【手続補正書】
【提出日】平成22年7月26日(2010.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
（発明の簡単な概要）
本発明は、Ｓｐ３５が、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンにおいてＴｒｋＡとともに共発現され、これと相互作用するという知見に基づく。具体的には、ＮＧＦは、その対応する受容体ＴｒｋＡを介して、Ｓｐ３５発現ならびにＳｐ３５機能による軸索の髄鞘形成および希乏突起膠細胞の分化の阻害を誘導する。希乏突起膠細胞によって発現されるＳｐ３５は、以前、分化インヒビターと同定されたが（Ｍｉら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８：７４５−５１（２００５））、軸索でのＳｐ３５の発現により、同等に有効に希乏突起膠細胞の分化が阻害される。分化および髄鞘形成を促進させるには、いずれかの細胞型でのＳｐ３５の阻害で充分である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ＣＮＳニューロンと希乏突起膠細胞の混合物を、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの髄鞘形成を促進するための方法。
（項目２）
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の有効量を、ＣＮＳニューロンの髄鞘形成を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＣＮＳニューロンの髄鞘形成を促進するための方法。
（項目３）
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の治療有効量を、髄鞘発育不全または髄鞘脱落と関連する疾患、障害または損傷の処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、
哺乳動物における髄鞘発育不全または髄鞘脱落と関連する疾患、障害または損傷を処置するための方法。
（項目４）
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の有効量を、ＣＮＳニューロンの生存の促進を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＣＮＳニューロンの生存を促進するための方法。
（項目５）
ＣＮＳニューロンを、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、ＣＮＳニューロンにおけるＳｐ３５発現を阻害するための方法。
（項目６）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニスト化合物である、項目１〜５に記載の方法。
（項目７）
前記ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物が、Ｋ２５２ａ；Ｋ２５２ａ誘導体；リドカイン；ブピバカイン；プロカイン；１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−α］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）；メチル水銀；エンドカンナビノイドアナンダミド；ＣＥＰ−７０１；ＣＥＰ−７５１；ＰＤ０９８０５９；タモキシフェン；ツニカマイシン；３−モルホリノシドノンイミン（Ｓｉｎ−１）；トリホスチンＡＧ８７９；ハービマイシンＡ；ゲニステイン；５−アザシチジン；およびトリホスチンＲＧ５０８９６４からなる群より選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物がＫ２５２ａである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドである、項目１〜５いずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：４の３６〜６８；
（ｉｉ）配列番号：４の９０〜１１３；
（ｉｉｉ）配列番号：４の１１５〜１３７；
（ｉｖ）配列番号：４の９０〜１３７；
（ｖ）配列番号：４の６８〜１４０；
（ｖｉ）配列番号：４の１４１〜１９２；
（ｖｉｉ）配列番号：４の２１１〜２６９；
（ｖｉｉｉ）配列番号：４の２１１〜２８３；
（ｉｘ）配列番号：４の１９４〜２６９；
（ｘ）配列番号：４の１９４〜２８３；
（ｘｉ）配列番号：４の２９９〜３６５；
（ｘｉｉ）配列番号：４の３６６〜４０７；
（ｘｉｉｉ）配列番号：４の３６６〜４２４；
（ｘｉｖ）配列番号：４の１〜６８；
（ｘｖ）配列番号：４の１〜１１３；
（ｘｖｉ）配列番号：４の１〜１３７；
（ｘｖｉｉ）配列番号：４の１〜１４０；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：４の１〜１９２；
（ｘｉｘ）配列番号：４の１〜２６９；
（ｘｘ）配列番号：４の１〜２８３；
（ｘｘｉ）配列番号：４の１〜３６５；
（ｘｘｉｉ）配列番号：４の１〜４０７；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：４の１〜４３９；
（ｘｘｉｖ）配列番号：４の３６〜６８；
（ｘｘｖ）配列番号：４の３６〜１１３；
（ｘｘｖｉ）配列番号：４の３６〜１３７；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号：４の３６〜１４０；
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号：４の３６〜１９２；
（ｘｘｉｘ）配列番号：４の３６〜２６９；
（ｘｘｘ）配列番号：４の３６〜２８３；
（ｘｘｘｉ）配列番号：４の３６〜３６５；
（ｘｘｘｉｉ）配列番号：４の３６〜４０７；
（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号：４の３６〜４３９；
（ｘｘｘｉｖ）配列番号：４の１９４〜２６９；
（ｘｘｘｖ）配列番号：４の１９４〜２８３；
（ｘｘｘｖｉ）配列番号：４の１９４〜３６５；
（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号：４の２１１〜２６９；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：４の２１１〜２８３；
（ｘｘｘｉｘ）配列番号：４の２１１〜３６５；
（ｘｌ）配列番号：４の２９９〜３６５；
（ｘｌｉ）配列番号：４の１〜４４１；
（ｘｌｉｉ）配列番号：４の３６〜４４１；
（ｘｌｉｉｉ）配列番号：４のＸ〜Ｙ；
（ｘｌｉｖ）配列番号：４のＸ１〜Ｙ１；
（ｘｌｖ）かかるポリペプチドの断片、変異体または誘導体；および
（ｘｌｖｉ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかの少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択され、
Ｘは配列番号：４のアミノ酸１〜４０であり、Ｙは配列番号：４のアミノ酸６０〜４５０であり、Ｘ１は配列番号：４のアミノ酸１〜３６であり、Ｙ１はアミノ酸３６０〜４４５である、
項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが配列番号：４の１〜４４１である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが、さらに非ＴｒｋＡ部分を含む、項目９〜１１いずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記非ＴｒｋＡ部分が、前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドに融合されたポリペプチドである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記非ＴｒｋＡ部分が、抗体Ｉｇ部分、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分および精製助長部分からなる群より選択される、項目１２または１３いずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記非ＴｒｋＡ部分が抗体Ｉｇ部分である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記抗体Ｉｇ部分がヒンジとＦｃ部分である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドがポリマーにコンジュゲートされる、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマーおよびポリペプチドからなる群より選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが、１、２、３または４つのポリマーにコンジュゲートされる、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記ポリマーの総分子量が５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片である、項目１〜５に記載の方法。
（項目２４）
前記ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片が、ＴｒｋＡモノクローナル抗体；ＭＣ１９２；ＭＮＡＣ１３モノクローナル抗体；またはＡＢ１５７７抗体のＦａｂ断片からなる群より選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドである、項目１〜５に記載の方法。
（項目２６）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドが、
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドが、ＴｒｋＡ  ｍＲＮＡのコード部分に相補的な少なくとも１０塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドがリボザイムである、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、項目２６に記載の方法。
（項目３０）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニストアプタマーである、項目１〜５に記載の方法。
（項目３２）
前記ＣＮＳニューロンが哺乳動物中に存在し、前記接触させることが、有効量の前記ＴｒｋＡアンタゴニストを、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、項目１〜２または４〜５いずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記哺乳動物が、髄鞘脱落、髄鞘発育不全または神経変性を伴う疾患、障害または損傷を有すると診断されている、項目２または４いずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記疾患、障害または損傷が、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）、副腎脳白質ジストロフィ、アレグザンダー病、ペリツェーウス‐メルツバッヒャー病（ＰＭＺ）、ウォーラー変性、視神経炎、横断脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線療法後損傷、化学療法の神経系の合併症、脳卒中、急性虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、ＡＲ、バッセン‐コルンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ‐ビニャーミ症候群、異染性白質萎縮症、三叉神経痛、急性播種性脳炎、ギヤン‐バレー症候群、シャルコー・マリー・トゥース病およびベル麻痺からなる群より選択される、項目３または３３いずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記疾患、障害または損傷が多発性硬化症（ＭＳ）である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがボーラス注射または長時間注入によって投与される、項目２〜４または３２いずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが直接、中枢神経系内に投与される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが直接、ＭＳの慢性病変部内に投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが、ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；およびＴｒｋＡアプタマーからなる群より選択される、項目１〜３８いずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
（ａ）ＣＮＳニューロン内に、前記ＴｒｋＡアンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを導入すること、および（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させることを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記ポリヌクレオチドが前記ＣＮＳニューロン内に、
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接マイクロインジェクション
からなる群より選択される方法によって導入される、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記ＣＮＳニューロンが哺乳動物中に存在し、前記導入することが、（ａ）前記哺乳動物に、前記ＴｒｋＡアンタゴニストをコードする前記ポリヌクレオチドを投与すること、および（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させることを含む、項目３９〜４１いずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドの発現能を有する培養宿主細胞内に投与される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、項目３９〜４３いずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記発現ベクターがウイルスベクターである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ポリヌクレオチドが前記哺乳動物の疾患、障害または損傷の部位またはその付近に導入される、項目３９〜４５いずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記培養宿主細胞が、（ａ）レシピエント宿主細胞を、項目４０のポリヌクレオチドまたは項目４４もしくは項目４５のベクターで形質転換またはトランスフェクトすること、および（ｂ）前記形質転換またはトランスフェクト宿主細胞を培養することを含む方法によって作製される、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
前記宿主細胞が処置される哺乳動物由来である、項目４３〜４７いずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、パルボウイルスベクターおよびポックスイルスベクターからなる群より選択される、項目４５に記載の方法。
（項目５０）
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純疱疹ウイルスベクターおよびエプスタイン‐バーウイルスベクターからなる群より選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記レンチウイルスベクターがｐＬＬ３．７である、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
前記パルボウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、項目４９に記載の方法。
（項目５４）
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが、局所的投与、眼内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与および皮下投与からなる群より選択される経路によって投与される、項目１〜５いずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
ＣＮＳニューロンと希乏突起膠細胞の混合物を、
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；および
（ｖ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、Ｓｐ３５とＴｒｋＡの相互作用をブロックするための方法。
（項目５６）
ＣＮＳニューロンを、
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；および
（ｖ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、ＴｒｋＡリン酸化を阻害するための方法。
（項目５７）
前記Ｓｐ３５アンタゴニストが可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドを含む、項目５５または５６いずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）Ｓｐ３５  Ｉｇドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｉ）Ｓｐ３５  ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５細胞質ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｖ）Ｓｐ３５膜貫通ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｖ）ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体のＣ末端のＳｐ３５塩基性領域、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）の前記Ｓｐ３５ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体の少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５領域を含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）Ｓｐ３５  Ｉｇドメイン、
（ｉｉ）Ｓｐ３５  ＬＲＲドメイン、
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５細胞質ドメイン、
（ｉｖ）Ｓｐ３５膜貫通ドメイン、
（ｖ）ＬＲＲドメインのＣ末端のＳｐ３５塩基性領域、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）の前記Ｓｐ３５ドメインの少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５領域を欠いている、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、Ｓｐ３５膜貫通ドメインおよびＳｐ３５細胞質ドメインを欠いている、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）Ｓｐ３５  ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｉ）ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体のＣ末端のＳｐ３５塩基性領域、および
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体
を含む、項目５７〜６０いずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、Ｓｐ３５  ＬＲＲドメインの少なくとも一部分を含むが、Ｓｐ３５  Ｉｇドメイン、Ｓｐ３５塩基性領域、Ｓｐ３５膜貫通ドメインおよびＳｐ３５細胞質ドメインを欠いている、項目５９  または項目６０に記載の方法。
（項目６３）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３３；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３５；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜６４；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜６４；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸６６〜８９；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸９０〜１１３；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１１４〜１３７；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１３８〜１６１；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１６２〜１８５；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸１８６〜２０９；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２１０〜２３３；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２３４〜２５７；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５８〜２８１；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２８２〜３０５；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３０６〜３２９；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３３０〜３５３；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６３〜４１６；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸４１７〜４２４；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸４１９〜４９３；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸４９４〜５５１、
（ｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜６４；
（ｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜８９；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１１３；
（ｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１３７；
（ｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１６１；
（ｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１８５；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２０９；
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２３３；
（ｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜２５７；
（ｘｘｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜２８１；
（ｘｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３０５；
（ｘｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３２９；
（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３５３；
（ｘｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜４１６；
（ｘｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜４２４；
（ｘｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜４９３；
（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５５１；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５３１
（ｘｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜５３２；
（ｘｌ）配列番号：２のアミノ酸３４〜８９；
（ｘｌｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１１３；
（ｘｌｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１３７；
（ｘｌｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１６１；
（ｘｉｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１８５；
（ｘｌｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２０９；
（ｘｌｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２３３；
（ｘｌｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２５７；
（ｘｌｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２８１；
（ｘｌｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３０５；
（ｌ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３２９；
（ｌｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３５３；
（ｌｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４１６；
（ｌｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４２４；
（ｌｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４９３；
（ｌｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５５１
（ｌｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３０；
（ｌｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３１；
（ｌｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２；
（ｌｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３３；
（ｌｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３４；
（ｌｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３５；
（ｌｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３６；
（ｌｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３７；
（ｌｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３８；
（ｌｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３９；
（ｌｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３０〜５３２；
（ｌｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３１〜５３２；
（ｌｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３２〜５３２；
（ｌｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３３〜５３２；
（ｌｘｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２；
（ｌｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３５〜５３２；
（ｌｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２；
（ｌｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３０〜５３１；
（ｌｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３１〜５３１；
（ｌｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３２〜５３１；
（ｌｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３３〜５３１；
（ｌｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３１；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３５〜５３１；
（ｌｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３１
（ｌｘｘｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜８９；
（ｌｘｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１１３；
（ｌｘｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１３７；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１６１；
（ｌｘｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１８５；
（ｌｘｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２０９；
（ｌｘｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２３３；
（ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２５７；
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２８１；
（ｌｘｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３０５；
（ｘｃ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３２９；
（ｘｃｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３５３；
（ｘｃｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４１６；
（ｘｃｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４２４；
（ｘｃｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４９３；
（ｘｃｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５５１
（ｘｃｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３０；
（ｘｃｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３１；
（ｘｃｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２；
（ｘｃｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３３；
（ｃ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３４；
（ｃｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３５；
（ｃｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３６；
（ｃｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３７；
（ｃｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３８；
（ｃｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３９；
（ｃｖｉ）前記ポリペプチド断片のいずれかの変異体または誘導体、および
（ｃｖｉｉ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかの少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択されるポリペプチド断片を含む、項目５７〜６１いずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２または配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２を含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、Ｓｐ３５  Ｉｇドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体を含む、項目５７〜６４いずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが配列番号：２のアミノ酸４１７〜４９３を含む、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、さらに非Ｓｐ３５部分を含む、項目５８〜６７いずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記非Ｓｐ３５部分が、前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに融合されたポリペプチドである、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記非Ｓｐ３５部分が、抗体Ｉｇ部分、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分および精製助長部分からなる群より選択される、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記非Ｓｐ３５部分が抗体Ｉｇ部分である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記抗体Ｉｇ部分がヒンジとＦｃ部分である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドがポリマーにコンジュゲートされる、項目６８に記載の方法。
（項目７３）
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマーおよびポリペプチドからなる群より選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、１、２、３または４つのポリマーにコンジュゲートされている、項目７２に記載の方法。
（項目７７）
前記ポリマーの総分子量が５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、項目７４に記載の方法。
（項目７８）
前記Ｓｐ３５アンタゴニストがＳｐ３５抗体またはその断片を含む、項目５５または５６いずれか１項に記載の方法。
（項目７９）
前記Ｓｐ３５抗体またはその断片が、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜８９；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜１１３；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜１３７；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸９０〜１１３；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸１１４〜１３７；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１３８〜１６１；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１６２〜１８５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１８６〜２０９；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２１０〜２３３；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸２３４〜２５７；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２５８〜２８１；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２８２〜３０５；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３０６〜３２９；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３３０〜３５３；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜６４；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６３〜４１６；
（ｘｖｉｉ）前記ポリペプチド断片のいずれかの変異体または誘導体；および
（ｘｖｉｉｉ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるポリペプチド断片から本質的になるエピトープに特異的に結合する、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記Ｓｐ３５抗体が、
【化１６】
2009544703.tif 000001
からなる群より選択される、項目７８に記載の方法。
（項目８１）
前記Ｓｐ３５アンタゴニストがＳｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドを含む、項目５５または５６いずれか１項に記載の方法。
（項目８２）
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが、
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが、Ｓｐ３５  ｍＲＮＡのコード部分に相補的な少なくとも１０塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがリボザイムである、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、項目８２に記載の方法。
（項目８６）
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、項目８２に記載の方法。
（項目８７）
前記ｓｈＲＮＡが、ヌクレオチド配列：
【化１７】
2009544703.tif 000002
を含む、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記Ｓｐ３５アンタゴニストがアプタマーである、項目５５または５６いずれか１項に記載の方法。
（項目８９）
（ａ）前記ＣＮＳニューロン内に、前記Ｓｐ３５アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを、発現制御配列への作動可能な連結によって導入すること、および（ｂ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストを発現させることを含む、項目５５〜８８いずれか１項に記載の方法。
（項目９０）
前記ポリヌクレオチドが前記ＣＮＳニューロン内に、
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接マイクロインジェクション
からなる群より選択される方法によって導入される、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、項目８９または９０いずれか１項に記載の方法。
（項目９２）
前記発現ベクターがウイルスベクターである、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、パルボウイルスベクターおよびポックスイルスベクターからなる群より選択される、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純疱疹ウイルスベクターおよびエプスタイン‐バーウイルスベクターからなる群より選択される、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、項目９３に記載の方法。
（項目９６）
前記レンチウイルスベクターがｐＬＬ３．７である、項目９３に記載の方法。
（項目９７）
前記パルボウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、項目９３に記載の方法。
（項目９８）
前記組成物が、さらに、
（ｉ）ＮＧＦアンタゴニスト；
（ｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニスト；
（ｉｉｉ）ＴＡＪアンタゴニスト；および
（ｉｖ）ＯＭｇｐアンタゴニスト
からなる群より選択されるさらなるアンタゴニスト
を含む、項目１〜５または５５〜５６いずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞を、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストと接触させることを含む、希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法。
（項目１００）
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の有効量を、希乏突起膠細胞の分化の促進を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における、希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法。
（項目１０１）
（ａ）希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞内に、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；および
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアプタマー
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを導入すること、および
（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させること
を含む、希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法。
（項目１０２）
前記ポリヌクレオチドが、前記希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞内に、
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接マイクロインジェクション
からなる群より選択される方法によって導入される、項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞が哺乳動物中に存在し、前記導入することが、（ａ）前記哺乳動物に、前記ＴｒｋＡアンタゴニストをコードする前記ポリヌクレオチドを投与すること、および（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させることを含む、項目１０１または１０２いずれか１項に記載の方法。
（項目１０４）
前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドの発現能を有する培養宿主細胞内に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、項目１０１〜１０４いずれか１項に記載の方法。
（項目１０６）
前記発現ベクターがウイルスベクターである、項目１０５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＮＳニューロンと希乏突起膠細胞の混合物を、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、髄鞘形成または中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの生存を促進するためのインビトロの方法。
【請求項２】
哺乳動物における、髄鞘形成または中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの生存を促進するための、あるいは希乏突起膠細胞の分化を促進するための組成物であって、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択される有効量のＴｒｋＡアンタゴニストを含む、組成物。
【請求項３】
希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞を、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストと接触させることを含む、希乏突起膠細胞の分化を促進するためのインビトロの方法。
【請求項４】
前記ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物が、Ｋ２５２ａ；Ｋ２５２ａ誘導体；リドカイン；ブピバカイン；プロカイン；１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−α］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）；メチル水銀；エンドカンナビノイドアナンダミド；ＣＥＰ−７０１；ＣＥＰ−７５１；ＰＤ０９８０５９；タモキシフェン；ツニカマイシン；３−モルホリノシドノンイミン（Ｓｉｎ−１）；トリホスチンＡＧ８７９；ハービマイシンＡ；ゲニステイン；５−アザシチジン；およびトリホスチンＲＧ５０８９６４からなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：４のアミノ酸１〜４４１；
（ｉｉ）配列番号：４のアミノ酸９０〜１１３；
（ｉｉｉ）配列番号：４のアミノ酸１１５〜１３７；
（ｉｖ）配列番号：４のアミノ酸９０〜１３７；
（ｖ）配列番号：４のアミノ酸６８〜１４０；
（ｖｉ）配列番号：４のアミノ酸１４１〜１９２；
（ｖｉｉ）配列番号：４のアミノ酸２１１〜２６９；
（ｖｉｉｉ）配列番号：４のアミノ酸２１１〜２８３；
（ｉｘ）配列番号：４のアミノ酸１９４〜２６９；
（ｘ）配列番号：４のアミノ酸１９４〜２８３；
（ｘｉ）配列番号：４のアミノ酸２９９〜３６５；
（ｘｉｉ）配列番号：４のアミノ酸３６６〜４０７；
（ｘｉｉｉ）配列番号：４のアミノ酸３６６〜４２４；
（ｘｉｖ）配列番号：４のアミノ酸１〜６８；
（ｘｖ）配列番号：４のアミノ酸１〜１１３；
（ｘｖｉ）配列番号：４のアミノ酸１〜１３７；
（ｘｖｉｉ）配列番号：４のアミノ酸１〜１４０；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：４のアミノ酸１〜１９２；
（ｘｉｘ）配列番号：４のアミノ酸１〜２６９；
（ｘｘ）配列番号：４のアミノ酸１〜２８３；
（ｘｘｉ）配列番号：４のアミノ酸１〜３６５；
（ｘｘｉｉ）配列番号：４のアミノ酸１〜４０７；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：４のアミノ酸１〜４３９；
（ｘｘｉｖ）配列番号：４のアミノ酸３６〜６８；
（ｘｘｖ）配列番号：４のアミノ酸３６〜１１３；
（ｘｘｖｉ）配列番号：４のアミノ酸３６〜１３７；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号：４のアミノ酸３６〜１４０；
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号：４のアミノ酸３６〜１９２；
（ｘｘｉｘ）配列番号：４のアミノ酸３６〜２６９；
（ｘｘｘ）配列番号：４のアミノ酸３６〜２８３；
（ｘｘｘｉ）配列番号：４のアミノ酸３６〜３６５；
（ｘｘｘｉｉ）配列番号：４のアミノ酸３６〜４０７；
（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号：４のアミノ酸３６〜４３９；
（ｘｘｘｉｖ）配列番号：４のアミノ酸１９４〜２６９；
（ｘｘｘｖ）配列番号：４のアミノ酸１９４〜２８３；
（ｘｘｘｖｉ）配列番号：４のアミノ酸１９４〜３６５；
（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号：４のアミノ酸２１１〜２６９；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：４のアミノ酸２１１〜２８３；
（ｘｘｘｉｘ）配列番号：４のアミノ酸２１１〜３６５；
（ｘｌ）配列番号：４のアミノ酸２９９〜３６５；
（ｘｌｉ）配列番号：４のアミノ酸３６〜６８；
（ｘｌｉｉ）配列番号：４のアミノ酸３６〜４４１；
（ｘｌｉｉｉ）配列番号：４のアミノ酸Ｘ〜Ｙ；
（ｘｌｉｖ）配列番号：４のアミノ酸Ｘ１〜Ｙ１；
（ｘｌｖ）そのようなポリペプチドの断片、変異体または誘導体；および
（ｘｌｖｉ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかの少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
Ｘは配列番号：４のアミノ酸１〜４０であり、Ｙは配列番号：４のアミノ酸６０〜４５０であり、Ｘ１は配列番号：４のアミノ酸１〜３６であり、Ｙ１はアミノ酸３６０〜４４５である、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片が、ＴｒｋＡモノクローナル抗体；ＭＣ１９２；ＭＮＡＣ１３モノクローナル抗体；またはＡＢ１５７７抗体のＦａｂ断片からなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドが、
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
ＣＮＳニューロンを、
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；および
（ｖ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、ＴｒｋＡリン酸化を阻害するためのインビトロの方法。
【請求項９】
哺乳動物における、ＴｒｋＡリン酸化を阻害するための組成物であって、
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；および
（ｖ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択される有効量のＳｐ３５アンタゴニストを含む、組成物。
【請求項１０】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３５；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜６４；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜６４；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸６６〜８９；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸９０〜１１３；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１１４〜１３７；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１３８〜１６１；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１６２〜１８５；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸１８６〜２０９；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２１０〜２３３；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２３４〜２５７；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５８〜２８１；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２８２〜３０５；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３０６〜３２９；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３３０〜３５３；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６３〜４１６；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸４１７〜４２４；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸４１９〜４９３；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸４９４〜５５１、
（ｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜６４；
（ｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜８９；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１１３；
（ｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１３７；
（ｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１６１；
（ｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１８５；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２０９；
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２３３；
（ｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜２５７；
（ｘｘｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜２８１；
（ｘｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３０５；
（ｘｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３２９；
（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３５３；
（ｘｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜４１６；
（ｘｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜４２４；
（ｘｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜４９３；
（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５５１；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５３１
（ｘｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜５３２；
（ｘｌ）配列番号：２のアミノ酸３４〜８９；
（ｘｌｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１１３；
（ｘｌｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１３７；
（ｘｌｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１６１；
（ｘｉｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１８５；
（ｘｌｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２０９；
（ｘｌｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２３３；
（ｘｌｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２５７；
（ｘｌｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２８１；
（ｘｌｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３０５；
（ｌ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３２９；
（ｌｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３５３；
（ｌｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４１６；
（ｌｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４２４；
（ｌｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４９３；
（ｌｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５５１
（ｌｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３０；
（ｌｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３１；
（ｌｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２；
（ｌｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３３；
（ｌｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３４；
（ｌｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３５；
（ｌｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３６；
（ｌｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３７；
（ｌｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３８；
（ｌｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３９；
（ｌｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３０〜５３２；
（ｌｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３１〜５３２；
（ｌｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３２〜５３２；
（ｌｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３３〜５３２；
（ｌｘｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２；
（ｌｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３５〜５３２；
（ｌｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２；
（ｌｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３０〜５３１；
（ｌｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３１〜５３１；
（ｌｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３２〜５３１；
（ｌｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３３〜５３１；
（ｌｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３１；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３５〜５３１；
（ｌｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３１
（ｌｘｘｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜８９；
（ｌｘｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１１３；
（ｌｘｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１３７；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１６１；
（ｌｘｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１８５；
（ｌｘｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２０９；
（ｌｘｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２３３；
（ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２５７；
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２８１；
（ｌｘｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３０５；
（ｘｃ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３２９；
（ｘｃｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３５３；
（ｘｃｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４１６；
（ｘｃｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４２４；
（ｘｃｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４９３；
（ｘｃｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５５１
（ｘｃｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３０；
（ｘｃｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３１；
（ｘｃｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３３；
（ｘｃｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３３；
（ｃ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３４；
（ｃｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３５；
（ｃｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３６；
（ｃｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３７；
（ｃｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３８；
（ｃｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３９；
（ｃｖｉ）配列番号：２のアミノ酸４１７〜４９３；
（ｃｖｉｉ）前記ポリペプチド断片のいずれかの変異体または誘導体、および
（ｃｖｉｉｃ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかの少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記Ｓｐ３５抗体が、
【化１６】
2009544703.tif 000003
からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが、
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ｓｈＲＮＡが、ヌクレオチド配列：
ＵＧＡＵＣＧＵＣＡＵ  ＣＣＵＧＣＵＡＧＡＣ  ＵＵＣＡＡＧＡＧＡＧ  ＵＣＵＡＧＣＡＧＧＡ  ＵＧＡＣＧＡＵＣＵＵ  ＵＵＵＵＣ  （配列番号：１４）
を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、脱髄、髄鞘発育不全、または神経変性と関連する疾患、障害または損傷を処置するためのものである、請求項２または９に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）、副腎脳白質ジストロフィ、アレグザンダー病、ペリツェーウス‐メルツバッヒャー病（ＰＭＺ）、ウォーラー変性、視神経炎、横断脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線療法後損傷、化学療法の神経系の合併症、脳卒中、急性虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、ＡＲ、バッセン‐コルンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ‐ビニャーミ症候群、異染性白質萎縮症、三叉神経痛、急性播種性脳炎、ギヤン‐バレー症候群、マリー・シャルコー・トゥース病およびベル麻痺からなる群より選択される疾患、障害または損傷を処置するためのものである、請求項２または９に記載の組成物。