(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2022500470.tif 000238［式中、可変はすべて明細書中に定義されるとおりである］で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。これらの化合物は選択的ＬＰＡ受容体阻害剤である。
2022500470.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2022500470.tif 000215
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、ＣＲ６またはＮである；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２個未満がＮであり；
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３は、独立して、Ｎ、Ｏ、ＮＲ５ａ、またはＣＲ５ｂであり、破線の円形は芳香族環を形成する結合を意味する；ただし、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうち少なくとも１個はＣＲ５ｂ以外の基であり；
Ｌは、独立して、共有結合または０〜４個のＲ９で置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｗは、独立して、Ｏ、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｙ１は、独立して、ＯまたはＮＲ７であり；
Ｙ２は、独立して、
【化２】
2022500470.tif 000216
であり；
Ｙ３は、独立して、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、または
【化３】
2022500470.tif 000217
で示される基である：ただし、Ｙ１がＯである場合、その時にはＹ３はＯＲ４以外の基であり；
Ｙ５は、独立して、ＯまたはＮＨであり；
あるいはまた、−Ｙ２−Ｙ３はＲ４ｂであり；
Ｒ１は、独立して、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、
【化４】
2022500470.tif 000218
であり；
Ｒ２は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０−１−フェニル、または０〜３個のＲｃで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３ａは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、または０〜２個のＲａで置換されるＣ１−６アルキルであるか；
あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４カルボシクリルを形成し；
Ｒ４は、−Ｌ１−Ｒ４ａであり；
Ｌ１は、独立して、共有結合または０〜４個のＲ９で置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ４ａは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３ないし８員のヘテロシクリル、５ないし６員のヘテロアリールであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、その各々が、それ自体または他の部分の一部として、独立して、０〜３個のＲ１０で置換され；
Ｒ４ｂは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３ないし８員のヘテロシクリル、５ないし６員のヘテロアリールであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、その各々が、それ自体または他の部分の一部として、独立して、０〜３個のＲ１０ａで置換され；
Ｒ５ａは、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０−１−フェニル、または０〜３個のＲａで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０−１−フェニル、または０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、または０〜１個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜１個のＲｃで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲａで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１０ａは、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、または５ないし６員のヘテロアリール、０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはベンジルであり；
Ｒａは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒｅは、独立して、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲａで置換されるＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、または２の整数であり；および
ｑは、０、１、または２の整数である］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
【化５】
2022500470.tif 000219
で示される部分が、独立して、
【化６】
2022500470.tif 000220
であり；
＊がＬとの結合点を意味し；および
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、請求項１にて定義されるとおりである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化７】
2022500470.tif 000221
で示される部分が、独立して、−ＯＲ４ｂ、−ＮＲ７Ｒ４ｂ、
【化８】
2022500470.tif 000222
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが共有結合またはＣ１−２アルキレンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、独立して、ＣＲ６であるか；またはＸ１、Ｘ２、およびＸ３がＣＲ６であって、Ｘ４がＮであるか；またはＸ２およびＸ３がＣＲ６であって、Ｘ１およびＸ４がＮであるか；またはＸ１およびＸ２がＣＲ６であって、Ｘ３およびＸ４がＮであり；およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４アルコキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、独立して、ＣＲ６であるか；またはＸ１、Ｘ２、およびＸ３がＣＲ６であって、Ｘ４がＮであるか；またはＸ２およびＸ３がＣＲ６であって、Ｘ１およびＸ４がＮであり；
【化９】
2022500470.tif 000223
で示される部分が、独立して、
【化１０】
2022500470.tif 000224
であり；
＊がＬとの結合点を意味し；
Ｌが、独立して、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、独立して、Ｏまたは−ＯＣＨ２−であり；
【化１１】
2022500470.tif 000225
で示される部分が、独立して、−ＮＲ７Ｒ４ｂ、
【化１２】
2022500470.tif 000226
であり；
Ｒ２が、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ４が、独立して、Ｃ３−６アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ（Ｃ１−２アルキル））−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１−フェニル、または−（ＣＨ（Ｃ１−２アルキル））−フェニルであり、ここで該シクロアルキルおよびフェニルは、各々独立して、０〜３個のＲ１０で置換され；
Ｒ４ｂが、独立して、０〜２個のＲ１０ａで置換される５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ５ａが、独立して、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり；
Ｒ５ｂが、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、または−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり；
Ｒ６が、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１０が、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ１０ａが、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または５ないし６員のヘテロアリールであり；
ｍが、０または１であり；および
ｑが、０または１である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
【化１３】
2022500470.tif 000227
で示される部分が、独立して、
【化１４】
2022500470.tif 000228
であり；
＊がＬとの結合点を意味し；
Ｌが、独立して、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、独立して、Ｏまたは−ＯＣＨ２−であり；
【化１５】
2022500470.tif 000229
で示される部分が、独立して、−ＮＲ７Ｒ４ｂ、
【化１６】
2022500470.tif 000230
であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、独立して、Ｃ３−６アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−フェニル、または−（ＣＨ（ＣＨ３））−フェニルであり；ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは、各々独立して、０〜２個のＲ１０で置換され；
Ｒ４ｂが、独立して、
【化１７】
2022500470.tif 000231
であり；
Ｒ６が、独立して、水素、ハロ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１０が、各々独立して、ハロまたはＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１０ａが、独立して、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、またはピリジルである、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化１８】
2022500470.tif 000232
［式中：
Ｘ４はＣＨまたはＮであり；
【化１９】
2022500470.tif 000233
で示される部分は、独立して、
【化２０】
2022500470.tif 000234
であり；
＊はＬとの結合点を意味し；
Ｌは、独立して、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗは、独立して、Ｏまたは−ＯＣＨ２−であり；
【化２１】
2022500470.tif 000235
で示される部分は、独立して、−ＮＲ７Ｒ４ｂ、
【化２２】
2022500470.tif 000236
であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素またはメチルであるか；
あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ４は、独立して、Ｃ３−６アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−フェニル、または−（ＣＨ（ＣＨ３））−フェニルであり；
Ｒ４ｂは、独立して、
【化２３】
2022500470.tif 000237
であり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ１０ａは、独立して、Ｃ１−４アルキル、フェニル、またはピリジルであり；および
ｍは、０または１である］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
実施例１〜８９のいずれか１つの実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の1または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容される担体または希釈体とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の、あるいは請求項１２に記載の医薬組成物の、治療のための使用。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の、あるいは請求項１２に記載の医薬組成物の、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）の調節不全に付随する疾患、障害、または症状を治療するための使用。
【請求項１５】
疾患、障害、または症状が、病理学的線維症、移植片拒絶、がん、骨粗鬆症、または炎症性障害に関連付けられる、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
病理学的線維症が、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、または膵臓の線維症である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
疾患、障害、または症状が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、首部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の、あるいは請求項１２に記載の医薬組成物の使用であって、哺乳動物において線維症を治療するための、治療的に有効な量の化合物、または医薬組成物を、その必要とする哺乳動物に投与することを含む、使用。
【請求項２０】
線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の、あるいは請求項１２に記載の医薬組成物の使用であって、哺乳動物において肺線維症（特発性肺線維症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎疾患、肝線維症（非アルコール性脂肪性肝炎）、皮膚線維症、腸線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、がん性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛を治療するための、治療的に有効な量の化合物、または医薬組成物を、その必要とする哺乳動物に投与することを含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１８年９月１８日付け出願の米国仮出願番号６２／７３２,５９０の優先権の利益を主張し、その全内容を出典明示により本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規な置換シクロペンチル酸化合物に、該化合物を含有する組成物に、ならびに、それらを例えば１または複数のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体と関連付けられる障害の治療に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
リゾリン脂質は膜由来の生物活性脂質メディエータであり、その中の医学的に最も重要な一つがリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）である。ＬＰＡは、単一の分子体ではなく、様々な鎖長および飽和度を有する脂肪酸の内因性構造変異物の集合体である（Fujiwaraら、J Biol. Chem., 2005, 280, 35038-35050）。ＬＰＡの構造骨格は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）またはホスファチジン酸（ＰＡ）などのグリセロールベースのリン脂質より誘導される。
【０００４】
ＬＰＡは、同じクラスの７回膜貫通ドメインのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）に結合することにより、種々の細胞シグナル伝達経路を調節する、生理活性な脂質（シグナル伝達脂質）である（Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4 & Zhao, Y.ら、Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92）。現在知られているＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６と称される（Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157-186; Kihara, Y.ら、Br. J. Pharmacol., 2014, 171, 3575-3594）。
【０００５】
ＬＰＡは、真核細胞と原核細胞の両方におけるリン脂質の生合成の前駆体として長い間知られていたが、ＰＬＡは、最近では、活性化細胞、特に血小板によって速やかに産生かつ放出され、特定の細胞表面の受容体に作用することにより標的細胞に影響を与える、シグナル伝達分子として出現するに過ぎない（例えば、Moolenaarら、BioEssays, 2004, 26, 870-881、およびvan Leewenら、Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212を参照のこと）。小胞体において合成され、より複雑なリン脂質に処理されることに加えて、ＬＰＡは、細胞の活性化の後に既存のリン脂質を加水分解することで生成され得る；例えば、ｓｎ−２位は、通常、脱アシル化のために脂肪酸残基を欠いており、ｓｎ−１にてエステル化されたヒドロキシルだけが残り、脂肪酸となる。その上、ＬＰＡの産生において重要な酵素であるオートタキシン（リゾＰＬＤ／ＮＰＰ２）は、多くの腫瘍型がオートタキシンをアップレギュレートするため、がん遺伝子の産物であるかもしれない（Brindley, D.、J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12）。ヒト血漿および血清ならびにヒト気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中のＬＰＡの濃度が、高感度で特異的なＬＣ／ＭＳ＆ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ操作を用いてなされた測定を含め、報告されている（Bakerら、Anal. Biochem., 2001, 292, 287-295; Onoratoら、J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796）。
【０００６】
ＬＰＡは、細胞増殖の誘発から、細胞移動および神経突起収縮の刺激、ギャップ結合の閉鎖、さらには粘菌の走化性に至るまでの、広範囲にわたる生物学的反応に影響を及ぼす（Goetzlら、Scientific World J., 2002, 2, 324-338; Chun, J.、Hla, T.、Spiegel, S.、Moolenaar, W. Editors、Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4）。ＬＰＡの生物学に関する知識体系は、より多くの細胞システムがＬＰＡの応答性について試験されるたびに、増え続ける。例えば、今では、細胞の成長および増殖を刺激することに加えて、ＬＰＡは、創傷の修復と再生において重要な事象である、細胞の張力と細胞表面のフィブロネクチン結合を促進することが知られている（Moolenaarら、BioEssays, 2004, 26, 870-881)。最近では、抗アポトーシス活性もＬＰＡに起因するとされており、ＰＰＡＲγがＬＰＡの受容体／標的であることが近年報告されている（Simonら、J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662）。
【０００７】
線維症は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積と不十分な吸収に至り、最終的には末端器官の障害をもたらす、制御されない組織治癒プロセスの結果である（Rockey, D. C.ら、New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149）。最近になって、ＬＰＡ１受容体が特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者において過剰発現されることが報告された。ＬＰＡ１受容体ノックアウトマウスもブレオマイシン誘発性肺線維症から保護された（Tagerら、Nature Med., 2008, 14, 45-54）。近年、ＬＰＡ経路阻害剤（例えば、ＬＰＡ１アンタゴニスト）は、ラット実験の肝細胞がんの治療における化学予防的な抗線維化剤であることが示された（Nakagawaら、Cancer Cell, 2016, 30, 879-890）。
【発明の概要】
【０００８】
かくして、ＬＰＡ１受容体を拮抗することは、肺線維症、肝線維症、腎線維症、動脈線維症、および全身性硬化症などの線維症、したがって線維症よりもたらされる疾患（肺線維症−特発性肺線維症［ＩＰＦ］、肝線維症−非アルコール性脂肪性肝炎［ＮＡＳＨ］、腎線維症−糖尿病性腎症、全身性硬化症−強皮症等）の治療に有用であり得る。
【０００９】
本発明は、１または複数のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体、特にＬＰＡ１受容体に対するアンタゴニストとして有用である、新規なシクロペンチル酸化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の化合物は、ＬＰＡが一の役割を果たす症状の治療において使用され得る。
本発明の化合物は、療法において使用され得る。
本発明の化合物は、ＬＰＡ受容体が関与する疾患などの、ＬＰＡの生理学的活性の阻害が有用であって、該疾患の病因または病状と関連付けられるか、さもなければ該疾患の少なくとも１つの症状と関連付けられる症状を治療するための医薬の製造に用いることができる。
【００１１】
もう一つ別の態様において、本発明は、臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓等ならびに皮膚）の線維症、肝疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再発不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能低下、肝血流障害等）、細胞増殖性疾患［がん（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管性線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等）およびがん細胞の浸潤性転移等］、炎症疾患（乾癬、腎障害、肺炎等）、胃腸管疾患（過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常な膵臓分泌等）、腎疾患、尿路関連疾患（神経因性膀胱疾患に伴う良性前立腺肥大または徴候、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病より由来の徴候、下部尿路疾患（下部尿路の閉塞等）、下部尿路の炎症疾患、排尿障害、頻尿等）、膵臓疾患、異常な血管形成関連性疾患（動脈閉塞等）、強皮症、脳関連疾患（脳梗塞、脳出血等）、神経因性疼痛、末梢神経障害等、眼疾患（加齢による黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術による瘢痕化等）を治療するための方法に関する。
【００１２】
もう一つ別の態様において、本発明は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のＬＰＡによる活性化が、疾患、障害または症状の徴候または進行に寄与する、疾患、障害または症状を治療する方法に関する。これらの疾患、障害または症状は、１または複数の遺伝的、医原的、免疫学的、感染的、代謝的、腫瘍学的、毒学的、外科的および／または外傷的病因から生じ得る。
【００１３】
もう一つ別の態様において、本発明は、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈線維症、および全身性硬化症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に上記した本発明の化合物を投与することを含む、方法に関する。
１の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および薬剤であって、ＬＰＡ受容体のアンタゴニスト、特にＬＰＡ１のアンタゴニストを含むものを提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２個の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明のこれらおよび他の特徴は、読み続けるにつれて拡張された形で示されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ｉ．  発明の化合物
第１の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2022500470.tif 000003
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、ＣＲ６またはＮである；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２個未満がＮであり；
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３は、独立して、Ｎ、Ｏ、ＮＲ５ａ、またはＣＲ５ｂであり、破線の円形は芳香族環を形成する結合を意味する；ただし、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうち少なくとも１個はＣＲ５ｂ以外の基であり；
Ｌは、独立して、共有結合または０〜４個のＲ９で置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｗは、独立して、Ｏ、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｙ１は、独立して、ＯまたはＮＲ７であり；
Ｙ２は、独立して、
【化２】
2022500470.tif 000004
であり；
Ｙ３は、独立して、ＯＲ４、ＮＲ８Ｒ４、または
【化３】
2022500470.tif 000005
で示される基である：ただし、Ｙ１がＯである場合、その時にはＹ３はＯＲ４以外の基であり；
Ｙ５は、独立して、ＯまたはＮＨであるか；
あるいは、−Ｙ２−Ｙ３はＲ４ｂであり；
Ｒ１は、独立して、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、
【化４】
2022500470.tif 000006
であり；
Ｒ２は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０−１−フェニル、または０〜３個のＲｃで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３ａは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、または０〜２個のＲａで置換されるＣ１−６アルキルであるか；
あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４カルボシクリルを形成し；
Ｒ４は−Ｌ１−Ｒ４ａであり；
Ｌ１は、独立して、共有結合または０〜４個のＲ９で置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ４ａは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３ないし８員のヘテロシクリル、５ないし６員のヘテロアリールであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、その各々が、それ自体または他の部分の一部として、独立して、０〜３個のＲ１０で置換され；
Ｒ４ｂは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３ないし８員のヘテロシクリル、５ないし６員のヘテロアリールであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、その各々が、それ自体または他の部分の一部として、独立して、０〜３個のＲ１０ａで置換され；
Ｒ５ａは、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０−１−フェニル、または０〜３個のＲａで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０−１−フェニル、または０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、または０〜１個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜１個のＲｃで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲａで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１０ａは、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、または５ないし６員のヘテロアリール、０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはベンジルであり；
Ｒａは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒｅは、独立して、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲａで置換されるＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、または２の整数であり；および
ｑは、０、１、または２の整数である］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
第1の態様の範囲内にある、式（Ｉ）の１の実施態様において、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＲ６であり；Ｒ６は水素、ハロまたはＣ１−４アルキル、例えば、メチルである。
【００１７】
第１の態様のいずれかの範囲内にある、もう一つ別の態様において、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、独立して、ＣＨまたはＣＲ６ａであるか；またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがＮであり、その残りの基がＣＨまたはＣＲ６ａであるか；またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つがＮであり、その残りの基がＣＨまたはＣＲ６ａであって；Ｒ６ａが、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４アルコキシである。
【００１８】
第1の態様の範囲内にある、第２の態様において、ここで
【化５】
2022500470.tif 000007
で示される部分が、独立して、
【化６】
2022500470.tif 000008
であり；
＊がＬとの結合点を意味し；および
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、請求項１にて定義されるとおりである。
【００１９】
第１または第２の態様の範囲内にある、第３の態様において、ここで：
【化７】
2022500470.tif 000009
で示される部分が、独立して、−ＯＲ４ｂ、−ＮＲ７Ｒ４ｂ、
【化８】
2022500470.tif 000010
である。
【００２０】
第１ないし第３の態様のいずれかの範囲内にある、第４の態様において、ここで、Ｌは共有結合またはＣ１−２アルキレンである。
第１ないし第３の態様のいずれかの範囲内にある、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、ここで、Ｌは共有結合または−ＣＨ２−である。
【００２１】
第１ないし第４の態様のいずれかの範囲内にある、第５の態様において、ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成する。
【００２２】
第１ないし第５の態様のいずれかの範囲内にある、第６の態様において、ここで、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。
【００２３】
第１ないし第６の態様のいずれかの範囲内にある、第７の態様において、ここで：Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、ＣＲ６であるか；またはＸ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＲ６であって、Ｘ４はＮであるか；またはＸ２およびＸ３はＣＲ６であって、Ｘ１およびＸ４はＮであるか；またはＸ１およびＸ２はＣＲ６であって、Ｘ３およびＸ４はＮであり；Ｒ６は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４アルコキシである。
【００２４】
第１ないし第７の態様のいずれかの範囲内にある、第８の態様において、ここで：Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、ＣＲ６であるか；またはＸ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＲ６であって、Ｘ４はＮであるか；またはＸ２およびＸ３はＣＲ６であって、Ｘ１およびＸ４はＮであり；
【化９】
2022500470.tif 000011
で示される部分が、独立して、
【化１０】
2022500470.tif 000012
であり；
＊がＬとの結合点を意味し；
Ｌが、独立して、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、独立して、Ｏまたは−ＯＣＨ２−であり；
【化１１】
2022500470.tif 000013
で示される部分が、独立して、−ＮＲ７Ｒ４ｂ、
【化１２】
2022500470.tif 000014
であり；
Ｒ２が、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ４が、独立して、Ｃ３−６アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ（Ｃ１−２アルキル））−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１−フェニル、または−（ＣＨ（Ｃ１−２アルキル））−フェニルであり、ここで該シクロアルキルおよびフェニルが、各々独立して、０〜３個のＲ１０で置換され；
Ｒ４ｂが、独立して、０〜２個のＲ１０ａで置換される５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ５ａが、独立して、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり；
Ｒ５ｂが、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、または−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−６シクロアルキル）であり；
Ｒ６が、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１０が、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ１０ａが、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または５ないし６員のヘテロアリールであり；
ｍが、０または１であり；および
ｑが、０または１である。
【００２５】
第１ないし第８の態様のいずれかの範囲内にある、第９の態様において、ここで：
【化１３】
2022500470.tif 000015
で示される部分が、独立して、
【化１４】
2022500470.tif 000016
であり；
＊がＬとの結合点を意味し；
Ｌが、独立して、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗが、独立して、Ｏまたは−ＯＣＨ２−であり；
【化１５】
2022500470.tif 000017
で示される部分が、独立して、−ＮＲ７Ｒ４ｂ、
【化１６】
2022500470.tif 000018
であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、独立して、Ｃ３−６アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−フェニル、または−（ＣＨ（ＣＨ３））−フェニルであって；ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルが、各々独立して、０〜２個のＲ１０で置換され；
Ｒ４ｂが、独立して、
【化１７】
2022500470.tif 000019
であり；
Ｒ６が、独立して、水素、ハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１０が、各々独立して、ハロまたはＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１０ａが、独立して、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、またはピリジルである。
【００２６】
第１ないし第８の態様のいずれかの範囲内にある、もう一つ別の態様において、ここで、該化合物は、式（Ｉａ）：
【化１８】
2022500470.tif 000020
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２７】
第１０の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１９】
2022500470.tif 000021
［式中：
Ｘ４はＣＨまたはＮであり；
【化２０】
2022500470.tif 000022
で示される部分は、独立して、
【化２１】
2022500470.tif 000023
であり；
＊はＬとの結合点を意味し；
Ｌは、独立して、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｗは、独立して、Ｏまたは−ＯＣＨ２−であり；
【化２２】
2022500470.tif 000024
で示される部分は、独立して、−ＮＲ７Ｒ４ｂ、
【化２３】
2022500470.tif 000025
であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素またはメチルであるか；
あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ４は、独立して、Ｃ３−６アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−フェニル、または−（ＣＨ（ＣＨ３））−フェニルであり；
Ｒ４ｂは、独立して、
【化２４】
2022500470.tif 000026
であり；
Ｒ６は、独立して、水素、ハロ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ１０ａは、独立して、Ｃ１−４アルキル、フェニル、またはピリジルであり；および
ｍは、０または１を意味する］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２８】
第１０の態様の範囲内にある、もう一つ別の態様において、ここで該化合物は、式（ＩＩａ）：
【化２５】
2022500470.tif 000027
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２９】
本発明の一の実施態様において、化合物は、明細書中に記載のいずれか１つの実施例より、あるいはその立体異性体、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物より選択される。
【００３０】
１の実施態様において、本発明の化合物は、ＬＰＡ１機能的アンタゴニストアッセイを用いて、＜５０００ｎＭのｈＬＰＡ１  ＥＣ５０値を有し；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１０００ｎＭのｈＬＰＡ１  ＥＣ５０値を有し；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜５００ｎＭのｈＬＰＡ１  ＥＣ５０値を有し；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜２００ｎＭのｈＬＰＡ１  ＥＣ５０値を有し；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１００ｎＭのｈＬＰＡ１  ＥＣ５０値を有し；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜５０ｎＭのｈＬＰＡ１  ＥＣ５０値を有する。
【００３１】
ＩＩ．本発明の他の実施態様
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ１のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ３のアンタゴニストである。
【００３２】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物の活性代謝物、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物が、本明細書において提示される。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００３３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００３４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＬＰＡ受容体介在性線維症に付随する症状の治療のための方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、かかる治療が必要な患者に投与することを含む、方法を提供する。本明細書で用いられる「患者」なる語は、全ての哺乳動物種を含む。
【００３５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）の調節不全に付随する疾患、障害、または症状の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む、その必要とする患者における治療方法を提供する。該方法の１の実施態様において、該疾患、障害、または症状は、病理学的線維症、移植片拒絶、がん、骨粗鬆症、または炎症性障害に関連付けられる。該方法の１の実施態様において、該病理学的線維症は、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、または膵臓の線維症である。該方法の１の実施態様において、疾患、障害、または症状は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。該方法の１の実施態様において、がんは、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、首部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のものである。
【００３６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、哺乳動物における線維症の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、その必要な哺乳動物に投与することを含む、治療方法を提供する。該方法の１の実施態様において、該線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。
【００３７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、哺乳動物における肺線維症（特発性肺線維症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎疾患、肝線維症（非アルコール性脂肪性肝炎）、皮膚線維症、腸線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、がん性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、その必要な哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００３８】
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療を含み、（ａ）該病態を阻害すること、すなわち進行を停止させること；および／または（ｂ）該病態を軽減すること、すなわち該病態の退縮を生じさせることを包含する。本明細書で用いられる「治療する」または「治療」はまた、治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することによって、病態のリスクを軽減および／または最小化するか、および／またはその再発のリスクを軽減するための、病態の予防的治療を含む。患者は、一般集団と比較して、臨床的病態を患うリスクが上昇することが知られている因子に基づいて、そのような予防的治療について選択されうる。予防的治療のためには、臨床的病態の症状が提示されていても、未だ提示されていなくてもよい。予防的治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的病態が未だ提示されていない患者において、病態のリスクを減少または最小化するための治療として定義され、それに対して二次予防は、同じまたは同様の臨床的病態の再発または二次発生のリスクを最小化または減少させるものとして定義される。
【００３９】
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。実施態様の個々のそれぞれの要素は、それ自体で独立の実施態様であることもまた理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わせられることを意図する。
【００４０】
ＩＩＩ．化学
明細書および添付した特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名称は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体および光学異性体およびラセミ体を含むものとする。特記されない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定した異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として、単離され得る。本化合物は、光学活性体またはラセミ体にて単離することができる。光学活性体はラセミ体の分割によって、または光学活性の出発物質から合成することによって、製造され得る。本発明の化合物、およびその中で製造される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が合成される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離され得る。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離形態（中性）または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内にある。必要であれば、化合物の１の形態は、他の形態に変換され得る。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部位に移動し、その結果として分子の原子間の化学結合が再配置される、多くの互変異性体で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に含まれると理解すべきである。
【００４１】
「立体異性体」なる語は、空間上の原子の配置が異なる同一の組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子種の１つをいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種から構成される組成物をいい、該組成物は光学活性を欠く。
【００４２】
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。異性体の記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、核分子に対する原子配置を表すために、本明細書において記載されるように用いられ、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193−2222 (1996)）において定義されるように用いられることを意図する。
【００４３】
「キラル」なる語は、分子をその鏡像において重ね合わせることができないようにする、分子の構造特性をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をいう。
【００４４】
本明細書で用いられる「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「アルキル」は一価飽和脂肪族基（エチルなど）を表すが、「アルキレン」は二価飽和脂肪族基（エチレンなど）を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン」または「Ｃ１−１０アルキレン」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキレン基を含むものとする。加えて、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表し；「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」または「Ｃ１−６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレンを表し；「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表し；「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」または「Ｃ１−４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレンを表す。アルキル基は、非置換であるか、あるいは少なくとも１つの水素がもう一つ別の化学基で置換され得る。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を表すものとする。さらに、「アルキル」なる語は、それ自体で、またはアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、およびハロアルコキシなどの、もう一つ別の基の一部として、１〜４個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり得る。
【００４５】
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子で置き換えられたアルキル基をいう。例えば、親分子基に結合したアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３等）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３等）、アルキルアミノアルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキルエーテル（例えば，−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有し得る。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００４６】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および１または複数、好ましくは１〜２個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むものとする。アルケニルの例としては、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００４７】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、１または複数、好ましくは１〜３個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどの、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を含むものとする。
【００４８】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」（別名、アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」、または「ヘテロシクリルアルキル」は、水素原子の１つが炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した、非環式アルキル基をいい、各々、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基で置換されている。典型的なアリールアルキル基としては、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられる。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４〜２０個の炭素原子、および０〜５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含んでもよい。
【００４９】
本明細書で用いられる「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、ここで、前記フェニル基は、所望により、１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。「ベンジル」はまた、式「Ｂｎ」で表すことができる。
【００５０】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００５１】
本明細書で用いられる「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、単独で、または他の基の一部として、カルボニル基に結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−で表されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキルカルボニル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を含むものとする。
【００５２】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、単独で、または他の基の一部として、スルホニル基に結合したアルキルまたはアミドをいう。例えば、アルキルスルホニルは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’によって表されうるが、スルホンアミドは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄによって表されうる。Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
【００５３】
本明細書で用いられる「カルバメート」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、アミド基に結合した酸素をいう。例えば、カルバメートはＮ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−によって表され、ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
【００５４】
本明細書で用いられる「アミド」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、カルボニル基に結合したアミノをいう。例えば、アミドはＮ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−によって表され、ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
【００５５】
「アミノ」なる語は、−ＮＲｃ１Ｒｃ２として定義され、ここで、Ｒｃ１およびＲｃ２は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか；あるいはまた、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルから選択される、１または複数の基で所望により置換されていてもよい、３〜８員のヘテロ環式環を形成する。Ｒｃ１またはＲｃ２（あるいはそれらの両方）がＣ１−６アルキルである場合、アミノ基はまた、アルキルアミノと称され得る。アルキルアミノ基の例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。１の実施態様において、アミノは−ＮＨ２である。
【００５６】
「アミノアルキル」なる語は、水素原子の１つがアミノ基で置き換えられているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは、Ｎ（Ｒｃ１Ｒｃ２）−アルキレン−で表されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６」または「Ｃ１−６アミノアルキル」（またはアミノアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アミノアルキル基を含むものとする。
本明細書で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、単独で、または他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
【００５７】
「ハロアルキル」は、１または複数のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１−６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルキル基を含むものとする。ハロアルキルの例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１または複数のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。本明細書で用いられる「ポリハロアルキル」なる語は、２〜９個、好ましくは２〜５個の、ＦまたはＣｌなど、好ましくはＦのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルキル、例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２などの、上記で定義される「アルキル」基をいう。
【００５８】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、上記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、上記で定義されたハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。本明細書で用いられる「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２〜９個、好ましくは２〜５個の、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシなどの、上記で定義された「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えば、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏをいう。
【００５９】
「ヒドロキシアルキル」は、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ヒドロキシアルキル基を含むものとする。
【００６０】
「シクロアルキル」なる語は、モノ、ビ、またはポリ環系を含む、環化アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」または「Ｃ３−８シクロアルキル」は、単環式、二環式、および多環式環を含む、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐鎖シクロアルキル基、並びにスピロおよび架橋シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００６１】
「シクロへテロアルキル」なる語は、モノ、ビ、またはポリ環系を含む、環化ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３−７シクロヘテロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロヘテロアルキル基を含むものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル（pyridizylmethyl）、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの、分岐鎖のシクロへテロアルキル基は、「シクロへテロアルキル」の定義内に含まれる。
【００６２】
本明細書で用いられる「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式残基」は、任意の安定な３、４、５、６、７、または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、これらのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記で示されるように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特記されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「カルボシクリル」なる語が用いられる場合、「アリール」を含むものとする。架橋環は、１または複数の炭素原子が、２つの非隣接炭素原子を結合する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は、常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されると、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在するかもしれない。
【００６３】
さらに、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、本明細書において単独で、またはもう一つ別の基の一部として用いられる「カルボシクリル」なる語は、飽和または部分的に不飽和な（１または２個の二重結合を含む）、環を形成する合計で３〜２０個の炭素、好ましくは環を形成する３〜１０個の、または３〜６個の炭素を含有する、単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルを含む、１ないし３個の環を含有する環状炭化水素基を包含し、アリールについて記載されるように１または２個の芳香族環と縮合してもよく、それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、およびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２６】
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を包含し、これらの基のいずれも、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオなどの１〜４個の置換基で、および／または任意のアルキル置換基で置換されてもよい。
【００６４】
本明細書で用いられる「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」なる語は、２つの縮合環を含み、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員炭素環である。二環式炭素環基は、任意の炭素原子でそのペンダント基と結合し、それで安定した構造がもたらされてもよい。本明細書で記載される二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素において置換されてもよい。二環式炭素環基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
【００６５】
本明細書において「アリール」なる語が、単独で、またはもう一つ別の基の一部として用いられる場合、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニルを含む、単環式または多環式（二環式および三環式を含む）の芳香族炭化水素をいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編, Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載される。１の実施態様において、「アリール」なる語は、環部分に、６〜１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（フェニル、または１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルなど）を表す。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特記されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６−１０アリール」、または「芳香族残基」は、非置換であっても、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３から選択される、１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基で置換されてもよい。
【００６６】
本明細書で用いられる「ベンジル」なる語は、メチル基の水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、ここで該フェニル基は、所望により、１〜５個の基、好ましくは１〜３個のＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３の基で置換されてもよい。
【００６７】
本明細書で用いられる「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、または部分的に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定した３、４、５、６、または７員の単環式、または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員の多環式（二環式および三環式を含む）ヘテロ環式環；および上記で定義されるヘテロ環式環のいずれかが炭素環式、またはアリール（例えば、ベンゼン）環と縮合している任意の多環式基を含むことを意味するものとする。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの、非芳香族炭素環系を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義するとすれば、Ｈまたはもう一つ別の置換基である）。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合し、それで安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換され得る。ヘテロ環中の窒素は所望により４級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、その時にはこれらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
【００６８】
本明細書で用いられる「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とからなる、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環、またはベンゾ環を含む、５または６員の単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である５または６員の単環式環であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾ環ではない）。
【００６９】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、それで安定した構造がもたらされてもよい。本明細書において記載される二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定している場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、その時にはこれらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。二環式ヘテロ環式基の例は、限定されないが、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【００７０】
架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されると、環について示される置換基はまた、架橋上にあるかもしれない。
【００７１】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの、硫黄、酸素、または窒素などのヘテロ原子環員を含む、安定した単環式および多環式（二環式および三環式を含む）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換または非置換である。窒素原子は、置換または非置換である（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨ、またはもう一つ別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここで、ｐは０、１、または２である）。
【００７２】
ヘテロアリールの例としてはまた、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
【００７３】
５ないし１０員のヘテロアリールの例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。５ないし６員のヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、ベンズチアゾリル、イミダゾールピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニル、およびインドリルから選択される。
【００７４】
特記されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環など）に縮合した、１〜３個のさらなる環を含み、例えば、
【化２７】
2022500470.tif 000029
であり、（可能である場合）利用可能な炭素または窒素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、およびアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書に記載される任意のアルキル置換基から選択される、１、２、または３個の基で、所望により置換されてもよい。
【００７５】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールなる語のいずれかが、もう一つ別の基の一部として用いられる場合、炭素原子および環員の数は、それ自体の用語において定義されたものと同じである。例えば、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アルキルチオ等は、それぞれ独立して、１〜４個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子等などの、「アルキル」なる語について定義されたものと同じである数の炭素原子を含有する。同様に、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ等は、それぞれ独立して、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」なる語について定義されたものと同じ、３ないし６員、４ないし７員、６ないし１０員、５ないし１０員、５または６員等の環員を含む。
【００７６】
当該分野において用いられる慣例に従って、本明細書中の構造式において用いられる、
【化２８】
2022500470.tif 000030
などの、太線を指す結合は、部分または置換基のコアまたは骨格構造との付着点である結合を表す。
【００７７】
当該分野において用いられる慣例に従って、
【化２９】
2022500470.tif 000031
などの、構造式の波線または波状の結合は、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’が結合する炭素原子の不斉中心を表すために用いられ、一つだけの図表で、両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、波線結合などを有する構造式は、
【化３０】
2022500470.tif 000032
などの、個々のエナンチオマーのそれぞれ、並びにそれらのラセミ混合物を表す。波線または波状結合が二重結合（Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎなど）の部分に結合している場合、それはシスまたはトランス（または、ＥおよびＺ）幾何異性体、またはそれらの混合物を含む。
【００７８】
炭素環式またはヘテロ環式部分が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して、指定される基質に結合する、またはその他の方法で付着し得る場合、その時には炭素原子を介するか、または、例えば三価の窒素原子に関わらず、すべての可能な点が意図されることを本明細書において理解する。例えば、「ピリジル」なる語は、２−、３−または４−ピリジルを意味し、「チエニル」なる語は、２−または３−チエニル等を意味する。
【００７９】
置換基への結合が、環内の２つの原子を接続する結合を横切って示される場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合しうる。置換基が、所定の式の化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく、そのような置換基が列挙されている場合、その時にはかかる置換基はそのような置換基のいずれの原子を介しても結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８０】
当業者であれば、本発明の化合物の置換基、および他の部分は、許容可能な安定な医薬組成物に製剤化することができる、薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を付与するために、選択されるべきであることを、理解するであろう。そのような安定性のある本発明の化合物は、本発明の範囲内に属すると考えられる。
【００８１】
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、および硫酸塩などの、負に帯電した種を表すために用いられる。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウム、またはリチウムなどのアルカリ金属イオンを、カルシウムなどのアルカリ土類金属を、ならびにマグネシウム、亜鉛およびアルミニウムをいう。
【００８２】
本明細書で言及される「置換」なる語は、（炭素原子またはヘテロ原子に結合した）少なくとも１つの水素原子が、水素でない基で置き換えられていること、但し、通常の原子価が維持され、置換によって安定した化合物が得られることを条件とすることを意味する。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、その時には原子上の２つの水素が置換される。オキソ置換基は芳香族基上に存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されていそうな場合、カルボニル基または二重結合は環の一部（すなわち内部）であることが意図される。本明細書で用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子の間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルについて言及される「置換」なる語は、それぞれ、炭素またはヘテロ原子のいずれかに結合した、１または複数の水素原子が、各々独立して、１または複数の水素以外の置換基で置き換えられた、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルを意味する。
【００８３】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、それらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。そのため、示される窒素原子と請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。
【００８４】
化合物のいずれかの構成または式中に、任意の可変基が複数回現れる場合、各出現でその定義は、他のそれぞれの場合におけるその定義とは独立している。そのため、例えば、基が０、１、２、または３個のＲ基で置換されると示されている場合、その時は該基は、それが０個のＲ基で置換される場合、非置換であるか、あるいは、３個までのＲ基で置換される場合、それぞれの場合において、Ｒは独立してＲの定義から選択される。
また、置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容可能である。
【００８５】
本明細書で用いられる「互変異性体」なる語は、平衡状態で一緒に存在し、分子内の原子または基の移動によって、容易に交換される、２つ以上の化合物の異性体のそれぞれをいう。例えば、１,２,３−トリアゾールは、上記で定義された２つの互変異性体の形態で存在することを、当業者は容易に理解するであろう：
【化３１】
2022500470.tif 000033
【００８６】
そのため、本開示は、構造がそれらの一方のみを表す場合であっても、可能性のある全ての互変異性体を含むものとする。
「医薬的に許容される」なる語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利益／リスクの割合に見合った、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、これらの化合物、材料、組成物、および／または剤形をいうのに本明細書にて用いられる。
【００８７】
本発明の化合物は、塩として存在することができ、これもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸または塩基の塩を製造することによって修飾される、本開示の化合物の誘導体をいう。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒中で、または２つの混合液中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、または アセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい）で、それらの遊離酸または塩基の形態の化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、製造することができる。適切な塩の一覧が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記載される。
【００８８】
本発明の化合物は、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸などの強無機酸とで、１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、置換されていない、または、例えばクロロ酢酸のようにハロゲンによって置換された酢酸など、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、またはグルタミン酸、またはリシン、またはアルギニン）、または安息香酸などの有機カルボン酸とで、あるいは置換されていない、または、例えばハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはアリールスルホン酸、例えば、メチル−またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸とで形成される。必要に応じて、さらに塩基性中心のある対応する酸付加塩を形成することもできる。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基との塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの金属塩、あるいは、アンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、tert-ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジ、またはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。対応する内部塩が、さらに形成されうる。医薬用途には適合しないが、例えば、本発明の遊離化合物、またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために、利用することができる塩もまた、含まれる。
【００８９】
塩基性基を含む、本発明の化合物の好ましい塩としては、モノヒドロクロライド、水素サルフェート、メタンスルホネート、ホスフェート、ニトレート、またはアセテートが挙げられる。
【００９０】
酸性基を含む、本発明の化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、およびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
【００９１】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグの形態を有し得る。インビボで変換されて、生理活性薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するであろう任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当該分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、下記を参照のこと：
ａ)  Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier (1985), およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112: 309−396, Academic Press (1985);
ｂ)  Bundgaard, H., Chapter 5, 「プロドラッグのデザインおよび用途（Design and Application of Prodrugs）」, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard-Larsen, P.ら編, Harwood Academic Publishers (1991);
ｃ)  Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8: 1-38 (1992);
ｄ)  Bundgaard, H.ら, J. Pharm. Sci., 77: 285 (1988); および
ｅ)  Kakeya, N.ら, Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984)。
【００９２】
本発明の化合物は、体内で加水分解され、本発明の化合物そのものを生成することによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステル、すなわち「プロドラッグエステル」を形成することができる、カルボキシ基を含む。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチル、またはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当該分野において既知の従来の技術によって製造され得る。「プロドラッグエステル」は、当業者に既知の操作を用いて、本発明の化合物のカルボン酸部分を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライド、またはスルホネートのいずれかと反応させることによって、形成することができる。そのようなエステルは、当該分野において既知の従来の技術によって製造され得る。
【００９３】
プロドラッグの製造は当該分野において周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記載される。
【００９４】
本発明は、本発明の化合物において生じる全ての原子の同位体を含むものとする。同位体としては、同じ原子数を有するが、質量数の異なるそれらの原子が挙げられる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体として、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は1個のプロトンおよび1個の中性子を核中に有し、通常の水素の２倍の質量を有する。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号によって表すことができる。本明細書における「重水素化」なる語は、それ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられ、炭素に結合した１または複数の水素原子を、重水素原子と置き換えることをいう。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
【００９５】
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体への結合能の決定において、または本発明の化合物の、インビボまたはインビトロでの生物学的な受容体への結合を画像化するための標体および試薬として、様々な潜在的な用途を有する。
【００９６】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化に耐える、十分に頑強である化合物を指すことを意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００９７】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、１または複数の有機または無機のいずれかの溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。特定の例では、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができるであろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則な配置で存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物が挙げられる。溶媒化の方法は、一般に、当該分野において既知である。
【００９８】
略語
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１ｘ」は１回、「２ｘ」は２回、「３ｘ」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ＲＢＦ」は丸底フラスコ、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮物、「ＲＣＭ」は閉環メタセシス、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィー、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量スペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー・質量スペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「γ」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に周知の立体化学的記号である。
【表１】
2022500470.tif 000034
【表２】
2022500470.tif 000035
【表３】
2022500470.tif 000036
【表４】
2022500470.tif 000037
【００９９】
ＩＶ．生物学
リゾリン脂質は、膜由来生理活性脂質メディエータである。リゾリン脂質としては、これらに限定はされないが、リゾホスファチジン酸（１−アシル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート；ＬＰＡ）、スフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、およびスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）が挙げられる。リゾリン脂質は、細胞の増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤、および形態形成などの、基本的な細胞の機能に影響する。これらの機能は、神経形成、血管形成、創傷治癒、免疫、および発がんなどの、多くの生物学的プロセスに影響を与える。
【０１００】
ＬＰＡは、特定のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセットを介して自己分泌および傍分泌の様式で作用する。ＬＰＡがその同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合することによって、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、様々な生物学的応答が生じる。
【０１０１】
ＬＰＡなどのリゾリン脂質は、主な対応するリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリン）と比較して、量的に少量の脂質種である。ＬＰＡは生物学的なエフェクター分子としての役割を有し、これらに限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮に対する効果、ならびに細胞成長、細胞円形化、神経突起退縮、およびアクチンストレスファイバー形成、および細胞遊走を含む、種々の細胞作用などの様々な生理学的作用を有する。ＬＰＡの効果は、主に受容体介在によるものである。
【０１０２】
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）の活性化は、一連の下流のシグナル伝達カスケードを介在する。これらとしては、限定はされないが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）阻害／活性化、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化／Ｃａ２＋動員、アラキドン酸放出、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化、並びに低分子量ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、Ｒａｃ、およびＲａｓの活性化が挙げられる。ＬＰＡ受容体の活性化によって影響される他の経路は、これらに限定はされないが、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、細胞分裂周期４２／ＧＴＰ結合タンパク質（Ｃｄｃ４２）、プロトオンコジンセリン／スレオニンタンパク質キナーゼＲａｆ（ｃ−ＲＡＦ）、プロトオンコジンチロシンタンパク質キナーゼＳｒｃ（ｃ−ｓｒｃ）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、限局性接着キナーゼ（ＦＡＫ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ｂ（ＧＳＫ３ｂ）、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＭＥＫ、ミオシン軽鎖ＩＩ（ＭＬＣ  ＩＩ）、核因子ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体活性化、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌストキシン基質１（ＲＡＣ１）が挙げられる。実際の経路および実現された終点は、受容体の使用、細胞型、受容体またはシグナル伝達タンパク質の発現量、およびＬＰＡ濃度などの様々な変数に依存する。ほとんど全ての哺乳動物の細胞、組織、および臓器は、いくつかのＬＰＡ受容体サブタイプを共発現しており、これはＬＰＡ受容体シグナルが協同的な様式であることを示す。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３は、高いアミノ酸配列類似性を共有する。
【０１０３】
ＬＰＡは、活性化血小板、活性化脂肪細胞、神経細胞、および他の細胞型から産生される。血清ＬＰＡは、モノアシルグリセロールキナーゼ、ホスホリパーゼＡ１、分泌型ホスホリパーゼＡ２、およびオートタキシンを含むリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）に関連する多くの酵素経路によって産生される。ＬＰＡ分解には、数種の酵素：リゾホスホリパーゼ、脂質リン酸ホスファターゼ、およびエンドフィリンなどのＬＰＡアシルトランスフェラーゼが関与する。ヒト血清中のＬＰＡ濃度は、１〜５μＭであると推定される。血清ＬＰＡは、アルブミン、低密度リポタンパク質、または他のタンパク質に結合し、これが迅速な分解からＬＰＡを保護する可能性がある。１−パルミトイル（１６：０）、１−パルミトレオイル（１６：１）、１−ステアロイル（１８：０）、１−オレオイル（１８：１）、１−リノレオイル（１８：２）、および１−アラキドニル（２０：４）ＬＰＡを含む、アシル鎖長および飽和度が異なるＬＰＡ分子種が天然にて存在する。量的に少ないアルキルＬＰＡは、アシルＬＰＡと同様の生物学的活性を有し、異なるＬＰＡ種が効能の可変したＬＰＡ受容体サブタイプを活性化する。
【０１０４】
ＬＰＡ受容体
ＬＰＡ１（以前はＶＺＧ−１／ＥＤＧ−２／ｍｒｅｃ１．３と称された）は、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役する。これらのＧタンパク質の活性化を通して、ＬＰＡはＬＰＡ１を介して、これらに限定はされないが、細胞増殖、血清応答因子（ＳＲＥ）活性化、分裂活性化因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）阻害、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化、Ｃａ２＋動員、Ａｋｔ活性化、およびＲｈｏ活性化を含む、一連の細胞性応答を誘導する。
【０１０５】
ＬＰＡ１の幅広い発現が成体マウスにおいて観測され、精巣、脳、心臓、肺、小腸、胃、脾臓、胸腺、および骨格筋において明確に存在する。同様に、ヒトの組織はまたＬＰＡ１を発現し、脳、心臓、肺、胎盤、結腸、小腸、前立腺、精巣、卵巣、膵臓、脾臓、腎臓、骨格筋、および胸腺においても存在する。
【０１０６】
ＬＰＡ２（ＥＤＧ−４）はまた、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役し、ＬＰＡ誘導性細胞シグナル伝達を媒介する。ＬＰＡ２の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、胸腺、脾臓、および胃において、ならびにヒトの精巣、膵臓、前立腺、胸腺、脾臓、および末梢血白血球において観察される。ＬＰＡ２の発現は、様々ながん細胞株においてアップレギュレートされ、３’非転写領域において変異を有する、いくつかのヒトＬＰＡ２転写変種が観察された。マウスにおけるＬＰＡ２の標的欠失は、明らかな表現型異常性を示していないが、マウス胚性線維芽細胞（ＭＥＦ）の初代培養において、正常なＬＰＡシグナル伝達（例えば、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、およびストレスファイバー形成）の有意な消失が示された。ｌｐａ１（−／−）、ｌｐａ２（−／−）二重欠損（double-null）マウスの生成によって、二重欠損ＭＥＦにおいて、細胞増殖、ＡＣ阻害、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＪＮＫおよびＡｋｔ活性化、およびストレスファイバー形成を含む、多くのＬＰＡ誘導性応答が存在しないか、または大きく減少していることが明らかとなった。これらの全ての応答は、ＡＣ阻害を除いて（ＬＰＡ１（−／−）ＭＥＦにおいて、ＡＣ阻害はほとんど消失している）、ＬＰＡ１（−／−）またはＬＰＡ２（−／−）ＭＥＦのいずれかにおいて部分的に影響するだけである。ＬＰＡ２は、少なくともいくつかの細胞型において、正常なＬＰＡ介在性シグナル伝達応答に寄与する(Choiら、Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531-539)。
【０１０７】
ＬＰＡ３（ＥＤＧ−７）は、Ｇｉ／ｏおよびＧｑと共役する能力を有するが、Ｇ１２／１３とは共役しない点で、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２と異なり、飽和アシル鎖を有するＬＰＡ種に対する応答性がはるかに低い。ＬＰＡ３は、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＡＣ阻害／活性化、およびＭＡＰＫ活性化を含む、多面的なＬＰＡ誘導性シグナル伝達を介在し得る。神経芽腫細胞におけるＬＰＡ３の過剰発現は神経突起の伸長に至り、その一方でＬＰＡ１またはＬＰＡ２の過剰発現は、ＬＰＡによって刺激された場合に神経突起収縮および細胞円形化をもたらす。ＬＰＡ３の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、小腸、心臓、胸腺、および脳において観察される。ヒトにおいては、心臓、膵臓、前立腺、精巣、肺、卵巣、および脳（前頭皮質、海馬、および扁桃体）において見られる。
【０１０８】
ＬＰＡ４（ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３）は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３と比較して異なる配列であり、血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体に近い類似性を有する。ＬＰＡ４は、ＬＰＡ誘導性のＣａ２＋動員およびｃＡＭＰ蓄積、およびＡＣ活性化のためのＧタンパク質Ｇｓとの機能的カップリング、並びに他のＧタンパク質へのカップリングを介在する。ＬＰＡ４遺伝子は卵巣、膵臓、胸腺、腎臓および骨格筋にて発現する。
【０１０９】
ＬＰＡ５（ＧＰＲ９２）はＧＰＣＲのプリンクラスター（purinocluster）の一員であり、構造的にＬＰＡ４と最も密接に関連付けられる。ＬＰＡ５はヒトの心臓、胎盤、脾臓、脳、肺および腸において発現する。ＬＰＡ５はまた、消化管のＣＤ８＋リンパ球コンパートメントにおいて極めて高い発現を示す。
【０１１０】
ＬＰＡ６（ｐ２ｙ５）はＧＰＣＲのプリノクラスターの一員であり、構造的にＬＰＡ４と最も密接に関連付けられる。ＬＰＡ６はＧ１２／１３−Ｒｈｏシグナル伝達経路に共役したＬＰＡ受容体であり、ヒトの毛包の内根鞘において発現される。
【０１１１】
具体的生物学的活性
創傷治癒
正常な創傷治癒は、細胞、可溶化因子およびマトリックス成分が一緒になって傷害を修復するように作用する点で、一連の事象を高度に協調させることで起こる。治癒応答は、４つの広範で重複するフェーズ−止血、炎症、細胞増殖およびリモデリングで起こるものとして記載され得る。多くの成長因子およびサイトカインが創傷部位に放出され、創傷治癒の工程が始まり、継続される。
【０１１２】
創傷した場合、損傷した血管が血小板を活性化する。活性化された血小板は生体活性メディエータを放出することによりその後の修復工程にて極めて重要な役割を果たし、細胞増殖、細胞遊走、血液凝固および血管形成を誘発する。ＬＰＡは活性化された血小板より放出されるかかるメディエータの一つであり；これが内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞およびケラチノサイトなどの周囲の細胞での分裂促進／遊走作用と共に血小板凝集を誘発する。
【０１１３】
ＬＰＡのマウスの皮膚創傷への局所的塗布は、二次的炎症を患うことなく、細胞増殖／遊走を増加させることにより、修復プロセス（傷口を塞ぎ、新たな上皮を厚くさせる）を促進する。
【０１１４】
成長因子およびサイトカインによる皮膚線維芽細胞の活性化は、それらをその後で該創傷の端からフィブリン凝結で形成される一時的なマトリックスに遊走させ、すると線維芽細胞が増殖し、特徴的な皮膚細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を分泌し、組織化することにより真皮を復元し始める。創傷内にある線維芽細胞数の増加およびＥＣＭの連続的沈降は、小さな牽引力を新たに形成された肉芽組織に負荷することにより、マトリックスの剛性を高める。形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）と結びついた機械的ストレスの増加は、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）発現を、その後の線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を誘発する。筋線維芽細胞は、筋線維芽細胞の収縮を介し、ＥＣＭ成分の産生を通して肉芽組織のリモデリングを促進する。
【０１１５】
ＬＰＡは、増殖、遊走、分化および収縮を含む、創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能を制御する。線維芽細胞の増殖は開放創を埋めるために創傷治癒にて必要とされる。反対に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症誘発性サイトカインを積極的に合成する筋線維芽細胞の強い増殖および蓄積により特徴付けられる。ＬＰＡは、上皮および内皮細胞（ＥＣ）、マクロファージ、ケラチノサイトおよび線維芽細胞などの、創傷治癒にて重要な細胞型の増殖を亢進または抑制することができる。ＬＰＡ誘発の細胞増殖にＬＰＡ１が果たす役割は、ヌルマウスのＬＰＡ１受容体より単離された線維芽細胞のＬＰＡ刺激性増殖が弱められるとの観察により提供された（Millsら、Nat Rev. Cancer 2003, 3：582-591）。ＬＰＡは、線維芽細胞の接着、遊走、分化および収縮に対して不可欠である、細胞骨格の変化を誘発する。
【０１１６】
線維症
組織傷害は一連の複雑な宿主創傷−治癒応答を開始する；うまくいけば、これらの応答は正常な組織構造および機能を回復する。そうでなければ、これらの応答は組織線維化および機能喪失に繋がり得る。
【０１１７】
器官および組織の大部分では、線維症の発症には多くの事象および因子が関与する。線維症の発症に関与する分子として、蛋白またはペプチド（線維化促進性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテイナーゼ等）およびリン脂質が挙げられる。線維症の発症に関連付けられるリン脂質として、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ホスファチジルコリン、スフィンゴシン−１ホスフェート（Ｓ１Ｐ）およびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）が挙げられる。
【０１１８】
多くの筋ジストロフィーは、進行性の筋力の低下および筋肉組織の萎縮、および広範な線維化により特徴付けられる。培養された筋芽細胞のＬＰＡ治療は結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の発現を有意に誘発することが明らかにされた。ＣＴＧＦはその後でコラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリン発現を誘発し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘発する。種々の細胞型のＬＰＡでの治療は再現可能で高レベルのＣＴＧＦの誘発を誘導する（J.P.Pradereら、LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis、J. Am. Soc. Nephrol., 18（2007）3110-3118；N.Wiedmaierら、Int. J. Med. Microbiol., 298（3-4）：231-243, 2008）。ＣＴＧＦは線維化促進性サイトカインであり、ＴＧＦβと並行して下流にシグナル伝達する。
【０１１９】
歯肉線維腫症の発症と関連付けられる、歯肉上皮細胞によるＣＴＧＦ発現が、ＬＰＡ治療により増幅されることが判明した（A.Kantarciら、J. Pathol. 210 (2006) 59-66）。
【０１２０】
ＬＰＡは肝線維症の進行と関連付けられる。インビトロにて、ＬＰＡは星細胞および肝細胞増殖を誘発する。これらの活性化された細胞は肝臓におけるＥＣＭの蓄積に関与する主たる細胞型である。さらには、ＬＰＡの血漿中レベルは、齧歯類でのＣＣｌ４誘発性肝線維症の間に、あるいはヒトでのＣ型肝炎ウイルス誘発性肝線維症の間に上昇する（N. Watanabeら、Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity、Life Sci.、81 (2007) 1009-1015；N. Watanabeら、J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623）。
【０１２１】
ブレオマイシンを注射したウサギおよび齧歯類での気管支肺胞洗浄液中のリン脂質濃度の上昇が報告されている（K. Kurodaら、Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393；K. Yasudaら、Lung 172 (1994) 91-102）。
【０１２２】
ＬＰＡは心疾患および心筋リモデリングと関連付けられる。血清中ＬＰＡレベルは患者の心筋梗塞後に向上し、ＬＰＡはラットにおける心臓線維芽細胞増殖およびコラーゲン産生を刺激する（Chenら、FEBS Lett. 2006 Aug 21; 580（19）：4737-45）。
【０１２３】
肺線維症
肺での傷害に対する異常な創傷治癒応答は線維性肺疾患の病理発生に起因する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性肺疾患は、高い死亡率および罹患率と関連付けられる。
【０１２４】
ＬＰＡは肺線維症における線維芽細胞動員の重要なメディエータである。ＬＰＡおよびＬＰＡ１は肺線維症にて重要な病因的役割を果たす。線維芽細胞の化学誘引物質の活性は肺線維症の患者の肺にて重要な役割を果たす。ＬＰＡ１受容体刺激の線維化促進作用はＬＰＡ１受容体を介した血管漏出および線維芽細胞動員の増加（共に線維化促進事象である）により説明される。ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路は、ＩＰＦにおいて線維芽細胞遊走および血管漏出の仲介にて一の役割を有する。最終結果がこの線維性症状を特徴付ける異常な治癒工程である。
【０１２５】
ＬＰＡ１受容体はＩＰＦの患者より得られる線維芽細胞で最も多く発現されるＬＰＡ受容体である。さらには、ＩＰＦの患者より得られるＢＡＬは二元的ＬＰＡ１−ＬＰＡ３ 受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５により遮断されるヒト胎児肺線維芽細胞の走化性を誘発した。ブレオマイシン誘発性肺傷害のマウス実験にて、暴露されていない対照と比べてＬＰＡレベルが気管支肺胞洗浄サンプルにて高いことが明らかにされた。ＬＰＡ１ノックアウトマウスは、ブレオマイシン攻撃の後に、線維芽細胞の蓄積および血管漏出が減少し、線維症より保護される。ＩＰＦのヒト対象にて、健康な対照と比べて、高レベルのＬＰＡが気管支肺胞洗浄のサンプルより観察された。これらのサンプル中の線維芽細胞走化性活性の向上はＫｉ１６４２５により阻害され、このことは線維芽細胞遊走がＬＰＡ−ＬＰＡ受容体（複数でも可）経路により媒介されることを示した（Tagerら、Nature Medicine, 2008, 14, 45-54）。
【０１２６】
ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路は肺線維症における線維芽細胞動員および血管漏出にて極めて重要である。
【０１２７】
潜在的ＴＧＦ−βのａｖβ６インテグリンによる活性化は肺傷害および線維症の発症にて重大な役割を果たす（Mungerら、Cell, 96, 319-328, 1999）。ＬＰＡはヒト肺上皮細胞でのａｖβ６を介したＴＧＦ−β活性化を誘発する（Xuら、Am. J. Pathology、2009, 174, 1264-1279）。ＬＰＡ誘発のａｖβ６を介したＴＧＦ−β活性化はＬＰＡ２受容体により媒介される。ＬＰＡ２受容体の発現は、正常なヒト肺組織と比べて、ＩＰＦ患者の肺線維症の領域にある上皮細胞および間葉細胞にて増大する。ＬＰＡ−ＬＰＡ２経路は肺線維症のＴＧＦ−β経路の活性化に寄与する。いくつかの実施態様にて、ＬＰＡ２を阻害する化合物は肺線維症の治療にて効能を示す。いくつかの実施態様にて、ＬＰＡ１とＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２の一方だけを阻害する化合物と比べて、肺線維症の治療にて効能の改善を示す。
【０１２８】
腎線維症
ＬＰＡとＬＰＡ１は腎線維症の病因と関連付けられる。ＬＰＡは糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に対して効果を有し、かくして増殖性糸球体腎炎と関連付けられる（C.N. Inoueら、Clin. Sci.（Colch.）, 1999, 96：431-436）。腎線維症［片側尿管閉塞（ＵＵＯ）］の動物実験にて、腎ＬＰＡ受容体が、基本条件下、ＬＰＡ２＞ＬＰＡ３＝ＬＰＡ１＞＞ＬＰＡ４の発現順で発現されることが判明した。この実験は、腎炎、線維芽細胞の活性化および細胞外マトリックスの尿細管間質における蓄積を含む、腎線維症の発症を促進された様式にて模倣するものである。ＵＵＯはＬＰＡ１−受容体発現を有意に誘発する。これは腎移植片の訓化培地における腎臓ＬＰＡ産生（３．３倍増）に匹敵する。対側腎はＬＰＡ放出およびＬＰＡ受容体発現にて有意な違いを示さなかった。このことは線維症におけるＬＰＡの作用についての前提条件がリガンド（ＬＰＡ）の産生およびその受容体の一（ＬＰＡ１受容体）の誘発と合致することを示す（J.P. Pradereら、Biochimica et Biophysica. Acta, 2008, 1781, 582-587）。
【０１２９】
ＬＰＡ１受容体がノックアウトとされたマウス（ＬＰＡ１（−／−））にて、腎線維症の発症が有意に抑えられた。ＬＰＡ受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５で処理されたＵＵＯマウスは、ＬＰＡ１（−／−）マウスとプロフィールが酷似した。
【０１３０】
ＬＰＡは単球／マクロファージの腹腔内蓄積に関与し得、ＬＰＡはヒト線維芽細胞の初代培養での線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現を誘発しうる（J.S. Kohら、J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727）。
【０１３１】
マウス上皮腎細胞系、ＭＣＴのＬＰＡ処理は、線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現にて迅速な増加を誘発した。ＣＴＧＦはＵＵＯ誘発性の尿細管間質線維症（ＴＩＦ）にて極めて重要な役割を果たし、ＴＧＦβの線維化促進性活性と関連付けられる。この誘発はＬＰＡ−受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５と一緒に共同して処理することによりほぼ完全に抑制された。一の態様において、ＬＰＡの腎臓における線維化促進性活性は、ＣＴＧＦの誘発を含め、腎細胞に対してＬＰＡの直接的作用をもたらす。
【０１３２】
肝線維症
ＬＰＡは肝臓の疾患および線維症と関連付けられる。血漿中ＬＰＡレベルおよび血清中オートトキシン（ＬＰＡ産生に関与する酵素）は、線維症の増加との相関関係において、肝炎患者にて、および肝傷害の動物実験にて高かった。ＬＰＡはまた、肝細胞機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体はマウス肝星細胞により発現され、ＬＰＡは肝筋繊維芽細胞の遊走を刺激する。
【０１３３】
眼線維症
ＬＰＡは眼の創傷治癒に関与する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギの角膜上皮細胞、ケラトサイトおよび内皮細胞で検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３発現が傷害後の角膜上皮細胞にて増加する。
【０１３４】
ＬＰＡおよびその同族体はウサギの眼の房水および涙腺液中に存在し、これらのレベルはウサギの角膜傷害実験にて増加する。
【０１３５】
ＬＰＡはウサギ角膜内皮および上皮細胞にてアクチンストレス線維形成を誘発し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまたヒト網膜着色化上皮細胞の増殖を刺激する。
【０１３６】
心線維症
ＬＰＡは心筋梗塞および心線維症と関連付けられる。血清中ＬＰＡレベルは心筋梗塞（ＭＩ）後の患者で増加し、ＬＰＡはラットの心線維芽細胞による細胞増殖およびコラーゲン産生（線維症）を刺激する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３の両方の受容体はヒト心組織にて高度に発現される。
【０１３７】
線維症の治療
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における線維症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における器官または組織の線維症の治療に用いられる。一の態様において、哺乳類における線維症の症状を予防する方法であって、一または複数の線維症の症状を発症する危険のある哺乳類に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法が提供される。一の態様において、哺乳類は器官または組織の線維症の危険性を高めることが知られている、一または複数の環境条件に曝されてきた。一の態様において、哺乳類は、肺、肝臓または腎臓の線維症の危険性を高めることが分かっている一または複数の環境条件に曝されてきた。一の態様において、哺乳類は器官または組織の線維症を発症する遺伝性素因を有する。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、傷害後の瘢痕を防止または最小とするのに哺乳類に投与される。一の態様において、傷害は手術を包含する。
【０１３８】
本願明細書にて使用される「線維症」または「線維化障害」なる語は、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積、および／または線維芽細胞の動員の増加に付随する症状をいい、限定されるものではないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の器官または組織の線維症を包含する。
【０１３９】
線維症に関与する例示としての疾患、障害または症状は、限定されるものではないが、線維症に伴う肺疾患、例えば、特発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、紅斑性狼瘡、特発性線維化肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸窮迫（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性および誤嚥誘発性の呼吸窮迫を含む）；傷害／線維症（腎線維症）に付随する慢性腎症、例えば、狼瘡および強皮症などの全身性炎症疾患に続発する糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎障害、高血圧症、同種移植片およびアルポート；腸線維症、例えば、強皮症および放射線誘発性腸線維症；肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管傷害、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染）および自己免疫肝炎；頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性頭頸部線維症；角膜瘢痕、例えば、レーシック（LASIK）（レーザー光によるインサイチュでの角膜曲率形成術）、角膜移植および線維柱帯切除術；肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、火傷誘発性または外科性の瘢痕およびケロイド；ならびに他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害／線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ヴェグナー肉芽腫、混合性結合組織疾患およびペイロニー疾患を包含する。
【０１４０】
一の態様において、次の限定されない例示としての疾患、障害または症状：アテローム性動脈硬化症、血栓症、心疾患、血管炎、瘢痕組織の形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症、肺線維症、肺炎、腸の癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻腔線維症、副鼻腔炎、好中球により媒介される炎症、および線維芽細胞により媒介される線維症の一つを患っている哺乳類は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いる療法より利益を受けるであろう
【０１４１】
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、器官または組織線維症に罹った哺乳類、あるいは器官または組織線維症を発症した素因のある哺乳類に、線維症を治療するのに使用される一または複数の他の薬剤と共に投与される。一の態様において、一または複数の薬剤はコルチコステロイドを包含する。一の態様において、一または複数の薬剤は免疫抑制剤を包含する。一の態様において、一または複数の薬剤はＢ細胞アンタゴニストを包含する。一の態様において、一または複数の薬剤はウテログロビンを包含する。
【０１４２】
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における皮膚科障害を治療するのに使用される。本明細書にて使用される「皮膚科障害」なる語は皮膚障害をいう。かかる皮膚科障害は、以下に限定されないが、アトピー性皮膚炎、水疱障害、結合組織病（collagenoses）、乾癬、強皮症、乾癬性病変、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン−ラルソ症候群、蕁麻疹などの、皮膚の増殖性または炎症性障害を包含する。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は全身性硬化症を治療するのに使用される。
【０１４３】
疼痛
ＬＰＡは組織傷害の後に放出されるため、ＬＰＡ１は神経因性疼痛の発症にて重要な役割を果たす。ＬＰＡ２またはＬＰＡ３と異なり、ＬＰＡ１は後根神経節（ＤＲＧ）および後根神経単位の両方で発現される。ＬＰＡ１についてのアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ−ＯＤＮ）およびＬＰＡ１ヌルマウスを用いて、ＬＰＡ誘発の機械異痛および痛覚過敏がＬＰＡ１依存性形式にて媒介されることを見出した。ＬＰＡ１および下流のＲｈｏ−ＲＯＣＫの活性化が神経因性疼痛のシグナル伝達の開始にて一の役割を果たす。クロストリジウム・ボツリヌスＣ３エキソ酵素（ＢｏＴＸＣ３、Ｒｈｏ阻害剤）またはＹ−２７６３２（ＲＯＣＫ阻害剤）での前処理は神経損傷マウスにて異痛および痛覚過敏を完全に除去した。ＬＰＡはまた、ＢｏＴＸＣ３により妨げられる、後根の脱髄を誘発した。傷害による後根の脱髄はＬＰＡ１ヌルマウスまたはＡＳ−ＯＤＮ注入の野生型マウスにて観察されなかった。ＬＰＡシグナル伝達は蛋白キナーゼＣγ（ＰＫＣγ）および電位開口型カルシウムチャンネルα２δ１サブユニット（Ｃａα２δ１）などの重要な神経因性疼痛マーカーをＬＰＡ１およびＲｈｏ依存性形式にて誘発するようである（M.Inoueら、Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718）。
【０１４４】
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳動物における疼痛の治療に使用される。一の態様において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。もう一つ別の態様において、疼痛は神経因性疼痛である。
【０１４５】
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、線維筋痛の治療にて使用される。一の態様において、線維筋痛は収縮（随意収縮）筋にて線維性瘢痕組織の形成から生じる。線維症は組織と結合し、血流を阻害して疼痛をもたらす。
【０１４６】
がん
リゾリン脂質受容体のシグナル伝達はがんの病因にて一の役割を果たす。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ＬＰＡ１、ＬＰＡ２および／またはＬＰＡ３は、いくつかの型のがんの発症にて一の役割を果たす。がんの発生、進行および転移は、細胞の増殖および成長、細胞の生存および抗アポトーシス、細胞の遊走、外来細胞の所定の細胞層および／または器官への侵入、および血管形成の促進を含む、いくつかの同時および連続的なプロセスと関連する。これらの各プロセスを生理学および病態生理学の条件下にてＬＰＡシグナル伝達によって制御することで、特にＬＰＡ受容体またはＡＴＸ／リゾＰＬＤのレベルでがんを治療するためにＬＰＡシグナル伝達経路を調節する治療的有用性の可能性が強調される。オートタキシン（ＡＴＸ）は、ヒトメラノーマ細胞の訓化培地より最初に単離された転移促進酵素であり、血管形成および細胞の成長、遊走、生存およびＬＰＡの産生を介する分化の促進を含む、多種多様な生物活性を刺激する（Mol Cancer Ther, 2008; 7（10）：3352-62)。
【０１４７】
ＬＰＡは、独自のＧＰＣＲを介してシグナルを伝達し、複数の下流にあるエフェクター経路の活性化をもたらす。かかる下流にあるエフェクター経路はがんにて一の役割を果たす。ＬＰＡおよびそのＧＰＣＲは主要な発がん性シグナル伝達経路を介してがんと結びつけられる。
【０１４８】
ＬＰＡは細胞の運動性および浸潤性を高めることにより腫瘍形成の一因となる。ＬＰＡは卵巣がんの発症または進行と関連付けられる。ＬＰＡは卵巣がん患者の腹水中に有意な濃度（２−８０μＭ）で存在する。卵巣がん細胞は、卵巣上皮がんの前駆細胞である正常な卵巣表面上皮細胞と比べて、多量のＬＰＡを構成的に産生する。高レベルのＬＰＡはまた、対照と比べて、初期段階の卵巣がんの患者からの血漿でも検出される。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比べて、卵巣がん細胞にて過剰に発現される。ＬＰＡは卵巣がん細胞におけるＣｏｘ−２ｍＲＮＡの転写活性化および転写後強化を介してＣｏｘ−２発現を刺激する。Ｃｏｘ−２により産生されるプロスタグランジンは多くのヒトがんと関連付けられ、Ｃｏｘ−２活性の薬理学的阻害は結腸がんの発症を弱め、家族性腺腫様ポリープのある患者の腺腫の大きさおよび数を減少させる。ＬＰＡはまた、前立腺がん、乳がん、メラノーマ、頭頚部がん、結腸がん（結腸直腸がん）、甲状腺がん、および他のがんの発症または進行と関連付けられる（Gardellら、Trends in Molecular Medicine, 12 No.2, p65-75, 2006；Ishiiら、Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004；Millsら、Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003；Murphら、Biochim. Biophys. Acta, 1781, 547-557, 2008）。
【０１４９】
ＬＰＡに対する細胞応答はリゾホスファチジン酸受容体を介して媒介される。例えば、ＬＰＡ受容体は膵臓がん細胞系の遊走とそれによる浸潤の両方を媒介し：ＬＰＡ１およびＬＰＡ３のアンタゴニスト（Ｋｉ１６４２５）およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡは膵臓がん患者から由来のＬＰＡおよび腹膜水（腹水）に応答してインビトロ遊走を効果的に遮断し；加えて、Ｋｉ１６４２５は腹膜転移性の膵臓がん細胞系のＬＰＡ誘発性および腹水誘発性浸潤活性を遮断した（Yamadaら、J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004）。
【０１５０】
結腸直腸がん細胞系はＬＰＡ１のｍＲＮＡの有意な発現を示し、細胞移動および血管形成因子の産生によりＬＰＡに応答する。ＬＰＡ受容体の過剰発現は甲状腺がんの病理発生にて一の役割を有する。ＬＰＡ３は元々は前立腺がん細胞よりクローンされ、前立腺がん細胞の自己分泌増殖を誘発するＬＰＡの能力と一致する。
【０１５１】
ＬＰＡは多種のがんにおけるがんの進行にて刺激的役割を有する。ＬＰＡは前立腺がんの細胞系より産生され、その増殖を誘発する。ＬＰＡは、ＬＰＡ１のシグナル伝達を介してヒト大腸がんＤＬＤ１細胞の増殖、遊走、接着、および血管形成因子の分泌を誘発する。他のヒト大腸がん細胞系（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）にて、ＬＰＡは血管形成因子の細胞増殖および分泌を強化する。他の大腸がんの細胞系にて、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体の活性化は細胞の増殖をもたらす。ＬＰＡ代謝の遺伝的または薬理学的操作、受容体シグナル伝達の特異的遮断、および／または下流のシグナル伝達経路の阻害は、がん治療の方法を提示する。
【０１５２】
ＬＰＡおよび他のリン脂質が卵巣がん細胞系におけるインターロイキン−８（ＩＬ−８）の発現を刺激することが報告されている。いくつかの実施態様において、卵巣がんにおける高濃度のＩＬ−８は、各々、化学療法に対する不十分な初期応答、および不良な予後と相関関係にある。動物実験にて、ＩＬ−８および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの他の増殖因子の発現は、高い腫瘍形成能、腹水形成、血管形成、および卵巣がん細胞の浸潤性と関連付けられる。いくつかの態様において、ＩＬ−８は卵巣がんにおけるがん進行、薬物耐性、およい予後の重要な調節因子である。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は卵巣がん細胞系におけるＩＬ−８発現を阻害または軽減する。
【０１５３】
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩はがんの治療に使用される。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は悪性および良性増殖性疾患の治療に使用される。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、腫瘍細胞の増殖、がん腫、胸膜中皮腫（Yamada、Cancer Sci., 2008, 99（8）, 1603-1610）または腹膜中皮腫の浸潤および転移、がん疼痛、骨転移（Boucharabaら、J. Clin. Invest., 2004, 114（12）, 1714-1725；Boucharabaら、Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103（25）, 9643-9648）を予防または軽減するのに用いられる。一の態様にて、哺乳動物のがんを治療する方法であって、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および第二治療剤を該哺乳動物に投与し、該第二治療剤が抗がん剤であるところの方法が提供される。
【０１５４】
本願明細書にて使用される「がん」なる語は、制御されない方法で増殖し、ある場合には、転移（拡散）する傾向がある、細胞の異常増殖をいう。がんの型は、限定されないが、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマまたは基底細胞がん）の腫瘍など）または血液腫瘍（白血病など）を包含し、転移した、またはしていない、該疾患のいずれの段階をも包含する。
【０１５５】
がんのさらなる例として、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳および脊髄腫瘍、乳がん、気管腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞性肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストロムマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺がん、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、骨原発悪性線維組織球腫、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストロムマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１５６】
卵巣がん患者の腹水および乳がん患者の滲出液中のＬＰＡおよびベシクルの高い濃度は、それが早期診断マーカ、予後指標または療法に対する応答の指標であり得ることを示す（Millsら、Nat. Rev. Cancer., 3, 582-591, 2003；Sutphenら、Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185-1191, 2004）。ＬＰＡ濃度は、腹水サンプル中で、対応した血漿サンプル中よりも一貫して高い。
【０１５７】
呼吸器およびアレルギー障害
一の態様にて、ＬＰＡは呼吸器疾患の病理発生の一因である。一の態様にて、呼吸器疾患は喘息である。ＬＰＡの炎症誘発性作用は、マスト細胞の脱顆粒化、平滑筋細胞の収縮およびサイトカインの樹状細胞からの放出を包含する。気道平滑筋細胞、上皮細胞および肺線維芽細胞はすべてＬＰＡに対して反応を示す。ＬＰＡはＩＬ−８のヒト気管支上皮細胞からの分泌を誘発する。ＩＬ−８は喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群の患者からのＢＡＬ液中に高濃度で見受けられ、ＩＬ−８が喘息の気道炎症および気道リモデリングを悪化させることがわかった。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体はすべてＬＰＡ誘発性ＩＬ−８産生に寄与することが明らかにされた。ＬＰＡにより活性化される複数のＧＰＣＲに関するクローニング研究により、肺にあるＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３についてのｍＲＮＡの存在が明らかにされた（J.J.A., Contosら、Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000）。
【０１５８】
ＬＰＡの傷害部位で活性化された血小板からの放出、および線維芽細胞の増殖および収縮を促進するその能力は、ＬＰＡの創傷修復のメディエータとしての特徴である。気道疾患との関連で、喘息は、不当な気道「修復」工程が気道の構造的「リモデリング」をもたらす、炎症疾患である。喘息では、気道細胞が、アレルゲン、汚染物質、他の吸入環境因子、細菌およびウイルスを含む、種々の損傷原因に起因して、喘息の特徴である慢性炎症をもたらす、継続的な損傷を受ける。
【０１５９】
一の態様において、喘息の個体では、ＬＰＡを含む、正常な修復メディエータの放出が過剰であるか、または修復メディエーターの作用が不当に長く、不適切な気道リモデリングが生じる。喘息の場合に観察されるリモデリングされた気道の主たる構造的特徴は、網状薄膜（気道上皮細胞の真下にある基底膜様構造）の肥厚、筋線維芽細胞の数の増加および活性化、平滑筋層の肥厚化、粘液腺の数および粘液分泌の増加、および気道壁の至る所での結合組織および毛細血管床における変化を包含する。一の態様にて、ＬＰＡは気道におけるこれらの構造変化に寄与する。一の態様にて、ＬＰＡは喘息における急性気道過敏性と関連付けられる。リモデリングされた喘息気道の内腔は気道壁の肥厚化のため狭く、かくして空気の流れは減少する。一の態様において、ＬＰＡは喘息気道の長期的な構造的リモデリングおよび急性過敏性に寄与する。一の態様において、ＬＰＡは喘息の急性増悪の主たる特徴である過敏性に寄与する。
【０１６０】
ＬＰＡにより媒介される細胞応答に加えて、これらの応答に導くＬＰＡのシグナル伝達経路の成分のいくつかは喘息と関連している。ＥＧＦ受容体のアップレギュレーションはＬＰＡにより誘発され、喘息の気道においても認められる（M. Amishimaら、Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907-1912, 1998）。慢性炎症は喘息の病因であり、ＬＰＡにより活性化される転写因子のいくつかは炎症と関連していることが明らかにされている（Edigerら、Eur. Respir. J, 21：759-769, 2003）。
【０１６１】
一の態様において、ＬＰＡにより刺激される線維芽細胞の増殖および収縮ならびに細胞外マトリックス分泌は、慢性気管支炎、肺気腫および間質性肺疾患に存在する細気管支周囲線維症などの他の気道疾患の線維増殖性特徴に起因する。肺気腫はまた、肺胞壁の軽度の線維症とも関連付けられ、その特徴は肺胞傷害を修復しようとすることにあると考えられる。もう一つ別の態様において、ＬＰＡは線維性間質性肺疾患および閉塞性細気管支炎にて一の役割を果たしており、それではコラーゲンおよび筋線維芽細胞の両方が増している。もう一つ別の態様において、ＬＰＡは慢性閉塞性肺疾患を構成する種々の症候群のいくつかと関連付けられる。
【０１６２】
ＬＰＡのインビボでの投与は、気道過敏性、掻痒−スクラッチ応答、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリングおよび侵害受容性屈筋応答を誘発する。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットのマスト細胞からのヒスタミン放出を誘発する。急性アレルギー反応にて、ヒスタミンは、平滑筋収縮、血漿滲出および粘液産生などの種々の応答を誘発する。血漿滲出は、その漏出およびその後の気道壁浮腫が気道過敏性を発症する一因であるため、気道にて重要な要素である。血漿滲出は、アレルギー性眼障害における結膜腫脹およびアレルギー性鼻炎の鼻づまりに進展する（Hashimotoら、J Pharmacol Sci 100, 82-87, 2006)。一の態様にて、ＬＰＡにより誘発される血漿の滲出は、一または複数のＬＰＡ受容体を介するマスト細胞からのヒスタミン放出により媒介される。一の態様にて、ＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３を包含する。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳類における種々のアレルギー性障害の治療にて使用される。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳類における呼吸器系疾患、障害または病態の治療にて使用される。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における喘息の治療にて使用される。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳類における慢性喘息の治療にて使用される。
【０１６３】
本願明細書にて使用される「呼吸器系疾患」なる語は、鼻、喉、咽頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、隔膜筋および肋間筋）および神経などの呼吸と関連する器官に影響を及ぼす疾患をいう。呼吸器系疾患は、限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重度喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳変異型喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、例えば慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、および低酸素症を包含する。
【０１６４】
本願明細書にて使用される「喘息」なる語は、原因の如何を問うことなく（内因性、外因性またはその両方；アレルギー性または非アレルギー性）気道狭窄に伴う、肺気流の変化に特徴付けられる肺障害をいう。喘息なる語は原因を示す一または複数の形容詞と一緒に使用されてもよい。
【０１６５】
一の態様において、本願発明では、哺乳類における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における本発明の化合物の使用であって、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回は該哺乳類に投与することを特徴とする使用が提示される。加えて、慢性閉塞性肺疾患は、限定されるものではないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症を包含する。
【０１６６】
神経系
神経系はＬＰＡ１を発現するための主要な遺伝子座であり；そこで神経系は脳の発達を通して空間的かつ時間的に制御される。オリゴデンドロサイト、中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリン形成細胞は、哺乳動物にてＬＰＡ１を発現する。加えて、シュワン細胞、末梢神経系のミエリン形成細胞も、シュワン細胞の生存および形態の制御に関与する、ＬＰＡ１を発現する。これらの観察により、ニューロン新生、細胞生存およびミエリン形成における、受容体介在のＬＰＡシグナル伝達のための重要な機能が同定される。
【０１６７】
抹消神経系細胞株をＬＰＡに暴露することで、アクチン細胞骨格のポリマー化によって部分的に媒介される、細胞円形化をもたらすそれらの工程が速やかに後退する。一の態様において、血液脳関門が損傷を受け、血清成分が脳に漏れ出す場合に、ＬＰＡは病的な状態で神経変性を引き起こす（Moolenaar、Curr. Opin. Cell Biol. 7:203-210, 1995)。大脳皮質から由来の不死化ＣＮＳ神経芽細胞系もまた、Ｒｈｏの活性化およびアクトミオシンの相互作用を介して、ＬＰＡの暴露に対して後退応答を示す。一の態様において、ＬＰＡは虚血後の神経損傷と関連付けられる（J. Neurochem., 61, 340, 1993；J. Neurochem., 70: 66, 1998）。
【０１６８】
一の態様にて、哺乳動物における神経系障害の治療または予防にて使用されるための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。本願明細書にて使用される「神経系障害」なる語は、以下に限定されないが、アルツハイマー病、悩浮腫、悩虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、マリファナまたは外科的外傷後に見られる障害（外科的手術後の認知機能障害および脊髄または悩幹傷害を含む）、ならびに変性椎間板疾患および坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含む、悩、脊髄または末梢神経系の構造または機能を改変する症状をいう。
【０１６９】
一の態様にて、哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療または予防にて使用されるための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。ＣＮＳ障害は、以下に限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、悩虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄傷害、悩浮腫および頭部傷害を包含する。
【０１７０】
心疾患障害
標的とするリゾリン脂質受容体の欠失後に観察される心血管表現型は、血管の発達および成熟、アテローム硬化型プラークの形成および心拍数の維持におけるリゾリン脂質のシグナル伝達について重要な役割を示す（Ishii, I.ら、Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004)。血管形成、既存の脈管構造からの新たな毛細血管網の形成は、通常、創傷治癒、組織増殖および虚血性傷害後の心筋血管形成において引き起こされる。ペプチド成長因子（例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ））およびリゾリン脂質は、血管内皮細胞（ＶＥＣ）および周辺性血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の協調的な増殖、遊走、接着、分化および集合を制御する。一の態様にて、血管形成を媒介するプロセスの制御不全は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍成長、関節リウマチおよび糖尿病性網膜症をもたらす（Osborne, N.およびStainier, D.Y.、Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003）。
【０１７１】
リゾリン脂質受容体により惹起される下流のグナル伝達経路には、細胞の遊走および接着にて重要である、Ｒａｃ−依存性葉状仮足形成体（例えば、ＬＰＡ１）およびＲｈｏ−依存性ストレス線維形成体（例えば、ＬＰＡ１）を包含する。血管内皮の機能不全はそのバランスを血管拡張から血管収縮にシフトし、アテローム性動脈硬化症の危険因子である高血圧症および血管リモデリングをもたらしうる（Maguire, J.J.ら、Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005）。
【０１７２】
ＬＰＡは、その全体の進行に加えて、アテローム性動脈硬化症の初期段階（バリア機能不全および内皮の単球接着）および後期段階（血小板活性化および動脈内血栓形成）の両方に寄与する。その初期段階にて、多くの供給源からのＬＰＡが病変にて蓄積し、血小板にて発現するその同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１およびＬＰＡ３）を活性化する（Siess, W.、Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E.ら、Circulation 108, 741-747, 2003)。これは血小板形状の変化および凝集を引き起こし、動脈内血栓形成を、潜在的には心筋梗塞および脳卒中をもたらす。そのアテローム発生の活性の支持にて、ＬＰＡはまた、ＶＳＭＣへのマイトジェンおよびモトジェン（motogen）、ならびに内皮細胞およびマクロファージのアクチベータでもあり得る。一の態様において、心血管疾患の哺乳動物は、血栓および新生内膜プラーク形成を防止するＬＰＡ受容体アンタゴニストから利益を受ける。
【０１７３】
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳動物における心血管疾患を治療または予防するのに使用される。
本願明細書にて使用される「心血管疾患」なる語は、限定されるものではないが、不整脈（心房または心室あるいはその両方）、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心律動障害；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管動脈瘤；血管炎、脳卒中；手足、器官または組織の末梢閉塞性動脈疾患；悩、心臓、または他の器官または組織の虚血後の再灌流傷害；内毒素性、外科性または外傷性ショック；高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に付随する血管収縮を含む）；血管異常、炎症、単一の器官または組織に限定される機能不全を含む、心臓または血管あるいはその両方に影響を及ぼす疾患をいう。
【０１７４】
一の態様において、本発明にて、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症の心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を予防または治療する方法であって、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物または医薬を哺乳動物に少なくとも一回投与することを含む方法が提供される。
【０１７５】
一の態様において、本発明にて、心筋虚血および／またはエンドトキシンショックの後の心臓再灌流傷害を軽減する方法であって、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に少なくとも一回投与することを含む方法が提供される。
【０１７６】
一の態様において、本発明にて、哺乳動物における血管の収縮を軽減する方法であって、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に少なくとも一回投与することを含む方法が提供される。
【０１７７】
一の態様において、本発明にて、哺乳動物の血圧の上昇を低下または予防する方法であって、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に少なくとも一回投与することを含む方法が提供される。
【０１７８】
炎症
ＬＰＡはＴ−／Ｂ−リンパ球およびマクロファージなどの免疫細胞の活性／機能を調節することにより免疫学的応答を制御することが明らかにされた。活性化されたＴ細胞にて、ＬＰＡはＬＰＡ１を介してＩＬ−２産生／細胞増殖を活性化する（Gardellら、Trends in Molecular Medicine, Vol.12 No.2 Feb. 2006）。ＬＰＡ誘発性炎症応答遺伝子の発現はＬＰＡ１およびＬＰＡ３により媒介される（Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001-8, 2007）。加えて、ＬＰＡは炎症細胞の走化性を制御する（Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 15; 193(2):497）。免疫細胞のＬＰＡに応答する増殖およびサイトカイン分泌活性（J. Imuunol., 1999, 162, 2049）、ＬＰＡに応答する血小板凝集活性、単球における遊走活性の促進化、線維芽細胞におけるＮＦ−ｋＢの活性化、フィブロネクチンの細胞表面との結合性の強化などが知られている。かくして、ＬＰＡは種々の炎症／免疫疾患と関連付けられる。
【０１７９】
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳動物における炎症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは哺乳動物の炎症／免疫障害の治療または予防にて有用であることが分かる。一の態様において、ＬＰＡ１のアンタゴニストは本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【０１８０】
炎症／免疫障害の例として、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種または異種移植片（器官、骨髄、幹細胞および他の細胞ならびに組織）拒絶反応、対宿主移植片疾患、エリトマトーゼス、炎症疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本および自己免疫甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆嚢肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【０１８１】
他の疾患、障害または症状
一の態様によれば、本発明は、臨床的に明らかになった後に、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与することで、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状を治療、予防、反転、停止またはその進行を遅らせるか、あるいは、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に付随するか、または関連する徴候を治療する方法である。特定の実施態様において、対象は投与の際に既にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に罹っているか、またはＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状を発症する危険がある。
【０１８２】
特定の態様において、哺乳動物におけるＬＰＡ１の活性は、直接または間接的に、（少なくとも１回の）治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与により調節される。かかる調節は、限定されるものではないが、ＬＰＡ１の活性を低下および／または阻害することを包含する。付加的な態様において、哺乳動物におけるＬＰＡの活性は、直接または間接的に、（少なくとも１回の）治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与により、低下および／または阻害を含め、調節される。かかる調節は、限定されるものではないが、ＬＰＡ受容体の量および／または活性を低下および／または阻害することを包含する。一の態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
【０１８３】
一の態様において、ＬＰＡは膀胱より単離される膀胱平滑筋細胞に対して収縮作用を有し、前立腺誘発の上皮細胞の成長を促進する（J. Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032）。もう一つ別の態様において、ＬＰＡはインビトロにて尿路および前立腺を収縮し、インビボにて尿道内圧を増加させる（ＷＯ  ０２／０６２３８９）。
【０１８４】
特定の態様にて、哺乳動物に有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ−細胞の動員を予防または治療する方法である。
【０１８５】
特定の態様にて、哺乳動物に治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、例えば間質性膀胱炎を含む、膀胱炎の治療方法である。
【０１８６】
一の態様によれば、本発明に記載の方法は、対象に治療的に有効な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することにより、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に罹っているかどうかを診断または決定し、該患者がその治療に応答するかどうかを決定することを含む。
【０１８７】
本明細書にて提供される一の態様にて、ＬＰＡ１のアンタゴニストである、本発明の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、および医薬的に許容される溶媒和物であり、以下に限定されないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、がん、疼痛、増殖性障害および炎症症状を含む、１または複数のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患を患っている患者を治療するのに使用される。いくつかの実施態様にて、ＬＰＡ依存性症状または疾患は、絶対的にまたは相対的に過度のＬＰＡが存在、および／または観察される、症状または疾患を包含する。
【０１８８】
上記したいずれかの態様にて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状は、以下に限定されないが、器官線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、がん、心血管疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中およびがんを包含する。
【０１８９】
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、レーザー支援インサイチュ角膜レーシック（ＬＡＳＩＫ）または白内障手術などの角膜手術により惹起される角膜感度低下、角膜変性により惹起される角膜感度低下、およびそれにより惹起されるドライアイ症状を改善するのに使用される。
【０１９０】
一の態様において、本明細書にて、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳動物における眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル結膜炎および乳頭状結膜炎の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、使用が提示される。
【０１９１】
一の態様において、本明細書にて、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳動物におけるドライアイのシューグレン病または炎症疾患の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、使用が提示される。
【０１９２】
一の態様において、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は骨関節炎の病理発生に関与している（Kotaniら、Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797）。一の態様において、本明細書にて、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳動物における骨関節炎の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、使用が提示される。
【０１９３】
一の態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は関節リウマチの病理発生に寄与する（Zhaoら、Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587-600）。一の態様において、本明細書にて、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳動物における関節リウマチの治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、使用が提示される。
【０１９４】
一の態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は脂肪生成に寄与する（Simonら、J. Biol. Chem., 2005, vol. 280, no.15, p.14656）。一の態様において、本明細書にて、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳動物における脂肪組織形成の促進での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、使用が提示される。
【０１９５】
ａ．インビトロアッセイ
本発明の化合物のＬＰＡ１阻害剤としての有効性は、ＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイにて以下のように決定され得る：
ヒトＬＰＡ１を過剰に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Gibco、カタログ番号１１０３９）のポリ−Ｄ−リシンコートの３８４ウェルマイクロプレート（Greiner bio-one、カタログ番号７８１９４６）にて一夜プレート培養した（１５,０００細胞／ウェル）。一夜培養した後、細胞をカルシウムインジケータ色素（AAT Bioquest Inc、カタログ番号３４６０１）と一緒に３７℃で３０分間ローディングさせた。次に該細胞をアッセイの前に３０分間室温で平衡とさせた。ＤＭＳＯに可溶化させた試験化合物をLabcyte Echoアコースティックディスペンスを用いて３８４ウェル非結合性表面プレート（Corning、カタログ番号３５７５）に移し、アッセイ緩衝液［カルシウム／マグネシウムを含む１ｘ  ＨＢＳＳ（Gibco、カタログ番号１４０２５−０９２）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Gibco、カタログ番号１５６３０−０８０）、および０.１％脂肪酸フリーＢＳＡ（Sigma、カタログ番号Ａ９２０５）］で希釈し、０.５％ＤＭＳＯの最終濃度にした。希釈した化合物をＦＤＳＳ６０００（Hamamatsu）により０.０８ｎＭ〜５μＭの範囲にある最終濃度で該細胞に添加し、次に室温で２０分間インキュベートし、その際にＬＰＡ（Avanti Polar Lipidsカタログ番号８５７１３０Ｃ）を１０ｎＭの最終濃度で添加し、細胞を刺激した。化合物のＩＣ５０値は、ＬＰＡ単独で誘導されるカルシウムフラックスを５０％阻害する試験化合物の濃度として定義された。ＩＣ５０値は４−パラメータロジスティック方程式（GraphPad Prism, San Diego, CA）にデータを適合させることによって決定された。
【０１９６】
ｂ．インビボアッセイ
血漿ヒスタミン評価によるＬＰＡ攻撃
ＬＰＡ攻撃の２時間前に、ＣＤ−１メスマウスに化合物を経口投与する。次いで、該マウスに、０.１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中のＬＰＡ（０.１５ｍＬ、２μｇ／μＬ）を、尾静脈（ＩＶ）を介して投与する。ＬＰＡ攻撃したちょうど２分後に、マウスを断頭により殺し、体幹の血液を集める。これらのサンプルをまとめて遠心分離に付し、個々の７５μＬのサンプルをヒスタミンアッセイの時まで−２０℃で凍結させる。
【０１９７】
血漿ヒスタミン解析を、標準的なＥＩＡ（酵素免疫アッセイ）法によって行った。血漿サンプルを解凍し、ＰＢＳ中０.１％ＢＳＡで１：３０に希釈した。製造元によって概説される、ヒスタミン解析のためのＥＩＡプロトコルに従った(Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31)。
【０１９８】
アッセイにおいて用いられるＬＰＡは、以下のように処方される：ＬＰＡ（１−オレオイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ナトリウム塩）、８５７１３０Ｐ、Avanti Polar Lipids)は、０.１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中に２μｇ／μＬの総濃度で調製される。１３ｍｇのＬＰＡを秤量し、６.５ｍＬの０.１％ＢＳＡを加え、ボルテックスに付し、透明な溶液が得られるまで約１時間にわたって超音波処理する。
【０１９９】
Ｖ．医薬組成物、製剤、および組み合わせ
いくつかの実施態様において、治療にて有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物はまた、少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む。
【０２００】
いくつかの実施態様において、治療にて有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む医薬組成物が提供される。一の態様において、医薬組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与用に処方される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル、液体、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、液剤、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、コルチコステロイド（例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス）、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト）、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン（loratidine））、粘液溶解薬、抗コリン作動剤、鎮咳剤、去痰薬、抗感染剤（例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎用）、抗真菌剤（例えば、クロトリアゾール、特にアトピー性皮膚炎用）、抗ＩｇＥ抗体治療剤（例えば、オマリズマブ）、β−２アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、アルブテロールまたはサルメテロール）、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体で作用する他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト）、サイトカイン産生を調節する薬剤、例えば、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４＆ＩＬ−５の活性を調節する（例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体を遮断する）薬剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）から選択される、１または複数のさらなる治療活性薬剤を含む。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ−３０１９、フレソリムマブ、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ、タンジセルチブ、トラロキヌマブ、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ−１５２、ＩＦＮ−ガンマ−１ｂ、ＩＷ−００１、ＰＲＭ−１５１、ＰＸＳ−２５、ペントキシフィリン／Ｎ−アセチル−システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］−サブスタンスＰ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラムコール、ＧＦＴ−５０５、エイコサペンタエン酸エチル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ−ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ−１２４−Ｅ、ＭＫ−４０７４、ＰＸ−１０２、ＲＯ−５０９３１５１から選択される、１または複数のさらなる抗線維化剤を含む。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状のヒトに、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の、１または複数のさらなる治療活性剤を既に投与されている。いくつかの実施態様において、該方法はさらに、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の、１または複数のさらなる治療活性剤を投与することを含む。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の、１または複数のさらなる治療活性剤は：コルチコステロイド（例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス）、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト）、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン）、粘液溶解剤、抗コリン作動剤、鎮咳剤、去痰薬、抗感染剤（例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療用）、抗真菌剤（例えば、クロトリアゾール、特にアトピー性皮膚炎用）、抗ＩｇＥ抗体治療剤（例えば、オマリズマブ）、β−２アドレナリンアゴニスト（例えば、アルブテロールまたはサルメテロール）、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体に作用する、他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト）、サイトカイン産生を調節する薬剤、例えばＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４＆ＩＬ−５の活性を調節する（例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体を阻害する）薬剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）から選択される。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の、１または複数のさらなる治療活性剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ−３０１９、フレソリムマブ、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ、タンジセルチブ、トラロキヌマブ、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ−１５２、ＩＦＮ−ガンマ−１ｂ、ＩＷ−００１、ＰＲＭ−１５１、ＰＸＳ−２５、ペントキシフィリン／Ｎ−アセチル−システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］−サブスタンスＰ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラムコール、ＧＦＴ−５０５、エイコサペンチルエチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ−ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ−１２４−Ｅ、ＭＫ−４０７４、ＰＸ−１０２、ＲＯ−５０９３１５１から選択される、他の抗線維化剤である。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の１または複数のさらなる治療活性薬は、ＡＣＥ阻害剤、ラミプリル、ＡＩＩアンタゴニスト、イルベサルタン、抗不整脈薬、ドロネダロン、ＰＰＡＲαアクティベーター、ＰＰＡＲγアクティベーター、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、プロスタノイド、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エラスターゼ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ベータ遮断剤、利尿剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、エプレレノン、レニン阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）アクティベーター、ｓＧＣ増感剤、ＰＤＥ阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＮＯドナー、ジギタリス薬、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、スタチン、胆汁酸再取り込み阻害剤、ＰＤＧＦアンタゴニスト、バソプレシンアンタゴニスト、水利尿薬、ＮＨＥ１阻害剤、第Ｘａ因子アンタゴニスト、第ＸＩＩＩａ因子アンタゴニスト、抗凝血剤、抗血栓性、血小板阻害剤、線維素形成促進剤、トロンビン活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、ＰＡＩ−１阻害剤、クマリン、ヘパリン、トロンボキサンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害剤、アスピリン、治療抗体、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、ＥＲアンタゴニスト、ＳＥＲＭ、チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ピルフェニドン、マルチキナーゼ阻害剤、ニンテダニブ、ソラフェニブから選択される。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の、１または複数のさらなる治療活性薬剤は：グリムリン（Gremlin）−１  ｍＡｂ、ＰＡ１−１  ｍＡｂ、プロメディオール（Promedior）（ＰＲＭ−１５１；組換えヒトペントラキシン−２）；ＦＧＦ２１、ＴＧＦβアンタゴニスト、αｖβ６＆αｖβパンアンタゴニスト；ＦＡＫ阻害剤、ＴＧ２阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＮＯＸ４阻害剤、ＭＧＡＴ２阻害剤、ＧＰＲ１２０アゴニストから選択される。
【０２０７】
本明細書に記載される医薬製剤は、これらに限定はされないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所または経皮投与経路などの、多数の投与経路によって、様々な方法で対象に投与される。本明細書に記載される医薬製剤としては、これらに限定はされないが、分散水溶液、自己乳化型分散剤、固溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、散剤、即時放出製剤、徐放製剤、即溶性製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに速放性および徐放性製剤の混合物が挙げられる。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、局所投与される。そのような実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ（rub）、スメア、薬用スティック、医療用バンデージ、香油、クリームまたは軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬用化合物は、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含みうる。一の態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、皮膚に局所投与される。
【０２０９】
もう一つ別の態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、吸引によって投与される。一の実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、肺のシステムを直接標的とする吸引によって投与される。
【０２１０】
もう一つ別の態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、鼻腔内投与のために処方される。そのような製剤としては、経鼻スプレー、経鼻ミストなどが挙げられる。
【０２１１】
もう一つ別の態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、点眼薬として処方される。
【０２１２】
もう一つ別の態様において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が、疾患または症状の病理および／または徴候に寄与する、疾患、障害、または症状を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用である。この態様の一の実施態様において、ＬＰＡはＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される。一の態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。一の態様において、疾患または症状は、本明細書において特定される任意の疾患または症状である。
【０２１３】
上記の態様のいずれかにおいて、さらなる実施態様は、（ａ）有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩が、哺乳動物に全身投与され；および／または（ｂ）有効量の化合物が哺乳動物に経口投与され；および／または（ｃ）有効量の化合物が哺乳動物に静脈投与され；および／または（ｄ）有効量の化合物が吸入によって投与され；および／または（ｅ）有効量の化合物が経鼻投与によって投与され；および／または（ｆ）有効量の化合物が哺乳動物に注射によって投与され；および／または（ｇ）有効量の化合物が哺乳動物に局所投与され；および／または（ｈ）有効量の化合物が眼投与され；および／または（ｉ）有効量の化合物が哺乳動物に直腸投与され；および／または（ｊ）有効量が哺乳動物に非全身投与または局所投与されるものである。
【０２１４】
上記の態様のいずれかにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態様であって、（ｉ）化合物が一度に投与され；（ｉｉ）化合物が哺乳動物に１日の間に複数回投与され；（ｉｉｉ）継続的に；または（ｉｖ）連続的に哺乳動物に投与される、さらなる実施態様を含む。
【０２１５】
上記の態様のいずれかにおいて、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施態様であって、（ｉ）化合物が単一用量にて連続的または間欠的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間の時間が、６時間毎であり；（ｉｉｉ）化合物が８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施態様を含む。さらなるまたは別の実施態様において、該方法は、化合物の投与を一時的に中断するか、または投与される化合物の用量を一時的に減らす休薬日を含み；休薬日の終わりに、化合物の投与が再開される。一の実施態様において、休薬日の長さは２日から１年の間で変化する。
【０２１６】
治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＬＰＡの生理学的活性を阻害する方法も提供される。
一の態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、哺乳動物における、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を治療するための医薬が提供される。
【０２１７】
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状の治療のための医薬の製造における、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用が、本明細書において開示される。
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状の治療または予防における、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用が、本明細書において開示される。
【０２１８】
一の態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状の、治療または予防のための方法である。
【０２１９】
一の態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状としては、これらに限定はされないが、臓器または組織の線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚疾患、がん、心血管疾患、呼吸器疾患または症状、炎症性疾患、消化管疾患、腎臓病、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害、および線維筋痛症が挙げられる。
【０２２０】
一の態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状は、呼吸器疾患または症状である。いくつかの実施態様において、呼吸器疾患または症状は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、肺動脈性肺高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状は、特発性肺線維症；医原性薬剤誘発性線維症、職業および／または環境誘発性線維症を含む異なる病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管疾患、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ハーマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺疾患）；放射線誘発肺線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ＩｇＡ腎症；高血圧；アルポート；腸線維症；肝線維症；肝硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬物誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染誘発性肝線維症；ウイルス誘発性肝線維症；および自己免疫性肝炎；角膜瘢痕化；肥厚性瘢痕；デュプイトラン病、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄損傷／線維症；骨髄線維症；血管の再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペイロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、子宮内膜症、新生児呼吸窮迫症候群および神経障害性疼痛より選択される。
【０２２２】
一の態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状が、本明細書に記載される。
一の態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における臓器線維症の治療または予防のための方法が提供される。
【０２２３】
一の態様において、臓器線維症は肺線維症、腎線維症、または肝線維症を含む。
一の態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における肺機能を改善させる方法が提供される。一の態様において、哺乳動物は肺線維症であると診断されている。
【０２２４】
一の態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における特発性肺線維症（通常型間質性肺炎）を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物におけるびまん性実質間質性肺疾患：医原性薬物誘発性、職業性／環境性（農夫肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン性血管疾患（強皮症など）、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ハーマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積障害、家族性間質性肺炎を治療するために用いられる。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における慢性的拒絶反応に関連する、移植後の線維症：肺移植についての閉塞性細気管支炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物の皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドを治療するために用いられる。
【０２２６】
一の態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における肝硬変を伴う、または伴わない肝線維症：毒物／薬物誘発性（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝炎（Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ）、代謝および自己免疫疾患を治療するために用いられる。
【０２２７】
一の態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症を治療するために用いられる。
ＬＰＡ依存性の疾患または症状の治療に関わる上記のいずれかの態様において、さらなる実施態様は、本発明の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩の投与に加えて、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与することを含む。様々な実施態様において、それぞれの薬剤は、同時にを含む、任意の順番で投与される。
【０２２８】
本明細書において開示される任意の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物はヒトに投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は経口投与される。
【０２２９】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害することから利益が得られるであろう、疾患または症状を治療するために用いられる。一の態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
【０２３０】
他の実施態様において、本明細書にて提供される化合物は、ＬＰＡ１活性の阻害のための医薬の製造に用いられる。
包装材料、該包装材料の中にある本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および該化合物もしくは組成物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、医薬的に許容されるＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物が、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害から利益が得られるであろう、疾患もしくは症状の１または複数の徴候の治療、予防、もしくは改善のために用いられることを示すラベルを含む、製品が提供される。
【０２３１】
ＶＩ．  スキームに関する一般的な合成
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、有機化学合成の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらの変形によって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、利用される試薬および材料に適切な、および変換を行うのに適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の分野の当業者に理解されるであろう。このことは、時に、所望する本発明の化合物を得るために、合成工程の順番を修飾する、または一の特定の工程スキームを他のものに優先して選択する判断を必要とするであろう。
【０２３２】
この分野の任意の合成経路の計画においてもう一つ別の主として考慮することは、本発明において記載される化合物中に存在する、反応性官能基の保護に用いるための保護基の賢明な選択であることもまた理解されるであろう。当業者に対して多くの代替方法を説明する、権威ある報告物がGreeneら（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley-Interscience (2006)）である。
【０２３３】
本発明の化合物は、以下のスキームおよび実施例にて記載の例示的なプロセス、ならびに当業者によって使用される関連する公開文献に記載の操作によって製造され得る。これらの反応のための例示的な試薬および操作は、本明細書にて、実施例の後に、および実施例の中に示される。下記のプロセスの保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施され得る（例えば、Wuts, P.G.M.、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley (2014) を参照のこと）。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Trost, B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7th Edition, Wiley, New York, NY (2013); Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley-VCH, New York, NY (1999)、ならびにそれらの中の参考文献に記載される。
【０２３４】
スキーム１はＯ−カルバモイル  イソキサゾール  アリール（ヘテロアリール）オキシ−シクロヘキシル酸  １３の合成を記載する。４−ハロ（好ましくは、ブロモ）フェニルまたはアジン（例えば、ピリジン）安息香酸  １は、（例えば、ＳＯＣｌ２または塩化オキサリル／触媒的ＤＭＦで）対応する酸クロリドに変換される。この酸クロリドの中間体を置換β−エナミノ−エステル２と反応させ、つづいてヒドロキシルアミンと縮合させ、対応する５−ハロ（ヘテロ）アリール−イソキサゾール  ４−カルボン酸エステル  ３を得る。エステル  ３を脱保護に、つづいて得られた酸を（例えば、ジボランで直接的に、または該酸をクロロギ酸アルキルと反応させ、つづいて、例えばＮａＢＨ４を用いて低温で還元させることによる２工程操作によって）還元し、その得られたアルコールを保護して５−ハロ（ヘテロ）アリール−イソキサゾール保護のアルコール  ４を得る。ハロアリール−またはハロヘテロアリール−イソキサゾール  ４と、ビス（ピナコラト）ジボロンを適切なパラジウム触媒（例えば、Ishiyama，T.ら、J. Org. Chem. 1995，60，7508-7510）の存在下で反応させ、対応するピナコールボロネート  ５を得、次にそれを過酸化水素で酸化させ、対応するフェノールまたはヒドロキシヘテロアレン  ６（例えば、Fukumoto，S.ら、ＷＯ  ２０１２１３７９８２）を得る。フェノール／ヒドロキシヘテロアレン  ６をヒドロキシ  シクロペンチルエステル  ７と光延反応条件下（Kumara Swamy，K.C.、Chem. Rev.，2009，109，2551-2651）で反応させ、対応するイソキサゾール  シクロアルキルエーテルエステル  ８を得る。ヒドロキシメチルイソキサゾール  ８を脱保護してシクロペンチルエステルイソキサゾールアルコール  ９を得る。イソキサゾールアルコール  ９を塩基の存在下で活性化基（例えば、クロロギ酸４−ニトロフェニル）と反応させて炭酸４−ニトロフェニル  １０を得、それを適切なアミン  １１（Ｒ３Ｒ４ＮＨ）と反応させてイソキサゾール  Ｏ−カルバメート  １２を得る。次に、シクロペンチルエステル  １２を脱保護に付してイソキサゾール−カルバメートシクロペンチル酸  １３を得る。
【０２３５】
スキーム１
【化３２】
2022500470.tif 000038
【０２３６】
スキーム２はＮ−カルバモイル  イソキサゾール−アリールオキシシクロペンチル酸  １９の合成を記載する。イソキサゾールエステル  ３を脱保護に付し、イソキサゾール酸  １４を得る。酸  １４をクルチウス転位（例えば、Ｐｈ２ＰＯＮ３）に供し、中間体のイソシアネートを得、それを系内にて適切なアルコール  Ｒ４−ＯＨと反応させ、イソキサゾール  ＮＨ−カルバメート  １５を得る。ブロモアリール−またはブロモヘテロアリール−イソキサゾール  １５をビス（ピナコラト）ジボロンと適切なパラジウム触媒（例えば、Ishiyama，T.ら、J. Org. Chem. 1995，60，7508-7510）の存在下で反応させ、対応するピナコールボロネート  １６を得、次にそれを過酸化水素で酸化させ、対応するフェノールまたはヒドロキシヘテロアレン  １７（例えば、Fukumoto，S.ら、ＷＯ  ２０１２１３７９８２）を得る。フェノール／ヒドロキシヘテロアレン  １７をヒドロキシ  シクロペンチルエステル  ７と光延反応条件下（Kumara Swamy，K.C.、Chem. Rev.，2009，109，2551-2651）で反応させ、対応するイソキサゾール  シクロペンチルエーテルエステル  １８を得る。シクロペンチルエステル  １８を脱保護に付し、イソキサゾール  Ｎ−カルバモイルシクロペンチル酸  １９を得る。
【０２３７】
スキーム２
【化３３】
2022500470.tif 000039
【０２３８】
スキーム３はＮ−カルバモイル  イソキサゾール−アリールオキシシクロペンチル酸  ２３の合成を記載する。イソキサゾールアルコール  ９をＰＢｒ３（またはＣＢｒ４／Ｐｈ３Ｐなどの別のマイルドな臭素化系）と反応させ、対応するブロミド  ２０を得る。イソキサゾールブロミド  ２０をＮａＮ３（または別のアジド均等試薬）との置換反応に付して対応するイソキサゾールアジドを得、それを還元（例えば、Ｐｈ３Ｐ／Ｈ２Ｏでのシュタウディンガー還元）に供し、イソキサゾールアミン  ２１を得る。イソキサゾールアミン  ２１を適切なアシル化剤（例えば、クロロホルメート  ２２、または４−ニトロフェニルカルボネート）と反応させ、シクロペンチルイソキサゾールＮＨ−カルバミン酸エステルを得、次にそれを脱保護に付し、ＮＨ−カルバモイル  メチル  イソキサゾール−アリールオキシシクロペンチル酸  ２３を得る。
【０２３９】
スキーム３
【化３４】
2022500470.tif 000040
【０２４０】
スキーム４はカルバモイルオキシメチル  トリアゾール−アリールオキシシクロペンチル酸  ３４の合成を記載する。ジハロ（好ましくは、ジブロモ）フェニルまたはアジン（例えば、ピリジン）  ２４を、適宜（例えば、テトラヒドロピラニルエーテルとして）保護されたプロパルギルアルコール  ２５と、薗頭条件下（例えば、Alper，P.ら、ＷＯ  ２００８０９７４２８）でカップリングさせ、対応するブロモ−アリールまたはブロモ−ヘテロアリール保護のプロパルギルアルコール  ２６を得る。アルキン  ３とアルキルアジド  Ｒ５Ｎ３との熱反応（適切な触媒と共にまたは無しで；Qian，Y.ら、J. Med. Chem.，2012，55，7920-7939またはBoren，B.C.ら、J. Am. Chem. Soc.，2008，130，8923-8930）により対応する位置異性体の保護されたヒドロキシルメチル−トリアゾールが得られ、それから所望のトリアゾールの位置異性体  ２７が単離され得る。ブロモアリール−またはブロモヘテロアリール−トリアゾール  ５と、ビス（ピナコラト）ジボロンを適切なパラジウム触媒（例えば、Ishiyama，T.ら、J. Org. Chem. 1995，60，7508-7510）の存在下で反応させ、対応するピナコールボロネート  ２８を得、次にそれを過酸化水素で酸化させ、対応するフェノールまたはヒドロキシヘテロアレン  ２９（例えば、Fukumoto，S.ら、ＷＯ  ２０１２１３７９８２）を得る。フェノール／ヒドロキシヘテロアレン  ７を３−ヒドロキシシクロペンチルエステル  ７と光延反応条件下で反応させ、対応するトリアゾールシクロアルキルエーテルエステル  ３０を得る。ヒドロキシトリアゾール  ３０を脱保護してトリアゾールアルコール  ３１を得、ついでそれを適切な塩基の存在下でクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させて対応するトリアゾール  ４−ニトロフェニル  カルボネート  ３２を得る。該トリアゾール  ４−ニトロフェニル  カルボネート  ３２を次に適切な塩基の存在下でアミン  １１と反応させてトリアゾールカルバメート  ３３を得、次にそれをエステル脱保護に付して所望のカルバモイルオキシメチル  トリアゾール−アリールオキシシクロペンチル酸  ３４を得る。
【０２４１】
スキーム４
【化３５】
2022500470.tif 000041
【０２４２】
Ｒ５＝ＣＨ３である、具体例のアナログ  ３４の場合（スキーム４Ａ）、保護されたヒドロキシアルキルアルキン  ２６に環付加するためのアルキルアジドの代わりに、トリメチルシリルアジド（Qian，Y.ら、J. Med. Chem.，2012，55，7920-7939）が使用される。この環付加は、加熱、あるいは好ましくは、遷移金属触媒のいずれかの条件下（例えば、Boren、B.C.ら、J. Am. Chem. Soc.，2008，130，8923-8930；Ramasamy，S.ら、Org. Process Res. Dev.，2018，22，880-887）で起こり、所望のトリアゾール  位置異性体３５が主生成物として得られる。該トリメチルシリル基は、その後で標準的な脱シリル化条件下（例えば、Qian，Y.ら、J. Med. Chem.，2012，55，7920-7939にあるようにＢｕ４ＮＦ）で除去される。
【０２４３】
スキーム４Ａ
【化３６】
2022500470.tif 000042
【０２４４】
スキーム５はＮ−カルバモイル  トリアゾール−アリールオキシシクロペンチル酸  ３９の合成を記載する。トリアゾールアルコール  ３１をトリアゾール酸  ３７に（例えば、重クロム酸ピリジニウムを用いて直接的に酸に、またはアルデヒドを介する２工程操作を通して［スワーン酸化またはデス−マーチン・ペルヨージナン、つづいてＮａＣｌＯ２で酸に酸化する、例えば、Lindgren，B.O.、Acta Chem. Scand. 1973，27，888］）酸化する。酸３７をアルコール  Ｒ４−ＯＨの存在下にてクルチウス転位に付し、トリアゾール  ＮＨ−カルバメート  ３８を得る。該トリアゾール  ＮＨ−カルバミン酸エステル  ３８を脱保護してシクロヘプチルトリアゾール  ＮＨ−カルバモイル酸  ３９を得る。
【０２４５】
スキーム５
【化３７】
2022500470.tif 000043
【０２４６】
スキーム６はトリアゾール  Ｎ−カルバモイル−アリールオキシシクロペンチル酸  ４２の合成を記載する。トリアゾールアルコール  ３を臭素化剤（例えば、ＰＢｒ３またはＣＢｒ４／Ｐｈ３Ｐ）と反応させ、対応するブロミド  ４０を得る。ブロミド  ４０をＮａＮ３（または別の適切なアジド試薬）との置換反応に付して対応するアジドを得、それを還元（例えば、Ｐｈ３Ｐ／Ｈ２Ｏでのシュタウディンガー還元）に供し、トリアゾールアミン  ４１を得る。アミン  ４１を適切なクロロホルメート  ２２（または対応する４−ニトロフェニルカルボネート）と適切な塩基の存在下で反応させ、対応するＮＨ−カルバメートを得る。このトリアゾール  Ｎ−Ｈ  カルバミン酸エステルをエステル脱保護に付し、所望のトリアゾール−カルバメート  シクロペンチル酸  ２４を得る。
【０２４７】
スキーム６
【化３８】
2022500470.tif 000044
【０２４８】
スキーム７はピラゾール  カルバメート  シクロペンチル酸  ５２の合成を記載する。ピラゾール  ５−カルボン酸  ４３を（例えば、クロロギ酸アルキルと反応させ、つづいてＮａＢＨ４での低温還元に付す２工程の１ポット反応によって、あるいはジボランで直接的に）還元して対応するピラゾールアルコールとし、次にそれを保護してピラゾール  中間体４４を得る。４４のハロゲン化が４−ピラゾール位置で優先的に起こり、ハロピラゾール  ４５を得、ついでそれを適宜保護された４−ヒドロキシ−アリール／ヘテロアリールボロネート  ４６との鈴木−宮浦クロスカップリング反応に供し、対応する４−ヒドロキシ−アリール（ヘテロアリール）−ピラゾール  ４７を得る。フェノール／ヒドロキシヘテロアレン  ４７をヒドロキシシクロペンチルエステル  ７と光延反応条件（Kumara Swamy，K.C.、Chem. Rev.，2009，109，2551-2651）下で反応させ、対応するピラゾールシクロペンチルエステル  ４８を得る。４８を脱保護に付し、ピラゾールアルコール  ４９を得る。ピラゾールアルコール  ４９をクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させ、ピラゾール  ４−ニトロフェニル  カルボネート  ５０を得、それを適切なアミン  １２との反応に供し、対応するピラゾール  カルバメート  ５１を得る。ピラゾール  カルバメートシクロペンチルエステル  ５１を脱保護に付し、ピラゾール  カルバメートシクロペンチル酸  ５２を得る。
【０２４９】
スキーム７
【化３９】
2022500470.tif 000045
【０２５０】
スキーム８は、ピラゾール  Ｎ−連結のカルバメート  シクロヘキシル酸  ５５の合成を記載する。シクロペンチルエーテルピラゾール−アルコール  ４９をピラゾールカルボン酸５３に酸化する（例えば、重クロム酸ピリジニウムを用いて直接的に酸に、またはアルデヒドを介する２工程操作を通して酸化する［スワーン酸化またはデス−マーチン・ペルヨージナン、つづいてＮａＣｌＯ２で酸に酸化する、例えば、Lindgren，B.O.、Acta Chem. Scand. 1973，27，888］）。ピラゾール酸  ５３を適切なアルコール  Ｒ４−ＯＨの存在下でクルチウス転位に付し、ピラゾール  ＮＨ−カルバメート  ５４を得る。該ピラゾール  ＮＨ−カルバミン酸エステル  ５４を脱保護に付し、該ピラゾール  ＮＨ−カルバメート  シクロペンチル酸  ５５を得る。
【０２５１】
スキーム８
【化４０】
2022500470.tif 000046
【０２５２】
スキーム９はＮ−カルバモイル  ピラゾール−アリールオキシシクロペンチル酸  ５８の合成を記載する。ピラゾールアルコール  ５２をＰＢｒ３（またはＣＢｒ４／Ｐｈ３Ｐなどの別のマイルドな臭素化系）と反応させ、対応するブロミド  ５６を得る。ピラゾールブロミド  ５６をＮａＮ３（または別のアジド均等試薬）との置換反応に付して対応するピラゾールアジドを得、それを還元（例えば、Ｐｈ３Ｐ／Ｈ２Ｏでのシュタウディンガー還元）に供し、ピラゾールアミン  ５７を得る。ピラゾールアミン  ５７を適切なアシル化剤（例えば、クロロホルメート  ２２、または４−ニトロフェニルカルボネート）と反応させ、対応するピラゾール  ＮＨ−カルバミン酸エステルを得、それを脱保護に付し、Ｎ−カルバモイル  ピラゾール−アリールオキシシクロペンチル酸  １９を得る。
【０２５３】
スキーム９
【化４１】
2022500470.tif 000047
【０２５４】
スキーム１０は、１）アミノ−アジン  イソキサゾール  アリールオキシシクロペンチル酸  ６１、２）アミノ−アジン  トリアゾール  アリールオキシシクロペンチル酸  ６３、および３）アミノ−アジン  ピラゾール  アリールオキシシクロペンチル酸  ６５の合成であって、ここでＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの１つはＮであり、他の２つはＣＲである、合成を記載する。例えば、イソキサゾールアミン  ２１を、ハロ−アジン  ５９と、適切な塩基の存在下で、またはＰｄ触媒のアミノ化を介して反応させ、イソキサゾール  アミノ−アジン  ６０を得、次にそれをエステル脱保護に供し、所望のアミノ−アジン  イソキサゾール−アリールオキシシクロペンチル酸  ６２を得る。対応するトリアゾール  アミノ−アジン酸  ６３およびピラゾール  アミノ−アジン酸  ６５は、各々、２１から６１を製造するのに記載されるのと同じ一般的経路を用いて、トリアゾールアミン  ４１およびピラゾールアミン  ５７より合成される。
【０２５５】
スキーム１０
【化４２】
2022500470.tif 000048
【０２５６】
スキーム１０Ａはトリアゾール  アミノアジン酸  ６３の別の合成を記載する。トリアゾールブロミド  ４１を塩基（例えば、ＮａＨ等）の存在下で適切なアミノ−アジン  ６６と反応させ、対応するトリアゾール  アミノ−アジン  ６２を得、それをエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール  アミノ−アジンシクロペンチル酸  ６３を得る。同様に、対応するイソキサゾールブロミド  ２０およびピラゾールブロミド  ５６は、各々、トリアゾール酸６３をトリアゾールブロミド  ４１から合成するのに記載されるのと同じ２工程シーケンスにより、対応するアミノ−アジン  イソキサゾール酸  ６１およびアミノ−アジン  ピラゾール酸  ６５に変換される。
【０２５７】
スキーム１０Ａ
【化４３】
2022500470.tif 000049
【０２５８】
スキーム１１はトリアゾール  アミノ−アジンシクロペンチル酸  ６３の別の合成を記載する。ブロモ−トリアゾール  ３６を脱保護に付してアルコールを得、それを（例えば、ＰＢｒ３またはＣＢｒ４／Ｐｈ３Ｐを用いて）対応するブロミド  ６７に変換する。ブロミド  ６７は、スキーム６にて記載される２工程シーケンス、１）ブロミドのＮａＮ３置換、２）アジドのシュレディンガー還元（Ｐｈ３Ｐ／Ｈ２Ｏ）を介してアミン  ６８に変換される。次にアミン６８を、遷移金属触媒の（例えば、パラジウム介在性の）適切なハロ−アジン  ５９とのクロスカップリングに供し、トリアゾール  アミノ−アジン  ６９を得る。該ブロモ−アリール／ヘテロアリール  トリアゾール  ６９の対応するヒドロキシ−アリール／ヘテロアリール  トリアゾール  ７０への変換が、スキーム４に記載される、２工程シーケンス［Ｂ（ｐｉｎ）２／Ｐｄの触媒作用、つづいてＨ２Ｏ２での処理］を用いて対応するボロネートを通して達成される。次に中間体７０をヒドロキシ−シクロペンチルエステル  ７との光延反応に供し、トリアゾールシクロペンチルエステル  ６２を得、つづいてエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール  アミノ−アジンシクロペンチル酸  ６３を得る。
【０２５９】
スキーム１１
【化４４】
2022500470.tif 000050
【０２６０】
スキーム１２は、１）アミノ−アゾール  イソキサゾールシクロペンチル酸  ７３、２）アミノ−アゾール  トリアゾールシクロペンチル酸  ７５、および３）アミノ−アゾール  ピラゾールシクロペンチル酸７７の合成であって、ここでＡ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７がＮまたはＣＲである、合成を記載する。例えば、イソキサゾール  アミン  ２１を、適切な塩基の存在下で、またはＰｄ介在性クロスカップリング条件下でハロ−アゾール  ７１と反応させ、イソキサゾール  アミノ−アゾール  ７２を得、次にそれをエステル脱保護に供し、所望のアミノ−アゾール  イソキサゾール−シクロペンチル酸  ７３を得る。対応するトリアゾール  アミノ−アゾール酸  ７５およびピラゾール  アミノ−アゾール酸  ７７は、各々、７３を２１から製造するのに記載されるのと同じこの一般的経路を用いてトリアゾール  アミン  ４１およびピラゾール  アミン  ５７より合成される。
【０２６１】
スキーム１２
【化４５】
2022500470.tif 000051
【０２６２】
スキーム１２Ａはアミノ−アゾール  トリアゾールシクロペンチル酸  ７５の別の合成を記載する。トリアゾールブロミド  ４０を、塩基（例えば、ＮａＨ等）の存在下で、またはＰｄ介在性のクロスカップリング条件下にて適切なアミノ−アゾール  ７８と反応させ、対応するトリアゾール  アミノ−アゾール  ７４を得、それをエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール  アミノ−アゾールシクロペンチル酸  ７５を得る。同様に、対応するイソキサゾールブロミド  ２０およびピラゾールブロミド  ５６は、各々、トリアゾール酸  ７５のトリアゾールブロミド  ４０からの合成について記載される同じ２工程シーケンスによって、対応するアミノ−アジンイソキサゾール酸  ７３およびアミノ−アジンピラゾール酸  ７７に変換され得る。
【０２６３】
スキーム１２Ａ
【化４６】
2022500470.tif 000052
【０２６４】
スキーム１３はトリアゾール  アミノ−アゾールシクロ−ペンチル酸  ７５の別の合成経路を記載する。ブロモ−トリアゾール  ６７を、適切なアミノ−アゾール  ７８との、遷移金属触媒のクロスカップリング反応（例えば、パラジウム介在の）または塩基介在のＳＮＡｒ反応に供し、トリアゾール  アミノ−アゾール  ７９を得る。ブロモ−アリール／ケトンアリール  トリアゾール  ７９の対応するヒドロキシ−アリール／ケトンアリール  トリアゾール  ８０への変換は、スキーム４において記載される２工程シーケンス［Ｂ（ｐｉｎ）２／Ｐｄ−触媒作用、それに続くＨ２Ｏ２での処理］を用いて対応するボロネートを介して達成される。次に中間体８０をヒドロキシ−シクロペンチルエステル  ７との光延反応に供し、トリアゾールシクロペンチルエステル  ７４を得、つづいてエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール  アミノ−アゾールシクロペンチル酸  ７３を得る。別法として、該ブロモ−アリール／ケトンアリール  トリアゾール  ７９はまた、塩基（例えば、ＮａＨ等）の存在下で、またはＰｄ介在性のクロスカップリング条件下にて、トリアゾール  アミン  ６８の適切なハロ−アゾール  ７１との反応によって合成され得る。
【０２６５】
スキーム１３
【化４７】
2022500470.tif 000053
【０２６６】
スキーム１４はトリアゾール  カルバメートシクロペンチル酸  ３４の別の合成を記載する。トリアゾール  ２７を脱保護に付し、トリアゾール  アルコール  ８１を得、それをクロロギ酸４−ニトロフェニルで処理し、中間体のトリアゾール  ４−ニトロフェニルカルボネートを得、それを適切なアミン  １１と反応させてトリアゾール  カルバメート  ８２を得る。ブロモ−アリール／ヘテロアリール−トリアゾール  ８２をビス（ピナコラト）ジボロンと、適切なパラジウム触媒（例えば、Ishiyama，T.ら、J. Org. Chem. 1995，60，7508-7510）の存在下で反応させ、対応するピナコールボロネートを得、次にそれを過酸化水素で酸化し、対応するフェノールまたはヒドロキシヘテロアレン  ８３（例えば、Fukumoto，S.ら、ＷＯ  ２０１２１３７９８２）を得る。ヒドロキシヘテロアレン  ８３を適切なヒドロキシシクロペンチルエステル  ７との光延反応に付し、つづいて酸脱保護に供し、所望のトリアゾール  カルバメートシクロペンチル酸  ３４を得る。
【０２６７】
スキーム１４
【化４８】
2022500470.tif 000054
【０２６８】
同様に、類似する合成シーケンス（ブロモ−イソキサゾール  ４から出発する）は、鍵となる中間体のヒドロキシアリール  イソキサゾール  カルバメート  ８４を介する、イソキサゾール  カルバメートシクロペンチル酸  １３の合成を提供する。
【０２６９】
スキーム１４Ａ
【化４９】
2022500470.tif 000055
【０２７０】
ピラジン  トリアゾール  カルバメート  シクロペンチル酸  ９１の合成をスキーム１５に示す。クロロ置換のピラジンを適切なヒドロキシシクロペンチル酸エステル  ８６との塩基介在性のＳＮＡｒ反応に付し、ピラジンエーテル  ８７を得る。ピラジン  ８７の臭素化（（例えば、Ｎ−ブロモ−スクシンイミドを用い、同時にエステル脱保護に付す）に供し、つづいて酸を再び保護し、ブロモピラジンエステル  ８８を得る。ブロミド８８を適宜保護された（例えば、テトラヒドロピラニルエーテルのように）プロパルギルアルコール  ２５との薗頭カップリング反応（例えば、Alper，P.ら、ＷＯ  ２００８０９７４２８）に付し、対応するアルキニル−ピラジン  ８９を得る。アルキン８９を遷移金属触媒条件下（Boren，B.C.ら、J. Am. Chem. Soc.，2008，130，8923-8930; Ramasamy，S.ら、Org. Process Res. Dev.，2018，22，880-887）でトリメチルシリルアジド（Qian，Y.ら、J. Med. Chem.，2012，55，7920-7939）での環付加に付し、所望の位置化学を有するトリメチルシリル  メチル  トリアゾールを得る。トリメチルシリル基をその後で標準的脱シリル化条件下（例えば、Ｂｕ４ＮＦを用いて、Qian，Y.ら、J. Med. Chem.，2012，55，7920-7939にあるように）で除去し、保護されたトリアゾール  アルコール  ９０を得る。その鍵となるピラジン  トリアゾール  アルコールの中間体  ９０は、スキーム４に記載の操作に従って（すなわち、３０→３４）、ピラジン  トリアゾール  カルバメートシクロペンチル酸  ９１の合成に繰り越して用いられた。
【０２７１】
スキーム１５
【化５０】
2022500470.tif 000056
【０２７２】
ピラジン  ピラゾール  カルバメート  シクロペンチル酸  ９５の合成をスキーム１６において示す。４−ブロモ置換のピラゾール  ９２をビス（ピナコラト）ジボロンと、適切なパラジウム触媒の存在下（例えば、Ishiyama，T.ら、J. Org. Chem. 1995，60，7508-7510）で反応させ、対応するピナコールボロネート  ９３を得る。ボロネート  ９３をブロモピラジンエステル  ８８との鈴木−宮浦クロスカップリング反応に付し（例えば、Almond-Thynneら、Chem. Sci. 2017，8，40-62）、鍵となるピラジン  ピラゾール  シクロペンチル酸エステルの中間体９４を得、次にそれを、対応するトリアゾールシクロペンチル酸についてスキーム４において記載される一般的なシーケンスに従って、ピラジン  ピラゾール  カルバメート  シクロペンチル酸に変換する。
【０２７３】
スキーム１６
【化５１】
2022500470.tif 000057
【０２７４】
承認されたシクロペンチル酸  ９７の合成をスキーム１７に示す。シクロペンチル酸  ３４を塩化オキサリルと反応させ、つづいてジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンのいずれかで処理し、α−ジアゾケトン  ９６を得る。次にジアゾケトン  ９６をウォルフ転移反応（例えば、安息香酸銀を用いる）に供し、対応する承認されたシクロペンチル酸  ９７を得る。
【０２７５】
スキーム１７
【化５２】
2022500470.tif 000058
【０２７６】
ピラゾール  カルバメートシクロペンチル酸  ５２とする別の合成経路をスキーム１８にて示す。４−ブロモピラゾール  ５−カルボン酸エステル  ９８を、適宜置換された４−ヒドロキシ−アリール／ヘテロアリールボロネート  ４６との鈴木−宮浦クロスカップリング反応に供し、対応する４−ヒドロキシ−アリール（ヘテロアリール）−ピラゾール  ９９を得る。フェニル／ヒドロキシヘテロアレン  ９９とオルソゴナル保護のヒドロキシシクロペンチル酸エステル  ７との光延反応条件下（Kumara Swamy，K.C.、Chem. Rev.，2009，109，2551-2651）での反応により、対応するピラゾールシクロペンチルエステル  １００を得る。ピラゾールエステルを選択的脱保護に付し、つづいて該酸生成物を還元（例えば、クロロギ酸アルキルと反応させ、つづいてＮａＢＨ４で低温還元に、またはジボランで直接的に還元する２工程の1ポット反応によって還元）し、対応するピラゾール  アルコール  ４９を得る。適切なカルボン酸Ｒ４ＣＯ２Ｈをピラゾール  アルコール  ４９の存在下でクルチウス転位（例えば、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３を用いる）に付し、ピラゾール  ＮＨ−カルバメート  １０１を得る。ＮＨ−カルバメート  １０１を適切な塩基（例えば、ＮａＨまたはＮａＮ（ＴＭＳ）２）で脱保護に付し、つづいて適切な臭素化またはヨウ化アルキル（Ｒ８ＢｒまたはＲ８Ｉ）でアルキル化に、つづいてエステル脱保護に供し、所望のピラゾール  カルバメートシクロペンチル酸  ５２を得る。
【０２７７】
スキーム１８
【化５３】
2022500470.tif 000059
【実施例】
【０２７８】
以下の実施例は、例示として、本発明の部分的範囲および個々の実施態様として提供されるものであり、発明の範囲を制限することを意図としない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび他の方法を用いて製造され、単離され、かつ特徴付けられるか、またはその同じスキームまたは方法を用いて製造されてもよい。
【０２７９】
必要に応じて、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）の環境下で行われた。無水反応の場合、EMからのDRISOLV（登録商標）溶媒を利用した。他の反応では、試薬等級またはＨＰＬＣ等級の溶媒を利用した。特記されない限り、商業的に入手可能な試薬はすべて入手したそのままで使用された。
【０２８０】
マイクロ波反応は、マイクロ波（２.５ＧＨｚ）照射の下で、マイクロ波反応容器中、４００Ｗ  Biotage Initiator装置を用いて実施された。
ＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析性ＨＰＬＣ方法は実施例の特徴付けまたは精製に利用された。
【０２８１】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的には、BrukerまたはJEOL製４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置にて、指示される溶媒を用いて得られた。すべての化学シフトは、内部標体として溶媒共鳴したテトラメチルシランからのｐｐｍの単位で報告される。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルがｄ６−ＤＭＳＯ中で収集された実施例においては、水抑制シーケンスがしばしば利用される。このシーケンスは、プロトン全体のインテグレーションに影響を及ぼすであろう、一般に３.３０−３.６５ｐｐｍの間の同じ領域にて、水シグナルおよび任意のプロトンピークを効果的に抑制する。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは、典型的には、次のように：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｒｓ＝ブロードな一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ａｐｐ＝明らかな）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分値（インテグレーション）を用いて報告される。
【０２８３】
ＨＰＬＣなる語は、以下の１つの方法を用いる、島津製高性能液体クロマトグラフィー装置をいう。
ＨＰＬＣ−１：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ）３.５μｍ、Ｂ：Ａの勾配を１２分間にわたって１０から１００％とし、ついで１００％Ｂで３分間保持する
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡバッファーのｐＨ＝２.５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ
【０２８４】
ＨＰＬＣ−２：エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）（４.６ｘ１５０ｍｍ）３.５μｍ、Ｂ：Ａの勾配を１２分間にわたって１０から１００％とし、ついで１００％Ｂで３分間保持する
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡバッファーのｐＨ＝２.５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ
【０２８５】
ＨＰＬＣ−３：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ−Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：３０％ＥｔＯＨ−ヘプタン（１：１）／７０％ＣＯ２；
流速＝４０ｍＬ／分、１００バール、３５℃；波長：２２０ｎｍ
【０２８６】
ＨＰＬＣ−４：ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７−μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５  ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；
移動相Ｂ：９５：５  ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０．７５分間保持する；流れ：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０２８７】
ＨＰＬＣ−５：ウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７−μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５  ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
移動相Ｂ：９５：５  ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流れ：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０２８８】
中間体１．  （±）−シス−イソプロピル  ２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）アセテート
【化５４】
2022500470.tif 000060
塩化アセチル（２.１３ｍＬ、３０.０ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）に０℃にて少しずつ添加し、該混合物を室温までの加温に供し、室温で３０分間撹拌し、その後で２−オキサ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（J. Org. Chem.，1983，48，1643-1654に記載の操作に従って製造；２.９１ｇ、２３.１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮し、トルエンで希釈し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２.９３ｇ、収率６８％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５.０１（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，１Ｈ）、２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）
【０２８９】
中間体２．  （±）−トランス−イソプロピル  ２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）アセテート 
【化５５】
2022500470.tif 000061
【０２９０】
中間体２Ａ．（±）−トランス−３−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）シクロペンチル  ４−ニトロベンゾエート  Ａ０９９６−１４２
【化５６】
2022500470.tif 000062
中間体１（１.１６ｇ、６.２３ミリモル）、４−ニトロ安息香酸（１.５６ｇ、９.３４ミリモル）、およびＰｈ３Ｐ（２.４５ｇ、９.３４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の０℃での溶液に、ＤＥＡＤ（１.６３ｇ、９.３４ミリモル）を滴下して加えた。０℃で１時間撹拌した後、該反応混合物を室温にまで加温させ、室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中５−３０％ＥｔＯＡｃの連続勾配）に付し、標記化合物（８２２ｍｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.４８（ｍ，１Ｈ）、５.０３（ｍ，１Ｈ）、２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８−２.０６（ｍ，３Ｈ）、１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）
【０２９１】
中間体２
中間体２Ａ（８２２ｍｇ、２.４５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、水性１Ｍ  ＬｉＯＨ（２.９４ｍＬ、２.９４ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に真空下にて部分的に濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２５−５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２７５ｍｇ、収率６０％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５.００（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｍ，１Ｈ）、２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）
【０２９２】
中間体３．  （±）−シス−イソプロピル  ２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−２−メチルプロパノエート、および
中間体４．  （±）−シス−イソプロピル−２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）  プロパノエート
【化５７】
2022500470.tif 000063
【０２９３】
これらの中間体は、Can. J. Chem.，1990，68，804-811に記載の操作に従ってであるが、個々のイソプロピルエステルとして製造された。中間体４はメチルキラル中心でジアステレオマーの約２：１の混合物として製造された。
【０２９４】
中間体５．  （±）−シス−メチル  １−（３−ヒドロキシシクロペンチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化５８】
2022500470.tif 000064
【０２９５】
中間体５Ａ．（±）−４−オキサスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン−２,１’−シクロプロパン］−３−オン
【化５９】
2022500470.tif 000065
ＮａＨ（１１１ｍｇ、２.７７ミリモル、６０％）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７３１ｍｇ、３.３２ミリモル）を少しずつ添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、その後で４−メチレン−２−オキサビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（J. Org. Chem. 1984，49，2079-2081に記載の操作に従って合成された；２５５ｍｇ、１.８５ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で注意してクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ（４ｘ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１７８ｍｇ、収率６３％）を油として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.９５（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.４７−１.２５（ｍ，２Ｈ）、０.８９−０.７１（ｍ，２Ｈ）
【０２９６】
中間体５
塩化アセチル（０.１０ｍＬ；１.４３ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に０℃で少しずつ添加し、該混合物を室温までの加温に供し、室温で３０分間撹拌し、その後で中間体４Ａ（８７ｍｇ、０.５７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に６０℃で３時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、真空下にて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１５−５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１８ｍｇ、収率１７％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｍ，２Ｈ）、０.８０（ｍ，２Ｈ）
【０２９７】
中間体６．  ２,５−ジブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン
【化６０】
2022500470.tif 000066
【０２９８】
中間体６Ａ．  ３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−アミン
【化６１】
2022500470.tif 000067
２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン（５.０ｇ、２６.３ミリモル）のエチレングリコール（５０ｍｌ）および水性２８％ＮＨ４ＯＨ（６３ｍＬ；４５０ミリモル）中溶液に、Ｃｕ２Ｏ（０.１９ｇ、１.３２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.７３ｇ、５.２６ミリモル）、およびＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０.２９ｍＬ、２.６３ミリモル）を添加した。該反応混合物を密封した試験管中にてＮ２でパージし、８０℃で一夜加熱し、次に室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２.８１ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.１１（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）
【０２９９】
中間体６Ｂ．  ５−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−アミン
【化６２】
2022500470.tif 000068
中間体６Ａ（３.９１ｇ、３１.０ミリモル）の０℃でのＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（５.５２ｇ、３１.０ミリモル）を反応温度を＜５℃に維持しながら、少しずつ添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；定組成のヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（６.１４ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３７（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３００】
中間体６
水性４８％ＨＢｒ（２３.７２ｍＬ、２１０ミリモル、４８％）に、０℃で中間体６Ｂ（６.１４ｇ、２９.９ミリモル）をゆっくりと少しずつ添加した。Ｂｒ２（３.０９ｍＬ、５９.９ミリモル）を、反応温度を＜５℃に維持しながら、滴下して加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後でＮａＮＯ２（５.１７ｇ、７４.９ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を、反応温度を＜５℃に維持しながら、滴下して加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に氷水中に注ぎ、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水性１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（３.９０ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０１】
中間体７．  ４−ニトロフェニル  （（１−プロピルシクロプロピル）メチル）カルボネート
【化６３】
2022500470.tif 000069
【０３０２】
７Ａ．  tert−ブチル  １−プロピルシクロプロパン−１−カルボキシレート
【化６４】
2022500470.tif 000070
（ｉ−Ｐｒ）２ＮＨ（４.７４ｍＬ、３３.２ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１３.３ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ溶液、３３.２ミリモル）を少しずつ添加した。ＬＤＡ溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に室温までの加温に供し、室温で３０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。tert−ブチル  シクロプロパンカルボキシレート（３.７８ｇ、２６.６ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加えた。該反応物を−７８℃で２時間撹拌し、その後で１−ブロモプロパン（４.８４ｍＬ、５３.２ミリモル）を２０分間にわたって滴下して加えた。反応物を室温までゆっくりと加温させ、室温で一夜撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留させ（２０トル、ＢＰ＝９５℃）、標記化合物（２.９９ｇ、収率６１％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １.４８（ｍ，４Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.１２（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｍ，３Ｈ）、０.６１（ｍ，２Ｈ）
【０３０３】
中間体７Ｂ．  （１−プロピルシクロプロピル）メタノール
【化６５】
2022500470.tif 000071
中間体７Ａ（２５０ｍｇ、１.３６ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１０３ｍｇ、２.７１ミリモル）を注意して少しずつ添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に水（０.１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０.１ｍＬ）、および水（０.３ｍＬ）で連続して処理した。該混合物を室温で１時間撹拌し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留させ、不純物をわずかに含む表記化合物（１８６ｍｇ、１２０％；ｔ−ＢｕＯＨを多少含有する）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３.４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４８−１.３６（ｍ，４Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４４−０.２７（ｍ，４Ｈ）
【０３０４】
中間体７
中間体７Ｂ（１５５ｍｇ、１.３６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.４４ｍＬ、５.４３ミリモル）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（４１０ｍｇ、２.０４ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２２６ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、１.４５（ｍ，４Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５８（ｍ，２Ｈ）、０.５１（ｍ，２Ｈ）
【０３０５】
次の中間体８〜１１は、tert−ブチル  シクロプロパンカルボキシレートまたはtert−ブチル  シクロブタンカルボキシレートのいずれかより出発し、中間体７の合成について記載される操作と類似する合成経路を用いて製造された。
【０３０６】
中間体８．  （１−メチルシクロプロピル）メチル  （４−ニトロフェニル）カルボネート
【化６６】
2022500470.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、０.６０（ｍ，２Ｈ）、０.４７（ｍ，２Ｈ）
【０３０７】
中間体９．  （１−エチルシクロプロピル）メチル  （４−ニトロフェニル）カルボネート
【化６７】
2022500470.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、１.４８（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.９８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.５４（ｍ，４Ｈ）
【０３０８】
中間体１０．  （１−エチルシクロブチル）メチル  （４−ニトロフェニル）カルボネート
【化６８】
2022500470.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３１（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２７（ｓ，２Ｈ）、１.９９−１.８３（ｍ，６Ｈ）、１.６３（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０９】
中間体１１．  ４−ニトロフェニル（（１−プロピルシクロブチル）メチル）カルボネート
【化６９】
2022500470.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３１（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２６（ｓ，２Ｈ）、１.９９−１.８５（ｍ，６Ｈ）、１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１０】
中間体１２．  （±）−シス−ベンジル  ３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート
【化７０】
2022500470.tif 000076
【０３１１】
中間体１２Ａ．（±）−シス−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）シクロペンチル  ４−ニトロベンゾエート
【化７１】
2022500470.tif 000077
トランス−ベンジル  ３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（Bioorg. Med. Chem. Lett.，2013，23，3833-3840に記載の操作に従って製造；２８５ｍｇ、１.２９ミリモル）、４−ニトロ安息香酸（３２４ｍｇ、１.９４ミリモル）、およびＰｈ３Ｐ（５０９ｍｇ、１.９４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（１.１７ｍＬ、１.９４ミリモル、４０％）をゆっくりと少しずつ添加した。該反応混合物を０℃で撹拌し、次に室温までの加温に供し、室温で一夜撹拌し、その後でそれを真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中５−３０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（４３０ｍｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.４５（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｓ，６Ｈ）
【０３１２】
中間体１２
中間体１２Ａ（３２８ｍｇ、０.８９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の室温での溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０.８９ｍＬ、０.８９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１５−５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（５５ｍｇ、収率２８％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３５（ｍ，５Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.３４（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）
【０３１３】
中間体１３．  ６−（３−メチル−４−（（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−３−オール
【化７２】
2022500470.tif 000078
【０３１４】
中間体１３Ａ．  Ｎ−（（５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−４−フェニル− ピリミジン−２−アミン
【化７３】
2022500470.tif 000079
４−フェニルピリミジン−２−アミン（１１６ｍｇ、０.６７８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０.４２ｍＬ、ヘキサン中１.５Ｍ溶液、０.６８ミリモル）を−７８℃で添加した。該反応混合物をゆっくりと室温までの加温に供し、室温で５分間撹拌した。実施例２９Ｂ（１５０ｍｇ、０.４５２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で速やかに添加し、該混合物を室温で４８時間撹拌した。該反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、１２分間にわたってヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１７２ｍｇ、０.４０７ミリモル、収率９０％）をわずかに着色した固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.５、８.０、４.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝２０.３、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝５.０、２.０Ｈｚ，３Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２
【０３１５】
中間体１３
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０.０２２ミリモル）、ジ−tert−ブチル（２’,４’,６’−トリイソプロピル−［１,１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３７ｍｇ、０.０８８ミリモル）、ＫＯＨ（１２４ｍｇ、２.２０ミリモル）、および実施例３０Ａ（１５５ｍｇ、０.３６７ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を脱気処理（排気＆Ａｒでの埋め戻し、３ｘ）に付した。該反応混合物を８５℃で１４時間撹拌し、次に室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを４の酸性にした。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃ（８ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残りの褐色の固体をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、１３分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（４９ｍｇ、０.１３６ミリモル、収率３７.１％）を赤色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３５（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.９９（ｓ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０.３
【０３１６】
中間体１４．  ２−メチル−６−（３−メチル−４−（（（４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−３−オール
【化７４】
2022500470.tif 000080
表記化合物は、出発材料として（５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノールの代わりに（５−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル）メタノールを用いるが、実施例２９Ａから実施例２９Ｄの合成と同じシーケンスに従って合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７６−８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５.２
【０３１７】
中間体１５．  ２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−オール
【化７５】
2022500470.tif 000081
表記化合物は、出発材料として（５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノールの代わりに（４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メタノール  ３０Ｂを用いるが、実施例２９Ａから実施例２９Ｄの合成と同じシーケンスに従って合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５.１
【０３１８】
中間体１６．  ６−（１−メチル−５−（（（４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−オール
【化７６】
2022500470.tif 000082
表記化合物は、出発材料として（５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノールの代わりに（４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メタノールを用いるが、実施例２９Ａから実施例２９Ｄの合成と同じシーケンスに従って合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１.１
【０３１９】
中間体１７．  ６−（５−（（（４−イソプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−オール
【化７７】
2022500470.tif 000083
表記化合物は、出発材料として（５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノールの代わりに（４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メタノール  ２Ｂを用いるが、実施例２９Ａから実施例２９Ｄの合成と同じシーケンスに従って合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓｅｐ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０.０
【０３２０】
中間体１８．  ５−（２−シクロブチルエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−アミン
【化７８】
2022500470.tif 000084
３−シクロブチルプロパン酸（０.２９ｇ、２.２６ミリモル）のＤＭＦ（４.５ｍＬ）中の０℃での溶液に、０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（１４５ｍｇ、２.２６ミリモル）、ＤＩＥＡ（１.９８ｍｌ、１１.３ミリモル）およびＨＡＴＵ（１.０３ｇ、２.７２ミリモル）を連続して添加した。反応物を室温まで加温させ、室温で１８時間撹拌させ、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させ、その後でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０.２４ｇ、３.３９ミリモル）を、つづいてピリジン（０.７３ｍＬ、９.０４ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水との間に分配し；水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２１０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，４Ｈ）、１.６６（ｍ，２Ｈ）
【０３２１】
実施例１および２．  シスおよびトランス−３−（４−（３−メチル−４−（（（（Ｒ）−１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）イソキサゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸
【化７９】
2022500470.tif 000085
【０３２２】
１Ａ．（Ｒ）−１−フェニルエチル  （５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）カルバメート
【化８０】
2022500470.tif 000086
（Ｒ）−１−フェニルエチル  （５−（４−ブロモフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）カルバメート（４.３ｇ、１０.７ミリモル；ＷＯ２０１０／１４１７６１、実施例１に従って製造）およびＢ２（ＯＨ）２（１.２５ｇ、１３.９ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（４.４９ｍＬ、２５.７ミリモル）を添加した。該混合物をＮ２で脱気処理に付し、ビス（ジ−ｔ−Ｂｕ（４−ジメチル−アミノフェニル）ホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（０.１５２ｇ、０.２１ミリモル）を添加した。該混合物をＮ２で脱気処理に付し、５０℃で６時間加熱し、次に室温に冷却した。該混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かし、その後で３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１.０７ｍＬ、１０.５ミリモル）を添加した。反応物を一夜撹拌し、次に真空下にて部分的に濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２５−７５％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１.６２ｇ、収率４５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８−７.３２（ｍ，５Ｈ）、６.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.８３（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０３２３】
１Ｂ．  エチル  ３−（４−（３−メチル−４−（（（（Ｒ）−１−フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）イソキサゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート
【化８１】
2022500470.tif 000087
化合物１Ａ（１００ｍｇ、０.２９６ミリモル）およびエチル  ３−ヒドロキシ−シクロペンタン  カルボキシレート（ラセミ体のシス＆トランス異性体の混合物；６１ｍｇ、０.３８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の０℃での溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１０１ｍｇ、０.３８４ミリモル）およびＤＥＡＤ（０.２３ｍＬ、０.３８４ミリモル）を添加した。反応物を室温まで加温させ、室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１５−７０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１２７ｍｇ、収率９０％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９
【０３２４】
実施例１および２
化合物１Ｂ（１２７ｍｇ、０.２６５ミリモル）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（各３ｍＬ）中溶液に、水性２Ｍ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ、６ミリモル）を添加した。該反応混合物を５０℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却し、酸性にし（１Ｎ  ＨＣｌ水溶液）、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルミナ・アキシア（Phenomenex Lumina Axia）；３０ｘ２５０ｍｍカラム；５０−１００％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡの連続的勾配に供する）に付して精製し、シスおよびトランスシクロペンタン異性体を分離し、標記化合物を得た。
【０３２５】
実施例１（溶出するピーク１）：（ラセミシス型異性体）（８ｍｇ、収率７％）；ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９−７.２０（ｍ，４Ｈ）、６.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.７４（ｍ，１Ｈ）、４.８９（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.９８−１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｍ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１０４ｎＭ
【０３２６】
実施例２（溶出するピーク２）：（ラセミトランス型異性体）（４１ｍｇ、収率３４％）；ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７−７.２０（ｍ，５Ｈ）、７.００（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.７５（ｍ，１Ｈ）、４.９７（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.１９−１.９６（ｍ，７Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｍ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３１ｎＭ
【０３２７】
実施例３．  （±）−トランス−３−（４−（４−（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−メチルイソキサゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸
【化８２】
2022500470.tif 000088
【０３２８】
３Ａ．（５−（４−ブロモフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール 
【化８３】
2022500470.tif 000089
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（ＵＳ２０１１／８２１６４Ａ１に記載の操作に従って合成、２.０ｇ、７.０９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（２８.４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２８.４ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、該溶液を室温まで加温させ、室温で一夜撹拌した。該反応混合物をＨ２Ｏで注意してクエンチさせ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で酸性にし、室温で１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中３５−７５％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１.６５ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ７.７３−７.６４（ｍ，４Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）
【０３２９】
３Ｂ．  ５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）イソキサゾール
【化８４】
2022500470.tif 000090
化合物３Ａ（６２６ｍｇ、２.３３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.６４ｍＬ、７.０ミリモル）およびＰＰＴＳ（２９ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加した。室温で一夜撹拌した後、該混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（８１１ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８２−７.５５（ｍ，４Ｈ）、４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｍ，１Ｈ）、４.４６（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.５５（ｍ，６Ｈ）
【０３３０】
３Ｃ．  ４−（３−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）イソキサゾール−５−イル）フェノール
【化８５】
2022500470.tif 000091
ＫＯＨ（２.７０ｇ、４８.１ミリモル）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、化合物３Ｂ（５.６５ｇ、１６.０ミリモル）およびジオキサン（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＮ２で脱気処理に付した。ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（０.５４５ｇ、１.２８ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０.２９４ｇ、０.３２１ミリモル）を加え、該懸濁液をＮ２で脱気処理に付し、ついで９０℃で一夜撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２５−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（３.６３ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５７（ｍ，４Ｈ）
【０３３１】
３Ｄ．  ５−（４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）イソキサゾール
【化８６】
2022500470.tif 000092
化合物３Ｃ（２.０ｇ、６.９１ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の室温での溶液に、ＴＢＳＣｌ（２.０８ｇ、１３.８ミリモル）およびイミダゾール（１.８８ｇ、２７.７ミリモル）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌し、その後でＨ２Ｏ（４ｍＬ）を添加した。該混合物を真空下にて部分的に濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、１０％水性ＬｉＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２.５５ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７５−７.６７（ｍ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.７１−４.６８（ｍ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５４（ｍ，４Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）、０.２３（ｓ，６Ｈ）
【０３３２】
３Ｅ．  （５−（４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール
【化８７】
2022500470.tif 000093
化合物３Ｄ（２.４５ｇ、６.０７ミリモル）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の室温での溶液に、ＰＰＴＳ（０.３０ｇ、１.２１ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２５−５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１.１８ｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）、０.２４（ｓ，６Ｈ）
【０３３３】
３Ｆ．  （５−（４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル  （４−ニトロ−フェニル）カルボネート
【化８８】
2022500470.tif 000094
化合物３Ｅ（１.８ｇ、５.６３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の室温での溶液に、ピリジン（２.２８ｍＬ、２８.２ミリモル）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１.８２ｇ、９.０１ミリモル）を少しずつ連続して添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、僅かに不純物の混ざった表記化合物（２.９５ｇ、収率１０８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）、０.２５（ｓ，６Ｈ）
【０３３４】
３Ｇ．  （５−（４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル  シクロ−ペンチル（メチル）カルバメート 
【化８９】
2022500470.tif 000095
化合物３Ｆ（１.５ｇ、３.１０ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の室温での溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１.６２ｍＬ、９.２９ミリモル）およびＮ−メチルシクロペンタナミン（０.６１ｇ、６.１９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１.０８ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、４.７０−４.２９（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.４９（ｍ，８Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）、０.２４（ｓ，６Ｈ）
【０３３５】
３Ｈ.  （５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル  シクロペンチル（メチル）カルバメート
【化９０】
2022500470.tif 000096
化合物３Ｇ（１.０８ｇ、２.４２９ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液に、Ｂｕ４ＮＦ（３.０４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３.０４ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（６１９ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.７９−４.１９（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.００−１.３３（ｍ，８Ｈ）
【０３３６】
３Ｉ.  （±）−トランス−ベンジル  ３−（４−（４−（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−メチル−イソキサゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート
【化９１】
2022500470.tif 000097
化合物３Ｈ（６０ｍｇ、０.１８２ミリモル）、中間体１２（５２.０ｍｇ、０.２３６ミリモル）、およびＰｈ３Ｐ（６２ｍｇ、０.２４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の室温での溶液に、ＤＥＡＤ（０.１４ｍＬ、０.２３６ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１５−７０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（５５ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｍ，５Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、４.９２（ｍ，１Ｈ）、４.６３−４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｓ，８Ｈ）
【０３３７】
実施例３
化合物３Ｉ（５５ｍｇ、０.１０３ミリモル）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（各１ｍＬ）中の室温での溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、１.０ミリモル）を加え、該反応物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を逆相分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルミナ・アキシア；３０ｘ１００ｍｍカラム；６０−１００％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；１０分間の勾配）に付して精製し、標記化合物（３６ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.７３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｍ，１Ｈ）、４.４２（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.１０（ｍ，４Ｈ）、１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.４７（ｍ，８Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１７１ｎＭ
【０３３８】
実施例４および５．  （±）−トランス−２−（３−（（６−（５−（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）酢酸
【化９２】
2022500470.tif 000098
【０３３９】
４Ａ．  （±）−トランス−イソプロピル  ２−（３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）アセテート
【化９３】
2022500470.tif 000099
２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−オール（ＷＯ  ２０１７／２２３０１６の実施例１Ｃの合成について記載される操作に従って合成；１００ｍｇ、０.３３ミリモル）、中間体１（９２ｍｇ、０.４９ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（１２９ｍｇ、０.４９ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の０℃での溶液に、ＤＥＡＤ（２１５ｍｇ、０.４９ミリモル、トルエン中４０％）を少しずつ添加した。該溶液を室温まで加温させ、室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中３５−１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１２０ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３
【０３４０】
４Ｂ．  （±）−トランス−イソプロピル  ２−（３−（（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）アセテート
【化９４】
2022500470.tif 000100
化合物４Ａ（１.２１ｇ、２.５６ミリモル）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０.２４ｇ、１.２８ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で３時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下にて部分的に濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性にした。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（６５０ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０５（ｍ，１Ｈ）、４.８７（ｍ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５−２.０９（ｍ，３Ｈ）、１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｄｄ，Ｊ＝６.２、２.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０３４１】
４Ｃ．  （±）−トランス−イソプロピル  ２−（３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）アセテート
【化９５】
2022500470.tif 000101
化合物４Ｂ（１２２ｍｇ、０.３１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.１０ｍＬ、１.２６ミリモル）、およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（９５ｍｇ、０.４７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートし；白色の固体を濾去し、濾液を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２５−７５％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１６０ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４
【０３４２】
実施例４および５
化合物４Ｃ（１６０ｍｇ、０.２９ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０.２５ｍＬ、１.４４ミリモル）およびＮ−メチルブタン−１−アミン（７６ｍｇ、０.８７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、０.５Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（２ｘ）、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよびＴＨＦ（各３ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ、６.０ミリモル）を添加した。反応物を５０℃え１時間加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（１３２ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。そのラセミ体を分取用キラルＳＦＣ（カラム：キラルセル（Chiralcel）ＯＪ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２；流れ条件：４５ｍＬ／分、１２０バール、４０℃）を用いて個々のエナンチオマーに分離した。最初に溶出するエナンチオマーはより活性なエナンチオマーであった。溶出した２種のエナンチオマーの絶対配置は決定されなかった。
【０３４３】
実施例４（エナンチオマー１；溶出するピーク１）：（４７ｍｇ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.８２（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.１３（ｍ，１Ｈ）、 ２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.７９（ｍ，３Ｈ）、２.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.２４−２.０８（ｍ，３Ｈ）、１.９３−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.２４（ｍ，４Ｈ）、１.１５（ｍ，１Ｈ）、０.９９−０.７４（ｍ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１５ｎＭ
【０３４４】
実施例５（エナンチオマー２；溶出するピーク２）：（５３ｍｇ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８２（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.９３−２.７９（ｍ，３Ｈ）、２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.２４−２.０８（ｍ，３Ｈ）、１.９５−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.２８（ｍ，４Ｈ）、１.１６（ｍ，１Ｈ）、０.９６−０.７５（ｍ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝９５２ｎＭ
【０３４５】
実施例６および７．  （±）−トランス−２−（（１,３）−３−（（６−（５−（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）酢酸
【化９６】
2022500470.tif 000102
【０３４６】
６Ａ．  ３−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オール
【化９７】
2022500470.tif 000103
３,６−ジブロモ−２−メチルピリジン（３.０ｇ、１１.９６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（５.００ｍＬ、３５.９ミリモル）およびプロパ−２−イン−１−オール（１.０４４ｍＬ、１７.９３ミリモル）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中溶液をＮ２で脱気処理（Ｎ２を３回注入した）に付した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.８７４ｇ、１.１９６ミリモル）およびＣｕＩ（０.１１４ｇ、０.５９８ミリモル）を加え、該混合物をＮ２で再び脱気処理に付した。該反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次に室温に冷却した。該混合物をセライトプラグを介して濾過し、それをＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下にて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（１.８１ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）
【０３４７】
６Ｂ．  （４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【化９８】
2022500470.tif 000104
（ペンタメチルシクロペンタジエニル）Ｒｕ（ＩＩ）（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ（４４０ｍｇ、０.５５３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、化合物６Ａ（５.００ｇ、１５.９２ミリモル）を添加した。該混合物を脱気処理（排気／Ａｒへのリリース；３回繰り返す）に付し、ＴＭＳＣＨ２Ｎ３（４.０９ｇ、２８.８ミリモル）を添加した。該混合物をＡｒで脱気処理（排気／Ａｒへのリリース；３回繰り返す）に付した。その均質な反応混合物を次に５０℃で２０時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、その後でＴＢＡＦ（３１.８ｍＬ のＴＨＦ中１Ｍ溶液、３１.８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇ  Ｇｏｌｄ  ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２カラム；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに３５分間に及ぶ連続勾配に、次に１００％ＥｔＯＡｃで５分間保持する）に数回付し、標記化合物（３.０ｇ、１０.６０ミリモル、収率６６.５％）を白色固体として得た。そのトリアゾールの位置化学を１Ｄ−ｎＯｅ  ＮＭＲ実験で確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）
【０３４８】
６Ｃ．  （４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル  （４−ニトロフェニル）カルボネート
【化９９】
2022500470.tif 000105
化合物６Ｂおよびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１６４５ｍｇ、８.１６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１.３２ｍＬ、１６.３２ミリモル）を室温で添加し、その後に白色固体を形成した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＳｉＯ２；１５分間に及ぶＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２.３ｇ、５.１３ミリモル、収率９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３４−８.２７（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｓ，２Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８.０
【０３４９】
６Ｄ．  （４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル  （シクロブチル−メチル）（メチル）カルバメート
【化１００】
2022500470.tif 000106
化合物６Ｃ（６.５ｇ、１４.５０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、１−シクロブチル−Ｎ−メチルメタナミン（１.８１７ｇ、１７.４０ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１０.１３ｍＬ、５８.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＳｉＯ２；２０分間に及ぶＣＨ２Ｃｌ２中０〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（６.０ｇ、１４.７０ミリモル、収率１０１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）  δ  ７.９６−７.７８（ｍ，２Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、５.７３（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，１.５Ｈ）、４.１３（ｓ，１.５Ｈ）、３.３２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｓ，１.５Ｈ）、２.７８（ｓ，１.５Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.６４−２.５０（ｍ，０.５Ｈ）、２.３９（ｑ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，０.５Ｈ）、２.０７−１.４９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９.０
【０３５０】
６Ｅ．  （４−（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル  （シクロブチル−メチル）（メチル）カルバメート
【化１０１】
2022500470.tif 000107
化合物６Ｄ（６.０ｇ、１４.７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５.６０ｇ、２２.０４ミリモル）、およびＫＯＡｃ（５.７７ｇ、５８.８ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の脱気処理（Ａｒを３回注入した）した溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１.０７５ｇ、１.４７０ミリモル）を添加した。反応物をＡｒ下の８０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗ピナコールボロネートをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３５１】
粗ピナコールボロネートのＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中の０℃での溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（６.４３ｍＬ、７３.５ミリモル）を少しずつ添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次に室温までの加温に供し、室温で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中にて、固体がすべて溶解するまで、６０℃に加熱し、次に室温に冷却した。該固体を濾去して標記化合物（２.３ｇ）を淡いオフホワイト色の固体として得た。濾液を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  ＳｉＯ２カラム；２０分間に及ぶＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供し、次に１００％ＥｔＯＡｃで１０分間保持する）に付し、さらに２.０ｇの表記化合物を得、合わせて合計で４.３ｇの表記化合物（１２.４５ミリモル、収率８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｓ，１Ｈ）、５.８１−５.６８（ｍ，２Ｈ）、４.１７−４.１１（ｍ，３Ｈ）、３.３２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｓ，１.５Ｈ）、２.８０（ｓ，１.５Ｈ）、２.５６（ｑ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，０.５Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.４８−２.３７（ｍ，０.５Ｈ）、２.０７−１.４７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６.３
【０３５２】
６Ｆ．  （±）−トランス−イソプロピル  ２−（３−（（６−（５−（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）アセテート
【化１０２】
2022500470.tif 000108
化合物６Ｅ（３０ｍｇ、０.０８７ミリモル）、中間体１（２９ｍｇ、０.１５６ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（４１.０ｍｇ、０.１６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の室温での溶液に、ＤＥＡＤ（６８ｍｇ、０.１６ミリモル、トルエン中４０％）を少しずつ添加した。該反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２５−１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（４１ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４
【０３５３】
実施例６および７
化合物６Ｆ（１５８ｍｇ、０.３０８ミリモル）の１：１  ＭｅＯＨ（各１.５ｍＬ）中溶液に、水性２Ｍ  ＬｉＯＨ（１.５ｍＬ、３.０ミリモル、２Ｍ）を添加した。反応物を５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨが約４の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルミナ・アキシア；３０ｘ１００ｍｍカラム；６０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；１０分間の勾配）に付して精製し、ラセミ型表記化合物（１１５ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。このラセミ体（７７ｍｇ）を分取用キラルＳＦＣ（カラム：キラルセル  ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、移動相：１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１２０バール、４０℃）を用いて２種の個々のエナンチオマーに分けた。その溶出したピークの絶対配置は決定されなかった。
【０３５４】
実施例６：（エナンチオマー１；キラルＳＦＣから最初に溶出するピーク；１８ｍｇ；収率２３％）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.７１（ｍ，２Ｈ）、４.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１７−４.０９（ｍ，３Ｈ）、３.３５−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.９２−２.７６（ｍ，３Ｈ）、２.６８−２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.４３−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.０９（ｍ，３Ｈ）、２.０４−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.８２−１.５０（ｍ，５Ｈ）、１.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１１ｎＭ
【０３５５】
実施例７：（エナンチオマー２；キラルＳＦＣから２番目に溶出するピーク；１９ｍｇ；収率２５％）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８−５.７２（ｍ，２Ｈ）、４.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１６−４.１１（ｍ，３Ｈ）、３.３４−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.９１−２.７６（ｍ，３Ｈ）、２.６９−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.４２−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.１０（ｍ，３Ｈ）、２.０４−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.８０−１.５１（ｍ，５Ｈ）、１.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝７５０ｎＭ
【０３５６】
実施例８．  （±）−トランス−２−（３−（（６−（４−（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）酢酸
【化１０３】
2022500470.tif 000109
【０３５７】
８Ａ．  tert−ブチル  ５−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレート
【化１０４】
2022500470.tif 000110
５−ブロモ−６−メチルピコリン酸（３.０ｇ、１３.９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の室温での溶液に、Ｎ２下でＳＯＣｌ２（３.０ｍＬ、４１.７ミリモル）を添加し、該反応混合物を５５℃で１５時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。その粗酸クロリドの生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、tert−ブチル  ３−（メチルアミノ）ブト−２−エノエート（４.６７ｇ、２７.３ミリモル）およびピリジン（２.２ｍＬ、２７.３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かし、その後でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１.９８ｇ、４１.７ミリモル）を加えた。該反応混合物を６０℃で１５時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２；ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（２.５５ｇ、３工程について５２％）を橙色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１６（ｄ，Ｊ＝８.１０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.１０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）
【０３５８】
８Ｂ．  ５−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化１０５】
2022500470.tif 000111
化合物８Ａ（２.５０ｇ、７.０８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（３.８２ｍＬ、４９.５ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、標記化合物（１.７５ｇ、８３％）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく次の反応において使用した。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２１（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）
【０３５９】
８Ｃ．  （５−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール
【化１０６】
2022500470.tif 000112
化合物８Ｂ（１.５０ｇ、５.０５ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の０℃での溶液に、クロロギ酸エチル（１.６４ｇ、１２ミリモル）、ＴＥＡ（１.４１ｍＬ、１０.１ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次にセライトを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、この０℃溶液にＮａＢＨ４（０.５７３ｇ、１５.２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に０℃の１.５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下にて濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；ｎ−ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（１.２２ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.００（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，２Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）
【０３６０】
８Ｄ．  ５−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）イソキサゾール
【化１０７】
2022500470.tif 000113
化合物８Ｃ（１.２０ｇ、４.２４ミリモル）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の室温での溶液に、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.４６ｇ、５.５１ミリモル）およびＰＰＴＳ（０.５３３ｇ、２.１２ミリモル）を添加した。該反応混合物をし１５時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２；ｎ−ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（１.３０ｇ、８４％）を無色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２（ＡＢｑ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７５（ｔ，Ｊ＝３.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.９５（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.４０−１.９０（ｍ，６Ｈ）
【０３６１】
８Ｅ．  ３−メチル−５−（６−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）イソキサゾール
【化１０８】
2022500470.tif 000114
化合物８Ｄ（１.３０ｇ、３.５４ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.８０ｇ、７.１ミリモル）およびＫＯＡｃ（０.６９５ｇ、７.０８ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、１,１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン−Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.５７８ｇ、０.７０８ミリモル）を添加し、反応混合物を９０℃で８時間撹拌し、次に室温に冷却した。該混合物をセライトを通して濾過し、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下にて濃縮し、標記化合物の生成物（１.２５ｇ、８５％）を無色の油として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５
【０３６２】
８Ｆ．  ２−メチル−６−（３−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−３−オール
【化１０９】
2022500470.tif 000115
化合物８Ｅ（１.２５ｇ、３.０２ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＯ３・Ｈ２Ｏ（１.２１ｇ、１２.１ミリモル）を添加し、該反応混合物を５５℃で９０分間撹拌し、次に室温に冷却した。該混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（０.７８ｇ、８５％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.４４（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３（ＡＢｑ，Ｊ＝１２.４０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７５−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.４０−３.５０（ｍ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.３５−１.８０（ｍ，６Ｈ）
【０３６３】
８Ｇ．  ５−（５−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）イソキサゾール
【化１１０】
2022500470.tif 000116
化合物８ＦのＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に、ＴＢＳＣｌ（０.９９０ｇ、６.５７ミリモル）およびイミダゾール（０.８９５ｇ、１３.１ミリモル）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌し、その後でＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。該混合物を真空下にて部分的に濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で注意して中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、１０％水性ＬｉＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１０−３０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１.２１ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９
【０３６４】
８Ｈ.  （５−（５−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール
【化１１１】
2022500470.tif 000117
化合物８Ｇ（１.２１ｇ、２.８９ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＰＰＴＳ（７３ｍｇ、０.２９ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。固形ＮａＨＣＯ３を加え、該混合物を真空下で濃縮した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２５−５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（４２６ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｓ，９Ｈ）、０.２８（ｓ，６Ｈ）
【０３６５】
８Ｉ.（５−（５−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル  （４−ニトロフェニル）カルボネート
【化１１２】
2022500470.tif 000118
化合物８Ｈ（４２６ｍｇ、１.２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の室温での溶液に、ピリジン（０.５１ｍＬ、６.３７ミリモル）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（５１３ｍｇ、２.５５ミリモル）を連続して少しずつ添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０−７０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、僅かに不純物の混ざった 表記化合物（６６６ｍｇ、収率１０５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００
【０３６６】
８Ｊ．  （５−（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メチルシクロペンチル（メチル）カルバメート
【化１１３】
2022500470.tif 000119
化合物８Ｉ（６６６ｍｇ、１.３３３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の室温での溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１.１６ｍｌ、６.６７ミリモル）およびＮ−メチルシクロペンタナミン（３９７ｍｇ、４.００ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ（１.３３ｍＬ、１.３３ミリモル）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２０−７５％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（３３０ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、４.４９（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.７７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.４６（ｍ，４Ｈ）
【０３６７】
８Ｋ.  （±）−トランス−イソプロピル  ２−（３−（（６−（４−（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）アセテート
【化１１４】
2022500470.tif 000120
化合物８Ｊ（２０ｍｇ、０.０５８ミリモル）、中間体１（１９ｍｇ、０.１０ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（２７ｍｇ、０.１０４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の室温での溶液に、ＤＥＡＤ（４５ｍｇ、０.１０４ミリモル、トルエン中４０％）を添加した。該反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１５−６０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、僅かに不純物の混ざった表記化合物（３１ｍｇ、収率１０４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４
【０３６８】
実施例８
化合物８Ｋ（３０ｍｇ、０.０５８ミリモル）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（各０.７５ｍＬ）中溶液に、水性２Ｍ  ＬｉＯＨ（０.７５ｍＬ、１.５ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨが約４の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；勾配：１９分間にわたって２０−６０％Ｂ：Ａとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）で分取用ＬＣ／ＭＳに付して精製した。標記化合物（１６ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.６９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，２Ｈ）、４.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６２（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.４３−２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，４Ｈ）、２.２０−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.３０（ｍ，９Ｈ）、１.２９−１.１９（ｍ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１３ｎＭ
【０３６９】
実施例９．  （±）−トランス−２−（３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（（（１−プロピルシクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）酢酸
【化１１５】
2022500470.tif 000121
【０３７０】
９Ａ．  （±）−トランス−イソプロピル  ２−（３−（（６−（５−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）アセテート
【化１１６】
2022500470.tif 000122
化合物４Ｂ（２５０ｍｇ、０.６４４ミリモル）のＤＭＥ（６ｍＬ）中の０℃での溶液に、ＰＢｒ３（０.１２１ｍＬ、１.２９ミリモル）を添加し、該混合物を室温まで加温させ、室温で一夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して 粗表記化合物（２７３ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１
【０３７１】
９Ｂ．  （±）−トランス−イソプロピル  ２−（３−（（６−（５−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）アセテート
【化１１７】
2022500470.tif 000123
化合物９Ａ（２７３ｍｇ、０.６０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（７９ｍｇ、１.２１ミリモル）を添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水性１０％ＬｉＯＨで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、その後でＰｈ３Ｐ（１７５ｍｇ、０.６６５ミリモル）を加えた。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１５％ＭｅＯＨの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１６４ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.８５（ｍ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３−２.０６（ｍ，３Ｈ）、１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｄｄ，Ｊ＝６.２、１.８Ｈｚ，６Ｈ）
【０３７２】
実施例９
化合物９Ｂ（２０ｍｇ、０.０５２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０１８ｍＬ、０.１０３ミリモル）および中間体７（１６ｍｇ、０.０５７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水性０.５Ｎ  ＬｉＯＨ（２ｘ）、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗カルバメートエステル生成物をＭｅＯＨおよびＴＨＦ（各０.５ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０.５ｍＬ、１.０ミリモル）を加えた。反応物を５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨが約６の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗材料を次の条件（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂ：Ａとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）を用いる分取用ＬＣ／ＭＳに付して精製し、標記化合物（１１ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.７１（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.１４（ｍ，５Ｈ）、０.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.７８（ｍ，３Ｈ）、０.３８−０.１５（ｍ，４Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１１１ｎＭ
【０３７３】
実施例１０．  （±）−トランス−２−（３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（メチル（１−プロピルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）酢酸
【化１１８】
2022500470.tif 000124
【０３７４】
１０Ａ．  １−プロピルシクロプロパン−１−カルボン酸
【化１１９】
2022500470.tif 000125
濃ＨＣｌ（７.００ｍＬ、８５ミリモル）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の０℃での溶液に、中間体７Ａ（５００ｍｇ、２.７１ミリモル）を添加した。該溶液を室温まで加温させ、室温で一夜撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（３３９ｍｇ、９７％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １.５２（ｍ，４Ｈ）、１.２９（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｍ，３Ｈ）、０.７８（ｍ，２Ｈ）
【０３７５】
１０Ｂ．  （±）−トランス−イソプロピル  ２−（３−（（２−メチル−６−（１−メチル−５−（（（（１−プロピルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）アセテート
【化１２０】
2022500470.tif 000126
化合物１０Ａ（３５ｍｇ、０.２７ミリモル）および実施例４Ｂ（３５ｍｇ、０.０９ミリモル）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.０３８ｍＬ、０.２７ミリモル）および（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０.０３９ｍＬ、０.１８ミリモル）を添加した。該反応混合物を８０℃で一夜加熱し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中４０−７５％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１８ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，２Ｈ）、５.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３−２.０６（ｍ，３Ｈ）、１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５２（ｍ，３Ｈ）、１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｄｄ，Ｊ＝６.３、１.７Ｈｚ，６Ｈ）、０.９３（ｍ，３Ｈ）、０.７７（ｍ，２Ｈ）、０.６６（ｍ，２Ｈ）
【０３７６】
実施例１０
化合物１０ＢのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、油中６０％ＮａＨ（４ｍｇ、０.１０５ミリモル）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌し、次にＭｅＩ（７０μＬ、ｔ−ＢｕＯＭｅ中２Ｍ溶液、０.１４０ミリモル）を加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水性１０％ＬｉＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗残渣をＭｅＯＨおよびＴＨＦ（各０.７５ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０.７５ｍＬ、１.５ミリモル）を加えた。反応物を５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨが約４の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗材料を以下の条件（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂ：Ａとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）を用いる分取用ＬＣ／ＭＳに付して精製し、標記化合物（１６ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１４−４.０６（ｍ，３Ｈ）、２.７８−２.６９（ｍ，３Ｈ）、２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.４１（ｍ，４Ｈ）、１.３０−１.０４（ｍ，４Ｈ）、０.８４（ｍ，１Ｈ）、０.６７−０.５７（ｍ，４Ｈ）、０.４６（ｍ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３７２ｎＭ
【０３７７】
実施例１１および１２は、中間体１２を用い、実施例３の合成について記載される方法に従って合成された。
【０３７８】
【表５】
2022500470.tif 000127
【０３７９】
実施例１３．  （±）−トランス−３−（（５−（５−（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボン酸
【化１２１】
2022500470.tif 000128
【０３８０】
１３Ａ．（±）−トランス−tert−ブチル  ３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
【化１２２】
2022500470.tif 000129
tert−ブチル  シクロペンタ−３−エンカルボキシレート（５.０ｇ、２９.７ミリモル）およびＲｈ（Ｉ）（Ｐｈ３Ｐ）Ｃｌ（０.４１２ｇ、０.４４６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を−１３℃（内部温度）に冷却し、カテコールボラン（１０.２ｍＬ、トルエン中５０％溶液；３８.６ミリモル）を１０分間にわたって少しずつ加え、その間にほんの少しの発熱が生じた。反応温度を＜−１１℃に維持し、反応物を−１０℃で１時間撹拌し、次に該温度を＜０℃に保ちながら、固形Ｎａ２ＨＰＯ４（２.２４ｇ、１５.８ミリモル）でゆっくりとクエンチさせた。３５％Ｈ２Ｏ２水溶液（２０.８ｍＬ、２３８ミリモル）を、反応温度を＜０℃に維持しながら、該反応混合物にゆっくりと滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、ついで室温まで加温させ、室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を該混合物に加え、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水性０.１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、カテコールを除去し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２；３０分間にわたってヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（４.５０ｇ、２４.２ミリモル、収率８１％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.３６−４.２６（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.６２（ｍ，５Ｈ）、１.６１−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.３０（ｍ，９Ｈ）
【０３８１】
１３Ｂ．  （±）−トランス−tert−ブチル  ３−（（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【化１２３】
2022500470.tif 000130
化合物１３Ａ（１００ｍｇ、０.５３７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＫＯｔＢｕ（０.６４４ｍＬ、０.６４４ミリモル）をＮ２下の０℃で添加した。１０分間撹拌した後、２−クロロ−３−メチルピラジン（０.０６５ｍＬ、０.６２２ミリモル）を加えた。該反応混合物を室温までゆっくりと加温させ、室温で１時間撹拌し、次に水（２ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ（Phenomenex Luna））５ｕ  Ｃ１８  ３０ｘ２５０ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝３０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（８７ｍｇ、０.３１３ミリモル、収率５８.２％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２６（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６３−５.５３（ｍ，１Ｈ）、３.０６−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.３２−２.０５（ｍ，４Ｈ）、２.０２−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０３８２】
１３Ｃ．  （±）−トランス−３−（（５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボン酸
【化１２４】
2022500470.tif 000131
化合物１３Ｂ（５８ｍｇ、０.２０８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の０℃での溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７４.２ｍｇ、０.４１７ミリモル）を添加した。反応物を９０℃までの加温に供し、９０℃で３日間撹拌させ、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ１０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（３ｍｇ、９.９６マイクロモル、収率４.７８％）を明褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０３（ｓ，１Ｈ）、５.４９（ｔｔ，Ｊ＝５.３、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.３６−２.１５（ｍ，４Ｈ）、２.０６−１.８７（ｍ，２Ｈ）
【０３８３】
１３Ｄ．  （±）−トランス−エチル  ３−（（５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【化１２５】
2022500470.tif 000132
化合物１３Ｃ（４ｍｇ、０.０１３ミリモル）および１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロぺニルアミン（３.５μＬ、０.０２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、その後でＥｔＯＨ（０.１ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（４ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率９１％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７（ｔｔ，Ｊ＝５.４、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.２８−２.１４（ｍ，４Ｈ）、２.０１−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３８４】
１３Ｅ．  （±）−トランス−エチル  ３−（（５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロ−ペンタンカルボキシレート
【化１２６】
2022500470.tif 000133
化合物１３Ｄ（０.１２ｇ、０.３６５ミリモル）、プロパルギルアルコール（０.０５ｍＬ、０.７２９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.１０ｍＬ、０.７２９ミリモル）およびＣｕＩ（３.５ｍｇ、０.０１８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０）；２０ｍｇ、０.０１８ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配した。該水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出し；有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（０.１０ｇ、０.３２９ミリモル、収率９０％）を黄色がかった油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０５（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.５１（ｔｔ，Ｊ＝５.３、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.２８−２.０６（ｍ，４Ｈ）、１.９９−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５.１
【０３８５】
１３Ｆ．  （±）−トランス−エチル  ３−（（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【化１２７】
2022500470.tif 000134
化合物１３Ｅ（１００ｍｇ、０.３２９ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、ＴＭＳＣＨ２Ｎ３（０.０４９ｍＬ、０.３２９ミリモル）、ＣｕＩ（３.１３ｍｇ、０.０１６ミリモル）、およびＲｕ（ＩＩ）（Ｐｈ３Ｐ）２（ペンタメチルシクロペンタジエニル）Ｃｌ（１３.１ｍｇ、０.０１６ミリモル）を添加した。該反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却した。その混濁した混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、褐色の粗油を得た。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし；ＴＨＦ中１.０Ｍ  Ｂｕ４ＮＦ（０.６５７ｍＬ、０.６５７ミリモル）を加え、該混合物を室温で６０分間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（７０ｍｇ、０.１９４ミリモル、収率５８.９％）を明黄色がかった油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８８（ｓ，１Ｈ）、６.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.６１（ｔｔ，Ｊ＝５.２、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.３２−２.１０（ｍ，４Ｈ）、２.０１−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２.０
【０３８６】
１３Ｇ．  （±）−トランス−エチル  ３−（（３−メチル−５−（１−メチル−５−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【化１２８】
2022500470.tif 000135
クロロギ酸４−ニトロフェニル（４７ｍｇ、０.２３２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中溶液を化合物１３Ｆ（７０ｍｇ、０.１９４ミリモル）およびピリジン（０.０８ｍＬ、０.９６８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に1時間にわたって滴下して加えた。該反応物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（８０ｍｇ、０.１５２ミリモル、収率７８％）を明黄色がかった油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７.０
【０３８７】
実施例１３
化合物１３Ｇ（２０ｍｇ、０.０３８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、１−シクロブチル−Ｎ−メチルメタナミン（４.６ｍｇ、０.０４６ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０２ｍＬ、０.１１４ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。その粗油状生成物に、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）中１.０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０.３７０ｍＬ、０.３７０ミリモル）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ１０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、実施例１の化合物（１７ｍｇ、０.０２９ミリモル、収率７９％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７０（ｓ，１Ｈ）、５.７３−５.５３（ｍ，３Ｈ）、４.１６（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.３２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５−３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.９３−２.７３（ｍ，３Ｈ）、２.６５−１.４３（ｍ，１６Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝６１８ｎＭ
【０３８８】
実施例１４．  （±）−トランス−３−（（５−（５−（（（（シクロ− ペンチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボン酸
【化１２９】
2022500470.tif 000136
実施例１４は、実施例１３の合成について記載される方法、および該合成に用いられる中間体より合成された。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６６（ｓ，１Ｈ）、５.６９−５.５６（ｍ，３Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.０４（ｍ，３Ｈ）、２.９４−２.８０（ｍ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３２−２.１７（ｍ，４Ｈ）、２.０９−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.３９（ｍ，６Ｈ）、１.２７−０.９５（ｍ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１８４ｎＭ
【０３８９】
実施例１５．  （±）−トランス−３−（（５−（５−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボン酸
【化１３０】
2022500470.tif 000137
【０３９０】
１５Ａ．（±）−トランス−エチル  ３−（（５−（５−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【化１３１】
2022500470.tif 000138
（±）−トランス−エチル  ３−（（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート（２０ｍｇ、０.０５５ミリモル）、ベンジル  Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバメート（２１ｍｇ、０.０８３ミリモル）、ｎ−Ｂｕ３Ｐ（０.０２０ｍＬ、０.０８３ミリモル）、および１,１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２１ｍｇ、０.０８３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を５０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗油状物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１８ｍｇ、０.０３６ミリモル、収率６５.８％）を透明な油として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９１】
実施例１５
化合物１５Ａ（１８ｍｇ、０.０３６ミリモル）および１.０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０.３７ｍＬ、０.３７ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ１０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（９ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率４２.２％）を透明な油として得た。［Ｍ−Ｈ］＋＝４６７.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.２８（ｍ，５Ｈ）、６.５３−６.３５（ｍ，１Ｈ）、５.６４−５.５６（ｍ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、４.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.２２（ｓ，３Ｈ）、３.２１−３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３０−２.１７（ｍ，４Ｈ）、２.０６−１.９１（ｍ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝７１４ｎＭ
【０３９２】
実施例１６．  （±）−トランス−３−（（５−（５−（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボン酸
（ラセミ体）
【化１３２】
2022500470.tif 000139
【０３９３】
１６Ａ．（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
【化１３３】
2022500470.tif 000140
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４.９ｇ、２３.９０ミリモル）およびＢＨ３・ＴＨＦ複合体（３６ｍｌ、３５.９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中混合物を室温で１時間、次に５０℃で３日間撹拌し、室温に冷却した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で注意してクエンチさせた。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配し；該水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ＳｉＯ２のパッドを介して濾過し、粗表記化合物（４.３０ｇ、２２.５ミリモル、収率９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４３（ｓ，１Ｈ）、４.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.５３−３.３６（ｍ，１Ｈ）
【０３９４】
１６Ｂ．  ４−ブロモ−１−メチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１３４】
2022500470.tif 000141
化合物１６Ａ（４.２０ｇ、２２.０ミリモル）、ジヒドロピラン（４.０ｍＬ、４４.０ミリモル）、およびＰＰＴＳ（０.５５ｇ、２.２０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２；３０分間にわたってヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（５.９０ｇ、２１.４４ミリモル、収率９８％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４１（ｓ，１Ｈ）、４.７６−４.５４（ｍ，３Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.４、８.１、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１−３.５３（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.４９（ｍ，６Ｈ）
【０３９５】
１６Ｃ．  １−メチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１３５】
2022500470.tif 000142
化合物１６Ｂ（２.００ｇ、７.２７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２.７７ｇ、１０.９ミリモル）、ＫＯＡｃ（２.８５ｇ、２９.１ミリモル）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物をＮ２で５分間にわたって脱気処理に付し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（０.２９ｇ、０.３６３ミリモル）を加えた。反応物をＮ２下にて８０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と水（各５０ｍＬ）との間に分配した。該混合物を激しく撹拌し、その後で有機層を乾燥（ＮａＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２；２５分間にわたってヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（０.９０ｇ、２.７９ミリモル、収率３８.４％）を明褐色がかった油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６９（ｓ，１Ｈ）、４.９４−４.７６（ｍ，２Ｈ）、４.６９（ｔ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.５８−３.４８（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.４６（ｍ，６Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０３９６】
１６Ｄ．  （±）−トランス−エチル  ３−（（３−メチル−５−（１−メチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【化１３６】
2022500470.tif 000143
化合物１３Ｄ（０.１５ｇ、０.４５６ミリモル）、実施例１６Ｃの化合物（０.２２ｇ、０.６８３ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０.２ｇ、０.９１１ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０２ｇ、０.０２３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（０.１ｍＬ）中の脱気処理した混合物をＮ２下にて８０℃で１８時間撹拌し、次に水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（０.１５３ｇ、０.３４４ミリモル、収率７６％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５.０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、５.５６−５.４８（ｍ，１Ｈ）、５.０５−４.９０（ｍ，２Ｈ）、４.７７−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.９５−３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.１６−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.２３−２.１７（ｍ，４Ｈ）、１.９６−１.４９（ｍ，８Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３９７】
１６Ｅ．  （±）−トランス−エチル  ３−（（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−ピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【化１３７】
2022500470.tif 000144
化合物１６Ｄ（１５３ｍｇ、０.３４４ミリモル）およびＰＰＴＳ（８６ｍｇ、０.３４４ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）、標記化合物（１００ｍｇ、０.２７７ミリモル、収率８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２２（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、５.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.５２（ｔｔ，Ｊ＝５.２、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.２４−２.１３（ｍ，４Ｈ）、１.９７−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３９８】
１６Ｆ．  （±）−トランス−エチル  ３−（（３−メチル−５−（１−メチル−５−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【化１３８】
2022500470.tif 000145
クロロギ酸４−ニトロフェニル（４７.０ｍｇ、０.２３３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を化合物１６Ｅ（７０ｍｇ、０.１９４ミリモル）およびピリジン（０.０７９ｍＬ、０.９７１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に１時間にわたって滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（９０ｍｇ、０.１７１ミリモル、収率８８％）を明黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６.０
【０３９９】
１６Ｇ．  （±）−トランス−エチル  ３−（（５−（５−（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【化１３９】
2022500470.tif 000146
化合物１６Ｆ（９３ｍｇ、０.１７７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、（シクロブチルメチル）（メチル）アミン（２１ｍｇ、０.２１ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.１２４ｍＬ、０.７０８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（８０ｍｇ、０.１６５ミリモル、収率９３％）を透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６.１
【０４００】
実施例１６
化合物１６Ｇ（７ｍｇ、０.０１４ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０.２２ｍＬ、０.２２ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ−再生カラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（６ｍｇ、０.０１ミリモル、収率７１％）を透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、５.６０−５.５４（ｍ，１Ｈ）、５.５０（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.３９−３.１１（ｍ，３Ｈ）、２.９６−２.８０（ｍ，３Ｈ）、２.６５−２.４０（ｍ，４Ｈ）、２.３４−２.１７（ｍ，４Ｈ）、２.０９−１.６９（ｍ，７Ｈ）、１.６５−１.５４（ｍ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２０２ｎＭ
【０４０１】
実施例１７．  （±）−トランス−エチル  ３−（（５−（５−（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロ−ペンタンカルボキシレート（単一エナンチオマー）
【化１４０】
2022500470.tif 000147
【０４０２】
１７Ａ．（±）−トランス−エチル  ３−（（５−（５−（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート
【化１４１】
2022500470.tif 000148
エナンチオマーの一方（３０ｍｇ、９９.５％ｅｅ）を、キラルＳＦＣ（装置：ＰＩＣソルーションＳＦＣ、カラム：キラルパック  ＩＣ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２、流れ条件：８５ｍＬ／分、１１０バール、４０℃、検出器の波長：２５４ｎｍ、注入ディテール：０.５ｍＬ、ＭｅＯＨ中４０ｍｇ／ｍＬ溶液、ピーク２）によって、実施例１６Ｆ（７０ｍｇ、０.１４４ミリモル）から分離した。実施例１７Ａの絶対立体化学は決定されなかった。
【０４０３】
実施例１７
化合物１７Ａ（３０ｍｇ、０.０６２ミリモル）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０.６２ｍＬ、０.６１８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（３０ｍｇ、０.０５１ミリモル、収率８３％）を透明な油として得た。実施例１７の絶対立体化学は決定されなかった。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４８（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.３８−３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５−２.８２（ｍ，３Ｈ）、２.６５−２.４３（ｍ，４Ｈ）、２.３５−２.１８（ｍ，４Ｈ）、２.１０−１.５５（ｍ，８Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝４１６ｎＭ
【０４０４】
実施例１８．  （±）−トランス−３−（（５−（５−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボン酸
【化１４２】
2022500470.tif 000149
【０４０５】
１８Ａ．  （±）−トランス−エチル  ３−（（５−（５−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【化１４３】
2022500470.tif 000150
化合物１６Ｅ（３３ｍｇ、０.０９２ミリモル）、ベンジル  Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバメート（３５ｍｇ、０.１３７ミリモル）、ｎ−Ｂｕ３Ｐ（０.０３４ｍＬ、０.１３７ミリモル）、および１,１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３５ｍｇ、０.１３７ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を５０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を該反応混合物に添加し、それを室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（４０ｍｇ、０.０８１ミリモル、収率８９％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.３０（ｍ，５Ｈ）、６.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.５８−５.４９（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.２９−２.１０（ｍ，４Ｈ）、２.００−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４０６】
実施例１８
化合物１８Ａ（６.９ｍｇ、０.０１４ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０.２ｍＬ、０.２１０ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（８ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率９７％）をＴＦＡ塩の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，５Ｈ）、５.６１−５.５３（ｍ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.２２−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.３５−２.２０（ｍ，４Ｈ）、２.０８−１.９２（ｍ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３６９ｎＭ
【０４０７】
実施例１９．  トランス−３−（（５−（５−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボン酸、単一エナンチオマー；絶対配置は決められない
【化１４４】
2022500470.tif 000151
【０４０８】
１９Ａ．  トランス−エチル  ３−（（５−（５−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート（単一エナンチオマー）
【化１４５】
2022500470.tif 000152
２種のエナンチオマーのうちの一方（３０ｍｇ、９９.５％ｅｅ）は、キラルＳＦＣ（装置：ＰＩＣソルーションＳＦＣ、カラム：キラルパック  ＩＣ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２、流れ条件：８５ｍＬ／分、１１０バール、４０℃、検出器の波長：２５４ｎｍ、注入ディテール：０.５ｍＬ、ＭｅＯＨ中１０ｍｇ／ｍＬ溶液、これらの条件下で２番目に溶出するピーク）により、実施例１８Ａ（８０ｍｇ、０.１６５ミリモル）より分けられた。該化合物の絶対立体化学は決定されなかった。
【０４０９】
実施例１９
化合物１９Ａ（１４ｍｇ、０.０２８ミリモル）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０.２８４ｍＬ、０.２８４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ カラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（１３ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率７８％）を透明な油として得た。該化合物の立体化学は決定されなかった。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，５Ｈ）、５.６１−５.５３（ｍ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.２２−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.３５−２.２０（ｍ，４Ｈ）、２.０８−１.９２（ｍ，２Ｈ）、ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２０２ｎＭ
【０４１０】
次の表に列挙される実施例は、実施例４、５および１８の合成について記載される一般的な方法に従って、それらの合成について使用される中間体を用いて合成された。
【表６】
2022500470.tif 000153
【表７】
2022500470.tif 000154
【表８】
2022500470.tif 000155
【０４１１】
実施例２６．  （±）−２−（トランス−３−（（５−（５−（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）酢酸および活性エナンチオマー
【化１４６】
2022500470.tif 000156
【０４１２】
２６Ａ．  （±）−（４−（５−（（トランス−３−（２−ジアゾアセチル）シクロペンチル）オキシ）−６−メチルピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル  （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート
【化１４７】
2022500470.tif 000157
塩化オキサリル（０.０３８ｍＬ、０.４３６ミリモル）を実施例１３（１００ｍｇ、０.２１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、触媒量のＤＭＦと一緒に０℃で添加した。該反応物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１；１.０ｍＬ）に溶かし、ＴＭＳＣＨＮ２（０.２１８ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ溶液、０.４３６ミリモル）を０℃で添加した。反応物を室温まで加温させ、室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。その粗油状生成物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（５３ｍｇ、０.１１０ミリモル、収率５０.４％）を明黄色がかった油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３.２
【０４１３】
実施例２６
化合物２６Ａ（５３ｍｇ、０.１１０ミリモル）および安息香酸銀（５０ｍｇ、０.２２０ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０.２ｍＬ）中混合物を７０℃で５時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗油状物を分取用ＨＰＬＣ（サンファイア  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（４７ｍｇ、０.０９７ミリモル、収率８９％）を明褐色がかった油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３.４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、５.５４−５.３９（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、３.４０−３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.９４−２.７５（ｍ，３Ｈ）、２.６９−１.４７（ｍ，１８Ｈ）、１.４２−１.２１（ｍ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３７１ｎＭ
【０４１４】
実施例２７および２８．  ２−（トランス−３−（（５−（５−（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）酢酸、エナンチオマー
【化１４８】
2022500470.tif 000158
実施例２６のエナンチオマー（４１ｍｇ、０.０８７ミリモル）はキラルＳＦＣ（装置：ＰＩＣソルーションＳＦＣ  Ｐｒｅｐ−２００、カラム：キラルパック  ＯＪ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、移動相：１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２、流れ条件：４５ｍＬ／分、１２０バール、４０℃、検出器の波長：２４８ｎｍ、注入ディテール：０.５ｍＬ、ＭｅＯＨ中約２１ｍｇ／ｍＬ）によって分けられ、早く溶出するエナンチオマー（７.４ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率１７.７％）および他のゆっくりと溶出するエナンチオマー（５.６ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率１３.４％）を透明な油として得た。
【０４１５】
実施例２７（早く溶出するエナンチオマー；絶対立体化学は決定されなかった）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３.３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、５.５４−５.３９（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、３.４０−３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.９４−２.７５（ｍ，３Ｈ）、２.６９−１.４７（ｍ，１８Ｈ）、１.４２−１.２１（ｍ，１Ｈ）、ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２６０ｎＭ
【０４１６】
実施例２８（ゆっくりと溶出するエナンチオマー；絶対立体化学は決定されなかった）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３.３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、５.５４−５.３９（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、３.４０−３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.９４−２.７５（ｍ，３Ｈ）、２.６９−１.４７（ｍ，１８Ｈ）、１.４２−１.２１（ｍ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝３７５０ｎＭ
【０４１７】
実施例２９：（±）２−（トランス−３−（（６−（３−メチル−４−（（（４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）酢酸
【化１４９】
2022500470.tif 000159
【０４１８】
２９Ａ．  （５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール
【化１５０】
2022500470.tif 000160
ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１４.８ｍＬ、１４.８ミリモル）を５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（１.６７ｇ、５.９０ミリモル）（Nagasue，H.、ＪＰ２０１７０９５３６６の操作に従って製造）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌し、次に０℃に冷却し、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で０℃にて注意してクエンチさせた。該混合物を室温まで加温させ、室温で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、１５分間に及ぶ０〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１.２０ｇ、４.４６ミリモル、収率７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７５（ｄｄ，Ｊ＝２.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９
【０４１９】
２９Ｂ．  ４−（ブロモメチル）−５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール
【化１５１】
2022500470.tif 000161
ＰＢｒ３（０.２１ｍＬ、２.２３ミリモル）を化合物２９Ａ（２００ｍｇ、０.７４３ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。該反応混合物を室温まで加温させ、室温で２時間撹拌させ、次に０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨを７に中和した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間に分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２、１５分間に及ぶヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２４０ｍｇ、０.７２３ミリモル、収率９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８２（ｄｄ，Ｊ＝２.５、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７（ｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０.９
【０４２０】
２９Ｃ．  Ｎ−（（５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１５２】
2022500470.tif 000162
４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２７０ｍｇ、１.５７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０.９８ｍＬ、ヘキサン中１.６Ｍ溶液、１.５７ミリモル）を−７８℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に付し、室温で５分間撹拌した。この溶液を化合物２９Ｂ（４００ｍｇ、１.２１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に室温で速やかに添加した。該反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、１５分間に及ぶヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１９０ｍｇ、０.４４９ミリモル、収率３７.３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｄｔ，Ｊ＝４.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３.１
【０４２１】
２９Ｄ．  ６−（３−メチル−４−（（（４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−３−オール
【化１５３】
2022500470.tif 000163
化合物２９Ｃ（１８０ｍｇ、０.４２５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６２ｍｇ、０.６３８ミリモル）、およびＫＯＡｃ（１６７ｍｇ、１.７０１ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液をＮ２を該溶液に吹き込むことで脱気処理に付した。５分後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１ｍｇ、０.０４３ミリモル）を加え、Ｎ２を該溶液に２分間吹き込むことで該混合物をさらに脱気処理に付した。該反応混合物を密封し、８０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却した。水（２ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。
【０４２２】
該粗生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０.０６５ｍＬ、２.１３ミリモル）を滴下して加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、ついで室温まで加温させ、室温で１時間撹拌し、次に０℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供し、次に１００％ＥｔＯＡｃで１０分間保持する）に付し、標記化合物（９０ｍｇ、０.２５０ミリモル、収率５８.７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９３−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.８Ｈｚ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１.２
【０４２３】
実施例２９
化合物２９Ｄ（８ｍｇ、０.０２２ミリモル）、（±）−（イソプロピル  ２−シス−３−ヒドロキシシクロペンチル）アセテート（８ｍｇ、０.０４４ミリモル）、およびＰｈ３Ｐ（１１ｍｇ、０.０５５ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン；１４ｍｇ、０.０５５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０.１２ミリモル）の１：１  ＴＨＦ：水（各１ｍＬ）中溶液に溶かし、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。該反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを約４の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗残渣をＤＭＦに溶かし、分取用ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させ、標記化合物（３.１ｍｇ、０.００５２ミリモル、収率２３％；ＬＣＭＳ解析による純度＝１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６７（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７−８.４１（ｍ，２Ｈ）、７.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４２（ｍ，２Ｈ）、４.９８（ｓ，１Ｈ）、４.８５（ｓ，２Ｈ）、２.４４−２.２１（ｍ，７Ｈ）、２.０４−１.７７（ｍ，３Ｈ）、１.４７−１.３５（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７.２；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝５４ｎＭ
【０４２４】
実施例３０．  （±）−シス−３−（（（６−（５−（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸
【化１５４】
2022500470.tif 000164
【０４２５】
３０Ａ．  ３−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オール
【化１５５】
2022500470.tif 000165
３,６−ジブロモ−２−メチルピリジン（３.０ｇ、１１.９６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（５.００ｍＬ、３５.９ミリモル）およびプロパ−２−イン−１−オール（１.０４４ｍＬ、１７.９３ミリモル）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中溶液をＮ２で脱気処理（Ｎ２を３回注入した）に付した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.８７４ｇ、１.１９６ミリモル）およびＣｕＩ（０.１１４ｇ、０.５９８ミリモル）を加え、該混合物をＮ２で再び脱気処理に付した。該反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次に室温に冷却した。該混合物をセライトプラグを介して濾過し、それをＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下にて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（１.８１ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）
【０４２６】
３０Ｂ．  （４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【化１５６】
2022500470.tif 000166
（ペンタメチルシクロペンタジエニル）Ｒｕ（ＩＩ）（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ（４４０ｍｇ、０.５５３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、化合物３０Ａ（５.００ｇ、１５.９２ミリモル）を添加した。該混合物を脱気処理（排気／Ａｒへのリリース；３ｘ繰り返し）に付し、ＴＭＳＣＨ２Ｎ３（４.０９ｇ、２８.８ミリモル）を添加した。該混合物をＡｒで脱気処理（排気／Ａｒへのリリース；繰り返し３ｘ）に付した。その均質な反応混合物を次に５０℃で２０時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、その後でＴＢＡＦ（３１.８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３１.８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＳｉＯ２、カラム；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに３５分間に及ぶ連続勾配、次に１００％ＥｔＯＡｃで５分間保持する）に数回付し、標記化合物（３.０ｇ、１０.６０ミリモル、収率６６.５％）を白色固体として得た。そのトリアゾールの位置化学を１Ｄ−ｎＯｅ  ＮＭＲ実験で確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）
【０４２７】
３０Ｃ．  （４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル  （４−ニトロフェニル）カルボネート
【化１５７】
2022500470.tif 000167
化合物３０Ｂおよびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１６４５ｍｇ、８.１６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１.３２ｍＬ、１６.３２ミリモル）を室温で添加し、その後に白色固体を形成した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＳｉＯ２；１５分間に及ぶＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２.３ｇ、５.１３ミリモル、収率９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３４−８.２７（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｓ，２Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８.０
【０４２８】
３０Ｄ．  （４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル  （シクロブチル−メチル）（メチル）カルバメート
【化１５８】
2022500470.tif 000168
化合物３０Ｃ（６.５ｇ、１４.５０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、１−シクロブチル−Ｎ−メチルメタナミン（１.８１７ｇ、１７.４０ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１０.１３ｍＬ、５８.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＳｉＯ２；２０分間に及ぶＣＨ２Ｃｌ２中０〜５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（６.０ｇ、１４.７０ミリモル、収率１０１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）  δ  ７.９６−７.７８（ｍ，２Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、５.７３（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，１.５Ｈ）、４.１３（ｓ，１.５Ｈ）、３.３２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｓ，１.５Ｈ）、２.７８（ｓ，１.５Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.６４−２.５０（ｍ，０.５Ｈ）、２.３９（ｑ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，０.５Ｈ）、２.０７−１.４９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９.０
【０４２９】
３０Ｅ．  （４−（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル  （シクロブチル−メチル）（メチル）カルバメート
【化１５９】
2022500470.tif 000169
化合物３０Ｄ（６.０ｇ、１４.７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５.６０ｇ、２２.０４ミリモル）、およびＫＯＡｃ（５.７７ｇ、５８.８ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の脱気処理に付した（Ａｒを３回注入した）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１.０７５ｇ、１.４７０ミリモル）を添加した。反応物をＡｒ下の８０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗ピナコールボロネートをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４３０】
該ピナコールボロネートのＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中の０℃での溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（６.４３ｍＬ、７３.５ミリモル）を少しずつ添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次に室温までの加温に供し、室温で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中にて、すべての個体が溶解するまで、６０℃で加熱し、次に室温に冷却した。固体を濾去し、標記化合物（２.３ｇ）を淡いオフホワイト色の固体として得た。濾液を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  ＳｉＯ２カラム；２０分間に及ぶＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供し、次に１００％ＥｔＯＡｃで１０分間保持する）に付し、さらに２.０ｇの表記化合物を得、合わせて合計で４.３ｇの表記化合物（１２.４５ミリモル、収率８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｓ，１Ｈ）、５.８１−５.６８（ｍ，２Ｈ）、４.１７−４.１１（ｍ，３Ｈ）、３.３２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｓ，１.５Ｈ）、２.８０（ｓ，１.５Ｈ）、２.５６（ｑ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，０.５Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.４８−２.３７（ｍ，０.５Ｈ）、２.０７−１.４７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６.３
【０４３１】
３０Ｆ．  メチル  シス−３−（（（６−（５−（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボキシレート
【化１６０】
2022500470.tif 000170
化合物３０Ｅ（１００ｍｇ、０.２９０ミリモル）、シス−メチル  ３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボキシレート（８２ｍｇ、０.５２１ミリモル）、ｎ−Ｂｕ３Ｐ（０.１８１ｍＬ、０.７２４ミリモル）および（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（１８３ｍｇ、０.７２４ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を介して濾過し、それをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）でさらに洗浄した。濾液を合わせ、真空下にて濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する、２０ min）に付し、標記化合物（１４１ｍｇ、０.２９０ミリモル、収率１００％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.１６（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９６（ｄｄ，Ｊ＝６.７、３.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.３４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５−２.７７（ｍ，４Ｈ）、２.６４−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.４８−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.３１−１.５１（ｍ，１３Ｈ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６.３
【０４３２】
実施例３０
化合物３０Ｆ（１４１ｍｇ、０.２９０ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ、１.４５ミリモル）の１：１  ＴＨＦ：水（各１ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）を用いる分取用ＬＣ／ＭＳに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は９６.０ｍｇであり、その推定純度はＬＣＭＳ解析によれば１００％であった。２種のＬＣ／ＭＳ注入を最終純度を測定するのに使用した。注入１条件：カラム：ウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０．７５分間保持する；流れ：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；注入２条件：カラム：ウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０．７５分間保持する；流れ：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４５−２.３５（ｍ，４Ｈ）、２.３０（ｓ，１Ｈ）、２.１０（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.３９（ｍ，１０Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２１ｎＭ
【０４３３】
実施例３１および３２
【化１６１】
2022500470.tif 000171
上記したラセミ体の実施例３０は、以下の条件（カラム：キラルセル  ＯＪ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；流速：１００ｍＬ／分；オーブン温度：４０℃；ＢＰＲ設定：１２０バール；ＵＶ  波長：２２０ｎｍ；移動相：８５％ＣＯ２／１５％イソプロパノール−０.１％ＤＥＡ（定組成）；注入：１５００μＬ、９３ｍｇ／５ｍＬのメタノールキラルカラム）を用いるキラルＳＦＣによって分けられ、２種のエナンチオマーを得た。両方の化合物のキラル純度は、以下の解析条件（カラム：キラルセル  ＯＪ−Ｈ、４.６ｘ１００ｍ、５μｍ（解析）；流速：２ｍＬ／分；オーブン温度：４０℃；ＢＰＲ設定：１７００ｐｓｉ；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；移動相：８５％ＣＯ２／１５％ｉＰｒＯＨ−０.１％Ｅｔ２ＮＨ（定組成）下にて、＞９５％ｅｅであると決定された。
【０４３４】
実施例３１（最初に溶出するエナンチオマー）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４５−２.３５（ｍ，４Ｈ）、２.３０（ｓ，１Ｈ）、２.１０（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.３９（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２.１；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１０.８ｎＭ
【０４３５】
実施例３２（二番目に溶出するエナンチオマー）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４５−２.３５（ｍ，４Ｈ）、２.３０（ｓ，１Ｈ）、２.１０（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.３９（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２.１；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝９.７ｎＭ
【０４３６】
以下の表に列挙される実施例は、実施例２９および３０の製造について記載される方法および操作に従って合成された。
【０４３７】
【表９】
2022500470.tif 000172
【表１０】
2022500470.tif 000173
【表１１】
2022500470.tif 000174
【０４３８】
【表１２】
2022500470.tif 000175
【表１３】
2022500470.tif 000176
【０４３９】
実施例４２．  ３−（（６−（３−メチル−４−（（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）イソキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸
【化１６２】
2022500470.tif 000177
化合物２９Ｄ（２００ｍｇ、０.５６ミリモル）、エチル  ３−ヒドロキシシクロペンタン カルボキシレート（１７６ｍｇ、１.１１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.１６ｍＬ、１.１１ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（２９２ｍｇ、１.１１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０.２２ｍＬ、１.１１ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２；３０分間にわたってヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供し、次に１０分間にわたって定組成の５０％ＥｔＯＡｃ）に付し、そのエチルエステル生成物を得、それを次の工程においてさらに精製することなく用いた。
【０４４０】
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８７ｍｇ、４.４６ミリモル）を上記したエチルエステルのＴＨＦ（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを約５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。この材料を以下の条件（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）を用いる分取用ＬＣ／ＭＳに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。標記化合物（１８.８ｍｇ、収率７％）を油として得た。ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１−８.２８（ｍ，２Ｈ）、８.０２−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.３４（ｍ，５Ｈ）、７.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１−５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.９０−４.７３（ｍ，２Ｈ）、３.００−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.２１−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２６ｎＭ
【０４４１】
実施例４２は、キラルクロマトグラフィー（装置：ベルガー（Berger）ＭＧＩＩ−ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ−２００（ＨＰＷ−Ｌ２５０１）；カラム：キラルパック  ＩＣおよびキラルパック  ＩＤ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：第１ＳＦＣ：４５％ＭｅＯＨ＋／０.１％ＤＥＡ／５５％ＣＯ２；その後の分離：４５％ＭｅＯＨ／５５％ＣＯ２でのＩＣまたはＩＤ；流れ条件：４５ｍＬ／分、１１０バール、４０℃；検出器の波長：２２０ｎｍ；注入ディテール：１ｍＬ注入、ＭｅＯＨ＋／０.１％ＤＥＡ中の３.３４ｍｇ／ｍＬ溶液）によって個々の異性体にさらに分離された。
【０４４２】
実施例４３（シス異性体−最初に溶出するエナンチオマー）：ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３９−８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.３２−８.２６（ｍ，１Ｈ）、７.９５−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.５１−７.３１（ｍ，５Ｈ）、７.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９６−４.８９（ｍ，１Ｈ）、４.８３−４.７１（ｍ，２Ｈ）、２.７５−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.１８（ｍ，５Ｈ）、１.９６−１.７６（ｍ，４Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝５０ｎＭ
【０４４３】
実施例４４（シス異性体−次に溶出するエナンチオマー）：ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５−８.２９（ｍ，１Ｈ）、７.９７−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.３４（ｍ，５Ｈ）、７.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１−４.９５（ｍ，１Ｈ）、４.８８−４.７３（ｍ，２Ｈ）、２.８７−２.７６（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.２２（ｍ，５Ｈ）、２.０２−１.８９（ｍ，４Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１５８ｎＭ
【０４４４】
実施例４５（トランス異性体−最初に溶出するエナンチオマー）：ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５−８.２９（ｍ，１Ｈ）、７.９７−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.３２（ｍ，４Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８−５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.８９−４.７３（ｍ，２Ｈ）、２.９９−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２０−１.９９（ｍ，４Ｈ）、１.８５−１.７４（ｍ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１７ｎＭ
【０４４５】
実施例４６（トランス異性体−次に溶出するエナンチオマー）：ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１.９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６−８.２６（ｍ，１Ｈ）、７.９８−７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.５８−７.３２（ｍ，５Ｈ）、７.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９−５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.９１−４.７３（ｍ，２Ｈ）、３.００−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２０−１.９８（ｍ，４Ｈ）、１.８５−１.７３（ｍ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝５６ｎＭ
【０４４６】
以下の表に列挙される実施例は、（中間体１−１２を用いて）実施例３−１０の合成について記載される方法および操作に従って合成された。
【０４４７】
【表１４】
2022500470.tif 000178
【表１５】
2022500470.tif 000179
【表１６】
2022500470.tif 000180
【表１７】
2022500470.tif 000181
【表１８】
2022500470.tif 000182
【０４４８】
【表１９】
2022500470.tif 000183
【表２０】
2022500470.tif 000184
【表２１】
2022500470.tif 000185
【表２２】
2022500470.tif 000186
【表２３】
2022500470.tif 000187
【０４４９】
【表２４】
2022500470.tif 000188
【表２５】
2022500470.tif 000189
【表２６】
2022500470.tif 000190
【表２７】
2022500470.tif 000191
【表２８】
2022500470.tif 000192
【０４５０】
【表２９】
2022500470.tif 000193
【表３０】
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【表３１】
2022500470.tif 000195
【表３２】
2022500470.tif 000196
【０４５１】
実施例８０．  （±）−２−（３−（（６−（５−（（（５−（２−シクロブチルエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）酢酸
【化１６３】
2022500470.tif 000197
【０４５２】
８０Ａ．（±）−トランス−イソプロピル  ２−（３−（（６−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）アセテート
【化１６４】
2022500470.tif 000198
化合物４Ｂ（３００ｍｇ、０.７７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７.５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（３２４ｍｇ、３.８６ミリモル）およびデス−マーチン・ペルヨージナン（３９３ｍｇ、０.９３ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間撹拌し、その後でその白色の固体をセライトを通して濾過し、それをＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を合わせ、真空下にて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０％−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２８０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.９５（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３（ｍ，１Ｈ）、４.８５（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３−２.０８（ｍ，３Ｈ）、１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｄｄ，Ｊ＝６.２、２.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０４５３】
実施例８０
化合物８０Ａ（３０ｍｇ、０.０７８ミリモル）および中間体１８（２６ｍｇ、０.１５５ミリモル）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（９μＬ、０.０１６ミリモル、ＤＣＥ中１０％）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９ｍｇ、０.２３ミリモル）を添加した。該反応混合物を一夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、１５分間撹拌させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよびＴＨＦ（各０.７５ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０.７５ｍＬ、１.５ミリモル）を加えた。反応物を５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ｐＨ６の水性リン酸塩緩衝液で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２７％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２７−６７％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持；流速：２０ｍＬ／分）を用いる分取用ＬＣ／ＭＳに付して精製し、標記化合物（２２ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｍ，１Ｈ）、４.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９２（ｍ，４Ｈ）、１.８２−１.６７（ｍ，５Ｈ）、１.６１−１.５０（ｍ，３Ｈ）、１.２６（ｍ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝１０８ｎＭ
【０４５４】
実施例８１．  （±）−トランス−２−（３−（（６−（５−（（イソブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）酢酸
【化１６５】
2022500470.tif 000199
【０４５５】
８１Ａ．  （±）−トランス−４−（５−（（３−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）シクロペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−カルボン酸
【化１６６】
2022500470.tif 000200
化合物８０Ａ（１５０ｍｇ、０.３９ミリモル）、ＮａＨ２ＰＯ４（２３３ｍｇ、１.９４ミリモル）、２−メチル−２−ブテン、（１.５５ｍＬ、ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液；３.１１ミリモル）、Ｈ２Ｏ（０.４ｍＬ）、およびｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）の室温での混合物に、ＮａＣｌＯ２（７０ｍｇ、０.７８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（１４０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.９１（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.２９−２.０７（ｍ，３Ｈ）、１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｄｄ，Ｊ＝６.３、１.９Ｈｚ，６Ｈ）
【０４５６】
８１Ｂ．  （±）−トランス−イソプロピル  ２−（３−（（６−（５−（（イソブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）アセテート
【化１６７】
2022500470.tif 000201
化合物８１Ａ（３０ｍｇ、０.０７５ミリモル）、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（９６μＬ、０.４４７ミリモル）、２−メチルプロパン−１−オール（１１ｍｇ、０.１４９ミリモル）、ＴＥＡ（４２μＬ、０.２９８ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中混合物を６５℃で２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２４ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４
【０４５７】
実施例８１
化合物８１Ｂ（２４ｍｇ、０.０５１ミリモル）のＭｅＯＨおよびＴＨＦ（各０.７５ｍＬ）中溶液に、水性２Ｍ  ＬｉＯＨ（０.７５ｍＬ、１.５ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ｐＨ６の水性リン酸塩緩衝液で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；勾配：２０％Ｂで０分間保持し、２５分間にわたって２０−４２％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いる分取用ＬＣ／ＭＳを介して精製し、標記化合物（１３ｍｇ、収率５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.５０−３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｍ，１Ｈ）、０.８３（ｂｒｓ，６Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝６１３ｎＭ
【０４５８】
以下の表に列挙される実施例は、実施例８０および８１の合成について記載される方法および操作に従って合成された。
【表３３】
2022500470.tif 000202
【０４５９】
実施例８４．  （±）−トランス−３−（４−（５−（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸
【化１６８】
2022500470.tif 000203
【０４６０】
８４Ａ．  tert−ブチル  ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【化１６９】
2022500470.tif 000204
（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５８.１ｍｇ、０.４２１ミリモル）、tert−ブチル  ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０.３８３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０.７６６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の脱気処理に付した混合物に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（４４.３ｍｇ、０.０３８ミリモル）を添加し、該反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃ（各８ｍＬ）との間に分配し；水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１５−２０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（８０ｍｇ、０.２８９ミリモル、収率７５％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５.２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.４３（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.１５−７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５−６.７８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）
【０４６１】
８４Ｂ．  tert−ブチル  ４−（４−（（（±）−トランス−３−（エトキシカルボニル）シクロペンチル）オキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【化１７０】
2022500470.tif 000205
化合物８４Ａ（５００ｍｇ、１.８２３ミリモル）および（±）−トランス−エチル  ３−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボキシレート（５７７ｍｇ、３.６５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の０℃での溶液に、Ｐｈ３Ｐ（９５６ｍｇ、３.６５ミリモル）およびジ−tert−ブチル  アゾジカルボキシレート（８３９ｍｇ、３.６５ミリモル）を添加した。該反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２、定組成の石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（８００ｍｇ）を粘着性の液体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５.２
【０４６２】
８４Ｃ．  ４−（４−（（（±）−トランス−３−（エトキシカルボニル）シクロペンチル）オキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化１７１】
2022500470.tif 000206
化合物８４Ｂ（０.８０ｇ、１.９３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の０℃での溶液に、ＴＦＡ（５.０ｍＬ、６４.９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温まで加温させ、室温で４日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）でトリチュレートし、真空下で乾燥させ、標記化合物（４００ｍｇ、収率５９％）をオフホワイト色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９.２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.１８−７.３５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８−６.９１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.９１（ｍ，１Ｈ）、４.００−４.１５（ｍ，５Ｈ）、２.９５−３.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９７−２.１５（ｍ，４Ｈ）、１.７５−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４６３】
８４Ｄ．  エチル  （±）−トランス−３−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート
【化１７２】
2022500470.tif 000207
化合物８４Ｃ（４００ｍｇ、１.１１６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃での溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.１７ｍＬ、１.２３ミリモル）およびクロロギ酸エチル（０.１１７ｍＬ、１.２３ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、再び０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２.２３ミリモル）を添加し、該反応物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２；石油エーテル中１５−３０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（５０ｍｇ、収率１３％）をオフホワイト色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５.２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.３５−７.３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５−６.９２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.３３（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８−４.９５（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.５１（ｍ，２Ｈ）、４.００−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、２.９５−３.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９７−２.１５（ｍ，４Ｈ）、１.７５−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.２３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４６４】
８４Ｅ．  エチル  （±）−トランス−３−（４−（５−（（（シクロペンチルカルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート
【化１７３】
2022500470.tif 000208
化合物８４Ｄ（５０ｍｇ、０.１４５ミリモル）およびシクロペンタンカルボン酸（３３.１ｍｇ、０.２９０ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０.０４０ｍＬ、０.２９０ミリモル）および（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０.０３８ｍＬ、０.１７４ミリモル）を連続して添加した。該反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２；定組成の石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（４０ｍｇ、収率６０％）をオフホワイト色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６.４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.３１−７.３４（ｍ，２Ｈ）、６.９３−７.９６（ｍ，２Ｈ）、５.０８（ｓ，１Ｈ）、４.９２−４.９８（ｓ，１Ｈ）、４.０６−４.０８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.８２（ｍ，３Ｈ）、２.９５−３.０５（ｍ，１Ｈ）、１.１５−２.１５（ｍ，１７Ｈ）
【０４６５】
８４Ｆ．  （±）−トランス−エチル  ３−（４−（５−（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【化１７４】
2022500470.tif 000209
化合物８４Ｅ（４０ｍｇ、０.０８８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の０℃での溶液に、ＮａＨ（５.３ｍｇ、０.１３ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後でＭｅＩ（１１μＬ、０.１７６ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温まで加温させ、室温で２時間撹拌し、次に氷冷水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（７ｍｇ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０.２
【０４６６】
実施例８４
化合物８４Ｆ（４０ｍｇ、０.０９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）＆ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の０℃溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０.７ｍｇ、０.２５６ミリモル）の水（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１.５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し；有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗材料を逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：キネテックス・ビフェニー（KINETICS BIPHENY）（２５０ｘ２１.２ｘ５μｍ）；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０.１％ＴＦＡ  移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流れ：１６ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／９０（９０分））に付して精製し、標記化合物（７ｍｇ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２.２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−d４）  δ  ７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.３０−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.９０−７.００（ｍ，２Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、４.９２−４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.６７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.０３−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）、２.０７−２.２５（ｍ，４Ｈ）、１.８５−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.７２（ｍ，４Ｈ）、１.４８−１.６０（ｍ，４Ｈ）
【０４６７】
実施例８５．  （±）−シス−２−（２−（（６−（４−（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）酢酸
【化１７５】
2022500470.tif 000210
【０４６８】
実施例８５Ａ．  （±）−トランス−エチル  ２−（２−ヒドロキシシクロペンチル）アセテート
【化１７６】
2022500470.tif 000211
エチル  ２−（２−オキソシクロペンチル）アセテート（１.０ｇ、５.８８ミリモル）の室温でのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０.２２２ｇ、５.８８ミリモル）を添加し、該溶液を室温で１時間撹拌した。該反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で注意して酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２５−７５％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（７４１ｍｇ、収率７３％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.１５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７８−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４６９】
実施例８５Ｂ．  （±）−シス−エチル  ２−（２−（（６−（４−（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）シクロペンチル）アセテート
【化１７７】
2022500470.tif 000212
化合物８Ｊ（３０ｍｇ、０.０８７ミリモル）、実施例８５Ａ（２７ｍｇ、０.１６ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（４１ｍｇ、０.１６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の室温での溶液に、ＤＥＡＤ（６８ｍｇ、０.１６ミリモル、トルエン中４０％）を添加した。該反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１５−６０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、僅かに不純物の混ざった表記化合物（４９ｍｇ、収率１１３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００
【０４７０】
実施例８５
実施例８５Ｂ（４３ｍｇ、０.０８６ミリモル）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（各０.７５ｍＬ）中溶液に、水性２Ｍ  ＬｉＯＨ（０.７５ｍＬ、１.５ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨが約４の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；勾配：１９分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）を用いる分取用ＬＣ／ＭＳに付して精製した。標記化合物（３４ｍｇ、収率８４％を得た。ＬＣＭＳ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.７０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５（ｓ，２Ｈ）、４.８６（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.３８（ｍ，１２Ｈ）；ｈＬＰＡ１  ＩＣ５０＝２９ｎＭ
【０４７１】
下記の表に列挙される実施例は、合成の第１工程において２,５−ジブロモ−６−メチル−ピリジンの代わりに２,５−ジブロモ−６−エチル−ピリジンを用いることを除き、実施例４およびＷＯ２０１７／２２３０１６に記載の実施例１Ｃの合成について記載される方法および操作に従って合成された。
【０４７２】
【表３４】
2022500470.tif 000213
【０４７３】
下記の表に列挙される実施例は、実施例６Ｅに類似する方法にて合成されたトリアゾール中間体を用いるが、実施例８５の合成について記載される方法および操作に従って合成された。
【表３５】
2022500470.tif 000214
【国際調査報告】
2022500470.tif 000239
2022500470.tif 000240