(57)【要約】  例えば、対象のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）に基づいて、医療用撮像データを使用して脂肪組織を含む関心領域を特徴付けるための方法が開示される。本方法は、医療用撮像データを使用して関心領域の放射線シグネチャの値を計算することを含む。また、脂肪組織機能不全の示す放射線シグネチャを導出するための方法も開示される。本方法は、放射線データセットを取得することと、放射線データセットを使用して脂肪組織を含む関心領域の放射線シグネチャを構築することと、を含む。また、前述の方法を実行するためのシステムも開示される。【選択図】図１
2022500141.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪組織を含む関心領域を特徴付けるための方法であって、前記方法が、医療用撮像データを使用して前記関心領域の放射線シグネチャの値を計算することを含み、
前記放射線シグネチャが、前記関心領域の複数の放射線特徴量の測定された値に基づいて計算され、前記放射線特徴量の前記測定された値が、前記医療用撮像データから計算される、方法。
【請求項２】
前記放射線シグネチャが、前記関心領域のテクスチャの尺度を提供し、任意選択的に、前記放射線特徴量のうちの少なくとも１つが、前記関心領域の前記テクスチャの尺度を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記放射線シグネチャが、脂肪組織機能不全を示す、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記放射線シグネチャは、対象が代謝障害を発症する可能性を予測する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記複数の放射線特徴量が、クラスタ１〜５の前記放射線特徴量から選択される少なくとも２つの放射線特徴量を含み、前記少なくとも２つの放射線特徴量が各々、異なるグループから選択され、
グループ１が、大依存性低グレーレベル強調、和平均、結合平均、高グレーレベル強調、ショートラン高グレーレベル強調、自己相関、及び高グレーレベルラン強調からなり、
グループ２が、総エネルギーＨＨＬ、エネルギーＨＨＬ、サイズゾーン不均一性ＨＨＨ、サイズゾーン不均一性ＨＬＨ、サイズゾーン不均一性ＬＨＨ、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＬ（ＧＬＤＭ）、逆分散ＨＨＬ、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＬ（ＧＬＳＺＭ）、サイズゾーン不均一性ＬＨＬ、ランレングス不均一性ＨＨＨ、サイズゾーン不均一性ＨＬＬ、依存性不均一性ＨＨＬ、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＨ（ＧＬＤＭ）、逆差モーメントＨＨＨ、逆差ＨＨＨ、均一性ＨＨＨ、相関の情報的尺度２、逆分散ＨＨＨ、総エネルギーＬＨＬ、サイズゾーン不均一性、球形性、サイズゾーン不均一性ＬＬＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＨＬ、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＨ（ＧＬＳＺＭ）、依存性不均一性正規化ＨＨＬ、ゾーンパーセンテージＨＨＬ、小依存性強調ＨＨＬ、サイズゾーン不均一性正規化ＨＨＬ、小面積強調ＨＨＬ、相関、依存性不均一性ＬＨＨ、総エネルギーＬＨＨ、ショートラン強調ＨＨＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＨＨ、依存性不均一性ＬＨＬ、逆差ＬＨＨ、逆差モーメントＬＨＨ、小依存性強調ＨＨＨ、依存性分散ＨＬＨ、ランパーセンテージＨＨＨ、ゾーンパーセンテージＨＨＨ、逆差ＬＨＬ、依存性不均一性ＨＬＨ、逆分散ＬＨＨ、大依存性強調ＨＬＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＬＨ、ショートラン強調ＨＬＨ、依存性不均一性正規化ＨＬＨ、差異分散、ロングラン強調ＨＬＨ、エネルギーＬＨＬ、コントラスト（ＧＬＣＭ）、ランパーセンテージＨＬＨ、結合エントロピーＬＨＨ、差分エントロピー、小依存性強調ＨＬＨ、サイズゾーン不均一性正規化ＨＬＨ、小面積強調ＨＬＨ、差分エントロピーＬＨＨ、差分平均、ラン分散ＨＬＨ、逆差モーメント、逆差、逆分散、ランエントロピーＬＨＨ、エントロピーＬＨＨ、ゾーンパーセンテージＨＬＨ、総エントロピーＬＨＨ、逆差モーメント正規化、逆差正規化、小依存性低グレーレベル強調、エネルギーＬＨＨ、結合エントロピーＬＨＬ、小面積低グレーレベル強調、強度、依存性不均一性ＬＬＨ、ランレングス不均一性ＨＨＬ、グレーレベル不均一性正規化ＬＨＬ（ＧＬＤＭ）、ビジーネス、依存性不均一性正規化ＬＨＨ、小依存性強調ＬＨＨ、粗さ、ゾーンパーセンテージＬＨＨ、依存性不均一性正規化ＬＨＬ、ランレングス不均一性ＨＬＨ、小依存性強調ＬＨＬ、結合エントロピー、小面積強調ＬＨＬ、サイズゾーン不均一性正規化ＬＨＬ、短期ラン強調ＨＬＬ、ランレングス不均一性ＬＨＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＬＬ、大依存性強調ＨＬＬ、ロングラン強調ＨＬＬ、ランパーセンテージＨＬＬ、依存性分散ＨＬＬ、依存性不均一性ＨＬＬ、ゾーンパーセンテージＨＬＬ、依存性不均一性、依存性不均一性ＨＨＨ、依存性不均一性正規化ＬＬＨ、低グレーレベルゾーン強調、及び短期低グレーレベル強調からなり、
グループ３が、依存性エントロピー、ゾーンエントロピー、相関、相関の情報的尺度２、ゾーンパーセンテージＨＨＨ、小依存性強調ＨＨＨ、ランパーセンテージＨＨＨ、依存性不均一性正規化ＬＨＬ、小依存性強調ＬＨＬ、ゾーンパーセンテージＨＨＬ、小依存性高グレーレベル強調、小依存性強調ＨＨＬ、依存性不均一性正規化ＨＨＬ、ショートラン強調ＨＨＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＨＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＨＬ、サイズゾーン不均一性正規化ＬＨＬ、小面積強調ＬＨＬ、サイズゾーン不均一性正規化ＨＨＬ、小面積強調ＨＨＬ、ゾーンパーセンテージＨＬＨ、ラン分散ＨＬＨ、小依存性強調ＨＬＨ、ロングラン強調ＨＬＨ、サイズゾーン不均一性正規化ＬＬＨ、小面積強調ＬＬＨ、サイズゾーン不均一性正規化ＨＬＨ、小面積強調ＨＬＨ、ランパーセンテージＨＬＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＬＨ、ショートラン強調ＨＬＨ、大依存性強調ＨＬＨ、ゾーンパーセンテージＬＨＨ、小依存性強調ＬＬＨ、小依存性強調ＬＨＨ、依存性不均一性正規化ＨＬＨ、ゾーンパーセンテージＬＬＨ、依存性分散ＨＬＨ、依存性不均一性正規化ＬＬＨ、依存性不均一性正規化ＬＨＨ、逆差ＬＨＬ、逆差モーメントＨＨＨ、逆差ＨＨＨ、均一ＨＨＨ、グレーレベル不均一性正規化ＬＨＬ（ＧＬＳＺＭ）、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＨ（ＧＬＤＭ）、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＬ（ＧＬＤＭ）、結合エントロピーＬＨＬ、逆分散正規化、逆分散モーメント正規化、ロングラン強調ＨＬＬ、ゾーンパーセンテージＨＬＬ、逆分散、逆分散モーメント、差分平均、ランパーセンテージＨＬＬ、大依存性強調ＨＬＬ、コントラスト（ＧＬＣＭ）、短期ラン強調ＨＬＬ、ランレングス不均一正規化ＨＬＬ、逆分散、逆分散ＨＨＬ、差分エントロピー、依存性分散ＨＬＬ、逆分散モーメントＬＨＨ、差分分散、エントロピーＬＨＨ、逆分散ＬＨＨ、逆分散ＬＨＨ、逆分散ＨＨＨ、総エントロピーＬＨＨ、結合エントロピーＬＨＨ、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＨ（ＧＬＳＺＭ）、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＬ（ＧＬＳＺＭ）、差分エントロピーＬＨＨ、及びランエントロピーＬＨＨからなり、
グループ４が、平均値ＬＬＬ、中央値ＬＬＬ、及びエネルギーＬＬＬからなり、
グループ５が、ランエントロピーからなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも２つの放射線特徴量が、大依存性低グレーレベル強調、総エネルギーＨＨＬ、依存性エントロピー、平均値ＬＬＬ、及びランエントロピーのうちの少なくとも２つを含み、任意選択的に、前記少なくとも２つの放射線特徴量が、大依存性低グレーレベル強調、総エネルギーＨＨＬ、依存性エントロピー、平均値ＬＬＬ、及びランエントロピーからなる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも２つの放射線特徴量が、クラスタＡ〜Ｃの前記放射線特徴量から選択され、前記少なくとも２つの放射線特徴量が各々、異なるクラスタから選択され、
クラスタＡが、グループ１〜３の前記放射線特徴量からなり、
クラスタＢが、グループ４の前記放射線特徴量からなり、
クラスタＣが、グループ５の前記放射線特徴量からなる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記複数の放射線特徴量が、クラスタＡ〜Ｃの前記放射線特徴量から選択される少なくとも２つの放射線特徴量を含み、前記少なくとも２つの放射線特徴量が各々、異なるクラスタから選択され、
クラスタＡが、大依存性低グレーレベル強調、ランエントロピー、依存性エントロピー、クラスタシェード、歪度、ラン分散ＨＬＨ、ボクセル数、及びグレーレベル不均一性からなり、
クラスタＢが、平均値ＬＬＬ、中央値ＬＬＬ、結合平均、中央値、複雑さ、ロングラン高グレーレベル強調、球形度、尖度、及び粗さＨＨＨからなり、
クラスタＣが、主軸、小依存性高グレーレベル強調、副軸、エネルギーＬＬＬ、最大２Ｄ直径行、ロングラン低グレーレベル強調、総エネルギーＨＨＬ、依存性不均一性正規化ＨＨＨ、コントラスト（ＧＬＣＭ）、表面体積比、総エントロピー、サイズゾーン不均一性正規化ＨＨＨ、クラスタプロミネンスＬＨＨ、コントラストＬＬＨ（ＧＬＣＭ）、及びエネルギーＬＨＬからなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも２つの放射線特徴量が、少なくとも５つの放射線特徴量を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記放射線シグネチャのうちの少なくとも前記計算された値に少なくとも基づいて、前記対象が、代謝障害を発症するリスクを予測することをさらに含み、任意選択的に、前記代謝障害が、糖尿病又はインスリン抵抗性である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記放射線シグネチャの少なくとも前記計算された値に基づいて、前記対象が、脂肪組織機能不全を有するかどうかを判定することをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
脂肪組織機能不全を示す放射線シグネチャを導出するための方法であって、前記方法が、脂肪組織機能不全を示す放射線シグネチャを構築するために放射線データセットを使用することを含み、前記放射線シグネチャが、第２の複数の放射線特徴量に基づいて計算され、
前記データセットが、複数の個人の各々に対する脂肪組織を含む関心領域の医療用撮像データから得られた第１の複数の放射線特徴量の値を含み、前記複数の個人が、脂肪組織機能不全を有するとして識別される個人の第１のグループと、脂肪組織機能不全を有しないとして識別される個人の第２のグループと、を含み、
前記第２の複数の放射線特徴量が、前記第１の複数の放射線特徴量の中から選択される、方法。
【請求項１３】
脂肪組織機能不全のマーカーに少なくとも部分的に基づいて、前記個人の各々が脂肪組織機能不全を有するか、又は有しないとして識別され、任意選択的に、前記放射線データセットが、脂肪組織機能不全の前記マーカーをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記マーカーが、代謝障害の存在もしくは非存在を含むか、又は前記マーカーが、脂肪組織機能不全と関連付けられる脂肪組織の表現型特性を含むか、又は前記マーカーが、脂肪組織機能不全に関連付けられる脂肪組織の表現型特性の代理マーカーを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
互いに共線性ではない前記第１の複数の放射線特徴量の第１のサブセットを識別することをさらに含み、前記第２の複数の放射線特徴量が、各々が前記第１のサブセットに属する異なる放射線特徴量であるように、又は前記第１のサブセットに属する異なる放射線特徴量と共線性であるように選択される少なくとも２つの放射線特徴量を含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
特徴量選択アルゴリズムを使用して、前記第１のサブセットの中から放射線特徴量の第２のサブセットを識別することをさらに含み、前記少なくとも２つの放射線特徴量が、前記第２のサブセットに属する異なる放射線特徴量であるように、又は前記第２のサブセットに属する異なる放射線特徴量と共線性であるように選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも２つの放射線特徴量の各々が、安定であるように選択され、任意選択的に、前記第２の複数の放射線特徴量を選択する前に、全ての不安定な放射線特徴量が、前記第１の複数の放射線特徴量から除去される、請求項１５又は１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記放射線シグネチャが、脂肪組織機能不全と関連付けられるように構築される、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記放射線シグネチャを構築する前記ステップが、機械学習アルゴリズムを使用して実行される、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記放射線シグネチャが、前記関心領域の前記テクスチャの尺度を提供するように構築され、任意選択的に、前記第２の複数の放射線特徴量のうちの少なくとも１つが、前記関心領域の前記テクスチャの尺度を提供する、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
患者についての前記放射線シグネチャの前記値を計算するためのシステムを構成することをさらに含む、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
患者の関心領域の前記放射線シグネチャの前記値を計算することによって前記患者の前記関心領域を特徴付けることであって、前記患者の前記関心領域が、脂肪組織を含む、特徴付けることをさらに含む、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記脂肪組織が皮下脂肪組織、内臓脂肪組織、又は胸部脂肪組織である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記脂肪組織が、非心血管脂肪組織を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法を実行するように構成された、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に放射線シグネチャを使用して脂肪組織を特徴付ける方法、及びそのためのシステムに関する。本発明はまた、このようなシグネチャを導出する方法、及びそのためのシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪組織機能不全は、糖尿病、肥満、及び関連する血管疾患のリスクの病因の中心であるが、現在、侵襲的な生検を行う以外に、その生物学的特性を研究する手段が不足している。
【０００３】
脂肪組織を撮像するための技術が知られている（例えば、Ｗａｎｇ，Ｈ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｅ．＆Ｅｉｔｚｍａｎ，Ｄ．Ｔ．Ｉｍａｇｉｎｇ  ｂｏｄｙ  ｆａｔ：ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ３４，２２１７−２２２３，ｄｏｉ：１０．１１６１／ＡＴＶＢＡＨＡ．１１４．３０３０３６（２０１４）、Ｃｈｒｉｓｔｅｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｖｅｒｓｕｓ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ＰＥＴ  ｉｍａｇｉｎｇ．ＪＡＣＣ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ３，８４３−８５１，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｍｇ．２０１０．０６．００４（２０１０）、Ｒａｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．ＰＥＴ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＴＳＰＯ  Ｔｒａｃｅｒ［（（１１）Ｃ］ＰＢＲ２８．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｙ：ＭＩＢ：ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１１３０７−０１７−１１２９−ｚ（２０１７）を参照）。特に、コンピュータ断層撮影は現在、例えば脂肪量を定量化するために、ヒト脂肪組織の撮像に使用されている。
【０００４】
しかしながら、体積測定法を使用して体脂肪症を確実に表現及び定量化することが可能であるものの、それは間接的であり、脂肪組織の生物学的特徴量との関連性が不十分である。脂肪組織機能不全は、インスリン抵抗性と肥満関連の血管疾患の発症において中心的な役割を果たしている。ただし、脂肪の膨張自体が必ずしもインスリン抵抗性の発症につながるとは限らず、これは、脂肪細胞の過形成又は肥大、脂肪生成能力、脂肪組織の炎症及び線維症など、脂肪組織の生物学的側面に依存する。結果として、脂肪組織の生物学的表現型は、体脂肪症の単純な体積定量化では正確に捉えることができない。
【０００５】
内臓脂肪又は皮下脂肪の平均放射線密度は、脂肪組織の質の単純な指標として最近提案されており、これは、臨床コホートの心血管リスクと独立して関連している（Ｒｏｓｅｎｑｕｉｓｔ，Ｋ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｖｉｓｃｅｒａｌ  ａｎｄ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｆａｔ  ｑｕａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｉｓｋ．ＪＡＣＣ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ６，７６２−７７１，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｍｇ．２０１２．１１．０２１（２０１３）を参照）。ＰＥＴ／ＣＴイメージングなどの他の方法を使用して、（例えば、１８Ｆ−ＦＤＧの取り込みを定量化することにより）脂肪組織代謝活動を研究することができるが、ＰＥＴは、その可用性、コスト、及び高い放射線被曝によって制限されている。
【０００６】
現在のところ、非侵襲的手段によって脂肪組織の生物学的特性を適切に表現型分類する方法はない。このように、脂肪組織機能不全を検出し、肥満に関連する代謝負荷を評価するための非侵襲的方法が求められている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の第１の態様によれば、脂肪組織を含む関心領域（例えば、関心領域の表現型、例えば、組成及び／又はテクスチャ）を特徴付けるための方法が提供される。方法は、脂肪組織機能不全を識別又は診断するために、又は脂肪組織機能不全の表現型特性を識別するために使用することができる。方法は、医療用撮像データを使用して関心領域の放射線シグネチャの値を計算することを含み得る。放射線シグネチャは、関心領域の複数の放射線特徴量の測定された値に基づいて計算することができる。放射線特徴量の測定された値は、医療用撮像データから計算することができる。
【０００８】
放射線シグネチャは、関心領域又は脂肪組織のテクスチャの尺度を提供することができる。放射線特徴量のうちの少なくとも１つは、関心領域又は脂肪組織のテクスチャの尺度を提供することができる。例えば、放射線特徴量のうちの少なくとも１つは、テクスチャ統計であってもよい。
【０００９】
放射線シグネチャ（すなわち、その値）は、脂肪組織機能不全、特に関心領域の脂肪組織を示し得るか、又はそれに関連付けられ得る（例えば、統計的に有意に関連している）。あるいは、放射線シグネチャは、脂肪組織機能不全の代理マーカー、例えば、脂肪組織機能不全に関連付けられる代謝障害、脂肪組織機能不全の表現型特性、もしくは脂肪組織機能不全に関連付けられる遺伝子発現プロファイルを示すか、又はそれに関連付けてもよい。
【００１０】
放射線シグネチャ（すなわち、その値）は、対象が代謝障害、特に糖尿病又はインスリン抵抗性などの脂肪組織機能不全に関連付けられる代謝障害を発症する可能性を予測することができる。
【００１１】
複数の放射線特徴量は、クラスタ１〜５の放射線特徴量から選択される少なくとも２つの放射線特徴量を含み得、少なくとも２つの放射線特徴量が各々、異なるグループから選択され、
グループ１が、大依存性低グレーレベル強調、和平均、結合平均、高グレーレベル強調、ショートラン高グレーレベル強調、自己相関、及び高グレーレベルラン強調からなり、
グループ２が、総エネルギーＨＨＬ、エネルギーＨＨＬ、サイズゾーン不均一性ＨＨＨ、サイズゾーン不均一性ＨＬＨ、サイズゾーン不均一性ＬＨＨ、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＬ（ＧＬＤＭ）、逆分散ＨＨＬ、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＬ（ＧＬＳＺＭ）、サイズゾーン不均一性ＬＨＬ、ランレングス不均一性ＨＨＨ、サイズゾーン不均一性ＨＬＬ、依存性不均一性ＨＨＬ、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＨ（ＧＬＤＭ）、逆差モーメントＨＨＨ、逆差ＨＨＨ、均一性ＨＨＨ、相関の情報的尺度２、逆分散ＨＨＨ、総エネルギーＬＨＬ、サイズゾーン不均一性、球形性、サイズゾーン不均一性ＬＬＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＨＬ、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＨ（ＧＬＳＺＭ）、依存性不均一性正規化ＨＨＬ、ゾーンパーセンテージＨＨＬ、小依存性強調ＨＨＬ、サイズゾーン不均一性正規化ＨＨＬ、小面積強調ＨＨＬ、相関、依存性不均一性ＬＨＨ、総エネルギーＬＨＨ、ショートラン強調ＨＨＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＨＨ、依存性不均一性ＬＨＬ、逆差ＬＨＨ、逆差モーメントＬＨＨ、小依存性強調ＨＨＨ、依存性分散ＨＬＨ、ランパーセンテージＨＨＨ、ゾーンパーセンテージＨＨＨ、逆差ＬＨＬ、依存性不均一性ＨＬＨ、逆分散ＬＨＨ、大依存性強調ＨＬＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＬＨ、ショートラン強調ＨＬＨ、依存性不均一性正規化ＨＬＨ、差異分散、ロングラン強調ＨＬＨ、エネルギーＬＨＬ、コントラスト（ＧＬＣＭ）、ランパーセンテージＨＬＨ、結合エントロピーＬＨＨ、差分エントロピー、小依存性強調ＨＬＨ、サイズゾーン不均一性正規化ＨＬＨ、小面積強調ＨＬＨ、差分エントロピーＬＨＨ、差分平均、ラン分散ＨＬＨ、逆差モーメント、逆差、逆分散、ランエントロピーＬＨＨ、エントロピーＬＨＨ、ゾーンパーセンテージＨＬＨ、総エントロピーＬＨＨ、逆差モーメント正規化、逆差正規化、小依存性低グレーレベル強調、エネルギーＬＨＨ、結合エントロピーＬＨＬ、小面積低グレーレベル強調、強度、依存性不均一性ＬＬＨ、ランレングス不均一性ＨＨＬ、グレーレベル不均一性正規化ＬＨＬ（ＧＬＤＭ）、ビジーネス、依存性不均一性正規化ＬＨＨ、小依存性強調ＬＨＨ、粗さ、ゾーンパーセンテージＬＨＨ、依存性不均一性正規化ＬＨＬ、ランレングス不均一性ＨＬＨ、小依存性強調ＬＨＬ、結合エントロピー、小面積強調ＬＨＬ、サイズゾーン不均一性正規化ＬＨＬ、短期ラン強調ＨＬＬ、ランレングス不均一性ＬＨＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＬＬ、大依存性強調ＨＬＬ、ロングラン強調ＨＬＬ、ランパーセンテージＨＬＬ、依存性分散ＨＬＬ、依存性不均一性ＨＬＬ、ゾーンパーセンテージＨＬＬ、依存性不均一性、依存性不均一性ＨＨＨ、依存性不均一性正規化ＬＬＨ、低グレーレベルゾーン強調、及び短期低グレーレベル強調からなり、
グループ３が、依存性エントロピー、ゾーンエントロピー、相関、相関の情報的尺度２、ゾーンパーセンテージＨＨＨ、小依存性強調ＨＨＨ、ランパーセンテージＨＨＨ、依存性不均一性正規化ＬＨＬ、小依存性強調ＬＨＬ、ゾーンパーセンテージＨＨＬ、小依存性高グレーレベル強調、小依存性強調ＨＨＬ、依存性不均一性正規化ＨＨＬ、ショートラン強調ＨＨＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＨＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＨＬ、サイズゾーン不均一性正規化ＬＨＬ、小面積強調ＬＨＬ、サイズゾーン不均一性正規化ＨＨＬ、小面積強調ＨＨＬ、ゾーンパーセンテージＨＬＨ、ラン分散ＨＬＨ、小依存性強調ＨＬＨ、ロングラン強調ＨＬＨ、サイズゾーン不均一性正規化ＬＬＨ、小面積強調ＬＬＨ、サイズゾーン不均一性正規化ＨＬＨ、小面積強調ＨＬＨ、ランパーセンテージＨＬＨ、ランレングス不均一性正規化ＨＬＨ、ショートラン強調ＨＬＨ、大依存性強調ＨＬＨ、ゾーンパーセンテージＬＨＨ、小依存性強調ＬＬＨ、小依存性強調ＬＨＨ、依存性不均一性正規化ＨＬＨ、ゾーンパーセンテージＬＬＨ、依存性分散ＨＬＨ、依存性不均一性正規化ＬＬＨ、依存性不均一性正規化ＬＨＨ、逆差ＬＨＬ、逆差モーメントＨＨＨ、逆差ＨＨＨ、均一ＨＨＨ、グレーレベル不均一性正規化ＬＨＬ（ＧＬＳＺＭ）、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＨ（ＧＬＤＭ）、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＬ（ＧＬＤＭ）、結合エントロピーＬＨＬ、逆分散正規化、逆分散モーメント正規化、ロングラン強調ＨＬＬ、ゾーンパーセンテージＨＬＬ、逆分散、逆分散モーメント、差分平均、ランパーセンテージＨＬＬ、大依存性強調ＨＬＬ、コントラスト（ＧＬＣＭ）、短期ラン強調ＨＬＬ、ランレングス不均一正規化ＨＬＬ、逆分散、逆分散ＨＨＬ、差分エントロピー、依存性分散ＨＬＬ、逆分散モーメントＬＨＨ、差分分散、エントロピーＬＨＨ、逆分散ＬＨＨ、逆分散ＬＨＨ、逆分散ＨＨＨ、総エントロピーＬＨＨ、結合エントロピーＬＨＨ、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＨ（ＧＬＳＺＭ）、グレーレベル不均一性正規化ＨＨＬ（ＧＬＳＺＭ）、差分エントロピーＬＨＨ、及びランエントロピーＬＨＨからなり、
グループ４が、平均値ＬＬＬ、中央値ＬＬＬ、及びエネルギーＬＬＬからなり、
グループ５が、ランエントロピーからなる。
【００１２】
少なくとも２つの放射線特徴量は、大依存性低グレーレベル強調、総エネルギーＨＨＬ、依存性エントロピー、平均値ＬＬＬ、及びランエントロピーのうちの少なくとも２つを含むことができる。少なくとも２つの放射線特徴量は、５つの放射線特徴量からなり得、５つの放射線特徴量は、大依存性低グレーレベル強調、総エネルギーＨＨＬ、依存性エントロピー、平均値ＬＬＬ、及びランエントロピーからなり得る。
【００１３】
少なくとも２つの放射線特徴量は、クラスタＡ〜Ｃの放射線特徴量から選択され得、少なくとも２つの放射線特徴量が各々、異なるクラスタから選択され、
クラスタＡは、グループ１〜３の放射線特徴量からなり、
クラスタＢは、グループ４の放射線特徴量からなり、
クラスタＣは、グループ５の放射線特徴量からなる。
【００１４】
複数の放射線特徴量は、クラスタＡ〜Ｃの放射線特徴量から選択される少なくとも２つの放射線特徴量を含み得、少なくとも２つの放射線特徴量が各々、異なるクラスタから選択され、
クラスタＡが、大依存性低グレーレベル強調、ランエントロピー、依存性エントロピー、クラスタシェード、歪度、ラン分散ＨＬＨ、ボクセル数、及びグレーレベル不均一性からなり、
クラスタＢが、平均値ＬＬＬ、中央値ＬＬＬ、結合平均、中央値、複雑さ、ロングラン高グレーレベル強調、球形度、尖度、及び粗さＨＨＨからなり、
クラスタＣが、主軸、小依存性高グレーレベル強調、副軸、エネルギーＬＬＬ、最大２Ｄ直径行、ロングラン低グレーレベル強調、総エネルギーＨＨＬ、依存性不均一性正規化ＨＨＨ、コントラスト（ＧＬＣＭ）、表面体積比、総エントロピー、サイズゾーン不均一性正規化ＨＨＨ、クラスタプロミネンスＬＨＨ、コントラストＬＬＨ（ＧＬＣＭ）、及びエネルギーＬＨＬからなる。
【００１５】
複数の放射線特徴量は、大依存性低グレーレベル強調、ランエントロピー、依存性エントロピー、クラスタシェード、歪度、実行分散ＨＬＨ、ボクセル数、グレーレベル不均一性、平均値ＬＬＬ、中央値ＬＬＬ、結合平均、中央値、複雑さ、長期高グレーレベル強調、球形度、尖度、粗さＨＨＨ、主軸、小依存度高グレーレベル強調、副軸、エネルギーＬＬＬ、最大２Ｄ直径行、長期低グレーレベル強調、総エネルギーＨＨＬ、依存性不均一性正規化ＨＨＨ、コントラスト（ＧＬＣＭ）、表面体積比、総エントロピー、サイズゾーン不均一性正規化ＨＨＨ、クラスタプロミネンスＬＨＨ、コントラストＬＬＨ（ＧＬＣＭ）、及びエネルギーＬＨＬから選択される少なくとも２つの放射線特徴量を含み得る。
【００１６】
少なくとも２つの放射線特徴量は、少なくとも３つの放射線特徴量を含み得る。少なくとも２つの放射線特徴量は、少なくとも４つの放射線特徴量を含み得る。少なくとも２つの放射線特徴量は、少なくとも５つの放射線特徴量を含み得る。
【００１７】
医療用撮像データは、少なくとも関心領域に対応する複数のボクセルの各々の減衰値を含むことができる。
【００１８】
複数の放射線特徴量のうちの少なくとも１つは、減衰値のウェーブレット変換から計算することができる。
【００１９】
方法は、医療用撮像データから、又は医療用撮像データを使用して、関心領域を識別することをさらに含むことができる。関心領域は、手動の輪郭形成を使用して識別することができる。関心領域は、所与の減衰値の範囲内にある減衰値を有する医療用撮像データのボクセルのみを含むものとして識別することができる。所与の範囲は、約−１９０〜約−３０ハウンズフィールド単位であってもよい。
【００２０】
方法は、関心領域をセグメント化することをさらに含むことができる。方法は、セグメント化された関心領域から放射線特徴量の値を計算することをさらに含むことができる。
【００２１】
方法は、少なくとも放射線シグネチャの計算された値に少なくとも基づいて、対象が代謝障害を発症するリスクを予測することをさらに含み得る。代謝障害は、糖尿病又はインスリン抵抗性であり得る。
【００２２】
方法は、対象が脂肪組織機能不全を有するかどうか、又は放射線シグネチャの計算値に少なくとも基づいて脂肪組織機能不全（例えば、線維症又は炎症）の表現型特性を有するかどうかを判定又は診断することをさらに含むことができる。
【００２３】
放射線シグネチャは、複数の放射線特徴量の加重和を含むことができる。放射線シグネチャは、放射線特徴量の加重和に線形に関連し得る。
【００２４】
本発明の第２の態様によれば、放射線シグネチャを導出するための方法が提供される。放射線シグネチャは、脂肪組織機能不全を示し得る。放射線シグネチャは、脂肪組織機能不全を識別又は診断するのに適し得る。方法は、脂肪組織機能不全を示す放射線シグネチャを構築するために放射線データセットを使用することを含み得る。放射線シグネチャは、第２の複数の放射線特徴量に基づいて計算することができる。データセットは、複数の個人の各々に対する脂肪組織を含む関心領域の医療用撮像データから得られた第１の複数の放射線特徴量の値を含むことができる。複数の個人は、（特に医療用撮像データが収集又は記録されたときに）脂肪組織機能不全を有すると特定された第１のグループの個人と、（特に、医療用撮像データが収集又は記録された）脂肪組織機能不全を有さないと特定された第２のグループの個人と、を含むことができる。第２の複数の放射線特徴量は、特に、例えば機械学習アルゴリズムを使用して、データセットから判定されるか、又はデータセットを使用して判定されるように、脂肪組織機能不全を示す放射線シグネチャを提供するために、第１の複数の放射線特徴量の中から選択され得る。
【００２５】
個人の各々は、脂肪組織機能不全のマーカーに少なくとも部分的に基づいて、脂肪組織機能不全を有するか、又は有さないものとして特定され得る。放射線データセットは、脂肪組織機能不全のマーカーをさらに含み得る。
【００２６】
マーカーは、複数の個人の各々について、脂肪組織機能不全、例えば糖尿病又はインスリン抵抗性に関連付けられる代謝障害の存在又は不在（すなわち、各個人が代謝障害を持っているか持っていないかを区別する情報）であり得るか、又はそれらを含み得るか、又はそれらを示し得る。
【００２７】
マーカーは、脂肪組織機能不全、例えば線維症又は炎症に関連付けられる脂肪組織の表現型特性を含み得る。
【００２８】
マーカーは、選択された遺伝子発現プロファイルのような、脂肪組織機能不全に関連付けられる脂肪組織の表現型特性の代理マーカーを含み得る。特に、代理マーカーは、脂肪組織機能不全の表現型特性のマーカーである遺伝子発現プロファイルであり得るか、又はそれを含み得る。
【００２９】
方法は、データセットから判定されるように、互いに共線性でない第１の複数の放射線特徴量の第１のサブセットを識別することをさらに含み得る。第２の複数の放射線特徴量は、第１のサブセットに属する異なる放射線特徴量であるか、又はそれと共線性であるか、又はそれと（データセットから判定されるように）高度に相関するように選択される少なくとも２つの放射線特徴量を含み得る。
【００３０】
方法は、特徴量選択アルゴリズム（例えば、機械学習特徴量選択アルゴリズム）を使用して、放射線シグネチャが基づいて計算されるべき第１のサブセットの中から放射線特徴量の第２のサブセット（すなわち、最適な特徴量）を識別することをさらに含み得る。言い換えれば、放射線特徴量の第２のサブセットは、例えば、放射線シグネチャが放射線特徴量の第２のサブセットに基づいて計算される（及び最適化される）場合、放射線シグネチャの精度を最大化する（例えば、放射線シグネチャと脂肪組織機能不全との関連付けを最適化又は最大化する）と予測される。放射線特徴量の第２のサブセットは、データセットから判定されるように、（予備的放射線シグネチャが放射線特徴量の第２のサブセットに基づいて計算される場合）予備的放射線シグネチャと脂肪組織機能不全との関連付けを最大化することができる。少なくとも２つの放射線特徴量は、第２のサブセットに属する異なる放射線特徴量であるか、又は（データセットから判定されるように）共線性であるように選択され得る。少なくとも２つの放射線特徴量は、データセットから判定されるように、第２のサブセットに属する全ての放射線特徴量、又は放射線特徴量と共線性であるそれらの共線性同等物を含み得る。言い換えれば、少なくとも２つの放射線特徴量は、第２のサブセットに属する放射線特徴量の各々を含み得、又は各々と共線性の放射線特徴量を含み得る。
【００３１】
データセットから判定されるように、少なくとも２つ（又は第２の複数）の放射線特徴量の各々は、安定するように選択され得る。全ての不安定な放射線特徴量は、第２の複数の放射線特徴量を選択する前に、第１の複数の放射線特徴量から除去され得る。
【００３２】
放射線特徴量のクラス内相関係数（例えば、スキャン−再スキャン及び／又は複数の描写）が、例えばデータセットから判定された安定性閾値よりも小さい場合、放射線特徴量は不安定であると識別され得る。安定性閾値は、少なくとも約０．９であり得る。
【００３３】
方法は、クラスタ分析（例えば、クラスタリングアルゴリズム、特に機械学習クラスタリングアルゴリズムを使用する）、例えば相関クラスタ分析を実行することによって、例えば、放射線特徴量の第１のサブセットの、第１の複数の放射線特徴量の複数のクラスタを識別することをさらに含み得る。第２の複数、又は少なくとも２つの放射線特徴量は、各々、異なるクラスタからの放射線特徴量から選択されるか、又はそれと共線性であるように選択され得る。クラスタ分析は、放射線特徴量間の相関の強度に基づいてクラスタを識別し得る。クラスタ内相関は、クラスタ間相関よりも強い場合がある。例えば、各クラスタ内の放射線特徴量は、他のクラスタ内の放射線特徴量と相関するよりも、互いにより大きな程度で相関してもよい。
【００３４】
クラスタ分析は、階層的クラスタ分析、ｋ−ｍｅａｎｓクラスタ分析、分布ベースのクラスタ分析、又は密度ベースのクラスタ分析であってもよい。特に、クラスタ分析は階層的クラスタ分析であり得る。クラスタ分析、例えばクラスタアルゴリズムは、例えば相関プロットにおいて、放射線特徴量間の距離、例えば放射線特徴量間の二乗ユークリッド距離に基づいてクラスタを識別し得る。クラスタアルゴリズムは、相関空間内の特徴量間の距離に基づいてクラスタを識別できる。ここで、特徴量の各ペア間の距離は、それらの特徴量が相関する程度に対応する。つまり、２つの特徴量が相関空間内に近いほど、それらは互いに相関が高くなる。
【００３５】
方法は、放射線特徴量の複数のクラスタを識別することを含み得る。各クラスタは、複数の放射線特徴量のサブセットを含み得る。各クラスタは、例えば、データセットから判定又は計算されるように、そのクラスタ内の他の放射線特徴量の各々が共線性であるように選択される元の放射線特徴量を含み得る。少なくとも２つの放射線特徴量は各々、異なるクラスタから選択され得る。
【００３６】
元の放射線特徴量の各々は、例えば、データセットから判定又は計算されるように、他のクラスタのうちのいずれの元の放射線特徴量のうちのいずれとも共線性ではないように選択され得る。
【００３７】
各クラスタ内の放射線特徴量の各々は、例えば、データセットから判定又は計算されるように、同じクラスタ内の他の放射線特徴量の全てと共線性であるように選択され得る。
【００３８】
元の放射線特徴量の各々は、例えば、データセットから判定又は計算されるように、臨床エンドポイントと有意に関連付けられるように選択され得る。
【００３９】
元の放射線特徴量の各々は、例えば、データセットから判定又は計算されるように、そのクラスタ内の全ての放射線特徴量の臨床エンドポイントと最も強く関連付けられるように選択され得る。
【００４０】
少なくとも２つの放射線特徴量は、例えば、データセットから判定又は計算されるように、互いに共線性ではないように選択され得る。
【００４１】
方法は、放射線特徴量の複数のグループを識別することを含み得る。各グループは、第１の複数の放射線特徴量のサブセットを含み得る。各グループは、例えば、データセットから判定又は計算されるように、そのグループ内の他の放射線特徴量の各々が共線性であるように選択される元の放射線特徴量（例えば、第１のサブセットのうちの１つ）を含み得る。第２の複数の放射線特徴量、例えば、少なくとも２つの放射線特徴量は、各々が、異なるグループから選択され得る。
【００４２】
元の放射線特徴量の各々は、例えば、データセットから判定又は計算されるように、他のグループのうちのいずれの元の放射線特徴量のうちのいずれとも共線性ではないように選択され得る。
【００４３】
各グループ内の放射線特徴量の各々は、例えば、データセットから判定又は計算されるように、同じグループ内の他の放射線特徴量の全てと共線性であるように選択され得る。
【００４４】
第２の複数、又は少なくとも２つの放射線特徴量は、例えば、データセットから判定又は計算されるように、互いに共線性ではないように選択され得る。
【００４５】
データセットから判定された相関閾値に少なくとも等しい程度に相関している場合、２つの放射線特徴量は互いに共線性であると識別できる。相関閾値は、スピアマンのｒｈｏ係数を使用して計算され得る。相関閾値は、少なくとも約｜ｒｈｏ｜＝０．７５、例えば、少なくとも約｜ｒｈｏ｜＝０．９であり得る。２つの放射線特徴量は、少なくとも約｜ｒｈｏ｜＝０．７５の程度に相関している場合、互いに高度に相関していると識別することができる。
【００４６】
データセットから判定されるように、放射線シグネチャは、脂肪組織機能不全に関連付けられるように構築され得る。放射線シグネチャは、脂肪組織機能不全に有意に関連付けられるように構築され得る。放射線シグネチャは、有意性閾値を超える脂肪組織機能不全に関連している場合、脂肪組織機能不全に有意に関連していると識別される場合がある。有意性閾値は、少なくとも、約α＝０．０５である。ＡＴ機能不全との放射線シグネチャの関連付けは、当業者によって容易に理解されるように、特に曲線下面積（ＡＵＣ）尺度（すなわち、Ｃ統計）を使用して、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析に基づいて、又はそれを使用して計算され得る。
【００４７】
放射線シグネチャを構築するステップは、データセットから判定されるように、放射線シグネチャと脂肪組織機能不全との関連付けを増大させるために、放射線シグネチャへの第２の複数の放射線特徴量の各々に対する寄与を精緻化することを含み得る。
【００４８】
データセットは、訓練コホートデータセットと検証コホートデータセットに分割することができ、放射線シグネチャを構築するステップは、少なくとも訓練コホートのデータを使用してシグネチャを導出し、検証コホートのデータを使用してシグネチャを検証することを含み得る。
【００４９】
放射線シグネチャを構築するステップは、機械学習アルゴリズムを使用して実行され得る。方法は、機械学習アルゴリズムを使用して、第１の複数の放射線特徴量の中から、特に第１のサブセットの中から第２の複数の放射線特徴量を選択して、データセットから判定された脂肪組織機能不全を示す放射線シグネチャを提供することを含み得る。
【００５０】
放射線シグネチャを構築するステップは、マルチホールド交差検証を使用して実行され得る。放射線シグネチャを構築するステップは、例えばランダムフォレストアルゴリズムを使用して、再帰的特徴量排除を使用して実行することができる。放射線シグネチャを構築するステップは、ロジスティック回帰を使用して実行され得る。
【００５１】
例えば、放射線シグネチャを構築するステップは、例えば、特徴量選択機械学習アルゴリズムを使用して、シグネチャに含まれるべき放射線特徴量のサブセットを識別することを含み得る。特徴量選択は、例えばランダムフォレストアルゴリズムを使用して、再帰的特徴量排除を使用して実行することができる。次に、放射線シグネチャを構築するステップは、特徴量選択ステップで識別された放射線特徴量のサブセット（例えば、第２のサブセット）に基づいて、例えばロジスティック回帰を使用して、また任意選択的に機械学習アルゴリズムを使用して、放射線シグネチャを精緻化又は最適化することを含み得る。例えば、第２の機械学習アルゴリズム（例えば、ロジスティック回帰アルゴリズムなどの放射線シグネチャ最適化アルゴリズム）を使用して、例えばマルチフォールドクロスバリデーションを使用して、放射線特徴量のサブセットを使用して計算された放射線シグネチャを精緻化又は最適化することができる。言い換えると、第２の機械学習アルゴリズムは、放射線特徴量のサブセットに基づいて計算された放射線シグネチャを精緻化又は最適化する。
【００５２】
放射線シグネチャは、第２の複数の放射線特徴量の加重和を含むことができる。放射線シグネチャは、第２の複数の放射線特徴量の加重和に線形に関連付けることができる。
【００５３】
放射線シグネチャを構築するステップは、データセットから判定されるように、放射線シグネチャと脂肪組織機能不全との関連付けを増大させるために、第２の複数の放射線特徴量の各々に対する相対的重みを調整することを含み得る。
【００５４】
放射線シグネチャは、関心領域のテクスチャの尺度を提供するように構築され得る。
【００５５】
第２の複数の放射線特徴量のうちの少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つの放射線特徴量のうちの１つ）は、関心領域のテクスチャの尺度を提供し得る。例えば、第２の複数の放射線特徴量のうちの少なくとも１つは、テクスチャ統計であり得る。例えば、第２の複数の放射線特徴量の各々は、関心領域のテクスチャの尺度を提供し得る（すなわち、放射線特徴量の各々は、テクスチャ統計であり得る）。
【００５６】
方法は、患者、特に脂肪組織を含む患者の関心領域の放射線シグネチャの値を計算するためのシステムを構成することをさらに含み得る。例えば、方法は、患者又は対象についての導出された放射線シグネチャの値を計算することによって、患者又は対象の関心領域を特徴付けるためのシステムを構成することをさらに含み得る。システムは、患者又は対象の少なくとも関心領域の医療用撮像データを使用するか、又はこの医療用撮像データに基づいて、導出された放射線シグネチャの値を計算するように構成され得る。システムは、患者又は対象の関心領域の第２の複数の放射線特徴量の値を使用して、又はこれらの値に少なくとも基づいて、導出された放射線シグネチャの値を計算するように構成され得る。
【００５７】
したがって、方法は、放射線シグネチャを導出し、かつ導出された放射線シグネチャを使用して患者の（脂肪組織を含む）関心領域を特徴付けるためのシステムを構成するためのものであり得る。
【００５８】
システムは、第２の複数の放射線特徴量の医療用撮像データ又は値を入力として受信するように構成され得る。システムは、放射線シグネチャの計算された値、又は放射線シグネチャの計算された値に基づく値を出力する（例えば、表示する）ように構成され得る。システムは、患者が脂肪組織機能不全を有するかどうかの指標を出力するように構成され得る。システムは、患者が代謝障害を発症するリスクの表示を出力するように構成され得る。システムは、コンピュータシステムであり得る。
【００５９】
方法は、患者又は対象についての導出された放射線シグネチャの値を計算するためのシステムを構成するための命令を提供することを含み得る。
【００６０】
方法は、患者又は対象の関心領域について導出された放射線シグネチャの値を計算することをさらに含み得る。例えば、方法は、導出された放射線シグネチャの値を計算することによって、患者又は対象の関心領域を特徴付けることをさらに含み得る。導出された放射線シグネチャの値は、患者又は対象の少なくとも関心領域の医療用撮像データに基づいて、又はこの医療用撮像データを使用して計算され得る。導出された放射線シグネチャの値は、患者又は対象の関心領域の第２の複数の放射線特徴量の値を使用して、又はこれらの値に少なくとも基づいて計算され得る。患者の関心領域は、脂肪組織を含む。
【００６１】
したがって、方法は、放射線シグネチャを導出し、かつ導出された放射線シグネチャを使用して関心領域を特徴付けるためのものであり得る。
【００６２】
医療用撮像データは、放射線データであり得る。医療用撮像データは、計算された断層撮影データであり得る。
【００６３】
脂肪組織は、皮下脂肪組織であり得る。脂肪組織は、内臓脂肪組織であり得る。脂肪組織は、胸部脂肪組織であり得る。
【００６４】
脂肪組織は、非心血管脂肪組織（すなわち、非心臓又は非血管脂肪組織）を含むか、又はそれらからなり得る。例えば、脂肪組織は、非心外膜、心膜、又は血管周囲の脂肪組織を含むか、又はそれらからなり得る。例えば、脂肪組織は、非心血管脂肪組織の大部分（すなわち、約５０体積％を超える）を含み得る。例えば、脂肪組織は、実質的に非心血管性脂肪組織を含み得る。例えば、脂肪組織は、約１０％（体積で）未満の心血管脂肪組織、特に約５％未満の心血管脂肪組織を含み得る。
【００６５】
あるいは、関心領域は、心血管系から離れている（すなわち、心血管系に隣接していない、又は取り付けられていない）場合がある。例えば、関心領域は、心臓などの心血管器官、及び血管、特に動脈及び静脈から離れている場合がある。脂肪組織は、心臓又は血管の脂肪組織ではない可能性がある。例えば、脂肪組織は、心外膜、心膜、又は血管周囲の脂肪組織でない場合がある。
【００６６】
本発明の放射線シグネチャはまた、上記で言及した少なくとも２つの放射線特徴量に加えて、さらなる放射線特徴量に基づいて計算され得る。例えば、放射線シグネチャは、少なくとも２つの放射線特徴量に加えて、他の放射線特徴量を含み得る。したがって、放射線シグネチャは、複数の放射線特徴量に基づいて計算されると言え、複数の放射線特徴量は、少なくとも２つの放射線特徴量を含み得る。
【００６７】
本発明の方法はまた、医療用撮像データから放射線特徴量を計算するステップを含み得る。
【００６８】
本発明の第３の態様によれば、上述したような方法のうちのいずれかを実行するように構成されたシステムが提供される。システムは、コンピュータシステムであり得る。システムは、方法のステップを実行するように構成されたプロセッサを含み得る。システムは、方法のステップを実行するための実行可能命令がロードされたメモリを含み得る。
【００６９】
本発明の第４の態様によれば、例えば、関心領域を特徴付けるため、脂肪組織機能不全を検出するため、又は代謝障害を発症するリスクを予測するために、上記の目的のいずれかのための放射線シグネチャの使用が提供される。放射線シグネチャは、関心領域の複数の放射線特徴量の測定された値に基づいて計算することができる。
【００７０】
医療用撮像データは、放射線データであり得る。医療用撮像データは、計算された断層撮影データであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
本発明は、以下の添付の図を参照して説明される。
【００７２】
【図１】放射線シグネチャを導出する方法を要約している。分析フェーズには、冠状動脈バイパス移植を受けた合計２２５人の患者が含まれていた。非造影コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像を使用して、脂肪組織の放射線特徴量を組織生物学と関連付けた。安定した放射線特徴量（つまり、訓練段階でクラス内相関係数（ＩＣＣ）≧０．９０を示した放射線特徴量）のみが分析に含まれた。脂肪組織の生物学的特性に関連付けられる放射線特徴量は、５分割交差検証を備えた機械学習アルゴリズムを使用して内部的に検証された。次に、上位の放射線特徴量は、１８Ｆ−ＦＤＧ陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）イメージングに対する脂肪組織炎症のバイオマーカーとしてアーム２で、血管疾患進行のバイオマーカーとしてアーム３で外部的に検証された。ＡＴ：脂肪組織、ＳｃＡＴ：皮下脂肪組織。
【図２】脂肪組織の放射線特徴量の主成分分析の態様を示している。図２（ａ）は、最初の８６個の主成分によって説明される変動のパーセンテージのスクリープロットであり、アーム１の変動の９９．５％を占めている（２２５人の患者からの８４３個の放射線特徴量）。図２（ｂ）は、３つの主要な主成分の成分プロットを示す。図２（ｃ）は、アーム１の患者の脂肪組織における人口統計、生化学的特性（ｎ＝２２５）、及び遺伝子発現プロファイルパターン（ｎ＝１６７）を含む最初の３つの成分の相関プロットである。
【図３】患者の教師なし階層的クラスタリングの態様と放射線特徴量を示している。図３（ａ）は、アーム１の母集団で１９６個の安定した放射線特徴量（安定性評価後）を使用した、アーム１の患者の教師なし階層的クラスタリングを示している。明確な放射線特徴量がｘ軸に表され、観測数（ｎ＝２２５人の患者）がｙ軸に表される。行樹状図は、患者の２つの異なるクラスタを示す。図３（ｂ）は、アーム１のコホートの患者で考えられるクラスタを視覚的に認識するために、選択した放射線特徴量（安定性評価後、ｎ＝１９６）間のユークリッド距離（つまり、非類似性）を示す類似性−非類似性プロットである。図３（ｃ）は、高度に相関した（つまり、共線性）特徴量（｜ｒｈｏ｜＞０．９０）を除外した後の、３２個のフィルタリングされた（非共線性）放射線特徴量の相関プロットである。カイ二乗からのＰ値。
【図４】放射線シグネチャを用いた放射線表現型による脂肪組織機能不全の検出を示している。図４（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、非糖尿病患者における脂肪組織遺伝子発現プロファイル（脂肪細胞分化の代理マーカーとしてのＦＡＢＰ４及び炎症の代理マーカーとしてのＴＮＦＡ）と糖尿病及びインスリン抵抗性（ＨＯＭＯ−ＩＲ）との関連付けを示している。図４（ｃ）及び（ｄ）は、同じ患者の脂肪組織における高ＦＡＢＰ４及びＴＮＦＡ発現に対する多変量ロジスティック回帰モデルの感度を各々示しており、それぞれ、脂肪細胞の分化及び脂肪組織の炎症状態を検出するための放射線シグネチャの増分判別値を示している。図４（ｅ）は、脂肪組織機能不全を検出するための５分割交差検証と上位の放射線特徴量の選択を伴う再帰的特徴量排除（ＲＦＥ）を使用した機械学習による放射線シグネチャの構築の態様を示している。図４（ｆ）は、臨床的危険因子、肥満指数、及びインスリン抵抗性の恒常性モデル（ＨＯＭＡ−ＩＲ）を超えて、脂肪組織機能不全を検出するための上位の放射線特徴量の増分診断値を示している。
【図５】脂肪組織を含む関心領域、この場合は皮下領域の放射線シグネチャが、脂肪組織の健康及び代謝リスクの放射線バイオマーカーとして使用できることを示している。図５（ａ）は、ＦＡＢＰ４及びＴＮＦＡの発現レベルに基づいた、本発明の放射線シグネチャ（「ＦａｔＨｅａｌｔｈ」と称される）と脂肪組織の分化／炎症表現型との関連付けを示している。図５（ｂ）は、放射線シグネチャ（ＦａｔＨｅａｌｔｈ）による機能不全の脂肪組織の分類のロジスティック回帰をプロットしている。心臓代謝の危険因子（すなわち、喫煙、高血圧、糖尿病）の数と、アーム１の患者の導出及びテストコホートにおけるＦａｔＨｅａｌｔｈとの関連は、各々図５（ｃ）及び（ｄ）の箱ひげ図を使用して示されている。図５（ｅ）は、ＰＥＴ／ＣＴイメージングにおける皮下脂肪組織による１８−フルオロデオキシグルコース取り込みに対する放射線シグネチャ（ＦａｔＨｅａｌｔｈ）の外部検証を示し、図５（ｆ）は、高脂肪組織炎症に対する放射線シグネチャの診断精度を示している（最高の三分位における組織対バックグラウンド比として定義される）。ＡＵＣ：曲線下面積。ＴＢＲ：標的対バックグラウンド比。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
本発明者らは、脂肪組織を含む関心領域（ＲＯＩ）の２つ以上の放射線特徴量に基づいて計算された放射線シグネチャ（別名「スコア」又は「指数」）が、ＡＴ機能不全に関連する脂肪組織（ＡＴ）の明確な生物学的表現型と独立して関連することを発見した。一般に、本明細書で使用される場合、「関連付けられる」は、「統計的に関連付けられる」、例えば「統計的に有意に関連付けられる」を意味すると解釈され得る。特に、放射線シグネチャは、脂肪細胞の分化及び脂肪組織の炎症など、ＡＴ機能不全の特性の遺伝子マーカーの発現を区別することができる。したがって、本発明の放射線シグネチャは、好ましくは、ＡＴを含む関心領域の２つ以上の放射線特徴量に基づいて計算され、関心領域、特に脂肪又は脂肪質を特徴付けるためのツールを提供し、脂肪組織機能不全を非侵襲的に検出又は識別するためのツールを提供するものである。
【００７４】
本発明の放射線シグネチャは、診断又は予後情報を提供するために関心領域を特徴付けるためにそれ自体で使用され得るか、又は年齢、性別、高血圧、脂質異常症、喫煙、糖尿病、肥満度指数、恒常性モデル評価インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）指数、及び／もしくは皮下脂肪量などの既存のモデル及び危険因子と組み合わされ得る。
【００７５】
本発明は、脂肪組織における特定のイメージングパターン（例えば、組織テクスチャ及び放射線密度に関連付けられる）が、脂肪細胞分化及び脂肪組織炎症などの脂肪組織特性又はＡＴ機能不全を示す表現型の別個の生物学的表現型及び遺伝子マーカーと関連しているという発見を利用する。本発明の放射線転写アプローチは、脂肪生検などの侵襲的手段を介してのみこれまで実現可能であった脂肪組織機能不全を非侵襲的に検出、識別、又は診断する手段を提供する。本発明の放射線シグネチャは、脂肪組織の健康状態を評価するため、又は脂肪機能不全を識別するために使用され、内分泌学及び糖尿病の分野で価値のある脂肪組織の生物学的特性に対する危険因子の影響を捉えることができる。したがって、放射線シグネチャは、代謝リスク、例えば心血管代謝リスクの指標として、又は予測するために使用することができる。例えば、本発明の放射線シグネチャを使用して、患者の代謝リスク、すなわち、糖尿病（真性糖尿病）、特に２型糖尿病などの代謝障害を発症するリスクに従って患者を分類することができる。本発明の放射線シグネチャは、治療介入への応答を評価するために使用され得る。例えば、放射線シグネチャは、代謝障害の治療ラウンドの前に計算され、その後、治療ラウンド及び治療への応答を評価するために使用されるシグネチャの差の後に計算され得る。
【００７６】
本発明の放射線シグネチャは、脂肪のテクスチャ（すなわち、空間的不均一性又は変動性）が、単純な脂肪量測定を超えて、代謝リスク及び脂肪組織機能不全の特徴量に関連しているという発見を利用する。したがって、放射線シグネチャは、関心領域のテクスチャの尺度を提供するように構築され得る。したがって、本発明の放射線シグネチャは、テクスチャ指数、例えば、ＲＯＩが皮下領域である場合の皮下テクスチャ指数（ＳＴＩ）と称されることもある。
【００７７】
関心領域（ＲＯＩ）は、脂肪組織を含む個人（つまり患者）の体の領域又は体積である。したがって、ＲＯＩは、ＡＴの領域又は体積であってもよく、ＡＴを含んでもよい。脂肪組織は、皮下脂肪組織（ＳｃＡＴ）、内臓（又は腹部）脂肪組織、又は胸部脂肪組織であり得る。特に、脂肪組織は、隣接する器官の生物学的特性による影響が最も少ない皮下脂肪組織であり得る。皮下組織は、皮下層とも称され、皮膚に隣接して皮膚の下にある組織である。組織は、複雑な生物学的構造であり、細胞（例えば、脂肪細胞、ニューロンなど）、ならびに細胞間空間を占有し得る細胞外構造及び材料（水など）を含み得る。例えば、皮下脂肪組織は、一般に、線維芽細胞、脂肪細胞、及びマクロファージを含む。内臓脂肪組織は、腹部又は腹腔内脂肪組織と称されることもあり、腹腔内臓器間の腹腔内にある。胸部脂肪組織は、胸腔（又は胸部腔）内にある。
【００７８】
好ましくは、ＲＯＩは、非心血管脂肪組織を含むか、又はそれからなる。例えば、脂肪組織は、非心血管脂肪組織の大部分（すなわち、脂肪組織の総体積に基づいて、５０体積％を超える）を含み得る。例えば、脂肪組織は、実質的に非心血管性脂肪組織を含み得る。例えば、脂肪組織は、（脂肪組織の総体積に基づく体積で）１０％未満の心血管脂肪組織、特に（体積で）５％未満の心血管脂肪組織を含み得る。脂肪組織は、約−１９０ＨＵ〜約−３０ＨＵなどの所定の範囲内の放射密度を有するＲＯＩ内の全てのボクセルとして定義することができる。心血管脂肪組織は、心血管系に関連付けられる（すなわち、それに隣接するか、それに付着するか、又はその一部である）脂肪組織である。特に、心血管脂肪組織は、心臓脂肪（すなわち心脂肪）及び血管脂肪を含む。例えば、心血管脂肪は、心外膜、心膜、及び血管周囲の脂肪組織を指し得る。したがって、関心領域は、心血管脂肪組織を含まない場合があり、特に、関心領域は、心外膜、心膜又は血管周囲の脂肪組織を含まない場合があり、又は心外膜、心膜又は血管周囲の脂肪組織以外の脂肪組織を含み得る。したがって、ＲＯＩは、心血管系の器官（つまり、心臓などの心血管器官又は動脈及び静脈などの主要な血管）に隣接していない（つまり、遠隔にあるか、離れている）可能性がある。心血管脂肪組織は、心血管系の根底にある健康状態、特にそれが付着している臓器組織、例えば心筋又は血管組織の表現型によって影響を受ける。したがって、本発明のシグネチャは、ＲＯＩが非心血管脂肪組織を含むか、又はそれからなる場合、代謝の健康、及び代謝の健康に関連する脂肪組織機能不全のより信頼できる指標であり、これは、代謝の健康及び脂肪自体の健康を心血管脂肪よりも直接的に反映する。
【００７９】
本発明は、放射線アプローチを利用する。ラジオミクスは、データ特性評価アルゴリズムを使用して大量の定量的情報が撮像データから抽出されるイメージングの分野である。放射線特徴量と称される、結果として生じる特徴量は、単純な体積測定統計、形状関連統計、又は一次統計（平均値又は中央値減衰など）から、セグメント化された体積又は領域のテクスチャ、ならびに類似又は異なる減衰値を有するボクセルの空間関係を記述する二次及びより高次の統計までに及ぶ。このような特徴量は、肉眼では認識できず、かつ非侵襲性ＡＴ表現型の診断歩留まりを最大化する可能性を有する、有意な臨床価値のイメージングパターンを識別することができる。
【００８０】
本発明のシグネチャは、放射線特徴量、例えば、医療用撮像データから抽出された特徴量に基づいて導出及び計算される。特に、放射線特徴量が抽出される医療用撮像データは、関心領域（ＲＯＩ）に対応し、任意で、皮膚など、ＲＯＩに隣接又は周囲の他の組織にも対応する。医療用撮像データは、典型的には、関連付けられる領域の複数のボクセル、この場合はＲＯＩについて、及び、任意で、隣接する組織についても、通常ハウンズフィールド単位（ＨＵ）で表される放射線密度（又は減衰）値を含む。
【００８１】
医療用撮像データは、好ましくは、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）データであるが、代わりに、三次元の計算されたラミノグラフィデータなどの、イメージングされる領域のボクセルについて減衰（又は放射線密度）データを提供する他の形態の医療用撮像データ（例えば、放射線撮像データ）が使用されてもよい。典型的には、本発明で使用される医療用撮像データは、三次元撮像データである。以下を通して、ＣＴ又は別の医療用撮像技術に言及する場合、他の好適な医療用撮像技術が代替的に使用され得ることを理解されたい。
【００８２】
ＲＯＩは、例えば、手動の輪郭形成（描写）によって、オペレータなどの人によって識別され得る。オペレータは、撮像データ、例えば、ＣＴ画像の検査を通じてＲＯＩを識別することができる。あるいは、又は手動輪郭を使用してＲＯＩの空間的同一性を識別することに加えて、ＲＯＩは、データに放射密度（又は減衰）マスクを適用し、所与又は所定の範囲内にある放射密度を有するボクセルのみを含むものとしてＲＯＩを識別することによって識別され得る。例えば、ＲＯＩには、ハウンズフィールド単位の範囲で約−１９０ＨＵ〜約＋３０ＨＵの放射密度を持ち、任意でオペレータによって識別された輪郭領域内に配置されたボクセルのみを含めることができる。例えば、ＲＯＩは、約−１９０ＨＵ〜約−３０ＨＵのハウンズフィールド単位範囲の放射線密度を有するボクセルのみを含み得る。この減衰値範囲は、一般的に脂肪組織の放射線密度に対応する。ただし、他の範囲、例えば、一般に水の放射線密度に対応する約−３０〜約＋３０のハウンズフィールド単位を使用又は含めることができる。
【００８３】
ＲＯＩは、放射線特徴量を計算する前にセグメント化され得、放射線特徴量は、セグメント化されたデータから計算され得る。セグメント化された体積又は領域は、ＲＯＩに対応し、セグメント化は、ＲＯＩの外側にあるボクセルに対応するデータを除去し得る。したがって、セグメント化は、上述したように、ＲＯＩを識別し、かつ次いで、ＲＯＩの一部ではないと識別されたデータから任意のボクセル、例えば、周囲の又は隣接する組織ボクセルに対応するボクセルを除去することによって、達成され得る。セグメント化されたＲＯＩは、放射線特徴量を計算するために抽出及び使用され得る。
【００８４】
医療用撮像データからの放射線特徴量の計算は、コンピュータプログラム又はソフトウェアを使用して実行され得る。この目的で、３Ｄスライサなどの、様々な市販ソフトウェアパッケージが存在する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｌｉｃｅｒ．ｏｒｇで利用可能。Ｆｅｄｏｒｏｖ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．３Ｄ  Ｓｌｉｃｅｒ  ａｓ  ａｎ  ｉｍａｇｅ  ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ３０，１３２３−１３４１，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｒｉ．２０１２．０５．００１（２０１２）を参照）。放射線特徴量は、形状関連の統計、一次統計、又はテクスチャ統計（例えば、二次及びより高次の統計）であり得る。形状関連及び一次放射線特徴量は、ＲＯＩボクセルの原放射線密度（ＨＵ）値を使用して計算され得る。テクスチャ特徴量（例えば、グレーレベル同時生起行列［ＧＬＣＭ］、グレーレベル依存行列［ＧＬＤＭ］、グレーレベルランレングス行列［ＧＬＲＬＭ］、グレーレベルサイズゾーン行列［ＧＬＳＺＭ］、及び近隣グレートーン差分行列［ＮＧＴＤＭ］、表Ｒ１〜Ｒ７を参照されたい）の計算について、ＲＯＩボクセル放射線密度又は減衰値は、好ましくは、複数のビン、好ましくは、好ましくは等しい幅（例えば、１０ＨＵの幅）の１６ビン、に離散化されて、ＲＯＩ減衰の生物学的に有意な空間変化を検出するのに十分な分解能を可能にしながらノイズを低減する。放射線分析のための画像の信号対ノイズ比を増加させるための最適なアプローチとして、１６ビンへの離散化が推奨される。ただし、１６ビンよりも多い又は少ない離散化も可能である。対称の、回転不変の結果を強制するために、放射線特徴量、特にテクスチャ統計（ＧＬＣＭなど）のうちのいくつか又は全てが、全ての（直交）方向（例えば正方形のピクセル又はボクセルの４つの辺の４つの方向）で計算され、次いで（例えば、４つの方向の各々における特徴量の個々に計算された値の平均値又は他の平均を使用して）平均化され得る。
【００８５】
放射線特徴量のうちのいくつか又は全て、特に一次及びテクスチャベースの統計に関連付けられるものはまた、例えばＧｕｏら（Ｇｕｏ  Ｘ，Ｌｉｕ  Ｘ，Ｗａｎｇ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ＣＴ  ｉｍａｇｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｗａｖｅｌｅｔ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  ｃｈｅｓｔ  ｎｏｄｕｌｅｓ．Ｊ  Ｄｉｇｉｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０１１；２４（１）：４４−９）によって記載された放射線特徴量のいくつかの追加のセットをもたらす元の画像データの三次元ウェーブレット変換について計算され得る。ウェーブレット変換は、データを高頻度成分及び低頻度成分に分解する。高頻度（より短い時間間隔）で、結果として生じるウェーブレットは、元のデータにおける不連続性、破裂、及び特異性を捕捉することができる。低頻度（より長い時間間隔）で、ウェーブレットは、長期傾向を識別するためにデータの粗い構造を特徴付ける。したがって、ウェーブレット解析は、イメージング研究の信号対ノイズ比を改善しながら、元のデータの隠されたかつ有意な時間的特徴量の抽出を可能にする。データは、データをマルチレベル（例えば、３レベル）フィルタバンクを通過させることによって、離散ウェーブレット変換によって複数の（例えば、８つの）ウェーブレット分解に分解され得る。各レベルで、データは、各々、ハイパスフィルタ及びローパスフィルタによって、高頻度成分及び低頻度成分に分解される。したがって、３レベルのフィルタバンクが使用される場合、ＨＨＨ、ＨＨＬ、ＨＬＨ、ＨＬＬ、ＬＨＨ、ＬＨＬ、ＬＬＨ、及びＬＬＬに対応する８つのウェーブレット分解が結果として生じ、ここで、Ｈは「ハイパス」を指し、Ｌは「ローパス」を指す。もちろん、８以上又は８以下のレベルを代替的に使用して、データを分解することができる。このような分解は、ピラジオミクスライブラリを組み込んだスライサラジオミクスソフトウェアパッケージなどの広く利用可能なソフトウェアを使用して実行され得る。任意で、放射線特徴量は全て、元の（原）データに基づいて、つまりウェーブレット変換を適用せずに計算できる。したがって、放射線特徴量のリスト、グループ、又はクラスタが本明細書に開示される場合、ウェーブレット変換に基づいて計算されるそれらの放射線特徴量を除外するためにこれらを減らすことができることを理解されたい。放射線特徴量がデータのウェーブレット分解又は変換に基づいて計算される場合、このことは、放射線特徴量がどのウェーブレット分解に基づいて計算されたかを示すサフィックスによって表記される（例えば、ハイパス、ハイパス、ハイパスについてはＨＨＨ）。したがって、例えば、「歪度ＬＬＬ（Ｓｋｅｗｎｅｓｓ  ＬＬＬ）」は、ＬＬＬウェーブレット分解に基づいて計算される放射線特徴量「歪度（Ｓｋｅｗｎｅｓｓ）」を表記する。サフィックスが存在しない場合、放射線特徴量は、元の（又は原）データに基づいて計算される。
【００８６】
放射線シグネチャの導出
本発明は、ＲＯＩ（例えば、脂肪組織又は脂肪を含むか、又はそれからなる領域）を特徴付けるための放射性シグネチャを導出するための方法を提供し、例えば、脂肪組織機能不全を検出又は識別するため、又は代謝リスク、例えば、糖尿病などの代謝障害又は疾患を発症するリスクを予測するための方法を提供する。放射線シグネチャは、複数の個人の医療用撮像データ、及び複数の個人（患者）の各々に対する脂肪組織機能不全を示すか、又はそれに関連付けられるデータを使用して導出される。特に、脂肪組織機能不全を示すデータは、代謝障害の有無、脂肪組織機能不全に関連する脂肪組織の表現型、又は個人が脂肪組織機能不全を持っているかどうかについて推論を行うことを可能にするその他の情報などの、脂肪組織機能不全の１つ以上のマーカー（例えば、バイオマーカー）を含むか、又はそれらを含み得る。
【００８７】
脂肪組織機能不全は、例えば炎症及び線維症を引き起こす脂肪の異常な機能を意味すると広く理解されている。前述のように、脂肪機能不全は、インスリン抵抗性及び糖尿病などの代謝障害の発症に重要な役割を果たす。したがって、脂肪組織機能不全を示すデータには、各個人の脂肪組織機能不全（糖尿病又はインスリン抵抗性など）に関連付けられる代謝障害の有無（つまり、個人が持っているかどうか）に関する情報が含まれる場合があり、これは、脂肪機能不全のマーカーとして使用される可能性がある。特に、データは、脂肪細胞の過形成又は肥大、炎症、脂肪生成（脂肪細胞の分化）、及び／又は線維症などの、脂肪組織機能不全に関連付けられるか、かつ／又は特徴的な脂肪組織生物学の１つ以上の特徴量（すなわち、脂肪組織の表現型）の尺度を含み得る）の尺度を含み得、これらは脂肪組織機能不全のマーカーとして使用され得る。あるいは（又はさらに）、選択された遺伝子発現プロファイルなど、脂肪組織生物学のこれらの特徴量の代理バイオマーカーを使用することができる。特に、脂肪組織機能不全の特性のマーカーである遺伝子発現プロファイルを使用することができ、例えば、データは、ＦＡＢＰ４（脂肪生成に関連付けられる脂肪酸結合タンパク質４）及び／又はＴＮＦＡ（炎症に関連する腫瘍壊死因子アルファ）の遺伝子発現プロファイルを含み得る。特に、次の実施例のセクション及び図４（ａ）及び（ｂ）に示されるように、ＦＡＢＰ４及びＴＮＦＡ遺伝子発現プロファイルの両方を使用することができ、これは、脂肪組織機能不全の代理マーカーとして使用され、脂肪機能不全を示すために取られた低いＦＡＢＰ４発現と組み合わされた高いＴＮＦＡ発現を伴う。この文脈において、「高」及び「低」は、例えば、複数の個人又は他の集団について測定された、関連付けられる遺伝子発現の中央値（又は平均値などの他の平均）に対して定義され得る。したがって、「高」には中央値より上（及び任意で等しい）の値が含まれ、「低」には中央値より下（及び任意で等しい）の値が含まれる場合がある。あるいは、「高」及び「低」の他の定義も可能である。例えば、「高」は最高の三分位数又は四分位数を意味し、「低」は最低の三分位数又は四分位数を意味する場合がある。ただし、通常、「低」の上限は平均（平均値又は中央値）値より下（又は等しい）であり、「高」の下限は平均値より上（又は等しい）である場合がある。したがって、個人は、それらの遺伝子発現プロファイル、及び脂肪組織機能不全を有するとして分類又は識別された、上記のものなどの特定の遺伝子発現プロファイルを有する個人に従って分類され得る。他の個人は、脂肪組織機能不全を持っていないとして分類又は識別される場合がある。複数の個人は各々、マーカー、例えばマーカーの値に基づいて、（特に医療用撮像データが収集された時点で）脂肪組織機能不全を有するか、又は有さないものとして識別され得る。
【００８８】
段階的アプローチに従って、放射線シグネチャを作成することができる。まず、複数の放射線特徴量が、例えば上述したように、複数の個人の各々についての医療用撮像データから計算される。放射線特徴量は、表Ｒ１〜表Ｒ７に定義されるような放射線特徴量の選択又は全てを含み得、放射線特徴量の各々は、上述したように、原画像データに基づいて、及び／又は画像データの１つ以上のウェーブレット変換（又はウェーブレット分解）に基づいて計算され得る。好ましくは、放射線特徴量の各々は、原画像データについて、及び画像データの前述の８つの三次元ウェーブレット分解について、計算される。
【００８９】
不安定な特徴量が、複数の放射線特徴量から除去され得る。ｚスコア変換は、特徴量（すなわち、平均値からの標準偏差の数で放射線特徴量の値を表現する）と、ｚスコアに基づいて実行される安定性分析と、に適用され得る。安定性分析は、放射線特徴量のスキャン−再スキャン安定性（すなわち、複数の撮像データ収集又はスキャンにわたる安定性）及び／又は複数又は繰り返しの関心領域描写（例えば、セグメンテーション又は輪郭）にわたる安定性を計算することを含み得る。複数の描写の安定性分析は、各々が異なるオペレータ又は個人によって実行される複数の描写にわたる安定性を計算することを含み得る。好ましくは、安定性分析は、スキャン−再スキャン安定性及び複数の描写安定性の両方を実行することを含み、両方の分析に従って安定であることが見出された特徴量のみが保持される。安定性は、クラス内相関係数（ＩＣＣ）によって測定でき、不安定な放射線特徴量は、繰り返しの撮像データ収集（イメージングスキャン）及び／又は安定性閾値を下回る複数の描写でクラス内相関係数（ＩＣＣ）を持つものとして識別できる。例えば、ＩＣＣ＜０．９を有する全ての放射線特徴量が除外されるように、安定性閾値は、少なくとも約０．９、例えば約０．９であり得る。ただし、代わりに、０．８５又は０．９５などの他の安定性閾値が使用されてもよい。スキャン−再スキャンＩＣＣは、複数の反復スキャン、例えば２〜１０回のスキャン、特に２回又は１０回のスキャンについて計算され得る。言い換えると、安定性分析は、複数の放射線特徴量から除去された放射線特徴量及び不安定な放射線特徴量に対して実行され得る。安定性分析は、複数の個人の撮像データに基づいて実行され得るか、又は他のデータ、例えば、ＲＩＤＥＲデータセット（ＲＩＤＥＲ：治療応答を評価するための参照画像データベース。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｉｋｉ．ｃａｎｃｅｒｉｍａｇｉｎｇａｒｃｈｉｖｅ．ｎｅｔ／ｄｉｓｐｌａｙ／Ｐｕｂｌｉｃ／ＲＩＤＥＲ＋Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ；ｊｓｅｓｓｉｏｎｉｄ＝Ｃ７８２０３Ｆ７１Ｅ４９Ｃ７ＥＡ３Ａ４３Ｅ０Ｄ２１３ＣＥ５５５５から取得される）などの参照データを使用して実行され得る。
【００９０】
次いで、保持された放射線特徴量（すなわち、安定した放射線特徴量）の共線性は、ペアワイズ相関を除去することによって、すなわち、識別された共線性の放射線特徴量の各ペアのうちの少なくとも１つを除去することによって、低減又は排除され得る。ペアワイズ相関の除去は、段階的な様態で実行され得る。共線性の放射線特徴量は、少なくとも所与の相関閾値に等しい程度に互いに相関するものとして識別され得る。相関閾値は、好ましくは、正の相関及び負の相関の両方に適用され、例えば、相関閾値は、絶対値として表され得る。ペアワイズ相関は、スピアマンのｒｈｏ係数を使用して計算され得、｜ｒｈｏ｜≧０．７５のレベルでの全てのペアワイズ相関が排除されるように、相関閾値は、少なくとも約｜ｒｈｏ｜＝０．７５、例えば約｜ｒｈｏ｜＝０．７５であり得る。好ましくは、前記相関閾値は、約｜ｒｈｏ｜＝０．９、例えば、約｜ｒｈｏ｜＝０．９であり得る。本分野で容易に理解されるように、相関又は共線性は、２つの放射線特徴量が個人から個人へとどの程度密接に一緒に変化するかの尺度であり、複数の個人についての測定された放射線特徴量値に基づいて計算され得る。
【００９１】
例えば、共線性の放射線特徴量のペアが識別されると、２つの特徴量のうちの一方は、好ましくは、複数の特徴量から排除される。例えば、２つのうちのＡＴ機能不全とあまり強く関連付けられていないとデータから計算される放射線特徴量は、排除され得、ＡＴ機能不全と最も強く関連付けられた放射線特徴量は、保持され得るが、このことは必要ではなく、いずれか一方を保持又は排除することができる。例えば、共線性排除ステップは、ＡＴ機能不全を考慮せずに監視されない方法で実行され得、アルゴリズムは、研究集団の変動に最も寄与しない最も冗長な特徴量（例えば、複数の個人にわたって測定されるようなより小さい分散を有する特徴量）を排除し得る。一例では、共線性の特徴量のペアが識別されると、最大の平均（例えば、平均値）絶対相関（すなわち、他の全ての放射線特徴量との平均相関値（又は平均絶対値もしくは二乗相関値））を有する特徴量が、除去される。このことは、共線性の放射線特徴量が残らないまで段階的に実行され得る。
【００９２】
共線性排除ステップは、アルゴリズム又は関数（例えば、関数ｃｌａｒｅｔ：：ｆｉｎｄＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ、Ｒパッケージ、Ｋｕｈｎ，Ｍ．＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２０１３）を参照）を使用して実行され得る。例えば、関数又はアルゴリズムは、放射線特徴量間のペアワイズ相関を含むペアワイズ相関行列を構築し得る。次いで、関数は、相関行列を探索し、除去する列に対応する整数のベクトルを返して、ペアワイズ相関を低減し得る。次いで、これらの列が対応する放射線特徴量は、複数の放射線特徴量から除去され得る。どの列を除去するかを判定する際、アルゴリズムはまず、放射線特徴量間のペアワイズ相関を識別し得る。２つの共線性の放射線特徴量が識別されると、アルゴリズムは、次いで、除去のための最大の平均絶対相関を有する特徴量に対応する列を識別する。
【００９３】
共線性排除ステップがどのように実行されるかにかかわらず、最終結果は、好ましくは、特徴量の各々が相関閾値未満の程度までその他の残りの特徴量の各々と相関する、低減された複数の放射線特徴量の生成である。言い換えると、本方法は、残りの放射線特徴量のいずれもその他の残りの放射線特徴量のいずれとも共線性でないように、放射線特徴量を排除して、放射線特徴量間の共線性を除去するステップを伴い得る。このことは、放射線特徴量間のペアワイズ相関の計算と、任意の識別された共線性の特徴量のペアのうちの少なくとも一方の除去と、を伴い得る。
【００９４】
共線性の低減には、放射線特徴量の冗長性が低減されるという利点がある。共線性特徴量、すなわち個人間で同じように変化する傾向がある特徴量は、ＡＴの同じ又は類似の表現型の態様に高感度である可能性が非常に高い。したがって、共線性特徴量を除去することで、最終的なシグネチャの情報の多様性が高まり、最終的なシグネチャに含まれる各放射線特徴量は、ＡＴの異なる表現型特性を表す。
【００９５】
次いで、放射線シグネチャが、上述したステップのうちのいずれ（例えば、安定性分析、及び／又は共線性排除）が実行されても残存する残りの放射線特徴量のうちの少なくとも２つに基づいて、構築され得る。例えば、次いで、放射線シグネチャが、共線性排除ステップ後に残存する低減された複数の非共線性の放射線特徴量のうちの少なくとも２つに基づいて、構築され得る。共線性排除ステップ後に残存する低減された複数の特徴量は、別途「元の特徴量」として既知である。ただし、排除された放射線特徴量は各々、元の特徴量のうちの少なくとも１つと強く相関するため、元の特徴量のうちの１つ以上が、置き換えられた元の特徴量と共線性である特徴量のうちの１つに置き換えられるシグネチャは、一般に、元の特徴量のみに基づいて計算されたシグネチャと同様に機能する。例えば、元の特徴量のうちの１つを、その元の特徴量と共線性であると計算された特徴量のうちの１つと交換することが可能であり、シグネチャは、同様に機能するはずである。
【００９６】
したがって、放射線シグネチャを構築するプロセスは、各グループ内の放射線特徴量の各々が、そのグループ内の少なくとも「元の」特徴量（すなわち、共線性排除ステップ後に残存したそのグループの特徴量）と共線性である放射線特徴量の「グループ」（各グループは、元の特徴量のうちの１つを含む）の構築を伴い得る。このように、元の特徴量の各々には、データからその元の特徴量と共線性であると計算される放射線特徴量である、共線性同等物の独自のグループが関連付けられている。共線性同等物のこれらのグループは、元の放射線特徴量の各々に対して、又は、例えば特徴量選択アルゴリズムによって、シグネチャとＡＴ機能不全との関連付けを最大化するものとして識別されるものなどの元の放射線特徴量のサブセットに対してのみ構築され得る（下記参照）。これらのグループの構築は、共線性排除ステップの代わりに実行され得る。例えば、共線性の特徴量の各ペアの一方を排除する代わりに、共線性の特徴量は、同じグループに割り当てられてもよい。あるいは、ペアワイズ排除ステップは、上述したように実行されてもよく、次いで、元の特徴量が識別されると、排除された特徴量は、排除された特徴量が最も強く相関しているか、又は共線性である元の特徴量のグループに排除された特徴量を割り当てることによって再導入されてもよい。
【００９７】
ただし、グループがどのように構築されるかにかかわらず、最終結果は、各放射線特徴量は、各放射線特徴量が共線性である元の放射線特徴量（複数可）と同じグループ（複数可）に割り当てられるものとなるはずである。放射線特徴量が２つの「元の」特徴量と共線性である場合、放射線特徴量が最も共線性である元の特徴量のグループに割り当てられることが好ましいが、放射線特徴量が共線性である元の特徴量の全てのグループに割り当てられてもよい。
【００９８】
したがって、各グループ内の「元の」放射線特徴量は、そのグループ内の他の放射線特徴量の各々に対する「パートナー」放射線特徴量を表し、各グループ内の放射線特徴量の各々は、その「パートナー」特徴量と共線性である。したがって、元の放射線特徴量は、それ自体と完全に共線性であるため、この意味で独自の「パートナー」放射線特徴量と見なされ得る。
【００９９】
「元の」特徴量は、定義上、互いに共線性ではないが、元の特徴量の一部は、他の特徴量よりも類似しているか、相互に相関している。したがって、「元の」放射線特徴量は、それ自体が、類似の、又は相関する特徴量の複数のクラスタにグループ化又は「クラスタリング」され得る。以前のように、放射線特徴量間の相関の程度は、２つの放射線特徴量が異なる個人間で互いに異なる傾向がある程度の尺度である。ペアワイズ相関は、スピアマンのｒｈｏ係数、又はピアソンの相関係数などの他の相関尺度を使用して計算できる。クラスタリングは、例えば、階層的クラスタリング方法（階層的クラスタリングアルゴリズムなど）を使用して実行され、重要な放射線特徴量を複数のクラスタに分類することができる。階層的クラスタリングは、教師なしで、すなわち、放射線特徴量とＡＴ機能不全（又はそのマーカー）との相関の強度に関係なく実行することができる。言い換えれば、クラスタリングは、特徴量の相互の相関の強度で実行され得、その結果、放射線特徴量は、それらが最も相関しているものと一緒にクラスタリングされる。具体的には、クラスタ内相関はクラスタ間相関よりも強い可能性がある。つまり、クラスタ内の特徴量間の相関は、異なるクラスタ内の特徴量間の相関よりも強い可能性がある。クラスタの最終的な識別は、人、例えば、オペレータによる相関データの検査によって実行され得る。例えば、オペレータは、放射線特徴量の階層的クラスタリングを表す樹状図、及び／又は各放射線特徴量と他の放射線特徴量（及びそれ自体）との相関をプロットする２次元相関プロット（又はヒートマップ）を検査することができる。そして、放射線特徴量相互相関データのこの検査に基づいてクラスタを識別することができる。相関ヒートマップでは、放射線特徴量は、階層的クラスタリングから判定された順序で、相関プロットのｘ軸とｙ軸に沿って配置できる（つまり、特徴量が最も密接に関連付けられているか、又は相関している特徴量に隣接して配置されている）。この目視検査は、階層的クラスタリングと一緒に使用して、放射線特徴量の適切なクラスタを識別することができる。あるいは、クラスタは、階層的クラスタリング又は目視検査のみによって識別され得る。
【０１００】
放射線シグネチャは、クラスタ分析で識別されるように、異なるクラスタから選択された元の特徴量のうちの少なくとも２つに基づいて有利に構築され得る。例えば、放射線シグネチャは、各クラスタから選択された少なくとも１つの放射線特徴量に基づいて構築され得る。元の特徴量の代わりに元の特徴量の共線性同等物がシグネチャに含まれる場合、共線性同等物は、異なるクラスタに属する元の放射線特徴量に対応することが好ましい。好ましくは、放射線シグネチャは、心臓状態又は心筋疾患を予測するためのシグネチャの精度を最大化することが見出された元の放射線特徴量（又はそれらの共線性同等物）のうちの少なくとも２つを含む。他の放射線特徴量もシグネチャに含まれ得る。例えば、クラスタのいずれか又は全てからの２つ以上の放射線特徴量がシグネチャに含まれ得る。ただし、ＡＴ機能不全とより強く関連付けられたシグネチャ、したがって、診断及び予後有用性が強化されたシグネチャを提供するために、各々が異なるクラスタからのものである少なくとも２つの放射線特徴量を含むことが好ましい。繰り返しになるが、これは、異なるクラスタの特徴量が互いに弱い相関関係にあるため、ＲＯＩに関連付けられる補完的な表現型情報を提供するためである。特に、異なるクラスタからの放射線特徴量は、ＲＯＩの異なる表現型特性に高感度である可能性があり、これは、それらが互いに同様の方法で変化しないことが判明しているためである。これは、ＲＯＩの異なる表現型特性に高感度であることを示している。したがって、放射線シグネチャは、各々が異なるクラスタから選択された少なくとも２つの放射線特徴量（の尺度）に基づいて計算されることが好ましい。例えば、放射線シグネチャは、各々が異なるクラスタから選択された、少なくとも３つの放射線特徴量を含み得る。好ましくは、最初の放射線シグネチャは、各クラスタから１つの放射線特徴量を含み得る。
【０１０１】
放射線シグネチャは、低減された複数の特徴量（例えば、「元の」特徴量）のうちの少なくとも２つ（又は全て）、あるいはそれらの共線性同等物に基づいて構築され得る。例えば、上記の共線性同等物のグループが構築される場合、最初の放射線シグネチャは、それぞれが異なるグループから選択される少なくとも２つの放射線特徴量から構築され得る。
【０１０２】
放射線シグネチャは、１つ以上の機械学習アルゴリズムを使用して構築できる。機械学習アルゴリズムは、再帰的特徴量排除アルゴリズム、例えばランダムフォレストアルゴリズムを含み得、そして複数回（例えば、５倍）の交差検証を含み得る。この共線性排除ステップを経て残った（好ましくは全ての）「元の」放射線特徴量の一部は、機械学習アルゴリズム（複数可）に入力して、放射線シグネチャとＡＴ機能不全との関連付けを最大化する放射線特徴量の最適な数と同一性を識別できる。上記のように、元の放射線特徴量の代わりに、又はそれに加えて、共線性同等物を使用して、機械学習アルゴリズム（複数可）に入力することができる。例えば、機械学習アルゴリズム（複数可）は、入力された放射線特徴量の各々に対するシグネチャへの寄与を改善して、放射線シグネチャとＡＴ機能不全（例えば、ＡＴのマーカー）との関連付けを精緻化することができる。そうすることで、機械学習アルゴリズムは、ＡＴ機能不全を区別又は識別するシグネチャの能力を最大化する放射線特徴量のサブセットを識別し得、放射線シグネチャは、少なくともその放射線特徴量のサブセットに基づいて計算され得る。放射線特徴量に加えて、臨床プロファイル特性（卵、性別、糖尿病、脂質異常症、高血圧、ＨＯＭＡ−ＩＲ、肥満度指数、皮下脂肪面積）も機械学習アルゴリズムに入力でき、任意で最終的なシグネチャに含めることもできる。
【０１０３】
特に、シグネチャへの放射線特徴量の寄与は、機械学習アルゴリズムを使用して精緻化され、シグネチャと心臓状態又は心筋疾患との関連付けを増加又は最大化することができる。例えば、複数の（好ましくは全ての）元の放射線特徴量（すなわち、共線性排除ステップを経て残るもの）及び／又は元の放射線特徴量の共線性同等物（例えば、同じグループに属するもの）を第１の機械学習アルゴリズムに入力することができる。第１の機械学習アルゴリズムを使用して、シグネチャに含まれる放射線特徴量の最適な数と同一性を識別し、特にＡＴ機能不全を識別するための精度を最大化することができる。言い換えれば、放射線シグネチャの構築は、シグネチャに含まれる放射線特徴量が選択される特徴量選択ステップを含み得る。特徴量選択ステップでは、特徴量選択アルゴリズム（機械学習アルゴリズムなど）が、最終シグネチャに含まれる放射線特徴量のサブセットを選択する場合がある。特に、これにより、最終シグネチャとＡＴ機能不全との関連付けを最大化すると予測される。これには、考慮する必要のある放射線特徴量の数が減るため、最終的なシグネチャを最適化する複雑さが軽減されるという利点がある。この特徴量選択ステップを実行する第１の機械学習アルゴリズムは、例えばランダムフォレストアルゴリズムを使用して、再帰的特徴量排除を使用する場合がある。ただし、他のアルゴリズムを代わりに使用することもできる。第１の機械学習アルゴリズムは、結果として生じるシグネチャが、クラスタ分析ステップで識別された異なるクラスタから選択された少なくとも２つの放射線特徴量を含むことを（例えば、クラスタリングアルゴリズムを使用して）要求するように制約され得る。例えば、機械学習アルゴリズムは、結果のシグネチャが各クラスタから選択された少なくとも１つの放射線特徴量を含むことを要求するように制約される場合がある。
【０１０４】
シグネチャに含まれる放射線特徴量の数と同一性が識別されると、第２の機械学習アルゴリズムを使用して、第１の機械学習アルゴリズムによって識別された各特徴量のシグネチャへの寄与を最適化することができる。言い換えれば、放射線シグネチャの構築は、放射線シグネチャを精緻化又は最適化して、第２の機械学習アルゴリズムを使用してＡＴ機能不全との関連付けを増加又は最大化するステップを含み得る。第２の機械学習アルゴリズムは、ロジスティック回帰アルゴリズムであり得る。シグネチャは、訓練コホートのデータを使用して導出又は精緻化し、テストコホートのデータを使用して検証できる。例えば、シグネチャは内部相互検証を使用して構築できる。内部相互検証は、複数回、例えば５回にすることができる。
【０１０５】
あるいは、シグネチャは、上記の２段階のプロセスではなく、単一の機械学習アルゴリズムを使用して、放射線特徴量から（例えば「元の」放射線特徴量から）構築することができる。例えば、単一の機械学習アルゴリズムを使用して、最終的なシグネチャに含まれる特徴量を識別し、シグネチャを精緻化又は最適化することができる。例えば、最終的なシグネチャに含まれる放射線特徴量の数は、事前に選択又は事前に判定され得、パラメータとして機械学習アルゴリズムに入力される。又は、それをオープンのままにして、機械学習アルゴリズム自体によって選択され得、これにより、放射線シグネチャの精緻化と最適化も行われる。言い換えれば、機械学習アルゴリズムは、特徴量選択機能を含み得る。
【０１０６】
一般に、放射線シグネチャの構築は、放射線シグネチャの精緻化又は最適化、例えば、シグネチャへの各放射線特徴量の寄与を含み、データに基づくシグネチャとＡＴ機能不全との相関又は関連付けを改善する。例えば、シグネチャは、最初のシグネチャに含まれる放射線特徴量の各々の値の加重和を含み得、放射線特徴量の各々の加重は、漸進的に最適化又は精緻化され得る。放射線特徴量の各々に乗算される係数は、一般に、ベータ（β）係数と称され、最適化又は精緻化され得るのはこれらのベータ係数である。ＡＴ機能不全との放射線シグネチャの関連付けは、当業者によって容易に理解されるように、特に曲線下面積（ＡＵＣ）尺度（すなわち、Ｃ統計）を使用して、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析に基づいて計算され得る。
【０１０７】
好ましくは、機械学習アルゴリズム（複数可）に入力されるのは共線性排除ステップを経て残る元の特徴量であり、機械学習アルゴリズム（複数可）は、ＡＴ機能不全の分類のためのシグネチャの精度を最大化するこれらの元の特徴量のサブセットを識別する。次に、放射線シグネチャは、好ましくは、これらの元の放射線特徴量に対応する共線性同等物のグループに属する２つ以上の放射線特徴量から構築され、２つ以上の放射線特徴量は、異なるグループから選択される。
【０１０８】
ただし、ＡＴ機能不全とより強く関連付けられたシグネチャ、したがって、診断及び予後有用性が強化されたシグネチャを提供するために、このアプローチは有用であり、シグニチャは、各々が異なるグループからのものである少なくとも２つの放射線特徴量を含むことが好ましい。これは、異なるグループの特徴量（したがって、異なる非共線性の元の特徴量に対応する）がＲＯＩに関連付けられる補足情報を提供するためである。特に、異なるグループからの放射線特徴量は、異なる「元の」又は「パートナー」特徴量と共線性であるため、ＲＯＩの異なる表現型特性に感度を有することとなる。例えば、最初の放射線シグネチャは、各々が異なるグループから選択された、少なくとも３つの放射線特徴量を含んでもよい。あるいは、最初の放射線シグネチャは、各々が異なるグループから選択された、少なくとも４つの放射線特徴量を含んでもよい。あるいは、最初の放射線シグネチャは、各々が異なるグループから選択された、少なくとも５つの放射線特徴量を含んでもよい。好ましくは、最初の放射線シグネチャは、各グループから１つの放射線特徴量を含んでもよい。
【０１０９】
前述したように、シグネチャは、複数の放射線特徴量の計算された値の加重和を含み得る。シグネチャはまた、定数の加算もしくは減算、又は因数による乗算などの他の項を含み得る。ただし、典型的には、シグネチャは、何らかの方法で放射線特徴量値の加重和に線形に関連付けられる。
【０１１０】
放射線シグネチャは、次の形式をとるか、又は項を含むことができる（例えば、シグネチャは、項を含む関数に基づいて計算され得る）。
Σｂｉｒｆｉ＋ｃ
式中、ｃは定数（ゼロ又は非ゼロであり得る）、ｂｉは放射線特徴量ｉの重み係数（又はベータパタメータ）、ｒｆｉは放射線特徴量ｉの尺度である。定数Ａは必要ではないが、結果として生じる全ての値が正又は負のいずれかであることを保証するために含まれ得る。
【０１１１】
放射線シグネチャ
本発明の放射線シグネチャは、医療用撮像データから取得された放射線特徴量の測定された値に基づいて計算される。特に、放射線シグネチャは、好ましくは、少なくとも２つの放射線特徴量に基づいて計算される。
【０１１２】
シグネチャの予後及び診断値を改善するために、シグネチャは、好ましくは、上述したように、類似又は相関する元の放射線特徴量の異なるクラスタから選択される少なくとも２つの異なる放射線特徴量に基づいて計算される。このことは、異なるクラスタからの特徴量がＲＯＩの異なるテクスチャ態様に関連付けられるため、冗長性を低減し、シグネチャの計算に含まれる情報の多様性を改善する。
【０１１３】
「元の」（つまり、非共線性）放射線特徴量の３つのクラスタ（Ａ−Ｃ）が、階層的クラスタリングアルゴリズムを使用して識別されている（実施例及び図３（ｃ）を参照）。３つのクラスタのメンバーが、表１（及び図３（ｃ））で識別されている。放射線シグネチャは、表１のうちの少なくとも２つの非共線性放射線特徴量を含む場合がある。有利なことに、放射線シグネチャは、表１で識別される少なくとも２つのクラスタＡ−Ｃから選択される放射線特徴量に基づいて計算され得、少なくとも２つの放射線特徴量は、異なるクラスタから選択される。好ましくは、放射線シグネチャは、表１に識別されたクラスタＡ−Ｃの各々から選択された少なくとも１つの放射線特徴量に基づいて計算され得る。
【表１】
2022500141.tif 000003
【０１１４】
放射線シグネチャとＡＴ機能不全との関連付けを最大化する５つの放射線特徴量が見つかった（次の実施例を参照）。これらを表２に示す。放射線シグネチャは、表２のうちの少なくとも２つの放射線特徴量に基づいて計算され得る。好ましくは、放射線シグネチャは、表２のうちの少なくとも２つの放射線特徴量に基づいて計算され、少なくとも２つの放射線特徴量の各々は、異なるクラスタから選択される。さらに好ましくは、放射線シグネチャは、表２に識別されたクラスタＡ−Ｃの各々から選択された少なくとも１つの放射線特徴量に基づいて計算され得る。放射線シグネチャとＡＴ機能不全との関連付けを最大化するために、放射線シグネチャは、表２にリスト化されている全ての放射線特徴量に基づいて計算されることが好ましい。
【表２】
2022500141.tif 000004
【０１１５】
前述のように、表１及び２の「元の」放射線特徴量は、置き換えられた「元の」放射線特徴量と共線性の他の放射線特徴量（つまり、共線性同等物）に置き換えて、同様の診断及び予後の有用性のシグネチャを取得できる。放射線シグネチャは、表３のうちの少なくとも２つの放射線特徴量に基づいて計算され得る。表３で識別された各グループには、表２にリスト化された５つの「元の」放射線特徴量の１つが含まれ、これは、シグネチャとＡＴ機能不全との関連付けを最大化することがわかっている。それらの放射線特徴量は、その元の放射線特徴量と少なくとも｜ｒｈｏ｜＝０．７５（ｒｈｏはスピアマンのｒｈｏ）の程度で共線性であると計算されている。このように、放射線シグネチャは、上記のように構築することができるが、表２の放射線特徴量のうちの１つ以上が、表３に示されるように、その特徴量と共線性である放射線特徴量に置き換えられる。例えば、放射線シグネチャは、表３のうちの少なくとも２つの放射線特徴量に基づいて計算されてもよい。例えば、放射線シグネチャは、表３のうちの少なくとも３つの放射線特徴量に基づいて計算されてもよい。例えば、放射線シグネチャは、表３のうちの少なくとも４つの放射線特徴量に基づいて計算されてもよい。例えば、放射線シグネチャは、表３のうちの少なくとも５つの放射線特徴量に基づいて計算されてもよい。特に、放射線シグネチャは、異なるクラスタＡ〜Ｃに属する元の特徴量に対応するグループから選択される少なくとも２つの放射線特徴量に基づいて計算されてもよい。特に、放射線シグネチャは、以下の表３で識別されるクラスタＡ〜Ｃの各々から選択された少なくとも１つの放射線特徴量に基づいて計算されてもよい。
【表３−１】
2022500141.tif 000005
【表３−２】
2022500141.tif 000006
【表３−３】
2022500141.tif 000007
【表３−４】
2022500141.tif 000008
【表３−５】
2022500141.tif 000009
【０１１６】
表３で識別されるグループは、そのグループの元の特徴量（つまり、特徴量選択アルゴリズムによって識別される５つの元の特徴量の１つ）と少なくとも｜ｒｈｏ｜＝０．８００の程度まで相関する放射線特徴量のみを含むように減らすことができる（これには、定義上、ｒｈｏ＝１の程度でそれ自体と相関している元の特徴量自体が含まれる）。例えば、グループは、そのグループの元の特徴量と少なくとも｜ｒｈｏ｜＝０．８５０の程度で相関している特徴量に縮小されてもよい。例えば、グループは、そのグループの元の特徴量と少なくとも｜ｒｈｏ｜＝０．９００の程度で相関している特徴量に縮小されてもよい。例えば、グループは、そのグループの元の特徴量と少なくとも｜ｒｈｏ｜＝０．９５０の程度で相関している特徴量に縮小されてもよい。
【０１１７】
放射線シグネチャが異なるクラスタ又はグループのうちの少なくとも２つの放射線特徴量に基づいて計算されることに加えて、放射線シグネチャはまた、追加の放射線特徴量に基づいて計算され得る。例えば、放射線シグネチャは、任意の所与のクラスタ又はグループからの２つ以上の放射線特徴量を含み得るか、又はクラスタ又はグループのいずれにも含まれない放射線特徴量を含み得る。したがって、放射線シグネチャは、複数の放射線特徴量に基づいて計算されると言え、複数の放射線特徴量は、上記で言及された少なくとも２つの放射線特徴量を含み得る。
【０１１８】
本発明の放射線シグネチャの各々は、医療用撮像データを使用してＲＯＩを特徴付け、ＡＴ機能不全を識別するための直截的な手段を提供する。本発明の放射線シグネチャの各々は、測定できる可能な放射線特徴量の総数のうちの比較的少数に基づくため、シグネチャは、計算及び理解しやすく、シグネチャの生理学的有意性は、臨床医によってより良く理解され得る。
【０１１９】
システム
本発明の方法は、コンピュータシステムなどのシステムに対して実行され得る。したがって、本発明はまた、本発明の方法のうちの１つ以上を実行するように構成又は配置されたシステムを提供する。例えば、システムは、本発明の方法、又は方法のステップのうちの１つ以上を実行するように構成されたコンピュータプロセッサを含み得る。システムはまた、本発明の方法のうちのいずれかのステップを実行するための実行可能命令がロードされたコンピュータ可読メモリを含み得る。
【０１２０】
特に、放射線シグネチャを導出する方法は、このようなシステムに対して実行され得、したがって、このようなシステムは、本発明に従って提供される。例えば、システムは、複数の個人の各々に対する医療用撮像データから得られたＲＯＩの複数の放射線特徴量の値を含むデータセットを受信し、任意選択的に格納するように構成されてもよい。システムは、このようなデータセットを使用して、本発明の方法に従って放射線シグネチャを構築する（例えば、導出及び検証する）ように構成され得る。
【０１２１】
あるいは、システムは、ＲＯＩを特徴付ける方法又はＡＴ機能不全を識別する方法を実行するように構成され得る。特に、本発明は、対象の医療用撮像データを使用してＲＯＩを特徴付けるためのシステムを提供する。システムは、医療用撮像データを使用してＲＯＩの放射線シグネチャの値を計算するように構成され得る。放射線シグネチャは、ＲＯＩのうちの少なくとも２つの放射線特徴量の測定された値に基づいて計算され得、少なくとも２つの放射線特徴量の測定された値は、医療用撮像データから計算され得る。
【０１２２】
システムはまた、より詳細に上述したように、医療用撮像データから放射線特徴量を計算するように構成され得る。したがって、システムは、医療用撮像データを受信し、及び任意で記憶し、及び撮像データを処理して放射線特徴量を計算するように、構成され得る。
【０１２３】
放射線特徴量の定義
本明細書で言及される放射線特徴量の定義は、一般に、それらの放射線特徴量の名称のみに言及することによって、ラジオミクスの分野内で十分に理解される。ただし、容易さ又は参照のために、本明細書で使用される特徴量の定義が、以下の表Ｒ１〜表Ｒ７に提供される。表Ｒ１〜Ｒ７の放射線特徴量は、Ｐｙｒａｄｉｏｍｉｃｓパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｐｙｒａｄｉｏｍｉｃｓ．ｒｅａｄｔｈｅｄｏｃｓ．ｉｏ／ｅｎ／ｌａｔｅｓｔ／ｆｅａｔｕｒｅｓ．ｈｔｍｌ。ｖａｎ  Ｇｒｉｅｔｈｕｙｓｅｎ，Ｊ．Ｊ．Ｍ．，Ｆｅｄｏｒｏｖ，Ａ．，Ｐａｒｍａｒ，Ｃ．，Ｈｏｓｎｙ，Ａ．，Ａｕｃｏｉｎ，Ｎ．，Ｎａｒａｙａｎ，Ｖ．，Ｂｅｅｔｓ−Ｔａｎ，Ｒ．Ｇ．Ｈ．，Ｆｉｌｌｏｎ−Ｒｏｂｉｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｐｉｅｐｅｒ，Ｓ．，Ａｅｒｔｓ，Ｈ．Ｊ．Ｗ．Ｌ．（２０１７）．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｒａｄｉｏｍｉｃｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｔｏ  Ｄｅｃｏｄｅ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７７（２１），ｅ１０４−ｅ１０７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１７−０３３９を参照）で使用される放射線特徴量に従って定義されている。表Ｒ１〜表Ｒ７に定義されるほとんどの特徴量は、Ｚｗａｎｅｎｂｕｒｇら（２０１６）（Ｚｗａｎｅｎｂｕｒｇ，Ａ．，Ｌｅｇｅｒ，Ｓ．，Ｖａｌｌｉｅｒｅｓ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｌｏｃｋ，Ｓ．（２０１６）．Ｉｍａｇｅ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ−ｆｅａｔｕｒｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ．Ｉｎ  ｅｐｒｉｎｔ  ａｒＸｉｖ：１６１２．０７００３［（ｃｓ．ＣＶ］）で入手可能である、Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＩＢＳＩ）によって記載された特徴量定義に準拠している。以下に提供される定義がＩＢＳＩ定義から正確に準拠しない場合、いずれかの定義が本発明に従って使用され得ることを理解されたい。最終的に、放射線特徴量の正確な数学的定義は、わずかな修正が特徴量の各々によって測定される画像の一般的な特質に影響を与えないため、重要ではない。したがって、特徴量のわずかな修正（例えば、定数又はスケーリングの加算又は減算）及び特徴量の代替定義は、本発明によって包含されることが意図される。
【０１２４】
ａ．一次統計
これらの統計は、個々のボクセルの空間関係を無視して、所与の関心領域（ＲＯＩ）における減衰値の中心傾向、可変性、均一性、非対称性、歪度、及び大きさを記述する。したがって、それらの統計は、全体のＲＯＩの定量的及び定性的な特徴量を記述する。８つのウェーブレット変換及び元のＣＴ画像の各々について合計１９個の特徴量が、以下のように計算され、
・Ｘを、関心領域（ＲＯＩ）に含まれるＮｐボクセルのセットの減衰又は放射線密度値（例えば、ＨＵでの）とし、
・Ｐ（ｉ）を、Ｎｇが、幅を有して０から等間隔にある非ゼロビンの数であるとして、Ｎｇ個の離散強度レベルを有する一次ヒストグラムとし、
・ｐ（ｉ）を、正規化された一次ヒストグラムであって、
【数１】
2022500141.tif 000010
に等しいとし、
・ｃは、Ｘの負の値を防ぐために強度をシフトする値である。これにより、０にもっとも近いグレーレベル強度を有するボクセルの代わりに、最低のグレーレベルを有するボクセルがエネルギー（Ｅｎｅｒｇｙ）に最も寄与しないことが確保される。ＲＯＩ内の脂肪組織（ＡＴ）のＨＵ範囲（−１９０〜−３０ＨＵ）はゼロを含まないため、ｃは、ｃ＝０に設定され得る。したがって、より高いエネルギーは、より少ない放射線密度のＡＴに対応し、したがって、より高い親油性含有量に対応する。
・∈は、任意の小さい正の数（例えば、約２．２×１０−１６）である。
【表４−１】
2022500141.tif 000011
【表４−２】
2022500141.tif 000012
【０１２５】
ｂ．形状関連統計
形状関連統計は、所与のＲＯＩのボクセルの減衰値を考慮せずに、所与のＲＯＩのサイズ及び形状を記述する。形状関連統計は、グレーレベル強度とは独立しているため、形状関連統計は、全てのウェーブレット変換と元のＣＴ画像とにわたって一貫しており、したがって１回のみ計算された。これらは以下のように定義され、
Ｖを、ｍｍ３でのＲＯＩの体積とし、
Ａを、ｍｍ２でのＲＯＩの表面積とする
【表５】
2022500141.tif 000013
【０１２６】
ｃ．グレーレベル同時生起行列（ＧＬＣＭ）
単純な言葉では、ＧＬＣＭは、所与の減衰値ｉのボクセルがｊのボクセルの隣に位置する回数を記述する。サイズＮｇ×ＮｇのＧＬＣＭは、マスクによって制約され、かつＰ（ｉ，ｊ｜δ，θ）として定義される画像領域の二次同時確率密度関数を記述する。この行列の（ｉ，ｊ）番目の要素は、角度θに沿ったδ個の画素の距離によって離隔した画像中の２つの画素でレベルｉ及びｊの組み合わせが発生する回数を表す。中心ボクセルからの距離δは、無限大ノルムに従う距離として定義される。δ＝１の場合、これは、３Ｄにおける１３個の角度の各々について２個の近隣をもたらし（２６接続性）、δ＝２の場合、９８接続性をもたらす（４９個の固有の角度）。回転的に不変の結果を得るために、統計は、全ての方向で計算され、次いで、平均化され、対称のＧＬＣＭを確保する。
・∈を、任意の小さい正の数（例えば、約２．２×１０−１６）とする。
Ｐ（ｉ，ｊ）を、任意のδ及びθについての同時生起行列とし、
ｐ（ｉ，ｊ）を、正規化された同時生起行列であって、
【数２】
2022500141.tif 000014
に等しいとし、
Ｎｇを、画像中の離散的な強度レベルの数とし、
【数３】
2022500141.tif 000015
を、周辺行確率とし、
【数４】
2022500141.tif 000016
を、周辺列確率とし、
μｘを、ｐｘの平均グレーレベル強度であり、
【数５】
2022500141.tif 000017
として定義し、
μｙを、ｐｙの平均グレーレベル強度であり、
【数６】
2022500141.tif 000018
として定義し、
σｘを、ｐｘの標準偏差とし、
σｙを、ｐｙの標準偏差とし、
【数７】
2022500141.tif 000019
、式中、ｉ＋ｊ＝ｋ、及びｋ＝２，３，…，２Ｎｇ
【数８】
2022500141.tif 000020
、式中、｜ｉ−ｊ｜＝ｋ、及びｋ＝０．１，…，Ｎｇ−１
【数９】
2022500141.tif 000021
を、ｐｘのエントロピーとし、
【数１０】
2022500141.tif 000022
を、ｐｙのエントロピーとし、
【数１１】
2022500141.tif 000023
【０１２７】
距離加重の場合、ＧＬＣＭ行列は、加重係数Ｗによって加重され、次いで合計されて正規化される。加重係数Ｗは、
【数１２】
2022500141.tif 000024
によって隣接するボクセル間の距離について計算され、式中、ｄは、関連付けられた角度に対する距離である。
【表６−１】
2022500141.tif 000025
【表６−２】
2022500141.tif 000026
【表６−３】
2022500141.tif 000027
【表６−４】
2022500141.tif 000028
【０１２８】
ｄ．グレーレベルサイズゾーン行列（ＧＬＳＺＭ）
グレーレベルサイズゾーン（ＧＬＳＺＭ）は、同じグレーレベル強度を共有する接続されたボクセルの数として定義される、ＲＯＩにおけるグレーレベルゾーンを記述する。距離が無限大ノルムに従って１である（３Ｄにおける２６接続領域、２Ｄにおける８接続領域）場合、ボクセルは、接続されていると見なされる。グレーレベルサイズゾーン行列Ｐ（ｉ，ｊ）において、（ｉ，ｊ）番目の要素は、画像中に現れるグレーレベルｉ及びサイズｊを有するゾーンの数に等しい。ＧＬＣＭ及びＧＬＲＬＭとは対照的に、ＧＬＳＺＭは、回転に依存せず、ＲＯＩにおける全ての方向について１つの行列のみが計算される。
Ｎｇを、画像中の離散的な強度値の数とし、
Ｎｓを、画像中の離散的なゾーンサイズの数とし、
Ｎｐを、画像中のボクセルの数とし、
Ｎｚを、ＲＯＩにおけるゾーンの数とし、これは、
【数１３】
2022500141.tif 000029
に等しく、
１≦Ｎｚ≦Ｎｐ
Ｐ（ｉ，ｊ）を、サイズゾーン行列とし、
ｐ（ｉ，ｊ）を、
【数１４】
2022500141.tif 000030
として定義される正規化されたサイズゾーン行列とし、
・∈は、任意の小さい正の数（例えば、約２．２×１０−１６）である。
【表７−１】
2022500141.tif 000031
【表７−２】
2022500141.tif 000032
【０１２９】
ｅ．グレーレベルランレングス行列（ＧＬＲＬＭ）
グレーレベルランレングス行列（ＧＬＲＬＭ）は、同じグレーレベル値を有する連続する画素の画素数の長さとして定義されるグレーレベルランを記述する。グレーレベルランレングス行列Ｐ（ｉ，ｊ｜θ）において、（ｉ，ｊ）番目の要素は、角度θに沿って画像（ＲＯＩ）において発生するグレーレベルｉ及び長さｊを有するランの数を記述する。
Ｎｇを、画像中の離散的な強度値の数とし、
Ｎｒを、画像中の離散的なランレングスの数とし、
Ｎｐを、画像中のボクセルの数とし、
Ｎｚ（θ）を、角度θに沿った画像中のランの数とし、これは、
【数１５】
2022500141.tif 000033
に等しく、かつ１≦Ｎｚ（θ）≦Ｎｐとし、
Ｐ（ｉ，ｊ｜θ）を、任意の方向θのランレングス行列とし、
ｐ（ｉ，ｊ｜θ）を、
【数１６】
2022500141.tif 000034
として定義される、正規化されたランレングス行列とし、
∈は、任意の小さい正の数（例えば、約２．２×１０−１６である。
【０１３０】
デフォルトでは、特徴量の値は、各角度についてＧＬＲＬＭに対して個別に計算され、その後にこれらの値の平均が返される。距離加重が有効な場合、ＧＬＲＬＭは、近隣のボクセル間の距離によって加重され、次いで、合計及び正規化される。次いで、結果として生じる行列に対して、特徴量が計算される。近隣のボクセル間の距離は、「ｗｅｉｇｈｔｉｎｇＮｏｒｍ」で指定されたノルムを使用して各角度について計算される。
【表８−１】
2022500141.tif 000035
【表８−２】
2022500141.tif 000036
【０１３１】
ｆ．近隣のグレートーン差分行列（ＮＧＴＤＭ）特徴量
近隣のグレートーン差分行列は、グレー値と、このグレー値の距離δ内近隣の平均グレー値と、の差分を定量化する。グレーレベルｉの絶対差分の和が、行列に格納される。Ｘｇｌを、セグメント化されたボクセルのセットとし、ｘｇｌ（ｊｘ，ｊｙ，ｊｚ）∈Ｘｇｌを、位置（ｊｘ，ｊｙ，ｊｚ）におけるボクセルのグレーレベルとすると、近隣の平均グレーレベルは、
【数１７】
2022500141.tif 000037
式中、（ｋｘ、ｋｙ、ｋｚ）≠（０，０，０）及びｘｇｌ（ｊｘ＋ｋｘ，ｊｙ＋ｋｙ，ｊｚ＋ｋｚ）∈Ｘｇｌ
である。
ここで、Ｗは、Ｘｇｌ中にもある近隣のボクセルの数である。
ｎｉを、グレーレベルｉを有するＸｇｌ中のボクセルの数とし、
Ｎｖ，ｐを、Ｘｇｌ中のボクセルの総数であり、Σｎｉ（すなわち、有効な領域を有するボクセルの数、少なくとも１つの近隣）に等しいとし、Ｎｖ，ｐ≦Ｎｐ、式中、Ｎｐは、ＲＯＩにおけるボクセルの総数であるとし、
ｐｉを、グレーレベル確率であり、ｎｉ／Ｎｖに等しいとし、
【数１８】
2022500141.tif 000038
を、グレーレベルｉの絶対差分の和とし、
Ｎｇを、離散的なグレーレベルの数とし、
Ｎｇ，ｐを、ｐｉ≠０の場合のグレーレベルの数とする
【表９−１】
2022500141.tif 000039
【表９−２】
2022500141.tif 000040
【０１３２】
ｇ．グレーレベル依存行列（ＧＬＤＭ）
グレーレベル依存行列（ＧＬＤＭ）は、画像中のグレーレベル依存性を定量化する。グレーレベル依存性は、中心ボクセルに依存する距離δ内の接続されたボクセルの数として定義される。グレーレベルｊを有する近隣のボクセルは、｜ｉ−ｊ｜≦αの場合、グレーレベルｉを有する中心ボクセルに依存すると見なされる。グレーレベル依存行列Ｐ（ｉ，ｊ）では、（ｉ，ｊ）番目の要素は、グレーレベルｉを有するボクセルが、このボクセルの近隣にｊの依存性ボクセルを伴って画像中に現れる回数を記述する。
Ｎｇを、画像中の離散的な強度値の数とし、
Ｎｄを、画像中の離散的な依存性サイズの数とし、
Ｎｚを、
【数１９】
2022500141.tif 000041
に等しい、画像中の依存性ゾーンの数とし、
Ｐ（ｉ，ｊ）を、依存行列とし、
ｐ（ｉ，ｊ）を、
【数２０】
2022500141.tif 000042
として定義される正規化された依存行列とする
【表１０−１】
2022500141.tif 000043
【表１０−２】
2022500141.tif 000044
【実施例】
【０１３３】
方法
研究の設計
研究アーム１は、オックスフォード心臓血管及び脂肪（ＯｘＨＶＦ）コホートから冠状動脈バイパス移植手術（ＣＡＢＧ）を受けた２２５人の患者から構成された。除外基準は、炎症性、感染性、肝臓／腎疾患又は悪性腫瘍であった。非ステロイド性抗炎症薬を投与されている患者も除外された。以下に説明するように、全ての患者は非造影ＣＴスキャンを受けた。その目的は、脂肪組織（ＡＴ）の非侵襲的放射線表現型検査がＡＴの生物学的リスク及び代謝リスクに関する情報を提供できるかどうかを調査することである。グループＡ（ｎ＝１６７）では、脂肪組織試料は、手術中に皮下脂肪から（胸部切開部位から）採取された。以下に説明するように、遺伝子発現研究のために試料を急速冷凍した。
【０１３４】
研究アーム２は、臨床適応のために１８−フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）イメージングを受けている４０人の患者から構成された。このアームは、生体内の組織炎症を定量化するためのゴールドスタンダードのイメージングモダリティ、すなわち１８ＦＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴに対する脂肪組織炎症のバイオマーカーとして、選択された放射線特徴量の外部検証に使用された。
【０１３５】
遺伝子発現研究
脂肪（又は脂肪細胞）及び大動脈組織の試料をＱＩＡｚｏｌ（Ｑｉａｇｅｎ）で急速冷凍し、−８０℃で保存した。ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｃｒｏ又はＭｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してＲＮＡを抽出し、リボ核酸を相補ＤＮＡ（Ｑｕａｎｔｉｔｅｃｔ  Ｒｅｖ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキット（Ｑｉａｇｅｎ））に変換した。次に、ｃＤＮＡを、ＦＡＢＰ４（アッセイＩＤ：Ｈｓ００６０９７９１＿ｍ１）、ＰＲＥＦ１（アッセイＩＤ：Ｈｓ００１７１５８４＿ｍ１）、ＴＮＦＡ（アッセイＩＤ  Ｈｓ０１１１３６２４＿ｇ１）、ＩＬ６（アッセイＩＤ  Ｈｓ００９８５６３９＿ｍ１）、Ｃｏｌ１Ａ１（アッセイＩＤ  Ｈｓ００１６４００４＿ｍ１）、及びＳｆｒｐ５（アッセイＩＤ  Ｈｓ００１６９３６６＿ｍ１）のＴａｑＭａｎプローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）に供した。シクロフィリンＡ（ＰＰＩＡ）をハウスキーピング遺伝子として使用した（アッセイＩＤ  Ｈｓ０４１９４５２１＿ｓ１）。反応は、ＡＢＩ  ７９００ＨＴ  Ｆａｓｔ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で、反応あたり５ｎｇのｃＤＮＡを使用して、３８４ウェルプレートで３回実施した。各プレートの反応効率は、検量線の傾きに基づいて判定された。そのハウスキーピング遺伝子と比較した目的の各遺伝子の発現は、Ｐｆａｆｆｌ法を使用して計算された。
【０１３６】
コンピュータ断層撮影研究
研究アーム１及び２の参加者は、６４スライススキャナ（ＬｉｇｈｔＳｐｅｅｄ  Ｕｌｔｒａ、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）を使用してＣＴイメージングを受けた。心拍数が、ベータ遮断薬の静脈内注射を使用して最適化され、舌下グリセリル−トリニトレート（８００μｇ）も投与されて、最大の冠動脈拡張を達成した。頸動脈と横隔膜をそれぞれ頭側と尾側のランドマークとして、非造影でプロスペクティブＥＣＧトリガーによる軸方向取得ＣＴスキャン（０．３５秒の回転時間、２．５ｍｍの軸方向スライス厚、２０ｍｍの検出器カバレッジ、１２０ｋＶ及び２００ｍＡの管エネルギー）を実施した。肺の視野は、（脂肪組織分析用に）胸部軟部組織全体をカバーするように拡張された。脂肪組織の放射線特徴量を分析するために、原ｄｉｃｏｍ画像を専用のワークステーションに転送し、３Ｄスライサを使用してさらに後処理した（以下を参照）。
【０１３７】
冠状動脈カルシウムスコア
冠状動脈カルシウムスコア（ＣＣＳ）は、Ａｇａｔｓｔｏｎスコアを計算することにより、全ての冠状動脈（ＲＣＡは個別に定量化されている）についてＡｑｕａｒｉｕｓ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（登録商標）で測定された。
【０１３８】
脂肪組織の放射線特徴量抽出
皮下脂肪組織の放射線特徴量の計算は、３Ｄスライサソフトウェア（ｖ．４．９．０−２０１７−１２−１８  ｒ２６８１３、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｌｉｃｅｒ．ｏｒｇで利用可能。Ｆｅｄｏｒｏｖ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．３Ｄ  Ｓｌｉｃｅｒ  ａｓ  ａｎ  ｉｍａｇｅ  ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ３０，１３２３−１３４１，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｒｉ．２０１２．０５．００１（２０１２））を用いてＣＴスキャンで行われた。脂肪組織のセグメンテーションは、胸骨の尾側縁のレベルで厚さ２．５ｍｍの軸方向スライスを選択することによって実行された。胸肋の外側にある全てのボクセルは、手動の輪郭と、脂肪の識別に−１９０〜−３０ハウンズフィールド単位（ＨＵ）マスクを使用して追跡された。続いて、セグメント化された脂肪組織を使用して、Ｐｙｒａｄｉｏｍｉｃｓライブラリを３Ｄ  Ｓｌｉｃｅｒに組み込んだ３Ｄ  ＳｌｉｃｅｒのＳｌｉｃｅｒＲａｄｉｏｍｉｃｓ拡張機能を使用して、一連の放射性特徴量を計算及び抽出した（ｖａｎ  Ｇｒｉｅｔｈｕｙｓｅｎ，Ｊ．Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｒａｄｉｏｍｉｃｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｔｏ  Ｄｅｃｏｄｅ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７７，ｅ１０４−ｅ１０７，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１７−０３３９（２０１７）を参照）。形状関連及び一次放射線特徴量が、セグメント化された脂肪組織の原ＨＵ値を使用して計算された。テクスチャ特徴量（ＧＬＣＭ、ＧＬＤＭ、ＧＬＲＬＭ、ＧＬＳＺＭ、及びＮＧＴＤＭ）の計算では、ＡＴボクセルを同じ幅（幅１０ＨＵ）の１６個のビンに離散化し、ノイズを低減すると同時に、生物学的に有意な脂肪組織の減衰の空間変化を検出するのに十分な解像度を実現した。回転不変の対称性を確保するために、テクスチャ統計（ＧＬＣＭなど）が４つの方向全てで計算され、平均化された。
【０１３９】
ウェーブレット変換：また、オリジナルの画像の三次元ウェーブレット変換について、一次統計及びテクスチャベースの統計が計算され、放射線特徴量の８つの追加のセットがもたらされた。
【０１４０】
陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影イメージング研究
脂肪組織の選択された放射線特徴量は、生体内での組織の炎症を評価するためのゴールドスタンダードモダリティであるＰＥＴ／ＣＴを使用して１８ＦＦＤＧの取り込みに対して検証された。１８ＦＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴスキャンを実施した４０人の対象（２５人の男性／１５人の女性）から一対のＰＥＴとＣＴ画像における１８ＦＦＤＧ取り込みは、臨床適応の下で行われた。ＰＥＴ／ＣＴ検査は、３Ｄモードの飛行時間（ＴｏＦ）ＧＥ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６９０  ＰＥＴ／ＣＴシステム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で実施された。患者はスキャンの前に少なくとも６時間絶食した。患者の血中グルコースを、４ＭＢｑ／ｋｇの１８ＦＦＤＧを用いて、静脈内注射前に測定した。注射の９０分後（９３±７分）に撮像を開始し、頭蓋底から大腿上部までを覆った。ＰＥＴ／ＣＴ画像は、通常の呼吸下でベッド位置ごとに４分間取得された。ＣＴは、０．９８４、１２０ｋＶ、自動ｍＡ、ノイズ指数２５を使用して実行された。ＰＥＴ画像は、減衰補正にＣＴを使用し、同じ正規化補正係数を使用する２つの異なるアルゴリズムを使用して再構成された。使用される標準治療ＰＥＴ再構成アルゴリズムは、ＴｏＦ  ＯＳＥＭ（ＶＰＦＸ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）である。これは、２４のサブセットと６．４ｍｍのガウスフィルタの２つの反復で使用された。スキャン時に生成されたサイノグラムは、新しいＴｏＦ  ＢＰＬ再構成アルゴリズム（Ｑ．Ｃｌｅａｒ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して遡及的に処理された。取得したＰＥＴ画像は、Ｔｅｒａｒｅｃｏｎ  Ａｑｕａｒｉｕｓ  ｉＮｔｕｉｔｉｏｎ Ｖ．４．４．１１ソフトウェアを使用して分析した。胸骨の前方の正中線に円形の関心領域（ＲＯＩ）を描画して、皮下脂肪組織の平均ＳＵＶを計算した。標的対バックグラウンド比（ＴＢＲ）を計算するために、脂肪組織の平均ＳＵＶを肺動脈内腔の（ＰＡ分岐のレベルでの）平均ＳＵＶに対して正規化した。
【０１４１】
統計分析
主成分分析：研究アーム１では、計算された８４３個のＡＴ放射線特徴量全てが、研究集団の表現型変動のほとんどを記述する主成分（ＰＣ）を識別するために、主成分分析に含められた。固有値に対するＰＣのスクリープロットが作成された。最初の３つの成分（ＰＣ１、ＰＣ２、ＰＣ３）を使用して、関連付けられる相関プロットで人口統計学的、生化学的、及び脂肪組織の遺伝子発現データとの関連付けを調査した。
【０１４２】
特徴量選択及び安定性評価：イメージングバイオマーカーとして最も価値のある放射線特徴量に分析を限定するために、８４３個の異なる放射線特徴量全ての安定性評価が実行された。この目的のために、ＲＩＤＥＲデータセット（ＲＩＤＥＲ：治療反応を評価するための参照画像データベース；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｉｋｉ．ｃａｎｃｅｒｉｍａｇｉｎｇａｒｃｈｉｖｅ．ｎｅｔ／ｄｉｓｐｌａｙ／Ｐｕｂｌｉｃ／ＲＩＤＥＲ＋Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ；ｊｓｅｓｓｉｏｎｉｄ＝Ｃ７８２０３Ｆ７１Ｅ４９Ｃ７ＥＡ３Ａ４３Ｅ０Ｄ２１３ＣＥ５５５５）からオンラインで取得）からの３０のペアスキャンを使用して各放射線特徴量のスキャン−再スキャンＩＣＣを評価する。次に、関心領域の複数の描写のための全ての放射線特徴量のＩＣＣも、ＯｘＨＶＦコホート（２人の独立したオペレータによって描写された）からの２０人の患者で調査された。スキャン−再スキャン及び複数の描写のクラス内相関係数（ＩＣＣ）≧０．９０の放射線特徴量のみがさらなる分析に含まれた（ｎ＝１９６）。
【０１４３】
脂肪組織の放射線特徴量による研究集団の教師なしクラスタリング：アーム１のＡＴの１９６個の選択された放射線特徴量は、さらなる分析のためにＺスコアに変換された。次に、１９６個の放射線特徴量全てを使用して、アーム１の観測値の階層的クラスタリングを実行した（ウォード法とユークリッド距離の２乗、ｈｃｌｕｓｔ  Ｒパッケージを使用）。アーム１のコホートのｎ＝２２５の観測全体にわたる１９６個の異なる放射線特徴量の各々に対する変動は、患者のクラスタリングを示す行樹状図とともに関連付けられるヒートマップで表された。次に、患者の２つのクラスタ間の危険因子、生化学的又はＡＴ遺伝子発現データの分布の違いを、必要に応じてカイ２乗検定又は独立ｔ検定を使用して調査した。
【０１４４】
特徴量選択及びＡＴ生物学との関連付け：１９６個の安定した放射線特徴量間の関係は、類似性−非類似性プロットで視覚的に検査された。次に、段階的アプローチが適用され、高度に相互相関のある放射線特徴量（｜ｒｈｏ｜＞０．９）が、既知の自動アルゴリズムの適用によるさらなる分析から除去された（Ｋｕｈｎ，Ｍ．＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ａｐｐｌｉｅｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１３）を参照）。この関数（ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｃａｒｅｔ：：ｆｉｎｄＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ、Ｒパッケージ）は、相関行列を探索し、除去する列に対応する整数のベクトルを返し、ペアワイズ相関を低減する。ペアワイズ相関の絶対値が考慮される。２つの変数の相関が高い場合、関数は各変数の平均絶対相関を調べ、平均絶対相関が最大の変数を除去する。
【０１４５】
次に、脂肪組織の生物学的特性を説明するためのイメージングバイオマーカーとしての特定の放射線特徴量が識別された。上述のステップを経て得られた最後の３２個の放射線特徴量（表１に記載）は、ロジスティック回帰モデルに組み込み、脂肪組織の生物学的特徴量（炎症、脂肪細胞分化、線維症、脂肪生成能力、アディポカイン発現）の代理指標として用いたヒトＡＴの標的遺伝子（ＴＮＦＡ、ＦＡＢＰ４）の発現レベルとの独立した関連性を求めた。標的遺伝子の発現レベルは（最高の三分位に基づいて）グループに分割され、多変量ロジスティック回帰モデルのカテゴリ変数として使用された。最後の３１個の放射線特徴量（１つの特徴量は分散膨張因子による共線性のテスト後にモデルから除外した）は、対象の標的遺伝子を従属変数としてロジスティック回帰モデルに入力された。ベースラインモデルは、古典的な危険因子（年齢、性別、糖尿病、高血圧、喫煙）、ＨＯＭＡ−ＩＲ、肥満度指数、皮下脂肪面積に合わせて調整された（モデル１）。モデル２は、後方選択によって選択された放射線特徴量に合わせてさらに調整された（エントリーレベル：０．０５、除去レベル：０．１０）。ＡＴの生物学的特徴量を識別するためのネストされたモデルの判別値は、各々に対するＣ統計と曲線下面積の変化（Δ［ＡＵＣ］）によって比較された。
【０１４６】
機械学習及び内部相互検証：機械学習は、フィルタリングされた放射線特徴量の内部相互検証と最終的な特徴量選択に使用された。５分割交差検定を使用したランダムフォレストアルゴリズム（ｒｆｅｃｏｎｔｒｏｌ、カレットパッケージＲ）を使用した機械学習を使用して、機能不全の脂肪組織を分類できる上位の特徴量（すなわち、各ＴＮＦＡ及びＦＡＢＰ４遺伝子発現レベルの中央値に基づく、高脂肪組織の炎症と低脂肪細胞の分化）を選択した。このアルゴリズム検証プロセスから識別された上位５つの放射線特徴量（平均値ＬＬＬ、総エネルギーＨＨＬ、大依存性低グレーレベル強調、依存性エントロピー、及びランエントロピー）を使用して、複合放射線シグネチャ（ＦａｔＨｅａｌｔｈと称される）を脂肪組織の健康状態の指標として計算した（ＦａｔＨｅａｌｔｈ＝Σｂｉｘｉ＋ｃ、ここで、ｃは定数、ｘｉは放射性特徴量ｉの尺度、ｂｉは脂肪組織の健康の独立した予測因子として５つの放射性特徴量を使用したロジスティック回帰モデルからの特徴量ｉのベータ係数）。２つのグループ間の連続変数は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定によって比較されたのに対して、カテゴリ変数は、Ｐｅａｒｓｏｎのカイ二乗検定を使用して比較された。分析は、Ｒｖ３．１．４（パッケージ：カレット、ｈｃｌｕｓｔ）及びＳＰＳＳバージョン２５．０を使用して実行された。別段明記しない限り、全ての検定は両側であり、αは０．０５に設定された。
【０１４７】
結果
放射線特徴量抽出及び主成分分析
研究設計は図１に要約されている。冠状動脈バイパス移植を受けている２２５人の患者からのＣＴスキャンを使用して、皮下脂肪組織のセグメンテーションによって合計８４３個の放射線特徴量を計算した。これらには、１５個の形状関連特徴量、１８個の一次統計、１５個のグレーレベル共起行列（ＧＬＣＭ）、１８個のグレーレベル依存行列（ＧＬＤＭ）、１６個のグレーレベルランレングス行列（ＧＬＲＬＭ）、１６個のグレーレベルサイズゾーン行列（ＧＬＳＺＭ）、及び表Ｒ１〜Ｒ７で定義されている５個の隣接グレートーン差分行列（ＮＧＴＤＭ）特徴量、及びそれらの各々に対する８個のウェーブレット変換が含まれていた。当初、探索的データ分析は、相関している可能性のある特徴量の元の放射線データセットをその主成分に還元することによって実行された。合計８６個の成分が研究母集団の変動の９９．５％を占め（スクリープロット、図２（ａ））、最初の３つの成分が観察された変動の６０．６％を説明した（図２（ｂ））。最初の３つの成分は、アーム１患者の皮下脂肪組織における臨床人口統計学的、生化学的特性、及び遺伝子発現パターンと様々に関連しており（図２（ｃ））、これは、ヒトの脂肪の標準的な非造影ＣＴ画像には、脂肪組織の異なる生物学的表現型と代謝リスクの特徴量に関連した豊富な抽出可能な情報が含まれていることを示唆している。
【０１４８】
脂肪組織の放射線表現型に基づく教師なしクラスタリング
主成分は研究された試料母集団に固有であり、定量化可能なバイオマーカーとしての移転可能な価値ではないため、放射線特徴量自体の分析が実行された。８４３個の測定された放射線特徴量の初期プールから、安定性評価が実行され、スキャン−再スキャン（ＲＩＤＥＲデータセット）及び複数の描写（ＯｘＨＶＦコホート、図１）のクラス内相関係数（ＩＣＣ）が計算された。ＩＣＣ≧０．９０（ｎ＝１９６）の放射線特徴量のみがさらなる分析に含まれた。次に、この１９６個の放射線特徴量のセットを使用して、アーム１の母集団の教師なし階層的クラスタリングを実行した（図３ａ）。脂肪組織の放射線特徴量に基づく階層的クラスタリングにより、代謝危険因子の有病率とインスリン抵抗性の状態が大幅に異なる２つの異なる患者クラスタが識別された（図３（ａ））。これらの発見は、脂肪蓄積の放射線特徴量、例えば皮下脂肪蓄積が、その生物学の非侵襲的表現型判定、及び代謝リスク評価に役立ち得ることを示している。
【０１４９】
脂肪組織機能不全を検出するための放射線シグネチャの増分値
脂肪組織の放射線特徴量がその生物学と関連しているという概念実証を実証した後、次に、代謝リスクのバイオマーカーとして使用できる放射線シグネチャが識別された。類似性−非類似性プロットの構築（図３（ｂ））は、脂肪組織の放射線特徴量が非常に類似したクラスタ内特徴量の別個のグループにクラスタリングされていることを示した。これらの１９６個の安定した放射線特徴量は、恒常性モデル評価のインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）と様々に関連していた。最終的なシグネチャでより多くの情報の多様性を確保するために、高度に相関する特徴量を段階的に除去する自動化されたアルゴリズムが適用された。フィルタリングされた３２個の放射線特徴量の最終セット（表１にリスト化されている）、それらの相互相関及びクラスタは、相関行列に表示される（図３（ｂ））。
【０１５０】
脂肪細胞の分化状態と脂肪の炎症は、脂肪組織機能不全とインスリン抵抗性の発症の中心的な特徴量である。最初に、皮下脂肪組織におけるＴＮＦＡ及びＦＡＢＰ４の遺伝子発現プロファイルと臨床表現型との関連が調査された。患者は、ＴＮＦＡとＦＡＢＰ４のレベルの中央値に基づいて４つのサブグループに階層化された。ＦＡＢＰ４が低く、ＴＮＦＡの発現が高いサブグループでは、糖尿病の有病率が高く（図４ａ）、非糖尿病患者のインスリン抵抗性も高かった（図４（ｂ））。したがって、次に、脂肪組織の放射線特徴量を使用して、脂肪組織の生物学的状態、すなわちその分化状態及び炎症状態を捕捉できるかどうかを調査した。
【０１５１】
この目的のために、皮下脂肪組織の放射線特徴量は、従属変数として各々ＦＡＢＰ４及びＴＮＦＡ遺伝子発現の最高三分位を使用することにより、多変量ロジスティック回帰モデルへの後方選択プロセスによって含まれていた。多変量モデルに放射線特徴量を含めると、臨床的危険因子、ＨＯＭＡ−ＩＲ又は肥満測定を超えて、脂肪細胞分化（Δ［ＡＵＣ］＝０．１２１、ｐ＝０．００８６、図４（ｃ））及び脂肪組織炎症（Δ［ＡＵＣ］＝０．２８７、ｐ＝０．０００１、図４（ｄ））のベースラインモデルの判別が大幅に改善された。
【０１５２】
代謝リスクの放射線転写スコアの内部検証及び構築
次に、フィルタリングされた放射線特徴量と臨床プロファイル特性（年齢、性別、糖尿病、脂質異常症、高血圧、ＨＯＭＡ−ＩＲ、肥満度指数、皮下脂肪面積）を機械学習アルゴリズムに入力して、脂肪組織機能不全（中央値に基づいて、高いＴＮＦＡと低いＦＡＢＰ４発現として定義される）を捕捉できる上位の放射線特徴量を識別した。５分割交差検定を使用した再帰的特徴量排除アルゴリズムにより、脂肪組織機能不全のモデルの精度を最大化する７つの変数のセットが識別された（図４（ｅ））。これらの上位の予測因子には、年齢と肥満度指数に加えて、５つの放射線特徴量のセット、すなわち、大依存性低グレーレベルエントロピー（ＬＤＬＧＬＥ、低グレーレベル値で大依存性のジョイント分布を測定するＧＬＤＭテクスチャ特徴量）、平均値ＬＬＬ（ＬＬＬウェーブレット変換で計算された平均減衰）、ランエントロピー（ＲＥ、ＧＬＲＭ特徴量及び脂肪組織テクスチャパターンの不均一性の指数）、依存性エントロピー（ＤＥ、画像のグレーレベル依存性を定量化するＧＬＤＭ特徴量）、ならびに総エネルギーＨＨＬ（最低のグレー値がＨＨＬウェーブレット変換で計算されたものが最も少ない一次特徴量）が含まれていた。これらの５つの放射線特徴量（表２に記載）の組み合わせにより、機能不全の脂肪組織を識別するためのベースライン臨床モデルのｃ統計量が増加した（（Δ［ＡＵＣ］＝０．１２４、ｐ＝０．００１、図４（ｆ））。放射線シグネチャ（ＦａｔＨｅａｌｔｈ）の正確な形式は次のとおりである。
Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ（ＦａｔＨｅａｌｔｈ）＝
（（（（−１２６４６２９６３０＊（ＬａｒｇｅＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅＬｏｗＧｒａｙＬｅｖｅｌＥｍｐｈａｓｉｓ）
＋（２５９２５９．２５９３＊Ｍｅａｎ＿ＬＬＬ）
＋（１０１６２９６２９．６＊ＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅＥｎｔｒｏｐｙ）
＋（−１２１１４８１４８．１＊ＲｕｎＥｎｔｒｏｐｙ）
＋（ＴｏｔａｌＥｎｅｒｇｙ＿ＨＨＬ）＋３７２２２２２２．２２）／１００００００）＋３５０）／１０，
ここで、「＊」は乗算（ｘ）を表す。
【０１５３】
次に、これらの５つの放射線特徴量を使用して、脂肪組織の健康状態のラジオトランスリプトミックシグネチャ、つまりＦａｔＨｅａｌｔｈを作成した（図５（ａ））。ＦａｔＨｅａｌｔｈは肥満度指数とは無関係であり（ｒ＝０．０６８、ｐ＝０．３０７）、Ｃ反応性タンパク質の循環レベルと正の相関があった（ＣＲＰ、ｒ＝０．３１５、ｐ＝０．０００６）。脂肪組織生検が利用可能な派生コホートでは、ＦａｔＨｅａｌｔｈは、脂肪組織の生物学的特性に対する累積的な有害作用を反映して、危険因子（喫煙、動脈性高血圧、糖尿病）の存在と有意に関連していた（図５（ｃ））。この関連性はテストコホートでも有意であり、ＦａｔＨｅａｌｔｈが脂肪組織の健康の非侵襲的指標として使用できることを示している（図５（ｄ））。
【０１５４】
陽電子放出断層撮影に対する脂肪組織炎症の放射線スコアの検証
ＰＥＴ／ＣＴイメージングを受けている４０人の患者の独立したコホートで、皮下脂肪組織による１８Ｆ−ＦＤＧ取り込みが測定され、ＣＴスキャンでの皮下脂肪の放射線特徴量抽出によって計算されたＦａｔＨｅａｌｔｈとの関連が調査された。ＦａｔＨｅａｌｔｈは、標的対バックグラウンド比（ＴＢＲ、図５（ｅ））で評価すると、脂肪組織のＦＤＧ取り込みと強く正の相関があり、高脂肪組織の炎症（つまり、最も高い三分位のＴＢＲ、図５（ｆ））に対して優れた診断精度を示した。１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴイメージングに対するＦａｔＨｅａｌｔｈの検証は、生体内で組織の炎症を評価するためのゴールドスタンダードのモダリティであり、脂肪組織の炎症の非侵襲的バイオマーカーとしての価値を確認した。
【０１５５】
本発明の代替の放射線シグネチャの検証
上記の説明は、表２にリスト化されている５つの放射線特徴量（つまりＦａｔＨｅａｌｔｈ）に基づいて計算された放射線シグネチャが脂肪組織機能不全の効果的な指標であることを示している。放射線特徴量の異なる選択を含む本発明の代替の放射線シグネチャの性能を検証するために、一連のいくつかの異なる放射線シグネチャを、脂肪組織機能不全（以前は高炎症及び低分化状態、すなわち低ＦＡＢＰ４発現と組み合わせたＴＮＦＡ発現として定義された）を識別する能力について試験した。結果を以下の表４及び５に示す。ここでは、Ｎａｇｅｌｋｅｒｋｅの疑似Ｒ２が、脂肪組織機能不全のモデルの判別の尺度を提供する。
【０１５６】
表４及び５に、グループＡコホートのモデル性能を示す。実施例１〜３の各々において、最新のモデル（年齢、性別、高血圧、脂質異常症、喫煙、真性糖尿病、肥満度指数、ＨＯＭＡ−ＩＲ指数、及び皮下脂肪量を含む）は、表３の様々なグループからの徐々に多くの放射線特徴量を含む放射線シグネチャによって徐々に補足された。したがって、各例の各漸進的な行は、前の行にリスト化されたものに加えて、示された放射線特徴量を放射線シグネチャに含めることに対応する。実施例１のモデルには、表２にリスト化されている「元の」放射線特徴量のみが含まれている。実施例２では、元の放射線特徴量の各々が、それと最も共線性である放射線特徴量に置き換えられ、実施例３では、元の放射線特徴量の各々が、それと最も共線性でない放射線特徴量に置き換えられている（表３を参照）。表４からわかるように、元の放射線特徴量を共線性同等物に置き換えても、脂肪組織機能不全を識別する際に現在の最先端技術を超える増分値を提供する放射線シグネチャが生成される。
【０１５７】
実施例４では、表２の「元の」放射線特徴量の各々が、階層的クラスタリングアルゴリズムを使用して識別された、同じクラスタからの代替放射線特徴量に置き換えられている（表１を参照）。繰り返すが、実施例４は、元の放射線特徴量の各々を同じクラスタからの代替放射線特徴量で置き換えると、脂肪組織機能不全を識別する際に現在の最先端技術を超える増分値を提供する放射線シグネチャが生成されることを示している。
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【表１２】
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【０１５８】
したがって、表４及び５に提示されるデータは、識別されたクラスタ又はグループの各々からどの特徴量が選択されるかに関係なく、本発明の放射線シグネチャが、現在の最先端技術よりも脂肪組織機能不全の判別を改善することを実証している。
【０１５９】
本発明の放射線シグネチャは、他の脂肪組織、特に胸部及び内臓脂肪組織についても導き出された。これらはまた、代謝の健康に関連付けられる脂肪組織機能不全を識別するための有用な標的である。胸部及び内臓脂肪組織の最適化された放射線シグネチャは次のとおりである。
Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ＝
（（（−１２６４６２９６３０＊ＬａｒｇｅＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅＬｏｗＧｒａｙＬｅｖｅｌＥｍｐｈａｓｉｓ）
＋（２５９２５９．２５９３＊Ｍｅａｎ＿ＬＬＬ）
＋（１０１６２９６２９．６＊ＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅＥｎｔｒｏｐｙ）
＋（−１２１１４８１４８．１＊ＲｕｎＥｎｔｒｏｐｙ）
＋（ＴｏｔａｌＥｎｅｒｇｙ＿ＨＨＬ））／１００００００００）
＋５０，
ここで、「＊」は乗算（ｘ）を表す。したがって、本発明の放射線シグネチャは、胸部及び内臓脂肪組織などの他の脂肪蓄積にも適用可能である。
【０１６０】
所見の概要
本発明の放射線シグネチャは、脂肪組織機能不全自体、ならびに線維症及び炎症などの脂肪組織機能不全の特性を非侵襲的に識別することができる。したがって、本発明の放射線シグネチャは、脂肪組織機能不全に関連付けられる真性糖尿病などの代謝障害を発症するリスクを予測するために使用することができる。
【０１６１】
驚くべきことに、放射線シグネチャは、脂肪組織機能不全と最も強く独立して関連付けられた放射線特徴量から構築される必要がない。代わりに、ＡＴ機能不全と最も関連付けられた放射線特徴量を単に含むのではなく、相関又は類似の放射線特徴量の異なる「クラスタ」からの放射線特徴量の選択を含むことが実際に有利である。さらに、「元の」放射線特徴量は、脂肪組織機能不全を示す効果的な特性を提供しながら、共線性同等物で置き換えることができる。
【０１６２】
本発明の特に魅力的な態様は、この態様が、以前に収集された履歴医療用撮像データに対して実行できることである。本発明のシグネチャは、履歴撮像データに基づいて導出及び計算されてもよく、したがって、本発明は、さらなるスキャンを実行する必要なしに多数の患者を評価するための便利なツールを提供する。したがって、本発明の方法は、医療用撮像データを収集するステップを含む必要がなく、既存の医療用撮像データの事後分析に基づいて実行できる。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図４ｅ】
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【図４ｆ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図５ｅ】
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【図５ｆ】
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【国際調査報告】
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