(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキーム：【化１】2022502388.tif 000188（式中、ＬＧ、Ａ、ｎ、ｍ及びｐが、本発明の概要において定義されるとおりである）にしたがって、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法に関する。
2022502388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキーム：
【化１】
2022502388.tif 000141
（式中、ＬＧが脱離基であり、Ａが、プロトン酸のアニオンであり、式ＩＩの塩が電気的に中性であるように、ｎ、ｍ及びｐが、独立して、１、２又は３である）にしたがって、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物
【化２】
2022502388.tif 000142
を（ｉ）脱保護すること又は（ｉｉ）還元させることのいずれか（ここで、（ｉ）の場合、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、Ｒ３が水素であり、又は（ｉｉ）の場合、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がヒドロキシルである）、及び必要である場合、式ＩＶａの得られた化合物：
【化３】
2022502388.tif 000143
を式ＨｎＡの酸と反応させて、前記式ＩＩの化合物を得ることによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｖの化合物：
【化４】
2022502388.tif 000144
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ４がカルボキシル（−ＣＯＯＨ）保護基である）を、強塩基の存在下で、下式のＬラクチド：
【化５】
2022502388.tif 000145
と反応させて、式ＶＩの化合物：
【化６】
2022502388.tif 000146
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである）を得ること；或いは式ＶＩ＊の化合物：
【化７】
2022502388.tif 000147
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）を得ることを含む、請求項１又は２に記載の式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項４】
式ＶＩの化合物：
【化８】
2022502388.tif 000148
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである）を、ヒドロキシルアミン、又はその塩で環化することをさらに含むか；或いは式ＶＩ＊の化合物：
【化９】
2022502388.tif 000149
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）を環化して、式ＶＩＩの化合物：
【化１０】
2022502388.tif 000150
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）を得ることを含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
（ａ−ｉ）前記式ＶＩＩの化合物：
【化１１】
2022502388.tif 000151
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）を水素化して、式ＶＩＩＩのアミノ化合物：
【化１２】
2022502388.tif 000152
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）を得ること；又は（ａ−ｉｉ）式ＶＩＩの前記化合物を還元条件下でアシル化して、式ＶＩＩＩ＊の化合物：
【化１３】
2022502388.tif 000153
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノである）を得ることのいずれかをさらに含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式ＶＩＩの化合物：
【化１４】
2022502388.tif 000154
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり；この化合物は、請求項２に記載の式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がヒドロキシルである）である）を還元させて；式ＩＸの化合物：
【化１５】
2022502388.tif 000155
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり；この化合物は、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がヒドロキシルである）である）を得ること；
次に、トリアルキルシランを用いて、式ＩＸに含まれる対応する式ＩＶの化合物について請求項２に記載される還元工程（ｉｉ）を用いて、請求項１に記載の式ＩＩの化合物又は式Ｖの化合物：
【化１６】
2022502388.tif 000156
を得て、次に、それを、式ＨｎＡの酸（式中、Ａが酸アニオンであり、ｎが整数である）で処理することによって前記式ＩＩの化合物に転化することをさらに含む、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式ＶＩＩＩのアミノ化合物：
【化１７】
2022502388.tif 000157
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）をアミノ保護基と反応させて、式Ｘの化合物：
【化１８】
2022502388.tif 000158
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）を得ることをさらに含む、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式Ｘの化合物：
【化１９】
2022502388.tif 000159
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）を、式ＸＩの化合物：
【化２０】
2022502388.tif 000160
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）へと還元させ；式ＸＩの化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式ＬＧ＊−Ｘの脱離基形成剤（式中、ＬＧ＊が、それが結合される前記ヒドロキシとともに、脱離基ＬＧ２を形成することが可能な求電子基であり、Ｘがハロゲンである）と反応させて、式ＸＩＩの化合物：
【化２１】
2022502388.tif 000161
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、ＬＧ２が脱離基である）を得て；次に、式ＸＩＩの化合物を、塩基性条件下で環化して、式ＸＩＩＩの化合物：
【化２２】
2022502388.tif 000162
（式中、Ｒ１は第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）を得ることをさらに含み；ここで、式ＸＩＩＩの化合物の、式ＩＶの化合物について請求項２に記載される脱保護工程（ｉ）が、酸ＨｎＡを用いて行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式ＶＩＩＩ＊の化合物：
【化２３】
2022502388.tif 000163
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノである）を；キラル水素化触媒の存在下で水素化して、式Ｘ＊の化合物：
【化２４】
2022502388.tif 000164
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基である）を得て；式Ｘ＊の化合物を、式ＸＩ＊の化合物：
【化２５】
2022502388.tif 000165
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基である）へと還元させ；式ＸＩ＊の化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式ＬＧ＊−Ｘの脱離基形成剤（式中、ＬＧ＊が、それが結合される前記ヒドロキシとともに、脱離基ＬＧ２を形成することが可能な求電子基であり、Ｘがハロゲンである）と反応させて、式ＸＩＩ＊の化合物：
【化２６】
2022502388.tif 000166
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、ＬＧ２が脱離基である）を得て；式ＸＩＩ＊の化合物を、塩基性条件下で環化して、式ＸＩＩＩ＊の化合物：
【化２７】
2022502388.tif 000167
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基である）を得ることをさらに含み；ここで、式ＸＩＩＩ＊の化合物の、請求項２に記載の対応する式ＩＶの化合物のための脱保護／脱アシル化工程（ｉ）が、酸ＨｎＡを用いて行われる、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物：
【化２８】
2022502388.tif 000168
（式中、ＬＧが脱離基である）の製造方法であって、最初に、式ＸＩＸの化合物：
【化２９】
2022502388.tif 000169
（式中、ＬＧがクロロであり、Ｈａｌがクロロである）を、式ＸＸＶＩの化合物：
【化３０】
2022502388.tif 000170
をアンモニアで処理して、前記式ＸＩＸの化合物を得ることによって取得し；次に、前記式ＸＩＸの化合物を、式Ｍｔ２Ｓのアルカリ金属硫化物（ここで、Ｍｔがアルカリ金属である）と、及び次に式（ａｌｋ）４ＮＺの第四級アンモニウムハロゲン化物（ここで、各ａｌｋが、互いに独立して、アルキルであり、Ｚがハロである）と反応させて、式ＸＸＶＩＩの化合物
【化３１】
2022502388.tif 000171
（式中、各ａｌｋが、独立して、アルキルである）を得て、次に、それを、式ＸＸＩＩＩの化合物：
【化３２】
2022502388.tif 000172
と反応させて、前記式ＩＩＩの化合物を得ることを含む製造方法。
【請求項１１】
前記Ｍｔアルカリ金属がナトリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ｉ）式ＩＩの塩化合物：
【化３３】
2022502388.tif 000173
（式中、Ａが、プロトン酸のアニオンであり、式ＩＩの塩が電気的に中性であるように、ｎ、ｍ及びｐが、１、２及び３から選択される）；
（ｉｉ）式ＶＩの化合物：
【化３４】
2022502388.tif 000174
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである）；
（ｉｉｉ）式ＶＩ＊の化合物：
【化３５】
2022502388.tif 000175
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）
（ｉｖ）式ＶＩＩの化合物：
【化３６】
2022502388.tif 000176
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）；
（ｖ）式ＶＩＩＩの化合物：
【化３７】
2022502388.tif 000177
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）；
（ｖｉ）式ＩＸの化合物：
【化３８】
2022502388.tif 000178
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）；
（ｖｉｉ）式ＶＩＩＩ＊の化合物：
【化３９】
2022502388.tif 000179
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノである）；
（ｖｉｉｉ）式Ｘ＊の化合物：
【化４０】
2022502388.tif 000180
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノである）；
（ｉｘ）式ＸＩ＊の化合物：
【化４１】
2022502388.tif 000181
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノである）；
（ｘ）式ＸＩＩ＊の化合物：
【化４２】
2022502388.tif 000182
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基であり、ＬＧ２が脱離基である）；
（ｘｉ）式ＸＩＩＩ＊の化合物：
【化４３】
2022502388.tif 000183
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基である）；
（ｘｉｉ）式Ｘの化合物：
【化４４】
2022502388.tif 000184
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）；
（ｘｉｉｉ）式ＸＩの化合物：
【化４５】
2022502388.tif 000185
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）；
（ｘｉｖ）式ＸＩＩの化合物：
【化４６】
2022502388.tif 000186
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、ＬＧ２が脱離基である）；及び
（ｘｖ）式ＸＩＩＩの化合物：
【化４７】
2022502388.tif 000187
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）
からなる群から選択される化合物；
又はその塩。
【請求項１３】
ＡがＣｌである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することが可能な化合物の製造方法及びその中で有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓｒｃ相同−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持及び遊走を含む複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ又はホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。
【０００３】
式Ｉ：
【化１】
2022502388.tif 000003
で表される（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンという名称の化合物；並びにその薬学的に許容される塩が、ＳＨＰ２の阻害剤として国際公開第２０１５／１０７４９５  Ａ１号パンフレットに記載されている。様々な治療方法及び処置方法も記載されている。
【０００４】
Ｓｒｃ相同−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持及び遊走を含む複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ又はホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。
【０００５】
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２及びＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端尾部を有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在化及び機能調節を制御する。分子は、Ｎ−ＳＨ２及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定される不活性の自己阻害立体構造で存在する。例えば、サイトカイン又は成長因子による刺激が、触媒部位の露出につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
【０００６】
ＰＴＰＮ１１遺伝子及び続いてＳＨＰ２における突然変異は、いくつかのヒト疾患、例えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌において同定されている。したがって、ＳＨＰ２は、様々な疾患の治療のための新規な治療法の開発のための非常に魅力的な標的である。本発明にしたがって製造され得る化合物は、ＳＨＰ２の活性を阻害する小分子の必要性を満たす。
【０００７】
国際公開第２０１５／１０７４９５  Ａ１号パンフレットには、以下の反応スキーム：
【化２】
2022502388.tif 000004
によって特徴付けられ得る式Ｉの化合物の製造方法が記載されている。
【０００８】
次に、上記の工程ｇから得られる最後の化合物は、以下のように反応された。
【化３】
2022502388.tif 000005
【０００９】
このように、式Ｉの化合物が得られる（上記のスキーム中の最後の化合物）。この合成は、示される少なくとも９つの工程を必要とし、実験規模の合成に適している。
【００１０】
この製造は、困難であり、例えば、上記の反応スキームの工程ｇにおけるジアステレオマーの分離を必要とする。さらに、中間体の多くが結晶化しないため、それらは結晶化によるより高い純度を利用せずに使用される必要がある。
【００１１】
さらに、クロマトグラフィー工程が、このプロセスにおいて使用される。
【００１２】
さらに、上記のスキーム１中の反応のためのアルデヒド出発材料は、文献から公知の化合物であるが、大量に利用できず（例えば、Ａｌｄｌａｂ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから、通常、最大でグラム規模）、これは、いくらかの固有の不安定性を示すため、それは調製され、直ぐに使用されるのが有利である。大規模な合成は、例えば、キログラム又はより多い量を必要とする。
【００１３】
さらに、環化（スキーム１の工程ｄ）は、所望の生成物の遊離体、トシレートを伴い、中程度の収率を有するに過ぎず、さらなる不純物も存在するため、分離が必要とされる。
【００１４】
スキーム１）の工程ｅのケトン基質生成物は、エナンチオ純粋なアルデヒド出発材料が使用される場合でも、部分的にラセミ化され、工程ｆ（実際に２つの工程、還元及び縮合を含む）において４つのジアステレオマーの形成をもたらし、９５：５の比率の２つの主要なジアステレオマーをもたらし、これは、さらなる分離を必要とするであろう。
【００１５】
さらに、この合成は、以下のスキーム：
【化４】
2022502388.tif 000006
に示されるように、多くの油性中間体を含み、したがって精製のために理想的でない。
【００１６】
したがって、このプロセスは、特に実験規模で実現可能であるが、より大規模な製造には理想的でない。
【００１７】
スキーム２中の反応ｂにおいて加えられる化合物は、国際公開第２０１５／１１０７４９５  Ａ１号パンフレットにしたがって、以下のように「中間体１０」として得られる：
【化５】
2022502388.tif 000007
【００１８】
この合成も実現可能であるが、アミノ化工程「ａ」が中程度の収率（例えば約３０〜４０％）をもたらすに過ぎないため、いくらかの修正が望ましいであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
一態様において、本発明は、上述される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法を提供する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、上述される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキーム：
【化６】
2022502388.tif 000008
（式中、ＬＧが脱離基であり、Ａが、プロトン酸のアニオンであり、式ＩＩの塩が電気的に中性であるように、ｎ、ｍ及びｐが、整数、好ましくは、１、２又は３であり、好ましくは、ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが２である）にしたがって、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法を提供し；ここで、式ＩＩの化合物は、好ましくは、式ＩＶの化合物：
【化７】
2022502388.tif 000009
を（ｉ）脱保護すること又は（ｉｉ）還元させることのいずれか（ここで、（ｉ）の場合、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、Ｒ３が水素であり、又は（ｉｉ）の場合、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がヒドロキシルである）、及び必要である場合（すなわち、酸が、例えば脱保護のため、既に存在しない場合）式ＩＩＩの得られた化合物：
【化８】
2022502388.tif 000010
を式ＨｎＡの酸と反応させて、式ＩＩの化合物を得ることによって得られる。
【００２１】
直前に記載され、及び本発明の好ましい第２の態様として記載される（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の場合、式ＩＩの化合物の製造は、第１の工程、好ましくは、それに続く、以下に定義される本発明に係るさらなる実施形態によって定義されるさらなる工程において、式Ｖの化合物：
【化９】
2022502388.tif 000011
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ４がカルボキシル（−ＣＯＯＨ）保護基である）を、強塩基の存在下で、下式のＬラクチド：
【化１０】
2022502388.tif 000012
と反応させて、式ＶＩの化合物：
【化１１】
2022502388.tif 000013
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりであり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである）を得ること、或いは式ＶＩ＊の化合物：
【化１２】
2022502388.tif 000014
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりである）を得ることを含む。
【００２２】
これらの２つの反応変形例自体のそれぞれも、本発明の一実施形態である。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、直前に記載される式ＶＩの化合物は、ヒドロキシルアミン、又はその塩で環化されるか、或いは式ＶＩ＊の化合物は、ヒドロキシルアミン、又はその塩で環化されて、それぞれ式ＶＩＩのヒドロキシルアミン化合物：
【化１３】
2022502388.tif 000015
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりである）が得られる。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、式ＶＩＩの化合物は、（ａ−ｉ）水素化されて、式ＶＩＩＩのアミノ化合物：
【化１４】
2022502388.tif 000016
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりである）が得られるか、又は（ａ−ｉｉ）還元条件下でアシル化されて、式ＶＩＩＩ＊の化合物：
【化１５】
2022502388.tif 000017
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりであり、＊Ｒ２が、アシル化アミノ（＝アシル保護されたアミノ）である）が得られる。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施形態において、又は好ましくは、直前に記載される反応（ａ−ｉ）後のさらなる工程において、式ＶＩＩＩの化合物は、（ｂ−ｉ）還元されて、式ＩＸの化合物：
【化１６】
2022502388.tif 000018
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりである）が得られ、この化合物は、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がヒドロキシルである）であり；ここで、式ＩＸの化合物の定義に含まれる上記の対応する式ＩＶの化合物について記載される還元工程（ｉｉ）が、好ましくは、それ自体の本発明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、トリアルキルシランを用いて行われて、上に定義される式ＨｎＡの酸のその後の添加の後、上述される式ＩＩの化合物が得られるか；
或いは（ｃ−ｉ）、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、アミノ保護基を挿入する化合物と反応されて、式Ｘの化合物：
【化１７】
2022502388.tif 000019
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりであり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）が得られ、式Ｘの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、式ＸＩの化合物：
【化１８】
2022502388.tif 000020
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりであり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）へと還元され；式ＸＩの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、ヒドロキシメチル基のヒドロキシ（環に直接結合された）において、式ＬＧ＊−Ｘの脱離基形成剤（式中、ＬＧ＊が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基ＬＧ２を形成することが可能な求電子基であり、Ｘがハロゲンである）と反応されて、式ＸＩＩの化合物：
【化１９】
2022502388.tif 000021
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりであり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、ＬＧ２が脱離基である）が得られ；
次に、式ＸＩＩの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、塩基性条件下で環化されて、式ＸＩＩＩの化合物：
【化２０】
2022502388.tif 000022
（式中、Ｒ１は第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）が得られ、これは、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、Ｒ３が水素である）であり、ここで、式ＸＩＩＩの化合物の、上記の対応する式ＩＶの化合物について記載される脱保護工程（ｉ）は、好ましくは、それ自体の本発明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、式ＩＩの化合物について定義されるような酸ＨｎＡを用いて行われて、上述される式ＩＩの化合物が得られる。
【００２６】
本発明の別の好ましい実施形態において、又は好ましくは、上述される反応（ａ−ｉｉ）の後のさらなる工程において、式ＶＩＩＩ＊の化合物は、（ｂ−ｉｉ）、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、キラル水素化触媒の存在下で水素化されて、式Ｘ＊の化合物：
【化２１】
2022502388.tif 000023
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりであり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基である）が得られ、式Ｘ＊の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、式ＸＩ＊の化合物：
【化２２】
2022502388.tif 000024
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりであり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基である）へと還元され；
式ＸＩ＊の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、ヒドロキシメチル基のヒドロキシ（式ＸＩ＊中の環に直接結合されたもの）において、式ＬＧ＊−Ｘの脱離基形成剤（式中、ＬＧ＊が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基ＬＧ２を形成することが可能な求電子基であり、Ｘがハロゲンである）と反応されて、式ＸＩＩ＊の化合物：
【化２３】
2022502388.tif 000025
（式中、Ｒ１が、式ＩＶの化合物について定義されるとおりであり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、ＬＧ２が脱離基である）を得て；
次に、式ＸＩＩ＊の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、塩基性条件下で環化されて、式ＸＩＩＩ＊の化合物：
【化２４】
2022502388.tif 000026
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基である）が得られ、これは、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、アシル化（＝アシル保護された）アミノ基であり、Ｒ３が水素である）に相当し；ここで、式ＸＩＩＩ＊の化合物の、上記の対応する式ＩＶの化合物について記載される脱保護工程（ｉ）（本明細書において脱保護は、脱アシル化を意味する）は、好ましくは、それ自体の本発明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、式ＩＩの化合物について定義されるような酸ＨｎＡを用いて行われて、上述される式ＩＩの化合物が得られる。
【００２７】
以下の新規な中間体のそれぞれも、本発明の実施形態である。
【００２８】
式ＩＩの（塩）化合物：
【化２５】
2022502388.tif 000027
（式中、Ａが、プロトン酸のアニオン、特にＣｌであり、式ＩＩの塩が電気的に中性であるように、ｎ、ｍ及びｐが、整数、好ましくは、１、２又は３であり、特にここで、ｎ及びｍが１であり、ｐが２である）。
【００２９】
式ＶＩの化合物：
【化２６】
2022502388.tif 000028
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリール、特にエチルである）。
【００３０】
式ＶＩ＊の化合物：
【化２７】
2022502388.tif 000029
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）。
【００３１】
式ＶＩＩの化合物：
【化２８】
2022502388.tif 000030
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）。
【００３２】
式ＶＩＩＩの化合物：
【化２９】
2022502388.tif 000031
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）。
【００３３】
式ＩＸの化合物：
【化３０】
2022502388.tif 000032
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）。
【００３４】
式ＶＩＩＩ＊の化合物：
【化３１】
2022502388.tif 000033
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、＊Ｒ２が、アシル化アミノ、特にアセチルアミノである）。
【００３５】
式Ｘ＊の化合物：
【化３２】
2022502388.tif 000034
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、＊Ｒ２が、アシル化アミノ、特にアセチルアミノである）。
【００３６】
式ＸＩ＊の化合物：
【化３３】
2022502388.tif 000035
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、＊Ｒ２が、アシル化アミノ、特にアセチルアミノである）。
【００３７】
式ＸＩＩ＊の化合物：
【化３４】
2022502388.tif 000036
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、＊Ｒ２が、アシル化アミノ、特にアセチルアミノであり、ＬＧ２が脱離基、特にトルオールスルホニルオキシである）。
【００３８】
式ＸＩＩＩ＊の化合物：
【化３５】
2022502388.tif 000037
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基、特にアセチルアミノである）。
【００３９】
式Ｘの化合物：
【化３６】
2022502388.tif 000038
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ２が、保護されたアミノ基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである）。
【００４０】
式ＸＩの化合物：
【化３７】
2022502388.tif 000039
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ２が、保護されたアミノ基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである）。
【００４１】
式ＸＩＩの化合物：
【化３８】
2022502388.tif 000040
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ２が、保護されたアミノ基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノであり、ＬＧ２が脱離基、特にトルオールスルホニルオキシである）。
【００４２】
式ＸＩＩＩの化合物：
【化３９】
2022502388.tif 000041
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ２が、保護されたアミノ基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである）。
【００４３】
記載される化合物は、いくつかの例を挙げるだけでも、遊離形態で又は塩形成基（イミノ又はアミノなど）が存在する場合はその塩形態、特に酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素、例えばＨＣｌ、硫酸若しくはリン酸などの無機酸との塩、及び／又はスルホン酸、例えばメチルスルホン酸若しくはエチルスルホン酸若しくはトルエンスルホン酸、ホスホン酸又はカルボン酸、例えばアルカン酸、例えば酢酸若しくはクエン酸などの有機酸との塩として存在し得る。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下の定義は、より一般的な特徴を、好ましいより具体的な方法で定義するものであり、本発明の変形例＝実施形態におけるより一般的な特徴の１つ、２つ以上又は全てを、本発明に係るより具体的な実施形態を定義するより具体的な定義で置き換えることが可能である。
【００４５】
上述される反応のための条件は、特に以下のように選択される。
【００４６】
化合物ＩＩと、式ＩＩＩの化合物との反応（式中、ＬＧが、脱離基、好ましくはハロ、特にクロロ又はブロモである）は、好ましくは高温で、例えば３０℃から反応混合物の沸点までの範囲、例えば５０〜１００℃で、非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−アルカン酸のジアルキルアミド、例えばジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド中で、弱塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又は金属炭酸水素塩の存在下で好ましくは行われる。
【００４７】
式ＩＩの化合物を生じるための式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、Ｒ３が水素である）の脱保護（ｉ）は、１０℃から溶媒の沸点までの範囲、例えば２０℃から（特にＲ２がアシルである場合）１１５℃の好ましい温度で、溶媒、例えばアルコール又はアルコールの混合物（特に、Ｒ２が、ベンジルオキシカルボニル又は特にアルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合）中で、強酸ＨｎＡ、例えばトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸又は好ましくは無機酸、例えば硫酸、リン酸又は特にハロゲン化水素、最も特に塩化水素の存在下で、又は水（特に、Ｒ２が、アシル、特に低級アルカノイル、例えばアセチルである場合）の存在下で好ましくは行われる。
【００４８】
式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がヒドロキシルである）の代替的な還元（ｉｉ）は、適切な非プロトン性溶媒、例えばエーテル又は特にアセトニトリル中で、強無機酸又は好ましくは（強）有機酸、特にトリフルオロメタンスルホン酸の存在下で、トリアルキルシラン、特にトリエチルシランを用いて好ましくは行われ、酸ＨｎＡのその後の添加により、（塩又は共結晶）式ＩＩの化合物が得られる。
【００４９】
式ＶＩ又はＶＩ＊の化合物を生じるための、式Ｖの化合物とＬ−ラクチドとの反応は、好ましくは、例えば−８０〜−５℃の範囲の低温で、溶媒、例えば非環状又は特に環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、強塩基、特にアルキル−アルカリ金属、例えばｎ−ブチルリチウム、及び窒素塩基、特にジイソプロピルアミン又はジエチルアミンの存在下で好ましくは行われる。反応がおよそ−８０℃で行われる場合、結果は、式ＶＩの化合物であり、反応が、温度をおよそ−５℃まで上昇させながら行われる場合、結果は、式ＶＩ＊の化合物である。
【００５０】
ヒドロキシルアミン、若しくはその塩による式ＶＩの化合物の環化、又は式ＶＩＩの化合物への、式ＶＩ＊の化合物と、ヒドロキシルアミン、若しくはその塩との反応はそれぞれ、０〜８０℃、例えば１０〜５０℃の範囲の好ましい温度で、極性有機溶媒、例えばアルコール、例えばアルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で、弱塩基、例えばアルカリ金属アルカノエート、例えば酢酸ナトリウムの存在下で、ヒドロキシルアミンの酸付加塩、例えばそのハロゲン化水素塩、例えばその塩酸塩を用いて好ましくは行われる。
【００５１】
式ＶＩＩＩの対応するアミンへの、式ＶＩＩのヒドロキシルアミン化合物の水素化（ａ−ｉ）は、水素化触媒、例えば白金、パラジウム、ロジウム、若しくはルテニウム、又はより低い温度（例えば０〜４０℃）及びより低い圧力（例えば、１バール）のＨ２で作動する他の高活性触媒、又は高温及び、例えば５〜５０バール、例えば１０〜２０バールの範囲のより高いＨ２圧力で、非貴金属触媒、特に、ニッケル（ラネーニッケル及び漆原ニッケルなど）をベースとする触媒の存在下で、不均一水素化として好ましくは行われる。この反応は、極性溶媒、特にアルコール、例えばアルカノール、例えばエタノール又は特にメタノール中で行われる。
【００５２】
式ＶＩＩＩ＊の化合物への、還元条件下での式ＶＩＩのヒドロキシル化合物のアシル化（ａ−ｉｉ）は、好ましくは、２５℃から反応混合物の沸点までの範囲、例えば４０〜８０℃の範囲の高温で、不活性有機溶媒、例えば炭化水素又は芳香族化合物、例えばトルエン又はキシリレン中で、還元剤として、卑金属、例えば亜鉛（例えば亜鉛アマルガムのような）又は特に鉄、及び酸、無機酸、例えば水素ハロゲン化物、例えば塩化水素、硫酸、又は有機酸、例えば無水物に対応するカルボン酸、特にアルカン酸、特に酢酸のいずれかの存在下で、アシル化剤、特にカルボン酸の無水物、例えばアルカン酸無水物、特に無水酢酸の存在下で好ましくは行われる。
【００５３】
アシルは、本発明の文脈において、アシル残基（ｒｅｓｔ）自体で、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基が、（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのように）酸素にではなく、（例えばアセチル＝Ｈ３ＣＣＯＯ−のように）炭素に結合された有機酸の部分を指す。
【００５４】
式ＩＸの化合物への、式ＶＩＩＩの化合物の還元（ｂ−ｉ）は、好ましくは、−１００〜−２０℃、例えば−８０〜−７０℃の範囲の低温で、非プロトン性溶媒、例えばエーテル又は特に環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、式ＶＩＩＩ中のオキソを、式ＩＸ中のヒドロキシへと還元させる複合水素化物、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて好ましくは行われる。
【００５５】
次に、式ＩＶのそれぞれの化合物に対応する化合物としての、式ＩＸの化合物が、式ＩＩの化合物へと還元される場合、還元は、好ましくは、３０℃から反応混合物の沸点までの範囲、例えば５０〜９５℃の高温で、非プロトン性溶媒、例えば炭化水素、エステル又は特にニトリル、例えばアセトニトリル中で、酸、特に強有機スルホン酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸中で、トリアルキルシラン、特にトリエチルシランを用いて好ましくは行われる。酸ＨｎＡとのその後の反応は、プロトン性、潜在的に水性溶媒、例えばイソプロピルアルコール中で好ましくは行われる。
【００５６】
アミノ基挿入剤、特に二炭酸ジアルカノイル、特に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（＝Ｂｏｃ無水物）との、式ＶＩＩＩの化合物の反応（ｃ−ｉ）は、０〜５０℃、例えば２０〜３０℃の範囲の好ましい温度で、非プロトン性溶媒、特にハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、第三級アミン、例えばトリアルキル−アミン、特にジイソプロピルエチルアミンの存在下で好ましくは行われて、式Ｘの化合物が得られる。
【００５７】
式ＸＩの化合物への、式Ｘの化合物の還元は、好ましくは、０〜５０℃、例えば２０〜３０℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒、例えば直鎖状エーテル又は好ましくは環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、２つのヒドロキシ基を用いて、式Ｘ中のラクトン基を、式ＸＩ中の開環へと還元させることが可能な複合水素化物、例えば水素化ホウ素リチウムの存在下で好ましくは行われる。
【００５８】
式ＸＩＩの化合物を生じるための、脱離基形成剤ＬＧ＊−Ｘ（式中、Ｘが、ハロゲン、特にクロロであり、ＬＧ＊が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基ＬＧ２、特にスルホニルハロゲン化物、好ましくはトルオールスルホニルクロリドを形成することが可能な求電子基である）を用いた、式ＬＧ２の脱離基の導入をもたらす、式ＸＩの化合物の反応は、０〜５０℃、例えば２０〜３０℃の範囲の好ましい温度で、水性有機溶媒、例えば水性ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で好ましくは行われる。
【００５９】
０〜５０℃、例えば２０〜３０℃の範囲の好ましい温度で、水性有機溶媒、例えば水性ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、塩基、特にアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、相間移動触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、塩基性条件下における式ＸＩＩＩの化合物への式ＸＩＩの化合物の環化。
【００６０】
式ＸＩＩＩの化合物の脱保護は、０〜５０℃、例えば２０〜３０℃の範囲の好ましい温度で、アミン塩基、例えばイソプロピルアミンの存在下で、極性溶媒、例えばアルコール、例えばアルカノール、例えばエタノール又は特にメタノール中で、得られる式ＩＩの塩の一部である酸ＨｎＡを用いて好ましくは行われる。
【００６１】
例えば以下に定義されるようなキラル水素化触媒（通常、例えばルテニウム（Ｉ）に基づく前駆触媒、例えばビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート及びキラルリガンドから形成される）の存在下における、式Ｘ＊の化合物への、式ＶＩＩＩ＊の化合物の水素化は、好ましくは、３０〜８０℃、例えば４０〜６０℃の範囲の温度で、極性溶媒、特に２，２，２−トリフルオロエタノール中で、例えば３〜５０バール、例えば２０〜４０バールの範囲の高い圧力下で、水素を用いて好ましくは行われる。この水素化は、より一般的に、遷移金属触媒の存在下、好ましくは、有機金属錯体及びキラルリガンドを含む遷移金属触媒の存在下で、水素を用いて行われる。この還元は、不均一又は均一水素化条件下で、好ましくは均一水素化条件下で行われ得る。遷移金属は、周期表の９又は１０族から選択される。したがって、遷移金属触媒は、例えば、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）及び／又は白金（Ｐｔ）を含む。
【００６２】
キラル触媒の中でも、式Ｘ＊に示される前の二重結合において立体構造を生じるために、式ＶＩＩＩ＊の化合物における二重結合の水素化を可能にする全てのものが適切である。キラルリガンドがキラルフェロセンを含むことがさらに好ましい。
【００６３】
好ましいキラルフェロセンは、式：
【化４０】
2022502388.tif 000042
で表されるが、例えば、下式：
【化４１】
2022502388.tif 000043
のいずれか１つの他のものも可能である。
【００６４】
２つ以上のこのようなリガンド、特に、上記の式によって定義されるものの混合物も可能である。
【００６５】
通常、活性触媒は、０．９〜１．２、好ましくは、１．０〜１．１、より好ましくは、１．０〜１．０５モルのキラルリガンドを、遷移金属触媒に含まれる１．０モルの遷移金属原子と混合することによって形成される。例えば、二量体遷移金属触媒が用いられる場合、好ましくは、２モルのキラルリガンドが、「活性触媒」を形成するために、１モルの遷移金属触媒と反応される。
【００６６】
キラルリガンドは、典型的に、反応に使用される同じ溶媒で調製された溶液中で、反応混合物に加えられる。
【００６７】
開環下における式ＸＩ＊の化合物への式Ｘ＊の化合物の還元は、好ましくは、０〜５０℃、例えば２０〜３０℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒、例えば直鎖状エーテル又は好ましくは環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、２つのヒドロキシ基を用いて、式Ｘ中のラクトン基を、式ＸＩ中の開環へと還元させることが可能な複合水素化物、例えば水素化ホウ素リチウムの存在下で好ましくは行われる。
【００６８】
アミノ保護基は、好ましくは、例えば、ＨＣｌなどの水素ハロゲン化物、又は式ＩＩの化合物が直接の反応生成物である場合、式ＩＩの化合物について定義されるような式ＨｎＡの酸（特に、式中、ｎが１であり、Ａが、ハロゲン化物アニオン、特に塩化物アニオンである）の存在下で、厳し過ぎない酸性条件によって切断され得る基である。例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又は特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００６９】
式ＸＩＩ＊の化合物を生じるための、脱離基形成剤ＬＧ＊−Ｘ（式中、Ｘが、ハロゲン、特にクロロであり、ＬＧ＊が、それが結合される（結合されることになる）ヒドロキシとともに、脱離基ＬＧ２を形成することが可能な求電子基、特にスルホニルハロゲン化物、好ましくはトルオールスルホニルクロリドである）を用いた、式ＬＧ２の脱離基の導入をもたらす、式ＸＩ＊の化合物の反応は、０〜５０℃、例えば２０〜３０℃の範囲の好ましい温度で、水性有機溶媒、例えば水性ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で好ましくは行われる。
【００７０】
式ＸＩＩＩ＊の化合物ｐへの、式ＸＩＩ＊の化合物の環化は、０〜５０℃、例えば２０〜３０℃の範囲の好ましい温度で、水性有機溶媒、例えば水性ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、塩基、特にアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、相間移動触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、塩基性条件下で好ましくは行われる。
【００７１】
式ＸＩＩＩ＊の化合物の脱保護は、好ましくは、５０〜１２０℃の範囲の高温で、例えば１００〜１１５℃で、極性溶媒、例えばアルコール、例えばアルカノール、例えばエタノール又は特にメタノール中で、得られる式ＩＩの塩の一部である酸ＨｎＡを用いて好ましくは行われる。
【００７２】
式ＩＩＩの化合物は、さらなる１つの本発明に係る実施形態において、又は本発明に係る式Ｉの化合物の全合成の一部として、一実施形態によれば、式ＸＶＩＩＩの化合物：
【化４２】
2022502388.tif 000044
（式中、ＬＧが、脱離基、特にハロゲノ、例えばクロロである）を、ハロゲン化剤でハロゲン化して、式ＸＩＸの化合物
【化４３】
2022502388.tif 000045
（式中、ＬＧが、特に直前で定義される脱離基であり、Ｈａｌがハロゲン、特にクロロである）を得ることによって好ましくは得られる。
【００７３】
この反応は、ハロスクシンイミド、例えば、好ましくはＨａｌがブロモであるようにブロモスクシンイミドを用いて好ましくは行われる。この反応は、好ましくは、２０℃〜１００℃の温度範囲で、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの１つ以上の非プロトン性溶媒中で行われる。
【００７４】
式ＸＩＸの化合物は、次に又は最初に、式ＸＸのメルカプト化合物：
Ｒ６Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＨ  （ＸＸ）
（式中、Ｒ６が、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばエチルである）で置換されて、式ＸＸＩの化合物：
【化４４】
2022502388.tif 000046
（式中、ＬＧが脱離基であり、Ｒ６が、特に直前で定義される非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリールである）が得られる。
【００７５】
この反応は、好ましくは、例えば３０℃から反応混合物の沸点までの高温で、非プロトン性溶媒、例えばエステル、好ましくは環状エステル、例えばジオキサン中で、第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で、貴金属、特にパラジウム、及びリガンド、例えばキサントホスを含む貴金属錯体の存在下で好ましくは行われる。
【００７６】
さらなる単独の又は組み合わされた実施形態において、次に、式ＸＸＩの化合物は、アルカリ金属、特にリチウム、カリウム又は最も特にナトリウムのアルコキシレート、特にメトキシレート又はエトキシレートで処理されて、式ＸＸＩＩの化合物：
【化４５】
2022502388.tif 000047
（式中、Ｍｔが、アルカリ金属、特にナトリウムである）が得られる。この反応は、好ましくは、０〜５０℃の範囲の温度で、溶媒、例えばアルコールの混合物、例えばメタノール又はエタノール（特に、アルコキシ基がアルコール中にある有機物と同一であるようにアルコキシレートと適合するアルコール）、及びエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル中で好ましくは行われる。
【００７７】
次に、式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物：
【化４６】
2022502388.tif 000048
と反応されて、式ＩＩＩの化合物：
【化４７】
2022502388.tif 000049
（式中、ＬＧが、式ＩＩＩの化合物について特に上に定義されるような脱離基である）が得られる。
【００７８】
この反応は、好ましくは、例えば３０℃から反応混合物の沸点までの範囲の高温で、非プロトン性溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、特にジオキサン中で、リガンド、例えばキサントホス、及び第三級窒素塩基、例えばジイソプロピルアミンの存在下で、特にＰｄ２（ｄｂｂａ）２から形成される貴金属錯体の存在下で好ましくは行われる。
【００７９】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、好ましくは、式ＸＸＩＶの化合物：
【化４８】
2022502388.tif 000050
を、強塩基の存在下で、ヨウ素と反応させることによって得ることができる。
【００８０】
この反応は、好ましくは、例えば−８０〜−５℃の範囲の低温で、溶媒、例えば非環状又は特に環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、強塩基、特にアルキル−アルカリ金属、例えばｎ−ブチルリチウム、及び窒素塩基、特にジイソプロピルアミン又はジエチルアミンの存在下で好ましくは行われる。
【００８１】
これにより、式ＸＸＶの化合物：
【化４９】
2022502388.tif 000051
が得られ、次に、それが、アンモニアで処理されて、式ＸＸＩＩＩの化合物が得られる。
【００８２】
次に、この反応は、特に高温で、好ましくは、３０℃から反応混合物の沸点までの範囲、例えば８５〜９５℃で、気体アンモニア及び不活性極性溶媒、例えばＤＭＳＯの存在下で好ましくは行われる。
【００８３】
式ＸＶＩＩＩの化合物からの合成の好ましい代替として、式ＸＩＸの化合物（式中、Ｈａｌがクロロであり、ＬＧが上に定義されるとおりである）はまた、好ましくは、式ＸＸＶＩの化合物：
【化５０】
2022502388.tif 000052
をアンモニアで処理して、式ＸＩＸの化合物（式中、Ｈａｌがクロロクロロである）（反応条件は、好ましくは、式ＸＸＶの化合物の反応について直前に記載されるとおりである）を得て、次に、上記の式ＸＸＩ、ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物を介した、式ＩＩＩの化合物（それぞれ上に定義される）へのさらなる反応を用いることによって得ることもできる。
【００８４】
さらなる及び最も好ましい実施形態において、直前に記載される式ＸＸＶＩの化合物は、アンモニア（好ましくは、水性媒体中で、０〜８０℃の範囲の温度で）と反応されて、式ＸＩＸの化合物（式中、Ｈａｌが、ハロ、好ましくはクロロである）が得られ、次に、それが、式Ｍｔ２Ｓの（好ましくは無水）アルカリ金属硫化物（ここで、Ｍｔが、アルカリ金属、特にナトリウムである）と、及び次に式（ａｌｋ）４ＮＺの第四級アンモニウムハロゲン化物（ここで、各ａｌｋが、互いに独立して、アルキル、特にｎ−アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚが、ハロ、特にクロロ又はより特にブロモである）と反応されて、式ＸＸＶＩＩの化合物：
【化５１】
2022502388.tif 000053
（式中、ａｌｋが、互いに独立して、アルキル、特にｎ−アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルである）が得られ、次に、それが、好ましくは、−２０〜８０℃、例えば０〜４０℃の範囲の温度で、適切な溶媒、例えば水又はアルコール又はその混合物、好ましくは水及び／又はメタノール、エタノール又は特にイソプロパノール中で、好ましくは、ヨウ化銅（Ｉ）錯体、例えばＣｕＩ／フェナントロリンの存在下で、式ＸＸＩＩＩの化合物（好ましくは、上述されるように調製され得る））と反応されて、式ＩＩＩの化合物が得られる。
【００８５】
別の実施形態において、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキーム：
【化５２】
2022502388.tif 000054
（式中、ＬＧが脱離基であり、Ａが、プロトン酸のアニオンであり、式ＩＩの塩が電気的に中性であるように、ｎ、ｍ及びｐが、独立して、１、２又は３である）にしたがって、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法である。
【００８６】
さらなる実施形態において、式ＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物
【化５３】
2022502388.tif 000055
を（ｉ）脱保護すること又は（ｉｉ）還元させることのいずれか（ここで、（ｉ）の場合、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、Ｒ３が水素であり、又は（ｉｉ）の場合、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がヒドロキシルである）、及び必要である場合、式ＩＶａの得られた化合物：
【化５４】
2022502388.tif 000056
を式ＨｎＡの酸と反応させて、式ＩＩの化合物を得ることによって得られる方法である。
【００８７】
さらなる実施形態において、式ＩＩの化合物の製造方法であって、式Ｖの化合物：
【化５５】
2022502388.tif 000057
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ４がカルボキシル（−ＣＯＯＨ）保護基である）を、強塩基の存在下で、下式のＬラクチド：
【化５６】
2022502388.tif 000058
と反応させて、式ＶＩの化合物：
【化５７】
2022502388.tif 000059
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである）を得ること；或いは式ＶＩ＊の化合物：
【化５８】
2022502388.tif 000060
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）を得ることを含む方法である。
【００８８】
さらなる実施形態において、本方法は、式ＶＩの化合物：
【化５９】
2022502388.tif 000061
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである）を、ヒドロキシルアミン、又はその塩で環化することをさらに含むか；或いは式ＶＩ＊の化合物：
【化６０】
2022502388.tif 000062
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）を環化して、式ＶＩＩの化合物：
【化６１】
2022502388.tif 000063
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）を得ることを含む。
【００８９】
さらなる実施形態において、本方法は、（ａ−ｉ）式ＶＩＩの化合物：
【化６２】
2022502388.tif 000064
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）を水素化して、式ＶＩＩＩのアミノ化合物：
【化６３】
2022502388.tif 000065
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）を得ること；又は（ａ−ｉｉ）式ＶＩＩの前記化合物を還元条件下でアシル化して、式ＶＩＩＩ＊の化合物：
【化６４】
2022502388.tif 000066
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノである）を得ることのいずれかをさらに含む。
【００９０】
さらなる実施形態において、本方法は、式ＶＩＩの化合物：
【化６５】
2022502388.tif 000067
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり；この化合物は、請求項２に記載の式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がヒドロキシルである）である）を還元させて；式ＩＸの化合物：
【化６６】
2022502388.tif 000068
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり；この化合物は、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がヒドロキシルである）である）を得ること；次に、トリアルキルシランを用いて、式ＩＸに含まれる対応する式ＩＶの化合物について請求項２に記載される還元工程（ｉｉ）を用いて、請求項１に記載の式ＩＩの化合物又は式Ｖの化合物：
【化６７】
2022502388.tif 000069
を得て、次に、それを、式ＨｎＡの酸（式中、Ａが酸アニオンであり、ｎが整数である）で処理することによって式ＩＩの化合物に転化することをさらに含む。
【００９１】
さらなる実施形態において、本方法は、式ＶＩＩＩのアミノ化合物：
【化６８】
2022502388.tif 000070
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）を；アミノ保護基と反応させて、式Ｘの化合物：
【化６９】
2022502388.tif 000071
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）を得ることを含む。
【００９２】
さらなる実施形態において、本方法は、式Ｘの化合物：
【化７０】
2022502388.tif 000072
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）を、式ＸＩの化合物：
【化７１】
2022502388.tif 000073
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）へと還元させ；式ＸＩの化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式ＬＧ＊−Ｘの脱離基形成剤（式中、ＬＧ＊が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基ＬＧ２を形成することが可能な求電子基であり、Ｘがハロゲンである）と反応させて、式ＸＩＩの化合物：
【化７２】
2022502388.tif 000074
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、ＬＧ２が脱離基である）を得て；次に、式ＸＩＩの化合物を、塩基性条件下で環化して、式ＸＩＩＩの化合物：
【化７３】
2022502388.tif 000075
（式中、Ｒ１は第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）を得ることをさらに含み；ここで、式ＸＩＩＩの化合物の、式ＩＶの化合物について請求項２に記載される脱保護工程（ｉ）が、酸ＨｎＡを用いて行われる。
【００９３】
さらなる実施形態において、本方法は、式ＶＩＩＩ＊の化合物：
【化７４】
2022502388.tif 000076
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノである）を；キラル水素化触媒の存在下で水素化して、式Ｘ＊の化合物：
【化７５】
2022502388.tif 000077
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基である）を得て；式Ｘ＊の化合物を、式ＸＩ＊の化合物：
【化７６】
2022502388.tif 000078
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基である）へと還元させ；式ＸＩ＊の化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式ＬＧ＊−Ｘの脱離基形成剤（式中、ＬＧ＊が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基ＬＧ２を形成することが可能な求電子基であり、Ｘがハロゲンである）と反応させて、式ＸＩＩ＊の化合物：
【化７７】
2022502388.tif 000079
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、ＬＧ２が脱離基である）を得て；式ＸＩＩ＊の化合物を、塩基性条件下で環化して、式ＸＩＩＩ＊の化合物：
【化７８】
2022502388.tif 000080
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基である）を得ることをさらに含み；ここで、式ＸＩＩＩ＊の化合物の、請求項２に記載の対応する式ＩＶの化合物のための脱保護／脱アシル化工程（ｉ）が、酸ＨｎＡを用いて行われる。
【００９４】
別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物：
【化７９】
2022502388.tif 000081
（式中、ＬＧが脱離基である）の製造であって、最初に、式ＸＩＸの化合物：
【化８０】
2022502388.tif 000082
（式中、ＬＧがクロロであり、Ｈａｌがクロロである）を、式ＸＸＶＩの化合物：
【化８１】
2022502388.tif 000083
をアンモニアで処理して、式ＸＩＸの化合物を得ることによって取得し；次に、式ＸＩＸの化合物を、式Ｍｔ２Ｓのアルカリ金属硫化物（ここで、Ｍｔがアルカリ金属である）と、及び次に式（ａｌｋ）４ＮＺの第四級アンモニウムハロゲン化物（ここで、各ａｌｋが、互いに独立して、アルキルであり、Ｚがハロである）と反応させて、式ＸＸＶＩＩの化合物：
【化８２】
2022502388.tif 000084
（式中、各ａｌｋが、独立して、アルキルである）を得て、次に、それを、式ＸＸＩＩＩの化合物：
【化８３】
2022502388.tif 000085
と反応させて、式ＩＩＩの化合物を得ることを含む製造である。
【００９５】
本方法のさらなる実施形態において、Ｍｔアルカリ金属はナトリウムである。
【００９６】
別の実施形態において、
（ｉ）式ＩＩの塩化合物：
【化８４】
2022502388.tif 000086
（式中、Ａが、プロトン酸のアニオンであり、式ＩＩの塩が電気的に中性であるように、ｎ、ｍ及びｐが、１、２及び３から選択される）；（ｉｉ）式ＶＩの化合物：
【化８５】
2022502388.tif 000087
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである）；
（ｉｉｉ）式ＶＩ＊の化合物：
【化８６】
2022502388.tif 000088
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）；（ｉｖ）式ＶＩＩの化合物：
【化８７】
2022502388.tif 000089
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）；（ｖ）式ＶＩＩＩの化合物：
【化８８】
2022502388.tif 000090
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）；（ｖｉ）式ＩＸの化合物：
【化８９】
2022502388.tif 000091
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基である）；（ｖｉｉ）式ＶＩＩＩ＊の化合物：
【化９０】
2022502388.tif 000092
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノである）；（ｖｉｉｉ）式Ｘ＊の化合物：
【化９１】
2022502388.tif 000093
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノである）；（ｉｘ）式ＸＩ＊の化合物：
【化９２】
2022502388.tif 000094
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノである）；（ｘ）式ＸＩＩ＊の化合物：
【化９３】
2022502388.tif 000095
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基であり、ＬＧ２が脱離基である）；（ｘｉ）式ＸＩＩＩ＊の化合物：
【化９４】
2022502388.tif 000096
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、＊Ｒ２がアシル化アミノ基である）；（ｘｉｉ）式Ｘの化合物：
【化９５】
2022502388.tif 000097
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）；（ｘｉｉｉ）式ＸＩの化合物：
【化９６】
2022502388.tif 000098
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）；（ｘｉｖ）式ＸＩＩの化合物：
【化９７】
2022502388.tif 000099
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基であり、ＬＧ２が脱離基である）；及び（ｘｖ）式ＸＩＩＩの化合物：
【化９８】
2022502388.tif 000100
（式中、Ｒ１が第二級アミノ保護基であり、Ｒ２が、保護されたアミノ基である）からなる群から選択される化合物；又はその塩である。
【００９７】
さらなる実施形態において、ＡがＣｌである。
【００９８】
さらなる実施形態において、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【実施例】
【００９９】
以下の実施例は、本明細書に定義されない限り、本発明の範囲を限定せずに、本発明を例示する働きを果たす。使用される略語：Ａｃ（アセテート）；ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；塩水（室温で飽和された塩化ナトリウム溶液）；ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ｃａｌｃｄ（計算値）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＩＰＥＡ（ジ（イソプロピル）エチルアミン）；ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ−ｄ６（過重水素化ジメチルスルホキシド）；ｅｑ又はｅｑｕｉｖ．（当量）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）；ｈｒｓ．（時間）；ＩＰＡ（イソプロピルアミン）；ＩＴ（内部温度（反応混合物の））；ＬＯＱ（定量下限）；ＭＣＣ（微結晶性セルロース）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ｉＰｒ２ＮＨ（ジイソプロピルアミン）；Ｒｔ又はＲＴ（室温（約２０〜２５℃））；ＴＢＡＢ（テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド）；Ｔｆ−ＯＨ（トリフル酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴｓＣｌ（塩化トシル）；トリフル酸（トリフルオロメタンスルホン酸）；及びキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）。
【０１００】
実験手順：３つの基本手順（実施例１＝経路Ｂ）；実施例２＝経路Ｃ；及び実施例３＝経路Ｄに対応する）が、以下の反応概説スキームに要約されている。
【０１０１】
実施例１
経路Ｂ
【化９９】
2022502388.tif 000101
工程ａ
【化１００】
2022502388.tif 000102
窒素雰囲気下で５００ｍＬの三つ口丸底フラスコＡに、ジイソプロピルアミン（９．４４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を充填した。溶液をＩＴ＝−２０℃に冷却し、ヘキサン中２．４Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３８．９ｍＬ、１．２当量）を、３０分の間、滴下して加えた。反応物を、−２０℃で３０分間撹拌し、次に、−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（Ｊｉｎａｎ  Ｗｅｌｔ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊｉｎａｎ，Ｃｈｉｎａ）（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＩＴ＝−７０℃〜−６０℃を維持しながら、３０分の間、滴下して加えた。反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。
【０１０２】
窒素雰囲気下で５００ｍＬの三つ口丸底フラスコＢに、Ｌ−ラクチド（１３．４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）を充填した。溶液をＩＴ＝−７０℃に冷却した。フラスコＡ中の溶液を、ＩＴ＝−７０℃〜−６０℃を維持しながら、３０分の間、カニューレを介してフラスコＢにゆっくりと移した。反応物を−７０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を、ＩＴ＝０℃〜５℃を維持しながら、３０分の間、カニューレを介して３％のＨＣｌ（３００ｍＬ）を含むフラスコＣに移した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出し、２０重量％の塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、Ｂ３を淡黄色の油（３６．０ｇ、７１重量％、８１％のアッセイ収率）として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝５．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，１５Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１０３】
工程ｂ
【化１０１】
2022502388.tif 000103
２５０ｍＬの丸底フラスコに、上記の黄色の油（１５．０ｇ、７１重量％、２６．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３ｇ、１３２．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、酢酸ナトリウム（１０．９ｇ、１３２．６ｍｍｏｌ、５．０当量）及びメタノール（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を２０〜２５℃で２４時間撹拌した。得られた懸濁液を、ＭＣＣに通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を、約６０ｍＬになるまで濃縮し、次に、水（６０ｍＬ）を、１５分の間、滴下して加え、白色の固体が沈殿した。懸濁液を一晩撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｂ４を白色の固体（４．９ｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４５（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０１０４】
工程ｃ
【化１０２】
2022502388.tif 000104
窒素雰囲気下でインペラ撹拌機を備えた１Ｌの反応器に、ラネーＮｉ（５ｇ）及びＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートＢ４（２５．０ｇ、８３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を、窒素で３回、及び次に水素で３回パージした。混合物を、ＩＴ＝８０℃で、２０バールの水素圧力下で、１６時間撹拌した。反応混合物を、微結晶性セルロースに通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させて、白色の固体（２３．０ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）を固体に加え、得られた懸濁液を加熱還流させ（ＪＴ＝１００℃）、ｎ−ヘプタン（５５０ｍＬ）を少しずつ加えた。得られた透明の溶液を、２時間の間に室温に冷却し、一晩、静置しておいたところ、Ｂ５が無色の結晶性生成物（１６．７ｇ、シス／トランス＞９９／１、７０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．７５−４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．３３（ｍ，３Ｈ）、１．９２−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１０５】
工程ｄ
【化１０３】
2022502388.tif 000105
窒素雰囲気下で５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートＢ５（６．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を充填した。溶液をＩＴ＝−７８℃に冷却し、１．０ＭのＤＩＢＡＬ（４２．２ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、３０分間の間、滴下して加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和酒石酸Ｎａ，Ｋ水溶液（１５０ｍＬ）を、ＩＴ＝−７８℃〜−６０℃を維持しながら注意深く加えて、反応をクエンチした。混合物を、２つの透明の相が得られるまで（約１．５時間）２０〜２５℃で激しく撹拌し、それをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、２０重量％の塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｂ６を粘性の油（６．１ｇ、６４重量％、６５％のアッセイ収率）として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．３９−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１０６】
工程ｅ
【化１０４】
2022502388.tif 000106
１００ｍＬの丸底フラスコに、６．０ｇの上記の粘性の油及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）を加えた。フラスコを、氷水浴中で冷却し、トリエチルシラン（７．４ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）、トリフル酸（９．５ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を続いて加えた。次に、反応物を、９０℃の油浴中で１時間撹拌した。次に、反応物を２０〜２５℃に冷却し、分液漏斗に注ぎ、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。アセトニトリル層を分離し、濃縮乾固させて、無色油を得て、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中で希釈した。イソプロパノール（３０ｍＬ）中６ＮのＨＣｌを、撹拌しながら滴下して加え、白色の固体が沈殿した。ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加え、白色の懸濁液を２時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄して、白色の固体を得て、それをＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）を撹拌しながら滴下して加えた。得られた白色の懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄して、Ｂ７を白色の固体（２．５ｇ、８１重量％、２工程で３９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１０７】
工程ｆ
【化１０５】
2022502388.tif 000107
１０ｍＬのシュレンク管に、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミンＹ７ａ（０．１ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩Ｂ７（０．１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＡｃ（０．６ｍＬ）及び３６重量％のＫ２ＣＯ３水溶液（０．６６ｇ、１．７３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を、１００℃の油浴中で１６時間撹拌し、２０〜２５℃に冷却した。２０重量％の塩水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた抽出物を、２０重量％の塩水（１０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、Ｂ８を黄色の固体（１２１ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１０８】
実施例２
経路Ｃ
【化１０６】
2022502388.tif 000108
工程ａ：
【化１０７】
2022502388.tif 000109
窒素雰囲気下で１Ｌの三つ口丸底フラスコＡに、ジイソプロピルアミン（１０．２ｇ、１００．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を充填した。溶液をＩＴ＝−２０℃に冷却し、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３７．３ｍＬ、９３．３ｍｍｏｌ）を、３０分の間、滴下して加えた。反応物を、−２０℃で３０分間撹拌し、次に、−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＴ＝−７０℃〜−６０℃を維持しながら、３０分の間、滴下して加えた。反応物を−７０℃で１時間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬ−ラクチド（１３．４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、ＩＴ＝−７０℃〜−６０℃を維持しながら、３０分の間、滴下して加えた。反応物を−７０℃で１時間撹拌した。
【０１０９】
窒素雰囲気下で５００ｍＬの三つ口丸底フラスコＢに、ジイソプロピルアミン（９．２ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１８０ｍＬ）を充填した。溶液をＩＴ＝−２０℃に冷却し、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３３．６ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）を、３０分の間、滴下して加えた。反応物を、−２０℃で３０分間撹拌し、次に、−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２７ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１８．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＴ＝−７０℃〜−６０℃を維持しながら、３０分の間、滴下して加えた。反応物を−７０℃で１時間撹拌した。
【０１１０】
フラスコＢ中の溶液を、ＩＴ＝−７０℃〜−６０℃を維持しながら、３０分の間、カニューレを介してフラスコＡにゆっくりと移した。反応物を−７０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を、１時間にわたって−１０℃に徐々に温め、−１０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を、ＩＴ＝０℃〜５℃を維持しながら、３０分の間、カニューレを介して３％のＨＣｌ（５００ｍＬ）を含むフラスコＣに移した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、２０重量％の塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、無色油として得て、それを、一晩、静置すると、徐々に固化した。固体を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、Ｃ３を白色の固体（２４．０ｇ、５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．８３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．６２（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０１１１】
工程ｂ
【化１０８】
2022502388.tif 000110
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１，４−ジオキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートＣ３（２６．５ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．８ｇ、１１２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸ナトリウム（９．２ｇ、１１２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びメタノール（２００ｍＬ）を加えた。混合物を２０〜２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた固体を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で希釈し、水（２００ｍＬ）及び２０重量％の塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させて、Ｃ４を白色の固体（２７．９ｇ、９９％、部分的にラセミ化された）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４５（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０１１２】
工程ｃ
【化１０９】
2022502388.tif 000111
窒素雰囲気下で５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートＣ４（２７．９ｇ、９３．５ｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍＬ）、無水酢酸（２９．１ｇ、２８０．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１６．８ｇ、２８０．６ｍｍｏｌ）及び鉄（１０．４ｇ、１８７．０ｍｍｏｌ）を続いて加えた。混合物を、７０℃の油浴中で４時間激しく撹拌し、室温に冷却した。懸濁液を、微結晶性セルロースに通してろ過して、固体残渣を除去し、次に、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わされたろ液を氷水浴中で冷却し、５重量％のＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）及び２０重量％の塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／１〜３／１、ｖ／ｖ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンからの再結晶化によってさらに精製して、Ｃ５を白色の針状結晶（１６．７ｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．１０−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１１３】
工程ｄ
【化１１０】
2022502388.tif 000112
窒素雰囲気下でバイアルに、［Ｒｈ（ＮＢＤ）２］ＢＦ４（２．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、リガンドＬ＊（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ＆  Ｂｒａｎｄｅｎｂｅｒｇｅｒ  ＡＧ（Ｚｕｅｒｉｃｈ，Ｓｃｈｗｅｉｚ）製）（３．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌してから、溶媒を除去して、黄色の固体を得た。窒素雰囲気下でバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−アセトアミド−３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレートＣ５（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（２．７ｍＬ）を加えた。バイアルを水素化反応器に入れた。反応器を、窒素で３回、及び次に水素で３回パージした。混合物を、ＩＴ＝５０℃で３０バールの水素圧力下で１６時間撹拌した。反応物を２０〜２５℃に冷却し、短いシリカパッドに通してろ過し、濃縮乾固させて、Ｃ６を白色の固体（８６ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１１４】
工程ｅ
【化１１１】
2022502388.tif 000113
窒素雰囲気下で１０ｍＬのシュレンクフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートＣ６（３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加えた。フラスコを氷水浴中で冷却した。ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中２．０ＭのＬｉＢＨ４を滴下して加え、反応物を２０〜２５℃で４時間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、５重量％のＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）を滴下して加えることによってクエンチした。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わされた抽出物を２０重量％の塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／１〜１／３、ｖ／ｖ）によって精製して、Ｃ７を無色の粘性の油（２５８ｍｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ，４Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１１５】
【化１１２】
2022502388.tif 000114
窒素雰囲気下で２５ｍＬのシュレンク管に、ＮａＯＨ（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び水（５．０ｍＬ）を加えた。この管を、氷水浴中で冷却し、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アセトアミド−２−ヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートＣ７（６５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（４５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。次に、混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した。ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（６５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた後、水（２．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した。有機層を分離し、２０重量％の塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、Ｃ９を白色の固体（５００ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ＡＢｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．１１（ｍ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１１６】
工程ｆ
【化１１３】
2022502388.tif 000115
１０ｍＬの密閉管に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートＣ９（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及び６ＮのＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応物を、１１０℃の油浴中で１６時間撹拌した。次に、反応物を２０〜２５℃に冷却し、濃縮乾固させて、Ｃ１０を白色の固体（１７．０ｍｇ、９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１１７】
工程ｇ
【化１１４】
2022502388.tif 000116
１０ｍＬのシュレンク管に、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミンＹ１０ａ（０．１ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩Ｃ１０（０．１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＡｃ（０．６ｍＬ）及び３６重量％のＫ２ＣＯ３水溶液（０．６６ｇ、１．７３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を、１００℃の油浴中で１６時間撹拌し、２０〜２５℃に冷却した。２０重量％の塩水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた抽出物を、２０重量％の塩水（１０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、Ｃ１１を黄色の固体（１２１ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１１８】
実施例３
経路Ｄ
【化１１５】
2022502388.tif 000117
工程ａ：
【化１１６】
2022502388.tif 000118
窒素雰囲気下で５００ｍＬの三つ口丸底フラスコＡに、ジイソプロピルアミン（９．４４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を充填した。溶液をＩＴ＝−２０℃に冷却し、ヘキサン中２．４Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３８．９ｍＬ、１．２当量）を、３０分の間、滴下して加えた。反応物を、−２０℃で３０分間撹拌し、次に、−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（Ｄ１）（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＩＴ＝−７０℃〜−６０℃を維持しながら３０分の間、滴下して加えた。反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。
【０１１９】
窒素雰囲気下で５００ｍＬの三つ口丸底フラスコＢに、Ｌ−ラクチド（１３．４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）を充填した。溶液をＩＴ＝−７０℃に冷却した。フラスコＡ中の溶液を、ＩＴ＝−７０℃〜−６０℃を維持しながら、３０分の間、カニューレを介してフラスコＢにゆっくりと移した。反応物を−７０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を、ＩＴ＝０℃〜５℃を維持しながら、３０分の間、カニューレを介して３％のＨＣｌ（３００ｍＬ）を含むフラスコＣに移した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出し、２０重量％の塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、Ｄ３を淡黄色の油（３６．０ｇ、７１重量％、８１％のアッセイ収率）として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝５．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，１５Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１２０】
工程ｂ
【化１１７】
2022502388.tif 000119
２５０ｍＬの丸底フラスコに、上記の黄色の油（１５．０ｇ、７１重量％、２６．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３ｇ、１３２．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、酢酸ナトリウム（１０．９ｇ、１３２．６ｍｍｏｌ、５．０当量）及びメタノール（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を２０〜２５℃で２４時間撹拌した。得られた懸濁液を、ＭＣＣに通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を、約６０ｍＬになるまで濃縮し、次に、水（６０ｍＬ）を、１５分の間、滴下して加え、白色の固体が沈殿した。懸濁液を一晩撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｄ４を白色の固体（４．９ｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４５（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０１２１】
工程ｃ
【化１１８】
2022502388.tif 000120
窒素雰囲気下でインペラ撹拌機を備えた１Ｌの反応器に、ラネーＮｉ（５ｇ）及びＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートＤ４（２５．０ｇ、８３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を、窒素で３回、及び次に水素で３回パージした。混合物を、ＩＴ＝８０℃で、２０バールの水素圧力下で、１６時間撹拌した。反応混合物を、微結晶性セルロースに通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させて、白色の固体（２３．０ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）を固体に加え、得られた懸濁液を加熱還流させ（ＩＴ＝１００℃）、ｎ−ヘプタン（５５０ｍＬ）を少しずつ加えた。得られた透明の溶液を、２時間の間に室温に冷却し、一晩、静置しておいたところ、Ｄ５が無色の結晶（１６．７ｇ、シス／トランス＞９９／１、７０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．７５−４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．３３（ｍ，３Ｈ）、１．９２−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１２２】
工程ｄ
【化１１９】
2022502388.tif 000121
１０ｍＬのシュレンク管に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートＤ５（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５．０ｍＬ）を加えた。この管を氷水浴中で冷却した。ジイソプロピルアミン（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、Ｂｏｃ２Ｏ（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を２０〜２５℃で４４時間撹拌した。有機層を分離し、２０重量％の塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、Ｄ６を無色油（９５ｍｇ、７０％）として得て、それを静置すると、徐々に固化した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ３３Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８５．２３３３、実測値３８５．２３３４。
【０１２３】
工程ｅ
【化１２０】
2022502388.tif 000122
窒素雰囲気下で１０ｍＬのシュレンクフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートＤ６（１２６ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加えた。フラスコを氷水浴中で冷却した。ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ４（０．２５ｍＬ）を滴下して加え、反応物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、５重量％のＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）を滴下して加えることによってクエンチした。混合物を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わされた抽出物を２０重量％の塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、Ｄ７を無色の粘性の油（９１ｍｇ、７０％）として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ３７Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８９．２６４６、実測値３８９．２６２８。
【０１２４】
工程ｆ
【化１２１】
2022502388.tif 000123
窒素雰囲気下で２５ｍＬのシュレンク管に、ＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び水（２．０ｍＬ）を加えた。この管を、氷水浴中で冷却し、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートＤ７（１１０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。次に、混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した。ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（９．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた後、水（１．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した。有機層を分離し、２０重量％の塩水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、Ｄ９を無色油（４５ｍｇ、４３％）として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ３５Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７１．２５４０、実測値３７１．２５３３。
【０１２５】
工程ｇ
【化１２２】
2022502388.tif 000124
１０ｍＬのシュレンク管に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートＤ９（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、イソプロパノール中６ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）及びメタノール（３．０ｍＬ）を加えた。反応物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、濃縮乾固させて、Ｄ１０を白色の固体（５９ｍｇ、９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１２６】
工程ｈ
【化１２３】
2022502388.tif 000125
１０ｍＬのシュレンク管に、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミンＹ１０ａ（０．１ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩Ｄ１０（０．１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＡｃ（０．６ｍＬ）及び３６重量％のＫ２ＣＯ３水溶液（０．６６ｇ、１．７３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を、１００℃の油浴中で１６時間撹拌し、２０〜２５℃に冷却した。２０重量％の塩水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた抽出物を、２０重量％の塩水（１０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、Ｄ１１を黄色の固体（１２１ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１２７】
実施例４
（３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン）
上に挙げられる化合物Ｙ７ａ＝Ｙ１０ａ（３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン）は、以下のように得られた：
【化１２４】
2022502388.tif 000126
工程ａ
【化１２５】
2022502388.tif 000127
２，３，５−トリクロロピラジン（７０．５０ｇ、３８４．３６ｍｍｏｌ、１当量）及びアンモニア溶液（２５重量％、３６４．００ｇ、４００ｍＬ、２．６８ｍｏｌ、６．１４当量）を、１Ｌの密閉した反応器に加えた。混合物を８０℃に加熱し、２４時間撹拌し、反応を完了させた。反応混合物を３０℃に冷却し、ろ過したところ、褐色のろ過ケーキが得られた。褐色のろ過ケーキをアセトン（５０ｍＬ）に溶解させ、ろ過した。ろ液に、石油エーテル（３００ｍＬ）を加えた。懸濁液を４時間撹拌し、ろ過して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル及びアセトンの組み合わされた溶媒（１０／１、２００ｍＬ）中でスラリー化し、ろ過して、生成物Ｙ７ｄ（５１．００ｇ、３０７．９１ｍｍｏｌ、８０％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ）。この（また一般化された）方法の利点は、カラムクロマトグラフィーが、Ｙ７ｄを得るために必要とされないことである。
【０１２８】
工程ｂ
【化１２６】
2022502388.tif 000128
２００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎａ２Ｓ（１０．８１６ｇ、結晶水を含む４４重量％、６０．９７８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を加熱還流させ、水を、ディーン・スタークトラップで除去した（約５〜６ｍＬの水を蒸留により除去した）。冷却した後、混合物を濃縮乾固させた。
【０１２９】
上記の丸底フラスコに、Ｙ７ｄ（５．０００ｇ、３０．４８９ｍｍｏｌ）及び２−メチルブタン−２−オール（５０ｍＬ）を加え、反応物を加熱還流させ、３６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物をろ過した。ろ液の溶媒を、ｎ−ヘプタン（５Ｖ＊３回、Ｙ７ｄをベースとする）と交換し、最終的に１Ｖの残渣になるまで濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）を２５℃で残渣に充填し、撹拌した。懸濁液をろ過し、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（５ｍＬ／５ｍＬ）で洗浄して、褐色の固体（６．２００ｇ）を得た。
【０１３０】
別の２００ｍＬの丸底フラスコに、上記の褐色の固体（６．２００ｇ）、１０％の塩水（２５ｍＬ）、Ｍｅ−ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（９．８２９ｇ、３０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、相を分離した。有機相を、２０％の塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、溶媒をイソ−プロパノール（５Ｖ＊３回、Ｙ７ｄをベースとする）と交換して、Ｙ７ｃ（２７．０００ｇ、ＨＰＬＣ面積によって９９．２％の純度、５８．０８％のアッセイ収率）のイソ−プロパノール溶液を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．８８（ｓ，１Ｈ）、２．９７−２．９２（ｍ，１４Ｈ）、１．３８−１．３１（ｍ，１４Ｈ）、１．１３−１．０４（ｍ，１４Ｈ）、０．７３−０．６９（ｔ，２１Ｈ）。ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（又は他の対応するｔｅｒｔ−アルキルアミノハロゲン化物）の使用の利点は、より容易な後処理及び精製である。
【０１３１】
工程ｃ
【化１２７】
2022502388.tif 000129
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｙ７ｃ（４．７ｇ、２３．２７重量％、ＩＰＡ溶液、２．７２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｙ７ｂ（１．０５２ｇ、４．０８５ｍｍｏｌ、１．５当量）、１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及び水（８ｍＬ）を加えた。混合物を、窒素ガスで３回パージし、ＣｕＩ（０．０２６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を６５℃まで加熱し、３時間撹拌し、反応を完了させた。反応物を室温に冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを水（４ｍＬ＊３）で洗浄した。ろ過ケーキを、ＭＴＢＥ（６ｍＬ）中で３０分間スラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキをＭＴＢＥ（６ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、実施例２の工程ｇ）及び実施例３の工程ｈ）に記載される式Ｙ１０ａの化合物であるＹ７ａ＝Ｚ１７ａを得た（５６５ｍｇ、７２％の収率）。反応は、Ｙ７ｂとＹ７ｃとのカップリングのためのパラジウム触媒反応の代わりに銅を用いて開始され得る。
【０１３２】
実施例５
（３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン）
或いは、式Ｚ１７ａ＝Ｙ１０ａの化合物は、以下の反応スキームにしたがって作製される：
【化１２８】
2022502388.tif 000130
【化１２９】
2022502388.tif 000131
三つ口丸底フラスコに、Ｙ７ｄ（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。溶液を空にし、窒素ガスで３回パージした。キサントホス（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を、一晩、８５℃に加熱した。反応物を冷却し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤／酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）によって精製して、Ｚ１７ｄ（２５９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８３（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｂｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）．
【０１３３】
【化１３０】
2022502388.tif 000132
ＴＨＦ（７０Ｌ）中のＺ１７ｄ（８．０ｋｇ、アッセイ９５％、３０．６８ｍｏｌ）の溶液に、室温でＥｔＯＮａ（７７６ｇのＮａ及び１３．６ＬのＥｔＯＨから調製される）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、混合物を、湿潤した黄色の固体になるまで回転蒸発によって濃縮し、残渣をＤＣＭ（４０Ｌ）中で懸濁させた。混合物を、１６時間にわたってＮ２下で撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、ろ液が無色になるまで（ＰＳＣ−２）、ケーキをＤＣＭ（約１５Ｌ）で洗浄した。次に、固体を減圧下で乾燥させて、Ｚ１７ｃ（６．９３ｋｇ、ｑＮＭＲ  ７２％、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ＝７．３７（ｓ，１Ｈ）．
【０１３４】
【化１３１】
2022502388.tif 000133
１，４−ジオキサン（７２Ｌ）中のＺ１７ｃ（６．９５ｋｇ、アッセイ７２％、２７．２３ｍｏｌ）の混合物に、キサントホス（２３３ｇ、４１１ｍｍｏｌ、０．０１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｇ、２０６ｍｍｏｌ、０．００７５当量）、Ｚ１７ｂ（７．１３ｋｇ、２８．０２ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．０２ｋｇ、５４．４６ｍｏｌ）を加えた。系を空にし、窒素ガスで３回パージした。混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたって６５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０Ｌ）を加え、ろ過した。ケーキをＥＡ（２５Ｌ）で洗浄した。ろ液をＥＡ（４×２０Ｌ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをケーキと組み合わせた。次に、ＤＣＭ（６０Ｌ）を粗生成物に加え、２５〜３０℃で１８時間撹拌し、次に、ろ過した。ろ過ケーキを、４時間にわたってＣＨ２Ｃｌ２（３０Ｌ）でスラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキを、１６時間にわたってＣＨ２Ｃｌ２（３０Ｌ）中でスラリー化し、ろ過した。次に、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて、Ｚ１７ａ（９．１ｋｇ、８４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，２Ｈ）、６．４０（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０１３５】
実施例６
（３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン）
或いは、式Ｚ１７ａ＝Ｙ１０ａの化合物は、以下の反応スキームにしたがって作製される：
【化１３２】
2022502388.tif 000134
詳細には、化合物Ｚ１７ａの合成を、以下のように行った：
工程ａ
【化１３３】
2022502388.tif 000135
窒素雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．６Ｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（１５Ｌ）中の３−クロロ−２−フルオロピリジン（２ｋｇ）の溶液に滴下して加えた。次に、得られた混合物を１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（６Ｌ）中のＩ２（４．８２ｋｇ）の溶液を滴下して加えた。添加の後、反応混合物を３０分間撹拌し、次に、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０Ｌ）でクエンチし、２０〜２５℃に温めた。相を分離した。水性相をＥＡ（２×１０Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２×８Ｌ）、塩水（８Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４Ｌ）中でスラリー化し、ろ過し、乾燥させて、３−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン１ｃ（２．２ｋｇ、収率６８％）を得た。
【０１３６】
工程ｂ
【化１３４】
2022502388.tif 000136
ＤＭＳＯ（４８Ｌ）中の化合物１ｃ（８ｋｇ）の溶液中に、一晩、８０℃で、ＮＨ３（ガス）を通した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１４０Ｌ）に加えた。固体を収集し、水（２５Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、Ｚ１７ｂ（６．９１ｋｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｓ，２Ｈ）．
【０１３７】
工程ｃ
【化１３５】
2022502388.tif 000137
ＤＣＭ（１５Ｌ）中の２−アミノ−６−クロロ−ピラジン１ａ（１ｋｇ、７．６９ｍｏｌ）の溶液を加熱還流させ、それに、ＮＢＳ（４１７ｇ）を、１時間の間に少しずつ充填した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を、水（３Ｌ）及び塩水（３Ｌ）で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｚ１７ｆ（３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン）（１８０ｇ、１１％の収率）を得た。
【０１３８】
工程ｄ
【化１３６】
2022502388.tif 000138
１，４−ジオキサン（４０Ｌ）中の３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミンＺ１７ｆ（６．０ｋｇ、２８．７８ｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、室温で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６４．５６ｇ、２８７．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３３ｇ、５７５．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７．４４ｋｇ、５７．５６ｍｏｌ）を加えた。さらに３０分間、窒素でパージした後、３−メルカプトプロパン酸メチル（３．８１ｋｇ、３１．７０ｍｏｌ）を加えたところ、オレンジ色の混合物が暗色化した。混合物を９０℃に加熱した。ＨＰＬＣは、出発材料の完全な転化を示した。混合物をおよそ室温に冷まし、次に、ＥｔＯＡｃ（４０Ｌ）で希釈した。撹拌しながら３０分間エージングした後、混合物全体をろ過し、固体をＥｔＯＡｃ（３×１５Ｌ）で洗浄した。組み合わされたオレンジ色のろ液を濃縮乾固させ、固体残渣をＤＣＭ（４５Ｌ）中で懸濁させた。混合物を３５〜４０℃に加熱し、全ての固体が溶解されるまで１時間撹拌した。次に、ｎ−ヘプタン（４５Ｌ）を滴下して加えた。完全な添加の後、混合物を、１時間にわたって撹拌しながら１５〜２０℃に冷却した。固体を真空ろ過によって収集し、固体を、低温の１：１のＤＣＭ／ヘプタン（２５Ｌ）、次に、ヘプタン（２５Ｌ）（ＰＳＣ−２）で洗浄した。固体を週末にかけて乾燥させて、Ｚ１７ｄ（５．３２ｋｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８３（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｂｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）．
【０１３９】
工程ｅ
【化１３７】
2022502388.tif 000139
ＴＨＦ（７０Ｌ）中のＺ１７ｄ（８．０ｋｇ、アッセイ９５％、３０．６８ｍｏｌ）の溶液に、室温でＥｔＯＮａ（７７６ｇのＮａ及び１３．６ＬのＥｔＯＨから調製される）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、混合物を、湿潤した黄色の固体になるまで回転蒸発によって濃縮し、残渣をＤＣＭ（４０Ｌ）中で懸濁させた。混合物を、１６時間にわたってＮ２下で撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、ろ液が無色になるまで（ＰＳＣ−２）、ケーキをＤＣＭ（約１５Ｌ）で洗浄した。次に、固体を減圧下で乾燥させて、Ｚ１７ｃ（６．９３ｋｇ、ｑＮＭＲ  ７２％、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ＝７．３７（ｓ，１Ｈ）．
【０１４０】
工程ｆ
【化１３８】
2022502388.tif 000140
１，４−ジオキサン（７２Ｌ）中のＺ１７ｃ（６．９５ｋｇ、アッセイ７２％、２７．２３ｍｏｌ）の混合物に、キサントホス（２３３ｇ、４１１ｍｍｏｌ、０．０１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｇ、２０６ｍｍｏｌ、０．００７５当量）、Ｚ１７ｂ（７．１３ｋｇ、２８．０２ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．０２ｋｇ、５４．４６ｍｏｌ）を加えた。系を空にし、窒素ガスで３回パージした。混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたって６５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０Ｌ）を加え、ろ過した。ケーキをＥＡ（２５Ｌ）で洗浄した。ろ液をＥＡ（４×２０Ｌ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをケーキと組み合わせた。次に、ＤＣＭ（６０Ｌ）を粗生成物に加え、２５−３０℃で１８時間撹拌し、次に、ろ過した。ろ過ケーキを、４時間にわたってＣＨ２Ｃｌ２（３０Ｌ）でスラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキを、１６時間にわたってＣＨ２Ｃｌ２（３０Ｌ）中でスラリー化し、ろ過した。次に、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて、Ｚ１７ａ（３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン；９．１ｋｇ、８４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，２Ｈ）、６．４０（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）．
【国際調査報告】
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