(57)【要約】  本発明は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃがんを治療するための組み合わせ療法に関する。特に、本発明は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と、式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、または式（Ｉ−Ｂ）のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤との組み合わせを投与することを含む、方法、治療有効量の阻害剤を含む薬学的組成物、組成物を含むキット、およびその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と、式（Ｉ）のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤
【化１】
2022500385.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘが、４〜１２員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環、またはスピロ環であり、飽和または部分飽和の単環式環が、１つ以上のＲ８で任意に置換されており、
Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
Ｒ１が、
【化２】
2022500385.tif 000072
または
【化３】
2022500385.tif 000073
であり、
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１つ以上のＲ９で任意に置換されていてもよく、
各Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
Ｌが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ４が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ６、Ｒ７、またはＲ８で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ５が、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ７で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱがＯまたはＳであり、
Ｒ８が、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ９が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、独立して、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１１が、ハロアルキルであり、
ＲＡが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルであり、
各ＲＢが、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、１つ以上のＲ７で任意に置換されており、
【化４】
2022500385.tif 000074
が三重結合である場合、ＲＡが存在せず、ＲＢが存在し、ｐが、１であるか、
または、
【化５】
2022500385.tif 000075
が二重結合である場合、ＲＡが存在し、ＲＢが存在し、ｐが、２であるか、またはＲＡ、ＲＢ、およびそれらが結合している炭素原子が、１つ以上のＲ７で任意に置換されている５〜８員の部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍが、ゼロであるか、または１〜２の整数であり、
ｐが、１または２である）と、の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１−Ｘが、
【化６】
2022500385.tif 000076
であり、前記ピペラジニル環が、Ｒ８で任意に置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化７】
2022500385.tif 000077
である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
【化８】
2022500385.tif 000078
が三重結合であり、ＲＡが不在であり、ｐが、１であり、ＲＢが、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
【化９】
2022500385.tif 000079
が二重結合であり、ＲＡが水素であり、ＲＢが水素である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
【化１０】
2022500385.tif 000080
が二重結合であり、ＲＡが水素であり、ｐが、２であり、少なくとも１つのＲＢが、独立して、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つのＲＢが、ハロゲンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つのＲＢが、ハロアルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのＲＢが、−ＺＮＲ５Ｒ１１である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｚが、メチレンであり、Ｒ５が、メチルであり、かつＲ１１が、トリフロロメチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのＲＢが、シアノである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのＲＢが、ヒドロキシアルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのＲＢが、ヘテロアルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記ヘテロアルキルが、メトキシメチルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのＲＢが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５が、水素である、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのＲＢが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのＲＢが、１つ以上のＲ７で任意に置換されているヘテロアリールである、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヘテロアリールが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、各々が、１つ以上のＲ７で置換されている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのＲＢが、１つ以上のＲ７で任意に置換されているヘテロアリールアルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、各々が、１つ以上のＲ７で任意に置換されている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１つのＲＢが、１つ以上のＲ７で置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記二重結合が、Ｅ配置にある、請求項６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記二重結合が、Ｚ配置にある、請求項６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
【化１１】
2022500385.tif 000081
が二重結合であり、ｐが、２であり、各ＲＢが、水素であり、ＲＡが、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項２６】
ＲＡが、ハロゲンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＲＡが、ハロアルキルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
ＲＡが、シアノである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
ＲＡが、ヘテロアルキルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヘテロアルキルが、メトキシメチルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヘテロアルキルが、アルコキシである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ＲＡが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５が、水素である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
ＲＡが、ヒドロキシアルキルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
【化１２】
2022500385.tif 000082
が二重結合であり、ｐが、２であり、１つのＲＢが、水素であり、第２のＲＢが、ジアルキルアミニルアルキルであり、かつＲＡが、ハロゲンである、請求項２に記載の方法。
【請求項３５】
【化１３】
2022500385.tif 000083
が二重結合であり、ｐが、２であり、各ＲＢが、重水素であり、ＲＡが、重水素である、請求項２に記載の方法。
【請求項３６】
【化１４】
2022500385.tif 000084
が二重結合であり、ｐが、２であり、１つのＲＢが、水素であり、ＲＡおよび１つのＲＢならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている５〜８員の部分飽和シクロアルキルを形成する、請求項２に記載の方法。
【請求項３７】
Ｙが、Ｏである、請求項２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ２が、ヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記Ｚ、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの各々が、独立して、Ｒ９で任意に置換されている、請求項２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ２が、１つ以上のＲ９で任意に置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルが、独立して、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、（Ｎ−メチル）フルオロピロリジニル、（Ｎ−メチル）ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、（Ｎ−メチル）メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４−オキサゼパニル、ピペルジニル、メチルピペリジニル、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル、ジハロピペルジニル、フルオロピペルジニル、ジフルオロピペルジニル、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリジノニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記（Ｎ−メチル）ジフルオロピロリジニルが、３，３−ジフルオロ−１−メチルピロリジニルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヘテロシクリルが、Ｎ−メチルピロリジニルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ２が、１つ以上のＲ９で任意に置換されているジアルキルアミニルアルキルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ４が、１つ以上のＲ７で任意に置換されているアリールである、請求項２〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記アリールが、１つ以上のＲ７で任意に置換されているフェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記フェニルおよび前記ナフチルが各々、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｑ−ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択される１つ以上のＲ７で任意に置換されている、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ７が、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ−ハロアルキル、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ４が、ヘテロアリールである、請求項２〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ４が、１つ以上のＲ７で任意に置換されているアラルキルである、請求項２〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ｍが、ゼロである、請求項２〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｌが、結合である、請求項２〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ８が、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、または−ＯＲ５、シアノ、もしくはヘテロアリールで任意に置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ８が、シアノで任意に置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ８が、シアノメチルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
Ｘが、１つのＲ８で置換されている、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
【化１５−１】
2022500385.tif 000085
【化１５−２】
2022500385.tif 000086
【化１５−３】
2022500385.tif 000087
【化１５−４】
2022500385.tif 000088
【化１５−５】
2022500385.tif 000089
【化１５−６】
2022500385.tif 000090
【化１５−７】
2022500385.tif 000091
【化１５−８】
2022500385.tif 000092
【化１５−９】
2022500385.tif 000093
【化１５−１０】
2022500385.tif 000094
【化１５−１１】
2022500385.tif 000095
【化１５−１２】
2022500385.tif 000096
【化１５−１３】
2022500385.tif 000097
【化１５−１４】
2022500385.tif 000098
【化１５−１５】
2022500385.tif 000099
【化１５−１６】
2022500385.tif 000100
【化１５−１７】
2022500385.tif 000101
【化１５−１８】
2022500385.tif 000102
【化１５−１９】
2022500385.tif 000103
【化１５−２０】
2022500385.tif 000104
【化１５−２１】
2022500385.tif 000105
【化１５−２２】
2022500385.tif 000106
【化１５−２３】
2022500385.tif 000107
【化１５−２４】
2022500385.tif 000108
【化１５−２５】
2022500385.tif 000109
【化１５−２６】
2022500385.tif 000110
【化１５−２７】
2022500385.tif 000111
【化１５−２８】
2022500385.tif 000112
【化１５−２９】
2022500385.tif 000113
【化１５−３０】
2022500385.tif 000114
【化１５−３１】
2022500385.tif 000115
【化１５−３２】
2022500385.tif 000116
【化１５−３３】
2022500385.tif 000117
【化１５−３４】
2022500385.tif 000118
【化１５−３５】
2022500385.tif 000119
【化１５−３６】
2022500385.tif 000120
【化１５−３７】
2022500385.tif 000121
【化１５−３８】
2022500385.tif 000122
【化１５−３９】
2022500385.tif 000123
【化１５−４０】
2022500385.tif 000124
【化１５−４１】
2022500385.tif 000125
【化１５−４２】
2022500385.tif 000126
【化１５−４３】
2022500385.tif 000127
【化１５−４４】
2022500385.tif 000128
【化１５−４５】
2022500385.tif 000129
である、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
【化１６】
2022500385.tif 000130
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
【化１７】
2022500385.tif 000131
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
【化１８】
2022500385.tif 000132
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
【化１９】
2022500385.tif 000133
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
【化２０】
2022500385.tif 000134
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６２】
前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＰＬＸ−８３９４、Ｒａｆ−７０９、ＬＸＨ２５４、ソラフェニブ、ＬＹ３００９１２０、リフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）、Ｔａｋ−６３２、ＣＥＰ−３２４９６、ＣＣＴ１９６９６９、またはＲＯ５１２６７６６である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ソラフェニブ、またはリフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、リフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤および前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤が、同じ日に投与される、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤および前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤が、異なる日に投与される、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤が、最大耐量で投与される、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤および前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤が各々、最大耐量で投与される、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記治療有効量の、前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と前記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤との組み合わせが、前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、前記対象における増加した全生存期間、増加した無増悪生存期間、腫瘍成長退行の増加、腫瘍成長阻害の増加、または増加した安定した疾患の期間をもたらす、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤との組み合わせと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項７３】
細胞中のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害するための方法であって、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性の阻害が所望される前記細胞を、有効量のＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤、および式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的組成物もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含み、前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、方法。
【請求項７４】
前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、請求項１〜７１および７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を用いたＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ治療を受けている対象に、治療有効量のＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤を投与することを含み、前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、方法。
【請求項７６】
前記組み合わせにおける前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の前記治療有効量が、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１〜７１および７３〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記組み合わせにおける前記ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の前記治療有効量が、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記組み合わせにおける前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤の前記治療有効量が、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１〜７１および７３〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記組み合わせにおける前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤の前記治療有効量が、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類類骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫からなる群から選択される、請求項１〜７１および７３〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記がんが、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんである、請求項１〜７１および７３〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記がんが、非小細胞肺癌である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
対象においてＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃがんを治療するための請求項７２に記載の薬学的組成物を含む、キット。
【請求項８４】
キットであって、ａ）Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤を含む薬学的組成物と、ｂ）以下のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤
【化２１】
2022500385.tif 000135
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘが、４〜１２員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環またはスピロ環であり、前記飽和または部分飽和単環式環が、１つ以上のＲ８で任意に置換されており、
Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
Ｒ１が、
【化２２】
2022500385.tif 000136
または
【化２３】
2022500385.tif 000137
であり、
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１つ以上のＲ９で任意に置換されていてもよく、
各Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
Ｌが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ４が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ６、Ｒ７、またはＲ８で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ５が、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ７で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱがＯまたはＳであり、
Ｒ８が、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ９が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、独立して、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１１が、ハロアルキルであり、
ＲＡが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルであり、
各ＲＢが、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、１つ以上のＲ７で任意に置換されており、
【化２４】
2022500385.tif 000138
が三重結合である場合、ＲＡが存在せず、ＲＢが存在し、ｐが、１であるか、
または、
【化２５】
2022500385.tif 000139
が二重結合である場合、ＲＡが存在し、ＲＢが存在し、ｐが、２であるか、またはＲＡ、ＲＢ、およびそれらが結合している炭素原子が、１つ以上のＲ７で任意に置換されている５〜８員の部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍが、ゼロであるか、または１〜２の整数であり、
ｐが、１または２である。）
あるいは
【化２６】
2022500385.tif 000140
およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｌ、およびｍが、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ１１が、水素、メチル、またはヒドロキシアルキルであり、前記ピペリジニル環が、Ｒ８で任意に置換されており、Ｒ８が式Ｉで定義された通りである）
あるいは
【化２７】
2022500385.tif 000141
およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、およびｍが、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ２が、１つ以上のＲ９で任意に置換されているヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９が、式Ｉで定義された通りであり、前記ピペラジニル環が、Ｒ８で任意に置換されており、Ｒ８が、式Ｉで定義された通りである）を含む薬学的組成物と、を含む、
対象においてＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃがんを治療するための、キット。
【請求項８５】
前記薬学的組成物の投与のための説明書を含む挿入物をさらに含む、請求項８３または８４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんを治療するために有用な組み合わせ療法に関する。特に、本発明は、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤とＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤との治療上有効な組み合わせ、阻害剤を含む薬学的組成物、組成物を含むキット、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、低分子ＧＴＰａｓｅであり、がん遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、複数のチロシンキナーゼから受信した上流の細胞シグナルを下流エフェクターに伝達して、細胞増殖を含む多種多様なプロセスを調節するために、不活性（ＧＤＰ結合）状態と活性（ＧＴＰ結合）状態との間を循環している分子スイッチとしての機能を果たす（例えばＡｌａｍｇｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４−４０１を参照のこと）。
【０００３】
悪性度における活性型ＫＲａｓの役割は、３０年以上前に観察された（例えば、Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２３：６６１−６６４を参照のこと）。ＫＲａｓの異常な発現は、全てのがんの２０％までを占め、ＧＴＰ結合を安定化し、ＫＲａｓおよび下流シグナル伝達の恒常的活性化をもたらすの発癌性ＫＲａｓ変異は、肺腺癌の２５〜３０％で報告された。（例えば、Ｓａｍａｔａｒ  ａｎｄ  Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  １３（１２）：９２８−９４２  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８を参照のこと）。ＫＲａｓの一次アミノ酸配列のコドン１２および１３におけるミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺癌におけるこれらのＫＲａｓドライバー変異の約４０％を構成し、Ｇ１２Ｃトランスバージョンは、最もよく見られる活性化変異である（例えば、２０１２年９月２６日にオンラインで公開されたＤｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９−６１７７、ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１１−３２６５を参照のこと）。
【０００４】
悪性度におけるＫＲａｓの周知の役割および様々な腫瘍型におけるＫＲａｓのこれらの頻繁な変異の発見により、ＫＲａｓは、製薬業界のがん治療での非常に魅力的な標的となった。がんを治療するためのＫＲａｓ阻害剤を開発しようとする３０年間の大規模な発見努力にも関わらず、いかなるＫＲａｓ阻害剤も規制当局の認可を取得するのに十分な安全性および／または有効性を実証しなかった（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７−１８０１を参照のこと）。
【０００５】
グアニンヌクレオチド交換因子などのエフェクターを妨害するもの（例えば、Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０−６１４３  ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８を参照のこと）、ならびにＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを標的とするもの（例えば、Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ  ５０３：５４８−５５１を参照のこと）を含む、ＫＲａｓ活性を阻害する化合物が、依然として、非常に望ましく、かつ調査されている。明らかに、ＫＲａｓの阻害剤、特に、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを含む活性化ＫＲａｓ変異体の阻害剤を開発するという関心および試みが尚も継続している。
【０００６】
本明細書に開示されるＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ酵素活性の強力な阻害剤であり、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有する細胞株のインビトロ増殖を阻害する単剤活性を示すが、任意の所与のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の相対的効力および／または観察された最大効果は、ＫＲＡＳ変異細胞株の間で異なり得る。効力の範囲および観察された最大効果の理由（複数可）は、完全には理解されていないが、ある特定の細胞株は、異なる固有の耐性を有するように思われる。したがって、インビトロおよびインビボでのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の効力、有効性、治療指数、および／または臨床的利益を最大化するための代替アプローチを開発する必要がある。
【０００７】
一態様では、本発明の組み合わせ療法は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の効力を相乗的に増加させ、本明細書に開示されるＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の改善された有効性をもたらす。別の態様では、本発明の組み合わせ療法は、単剤として本明細書に開示されるＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いた治療と比較して、患者に対して改善された臨床的利益を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｌａｍｇｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４−４０１
【非特許文献２】Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２３：６６１−６６４
【非特許文献３】Ｓａｍａｔａｒ  ａｎｄ  Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  １３（１２）：９２８−９４２  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８
【非特許文献４】Ｄｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９−６１７７、ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１１−３２６５
【非特許文献５】ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７−１８０１
【非特許文献６】Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０−６１４３  ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８
【非特許文献７】Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ  ５０３：５４８−５５１
【発明の概要】
【０００９】
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と、式（Ｉ）のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤
【化１】
2022500385.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘが、４〜１２員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環、またはスピロ環であり、飽和または部分飽和の単環式環が、１つ以上のＲ８で任意に置換されており、
Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
Ｒ１が、
【化２】
2022500385.tif 000003
または
【化３】
2022500385.tif 000004
であり、
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１つ以上のＲ９で任意に置換されていてもよく、
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり、
Ｌが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ４が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールの各々が、１個以上のＲ６またはＲ７で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ５が、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ７で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱがＯまたはＳであり、
Ｒ８が、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｃ１−Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ９が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、独立して、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１１が、ハロアルキルであり、
ＲＡが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルであり、
各ＲＢが、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、１つ以上のＲ７で任意に置換されており、
ｍが、ゼロであるか、または１〜２の整数であり、
ｐが、１または２であり、
【化４】
2022500385.tif 000005
が三重結合である場合、ＲＡが存在せず、ＲＢが存在し、ｐが、１であるか、
または
【化５】
2022500385.tif 000006
が二重結合である場合、ＲＡが存在し、ＲＢが存在し、ｐが、２であるか、またはＲＡ、ＲＢ、およびそれらが結合している炭素原子が、１つ以上のＲ７で任意に置換されている５〜８員の部分飽和シクロアルキルを形成する）と、の組み合わせを投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【００１０】
本明細書で提供される方法で使用するために、式Ｉ−Ａを有する式ＩのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物
【化６】
2022500385.tif 000007
およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ、およびｍが、式Ｉで定義された通りであり、ピペラジニル環が、Ｒ８で任意に置換されており、Ｒ８が式Ｉで定義された通りである）もまた、含まれる。
【００１１】
本明細書で提供される方法で使用するために、式Ｉ−Ｂを有する式ＩのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物
【化７】
2022500385.tif 000008
およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、およびｍが、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ２が、１つ以上のＲ９で任意に置換されているヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９が、式Ｉで定義された通りであり、ピペラジニル環が、Ｒ８で任意に置換されており、Ｒ８が式Ｉで定義された通りである）もまた、含まれる。
【００１２】
本発明の別の態様では、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と式Ｉ、式Ｉ−Ａ、もしくは式１−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩との組み合わせ、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物が、本方法で使用するために提供される。
【００１３】
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせを投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、がんは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんである。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんは、肺癌である。
【００１４】
本発明のいくつかの態様では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物およびＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、提供された組み合わせおよび方法における唯一の活性剤である。
【００１５】
提供された組成物および方法に好適なＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤の例には、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）：メチル（Ｓ）−（１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート；ＰＬＸ−８３９４：Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド；Ｒａｆ−７０９：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；ＬＸＨ２５４：Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；ソラフェニブ：４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド；ＬＹ３００９１２０：１−（３，３−ジメチルブチル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（７−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素；リフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）；５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；Ｔａｋ−６３２：Ｎ−（７−シアノ−６−（４−フルオロ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；ＣＥＰ−３２４９６：１−（３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）尿素；ＣＣＴ１９６９６９：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）フェニル）尿素；およびＲＯ５１２６７６６：Ｎ−［３−フルオロ−４−［［４−メチル−２−オキソ−７−（２−ピリミジニルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−２−ピリジニル］−Ｎ’−メチル−スルファミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
さらに別の態様では、本発明は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、がん細胞を、治療有効量の、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、の組み合わせと接触させることを含み、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、方法を提供する。一実施形態では、接触は、インビトロで行われる。一実施形態では、接触は、インビボで行われる。
【００１７】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、（ａ）がんがＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんである）ことを判定することと（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して判定されるように）、（ｂ）患者に、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせを投与することと、を含み、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃに関連するがんの感受性を相乗的に増加させる、方法も、本明細書で提供される。
【００１８】
Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、を含む、キットも、本明細書で提供される。Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、を含む、キットも、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃがんの治療で使用するために提供される。
【００１９】
関連する態様では、本発明は、ある用量のＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的組成物と、を含む、キットを、対象においてがん細胞の増殖を阻害するのに有効な量で提供する。キットには、場合によっては、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の投与のための説明書を含む挿入物が含まれる。挿入物は、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と組み合わせて、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を使用するための１組みの説明書をユーザに提供し得る。
【００２０】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法で治療する前に、患者は、化学療法、標的抗癌剤、放射線療法、および手術のうちの１つ以上で治療され、および任意に、前治療は失敗し、ならびに／または患者に手術が施され、および任意に、手術が失敗し、ならびに／または患者がプラチナベースの化学療法剤で治療されており、および任意に、患者がプラチナベースの化学療法剤での治療に反応しないと以前に判定されており、ならびに／または患者がキナーゼ阻害剤で治療されており、および任意に、キナーゼ阻害剤による前治療が失敗し、ならびに／または患者が１つ以上の他の治療薬（複数可）で治療された。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃがんを治療するための組み合わせ療法に関する。特に、本発明は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせを投与することを含む、方法、各々、治療有効量の阻害剤を別々に含む薬学的組成物、組成物を含むキット、およびその使用方法に関する。
【００２２】
Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩との組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを発現するがん細胞に対する式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩の効力を増加させ、それにより式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物およびその薬学的に許容される塩の有効性を増加させる。
【００２３】
定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ」は、アミノ酸位置１２でのグリシンからシステインへのアミノ酸置換を含む変異型の哺乳動物ＫＲａｓタンパク質を指す。ヒトＫＲａｓのアミノ酸コドンおよび残基位置の割り当ては、ユニプロットＫＢ／スイスプロットＰ０１１１６：バリアントｐ．Ｇｌｙ１２Ｃｙｓにより同定されたアミノ酸配列に基づく。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤」は、本明細書に記載の式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、および式Ｉ−Ｂで表される本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を指す。これらの化合物は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの酵素活性の全てまたは一部を負に調節するかまたは阻害することができる。本発明のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃと相互作用し、位置１２のシステイン残基のスルフヒドリル側鎖と共有結合付加体を形成することによりこれに非可逆的に結合し、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの酵素活性を阻害する。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、化合物番号１〜６７８（ＷＯ２０１９／０９９５２４において番号付けされるように）から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、もしくは５０７またはそれらの薬学的に許容される塩）である。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害」は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に関連するか、またはそれにより媒介されるか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の非限定的な例は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんである。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「Ｒａｆファミリーキナーゼ」は、３つのアイソフォーム（Ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＡ−Ｒａｆ）から構成される哺乳動物セリン／トレオニンキナーゼのメンバーを指し、各アイソフォームのホモ二量体ならびにアイソフォーム間のヘテロ二量体、例えば、Ｃ−Ｒａｆ／Ｂ−Ｒａｆヘテロ二量体を含む。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤」は、Ｒａｆファミリーキナーゼの１つ以上のメンバーの酵素活性の全てまたは一部を負に調節または阻害することができるか、あるいは活性を阻害するためのＲａｆホモ二量体またはヘテロ二量体の形成を分断させることができる化合物を指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、任意の動物を指し、マウス、ラット、その他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、牛、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有すると特定または診断されている（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを用いて判定して）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に対し陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局に認可されたアッセイまたはキットを用いて判定して）。対象は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に対し陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して陽性であると特定される）。対象は、腫瘍がＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有する対象であり得る（例えば、腫瘍は、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットまたはアッセイを用いてそのように特定されている）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ遺伝子に関連するがんを有すると疑われている。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍があることを示す臨床記録を有している（および場合により、臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物のいずれかで治療されるべきであることを示している）。
【００３０】
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で１６歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生から生後１カ月まで）、乳幼児（１カ月から２歳まで）、子供（２歳から１２歳まで）、および青年（１２歳から２１歳（２２歳の誕生日まで））を含む、様々な亜集団にさらに分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ  ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ  Ｒ，Ａｒｖｉｎ  ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ  ＡＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙ  ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ  ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。
【００３１】
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者（例えば、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんを有すると疑われる患者、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんの１つ以上の症状を有している患者、および／またはＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんを発症する危険性が高い患者）由来の試料（例えば、生物学的試料、またはパラフィン包埋生検試料などの生検試料）を使用して、患者がＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有しているかどうかを判定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、蛍光顕微鏡法、ｂｒｅａｋ  ａｐａｒｔ  ＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲ系増幅（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ、対立遺伝子特異的ジェノタイピング（ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）、またはｄｄＰＣＲ）が含まれ得る。当技術分野で周知の通り、このアッセイは通常、例えば、少なくとも１種の標識核酸プローブまたは少なくとも１種の標識抗体またはその抗原結合断片を用いて実施される。
【００３２】
「規制当局」という用語は、医薬品の医療への使用を国により承認するための国の機関である。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬局（ＦＤＡ）である。
【００３３】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【００３４】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を指す。
【００３５】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１、２、または３個の置換基で任意に置換されている、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖脂肪族基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素がハロゲンにより置換されているアルキル鎖を指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびフルオロメチルである。
【００３７】
「ハロアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−ハロアルキルを指す。
【００３８】
「アルキレン」基は、上記で定義のアルキル基で、２つの他の化学基の間に位置し、それらを連結するように機能するアルキル基である。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「アルコキシ」という用語は、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルを指す。
【００４０】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語には、３〜１２個の炭素、例えば、３〜８個の炭素、さらなる例として、３〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和環状炭化水素基が含まれ、シクロアルキル基は、さらに任意に置換されている。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で定義されたアルキル基で、鎖中の１個以上の炭素原子がＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子により置換されているアルキル基を指す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、−アルキル−ＯＨを指す。
【００４３】
「ジヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基で、２個の炭素原子が各々、ヒドロキシル基で置換されているアルキル基を指す。
【００４４】
「アルキルアミニル」という用語は、−ＮＲｘ−アルキルを指し、Ｒｘは、水素である。一実施形態では、Ｒｘは、水素である。
【００４５】
「ジアルキルアミニル」という用語は、−Ｎ（Ｒｙ）２を指し、各Ｒｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００４６】
「アルキルアミニルアルキル」という用語は、−アルキル−ＮＲｘ−アルキルを指し、Ｒｘは、水素である。一実施形態では、Ｒｘは、水素である。
【００４７】
「ジアルキルアミニルアルキル」という用語は、−アルキル−Ｎ（Ｒｙ）２を指し、各Ｒｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、−アルキル−Ｎ（Ｒｙ）２のアルキルは、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで任意に置換されていてもよい。
【００４８】
「アリール」基は、任意に置換されている１〜３個の芳香環を含むＣ６−Ｃ１４芳香族部分である。一実施形態では、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基である。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、およびジヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらのいずれも、独立して、任意に置換されてもまたは非置換であってもよい。アラルキル基の一例は、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが含まれるが、これらに限定されない、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。置換アラルキルの一例は、アルキル基がヒドロキシアルキルで置換されているものである。
【００５０】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」基は、約３〜約１２個の原子、例えば、４〜８個の原子を有する環構造であり、１個以上の原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、環原子の残りは炭素である。ヘテロシクリルは、単環式、二環式、スピロ環または架橋環系であってよい。ヘテロ環基は、１つ以上の位置で炭素または窒素上でＲ７で任意に置換されており、Ｒ７は、式Ｉで定義される通りである。ヘテロ環基はまた、独立して、窒素上で、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで任意に置換されているか、または硫黄上で、オキソもしくは低級アルキルで任意に置換されている。ヘテロ環基の例には、エポキシ、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４−ピペリジノニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシド、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロヘキサン、アザビシクロヘプタン、およびオキサアザビシクロヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。この用語の範囲から特に排除されるのは、隣接する環状Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。
【００５１】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキルリンカーを介して分子の残りの部分に連結された本明細書で定義のヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルアルキルのアルキルリンカーは、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで任意に置換されていてもよい。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有し、環状アレイ中に共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し、および炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される環当たり１〜３個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、ラジカルはアルキル基上にあり、これらのどちらも、独立して、任意に置換されているか、または非置換である。ヘテロアリールアルキル基の例には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基に結合した５、６、９、または１０個の環原子を有するヘテロアリール基が含まれる。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル  キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル、イソキノリニルメチル、イソイノジルメチル、シンノリニルメチル、およびベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。この用語の範囲から特に排除されるのは、隣接する環状Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。
【００５４】
本明細書で使用する場合、化合物の「有効量」は、所望の標的、すなわち、ＲａｆファミリーキナーゼまたはＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの活性を負に調節するまたは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与され得るか、または投与計画に従って投与され得、それにより、この量は効果的である。
【００５５】
本明細書で使用する場合、化合物の「治療有効量」は、症状を緩和する、または症状を何らかの様式で減らす、または病態の進行を停止するまたは止める、またはＲａｆファミリーキナーゼもしくはＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの活性を負に調節するまたは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与され得るか、または投与計画に従って投与され得、それにより、この量は効果的である。
【００５６】
本明細書で使用する場合、２つの化合物の「組み合わせの治療有効量」は、組み合わせ中の各化合物の治療有効量と比較して、組み合わせの活性を相乗的に増加させる量、すなわち単なる添加剤ではない量である。あるいは、インビボで、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、対象における増加した全生存（「ＯＳ」）期間をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、対象における増加した無増悪生存（「ＰＦＳ」）期間をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩または薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、対象における増加した腫瘍退縮をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩または薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、対象における増加した腫瘍成長阻害をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、対象における安定した疾患の持続期間の改善をもたらす。組み合わせにおける各化合物の量は、組み合わせが所望の抗腫瘍効果を得る限り、単剤療法として単独で投与された場合の各化合物の治療有効量と同じであっても異なっていてもよい。このような量は、単回用量として投与され得るか、または投与計画に従って投与され得、それにより、この量は効果的である。
【００５７】
本明細書で使用する場合、治療は、病態、障害、または疾患の症状または病態を緩和するかあるいは有利に変化させる任意の様式を指す。治療はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
【００５８】
本明細書で使用する場合、特定の薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の緩和は、永久的であっても一時的であっても、持続的であっても一過性であっても、組成物の投与に起因し得るまたはその投与に関連し得る、何らかの軽減を指す。
【００５９】
本明細書で使用する場合、数値的に定義されたパラメータ（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤またはＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはそれらの薬学的に許容される塩の用量、または本明細書に記載の組み合わせ療法による治療時間の長さ）を修正するために使用される場合の「約」という用語は、パラメータが、そのパラメータに記載されている数値よりも１０％も上下に変動する可能性があることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ〜５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。パラメータのリストの初めに使用される「約」は、各パラメータを修正することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１．０ｍｇは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、および２５％以上は、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、または約２５％以上を意味する。
【００６０】
阻害剤化合物
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、Ｒａｆファミリーのキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、の組み合わせを投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００６１】
１．Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤
Ｒａｆファミリーキナーゼは、３つのアイソフォーム（Ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＡ−Ｒａｆ）で構成されるセリン／トレオニンキナーゼである。Ｒａｆファミリーメンバーは、異なる機能を持つ３つの保存領域（ＣＲ）を共有する。ＣＲ１は、Ｒａｓおよび膜動員との相互作用に必要なＲａｓ結合ドメイン（ＲＢＤ）と、二次Ｒａｓ結合部位であり、Ｒａｆ自己阻害のためのＣＲ１とキナーゼドメインとの相互作用にも必要なシステインリッチドメイン（ＣＲＤ）と、を含有する。ＣＲ２は、Ｒａｓ結合およびＲａｆ活性化の負の調節に関与する阻害性リン酸化部位を含有する。ＣＲ３は、そのリン酸化がキナーゼ活性化に不可欠である活性化セグメントを含むキナーゼドメインを特徴とする（例えば、Ｍａｔａｌｌａｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（３）：２３２−２６０を参照）。
【００６２】
ＣＲ１  ＲＢＤへのＲａｓの結合は、ＣＲＤへのＣＲ３の結合を破壊し、キナーゼドメインをその自己阻害状態から解放し、Ｒａｆリン酸化の変化も促進し、Ｒａｆ二量体の形成を誘導し、現在、Ｒａｆ活性化プロセスにおいて必要なステップであることが認識されている。Ｒａｆキナーゼは、他のＲａｆファミリーメンバーのうちのいずれかと二量体化することができ、二量体化の選好を決定する要因はよくわかっていないが、Ｒａｓ依存性シグナル伝達ではＢ−Ｒａｆ／Ｃ−Ｒａｆヘテロ二量体が優勢である。Ｒａｆキナーゼドメインは、左右の二量体インターフェースを介して互いに接触し、プロトマートランス活性化の結果として、触媒的に活性なキナーゼコンフォメーションが想定され、ＭＥＫのリン酸化および活性化をもたらす。同様に、ＭＥＫは、ＥＲＫをリン酸化し、活性化し、これは、シグナルの順方向伝達に重要な役割を果たし、経路シグナル伝達の持続期間および振幅を制御する抑制性フィードバックループに寄与する（例えば、Ｄｕｒｒａｎｔ  ＆  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（２０１８）Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １１８：３−８を参照のこと）。
【００６３】
受容体型チロシンキナーゼ、例えば、ＥＧＦＲのアップレギュレーション、ならびに／またはＮ−Ｒａｓ発現および／もしくは活性のアップレギュレーションは、下流のＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達を回復することによってＫＲａｓ阻害を克服し、ＫＲａｓ阻害に対する耐性をもたらすことが示されている。本発明のＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤とＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤との組み合わせは、例えば、本明細書の実施例Ｂに示されるように、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ、野生型ＫＲａｓ、および／またはＮ−Ｒａｓからの上流シグナル伝達を効果的にブロックし、ＲＡＦを介したさらなるＭＥＫおよびＥＲＫシグナル伝達をシャットダウンし、それにより、この潜在的な耐性メカニズムをブロックし、全体的な腫瘍応答を増強する。ある特定の実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、野生型Ａ−Ｒａｆ／Ａ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｃ−Ｒａｆ、およびＢ−Ｒａｆ／Ｂ−Ｒａｆホモ二量体、ならびにＲａｆヘテロ二量体、例えば、Ｃ−Ｒａｆ／Ｂ−Ｒａｆヘテロ二量体に対して活性である（例えば、Ｌｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５１（６２７３）：６０４−８．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｄ６２０４．Ｅｐｕｂ  ２０１６  Ｊａｎ  １４を参照）。
【００６４】
本明細書に開示される方法および組成物に有用な例示的なＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤には、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）：メチル（Ｓ）−（１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート；ＰＬＸ−８３９４：Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド；Ｒａｆ−７０９：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；ＬＸＨ２５４：Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；ソラフェニブ：４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド；ＬＹ３００９１２０：１−（３，３−ジメチルブチル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（７−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素；リフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）；５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；Ｔａｋ−６３２：Ｎ−（７−シアノ−６−（４−フルオロ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；ＣＥＰ−３２４９６：１−（３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）尿素；ＣＣＴ１９６９６９：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）フェニル）尿素；およびＲＯ５１２６７６６：Ｎ−［３−フルオロ−４−［［４−メチル−２−オキソ−７−（２−ピリミジニルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−２−ピリジニル］−Ｎ’−メチル−スルファミドが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、エンコラチニブ（ＬＧＸ８１８）である。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、リフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）である。
【００６５】
Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤を製造するための方法は、当業者に周知であり、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、研究またはヒトの使用の両方に好適な形態で、多種多様な商業的供給業者から入手することができる。加えて、本明細書に開示される組成物および方法で使用するのに好適なＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤、ならびにそのような阻害剤を調製するための方法は、米国特許出願公開第ＵＳ２０１７／０２３３３９１号、同第ＵＳ２０１６／０３６８９１４号、同第ＵＳ２０１６／０１９９３７５号、同第ＵＳ２０１５／０１１９３９２号、同第ＵＳ２０１５／０１０５３６７号、同第ＵＳ２０１５／００８０５６８号、同第ＵＳ２０１５／００４５３５５号、同第ＵＳ２０１４／０３２９８６６号、同第ＵＳ２０１４／０２２１３７４号、同第ＵＳ２０１４／００４５８６８号、同第ＵＳ２０１３／０２２４１９５号、同第ＵＳ２０１３／００４０９８３号、同第ＵＳ２０１２／０２８８５０１号、同第ＵＳ２０１２／０２１４８１１号、同第ＵＳ２０１２／０１７８７８０号、同第ＵＳ２０１１／０２５７２０７号、同第ＵＳ２０１１／０１１８２４５号、同第ＵＳ２０１０／０３２４０４７号、同第ＵＳ２０１０／０１９６３６８号、同第ＵＳ２００９／０１６３５９６号、同第ＵＳ２００９／００３５３０９号、および同第ＵＳ２００８／０１０８６７２号に開示されている。
【００６６】
２．ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤
一実施形態では、本方法で使用されるＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物
【化８】
2022500385.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘが、４〜１２員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環、またはスピロ環であり、飽和または部分飽和の単環式環が、１つ以上のＲ８で任意に置換されており、
Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
Ｒ１が、
【化９】
2022500385.tif 000010
または
【化１０】
2022500385.tif 000011
であり、
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１つ以上のＲ９で任意に置換されていてもよく、
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり、
Ｌが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ４が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールの各々が、１個以上のＲ６またはＲ７で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ５が、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ７で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱがＯまたはＳであり、
Ｒ８が、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｃ１−Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ９が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、独立して、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１１が、ハロアルキルであり、
ＲＡが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルであり、
各ＲＢが、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＺＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、１つ以上のＲ７で任意に置換されており、
ｍが、ゼロであるか、または１〜２の整数であり、
ｐが、１または２であり、
【化１１】
2022500385.tif 000012
が三重結合である場合、ＲＡが存在せず、ＲＢが存在し、ｐが、１であるか、
または、
【化１２】
2022500385.tif 000013
が二重結合である場合、ＲＡが存在し、ＲＢが存在し、ｐが、２であるか、またはＲＡ、ＲＢ、およびそれらが結合している炭素原子が、１つ以上のＲ７で任意に置換されている５〜８員の部分飽和シクロアルキルを形成する）
ならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６７】
一実施形態では、本明細書の方法で使用されるＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、式Ｉ−Ａを有する化合物
【化１３】
2022500385.tif 000014
およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｌ、およびｍが、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ１１が、水素、メチル、またはヒドロキシアルキルであり、ピペリジニル環が、Ｒ８で任意に置換されており、式中、Ｒ８が式Ｉで定義された通りである）を含む。
【００６８】
一実施形態では、本明細書の方法で使用されるＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、式Ｉ−Ｂを有する化合物
【化１４】
2022500385.tif 000015
およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１１、Ｌ、およびｍは、式Ｉで定義された通りである）を含む。
【００６９】
本明細書に開示される方法において有用な式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、および式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物の非限定的な例は、ＷＯ２０１９／０９９５２４において開示される実施例番号１〜６７８であり、
【化１５−１】
2022500385.tif 000016
【化１５−２】
2022500385.tif 000017
【化１５−３】
2022500385.tif 000018
【化１５−４】
2022500385.tif 000019
【化１５−５】
2022500385.tif 000020
【化１５−６】
2022500385.tif 000021
【化１５−７】
2022500385.tif 000022
【化１５−８】
2022500385.tif 000023
【化１５−９】
2022500385.tif 000024
【化１５−１０】
2022500385.tif 000025
【化１５−１１】
2022500385.tif 000026
【化１５−１２】
2022500385.tif 000027
【化１５−１３】
2022500385.tif 000028
【化１５−１４】
2022500385.tif 000029
【化１５−１５】
2022500385.tif 000030
【化１５−１６】
2022500385.tif 000031
【化１５−１７】
2022500385.tif 000032
【化１５−１８】
2022500385.tif 000033
【化１５−１９】
2022500385.tif 000034
【化１５−２０】
2022500385.tif 000035
【化１５−２１】
2022500385.tif 000036
【化１５−２２】
2022500385.tif 000037
【化１５−２３】
2022500385.tif 000038
【化１５−２４】
2022500385.tif 000039
【化１５−２５】
2022500385.tif 000040
【化１５−２６】
2022500385.tif 000041
【化１５−２７】
2022500385.tif 000042
【化１５−２８】
2022500385.tif 000043
【化１５−２９】
2022500385.tif 000044
【化１５−３０】
2022500385.tif 000045
【化１５−３１】
2022500385.tif 000046
【化１５−３２】
2022500385.tif 000047
【化１５−３３】
2022500385.tif 000048
【化１５−３４】
2022500385.tif 000049
【化１５−３５】
2022500385.tif 000050
【化１５−３６】
2022500385.tif 000051
【化１５−３７】
2022500385.tif 000052
【化１５−３８】
2022500385.tif 000053
【化１５−３９】
2022500385.tif 000054
【化１５−４０】
2022500385.tif 000055
【化１５−４１】
2022500385.tif 000056
【化１５−４２】
2022500385.tif 000057
【化１５−４３】
2022500385.tif 000058
【化１５−４４】
2022500385.tif 000059
からなる群から選択されるもの、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００７０】
一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、
【化１６】
2022500385.tif 000060
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択される。
【００７１】
一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、
【化１７】
2022500385.tif 000061
（実施例２３４と称される）またはその薬学的に許容される塩である。
【００７２】
一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、
【化１８】
2022500385.tif 000062
（実施例３５９と称される）またはその薬学的に許容される塩である。
【００７３】
一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、
【化１９】
2022500385.tif 000063
（実施例４７８と称される）またはその薬学的に許容される塩である。
【００７４】
一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、
【化２０】
2022500385.tif 000064
（実施例５０７と称される）またはその薬学的に許容される塩である。
【００７５】
本発明の方法で使用されるＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、１個以上のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、同一の構成でそれらの原子の空間的配置が異なる異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用され得るか、または市販の試薬を使用して、および当業者に周知である立体異性体およびエナンチオマーの従来の単離方法、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフＨＰＬＣカラムを使用して、製造業者の説明書に従って、個々の成分／異性体が分離され得る。あるいは、本発明の化合物は、個々の異性体またはエナンチオマーを調製するための光学的に純粋なキラル試薬および中間体を使用して合成され得る。特に明記しない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、特許請求の範囲を含む本明細書が本発明の化合物に言及する際はいつでも、「化合物」という用語は、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体を包含するものと理解されるべきである。
【００７６】
一実施形態では、本方法で使用される式Ｉ、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物は、上記の化合物のトリフルオロ酢酸塩を含む。
【００７７】
本明細書に開示されるＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤を製造するための方法が、既知である。例えば、共同所有され、公開された国際ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１７／２０１１６１号および同第ＷＯ２０１９／０９９５２４号は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−Ｂの化合物を調製するための一般的な反応スキームを記載し、本明細書に開示される各ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の調製のための詳細な合成経路も提供する。
【００７８】
Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤および式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物に製剤化され得る。
【００７９】
薬学的組成物
別の態様では、本発明は、本発明によるＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤およびＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤ならびに本明細書に開示される方法で使用され得る薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤およびＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、独立して、当該技術分野で周知の任意の方法により製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内を含むが、これらに限定されない任意の経路により投与するために調製され得る。ある特定の実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤および／またはＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、病院環境において静脈内投与される。一実施形態では、投与は、経口経路によるものであり得る。
【００８０】
担体の特性は、投与経路に依存するであろう。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養、組織、または生物などの生体系に適合可能であり、活性成分（複数可）の生物活性の有効性に干渉しない非毒性材料を指す。したがって、組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含み得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。
【００８１】
本明細書で使用する場合、用語の薬学的に許容される塩は、上記で特定した化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望ましくない毒性作用を示すか、または望ましくない毒性作用を示さない塩を指す。かかる塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロ酸などの有機酸により形成される酸が挙げられるが、これらに限定されない。化合物はまた、当業者に既知である薬学的に許容される四級塩としても投与され得、これには特に式−ＮＲ＋Ｚ−の四級アンモニウム塩が含まれ、Ｒは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは対イオンで、これには、クロリド、ブロミド、ヨージド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテート）が含まれる。
【００８２】
活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。一実施形態では、全ての上記条件について、活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらなる例としては、１日当たり、レシピエントのキログラム体重当たり０．５〜約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適な担体中の０．０１〜３重量／重量％の範囲である。薬学的に許容される誘導体の有効投与量範囲は、送達される親化合物の重量を基準にして計算され得る。誘導体がそれ自体で活性を示す場合は、有効投与量は誘導体の重量を使用して上記のように推定され得、または当業者に既知である他の手段で推定され得る。
【００８３】
Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤およびＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む薬学的組成物は、本明細書に記載の使用方法で使用され得る。
【００８４】
同時投与
Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤およびＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤は、別々の剤形または個別の剤形に製剤化することができ、次々に同時投与することができる。別の選択肢は、投与経路が同じ（例えば、経口）である場合、２つの活性化合物は、同時投与用の単一の形態に製剤化することができるが、両方の同時投与方法は、同じ治療的治療またはレジメンの一部であるということである。
【００８５】
本方法で使用するためのＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤および／またはＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む薬学的組成物は、同時、個別、または連続使用のためのものであり得る。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物の投与前に投与される。別の実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物の投与後に投与される。別の実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物の投与とほぼ同時に投与される。
【００８６】
異なる時間および異なる経路による各阻害剤の別々の投与は、場合によっては有利であり得る。したがって、組み合わせ、すなわち、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物、およびＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の成分は、必ずしも本質的に同じ時間でまたは任意の順序で投与される必要はない。
【００８７】
腫瘍薬物は、通常、許容できない副作用を引き起こさない最高用量の薬物である、最大耐量（「ＭＴＤ」）で投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤は各々、それらのそれぞれのＭＴＤで投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、そのＭＴＤで投与され、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、そのＭＴＤよりも少ない量で投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、そのＭＴＤよりも少ない量で投与され、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、そのＭＴＤで投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤は各々、それらのそれぞれのＭＴＤよりも少ない量で投与される。その投与はまた、一方の化合物のピーク薬物動態効果が他方のピーク薬物動態効果と一致するようにタイミングを合わせることができる。
【００８８】
一実施形態では、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の単回投与が、１日当たり（すなわち、約２４時間間隔で）投与される（すなわち、１日１回）。別の実施形態において、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の２回投与が、１日当たり投与される（すなわち、１日２回）。別の実施形態では、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の３回投与が、１日当たり投与される（すなわち、１日３回）。
【００８９】
一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、１日１回投与される。別の実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、１日２回投与される。別の実施形態では、本発明のＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、１日３回投与される。
【００９０】
一実施形態では、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物、およびＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の単回投与は各々、１日１回投与される。
【００９１】
本明細書に開示される方法に有用な例示的なＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤には、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）：メチル（Ｓ）−（１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート；ＰＬＸ−８３９４：Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド；Ｒａｆ−７０９：Ｎ−（２−メチル−５’−モルホリノ−６’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；ＬＸＨ２５４：Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；ソラフェニブ：４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド；ＬＹ３００９１２０：１−（３，３−ジメチルブチル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（７−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素；リフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）；５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；Ｔａｋ−６３２：Ｎ−（７−シアノ−６−（４−フルオロ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；ＣＥＰ−３２４９６：１−（３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）尿素；ＣＣＴ１９６９６９：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）フェニル）尿素；およびＲＯ５１２６７６６：Ｎ−［３−フルオロ−４−［［４−メチル−２−オキソ−７−（２−ピリミジニルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−２−ピリジニル］−Ｎ’−メチル−スルファミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、エンコラチニブ（ＬＧＸ８１８）である。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、リフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）である。
【００９３】
組み合わせ療法
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、Ｒａｆファミリーのキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、の組み合わせを投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、がんは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんである。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんは、肺癌である。
【００９４】
さらに別の態様では、本発明は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、がん細胞を、有効量の、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、の組み合わせと接触させることを含み、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、方法を提供する。一実施形態では、接触は、インビトロで行われる。一実施形態では、接触は、インビボで行われる。
【００９５】
一実施形態では、組み合わせ療法は、式を有する化合物
【化２１】
2022500385.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩と、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤との組み合わせを含む。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、エンコラチニブ（ＬＧＸ８１８）である。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、リフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）である。
【００９６】
一実施形態では、組み合わせ療法は、式を有する化合物
【化２２】
2022500385.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩と、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤との組み合わせを含む。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、エンコラチニブ（ＬＧＸ８１８）である。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、リフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）である。
【００９７】
一実施形態では、組み合わせ療法は、式を有する化合物
【化２３】
2022500385.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩と、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤との組み合わせを含む。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、エンコラチニブ（ＬＧＸ８１８）である。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、リフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）である。
【００９８】
一実施形態では、組み合わせ療法は、式を有する化合物
【化２４】
2022500385.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩と、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤との組み合わせを含む。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、エンコラチニブ（ＬＧＸ８１８）である。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、リフィラフェニブ（ＢＧＢ−２８３）である。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系中で、示した部分を一緒にすることを指す。例えば、がん細胞を「接触させること」は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを有するヒトなどの個体または対象への本明細書で提供される組み合わせの投与、ならびに、例えば、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを含む細胞調製物または精製された調製物を含む試料中に本明細書で提供される組み合わせを導入することを含む。
【０１００】
本明細書に記載の方法は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの活性を負に調節することにより、細胞内の増強されたＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性に起因する望ましくない細胞増殖を阻害するように設計される。ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃの共有結合修飾の程度は、公開された国際ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１７／２０１１６１号および第ＷＯ２０１９／０９９５２４号に記載の方法を含む、周知の方法を使用してインビトロでモニタリングされ得る。加えて、細胞中の組み合わせの阻害活性は、例えば、リン酸化ＥＲＫの量のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性の阻害を測定し、治療の有効性を評価することによってモニタリングされ得、したがって、投薬量は、主治医により調節され得る。
【０１０１】
本明細書で提供される組成物および方法は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんの治療を必要とする対象においてＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんを治療するために使用され得、対象に、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせを投与することを含み、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんの感受性を相乗的に増加させる。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんは、肺癌である。
【０１０２】
一実施形態では、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、対象における増加した全生存（「ＯＳ」）期間をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、対象における増加した無増悪生存（「ＰＦＳ」）期間をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩または薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、対象における増加した腫瘍退縮をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩または薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、対象における増加した腫瘍成長阻害をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、対象における安定した疾患の持続期間の改善をもたらす。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、化合物番号１〜６７８（ＷＯ２０１９／０９９５２４において番号付けされるように）から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、もしくは５０７またはそれらの薬学的に許容される塩）である。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、エンコラチニブ、ソラフェニブ、またはリフィラフェニブから選択される。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびエンコラチニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびソラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびリフィラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびエンコラチニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびソラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびリフィラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み��わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびエンコラチニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびソラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびリフィラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびエンコラチニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびソラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびリフィラフェニブを含む。当該組み合わせ療法のうちのいずれかの一実施形態では、その組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんを治療するために有用である。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんは、肺癌である。
【０１０３】
別の実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、疾患の進行がＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ単剤療法で観察された時点で、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と組み合わせて投与され、組み合わせ療法は、患者におけるＯＳ、ＰＦＳ、腫瘍退縮、腫瘍成長阻害、または安定した疾患の持続期間を増加させることによって患者において増強した臨床的利益または生存時間をもたらす。
【０１０４】
一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤は、化合物番号１〜６７８（ＷＯ２０１９／０９９５２４において番号付けされるように）から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、もしくは５０７またはそれらの薬学的に許容される塩）である。一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、エンコラチニブ、ソラフェニブ、またはリフィラフェニブから選択される。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびエンコラチニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびソラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号２３４およびリフィラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびエンコラチニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびソラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号３５９およびリフィラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびエンコラチニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびソラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号４７８およびリフィラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびエンコラチニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびソラフェニブを含む。一実施形態では、治療の組み合わせは、治療有効量の実施例番号５０７およびリフィラフェニブを含む。当該組み合わせ療法のうちのいずれかの一実施形態では、その組み合わせは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんを治療するために有用である。一実施形態では、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんは、肺癌である。
【０１０５】
本明細書で提供される組成物および方法は、例えば、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に使用され得る。より具体的には、本発明の組成物および方法により治療され得るがんとしては、星細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、前立腺癌、および甲状腺癌ならびに肉腫などの腫瘍型が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、これらの化合物は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類類骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫を治療するために使用することができる。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌である。
【０１０６】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、（ａ）がんがＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんである）ことを判定することと（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して判定されるように）、（ｂ）患者に、治療有効量の、Ｒａｆファミリー阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物との組み合わせを投与することと、を含み、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃに関連するがんの感受性を相乗的に増加させる、方法も、本明細書で提供される。
【０１０７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、ある期間中にカプセルとして投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物の錠剤またはカプセル製剤は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約８５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約９０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇ）の式Ｉの化合物（例えば、化合物番号１〜５５３、例えば、化合物番号２３４、３５９、４７８、または５０７から選択される化合物）を含む。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ある期間中、毎日１日１回（ＱＤ）経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ある期間中、毎日１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ある期間中、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２２
０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約４２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約４２０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約４２０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約４４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約４４０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、約４６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、約４８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、または約５００ｍｇ）の量で経口投与される。
【０１０８】
一実施形態では、組み合わせ療法は、毎日（ある期間中）１日１回または２回、例えば、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ）の量で式Ｉの化合物の経口投与、ならびに例えば、毎日（ある期間中）１日１回投与されるＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤の経口投与を含む。一実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、１日１回経口投与される。一実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、１日２回経口投与される。
【０１０９】
当業者は、好適な既知の一般に許容される細胞および／または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験の両方により、組み合わせの試験化合物または組み合わせの所与の障害を治療または予防する能力を予測することを理解するであろう。
【０１１０】
当業者は、健康な患者および／または所与の障害に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲探索試験および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床分野および医療分野で周知の方法に従って完了され得ることをさらに理解するであろう。
【０１１１】
相乗効果
一実施形態では、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤の添加は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを発現するがんまたはがん細胞株に対して式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物の活性を相乗的に増加させる。２つの化合物が相乗効果を示すかどうかを判定するための任意の方法を、組み合わせの相乗効果を判定するために使用することができる。
【０１１２】
２つの化合物が相乗的に作用するかどうか、つまり単なる相加効果を超えて作用するかどうかを判断するために、いくつかの数学的モデルが開発された。例えば、Ｌｏｅｗｅ相加性（Ｌｏｅｗｅ（１９２８）Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７：４７−１８７）、Ｂｌｉｓｓ独立性（Ｂｌｉｓｓ（１９３９）Ａｎｎ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．２６：５８５−６１５）、最高単剤、ＺＩＰ（Ｙａｄａｖ  ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｃｏｍｐｕｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｊ  １３：５０４−５１３）、ならびに他のモデル（Ｃｈｏｕ  ＆  Ｔａｌａｌａｙ（１９８４）Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ  ２２：２７−５５．＃６３８２９５３、およびＧｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ４７（２）：３３１−８５．＃７５６８３３１）は、製薬業界で周知のモデルであり、相乗効果が検出されたかどうか、およびそのような相乗効果の大きさを示す「相乗効果スコア」を計算するために使用することができる。これらの相乗効果スコアを組み合わせると、複合相乗効果スコアが生成され、これを、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物を評価および特徴付けるために使用することができる。
【０１１３】
一般に、数学的モデルは、単剤値から得たデータを使用して、組み合わせの予測された相加効果を判定し、それを組み合わせの観察された効果と比較する。観察された効果が予測された効果よりも大きい場合、その組み合わせは、相乗的であると見なされる。例えば、Ｂｌｉｓｓ独立モデルは、観察された組み合わせ応答（ＹＯ）を、薬物間相互作用の影響がないという仮定に基づいて得られた予測された組み合わせ応答（ＹＰ）と比較する。ＹＯがＹＰより大きい場合、典型的には、組み合わせ効果が相乗作用を示す。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「相乗効果」は、例えば、本明細書に記載の臨床結果またはエンドポイントを含む有益なまたは所望な結果のうちのいずれか、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物番号１〜５２７から選択される化合物）およびＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、単独で投与されるときに観察された効果の合計よりも大きい、効果を生じる、ＫＲＡＳ阻害剤またはその薬学的に許容される塩とＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩との組み合わせを指す。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、１日〜２年（例えば、１日〜２２カ月、１日〜２０カ月、１日〜１８カ月、１日〜１６カ月、１日〜１４カ月、１日〜１２カ月、１日〜１０カ月、１日〜９カ月、１日〜８カ月、１日〜７カ月、１日〜６カ月、１日〜５カ月、１日〜４カ月、１日〜３カ月、１日〜２カ月、１日〜１カ月、１週間〜２年、１週間〜２２カ月、１週間〜２０カ月、１週間〜１８カ月、１週間〜１６カ月、１週間〜１４カ月、１週間〜１２カ月、１週間〜１０カ月、１週間〜９カ月、１週間〜８カ月、１週間〜７カ月、１週間〜６カ月、１週間〜５カ月、１週間〜４カ月、１週間〜３カ月、１週間〜２カ月、１週間〜１カ月、２週間〜２年、２週間〜２２カ月、２週間〜２０カ月、２週間〜１８カ月、２週間〜１６カ月、２週間〜１４カ月、２週間〜１２カ月、２週間〜１０カ月、２週間〜９カ月、２週間〜８カ月、２週間〜７カ月、２週間〜６カ月、２週間〜５カ月、２週間〜４カ月、２週間〜３カ月、２週間〜２カ月、２週間〜１カ月、１カ月〜２年、１カ月〜２２カ月、１カ月〜２０カ月、１カ月〜１８カ月、１カ月〜１６カ月、１カ月〜１４カ月、１カ月〜１２カ月、１カ月〜１０カ月、１カ月〜９カ月、１カ月〜８カ月、１カ月〜７カ月、１カ月〜６カ月、１カ月〜６カ月、１カ月〜５カ月、１カ月〜４カ月、１カ月〜３カ月、１カ月〜２カ月、２カ月〜２年、２カ月〜２２カ月、２カ月〜２０カ月、２カ月〜１８カ月、２カ月〜１６カ月、２カ月〜１４カ月、２カ月〜１２カ月、２カ月〜１０カ月、２カ月〜９カ月、２カ月〜８カ月、２カ月〜７カ月、２カ月〜６カ月、または２カ月〜５カ月、２カ月〜４カ月、３カ月〜２年、３カ月〜２２カ月、３カ月〜２０カ月、３カ月〜１８カ月、３カ月〜１６カ月、３カ月〜１４カ月、３カ月〜１２カ月、３カ月〜１０カ月、３カ月〜８カ月、３カ月〜６カ月、４カ月〜２年、４カ月〜２２カ月、４カ月〜２０カ月、４カ月〜１８カ月、４カ月〜１６カ月、４カ月〜１４カ月、４カ月〜１２カ月、４カ月〜１０カ月、４カ月〜８カ月、４カ月〜６カ月、６カ月〜２年、６カ月〜２２カ月、６カ月〜２０カ月、６カ月〜１８カ月、６カ月〜１６カ月、６カ月〜１４カ月、６カ月〜１２カ月、６カ月〜１０カ月、または６カ月〜８カ月）の期間中、組み合わせ療法による治療後の患者における１つ以上の固形腫瘍の体積の１％〜９９％（例えば、１％〜９８％、１％〜９５％、１％〜９０％、１〜８５％、１〜８０％、１％〜７５％、１％〜７０％、１％〜６５％、１％〜６０％、１％〜５５％、１％〜５０％、１％〜４５％、１％〜４０％、１％〜３５％、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、２％〜９９％、２％〜９０％、２％〜８５％、２％〜８０％、２％〜７５％、２％〜７０％、２％〜６５％、２％〜６０％、２％〜５５％、２％〜５０％、２％〜４５％、２％〜４０％、２％〜３５％、２％〜３０％、２％〜２５％、２％〜２０％、２％〜１５％、２％〜１０％、２％〜５％、４％〜９９％、４％〜９５％、４％〜９０％、４％〜８５％、４％〜８０％、４％〜７５％、４％〜７０％、４％〜６５％、４％〜６０％、４％〜５５％、４％〜５０％、４％〜４５％、４％〜４０％、４％〜３５％、４％〜３０％、４％〜２５％、４％〜２０％、４％〜１５％、４％〜１０％、６％〜９９％、６％〜９５％、６％〜９０％、６％〜８５％、６％〜８０％、６％〜７５％、６％〜７０％、６％〜６５％、６％〜６０％、６％〜５５％、６％〜５０％、６％〜４５％、６％〜４０％、６％〜３５％、６％〜３０％、６％〜２５％、６％〜２０％、６％〜１５％、６％〜１０％、８％〜９９％、８％〜９５％、８％〜９０％、８％〜８５％、８％〜８０％、８％〜７５％、８％〜７０％、８％〜６５％、８％〜６０％、８％〜５５％、８％〜５０％、８％〜４５％、８％〜４０％、８％〜３５％、８％〜３０％、８％〜２５％、８％〜２０％、８％〜１５％、１０％〜９９％、１０％〜９５％、１０％〜９０％、１０％〜８５％、１０％〜８０％、１０％〜７５％、１０％〜７０％、１０％〜６５％、１０％〜６０％、１０％〜５５％、１０％〜５０％、１０％〜４５％、１０％〜４０％、１０％〜３５％、１０％〜３０％、１０％〜２５％、１０％〜２０％、１０％〜１５％、１５％〜９９％、１５％〜９５％、１５％〜９０％、１５％〜８５％、１５％〜８０％、１５％〜７５％、１５％〜７０％、１５％〜６５％、１５％〜６０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜４５％、１５％〜４０％、１５％〜３５％、１５％〜３０％、１５％〜２５％、１５％〜２０％、２０％〜９９％、２０％〜９５％、２０％〜９０％、２０％〜８５％、２０％〜８０％、２０％〜７５％、２０％〜７０％、２０％〜６５％、２０％〜６０％、２０％〜５５％、２０％〜５０％、２０％〜４５％、２０％〜４０％、２０％〜３５％、２０％〜３０％、２０％〜２５％、２５％〜９９％、２５％〜９５％、２５％〜９０％、２５％〜８５％、２５％〜８０％、２５％〜７５％、２５％〜７０％、２５％〜６５％、２５％〜６０％、２５％〜５５％、２５％〜５０％、２５％〜４５％、２５％〜４０％、２５％〜３５％、２５％〜３０％、３０％〜９９％、３０％〜９５％、３０％〜９０％、３０％〜８５％、３０％〜８０％、３０％〜７５％、３０％〜７０％、３０％〜６５％、３０％〜６０％、３０％〜５５％、３０％〜５０％、３０％〜４５％、３０％〜４０％、３０％〜３５％、３５％〜９９％、３５％〜９５％、３５％〜９０％、３５％〜８５％、３５％〜８０％、３５％〜７５％、３５％〜７０％、３５％〜６５％、３５％〜６０％、３５％〜５５％、３５％〜５０％、３５％〜４５％、３５％〜４０％、４０％〜９９％、４０％〜９５％、４０％〜９０％、４０％〜８５％、４０％〜８０％、４０％〜７５％、４０％〜７０％、４０％〜６５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜５０％、４０％〜４５％、４５％〜９９％、４５％〜９５％、４５％〜９５％、４５％〜９０％、４５％〜８５％、４５％〜８０％、４５％〜７５％、４５％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜５０％、５０％〜９９％、５０％〜９５％、５０％〜９０％、５０％〜８５％、５０％〜８０％、５０％〜７５％、５０％〜７０％、５０％〜６５％、５０％〜６０％、５０％〜５５％、５５％〜９９％、５５％〜９５％、５５％〜９０％、５５％〜８５％、５５％〜８０％、５５％〜７５％、５５％〜７０％、５５％〜６５％、５５％〜６０％、６０％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、６５％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、７０％〜９９％、７０％〜９５％、７０％〜９０％、７０％〜８５％、７０％〜８０％、７０％〜７５％、７５％〜９９％、７５％〜９５％、７５％〜９０％、７５％〜８５％、７５％〜８０％、８０％〜９９％、８０％〜９５％、８０％〜９０％、８０％〜８５％、８５％〜９９％、８５％〜９５％、８５％〜９０％、９０％〜９９％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％）の減少をもたらし得る（例えば、治療前の患者における１つ以上の固形腫瘍のサイズと比較して）。
【０１１６】
「生存時間」という句は、医療専門家による哺乳動物のがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）の同定または診断から、（がんによって引き起こされる）哺乳動物の死亡時間までの時間の長さを意味する。がんを有する哺乳動物の生存期間を増大させる方法が、本明細書に記載されている。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のうちのいずれかは、患者の生存時間中、（例えば、１％〜４００％、１％〜３８０％、１％〜３６０％、１％〜３４０％、１％〜３２０％、１％〜３００％、１％〜２８０％、１％〜２６０％、１％〜２４０％、１％〜２２０％、１％〜２００％、１％〜１８０％、１％〜１６０％、１％〜１４０％、１％〜１２０％、１％〜１００％、１％〜９５％、１％〜９０％、１％〜８５％、１％〜８０％、１％〜７５％、１％〜７０％、１％〜６５％、１％〜６０％、１％〜５５％、１％〜５０％、１％〜４５％、１％〜４０％、１％〜３５％、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、５％〜４００％、５％〜３８０％、５％〜３６０％、５％〜３４０％、５％〜３２０％、５％〜３００％、５％〜２８０％、５％〜２６０％、５％〜２４０％、５％〜２２０％、５％〜２００％、５％〜１８０％、５％〜１６０％、５％〜１４０％、５％〜１２０％、５％〜１００％、５％〜９０％、５％〜８０％、５％〜７０％、５％〜６０％、５％〜５０％、５％〜４０％、５％〜３０％、５％〜２０％、５％〜１０％、１０％〜４００％、１０％〜３８０％、１０％〜３６０％、１０％〜３４０％、１０％〜３２０％、１０％〜３００％、１０％〜２８０％、１０％〜２６０％、１０％〜２４０％、１０％〜２２０％、１０％〜２００％、１０％〜１８０％、１０％〜１６０％、１０％〜１４０％、１０％〜１２０％、１０％〜１００％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、１０％〜７０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２０％、２０％〜４００％、２０％〜３８０％、２０％〜３６０％、２０％〜３４０％、２０％〜３２０％、２０％〜３００％、２０％〜２８０％、２０％〜２６０％、２０％〜２４０％、２０％〜２２０％、２０％〜２００％、２０％〜１８０％、２０％〜１６０％、２０％〜１４０％、２０％〜１２０％、２０％〜１００％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、３０％〜４００％、３０％〜３８０％、３０％〜３６０％、３０％〜３４０％、３０％〜３２０％、３０％〜３００％、３０％〜２８０％、３０％〜２６０％、３０％〜２４０％、３０％〜２２０％、３０％〜２００％、３０％〜１８０％、３０％〜１６０％、３０％〜１４０％、３０％〜１２０％、３０％〜１００％、３０％〜９０％、３０％〜８０％、３０％〜７０％、３０％〜６０％、３０％〜５０％、３０％〜４０％、４０％〜４００％、４０％〜３８０％、４０％〜３６０％、４０％〜３４０％、４０％〜３２０％、４０％〜３００％、４０％〜２８０％、４０％〜２６０％、４０％〜２４０％、４０％〜２２０％、４０％〜２００％、４０％〜１８０％、４０％〜１６０％、４０％〜１４０％、４０％〜１２０％、４０％〜１００％、４０％〜９０％、４０％〜８０％、４０％〜７０％、４０％〜６０％、４０％〜５０％、５０％〜４００％、５０％〜３８０％、５０％〜３６０％、５０％〜３４０％、５０％〜３２０％、５０％〜３００％、５０％〜２８０％、５０％〜２６０％、５０％〜２４０％、５０％〜２２０％、５０％〜２００％、５０％〜１８０％、５０％〜１６０％、５０％〜１４０％、５０％〜１４０％、５０％〜１２０％、５０％〜１００％、５０％〜９０％、５０％〜８０％、５０％〜７０％、５０％〜６０％、６０％〜４００％、６０％〜３８０％、６０％〜３６０％、６０％〜３４０％、６０％〜３２０％、６０％〜３００％、６０％〜２８０％、６０％〜２６０％、６０％〜２４０％、６０％〜２２０％、６０％〜２００％、６０％〜１８０％、６０％〜１６０％、６０％〜１４０％、６０％〜１２０％、６０％〜１００％、６０％〜９０％、６０％〜８０％、６０％〜７０％、７０％〜４００％、７０％〜３８０％、７０％〜３６０％、７０％〜３４０％、７０％〜３２０％、７０％〜３００％、７０％〜２８０％、７０％〜２６０％、７０％〜２４０％、７０％〜２２０％、７０％〜２００％、７０％〜１８０％、７０％〜１６０％、７０％〜１４０％、７０％〜１２０％、７０％〜１００％、７０％〜９０％、７０％〜８０％、８０％〜４００％、８０％〜３８０％、８０％〜３６０％、８０％〜３４０％、８０％〜３２０％、８０％〜３００％、８０％〜２８０％、８０％〜２６０％、８０％〜２４０％、８０％〜２２０％、８０％〜２００％、８０％〜１８０％、８０％〜１６０％、８０％〜１４０％、８０％〜１２０％、８０％〜１００％、８０％〜９０％、９０％〜４００％、９０％〜３８０％、９０％〜３６０％、９０％〜３４０％、９０％〜３２０％、９０％〜３００％、９０％〜２８０％、９０％〜２６０％、９０％〜２４０％、９０％〜２２０％、９０％〜２００％、９０％〜１８０％、９０％〜１６０％、９０％〜１４０％、９０％〜１２０％、９０％〜１００％、１００％〜４００％、１００％〜３８０％、１００％〜３６０％、１００％〜３４０％、１００％〜３２０％、１００％〜３００％、１００％〜２８０％、１００％〜２６０％、１００％〜２４０％、１００％〜２２０％、１００％〜２００％、１００％〜１８０％、１００％〜１６０％、１００％〜１４０％、１００％〜１２０％、１２０％〜４００％、１２０％〜３８０％、１２０％〜３６０％、１２０％〜３４０％、１２０％〜３２０％、１２０％〜３００％、１２０％〜２８０％、１２０％〜２６０％、１２０％〜２４０％、１２０％〜２２０％、１２０％〜２００％、１２０％〜１８０％、１２０％〜１６０％、１２０％〜１４０％、１４０％〜４００％、１４０％〜３８０％、１４０％〜３６０％、１４０％〜３４０％、１４０％〜３２０％、１４０％〜３００％、１４０％〜２８０％、１４０％〜２６０％、１４０％〜２４０％、１４０％〜２２０％、１４０％〜２００％、１４０％〜１８０％、１４０％〜１６０％、１６０％〜４００％、１６０％〜３８０％、１６０％〜３６０％、１６０％〜３４０％、１６０％〜３２０％、１６０％〜３００％、１６０％〜２８０％、１６０％〜２６０％、１６０％〜２４０％、１６０％〜２２０％、１６０％〜２００％、１６０％〜１８０％、１８０％〜４００％、１８０％〜３８０％、１８０％〜３６０％、１８０％〜３４０％、１８０％〜３２０％、１８０％〜３００％、１８０％〜２８０％、１８０％〜２６０％、１８０％〜２４０％、１８０％〜２２０％、１８０％〜２００％、２００％〜４００％、２００％〜３８０％、２００％〜３６０％、２００％〜３４０％、２００％〜３２０％、２００％〜３００％、２００％〜２８０％、２００％〜２６０％、２００％〜２４０％、２００％〜２２０％、２２０％〜４００％、２２０％〜３８０％、２２０％〜３６０％、２２０％〜３４０％、２２０％〜３２０％、２２０％〜３００％、２２０％〜２８０％、２２０％〜２６０％、２２０％〜２４０％、２４０％〜４００％、２４０％〜３８０％、２４０％〜３６０％、２４０％〜３４０％、２４０％〜３２０％、２４０％〜３００％、２４０％〜２８０％、２４０％〜２６０％、２６０％〜４００％、２６０％〜３８０％、２６０％〜３６０％、２６０％〜３４０％、２６０％〜３２０％、２６０％〜３００％、２６０％〜２８０％、２８０％〜４００％、２８０％〜３８０％、２８０％〜３６０％、２８０％〜３４０％、２８０％〜３２０％、２８０％〜３００％、３００％〜４００％、３００％〜３８０％、３００％〜３６０％、３００％〜３４０％、または３００％〜３２０％）の増加をもたらし得る（例えば、同様のがんを有し、異なる治療を施したまたは治療を受けていない患者と比較して）。
【０１１８】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法で治療する前に、患者は、化学療法、標的抗癌剤、放射線療法、および手術のうちの１つ以上で治療され、および任意に、前治療は失敗し、ならびに／または患者に手術が施され、および任意に、手術が失敗し、ならびに／または患者がプラチナベースの化学療法剤で治療されており、および任意に、患者がプラチナベースの化学療法剤での治療に反応しないと以前に判定されており、ならびに／または患者がキナーゼ阻害剤で治療されており、および任意に、キナーゼ阻害剤による前治療が失敗し、ならびに／または患者が１つ以上の他の治療薬（複数可）で治療された。
【０１１９】
キット
本発明はまた、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物と、を含む、キットに関する。Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、キットも、血液癌の治療で使用するために提供される。
【０１２０】
関連する態様では、本発明は、ある用量のＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、ある用量の式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、キットを、対象においてがん細胞、特にＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを発現するがん細胞の増殖を阻害するのに有効な量で提供する。キットには、場合によっては、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩の投与のための説明書を含む挿入物が含まれる。挿入物は、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、もしくは式Ｉ−ＢのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を使用するための１組みの説明書をユーザに提供し得る。
【０１２１】
実施例Ａ
Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを発現する細胞株に対してＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の活性を相乗的に増加させる。
この実施例は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、および式１−Ｂの例示的なＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物実施例番号１〜６７８から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、もしくは５０７、またはそれらの薬学的に許容される塩）と、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩との組み合わせが、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを発現する腫瘍細胞株の成長を相乗的に阻害することを示すために使用することができる。
【０１２２】
Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤を本明細書に開示される例示的なＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせることが相乗活性をもたらすかどうかを判定するために、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有する８つの肺癌および１つの結腸直腸細胞株のパネルを集める。コレクションは、ＮＣＩ−Ｈ１３７３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５８６６）、ＮＣＩ−Ｈ１７９２（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５８９５）、ＮＣＩ−Ｈ２０３０（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５９８５）、ＮＣＩ−Ｈ２１２２（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５９８５）、ＨＣＣ１１７１（ＫＣＬＢ  ７１１７１）、ＨＣＣ４４（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ−５３４）、ＬＵ９９（ＲＣＢ１９００）、ＳＷ１５７３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２１７０）、およびＳＷ８３７（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２３５）を含み得る。
【０１２３】
各細胞株の一対の組み合わせの相乗効果スコアを決定するためのアッセイは、３回行う。ベースライン発光を決定するための３枚の９６ウェルプレートと別々の９６ウェル対照プレートの追加の４つのウェルに、２０００細胞／ウェルの特定の細胞株を、その細胞株に好適な増殖培地、例えば、１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ  １６４０培地と、増殖に必要な任意の細胞株特異的試薬の総量９０μｌに播種する。プレートを、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で一晩インキュベートする。
【０１２４】
指定されたベースラインウェルの各々に、３０μｌのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（ＣＴＧ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で振とうしながら２０分間インキュベートする。ベースライン発光は、製造業者の説明書に従ってＢＭＧ  ＣｌａｒｉｏＳｔａｒマルチモードプレートリーダーを使用して定量化する。
【０１２５】
式（Ｉ）の例示的なＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の８点単剤希釈およびＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤の５点単剤希釈を含む、１００％ＤＭＳＯ中の一連のワーキングストック１０００Ｘ薬物希釈を調製する。ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤とＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤に使用された希釈は、個々の化合物ごとに異なるが、典型的には、３〜６倍／段階希釈の範囲である。
【０１２６】
この実施例で試験するための例示的なＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤は、以下を含む。
【表１】
2022500385.tif 000069
【０１２７】
１０Ｘ中間投与プレートは、式（Ｉ）の例示的なＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤またはＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤の配列された単剤希釈物を含む無血清ＲＰＭＩ培地で調製される。加えて、式（Ｉ）、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−Ｂの例示的なＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤とＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤との４０マトリックスの希釈の組み合わせを試験試料として調製する。
【０１２８】
上記の適切な細胞株を播種した３つの９６ウェルプレートの対応する各ウェルに、１０μｌの各１０Ｘ単剤と用量マトリックス４０の組み合わせを添加し、プレートを３７Ｃ、５％ＣＯ２雰囲気で７２時間インキュベートする。３０μｌアリコートのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（ＣＴＧ）を各試験ウェルに加え、プレートを室温で振とうしながら２０分間インキュベートし、発光は、製造業者の説明書に従ってＢＭＧ  ＣｌａｒｉｏＳｔａｒマルチモードプレートリーダーを使用して定量化する。
【０１２９】
生データおよびメタデータファイルを入力ファイルとして使用して、各治療条件の効果率を計算し、２つの試験化合物が相乗効果を示すかどうかを判断するために設計された４つの独立した数学的参照モデル（Ｌｏｅｗｅ相加性、Ｂｌｉｓｓ独立性、最高単剤、およびＺＩＰ）を使用して分析することができる。
各数学的モデルからのデータの出力は、Ｌｏｅｗｅ相加性、Ｂｌｉｓｓ独立性、最高単剤、およびＺＩＰスコアの総合計などの相対的な相乗効果スコア（「複合相乗スコア」）の割り当てである。
【０１３０】
実施例Ｂ
ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤とＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤との組み合わせを調べるためのインビボモデル
免疫不全ヌード／ヌードマウスの右後肢側部に、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有する細胞または患者由来の腫瘍試料を接種した。腫瘍体積が２００〜４００ｍｍ３のサイズに達したとき、マウスを、各々、５〜１２匹のマウスの４つの群に分けた。第１の群に、ビヒクルのみを投与した。第２の群に、細胞株および単剤活性に応じて、最大の生物学的効果または最大未満の生物学的効果をもたらす濃度でＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の単剤用量を投与したが、これは完全な腫瘍退縮をもたらさない。第３の群に、細胞株および単剤活性に応じて、最大の生物学的効果または最大未満の生物学的効果をもたらす濃度でＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤の単剤用量を投与したが、これは完全な腫瘍退縮をもたらさない。第４の群に、単剤用量のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤を単剤用量のＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与した。治療期間は、細胞株ごとに異なるが、通常は２１〜３５日であった。腫瘍体積は、２〜３日ごとにキャリパーを使用して測定し、腫瘍体積は、式：０．５×（長さ×幅）２で計算する。このモデルにおける組み合わせの腫瘍成長阻害の程度が大きいことは、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤のみまたはＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤のみを用いた治療と比較して、組み合わせ療法が治療対象に臨床的に重要な利益をもたらす可能性が高いことを示した。
【０１３１】
例えば、１日目に、２０匹のヌード／ヌードマウスに、５×１０６個のＮＣＩ−Ｈ２１２２細胞を、右後肢に接種した。腫瘍体積が、約３００ｍｍ３に達したとき（研究０日目）に、４つの群の各々の５匹のマウスに、ビヒクルのみ（１０％カプチゾール）、１００ｍｇ／ｋｇのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物４７８（５０ｍＭクエン酸緩衝液中１０％カプチゾール（ｐＨ５．０）（１日１回）、１０ｍｇ／ｋｇのＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤ＢＧＢ−２８３（０．５％メチルセルロース／０．４％Ｔｗｅｅｎ−８０）（１日２回）、または１００ｍｇ／ｋｇのＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物４７８（１日１回）、および１０ｍｇ／ｋｇのＢＧＢ−２８３（１日２回）、２１日間毎日経口投与した。加えて、５匹のマウスに、１００ｍｇ／ｋｇのＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤化合物４７８（１日１回）、１５日間投与した。研究１６日目に、これらのマウスに、１０ｍｇ／ｋｇのＢＧＢ−２８３（１日２回）と組み合わせて、１００ｍｇ／ｋｇのＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤化合物４７８（１日１回）を、さらに９日間投与した。腫瘍体積は、以下に示す事前に指定された日に測定した。群あたり５匹のマウスの腫瘍体積を平均化し、表１に報告する。Ｎ．Ｄ．＝未測定。
【表２】
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【０１３２】
表１に示されるように、単剤としての化合物４７８またはＢＧＢ−２８３の投与は、それぞれ、研究９日目に８２．８％および４８．９％の腫瘍成長阻害を示した。Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤ＢＧＢ−２８３と化合物４７８との組み合わせは、９日間の同時組み合わせ治療後に３４．６％の腫瘍退縮をもたらした。加えて、化合物４７８を１５日間投与した後、９日間のＢＧＢ−２８３を用いた組み合わせ療法は、わずか９日間の組み合わせ療法後に７３．８％の腫瘍成長の退縮をもたらした。これらの結果は、腫瘍成長阻害をもたらしたいずれかの薬剤単独の単剤投与とは対照的に、組み合わせ療法は、２５日間またはわずか９日間の治療の組み合わせで投与されたかどうかにかかわらず、強力な腫瘍退縮をもたらしたことを示す。これらの結果は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃを発現するがんに対する組み合わせの増強したインビボでの抗腫瘍効果を示す。
【０１３３】
本発明をその特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、その実施形態はさらに修正が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従った本発明の任意の変形、使用、または改変を包含することが意図され、本発明が属する技術内の既知のまたは日常的な実施の範囲に入り、上記に示されるおよび以下の添付の請求項の範囲に入る本質的な特徴に適用され得る本開示からの乖離を含むものと理解されよう。
【国際調査報告】
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