(57)【要約】  本明細書において、化合物、好ましくは、アベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）、またはキメラタンパク質ＢＣＲ−ＡＢＬ１から選択されるタンパク質のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する化合物、その組成物、およびその製造方法、ならびに、アベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）、またはキメラタンパク質ＢＣＲ−ＡＢＬ１から選択されるタンパク質のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する方法、および、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性の調節によって、疾患の病態および／または症状を予防、抑制または改善する、疾患の治療方法、が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）：
【化１】
2022501429.tif 000256
［式中、
Ｌは、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、または、−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、または、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ＯＲ６、または、ＮＲ６Ｒ７であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒に、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｃ−ハロ、またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ５、またはＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；および、
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクルを形成し、
ただし、該化合物は、（ｉ）１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸，５−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−１−メチル−、または、（ｉｉ）１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸，５−［［（４−エトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−１−メチル−、以外である。］
で示される化合物、またはその互変異性体、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または、４〜１０員のヘテロサイクルであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または、５〜１０員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または、５〜１０員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、これらはそれぞれ、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および、オキソからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、または、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、これらはそれぞれ、任意に、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または、５〜１０員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；および、
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または、５〜１０員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、４〜７員のヘテロサイクルを形成する、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＡ−１）：
【化２】
2022501429.tif 000257
で示される化合物である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩＡ）〜式（ＩＩＨ）：
【化３】
2022501429.tif 000258
［式中、
Ｒ１０は、任意に置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキル、または、任意に置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３０は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキル、または、任意に置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；および、
環Ａは、任意に置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキルである。］
から選択される化合物である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１０が、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２０が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、または、４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３０が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、または、５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
環Ａが、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および、オキソからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、５〜６員のヘテロシクロアルキルである、
請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、Ｏである、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、５〜１０員のヘテロアリール、または、４〜１０員のヘテロサイクルであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、
【化４】
2022501429.tif 000259
である、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、ピリミジニル、または、ピラゾリルであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、ターシャリーブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
【化５】
2022501429.tif 000260
である、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または、テトラヒドロピラニルである、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が、一緒に、
【化６】
2022501429.tif 000261
を形成している、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、１〜３個のハロ置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項３〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４が、ＣＦ３、または、ＣＦ２Ｃｌである、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５が、Ｈである、請求項３〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｙが、ＣＨである、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（Ｉｄ）、または、式（Ｉｅ）：
【化７】
2022501429.tif 000262
で示される化合物である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
実施例１〜２３２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項３〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、を含む、組成物。
【請求項２１】
アベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）、および、キメラタンパク質ＢＣＲ−ＡＢＬ１からなる群から選択されるタンパク質のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する方法であって、有効量の請求項３〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、請求項２０に記載の組成物を、タンパク質に接触させることを含む、方法。
【請求項２２】
ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性の調節によって、疾患の病態および／または症状を予防、抑制または改善する、患者における疾患の治療方法であって、治療有効量の請求項３〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、請求項２０に記載の組成物を、患者に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
治療有効量の請求項３〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、請求項２０に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における白血病を治療する方法であって、白血病が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、方法。
【請求項２４】
白血病が、ＣＭＬまたはＡＬＬであり、該方法は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、およびバフェチニブからなる群から選択される治療有効量の化合物を投与することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＣＭＬが、標準治療に対して耐性がある、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＣＭＬが、イマチニブ、ニロチニブ、およびダサチニブのうちの１つまたは複数による治療に対して耐性がある、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＡＭＬが、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の後に発症する二次性ＡＭＬである、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年９月１８日に出願された米国仮出願第６２／７３３，０２９号、２０１９年３月１１日に出願された米国仮出願第６２／８１６，６３７号、および２０１９年８月２１日に出願された米国仮出願第６２／８８９，９２９号に対する優先権を主張し、それぞれの開示は、全目的においてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の技術分野
本明細書において、化合物、好ましくは、アベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）、またはキメラタンパク質ＢＣＲ−ＡＢＬ１から選択されるタンパク質のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する化合物、その組成物、およびその製造方法、ならびに、アベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）、またはキメラタンパク質ＢＣＲ−ＡＢＬ１から選択されるタンパク質のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する方法、および、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性の調節によって、疾患の病態および／または症状を予防、抑制または改善する、疾患の治療方法、が提供される。
【背景技術】
【０００３】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）において、フィラデルフィア染色体（Ｐｈ）は、ｔ（９，２２）相互染色体によって形成され、造血幹細胞に移動する。この染色体は、キメラＢＣＲ−ＡＢＬ１タンパク質をコードするＢＣＲ−ＡＢＬ１癌遺伝子を保有している。Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（商標）（イマチニブ）、Ｔａｓｉｇｎａ（商標）（ニロチニブ）、およびＳｐｒｙｃｅｌ（商標）（ダサチニブ）などの、ＡＴＰ競合メカニズムを介してＢＣＲ−ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ活性を阻害する薬剤は、ＣＭＬの治療に有効であり得るが、しかしながら、薬剤耐性クローンの出現により再発する患者もいる。例えば、小分子、またはそれらの組み合わせは、ＡＴＰ結合部位、ミリストイル結合部位、または両方の部位の組み合わせを介して、ＢＣＲ−ＡＢＬ１およびＢＣＲ−ＡＢＬ１突然変異の活性を阻害するのに有用であり得る。
【発明の概要】
【０００４】
一態様において、本明細書により、式（Ｉ）または式（Ｉａ）：
【化１】
2022501429.tif 000002
［式中、
Ｌは、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、または、−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、または、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ＯＲ６、または、ＮＲ６Ｒ７であり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒に、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、またはＣ−ハロ、またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ５、またはＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；および、
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクルを形成し、
ただし、該化合物は、（ｉ）１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸，５−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−１−メチル−、または、（ｉｉ）１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸，５−［［（４−エトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−１−メチル−、以外である。］
で示される化合物、またはその互変異性体またはＮ−オキシド、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、が提供される。
【０００５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＡ−１）：
【化２】
2022501429.tif 000003
で示される化合物である。
【０００６】
一態様において、アベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）、および、キメラタンパク質ＢＣＲ−ＡＢＬ１からなる群から選択されるタンパク質のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する方法であって、本明細書により提供される有効量の化合物または組成物を、タンパク質に接触させることを含む、方法、が提供される。
【０００７】
一態様において、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性の調節によって、疾患の病態および／または症状を予防、抑制または改善する、患者における疾患の治療方法であって、本明細書により提供される治療有効量の化合物または組成物を、患者に投与することを含む、方法、が提供される。
【０００８】
一態様において、本明細書により提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む、患者における白血病を治療する方法であって、白血病が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、方法、が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
本明細書において、特に断りのない限り、以下の定義が適用されるものとする。さらに、本明細書において用いられる用語または記号が以下において定義されていない場合、それは当技術分野においてその通常の意味を有するものとする。
【００１０】
「含む」とは、組成物および方法が、記載された要素を含むが、その他のものを除外しないことを意味することを意図する。組成物および方法を定義するために用いられる場合の「本質的に、からなる」とは、組み合わせに対して本質的に重要な他の要素を除外することを意味するものとする。例えば、本明細書で定義した要素から本質的になる組成物は、特許が請求される発明の基本的および新規の特性に実質的に影響を及ぼさない他の要素を排除しない。「からなる」とは、例えば他の成分の微量を超える量、および記載された実質的な方法のステップを超えるものを除外することを意味するものとする。これらの移行部のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００１１】
化合物または組成物の「有効量」または用量は、本明細書の開示に基づいて所望の意図された結果をもたらす化合物または組成物の量を意味する。有効量は、細胞培養または実験動物による標準的な医薬的手法によって決めることができ、例えば、これに限定されるものではないが、ＬＤ５０（集団の５０％の致死量）、およびＥＤ５０（集団の５０％の治療有効量）が挙げられる。
【００１２】
本明細書において、「賦形剤」との用語は、有効成分として本発明の化合物を含む錠剤などの薬剤または医薬品の製造に使用され得る、不活性または活性のない物質を意味する。様々な物質が賦形剤という用語に含まれ得るものであり、これに限定されるものではないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／カプセル化助剤、クリームまたはローション、潤滑剤、非経口投与用の溶液、チュアブル錠の原料、甘味料または香料、懸濁剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤、として使用される物質が挙げられる。結合剤としては、例えば、カーボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティング剤としては、例えば、フタル酸酢酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティング剤などが挙げられ；圧縮／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮性」）、ハニーｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；任意にアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースと組み合わせてもよい）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ；クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ；潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられ；チュアブル錠の原料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意にアスパルテームまたはセルロースと組み合わせてもよい）などが挙げられ；懸濁剤／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；および、湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。
【００１３】
「患者」は哺乳動物を意味し、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物が含まれる。患者としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、およびヒトが挙げられるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、患者はヒトを意味する。
【００１４】
「薬学的に許容される」は、安全で非毒性であることを意味し、好ましくはインビボにおいて、より好ましくはヒト投与においてそうである。
【００１５】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容することが可能な塩を意味する。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として投与されてもよい。
【００１６】
「プロドラッグ」は、投与後、代謝され、あるいは変換されて、少なくとも１つの特性に関して生物学的に活性な、またはより活性のある化合物（または薬剤）になる、化合物を意味する。薬剤に関して、プロドラッグは、その薬剤と比較して、活性が低下し、または不活性となる方法で化学的に修飾されるが、化学修飾は、プロドラッグが投与された後に、代謝または他の生物学的プロセスによって、対応する薬剤が生成するようなものとなっている。プロドラッグは、活性な薬剤と比較して、代謝安定性または輸送特性の変化、副作用の減少または毒性の低下、または風味の改善をなし得る（例えば、参考文献、Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392を参照、これは参照により本明細書に組み込まれる）。プロドラッグは、対応する薬剤を使用すること以外に反応物質を用いて合成することができる。例示として、これに限定されるものでないが、プロドラッグとしては、カルボキシエステル、直鎖および環状のリン酸エステル、ホスホロアミドおよびホスホロアミダート、カルバメート、好ましくはフェノール系カルバメート（すなわち、ヒドロキシ基がアリールまたはヘテロアリール部分の一部であり、該アリールおよびヘテロアリールは任意に置換されていてもよい、カルバメート）、などが挙げられる。
【００１７】
「塩」は、酸と塩基との間で形成されるイオン性化合物を意味する。本明細書で提供される化合物が酸性官能基を含む場合、そのような塩には、これに限定されるものではないが、アルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウムの塩が含まれる。本明細書において、アンモニウム塩には、プロトン化された窒素塩基およびアルキル化された窒素塩基を含む塩が含まれる。薬学的に許容される塩において有用なカチオンとしては、これに限定されるものではないが、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、および天然に存在するアミノ酸に基づくアンモニウムカチオン、が挙げられる。本明細書による化合物が塩基性官能基を含む場合、そのような塩には、これに限定されるものではないが、カルボン酸およびスルホン酸などの有機酸の塩、ならびにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの無機酸の塩が含まれる。薬学的に許容される塩において有用なアニオンとしては、これに限定されるものではないが、例えば、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、一塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸塩および三塩基性リン酸塩、メシレート、トシレートなどが挙げられる。
【００１８】
化合物または組成物の「治療有効量」または用量は、患者の症状の軽減または抑制あるいは生存の延長をもたらす、化合物または組成物の量を意味する。結果として、化合物または組成物の複数回投与を要することもあり得る。
【００１９】
患者における疾患の「治療すること」または「治療」とは、１）疾患の要因があるか、またはまだ疾患の症状を示さない患者において、疾患が発生するのを防ぐこと、２）疾患を抑制するか、あるいはその発症を抑制すること、または、３）疾患を改善し、または後退させること、を意味する。本明細書において、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む、有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。本開示の目的のため、有益なまたは望ましい結果には、これに限定されるものではないが、次の１つまたは複数が含まれる：疾患または障害に起因する１つ以上の症状の減少、疾患または障害の程度の減少、疾患または障害の安定化（例えば、疾患または障害の悪化を予防または遅延させる）、疾患または障害の発生または再発の遅延、疾患または障害の進行の遅延または鈍化、疾患または障害の病状の改善、疾患または障害の（部分的または全体的な）寛解の提供、疾患または障害を治療するために必要な１つまたは複数の他の薬剤の用量を減少させること、疾患または障害を治療するために使用される他の薬剤の効果を増強すること、疾患または障害の進行の遅延、生活の質の向上、および／または、患者の生存期間の延長。「治療」には、疾患または障害の病理学的結果の軽減も包含される。本発明の方法は、これらの治療の態様のいずれか１つまたは複数を企図している。
【００２０】
化合物の「同位体異性体」は、化合物の１つ以上の原子が、それらの同じ原子の同位体で置き換えられている化合物である。たとえば、ＨがＤまたはＴに置き換えられた場合、または１２Ｃが１１Ｃに置き換えられた場合、または１４Ｎが１５Ｎに置き換えられた場合がある。例えば、これに限定されるものではないが、Ｄに置き換えると、代謝速度が低下し、半減期が長くなる場合がある。ＨをＴに置き換えると、結合の研究に有用となる可能性のある放射性リガンドを提供できる。１２Ｃを短寿命の同位体１１Ｃに置き換えると、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンに有用なリガンドを提供できる。１４Ｎを１５Ｎに置き換えると、１５Ｎ  ＮＭＲ分光法で検出／モニターできる化合物を提供できる。例えば、−ＣＨ２ＣＨ３を含む化合物の同位体異性体は、−ＣＨ２ＣＨ３の代わりに−ＣＤ２ＣＤ３を含む化合物である。
【００２１】
「立体異性体」または「複数の立体異性体」は、これに限定されるものではないが、１つまたは複数の立体中心のキラリティーにおける、または、炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合におけるシスまたはトランス配置に関するものなどの、構成原子の立体形成性が異なる化合物を意味する。立体異性体には、エナンチオマーとジアステレオマーが含まれる。
【００２２】
「互変異性体」は、エノール−ケトおよびイミン−エナミンの互変異性体などのプロトンの位置が異なる化合物の代替形態、または、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなど、環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に結合する環原子を含むヘテロアリール基の互変異性体形態、を意味する。
【００２３】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの、直鎖および分岐のヒドロカルビル基が含まれる。Ｃｘアルキルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００２４】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、１個以上、好ましくは１〜２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する、直鎖または分岐の一価ヒドロカルビル基を意味する。そのような基としては、例えば、ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルが挙げられる。この用語には、シスおよびトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物が含まれる。Ｃｘアルケニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。
【００２５】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、１個以上、好ましくは１個〜２個のアセチレン（Ｃ≡Ｃ−）不飽和部位を有する、直鎖または分岐の一価ヒドロカルビル基を意味する。そのようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。Ｃｘアルキニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
【００２６】
「置換アルキル」は、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、置換シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ、からなる群から選択され、ここで、上記の置換基は本明細書で定義されたとおりである。
【００２７】
「置換アルケニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、置換シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ、からなる群から選択され、ここで、上記の置換基は本明細書で定義されたとおりであり、ただし、ヒドロキシまたはチオール置換基がビニル（不飽和）炭素原子に結合していない。
【００２８】
「置換アルキニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、置換シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ、からなる群から選択され、ここで、上記の置換基は本明細書で定義されたとおりであり、ただし、ヒドロキシまたはチオール置換基がアセチレン性炭素原子に結合していない。
【００２９】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルで示される基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書で定義されたものである。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシが挙げられる。
【００３０】
「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）で示される基を意味し、ここで、置換アルキルは、本明細書で定義されたものである。−Ｏ−（置換アルキル）における好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、および、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基、が挙げられる。
【００３１】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリック−Ｃ（Ｏ）−、および置換ヘテロシクリック−Ｃ（Ｏ）−で示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。アシルには、「アセチル」基、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００３２】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリック、および−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００３３】
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリック−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換ヘテロシクリック−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００３４】
「アミノ」は、−ＮＨ２で示される基を意味する。
【００３５】
「置換アミノ」は、−ＮＲ３１Ｒ３２で示される基を意味し、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、置換シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノ、スルホニルアミノ、および置換スルホニルからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、任意に、結合した窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、ただし、Ｒ３１およびＲ３２の両方が水素とはならず、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。Ｒ３１が水素であり、Ｒ３２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書において、アルキルアミノと称呼される場合がある。Ｒ３１およびＲ３２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書において、ジアルキルアミノと称呼される場合がある。一置換アミノという場合、Ｒ３１またはＲ３２のいずれか一方が水素であるが、両方が水素ではないことを意味する。二置換アミノという場合、Ｒ３１およびＲ３２の両方が水素でないことを意味する。
【００３６】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に、結合した窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００３７】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に、結合した窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００３８】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、および、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に、結合した窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００３９】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、および、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に、結合した窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００４０】
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に、結合した窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００４１】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に、結合した窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００４２】
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に、結合した窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００４３】
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ３０−ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、および、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に、結合した窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００４４】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ３５）ＮＲ３３Ｒ３４で示される基を意味し、ここで、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、任意に、結合した窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００４５】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環式（例えば、フェニル（Ｐｈ））、または、縮合多環式（例えば、ナフチルまたはアントリル）の、６〜１４個の炭素原子を有する一価の芳香族炭素環基を意味し、ここで、縮合された環は、芳香族であってもなくてもよく（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、など）、ただし、結合部分は、芳香族炭素原子にある。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４６】
「置換アリール」は、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基によって置換されたアリール基を意味し、置換基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、置換シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノカルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、ここで、上記の置換基は本明細書で定義されたとおりである。
【００４７】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールで示される基を意味し、ここで、アリールは、本明細書で定義されたとおりであり、例えば、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００４８】
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）で示される基を意味し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義されたとおりである。
【００４９】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリールで示される基を意味し、ここで、アリールは、本明細書で定義されたとおりである。
【００５０】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）で示される基を意味し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義されたとおりである。
【００５１】
「アリールアミノ」は、−ＮＲ３７（アリール）で示される基を意味し、ここで、アリールは、本明細書で定義されたとおりであり、および、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
【００５２】
「置換アリールアミノ」は、−ＮＲ３７（置換アリール）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、ここで、置換アリールは、本明細書で定義されたとおりである。
【００５３】
「カルボニル」は、二価の基、−Ｃ（Ｏ）−を意味し、これは、−Ｃ（＝Ｏ）−に等しい。
【００５４】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ、またはその塩を意味する。
【００５５】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリック、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００５６】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリック、および−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、Ｒ３０は、アルキルまたは水素であり、および、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００５７】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリック、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００５８】
「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎで示される基を意味する。
【００５９】
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和であるが芳香族でない、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、およびより好ましくは３〜６個の炭素原子の、単環式、または縮合、架橋、およびスピロ環系が含まれる多環式の環状アルキル基、を意味する。Ｃｘシクロアルキルは、ｘ個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。好適なシクロアルキル基としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられる。１つまたは複数の環は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリックであり得、ただし、結合部分は、非芳香族、非ヘテロシクリック環、飽和炭素環を介している。「置換シクロアルキル」は、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味し、置換基は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオなる群から選択され、ここで、上記の置換基は本明細書で定義されたとおりである。
【００６０】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
【００６１】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を意味する。
【００６２】
「シクロアルキルアミノ」は、−ＮＲ３７（シクロアルキル）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
【００６３】
「置換シクロアルキルアミノ」は、−ＮＲ３７（置換シクロアルキル）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、および、置換シクロアルキルは、本明細書で定義されたとおりである。
【００６４】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを意味する。
【００６５】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を意味する。
【００６６】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基を意味する。
【００６７】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ３６Ｃ（＝ＮＲ３６）Ｎ（Ｒ３６）２を意味し、ここで、各Ｒ３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックからなる群から選択され、および、共通するグアニジノ窒素原子に結合する２つのＲ３６基は、任意に、結合した窒素とともに一緒になって、ヘテロシクリックまたは置換ヘテロシクリック基を形成してもよく、ただし、少なくとも１つのＲ３６は、水素でなく、および、ここで、上記の置換基は、本明細書で定義されたとおりである。
【００６８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し、および、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００６９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨで示される基を意味する。
【００７０】
「ヘテロアルキレン」は、１つまたは複数の炭素が、−Ｏ−、−Ｓ−、ＳＯ２、−ＮＲＱ−、
【化３】
2022501429.tif 000004
［式中、ＲＱは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
の部分で置き換えられた、アルキレン基を意味する。「置換ヘテロアルキレン」は、置換アルキレンにおいて開示された置換基から選択される、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有する、ヘテロアルキニレン基を意味する。
【００７１】
「ヘテロアリール」は、１〜１０個の炭素原子、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する芳香族基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環式（例えば、ピリジニルまたはフリル）、または、縮合多環式（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）であり得、ここで、縮合された環は、芳香族であってもなくてもよく、および／または、ヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよく、ただし、結合部分は、芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。一実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄の環原子は、任意に酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分が供給されてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、チオフェニル、およびフラニルなどの、５員または６員のヘテロアリールが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールとしては、インドリル、キノリニル、キノロニル、イソキノリニル、およびイソキノロニルなどの、９員または１０員のヘテロアリールが挙げられる。
【００７２】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールにおいて定義された置換基と同じ置換基からなる群から選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で置換された、ヘテロアリール基を意味する。
【００７３】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを意味する。
【００７４】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）で示される基を意味する。
【００７５】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリールで示される基を意味する。
【００７６】
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）で示される基を意味する。
【００７７】
「ヘテロアリールアミノ」は、−ＮＲ３７（ヘテロアリール）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
【００７８】
「置換ヘテロアリールアミノ」は、−ＮＲ３７（置換ヘテロアリール）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、および、置換ヘテロアリールは、本明細書で定義されたとおりである。
【００７９】
「ヘテロサイクル」または「ヘテロシクリック」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１〜１０個の環炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、および、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を有する、飽和または部分飽和であるが芳香族でない基を意味する。Ｃｘヘテロシクロアルキルは、環ヘテロ原子を含むｘ個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロサイクルには、単環式、または、縮合、架橋およびスピロ環系が含まれる縮合多環式が包含される。縮合環系において、１つまたは複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得、ただし、結合部分は、非芳香族環を介する。一実施形態において、ヘテロシクリック基の窒素および／または硫黄原子は、任意に酸化されて、Ｎ−オキシド、スルフィニル、スルホニル部分が供給されてもよい。
【００８０】
「ヘテロシクリレン」は、１〜１０個の環炭素原子、および、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分飽和であるが芳香族でない二価の基を意味する。「置換ヘテロシクリレン」は、１〜５個、好ましくは１〜３個の、置換シクロアルキルにおいて定義されたのと同じ置換基によって置換された、ヘテロシクリレン基を意味する。
【００８１】
「置換ヘテロシクリック」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、１〜５個、好ましくは１〜３個の、置換シクロアルキルにおいて定義されたのと同じ置換基によって置換された、ヘテロシクリル基を意味する。
【００８２】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリルで示される基を意味する。
【００８３】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）で示される基を意味する。
【００８４】
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリルで示される基を意味する。
【００８５】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）で示される基を意味する。
【００８６】
「ヘテロシクリルアミノ」は、−ＮＲ３７（ヘテロシクリル）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
【００８７】
「置換ヘテロシクリルアミノ」は、−ＮＲ３７（置換ヘテロシクリル）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、および、置換ヘテロシクリルは、本明細書で定義されたとおりである。
【００８８】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールとしては、これに限定されるものではないが、例えば、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、インドリジル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、イソキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、フタリミジル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルともいう）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００８９】
「ニトロ」は、−ＮＯ２で示される基を意味する。
【００９０】
「オキソ」は、原子、（＝Ｏ）または（−Ｏ）を意味する。
【００９１】
「スピロ環系」は、二つの環で共有する単一の環炭素原子を有する二環式系を意味する。
【００９２】
「スルフィニル」は、二価の基、−Ｓ（Ｏ）−または、−Ｓ（＝Ｏ）−を意味する。
【００９３】
「スルホニル」は、二価の基、−Ｓ（Ｏ）２−または、−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味する。
【００９４】
「置換スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリック、−ＳＯ２−置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が挙げられる。置換アルキル−ＳＯ２−上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、および、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基、が挙げられる。
【００９５】
「置換スルフィニル」は、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アルケニル、−ＳＯ−置換アルケニル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−置換シクロアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−置換アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ−置換ヘテロアリール、−ＳＯ−ヘテロシクリック、−ＳＯ−置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。置換スルフィニルとしては、メチル−ＳＯ−、フェニル−ＳＯ−、および４−メチルフェニル−ＳＯ−などの基が挙げられる。置換アルキル−ＳＯ−上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、および、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基、が挙げられる。
【００９６】
「スルホニルオキシ」または「置換スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−ＯＨ、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリック、−ＯＳＯ２−置換ヘテロシクリックで示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００９７】
「スルホニルアミノ」は、−ＮＲ３７（置換スルホニル）で示される基を意味し、ここで、Ｒ３７は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、および、置換スルホニルは、本明細書で定義されたとおりである。
【００９８】
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロシクリック−Ｃ（Ｓ）−、および置換ヘテロシクリック−Ｃ（Ｓ）−で示される基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリック、および置換ヘテロシクリックは、本明細書で定義されたとおりである。
【００９９】
「メルカプト」または、「チオール」は、−ＳＨで示される基を意味する。
【０１００】
「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈで示される基を意味する。
【０１０１】
「チオカルボニル」は、二価の基、−Ｃ（Ｓ）−を意味し、これは、−Ｃ（＝Ｓ）−に等しい。
【０１０２】
「チオン」は、原子、（＝Ｓ）を意味する。
【０１０３】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキルで示される基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書で定義されたとおりである。
【０１０４】
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−（置換アルキル）で示される基を意味し、ここで、置換アルキルは、本明細書で定義されたとおりである。−Ｓ−（置換アルキル）上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、および、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基、が挙げられる。
【０１０５】
「ビニル」は、エチレンに由来する不飽和炭化水素基、−ＣＨ＝ＣＨ２を意味する。
【０１０６】
本明細書全体において、「任意の」または「任意に」との用語は、その後に説明される事象または状況が発生する可能性があるが、発生する必要はないことを意味し、そして、説明には、事象または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「窒素原子は、任意に酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）部分が供給される」は、窒素原子が酸化され得るが、酸化される必要はないことを意味し、説明には、窒素原子が酸化されない状況、および窒素原子が酸化される状況が含まれる。
【０１０７】
「任意に置換されていてもよい」との用語は、置換または非置換の基を意味する。置換される基は、例えば、１、２、３、４または５個の置換基などの、１つまたは複数の置換基によって置換され得る。好ましくは、置換基は、本明細書で提供される官能基から選択される。特定のより好ましい実施形態において、置換基は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１００、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−ＳＯＲ１００、−ＳＯ２Ｒ１００、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＲ１００＝Ｃ（Ｒ１００）２、−ＣＣＲ１００、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、およびＣ５−Ｃ１２ヘテロアリールから選択され、ここで、各Ｒ１００は、独立して、水素、または、Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６−Ｃ１４アリール；または、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、それぞれ、任意に、１〜３個のハロ、１〜３個のＣ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、または１〜３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。より好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１０８】
Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して、水素；−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＣＲ１０３＝Ｃ（Ｒ１０３）２、−ＣＣＲ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、または、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１０３は、独立して、水素、または、Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６−Ｃ１４アリール；または、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアリールであり；ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、それぞれ、任意に、１〜３個のアルキル基、または１〜３個のハロ基で置換されていてもよく、または、Ｒ１０１およびＲ１０２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクルを形成してもよい。
【０１０９】
特に断りのない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分に名前を付け、続いて結合点に向かって隣接する官能基に名前を付けることによってなされる。例えば、置換基「アルコキシカルボニルアルキル」は、（アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）−で示される基を意味する。
【０１１０】
上記で定義されたすべての置換基において、それ自体にさらなる置換基を有する置換基を定義することによってなされるポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基で置換された置換基として、置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書に含むことを意図しないことが理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は３つである。つまり、上記の定義のそれぞれは、限定的に解釈され、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリール、に限定される。
【０１１１】
置換部分のいくつかの実施形態において、該部分は、さらなる基によって置換されもよい基によって置換されるが、さらなる基は追加で置換され得ない。例えば、「置換アルキル」のいくつかの実施形態において、アルキル部分は、さらに置換されてもよい基（例えば、置換アルコキシ、置換アミノ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールチオ、置換アリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、置換シクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノ、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルチオ、置換グアニジノ、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールチオ、置換ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルチオ、置換スルホニル、置換アルキルチオ）によって置換されるが、アルキル部分の、該置換アルコキシ、置換アミノ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールチオ、置換アリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、置換シクロアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルアミノ、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルチオ、置換グアニジノ、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールチオ、置換ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルチオ、置換スルホニル、または置換アルキルチオは、それ自体がさらに置換された部分によって置換されない。例として、「置換アルキル」を示したが、そのような実施形態は、本明細書に記載される各置換部分に意図される。
【０１１２】
置換部分のいくつかの実施形態において、該部分は、さらに置換されない基によって置換される。したがって、いくつかの実施形態において、「置換アルキル」は、１つ以上の、そしていくつかの態様では、１または２または３または４または５つの部分により置換されたアルキル部分であり、その部分は、独立して、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリック、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオからなる群から選択される。例として、「置換アルキル」を示したが、そのような実施形態は、本明細書に記載される各置換部分に意図される。
【０１１３】
上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、４つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図していないことが理解される。そのような許容されない置換パターンは、当業者によく知られている。
【０１１４】
明確化のために別の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴も、１つの実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔化のために１つの実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴も、別々にまたは任意の適切なサブコンビネーションによって提供されてもよい。可変基によって表される化学基に関連する実施形態のすべての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、そのような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され、同定され、および生物学的活性が試験され得る、化合物）である化合物を包含する範囲で、すべての組み合わせが個別に明示的に開示されたのと同様に、本明細書に開示される。さらに、そのような可変基を説明する実施形態において挙げられた化学基のすべてのサブコンビネーションも、本発明によって具体的に包含され、そのような化学基のサブコンビネーションのそれぞれが個別に明示的に本明細書に開示されたのと同様に、本明細書に開示される。
【０１１５】
化合物
一態様において、式（Ｉ）：
【化４】
2022501429.tif 000005
［式中、
Ｌは、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、または、−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、または、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ＯＲ６、または、ＮＲ６Ｒ７であり；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、好ましくは、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＦ３またはＣＦ２ＣｌなどのＣ１−Ｃ３ハロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、またはＣ−ハロ、またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ５、またはＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；および、
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクルを形成し、
ただし、該化合物は、（ｉ）１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸，５−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−１−メチル−、または、（ｉｉ）１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸，５−［［（４−エトキシフェニル）スルホニル］アミノ］−１−メチル−、以外である。］
で示される化合物、または互変異性体またはそのＮ−オキシド、またはそれらそれぞれの同位体異性体、またはそれらそれぞれのプロドラッグ、またはそれらの立体異性体、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩、またはそれらそれぞれの溶媒和物、が提供される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｉ）：
【化５】
2022501429.tif 000006
［式中、
Ｌは、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、または、−ＮＨ−ＳＯ２−であり；
Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、または、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ＯＲ６、または、ＮＲ６Ｒ７であり；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、好ましくは、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＦ３またはＣＦ２ＣｌなどのＣ１−Ｃ３ハロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、またはＣ−ハロ、またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ５、またはＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；および、
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクルを形成している。］
で示される化合物、または互変異性体またはそのＮ−オキシド、またはそれらそれぞれの同位体異性体、またはそれらそれぞれのプロドラッグ、またはそれらの立体異性体、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩、またはそれらそれぞれの溶媒和物、が提供される。
【０１１７】
本明細書により、また、式（Ｉ−ａ）：
【化６】
2022501429.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、および、Ｌは、式（Ｉ）の化合物で定義されたとおりである。］
で示される化合物、が提供される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＡ）：
【化７】
2022501429.tif 000008
で示される化合物である。ＺがＮである場合、Ｒ５は存在しないことが理解される。同様に、Ｒ５が存在する場合、Ｒ５は、アリール環の炭素原子に結合し、ＺはＣＲ５であることが、理解される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＡ−１）：
【化８】
2022501429.tif 000009
で示される化合物である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＡ）〜式（ＩＩＨ）：
【化９】
2022501429.tif 000010
［式中、
Ｒ１０は、任意に置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール、好ましくは、該ヘテロアリール部分は最大２個の環窒素原子を有し；
Ｒ２０は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキル、または、任意に置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル、好ましくは、Ｒ２０は、メチル、任意に置換されていてもよいイソプロピル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ３０は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキル、または、任意に置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル、好ましくは、任意に置換されていてもよいシクロプロピルであり；
環Ａは、任意に置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；および、
残りの可変基は、本明細書で定義されたとおりである。］
から選択される化合物である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＡ）：
【化１０】
2022501429.tif 000011
で示される化合物である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＢ）：
【化１１】
2022501429.tif 000012
で示される化合物である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＣ）：
【化１２】
2022501429.tif 000013
で示される化合物である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＤ）：
【化１３】
2022501429.tif 000014
で示される化合物である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＥ）：
【化１４】
2022501429.tif 000015
で示される化合物である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本明細書により提供される化合物は、式（ＩＩＦ）：
【化１５】
2022501429.tif 000016
で示される化合物である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本明細書により提供される化合物は、式（ＩＩＧ）：
【化１６】
2022501429.tif 000017
で示される化合物である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本明細書により提供される化合物は、式（ＩＩＨ）：
【化１７】
2022501429.tif 000018
で示される化合物である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本明細書により提供される化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１８】
2022501429.tif 000019
［式中、残りの可変基は、本明細書で定義されたとおりである。］
で示される化合物である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本明細書により提供される化合物は、式（Ｉｃ）：
【化１９】
2022501429.tif 000020
［式中、残りの可変基は、本明細書で定義されたとおりである。］
で示される化合物である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本明細書により提供される化合物は、式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）：
【化２０】
2022501429.tif 000021
［式中、残りの可変基は、本明細書で定義されたとおりである。］
で示される化合物である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−ＣＯ−である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＣＯ−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＳＯ２−ＮＨ−である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロサイクルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ６ＣＯＲ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキルアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または、５〜１０員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＮＲ６Ｒ７である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒に、シクロアルキルの環Ａを形成している。その間の原子と一緒になってシクロアルキルの環Ａを形成したＲ２およびＲ３は、Ｒ２が結合する窒素原子を含まないことが理解される。むしろ、Ｒ２が結合する窒素原子以外のさらなるヘテロ原子は環Ａを形成しないことが理解される。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒にヘテロシクロアルキルの環Ａを形成している。その間の原子と一緒になってヘテロシクロアルキルの環Ａを形成したＲ２およびＲ３は、Ｒ２が結合する窒素原子を含むことが理解される。Ｒ２が結合する窒素原子に加えて、追加のヘテロ原子が環Ａを形成できることも理解される。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルの環Ａを形成し、これは、Ｒ２が結合する窒素原子以外のヘテロ原子を含まない。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルの環Ａを形成し、これは、Ｒ２が結合する窒素原子および追加のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒に、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルの環Ａを形成している。好適なシクロアルキルの置換基としては、これに限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、および、１〜３個のハロ（好ましくはフッ素原子）によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒に、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルの環Ａを形成している。好適なヘテロシクロアルキルの置換基としては、これに限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、および、１〜３個のハロ（好ましくはフッ素原子）によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＣＦ２Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｓである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ−ハロである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または、５〜１０員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または、５〜１０員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈであり；および、Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクルを形成している。いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、４〜７員のヘテロサイクルを形成している。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリール部分は最大２個の環窒素原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリールである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、任意に置換されていてもよいイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、または、４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ３０は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３０は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３０は、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３０は、任意に置換されていてもよいシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、または、５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、最大２個の環窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個の環窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個の環窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、３個の環窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、トリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、イミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリダジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個の環窒素原子および１個の環硫黄原子を含む５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個の環窒素原子および１個の環酸素原子を含む５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、チアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、オキサゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、イソチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、イソキサゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個の環窒素原子を含む４〜５員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１〜２個のオキソ基によって任意に置換されていてもよい４〜５員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アゼチジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニルである。これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの変形例において、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基によって置換されている。いくつかの変形例において、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されている。いくつかの変形例において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および、シクロヘキシルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されている。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化２１】
2022501429.tif 000022
である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化２２】
2022501429.tif 000023
である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化２３】
2022501429.tif 000024
である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化２４】
2022501429.tif 000025
である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化２５】
2022501429.tif 000026
である。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化２６】
2022501429.tif 000027
である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化２７】
2022501429.tif 000028
である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化２８】
2022501429.tif 000029
である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化２９】
2022501429.tif 000030
である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３０】
2022501429.tif 000031
である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３１】
2022501429.tif 000032
である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３２】
2022501429.tif 000033
である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３】
2022501429.tif 000034
である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３４】
2022501429.tif 000035
である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５】
2022501429.tif 000036
である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３６】
2022501429.tif 000037
である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３７】
2022501429.tif 000038
である。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３８】
2022501429.tif 000039
である。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３９】
2022501429.tif 000040
である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化４０】
2022501429.tif 000041
である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化４１】
2022501429.tif 000042
である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化４２】
2022501429.tif 000043
である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化４３】
2022501429.tif 000044
である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化４４】
2022501429.tif 000045
である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化４５】
2022501429.tif 000046
である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化４６】
2022501429.tif 000047
である。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化４７】
2022501429.tif 000048
である。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化４８】
2022501429.tif 000049
である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化４９】
2022501429.tif 000050
である。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化５０】
2022501429.tif 000051
である。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化５１】
2022501429.tif 000052
である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化５２】
2022501429.tif 000053
である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）である。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯＮＨ２である。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯＮ（Ｈ）（ＣＨ３）、または、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｃ２Ｈ５）である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ターシャリーブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、または、ｓｅｃ−イソペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、４〜６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、４〜６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、チエタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ピロリジニルである。これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの変形例において、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている。いくつかの変形例において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロペンチル）、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロヘキシル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている。
である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化５３】
2022501429.tif 000054
である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化５４】
2022501429.tif 000055
である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化５５】
2022501429.tif 000056
である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化５６】
2022501429.tif 000057
である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化５７】
2022501429.tif 000058
である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化５８】
2022501429.tif 000059
である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化５９】
2022501429.tif 000060
である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化６０】
2022501429.tif 000061
である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化６１】
2022501429.tif 000062
である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化６２】
2022501429.tif 000063
である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化６３】
2022501429.tif 000064
である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化６４】
2022501429.tif 000065
である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化６５】
2022501429.tif 000066
である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化６６】
2022501429.tif 000067
である。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化６７】
2022501429.tif 000068
である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化６８】
2022501429.tif 000069
である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化６９】
2022501429.tif 000070
である。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化７０】
2022501429.tif 000071
である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化７１】
2022501429.tif 000072
である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化７２】
2022501429.tif 000073
である。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化７３】
2022501429.tif 000074
である。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化７４】
2022501429.tif 000075
である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化７５】
2022501429.tif 000076
である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化７６】
2022501429.tif 000077
である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化７７】
2022501429.tif 000078
である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化７８】
2022501429.tif 000079
である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化７９】
2022501429.tif 000080
である。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化８０】
2022501429.tif 000081
である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化８１】
2022501429.tif 000082
である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化８２】
2022501429.tif 000083
である。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化８３】
2022501429.tif 000084
である。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化８４】
2022501429.tif 000085
である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化８５】
2022501429.tif 000086
である。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒に、任意に置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキルの環Ａを形成している。いくつかの実施形態において、環Ａは、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および、オキソからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの変形例において、環Ａは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、および、オキソからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている。いくつかの変形例において、環Ａは、メチル、エチル、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、および、オキソからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化８６】
2022501429.tif 000087
を形成している。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化８７】
2022501429.tif 000088
を形成している。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化８８】
2022501429.tif 000089
を形成している。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化８９】
2022501429.tif 000090
を形成している。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化９０】
2022501429.tif 000091
を形成している。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化９１】
2022501429.tif 000092
を形成している。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化９２】
2022501429.tif 000093
を形成している。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化９３】
2022501429.tif 000094
を形成している。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化９４】
2022501429.tif 000095
を形成している。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化９５】
2022501429.tif 000096
を形成している。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化９６】
2022501429.tif 000097
を形成している。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化９７】
2022501429.tif 000098
を形成している。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化９８】
2022501429.tif 000099
を形成している。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化９９】
2022501429.tif 000100
を形成している。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１００】
2022501429.tif 000101
を形成している。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１０１】
2022501429.tif 000102
を形成している。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１０２】
2022501429.tif 000103
を形成している。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１０３】
2022501429.tif 000104
を形成している。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１０４】
2022501429.tif 000105
を形成している。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１０５】
2022501429.tif 000106
を形成している。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１０６】
2022501429.tif 000107
を形成している。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１０７】
2022501429.tif 000108
を形成している。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１０８】
2022501429.tif 000109
を形成している。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１０９】
2022501429.tif 000110
を形成している。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１１０】
2022501429.tif 000111
を形成している。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１１１】
2022501429.tif 000112
を形成している。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ジフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メトキシメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、ヒドロキシルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、４〜６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、ヒドロキシルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換された４〜６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、テトラヒドロピラニルである。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、該
アルキル基は、１つまたは複数のハロ置換基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１〜３個のハロ置換基によって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＣＦ２Ｃｌである。
【０２５０】
一態様において、化合物が以下の特徴のいずれか１つまたは複数を有する式（Ｉ）の化合物が提供される：
（Ｉ）Ｒ１は：
（ｉ）任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリール；または、
（ｉｉ）任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、オキソからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、４〜５員のヘテロシクリル；または、
（ｉｉｉ）Ｒ１  −ＣＯＮＨＲ７であって、ここで、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
（ＩＩ）Ｒ２は：
（ｉｖ）任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；または、
（ｖ）Ｒ２は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；または、
（ｖｉ）任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、４〜６員のヘテロシクリル；または、
（ｖｉｉ）Ｈであり；
（ＩＩＩ）Ｒ３は：
（ｖｉｉｉ）Ｈ；または、
（ｉｘ）任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、および、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；または、
（ｘ）−ＯＲ６であって、ここで、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または、
（ｘｉ）任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、ヒドロキシルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；または、
（ｘｉｉ）任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、ヒドロキシルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、４〜６員のヘテロシクリルであり；
（ＩＶ）Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒に環Ａを形成し、これは、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および、オキソからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
（Ｖ）Ｒ４は、１〜３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ＶＩ）Ｌは、−ＮＨ−ＣＯ−であり；
（ＶＩＩ）Ｚは、ＣＨ、Ｃ−ハロ、またはＮであり；
（ＶＩＩＩ）Ｘは、Ｏである。
一変形例において、（Ｉ）が適用される。一変形例において、（ＩＩ）が適用される。一変形例において、（ＩＩＩ）が適用される。一変形例において、（ＩＶ）が適用される。一変形例において、（Ｖ）が適用される。一変形例において、（ＶＩ）が適用される。一変形例において、（ＶＩＩ）が適用される。一変形例において、（ＶＩＩＩ）が適用される。この変形例の一態様において、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）が適用される。この変形例の別の態様において、（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）が適用される。一変形例において、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）が適用される。一変形例において、（ｉ）、（ｉｖ）、および（ｖｉｉｉ）が適用される。一変形例において、（ｉ）、（ｖ）、および（ｖｉｉｉ）が適用される。一変形例において、（ｉｖ）、（ｉｖ）、および（ｉｘ）が適用される。一変形例において、（ｉｖ）、（ｉｖ）、および（ｘ）が適用される。一変形例において、（ｉ）、（ｖ）、および（ｉｘ）が適用される。一変形例において、（ｉ）、（ｖｉ）、および（ｖｉｉｉ）が適用される。一変形例において、（ｉ）、（ｉｖ）、および（ｘｉ）が適用される。一変形例において、（ｉ）、（ｖｉｉ）、および（ｖｉｉｉ）が適用される。一変形例において、（ｉ）、（ｉｖ）、および（ｘｉｉ）が適用される。一変形例において、（ｉ）、および（ＩＶ）が適用される。一変形例において、（ｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖｉｉｉ）が適用される。一変形例において、（ｉｉ）、および（ＩＶ）が適用される。一変形例において、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖｉｉｉ）が適用される。一変形例において、（ｉｉｉ）、および（ＩＶ）が適用される。
【０２５１】
一態様において、以下の実施例（例えば、実施例１〜４９）において提供され、表１（実施例５０〜２３２）に表されたものなどの、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体またはＮ−オキシド、またはそれらそれぞれの同位体異性体、またはそれらそれぞれのプロドラッグ、またはそれらの立体異性体、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩、またはそれらそれぞれの溶媒和物、が提供される。
【０２５２】
本開示にはまた、本明細書で述べられる化合物の、薬学的に許容される塩などのすべての塩が含まれる。本開示にはまた、記載された化合物の、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含むいずれかまたはすべての立体化学的形態、互変異性体、またはＮ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ、または同位体異性体などの他の形態、が含まれる。立体化学が化学構造または名称で明示的に示されていない限り、構造または名称は、示された化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。さらに、特定の立体化学的形態が示されている場合、他の立体化学的形態も本発明に含まれることが理解される。化合物の結晶形態または非結晶形態など、すべての形態の化合物も本発明に含まれる。本発明の化合物を含む組成物、例えば、その特定の立体化学形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物もまた意図される。任意の比率の本発明の化合物の混合物を含む組成物もまた本発明に包含され、任意の比率の本発明の化合物の２つ以上の立体化学形態の混合物が含まれ、そして、ラセミ体、非ラセミ体、エナンチオリッチ、およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）の混合物が包含される。
【０２５３】
本明細書の説明において、部分のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、他の部分のすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わせることができ、説明のすべての組み合わせが具体的かつ個別に記載されたのと同様となることが理解される。例えば、式（Ｉ）のＲ１に関して本明細書で提供されるすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｌ、Ｙ、および／またはＺのすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わせることができ、すべての組み合わせが具体的かつ個別に記載されたのと同様となる。式（Ｉ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に記載された他の式に等しく適用され、すべての説明、変形例、実施形態、または態様が、すべての式について別々にかつ個別に記載されたのと同様に、等しく記載されるものと理解される。例えば、式（Ｉ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に記載された、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および（Ｉｅ）に等しく適用され、すべての説明、変形例、実施形態、または態様は、すべての式について別々にかつ個別に記載されたのと同様に、等しく記載される。
【０２５４】
本発明にはまた、本明細書で述べられる化合物の、薬学的に許容される塩などのすべての塩が含まれる。本発明にはまた、記載された化合物の、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含むいずれかまたはすべての立体化学的形態、互変異性体、またはＮ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ、または同位体異性体などの他の形態、が含まれる。立体化学が化学構造または名称で明示的に示されていない限り、構造または名称は、示された化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。さらに、特定の立体化学的形態が示されている場合、他の立体化学的形態も本発明に含まれることが理解される。化合物の結晶形態または非結晶形態など、すべての形態の化合物も本発明に含まれる。本発明の化合物を含む組成物、例えば、その特定の立体化学形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物もまた意図される。任意の比率の本発明の化合物の混合物を含む組成物もまた本発明に包含され、任意の比率の本発明の化合物の２つ以上の立体化学形態の混合物が含まれ、そして、ラセミ体、非ラセミ体、エナンチオリッチ、およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）の混合物が包含される。
【０２５５】
医薬組成物および製剤
本明細書に記載のいずれかの化合物の医薬組成物は、本発明に含まれる。したがって、本発明には、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。一態様では、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸で形成された塩などの酸付加塩である。本発明による医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所、または直腸投与に適した形態、または吸入による投与に適した形態をとることができる。
【０２５６】
本明細書に記載の化合物は、一態様では、精製された形態であり得、精製された形態の化合物を含む組成物が、本明細書に記載される。実質的に純粋な化合物の組成物など、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。一変形例では、「実質的に純粋」は、含有する不純物が３５％以下である組成物を意図し、不純物は、組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を示す。例えば、表１（Ａ、Ｂなど）の化合物から選択される、実質的に純粋な化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含む組成物を意図し、ここで、不純物は、化合物またはその塩以外の化合物を示す。一変形例では、組成物に含まれる不純物が２５％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物に含まれる不純物が２０％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらに別の変形例では、組成物に含まれる不純物が１０％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例において、組成物に含まれる不純物が５％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物に含まれる不純物が３％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。このさらに別の変形例では、組成物に含まれる不純物が１％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例では、組成物に含まれる不純物が０．５％以下の、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらに他の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物は、組成物に含まれる不純物が、１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、さらにより好ましくは３％以下、最も好ましくは１％以下であることを意味し、不純物は、異なる立体化学形態の化合物であってもよい。例えば、これに限定されるものではないが、実質的に純粋な（Ｓ）化合物の組成物とは、組成物に含まれる（Ｒ）体の化合物が、１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または３％以下、または１％以下であることを意味する。
【０２５７】
一変形例では、本明細書の化合物は、ヒトなどの個体に投与するために製造された合成化合物である。別の変形例では、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別の変形例では、本発明は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。別の変形例では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、および化合物を投与する方法は、本明細書に記載の任意の化合物またはその形態に適している。
【０２５８】
化合物は、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）、局所または経皮送達形態を含む、任意の利用可能な送達経路のために、製剤化することができる。化合物は、適切な担体と製剤化し、送達形態を提供することができ、例えば、これに限定されるものではないが、錠剤、カプレット、カプセル（例えば、ハードゼラチンカプセルまたはソフト弾性ゼラチンカプセル）、カシェ、トローチ、飴、ガム、散剤、坐剤、軟膏、湿布（パップ）、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、点鼻スプレーまたは吸入剤）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン）、溶液、およびエリキシル、が挙げられる。
【０２５９】
本明細書に記載の１つまたはいくつかの化合物は、有効成分としての化合物または複数の化合物を、上記のような薬学的に許容される担体と組み合わせることによる、医薬製剤などの製剤の製造において、使用することができる。系の治療形態（例えば、経皮パッチ、対して、経口錠剤）に応じて、担体は、様々な形態であり得る。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および、浸透圧を調整するための塩、緩衝液、コーティング剤、または抗酸化剤、を含み得る。化合物を含有する製剤はまた、有用な治療特性を有する他の物質を含み得る。医薬製剤は、公知の製薬方法によって製造することができる。適切な製剤は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed.  (2005)、に見られ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６０】
本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠、ハードシェルまたはソフトシェルのゲルカプセル、エマルジョン、または懸濁液などの、一般に許容される経口組成物の形態で、個体（例えば、ヒト）に投与することができる。そのような組成物の製造に使用することができる担体としては、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、などが挙げられる。ソフトシェルのゲルカプセルに許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧を調整するための塩、緩衝液、コーティング剤、または抗酸化剤を含み得る。
【０２６１】
本明細書に記載の化合物のいずれも、記載された剤形において、錠剤に製剤化することができる。
【０２６２】
本明細書で提供される化合物を含む組成物も説明される。一変形例では、組成物は、化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
【０２６３】
使用／治療の方法
本明細書で提供される化合物またはその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物などの、本明細書で詳述される化合物および組成物は、本明細書で提供される投与および治療の方法で使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的および／または品質管理アッセイの実施のために、化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ法などの、インビトロ法において使用され得る。
【０２６４】
一態様において、アベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）、または、キメラタンパク質ＢＣＲ−ＡＢＬ１から選択されるタンパク質のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する方法であって、本明細書で提供される有効量の化合物または組成物をタンパク質に接触させることを含む方法、が本明細書において提供される。一実施形態において、アベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する方法であって、本明細書で提供される有効量の化合物または組成物をＡＢＬ１に接触させることを含む方法、が本明細書で提供される。別の実施形態において、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する方法であって、本明細書で提供される有効量の化合物または組成物をＡＢＬ２に接触させることを含む方法、が本明細書で提供される。さらなる実施形態において、キメラタンパク質ＢＣＲ−ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する方法であって、本明細書で提供される有効量の化合物または組成物をキメラタンパク質に接触させることを含む方法、が本明細書で提供される。
【０２６５】
一態様において、それを必要とする患者における疾患の治療方法であって、本明細書で提供される治療有効量の化合物またはその塩、または本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む方法、が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩または組成物は、本明細書に記載される用量にしたがって、投与される。
【０２６６】
本明細書で提供される化合物またはその塩および本明細書で提供される組成物は、さまざまな疾患および障害の治療に有効であると考えられる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物またはその塩、または本明細書で提供される組成物は、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２、および／またはＢＣＲ−ＡＢＬ１が媒介する疾患の治療方法に使用され得る。
【０２６７】
一態様において、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性の調節によって、疾患の病態および／または症状を予防、抑制または改善する、患者における疾患の治療方法であって、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む方法、が本明細書で提供される。一実施形態において、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性の調節によって、疾患の病態および／または症状を予防する、患者における疾患の治療方法であって、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む方法、が本明細書で提供される。一実施形態において、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性の調節によって、疾患の病態および／または症状を抑制する、患者における疾患の治療方法であって、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む方法、が本明細書で提供される。一実施形態において、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性の調節によって、疾患の病態および／または症状を改善する、患者における疾患の治療方法であって、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む方法、が本明細書で提供される。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、疾患は、白血病である。いくつかの実施形態において、白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態において、白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０２６９】
一態様において、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む、患者における白血病を治療する方法、が本明細書で提供される。一態様において、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む、患者における白血病を治療する方法であって、白血病が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である方法、が本明細書で提供される
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本明細書で治療される白血病は、ＣＭＬまたはＡＬＬであり、および、該方法は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、およびバフェチニブから選択される治療有効量の化合物を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、白血病は、ＣＭＬまたはＡＬＬであり、および、該方法は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、およびバフェチニブから選択される治療有効量の化合物を投与することをさらに含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、白血病は、治療に対して耐性がある。いくつかの実施形態において、白血病は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、および／またはバフェチニブによる治療に対して耐性がある。いくつかの実施形態において、ＣＭＬは、イマチニブ、ニロチニブ、およびダサチニブのうちの１つまたは複数による治療などの、標準治療に対して耐性がある。いくつかの実施形態において、白血病は、以前の治療中に進行したものである。いくつかの実施形態において、以前の治療は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、および／またはバフェチニブの投与を含んだものである。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、該方法は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、およびバフェチニブから選択される治療有効量の化合物を投与することをさらに含む。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、ＡＭＬは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の後に発症する二次性ＡＭＬである。
【０２７４】
一態様において、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法、が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、癌は、黒色腫、遺伝性平滑筋腫症、腎細胞癌（ＨＬＲＣＣ）、または他の固形腫瘍である。
【０２７５】
一態様において、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む、患者における神経変性疾患の治療方法、が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病またはパーキンソン病である。
【０２７６】
別の態様において、疾患または障害を発症するリスクがある患者（ヒトなど）における、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性によって媒介される疾患または障害の発病および／または発症を遅らせる方法が提供される。発症の遅延には、個体または患者が疾患または障害を発症しない場合の予防が含まれてもよいことが理解される。一態様では、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性によって媒介される疾患または障害を発症するリスクのある個体または患者は、疾患または障害を有する個体または患者の家族歴など、疾患または障害を発症するための１つまたは複数の危険因子を有し、あるいは、疾患または障害を発症する可能性の増加に関連する根本的な遺伝的条件を有している。
【０２７７】
一態様において、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における白血病の発病および／または発症を遅らせる方法、が本明細書で提供される。一変形例において、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるＣＭＬの発病および／または発症を遅らせる方法、が本明細書で提供される。一変形例において、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるＡＭＬの発病および／または発症を遅らせる方法、が本明細書で提供される。一変形例において、本明細書で提供される治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるＡＬＬの発病および／または発症を遅らせる方法、が本明細書で提供される。
【０２７８】
様々な白血病などのＢＣＲ−ＡＢＬ１によって媒介される疾患の治療方法は、当業者によく知られており、そのような疾患の治療を、本明細書で提供される化合物または組成物で行うことができる。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、またはげっ歯類である。いくつかの実施形態において、患者は霊長類である。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、ヒトは、約１８歳、２１歳、３０歳、５０歳、６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、または８５歳のいずれか、またはそのいずれか以上である。いくつかの実施形態において、ヒトは子供である。いくつかの実施形態において、ヒトは、約２１歳、１８歳、１５歳、１０歳、５歳、４、３歳、２歳、または１歳のいずれか、またはそのいずれか未満である。いくつかの実施形態において、患者は、白血病などの疾患を発症する可能性の増加に関連する遺伝的条件を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＡＢＬ１および／またはＡＢＬ２遺伝子に突然変異を有する。いくつかの実施形態において、患者はフィラデルフィア染色体陽性である。
【０２８０】
本明細書で提供される化合物または組成物は、効果的な投与レジメンに従って、所望の時間または期間、例えば、約１ヶ月以上、約２ヶ月以上、約３ヶ月以上、約６ヶ月以上、または約１２ヶ月以上、またはそれ以上の間、患者に投与され得、これは、いくつかの変形例では、患者の生涯にわたる場合がある。一変形例では、化合物は、毎日または断続的なスケジュールで投与される。化合物は、ある期間にわたって継続的に（例えば、１日１回以上）、患者に投与することができる。投与頻度はまた、１日１回未満、例えば、１週間に約１回の投与、であり得る。投与頻度は、１日１回より多く、例えば、１日２回または３回、であり得る。投与頻度は断続的であってもよい（例えば、１日１回７日間投与した後、７日間投与しない１４日間を、約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月、またはそれ以上などで繰り返す）。投与頻度は、本明細書に記載の任意の投与量で、本明細書に記載の任意の化合物を用いることによりなされ得る。
【０２８１】
本明細書で提供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を含む様々な経路を介して患者に投与することができる。
【０２８２】
患者に投与される化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与方法、および特定の疾患によって異なり得る。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は、治療有効量である。
【０２８３】
化合物の有効量は、一態様において、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。本開示の化合物の有効量または用量は、例えば、投与方法または投与経路あるいは薬物送達、薬剤の薬物動態、治療する疾患の重症度と経過、被験者の健康状態、病状および体重などの、所定の要因を考慮に入れて、モデリング、用量漸増、または臨床試験などの所定の方法によって確認することができる。用量は、例えば、１日あたり約０．７ｍｇ〜７ｇ、または１日あたり約７ｍｇ〜３５０ｍｇ、または１日あたり約３５０ｍｇ〜１．７５ｇ、または１日あたり約１．７５〜７ｇの範囲である。
【０２８４】
本明細書において、また、本明細書に記載の化合物またはその塩、または本明細書に記載の組成物の、医薬の製造における使用、が提供される。いくつかの実施形態において、医薬の製造は、本明細書に記載の疾患の治療用のものである。いくつかの実施形態において、医薬の製造は、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２、および／またはＢＣＲ−ＡＢＬ１によって媒介される疾患の治療用のものである。
【０２８５】
製品およびキット
本開示はさらに、本明細書に記載の化合物またはその塩、本明細書に記載の組成物、または、適切にパッケージされた本明細書に記載の１つまたは複数の単位用量、を含む製品を提供する。特定の実施形態において、製品は、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するためのものである。適切なパッケージは、当技術分野で知られており、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性包装などが挙げられる。製品は、さらに、滅菌および／または密封されていてもよい。
【０２８６】
本開示はさらに、本明細書に記載の１つ以上の化合物または本明細書に記載の化合物を含有する組成物を含む、本開示の方法を実施するためのキットを提供する。キットは、本明細書に開示された化合物のいずれかを用いることができる。一変形例では、キットは、本明細書に記載の化合物またはその塩を用いる。キットは、本明細書に記載の１つ以上の用途に使用することができ、したがって、本明細書に記載の疾患の治療、例えば癌の治療、に関する説明書を含むことができる。
【０２８７】
キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）、またはサブユニット用量であり得る。例えば、本明細書に開示される十分な用量の化合物、および／または本明細書に詳述される疾患に有用な追加の薬学的に活性な化合物を含み、長期間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上などにおいて、患者を効果的に治療するキットが提供され得る。キットには、化合物の複数の単位用量、および使用説明書が含まれていてもよく、薬局（例えば、病院薬局や調剤薬局）での保管と使用に十分な量でパッケージ化され得る。
【０２８８】
キットは、任意に、説明書セット、一般記載の説明書を含み得るが、説明を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）もまた、本開示の方法の構成要素の使用に関連して、許容される。キットに含まれる説明書には、通常、成分と患者への投与に関する情報が含まれる。
【０２８９】
実施形態の例
本開示を、以下の実施形態によってさらに説明する。各実施形態の特徴は、適切で有用である場合、他の実施形態と組み合わせることができる。
【０２９０】
実施形態１
式（Ｉ）または式（Ｉａ）：
【化１１２】
2022501429.tif 000113
［式中、
Ｌは、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、または、−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、または、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ＯＲ６、または、ＮＲ６Ｒ７であり；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、その間の原子と一緒に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、好ましくは、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＦ３またはＣＦ２ＣｌなどのＣ１−Ｃ３ハロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または、任意に置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、またはＣ−ハロ、またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ５、またはＮであり；
Ｒ５は、ＺがＣＨである場合、Ｈ、またはハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；および、
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または、任意に置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクルを形成している。］
で示される化合物、または互変異性体またはそのＮ−オキシド、またはそれらそれぞれの同位体異性体、またはそれらそれぞれのプロドラッグ、またはそれらの立体異性体、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩、またはそれらそれぞれの溶媒和物。
【０２９１】
実施形態２
式（ＩＡ）：
【化１１３】
2022501429.tif 000114
［式中、可変基は、実施形態１で定義されたとおりである。］
で示される、実施形態１の化合物。
【０２９２】
実施形態３
式（ＩＩＡ）〜式（ＩＩＥ）：
【化１１４】
2022501429.tif 000115
［式中、
Ｒ１０は、５〜６員のヘテロアリールであり、好ましくは、該ヘテロアリール部分は最大２個の環窒素原子を有し；
Ｒ２０は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、または、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ２０は、メチル、任意に置換されていてもよいイソプロピル、または、シクロプロピルであり；
Ｒ３０は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、または、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキル、好ましくは、任意に置換されていてもよいシクロプロピルであり；および、
残りの可変基は、実施形態１で定義されたとおりである。］
から選択される、実施形態２の化合物。
【０２９３】
実施形態４
Ｘは、Ｏである、実施形態２または３の化合物。
【０２９４】
実施形態５
Ｒ１は、５〜１０員のヘテロアリール、好ましくは、該ヘテロアリール部分は、最大２個の環窒素原子を含み、または、Ｒ１は、４〜１０員のヘテロサイクル、好ましくは、該ヘテロシクリル部分は、最大２個の環窒素原子を含む、実施形態２〜４のいずれか１つの化合物。
【０２９５】
実施形態６
Ｒ１は：−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、
【化１１５】
2022501429.tif 000116
である、実施形態２〜５のいずれか１つの化合物。
【０２９６】
実施形態７
Ｒ１は、ピリミジニル、または、ピラゾリルである、実施形態２〜６のいずれか１つの化合物。
【０２９７】
実施形態８
Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、または、任意に置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ２は、メチル、任意に置換されていてもよいイソプロピル、または、シクロプロピルである、実施形態２〜７のいずれか１つの化合物
【０２９８】
実施形態９
Ｒ２は：メチル、イソプロピル、ターシャリーブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
【化１１６】
2022501429.tif 000117
である、実施形態２〜７のいずれか１つの化合物。
【０２９９】
実施形態１０
Ｒ３は：Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または、テトラヒドロピラニルである、実施形態２〜９のいずれか１つの化合物。
【０３００】
実施形態１１
Ｒ２およびＲ３は、一緒に、
【化１１７】
2022501429.tif 000118
を形成している、実施形態２〜６のいずれか１つの化合物。
【０３０１】
実施形態１２
Ｒ４は、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、好ましくは、ここで、該アルキル基は、１つまたは複数のハロ置換基によって置換され、より好ましくは、Ｒ４は、ＣＦ３、または、ＣＦ２Ｃｌである、実施形態２〜１１のいずれか１つの化合物。
【０３０２】
実施形態１３
Ｒ５は、Ｈである、実施形態２〜１２のいずれか１つの化合物。
【０３０３】
実施形態１４
Ｙは、ＣＨである、実施形態２〜１３のいずれか１つの化合物。
【０３０４】
実施形態１５
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）：
【化１１８】
2022501429.tif 000119
［式中、残りの可変基は、実施形態１で定義されたとおりである。］
で示される、実施形態１の化合物。
【０３０５】
実施形態１６
実施例１〜２６および表１の式（Ｉ）の化合物から選択される化合物、または互変異性体またはそのＮ−オキシド、またはそれらそれぞれの同位体異性体、またはそれらそれぞれのプロドラッグ、またはそれらの立体異性体、またはそれらそれぞれの薬学的に許容される塩、またはそれらそれぞれの溶媒和物。
【０３０６】
実施形態１７
実施形態２〜１６のいずれか１つの化合物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、を含む組成物。
【０３０７】
実施形態１８
アベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）、または、キメラタンパク質ＢＣＲ−ＡＢＬ１からなる群から選択されるタンパク質のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する方法であって、有効量の実施形態２〜１６のいずれか１つの化合物、または実施形態１７の組成物を、タンパク質に接触させることを含む、方法。
【０３０８】
実施形態１９
ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性の調節によって、疾患の病態および／または症状を予防、抑制または改善する、患者における疾患の治療方法であって、治療有効量の実施形態２〜１６のいずれか１つの化合物、または実施形態１７の組成物を、患者に投与することを含む、方法。
【０３０９】
実施形態２０
治療有効量の実施形態２〜１６のいずれか１つの化合物、または実施形態１７の組成物を患者に投与することを含む、患者における白血病を治療する方法であって、白血病が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、方法。
【０３１０】
実施形態２１
白血病が、ＣＭＬまたはＡＬＬであり、該方法は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、およびバフェチニブから選択される治療有効量の化合物を投与することをさらに含む、実施形態２０の方法。
【０３１１】
実施形態２２
ＣＭＬが、イマチニブ、ニロチニブ、およびダサチニブのうちの１つまたは複数による治療などの、標準治療に対して耐性がある、実施形態２０または２１の方法。
【０３１２】
実施形態２３
ＡＭＬが、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の後に発症する二次性ＡＭＬである、実施形態２０または２１の方法。
【実施例】
【０３１３】
以下の略語は、本願に関連し得るものである。
略語
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｕ：ブチル
Ｂｚ：ベンゾイル
ＣＭＣ：カルボキシメチルセルロース
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＤＳＣ：Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、または、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート、
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
Ｐｒ：プロピル
Ｐｙ：ピリジン
ｒｔ：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＢＤＰＳ：ターシャリーブチルジフェニルシリル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔｓ：トシル
Ｘｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０３１４】
合成例
式（Ｉ）の化合物の製造：合成スキーム
式（Ｉ）の化合物の実施例において以下に示されるように、特定の実施形態の例において、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般法によって製造される。一般法は、本発明の特定の化合物の合成を表すものであるが、以下の一般法、および当業者に知られた他の方法は、本明細書に記載される、すべての化合物およびサブクラス、およびそれらの各化合物のスピーシーズに適用できることが理解される。
【０３１５】
スキーム１
【化１１９】
2022501429.tif 000120
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである。］
式（Ｓ７）の化合物は、スキーム１に示す一般合成法によって製造することができる。これに限定されるものではないがトリエチルアミンなどの塩基を含む、エタノールなどの適切な溶媒中で、約室温から還流の温度で、３０分から８時間の時間、様々な第１級アミン（Ｓ１）で１ａを処理することにより、容易に、ニトロアニリン（Ｓ２）を製造することができる。フェニレンジアミン（Ｓ３）は、これに限定されるものではないが酢酸などの溶媒中で、約室温から還流の温度で、約１時間からの時間で、これに限定されるものではないが鉄などの還元剤を用いて、ニトロアニリン（Ｓ２）の還元によって、形成することができる。フェニレンジアミン（Ｓ３）からベンズイミダゾール（Ｓ４）への環化は、これに限定されるものではないがｐ−ＴｓＯＨなどの酸の存在下で、これに限定されるものではないがオルトギ酸トリメチルなどの試薬を用いて、約室温から１００℃の温度、約１０分から１時間の時間で、実施することができる。式（Ｓ５）の化合物は、臭化物（Ｓ４）から、これに限定されるものではないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒条件下、水および無機塩基（これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなど）の存在下、有機溶媒（これに限定されるものではないが、１，４−ジオキサンなど）中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリックのボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより、製造することがでる。エステル（Ｓ５）を、水、および、これに限定されるものではないがメタノールおよび／またはテトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在下、これに限定されるものではないが水酸化リチウムなどの水酸化物供給源によって処理することにより、式（Ｓ６）のカルボン酸が得られる。カルボン酸（Ｓ６）を、これに限定されるものではないが、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬で、これに限定されるものではないがジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、および、アミン（１ｈ）で反応させることにより、式（Ｓ７）のアミドが得られる。
【０３１６】
スキーム２
【化１２０】
2022501429.tif 000121
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりであり；Ｘは、ハロゲンであり；および、Ｚは、ＣＨ、またはＮである。］
式（Ｓ１０）の化合物は、スキーム２に示す一般合成法によって製造することができる。エステル（Ｓ５）を、水、および、これに限定されるものではないがメタノールおよび／またはテトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在下、これに限定されるものではないが水酸化リチウムなどの水酸化物供給源で、処理することにより、式（Ｓ８）のカルボン酸が得られる。カルボン酸（Ｓ８）を、これに限定されるものではないが、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬、これに限定されるものではないがジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、および、アミン（１ｈ）で反応させることにより、式（Ｓ９）のアミドが得られる。式（Ｓ１０）の化合物は、ハライド（Ｓ９）から、これに限定されるものではないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒条件下、水および無機塩（これに限定されるものではないが炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなど）の存在下、有機溶媒（これに限定されるものではないが１，４−ジオキサンなど）中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリックのボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより、製造することができる。
【０３１７】
スキーム３
【化１２１】
2022501429.tif 000122
［式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物で定義されたとおりである。］
式（Ｓ１５）の化合物は、スキーム３に示す一般合成法によって製造することができる。化合物（３ａ）を、約８０℃〜１３０℃の温度、約１時間から２時間、様々なカルボン酸で処理することにより、式（Ｓ１１）のベンズイミダゾールが得られる。ベンズイミダゾール（Ｓ１１）を、これに限定されるものではないが炭酸カリウムなどの塩基の存在下、これに限定されるものではないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、約５０℃の温度で、約３時間、ヨウ化メチルで処理することにより、ベンズイミダゾール（Ｓ１２）が得られる。エステル（Ｓ１２）を、水、および、これに限定されるものではないがメタノールおよび／またはテトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在下、これに限定されるものではないが、水酸化リチウムなどの水酸化物供給源で処理することにより、式（Ｓ１３）のカルボン酸が得られる。カルボン酸（Ｓ１３）を、これに限定されるものではないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、約室温で、約３０分間、これに限定されるものではないが１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬、これに限定されるものではないがジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、およびアミン（１ｈ）と反応させることにより、式（Ｓ１４）のアミドが得られる。式（Ｓ１５）の化合物は、臭化物（Ｓ１４）から、これに限定されるものではないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒条件下、水、および、無機塩（これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなど）の存在下、有機溶媒（これに限定されるものではないが、１，４−ジオキサンなど）中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリックのボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより、製造することができる。
【０３１８】
スキーム４
【化１２２】
2022501429.tif 000123
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである。］
式（Ｓ２０）の化合物は、スキーム４に示す一般合成法によって製造することができる。式（Ｓ１６）の置換フェニレンジアミンを、約８０℃〜１３０℃の温度で、約１時間から２時間、様々なカルボン酸で処理することにより、式（Ｓ１７）のベンズイミダゾールが得られる。エステル（Ｓ１７）を、水、および、これに限定されるものではないがメタノールおよび／またはテトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在下、これに限定されるものではないが水酸化リチウムなどの水酸化物供給源で処理することにより、式（Ｓ１８）のカルボン酸が得られる。カルボン酸（Ｓ１８）を、これに限定されるものではないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、約室温で、約３０分間、これに限定されるものではないが１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬、これに限定されるものではないがジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、および、アミン（１ｈ）と反応させることにより、（Ｓ１９）のアミドが得られる。式（Ｓ２０）の化合物は、臭化物（Ｓ１９）から、これに限定されるものではないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒条件下、水、および、無機塩（これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなど）の存在下、有機溶媒（これに限定されるものではないが、１，４−ジオキサンなど）中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリックのボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより、製造することができる。
【０３１９】
スキーム５
【化１２３】
2022501429.tif 000124
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである。］
式（Ｓ２６）の化合物は、スキーム５に示す一般合成法によって製造することができる。エステル（Ｓ２１）を、水、および、これに限定されるものではないがメタノールおよび／またはテトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在下、これに限定されるものではないが水酸化リチウムなどの水酸化物供給源で処理することにより、式（Ｓ２２）のカルボン酸が得られる。カルボン酸（Ｓ２２）を、これに限定されるものではないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温から５０℃の温度で、約２時間、これに限定されるものではないが１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬、これに限定されるものではないがジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、および、アミン（１ｈ）と反応させることにより、式（Ｓ２３）のアミドが得られる。フェニレンジアミン（Ｓ２４）は、これに限定されるものではないが鉄などの還元剤を用いて、これに限定されるものではないが酢酸などの溶媒中、約３５℃の温度で、約３時間、ニトロアニリン（Ｓ２３）の還元により、形成することができる。式（Ｓ２４）の置換フェニレンジアミンを、約８０℃〜１３０℃の温度で、約１時間から２時間、様々なカルボン酸で処理することにより、式（Ｓ２５）のベンズイミダゾールが得られる。式（Ｓ２６）の化合物は、臭化物（Ｓ２５）から、これに限定されるものではないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒条件下、水、および、無機塩（これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなど）の存在下、有機溶媒（これに限定されるものではないが、１，４−ジオキサンなど）中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリックのボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより、製造することができる。
【０３２０】
スキーム６
【化１２４】
2022501429.tif 000125
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである。］
式（Ｓ２９）の化合物は、スキーム６に示す一般合成法によって製造することができる。式（Ｓ２７）の化合物は、臭化物（Ｓ２５）から、これに限定されるものではないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒条件下、水、および、無機塩（これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなど）の存在下、有機溶媒（これに限定されるものではないが、１，４−ジオキサンなど）中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリックのボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより、製造することができる。エステル（Ｓ２７）を、水、および、これに限定されるものではないがメタノールおよび／またはテトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在下、これに限定されるものではないが水酸化リチウムなどの水酸化物供給源で処理することにより、式（Ｓ２８）のカルボン酸が得られる。カルボン酸（Ｓ２８）を、これに限定されるものではないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温から５０℃の温度で、約２時間、これに限定されるものではないが１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬、これに限定されるものではないがジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、および、アミン（１ｈ）と反応させることにより、式（Ｓ２９）のアミドが得られる。
【０３２１】
スキーム７
【化１２５】
2022501429.tif 000126
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりであり；Ｘは、ハライドであり；および、本明細書において、Ｒ１５およびＲ１６は、任意の置換基である。］
式（Ｓ３８）の化合物は、スキーム７に示す一般合成法によって製造することができる。これに限定されるものではないが塩酸などの酸の存在下、これに限定されるものではないが酢酸エチルなどの有機溶媒中、約１５℃の温度、約２時間で、式（Ｓ３０）の化合物は、式（Ｓ３１）の化合物に変換することができる。アミン（Ｓ３１）を、約１５℃の温度で、約１時間、エタノールなどの適切な溶媒中、（１ａ）で、これに限定されるものではないがトリエチルアミンなどの塩基とともに、処理することにより、容易に、ニトロアニリン（Ｓ３２）を得ることができる。フェニレンジアミン（Ｓ３３）は、これに限定されるものではないが鉄などの還元剤を用いて、これに限定されるものではないが酢酸などの溶媒中で、約室温から還流の温度で、約１時間からの時間で、ニトロアニリン（Ｓ３２）の還元により、形成することができる。カルボン酸（Ｓ３３）を、これに限定されるものではないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、約室温の温度で、１６時間、これに限定されるものではないが１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬で、これに限定されるものではないがジイソプロピルエチルアミンなどの塩基とともに、反応させることにより、式（Ｓ３４）のベンズイミダゾールが得られる。エステル（Ｓ３４）を、水、および、これに限定されるものではないがメタノールおよび／またはテトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在下、これに限定されるものではないが水酸化リチウムなどの水酸化物供給源で処理することにより、式（Ｓ３５）のカルボン酸が得られる。カルボン酸（Ｓ３５）を、これに限定されるものではないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、約４０℃の温度で、約６時間、これに限定されるものではないが、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬、これに限定されるものではないがピリジンなどの塩基、および、アミン（１ｈ）と反応させることにより、式（Ｓ３６）のアミドが得られる。式（Ｓ３７）の化合物は、臭化物（Ｓ３６）から、これに限定されるものではないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒条件下、水、および、無機塩（これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなど）の存在下、有機溶媒（これに限定されるものではないが、１，４−ジオキサンなど）中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリックのボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより、製造することができる。あるいは、式（Ｓ３７）の化合物は、スティルカップリングにより製造することができる。臭化物（Ｓ３６）は、これに限定されるものではないがパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒条件下、これに限定されるものではないがトルエンなどの有機溶媒中、高温で、スタンナン化合物（Ｓ３８）に変換される。スタンナン化��物（Ｓ３８）は、これに限定されるものではないがパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒条件下、これに限定されるものではないがＤＭＳＯなどの有機溶媒中、高温で、様々なアリールまたはヘテロアリールのハライドで処理することができる。
【０３２２】
スキーム８
【化１２６】
2022501429.tif 000127
［式中、Ｒ１およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義されたとおりである。］
式（Ｓ４０）の化合物は、スキーム８に示す一般合成法によって製造することができる。化合物（Ｓ３８）を、約５０℃の温度で、約１６時間、テトラメトキシ−アルカンで処理することにより、式（Ｓ３９）の化合物を得ることができる。式（Ｓ４０）の化合物は、臭化物（Ｓ３９）から、これに限定されるものではないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒条件下、水、および、無機塩（これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなど）の存在下、有機溶媒（これに限定されるものではないが、１，４−ジオキサンなど）中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリックのボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより、製造することができる。
【０３２３】
スキーム９
【化１２７】
2022501429.tif 000128
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりであり；および、Ｒ１５およびＲ１６は、任意の置換基である。］
式（Ｓ３７およびＳ４１）の化合物は、スキーム９に示す一般合成法によって製造することができる。化合物（Ｓ３６）を、これに限定されるものではないがトルエンなどの有機溶媒中、高温で、これに限定されるものではないが、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒条件下、様々なアリールおよびヘテロアリールのスタンナン化合物で処理することにより、化合物（Ｓ３７）が得られる。加えて、臭化物（Ｓ３６）を、これに限定されるものではないがテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中、高温で、これに限定されるものではないが、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートまたは（Ｂｕ４ＮＣｕＩ２）２などの、パラジウム触媒または銅条件下、様々なアミンで処理することにより、式（Ｓ４１）の化合物が得られる。
【０３２４】
スキーム１０
【化１２８】
2022501429.tif 000129
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである。］
式（Ｓ４６）化合物は、スキーム１０に示す一般合成法によって製造することができる。鉄および酢酸の存在下、化合物（Ｓ４２）は、環化して、式（Ｓ４３）の化合物が得られる。エステル（Ｓ４３）を、水、および、これに限定されるものではないがメタノールおよび／またはテトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在下、これに限定されるものではないが水酸化リチウムなどの水酸化物供給源で処理することにより、式（Ｓ４４）のカルボン酸が得られる。カルボン酸（Ｓ４４）を、これに限定されるものではないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、約４０℃の温度で、約６時間、これに限定されるものではないが１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬、これに限定されるものではないがピリジンなどの塩基、および、アミン（１ｈ）と反応させることにより、式（Ｓ４５）のアミドが得られる。式（Ｓ４６）の化合物は、臭化物（Ｓ４５）から、これに限定されるものではないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒条件下、水、および、無機塩（これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなど）の存在下、有機溶媒（これに限定されるものではないが、１，４−ジオキサンなど）中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリックのボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより、製造することができる。
【０３２５】
実施例１（一般法Ａ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
表題の化合物は、スキーム１に従って製造した。この一般法Ａは、スキーム１を例示しており、および、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。
【化１２９】
2022501429.tif 000130
【０３２６】
メチル  ３−ブロモ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート  （１ｃ）
メチル  ３−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾエート（１ａ、３ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、メチルアミン塩酸塩（１ｂ、８７４．２３ｍｇ、１２．９５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．２８ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ、４．５１ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を、１５℃で、１２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．５０）において極性の大きい１つの主要な新しいスポットを検出した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮して、黄色の固体として、１ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.5 Hz, 3H).
【０３２７】
メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（メチルアミノ）ベンゾエート  （１ｄ）
メチル  ３−ブロモ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート（１ｃ、１．５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１５℃で、Ｆｅ（２．９０ｇ、５１．８９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を、一度に、加えた。混合物を、１５℃で、１時間、撹拌した。他のバッチのＦｅ（８６９．３１ｍｇ、１５．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を、１５℃で、一度に加え、混合物を、３５℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３０）により、１ｃは完全に消費されたことが示され、および、極性の大きい１つの主要な新しいスポットを検出した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×４）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。褐色の油として、化合物１ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.61 (br s, 1H), 2.81-2.72 (m, 3H).
【０３２８】
メチル  ７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート  （１ｅ）
メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（メチルアミノ）ベンゾエート（１ｄ、０．１ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトリメトキシメタン（１５ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（６．６５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を、１００℃で、１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、１ｄは完全に消費されたことが示され、および、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、および、真空で濃縮して、白色の固体として、１ｅを得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.00-3.92 (m, 3H).
【０３２９】
メチル  １−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート  （１ｆ）
メチル  ７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１ｅ、０．１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、ピリミジン−５−イルボロン酸（９２．０９ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を含む、ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．０３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（７８．７７ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、１００℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、１ｅの残存が示され、および、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。混合物を、ろ過し、および、濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝９：１）により精製した。褐色の固体として、化合物１ｆを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.35 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.51 (s, 3H).
【０３３０】
１−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  （１ｇ）
メチル  １−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１ｆ、０．０４５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、１５℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４．０８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、１５℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、１ｆは完全に消費されたことが示され、および、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。混合物を、ＨＣｌ水（１Ｍ）で、ｐＨ＝５に調整し、濃縮して、褐色の固体として、粗製の生成物１ｇを得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３３１】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１）
１−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１ｇ、０．０４ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（３３．５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（７１．７９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１５℃で、ＤＩＥＡ（６１．００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、８２．２１ｕＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を、１５℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、１ｇは完全に消費されたことが示され、および、目的の質量が検出された。混合物を濃縮し、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件、カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００＊３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％−５０％、１４分）により精製して、黄色の固体として、表題の化合物１を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.31 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H).
【０３３２】
実施例２（一般法Ｂ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
表題の化合物は、スキーム２に従って製造した。この一般法Ｂは、スキーム２を例示しており、そして、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。
【化１３０】
2022501429.tif 000131
【０３３３】
７−ブロモ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  （２ｂ）
メチル  ７−ブロモ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１ｅと同様の方法により合成される；２ａ、１４０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７．１０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を、１５℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、２ａは完全に消費されたことが示され、および、目的のＭＳが検出された。水相を、ＨＣｌ水の添加によって、ｐＨ＝５に酸性化した。混合物を、ろ過し、真空で濃縮し、白色の固体として、化合物２ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br s, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 8.19 (d, J = 1.1 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 5.37 (br d, J = 6.2 Hz, 1 H) 4.94-5.07 (m, 1 H) 4.01-4.11 (m, 1 H) 2.86-2.95 (m, 2 H) 2.37-2.44 (m, 2 H).
【０３３４】
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２ｃ）
７−ブロモ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（２ｂ、１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、４−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］アニリン（７４．６６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４６．６５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、および、ＤＩＥＡ（８３．０８ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、１１１．９７ｕＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、１５℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、２ｂは完全に消費されたことが示され、および、目的のＭＳが検出された。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、白色の固体として、２ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 8.40 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 8.05 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 5.37 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) 4.96-5.08 (m, 1 H) 4.01-4.13 (m, 1 H) 2.89-2.98 (m, 2 H) 2.36-2.43 (m, 2 H).
【０３３５】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２ｃ、４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、ピリミジン−５−イルボロン酸（２０．３７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の、ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．０１ｍｇ、８．２２ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、および、Ｋ３ＰＯ４（５２．３４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を、１００℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、２ｃは完全に消費されたことが示され、および、目的のＭＳが検出された。水相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊３０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％−４５％、１０分）により精製して、白色の固体として、表題の化合物２を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C23H18O3N5ClF2) として m/z 486.1, LCMS検出値 m/z 486.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) 9.06 (s, 2 H) 8.62 (s, 1 H) 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 5.21 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) 3.97 (quin, J = 8.0 Hz, 1 H) 3.66 (sxt, J = 7.1 Hz, 1 H) 2.06-2.16 (m, 4 H).
【０３３６】
実施例３（一般法Ｃ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド
表題の化合物は、スキーム３に従って製造した。この一般法Ｃは、スキーム３を例示しており、そして、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。
【化１３１】
2022501429.tif 000132
【０３３７】
メチル  ４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート  （３ｂ）
メチル  ３，４−ジアミノ−５−ブロモベンゾエート（１ｄと同様の方法により合成される；３ａ、０．２ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ＣＨＦ２ＣＯＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を、１３０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、出発物質が消費されたことが示され、ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ×３）で洗浄し、その後、濃縮し、褐色の固体として、３ｂを得た。粗製の生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３３８】
メチル  ４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート  （３ｃ）
メチル  ４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（３ｂ、２００ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７１．８２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、およびＭｅＩ（９３０．５２ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、４０８．１２ｕＬ、１０ｅｑ）を加えた。混合物を、５０℃で、１０時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により、出発物質が消費されたことが示された。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、黄色の固体として、３ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.17-6.85 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
【０３３９】
４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸  （３ｄ）
メチル  ４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（３ｃ、１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、２５℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０．２４ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、５０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により、出発物質が消費されたことが示された。混合物を濃縮し、ＨＣｌ水（１Ｍ）をｐＨ＝３〜４になるまで加えた。懸濁液をろ過し、固体をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、黄色の固体として、３ｄを得た。粗製の生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70-7.32 (m, 1H), 4.02 (s, 3H).
【０３４０】
４−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド  （３ｅ）
４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸（３ｄ、１１０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９３．２０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、１２５．６１ｕＬ、３ｅｑ）、および、ＨＡＴＵ（２０５．６５ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を、２５℃で、０．５時間、撹拌し、その後、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１ｈ、８３．７６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を、２５℃で、３．５時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、出発物質が消費されたことが示され、および、ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、３ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18-6.88 (m, 1H), 4.07 (s, 3H).
【０３４１】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド  （３）
４−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド（３ｅ、１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、およびピリミジン−５−イルボロン酸（５１．５６ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の、ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、Ｋ３ＰＯ４（１３２．４９ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．２２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で、４時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費されたことが示され、および、目的の生成物が検出された。混合物を水にそそぎ込み、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊３０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％−５０％、１０分）により精製して、白色の固体として、表題の化合物３を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C21H14ClF4N5O2) として m/z 480.1, LCMS検出値 m/z 480.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.55 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.69-7.37 (m, 3H), 4.08 (s, 3H).
【０３４２】
実施例４
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド
【化１３２】
2022501429.tif 000133
【０３４３】
メチル  ７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート  （４ａ）
メチル  ３，４−ジアミノ−５−ブロモベンゾエート（１ｄと同様の方法により合成される；３ａ、０．１６ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）の混合物に、２０℃で、４−メチルベンゼンスルホン酸（１１．２４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を、１００℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を水（２０ｍＬ）にそそぎ込み、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出た。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、真空で濃縮し、褐色の油として、４ａを得た。
【０３４４】
メチル  ４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート  （４ｂ）
メチル  ７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（４ａ、０．１５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮａＨ（４４．５９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、純度６０％、２ｅｑ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（１５８．２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、６９．４０ｕＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、１５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を水（２０ｍＬ）にそそぎ込み、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、生成物を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、褐色の油として、４ｂを得た。
【０３４５】
メチル  １，２−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート  （４ｃ）
メチル  ４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（４ｂ、０．０２ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピリミジン−５−イル−ボロン酸（２６．２６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、およびＫ３ＰＯ４（４４．９８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の、ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．１７ｍｇ、７．０６ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を水にそそぎ込み、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．３７）により精製して、黄色の油として、４ｃを得た。
【０３４６】
１，２−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸  （４ｄ）
４ｃ（０．０１５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．４６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、１５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を水にそそぎ込み、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、赤色の固体として、４ｄを得た。粗製の生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３４７】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド  （４）
１，２−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸（４ｄ、１５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、ＨＡＴＵ（２５．５１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１４．４５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１９．４８ｕＬ、２ｅｑ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、２０℃で、４−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］アニリン（１ｈ、１６．２４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を、２０℃で、１６時間、撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を水にそそぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして、合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｎａｎｏ−Ｍｉｃｒｏ  ＵｎｉＳｉｌ  ５−１００  Ｃ１８  ＵＬＴＲＡ  １００＊２５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％−５０％、１１分）により精製して、白色の固体として、表題の化合物４を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C21H16ClF2N5O2) として m/z 444.1, LCMS検出値 m/z 444.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.33-9.25 (m, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
【０３４８】
実施例５（一般法Ｄ）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【０３４９】
表題の化合物は、スキーム４に従って製造した。この一般法Ｄは、スキーム４を例示しており、そして、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。
【化１３３】
2022501429.tif 000134
【０３５０】
（Ｒ）−メチル  ７−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート  （５ｂ）
（Ｒ）−メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ベンゾエート（１ｄと同様の方法により合成される；５ａ、２３０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２，２−ジフルオロ酢酸（４．５９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、３ｍＬ、６３ｅｑ）の溶液を、１１０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、５ａは完全に消費されたことが示され、および、目的のＭＳが検出された。混合物を、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、白色の固体として、５ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H), 7.37-7.75 (m, 1 H), 5.95-6.10 (m, 1 H), 5.31 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.74-3.87 (m, 2 H), 1.59 (br d, J = 7.3 Hz, 3 H).
【０３５１】
（Ｒ）−７−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  （５ｃ）
（Ｒ）−メチル  ７−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（５ｂ、１３０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０．０４ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、１５℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、５ｂは完全に消費されたことが示され、そして、目的のＭＳが検出された。水相を、ＨＣｌ水で、ｐＨ＝５に酸性化し、混合物を、ろ過し、真空で濃縮した。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。白色の固体として、化合物５ｃを得た。
【０３５２】
（Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （５ｅ）
（Ｒ）−７−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（５ｃ、１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１ｈ、６６．５４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３０．６９ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（１４８．０８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１９９．５６ｕＬ、４ｅｑ）を加えた。混合物を、１５℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、５ｃは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、黄色の油として、５ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.43-7.71 (m, 1 H), 7.38 (br d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.02 (br d, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.23-5.45 (m, 1 H), 3.72-3.93 (m, 2 H), 1.60 (br d, J = 6.8 Hz, 3 H).
【０３５３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （５）
（Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（５ｅ、６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、およびピリミジン−５−イルボロン酸（２８．３４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．３７ｍｇ、１１．４４ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、およびＫ３ＰＯ４（７２．８２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を、１００℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、５ｅは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、白色の固体として、表題の化合物５を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C23H18O3N5ClF4) として m/z 524.1, LCMS検出値 m/z 524.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 9.07 (s, 2 H) 8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 2 H) 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 7.42-7.70 (m, 1 H) 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 5.11 (t, J = 5.1 Hz, 1 H) 4.25-4.45 (m, 1 H) 3.41-3.63 (m, 2 H) 1.37 (br d, J = 7.1 Hz, 3 H).
【０３５４】
実施例６（一般法Ｅ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソプロピル−１−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
表題の化合物は、スキーム５に従って製造した。この一般法Ｅは、スキーム５を例示しており、そして、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。
【化１３４】
2022501429.tif 000135
【０３５５】
３−ブロモ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸  （６ａ）
メチル  ３−ブロモ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート（１ｃ、１．７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９３．５５ｍｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を一度に加えた。混合物を、６０℃で、１２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．０）により、１ｃは完全に消費されたことが示され、極性の大きい１つの主要な新しいスポットを検出した。混合物を、ＨＣｌ水（１Ｍ）で、ｐＨ＝３に調整した。混合物を、ろ過し、黄色の固体を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）により洗浄して、黄色の固体として、６ｂを得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３５６】
３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンズアミド  （６ｂ）
３−ブロモ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸（６ａ、１．２７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、および４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１ｈ、１．５０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．２８ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（７７５．２８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、１．１ｅｑ）を一度に加えた。混合物を３０℃に加熱し、そして、１２時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、目的の質量を有する１つの主要なピークの検出が示された。混合物を濃縮し、反応残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、黄色の固体として、６ｂを得た。
【０３５７】
３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド  （６ｃ）
３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンズアミド（６ｂ、２．１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に、２０℃で、Ｆｅ（２．６０ｇ、４６．６０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を一度に、加えた。混合物を、３５℃で、３時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により、６ｂは完全に消費されたことが示され、１つの新しいスポットが形成された。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、混合物を、セライト（商標）パッドを通してろ過した。ろ液を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ×３）および食塩水（２０ｍＬ）により洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、黄色の固体として、６ｃを得た。粗製の生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３５８】
３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド  （６ｄ）
３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド（６ｃ、０．０７５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、２−メチルプロパン酸（３１４．１８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３３０．７２ｕＬ、２０ｅｑ）の混合物を、１３０℃で、１２時間、撹拌した。混合物は、褐色から暗色に変わった。ＬＣ−ＭＳにより、６ｅは完全に消費されたことが示され、目的の質量が検出された。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、黄色の油として、６ｄを得た。
【０３５９】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−イソプロピル−１−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （６）
３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド（６ｄ，０．０３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、およびピリミジン−５−イルボロン酸（１５．７３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の、ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合物に、１５℃で、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６４ｍｇ、６．３５ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（４０．４１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を一度に加えた。混合物を、１１０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質は完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。混合物を、セライト（商標）パッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００＊３０  ５ｕ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１４分）により精製して、白色の固体として、表題の化合物６を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C23H20O2N5ClF2) として m/z 472.1, LCMS検出値 m/z 472.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.34 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０３６０】
実施例７（一般法Ｆ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
表題の化合物は、スキーム６に従って製造した。この一般法Ｆは、スキーム６を例示しており、そして、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。
【化１３５】
2022501429.tif 000136
【０３６１】
メチル  １，２−ジメチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート  （７ｂ）
メチル  ７−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１ｅと同様の方法により合成される；７ａ、０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、およびピリミジン−５−イルボロン酸（６５．６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．７７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（４２３．２８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝８：１、Ｒｆ＝０．２０）により、７ａは完全に消費されたことが示され、極性の大きい１つの主要な新しいスポットを検出した。ＬＣ−ＭＳにより、７ａは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。混合物を、ろ過し、濃縮して、残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝８：１）により精製して、淡褐色の固体として、７ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.32-3.31 (m, 3H), 2.55 (s, 3H).
【０３６２】
１，２−ジメチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  （７ｃ）
メチル  １，２−ジメチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（７ｂ、０．０６ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７．８４ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、５０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、７ｂは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。混合物を、ＨＣｌ水（１Ｍ）でｐＨ＝５に調整し、濃縮して、褐色の固体として、７ｃを得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３６３】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （７）
１，２−ジメチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（７ｃ、０．０５７ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１ｈ、４５．２４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（９６．９５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（８２．３８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、１１１．０３ｕＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を、１５℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、７ｃは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。混合物を濃縮し、粗製の残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％−５０％、１５分）により精製して、白色の固体として、表題の化合物７を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C21H16ClF2N5O2) として m/z 444.1, LCMS検出値 m/z 444.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
【０３６４】
実施例８（一般法Ｇ）
Ｎ−［４−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］フェニル］−６−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−８−カルボキサミド
表題の化合物は、スキーム７に従って製造した。この一般法Ｇは、スキーム７を例示しており、そして、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。
【化１３６】
2022501429.tif 000137
【０３６５】
２−（２−アミノエトキシ）酢酸  （８ｂ）
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］酢酸（８ａ、８００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液を、１５℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、８）は完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として、８ｂを得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br s, 1 H) 8.09 (br s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2 H) 2.87-3.02 (m, 2 H).
【０３６６】
２−［２−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−６−ニトロ−アニリノ）エトキシ］酢酸  （８ｃ）
メチル  ３−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（１ａ、５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および２−（２−アミノエトキシ）酢酸（８ｂ、３３５．７５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ、ＨＣｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４５４．９４ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、６２５．７８ｕＬ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を、１５℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、１ａは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム長：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、２００−３００メッシュ、シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、酢酸エチル／メタノール／ＣＨ３ＣＯＯＨ＝５／１／０．１％）により精製して、黄色の固体として、８ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) 7.09 (br s, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.65 (br t, J = 5.0 Hz, 2 H) 3.19-3.28 (m, 2 H).
【０３６７】
２−［２−（２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシカルボニル−アニリノ）エトキシ］酢酸  （８ｄ）
２−［２−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−６−ニトロ−アニリノ）エトキシ］酢酸（８ｃ、４２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（６２１．９１ｍｇ、１１．１４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。反応混合物を、３５℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、８ｃは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を、セライト（商標）パッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。混合物を、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０分）により精製して、黄色の固体として、８ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 4.16 (br s, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 3.60 (br t, J = 4.9 Hz, 2 H) 3.26-3.35 (m, 2 H).
【０３６８】
メチル  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−８−カルボキシレート  （８ｅ）
２−［２−（２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシカルボニル−アニリノ）エトキシ］酢酸（８ｄ、１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０９．０３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（１０１．０７ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、１３６．２１ｕＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を、２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、８ｄは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、白色の固体として、８ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 2 H) 4.15-4.26 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H).
【０３６９】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−８−カルボン酸  （８ｆ）
メチル  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−８−カルボキシレート（８ｅ、５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．４９ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、４０℃で、６時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０）により、８ｅは完全に消費されたことが示され、より極性のある１つの主要な新しいスポットが検出された。混合物を真空下で濃縮した。混合物を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に加え、水相を、ＨＣｌ水でｐＨ＝５に酸性化した。混合物を真空下で濃縮して、白色の固体として、８ｆを得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1 H) 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 4.63 (t, J = 5.3 Hz, 2 H) 4.16 (t, J=5.3 Hz, 2 H).
【０３７０】
６−ブロモ−Ｎ−［４−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−８−カルボキサミド  （８ｇ）
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−８−カルボン酸（８ｆ、４５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１ｈ、３５．１８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の、ピリジン（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６９．１１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を、４０℃で、６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、８ｆは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、白色の固体として、８ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.11 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.96 (br s, 1 H) 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) 7.29 (br s, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 4.73 (t, J = 5.3 Hz, 2 H) 4.22 (t, J = 5.1 Hz, 2 H).
【０３７１】
Ｎ−［４−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］フェニル］−６−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−８−カルボキサミド  （８）
６−ブロモ−Ｎ−［４−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−８−カルボキサミド（８ｇ、４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、およびピリミジン−５−イルボロン酸（２０．９７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．１９ｍｇ、８．４６ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、およびＫ３ＰＯ４（５３．８９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、８ｇは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、黄色の固体として、表題の化合物８を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C22H16O3N5ClF2) として m/z 472.1, LCMS検出値 m/z 472.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 9.10 (s, 2 H) 8.42 (s, 1 H) 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.26-7.45 (m, 1 H) 7.36 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 5.03 (s, 2 H) 3.98 (br t, J = 4.9 Hz, 2 H) 3.70-3.83 (m, 2 H).
【０３７２】
実施例９（一般法Ｈ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−２−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
表題の化合物は、スキーム８に従って製造した。この一般法Ｈは、スキーム８を例示しており、そして、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。
【化１３７】
2022501429.tif 000138
【０３７３】
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （９ｂ）
３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（６ｃと同様の方法により合成される；９ａ、１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、テトラメトキシメタン（１９７．２３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、６．５ｅｑ）を加えた。混合物を、５０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、９ａは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４）により、９ａは完全に消費されたことが示され、より極性の低い１つの主要な新しいスポットが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして乾燥した。粗製の残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、白色の固体として、９ｂを得た。
【０３７４】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−２−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （９）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（９ｂ、４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（３０．４２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．９９ｍｇ、８．１８ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、および、Ｋ３ＰＯ４（５２．１２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の、ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、９ｂは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色の固体として、表題の化合物９を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C23H20ClF2N5O3) として m/z 488.1, LCMS検出値 m/z 488.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.99-3.91 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０３７５】
実施例１０
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１３８】
2022501429.tif 000139
【０３７６】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１０）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２ｃと同様の方法により合成される；１０ａ、５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１０ｂ、２３．５８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＣｕＩ（２０．７６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１５０．６５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）、および、ＤＭＥＤＡ（１９．２２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、２３．４７μＬ、２ｅｑ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、その後、混合物を、Ｎ２雰囲気下、１４０℃で、１６時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２）により精製して、粗製の生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊３０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％−５５％、１０分）によりさらに精製して、白色の固体として、表題の化合物１０を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C24H22ClF2N5O2) として m/z 486.1, LCMS検出値 m/z 486.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 3H), 3.78 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.46 (br s, 6H), 0.93 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 0.77 (br s, 2H).
【０３７７】
実施例１１
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１３９】
2022501429.tif 000140
【０３７８】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１１）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１０ａ、２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、イミダゾール（１４８．４２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０２．６４ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）、ＣｕＩ（８３．０４ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、ＤＭＥＤＡ（１１５．３１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１４０．７９ｕＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を、１２０℃で、１２時間、撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶解し、水（１０ｍＬ×５）で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊３０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％−５５％、１０分）により精製して、白色の固体として、表題の化合物１１を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 3H), 3.70 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 1.43 (br s, 6H).
【０３７９】
実施例１２
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１４０】
2022501429.tif 000141
【０３８０】
メチル  ３−（（３−ブロモ−５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−２−（メチルアミノ）フェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート  （１２ａ）
３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド（６ｃ、３００ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、および、メチル  ３−クロロ−３−オキソ−プロパノエート（１０７．１１ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、８３．６８ｕＬ、１．１ｅｑ）の、ＤＣＭの溶液に、ＴＥＡ（７２．１７ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、９９．２７ｕＬ、１ｅｑ）を、滴下して加えた。混合物を３０℃に加熱し、０．５時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、褐色の固体として、１２ａを得た。
【０３８１】
メチル  ２−（７−ブロモ−５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセテート  （１２ｂ）
メチル  ３−（（３−ブロモ−５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−２−（メチルアミノ）フェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（１２ａ、１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨの溶液を、６０℃に加熱し、６時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応物は完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。混合物を、ＥｔＯＡｃにそそぎ込み、混合物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、黄色の固体として、１２ｂを得た。
【０３８２】
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１２ｃ）
メチル  ２−（７−ブロモ−５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセテート（１２ｂ、５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＴＨＦの溶液に、ＬｉＢＨ４（１０．８３ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を、２０℃で、Ｎ２下、ゆっくり一度に加えた。混合物を３０℃に加熱し、そして、５０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応物は完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。反応混合物を０℃に冷却した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏの添加によりクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、黄色の固体として、１２ｃを得た。
【０３８３】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１２）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１２ｃ、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、ピリミジン−５−イルボロン酸（１２ｅ、２０．８８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の、ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合物に、２０℃で、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．１７ｍｇ、８．４３ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、およびＫ３ＰＯ４（５３．６６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を、一度に加えた。混合物を、１１０℃に加熱し、１２時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応物は完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。混合物を、セライト（商標）パッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗製の生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  １５０＊３０＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％  ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％−５０％、１３分）により精製して、白色の固体として、表題の化合物１２を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C22H18ClF2N5O3) として m/z 474.1, LCMS検出値 m/z 474.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
【０３８４】
実施例１３
Ｎ５−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ７−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，７−ジカルボキサミド
【化１４１】
2022501429.tif 000142
【０３８５】
メチル  ５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート  （１３ｂ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１０ａ、２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、ＴＥＡ（１７６．４９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２４２．７６ｕＬ、４ｅｑ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に、２０℃で、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０．３９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を一度に加えた。混合物を、１００℃に加熱し、ＣＯ（０．４３６ｍｍｏｌ、３ＭＰａ）下、２４時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、〜６０％の反応物の残存が示された。ＬＣ−ＭＳにより、１つの新しいピークが観測され、〜３０％の目的の化合物が検出された。ＨＰＬＣにより、６０％の反応物の残存が示された。混合物を、セライト（商標）パッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗製の生成物を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３、カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％−６５％、１２分）により精製して、白色の固体として、１３ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.40 (td, J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０３８６】
５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸  （１３ｃ）
メチル  ５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（１３ｂ、１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物に、２０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を一度に加えた。混合物を、４５℃に加熱し、２時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応物は完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）にそそぎ込み、１ＮのＨＣｌで、ｐＨ＝５に酸性化した。混合物を、ろ過し、ろ過ケーキを０．５ｍＬのＨ２Ｏにより洗浄し、真空下で乾燥して、粗製の生成物を得た。白色の固体として、粗製の残渣１３ｃを得て、さらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０３８７】
Ｎ５−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ７−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，７−ジカルボキサミド  （１３）
５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（１３ｃ、４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、シクロプロパンアミン（６．４７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、７．８５ｕＬ、１．２ｅｑ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、２０℃で、ＨＡＴＵ（３９．４８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（２４．４０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、３２．８８ｕＬ、２ｅｑ）を一度に加えた。混合物を、２０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、４０％の反応物の残存が示された。ＬＣ−ＭＳにより、１つの新しいピークが観測され、６０％の目的の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。有機層を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥して、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、白色の固体として、表題の化合物１３を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C22H21ClF2N4O3) として m/z 463.1, LCMS検出値 m/z 463.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.96 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 3.02-2.87 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.85-0.70 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H).
【０３８８】
実施例１４
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１４２】
2022501429.tif 000143
【０３８９】
メチル  ３−ブロモ−４−（（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾエート  （１４ｂ）
メチル  ３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾエート（１ｃと同様の方法により合成される；１４ａ、０．４８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、イミダゾール（１４２．０２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、および、ＴＢＤＰＳＣｌ（４５８．７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、４２８．６９ｕＬ、１．２ｅｑ）の、２５℃のＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を、２５℃で、１６時間、を撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製の生成物を得た。粗製の残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として、１ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.39-7.28 (m, 6H), 6.94-6.84 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.92 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.84-0.79 (m, 2H), 0.39-0.29 (m, 2H).
【０３９０】
メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）アミノ）ベンゾエート  （１４ｃ）
メチル  ３−ブロモ−４−（（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾエート（１４ｂ、６３４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、Ｆｅ（６０６．７９ｍｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）の、ＡｃＯＨ（７ｍＬ）溶液を、３５℃で、１時間、撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、混合物を、ろ過した。ろ液を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、混合物を濃縮した。黄色の油として、化合物１４ｃを得て、さらに精製を要しなかった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ  7.67-7.63 (m, 4H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 6H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 1.00-0.98 (m, 9H), 0.76-0.67 (m, 2H), 0.33-0.21 (m, 2H) .
【０３９１】
メチル  ７−ブロモ−１−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート  （１４ｄ）
メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１４ｃ、０．６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、およびＴｓＯＨ（１８．６６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の、ＣＨ（ＯＭｅ）３（１０ｍＬ）の溶液を、１００℃で、１時間、撹拌した。粗製の生成物を、ＴＭＢＥ／ＰＥで洗浄し、混合物をろ過し、固体を濃縮した。さらなる精製を要しなかった。黄色の固体として、化合物１４ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.05-0.93 (m, 11H), 0.67-0.54 (m, 2H).
【０３９２】
メチル  １−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート  （１４ｆ）
メチル  ７−ブロモ−１−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１４ｄ、４４０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、１２ｅ（１１６．０９ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の、ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、Ｋ３ＰＯ４（４９７．１９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．５６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を、１００℃で、４時間、撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体として、化合物１４ｆを、得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.20 (s, 1H), 8.60-8.52 (m, 2H), 8.39 (s, 2H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 6H), 7.16-7.09 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 0.87-0.76 (m, 11H), 0.30-0.23 (m, 2H).
【０３９３】
１−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  （１４ｇ）
メチル  １−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１４ｆ、３６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、２５℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０．２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を、２５℃で、３時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水相がｐＨ＝３〜４に達するまで、ＨＣｌ（１Ｍ）水溶液を加えた。水相を再度、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。さらなる精製を要しなかった。赤色の固体として、化合物１４ｇを得た。
【０３９４】
１−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１４ｉ）
１−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１４ｇ、９０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、１ｈ（３８．１０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、２５℃で、ＤＩＰＥＡ（６３．５９ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、８５．７１ｕＬ、３ｅｑ）、および、ＨＡＴＵ（９３．５５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を、２５℃で、１２時間、撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を水（１０ｍＬ×５）で洗浄し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製の生成物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。淡黄色の固体として、化合物１４ｉを得た。
【０３９５】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１４）
１−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１４ｉ、０．０３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、２５℃で、Ｎ２下、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４１．４２ｕＬ、１ｅｑ）を加えた。混合物を、２５℃で、２時間、撹拌し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊３０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％−５５％、１０分）により精製して、黄色の固体として、表題の化合物１４を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C23H18ClF2N5O3) として m/z 486.1, LCMS検出値 m/z 486.1;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.53 (s, 2H), 7.98-7.93 (m, J = 9.2 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, J = 9.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 0.61-0.52 (m, 2H), 0.49-0.41 (m, 2H).
【０３９６】
実施例１５
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１４３】
2022501429.tif 000144
【０３９７】
メチル  ３−ブロモ−４−（シクロプロピルアミノ）−５−（２，２−ジフルオロアセトアミド）ベンゾエート  （１５ｃ）
メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（シクロプロピルアミノ）ベンゾエート（１ｄと同様の方法により合成される；１５ａ、２００ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（２１２．９３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、および、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（１５ｂ）（１２２．０８ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１５℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。反応混合物を濃縮した。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、黄色の固体として、１５ｃを得た。
【０３９８】
メチル  ７−ブロモ−１−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート  （１ｄ）
１５ｄ（８０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（３ｍＬ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１．３２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。混合物を、６０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、黄色の固体として、１５ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.18-6.85 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 2H)
【０３９９】
７−ブロモ−１−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  （１５ｅ）
１５ｄ（１５２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．８６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、５０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）にそそぎ込み、ＨＣｌ（１Ｍ、Ｈ２Ｏ中）でｐＨを５に調整した。混合物を濃縮し、黄色の固体として、１５ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.04-6.89 (m, 1H), 3.65 (br dd, J = 3.4, 7.2 Hz, 1H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.37 (br s, 2H).
【０４００】
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１５ｇ）
１５ｅ（１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１ｈ（１５．７９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（３１．０１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（２１．０８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、１５℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、黄色の固体として、１５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (br s, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.37 (br d, J = 4.4 Hz, 2H).
【０４０１】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−シクロプロピル−２−（ジフルオロメチル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１５）
１５ｇ（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２５．６８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．０５ｍｇ、６．９１ｕｍｏｌ、０．０１ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（４３．９９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で、８時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、白色の固体として、表題の化合物１５を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C23H16ClF4N5O2) として m/z 506.1, LCMS検出値 m/z 506.1. 1H NMR (400 MHz, CH3OD-d4) δ 9.29 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48-7.21 (m, 3H), 3.45 (td, J = 3.3, 7.1 Hz, 1H), 0.80 (br s, 2H), 0.60 (br d, J = 6.6 Hz, 2H).
【０４０２】
実施例１６
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１４４】
2022501429.tif 000145
【０４０３】
メチル  ３−ブロモ−４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−５−ニトロベンゾエート  （１６ｂ）
メチル  ３−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（１ａ、３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（１１５．４１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３１．０２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、１５℃で、３時間、を撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、黄色の油として、１６ｂを得た
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).
【０４０４】
メチル  ４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−３−ニトロ−５−（ピリミジン−５−イル）ベンゾエート  （１６ｄ）
１６ｂ（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、１６ｃ（１４２．７６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．０８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６６．８６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で、６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、黄色の固体として、１６ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.25 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 3H), 3.15 (br s, 2H), 0.76 (s, 6H).
【０４０５】
メチル  ３−アミノ−４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−５−（ピリミジン−５−イル）ベンゾエート  （１６ｅ）
１６ｄ（７０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（１１２．８７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ４Ｃｌ（１０８．１１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。混合物を、セライト（商標）パッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、黄色の固体として、１６ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 0.76 (s, 6H).
【０４０６】
メチル  １−（１−（ジメトキシメトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート  （１６ｆ）
１６ｅ（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（１．９４ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＴＳＡ（１．０９ｍｇ、６．３２ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、黄色の油として、１６ｆを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.33 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.09 (s, 6H), 1.44 (s, 5H), 1.42 (br s, 1H).
【０４０７】
メチル  １−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート  （１６ｇ）
１６ｆ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．１Ｍ、４９９．４７ｕＬ）を加えた。混合物を、１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。反応混合物を濃縮して、黄色の油として、１６ｇを得た。生成物は精製することなく次の工程に用いた。
【０４０８】
１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  （１６ｈ）
１６ｇ（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．８６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。混合物を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）にそそいだ。溶液のｐＨを４に調整し、ＨＣｌ（１Ｍ、Ｈ２Ｏ中）の添加により、白色の固体として、１６ｈを得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４０９】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１６）
１６ｈ（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１ｈ）、ＨＡＴＵ（１８．２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１２．４１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。反応混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３、カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０＊２５  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％−６５％、１０分）により精製して、白色の固体として、表題の化合物１６を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C23H20ClF2N5O3) として m/z 488.1, LCMS検出値 m/z 488.1.  1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.41 (s, 6H).
【０４１０】
実施例１７
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１４５】
2022501429.tif 000146
【０４１１】
４−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール  （１７ｂ）
４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（１７ａ、１ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６９７．０６ｍｇ、１７．４３ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。１０分撹拌後、１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（２．１８ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくり加えた。得られた溶液を、１５℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．４）により、新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。反応混合物を濃縮した。残渣に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、水相を、酢酸エチル（６０ｍＬ）により抽出した。有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３０：１）により精製して、黄色の油として、１７ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
【０４１２】
５−ブロモ−４−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール  （１７ｄ）
１７ｂ（８５０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．４７ｍＬ、１．５ｅｑ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を、１５分間、−６０℃未満の温度を維持したまま、撹拌した。１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（１７ｃ、１．６１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、反応混合物に加え、得られた溶液を、続いてさらに２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．６）により、新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。反応混合物を、水、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加した。反応をクエンチした後、反応混合物を分液漏斗にそそぎ、分離した。有機層を濃縮し、粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４５：１〜１０：１）により精製して、黄色の固体として、１７ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
【０４１３】
４−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール  （１７ｅ）
１７ｄ（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（４１３．６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２１．５９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．７）により、新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。反応混合物を、ＫＦ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。反応をクエンチした後、反応混合物を分液漏斗にそそぎ、分離した。有機層を濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．７）により精製して、黄色の油として、１７ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 0.25 (s, 9H).
【０４１４】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１７ｇ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１０ａ、７４．５８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、１７ｅ（１２０．００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７．５８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。混合物を、水（４０ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製の生成物を得た。粗製の残渣を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、黄色の油として、１７ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.28 (br s, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 5.70-5.57 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 3H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０４１５】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１７）
１７ｇ（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を、１５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。反応混合物を濃縮した。粗製の残渣を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、白色の固体として、表題の化合物１７を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C21H17ClF3N5O2) として m/z 464.1, LCMS検出値 m/z 464.0. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.56 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.67 (br s, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４１６】
実施例１８
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−シクロプロピル−７−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１４６】
2022501429.tif 000147
【０４１７】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−シクロプロピル−７−（４−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１８ｂ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１０ａと同様の方法により合成される；１８ａ、１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、４−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（１７ｅ、８０．８１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．６５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応混合物を、１００℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。混合物を水（１０ｍＬ）にそそぎ込み、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、黄色の油として、１８ｂを得た。
【０４１８】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−シクロプロピル−７−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１８）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−シクロプロピル−７−（４−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１８ｂ、１２０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、２０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。溶媒を真空下、エバポレートし、残渣を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、食塩水（２ｍＬ）により洗浄し、濃縮して、粗製の残渣を得て、これを、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、白色の固体として、表題の化合物１８を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C21H15ClF3N5O2) として m/z 462.1, LCMS検出値 m/z 462.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ9.55 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.22 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 0.80-0.63 (m, 4H).
【０４１９】
実施例１９
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１４７】
2022501429.tif 000148
【０４２０】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１−（チエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１９ｃ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（チエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１９ａ、１３０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２ｃと同様の方法により合成される；１９ｂ、９８．８７ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（１６９．３８ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を、１００℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、水にそそぎ込み、次いで、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、白色の固体として、１９ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.36 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (br s, 2H), 5.06 (quin, J = 8.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 9.0 Hz, 2H).
【０４２１】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （１９）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１−（チエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１９ｃ、４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した混合物に、０℃で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、ｍＣＰＢＡ（７０．７４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、純度８０％、４ｅｑ）を加えた。反応混合物を、１５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、水にそそぎ込み、次いで、ＥｔＯＡＣにより抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、目的の生成物を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３７）により精製して、白色の固体として、表題の化合物１９を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C22H16ClF2N5O4S) として m/z 520.1, LCMS検出値 m/z 520.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.38 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.74 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.41-4.26 (m, 2H).
【０４２２】
実施例２０
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１４８】
2022501429.tif 000149
【０４２３】
メチル  ２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロベンゾエート  （２０ｂ）
メチル  ２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（２０ａ、２ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、１５℃で、ＴＥＡ（２．８０ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ、３．８５ｍＬ、３ｅｑ）を滴下して加え、次いで、プロパン−２−アミン（６５３．３７ｍｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、９４９．６７ｕＬ、１．２ｅｑ）を滴下して加えた。得られた混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．５０）により、２０ａは完全に消費されたことが示され、１つの主要な新しいスポットが検出された。水相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。黄色の固体として、化合物２０ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.70 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
【０４２４】
メチル  ３−ブロモ−２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロベンゾエート  （２０ｃ）
メチル  ２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロベンゾエート（２０ｂ、２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｂｒ２（２．００ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ、６４５．１６ｕＬ、１．６０ｅｑ）を加えた。混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．５０）により、２０ｂは完全に消費されたことが示された。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、黄色の固体として、２０ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ8.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49-4.34 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.29-1.27 (m, 6H).
【０４２５】
メチル  ５−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）ベンゾエート  （２０ｄ）
メチル  ３−ブロモ−２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロベンゾエート（２０ｃ、１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（１．６７ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）、および、ＮＨ４Ｃｌ（１．６０ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、１０ｅｑ）を加えた。混合物を、８０℃で、６時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により、２０ｃは完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：１）により精製した。褐色の油として、化合物２０ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
【０４２６】
メチル  ７−ブロモ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート  （２０ｅ）
メチル  ５−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）ベンゾエート（２０ｄ、１８０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ（ＯＭｅ）３（２ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１０．１６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を、１００℃で、１．５時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、２０ｄは完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。白色の固体として、化合物２０ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.64 (quind, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
【０４２７】
７−ブロモ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸  （２０ｆ）
メチル  ７−ブロモ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（２０ｅ、１４０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６．６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を、５０℃で、１２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、２０ｅは完全に消費されたことが示された。混合物を、ＨＣｌ水（１Ｍ）で、ｐＨ＝５に調整し、濃縮して、白色の固体として、２０ｆを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４２８】
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２０ｇ）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（２０ｆ、７０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０６．０７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、４−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］アニリン（１ｈ、４９．５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（９０．１３ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、１２１．４７ｕＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を、５０℃で、３時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、２０ｆが完全に消費したことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：１）により精製した。白色の固体として、化合物２０ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.70 (td, J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０４２９】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２０）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２０ｇ、５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．６８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（３８．９９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、および、Ｋ３ＰＯ４（６６．８０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を、１００℃で、６時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、２０ｇは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳを有する１つの主要なピークが検出された。混合物を濃縮し、粗製の生成物を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊５０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＭｅＯＨ］；Ｂ％：５５％−７５％、１２分）により精製して、白色の固体として、表題の化合物２０を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C22H17ClF3N5O2) として m/z 476.1, LCMS検出値 m/z 476.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.42 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.44 (br d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 (td, J = 6.8, 13.3 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０４３０】
実施例２１
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１４９】
2022501429.tif 000150
【０４３１】
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２１ｃ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２ｃと同様の方法により合成される；２１ａ、８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２１ｂ、３０．７８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、Ｋ２ＣＯ３（１８．５８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）を加えた。混合物を、８０℃で、４時間、撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３２）により、反応の終了が示された。混合物を水（２０ｍＬ）にそそぎ込み、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、粗製の生成物を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３２）により精製して、白色の固体として、２１ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.20 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.61 (dt, J = 3.7, 7.5 Hz, 1H), 0.65 (br d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.46 (br d, J = 2.4 Hz, 2H).
【０４３２】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２１）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２１ｃ、１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、および、ピリミジン−５−イルボロン酸（２１ｄ、４．８２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４２ｍｇ、１．９５ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、および、Ｋ３ＰＯ４（１２．４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を、１００℃で、６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）により洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、白色の固体として、表題の化合物２１を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C24H19ClF2N6O3) として m/z 513.1, LCMS検出値 m/z 513.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.05 (tt, J = 3.9, 7.2 Hz, 1H), 0.31-0.21 (m, 2H), 0.01-0.00 (m, 2H).
【０４３３】
実施例２２（一般法Ｉ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
表題の化合物は、スキーム９に概説される類似のカップリング反応を用いて製造した。この一般法Ｉは、スキーム９を例示しており、そして、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。
【化１５０】
2022501429.tif 000151
【０４３４】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２２）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１０ａ、１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリブチル（チアゾール−４−イル）スタンナン（２２ｂ、９７．８９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５．１９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を、ジオキサン（４ｍＬ）の入ったマイクロウェーブチューブに加えた。密封したチューブを、１５０℃、３時間、マイクロウェーブ照射下、加熱した。水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００＊３０  ５ｕ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−５０％、１０分）により精製して、黄色の固体として、表題の化合物２２を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C21H17ClF2N4O2S) として m/z 463.1, LCMS検出値 m/z 463.0.  1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.95-8.91 (m, 1H), 8.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 4.53 (td, J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４３５】
実施例２３
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１５１】
2022501429.tif 000152
【０４３６】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２３ｂ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１０ａ、９００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１５ｍＬ）の混合物に、ＰＭＢＮＨ２（３２３．００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、３０４．７１ｕＬ）、ＮａＯＢｕ−ｔ（５６５．７０ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９３．５４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７９．６８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、１／３）により精製して、黄色の固体として、２３ｂを得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C26H25ClF2N4O3) として m/z 515.2, LCMS検出値 m/z 515.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.01-5.94 (m, 1H), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.40 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０４３７】
７−アミノ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２３ｃ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２３ｂ、１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）の溶液を、２０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３条件、カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０＊２５  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％−６５％、１０分）により精製して、黄色の固体として、２３ｃを得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C18H17ClF2N4O2) として m/z 395.1, LCMS検出値 m/z 395.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.34 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.25-5.12 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０４３８】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２３）
７−アミノ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２３ｃ、１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−ホルムアミドホルムアミド（９．３７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の、ピリジン（１．５ｍＬ）の溶液に、クロロ−トリメチル−シラン（５７．７９ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、６７．５１ｕＬ）、および、ＴＥＡ（２５．１２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、３４．５５ｕＬ）を加えた。混合物を、１００℃で、１８時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、２３ｃは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  １５０＊３０＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％−６０％、１３分）により精製して、白色の固体として、表題の化合物２３を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C20H17ClF2N6O2) として m/z 447.1, LCMS検出値 m/z 447.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.50-8.45 (m, 3H), 8.23 (s, 2H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.74-3.61 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
【０４３９】
実施例２４（一般法Ｊ）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（５−オキソピロリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
この一般法Ｊにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１５２】
2022501429.tif 000153
【０４４０】
３−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸  （２４ｂ）
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２４ａ、５ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（３０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（５．７７ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で、６時間、撹拌した。混合物を、激しく撹拌しながら、氷冷水（２Ｌ）に加えた。沈殿物をろ過して、白色の固体として、２４ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.72 (dd, J = 2.2, 6.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 2.2, 5.5 Hz, 1H).
【０４４１】
３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド  （２４ｃ）
３−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（２４ｂ、１５０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）の懸濁液を、６０℃で、３時間、撹拌した。混合物を濃縮し、白色の固体として、３−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド（２１４ｍｇ、クルード）を得た。４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１ｈ、１４６．６４ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８９．８９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９１．７２ｕＬ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、３−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド（２１３．９７ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．３）により精製した。白色の固体として、化合物２４ｃを得た。
【０４４２】
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ニトロ−４−（（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド  （２４ｅ）
３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド（２４ｃ、１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、および、（４Ｓ）−４−アミノピロリジン−２−オン（２４ｄ、２２．７８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（６９．０６ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、９４．９９ｕＬ）を加えた。混合物を、５０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．１）により精製して、黄色の固体として、２４ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64 (br s, 1H), 3.80 (dd, J = 6.8, 10.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 4.2, 10.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 7.9, 17.1 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 4.8, 17.1 Hz, 1H).
【０４４３】
（Ｓ）−３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド  （２４ｆ）
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ニトロ−４−（（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（２４ｅ、０．０５３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物に、２０℃で、Ｎ２下、Ｆｅ（５６．９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、３５℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３にそそぎ込み、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、黄色の固体として、２４ｆを得た。
【０４４４】
（Ｓ）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２４ｇ）
（Ｓ）−３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ベンズアミド（２４ｆ、０．０３５８ｇ、７３．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ（ＯＭｅ）３（２ｍＬ）の混合物に、２０℃で、Ｎ２下、ＴｓＯＨ（１．２６ｍｇ、７．３１ｕｍｏｌ）を一度に加え、混合物を、２０℃で、３０分間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、酢酸エチル（３ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、黄色の固体として、２４ｇを得た。
【０４４５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（５−オキソピロリジン−３−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２４）
（Ｓ）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２４ｇ、３５．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、および、ピリミジン−５−イルボロン酸（１７．５１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）、および、ジオキサン（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．１７ｍｇ、７．０６ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９．９９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、１００℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：５、Ｒｆ＝０．１）により精製して、褐色の固体として、表題の化合物２４を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C23H17ClF2N6O3) として m/z 499.1, LCMS検出値 m/z 499.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.90 (br s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (br s, 2H), 6.12 (br s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.65 (dd, J = 6.5, 11.1 Hz, 1H), 3.51 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.82-2.60 (m, 2H).
【０４４６】
実施例２５
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１５３】
2022501429.tif 000154
【０４４７】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２５ｂ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１０ａ、０．１５ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５７．６０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、３１．１４ｕＬ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．８９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を、マイクロウェーブチューブに入れた。密封したチューブを、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で、２時間、加熱した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．６７）により精製して、白色の固体として、１ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.52 (s, 1H), 8.30-8.21 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.32 (spt, J = 6.7 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４４８】
（Ｚ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２５ｃ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２５ｂ、２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３４．３３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（４９．９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、６８．７６ｕＬ）を加えた。混合物を、７５℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、白色の固体として、２５ｃを得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C19H18ClF2N5O3) として m/z 438.1, LCMS検出値 m/z 438.3.
【０４４９】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２５）
（Ｚ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２５ｃ、０．０２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（１５．２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（９．２４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１２．７２ｕＬ）を加えた。混合物を、６０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。水相を、酢酸エチル（３ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．１）により精製して、黄色の固体として、表題の化合物２５を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C20H16ClF2N5O4) として m/z 464.1, LCMS検出値 m/z 464.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.25 (td, J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０４５０】
実施例２６
Ｎ５−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，７−ジカルボキサミド
【化１５４】
2022501429.tif 000155
【０４５１】
Ｎ５−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，７−ジカルボキサミド  （２６）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２５ｂ、３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４１．２０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（１３．８６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、白色の固体として、表題の化合物２６を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C19H17ClF2N4O3) として m/z 423.1, LCMS検出値 m/z 423.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.09 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
【０４５２】
実施例２７
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−イソプロピル−４−（ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１５５】
2022501429.tif 000156
【０４５３】
メチル  ４−クロロ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート  （２７ｂ）
メチル  ４−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（２７ａ、２００ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、および、２−ヨードプロパン（４８２．０１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２８３．５３ｕＬ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９１．８８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、２７ａは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、白色の固体として、２７ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.60-5.42 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０４５４】
メチル  ３−イソプロピル−４−（ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート  （２７ｃ）
メチル  ４−クロロ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（２７ｂ、７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、および、ピリミジン−５−イルボロン酸（６８．３８ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．１９ｍｇ、２７．５９ｕｍｏｌ）、および、Ｋ３ＰＯ４（１７５．７１ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、２７ｂは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、白色の固体として、２７ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.36 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４５５】
３−イソプロピル−４−（ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸  （２７ｄ）
メチル  ３−イソプロピル−４−（ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（２７ｃ、３５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．８８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０）により、２７ｃは完全に消費されたことが示され、より極性のある１つの主要な新しいスポットが検出された。混合物を真空下で濃縮した。その後、混合物を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に加え、水相を、ＨＣｌ水でｐＨ＝５に酸性化した。混合物を真空下で濃縮した。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。白色の固体として、化合物２７ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.69 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.80-8.67 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４５６】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−イソプロピル−４−（ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド  （２７）
３−イソプロピル−４−（ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２７ｄ、３２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、および、１ｈ（３２．８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４３．８０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、５９．０３ｕＬ）、および、ＨＡＴＵ（５１．５４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で、４時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、２７ｄは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、白色の固体として、２７を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C21H17O2N6ClF2) として m/z 459.1, LCMS検出値 m/z 459.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.38-4.09 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０４５７】
実施例２８（一般法Ｋ）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
この一般法Ｋにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１５６】
2022501429.tif 000157
【０４５８】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２８ｂ）
（Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１５ｇと同様の方法により合成される；２８ａ、３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および、１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（６３．３８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．００ｍｇ、５．７０ｕｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２．０７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、２８ａは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、黄色の固体として、２８ｂを得た。
【０４５９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （２８）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２８ｂ、２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、２８ｂは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色の固体として、２８を得た。
MS massの計算値 [M+H]+ (C22H17O2N5ClF5) として m/z 514.1, LCMS検出値 m/z 514.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.44-7.15 (m, 3H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 1.52 (br d, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４６０】
実施例２９
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−カルボキサミド２，２−ジオキシド
【化１５７】
2022501429.tif 000158
【０４６１】
６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−カルボキサミド２，２−ジオキシド  （２９ｂ）
６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−カルボキサミド（８ｇと同様の方法により合成される；２９ａ、２ｍｇ、４．０９ｕｍｏｌ）の、アセトン（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の溶液に、オキソン（５．０３ｍｇ、８．１８ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で、２４時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．７７）により、２９ａは完全に消費されたことが示され、極性の大きい１つの主要な新しいスポットを検出した。反応を硫化ナトリウムによりクエンチした。反応混合物を減圧下、濃縮し、アセトンを除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、褐色の固体として、２９ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.17-5.12 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H).
【０４６２】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−カルボキサミド２，２−ジオキシド  （２９）
６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−カルボキサミド２，２−ジオキシド（２９ｂ、６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（４．２８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４３．０９ｕｇ、１．１５ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７．３４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．３）により、２９ｂは完全に消費されたことが示され、極性の大きい１つの主要な新しいスポットを検出した。反応混合物を濃縮し、減圧下、ジオキサンを除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、そして、酢酸エチル（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、白色の固体として、２９を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.12 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75 (br t, J = 5.6 Hz, 2H).
【０４６３】
実施例３０（一般法Ｌ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
この一般法Ｌにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬および／または脱保護試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１５８】
2022501429.tif 000159
【０４６４】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （３０ａ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１０ａ、８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、および、エチニル（トリメチル）シラン（８５．６５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、１２０．８１ｕＬ）の、ＴＥＡ（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、ＣｕＩ（３．３２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２．２４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。水を反応混合物に加え、混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、白色の固体として、３０ａを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.15 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 5.65 (td, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.31 (s, 9H).
【０４６５】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （３０ｂ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（３０ａ、７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４０．６５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、２０℃で、０．５時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５）により、３０ａは消費されたことが示され、極性の大きい１つの主要な新しいスポットを検出した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、黄色の固体として、３０ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22-8.13 (m, 2H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.29 (s, 2H), 5.68-5.49 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０４６６】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （３０ｃ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（３０ｂ、５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、および、１−（アジドメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（２２．２３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１．５５ｍｇ、６．１９ｕｍｏｌ）、および、ナトリウム（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２Ｈ−フラン−３−オレート（２．４５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、黄色の固体として、３０ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.79-7.66 (m, 4H), 7.32 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.11-5.02 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０４６７】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （３０）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（３０ｃ、４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を、６０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、オフホワイトの固体として、３０を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C20H17ClF2N6O2) として m/z 447.1, LCMS検出値 m/z 447.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.63 (br s, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４６８】
実施例３１（一般法Ｍ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
この一般法Ｍにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬および／または脱保護試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１５９】
2022501429.tif 000160
【０４６９】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （３１ａ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１０ａ、９４．７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、および、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（２７０．５７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、１７１．２５ｕＬ）の、トルエン（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．８６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１３０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。水を反応混合物に加え、そして、混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、無色の油として、３１ａを得た。
【０４７０】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （３１ｂ）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−７−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（３１ａ、５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、および、３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（６４．３７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．６５ｍｇ、９．２２ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、ろ過し、酢酸エチル（３ｍＬ×３）および水で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、黄色の油として、３１ｂを得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C28H31ClF2N6O3Si) として m/z 601.2, LCMS検出値 m/z 601.2.
【０４７１】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （３１）
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（３１ｂ、２０ｍｇ、３３．２７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）の混合物を、２０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、黄色の固体として、３１を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C22H17ClF2N6O2) として m/z 471.1, LCMS検出値 m/z 471.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.16 (br s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.90-8.78 (m, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.37 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (br s, 1H), 1.36 (br d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０４７２】
実施例３２
（Ｒ）−Ｎ８−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ６，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボキサミド
【化１６０】
2022501429.tif 000161
【０４７３】
（Ｒ）−メチル  ８−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート  （３２ｂ）
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（８ｇと同様の方法により合成される；３２ａ、５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．０３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５１．９８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、７１．５０ｕＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．６１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１．８９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５．３９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および、ＤＰＰＰ（８．４７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、真空で脱気し、数回、ＣＯでパージした。混合物を、ＣＯ（２ＭＰａ）下、１２０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル＝３：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、褐色の固体として、表題の化合物３２ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.53-8.42 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.41 (br dd, J = 1.8, 6.5 Hz, 1H), 5.18-4.95 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０４７４】
（Ｒ）−８−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸  （３２ｃ）
（Ｒ）−メチル  ８−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（３２ｂ、２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．９３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、５時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。Ｈ２Ｏを加え、混合物に、ｐＨ＝５になるまで１ＭのＨＣｌを滴下して加えた。混合物を濃縮し、粗製の生成物を得て、これは、精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.38-5.26 (m, 1H), 5.16-4.90 (m, 2H), 4.29-3.98 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０４７５】
（Ｒ）−Ｎ８−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ６，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボキサミド  （３２）
（Ｒ）−８−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（３２ｃ、２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、および、メタンアミン塩酸塩（３１．３８ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５３．０２ｍｇ、０．１３９ｕｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４８．０６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、６４．７７ｕＬ）を加えた。混合物を、２０℃で、２４時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．６０）により精製して、白色の固体として、表題の化合物３２を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C21H19ClF2N4O4) として m/z 465.1, LCMS検出値 m/z 465.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.85-8.73 (m, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04-7.90 (m, 3H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.13-4.89 (m, 3H), 4.18-3.95 (m, 2H), 2.87 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０４７６】
実施例３３（一般法Ｎ）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−７−カルボキサミド
この一般法Ｎにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１６１】
2022501429.tif 000162
【０４７７】
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキサミド  （３３ｂ）、および、
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−７−カルボキサミド  （３３ｃ）
（Ｒ）−１−（３−アミノ−５−ブロモ−４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（６ｃと同様の方法により合成される；３３ａ、３３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（３７９．６８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液を、１５℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．６）により、２つの新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、３３ｂおよび３３ｃのＭＳを有する、２つのピークの検出が示された。混合物を濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜０：１）により精製して、黄色の固体として、３３ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 5.39 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.48 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
粗生成物のバッチをさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜０：１）により精製して、無色の固体として、３３ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.49 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.37 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 7.2, 11.1 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０４７８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−７−カルボキサミド  （３３）
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−７−カルボキサミド（３３ｃ、２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２．８４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２６．９４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．１９ｍｇ、８．４６ｕｍｏｌ）、および、Ｂｏｃ２Ｏ（４．６２ｍｇ、０．０２１ｕｍｏｌ、４．８６ｕＬ）の、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、３３ｃの残存が示された。この混合物に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２４．６３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７．９６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．１９ｍｇ、８．４６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で、４時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４８）により、新しいスポットの生成が示された。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４８）により精製して、粗製の生成物を得て、これを、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）によりさらに精製して、白色の固体として、３３を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C21H16ClF2N5O3) として m/z 460.1, LCMS検出値 m/z 460.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.00 (br d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.88-7.81 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 5.29 (br d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.79 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.00 (br d, J = 4.9 Hz, 3H).
【０４７９】
実施例３４（一般法Ｏ）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド
この一般法Ｏにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬および／または脱保護試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１６２】
2022501429.tif 000163
【０４８０】
（Ｒ）−メチル  ６−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート  （３４ｂ）
（Ｒ）−メチル  ４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート（８ｅと同様の方法により合成される；３４ａ、１．２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）の溶液を、７５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を濃縮し、黄色の油として、３４ｂを得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C13H13BrN2O4) として m/z 341.0, LCMS検出値 m/z 341.0.
【０４８１】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  （３４ｃ）
（Ｒ）−メチル  ６−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシレート（３４ｂ、０．９５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３３．７１ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を濃縮し、残渣を、水（５ｍＬ）に溶解した。懸濁液を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、水相に、ＨＣｌ（１Ｍ）を、ｐＨ＝３になるまで滴下して加えた。沈殿した固体をろ過で収集し、乾燥して、白色の固体として、３４ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.38 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.02 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.90 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 5.9, 10.1 Hz, 1H).
【０４８２】
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド  （３４ｄ）
（Ｒ）−６−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３４ｃ、０．８５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、および、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１ｈ、５２８．１３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の、ピリジン（１０ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０℃で、６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。反応混合物を水（３０ｍＬ）にそそぎ込み、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、白色の固体として、３４ｄを得た。
Massの計算値 [M+1]+ (C19H15BrClF2N3O4) として m/z 502.0, LCMS検出値 m/z 502.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.10 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 5.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.94 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 2.8, 10.5 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 2.27 (br s, 1H).
【０４８３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド  （３４）
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（３４ｄ、０．５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、および、ピリミジン−５−イルボロン酸（３６９．７２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、Ｋ３ＰＯ４（４２２．２７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２．７８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１７．０８ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、２２８．５１ｕＬ）を加えた。混合物を、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、黄色の固体として、３４を得た。
Massの計算値 [M+1]+ (C22H18ClF2N5O4) として m/z 490.1, LCMS検出値 m/z 490.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.29 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (br d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.30 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (br s, 1H), 5.17-4.93 (m, 2H), 4.37 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.08 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H).
【０４８４】
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド
【化１６３】
2022501429.tif 000164
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド  （３５ａ）
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（３４ｄ、０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、０℃で、ＤＡＳＴ（１９．２４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１５．７７ｕＬ）を加えた。混合物を、２５℃で、８時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、白色の固体として、３５ａを得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C19H14BrClF3N3O3) として m/z 504.0, LCMS検出値 m/z 504.0.
【０４８５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド  （３５）
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（３５ａ、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．５３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４．５５ｕＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４５ｍｇ、１．９８ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２．６２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％−５３％、１０分）により精製して、白色の固体として、３５を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C22H17ClF3N5O3) として m/z 492.1, LCMS検出値 m/z 492.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.21 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.29 (s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 5.18 (br d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.05-4.92 (m, 1H), 4.49-4.27 (m, 2H), 4.17-3.98 (m, 2H).
【０４８６】
実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド
【化１６４】
2022501429.tif 000165
【０４８７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド  （３６）
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（３２ａ、２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール（３６ａ、１５．０２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３．７３ｍｇ、４．１１ｕｍｏｌ）、および、ｔ−ＢｕＯＮａ（２Ｍ、４１．０９ｕＬ）を加えた。混合物を、１００℃で、１６時間、密封したチューブ内で、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークが示された。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４７）により、新しいスポットの生成が示された。反応混合物を濃縮した。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４７）により精製し、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊２５  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％−５５％、７分）によりさらに精製して、白色の固体として３６を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C22H21ClF2N4O4) として m/z 479.1, LCMS検出値 m/z 479.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05-4.99 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.36 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 3.3, 12.0 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０４８８】
実施例３７
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１６５】
2022501429.tif 000166
【０４８９】
メチル  ９−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （３７ｂ）
メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（１ｄと同様の方法により合成される；３７ａ、１６０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の、ギ酸（３ｍＬ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（５２１．３２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、４４１．７９ｕＬ、純度３０％）を加えた。混合物を、還流温度で、４０分間、加熱した。ＬＣＭＳにより、３７ａは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．２０）により、反応物は完全に消費されたことが示され、１つの新しいスポットが形成された。混合物を、減圧下、濃縮した。残渣を、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、白色の固体として、３７ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.24-8.18 (m, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H).
【０４９０】
９−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸  （３７ｃ）
メチル  ９−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（３７ｂ、５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．５７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、３７ｂは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。混合物を濃縮し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。その後、１ＭのＨＣｌ水を、ｐＨ＝５になるまで、反応混合物に滴下して加えた。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＨ２Ｏ（１ｍＬ）により洗浄し、乾燥して、白色の固体として、３７を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.87-4.84 (m, 2H), 3.32-3.32 (m, 2H), 2.28-2.06 (m, 4H).
【０４９１】
９−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド  （３７ｄ）
９−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（３７ｃ、４７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７２．６６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６１．７５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、８３．２２ｕＬ）、および、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１ｈ、６１．６６ｍｇ、０．３１９ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、３７ｃは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３６）により、３７ｃは完全に消費されたことが示され、１つの新しいスポットが形成された。混合物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３６）により精製して、白色の油として、３７ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H).
【０４９２】
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド  （３７）
９−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（３７ｄ、２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２４．７３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．１１ｍｇ、４．２５ｕｍｏｌ）、および、Ｋ３ＰＯ４（２７．０６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、３７ｄは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４４）により、３７ｄは完全に消費されたことが示され、１つの新しいスポットが形成された。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、白色の固体として、３７を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C22H18ClF2N5O2) として m/z 458.1, LCMS検出値 m/z 458.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26-8.23 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 4H), 7.29 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.62 (s, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.12 (br t, 2H, J = 6.1 Hz), 1.99 (br s, 4H).
【０４９３】
実施例３８（一般法Ｐ）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
表題の化合物は、スキーム１０に従って製造した。この一般法Ｐは、スキーム１０を例示しており、そして、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。
【化１６６】
2022501429.tif 000167
【０４９４】
（Ｒ）−メチル  ９−ブロモ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （３９ｂ）、および、
（Ｒ）−メチル  ９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （３８ｃ）
メチル（Ｒ）−メチル  ３−ブロモ−４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−ニトロベンゾエート（１ｄと同様の方法により合成される；３８ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）の溶液を、３０℃で、撹拌した。鉄粉末（１５５．４８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に、ゆっくり少しずつ、３２時間で加えた。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３７）により、２つの新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有する２つのピークの検出が示された。反応混合物をろ過し、ろ液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で分配した。分離した有機層を、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水（３０ｍＬ×３）により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして乾燥した。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、黄色の固体として、３８ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 6.7, 9.8 Hz, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H).
粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３７）により精製して、黄色の固体として、３８ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.38 (br dd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.26-2.04 (m, 3H).
【０４９５】
（Ｒ）−９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸  （３８ｄ）
（Ｒ）−メチル  ９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（３８ｃ、２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．４５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０）により、新しいスポットの生成が示された。混合物を濃縮し、溶媒を除去した。混合物に、１ＭのＨＣｌを、ｐＨ＝５になるまで反応混合物に滴下して加えた。混合物を濃縮し、粗製の生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４９６】
（Ｒ）−９−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド  （３８ｅ）
（Ｒ）−９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（３８ｄ、３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４．９９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２４．６２ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、１６７．９５ｕＬ）、および、４−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］アニリン（１ｈ、２８．００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）により、新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、黄色の固体として、３８ｅを得た。
【０４９７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド  （３８）
（Ｒ）−９−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（３８ｅ、１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７．９４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．５１ｍｇ、６．１６ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９．６３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．２）により、新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。混合物を濃縮した。粗製の生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００＊３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％−５０％、１２分）により精製して、白色の固体として、３８を得た。
Massの計算値 [M+1]+ (C22H18ClF2N5O2) として m/z 474.1, LCMS検出値 m/z 474.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 2.19 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.07-1.88 (m, 2H).
【０４９８】
実施例３９（一般法Ｑ）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド
この一般法Ｑにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１６７】
2022501429.tif 000168
【０４９９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド  （３９ａ）
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（３２ａ、２００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９３９．１７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．２３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４８．９７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、および、Ｋ３ＰＯ４（２６１．６８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６．２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロウェーブ下、６０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、白色の固体として、３９ａを得た。
【０５００】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド  （３９）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（３９ａ、５ｍｇ、９．３７ｕｍｏｌ）、２−ブロモピリジン−４−オール（２．４４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８５．４３ｕｇ、９．３７ｕｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．９８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロウェーブ反応器内で、１２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、３９ａは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳを検出した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％−５５％、１０分）により精製して、白色の固体として、３９を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C24H19ClF2N4O4) として m/z 501.1, LCMS検出値 m/z 501.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 6.68 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.15-4.96 (m, 2H), 4.46 (br s, 1H), 4.13 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５０１】
実施例４０（一般法Ｒ）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
この一般法Ｒにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１６８】
2022501429.tif 000169
【０５０２】
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−４−（イソプロピルアミノ）ベンズアミド  （４０ａ）
３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（９ａ、３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３０２．４４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、４０７．６０ｕＬ）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１４０．５３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１１６．１４ｕＬ）、および、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（１５８．２４ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５℃で、４時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４５）により、９ａは完全に消費されたことが示され、極性の大きい１つの主要な新しいスポットを検出した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが検出された。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色の固体として、４０ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.30 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 6.4, 12.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
【０５０３】
（Ｓ）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （４０ｂ）
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−４−（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（４０ａ、４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１ｍＬ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（２．６５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で、４時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．１５）により、４０ａは完全に消費されたことが示され、極性の大きい１つの主要な新しいスポットを検出した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが検出された。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色の固体として、４０ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.29 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.32 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.92-4.92 (m, 1H), 4.87-4.86 (m, 1H), 1.91 (br s, 3H), 1.76 (br d, J = 6.4 Hz, 6H).
【０５０４】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （４０）
（Ｓ）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４０ｂ、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２．６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４６ｍｇ、１．９９ｕｍｏｌ）、および、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１５℃で、４時間、撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、Ｒｆ＝０．２４）により、４０ｂは完全に消費されたことが示され、極性の大きい１つの主要な新しいスポットを検出した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製して、白色の固体として、４０を得た。
Massの計算値 [M+1]+ (C23H22ClF2N5O3) として m/z 490.1, LCMS検出値 m/z 490.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.34 (br s, 1H), 7.92-7.79 (m, 4H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (dd, J = 7.1, 12.0 Hz, 6H).
【０５０５】
実施例４１
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド
【化１６９】
2022501429.tif 000170
【０５０６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド  （４１）
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（３２ａ、５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４３８．３９ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ、５１４．５４ｕＬ）、（Ｂｕ４ＮＣｕＩ２）２（２３．００ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６．９５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、および、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（２．４３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的の質量の検出が示された。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製して、白色の固体として、４１を得た。
Massの計算値 [M+1]+ (C23H23ClF2N4O3) として m/z 477.1, LCMS検出値 m/z 477.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) 8.61 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.16-4.92 (m, 2H), 4.47 (br s, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.26 (br s, 4H), 2.12 (br s, 4H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５０７】
実施例４２（一般法Ｓ）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−５−（ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−７−カルボキサミド
この一般法Ｓにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１７０】
2022501429.tif 000171
【０５０８】
（Ｒ）−３−アミノ−５−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド  （４２ａ）
（Ｒ）−３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（３３ａ、２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４３９．５０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（９７３．０５ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ、７９１．１０ｕＬ）、および、ＤＭＡＰ（５２．５８ｍｇ、４３０．４０ｕｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下、１５℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．５）により、新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、黄色の油として、４２ａを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.69 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.31 (br s, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
【０５０９】
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （４２ｂ）
（Ｒ）−３−アミノ−５−ブロモ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（４２ａ、２．４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２．２２ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、６０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．５４）により、新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜２：１）により精製して、黄色の固体として、４２ｂを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 11.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.11-5.97 (m, 1H), 4.99 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 5.1, 10.4 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.68 (s, 9H), 0.00 (s, 3H),-0.12 (s, 3H).
【０５１０】
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （４２ｃ）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４２ｂ、２．４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＩ（８２２．８２ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、３６０．８９ｕＬ）、および、Ｋ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．７２）により、新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜２：１）により精製して、黄色の油として、４２ｃを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.21-6.05 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 9.2, 10.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 5.7, 10.6 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.67 (s, 9H), -0.04 (s, 3H), -0.18 (s, 3H)
【０５１１】
（Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （４２ｄ）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４２ｃ、１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．７３ｍＬ）を加えた。混合物を、１５℃で、３時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．６５）により、新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。混合物を、ＡｃＯＮＨ４（３０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜０：１）により精製して、黄色の固体として、４２ｄを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (ddd, J = 4.6, 7.4, 10.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.0, 12.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
【０５１２】
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−７−カルボキサミド  （４２ｅ）
（Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４２ｄ、５００ｍｇ、９６０．１１ｕｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液を、脱気し、Ｏ２で３回パージし、混合物を、０℃に冷却した。ＮａＨ（４６．０８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を、Ｏ２下、０〜１５℃で、６時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２、Ｒｆ＝０．５）により、新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜０：１）により精製して、白色の固体として、４２ｅを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.3, 15.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.29-5.19 (m, 1H), 5.09-4.98 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【０５１３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−５−（ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−７−カルボキサミド  （４２）
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−７−カルボキサミド（４２ｅ、２５ｍｇ、５２．８９ｕｍｏｌ）、トリブチル（ピリダジン−３−イル）スタンナン（３９．０５ｍｇ、１０５．７８ｕｍｏｌ、２ｅｑ）、パラジウム；トリｔｅｒｔ−ブチルホスファン（２．７０ｍｇ、５．２９ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）の、ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２下、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３１）により、新しいスポットの生成が示された。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳを有するピークの検出が示された。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３１）により精製して、粗製の生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００＊３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％−７０％、１２分間）によりさらに精製して、淡黄色の固体として、４２を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C22H16ClF2N5O3) として m/z 472.1, LCMS検出値 m/z 472.0; 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.28 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.39-5.26 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０５１４】
実施例４３（一般法Ｔ）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−９−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
この一般法Ｔにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１７１】
2022501429.tif 000172
【０５１５】
（Ｓ）−メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート  （４３ｂ）
（Ｓ）−メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾエート（１ｄと同様の方法により合成される；４３ａ、９７０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、および、イミダゾール（５０１．５２ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に、２０℃で、Ｎ２下、ＴＢＳＣｌ（６６６．１８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＡＰ（３６．００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、２０℃で、１２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．７）により、４３ａは完全に消費されたことが示され、１つの新しいスポットが形成された。混合物を、水（８ｍＬ×３）および食塩水（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色の油として、４３ｂを得て、これは、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５１６】
（Ｓ）−メチル  ９−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （４３ｃ）
（Ｓ）−メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（４３ｂ、１．１８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）の溶液に、２０℃で、Ｎ２下、クロロイリジウム；（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（２６８．１１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、８５℃に加熱し、７２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、４３ｂは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４）により、４３ｂは完全に消費されたことが示され、１つの新しいスポットが形成された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜２／１）により精製して、黄色の油として、４３ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.69-4.57 (m, 2H), 4.46 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.15 (br d, J = 6.4 Hz, 6H).
【０５１７】
（Ｓ）−メチル  ９−ブロモ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （４３ｄ）
（Ｓ）−メチル  ９−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４３ｃ、５５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、２０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．３８ｍＬ）を一度に加えた。混合物を、２０℃で、３０分間、撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により、４３ｃは完全に消費されたことが示され、１つの新しいスポットが形成された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（７ｍＬ×３）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色の油として、４３ｄを得て、これは、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.37-4.28 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H).
【０５１８】
（Ｓ）−９−ブロモ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸  （４３ｅ）
（Ｓ）−メチル  ９−ブロモ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４３ｄ、３２０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、２０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６１．９５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、４３ｄは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）水溶液により、ｐＨを４〜５に調整した。混合物を、ろ過し、ろ過ケーキをＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）により洗浄し、白色の固体として、４３ｅを得て、これは、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.56 (br s, 2H), 4.38-4.25 (m, 1H), 3.16-2.91 (m, 2H), 1.99 (br s, 2H).
【０５１９】
（Ｓ）−９−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド  （４３ｆ）
（Ｓ）−９−ブロモ−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（４３ｅ、２８０ｍｇ、８９９．９４ｕｍｏｌ）、および、ＨＡＴＵ（３７６．４０ｍｇ、９８９．９３ｕｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、２０℃で、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１ｈ、２０９．０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（２３２．６２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、２０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、４３ｅは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝１０：１、Ｒｆ＝０．４１）により、４３ｅは完全に消費されたことが示され、１つの新しいスポットが形成された。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）にそそぎ込み、水（５ｍＬ×４）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、黄色の固体として、４３ｆを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 10.47 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.22-2.96 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H).
【０５２０】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−９−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド  （４３）
（Ｓ）−９−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（４３ｆ、３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、および、ピリミジン−５−イルボロン酸（１５．２８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物に、２０℃で、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．５１ｍｇ、６．１６ｕｍｏｌ）、および、Ｋ３ＰＯ４（３９．２５ｍｇ、１８４．９２ｕｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、１１０℃に加熱し、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、４３ｆは完全に消費されたことが示され、目的の質量を有する１つの主要なピークが検出された。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）により、４３ｆは完全に消費されたことが示され、１つの新しいスポットが形成された。混合物を、セライトパッドを通してろ過した。パッドを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により洗浄して、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、黄色の固体として、４３を得た。
Massの計算値 [M+1]+ (C23H18ClF2N5O3) として m/z 486.1, LCMS検出値 m/z 486.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.12 (br d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 3.45 (br dd, J = 4.4, 11.7 Hz, 1H), 3.19-2.97 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H).
【０５２１】
実施例４４（一般法Ｕ）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド
この一般法Ｕにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１７２】
2022501429.tif 000173
【０５２２】
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−５−ニトロベンズアミド  （４４ｂ）
３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド（２４ｃ、１．２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、および、（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（４４ａ、２６１．１６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、２２１．３２ｕＬ）の、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（５５２．４９ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、７５９．９６）を加えた。混合物を、２５℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を濃縮し、水にそそぎ込み、ろ過し、赤色の固体として、４４ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.61-3.41 (m, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H).
【０５２３】
３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ニトロ−４−（（（（４Ｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド  （４４ｄ）
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−５−ニトロベンズアミド（４４ｂ、１．２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、および、ＴｓＯＨ（４０．４６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に、０℃で、Ｎ２下、ジメトキシメチルベンゼン（４４ｃ、１．０７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で、１２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．６０）により、４４ｂは完全に消費されたことが示され、２つの新しいスポットが形成された。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜３：１、Ｒｆ＝０．６０）により精製して、黄色の固体として、４４ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.42-7.31 (m, 14H), 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 6.6, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 6.4, 8.5 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H). 
【０５２４】
３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（（（４Ｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド  （４４ｅ）
３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ニトロ−４−（（（（４Ｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド（４４ｄ、０．７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（６５２．８６ｍｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３５℃で、０．５時間、撹拌した。ＴＬＣにより、４４ｄは完全に消費されたことが示され、１つの新しいスポットが形成された。混合物を水にそそぎ込み、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、黄色の油として、４４ｅを得た。
【０５２５】
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（（４Ｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （４４ｆ）
３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（（（４Ｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド（４４ｆ、０．９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（８４５．９６ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４０８．９９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、５５１．２０ｕＬ）を加え、混合物を、６０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、黄色の固体として、４４ｆを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 6H), 6.11-5.69 (m, 1H), 5.17-4.69 (m, 3H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H). 
【０５２６】
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（メチルチオ）−１−（（（４Ｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （４４ｇ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（（４Ｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４４ｆ、０．７２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＩ（１８４．０３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、８０．７２ｕＬ）、および、Ｋ２ＣＯ３（３２５．８０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１：１）により精製して、白色の固体として、４４ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 5H), 6.07-5.70 (m, 1H), 4.85-4.60 (m, 3H), 4.46-3.91 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 3H).
【０５２７】
（Ｓ）−１−（２−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシプロピル）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド  （４４ｈ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（メチルチオ）−１−（（（４Ｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４４ｇ、０．０６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（６４．８７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１４．４２ｕＬ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、１１．５２ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を、２５℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＤＣＭ（２ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、白色の固体として、４４ｈを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.04 (m, 3H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.47 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.89 (br dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H).
【０５２８】
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド  （４４ｉ）
（Ｓ）−１−（２−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシプロピル）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４４ｈ、２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、０℃で、Ｏ２下、ＮａＨ（１．７８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。混合物を、２５℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、Ｈ２Ｏによりクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、白色の固体として、４４ｉを得た。
【０５２９】
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド  （４４ｊ）
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド（４４ｉ、３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、−７０℃で、Ｎ２下、ＢＣｌ３（１Ｍ、２５９．１６ｕＬ）を加えた。混合物を、−７０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。反応を、水でクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ×２）抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、白色の固体として、４４ｊを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.36 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.46-4.36 (m, 2H). 
【０５３０】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド  （４４）
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド（４４ｊ、１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７．８７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１９．５５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２５ｍｇ、３．０７ｕｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．７０ｍｇ、０．０３１ｕｍｏｌ、７．０５ｕＬ）を加えた。混合物を、１１０℃で、１２時間、撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２４）により、４４ｊは完全に消費されたことが示され、多くの新しいスポットが形成された。混合物を、ろ過し、水にそそぎ込み、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、黄色の固体として、４４を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 4H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.28 (br s, 1H), 4.12 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H).
【０５３１】
実施例４５（一般法Ｖ）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド
この一般法Ｖにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。カップリング試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１７３】
2022501429.tif 000174
【０５３２】
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド  （４５ｂ）、および、
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−７−カルボキサミド  （４５ｃ）
（Ｓ）−７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４２ｄと同様の方法により合成される；４５ａ、２６０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（２８．３２ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。混合物を、Ｏ２下、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、４５ａは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．５、Ｐ２：Ｒｆ＝０．４）により、反応の終了が示された。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、０／１、酢酸エチル：メタノール＝２０／１）により精製して、白色の固体として４５ｂ、および、白色の固体として４５ｃを得た。
（４５ｂ）1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.13-5.99 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.99 (dt, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 1H).
（４５ｃ）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.98-7.85 (m, 3H), 7.35 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.68 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 5.8, 11.4 Hz, 2H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H).
【０５３３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−（ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド  （４５）
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド（４５ｂ、４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および、トリブチル（ピリダジン−３−イル）スタンナン（５８．７４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、パラジウム；トリｔｅｒｔ−ブチルホスファン（４．０７ｍｇ、７．９６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、４５ｂは完全に消費されたことが示され、目的のＭＳが検出された。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％−７０％、１２分）によりさらに精製して、白色の固体として、４５を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C23H18ClF2N5O4) として m/z 502.1, LCMS検出値 m/z 502.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.35 (dd, J = 1.5, 5.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.16-3.99 (m, 3H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.01 (br s, 1H)
【０５３４】
実施例４６
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−９−（ピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１７４】
2022501429.tif 000175
【０５３５】
メチル  ９−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （４６ｂ）
メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（４６ａ、１．８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の、ＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、Ｈ２Ｏ２（５．８６ｇ、５１．７３ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ、純度３０％）を加えた。混合物を、１１０℃で、４０分間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３によりクエンチし、ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝７）で塩基性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜０：１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、褐色の固体として、４６ｂを得た。
【０５３６】
メチル  ４，９−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （４６ｃ）
メチル  ９−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４６ｂ、０．７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（３７．１８ｍｇ、０．２２６ｕｍｏｌ）の、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（４０２．９９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、Ｈ２Ｏによりクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１：１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、褐色の固体として、４６ｃを得た。
【０５３７】
メチル  ９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （４６ｄ）
メチル  ４，９−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４６ｃ、０．７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、オキソン（２．２２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を濃縮し、水にそそぎ込み、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜０：１）により精製して、白色の固体として、４６ｄを得た。
【０５３８】
メチル  ９−ブロモ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （４６ｅ）
メチル  ９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４６ｄ、０．３ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＤＭＰ（３９５．２４ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で、１０分間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．５０）により、４６ｄは完全に消費されたことが示され、１つの新しいスポットが形成された。混合物を水にそそぎ込み、酢酸エチル（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、褐色の固体として、４６ｅを得た。
【０５３９】
（Ｒ）−メチル  ９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （４６ｆ）
ジクロロルテニウム；１−イソプロピル−４−メチル−ベンゼン（１８．００ｍｇ、２９．４０ｕｍｏｌ）、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２５．８６ｍｇ、７０．５６ｕｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、７０℃で、１．５時間、撹拌した。ギ酸ナトリウム（１９９．９３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１５８．６８ｕＬ）、メチル  ９−ブロモ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４６ｅ、０．１９ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）液を加え、混合物を、４０℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、ろ過し、水にそそぎ込み、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、黄色の固体として、４６ｆを得た。
【０５４０】
（Ｒ）−９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸  （４６ｇ）
（Ｒ）−メチル  ９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４６ｆ、０．０６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５．４９ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０５）により、４６ｆは完全に消費されたことが示された。混合物を、濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ）水に入れて、ｐＨ＝５〜６に調整した。沈殿物を、ろ過し、乾燥して、白色の固体として、４６ｇを得た。
【０５４１】
（Ｒ）−９−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド  （４６ｈ）
（Ｒ）−９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（４６ｇ、０．０６ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、４−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］アニリン（１ｈ、４１．０６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８７．９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（７４．７７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１００．７７ｕＬ）を加えた。混合物を、２５℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、黄色の油として、４６ｈを得た。
【０５４２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−９−（ピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド  （４６）
（Ｒ）−９−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（４６ｈ、０．０５ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ピリダジン−３−イル）スタンナン（７５．８４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、パラジウム；トリｔｅｒｔ−ブチルホスファン（５．２５ｍｇ、１０．２７ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳが示された。混合物を、ろ過し、水にそそぎ込み、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％−５０％、１２分）により精製して、黄色の固体として、４６を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.31 (dd, J = 1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.06-5.00 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.20 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H).
【０５４３】
実施例４７
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−７−カルボキサミド
【化１７５】
2022501429.tif 000176
【０５４４】
（３Ｓ，４Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド  （４７ｂ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４５ａと同様の方法により合成される；４７ａ、１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、２１．７９ｕＬ）を加えた。溶液を、Ｏ２下、２０℃で、４０分間、撹拌した。ＴＬＣにより、４７ａの消失が示され、４つの新しい主要なスポットが現れた。ＬＣＭＳにより目的のＭＳが検出され、反応が終了したことが示された。ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を混合物に滴下して加え、反応物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、白色の固体として、４７ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.29 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.51 (dt, J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５４５】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−７−カルボキサミド  （４７）
（３Ｓ，４Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−カルボキサミド（４７ｃ、３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３４．７４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に、２０℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．３７ｍｇ、５．９７ｕｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６．５１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、６．８６ｕＬ）、および、Ｋ３ＰＯ４（３８．００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより目的のＭＳが検出され、反応が終了したことが示された。混合物を濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、白色の固体として、４７を得た。
MS massの計算値 [M+1]+ (C22H18ClF2N5O4) として m/z 490.1, LCMS検出値 m/z 490.1; 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.02 (s, 2H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 5.37 (br t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 0.93 (br d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０５４６】
実施例４８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１７６】
2022501429.tif 000177
【０５４７】
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−ニトロベンズアミド  （４８ｂ）
３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド（２４ｃ、５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、および、（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−３−オール塩酸塩（４８ａ、２０６．９８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（３４５．３０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、４７４．９７ｕＬ）を加えた。混合物を、１５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４）により、新しいスポットの生成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝６０／１〜１／１）により精製して、黄色の固体として、５４８ｂを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 3.38 (br s, 1H), 3.28-3.00 (m, 1H), 2.93 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.20 (br s, 1H), 1.89-1.63 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.53-1.39 (m, 1H).
【０５４８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド  （４８ｃ）
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−ニトロベンズアミド（４８ｂ、１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０８．８６ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１９．０９ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．４１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、２１．４８ｕＬ）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．３７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のｍｓの検出が示された。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４５）により、新しいスポットの生成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、黄色の固体として、４８ｃを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.02 (br s, 2H), 2.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.70 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.75 (br d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.46 (dt, J = 4.6, 13.5 Hz, 2H), 1.34 (br s, 1H), 1.25 (s, 3H).
【０５４９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド  （４８）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド（４８ｃ、２０ｍｇ、０．０３８ｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（２１．４０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３５℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物に、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １００＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％−４５％、１０分）により精製して、白色の固体として、４８を得た。
Massの計算値 [M+1]+ (C23H20ClF2N5O3) として m/z 488.1, LCMS検出値 m/z 488.1. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (br s, 1H), 7.92-7.77 (m, 3H), 7.29 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 3.91-3.65 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
【０５５０】
実施例４９（一般法Ｗ）
（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
この一般法Ｗにより、表題の化合物に適用される特定の合成の詳細が提供される。アミンおよびカップリング試薬を変えることにより、この方法に準じて追加の化合物を製造することができる。
【化１７７】
2022501429.tif 000178
【０５５１】
（Ｒ）−メチル  ３−ブロモ−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−５−ニトロベンゾエート  （４９ｂ）
メチル  ３−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（１ａ、１０００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の、ＤＩＰＥＡ（４．６５ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ、６．２６ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−２−メチルピペリジン（４９ａ、７１３．４０ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１，Ｒｆ＝０．６０）により、新しい主要なスポットの生成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１０／１）により精製して、白色の固体として、４９ｂを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.11 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.76 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.39-1.23 (m, 1H), 0.83 (br s, 3H).
【０５５２】
（Ｒ）−メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）ベンゾエート  （４９ｃ）
メチル（Ｒ）−メチル  ３−ブロモ−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−５−ニトロベンゾエート（４９ｂ、０．７８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（１．２２ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３５℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。混合物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３により洗浄した。有機層を、減圧下で濃縮して、褐色の油として、４９ｃを得て、これは、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 2.4, 11.8 Hz, 1H), 2.74 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.90-1.67 (m, 3H), 1.66-1.38 (m, 3H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０５５３】
（Ｒ）−メチル  ９−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （４９ｄ）
メチル（Ｒ）−メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）ベンゾエート（４９ｃ、３００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の、２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍＬ）の溶液に、クロロイリジウム；（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（９２．３８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｏ２雰囲気下、８０℃で、４時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％−６５％、８分）により精製して、褐色の固体として、４９ｄを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.45 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.27 (br dd, J = 5.0, 17.3 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 6.4, 11.2, 17.9 Hz, 1H), 2.28-2.06 (m, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５５４】
（１Ｒ）−メチル  ４，９−ジブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （４９ｅ）
（Ｒ）−メチル  ９−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４９ｄ、３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の、ＣＣｌ４（１ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（１６．５２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、および、ＡＩＢＮ（１．５２ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１，Ｒｆ＝０．７）により、低極性の新しいスポットの形成が示された。ＡＩＢＮ（５．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、および、ＮＢＳ（８．２６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１、Ｒｆ＝０．５８）により、新しいスポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル＝２：１、Ｒｆ＝０．５８）により精製して、白色の固体として、４９ｅを得た。
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.66-5.54 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.37 (br d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.07 (br d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５５５】
（１Ｒ，４Ｒ）−メチル  ９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （４９ｆ）、および、
（１Ｒ，４Ｓ）−メチル  ９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート  （４９ｇ）
（１Ｒ）−メチル  ４，９−ジブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４９ｅ、４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、オキソン（１８３．４８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２、Ｒｆ＝０．４０）により、新しいスポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０分）により精製して、白色の固体として４９ｆ、および、白色の固体として４９ｇを得た。
（４９ｆ）1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.54-5.43 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.35 (tt, J = 3.5, 14.4 Hz, 1H), 2.07 (br dd, J = 2.6, 14.6 Hz, 1H), 1.92 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 
（４９ｇ）1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.48-5.37 (m, 1H), 4.93 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.44-2.23 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５５６】
（１Ｒ，４Ｒ）−９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸  （４９ｈ）
（１Ｒ，４Ｒ）−メチル  ９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４９ｆ、１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．７８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により、４９ｆの残存が示され、新しいスポットの形成が示された。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９２７．８９ｕｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を、１５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。混合物を、ＨＣｌ水（１Ｍ）で、ｐＨ＝４に調整し、濃縮し、白色の固体として、４９ｈを得て、これは、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.40 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 5.67 (br t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.20 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.71-2.40 (m, 2H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５５７】
（１Ｒ，４Ｒ）−９−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド  （４９ｉ）
（１Ｒ，４Ｒ）−９−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（４９ｈ、１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、４−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］アニリン（１ｈ、７．１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４．０３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１．９２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１６．０７ｕＬ）を加えた。混合物を、１５℃で、５時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４０）により、新しいスポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＡＯｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎｓ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、白色の固体として、４９ｉを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.46 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.39-2.17 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０５５８】
（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド  （４９）
（１Ｒ，４Ｒ）−９−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（４８ｉ、８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．１７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１７ｍｇ、１．６０ｕｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、目的のＭＳの検出が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％−５５％、１０分）により精製して、白色の固体として、４９を得た。
Massの計算値 [M+1]+ (C23H20ClF2N5O3) として m/z 488.1, LCMS検出値 m/z 488.1. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.34 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (br s, 1H), 5.14-4.94 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.25 (br t, J = 14.2 Hz, 1H), 2.04 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.73 (br d, J = 13.8 Hz, 1H), 0.88 (br d, J = 6.2 Hz, 3H).
【０５５９】
以下の表１の化合物は、上記の方法に従って同様に製造することができ、これらを製造した。
【０５６０】
表１（表１−１〜表１−６４）
【表１−１】
2022501429.tif 000179
【０５６１】
【表１−２】
2022501429.tif 000180
【０５６２】
【表１−３】
2022501429.tif 000181
【０５６３】
【表１−４】
2022501429.tif 000182
【０５６４】
【表１−５】
2022501429.tif 000183
【０５６５】
【表１−６】
2022501429.tif 000184
【０５６６】
【表１−７】
2022501429.tif 000185
【０５６７】
【表１−８】
2022501429.tif 000186
【０５６８】
【表１−９】
2022501429.tif 000187
【０５６９】
【表１−１０】
2022501429.tif 000188
【０５７０】
【表１−１１】
2022501429.tif 000189
【０５７１】
【表１−１２】
2022501429.tif 000190
【０５７２】
【表１−１３】
2022501429.tif 000191
【０５７３】
【表１−１４】
2022501429.tif 000192
【０５７４】
【表１−１５】
2022501429.tif 000193
【０５７５】
【表１−１６】
2022501429.tif 000194
【０５７６】
【表１−１７】
2022501429.tif 000195
【０５７７】
【表１−１８】
2022501429.tif 000196
【０５７８】
【表１−１９】
2022501429.tif 000197
【０５７９】
【表１−２０】
2022501429.tif 000198
【０５８０】
【表１−２１】
2022501429.tif 000199
【０５８１】
【表１−２２】
2022501429.tif 000200
【０５８２】
【表１−２３】
2022501429.tif 000201
【０５８３】
【表１−２４】
2022501429.tif 000202
【０５８４】
【表１−２５】
2022501429.tif 000203
【０５８５】
【表１−２６】
2022501429.tif 000204
【０５８６】
【表１−２７】
2022501429.tif 000205
【０５８７】
【表１−２８】
2022501429.tif 000206
【０５８８】
【表１−２９】
2022501429.tif 000207
【０５８９】
【表１−３０】
2022501429.tif 000208
【０５９０】
【表１−３１】
2022501429.tif 000209
【０５９１】
【表１−３２】
2022501429.tif 000210
【０５９２】
【表１−３３】
2022501429.tif 000211
【０５９３】
【表１−３４】
2022501429.tif 000212
【０５９４】
【表１−３５】
2022501429.tif 000213
【０５９５】
【表１−３６】
2022501429.tif 000214
【０５９６】
【表１−３７】
2022501429.tif 000215
【０５９７】
【表１−３８】
2022501429.tif 000216
【０５９８】
【表１−３９】
2022501429.tif 000217
【０５９９】
【表１−４０】
2022501429.tif 000218
【０６００】
【表１−４１】
2022501429.tif 000219
【０６０１】
【表１−４２】
2022501429.tif 000220
【０６０２】
【表１−４３】
2022501429.tif 000221
【０６０３】
【表１−４４】
2022501429.tif 000222
【０６０４】
【表１−４５】
2022501429.tif 000223
【０６０５】
【表１−４６】
2022501429.tif 000224
【０６０６】
【表１−４７】
2022501429.tif 000225
【０６０７】
【表１−４８】
2022501429.tif 000226
【０６０８】
【表１−４９】
2022501429.tif 000227
【０６０９】
【表１−５０】
2022501429.tif 000228
【０６１０】
【表１−５１】
2022501429.tif 000229
【０６１１】
【表１−５２】
2022501429.tif 000230
【０６１２】
【表１−５３】
2022501429.tif 000231
【０６１３】
【表１−５４】
2022501429.tif 000232
【０６１４】
【表１−５５】
2022501429.tif 000233
【０６１５】
【表１−５６】
2022501429.tif 000234
【０６１６】
【表１−５７】
2022501429.tif 000235
【０６１７】
【表１−５８】
2022501429.tif 000236
【０６１８】
【表１−５９】
2022501429.tif 000237
【０６１９】
【表１−６０】
2022501429.tif 000238
【０６２０】
【表１−６１】
2022501429.tif 000239
【０６２１】
【表１−６２】
2022501429.tif 000240
【０６２２】
【表１−６３】
2022501429.tif 000241
【０６２３】
【表１−６４】
2022501429.tif 000242
【０６２４】
＊表１に任意に割り当てられた立体化学が記載されている化合物についての表２に報告される生物学的データは、対応する１Ｈ  ＮＭＲデータを参照することにより、表１の適切な化合物に関連付けることができる。したがって、与えられた１Ｈ  ＮＭＲおよび生物学的データのセットに関連する化合物は、表１に任意に割り当てられた立体化学が記載されている化合物と同じ絶対立体化学または異なる絶対立体化学を有する可能性がある。
【０６２５】
生物学的実施例
生物学的アッセイ
ＡＢＬ１  生化学的キナーゼアッセイ
Ｎ末端Ｈｉｓタグを含むＡＢＬ１  ＷＴタンパク質（６４−５１５ａａ）を、Ｓｆ９昆虫細胞におけるＹｏｐＨとの共発現によって産生した。遠心分離により細胞を回収し、５０ｍＭのＴｒｉｓ、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのβ−ＭＥ、ｐＨ８．２に、再懸濁した。細胞を超音波処理によって溶解し、遠心分離によって清澄化した。ＡＢＬ１を、４％洗浄バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、５００ｍＭのＮａＣｌ、５００のｍＭイミダゾール、５ｍＭのβ−ＭＥ、ｐＨ８．２）での洗浄ステップを伴うＨｉｓＴｒａｐカラムを使用したアフィニティークロマトグラフィーによって精製し、同バッファーの直線勾配で溶出した。ＡＢＬ１を含む画分をプールし、濃縮し、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．３、で洗浄したイオン交換カラムを使用してさらに精製し、溶出バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１ＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．３）の直線勾配で溶出した。精製したタンパク質は、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．２）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、および２０％グリセロール中で、−８０℃で保存した。
【０６２６】
酵素および化合物阻害の活性は、ＥＺリーダーマイクロ流体移動度シフトアッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して試験した。阻害の研究では、化合物を、１１ポイントの３倍形式を用いて、１０００μＭの最高化合物濃度から段階的にＤＭＳＯで希釈した。アコースティック分注システム（Ｅｃｈｏ５５０）を用いて、１ウェルあたり２０ｎＬの段階希釈化合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン平底３８４ウェルアッセイプレートに分注した。蛍光ペプチド、酵素、バッファー、補因子および界面活性剤を含む１５μＬの反応混合物を、各ウェルに加え、室温（ＲＴ）で３０分間インキュベートした。次に、１ウェルあたり５μＬのＡＴＰ溶液を添加し、反応を９０分間行った後、５００ｍＭのＥＤＴＡを含む７０μＬの停止バッファーでクエンチした。反応は、モビリティシフトの読み取りを用いて、ＥＺリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で読み取った。各反応の最終濃度は、１．５μＭのＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）、１ｎＭのＡＢＬ１  ＷＴ（６４−５１５ａａ）酵素、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＢＳＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、および２０μＭのＡＴＰであった。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であり、最終阻害剤濃度は、１０００ｎＭ〜０．０１７ｎＭの範囲であった。各化合物を２回ずつテストし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いたＩＣ５０回帰曲線フィッティングを使用して、阻害剤の用量反応曲線を分析した。
【０６２７】
ＡＢＬ１  Ｋ５６２アッセイ
化合物活性を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて試験した。Ｋ５６２細胞（慢性骨髄性白血病）を、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳで維持した。化合物の活性をテストする１日前に、１ウェルあたり８００個のＫ５６２細胞を、１６Ｋ細胞／ｍＬで培地にプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。化合物を、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳで、９ポイントの３倍形式を用いて、２０００ｎＭの最高化合物濃度から段階的に希釈した。ＤＭＳＯ濃度は０．４％で一定に保った。１ウェルあたり５０μＬの段階希釈化合物を、Ｋ５６２細胞を含むプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２で、７２時間インキュベートした（最終ＤＭＳＯ濃度０．２％）。７２時間後、プレートおよびＣＴＧ試薬を、室温で３０分間平衡化した後、１ウェルあたり２５μＬでＣＴＧ試薬を添加した。プレートを２分間振とうした後、室温で１０分間インキュベートした。反応は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ発光リーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で読み取った。各化合物を２回ずつテストし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いたＩＣ５０回帰曲線フィッティングを使用して、阻害剤の用量反応曲線を分析した。
【０６２８】
結果は、以下の表２に表される。
表２（表２−１〜表２−１３）
【０６２９】
【表２−１】
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【０６３０】
【表２−２】
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【０６３１】
【表２−３】
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【０６３２】
【表２−４】
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【０６３３】
【表２−５】
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【０６３４】
【表２−６】
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【０６３５】
【表２−７】
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【０６３６】
【表２−８】
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【０６３７】
【表２−９】
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【０６３８】
【表２−１０】
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【０６３９】
【表２−１１】
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【０６４０】
【表２−１２】
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【０６４１】
【表２−１３】
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ＮＤ＝未決定
【０６４２】
ＫＣＬ−２２異種移植モデルにおけるインビボでの有効性−二重薬剤治療
６〜８週齢の雌ヌードマウスに、右背側腋窩部位において、２×ｌ０６個のＫＣＬ−２２細胞を含む５０％マトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を皮下移植する。薬物治療は、腫瘍体積が平均１８９ｍｍ３に達したとき（腫瘍移植後約９日）に開始される。本明細書で提供される化合物を含むリン酸緩衝生理食塩水を、毎週調製し、強制経口投与により１日２回約２５〜３５ｍｇ／ｋｇで投与し、ニロチニブ溶液を、１日２回７５ｍｇ／ｋｇで投与する。動物を、単一の薬剤のみ、または両方の組み合わせのいずれかを、同時並行で処置する。腫瘍体積は、週２回、デジタルキャリパーによって測定し、長さ×幅２／２として計算する。ニロチニブのみで治療した動物は、４週間の毎日の治療後に腫瘍の退縮を達成できるが、腫瘍はその後再発する可能性があり、例えば、＞５００ｍｍ３となる。その後、ニロチニブ耐性腫瘍を有する動物は、本明細書で提供される化合物の毎日の治療を受け、腫瘍反応についてモニターされる。
【国際調査報告】
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