【手続補正書】
【提出日】平成22年9月17日(2010.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガン性細胞の死を誘導する能力がある化学物質を同定する方法であって、
(i)第1のガン性細胞のミトコンドリアに試験化合物を導入し、第2のガン性細胞にガン細胞死を誘導しないことがわかっているコントロール化合物を導入し；次いで、
(ii)ミトコンドリア複合体IIへの化合物の結合および第1および第2のガン性細胞内での活性酸素種の生成をアッセイし、試験化合物およびコントロール化合物によるガン性細胞の死ををアッセイする；
［ここで、コントロール化合物と比較しての試験化合物による複合体II結合、活性酸素種の生成および第1のガン性細胞の死は、細胞死を誘導する能力がある化学物質が同定されたことを示す］
ステップを含む方法。
【請求項２】
試験化合物が、プロオキシダントビタミンE類縁体である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
試験化合物が、
[(N’-アミジノヒドラジノ)-(4-メトキシフェニル)-メチル]ホスフィン酸；
N-(4-メトキシ-6-メチル-ピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4,6-ジメチル-3-メチルスルホニル-2-プロピルスルホニル-ピリジン；
(4-ホルミル-5-ヒドロキシ-6-メチル-3-ピリジル)メトキシホスホン酸(ピリドキサルホスフェート)；
3-(5-プロポキシ-2-スルフォフェニル)プロパン酸；
3-[ヒドロキシ-[(メチル-メチルスルホニル-アミノ)メチル]ホスホリル]プロパン酸；
(エトキシカルボニル-(2-エトキシカルボニルエチル)アミノ)メチルホスフィン酸；
1-[2-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-プリン-1-イル)エチリデンアミノ]グアニジン；
8-スルホキノリン-2,4-ジカルボン酸；
2-(2-カルボキシエチル-ヒドロキシ-ホスホリル)-3-(2-フリル)プロパン酸；
3-[2S,4S,5R)-5,6-ジクロロ-2,4-ジメチル-1-オキソヘキシル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジメトキシ-2(1H)-ピリジノン(アツペニンA5)；
2,3-ジメトキシ-5-ゲラニル-6-メチル-1,4-ベンゾキノン(ユビキノン-2)；
2-(1-メチルヘキシル)-4,6-ジニトロフェノール(ジニトロフェノール-17)；
5,6-ジヒドロ-2-メチル-1,4-オキサチイン-3-カルボキシアニリド(カルボキシン)；
4,4,4-トリフルオロ-1-(2-チエニル)-1,3-ブタンジオン(2-テノイルトリフルオロアセトン)；および
非天然ユビキノン基質；
から選ばれる化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ミトコンドリア呼吸鎖複合体IIのユビキノン結合部位に結合する能力がある化学物質を同定または設計する方法であって、
(i)呼吸鎖複合体IIと、複合体IIに結合してユビキノンへの電子流を妨げる少なくとも1つのビタミンE類縁体との間の相互作用をコンピューターモデリングし；次いで、
(ii)コンピューターモデリングによって作成されたデータを用いて、複合体IIに結合してユビキノンへの電子流を妨げる能力を有する化学物質を同定または設計する；
ステップを含む方法。
【請求項５】
ビタミンE類縁体が、プロオキシダントビタミンE類縁体である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ビタミンE類縁体が、α-TOSである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ガン性細胞の死を誘導する能力がある化学物質を同定する方法であって、
(i)ガン性細胞のミトコンドリアに試験化合物を導入し；次いで、
(ii)ミトコンドリアの複合体IIのユビキノン結合部位の天然のユビキノン基質の置換をアッセイし、ガン性細胞の死をアッセイする；
［ここで、試験化合物による天然のユビキノン基質の置換およガン性細胞の死は、細胞死を誘導する能力がある化学物質が同定されたことを示す］
ステップを含む方法。
【請求項８】
試験化合物が、プロオキシダントビタミンE類縁体である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
試験化合物が、
[(N’-アミジノヒドラジノ)-(4-メトキシフェニル)-メチル]ホスフィン酸；
N-(4-メトキシ-6-メチル-ピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4,6-ジメチル-3-メチルスルホニル-2-プロピルスルホニル-ピリジン；
(4-ホルミル-5-ヒドロキシ-6-メチル-3-ピリジル)メトキシホスホン酸(ピリドキサルホスフェート)；
3-(5-プロポキシ-2-スルフォフェニル)プロパン酸；
3-[ヒドロキシ-[(メチル-メチルスルホニル-アミノ)メチル]ホスホリル]プロパン酸；
(エトキシカルボニル-(2-エトキシカルボニルエチル)アミノ)メチルホスフィン酸；
1-[2-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-プリン-1-イル)エチリデンアミノ]グアニジン；
8-スルホキノリン-2,4-ジカルボン酸；
2-(2-カルボキシエチル-ヒドロキシ-ホスホリル)-3-(2-フリル)プロパン酸；
3-[2S,4S,5R)-5,6-ジクロロ-2,4-ジメチル-1-オキソヘキシル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジメトキシ-2(1H)-ピリジノン(アツペニンA5)；
2,3-ジメトキシ-5-ゲラニル-6-メチル-1,4-ベンゾキノン(ユビキノン-2)；
2-(1-メチルヘキシル)-4,6-ジニトロフェノール(ジニトロフェノール-17)；
5,6-ジヒドロ-2-メチル-1,4-オキサチイン-3-カルボキシアニリド(カルボキシン)；
4,4,4-トリフルオロ-1-(2-チエニル)-1,3-ブタンジオン(2-テノイルトリフルオロアセトン)；および
非天然ユビキノン基質；
から選ばれる化合物である請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ガンを有する患者が、本発明の第1または第2の態様のプロオキシダント化合物の投与を含む療法に反応する可能性があるかどうかを試験する方法であって、
(i)該患者由来のガン性細胞のミトコンドリアにプロオキシダント化合物を導入し；次いで、
(ii)ミトコンドリアの複合体IIのユビキノン結合部位へのプロオキシダント化合物の結合をアッセイし、ガン性細胞の死をアッセイする；
［ここで、プロオキシダント化合物の結合およびプロオキシダント化合物によるガン性細胞の死は、患者が、療法に反応する可能性があることを示す］
ステップを含む方法。
【請求項１１】
プロオキシダント化合物が、プロオキシダントビタミンE類縁体である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
プロオキシダントビタミンE類縁体が、α-TOSである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ミトコンドリア呼吸鎖複合体IIまたはその1つ以上のサブユニットに結合したプロオキシダントビタミンE類縁体を含む単離または精製された複合体。
【請求項１４】
ミトコンドリア呼吸鎖複合体IIに結合したプロオキシダントビタミンE類縁体を含む結晶または結晶可能な組成物。
【請求項１５】
患者においてガンを予防または治療する方法であって、ガン性細胞のミトコンドリア複合体IIと選択的に相互作用して、細胞内に活性酸素種を生成する能力がある治療有効量のプロオキシダント化合物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
化合物が、α-トコフェリルコハク酸エステル、ヘプタペプチドLTVSPWYに結合したα-TOS、α-トコフェリルマレイン酸エステルおよびα-トコフェリルマレイルアミドから選ばれるプロオキシダントビタミンE類縁体である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量の3-BP、TRAILおよびAkt1インヒビターから選ばれる化合物を患者に投与することをさらに含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ガンを予防または治療するための医薬の製造における、ガン性細胞のミトコンドリア複合体IIと相互作用して、細胞内に活性酸素種を生成する能力があり、α-トコフェリルコハク酸エステル、ヘプタペプチドLTVSPWYに結合したα-TOS、α-トコフェリルマレイン酸エステルおよびα-トコフェリルマレイルアミドから選ばれるプロオキシダント化合物の使用。
【請求項１９】
医薬が、治療有効量の3-BP、TRAILおよびAkt1インヒビターから選ばれる化合物をさらに含む請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
患者におけるガンの予防または治療用の医薬組成物または獣医用組成物であって、治療有効量のα-トコフェリルコハク酸エステル、ヘプタペプチドLTVSPWYに結合したα-TOS、α-トコフェリルマレイン酸エステルおよびα-トコフェリルマレイルアミドから選ばれるプロオキシダントビタミンE類縁体および治療有効量のプロオキシダントビタミンE類縁体と相乗的に相互作用する3-BP、TRAILおよびAkt1インヒビターから選ばれる化合物を含む組成物。