【手続補正書】
【提出日】平成21年12月24日(2009.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009522277.tif 000001
〔式中、
各Ｒ１は、独立して、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているＣ３−１０員シクロ脂肪族または所望により置換されている４から１０員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(ただし、少なくとも１個のＲ１が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該Ｒ１がフェニル環の３位または４位に結合している)；
Ｒ２は水素、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−６シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
環Ａは、所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Ｃ＊に隣接している環Ａの原子は炭素原子であり；
各Ｒ４は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり；そして
ｎは１、２、３、４、または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
フェニル環の３位または４位に結合している１個のＲ１が、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、ＲＡが−ＺＡＲ５であり；ここで、各ＺＡが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−Ｂ(ＯＨ)２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして各ＲＢが、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
フェニル環の３位または４位に結合している１個のＲ１が、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
フェニル環の３位または４位に結合している１個のＲ１が、１個のＲＡで置換されているフェニルであり、ここで、ＲＡが−ＺＡＲ５であり；各ＺＡが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＺＡの１炭素単位が−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、またはハロである、請求項２から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
フェニル環の３位または４位に結合している１個のＲ１が、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
フェニル環の３位または４位に結合している１個のＲ１が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが１個のＲＡで置換されており、ここで、ＲＡが−ＺＡＲ５であり；各ＺＡが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＺＡの１炭素単位が−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、またはハロである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が：
【化２】
2009522277.tif 000002
〔式中、
Ｗ１は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、または−ＣＨ２−であり；そして
ＤはＨ、ヒドロキシ、所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているアミノである。〕
である、請求項２から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＤがＯＨ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているアミノである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄが所望により置換されている式
【化３】
2009522277.tif 000003
〔式中、ＡおよびＢの各々は、独立してＨ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロ脂肪族、所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族、アシル、スルホニルであるか、または
ＡおよびＢは、一体となって所望により置換されている３−７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
のアミノである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が：
【化４】
2009522277.tif 000004
〔式中、
Ｗ１は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、または−ＣＨ２−であり；
ＡおよびＢの各々は、独立してＨまたは所望により置換されているＣ１−６脂肪族であるか；または
ＡおよびＢは、一体となって、所望により置換されている４−７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
ＡがＨであり、そしてＢが所望により１個、２個または３個のハロ、オキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているヒドロキシアルキル、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているアルコキシアルキル、所望により置換されているシクロ脂肪族、アミノ、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールで置換されているＣ１−６脂肪族である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡおよびＢが、窒素原子と一体となって、所望により置換されている３−７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
ＡおよびＢが、窒素原子と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジン−３−イル、および１,４−ジアゼパン−１−イルを形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ヘテロシクロ脂肪族環が、所望により１個、２個または３個のハロ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミド、またはカルボキシで置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａが非置換Ｃ３−７シクロ脂肪族または３−８員ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ａが非置換シクロプロピル、非置換シクロペンチル、非置換シクロヘキシル、または非置換テトラヒドロピラニルである、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ａが非置換シクロプロピルである、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各ＺＣが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＣの２個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−；各Ｒ８は、独立してＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３で置き換えられており；そして各ＲＣが、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されているアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されているフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されているヘテロアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が
【化５】
2009522277.tif 000005
から選択される１個である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
式II：
【化６】
2009522277.tif 000006
〔式中、
各Ｒ１は、独立して、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている３から１０員シクロ脂肪族、または所望により置換されている４から１０員ヘテロシクロ脂肪族であり、その各々は、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されており；
各ＲＡは−ＺＡＲ５であり、ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；
各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣ１−４脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、フェニル、またはヘテロアリールであり、この各々は所望により置換されているか、またはＲ２は水素であり；
環Ａは、所望により置換されているＣ３−７シクロ脂肪族または所望により置換されているＣ３−７ヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Ｃ＊に隣接している環Ａの原子は炭素原子であり、そして該環Ａは、所望により１個、２個または３個の−ＺＢＲ７で置換されており、ここで、各ＺＢは、独立して結合、または所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−４脂肪族鎖であり、ここで、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；
各Ｒ７は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
各Ｒ４は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されており、ここで、各ＺＣは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−で置き換えられており；
各Ｒ８は、独立してＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
各ＲＣは、独立して所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；そして
各ｎは１−４である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
ＺＡが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの１炭素単位が、所望により−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲＢ−、または−ＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＺＡが、所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの１炭素単位が、所望により−ＳＯ２−で置き換えられている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が、所望により置換されているヘテロアリールまたは所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、そしてＲ５が、１環窒素を介して直接−ＳＯ２−に結合している、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ａが非置換シクロプロピルである、請求項２８から３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が式IIｃ：
【化７】
2009522277.tif 000007
〔式中、
Ｔは所望により置換されているＣ１−２脂肪族鎖であり、ここで、各炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｂ(ＯＨ)−、または−Ｂ(Ｏ(Ｃ１−６アルキル))−で置き換えられており；
Ｒ１の各々は、独立して所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている３から１０員シクロ脂肪族、所望により置換されている４から１０員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり；
各ＲＡは、独立して−ＺＡＲ５であり、ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；
各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるか；
または２個のＲＡが、それらが結合している原子と一体となって、３個までの環員が独立してＯ、ＮＨ、ＮＲＢ、およびＳから成る群から選択される３−８員の飽和、一部不飽和または芳香族環であり(ただし、１個のＲＡは炭素３”または４”に結合している)；
各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；そして
ｎは２または３である(ただし、ｎが３であるとき、最初のＲ１は、ＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合し、そして、２番目のＲ１はＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している)〕。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｔが−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、
【化８】
2009522277.tif 000008
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
１個のＲ１が−ＺＥＲ９であり、ここで、各ＺＥが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＥの２個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、または−ＳＯ２ＮＲＥ−で置き換えられており；
各Ｒ９が、独立して水素、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；そして
各ＲＥが、独立して所望により置換されているＣ１−８脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
１個のＲ１が、ＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
他のＲ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−(イソプロピル)、−Ｏ−(ｔｅｒｔ−ブチル)、および−ＯＣＦ３から成る群から選択され、そしてＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
１個のＲＡが−ＺＡＲ５であり；ここで、ＺＡがＣＯＮＨ、ＣＯＮ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２、ＳＯ、またはＣＯから選択される、請求項３５から３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＺＡがＣＯＮＨであり、そしてＲ５がＨ、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−１０シクロ脂肪族、または所望により置換されている３−８員ヘテロシクロアルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、３−メチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−(ジメチルアミノ)エチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−(シクロヘキセン−１−イル)エチル、３−(モルホリン−４−イル)プロピル、２−(モルホリン−４−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、２−(ピリド−２−イル)エチル、(１−エチル−ピロリジン−２−イル)メチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、１−ヒドロキシメチルブチル、１−ヒドロキシメチルペンチル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル、２,２−ジメチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル、１,１−ジ(ヒドロキシメチル)エチル、１,１−ジ(ヒドロキシメチル)プロピル、３−エトキシプロピル、２−アセトアミノエチル、２−(２'−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２,３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−シアノエチル、アミノホルミルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ＺＡが−ＣＯＮ(Ｃ１−６アルキル)−であり、そしてＲ５が所望により置換されているＣ１−６脂肪族または所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＺＡが−ＣＨ２ＮＨＣＯ−であり、そしてＲ５が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５がメチル、エチル、１−エチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、(２'−メトキシエトキシ)メチル、(２'−メトキシ)エトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、またはピラジニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＺＡが−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ−であり、そしてＲ５が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２−メチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、またはシクロペンチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＺＡがＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５がＨ、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族、または所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、または３−８員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により１−３個のハロ、オキソ、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族、所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているＣ６−１０アリール、所望により置換されている５−１０員ヘテロアリール、所望により置換されているアルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、またはアシルで置換されている、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３,３−ジメチルブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２、ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、フリルメチル、(５−メチルフリル)−メチル、２−ピロリジニルエチル、２−(１−メチルピロリジニル)−エチル、２−(モルホリン−４−イル)−エチル、３−(モルホリン−４−イル)−プロピル、Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２、２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル、３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−プロピル、２−(ピリジン−２−イル)−エチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＺＡがＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)であり、そしてＲ５が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族または所望により置換されているシクロ脂肪族である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５１】
ＺＡがＣＨ２ＮＨＳＯ２であり、そしてＲ５が所望により置換されているＣ１−６脂肪族である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５２】
ＺＡがＣＨ２Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)ＳＯ２であり、そしてＲ５が所望により置換されているＣ１−６脂肪族である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５３】
ＺＡがＳＯであり、そしてＲ５が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５４】
ＺＡがＳＯ２であり、そしてＲ５が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族または所望により置換されている３−８員ヘテロ環式である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルまたは３−８員ヘテロシクロ脂肪族であり；この各々は、所望により１個、２個または３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、カルボニル、アミノ、またはカルボキシで置換されている、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
ＺＡがＳＯ２であり、そしてＲ５がメチル、エチル、イソプロピル、
【化９】
2009522277.tif 000009
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
ＺＡがＣＯであり、そしてＲ５がアミノ、所望により置換されているＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖脂肪族、または所望により置換されている３−８員ヘテロ環式である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５８】
ＺＡがＣＯであり、そしてＲ５がジ−(２−メトキシエチル)アミノ、ジ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ、
【化１０】
2009522277.tif 000010
である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
ＺＡが−ＮＨＣＯ−であり、そしてＲ５がＣ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族であり；この各々は、所望によりオキソ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されている、請求項３９に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５がメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、(モルホリン−４−イル)−メチル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、エトキシ、ジメチルアミノ、またはモルホリン−４−イルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
１個のＲＡが炭素３”または４”に結合している、請求項３９から６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
第二のＲＡがＨ、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲＢＲＢ、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲＢ、−ＳＯ２−ＲＢ、−ＮＲＢ−ＳＯ２−ＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＢＲＢ、−Ｃ(Ｏ)ＲＢ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＢ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲＢ、−ＮＲＢＣ(Ｏ)ＯＲＢ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢＲＢから成る群から選択され；ここで、ｒが０、１、または２であり；そして各ＲＢが、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
第二のＲＡがＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、テトラゾール−５−イル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、１,３−ジオキソ−イソインドリン−２−イルメチル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２から成る群から選択される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
ｎが２であり；Ｒ１がＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合しているＲ１であり；１個のＲＡが炭素４”に結合している、請求項３４から６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１がＨ、ハロ、ＣＦ３、またはＣ１−６脂肪族、−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、Ｃ３−５シクロアルキル、１個の酸素原子を含む３−６員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、およびアミノカルボニルから選択される所望により置換されている基であり；ここで、該Ｃ１−６脂肪族、−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、Ｃ３−５シクロアルキル、１個の酸素原子を含む３−６員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、またはアミノカルボニルは、所望によりハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、またはアミノ、Ｃ１−６脂肪族、アルコキシ、アミド、Ｃ３−８シクロ脂肪族、３−１０員ヘテロ環式脂肪族、Ｃ６−１０アリール、および５−１０員ヘテロアリールから成る群から選択される基で置換されており、その各々はさらに所望により１−３個のハロまたはヒドロキシで置換されている、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
炭素４”に結合していないＲＡがＨ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＮＨ２である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
表１の化合物番号１−１２０５の一つに示される構造を有する、化合物。
【請求項６８】
(ｉ)請求項１−６７のいずれか１項に記載の化合物；および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項６９】
所望によりさらに粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲモジュレーター、または栄養剤(nutritional agent)を含む、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
ＡＢＣトランスポーター活性を調節する方法であって、該ＡＢＣトランスポーターと、式(Ｉ)：
【化１１】
2009522277.tif 000011
〔式中、
各Ｒ１は、独立して、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているＣ３−１０員シクロ脂肪族、所望により置換されている４から１０員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(但し、少なくとも１個のＲ１が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該Ｒ１がフェニル環の３位または４位に結合している)；
各Ｒ２は水素、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−６シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
環Ａは所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Ｃ＊に隣接している環Ａの原子は炭素原子であり、該環Ａは、所望により１個、２個または３個の置換基で置換されており；
各Ｒ４は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり；そして
各ｎは１、２、３、４、または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項７１】
ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
患者における疾患を処置するかその重症度を軽減する方法であって、該疾患が嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠乏、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症(chylomicronemia)、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞疾患／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス(glycanosis)ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨(neurophyseal)ＤＩ、腎性(neprogenic)ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症(spinocerebullar ataxia)Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(dentatorubal pallidoluysian)、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質進行性欠乏による)、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択され、該方法が、該患者に有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７３】
インビトロまたはインビボで生物学的サンプルのＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性の測定に使用するキットであって：
(ｉ)請求項１から６７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物；および
(ii)ａ)該化合物と該生物学的サンプルを接触させ；そして
ｂ)該ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定する
ための指示
を含む、キット。
【請求項７４】
さらに
ａ)付加的組成物と生物学的サンプルを接触させ；
ｂ)該付加的化合物の存在下、該ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定し；そして
ｃ)該付加的化合物存在下のＡＢＣトランスポーター活性と、式(Ｉ)の組成物の存在下のＡＢＣトランスポーターの密度を比較する
ための指示を含む、請求項７３に記載のキット。
【請求項７５】
ＣＦＴＲの密度の測定に使用するための、請求項７３または７４に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
上記の通り、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠損が、発生期タンパク質の正しい折り畳みを妨げると考えられており、その結果本変異タンパク質がＥＲを出ることができず、原形質膜に移動できないと考えられている。結果として、不十分な量の成熟タンパク質が原形質膜に存在し、上皮性組織内のクロライド輸送が顕著に低下する。実際、ＥＲ機構によるＡＢＣトランスポーターの不完全なＥＲ処理によるこの細胞現象はＣＦ疾患だけでなく、広範囲の他の孤立性および遺伝性疾患の根底をなすことが示されている。ＥＲ機構が機能不全となり得る二つの機序は、分解に至るタンパク質のＥＲ輸出のカップリングの喪失、またはこれらの不完全／ミスフォールドタンパク質のＥＲ蓄積のいずれかによる[Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745- 751(1999);Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7(2003);Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222(2002);Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469(2000);Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198(1999)]。ＥＲ機能不全の第一クラスと関連する疾患は、嚢胞性線維症(上記のようなミスフォールドΔＦ５０８−ＣＦＴＲによる)、遺伝性気腫(ａ１−アンチトリプシン；非Ｐｉｚ変異体による)、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症(リソソーム処理酵素による)、サンドホフ／テイ・サックス(β−ヘキソサミニダーゼによる)、クリグラー・ナジャーII型(ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼによる)、多腺性内分泌障害／高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病(インスリン受容体による)、ラロン小人症(成長ホルモン受容体による)、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症(プレプロ副甲状腺ホルモンによる)、黒色腫(チロシナーゼによる)である。ＥＲ機能不全の後者の暮らすと関連する疾患は、グリカノーシス(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫(α１−アンチトリプシン(ＰｉＺ変異体による)、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症(Ｉ、II、IV型プロコラーゲンによる)、遺伝性低フィブリノゲン血症(フィブリノゲンによる)、ＡＣＴ欠乏(α１−アンチキモトリプシンによる)、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨(neurophyseal)ＤＩ(バソプレッシンホルモン／Ｖ２−受容体による)、腎性(neprogenic) ＤＩ(アクアポリンIIによる)、シャルコー・マリー・トゥース症候群(末梢ミエリンタンパク質２２による)、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病(βＡＰＰおよびプレセニリンによる)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症(spinocerebullar ataxia)Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(dentatorubal pallidoluysian)、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質進行性欠乏による)、ファブリー病(リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる)およびトロイスラー・シャインカー症候群(Ｐｒｐ処理欠乏による)である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠乏、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞疾患／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病を含み、これに限定されない種々の疾患、障害または状態を処置するかその重症度を軽減するために有用である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
句“ＡＢＣトランスポーター仲介疾患を処置するかまたは重症度を軽減する”は、ＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲ活性が原因の疾患の直接の処置およびＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲアニオンチャネル活性が直接原因ではない疾患の症状の軽減の両方を意味する。症状がＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲ活性により影響され得る疾患の例は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病を含み、これに限定されない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
ここで使用する句“安定なまたは化学的に実行可能な”は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、およびここに開示の目的の一つ以上のための使用を慣用にする条件に付されたときに、実質的に変わらない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
ある好ましい態様において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質進行性欠乏による)、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群の処置方法を提供し、該哺乳動物に有効量の式(Ｉ)の化合物を含む組成物、または上記のようなその好ましい具体例を投与する工程を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８５】
本発明によって、化合物または薬学的に許容される組成物の“有効量”は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群の１種以上を処置するまたは重症度を軽減するのに有効な量である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８６】
本発明の方法に従って、化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群の１種以上を処置するまたは重症度を軽減するのに有効な任意の量かつ任意の投与経路を使用して、投与できる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９６】
活性化合物はまた、上記の通り１種以上の賦形剤とのマイクロ封入された形でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、コーティングおよび殻、例えば腸溶性コーティングおよび他の医薬製剤分野で既知のコーティングを施し得る。このような固体投与形態において、活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合できる。そのような投与形態は、その通常の粒子と同様、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば打錠平滑剤および他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含み得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態はまた緩衝剤を含み得る。それらは、所望により不透明化剤を含み得て、活性成分(複数もある)を腸管の特定部位でのみまたはそこに優勢に放出する、および／または遅延形態で放出するような組成物でもあり得る。包埋組成物の例は、重合性物質および蝋を含む。類似のタイプの固体組成物も、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用し、軟または硬充填ゼラチンカプセルにおける増量剤として用い得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４７】
【表１０５】
2009522277.tif 000012
【表１０６】
2009522277.tif 000013
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４９】
工程ｂ：(４'−アミノメチル−ビフェニル−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ(５００mL)およびＮＨ３.Ｈ２Ｏ(１０mL)中の(４'−シアノ−ビフェニル−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.６ｇ、２６mmol)およびラネイＮｉ(１ｇ)の懸濁液を、５０psiのＨ２下、５０℃で６時間水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮乾固して、(４'−アミノメチル−ビフェニル−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それを直接次工程に使用した。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５１】
工程ｄ：Ｎ−((３'−アミノビフェニル−４−イル)メチル)メタンスルホンアミド
[４'−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５ｇ、１３mmol)のＨＣｌ／ＭｅＯＨ(４Ｍ、１５０mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固した、残渣をエーテルで洗浄して、標的化合物Ｎ−((３'−アミノビフェニル−４−イル)メチル)メタンスルホンアミドをそのＨＣｌ塩(３.０ｇ、７１％)として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 7.54-7.71(m, 6 H), 7.46(d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.36(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.19(s, 2 H), 2.87(s, 3 H). MS(ESI)m/e(M+H+):277.0。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９１】
製造例３７：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２−フルオロ−２'−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化７９】
2009522277.tif 000014
工程ａ：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(５.０ｇ、１３mmol)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(４.１ｇ、１６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.６６ｇ、０.８１mmol)、およびＤＭＦ(１００mL)を、オーブン乾燥したＫＯＡｃ(３.９ｇ、４０mmol)を含むフラスコに添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した(〜４０％変換)。混合物を環境温度に冷却し、揮発物を真空下除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、濾過し、ＳｉＯ２カラム(７５０ｇのＳｉＯ２)に載せた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(０−２５％、７０分、２５０mL／分)で溶出して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(１.５ｇ、２７％)および未反応出発物質：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(３.０ｇ)を得た。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９６】
製造例３９：５−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ２,Ｎ４',Ｎ４'−トリメチルビフェニル−２,４'−ジカルボキサミド
【化８１】
2009522277.tif 000015
工程ａ：５−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−４'−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−２−カルボン酸
メチル５−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−４'−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−２−カルボキシレート(８４mg、０.２０mmol)をＤＭＦ(２.０mL)に１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(１.０mL)と共に溶解し、マイクロ波で１５０℃で１０分照射した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、５−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−４'−(ジメチルカルバモイル)−ビフェニル−２−カルボン酸(７.３mg、８％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７２.５、実測値４７３.３(Ｍ＋１)＋；保持時間２.７９分。