【手続補正書】
【提出日】平成22年9月6日(2010.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜繊毛クリアランスまたは粘膜水和の増大を必要とする患者における、浸透圧調節物質の作用の持続を改善するための方法であって、前記浸透圧調節物の有効量と、式(I):
【化１】
2010502738.tif 000001
[式中、
Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換フェニルもしくは置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、またはフェニル-低級アルキル-スルホニルであり、
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル-チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換単核アリールもしくは置換単核アリール、または-N(R2)2であり、
R1が、水素または低級アルキルであり、
各R2は、独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、または
【化２】
2010502738.tif 000002
であり、
R3およびR4は、各々、独立に、水素、式(A)により表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、低級-(アルキルフェニルアルキル)、低級(アルコキシフェニル)-低級アルキル、ナフチル-低級アルキル、またはピリジル-低級アルキルであり、
ただし、R3およびR4の少なくとも1つは、式(A):
【化３】
2010502738.tif 000003
[式中、
各RLは、独立に、-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、または下記： 
【化４】
2010502738.tif 000004
のいずれかであり、
各oは、独立に、0〜10の整数であり、
各pは、0〜10の整数であり、
ただし、各隣接鎖におけるoおよびpの和は、1〜10であり、
各xは、独立に、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N-R10)、CHNR7R10であるか、または単結合を表し、
各R5は、独立に、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、または下記： 
【化５】
2010502738.tif 000005
のいずれかであり、
各R6は、独立に、-R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、または下記： 
【化６】
2010502738.tif 000006
のいずれかであり、
ここで、2個のR6が、-OR11であり、フェニル環において隣接し合って位置する場合、この2個のR6のアルキル部分は、共に結合して、メチレンジオキシ基を形成していてもよく、
各R7は、独立に、水素または低級アルキルであり、
各R8は、独立に、水素、低級アルキル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニル、または
【化７】
2010502738.tif 000007
であり、
各R9は、独立に、-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、または-C(=O)R7であり、
各R10は、独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)-R7、または-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり、
各Zは、独立に、CHOH、C(=O)、CHNR7R10、C=NR10、またはNR10であり、
各R11は、独立に、低級アルキルであり、
各gは、独立に、1〜6の整数であり、
各mは、独立に、1〜7の整数であり、
各nは、独立に、0〜7の整数であり、
各Qは、独立に、C-R5、C-R6、または窒素原子であり、ここで、環中において多くとも3個のQが窒素原子であり、少なくとも1個のQがC-R5である]
により表される基である]
により表されるナトリウムチャネル遮断剤、または、その全ての光学異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含む、医薬として許容されるその塩とを共投与するステップを含む方法。
【請求項２】
式Iにより表されるナトリウムチャネル遮断剤が、
【化８】
2010502738.tif 000008
または医薬として許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R5が、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、または-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
式(I)により表されるナトリウムチャネル遮断剤が、下記：
【化９Ａ】
2010502738.tif 000009
【化９Ｂ】
2010502738.tif 000010
または医薬として許容されるその塩のいずれかである、請求項1、２、または３に記載の方法。
【請求項５】
ナトリウムチャネル遮断剤が、浸透圧調節物質の投与に先行して、浸透圧調節物質の投与と同時に、または浸透圧調節物質の投与に後続して投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
浸透圧調節物質が、高張性生理食塩液である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
浸透圧調節物質が、マンニトールである、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
浸透圧調節物質が、呼吸域サイズの微粒化された粒子として送達される塩化ナトリウムである、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記有効量の浸透圧調節物質およびナトリウムチャネル遮断剤が、製剤を鼻腔または肺気道に送達する能力を有する機器を用いるエアゾール化により投与され、エアゾールが呼吸域サイズである、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
P2Y2受容体アゴニスト、または気管拡張剤、または抗生物質の共投与を更に含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
抗生物質が、トブラマイシン、フォスフォマイシン、またはその組合せである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
浸透圧調節物質が、高張性生理食塩液であり、式(I) により表されるナトリウムチャネル遮断剤が、
【化１０】
2010502738.tif 000011
または医薬として許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
式(I) により表されるナトリウムチャネル遮断剤が、
【化１１】
2010502738.tif 000012
である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
浸透圧調節物質が、高張性生理食塩液であり、式(I) により表されるナトリウムチャネル遮断剤が、
【化１２】
2010502738.tif 000013
及び医薬として許容されるその塩から選択される、請求項1に記載の方法。