(57)【要約】本発明は、治療有効量の獣医学的に許容されるイソキサゾリンと、安定化大環状ラクトンと、ピランテルの許容される塩形態と、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む、食味の良い硬質チュアブル組成物、及び上記組成物による、それを必要とする動物の寄生虫感染もしくは侵襲の治療または予防方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．治療有効量の、サロラネル、ロチラネル、アフォキソラネル、及びフルララネルからなる群より選択される獣医学的に許容されるイソキサゾリンと、
ｂ．モキシデクチン、セラメクチン、イベルメクチン、アバメクチン、及びミルベマイシンオキシムからなる群より選択される安定化大環状ラクトンと、
ｃ．ピランテルの許容される塩形態と、
ｄ．少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、
ｅ．少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤と、
ｆ．任意選択で、少なくとも１種のさらなる動物用抗寄生虫剤と
を含む、食味の良い硬質チュアブル錠剤動物用組成物。
【請求項２】
前記獣医学的に許容されるイソキサゾリンがサロラネルであり、前記安定化大環状ラクトンがモキシデクチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ピランテルの許容される塩形態がピランテルパモ酸塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記モキシデクチンがヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンで安定化されており、前記少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤が天然の動物肉系食味向上剤である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンが、前記錠剤の総重量の約２〜約３ｗ／ｗ％の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記モキシデクチンが抗酸化剤でさらに安定化されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記サロラネルが約１．３ｗ／ｗ％の量で存在し、前記安定化モキシデクチンが約０．０３ｗ／ｗ％の量で存在し、前記ピランテルパモ酸塩が約１６ｗ／ｗ％の量で存在し、但し、前記ｗ／ｗ％の量は前記錠剤の総重量を基準とし、
前記天然の動物肉系食味向上剤が、少なくとも１種の他の天然系食味向上剤と混合されている、
請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ａ．治療有効量の、サロラネル、フルララネル、アフォキソラネル、及びロチラネルからなる群より選択される獣医学的に許容されるイソキサゾリンと、
ｂ．モキシデクチン、イベルメクチン、セラメクチン、アバメクチン、及びミルベマイシンオキシムからなる群より選択される安定化大環状ラクトンと、
ｃ．ピランテルの許容される塩形態と、
ｄ．少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、
ｅ．少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤と
を含む、食味の良い硬質チュアブル錠剤動物用組成物を投与することによる、寄生虫感染もしくは侵襲の治療または予防を必要とする動物の前記寄生虫感染もしくは前記侵襲の治療または予防方法。
【請求項９】
前記獣医学的に許容されるイソキサゾリンがサロラネルであり、前記安定化大環状ラクトンがモキシデクチンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ピランテルの許容される塩形態がピランテルパモ酸塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記モキシデクチンがヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンで安定化されており、前記食味向上剤が天然の動物肉系食味向上剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンが、前記錠剤の総重量の約２〜約３ｗ／ｗ％の量で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記動物が伴侶動物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記伴侶動物がイヌである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ．治療有効量の、サロラネル、アフォキソラネル、フルララネル、及びロチラネルからなる群より選択される獣医学的に許容されるイソキサゾリンと、
ｂ．モキシデクチン、セラメクチン、イベルメクチン、アバメクチン、及びミルベマイシンオキシムからなる群より選択される安定化大環状ラクトンと、
ｃ．ピランテルの許容される塩形態と、
ｄ．少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、
ｅ．少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤と
を含む、食味の良い硬質チュアブル錠剤動物用組成物の使用であって、前記組成物を、寄生虫感染もしくは侵襲の治療または予防を必要とする動物に投与することによる前記動物の前記寄生虫感染もしくは前記侵襲の治療または予防への前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の獣医学的に許容されるイソキサゾリンと、安定化大環状ラクトンと、ピランテルの許容される塩形態と、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む、食味の良い硬質チュアブル組成物を記載する。上記食味の良い組成物は硬質の錠剤に圧縮成型されている。本発明はまた、それを必要とする動物の寄生虫感染もしくは侵襲の治療及び／または予防であって、上記組成物を上記動物に投与することによる上記治療及び／または予防への使用方法も企図する。
【背景技術】
【０００２】
薬物（すなわち活性な薬剤）を、食味の良いチュアブル剤形などの食用薬物（ｅｄｉｂｌｅ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）に製剤化することにより、対象、特に、硬質の錠剤またはカプセル剤を嚥下すること、ならびに苦い及び／または顆粒状の剤形を噛むことに抵抗する傾向がある動物が、薬物を受け入れやすくすることができる。上記剤形にある程度の嗜好性を付与するために、香味料（食味向上剤）及びポリマーコーティングが一般的に使用されてきた。複数種の、動物用医薬品すなわち抗寄生虫剤を含む組成物は、嗜好性に加えて、安定性に問題がある傾向がある。というのも、一部の薬剤は酸に対して不安定である一方、他の薬剤は塩基に対して不安定であるからである。動物に毎月投与される少なくとも２種の抗寄生虫剤を含む動物用抗寄生虫剤組成物は、製品の安全性、有効性、及び服薬遵守を保証するために、安定性があり且つ食味が良いことが必要である。場合によっては、グリセリン、脂肪、及び油を使用することにより製造された軟質または粘着性の組成物に基づく、イヌの経口摂取用の食味の良い組成物が製造されてきた。本発明は、安定であり、安全であり、且つ外部寄生虫及び内部寄生虫に対して有効であり、押し出し成型または押し抜き成型によって成型されるのではなく、一般的な回転圧縮成型によって製造することができる、食味の良い硬質チュアブル組成物を実現する。
【発明の概要】
【０００３】
本発明によれば、本発明の経口用硬質チュアブル組成物は、毎月投与された場合に、安定であり、食味が良く、安全であり、且つ外部寄生虫及び内部寄生虫に対して有効であることが見出された。安定性の向上は、貯蔵寿命、及び至適には有効性の向上と相関がある一方、嗜好性は患者の服薬遵守を向上させる。
【０００４】
本発明の一態様は、ａ）治療有効量の獣医学的に許容されるイソキサゾリンと、ｂ）安定化大環状ラクトンと、ｃ）ピランテルの許容される塩形態と、ｄ）少なくとも１種の天然系食味向上剤と、ｅ）少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤と、任意選択で、ｆ）少なくとも１種のさらなる抗寄生虫剤とを含む、食味の良い硬質チュアブル錠剤動物用組成物である。別な態様は、ａ）治療有効量の獣医学的に許容されるイソキサゾリンと、ｂ）安定化大環状ラクトンと、ｃ）ピランテルの許容される塩形態と、ｄ）少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、ｅ）少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤と、ｆ）少なくとも１種のさらなる抗寄生虫剤とを含む、食味の良い硬質チュアブル錠剤動物用組成物である。別な態様は、ａ）治療有効量のサロラネルと、ｂ）安定化モキシデクチンと、ｃ）ピランテルパモ酸塩と、ｄ）少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、ｅ）少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む、食味の良い硬質チュアブル錠剤動物用組成物である。別な態様は、ａ）治療有効量のサロラネルと、ｂ）安定化モキシデクチンと、ｃ）ピランテルパモ酸塩と、ｄ）少なくとも１種の天然の動物肉系食味向上剤と、ｅ）少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む、食味の良い硬質チュアブル錠剤動物用組成物である。
【０００５】
本発明の一態様において、上記イソキサゾリンは、サロラネル、アフォキソラネル、フルララネル、及びロチラネルからなる群より選択される。本発明の一態様において、上記イソキサゾリンは、サロラネル（Ｓｉｍｐａｒｉｃａ（登録商標））、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５）−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタン−１−オン、式（Ａ１）：
【化１】
2022501329.tif 000002
の化合物である。
【０００６】
別の態様において、上記安定化大環状ラクトンは、モキシデクチン、セラメクチン、イベルメクチン、アバメクチン、及びミルベマイシンオキシムからなる群より選択される。さらに別の態様において、上記安定化大環状ラクトンは、モキシデクチン、イベルメクチン、及びミルベマイシンオキシムからなる群より選択される。さらに別の態様において、上記安定化大環状ラクトンはモキシデクチンまたはミルベマイシンオキシムである。さらに別の態様において、上記安定化大環状ラクトンはモキシデクチンである。さらに別の態様において、上記安定化大環状ラクトンはミルベマイシンオキシムである。別の態様において、上記獣医学的に許容されるイソキサゾリンはサロラネルであり、上記安定化大環状ラクトンはモキシデクチンである。さらに別の態様において、本組成物は、ピランテルの許容される塩形態をさらに含む。一態様において、上記ピランテルの許容される塩形態は、クエン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、及び酒石酸塩である。別の態様において、上記ピランテルの許容される塩形態はピランテルパモ酸塩である。
【０００７】
さらに別の態様において、本組成物は、サロラネルと、安定化モキシデクチンと、ピランテルパモ酸塩とを含む。さらに別の態様において、本組成物は、サロラネルと、安定化モキシデクチンと、ピランテルパモ酸塩と、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む。さらに別の態様において、本組成物は、サロラネルと、安定化モキシデクチンと、ピランテルパモ酸塩と、少なくとも１種の天然の動物肉系食味向上剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む。
【０００８】
さらに別の態様において、上記大環状ラクトンに対する安定剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。さらに別の態様において、上記大環状ラクトンに対する安定剤はメグルミンである。さらに別の態様において、上記大環状ラクトンに対する安定剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンである。さらに別の態様において、上記大環状ラクトンに対する安定剤は抗酸化剤である。さらに別の態様において、上記抗酸化剤はＢＨＴである。さらに別の態様において、上記大環状ラクトンであるモキシデクチンに対する安定剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メグルミン、及びＢＨＴである。
【０００９】
さらに別の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンの量は上記錠剤の総重量の約２ｗ／ｗ％〜約４ｗ／ｗ％を占める。さらに別の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンの量は上記錠剤の総重量の約２ｗ／ｗ％〜約３ｗ／ｗ％を占める。さらに別の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンの量は上記錠剤の総重量の約２．４ｗ／ｗ％を占める。さらに別の態様において、ＢＨＴの量は上記錠剤の総重量の約０．０２ｗ／ｗ％である。さらに別の態様において、本組成物は、サロラネルと、安定化モキシデクチンと、ピランテルパモ酸塩と、上期安定剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミン、ならびに抗酸化剤であるＢＨＴ（上記安定剤は上記錠剤の重量の約２〜３ｗｔ／ｗｔ％を占める）と、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む。さらに別の態様において、本組成物は、サロラネルと、安定化モキシデクチンと、ピランテルパモ酸塩と、上期安定剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミン、及び抗酸化剤であるＢＨＴ（上記安定剤は上記錠剤の重量の約２〜３ｗｔ／ｗｔ％を占める）と、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤と、任意選択で少なくとも１種のさらなる抗寄生虫剤とを含む。さらに別の態様において、本組成物は、サロラネルと、安定化モキシデクチンと、ピランテルパモ酸塩と、安定剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミン、ならびに抗酸化剤であるＢＨＴ（上記錠剤の総重量の約２〜３ｗ／ｗ％の量で）と、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む。
【００１０】
本発明のさらに別の態様は、サロラネルと、安定化モキシデクチンと、ピランテルパモ酸塩と、少なくとも１種の天然の動物肉系食味向上剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含み、上記モキシデクチンが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メグルミン、及び抗酸化剤であるＢＨＴで安定化されている組成物である。別の態様において、本組成物は、約１．３３ｗ／ｗ％のサロラネルと、約０．０３ｗ／ｗ％の安定化モキシデクチンと、約１６ｗ／ｗ％のピランテルパモ酸塩と、約８〜１２ｗ／ｗ％の少なくとも１種の天然の動物肉系食味向上剤と、約１５ｗ／ｗ％の崩壊剤とを含み（但し、上記ｗ／ｗ％は錠剤の総重量を基準とする）、上記モキシデクチンはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミン、ならびに抗酸化剤であるＢＨＴで安定化されている。本発明のさらに別の態様は、約１．３３ｗ／ｗ％のサロラネルと；約０．０３ｗ／ｗ％の安定化モキシデクチンと；約１６ｗ／ｗ％のピランテルパモ酸塩と；約２．４２ｗ／ｗ％のＨＰＭＣ、メグルミン、及びＢＨＴの混合物と；約１５．２ｗ／ｗ％の崩壊剤と；約１９．７ｗ／ｗ％の充填剤と；約４２ｗ／ｗ％の食味向上剤の混合物とを含み（但し、上記ｗ／ｗ％は錠剤の総重量を基準とする）、さらに、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤を含む組成物である。本発明のさらに別の態様は、約１．３３ｗ／ｗ％のサロラネルと；約０．０３ｗ／ｗ％の安定化モキシデクチンと；約１６ｗ／ｗ％のピランテルパモ酸塩と；約２．４２ｗ／ｗ％のＨＰＭＣ、メグルミン、及びＢＨＴの混合物と；約１５．２ｗ／ｗ％の崩壊剤と；約１９．７ｗ／ｗ％の充填剤と；約４２ｗ／ｗ％の食味向上剤の混合物とを含み、但し、上記食味向上剤の混合物は約２０〜２５ｗ／ｗ％の天然の動物肉系食味向上剤を含み（但し、上記ｗ／ｗ％は錠剤の総重量を基準とする）、さらに、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤を含む組成物である。
【００１１】
本発明のさらに別の態様は、サロラネルと、安定化モキシデクチンと、ピランテルパモ酸塩と、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、少なくとも１種の安定剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む上記組成物を、それを必要とする動物に投与することによる、上記動物の寄生虫感染もしくは侵襲の治療及び／または予防方法である。さらに別の態様において、上記安定剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メグルミン、及び抗酸化剤であるＢＨＴの混合物である。さらに別の態様は、約１．３３ｗ／ｗ％のサロラネルと、約０．０３ｗ／ｗ％の安定化モキシデクチン（但し、上記モキシデクチンはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メグルミン、及び抗酸化剤であるＢＨＴの混合物で安定化されている）と、約１６ｗ／ｗ％のピランテルパモ酸塩と、約４２ｗ／ｗ％の、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤を含む食味向上剤の混合物と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む（但し、上記ｗ／ｗ％は錠剤の総重量を基準とする）上記組成物を、それを必要とする動物に投与することによる、上記動物の寄生虫感染もしくは侵襲の治療及び／または予防方法である。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、サロラネルと、安定化モキシデクチンと、ピランテルパモ酸塩と、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、少なくとも１種の安定剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む、それを必要とする動物の寄生虫感染もしくは侵襲を治療及び／または予防するための使用のための薬剤を製造するための組成物である。さらに別の態様は、約１．３３ｗ／ｗ％のサロラネルと；約０．０３ｗ／ｗ％の安定化モキシデクチンと；約１６ｗ／ｗ％のピランテルパモ酸塩と、約４２ｗ／ｗ％の、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤を含む食味向上剤の混合物と；少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含み（但し、上記ｗ／ｗ％は上記の総重量を基準とする）、上記モキシデクチンが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メグルミン、及び抗酸化剤であるＢＨＴで安定化されている、それを必要とする動物の寄生虫感染もしくは侵襲を治療及び／または予防するための使用のための薬剤を製造するための組成物である。
【００１３】
本発明のさらに別の態様において、本発明の組成物は動物に経口投与される。別の態様において、本組成物は、動物に経口投与される、食味の良い硬質チュアブル錠剤である。本発明のさらに別の態様において、本組成物及びその後の圧縮成型錠剤は安定している。別の態様において、上記動物は伴侶動物である。さらに別の態様において、上記伴侶動物はイヌである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
用語の定義
本明細書に記載し、且つ本出願において権利請求する本発明のために、以下の用語及び語句は以下のように定義される。
【００１５】
本明細書では、「約」とは、変数の示された値、及び該示された値の実験誤差内（例えば、平均値の９５％信頼区間内）または上記示された値の１０パーセント以内のいずれか大きい方の範囲内の当該変数のすべての値をいう。
【００１６】
本明細書では、「さらなる抗寄生虫剤（複数可）」とは、別段の指示がない限り、治療有効量の、動物の寄生虫感染または侵襲の治療に有用な化合物または製品を提供する少なくとも１種のさらなる動物用化合物または製品をいう。
【００１７】
本明細書では、「動物」は、別段の指示がない限り、哺乳動物である個々の動物をいう。詳細には、哺乳動物とは、分類学上の哺乳綱の構成員である、ヒト及び非ヒトの脊椎動物をいう。非ヒト哺乳動物の非排他的な例としては、伴侶動物及び家畜が挙げられる。伴侶動物の非排他的な例としては、犬（イヌ）、猫（ネコ）、及び馬（ウマ）が挙げられる。好ましい伴侶動物は犬及び猫である。より好ましいのは犬である。家畜の非排他的な例としては、豚、ラマ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヘラジカ、及び牛が挙げられる。より好ましい家畜は豚（ブタ）及び牛（ウシ）である。
【００１８】
本明細書では、「少なくとも１種」は、別段の指示がない限り、１種以上をいい、例えば、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤は、１種以上の賦形剤、例えば、（１種の充填剤；１種の充填剤及び１種の崩壊剤；２種の充填剤及び１種着色料）をいう。
【００１９】
本明細書では、「本発明の組成物」または「組成物」とは、別段の指示がない限り、動物、好ましくはイヌ科動物への経口投与を目的とした、食味の良い硬質チュアブル動物用組成物をいう。組成物は安定した組成物でもある。本組成物、本組成物の使用方法、及び本組成物の使用は、移行語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」、及び「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」の使用を含むことができる。例えば、本組成物は、イソキサゾリンと、安定化大環状ラクトンと、ピランテルの許容される塩形態と、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤とを含む；または、本組成物は、イソキサゾリンと、安定化大環状ラクトンと、ピランテルの許容される塩形態と、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤からなる（もしくは、から本質的になる）。
【００２０】
本明細書では、「硬質」とは、別段の指示がない限り、錠剤の破壊点及び構造上の完全性を測定するための実際の実験室または製造現場での錠剤硬度計装置によって測定することができる錠剤を表す。錠剤の硬度値は約２０Ｎ〜約５００Ｎの範囲である。錠剤の硬度値は、錠剤のサイズが大きくなるにつれて範囲が上昇する。例えば、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、及び７２ｍｇのサロラネル錠の硬度は、それぞれ約３０〜７０Ｎ、４０〜１２０Ｎ、６０〜１５０Ｎ、１００〜２５０Ｎ、１４０〜３００Ｎ、及び２００〜４００Ｎの範囲である。それぞれの錠剤の重量は約２２５ｍｇ、４５０ｍｇ、９００ｍｇ、１８００ｍｇ、３６００ｍｇ、及び５４００ｍｇである。硬度の測定値の単位Ｎはニュートンであり、錠剤を破壊するのに必要な力の尺度である。１Ｎは１ｋｇ＊ｍ／ｓ２に相当する。硬度は、例えば、錠剤の形状、表面積、厚さ、活性薬剤、賦形剤（複数可）、及び圧縮力などの、但しこれらに限定されない因子の組み合わせに基づく。錠剤のサイズに応じて、サロラネル錠の硬度は約２０Ｎ〜５００Ｎの範囲である。力の単位は、キロポンド（ｋｐ）(但し、１ｋｐ＝９．８０６６５Ｎ)で規定することもできる。
【００２１】
本明細書では、「感染」または「侵襲」とは、別段の指示がない限り、寄生虫が体表（外部寄生虫）または体内（内部寄生虫）に存在する状態（ｓｔａｔｅ）または状況（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）をいう。
【００２２】
本明細書では、「大環状ラクトン」とは、例えば、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、セラメクチンなどを含む、アベルメクチンファミリーの化合物における動物用化合物を指し、また、例えば、モキシデクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシムなどを含むミルベマイシンファミリーの化合物も含む。本発明の組成物の好ましい大環状ラクトンはモキシデクチンである。上記好ましい大環状ラクトンは安定化大環状ラクトンである。上記好ましい安定化大環状ラクトンはモキシデクチンである。
【００２３】
本明細書では、「食味の良い（複数可）」とは、別段の指示がない限り、心地よい、許容できる、または快適な味をいう。
【００２４】
本明細書では、「寄生虫（複数可）」は、別段の指示がない限り、内部寄生虫及び外部寄生虫をいう。内部寄生虫は、その宿主の体内に生息する寄生虫であり、蠕虫（例えば、吸虫、条虫、及び線虫）及び原虫、但しより詳細には、消化管線虫、肺吸虫、イヌ糸状虫を含む線虫を含む。外部寄生虫は、その宿主の皮膚を通してまたは皮膚上で摂食するｐｈｙｌｕｍ  ａｒｔｈｒｏｐｏｄａの生物（例えば、クモ類及び昆虫）である。好ましいクモ類はダニ目、例えば、マダニ（ｔｉｃｋ）及びダニ（ｍｉｔｅ）である。好ましい昆虫は、ユスリカ、シラミ（吸う及び噛む）、ノミ、蚊、及びサシバエ（ｂｉｔｉｎｇ  ｆｌｉｅｓ）（サシバエ（ｓｔａｂｌｅ  ｆｌｙ）、ノサシバエ、サシチュウバエ、クロバエ、ウシアブなど）である。本発明の好ましい組成物は、外部寄生虫及び内部寄生虫の治療、すなわち、ノミ、マダニ、ダニ、シラミ、消化管線虫、及びイヌ糸状中を含む寄生虫感染または侵襲の治療に使用することができる。寄生虫（複数可）はまた、体表または体内で摂食する卵、蛹、及び幼虫を含む、外部寄生虫及び内部寄生虫のさまざまな生命段階を含む。
【００２５】
本明細書では、「治療有効量」とは、別段の指示がない限り、１種以上の症状、例えば、特定の寄生虫感染もしくは侵襲を治療、予防、軽減、改善、遅延、または排除する、抗寄生虫剤用の１種の活性薬剤あるいは活性薬剤の組み合わせの量をいう。
【００２６】
本明細書では、「安定剤（ｓｔｓｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」及び「安定剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）」とは、別段の指示がない限り、１種以上の活性薬剤及び／または賦形剤、すなわち、上記大環状ラクトン、獣医学的に許容されるイソキサゾリン、及び他の抗寄生虫剤、ならびに／または上記安定剤（複数可）と共に組み合わせた場合に、安定剤がない場合よりも安定になる獣医学的に許容される賦形剤に、化学的及び／または物理的安定性を付与することが知られている化合物をいう。例えば、上記安定剤（複数可）は、上記大環状ラクトン、特にはモキシデクチンを安定化する（すなわち安定化モキシデクチン）。
【００２７】
本明細書では、「安定」とは、別段の指示がない限り、錠剤化された組成物の、ＶＩＣＨ  ＧＬ４及びＧＬ５指針に準拠した、長期安定性試験及び加速安定性試験での温度及び湿度条件下での、全体的な外観、水分含有量、アッセイ、抗酸化剤（ＢＨＴ）含有量、分解生成物、崩壊、硬度、破砕性、光安定性、及び微生物学的品質をいう。
【００２８】
本明細書では、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などは、別段の指示がない限り、寄生虫感染もしくは侵襲を逆転、軽減、または阻害することをいう。本明細書では、これらの用語はまた、動物の状態に応じて、上記感染、侵襲、または疾病に罹患する前に、障害もしくは疾病またはそれらに関連する症状の重症度を軽減することを含む、障害もしくは疾病の発症、または障害もしくは疾病に関連する症状の発症を予防することを包含する。したがって、治療とは、投与の時点で上記疾病に罹患していない動物への本組成物の投与をいう場合もある。治療はまた、感染もしくは侵襲またはそれらに関連する症状の再発の予防、ならびに「防除」（例えば、死滅させる、撃退する、追い出す、無力化する、抑止する、排除する、軽減する、最小化する、及び根絶する）も包含する。動物の寄生虫感染または侵襲の治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）（治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ））または予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）（予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ））という語句は、内部寄生虫（体内）及び外部寄生虫（体表）の両方を治療／予防するものと解釈される。治療または予防は、必ずしも動物から寄生虫が永久にいなくなることを意味するわけではない。
【００２９】
本明細書では、「獣医学的に許容される」とは、別段の指示がない限り、当該の活性薬剤または組成物が、製剤、組成物を構成する他の成分、及び／もしくはそれらによる治療を受ける動物に対して、化学的にならびに／または毒物学的に適合性を有する必要があることを指す。用語「薬学的に」許容されるは、「獣医学的に」許容されるに関して述べたものと同様の意味を有する。
【００３０】
本明細書では、組成物の成分の割合とは、本発明の食味の良い硬質チュアブル錠剤の総重量に対する百分率をいい、式ｍｉ／ｍｔｏｔ×１００（式中、ｍｉは本組成物中に存在する対象物質の質量であり、ｍｔｏｔは本組成物の総質量である）に従って決定された、百分率として表される、本組成物の成分の質量分率を規定する「％ｗ／ｗ」または「ｗ／ｗ％」と称される。上記ｗ／ｗ％はまた、顆粒混合物及び食味向上剤混合物中の有効成分（複数可）または他の組成物成分（複数可）（例えば、獣医学的に許容される賦形剤）の量、例えば、モキシデクチンの顆粒混合物中のＨＰＭＣの量を規定する。
【００３１】
本明細書では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、米国特許法においてそれらの用語に属する意味を有することができ、記載されているものの基本的なまたは新規な特性が、記載されているもの以外の存在によって変化しない限り、記載されているもの以外の存在を許容する開放型の（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）（包括的な）移行語であり、但し、先行技術の実施形態は除外する。これらの用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「によって特徴付けられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義である。上記用語は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）  ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」より広いが、それでもなお、それらの用語「からなる」及び「から本質的になる」を包含する。
【００３２】
用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）  ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」も同様に、米国特許法においてそれらの用語に属する意味を有することができ、それぞれ、記載されているもの以外の存在を許容しない場合がある、閉鎖型の（ｃｌｏｓｅｄ）または部分的に閉鎖型の（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｃｌｏｓｅｄ）移行語である。
【００３３】
詳細な説明
本発明は、治療有効量の獣医学的に許容されるイソキサゾリンと、安定化大環状ラクトンと、ピランテルの許容される塩形態と、少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤との、経口投与用の、食味の良い硬質チュアブル錠剤組成物を提供する。本組成物は、任意選択で、少なくとも１種のさらなる動物用抗寄生虫剤を含む。
【００３４】
殺虫及び殺ダニ効果のある獣医学的に許容されるイソキサゾリンは、ヒトを含む動物におけるＧＡＢＡ受容体に対するよりも、昆虫またはダニのＧＡＢＡ受容体に対してより一層選択的である、非競合的ＧＡＢＡ（ガンマ−アミノ酪酸）受容体アンタゴニストである。上記イソキサゾリンは神経細胞及び筋肉細胞の塩素イオンチャネルに結合し、それにより神経信号の伝達が遮断される。影響を受けた寄生虫は麻痺して死滅する。好ましい獣医学的に許容されるイソキサゾリンは、サロラネル（Ｓｉｍｐａｒｉｃａ（登録商標））、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５）−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタン−１−オン、すなわち、式（Ａ１）：
【化２】
2022501329.tif 000003
の化合物である。
【００３５】
別の好適な獣医学的に許容されるイソキサゾリンは、アフォキソラネル（ＮｅｘＧａｒｄ（登録商標））、４−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、及びその立体異性体、式（Ａ２）：
【化３】
2022501329.tif 000004
の化合物である。
【００３６】
別の好適な獣医学的に許容されるイソキサゾリンは、フルララネル（Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標））、４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）ベンズアミド、及びその立体異性体、式（Ａ３）：
【化４】
2022501329.tif 000005
の化合物である。
【００３７】
別の好適な獣医学的に許容されるイソキサゾリンは、ロチラネル（Ｃｒｅｄｅｌｉｏ（登録商標））、３−メチル−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−５−［（５Ｓ）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、及びその立体異性体、式（Ａ４）：
【化５】
2022501329.tif 000006
の化合物である。
【００３８】
本発明の組成物の好ましいイソキサゾリンはサロラネルである。
【００３９】
大環状ラクトンはＧＡＢＡアゴニストとして作用し、且つ無脊椎動物の神経細胞及び筋肉細胞中のグルタミン酸開閉型塩素イオンチャネルにも結合する。どちらの場合も、これらの作用は寄生虫のニューロン信号の伝達を遮断し、該寄生虫は麻痺して体外に排出されるか、または餓死する。大環状ラクトンはまた、産卵を減少させるかまたは異常な卵形成を誘発することによって、ある種の寄生虫の繁殖に影響を及ぼす。本組成物に含まれる大環状ラクトンは、モキシデクチン、イベルメクチン、アベルメクチン、セラメクチン、ジマデクチン、エプリノメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、ミルベマイシン、及びミルベマイシンオキシムからなる群より選択される。好ましい大環状ラクトンは、モキシデクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、イベルメクチン、及びアバメクチンである。より好ましい大環状ラクトンはモキシデクチンである。さらにより好ましい大環状ラクトンは安定化モキシデクチンである。
【００４０】
獣医学的に許容されるイソキサゾリン及び安定化大環状ラクトンを含む本組成物は、ピランテルの許容される塩形態も含む。ピランテルの上記塩形態としては、パモ酸塩（エンボン酸塩）、クエン酸塩、及び酒石酸塩が挙げられる。本組成物は、上記イソキサゾリンであるサロラネル、安定化モキシデクチン、及びピランテルパモ酸塩を含む。本組成物はまた、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤も含む。本組成物は、任意選択で、昆虫成長調節因子（ＩＧＲ）（幼若ホルモン模倣物及びキチン合成阻害剤を含む）、例えば、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン、４−クロロ−２−（２−クロロ−２−メチルプロピル）−５−（６−ヨード−３−ピリジルメトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、クロロフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルモロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルモロン、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル尿素、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル尿素、及び１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニル尿素；ベンズイミダゾール剤（例えば、チアベンダゾール、オキシフェンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オキシフェンダゾール、アルベンダゾール、及びトリクラベンダゾール）；フェバンテル、レバミゾール、モランテル、プラジカンテル、クロサンテル、クロルスロン、及びアミノアセトニトリル活性薬剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる動物用抗寄生虫剤を含む。好ましいさらなる抗寄生虫剤は、プラジカンテル、クロルスロン、ルフェヌロン、及びトリクラベンダゾールからなる群より選択される。さらなる抗寄生虫剤はプラジカンテルであることが好ましい。
【００４１】
大環状ラクトン、例えば、モキシデクチン及びドラメクチンは酸に不安定な分子であり、分解を受けやすい。これらの化合物を他の抗寄生虫剤、例えばレバミゾールと共に含有する複合製品は一般に、デンプン、セルロース、及びメグルミンのようなアミノ糖で安定化される。安定剤としては、例えば、グリセロールホルマール、アミノ糖（例えば、グルコサミン、トロメタミン、メグルミンなど）、グリコールエーテル、加工デンプン、例えば、ヒドロキシプロピルデンプンホスファート；セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセチルコハク酸エステル、カルボキシメチルセルロースなど）が挙げられ；非イオン性トリブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー−１０１、−１０８、−１２４、−１８８、−２１５、−２８４、−３３８、−４０７など）を使用して、大環状ラクトンを物理的に安定化することもできる。
【００４２】
本発明の組成物において、モキシデクチンは、安定剤及び任意選択で少なくとも１種の抗酸化剤の組み合わせで安定化される。本組成物において、モキシデクチンは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンで安定化され、抗酸化剤であるＢＨＴでさらに安定化される。
【００４３】
酸化防止剤を使用して、サロラネル、ピランテルパモ酸塩、及び組み合わせた賦形剤のいずれかを、部分的に（構成成分の顆粒及び共通のブレンド）または錠剤全体で安定化させることもできる。ＢＨＴをモキシデクチンの顆粒に導入した。他の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、トコフェロール、ターシャリーブチルヒドロキノン、及びそれらの混合物もまた、本組成物を安定化するのに使用することができる。
【００４４】
本組成物中のモキシデクチンの量（約０．０３ｗ／ｗ％）は非常に少ない。分解が起こると、モキシデクチンのレベルが治療レベルよりも低下した複合製品が容易に生じる可能性がある。モキシデクチンの分解生成物としては、酸によって触媒される分解の生成物である２３−Ｚ−モキシデクチン及び２３−ケト−アルファモキシデクチン、ならびに塩基で触媒される分解の生成物であるデルタ−２−モキシデクチン及び２−エピマーモキシデクチンが挙げられる。安定性に加えて、モキシデクチンの量が少ないことも、含有量が不均一になる問題に繋がる可能性がある。モキシデクチンの分解と含有量の均一性を克服し、安定した均質な組成物を保証するために、モキシデクチンをセルロース誘導体で安定化した。モキシデクチンを造粒するための噴霧造粒プロセスを開発した。造粒プロセス中に、モキシデクチンを、インサイチュでモキシデクチン−ポリマー分散物へと変換し、それによってモキシデクチン粒子の周囲に物理的障壁を設けることにより、他の有効成分（サロラネル及びピランテルパモ酸塩）及びある種の獣医学的に許容される賦形剤から物理的に分離する。ＨＰＭＣは、安定性に加えて、顆粒のみならず最終的な錠剤組成物中のモキシデクチンの均一な分布を助け、含有量の均一性を保証する。さらなる安定剤及び抗酸化剤をモキシデクチンの顆粒に添加して、さらなる安定性を付与し、最終的な薬物製品のより長期の貯蔵寿命を確保した。
【００４５】
モキシデクチンの顆粒は、サロラネル−ピランテルパモ酸塩の顆粒組成物とは別に開発した。モキシデクチンの造粒のために、４種の異なるポリマーをスクリーニングした。当初、モキシデクチン−ポリマー比は約１：１６０（内部顆粒状部分の約２１．８２ｗ／ｗ％のポリマー）であった。ポリマーには、ヒプロメロース［ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）、エチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセチルコハク酸エステルＭＧ（ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＧ）が含まれていた。これらの顆粒状物をサロラネル−ピランテルの顆粒と、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤及び溶媒を添加して個別にブレンドし、圧縮成型し、加速（４０℃／７５％ＲＨ）安定性試験に供した。これらの検討から、モキシデクチンは、ポリマーを使用しない場合に顕著に分解することがわかった（２ヶ月時で１６．７％）。モキシデクチンの造粒プロセスでポリマーを使用することによって、モキシデクチンに安定性が付与された。３か月時で、Ｐ１８８（５．２％）、エチルセルロース（７．４％）、及びＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＧ（１２．１％）と比較して、ＨＰＭＣ（３．６％）がモキシデクチンの安定化に最も効果的であることが判明した。ＨＰＭＣを用いて製造した圧縮成型錠剤の安定性を６ヶ月検討したところ、加速安定性試験においてモキシデクチンの分解は全体で約５〜６％であることが明らかになった。次いで、ＨＰＭＣ濃度を評価して、圧縮成型錠剤におけるモキシデクチンの安定性に対する効果を測定した。モキシデクチンの顆粒において、モキシデクチンの濃度：ＨＰＭＣの濃度は、１：２０、１：８０、１：１２０、及び１：１６０であった。これらの量は、モキシデクチン顆粒のそれぞれ約２．７２ｗ／ｗ％、１０．９１ｗ／ｗ％、１６．３６ｗ／ｗ％、及び２１．８２ｗ／ｗ％を占めていた。６ヶ月の加速安定性試験において、最終製品のそれぞれのモキシデクチンの分解の値は、５．０４％、２．４１％、２．２６％、及び１．７５％であった。１：１６０のモキシデクチンとＨＰＭＣの比率を用いた場合に最良の安定性が得られたが、１：８０を超える溶液の粘度は噴霧造粒に適さないことが判明した。したがって、１：８０のモキシデクチンとＨＰＭＣの比率を用いて、モキシデクチン顆粒を製造した。モキシデクチンの顆粒中のＨＰＭＣの量は約６〜１８ｗ／ｗ％であり、その好ましい量は約１０〜１２ｗ／ｗ％であり、最も好ましい量は約１１ｗ／ｗ％である。最終的な組成物において、ＨＰＭＣの量は錠剤の総重量の約２．０ｗ／ｗ％〜約４．０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは、錠剤の総重量の約２．０〜３ｗ／ｗ％であり、さらにより好ましくは、錠剤の総重量の約２．０〜２．５ｗ／ｗ％である。
【００４６】
モキシデクチンの分解をさらに制御するために、安定性向上剤であるメグルミン及び、抗酸化剤であるＢＨＴをモキシデクチンの顆粒に添加した。モキシデクチンの顆粒中にさまざまな量のメグルミンを用いた最終的な錠剤中における、３ヶ月（４０℃／７５％ＲＨ）でのモキシデクチンの分解は、０ｗ／ｗ％、１．３６ｗ／ｗ％（錠剤に対して０．２７ｗ／ｗ％）、及び２．７２ｗ／ｗ％（錠剤に対して０．５４ｗ／ｗ％）のそれぞれのメグルミン量に対して、約２．４％、約１．０％、及び約０．７％であった。当初、酸によって触媒される分解の生成物をより良好に制御するために、より高濃度（２．７２ｗ／ｗ％）のメグルミンを使用した。しかし、６ヶ月時において、このメグルミンの濃度では、塩基によって触媒されるモキシデクチンの分解の生成物のより大きな増加があった。このさらなる分解を最小限に抑えるために、モキシデクチンの顆粒中のメグルミンの量を、約１〜２ｗ／ｗ％まで、好ましくは約１．２〜１．５ｗ／ｗ％まで、より好ましくは、１．４ｗ／ｗ％（錠剤の総重量の約０．３ｗ／ｗ％を占める）までわずかに減量した。同様に、モキシデクチンの顆粒中にさまざまな量のＢＨＴを用いて、モキシデクチンの分解を評価した。３ヶ月時（４０℃／７５％ＲＨ）での、モキシデクチンの顆粒中のさまざまな量のＢＨＴについての、最終的な錠剤における顆粒中のモキシデクチンの分解は、０ｗ／ｗ％、０．０９５ｗ／ｗ％（錠剤の０．０１８ｗ／ｗ％）、０．１９ｗ／ｗ％（錠剤の０．０３７ｗ／ｗ％）、及び０．３８ｗ／ｗ％（錠剤の０．０７４ｗ／ｗ％）のそれぞれのＢＨＴ量について、約２．７％、約１．４％、約２．３％、及び約２．２％であった。モキシデクチンの分解をさらに最小限に抑えるためには、モキシデクチンの顆粒中のＢＨＴの量は、約０．０５〜０．５ｗ／ｗ％、好ましくは約０．０７〜０．３ｗ／ｗ％、より好ましくは約０．０８〜０．２ｗ／ｗ％、最も好ましくは約０．０９〜０．１ｗ／ｗ％（錠剤の総重量の約０．０２ｗ／ｗ％を占める）である。
【００４７】
安定性の一検討における、最終的な圧縮成型錠剤中のモキシデクチンの安定性を以下の表１に示す。安定性の結果は初期／１２ヶ月時の結果を表す。３ｍｇ−Ｓ錠剤は、３ｍｇのサロラネル、０．０６ｍｇのモキシデクチン、及び１２．５ｍｇのピランテルを表す。６ｍｇ−Ｓ錠剤は、６ｍｇのサロラネル、０．１２ｍｇのモキシデクチン、及び２５ｍｇのピランテルを表す。１２ｍｇ−Ｓ錠剤は、１２ｍｇのサロラネル、０．２４ｍｇのモキシデクチン、及び５０ｍｇのピランテルを表す。２４ｍｇ−Ｓ錠剤は、２４ｍｇのサロラネル、０．４８ｍｇのモキシデクチン、及び１００ｍｇのピランテルを表す。４８ｍｇ−Ｓ錠剤は、４８ｍｇのサロラネル、０．９６ｍｇのモキシデクチン、及び２００ｍｇのピランテルを表す。７２ｍｇ−Ｓ錠剤は、７２ｍｇのサロラネル、１４４ｍｇのモキシデクチン、及び３００ｍｇのピランテルを表す。
【表１】
2022501329.tif 000007
【００４８】
本組成物は少なくとも１種の天然の動物系食味向上剤を含む。食味向上剤は、肉や野菜などの自然食品の風味（複数可）を変更するまたは向上させるために使用され、これを用いて、スナックなどの望ましい風味のない食品及び経口薬剤にさらなる風味を生み出すことができる。ほとんどの種類の食味向上剤は香り及び味に焦点を合わせている。人工の食味向上剤は食品の風味付けに使用される化学合成化合物であり、多くの場合、天然の食味向上剤中に存在するものと同一の化合物を用いて調合される。ほとんどの人工香味料は、天然香味料を模倣するかまたは強化するかのいずれかを目的として、単一の天然香味料化合物の特定の、且つ多くの場合複雑な混合物である。これらの混合物は、食品に独特の風味を与え、異なる製品バッチ間のまたはレシピ変更後の風味の一貫性を維持するために、フレーバリストによって調合される。既知の香味料（食味向上剤）の一覧には何千種もの分子化合物が含まれており、これらを組み合わせて、鶏肉、七面鳥、牛肉、豚肉、子羊肉、魚、卵、チーズ、魚介類、燻製などの風味を実現することができる。天然の食味向上剤は、香辛料、果実もしくは果実ジュース、野菜もしくは野菜ジュース、食用酵母、薬草、樹皮、芽、根、葉、もしくは植物の任意の他の食用部分、肉、魚介類、家禽、卵、乳製品、またはそれらの発酵製品に由来する風味付け成分を含有する、精油、含油樹脂、エッセンスもしくはエキス、タンパク質加水分解物、留出物、または焙煎、加熱、もしくは酵素分解の任意の生成物として定義され、ショ糖や粉砂糖のような甘味料を含めてもよく、その主たる機能は栄養ではなく風味付けである。天然の食味向上剤として、鶏肉、七面鳥、牛肉、豚肉、子羊肉、魚、卵、及びチーズに由来する動物系食味向上剤が挙げられ、非動物系食味向上剤としては、魚、エビ、その他の魚介類、野菜及び野菜質由来の香味料が挙げられる。食味向上剤には、天然、合成、動物系、及び非動物系香味料／食味向上剤の混合物が含まれる。酵母エキスも天然食味向上剤に含まれる。天然の動物肉系食味向上剤は、肉、肉製品、内臓肉、及びそれらの混合物から得ることができる。例えば、経口動物用組成物の薬剤は、牛肉、豚肉、鶏肉、七面鳥、魚、及び子羊などの、干し肉または粉末肉及び部分肉；肝臓及び腎臓などの内臓肉；肉粉、骨粉（ｂｏｎｅ  ｍｅａｌ）及び骨粉（ｇｒｏｕｎｄ  ｂｏｎｅ）などの動物系及び／または非動物系香味料を含んでいてもよく、またカゼイン、牛乳（乾燥形態及び乾燥脱脂乳などの低脂肪形態を含んでいてもよい）、ヨーグルト、ゼラチン、チーズ、及び卵などの動物由来の食品（総称して「動物由来香料」）を利用してもよい。上記天然産品は、熱または他の種類の照射、例えばガンマ線によって、滅菌されていてもいなくてもよい。本組成物にとって好ましい食味向上剤は、天然の動物系食味向上剤である。本組成物は、上記錠剤の総重量の約８ｗ／ｗ％〜約１２ｗ／ｗ％の量で天然の動物系食味向上剤を含む。上記天然の動物系食味向上剤の好ましい量は、上記錠剤の総重量の約８ｗ／ｗ％〜約１１ｗ／ｗ％である。上記動物系食味向上剤のより好ましい量は、上記錠剤の総重量の約８ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％である。上記天然の動物系食味��上剤は、他の食味向上剤、充填剤、結合剤、及び甘味料を含む、他の獣医学的に許容される賦形剤を含む食味向上剤混合物の成分である。上記天然の動物系食味向上剤は、上記食味向上剤混合物の約２０〜２５ｗ／ｗ％を構成する。本組成物中の上記食味向上剤混合物の量は、上記錠剤の総重量の約３５〜約５０ｗ／ｗ％の範囲である。本組成物中の上記食味向上剤混合物の好ましい量は、上記錠剤の総重量の約４０〜約４５ｗ／ｗ％の範囲である。本組成物中の食味向上剤混合物のより好ましい量は、上記錠剤の総重量の約４２ｗ／ｗ％である。
【００４９】
本発明の食味の良い硬質チュアブル組成物は、少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤を含む。上記獣医学的に許容される賦形剤としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、抗酸化剤、及び着色料と解釈される賦形剤が挙げられる。
【００５０】
結合剤は、個々の顆粒及び最終的なブレンド組成物に凝集性を付与し、それによって、凝集塊を形成し、好適に圧縮成型された錠剤形態を確保するために必要な結合を与えるために使用される。これらの結合剤は、従来から、直接圧縮成型する錠剤で使用されており、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２  Ｅｄ．，  Ｖｏｌ．  １，  （１９９０）に記載されている。獣医学的に許容される結合剤の非限定的な例としては、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（すなわち、ＰＶＰ、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５、３０、及び９０）ならびに共重合ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４）、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、コーンシロップ固形物、トラガカントガム、ゼラチン、カルナウバワックス、アルギン酸塩、及びそれらの混合物が挙げられる。本組成物のための好ましい結合剤は、カルボキシメチルセルロース、ＨＰＣ、ＰＶＰ、ポリエチレングリコール、コーンシロップ固形物、ゼラチン、及びそれらの混合物である。ＨＰＭＣは、モキシデクチン顆粒に一定の結合性を与えることから、結合剤と見なすこともできるが、本組成物の目的に対しては、安定剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（安定剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ））として規定する。本組成物中の結合剤（複数可）（ＨＰＭＣを含まない）の量は、上記錠剤の総重量の約６〜１０ｗ／ｗ％である。本組成物中の結合剤（複数可）の好ましい量は、上記錠剤の総重量の約７〜９ｗ／ｗ％である。
【００５１】
本組成物は、崩壊剤である少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤を含み、それにより、剤形が、濡れた際により容易に膨潤し且つ溶解し、噛んだ際に破砕するための手段を提供する。崩壊剤は、従来から直接圧縮成型する錠剤で使用されており、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２  Ｅｄ．，  Ｖｏｌ．  １，  （１９９０）にも記載されている。獣医学的に許容される崩壊剤の非排他的な例としては、アルファ化デンプン及び加工デンプンを含むデンプン、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、グアーガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、キトサン、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、デンプングリコール酸ナトリウムなど、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましい崩壊剤（複数可）は、デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物である。本組成物中の崩壊剤の量は、上記錠剤の総重量の約１０〜約１８ｗ／ｗ％である。本組成物中の崩壊剤の好ましい量は、上記錠剤の総重量の約１２〜１６ｗ／ｗ％である。より好ましい量は、上記錠剤の総重量の約１４〜１６ｗ／ｗ％である。
【００５２】
本組成物は、充填剤である少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤を含む。充填剤の非限定的な例としては、デンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、タピオカなど）、糖（例えば、ラクトース、フルクトース、マンニトールなど、含水及び無水形態を含む）、セルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロースなど）、リン酸カルシウム、大豆たんぱく質微粉、トウモロコシ穂軸、コーングルテンミール、小麦胚芽など、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましい充填剤としては、ラクトース一水和物、大豆タンパク質微粉、小麦胚芽、リン酸カルシウム、及びそれらの混合物が挙げられる。充填剤の量は、上記錠剤の総重量の約３５〜５２ｗ／ｗ％である。充填剤の好ましい量は、上記錠剤の総重量の約４０〜４８ｗ／ｗ％である。充填剤のより好ましい量は、上記錠剤の総重量の約４２〜４６ｗ／ｗ％である。
【００５３】
本組成物は、抗酸化剤である少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤を含む。抗酸化剤の非排他的な例としては、アスコルビン酸、ビタミンＥ（トコフェロール）、ビタミンＥ誘導体、メタ重硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスクロビル、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、チオグリセロールなど、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましい抗酸化剤としては、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、没食子酸プロピル、及びそれらの混合物が挙げられる。より好ましい抗酸化剤は、モキシデクチンの安定剤としても使用されるＢＨＴである。本組成物中の抗酸化剤の量は、上記錠剤の総重量の約０．０１ｗ／ｗ％〜約０．０５ｗ／ｗ％である。抗酸化剤の好ましい量は、上記錠剤の総重量の約０．０１ｗ／ｗ％〜約０．０３ｗ／ｗ％である。より好ましい抗酸化剤の量は、上記錠剤の総重量の約０．０２ｗ／ｗ％である。
【００５４】
本組成物は、流動促進剤及び滑沢剤である少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤を含む。流動促進剤は、粒子間摩擦を低減することによって製品の流動を向上させるために使用される。非限定的な流動促進剤としては、タルク及びコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。好ましい流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。本組成物中の流動促進剤の量は、上記錠剤の総重量の約０．２５〜０．７５ｗ／ｗ％である。本組成物中の流動促進剤の好ましい量は、上記錠剤の総重量の約０．４〜０．６ｗ／ｗ％である。本組成物中の流動促進剤のより好ましい量は、上記錠剤の総重量の約０．５ｗ／ｗ％である。滑沢剤は、錠剤排出時の、錠剤の側面と錠剤が形成された錠剤ダイキャビティの壁との間の摩擦を低減するために使用される。非限定的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。本組成物中の滑沢剤の量は、上記錠剤の総重量の約０．５〜１ｗ／ｗ％である。本組成物中の滑沢剤の好ましい量は、上記錠剤の総重量の約０．７５ｗ／ｗ％である。
【００５５】
本組成物は、着色料である少なくとも１種の獣医学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。着色料を本組成物に添加して、その物理的外観を向上させることができる。本組成物中の着色料の量は、上記錠剤の総重量の約０．５ｗ／ｗ％〜約１．５ｗ／ｗ％、好ましくは約１ｗ／ｗ％である。
【００５６】
本組成物は、少なくとも１種の溶媒を使用して調製される。この溶媒は、個別の顆粒成分を調製するための溶解、懸濁、及びブレンド操作に使用される。上記顆粒は次の加工の前に乾燥されるため、顆粒から溶媒が蒸発する。しかしながら、最終的な組成物ブレンド及び／または圧縮成型錠剤中に残留溶媒が存在する場合がある。この残留溶媒は、時間の経過と共にさらに蒸発する可能性がある。溶媒としては、水、エタノール、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００５７】
本組成物は、一般的な造粒、ブレンド、粉砕、ふるい分け、及び圧縮成型手順によって製造される。
【００５８】
上記モキシデクチン顆粒は、１）メグルミンを少なくとも１種の溶媒に溶解し、２）ＨＰＭＣをエタノールに懸濁し、次いでこの懸濁液を水に溶解し、３）ＢＨＴを含む溶媒にモキシデクチンを溶解し、４）上記ＨＰＭＣ溶液とモキシデクチン溶液を混合して、モキシデクチン造粒溶液、すなわちモキシデクチン−ポリマー分散液を調製し、５）少なくとも１種の充填剤を崩壊剤とドライブレンドし、６）上記メグルミン溶液を上記ドライブレンドした充填剤及び崩壊剤上に噴霧乾燥してメグルミン顆粒を調製し、７）上記モキシデクチン造粒溶液を上記メグルミン顆粒上に噴霧乾燥して、安定化モキシデクチン顆粒を調製し、８）上記安定化モキシデクチン顆粒を乾燥及び粉砕することによって製造される。最終的なモキシデクチン顆粒は、錠剤の最終的な重量の約１９〜２０ｗ／ｗ％を構成し、最終的な錠剤の重量の約０．０２７ｗ／ｗ％（約０．０３ｗ／ｗ％）のモキシデクチンを構成する。
【００５９】
上記サロラネルとピランテルパモ酸塩の顆粒は、１）サロラネル及びピランテルパモ酸塩を、崩壊剤、充填剤、及び着色料とドライブレンドし、２）溶媒及び結合剤を含む結合剤溶液を調製し、３）高剪断混合造粒機中で、上記サロラネル及びピランテルパモ酸塩のブレンドを上記結合剤溶液及び少なくとも１種のさらなる溶媒とブレンドして、サロラネル−ピランテル顆粒を調製し、４）上記サロラネル−ピランテル顆粒を乾燥及び粉砕することによって製造される。最終的なサロラネル／ピランテル顆粒は、上記錠剤の総重量の約２５〜２６ｗ／ｗ％を構成し、最終的な錠剤の重量の約１．３３ｗ／ｗ％のサロラネル及び１６ｗ／ｗ％のピランテルパモ酸塩を構成する。
【００６０】
上記食味向上剤混合物も、流動床造粒機において、食味向上剤を充填剤、結合剤、及び甘味料と、水と共に混合し、その最終的な顆粒を乾燥及び粉砕することによって調製される顆粒である。最終的な食味向上剤（ｐａｌａｔａｂｌｅ）顆粒（食味向上剤（ｐａｌａｔａｎｔ）混合物）は、錠剤の最終重量の約３５〜５０ｗ／ｗ％、好ましくは、錠剤の最終重量の約４０〜４５ｗ／ｗ％、より好ましくは、錠剤の最終重量の約４２ｗ／ｗ％を構成する
【００６１】
最終的なドライブレンドは、１）少なくとも１種の崩壊剤を着色料及び流動促進剤とブレンドして、着色した崩壊剤／流動促進剤混合物を調製し、２）食味向上剤顆粒（食味向上剤混合物）、サロラネル−ピランテルパモ酸塩顆粒、及び安定化モキシデクチン顆粒を上記着色した崩壊剤／流動促進剤混合物とブレンドし、３）この混合物を滑沢剤とブレンドし、このブレンドを最終的な食味の良い硬質チュアブル錠剤へと圧縮成型することによって製造される。
【００６２】
最終的な組成物ブレンドは共通のブレンドであり、これを用いて、有効成分（モキシデクチン、サロラネル、ピランテル）、安定剤、充填剤、結合剤、食味向上剤、着色料の一貫したｗ／ｗ％分布を有する、さまざまなサイズ及び形状の錠剤を製造することができる。圧縮成型錠剤は包装される。
【００６３】
本組成物は、約１．３３ｗ／ｗ％のサロラネルを含む。錠剤の強度及びサイズは異なる量のサロラネルを含有する。例えば、各錠剤は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのサロラネルを含有していてもよい。一態様において、本錠剤は、約１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４８ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６８ｍｇ、７０ｍｇ、７２ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８４ｍｇ、８８ｍｇ、９２ｍｇ、９６ｍｇ、１００ｍｇのサロラネルを含有していてもよい。小数点以下を含む量のサロラネルも企図される。サロラネルの好ましい錠剤の用量は、約３ｍｇ／錠、６ｍｇ／錠、１２ｍｇ／錠、２４ｍｇ／錠、４８ｍｇ／錠、及び７２ｍｇ／錠である。異なる体重の動物に対応するために、それぞれの動物が、１．２ｍｇ／ｋｇの治療有効量のサロラネルを摂取することができるように、異なる錠剤強度の用量が用いられる。
【００６４】
本組成物は、上記錠剤の総重量を基準として約０．０３ｗ／ｗ％（すなわち、０．０２７ｗ／ｗ％）のモキシデクチンを含む。錠剤の強度及びサイズは異なる量のモキシデクチンを含有する。例えば、錠剤は、約０．０１ｍｇ〜約３．６ｍｇのモキシデクチンを含有していてもよい。好ましくは、錠剤は、約０．０１ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０８ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、１．８ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２ｍｇ、２．４ｍｇ、２．６ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．２ｍｇ、３．４ｍｇ、及び３．６ｍｇのモキシデクチンを含有していてもよい。小数点以下を含む量のモキシデクチンも企図される。好ましい錠剤中のモキシデクチンの量は、約０．０６ｍｇ／錠、０．１２ｍｇ／錠、０．２４ｍｇ／錠、０．４８ｍｇ／錠、０．９６ｍｇ／錠、及び１．４４ｍｇ／錠である。異なる体重の動物に対応するために、それぞれの動物が、２４μｇ／ｋｇの治療有効量のモキシデクチンを摂取することができるように、異なる錠剤強度の用量が用いられる。
【００６５】
本組成物は、上記錠剤の総重量を基準として約１６ｗ／ｗ％のピランテルパモ酸塩を含む。錠剤強度は異なる量のピランテルパモ酸塩を含有していてもよい。例えば、各錠剤は、約１５ｍｇ〜約１０００ｍｇのピランテルパモ酸塩を含有していてもよい。例えば、上記錠剤は、錠剤当り約３０ｍｇ、３６ｍｇ、５４ｍｇ、７２ｍｇ、１０８ｍｇ、１４４ｍｇ、２１６ｍｇ、２８８ｍｇ、４３２ｍｇ、５７６ｍｇ、７２１ｍｇ、及び８６５ｍｇのピランテルパモ酸塩を含有していてもよい。小数点以下を含む量のピランテルパモ酸塩も企図される。好ましい錠剤中のピランテルパモ酸塩の用量は、３６．０３ｍｇ／錠、７２．０６ｍｇ／錠、１４４．１２ｍｇ／錠、２８８．２４ｍｇ／錠、５７６．４８ｍｇ／錠、及び８６４．７２ｍｇ／錠である。それぞれのピランテル（遊離塩基）の重量は、１２．５ｍｇ／錠、２５ｍｇ／錠、５０ｍｇ／錠、１００ｍｇ／錠、２００ｍｇ／錠、及び３００ｍｇ／錠である。異なる体重の動物に対応するために、それぞれの動物が、５ｍｇ／ｋｇの治療有効量のピランテルを摂取することができるように、異なる錠剤強度の用量が用いられる。
【００６６】
本発明の錠剤化した組成物に関する各活性薬剤（サロラネル、モキシデクチン、及びピランテル）の好ましい錠剤強度としては、１）３ｍｇのサロラネル、０．  ０６ｍｇのモキシデクチン、及び１２．５ｍｇのピランテル、２）６ｍｇのサロラネル、０．１２ｍｇのモキシデクチン、及び２５ｍｇのピランテル、３）１２ｍｇのサロラネル、０．２４ｍｇのモキシデクチン、及び５０ｍｇのピランテル、４）２４ｍｇのサロラネル、０．４８ｍｇのモキシデクチン、及び１００ｍｇのピランテル、５）４８ｍｇのサロラネル、０．９６ｍｇのモキシデクチン、及び２００ｍｇのピランテル、６）７２ｍｇのサロラネル、１．４４ｍｇのモキシデクチン、及び３００ｍｇのピランテルが挙げられる。錠剤の重量は、３ｍｇのサロラネル錠の約２２５ｍｇから、７２ｍｇのサロラネル錠の約５４００ｍｇの範囲である。この共通のブレンド組成物及び種々のサイズ／強度の錠剤は、約１．２ｍｇ／ｋｇのサロラネル、２４μｇ／ｋｇのモキシデクチン、及び５ｍｇ／ｋｇのピランテルの治療用量を提供する。最終的な組成物のブレンド及び錠剤中の活性薬剤（サロラネル、モキシデクチン、及びピランテル）の実際の量は、効力に基づいて計算される。
【００６７】
本発明の組成物は、条虫（ｃｅｓｔｏｄｅｓ）（条虫（ｓｔａｐｅｗｏｒｍｓ））、線虫（ｎｅｍａｔｏｄｅｓ（回虫（ｒｏｕｎｄｗｏｒｍｓ））、及び吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅｓ）（扁虫（ｆｌａｔｗｏｒｍｓ））または吸虫（ｆｌｕｋｅｓ））として分類される寄生虫（すなわち、内部寄生虫）；より詳細には、回虫及び鉤虫のような消化管線虫；及びイヌ糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ及びＡｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）のような他の線虫の治療に有用である。上記消化管回虫としては、例えば、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ  ｏｓｔｅｒｔａｇｉ（阻害された幼虫を含む）、Ｏ．  ｌｙｒａｔａ、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｐｌａｃｅｉ、Ｈ．  ｓｉｍｉｌｉｓ、Ｈ．  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ、Ｔ．ｌｅｏｎｉｎａ、Ｔ．  ｃａｔｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ａｘｅｉ、Ｔ．  ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ、Ｔ．  ｌｏｎｇｉｓｐｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ  ｏｎｃｏｐｈｏｒａ、Ｃ．  ｐｅｃｔｉｎａｔａ、Ｃ．  ｐｕｎｃｔａｔａ、Ｃ．  ｓｕｒｎａｂａｄａ（ｓｙｎ．  ｍｃｍａｓｔｅｒｉ）、Ｃ．  ｓｐａｔｕｌａ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ、Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｒｕｂｉｄｕｓ、Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ  ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｍ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｂｏｖｉｓ、Ｂ．  ｔｒｉｇｏｎｏｃｅｐｈａｌｕｍ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｐａｐｉｌｌｏｓｕｓ、Ｓ．  ｒａｎｓｏｍｉ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ  ｒａｄｉａｔｕｍ、Ｏ．  ｄｅｎｔａｔｕｍ、Ｏ．  ｃｏｌｕｍｂｉａｎｕｍ、Ｏ．  ｑｕａｄｒｉｓｐｉｎｕｌａｔｕｍ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｓｐｐ．などが挙げられる。他の寄生虫としては、鉤虫（例えば、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｃａｎｉｎｕｍ、Ａ．ｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ、Ａ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ｕｎｃｉｎａｒｉａ  ｓｔｅｎｏｃｅｐｈａｌａ）；灰吸虫（例えば、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｖｉｖｉｐａｒｕｓ、及びＭｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ）；眼虫（例えば、Ｔｈｅｌａｚｉａ  ｓｐｐ．）；寄生段階のウジ（例えば、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｂｏｖｉｓ、Ｈ．  ｌｉｎｅａｔｕｍ、Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ）；腎虫（例えば、Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ  ｄｅｎｔａｔｕｓ）；螺旋虫（例えば、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ  ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ（ｌａｒｖａｅ）；スーパーファミリーＦｉｌａｒｉｏｉｄｅａ及びＯｎｃｈｏｃｅｒｃｉｄａｅファミリーのフィラリア線虫が挙げられる。Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃｉｄａｅファミリー内のフィラリア線虫の非限定的な例としては、Ｂｒｕｇｉａ  ｓｐｐ．属（すなわち、Ｂ．ｍａｌａｙｉ、Ｂ．  ｐａｈａｎｇｉ、Ｂ．  ｔｉｍｏｒｉなど）、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｓｐｐ．（すなわち、Ｗ．  ｂａｎｃｒｏｆｔｉなど）、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．（Ｄ．  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｄ．  ｒｅｐｅｎｓ、Ｄ．  ｕｒｓｉ、Ｄ．  ｔｅｎｕｉｓ、Ｄ．ｓｐｅｃｔａｎｓ、Ｄ．  ｌｕｔｒａｅなど）、Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．（すなわち、Ｄ  ｒｅｃｏｎｄｉｔｕｍ、Ｄ．  ｒｅｐｅｎｓなど）、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｓｐｐ．（すなわち、Ｏ．  ｇｉｂｓｏｎｉ、Ｏ．  ｇｕｔｔｕｒｏｓａ、Ｏ．  ｖｏｌｖｕｌｕｓなど）、Ｅｌａｅｏ��ｈｏｒａ  ｓｐｐ．（Ｅ．ｂｏｈｍｉ、Ｅ．  ｅｌａｐｈｉ、Ｅ．  ｐｏｅｌｉ、Ｅ．  ｓａｇｉｔｔａ、Ｅ．  ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｉなど）、Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．  （すなわち、Ｍ．  ｏｚｚａｒｄｉ、Ｍ．  ｐｅｒｓｔａｎｓなど）、及びＬｏａ  ｓｐｐ．（すなわち、Ｌ．  ｌｏａ）が挙げられる。本発明の別の態様において、本発明の組成物は、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ属内のフィラリア線虫（すなわち、Ｄ．  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｄ．  ｒｅｐｅｎｓ、Ｄ．  ｕｒｓｉ、Ｄ．  ｔｅｎｕｉｓなど）による内部寄生虫感染の治療に有用である。本発明の別の態様において、本発明の組成物は、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｖａｓｏｒｕｍ（すなわち、フランスイヌ糸状虫；灰吸虫）によって起こる住血線虫症の治療に有用である。
【００６８】
本発明の組成物は外部寄生虫の治療にも有用である。外部寄生虫のいくつかの非限定的な例としては、マダニ（例えば、Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｐｐ．、（例えば、Ｉ．  ｒｉｃｉｎｕｓ、Ｉ．  ｈｅｘａｇｏｎｕｓ）、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．、（例えば、Ｒ．  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｓｐｐ．（例えば、Ａ．  ｍａｃｕｌａｔｕｍ、Ａ．  ｔｒｉｓｔｅ、Ａ．  ｐａｒｖｕｍ、Ａ．  ｃａｊｅｎｎｅｎｓｅ、Ａ．  ｏｖａｌｅ、Ａ．  ｏｂｌｏｎｇｏｇｕｔｔａｔｕｍ、Ａ．  ａｕｒｅｏｌａｔｕｍ、Ａ．  ｃａｊｅｎｎｅｎｓｅ）、Ｈｙａｌｏｍｍａ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｓｐｐ．、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｓｐｐ．（例えば、Ｄ．  ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ、Ｄ．  ａｎｄｅｒｓｏｎｉ、Ｄ．  ｍａｒｇｉｎａｔｕｓ）、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ  ｓｐｐ．など）；ダニ（例えば、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｓｐｐ．、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．、（例えば、Ｓ．  ｓｃａｂｉｅｉ）、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．、（例えば、Ｐ／ｂｏｖｉｓ）、Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｓｐｐ．、（例えば、Ｄ．  ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ、Ｄ．  ｃａｎｉｓ、及びＤ．  ｂｒｅｖｉｓ）など）；噛む及び吸うシラミ（例えば、Ｄａｍａｌｉｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｓｐｐ．、Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｓｐｐ．、Ｓｏｌｅｎｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｆｅｌｉｃｏｌａ  ｓｐｐ．など）；ノミ（例えば、Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ  ｓｐｐ．、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｓｐｐ．など）；サシバエ及びスナバエ、ユスリカ、及び蚊（例えば、Ｔａｂａｎｉｄａｅ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｓｐｐ．、Ｍｕｓｃａ  ｓｐｐ．、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｓｐｐ．、Ｄｅｍａｔｏｂｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ  ｓｐｐ．、Ｓｉｍｕｌｉｉｄａｅ  ｓｐｐ．、Ｃｅｒａｔｏｐｏｇｏｎｉｄａｅ  ｓｐｐ．、Ｐｓｙｃｈｏｄｉｄａｅ  ｓｐｐ．、Ａｅｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｃｕｌｅｘ  ｓｐｐ．、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｓｐｐ．など）；トコジラミ（例えば、Ｃｉｍｅｘ属及びＣｉｍｉｃｉｄａｅファミリー内の昆虫）；ならびにウジ（例えば、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｂｏｖｉｓ、Ｈ．ｌｉｎｅａｔｕｍ）が挙げられる。
【００６９】
本発明の組成物は、伴侶動物及び家畜、ならびにヒトに対して有害である、ならびに／または伴侶動物及び家畜、特に伴侶動物、好ましくはイヌにおいて蔓延するかもしくは疾患の媒介動物として作用する外部寄生虫及び内部寄生虫の防除に特に価値がある。たとえば、マダニはライム病、エールリヒア症、ロッキー山紅斑熱、アナプラズマ病、肝細胞症、及びバベシア症を引き起こす微生物を伝染させる可能性がある。
【実施例】
【００７０】
以下の組成物の実施例によって本発明をさらに説明するが、この実施例は本発明をさらに例証するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきものでもない。
【００７１】
サロラネル、モキシデクチン、及びピランテルパモ酸塩を含む食味の良い硬質チュアブル組成物を調製し、嗜好性、安定性、安全性、及び有効性について評価した。実施例１は、安定した食味の良い組成物を示す。
【表２】
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【００７２】
生物学的評価
様々なイヌの体重に対応するために、各イヌが平均で約１．２ｍｇ／ｋｇのサロラネル、５ｍｇ／ｋｇのピランテル、及び２４μｇ／ｋｇのモキシデクチンを摂取することになるように、上記組成物（共通のブレンド）を、少なくとも六（６）種の異なる錠剤の強度及びサイズに圧縮成型した（すなわち、複合製品）。動物、好ましくはイヌにおける内部寄生虫及び外部寄生虫の感染及び侵襲を治療ならびに予防するために、上記食味の良い硬質チュアブル錠剤を月に１回経口投与する。
【００７３】
嗜好性
嗜好性の検討において、３２頭のビーグル犬をクロスオーバー実験デザインでランダム化した。イヌに、プラセボの硬質チュアブル錠剤または複合製品（被検品）を投与した。プラセボと被検製品は同一の食味向上剤混合物を含んでいた。プラセボ及び被検錠剤の摂取は随意とした。治療の間に２日間の休薬期間を設けた。嗜好性（ｎ＝６４）は、プラセボについては８７．５％、複合製品については８４．４％と算出された。全体として、イヌにおいて上記組成物の食味は良いことが明らかになった。
【００７４】
安全性／有効性
まとめると、２４μｇ／ｋｇでのモキシデクチンの経口投与によって、大環状ラクトン（ＭＬ）に感受性のコリーを含めたすべてのイヌにおいて、十分な安全域を維持しながら、現在イヌに拡がっている、感受性であり且つＭＬ耐性のＤ．  ｉｍｍｉｔｉｓ株によって引き起こされるフィラリア症が強力に予防され、且つ予防が改善される。月に１回、２４μｇ／ｋｇで３か月間の投与により、Ｄ．  ｉｍｍｉｔｉｓのＭＬ耐性株に対して有効性の割合は９８．８％（ＪＹＤ−３４）、９９．５％（ＺｏｅＬＡ）、及び９９．５％（ＺｏｅＭＯ）であった。単回投与後の感受性分離株に対する有効性は１００％であった。モキシデクチンをサロラネル及びピランテルと併用した場合にも結果に違いはなく、活性薬剤間の干渉がないことが明らかになった。全体として、上記複合製品（モキシデクチン、サロラネル、及びピランテル）を単回経口投与すると、治療の３０日前に感染性Ｌ３を接種したイヌにおけるＤ．  ｉｍｍｉｔｉｓの発症の予防において１００％有効であった。別の検討において、上記複合製品によって、未熟な成虫（Ｌ５）期のＡｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｖａｓｏｒｕｍによる感染レベルを低下させることにより、広東住血線虫症が予防された。
【００７５】
マダニに対する検討を、給餌したイヌ及び絶食させたイヌで実施した。給餌した複合製品治療群では、既存の侵襲の治療の４８時間後に生存するマダニの数が１００％減少し、３５日間毎週再侵襲させた後の４８時間で生存するマダニの数が≧９７．２％減少した。複合製品群の生存するマダニの数は、治療後のすべての測定日おいてプラセボ群よりも有意に低かった（Ｐ≦０．００３９）。絶食させた複合製品治療群では、既存の侵襲の治療の４８時間後に生存するマダニの数が９９．４％減少し、２８日間毎週再侵襲させた後の４８時間で生存するマダニの数が１００％減少した。複合製品群の生存するマダニの数は、治療後のすべての測定日おいてプラセボ群よりも有意に低かった（Ｐ≦０．００７５）。給餌した複合製品治療群では、既存の侵襲の治療の７２時間後に生存するマダニの数が１００％減少し、３６日間毎週再侵襲させた後の７２時間で生存するマダニの数が１００％減少した。複合製品群の生存するマダニの数は、治療後のすべての測定日おいてプラセボ群よりも有意に低かった（Ｐ＜０．０００１）。絶食させた複合製品治療群では、既存の侵襲の治療の７２時間後に生存するマダニの数が１００％減少し、３６日間毎週再侵襲させた後の７２時間で生存するマダニの数が≧９９．４％以上減少した。複合製品群の生存するマダニの数は、治療後のすべての測定日おいてプラセボ群よりも有意に低かった（Ｐ＜０．０００１）。全体として、これらの検討によれば、上記複合製品は、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｍａｃｕｌａｔｕｍ、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｓ、Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｐｐ．（ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ、ｈｅｘａｇｏｎｕｓ、及びｒｉｃｉｎｕｓ）、及びＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓに対して、４〜５週間、イヌのマダニの侵襲を治療及び防除することができることが明らかになった。
【００７６】
ノミに対する検討では、上記複合製品での治療群において、既存の侵襲の治療後約７２時間で、生存するノミの数が１００％減少し、３５日間毎週再侵襲させた後の約７２時間で、生存するノミの数が１００％減少した。複合製品群における生存するノミの数は、治療後のすべての測定日おいてプラセボ群よりも有意に低かった（Ｐ＜０．０００１）。全体として、これらの検討によれば、上記複合製品は、５週間の新たな侵襲において、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ及びＣｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓに対して速効性且つ持続性の殺ノミ活性を有することが明らかになった。
【００７７】
上記複合製品はまた、８週齢以上のイヌ及び子イヌにおいて、回虫（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓの未成熟成虫（≧９５．２％）及び成虫（９９．２％）及び成虫のＴｏｘａｓｃａｒｉｓ  ｌｅｏｎｉｎａ）、成虫の鉤虫（Ａｎｃｙｉｏｓｔｏｍａ  ｃａｎｉｎｕｍ及びＵｎｃｉｎａｒｉａ  ｓｔｅｎｏｃｅｐｈａｌａ）の治療ならびに防除にも有効であることが明らかになった。Ｔ．  ｃａｎｉｓはピランテルパモ酸塩に対して用量制限性の消化管寄生虫であることから、Ｔ．  ｌｅｏｎｉｎａ、Ａ．  ｃａｎｉｎｕｍ、及びＵ．  ｓｔｅｎｏｃｅｐｈａｌａに対する上記複合製品の有効性が暗示される。さらに、上記複合製品によって、治療薬の投与の１０日後には、治療前と比較して、Ｔ．  ｃａｎｉｓが９９．２％減少し、Ａ．  ｃａｎｉｎｕｍの糞便卵数が９９．９７％減少した。
【００７８】
全体として、１．２ｍｇ／ｋｇのサロラネル、２４μｇ／ｋｇのモキシデクチン、及び５ｍｇ／ｋｇのピランテルの用量を与える複合製品は、イヌにおいて、内部寄生虫（すなわち、消化管寄生虫、心臓（及び肺）寄生虫）ならびに外部寄生虫（ノミ及びマダニ）に対して安全且つ有効であることが明らかになった。
【００７９】
安定性
２４バッチの、サロラネル、モキシデクチン、及びピランテルパモ酸塩を含む上記組成物（１０％スケール）を、６種の用量強度（例えば、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、及び７２ｍｇのサロラネル；それぞれのモキシデクチン及びピランテルパモ酸塩の量を含む）に錠剤化し、アルミニウム／アルミニウムブリスター中に包装し、ＶＩＣＨ指針ＧＬ４に準拠して、２５℃／６０％ＲＨ及び３０℃／６５％ＲＨで１８か月間、ならびに４０℃／７５％ＲＨの加速条件で１２か月間長期保管した。ＲＨは相対湿度である。安定性は、外観、水分含有量、アッセイ、酸化防止剤（ＢＨＴ）含有量、分解生成物、溶解、硬度、破砕性、及び微生物学的品質に関して評価した。さらに、ＶＩＣＨ  ＧＬ５に準拠して、最低強度の錠剤及び最高強度の錠剤の光安定性も評価した。全体として、安定性評価項目のデータは、測定したパラメーターのいずれにおいても有意な変化がなかったことを示した。したがって、上記圧縮成型された組成物は安定であることが明らかになった。
【国際調査報告】
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