(57)【要約】本開示は、Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）阻害剤であり、したがってＳＨＰ２の阻害によって処置可能な疾患の処置に有用な、ある特定の三置換ヘテロアリール誘導体を提供する。また、このような化合物を含有する医薬組成物、およびこのような化合物を調製するためのプロセスが提供される。本開示は、Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）阻害剤であり、したがってＳＨＰ２の阻害によって処置可能な疾患の処置に有用な、ある特定の三置換ヘテロアリール誘導体を提供する。また、このような化合物を含有する医薬組成物およびこのような化合物を調製するためのプロセスが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ’）の化合物
【化２６８】
2022501430.tif 000291
［式中、
環Ａ１は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている縮合三環式ヘテロアリールまたはシクロアルキル縮合二環式ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいは
ＲｃおよびＲａが、縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成することができ、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、ＮもしくはＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化２６９】
2022501430.tif 000292
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化２７０】
2022501430.tif 000293
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ｎが２である場合には、ＣＨ２の１つは、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置き換えられていてもよく、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
ＲｅおよびＲｅ１は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノもしくはオキソであり、または
ＲｅおよびＲｅ１が、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｅおよびＲｅ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができ、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、前記第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成することができ、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリール自体またはヘテロアラルキルの一部としてのヘテロアリール、およびヘテロシクリル自体またはヘテロシクロアルキルの一部としてのヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化２７１】
2022501430.tif 000294
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／もしくはＲｏで置換されており、または
ＲｎおよびＲｏが、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｎおよびＲｏは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成する］、または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ’）の構造
【化２７２】
2022501430.tif 000295
［式中、環Ａは、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている縮合三環式ヘテロアリールである］
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式（ＩＡ）
【化２７３】
2022501430.tif 000296
［式中、
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、−ＣＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
【化２７４】
2022501430.tif 000297
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化２７５】
2022501430.tif 000298
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノまたはオキソであり、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、前記第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成することができ、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリール自体またはヘテロアラルキルの一部としてのヘテロアリール、およびヘテロシクリル自体またはヘテロシクリルアルキルの一部としてのヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化２７６】
2022501430.tif 000299
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］、または
薬学的に許容されるその塩を有する、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の構造
【化２７７】
2022501430.tif 000300
を有する、請求項２もしくは３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式（ＩＶ）の構造
【化２７８】
2022501430.tif 000301
を有する、請求項２もしくは３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式（Ｖ）の構造
【化２７９】
2022501430.tif 000302
を有する、請求項２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式（ＶＩ）の構造
【化２８０】
2022501430.tif 000303
を有する、請求項２もしくは３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、水素である、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、重水素である、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｌが、Ｓである、請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｌが、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である、請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、ヒドロキシアルキルである、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、ヒドロキシメチルである、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、−ＣＤ２ＯＨである、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、アルキルである、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、ハロである、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
【化２８１】
2022501430.tif 000304
が、式（ａ）の環
【化２８２】
2022501430.tif 000305
である、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
【化２８３】
2022501430.tif 000306
が、
【化２８４】
2022501430.tif 000307
である、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
【化２８５】
2022501430.tif 000308
が、
【化２８６】
2022501430.tif 000309
であり、
式中、
Ｒ３が、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されている、
請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
ｚが、０であり、Ｒ３が、アミノメチルであり、Ｒ４が、メチルである、請求項１９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
【化２８７】
2022501430.tif 000310
が、
【化２８８】
2022501430.tif 000311
であり、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化２８９】
2022501430.tif 000312
を形成する、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
【化２９０】
2022501430.tif 000313
が、
【化２９１】
2022501430.tif 000314
である、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
ＲａおよびＲｂが、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから選択され、Ｒｃが、水素または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’が、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである、請求項２〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
ＲａおよびＲｂが、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、およびシアノから選択され、Ｒｃが、水素である、請求項２〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
環Ａが、式（ｄ）の縮合三環式ヘテロアリールであって
【化２９２】
2022501430.tif 000315
［式中、
ｔは、０、１、または２であり、
環Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＳＯ２から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、４〜７員の複素環であり、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮである］、
Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている縮合三環式ヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂが、独立に、水素、アミノ、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシであり、または
ＲａおよびＲｃが、同じ炭素原子に結合している場合、ＲａおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができる、
請求項２〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
環Ａが、
【化２９３】
2022501430.tif 000316
である、請求項２５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
環Ａが、式（ｄ）の縮合三環式ヘテロアリールであり
【化２９４】
2022501430.tif 000317
［式中、
ｔは、０、１、または２であり、
環Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＳＯ２から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、４〜７員の複素環であり、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮである］、
Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている、
請求項２〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
環Ａが、
【化２９５】
2022501430.tif 000318
である、請求項２７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
患者におけるＳＨＰ２の阻害によって処置可能な疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする前記患者に、治療有効量の請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含むか、あるいはこのような処置を必要とする前記患者に、請求項１もしくは２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項３１】
前記疾患が、がんである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんが、肺がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、腎臓がん、乳がん、膵炎、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、黒色腫、および急性骨髄性白血病から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患が、ヌーナン症候群およびレオパード症候群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年９月１８日出願の米国仮出願第６２／７３３，０６１号、２０１８年１０月２３日出願の米国仮出願第６２／７４９，６５５号、２０１９年２月２６日出願の米国仮出願第６２／８１０，９１１号、２０１９年８月６日出願の米国仮出願第６２／８８３，１２０号、および２０１９年８月６日出願の米国仮出願第６２／８８３，１２１号の利益を請求する国際出願であり、それらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）阻害剤であり、したがってＳＨＰ２の阻害によって処置可能な疾患の処置に有用な、ある特定の三置換ヘテロアリール誘導体を提供する。また、このような化合物を含有する医薬組成物およびこのような化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【背景技術】
【０００３】
ＳＨＰ２は、様々な組織および細胞型において普遍的に発現する非受容体タンパク質ホスファターゼである（総説についてはＴａｊａｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１６  ５８（１０）：５０９−２５、Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  ＫＳ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１０  １０６：５３−８９を参照されたい）。ＳＨＰ２は、そのＮＨ２末端における２つのＳｒｃホモロジー２（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）ドメイン、触媒ＰＴＰ（タンパク質−チロシンホスファターゼ）ドメイン、および調節的特性を有するＣ末端テールから構成される。基底状態では、ＳＨ２ドメインとＰＴＰドメインの間の分子間相互作用が、触媒ポケットに基質を入れないようにして、ＳＨＰ２を閉鎖された自己阻害状態のコンホメーションに維持する。リン−チロシンモチーフを有するＳＨＰ２活性化タンパク質は、刺激に応答してＳＨ２ドメインに結合し、ＳＨＰ２の活性部位の露出および酵素的活性化をもたらす。
【０００４】
ＳＨＰ２は、増殖、分化、細胞周期維持および運動性を含めた基礎的細胞機能において重要な役割を果たす。ＳＨＰ２は、その関連シグナル伝達分子を脱リン酸化することによって、広範な増殖因子、サイトカイン、およびホルモンに応答する複数の細胞内シグナル伝達経路を調節する。ＳＨＰ２が関与する細胞シグナル伝達プロセスには、ＲＡＳ−ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）経路、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシトール３−キナーゼ）−ＡＫＴ経路、およびＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路が含まれる。
【０００５】
ＲＡＳ−ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、腫瘍の形成および維持に非常に重要である。ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）、ＳＨＰ２、ＮＦ１、ＲＡＳ、またはＲＡＦを含めたこの経路の様々な構成成分をコードする遺伝子は、がんにおいて変異し、ＭＡＰＫシグナル伝達の上方調節をもたらす。ＳＨＰ２はまた、この経路でシグナルを増強する役割を果たし、ＲＴＫの下流およびＲＡＳの上流で作用する。ＲＴＫ駆動型のがん細胞は、生存のためにＳＨＰ２に依存することが実証された。したがって、ＳＨＰ２阻害は、ＲＴＫ駆動型のがんの妥当な処置として提案されてきた（Ｐｒａｈａｌｌａｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １２，  １９７８−１９８５  （２０１５）、Ｃｈｅｎ  ＹＮ，  Ｎａｔｕｒｅ  ５３５，  １４８−１５２（２０１６）を参照されたい）。
【０００６】
ＲＡＳ−ＭＡＰＫ経路に沿った様々なノードを標的にする薬理学的薬剤、例えばがんを処置するためのＲＴＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、およびＭＥＫ阻害剤を開発するために、多くの努力がなされてきた。これらの薬剤は、初期の良好な有効性を実証するが、これらの薬剤に対して抵抗性が頻繁に生じている。抵抗性の共通機序の１つは、ＭＡＰＫシグナル伝達の再活性化を促すＲＴＫの活性化を伴う。ＳＨＰ２は、複数のＲＴＫの下流でシグナル伝達に必要とされるので、ＳＨＰ２阻害は、ＭＡＰＫ経路を標的にするがん薬物に対する抵抗性を防止するための一般的な戦略を提供することができる。前臨床モデルにおける近年の研究では、ＳＨＰ２阻害が抵抗性を克服し、ＡＬＫ阻害剤（Ｄａｒｄａｅｉ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２４，  ５１２−１７  （２０１８）を参照されたい）、ＭＥＫ阻害剤（Ｍａｉｎａｒｄｉ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２３−９  （２０１８）、Ｒｕｅｓｓ，  Ｄ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２４−８  （２０１８）、Ｗｏｎｇ，  Ｇ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２２−ｘ  （２０１８）、Ｆｅｄｅｌｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ｐｉｉ：  ＣＤ−１８−０４４４．  ｄｏｉ：  １０．１１５８／２１５９−８２９０．ＣＤ−１８−０４４４  （２０１８）を参照されたい）、またはＢＲＡＦ阻害剤（Ｐｒａｈａｌｌａｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １２，  １９７８−１９８５  （２０１５）を参照されたい）と組み合わされると、相乗的治療効果をもたらすことが示されている。特に、ＭＥＫ／ＳＨＰ２の組合せ阻害は、最も頻繁に変異した癌遺伝子であるＫＲＡＳによって駆動されたがんを処置する潜在可能性を有することが同定されている。数年にわたる努力にもかかわらず、ＫＲＡＳを直接標的にする阻害剤は、臨床用途のための開発にはまだ成功していない。ＫＲＡＳの下流エフェクターであるＭＥＫの阻害は、ＭＡＰＫシグナル伝達を過渡的に抑制しただけであった。ＭＥＫ／ＳＨＰ２二重阻害の発見は、ＫＲＡＳ駆動型のがんをより良く理解し、治療標的にするための長期努力において重要な進歩である。
【０００７】
ＳＨＰ２が果たす必須の生理的機能を考慮すると、ＳＨＰ２の調節解除の標的化は、広範な治療上の適用を有すると期待される。ＳＨＰ２をコードする遺伝子であるＰＴＰＮ１１における機能獲得型変異は、ヌーナン症候群、若年性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および急性Ｂリンパ芽球性のリンパ芽球性白血病を含めたいくつかのヒトの疾患に因果的に関連付けられてきた。癌遺伝子としてのＳＨＰ２機能、ならびにその過剰発現および／または突然変異の活性化は、神経芽細胞腫、乳がん、結腸がん、肺がん、黒色腫、および肝細胞癌などの様々な固形腫瘍において報告されている。
さらに、ＳＨＰ−２は、ＣＤ２８を脱リン酸化することによって、複数の受容体（例えばＰＤ−１）の阻害性免疫チェックポイントシグナル伝達を媒介すると考えられる。この概念を裏付けるように、ドミナントネガティブＳＨＰ−２は、ＰＤ−１シグナル伝達経路を抑止し、細胞傷害性ＣＡＲ  Ｔ細胞の機能を修復する。したがって、ＳＨＰ−２阻害剤は、既存の標的化されたがん免疫（ＩＯ）薬剤との併用療法において使用される潜在可能性を有する。
【０００８】
ＳＨＰ２の発現または活性の増大は、ヒトの腫瘍に加えて、自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス（Ｗａｎｇ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２０１６  Ｊｕｎ  １；  １２６（６）：２０７７−９２）および関節リウマチ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｓ．  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２０１３  Ｍａｙ；  ６５（５）：１１７１−８０、Ｍａｅｓｈｉｍａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＣＩ  Ｉｎｓｉｇｈｔ．  ２０１６  Ｍａｙ  １９；  １（７）を参照されたい）の発病に関与するとされてきた。近年、ＳＨＰ２は、ＴＧＦβ誘発性ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３シグナル伝達のための分子チェックポイントとしても特徴付けられており、そのことは、ＳＨＰ２阻害が、線維症の処置に治療利益をもたらし得ることを示唆している（Ｚｅｈｅｎｄｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０１８  Ａｕｇ  １４；９（１）：３２５９を参照されたい）。したがって、ＳＨＰ２は、様々な疾患を処置するための新規な治療の開発にとって、非常に魅力的な標的となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｔａｊａｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１６  ５８（１０）：５０９−２５
【非特許文献２】Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  ＫＳ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１０  １０６：５３−８９
【非特許文献３】Ｐｒａｈａｌｌａｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １２，  １９７８−１９８５  （２０１５）
【非特許文献４】Ｃｈｅｎ  ＹＮ，  Ｎａｔｕｒｅ  ５３５，  １４８−１５２（２０１６）
【非特許文献５】Ｄａｒｄａｅｉ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２４，  ５１２−１７  （２０１８）
【非特許文献６】Ｍａｉｎａｒｄｉ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２３−９  （２０１８）
【非特許文献７】Ｒｕｅｓｓ，  Ｄ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２４−８  （２０１８）
【非特許文献８】Ｗｏｎｇ，  Ｇ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２２−ｘ  （２０１８）
【非特許文献９】Ｆｅｄｅｌｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ｐｉｉ：  ＣＤ−１８−０４４４．  ｄｏｉ：  １０．１１５８／２１５９−８２９０．ＣＤ−１８−０４４４  （２０１８）
【非特許文献１０】Ｐｒａｈａｌｌａｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １２，  １９７８−１９８５  （２０１５）
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２０１６  Ｊｕｎ  １；  １２６（６）：２０７７−９２
【非特許文献１２】Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｓ．  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２０１３  Ｍａｙ；  ６５（５）：１１７１−８０
【非特許文献１３】Ｍａｅｓｈｉｍａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＣＩ  Ｉｎｓｉｇｈｔ．  ２０１６  Ｍａｙ  １９；  １（７）
【非特許文献１４】Ｚｅｈｅｎｄｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０１８  Ａｕｇ  １４；９（１）：３２５９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
式（ＩＡ’）の化合物
【化１】
2022501430.tif 000002
［式中、
環Ａ１は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている縮合三環式ヘテロアリールまたはシクロアルキル縮合二環式ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいは
ＲｃおよびＲａが、縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成することができ、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、ＮもしくはＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化２】
2022501430.tif 000003
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化３】
2022501430.tif 000004
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ｎが２である場合には、ＣＨ２の１つは、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置き換えられていてもよく、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
ＲｅおよびＲｅ１は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノもしくはオキソであり、または
ＲｅおよびＲｅ１が、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｅおよびＲｅ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができ、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、前記第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成することができ、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリール自体またはヘテロアラルキルの一部としてのヘテロアリール、およびヘテロシクリル自体またはヘテロシクロアルキルの一部としてのヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化４】
2022501430.tif 000005
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／もしくはＲｏで置換されており、または
ＲｎおよびＲｏが、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｎおよびＲｏは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成する］、または
薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１１】
第１の態様では、式（Ｉ’）の化合物
【化５】
2022501430.tif 000006
［式中、
環Ａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または縮合ヘテロアリール環であり、各環は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されており、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいは
ＲｃおよびＲａが、シクロアルキルまたは縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成することができ、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、ＮもしくはＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化６】
2022501430.tif 000007
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化７】
2022501430.tif 000008
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ｎが２である場合には、ＣＨ２の１つは、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置き換えられていてもよく、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
ＲｅおよびＲｅ１は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノもしくはオキソであり、または
ＲｅおよびＲｅ１が、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｅおよびＲｅ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができ、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成することができ、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリール自体もしくはヘテロアラルキルの一部としてのヘテロアリール、またはヘテロシクリル自体もしくはヘテロシクリルアルキルの一部としてのヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化８】
2022501430.tif 000009
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／もしくはＲｏで置換されており、または
ＲｎおよびＲｏが、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｎおよびＲｏは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができる］、または
薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１２】
第１の態様の第１の実施形態では、式（Ｉ）の化合物
【化９】
2022501430.tif 000010
［式中、
環Ａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または縮合ヘテロアリール環であり、各環は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されており、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいは
ＲｃおよびＲａが、シクロアルキルまたは縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成することができ、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、ＮもしくはＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化１０】
2022501430.tif 000011
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化１１】
2022501430.tif 000012
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノまたはオキソであり、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成することができ、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリール自体もしくはヘテロアラルキルの一部としてのヘテロアリール、またはヘテロシクリル自体もしくはヘテロシクリルアルキルの一部としてのヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化１２】
2022501430.tif 000013
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］、または
薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１３】
第１の態様の第２の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物
【化１３】
2022501430.tif 000014
［式中、
環Ａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または縮合ヘテロアリール環であり、各環は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されており、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、ＮもしくはＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化１４】
2022501430.tif 000015
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化１５】
2022501430.tif 000016
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノまたはオキソであり、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成することができ、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリール自体もしくはヘテロアラルキルの一部としてのヘテロアリール、またはヘテロシクリル自体もしくはヘテロシクリルアルキルの一部としてのヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化１６】
2022501430.tif 000017
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］、または
薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１４】
第２の態様では、式（ＩＩ）の化合物
【化１７】
2022501430.tif 000018
［式中、
環Ａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または縮合ヘテロアリール環であり、各環は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されており、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素もしくはアルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいは
ＲｃおよびＲａが、シクロアルキルまたは縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成することができ、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化１８】
2022501430.tif 000019
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化１９】
2022501430.tif 000020
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
Ｒｄは、水素またはアルキルであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、またはオキソであり、
Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはオキソであり、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキルで必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化２０】
2022501430.tif 000021
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、およびオキソから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］、または
薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１５】
第２の態様の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物
【化２１】
2022501430.tif 000022
［式中、
環Ａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または縮合ヘテロアリール環であり、各環は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されており、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素もしくはアルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化２２】
2022501430.tif 000023
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化２３】
2022501430.tif 000024
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
Ｒｄは、水素またはアルキルであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、またはオキソであり、
Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはオキソであり、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキルで必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化２４】
2022501430.tif 000025
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、およびオキソから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］、または
薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１６】
第３の態様では、本開示は、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＡ）の化合物（または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）、あるいは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００１７】
第４の態様では、本開示は、患者におけるＳＨＰ２の阻害によって処置可能な疾患を処置する方法であって、患者に、好ましくはこのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＡ）の化合物（または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）を投与するステップを含むか、あるいは患者に、好ましくはこのような処置を必要とする患者に、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＡ）の化合物（または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を対象とする。一実施形態では、疾患は、がんである。別の実施形態では、疾患は、肺がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、腎臓がん、乳がん、膵炎、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫（ｎｅｕｒｏｌａｓｔｏｍａ）、黒色腫、および急性骨髄性白血病から選択されるがんである。一実施形態では、疾患は、ヌーナン症候群およびレオパード症候群から選択される。
【００１８】
第５の態様では、本開示は、医薬として使用するための、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＡ）の化合物（または本明細書に記載されるそのいずれかの実施形態）あるいは薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００１９】
第６の態様では、ＳＨＰ２の活性が、疾患の病理および／または症状に寄与する、このような処置を必要とする患者における疾患を処置するための医薬の製造における、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＡ）の化合物または薬学的に許容されるその塩（および本明細書に開示されるその任意の実施形態）の使用が提供される。
【００２０】
第７の態様では、ＳＨＰ２を阻害する方法であって、ＳＨＰ２を、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＡ）の化合物（または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップ、あるいはＳＨＰ２を、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＡ）の化合物（または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）あるいは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物と接触させるステップを含む、方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
別段記述されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の一価の飽和直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の一価の飽和分岐炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ペンチルなどを意味する。「アルキル」という用語には、「アルキレン」基が含まれ得ることを当業者は認識されよう。
【００２２】
「アルキレン」は、別段記述されない限り、１〜６個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の二価の飽和分岐炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２３】
「アルケニル」は、二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の一価の分岐炭化水素ラジカル、例えば、プロペニル、ブテニルなどを意味する。
【００２４】
「アルキルジエニル」は、末端の二価の炭素を介して結合している、先に定義される通りのアルケニルである。例えば、以下の化合物
【化２５】
2022501430.tif 000026
において、アルキルジエニル基は、矢印によって示される四角い枠によって囲まれている。
【００２５】
「アルキルチオ」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＳＲラジカル、例えば、メチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＳＯ２Ｒラジカル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【００２７】
「アルキルスルホキシド」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＳＯＲラジカル、例えば、メチルスルホキシド、エチルスルホキシドなどを意味する。
【００２８】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００２９】
「アルキルアミノ」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＮＨＲラジカル、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、または２−プロピルアミノなどを意味する。
【００３０】
「アシルアミノ」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒラジカル、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ（ｐｒｏｐｉｏｎｏｙｌａｍｉｎｏ）などを意味する。
【００３１】
「アミノアルキル」は、−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、独立に、それぞれ本明細書で定義される通りの、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルもしくはアルキルカルボニルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成する）で置換されている、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素の一価の分岐炭化水素ラジカル、例えば、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチル、モルホリニルエチル、ピペラジン−１−イルエチルなどを意味する。
【００３２】
「アルコキシ」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＯＲラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−またはｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。
【００３３】
「アルコキシアルキル」は、先に定義される通りの少なくとも１個のアルコキシ基、例えば１個または２個のアルコキシ基で置換されている、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素の一価の分岐炭化水素ラジカル、例えば、２−メトキシエチル、１−、２−、または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどを意味する。
【００３４】
「アルコキシカルボニル」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
【００３５】
「アルキルカルボニル」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルなどを意味する。
【００３６】
「アリール」は、６〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００３７】
「アラルキル」は、Ｒが先に定義される通りのアリールである−（アルキレン）−Ｒ、例えば、ベンジルまたはフェネチルを意味する。
【００３８】
「シクロアルキル」は、別段記述されない限り、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている３〜１０個の炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素ラジカルを意味する。例として、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００３９】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒが先に定義される通りのシクロアルキルである−（アルキレン）−Ｒラジカル、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００４０】
「シクロアルキレン」は、それぞれ本明細書で定義される通り、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、３〜６個の炭素原子の二価の飽和単環式炭化水素ラジカルを意味する。例として、それに限定されるものではないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレンなどが挙げられる。
【００４１】
「シクロアルキル縮合二環式ヘテロアリール」は、先に定義される通りの５員または６員のシクロアルキル環に縮合している９個または１０個の環原子を含有し、二環式ヘテロアリール環の５員または６員のヘテロアリール環部分を介してＬに結合している、本明細書で以下に定義される通りの二環式ヘテロアリール、例えば、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−イルなどを意味する。
【００４２】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００４３】
「ジアルキルアミノ」は、ＲおよびＲ’が先に定義される通りのアルキルである−ＮＲＲ’ラジカル、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを意味する。
【００４４】
「アミノスルホニル」は、ＲおよびＲ’が、独立に、それぞれ本明細書で定義される通りの、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである、−ＳＯ２ＮＲＲ’ラジカル、例えば、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルなどを意味する。
【００４５】
「アミノカルボニル」は、ＲおよびＲ’が、独立に、それぞれ本明細書で定義される通りの、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである、−ＳＯ２ＮＲＲ’ラジカル、例えば、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニルなどを意味する。
【００４６】
「縮合ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環がヘテロシクリル環に縮合しており、各環が本明細書で定義される通りの、二環式または三環式環を意味する。例として、それに限定されるものではないが、６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン、５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、６’Ｈ，８’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，７’−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン］、５，６，８，９−テトラヒドロピラノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、５，７，８，９−テトラヒドロピラノ［３’，４’：４，５］−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、５，６，７，９−テトラヒドロピラノ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン、（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン、および（Ｒ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジンが挙げられる。
【００４７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００４８】
「ハロアルキル」は、様々なハロゲンで置換されているもの、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２などを含めた、１個または複数のハロゲン原子、例えば１〜５個のハロゲン原子、例えばフッ素または塩素で置換されている、先に定義される通りのアルキルラジカルを意味する。アルキルが、フルオロだけで置換されている場合、本願ではフルオロアルキルと呼ぶことができる。
【００４９】
「ハロアルコキシ」は、Ｒが先に定義される通りのハロアルキルである−ＯＲラジカル、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２などを意味する。Ｒが、アルキルがフルオロだけで置換されているハロアルキルである場合、本願ではフルオロアルコキシと呼ばれる。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素の一価の分岐炭化水素ラジカルを意味し、ただし、２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらが共に同じ炭素原子上に存在することはない。代表例として、それに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロシクリル」は、１個、２個、または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４〜１０個の環原子の一価の飽和または不飽和の単環式または二環式環を意味する。さらに、ヘテロシクリル環における１個または２個の環炭素原子は、必要に応じて、−ＣＯ−基によって置き換えられていてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、それに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラニル、チオモルホリニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オンなどが含まれる。ヘテロシクリル環が、不飽和である場合には、これは、１個または２個の環二重結合を含有することができ、ただし、その環は芳香族ではない。
【００５２】
「ヘテロシクリレン」は、１個、２個または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４〜６個の環原子の二価の飽和または不飽和単環式または二環式環を意味する。ヘテロシクリレンは、それぞれ本明細書で定義される通りの、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、またはヒドロキシから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、別段記述されない限り、１個または複数（一実施形態では、１個、２個または３個）の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを意味する。代表例として、それに限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。本明細書で定義される通り、「ヘテロアリール」および「アリール」という用語は、互いに排他的である。ヘテロアリール環が５個または６個の環原子を含有する場合、これは本明細書では５員または６員ヘテロアリールとも呼ばれる。ヘテロアリール環が、９個または１０個の環原子を含有する二環式芳香族ラジカルである場合、これは、本明細書では二環式ヘテロアリールとも呼ばれる。
【００５４】
「ヘテロアラルキル」は、Ｒが先に定義される通りのヘテロアリールである−（アルキレン）−Ｒ、例えば、ベンジルまたはフェネチルを意味する。
【００５５】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組合せで、＝（Ｏ）を指す。
【００５６】
必要な場合、本明細書における任意の定義は、複合構造の基を説明するために任意の他の定義と組み合わせて使用することができる。慣習によって、このような任意の定義の末尾の要素は、親部分に結合している要素である。例えば、複合基であるアルコキシアルキルは、アルコキシ基が、アルキル基を介して親分子に結合していることを意味する。
【００５７】
本開示はまた、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物の保護された誘導体を含む。例えば、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは任意の窒素原子（単数もしくは複数）含有基などの基を含有する場合、これらの基は、適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的な一覧は、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  （２０１４）に見出すことができ、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物の保護された誘導体は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。
【００５８】
本開示はまた、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＡ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の多形体および重水素化形態を含む。
【００５９】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏでより活性になる化合物を指す。本明細書に開示されるある特定の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  （Ｔｅｓｔａ，  Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．  Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されている通り、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を受けて活性化合物を提供する、化合物の構造的に修飾された形態である。プロドラッグは、一部の状況では、化合物すなわち親薬物よりも投与しやすい場合があるので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、親化合物が生体利用不可能であるのに対して、経口投与によって生体利用可能となり得る。多種多様なプロドラッグ誘導体、例えば、プロドラッグの加水分解的切断または酸化的活性化に依存する誘導体が、当技術分野で公知である。限定されるものではないが、プロドラッグの一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。さらなる例として、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００６０】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が含まれる。
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される、酸付加塩、あるいは
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位結合する場合に形成される塩。薬学的に許容される塩は、非毒性であると理解される。適切な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９８５に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６１】
式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＡ）の化合物は、不斉中心を有することができる。非対称に置換されている原子を含有する式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＡ）の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する商業的に入手可能な出発材料から、あるいはエナンチオマー生成物の混合物を調製し、その後、ジアステレオマー混合物への変換、その後の分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接的な分離、または当技術分野で公知の任意の他の適切な方法などの分離を行うことによって、合成的に調製することができる。すべてのキラル、ジアステレオマー、キラルまたはジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）形態のすべての混合物、およびラセミ形態は、具体的な立体化学形態または異性体形態が具体的に示されない限り、本開示の範囲内にある。化合物が（Ｒ）立体異性体として示される場合、その化合物は、対応する（Ｓ）立体異性体を不純物として含有する場合があり、その逆もあり得ることもまた、当業者には理解されよう。
【００６２】
式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＡ）のある特定の化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在することができる。個々の形態およびそれらの混合物としての、すべての可能な互変異性体、ならびにシスおよびトランス異性体が、本開示の範囲内にある。さらに、本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、わずかな例しか記載されていないが、前記アルキル基のすべての可能な異性体形態を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの環式基が置換されている場合、それらは、わずかな例しか記載されていないが、すべての位置異性体を含む。さらに、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＡ）の化合物のすべての水和物が、本開示の範囲内にある。
【００６３】
式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＡ）の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個または複数において非天然量の同位体を含有することもできる。同位体の非天然量とは、当該の原子の自然に見出される量から１００％の量までの範囲と定義することができる。１個または複数の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なっている。本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物（および特定の化合物を含めた本明細書に開示されるその任意の実施形態）に組み込むことができる例示的な同位体として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物または基質の組織分布アッセイにおいて有用となり得る。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出性の容易さから有用となり得る。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より高い代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点（例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投薬量の低減）をもたらすことができる。一部の実施形態では、以下の表１の化合物を含めた本明細書に開示される化合物において、１個もしくは複数の水素原子は、２Ｈもしくは３Ｈによって置き換えられ、または１個もしくは複数の炭素原子は、１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素によって置き換えられる。陽電子放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１５Ｆは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された化合物は、一般に、本明細書のスキームまたは実施例に開示される手順に類似の手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
【００６４】
「必要に応じて置換されているアリール」は、アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているアリールを意味する。
【００６５】
「必要に応じて置換されているアラルキル」は、Ｒが、先に定義される通りの必要に応じて置換されているアリールである、−（アルキレン）−Ｒを意味する。
【００６６】
「必要に応じて置換されているヘテロアリール」は、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されている、先に定義される通りのヘテロアリールを意味する。
【００６７】
「必要に応じて置換されているヘテロアラルキル」は、Ｒが、先に定義される通りの必要に応じて置換されているヘテロアリールである、−（アルキレン）−Ｒを意味する。
【００６８】
「必要に応じて置換されているヘテロシクリル」は、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されている、先に定義される通りのヘテロシクリルを意味する。
【００６９】
「必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル」は、Ｒが、先に定義される通りの必要に応じて置換されているヘテロシクリルである、−（アルキレン）−Ｒを意味する。
【００７０】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の方式でも望ましくないことがない、医薬組成物の調製において有用な担体または賦形剤を意味し、それには、獣医学での使用およびヒトの製薬用途に許容される担体または賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される担体／賦形剤」は、１種および１種より多くの両方のこのような賦形剤を含む。
【００７１】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、それが修飾する数値を、このような値を誤差限度内で可変であると示すものと認定することを意図される。特定の誤差限度、例えばデータのチャートまたは表に与えられる平均値に対して標準偏差が記載されない場合、「約」という用語は、その記載値および範囲の±１０％、好ましくは±５％を包含する範囲が含まれることを意味すると理解されるべきである。
【００７２】
「疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、正常な機能を損なっており、典型的に際立った徴候および症状によって現れ、ヒトまたは動物に生存期間または生活の質の低下を強いる、ヒトもしくは動物の身体またはその一部のある異常な状態をすべてが反映しているという点で、「障害」、「症候群」および「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」（病状（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）におけるような）という用語と一般に同義であることが意図され、交換可能に使用される。
【００７３】
「併用療法」という用語は、本開示に記載される疾患または障害を処置するために、２種またはそれよりも多い治療剤を投与することを意味する。このような投与は、固定比の活性成分を有する単一カプセル剤または活性成分ごとの複数の別個のカプセル剤などで、実質的に同時方式でこれらの治療剤を併用投与することを包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療剤を逐次的な方式で使用することも包含する。いずれの場合も、処置レジメンは、本明細書に記載される状態または障害の処置において、薬物の組合せの有益な効果を提供する。
【００７４】
「患者」という用語は、「対象」という用語と一般に同義であり、それにはヒトを含めたすべての哺乳動物が含まれる。患者の例として、ヒト、家畜、例えばウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギ、ならびにペット、例えばイヌ、ネコ、ウサギおよびウマが挙げられる。好ましくは、患者は、ヒトである。疾患を「処置すること」またはその「処置」は、
【００７５】
（１）疾患を防止すること、すなわち、疾患に曝露され得るかもしくはその疾患にかかりやすい場合があるが、その疾患の症状をまだ経験していないもしくは示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状が生じないようにすること、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発症を抑止もしくは低減すること、または
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行を引き起こすこと
を含む。
【００７６】
「治療有効量」は、疾患を処置するために患者に投与される場合、その疾患のためにこのような処置に影響を与えるのに十分な、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＡ）の化合物、および／または薬学的に許容されるその塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変わる。
【００７７】
ＳＨＰ２に関する「阻害すること」および「低下させること」という用語、またはこれらの用語の任意の変形形態は、所望の結果を達成するための、任意の測定可能な低減または完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、ＳＨＰ２活性の、約、多くて約、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超える低減、またはそれらから誘導可能な任意の範囲の低下が存在し得る。
【００７８】
式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下の表（Ｉ）に開示される。
【表１−１】
2022501430.tif 000027
【表１−２】
2022501430.tif 000028
【表１−３】
2022501430.tif 000029
【表１−４】
2022501430.tif 000030
【表１−５】
2022501430.tif 000031
【表１−６】
2022501430.tif 000032
【表１−７】
2022501430.tif 000033
【表１−８】
2022501430.tif 000034
【表１−９】
2022501430.tif 000035
【表１−１０】
2022501430.tif 000036
【００７９】
企図される式（Ｉ）の追加の化合物は、以下の表２に提供される。
【表２−１】
2022501430.tif 000037
【表２−２】
2022501430.tif 000038
【表２−３】
2022501430.tif 000039
【表２−４】
2022501430.tif 000040
【表２−５】
2022501430.tif 000041
【表２−６】
2022501430.tif 000042
【００８０】
実施形態
以下のさらなる実施形態１Ａ’、および１Ａ〜２７では、本開示は、以下を含む。
１Ａ’．実施形態１Ａ’では、環Ａ１、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ３および
【化２６】
2022501430.tif 000043
が、先の概要に記載される通りである、式（Ｉ’Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００８１】
実施形態１Ａ’の第１の下位実施形態では、環Ａ１は、シクロアルキル縮合二環式ヘテロアリールである。実施形態１Ａ’の第２の下位実施形態では、環Ａ１は、シクロアルキル縮合二環式ヘテロアリールであり、その二環式ヘテロアリール環は、５員のシクロアルキルに縮合している。実施形態１Ａ’の第３の下位実施形態では、Ａ１は、シクロアルキル縮合二環式ヘテロアリールであり、その二環式ヘテロアリール環は、６員のシクロアルキルに縮合している。実施形態１Ａ’、ならびにそれに含有されている第１および第２の下位実施形態の第４の下位実施形態では、環Ａ１は、シクロアルキル縮合二環式ヘテロアリールにおける二環式ヘテロアリール環の５員または６員の部分を介してＬに結合しており、二環式ヘテロアリール環の５員または６員の部分は、前記シクロアルキルに縮合していない。実施形態１Ａ’の第５の下位実施形態では、環Ａ１は、以下の実施形態１Ａの第１〜第４の下位実施形態のいずれか１つに定義される通りの環Ａである。
【００８２】
１Ａ．実施形態１Ａでは、環Ａ、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ３および
【化２７】
2022501430.tif 000044
が、先の概要に記載される通りである、式（Ｉ’）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００８３】
実施形態１Ａの第１の下位実施形態では、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環である。実施形態１Ａの第２の下位実施形態では、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環であり、縮合三環式ヘテロアリール環は、二環式ヘテロシクリル環に縮合している５員または６員のヘテロアリール環を含む。実施形態１Ａの第３の下位実施形態では、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環であり、縮合三環式ヘテロアリール環は、二環式ヘテロシクリル環に縮合している５員または６員のヘテロアリール環を含み、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環の５員または６員のヘテロアリール環部分を介してＬに結合している。実施形態１Ａの第４の下位実施形態では、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環であり、縮合三環式ヘテロアリール環は、５員または６員の単環式ヘテロシクリル環に縮合している９員または１０員の二環式ヘテロアリール環を含み、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環の９員または１０員の二環式ヘテロアリール環部分を介してＬに結合している。
【００８４】
１．実施形態１では、環Ａ、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ３および
【化２８】
2022501430.tif 000045
が、先の概要に記載される通りである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。実施形態１の第１の下位実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉ）を有する。実施形態１の第２の下位実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＡ）を有する。実施形態１の第３の下位実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ）を有する。実施形態１の第４の下位実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＡ）を有する。
【００８５】
実施形態１の下位実施形態では、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環である。実施形態１の第２の下位実施形態では、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環であり、縮合三環式ヘテロアリール環は、二環式ヘテロシクリル環に縮合している５員または６員のヘテロアリール環を含む。実施形態１の第３の下位実施形態では、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環であり、縮合三環式ヘテロアリール環は、二環式ヘテロシクリル環に縮合している５員または６員のヘテロアリール環を含み、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環の５員または６員のヘテロアリール環部分を介してＬに結合している。
【００８６】
２．実施形態２では、実施形態ＩＡ’、１Ａおよび１、ならびに実施形態ＩＡ’、１Ａおよび１に含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩ）の構造
【化２９】
2022501430.tif 000046
を有する。
【００８７】
３．実施形態３では、実施形態ＩＡ’、１Ａおよび１、ならびに実施形態ＩＡ’、１Ａおよび１に含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＶ）の構造
【化３０】
2022501430.tif 000047
を有する。
【００８８】
４．実施形態４では、実施形態ＩＡ’、１Ａおよび１、ならびに実施形態ＩＡ’、１Ａおよび１に含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（Ｖ）または（ＶＩ）の構造
【００８９】
【化３１】
2022501430.tif 000048
を有する。
【００９０】
実施形態４の１つの下位実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、構造（Ｖ）を有する。実施形態４の別の下位実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、構造（ＶＩ）を有する。
【００９１】
５．実施形態５では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２および３、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ１が、水素であるものである。
【００９２】
６．実施形態６では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２および３、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ１が、重水素であるものである。
【００９３】
７．実施形態７では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５および６、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、Ｓであるものである。
【００９４】
８．実施形態８では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５および６、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であるものである。
【００９５】
９．実施形態９では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５および６、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、結合であるものである。
【００９６】
１０．実施形態７では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５および６、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、ＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素またはアルキルであるものである。実施形態１０の１つの下位実施形態では、Ｌは、ＣＨ２である。実施形態１０の別の下位実施形態では、Ｌは、Ｃ（ＣＨ３）２である。
【００９７】
１１．実施形態１１では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、ヒドロキシアルキルであるものである。実施形態１１の第１の下位実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシメチルである。
【００９８】
１２．実施形態１２では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、アルキルスルホニルであるものである。実施形態１２の第１の下位実施形態では、Ｒ２は、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００９９】
１３．実施形態１３では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、アルキルスルホキシドであるものである。実施形態１３の第１の下位実施形態では、Ｒ２は、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、またはイソプロピルスルホキシドである。実施形態１３の第２の下位実施形態では、Ｒ２は、メチルスルホキシドである。
【０１００】
１４．実施形態１４では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、−ＣＤ２ＯＨであるものである。
【０１０１】
１５．実施形態１５では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、アルコキシカルボニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニルであるものである。実施形態１５の第１の下位実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。実施形態１５の第２の下位実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＮＨ２である。実施形態１５の第３の下位実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１０２】
１６．実施形態１６では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、ヒドロキシであるものである。
【０１０３】
１７．実施形態１７では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、ハロであるものである。実施形態１７の下位実施形態では、Ｒ２は、クロロである。
【０１０４】
１８．実施形態１８では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６および１７、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
【化３２】
2022501430.tif 000049
が、式（ａ）または（ｂ）の環
【化３３】
2022501430.tif 000050
であり、
式中、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、または２であり、ｎが２である場合には、ＣＨ２の１つは、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置き換えられていてもよく、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋが、０、１または２であり、
ｚが、０、１、または２であり、
各Ｒｄが、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
ＲｅおよびＲｅ１が、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノもしくはオキソであり、または
ＲｅおよびＲｅ１が、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｅおよびＲｅ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができるものである。
【０１０５】
実施形態１８の第１の実施形態では、
【化３４】
2022501430.tif 000051
は、式
【化３５】
2022501430.tif 000052
の環である。
【０１０６】
１９．実施形態１９では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６および１７、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
【化３６】
2022501430.tif 000053
が、式（ａ）の環
【化３７】
2022501430.tif 000054
であるものである。
【０１０７】
実施形態１９の第１の下位実施形態では、
【化３８】
2022501430.tif 000055
は、
【化３９】
2022501430.tif 000056
である。
【０１０８】
実施形態１９の第２の下位実施形態では、
【化４０】
2022501430.tif 000057
は、
【化４１】
2022501430.tif 000058
である。
【０１０９】
実施形態１９の第３の下位実施形態では、
【化４２】
2022501430.tif 000059
は、
【化４３】
2022501430.tif 000060
である。
【０１１０】
２０．実施形態２０では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６および１７、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
【化４４】
2022501430.tif 000061
が、
【化４５】
2022501430.tif 000062
であり、
好ましくはｚが、１であり、
Ｒ３が、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、またはアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されているものである。実施形態２０の下位実施形態では、ｚは、０であり、Ｒ３は、アミノメチルであり、Ｒ４は、メチルである。
【０１１１】
２１．実施形態２１では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６および１７、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
【化４６】
2022501430.tif 000063
が
【化４７】
2022501430.tif 000064
であり、
好ましくはｚが、１であり、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化４８】
2022501430.tif 000065
を形成し、
式中、
ｍ１が、０、１、または２であり、
ｎ１が、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍが、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方が、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方が、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環が、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／もしくはＲｏで置換されており、または
ＲｎおよびＲｏが、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｎおよびＲｏは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができるものである。
【０１１２】
実施形態２１の第１の下位実施形態では、
【化４９】
2022501430.tif 000066
は、
【化５０】
2022501430.tif 000067
である。
【０１１３】
２２．実施形態２２では、実施形態ＩＡ’、ＩＡ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６および１７、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
【化５１】
2022501430.tif 000068
が、
【化５２】
2022501430.tif 000069
であり、
好ましくはｚが、１であり、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化５３】
2022501430.tif 000070
を形成し、
式中、
ｍ１が、０、１、または２であり、
ｎ１が、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍが、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方が、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方が、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環が、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されているものである。
【０１１４】
実施形態２２の第１の下位実施形態では、
【化５４】
2022501430.tif 000071
は、
【化５５】
2022501430.tif 000072
である。実施形態２２の第２の下位実施形態では、
【化５６】
2022501430.tif 000073
は、
【化５７】
2022501430.tif 000074
である。
【０１１５】
実施形態２２の第３の下位実施形態では、
【化５８】
2022501430.tif 000075
は、
【化５９】
2022501430.tif 000076
である。
【０１１６】
実施形態２２の第４の下位実施形態では、
【化６０】
2022501430.tif 000077
は、
【化６１】
2022501430.tif 000078
である。
【０１１７】
２３．実施形態２３では、実施形態１Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、環Ａが、本明細書で定義される通りの、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されているヘテロアリールであるものである。
【０１１８】
実施形態２３の第１の下位実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成する。
【０１１９】
実施形態２３およびその第１の下位実施形態の第１の下位実施形態では、環Ａは、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている５員または６員のヘテロアリール（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル）である。
【０１２０】
実施形態２３およびその第１の下位実施形態の第２の下位実施形態では、環Ａは、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから独立に選択されるＲａおよびＲｂで置換されている５員または６員のヘテロアリール（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル）であり、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒは、アルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１２１】
実施形態２３およびその第１の下位実施形態の第３の下位実施形態では、環Ａは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから独立に選択されるＲａおよびＲｂで置換されている５員または６員のヘテロアリール（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル）であり、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒは、アルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１２２】
実施形態２３およびその第１の下位実施形態の第４の下位実施形態では、環Ａは、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、アミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立に選択されるＲａおよびＲｂで置換されている５員または６員のヘテロアリール（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル）であり、Ｒｃは、水素、アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
【化６２】
2022501430.tif 000079
であり、好ましくは環Ａは、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立に選択されるＲａおよびＲｂで置換されている５員または６員のヘテロアリール（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル）であり、Ｒｃは、水素、アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
【化６３】
2022501430.tif 000080
である。
【０１２３】
実施形態２３の第５の下位実施形態では、環Ａは、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］ピリジン−６−イル、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−５−イル、５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］ピリジン−６−イル、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２，３−ジクロロピリジン−４−イル、２−アミノ−５，６−ジクロロピリジン−４−イル、３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル、３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル、３−クロロ−２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル、２−フルオロ−３−クロロピリジン−４−イル、３−クロロ−２−ジメチルアミノピリジン−４−イル、２−アミノ−３−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、または２−トリフルオロメチルピリジン−３−イルである。実施形態２１の第６の下位実施形態では、環Ａは、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２，３−ジクロロピリジン−４−イル、３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル、３−クロロ−２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル、または２−フルオロ−３−クロロピリジン−４−イルである。
【０１２４】
実施形態２３およびその第１の下位実施形態の第６の下位実施形態では、環Ａは、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２，３−ジクロロピリジン−４−イル、２−アミノ−５，６−ジクロロピリジン−４−イル、３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル、３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル、３−クロロ−２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル、２−フルオロ−３−クロロピリジン−４−イル、３−クロロ−２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−３−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、または２−トリフルオロメチルピリジン−３−イルである。
【０１２５】
実施形態２３およびその第１の下位実施形態の第７の下位実施形態では、環Ａは、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２，３−ジクロロピリジン−４−イル、３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル、３−クロロ−２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル、または２−フルオロ−３−クロロピリジン−４−イルである。
【０１２６】
２４．実施形態２４では、実施形態ＩＡ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、環Ａが、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されているアリールであるものである。実施形態２４の第１の下位実施形態では、環Ａは、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されているフェニルである。実施形態２４の第２の下位実施形態では、環Ａは、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから独立に選択されるＲａおよびＲｂで置換されているフェニルであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒは、アルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。実施形態２４の第３の下位実施形態では、環Ａは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから独立に選択されるＲａおよびＲｂで置換されているフェニルであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒは、アルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。実施形態２４の第４の下位実施形態では、環Ａは、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立に選択されるＲａおよびＲｂで置換されているフェニルであり、Ｒｃは、水素、アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
【化６４】
2022501430.tif 000081
である。実施形態２４の第５の下位実施形態では、環Ａは、２，３−ジクロロフェニル、２−アミノ−２−クロロフェニル、
【化６５】
2022501430.tif 000082
である。
【０１２７】
２５．実施形態２５では、実施形態ＩＡ’、１Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、環Ａが、本明細書で定義される通り、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている縮合ヘテロアリールであり、好ましくは縮合ヘテロアリールが、縮合三環式ヘテロアリールであるものである。実施形態２５の下位実施形態では、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環であり、縮合三環式ヘテロアリール環は、二環式ヘテロシクリルに縮合している５員または６員のヘテロアリール環を含む。実施形態２５の別の下位実施形態では、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環であり、縮合三環式ヘテロアリール環は、二環式ヘテロシクリルに縮合している５員または６員のヘテロアリール環を含み、環Ａは、縮合三環式ヘテロアリール環の５員または６員のヘテロアリール環部分を介してＬに結合している。
【０１２８】
実施形態２５およびそれに含有されている下位実施形態の第１の下位実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいは
ＲｃおよびＲａが、縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成することができる。
【０１２９】
実施形態２５、実施形態２５の下位実施形態、およびそれに含有されている第１の下位実施形態の第２の下位実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから選択され、Ｒｃは、水素または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１３０】
実施形態２５、実施形態２５の下位実施形態、およびその第１の下位実施形態の第３の下位実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから選択され、Ｒｃは、水素または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１３１】
実施形態２５、実施形態２５の下位実施形態、およびその第１の下位実施形態の第４の下位実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから選択され、Ｒｃは、水素または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１３２】
実施形態２５、実施形態２５の下位実施形態、およびその第１の下位実施形態の第５の下位実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、およびシアノから選択され、Ｒｃは、水素である。
【０１３３】
実施形態２５、実施形態２５の下位実施形態、およびその第１の下位実施形態の第６の下位実施形態では、環Ａは、
【化６６】
2022501430.tif 000083
である。
【０１３４】
実施形態２５、実施形態２５の下位実施形態、およびその第１の下位実施形態の第７の下位実施形態では、環Ａは、構造（ｄ）であって
【化６７】
2022501430.tif 000084
［式中、
ｔは、０、１、または２であり、
環Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＳＯ２から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、４〜７員のヘテロシクリルであり、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮである］、
Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている構造（ｄ）を有し、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アミノ、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシであり、または
ＲａおよびＲｃが、同じ炭素原子に結合している場合、ＲａおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができる。
【０１３５】
第７の下位実施形態の第１の実施形態では、環Ａは、
【化６８】
2022501430.tif 000085
である。第５の下位実施形態の第２の実施形態では、環Ａは、
【化６９】
2022501430.tif 000086
である。
【０１３６】
第７の下位実施形態の第２の実施形態では、環Ａは、
【化７０】
2022501430.tif 000087
である。
【０１３７】
実施形態２５の第８の下位実施形態では、環Ａは、
【化７１】
2022501430.tif 000088
である。
【０１３８】
２６．実施形態２６では、実施形態１Ａ’、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＲａおよびＲｂが、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’が、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいは
ＲｃおよびＲａが、環Ａ１の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成することができるものである。
【０１３９】
実施形態２６の第２の下位実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、およびシアノから選択され、Ｒｃは、水素、ＯＲ’または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１４０】
実施形態２６の第３の下位実施形態では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒｃは、水素または−ＯＲ’であり、Ｒ’は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１４１】
実施形態２６の第４の下位実施形態では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、メチル、クロロ、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチルであり、Ｒｃは、水素、ヒドロキシエチルオキシ、またはメトキシエチルオキシである。
【０１４２】
実施形態２６の第５の下位実施形態では、環Ａ１は、
【化７２】
2022501430.tif 000089
であり、ＲａおよびＲｂは、実施形態２６およびその第１〜第４の下位実施形態において定義される通りである。
【０１４３】
２７．実施形態２７では、実施形態１Ａ’、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、環Ａ１が、
【化７３】
2022501430.tif 000090
であるものである。
前述の実施形態は、実施形態およびそれに列挙される下位実施形態のあらゆる組合せを含むと理解される。例えば、実施形態２３の第７の下位実施形態において列挙される環Ａは、実施形態１〜２２、２４、および２５ならびに／またはそれらに含有されている下位実施形態の１つまたは複数と独立に組み合わせることができる。
【０１４４】
本開示の追加の実施形態には、以下が含まれる。
Ａ１．    式（Ｉ’）の化合物
【化７４】
2022501430.tif 000091
［式中、
環Ａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール環であり、各環は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されており、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいは
ＲｃおよびＲａが、シクロアルキルまたは縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成することができ、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、ＮもしくはＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化７５】
2022501430.tif 000092
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化７６】
2022501430.tif 000093
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ｎが２である場合には、ＣＨ２の１つは、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置き換えられていてもよく、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
ＲｅおよびＲｅ１は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノもしくはオキソであり、または
ＲｅおよびＲｅ１が、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｅおよびＲｅ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができ、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、前記第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成することができ、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリール自体またはヘテロアラルキルの一部としてのヘテロアリール、およびヘテロシクリル自体またはヘテロシクロアルキルの一部としてのヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシド、またはアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化７７】
2022501430.tif 000094
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／もしくはＲｏで置換されており、または
ＲｎおよびＲｏが、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｎおよびＲｏは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成する］、または
薬学的に許容されるその塩。
【０１４５】
Ａ２．実施形態Ａ１の化合物［式中、
環Ａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または縮合ヘテロアリール環であり、各環は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されており、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいは
ＲｃおよびＲａが、シクロアルキルまたは縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成することができ、
【化７８】
2022501430.tif 000095
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化７９】
2022501430.tif 000096
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノまたはオキソであり、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成することができ、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリール自体またはヘテロアラルキルの一部としてのヘテロアリール、およびヘテロシクリル自体またはヘテロシクリルアルキルの一部としてのヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化８０】
2022501430.tif 000097
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］、または
薬学的に許容されるその塩。
【０１４６】
Ａ３．式（ＩＡ）
【化８１】
2022501430.tif 000098
を有する、実施形態Ａ１の化合物
［式中、
環Ａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または縮合ヘテロアリール環であり、各環は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されており、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、−ＣＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
【化８２】
2022501430.tif 000099
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化８３】
2022501430.tif 000100
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノまたはオキソであり、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成することができ、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリール自体またはヘテロアラルキルの一部としてのヘテロアリール、およびヘテロシクリル自体またはヘテロシクリルアルキルの一部としてのヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化８４】
2022501430.tif 000101
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］、または
薬学的に許容されるその塩。
【０１４７】
Ａ４．実施形態Ａ１の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
環Ａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または縮合ヘテロアリール環であり、各環は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されており、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素もしくはアルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
【化８５】
2022501430.tif 000102
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化８６】
2022501430.tif 000103
であり、
式中、
Ｒｄは、水素またはアルキルであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、またはオキソであり、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキルから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化８７】
2022501430.tif 000104
を形成し、
式中、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、およびオキソから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］。
【０１４８】
Ａ５．実施形態Ａ３の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
環Ａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または縮合ヘテロアリール環であり、各環は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されており、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素もしくはアルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
【化８８】
2022501430.tif 000105
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化８９】
2022501430.tif 000106
であり、
式中、
Ｒｄは、水素またはアルキルであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、またはオキソであり、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキルから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化９０】
2022501430.tif 000107
を形成し、
式中、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、およびオキソから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］。
【０１４９】
Ａ６．式（ＩＩＩ）の構造
【化９１】
2022501430.tif 000108
を有する、実施形態Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１５０】
Ａ７．式（ＩＶ）の構造
【化９２】
2022501430.tif 000109
を有する、実施形態Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１５１】
Ａ８．式（Ｖ）の構造
【化９３】
2022501430.tif 000110
を有する、実施形態Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１５２】
Ａ９．式（ＶＩ）の構造
【化９４】
2022501430.tif 000111
を有する、実施形態Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１５３】
Ａ１０．Ｒ１が、水素である、実施形態Ａ１〜Ａ７のいずれか１つの化合物または薬学的に許容される塩。
【０１５４】
Ａ１１．Ｒ１が、重水素である、実施形態Ａ１〜Ａ７のいずれか１つの化合物または薬学的に許容される塩。
【０１５５】
Ａ１２．Ｌが、Ｓである、実施形態Ａ１〜Ａ１１のいずれか１つの化合物または薬学的に許容される塩。
【０１５６】
Ａ１３．Ｌが、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である、実施形態Ａ１〜Ａ１１のいずれか１つの化合物または薬学的に許容される塩。
【０１５７】
Ａ１４．Ｒ２が、ヒドロキシアルキルである、実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１５８】
Ａ１５．Ｒ２が、ヒドロキシメチルである、実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１５９】
Ａ１６．Ｒ２が、アルキルスルホニルである、実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１６０】
Ａ１７．Ｒ２が、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである、実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１６１】
Ａ１８．Ｒ２が、アルキルスルホキシドである、実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１６２】
Ａ１９．Ｒ２が、メチルスルホキシドである、実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１６３】
Ａ２０．Ｒ２が、−ＣＤ２ＯＨである、実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１６４】
Ａ２１．Ｒ２が、アルコキシカルボニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニルである、実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１６５】
Ａ２２．Ｒ２が、ヒドロキシである、実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１６６】
Ａ２３．Ｒ２が、ハロである、実施形態Ａ１〜１３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１６７】
Ａ２４．
【化９５】
2022501430.tif 000112
が、式（ａ）の環
【化９６】
2022501430.tif 000113
である、実施形態Ａ２〜Ａ２３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１６８】
Ａ２５．
【化９７】
2022501430.tif 000114
が、式（ａ）の環である、実施形態Ａ１およびＡ６〜Ａ２３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１６９】
Ａ２６．
【化９８】
2022501430.tif 000115
が、
【化９９】
2022501430.tif 000116
【化１００】
2022501430.tif 000117
であり、好ましくは
【化１０１】
2022501430.tif 000118
であり、あるいは
【化１０２】
2022501430.tif 000119
が、
【化１０３】
2022501430.tif 000120
である、実施形態Ａ１〜Ａ２３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１７０】
Ａ２７．
【化１０４】
2022501430.tif 000121
が、
【化１０５】
2022501430.tif 000122
であり、
好ましくはｚが、１であり、
Ｒ３が、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、またはアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されている、
実施形態Ａ２〜Ａ２３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１７１】
Ａ２８．
【化１０６】
2022501430.tif 000123
が、
【化１０７】
2022501430.tif 000124
であり、
式中、
ｍ１が、０、１、または２であり、
ｎ１が、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍが、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方が、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方が、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環が、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／もしくはＲｏで置換されており、または
ＲｎおよびＲｏが、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｎおよびＲｏが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができ、
好ましくは、
【化１０８】
2022501430.tif 000125
が、
【化１０９】
2022501430.tif 000126
である、
実施形態Ａ１およびＡ６〜Ａ２３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１７２】
Ａ２９．ｚが、０であり、Ｒ３が、アミノメチルであり、Ｒ４が、メチルである、実施形態Ａ２７の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１７３】
Ａ３０．
【化１１０】
2022501430.tif 000127
が、
【化１１１】
2022501430.tif 000128
であり、
好ましくはｚが、１であり、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化１１２】
2022501430.tif 000129
を形成する、実施形態Ａ１〜Ａ２３のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１７４】
Ａ３１．
【化１１３】
2022501430.tif 000130
が、
【化１１４】
2022501430.tif 000131
であり、好ましくは、
【化１１５】
2022501430.tif 000132
であり、またはより好ましくは、
【化１１６】
2022501430.tif 000133
が、
【化１１７】
2022501430.tif 000134
である、実施形態Ａ３０の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１７５】
Ａ３２．環Ａが、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されているヘテロアリールである、実施形態Ａ１〜３１のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１７６】
Ａ３３．環Ａが、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている５員または６員のヘテロアリール（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル）である、実施形態Ａ３２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１７７】
Ａ３４．環Ａが、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノから独立に選択されるＲａおよびＲｂで置換されている５員または６員のヘテロアリール（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル）であり、Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒが、アルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ’およびＲ’’が、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、好ましくは環Ａが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノから独立に選択されるＲａおよびＲｂで置換されている５員または６員のヘテロアリール（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル）であり、Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒが、アルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ’およびＲ’’が、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである、実施形態Ａ３２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１７８】
Ａ３５．環Ａが、水素、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはシアノから独立に選択されるＲａおよびＲｂで置換されている５員または６員のヘテロアリール（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル）であり、Ｒｃが、水素、アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
【化１１８】
2022501430.tif 000135
であり、好ましくは環Ａが、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２，３−ジクロロピリジン−４−イル、３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル、３−クロロ−２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル、または２−フルオロ−３−クロロピリジン−４−イルである、実施形態Ａ３２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１７９】
Ａ３６．環Ａが、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されているフェニルである、実施形態Ａ１〜Ａ３１のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１８０】
Ａ３７．環Ａが、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノから独立に選択されるＲａおよびＲｂで置換されているフェニルであり、Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒが、アルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ’およびＲ’’が、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、好ましくは環Ａが、２，３−ジクロロフェニル、２−アミノ−２−クロロフェニル、
【化１１９】
2022501430.tif 000136
である、実施形態Ａ３６の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１８１】
Ａ３８．環Ａが、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている縮合ヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂが、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノから選択され、Ｒｃが、水素または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’が、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、好ましくはＲａおよびＲｂが、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、またはシアノから選択され、Ｒｃが、水素である、実施形態Ａ１〜Ａ３１のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１８２】
Ａ３９．環Ａが、式（ｄ）の縮合ヘテロアリールであって
【化１２０】
2022501430.tif 000137
［式中、
ｔが、０、１または２であり、
環Ｅが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＳＯ２から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、４〜７員の複素環であり、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮである］、
Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている縮合ヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂが、独立に、水素、アミノ、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシであり、または
ＲａおよびＲｃが、同じ炭素原子に結合している場合、ＲａおよびＲｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができる、
実施形態Ａ１〜Ａ３１のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。好ましくは、環Ａは、
【化１２１】
2022501430.tif 000138
であるか、あるいは
【化１２２】
2022501430.tif 000139
である。
【０１８３】
Ａ４０．環Ａが、式（ｄ）の縮合ヘテロアリールであり
【化１２３】
2022501430.tif 000140
［式中、
ｔは、０、１、または２であり、
環Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＳＯ２から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、４〜７員の複素環であり、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮである］、
Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されており、好ましくは環Ａが、
【化１２４】
2022501430.tif 000141
である、
実施形態Ａ１、Ａ６〜Ａ２３、Ａ２５、Ａ２６、Ａ２８〜Ａ３１のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１８４】
Ａ４１．実施形態Ａ１〜Ａ４０のいずれか１つの化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【０１８５】
Ａ４２．患者におけるＳＨＰ２の阻害によって処置可能な疾患を処置する方法であって、患者に、好ましくはこのような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項Ａ１〜Ａ４０のいずれか１つの化合物を投与するステップを含むか、または患者に、好ましくはこのような処置を必要とする患者に、請求項Ａ１〜Ａ４０のいずれか１つの化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【０１８６】
Ａ４３．  前記疾患が、がんである、実施形態Ａ４２の方法。
【０１８７】
Ａ４４．  前記がんが、肺がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、腎臓がん、乳がん、膵炎、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、黒色腫、および急性骨髄性白血病から選択される、実施形態Ａ４３の方法。
【０１８８】
Ａ４５．  前記疾患が、ヌーナン症候群およびレオパード症候群から選択される、実施形態Ａ４２の方法。
【０１８９】
一般合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示される反応スキームに図示される方法によって作製することができる。
【０１９０】
これらの化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆ．）もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの商業供給社から入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）などの参考文献に記載される手順に従って調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例であり、これらのスキームには様々な修正を加えることができ、それらの修正は、本開示を読む当業者に示唆されよう。反応の出発材料および中間体、ならびに最終生成物は、それに限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めた従来技術を使用して、所望に応じて単離し、精製することができる。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含めた従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０１９１】
逆のことが定められていない限り、本明細書に記載される反応は、約−７８℃〜約１５０℃、例えば約０℃〜約１２５℃の温度範囲にわたって、さらには、例えばおよそ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃において、大気圧で行われる。
【０１９２】
Ｌが結合またはＳであり、Ｑ２がＮであり、Ａ、Ｂが概要に定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に例示され、記載される方法によって調製することができる。
【０１９３】
スキーム１
【化１２５】
2022501430.tif 000142
ＸａおよびＸｂが、ハロゲン、例えばフルオリド、クロリド、ブロミドまたはヨージドであり、Ｑ１およびＲ２が、概要に定義される通りである式１−ａの化合物を、パラジウムまたは銅（ｃｕｐｐｅｒ）触媒の存在下で、環Ａが概要に定義される通りであるチオール１−ｂまたは有機金属試薬１−ｃとカップリングして、式１−ｄの化合物を提供することができる。有機金属試薬には、それに限定されるものではないが、グリニャール試薬、有機ボロン酸、有機ボロン酸エステル、有機亜鉛、有機スタンナンまたは有機ケイ素試薬が含まれる。式１−ａ、１−ｂ、および１−ｃの化合物は、商業的に入手可能であり、または当技術分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオール、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオール、３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−チオール、３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−チオール、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸は、商業的に入手可能である。
【０１９４】
環Ａが、式
【化１２６】
2022501430.tif 000143
の環であり
［式中、ｔは、０、１、または２であり、環Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＳＯ２から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、４〜７員の複素環である］、概要に定義される通り、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで必要に応じて置換されている式１−ｂの化合物は、以下に例示され、記載される通り合成することができる。
【化１２７】
2022501430.tif 000144
【０１９５】
光延条件下で、例えばアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンを使用する、２−フルオロピリジン−３−オールおよび式１のアルコール（ＰＧは、アミノ保護基、例えばＢｏｃである）のカップリング反応により、式２の化合物が提供される。式１の化合物は、商業的に入手可能であり、または当技術分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートは、商業的に入手可能である。
【０１９６】
アミノ保護基を除去すると、式３の化合物が提供される。例えば、Ｂｏｃ基は、ジオキサン中、ＨＣｌなどの酸性条件下で切断することができる。Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用いて化合物３を環化することにより、式４の化合物が提供される。ｎ−ＢｕＬｉなどのアルキルリチウムを使用して化合物４をリチウム化し、その後、ヨウ素で捕捉することにより、式５の化合物が提供される。式５の化合物は、Ｐｄ触媒および適切な配位子を含有する反応条件下で、式６のチオエーテルに変換することができる。Ｐｄ触媒および配位子組合せの一例は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびキサントホスである。Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用いて化合物６を処理することにより、式１−ａの化合物が提供される。
【０１９７】
生じた中間体１−ｄは、
【化１２８】
2022501430.tif 000145
が概要に定義される通りのアミン１−ｅとカップリングすることができる。あるいは、１−ａと１−ｂ、または１−ｃとアミン１−ｅのカップリング順序は、スキーム１に示される通り、逆転させることができる。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。一部の例示的な例を、以下に提供する。
【０１９９】
方法ｉ
【化１２９】
2022501430.tif 000146
Ｒ２がＣＯＯＭｅである式（１−ｆまたはＩ）の化合物は、Ｒ２がＣＨ２ＯＨである式（１−ｆまたはＩ）の化合物に、当技術分野で周知の条件下で、適切な還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムを用いて処理することによって変換することができる。
【０２００】
方法ｉｉ
【化１３０】
2022501430.tif 000147
Ｒ２がクロリドなどのハロゲンである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物に、当技術分野で周知の、ＨＣｌ水溶液などの酸性条件または水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性条件下で変換することができる。
方法ｉｉｉ
【化１３１】
2022501430.tif 000148
【０２０１】
Ｒ２がクロリドなどのハロゲンである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がアルキルチオ、例えばメチルチオエーテルである式（Ｉ）の化合物に、金属アルキルチオレート、例えばナトリウムメチルチオレートの存在下で変換することができる。さらに、スルフィドを、オキソンなどの酸化試薬で酸化させて、Ｒ２がアルキルスルホキシドである別の式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【０２０２】
有用性
Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含めた複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされたタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介してシグナル伝達に関与する。ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ、例えばＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびｃ−ＭｅｔによるＥｒｋ１およびＥｒｋ２（Ｅｒｋ１／２、Ｅｒｋ）ＭＡＰキナーゼの活性化を媒介する。
【０２０３】
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃホモロジー２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能調節を制御する。この分子は、不活性なコンホメーションで存在し、Ｎ−ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方からの残基を伴う結合ネットワークを介して、それ自体の活性を阻害する。ＳＨＰ２は、増殖因子刺激に応答して、そのＳＨ２ドメインを介してＧａｂ１およびＧａｂ２などのドッキングタンパク質上の特異的チロシン−リン酸化部位に結合する。これは、ＳＨＰ２を活性化するコンホメーションの変化を誘導する。
【０２０４】
ＰＴＰＮ１１における突然変異は、いくつかのヒトの疾患、例えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんにおいて同定されている。ＳＨＰ２は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ−Ｒ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−Ｒ）および上皮増殖因子（ＥＧＦ−Ｒ）の受容体を含めた様々な受容体チロシンキナーゼのための重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２はまた、がんの発症の必須条件である細胞形質転換をもたらすおそれがあるマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化の、重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２突然変異またはＥＭＬ４／ＡＬＫ転位を有する肺がん細胞系の細胞成長、ならびにＥＧＦＲ増幅型の乳がんおよび食道がんを、著しく阻害した。ＳＨＰ２はまた、胃癌、未分化大型細胞リンパ腫および神経膠芽腫において、癌遺伝子の下流で活性化される。
【０２０５】
ヌーナン症候群（ＮＳ）およびレオパード症候群（ＬＳ）：ＰＴＰＮ１１突然変異は、ＬＳ（多発性黒子（ｌｅｎｔｉｇｅｎｅｓ）、心電図上の伝導異常、両眼隔離症、肺動脈弁狭窄症、生殖器異常、成長遅滞、感音難聴）およびＮＳ（心臓欠陥、頭蓋顔面奇形および低身長を含めた先天性異常）を引き起こす。これらの障害は共に、正常な細胞の成長および分化に必要な、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の構成成分における生殖細胞系列突然変異によって引き起こされた、常染色体優性症候群ファミリーの一部である。この経路の異常調節は、特に心臓発達に対して顕著な影響を有し、弁中隔（ｖａｌｖｕｌｏｓｅｐｔａｌ）欠損および／または肥大型心筋症（ＨＣＭ）を含めた様々な異常を生じる。ＭＡＰＫシグナル伝達経路の撹乱は、これらの障害の中心として確立されており、この経路に沿ったＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＲＡＦ１、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＳＨＯＣ２、およびＣＢＬにおける突然変異を含めたいくつかの候補遺伝子が、ヒトにおいて同定されている。ＮＳおよびＬＳにおいて最も一般的に変異した遺伝子は、ＰＴＰＮ１１である。ＰＴＰＮ１１における生殖細胞系列突然変異（ＳＨＰ２）は、ＮＳの症例の約５０％、およびＮＳとある特定の特色を共有するＬＳを有するほとんどすべての患者において見出される。ＮＳについては、タンパク質におけるＹ６２ＤおよびＹ６３Ｃ置換は、大部分が不変であり、最も一般的な突然変異に含まれる。これらの突然変異は共に、ホスファターゼと、そのリン酸化シグナル伝達パートナーの結合を撹乱することなく、ＳＨＰ２の触媒不活性なコンホメーションに影響を及ぼす。
【０２０６】
若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）：ＰＴＰＮ１１における体細胞突然変異（ＳＨＰ２）は、ＪＭＭＬ、小児骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）を有する患者の約３５％において生じる。これらの機能獲得型突然変異は、典型的に、Ｎ−ＳＨ２ドメインまたはホスファターゼドメインにおける点突然変異であり、触媒ドメインとＮ−ＳＨ２ドメインの間の自己阻害を防止して、ＳＨＰ２活性を生じる。
【０２０７】
急性骨髄性白血病：ＰＴＰＮ１１突然変異は、小児急性白血病、例えば骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の約１０％、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）の約７％、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約４％において同定されている。
【０２０８】
ＮＳおよび白血病の突然変異は、自己阻害型ＳＨＰ２コンホメーションにおけるＮ−ＳＨ２ドメインおよびＰＴＰドメインによって形成された界面に位置するアミノ酸に変化を引き起こして、阻害性の分子内相互作用を破壊し、触媒ドメインの活動亢進をもたらす。
【０２０９】
ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）シグナル伝達における正の調節因子として作用する。ＲＴＫ変化（ＥＧＦＲ  ａｍｐ、Ｈｅｒ２  ａｍｐ、ＦＧＦＲ  ａｍｐ、Ｍｅｔ  ３１’’１５、転座／活性化ＲＴＫ、すなわちＡＬＫ、ＢＣＲ／ＡＢＬ）を含有するがんには、食道、乳房、肺、結腸、胃、神経膠腫、頭頸部のがんが含まれる。
【０２１０】
食道（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ）がん（または食道（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ）がん）は、食道の悪性腫瘍である。様々なサブタイプ、主に扁平細胞がん（＜５０％）および腺癌がある。食道腺癌および扁平細胞がんでは、ＲＴＫの発現率が高い。したがって、本発明のＳＨＰ２阻害剤は、革新的な処置戦略のために用いることができる。
【０２１１】
乳がんは、主要ながん型であり、女性の主な死因となっており、患者は、現在の薬物に対して抵抗性を生じる。管腔Ａ、管腔Ｂ、Ｈｅｒ２様、およびトリプルネガティブ／基底様を含めた、乳がんの主な４種のサブタイプがある。トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、特に標的化された治療がない、侵襲性乳がんである。上皮増殖因子受容体Ｉ（ＥＧＦＲ）は、ＴＮＢＣにおける有望な標的として浮上している。ＳＨＰ２を介するＨｅｒ２およびＥＧＦＲの阻害は、乳がんの有望な治療となり得る。
【０２１２】
肺がん−ＮＳＣＬＣは、現在、がん関連死亡率の主な原因となっており、肺がん（主に腺癌および扁平細胞癌）の約８５％を占める。細胞傷害性の化学療法は、処置の重要な一部であり続けるが、腫瘍におけるＥＧＦＲおよびＡＬＫなどの遺伝的変更に基づく標的化治療は、標的化治療から利益を得る可能性がより高い。
【０２１３】
結腸がん−結腸直腸腫瘍のおよそ３０％〜５０％は、変異型（異常）ＫＲＡＳを有していることが公知であり、ＢＲＡＦ突然変異は、結腸直腸がんの１０〜１５％において生じる。ＥＧＦＲを過剰発現することが実証されている結腸直腸腫瘍を有する患者のサブセットについて、これらの患者は、抗ＥＧＦＲ治療に対して好ましい臨床応答を示す。
【０２１４】
胃（Ｇａｓｔｉｃ）がんは、最も蔓延しているがん型の１つである。胃がん細胞における異常チロシンリン酸化によって反映されるようなチロシンキナーゼの異常発現は、当技術分野で公知である。ｃ−ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）、ＦＧＦ受容体２、およびｅｒｂＢ２／ｎｅｕの３種の受容体−チロシンキナーゼは、胃癌において頻繁に増幅する。したがって、異なるシグナル経路の破壊は、様々な種類の胃がんの進行に寄与し得る。
【０２１５】
神経芽細胞腫は、小児がんの約８％を占める、発達中の交感神経系の小児腫瘍である。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子のゲノム変化は、神経芽細胞腫の病変形成に寄与すると想定されている。
【０２１６】
頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）。高レベルのＥＧＦＲ発現は、様々ながんにおいて、主に頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）において、予後不良および放射線治療に対する抵抗性と相関性がある。ＥＧＦＲシグナル伝達の遮断により、受容体の刺激、細胞増殖が阻害され、侵襲性および転移が低減する。したがって、ＥＧＦＲは、ＳＣＣＨＮにおける新しい抗がん治療の第一標的である。
【０２１７】
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することができる化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物およびこのような化合物を含む医薬調製物を調製するためのプロセスを提供する。本発明の別の態様は、ＳＨＰ２媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、概要に定義される通りの治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記ＳＨＰ２媒介性障害が、それに限定されるものではないが、ＪＭＭＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、Ｂ−ＡＬＬ、神経芽細胞腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭頸部がんから選択されるがんである、前述の方法に関する。
【０２１９】
本発明の化合物はまた、ＳＨＰ２の異常活性と関係する他の疾患または状態の処置において有用となり得る。したがって、さらなる態様として、本発明は、ＮＳ、ＬＳ、ＪＭＭＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、Ｂ−ＡＬＬ、神経芽細胞腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭頸部がんから選択される障害の処置方法に関する。
【０２２０】
本発明のＳＨＰ２阻害剤は、特にがんの処置において、別の薬理学的に活性な化合物と、または２種もしくはそれよりも多い他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、先に定義される本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、化学療法薬剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニン、および他の抗がん剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルもしくは５−フルオロ−２−４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、逐次的に、または別個に投与することができる。このような組合せは、相乗的活性を含めた著しい利点を治療に提供することができる。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が、非経口投与される、前述の方法に関する。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が、筋肉内、静脈内、皮下、経口、経肺、髄腔内、局所または鼻腔内投与される、前述の方法に関する。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が、全身的に投与される、前述の方法に関する。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者が、哺乳動物である、前述の方法に関する。
【０２２５】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者が、霊長類である、前述の方法に関する。
【０２２６】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者が、ヒトである、前述の方法に関する。
【０２２７】
別の態様では、本発明は、ＳＨＰ２媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の化学療法剤を、概要に定義される通りの治療有効量の式Ｉの化合物と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
【０２２８】
ＳＨＰ２の阻害は、ヒトのがんに加えて、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび線維症の処置のための潜在的な治療可能性も有する。
【０２２９】
試験
式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物のＳＨＰ２阻害活性は、以下の生物学的実施例１に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して試験することができる。
【０２３０】
医薬組成物
一般に、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物は、類似の有用性を果たす薬剤について許容された投与方法のいずれかによって、治療有効量で投与される。式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物の治療有効量は、１日当たり患者の体重１ｋｇにつき約０．０１〜約５００ｍｇの範囲であってよく、これは単回または多回用量で投与することができる。適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で投薬量は、１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約５〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与では、組成物は、約１．０〜約１０００ミリグラムの活性成分、特に約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および相対的健康状態、利用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の因子などの数々の因子に応じて決まる。
【０２３１】
一般に、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物は、以下の経路、経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与のいずれか１つによって、医薬組成物として投与される。好ましい投与方式は、罹患度に従って調整することができる好都合な１日投薬量レジメンを使用する経口投与方式である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の適切な組成物の形態を取ることができる。
【０２３２】
製剤の選択は、薬物投与方法（例えば、経口投与では、腸溶コーティングまたは遅延放出の錠剤、丸剤またはカプセル剤を含めた錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および薬物物質の生体利用可能性などの様々な因子に応じて決まる。
【０２３３】
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物から構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与の一助になり、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物の治療利益に有害な影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であってよく、またはエアロゾル組成物の場合には、当業者に一般に利用可能な気体賦形剤であってもよい。
【０２３４】
固体の医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含めた様々な油から選択することができる。特に注射可能な溶液剤のための好ましい液体担体には、水、生理食塩水、水性ブドウ糖、およびグリコールが含まれる。
【０２３５】
化合物は、注射による、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形、例えばアンプルで、または多回用量容器で、添加保存剤と共に提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの製剤化用薬剤を含有することができる。製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または発熱物質を含まない滅菌水を添加するだけで済む粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液は、上記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２３６】
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射溶液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液剤が含まれる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液剤は、懸濁液の粘度を増大する物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有することができる。必要に応じて、懸濁液剤は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を増大して高濃度溶液剤を調製することを可能にする薬剤を含有することもできる。
【０２３７】
上記の製剤に加えて、化合物は、デポー調製物として製剤化することもできる。このような長期作用性製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）によってまたは筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば化合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは可溶性がやや低い誘導体として、例えば可溶性がやや低い塩として製剤化することができる。
【０２３８】
口腔内頬側または舌下投与では、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤、舐剤、トローチ剤、またはゲル剤の形態を取ることができる。このような組成物は、スクロースおよびアカシアなどのフレーバー付き基材またはトラガント中に活性成分を含むことができる。
【０２３９】
化合物はまた、例えば従来の坐剤基剤、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドを含有する直腸用組成物、例えば坐剤または停留浣腸剤に製剤化することができる。
【０２４０】
ある特定の式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与によって投与することができる。これには、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物が著しく血流に入らないように、その化合物を上皮もしくは頬側口腔に外部から塗布すること、ならびに耳、目および鼻にこのような化合物を滴下注入することが含まれる。それとは対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
【０２４１】
局所投与に適した製剤には、皮膚を介して炎症部位に浸透させるのに適した液体または半液体調製物、例えばゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴下剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）を構成することができる。ある特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗという多量を構成することができる。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を構成することができる。ある特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを構成することができる。他の実施形態では、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを構成することができる。
【０２４２】
吸入による投与では、化合物は、好都合には、吹送器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の好都合な手段から送達することができる。加圧パックは、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを含むことができる。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。あるいは、吸入または吹送法による投与では、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物および適切な粉末基材、例えばラクトースまたはデンプンの粉末ミックスの形態を取ることができる。粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパック中の単位剤形で提供することができ、それから吸入器または吹送器を用いてその粉末を投与することができる。他の適切な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  ２０００）に記載されている。
【０２４３】
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって用いられる全範囲内で変わり得る。典型的に、製剤は、重量パーセント（ｗｔ．％）ベースで、全製剤に対して約０．０１〜９９．９９ｗｔ．％の式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物を含有し、残りは１つまたは複数の適切な医薬賦形剤である。例えば、化合物は、約１〜８０ｗｔ．％のレベルで存在する。
【０２４４】
組合せ物および併用療法
式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＡ）の化合物またはその他の薬物が実用性を有することができる疾患または状態の処置において、他の１種または複数の薬物と組み合わせて使用することができる。したがってこのような他の薬物（単数または複数）は、一般に使用される経路および量で、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物と同時または逐次的に投与することができる。本開示の化合物が他の１種または複数の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし併用療法は、本開示の化合物および他の１種または複数の薬物が異なる重複スケジュールで投与される治療を含むこともできる。また、他の１種または複数の活性成分と組み合わせて使用される場合、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物およびその他の活性成分は、それぞれが単一で使用される場合よりも低用量で使用され得ることが企図される。
【０２４５】
したがって、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の医薬組成物には、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物に加えて、他の１種または複数の薬物を含有する医薬組成物も含まれる。
【０２４６】
先の組合せには、他の１種の薬物だけでなく、２種またはそれよりも多い他の活性薬物との式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物の組合せが含まれる。同様に、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物が有用となる疾患または状態の防止、処置、制御、緩和、またはリスクの低下に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。したがって、このような他の薬物は、一般に使用される経路および量で、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物と同時または逐次的に投与することができる。式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物が他の１種または複数の薬物と同時に使用される場合、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物を使用することができる。したがって、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の医薬組成物には、本開示の化合物に加えて他の１種または複数の活性成分も含有する医薬組成物も含まれる。第２の活性成分に対する式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物の重量比は、各成分の有効用量に応じて変わり得、決まる。一般に、それぞれの有効用量が使用される。
【０２４７】
必要とする対象が、がんに罹患しているか、または罹患するリスクがある場合、その対象は、式（ＩＡ’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物と、それに限定されるものではないが以下を含めた他の１つまたは複数の抗がん剤との任意の組合せで処置され得る。
それに限定されるものではないが、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆａｎｉｂ）（ＰＬＸ４０３２）、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＴＱ−Ｂ３２３３、ＸＬ−５１８（Ｃａｓ番号１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐから入手可能である）；トラメチニブ、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＴＱ−Ｂ３２３４、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ３２５９０１、ＴＡＫ−７３３、ピマセルチブ（ｐｉｍａｓｅｒｔｉｎｉｂ）、ビニメチニブ、レファメチニブ、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）、ＡＺＤ８３３０、ＢＶＤ−５２３、ＬＴＴ４６２、ウリキセルチニブ、ＡＭＧ５１０、ＡＲＳ８５３、および特許ＷＯ２０１６０４９５６５、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０７０２５６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８１１９１８３に開示されている任意のＲＡＳ阻害剤を含めた、ＭＡＰキナーゼ経路（ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ）阻害剤。
ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（ＰＬＸ３３９７、ＬＹ３０２２８５５など）およびＣＳＦ１Ｒ抗体（ＩＭＣ−０５４、ＲＧ７１５５）ＴＧＦベータ受容体キナーゼ阻害剤、例えばＬＹ２１５７２９９。
ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ；ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ニロチニブ（Ｉｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）塩酸塩；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；ダサチニブ（ＢＭＳ−３４５８２５）；ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；バフェチニブ（ＩＮＮＯ４０６）；ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、ＡＴ９２８３（ＣＡＳ１１３３３８５−８３−７）；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０）；およびＡ／−［２−［（１５，４Ｒ）−６−［［４−（シクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４−イミン−９−イル］−２−オキソエチル］−アセトアミド（Ａ／−［２−［（１５，４Ｒ）−６−［［４−（Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌａｒｍｎｏ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２  −ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］−ｌ，  ２，３，４−  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−ｌ，４−ｉｍｉｎ−９−ｙｌ］−２−ｏｘｏｅｔｈｙｌ］−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）（ＰＦ−０３８１４７３５、ＣＡＳ９４２４８７−１６−３）。
ＡＬＫ阻害剤：ＰＦ−２３４１０６６（ＸＡＬＫＯＰＪ（登録商標）；クリゾチニブ）；５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；ＧＳＫ１８３８７０５Ａ；ＣＨ５４２４８０２；セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ）；ＴＱ−Ｂ３１３９、ＴＱ−Ｂ３１０１  ＰＩ３Ｋ阻害剤：４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（４−［２−（ｌＨ−Ｉｎｄａｚｏｌ−４−ｙｌ）−６−［［４−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−ｌ−  ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｍｏφｈｏｌｉｎｅ）（ＧＤＣ０９４１としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０９／０３６０８２およびＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）。
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤：ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、アキシチニブ、（Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧ０１３７３６としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／００２３６９に記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても公知である）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０６６４７０に記載されている）、パシレオチド（ＳＯＭ２３０としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０１０１９２に記載されている）、ソラフェニブ（商品名Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）で販売されている）；ＡＬ−２８４６ＭＥＴ阻害剤、例えばフォレチニブ、カボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、またはクリゾチニブ。
ＦＬＴ３阻害剤−スニチニブリンゴ酸塩（Ｐｆｉｚｅｒによって商品名Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売されている）；ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）；タヌチニブ（ｔａｎｕｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ、レスタウルチニブ、ＫＷ−２４４９、キザルチニブ（ＡＣ２２０）およびクレノラニブ。
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）（商品名Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）で販売されている）、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３’’Ｓ’’）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテナミド、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって商品名Ｔｏｖｏｋ（登録商標）で販売されている）、セツキシマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって商品名Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）で販売されている）、パニツムマブ（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）で販売されている）。
ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミドとしても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０５／０２８４４３に記載されている）、ラパチニブまたはジトシル酸ラパチニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）で販売されている）；トラスツズマブエムタンシン（米国では、アド−トラスツズマブエムタンシン、商品名Ｋａｄｃｙｌａ）−細胞傷害剤メルタンシン（ＤＭ１）に連結したモノクローナル抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）からなる抗体−薬物コンジュゲート。
ＨＥＲ二量体化阻害剤：ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって商標Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標）で販売されている）。
ＣＤ２０抗体：リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ｒｉｕｘａｎ（登録商標）およびＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）で販売されている）、トシツモマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）で販売されている）、オファツムマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）で販売されている）。
チロシンキナーゼ阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）で販売されている）、リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、ＡＢＴ８６９としても公知であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能である）、スニチニブリンゴ酸塩（Ｐｆｉｚｅｒによって商品名Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売されている）、ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても公知であり、米国特許第６，７８０，９９６号に記載されている）、ダサチニブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって商品名Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）で販売されている）、アルマラ（ａｒｍａｌａ）（パゾパニブとしても公知であり、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商品名Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）で販売されている）、イマチニブおよびイマチニブメシル酸塩（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商品名Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）で販売されている）。
ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（Ｒｏｃｈｅによって商標Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）で販売されている）、ゲムシタビン塩酸塩（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙによって商標Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）で販売されている）、ネララビン（（２Ｒ３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商品名Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）およびＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標）で販売されている）。
抗悪性腫瘍剤：オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓによって商品名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）で販売されており、米国特許第４，１６９，８４６号に記載されている）。
ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）モジュレーター：フィルグラスチム（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）。
免疫モジュレーター：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能である）、ペグフィルグラスチム（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）で販売されている）、レナリドミド（ＣＣ−５０１３としても公知であり、商品名Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）で販売されている）、サリドマイド（商品名Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）で販売されている）。
ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０またはｈｕＳ２Ｃ６としても公知であり、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃから入手可能である）；アポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：デュラネルミン（ＡＭＧ−９５１としても公知であり、Ａｍｇｅｎ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能である）。
ヘッジホッグアンタゴニスト：２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）−ベンズアミド（ＧＤＣ−０４４９としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０６／０２８９５８に記載されている）。
ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド（商品名Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）で販売されている）。
ＢＣＬ−２阻害剤：４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０９／１５５３８６に記載されている）。
ＭＣｌ−１阻害剤：ＭＩＫ６６５、Ｓ６４３１５、ＡＭＧ３９７、およびＡＺＤ５９９１。
アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（Ｐｆｉｚｅｒによって商標Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）で販売されている）、レトロゾール（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商品名Ｆｅｍａｒａ（登録商標）で販売されている）、アナストロゾール（商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）で販売されている）。
トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（Ｐｆｉｚｅｒによって商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、トポテカン塩酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商品名Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）で販売されている）。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても公知であり、商品名Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）で販売されている）、テニポシド（ＶＭ−２６としても公知であり、商品名Ｖｕｍｏｎ（登録商標）で販売されている）。
ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒによって商品名Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）で販売されている）、リダフォロリムス（以前はデフォロリムス（ｄｅｆｅｒｏｌｉｍｕｓ）、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０  ４’９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネートとして公知であり、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６４３８３に記載されている）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商品名Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）で販売されている）。
プロテアソーム阻害剤、例えばカルフィルゾミブ、ＭＬＮ９７０８、デランゾミブ、またはボルテゾミブ。
ＢＥＴ阻害剤、例えばＩＮＣＢ０５４３２９、ＯＴＸ０１５、ＣＰＩ−０６１０；ＬＳＤ１阻害剤、例えばＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ０５９８７２；ＨＩＦ−２α阻害剤、例えばＰＴ２９７７およびＰＴ２３８５。
破骨細胞性骨吸収阻害剤：１−ヒドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−ホスホノエチル）ホスホン酸一水和物（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商品名Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売されている）；ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈによって商品名Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）で販売されている）。
ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ−５４４およびＷＡＹ−２０７２９４とも呼ばれ、Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓａｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手可能である）。
ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブチウキセタン（商品名Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）で販売されている）。
ソマトスタチン（Ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）アナログ：オクトレオチド（オクトレオチド酢酸塩としても公知であり、商品名Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）で販売されている）。
合成インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）：オプレルベキン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈによって商品名Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売されている）。
合成エリスロポエチン：ダルベポエチンアルファ（Ａｍｇｅｎによって商品名Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）で販売されている）。
核内因子κＢ（ＲＡＮＫ）阻害剤のための受容体アクチベーター：デノスマブ（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）で販売されている）。
トロンボポエチン模倣薬ペプチボディ：ロミプロスチム（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｎｐｌａｔｅ（登録商標）で販売されている）。
細胞成長刺激物質：パリフェルミン（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標）で販売されている）。
抗インスリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）抗体：フィギツムマブ（ＣＰ−７５１，８７１としても公知であり、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐから入手可能である）、ロバツムマブ（ＣＡＳ番号９３４２３５−４４−６）。
抗ＣＳｌ抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号９１５２９６−００−３）。
ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（商品名Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）で販売されている）。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）：ボリノスタット（Ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）（Ｍｅｒｃｋによって商品名Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）で販売されている）。
アルキル化剤：テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋによって商品名Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても公知であり、商品名Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、およびフェニルアラニンマスタードとしても公知であり、商品名Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、商品名Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売されている）、カルムスチン（商品名ＢｉＣＮＵ（登録商標）で販売されている）、ベンダムスチン（商品名Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）で販売されている）、ブスルファン（商品名Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、カルボプラチン（商品名Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても公知であり、商品名ＣｅｅＮＵ（登録商標）で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても公知であり、商品名Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱで販売されている）、クロラムブシル（商品名Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、シクロホスファミド（商品名Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても公知であり、商品名ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、商品名Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売されている）、イホスファミド（商品名Ｉｆｅｘ（登録商標）で販売されている）、プロカルバジン（商品名Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）で販売されている）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）塩酸塩としても公知であり、商品名Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、ストレプトゾシン（商品名Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、チオテパ（チオホスホルアミド（ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｅ）、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても公知であり、商品名Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）で販売されている）；生物学的応答修飾物質：カルメットゲラン桿菌（商品名ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）およびＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧで販売されている）、デニロイキンジフチトクス（商品名Ｏｎｔａｋ（登録商標）で販売されている）。
抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン（商品名Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標）で販売されている）、ブレオマイシン（商品名ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシン（ダウノルビシン（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ）塩酸塩、ダウノマイシン、およびルビドマイシン（ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ）塩酸塩としても公知であり、商品名Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、商品名ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても公知であり、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、エピルビシン（商品名Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）で販売されている）、イダルビシン（商品名Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標）で販売されている）、マイトマイシンＣ（商品名Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）で販売されている）。
抗微小管剤：エストラムスチン（商品名Ｅｍｃｙｌ（登録商標）で販売されている）。
カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ（ＭＫ−０８２２、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドとしても公知であり、Ｌａｎｚｈｏｕ  Ｃｈｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．、およびＣｈｅｍｉｅＴｅｋから入手可能であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５８３６に記載されている）；エポチロンＢアナログ：イクサベピロン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって商品名Ｌｘｅｍｐｒａ（登録商標）で販売されている）。
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても公知であり、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号に記載されている）、ＮＶＰ−ＨＳＰ９９０、ＡＵＹ９２２、ＡＴ１３３８７、ＳＴＡ−９０９０、Ｄｅｂｉｏ０９３２、ＫＷ−２４７８、ＸＬ８８８、ＣＮＦ２０２４、およびＴＡＳ−１１６。
ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商品名Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標）およびＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標）で販売されている）。
抗有糸分裂剤：ドセタキセル（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓによって商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）で販売されている）；副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド（商品名Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）で販売されている）。
抗アンドロゲン剤：ニルタミド（商品名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）およびＡｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）で販売されている）、ビカルタミド（商品名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）で販売されている）、フルタミド（商品名Ｆｕｌｅｘｉｎ（商標）で販売されている）。
アンドロゲン：フルオキシメステロン（商品名Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）で販売されている）。
プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（商品名Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）で販売されている）。
それに限定されるものではないが、アルボシジブ（汎ＣＤＫ阻害剤、フラボピリドール（ｆｌｏｖｏｐｉｒｄｏｌ）またはＨＭＲ−１２７５、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノンとしても公知であり、米国特許第５，６２１，００２号に記載されている）を含めたＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、またはＣＤＫ９）阻害剤。
ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブ（ｐａｂｏｃｉｃｌｉｂ）、リボシクリブ、アベマシクリブ、およびトリラシクリブ；ＣＤＫ９阻害剤であるＡＺＤ４５７３、Ｐ２７６−００、ＡＴ７５１９Ｍ、ＴＰ−１２８７。
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：ロイプロリドまたはロイプロリド酢酸塩（Ｂａｙｅｒ  ＡＧによって商品名Ｖｉａｄｕｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによってＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）およびＡｂｂｏｔｔ  ＬａｂによってＬｕｐｒｏｎ（登録商標）で販売されている）。
タキサン抗悪性腫瘍剤：カバジタキセル（１−ヒドロキシ−７，１０−ジメトキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２ａ，４，１３ａ−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾエート−１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート）、ラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエート）。
５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（ＳＲ５７７４６、１−［２−（２−ナフチル）エチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンとしても公知であり、米国特許第５，２６６，５７３号に記載されている）；ＨＰＣワクチン：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって販売されているＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋによって販売されているＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）；鉄キレート剤：デフェラシロクス（Ｄｅｆｅｒａｓｉｎｏｘ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商品名Ｅｘｊａｄｅ（登録商標）で販売されている）。
代謝拮抗物質：クラドリビン（Ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロデオキシアデノシン、商品名ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、５−フルオロウラシル（商品名Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）で販売されている）、６−チオグアニン（商品名Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）で販売されている）、ペメトレキセド（商品名Ａｌｉｍｔａ（登録商標）で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても公知であり、商品名Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）で販売されている）、シタラビンリポソーム（リポソームＡｒａ−Ｃとしても公知であり、商品名ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）で販売されている）、デシタビン（商品名Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、ヒドロキシ尿素（商品名Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標）で販売されている）、フルダラビン（商品名Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）で販売されている）、フロクスウリジン（商品名ＦＵＤＲ（登録商標）で販売されている）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても公知であり、商品名Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）で販売されている）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ｓｏｄｉｍ）（ＭＴＸ）としても公知であり、商品名Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標）で販売されている）、ペントスタチン（商品名Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）で販売されている）。
ビスホスホネート：パミドロネート（商品名Ａｒｅｄｉａ（登録商標）で販売されている）、ゾレドロン酸（商品名Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売されている）；脱メチル化剤：５−アザシチジン（商品名Ｖｉｄａｚａ（登録商標）で販売されている）、デシタビン（商品名Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）。
植物性アルカロイド：タンパク質結合パクリタキセル（商品名Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で販売されている）、ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても公知であり、商品名Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）およびＶｅｌｂａｎ（登録商標）で販売されている）、ビンクリスチン（ビンクリスチン硫酸塩、ＬＣＲ、およびＶＣＲとしても公知であり、商品名Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）およびＶｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）で販売されている）、ビノレルビン（商品名Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）で販売されている）、パクリタキセル（商品名ＴａｘｏｌおよびＯｎｘａｌ（商標）で販売されている）。
レチノイド：アリトレチノイン（商品名Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、トレチノイン（オールトランスレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても公知であり、商品名Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）で販売されている）、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸、商品名Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標）で販売されている）、ベキサロテン（商品名Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている）。
糖質コルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知であり、商品名Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）で販売されている）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ）（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）、プレドニゾロン（商品名Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾン（商品名Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知であり、商品名Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）で販売されている）。
サイトカイン：インターロイキン−２（アルデスロイキンおよびＩＬ−２としても公知であり、商品名Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）で販売されている）、インターロイキン−１１（オプレルベキン（ｏｐｒｅｖｅｌｋｉｎ）としても公知であり、商品名Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売されている）、アルファインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−アルファとしても公知であり、商品名Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ、およびＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）で販売されている）；［００２０９］エストロゲン受容体下方制御物質：フルベストラント（商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）で販売されている）。
抗エストロゲン薬：タモキシフェン（商品名Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；トレミフェン（商品名Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）で販売されている）。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）：ラロキシフェン（商品名Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）で販売されている）。
黄体化ホルモン放出ホルモン（Ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；プロゲステロン：メゲストロール（メゲストロール酢酸エステルとしても公知であり、商品名Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）で販売されている）。
種々の細胞傷害剤：三酸化ヒ素（商品名Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼとしても公知であり、商品名Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）で販売されている）。
【０２４８】
１種または複数の追加の免疫チェックポイント阻害剤は、ＳＨＰ２関連疾患、障害または状態の処置のために、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤として、免疫チェックポイント分子、例えばＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭキナーゼ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても公知である）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、ＨＩＦ−２α、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に対する阻害剤（ｓｍａｃｋ分子または生物製剤）が挙げられる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７およびＳＴＩＮＧから選択される刺激性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、アルギナーゼ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴおよびＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤およびＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０２４９】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても公知である）、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、またはＡＭＰ−２２４である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、またはペンブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。
【０２５０】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても公知である）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）またはＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。
【０２５１】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば抗ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば抗ＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、またはＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、またはＭＫ−１２４８である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、またはＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＧＳＫ２８３１７８１、ＧＳＫ−３１７４９９８、ＭＯＸＲ−０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、またはＬＡＧ５２５である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０２５２】
本発明の化合物は、抗原に対する免疫応答を増大することを含めて免疫応答を増大または増強するため、ワクチンの有効性を増大することを含めて免疫獲得を改善するため、および炎症を増大するために使用することもできる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、限定されるものではないが、リステリアワクチン、腫瘍溶解性ウイルス（ｖｉａｒｌ）ワクチン、およびがんワクチン、例えばＧＶＡＸ（登録商標）（顆粒細胞マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＦ）遺伝子をトランスフェクトした腫瘍細胞ワクチン）を含めた、ワクチンに対する免疫応答を増強するために使用することができる。抗がんワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組換えウイルスが含まれる。他の免疫調節物質には、免疫細胞の遊走を遮断する物質、例えばＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含めたケモカイン受容体に対するアンタゴニスト、ＳｔｉｎｇアゴニストならびにＴｏｌｌ受容体アゴニストも含まれる。
【０２５３】
他の抗がん剤には、免疫系を増大する薬剤、例えばアジュバントまたは養子Ｔ細胞移入も含まれる。本願の化合物は、Ｔ細胞の活性化のためのブースターとしてのＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞処置との組合せにおいて有効となり得る。
【０２５４】
本発明の化合物は、以下の補助的治療薬と組み合わせて使用することもできる。
嘔吐抑制薬物：ＮＫ−１受容体アンタゴニスト：カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商品名Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標）で販売されている）、ならびに
細胞保護剤：アミホスチン（商品名Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）で販売されている）、ロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知である）。
【実施例】
【０２５５】
式（Ｉ）の中間体（参照）化合物の以下の調製は、当業者が本開示をより明確に理解し、実施できるようにするために記載される。以下の調製は、本開示の範囲を制限するものではなく、単に本開示を例示し、代表するものとみなされるべきである。
【０２５６】
参照１
（５Ｓ）−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−５−アミン二塩酸塩の合成
【化１３２】
2022501430.tif 000149
ステップ１：１−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）（ヒドロキシ）メチル］−４−［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］ピペリジン−４−イル］エタン−１−オール
【化１３３】
2022501430.tif 000150
［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−４−イル］（メトキシ）メタノール（２０ｇ、８０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃においてＬＤＡ（４８．５２ｍＬ、９７．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下で滴下添加した。−７８℃〜−６０℃において１．５時間撹拌した後、先の混合物に、アセトアルデヒド（５．３４ｇ、１２１．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分にわたって−７８℃において滴下添加し、生じた混合物を−７８℃〜−４０℃においてさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、０〜５０％）によって精製して、標題化合物１２ｇ（収率５０．９％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２５７】
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−［１−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化１３４】
2022501430.tif 000151
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（９．５ｇ、３３．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ピリジン（１０．４ｇ、１３１．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）および（トリフルオロメタン）スルホニルトリフルオロメタンスルホネート（１８．７ｇ、６６．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、０℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。０℃において２時間撹拌した後、反応混合物を、０℃において水でクエンチした。生じた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物２０ｇ（粗製）を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。
【０２５８】
ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−エテニルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化１３５】
2022501430.tif 000152
撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−［１−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−エチル］ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２０ｇ、粗製）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（２８．５０ｍＬ、１８７．１８ｍｍｏｌ）をｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。ｒｔにおいて４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、６％）によって精製して、標題化合物（４．５ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
【０２５９】
ステップ４：１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−エテニルピペリジン−４−カルボン酸
【化１３６】
2022501430.tif 000153
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−エテニルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．８ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（２．３５ｇ、９８．０１ｍｍｏｌ、５．５当量）を室温において添加した。ｒｔにおいて１６時間撹拌した後、混合物を、０．５ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性にした。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（４．５ｇ、収率９８．９％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２６０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−エテニル−４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３７】
2022501430.tif 000154
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−エテニルピペリジン−４−カルボン酸（４．５ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメトキシ（メチル）アミン（１．６１ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３．４０ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）をｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。ｒｔにおいて１２時間撹拌した後、反応混合物を、室温において水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、５％）によって精製して、標題化合物（５ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。
【０２６１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−４−エテニルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３８】
2022501430.tif 000155
ｔｅｒｔ−ブチル４−エテニル−４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１６．７６ｍＬ、４１．８９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。ｒｔにおいて１２時間撹拌した後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で０℃においてクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１／３）によって精製して、標題化合物（３．５ｇ、収率８２．４％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２６２】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−４−エテニルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３９】
2022501430.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−４−エテニルピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、１．０当量）の［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）（ジメチルアミノ）メチル］ジメチルアミン（１ｍＬ）溶液を、１００℃において窒素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して精製して、標題化合物（１．６ｇ、収率５９．７％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２６３】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル４−エテニル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４０】
2022501430.tif 000157
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−４−エテニルピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５４ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃において窒素雰囲気下で添加した。２５℃において１６時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、生じた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３０％〜６０％）で溶出して精製して、標題化合物（１．６ｇ、収率８０．８％）を白色の固体として得た。
【０２６４】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（オキシラン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４１】
2022501430.tif 000158
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−エテニル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（１７９．７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ピリジン（２２８．１４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＨ２Ｏ２（３０％）（１．２３ｇ、３６．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）をｒｔにおいて添加した。ｒｔにおいて１６時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３０％〜６０％）で溶出して精製して、標題化合物（０．８ｇ、３７．８２％）を白色の固体として得た。
【０２６５】
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート
【化１４２】
2022501430.tif 000159
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（オキシラン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（０．６２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（０．４３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温において添加した。ｒｔにおいて１６時間撹拌した後、反応混合物を、４５℃において８時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３０％〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（０．４ｇ、収率５７．１％）を白色の固体として得た。
【０２６６】
ステップ１１：ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート
【化１４３】
2022501430.tif 000160
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、デス−マーチン（０．８７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）をｒｔにおいて添加した。室温において４時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で室温においてクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２０％〜６０％）によって精製して、標題化合物（０．３６ｇ、９０．６２％）を白色の固体として得た。
【０２６７】
ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート
【化１４４】
2022501430.tif 000161
ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１．１３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、４．０当量）をｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。７５℃において４時間撹拌した後、反応混合物を−２０℃に冷却した。先の混合物に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＬｉＢＨ４（４０．３８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を−２０℃において添加した。０℃においてさらに６時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で０℃においてクエンチした。次に、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。先の混合物に、ＬｉＢＨ４（８０．７５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温において添加した。生じた混合物を、４５℃においてさらに８時間撹拌した。反応混合物を、０℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３０％〜７０％）で溶出して精製して、標題化合物（２００ｍｇ、収率４０．８％）を白色の固体として得た。
【０２６８】
ステップ１３：（５Ｓ）−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−５−アミン二塩酸塩
【化１４５】
2022501430.tif 000162
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、０．５０ｍＬ）溶液を室温において滴下添加した。ｒｔにおいて３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物にＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過によって収集して、標題化合物（６０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２６９】
（実施例１）
（６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１４６】
2022501430.tif 000163
ステップ１：メチル６−ブロモ−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］ピラジン−２−カルボキシレート
【化１４７】
2022501430.tif 000164
メチル３，６−ジブロモピラジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（４９３．０５ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１０９１．８８ｍｇ、８．４４８ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を、５５℃において２、撹拌した。次に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５５２．３３ｍｇ、２．５３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、生じた混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出して精製して、標題化合物（６１５ｍｇ、２ステップの収率７５％）を黄色の油状物として得た。
【０２７０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート
【化１４８】
2022501430.tif 000165
撹拌したメチル６−ブロモ−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−アミノ］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］ピラジン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３．７５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．２４ｍＬ、１．２４０ｍｍｏｌ、４．０１当量）を−７８℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、−７８℃において窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。反応物をｒｔに加温し、次に、−７８℃において飽和ロッシェル塩水溶液を添加することによってクエンチした。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（６５ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。
【０２７１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−（ヒドロキシ−メチル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート
【化１４９】
2022501430.tif 000166
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（４６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオール塩酸塩（３９．６４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．６３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１７．４６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＤＩＥＡ（６４．９９ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、５．０当量）のジオキサン（１．１５ｍＬ、１３．０５３ｍｍｏｌ、１３４．９７当量）溶液を、１００℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（３５ｍｇ、６４．７９％）を淡褐色の固体として得た。
【０２７２】
ステップ４：［６−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］ピラジン−２−イル］メタノールギ酸
【化１５０】
2022501430.tif 000167
撹拌したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．３６６ｍｍｏｌ、１２０．５１当量）を５℃において滴下添加した。ｒｔにおいて１６時間撹拌した後、反応溶液を、真空下で濃縮した。残留物を、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（４．０ｍｇ、収率２９．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４３７．２。
【０２７３】
（実施例２）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化１５１】
2022501430.tif 000168
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１５２】
2022501430.tif 000169
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（８００ｍｇ、２．９１５ｍｍｏｌ、１当量）、２，３−ジクロロピラジン（６５１．４２ｍｇ、４．３７３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１１３０．３２ｍｇ、８．７４６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（８ｍＬ、１１２．６２８ｍｍｏｌ、３８．６３当量）溶液を、１００℃において２時間撹拌した。生じた混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（８００ｍｇ、収率７０．９％）を淡黄色の固体として得た。
【０２７４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化１５３】
2022501430.tif 000170
（Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８００ｍｇ、１当量）のジオキサン中ＨＣｌ溶液（８ｍＬ）を、ｒ．ｔ．において２時間撹拌した。生じた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物（９００ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０２７５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−カルバメート
【化１５４】
2022501430.tif 000171
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン塩酸塩（６３３ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（５１９ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（６１３ｍｇ、４．７４３ｍｍｏｌ、２．３９当量）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を投入した。生じた溶液を、室温において３時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、０〜５０％）によって精製して、標題生成物５６２ｍｇ（７４．０２％）を黄色の固体として得た。
【０２７６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化１５５】
2022501430.tif 000172
ＮＢＳ（３９３ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（５６２ｍｇ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加し、生じた溶液を室温において１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０〜５０％）によって精製して、標題化合物３００ｍｇ（４４．２６％）を黄色の固体として得た。
【０２７７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化１５６】
2022501430.tif 000173
８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオール塩酸塩（４２．６８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．９１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６．２６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＤＩＥＡ（４１．９８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジオキサン（０．４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）を投入した。生じた溶液を、１００℃において２時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０〜１００％）上に適用して、標題化合物（１７ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。
【０２７８】
ステップ６：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【化１５７】
2022501430.tif 000174
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−クロロピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１当量）および１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２Ｍ）を投入した。ｒｔにおいて１時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２．１ｍｇ、１５．１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４４１．１。
【０２７９】
（実施例３）
６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１５８】
2022501430.tif 000175
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）−スルファニル］−３−クロロピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１当量）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ、６．５８２ｍｍｏｌ、１８７．５９当量）を投入した。生じた溶液を３０℃において３時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ３ｍＬで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２．３ｍｇ、収率１５．５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４２３．１
【０２８０】
（実施例４）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−メタンスルフィニル−ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化１５９】
2022501430.tif 000176
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−クロロピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート
【化１６０】
2022501430.tif 000177
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（１４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオール塩酸塩（１２４．６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７．９０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３６．５９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＤＩＥＡ（１２２．５８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジオキサン（３０ｍＬ）を投入した。生じた混合物を、１００℃において窒素雰囲気下で３時間撹拌した。ｒｔにおいて冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１／１）によって精製して、標題化合物（４３ｍｇ、収率２５．１％）を淡黄色の固体として得た。
【０２８１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−（メチル−スルファニル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート
【化１６１】
2022501430.tif 000178
ナトリウムメチルチオレート（８．５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−クロロピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ／ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ、１／１）溶液に室温において添加し、生じた混合物を８０℃において４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、０〜５０％）によって精製して、標題化合物（３２ｍｇ、収率９４．９％）を黄色の固体として得た。
【０２８２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−メタンスルフィニル−ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート
【化１６２】
2022501430.tif 000179
撹拌したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−（メチルスルファニル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（３２０ｕＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（３２ｕＬ）中オキソン（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０〜−５℃において滴下添加し、生じた混合物を、０℃において３０分間撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、０〜５０％）によって精製して、標題化合物（２５ｍｇ、収率７５．９％）を黄色の固体として得た。
【０２８３】
ステップ４：（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−メタンスルフィニルピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【化１６３】
2022501430.tif 000180
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−メタンスルフィニルピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡおよびＤＣＭ（１／１０、０．５ｍＬ）溶液を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（６ｍｇ、収率３６．４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４６９．０。
【０２８４】
（実施例５）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−［５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロリジン−４−イルスルファニル］−６−アミノピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
標題化合物を、実施例４の方法によって、ステップ１において２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオール塩酸塩の代わりに２，３−ジクロロ−４−（ナトリオスルファニル）ピリジンを使用して合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４８８．１。
【０２８５】
（実施例６）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−メタンスルフィニル−５−［［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルファニル］−ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化１６４】
2022501430.tif 000181
標題化合物を、実施例４の方法によって、ステップ１において２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオール塩酸塩の代わりに２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−チオールを使用して合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４８８．０。
【０２８６】
（実施例７）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）−３−（メチルスルフィニル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化１６５】
2022501430.tif 000182
標題化合物を、実施例４の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４８４．２。
【０２８７】
（実施例８）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−３−（メチルスルフィニル）−ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化１６６】
2022501430.tif 000183
標題化合物を、実施例４の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５２３．２。
【０２８８】
（実施例９）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（メチルスルフィニル）−ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化１６７】
2022501430.tif 000184
標題化合物を、実施例４の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０３．１。
【０２８９】
（実施例１０）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チオ）−３−（メチルスルフィニル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化１６８】
2022501430.tif 000185
標題化合物を、実施例４の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４７２．２。
【０２９０】
（実施例１１）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１６９】
2022501430.tif 000186
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１７０】
2022501430.tif 000187
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、撹拌した２−フルオロピリジン−３−オール（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシルメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  （２Ｓ）−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２．１４ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＰＰｈ３（３．４８ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＥＡＤ（２．３１ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。室温において１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１５：１）で溶出して精製して、標題化合物（２．５ｇ、収率９５．４％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２９１】
ステップ２：２−フルオロ−３−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン二塩酸塩
【化１７１】
2022501430.tif 000188
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル］−ピロリジン−１−カルボキシレート（２５００ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１５ｍＬ）を室温において添加した。ｒｔにおいて４時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物（２．２０ｇ、収率９６．８％）を白色の固体として得た。
【０２９２】
ステップ３：（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１７２】
2022501430.tif 000189
撹拌した２−フルオロ−３−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン二塩酸塩（２．２０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．６４ｇ、４０．８７ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温において添加し、生じた混合物を６５℃において１２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して精製して、標題化合物（１．３４ｇ、収率９３％）を無色の油状物として得た。
【０２９３】
ステップ４：（Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１７３】
2022501430.tif 000190
（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（６００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、３．４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を−７８℃においてＮ２雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を０℃に加温し、１．５時間撹拌した。先の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＩ２（９５０．６０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、−７８℃において滴下添加した。生じた混合物を、室温に加温し、室温において２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して精製して、標題化合物（７００ｍｇ、収率６８％）を黄色の固体として得た。
【０２９４】
ステップ５：２−エチルヘキシル３−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート
【化１７４】
2022501430.tif 000191
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、撹拌した（Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（１５０．００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（１６２．６２ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．７３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．３６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（１９２．５１ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。９０℃において１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜３０％）で溶出して精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、収率８２％）を淡黄色の固体として得た。
【０２９５】
ステップ６：カリウム（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−チオレート
【化１７５】
2022501430.tif 000192
撹拌した２−エチルヘキシル３−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート（１４０．００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．４３ｍＬ、０．４２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を−１０℃において添加した。０℃において０．５時間撹拌した後、反応混合物をＰＥで希釈した。沈殿した固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物（７５ｍｇ、収率８５％）を淡黄色の固体として得た。
【０２９６】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化１７６】
2022501430.tif 000193
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、撹拌したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（２５．００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウム（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−チオレート（２０．２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．０２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（９．４９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．３０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２１．１９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。１００℃において１．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５０％〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（２５ｍｇ、収率７８％）を淡黄色の固体として得た。
【０２９７】
ステップ８：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールホルメート
【化１７７】
2022501430.tif 000194
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（２０．００ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を室温において添加した。室温において５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７ｍｇ、収率３０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４８５．２。
【０２９８】
（実施例１２）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｒ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１７８】
2022501430.tif 000195
化合物１２を、実施例１１に記載される方法によって、ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシルメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシルメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４８５．３。
【０２９９】
（実施例１３）
［６−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−［（５Ｓ）−５−アミノ−５，６−ジヒドロスピロ−［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−イル］ピラジン−２−イル］メタノールの合成
【化１７９】
2022501430.tif 000196
８ｍＬの封止管に、（５Ｓ）−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−５−アミン二塩酸塩（１０．５０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［６−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−クロロピラジン−２−イル］メタノール（１０．００ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２１．３２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）を室温において添加した。生じた混合物を、８０℃において窒素雰囲気下で一晩撹拌した。ｒｔにおいて冷却した後、混合物を、以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（４ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４５９．１。
【０３００】
（実施例１４）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１８０】
2022501430.tif 000197
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１８１】
2022501430.tif 000198
撹拌した（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２．３３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（２．８ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を０〜５℃において窒素雰囲気下で滴下添加し、生じた混合物を室温において一晩撹拌した。その混合物を０℃において冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。生じた混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出して精製して、標題化合物（２．０ｇ、９１．３％）を得た。
【０３０１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１８２】
2022501430.tif 000199
２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−オール（４３６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＰｈ３（７１７ｍｇ、２．７３７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（４７６ｍｇ、２．７３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、室温において窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（６１０ｍｇ、７５．５％）を得た。
【０３０２】
ステップ３：２−フルオロ−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−ヨードピリジン塩酸塩
【化１８３】
2022501430.tif 000200
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（５ｍＬ、１６４．５ｍｍｏｌ、１２９当量）を、０℃において滴下添加した。室温において１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、生成物をＨＣｌ塩として（３７５ｍｇ、７８．３％）得た。
【０３０３】
ステップ４：（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１８４】
2022501430.tif 000201
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−ヨードピリジン塩酸塩（３７０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（４０７ｍｇ、２．９４８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、６０℃において２時間撹拌した。生じた混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜３０％）で溶出して精製して、標題化合物（２４５ｍｇ、７７．９％）を得た。
【０３０４】
ステップ５：２−エチルヘキシル３−（［５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］スルファニル）プロパノエート
【化１８５】
2022501430.tif 000202
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（５８０．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（３３２．２９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７３．３８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＤＩＥＡ（４９１．６９ｍｇ、３．８０４ｍｍｏｌ、３．００当量）の１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ、１４１．６ｍｍｏｌ、１１１．７当量）溶液を、１００℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。生じた混合物を、真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（６００ｍｇ、７９．５４％）を得た。
【０３０５】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（ナトリオスルファニル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート
【化１８６】
2022501430.tif 000203
撹拌した２−エチルヘキシル３−（［５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］スルファニル）プロパノエート（６８０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＯＨ（６．８０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（２４７．０４ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ、１．２０当量、ＭｅＯＨ中３０％）を５℃において滴下添加した。ｒｔにおいて１６時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物（３９０ｍｇ、粗製）を得た。
【０３０６】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化１８７】
2022501430.tif 000204
（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（３０．００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（ナトリオスルファニル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（４８．６４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．７５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１６．２７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＤＩＥＡ（３６．３４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（０．９０ｍＬ、１０．２１５ｍｍｏｌ、１１３．３６当量）溶液を、８０℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％）で溶出して精製して、標題化合物（３２ｍｇ、５６．６５％）を得た。
【０３０７】
ステップ８：（３−（（Ｓ）−４−アミノ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化１８８】
2022501430.tif 000205
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（２６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．３８５ｍｍｏｌ、１２４．８４当量）を５℃において滴下添加した。ｒｔにおいて１時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３．１ｍｇ、１４．３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０３．２。
【０３０８】
（実施例１５）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１８９】
2022501430.tif 000206
【０３０９】
化合物１５を、実施例１４に記載される方法によって、ステップ１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０３．３。
（実施例１６）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１９０】
2022501430.tif 000207
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１９１】
2022501430.tif 000208
撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイミダゾール（２．５ｇ、３６．６９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（５．５３ｇ、３６．６９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０〜５℃において数回に分けて添加した。室温において一晩撹拌した後、反応混合物を、ＭｅＯＨおよび水でクエンチし、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１０％）で溶出して精製して、標題化合物（９．０ｇ、９７．２％）を得た。
【０３１０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１９２】
2022501430.tif 000209
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３ｇ、８．３４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（４７５ｍｇ、１２．５１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃において窒素雰囲気下で数回に分けて添加し、生じた混合物を、室温において窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を０℃において冷却した後、反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（１．６ｇ、５７．８％）を得た。
【０３１１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１９３】
2022501430.tif 000210
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、撹拌した２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−オール（４００ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５５５ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＰｈ３（６５８ｍｇ、２．５１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、ＤＥＡＤ（４３７ｍｇ、２．５１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、室温において窒素雰囲気下で２時間撹拌し、次に０℃において水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜３０％）で溶出して精製して、標題化合物（７３５ｍｇ、７９．４％）を得た。
【０３１２】
ステップ４：（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−３−オール塩酸塩
【化１９４】
2022501430.tif 000211
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（５ｍＬ、１６４．５ｍｍｏｌ、１２１．２当量）を０〜５℃において滴下添加した。室温において１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで摩砕した。沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（４００ｍｇ、７８．６７％）を得た。
【０３１３】
ステップ５：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール
【化１９５】
2022501430.tif 000212
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−３−オール塩酸塩（４００ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（４４３ｍｇ、３．２０４ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、６０℃において２時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、生じた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜４０％）で溶出して精製して、標題化合物（３００ｍｇ、８８．３％）を得た。
【０３１４】
ステップ６：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１９６】
2022501430.tif 000213
撹拌した（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（１００．００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｇ２Ｏ（３６４．２３ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１３３．８６ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温において滴下添加し、生じた混合物を、５０℃において４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出して精製して、標題化合物（８９ｍｇ、８５．２４％）を得た。
【０３１５】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化１９７】
2022501430.tif 000214
ジオキサン（０．３０ｍＬ）中、撹拌した（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（３０．００ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［３−（ヒドロキシメチル）−５−スルファニルピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（３７．０８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．８１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５．６８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．３００当量）およびＤＩＥＡ（３５．０２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温においてＮ２雰囲気下で添加した。生じた混合物を、８０℃においてＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出して精製して、標題化合物（２５ｍｇ、４５．６％）を得た。
【０３１６】
ステップ８：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールホルメート
【化１９８】
2022501430.tif 000215
ＴＦＡ（１．３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（１３０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に室温において添加した。ｒｔにおいて２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（１９ｍｇ、１６．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１５．３。
【０３１７】
（実施例１７）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１９９】
2022501430.tif 000216
ステップ１：（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化２００】
2022501430.tif 000217
化合物（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジンを、実施例１６、ステップ１〜６に記載される方法によって、ステップ１において１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを使用して合成した。
【０３１８】
ステップ２：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２０１】
2022501430.tif 000218
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールを、実施例１１、ステップ５〜８に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０３．３。
【０３１９】
（実施例１８）
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールの合成
【化２０２】
2022501430.tif 000219
ステップ１：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール
【化２０３】
2022501430.tif 000220
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−３−オール塩酸塩（４００ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（４４３ｍｇ、３．２０４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、６０℃において２時間撹拌した。ｒｔにおいて冷却した後、生じた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜４０％）で溶出して精製して、標題化合物（３００ｍｇ、８８．３１％）を得た。
【０３２０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化２０４】
2022501430.tif 000221
ジオキサン（０．３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（ナトリオスルファニル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（４９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１００℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。室温に冷却した後、生じた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（５０ｍｇ、６５．６％）を得た。
【０３２１】
ステップ３：（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール
【化２０５】
2022501430.tif 000222
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（６０ｍｇ）のＤＣＭ（０．６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を０℃において滴下添加し、生じた混合物を、室温において１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１８．７ｍｇ、６０．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０１．２。
【０３２２】
（実施例１９）
（６ａＳ，８Ｒ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールの合成
【化２０６】
2022501430.tif 000223
標題化合物を、実施例１８に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０１．３。
【０３２３】
（実施例２０）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−４’−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２０７】
2022501430.tif 000224
ステップ１：（Ｓ）−４’−ヨード−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］
【化２０８】
2022501430.tif 000225
化合物（Ｓ）−４’−ヨード−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］を、実施例１４、ステップ１〜４に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ１において５−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル（６Ｓ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボキシレートを使用して合成した。
【０３２４】
ステップ２：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−４’−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２０９】
2022501430.tif 000226
標題化合物を、実施例１１、ステップ５〜８に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１１．３。
【０３２５】
（実施例２１および２２）
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールおよび（６ａＳ，８Ｒ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールの合成
【化２１０】
2022501430.tif 000227
ステップ１：（Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８（９Ｈ）−オン
【化２１１】
2022501430.tif 000228
撹拌した塩化オキサリル（２０９．４７ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中ＤＭＳＯ（２５７．８９ｍｇ、３．３０１ｍｍｏｌ、３．０当量）を、−７８℃において窒素雰囲気下で滴下添加し、その温度において３０分間撹拌した。先の溶液に、（６ａＳ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（３５０．００ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を−７８℃において添加した。−７８℃において３０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（１２１．８８ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、６．０当量）を−７８℃において滴下添加した。生じた混合物を、−７８℃においてさらに３０分間撹拌し、次に、３０分にわたって室温に加温した。ｒｔにおいて１０分間撹拌した後、反応混合物をｒｔ５℃において冷却し、次に、５℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（２５０ｍｇ、７１．８％）を得た。
【０３２６】
ステップ２：２−エチルヘキシル３−（（（Ｓ）−８−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］−オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート
【化２１２】
2022501430.tif 000229
（Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８（９Ｈ）−オン（２２０．００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（１８２．３７ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３．７３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４０．２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＤＩＥＡ（２６９．８５ｍｇ、２．０８８ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（４．４０ｍＬ、４９．９３７ｍｍｏｌ、７４．６２当量）溶液を、１００℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。生じた混合物を、真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（２８０ｍｇ、９８．９６％）を得た。
【０３２７】
ステップ３：２−エチルヘキシル３−（（（６ａＳ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート
【化２１３】
2022501430.tif 000230
撹拌した２−エチルヘキシル３−（（（Ｓ）−８−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート（１６０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．６０ｍＬ、１９．７４９ｍｍｏｌ、５０．１８当量）溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（０．２４ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を５℃において窒素雰囲気下で滴下添加し、生じた混合物を、５℃において１時間撹拌した。反応を、５℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（９０ｍｇ、５４．１％）を得た。
【０３２８】
ステップ４：（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールおよび（６ａＳ，８Ｒ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール
【化２１４】
2022501430.tif 000231
標題化合物を、実施例１１、ステップ６〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、２−エチルヘキシル３−（（（６ａＳ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエートから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１５．３。
【０３２９】
（実施例２３および２４）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｒ）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールおよび（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２１５】
2022501430.tif 000232
標題化合物を、実施例１４、ステップ２〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０１．２。
【０３３０】
（実施例２５）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｒ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２１６】
2022501430.tif 000233
標題化合物を、実施例１４、ステップ２〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ２において１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１５．３。
【０３３１】
（実施例２６）
［３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−［［（４Ｓ，６Ｒ）−４−メトキシ−８−オキサ−２，１３−ジアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ−１（１３），９，１１−トリエン−１０−イル］スルファニル］ピラジン−２−イル］メタノールの合成
【化２１７】
2022501430.tif 000234
標題化合物を、実施例３３、ステップ２〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１５．２。
【０３３２】
（実施例２７）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２１８】
2022501430.tif 000235
ステップ１：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化２１９】
2022501430.tif 000236
撹拌した（３Ｒ）−オキソラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４５７ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ、３当量）および（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（２００ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８８ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ、３．５当量、６０％）を０℃において窒素雰囲気下で数回に分けて添加し、生じた混合物を、室温において窒素雰囲気下で一晩撹拌した。０℃において冷却した後、反応を水でクエンチし、生じた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ１００％）によって精製して、標題化合物（７０ｍｇ、２８．６８％）を得た。
【０３３３】
ステップ２：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２２０】
2022501430.tif 000237
標題化合物を、実施例１４、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジンから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５７１．３。
【０３３４】
（実施例２８）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２２１】
2022501430.tif 000238
標題化合物を、実施例２７に記載されるのと同様に進行させることによって、（３Ｓ）−オキソラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネートから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５７１．３。
【０３３５】
（実施例２９）
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−カルボニトリルの合成
【化２２２】
2022501430.tif 000239
ステップ１：（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルメタンスルホネート
【化２２３】
2022501430.tif 000240
撹拌した（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（４００．００ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１９０．８６ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＭｓＣｌ（１７２．８５ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温において添加した。室温において１６時間撹拌した後、反応混合物を０℃において冷却し、水でクエンチした。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、９０．３％）を得た。
【０３３６】
ステップ２：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−カルボニトリル
【化２２４】
2022501430.tif 000241
撹拌した（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルメタンスルホネート（３００．００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（５５．６６ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温において添加した。７５℃において１６時間撹拌した後、反応混合物を室温において冷却し、水でクエンチした。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、５６．５％）を得た。
【０３３７】
ステップ３：（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］−オキサジン−８−カルボニトリル
【化２２５】
2022501430.tif 000242
化合物を、実施例１４、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−カルボニトリルから合成した。［Ｍ＋１］＋＝５１０．２。
【０３３８】
（実施例３０）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２２６】
2022501430.tif 000243
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化２２７】
2022501430.tif 000244
撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（７．４３ｇ、７３ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（５ｇ、４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃において滴下添加し、生じた混合物を、０℃において１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（１０．５ｇ、８８．４９％）を得た。
【０３３９】
ステップ２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化２２８】
2022501430.tif 000245
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４．３０ｇ、１３．２９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の乾燥ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）溶液に、ＮａＳＣＨ３（１．０７ｇ、１５．２９３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を３０℃において添加した。ｒｔにおいて一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出して精製して、標題化合物（４ｇ、４９．２％）を得た。
【０３４０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２２９】
2022501430.tif 000246
ＴＨＦ（３７．０ｍＬ）中、撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メチルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．７０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（０．７６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃において数回に分けて添加した。室温において２時間撹拌した後、反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで室温においてクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（２．６ｇ、７８．２％）を得た。
【０３４１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２３０】
2022501430.tif 000247
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７０ｇ、１４．９５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）溶液に、室温においてｍ−ＣＰＢＡ（１２．９１ｇ、７４．７９３ｍｍｏｌ、５．００当量）を５時間にわたって数回に分けて添加した。生じた混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出して精製して、標題化合物（１ｇ、２３．９）を得た。
【０３４２】
ステップ５：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２３１】
2022501430.tif 000248
標題化合物を、実施例１４、ステップ２〜８に記載される方法によって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレートから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５６３．３。
【０３４３】
（実施例３１）
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］−［１，４］オキサジン−８−イルカルバメートの合成
【化２３２】
2022501430.tif 000249
ステップ１：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルカルバメート
【化２３３】
2022501430.tif 000250
撹拌した（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（１５０．００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．８０ｍＬ）溶液に、トリクロロエタンカルボニルイソシアネート（２２２．０８ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ、２．５当量）を５℃において滴下添加し、生じた混合物を、この温度において約３０分間撹拌した。次に、先の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２９．８８ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＭｅＯＨ（１．８０ｍＬ）を室温において添加し、生じた混合物を室温においてさらに６時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（１００ｍｇ、５８．９％）を得た。
【０３４４】
ステップ２：（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］−オキサジン−８−イルカルバメート
【化２３４】
2022501430.tif 000251
標題化合物を、実施例１４、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレートから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５４４．３。
【０３４５】
（実施例３２）
（６ａＳ，８Ｒ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルカルバメートの合成
【化２３５】
2022501430.tif 000252
標題化合物を、実施例３１に記載される方法によって、（（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５４４．２。
【０３４６】
（実施例３３）
（６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２３６】
2022501430.tif 000253
ステップ１：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化２３７】
2022501430.tif 000254
撹拌したピラゾール（１７．１８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２０．１９ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、２．０当量、６０％）を５℃において数回に分けて添加し、生じた混合物を、５℃において１時間撹拌した。先の混合物に、（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルメタンスルホネート（１００．００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温において添加し、生じた混合物を５０℃において撹拌した。０℃に冷却した後、反応を、水を添加することによってクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（６０ｍｇ、６４．５％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋１］＋  ＝  ３６９．０。
【０３４７】
ステップ２：（６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２３８】
2022501430.tif 000255
標題化合物を、実施例１４、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジンから合成した。
【０３４８】
（実施例３４）
（６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２３９】
2022501430.tif 000256
標題化合物を、実施例１４、ステップ７〜８に記載される方法によって、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルメタンスルホネートから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５１．３。
【０３４９】
（実施例３５）
（６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（４−アミノ−８−アザジスピロ−［２．１．５５．２３］ドデカン−８−イル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２４０】
2022501430.tif 000257
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−８−アザジスピロ［２．１．５５．２３］ドデカン−８−カルボキシレート
【化２４１】
2022501430.tif 000258
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（６００．００ｍｇ、２．３６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔ−ＢｕＯＨ（０．５０ｍＬ、５．２６２ｍｍｏｌ、１０９．８７当量）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５３１．５１ｍｇ、４．７３７ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃において窒素下で添加し、生じた混合物を、室温において１５分間撹拌した。その混合物に、（２−クロロエチル）ジメチル−スルファニウムヨウ化物（５９８．１０ｍｇ、２．３６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、生じた混合物を室温においてさらに１６時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を、０℃において水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、５２．９％）を得た。
【０３５０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−８−アザジスピロ［２．１．５５．２３］ドデカン−８−カルボキシレート
【化２４２】
2022501430.tif 000259
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−８−アザジスピロ［２．１．５５．２３］ドデカン−８−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１．１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２０．０当量）を室温において窒素雰囲気下で添加し、生じた混合物を、６５℃において２時間撹拌した。その混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．９０ｇ、１４．３１７ｍｍｏｌ、２０．００当量）を添加し、生じた混合物を、６５℃においてさらに２４時間撹拌した。別の一部のＮＨ４ＯＡｃ（１．１０ｇ、１４．３１７ｍｍｏｌ、２０．００当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．９０ｇ、１４．３１７ｍｍｏｌ、２０．００当量）を室温において添加し、生じた混合物を、６５℃においてさらに２４時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）で溶出して精製して、標題化合物（３０ｍｇ、１４．９％）を得た。
【０３５１】
ステップ３：８−アザジスピロ［２．１．５５．２３］ドデカン−４−アミン
【化２４３】
2022501430.tif 000260
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−８−アザジスピロ［２．１．５５．２３］ドデカン−８−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（０．５０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、５５．２当量）溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１８．７当量）を室温において添加した。室温において５時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮して、標題化合物（２０ｍｇ、８６．２％）を得た。
【０３５２】
ステップ４：（６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（４−アミノ−８−アザジスピロ［２．１．５５．２３］ドデカン−８−イル）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２４４】
2022501430.tif 000261
撹拌した８−アザジスピロ［２．１．５５．２３］ドデカン−４−アミンＨＣｌ塩（２０．００ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０当量）および［６−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−クロロピラジン−２−イル］メタノール（２５．１８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．９０当量）のＡＣＮ（０．６０ｍＬ、１１．４１５ｍｍｏｌ、１２３．７１当量）溶液に、ＤＩＥＡ（５９．６３ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温において添加した。６０℃において１６時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７．３ｍｇ、１６．０％）を得た。［Ｍ＋１］＋＝４４７．１。
【０３５３】
（実施例３６）
１３−アミノ−１０−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−ピラジン−２−イル）−１−メチル−１，１０−ジアザジスピロ［４．１．５７．２５］テトラデカン−２−オンの合成
【化２４５】
2022501430.tif 000262
ステップ１：１−ベンジル４−メチル４−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化２４６】
2022501430.tif 000263
１−ベンジル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ、１４．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃において窒素雰囲気下で滴下添加し、生じた溶液を、−７８℃において３０分間撹拌した。先の混合物に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（１．４ｇ、１０．３８５ｍｍｏｌ、１．４４当量）を−７８℃において滴下添加し、生じた混合物を、この温度においてさらに１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチし、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜３０％）で溶出して精製して、標題化合物（１．６ｇ、６６．９％）を得た。
【０３５４】
ステップ２：１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化２４７】
2022501430.tif 000264
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中、１−ベンジル４−メチル４−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５ｇ、１５．０８７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．１７ｇ、７５．４３５ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を、６０℃において一晩撹拌した。反応混合物を、次に真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を、１．０ＭのＨＣｌ水溶液を添加することによってｐＨ３の酸性にし、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（２．９ｇ、６０．５％）を得た。
【０３５５】
ステップ３：ベンジル３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシレート
【化２４８】
2022501430.tif 000265
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．９ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＦ（０．１０ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、シュウ酸ジクロリド（１．２８ｇ、１０．０５１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃において滴下添加した。ｒｔにおいて３０分間撹拌した後、生じた混合物を、減圧下で濃縮した。残留物に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および銀トリフレート（２．６１ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。生じた混合物を、この温度においてさらに１時間撹拌し、次に、Ｅｔ３Ｎ（１．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加することによってクエンチした。生じた混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（１．８ｇ、６５．８％）を得た。
【０３５６】
ステップ４：ベンジル３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシレート
【化２４９】
2022501430.tif 000266
撹拌したベンジル３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシレート（２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１３．３６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃において窒素雰囲気下で滴下添加し、生じた混合物を、この温度において３０分間撹拌した。先の混合物に、メチル２−ブロモアセテート（２ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を−７８℃において滴下添加し、生じた混合物を室温においてさらに２時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製した。生成物を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物（３００ｍｇ、１２．０％）を得た。
【０３５７】
ステップ５：ベンジル１−メチル−２，１３−ジオキソ−１，１０−ジアザジスピロ［４．１．５７．２５］テトラデカン−１０−カルボキシレート
【化２５０】
2022501430.tif 000267
撹拌したＴＨＦ中ＣＨ３ＮＨ２（２．０Ｍ、１．３５ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣＨ３ＣＮ（５．００ｍＬ）中スズ（ＩＩ）トリフレート（５６．５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、０．１０当量）溶液に、ＡｌＣｌ３のトルエン溶液（２．０Ｍ、１．３８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、２．０５当量）を０℃において窒素雰囲気下で滴下添加し、生じた混合物を、室温において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。先の混合物に、ベンジル３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）溶液を室温において滴下添加し、生じた混合物を室温においてさらに４０時間撹拌した。反応を、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）を添加することによってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２００ｍｇ、４０．１％）を得た。
【０３５８】
ステップ６：ベンジル１３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，１０−ジアザジスピロ［４．１．５７．２５］テトラデカン−１０−カルボキシレート
【化２５１】
2022501430.tif 000268
撹拌したベンジル１−メチル−２，１３−ジオキソ−１，１０−ジアザジスピロ［４．１．５７．２５］−テトラデカン−１０−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨ４ＯＡｃ（３３２．９ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５４．２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を数回に分けて０℃において窒素雰囲気下で添加し、生じた混合物を、８０℃において一晩撹拌した。ｒｔにおいて冷却した後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７０ｍｇ、４３．６％）を得た。
【０３５９】
ステップ７：１３−アミノ−１−メチル−１，１０−ジアザジスピロ［４．１．５７．２５］テトラデカン−２−オン
【化２５２】
2022501430.tif 000269
ジオキサン（０．３０ｍＬ）中、ベンジル１３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，１０−ジアザジスピロ［４．１．５７．２５］テトラデカン−１０−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＨＣｌ溶液（０．０５ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ、８．８０当量）を０℃において滴下添加し、生じた混合物を、１００℃において１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題の粗生成物（１８ｍｇ）を得た。
【０３６０】
ステップ８：１３−アミノ−１０−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−１−メチル−１，１０−ジアザジスピロ［４．１．５７．２５］テトラデカン−２−オン
【化２５３】
2022501430.tif 000270
［６−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−クロロピラジン−２−イル］メタノール（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１３−アミノ−１−メチル−１，１０−ジアザジスピロ［４．１．５７．２５］テトラデカン−２−オン二塩酸塩（１８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５当量）のＣＨ３ＣＮ（０．２０ｍＬ）溶液を、６０℃において一晩撹拌した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（５．２ｍｇ、１５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０４．３。
【０３６１】
（実施例３７）
（Ｓ）−（６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（５−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ−［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２５４】
2022501430.tif 000271
（５Ｓ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４−ピペリジン］−５−アミン三塩酸塩（２４．００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、［６−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−クロロピラジン−２−イル］メタノール（３１．６１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．３５当量）およびＤＩＥＡ（３３．６９ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、３．４０当量）のＤＭＡ（０．５０ｍＬ）溶液を、１００℃において窒素雰囲気下で４時間撹拌した。混合物をｒｔにおいて冷却し、分取ＨＰＬＣによって直接的に精製して、標題化合物（７ｍｇ、１７．６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４７０．２。
【０３６２】
（実施例３８）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２−クロロ−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２５５】
2022501430.tif 000272
ステップ１：３−ブロモ−２−クロロ−５−ヒドラジニルピリジン塩酸塩（３−ｂｒｏｍｏ−２−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｈｙｄｒａｚｉｎｅｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
【化２５６】
2022501430.tif 000273
撹拌した５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（２．００ｇ、９．６４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の１０ＭのＨＣｌ（水溶液）（２０．００ｍＬ、２００．００ｍｍｏｌ、２０．７５当量）溶液に、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中ＮａＮＯ２（７９８．１７ｍｇ、１１．５６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を−５℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、０℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。先の混合物に、１０ＭのＨＣｌ（水溶液）（２０．００ｍＬ）中ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（８．７０ｇ、３８．５５５ｍｍｏｌ、４．００当量）を１０分にわたって０℃において滴下添加した。生じた混合物を、室温においてさらに３時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、ＰＥで洗浄し、標題化合物（３ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得、それをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。
【０３６３】
ステップ２：３−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール
【化２５７】
2022501430.tif 000274
３−ブロモ−２−クロロ−５−ヒドラジニルピリジン塩酸塩（１１００ｍｇ、４．２４８ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−メトキシシクロヘキサン−１−オン（１０８９ｍｇ、８．４９７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）溶液を、８０℃において窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。残留物を、水で希釈した。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶出して精製して、標題化合物（３６０ｍｇ、２６．８５％）を黄色の固体として得た。
【０３６４】
ステップ３：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２−クロロ−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２５８】
2022501430.tif 000275
標題化合物を、実施例１４、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、３−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドールから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５４５．２；
【０３６５】
（実施例３９）
３−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−８−オールホルメートの合成
【化２５９】
2022501430.tif 000276
ステップ１：３−ブロモ−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−８−オール
【化２６０】
2022501430.tif 000277
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、撹拌した３−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（７０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＩ（１１０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、３．３当量）の混合物に、ＳｉＣｌ４（１２４ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、３．３当量）を室温において窒素雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、８０℃において窒素雰囲気下で２時間撹拌した。その混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得、それをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。
【０３６６】
ステップ２：３−ブロモ−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール
【化２６１】
2022501430.tif 000278
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、撹拌した３−ブロモ−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−８−オール（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１．００当量）および１Ｈ−イミダゾール（３４ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、ＴＢＳＣｌ（７５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温において添加した。生じた混合物を、室温において１６時間撹拌した。生じた混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶出して精製して、標題化合物（１５ｍｇ、１０．８８％）を黄色の固体として得た。
【０３６７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化２６２】
2022501430.tif 000279
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、撹拌した３−ブロモ−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メルカプトピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（１９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．３当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。その混合物を、１００℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出して精製して、標題化合物（１５ｍｇ、５５．７８％）を黄色の固体として得た。
【０３６８】
ステップ４：ギ酸；３−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−８−オール
【化２６３】
2022501430.tif 000280
ＥＡ（１．００ｍＬ）中、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．００当量）および２ＭのＨＣｌの混合物を、室温において１時間撹拌した。その混合物を、ＮＨ３．Ｈ２ＯでｐＨ７に中和した。生じた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３．６ｍｇ、４６．５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５３１．３。
【０３６９】
（実施例４０）
３−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−６−オールの合成
【化２６４】
2022501430.tif 000281
ステップ１：３−ブロモ−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール
【化２６５】
2022501430.tif 000282
８ｍＬのバイアルに、３−ブロモ−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−６−オール（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、イミダゾール（３４ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（６５ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。生じた溶液を、室温において２時間撹拌した。生じた混合物を、水で希釈した。生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／４）を用いてシリカゲルカラム上に適用して、標題化合物（１１２ｍｇ、８１．５％）を黄色の固体として得た。
【０３７０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化２６６】
2022501430.tif 000283
窒素不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬのバイアルに、３−ブロモ−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ナトリウム５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−チオレート（６２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＤＩＥＡ（５６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、３当量）、１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）を入れた。生じた溶液を、８０℃において４時間撹拌した。生じた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いてシリカゲルカラム上に適用して、標題化合物（１０１ｍｇ、８２．２７％）を黄色の固体として得た。
【０３７１】
ステップ３：３−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシ−メチル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−６−オール
【化２６７】
2022501430.tif 000284
３０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、１．００当量）、ＤＣＭ（６．００ｍＬ）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ）を入れた。生じた溶液を、室温において３時間撹拌した。生じた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件：（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で３０％から５０％までの相Ｂ）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、１３．２９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５３１．３。
【０３７２】
生物学的アッセイ
ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメイン、中心のタンパク質−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）ドメイン、およびＣ末端テールを有する。ＳＨＰ２は、基底状態では自己阻害状態であり、触媒部位への基質の接近は、ＳＨ２ドメインとＰＴＰドメインの間の分子間相互作用によって遮断される。ビス−チロシル−リン酸化ペプチドが、ＳＨＰ２のＳＨ２ドメインに結合すると、ＰＴＰドメインは、基質認識および反応触媒作用に利用可能になり、ＳＨＰ２は、アロステリック的に活性化される。ＳＨＰ２の触媒活性は、蛍光発生的な人工基質ＤｉＦＭＵＰを使用して測定することができる。
【０３７３】
ホスファターゼ反応は、３８４ウェル黒色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、カタログ番号７８４０７６）中、６０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＰ−２０、および５ｍＭのＤＴＴを含有するアッセイ緩衝剤を使用して、室温において行った。
【０３７４】
０．３３ｎＭのＳＨＰ２を、０．５μＭのビスホス−ＩＲＳ１ペプチド（配列：Ｈ２Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド）および様々な濃度の化合物と共に、室温において３０〜６０分間インキュベートした。次に、代替の基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７、最終濃度１００ｕＭ）を添加することによって、反応を開始させた。
【０３７５】
ＤｉＦＭＵＰからＤｉＦＭＵ（６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシル−４−メチル−クマリン）へのリアルタイム変換を、マイクロプレートリーダー（ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用し、それぞれ３４０ｎｍおよび４５０ｎｍの励起波長および発光波長を用いて５分ごとに３０分間測定した。初期反応速度を、データを線形フィッティングすることによって決定し、阻害剤の用量応答曲線を、対照ベースの標準化を用いた正規化ＩＣ５０回帰曲線ティングを使用して解析した。
【０３７６】
化合物の表１において付番されている化合物についてのＩＣ５０は、以下に提供される。
【表３−１】
2022501430.tif 000285
【表３−２】
2022501430.tif 000286
【表３−３】
2022501430.tif 000287
【表３−４】
2022501430.tif 000288
【表３−５】
2022501430.tif 000289
【表３−６】
2022501430.tif 000290
【０３７７】
ｐ−ＥＲＫ細胞アッセイ
Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２細胞を、９６ウェルプレートに播種し、一晩培養させた（１ウェル当たり細胞３０，０００個、総体積２００ｕｌ）。翌朝、細胞を、本開示の化合物で、出発濃度１０ｕＭおよび１ｎＭへの１／２ｌｏｇ希釈で３７℃において２時間処理した。ＤＭＳＯ処理は対照として働く。次に、ｐ−ＥＲＫを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標）ｐ−ＥＲＫ  １／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＬＳＵ−ＰＥＲＫ−Ａ５００）を使用説明書に従って使用して測定した。短時間に培地を除去し、１×溶解緩衝剤５０ｕｌを添加し、その後、プレートシェーカーで室温において１０分間インキュベートした。次に、溶菌液１０ｕｌを、白色３８４ウェルプレートに移し、アクセプターミックス５ｕｌおよびドナーミックス５ｕｌを添加した（共に製造者の使用説明書に従って調製した）。プレートをホイルで包み、プレートリーダーで１〜２分間振とうし、２時間を超えてインキュベートした。次に、シグナルをＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ（登録商標）プレートリーダーで測定した。阻害パーセンテージを、ＤＭＳＯ処理を１００％のシグナルとして用いて計算し、ＩＣ５０を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７によって計算する。
【０３７８】
製剤実施例
以下は、式（Ｉ’Ａ）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
【０３７９】
錠剤製剤
以下の成分を十分に混合し、単一割線の錠剤に圧縮する。
成分                            錠剤１個当たりの量
ｍｇ
本開示の化合物                        ４００
コーンスターチ                          ５０
クロスカルメロースナトリウム            ２５
ラクトース                            １２０
ステアリン酸マグネシウム                  ５
【０３８０】
カプセル剤製剤
以下の成分を十分に混合し、硬シェルゼラチンカプセル剤に充填する。
成分                            カプセル剤１個当たりの量（ｍｇ）
本開示の化合物                        ２００
スプレー乾燥させたラクトース          １４８
ステアリン酸マグネシウム                  ２
【０３８１】
注射可能な製剤
２％ＨＰＭＣ、ＤＩ水中１％Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｐＨ２．２）および少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまでの適量のＭＳＡ中、本開示の化合物（例えば、化合物１）
【０３８２】
吸入用組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物２０ｍｇを、無水クエン酸５０ｍｇおよび０．９％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。その混合物を、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達ユニットに組み込む。
【０３８３】
局所用ゲル組成物
医薬品用の局所用ゲル組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｍＬおよび精製アルコールＵＳＰ  １００ｍＬと混合する。次に、生じたゲル混合物を、局所投与に適した管などの容器に組み込む。
【０３８４】
眼科用溶液組成物
医薬品用の眼科用溶液組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物１００ｍｇを、精製水１００ｍＬ中ＮａＣｌ  ０．９ｇと混合し、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過する。次に、生じた等張溶液を、眼科的投与に適した点眼容器などの眼科用送達ユニットに組み込む。
【０３８５】
鼻腔用スプレー溶液剤
医薬品用の鼻腔用スプレー溶液剤を調製するために、本明細書に開示される化合物１０ｇを、０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）３０ｍＬと混合する。この溶液を、適用ごとにスプレー１００ｕｌを送達するように設計された経鼻投与装置に入れる。
【国際調査報告】
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