【事件の表示】
　特願２０１４−５４０１９７「オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物との組成物、剤形、および同時投与」拒絶査定不服審判事件〔平成２５年　５月１６日国際公開、ＷＯ２０１３／０７０６１７、平成２６年１２月　８日国内公表、特表２０１４−５３２７２８、請求項の数（１０）〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　原査定を取り消す。
　本願の発明は、特許すべきものとする。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　本願は、平成２４年１１月６日の出願であって、平成２８年９月２０日付けで拒絶理由通知がされ、平成２８年１２月２２日付けで手続補正がされ、平成２９年５月１９日付けで拒絶理由通知がされ、平成２９年１０月２３日付けで手続補正がされ、平成３０年２月２０日付けで拒絶査定（原査定）がされ、これに対し、平成３０年６月２２日に拒絶査定不服審判の請求がされると同時に手続補正がされたものである。
第２　原査定の概要
　原査定（平成３０年２月２０日付け拒絶査定）の概要は次のとおりである。
　本願請求項１−１０に係る発明は、以下の引用文献６−７、９に基いて、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者（以下、「当業者」という。）が容易に発明できたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
引用文献等一覧
６．国際公開第２０１０／０３３１９５号
７．国際公開第２０１１／０１１５４３号
９．特表２００９−５３５４０９号公報
第３　本願発明
　本願請求項１−１０に係る発明（以下、それぞれ「本願発明１」−「本願発明１０」という。）は、平成３０年６月２２日付けの手続補正で補正された特許請求の範囲の請求項１−１０に記載された事項により特定される以下のとおりの発明である。
「【請求項１】
組成物であって、
以下の式のオピオイドアゴニスト化合物：
　【化１０５】
（式中、ｎは、６〜１０から選択される整数である）またはその薬学的に許容できる塩とジクロフェナクとを含む、
組成物。
【請求項２】
ｎが６である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｎが７である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ｎが８である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ｎが９である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ｎが１０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
単位剤形の請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ジクロフェナクが、前記組成物の中に存在する唯一の非ステロイド性抗炎症化合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
患者の疼痛を治療するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物は、それを必要とする患者に投与されることを特徴とする、組成物。」
第４　引用文献、引用発明等
１．引用文献６について
ア　原査定の拒絶の理由に引用された上記引用文献６には、次の事項が記載されている。
（ア）第７８頁第２行−第８０頁最終行　特許請求の範囲
1. A compound of the formula:
  OP-X-POLY 
wherein OP is an opioid compound, X is a linker, and POLY is a small water-soluble oligomer.
2. The compound according to claim 1 wherein OP is selected from the group consisting of fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, codeine, oxycodone, and oxymorphone.
・・・（略）・・・
27. A composition comprising the compound of any one of claims 1-26 and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
（当審訳：
１．式：OP-X-POLYの化合物、
ただし、式中、OPはオピオイド化合物であり、Xはリンカーであり、POLYは小さな水溶性オリゴマーである。 
２．OPが、フェンタニル、ヒドロモルホン、メタドン、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、及びオキシモルホンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
・・・（略）・・・
２７．請求項１−２６のいずれか一つに記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有する組成物。）
（イ）第１−２頁[0005]−[0007]段落
[0005] Pharmacologically, opioid agonists represent an important class of agents employed in the management of pain. Opioid agonists currently used in analgesia, however, contain considerable addictive properties that complicate and limit their use in therapeutic practice. The medical, social and financial complications arising from opioid abuse impose severe constraints on the ability of physicians to prescribe opioids for use in chronic pain.   
[0006] Typical opioids pass rapidly through the blood-brain-barrier (BBB) and rapidly reach peak concentrations that relate to the highs experienced by opioid abusers.     
・・・（略）・・・
[0007] Thus there exists a need in the art for opioid agonists with low addiction properties and concomitant low abuse potential over currently available opioids used in analgesia.
In particular, there exists a need for modifications to opioid agonists that alter the molecule itself and slow the penetration of the blood-brain-barrier such that direct injection of the drug would not provide the immediate central nervous system penetration that underlies the addictive rush. The present invention seeks to address this and other needs by providing opioid agonists covalently bound to a water-soluble oligomer that retain their analgesic properties but have a reduced potential for substance abuse.
（当審訳：
[0005]　薬理学的に、オピオイドアゴニストは疼痛の管理において使用される重要な種類の薬剤である。しかしながら、鎮痛において現在使用されているオピオイドアゴニストは、治療におけるそれらの使用を複雑かつ制限する無視できない薬物常習性を包含する。オピオイド乱用から生じる医学的、社会的及び財政的な複雑化は、慢性疼痛の使用に関してオピオイドを処方する医師の能力に重大な制約を課す。
[0006]　典型的なオピオイドは、血液脳関門（ＢＢＢ）を迅速に通過し、オピオイド乱用者が経験する「ハイ」に関連するピーク濃度の急速に到達する。
・・・（略）・・・
[0007]　鎮痛の際に使用される現在入手可能なオピオイドに比べて低い薬物常習性及び付随する低い乱用可能性を有するオピオイドアゴニストのニーズが当技術分野に存在する。特に、分子自体を変化させ、血液脳関門の浸透を遅くするオピオイドアゴニストへの改変が必要であり、その結果、薬物の直接的な注入は、習慣的な「高揚」の根底にある直接的な中枢神経系への浸透を提供しなくなる。本発明は、鎮痛性を保持するが実質的な薬物乱用の可能性を低減した水溶性オリゴマーに共有結合したオピオイドアゴニストを提供することによって、当該又はその他のニーズに対処するものである。）
（ウ）第４１頁[0169]段落
[0169] The pharmaceutical compositions can take any number of forms and the invention is not limited in this regard. Exemplary preparations are most preferably in a form suitable for oral administration such as a tablet, caplet, capsule, gel cap, troche, dispersion, suspension, solution, elixir, syrup, lozenge, transdermal patch, spray, suppository, and powder.
（当審訳：
[0169]　医薬組成物は任意の形態をとることができ、本発明はこれに限定されるものではない。例示的な調製物は、最も好ましくは、経口投与に適した形態であり、例えば、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁剤、液剤、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、経皮パッチ、スプレー剤、坐剤、及び散剤である。）
（エ）第６０−６１頁EXAMPLE 12
EXAMPLE 12
Preparation of mPEGn-O-Hydroxycodone Conjugates
[0230] The general approach for conjugating hydroxycodone with an activated sulfonate ester of a water-soluble oligomer (using mPEGnOMs as a representative oligomer) to provide a hydroxycodone conjugate is schematically shown below.
Reduction of Oxycodone to α-6-hydroxycodone:
[0231] To a solution of oxycodone free base in dry THF under nitrogen cooled at -20 ℃, was added a 1.0 M THF solution of potassium tri-sec-butylborohydride over 15 minutes. The solution was stirred at -20 ℃ under nitrogen for 1.5 hours and then water (10 mL) was added slowly. The reaction mixture was stirred another 10 minutes at -20 ℃ and then allowed to warm to room temperature. All solvents were removed under reduced pressure and CH2Cl2  was added to the remaining residue. The CH2Cl2 phase was extracted with a 0.1 N HCl/NaCl water solution and the combined 0.1 N HCl solution extracts were washed with CH2Cl2 , then Na2CO3 was added to adjust the pH = 8. The solution was extracted with CH2Cl2 . The CH2Cl2 extracts were dried over anhydrous Na2SO4. After removing the solvent under reduced pressure, the desired α-6-HO-3-hydroxycodone was obtained.  
[0232] 
Conjugation of mPEG
n
OMs to α-6-hydroxycodone
Conversion of hydroxycodone conjugate TFA salts to hydroxycodone conjugate HCl salts
 [0233] To a solution of hydroxycodone conjugate TFA salt suspended in DCM (8 volumes) was charged 6 volumes of 2M HCl in diethyl ether. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for two hours and was then evaporated to dryness under reduced pressure. The oily residue was dissolved in MeOH (8 volumes), filtered through glass wool and then evaporated under reduced pressure to give a thick orange to yellow oil in quantitative yield. Following this general procedure, the following compounds were synthesized: α-6-mPEG3-O-oxycodone (aka α-6-mPEG3-O-hydroxycodone) (Compound C, n=3) 242 mg of HCl salt, 96% pure; α-6-mPEG4-O-oxycodone (aka α-6-mPEG4-O-hydroxycodone) (Compound C, n=4) 776 mg of HCl salt, 94% pure; α-6-mPEG5-O-oxycodone (aka α-6-mPEG5-O-hydroxycodone) (Compound C, n=5) 172 mg of HCl salt, 93% pure; α-6-mPEG6-O-oxycodone (aka a-6-mPEG6-O-hydroxycodone) (Compound C, n=6) 557 mg of HCl salt, 98% pure; α-6-mPEG7-O-oxycodone (aka α-6-mPEG7-O-hydroxycodone) (Compound C, n=7) 695 mg of HCl salt, 94% pure; and α-6-mPEG9-O-oxycodone (aka α-6-mPEG9-O-hydroxycodone) (Compound C, n=9) 435 mg of HCl salt 95% pure. The following compounds, α-6-mPEG1-O-oxycodone (aka α-6-mPEG1-O-hydroxycodone) (Compound C, n=l) 431 mg of HCl salt 99% pure; and α-6-mPEG2-O-oxycodone (aka α-6-mPEG2-O-hydroxycodone) (Compound C, n=2) 454 mg HCl salt, 98% pure, were similarly prepared.
（当審訳：
実施例１２
ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン結合体の調製
[0230]　水溶性オリゴマーの活性化スルホン酸エステル（代表的なオリゴマーとして”ｍＰＥＧｎＯＭｓ”を使用）とヒドロキシコドンとを結合させて、ヒドロキシコドン結合体を提供するための、一般的なアプローチを以下に概略的に示す。
オキシコドンのα-６−ヒドロキシコドンへの還元
[0231]　−２０℃に冷却した窒素下で、乾燥ＴＨＦ中のオキシコドン遊離塩基の溶液に、カリウムｔｒｉ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドの１．０ＭのＴＨＦ溶液を１５分かけて添加した。溶液を窒素下で−２０℃で１．５時間攪拌し、そして、水（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−２０℃で１０分間さらに攪拌し、次に室温まで温めた。全ての溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を残りの残留物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２ 相を０．１ＮのＨＣｌ／ＮａＣｌ水溶液で抽出し、混合された０．１ＮのＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液抽出物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次に、Ｎａ２ＣＯ３を添加することでｐＨ＝８に調整した。当該溶液をＣＨ２Ｃｌ２ で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、所望のα−６−ＨＯ−３−ヒドロキシコドンを得た。
[0232]　
ｍＰＥＧ
ｎ
ＯＭｓとα-６−ヒドロキシコドンとの結合：
ヒドロキシコドン結合体ＴＦＡ塩のヒドロキシコドン結合体ＨＣｌ塩への変換
[0233]　ＤＣＭ（８容量）中に懸濁したヒドロキシコドン結合体ＴＦＡ塩の溶液に、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ６容量を充填した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。油状残渣をＭｅＯＨ（８容量）に溶解させ、グラスウールを通して濾過し、次いで減圧下で蒸発させて、定量収率で粘稠なオレンジ色から黄色の油状物を得た。この一般的な手順に従って、以下の化合物を合成した：α−６−ｍＰＥＧ３−Ｏ−オキシコドン (ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ３−Ｏ−ヒドロキシコドン) (化合物Ｃ、ｎ＝３) ２４２ｍｇのＨＣｌ塩、９６％純粋；α−６−ｍＰＥＧ４−Ｏ−オキシコドン (ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ４−Ｏ−ヒドロキシコドン) (化合物Ｃ、ｎ＝４) ７７６ｍｇのＨＣｌ塩、９４％純粋；α−６−ｍＰＥＧ５−Ｏ−オキシコドン(ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ５−Ｏ−ヒドロキシコドン) (化合物Ｃ、ｎ＝５) １７２ｍｇのＨＣｌ塩、９３％純粋；α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−オキシコドン(ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン)  (化合物Ｃ、ｎ＝６) ５５７ｍｇのＨＣｌ塩、９８％純粋；α−６−ｍＰＥＧ７−Ｏ−オキシコドン (ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン) (化合物Ｃ、ｎ＝７) ６９５ｍｇのＨＣｌ塩、９４％純粋；及びα−６−ｍＰＥＧ９−Ｏ−オキシコドン (ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドン) (化合物Ｃ、ｎ＝９) ４３５ｍｇのＨＣｌ塩、９５％純粋。）  
（オ）第６５−６６頁EXAMPLE 16
EXAMPLE 16
IV and PO Pharmacokinetics of mPEGn-O-Hydroxycodone Conjugates
 
[0245] A pharmacokinetic study was conducted in Sprague-Dawley rats as described in Example 15 above. Compounds administered were mPEGn-O-hydroxycodone conjugates where n=l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 9, as well as the parent compound, oxycodone. The objective was to determine the pharmacokinetics of the parent compound and its various oligomer conjugates administered both intravenously and orally.
[0246] A summary of plasma PK parameters following IV (1 mg/kg) and PO (5 mg/kg) delivery for oxycodone, mPEG0-oxycodone, mPEG1-O-hydroxycodone, mPEG2-O-hydroxycodone, mPEG3-O-hydroxycodone, mPEG4-O-hydroxycodone, mPEG5-O-hydroxycodone, mPEG6-O-hydroxycodone, mPEG7-O-hydroxycodone, and mPEG9-O-hydroxycodone, are shown in the following tables, Tables 4 and 5.
[0247] Based on the observed data (Table 4) for IV administration, mPEG9-O-hydroxycodone appeared to achieve higher plasma concentration with a mean t1/2 value 3 times that of the corresponding mean t1/2 value observed after parent oxycodone was given.
[0248] FIG. 8 shows the mean plasma concentration-time profiles for IV- administered mPEGn-O-hydroxycodone compounds as described above, as well as for oxycodone per se, when administered at a concentration of 1.0 mg/kg.
[0249] Based on the observed data (Table 5) for oral administration, mPEG5-O-hydroxycodone, mPEG6-O-hydroxycodone, and mPEG7-O-hydroxycodone appeared to achieve higher mean exposure (approximately 3- to 8-fold) in plasma as compared to parent molecule, oxycodone.
[0250] FIG. 9 shows the mean plasma concentration-time profiles for the mPEGn-O-hydroxycodone compounds described above, as well as for oxycodone, when administered orally to rats at a concentration of 5.0 mg/kg.  
Table 4. Comparative PK Parameters of mPEGn-O-hydroxycodone conjugates given intravenously to rats (Mean±SD)
Table 5. Comparative PK Parameters of mPEGn-O-hydroxycodone conjugates given orally to Sprague Dawley rats (Mean±SD)
[0251] To summarize the results, intravenous administration of PEGylated hydroxycodone with varying oligomeric PEG-lengths (PEG1 to PEG9) resulted in variable plasma concentrations and exposures as compared to oxycodone. PEGs with chain lengths 3, 5, 7 and 9 showed higher mean exposure (AUC) while PEG6 showed comparable mean exposure (AUC) and PEGs with chain lengths 1, 2 or 4 showed slightly lower mean exposure (AUC). The compounds having a PEG length greater than 5 showed trends of lower clearance, higher volume of distribution at steady state, increase in elimination half life values, with increasing PEG length.  
[0252] Oral administration of PEGylated hydroxycodone with varying oligomeric PEG-lengths (PEG1 to PEG9) resulted in improvement in plasma exposure with the exception of hydroxycodone covalently attached to PEG1 and to PEG3. Oral bioavailability was highest for hydroxycodone covalently attached to mPEG6, 55.3%) followed by mPEG5-hydroxycodone and mPEG7-hydroxycodone with 37.6% and 28.1%, respectively. The elimination half-life values showed a trend of increasing with increase in PEG-length.
（当審訳：
実施例１６
ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン結合体の静脈内投与および経口投与薬物動態
[0245]　上記実施例１５に記載したように、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて薬物動態研究を実施した。投与された化合物は、ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、及び９であるｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン、並びに親化合物のオキシコドンであった。目的は、静脈内及び経口の両方で投与された親化合物及び種々のオリゴマー結合体の薬物動態を決定することであった。
[0246]　オキシコドン、ｍＰＥＧ０−オキシコドン、ｍＰＥＧ１−Ｏ−ヒドロキシコドン、 ｍＰＥＧ２−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ３−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ４−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ５−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン、及びｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドンに対する静脈内投与（１ｍｇ／ｋｇ）及び経口投与（５ｍｇ／ｋｇ）送達後の血漿ＰＫパラメータの概要を以下の表４及び５に示す。
[0247]   静脈内投与の観察データ（表４）に基づくと、ｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドンは親オキシコドンが投与された後に観察された、対応する平均ｔ１／２値の３倍の平均ｔ１／２を値を有する高い血漿濃度を達成するようであった。
[0248]　図８は、オキシコドンそれ自体と共に、上述のｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン化合物を１．０ｍｇ／ｋｇの濃度で静脈内投与した際の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。
[0249]　経口投与用の観察データ（表５）に基づくと、ｍＰＥＧ５−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、及びｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドンは、親分子のオキシコドンと比較して、血漿中でより高い平均曝露（約３〜８倍）を達成するようであった。
[0250]　図９は、オキシコドンと共に、上述のｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン化合物を５．０ｍｇ／ｋｇの濃度でラットに静脈内投与した際の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。
表４．ラットに静脈内投与したｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン結合体の比較ＰＫパラメータ（平均±ＳＤ）
表５．Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与したｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン結合体の比較ＰＫパラメータ（平均±ＳＤ）
[0251]　種々のオリゴマーＰＥＧ長（ＰＥＧ１〜ＰＥＧ９）を有するＰＥＧ化ヒドロキシコドンの静脈内投与は、オキシコドンと比較して、様々な血漿濃度及び曝露をもたらした。鎖長３、５、７、及び９のＰＥＧｓは、より高い平均曝露（ＡＵＣ）を示したが、ＰＥＧ６は、類似の平均曝露（ＡＵＣ）を示し、鎖長１、２、又は４のＰＥＧｓは、わずかに低い平均曝露（ＡＵＣ）を示した。５より大きいＰＥＧ長を有する化合物は、ＰＥＧ長が増加するに従い、より低いクリアランス、定常状態でのより高い分布容積、消失半減期値の増加の傾向を示した。
[0252]　種々のオリゴマーＰＥＧ長（ＰＥＧ１〜ＰＥＧ９）を有するＰＥＧ化ヒドロキシコドンの経口投与は、ＰＥＧ１及びＰＥＧ３に共有結合したヒドロキシコドンを除いて、血漿曝露の改善をもたらした。経口バイオアベイラビリティは、ｍＰＥＧ６に共有結合したヒドロコドンが最高であり（５５．３％）、続いて、ｍＰＥＧ５−ヒドロコドン及びｍＰＥＧ７−ヒドロコドンが、それぞれ３７．６％及び２８．１％であった。消失半減期値は、ＰＥＧ長の増加に伴って増加する傾向を示した。）
イ　摘記事項１．（ア）及び１．（ウ）によれば、引用文献６には、水溶性オリゴマーと結合したオピオイド化合物と薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有する組成物が記載されている。
　そして、摘記事項１．（エ）では、実施例１２として、ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン、及びｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドンが具体的に製造されており、また、摘記事項１．（オ）では、当該ヒドロキシコドン結合体を静脈内投与及び経口投与によりラットに投与し、その薬物動態を測定した結果が記載されていることから、当該ヒドロキシコドン結合体を含む静脈内投与用組成物及び経口投与用組成物が記載されているものといえる。
　したがって、上記引用文献６には次の発明（以下、「引用発明６」という。）が記載されていると認められる。
「ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン、又はｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドンを含有する、静脈内投与用組成物又は経口投与用組成物。」
２．引用文献７について
ア　原査定の拒絶の理由に引用された上記引用文献７には、次の事項が記載されている。
（ア）第１１７頁第２−１３行
1. A compound having the formula: 
wherein n is an integer having a value of from 1 to 9, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 
2. The compound of claim 1, wherein n is 1. 
3. The compound of claim 1, wherein n is 2. 
4. The compound of claim 1, wherein n is 3. 
5. The compound of claim 1, wherein n is 4. 
6. The compound of claim 1, wherein n is 5. 
7. The compound of claim 1, wherein n is 6. 
8. The compound of claim 1, wherein n is 7. 
9. The compound of claim 1, wherein n is 8. 
10. The compound of claim 1, wherein n is 9. 
（当審訳：
１．式中、ｎは１〜９の値を有する整数である、式：
で表される化合物及びその薬学的に許容される塩。
２．ｎが１である、請求項１の化合物。
３．ｎが２である、請求項１の化合物。
４．ｎが３である、請求項１の化合物。
５．ｎが４である、請求項１の化合物。
６．ｎが５である、請求項１の化合物。
７．ｎが６である、請求項１の化合物。
８．ｎが７である、請求項１の化合物。
９．ｎが８である、請求項１の化合物。
１０．ｎが９である、請求項１の化合物。）
（イ）第１−２頁[0005]−[0006]段落
[0005] Pharmacologically, opioid agonists represent an important class of agents employed in the management of pain. Unfortunately, the use of opioid agonists is associated with the potential for abuse. In addition, oral administration of opioid agonists often results in significant first pass metabolism. Furthermore, administration of opioid agonists results in significant CNS-mediated effects, such as slowed breathing, which can result in death. Thus, a reduction of any one of these or other characteristics would enhance their desirability as therapeutic drugs.  
[0006] The present disclosure seeks to address these and other needs in the art by providing (among other things) a conjugate of a water-soluble, non-peptidic oligomer and a opioid agonist.
（当審訳：
[0005]　薬理学的に、オピオイドアゴニストは疼痛の管理において使用される重要な種類の薬剤である。残念ながら、オピオイドアゴニストの使用は、乱用の可能性と関連する。加えて、オピオイドの経口投与は、しばしば有意な初回通過代謝をもたらす。さらに、オピオイドの投与は、死に至る可能性をもたらす、スローブレスなどの重篤なＣＮＳ媒介性の効果を生じる。従って、これらの又は他の特徴のいずれか一つを減少させることにより、治療薬としての望ましさを高めることができる。
[0006]　本開示は、水溶性・非ペプチドオリゴマーとオピオイドアゴニストとの結合体を提供することによって、当技術分野におけるこれら及び他のニーズに対処するものである。）
（ウ）第４４頁[0154]段落
[0154] The pharmaceutical compositions can take any number of forms and the invention is not limited in this regard. Exemplary preparations are most preferably in a form suitable for oral administration such as a tablet, caplet, capsule, gel cap, troche, dispersion, suspension, solution, elixir, syrup, lozenge, transdermal patch, spray, suppository, and powder. 
（当審訳：
[0154]　医薬組成物は任意の形態をとることができ、本発明はこれに限定されるものではない。例示的な調製物は、最も好ましくは、経口投与に適した形態であり、例えば、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁剤、液剤、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、経皮パッチ、スプレー剤、坐剤、及び散剤である。）
（エ）第９５−９７頁EXAMPLE 17
EXAMPLE 17
Preparation of mPEGn-O-Hydroxycodone Conjugates 
[0352] The general approach for conjugating hydroxycodone with an activated sulfonate ester of a water-soluble oligomer (using mPEGnOMs as a representative oligomer) to provide a hydroxycodone conjugate is schematically shown below.
[0353] 
Reduction of Oxycodone to α-6-hydroxycodone:
[0354] 
Conjugation of mPEG
n
OMs to α-6-hydroxycodone:
[0355] 
Conversion of hydroxycodone conjugate TFA salts to hydroxycodone conjugate HCl salts
[0356] To a solution of hydroxycodone conjugate TFA salt suspended in DCM (8 volumes) was charged 6 volumes of 2M HCl in diethyl ether. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for two hours and was then evaporated to dryness under  reduced pressure. The oily residue was dissolved in MeOH (8 volumes), filtered through glass wool and then evaporated under reduced pressure to give a thick orange to yellow oil in quantitative yield. Following this general procedure, the following compounds were synthesized: α-6-mPEG3-O-oxycodone (aka α-6-mPEG3-O-hydroxycodone) (Compound C, n=3) 242 mg of HCl salt, 96% pure; α-6-mPEG4-O-oxycodone (aka α-6-mPEG4-O-hydroxycodone) (Compound C, n=4) 776 mg of HCl salt, 94% pure; α-6-mPEG5-O-oxycodone (aka α-6-mPEG5-O-hydroxycodone) (Compound C, n=5) 172 mg of HCl salt, 93% pure; α-6-mPEG6-O-oxycodone (aka α-6-mPEG6-O-hydroxycodone) (Compound C, n=6) 557 mg of HCl salt, 98% pure; α-6-mPEG7-O-oxycodone (aka α-6-mPEG7-O-hydroxycodone) (Compound C, n=7) 695 mg of HCl salt, 94% pure; and α-6-mPEG9-O-oxycodone (aka α-6-mPEG9-O-hydroxycodone) (Compound C, n=9) 435 mg of HCl salt 95% pure. The following compounds, α-6-mPEG1-O-oxycodone (aka α-6-mPEG1-O-hydroxycodone) (Compound C, n=l) 431 mg of HCl salt 99% pure; and α-6-mPEG2-O-oxycodone (aka α-6-mPEG2-O-hydroxycodone) (Compound C, n=2) 454 mg HCl salt, 98% pure, were similarly prepared. 
（当審訳：
実施例１７
ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン結合体の調製
[0552]　水溶性オリゴマーの活性化スルホン酸エステル（代表的なオリゴマーとして”ｍＰＥＧｎＯＭｓ”を使用）とヒドロキシコドンとを結合させて、ヒドロキシコドン結合体を提供するための、一般的なアプローチを以下に概略的に示す。
[0353]　
オキシコドンのα-６−ヒドロキシコドンへの還元
−２０℃に冷却した窒素下で、乾燥ＴＨＦ中のオキシコドン遊離塩基の溶液に、カリウムｔｒｉ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドの１．０ＭのＴＨＦ溶液を１５分かけて添加した。溶液を窒素下で−２０℃で１．５時間攪拌し、そして、水（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−２０℃で１０分間さらに攪拌し、次に室温まで温めた。全ての溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を残りの残留物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２ 相を０．１ＮのＨＣｌ／ＮａＣｌ水溶液で抽出し、混合された０．１ＮのＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液抽出物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次に、Ｎａ２ＣＯ３を添加することでｐＨ＝８に調整した。当該溶液をＣＨ２Ｃｌ２ で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、所望のα−６−ＨＯ−３−ヒドロキシコドンを得た。
[0354]　
ｍＰＥＧ
ｎ
ＯＭｓとα-６−ヒドロキシコドンとの結合：
[0355]　
ヒドロキシコドン結合体ＴＦＡ塩のヒドロキシコドン結合体ＨＣｌ塩への変換
[0356]　ＤＣＭ（８容量）中に懸濁したヒドロキシコドン結合体ＴＦＡ塩の溶液に、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ６容量を充填した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。油状残渣をＭｅＯＨ（８容量）に溶解させ、グラスウールを通して濾過し、次いで減圧下で蒸発させて、定量収率で粘稠なオレンジ色から黄色の油状物を得た。この一般的な手順に従って、以下の化合物を合成した：α−６−ｍＰＥＧ３−Ｏ−オキシコドン (ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ３−Ｏ−ヒドロキシコドン) (化合物Ｃ、ｎ＝３) ２４２ｍｇのＨＣｌ塩、９６％純粋；α−６−ｍＰＥＧ４−Ｏ−オキシコドン (ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ４−Ｏ−ヒドロキシコドン) (化合物Ｃ、ｎ＝４) ７７６ｍｇのＨＣｌ塩、９４％純粋；α−６−ｍＰＥＧ５−Ｏ−オキシコドン(ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ５−Ｏ−ヒドロキシコドン) (化合物Ｃ、ｎ＝５) １７２ｍｇのＨＣｌ塩、９３％純粋；α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−オキシコドン(ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン)  (化合物Ｃ、ｎ＝６) ５５７ｍｇのＨＣｌ塩、９８％純粋；α−６−ｍＰＥＧ７−Ｏ−オキシコドン (ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン) (化合物Ｃ、ｎ＝７) ６９５ｍｇのＨＣｌ塩、９４％純粋；及びα−６−ｍＰＥＧ９−Ｏ−オキシコドン (ａｋａ　α−６−ｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドン) (化合物Ｃ、ｎ＝９) ４３５ｍｇのＨＣｌ塩、９５％純粋。） 
（オ）第１００−１０２頁EXAMPLE 21
EXAMPLE 21
IV and PO Pharmacokinetics of mPEGn-O-Hydroxycodone Conjugates
[0368] A pharmacokinetic study was conducted in Sprague-Dawley rats as described in Example 20 above. Compounds administered were mPEGn-O-hydroxycodone conjugates where n=l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 9, as well as the parent compound, oxycodone. The objective was to determine the pharmacokinetics of the parent compound and its various oligomer conjugates administered both intravenously and orally. 
[0369] A summary of plasma PK parameters following IV (1 mg/kg) and PO (5 mg/kg) delivery for oxycodone, mPEG0-oxycodone, mPEG1-O-hydroxycodone, mPEG2-O-hydroxycodone, mPEG3-O-hydroxycodone, mPEG4-O-hydroxycodone, mPEG5-O-hydroxycodone, mPEG6-O-hydroxycodone, mPEG7-O-hydroxycodone, and mPEG9-O-hydroxycodone, are shown in the following tables, Tables 4 and 5. 
[0370] Based on the observed data (Table 4) for IV administration, mPEG9-O-hydroxycodone appeared to achieve higher plasma concentration with a mean t1/2 value 3 times that of the corresponding mean t1/2 value observed after parent oxycodone was given.
[0371] FIG. 10 shows the mean plasma concentration-time profiles for IV- administered mPEGn-O-hydroxycodone compounds as described above, as well as for oxycodone per se, when administered at a concentration of 1.0 mg/kg. 
[0372] Based on the observed data (Table 5) for oral administration, mPEG5-O-hydroxycodone, mPEG6-O-hydroxycodone, and mPEG7-O-hydroxycodone appeared to achieve higher mean exposure (approximately 3- to 8-fold) in plasma as compared to parent molecule, oxycodone. 
[0373] FIG. 11 shows the mean plasma concentration-time profiles for the mPEGn-O-hydroxycodone compounds described above, as well as for oxycodone, when administered orally to rats at a concentration of 5.0 mg/kg.
Table 4
Comparative PK Parameters of mPEGn-O-hydroxycodone conjugates given intravenously to rats (Mean ±SD) 
Table 5 
Comparative PK Parameters of mPEGn-O-hydroxycodone conjugates given orally to Sprague Dawley rats (Mean ±SD) 
[0374] To summarize the results, intravenous administration of PEGylated hydroxycodone with varying oligomeric PEG-lengths (PEG1 to PEG9) resulted in variable plasma concentrations and exposures as compared to oxycodone. PEGs with chain lengths 3, 5, 7 and 9 showed higher mean exposure (AUC) while PEG6 showed comparable mean exposure (AUC) and PEGs with chain lengths 1, 2 or 4 showed slightly lower mean exposure (AUC). The compounds having a PEG length greater than 5 showed trends of lower clearance, higher volume of distribution at steady state, increase in elimination half life values, with increasing PEG length. 
[0375] Oral administration of PEGylated hydroxycodone with varying oligomeric PEG-lengths (PEG1 to PEG9) resulted in improvement in plasma exposure with the exception of hydroxycodone covalently attached to PEGl and to PEG3. Oral bioavailability was highest for hydroxycodone covalently attached to mPEG6, 55.3%) followed by mPEG5-hydroxycodone and mPEG7-hydroxycodone with 37.6% and 28.1%, respectively. The elimination half-life values showed a trend of increasing with increase in PEG-length.
（当審訳：
実施例２１
ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン結合体の静脈内投与および経口投与薬物動態
[0368]　上記実施例２０に記載したように、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて薬物動態研究を実施した。投与された化合物は、ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、及び９であるｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン、並びに親化合物のオキシコドンであった。目的は、静脈内及び経口の両方で投与された親化合物及び種々のオリゴマー結合体の薬物動態を決定することであった。
[0369]　オキシコドン、ｍＰＥＧ０−オキシコドン、ｍＰＥＧ１−Ｏ−ヒドロキシコドン、 ｍＰＥＧ２−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ３−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ４−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ５−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン、及びｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドンに対する静脈内投与（１ｍｇ／ｋｇ）及び経口投与（５ｍｇ／ｋｇ）送達後の血漿ＰＫパラメータの概要を以下の表４及び５に示す。
[0370]   静脈内投与の観察データ（表４）に基づくと、ｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドンは親オキシコドンが投与された後に観察された、対応する平均ｔ１／２値の３倍の平均ｔ１／２を値を有する高い血漿濃度を達成するようであった。
[0371]　図１０は、オキシコドンそれ自体と共に、上述のｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン化合物を１．０ｍｇ／ｋｇの濃度で静脈内投与した際の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。
[0372]　経口投与用の観察データ（表５）に基づくと、ｍＰＥＧ５−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、及びｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドンは、親分子のオキシコドンと比較して、血漿中でより高い平均曝露（約３〜８倍）を達成するようであった。
[0373]　図１１は、オキシコドンと共に、上述のｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン化合物を５．０ｍｇ／ｋｇの濃度でラットに静脈内投与した際の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。
表４
ラットに静脈内投与したｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン結合体の比較ＰＫパラメータ（平均±ＳＤ）
表５
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与したｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン結合体の比較ＰＫパラメータ（平均±ＳＤ）
[0374]　種々のオリゴマーＰＥＧ長（ＰＥＧ１〜ＰＥＧ９）を有するＰＥＧ化ヒドロキシコドンの静脈内投与は、オキシコドンと比較して、様々な血漿濃度及び曝露をもたらした。鎖長３、５、７、及び９のＰＥＧｓは、より高い平均曝露（ＡＵＣ）を示したが、ＰＥＧ６は、類似の平均曝露（ＡＵＣ）を示し、鎖長１、２、又は４のＰＥＧｓは、わずかに低い平均曝露（ＡＵＣ）を示した。５より大きいＰＥＧ長を有する化合物は、ＰＥＧ長が増加するに従い、より低いクリアランス、定常状態でのより高い分布容積、消失半減期値の増加の傾向を示した。
[0375]　種々のオリゴマーＰＥＧ長（ＰＥＧ１〜ＰＥＧ９）を有するＰＥＧ化ヒドロキシコドンの経口投与は、ＰＥＧ１及びＰＥＧ３に共有結合したヒドロオキシコドンを除いて、血漿曝露の改善をもたらした。経口バイオアベイラビリティは、ｍＰＥＧ６に共有結合したヒドロコドンが最高であり（５５．３％）、続いて、ｍＰＥＧ５−ヒドロコドン及びｍＰＥＧ７−ヒドロコドンが、それぞれ３７．６％及び２８．１％であった。消失半減期値は、ＰＥＧ長の増加に伴って増加する傾向を示した。）
イ　摘記事項２．（ア）によれば、引用文献７には、ポリエチレングリコールと結合したオキシコドン化合物が記載されており、ポリエチレングリコールの繰り返し単位は６〜９でもよい旨が記載されている。また、摘記事項２．（エ）では、実施例１７として、ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン、及びｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドンが具体的に製造されている。
　そして、摘記事項２．（ウ）には、当該オキシコドン化合物は医薬組成物の形態をとることができること、及び、摘記事項２．（オ）には、当該ヒドロキシコドン結合体を静脈内投与及び経口投与によりラットに投与し、その薬物動態を測定した結果が記載されていることから、当該ヒドロキシコドン結合体を含む静脈内投与用組成物及び経口投与用組成物が記載されているものといえる。
　したがって、上記引用文献７には次の発明（以下、「引用発明７」という。）が記載されていると認められる。
「ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン、又はｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドンを含有する、静脈内投与用組成物又は経口投与用組成物。」
３．引用文献９について
　原査定の拒絶の理由に引用された上記引用文献９には、次の事項が記載されている。
（ア）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
　鎮痛効果を与えるのに有効な量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、前記医薬組成物は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル又は医薬として許容されるそれらの塩から選択されるオピオイドを含み、ここで：
　ａ）８５％を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、ＵＳＰ　ＩＩ型溶出装置を用いて、ｐＨ６．８、３７℃、５０ＲＰＭの水中で試験された場合、２０分未満で製剤から放出され；
　ｂ）８５％を超えるオピオイドが、３７℃で、
　　ｉ）０．１Ｎ　ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ　Ｉ型バスケットにおいて（トラマドール）；
　　ｉｉ）リン酸緩衝化したｐＨ７．２の水性媒体中、１００ｒｐｍでＵＳＰ　Ｉ型バスケットにおいて（オキシコドン）；
　　ｉｉｉ）リン酸緩衝化したｐＨ７．２の水性媒体中、５０ｒｐｍでＵＳＰ　ＩＩ型パンドルデバイスにおいて（ヒドロコドン）；又は
　　ｉｖ）ＵＳＰ　ＩＩ型溶出装置を用いて、３７℃、５０ＲＰＭで、０．１Ｍ　ＨＣｌによって緩衝化された水中で
試験された場合、６０分未満で製剤から放出され；及び
　ｃ）ジクロフェナクとオピオイドとの重量比が、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある、前記方法。
・・・（略）・・・
【請求項１１】
　ａ）ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩であって、ここで、
８５％を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩は、ＵＳＰ　ＩＩ型溶出装置を用いて、ｐＨ６．８、３７℃、５０ＲＰＭの水中で試験された場合、２０分未満で製剤から放出され；及び
　ｂ）８５％を超えるオピオイドが、３７℃で、
　　ｉ）０．１Ｎ　ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ　Ｉ型バスケットにおいて（トラマドール）；
　　ｉｉ）リン酸緩衝化したｐＨ７．２の水性媒体中、１００ｒｐｍでＵＳＰ　Ｉ型バスケットにおいて（オキシコドン）；
　　ｉｉｉ）リン酸緩衝化したｐＨ７．２の水性媒体中、５０ｒｐｍでＵＳＰ　ＩＩ型パンドルデバイスにおいて（ヒドロコドン）；又は
　　ｉｖ）ＵＳＰ　ＩＩ型溶出装置を用いて、３７℃、５０ＲＰＭで、０．１Ｍ　ＨＣｌによって緩衝化された水中で
試験された場合、６０分未満で製剤から放出される
を含む固定組み合わせ剤形。
（イ）
【０００２】
発明の分野
　本発明は、疼痛の治療のための組み合わせた経口剤形に関する。具体的には、本発明は、迅速な生物学的利用能のために具体的に調合され、ジクロフェナク・カリウム、及び好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル及びトラマドールから選択されるオピオイドを含む組み合わせ剤形に関する。
（ウ）
【０００６】
発明の概要
　本発明は、ジクロフェナク、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール又はフェンタニルから選択されるオピオイドを含み、高いＣmaｘ及び短いｔmaxを有する迅速に生物学的に利用可能な経口剤形を提供する。本発明の剤形は、従来の即時放出剤形の成分単独又は成分の組み合わせと比較して多数の利点を提供し、この剤形は、
　・作用開始時間における有意な短縮
　・ＶＡＳスケールで初期に観察された疼痛減少のレベルでの有意な改善
　・成分単独又は伝統的な即時放出フォーマットと比較した場合のジクロフェナク又はオピオイド服用のための必要量の減少
　・投与後８時間まで、長期の薬物動態を提供する従来の剤形に匹敵する長時間にわたる疼痛緩和
　・従来の剤形と比較して、Ｃmax及びｔmaxの係数における有意な減少を含む。
（エ）
【００２８】
　オキシコドンは、モルヒネと質的に類似した複数の作用を有する、アヘンアルカロイドから誘導される半合成麻薬である。それは、下記の化学名：１４−ヒドロキシジヒドロコデイノンを有する。オキシコドンの塩酸塩は、下記の構造式によって代表されてもよい。
【００２９】
【化３】
【００３０】
　ジクロフェナク（又は医薬として許容されるその塩）とオキシコドン（又は医薬として許容されるその塩）との好ましい重量比は、約１．２５：１〜約２０：１の範囲であり、より好ましくは２．５：１〜約１０：１の範囲である。本発明が実施され得る特定のジクロフェナクＫ／オキシコドン製剤は、下記の表２に記載されるが、同様の製剤は、同重量のジクロフェナク若しくはオキシコドン塩基又は別の医薬として許容されるその塩を用いて調製することができることが理解されよう。
【００３１】
【表２】
（オ）
【００４９】
　有効成分は、１つの単一の製剤にあることができ、その結果、各々は、胃内で溶出される場合に同じ速度で放出される。単一製剤は、従来の即時放出製剤、又は迅速放出製剤であってもよい。この開示の目的のために、用語「迅速放出」は、ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞に従って試験された場合（Ｑ＝８５％）、この剤形は、約３０、２０、１５、１０、５又は３分未満の溶出又は崩壊を生じることを意味するものとして定義される。用語「即時放出」とは、ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞に従って試験された場合（Ｑ＝８５％）、この剤形は、約９０、６０又は４５分（好ましくは６０分）未満の（８５％以上の溶出又は崩壊）、典型的には、約５、１０、１５又は２０分（好ましくは２０分）を超える（３５％以下の溶出又は崩壊）の溶出又は崩壊時間を生じることを意味するものとして定義される。
【００５０】
　当然に、２つの別個のビヒクルに有効成分を調合することも可能であり、最も多い例では好ましく、その結果、異なる薬物動態プロフィールは、ジクロフェナク及びオピオイドのために観察される。これは、例えば、ジクロフェナクを含む「迅速放出」層と、オピオイドを含む「即時放出」層を含む二層錠剤の形態でなされてもよい（用語「迅速放出」及び「即時放出」のために上記で定義されるように測定される）。これらの層は、互いに対して圧縮され得る。その結果、各々は、摂取時に体液に即時に晒されるか、又は体液に内部／第２層が晒される前に、完全に溶出されなければならない殻の外層を一方が形成することができる。あるいは、異なる放出プロフィールを有する別個のビーズは、ジクロフェナク及びオピオイドを含むように構築することができ、ビーズの比例した量がカプセル剤形の調製において硬質ゼラチンカプセルに添加され得る。
第５　対比・判断
１．本願発明１について
（１）引用発明６との対比
ア　本願発明１と引用発明６との対比
　技術常識を参酌するに、引用発明６の「ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン、又はｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドン」は、本願発明１の【化１０５】で示されるオピオイドアゴニスト化合物において、ｎが６、７、又は９である化合物に相当する。
　そうすると、本願発明１と引用発明６とは、
「組成物であって、
以下の式のオピオイドアゴニスト化合物：
【化１０５】
（式中、ｎは、６、７、又は９である）を含む、
組成物。」
の点で一致し、次の点で相違する。
＜相違点１＞
　本願発明１は、ジクロフェナクを含む組成物であるのに対し、引用発明６は、ジクロフェナクを含まない点。
イ　相違点についての検討
　相違点１について検討する。
（ア）引用文献６には、水溶性オリゴマーと結合したオピオイド化合物を含有する組成物において、薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有することができる旨の記載はあるものの（摘記事項１．（ア））、ジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症剤を配合できる旨の記載や示唆はない。
　また、引用文献９には、疼痛の治療のために、ジクロフェナク、及び、オキシコドンを含むオピオイドを組み合わせた剤形が記載されている（摘記事項３．（ア）及び３．（イ））。さらに、摘記事項３．（エ）には、ジクロフェナクとオキシコドンとの好ましい重量比が記載され、表２には具体的な配合量が記載されている。しかしながら、引用文献９には、ジクロフェナクとオキシコドンを組み合わせた具体的実施例の記載はなく、また、オピオイドとして、引用文献６に記載されるポリエチレングリコールと結合したオキシコドンを適用できる旨の記載や示唆はない。
　したがって、引用文献６及び９には、ポリエチレングリコールと結合したオキシコドンにジクロフェナクを組み合わせることについての記載乃至示唆は認められない。
（イ）また、摘記事項１．（イ）を参照するに、引用文献６の課題は、現在入手可能なオピオイドに比べて低い薬物常習性及び付随する低い乱用可能性を有するオピオイドアゴニストを提供することである。
　他方、引用文献９に記載された、ジクロフェナク、及び、オキシコドンなどのオピオイドを含む組合せ剤形は、高いＣmax及び短いｔmaxを有する迅速に生物学的に利用可能な経口剤形を提供することを課題とするものである。
　したがって、引用発明６の課題と引用文献９に記載された課題とは、共通するものとは認められない。
（ウ）さらに、引用発明６は、上記課題を解決するために、オキシコドンにポリエチレングリコールを結合させる技術を適用し、その結果、摘記事項１．（オ）の表５には、引用発明６のｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン、又はｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドンが、１２０分のＴmaxを有することが記載されている。
　他方、摘記事項３．（ア）を参照するに、引用文献９に記載された技術的事項は、「８５％を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、・・・（略）・・・、２０分未満で製剤から放出され」、「８５％を超えるオピオイドが、・・・（略）・・・、６０分未満で製剤から放出される」ものであり、ジクロフェナクと組み合わされるオピオイドは６０分未満で製剤から放出され、薬効を発揮することが期待されている。また、摘記事項３．（オ）には、製剤の一例が示されており、オピオイドを含む「即時放出」層は、「約９０、６０又は４５分（好ましくは６０分）未満」に８５％以上のオピオイドが溶出又は崩壊することと定義されていることからも、オピオイドの製剤からの放出、薬効の発揮は、投与後１２０分よりも短い時間が期待されているものと認められる。
　したがって、作用、機能の観点からみても、Ｔmax が１２０分である引用発明６のヒドロキシコドンに対して、６０分未満で製剤から放出され薬効を発揮することが期待されるオピオイドとの組合せ剤形で用いられる引用文献９に記載のジクロフェナクを組み合わせる動機があるものとは認められない。
（エ）以上のことから、引用文献６及び９に接した当業者が、引用発明６に、引用文献９に記載のジクロフェナクを配合する動機付けがあったということはできない。
ウ　本願発明１の効果
　本願明細書【０２８６】−【０２９０】には、実施例７として「インビボ鎮痛アッセイ：マウスにおける酢酸苦悶」が記載されており、表１には、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンを用いた試験結果が記載されている。
　当該試験結果は、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン及びジクロフェナクとを含む組成物の鎮痛効果を示すものであり、当該鎮痛効果を引用発明６及び引用文献９に記載された技術的事項から当業者が予想し得たとはいえない。
エ　小括
　したがって、本願発明１は、当業者であっても、引用発明６及び引用文献９に記載された技術的事項に基いて容易に発明できたものとはいえない。
（１）引用発明７との対比
ア　本願発明１と引用発明７との対比
　技術常識を参酌するに、引用発明７の「ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン、又はｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドン」は、本願発明１の【化１０５】で示されるオピオイドアゴニスト化合物において、ｎが６、７、又は９である化合物に相当する。
　そうすると、本願発明１と引用発明７とは、
「組成物であって、
以下の式のオピオイドアゴニスト化合物：
【化１０５】
（式中、ｎは、６、７、又は９である）を含む、
組成物。」
の点で一致し、次の点で相違する。
＜相違点２＞
　本願発明１は、ジクロフェナクを含む組成物であるのに対し、引用発明７は、ジクロフェナクを含まない点。
イ　相違点についての検討
　相違点２について検討する。
（ア）引用文献７には、水溶性オリゴマーと結合したオピオイド化合物を、任意の形態の医薬組成物とすることができる旨の記載はあるものの（摘記事項２．（ウ））、ジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症剤を配合できる旨の記載や示唆はない。
　また、引用文献９には、疼痛の治療のために、ジクロフェナク、及び、オキシコドンを含むオピオイドを組み合わせた剤形が記載されている（摘記事項３．（ア）及び３．（イ））。さらに、摘記事項３．（エ）には、ジクロフェナクとオキシコドンとの好ましい重量比が記載され、表２には具体的な配合量が記載されている。しかしながら、引用文献９には、ジクロフェナクとオキシコドンを組み合わせた具体的実施例の記載はなく、また、オピオイドとして、引用文献７に記載されるポリエチレングリコールと結合したオキシコドンを適用できる旨の記載や示唆はない。
　したがって、引用文献７及び９には、ポリエチレングリコールと結合したオキシコドンにジクロフェナクを組み合わせることについての記載乃至示唆は認められない。
（イ）また、摘記事項２．（イ）を参照するに、引用文献７の課題は、オピオイドアゴニストの乱用可能性、有意な初回通過代謝、及び重篤なＣＮＳ（中枢神経系）媒介性の効果といった特徴を減少させるオピオイドアゴニストを提供することである。
　他方、引用文献９に記載された、ジクロフェナク、及び、オキシコドンなどのオピオイドを含む組合せ剤形は、高いＣmax及び短いｔmaxを有する迅速に生物学的に利用可能な経口剤形を提供することを課題とするものである。
　したがって、引用発明７の課題と引用文献９に記載された課題とは、共通するものとは認められない。
（ウ）さらに、引用発明７は、上記課題を解決するために、オキシコドンにポリエチレングリコールを結合させる技術を適用し、その結果、摘記事項２．（オ）の表５には、引用発明７のｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン、ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン、又はｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドンが、１２０分のＴmaxを有することが記載されている。
　他方、摘記事項３．（ア）を参照するに、引用文献９に記載された技術的事項は、「８５％を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、・・・（略）・・・、２０分未満で製剤から放出され」、「８５％を超えるオピオイドが、・・・（略）・・・、６０分未満で製剤から放出される」ものであり、ジクロフェナクと組み合わされるオピオイドは６０分未満で製剤から放出され、薬効を発揮することが期待されている。また、摘記事項３．（オ）には、製剤の一例が示されており、オピオイドを含む「即時放出」層は、「約９０、６０又は４５分（好ましくは６０分）未満」に８５％以上のオピオイドが溶出又は崩壊することと定義されていることからも、オピオイドの製剤からの放出、薬効の発揮は、投与後１２０分よりも短い時間が期待されているものと認められる。
　したがって、作用、機能の観点からみても、Ｔmax が１２０分である引用発明７のヒドロキシコドンに対して、６０分未満で製剤から放出され薬効を発揮することが期待されるオピオイドとの組合せ剤形で用いられる引用文献９に記載のジクロフェナクを組み合わせる動機があるものとは認められない。
（エ）以上のことから、引用文献７及び９に接した当業者が、引用発明７に、引用文献９に記載のジクロフェナクを配合する動機付けがあったということはできない。
ウ　本願発明１の効果
　本願明細書【０２８６】−【０２９０】には、実施例７として「インビボ鎮痛アッセイ：マウスにおける酢酸苦悶」が記載されており、表１には、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンを用いた試験結果が記載されている。
　当該試験結果は、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン及びジクロフェナクとを含む組成物の鎮痛効果を示すものであり、当該鎮痛効果を引用発明７及び引用文献９に記載された技術的事項から当業者が予想し得たとはいえない。
エ　小括
　したがって、本願発明１は、当業者であっても、引用発明７及び引用文献９に記載された技術的事項に基いて容易に発明できたものとはいえない
２．本願発明２−１０について
　本願発明２−１０も、本願発明１と同じく、「ジクロフェナクとを含む」という構成を備えるものであるから、本願発明１と同じ理由により、当業者であっても、引用発明６又は引用発明７及び引用文献９に記載された技術的事項に基いて容易に発明できたものとはいえない。
第６　むすび
　以上のとおり、本願請求項１−１０に係る発明は、当業者が、引用文献６に記載された発明又は引用文献７に記載された発明及び引用文献９に記載された技術的事項に基いて容易に発明をすることができたものではない。したがって、原査定の理由によっては、本願を拒絶することはできない。
　また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり審決する。