(57)【要約】  本発明は医薬品化学分野に属し、置換ピロピシン系ＣＤＫ阻害剤の塩に関し、具体的には化合物化合物７−シクロペンチル−６−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−Ｎ−（５−（１，２，３，６−４Ｈ−ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンマレイン酸塩（式ＩＩの化合物）、式ＩＩの化合物の結晶形、その製造方法、医薬組成物に関し、さらに該化合物塩およびその医薬組成物の、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６阻害作用に関連する疾患を治療する医薬の製造における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2022500458.tif 000013
で表される化合物のマレイン酸塩であって、
任意選択的に、前記式Ｉの化合物とマレイン酸とのモル比は１：０．５〜２である、
式Ｉの化合物のマレイン酸塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2022500458.tif 000014
で表される化合物である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物のマレイン酸塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2022500458.tif 000015
で表される化合物の結晶形であって、
ＣｕＫα放射線を用いた該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値で表されて８．６３、１０．５０、１４．９９、１７．２９、１８．７１、１９．８４度（°）に回折ピークを有し、典型的には、２θ値で表されて８．６３、１０．５０、１４．９９、１６．１４、１６．４５、１７．２９、１８．７１、１９．８４、２０．９３度に回折ピークを有し、典型的には、２θ値で表されて８．６３、１０．５０、１１．３５、１２．４４、１４．９９、１６．１４、１６．４５、１７．２９、１８．７１、１９．８４、２０．９３、２１．７４、２４．４５、２７．３０、２７．５５、２９．２６度に回折ピークを有し、典型的には、２θ値で表されて８．６３、１０．５０、１１．３５、１２．４４、１４．１５、１４．９９、１６．１４、１６．４５、１７．２９、１７．９７、１８．７１、１９．８４、２０．５６、２０．９３、２１．７４、２１．９７、２２．８６、２３．６５、２４．４５、２５．５１、２６．１５、２７．３０、２７．５５、２９．２６、３０．９６、３１．４５度に回折ピークを有する、
式ＩＩの化合物の結晶形。
【請求項４】
請求項３に記載の式ＩＩの化合物の結晶形であって、ＣｕＫα放射線を用いた該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折ピークのピーク位置および相対強度が次の表に示される通りである、式ＩＩの化合物の結晶形。
【表１】
2022500458.tif 000016
【請求項５】
請求項３に記載の式ＩＩの化合物の結晶形であって、該結晶形のＸ線粉末回折パターンが図１に示される通りである、式ＩＩの化合物の結晶形。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化４】
2022500458.tif 000017
で表される化合物の結晶形であって、
該結晶形の示差走査熱量測定で２３７．６７℃に吸収ピークを有する、
式ＩＩの化合物の結晶形。
【請求項７】
請求項６に記載の式ＩＩの化合物の結晶形であって、該結晶形の示差走査熱量測定パターンが図２に示される通りである、式ＩＩの化合物の結晶形。
【請求項８】
請求項３〜７のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物の結晶形の製造方法であって、
該式ＩＩの化合物を溶媒から析出させるステップを含み、前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選ばれ、典型的には前記溶媒がエタノールである、式ＩＩの化合物の結晶形の製造方法。
【請求項９】
結晶組成物であって、請求項３〜７のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物の結晶形が該結晶組成物の重量の５０％以上、８０％以上、９０％以上、または９５％以上を占める、結晶組成物。
【請求項１０】
医薬組成物であって、治療有効量の請求項１または２に記載の式Ｉの化合物のマレイン酸塩、請求項３〜７のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物の結晶形、あるいは請求項９に記載の結晶組成物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患の治療方法であって、治療有効量の請求項１または２に記載の式Ｉの化合物のマレイン酸塩、請求項３〜７のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物の結晶形、請求項９に記載の結晶組成物、あるいは請求項１０に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、治療方法。
【請求項１２】
ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患を治療および／または予防するための医薬の製造における、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物のマレイン酸塩、請求項３〜７のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物の結晶形、請求項９に記載の結晶組成物、あるいは請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患を治療および／または予防するための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物のマレイン酸塩、請求項３〜７のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物の結晶形、請求項９に記載の結晶組成物、あるいは請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患を治療および／または予防するための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物のマレイン酸塩、請求項３〜７のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物の結晶形、請求項９に記載の結晶組成物、あるいは請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患は癌であり、典型的には、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、鼻癌、頭頸部癌、前立腺癌、皮膚癌、リンパ性造血器腫瘍、甲状腺濾胞癌、間質細胞からの腫瘍、中枢または末梢神経系腫瘍、メラノーマ、精原細胞腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、脂肪肉腫、神経内分泌腫瘍、およびカポジ肉腫からなる群から選ばれる、請求項１１に記載の方法、請求項１２または１３に記載の使用、あるいは請求項１４に記載の式Ｉの化合物のマレイン酸塩、式ＩＩの化合物の結晶形、結晶組成物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１８年９月１３日に中華人民共和国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１８１１０６８３５２．５である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、医薬品化学分野に属し、置換ピロピシン系ＣＤＫ阻害剤の塩、結晶形、その製造方法および医薬組成物に関し、このような化合物とその医薬組成物のＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害作用に関連する疾患の治療および／または予防における使用にさらに関する。
【背景技術】
【０００３】
ＷＯ２０１７１６２２１５は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤としての化合物７−シクロペンチル−６−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−Ｎ−（５−（１，２，３，６−４Ｈ−ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（以下、式Ｉの化合物とも言い）およびその塩酸塩を開示している。
【化１】
2022500458.tif 000002
【０００４】
薬物の生産、貯蔵および製剤などの要求を満たすために、薬物（医薬品）は、一般的に薬物活性、薬物動態学、生物学的利用能、吸湿性、融点、安定性、溶解性、純度、製造の容易さなどの点で優れた性質を持っていることが望ましい。研究により、式Ｉの化合物およびその塩酸塩は高吸湿であり、それは薬物の生産、貯蔵および製剤の面で悪影響を及ぼし、例えば吸湿後に薬物の流動性に著しく影響し、貯蔵しにくくなり、さらに薬物の安定性に影響し、工業化生産の需要を満たすことが困難であり、比較的高い融点の薬物はさらに固体剤形の製造に有利となっており、例えば錠剤の製造中に、スティッキング現象（粘着）が発生しにくく、薬物の加工および安定性などの面でより優位性を有する。このため、現在、低吸湿性と高融点の原薬（製剤原料）を提供することが求められている。
【発明の概要】
【０００５】
一態様によれば、本発明は、下記の式Ｉ：
【化２】
2022500458.tif 000003
で表される化合物（式Ｉの化合物）のマレイン酸塩を提供する。
また、本発明は、下記の式ＩＩ：
【化３】
2022500458.tif 000004
で表される化合物（式ＩＩの化合物）をさらに提供する。
【０００６】
他の一態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物の結晶形を提供し、ＣｕＫα放射線を用いた前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値で表されて８．６３、１０．５０、１４．９９、１７．２９、１８．７１、１９．８４度（°）に回折ピークを有する。
【０００７】
別の一態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物の結晶形の製造方法を提供し、前記方法には、該式ＩＩの化合物を溶媒から析出させるステップを含み、前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選ばれる。
【０００８】
他の一態様によれば、本発明は、結晶組成物を提供し、前記式ＩＩの化合物の結晶形が該結晶組成物の重量の５０％以上を占める。
【０００９】
他の一態様によれば、本発明は、治療有効量の前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩、前記式ＩＩの化合物、前記式ＩＩの化合物の結晶形または前記結晶組成物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
また別の一態様によれば、本発明は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、前記方法には、治療有効量の前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩、前記式ＩＩの化合物、前記式ＩＩの化合物の結晶形、前記結晶組成物または前記医薬組成物を、それを必要とする個体（対象）に投与することを含む。
【００１１】
さらなる別の一態様によれば、本発明は、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩、前記式ＩＩの化合物、前記式ＩＩの化合物の結晶形、前記結晶組成物または前記医薬組成物の、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患を治療および／または予防するための医薬の製造における使用を提供する。
【００１２】
さらなる別の一態様によれば、本発明は、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩、前記式ＩＩの化合物、前記式ＩＩの化合物の結晶形、前記結晶組成物または前記医薬組成物の、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患を治療および／または予防するための使用を提供する。
【００１３】
さらなる他の一態様によれば、本発明は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患を治療および／または予防するための、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩、前記式ＩＩの化合物、前記式ＩＩの化合物の結晶形、前記結晶組成物または前記医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例２で製造された式ＩＩの化合物の結晶形のＸＲＰＤパターンである。
【図２】実施例２で製造された式ＩＩの化合物の結晶形のＤＳＣパターンである。
【００１５】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、７−シクロペンチル−６−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−Ｎ−（５−（１，２，３，６−４Ｈ−ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ−６−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ−Ｎ−（５−（１，２，３，６−４Ｈ−ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）−７Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）のマレイン酸塩（以下、式Ｉの化合物のマレイン酸塩とも言い）およびその結晶形を提供し、それは低吸湿性と高融点を有し、且つ薬物活性、薬物動態学、生物学的利用能、安定性、溶解性、純度、製造の容易さなどの少なくとも一方で優れた性質を持っている。
【００１６】
一態様によれば、本発明は、下記の式Ｉの化合物のマレイン酸塩を提供する。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の中、式Ｉの化合物とマレイン酸とのモル比は１：０．５〜２である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の中、式Ｉの化合物とマレイン酸とのモル比は１：０．５、１：１、１：１．５または１：２である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の中、式Ｉの化合物とマレイン酸とのモル比は１：０．５〜１または１：１〜２である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の中、式Ｉの化合物とマレイン酸とのモル比は１：１である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩は結晶形（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍ）である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩が下記式ＩＩ：
【化４】
2022500458.tif 000005
表される化合物（式ＩＩの化合物）である。
他の一態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物とマレイン酸とを反応させるステップを含む、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の製造方法を提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の製造方法は、式Ｉの化合物とマレイン酸とを溶媒中で反応させて式Ｉの化合物のマレイン酸塩を形成するステップを含む。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の製造方法は、式Ｉの化合物とマレイン酸とを溶媒中で反応させて塩を形成して溶媒から析出させるステップを含む。
いくつかの実施形態において、前記反応は溶媒中で行われ、前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選ばれ、いくつかの実施形態において、前記溶媒はエタノールである。
【００２０】
他の一態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物の結晶形を提供し、ＣｕＫα放射線を用いた前記結晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、２θ値で表されて８．６３、１０．５０、１４．９９、１７．２９、１８．７１、１９．８４度（°）に回折ピークを有し、いくつかの実施形態において、ＣｕＫα放射線を用いた前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値で表されて８．６３、１０．５０、１４．９９、１６．１４、１６．４５、１７．２９、１８．７１、１９．８４、２０．９３度（°）に回折ピークを有し、いくつかの実施形態において、ＣｕＫα放射線を用いた前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値で表されて８．６３、１０．５０、１１．３５、１２．４４、１４．９９、１６．１４、１６．４５、１７．２９、１８．７１、１９．８４、２０．９３、２１．７４、２４．４５、２７．３０、２７．５５、２９．２６度（°）に回折ピークを有し、いくつかの実施形態において、ＣｕＫα放射線を用いた前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値で表されて８．６３、１０．５０、１１．３５、１２．４４、１４．１５、１４．９９、１６．１４、１６．４５、１７．２９、１７．９７、１８．７１、１９．８４、２０．５６、２０．９３、２１．７４、２１．９７、２２．８６、２３．６５、２４．４５、２５．５１、２６．１５、２７．３０、２７．５５、２９．２６、３０．９６、３１．４５度（°）に回折ピークを有する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式ＩＩの化合物の結晶形のＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折ピークのピーク位置および相対強度は以下の表１に示される。
【００２２】
表１  式ＩＩの化合物の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンの回折ピークのピーク位置および相対強度
【表１】
2022500458.tif 000006
【００２３】
いくつかの具体的な実施形態において、本発明に係る式ＩＩの化合物の結晶形のＸＲＰＤパターンは図１に示される通りである。
非限定的に、本発明に係る式ＩＩの化合物の結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では２３７．６７℃に吸収ピークを有し、具体的には式ＩＩの化合物の結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のパターンは図２に示される通りである。
【００２４】
本発明では、粉末Ｘ線回折スペクトル測定機器の型番はＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｘ線回折計であり、条件と方法：銅ターゲット、４０ｋｖ  ４０ｍＡ、スリット：０．６８１ｍｍ／５．５ｍｍ、走査範囲：５〜４０°、時間［ｓ］：０．１、ステップ長：０．０２°。
【００２５】
本発明では、ＤＳＣスペクトル測定機器の型番はＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ  ＤＳＣ１であり、条件と方法：３０〜２５０℃範囲に１０℃／ｍｉｎで昇温する。
本発明では、『中国薬局方』２０１５版０６１２融点測定法第一法を参考して融点を測定する。
【００２６】
本発明では、元素分析に使用する機器はＶａｒｉｏ  ＭＩＣＲＯ元素分析器であり、方法：ＪＹ／Ｔ  １７−１９９６元素分析器の方法通則である。
【００２７】
任意の特定の結晶形に対して、例えば結晶形態などの要因による定向配列（優先配向）により、回折ピークの相対強度が変化することができ、これは結晶学の分野でよく知られている。定向配列の影響が存在する場所では、ピーク強度は変化するが、結晶形の回折ピーク位置は変化できない。また、任意の所定の結晶形に対して、ピークの位置に少しの誤差が存在する可能性があることは、結晶学の分野で知られていることである。例えば、サンプルを分析する際の温度の変化、サンプルの移動、または計器の較正等により、ピークの位置が移動することができ、２θ値の測定誤差は、約±０．２°となる場合があり、したがって、当業者が周知しているように、は各種の結晶構造を決定する場合、このような誤差を考慮に入れるべきである。
【００２８】
ＤＳＣにより、結晶の結晶構造の変化が発生し、または結晶の熔融によって熱を吸収したり放出したりする際の転移温度を測定する。同種の化合物の同種の結晶形には、連続的な分析において、熱転移温度および融点の誤差が典型的に５℃程度以内にあり、通常３℃程度以内にあり、ある化合物がある所定のＤＳＣピークを有すると言われる場合、それは該ＤＳＣピークが±５℃の範囲内に変化し得ることを意味する。ＤＳＣは異なる結晶形を判別するための補助方法を提供する。異なる結晶形態は、異なる転移温度特徴によって識別することができる。混合物については、そのＤＳＣピークがより広い範囲に変動している可能性があることを留意すべきである。また、物質溶融の過程において分解に伴うため、溶融温度と昇温速度とが互いに関連する。
【００２９】
他の一態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物を溶媒から析出させるステップを含む式ＩＩの化合物の結晶形の製造方法を提供する。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物を溶媒から析出させるステップを含む式ＩＩの化合物の結晶形の製造方法であって、前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選ばれる、製造方法を提供する。いくつかの実施形態において、前記溶媒はエタノールである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の結晶形の製造方法は、
【化５】
2022500458.tif 000007
（１）マレイン酸と式Ｉの化合物を溶媒中で反応させるステップと、
（２）固体を析出させるステップと、を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、そのステップ（１）は、マレイン酸を溶媒と混合し、式Ｉの化合物を溶媒と混合し、上記で形成された２つの混合物を混合した後に反応させることである。
いくつかの実施形態において、そのステップ（１）におけるマレイン酸と式Ｉの化合物とのモル比は１：１〜１．２である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選ばれ、いくつかの実施形態において、前記溶媒はエタノールである。
いくつかの実施形態において、ステップ（１）における反応は加熱条件下で行われ、いくつかの具体的な実施形態において、前記加熱温度は６５〜７５℃である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、そのステップ（１）は、マレイン酸を溶媒と混合し、式Ｉの化合物を溶媒と混合し、上記の２つの混合物を加熱条件下で混合して反応させた後、温度を下げることである。
いくつかの実施形態において、その温度を２０〜３０℃に下げ、いくつかの具体的な実施形態において、温度を２０〜３０℃に下げた後撹拌し、例えば、１時間撹拌する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、そのステップ（２）の後に、ステップ（２）で析出された固形物を分離することをさらに含み、いくつかの具体的な実施形態において、分離された固形物を乾燥させ、例えば温度４０〜６５℃で減圧乾燥することをさらに含む。
また一態様によれば、本発明は、結晶組成物の５０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、最も好ましくは９５重量％以上を占める前記式ＩＩの化合物の結晶形を含む結晶組成物を提供する。
【００３５】
また一態様によれば、本発明は、治療有効量の本発明に係る前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩、式ＩＩの化合物、式ＩＩの化合物の結晶形、または式ＩＩの化合物の結晶形を含む結晶組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物には、薬学的に許容される補助剤を含んでもまたは含まなくてもよい。なお、本発明に係る医薬組成物は１種以上の他の治療剤をさらに含んでもよい。
【００３６】
さらに別の一態様によれば、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物のマレイン酸塩、式ＩＩの化合物、式ＩＩの化合物の結晶形、式ＩＩの化合物の結晶形の結晶組成物、あるいはその医薬組成物を、それを必要とする個体（対象）に投与することを含む、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
【００３７】
また別の一態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩、式ＩＩの化合物、式ＩＩの化合物の結晶形、式ＩＩの化合物の結晶形の結晶組成物、あるいはその医薬組成物の、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患を治療および／または予防するための医薬の製造における使用を提供する。
【００３８】
また一態様によれば、本発明は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患を治療および／または予防するための、式Ｉの化合物のマレイン酸塩、式ＩＩの化合物、式ＩＩの化合物の結晶形、式ＩＩの化合物の結晶形の結晶組成物、あるいはその医薬組成物の使用を提供する。
【００３９】
また一態様によれば、本発明は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患を治療および／または予防するための、式Ｉの化合物のマレイン酸塩、式ＩＩの化合物、式ＩＩの化合物の結晶形、式ＩＩの化合物の結晶形の結晶組成物、あるいはその医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６媒介性疾患は癌を含む。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記癌には、膀胱癌、転移性乳癌などの乳癌、結腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌（例えば、肺小細胞癌および非肺小細胞癌など）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌など）、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、鼻癌、頭頸部癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌など）、リンパ性造血器腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）、骨髄性造血器腫瘍（例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病など）、甲状腺濾胞癌、間質細胞からの腫瘍（例えば、線維肉腫、横紋筋肉腫など）、中枢または末梢神経系腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫など）、メラノーマ、精原細胞腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、脂肪肉腫、神経内分泌腫瘍、およびカポジ肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「薬学的に許容される補助剤」とは、活性成分とともに投与されて、活性成分の投与に寄与する不活性物質を意味し、中国国家食品薬品監督管理部門により許可されるヒトや動物（例えば家畜）への使用を許容可能な任意の流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味補強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張化剤、溶媒または乳化剤が挙げられるが、それらに限定されない。前記補助剤の非制限的な例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種類の糖および各種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリグリコールが挙げられる。
【００４３】
本発明に係る医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ペースト、乳剤、懸濁剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル化剤、マイクロ球、およびエアゾール等の固体状態、半固体状態、液体状態または気体状態の製剤を調製することができる。本発明に係る医薬組成物は、例えば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等の本技術分野で周知の方法によって製造できる。
【００４４】
本発明に係る医薬組成物の典型的な投与経路は、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経腸投与、または局所投与、経皮投与、吸入投与、腸管外投与、舌下投与、膣内投与、鼻内投与、眼内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与を含むが、これらに限定されない。好ましい投与経路は、経口投与である。
【００４５】
用語「治療」とは、本発明に記載の化合物または製剤を投与して疾患または前記疾患関連の１つ以上の症状を緩和したり、解消したりすることを意味し、且つ
（ｉ）疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
（ii）疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
【００４６】
用語「予防」とは、本発明に記載の化合物または製剤を投与して疾患または前記疾患関連の１つ以上の症状を予防することを意味し、且つ、哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合に予防することを含む。
【００４７】
薬物または薬理活性剤について、用語「治療有効量」は、無毒なのに望ましい効果を達成可能な薬物・薬剤の十分な投与量を意味する。有効量の決定は、個人差があり、受験者（個体、対象）の年齢および一般的な状況に依存し、具体的な活性物質にも依存して変化し、個別のケースに適合な有効量は、当業者により通常の実験に基づいて決定される。
【００４８】
式Ｉの化合物のマレイン酸塩、式ＩＩの化合物またはその結晶形の治療有効量は、約０．０００１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【００４９】
式Ｉの化合物のマレイン酸塩、式ＩＩの化合物またはその結晶形の投与量および投与頻度は、患者個体（対象）のニーズにより決められ、例えば、１日に１回もしくは２回、また１日に複数回投与する。投与は断続的にしてもよく、例えば、数日間の期間において、患者が式Ｉの化合物のマレイン酸塩、式ＩＩの化合物またはその結晶形の１日投与量を受け取り、一方ではその後数日間の期間またはより長い期間において、患者が式Ｉの化合物のマレイン酸塩、式ＩＩの化合物またはその結晶形の１日投与量を受け取らないようにしてもよい。
【実施例】
【００５０】
以下、具体的な実施例に基き、当業者に本発明をより明確に理解させて実施することを目的とする。それらは、本発明の範囲に対する限定と見なさず、本発明の例示的な説明および典型的な代表に過ぎない。当業者であれば、本発明の化合物を形成する他の合成経路もあり、以下に提供されるのが非限定的な実施例に過ぎないことが理解されるべきである。他に断らない限り、本発明に用いられる原料の全ては、市販で直接に購入されてさらなる精製なしに直接に用いられるものである。
【００５１】
実施例１  式Ｉの化合物の製造
【化６】
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ＷＯ２０１７１６２２１５における実施例６の製造方法を参照して得られた生成物を、加熱したエタノールに溶解し、冷却して固形物を析出させ、濾過し、減圧下で濾過ケーキを乾燥した後に式Ｉ−１の化合物結晶形（融点＜２１０℃）を得る。
上記式Ｉ−１化合物（２．２６ｋｇ）を無水メタノール（２２．６Ｌ）に加え、１０〜３０℃で撹拌して清澄化させ、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ９〜１０まで調整し、滴下終了後、１時間以上撹拌し、濾過し、精製水で濾過ケーキを、洗浄液がｐＨ７程度になるまで洗浄した後、湿った生成物を４５〜５５℃で減圧下で恒量まで８時間以上乾燥させ、式Ｉの化合物結晶形（１．７１ｋｇ）を得た。ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ＋，  ［Ｍ＋Ｈ］＋）  ｍ／ｚ  ４３２．２５１１、熔点２１５〜２１７℃。
【００５２】
実施例２  式ＩＩの化合物の製造
【化７】
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【００５３】
反応フラスコに無水エタノール（２５．５Ｌ）および式Ｉの化合物（１．７ｋｇ）を加え、１０分間撹拌した後に窒素の保護下で昇温し、反応液の温度を６５〜７５℃に制御して１０分間撹拌した後にマレイン酸（５０３ｇ）無水エタノール溶液（１．７Ｌ）を加え、続けて温度６５〜７５℃に維持して５時間撹拌し、冷却し、反応液の温度を２０〜３０℃に制御して１時間撹拌した後に濾過し、無水エタノール（３．４Ｌ）で濾過ケーキをリンスし、湿った生成物を６０±５℃で１２時間減圧下で乾燥させ、式ＩＩの化合物の結晶形（融点＞２３５℃）を得、そのＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線粉末回折パターンが図１に示され、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンが図２に示され、その元素分析結果は以下の通りである。計算値（％）：６１．４１％  Ｃ原子、６．０７％  Ｈ原子、１７．９０％  Ｎ原子。測定値：６１．１３％  Ｃ原子、６．０８％  Ｈ原子、１７．９９％  Ｎ原子。
【００５４】
試験例１  吸湿性
実験過程：サンプル（実施例１の式Ｉの化合物の結晶形、実施例２の式ＩＩの化合物の結晶形、実施例１の式Ｉ−１化合物の結晶形）約３０ｍｇを動的蒸気吸着器（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ：ＤＶＳ）サンプルトレイ内に入れて測定する。
計器型番：ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気吸着器
試験条件：温度２５℃
バランス  ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／ｍｉｎ：（時間：１０ｍｉｎ、最大３６０ｍｉｎ）
ＲＨ（％）測定勾配：１０％
ＲＨ（％）測定勾配範囲：０％〜９０％〜０％
結果を表２に示す。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
試験例２  安定性
実施例２の式ＩＩの化合物の結晶形サンプルを取り、影響因子試験条件（４０℃恒温インキュベーター、６０℃恒温インキュベーター、ＲＨ７５％とＲＨ９２．５％の高湿環境）で露出するように放置した。それぞれ５、１０、３０日にサンプリングして検出した。
計器：Ｗａｔｅｒｓ  ｅ２６９５型高速液体クロマトグラフ、
検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９紫外線吸収検出器／２９９８ダイオードアレイ検出器、
カラム：フィロモン（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｔｉｔａｎｋ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、３μｍ）、
サンプリング体積：１０μＬ、検出波長：２７９ｎｍ、流速：１．１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３５℃、
移動相：Ａ相：３０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム溶液（アンモニア水でｐＨ７．５に調整し）、Ｂ相：アセトニトリル。
サンプル溶液の調製：上記試験条件下でのサンプルをそれぞれ適量ずつ取り、精密に秤量し、溶媒（３０％アセトニトリル水溶液）を用いて１ｍＬあたり約式ＩＩの化合物１．０ｍｇを含む溶液になるように溶解し、関連物質の濃度の検出結果が表３に示される。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
試験例３  ヒト結腸癌細胞系Ｃｏｌｏ−２０５に対する化合物の増殖抑制作用の測定
一定量の対数増殖期のＣｏｌｏ−２０５細胞を９６ウェル培養プレートに播種した。２４時間の増殖後、異なる濃度（１、３、１０、３０、１００、３００、１，０００、３，０００、１０，０００ｎＭ）の実施例２の式ＩＩの化合物のＤＭＳＯ溶液を加えて６日間培養した。式ＩＩの化合物の作用が終了した後、各ウェルにＭＴＴ作業溶液を加え、４時間後、三重溶液（ｔｒｉｐｌｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１０％ラウリル硫酸ナトリウム、５％イソブタノール、０．０１２ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ）を溶解し、マイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ４）５７０ｎｍ波長でＯＤ値を測定し、阻害率＝（ＯＤ値対照ウェル−ＯＤ値投与ウェル）／ＯＤ値対照ウェル×１００％という式により細胞増殖阻害率を算出した。
各濃度阻害率に基づき、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７を用いて非線形回帰法により半抑制濃度ＩＣ５０を算出した。結果を表４に示す。
【００５９】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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