(57)【要約】  本明細書で開示されているのは、任意で１以上の追加の治療剤と併用される重水素を富化したＮ−アリールピリジノン化合物であり、それを含む医薬組成物、その調製方法、及びその使用方法である。そのような化合物及び組成物は、例えば、浮腫のような疾患、障害、または状態の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
浮腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に構造：
【化１】
2022501427.tif 000058
を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素及び重水素から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つは重水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が重水素であるならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つは重水素であり、
浮腫は前記対象にて治療される、方法。
【請求項２】
前記重水素を富化したピルフェニドンが構造：
【化２】
2022501427.tif 000059
または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記浮腫がリンパ浮腫である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記リンパ浮腫が続発性リンパ浮腫である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記対象ががんの治療を受けたことがあり、前記リンパ浮腫が前記がんの治療または診断に関連する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記対象が乳癌関連の腕リンパ浮腫を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記対象が軽度から中等度の乳癌関連のリンパ浮腫を有する、先行請求項いずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記対象が化学療法または放射線療法を受けている、または受けたことがある、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｄとして表される位置の少なくとも１つが独立して約９５％以上の重水素富化を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
Ｄとして表される前記位置の少なくとも１つが独立して約９８％以上の重水素富化を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
Ｄとして表される前記位置の少なくとも１つが独立して約９９％以上の重水素富化を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記重水素を富化したピルフェニドンが２５０〜２５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記重水素を富化したピルフェニドンが５００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記重水素を富化したピルフェニドンが７５０〜１０００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１５００ｍｇの１日総用量で１日２回経口投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１０００ｍｇの１日総用量で１日２回経口投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記重水素を富化したピルフェニドンが５００ｍｇの１日総用量で１日２回経口投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１５００ｍｇの１日総用量で１日１回経口投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１０００ｍｇの１日総用量で１日１回経口投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記重水素を富化したピルフェニドンが７５０ｍｇの１日総用量で１日１回経口投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記重水素を富化したピルフェニドンが５００ｍｇの１日総用量で１日１回経口投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記重水素を富化したピルフェニドンが食物と共に投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記重水素を富化したピルフェニドンが食物なしで投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記重水素を富化したピルフェニドンが錠剤形態である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
間質性肺疾患（ＩＬＤ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に構造：
【化３】
2022501427.tif 000060
を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素及び重水素から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つは重水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が重水素であるならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つは重水素であり、
ＩＬＤは前記対象にて治療される、方法。
【請求項２６】
前記重水素を富化したピルフェニドンが構造：
【化４】
2022501427.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＩＬＤが特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｄとして表される位置の少なくとも１つが独立して約９５％以上の重水素富化を有する、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｄとして表される前記位置の少なくとも１つが独立して約９８％以上の重水素富化を有する、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｄとして表される前記位置の少なくとも１つが独立して約９９％以上の重水素富化を有する、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記重水素を富化したピルフェニドンが２５０〜２５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記重水素を富化したピルフェニドンが５００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記重水素を富化したピルフェニドンが７５０〜１０００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１０００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記重水素を富化したピルフェニドンが５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１０００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記重水素を富化したピルフェニドンが７５０ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記重水素を富化したピルフェニドンが５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記重水素を富化したピルフェニドンが食物と共に投与される、請求項２５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記重水素を富化したピルフェニドンが食物なしで投与される、請求項２５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記重水素を富化したピルフェニドンが錠剤形態である、請求項２５〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
線維化障害またはコラーゲン浸潤障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、構造：
【化５】
2022501427.tif 000062
を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドン、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素及び重水素から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つは重水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が重水素であるならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つは重水素であり、
前記線維化障害またはコラーゲン浸潤障害は前記対象にて治療される、方法。
【請求項４５】
前記重水素を富化したピルフェニドンが構造：
【化６】
2022501427.tif 000063
または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｄとして表される位置の少なくとも１つが独立して約９５％以上の重水素富化を有する、請求項４４〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｄとして表される前記位置の少なくとも１つが独立して約９８％以上の重水素富化を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｄとして表される前記位置の少なくとも１つが独立して約９９％以上の重水素富化を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記重水素を富化したピルフェニドンが２５０〜２５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記重水素を富化したピルフェニドンが５００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記重水素を富化したピルフェニドンが７５０〜１０００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１０００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記重水素を富化したピルフェニドンが５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１０００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記重水素を富化したピルフェニドンが７５０ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記重水素を富化したピルフェニドンが５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記重水素を富化したピルフェニドンが食物と共に投与される、請求項４４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記重水素を富化したピルフェニドンが食物なしで投与される、請求項４４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記重水素を富化したピルフェニドンが錠剤形態である、請求項４４〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された、重水素を富化したＮ−アリールピリジノン、薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグ、それらの化学合成、ならびに疾患、障害、または状態の治療及び／または管理のためのそのような化合物の使用を対象とする。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／７３１，５７０号、２０１８年１０月２５日に出願された同第６２／７５０，３７７号、２０１９年４月２６日に出願された同第６２／８３９，２５６号、及び２０１９年８月９日に出願された同第６２／８８４，９８４号の利益を主張し、そのそれぞれの全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
線維化はほとんどの慢性疾患の一般的な特徴であり、線維化障害は米国における死亡の４５％を占めると推定されている（Ｗｙｎｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，Ａｕｇ；４（８）：５８３−５９４）。肺、肝臓、皮膚、腎臓のような上皮由来の臓器では、正常な細胞及び組織はコラーゲン及び他の細胞外マトリックス分子から構成される瘢痕組織で再構築され、最終的に臓器機能が失われ、最終的には臓器不全に至る。肺線維症、腎線維症、及び肝硬変はさらに一般的な線維性疾患であり、これらが一緒になって満たされていない大きな臨床的ニーズを表している。
【０００３】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は疾患の重篤な経過ために多くの注目を集めている。ＩＰＦにおける医薬品開発の取り組みは、他の線維性疾患に置き換えることができる見識を提供し、種々の起源の線維性疾患の共通点の認識につながっている。例えば、ＴＧＦ−β経路は、多くの線維性疾患における線維化の開始と維持の中心的なメディエーターとして知られている（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１３，Ｊａｎ．９；５（１６７）：１６７ｓｒ１）。試験管内の機構研究、前臨床動物試験、及びこの経路がヒトの疾患において上方制御されているという確かな証拠は、線維症の治療としてＴＧＦβ経路を標的とすることを示唆している。ＴＧＦ−β、またはαｖβ６インテグリンのような他の経路の分子に対して向けられた抗体を含むいくつかの薬剤が現在開発されており、進行性巣状分節性糸球体硬化症、強皮症、及びＩＰＦのような疾患の治療のための臨床試験で評価されている。しかしながら、ＴＧＦ−βシグナル伝達の上昇は線維性疾患の重要な要素であるが、サイトカインは免疫調節や腫瘍抑制を含む重要で正常な恒常性活動も行い、その結果、臨床試験の設計はＴＧＦβ活性の全身性阻害の有害効果の可能性を考慮して最小限に抑える必要がある。
【０００４】
リンパ浮腫は、線維性及び炎症性の起源の慢性消耗性疾患であり、米国のような先進国では、がん治療の合併症として発生することが最も多い。そのような場合、リンパ浮腫は、リンパ系への医原性損傷の結果として、通常はリンパ節郭清または生検の結果として発生する。大規模な皮膚切除及び放射線による補助療法もリンパ浮腫を引き起こし得る。例えば、Ｓｚｕｂａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，９５：２２６０−２２６７，（２００２）、Ｔｓａｉ，ｅｔ  ａｌ．，Αｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．１６：１９５９−７２（２００９）、Ｐｕｒｕｓｈｏｔｈａｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３：４３１２−４３２１（２００５）を参照のこと。推定によれば、リンパ節郭清を受ける患者の３人に１人もの患者が後にリンパ浮腫を発症する。控えめな見積もりでは、毎年５０，０００人もの新しい患者が診断されていることが示唆されている。例えば、ＤｉＳｉｐｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．Ｏｎｃｏｌ．１４：５００−５１５（２０１３）、Ｐｅｔｒｅｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，８３：２７７６−２７８１（１９９８）を参照のこと。リンパ浮腫は治療法のない生涯にわたる疾患であるので、罹患している個人の数は毎年増加しており、現在の推定値は５００万〜６００万人のアメリカ人に及び（Ｒｏｃｋｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Αｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１３１：１４７−１５４（２００８））、世界中では２億人を超える。リンパ浮腫の発症は癌の生存率とほぼ直線的に関連しており、肥満や放射線のようなリンパ浮腫の既知のリスク因子の保有率が上昇しているので、この数は今後も増加し続ける可能性が高い。例えば、Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９３：９６−１１１（２００１）を参照のこと。
【０００５】
リンパ浮腫は外観を損ない且つ消耗させる。患者は、罹患した四肢の慢性的な腫脹、重感、疼痛、不快感、皮膚の損傷、線維化、再発する感染症、運動制限、及び生活の質の低下を有する。例えば、Ｈａｙｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１１８：２２３７−２２４９（２０１２）を参照のこと。重症の症状は自己療法を制限し得る。リンパ浮腫が最初に発症すると、皮膚に圧痕やくぼみが現れ、病気が進行するにつれて、皮膚の肥厚や線維化が起き、皮膚は革のような質感を有し得る。この非圧痕性浮腫はリンパ浮腫の不可逆的な段階を示しており、苔状または石畳（角質増殖性）の外観を有する。脂肪沈着は、後期リンパ浮腫の決定的な特徴である。慢性リンパ浮腫の皮膚は裂傷を非常に受けやすく、再発性蜂巣炎に非常にかかりやすい。同時に起こる皮膚潰瘍、細菌感染症及び真菌感染症、及び膿痂疹、赤い痛みをもたらす皮膚の状態も一般的である。リンパ液のにじみ出るリンパ漏も頻繁に観察される。時間が経つにつれて、再発性丹毒後肬贅症が発症し、体の一部の深刻な外観の損ないにつながり得る。リンパ浮腫に起因する美容上の変形は隠すのが難しく、リンパ浮腫患者の間では、運動障害、衣服に合わせる難しさ、体肢や生殖器の変形のために、心理社会的な標徴形成や低い自尊心、うつ病、不安症、否定的な身体イメージがよく見られる。
【０００６】
さらに、１０年を超えて続く慢性リンパ浮腫の患者では、予後不良で５年生存率が低い非常に攻撃的な悪性腫瘍である血管肉腫を発症するリスクが１０％ある。他のがんも同様にリンパ浮腫に関連している。
【０００７】
リンパ浮腫が発症すると、それは通常は進行性である。リンパ浮腫は一般的で非常に病的であるという事実にもかかわらず、現在のところ治療法はなく、治療はリンパ機能の回復ではなく疾患の進行を防ぐことを目的として一時しのぎである。Ｂｅａｕｌａｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１３７；１２５３−１２５７（２００２）．その結果、患者は、罹患した四肢にリンパ液がたまるのを防ぐために一生、きつくて不快な衣服を着用し、集中的で時間のかかる理学療法治療を受けることが求められる。Ｋｏｕｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，６７：８４１−８４６（２００７）．    加えて、進行中の慢性治療にもかかわらず、一部の患者は依然として、リンパ浮腫性体肢の腫脹の増加及び頻繁な感染を伴う、その疾患の重度の進行を有する。
【０００８】
現在、リンパ浮腫の治療のために承認された薬物療法はない。さらに、現在、リンパ浮腫の進行を停止する、またはリンパ浮腫の解消を促進することができる既知の薬理学的治療法はない。Ｃｏｒｍｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Αｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．１９：６４２−６５１（２０１２）．加えて、リンパ系疾患の有意義な治療法の開発に向けた進展はほとんどない。そのために、したがってリンパ浮腫の標的治療法の開発は重要な目標であり、満たされていない生物医学的ニーズである。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書に記載されている化合物は、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害に見られる根底にある線維化及び炎症を標的とするように設計されている。本明細書に記載されている化合物は、リンパ系に見られる根底にある線維化及び炎症を標的にして、リンパ機能を改善し、リンパ浮腫及び本明細書に記載されているもののような他のリンパ系障害の症状を減らすように設計されている。
【００１０】
一態様では、本発明は疾患、障害、または状態を治療する、予防する、及び／または改善する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドンを投与することを含む。重水素を富化したピルフェニドンは式Ｉに示す構造：
【００１１】
【化１】
2022501427.tif 000002
【００１２】
または薬学的に許容されるその塩を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素及び重水素から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも１つは重水素である。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が重水素であるならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つが重水素である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは独立して約９０％以上の重水素富化を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は重水素である。
【００１４】
重水素を富化したピルフェニドンは、次の構造：
【００１５】
【化２】
2022501427.tif 000003
【００１６】
または薬学的に許容されるその塩を有することができる。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、炎症介在性障害、線維化介在性障害、コラーゲン介在性障害、ならびに線維化介在性及びコラーゲン介在性の障害、またはこれらの障害のいずれかの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、特発性肺線維症、肺炎球菌症、珪肺、珪肺症、石綿肺症、炭粉沈着症、リンパ浮腫（原発性及び／または続発性）、全身性硬化症（強皮症）、または強皮症に関連する状態、強皮症間質性肺疾患、巣状分節性糸球体硬化症、若年性全身性硬化症（Ｊ−ＳＳＣ）、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多嚢胞性腎疾患、ＡＮＣＡ血管炎、膜性腎症、微小変化群、慢性腎疾患、心筋線維症、ケロイド瘢痕、皮膚多発性筋炎、線維性サルコイドーシス、移植片対宿主病、医療機器またはインプラントの拒絶、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及びＣ型肝炎線維症から選択される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、神経線維腫症、Ｈｅｒｍａｎｓｋｙ−Ｐｕｄｌａｋ症候群、糖尿病性腎症、腎線維症、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、高血圧関連腎症、糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、放射線誘発性線維症、多発性硬化症（続発性進行性多発性硬化症を含む）、子宮平滑筋腫（筋腫）、肝脂肪症、肝線維症、及び肝硬変から選択されるアルコール性肝疾患、血管新生介在性障害から選択される増殖性障害、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、乳癌、結腸癌、黒色腫及び膵臓癌から選択されるがん、線維化障害、間質性肺疾患、心房細動（ＡＦ）、臓器移植拒絶、強皮症及び関連する皮膚の線維化状態、部分肝切除または肝虚血の後のエンドトキシン誘発性肝損傷、臓器移植後の同種移植損傷、嚢胞性線維症、心房細動、好中球減少症、皮膚筋炎、肝硬変、びまん性実質性肺疾患、縦隔線維症、結核、鎌状赤血球貧血による脾臓線維症、関節リウマチ、全身性硬化症関連肺線維症、サルコイドーシス、サルコイドーシス関連肺線維症、感染が原因の肺線維症、石綿誘発性肺線維症、シリカ誘発性肺線維症、環境誘発性肺線維症、放射線誘発性肺線維症、ループス誘発性肺線維症、薬物誘発性肺線維症、及び過敏性肺炎、及び／または線維化及び／または組織へのコラーゲン浸潤を調節することによって改善される任意の障害から選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、特発性肺線維症、浮腫（原発性及び／または続発性）、リンパ浮腫（原発性及び／または続発性）、及び全身性硬化症（強皮症）または強皮症に関連する状態から選択される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、強皮症、及び間質性肺疾患、皮膚の引き締め、関節痛、寒さに対する誇張された反応（レイノー病）、及び胸焼けから選択される少なくとも１つの関連する状態である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝疾患、またはＣ型肝炎線維症から選択される。
【００１８】
重水素を富化したピルフェニドンは、式Ｉに示される構造または薬学的に許容されるその塩を有することができる。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは式Ｉに示される構造を有し、経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは式Ｉに示される構造を有し、局所投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは式Ｉに示される構造を有し、経口投与または静脈内投与される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは、ＬＹＴ−１００
【００２０】
【化３】
2022501427.tif 000004
【００２１】
として示される構造、または薬学的に許容されるその塩を有する。
いくつかの実施形態では、以下の構造：
【００２２】
【化４】
2022501427.tif 000005
【００２３】
を有する重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩は経口投与される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、以下の構造：
【００２５】
【化５】
2022501427.tif 000006
【００２６】
を有する重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩は静脈内投与される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、以下の構造：
【００２８】
【化６】
2022501427.tif 000007
【００２９】
を有する重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩は局所投与される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、以下の構造：
【００３１】
【化７】
2022501427.tif 000008
【００３２】
を有する重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩は１日２回投与される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、以下の構造：
【００３４】
【化８】
2022501427.tif 000009
【００３５】
を有する重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩は１日１回投与される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、以下の構造：
【００３７】
【化９】
2022501427.tif 000010
【００３８】
を有する重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩は１日３回投与される。
【００３９】
別の態様では、本発明は、不十分なリンパ液の流れを有する対象における炎症及び／または線維症を軽減する方法を特徴とする。該方法は、それを必要とする対象に式Ｉ：
【００４０】
【化１０】
2022501427.tif 000011
【００４１】
に示される構造を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素及び重水素から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも１つは重水素である。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が重水素であるならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つが重水素である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは独立して約９０％以上の重水素富化を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は重水素である。
【００４３】
重水素を富化したピルフェニドンは以下の構造：
【００４４】
【化１１】
2022501427.tif 000012
【００４５】
または薬学的に許容されるその塩を有することができる。
別の態様では、本発明は、間質液のバランス及び／またはリンパ液の流れを調節する及び／または維持することを、それを必要とする対象において行う方法を特徴とする。該方法は、式Ｉ：
【００４６】
【化１２】
2022501427.tif 000013
【００４７】
に示される構造を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素及び重水素から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも１つは重水素である。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が重水素であるならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つが重水素である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは独立して約９０％以上の重水素富化を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は重水素である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは以下の構造：
【００５０】
【化１３】
2022501427.tif 000014
【００５１】
または薬学的に許容されるその塩を有する。
別の態様では、本発明は浮腫を治療する方法に関する。該方法は、それを必要とする対象に、式Ｉ：
【００５２】
【化１４】
2022501427.tif 000015
【００５３】
を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素及び重水素から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも１つは重水素である。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が重水素であるならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つが重水素である。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは構造：
【００５４】
【化１５】
2022501427.tif 000016
【００５５】
または薬学的に許容されるその塩を有する。
いくつかの実施形態では、浮腫はリンパ浮腫である。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は続発性リンパ浮腫である。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は原発性リンパ浮腫である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、疾患または状態、例えば、浮腫の進行は対象にて停止される。いくつかの実施形態では、対象にて病期での低減がある。いくつかの実施形態では、治療することには、腫脹を減らすこと、炎症を減らすこと、線維化を減らすこと、疼痛を減らすこと、可動域を増やすこと、重感を減らすこと、緊張を減らすこと、皮膚肥厚を減らすこと、及び／またはリンパ機能を改善することが含まれる。いくつかの実施形態では、治療することには、水分含量、体肢容積、組織の硬さ、視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコア、上肢リンパ浮腫スコア（ＵＬＬ２７）、リンパ浮腫生活影響尺度（ＬＬＩＳ）スコア、がん治療の機能的評価乳癌特有の生活の質ツールスコア（ＦＡＣＴ−Ｂ＋４）、リンパ浮腫の生活の質スコア（ＬＹＭＱＯＬ）、腕、肩、手の障害スコア（ＤＡＳＨ）、及び／またはリンパ浮腫の生活の質の目録（ＬＱＯＬＩ）によって測定されるような状態、例えば、浮腫での改善が含まれる。
【００５７】
浮腫がある対象の水分含量の改善は水分含量の低下である。したがって、いくつかの実施形態では、浮腫がある対象の体肢の水分含量が低下する。いくつかの実施形態では、浮腫がある対象の体肢の水分含量は、少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、例えば、生体電気インピーダンス分光法（ＢＩＳ）によって測定されるような、浮腫がある対象の体肢の水分含量は少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、組織誘電率（ＴＤＣ）によって測定されるような、浮腫がある対象の体肢の水分含量は少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、浮腫がある対象にて、体肢容積は少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上安定化され、またはそれだけ低下する。いくつかの実施形態では、体肢容積は少なくとも２％で安定化され、または２％低下する。いくつかの実施形態では、浮腫がある対象の組織の硬さは、少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上改善する。いくつかの実施形態では、圧力測定法によって測定されるような組織の硬さは２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上改善する。いくつかの実施形態では、例えば、圧力測定法によって測定されるような組織の硬さは、少なくとも２０％改善する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｄとして表される位置の少なくとも１つは独立して約９５％以上の重水素富化を有する。いくつかの実施形態では、Ｄとして表される位置の少なくとも１つは独立して約９８％以上の重水素富化を有する。いくつかの実施形態では、Ｄとして表される位置の少なくとも１つは独立して約９９％以上の重水素富化を有する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、有効量の重水素を富化したピルフェニドンは対象におけるリンパ浮腫の部位で維持される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、対象はがんの治療を受けており、リンパ浮腫はがんの治療または診断に関連する。いくつかの実施形態では、対象は乳癌関連の腕リンパ浮腫を有する。いくつかの実施形態では、対象は軽度から中等度の乳癌関連リンパ浮腫を有する。いくつかの実施形態では、対象は、化学療法または放射線療法を受けている、または受けたことがあり得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１日２回局所投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１日１回局所投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１日３回局所投与される。
【００６２】
別の態様では、本発明は間質性肺疾患（ＩＬＤ）を治療する方法を特徴とする。該方法は、それを必要とする対象に、構造：
【００６３】
【化１６】
2022501427.tif 000017
【００６４】
を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素及び重水素から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも１つは重水素である。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が重水素であるならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つが重水素である。ＩＬＤは対象にて治療される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは構造：
【００６６】
【化１７】
2022501427.tif 000018
【００６７】
または薬学的に許容されるその塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＩＬＤは特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。重水素を富化したピルフェニドンは、１０００ｍｇの１日総用量で１日２回経口投与することができる。いくつかの実施形態では、初期投与量は２週間にわたって２５０ｍｇ〜１０００ｍｇに用量設定される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、対象は予測される強制肺活量（％ＦＶＣ）のパーセントで少なくとも５％または１０％の低下を経験する。
【００６９】
別の態様では、本発明は線維化障害またはコラーゲン浸潤障害を治療する方法を特徴とする。該方法は、それを必要とする対象に、構造：
【００７０】
【化１８】
2022501427.tif 000019
【００７１】
を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドン、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素及び重水素から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも１つは重水素である。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が重水素であるならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つが重水素である。線維化障害またはコラーゲン浸潤障害が対象で治療される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは構造：
【００７３】
【化１９】
2022501427.tif 000020
【００７４】
または薬学的に許容されるその塩を有する。
別の態様では、方法は対象にて生体マーカー、例えば、炎症のマーカーを測定することまたはモニターすることを含む。いくつかの実施形態では、マーカーは、Ｇ−ＣＳＦ、ＭＩＧ、ＦＧＦ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、リンホトキシン−α／ＴＮＦ−β、レプチン、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β１、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、及びＭＣＰ−１から選択される１以上のマーカーである。いくつかの実施形態では、生体マーカーをモニターして対象の治療をモニターする。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１Ａ】８０１ｍｇ用量のＬＹＴ−１００及び８０１ｍｇ用量のピルフェニドンの２４時間にわたる単回投与の薬物動態を示す。
【図１Ｂ】８０１ｍｇ用量のＬＹＴ−１００及び８０１ｍｇ用量のピルフェニドンの４８時間にわたる個体の単回投与の薬物動態を示す。
【図１Ｃ】５００ｍｇのＬＹＴ−１００の１日２回投与モデル（１日総用量１０００ｍｇ）及び７日目でのその代謝産物を示す。
【図１Ｄ】７５０ｍｇのＬＹＴ−１００の１日２回投与モデル（１日総用量１５００ｍｇ）及び７日目でのその代謝産物のモデルを示す。
【図１Ｅ】定常状態への蓄積を示す、図１Ｄの投薬の最初の７日間のモデルを示す。
【図１Ｆ】７５０ｍｇのＬＹＴ−１００の１日１回投与モデル（１日総用量７５０ｍｇ）及び７日目でのその代謝産物のモデルを示す。
【図１Ｇ】定常状態への蓄積を示す図１Ｆの投薬の最初の７日間の投薬のモデルを示す。
【図２】ＬＹＴ−１００が線維化の部位を有意に減少させたことを示す、シリウスレッド染色した肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。
【図３】ビヒクル及び対照に対するＬＹＴ−１００の線維化部位の割合（％）を示す。
【図４Ａ】ＬＹＴ−１００が初代マウス肺線維芽細胞（ＰＭＦＬ）の生存を誘導しないことを示す。
【図４Ｂ】６ウェル形式のＰＭＦＬにてＬＹＴ−１００がＴＧＦ−β誘導の総コラーゲンレベルを低下させたことを示す。
【図４Ｃ】９６ウェル形式のＰＭＦＬにてＬＹＴ−１００がＴＧＦ−β誘導の総コラーゲンレベルを低下させたことを示す。
【図４Ｄ】ＬＹＴ−１００がＴＧＦ−βによって誘導される可溶性フィブロネクチンレベルを低下させたことを示す。
【図４Ｅ】ＬＹＴ−１００がＴＧＦ−βによって誘導される可溶性コラーゲンレベルを低下させたことを示す。
【図５Ａ】ＬＹＴ−１００がＬ９２９細胞の生存に影響を及ぼさないことを示す。
【図５Ｂ】ＬＹＴ−１００がＴＧＦ誘導のコラーゲン合成を阻害することを示す。
【図５Ｃ】ＬＹＴ−１００がＴＧＦ−β誘導の総コラーゲンレベルを有意に阻害することを示す。
【図５Ｄ】ＬＹＴ−１００がＴＧＦ−β誘導の可溶性コラーゲンレベルを有意に阻害することを示すグラフである。
【図５Ｅ】ＴＧＦ−β誘導の非存在下及び存在下でＬＹＴ−１００が可溶性フィブロネクチンレベルを有意に低下させたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
１．発明の特定の態様の一般的な説明
重水素を富化したピルフェニドン
重水素を富化したピルフェニドン化合物を含む、本発明のある特定のＮ−アリールピリジノンは、ＷＯ２００８／１５７７８６、ＷＯ２００９／０３５５９８、ＷＯ２０１２／１２２１６５、及びＷＯ２０１５／１１２７０１に記載されており、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００７７】
ピルフェニドン（Ｄｅｓｋａｒ（登録商標））、ＣＡＳ＃５３１７９−１３−８、Ｐｉｒｅｓｐａ、ＡＭＲ−６９、Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎａ、Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｕｍ、Ｅｓｂｒｉｅｔ、Ｐｉｒｆｅｎｅｘ、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、５−メチル−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンは経口投与される抗線維化剤である。ピルフェニドンは現在、特発性肺線維症（ＩＰＦ）のために米国及び他の国で承認されている。
【００７８】
【化２０】
2022501427.tif 000021
【００７９】
ピルフェニドンの代謝は部分的にしか理解されていない。例えば、理論によって束縛されることを望むものではないが、メチル基は酸化を受けやすいと考えられており、それは対応するヒドロキシメチル代謝産物「Ｍ１」をもたらす。Ｍ１はさらに酸化されてカルボン酸代謝産物「Ｍ２」になると考えられている（Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２００６，２０，１３７５−１３７９）。３番目に検出される代謝産物は、おそらくＭ１またはＭ２に由来するフェーズＩＩ生成物であると考えられている。ピルフェニドンはヒトにて非常に短い半減期を有する。
【００８０】
重水素速度論的同位体効果
循環系から異物を排除するために、動物組織は、例えば、シトクロムＰ４５０酵素またはＣＹＰ、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミンオキシダーゼのような種々の酵素を発現し、これらの異物と反応して、腎排泄のためにそれをさらに極性の高い中間体または代謝産物に変換する。医薬化合物の最も一般的な代謝反応のいくつかには、炭素・水素（Ｃ−Ｈ）結合の炭素・酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素・炭素（Ｃ−Ｃ）パイ結合への酸化が関与する。得られた代謝産物は、生理学的条件下で安定または不安定であり得、親化合物と比べて、大幅に異なる薬物動態、薬力学、並びに急性及び長期の毒性のプロファイルを有することができる。ほとんどの薬物については、そのような酸化は一般に急速であり、最終的には、患者での薬物の治療上有効なレベルを維持するために、複数回１日用量または高い１日用量の投与を必要とする。
【００８１】
活性化エネルギーと反応速度の関係は、Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ方程式、すなわちｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴによって定量化でき、式中、Ｅａｃｔは活性化エネルギー、Ｔは温度、Ｒはモルガス定数、ｋは反応の速度定数であり、Ａ（頻度因子）は、分子が正しい方向に衝突する確率に依存する、各反応に固有の定数である。Ａｒｒｈｅｎｉｕｓの方程式は、エネルギー障壁を克服するのに十分なエネルギーを有する分子の割合、すなわち、活性化エネルギーに少なくとも等しいエネルギーを持つ分子の割合は、活性化エネルギーの熱エネルギー、分子がある特定の温度で持つ熱エネルギーの平均量に対する比（ＲＴ）に指数関数的に依存することを示している。
【００８２】
反応の遷移状態は、元の結合が限界まで伸びている反応経路に沿って短命の状態（１０−１４秒の桁）である。定義上、反応の活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の遷移状態に到達するために必要なエネルギーである。複数のステップを含む反応は、必然的にいくつかの遷移状態を有し、これらの場合、反応の活性化エネルギーは反応物と最も不安定な遷移状態との間のエネルギー差に等しい。遷移状態に達すると、分子は元に戻り、それにより元の反応物を再形成する、または新しい結合が形成されて生成物を生じる。この二分は、順方向と逆方向の双方の経路がエネルギーの放出をもたらすので可能である。触媒が、遷移状態につながる活性化エネルギーを下げることによって反応プロセスを促進する。酵素が、特定の遷移状態を達成するために必要なエネルギーを削減する生物学的触媒の例である。
【００８３】
炭素・水素結合は本質的に共有化学結合である。そのような結合は、電気陰性度が類似している２つの原子が価電子の一部を共有するときに形成され、それによって原子をまとめる力を生み出す。この力または結合強度は定量化することができ、エネルギーの単位で表され、したがって、種々の原子間の共有結合は、結合を切断するまたは２つの原子を分離するために結合に適用する必要があるエネルギーの多寡に応じて分類することができる。
【００８４】
結合強度は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは、ゼロ点振動エネルギーとしても知られ、結合を形成する原子の質量に依存する。ゼロ点振動エネルギーの絶対値は、結合を形成する原子の一方または双方の質量が増加するにつれて増加する。重水素（Ｄ）は水素（Ｈ）の２倍の質量があるので、Ｃ−Ｄ結合は対応するＣ−Ｈ結合よりも強力であるということになる。Ｃ−Ｄ結合を持つ化合物は、Ｈ２Ｏ中で無期限に安定していることが多く、同位体研究に広く使用されている。Ｃ−Ｈ結合が化学反応の律速段階（すなわち、最高の遷移状態エネルギーを持つ段階）中に破壊されるのであれば、重水素のその水素への置換は反応速度の低下を引き起こし、そのプロセスは減速するであろう。この現象は重水素速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）として知られ、ほぼ１（同位体効果なし）から非常に大きい数、例えば、５０以上に及ぶことができ、このことは、この反応は重水素が水素に取って代わると５０倍以上遅くなり得ることを意味する。高いＤＫＩＥ値は、不確定な原理の結果であるトンネリングとして知られている現象にある程度起因し得る。トンネリングは、少サイズの水素原子に起因しており、必要とされる活性化エネルギーの非存在下でプロトンを含む遷移状態が生じることがあるので発生する。重水素はより大きく、この現象を受ける確率は統計的にはるかに低い。三重水素の水素との置換は、重水素よりもその上さらに強い結合を結果的に生じ、数的にはさらに大きな同位体効果を付与する。
【００８５】
Ｕｒｅｙによって１９３２年に発見された重水素（Ｄ）は、水素の安定した非放射性同位体である。それは、純粋な形態で元素から分離された最初の同位体であり、水素の２倍の質量であり、地球上の水素の総質量（この使用法ではすべての水素同位体を意味する）の約０．０２％を占める。２つの重水素が１つの酸素と結合すると、酸化重水素（Ｄ２Ｏまたは「重水」）が形成される。
【００８６】
重水素化ピリジノン誘導体
ピルフェニドンは、置換ピリジノン系の線維化モジュレーター及び／またはコラーゲン浸潤モジュレーターである。ピルフェニドンの炭素・水素結合は、水素同位体の天然に存在する分布、すなわち、１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈまたは重水素（約０．０１５６％）、及び３Ｈまたは三重水素（１０１８のプロチウム原子あたり約０．５〜６７の間の三重水素原子）を含有する。重水素の取り込みレベルの増大は、天然に存在するレベルの重水素を有する化合物と比べて、そのような線維化モジュレーター及び／またはコラーゲン浸潤モジュレーターの薬物動態学的な、薬理学的な及び／または毒性学的なプロファイルに影響を及ぼし得る検出可能な速度論的同位体効果（ＫＩＥ）を生じ得る。
【００８７】
ピルフェニドンは、メチル基の酸化によってヒトで代謝される可能性が高い。分子上の他の部位も、まだ知られていない薬効薬理／毒物学を伴う代謝産物につながる変換を受け得る。これらの代謝産物の産生を制限することにより、そのような薬物の投与の危険性を減らす可能性があり、投与量の増加とそれに伴う有効性の増大さえ可能にし得る。これらの変換はすべて、多形的に発現される酵素を介して発生することができ、そのようにして患者間の変動性を増幅させる。
【００８８】
種々の重水素のパターンを用いて（ａ）望ましくない代謝産物を減らすまたは排除することができ、（ｂ）親薬物の半減期を増やすことができ、（ｃ）所望の効果を達成するのに必要とされる用量の数を減らすことができ、（ｄ）所望の効果を達成するのに必要とされる用量の量を減らすことができ、（ｅ）形成されるならば、活性代謝産物の形成を増やすことができ、及び／または（ｆ）多剤併用が意図されようとされまいと、特定の組織での有害な代謝産物の産生を減らし、及び／または多剤併用のためのさらに有効な薬物及び／またはさらに安全な薬物を作り出すことができる。重水素化アプローチは、種々の酸化機序及びラセミ化機序を介して代謝を減速させる強力な可能性を有する。
【００８９】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【００９０】
【化２１】
2022501427.tif 000022
【００９１】
に示される構造を有する重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素と重水素から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が重水素であるならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも１つが重水素である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１ののうちの少なくとも１つは独立して、約１％以上の、約５％以上の、約１０％以上の、約２０％以上の、約５０％以上の、約７０％以上の、約８０％以上の、約９０％以上の、約９５％以上の、約９６％以上の、約９７％以上の、約９８％以上の、約９９％以上の、約９９．１％以上の、約９９．２％以上の、約９９．３％以上の、約９９．４％以上の、約９９．５％以上の、約９９．６％以上の、約９９．７％以上の、約９９．８％以上の、または約９９．９％以上の重水素富化を有する。以下及び本明細書の他の場所に記載されている重水素を富化したピルフェニドン化合物のいずれかを含むいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは独立して、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、１００％の、または述べられている重水素富化の範囲内の任意の増分数値分数の重水素富化を有する。
【００９３】
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは重水素である。
【００９４】
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも２つは重水素である。
【００９５】
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は重水素である。
さらに別の実施形態では、Ｒ４は重水素である。
【００９６】
さらに別の実施形態では、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つは重水素である。
さらに別の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は重水素である。
【００９７】
さらに別の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは重水素である。
【００９８】
さらに別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは重水素である。
【００９９】
さらに別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は重水素である。
さらに別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つは重水素である。
【０１００】
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは重水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素である。
【０１０１】
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも２つは重水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素である。
【０１０２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は重水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素である。
【０１０３】
さらに別の実施形態では、Ｒ４は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素である。
【０１０４】
さらに別の実施形態では、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つは重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素である。
【０１０５】
さらに別の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素である。
【０１０６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも１つは重水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素である。
【０１０７】
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は重水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素である。
【０１０８】
さらに別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は水素である。
【０１０９】
さらに別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも１つは重水素である。
【０１１０】
他の実施形態では、Ｒ１は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ６は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ７は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。他の実施形態では、Ｒ１０は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ１１は水素である。
【０１１１】
他の実施形態では、Ｒ１は重水素である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は重水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ３は重水素である。さらに別の実施形態では、Ｒ４は重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ６は重水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ７は重水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ８は重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は重水素である。他の実施形態では、Ｒ１０は重水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ１１は重水素である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。ＬＹＴ−１００は以下の構造を有する：
【０１１３】
【化２２】
2022501427.tif 000023
【０１１４】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは、全体が参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２００８／１５７７８６、ＷＯ２００９／０３５５９８、ＷＯ２０１２／１２２１６５、またはＷＯ２０１５／１１２７０１に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩、またはその代謝産物である。
【０１１５】
一態様では、本発明は、表１に示される重水素を富化した化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１６】
【表１】
2022501427.tif 000024
2022501427.tif 000025
2022501427.tif 000026
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表１に示されるような化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本発明は上記の表１に示されるような化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、その際、Ｄとして表される位置の少なくとも１つは独立して、約１％以上の、約５％以上の、約１０％以上の、約２０％以上の、約５０％以上の、約７０％以上の、約８０％以上の、約９０％以上の、約９５％以上の、約９６％以上の、約９７％以上の、約９８％以上の、約９９％以上の、約９９．１％以上の、約９９．２％以上の、約９９．３％以上の、約９９．４％以上の、約９９．５％以上の、約９９．６％以上の、約９９．７％以上の、約９９．８％以上の、または約９９．９％以上の重水素富化を有する。他の実施形態では、Ｄとして表される位置の少なくとも１つは独立して、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％  、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、１００％の、または述べられている重水素富化の範囲内の任意の増分数値分数の重水素富化を有する。
【０１１９】
さらなる実施形態では、前記化合物は、実質的に単一のエナンチオマー、約９０重量％以上の（−）−エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）−エナンチオマーとの混合物、９０重量％以上の（＋）−エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）−エナンチオマーとの混合物、実質的に個別のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個別のジアステレオマーと約１０重量％以下の他のジアステレオマーとの混合物である。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約６０重量％以上の（−）−エナンチオマーと化合物の約４０重量％以下の（＋）−エナンチオマーとを含有する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約７０重量％以上（−）−エナンチオマーと化合物の約３０重量％以下の（＋）−エナンチオマーとを含有する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約８０重量％以上の（−）−エナンチオマーと化合物の約２０重量％以下の（＋）−エナンチオマーとを含有する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約９０重量％以上の（−）−エナンチオマーと化合物の約１０重量％以下の（＋）−エナンチオマーとを含有する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約９５重量％以上（−）−エナンチオマーと化合物の約５重量％以下の（＋）−エナンチオマーとを含有する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約９９重量％以上の（−）−エナンチオマーと化合物の約１重量％以下の（＋）−エナンチオマーとを含有する。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約６０重量％以上の（＋）−エナンチオマーと化合物の約４０重量％以下の（−）−エナンチオマーとを含有する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約７０重量％以上（＋）−エナンチオマーと化合物の約３０重量％以下の（−）−エナンチオマーとを含有する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約８０重量％以上の（＋）−エナンチオマーと化合物の約２０重量％以下の（−）−エナンチオマーとを含有する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約９０重量％以上の（＋）−エナンチオマーと化合物の約１０重量％以下の（−）−エナンチオマーとを含有する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約９５重量％以上（＋）−エナンチオマーと化合物の約５重量％以下の（−）−エナンチオマーとを含有する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物は、化合物の約９９重量％以上の（＋）−エナンチオマーと化合物の約１重量％以下の（−）−エナンチオマーとを含有する。
【０１２２】
本明細書で開示されているような重水素化化合物はまた、炭素についての１３Ｃまたは１４Ｃ、窒素についての１５Ｎ、または酸素についての１７Ｏまたは１８Ｏを含むが、これらに限定されない、他の元素についてあまり一般的ではない同位体も含有してもよい。
【０１２３】
同位体水素は、重水素化試薬を採用する合成技術によって本明細書で開示されているように本明細書で開示されている化合物の化合物に導入することができ、それによって、取り込み速度が事前に決定される、及び／または、取り込み速度が平衡条件によって決定される交換技術によって事前に決定され、反応条件に応じて大きく変動し得る。三重水素または重水素が既知の同位体含量の三重水素化試薬または重水素化試薬によって直接かつ特異的に挿入される合成技術は、大量の三重水素または重水素を生じ得るが、必要な化学的性質によって制限され得る。加えて、採用される合成反応の厳格さに応じて、標識される分子を変更してもよい。一方、交換技術は三重水素または重水素の低い取り込みを生じ得、同位体が分子の多くの部位にわたって分布することが多いが、別々の合成ステップを必要とせず、標識される分子の構造を破壊する可能性が低いという利点を提供する。
【０１２４】
本明細書で開示されているような化合物は、当業者に知られている方法及びその日常的な改変、及び／またはそれぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれるＥｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６，６２，１０９５４−１０９６１、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，２００２，７８，５１−５６、米国特許第３，９７４，２８１号、米国特許第８，６８０，１２３号、ＷＯ２００３／０１４０８７、ＷＯ２００８／１５７７８６、ＷＯ２００９／０３５５９８、ＷＯ２０１２／１２２１６５、またはＷＯ２０１５／１１２７０１に見いだされる手順、及びそこに引用されている参考文献及びその日常的な改変によって調製することができる。
【０１２５】
線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害を治療するための方法、組成物及び投薬
本明細書で開示されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害及び／または炎症性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。本明細書で開示されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害及び／または炎症性障害の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。本明細書で開示されているのは、線維化介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。本明細書で開示されているのは、線維化介在性障害の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。本明細書で開示されているのは、コラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を、投与することを含む。本明細書で開示されているのは、コラーゲン介在性障害の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。本明細書で開示されているのは、炎症性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。本明細書で開示されているのは、炎症性障害の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。
【０１２６】
線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害には、特発性肺線維症、子宮筋腫、多発性硬化症、腎線維症、糖尿病性腎疾患、部分肝切除または肝虚血の後のエンドトキシン誘発性肝損傷、臓器移植後の同種移植片損傷、嚢胞性線維症、心房細動、好中球減少症、強皮症、皮膚筋炎、肝硬変、びまん性実質肺疾患、縦隔線維症、結核、鎌状赤血球貧血による脾臓線維症、関節リウマチ、浮腫、リンパ浮腫及び／または、線維化及び／または組織へのコラーゲン浸潤を調節することによって改善される障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、開示されている方法で使用される重水素を富化したピルフェニドン化合物は、以下の特性、すなわち（ａ）非同位体富化化合物と比べて化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変動の低下、（ｂ）非同位体富化化合物と比べてその投与量単位あたりの化合物の平均血漿レベルの上昇、（ｃ）非同位体富化化合物と比べてその投与量単位あたりの化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの低下、（ｄ）非同位体富化化合物と比べてその投与量単位あたりの化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの上昇、及び（ｅ）非同位体富化化合物と比べてその投与量単位あたりの対象にて治療中に改善された臨床効果のうちの少なくとも１つを有する。したがって、本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に上記の（ａ）〜（ｅ）の１以上をもたらすように本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は上記の特性（ａ）〜（ｅ）の少なくとも２つを有する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は上記の特性（ａ）〜（ｅ）の３以上を有する。
【０１２８】
一実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の１以上の症状の治療、予防、または改善のための方法である。線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害には、特発性肺線維症、子宮筋腫、多発性硬化症、腎線維症、糖尿病性腎疾患、部分肝切除または肝虚血の後のエンドトキシン誘発性肝損傷、臓器移植後の同種移植片損傷、嚢胞性線維症、心房細動、好中球減少症、強皮症、皮膚筋炎、肝硬変、びまん性実質肺疾患、縦隔線維症、結核、鎌状赤血球貧血による脾臓線維症、関節リウマチ、及び／または、線維化及び／または組織へのコラーゲン浸潤を調節することによって改善される障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に化合物またはその代謝産物の血漿レベルの個体間変動の低下をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物またはその代謝産物の血漿レベルでの個体間変動は、対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）減少する。
【０１３０】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、投与量単位あたりの化合物の平均血漿レベルの上昇または化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの低下をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物の平均血漿レベルは、対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）上昇する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物の代謝産物の平均血漿レベルは、対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）減少する。
【０１３１】
本明細書で開示されているような化合物の血漿レベル、またはその代謝産物は、Ｌｉら（Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，２００５，１９，１９４３−１９５０）によって記載された方法を用いて測定され得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、化合物は、非同位体富化化合物と比べてその投与量単位あたり対象にて少なくとも１つの多形発現シトクロムＰ４５０アイソフォームによる代謝の減少を有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、シトクロムＰ４５０アイソフォームはＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ２Ｄ６から選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、化合物は非同位体富化化合物と比べてその投与量単位あたり対象にて少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼのアイソフォームの阻害の低下を特徴とする。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、シトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼのアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、及びＭＡＯＢから選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は、以下の特性、すなわち（ａ）２．５時間を超える半減期、（ｂ）錠剤負荷の減少、（ｃ）患者の忍容性の向上、（ｄ）さらに低い有効用量、（ｅ）生物学的利用能の増加、（ｆ）Ｃｍａｘの上昇、及び（ｇ）非同位体富化化合物と比べた、その投与量単位あたりの対象における治療中の全身曝露の増加のうちの少なくとも１つを有する。本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に上記の（ａ）〜（ｇ）の１以上をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０１３７】
本明細書で開示されているのは、さらに長い半減期をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているような重水素を富化したピルフェニドン化合物またはその代謝産物の半減期は、対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、約５０％を超えて、約６０％を超えて、約７０％を超えて、約８０を超えて％、約９０％を超えて、または約１００％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）増加する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているような重水素を富化したピルフェニドン化合物、またはその代謝産物の半減期は対応する非同位体富化化合物と比べて、約１．５倍増加する、約２倍、約２倍を超えて、約３倍を超えて、約４倍を超えて、約５倍を超えて、約１０倍を超えて、またはそれ以上（列挙された割合間の数値増分を含む）増加する。
【０１３８】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中、錠剤負荷を減らすように、例えば、１日あたり（ＴＩＤ投薬）９カプセル未満の化合物またはその代謝産物の錠剤負荷をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の錠剤負荷は対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）低下する。
【０１４０】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に化合物またはその代謝産物の患者忍容性の向上をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。いくつかの実施形態では、患者忍容性は、薬物動態を変更することによって、例えば、生物学的利用能を高めることによって（より低い用量を使用するように）、及び／または化合物の半減期を延長することによって、及び／またはピルフェニドンの副作用を減らす他の手段によって向上する。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の患者忍容性は対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、約５０％を超えて、約６０％を超えて、約７０％を超えて、約８０％を超えて、約９０％を超えて、または約１００％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）向上する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の患者忍容性は対応する非同位体富化化合物と比べて、約１．５倍向上し、約２倍、約２倍を超えて、約３倍を超えて、約４倍を超えて、約５倍を超えて、約１０倍を超えて、またはそれ以上（列挙された割合間の数値増分を含む）向上する。
【０１４２】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に化合物またはその代謝産物の投与量あたりのより低い有効用量をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の投与量あたりの有効用量は対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、約５０％を超えて、約６０％を超えて、約７０％を超えて、約８０％を超えて、約９０％を超えて、または約１００％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）低減する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の投与量あたりの有効用量は対応する非同位体富化化合物と比べて、約１．５分の１低減し、約２分の１、約２分の１超、約３分の１超、約４分の１、約５分の１超、約１０分の１、またはそれ以上（列挙された割合間の数値増分を含む）低減する。
【０１４４】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に化合物またはその代謝産物の投与量あたりの生物学的利用能を高めるように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の投与量あたりの生物学的利用能は対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、約５０％を超えて、約６０％を超えて、約７０％を超えて、約８０％を超えて、約９０％を超えて、または約１００％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）高められる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の投与量あたりの生物学的利用能は対応する非同位体富化化合物と比べて、約１．５倍高められ、約２倍、約２倍を超えて、約３倍を超えて、約４倍を超えて、約５倍を超えて、約１０倍を超えて、またはそれ以上（列挙された割合間の数値増分を含む）高められる。
【０１４６】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、投与量単位あたりの化合物の全身曝露の増加をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の投与量あたりの全身曝露は対応する非同位体富化化合物と比べて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約３５％を超えて、約４０％を超えて、約４５％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）増加する。一実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の投与量あたりの全身曝露は対応する非同位体富化化合物と比べて、約３５％を超えて増加する。一実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の投与量あたりの全身曝露は対応する非同位体富化化合物と比べて、約３５％増加する。
【０１４８】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、投与量単位あたりの化合物のＣｍａｘの上昇をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の投与量あたりのＣｍａｘは対応する非同位体富化化合物と比べて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約３５％を超えて、約４０％を超えて、約４５％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）上昇する。一実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の投与量あたりのＣｍａｘは対応する非同位体富化化合物と比べて約２５％を超えて上昇する。一実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の投与量あたりのＣｍａｘは対応する非同位体富化化合物と比べて約２５％上昇する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、該方法は対応する非同位体富化化合物、例えば、ピルフェニドンと比べて、診断用肝胆道機能評価項目の有害な変化を減らしながらまたは排除しながら、障害を治療する。本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、診断用肝胆道機能評価項目の有害な変化を減らすまたは排除するように、本明細書で開示されているような治療有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害（例えば、本明細書で開示されている障害のいずれか）を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。いくつかの実施形態では、診断用肝胆道機能評価項目は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸・ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、及び血液タンパク質から選択される。
【０１５１】
本明細書で開示されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法、ならびに線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含み、且つさらに、抗Ｔ細胞剤、抗炎症剤、抗ＴＧＦ−βＩ剤、及び抗アンジオテンシン剤から選択される１以上の追加の治療剤（複数可）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗Ｔ細胞剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗ＴＧＦ−βＩ剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗アンギオテンシン剤である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、治療剤は重水素を富化したピルフェニドン、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、治療剤は、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、治療剤は、本明細書で開示されている追加の治療剤のいずれかのような１以上の追加の治療剤と併用した、重水素を富化したピルフェニドン、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１５３】
上記の実施形態のいずれにおいても、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日２回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは７５０ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは２５０ｍｇを１日２回経口投与される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日１回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１０００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは７５０ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは２５０ｍｇを１日１回経口投与される。
【０１５５】
上記の実施形態のいずれにおいても、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日３回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは３３３ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１６６ｍｇを１日３回経口投与される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは食物と共に経口摂取される。
【０１５７】
したがって、本明細書で提供されているのは、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日２回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、その際、ＬＹＴ−１００は１日２回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は７５０ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は２５０ｍｇを１日２回経口投与される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、当該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含み、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日１回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、当該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、ＬＹＴ−１００は１日１回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１０００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は７５０ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は２５０ｍｇを１日１回経口投与される。
【０１５９】
したがって、本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含み、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日３回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、ＬＹＴ−１００は１日３回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は３３３ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１６６ｍｇを１日２回経口投与される。
【０１６０】
他の実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜２５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜２０００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜１０００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、及び２５００ｍｇ／日から選択される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日３回（ＴＩＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日１回（ＱＤ）経口投与される。これらの実施形態のいずれでも、重水素を富化したピルフェニドン化合物は式Ｉの構造、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を有する。
【０１６１】
浮腫を治療するための方法、組成物及び投薬
本明細書で使用されるとき「浮腫（ｅｄｅｍａ）」または「浮腫（ｏｅｄｅｍａ）」という用語は、体肢、手／足、上半身（胸部／胸壁、肩、背部）、下半身（臀部、腹部）、生殖器（陰嚢、陰茎、外陰部）、頭部、首、または顔面を含むがこれらに限定されない、皮膚の下及び体腔内における体液の異常な蓄積である。毛細血管濾過がリンパ排液を超えると、体液の異常な蓄積が発生し得る。このように、浮腫はすべてリンパ要素を有する。浮腫には、リンパ浮腫、リンパ機能障害、リンパ組織線維症、特発性浮腫、末梢性浮腫、及び眼浮腫が含まれる。浮腫には、急性浮腫、慢性浮腫、術後浮腫、段階的発症浮腫、原発性浮腫及び続発性浮腫が含まれる。慢性浮腫は、３か月を超えて存在する浮腫であり、リンパ浮腫（リンパ管発達の原発性障害及びリンパ管への損傷に続く続発性）、静脈浮腫、不動状態による慢性腫脹、進行性がんに関連する浮腫、リンパ浮腫に伴う慢性腫脹、肥満に関連する慢性腫脹、及びＫｌｉｐｐｅｌ−Ｔｒｅｎａｕｎａｙ症候群のようなまれな血管奇形に伴う慢性腫脹を含むことができる。浮腫の症状には、皮膚の下や体腔内の体液の蓄積、組織の腫脹、膨満感または腫れ、炎症、線維症、重感、疼痛、可動域の減少、痛み、再発する感染症、皮膚の肥厚、または不快感を挙げることができる。いくつかの実施形態では、「浮腫」は、肺水腫または脳浮腫を含まない。いくつかの実施形態では、浮腫はリンパ浮腫である。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は原発性リンパ浮腫である。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は続発性リンパ浮腫である。
【０１６２】
リンパ浮腫は、何百万人もの人々を苦しめる慢性疾患であり、リンパ液の蓄積と炎症、線維化、及び脂肪沈着による身体の一部、通常、腕または脚の重度の腫脹を特徴とする。リンパ液は、小腸から脂肪やタンパク質を輸送し、組織から細菌、ウイルス、毒素、及びある特定のタンパク質を取り除き、白血球、特にリンパ球を血流に供給して感染症及び他の疾患と戦うのを助ける、体組織から集められた透明な液体である。リンパ浮腫は、線維性及び炎症性の起源の慢性消耗性疾患であり、米国のような先進国では、がん治療の合併症として発生することが最も多い。したがって、続発性リンパ浮腫がリンパ浮腫の最も一般的な形態であり、手術、感染または外傷の後に発症し得、がん、放射線及び化学療法のようながん治療、リンパ節の損傷または除去をもたらす外傷または感染によって引き起こされることが多い。がん治療の合併症として、リンパ浮腫はリンパ系への医原性損傷の結果として、通常、リンパ節郭清の結果として発生する。推定によれば、リンパ節郭清を受ける患者の３人に１人が後にリンパ浮腫を発症する。大規模な皮膚切除及び放射線による補助療法もリンパ浮腫を引き起こ得る。さらに、肥満及び放射線はリンパ浮腫発症の既知のリスク因子である。
【０１６３】
脚のリンパ浮腫と、象皮病として知られるその進行型は、リンパ管フィラリア症に特有の地域における身体障害と病的状態の重要な原因であり、世界中で推定１，４００万人が罹患している（Ｓｔｏｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ．Ｔｒｏｐ．Ｄｉｓ．２０１５，Ｏｃｔ．２３；９（１０）：ｅ０００４１７１）。世界中で１１億人を超える人々がリンパ管フィラリア症のリスクにさらされている（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ，ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ．Ｔｒｏｐ．Ｄｉｓ．２０１６，Ａｕｇ．２２；１０（８）：ｅ０００４９１７）。リンパ管フィラリア症はラテンアメリカから中央アフリカ、南アジア、そして太平洋諸島に分布している。フィラリア感染症は蚊が媒介するが、専ら蚊の駆除に基づいて伝染を防除する取り組みは限られた成功しか収めていない（Ｌａｍｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００２，Ｄｅｃ；９７９：１３１−４２；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ，１８８−９６）。Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ（Ｗｂ）は、リンパ管フィラリア症（ＬＦ）を引き起こすことが知られている３つの線虫のうちで最も広く分布しており、他の２つはＢｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ及びＢｒｕｇｉａ  ｔｉｍｏｒｉである。Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉはヒトのリンパ管フィラリア症の９０％の原因となる種である。フィラリア感染症は、体肢のリンパ浮腫、生殖器疾患（睾丸瘤、乳糜性陰嚢水瘤、及び陰嚢と陰茎の腫れ）、及び再発する急性発作を含む、種々の臨床症状を引き起こし得る。これらの急性発作は、リンパ管損傷がある下肢が素因となり、極端な苦痛を伴う二次感染によって引き起こされ、発熱を伴う。ほとんどの感染者は症状を有さないが、事実上すべての人が無症状のリンパ管損傷を有し、４０％もの人がタンパク尿と血尿を伴う腎臓損傷を有する。
【０１６４】
リンパ浮腫は、外観の劣化や衰弱を含む、健康に重大な影響を伴う深刻な疾患である。患者は、罹患した四肢の慢性的な腫脹、重感、疼痛、不快感、皮膚の損傷、線維症、再発性感染症、運動制限、及び生活の質の低下を有する。
【０１６５】
リンパ系の機能障害は、現在の治療法ではほとんど治療されないままである、または十分に対処されないままである。現在、リンパ浮腫の治療のために承認された薬物療法はない。さらに、現在、リンパ浮腫の進行を停止する、またはリンパ浮腫の解消を促進することができる既知の薬理療法はない。リンパ浮腫の現在の標準治療は、主に圧迫による管理及び腫れを制御するための理学療法である。これらのアプローチは面倒で、不快で、非治癒的であり、特にさらに重度のリンパ浮腫の患者では、基礎疾患に対処していない。管理を行っても、一部の患者は軽度から中等度のリンパ浮腫からさらに重篤な形態に進行する。後の段階では、患者は脂肪吸引術または減量術を含む切除手術を求めることがある。これらの手術は容積を減らすが、リンパの流れを回復せず、圧迫への依存につながる。リンパ浮腫の根本的な原因を治療する薬物療法が現在ないことを考えると、リンパ浮腫の標的治療の開発は満たされていない生物医学的ニーズである。
【０１６６】
リンパ系疾患の有意義な治療法の開発に向けた進展はほとんどない。リンパ浮腫の以前の実験的治療はリンパ管形成サイトカインの送達に焦点を合わせてきた。Ｓｋｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．７：１９２−１９８（２００１）．例えば、以前のいくつかの研究は、血管内皮増殖因子−ｃ（ＶＥＧＦ−Ｃ）のようなリンパ管形成サイトカインを用いて損傷したリンパ管を修復することに焦点が当てられてきた。Ｔａｍｍｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１３：１４５８−１４６６（２００７）、Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２：Ｒ７０（２０１０）．しかしながら、特にがん患者へのこのアプローチの適用は、これらの同じ機序が腫瘍の増殖と転移を調節し、がんの転移または再発のリスクを高めるので、受け入れ得ない。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫を治療する方法を提供死、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、続発性リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、原発性リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、手、手首、前腕、肘、上腕、肩、脇の下、または腕領域の組み合わせまたは腕全体のような腕の一方または双方で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、足、足首、脚、膝、上脚または大腿、鼠径部、股関節、または脚領域の組み合わせまたは脚全体のような脚の一方または双方で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、頭、首、顎、胸（ｃｈｅｓｔ）、胸（ｂｒｅａｓｔ）、胸部（ｔｈｏｒａｘ）、腹部、骨盤、生殖器、または体腔の他の領域で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は１以上の体肢、または１以上の体肢及び身体の別の領域で発生する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、静脈不全、静脈奇形、動脈奇形、毛細血管奇形、リンパ血管奇形、または循環器疾患を含む血管障害に起因する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、対象は、がん、例えば、固形腫瘍を含むがんを有している、または有していたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、乳癌または女性の生殖器官、皮膚系、筋骨格系、四肢または体幹の軟組織、男性の生殖系、泌尿器系、または頭頸部に影響を与えるがんを有している、または有していたことがある。いくつかの実施形態では、対象は腋窩リンパ節郭清を受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象はがんの治療を受けており、浮腫、リンパ浮腫またはリンパ管損傷はがんの治療または診断に関連する。例えば、対象は、がん治療もしくは他の適応症のために化学療法もしくは放射線療法を受けている場合がある、もしくは受けたことがある場合があり、またはがん治療もしくは診断の過程で１以上のリンパ節の外科的切除を有したことがあり得る。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、対象は、リンパ損傷を被っている（例えば、リンパ節またはリンパ管の除去、結紮または閉塞、またはリンパ組織の線維化の結果として）、または対象は肥満である、またはリンパ浮腫のような浮腫につながる感染を有している、もしくは有したことがある。いくつかの実施形態では、感染症は皮膚感染症、またはリンパ浮腫もしくはリンパ管損傷に関連する皮膚感染症の病歴である。いくつかの実施形態では、感染症は、リンパ液の流れを妨害する、またはリンパ系を損傷する寄生虫感染症である。いくつかの実施形態では、対象は、関節置換、外傷、火傷、放射線、または化学療法によるリンパ管損傷を被ったことがある。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫を予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫を予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、続発性リンパ浮腫を予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、原発性リンパ浮腫を予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、手、手首、前腕、肘、上腕、肩、脇の下、または腕領域の組み合わせまたは腕全体のような片方または双方の腕で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、足、足首、脚、膝、上脚または大腿、鼠径部、股関節、または脚領域の組み合わせ、または脚全体のような脚の一方または双方で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、頭、首、顎、胸（ｃｈｅｓｔ）、胸（ｂｒｅａｓｔ）、胸部（ｔｈｏｒａｘ）、腹部、骨盤、生殖器、または体腔の他の領域で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、１以上の体肢、または１以上の体肢及び身体の別の領域で発生する。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、静脈不全、静脈奇形、動脈奇形、毛細血管奇形、リンパ血管奇形、または循環器疾患を含む血管障害に起因する。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫の１以上の症状を改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫の１以上の症状を改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、続発性リンパ浮腫の１以上の症状を改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、原発性リンパ浮腫の１以上の症状を改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、手、手首、前腕、肘、上腕、肩、脇の下、または腕領域の組み合わせまたは腕全体のような片方または双方の腕で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、足、足首、脚、膝、上脚または大腿、鼠径部、股関節、または脚領域の組み合わせ、または脚全体のような脚の一方または双方で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、頭、首、顎、胸、胸、胸部、腹部、骨盤、生殖器、または体腔の他の領域で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、１以上の体肢、または１以上の体肢及び身体の別の領域で発生する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、静脈不全、静脈奇形、動脈奇形、毛細血管奇形、リンパ血管奇形、または循環器疾患を含む血管障害に起因する。
【０１７８】
浮腫またはリンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、または改善するための上記の方法のいずれにおいても、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日２回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは７５０ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは２５０ｍｇを１日２回経口投与される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日１回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１０００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは７５０ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは２５０ｍｇを１日１回経口投与される。
【０１８０】
上記の実施形態のいずれにおいても、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日３回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは３３３ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１６６ｍｇを１日３回経口投与される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは食物と共に経口摂取される。
【０１８２】
したがって、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含み、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日２回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、ＬＹＴ−１００は１日２回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は７５０ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は２５０ｍｇを１日２回経口投与される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含み、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日１回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、ＬＹＴ−１００は１日１回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１０００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は７５０ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は２５０ｍｇを１日１回経口投与される。
【０１８４】
したがって、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含み、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日３回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、ＬＹＴ−１００は１日３回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は３３３ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１６６ｍｇを１日２回経口投与される。
【０１８５】
他の実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜２５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜２０００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜１０００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、及び２５００ｍｇ／日から選択される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日３回（ＴＩＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日１回（ＱＤ）経口投与される。これらの実施形態のいずれにおいても、重水素を富化したピルフェニドン化合物は、例えば、式Ｉの構造、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を有する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫、例えば、リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、有効量の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、構造：
【０１８７】
【化２３】
2022501427.tif 000027
【０１８８】
を有する重水素化ピルフェニドン化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、その際、浮腫、例えばリンパ浮腫が対象にて治療される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は続発性リンパ浮腫である。続発性リンパ浮腫は手術、感染または外傷の後に発症し得、がん、例えば、手術、生検、放射線及び化学療法のようながん治療、リンパ節の損傷または除去をもたらす外傷または感染によって引き起こされることが多い。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０１９０】
【化２４】
2022501427.tif 000028
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０１９２】
【化２５】
2022501427.tif 000029
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本開示は、続発性リンパ浮腫を治療する方法を提供し、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０１９４】
【化２６】
2022501427.tif 000030
【０１９５】
いくつかの実施形態では、本開示は、原発性リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０１９６】
【化２７】
2022501427.tif 000031
【０１９７】
いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫、例えば、リンパ浮腫を予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、有効量の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、構造：
【０１９８】
【化２８】
2022501427.tif 000032
【０１９９】
を有する重水素化ピルフェニドン化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、その際、浮腫、例えばリンパ浮腫が対象にて予防される。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は続発性リンパ浮腫である。続発性リンパ浮腫は手術、感染または外傷の後に発症し得、がん、例えば、手術、生検、放射線及び化学療法のようながん治療、リンパ節の損傷または除去をもたらす外傷または感染によって引き起こされることが多い。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫を予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０２００】
【化２９】
2022501427.tif 000033
【０２０１】
いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫を予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０２０２】
【化３０】
2022501427.tif 000034
【０２０３】
いくつかの実施形態では、本開示は、続発性リンパ浮腫を予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０２０４】
【化３１】
2022501427.tif 000035
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本開示は、原発性リンパ浮腫を予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０２０６】
【化３２】
2022501427.tif 000036
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状を改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、有効量の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、構造：
【０２０８】
【化３３】
2022501427.tif 000037
【０２０９】
を有する重水素化ピルフェニドン化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、その際、浮腫、例えばリンパ浮腫の１以上の症状が対象にて改善される。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は続発性リンパ浮腫である。続発性リンパ浮腫は手術、感染または外傷の後に発症し得、がん、例えば、放射線及び化学療法のようながん治療、リンパ節の損傷または除去をもたらす外傷または感染によって引き起こされることが多い。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫の１以上の症状を改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０２１０】
【化３４】
2022501427.tif 000038
【０２１１】
いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫の１以上の症状を改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０２１２】
【化３５】
2022501427.tif 000039
【０２１３】
いくつかの実施形態では、本開示は、続発性リンパ浮腫の１以上の症状を改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０２１４】
【化３６】
2022501427.tif 000040
【０２１５】
いくつかの実施形態では、本開示は、原発性リンパ浮腫の１以上の症状を改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に以下の構造を有する重水素化ピルフェニドン化合物を投与することを含む。
【０２１６】
【化３７】
2022501427.tif 000041
【０２１７】
上記の実施形態のいずれにおいても、改善される１以上の症状（複数可）は、皮膚の下及び体腔内の体液の蓄積、腫脹、膨満、組織の腫脹または腫れ、炎症、線維化、重感、疼痛、外観劣化、可動域の減少、痛み、再発性の感染症、皮膚の肥厚、及び不快感から選択される。
【０２１８】
種々の形態のリンパ浮腫を治療するためのこれらの実施形態のいずれにおいても、リンパ浮腫は、手、手首、前腕、肘、上腕、肩、腋窩、または腕領域の組み合わせまたは腕全体のような一方または双方の腕で発生し得る。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、足、足首、脚、膝、上脚または大腿、鼠径部、股関節、または脚領域の組み合わせ、または脚全体のような一方または双方の脚で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、頭、首、顎、胸（ｃｈｅｓｔ）、胸（ｂｒｅａｓｔ）、胸部（ｔｈｏｒａｘ）、腹部、骨盤、生殖器、または体腔の他の領域で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、１以上の体肢、または１以上の体肢及び身体の別の領域で発生する。
【０２１９】
リンパ浮腫を治療するこれらの実施形態のいずれにおいても、リンパ浮腫は、静脈不全、静脈奇形、動脈奇形、毛細血管奇形、リンパ血管奇形、または循環器疾患を含む血管障害に起因し得る。
【０２２０】
蜂巣炎は、リンパ浮腫の患者に影響を及ぼし得る、生命を脅かす可能性がある深刻な感染症である。蜂巣炎は炎症を増加させ、リンパ浮腫をさらに悪化させ得る。リンパ浮腫の患者は、静脈内抗生物質を必要とする蜂巣炎の再発の及び進行性の症状の発現を有し得る。予防的抗生物質が、蜂巣炎を軽減しようとするために利用できる唯一の介入である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているのは、対象にて蜂巣炎を軽減する方法であり、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、蜂巣炎の症状の発現は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上減少する。いくつかの実施形態では、感染の重症度は、重度から中等度に、または中等度から軽度に低下する。いくつかの実施形態では、治療関連のまたは予防的な抗生物質の使用が減少する。
【０２２１】
浮腫またはリンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、または改善するための上記の方法のいずれにおいても、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日２回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは７５０ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは２５０ｍｇを１日２回経口投与される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日１回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１０００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは７５０ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは２５０ｍｇを１日１回経口投与される。
【０２２３】
上記の実施形態のいずれにおいても、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日３回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは３３３ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１６６ｍｇを１日３回経口投与される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは食物と共に経口摂取される。
【０２２５】
したがって、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含み、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日２回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、当該法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、ＬＹＴ−１００は１日２回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は７５０ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は２５０ｍｇを１日２回経口投与される。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日１回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、ＬＹＴ−１００は１日１回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１０００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は７５０ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は２５０ｍｇを１日１回経口投与される。
【０２２７】
したがって、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含み、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日３回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、ＬＹＴ−１００は１日３回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は３３３ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１６６ｍｇを１日２回経口投与される。
【０２２８】
他の実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜２５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜２０００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜１０００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、及び２５００ｍｇ／日から選択される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日３回（ＴＩＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日１回（ＱＤ）経口投与される。これらの実施形態のいずれにおいても、重水素を富化したピルフェニドン化合物は式Ｉの構造、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を有する。
【０２２９】
リンパ浮腫は通常、進展した線維化、体肢容積、及び組織の変化を伴う複数の段階を経て進行する。手術を受ける乳癌と毎年診断されると推定される２５万人を超えるアメリカ人のうち、最大５人に１人が続発性リンパ浮腫を発症する。乳癌以外にも、リンパ浮腫は、黒色腫から肉腫に至るまでの悪性腫瘍を伴うがん生存者の最大１５パーセントで発生し得る。リンパ浮腫患者のサブセットは、リンパ浮腫性皮膚の創傷から侵入し得る細菌性皮膚感染症である蜂巣炎も経験する。蜂巣炎は治療のために入院と抗生物質の静脈内投与を必要とすることが多く、蜂巣炎の患者の約半数が再発する症状の発現を有する。まれに、慢性リンパ浮腫の患者は悪性腫瘍であるリンパ管肉腫を発症し得る。リンパ浮腫は、以下の表に示すように臨床病期と重症度によって分類される。
【０２３０】
【表２】
2022501427.tif 000042
【０２３１】
いくつかの実施形態では、対象または患者は病期Ｉのリンパ浮腫を有する。いくつかの実施形態では、対象または患者は病期ＩＩのリンパ浮腫を有する。いくつかの実施形態では、対象または患者は病期ＩＩＩのリンパ浮腫を有する。いくつかの実施形態では、対象または患者は、病期ＩＩＩから病期ＩＩもしくは病期Ｉ、または病期ＩＩから病期Ｉに段階的に回復する。
【０２３２】
国際リンパ学会は、体肢の状態を説明する病期分類に基づいてリンパ浮腫性体肢を分類する。疾患が後期に進行するにつれて、罹患した体肢は線維化のために「木質の肌」となり得る。臨床病期分類に加えて、臨床医は体肢の腫脹の測定値を用いて疾患の重症度を把握する。がん治療は毎年新しいリンパ浮腫患者をもたらし、その大部分は軽度のリンパ浮腫を有する。７０％を超える続発性リンパ浮腫の患者がリンパ浮腫の軽度の形態を有する一方で、残りは中等度から重度のリンパ浮腫を有する。以下の表は、リンパ浮腫の重症度の種々の病期を経験している続発性乳癌関連リンパ浮腫患者の割合（％）を要約する。
【０２３３】
【表３】
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【０２３４】
したがって、いくつかの実施形態では、患者は軽度、中等度、または重度の続発性リンパ浮腫を有する。いくつかの実施形態では、患者は軽度から中等度の続発性リンパ浮腫を有する。いくつかの実施形態では、患者は中等度から重度の続発性リンパ浮腫を有する。いくつかの実施形態では、患者は軽度から重度の続発性リンパ浮腫を有する。
【０２３５】
リンパ浮腫の自然史は慢性で進行性の障害であり、体肢の腫脹の重症度の増加に反映される。冒されていない体肢と比べて罹患した体肢の体肢容積の相対的な増加は経時的に悪化する。軽度のリンパ浮腫の患者では、経過観察の最初の５年間で約４８％がさらに重篤な病期に進行する。疾患の進行性の性質のために、多くの患者は包帯と圧迫によって体肢容積を減らすことができない点まで進行する。体肢の可動域と機能の喪失の可能性、二次感染と合併症のリスク、及び外観劣化は、がん生存者に身体的な及び感情的な苦痛をもたらす。続発性リンパ浮腫は生涯にわたる疾患であり、癌患者の生存率の改善、患者の変化、ならびに肥満、人口の高齢化、及び放射線治療の使用の増加を含む疾患要因のせいで、罹患人口は毎年増加している。
【０２３６】
何百万人もの患者が乳癌関連の腕リンパ浮腫以外のリンパ浮腫を有する。本明細書に開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えばＬＹＴ−１００を使用して、他の形態の続発性または原発性のリンパ浮腫、例えばリンパ管フィラリア症の根本的な機序を治療することができる。
【０２３７】
本明細書に開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を使用して様々な形態のリンパ浮腫を治療することができる。いくつかの実施形態では、治療されるリンパ浮腫は、手、手首、前腕、肘、上腕、肩、腋窩、または腕領域の組み合わせまたは腕全体のような一方または双方の腕で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、足、足首、脚、膝、上脚または大腿、鼠径部、股関節、または脚領域の組み合わせ、または脚全体のような一方または双方の脚で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、頭、首、顎、胸（ｃｈｅｓｔ）、胸（ｂｒｅａｓｔ）、胸部（ｔｈｏｒａｘ）、腹部、骨盤、生殖器、または体腔の他の領域で発生する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫は、１以上の体肢、または１以上の体肢及び身体の別の領域で発生する。
【０２３８】
リンパ浮腫を治療するこれらの実施形態のいずれにおいても、リンパ浮腫は、静脈不全、静脈奇形、動脈奇形、毛細血管奇形、リンパ血管奇形、または循環器疾患を含む血管障害に起因し得る。
【０２３９】
本明細書に開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を使用して、リンパ浮腫の患者が罹患し得る、深刻で生命を脅かす可能性のある感染症である蜂巣炎の治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、対象にて蜂巣炎を軽減する方法であり、該方法は、それを必要とする対象に本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも３、６、９、または１２か月前に乳癌手術を受けており、乳癌による放射線治療を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月前に完了している。いくつかの実施形態では、彼女らは乳癌手術後６か月を超えて再発がんがない。いくつかの実施形態では、患者は、圧痕性浮腫と、以下、円周テープ測定の円錐台法によって測定されるときの１０〜２０％の間の相対的体肢容積の増加、または＋６．５超のＬ−Ｄｅｘ生体インピーダンス評価基準のうちの少なくとも１つとを有する患者である。いくつかの実施形態では、患者はまた、標準の治療圧迫も受けている、または手術前及び／または放射線照射前の容積と比べて１０％を超える、もしくはＬ−Ｄｅｘが１４を超える相対体肢容積を有する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、対象は治療前の体肢容積と比べて少なくとも１０％の相対的体肢容積の増加を有する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、対象は治療前の体肢容積と比べて少なくとも１０〜２０％の間の相対的体肢容積の増加を有する。いくつかの実施形態では、リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、本開示は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、対象は治療前の体肢容積と比べて２０％を超える相対的体肢容積の増加を有する。いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、対象は治療前の体肢容積と比べて少なくとも２０％〜４０％の間の相対的体肢容積の増加を有する。いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、対象は治療前の体肢容積と比べて４０％を超える相対的体肢容積の増加を有する。いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、対象は治療前の体肢容積と比べて少なくとも＋６．５Ｌ−Ｄｅｘの生体インピーダンス測定基準を有する。いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、対象は治療前の体肢容積と比べて少なくとも＋１４Ｌ−Ｄｅｘの生体インピーダンス測定基準を有する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫、例えば、リンパ浮腫を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、表１に列挙された化合物を含む式１の化合物を投与することを含む、その際、治療は、（ａ）生体インピーダンス（例えば、ＢＩＳによって測定される）、（ｂ）体肢容積（例えば、ペロメーターまたはテープ測定によって測定される）、（ｃ）局所組織水分含量（例えば、組織誘電率によって測定される）、（ｄ）組織硬さ（例えば、圧力測定装置によって測定される）、（ｅ）線維化（例えば、組織硬さによって測定される）、（ｆ）疼痛、（ｇ）腫脹、（ｈ）不快感、（ｉ）機能、（ｊ）視覚アナログ疼痛スコア、（ｈ）上肢リンパ浮腫スコア（ＵＬＬ２７）、（ｉ）リンパ浮腫生活影響尺度（ＬＬＩＳ）、（ｊ）がん治療スコアの機能評価（ＦＡＣＴ−Ｂ＋４）、（ｋ）リンパ浮腫の生活の質スコア（ＬＹＭＱＯＬ）、（ｌ）腕、肩、手の障害スコア（ＤＡＳＨ）、（ｍ）リンパ浮腫の生活の質の目録（ＬＱＯＬＩ）、（ｎ）顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、（ｏ）皮膚の組織学的構造（ＣＨＡ）、及び（ｐ）皮膚の厚さ（例えば、キャリパーによって測定される）から選択される１以上の測定値にて改善を有する対象によって実証される。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、浮腫の１以上の症状を改善する方法を提供し、該方法は、本開示は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、１以上の症状の改善は：（ａ）生体インピーダンス（例えば、ＢＩＳによって測定される）、（ｂ）体肢容積（例えば、ペロメーターまたはテープ測定によって測定される）、（ｃ）局所組織水分含量（例えば、組織誘電率によって測定される）、（ｄ）組織硬さ（例えば、圧力測定装置によって測定される）、（ｅ）線維化（例えば、組織硬さによって測定される）、（ｆ）疼痛、（ｇ）腫脹、（ｈ）不快感、（ｉ）機能、（ｊ）視覚アナログ疼痛スコア、（ｈ）上肢リンパ浮腫スコア（ＵＬＬ２７）、（ｉ）リンパ浮腫生活影響尺度（ＬＬＩＳ）、（ｊ）がん治療スコアの機能評価（ＦＡＣＴ−Ｂ＋４）、（ｋ）リンパ浮腫の生活の質スコア（ＬＹＭＱＯＬ）、（ｌ）腕、肩、手の障害スコア（ＤＡＳＨ）、（ｍ）リンパ浮腫の生活の質の目録（ＬＱＯＬＩ）、（ｎ）顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、（ｏ）皮膚の組織学的構造（ＣＨＡ）、及び（ｐ）皮膚の厚さ（例えば、キャリパーによって測定される）から選択される測定値の１以上での改善を有する対象によって実証される。
【０２４３】
生体インピーダンスまたは水分含量は生体電気インピーダンス分光法（ＢＩＳ）を介して測定することができる。多重周波数生体電気インピーダンス分光法（ＢＩＳ）は、患者の上肢の高タンパク質の体液の正確な相対測定を提供する。ＢＩＳは、非常に小さな電流を身体に流し、この電流の流れに対するインピーダンス（または抵抗）を測定することを含む非侵襲性技術である。電流は主に体内の体液を含有する水によって伝導される。ＢＩＳは、罹患した体肢と罹患していない体肢を比較することによってリンパ浮腫における高タンパク質の体液の量を定量する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象の体肢における生体インピーダンスを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物はＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にて生体インピーダンスを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの体肢にリンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、対象の体肢における生体インピーダンスは、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与する前の対象の体肢における生体インピーダンスと比べて低下する。いくつかの実施形態では、生体インピーダンスは３、４または６か月までに有意に低下する。開示された方法のいくつかの実施形態では、生体インピーダンスは重水素を富化したピルフェニドン化合物の投与より前の対象の体肢における生体インピーダンスと比べて２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％（及びその間の任意の数値増分）、またはそれ以上低下する。この低下はいくつかの実施形態では、３、４、または６か月で見られる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて生体インピーダンスを低下させる方法を提供し、その際、生体インピーダンスは低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて生体インピーダンスを低下させる方法を提供し、その際、生体インピーダンスは、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における生体インピーダンスと比べて低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて生体インピーダンスを低下させる方法を提供し、その際、生体インピーダンスは、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における生体インピーダンスと比べて少なくとも２％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて生体インピーダンスを低下させる方法を提供し、その際、生体インピーダンスはＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における生体インピーダンスと比べて少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％  低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて生体インピーダンスを低下させる方法を提供し、その際、生体インピーダンスはＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における生体インピーダンスと比べて２０％を超えて低下する。
【０２４４】
体肢容積（ペロメトリー）。相対体肢容積は円周テープ測定値の円錐台法によって測定することができる。ペロメトリーは、ペロメーター（ペロシステム）を含む非侵襲的技法であり、赤外線を用いて体肢を走査し、体肢の周囲の測定値を得る。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象の体肢にて体肢容積を低下させる（減らす）方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物はＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にて体肢容積を減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの体肢にリンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、対象の体肢における体肢容積は、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えばＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における体肢容積と比べて低下する。いくつかの実施形態では、体肢容積は重水素を富化したピルフェニドンの投与より前の対象の体肢の体肢容積と比べて、少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上減少する。いくつかの実施形態では、重症度は、重度から中等度に、または中等度から軽度に低下する。いくつかの実施形態では、体肢容積のこの減少は、３、４、または６か月で見られる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて体肢容積を減少させる方法を提供し、その際、体肢容積は減少する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて体肢容積を減少させる方法を提供し、その際、体肢容積はＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における体肢容積と比べて減少する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて体肢容積を減少させる方法を提供し、その際、体肢容積は、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における体肢容積と比べて少なくとも２％減少する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて体肢容積を減少させる方法を提供し、その際、体肢容積はＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における体肢容積と比べて少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％減少する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて体肢容積を減少させる方法を提供し、その際、体肢容積はＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における体肢容積と比べて２０％を超えて減少する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて体肢容積を減少させる方法を提供し、その際、体肢容積はＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における体肢容積と比べて２０％〜４０％減少する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて体肢容積を減少させる方法を提供し、その際、体肢容積はＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における体肢容積と比べて４０％を超えて減少する。
【０２４５】
組織の誘電率（ＭｏｉｓｔｕｒｅＭｅｔｅｒＤ）。組織の誘電率は、皮膚から皮下組織に至るまでの種々の深さで皮膚の下の局所組織の水分含量を測定する。結果は、初期段階のリンパ浮腫で発生し得る皮下流体堆積を反映するために０〜１００％の尺度に変換される。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象にて組織の誘電率を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物はＬＹＴ−１００である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの体肢にリンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、対象の体肢における組織の誘電率は重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えばＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における組織の誘電率と比べて低下する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象の体肢にて組織の誘電率を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、組織の誘電率は重水素を富化したピルフェニドンを投与する前の対象の体肢における組織の誘電率と比べて、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて組織の誘電率を低下させる方法を提供し、その際、組織の誘電率は低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＹＴ−１００を対象に投与することを含む、対象の体肢にて組織の誘電率を低下させる方法を提供し、その際、組織の誘電率はＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における組織の誘電率と比べて低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＹＴ−１００を対象に投与することを含む、対象の体肢にて組織の誘電率を低下させる方法を提供し、その際、組織の誘電率はＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における組織の誘電率と比べて少なくとも２％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて組織の誘電率を低下させる方法を提供し、その際、組織の誘電率はＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における組織の誘電率と比べて少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＹＴ−１００を対象に投与することを含む、対象の体肢にて組織の誘電率を低下させる方法を提供し、その際、組織の誘電率はＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における組織の誘電率と比べて２０％を超えて低下する。
【０２４６】
組織の硬さ（圧力測定法／ＳｋｉｎＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ）。圧力測定装置を皮膚に押し込み、組織にくぼみを作るのに必要な力の量を測定する。結果として得られる測定値によって、リンパ浮腫の重症度を評価するために皮膚の下の硬さまたは線維化（組織の瘢痕化）の程度を判断する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象の体肢にて組織の硬さを減らす方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物はＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫の対象の体肢にて組織の硬さを減らす方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの体肢にリンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、対象の体肢における組織の硬さは重水素を富化したピルフェニドン化合物  、例えばＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における組織の硬さと比べて減る。いくつかの実施形態では、組織の硬さは重水素を富化したピルフェニドン化合物の投与より前の対象の体肢における組織の硬さと比べて、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上減る。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて組織の硬さを減らす方法を提供し、その際、組織の硬さは減る。いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＹＴ−１００を対象に投与することを含む、対象の体肢にて組織の硬さを減らす方法を提供し、その際、組織の硬さはＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における組織の硬さと比べて減る。いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＹＴ−１００を対象に投与することを含む、対象の体肢にて組織の硬さを減らす方法を提供し、その際、組織の硬さはＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における組織の硬さと比べて少なくとも２％減る。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象の体肢にて組織の硬さを減らす方法を提供し、その際、組織の硬さはＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における組織の硬さと比べて少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％減る。いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＹＴ−１００を対象に投与することを含む、対象の体肢にて組織の硬さを減らす方法を提供し、その際、組織の硬さはＬＹＴ−１００の投与より前の対象の体肢における組織の硬さと比べて２０％を超えて減る。
【０２４７】
疼痛、腫脹、不快感、及び機能の視覚的アナログ尺度。この図式尺度には、「まったくない」から「可能な限り悪い」までに及ぶ疼痛、腫脹、不快感、及び機能の極限に相関するように患者によって印が付けられる０〜１０の評価項目を伴う直線を有する。直線でのさらに高い印はより悪い状態を示す。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象にて１以上の視覚的アナログ疼痛スコアを下げる方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物はＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にて１以上の視覚的アナログ疼痛スコアを下げる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、リンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療するための方法であり、その際、対象の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）のうちの１以上が、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えばＬＹＴ−１００の投与より前の対象の視覚的アナログ疼痛スコアと比べて低下する。いくつかの実施形態では、１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）は重水素を富化したピルフェニドン化合物の投与より前の対象における対応する視覚的アナログ疼痛スコアと比べて、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にて１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）を低下させる方法を提供し、その際、１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）が低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にて１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）を低下させる方法を提供し、その際、１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）はＬＹＴ−１００の投与より前の対象における１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）と比べて低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にて１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）を低下させる方法を提供し、その際、１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）はＬＹＴ−１００の投与より前の対象における１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）と比べて少なくとも２％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にて１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）を低下させる方法を提供し、その際、１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）はＬＹＴ−１００の投与より前の対象における１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）と比べて少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％  低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にて１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）を低下させる方法を提供し、その際、１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）はＬＹＴ−１００の投与より前の対象における１以上の視覚的アナログ疼痛スコア（複数可）と比べて２０％を超えて低下する。
【０２４８】
上肢リンパ浮腫スコア２７（ＵＬＬ２７）は乳癌生存者の腕リンパ浮腫及び関連する症状を評価するための２７の質問から成る自己報告ツールである。回答は「決してない」から「常に」までの５ポイントのＬｉｋｅｒｔ尺度で与えられる。少なくとも次の領域、すなわち身体的（１５項目）、心理的（７項目）、及び社会的（５項目）領域が対象となり、スコアは０から１００に及ぶ（１００が可能な最高スコアである）。スコアが低いほど生活の質が高いことを示す。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象にてＵＬＬ２７を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にてＵＬＬ２７を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの体肢にリンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、対象のＵＬＬ２７のスコアは、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えばＬＹＴ−１００の投与より前の対象のＵＬＬ２７のスコアと比べて低下する。いくつかの実施形態では、ＵＬＬ２７は重水素を富化したピルフェニドン化合物の投与より前の対象におけるＵＬＬ２７と比べて、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＵＬＬ２７を低下させる方法を提供し、その際、ＵＬＬ２７は低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＵＬＬ２７を低下させる方法を提供し、その際、ＵＬＬ２７はＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＵＬＬ２７と比べて低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＵＬＬ２７を低下させる方法を提供し、その際、ＵＬＬ２７はＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＵＬＬ２７と比べて少なくとも２％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＵＬＬ２７を低下させる方法を提供し、その際、ＵＬＬ２７はＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＵＬＬ２７と比べて少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＵＬＬ２７を低下させる方法を提供し、その際、ＵＬＬ２７はＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＵＬＬ２７と比べて２０％を超えて低下する。
【０２４９】
リンパ浮腫生活影響尺度（ＬＬＩＳ）は、四肢リンパ浮腫の患者における機能障害、活動制限、及び参加制限を測定するための包括的なリンパ浮腫固有の手段である。それは、身体的、心理社会的、及び機能的領域を含む１８の質問の評価ツールである。生活影響尺度は機能障害計算表と併せて機能し、機能障害の重症度を判定するように設計されている。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象のＬＬＩＳを減らすまたは低下させる（例えば、機能障害重症度を軽減する）方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にてＬＬＩＳを減らす方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの体肢にリンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、対象のＬＬＩＳは、重水素を富化したピルフェニドン化合物  、例えばＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＬＩＳと比べて低下する。いくつかの実施形態では、ＬＬＩＳは重水素を富化したピルフェニドン化合物の投与より前の対象におけるＬＬＩＳと比べて、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、本開示は対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＬＩＳを低下させる方法を提供し、その際、ＬＬＩＳは低下する。いくつかの実施形態では、本開示は対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＬＩＳを低下させる方法を提供し、その際、ＬＬＩＳはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＬＩＳと比べて低下する。いくつかの実施形態では、本開示は対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＬＩＳを低下させる方法を提供し、その際、ＬＬＩＳはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＬＩＳと比べて少なくとも２％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＬＩＳを低下させる方法を提供し、その際、ＬＬＩＳはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＬＩＳと比べて少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＬＩＳを低下させる方法を提供し、その際、ＬＬＩＳはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＬＩＳと比べて２０％を超えて低下する。
【０２５０】
がん療法の機能的評価乳癌特有の生活の質ツール（ＦＡＣＴ−Ｂ＋４）は、５ポイントのＬｉｋｅｒｔ尺度であり、いったん否定的な表現の項目スコアが覆されると、生活の質が高いほど高いスコアに対応する。スコアは、身体的幸福、社会的幸福、感情的幸福、機能的幸福、及び乳癌の追加の懸念のサブ尺度についてのサブ尺度スコアを合計することによって算出される。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象のＦＡＣＴ−Ｂ＋４のスコアを高める（例えば、生活の質を改善すること）方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫の対象にてＦＡＣＴ−Ｂ＋４のスコアを高める方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、リンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、ＦＡＣＴ−Ｂ＋４のスコアは、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えばＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＦＡＣＴ−Ｂ＋４のスコアと比べて上昇する。いくつかの実施形態では、ＦＡＣＴ−Ｂ＋４のスコアは重水素を富化したピルフェニドン化合物の投与より前の対象におけるＦＡＣＴ−Ｂ＋４のスコアと比べて、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上上昇する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＦＡＣＴ−Ｂ＋４を高める方法を提供し、その際、ＦＡＣＴ−Ｂ＋４は上昇する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＦＡＣＴ−Ｂ＋４を高める方法を提供し、その際、ＦＡＣＴ−Ｂ＋４はＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＦＡＣＴ−Ｂ＋４と比べて上昇する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＦＡＣＴ−Ｂ＋４を高める方法を提供し、その際、ＦＡＣＴ−Ｂ＋４はＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＦＡＣＴ−Ｂ＋４と比べて少なくとも２％上昇する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＦＡＣＴ−Ｂ＋４を高める方法を提供し、その際、ＦＡＣＴ−Ｂ＋４はＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＦＡＣＴ−Ｂ＋４と比べて少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％上昇する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＦＡＣＴ−Ｂ＋４を高める方法を提供し、その際、ＦＡＣＴ−Ｂ＋４はＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＦＡＣＴ−Ｂ＋４と比べて２０％を超えて上昇する。
【０２５１】
体肢のリンパ浮腫についてのリンパ浮腫生活の質尺度（ＬＹＭＱＯＬ）は４つの領域、すなわち症状、身体のイメージ／外観、機能、及び気分を対象にする。それにはまた、全体的な生活の質の評定も含まれる。より重度の体肢機能障害がある対象は、生活の質の低下に対応する、より高いスコアを有する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象のＬＹＭＱＯＬ全体を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にてＬＹＭＱＯＬ全体を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの体肢にリンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、ＬＹＭＱＯＬは重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えばＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＹＭＱＯＬと比べて対象にて低下する。いくつかの実施形態では、ＬＹＭＱＯＬは重水素を富化したピルフェニドン化合物の投与より前の対象におけるＬＹＭＱＯＬ全体と比べて、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの肢にリンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含むリンパ浮腫を治療する方法であり、その際、ＬＹＭＱＯＬは、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＹＭＱＯＬと比べて対象にて低下する。いくつかの実施形態では、ＬＹＭＱＯＬは重水素を富化したピルフェニドン化合物の投与より前の対象におけるＬＹＭＱＯＬと比べて２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＹＭＱＯＬを低下させる方法を提供し、その際、ＬＹＭＱＯＬは低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＹＭＱＯＬを低下させる方法を提供し、その際、ＬＹＭＱＯＬはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＹＭＱＯＬと比べて対象にて低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＹＭＱＯＬを低下させる方法を提供し、その際、ＬＹＭＱＯＬはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＹＭＱＯＬと比べて少なくとも２％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＹＭＱＯＬを低下させる方法を提供し、その際、ＬＹＭＱＯＬはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＹＭＱＯＬと比べて少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＹＭＱＯＬを低下させる方法を提供し、その際、ＬＹＭＱＯＬはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＹＭＱＯＬと比べて２０％を超えて低下する。
【０２５２】
腕、肩及び手の障害スコア（ＤＡＳＨ）は３０項目の障害／症状の尺度であり、スコアは０（障害なし）から１００である。各項目は５つの応答選択肢を有する。次に、すべての項目についてのスコアを用いて、０（障害なし）から１００（最も重度の障害）までに及ぶ尺度スコアを計算する。項目は、腕、肩または手の問題による様々な身体活動を行うことの困難さの程度（２１項目）、疼痛、活動関連の疼痛、うずき、脱力感、及びこわばりの各症状の重症度（５項目）、ならびに社会活動、仕事、睡眠、及び自己イメージに影響を及ぼす問題（４項目）について尋ねる。ＤＡＳＨは、上肢の筋骨格系障害がある患者で手術後、時間の経過に伴う障害の大小の変化を検出して区別することができる。平均ＤＡＳＨスコアにおける１０ポイントの差異は治療効果を示す有意な変化と見なされる。ＤＡＳＨスコアは、未加工としてスコア化する、０〜１００のスコアに変換する、またはロジット尺度に変換することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象にてＤＡＳＨスコアを低下させる（例えば、障害／症状を減らす）方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物はＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にてＤＡＳＨスコアを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの体肢にリンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、対象のＤＡＳＨスコアは、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象のＤＡＳＨスコアと比べて低下する。いくつかの実施形態では、対象のＤＡＳＨスコアは重水素を富化したピルフェニドン化合物の投与より前の対象のＤＡＳＨスコアと比べて３か月、６か月、９か月または１２か月の期間にわたって２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＤＡＳＨスコアを低下させる方法を提供し、その際、ＤＡＳＨスコアは低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＤＡＳＨスコアを低下させる方法を提供し、その際、ＤＡＳＨスコアはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＤＡＳＨスコアと比べて低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＤＡＳＨスコアを低下させる方法を提供し、その際、対象におけるＤＡＳＨスコアはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるとＤＡＳＨスコア比べて少なくとも５ポイント低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＤＡＳＨスコアを低下させる方法を提供し、その際、対象におけるＤＡＳＨスコアはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＤＡＳＨスコアと比べて少なくとも１０ポイント低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＤＡＳＨスコアを低下させる方法を提供し、その際、対象におけるＤＡＳＨスコアは重水素を富化したピルフェニドン化合物の投与より前の対象におけるＤＡＳＨスコアと比べて３か月、６か月、９か月または１２か月の期間にわたって２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＤＡＳＨスコアを低下させる方法を提供し、その際、対象におけるＤＡＳＨスコアはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＤＡＳＨスコアと比べて１０％を超えて低下する。
【０２５３】
リンパ浮腫の生活の質目録（ＬＱＯＬＩ）は、様々なタイプのリンパ浮腫がある患者にて開発され、及び検査された唯一のＨＲＱＯＬ手段である。質問表は３つの部分、すなわち身体的な、心理社会的な及び実務的な部分から成る。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象にてＬＱＯＬＩを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にてＬＱＯＬＩを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＬＱＯＬＩは重水素を富化したピルフェニドン投与より前の対象のＬＱＯＬＩと比べて低下する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にて総合ＬＱＯＬＩを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、リンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、ＬＱＯＬＩは重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＱＯＬＩと比べて対象にて低下する。いくつかの実施形態では、本開示は対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＱＯＬＩを低下させる方法を提供し、その際、ＬＱＯＬＩは低下する。いくつかの実施形態では、本開示は対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＱＯＬＩを低下させる方法を提供し、その際、ＬＱＯＬＩはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＱＯＬＩと比べて対象にて低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＱＯＬＩを低下させる方法を提供し、その際、ＬＱＯＬＩはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＱＯＬＩと比べて少なくとも２％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＬＱＯＬＩを低下させる方法を提供し、その際、ＬＱＯＬＩはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＬＱＯＬＩと比べて２０％を超えて低下する。
【０２５４】
全身性炎症性メディエーターである顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ―ＣＳＦ）は炎症性サイトカインであり、患者の全身性炎症反応の評価基準として採用することができる。それは、治療前及び治療後の血漿試料のＬｕｍｉｎｅｘ−ビーズインフラマソーム分析で評価することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象にてＧ―ＣＳＦを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にてＧ―ＣＳＦを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、リンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、対象におけるＧ―ＣＳＦは重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＧ―ＣＳＦと比べて低下する。いくつかの実施形態では、全身性炎症性メディエーターである顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ―ＣＳＦ）の有意な低下がある。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物の投与より前の対象におけるＧ―ＣＳＦと比べて少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上の低下がある。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＧ−ＣＳＦを低下させる方法を提供し、その際、Ｇ−ＣＳＦは低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＧ―ＣＳＦを低下させる方法を提供し、その際、Ｇ―ＣＳＦはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＧ―ＣＳＦと比べて低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＧ―ＣＳＦを低下させる方法を提供し、その際、Ｇ―ＣＳＦはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＧ―ＣＳＦと比べて少なくとも２％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＧ―ＣＳＦを低下させる方法を提供し、その際、Ｇ―ＣＳＦはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＧ―ＣＳＦと比べて少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＧ―ＣＳＦを低下させる方法を提供し、その際、Ｇ―ＣＳＦはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＧ―ＣＳＦと比べて２０％を超えて低下する。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、ＬＹＴ−１００による治療の前後のリンパ浮腫皮膚の組織学的標本に基づく皮膚組織学的構造（ＣＨＡ）におけるベースラインからの有意な変化がある。このスコアは、真皮の厚さ（０〜５）、内部ムチン含量（０〜５）、深部真皮コラーゲン含量（０〜５）、及び血管周囲浸潤（０〜５）を評価するスコア化システムに基づいており、合計０〜２０のスコアがある。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象にてＣＨＡスコアを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にてＣＨＡスコアを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、リンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含む、リンパ浮腫を治療する方法であり、その際、対象におけるＣＨＡスコアは重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えばＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＣＨＡスコアと比べて低下する。いくつかの実施形態では、ＣＨＡにて少なくとも５０％の低下がある。いくつかの実施形態では、ＣＨＡは重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＣＨＡと比べて少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２５％、少なくとも２０％、少なくとも１５％、少なくとも１０％、少なくとも５％、少なくとも２％、または少なくとも１％低下する。いくつかの実施形態では、この低下は３、４または６か月以内に見られる。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＣＨＡスコアを低下させる方法を提供し、その際、ＣＨＡスコアは低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＣＨＡスコアを低下させる方法を提供し、その際、ＣＨＡスコアはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＣＨＡスコアと比べて低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＣＨＡスコアを低下させる方法を提供し、その際、ＣＨＡスコアはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＣＨＡスコアと比べて少なくとも２％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＣＨＡスコアを低下させる方法を提供し、その際、ＣＨＡスコアはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＣＨＡスコアと比べて少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％低下する。いくつかの実施形態では、本開示は対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にてＣＨＡスコアを低下させる方法を提供し、その際、ＣＨＡスコアはＬＹＴ−１００の投与より前の対象におけるＣＨＡスコアと比べて２０％を超えて低下する。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物を対象に投与することを含む、対象にて皮膚の厚さを減らす方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は有効量のＬＹＴ−１００を投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫の対象にて皮膚の厚さを減らす方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、リンパ浮腫を有する対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を投与することを含むリンパ浮腫を治療するための方法であり、その際、対象における皮膚の厚さは、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象における皮膚の厚さと比べて減少する。いくつかの実施形態では、キャリパーによる皮膚の厚さの測定値は、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象における皮膚の厚さと比べて少なくとも５０％減少する。いくつかの実施形態では、キャリパーによる皮膚の厚さの測定値は、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象における皮膚の厚さと比べて少なくとも４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、または５％減少する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の投与より前の対象における皮膚の厚さと比べて皮膚の厚さは２５％減少する。いくつかの実施形態では、この減少は３、４または６か月以内に見られる。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にて皮膚の厚さを減らす方法を提供し、その際、皮膚の厚さは減少する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にて皮膚の厚さを減らす方法を提供し、その際、皮膚の厚さはＬＹＴ−１００の投与より前の対象における皮膚の厚さと比べて減少する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にて皮膚の厚さを減らす方法を提供し、その際、皮膚の厚さはＬＹＴ−１００の投与より前の対象における皮膚の厚さと比べて少なくとも１０％減少する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にて皮膚の厚さを減らす方法を提供し、その際、皮膚の厚さはＬＹＴ−１００の投与より前の対象における皮膚の厚さと比べて少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％減少する。いくつかの実施形態では、本開示は対象にＬＹＴ−１００を投与することを含む、対象にて皮膚の厚さを減らす方法を提供し、その際、皮膚の厚さはＬＹＴ−１００の投与より前の対象における皮膚の厚さと比べて少なくとも２０％減少する。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫に関連する１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善するための重水素を富化したピルフェニドンの使用に関する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善するための重水素を富化したピルフェニドンの使用に関する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、必要とする対象に投与される重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本開示は、続発性リンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善するための重水素を富化したピルフェニドンの使用に関する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、続発性リンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、必要とする対象に投与される重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本開示は、乳癌関連の腕リンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善するための重水素を富化したピルフェニドンの使用に関する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬理学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、乳癌関連の腕リンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、必要とする対象に投与される重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本開示は、乳癌関連の腕リンパ浮腫以外のリンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善するための重水素を富化したピルフェニドンの使用に関する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、乳癌関連の腕リンパ浮腫以外のリンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、必要とする対象に投与される重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本開示は、原発性リンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善するための重水素を富化したピルフェニドンの使用に関する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、原発性リンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、必要とする対象に投与される重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ管フィラリア症の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善するための重水素を富化したピルフェニドンの使用に関する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ管フィラリア症の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、必要とする対象に投与される重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本開示は、他のリンパ管障害及び／または線維化障害の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善するための重水素を富化したピルフェニドンの使用に関する。炎症及び線維化はリンパ液の流れに影響を与えるので、本明細書に記載されているピルフェニドン剤、例えば、重水素を富化したピルフェニドンを用いて他のリンパ液の流れの状態を治療することができる。本明細書で考察されているように、患者は、乳癌関連の腕リンパ浮腫以外のリンパ浮腫を有し、本明細書に記載されているピルフェニドン剤、例えば、重水素を富化したピルフェニドンを用いて、続発性または原発性のリンパ浮腫の他の形態の発症機序を治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているピルフェニドン剤、例えば、重水素を富化したピルフェニドンは抗炎症活性及び／または抗線維化活性を有し、ＩＰＦ及びＦＳＧＳを含む線維症を治療するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、他のリンパ管障害及び／または線維化障害の１以上の症状を治療する、予防する、及び／または改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与される重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６５】
リンパ管は身体のほとんどの組織に存在する。これらのリンパ管は、細胞外空間から高タンパク質のリンパ液を排出する薄壁の管の広範なネットワークから成る。リンパ系の主な機能には、組織液の恒常性の維持、脂肪酸の吸収、及び通常の状況下での免疫応答の介在が挙げられる。リンパ系はまた、リンパ浮腫、線維症、及び炎症のような疾患過程において重要な役割も担う。そのようなリンパ管障害では、リンパ液の流れが変化し、間質液のバランスが乱れる。結果として、間質液のバランスを維持することまたは回復させること、及び／またはリンパ液の流れの回復を維持することは、これらの障害の治療に対する１つのアプローチを構成する。理論に束縛されることを望まないが、リンパ管障害のある対象への、例えば、リンパ液の流れを調節する、例えば、それを増やす薬剤の投与により、障害を軽減する、治療するまたは予防することができる。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、間質液バランス及び／またはリンパ液の流れを調節する及び／または維持することを、それを必要とする対象において行う方法が本明細書で提供されている。いくつかの実施形態では、必要とする対象におけるリンパ液の流れの調節は、前記対象にてリンパ液の流れを増やすことを含む。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の化合物、例えば、式Ｉに示される構造を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物はＬＹＴ−１００である。いくつかの実施形態では、間質液のバランス及び／またはリンパ液の流れを調節する及び／または維持することを含む本明細書に記載されているリンパ管障害を治療するために本明細書において方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、必要とする対象にてリンパ液の流れを増やすことを含む。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の化合物、例えば、式Ｉに示される構造を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物はＬＹＴ−１００である。
【０２６７】
不十分なリンパ液の流れを有する対象にて炎症及び／または線維症を軽減することを含むさらなる方法が本明細書で提供され、該方法はそれを必要とする対象に式Ｉに示される構造を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物はＬＹＴ−１００である。いくつかの実施形態では、不十分なリンパ液の流れを有する対象にて炎症及び／または線維症を軽減することを含む、本明細書に記載されているリンパ管障害を治療するために本明細書で方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の化合物、例えば、式Ｉに示される構造を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物はＬＹＴ−１００である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている重水素を富化したピルフェニドン化合物は、以下、（ａ）組織腫脹を低減する、（ｂ）リンパ液のうっ滞または「貯留」を低減する、（ｃ）組織の線維化を低減する、（ｄ）組織の炎症を低減する、（ｅ）白血球の浸潤を減らす、（ｆ）マクロファージの浸潤を減らす、（ｇ）ナイーブの及び分化したＴ細胞の浸潤を減らす、（ｈ）ＴＧＦ−β１の発現を減らす、及び下流のメディエーター（たとえば、ｐＳｍａｄ３）の発現及び／または活性化を減らす、（ｉ）アンギオテンシン及び／またはＡＣＥのレベルを低下させる、（ｊ）コラーゲン沈着及び／または瘢痕形成を減らす、（ｋ）リンパ系機能を改善するまたは高める、（ｌ）リンパ液輸送（例えば、リンパ液の流れ）を改善するまたは増加させる、（ｍ）リンパ管形成を改善するまたは増加させる、及び／または（ｎ）リンパ脈動周波数を改善するまたは増加させる、のうちの１以上をもたらす能力を有する。
【０２６９】
したがって、本明細書で開示されているのは、障害の治療中に上記の（ａ）〜（ｎ）の１以上をもたらすように、本明細書で開示されている治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物（例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、式Ｉの化合物）、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象を治療する方法、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防する方法である。
【０２７０】
したがって、本明細書で開示されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療中に上記の（ａ）〜（ｎ）の１以上をもたらすように、本明細書で開示されている治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物（例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、式Ｉの化合物）、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象を治療する方法、または浮腫、例えば、リンパ浮腫に罹りやすい対象にて浮腫、例えば、リンパ浮腫を予防する方法である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にて組織腫脹を軽減する方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にて組織腫脹を予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にてリンパ液のうっ滞または貯留を低減する方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にてリンパ液のうっ滞または貯留を予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にてリンパ液の輸送を改善するもしくは増やす（たとえば、リンパ液の流れを増やす）方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にてリンパ液の輸送を改善するもしくは増やす（たとえば、リンパ液の流れを増やす）方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にて組織の線維化を減らす方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にて組織の線維化を予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にて組織の炎症を軽減する方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にて組織の炎症を予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にて白血球の浸潤を減らす方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にて白血球の浸潤を予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にてマクロファージの浸潤を減らす方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にてマクロファージの浸潤を予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にてナイーブの及び分化したＴ細胞の浸潤を減らす方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にてナイーブの及び分化したＴ細胞の浸潤を予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にてＴＧＦ−β１発現を低減し、且つ下流のメディエーター（例えば、ｐＳｍａｄ３）の発現及び／または活性化を低減する方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にて、ＴＧＦ−β１の発現を予防し、且つ下流のメディエーター（例えば、ｐＳｍａｄ３）の発現及び／または活性化を予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にてアンギオテンシン及び／またはＡＣＥのレベルを低減する方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にてアンギオテンシン及び／またはＡＣＥのレベルを抑える方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にてリンパ機能を改善するもしくは高める方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にてリンパ機能を改善するもしくは高める方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にてコラーゲン沈着及び／または瘢痕形成を減らす方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にてコラーゲン沈着及び／または瘢痕形成を予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にてリンパ管形成を改善するもしくは増やす方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にてリンパ管形成を改善するもしくは増やす方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えばリンパ浮腫を有するまたは有することが疑われるヒト対象を含む対象にてリンパ脈動周波数を改善するもしくは高める方法、または浮腫もしくはリンパ浮腫に罹りやすい対象にてリンパ脈動周波数を改善するもしくは高める方法を提供する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０２８５】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、その際、蜂巣炎が軽減され、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。
【０２８６】
本明細書で提供されているのは、蜂巣炎の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。
【０２８７】
浮腫またはリンパ浮腫の１以上の症状を治療する、予防する、または改善する上記の方法のいずれにおいても、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日２回１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは７５０ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは２５０ｍｇを１日２回経口投与される。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日１回１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１０００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは７５０ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは２５０ｍｇを１日１回経口投与される。
【０２８９】
上記の実施形態のいずれにおいても、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１日３回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは５００ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは３３３ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは１６６ｍｇを１日３回経口投与される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは食物と共に経口摂取される。
【０２９１】
したがって、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含み、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日２回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、ＬＹＴ−１００は１日２回、１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は７５０ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は２５０ｍｇを１日２回経口投与される。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含み、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日１回１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、ＬＹＴ−１００は１日１回１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１０００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は７５０ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は２５０ｍｇを１日１回経口投与される。
【０２９３】
したがって、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含み、その際、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日３回１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象にＬＹＴ−１００を投与することを含み、その際、ＬＹＴ−１００は１日３回１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００の１日用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は５００ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は３３３ｍｇを１日３回経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は１６６ｍｇを１日２回経口投与される。
【０２９４】
他の実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜２５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜２０００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜１０００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１００〜５００ｍｇの１日総用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、及び２５００ｍｇ／日から選択される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日３回（ＴＩＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は１日１回（ＱＤ）経口投与される。これらの実施形態のいずれにおいても、重水素を富化したピルフェニドン化合物は式Ｉの構造、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を有する。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、完全な維持用量に達するまで、ある特定の期間にわたって重水素を富化したピルフェニドンの用量の漸増を含む。いくつかの実施形態では、漸増期間は７日である。いくつかの実施形態では、漸増期間は１４日である。いくつかの実施形態では、漸増期間は２１日である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は用量を減らすことを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、１日用量は、１回の用量で投与される、または２回もしくは３回の用量に分割される、すなわち、投与は１日１回、２回もしくは３回である。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、１日用量は、２５０ｍｇから５００ｍｇに漸増される。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇから７５０ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇから１０００ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップ及び／または７５０ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は、２５０ｍｇから１５００ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップ及び／または７５０ｍｇのステップ及び／または１００ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇから７５０ｍｇに漸増する。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇから１０００ｍｇに漸増され、その際、７５０ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は５００ｍｇから１５００ｍｇに漸増され、その際、７５０ｍｇのステップ及び／または１００ｍｇのステップが任意で含まれる。これらの実施形態のいずれにおいても、１日用量は、１回の用量で投与される、または２回もしくは３回の用量に分割される、すなわち、投与は１日１回、２回もしくは３回である。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって２５０ｍｇから５００ｍｇに漸増される。いくつかの実施形態では、１日用量は２５０ｍｇから７５０ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって２５０ｍｇから１０００ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップ及び／または７５０ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって２５０ｍｇから１５００ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップ及び／または７５０ｍｇのステップ及び／または１００ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって５００ｍｇから７５０ｍｇに漸増される。いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって５００ｍｇから１０００ｍｇに漸増され、その際、７５０ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって５００ｍｇから１５００ｍｇに漸増され、その際、７５０ｍｇのステップ及び／または１００ｍｇのステップが任意で含まれる。これらの実施形態のいずれにおいても、１日用量は、１回の用量で投与される、または２回もしくは３回の用量に分割される、すなわち、投与は１日１回、２回もしくは３回である。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって５００ｍｇから２５０ｍｇに漸増される。いくつかの実施形態では、１日用量は５日間にわたって７５０ｍｇから２５０ｍｇに減らされ、その際、５００ｍｇのステップである。いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって１０００ｍｇから２５０ｍｇに減らされ、その際、７５０ｍｇのステップ及び／または５００ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって１５００ｍｇから２５０ｍｇに減らされ、その際、１０００ｍｇのステップ及び／または７５０ｍｇのステップ/及びまたは５００ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって７５０ｍｇから５００ｍｇに減らされる。いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって１０００ｍｇから５００ｍｇに減らされ、その際、７５０ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は５日の期間にわたって１５００ｍｇから５００ｍｇに減らされ、その際、１００ｍｇのステップ及び／または７５０ｍｇのステップが任意で含まれる。これらの実施形態のいずれにおいても、１日用量は、１回の用量で投与される、または２回もしくは３回の用量に分割される、すなわち、投与は１日１回、２回もしくは３回である。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、１日用量は１４日の期間にわたって２５０ｍｇから５００ｍｇに漸増される。いくつかの実施形態では、１日用量は１４日の期間にわたって２５０ｍｇから７５０ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は１４日の期間にわたって２５０ｍｇから１０００ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップ及び／または７５０ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は１４日の期間にわたって２５０ｍｇから１５００ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップ及び／または７５０ｍｇ及び／または１００ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は１４日の期間にわたって５００ｍｇから７５０ｍｇに漸増される。いくつかの実施形態では、１日用量は１４日の期間にわたって５００ｍｇから１０００ｍｇに漸増され、その際、７５０ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は１４日の期間にわたって５００ｍｇから１５００ｍｇに漸増され、その際、７５０ｍｇのステップ及び／または１００ｍｇのステップが任意で含まれる。これらの実施形態のいずれにおいても、１日用量は、１回の用量で投与される、または２回もしくは３回の用量に分割される、すなわち、投与は１日１回、２回もしくは３回である。
【０３００】
いくつかの実施形態では、１日用量は、１日目〜７日目で２５０ｍｇから５００ｍｇに漸増され、次いで、７日目〜１４日目で５００ｍｇから１０００ｍｇに漸増される。いくつかの実施形態では、５００ｍｇから１０００ｍｇまでの漸増には７５０ｍｇのステップが含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は１日目〜７日目で５００ｍｇから７５０ｍｇに漸増され、次いで、７日目〜１４日目で７５０ｍｇから１０００ｍｇに漸増される。これらの実施形態のいずれにおいても、１日用量は、１回の用量で投与される、または２回もしくは３回の用量に分割され、すなわち、投与は１日１回、２回もしくは３回である。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、１日用量は２１日の期間にわたって２５０ｍｇから５００ｍｇに漸増される。いくつかの実施形態では、１日用量は２１日の期間にわたって２５０ｍｇから７５０ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は２１日の期間にわたって２５０ｍｇから１０００ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップ及び／または７５０ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は２１日の期間にわたって２５０ｍｇから１５００ｍｇに漸増され、その際、５００ｍｇのステップ及び／または７５０ｍｇ及び／または１００ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は２１日の期間にわたって５００ｍｇから７５０ｍｇに漸増される。いくつかの実施形態では、１日用量は２１日の期間にわたって５００ｍｇから１０００ｍｇに漸増され、その際、７５０ｍｇのステップが任意で含まれる。いくつかの実施形態では、１日用量は２１日の期間にわたって５００ｍｇから１５００ｍｇに漸増され、その際、７５０ｍｇのステップ及び／または１００ｍｇのステップが任意で含まれる。これらの実施形態のいずれにおいても、１日用量は、１回の用量で投与される、または２回もしくは３回の用量に分割される、すなわち、投与は１日１回、２回もしくは３回である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、１日用量は１日目〜７日目で２５０ｍｇから５００ｍｇに漸増され、次いで７日目〜１４日目で５００ｍｇから７５０ｍｇに漸増され、次いで１４日目〜２１日目で７５０ｍｇから１０００ｍｇに漸増される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１日目〜７日目で５００ｍｇから７５０ｍｇに漸増され、次いで７日目〜１４日目で７５０ｍｇから１０００ｍｇに漸増され、次いで１０００ｍｇから１５００ｍｇに漸増される。これらの実施形態のいずれにおいても、１日用量は、１回の用量で投与される、または２回もしくは３回の用量に分割される、すなわち、投与は１日１回、２回もしくは３回である。
【０３０３】
予防的状況では、本発明の医薬組成物は、対象をリンパ管損傷のリスク及び／または浮腫を発症するリスクに置くまたは対象がリンパ管損傷を受けやすい及び／または浮腫を発症しやすい事象、例えば、放射線療法、化学療法、または外科的リンパ節郭清の前後のいつでも投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は事象の約１週間前まで、例えば、事象の１、２、３、４、５、６、または７日前に予防的に投与される。場合によっては、医薬組成物は事象と同じ日に予防的に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、事象の６週以内、例えば、事象の約１、２、３、４、５、または６日以内、または約１、２、３、４、５または６週以内に予防的に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２〜４週間、または約１、２、３、４、５、または６週間予防的に投与される。
【０３０４】
一実施形態では、ＬＹＴ−１００を投与することを含む対象にてリンパ浮腫を治療する方法が本明細書で提供され、その際、治療期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、及び２５週間、及びその中の任意の増分から選択される。
【０３０５】
一実施形態では、ＬＹＴ−１００を投与することを含む対象にてリンパ浮腫を治療する方法が本明細書で提供され、その際、治療期間は、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月  、９か月、１０か月、１１か月、または１２か月、及びその中の任意の増分から選択される。一実施形態では、ＬＹＴ−１００を投与することを含む対象にてリンパ浮腫を治療する方法が本明細書で提供され、その際、治療期間は、１年、２年、３年、４年、５年、またはそれ以上である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、ＬＹＴ−１００は食物と共に、または食物なしで投与されてよい。いくつかの実施形態では、ＬＹＴ−１００は食物と共に投与される。いくつかの実施形態では、ＬＹＴ−１００は食物なしで投与される。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日１回または少なくとも１日１回局所投与される。別の実施形態では、医薬組成物は１日２回または少なくとも１日２回局所投与される。医薬組成物または方法が浮腫の予防、特にリンパ浮腫の予防を含む場合、組成物はリンパ管損傷から約６週間以内、例えば、リンパ管損傷から約２週間以内に投与することができる。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日１回または少なくとも１日１回経口投与される。別の実施形態では、医薬組成物は１日２回または少なくとも１日２回局経口投与される。医薬組成物または方法が浮腫の予防、特にリンパ浮腫の予防を含む場合、組成物はリンパ管損傷から約６週間以内、例えば、リンパ管損傷から約２週間以内に投与することができる。
【０３０９】
間質性肺疾患を治療するための方法、組成物及び投薬
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、米国で約１００，０００人が罹患しており、薬剤のニンテダニブ及びピルフェニドンが唯一の利用可能な治療法である。前臨床試験では、ＬＹＴ−１００はピルフェニドンと比べて好ましい抗線維化活性及び抗炎症活性を示した。
【０３１０】
したがって、本明細書で提供されているのは、間質性肺疾患（ＩＬＤ）を治療する方法であり、当該方法は、それを必要とする対象に、構造：
【０３１１】
【化３８】
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【０３１２】
を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、その際、対象にてＩＬＤが治療される。
【０３１３】
ある特定の実施形態では、ＩＬＤは特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。いくつかの実施形態では、ＩＬＤはｃｈＩＬＤである。
重水素を富化したピルフェニドンの臨床的利点
ピルフェニドンは、抗線維化作用及び抗炎症作用を有する小分子である。最近の研究は、この活性が、少なくとも部分的にはＴＧＦ−βの産生及び活性の阻害によるものであることを示唆している。Ｉｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：３６７−３７３（１９９９）、Ｔａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８：５２２−５２７（２００１）、Ｏｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９０：４００−４０８（２００８）．現在、それは特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療における経口投与のために米国及びその他の国で承認されている。Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．３５：８２１−８２９（２０１０）、Ｎｏｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３７７：１７６０−１７６９（２０１１）、Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７０：２０８３−２０９２（２０１４）．特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、消耗性で進行性の致命的な線維性肺疾患であり、診断時からの生存期間の中央値は約２〜５年である。ＩＰＦは、最も一般的に遭遇する間質性肺疾患（ＩＬＤ）の１つであり、世界中で発生率と有病率が増加している。ピルフェニドンは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療のために承認された２つの治療法のうちの１つである。無作為化対照臨床試験及びその後の事後分析により、ピルフェニドンは肺機能の低下を軽減し、死亡率を低下させ、無増悪生存期間を改善することが実証されている。
【０３１４】
しかしながら、ピルフェニドンはヒトでの半減期が非常に短いので、比較的頻繁な投薬が必要とされる。ピルフェニドンの推奨される１日維持用量は８０１ｍｇを１日３回（２４０３ｍｇ・日−１）（全用量で１日あたり合計９錠）であり、治療開始時の用量設定期間は１４日である。
【０３１５】
加えて、ＩＰＦ患者がピルフェニドン治療の最大の利益を得るには、ピルフェニドンに関連する有害事象（ＡＥ）を管理する必要がある。最も一般的なＡＥは、消化器（ＧＩ）及び皮膚に関連する有害事象、例えば、悪心、発疹、下痢、倦怠感、消化不良、食欲不振、めまい、胃食道逆流症、食欲減退、体重減少、光線過敏症、及び咳である。加えて、上気道感染症や気管支炎を含む、治療に起因するいくつかの有害事象が報告されている。思いやりのある使用プログラムの下でピルフェニドンによって治療された患者での最近の研究は、患者の４４％がピルフェニドンによる有害事象を有し、用量減量後もピルフェニドンを継続しているのはその半数に過ぎないことを明らかにした。Ｒａｇｈｕ＆Ｔｈｉｃｋｅｔｔ．Ｔｈｏｒａｘ；６８：６０５−６０８（２０１３）．２４０３ｍｇ／日のピルフェニドンによく見られる有害事象には、悪心、発疹、倦怠感、下痢、嘔吐、消化不良、光線過敏症、及び食欲不振が挙げられる。Ｎｏｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ；３７７：１７６０−６９（２０１１）．
いくつかの拡張された臨床試験の結果が、治療に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）を１００ＰＥＹあたりの割合（内科医が１００人のＩＰＦ患者を１年間追跡した場合に発生するこれらＴＥＡＥを期待する頻度に相当）として報告しているＬａｎｃａｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｒｅｖ．２０１７：２６：１７００５７に要約されている。本明細書で、中止につながる最も一般的に報告されているＡＥは、悪心、倦怠感、下痢、及び／または発疹であり、１００ＰＥＹあたり６２．１（悪心）、１００ＰＥＹあたり２７．６（下痢）、１００ＰＥＹあたり５２．４（倦怠感）の高い頻度であることが言及される。ピルフェニドンを服用していた３５１人の患者を対象とした単一施設の後向き観察試験では、第ＩＩＩ相試験で観察されたものに類似して、報告されたＡＥの７５％がＧＩ関連であり、食欲不振（１７％）及び悪心／嘔吐（１５％）が最も頻繁であった。治療中止の数が最も多かったのは食欲不振及び悪心／嘔吐だった。ＡＥ及び中止の発生率は年齢とともに増加する。用量変更／中断または中止につながるＡＤＲの患者の比率は年齢の上昇とともに増加し、用量変更／中断につながるＡＤＲは８０歳以上の患者の３２．７％及び６５歳未満の患者の１８．０％で発生した一方で、中止につながるＡＤＲは、８０歳以上の患者の２０．９％、及び６５歳未満の患者の７．５％で発生した。
【０３１６】
さらにゆったりした用量設定を用いて用量設定スケジュールを変更すること、減量または中断を含む用量変更を採用すること（第ＩＩＩ相試験では、用量の減少及び中断はピルフェニドンを服用している患者のそれぞれ４６％及び４１％で発生し、期間の中央値はそれぞれ２８日及び１４日だった）を含む、ピルフェニドンに関連するＡＥを管理するためのいくつかの方法が提案されている。全体として、ピルフェニドン患者の３０％が用量変更を有し、２９％が第ＩＩＩ相試験におけるＡＥのために永久に中止された。加えて、ピルフェニドンの用量を調整する際には、患者の食習慣の変更が必要とされる。ピルフェニドンをかなりの量の食物と一緒に摂取すること、具体的には、十分な食事の終わりに全量を服用すること、または食事中に３つのカプセルを散らばらせることにより、ピルフェニドンの吸収率を低下させ、ＧＩ関連のＡＥの発症を軽減させ得る。
【０３１７】
さらにゆったりした用量設定及び用量変更は患者のＡＥに対処するのに役立ち得るが、そのような手段を採用することは重大な治療影響を及ぼし、特にピルフェニドン１１９７ｍｇ／日を服用した患者は２４０３ｍｇ／日の全用量を服用している患者よりも大きな肺機能低下を経験すると報告された。
【０３１８】
加えて、ピルフェニドン治療は肝機能Ａｅｓａｄを有するので、肝機能をモニタリングすることもピルフェニドン治療中には重要である。アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）及びアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）のレベルの正常上限（ＵＬＮ）の３倍を超える上昇は、用量変更または中止によって管理された第ＩＩＩ相試験で発生した（３．２％）。ＡＳＴ及びＡＬＴの上昇（３×ＵＬＮ超〜５×ＵＬＮ以下）が症状または高ビリルビン血症なしで発生するのであれば、値が正常に戻るまで用量を減らしてもよく、または一時的に中断してもよい。しかしながら、ＡＳＴ及びＡＬＴの上昇（３×ＵＬＮ超〜５×ＵＬＮ以下）が高ビリルビン血症を伴う場合、または患者が５×ＵＬＮ超を示すのであれば、ピルフェニドンは永久に中止する必要がある。
【０３１９】
加えて、他の経口薬を同時に服用している患者は、肝酵素系（シトクロムＰ４５０  １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）、ＣＹＰ３Ａ４、Ｐ−糖タンパク質）を阻害するまたは誘導することによってピルフェニドン代謝に有意な影響を及ぼし得るので、患者は薬物・薬物相互作用についてモニターされる必要がある。例えば、フルボキサミンやエノキサシンのような強力なＣＹＰ１Ａ２阻害剤については、ピルフェニドンは１日３回の２６７ｍｇ（８０１ｍｇ・日−１）に減らされるべきである。１日２回７５０ｍｇの投与量でのシプロフロキサシンのような中等度のＣＹＰ１Ａ２阻害剤については、ピルフェニドンは１日３回の５３４ｍｇ（１６０２ｍｇ・日−１）に減らされるべきである。患者はまた、消化管不耐性、皮膚反応、及び肝酵素の上昇についても評価されるべきである。
【０３２０】
したがって、ピルフェニドン治療は、治療を開始するためのさらにゆったりとした用量設定、十分な食事と一緒にピルフェニドンを服用すること、食事全体を通してカプセル剤の間隔を空けること、食事療法の変更、体重に基づく投薬計画及び用量の減量と中断、ならびに継続的な肝機能モニタリングを含む、種々のＡＥ管理戦略を必要とする。
【０３２１】
したがって、ピルフェニドンの限界には、わずか約２．５時間の短い半減期、高い錠剤負荷（１日あたり９カプセル（ＴＩＤ投薬））、悪心、下痢、及び光線過敏症を含む不十分な忍容性、副作用を誘導する有効性に必要な高用量、ならびに患者間の有意な変動が挙げられる。
【０３２２】
対照的に、重水素を富化したピルフェニドン化合物はピルフェニドンに関連する欠陥に対処する。ピルフェニドンの代謝は部分的にしか理解されていない。例えば、理論によって束縛されることを望まないが、メチル基は酸化を受けやすいと考えられており、それは対応するヒドロキシメチル代謝産物「Ｍ１」につながる。Ｍ１はさらに酸化されてカルボン酸代謝産物「Ｍ２」になると考えられている（Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２００６，２０，１３７５−１３７９）。３番目に検出された代謝産物は、おそらくＭ１またはＭ２に由来するフェーズＩＩ生成物であると考えられている。
【０３２３】
ピルフェニドンは置換ピリジノン系の線維化モジュレーター及び／またはコラーゲン浸潤モジュレーターである。ピルフェニドンの炭素・水素結合は、水素同位体の天然に存在する分布、すなわち１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈまたは重水素（約０．０１５６％）、及び３Ｈまたは三重水素（１０１８  のプロチウム原子あたり約０．５〜６７の間の三重水素原子の範囲）を含有する。重水素の取り込みレベルの増大は、天然に存在するレベルの重水素を有する化合物と比べて、そのような線維化モジュレーター及び／またはコラーゲン浸潤モジュレーターの薬物動態学的な、薬理学的な及び／または毒性学的なプロファイルに影響を及ぼし得る検出可能な速度論的同位体効果（ＫＩＥ）を生じてもよい。
【０３２４】
ピルフェニドンは、メチル基の酸化によってヒトで代謝される可能性が高い。分子上の他の部位も、まだ知られていない薬効薬理／毒物学による代謝産物につながる変換を受け得る。これらの代謝産物の産生を制限することで、そのような薬物の投与の危険性を減らす可能性があり、投与量の増加とそれに伴う有効性の増加さえ可能にし得る。これらの変換はすべて、多形的に発現する酵素を介して発生することができるので、患者間のばらつきを悪化させる。
【０３２５】
したがって、種々の重水素化のパターンを用いて（ａ）望ましくない代謝産物を減らすまたは排除することができ、（ｂ）親薬物の半減期を増やすことができ、（ｃ）所望の効果を達成するのに必要とされる用量の数を減らすことができ、（ｄ）所望の効果を達成するのに必要とされる用量の量を減らすことができ、（ｅ）形成されるならば、活性代謝産物の形成を増やすことができ、及び／または（ｆ）多剤併用が意図されようとされまいと、特定の組織での有害な代謝産物の産生を減らし、及び／または多剤併用のためのさらに有効な薬物及び／またはさらに安全な薬物を作り出すことができる。重水素化のアプローチは、種々の酸化及びラセミ化の機序を介して代謝を遅くする強力な可能性を有する。
【０３２６】
一実施形態では、本明細書で開示されている重水素化化合物、例えば、ＬＹＴ−１００は、対応する非同位体富化分子の有益な態様を維持しながら、最大耐用量を大幅に増加させ、毒性を減らし、半減期（Ｔ１／２）を増やし、最小有効用量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を下げ、有効用量を下げ、こうして機序に関連しない毒性を減らし、及び／または薬物・薬物相互作用の可能性を減らす。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、開示されている方法で使用される重水素を富化したピルフェニドン化合物は、以下の特性、すなわち（ａ）非同位体富化化合物と比べて化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変動の低下、（ｂ）非同位体富化化合物と比べてその投与量単位あたりの化合物の平均血漿レベルの上昇、（ｃ）非同位体富化化合物と比べてその投与量単位あたりの化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの低下、（ｄ）非同位体富化化合物と比べてその投与量単位あたりの化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの上昇、及び（ｅ）非同位体富化化合物と比べてその投与量単位あたりの対象における治療中の改善された臨床効果のうちの少なくとも１つを有する。したがって、本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に上記の（ａ）〜（ｅ）の１以上をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は上記の特性（ａ）〜（ｅ）の少なくとも２つを有する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は、上記の特性（ａ）〜（ｅ）の３以上の特性を有する。
【０３２８】
一実施形態は、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、または改善のための方法である。
【０３２９】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に化合物またはその代謝産物の血漿レベルの個体間変動の低下をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の血漿レベルの個体間変動は、対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）減少する。
【０３３０】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、投与量単位あたりの化合物の平均血漿レベルの上昇または化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの低下をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の平均血漿レベルは、対応する非同位体富化化合物と比べて約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）上昇する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の代謝産物の平均血漿レベルは、対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）減少する。
【０３３１】
本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の血漿レベルは、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，２００５，１９，１９４３−１９５０）によって記載された方法を用いて測定されてもよい。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、非同位体富化化合物と比べて、化合物はその投与量単位あたり対象にて少なくとも１つの多形発現シトクロムＰ４５０アイソフォームによる代謝の低下を有する。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、シトクロムＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ２Ｄ６から選択される。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、化合物は非同位体富化化合物と比べてその投与量単位当たりの対象における少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼのアイソフォームの阻害の低下を特徴とする。
【０３３５】
ある特定の実施形態では、シトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼのアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、及びＭＡＯＢから選択される。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドン化合物は、非同位体富化化合物と比べたとき、以下の特性、すなわち（ａ）２．５時間を超える半減期、（ｂ）錠剤負荷の減少、（ｃ）患者忍容性の向上、（ｄ）さらに低い有効性用量、（ｅ）生物学的利用能の増加、（ｆ）Ｃｍａｘの上昇、及び（ｇ）その投与量単位あたりの対象における治療中の全身曝露の増加のうちの少なくとも１つを有する。本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に上記の（ａ）〜（ｇ）の１以上をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０３３７】
本明細書で開示されているのは、さらに長い半減期をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているような重水素を富化したピルフェニドン化合物またはその代謝産物の半減期は、対応する非同位体富化化合物と比べて約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、約５０％を超えて、約６０％を超えて、約７０％を超えて、約８０を超えて％、約９０％を超えて、または約１００％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）増加する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているような重水素を富化したピルフェニドン化合物またはその代謝産物の半減期は対応する非同位体富化化合物と比べて、約１．５倍増加し、約２倍、約２倍を超えて、約３倍を超えて、約４倍を超えて、約５倍を超えて、約１０倍を超えてまたはそれ以上（列挙された割合間の数値増分を含む）増加する。
【０３３８】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて錠剤負荷を減らすように、例えば、障害の治療中に化合物またはその代謝産物の１日あたり（ＴＩＤ投薬）９カプセル未満の錠剤負荷をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０３３９】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の錠剤負荷は対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）減少する。
【０３４０】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に化合物またはその代謝産物の高い患者忍容性をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。いくつかの実施形態では、患者忍容性は、薬物動態を変えることによって、例えば、（さらに低い用量を使用するように）生物学的利用能を増加させることによって、及び／または化合物の半減期を延長することによって、及び／またはピルフェニドンの副作用を減らす他の手段によって高められる。
【０３４１】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の患者忍容性は対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、約５０％を超えて、約６０％を超えて、約７０％を超えて、約８０％を超えて、約９０％を超えて、または約１００％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）高められる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の患者忍容性は対応する非同位体富化化合物と比べて、約１．５倍高められ、約２倍、約２倍を超えて、約３倍を超えて、約４倍を超えて、約５倍を超えて、約１０倍を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）高められる。
【０３４２】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に化合物またはその代謝産物の投与量あたりのさらに低い有効用量をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０３４３】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の投与量あたりの有効用量は対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、約５０％を超えて、約６０％を超えて、約７０％を超えて、約８０を超えて％、約９０％を超えて、または約１００％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）低減する。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の投与量あたりの有効用量は対応する非同位体富化化合物と比べて、約１．５分の１低減し、約２分の１、約２分の１超、約３分の１超、約４分の１超、約５分の１超、約１０分の１超、またはそれ以上（列挙された割合間の数値増分を含む）低減される。
【０３４４】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて、障害の治療中に化合物またはその代謝産物の投与量あたりの生物学的利用能を高めるように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０３４５】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の投与量あたりの生物学的利用能は対応する非同位体富化化合物と比べて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、約５０％を超えて、約６０％を超えて、約７０％を超えて、約８０を超えて％、約９０％を超えて、または約１００％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）高められる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の投与量あたりの生物学的利用能は対応する非同位体富化化合物と比べて、約１．５倍高められ、約２倍、約２倍を超えて、約３倍を超えて、約４倍を超えて、約５倍を超えて、約１０倍を超えて、またはそれ以上（列挙された割合間の数値増分を含む）高められる。
【０３４６】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて投与量単位あたりの化合物の全身曝露の増加をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０３４７】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の投与量あたりの全身曝露は対応する非同位体富化化合物と比べて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約３５％を超えて、約４０％を超えて、約４５％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）増加する。一実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の投与量あたりの全身曝露は対応する非同位体富化化合物と比べて約３５％を超えて増加する。一実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の投与量あたりの全身曝露は対応する非同位体富化化合物と比べて約３５％増加する。
【０３４８】
本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて投与量単位あたりの化合物のＣｍａｘの上昇をもたらすように、本明細書で開示されているような治療有効量の重水素を富化したピルフェニドン化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。
【０３４９】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物またはその代謝産物の投与量あたりのＣｍａｘは対応する非同位体富化化合物と比べて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約３５％を超えて、約４０％を超えて、約４５％を超えて、または約５０％を超えて（列挙された割合間の数値増分を含む）上昇する。一実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の投与量あたりのＣｍａｘは対応する非同位体富化化合物と比べて約２５％を超えて上昇する。一実施形態では、本明細書で開示されているような化合物の投与量あたりのＣｍａｘは対応する非同位体富化化合物と比べて約２５％上昇する。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、該方法は対応する非同位体富化化合物、例えば、ピルフェニドンと比べて診断用肝胆道機能評価項目の有害な変化を減らしながらまたは排除しながら、障害を治療する。本明細書で開示されているのは、対応する非同位体富化化合物と比べて診断用肝胆道機能評価項目の有害な変化を減らすまたは排除するように、本明細書で開示されているような治療有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象に投与することを含む、浮腫、例えば、リンパ浮腫を有するもしくは有すると疑われるヒトを含む対象を治療するための、または障害を起こしやすい対象にてそのような障害を予防するための方法である。いくつかの実施形態では、診断用肝胆道機能評価項目は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸・ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ―ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝超音波検査、肝臓核走査、５’―ヌクレオチダーゼ、及び血液タンパク質から選択される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は特発性肺線維症、塵肺、珪肺、珪肺症、石綿肺症、炭粉沈着、リンパ浮腫（原発性及び／または続発性）、全身性硬化症（強皮症）及び／または強皮症に関連する状態、若年性全身性硬化症（Ｊ−ＳＳＣ）、間質性肺疾患、強皮症間質性肺疾患、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、びまん性実質肺疾患のようなびまん性肺疾患、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎、ＡＮＣＡ血管炎、膜性腎症、微小変化群、慢性腎疾患、心筋線維症、ケロイド瘢痕、皮膚多発性筋炎、線維性サルコイドーシス、医療機器または移植の拒絶反応（例えば、乳房莢膜拘縮）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のような脂肪性肝疾患、及びＣ型肝炎線維症から選択される。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、特発性肺線維症、リンパ浮腫（原発性及び／または続発性）、全身性硬化症（強皮症）、若年性全身性硬化症（Ｊ−ＳＳＣ）、強皮症間質性肺疾患、または強皮症に関連する状態から選択される。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は心筋線維症である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態はケロイド瘢痕である。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は皮膚多発性筋炎である。皮膚多発性筋炎（ＰＭ／ＤＭとも呼ばれる）は多発性筋炎と皮膚筋炎を含む筋炎障害のファミリーである。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎多発性筋炎、及び封入体筋炎から選択される。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は強皮症、進行性全身性硬化症、混合性結合組織病、またはＣＲＥＳＴ症候群である。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は線維性サルコイドーシスである。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は移植された医療用具に対する免疫反応のような外科的移植片拒絶、または乳房莢膜拘縮のような莢膜拘縮である。
【０３５５】
本発明の化合物及び組み合わせは種々の疾患、障害、及び状態を治療するのに使用されてもよい。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、特発性肺線維症、神経線維腫症、Ｈｅｒｍａｎｓｋｙ−Ｐｕｄｌａｋ症候群、糖尿病性腎症、腎線維症、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、高血圧関連腎症、糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、放射線誘発性線維症、多発性硬化症（続発性進行性多発性硬化症を含む）、子宮平滑筋腫（筋腫）、アルコール性肝疾患（肝脂肪症、肝線維症、及び肝肝硬変を含む）、ケロイド瘢痕、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症、増殖性疾患（血管新生介在性障害を含む）、がん（神経膠腫、神経膠芽細胞腫、乳癌、結腸癌、黒色腫及び膵臓癌を含む）、線維化障害、間質性肺疾患、心房細動（ＡＦ）、臓器移植拒絶、及び強皮症及び関連する皮膚の線維化状態から選択される。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、糖尿病性腎症、Ｋｉｍｍｅｌｓｔｉｅｌ−Ｗｉｌｓｏｎ病または症候群、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎炎、または毛細血管間糸球体硬化症もしくは毛細血管内糸球体硬化症である。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法を用いて、特発性肺線維症、神経線維腫症、Ｈｅｒｍａｎｓｋｙ−Ｐｕｄｌａｋ症候群、糖尿病性腎症、腎不全、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、放射線誘発性線維症、多発性硬化症、及び子宮平滑筋腫（筋腫）から選択される疾患または状態を治療することを、それを必要とする患者において行う。
【０３５８】
別のある特定の実施形態では、本発明の方法を用いて、腎線維症、肝線維症、子宮平滑筋腫、ケロイド瘢痕、多発性硬化症、放射線関連線維症、臓器移植拒絶、またはがんを治療することを、それを必要とする患者において行う。
【０３５９】
さらに別のある特定の実施形態では、方法を用いて、特発性肺線維症を治療することを、それを必要とする患者において行う。別のある特定の実施形態では、本発明の方法を用いて、続発性進行型多発性硬化症を治療することを、それを必要とする患者において行う。別のある特定の実施形態では、本発明の方法を用いて、膵臓癌を治療することを、それを必要とする患者において行う。別のさらにある特定の実施形態では、本発明の方法を用いて、患者にて腎線維症を治療することを、それを必要とする患者において行う。さらに詳しくは、方法を用いて糖尿病性腎症、糸球体症／ＦＳＧＳまたは高血圧関連腎症の結果としての腎線維症を治療する。さらに別の実施形態では、肝線維症を治療することを、それを必要とする患者において行うために投与される本発明の化合物の量。本発明に従って治療されてもよい追加の疾患、障害、及び状態には本明細書及び以下に記載されているものが挙げられる。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、本発明は、線維化介在性障害、コラーゲン介在性障害、または線維化介在性及びコラーゲン介在性の障害から選択される疾患、障害、または状態を治療する、予防する、または改善する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は本明細書に記載されているもののような、有効量の追加の治療剤を投与することをさらに含む。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンは、本明細書に記載されているもののような１以上の追加の治療剤と同時投与される。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、全身性硬化症、全身性硬化症関連肺線維症、サルコイドーシス、サルコイドーシス関連肺線維症、感染によって引き起こされる肺線維症、石綿誘発性肺線維症、シリカ誘発性肺線維症、環境誘発性肺線維症、放射線誘発性肺線維症、ループス誘発性肺線維症、薬物誘発性肺線維症、及び過敏性肺炎、及び／または線維化及び／または組織へのコラーゲン浸潤を調節することによって改善される任意の障害から選択される。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、特発性肺線維症、子宮筋腫、多発性硬化症、腎線維症、糖尿病性腎疾患、部分肝切除または肝虚血の後のエンドトキシン誘発性肝損傷、臓器移植後の同種移植片損傷、嚢胞性線維症、心房細動、好中球減少症、強皮症、皮膚筋炎、肝硬変、びまん性実質肺疾患、縦隔線維症、結核、鎌状赤血球貧血によって引き起こされる脾臓線維症、関節リウマチ、及び／または、線維化及び／または組織へのコラーゲン浸潤を調節することによって改善される障害から選択される。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、特発性肺線維症、子宮筋腫、多発性硬化症、腎線維症、糖尿病性腎疾患、部分肝切除または肝虚血の後のエンドトキシン誘発性肝損傷、臓器移植後の同種移植片損傷、嚢胞性線維症、心房細動、好中球減少症、強皮症、皮膚筋炎、肝硬変、びまん性実質肺疾患、縦隔線維症、結核、鎌状赤血球貧血によって引き起こされる脾臓線維症、及び関節リウマチから選択される。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、本開示は炎症性の疾患、障害、または状態を治療するまたは予防するための重水素を富化したピルフェニドンの使用に関する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。いくつかの実施形態では、本開示は、炎症性の疾患、障害、または状態を治療するまたは予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、本開示は線維性の疾患、障害、または状態を治療するまたは予防するための重水素を富化したピルフェニドンの使用に関する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。いくつかの実施形態では、本開示は、線維性の疾患、障害、または状態を治療するまたは予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、本開示は特発性肺線維症を治療するまたは予防するための重水素を富化したピルフェニドンの使用に関する。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００である。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、本開示は、特発性肺線維症を治療するまたは予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に有効量の重水素を富化したピルフェニドンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはＬＹＴ−１００、または薬学的に許容されるその塩である。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は慢性線維化性肺胞炎、線維化性肺胞炎、線維化性肺胞炎肺、線維化性肺疾患、Ｈａｍｍａｎ−Ｒｉｃｈ症候群、または肺胞線維症である。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は全身性硬化症（強皮症）及び／または関連する間質性肺疾患である。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は小児間質性肺疾患（ＣＨＩＬＤ）である。いくつかの実施形態では、小児間質性肺疾患は、サーファクタント機能不全突然変異、肺胞毛細血管異形成のような小児肺発達障害、肺成長異常、乳児期神経内分泌細胞過形成（ＮＥＨＩ）、肺間質性糖原病（ＰＩＧ）、特発性間質性肺炎（例えば、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺炎、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎）、肺胞出血症候群、吸引症候群、過敏性肺炎、感染性または感染後の疾患（閉塞性細気管支炎）、好酸球性肺炎、肺胞タンパク症、好酸球増加症を伴う肺浸潤、肺リンパ障害（リンパ管腫症、リンパ管拡張症）、肺血管障害（血管腫症）、全身性疾患プロセスに関連する間質性肺疾患（例えば、結合組織疾患、組織球症、悪性腫瘍関連肺疾患、サルコイドーシス、蓄積症）、または免疫不全システムの障害（例えば、日和見感染、治療的介入に関連する障害、肺及び骨髄移植関連肺疾患、原因不明びまん性肺胞損傷）から選択される。
【０３７４】
種々の型の小児間質性肺疾患（ＣＨＩＬＤ）が、肺胞（気嚢）、気管支（気道）、及び毛細血管を含む肺の多くの部分を冒し得る。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、強皮症、ならびに間質性肺疾患、皮膚の圧迫、関節痛、寒さに対する誇張された反応（レイノー病）、及び胸焼けから選択される少なくとも１つの関連する状態である。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、異常な創傷治癒、皮膚潰瘍または瘢痕、肺線維症、肺、肝臓、腎臓、または皮膚の線維化、またはＤｕｐｕｙｔｒｅｎの拘縮から選択される。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、炎症性疾患は肝臓の炎症性疾患または肝機能を冒すものから選択される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝疾患、またはＣ型肝炎線維症から選択される。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、対象における線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の１以上の症状の治療、予防、または改善のための方法は、本明細書で開示されている治療有効量の化合物を投与することを含む。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害は、特発性肺線維症、子宮筋腫、多発性硬化症、腎線維症、糖尿病性腎疾患、部分肝切除または肝虚血の後のエンドトキシン誘発性肝損傷、臓器移植後の同種移植片損傷、嚢胞性線維症、心房細動、好中球減少症、強皮症、皮膚筋炎、肝硬変、びまん性実質肺疾患、縦隔線維症、結核、鎌状赤血球貧血によって引き起こされる脾臓線維症、及び関節リウマチから選択される。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／または前記コラーゲン介在性障害は線維化を調節することによって軽減する、緩和する、または予防することができる。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／または前記コラーゲン介在性障害はコラーゲンの浸潤を調節することによって軽減する、緩和する、または予防することができる。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている治療及び／または予防の方法は、当該技術分野で知られている１以上の追加の浮腫またはリンパ浮腫の治療及び／または予防の方法、例えば、他の治療剤の投与が関与する治療方法及び／または手術、マッサージ、圧迫療法、排液療法、鍼治療、レーザー、またはその他の好適な治療法が関与する治療法との併用で実施されてもよい。
【０３８２】
定義
本明細書で使用されている用語は、当業者によって十分に理解されると考えられているが、定義が、現在開示されている主題の説明を円滑にするために本明細書に記述されている。
【０３８３】
「医薬製剤」という用語は、有効成分の生物活性を有効にさせるような形態であり、組成物が投与される対象にとって許容できない毒性である追加の成分を含有しない調製物を指す。医薬組成物は、多くの剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、液体、溶液、ソフトゲル、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル、チンキ剤、フィルム、粉末、ヒドロゲル、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、ムース、フォーム、ラッカー、スプレー、エアロゾル、吸入器、ネブライザー、点眼薬、貼付剤、坐薬、及び／または浣腸剤であることができる。医薬組成物は通常、薬学的に許容される担体を含み、緩衝液（例えば、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、安定剤（例えば、ヒトアルブミン）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール）、浸透増強剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、及び／または他の従来の可溶化剤または分散剤のうちの１以上を含むことができる。剤形及び賦形剤の選択は、送達される活性剤及び治療されるまたは予防される疾患または障害に左右され、当業者にとって日常的なことである。
【０３８４】
「重水素富化」という用語は、水素の代わりに分子内の所与の位置で重水素が取り込まれた割合（％）を指す。例えば、所与の位置での１％の重水素富化は、所与の試料での１％の分子が指定された位置にて重水素を含有することを意味する。重水素の天然に存在する分布は約０．０１５６％であるので、富化されていない出発物質を用いて合成された化合物の任意の位置での重水素富化は約０．０１５６％である。重水素富化は、例えば、質量分光分析や核磁気共鳴分光法のような従来の分析方法を用いて決定することができる。
【０３８５】
分子または式における所与の可変位置を記載するのに使用される場合の「重水素である」という用語、または分子構造の図面内の所与の位置を表すのに使用される場合の記号「Ｄ」は、指定された位置が天然に存在する重水素の分布を上回って重水素が豊富にあることを意味する。いくつかの実施形態では、重水素富化は、指定された位置において、約１％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９８％以上、またはいくつかの実施形態では約９９％以上の重水素である。いくつかの実施形態では、重水素富化は指定された各位置で９０％を超える。いくつかの実施形態では、重水素富化は指定された各位置で９５％を超える。いくつかの実施形態では、重水素富化は指定された各位置で９９％を超える。
【０３８６】
「同位体富化」という用語は、元素のより一般的な同位体の代わりに分子内の所与の位置で元素のあまり一般的でない同位体を取り込む割合（％）を指す。
【０３８７】
「非同位体富化」という用語は、種々の同位体の割合が天然に存在する割合（％）と実質的に同じである分子を指す。
【０３８８】
「線維症」という用語は臓器内または組織内での過剰な線維化結合組織の発生を指す。
「コラーゲン浸潤」という用語は、細胞または細胞の周りの細胞外マトリックスへの結合組織コラーゲンの侵入を指す。これは、臓器や組織で天然に且つ正常な状況で発生するが、過度に発生し、疾患を伴う、または引き起こし得る。
【０３８９】
「コラーゲン介在性障害」という用語は、異常なまたは望ましくないコラーゲン浸潤を特徴とするものであり、コラーゲン浸潤活性が修正されると、投与経路及び所望の最終結果に応じて所望の応答をもたらす障害を指す。コラーゲン介在性障害はコラーゲン浸潤の調節が完全にまたは部分的に介在し得る。特に、コラーゲン介在性障害はコラーゲン浸潤活性の調節が基礎疾患に何らかの影響をもたらすものであり、例えば、コラーゲン浸潤モジュレーターを投与することは治療されている患者の少なくとも一部にいくらかの改善をもたらす。
【０３９０】
「線維化介在性障害」という用語は、異常なまたは望ましくない線維化活性を特徴とするものであり、線維化活性が修正されると、投与経路及び所望の最終結果に応じて所望の応答をもたらす障害を指す。線維化介在性障害は、線維化の調節が完全にまたは部分的に介在し得る。特に、線維化介在性障害は、線維化活性の調節が基礎疾患に何らかの影響をもたらすものであり、例えば、線維化モジュレーターを投与することは治療される患者の少なくとも一部にいくらかの改善をもたらす。
【０３９１】
「線維化モジュレーター」または「線維化を調節すること」という用語は、同義であることを意図しており、線維化の発生及び／または量を変える本明細書で開示されている化合物の能力を指す。線維化モジュレーターは、線維化の発生またはレベルを増加させ得、アドレナリン受容体に曝露された化合物の濃度に応じて線維化の発生及び／または量を増減させ得、または線維化の発生及び／または量を減少させ得る。そのような活性化または阻害は、シグナル伝達経路の活性化のような特定事象の発生に付随し得、及び／または特定の細胞型においてのみ発現し得る。
【０３９２】
「コラーゲン浸潤モジュレーター」または「コラーゲン浸潤を調節すること」という用語は、同義であることを意図しており、コラーゲン浸潤の発生及び／または量を変える本明細書で開示されている化合物の能力を指す。線維化モジュレーターは、コラーゲン浸潤の発生またはレベルを増加させ得、アドレナリン受容体に曝露された化合物の濃度に応じてコラーゲン浸潤の発生または量を増減させ得、またはコラーゲン浸潤の発生及び／または量を減少させ得る。そのような活性化または阻害は、シグナル伝達経路の活性化のような特定事象の発生に付随し得、及び／または特定の細胞型においてのみ発現し得る。
【０３９３】
本明細書で開示されているような組成物の「有効量」は、具体的に述べられた目的を実行するのに十分な量である。「有効量」は、記述されている目的、投与経路、及び剤形に関連して経験的且つ日常的な方法で決定することができる。
【０３９４】
「治療すること」または「治療」または「治療する」または「緩和すること」または「緩和する」のような用語は、診断された病的状態または障害の１以上の症状を治癒させる、減速する、改善するまたは軽減する、その進行を停止する、及び／または診断された病的状態または障害を改善するまたは軽減する治療処置を指す。したがって、治療が必要な者にはすでに障害のある者が含まれる。いくつかの実施形態では、治療は１以上の症状が発生した後に施行されてもよい。他の実施形態では、治療は症状の非存在下で施行されてもよい。例えば、治療は、症状の発症する前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）罹患しやすい個体に施行されてもよい。症状が解消した後も治療を継続して、例えば、再発を予防してもよく、または遅延させてもよい。いくつかの実施形態では、例えば、患者が疾患または障害に関連する症状の全体的な、部分的な、または一時的な緩和または排除を示すのであれば、対象は本明細書で提供されている方法に従って疾患または障害について首尾よく「治療」されている。例えば、「浮腫を治療する」ことには、腫脹を減らすこと、炎症を減らすこと、線維化を減らすこと、疼痛を減らすこと、可動域を増やすこと、重感を減らすこと、緊張を減らすこと、皮膚肥厚を減らすこと、及び／またはリンパ機能の改善することを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０３９５】
「予防する」または「予防」は、標的とする病的状態もしくは障害、または標的とする病的状態または障害の１以上の症状の発症を妨害する、遅延させる及び／または遅らせる予防的または防止的な処置を指す。したがって、予防が必要な者には障害を発症するリスクがある者、または発症しやすい者が含まれる。リンパ浮腫を発症するリスクがある、または発症しやすい対象には、放射線療法、化学療法、及び／または外科的リンパ節郭清を受けているがん患者が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の方法を受けていない患者より患者が疾患もしくは障害に関連する、例えば、より少ない重度の症状、または重度がより低い症状を一時的もしくは恒久的に発症する、または疾患もしくは障害に関連する症状のさらに遅い発症を示すのであれば、疾患または障害は本明細書で提供される方法に従って首尾よく予防されている。
【０３９６】
「抗Ｔ細胞剤」は、Ｔ細胞介在性炎症、Ｔ細胞活性化、Ｔ細胞分化、及び／またはＴ細胞増殖を減少させる分子である。抗Ｔ細胞剤のクラスには、カルシニューリン阻害剤及びＩＬ−２阻害剤が挙げられる。小分子抗Ｔ細胞剤の例には、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、及びピメクロリムスが挙げられる。高分子抗Ｔ細胞剤の例には、デニロイキン・ディフチトックス及びバシリキシマブが挙げられる。
【０３９７】
「抗ＴＧＦ−β１剤」は、形質転換増殖因子ベータ１の発現、分泌、活性化、シグナル伝達、または活性を阻害する分子である。ピルフェニドン及び重水素を富化したピルフェニドンは小分子抗ＴＧＦ−β１剤の例である。
【０３９８】
「抗アンギオテンシン剤」は、ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩの活性を阻害する分子、またはＡｎｇＩからＡｎｇＩＩへの変換を阻害する分子（例えば、ＡＣＥ阻害剤またはＡＣＥアゴニスト）である。抗アンジオテンシン剤の例には、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９が挙げられる。
【０３９９】
本発明の化合物は本明細書に一般的に記載されているものを含み、本明細書で開示されているクラス、サブクラス、及び種によってさらに説明されている。本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ９８ｔｈ  Ｅｄ．に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及びＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２０１３に記載されており、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０４００】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、適切な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答等を起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、且つ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。薬学的に許容される塩は当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、参照によって本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９にて薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸と共に形成される、あるいは、イオン交換のような、当該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって形成される、アミノ基（または他の塩基性基）の塩が挙げられる。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、等が挙げられる。
【０４０１】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
【０４０２】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（または立体配座異性体））形態、例えば、各不斉中心に対するＲ配置及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物は本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物の互変異性体形態はすべて本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１以上の同位体富化原子の存在下のみで異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ富化もしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置き換えを含む本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物アッセイにおけるプローブとして、または本発明に係る治療剤として有用である。
【０４０３】
開示されている化合物、ならびに開示されている化合物と薬学的に許容される賦形剤、補助剤、希釈剤、または担体とを含む薬学的に許容される組成物は、種々の疾患、障害、及び状態を治療するのに有用である。そのような疾患、障害、及び状態には本明細書に記載されているものが挙げられる。
【０４０４】
当業者は、本明細書に記載されている治療剤のそれぞれが、１以上の疾患、障害、または状態の治療に関連することが知られていることを認識するであろう。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、有効量の開示されている化合物、化合物の組み合わせまたはその医薬組成物を患者に投与することを含む、必要とする患者にて疾患、障害、または状態を治療する方法を提供することが理解されるであろう。
【０４０５】
他の活性剤
いくつかの実施形態では、本発明は、抗Ｔ細胞剤、抗ＴＧＦ−β１剤、及び／または抗アンジオテンシン剤、例えば、タクロリムス、重水素を富化したピルフェニドン、テリフルノミド、レフルノミド、またはカプトプリル、または薬学的に許容されるその塩の全身投与（例えば、ＩＶまたは経口）または局所投与（例えば、局所または経皮）を提供する。いくつかの実施形態では、そのような組み合わせの投与は、リンパ浮腫及びリンパ機能を改善し、哺乳類対象に投与された場合、リンパ管新生の刺激を含む、他の種々の有益な生物学的効果を有する。さらに、これらの薬剤は線維化経路のさまざまなステップで作用するので、いくつかの実施形態では、抗Ｔ細胞、抗ＴＧＦ−β１、及び／または抗アンジオテンシン剤の併用は単剤の投与よりも効果的である。いくつかの実施形態では、併用は相乗効果を示す。いくつかの実施形態では、本発明は、抗ＴＧＦ−β剤及び／または抗ＴＮＦ−アルファ剤、例えば、重水素を富化したピルフェニドンの全身投与または局所投与を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているのは、ＬＹＴ−１００及びピルフェニドンを投与することを含む、疾患、例えば浮腫を治療する方法であり、その際、ＬＹＴ−１００及びピルフェニドンは一緒に、疾患を治療するための有効量の活性物質（複数可）を提供する。
【０４０６】
タクロリムスは、ＦＤＡが局所製剤として承認し、アトピー性皮膚炎（Ｒｕｚｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３７：８１６−８２１（１９９７））、乾癬（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｍｅｄ．Ｓｕｒｇ．１８：８−１４（２０１４）），及び限局性強皮症（Ｍａｎｃｕｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１５２：１８０−１８２（２００５））を含む皮膚の炎症性／線維性疾患を治療するのに使用される抗Ｔ細胞剤である。タクロリムスは、移植片拒絶の予防及び種々の自己免疫疾患の治療に使用すると、忍容性が高い土壌細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓによって産生されるマクロライドである。タクロリムスは、ＦＫ−５０６結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ−１２）に結合して、それによりカルシニューリンを阻害し、最終的にＩＬ−２の発現を低下させることによって抗Ｔ細胞特性を発揮する。Ｃｌｉｐｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５７：６９５−６９７（１９９２）．ＩＬ―２はＴ細胞の活性化とＣＤ４＋Ｔ細胞の分化に必須であるので、カルシニューリン阻害剤はＣＤ４＋細胞の広範囲の免疫抑制効果を有する。Ｌｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３８：１３−２５（２０１３）；Ｒａｕｔａｊｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．４０：３２２−３３５（２００８）．
テリフルノミドはＴ細胞の炎症反応を低下させる免疫抑制剤である。テリフルノミドの経口投与は多発性硬化症の治療についてＦＤＡに承認されている。Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２２４６７−２２４７２（１９９５）、Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３５：１２７０−１２７３（１９９６）、Ｉｇｌｅｓｉａｓ−Ｂｒｅｇｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３４７：２０３−２１１（２０１３）。テリフルノミドはレフルノミドの活性代謝産物であり、酵素ジリブドロオロト酸脱水素酵素を遮断することによってピリミジンのデノボ合成を阻害する。テリフルノミドは、Ｔｈ２分化の重要な調節因子であるＳＴＡＴ−６のシグナル伝達物質及び活性化因子の活性化を阻害することも示されている。Ｏｌｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０８：１８０６７−１８０７２（２０１１）。これらの機序の結果として、テリフルノミドは活発に分裂しているＴｈ２細胞を阻害し、炎症反応を低下させる。
【０４０７】
カプトプリルは、高血圧及び特定の種類の心不全及び糖尿病性腎症の治療における経口投与のためにＦＤＡによって承認されているアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である。ＡＣＥは、アンギオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）をアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）に変換し、血管収縮を引き起こし、血管拡張を阻害し、レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）に対する影響によって血管内液量を間接的に調節する。したがって、ＡＣＥの阻害は高血圧の主力治療法となっている。さらに最近の研究では、ＡｎｇＩＩは腎臓、肝臓、及び肺を含む種々の臓器系における線維化の重要な調節因子でもあることが示されている。Ｌａｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２９：２６７０−２６７５（２００６）、Ａｌｖｅｓ  ｄｅ  Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｌ．６５：８４６−８５９（２００４）、Ｏｓｔｅｒｒｅｉｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．５０：９２９−９３８（２００９）、Ｍａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２３：１４３４−１４４３（２０１５）、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３６：６９７−７１１（２０１５）。ＡｎｇＩＩの線維化促進効果には、活性酸素種の産生、ケモカイン及びサイトカインの産生、接着分子の発現増加、ならびにＴＧＦ−βの発現／活性の調節を含む多くの機序が介在する。対照的に、ＡｎｇＩはその細胞表面受容体を活性化することによって抗増殖活性及び抗線維化活性を有する。Ｍａｓ．Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．２０１２：３０７３１５（２０１１）。その結果、カプトプリル、ロサルタン、及び他の同様の薬物のようなＡＣＥ及び／またはＡｎｇＩＩの阻害剤は肺、腎臓、及び肝臓の線維化障害の潜在的な治療選択肢として提案されている。
【０４０８】
一態様では、本発明は、１以上の抗Ｔ細胞剤、抗ＴＧＦ−β１剤、及び／または抗アンジオテンシン剤及び／または抗炎症剤と併用した重水素を富化したピルフェニドンを含む医薬組成物を提供する。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、抗Ｔ細胞剤は、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される。いくつかの実施形態では、抗ＴＧＦ−β１剤または抗アンギオテンシン剤は、ピルフェニドン、重水素を富化したピルフェニドン、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びフィマサルタンから選択される。いくつかの実施形態では、抗アンギオテンシン剤は、ＡＣＥアゴニスト、例えば、ＡＣＥ−２アゴニストである。組成物は、全身投与用または局所投与用に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は局所投与用に製剤化される。
【０４１０】
本発明の医薬組成物は、抗Ｔ細胞剤、抗ＴＧＦ−β１剤、及び／または抗アンジオテンシン剤の任意の組み合わせを含むことができる。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）とを含む。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスとを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドとを含む。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）とを含む。抗ＴＧＦ−β１剤の非限定的な例には、ＬＹ５５０４１０及びＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、またはガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）、または、例えば、本明細書に記載されているような、例えば、ＬＹＴ−１００以外の重水素を富化したピルフェニドンが挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０及びＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、またはガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）または例えば、本明細書に記載されているような、例えば、ＬＹＴ−１００以外の重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、第２の型の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、表１に列挙された化合物とを含む。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）とを含む。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、カプトプリルとを含む。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗炎症剤（複数可）とを含む。抗炎症剤の非限定的な例には、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストル、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダック、及びトルメチンが挙げられる。抗炎症剤にはまた、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブを含むが、これらに限定されないＣｏｘ−２阻害剤も挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される１以上の抗炎症剤（複数可）とを含む。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、イブプロフェンとを含む。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、任意で１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、任意で１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）、例えば、カプトプリルとを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）、例えば、カプトプリルとを含む。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、任意で１以上の抗炎症剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、１以上の抗炎症剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗炎症剤（複数可）は、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、イブプロフェンとを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、イブプロフェンとを含む。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と、任意で１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、またはガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）から選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と、例えば、本明細書に記載されているような、例えば、ＬＹＴ−１００以外の重水素を富化したピルフェニドンと、任意で１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）、例えば、ＬＹＴ−１００以外の第２の形態の重水素化ピルフェニドンと、１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）、例えば、カプトプリルとを含む。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上のＴＧＦ−β１剤（複数可）と、任意で１以上の抗炎症剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、（ＬＹ２１５７２９９一水和物）から選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と、例えば、本明細書に記載されているような、例えば、ＬＹＴ−１００以外の重水素を富化したピルフェニドンと、１以上の抗炎症剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗炎症剤（複数可）は、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、式１の化合物を含む、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されている重水素富化剤ピルフェニドンと、イブプロフェンとを含む。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、任意で抗アンギオテンシン剤とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）とを含む。いくつかの実施形態では、抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、任意でカプトプリルとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、任意でカプトプリルとを含む。
【０４２０】
前述の医薬組成物または２つ以上の治療剤の組み合わせは、以下に記載されているもののような疾患、障害、または状態を治療するのに使用されてもよい。
本発明の化合物及び組み合わせによる疾患、障害、及び状態の治療
一態様では、本発明は、例えば、浮腫、線維性疾患、または炎症性障害のような疾患、障害、または状態を治療するための、抗ＴＧＦ−β１剤、抗Ｔ細胞剤及び／または抗アンギオテンシン剤から選択される１以上の薬剤と併用した、重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、式Ｉの化合物を含む、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物の使用に関する。一態様では、本開示は、例えば、浮腫、線維性疾患、または炎症性障害のような疾患、障害、または状態を治療するための、抗炎症剤及び／または抗線維化治療剤と併用した、重水素化ピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物の使用に関する。
【０４２１】
本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）、抗ＴＧＦ−β１、抗アンギオテンシン剤、及び／または抗炎症剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。一態様では、本発明は、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）、抗ＴＧＦ−β１剤、抗アンギオテンシン剤、及び／または抗炎症剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。一態様では、本発明は、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）、抗ＴＧＦ−β１剤、抗アンギオテンシン剤、及び／または抗炎症剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。一態様では、本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）、抗ＴＧＦ−β１剤、及び／または抗アンギオテンシン剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。
【０４２２】
本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドとを投与することを含む。
【０４２３】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドとを投与することを含む。
【０４２４】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドとを投与することを含む。
【０４２５】
本明細書で提供されているのは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、特発性ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドとを投与することを含む。
【０４２６】
本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０及びＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、またはガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）または、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物から選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、第２の型の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物とを投与することを含む。
【０４２７】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０及びＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）及び、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、第２の型の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物とを投与することを含む。
【０４２８】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０及びＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、またはガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）または、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、第２の型の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物とを投与することを含む。
【０４２９】
本明細書で提供されているのは、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０及びＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、またはガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）、または、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、第２の型の重水素を富化したピルフェニドン、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、式Ｉの化合物、例えば、表１に列挙された化合物とを投与することを含む。
【０４３０】
本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に抗アンギオテンシン剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４３１】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に抗アンギオテンシ剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４３２】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に抗アンギオテンシ剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４３３】
本明細書で提供されているのは、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に抗アンギオテンシ剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４３４】
本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗炎症剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、表１に列挙された化合物と、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４３５】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗炎症剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、表１に列挙された化合物と、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４３６】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗炎症剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、表１に列挙された化合物と、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４３７】
本明細書で提供されているのは、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗炎症剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、表１に列挙された化合物と、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４３８】
本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意で１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、任意で抗アンギオテンシン剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４３９】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意で１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、任意で抗アンギオテンシン剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４４０】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意で１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、任意で抗アンギオテンシン剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４４１】
本明細書で提供されているのは、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意で１以上の抗アンギオテンシン剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、任意で抗アンギオテンシン剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４４２】
本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意で１以上の抗炎症剤（複数可）と併用してそれを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗炎症剤（複数可）は、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、イブプロフェンとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４４３】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意で１以上の抗炎症剤（複数可）と併用してそれを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗炎症剤（複数可）は、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン  、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、イブプロフェンとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４４４】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意で１以上の抗炎症剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗炎症剤（複数可）は、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、イブプロフェンとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４４５】
本明細書で提供されているのは、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意で１以上の抗炎症剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）と、１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗炎症剤（複数可）は、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、イブプロフェンとを投与することを含む。別の例では、いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４４６】
本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）及び任意で抗アンギオテンシン剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）、及びＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と、任意で抗アンギオテンシン剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上のＴＧＦ−β１剤（複数可）、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、第２の形態の重水素化ピルフェニドンと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４４７】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）及び任意で抗アンギオテンシン剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）及びＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と、任意で抗アンギオテンシン剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上のＴＧＦ−β１剤（複数可）、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、第２の形態の重水素化ピルフェニドンと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４４８】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）及び任意で抗アンギオテンシン剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）及びＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と、任意で抗アンギオテンシン剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上のＴＧＦ−β１剤（複数可）、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、第２の形態の重水素化ピルフェニドンと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４４９】
本明細書で提供されているのは、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）及び任意でアンギオテンシン剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）及びＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と、任意で抗アンギオテンシン剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上のＴＧＦ−β１剤（複数可）、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、例えば、第２の形態の重水素化ピルフェニドンと、抗アンギオテンシン剤、例えば、カプトプリルとを投与することを含む。
【０４５０】
本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）及び任意で１以上の抗炎症剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）、及びＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と、１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗炎症剤（複数可）は、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン  、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、式Ｉの化合物を含む、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）、例えば、ＬＹＴ−１００以外の本明細書に記載されている重水素富化剤ピルフェニドンと、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４５１】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）及び任意で１以上の抗炎症剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物）及びＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と、１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗炎症剤（複数可）は、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン  、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、式Ｉの化合物を含む、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、本明細書に記載されている重水素富化剤ピルフェニドンと、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４５２】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）及び任意で１以上の抗炎症剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、（ＬＹ２１５７２９９一水和物）及びＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と、１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗炎症剤（複数可）は、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、式Ｉの化合物を含む、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、本明細書に記載されている重水素富化剤ピルフェニドンと、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４５３】
本明細書で提供されているのは、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）及び任意で１以上の抗炎症剤（複数可）と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＳＢ−５０５１２４、（ＬＹ２１５７２９９一水和物）及びＬＹＴ−１００以外の、例えば、本明細書に記載されているような重水素を富化したピルフェニドンから選択される１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）と、１以上の抗炎症剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の抗炎症剤（複数可）は、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、メフェナミン酸、メロキシカム、ミソプロストール、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン  、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、アニトラザフェン、チルマコキシブ、フルミゾール、シミコキシブ、ロフェコキシブ、マバコキシブ、及びフィロコキシブから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、式Ｉの化合物を含む、例えば、表１に列挙された化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、１以上の抗ＴＧＦ−β１剤（複数可）、例えば、ＬＹＴ−１００以外の、本明細書に記載されている重水素富化剤ピルフェニドンと、イブプロフェンとを投与することを含む。
【０４５４】
本明細書で提供されているのは、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意で抗アンギオテンシン剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、任意でカプトプリルとを投与することを含む。いくつかの実施形態では、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、任意でカプトプリルとを投与することを含む。
【０４５５】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意で抗アンギオテンシン剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、任意でカプトプリルとを投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、任意でカプトプリルとを投与することを含む。
【０４５６】
本明細書で提供されているのは、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意で抗アンギオテンシン剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、任意でカプトプリルとを投与することを含む。いくつかの実施形態では、浮腫、例えば、リンパ浮腫の１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、任意でカプトプリルとを投与することを含む。
【０４５７】
本明細書で提供されているのは、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法であり、該方法は、それを必要とする対象に１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）及び任意でアンギオテンシン剤と併用して重水素を富化したピルフェニドン化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またはＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムス、テリフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、デニロイキン・ディフチトックス、及びバシリキシマブから選択される１以上の抗Ｔ細胞剤（複数可）とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗アンジオテンシン剤（複数可）は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アセツル酸ジミナゼン、キサンテノン、及びＡＶＥ０９９から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、タクロリムスと、任意でカプトプリルとを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＰＦ及び／またＩＰＦの１以上の症状の治療、予防、及び／または改善のための方法は、それを必要とする対象に重水素を富化したピルフェニドン、例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＬＹＴ−１００を含む、例えば、表１に列挙された化合物と、テリフルノミドと、任意でカプトプリルとを投与することを含む。
【０４５８】
医薬組成物、製剤、剤形、及び投与
別の実施形態によれば、本発明は、開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤、担体、補助剤、希釈剤、またはビヒクルとを含む組成物を提供する。組成物における化合物の量は、必要とする患者にて関連する疾患、障害、または状態を治療するのに有効な量（「有効量」）である。例えば、いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンの「有効量」は、線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害、例えば、浮腫及びリンパ浮腫を含む、本明細書で開示されている線維化介在性障害及び／またはコラーゲン介在性障害のいずれかの１つまたはその症状の治療、予防、及び／または改善のための本明細書で提供される重水素を富化したピルフェニドン、例えば、ＬＹＴ−１００の投与量である。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は患者への経口投与用に製剤化される。
【０４５９】
「薬学的に許容される賦形剤、担体、補助剤、希釈剤、またはビヒクル」という用語は、それが一緒に製剤化される薬剤の薬理学的活性を破壊しない非毒性の賦形剤、担体、補助剤、希釈剤、またはビヒクルを指す。開示されている組成物で使用されてもよい薬学的に許容される賦形剤、担体、補助剤、希釈剤またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウムのようなステアリン酸塩、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン―ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、脂質系の組成物のような親油性混合物として製剤化される。
【０４６０】
本発明の組成物は、経口で、非経口で、経腸で、脳槽内に、腹腔内に、吸入噴霧によって、局所に、直腸に、経鼻で、頬側に、腟に、または移植されたリザーバを介して投与されてもよい。本明細書で使用されるとき、「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内の注射または注入の技術が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、経口で、腹腔内に、または静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は経粘膜製剤である。いくつかの実施形態では、組成物はリンパ系に直接注射される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形態は水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて当該技術分野で既知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒における、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。採用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。
【０４６１】
組成物の送達を助けるために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌の固定油が採用されてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはひまし油のような天然の薬学的に許容される油と同様に、特にそれらのポリオキシエチル化型にて注射可能物の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、エマルションまたは懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化で一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤のような長鎖アルコールの希釈剤または分散剤も含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造で一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤、または生物学的利用能強化剤もまた、製剤化の目的で使用されてもよい。
【０４６２】
薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口で許容される剤形にて経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、よく使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も添加されてもよい。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、有効成分は乳化剤及び懸濁化剤と組み合せる。所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。
【０４６３】
代わりに、薬学的に許容される組成物は直腸投与用の坐薬の形態で投与されてもよい。これらは、室温では固体であるが、直腸温では液体なので直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。そのような物質には、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される組成物は経口投与用に製剤化される。そのような製剤は、食物と共に、または食物なしで投与されてよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される組成物は食物なしで投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される組成物は食物と共に投与される。
【０４６５】
任意の特定の患者についての具体的な投与量及び治療計画は、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、及び治療される特定の疾病の重症度を含む種々の要因に左右されるであろうこともまた、理解されるべきである。
【０４６６】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含むが、これに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒のような当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤のような補助剤を含むこともできる。
【０４６７】
注射可能調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒にて、例えば１，３−ブタンジオールにおける溶液として無菌の注射可能な溶液、懸濁剤、またはエマルションであってもよい。採用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌の固定油を採用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製にて使用される。
【０４６８】
注射用製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターに通して濾過することによって、または使用前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解され得るもしくは分散され得る無菌の固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０４６９】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶材料または非晶質材料の液状懸濁液の使用によって達成され得る。そのとき化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口で投与された化合物形態の遅延吸収は化合物を油性媒体に溶解するまたは懸濁することによって達成される。注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマーにて化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作成される。化合物のポリマーに対する比率及び採用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射用製剤はまた、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を封入することによっても調製される。
【０４７０】
直腸投与用または膣投与用の組成物は好ましくは、常温では固体であるが体温では液体なので、直腸または膣腔で溶けて、活性化合物を放出する、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスのような好適な非刺激性の賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０４７１】
経口投与のための固体剤形にはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、及び／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のような充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアのような結合剤、（ｃ）グリセロールのような保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤、（ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、（ｈ）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。
【０４７２】
類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール、等のような賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として採用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング、及び医薬製剤化技術で周知の他のコーティングによって調製することができる。それらは任意で乳白剤を含有してもよく、また、腸管のある特定の部分において任意で遅延様式にて有効成分（複数可）のみを、またはそれを優先的に放出するような組成物のものあることもできる。使用することができる包埋組成物の例にはポリマー物質及びワックスが挙げられる。類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール、等のような賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として採用されてもよい。
【０４７３】
治療剤はまた、上述のような１以上の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤化技術で周知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルによって調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物は、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混ぜられてもよい。そのような剤形はまた、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微細結晶性セルロースのような打錠滑沢剤及び他の打錠補助剤も含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤も含んでもよい。それらは任意で乳白剤を含有してもよく、腸管のある特定の部分において任意で遅延様式にて有効成分（複数可）のみを、またはそれを優先的に放出する組成物のものであることができる。使用することができる包埋組成物の例にはポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０４７４】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、または貼付剤が挙げられる。有効成分は、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた本発明の範囲内にあることが企図される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するさらなる利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。そのような剤形は、適切な媒体にて化合物を溶解するまたは分配することによって作製することができる。吸収増強剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのいずれかで、制御することができる。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、化合物は、経口投与可能な脂質系の製剤として製剤化される。経口送達のための脂質系の製剤は当該技術分野で知られており、例えば、通常１以上の脂質成分を含有する実質的に非水性のビヒクルが挙げられてもよい。脂質媒体及び得られる脂質製剤は、脂質製剤分類システム（ＬＦＣＳ）（Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｅｕｒ．ＪＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１１（Ｓｕｐｐ．２），Ｓ９３−Ｓ９８，２０００；Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２９，２７８−２８７，２００６）に従ってそれらの共有された共通の特徴に従って、以下に記載されているように有用に分類されてもよい。
【０４７６】
脂質媒体、及び得られる脂質製剤は任意で共溶媒と共に油／脂質及び／または界面活性剤を含有してもよい。ＬＦＣＳの用語では、Ｉ型の製剤には、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、及びそれらの組み合わせのような消化が必要な油または脂質が含まれる。ＩＩ型製剤は、追加の水不溶性界面活性剤と共にＩ型製剤で使用される脂質及び油を含有する水不溶性自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）である。ＩＩＩ型製剤はＩ型製剤で使用される脂質と油を含有し、追加の水溶性界面活性剤及び／または共溶媒（ＩＩＩａ型）またはさらに多くに比率の水溶性成分（ＩＩＩｂ型）を伴うＳＥＤＤＳまたは自己微細乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）である。ＩＶ型製剤は、主に親水性の界面活性剤及び共溶媒（例えば、ＰＥＧ、プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含有し、難水溶性であるが、親油性ではない薬物に有用である。そのような脂質製剤（Ｉ〜ＩＶ型）は本明細書では、開示されている化合物またはその医薬組成物と共に使用することが企図されている。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、脂質媒体は、追加の界面活性剤、共界面活性剤または共乳化剤、または共溶媒なしで１以上の油または脂質を含有し、すなわち、それは本質的に１以上の油または脂質から成る。いくつかのさらなる実施形態では、脂質媒体は、１以上の水不溶性界面活性剤と一緒に、任意で１以上の共溶媒と一緒に１以上の油または脂質を含有する。いくつか実施形態では、脂質媒体は、１以上の水溶性界面活性剤と一緒に、任意で１以上の共溶媒と一緒に１以上の油または脂質を含有する。いくつかの実施形態では、脂質媒体は、油／脂質、界面活性剤及び共溶媒の混合物を含有する。いくつかの実施形態では、脂質媒体は、本質的に、１以上の界面活性剤／共界面活性剤／共乳化剤、及び／または溶媒／共溶媒から成る。
【０４７８】
本発明で使用されてもよい油または脂質の例には、アーモンド油、ババス油、ブラックカラント種子油、ボラージ油、カノーラ油、ヒマシ油、ココナッツ油、タラ肝油、トウモロコシ油、綿実油、イブニングプリムローズ油、魚油、ブドウ種子油、カラシ種子油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ピーナッツ油、菜種油、サフラワー油、ゴマ油、サメ肝油、ダイズ油、ヒマワリ油、クルミ油、小麦胚芽油、アボカド油、糠油、水素化ヒマシ油、水素化ココナッツ油、水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ダイズ油、部分水素化ダイズ油、水素化植物油、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、分画トリグリセリド、トリカプリン酸グリセリル、トリカプロン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／リノール酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、トリリノール酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリウンデカン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、リノール酸グリセリド、飽和ポリ糖化グリセリド、主にＣ８−１２の脂肪酸鎖を含有する合成中鎖トリグリセリド、主にＣ８−１２の脂肪酸鎖を含有する中鎖トリグリセリド酸鎖、主にＣ１２超の脂肪酸鎖を含有する長鎖トリグリセリド、修飾トリグリセリド、分画トリグリセリド、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０４７９】
そのような製剤に使用されてもよいモノグリセリド及びジグリセリドの例には、加水分解ココナッツ油（例えば、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）、加水分解コーン油（例えば、Ｍａｉｓｉｎｅ（商標）３５―ｌ）を含む、８〜４０の炭素原子の脂肪酸鎖を有するグリセロールモノエステル及びグリセロールジエステルが挙げられる。いくつかの実施形態では、モノグリセリド及びジグリセリドは、８〜１８の炭素鎖長の脂肪酸鎖を有するグリセロールのモノまたはジ飽和脂肪酸エステルである（例えば、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル及びジカプリン酸グリセリル）。脂溶性化合物の吸収及び輸送を増強するように適合させた脂肪酸の混合物（「構造化グリセリド」）は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，０１３，６６５号に開示されている。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、開示されている化合物はエクソソームと共に製剤化され、例えば、エクソソームに封入される。いくつかの実施形態では、エクソソームは哺乳類の乳汁に由来する（ミルクエクソソーム）。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはエクソソームと共に製剤化され、例えば、エクソソームに封入される。いくつかの実施形態では、重水素を富化したピルフェニドンはミルクエクソソームと共に製剤化される。いくつかの実施形態では、ＬＹＴ−１００はエクソソームと共に製剤化され、例えば、エクソソームに封入される。いくつかの実施形態では、ＬＹＴ−１００はミルクエクソソームと共に製剤化される。
【０４８１】
治療剤を搭載する（例えば、カプセル化する）ことができる例示的な好適なミルクエクソソーム及びそのようなミルクエクソソームを生成する方法は、ＷＯ２０１４／１３４１３２として公開された２０１４年２月２６日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１８６０１、及びＷＯ／２０１８／１０２３９７として公開された２０１７年１１月２９日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６３６８１に記載されており、これらのそれぞれの内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４８２】
脂質製剤での使用に好適な界面活性剤には、プロピレングリコールＣ８−２２脂肪酸のモノ−及びジ−エステル、例えば、限定されないが、商品名、例えば、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣのもとで販売されているモノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、糖脂肪酸エステル、例えば、しかし、これらに限定されない、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、及びステアリン酸スクロース；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、限定されないが、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、及びオレイン酸ソルビタン；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、限定されないが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、及びポリソルベート８５；ステアリン酸ポリオキシル４０及びオレイン酸ポリオキシル４０を含むが、これらに限定されないポリオキシエチレンモノ−及びジ−脂肪酸エステル；商品名、例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、及びＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）のもとで販売されているようなＣ８−２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−及びジ−エステル及びＣ８−２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−エステルの混合物；ポリオキシエチレンヒマシ油化合物、例えば、限定されないが、商品名、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０のもとで販売されているようなポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、及びポリオキシル６０水素化ヒマシ油；ポリオキシル２０セトステアリルエーテル及びポリオキシル１０オレイルエーテルを含むが、これらに限定されないポリオキシエチレンアルキルエーテル；ＤＬ−α−トコフェリルコハク酸ポリエチレングリコール；グリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−エステル；Ｃ８−２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−エステル；スクロースモノ−、ジ−、及びトリ−エステル；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、例えば、限定されないが、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、及びポロキサマー４０７；商品名、例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、Ｂｒｉｊ（登録商標）５８、Ｂｒｉｊ（登録商標）７８、Ｂｒｉｊ（登録商標）９８のもとで販売されているようなポリオキシエチレンラウリルアルコール、ポリオキシエチレンセチルアルコール、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルアルコールを含むが、これらに限定されないＣ８−２２脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル、または任意の２以上のそれらの混合物が挙げられる。
【０４８３】
共乳化剤、または共界面活性剤が製剤に使用されてもよい。好適な共乳化剤または共界面活性剤は、ホスホグリセリド；リン脂質、例えば、レシチン、または室温で液体である遊離脂肪酸、例えば、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、及びカプロン酸であってもよい。
【０４８４】
好適な溶媒／共溶媒には、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びグリセロールが挙げられる。
【０４８５】
薬物の沈殿を抑制するために、または薬物放出の速度を変えるために、ポリマーも製剤で使用されてもよい。一連のポリマーはこれらの特性を付与することが示されており、当業者に周知である。好適なポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸アセチル、メチルセルロースのような他のセルロース由来ポリマー；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を含むＥｕｄｒａｇｉｔシリーズのポリマーのようなポリ（メタ）アクリレート、ポリビニルピロリドン、または、例えば、Ｗａｒｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１３，１０，２８２３−２８４８に記載されているようなものが挙げられる。
【０４８６】
製剤は、吸収速度を制御するために、消化（ＧＩ）管における活性物質の持続放出を提供するように具体的に選択されてもよい。これらの目的を達成するために、消化管内でゆっくりと分散する／侵食される高融点脂質、またはゆっくりと蝕むマトリックスを形成するポリマーの使用を含む、多くの異なるアプローチが使用されてもよい。例えば、Ｍｉｓｈｒａ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，（２０１６）ＩＳＢＮ  ９７８−１−４８２２−３２３４−９，Ｗｉｌｓｏｎ及びＣｒｏｗｌｅｙ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ＮＹ，ＩＳＢＮ  ９７８−１−４６１４−１００４−１（２０１１）またはＷｉｓｅ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＩＳＢＮ０−８２４６７−０３６９−３（２０００）に記載されているように、これらの製剤は大きなモノリス用量の形態を取ってもよいし、またはマイクロ粒子もしくはナノ粒子のマトリックスとして存在してもよい。
【０４８７】
製剤はまた、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及び微孔性シリカ、例えば、アルミノ−メタケイ酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）のような固化剤を含む、脂質系製剤に含まれることが当業者に一般に知られている材料も含有してもよい。
【０４８８】
併用療法
開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物は、１以上の追加の治療剤及び／または治療プロセスと併用してそれを必要とする患者に投与されてもよい。
【０４８９】
化合物または薬学的に許容されるその塩または医薬組成物は、単独で、または１以上の他の治療用化合物と併用して投与することができ、考えられる併用療法は、化合物もしくは組成物と互いに独立して調整されるもしくは与えられる１以上の他の治療用化合物との固定した組み合わせもしくは投与の形態、または固定した組み合わせと１以上の他の治療用化合物との併用投与の形態を取る。化合物または薬学的に許容されるその塩または医薬組成物は、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと併用した腫瘍治療のほかに、またはそれに加えて投与することができる。上述のように、他の治療戦略との関連で、長期療法が可能であり、補助療法も同様である。他の考えられる治療は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療法、またはさらに、例えば、危険にさらされている患者における化学予防療法である。
【０４９０】
そのような追加の薬剤は、複数の投与計画の一部として、化合物または薬学的に許容されるその塩または医薬組成物とは別に投与されてもよい。あるいは、それらの薬剤は、単一剤形の一部であってもよく、単一組成物にて開示されている化合物と一緒に混合されてもよい。複数の投与計画の一部として投与されるのであれば、２つの活性剤は同時に、連続して、または互いにある期間内に提示されてもよい。
【０４９１】
本明細書で使用されるとき、「組み合わせ」、「組み合わせられた」という用語、及び関連する用語は、本開示に係る治療剤の同時または連続投与を指す。例えば、化合物または薬学的に許容されるその塩または医薬組成物は、別の治療剤と別々の単位剤形で同時にまたは連続して、または単一の単位剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本開示は、開示されている化合物と、追加の治療剤と、薬学的に許容される賦形剤、担体、補助剤、希釈剤、または媒体とを含む単一単位剤形を提供する。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は開示されている化合物とは別の組成物で製剤化される。
【０４９２】
開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩または医薬組成物、及び担体材料と組み合わせて単一剤形を生成してもよい追加の治療剤（上述のような追加の治療剤を含む組成物）の双方の量は治療を受ける患者及び特定の投与方法に応じて変化するであろう。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の開示されている化合物を投与することができるように製剤化される。
【０４９３】
追加の治療剤を含むそれらの組成物では、その追加の治療剤及び開示されている化合物は相乗的に作用し得る。したがって、そのような組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法で必要とされる量よりも少ないであろう。そのような組成物では、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量の追加の治療剤を投与することができる。
【０４９４】
本発明の組成物に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物にて通常投与される量より多くなることはないであろう。いくつかの実施形態では、現在開示されている組成物における追加の治療剤の量は、唯一の治療用活性剤としてその治療剤を含む組成物にて通常存在する量の約５０％から約１００％までに及ぶであろう。
【０４９５】
コード番号、一般名、または商品名によって特定される活性化合物の構造は、規格便覧「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の実際の版、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取得されてもよい。
【０４９６】
任意の治療計画にて有効であるのに必要とされる治療剤の正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式、等に応じて対象ごとに変化するであろう。開示されている化合物は好ましくは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形で製剤化される。本明細書で使用されるとき「単位剤形」という表現は、治療される患者に適切な物理的に別個の薬剤の単位を指す。しかしながら、開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩またはその医薬組成物、及び任意の同時投与される追加の治療剤の１日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者または生物についての具体的な有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、及び食事；具体的な化合物または組成物の投与の時間、投与の経路及び排泄速度；治療期間；採用される具体的な化合物または組成物と併用されるまたは同時使用される薬物、ならびに医療技術で周知の類似の要因を含む種々の要因に左右されるであろう。
【０４９７】
本明細書で使用されるとき「対象」または「患者」という用語は、診断、予後、または治療が望まれる、動物、例えば哺乳類対象のような任意の対象を意味する。哺乳類対象には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ等を含む、ヒト、家畜、農業用動物、スポーツ用動物、及び動物園動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、「対象」という用語は、「患者」を含むことが意図される。いくつかの実施形態では、「患者」という用語は、ヒト対象を含む哺乳類対象を指すことが意図される。いくつかの実施形態では、患者はヒト対象である。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、ピルフェニドンまたは重水素を富化したピルフェニドンは、敗血症剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗凝固剤、血栓溶解剤、ステロイド薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、麻酔薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、硝酸塩または亜硝酸塩、ＡＣＥ阻害薬、スタチン、血小板凝集阻害剤、アデノシン、ジギトキシン、抗不整脈剤、交感神経刺激薬、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗剤、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブレート、胆汁酸封鎖剤、抗アテローム性動脈硬化剤、ＭＴＰ阻害剤、カリウムチャネル活性化因子、α−ＰＤＥ５剤、β−ＰＤＥ５剤、利尿剤、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ミネラルコルチコイド酵素拮抗剤、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤、抗代謝産物、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−α阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物、アンタラルミン、Ｚ−３３８及びプラチナ配位錯体から選択される１以上の追加の治療剤と同時投与される。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤はステロイド薬である。
いくつかの実施形態では、ステロイド薬は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デオキシコルチコステロン酢酸塩、フルドロコルチゾン酢酸塩、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロンから成る群から選択される。
【０５００】
いくつかの実施形態では、前記治療剤は非ステロイド性抗炎症剤である。
いくつかの実施形態では、非ステロイド性抗炎症剤は、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリレート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンサリチル酸マグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトラコキシブ、ファイスラミン、フェンブテン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロロノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンプラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンから成る群から選択される。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、ドロトレコギンαまたは活性化プロテインＣのバイオ後続同等物を含むが、これらに限定されない、敗血症治療のための１以上の治療剤と併用される。
【０５０２】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デオキシコルチコステロン酢酸塩、フルドロコルチゾン酢酸塩、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレニゾロン、デキサメタゾン及びトリアムシノロンを含むが、これらに限定されない１以上のステロイド薬と併用することができる。
【０５０３】
他の実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジトロマイシン、アズトレナム、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフジニル、セフジトリン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアゾン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスチン、シプロフロキサシン、クラリトロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、ダルフォプリスタン、デメクロシクリン、ジクロキサシリン、ジリトロマイシン、ドキシシクリン、エリスロマイシン、エナフロキサシン、エルテペネム、エタムブトール、フルクロキサシリン、フォスフォマイシン、フラゾリドン、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、ヘルビミシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェニド、モキシフリキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロジン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンＢ、プロントシル、ピラジナミド、キヌプリスチン、リファムピン、ロキシトロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テイコプラチン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、及びバンコマイシンを含むが、これらに限定されない１以上の抗菌剤と併用することができる。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、アモロルフィン、アンホテリシンＢ、アニデュラファンギン、ビフォナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポフンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾールを含むが、これらに限定されない１以上の抗真菌剤と併用することができる。
【０５０５】
他の実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシマラガトランを含むが、これらに限定されない１以上の抗凝固剤と併用することができる。
【０５０６】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、ｔ−ＰＡ（アルテプラーゼアクチバーゼ）、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、及びウロキナーゼに限定されないが、１以上の血栓溶解剤と併用することができる。
【０５０７】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリレート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンサリチル酸マグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトラコキシブ、ファイスラミン  、フェンブテン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロロノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンプラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンを含むが、これらに限定されない１以上の非ステロイド性抗炎症剤と併用することができる。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、アブシキシマブ、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、チクロピジン、及びチロフィビンを含むが、これらに限定されない１以上の抗血小板剤と併用することができる。
【０５０９】
本明細書で開示されている化合物はまた、プロプラノロールのような抗不整脈剤；ノルエピネフリンのような交感神経刺激薬；トラマドールのようなオピオイド；ケタミンのような麻酔薬；ジルチアゼムのようなカルシウムチャネル遮断薬；アテノロールのようなベータ遮断薬；ニトログリセリンのような硝酸塩または亜硝酸塩；ホスホラミドンのようなエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；イフェトロバンのようなトロンボキサン受容体拮抗剤；カリウムチャネル開口薬；ヒルジンのようなトロンビン阻害剤；ＰＤＧＦ活性のモジュレーターのような成長因子阻害剤；血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤；ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブドキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、及びＣＳ−７４７）、及びアスピリンのような抗血小板剤；ワルファリンのような抗凝固剤；エノキサパリンのような低分子量ヘパリン；第ＶＩＩａ因子阻害剤及び第Ｘａ因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト及びゲモパトリラトのようなバゾペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）；プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名イタバスタチン、ニスバスタチン、またはニスバスタチン）、及びＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、またはアタバスタチンまたはビサスタチンとしても知られる）のようなＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；クエストランのような胆汁酸封鎖剤；ナイアシン；ＡＣＡＴ阻害剤のような抗アテローム性動脈硬化症剤；ＭＴＰ阻害剤；ベシル酸アムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断薬；カリウムチャネル活性化因子；αアドレナリン作動剤；クロロスラジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾスラジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセニルド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド及びスピロノラクトンのような利尿薬；組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）のような血栓溶解剤；ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素剤（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリピジド）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、及びＰＰＡＲ−γアゴニストのような抗糖尿病薬；スピロノラクトン及びエプレレノンのような鉱質コルチコイド受容体拮抗剤；成長ホルモン分泌促進物質；ａＰ２阻害剤；ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）及びＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）のようなホスホジエステラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症剤；メソトレキセート、ＦＫ５０６��タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチルのような抗増殖剤；化学療法剤；免疫抑制剤；抗癌剤及び細胞毒性剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン、及びトリアゼンのようなアルキル化剤）；葉酸拮抗剤、プリン類似体、及びピリジン類似体のような代謝拮抗剤；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン及びプリカマイシンのような抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼのような酵素；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；糖質コルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗剤、及び酢酸オクトレオチドのようなホルモン剤；エクテイナシジンのような微小管破壊剤；パクリタキセル、ドセタキセル、及びエポチロンＡ−Ｆのような微小管安定化剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサンのような植物由来製品；及びトポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；及びシクロスポリン；プレドニゾン及びデキサメタゾンのようなステロイド；アザチプリン及びシクロホスファミドのような細胞毒性薬；テニダップのようなＴＮＦ−α阻害剤；エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルニミドのような抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体；セレコキシブ及びロフェコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、例えば、シスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチンのような白金配位錯体を含むが、これらに限定されない他のクラスの化合物と併用して投与することができる。
キット／製造物品
本明細書に記載されている治療応用での使用のために、キット及び製造物品も本明細書に記載されている。そのようなキットは、バイアル、チューブ等のような１以上の容器を受容するように区分化されている担体、包装または容器を含むことができ、容器（複数可）のそれぞれは本明細書に記載されている方法で使用される別々の要素の１つを含む。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、注射器、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような種々の材料から形成することができる。
【０５１０】
例えば、容器（複数可）は、任意で、本明細書で開示されているような別の薬剤との組成物または組み合わせにて本明細書に記載されている１以上の化合物を含むことができる。容器（複数可）は任意で、無菌アクセスポートを有する（例えば、容器は、皮下注射針によって穴開け可能なストッパーを有する静脈内用溶液袋またはバイアルであることができる）。そのようなキットは任意で、本明細書に記載されている方法での使用に関連する識別説明またはラベルまたは説明書と共に化合物を含む。
【０５１１】
キットは通常、１以上の追加の容器を含み、それぞれ、本明細書に記載されている化合物の使用のために商業的な及びユーザーの観点から望ましい種々の材料（例えば、試薬、任意で濃縮形態で、及び／または用具）の１以上を伴う。そのような材料の非限定的な例には、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、注射器；内容物及び／または使用指示書を列挙している担体、包装、容器、バイアル及び／またはチューブのラベル、及び使用説明付きの添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。一連の説明書も通常含まれるであろう。
【０５１２】
ラベルは容器上にあることができ、容器に伴うことができる。ラベルを形成する文字、数字、またはその他の特徴が容器自体に貼り付けられる、成形される、またはエッチングされる場合、ラベルは容器上にあることができ；例えば添付文書のように、容器を保持する容器内または担体内に存在する場合、ラベルは容器に伴うことができる。ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用することができる。ラベルは、例えば、本明細書に記載されている方法にて内容物の使用についての指図を示すこともできる。これらの他の治療剤は、例えば、米医薬品便覧（ＰＤＲ）に示されている量で、または当業者によって決定された量で使用されてもよい。
【０５１３】
４．重水素を富化した化合物の製造方法
重水素を富化した化合物を作るための一般的な方法
本発明の化合物は一般に、類似の化合物について当業者に知られている合成及び／または半合成の方法によって、及び本明細書に詳細に記載されている方法によって調製されてもよく、または単離されてもよい。ピルフェニドン及び重水素を富化したピルフェニドン化合物を含む、本発明の特定のＮ−アリールピリジノンの合成は、ＷＯ２００８／１５７７８６、ＷＯ２００９／０３５５９８、ＷＯ２０１２／１２２１６５、及びＷＯ２０１５／１１２７０１に記載されており、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、（以下に定義されるような）保護基を用いて、最終化合物の調製にて治療剤を操作して、例えば、望ましくない副反応が起こるのを防ぐことができる。
【０５１５】
特定の保護基（「ＰＧ」）、脱離基（「ＬＧ」）、または変換条件が示される本明細書に記載されている合成方法では、当業者は、他の保護基、脱離基、及び変換条件も好適であり、企図されていることを十分に理解するであろう。そのような基及び変換は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ及びＪ．Ｍａｒｃｈ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２０１３，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２０１８，ならびにＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２０１４に詳細に記載されており、これらのそれぞれの全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０５１６】
本明細書で使用されるとき、「脱離基」（ＬＧ）という表現は、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ブロシル酸塩、ノシル酸塩、トリフラート）、ジアゾニウム等を含むが、これらに限定されない。
【０５１７】
本明細書で使用されるとき、「酸素保護基」という表現は、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基、等を含む。ヒドロキシル保護基は当該技術分野で周知であり  、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２０１４，及びＰｈｉｌｉｐ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に詳細に記載されているものを含み、これらの全体は参照によって本明細書に組み込まれる。好適なヒドロキシル保護基の例には、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、及びアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、及びスルホン酸エステルが挙げられる。具体例には、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート（トリメチルアセチル）、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−ベンジルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、例えば、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ−ニトロベンジルのようなカーボネートが挙げられる。そのようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルには、メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、及びアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２−メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、β―（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、及びテトラヒドロピラニルエーテルのようなアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、Ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、及び２−及び４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【０５１８】
アミノ保護基は当該技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２０１４，及びＰｈｉｌｉｐ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に詳細に記載されているものが含まれ、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。好適なアミノ保護基には、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、アミド、等が挙げられるが、これらに限定されない。そのような基の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（Ｃｂｚ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、等が挙げられる。
【０５１９】
当業者は、例えば、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲン及びニトリルのような本発明の化合物に存在する種々の官能基が、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和、及び水和を含むが、これらに限定されない当該技術分野で周知の技術によって相互変換することができることを十分に理解するであろう。例えば、そのそれぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれるＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ及びＪ．Ｍａｒｃｈ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２０１３，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２０１８を参照のこと。
【０５２０】
本発明の実施形態はさらに、以下の非限定的な実施例を参照することによって定義することができる。本開示の範囲から逸脱することなく材料及び方法の双方に対する多くの修正を実行することができることは当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０５２１】
実施例１は、ピルフェニドンと比べて、用量に関連する副作用を低減し、患者間の変動を低減する大きな可能性を伴う、大幅により低い用量で大幅に低減された錠剤負荷と効力とを提供する重水素化ピルフェニドンの予想外の薬物動態プロファイルを説明する。実施例２は、重水素化ピルフェニドンの投薬及び食物効果の試験、ならびにリンパ浮腫におけるその有効性を提供する。実施例３、４、５、及び６は、重水素化ピルフェニドンの抗線維化有効性及び抗炎症有効性を説明する。
実施例１：ＬＹＴ−１００はヒトにて全身曝露を増加させる
ＬＹＴ−１００は、安全性及び薬物動態（ＰＫ）を評価するために、２４人の健常な志願者の単回投与二重盲検交差臨床試験で検討された。スクリーニングに続いて、適格な健常な志願者対象が、単一の臨床研究施設に入院し、２つの治療シーケンスのうちの一方に無作為化された。被験者は、期間１にてＬＹＴ−００１またはピルフェニドンいずれかの８０１ｍｇの単回経口投与を受け、休薬期間の後、期間２にて他方の治療を受けるために交差した。各期間では、（臨床的に関連する摂食状態でのＰＫプロファイルを比較するために）治験薬の投与に先立って標準化された朝食が被験者に提供され、ＰＫの評価のために投薬後４８時間にわたって血漿試料を採取した。２つの期間の間での投薬は最低７日離された。対象は、投薬期間２に続く４８時間の投与後評価の完了時に試験を完了した。
【０５２２】
結果の分析を製剤の影響と混同することを回避するために、双方の治験薬（ＬＹＴ−１００及びピルフェニドン）は同じ製造プロセスを用いて合成され、カプセル内で製剤化されていない粉末として提供された：ＬＹＴ−１００を８０１ｍｇ（２６７ｍｇカプセル×３）；及びピルフェニドンを８０１ｍｇ（２６７ｍｇカプセル×３）。
【０５２３】
カプセルはすべて、サイズ、形状、及び外観の色で同一であったた。この試験に使用されたＬＹＴ−１００及びピルフェニドンは双方とも、賦形剤を含まない２６７ｍｇのＬＹＴ−１００またはピルフェニドンの粉末のいずれかを含有する硬質ゼラチンカプセル剤で提供された。２つの治療の順序は、被験者の半分が最初にＬＹＴ−１００を受け入れ、残りの半分が最初にピルフェニドンを受け入れるように、ランダム化スキームを介して１：１の比で割り当てられた。
【０５２４】
ＬＹＴ−１００、ピルフェニドン、及びそれらの関連する各代謝産物（例えば、５−カルボキシ−ピルフェニドン、５−ヒドロキシメチル−ピルフェニドン、及び４’−ヒドロキシ−ピルフェニドン）の血漿濃度及び試料採取時間を各対象及び治療についての以下の薬物動態パラメータの計算に使用した：
2022501427.tif 000045
【０５２５】
図１Ａ及び表４〜６は、活性ＬＹＴ−１００（デューピルフェニドン）及び対照ピルフェニドン（ＬＹＴ−１０１）、それぞれそれらの部分的に活性がある代謝産物である、重水素化５−ヒドロキシメチル−ピルフェニドン（ＬＹＴ−１１０）及び非重水素化５−ヒドロキシメチルピルフェニドン（ＬＹＴ−１１１）；及び一般的な代謝産物である重水素化されていない５−カルボキシ−ピルフェニドン（ＬＹＴ−１０５）の２４時間にわたる薬物動態をまとめたものである。図１Ｂは、ＬＹＴ−１００の８０１ｍｇ用量及びピルフェニドンの８０１ｍｇ用量の４８時間にわたる個人の単回投与薬物動態であり、ＬＹＴ−１００、ピルフェニドン、及びそれぞれの代謝産物を示す。表４における平均Ｃｍａｘ値は、図１Ａで観察された最大濃度と比べると異なる。図１Ａは各（名目上の）時点で算出された濃度値の平均のプロットであり、平均濃度時間曲線を作り出す。平均Ｃｍａｘ値は個々の対象のＣｍａｘ値（各個人の異なるＴｍａｘ時間で発生し得る）から計算され、すなわち、ＰＫパラメータの表にて報告される平均Ｃｍａｘ値は、平均濃度−時間曲線のＣｍａｘではない。
【０５２６】
図１Ｃは、臨床試験の薬物動態に基づいた７日目でのＬＹＴ−１００の１日２回用量５００ｍｇ（１日総用量１０００ｍｇ）のモデルである。図１Ｄは、臨床試験の薬物動態に基づいた７日目でのＬＹＴ−１００の１日２回用量７５０ｍｇ（１日総用量１５００ｍｇ）のモデルである。図１Ｅは定常状態への蓄積を示す図１Ｄの投薬の最初の７日間のモデルである。図１Ｆは臨床試験の薬物動態に基づいた７日目でのＬＹＴ−１００の１日１回用量７５０ｍｇ（１日総用量７５０ｍｇ）のモデルである。
【０５２７】
【表４】
2022501427.tif 000046
【０５２８】
【表５】
2022501427.tif 000047
【０５２９】
【表６】
2022501427.tif 000048
【０５３０】
ＬＹＴ−１００の全身曝露は、ピルフェニドンよりも約３５％多く、Ｃｍａｘについては約２５％大きく、見かけの消失半減期に目立った差異はなかったことが観察された。
【０５３１】
ＬＹＴ−１００への全身曝露の増加は、下流の代謝産物の相対存在量の変化を伴った。ＬＹＴ−１００とピルフェニドンに続いて、最も多く測定された循環代謝産物は５−カルボキシ−ピルフェニドン（ＬＹＴ−１０５）だった。５−カルボキシ−ピルフェニドンはピルフェニドンと比べてＬＹＴ−１００の後でＡＵＣ及びＣｍａｘにおいてそれぞれおよそ１５％及び２５％低下した。親被検物質のＡＵＣ０−∞のパーセントとして、５−カルボキシ−ピルフェニドンは、ピルフェニドンの６５．９％と比べてＬＹＴ−１００では４３．８％を示した（表７）。残りの測定された代謝産物である５−ヒドロキシメチル−ピルフェニドン（ＬＹＴ−１１１）及び４’−ヒドロキシ−ピルフェニドン（ＬＹＴ−１０４）ははるかに少なく、ＡＵＣに関して親化合物の２％未満を示した。代謝産物５−ヒドロキシメチル−ピルフェニドンの形成はＬＹＴ−１００の投与後の全体的な全身曝露（ＡＵＣ）という点で約５０％多かった。同様に、４’−ヒドロキシ−ピルフェニドンは、ピルフェニドンの後よりもＬＹＴ−１００の後の方がさらに頻繁に検出できた。しかしながら、これらの代謝産物の血漿濃度が低いことを考えると、これらの変化は、ピルフェニドンと比べたＬＹＴ−１００の全体的な薬物動態プロファイルにはほとんど寄与しなかった。
【０５３２】
【表７】
2022501427.tif 000049
【０５３３】
平均して、ＬＹＴ−１００の投与後、５−カルボキシピルフェニドン代謝産物（ＬＹＴ−１０５）は、ピルフェニドン投与後の親化合物の６５．９％と比べて親化合物の４３．８％を示した。曝露のこの差異は半減期の変化を伴なわず、この重水素化されていない代謝産物のクリアランスではなく形成が親分子の重水素置換によって影響を受けることを示唆している。
【０５３４】
８０１ｍｇのＬＹＴ−１００の単回用量の摂食状態での投与は、８０１ｍｇ用量のピルフェニドンの投与で観察されたよりも全体的に大きな曝露（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）をもたらした。２つの化合物について、見かけの消失ｔ１／２またはＣｍａｘまでの時間に顕著な差異は観察されなかった。ＬＹＴ−１００のより高いピーク及び全体的な曝露は、５−カルボキシ−ピルフェニドンのさらに低い全身曝露と関連しており、速度論的同位体効果がピルフェニドンの５−カルボキシ−ピルフェニドンへの全身に巡る前の変換に対して少なくとも部分的に保護することを示唆している。
【０５３５】
重水素化ピルフェニドンと非重水素化ピルフェニドンの曝露を比較すると、重水素の速度論的同位体効果は表現型とは無関係だと思われる。ＣＹＰ１Ａ２はピルフェニドンの主要な代謝酵素として報告されており、過剰誘導されたＣＹＰ１Ａ２表現型のより高い酵素活性は、正常な発現レベルと比べて重水素化型及び非重水素化型双方のピルフェニドンのさらに低い曝露に関連する。
【０５３６】
全体として、ＬＹＴ−１００及びピルフェニドンの単回投与は良好に忍容され、同等の安全性プロファイルを有する。治療の緊急有害事象の種類、重症度、または頻度という点で２つの治療の間に臨床的に有意な差は観察されなかった。いずれの治療後の最も一般的な有害事象も頭痛であった。興味深いことに、８０１ｍｇ用量のＬＹＴ−１００の投与は、同じピルフェニドンの用量よりも多くの薬物曝露をもたらしたが、消化器系及び神経系の有害事象の発生率はピルフェニドンと比べてＬＹＴ−１００の投与では増加しなかった。いずれの治療後も、検査パラメータ、バイタルサイン、またはＥＣＧに有意な変化は観察されなかった。
【０５３７】
実施例２：ＬＹＴ−１００の投薬と食物効果の試験、及びリンパ浮腫における有効性
健常な志願者におけるＬＹＴ−１００の反復投与及び食物効果の試験、及び乳癌関連の上肢続発性リンパ浮腫の患者における有効性の試験が実施されている。
【０５３８】
パート１及びパート２の全体的な二重盲検プラセボ対照試験設計は、プラセボと比較した即時放出ＬＹＴ−１００反復投与の安全性及び忍容性を評価し、５日間にわたるプラセボに対する即時放出ＬＹＴ−１００の反復投与の薬物動態プロファイルを比較し、最大耐量（ＭＴＤ）の薬物動態プロファイルを比較し、最大耐量及び投薬計画を評価する。
【０５３９】
パート３の全体的な非盲検設計は、２４週の治療期間にわたる、腋窩リンパ節郭清後の続発性リンパ浮腫の患者におけるＬＹＴ−１００の用量の効果を評価する。ＬＹＴ−１００の安全性、忍容性、薬物動態プロファイルを６か月の投薬期間にわたってさらに評価するために、ＬＹＴ−１００を服用している乳癌関連リンパ浮腫患者の軽度から中等度のリンパ浮腫における試験生体マーカー及び疾患の評価項目及び進行を評価する。
【０５４０】
パート１では、ＬＹＴ−１００を１日２回、１０時間絶食した後５日間投与する。最初の用量は標準化された朝食が始まって３０分後に投与され、４時間後に標準化された昼食が続く。２回目の用量は、朝の用量の１０時間後、標準化された夕食が始まって３０分後に与えられる。２５０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）から７５０ｍｇのＢＩＤに至る最大３つの異なる用量の即時放出（ＩＲ）ＬＹＴ−１００カプセル剤が検討される。試験は中用量、例えば、５００ｍｇのＢＩＤで開始され、用量が７５０ｍｇのＢＩＤを超えることなく低用量または高用量のいずれかに調整される。
【０５４１】
パート２では、パート１で達成された最大耐量を１日繰り返し、ＬＹＴ−１００は空腹時の朝の単回用量に続いて投与され、夕方の単回用量は朝の用量の１０時間後、健常な志願者の空腹時に投与される。
【０５４２】
パート３では、ＬＹＴ−１００はパート１及び２で決定された用量を用いて投与され、２４週間、指示どおりに１日２回服用される。パート３の患者は少なくとも３か月前に乳癌の手術をした男性及び女性であり、少なくとも１か月前に乳癌のために放射線治療を完了している。彼らは乳癌手術後６か月以上再発がんがない。患者は、圧痕性浮腫と、以下、円周テープ測定値の円錐台法によって測定されるときの１０〜２０％の間の相対的体肢容積の増加、または＋６．５Ｌ−Ｄｅｘ超の生体インピーダンス評価基準のうちの少なくとも１つとを有する患者である。患者はまた、標準治療の圧迫も受けている、または相対的な体肢容積が１０％を超える、もしくはＬ−Ｄｅｘが１４を超える場合、スクリーニングの４週間以上前に圧迫を使用することに同意する。
【０５４３】
【表８】
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【０５４４】
パート３：評価の基準
線維化及び炎症性の生体マーカー。血清生体マーカーＧ−ＣＳＦ、ＭＩＧ、ＦＧＦ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、リンホトキシン−α／ＴＮＦ−β、レプチン、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β１、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１及びＭＣＰ−１が評価される。
【０５４５】
生体電気インピーダンス分光法（ＢＩＳ）を介して測定される生体インピーダンスまたは水分含量。多重周波数生体電気インピーダンス分光法（ＢＩＳ）は、患者の上肢の高いタンパク質の体液の正確な相対計量を提供する。ＢＩＳは、非常に小さな電流を身体に通し、この電流の流れに対するインピーダンス（または抵抗）を測定することを含む非侵襲性技術である。電流は主に、体内の体液を含有する水によって伝導される。ＢＩＳは、罹患した体肢と罹患していない体肢を比較することによってリンパ浮腫における高タンパク質の体液の量を定量する。
【０５４６】
体肢容積（ペロメトリー）。相対体肢容積は、円周テープ測定値の円錐台法によって測定される。ペロメトリーはペロメーター（ペロシステム）を含む非侵襲的技法であり、赤外線を用いて体肢を走査し、体肢の周囲の測定値を取得する。
【０５４７】
組織の誘電率（ＭｏｉｓｔｕｒｅＭｅｔｅｒＤ）。組織の誘電率は、皮膚から皮下組織に至るまでの種々の深さで皮膚の下の局所組織の水分含量を測定する。結果は、初期段階のリンパ浮腫で発生し得る皮下体液沈着を反映するために０〜１００％の尺度に変換される。
【０５４８】
組織の硬さ（圧力測定法／ＳｋｉｎＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ）。圧力測定装置を皮膚に押し込み、組織にくぼみを作るのに必要な力の量を測定する。結果として得られる測定値は、リンパ浮腫の重症度を評価するための、皮膚の下の硬さまたは線維化（組織の瘢痕化）の程度を測定する。（ｒ）肘から１０ｃｍ下の腕の背面。
【０５４９】
疼痛、腫脹、不快感、及び機能のための視覚的アナログ尺度。この図式尺度には、「まったくない」から「可能な限り悪い」までに及ぶ疼痛、腫脹、不快感、及び機能の極限に相関するように患者によって印が付けられる０〜１０の評価項目を伴う直線を有する。直線でのさらに高い印はより悪い状態を示す。
【０５５０】
上肢リンパ浮腫スコア２７（ＵＬＬ２７）は乳癌生存者における腕リンパ浮腫及び関連する症状を評価するための２７の質問から成る自己報告ツールである。回答は、「決してない」から「常にある」までの５ポイントのＬｉｋｅｒｔ尺度で与えられる。５つの領域、すなわち身体的（１５項目）、心理的（７項目）、及び社会的（５項目）領域が対象となり、スコアは０から１００に及ぶ（１００が可能な最高スコアである）。スコアが低いほど生活の質が高いことを示す。
【０５５１】
リンパ浮腫生活影響尺度（ＬＬＩＳ）は、四肢リンパ浮腫患者の機能障害、活動制限、及び参加制限を測定するための包括的なリンパ浮腫固有の手段である。それは、身体的、心理社会的、及び機能的領域を含む１８の質問の評価ツールである。尺度は機能障害計算手段と併せて機能し、機能障害の重症度を判定するように設計されている。
【０５５２】
リンパ浮腫における高タンパク質の間質液の蓄積は、最初は柔らかく腫れた組織を硬くて肥厚した皮膚を持つ硬い線維性組織に変換する炎症と線維芽細胞、脂肪細胞、及び角化細胞の蓄積とを引き起こす。線維症は瘢痕化プロセスであり、それは線維芽細胞及び筋線維芽細胞の蓄積、増殖、及び活性化に起因するコラーゲン性及び非コラーゲン性の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な沈着を特徴とする。
【０５５３】
線維芽細胞は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を生成する、維持する、及び再吸収する主要な細胞である（Ｋｅｎｄａｌｌ及びＦｅｇｈａｌｉ−Ｂｏｓｔｗｉｃｋ，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７，Ｍａｙ，２０１４にて概説されている）。線維芽細胞はＥＣＭの構造タンパク質を産生し、さまざまな程度の剛性と柔軟性を必要とするさまざまな組織でさまざまなＥＣＭを発現し、例えば、フィブリルの剛性はＩ型コラーゲンによって提供される一方で、拡張伸縮能力はエラスチンタンパク質によって提供される。ＥＣＭの主要な生産細胞として、線維芽細胞はまた、ＥＣＭの病的線維性蓄積と、リンパ浮腫を含む複数の線維性疾患における長期の組織損傷及び慢性炎症に応答して発生する細胞の増殖及び分化との中心的なメディエーターでもある。
【０５５４】
リンパ浮腫のような線維性疾患の開始及び進行の間で、線維芽細胞は炎症性サイトカインによって活性化され、上方調節された細胞移動及び収縮機構を特徴とする筋線維芽細胞に分化する。筋線維芽細胞はまた、Ｉ型コラーゲンの相対的産生の増加と共に誇張されたＥＣＭ産生も示し、それは、化学的シグナル伝達分泌及びシグナル伝達応答性の増加を刺激する。応答は増幅される、すなわち、ＴＧＦβ１のようなサイトカインはさらなる筋線維芽細胞の活性化を提供し、さらなるコラーゲンの沈着、等を促進する。
【０５５５】
線維芽細胞及び筋線維芽細胞は、フィブロネクチンやラミニンのような接着タンパク質も産生し、それらは細胞とＥＣＭの間の接続を形成し、ＥＣＭへのコラーゲンの集合に不可欠である。線維化の間、異常なフィブロネクチン・マトリックスの集合は、正常な組織修復から調節不全の線維化に切り替える主な寄与因子である。コラーゲンは線維性組織の最も優勢なＥＣＭ成分であるが、フィブロネクチンの過剰な沈着も発生し、コラーゲン沈着に先行する（Ｔｏ  ａｎｄ  Ｍｉｄｗｏｏｄ，Ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐａｉｒ．２０１１；４：２１及びその中の参考文献）。例えば、糸球体線維症及び間質性線維症では、総フィブロネクチンの顕著に上昇した発現が観察され、腎臓の特定の領域及び線維化の領域で検出されるＥＩＩＩＡ＋、ＥＩＩＩＢ＋及び癌胎児性（ＩＩＩＣＳ＋）のアイソフォームのレベルの上昇を伴う。
【０５５６】
ＥＣＭの沈着に加えて、線維芽細胞はまた免疫系の主要な要因としても作用し、炎症と免疫細胞の動員に活発な役割を担う（Ｌｉｎｔｈｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ  １０２，Ｉｓｓｕｅ  ２，１，Ｍａｙ，２０１４，Ｐａｇｅｓ，２５８−２６９にて概説されている）。一方では、線維芽細胞は、ケモカインの放出を介して循環白血球のホーミングを推進し、循環白血球の動員を促進し、線維性組織における免疫細胞の保持と生存を助ける。一方では、線維芽細胞は自然免疫及び獲得免疫の構成要素によって活性化され、すなわち、それらは炎症性作用物質によって化学的に刺激されて、マトリックス産生の上方調節された速度で筋線維芽細胞に分化する。言い換えれば、線維芽細胞は慢性炎症に寄与し得、相互に、炎症性サイトカインは線維芽細胞から筋線維芽細胞への移行を促進し、線維化を促し得る。
【０５５７】
実施例３：ＬＹＴ−１００はマウスモデルで線維化の部位を有意に減らした
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、小葉の炎症、肝細胞の肥大化、及び肝線維症への変性進行を特徴とする。ＮＡＳＨマウスが生後２日での２００μｇのストレプトゾトシン溶液の単回皮下注射と４週齢以降の高脂肪食によって誘導された１８匹のオスのマウスにて６〜９週齢から１日２回ＬＹＴ−１００を０ｍＬ／ｋｇ（ビヒクルのみ：０．５％ＣＭＣ）または１０ｍＬ／ｋｇで経口投与した。ＬＹＴ−１００は３０ｍｇ／ｋｇの経口用量で１日２回（６０ｍｇ／ｋｇ／日）投与した。加えて、９匹の非ＮＡＳＨマウスに通常の食餌を与え、モニターした。
【０５５８】
図２はＬＹＴ−１００が線維化の部位を有意に減少させたことを示す、シリウスレッド染色した肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。具体的には、ビヒクル群の肝臓切片は肝小葉の中心周辺領域にコラーゲン沈着を示した。そして、ＬＹＴ−１００群はビヒクル群と比べて線維化部位の有意な減少を示した。これらの結果は、ＬＹＴ−１００が線維症の進行を阻害する可能性を有することを示している。図３は、ＬＹＴ−１００の線維化部位の割合（％）をビヒクル及び対照と対比して示す。結果を以下の表９に要約する。
【０５５９】
【表９】
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【０５６０】
ビヒクル群の肝臓切片は、重度のミクロ及びマクロの小胞脂肪沈着、肝細胞の肥大化及び炎症性細胞浸潤を示した。ＬＹＴ−１００の肝細胞肥大化はビヒクルと同様であったが、小葉の炎症と脂肪症についてのスコアは低かった。表１０）。
【０５６１】
【表１０】
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【０５６２】
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【０５６３】
上記で証明されたように、ＬＹＴ−１００は、非処置のＮＡＳＨマウスと比べて、線維化の領域を有意に減らし、炎症を減らし、脂肪の蓄積（脂肪症）を減らした。
【０５６４】
実施例４：初代マウス肺線維芽細胞におけるＴＧＦ−βが誘導する増殖及びコラーゲンのレベルのＬＹＴ−１００による低減
ＬＹＴ−１００を、初代マウス肺線維芽細胞（ＰＭＬＦ）にてＴＧＦ−βが誘導する増殖及びコラーゲンのレベルを低下させる能力について評価した。
【０５６５】
ｐ３８メンバーはＴＧＦ−βシグナル伝達経路によって活性化されるので、ＬＹＴ−１００によるｐ３８メンバーの阻害は重要である。ＴＧＦ−βの活性化は、次いで、ＩＡ２型コラーゲンの転写誘導にて重要な役割を担う。ＩＡ２型コラーゲンは、例えば、ＩＰＦの進行中に蓄積する細胞外マトリックスの大部分を構成する。コラーゲンの沈着は、主にＴＧＦ−βによって誘導されるプロセスである線維性肺組織の最も重要な構成要素の１つである。不溶性コラーゲンの蓄積は肺胞腔に侵入するので、肺構造の変形及びＩＰＦの進行に極めて重要な役割を担う。したがって、ＴＧＦ−βが誘導するコラーゲン合成の阻害はＩＰＦにとって重要な標的である。不溶性（構造的）コラーゲンに加えて、ＩＰＦ患者の線維化肺も高レベルの非構造的（可溶性）コラーゲンを示す。
【０５６６】
この型のコラーゲンは最終的に不溶性コラーゲンとなり得るが、それまでは、可溶性コラーゲンは肺の線維芽細胞及び上皮細胞のインテグリン受容体のリガンドとして機能し得る。これらの受容体への可溶性コラーゲンの結合は、これらの細胞の増殖と移動を誘導する。フィブロネクチンは、ＴＧＦ−βによって誘導され、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の構造成分、と同様にインテグリン受容体のリガンドの双方として機能するので、線維化肺のもう１つの重要な成分である。可溶性コラーゲンと同様に、インテグリン受容体へのフィブロネクチンの結合は、肺の線維芽細胞及び上皮細胞の増殖を誘導し、ＩＰＦの進行に重要な役割を担う。
【０５６７】
初代マウス肺線維芽細胞の調製
初代マウス肺線維芽細胞を以下のように調製した。一つの肺を、２か月齢オスＢａｌｂＣマウスから取り出し、無菌ＰＢＳで灌流し、細切し、の１００μｇ／ｍＬのコラゲナーゼＩを含有する無血清ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）２ｍＬにて３７℃で１時間インキュベートした。各試料を１５００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）で５分間遠心分離し、ＰＢＳで３回洗浄し、最終的な細胞ペレットを１０％血清とＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐで補完したＤＭＥＭに再懸濁し、１５０ｍｍプレートにて湿度８０％及び５％ＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。増殖培地を取り出し、新鮮な培地を１０日間毎日加えた。
【０５６８】
初代マウス肺線維芽細胞の生存に対するＬＹＴ−１００の効果の試験
ＬＹＴ−１００を、ＰＭＬＦのＴＧＦ−β誘導性増殖を変化させる能力について評価した。上記の１０日間のインキュベート期間の終了時に、肺線維芽細胞はコンフルエントであった。これらの細胞の生存に対するＬＹＴ−１００の効果を調べる前に、線維芽細胞をトリプシン処理し、５０００個の細胞を２００μＬの完全ＤＭＥＭの９６ウェルプレートに播種し、細胞が９５〜１００％の集密度に達するまでインキュベートし、その後、培地を取り除き、プロリン（１０μＭ）とアスコルビン酸（２０μｇ／ｍＬ）を含む完全ＤＭＥＭを加えた。ＴＧＦ−β（５ｎｇ／ｍＬ）を添加する１時間前に、純粋エタノールに溶解したＬＹＴ−１００を最終濃度５００μＭでプレートに加え、細胞をさらに７２時間インキュベートした。１００μＬの増殖培地を取り除き、２０μＬのＭＴＴストック溶液（５．５ｍｇ／ｍＬ濃度でＰＢＳにて調製）を加え、細胞を４時間インキュベートした後、１００μＬのＤＭＳＯを加え、発色した色の吸光度を５４０〜６９０ｎｍでモニターした。
【０５６９】
図４Ａに示すように、ＬＹＴ−１００はＰＭＬＦの生存自体には影響を与えなかった。ＴＧＦ−β（５ｎｇ／ｍＬ）はＰＭＬＦの増殖を４５％近く顕著に誘導し（ｐ＝０．００１）、ＬＹＴ−１００はＴＧＦ−βが誘導したＰＭＬＦの増殖を１０％減らすように見えたが、この効果は統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．１９）。
【０５７０】
６ウェルプレート形式を使用したＴＧＦ−βが誘導する不溶性コラーゲンの合成
ＴＧＦ−βが誘導するコラーゲン合成の阻害に対するＬＹＴ−１００の効果を６ウェル形式におけるＰＭＬＦで評価した。１０万個の初代マウス肺線維芽細胞を６ウェルプレートに播き、コンフルエンスに達するまで完全ＤＭＥＭにてインキュベートした。インキュベート培地を取り除き、プロリン（１０μＭ）とアスコルビン酸（２０μｇ／ｍＬ）を含有する完全ＤＭＥＭを加えた。ＴＧＦ−β（５ｎｇ／ｍＬ）を加える１時間前にＬＹＴ−１００を最終濃度５００μＭでプレートに加え、細胞をさらに７２時間インキュベートした。
【０５７１】
上清を取り除き、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、１ｍＬのＳｉｒｃｏｌ試薬を加えた。Ｓｉｒｃｏｌ試薬はコラーゲン結合色素であるＳｉｒｉｕｓ赤を含有する。細胞をＳｉｒｃｏｌ試薬でこすり落とし、試料を室温（ＲＴ）で５時間振盪し、１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取り除き、ペレットを０．５Ｍ酢酸で洗浄して未結合の色素を取り除き、１０，０００ｒｐｍで５分間再び遠心分離し、上清を取り除き、最終ペレットを０．５ＭのＮａＯＨ１ｍＬに溶解し、ＲＴで５時間振盪した。得られた溶液１００μＬの試料を９６ウェルに入れた。発色反応は６００ｎｍの波長での光学密度によって評価した。
【０５７２】
図４Ｂに示されるように、ＰＭＬＦは、総コラーゲンレベルの増加を伴ってＴＧＦ−βに応答した（２１％の増加、ｐ＝０．００８７）。ＬＹＴ−１００は、コラーゲンのバックグラウンドレベルを低下させることなく、ＴＧＦ−β単独と比べてこの誘導を１５％抑制した（ｐ＝０．０２６）。
【０５７３】
９６ウェルプレート形式を使用したＴＧＦ−βが誘導する不溶性コラーゲンの合成
ＴＧＦ−βが誘導するコラーゲンに対するＬＹＴ−１００の効果は、９６ウェルプレート形式を使用したハイスループットコラーゲンアッセイで確認された。約５，０００個の初代マウス線維芽細胞を９６ウェルプレートの完全ＤＭＥＭに播種し、３日間インキュベートし、その時点で培養物はコンフルエンスを達成した。細胞がコンフルエンスに達した後、培地を取り除き、アスコルビン酸（２０μｇ／ｍＬ）とプロリン（１０μＭｏｌ）で補完した新鮮なＤＭＥＭを加えた。次に、ＬＹＴ−１００を５００μＭの最終インキュベーション濃度で適切な培養物に加えた。１時間後、ＴＧＦ−βを５ｎｇ／ｍｌの最終濃度で適切な培養物に加えた。７２時間後、培地を０．５％グルタルアルデヒド溶液と交換した。３０分後、付着細胞を洗浄し、続いて最終濃度０．５Ｍの酢酸と共にインキュベートした。３０分間の室温インキュベートとそれに続く洗浄ステップの後、ウェルをＳｉｒｃｏｌ試薬と共にインキュベートした。５時間後、結合していない色素を除去し、プレートを洗浄して乾燥させた。コラーゲン結合Ｓｉｒｃｏｌを抽出するために、１００μＬのアルカリ性溶液（０．５ＭのＮａＯＨ）を加え、プレートを室温にて回転振盪器で１時間振盪した。６００ｎｍでの吸光度を測定して結合したコラーゲンを検出した。
【０５７４】
図４Ｃに示すように、６ウェル形式では、ＴＧＦ−βは不溶性コラーゲンレベルを４０％誘導し（ｐ＝０．０００２）、ＬＹＴ−１００はコラーゲンのバックグラウンドレベルを低下させることなくこのＴＧＦ−βが刺激したコラーゲン蓄積を２４％減少させた（ｐ＝０．０００３）。
【０５７５】
ＴＧＦ−βが誘導する可溶性フィブロネクチンとコラーゲンの合成
ＬＹＴ−１００を、選択的ＥＬＩＳＡを用いて、ＴＧＦ−βが誘導する可溶性フィブロネクチン及び可溶性コラーゲンの合成を改変する能力について評価した。約５，０００個の初代マウス肺線維芽細胞を９６ウェルプレートの完全ＤＭＥＭに播種し、３日間インキュベートし、その時点で培養物はコンフルエンスを達成した。細胞が集密に達した後、培地を取り除き、アスコルビン酸（２０μｇ／ｍＬ）とプロリン（１０μＭ）で補完した新鮮なＤＭＥＭを加えた。次に、ＬＹＴ−１００を５００μＭの最終インキュベート濃度で適切な培養物に加えた。１時間後、ＴＧＦ−β（５ｎｇ／ｍｌ）を最終濃度で適切な培養物に加えた。７２時間後、上清の試料２００μＬをＥＬＩＳＡプレートに入れ、一晩インキュベートした。１％のＢＳＡで２時間ブロッキングした後、プレートを抗Ｉ型コラーゲン抗体または抗フィブロネクチン抗体のいずれかと共にインキュベートした。
【０５７６】
１時間後にプレートを洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体（コラーゲン抗体については抗ヤギ抗体、フィブロネクチン抗体については抗ウサギ抗体）と共にインキュベートした。一連の洗浄ステップの後、着色試薬ＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）を加え、１５分後に等体積の２ＮのＨ２ＳＯ４で反応を停止した。可溶性のコラーゲン及びフィブロネクチンのレベルを、４５０ｎｍでの吸光度を評価することによって決定した。
【０５７７】
図４Ｄを参照すると、ＴＧＦ−βは可溶性フィブロネクチンのレベルを１６％誘導した（ｐ＝０．００２１）。ＬＹＴ−１００はＴＧＦ−β依存性のフィブロネクチン誘導を１１％阻害した（ｐ＝０．０１８５）。さらに、ＬＹＴ−１００は可溶性フィブロネクチンのバックグラウンドレベルも１０％阻害した（ｐ＝０．０３）。
【０５７８】
図４Ｅに示すように、ＴＧＦ−βは可溶性コラーゲンのレベルを２０％誘導した（ｐ＝０．０１８５）。ＬＹＴ−１００は、このＴＧＦ−β依存性の増加を３６％阻害した（ｐ＝０．０００１）。さらに、それはまた可溶性コラーゲンのバックグラウンドレベルを２３％阻害した（ｐ＝０．０１１５）。
【０５７９】
要約すると、ＬＹＴ−１００は、（ｉ）ＴＧＦ−βが誘導する細胞増殖を減らす、（ｉｉ）不溶性（構造的）コラーゲンのバックグラウンドレベル及びＴＧＦ−βが誘導するレベルの双方を低下させる、（ｉｉｉ）可溶性コラーゲンのバックグラウンドレベル及びＴＧＦ−βが誘導するレベルの双方を低下させる、及び（ｉｖ）可溶性フィブロネクチンのバックグラウンドレベル及びＴＧＦ−βが誘導するレベルの双方を低下させることが見いだされた。
【０５８０】
ＩＰＦの進行中に、コラーゲンのような細胞外マトリックス成分の蓄積と線維芽細胞集団の増加が観察される。線維芽細胞の持続的な増殖は、肺胞の間質腔の減少を含む、ＩＰＦの肺構造への重要な寄与因子と見なされる。したがって、ＬＹＴ−１００による線維芽細胞のＴＧＦ−β誘発性増殖と構造的コラーゲンとを減らすことはＩＰＦにて肺機能を長く持ち続けるようにする可能性を有する。ＴＧＦ−βが誘導する不溶性コラーゲンレベルを阻害することに加えて、ＬＹＴ−１００はＴＧＦ−βが誘導する分泌コラーゲンとフィブロネクチンβも阻害する。分泌されたコラーゲン及びフィブロネクチンは、肺にて線維化病巣の形成速度を高めるだけでなく、これらのタンパク質はインテグリン受容体のリガンドとしても作用し得る。インテグリン受容体が活性化されると、それらは肺の上皮細胞及び線維芽細胞の増殖を誘導するだけでなく、ＴＧＦ−βとともに、肺の上皮細胞の上皮間葉移行（ＥＭＴ）も誘導する。ＥＭＴはこれらの細胞を肺のさまざまな領域に移動させる。この移動は、肺における新しい線維化病巣の生成及びＩＰＦの進行にとって非常に重要な寄与因子であると考えられている。
【０５８１】
ＬＹＴ−１００は、ＴＧＦ−βによって誘発される線維化促進プロセスを阻害し、進行中の線維症を悪化させる可能性のある基礎因子を減らす能力を有する。
【０５８２】
実施例５：Ｌ９２９細胞に対するＬＹＴ−１００の効果
Ｌ９２９細胞の生存に対するＬＹＴ−１００の効果を判定した。５，０００個のＬ９２９細胞を完全ＤＭＥＮに播き、コンフルエントになるまで３日間インキュベートした。培地を取り除き、プロリン（２０μｇ／ｍＬ）とアスコルビン酸（１０ｕＭ）を含有する完全ＤＭＥＭを加えた。ＴＧＦｂ（５ｎｇ／ｍＬ）を加える１時間前にＬＹＴ−１００を５００μＭで与え、細胞をさらに７２時間インキュベートした。１００μＬの培地を取り除き、２０μＬのＭＴＴ溶液を４時間加えた後、１００μＬのＤＭＳＯを加え、発色した濃いピンク色の吸光度を５４〜６９０ｎｍで測定した。図５Ａは、ＬＹＴ−１００がＬ９２９細胞の生存に影響を及ぼさないことを示している。
【０５８３】
６ウェルでのＴＧＦが誘導するコラーゲン合成に対するＬＹＴ−１００の効果を測定した。１００，０００個のＬ９２９細胞を完全ＤＭＥＮに播き、コンフルエントになるまで３日間インキュベートした。培地を取り除き、プロリン（２０μｇ／ｍＬ）とアスコルビン酸（１０μＭ）を含有する完全ＤＭＥＭを加えた。ＬＹＴ−１００を、ＴＧＦ−β（５ｎｇ／ｍＬ）を加える１時間前に５００μＭで与えた。細胞をさらに７２時間インキュベートした。上清を取り除き、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、１ｍＬのＳｉｒｃｏｌ試薬を細胞に加え、細胞をこすり落とし、試料をＲＴで５時間振盪し、１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取り除き、ペレット０．５Ｍ酢酸に溶解して未結合の色素を取り除き、１０，０００ｒｐｍで５分間再び遠心分離し、上清を取り除き、最終ペレットを１ｍＬの０．５ＭのＮａＯＨに溶解し、ＲＴで５時間振盪し、得られた溶液１００μＬを９６ウェルに入れ、Ｏ．Ｄを６００にて測定した。結果を図５Ｂに要約しており、それはＬＹＴ−１００がＴＧＦ誘導のコラーゲン合成を阻害することを示している。ＬＹＴ−１００は、ＴＧＦ−βが加えられない場合でもコラーゲン合成を有意に阻害する。
【０５８４】
次に、９６ウェルプレート形式を用いて、ＴＧＦが誘導するコラーゲン合成に対するＬＹＴ−１００の効果を確認した。５，０００個のＬ９２９細胞を完全ＤＭＥＮに播き、コンフルエントになるまで３日間インキュベートした。培地を取り除き、プロリン（２０μｇ／ｍＬ）とアスコルビン酸（１０μＭ）を含有する完全ＤＭＥＭを加えた。ＬＹＴ−１００をＴＧＦ−β（５ｎｇ／ｍＬ）を加える１時間前に５００μＭで与えた。細胞をさらに７２時間インキュベートした。上清を取り除き、０．５％グルタルアルデヒドをＲＴで３０分間加え、取り除き、蒸留脱イオン水で３回洗浄し、０．５Ｍ酢酸をＲＴで３０分間加え、取り除き、水で洗浄し、風乾し、１００μＬのＳｉｒｃｏｌ色素を  ＲＴで５時間加えた。色素を取り除き、プレートを流水で十分に洗浄し、風乾し、２００μＬの０．５ＭのＮａＯＨを加え、プレートをＲＴで１時間振盪し、ＯＤを６００ｎｍで測定した。図５Ｃに要約された結果は、ＬＹＴ−１００がＴＧＦ−β誘導の総コラーゲンレベルを有意に阻害した、または低下させたことを示している。ＬＹＴ−１００はまた、ＴＧＦ−β誘導の非存在下でも総コラーゲンレベルを有意に阻害した、または低下させた。
【０５８５】
９６ウェルプレート形式を用いて、ＴＧＦが誘導する可溶性コラーゲンの合成に対するＬＹＴ−１００の効果を測定した。５，０００個のＬ９２９細胞を完全ＤＭＥＮに播き、コンフルエントになるまで３日間インキュベートした。培地を取り除き、プロリン（２０μｇ／ｍＬ）とアスコルビン酸（１０μＭ）を含有する完全ＤＭＥＭを加えた。ＬＹＴ−１００をＴＧＦ−β（５ｎｇ／ｍＬ）を加える１時間前に５００μＭで与えた。細胞をさらに７２時間インキュベートした。９６ウェルＳｉｒｃｏｌプレートの上清２００μＬをＥＬＩＳＡプレートに入れ、一晩インキュベートした。翌日、上清を取り除き、ＰＢＳＴ中の１％ＢＳＡ１００μＬを加え、ＲＴで２時間インキュベートし、ＢＳＡを取り除き、プレートを２００μＬのＰＢＳＴで３回洗浄し、抗Ｉ型コラーゲンａｂを１：２０００の希釈（ＰＢＳＴ中１％ＢＳＡで調製）で加え、ＲＴで１時間インキュベートし、一次抗体を取り除き、プレートを２００μＬのＰＢＳＴで３回洗浄し、二次抗ヤギＨＲＰを１：２０００の希釈で加え、ＲＴで１時間インキュベートし、取り除き、プレートを２００μＬのＰＢＳＴで３回洗浄し、１００μＬのＴＭＢ溶液を加えて１５分間発色させた後、１００μＬの２ＮのＨ２ＳＯ４を加えて反応を停止し、発色した黄色のＯ．Ｄを４５０ｎｍで測定した。
【０５８６】
図５Ｄに示すように、ＬＹＴ−１００はＴＧＦ−βが誘導する可溶性コラーゲンのレベルを有意に阻害する。ＬＹＴ−１００はまた、ＴＧＦ−β誘導の非存在下でも可溶性コラーゲンのレベルを有意に低下させた。
【０５８７】
フィブロネクチンは、ＴＧＦ−βによって誘導され、細胞外マトリックスの構造成分、と同様にインテグリン受容体のリガンドの双方として機能するので、線維化肺のもう１つの重要な成分である。可溶性コラーゲンと同様に、インテグリン受容体へのフィブロネクチンの結合は肺の線維芽細胞及び上皮細胞の増殖を誘導する。ＴＧＦが誘導する可溶性フィブロネクチン合成に対するＬＹＴ−１００の効果を、フィブロネクチンＥＬＩＳＡを使用したことを除いて、可溶性コラーゲン合成について上記の段落に記載されているプロセスと同様のプロセスを用いて判定した。図５Ｅに示すように、ＬＹＴ−１００はＴＧＦ−β誘導の非存在下及び存在下にて可溶性フィブロネクチンのレベルを有意に低下させた。
実施例６：リンパ浮腫のマウスモデルにおけるＬＹＴ−１００の試験
この実験では、リンパ浮腫のマウス尾部モデルに対するＬＹＴ−１００及びＬＹＴ−１０１（ピルフェニドン）の効果を調べる。ＬＹＴ−１００及びＬＹＴ−１０１は、周囲切除及び収集リンパ本幹の切除を介して尾リンパ管が切除されたマウスに１日２回の強制経口投与によって６〜１２週間送達される。尾部体積を、動物すべてについて毎週測定し、手術前から始まり、１２週目の中間屠殺を経て１８週目の試験の終わりまで続ける。屠殺時に、組織学的検査及び免疫蛍光イメージングのために尾を採取し、手術及びＬＹＴ−１００またはＬＹＴ−１０１の処理による組織の変化を特徴付ける。尾部体積と、リンパ管、線維化、及び炎症のマーカーとを、ＬＹＴ−１００、ＬＹＴ−１０１、及び能動手術／対照薬の群間で比較する。
【０５８８】
ＬＹＴ−１００及びＬＹＴ−１０１の効果を、円錐台法によって毎週測定されるようにリンパ浮腫の実験モデルの尾部体積で調べる。また、リンパ管、線維化、及び炎症のマーカーを含む、リンパ浮腫の実験モデルにおける組織学的マーカーに対するＬＹＴ−１００及びＬＹＴ−１０１の効果も評価される。
【０５８９】
動物：  ６６匹の成熟メス（１０〜１４週齢）のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに１２：１２の明期／温度制御された病原体のない施設で自由に餌を与えた。１群あたり１０匹の動物、１群あたり１匹の予備を認める。経口胃管栄養法は、１ｇ／ｍＬのスクロースに浸した２．２５ｍｍのボールと共に１．５インチの、湾曲した２０ゲージのステンレス鋼製給餌針を用いて行うことができる。
【０５９０】
手術：尾の基部から１５ｍｍの距離で実施される２ｍｍの全層皮膚及び皮下の切除を用いて、尾の中央部の表在性及び深部の集合リンパ管を切除した。外側静脈に隣接するリンパ本幹（集合リンパ管）を特定し、外科用顕微鏡下での制御された限定された焼灼適用によって切除した。
【０５９１】
投薬の量、経路及びスケジュールを表１１に提供する。
【０５９２】
【表１１】
2022501427.tif 000054
【０５９３】
測定法を表１２に提供する。
【０５９４】
【表１２】
2022501427.tif 000055
2022501427.tif 000056
【０５９５】
試験の手順及びタイミングを表１３に提供する。
【０５９６】
【表１３】
2022501427.tif 000057
【図１Ａ】
2022501427.tif 000064
【図１Ｂ】
2022501427.tif 000065
【図１Ｃ】
2022501427.tif 000066
【図１Ｄ】
2022501427.tif 000067
【図１Ｅ】
2022501427.tif 000068
【図１Ｆ】
2022501427.tif 000069
【図１Ｇ】
2022501427.tif 000070
【図２】
2022501427.tif 000071
【図３】
2022501427.tif 000072
【図４Ａ】
2022501427.tif 000073
【図４Ｂ】
2022501427.tif 000074
【図４Ｃ】
2022501427.tif 000075
【図４Ｄ】
2022501427.tif 000076
【図４Ｅ】
2022501427.tif 000077
【図５Ａ】
2022501427.tif 000078
【図５Ｂ】
2022501427.tif 000079
【図５Ｃ】
2022501427.tif 000080
【図５Ｄ】
2022501427.tif 000081
【図５Ｅ】
2022501427.tif 000082
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月26日(2021.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
浮腫を治療するために使用され、構造：
【化１】
2022501427.tif 000083
を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記浮腫がリンパ浮腫である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記リンパ浮腫が続発性リンパ浮腫である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記対象ががんの治療を受けたことがあり、前記リンパ浮腫が前記がんの治療または診断に関連する、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記対象が乳癌関連の腕リンパ浮腫を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記対象が軽度から中等度の乳癌関連のリンパ浮腫を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記対象が化学療法または放射線療法を受けている、または受けたことがある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記重水素を富化したピルフェニドンが２５０〜２５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記重水素を富化したピルフェニドンが２０００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記重水素を富化したピルフェニドンが５００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１日２回経口投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１５００ｍｇの１日総用量で１日２回経口投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記重水素を富化したピルフェニドンが食物と共に投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記重水素を富化したピルフェニドンが食物なしで投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
間質性肺疾患（ＩＬＤ）を治療するために使用され、構造：
【化２】
2022501427.tif 000084
を有する有効量の重水素を富化したピルフェニドンを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記間質性肺疾患が特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記重水素を富化したピルフェニドンが２５０〜２５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記重水素を富化したピルフェニドンが２０００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記重水素を富化したピルフェニドンが５００〜１５００ｍｇの１日総用量で経口投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１日２回経口投与される、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記重水素を富化したピルフェニドンが１５００ｍｇの１日総用量で１日２回経口投与される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記重水素を富化したピルフェニドンが食物と共に投与される、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記重水素を富化したピルフェニドンが食物なしで投与される、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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