【手続補正書】
【提出日】平成22年4月19日(2010.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式：
【化４】
2009536178.tif 000001
[上式中：
Ｉｎｓは親インスリン部分であり、Ｘ１-Ｘ２-Ｘ３-Ｑ-Ｚは置換基であり、ここで、Ｉｎｓは、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と、置換基のＸ１、Ｘ２又はＸ３中のＣＯ基との間のアミド結合を介して置換基に結合しており；
Ｘ１は：
・ｎが１、２、３、４、５又は６である、-ＣＯ-(ＣＨ２)ｎ；
・-ＣＯ-((ＣＲ６Ｒ７)ｑ-ＮＲ-ＣＯ)１−４-で、Ｒ６及びＲ７が互いに独立して、また各ｑ値も独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈとすることができ、ｑが１-６であり、Ｒが水素、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１―６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル；Ｃ２−６-アルキニル、又はアリール、又はＣＨ２-アリールであり、アリール基が-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよく、Ｒ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであるもの；
・側鎖にカルボン酸を持つアミノ酸、無電荷側鎖を持つアミノ酸、又は負電荷側鎖を持つアミノ酸のアミノ酸アミド残基であって、そのカルボン酸基と共に、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共同して、アミド結合を形成する残基；
・残基が上に特定したα-アミノ酸アミド残基及びアミノ酸残基からなる群から選択され、アミド結合を介して、鎖が、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している、アミド結合を介して結合した２、３又は４の残基からなる鎖、又は
・結合；
であり；
Ｘ２は：
・-ＣＯ-
・-ＣＯＣＨ(Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
で、Ｒ８がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２とすることができるもの；
・-ＣＯ-((ＣＨ２)２−６-ＮＨ-ＣＯ)１−４-；
・-(ＣＯ-(ＣＨ２)２−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-；
・-(ＣＯ-(ＣＲ９Ｒ１０)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-；
で、Ｒ９がＨ、-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＨ、ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又はＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ１０がＨ、-(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＨ、ＣＨ３又は-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；
・結合；
であり；
但し、Ｘ１又はＸ２中のアミンが残りの置換基と結合を形成するならば、アミンはカルボニル基を介して残りの置換基に結合しなければならず；
Ｘ３は-Ｃ=Ｏであり、但し、Ｘ１及びＸ２が結合であるならば、Ｘ３のみが存在し；
Ｑは、式-(ＣＨ２)ｓ１-Ｑ１-(ＣＨ２)ｓ２-Ｑ２-(ＣＨ２)ｓ３-Ｑ３-(ＣＨ２)ｓ４-Ｑ４-(ＣＨ２)ｓ５-の鎖であり；
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３が全て結合であり、Ｑ４がＣ６Ｈ４であり、ｓ２、ｓ３及びｓ４が全て１であり、ｓ１が５、６、７又は８であり、ｓ５が０、１又は２であり；
Ｚは：
-ＣＯＯＨ；
-ＣＯ-Ａｓｐ；
-ＣＯ-Ｇｌｕ；
-ＣＯ-Ｇｌｙ；
-ＣＯ-Ｓａｒ；
-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
-ＳＯ３Ｈ
-ＰＯ３Ｈ２；
Ｏ-ＳＯ３Ｈ；
Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；又は
テトラゾ-５-リル；
である]
を有する、インスリン誘導体、及びその任意のＺｎ２＋錯体。
【請求項２】
Ｘ１が、β-Ｄ-Ａｓｐ-アミド、β-Ｌ-Ａｓｐ-アミド、γ-Ｌ-Ｇｌｕ-アミド、及びγ-Ｄ-Ｇｌｕ-アミドからなる群から選択される、請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項３】
Ｘ２が結合である、請求項１ないし２のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項４】
Ｘ２が、-(ＣＯ-(ＣＨ２)２-ＮＨ-ＣＯ)１-、又は-(ＣＯ-(ＣＨ２)３-ＮＨ-ＣＯ)１-、-ＣＯ-又は-ＣＯＣＨ(ＣＯＯＨ)-からなる群から選択される、請求項１ないし２のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項５】
Ｘ１が結合である、請求項１又は４のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項６】
Ｘが-ＣＯ-又は結合である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項７】
Ｚが-ＣＯＯＨである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項８】
親インスリンがｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を、場合によっては薬学的に許容可能な担体と共に含有する、治療が必要な患者における糖尿病を治療するための薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を、場合によっては薬学的に許容可能な担体と共に、患者に投与することを含む、治療が必要な患者における糖尿病の治療方法。
【請求項１１】
糖尿病の肺処置用である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＮεＢ２９-(１２-(４-カルボキシフェニル)ドデカノイル-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(−１１-(４-カルボキシフェニル)ウンデカノイル-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(１２-(３-カルボキシフェニル)ドデカノイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(９-[４-(２-カルボキシエチル)フェニル]ノナノイル)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(４-[１１-(４-カルボキシフェニル)ウンデカノイルアミノ]ブチリル)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-[１２-(５-カルボキシチオフェン-２-イル)ドデカノイル]ｄｅｓＢ３０インスリン、又は
ＮεＢ２９-[１２-(５-カルボキシチオフェン-２-イル)ドデカノイル-γ-Ｇｌｕ]ｄｅｓＢ３０インスリン、
からなる群から選択される、請求項１に記載のインスリン誘導体。