【手続補正書】
【提出日】平成21年12月11日(2009.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
ボラン（1M THF溶液, 10mL, 10mmol）を、16C（0.98g, 4.37mmol）のTHF（60mL）溶液に、0℃でゆっくり滴下した。次に、反応混合物を70℃に終夜加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、塩酸（2N, 12mL, 24mmol）を注意深く加えることによってクエンチした。反応混合物を2時間還流した後、減圧下でほとんど乾固するまで濃縮した。残渣をメタノールと同時蒸発させ（3回）、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム溶液（2N）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出（3回）し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮することにより、16D（1.03g, 100％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 211.1 (M+H)+。
16E：tert-ブチル (5-アミノ-2-(イソプロピルチオ)ベンジル)(メチル)カルバメート
【化１１６】
2009521505.tif 000001
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９７】
2Aを製造してそれを2Bに加水分解するために使用した手法と類似する手法を使って、19I（1.08g, 2.86mmol）を5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]（0.710g, 3.14mmol）にカップリングし、次にこの物質の一部を遊離のボロン酸へと加水分解することにより、19J（0.340g, 72％, 2段階）を粗白色固体として得た。
19K：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-フルオロイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)酢酸
【化１４４】
2009521505.tif 000002
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９８】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、19J（0.048g, 0.15mmol）を19H（0.054g, 0.14mmol）およびグリオキシル酸一水和物（0.015g, 0.16mmol）と、900秒の反応時間を使って反応させることにより、逆相HPLCによる精製後に、19Kを得た。MS (ESI) m/z 700.05 (M+H)+。
19L：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-フルオロイソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化１４５】
2009521505.tif 000003
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３００】
BOPをPyBOP（40mg, 0.077mmol）で置き換えた点以外は、15Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、19L（27mg, 0.038mmol）を環化し、逆相HPLCで精製した。次に、実施例1の最終ステップに使用した手法と類似する手法を使って、この物質を脱保護した。得られた物質をMeOHに溶解し、キラルHPLCで精製することにより、ピーク1（4mg, 22％）および実施例19（ピーク2, 2.5mg, 14％）を得た。分取用クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Whelk-01(R,R)カラム（2.11cm ID×25cm L, Regis）、溶離液として40％(1：1 エタノール/メタノール)/60％ヘプタン、流量15mL/分、および254nmでUV検出。実施例19：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.83-2.99 (m, 3H) 4.05 (dd, J＝16.29, 4.21Hz, 1H) 4.26-4.35 (m, 1H) 6.17 (s, 1H) 6.59 (br.s., 1H) 6.68 (d, J＝8.05Hz, 1H) 6.83 (dd, J＝7.32, 2.20Hz, 1H) 6.87-6.98 (m, 2H) 7.14 (t, J＝7.69Hz, 1H) 7.22-7.27 (m, 1H) 7.30 (d, J＝7.32Hz, 1H) 7.32-7.36 (m, 1H) 7.38-7.43 (m, 1H) 7.60 (dd, J＝7.87, 1.65Hz, 1H) 8.66 (br.s., 1H)。MS (ESI) m/z 485.97 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 6.47分；実施例19, 10.43分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Whelk-01(R,R)カラム（4.6mm ID×250mm L, 10ミクロン）、溶離液として50％(1：1 エタノール/メタノール)/50％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例20：(R)-2-(1-アミノ-8-フルオロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-4-メチル-7-(プロパン-2-スルホニル)-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化１４６】
2009521505.tif 000004
20A：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-フルオロイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)酢酸
【化１４７】
2009521505.tif 000005
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０１】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、16I（0.160g, 0.300mmol）を19H（0.113g, 0.300mmol）およびグリオキシル酸一水和物（0.028g, 0.30mmol）と、900秒の反応時間を使って反応させることにより、逆相HPLCによる精製後に、20A（121mg, 43％）を得た。MS (ESI) m/z 924.1 (M+H)+。
20B：2-(1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(4-(イソプロピルスルホニル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)酢酸
【化１４８】
2009521505.tif 000006
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２６】
炭酸カリウム（627mg, 2.3mmol）を含む25A（750mg, 2.3mmol）および23B（486mg, 4.5mmol）のDMF（6mL）溶液を50℃で15時間加熱した。その混合物を水（100mL）で希釈し、EtOAc（100mL×3）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、25B（950mg, 93％）を無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z 449.89/451.91 (M+H)+。
25C：4-(2-(3-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニル)-1-メチルウレイド)エチル)フェニルボロン酸
【化１７３】
2009521505.tif 000007
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３１】
NaH（138mg, 3.45mmol, 60％油性分散液）を、2-(4-ブロモフェニル)エタノール（833mg, 4.1mmol）のTHF（7mL）溶液に0℃で加え、10分間撹拌した。その混合物を-40℃まで冷却し、THF（7mL）中の25A（500mg, 1.38mmol）を加えた。1時間かけて0℃まで温めながら撹拌し、0℃で3時間撹拌した後、その混合物をEtOAcとブライン（各100mL）とに分配した。層を分離し、有機層を5％NaOH、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。その粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（0％→50％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、26A（600mg, 99％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.12 (t, J＝7.47Hz, 2H) 2.95 (t, J＝6.59Hz, 2H) 3.38 (q, J＝7.18Hz, 2H) 4.36 (t, J＝6.59Hz, 2H) 7.27 (d, J＝8.35Hz, 2H) 7.92 (dd, 1H) 8.00 (d, 1H) 8.08 (d, J＝2.20Hz, 1H) 10.51 (s, 1H)。
26B：4-(2-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニルボロン酸
【化１７８】
2009521505.tif 000008
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５０】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、30C（730mg, 2.0mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、30D（420mg, 64％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.29 (s, 3H) 2.94 (t, J＝7.07Hz, 2H) 4.26 (t, J＝7.07Hz, 2H) 7.11 (d, J＝7.33Hz, 1H) 7.24 (d, J＝7.58Hz, 1H) 7.33 (t, J＝7.96Hz, 1H) 7.36-7.52 (m, 2H) 7.56 (d, J＝7.83Hz, 1H) 7.77 (s, 1H)。
30E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)酢酸
【化１９７】
2009521505.tif 000009
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５１】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、30D（420mg, 1.30mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、30E（308mg）を黄褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 696.15 (M+H)+。
30F：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化１９８】
2009521505.tif 000010
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５５】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、31A（745mg, 1.66mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、31B（468mg, 68％）を黄褐色泡状物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.25 (t, J＝7.33Hz, 3H) 2.34-2.40 (m, 3H) 3.03 (t, J＝6.95Hz, 2H) 3.35 (q, J＝7.33Hz,  2H) 4.39 (t, J＝7.07Hz, 2H) 7.20 (d, J＝7.33Hz, 1H) 7.30-7.43 (m, 2H) 7.86 (dd, J＝8.84, 1.77Hz, 1H) 7.99 (d, J＝8.84Hz, 1H) 8.11 (d, J＝2.02Hz, 1H) 10.05 (s, 1H)。
31C：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)酢酸
【化２０２】
2009521505.tif 000011
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５６】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、31B（468mg, 1.1mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、31C（419mg, 44％）を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 788.07 (M+H)+。
31D：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２０３】
2009521505.tif 000012
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６２】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、32C（480mg, 1.0mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、32D（240mg, 54％）を黄褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 453.12 (M+Na)+。
32E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3,5-ジメチルフェニル)酢酸
【化２０９】
2009521505.tif 000013
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６３】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、32D（240mg, 0.56mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、32E（560mg, 69％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 802.07 (M+H)+。
32F：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3,5-ジメチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２１０】
2009521505.tif 000014
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６６】
実施例32（139mg）をキラルHPLCで精製し、次に逆相HPLCで再度精製することにより、ピーク1（40mg）および実施例32（ピーク2, 35mg）を得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel OD-H（2.0cm×25cm, 5ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、40％MeOH/EtOH（1：1)/60％ヘプタン、流量15mL/分、および220nmでUV検出。ピーク2の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.27 (s, 3H) 2.48 (s, 3H) 2.86-2.95 (m, J＝13.19Hz, 1H) 3.07-3.20 (m, 1H) 3.21-3.33 (m, 2H) 4.04-4.40 (m, 2H) 4.94-5.02 (m, 2H) 5.05 (s, 1H) 6.60 (d, J＝1.65Hz, 1H) 6.66 (d, J＝1.65Hz, 1H) 6.71 (d, J＝6.60Hz, 1H) 6.80 (dd, J＝8.24, 2.20Hz, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.02 (dd, J＝9.07, 1.92Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.40 (d, J＝6.05Hz, 1H) 7.72 (d, J＝8.25Hz, 1H) 7.85 (d, J＝9.34Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 588.2 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 7.55分；ピーク2, 10.87分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiral AD (4.6×250mm, 10ミクロン）、溶離液として40％(1：1 エタノール/メタノール)/60％ヘプタン/0.1％DEA、流量0.7mL/分、および270nmでUV検出。
実施例34：[(S)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-20-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸 エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化２１２】
2009521505.tif 000015
34A：(S)-エチル=3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロパノエート塩酸塩
【化２１３】
2009521505.tif 000016
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７１】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、34D（800mg, 1.37mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、34E（530mg, 70％）を油性の褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (t, J＝7.20Hz, 3H) 2.36 (s, 3H) 2.67-2.85 (m, 2H) 3.01 (t, J＝7.07Hz, 2H) 4.06 (q, J＝7.16Hz, 2H) 4.31 (t, J＝7.07Hz, 2H) 4.96-5.11 (m, J＝12.55, 12.55, 12.55Hz, 3H) 6.99 (d, J＝7.33Hz, 1H) 7.15-7.25 (m, J＝7.83, 7.83Hz, 3H) 7.31 (s, 5H) 7.35-7.43 (m, 3H)。
34F：2-(4-(2-(3-((S)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２１８】
2009521505.tif 000017
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７２】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、34E（400mg, 0.73mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、34F（670mg, 96％）を黄色泡状物として得た。MS (ESI) m/z 697.15 (M+H)+。
34G：2-(4-(2-(3-((S)-1-アミノ-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２１９】
2009521505.tif 000018
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７４】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、34F（600mg, 0.73mmol）を、BOPの代りにPyBOPを使って環化し、TFAで脱保護し、逆相HPLCで精製することにより、実施例34（50mg, 収率23％）およびそのジアステレオマー（49mg）を黄褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 568.12 (M+H)+。
実施例35：[(S)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-20-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸 トリフルオロ酢酸塩
【化２２０】
2009521505.tif 000019
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８１】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、36E（183mg, 0.52mmol）を3-アミノベンズアミドおよびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、36F（95mg, 37％）を黄色薄膜として得た。MS (ESI) m/z 500.3 (M+H)+。
36G：2-(4-(2-(3-(3-(アミノメチル)フェニル)-1-メチルウレイド)エチル)-3-エチルフェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化２２８】
2009521505.tif 000020
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９９】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、39D（1.07g, 1.84mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、39E（640mg, 64％）を黄褐色泡状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (t, J＝7.15Hz, 3H) 2.65-2.86 (m, 2H) 2.99 (t, J＝7.15Hz, 2H) 4.05 (q, J＝7.15Hz, 2H) 4.19-4.35 (m, 2H) 4.93-5.14 (m, 3H) 6.98 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.12-7.33 (m, 8H) 7.34-7.45 (m, 2H) 7.45-7.59 (m, 1H) 9.14 (s, 1H)
39F：2-(4-(2-(3-((R)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２４６】
2009521505.tif 000021
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４００】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、39E（440mg, 0.8mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、39F（538mg, 44％）を褐色油状物として得た。MS (ESI) m/z 920.6 (M+H)+。
実施例39G：2-(4-(2-(3-((R)-1-アミノ-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２４７】
2009521505.tif 000022
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０２】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、39F（600mg, 0.73mmol）を環化し、TFAで脱保護し、逆相HPLCで精製することにより、実施例39（80mg, 41％）を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 568.43 (M+H)+。
実施例40：[(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-20-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸 トリフルオロ酢酸塩
【化２４８】
2009521505.tif 000023
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２３】
46Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、50A（3.58g, 10.5mmol）をトリメチルボレートと反応させることにより、50B（1.45g, 45％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm -0.03 (s, 6H) 0.85 (s, 9H) 2.33 (s, 6H) 2.92 (t, J＝7.15Hz, 2H) 3.75 (t, J＝7.42Hz, 2H) 7.20 (s, 2H)。
50C：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニル)酢酸
【化２７１】
2009521505.tif 000024
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９３】
還流している64A（5g, 16.7mmol）、EtOH（100mL）、水（30mL）およびAcOH（15mL）の溶液に、Fe粉（5g, 89mmol）を30分かけて少しずつ加えた。その混合物を1時間加熱してから、周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、64B（2.7g, 61％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 271.2 (M+H)+。
64C：(R)-((4-ブロモ-2-メチルフェニル)エチル) 3-(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェニルカルバメート
【化３４１】
2009521505.tif 000025
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９４】
34Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、64B（2.7g, 10mmol）を30Bと反応させることにより、64C（1.8g, 72％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 513.2 (M+H)+。
64D：(R)-4-(2-(3-(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニルボロン酸
【化３４２】
2009521505.tif 000026