(57)【要約】  本発明は、癌などの過剰増殖性の疾患、および炎症に関連する疾患の治療に使用する特定の置換キヌクリジン−３−オン化合物に関する。より具体的には、本発明は、特定の置換３−キヌクリジノン、その薬学的に許容される塩、それを含む医薬組成物、およびそのような化合物を使用する方法に関する。このように、これらの化合物は、過剰増殖性疾患および炎症性疾患の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せであって、
【化１】
2022500471.tif 000022
式中、Ａは以下のいずれかであり、
【化２】
2022500471.tif 000023
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、および−ＣＨ２−Ｒ３ｂからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、およびハロゲン化フェニルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていて、
Ｒ３ｂは、ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ４ｂ、およびＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一かあるいは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃはヘテロシクリルであり、
Ｒ４ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで置換されていて、
Ｒ２ｄは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ３ｄ、および−ＣＯＮＲ４ｄＲ５ｄからなる群から選択され、
Ｒ３ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、同一かあるいは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
前記化合物は、式（ＩＩ）であって、
【化３】
2022500471.tif 000024
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、かつ
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項３】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキルおよびハロアルキルは、場合によっては１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、かつ
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項２に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項４】
式中、Ｒ１ａは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、前記のアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、かつ
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項２または３に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項５】
式中、Ｒ１ａは、Ｈおよびエチルからなる群から選択され、かつ
Ｒ２ａは、トリハロメチルおよびジハロメチルからなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項６】
式中、Ｒ１ａはＨである、請求項２に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項７】
式中、Ｒ１ａはエチルである、請求項２に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項８】
式中、Ｒ２ａは、ＣＦ３およびＣＣｌ３からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項９】
以下からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド；および
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド。
【請求項１０】
請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、ならびに
薬学的に許容される希釈剤、担体、および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
化合物または医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することによる癌の治療に使用するための、請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物または組成物：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【請求項１３】
前記投与は非経口である、請求項１１または１２に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項１４】
前記投与は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせられる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【請求項１５】
前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項１６】
前記投与は、同時および／または連続的である、請求項１４または１５に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項１７】
請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項１０に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法。
【請求項１８】
前記疾患は癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【請求項２０】
前記投与は非経口である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせられる、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【請求項２２】
前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与は、同時および／または連続的である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、式（ＩＩＩ）であって、
【化４】
2022500471.tif 000025
式中、
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、および−ＣＨ２−Ｒ３ｂからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、およびハロゲン化フェニルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていて、
Ｒ３ｂは、ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ４ｂ、およびＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一かあるいは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項２５】
式中、Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および−ＣＨ２−Ｒ３ｂからなる群から選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、およびフェニルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されている、請求項２４に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項２６】
式中、Ｒ１ｂは、Ｈ、エチル、−ＣＨ２−（３−オキソキヌクリジン−２−イル）、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、シクロプロピル、およびフェニルからなる群から選択される、請求項２４または２５に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項２７】
式中、Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されている、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項２８】
式中、Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項２９】
式中、Ｒ２ｂは、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルからなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項３０】
式中、Ｒ３ｂは、３−オキソキヌクリジン−２−イル、ＣＯＯＲ４ｂ、およびＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂからなる群から選択される、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項３１】
以下からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メチルスルホンアミド）アセトアミド；
Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）グリシン；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリジン−４−スルホンアミド；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ビス（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；および
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド。
【請求項３２】
請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、ならびに
薬学的に許容される希釈剤、担体、および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
化合物または医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することによる癌の治療に使用するための、請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項３３に記載の使用のための化合物または組成物：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【請求項３５】
前記投与は非経口である、請求項３３または３４に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項３６】
前記投与は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせられる、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【請求項３７】
前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項３８】
前記投与は、同時および／または連続的である、請求項３６または３７に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項３９】
請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項３２に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法。
【請求項４０】
前記疾患は癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【請求項４２】
前記投与は非経口である、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせられる、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の方法：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【請求項４４】
前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記投与は、同時および／または連続的である、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物は、式（ＩＶ）であって、
【化５】
2022500471.tif 000026
式中、
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ４ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項４７】
式中、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキルおよびハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ４ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項４８】
式中、Ｒ１ｃは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ４ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項４６または４７に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項４９】
式中、Ｒ１ｃは、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ４ｃは、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項５０】
式中、Ｒ１ｃは、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、３−オキソキヌクリジン−２−イルであり、かつ
Ｒ４ｃは、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項５１】
式中、Ｒ１ｃはＨである、請求項４６に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項５２】
式中、Ｒ１ｃはメチルである、請求項４６に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項５３】
以下からなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−メチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−メチル−２，６−ジオキソ−３−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
５−メチル−１，３−ビス（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
【請求項５４】
請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、ならびに
薬学的に許容される希釈剤、担体、および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５５】
化合物または医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することによる癌の治療に使用するための、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項５５に記載の使用のための化合物または組成物：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【請求項５７】
前記投与は非経口である、請求項５５または５６に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項５８】
前記投与は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせられる、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【請求項５９】
前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項６０】
前記投与は、同時および／または連続的である、請求項５８または５９に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項６１】
請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項５４に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法。
【請求項６２】
前記疾患は癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【請求項６４】
前記投与は非経口である、請求項６１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記投与は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせられる、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載の方法：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【請求項６６】
前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記投与は、同時および／または連続的である、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物は、式（Ｖ）であって、
【化６】
2022500471.tif 000027
式中、
Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで置換されていて、
Ｒ２ｄは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ３ｄ、および−ＣＯＮＲ４ｄＲ５ｄからなる群から選択され、
Ｒ３ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、同一かあるいは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項６９】
式中、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキルおよびハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている、請求項６８に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項７０】
式中、Ｒ１ｄはＨであり、
Ｒ２ｄは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および−ＣＯＮＲ４ｄＲ５ｄからなる群から選択され、
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、同一かあるいは異なっていて、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項６８または６９に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項７１】
式中、Ｒ１ｄはＨであり、
Ｒ２ｄは、Ｈ、塩化物、シアノ、および−ＣＯＮＲ４ｄＲ５ｄからなる群から選択され、かつ
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、同一かあるいは異なっていて、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項６８〜７０のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項７２】
式中、Ｒ１ｄはＨである、請求項６８に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項７３】
式中、Ｒ２ｄは、Ｈ、塩化物、およびシアノから選択される、請求項６８に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項７４】
式中、Ｒ２ｄは−ＣＯＮＲ４ｄＲ５ｄであり、
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、同一かあるいは異なっていて、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項６８に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ。
【請求項７５】
以下からなる群から選択される、請求項６８に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
Ｎ−メチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
２−（（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）キヌクリジン−３−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）キヌクリジン−３−オン；
１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；および
１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【請求項７６】
請求項６８〜７５のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、ならびに
薬学的に許容される希釈剤、担体、および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７７】
化合物または医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することによる癌の治療に使用するための、請求項６８〜７５のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項７７に記載の使用のための化合物または組成物：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【請求項７９】
前記投与は非経口である、請求項７７または７８に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項８０】
前記投与は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせられる、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【請求項８１】
前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項８２】
前記投与は、同時および／または連続的である、請求項８０または８１に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項８３】
請求項６８〜７５のいずれか一項に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項７６に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法。
【請求項８４】
前記疾患は癌である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項８４に記載の方法：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【請求項８６】
前記投与は非経口である、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記投与は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせられる、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の方法：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【請求項８８】
前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記投与は、同時および／または連続的である、請求項８７または８８記載の方法。
【請求項９０】
請求項１に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、ならびに
薬学的に許容される希釈剤、担体、および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９１】
化合物または医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することによる癌の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項９１に記載の使用のための化合物または組成物：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【請求項９３】
前記投与は非経口である、請求項９１または９２に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項９４】
前記投与は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせられる、請求項９１〜９３のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【請求項９５】
前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる、請求項９１〜９３のいずれか一項に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項９６】
前記投与は、同時および／または連続的である、請求項９４または９５に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項９７】
請求項１に記載の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは請求項９０に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法。
【請求項９８】
前記疾患は癌である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記癌は、以下の部位の、原発性であると明言されるか、または推定される悪性新生物からなる群から選択される、請求項９８に記載の方法：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【請求項１００】
前記投与は非経口である、請求項９７〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記投与は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせられる、請求項９７〜１００のいずれか一項に記載の方法：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【請求項１０２】
前記投与は、単独で、あるいは他の活性医薬成分と組み合わせられ、前記投与はまた、場合によっては、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる、請求項９７〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記投与は、同時および／または連続的である、請求項１０１または１０２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌などの過剰増殖性の疾患および炎症に関連する疾患の治療に使用する特定の置換キヌクリジン−３−オン化合物に関する。より具体的には、本発明は、特定の置換３−キヌクリジノン、その薬学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物、およびその化合物を使用する方法に関する。このように、これらの化合物は、過剰増殖性疾患および炎症性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
すべてのヒト腫瘍の内のほぼ半分がｐ５３をコードする遺伝子であるＴＰ５３に変異を有するという事実は、腫瘍抑制因子としてこのタンパク質が重要な役割を担うという確固たる証拠となる。ｐ５３は、ＤＮＡ損傷、低酸素状態、癌遺伝子の活性化などの様々なストレス刺激に応答して細胞分裂周期を停止し、かつ／あるいはアポトーシスを引き起こす（Ko & Prives (1996), Genes Dev 10:1054-1072およびSherr (1998), Genes Dev 12:2984-2991を参照）。活性化されると、ｐ５３は、ｐ５３ＤＮＡ結合モチーフを保有する特定の標的遺伝子の転写トランス活性化により、ｐ５３依存性の生物学的応答を開始する。さらに、多面的なｐ５３タンパク質は、トランス活性化に非依存的な効果により、特定遺伝子の核の抑制および抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−ｘＬの隔離を伴う細胞質空間内で、アポトーシスを促進できる（Bennett et al (1998), Science 282:290-293、Gottlieb & Oren (1998), Semin Cancer Biol 8:359-68およびKo & Prives (1996), supra; Green et al (2009), Nature 458:1127-1130を参照）。ヒト腫瘍中の多数の変異型ＴＰ５３遺伝子の分析により、結果として生じる「変異型」ｐ５３の特定のＤＮＡ結合機能を不活性化する変異の強力な選択性が明らかになり、腫瘍中の殆どのＴＰ５３変異は、ｐ５３のＤＮＡ結合コアドメイン（残基９４〜２９２）をコードする部分にクラスター化された点変異であることが明らかになった（Beroud & Soussi (1998), Nucl Acids Res 26:200-204を参照）。ｐ５３コアドメインはまた、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｘＬにも結合して、ＤＮＡ結合表面に部分的に重なる表面を含んでいる。
【０００３】
ｐ５３が誘導する細胞分裂周期の停止およびアポトーシスの両方が、ｐ５３を媒介とする腫瘍抑制に関与する可能性がある。ｐ５３が誘導する細胞分裂周期の停止は、おそらく様々な形態で可逆的である可能性があるが、ｐ５３が誘導する細胞死は、不可逆的であるという利点を有すると思われる。動物の生体内モデル（Symonds et al (1994), Cell 78:703-711を参照）およびヒト腫瘍（Bardeesy et al (1995), Cancer Res 55:215-219を参照）からの証拠が実際にあり、それらは、ｐ５３依存性アポトーシスが、特に発癌性シグナル伝達に応答して、腫瘍の出現の排除に主要な役割を果たすことを示している。さらに多くの場合に、アポトーシスを誘導するｐ５３の能力は、癌治療の効力を決定する（Lowe et al (1994), Science 266:807-810を参照）。ヒト腫瘍の内の５０％以上がｐ５３変異を有するという事実を考慮すると、正常型ｐ５３を媒介とするアポトーシスの機能を腫瘍に復活させることが非常に望ましいものと思われる。この手法の利点は、腫瘍細胞がおそらく２つの主要な理由によりｐ５３の再活性化に特に敏感であるので、変異型ｐ５３を保有する腫瘍細胞を選択的に排除できることにある。この第１の理由は、腫瘍細胞は癌遺伝子の活性化によりアポトーシスに感作されることにある（Evan & Littlewood (1998), Science 281:1317-1322に概説）。第２の理由は、変異型ｐ５３タンパク質が腫瘍細胞中に高濃度で蓄積する傾向があることにある。従って、豊富でかつおそらく「活性化された」変異型ｐ５３に正常型の機能が回復すると、既に感作された腫瘍細胞中で大規模なアポトーシス応答が引き起こされるはずであるが、ｐ５３の濃度が低いかあるいは検出不可程度のｐ５３を有する正常細胞は影響を受けないはずである。抗癌手段としてのｐ５３再活性化の実現可能性は、キヌクリジン−３−オン誘導体に関する最新データによって裏付けられていて、ｐ５３が誘導するアポトーシスの奪還に基づく治療手段が広範囲に適用できる可能性があることを示唆している（Bykov et al (2016), Front Oncol 6, article 21を参照）。
【０００４】
ｐ５３経路の機能不全は、一般に、上記に挙げられた複数の疾患に関与している可能性がある。確かに、癌などの過剰増殖性の疾患に加えて、様々な研究者が、自己免疫疾患および心臓病などのその他の複数の病態で欠損のあるｐ５３の作用の関与を示している。
【０００５】
例えば、Mountz et al (1994), Arthritis and Rheumatology 10:1415-1420は、ヒトの自己免疫疾患は、リンパ球（ＳＬＥ）、滑膜細胞（Ｒａ）、および線維芽細胞（強皮症）などの種々の細胞型の産生と破壊の間の不均衡性という共通の特徴を共有していると述べている。ｂｃｌ−２、ＴＰ５３、およびｍｙｃなどのアポトーシスを調節する癌原遺伝子もまた異常に発現している。著者らによると、副作用を引き起こすことなくアポトーシスを誘発する特定の治療法は、自己免疫疾患の治療を改善するはずである。
【０００６】
Okuda et al (2003), J Neuroimmunol 135:29-37は、ｐ５３がサイトカイン産生の制御および／または炎症細胞のアポトーシス排除を通して実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の調節プロセスに関与する可能性があることを示唆する結果を示している。中枢神経系（ＣＮＳ）の自己免疫性炎症性疾患のモデルとしてのＥＡＥは、ヒトの多発性硬化症疾患のモデルとして広く使用されている。
【０００７】
変異型ｐ５３の折り畳み立体構造を安定化することに加えて、２，２−置換キヌクリジン−３−オンでの処理は、チオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ）１の可逆的な阻害をもたらし、またグルタチオンの細胞が枯渇することが示されている（Peng et al (2013), Cell Death Dis 4:e881、Mohell et al (2015), Cell Death Dis 6:e1794およびLiu et al (2017), Nat Commun 8:14844を参照）。従って、２，２−置換キヌクリジン−３−オン誘導体は、酸化ストレスに対する細胞防御の両分岐の阻害をもたらし、これにより抗癌効果を有することが示されている（Wondrak (2009), Antioxid Redox Signal 11:3015-3069を参照）。２，２−置換キヌクリジン−３−オン誘導体の酸化還元効果は、この種の化合物が、アレルギー、喘息、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、クローン病、痛風、炎症性腸疾患、関節リウマチ、および移植拒絶反応を含む慢性炎症性疾患に有益な効果をもたらす可能性があることを示唆している。
【０００８】
変異型ｐ５３を保有する細胞のアポトーシスを誘導できるいくつかのキヌクリジン−３−オン誘導体は、WO2002/24692号、WO2003/070250号、WO2004/084893号、およびWO2005/090341号に述べられている。例えばWO2004/084893号は、一般に、アミド含有キヌクリジン−３−オン誘導体など、悪性黒色腫細胞にアポトーシスを誘導できるキヌクリジン−３−オン誘導体を記載している。しかしながら、アミド含有キヌクリジン−３−オン誘導体の実施例は開示されていない。それにもかかわらず、ｐ５３の機能不全および／または酸化ストレスに関連する障害および疾患の治療に活性を有する化合物の全般的な必要性が依然として存在する。好ましくは、そのような化合物は、改善された薬物動態学的特性および薬力学的特性を持つべきである。好ましくは、そのような化合物では、物理化学的特性を改善すべきである。本発明の１つの主目的は、そのような化合物を提供することである。
【０００９】
WO2015/150472号は、ＢＲＡＦ阻害剤との併用療法で、２，２−置換キヌクリジン−３−オンを用いて黒色腫を治療する方法を説明している。WO2015/150472号に一般的に説明されているキヌクリジン−３−オン誘導体は、場合によってはさらに置換された単環式ヘテロ芳香族環で置換されてもよい。しかしながら、そのような置換または非置換の単環式ヘテロ芳香族環を有する化合物の実施例は開示されていない。
【００１０】
WO2007/062030号およびCN104860994号は、変異型ｐ５３の活性を回復することによる癌の治療のための一連の２，２−置換キヌクリジン−３−オン誘導体を説明している。
【００１１】
乳がん細胞でのｐ５３を介するアポトーシス誘導のためのキヌクリジン−３−オン誘導体の使用が、Malki et al (2017), Bioorg Chem 72:57-63によって説明されている。
【００１２】
特定の２−置換３−キヌクリジノンは、生物学的領域では早くから説明されているが、上述の治療分野では説明されていない。例えば、２−［Ｎ’−（Ｏ−アルコキシフェニル）ピペラジノメチル］−３−キヌクリジノン（US3598825号）は、神経系抑制剤として説明されている。アミン−置換２−メチレン３−キヌクリジノンは、抗菌剤（US3726877号）および抗うつ剤（US3462442号）として説明されている。US3384641号は、２−メチレン−３−キヌクリジノンをアミンと反応させて中間体を生成し、これを加熱するとアミンを放出できるという方法を説明している。このようにして得られた中間体は、アミンの精製に使用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、特定の新規化合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびそれらの組合せ、かつそれらを含む医薬組成物、ならびに疾患を治療するための方法および使用を提供する。本発明のキヌクリジン−３−オン誘導体は、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および心臓疾患の治療に有用である。特にそれら誘導体は、ｐ５３経路の機能不全を伴う障害の治療に有用である。
【００１４】
本発明の化合物は、変異型ｐ５３を保有する腫瘍細胞のアポトーシスを含み、腫瘍細胞を死滅させる能力に関する有効な特性を有する。これらの化合物はまた、好ましい薬物動態学的特性および薬力学的特性、高い効力、製剤としての安定性、低い毒性を示し、かつその他の抗癌剤とともに相乗効果を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
最も一般的な形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せを提供する。
【化１】
2022500471.tif 000002
式中、Ａは以下のいずれかである。
【化２】
2022500471.tif 000003
【００１６】
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、および−ＣＨ２−Ｒ３ｂからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、およびハロゲン化フェニルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていて、
Ｒ３ｂは、ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ４ｂ、およびＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一かあるいは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃはヘテロシクリルであり、
Ｒ４ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで置換されていて、
Ｒ２ｄは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ３ｄ、および−ＣＯＮＲ４ｄＲ５ｄからなる群から選択され、
Ｒ３ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、同一かあるいは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。
【００１７】
最も一般的な形態では、本発明はまた、式（Ｉ）の前記化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
さらに、本発明は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患の治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは医薬組成物を提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは前記の式（Ｉ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せを含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
【００２０】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【００２１】
さらに、本発明は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型
ｐ５３に関連する疾患を治療するための薬剤を調製する際に、式（Ｉ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組合せの使用を提供する。
［ハロアミド、構造１］
【００２２】
第１の構造の第１の側面によれば、本発明は、式（ＩＩ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せを提供する。
【化３】
2022500471.tif 000004
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、かつ
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００２３】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキルおよびハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、かつＲ２ａは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００２４】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ａは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、場合によっては１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、かつＲ２ａは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００２５】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ａは、Ｈおよびエチルからなる群から選択され、かつＲ２ａは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００２６】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ａは、Ｈおよびエチルからなる群から選択され、かつＲ２ａは、トリハロメチルおよびジハロメチルからなる群から選択される。
【００２７】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ａは、Ｈおよびエチルからなる群から選択され、かつＲ２ａは、トリハロメチルである。
【００２８】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ａは、Ｈおよびエチルからなる群から選択され、かつＲ２ａは、ＣＨＦ２、ＣＦ３、およびＣＣｌ３からなる群から選択される。
【００２９】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ａは、Ｈおよびエチルからなる群から選択され、かつＲ２ａは、ＣＦ３およびＣＣｌ３からなる群から選択される。
【００３０】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ａはＨである。
【００３１】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ａはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３２】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ａはエチルである。
【００３３】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００３４】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ２ａはトリハロメチルである。
【００３５】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ２ａは、ＣＦ３およびＣＣｌ３からなる群から選択される。
【００３６】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ２ａはジハロメチルである。
【００３７】
式（ＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ２ａはＣＨＦ２である。
【００３８】
本発明のこの側面の一実施態様によれば、以下からなる群から選択される化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せが提供される：
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド；および
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド。
【００３９】
本発明のこの側面の一実施態様によれば、以下からなる群から選択される化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せが提供される：
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド；および
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミド。
【００４０】
第１の構造の第２の側面によれば、本発明は、式（ＩＩ）の前記化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
第１の構造の第３の側面によれば、本発明は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患の治療に使用するために、第１の構造の第１の側面による式（ＩＩ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは第１の構造の第２の側面による医薬組成物を提供する。
【００４２】
第１の構造の関連する第４の側面によれば、本発明は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法を提供し、この方法は、第１の構造の第１の側面による式（ＩＩ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは第１の構造の第２の側面による医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
【００４３】
第１の構造の第５の側面によれば、本発明は、第１の構造の第１の側面による化合物を調製する方法を提供する。
【００４４】
式（ＩＩ）の特定の化合物の合成例は、以下の反応図式で表される。
【化４】
2022500471.tif 000005
【００４５】
反応図式１によれば、２−メチレン−３−キヌクリジノン（ｉ）を、化合物（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ＩＩ）の合成のための出発物質として使用できる。
【００４６】
化合物（ｉｉ）は、後述の実施例に従って、適切な塩基の存在の下でアミドを２−メチレン−３−キヌクリジノンと反応させて製造できる。
【００４７】
化合物（ｉｉｉ）は、Malki et al (2017), supra; Singh et al (1969), J Med Chem 12:524-526 およびUS3726877号に説明されるように有機溶媒中で、あるいはWO2005/090341号に説明されるように有機溶媒と水の混合液中でかつ相間移動触媒の存在の下で、２−メチレン−３−キヌクリジノンをアミンと反応させて製造できる。
【００４８】
化合物（ＩＩ）は、後述の実施例に従って、塩基の存在の下で塩化アシルと反応させて、化合物（ｉｉｉ）から製造できる。
【００４９】
化合物（ｉｉ）からの化合物（ＩＩ）の合成は、WO2010/090976号に説明されるように、有機溶媒中で化合物（ｉｉ）をハロゲン化アルキルおよび塩基と反応させることによる当業者に周知の方法で実施してもよい。あるいは、Orain & Mattes (2005), Synlett 19:3008-3010に説明されるように、アルコールを用いて、光延の条件（Mitsunobu condition）の下で窒素をアルキル化してもよい。
【００５０】
化合物（ｉ）からの化合物（ＩＩ）の合成は、Sani et al (2017), Chemistry - A Eur J 23:5842-5850によって説明されるように、有機溶媒中で化合物（ｉ）を二級アミドおよび塩基と反応させることによる当業者に周知の方法で実施してもよい。
[スルホンアミド、構造２]
【００５１】
第２の構造の第１の側面によれば、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せを提供する。
【化５】
2022500471.tif 000006
式中、
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、および−ＣＨ２−Ｒ３ｂからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、およびハロゲン化フェニルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロハロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ヘテロアリール、およびハロゲン化ヘテロアリールは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていて、
Ｒ３ｂは、ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ４ｂ、およびＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一かあるいは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および−ＣＨ２−Ｒ３ｂからなる群から選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、およびフェニルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されている。
【００５３】
式（ＩＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および−ＣＨ２−Ｒ３ｂからなる群から選択される。
【００５４】
式（ＩＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｂは、Ｈ、エチル、−ＣＨ２−（３−オキソキヌクリジン−２−イル）、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、シクロプロピル、およびフェニルからなる群から選択される。
【００５５】
式（ＩＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されている。
【００５６】
式（ＩＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、およびピリジニルからなる群から選択される。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルからなる群から選択される。
【００５９】
式（ＩＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ２ｂは、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルからなる群から選択される。
【００６０】
式（ＩＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ３ｂは、３−オキソキヌクリジン−２−イル、ＣＯＯＲ４ｂ、およびＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂからなる群から選択される。
【００６１】
式（ＩＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ４ｂはＨである。
【００６２】
式（ＩＩＩ）の一実施態様によれば、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは両方ともＨである。
【００６３】
本発明の第２の構造のこの側面の一実施態様によれば、以下からなる群から選択される化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せが提供される：
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メチルスルホンアミド）アセトアミド；
Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）グリシン；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリジン−４−スルホンアミド；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ビス（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；および
Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド。
【００６４】
第２の構造の第２の側面によれば、本発明は、式（ＩＩＩ）の前記化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
第２の構造の第３の側面によれば、本発明は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患の治療に使用するために、第２の構造の第１の側面による式（ＩＩＩ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは第２の構造の第２の側面による医薬組成物を提供する。
【００６６】
第２の構造の関連する第４の側面によれば、本発明は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法を提供し、この方法は、第２の構造の第１の側面による式（ＩＩＩ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは第２の構造の第２の側面による医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
【００６７】
第２の構造の第５の側面によれば、本発明は、第２の構造の第１の側面による化合物を調製する方法を提供する。
【００６８】
式（ＩＩＩ）の特定の化合物の合成例は、以下の反応図式２に表される。
【化６】
2022500471.tif 000007
【００６９】
反応図式によれば、２−メチレン−３−キヌクリジノン（ｉ）は、化合物（ｉｉ）、（ｉｉｉ）およびUS3726877号の合成のための出発物質として使用でき、あるいはWO2005/090341号に説明されているように、有機溶媒と水の混合液中でかつ相間移動触媒の存在の下で使用できる。
【００７０】
化合物（ＩＩＩ）は、後述の実施例に従って、塩基の存在の下で塩化スルホニルと反応させて、化合物（ｉｉｉ）から製造できる。
【００７１】
化合物（ｉｉ）からの化合物（ＩＩＩ）の合成は、Declerck et al (2004), J Org Chem 69:8372-8381に説明されているように、有機溶媒中で化合物（ｉｉ）をハロゲン化アルキルおよび塩基と反応させることによる当業者に周知の方法で実施してもよい。あるいは、Lee et al (2016), Org Lett 18:3678-3681に説明されているように、アルコールを用いて、光延の条件の下で窒素をアルキル化してもよい。
【００７２】
化合物（ｉ）からの化合物（ＩＩＩ）の合成は、Moriwake et al (1989), J Org Chem 54:4114-4120に説明されているように、有機溶媒中で化合物（ｉ）を二級スルホンアミドおよび塩基と反応させることによる当業者に周知の方法で実施してもよい。
[チミン、構造３]
【００７３】
第３の構造の第１の側面によれば、本発明は、式（ＩＶ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ
を提供する。
【化７】
2022500471.tif 000008
式中、
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ４ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。
【００７４】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキルおよびハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ４ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。
【００７５】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ４ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。
【００７６】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃは、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ４ｃは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７７】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃは、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈ、−ＣＨ２−Ｒ３ｃ、および−ＣＯＯＲ４ｃからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、３−オキソキヌクリジン−２−イルであり、かつ
Ｒ４ｃは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７８】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｃは、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｒ３ｃからなる群から選択され、かつ
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルである。
【００７９】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキルおよびハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、
Ｒ２ｃは、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｒ３ｃからなる群から選択され、かつ
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルである。
【００８０】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｒ３ｃからなる群から選択され、かつ
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルである。
【００８１】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃは、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｒ３ｃからなる群から選択され、かつ
Ｒ３ｃは、ヘテロシクリルである。
【００８２】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃは、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｒ３ｃからなる群から選択され、かつ
Ｒ３ｃは、３−オキソキヌクリジン−２−イルである。
【００８３】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃはＨである。
【００８４】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８５】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｃはメチルである。
【００８６】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ２ｃはＨである。
【００８７】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ３ｃはヘテロシクリルである。
【００８８】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ３ｃは３−オキソキヌクリジン−２−イルである。
【００８９】
式（ＩＶ）の一実施態様によれば、Ｒ４ｃはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９０】
本発明の第３の構造のこの側面の一実施態様によれば、以下からなる群から選択される化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せが提供される：
１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−メチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２，６−ジオキソ−３−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）；および
５−メチル−１，３−ビス（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
【００９１】
本発明の第３の構造のこの側面の一実施態様によれば、以下からなる群から選択される化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せが提供される：
１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−メチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；および
５−メチル−１，３−ビス（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
【００９２】
第３の構造の第２の側面によれば、本発明は、式（ＩＶ）の前記化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
第３の構造の第３の側面によれば、本発明は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患の治療に使用するために、第３の構造の第１の側面による式（ＩＶ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは第３の構造の第２の側面による医薬組成物を提供する。
【００９４】
第３の構造の関連する第４の側面によれば、本発明は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法を提供し、この方法は、第３の構造の第１の側面による式（ＩＶ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは第３の構造の第２の側面による医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
【００９５】
第３の構造の第５の側面によれば、本発明は、第３の構造の第１の側面による化合物を調製する方法を提供する。
【００９６】
式（ＩＶ）の特定の化合物の合成例は、以下の反応図式３に表されている。
【化８】
2022500471.tif 000009
【００９７】
反応図式３によれば、化合物（ＩＶ）は、後述の実施例に従って、有機溶媒中かつ適切な塩基の存在の下で化合物（ｉｉ）を２−メチレン−３−キヌクリジノン（ｉ）と反応させて製造できる。
【００９８】
化合物（ＩＶ）（Ｒ２ｃ＝（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）は、後述の実施例に従って、有機溶媒中かつ塩基の存在の下で、適切な化学量論量で化合物（ｉｉ）（Ｒ２ｃ＝Ｈ）を２−メチレン−３−キヌクリジノン（ｉ）と反応させて製造できる。
【００９９】
化合物（ＩＶ）は、WO2005/090341号に説明されているように、ＤＭＦ中で２−メチレン−３−キヌクリジノン（ｉ）を化合物（ｉｉ）と反応させて製造してもよい
[トリアゾール、構造４]
【０１００】
第４の構造の第１の側面によれば、本発明は、式（Ｖ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはそれらの組合せを提供する。
【化９】
2022500471.tif 000010
式中、
Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびシクロハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで置換されていて、
Ｒ２ｄは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ３ｄ、および−ＣＯＮＲ４ｄＲ５ｄからなる群から選択され、
Ｒ３ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、同一かあるいは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。
【０１０１】
式（Ｖ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、前記のアルキルおよびハロアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、およびＲ５ｄは上述の通りである。
【０１０２】
式（Ｖ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｄは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、前記のアルキルは、場合によっては、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていて、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、およびＲ５ｄは上述の通りである。
【０１０３】
式（Ｖ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｄはＨであり、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、およびＲ５ｄは上述の通りである。
【０１０４】
式（Ｖ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｄはＨであり、Ｒ２ｄは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および−ＣＯＮＲ４ｄＲ５ｄからなる群から選択され、Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは上述の通りである。
【０１０５】
式（Ｖ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｄはＨであり、Ｒ２ｄは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および−ＣＯＮＲ４ｄＲ５ｄからなる群から選択され、Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、同一かあるいは異なっていて、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【０１０６】
式（Ｖ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｄはＨであり、Ｒ２ｄは、Ｈ、塩化物、シアノ、および−ＣＯＮＲ４ｄＲ５ｄからなる群から選択され、Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、同一かあるいは異なっていて、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【０１０７】
式（Ｖ）の一実施態様によれば、Ｒ１ｄはＨである。
【０１０８】
式（Ｖ）の一実施態様によれば、Ｒ２ｄは、Ｈ、塩化物、およびシアノから選択される。
【０１０９】
式（Ｖ）の一実施態様によれば、Ｒ２ｄは、塩化物およびシアノから選択される。
【０１１０】
式（Ｖ）の一実施態様によれば、Ｒ２ｄは−ＣＯＮＲ４ｄＲ５ｄであり、Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは、同一かあるいは異なっていて、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【０１１１】
本発明の第４の構造のこの側面の一実施態様によれば、以下からなる群から選択される化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せが提供される：
Ｎ−メチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
２−（（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）キヌクリジン−３−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）キヌクリジン−３−オン；
１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；および
１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【０１１２】
本発明の第４の構造のこの側面の一実施態様によれば、以下からなる群から選択される化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せが提供される。
Ｎ−メチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
２−（（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）キヌクリジン−３−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；および
１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【０１１３】
第４の構造の第２の側面によれば、本発明は、式（Ｖ）の前記化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
第４の構造の第３の側面によれば、本発明は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患の治療に使用するために、第４の構造の第１の側面による式（Ｖ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは第４の構造の第２の側面による医薬組成物を提供する。
【０１１５】
第４の構造の関連する第４の側面によれば、本発明は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法を提供し、この方法は、第４の構造の第１の側面による式（Ｖ）の化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは第４の構造の第２の側面による医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
【０１１６】
第４の構造の第５の側面によれば、本発明は、第４の構造の第１の側面に従って、化合物を調製する方法を提供する。
【０１１７】
式（Ｖ）の特定の化合物の合成例は、以下の反応図式４に表されている。
【化１０】
2022500471.tif 000011
【０１１８】
反応図式４によれば、化合物（Ｖ）は、後述の実施例に従って、有機溶媒中かつ適切な塩基の存在の下で、化合物（ｉｉ）を２−メチレン−３−キヌクリジノン（ｉ）と反応させて製造できる。
【０１１９】
開示および特許請求される化合物のラセミ体混合物およびジアステレオ異性体混合物、ならびに単一の立体異性体は、本発明の特許請求範囲内にある。
【０１２０】
本発明のさらなる側面は、特許請求の範囲によって規定され、および／または全体として取得される開示内容から当業者には明白である
【０１２１】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、および２−エチルブチルの各基が挙げられる。非分岐型Ｃ１−Ｃ６アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルの各基である。分岐型アルキル基の非限定的な例は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルブチル、および２−エチルブチルの各基である。
【０１２２】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ３アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルの各基が挙げられる。
【０１２３】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、式中の「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、上記の説明の通りである。Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ヘキソキシ、および３−メチルブトキシの各基である。
【０１２４】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」は、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基を意味し、式中の「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、上記の説明の通りである。Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびｎ−プロポキシの各基である。
【０１２５】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有し、１個〜全ての水素原子が異種または同一種のハロゲンで置換された直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基の非限定的な例として、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメチル、１〜５個のハロゲン原子で置換されたエチル、１〜７個のハロゲン原子で置換されたｎ−プロピルまたはイソプロピル、１〜９個のハロゲン原子で置換されたｎ−ブチルまたはイソブチル、および１〜９個のハロゲン原子で置換されたｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルが挙げられる。
【０１２６】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全ての水素原子が異種または同一種のハロゲンで置換された直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基の非限定的な例として、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメチル、１〜５個のハロゲン原子で置換されたエチル、および１〜７個のハロゲン原子で置換されたｎ−プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
【０１２７】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全ての水素原子が異種または同一種のハロゲンで置換された直鎖および分枝鎖の両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ基の非限定的な例として、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメトキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されたエトキシ、および１〜７個のハロゲン原子で置換されたｎ−プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
【０１２８】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全ての水素原子がフッ素原子で置換された直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル基の非限定的な例として、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル、１〜５個のフッ素原子で置換されたエチル、および１〜７個のフッ素原子で置換されたｎ−プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
【０１２９】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ３フルオロアルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全ての水素原子がフッ素原子で置換された直鎖および分枝鎖の両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ１−Ｃ３フルオロアルコキシ基の非限定的な例として、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されたエトキシ、および１〜７個のフッ素原子で置換されたｎ−プロポキシまたはイソ−プロポキシが挙げられる。
【０１３０】
本明細書で使用される用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を意味する。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１３１】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換された、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル基の非限定的な例を以下に示す。
【化１１】
2022500471.tif 000012
【０１３２】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル」は、シアノ基の一部である炭素原子を含む１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の両方のシアノ（ＣＮ）誘導体を意味する。Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル基の非限定的な例を以下に示す。
【化１２】
2022500471.tif 000013
【０１３３】
本明細書で使用される用語「Ｎ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ」は、窒素を介して分子の残りの部分に結合したＣ１−Ｃ３アルキル置換基を意味する。Ｎ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノの非限定的な例を以下に示す。
【化１３】
2022500471.tif 000014
【０１３４】
本明細書で使用される用語「Ｎ，Ｎ−ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ」は、窒素を介して分子の残りの部分に結合した２つのＣ１−Ｃ３アルキル置換基を意味する。Ｎ，Ｎ−ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノの非限定的な例を以下に示す。
【化１４】
2022500471.tif 000015
【０１３５】
本明細書で使用される用語「アミノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基の任意のアミノ誘導体を意味する。アミノ−Ｃ１−Ｃ３アルキルの非限定的な例を以下に示す。
【化１５】
2022500471.tif 000016
【０１３６】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。当然のことだが、置換基がハロゲン（またはハロ）である場合に、それは常に炭素原子に結合している。
【０１３７】
本明細書で使用される用語「アリール」は、単環式の芳香族炭素環基を意味する。その基の非限定的な例として、フェニルが挙げられる。
【０１３８】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、炭素原子の１〜３個が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個以上の異種原子で置換された、炭素原子の単環式または二環式の芳香族基を意味する。二環式ヘテロアリールでは、それら環の内の１個は部分的に飽和していてもよい。その基の非限定的な例として、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、および１，３−ベンゾジオキソリルが挙げられる。
【０１３９】
単環式ヘテロアリール基の非限定的な例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが挙げられる。
【０１４０】
二環式ヘテロアリール基の非限定的な例として、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【０１４１】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子の１〜３個が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個以上の異種原子で置換された、炭素原子の単環または二環基を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば、１個以上のオキソ基でさらに置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の非限定的な例として、３−オキソキヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジオキサニルが挙げられる。
【０１４２】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「置換」は、当該基が、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、ハロゲン、アリールなどの少なくとも１個の官能基で置換されていることを意味する。実施態様によっては、上記に規定された基は、場合によっては、さらに置換されていてもよい。実施態様によっては、上記に規定された基は、さらに置換されてはいない。
【０１４３】
当業者に周知であるように、本明細書で使用される「置換基」は、分子内の異なる原子または基を置換し、あるいは親化合物中の原子を置換すると見做すことができる原子または基を意味する。従って、本発明の化合物のマーカッシュ式（Ｉ）、マーカッシュ式（ＩＩ）、マーカッシュ式（ＩＩＩ）、マーカッシュ式（ＩＶ）、またはマーカッシュ式（Ｖ）の文脈では、置換基であるＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、列記される種々の選択肢によって置換される。
【０１４４】
本発明の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成してもよい。薬剤用途に適する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物の塩は、例えば、対イオンが薬学的に許容される塩である。
【０１４５】
本発明による適切な塩には、有機または無機の酸あるいは塩基で生成された塩が含まれる。特に本発明による適切な酸付加塩には、鉱酸、強有機カルボン酸、または場合によってはハロゲンで置換された有機アルキル酸またはアリールスルホン酸により生成された塩が含まれる。
【０１４６】
薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、またはグルタミン酸、ならびにリジンまたはアルギニンから生成される塩が含まれる。
【０１４７】
薬学的に許容される塩基塩として、アンモニウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、例えばエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチルプロピルアミンなどの低級モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、あるいはトリ−エタノールアミンなどの低級モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミンなどの有機塩基を有する塩が挙げられる。
【０１４８】
本発明の化合物の対応する内部塩をさらに生成してもよい。
【０１４９】
本発明の第１、第２、第３、または第４の構造の第２の側面の一実施態様では、本発明の第１、第２、第３、または第４の構造の第１の側面による化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組合せ、ならびに薬学的に許容される希釈剤、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１５０】
その組成物は、経口または非経口の投与に適していてもよい。
【０１５１】
一実施態様では、本発明の化合物および組成物は、経口投与に適していてもよい。一実施態様では、本発明の化合物および組成物は、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与などの
非経口投与に適していてもよい。
【０１５２】
非経口投与用の組成物には、抗酸化剤、緩衝液またはその他のｐＨ調整成分、静菌薬、および組成物を対象の被投与者の血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射溶液、および懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。この組成物は、単位用量または複数用量の容器内に、例えば密封されたアンプルおよびバイアル内に提供されてもよい。即座の投与の注射溶液および懸濁液は、先に述べた各種の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。非経口投与のための組成物の例として、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム液などの適切な非毒性の非経口投与に許容される希釈剤または溶媒、あるいは合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むその他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、ならびにオレイン酸またはCremophor（登録商標）を含む脂肪酸などを含んでもよい注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。
【０１５３】
本発明の側面では、本発明の第１、第２、第３、または第４の構造の第１の側面による化合物は、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患の治療での使用を意図している。
【０１５４】
一実施態様では、この疾患は、ＩＣＤ−１０、すなわち、世界保健機関（ＷＨＯ）によって整備されている国際疾病分類（ＩＣＤ）の第１０版に、Ｃ００〜Ｃ９７（悪性新生物）およびＤ３７〜Ｄ４８（不確定または未知の挙動の新生物）の区分で定義される癌である。
【０１５５】
従って、実施態様では、本発明の第１、第２、第３、または第４の構造の第１の側面による化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは本発明の第１、第２、第３、または第４の構造の第２の側面による医薬組成物が、前記の化合物または組成物をそれらを必要とする患者に投与することによる癌の治療に使用するために提供される。
【０１５６】
典型的には、前記癌は、原発性であると明言されるか、あるいは推定される以下の部位の悪性新生物から選択される：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【０１５７】
一実施態様では、前記癌は乳がんである。
【０１５８】
実施態様では、前記化合物または組成物の投与は、非経口である。
【０１５９】
実施態様では、前記化合物または組成物は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせて投与される：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【０１６０】
実施態様では、前記の化合物または組成物の投与は、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる。
【０１６１】
実施態様では、前記の化合物または組成物の投与は、その他の活性医薬成分と組合せて、さらに、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる。前記の他の活性医薬成分は、以下からなる群から選択されてもよい：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【０１６２】
実施態様では、前記の他の活性医薬成分と組み合せた前記の化合物または組成物の投与は、同時および／または連続的である。一実施態様では、前記の機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患は、多発性硬化症などの自己免疫疾患、および心筋虚血症などの心臓病から選択される。
【０１６３】
一実施態様では、前記疾患は、アレルギー、喘息、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、クローン病、痛風、炎症性腸疾患、関節リウマチ、および移植拒絶反応などの前慢性炎症性疾患からなる群から選択される。
【０１６４】
本発明の第１、第２、第３、または第４の構造の一側面では、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療するための薬剤を調製する際に、本発明の第１、第２、第３、または第４の構造の第１の側面による化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組合せの使用が提供される。
【０１６５】
本発明の第１、第２、第３、または第４の構造の一側面では、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法が提供され、この方法は、治療有効量の本発明による化合物を、それらを必要とする患者に投与することを含む。
【０１６６】
本発明の第１、第２、第３、または第４の構造の一側面では、機能不全のｐ５３シグナル伝達経路に関連する疾患、例えば変異型ｐ５３に関連する疾患を治療する方法が提供され、この方法は、本発明の第１、第２、第３、または第４の構造の第１の側面による化合物もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの組合せ、あるいは本発明の第１、第２、第３、または第４の構造の第２の側面による医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
【０１６７】
この側面の一実施態様では、前記疾患は癌である。
【０１６８】
この態様の一実施態様では、前記癌は、原発性であると明言されるか、あるいは推定される以下の部位の悪性新生物から選択される：頭頸部がんを含む唇、口腔、および咽頭の悪性新生物；食道、大腸、肝臓、または膵臓の各がんを含む消化器の悪性新生物；肺がんを含む呼吸器および胸腔内の臓器の悪性新生物；骨肉腫を含む骨および関節軟骨の悪性新生物；黒色腫およびその他の皮膚の悪性新生物；肉腫を含む中皮組織および軟部組織の悪性新生物；乳房の悪性新生物；卵巣がんを含む女性生殖器の悪性新生物；前立腺がんを含む男性生殖器の悪性新生物；膀胱がんを含む尿路の悪性新生物；神経膠芽腫を含む眼、脳、および中枢神経系の他の部分の悪性新生物；甲状腺がんを含む甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物；不明確で二次的な不特定の部位の悪性新生物；多発性骨髄腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病を含むリンパ系組織、造血系組織、およびその関連組織の悪性新生物；および骨髄異形成症候群を含む挙動が不確実または未知の新生物。
【０１６９】
この側面の一実施態様では、前記の化合物または組成物の投与は、非経口である。
【０１７０】
この側面の一実施態様では、前記の化合物または組成物の投与は、以下の化合物の少なくとも１種と組み合わせる：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【０１７１】
この側面の一実施態様では、前記の化合物または組成物の投与は、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる。
【０１７２】
この側面の一実施態様では、前記の化合物または組成物の投与は、その他の活性医薬成分と組み合わせて、さらに、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる。前記の他の活性医薬成分は、以下からなる群から選択されてもよい：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【０１７３】
この側面の一実施態様では、前記の他の活性医薬成分と組み合わせた前記の化合物または組成物の投与は、同時および／または連続的である。
【０１７４】
当然であるが、治療効果を実現するのに必要とされる有効成分の量は、特定の化合物、投与経路、例えば、対象の型、種、年齢、体重、性別、および病状を含む治療中の対象、また対象の腎機能および肝機能、および治療中の特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって変更される。普通に熟練した医師、獣医、または臨床医なら、病状の進行を予防、阻止、または停止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定して処方することができる。
【０１７５】
本発明の経口投与量は、成人の場合は、約０．１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日（１日当たりかつ体重１ｋｇ当たりのｍｇ）、好ましくは１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは１０〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合は、組成物は、錠剤またはカプセルなどの他の形態で提供され、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、５００、１０００、５０００、または１００００ｍｇの活性医薬成分を含む個々の単位で提供される。経口投与の単位は、典型的には、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１０００ｍｇ〜約２５００ｍｇの活性医薬成分を含む。
【０１７６】
本発明の非経口投与量は、提示の効果に使用される場合に、かつ成人の場合に、約１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内(I．Ｖ．）投与の場合に、最も好ましい用量は、一定速度の注入では、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲になる。本発明の化合物および組成物は、１日１回の用量で投与してもよく、または１日の総投与量を、１日２回、３回、または４回の分割用量で投与してもよい。
【０１７７】
本発明の化合物および組成物は、以下の化合物（活性医薬成分）の少なくとも１種と組み合わせて使用または投与してもよい：（シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンを含む）白金系の抗腫瘍薬剤；（シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、５ＦＵを含む）ヌクレオシド類似体および代謝拮抗剤；（ダノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カンプトテシンを含む）ＤＮＡ挿入剤；（シクロホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、イフォスファミドを含む）アルキル化抗腫瘍薬剤；（エトポシド、トポセカンを含む）トポイソメラーゼ阻害剤；（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含む）ＰＡＲＰ阻害剤；（コンブレスタチン、エリブリン、ドセタキセル、タキサン、ビノブラスチン、ビンクリスチンを含む）微小管動態を阻害する物質；（ヌトリン、イダサヌトリン、ＨＤＭ−２０１、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭＧ−２３２、ＡＬＲＮ−６９２４を含む）ｐ５３とＭＤＭ２またはＭＤＭ４との相互作用を阻害する物質；（ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブ、ダブラフェニブを含む）キナーゼ阻害剤；（ＬＹ２９４００２、ダクトリシブ、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスを含む）ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤；（インドメタシン、メロキシカム、スリンダックスルフィド、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＭＫ５７１、ベラパミルを含む）ＭＲＰ１阻害剤；（アザシチジン、デシタビンを含む）低メチル化剤；（サーチュイン、ボリノスタット、ベリノスタット、ダシノスタット、パノビノスタットを含むヒドロキサマート、バルプロ酸、エンチノスタット、モセチノスタットを含むベンズアミドを含む）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；（ボルテゾミブ、リトナビル、カルフィルゾミブを含む）プロテアソーム阻害剤；（２ａＧ４、ベバシズマブを含む）抗血管剤または抗血管新生剤；（ラパチニブを含む）チロシンキナーゼ阻害剤；（ゲフィチニブを含む）ＥＧＦＲ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＰＬＫ阻害剤；（ピマセルチブを含む）ＭＥＫ阻害剤；（（ニボルマブ、ペンブロリズマブを含む）ＰＤ−１、（アベルマブ、アテゾリズマブを含む）ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、（イピリムマブ、トレメリムマブを含む）ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＩＬ−４０、ＣＤ−４０、（ＢＭＳ−９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７を含む）ＬＡＧ３／ＣＤ−２２３、（ポガリズマブ、ＰＦ−０４５１８６００を含む）ＯＸ−４０に対する抗体を含む）免疫チェックポイント阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ受容体に結合する抗体；（ＭＬ３８５、ブルサトール、トリゴネリン、ルテオリン、アスコルビン酸、ＡＴＲＡを含む）ＮＦＥ２Ｌ２阻害剤；（ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、またはメソテリンを含む）細胞外癌標的を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された自己Ｔ細胞；（デキサメタゾンを含む）グルココルチコイド受容体アゴニスト；ブチオニンスルホキシミン；葉酸；メトホルミン；ソラフェニブ；スルファサラジン；ブレオマイシン；エルロチニブ；ツニカマイシン；ワートマニン；ピジリズマブ；デュルバルマブ；ＧＳＫ３１７４９９８；タボリキシズマブ；デアザネプラノシンＡまたはピペルロングミン。
【０１７８】
このような併用投与は、同時および／または連続的に実施してもよい。
【０１７９】
本発明の化合物および組成物は、単独で投与するか、または他の化合物（活性医薬成分）と組み合わせて投与してもよく、この投与はまた、γ線または中性子線による外部ビーム照射、またはＩ−１３１、Ｙ−９０、Ｌｕ−１７７、Ｂｉ−２１３、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７を含むβ線またはα線放出放射性核種で標識された抗体による標的療法、あるいはＲａ−２２３による放射線療法と組み合わせられる。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】図１は、実施例３４で得られた結果を示す。Ａの図は、MDA-MB-231-Luc乳がん細胞により異種移植されたマウスからのルシフェラーゼ発光を示し、Ｂの図は、処置開始後３３日目の腫瘍重量を示す。
【実施例】
【０１８１】
実施例１：２，２，２−トリクロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミドの合成
【０１８２】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（２０４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、２ＭのエチルアミンのＴＨＦ溶液（８１８μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７７２μＬ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中で３時間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、トリクロロアセチルクロリド（２２２μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１５分間撹拌した後に、ＬＣ−ＭＳは完全な転化を示した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、３９％）を得た。MS ESI+ (m/z): 327, 329, 331 [M+H]+。
実施例２：２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミドの合成
【０１８３】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解して、Ｋ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリクロロアセトアミド（１７８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間および５０℃で２時間撹拌して、未反応の出発物質とともに所望の生成物を得た。固形物を濾別して、濾液を濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９：１〜６：４）で精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、４３％）を得た。MS ESI+ (m/z): 299, 301, 303 [M+H]+。
実施例３：Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミドの合成
【０１８４】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１５９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２ＭのエチルアミンのＴＨＦ溶液（５８０μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間４０分ＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌して、その後に反応物を０℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９〜４：９６）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６７ｍｇ、２１％）を得た。MS ESI+ (m/z): 279 [M+H]+。
実施例４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミドの合成
【０１８５】
２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５１９ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および１．７Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドのトルエン溶液（２．５７ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で撹拌して、その後に２−メチレンキヌクリジン−３−オン（６００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌し、０℃まで冷却して、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．９８ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）で停止した。溶媒を蒸発させて、残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９〜３：９７）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。高純度の画分を真空中で濃縮乾固して、表題化合物（６２２ｍｇ、５７％）を白色の固形物として得た。MS ESI+ m/z 251 [M+H]+。
実施例５：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミドの合成
【０１８６】
２，２−ジフルオロアセトアミド（７２．７５ｍｇ、０．７６５４ｍｍｏｌ）および１．７Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドのトルエン溶液（０．４３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で撹拌した。次いで、２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を室温で１時間１５分撹拌した。この反応物を４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．１７３ｍＬ、０．６９２ｍｍｏｌ）で停止して、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９８：２〜７８：２２）で精製した。第２の精製を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１５：８５）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで行った。高純度の画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物（２３ｍｇ、１４％）を白色の固形物として得た。LC-MS ESI+ (m/z): 233 [M+H]+。
比較例１：Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）アセトアミドの合成
【０１８７】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびアセトアミド（５００ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に１８時間加熱し、次に室温に冷却した。混合物をアセトニトリルで希釈し濾別した。粗製混合物を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９８：２〜９０：１０）で精製した。高純度の画分を真空中で濃縮して、表題生成物（５．６ｍｇ、４％）を得た。LC-MS ESI+ (m/z): 197 [M+H]+。
比較例２：Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミドの合成
【０１８８】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）の懸濁液を７０℃で加熱した。４時間後に、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、加熱を続けた。合計２３時間後に、反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物を水（３．５ｍＬ）で希釈して、分取ＨＰＬＣ（XBridge C18；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９８：２〜６０：４０）で精製した。高純度の画分を蓄積し真空中で濃縮して、表題生成物（６ｍｇ、８％）を無色の油として得た。LC-MS ESI+ (m/z): 260 [M+H]+。
実施例６：Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
【０１８９】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ピリジン−３−スルホンアミド（１５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に室温で加えた。この反応混合物を１８時間撹拌して、反応混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜８５：１５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。最も高純度の画分を蓄積し濃縮して、生成物およびピリジン−３−スルホンアミドからなる白色の固形物を得た。この固形物をＤＣＭに懸濁させて、濾過して濃縮した。濾液を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18 19x50 mm；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９５：５〜８０：２０）で精製して、表題化合物（１１ｍｇ、３．８％）を白色の固形物として得た。MS ESI+ m/z 296 [M+H]+。
実施例７：４−フルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１９０】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解して、続いて４−フルオロフェニルスルホンアミド（６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。完了後に、１当量のＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、９１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて、溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（XBridge C18 19x50 mm；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９８：２〜６：４）で精製して、表題化合物（１０ｍｇ、９％）を白色の固形物として得た。MS ESI+ m/z 313 [M+H]+。
実施例８：Ｎ−エチル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの合成
【０１９１】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２ＭのエチルアミンのＴＨＦ溶液（５４７μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）の混合物を室温で１時間４０分撹拌して、その後に反応物を氷浴で冷却し、ＭｓＣｌ（１２７μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌して、その後に溶媒を高真空下で蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９〜３：９７）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１９ｍｇ、６．３％）を得て、これを静置して固化した。MS ESI+ m/z 261 [M+H]+。
実施例９：Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの合成
【０１９２】
メタンスルホンアミド（７１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２−メチレンキヌクリジン−３−オン（９７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で撹拌した。４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．１７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えて、溶媒を蒸発させた。この残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：９８〜３：９７）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固形物として得た（６４ｍｇ、３９％）。MS ESI+ m/z 233 [M+H]+。
実施例１０：Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１９３】
炭酸カリウム（１２０．９ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホンアミド（１３７．５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を、攪拌中の２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１２０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。固形物を濾別して、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18 19x50 mm；Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ；９８：２〜８０：２０）で精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、４７％）を得た。LC-MS ESI+ m/z 295 [M+H]+。
実施例１１：２−（Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メチルスルホンアミド）アセトアミドの合成
【０１９４】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトアミド塩酸塩（８４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間４０分ＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌して、その後に反応物を氷浴で冷却し、ＭｓＣｌ（８８μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌して、その後に溶媒を蒸発させた。粗残留生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：９６〜７：９３）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５ｍｇ、２％）を得た。MS ESI+ m/z 290 [M+H]+。
実施例１２：Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）グリシンの合成
【０１９５】
（メチルスルホニル）グリシン酸ベンジル（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−メチレンキヌクリジン−３−オン（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（８５．１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間撹拌し、反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭで前処理したシリカゲルカラムに載置した。この生成物を２．５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に溶出して、高純度の画分を採取・濃縮して、１７ｍｇのＮ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）グリシン酸ベンジルを油として得た。この油をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えて、反応混合物を一晩水素化（１気圧）した。この反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈して、滅菌フィルター（０．２μｍ）で濾過した。透明な溶液を濃縮して、表題化合物を白色の半固形物（５．０ｍｇ、２段階で３９％）として得た。MS ESI+ m/z 291 [M+H]+。
実施例１３：Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリジン−４−スルホンアミドの合成
【０１９６】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ピリジン−４−スルホンアミド（１５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に室温で加えた。この反応混合物を５時間撹拌して、次いで冷凍庫に一晩保存した。粗混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１５：８５）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。最も高純度の画分を蓄積して濃縮した。白色の固形物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過して未反応の２−メチレンキヌクリジン−３−オンを除去した。この白色の固形物をジエチルエーテルで洗浄し（１ｍＬで２回）、真空中で乾燥して表題化合物（９２ｍｇ、３１％）を得た。MS ESI+ m/z 296 [M+H]+。
実施例１４：Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【０１９７】
ピリジン−２−スルホンアミド（１５８．４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１３８．４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１３７．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を室温で５時間撹拌して、続いて一晩冷凍庫に入れ、その後に、ＬＣ−ＭＳは約８０％の転化を示した。固形物を濾過で除去して、濾液を濃縮した。この残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。高純度の画分を真空中で濃縮乾固して、表題化合物（４７．３ｍｇ、１６％）を得た。LC-MS ESI+ m/z 296 [M+H]+。
実施例１５：Ｎ−エチル−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの合成
【０１９８】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１６５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２ＭのエチルアミンのＴＨＦ溶液（６０１μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩ＤＣＭ（４ｍＬ）中で撹拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後に溶媒を蒸発させて、粗残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９〜２：９８）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１６ｍｇ、４．２％）を得た。）。MS ESI+ m/z 315 [M+H]+。
実施例１６：１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの合成
【０１９９】
トリフルオロメタンスルホンアミド（８６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１．７Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドのトルエン溶液（０．４３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間ＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌して、その後に２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で３時間、次いで７０℃で３日間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．１７ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）で停止した。溶媒を蒸発させて、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：９８〜３：９７）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固形物（１２８ｍｇ、５６％）として得た。MS ESI+ m/z 287 [M+H]+。
実施例１７：Ｎ，Ｎ−ビス（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの合成
【０２００】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解して、続いてメタンスルホンアミド（６９．３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌して、次いで濾過した。粗生成物を、Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ（０．５：９９．５）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、濃縮後に灰白色の固形物の表題化合物（２２ｍｇ、４％）を得た。MS ESI+ m/z 370 [M+H]+。
実施例１８：Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミドの合成
【０２０１】
イソプロピルスルホンアミド（３３０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、および２−メチレンキヌクリジン−３−オン（３５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩ＤＭＦ（８ｍＬ）中で撹拌した。続いてこの反応混合物を氷浴上で冷却して、１ＭのＨＣｌ（２．５５ｍＬ）を加えて反応を停止した。溶媒を蒸発させて、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：９７）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。この生成物を含む複数の画分を組み合わせて、濃縮乾固させた。この生成物は、未反応の２−メチレンキヌクリジン−３−オンと共溶出され、この未反応物は、ジエチルエーテルによる粉砕を介して除去された。表題化合物を白色固形物として得た（１７１ｍｇ、２６％）。MS ESI+ m/z 261 [M+H]+。
実施例１９：Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
【０２０２】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解して、続いてシクロプロパンスルホンアミド（１１５ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３日間撹拌し、その後にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、３６５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を真空中で濃縮して、生成物をジエチルエーテルで沈殿させた。固形物質を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18 19x50 mm；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９８：２〜７：３）で精製して、いくらかの残留ＮＨ４ＨＣＯ３を含む白色固形物として粗生成物を得た。この残留物は、生成物をＤＣＭに溶解して固形物を濾別して除去された。濃縮により、表題生成物（５７ｍｇ、３０％）を得た。MS ESI+ m/z 259 [M+H]+。
実施例２０：１−メチル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの合成
【０２０３】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、続いて１−メチルシクロプロパン１−スルホンアミド（１２８ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４日間撹拌し、その後にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、３６５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えて、溶媒を除去した。生成物を沈殿させ、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ（XBridge C18 19x50 mm；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９８：２〜７：３）にで精製して、表題化合物（６７ｍｇ、３４％）を白色の固形物として得た。MS ESI+ m/z 273 [M+H]+。
実施例２１：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの合成
【０２０４】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、シクロプロピルアミン（０．１１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）の混合物に滴下した。この反応混合物を９０分間撹拌し、氷水浴で冷却して、ＭｓＣｌ（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。反応混合物を周囲温度に到達させながら１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗固形物をＥｔＯＨで洗浄した。この粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９〜３：９７）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。最も高純度の画分を採取・濃縮した。生成物をジエチルエーテル（２ｍＬ）から結晶化させ、ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（７ｍｇ、２％）を白色の固形物として得た。MS ESI+ m/z 273 [M+H]+。
実施例２２：Ｎ−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミドの合成
【０２０５】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、続いてＮ−フェニルメタンスルホンアミド（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で７日間撹拌した。固形物を濾別し、溶媒を蒸発させて、残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０：１００〜２：８）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色の油として得て、これを静置して固化した（４７ｍｇ、４２％）。MS ESI+ m/z 309 [M+H]+。
実施例２３：１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０２０６】
ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１６４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、撹拌中の２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（２．５ｍｌ）に、室温かつ窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（０．５ｍＬ）を加え、白色の沈殿物を濾別してヘプタンで洗浄した。粗固形物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁し、３５℃で１５分間撹拌して不溶性ウラシルを除去した。この懸濁液を濾過し濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（９．９ｍｇ、５％）を白色の固形物として得た。MS ESI+ (m/z): 250 [M+H]+。
実施例２４：５−メチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０２０７】
５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（９．１９ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液（２００ｍＬ）に、炭酸カリウム（２０．１５ｇ、１４５．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。１０分後に、２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１０．０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を、添加漏斗を用いて滴下して、続いて添加漏斗を２５ｍＬのＤＭＦで濯いだ。撹拌を室温で１．５時間続けて、ＬＣＭＳによって完全な転化を確認した。３ＭのＨＣｌ（水溶液）で酸性化すると、生成物が溶解して、無機塩が濾別された。続いて、ｐＨを７に調整して、混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を１２０ｍＬの水に懸濁させて、１０分間撹拌した。固形物を濾別しジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１１．４３ｇ、６０％）を白色の固形物として得た。MS ESI+ (m/z): 264 [M+H]+。
実施例２５：５−メチル−２，６−ジオキソ−３−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０２０８】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌ（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えて、溶媒を蒸発させた。残留物にＤＣＭおよびＭｇＳＯ４を加えた。固形物を濾別して、溶媒を蒸発させた。この粗残留物を、まず未反応のＢＯＣ保護チミン反応物を除去するようにＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶出して、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１〜９７：３）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２４５ｍｇ、７８％）を得た。MS ESI+ m/z 364 [M+H]+。
実施例２６：５−メチル−１，３−ビス（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０２０９】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（７３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。この混合物に１ＭのＨＣｌ（１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えて、続いて溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２８％水溶液）（９１：７：２）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、７８％）を得た。表題化合物は、ジアステレオ異性体の混合物として単離された。MS ESI+ (m/z): 401 [M+H]+。
比較例３：５−フルオロ−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０２１０】
５−フルオロウラシル（９４．８ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して、続いて２−メチレン−３−キヌクリジノン（１００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０１．２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、５−フルオロウラシルを溶解した。２日後にこの混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで洗浄した。濾過物質を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９８：２〜８０：２０）で精製して、生成物（６７ｍｇ、３４％）を白色の固形物として得た。MS ESI+ (m/z) 268 [M+H]+。
実施例２７：Ｎ−メチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの合成
【０２１１】
炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を、２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）に加えて、続いてＮ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（９１．９ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾別して、反応混合物を真空下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18 19x50 mm；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９５：５〜７５：２５）で精製した。生成物を含む画分を濃縮して、ＤＣＭ中に溶解した。この溶液を水で洗浄して次いで濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルに溶解して、０．４５μｍのポリプロピレン製のシリンジフィルターで濾過した。この混合物を濃縮し、次にＥｔＯＨに溶解し濾過・濃縮して、表題化合物（１．５ｍｇ、０．８％）を得た。MS ESI+ (m/z): 264 [M+H]+。
実施例２８：２−（（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）キヌクリジン−３−オンの合成
【０２１２】
３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で、室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌ（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えて、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：９８〜３：９７）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６７ｍｇ、３６％）を白色の固形物として得た。MS ESI+ (m/z): 241 [M+H]。
実施例２９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの合成
【０２１３】
炭酸カリウム（７８．９ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を、２−メチレンキヌクリジン−３−オン（７８．３ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）に加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物のＬＣＭＳ分析により、１：３の比率で２種の異性体生成物の生成が明らかになった。固形物を濾別して、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９〜２：８）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、高比率の溶出異性体および低比率の溶出異性体（２０ｍｇ、１３％）として単離した。MS ESI+ (m/z): 278 [M+H]+。
実施例３０：２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）キヌクリジン−３−オンの合成
【０２１４】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で、７０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別して、溶媒を蒸発させた。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（XBridge C18 19x50 mm；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９９．５：０．５〜９５：５）で精製した。高純度の画分を蓄積し、凍結乾燥して表題化合物（４５ｍｇ、３０％）を得た。MS ESI+ (m/z): 207 [M+H]+。
実施例３１：１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリルの合成
【０２１５】
炭酸カリウム（１００．８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を、撹拌中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（６８．８ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）に室温で加えた。１５分後に、２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、その後に出発物質の約６０％の転化がＬＣＭＳによって確認された。固形物を濾別して、溶媒を真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18 19x50 mm；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９９：１〜８５：１５）で精製した。この生成物を含む画分を濃縮して、次いでジエチルエーテル中で撹拌して、２−メチレンキヌクリジン−３−オンを沈殿させた。固形物を濾別して、濾液を濃縮した。この手順を繰り返して、高純度の表題化合物（５５ｍｇ、３３％）を得た。MS ESI+ (m/z): 232 [M+H]+。
実施例３２：１−（（３−オキソキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの合成
【０２１６】
カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（１．７Ｍのトルエン溶液、４３０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、攪拌中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８９．８８ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）に室温で加えた。この混合物を６０℃に１５分間加熱し、続いて２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで氷水浴で冷却して、反応を４ＭのＨＣｌ（１８２μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液で停止した。溶媒を真空中で除去して、残留物を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18 19x50mm；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９９：１〜９：１）で精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、５８％）を得た。MS ESI+ (m/z): 250 [M+H]+。
比較例４：２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）キヌクリジン−３−オンの合成
【０２１７】
１Ｈ−ピラゾール（４９．６ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１００．８ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を、攪拌中の２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）に室温で加えた。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌して、室温に冷却した。固形物を濾別して、溶媒を真空中で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９８：２〜６０：４０）で精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２３％）を得た。LC-MS ESI+ (m/z): 206 [M+H]+。
比較例５：２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）キヌクリジン−３−オンの合成
【０２１８】
１Ｈ−トリアゾール（８５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１００．８ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を、攪拌中の２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）に室温で加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。固形物を濾別して、溶媒を真空中で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18；５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ；９９．５：０．５〜８７：１３）で精製して、表題化合物（１６ｍｇ、１１％）を得た。LC-MS ESI+ (m/z): 207 [M+H]+。反応中に２種の異性体が生成されたが、高純度の形態で単離されたのは１種のみであった。単離された異性体の構造は、ＮＭＲによって比較例５の構造であることが確認された。
【０２１９】
上記の実施例１〜３２および比較例１〜５の例示された化合物は、特に明記しない限り、全てラセミ混合物として合成され、単離され、かつ試験された。
実施例３３：SaOS-2 His273による実験手順を用いた生体外での効力検討
【０２２０】
SaOS-2 His273 mtp53は、Ｈｉｓ２７３の変異型ｐ５３を発現するように、カロリンスカ癌センター癌病理学部門（OnkPat CCK）で遺伝子操作されたヒト骨肉腫細胞株である。
【０２２１】
１つのウェル（５０μＬ）当たり３０００個の細胞を、１０％の熱不活化（５６℃で６０分間）ウシ胎児血清を補充したイスコブ改変ダルベッコ培地（Iscove's Modified Dulbecco's Medium）を用いた（底部が透明な黒色または白色の）マスクされた９６ウェル細胞培養プレート内に播種した。次いでプレートを４時間培養して、細胞を付着させた。試験化合物をＤＭＳＯまたは水に０．０１Ｍの濃度に溶解して、次いで細胞培地を用いてさらに所望の濃度に希釈した。未使用の在庫品を新たに希釈した５０μＬの試験化合物をウェルに加えた。次にこれらプレートを７２時間培養した。
【０２２２】
生存率の検出のために、CellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（ＣＴＧ）を使用した。ＣＴＧは、代謝的に活性な細胞の指標であるＡＴＰ存在量の定量に基づいて、培養中の生細胞の数を決定する均一な「添加−混合−測定（add-mix-measure）」形式の方法である。発光は、PerkinElmer製Victorx4装置を使用して測定した。
【０２２３】
未処置細胞の信号値の平均を各プレートについて計算した。成長阻害の百分率（％）は、以下のように計算された。
１００−（（試料の信号／未処置細胞の信号）×１００）。
【０２２４】
SaOs-2 His273分析の結果は、ＩＣ５０値、すなわち細胞の少なくとも５０％の増殖を阻害する濃度として表された。本発明による種々の化合物、およびいくつかの比較化合物のＩＣ５０値を表１、表２、表３、および表４に示す。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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実施例３４：生体内での効力検討
【０２２５】
実施例４の化合物を、変異型ｐ５３（Ｒ２８０Ｋ）を保有するヒト乳がん細胞株MDA-MB-231-Lucが同所的に移植されたヌードマウス（Hsd:AthymicNude-Foxn1nu）に、４２または１２５ｍｇ／ｋｇで１日２回腹腔内投与した。MDA-MB-231-Lucを生成するように、細胞株MDA-MB-231に、ホタルルシフェラーゼの合成遺伝子であるＬｕｃ２（pGL4、Promega製）を安定的に遺伝子導入した。それにより、腫瘍量は、発光測定（放射輝度値；光子／秒／ｃｍ２／ステラジアン（立体角単位））によって外部から監視できる。５×１０６個のMBA-MB-231-luc細胞を注射し、８日後に、発光測定に基づいて、各群を８匹ずつとして、動物を処置群と対照群に層別化した。処置は１１日目に開始し、２日間の修復期間を挟んでそれぞれ５日間ずつの３サイクルで実施した。腫瘍の発達を、第２サイクル（１８日目）中に、および処置終了時（３２日目）に非侵襲の生体内撮像によって評価した。３３日目に、動物を犠牲にして、腫瘍を切除して重量を測定した。結果を図１に示す。図１Ａから、発光の放射輝度によって測定されるように、実施例４の化合物での処置により、対照動物に比較して腫瘍細胞の転移が減少したことは明らかである。図１Ｂは、同じ化合物による処置が、対照動物に比較して腫瘍重量を減少させたことを示している。
実施例３５：生体内での効力検討
【０２２６】
表２の実施例、表３の実施例、または表４の実施例を、変異型ｐ５３（Ｒ２８０Ｋ）を保有するヒト乳がん細胞株MDA-MB-231-Lucが同所的に移植されたヌードマウス（Hsd:AthymicNude-Foxn1nu）に、４２または１２５ｍｇ／ｋｇで１日２回腹腔内投与した。MDA-MB-231-Lucを生成するように、細胞株MDA-MB-231に、ホタルルシフェラーゼの合成遺伝子であるＬｕｃ２（pGL4、Promega製）を安定的に遺伝子導入した。それにより、腫瘍量は、発光測定（放射輝度値；光子／秒／ｃｍ２／ステラジアン）によって外部から監視できる。５×１０６個のMBA-MB-231-luc細胞を注射し、８日後に、発光測定に基づいて、各群を８匹ずつとして、動物を処置群と対照群に層別化した。処置は１１日目に開始し、２日間の修復期間を挟んで、それぞれ５日間ずつの３サイクルで実施した。腫瘍の発達を、第２サイクル（１８日目）中に、および処置終了時（３２日目）に非侵襲の生体内撮像によって評価した。３３日目に、動物を犠牲にして、腫瘍を切除して重量を測定した。
例３６：安定性の検討
【０２２７】
低ｐＨでの化学的安定性を、選択した化合物について調査した。非常に不安定な化合物は、例えば、安定な治療に有効な製剤を達成および維持することが潜在的に困難であるために、薬剤の候補として適さない可能性がある。例えば、経口投与を目的とした化合物では、投与を許容可能な経路とするためには、胃内で見られる低ｐＨ環境に化学的に安定にする必要がある。
【０２２８】
４．１ｍＬの０．２Ｍの酢酸（水溶液）を０．９ｍＬの０．２Ｍの酢酸ナトリウム（水溶液）と混合して、次いで蒸留水で１０ｍＬに希釈して、ｐＨ４の緩衝液を調製した。ｐＨは、ｐＨ計で４．０４と測定された。
【０２２９】
ベンジルピペリジン−４−オールを内部標準として使用した。３．５ｍｇのベンジルピペリジン−４−オールを３．５ｍＬの水に溶解して、１ｍｇ／ｍＬの保存溶液を調製した。５００μＬの保存溶液をｐＨ４の緩衝液（５ｍＬ）に加えて、混合物を震盪した。
【０２３０】
１ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル溶液を、各試験化合物について調製した。実施例２を完全に溶解するために、２滴の水を約１ｍＬのアセトニトリルに加えた。
【０２３１】
内部標準を含む４００μＬのｐＨ４緩衝液に、１００μＬの１ｍｇ／ｍＬの試験化合物溶液を加えた。これらの溶液を２５℃で保存し、直接的にＬＣＭＳによって４８時間までの種々の時点で分析した。親化合物（試験化合物）の［Ｍ＋Ｈ］＋イオンおよび内部標準（ｍ／ｚ１９２）を抽出して積分した。親化合物の面積を、各時点での内部標準の面積に対し正規化した。
【０２３２】
半減期を、一次速度論（ｔ１/2＝ｌｎ２／ｋ）に基づいて計算した。速度定数（ｋ）を、ｌｎ［正規化ピーク面積］を時間に対し図示して得た。
【０２３３】
選択した実施例および比較例について、４８時間で残留している半減期および親化合物の百分率の結果を表５に示す。
【表５】
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【図１】
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【国際調査報告】
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