(57)【要約】  本発明は、ルーメン内装置であって、ルーメン液に対して実質的に不浸透性の本体であって、バレルと、少なくとも１つの出口と、バレル内の少なくとも１つのマトリックスと、を備える、本体と、バレル内のマトリックスの列を少なくとも１つの出口に付勢するように適合された本体内の圧縮機構と、ルーメンの保持を支援するための、本体に依存する少なくとも１つの可変外形装置と、を備え、バレル内の少なくとも１つのマトリックスは、少なくとも１つの有効成分と、非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーと、を含む、ルーメン内装置を提供する。本発明はまた、装置を製造および使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ルーメン内装置であって、
ルーメン液に対して実質的に不浸透性の本体であって、バレルと、少なくとも１つの出口と、前記バレル内の少なくとも１つのマトリックスと、を備える、本体と、
前記バレル内のマトリックスの列を前記少なくとも１つの出口に付勢するように適合された前記本体内の圧縮機構と、
ルーメンの保持を支援するための、前記本体に依存する少なくとも１つの可変外形装置と、を備え、
前記バレル内の前記少なくとも１つのマトリックスは、少なくとも１つの有効成分と、非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーと、を含む、ルーメン内装置。
【請求項２】
前記非イオン性ポリマーはホモポリマーである、請求項１に記載のルーメン内装置。
【請求項３】
前記非イオン性ポリマーは、ポリエチレンオキシドポリマーおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項１または２に記載のルーメン内装置。
【請求項４】
前記ポリビニルピロリドンは、３５，０００〜６０，０００ｇ／ｍｏｌＬ−１の範囲の分子量を有する、請求項３に記載のルーメン内装置。
【請求項５】
前記ポリエチレンオキシドポリマーは、８００，０００〜７，２５０，０００ｇ／ｍｏｌＬ−１の範囲の分子量を有する、請求項３に記載のルーメン内装置。
【請求項６】
前記ポリエチレンオキシドポリマーは、５，０００〜１５，０００ｃＰの範囲の粘度を有する、請求項５に記載のルーメン内装置。
【請求項７】
前記架橋アニオン性ポリマーは、モノマーの総数と比較して、遊離アニオン基を有する６５％未満のモノマーを含む、請求項１に記載のルーメン内装置。
【請求項８】
前記架橋アニオン性ポリマーは、ポリアクリル酸またはポリアクリル酸誘導体である、請求項１または７に記載のルーメン内装置。
【請求項９】
前記架橋アニオン性ポリマーは、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されている、請求項１、７または８のいずれか一項に記載のルーメン内装置。
【請求項１０】
前記架橋アニオン性ポリマーは、４０，０００〜６７，０００ｃＰの範囲の粘度を有する、請求項１または７〜９のいずれか一項に記載のルーメン内装置。
【請求項１１】
前記架橋アニオン性ポリマーは、ポリエチレングリコールと長鎖アルキル酸エステルとのブロックコポリマーを含む、請求項１または７〜１０のいずれか一項に記載のルーメン内装置。
【請求項１２】
反芻動物を治療する方法で使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のルーメン内装置。
【請求項１３】
前記治療方法は、前記反芻動物のルーメン内のｐＨおよびイオン効果に左右されない、請求項１２に記載のルーメン内装置。
【請求項１４】
前記治療方法は、前記反芻動物の食餌の変化に起因するｐＨおよびイオン効果に左右されない、請求項１３に記載のルーメン内装置。
【請求項１５】
少なくとも１つの有効成分または有益な成分は、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ステロイドホルモン、抗ヒスタミン剤、代謝調節剤、例えば、ルーメンメタン阻害剤／調節剤、生産性調節剤、コルチコステロイド、抗甲状腺剤、例えば駆虫薬などの寄生虫駆除剤（外部寄生虫駆除剤および／または内部寄生虫駆除剤）、非ステロイド性抗炎症剤、栄養活性物質、ルーメン発酵調整剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のルーメン内装置。前記少なくとも１つの有効成分は寄生虫駆除剤である、先の請求項のいずれか一項に記載のルーメン内装置。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの有効成分は寄生虫駆除剤である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のルーメン内装置。
【請求項１７】
前記寄生虫駆除剤は、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、大環状ラクトン、サリチルアニリド、置換フェノール、芳香族アミド、イソキノリン、アミノアセトニトリルおよびスピロインドール、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される駆虫薬である、請求項９に記載のルーメン内装置。
【請求項１８】
治療を必要とする反芻動物を治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のルーメン内装置を前記反芻動物に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記治療方法は、前記反芻動物のルーメン内のｐＨおよびイオン効果に左右されない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療方法は、前記反芻動物の食餌の変化に起因するｐＨおよびイオン効果に左右されない、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
有効濃度の少なくとも１つの有効成分を、それを必要とする反芻動物に送達するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の放出制御ルーメン内装置の使用。
【請求項２２】
前記有効濃度は、前記反芻動物の前記ルーメン内のｐＨおよびイオン効果に左右されない、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記有効濃度は、前記反芻動物の食餌の変化に起因するｐＨおよびイオン効果に左右されない、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記反芻動物は、ウシ、ヤギ、ヒツジおよびシカからなる群から選択される、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法または請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の制御送達ルーメン内装置を組み立てる方法であって、
少なくとも１つの有効成分と、非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーと、任意選択で１つ以上の賦形剤と、を含む混合物を顆粒にすることと、
前記顆粒を乾燥させることと、
前記顆粒をふるいに通すことと、
前記顆粒を少なくとも１つのマトリックスに錠剤化することと、
前記少なくとも１つのマトリックスをルーメン内装置の本体内に装填することと、を含む、方法。
【請求項２６】
本明細書の任意の実施例を参照して、および添付の図面のうちのいずれか１つ以上を参照して、または参照せずに、実質的に本明細書に記載される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のルーメン内装置、方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反芻動物への１つ以上の有効治療成分または有益な成分の徐放制御送達を可能にする製剤を含むルーメン内装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的有効成分または他の物質を、徐放かつ制御された様式で動物に送達することが望ましい。反芻動物に有効成分を送達するための様々な装置および方法が当技術分野で知られている。
【０００３】
配当率を効果的に制御できないことは、これらの装置の有効性を制限し続け、投薬不足や薬剤耐性の発生などの問題につながる可能性がある。
【０００４】
前述の不利な点の１つ以上を克服、回避、または少なくとも部分的に改善する新しい投薬装置が必要である。本発明の目的は、この必要性を満たすために何らかの方法をとること、および／または少なくとも一般の人々に有用な選択肢を提供することである。
【発明の概要】
【０００５】
第１の態様では、本発明は、ルーメン内装置に関し、ルーメン内装置は、
・ルーメン液に対して実質的に不浸透性の本体であって、バレルと、少なくとも１つの出口と、バレル内の少なくとも１つのマトリックスと、を備える、本体と、
・バレル内のマトリックスの列を少なくとも１つの出口に付勢するように適合された本体内の圧縮機構と、
・ルーメンの保持を支援するための、本体に依存する少なくとも１つの可変外形装置と、を備え、
バレル内の少なくとも１つのマトリックスは、少なくとも１つの有効成分と、非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーと、を含む。
【０００６】
さらなる態様において、本発明は、ルーメン内装置に関し、ルーメン内装置は、
・ルーメン液に対して実質的に不浸透性の本体であって、バレルと、少なくとも１つの出口と、バレル内の少なくとも１つのマトリックスと、を備える、本体と、
・バレル内のマトリックスの列を少なくとも１つの出口に付勢するように適合された本体内の圧縮機構と、
・ルーメンの保持を支援するための、本体から依存する少なくとも１つの可変外形装置と、を備え、
バレル内の少なくとも１つのマトリックスは、少なくとも１つの有効成分と、非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーと、を含み、アニオン性ポリマーは、ポリエチレングリコールのブロックポリマーである。
【０００７】
さらなる態様において、本発明は、ルーメン内装置に関し、ルーメン内装置は、
・ルーメン液に対して実質的に不浸透性の本体であって、バレルと、少なくとも１つの出口と、バレル内の少なくとも１つのマトリックスと、を備える、本体と、
・バレル内のマトリックスの列を少なくとも１つの出口に付勢するように適合された本体内の圧縮機構と、
・ルーメンの保持を支援するための、本体から依存する少なくとも１つの可変外形装置と、を備え、
バレル内の少なくとも１つのマトリックスは、少なくとも１つの有効成分と、非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーと、を含み、アニオン性ポリマーは、長鎖アルキル酸エステルを含む。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、ルーメン内装置に関し、ルーメン内装置は、
・ルーメン液に対して実質的に不浸透性の本体であって、バレルと、少なくとも１つの出口と、バレル内の少なくとも１つのマトリックスと、を備える、本体と、
・バレル内のマトリックスの列を少なくとも１つの出口に付勢するように適合された本体内の圧縮機構と、
・ルーメンの保持を支援するための、本体から依存する少なくとも１つの可変外形装置と、を備え、
バレル内の少なくとも１つのマトリックスは、少なくとも１つの有効成分と、非イオン性ポリオールポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーと、を含む。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、ルーメン内装置に関し、ルーメン内装置は、
・ルーメン液に対して実質的に不浸透性の本体であって、バレルと、少なくとも１つの出口と、バレル内の少なくとも１つのマトリックスと、を備える、本体と、
・バレル内のマトリックスの列を少なくとも１つの出口に付勢するように適合された本体内の圧縮機構と、
・ルーメンの保持を支援するための、本体から依存する少なくとも１つの可変外形装置と、を備え、
バレル内の少なくとも１つのマトリックスは、少なくとも１つの有効成分と、
ａ）非イオン性ポリオールポリマー、
ｂ）長鎖アルキル酸エステルを含む架橋アニオン性ポリマー、
ｃ）ポリエチレングリコールのブロックポリマーである架橋アニオン性ポリマー、および
ｄ）（ａ）〜（ｃ）の任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのポリマーと、を含む。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、ルーメン内装置に関し、ルーメン内装置は、
・ルーメン液に対して実質的に不浸透性の本体であって、バレルと、少なくとも１つの出口と、バレル内の少なくとも１つのマトリックスと、を備える、本体と、
・バレル内のマトリックスの列を少なくとも１つの出口に付勢するように適合された本体内の圧縮機構と、
・ルーメンの保持を支援するための、本体から依存する少なくとも１つの可変外形装置と、を備え、
バレル内の少なくとも１つのマトリックスは、少なくとも１つの有効成分と、
ａ）非イオン性ポリマーであって、
ｉ）非イオン性ポリオールポリマーと、
ｉｉ）非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマーと、
ｉｉｉ）約０．９〜約７００万の分子量を有する非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマーと、
ｉｖ）約７，５００ｃＰを超える粘度を有する非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマーと、
ｖ）容易に架橋される非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマーと、を含む非イオン性ポリマー、または
ｂ）架橋アニオン性ポリマーであって、
ｖｉ）長鎖アルキル酸エステルを含む架橋アニオン性ポリマーと、
ｖｉｉ）ポリエチレングリコールのブロックポリマーである架橋アニオン性ポリマーと、
ｖｉｉｉ）アニオン性ポリ（アクリル酸）インターポリマー（コポリマー）と、
ｉｘ）ポリアルコールのアリルエステルと架橋したアクリル酸インターポリマーと、
ｘ）非水溶性のアニオン性アクリル酸インターポイマーと、
ｘｉ）約４５，０００ｃＰを超える粘度を有するアニオン性アクリル酸インターポリマーと、
ｘｉｉ）重合プロセスがベンゼンフリーであるポリマーと、
ｘｉｉｉ）使用した重合溶媒が酢酸エチルもしくはシクロヘキサン、またはそれらの組み合わせを含む共溶媒であるポリマーと、
ｘｉｖ）実質的にベンゼンフリーである非イオン性アクリル酸インターポリマーと、
ｘｖ）非イオン性アクリル酸インターポリマーと、を含む架橋アニオン性ポリマー、または
ｃ）（ｉ）〜（ｘｖ）の任意の組み合わせから選択される、少なくとも１つのポリマーと、を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、非イオン性ポリマーは、
ｐ）
ｑ）長鎖アルキル酸エステルを含む架橋アニオン性ポリマー、
ｒ）ポリエチレングリコールのブロックポリマーである架橋アニオン性ポリマー、
ｓ）（ａ）〜（ｃ）の任意の組み合わせ、の特性のいずれか１つ以上を有する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする反芻動物を治療する方法であって、前掲の請求項のいずれか一項に記載のルーメン内装置を反芻動物に投与することを含む。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、制御送達ルーメン内を組み立てる方法に関し、その方法は、
・少なくとも１つの有効成分、および非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマー、および任意選択で１つ以上の賦形剤を含む混合物を顆粒にすることと、
・顆粒を乾燥させることと、
・顆粒をふるいに通すことと、
・顆粒を少なくとも１つのマトリックスに錠剤化することと、
・少なくとも１つのマトリックスをルーメン内装置の本体内に装填することと、を含む。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、有効濃度の少なくとも１つの有効成分を、それを必要とする反芻動物に送達するための、制御放出ルーメン内装置の使用に関する。
【００１５】
以下の実施形態は、上記の態様のいずれかに関連し得る。
【００１６】
好ましくは、非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーは、ルーメン内のカチオン種との相互作用を制限する。
【００１７】
好ましくは、非イオン性ポリマーは、ポリエチレンオキシドポリマーおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される。
【００１８】
好ましくは、ポリビニルピロリドンは、３５，０００〜６０，０００ｇ／ｍｏｌＬ−１の範囲の分子量を有する。
【００１９】
好ましくは、ポリエチレンオキシドポリマーは、８００，０００〜７，２５０，０００ｇ／ｍｏｌＬー１の範囲の分子量を有する。
【００２０】
好ましくは、ポリエチレンオキシドポリマーは、５，０００〜１５，０００ｃＰの範囲の粘度を有する。
【００２１】
好ましくは、架橋アニオン性ポリマーは、モノマーの総数と比較して、遊離アニオン基を有する６５％未満のモノマーを含む。
【００２２】
好ましくは、架橋アニオン性ポリマーは、ポリアクリル酸またはポリアクリル酸誘導体である。
【００２３】
好ましくは、架橋アニオン性ポリマーは、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールと架橋される。
【００２４】
好ましくは、架橋アニオン性ポリマーは、４０，０００〜６７，０００ｃＰの範囲の粘度を有する。
【００２５】
好ましくは、架橋アニオン性ポリマーは、ポリエチレングリコールと長鎖アルキル酸エステルとのブロックコポリマーを含む。
【００２６】
好ましくは、アニオン性ポリマーは、アニオン性ポリ（アクリル酸）インターポリマー（コポリマー）を有する。
【００２７】
好ましくは、アニオン性ポリマーは、ポリアルコールのアリルエステルと架橋されたアクリル酸インターポリマーを有する。
【００２８】
好ましくは、アニオン性ポリマーは、非水溶性であるアニオン性アクリル酸インターポリマーを有する。
【００２９】
好ましくは、アニオン性ポリマーは、４５，０００ｃＰを超える粘度のアニオン性アクリル酸インターポリマーを有する。
【００３０】
好ましくは、アニオンの形成における重合プロセスは、ベンゼンフリーである。
【００３１】
好ましくは、アニオン性ポリマーの形成中、重合溶媒は、酢酸エチルおよびシクロヘキサンを含み得る共溶媒である。
【００３２】
好ましくは、アニオン性ポリマーは、実質的に（すなわち、９５、９６、９７、９８または９９％）ベンゼンフリーである非イオン性アクリル酸インターポリマーを有する。
【００３３】
好ましくは、アニオン性ポリマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０である非イオン性アクリル酸インターポリマーを有する。
【００３４】
好ましくは、非アニオン性ポリマーは、非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマーを含む。
【００３５】
好ましくは、非アニオン性ポリマーは、分子量が０．９、２、３、４、５、６、７百万の非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマー（複数可）を含む。
【００３６】
好ましくは、非アニオン性ポリマーは、約７，５００を超える粘度を含む非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマーを含む。
【００３７】
好ましくは、非アニオン性ポリマーは、容易に架橋される非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマーを含む。
【００３８】
好ましくは、ルーメン内装置は、反芻動物を治療する方法で使用するためのものであり得る。
【００３９】
好ましくは、治療方法は、反芻動物のルーメン内のｐＨおよびイオン効果に左右されない。
【００４０】
好ましくは、治療方法は、反芻動物の食餌の変化に起因するｐＨおよびイオン効果に左右されない。
【００４１】
好ましくは、少なくとも１つの有効成分または有益な成分は、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ステロイドホルモン、抗ヒスタミン剤、代謝調節剤、例えば、ルーメンメタン阻害剤／調節剤、生産性調節剤、コルチコステロイド、抗甲状腺剤、例えば駆虫薬などの寄生虫駆除剤（外部寄生虫駆除剤および／または内部寄生虫駆除剤）、非ステロイド性抗炎症剤、栄養活性物質、ルーメン発酵調整剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。少なくとも１つの有効成分は寄生虫駆除剤である、前掲の請求項のいずれか一項に記載のルーメン内装置。
【００４２】
好ましくは、少なくとも１つの有効成分は、寄生虫駆除剤である。
【００４３】
好ましくは、寄生虫駆除剤は、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、大環状ラクトン、サリチルアニリド、置換フェノール、芳香族アミド、イソキノリン、アミノアセトニトリルおよびスピロインドール、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される駆虫薬である。
【００４４】
好ましくは、治療方法は、反芻動物のルーメン内のｐＨおよびイオン効果に左右されない。
【００４５】
好ましくは、治療方法は、反芻動物の食餌の変化に起因するｐＨおよびイオン効果に左右されない。
【００４６】
好ましくは、有効濃度は、反芻動物のルーメン内のｐＨおよびイオン効果に左右されない。
【００４７】
好ましくは、有効濃度は、反芻動物の食餌の変化に起因するｐＨおよびイオン効果に左右されない。
【００４８】
好ましくは、反芻動物は、ウシ、ヤギ、ヒツジおよびシカからなる群から選択される。
【００４９】
本発明の他の態様は、例としてのみ、添付の図面を参照して与えられる以下の説明から明らかになり得る。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「ａｎｄ／ｏｒ（および／または）」という用語は、「および」または「または」、あるいはその両方を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、名詞に続く「（ｓ）」は、名詞の複数形および／または単数形を意味する。
【００５２】
本明細書および特許請求の範囲で使用される「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（備える、含む）」という用語は、「少なくとも〜の一部から成る」ことを意味する。その用語を含む本明細書および特許請求の範囲の記載を解釈する場合、各記載においてその用語が前に付く特徴はすべて存在する必要があるが、他の特徴も存在する可能性がある。「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（備える、含む）」や「ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ（備えられる、含まれる）」などの関連する用語も同様に解釈される。
【００５３】
本明細書に開示される数の範囲（例えば、１〜１０）への言及は、その範囲内のすべての有理数（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９、および１０）への言及も組み込み、また、その範囲内の任意の範囲の有理数（例えば、２〜８、１．５〜５．５、および３．１〜４．７）も組み込むことが意図される。
【００５４】
上記および下記に引用されているすべての出願、特許および刊行物の開示全体は、存在する場合、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
本発明はまた、本出願の明細書において個別にまたは集合的に言及または示された部品、要素および特徴、ならびに該部品、要素または特徴の任意の２つ以上の任意またはすべての組み合わせ、および本発明が関係する技術分野で既知の同等物を有する特定の整数が本明細書で言及される場合、そのような既知の同等物は、個別に記載されるように本明細書に組み込まれると見なされる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
ここで、添付の図面を参照して、単に一例として本発明を説明する。
【００５７】
【図１】架橋アニオン性ポリマー、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（登録商標）９７１を含む６つの複製カプセル（異なる色の線およびコードＺ１０６６、Ｚ１０６７、Ｚ１０６８、Ｚ１０６９、Ｚ１０９０およびＺ１０９１で表される）の時間関数（ｘ軸の日数）としての１日あたりの生体外の配当率（ｙ軸のプランジャ移動量ｍｍ／日）を示す。各カプセルの有効成分は、乳糖およびショ糖エステルで置き換えられている。カプセルを、水を含むタンクでそれに続いて、それぞれ、９ｍＭ、１９ｍＭ、および２７ｍＭのカルシウム溶液をテストした。溶液間の変化は、グラフの垂直の破線で示される。カプセルの配当は、溶液中のカルシウム濃度の増加によって影響を受けた。
【図２】非イオン性ポリマー、Ｐｏｌｙｏｘ  ３０１を含む６つの複製カプセル（異なる色の線およびコードＺ１１４０、Ｚ１１４１、Ｚ１１４２、Ｚ１１４３、Ｚ１１４４およびＺ１１４５で表される）の時間関数（ｘ軸の日数）としての１日あたりの生体外の配当率（ｙ軸のプランジャ移動量ｍｍ／日）を示す。カプセルを、水を含むタンクでそれに続いて、それぞれ、９ｍＭ、１９ｍＭ、および２７ｍＭのカルシウム溶液をテストした。溶液間の変化は、グラフの垂直の破線で示される。カプセルの配当は、溶液中のカルシウム濃度の増加によって実質的な影響を受けなかった。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本発明者らは、当技術分野で既知のルーメン内装置の配当率に影響を及ぼし得るパラメータの１つは、１つ以上のミネラルおよび／またはイオン、例えば反芻動物のルーメン内のカルシウムイオンの濃度であると考える。
【００５９】
異なる牧草地、例えばライグラスと比較して、ルツェルンは異なるミネラル組成を有している可能性があり、結果として、その特定のタイプの牧草地で放牧している動物のルーメン内のミネラル量は異なる。
【００６０】
反芻動物の食餌中の大量の特定のミネラルまたはイオン、例えばカルシウムは、例えば、ルーメン内装置からの１つ以上の有効成分の送達を制限することによって、および／またはルーメン内装置からの非線形または予測不能な配当を引き起こすことによって、ルーメン内装置に悪影響を与え得る。
【００６１】
異なる濃度のミネラルおよび／またはイオンに対して配当率を効果的に制御できないことは、当技術分野のルーメン内装置の有効性を制限し続け、投薬不足や薬剤耐性の発生などの問題につながる可能性がある。
【００６２】
本発明は、非ヒト動物、好ましくは反芻動物への１つ以上の有効成分の徐放制御放出のためのルーメン内装置に一般に関する。
【００６３】
１．ルーメン内装置
本発明は、ルーメン内装置に関し、ルーメン内装置は、ルーメン液に対して実質的に不浸透性の本体であって、バレルと、少なくとも１つの出口と、バレル内の少なくとも１つのマトリックスと、を備える本体と、
【００６４】
バレル内の少なくとも１つのマトリックスを少なくとも１つの出口に付勢するように適合された本体内の圧縮機構と、
【００６５】
ルーメンの保持を支援するために本体に依存する、少なくとも１つの可変ジオメトリ装置と、を備え、
バレル内の少なくとも１つのマトリックスは、少なくとも１つの有効成分と、非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーと、を含む。
【００６６】
本発明の装置は、１つ以上の有効治療成分または有益な成分を非ヒト動物に送達するために使用され得る。
【００６７】
好ましくは、非ヒト動物は、例えば、ウシ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヤクおよびキリン、好ましくはウシまたはヒツジなどの反芻動物であり得る。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ルーメン内装置の本体は硬質であり、１つ以上の有効成分を含む少なくとも１つのマトリックスが装置のバレルに挿入されるとき、および装置が動物に投与されるとき、その形状を保ち得る。
【００６９】
ルーメン内装置の本体は、いくつかの好適な形状に形成することができる。ルーメン内装置の本体は円筒形であることが好ましく、本体の断面は円形であることが好ましい。好ましくは、本体の一端は、食道を下ってルーメンに至るルーメン内装置の通過を助けるために、先細りにして直径を小さくすることができる。
【００７０】
ルーメン内装置の本体の直径は、反芻動物の食道を容易に通過するのに十分小さく、かつバレル内に少なくとも１つのマトリックスを収容するのに十分な大きさである。バレルの直径は、例えば、ルーメン内装置の本体の厚さに依存する。いくつかの実施形態では、ルーメン内装置の直径およびバレルの直径はほぼ同じであってもよく、その差は、本体の厚さの結果である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ルーメン内装置の直径は、約１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、または４．５ｃｍ以下であり得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、ルーメン内装置の直径は、約１〜約４．５、約１〜約４ｃｍ、約１〜約３．５ｃｍ、約１〜約３、約１〜約２．５、約１〜約２、約１〜約１．５、約１．２〜約４．５、約１．２〜約４、約１．２〜約３．５、約１．２〜約３、約１．２〜約２．５、約１．２〜約２、約１．２〜約１．５、約１．５〜約４．５、約１．５〜約３．５、約１．５〜約３、約１．５〜約２．５、または約１．５〜約２）のいずれかから選択することができる。
【００７２】
ルーメン内装置の本体の長さは、食道に沿って網状ルーメンへの進行を妨げないように十分に短い。
【００７３】
装置の本体の長さは、例えば、より多いまたはより少ないマトリックスを収容するために変化し得る。本体の長さはまた、例えば、ルーメン内装置が投与される標的種、動物のサイズ、用量および配当期間に応じて変化し得る。
【００７４】
本体の長さは、約４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５または１８０ｍｍ以上であり得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、約４０ｍｍ〜約１８０ｍｍ、４０ｍｍ〜約１５０ｍｍ、約４０ｍｍ〜約１２０ｍｍ、約４０ｍｍ〜約１００ｍｍ、約４０ｍｍ〜約７５ｍｍ、約７０ｍｍ〜約１８０ｍｍ、約７０ｍｍ〜約１６０ｍｍ、約７０ｍｍ〜約１６０ｍｍ、約７０ｍｍ〜約１４０ｍｍ、約７０ｍｍ〜約１２０ｍｍ、約７０ｍｍ〜約１００ｍｍ、約７５ｍｍ〜約１８０ｍｍ、約７５ｍｍ〜約１６５ｍｍ、約７５ｍｍ〜約１４５ｍｍ、約７５ｍｍ〜約１２５ｍｍ、または約７５ｍｍ〜約１０５ｍｍ）のいずれかから選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ヒツジおよび他の小型の反芻動物に投与されるルーメン内装置の本体の長さは、約７６ｍｍ〜約９０ｍｍであり得、ウシおよび他の同様のサイズの反芻動物に投与されるルーメン内装置の本体の長さは、約９７〜約１７０ｍｍであり得る。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ルーメン内装置の本体は、ルーメン内流体に対して不浸透性であり得るが、ガスの透過を可能にし得る。いくつかの場合では、ルーメン内装置の壁の透過性は、ガスの透過性を改善し、かつ付勢システムの円滑な動作に影響を与え得る圧縮機構の上方の部分的な真空の形成を防止するための追加的な特徴を必要とし得る。追加的な特徴は、ガス透過を増加させるが、ルーメン液の侵入を防止するか、または実質的に防止する、圧縮機構の開始位置の上方の開口をさらに含み得る。ルーメン内装置のこの部分は、改質されたポリマーの領域、または半透膜などの膜を組み込んだ通気孔を含み得る。様々な実施形態では、ルーメン内装置の本体は、医薬品グレードのポリマーまたはコポリマーから作製することができる。好適なポリマーおよびコポリマーは、当業者には明らかであろう。
【００７６】
ルーメン内装置は、装置をルーメン内に保持し、逆流を防止するのに役立つ保持手段を含む。これは、いくつかの方式で実現することができる。例えば、保持手段は、加重された構成要素または部品を備え得る。
加重構成要素は、例えば、本体の残りの部分を作製するために使用される材料よりも高密度の材料から作製された本体の領域であり得る。したがって、加重構成要素は、ルーメン内装置がルーメン腔の底に留まることを確実にして、逆流を回避することができる。
【００７７】
様々な実施形態では、保持手段は、好ましくは本体の一端に、可変形状装置、好ましくは格納式の翼または翼の対を備え得る。可変形状装置、好ましくは翼は、投与時に本体の側面に押し付けられ、投与後に飛び出して逆流を防ぐ。いくつかの実施形態では、ルーメン内装置は、複数の保持手段、例えば、翼または翼の対などの可変形状装置と、１つ以上の加重構成要素と、を含み得る。
【００７８】
可変形状装置、例えば、翼は、いくつかの手段を使用して本体の側面に押し付けることができる。例えば、水溶性テープまたは接着剤を使用して、翼を本体に対して保持することができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、可変形状装置、例えば、翼は、投薬中にアプリケータによって本体の側面に押し付けることができる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、可変形状装置、例えば、翼が、ルーメンの内容物によって容易に溶解される医薬品グレードのポリマーまたはコポリマーを使用して、またはルーメンの温度で溶融するポリマーまたはコポリマー、例えば、約３７．５、３８、３９、３９．５、４０、４０．５または４１℃から、有用な範囲は、これらの値のいずれか（例えば、約３９〜約４０℃、または約３８〜約４１℃）から選択することができる、温度で融解するポリマーを使用して、本体の側面に押し付けることができる。好ましくは、ポリマーまたはコポリマーの融点は、反芻動物の食道においてポリマーが融解し、装置がルーメンに入る前に本体の側面から翼を解放することを回避するために、約３８．５〜約４０．５℃である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、可変形状装置、例えば、翼は、本体と同じポリマー材料から作製されてもよく、または異なるポリマー材料から作製されてもよい。様々な実施形態では、可変形状装置、例えば、翼は、動物への投与中に翼が本体の側面に対して保持されることを可能にするために、本体を作製するために使用されるポリマーよりも剛性が低いポリマー材料から作製され得る。好適なポリマー材料は、当業者には明らかであり、例えば、投与されたときにルーメン内装置の側面に対して保持されるのに十分に柔軟である任意の医薬品グレードのポリマーを含み得る。様々な実施形態では、翼または翼の一部は、ポリプロピレンまたはそのコポリマーから作製され得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本体、および可変形状装置、例えば、ルーメン内装置の翼（複数可）は、プラスチック材料（例えば、ポリプロピレン）から成形された１つ以上の部品から製造することができ、接着剤および／または溶接によって共に組み立てることができる。
【００８３】
ルーメン内装置は、装置のバレル内に位置する圧縮機構を備え、有効成分（複数可）を含有する組成物を、ルーメンに放出するための少なくとも１つの出口に向かって圧縮する。様々な実施形態では、少なくとも１つの出口は、本体の一端に位置し、圧縮機構は、ルーメン内装置のバレル内の少なくとも１つのマトリックスを少なくとも１つの出口に向けて付勢する。圧縮機構によって加えられる力は、圧縮機構が移動する距離全体にわたって装置のコアと内壁との間に生じる摩擦力を超えて、少なくとも１つのマトリックスの一貫した線形送達を確実にすることを意図する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、圧縮機構は、プランジャと、付勢手段と、を備え得る。様々な実施形態では、付勢手段はバネであってもよい。
【００８５】
いくつかの実施形態では、バネなどの付勢手段は、鋼の合金、例えばステンレス鋼、炭素鋼、オイルテンパー線、クロムケイ素鋼またはクロムバナジウム鋼などの材料で作ることができる。他の合金、例えばインコネル、モネル、ベリリウム、銅またはリン青銅も使用することができる。他の好適な材料は、当業者には明らかであろう。
【００８６】
様々な実施形態では、圧縮機構は、本体の長さの少なくとも約４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００％まで拡張可能であるように適合され得、好適な範囲は、これらの値（例えば、約４５％〜約１００％、約４５〜約７５％、約４５〜約６０％、約５０％〜約１００％、約６０〜約８０％、約５０〜約８０％、約５０〜約６０％、約６０〜約１００％、約６０〜約８０％、約７０〜約１００％、約７０〜約８０％、または約８０％〜約１００％）のいずれかから選択することができる。
【００８７】
例示的な実施形態では、圧縮機構は、プランジャを押して圧縮機構を本体の長さの少なくとも約８０、８５、９０、９５または１００％まで拡張するように適合されたバネを備え得る。
【００８８】
様々な実施形態では、圧縮機構、例えばバネなどの付勢手段によって及ぼされる圧力は、全配当期間にわたって実質的に一定のままであり得、実質的に一定の圧力は、本明細書に記載の１つ以上の有効成分の線形または実質的に線形（＞０．９５）の徐放につながる。
【００８９】
理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、圧縮機構によって及ぼされる圧力、すなわち、少なくとも１つのマトリックスを少なくとも１つの出口に向けて付勢する圧力が、配当期間の制御に寄与すると考える。
【００９０】
様々な実施形態では、ルーメン内装置のバレルは、少なくとも１つの有効成分を含む少なくとも１つのマトリックスを備える。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ルーメン内装置のバレルは、１つのみのマトリックス、または２つ以上のマトリックス、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０以上のマトリックスを備え得る。有用な範囲は、これらの値、例えば、１〜３０のマトリックス、１〜２５、１〜２０のマトリックス、１〜１５、１〜１０のマトリックス、１〜５、５〜３０、５〜２５、５〜２０、または５〜１５のマトリックスのいずれかから選択することができる。少なくとも１つのマトリックスは、装置のバレルの内側に嵌合するように適合された任意の形状であり得る。様々な実施形態では、ルーメン内装置のバレルは、２つ以上のマトリックスを含み得る。少なくとも１つのマトリックスの形態は、例えば、錠剤、カプセル、カプレットまたはウェーハであり得る。
【００９２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、ルーメン内装置の本体の長手方向軸に沿って積み重ねられることを可能にするように成形され得、その結果、マトリックスは、Ｌａｂｙ装置で最初に提案されたように、ルーメンに対して順次提示可能である。好ましくは、少なくとも１つのマトリックスは、錠剤、好ましくは円盤状である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスの直径は、約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０ｍｍであり得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、マトリックスの直径は、約９〜約４０ｍｍ、約９〜約３０ｍｍ、約９〜約２０ｍｍ、約９〜約１０ｍｍ、約１０〜約３５ｍｍ、約１０〜約２５ｍｍ、約１０〜約１５ｍｍ、約１１〜約４０、１１〜約３８、１１〜約３６、１１〜約３４、１１〜約３２ｍｍ、１１〜約３０ｍｍ、１１〜約２８ｍｍ、１１〜約２６ｍｍ、１１〜約２４ｍｍ、１１〜約２２ｍｍ、１１〜約２０ｍｍ、１１〜約１９ｍｍ、１１〜約１８ｍｍ、１１〜約１７ｍｍ、１１〜約１６ｍｍ、１１〜約１５ｍｍ、１１〜約１４ｍｍ、１２〜約４０ｍｍ、１２〜約３８、１２〜約３６、１１〜約３４、１２〜約３２ｍｍ、１２〜約３０ｍｍ、１２〜約２８ｍｍ、１２〜約２６ｍｍ、１２〜約２４ｍｍ、１２〜約２２ｍｍ、１２〜約２０ｍｍであり得る）のいずれかから選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ヒツジに投与されるルーメン内装置で使用するための少なくとも１つのマトリックスは、直径約１１〜約１５ｍｍであり得、ウシに投与されるルーメン内装置で使用するための少なくとも１つのマトリックスは、直径約１５〜約３２ｍｍであり得る。
【００９４】
１つ以上の有効成分を含む少なくとも１つのマトリックスの直径は、装置のバレルに嵌合するために十分に小さくなければならない。例えば、装置のバレルの直径が３０ｍｍである場合、マトリックスは、例えば、約２９．５ｍｍの直径を有し得る。様々な実施形態では、マトリックスの直径は、バレル内のマトリックスの移動を妨げることなく、コアとバレルとの間のルーメン液の侵入を実質的に防ぐために、バレルの内径に十分に投与され得る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、装置は、複数のマトリックス、例えば、複数の圧縮錠を含み得、マトリックスの数は、装置の本体の長さ、マトリックスの厚さ、所望の配当期間、および少なくとも１つのマトリックスに存在する有効成分量に依存する。例えば、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスの厚さは、少なくとも約３、３．２５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５、６、６．２５、６．５、６．７５、７、７．２５、７．５、７．７５、８、８．２５、８．５、８．７５、９、９．２５、９．５、９．７５または１０ｍｍ以上からであり得る。有用な範囲は、これらの値、例えば、約１〜約１０ｍｍ、約１〜約８ｍｍ、約１〜約６ｍｍ、約１〜約４ｍｍ、約２〜約１０ｍｍ、約２〜約８ｍｍ、約２〜約６ｍｍ、約２〜約４ｍｍ、約３〜約１０ｍｍ、約３〜約９ｍｍ、約３〜約７ｍｍ、約３〜約５ｍｍ、約５〜約１０ｍｍ、約５〜約９ｍｍ、約５〜約８ｍｍ、約５〜約７ｍｍ、約７〜約１０ｍｍ、または約７〜約９ｍｍのいずれかの間で選択することができる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、バレルは、１つのマトリックスのみ、例えば、少なくとも１つの有効成分および任意選択で１つ以上の賦形剤を含む１つの固体コアを備え得る。そのような実施形態では、マトリックスは、圧縮機構から少なくとも１つの出口を備える本体の端部までのバレルの長さに実質的に及ぶことができる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、固体コアは、連続的であるか、またはスタックに配置された個々の圧縮されたマトリックスまたはユニット（錠剤）から構成され得る。
【００９８】
いくつかの実施形態では、有効成分（複数可）は、有効成分（複数可）を含むマトリックスをルーメン内液と接触させることにより、制御された方法でルーメン内に放出され得、マトリックスのルーメン内への侵食または溶解を可能にする。
【００９９】
いくつかの実施形態では、有効成分（複数可）を含むマトリックスのルーメンに面する端部とルーメン内装置のバレルとの間にシールが存在する。理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、有効成分（複数可）を含むマトリックスのバレルとルーメンに面する端部との間の効果のないシールが、マトリックスの他の表面またはスタック内の他のマトリックスを膨潤させ、１つ以上の有効成分の信頼できる配当に悪影響を与え得るか、またはそれを停止し得ると考える。
【０１００】
様々な実施形態では、少なくとも１つの出口は、本体の一端に位置し得る。出口は、直径で約１、２、３、４、４、５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２ｍｍ以上からであり得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、約１〜約２２ｍｍ、約１〜約２０ｍｍ、約１〜約１８．５ｍｍ、約１〜約１５ｍｍ、約１〜約１２ｍｍ、約１〜約１０ｍｍ、約１〜約５ｍｍ、約３〜約２２ｍｍ、約３〜約２０ｍｍ、約３〜約１８．５ｍｍ、約３〜約１５ｍｍ、約３〜約１２ｍｍ、約４〜約２２ｍｍ、約４〜約２０ｍｍ、直径約４〜約１８．５ｍｍ、約４〜約１５ｍｍ、または約４〜約１２ｍｍから）のいずれかの間で選択することができる。当業者は、出口のサイズが、例えば、意図された配当率などの要因に依存することを理解するであろう。
【０１０１】
様々な実施形態では、少なくとも１つの出口の直径は、ルーメン内装置のバレル内の少なくとも１つのマトリックスに対して封止するのに十分な隆起が存在することを確実にするように選択され得る。
【０１０２】
様々な実施形態では、ルーメン内装置は、本体の一端に提供される端部キャップを備え得る。
【０１０３】
様々な実施形態では、端部キャップは、少なくとも１つの出口を備える本体の端部に提供される。
【０１０４】
様々な実施形態では、端部キャップは、少なくとも１つの出口を備える。
【０１０５】
様々な実施形態では、端部キャップは、ルーメン内装置の本体に恒久的に固定されてもよく、例えば、ルーメン内装置の本体と一体であってもよい。
【０１０６】
様々な実施形態では、端部キャップは、ルーメン内装置の本体に取り外し可能に取り付けることができる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、端部キャップは、１つの出口のみを備え得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、端部キャップは、２つ以上の出口、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の出口を備え得る。有用な範囲は、これらの値、例えば、２〜６つの出口または３〜８つの出口のいずれかから選択することができる。好ましくは、１つ以上の出口は、端部キャップの中心またはその近くに位置する。好ましくは、端部キャップが複数の出口を備える場合、出口は互いに実質的に等距離にある。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、端部キャップは、本体と同じ材料または異なる材料から作製されてもよい。様々な実施形態では、端部キャップは、動物のルーメンに存在する条件下で安定であるポリマー材料から作製される。
【０１１０】
端部キャップは、存在する場合、任意の好適な手段によって本体の端部に固定することができる。例えば、端部キャップは、バレルの端部に溶接または接着されてもよく、好ましくは溶接されてもよい。
【０１１１】
２．マトリックスの内容物
本発明のルーメン内装置は、少なくとも１つのマトリックスを備える。少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の有効成分と、１つ以上のポリマーおよび賦形剤とを、治療有効量の１つ以上の有効成分を非ヒト動物、好ましくは反芻動物に送達することを可能にする比率で備え得る。
【０１１２】
２．１．ポリマー
本発明者らは、ルーメン内装置における少なくとも１つのマトリックスからの栄養的または薬学的有効成分（複数可）の放出速度および／または放出の直線性が、マトリックス内の１つ以上のポリマー、好ましくは非イオン性および架橋アニオン性ポリマーからなる群から選択される１つ以上のポリマーを使用して調整または制御され得ることを、有利に発見した。
【０１１３】
非イオン性ポリマーは、荷電基を含まないポリマーである。架橋アニオン性ポリマーは、負に帯電した（アニオン性基）、例えばカルボン酸基を含み、異なるポリマー鎖間の１つ以上の結合を含むポリマーである。結合は共有結合またはイオン結合であり得、架橋アニオンポリマーは天然または合成ポリマーであり得る。
【０１１４】
理論によって制限されることを望まないが、非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーは、ポリマー（複数可）の重要な属性に影響を及ぼし得るルーメン内のカチオン性種との相互作用を制限する。
【０１１５】
様々な実施形態では、ポリマー、好ましくは、ルーメン内装置のマトリックスで使用するための非イオン性ポリマーまたは架橋アニオン性ポリマーは、強いゲルを形成する、および／または低い膨潤能力を有するポリマーである。
【０１１６】
ゲルの強度は、いくつかの方式で判定することができる。例えば、直径０．５インチのプランジャを使用して、指定された温度でゲルの表面を４ｍｍ押し下げるのに必要な重量をグラム単位で判定することを含むＢｌｏｏｍテストを使用する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本発明のマトリックスおよびルーメン内装置における非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーは、約１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０または５００以上からの範囲でＢｌｏｏｍ強度を生じさせ得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、約１〜約５００、１０〜約５００、１００〜約５００、２００〜約５００、約３００〜約５００、約４００〜約５００、約５０〜約４５０、約５０〜約３５０、約５０〜約３５０、または約５０〜約２５０）のいずれかから選択することができる。
【０１１８】
ポリマーの膨潤能力は、いくつかの方式で算定することができる。例えば、ポリマーの膨潤能力は、ある量（例えば、０．１ｇ）のポリマーを取り、それを１００ｍｌの脱イオン水に曝露することによって算定することができる。２０分後、ポリマーの重量を測定し、重量変化率を以下の式１に従って計算する。
（（最終重量（膨潤後）−初期重量（膨潤前）／初期重量（膨潤前））×１００％
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ポリマーの膨潤能力は、式１を使用して計算して、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、または５００％以上からであり得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、膨潤能力は、約１〜約５００％、５〜約５００％、１０〜約５００％、１００〜約５００％、２００〜約５００％、３００〜約５００％、４００〜約５００％、１〜約４００％、１〜約３００％１〜約２００％、１〜約１００％、１〜約９０％、１〜約７５％、１〜約５０％、１〜約２５％、または約１％〜約１０％）のいずれかから選択することができる。いくつかの実施形態では、非イオン性または架橋アニオン性ポリマーなどのポリマーは、マトリックスの重量％で、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、８０、８５または９０からの量で存在する。有用な範囲は、これらの値（例えば、マトリックスの約１〜約５０重量％または約２〜約４５重量％、好ましくは約０．５〜約９０、約０．５〜約７０、約０．５〜約５０、約０．５〜約３０、約０．５〜約１０、約０．５〜約８、約０．５〜約６、約１〜約９０、約１〜約６０、約１〜約４０、約１〜約１０、約１〜約８、約１〜約６、約１〜約４、約２〜約９０、約２〜約７０、約２〜約５０、約２〜約３０、約２〜約１０、約２〜約８、または約２〜約６）のいずれかから選択することができる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、非イオン性ポリマーは、ホモポリマーであってもよく、または２つ以上のポリマーを含むコポリマーであってもよい。これらの各々は、非イオン性であり、好ましくは、ホモポリマーである。いくつかの実施形態では、非イオン性ポリマーは、交互、分岐、またはブロックコポリマーであり得る。
【０１２１】
様々な実施形態では、非イオン性ポリマーは、非環式ポリマー骨格を含むホモポリマーであり得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、非イオン性ポリマーは、架橋されてもよい。
【０１２３】
様々な実施形態では、ポリマーは、長鎖アルキル酸エステルを含む架橋アニオン性ポリマーである。
【０１２４】
様々な実施形態では、ポリマーは、ポリエチレングリコールのブロックポリマーである架橋アニオン性ポリマーである。
【０１２５】
様々な実施形態では、非環式ポリマー骨格をともなう非イオン性ポリマーは、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレンオキシドであり得る。
【０１２６】
例示的な実施形態では、非イオン性ポリマーは、約３５，０００、３６，０００、３７，０００、３８，０００、３９，０００、４０，０００、４１，０００、４２，０００、４３，０００、４４，０００、４５，０００、４６，０００、４７，０００、４８，０００、４９，０００、５０，０００、５１，０００、５２，０００、５３，０００、５４，０００、５５，０００、５６，０００、３７，０００、５８，０００、５９，０００または６０，０００ｇ／ｍｏｌ−１からの分子量をともなうポリビニルピロリドンであり得る。好適な範囲は、これらの値（例えば、約３５，０００〜約６０，０００、約３５，０００〜約５０，０００、約３５，０００〜約４０，０００、約４０，０００〜約６０，０００、約４０，０００〜約５０，０００、約４２，０００〜約６０，０００、約４２，０００〜約５０，０００、約４４，０００〜約６０，０００、約４４，０００〜約５８，０００、約４４，０００〜約６５，０００、約４４，０００〜約５４，０００、約４４，０００〜約５２，０００、約４４，０００〜約５０，０００、約４２，０００〜約６０，０００、約４２，０００〜約５８，０００、約４２，０００〜約５６，０００、約４４，０００〜約５４，０００、約４２，０００〜約５２，０００、または約４２，０００〜約５０，００００、約３５，０００〜約６０，０００、約３５，０００〜約５５，０００、約３５，０００〜約５０，０００、または約３５，０００〜約４５，０００ｇ／ｍｏｌ−１）のいずれかから選択することができる。
【０１２７】
例示的な実施形態では、非イオン性ポリマーは、約３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５３０、５３５または５４０のモノマー単位からなるポリビニルピロリドンであり得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、約５４０、３１０〜約５００、約３１０〜約４００、約３５０〜約５４０、約３５０〜約５００、約３５０〜約４００、約３８０〜約５４０、約３８０〜約５００、約３８０〜約４００、約３９５〜約５４０、約３９５〜約５００、約３９５〜約４８５、約３９５〜約４５０、約３９５〜約４３０、約３９５〜約４００モノマー単位）のいずれかから選択することができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、アニオン性ポリマーは、以下の特性のうちのいずれか１つ以上を有する。
・陰イオン性ポリ（アクリル酸）インターポリマー（コポリマー）。
・ポリアルコールのアリルエステルで架橋されたアクリル酸インターポリマー。
・陰イオン性アクリル酸インターポリマーは非水溶性である。
・粘度が約４５，０００ｃＰを超えるアニオン性アクリル酸インターポリマー。
・重合プロセスがベンゼンフリーであるように形成される。
・重合溶媒が酢酸エチルとシクロヘキサンを含む共溶媒であるように形成される。
・陰イオン性アクリル酸インターポリマーは、本質的にベンゼンフリーである。
・陰イオン性アクリル酸インターポリマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、非イオン性ポリマーは、以下の特性のいずれか１つ以上を有する。
・非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマー。
・非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマーの分子量は、約０．９〜７００万である。
・非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマーの粘度は、約７，５００超である。
・非イオン性ポリエチレンオキシドホモポリマーは、容易に架橋される。
【０１３０】
様々な実施形態では、ポリマーは非イオン性ポリオールポリマーである。
【０１３１】
様々な実施形態では、非イオン性ポリマーは、ポリエチレンオキシドポリマー、例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標）３０１、ＰＯＬＹＯＸ（商標）３０３、またはＰＯＬＹＯＸ（商標）１１０５の名称で市販されているポリマーである。
【０１３２】
様々な実施形態では、ポリエチレンオキシドポリマーは、約８００，０００、８５０，０００、９００，０００、９５０，０００、１，０００，０００、１，２５０，０００、１，５００，０００、１，７５０，０００、２，０００，０００、２，２５０，０００、２，５００，０００、２，７５０，０００、３，０００，００、３，２５０，０００、３，５００，０００、３，７５０，０００、４，０００，０００，４，２５０，０００、４，５００，０００、４，７５０，０００、５０００，０００、５，２５０，０００、５，５００，０００、５，７５０，０００、６，０００，０００、６，２５０，０００、６，５００，０００、６，７５０，０００、７，０００，０００または７，２５０，０００ｇ／ｍｏｌー１からの分子量を有し得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、約８００，０００〜７，０００，０００、約８００、０００〜約６，０００，０００、約８００，０００〜約５，０００，０００の分子量、約８００，０００〜約４，０００，０００、約８００，０００〜約３，０００，０００、約８００，０００〜約２，０００，０００、約９００，０００〜約７，０００，０００、ｍ約９００，０００〜約６，０００，０００、約９００，０００〜約５，０００，０００、約９００，０００〜約４，０００，０００、約９００〜約３，０００，０００、約９００，０００〜約２，０００，０００、約１，０００，０００〜約５，０００，０００、約１，０００，０００〜約４，０００，０００、約１，０００，０００〜約３，０００，０００、約１，０００，０００〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌ−１）のいずれかから選択することができる。例示的な実施形態では、非イオン性ポリマーは、約１５，０００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、４５，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、１００，０００、１０５，０００、１１０，０００、１１５，０００、１２０，０００、１２５，０００、１３０，０００、１３５，０００、１４０，０００、１４５，０００、１５０，０００、１５５，０００、１６０，０００、または１６５，０００のモノマー単位からなるポリエチレンオキシドポリマーであり得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、約１５，０００〜約１６５，０００、約１５，０００〜約１５０，０００、約１５，０００〜約１０，０００、約１５，０００〜約７５，０００、約１５，０００〜約５０，０００、約２０，０００〜約１６５，０００、約２０，０００〜約１５５，０００、約２０，０００〜約１００，０００、約２０，０００〜約８０，０００、約２０，０００〜約６０，０００、または約２０，０００〜約４０，０００のモノマー単位）のいずれかから選択することができる。
【０１３３】
様々な実施形態では、非イオン性ポリマー、好ましくは非環式骨格を含む非イオン性ポリマーは、約５，０００、５，２５０、５，５００、５，７５０、６，０００、６，２５０、６，５００、６，７５０、７，０００、７，２５０、７，５００、７，７５０、８，０００、８，２５０、８，５００、８，７５０、９，０００、９，２５０、９，５００、９，７５０、１０，０００、１０，２５０、１０，５００、１０，７５０、１１，０００、１１，２５０、１１，５００、１１，７５０、１２，０００、１２，２５０、１２，５００、１２，７５０、１３，０００、１３，２５０、１３，５００、１３，７５０、１４，０００、１４，２５０、１４，５００、１４，７５０、または１５，０００ｃＰ（ｐＨ７．５で０．５重量％）からの粘度を有し得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、粘度が約５，０００〜約１５，０００、約５，０００〜約１２，０００、約５，０００〜約１０，０００、約７，５００〜約１５，０００ｃＰ、または約７，５００〜約１０，０００ｃＰからの粘度）から選択することができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、架橋アニオン性ポリマーは、例えば、カルボキシエート、サルフェート、スルホネートおよびホスフェート、好ましくはアクリレートなどのカルボキシエートなどのアニオン性基を含み得る。
【０１３５】
様々な実施形態では、架橋されたアニオン性ポリマーは、強力なゲルを形成する高密度の架橋をともなう改質されたポリアクリル酸ポリマーであり得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、架橋アニオン性ポリマーは、約５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、または６５％未満のモノマーの総数のパーセンテージとして、遊離酸基などの遊離アニオン性基を有するモノマーのパーセンテージを含み得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、約５０〜約６５、約５０〜約６０、約５０〜約５９、約５０〜約５８、約５０〜約５７、約５０〜約５６、約５０〜約５５、約５０〜約５４、約５０〜約５３、約５０〜約５２、約５０約５１、約５５〜約６５、約５５〜約６４、約５５〜約６３、約５５〜約６２、約５５〜約６１、約５５〜約６０、約５５〜約５９、約５５〜約５８、約５５〜約５７、約５５〜約５６、約５６〜約６５、約５６〜約６４、約５６〜約６３、約５６〜約６２、約５６〜約６１、約５６〜約６０、約５６〜約５９、約５６〜約５８、約５６〜約５７、約５７〜約６５、約５７〜約６４、約５７〜約６３、約５７〜約６２、約５７〜約６２、約５７〜約６１、または約５７〜約６０％）のいずれかから選択することができる。
【０１３７】
架橋されたポリマーは、例えば、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋され得る。
【０１３８】
様々な実施形態では、架橋アニオン性ポリマー、好ましくは架橋ポリアクリル酸ポリマーは、約４０，０００、４０，２５０、４０，５００、４０，７５０、４１，０００、４１，２５０、４１，５００、４１，７５０、４２，０００、４２，２５０、５２，５００、４２，７５０、４３，０００、４３，２５０、４３，５００、４３，７５０、４４，０００、４４，２５０、４４，５００、４４，７５０、４５，０００、４５，２５０、４５，５００、４５，７５０、４６，０００、４６，２５０、４６，５００、４６，７５０、４７，０００、４７，２５０、４７，５００、４７，７５０、４８，０００、４８，２５０、４８，５００、４８，７５０、４９，０００、４９，２５０、４９，５００、４９，７５０、５０，０００、５１，０００、５１，２５０、５１，５００、５１，７５０、５２，０００、５２，２５０、５２，５００、５２，７５０、５３，０００、５３，２５０、５３，５００、５３，７５０、５４，０００、５４，２５０、５４，５００、５４，７５０、５５，０００、５５，２５０、５５，５００、５５，７５０、５６，０００、５６，２５０、５６，５００、５６，７５０、５７，０００、５７，２５０、５７，５００、５７，７５０、５８，０００、５８，２５０、５８，５００、５８，７５０、６０，０００、６０，２５０、６０，５００、６０，７５０、６１，０００、６１，２５０、６１，５００、６１，７５０、６２，０００、６２，２５０、６２，５００、６２，７５０、６３，０００、６３，２５０、６３，５００、６３，７５０、６４，０００、６４，２５０、６４，５００、６４，７５０、６５，０００、６５，１２５、６５，２５０、６５，５００、６５，７５０、６６，０００、６６，２５０、６６，５００、６６，７５０、または６７，０００ｃＰからの粘度を有し得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、約４５，０００〜約６０，０００ｃＰからの粘度）から選択することができる。
【０１３９】
様々な実施形態では、架橋アニオン性ポリマーは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  １０ＮＦの名称で販売されているポリマーなどの高架橋密度ポリマーであり得る。
【０１４０】
２．２．有効成分
本発明のルーメン内装置内の少なくとも１つのマトリックスは、治療量の１つ以上の有効成分を送達する。有効成分（複数可）は、ルーメン内装置から送達され、例えば胃腸管において局所作用を有し得、および／または微生物もしくは酵素環境を含むルーメン内で活性を有し得、および／または体循環に吸収されて、例えば主要な臓器や組織を含む他の体のコンパートメントに治療反応を与え得る。
【０１４１】
広範囲の有効成分が、本発明のルーメン内装置内の少なくとも１つのマトリックスから送達され得る。
【０１４２】
本発明のルーメン内装置は、少なくとも１つのマトリックスを備え、少なくとも１つのマトリックスはコアを画定する。いくつかの実施形態では、コアは、単一の治療薬または混合治療薬の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、治療薬は、個々のマトリックスを使用してコア全体で分離することができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ステロイドホルモン、抗ヒスタミン剤、代謝調節剤、例えば、ルーメンメタン阻害剤／調節剤、生産性調節剤、コルチコステロイド、抗甲状腺剤、例えば駆虫薬などの寄生虫駆除剤（外部寄生虫駆除剤および／または内部寄生虫駆除剤）、非ステロイド性抗炎症剤、栄養活性物質、ルーメン発酵調整剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、例えば、１つ以上のビタミン、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢｌ２、ビタミンＢ３、Ｄーパントテン酸（ビタミンＢ５）、葉酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１、ビタミンＤ３、ビタミンＣ、ビタミンＢ２、ビタミンＢ７またはＨを含み得る。別の例として、栄養活性物質は、プロビタミン、例えば、ベータカロチンまたはパンテノールであり得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、栄養活性物質は、アミノ酸であり得る。好適なアミノ酸は、２０個の天然に存在するｉーアミノ酸、例えば、アルギニン、イソロイシン、ロイシン、リジンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、栄養活性物質は、補酵素、例えば、補酵素Ｑであり得る。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、栄養活性物質は、ミネラルであり得る。ミネラルの非限定的な例には、カリウム、ナトリウム、マンガン、亜鉛、鉄、カルシウム、銅、コバルト、ヨウ素、塩素およびセレンが含まれる。いくつかの実施形態では、ミネラルは、好適な塩の形態であり得る。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の抗菌成分、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、駆虫薬などを含み得る。
【０１４８】
好適な抗生物質は、細胞壁合成の阻害剤（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、バシトラシンおよびバンコマイシン）、タンパク質合成の阻害剤（アミノグリコシド、マクロイデス、リンコサミド、ストレプトグラミン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン）、膜機能の阻害剤（例えば、ポリミキシンＢおよびコリスチン）、核酸合成の阻害剤（例えば、キノロン、メトロニダゾール、およびリファンピン）、または他の代謝プロセスの阻害剤（例えば、抗代謝物、スルホンアミド、およびトリメトプリム）として作用する物質であり得る。抗生物質の非限定的な例には、ポリエーテル、モネンシンおよびサリノマイシンなどのイオノフォア、ペニシリンなどのベータラクタム、アミノペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、ヘタシイリンなど）、ペニシリナーゼ耐性抗生物質（例えば、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、ナフィリ、オキサシリンなど）、拡張スペクトル抗生物質（例えば、アモキシシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリンなど）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシイ、セファゾリン、セファリキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロル、セファクマンドール、セフメタゾール、セフォニシド、セフォラニド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフィキシム、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフィキシム、セフセフトリアキソン、モキサラクタムなど）、アズトレオナムなどのモノバクタム、イミペネムやエロペネムなどのカルバペネム、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、ジフロキサシン、オルビフィオキサシン、マルボフィオキサシンなど）、クロラムフェニコール（例えば、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フロルフェニコールなど）、テトラサイクリン（例えば、クロルテトラサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンなど）、マクロイデス（例えば、エリスロマイシン、タイロシン、トリミコシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンなど）、リンコサミド（例えば、イインコマイシン、クリンダマイシンなど）、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、アプラマイシン、トブラマイシン、ネオマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、パロモマイシンなど）、スルホンアミド（例えば、スルファドメトキシン、スフルファメタジン、スルファキノキサリン、スルファメラジン、スルファチアゾール、スルファサラジン、スルファジアジン、スイファブロモメタジン、スフィアエトキシピリダジンなど）、糖ペプチド（例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、ラモプラニン、およびデカプラニン、ならびに他の抗生物質（例えば、リファンピン、ニトロフラン、バージニアマイシン、ポリミキシン、トブラマイシンなど）が挙げられる。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の抗真菌有効成分、例えば、１つ以上のポリエン、アゾール、アリルアミン、モルホリン、代謝拮抗剤、およびそれらの組み合わせを含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、テルビナフィン、５ーフルオロシトシン、およびアンホテリシンＢ、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含み得る。
【０１５０】
少なくとも１つのマトリックス内に存在し得る抗ウイルス薬の非限定的な例には、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、インジナビル、およびリトナビルが含まれ得る。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上のステロイドホルモン、例えば、成長促進剤および産生促進剤などのステロイドホルモンを含み得る。いくつかの実施形態では、ステロイドホルモンは、例えば、エストラジオール、プロゲステロン、およびテストステロンなどの天然ステロイドホルモン、または酢酸トレンボロン、安息香酸エストラジオール、エストラジオール１７β、および酢酸メレンゲストロール、および／またはゼラノールなどの合成ステロイドホルモンであり得る。
【０１５２】
少なくとも１つのマトリックスに存在し得るステロイドホルモンは、例えば、天然および合成ステロイドホルモン、ステロイドホルモン前駆体、ステロイドホルモン代謝産物、およびコレステロールに構造的に由来するそれらの誘導体を含み得る。ステロイドホルモンは、ヘム含有タンパク質であるシトクロムＰ４５０（ｃＰ４５０）酵素が関与する経路を介してコレステロールから合成され得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、例えば、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲストゲン、ミネラルコルチコイド、およびグルココルチコイドなどの１つ以上のステロイドホルモンを含み得る。例示的なアンドロゲンには、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロテストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオン、アンドロスタンジオン、アンドロスタンジオール、およびそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なエストロゲンには、エストロン、エストラジオール、エストリオール、エステトロール、エクイリン、エクイリン、およびそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なプロゲストゲンには、プロゲステロン、１７−ヒドロキシ−プロゲステロン、プレグネノロン、ジヒドロプロゲステロン、アロプレグナノロン、１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、１７−ヒドロキシ−ジヒドロプロゲステロン、１７−ヒドロキシ−アロプレグナノロン、およびそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なミネラルコルチコイドには、アルドステロン、１１−デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、１  １−デオキシコルチゾール、プレグネンジオン、およびそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なグルココルチコイドには、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチコステロン、１８−ヒドロキシーコルチコステロン、コルチゾン、およびそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、例えば、クレマスチン、フマル酸クレマスチン（２（Ｒ）−［２−［１−（４〜クロロフェニル）−１−フェニル−エトキシ］エチル）−１−メチルピロリジン）、デクスメデトミジン、ドキシラミン、ロラタジン、デシオラチジンおよびプロメタジン、ならびにジフェンヒドラミン、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルなどの１つ以上の抗ヒスタミンを含み得る。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、ルーメン内発酵プロセスを改変するように適合された１つ以上の有効成分を含み得る。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、例えば、１つ以上のメタン阻害剤／調節剤、または発酵調節剤／改質剤などの１つ以上の代謝調節剤を含み得る。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の生産性調節剤、例えば、モネンシンなどのポリエーテルを含み得る。いくつかの実施形態では、生産性調節剤は、生産性向上剤であり得る。
【０１５８】
例示的な実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の駆虫剤、例えば、１つ以上のベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、大環状ラクトン、サリチルアニリド、置換フェノール、芳香族アミド、イソキノリン、アミノアセトニトリル、スピロインドール、イソキサゾリン、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０１５９】
駆虫性ベンズイミダゾールは、例えば、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシフェンダゾール、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、チアベンダゾール、チオファネート、フェバンテル、ネトビミン、およびトリクラベンダゾールを含む。さらなる例には、メベンダゾール、およびリコベンダゾールが含まれる。
【０１６０】
理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、ベンズイミダゾールベースの駆虫薬が、ベータチューブリンと呼ばれる特定のビルディングブロックに結合し、エネルギー代謝に不可欠である、微小管と呼ばれる特定の細胞構造へのその取り込みを妨げることによって、細胞レベルでワームのエネルギー代謝を妨げる可能性があると考える。
【０１６１】
イミダゾチアゾールとテトラヒドロピリミジンはどちらもニコチン作動薬である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックス内の１つ以上の駆虫剤は、イミダチアゾール、例えば、レバミゾール、テトラミゾール、およびブタミゾールを含み得る。本発明のマトリックスで使用することができるテトラヒドロピリミジン駆虫薬には、例えば、モランテイ、オキサンテル、およびピランテルが含まれる。
【０１６２】
理論に束縛束されることを望まないが、本発明者らは、テトラヒドロピリミジンが、筋肉収縮を開始する天然に存在する神経伝達物質であるアセチルコリンの活性を模倣し得ると考える。これは、給餌したり飢えさせたりすることができない蠕虫につながる可能性がある。
【０１６３】
理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、イミダゾチアゾールがテトラヒドロピリミジンと同様の作用機序を有し、蠕虫の痙性麻痺を引き起こす可能性があると考える。例えば、レバミゾールは広い抗菌スペクトルを有すると考えられており、したがって、寄生虫の幼生期段階に対して効果的であり得る。
【０１６４】
様々な実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の大環状ラクトン、例えば、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、セイアメクチン、例えば、ミルベマイシンオキシムとしてのミルベマイシン、モキシデクチン、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上のサリシアニリド、例えば、ブロチアニド、クリオキサニド、クロサンテイ、ニコサミド、オキシシオザニド、ラフォキサニド、例えば、ビチオノール、ジソフェノイ、ヘキサクロロプベン、ニクロフォラン、メニクロロホラン、ニトロキシニルを含む置換フェノール、および、例えば、ジアンフェネチド（ジアンフェネチド）を含む芳香族アミド、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、例えば、プラジカンテルおよびエプシプランテルなどの１つ以上のイソキノリン駆虫薬を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明のマトリックスおよびルーメン内装置は、例えば、モネパンテルなどの１つ以上のアミノアセトニトリル誘導体を含み得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、例えば、ピペラジン、およびピペラジンおよびジエチルカルバマジン（ＤＥＣ、ピペラジンの誘導体）などのピペラジンの誘導体、例えば、クロルスロンなどのベンゼンスルホンアミド、ブナミジンなどのアミドスネス、ニトロスカネートなどのイソチオシアネート、およびジクロルボスなどのリン酸エステル、およびデルクアンテル（２ーデオキソパラヘルクアミド）などのスピロインドール、などの１つ以上の有効成分を含み得る。
【０１６８】
様々な実施形態では、ルーメン内装置の少なくとも１つのマトリックス内の１つ以上の有効成分は、安定であり、少なくとも１つのマトリックス内の他の成分と反応しないか、または他の手段によって減成または分解しない。
【０１６９】
様々な実施形態では、有効成分（複数可）の配当率は、端部キャップ内の１つ以上の出口を通ってルーメンに排出されるマトリックスの幅の関数として測定され得る。いくつかの実施形態では、本発明のルーメン内装置の配当率は、水性媒体、例えばルーメン液または水中で１日あたり約０．１、０．１２５、０．１５、０．１７５、０．２、０．２２５、０．０２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０，８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５、０．９７５、１、１．１、または１．２ｍｍ以上であり得る。好適な範囲は、これらの値（例えば、約０．１〜約１．２、約０．１〜約１、約０．１〜約０．７５、０．１〜約０．６、０．１〜約０．５、０．２〜約１．２、約０．２〜約０．７５、約０．２〜約０．６、約０．２〜約０．５ｍｍ／日）のいずれかから選択することができる。当業者には、マトリックスの幅の関数としての配当率が、ルーメン内装置のサイズに依存し得ることが理解されるであろう。
【０１７０】
好ましくは、１つ以上の有効成分の配当は、線形または実質的に線形である。様々な実施形態では、直線性は、約０．９５、０．９５５、０．９６、０．９６５、０．９７、０．９７５、０．９８、０．９８５、０．９９、０．９９５、０．９９６、０．９９７、０．９９８、０．９９９以上からより大きくあり得る。好適な範囲は、これらの値、例えば、約０．９５〜約０．９９９、約０．９９〜約０．９９５、約０．９９〜約０．９９６、約０．９９〜約０．９９７、約０．９９〜約０．９９８、約０．９９〜約０．９９９のいずれかから選択され得る。
【０１７１】
様々な実施形態では、１つ以上の有効成分（複数可）の配当率は、ルーメンのｐＨおよびイオン組成によって最小限の影響を受け、好ましくは、影響を受けない。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、ルーメン内装置の少なくとも１つのマトリックスは、２つ以上の有効成分を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、本発明のマトリックスは、２、３、４、５、７、８、９、または約１０以上の有効成分を含み得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、２〜約１０または２〜約５の有効成分）のいずれかから選択することができる。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、２つ以上の有効成分を含み得、有効成分のいくつかまたはすべては、異なる薬効分類、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ステロイドホルモン、抗ヒスタミン剤、代謝調節剤、生産性調節剤、コルチコステロイド、抗甲状腺剤、寄生虫駆除剤、例えば、鎮痛剤および／または栄養活性剤に属する。例えば、マトリックスは３つの活性物質を含み得、そのうちの１つは駆虫薬であり、１つは抗生物質であり、３つ目は栄養活性物質、例えばビタミンである。
【０１７４】
様々な実施形態では、ルーメン内装置の少なくとも１つのマトリックスは、各々が同じ薬効分類、好ましくはアンセルミンティクに属する２つ以上の有効成分を含み得る。いくつかの実施形態では、マトリックスは、例えばベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、大環状ラクトン、サリチルアニリド、置換フェノール、芳香族アミド、イソキノリン、アミノアセトニトリルおよびスピロインドールなどの同じ分類の駆虫薬に属する２つ以上の駆虫活性物質を含み得る。例えば、少なくとも１つのマトリックスは、２つまたは３つの活性物質を含み得、それらの各々は、大環状ラクトンであり得る。
【０１７５】
様々な実施形態では、ルーメン内装置の少なくとも１つのマトリックスは、その各々が駆虫活性物質であり、各々が、例えば、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、大環状ラクトン、サリチルアニリド、置換フェノール、芳香族アミド、イソキノリン、アミノアセトニトリルおよびスピロインドールなどの異なる駆虫クラスに属する２つ以上の有効成分を含み得る。例えば、マトリックスは２つの駆虫薬を含み得、その一方は大環状ラクトンであり得、そして他方はイミダゾチアゾールであり得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の有効成分を、各マトリックスの重量で少なくとも約５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５または５５％以上含み得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、マトリックスの重量で、約５〜約５５、約５〜約５０、約５〜約２５、約５〜約１０、約６〜約５５、約６〜約５０、約６〜約２５、約６〜約１０、約７〜約５５、約７〜約５０、約７〜約３５、約７〜約１０、約８〜約５５、約Ｓ〜約５０％、約８〜約５０、約８〜約２５、約８〜約１０、約９〜約５５、約９〜約５０、約９から約２５、約１０〜約５５、約１０〜約５０、約１０〜約４０、約１０〜約３０、約１０〜約２５、または約１０〜約２５重量％）のいずれかから選択することができる。
【０１７７】
様々な実施形態では、本発明のマトリックス（錠剤（複数可））およびこれらの錠剤を備えるルーメン内装置は、１つ以上の有効成分、本明細書に記載のポリマー、および１つ以上の治療有効量の有効成分の非ヒト動物、好ましくは反芻動物への送達を可能にする他の成分の比率を含む。
【０１７８】
２．３．他の材料
１つ以上の有効成分およびポリマーを含む少なくとも１つのマトリックスは、いくつかの賦形剤をさらに含み得る。好適な賦形剤の例には、充填剤、希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、ゲル形成剤、結合剤、および安定剤、あるいはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本発明の少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の充填剤または希釈剤をさらに含み得る。好適な充填剤または希釈剤の例には、例えば、ラクトース、スクロースおよびマンニトールなどの糖、リン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムなどの無機塩、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ケイ酸アルミニウム、カオリンまたはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の充填剤および／または希釈剤を、マトリックスの重量で、約０、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２、５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５重量％含み得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、マトリックスの約０．１〜約９５、０．１〜約８０、０．１〜約５０、０．１〜約２０、０．１〜約１５、０．１〜約１０、０．１〜約５、５〜約９５、５〜約９０、５〜約７５、５〜約５０、５〜約２５、または約５〜約１０重量％）のいずれかから選択することができる。
【０１８１】
例えば、いくつかの実施形態では、充填剤／希釈剤は、マトリックスの約０．１〜約３５％の量で、ラクトースおよび／または例えばスクロースまたはマンニトールなどの別の充填剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、充填剤／希釈剤は、１つ以上の他の充填剤／希釈剤の存在の有無にかかわらず、セルロースまたは例えばメチルセルロースおよび／またはエチルセルロースなどのセルロース誘導体、またはそれらの任意の２つ以上の組み合わせを、マトリックスの約０．１〜約８０重量％の量で含み得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、充填剤／希釈剤は、１つ以上の他の充填剤／希釈剤の存在の有無にかかわらず、ケイ酸アルミニウム、カオリン、リン酸カルシウムおよび炭酸カルシウム、またはそれらの任意の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される充填剤／希釈剤を、マトリックスの約０．１〜約８０重量％の量で含み得る。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の界面活性剤または潤滑剤を含み得る。界面活性剤または潤滑剤の例には、例えばステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸塩、およびフマル酸ステアリル、例えばモノステアリン酸グリセリルなどのステアリン酸グリセリル、グリセリン誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、スクロース脂肪酸エステル、ポロキサマー、例えばカオリンなどの鉱物粘土、ケイ酸アルミニウム、またはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明のマトリックス内に、１つ以上の界面活性剤および／または潤滑剤が、マトリックスの約０．０１、０．０５、０，０７５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０重量％存在し得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、約０．０１〜約９０、約０．０１〜約７５、約０．０１〜約５０、約０．０１〜約２５、約０．０１〜約１０、約０．５〜約９０、約０．５〜約７５、約０．５〜約５０、約０．５〜約２５、約５〜約８０、約５〜約６０、約５％〜約４０、または約５〜約２０％）のいずれかから選択することができる。
【０１８５】
例えば、いくつかの実施形態では、潤滑剤／界面活性剤は、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸塩、フマル酸ステアリル、例えばモノステアリン酸グリセリルなどのステアリン酸グリセリル、ジクレリン誘導体またはそれらの組み合わせを、マトリックスの約０．０５〜約３重量％の量で含み得る。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、潤滑剤／界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを、マトリックスの約０．０１〜約５重量％の量で含み得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、潤滑剤／界面活性剤は、１つ以上のスクロース脂肪酸エステルを、マトリックスの約５〜約８０重量％の量で含み得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、潤滑剤／界面活性剤は、１つ以上のポイオキサマーを、マトリックスの約０．０１〜約１０重量％の量で含み得る。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、潤滑剤／界面活性剤は、１つ以上の鉱物粘土などの１つ以上の充填剤および／または、例えば、カオリンなどのケイ酸アルミニウムを、マトリックスの約０．１〜約８０重量％の量で含み得る。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の流動促進剤をさらに含み得る。流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびフマル酸ステアリルなどのステアリン酸金属、ならびにモノステアリン酸グリセリルなどのステアリン酸グリセリル、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、流動促進剤（複数可）は、少なくとも１つのマトリックス内に、マトリックスの約０．０１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、または５重量％からの量で存在し得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、マトリックスの約０．０１〜約５、約０．０１〜約４、約０．０１〜約２、約０．０１〜約１、約０．２５〜約５、約０．２５〜約４、約０．２５〜約３、約０．２５〜約１、約０．５〜約５、約０．５〜約３、約０．５〜約２、約０．５〜約１重量％）のいずれかから選択することができる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびフマル酸ステアリルなどのステアリン酸コイオイダイ二酸化ケイ素、ステアリン酸金属、および／またはモノステアリン酸グリセリルなどのステアリン酸グリセリル、またはそれらの組み合わせを、マトリックスの約０．０１〜約２重量％の量で含み得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の追加のゲル形成剤を含み得る。使用可能な追加のゲル形成剤の例には、スクロース脂肪酸エステル、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロースなどの酢酸誘導体、ならびにキトサン、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ゲル形成剤（複数可）は、少なくとも１つのマトリックス内に、マトリックスの約０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２、２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５または９０重量％の量で存在し得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、マトリックスの約０．１〜約９０、約０．１〜約８０、約０．１〜約５０、約０．１〜約２０、約０．１〜約１５、約０．１〜約１０、約０．５〜約９０、約０．５〜約８０、約０．５〜約５０、約０．５〜約３０、約０．１〜約５、約５〜約９０、約５〜約７５、約５〜約５０、約５〜約２５、または約５〜約１０重量％）のいずれかから選択することができる。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、ゲル形成剤は、スクロース脂肪酸エステルを、マトリックスの約５〜約８０重量％の量で含み得る。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ゲル形成剤は、１つ以上のポリ（エチレン）酸化物を、マトリックスの約０．１〜約９０重量％の量で含み得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ゲル形成剤は、１つ以上のポリアクリル酸ポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｍｅｒを、マトリックスの約０．０１〜約１５重量％の量で含み得る。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ゲル形成剤は、１つ以上のセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロース、またはそれらの組み合わせを、マトリックスの約０．０１〜約９０重量％の量で含み得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、ゲル形成剤は、セルロースを、マトリックスの約０．０１〜約３０重量％の量で含み得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の結合剤を含み得る。結合剤の例には、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体が含まれるが、これらに限定されない。結合剤（複数可）は、少なくとも１つのマトリックス内に、マトリックスの約０、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３、５、３、７５、４、４．２５、４、５、４．７５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０重量％からの量で存在し得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、マトリックスの約０．１〜約５０、約０．１〜約３５、約０．１〜約１０、約０．１〜約１０、約０．５〜約５０、約０．５〜約２５、約０．５〜約１０、約０．５〜約５、約１〜約５０、約１〜約３５、約１〜約２０、約１〜約１０、または約１〜約５重量％）のいずれかから選択することができる。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、結合剤は、ポリビニルピロリドンを、マトリックスの約０．０１〜約１０重量％の量で含み得る。
【０２００】
いくつかの実施形態では、結合剤は、１つ以上のセリウム誘導体、例えば、メチルおよび／またはエチルセルロース、またはそれらの組み合わせを、マトリックスの約０．０１〜約３５重量％の量で含み得る。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、１つ以上の安定剤を含み得る。マトリックスで使用することができる安定剤の例には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびトコフェロールなどの抗酸化剤、および／または緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
安定剤（複数可）は、少なくとも１つのマトリックス内に、マトリックスの約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、または５重量％からの量で存在し得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、マトリックスの約０．０１〜約５、約０．０１〜約３、約０．０１〜約１、約０．０１〜約５、０．１〜約５％、約０．５〜約３．５重量％）のいずれかから選択することができる。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、安定剤は、１つ以上の化学安定剤を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、安定剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびトコフェロール、またはそれらの組み合わせなどの１つ以上の抗酸化剤を、マトリックスの約０．０１〜約１０重量％の量で含み得る。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、安定剤は、１つ以上の緩衝液を、マトリックスの０．１〜約５重量％の量で含み得る。好適な緩衝液は、当業者にとって既知であろう。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、賦形剤として、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、およびスクロース脂肪酸エステルを含み得る。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、１つ以上のマトリックスは、ラクトースを約０．１〜約３５％、ステアリン酸マグネシウムを約０．０５〜約３．０％、およびスクロース脂肪酸エステルを約５〜８０％の量で含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、賦形剤として、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース脂肪酸エステル、およびコロイド状二酸化ケイ素を含み得る。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、ラクトースをマトリックスの約０．１〜約３５重量％、ステアリン酸マグネシウムをマトリックスの約０．０５〜約３．０％重量、スクロース脂肪酸エステルをマトリックスの約５〜８０％重量、およびコロイド状二酸化ケイ素をマトリックスの約０．０１〜約２．０重量％の量で含み得る。
【０２０９】
３．製造方法
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるようなルーメン内装置を製造する方法を提供する。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本方法は、
・少なくとも１つの有効成分、および非イオン性ポリマーおよび架橋アニオン性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマー、および任意選択で本明細書に記載の１つ以上の賦形剤を含む混合物を顆粒にすることと、
・顆粒を乾燥させることと、
・顆粒をふるいに通すことと、
・顆粒を少なくとも１つのマトリックスに錠剤化／圧縮することと、
・少なくとも１つのマトリックスをルーメン内装置の本体内に装填することと、を含む、方法。
【０２１１】
顆粒混合物は、湿式または乾式造粒によって調製することができ、当業者には、いくつかの造粒プロセスを使用することができることが明らかであろう。例えば、混合物は、高剪断造粒機、流動床造粒機を使用する湿式造粒によって、または当業者には既知の他の任意の好適な手段によって調製することができる。いくつかの実施形態では、混合物は、流動床乾燥機において、例えば、薬学的に許容される溶媒、例えば、水または好適なアルコールまたはグリコールエーテルを顆粒にされる材料に噴霧することを含む湿式造粒によって顆粒にされ得る。
【０２１２】
当業者は、流動床造粒以外のプレ錠剤化／圧縮プロセスを使用することができることを理解するであろう。例えば、直接混合または他の湿式または乾式造粒プロセスを使用することができる。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスは、錠剤圧縮プロセスの前に流動床造粒プロセスを使用して製造することができる。いくつかの実施形態では、一行程または回転式打錠機を使用することができる。
【０２１４】
様々な実施形態では、マトリックスは、圧縮前に造粒または混合を受けることができる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、造粒は、高剪断混合および／またはローラ圧縮を含み得る。
【０２１６】
本発明の少なくとも１つのマトリックスは、平らな面の成形体として圧縮することができ、これは、マトリックスが、曲率または縁傾斜が制限されていないか、またはまったくないことを意味する。このように形成された平らな面のマトリックスは、ルーメン内装置で組み立てられたときに、マトリックスの連続的なスタックが形成されることを可能にし得る。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、気流速度、噴霧空気圧、および／または噴霧速度などの処理パラメータは、所望の属性の顆粒を提供するために調整され得る。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、造粒に使用される気流速度は、少なくとも約２、３、４、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５Ｐａ以上であり得る。有用な範囲は、これらの値（例えば、約２〜約２４、約２〜約３０、約２〜約２８、約２〜約２６、約２〜約２４、約２〜約２２、約２〜約２０、約２〜約１８、約２〜約１６、約２〜約１４、約２〜約１２、約２〜約１０、約５〜約４５、約５〜約４０、約５〜約２０、約５〜約１０Ｐａ）のいずれかから選択することができる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、噴霧空気圧は、少なくとも約０．５、０．６、０．７、０．８、０、９、１，０、１．１、１．２、１．３、１．４、１，５、１．６、１．７、１．８、１．９、２，０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２，６、２，７、２．８、２．９、３．０、３，１、３．２、３．３、３．４、３．５、３，６、３．７、３．８、３．９、４．０、４、１、４、２、４．３、４．４、４．５、４．６、４、７、４、８、４．９、または５．０バール以上からであり得、有用な範囲は、これらの値（例えば、約０．５〜約５．０、約０．５〜約２．５、約０．５〜約１．０、約１．０〜約５．０、約１．０〜約４、約１．０〜約３．０、約１．０〜約２．０、約２．０〜約５．０、または約２．０〜約４．０バール）のいずれかから選択することができる。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、噴霧速度は、少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｇ／分以上からである。有用な範囲は、これらの値（例えば、約５〜約５０、約５〜約３０、約５〜約１０、約２０〜約５０、約２０〜約４０、または約２０〜約２０ｇ／分）のいずれかから選択することができる。
【０２２１】
一実施形態では、バッチは、約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５℃からで乾燥され、好適な範囲は、これらの値（例えば、約２０〜約４５、約２０〜約３０、約２５〜約４５、約２５〜約３５、約３０〜約４５または約３０℃〜約３５℃）のいずれかから選択することができる。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、バッチは、少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３０、３６、４２または４８時間以上乾燥され、好適な範囲は、これらの値（例えば、少なくとも約０．５〜４８、約０．５〜約２４、約０．５〜約１２、約０．５〜約６、約１〜約４８、約１〜約２４、約１〜約１２、約１〜約６、または約１〜約５時間）のいずれかから選択することができる。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、バッチは、定義された顆粒水分レベルまで乾燥させ、例えば、バッチは、少なくとも約１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５０、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、または５重量／重量（ｗ／ｗ）％の乾燥損失（ＬｏＤ）値が達成されるまで乾燥され得る。有用な範囲は、これらの値、例えば、約１〜約５、約１〜約３、約１．５〜約５、約１．５〜約４、約１．５〜約３％ｗ／ｗのいずれかから選択することができる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、乾燥した顆粒をふるい、例えば１４メッシュのふるいに通す。
【０２２５】
上記のパラメータ範囲は、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１流動床乾燥機が使用されている場合に適用される。当業者には、いくつかの他の機械を使用することができ、使用される機械が上記の処理パラメータに影響を与えることが理解されるであろう。上記の流動床乾燥機が小規模製造にのみ使用され得ることも当業者には明らかであろう。好適な機械を含む造粒プロセスを規模拡大するための方法は、当業者には明らかであろう。
【０２２６】
ついで、得られた顆粒は、例えば任意の好適な打錠機を使用して錠剤化される。いくつかの実施形態では、顆粒は、一行程プレスまたは回転式打錠機を使用して錠剤化され得る。
【０２２７】
様々な実施形態では、マトリックスは、ルーメン内装置で使用するためにパッケージ化される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスがルーメン内装置に装填される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのマトリックスをルーメン内装置に手動で装填するか、または装填ステップを１つ以上の機械によって自動化して実行することができる。
【０２２９】
４．組成物の使用
少なくとも１つのマトリックスおよびルーメン内装置は、共に使用される場合、治療有効量の範囲の有効成分、例えば駆虫薬を、非ヒト動物、好ましくは反芻動物に送達することができる。ルーメン内装置は、ルーメン内装置の一端の少なくとも１つの出口を通って拡散させることにより、活性物質をルーメンに送達することができる。
【０２３０】
様々な実施形態では、１つ以上の有効成分を含むルーメン内装置は、有効成分を必要とする動物を治療するために使用される。特定の疾患または病状を治療するための本発明のルーメン内装置の適合性は、例えば、組成物中に存在する有効成分に依存する。
【０２３１】
様々な実施形態では、１つ以上の有効成分を含むルーメン内装置は、例えば、成長およびタンパク質収量を改善することによって、生産性を改善するために使用される。
【０２３２】
様々な実施形態では、１つ以上の有効成分を備えるルーメン内装置は、例えば温室効果ガス排出および／または硝酸塩を低減することによって、環境に対する生産動物、例えば反芻動物の影響を最小限に抑えるために使用される。
【０２３３】
「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」という用語、および本明細書で使用される「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」および「ｔｒｅａｔ（治療する）」などの関連用語は、一般に、１つ以上の所望の治療効果を達成するための非ヒト動物の治療に関する。治療効果は、例えば、進行速度の低下、進行速度の停止、改善、および／または治癒を含む、疾患または病状の進行の阻害であり得る。予防策としての治療も考えられる。治療は、併用療法および治療を含み得、それは、２つ以上の治療または治療が、例えば、連続してまたは同時に、組み合わせて使用される。
【０２３４】
様々な実施形態では、本発明は、治療を必要とする非ヒト動物、好ましくは反芻動物を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の１つ以上の有効成分を、本明細書に記載のルーメン内装置内の少なくとも１つのマトリックスの形態で投与することを含む。
【０２３５】
当業者は、１つ以上の病状に苦しむ動物を治療するため、および／または１つ以上の病状を予防するために必要な適切な投薬量を容易に判定することができるであろう。投与量は、組成物中に存在する有効成分（複数可）に依存し、また、投与の頻度、治療される動物の性別、年齢、体重および全身状態、治療されている病状の性質および重症度、治療されるべき任意の合併症、および当業者には明らかであろう他の任意の要因に依存し得る。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、ルーメン内装置は、長期間にわたって、１つ以上の栄養的および／または薬学的有効成分の徐放を提供する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有効成分は、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、または１５０日の配当期間にわたって送達され得る。有用な範囲は、これらの値、例えば、約２０日〜約１５０日、または約４０〜１００日のいずれかから選択することができる。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、組成物は、ｐＨおよびイオン効果には左右されない、長期間にわたる１つ以上の栄養的または薬学的有効成分（複数可）の徐放を提供する。
【０２３８】
本発明およびその利点を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更、置換および改変を明細書で行うことができることを理解されたい。
【０２３９】
本発明は、例示のみを目的として与えられ、いかなる方途においても本発明を限定することを意図されない以下の実施例においてさらに例示される。
【実施例】
【０２４０】
実施例１−カプセルを含有するポリマーの製造
試料マトリックスの実験室規模のバッチは、
・４２％ｗ／ｗ有効成分（モネンシンナトリウム）と、
・４４％ｗ／ｗショ糖脂肪酸エステルと、
・１．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムと、
・０．５％ｗ／ｗコロイド状二酸化ケイ素と、
・表１に記したポリマーと、乳糖一水和物と、を含有して製造された。
【表１】
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【０２４１】
有効成分であるスクロース脂肪酸エステル、ラクトースおよびポリマーを、流動床乾燥機（Ｇｉａｔｔ  ＧＰＣＧ１流動床造粒機）で材料に水を噴霧することにより造粒した。必要な属性の顆粒を提供するために、風速、噴霧空気圧、噴霧速度などの処理パラメータを調整した。風速は、５〜４０Ｐａであった。噴霧空気圧は、２．０〜４．０バールの間であった。噴霧速度は、２０〜４０ｇ／分であった。バッチを３４℃まで乾燥させ、１４メッシュのふるいに通した。
【０２４２】
得られたマトリックスの平均粒度径、重量範囲、厚さ範囲、および硬度範囲を表２に要約した。
【０２４３】
各場合で、錠剤は標準の予想範囲内にあり、錠剤化法が成功したことを示している。
【表２】
2022500490.tif 000003
【０２４４】
実施例２−インビトロカプセル試験
特注の２４０Ｌステンレス鋼タンクを使用して、製剤を評価した。このモデルは、ミネラル濃度および／またはイオン相互作用の変化に対する本明細書に記載の製剤の感受性を試験する。
【０２４５】
密閉タンクは３９℃までサーモスタット制御され、ピストンが装備される。ピストンは、生体内で発生すると予想される錠剤スタックの物理的摩耗を再現するために、ブラシを駆動してカプセルの出口をこする。カプセルをステンレス鋼のハウジングユニット内に配置し、ブラシがカプセルの下を通過するたびに（１０分ごと）、ブラシからの約３ｍｍの剛毛が出口内を通る。ピストン速度は、タンク全体の移動時間が１２〜１５秒になるように調整される。検査全体を通して培地が常に再循環するように、タンクにはポンプが装備される。
【０２４６】
カプセルの配当は、デジタルノギスを使用して出口の前面からプランジャの上部までの距離を測定することによって計算した。このようにしてカプセルを１８０°回転させて各カプセルを２回測定し、平均値を使用して配当率を計算した。
【０２４７】
カプセルは、Ｎ＝６回の繰り返しを使用してタンク内でテストされた。バッチは、二次ゲル形成賦形剤を含有する製剤であり、２つのバッチは、カプセルに組み立てられたコンパレータ製剤（すなわち、従来のゲル形成剤を含有する製剤）として使用され、１つのバッチはプラセボマトリックスを含有していた。カプセルは、カプセルの位置による任意の変動を考慮して、タンクに沿ってタンク全体に均等に分散させた。すべてのカプセルは１２個のマトリックスを含有し、指定されたとおりに出口が取り付けられた。
【０２４８】
カプセルは、線形プロファイルが確立されるまで、最初は飲料水中で試験された。その後、タンク内のカルシウム濃度を３〜４日ごとに徐々に増加させ、カプセル動態の効果を測定した。表３に、試験情報の要約を示す。
【表３】
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【０２４９】
図１および２は、それぞれプラシーボ製剤（つまり、架橋アニオン性ポリマー、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（登録商標）９７１を含有する対照製剤）およびＰｏｌｙｏｘ  ３０１を６％含有する製剤の配当プロファイルを示す。これらの製剤が１０日目に水から９ｍｍｏｌ．Ｌ−１カルシウムに移されると、これらの製剤からの配当率が低下することがわかる。しかしながら、カルシウム濃度のさらなる増加は、これらの製剤からの配当率に最小限の影響しか及ぼさない。実際に、これらの製剤は、検査された最高のカルシウムレベルで配当を続ける。
【表４】
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【０２５０】
結果は、特許請求されたポリマーを含む製剤が、比較的広い範囲のカルシウム濃度にわたって直線的に流れたことを示す。カプセルが水中に置かれた後、９ｍｍｏｌ．Ｌ−１にさらされたとき、配当率の最も有意な変化が観察された。しかしながら、カルシウム濃度をさらに上げても、配当率に大きな影響はなかった。インビボでは、ルーメンには常にカルシウムが存在することになる。したがって、水がカルシウムに変更されたときに観察される配当の減少は、インビボでは発生しないアーチファクトであり得る。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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