(57)【要約】【解決手段】その結晶形態、および薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ならびに製剤を含む、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサン−カルボキサミドが本明細書に記載されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２】
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドは遊離塩基である、請求項１に記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３】
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態は、
（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）４．４°  ２−シータ、１３．０°  ２−シータ、１６．０°  ２−シータ、１７．０°  ２−シータ、１７．７°  ２−シータ、１８．７°  ２−シータ、１９．３°  ２−シータ、２０．９°  ２−シータ、２１．７°  ２−シータ、および２２．１°  ２−シータでの特徴的なピークを有する、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２に示されるものに実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図３に示されるものに実質的に類似するＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１７８℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）非吸湿性；または、
（ｇ）これらの組み合わせ、
の特性の少なくとも１つを有する、請求項２に記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４】
前記結晶形態は、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３に記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５】
結晶形態は、４．４°  ２−シータ、１３．０°  ２−シータ、１６．０°  ２−シータ、１７．０°  ２−シータ、１７．７°  ２−シータ、１８．７°  ２−シータ、１９．３°  ２−シータ、２０．９°  ２−シータ、２１．７°  ２−シータ、および２２．１°  ２−シータでの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有している、請求項３に記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６】
結晶形態は、図２に示されるものに実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項３に記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７】
結晶形態は、図３に示されるものに実質的に類似するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３に記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８】
結晶形態は、約１７８℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３に記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９】
結晶形態は非吸湿性である、請求項３に記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０】
結晶形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）を有すると特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１】
結晶形態は、アセトン、アセトニトリル、アニソール、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メタノール／水、エタノール／水、ニトロメタン、メチルイソブチルケトン、２−プロパノール、２−プロパノール／水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、テトラヒドロフラン／メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、水、ヘプタン、またはクメン、あるいはそれらの組み合わせから得られる、請求項３−１０のいずれか１つに記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１２】
結晶形態はエタノールから得られる、請求項３−１１のいずれか１つに記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１３】
結晶形態はテトラヒドロフラン／メチルｔ−ブチルエーテルから得られる、請求項３−１１のいずれか１つに記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１４】
結晶形態は溶媒和されない、請求項３−１３のいずれか１つに記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１５】
結晶形態は無水である、請求項３−１４のいずれか１つに記載の結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１−１５のいずれか１つの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、ならびに賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬で使用される請求項１−１５のいずれか１つの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１８】
（ａ）トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、および（ｂ）薬学的に許容可能なポリマーを含む、噴霧乾燥固体分散体であって、
ここで、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドは、薬学的に許容可能なポリマーから形成されたポリマーマトリクス中に分散する、
噴霧乾燥固体分散体。
【請求項１９】
薬学的に許容可能なポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ  ６４、ＰＶＰ  ３０、ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ、ＨＰＭＣ  Ｅ１５、ＨＰＭＣ  Ｅ３、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５、ＰＶＡ、およびＳｏｌｕｐｌｕｓから選択される、請求項１８に記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項２０】
薬学的に許容可能なポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ  ６４、ＰＶＰ  ３０、ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｍ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、およびＨＰＭＣ  Ｅ１５から選択される、請求項１８または請求項１９に記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項２１】
薬学的に許容可能なポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００である、請求項１８−２０のいずれか１つに記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項２２】
薬学的に許容可能なポリマーはＰＶＰ／ＶＡ  ６４である、請求項１８−２０のいずれか１つに記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項２３】
薬学的に許容可能なポリマーに対する、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの重量比は、９：１〜１：９である、請求項１８−２２のいずれか１つに記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項２４】
薬学的に許容可能なポリマーに対する、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの重量比は、４：１〜１：３である、請求項１８−２３のいずれか１つに記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項２５】
薬学的に許容可能なポリマーに対する、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの重量比は、４：１である、請求項１８−２４のいずれか１つに記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項２６】
薬学的に許容可能なポリマーに対する、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの重量比は、１：１である、請求項１８−２４のいずれか１つに記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項２７】
薬学的に許容可能なポリマーに対する、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの重量比は、３：７である、請求項１８−２４のいずれか１つに記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項２８】
非水溶媒をさらに含む、請求項１８−２７のいずれか１つに記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項２９】
非水溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８に記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項３０】
非水溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジクロロメタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８または請求項２９に記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項３１】
非水溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である、請求項２８−３０のいずれか１つに記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項３２】
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドは、実質的に非晶質である、請求項１８−３１のいずれか１つに記載の噴霧乾燥固体分散体。
【請求項３３】
請求項１８−３２のいずれか１つの噴霧乾燥固体分散体、および、随意に、１つ以上の希釈液、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の結合剤、１つ以上の潤滑剤、１つ以上の滑剤、ならびに１つ以上の界面活性剤からなる群から選択された１つ以上の薬学的に許容可能な成分をさらに含む、医薬製剤。
【請求項３４】
１つ以上の薬学的に許容可能な成分は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
１つ以上の薬学的に許容可能な成分は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素からなる群から選択される、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
医薬製剤は錠剤形態である、請求項３３−３５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３７】
医薬製剤はカプセル形態である、請求項３３−３５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３８】
哺乳動物の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−１５のいずれか１つの結晶形態を、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
哺乳動物の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１８−３２のいずれか１つの噴霧乾燥固体分散体を、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
肝臓の疾患または疾病が、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病である、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４２】
アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
哺乳動物の肝線維症を処置または予防する方法であって、請求項１−１５のいずれか１つの結晶形態を、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項４９】
哺乳動物の肝線維症を処置または予防する方法であって、請求項１８−３２のいずれか１つの噴霧乾燥固体分散体を、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項５０】
哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物の肝臓炎を処置または予防する方法であって、請求項１−１５のいずれか１つの結晶形態を、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項５３】
哺乳動物の肝臓炎を処置または予防する方法であって、請求項１８−３２のいずれか１つの噴霧乾燥固体分散体を、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項５４】
哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５６】
肝臓炎は胃腸管の炎症に関連付けられる、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５７】
哺乳動物は炎症性腸疾患と診断される、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５８】
哺乳動物の胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−１５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項５９】
哺乳動物の胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１８−３２のいずれか１つの噴霧乾燥固体分散体を、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項６０】
胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
胃腸の疾患または疾病は、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６２】
ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−１５のいずれか１つの結晶形態を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項６３】
ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１８−３２のいずれか１つの噴霧乾燥固体分散体を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項６４】
請求項１−１５のいずれか１つの結晶形態に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項３８−６３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６５】
請求項１８−３６のいずれか１つの噴霧乾燥固体分散体に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項３８−６３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６６】
医薬で使用するための、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／７３３，００７号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、ならびにファルネソイドＸ受容体活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、肝臓、腸、腎臓、副腎、および脂肪組織中で高度に発現される核内受容体である。ＦＸＲは、胆汁酸の合成と輸送、脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与する多種多様な標的遺伝子を調節する。ＦＸＲアゴニズムは、多くの代謝障害、肝臓の疾患または疾病、炎症性の疾病、胃腸疾患、あるいは細胞増殖疾患のための処置様式である。
【発明の概要】
【０００４】
薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物を含む）、多形体、および非晶質相を含む、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサン−カルボキサミド、ならびにその使用方法が本明細書に記載されている。トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサン−カルボキサミド、および、その薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物を含む）、多形体、ならびに非晶質相は、ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病の処置のための薬剤の製造において使用される。
【０００５】
さらに、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態を調製するための方法も本明細書に記載されている。さらに、結晶形態を含む医薬組成物と、疾患または疾病の処置でＦＸＲアゴニストを使用する方法が本明細書に記載されている。
【０００６】
１つの実施形態では、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【０００７】
別の実施形態では、請求項１の結晶形態があり、ここで、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドは、遊離塩基である。
【０００８】
別の実施形態では、以下の特性の少なくとも１つを有する、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態が本明細書に記載されている：
（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）４．４°  ２−シータ、１３．０°  ２−シータ、１６．０°  ２−シータ、１７．０°  ２−シータ、１７．７°  ２−シータ、１８．７°  ２−シータ、１９．３°  ２−シータ、２０．９°  ２−シータ、２１．７°  ２−シータ、および２２．１°  ２−シータでの特徴的なピークを有する、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２に示されるものに実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図３に示されるものに実質的に類似するＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１７８℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）非吸湿性；または、
（ｇ）これらの組み合わせ。
【０００９】
いくつかの実施形態では、結晶形態は、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は、４．４°  ２−シータ、１３．０°  ２−シータ、１６．０°  ２−シータ、１７．０°  ２−シータ、１７．７°  ２−シータ、１８．７°  ２−シータ、１９．３°  ２−シータ、２０．９°  ２−シータ、２１．７°  ２−シータ、および２２．１°  ２−シータでの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有している。いくつかの実施形態では、結晶形態は、図２に示されるものに実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）を有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は、図３に示されるものに実質的に類似するＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約１７８℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は非吸湿性である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）を有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態は、アセトン、アセトニトリル、アニソール、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メタノール／水、エタノール／水、ニトロメタン、メチルイソブチルケトン、２−プロパノール、２−プロパノール／水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、テトラヒドロフラン／メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、水、ヘプタン、またはクメン、あるいはそれらの組み合わせから得られる。いくつかの実施形態では、結晶形態はエタノールから得られる。いくつかの実施形態では、結晶形態はテトラヒドロフラン／メチルｔ−ブチルエーテルから得られる。いくつかの実施形態では、結晶形態は溶媒和されない。いくつかの実施形態では、結晶形態は無水である。
【００１０】
さらなる実施形態では、結晶のトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、薬学的に許容可能な担体、希釈液、および賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、結晶のトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド遊離塩基を含む。
【００１１】
別の実施形態では、医薬で使用するための、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供される。
【００１２】
他の態様では、哺乳動物における肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、代謝疾患である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、肝疾患である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与によって哺乳動物に投与される。
【００１４】
他の態様では、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれか１つを処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、治療上有効な量の、本明細書に記載されるトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【００１５】
他の態様では、哺乳動物における代謝または肝臓の疾患の処置または予防のための方法が本明細書に記載され、上記方法は、治療上有効な量の、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。他の実施形態では、代謝または肝臓の疾患は、ＦＸＲアゴニストによる処置に反応しやすい。いくつかの実施形態では、方法はさらに、本明細書に記載されるトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、哺乳動物へ第２の治療剤を投与する工程を含む。
【００１６】
他の態様では、哺乳動物における肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、アルコール性または非アルコール性の肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００１７】
他の態様では、哺乳動物における肝線維症を処置または予防する方法が本明細書に記載され、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。
【００１８】
他の態様では、哺乳動物における肝臓炎を処置または予防する方法が本明細書に記載され、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。いくつかの実施形態では、肝臓炎は胃腸管の炎症に関連付けられる。いくつかの実施形態では、哺乳動物は炎症性腸疾患と診断される。
【００１９】
他の態様では、哺乳動物における胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、あるいは胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
【００２０】
他の態様では、ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はさらに、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの結晶形態、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程を含む。
【００２１】
他の態様では、（ａ）トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドと、（ｂ）薬学的に許容可能なポリマーとを含む噴霧乾燥固体分散体が本明細書で提供され、ここで、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドは、薬学的に許容可能なポリマーから形成されたポリマーマトリクス中に分散する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ  ６４、ＰＶＰ  ３０、ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ、ＨＰＭＣ  Ｅ１５、ＨＰＭＣ  Ｅ３、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５、ＰＶＡ、およびＳｏｌｕｐｌｕｓから選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ  ６４、ＰＶＰ  ３０、ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｍ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、およびＨＰＭＣ  Ｅ１５から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーはＰＶＰ／ＶＡ  ６４である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーに対する、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの重量比は、９：１〜１：９である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーに対する、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの重量比は、４：１〜１：３である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーに対する、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの重量比は、４：１である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーに対する、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの重量比は、１：１である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーに対する、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカ���ボキサミドの重量比は、３：７である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、非水溶媒を含む。いくつかの実施形態では、非水溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、非水溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジクロロメタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、非水溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である。噴霧乾燥固体分散体のいくつかの実施形態では、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドは、実質的に非晶質である。
【００２２】
他の態様では、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体を含む医薬製剤が本明細書で提供され、１つ以上の希釈液、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の結合剤、１つ以上の潤滑剤、１つ以上の滑剤、および１つ以上の界面活性剤からなる群から選択された１つ以上の薬学的に許容可能な成分をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬学的に許容可能な成分は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬学的に許容可能な成分は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は錠剤形態である。いくつかの実施形態では、医薬製剤はカプセル形態である。
【００２３】
他の態様では、哺乳動物における肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、代謝疾患である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、肝疾患である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与によって哺乳動物に投与される。
【００２５】
他の態様では、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれか１つを処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、治療上有効な量の、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【００２６】
他の態様では、本明細書には、哺乳動物における代謝または肝臓の疾患の処置または予防のための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。他の実施形態では、代謝または肝臓の疾患は、ＦＸＲアゴニストによる処置に反応しやすい。いくつかの実施形態では、方法はさらに、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、第２の治療剤を哺乳動物に投与する工程を含む。
【００２７】
他の態様では、哺乳動物における肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、アルコール性または非アルコール性の肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００２８】
他の態様では、哺乳動物における肝線維症を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。
【００２９】
他の態様では、哺乳動物における肝臓炎を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。いくつかの実施形態では、肝臓炎は胃腸管の炎症に関連付けられる。いくつかの実施形態では、哺乳動物は炎症性腸疾患と診断される。
【００３０】
他の態様では、哺乳動物における胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、あるいは胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
【００３１】
他の態様では、ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００３２】
引用による組み込み
本明細書において言及された刊行物および特許出願はすべて、引用により、適用可能かつ関連する程度まで本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】結晶のトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド遊離塩基の形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】結晶のトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド遊離塩基の形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図３】結晶のトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド遊離塩基の形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す（グラフの右側の余白の上部痕跡）。
【図４】結晶のトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド遊離塩基の形態１の２つの完全な吸着／脱着サイクルにわたる重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）等温線（動的蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロット）を示す。
【図５】結晶のトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド遊離塩基の形態１の２つの完全な吸着／脱着サイクルにわたる重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）動力学的プロット（動的蒸気吸着（ＤＶＳ）質量プロット）を示す。
【図６】（下部の痕跡から上部の痕跡に向かって）ａ）エタノール中の成熟によって調製されるような；ｂ）２５℃および９７％のＲＨで７日後の；ｃ）４０℃および７５％のＲＨで７日後の；ならびに、ｄ）ＧＶＳ後の、結晶のトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド遊離塩基の形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図７】ａ）エタノール中の成熟によって調製されるような（上部左）；ｂ）２５℃および９７％のＲＨで７日後の（下部右）；および、ｃ）４０℃および７５％のＲＨで７日後の（上部右）、結晶のトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド遊離塩基の形態１のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図８】結晶のトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド遊離塩基の形態１ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す：ａ）室温で夜通し真空乾燥させた試料（上）；および、ｂ）湿潤試料（下）。
【図９】結晶のトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド遊離塩基の形態１ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す：ａ）２５℃で夜通し真空乾燥させた試料（上）；および、ｂ）湿潤試料（下）。
【図１０】化合物１の形態１の分子構造を示す。非水素原子用の異方性原子変位楕円体は５０％の確率水準で示される。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
核内ホルモン受容体のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲまたは核内受容体のサブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）としても知られている）（ＯＭＩＭ：６０３８２６）は、胆汁酸代謝のための制御因子として機能する。ＦＸＲは、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、および白色と褐色の脂肪組織を含む多様な組織において発現された、リガンド活性化転写受容体である。ＦＸＲは、肝臓、腸、および腎臓などの胆汁酸の代謝に関与する組織で高度に発現される。胆汁酸は、ＦＸＲのための内因性リガンドとして機能し、その結果、胆汁酸の腸溶および全身の放出が、遺伝子発現ネットワークにおけるＦＸＲ配向の変化（ＦＸＲ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ）を誘発する。胆汁酸は、コレステロールの主要な酸化生成物であり、場合によっては、腸内に分泌されると、コレステロール吸収の制御因子となる。胆汁酸へのコレステロールの変換のための律速段階は、チトクロムｐ４５０酵素コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）によって触媒され、肝臓において生じる。シトクロムＰ４５０酵素ステロール１２−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）は、コール酸の産生を媒介し、２つの主要な胆汁酸であるコール酸とケノデオキシコール酸の相対量を決定する。ＦＸＲの活性化は、肝小ヘテロ二量体パートナー（ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｍａｌｌ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  ｐａｒｔｎｅｒ）（ＳＨＰ）（核内受容体サブファミリー０、グループＢ、メンバー２；またはＮＲ０Ｂ２としても知られている）の発現レベル、および、マウスにおける線維芽細胞増殖因子１５（ＦＧＦ１５）とヒトにおける線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）の腸内の発現を増大させることによって、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１の転写を抑制することができる。ＳＨＰは、肝臓受容体ホモログ（ＬＲＨ−１）および肝細胞核因子４α（ＨＮＦａ４）、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１の遺伝子発現を調節する転写因子を抑制する。ＦＸＲによるＣＹＰ８Ｂ１抑制は種特異的であり得、ＦＸＲ活性化は、場合によっては、ヒトにおいてＣＹＰ８Ｂ１発現を増大させることがある（Ｓａｎｙａｌ  ｅｔ  ａｌ  ＰＮＡＳ、２００７、１０４、１５６６５）。場合によっては、腸から放出されたＦＧＦ１５／１９は、その後、肝臓において線維芽細胞増殖因子受容体４を活性化し、このことは、Ｃｙｐ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１を抑制するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化につながる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、胆汁酸レベルの上昇は、インスリン抵抗性に関連している。例えば、インスリン抵抗性は、しばしば血液からのグルコースの取り込みの減少、および肝臓における新規のグルコース産生の増加につながる。いくつかの例では、胆汁酸の腸内隔離は、腸内のＬ細胞からのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）の分泌を促進することによってインスリン抵抗性を改善することが示されている。ＧＬＰ−１は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するインクレチンである。それは、食物の摂取に応じて放出され、食欲および胃腸機能の制御を行い、膵臓からのインスリン分泌を促進する。ＧＬＰ−１の生物学的に活性な形態は、ＧＬＰ−１−（７−３７）およびＧＬＰ−１−（７−３６）ＮＨ２を含み、これらは、プログルカゴン分子の選択的な切断から生じる。そのような場合、胆汁酸の産生の減少につながるＦＸＲの活性化は、インスリン抵抗性の低減に相関している。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲの活性化は、ペプチドＹＹ（ＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６）などの膵臓ポリペプチドフォールド（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ−ｆｏｌｄ）の分泌にも相関している。いくつかの例では、ペプチドＹＹは、報酬処理（ｒｅｗａｒｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）に関与する脳の領域である、視床下部と脳幹内のニューロン活性を調節する消化管ホルモンペプチドである。いくつかの例では、ＰＹＹレベルの低下は、食欲および体重増加の増大に相関している。
【００３７】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、間接的に血漿トリグリセリドの減少につながる。血流からのトリグリセリドのクリアランスは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によるものである。ＬＰＬ活性は、その活性化因子、アポリポタンパク質ＣＩＩの誘導によって増強され、肝臓におけるその阻害剤、アポリポタンパク質ＣＩＩＩの抑制は、ＦＸＲ活性化で生じる。
【００３８】
場合によっては、ＦＸＲの活性化はさらに、脂肪細胞の分化および機能などのエネルギー消費を調節する。脂肪組織は、含脂肪細胞または脂肪細胞を含む。いくつかの例では、脂肪細胞は、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）または白色脂肪組織（ＷＡＴ）へとさらに分化される。ＢＡＴの機能は体熱を発することであるが、ＷＡＴは脂肪蓄積組織として機能する。
【００３９】
いくつかの例では、ＦＸＲは腸内で広く発現される。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、腸内のＦＧＦ１９（またはマウスにおけるＦＧＦ１５）の発現および分泌を誘発することが示されている。ＦＧＦ１９は、グルコース代謝、脂質代謝、およびエネルギー消費に対して効果を発揮するだけでなく、胆汁酸合成を調節するホルモンである。いくつかの例では、ＦＧＦ１９は、脂肪細胞の機能および分化を調節することも観察された。実際に、試験では、高脂肪食を与えたマウスへのＦＧＦ１９の投与によって、エネルギー消費が増加し、脂肪細胞の分化および機能が調節され、体重増加が逆転し、インスリン抵抗性が改善されたことが示されている（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １９  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｄｉｅｔａｒｙ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５：２５９４−２６０３（２００４）を参照）。
【００４０】
場合によっては、腸内のＦＸＲ活性は、食物摂取間などのマイクロバイオームの異常増殖の減少にも関与することが示されてきた（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ４：２３８４，２０１３）。例えば、ＦＸＲの活性化が、Ａｎｇ２、ｉＮｏｓ、およびＩｌ１８などの回腸におけるいくつかの遺伝子の発現の増加に相関しており、これによって抗菌作用が確立されたことが、試験により示されている（Ｉｎａｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０３：３９２０−３９２５，２００６）。
【００４１】
場合によっては、ＦＸＲは腸における障壁機能と免疫調節に関与している。ＦＸＲは、肝臓と腸における胆汁塩の合成、輸送、および代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、場合によっては、腸の炎症の改善と胃腸管への細菌移行の予防につながることが示されている（Ｇａｄａｌｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｕｔ．  ２０１１  Ａｐｒ；  ６０（４）：４６３−７２）。
【００４２】
場合によっては、胆汁酸の過剰産生、または胆汁酸の不適切な輸送および再循環は、下痢を引き起こすことがある。ＦＸＲは、肝臓と腸における胆汁塩の合成、輸送、および代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、場合によっては、下痢の改善につながる可能性がある（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，  Ｇｕｔ  Ｌｉｖｅｒ．  ２０１５  Ｍａｙ；  ９（３）：  ３３２−３３９）。
【００４３】
Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＧＰＢＡＲ２、ＧＰＣＲ１９、胆汁酸に対する膜型受容体またはＭ−ＢＡＲ、あるいはＴＧＲ５としても知られている）は、胆汁酸に対する細胞表面受容体である。胆汁酸による活性化で、ＴＧＲ５は、細胞内ｃＡＭＰの産生を誘発し、これは、その後、ＢＡＴにおける脱ヨード酵素（ＤＩＯ２）の活性化が原因のトリヨードサイロニンの増加を引き起こし、結果としてエネルギー消費が増大する。
【００４４】
したがって、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節は、ＦＸＲの活性化によって調節される。さらに、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、結果として、糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病、腸の炎症、あるいは細胞増殖性障害などの、代謝疾患をもたらす。
【００４５】
ある実施形態において、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、胆汁酸、他の合成ＦＸＲリガンド、および他の天然ＦＸＲリガンドとは構造的に異なる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを投与することによって、糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、またはインスリン抵抗性などの代謝障害を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの例では、化合物は被験体のＧＩ管に投与される。
【００４７】
追加の実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えば、ＧＩ管経由で）それを必要としている被験体に投与することによって、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病（例えば、胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪症、肝硬変、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、あるいは肝酵素の上昇）を処置または予防する方法が、本明細書で開示される。追加の実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、原発性胆汁性肝硬変を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＳＨを処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＦＬＤを処置または予防する方法が本明細書で開示される。
【００４８】
さらなる実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えば、ＧＩ管経由で）それを必要としている被験体に投与することによって、腸における炎症および／または癌などの細胞増殖性障害を処置または予防する方法が本明細書で開示される。
【００４９】
またさらなる実施形態では、例えば、ＦＧＦ１９（マウスにおけるＦＧＦ１５）の活性の増加、ＧＬＰ−１の分泌の増加、またはＰＹＹの分泌の増加などの、胆汁酸合成、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスに関連するタンパク質または遺伝子の１つ以上を調節するＦＸＲアゴニストが本明細書で開示される。
【００５０】
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１）
ＦＸＲアゴニスト化合物、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサン−カルボキサミド（化合物１）が本明細書に記載される。「化合物１」または「トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサン−カルボキサミド」は、以下の構造を持つ化合物を指す：
【００５１】
【化１】
2022500395.tif 000003
【００５２】
いくつかの実施形態では、化合物１は薬学的に許容可能な塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は遊離塩基である。加えて、化合物１は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態で存在することができる。本明細書に示される化合物１の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されていると考えられる。いくつかの実施形態では、化合物１は溶媒和される。いくつかの実施形態では、化合物１は溶媒和されない。
【００５３】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制せず、比較的無毒である担体または希釈剤などの材料を指し、すなわち、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいは上記材料が含まれている組成物の成分のいずれとも有害に相互作用することなく、個体に投与される。
【００５４】
「薬学的に許容可能な塩」との用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオンの形態、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２。薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中で急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管のある部分または別の部分における選択的な溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【００５５】
薬学的に許容可能な塩への言及には、溶媒付加形態が含まれることを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で化合物を分離または精製するプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態でも存在する。
【００５６】
非晶質の化合物１
いくつかの実施形態では、化合物１は非晶質である。いくつかの実施形態では、化合物１は非晶質および無水である。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、結晶度の不足を示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００５７】
化合物１の結晶形態
固体形態における変化が様々な物理的性質および化学的性質に影響を及ぼす可能性があり、このことにより、他の重要な医薬特性の中でも、処理、製剤化、安定性、バイオアベイラビリティ、保存、取扱い（例えば、輸送）において利点または欠点をもたらす可能性があることを考慮すると、医薬化合物の固体形態の同定および選択は複雑である。有用な固形製剤は、生成物およびその投与方法に応じて、結晶性固体と非晶質固体とを含む。非晶質固体は長距離の構造秩序の欠如を特徴とするが、結晶性固体は構造的な周期性を特徴とする。所望のクラスの固形製剤は特定の用途に依存する；非晶質固体は、例えば、増強された溶解プロファイルに基づいて選択されることもあるが、結晶性固体は、例えば、物理的安定性または化学的安定性などの特性に望ましい場合がある。
【００５８】
結晶性か非晶質かにかかわらず、医薬化合物の固体形態には、単一成分および複数成分の固体が含まれる。単一成分の固体は、他の化合物の不在下で医薬化合物または有効成分から本質的になる。単一成分の結晶性材料の間の多様性は、場合によっては多型の現象から生じることがあり、ここで、特定の医薬化合物について、複数の３次元構成が存在する。
【００５９】
特に、化合物の結晶形態がさらに存在するかどうかを先験的に予測することは不可能であり、それらをうまく調製する方法については言うまでもない（例えば、Ｂｒａｇａ  ａｎｄ  Ｇｒｅｐｉｏｎｉ，  ２００５，  “Ｍａｋｉｎｇ  ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｃｒｙｓｔａｌｓ：  ａ  ｇｒｅｅｎ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．：３６３５−３６４５  （結晶工学に関して、説明書が非常に正確ではない場合、および／または、他の外因子がプロセスに影響する場合、その結果は予測不能であり得る）；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ：  Ａｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，”  ＭＲＳ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ３１：８７５−８７９（現在、最も単純な分子でさえ、観察可能な多形体の数を計算上予測することは通常不可能である。）；Ｐｒｉｃｅ，  ２００４，  “Ｔｈｅ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５６：３０１−３１９  （“Ｐｒｉｃｅ”）；  ａｎｄ  Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，  ２００４，  “Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”  ＡＣＡ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３９：１４−２３（結晶構造を予測する能力、ましてや多形を予測する能力を自信を持って述べることができるようになるには、まだ多くのことを学び、実行する必要がある。）を参照のこと。）
【００６０】
可能性のある固体形態の多様性は、所与の医薬化合物用の物理的特性および化学的性質における潜在的な多様性を作り出す。固体形態の発見と選択は、有効で安定した市場性の高い薬剤製品の開発に非常に重要である。
【００６１】
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１）の結晶形態１
いくつかの実施形態では、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１）は結晶である。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：
（ａ）図１に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）；
（ｂ）４．４°  ２−シータ、１３．０°  ２−シータ、１６．０°  ２−シータ、１７．０°  ２−シータ、１７．７°  ２−シータ、１８．７°  ２−シータ、１９．３°  ２−シータ、２０．９°  ２−シータ、２１．７°  ２−シータ、および２２．１°  ２−シータの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２に示されるものに実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図３に示されるものと実質的に類似するＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１７８℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）非吸湿性；または、
（ｎ）これらの組み合わせ。
【００６２】
いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有するとして特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有するとして特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有するとして特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうち少なくとも５つを有するとして特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、特性（ａ）〜（ｆ）を有するとして特徴付けられる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、４．４°２−シータ、１３．０°２−シータ、１６．０°２−シータ、１７．０°２−シータ、１７．７°２−シータ、１８．７°２−シータ、１９．３°２−シータ、２０．９°２−シータ、２１．７°２−シータ、および２２．１°２−シータの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、図２に示されるものと実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、図３に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、約１７８℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、非吸湿性である。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、アセトン、アセトニトリル、アニソール、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メタノール／水、エタノール／水、ニトロメタン、メチルイソブチルケトン、２−プロパノール、２−プロパノール／水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、テトラヒドロフラン／メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、水、ヘプタン、またはクメン、あるいはそれらの組み合わせから得られる。いくつかの実施形態では、結晶化合物１はエタノールから得られる。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は、テトラヒドロフラン／メチルｔ−ブチルエーテルから得られる。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は溶媒和される。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は溶媒和されない。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は水和される。いくつかの実施形態では、結晶化合物１は無水である。
【００６４】
結晶形態の調製
いくつかの実施形態では、実施例において概説されるように、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサン−カルボキサミド（化合物１）の結晶形態が調製される。本明細書で提示される溶媒和物、温度、および他の反応条件は変わる場合があることに留意する。
【００６５】
ある実施形態では、化合物１の結晶形態を作る方法が本明細書で提供され、上記方法は、１）第１の温度（例えば、室温）で、溶媒において化合物１を懸濁する工程と；２）一定の時間および一定の頻度（例えば、５日間、各温度で４時間）で、室温と第２の温度（例えば、５０℃）との間を循環させるために、結果として生じる混合物を成熟チャンバに入れる工程と；３）上記一定の時間で固体が存在する場合、固体を収集する工程と；４）収集した固体を随意に乾燥させる工程と、を含む。ある実施形態では、化合物１の固体形態を作る方法が本明細書で提供され、上記方法は、１）約６０℃で、溶媒において化合物１の飽和溶液を得る工程と；２）約６０℃で飽和溶液に逆溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加する工程と；３）約５℃に冷却する工程と；および、４）随意に吸引濾過によって、固体を収集する工程と；ならびに、５）随意に真空乾燥させる工程と、を含む。
【００６６】
他の実施形態では、結晶化合物１は実質的に純粋である。ある実施形態では、実質的に純粋な結晶化合物１は、他の固体形態、例えば、非晶質固体を実質的に含まない。ある実施形態では、実質的に純粋な結晶化合物１の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
【００６７】
化合物１の共結晶
共結晶は、非イオン性の相互作用によって結晶格子内でともに結合された２つ以上の不揮発性化合物の結晶性の分子複合体である。医薬品の共結晶は、治療用化合物、例えば化合物１と、１つ以上の不揮発性化合物の共結晶である。医薬品の結晶中の１つ以上の不揮発性化合物は、典型的に、無毒で薬学的に許容可能な分子、例えば、食品添加物、防腐剤、医薬品賦形剤、または他のＡＰＩなどから選択される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体、希釈液、および賦形剤から選択される少なくとも１つの賦形剤とを含む共結晶が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、共結晶は、固体状態粉砕法および溶媒滴粉砕法などの固相法（ｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ）を使用して調製される。いくつかの実施形態では、共結晶は、ハイスループットスクリーニングを使用して調製される。いくつかの実施形態では、共結晶は、溶液ベースの結晶化を使用して調製される。いくつかの実施形態では、共結晶の形成は、結果として生じる固体形態の物理的性質、例えば、溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ、物理安定性、化学的安定性、流動性、扱いやすさ（ｆｒａｃｔａｂｉｌｉｔｙ）、または圧縮性の増強に結びつく。いくつかの実施形態では、化合物１は、様々なカウンター分子（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）を有する様々な共結晶を形成し、これらの共結晶の一部は、増強された溶解性または安定性を示した。いくつかの実施形態では、化合物１の医薬品共結晶は、化合物１のバイオアベイラビリティまたは安定性プロファイル増大させる。
【００６８】
適切な溶媒
ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療剤は、以下の規制ガイドラインに従って調製されなければならない。こうした政府により規制されたガイドラインは、医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば、最終生成物中の残留溶媒の量などの、活性な治療剤の許容可能な汚染レベルを概説したものである。好ましい溶媒は、ＧＭＰ設備での使用に適しており、産業上の安全性に係る懸念に矛盾しないものである。溶媒のカテゴリーは、例えば、日米欧医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）：“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，  Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）で定義される。
【００６９】
溶媒は３つのクラスに分類される。クラス１の溶媒は毒性であり、避けるべきものとされている。クラス２の溶媒は、治療剤の製造中の使用に制限された溶媒である。クラス３の溶媒は、潜在的に低毒性であり、ヒトの健康へのリスクが低い溶媒である。クラス３の溶媒のデータは、クラス３の溶媒が急性または短期の研究において毒性が低く、遺伝毒性試験でも陰性であることを示す。
【００７０】
避けるべきクラス１の溶媒は以下のものを含む：ベンゼン；四塩化炭素；１，２−ジクロロエタン；１，１−ジクロロエテン；および、１，１，１−トリクロロエタン。
【００７１】
クラス２の溶媒和物の例は：アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、フォルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、およびキシレンである。
【００７２】
低い毒性を持つクラス３の溶媒は、以下を含む：酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、イソブチルアセテート、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフラン。
【００７３】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造に由来する。場合によっては、溶媒は実際の製造技術では完全には取り除かれない。ＡＰＩの合成のための溶媒を適切に選択すると、収率が増強されることもあれば、結晶形、純度、および溶解性などの特性が決定されることもある。したがって、溶媒は合成プロセスでは重要な意味を持つパラメータである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物は、残留量の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒はクラス３の溶媒である。いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物は残留量のクラス３の溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、クラス３の溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、メチルｔ−ブチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス３の溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールから選択される。
【００７５】
特定の用語
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
【００７６】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【００７７】
本明細書で使用されるように、「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」との用語は、標的の活性を変更するように、直接または間接的に標的と相互作用することを意味し、標的の活性を変更するころには、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することが含まれる。
【００７８】
本明細書で使用されるように、「モジュレーター」との用語は、直接または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用としては、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用が挙げられる。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。
【００７９】
本明細書で使用されるように、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法とともに使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【００８０】
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対して選択された治療剤の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なる時間に、薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【００８１】
「有効な量」または「治療上有効な量」との用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患あるいは疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【００８２】
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」との用語は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増大させるか延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する」との用語は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増大させるか、または延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、「増強有効量」とは、望ましい系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
【００８３】
本明細書で使用されるように、「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」との用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む、生成物を意味する。「固定された組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩と、助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）との両方が、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩と助剤とが、具体的な介在時間の制限なく、同時に、平行して、または連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は患者の身体に効果的なレベルの２つの化合物を提供する。後者の用語は、カクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【００８４】
「キット」および「製品」との用語は、同義語として使用される。
【００８５】
「被験体」または「患者」との用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーが挙げられる：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【００８６】
「処置する」、「処置すること」、または「処置」との用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発現を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。
【００８７】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１は、医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物１は、単独で投与されるか、あるいは、医薬組成物において薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物、およびその医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、化合物１は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は、病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【００８９】
いくつかの実施形態では、経口投与に適した化合物１の医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含む、カプセル剤、カシェ、あるいは錠剤などの分散単位として；粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、またはペースト剤として提供される。
【００９０】
経口的に使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、ならびに、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた密封された軟カプセル剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤化されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェ・コーティング（Ｄｒａｇｅｅ  ｃｏａｔｉｎｇｓ）に加えられ得る。
【００９１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、ボーラス注入または持続注入などの注入によって非経口投与のために製剤化される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、あるいは、無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で、保存され得る。即席の注射液および懸濁液は、上に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。
【００９２】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注入溶液と；懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液とを含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルあるいはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでいてもよい。
【００９３】
頬側投与または舌下投与の場合は、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、またはゲル剤の形態をとり得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【００９４】
例えば、とりわけ上で言及された成分に加えて、本明細書に記載される組成物は、問題の製剤タイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適したものは香料を含むことがあることを理解されたい。
【００９５】
化合物１の噴霧乾燥分散製剤
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、化合物１の医薬組成物は、噴霧乾燥分散製剤である。いくつかの実施形態では、（ａ）トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、および（ｂ）薬学的に許容可能なポリマーを含む噴霧乾燥固体分散体が本明細書で提供され、ここで、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドは、薬学的に許容可能なポリマーから形成されたポリマーマトリックス中に分散される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ  ６４、ＰＶＰ  ３０、ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ、ＨＰＭＣ  Ｅ１５、ＨＰＭＣ  Ｅ３、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５、ＰＶＡ、およびＳｏｌｕｐｌｕｓから選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ  ６４、ＰＶＰ  ３０、ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｍ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、およびＨＰＭＣ  Ｅ１５から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーはＰＶＰ／ＶＡ  ６４である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、ＰＶＰ  ３０である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｍである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なポリマーは、ＨＰＭＣ  Ｅ１５である。いくつかの実施形態では、化合物１対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、９：１〜１：９である。いくつかの実施形態では、化合物１対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、７：１〜１：７である。いくつかの実施形態では、化合物１対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、５：１〜１：５である。いくつかの実施形態では、化合物１対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、４：１〜１：３である。いくつかの実施形態では、化合物１対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、２：１〜１：２である。いくつかの実施形態では、化合物１対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、４：１である。いくつかの実施形態では、化合物１対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、３：１である。いくつかの実施形態では、化合物１対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、２：１である。いくつかの実施形態では、化合物１対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、１：１である。いくつかの実施形態では、化合物１対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、１：２である。いくつかの実施形態では、化合物１対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、３：７である。いくつかの実施形態では、化合物��対薬学的に許容可能なポリマーの重量比は、１：３である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は非水溶媒を含む。いくつかの実施形態では、非水溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、非水溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジクロロメタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、非水溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、非水溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物であり、ここで、ジクロロメタン対メタノールの重量比は４／１である。いくつかの実施形態では、非水溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物であり、ここで、ジクロロメタン対メタノールの重量比は７／３である。いくつかの実施形態では、非水溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物であり、ここで、ジクロロメタン対メタノールの重量比は３／２である。いくつかの実施形態では、非水溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物であり、ここで、ジクロロメタン対メタノールの重量比は１／１である。噴霧乾燥固体分散体のいくつかの実施形態では、化合物１は実質的に非晶質である。
【００９６】
他の態様では、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体を含む医薬製剤が本明細書で提供され、ここで、上記医薬製剤は、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の結合剤、１つ以上の潤滑剤、１つ以上の滑剤、および１つ以上の界面活性剤からなる群から選択される１つ以上の医薬品容認可能な成分をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の医薬品容認可能な成分は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の医薬品容認可能な成分は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬製剤はカプセル剤の形態である。
【００９７】
投薬方法と処置レジメン
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＦＸＲアゴニストの投与から利益を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要とする哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で上記哺乳動物に投与する工程を含む。
【００９８】
追加の治療剤と組み合わせてＦＸＲアゴニストを投与する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、糖尿病または糖尿病関連の疾患または疾病、アルコール性または非アルコール性の肝疾患、炎症関連の腸疾患、または細胞増殖性障害の処置のための治療剤を含む。
【００９９】
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。ある治療的用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または疾病に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する応答、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または用量範囲探索の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０１００】
予防的用途では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病になりやすい、あるいはそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の健康状態や体重などによっても変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への応答、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防的処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在は寛解期にある哺乳動物に、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０１０１】
患者の状態が改善されない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を改善するか、あるいはそうでなければ管理または制限するために、医師の裁量により、化合物１は、慢性的に、つまり、患者の生涯を含む長期間にわたって投与される。
【０１０２】
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一時的に減らされるか、または一定の期間にわたり一時的に止められる（つまり「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日より長い期間を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％〜１００％である。
【０１０３】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、特定の実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状が再発すると、長期間にわたって断続的な処置を必要とする。
【０１０４】
そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする被験体または宿主の独自性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に応じて決定される。
【０１０５】
しかし、一般に、成人のヒトの処置に使用される投与量は典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０１０６】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩のための適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０１０７】
こうした治療レジメンの毒性と治療効果は、ＬＤ５０とＥＤ５０の判定を含むがこれらに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準的な製薬手順によって判定される。毒性と治療効果との用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物試験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上有効な１日量の範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤化するのに使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１日の用量は、毒性が最小限であるＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。ある実施形態では、１日量の範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
【０１０８】
前述の態様のいずれかでは、有効な量の本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または（ｄ）哺乳動物に注射により投与され、および／または（ｅ）哺乳動物に局所投与され、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身または局所投与される、さらなる実施形態がある。
【０１０９】
前述の態様のいずれかでは、（ｉ）化合物１が１日１回投与される、または（ｉｉ）化合物が１日にわたり哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０１１０】
前述の態様のいずれかでは、有効量の化合物１の複数回投与を含むさらなる実施形態が提供され、該実施形態は、（ｉ）化合物が継続的または断続的に単回投与として投与され、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態では、前記方法は休薬期間を含み、そこでは化合物の投与は一時的に中断され、または投与されている化合物の量は一時的に減らされ、休薬期間の終わりに化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは２日〜１年と様々である。
【０１１１】
ある例では、１つ以上の他の治療剤と併用して、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。
【０１１２】
一実施形態では、化合物１の治療有効性は、アジュバントの投与により増強される（つまり、アジュバント単独では治療利益が最小限であるが、別の治療剤と併用すると患者に対する全体的な治療利益が向上する）。またはいくつかの実施形態では、患者が受ける利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を持つ別の薬剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加される。
【０１１３】
特定の一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、第２の治療剤と共投与され、ここで、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々態様を調節し、それにより治療剤単独の投与より大きな全体的利益がもたらされる。
【実施例】
【０１１４】
略語のリスト
【０１１５】
上記で使用されるように、かつ本発明の記載全体にわたり、以下の略語は、他に明記されない限り以下の意味を持つものであると理解される。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ            アセトニトリル
Ｂｎ                            ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ              ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ｔ−Ｂｕ                        ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ                            シクロヘキシル
ＤＣＥ                          ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ                          ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                        ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                          ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ                          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ                        ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ                      同等物
Ｅｔ                            エチル
Ｅｔ２Ｏ                        ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                        エタノール
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＨＰＬＣ                        高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ                            メチル
ＭｅＯＨ                        メタノール
ＭＳ                            質量分析
ＮＭＲ                          核磁気共鳴
ＲＰ−ＨＰＬＣ                  逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                          薄層クロマトグラフィー
【０１１６】
Ｉ．化学合成
別段の明記のない限り、市販の供給業者から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒と炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されたものではない。特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で実施した。
【０１１７】
実施例１：非晶質である化合物１の調製
【０１１８】
【化２】
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【０１１９】
工程１：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（２５．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチルアニソール（２８．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４７０ｍＬ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２８２ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、５０℃で２．５時間撹拌し、次いで室温に冷ました。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１９．９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．８９−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
工程２：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
パラジウム炭素（１０ｗｔ％、８．０８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エンをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。Ｎ２インレットをＨ２のバルーンと取り替えた。反応物を４．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトに通して濾過し、次いで濃縮することで、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１８．２ｇ、１３％のケトンを含有）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
工程３：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン
ギ酸（９６％、１４ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）、次いで水（２．２０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロデカンをトルエン（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。反応を１２０℃で４時間加熱し、室温に冷まし、次いで２００ｍＬのＨ２Ｏと２００ｍＬのトルエンへ注いだ。トルエン層を２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、次いで２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を１００ｍＬのトルエンで逆抽出した。組み合わせたトルエン抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１５．５ｇ、２工程にわたり８８％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
工程４：１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３５．７４ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２６０ｍＬ）の混合物をＮ２下において、氷／ブライン槽中、−２．２℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中で２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）ですすぎながら添加用漏斗を介して液滴により１２分かけて（内部温度は０．６℃以下）添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１４．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を５分かけて（７．３℃まで発熱）少量ずつ添加した。残りのシクロヘキサノンをすすいで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と反応させた。反応物を０℃で２５分間撹拌し、次いで４００ｍＬのＨ２Ｏと４００ｍＬのトルエンへ注いだ。トルエン層を４００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（１５．６ｇ、９５％）を薄金油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
工程５：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
ギ酸（９６％、１２．５ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）、次いで水（２．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を、１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼンをトルエン（１３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下で添加した。反応物を１２０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、次いで３５０ｍＬのＥｔＯＡｃと３５０ｍＬのＨ２Ｏへ注いだ。有機質層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１５．０５ｇ）を立体異性体の１：１混合物として得た。
【０１２４】
工程６：トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
水酸化ナトリウム水溶液（３．２Ｍ、３１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、工程５（１４．６８ｇ、６３．１９ｍｍｏＬ）、トルエン（６０ｍＬ）、およびエタノール（２５０ｍＬ）の粗製混合物に室温で添加した。反応物を５．５時間撹拌し（平衡をＮＭＲによりモニタリング）、次いで３５０ｍＬのＨ２Ｏと３５０ｍＬのＥｔＯＡｃへ注いだ。有機質層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、水層を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中でＥｔＯＡｃ０〜５％）により精製することで、トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１０．１７ｇ、６９％）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
工程７：３−ヨード−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）アニリン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．７４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（２．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、３−ヨードアニリン（２．５６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）、およびジクロロエタン（４５ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。反応物を８０分間撹拌し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブライン５０ｍＬで洗浄した。水層を組み合わせ、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中でＥｔＯＡｃ０〜５％）により精製することで、３−ヨード−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）アニリン（４．４３ｇ、８８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
工程８：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリド（トルエン中で７４ｍｇ／ｍＬ、４３ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を、３−ヨード−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）アニリン（３．３２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１５ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄した（５０ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブライン５０ｍＬ）。有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（４．０５ｇ、７９％）を白色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．２１（ｍ，５Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．７６（ｍ，１１Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
工程９：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
ビス（ピナコラート）ジボロン（１．４２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２３ｍＬ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気した。トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．５０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を先の混合物に添加し、反応物を２回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１１５℃で３．５時間加熱し、次いで室温に冷ました。混合物を７５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、高真空下で一晩乾燥させることで、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．９９ｇ、１２０％の粗製生成物）を茶色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，１４Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６７６．６。
【０１２８】
工程１０：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２０μＬ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、８０℃で１１０分間加熱し、室温に冷ました。反応物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３へと注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン２０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で１０〜３０％酢酸エチル）により精製することで、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（６３ｍｇ、４８％）を白色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１２−０．９５（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．７４（ｍ，１１Ｈ），−０．０３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
工程１１：トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１）
塩酸水溶液（６Ｎ、０．７８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（６２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温に暖め、４０分間撹拌し、２０ｍＬの冷たい飽和ＮａＨＣＯ３へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブライン２０ｍＬで洗浄した。最初の洗浄水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗａｓｈ）を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で０〜７％ＭｅＯＨ）により精製することで、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１）（５０ｍｇ、９８％）をオフホワイト発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９５（ｍ，６Ｈ），０．８１−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例２：結晶性化合物１の調製物（エタノール中での成熟による形態１）
非晶質化合物１（７５０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、室温で２．５時間かけてスラリー状にした。結果として生じる固形物を濾過し、ＸＲＰＤにより解析することで、この固形物を非晶質と認めた。非晶質固形物をエタノール（５ｍＬ）に再懸濁させ、成熟チャンバに入れて、５日間にわたり室温と５０℃との間のサイクルにかけた（各温度で４時間）。結果として生じる固形物を吸い込みにより濾過し、一晩かけて真空乾燥させることで、結晶性化合物１である形態１を得た。
【０１３１】
実施例３：化合物１の調製（形態１Ｂ）
非晶質化合物１（ｃａ．５００ｍｇ）を量り分け、ＴＨＦ（１０ｖｏｌ）に懸濁させると、濁った溶液が生じた。さらに非晶質化合物１（１００ｍｇ）を添加し、さらに濃い懸濁液を認めた。２５℃での成熟を４日間実施した。白色懸濁液を認め、これを重力濾過にかけ、風乾させた。固形物は湿っていたと解析した（ａｎａｌｙｓｅｄ  ｗｅｔ）。さらにアリコートを採取し、真空下において２５℃で一晩乾燥させた。これにより得た物質も特徴づけた。
【０１３２】
実施例４：化合物１の調製（形態１Ｃ）
非晶質化合物１（ｃａ．５００ｍｇ）を量り分け、５０℃で１，４−ジオキサン（１５ｖｏｌ）に溶解した。ヘプタン（１０ｖｏｌ）を室温で添加すると濁った溶液が生じ、これを４℃で一晩静置させた。白色懸濁液を認め、これを重力濾過にかけ、風乾させた。固形物は湿っていたと解析した（ａｎａｌｙｓｅｄ  ｗｅｔ）。さらにアリコートを採取し、真空下において２５℃で一晩乾燥させた。これにより得た物質も特徴づけた。
【０１３３】
ＩＩ．化合物の特徴化
実施例５：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｃｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θ角度計、Ｖ４と受光スリットの分岐、Ｇｅモノクロメーター、およびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、Ｘ線粉末回折パターンをＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８回折計上で収集した。公認のコレンダム標準（ＮＩＳＴ  １９７６）を使用して機器の性能を確認した。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１であり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用してデータを解析し、提示した。
【０１３４】
受け取ったままの粉末を使用して試料を平板試料として周囲条件下にさらした。ゼロバックグラウンド（５１０）の研磨されたシリコンウェーハへと切断された空洞に、この試料をゆっくり詰めた。解析中に試料を面内回転させた。データ収集のパラメータは次のとおりであった：角度範囲２〜４２°２θ、工程サイズ０．０５°２θ、収集時間０．５ｓ／工程。
【０１３５】
化合物１の形態１のＸＲＰＤ解析（図１）から、遊離塩基の形態１が結晶性であると認めた。対応するピークリストを以下の表に示す。
【０１３６】
化合物１の形態１ＢのＸＲＰＤ解析（図８）から、遊離塩基の形態１Ｂが結晶性であると認めた。形態１ＢのＸＲＰＤスキャンより形態１の主な特徴が示されたが、より大きな２θ角度で僅かな推移を認めた。
【０１３７】
化合物１の形態１ＣのＸＲＰＤ解析（図９）から、遊離塩基の形態１Ｃが結晶性であると認めた。形態１ＣのＸＲＰＤスキャンより形態１の主な特徴が示されたが、より大きな２θ角度で僅かな推移を認めた。
【０１３８】
実施例６：単結晶Ｘ線回折
Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｂｒａ冷却機を搭載した、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ  Ｄｕａｌ  Ｓｏｕｒｃｅ，Ｃｕ  ａｔ  Ｚｅｒｏ，Ａｔｌａｓ  ＣＣＤ回折計の上で、データを収集した。ＣｕＫα放射線を使用してデータを収集した。構造は通常、ＳＨＥＬＸＳまたはＳＨＥＬＸＤプログラムを使用して解かれるものであり、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＳＨＥＬＸＴＬ  ｓｕｉｔｅ（Ｖ６．１０）の一部としてＳＨＥＬＸＬプログラムにより精密化された。特に明記されていない限り、炭素に結合した水素原子を幾何学的に配置し、ライディング等方性変位パラメータにより精密化させた。ヘテロ原子に結合した水素原子は、差分フーリエ合成において位置を決定し、等方性変位パラメータを用いて制限なく精密化させた。
【０１３９】
エマルジョン製剤由来の結晶を使用して、化合物１の形態１の単結晶構造を採取した。化合物１の形態１は三斜晶系の空間群Ｐ−１で結晶化し、最終Ｒ１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝６．１７％であった。構造データより、化合物１の形態１がトランス−トランス異性体であると認めた。結晶データを以下の表１にまとめる。
【０１４０】
【表１】
2022500395.tif 000005
【０１４１】
データ収集と構造精密化を以下の表２にまとめる。
【０１４２】
【表２】
2022500395.tif 000006
【０１４３】
非対称性ユニットは化合物１の形態１の２つの分子を示すものであり、ともに障害の領域を示す。非対称性ユニットは化合物１の形態１の２つの分子を示すものであり、ともに障害の領域を示す（図１０）。
【０１４４】
実施例７：偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
画像捕捉用のデジタル・ビデオ・カメラを搭載した、Ｌｅｉｃａ  ＬＭ／ＤＭまたはＮｉｋｏｎ  ＳＭＺ１５００の偏光顕微鏡を使用して、結晶度（複屈折）の存在を求めた。小量の各試料をスライドガラスに置き、液浸油に浸し、ガラススリップを被せ、その個々の粒子を可能な限り分離した。適切な倍率と部分偏光で試料を目視し、λ  ｆａｌｓｅカラーフィルターにつなげた。
【０１４５】
化合物１の形態１のＰＬＭ解析により塊状のプリズムの結晶を認め、大きさは最大１５０μｍ（長さ）であった。
【０１４６】
実施例８：熱重量分析（ＴＧＡ）
１６位置のオートサンプラーを搭載したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  ＴＧＡ上で、ＴＧＡデータを収集した。公認のアルメルとニッケルを使用して、機器を温度較正した。通常、５〜１０ｍｇの各試料を、予め秤量した（ｐｒｅ−ｔａｒｅｄ）アルミニウムＤＳＣパンに詰め、１０℃／分で周囲温度〜３５０℃まで加熱した。６０ｍＬ／分での窒素パージを、試料上で維持した。
【０１４７】
機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．５．０．２５６とＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．５．３であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．５Ａ．を使用してデータを解析した。
【０１４８】
化合物１の形態１のＴＧＡ（図２）より、分解前に重量損失は認められなかった（約３００℃で発現）。
【０１４９】
実施例９：示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
５０位置のオートサンプラーを搭載したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００上で、ＤＳＣデータを収集した。サファイアを用いて熱容量に対する較正を実施し、公認のインジウムを用いてエネルギーと温度に対する較正を実施した。通常０．５〜３ｍｇの各試料を、ピンで穴をあけたアルミニウムパンの中、１０℃／分で２５℃〜３５０℃まで加熱した。５０ｍＬ／分での乾燥窒素パージを、試料上で維持した。
【０１５０】
機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９４とＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．５．３であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．５Ａ．を使用してデータを解析した。
【０１５１】
化合物１の形態１のＤＳＣ解析（図３）より、１７８．２℃（９５Ｊ／ｇ）で発現を伴う鮮明な融解吸熱（ｍｅｌｔｉｎｇ  ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）を認めた。
【０１５２】
実施例１０：重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）
ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌのソフトウェアｖ１．０．１．２（またはｖ１．０．１．３）により制御されるＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃの吸湿分析器（ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｅｒ）を使用して、収着等温線を得た。試料温度を機器の制御により２５℃で維持した。乾燥窒素と湿潤窒素の流れを混合することにより湿度を調節し、合計流量２００ｍＬ／分であった。試料付近に位置付けた較正済みＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０〜１００％ＲＨのダイナミックレンジ）により相対湿度を測定した。％ＲＨに応じた試料の重量変化（質量緩和）を、微量天秤（正確度±０．００５ｍｇ）により常にモニタリングした。
【０１５３】
通常、５〜２０ｍｇの試料を、秤量したメッシュステンレス鋼バスケットの中に周囲条件下で入れた。４０％ＲＨと２５℃（通常の室内条件）で試料を出し入れした。以下に概説されるように水分等温収着曲線を実施した（２回の走査により１つの完全なサイクルを行う）。０〜９０％のＲＨ範囲にわたり、１０％のＲＨ間隔、２５℃で、標準等温線を実施した。ＤＶＳ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖ６．２（またはｖ６．１かｖ６．０）を用いるＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して、データ解析を行った。
【０１５４】
【表３】
2022500395.tif 000007
【０１５５】
等温線の完了後に試料を回収し、ＸＲＰＤにより再解析した。
【０１５６】
化合物１の形態１のＧＶＳ解析（図４と５）より、０〜９０％ＲＨでの０．０２％の吸湿を認めた。ＸＲＰＤによる後ＧＶＳ解析（図６、上方の（ｄ））では変化を認めなかった。
【０１５７】
実施例１１：高速液体クロマトグラフィー−紫外線検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ）
ダイオードアレイ検出器を搭載したＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００シリーズのシステム上で、かつ、以下表４に詳述される方法を用いてＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を使用して、純度解析を行った。
【０１５８】
【表４】
2022500395.tif 000008
【０１５９】
エタノール中で成熟により調製されるような化合物１の形態１のＨＰＬＣ純度は、９９．４５％の曲線下面積（ＡＵＣ）であると測定した（図７の左上を参照。合成されたままの非晶質化合物１の９８．９％ＡＵＣと比較）。
【０１６０】
エタノール中で成熟により調製され、かつ２５℃と９７％ＲＨで７日後の化合物１の形態１のＨＰＬＣ純度は、９９．４０％ＡＵＣであると測定した（図７の右下を参照）。さらに、化合物１の形態１は、２５℃と９７％ＲＨで７日後、ＸＲＰＤにより変化しなかった（図６の（ｂ）を参照）。
【０１６１】
エタノール中で成熟により調製され、かつ４０℃と７５％ＲＨで７日後の化合物１の形態１のＨＰＬＣ純度は、９９．４８％ＡＵＣであると測定した（図７の右上を参照）。さらに、化合物１の形態１は、４０℃と７５％ＲＨで７日後、ＸＲＰＤにより変化しなかった（図６の（ｃ）を参照）。
【０１６２】
これらの結果とデータより、化合物１の形態１は無水であり、純度が高く、非吸湿性の高結晶性物質であることを認めた。観察された融解吸熱は１７８．２℃で発現した。この物質は、長さ最大１５０μｍに変動する塊状のプリズム結晶で構成される。ＧＶＳにより相当な吸湿は観察されず、４０℃／７５％ＲＨと２５℃／９７％ＲＨで７日間の保管後にＸＲＰＤによる変化は認められなかった。
【０１６３】
ＩＩＩ．多形試験
実施例１２：溶媒
以下の表５に列記した一連の２４個のクラス２と３の溶媒、および溶媒混合物を、多形試験に使用した。
【０１６４】
【表５】
2022500395.tif 000009
【０１６５】
実施例１３：室温での成熟
非晶質化合物１（ｃａ．４０ｍｇ）を、２４個の選択溶媒の各々と溶媒混合物に室温で懸濁させた。懸濁液を室温で２日間成熟させた。観察された様々な溶液を４℃で一晩保管した。溶液が依然として観察される場合、バイアルの蓋を外して蒸発を可能とした。固形物をＸＲＰＤにより解析した。
【０１６６】
実施例１４：温度サイクルを用いる成熟
非晶質化合物１（ｃａ．２５ｍｇ）を、２４個の選択溶媒の各々と溶媒混合物に５０℃で懸濁させた。成熟サイクルは、５０℃〜室温の間、各温度で４時間行った。サイクルの２４時間後にアリコートを濾過し、ＸＲＰＤにより解析した。観察された様々な溶液を４℃で一晩保管した。溶液が依然として観察される場合、バイアルの蓋を外して蒸発を可能とした。固形物をＸＲＰＤにより解析した。
【０１６７】
実施例１５：５℃での成熟
非晶質化合物１（ｃａ．２５ｍｇ）を、２４個の選択溶媒の各々と溶媒混合物に５℃で懸濁させた（１，４−ジオキサンとＤＭＳＯはこの温度で凍結するため、例外とする。これらは室温で添加した）。懸濁液を５℃で２日間成熟させた。溶液を観察した場合、低速の蒸発を設定した。固形物をＸＲＰＤにより解析した。
【０１６８】
実施例１６：逆溶媒の添加
非晶質化合物１（ｃａ．２５ｍｇ）を４つの選択溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ。それぞれ１５ｖｏｌ）に５０℃で溶解させた。メタノール（１５ｖｏｌ）では溶解させることができず、その中では薄い懸濁液を観察した。混濁が観察されるか、または最大２０容量を添加するまで、各溶液または薄い懸濁液を逆溶媒により室温で処理した。結果として生じる溶液、濁った溶液、懸濁液を５日間、冷蔵庫の中４℃で保管した。溶液が依然として観察される場合は蓋を取り蒸発させた。観察された固形物をＸＲＰＤにより解析した。
【０１６９】
実施例１７：冷却と蒸発のスクリーン
２４個の選択溶媒（１５ｖｏｌ）の中での非晶質化合物１（ｃａ．２５ｍｇ）の溶解を５０℃で試みた。５０℃での成熟を一晩実施した。観察された溶液はすべても冷蔵庫（４℃）の中５日間入れておき、その後、依然として溶液の状態である場合は蓋を取り蒸発させた。どの懸濁液でも、アリコートを濾過し、飽和した母液を冷蔵庫の中、４℃で５日間入れておいた。残る懸濁液を５０℃で６日間成熟させた。観察された固形物をＸＲＰＤにより解析した。
【０１７０】
多形試験の結果  実施例１２〜１７
実施例１２〜１７にまとめた成熟スクリーンでは、観察された懸濁液の大半は、溶媒の添加後数分で僅かに「濃く」なり、このことから結晶化が極めて早く生じたことが示唆される。
【０１７１】
解析した大半の固形物より結晶形態１を認めた。少数の例では、高スループット生ＸＲＰＤデータより、分裂ピークおよび／またはピークシフトなどの僅かな差異を認めた。
【０１７２】
ＩＶ．化合物１の噴霧乾燥分散体
実施例１８：化合物１／ポリマーの組み合わせのスクリーン
ポリマーベースの噴霧乾燥分散体を化合物１に対して生成した。様々な化合物１／ポリマーの組み合わせをスクリーニングし、計算モデルを使用して評価した。評価したポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ６４、ＰＶＰ３０、ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ、ＨＰＭＣ  Ｅ１５、ＨＰＭＣ  Ｅ３、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５、ＰＶＡ、およびＳｏｌｕｐｌｕｓであった。化合物１／ポリマーの組み合わせを次の項目について評価した。１）混和性評価：様々な安定化担体と薬物負荷を伴う相分離傾向を評価するインシリコのシミュレーション、２）ＡＰＩ／ポリマー溶解度の確認：各リード（ｌｅａｄ）条件について一連の適合溶媒系を試験、３）溶媒キャスト法：製剤の変数をさらに狭めるために様々な安定化担体と薬物負荷を用いる溶媒キャスト検査、４）過飽和試験：溶媒シフト法を用いた様々な安定化担体の沈降反応阻害の評価。スクリーニング試験に基づき、化合物１とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００  ５０％（ｗ／ｗ）、および化合物１とＰＶＰ／ＶＡ  ６４  ５０％（ｗ／ｗ）をスケールアップさせた。
【０１７３】
実施例１９：化合物１／ポリマーの組み合わせの実験室規模の原型製造
噴霧乾燥。実験室規模の噴霧乾燥器（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ）を使用して補給溶液を乾燥させた。このユニットには、ノズルチップ０．７ｍｍとノズルキャップ１．５ｍｍを備えた２つの流体ノズルが搭載されていた。噴霧乾燥ユニットは、開回路構成での窒素（すなわち乾燥窒素が再循環しない）、および１００％性能でのアスピレーター吹付け（ａｓｐｉｒａｔｏｒ  ｂｌｏｗｉｎｇ）により操作された。
【０１７４】
再乾。実験室規模の真空箱形乾燥機を使用して、湿式噴霧乾燥した分散体に残る溶媒含有量を減らした。再乾は真空下、５０℃で４８時間実施し、窒素スイープを行った。
【０１７５】
溶液調製。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００またはＰＶＰ／ＶＡ６４を使用する噴霧乾燥分散体の原型製造に用いる溶液を、以下の基本手順に従って調製した。溶媒すべてを空の管に入れ、ポリマーをすべて撹拌しながらゆっくり添加し、ポリマーが完全に溶解するまで撹拌を継続し、化合物１をすべて撹拌しながらゆっくり添加し、化合物１が完全に溶解するまで撹拌を継続した。化合物１とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００および化合物１とＰＶＰ／ＶＡ６４の代表的な溶液を、以下の表６に記載する量と比に従い調製した（ここで、「Ｃ＿ｆｅｅｄ」＝配合飼料中の固形分［％ｗ／ｗ］、「Ｃ＿Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １」＝配合飼料中の化合物１含有量［％ｗ／ｗ］）。
【０１７６】
【表６】
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【０１７７】
結果
主なプロセスデータと解析結果を次の表７にまとめる（ここで、「Ｔ＿ｆｅｅｄ」＝補給溶液の温度［℃］、「Ｆ＿ｄｒｙｉｎｇ」＝噴霧乾燥器中の乾燥ガスの流量［ｋｇ／ｈ］、「Ｆ＿ａｔｏｍ」＝原子化気体流量［ｇ／分］、「Ｔ＿ｏｕｔ」＝乾燥室の出口における乾燥ガス温度［℃］、「Ｆ＿ｆｅｅｄ」＝噴霧乾燥器への補給溶液の流量［ｋｇ／ｈ］、「ＧＣ」＝ガスクロマトグラフィー、「ＫＦ」＝カールフィッシャー、「ＴＦＮ」＝二流体ノズル、「ＰＳＤ」＝粒度分布）。
【０１７８】
【表７】
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【０１７９】
結晶ピーク（ＸＲＰＤ）の欠如と結晶質の溶解吸熱特徴（ＤＳＣ）により示されるように、噴霧乾燥した分散体（化合物１：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００および化合物１：ＰＶＰ／ＶＡ６４）はともに、再乾燥後も非晶質であった。
【０１８０】
実施例２０：化合物１の噴霧乾燥分散体の安定試験
２つの化合物１の噴霧乾燥分散体（化合物１：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００および化合物１：ＰＶＰ／ＶＡ６４）を１か月間、開いたバイアルの中４０℃／７５％ＲＨで保管した。いずれの噴霧乾燥分散体にも化学分解は観察されなかった。加えて、各噴霧乾燥分散体の非晶質状態が維持された。
【０１８１】
Ｖ．化合物１のＦＸＲ活性
実施例２１：インビトロＦＸＲアッセイ（ＴＫ）
播種
ＤＭＥＭ＋１０％チャコール二重処理済みＦＢＳを含んだＴ１７５フラスコの中でＣＶ−１細胞を２，０００，０００の細胞密度で播種し、５％ＣＯ２の中１８時間（Ｏ／Ｎ）、３７℃でインキュベートした。
【０１８２】
トランスフェクション
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％チャコール超処理した血清で変化させた。ポリプロピレンチューブの中では、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃３１９８５−０６２）２５００μＬを、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ＴＫ−ＥＣＲＥ−ｌｕｃ、ｐＣＭＸ−ＹＦＰに対する発現プラスミドと組み合わせた。その後、チューブに軽くボルテックス処理を施し、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ  ＨＰ、Ｃａｔ＃０６  ３６６  ２３６  ００１）をＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に添加し、ボルテックス処理を施し、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体を、Ｔ１７５フラスコ中の細胞に加え、細胞を、１８時間（Ｏ／Ｎ）５％のＣＯ２において３７℃でインキュベートした。
【０１８３】
化合物１の添加
化合物１をＤＭＳＯの中で連続希釈し、トランスフェクト済みのＣＶ−１細胞に添加した。その後、細胞を１８時間かけてインキュベートした。翌日、細胞を溶解し、その発光を調べた。化合物１  ＴＫ  ｈＦＸＲ：ＥＣ５０≦０．２５ｕＭ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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