【手続補正書】
【提出日】平成22年4月27日(2010.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
“Smoothened機能獲得型”は、Smo遺伝子の異常な修飾または変異、または、該遺伝子の発現量の増加の結果、細胞をヘッジホッグタンパク質と接触させるのに似た表現型をもたらすこと、例えばヘッジホッグ経路の異常な活性化をもたらすことを言う。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
シグナル伝達分子のヘッジホッグ・ファミリーのメンバーは、脊椎動物の発生の際の多くの重要な短時間および長時間パターン形成過程に介在する。パターン形成は、それによって胚細胞が分化された組織の秩序立てた空間配置を形成する活動である。高次生物の身体的な複雑性は、細胞の内在系および細胞の外因性シグナルの相互作用により胚発生において生じる。誘導性相互作用は、脊椎動物の発生における身体計画の最も初期の確立からの胚のパターン形成、臓器系のパターン形成、組織の分化の間の多様な細胞のタイプの形成に必須である。発生の細胞相互作用の効果は変化する：応答細胞が、応答細胞の非誘導状態および誘導状態の双方で異なる細胞を誘導することによって、細胞の分化の１つの経路から他の経路にそらす(誘導)。ある場合には、細胞は、その近傍の細胞をそれ自身のように分化するよう誘導し(同一遺伝子誘導)；他の場合には、細胞はその近傍の細胞をそれ自身のように分化することを阻害する。発生の初期において、細胞相互作用は連続的であり、その結果、２種の細胞のタイプの間での初期誘導が、多様性の進行的増幅を導く。さらに、誘導性相互作用が、胚だけではなく成熟細胞でも起こり、そして形態形成パターンを確立し維持するよう作用し、さらに分化を誘導し得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
不活性なヘッジホッグシグナル伝達経路では、膜貫通型タンパク質受容体 Patched (Ptc)が、７回膜貫通型タンパク質であるSmoothened (Smo)の活性を阻害している。Ｈｈシグナルタンパク質の下流成分である転写因子Gliは、Fused and Suppressor of fused (Sufu)を含む細胞質タンパク質との相互作用により核に移入するのを防げられる。その結果、ヘッジホッグ標的遺伝子転写の活性化が抑制される。経路の活性化は、３種の哺乳動物のリガンド(Dhh、ShhまたはIhh)の何れかとPtcとの結合により開始される。リガンドの結合は、Smoの抑制の反転を生じ、それにより、転写因子Gliの活性型の核への移動を起こすカスケードを活性化する。核のGliは、PtcおよびGli自身を含む標的遺伝子の発現を活性化する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
上昇したヘッジホッグシグナルの伝達レベルは、癌形成の開始に重要であり、腫瘍の生存に必要である。これらの癌は、前立腺癌 (“Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis”, Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 2004 Oct 7;431(7009):707-12; “Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling”, Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz i Altaba A., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Aug 24;101(34):12561-6)、乳癌 (“Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer”, Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):6071-4)、髄芽種 (“Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade”, Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 2002 Aug 30;297(5586):1559-61)、基底細胞癌(“Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions”, Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 15;100(8):4616-21; “Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma”, Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1998 Jan 1;391(6662):90-2)、膵臓癌(“Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis”, Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):851-6; “Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours”, Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):846-51)、および、小細胞肺癌 (“Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer”, Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB., Nature. 2003 Mar 20;422(6929):313-7)を含み、これらに限定されない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
本発明の化合物は、医薬組成物として、何れかの慣用的な経路によって、特に経腸で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または、非経腸で、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、局所で、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻剤または坐剤の形態で投与され得る。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤とくみ合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の方法で、混合、造粒、または被覆法によって製造され得る。例えば、経口組成物は、以下の成分と共に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る：ａ) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；ｂ) 滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤については、さらに、ｃ) 結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；望ましいならばｄ) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、あるいは発泡性混合物；および／またはｅ) 吸着剤、着色料、風味剤および甘味料。注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり得る。そして、坐剤は、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造され得る。該組成物は、滅菌されていてもよく、および／またはアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿化剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩、および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、それらはまた、他の治療に有益な物質を含んでもよい。経皮適応に適当な製剤は、担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば経皮デバイスは、裏打ち材、所望により担体と共に本化合物を含むリザーバー、所望により本化合物を宿主の皮膚に制御され且つ予め定められた速度で長時間に亘って送達する速度制御障壁、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含む包帯の形態である。例えば皮膚および眼への局所適用に適当な製剤は、好ましくは、当技術分野で周知の水性の溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、溶解剤、安定剤、張力増加剤、緩衝剤、および保存料を含んでもよい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
本発明の化合物の合成における追加的プロセス
本発明の化合物は、遊離塩基形の本化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造され得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の本化合物を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって製造され得る。