢＭＣによるＴＮＦα産生は、ベンゾアゼピン抗体コンジュゲートによって誘導された
【０３６８】
この実施例は、ベンゾアゼピン化合物のコンジュゲートが、腫瘍細胞の存在下で、ＰＢＭＣによって、炎症誘発性サイトカインであるＴＮＦαの産生を増大させることができることを示している。
【０３６９】
上記の通り、ＰＢＭＣをヒト血液から分離する。手短に述べると、フィコール勾配遠心法によってＰＢＭＣを分離し、ＲＰＭＩに再懸濁させて、９６ウェル平底マイクロタイタープレート（１２５，０００／ウェル）でプレート培養する。次に、抗原を発現する腫瘍細胞を、滴定濃度のコンジュゲート、または対照としての非コンジュゲート親抗体と一緒に加える（２５，０００／ウェル）。一晩の培養後、上清を採取し、ＴＮＦαレベルをアルファＬＩＳＡによって決定する。ＴＮＦα産生を２４時間後に測定する。
【配列表】
2022500404000001.app
【国際調査報告】
2022500404.tif 000166
2022500404.tif 000167
2022500404.tif 000168
2022500404.tif 000169