(57)【要約】本発明は、ＴＹＫ２を阻害する、およびＴＹＫ２媒介性障害を処置するための、化合物、その組成物、およびそれらの使用方法を提供する。本発明によって提供される化合物は、生物学的および病的現象におけるＴＹＫ２酵素の研究；身体組織において生じる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでのキナーゼ、シグナル伝達経路およびサイトカインレベルの新たなＴＹＫ２阻害剤または他の調節因子の比較評価にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’の化合物：
【化３２５】
2022502515.tif 001062
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ１Ａであり、
Ｌ１は、共有結合；または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、前記鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）２−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；または−Ｃｙ−により必要に応じて独立して置き換えられており、
Ｃｙは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の二価の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の二環式ヘテロアリール環；必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の二価の炭素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二価の二環式複素環式環であり、
Ｒ１Ａは、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２Ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、
前記ヘテロアリール環は、ｍ個の例のＲ２Ｂにより置換されており、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ２Ａは、ｎ個の例のＲ２Ｃによって置換されており、
同一炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ２Ｂは、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｒ；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒ２Ｃの各例は、独立して、オキソ；ハロゲン、−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；またはＣ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；−ＮＨ２；−ＮＨＲ３Ａ；または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａは、Ｃ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ３Ａは、ｐ個の例のＲ３Ｂによって置換されており、
同一炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ３Ｂの各例は、独立して、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；またはＣ１〜６脂肪族；フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ４は、Ｒもしくは−ＯＲであるか、
または、Ｒ１とＲ４は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、Ｒ１Ａによって置換されているか、
または、Ｒ３とＲ４は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素；またはＣ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であるか、あるいは
同一窒素上の２つのＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和環、部分不飽和の環またはヘテロアリール環を形成し、
炭素に結合している水素はそれぞれ、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２である）。
【請求項２】
式ＩＩもしくはＩＶ：
【化３２６】
2022502515.tif 001063
の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩＩもしくはＶ：
【化３２７】
2022502515.tif 001064
の請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式ＶＩ：
【化３２８】
2022502515.tif 001065
の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式ＶＩＩ：
【化３２９】
2022502515.tif 001066
の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式ＶＩＩＩ：
【化３３０】
2022502515.tif 001067
の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１Ａが、以下：
【化３３１】
2022502515.tif 001068
【化３３２】
2022502515.tif 001069
【化３３３】
2022502515.tif 001070
から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２Ａが、以下：
【化３３４】
2022502515.tif 001071
【化３３５】
2022502515.tif 001072
から選択される、請求項１から４、６および７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
表１もしくは本明細書に示されているものから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
患者における、ＴＹＫ２媒介性障害、疾患または状態を処置するための医薬の製造に使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
生体試料におけるＴＹＫ２を阻害する方法であって、前記試料を、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１０に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１３】
患者におけるＴＹＫ２媒介性障害、疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が、自己免疫障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記自己免疫障害が、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記障害が、炎症性障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が、増殖性障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記増殖性障害が、血液学的がんである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記増殖性障害が、白血病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記白血病が、Ｔ細胞白血病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記Ｔ細胞白血病が、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記増殖性障害が、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記障害が、移植に関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記障害が、内分泌性障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記障害が、神経学的障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経学的障害が、アルツハイマー病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記障害が、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、またはＩＬ−２３シグナル伝達に関連する、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月１５日に出願の米国仮出願第６２／７４５，６４２号、２０１９年１月２３日出願の米国仮出願第６２／７９５，８６９号、および２０１９年３月１９日出願の米国仮出願第６２／８２０，５０９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、チロシンキナーゼ２としても公知の非受容体型チロシンプロテインキナーゼ２（「ＴＹＫ２」）を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
近年、新たな治療剤の調査は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造をより十分に理解することによって大いに助けられてきた。広範な研究の対象となってきた１つの重要な酵素のクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能が保存されていることに起因して、共通の祖先遺伝子から進化したものと考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、同様の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、ファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）。
【０００５】
一般的に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのホスホリル転移を実行することによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生体機能をモジュレートするかまたは調節することができる分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最終的に、様々な細胞外刺激および他の刺激に応じて誘発される。このような刺激の例として、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌のエンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ならびに腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する１つまたは複数の細胞応答に影響を及ぼし得る。
【０００６】
多くの疾患は、キナーゼ媒介事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する。これらの疾患として、これらに限定されないが、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、治療剤として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。
【０００８】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
【０００９】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＴＹＫ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＴＹＫ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。
【００１１】
ＴＹＫ２の偽キナーゼ結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、１分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｒａｔｉｎｇ）を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。
【００１２】
２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。
【００１３】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する水分子）の移動または破壊、あるいは安定な水（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定性評価を有する水分子）の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、１個またはそれより多くの不安定な水分子（すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子）を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。
【００１４】
驚くべきことに、提供される化合物は、１個またはそれより多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、少なくとも２個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。
【００１５】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2022502515.tif 000002
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の疾患、障害、または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００１８】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００１９】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個〜１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
【化２】
2022502515.tif 000003
が挙げられる。
【００２１】
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２２】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
【００２３】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
【００２４】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１〜８（もしくはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
【００２６】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００２７】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００２８】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２９】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
【００３０】
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５個〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、他に特定されない限り、その複素芳香族環上にあるか、またはこのヘテロ芳香族環が縮合している環のうちの１つ上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個〜４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
【００３２】
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
【００３４】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
【００３５】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（ＮＲ○）Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
【００３６】
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００３７】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００３８】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３９】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
【００４０】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００４１】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的なベネフィット／リスク比に見合うこれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において詳細に薬学的に許容される塩について記載し、これは参照により本明細書に組み込まれる。この発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いるかまたは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００４２】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００４３】
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ１は、１個またはそれより多くの重水素原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個またはそれより多くの重水素原子で置換され得る。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＴＹＫ２を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４５】
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３−環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２−５７によって記載されるものが挙げられる。
【００４６】
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
【００４７】
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
【００４８】
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
【００５０】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的実施形態の記載：
【００５１】
上に記載されているように、ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉ’の化合物：
【化３】
2022502515.tif 000004
を提供する（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ１Ａであり、
Ｌ１は、共有結合；または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、前記鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）２−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；または−Ｃｙ−により必要に応じて独立して置き換えられており、
Ｃｙは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の二価の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の二環式ヘテロアリール環；必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の二価の炭素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二価の二環式複素環式環であり、
Ｒ１Ａは、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２Ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、
前記ヘテロアリール環は、ｍ個の例のＲ２Ｂにより置換されており、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ２Ａは、ｎ個の例のＲ２Ｃによって置換されており、
同一炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ２Ｂは、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｒ；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒ２Ｃの各例は、独立して、オキソ；ハロゲン、−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；またはＣ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；−ＮＨ２；−ＮＨＲ３Ａ；または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａは、Ｃ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ３Ａは、ｐ個の例のＲ３Ｂによって置換されており、
同一炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ３Ｂの各例は、独立して、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；またはＣ１〜６脂肪族；フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ４は、Ｒであるか、
または、Ｒ１とＲ４は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、Ｒ１Ａによって置換されており、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素；またはＣ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であるか、あるいは
同一窒素上の２つのＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和環、部分不飽和の環またはヘテロアリール環を形成し、
炭素に結合している水素はそれぞれ、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２である）。
【００５２】
上に記載されているように、ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉ’の化合物：
【化４】
2022502515.tif 000005
を提供する（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ１Ａであり、
Ｌ１は、共有結合；または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、前記鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）２−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；または−Ｃｙ−により必要に応じて独立して置き換えられており、
Ｃｙは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の二価の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の二環式ヘテロアリール環；必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の二価の炭素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二価の二環式複素環式環であり、
Ｒ１Ａは、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２Ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、
前記ヘテロアリール環は、ｍ個の例のＲ２Ｂにより置換されており、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ２Ａは、ｎ個の例のＲ２Ｃによって置換されており、
同一炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ２Ｂは、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｒ；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒ２Ｃの各例は、独立して、オキソ；ハロゲン、−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；またはＣ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；−ＮＨ２；−ＮＨＲ３Ａ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＮＲ３ＡＢｏｃであり、
Ｒ３Ａは、Ｃ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ３Ａは、ｐ個の例のＲ３Ｂによって置換されており、
同一炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ３Ｂの各例は、独立して、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；またはＣ１〜６脂肪族；フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
同一炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ４は、Ｒもしくは−ＯＲであるか、
または、Ｒ１とＲ４は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、Ｒ１Ａによって置換されているか、
または、Ｒ３とＲ４は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素；またはＣ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であるか、あるいは
同一窒素上の２つのＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和環、部分不飽和の環またはヘテロアリール環を形成し、
炭素に結合している水素はそれぞれ、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２である）。
【００５３】
上に一般に定義されている通り、Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ１Ａである。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に示されているものから選択される。
【００５５】
上に一般に定義されている通り、Ｌ１は、共有結合；または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、この鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）２−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；または−Ｃｙ−により必要に応じて独立して置き換えられている。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の飽和直鎖状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、この鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃｙ−により必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の不飽和直鎖状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、この鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃｙ−により必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の飽和分枝状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、この鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃｙ−により必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の不飽和分枝状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、この鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃｙ−により必要に応じて独立して置き換えられている。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｎ（Ｈ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃｙ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃｙ−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃｙ−ＮＨ−である。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化５】
2022502515.tif 000006
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化６】
2022502515.tif 000007
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化７】
2022502515.tif 000008
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化８】
2022502515.tif 000009
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化９】
2022502515.tif 000010
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１０】
2022502515.tif 000011
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１１】
2022502515.tif 000012
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１２】
2022502515.tif 000013
である。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１３】
2022502515.tif 000014
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１４】
2022502515.tif 000015
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１５】
2022502515.tif 000016
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１６】
2022502515.tif 000017
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１７】
2022502515.tif 000018
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１８】
2022502515.tif 000019
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化１９】
2022502515.tif 000020
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化２０】
2022502515.tif 000021
である。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化２１】
2022502515.tif 000022
である。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化２２】
2022502515.tif 000023
である。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に示されているものから選択される。
【００６３】
上に一般に定義されている通り、Ｃｙは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の二価の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の二環式ヘテロアリール環；必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の二価の炭素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二価の二環式複素環式環である。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の二価の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員の二価の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、必要に応じて置換されている３〜７員の二価の飽和炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、必要に応じて置換されている３〜７員の二価の部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の飽和の二価の二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の二価の部分不飽和の二環式複素環式環である。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化２３】
2022502515.tif 000024
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化２４】
2022502515.tif 000025
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化２５】
2022502515.tif 000026
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化２６】
2022502515.tif 000027
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化２７】
2022502515.tif 000028
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化２８】
2022502515.tif 000029
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化２９】
2022502515.tif 000030
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３０】
2022502515.tif 000031
である。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３１】
2022502515.tif 000032
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３２】
2022502515.tif 000033
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３３】
2022502515.tif 000034
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３４】
2022502515.tif 000035
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３５】
2022502515.tif 000036
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３６】
2022502515.tif 000037
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３７】
2022502515.tif 000038
である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３８】
2022502515.tif 000039
である。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３９】
2022502515.tif 000040
である。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化４０】
2022502515.tif 000041
である。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｃｙは、以下の表１に示されているものから選択される。
【００７０】
上に一般に定義されている通り、Ｒ１Ａは、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環である。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されている３〜７員の飽和炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されている３〜７員の部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜７員の飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜７員の部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の飽和二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の部分不飽和の二環式複素環式環である。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、以下：
【化４１】
2022502515.tif 000042
から選択される。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、以下：
【化４２】
2022502515.tif 000043
【化４３】
2022502515.tif 000044
から選択される。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、以下：
【化４４】
2022502515.tif 000045
から選択される。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、以下：
【化４５】
2022502515.tif 000046
から選択される。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、
【化４６】
2022502515.tif 000047
である。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、以下：
【化４７】
2022502515.tif 000048
から選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、以下：
【化４８】
2022502515.tif 000049
から選択される。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、−Ｎ（Ｈ）Ｍｅである。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、以下の表１に示されているものから選択される。
【００８２】
上に一般に定義されている通り、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２Ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ｍ個の例のＲ２Ｂにより置換されている。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２Ａである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２である。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ｍ個の例のＲ２Ｂにより置換されている。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化４９】
2022502515.tif 000050
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化５０】
2022502515.tif 000051
である。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の表１に示されているものから選択される。
【００８７】
上に一般に定義されている通り、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、Ｒ２Ａは、ｎ個の例のＲ２Ｃによって置換されており、同一炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか；または隣接炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、３〜７員の飽和炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、３〜７員の部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の飽和二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の部分不飽和の二環式複素環式環である。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、ｎ個の例のＲ２Ｃによって置換されている。
【００９０】
一部の実施形態では、同一炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和スピロ縮合複素環式環を形成する。一部の実施形態では、同一炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成する。
【００９１】
一部の実施形態では、隣接炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の縮合複素環式環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素上の２つのＲ２Ｃ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、以下：
【化５１】
2022502515.tif 000052
【化５２】
2022502515.tif 000053
から選択される。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、以下：
【化５３】
2022502515.tif 000054
から選択される。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、以下の表１に示されているものから選択される。
【００９５】
上に一般に定義されている通り、Ｒ２Ｂは、オキソ、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｒ；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、イソプロピルである。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、以下の表１に示されているものから選択される。
【００９９】
上に一般に定義されている通り、Ｒ２Ｃは、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；またはＣ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、同一炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または隣接炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、必要に応じて置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜７員の飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜７員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロアリール環である。
【０１０２】
一部の実施形態では、同一炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、以下の表１に示されているものから選択される。
【０１０４】
上に一般に定義されている通り、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３Ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＮＲ３ＡＢｏｃである。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＲ３Ａである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３ＡＢｏｃである。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＲ３Ａである。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａである。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｍｅ）Ｂｏｃである。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下の表１に示されているものから選択される。
【０１１０】
上で一般に記載されている通り、Ｒ３Ａは、Ｃ１〜６脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、Ｒ３Ａは、ｐ個の例のＲ３Ｂによって置換されており、同一炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または隣接炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｃ１〜６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、３〜７員の飽和炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、３〜７員の部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の飽和二環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員の部分不飽和の二環式複素環式環である。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、ｐ個の例のＲ３Ｂによって置換されている。
【０１１３】
一部の実施形態では、同一炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和スピロ縮合複素環式環を形成する。一部の実施形態では、同一炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の縮合複素環式環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素上の２つのＲ３Ｂ置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、エチルである。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、以下の表１に示されているものから選択される。
【０１１６】
上で一般に記載されている通り、Ｒ３Ｂは、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＲ；−ＳＲ；−ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、同一炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または隣接炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−ＯＲである。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、必要に応じて置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロアリール環である。
【０１２０】
一部の実施形態では、同一炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和スピロ縮合複素環式環を形成する。一部の実施形態では、同一炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の縮合複素環式環を形成する。一部の実施形態では、隣接炭素上の２つの必要に応じた置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
【０１２１】
上に一般に定義されている通り、Ｒ４は、Ｒもしくは−ＯＲであるか；またはＲ１とＲ４は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、Ｒ１Ａによって置換されているか；またはＲ３とＲ４は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の部分不飽和の環もしくはヘテロアリール環を形成する。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲである。
【０１２３】
一部の実施形態では、Ｒ１とＲ４は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の部分不飽和の環を形成し、前記環は、Ｒ１Ａによって置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ４は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロアリール環を形成し、前記環は、Ｒ１Ａによって置換されている。
【０１２４】
一部の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の部分不飽和の環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロアリール環を形成する。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下の表１に示されているものから選択される。
【０１２７】
上に一般に定義されている通り、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であるか、あるいは同一窒素上の２つのＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、その窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和環、部分不飽和の環またはヘテロアリール環を形成する。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜７員の飽和複素環式である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜７員の部分不飽和の複素環式である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員のヘテロアリール環である。
【０１２９】
一部の実施形態では、同一窒素上の２つのＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、その窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和環を形成する。一部の実施形態では、同一窒素上の２つのＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、その窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の部分不飽和の環を形成する。一部の実施形態では、同一窒素上の２つのＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、その窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロアリール環を形成する。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｒは、以下の表１に示されているものから選択される。
【０１３１】
上に一般に定義されている通り、炭素に結合している水素はそれぞれ、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得る。
【０１３２】
上に一般に定義されている通り、ｍは、０、１または２である。一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。
【０１３３】
一部の実施形態では、ｍは、以下の表１に示されているものから選択される。
【０１３４】
上に一般に定義されている通り、ｎは、０、１または２である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。
【０１３５】
一部の実施形態では、ｎは、以下の表１に示されているものから選択される。
【０１３６】
上に一般に定義されている通り、ｐは、０、１または２である。一部の実施形態では、ｐは０である。一部の実施形態では、ｐは１である。一部の実施形態では、ｐは２である。
【０１３７】
一部の実施形態では、ｐは、以下の表１に示されているものから選択される。
【０１３８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化５４】
2022502515.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｃｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１３９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化５５】
2022502515.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１４０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物：
【化５６】
2022502515.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｃｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１４１】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物：
【化５７】
2022502515.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１４２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物：
【化５８】
2022502515.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１４３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
【化５９】
2022502515.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ２Ｂ、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１４４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
【化６０】
2022502515.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１４５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＸの化合物：
【化６１】
2022502515.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１４６】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｘの化合物：
【化６２】
2022502515.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１４７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩの化合物：
【化６３】
2022502515.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１４８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩの化合物：
【化６４】
2022502515.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１４９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩＩの化合物：
【化６５】
2022502515.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１５０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＶの化合物：
【化６６】
2022502515.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１５１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶの化合物：
【化６７】
2022502515.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１５２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩの化合物：
【化６８】
2022502515.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１５３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩＩの化合物：
【化６９】
2022502515.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１５４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩＩＩの化合物：
【化７０】
2022502515.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１５５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＸの化合物：
【化７１】
2022502515.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸの化合物：
【化７２】
2022502515.tif 000073
【０１５７】
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＲ４はそれぞれ、単独および組み合わせの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。例示的な本発明の化合物は、以下の表１に記載されている。
【表１−１】
2022502515.tif 000074
【表１−２】
2022502515.tif 000075
【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−１９０】
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【表１−１９１】
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【表１−１９２】
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【表１−１９３】
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【表１−１９４】
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【表１−１９５】
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【表１−１９６】
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【表１−１９７】
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【０１５８】
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を使用する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と一緒に含有する、薬学的組成物を提供する。
【０１５９】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分の、目的の水への近接は、この阻害剤化合物または阻害剤化合物のペンダント部分による、この水の置き換えまたは妨害を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態において、阻害剤化合物または阻害剤化合物のペンダント部分により置き換えられるかまたは妨害される水分子は、不安定な水分子である。
【０１６０】
特定の実施形態において、上記方法は、ＴＹＫ２および阻害剤を含む複合体を使用し、ここでＴＹＫ２の少なくとも１つの不安定な水は、この阻害剤によって置き換えられているかまたは妨害されている。いくつかの実施形態において、選択された少なくとも２つの不安定な水が、この阻害剤によって置き換えられているかまたは妨害されている。
４．本化合物を提供する一般方法
【０１６１】
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
【０１６２】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【０１６３】
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１６４】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはベヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルとして、これらに限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１６５】
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０１６６】
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物もＴＹＫ２タンパク質キナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
【０１６７】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
【０１６８】
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【０１６９】
この発明の薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体として、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
【０１７０】
あるいは、この発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７１】
この発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
【０１７２】
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
【０１７３】
局所適用に対して、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のための担体として、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体として、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０１７４】
眼科用に、提供される薬学的に許容される組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
【０１７５】
この発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
【０１７６】
最も好ましくは、この発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に許容される組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
【０１７７】
単一剤形に組成物を生成するために担体材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの間の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
【０１７８】
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
【０１７９】
化合物および薬学的に許容される組成物
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的に、１つまたは複数の酵素のキナーゼ活性の阻害に有用である。一部の実施形態では、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、ＴＹＫ２である。
【０１８０】
ＴＹＫ２は、プロテインキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの非受容体型チロシンキナーゼメンバーである。哺乳動物のＪＡＫファミリーは、４つのメンバー、すなわち、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３からなる。ＴＹＫ２を含む、ＪＡＫタンパク質は、サイトカインシグナル伝達に必須である。ＴＹＫ２は、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカイン受容体、ならびにインターフェロンＩ型およびＩＩＩ型の受容体の細胞質ドメインと会合し、サイトカイン結合の際に、これらの受容体によって活性化される。ＴＹＫ２活性化に関与するサイトカインとして、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−κ、ＩＦＮ−δ、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−τ、ＩＦＮ−ω、およびＩＦＮ−ζ（リミチンとしても公知）、ならびにインターロイキン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−３１、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン１、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびＬＩＦ）が挙げられる。Ｖｅｌａｓｑｕｅｚら、「Ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  α／β  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ」、Ｃｅｌｌ（１９９２年）７０巻：３１３頁；Ｓｔａｈｌら、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｋ−Ｔｙｋ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ＣＮＴＦ−ＬＩＦ−ＯＳＭ−ＩＬ−６β  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４年）２６３巻：９２頁；Ｆｉｎｂｌｏｏｍら、「ＩＬ−１０  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｋ２  ａｎｄ  Ｊａｋ１  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｆ  Ｓｔａｔ１  ａｎｄ  Ｓｔａｔ３  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ」、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５年）１５５巻：１０７９頁；Ｂａｃｏｎら、「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２  （ＩＬ−１２）  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｋ２  ａｎｄ  Ｔｙｋ２：  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｆａｍｉｌｙ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ＩＬ−２  ａｎｄ  ＩＬ−１２」、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．（１９９５年）１８１巻：３９９頁；Ｗｅｌｈａｍら、「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１３  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ：  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ」、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（１９９５年）２７０巻：１２２８６頁；Ｐａｒｈａｍら、「Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＩＬ−２３  ｉｓ  ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ  ＩＬ−１２Ｒβ１  ａｎｄ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ，  ＩＬ−２３Ｒ」、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２年）  １６８巻：５６９９頁。次いで、活性化Ｔ��Ｋ２は、さらなるシグナル伝達タンパク質、例えば、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、およびＳＴＡＴ６を含むＳＴＡＴファミリーのメンバーのリン酸化に進む。
【０１８１】
ＩＬ−２３によるＴＹＫ２の活性化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎と結び付けられている。Ｄｕｅｒｒら、「Ａ  Ｇｅｎｏｍｅ−Ｗｉｄｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＩＬ２３Ｒ  ａｓ  ａｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｇｅｎｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００６年）３１４巻：１４６１〜１４６３頁。ＩＬ−２３の下流エフェクターとして、ＴＹＫ２はまた、乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において、役割を果たす。Ｃｈｏら、「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｕｔｏ−ｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ（２０１１年）３６５巻：１６１２〜１６２３頁；Ｃｏｒｔｅｓら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｉｓｋ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｏｃｉ」、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．（２０１３年）４５巻（７号）：７３０〜７３８頁；Ｒｅｍｍｅｒｓら、「Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ，  ＩＬ１０，  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ−ＩＬ１２ＲＢ２  ｒｅｇｉｏｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．（２０１０年）４２巻：６９８〜７０２頁。２，６２２名の乾癬を有する個体のゲノムワイド関連研究は、疾患の感受性とＴＹＫ２の間の関連を特定した。Ｓｔｒａｎｇｅら、「Ａ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｎｅｗ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｉ  ａｎｄ  ａｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＨＬＡ−Ｃ  ａｎｄ  ＥＲＡＰ１」、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．（２０１０年）４２巻：９８５〜９９２頁。ＴＹＫ２のノックアウトまたはチルホスチン阻害は、ＩＬ−２３誘導およびＩＬ−２２誘導の両方の皮膚炎を有意に低減する。Ｉｓｈｉｚａｋｉら、「Ｔｙｋ２  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｌｉｋｅ  ｓｋｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｉｎｔｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１３年）、ｄｏｉ：１０．１０９３／ｉｎｔｉｍｍ／ｄｘｔ０６２。
【０１８２】
ＴＹＫ２はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、および嚢胞性線維症などの呼吸疾患において、役割を果たす。杯細胞過形成（ＧＣＨ）および粘液過分泌は、ＴＹＫ２のＩＬ−１３誘導活性化によって媒介され、これは次に、ＳＴＡＴ６を活性化する。Ｚｈａｎｇら、「Ｄｏｃｋｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇａｂ２  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｍｕｃｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｏｂｌｅｔ  ｃｅｌｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＴＹＫ２／ＳＴＡＴ６  ｐａｔｈｗａｙ」、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．（２０１２年）２６巻：１〜１１頁。
【０１８３】
低下したＴＹＫ２活性は、コラーゲン抗体誘導関節炎（ヒト関節リウマチのモデル）からの関節の保護をもたらす。機構的には、低下したＴｙｋ２活性は、Ｔｈ１／Ｔｈ１７関連サイトカインおよびマトリクスメタロプロテアーゼ、ならびに他の主要な炎症マーカーの産生を低減した。Ｉｓｈｉｚａｋｉら、「Ｔｙｋ２  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｊｏｉｎｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｔｉ−ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｉｎｔｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１１年）２３巻（９号）：５７５〜５８２頁。
【０１８４】
ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、対照と比較して、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデル）において、完全な抵抗性を示し、脊髄へのＣＤ４  Ｔ細胞の浸潤がなかった。このことは、ＴＹＫ２が、ＭＳにおける病原性のＣＤ４媒介性疾患の発症のために必須であることを示唆する。Ｏｙａｍａｄａら、「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  Ｐｌａｙｓ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ＣＤ４  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ」、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００９年）１８３巻：７５３９〜７５４６頁。これは、増大したＴＹＫ２発現とＭＳ感受性とを結び付ける、以前の研究の確証となる。Ｂａｎら、「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＴＹＫ２  ａｓ  ａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ」、Ｅｕｒ  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．（２００９年）１７巻：１３０９〜１３１３頁。ＴＹＫ２における機能喪失変異は、減少した脱髄およびニューロンの増加した髄鞘再形成をもたらし、ＭＳおよび他のＣＮＳ脱髄障害の処置におけるＴＹＫ２阻害剤の役割をさらに示唆する。
【０１８５】
ＴＹＫ２は、ＩＬ−１２とＩＬ−２３に共通する、唯一のシグナル伝達メッセンジャーである。ＴＹＫ２ノックアウトによって、マウスにおいて、メチル化ＢＳＡ注射誘導足蹠厚さ、イミキモド誘導乾癬様皮膚炎症、およびデキストラン硫酸ナトリウムまたは２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸誘導大腸炎が低減された。
【０１８６】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、自己免疫障害）に関する、種々のＩ型ＩＦＮシグナル伝達遺伝子の関節連結および関連研究は、ＴＹＫ２に対する機能喪失変異と、罹患した構成員を含む家族におけるＳＬＥの有病率の低下との間の、強力かつ有意な相関を示した。Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎら、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｆａｃｔｏｒ  ５  Ｇｅｎｅｓ  Ａｒｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」、Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．（２００５年）７６巻：５２８〜５３７頁。ＳＬＥを有する個体の、罹患していないコホートに対するゲノムワイド関連研究は、ＴＹＫ２遺伝子座とＳＬＥの間の高度に有意な相関を示した。Ｇｒａｈａｍら、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＣＦ２，  ＩＫＺＦ１，  ＩＲＦ８，  ＩＦＩＨ１，  ａｎｄ  ＴＹＫ２  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」、ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１１年）７巻（１０号）：ｅ１００２３４１頁。
【０１８７】
ＴＹＫ２は、腫瘍サーベイランスの維持において重要な役割を果たすことが示されており、ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、損なわれた細胞傷害性Ｔ細胞応答、および加速した腫瘍発生を示した。しかし、これらの影響は、ナチュラルキラー（ＮＫ）および細胞傷害性Ｔリンパ球の効率的な抑制に結び付けられており、このことは、ＴＹＫ２阻害剤が、自己免疫障害または移植拒絶の処置のために非常に好適であることを示唆した。ＪＡＫ３などの他のＪＡＫファミリーメンバーは、免疫系において類似の役割を有するが、ＴＹＫ２は、より少ない、より密接に関連したシグナル伝達経路に関与して、より少ないオフターゲット効果をもたらすため、より優れた標的であると示唆されている。Ｓｉｍｍａら「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  ｉｎ  ＣＴＬ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００９年）６９巻：２０３〜２１１頁。
【０１８８】
しかし、Ｓｉｍｍａらによって観察された減少した腫瘍サーベイランスとは矛盾して、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）における研究によって、Ｔ−ＡＬＬが、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ２のアップレギュレーションによってがん細胞の生存を維持するために、ＳＴＡＴ１媒介性シグナル伝達を介するＴＹＫ２を介して、ＩＬ−１０に高度に依存することが示される。ＴＹＫ２のノックダウンは、細胞増殖を低減したが、他のＪＡＫファミリーメンバーのノックダウンは、細胞増殖を低減しなかった。がん細胞の生存を促進するＴＹＫ２に対する特異的な活性化変異として、ＦＥＲＭドメイン（Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、およびＲ４２５Ｈ）、ＪＨ２ドメイン（Ｖ７３１Ｉ）、およびキナーゼドメイン（Ｅ９５７ＤおよびＲ１０２７Ｈ）に対する活性化変異が挙げられる。しかし、ＴＹＫ２のキナーゼ機能は、増大したがん細胞生存のために必要とされることもまた特定された。なぜなら、活性化変異（Ｅ９５７Ｄ）に加えて、キナーゼ失活変異（ｋｉｎａｓｅ−ｄｅａｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）（Ｍ９７８ＹまたはＭ９７８Ｆ）を特徴とするＴＹＫ２酵素が、形質転換の失敗をもたらしたためである。Ｓａｎｄａら「ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ１−ＢＣＬ２  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ａｃｕｔｅ  Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ．（２０１３年）３巻（５号）：５６４〜５７７頁。
【０１８９】
したがって、ＴＹＫ２の選択的阻害は、ＩＬ−１０および／またはＢＣＬ２中毒の腫瘍を有する患者、例えば、成人Ｔ細胞白血病の症例のうちの７０％のための好適な標的であることが示唆されている。Ｆｏｎｔａｎら「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ  Ｗｈａｔ  Ｍａｋｅｓ  ＳＴＡＴ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＴＹＫ  ｉｎ  Ｔ−ＡＬＬ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ．（２０１３年）３巻：４９４〜４９６頁。
【０１９０】
ＴＹＫ２媒介性ＳＴＡＴ３シグナル伝達はまた、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドにより引き起こされるニューロン細胞死を媒介することが示されている。Ａβ投与後の、ＳＴＡＴ３のＴＹＫ２リン酸化の低下によって、ニューロン細胞死の低下がもたらされ、ＳＴＡＴ３のリン酸化の増加が、アルツハイマー病患者の死後の脳において観察されている。Ｗａｎら「Ｔｙｋ／ＳＴＡＴ３  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  β−Ａｍｙｌｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１０年）３０巻（２０号）：６８７３〜６８８１頁。  
【０１９１】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害は、発毛、および円形脱毛症に伴う脱毛の逆転にも関与する。Ｘｉｎｇら、「Ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｒｅａｔａ  ｉｓ  ｄｒｉｖｅｎ
ｂｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｒｅｖｅｒｓｅｄ  ｂｙ  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．（２０１４年）２０巻：１０４３〜１０４９頁；Ｈａｒｅｌら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｈａｉｒ  ｇｒｏｗｔｈ」、Ｓｃｉ．  Ａｄｖ．（２０１５年）１巻（９号）：ｅ１５００９７３頁。
【０１９２】
したがって、ＴＹＫ２の活性を阻害する化合物、特に、ＪＡＫ２に優先して高い選択性を有するものが有益である。このような化合物は、本明細書に記載の状態のうちの１つまたは複数を、ＪＡＫ２の阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を送達するはずである。
【０１９３】
ＴＹＫ２阻害剤は当技術分野において公知であるにもかかわらず、より有効または有利な薬学的に関連する特性を有する、新規阻害剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のＪＡＫキナーゼ（特に、ＪＡＫ２）に優先して高い選択性、およびＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、および／または毒性）特性を有する化合物である。したがって、一部の実施形態では、本発明は、ＪＡＫ２に優先して高い選択性を示す、ＴＹＫ２の阻害剤を提供する。
【０１９４】
この発明において利用される化合物の、ＴＹＫ２、またはその変異体の阻害剤としての活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞株内で、アッセイされ得る。ｉｎ
ｖｉｔｒｏアッセイとして、活性化したＴＹＫ２、またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって、阻害剤がＴＹＫ２に結合する能力が定量される。阻害剤の結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＴＹＫ２複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合したＴＹＫ２と共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。ＴＹＫ２阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイとして、例えば、  に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。この発明において、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０１９５】
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
【０１９６】
提供される化合物は、ＴＹＫ２の阻害剤であり、したがって、ＴＹＫ２またはその変異体の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するために有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＴＹＫ２媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１９７】
本明細書において使用する場合、「ＴＹＫ２媒介性」障害、疾患、および／または状態という用語は、本明細書において使用する場合、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＴＹＫ２、またはその変異体が役割を果たすことが公知である、１つまたは複数の疾患を処置するかまたは重症度を低下させることに関する。このようなＴＹＫ２媒介性障害として、これらに限定されないが、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害および移植に関連する障害が挙げられる。
【０１９８】
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害を処置するための方法であって、障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、前記方法が、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１９９】
一部の実施形態では、障害は、自己免疫障害である。一部の実施形態では、障害は、１型糖尿病、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される。
【０２００】
一部の実施形態では、障害は、炎症性障害である。一部の実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患である。
【０２０１】
一部の実施形態では、障害は、増殖性障害である。一部の実施形態では、増殖性障害は、血液学的がんである。一部の実施形態では、増殖性障害は、白血病である。一部の実施形態では、白血病は、Ｔ細胞白血病である。一部の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。一部の実施形態では、増殖性障害は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性または血小板増加症である。
【０２０２】
一部の実施形態では、障害は、内分泌性障害である。一部の実施形態では、内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である。
【０２０３】
一部の実施形態では、障害は、神経学的障害である。一部の実施形態では、神経学的障害は、アルツハイマー病である。
【０２０４】
一部の実施形態では、増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する。一部の実施形態では、ＴＹＫ２における活性化変異は、ＦＥＲＭドメイン、ＪＨ２ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。一部の実施形態では、ＴＹＫ２における活性化変異は、Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、Ｒ４２５Ｈ、Ｖ７３１Ｉ、Ｅ９５７Ｄ、およびＲ１０２７Ｈから選択される。
【０２０５】
一部の実施形態では、障害は、移植に関連する。一部の実施形態では、移植に関連する障害は、移植拒絶、または移植片対宿主病である。
【０２０６】
一部の実施形態では、障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、またはＩＬ−２３シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ−１０シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ−１２シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ−２３シグナル伝達に関連する。
【０２０７】
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
【０２０８】
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症  腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎���腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。
【０２０９】
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
【０２１０】
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、Ｔｈ１またはＴｈ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、Ｔｈ１７媒介性疾患は、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。
【０２１１】
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を与える疾患から選択される。
【０２１２】
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
【０２１３】
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０２１５】
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に許容される組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
【０２１７】
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
【０２１８】
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
【０２１９】
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
【０２２０】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与することができるか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
【０２２１】
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗−ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
【０２２２】
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２２３】
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２２４】
一部の実施形態では、本発明は、皮膚エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２２５】
一部の実施形態では、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２２６】
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２２７】
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２２８】
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２２９】
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２３０】
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．  Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
【０２３１】
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２３２】
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２３３】
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン−バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ  ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラズマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
【０２３４】
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
【０２３５】
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｏｆ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン−ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に��響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む）、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
【０２３６】
一部の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢｃｌ−２阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である、方法を提供する。一部の実施形態では、障害は、増殖性障害、ループス、またはループス腎炎である。一部の実施形態では、増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
【０２３７】
一部の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、ＴＹＫ２偽キナーゼ（ＪＨ２）ドメイン結合化合物およびＴＹＫ２キナーゼ（ＪＨ１）ドメイン結合化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、疾患は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。一部の実施形態では、ＪＨ２結合化合物は、式Ｉの化合物である。他の好適なＪＨ２ドメイン結合化合物として、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４／０７４６６１Ａ１、ＷＯ２０１５／０８９１４３Ａ１に記載されているものが挙げられる。好適なＪＨ１ドメイン結合化合物として、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５／１３１０８０Ａ１に記載されているものが挙げられる。
【０２３８】
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２３９】
この発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
【０２４０】
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
【０２４１】
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
【０２４２】
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２４３】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０２４４】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２４５】
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０２４６】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０２４７】
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
【０２４８】
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０２４９】
一実施形態によれば、本発明は、生体試料におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０２５０】
別の実施形態によれば、本発明は、生体試料におけるＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、生体試料におけるＴＹＫ２、またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０２５１】
別の実施形態では、本発明は、ＴＹＫ２を、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１つまたは複数よりも選択的に阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、２倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、５倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、１０倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、５０倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、１００倍より高く選択的である。
【０２５２】
「生体試料」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
【０２５３】
生体試料におけるＴＹＫ２（またはその変異体）の活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
【０２５４】
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０２５５】
別の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体のうちの１つまたは複数の活性を可逆的または不可逆的に阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体により媒介される障害を処置する方法であって、前記患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。このような障害は、本明細書に詳細に記載されている。
【０２５６】
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
【０２５７】
本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。一部の実施形態では、他の治療化合物は、抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉ��ｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
【０２５８】
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
【０２５９】
「抗男性ホルモン」という用語は、本明細書において使用する場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
【０２６０】
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
【０２６１】
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ  ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
【０２６２】
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチンおよびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
【０２６３】
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
【０２６４】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
【０２６５】
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
【０２６６】
「プラチン化合物（ｐｌａｔｉｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
【０２６７】
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘI受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ−ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；チルホスチンＡＧ  ２１３；チルホスチンＡＧ  １７４８；チルホスチンＡＧ  ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；チルホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１  ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ  ３５８７７４、ＺＤ  １８３９、ＺＭ  １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは��害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
【０２６８】
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
【０２６９】
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
【０２７０】
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ−０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
【０２７１】
「Ｂｃｌ−２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８／１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７，３９０，７９９を参照のこと）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４／１０６３２８を参照のこと）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
【０２７２】
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００８／０３９２１８およびＷＯ２０１１／０９０７６０に見出され得る。
【０２７３】
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３／０６３７９４、ＷＯ２００５／００７６２３、およびＷＯ２００６／０７８８４６に見出され得る。
【０２７４】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４／０８９９２５、ＷＯ２００７／０１６１７６、ＵＳ８，１３８，３４７、ＷＯ２００２／０８８１１２、ＷＯ２００７／０８４７８６、ＷＯ２００７／１２９１６１、ＷＯ２００６／１２２８０６、ＷＯ２００５／１１３５５４、およびＷＯ２００７／０４４７２９に見出され得る。
【０２７５】
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／１１４５１２、ＷＯ２００８／１０９９４３、ＷＯ２００７／０５３４５２、ＷＯ２０００／１４２２４６、およびＷＯ２００７／０７０５１４に見出され得る。
【０２７６】
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が挙げられる。
【０２７７】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
【０２７８】
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
【０２７９】
細胞分化プロセスを誘導する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール、またはα−トコトリエノール、γ−トコトリエノールもしくはδ−トコトリエノールが挙げられる。
【０２８０】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
【０２８１】
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０２８２】
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ−８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
【０２８３】
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０２８４】
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
【０２８５】
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ  ３４１が挙げられる。
【０２８６】
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
【０２８７】
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤、ならびにＢｃｌ−２阻害剤を含む。
【０２８８】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０２８９】
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ，１７−脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０２９０】
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
【０２９１】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、本発明は、ＩＴＤおよび／またはＤ８３５Ｙの変異に関連するＡＭＬを処置する方法であって、本発明の化合物を、１つまたは複数のＦＬＴ３阻害剤と一緒に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ）、ソラフェニブ、タンズチニブ、ＬＹ−２４０１４０１、ＬＳ−１０４、ＥＢ−１０、ファミチニブ、ＮＯＶ−１１０３０２、ＮＭＳ−Ｐ９４８、ＡＳＴ−４８７、Ｇ−７４９、ＳＢ−１３１７、Ｓ−２０９、ＳＣ−１１０２１９、ＡＫＮ−０２８、フェドラチニブ、トザセルチブ、およびスニチニブから選択される。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。
【０２９２】
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ，  ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
【０２９３】
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。  
【０２９４】
特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ  ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
【０２９５】
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
【０２９６】
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
【０２９７】
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
【０２９８】
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
【０２９９】
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の医薬組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【０３００】
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）  ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ−２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール  フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
【０３０１】
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジンが挙げられる。
【０３０２】
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）との組み合わせである。
【０３０３】
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
【０３０４】
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
【０３０５】
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
【０３０６】
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
【０３０７】
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０３０８】
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
【０３０９】
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１〜１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
【０３１０】
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
【０３１１】
この発明の化合物、またはその医薬組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
【０３１２】
本発明は、ここで非限定的な実施形態１〜３１の手段によってさらに記載される。
実施形態１：
【０３１３】
式Ｉの化合物：
【化７３】
2022502515.tif 000271
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ１Ａであり、
Ｌ１は、共有結合；または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、この鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃｙ−により必要に応じて独立して置き換えられており、
Ｃｙは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員の二環式ヘテロアリール環；必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族；必要に応じて置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜７員の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄（sulfer）から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている６〜１０員の架橋複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２Ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ｍ個の例のＲ２Ｂにより置換されており、
Ｒ２Ａは、必要に応じて置換されている３〜６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている３〜６員の複素環式環であり、
Ｒ２Ｂは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
Ｒ３は、−ＮＨＲ３Ａであり、
Ｒ３Ａは、Ｍｅであり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
炭素に結合している水素はそれぞれ、重水素により必要に応じて独立して置き換えられ得、
ｍは、０、１または２である）。
実施形態２：
【０３１４】
式ＩＩもしくはＩＶ：
【化７４】
2022502515.tif 000272
の実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３：
【０３１５】
式ＩＩＩもしくはＶ：
【化７５】
2022502515.tif 000273
の実施形態１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４：
【０３１６】
式ＶＩ：
【化７６】
2022502515.tif 000274
の実施形態１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５：
【０３１７】
式ＶＩＩ：
【化７７】
2022502515.tif 000275
の実施形態１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態６：
【０３１８】
式ＶＩＩＩ：
【化７８】
2022502515.tif 000276
の実施形態１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態７：
【０３１９】
Ｒ１Ａが、以下：
【化７９】
2022502515.tif 000277
から選択される、実施形態１から６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態８：
【０３２０】
Ｒ２Ａが、以下：
【化８０】
2022502515.tif 000278
から選択される、実施形態１から４、６および７のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態９：
【０３２１】
表１に示されているものから選択される、実施形態１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１０：
【０３２２】
実施形態１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
実施形態１１：
【０３２３】
患者における、ＴＹＫ２媒介性障害、疾患または状態を処置するための医薬の製造に使用するための、実施形態１から９のいずれか一項に記載の化合物または実施形態１０に記載の医薬組成物。
実施形態１２：
【０３２４】
生体試料におけるＴＹＫ２を阻害する方法であって、前記試料を、実施形態１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態１０に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
実施形態１３：
【０３２５】
患者におけるＴＹＫ２媒介性障害、疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、実施形態１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態１０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
実施形態１４：
【０３２６】
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１５：
【０３２７】
前記障害が、自己免疫障害である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６：
【０３２８】
前記自己免疫障害が、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７：
【０３２９】
前記障害が、炎症性障害である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１８：
【０３３０】
前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、実施形態１７に記載の方法。
実施形態１９：
【０３３１】
前記障害が、増殖性障害である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態２０：
【０３３２】
前記増殖性障害が、血液学的がんである、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１：
【０３３３】
前記増殖性障害が、白血病である、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２２：
【０３３４】
前記白血病が、Ｔ細胞白血病である、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３：
【０３３５】
前記Ｔ細胞白血病が、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４：
【０３３６】
前記増殖性障害が、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する、実施形態２０に記載の方法。
実施形態２５：
【０３３７】
前記障害が、移植に関連する、実施形態１４に記載の方法。
実施形態２６：
【０３３８】
前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７：
【０３３９】
前記障害が、内分泌性障害である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態２８：
【０３４０】
前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９：
【０３４１】
前記障害が、神経学的障害である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態３０：
【０３４２】
前記神経学的障害が、アルツハイマー病である、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１：
【０３４３】
前記障害が、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、またはＩＬ−２３シグナル伝達に関連する、実施形態１４に記載の方法。
【実施例】
【０３４４】
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
コアＡの調製：７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化８１】
2022502515.tif 000279
【０３４５】
ステップ１−Ｉｎｔ−１．１の合成：Ｉｎｔ−１（５０ｇ、３２２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液に、マロン酸ジエチル（１０３．２ｇ、６４４．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いてナトリウムエトキシド（７５ｍＬ、２１％エタノール溶液、３．０当量）を滴下添加した。反応混合物を還流下加熱しながら２０時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを水中に溶解させ、濃塩酸でｐＨを約３〜４に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、充分に乾燥して、純粋なＩｎｔ−１．１（４３ｇ、収率：５９．７９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３４６】
ステップ２−Ｉｎｔ−１．２の合成：Ｉｎｔ−１．１（４３ｇ、１９２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のオキシ塩化リン（１９１ｇ、１２５１ｍｍｏｌ、６．５当量）中混合物に、ジエチルアニリン（４３ｇ、２８８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを氷冷水中に移し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋なＩｎｔ１．２（３５ｇ、収率：６９．８５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３４７】
ステップ３−Ｉｎｔ−１．３の合成：Ｉｎｔ−１．２（３５ｇ、１３４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３５０ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸カリウム（１８．５７ｇ、１３４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてメチルアミン（水中４０％）（１０．９５ｍＬ、１４１．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、反応混合物室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを氷冷水中に移した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で充分に乾燥して、Ｉｎｔ−１．３（３０ｇ、収率：８７．５３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３４８】
ステップ４−Ｉｎｔ−１．４の合成：Ｉｎｔ−１．３（３０ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．４３ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５１．３６ｇ、２３５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１２％酢酸エチルで溶出して、Ｉｎｔ−１．４（２６ｇ、６２．２１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３４９】
ステップ５−コアＡの合成：Ｉｎｔ−１．４（２０ｇ、５６．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２００ｍＬ）中懸濁液に、トリブチルスズオキシド（６７．１９ｇ、１１２．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液中に溶解させ、ヘキサンで洗浄した。水性層を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨを約５〜６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで粉砕して、純粋なコアＡ（１３．２ｇ、収率：７１．６７％；1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29(s, 9H))を得た。
コアＢの調製：７−（ベンジル（メチル）アミノ）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８２】
2022502515.tif 000280
【０３５０】
ステップ１−Ｉｎｔ−２．１の合成：Ｉｎｔ−２（５０ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４００ｍＬ）中溶液に、マロン酸ジエチル（１４１ｍＬ、９２５．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いてナトリウムエトキシド（エタノール中２１％；１０８ｍＬ、１３８７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。反応混合物を還流下加熱しながら１０時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを水中に溶解させ、濃塩酸でｐＨを約３〜４に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、充分に乾燥して、純粋なＩｎｔ−２．１（５０ｇ、収率：６１．３８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３５１】
ステップ２−Ｉｎｔ−２．２の合成：Ｉｎｔ−２．１（５０ｇ、２８３．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびオキシ塩化リン（１６３ｍＬ、１７０４．５４ｍｍｏｌ、６．０当量）の混合物に、ジエチルアニリン（６８．２６ｍＬ、４２６．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを氷冷水中に移し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋なＩｎｔ−２．２（４５ｇ、収率：７４．４２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１４．０２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３５２】
ステップ３−Ｉｎｔ−２．３の合成：Ｉｎｔ−２．２（１０ｇ、４６．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３１５ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸カリウム（７．１２ｇ、５１．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてベンジルアミン（５．６４ｍＬ、５１．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを氷冷水中に移した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で充分に乾燥して、Ｉｎｔ２．３（１０ｇ、収率：７１．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９８．７５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３５３】
ステップ４−コアＢの合成：Ｉｎｔ−２．３（１０ｇ、３３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン：エタノール：水混合物（１６０ｍＬ、１．０：０．５：０．２５）中溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．７６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、０．２当量）、続いてアセトアルドキシム（３．９６ｇ、６７．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、コアＢ（４．７ｇ、収率：４４．３２％；MS (ES):m/z 315.76 [M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ): 8.44 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, J=8Hz, 1H),7.44 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.23 (s, 3H))を得た。
コアＣの調製：５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸
【化８３】
2022502515.tif 000281
【０３５４】
ステップ１−化合物Ｉｎｔ−３．２の合成：Ｉｎｔ−３（５０ｇ、３２２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−３．１（１０４．５ｇ、６４５．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いてナトリウムエトキシド（７５ｍＬ、２１％エタノール溶液、３．０当量）を滴下添加した。反応混合物を還流下加熱しながら２０時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを水中に溶解させ、濃塩酸でｐＨを約３〜４に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、充分に乾燥して、純粋なＩｎｔ−３．１（４３ｇ、収率：５２．７０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３５５】
ステップ２−化合物Ｉｎｔ−３．３の合成：Ｉｎｔ−３．２（４３ｇ、１６９．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびオキシ塩化リン（１６８．３ｇ、１１００．３８ｍｍｏｌ、６．５当量）の混合物に、ジエチルアニリン（７５．７ｇ、５０７．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを氷冷水中に移し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋なＩｎｔ−３．２（３５ｇ、収率：７１．０５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９１．００［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３５６】
ステップ３−化合物Ｉｎｔ−３．５の合成：Ｉｎｔ−３．３（２０ｇ、６８．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−３．４（４．２ｇ、６８．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１３．９ｇ、１３７．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物をジクロロメタン中３％メタノールで溶出して、純粋なＩｎｔ−３．５（１０．０ｇ、収率：４６．０９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１５．０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３５７】
ステップ４−化合物Ｉｎｔ−３．６の合成：Ｉｎｔ−３．５（１０．０ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物に、−７８℃で三臭化ホウ素（３９．８ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して、純粋なＩｎｔ−３．６（６．０ｇ、収率：６２．８０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０２．０６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３５８】
ステップ５−化合物Ｉｎｔ−３．７の合成：Ｉｎｔ−３．６（６．０ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１３．０６ｇ、４９．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１０．０７ｇ、４９．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−３．７（３．９ｇ、収率：８３．６０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３５９】
ステップ６−化合物Ｉｎｔ−３．８の合成：Ｉｎｔ−３．７（３．９ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で４−メトキシベンジルクロリド（２．３ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（８．９ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋なＩｎｔ−３．８（３．０ｇ、収率：５３．９８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３６０】
ステップ７−コアＣの合成：Ｉｎｔ−３．８（３．０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３０ｍＬ）中懸濁液に、トリブチルスズオキシド（８．８ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を１２時間還流させた。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液中に溶解させ、ヘキサンで洗浄した。水性層を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨを約５〜６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで粉砕して、純粋なコアＣ（１．９ｇ、収率：６８．７９％、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７５．０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
コアＤの調製：エチル７−（ベンジル（メチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化８４】
2022502515.tif 000282
【０３６１】
化合物Ｉｎｔ−４の合成。コアＡ合成の一般手順を使用して化合物を合成して、Ｉｎｔ−４を得た。（収率：４５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
化合物Ｉｎｔ−４．２の合成。１（３．５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ−４．１（４．５ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（２．６ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４ジオキサン：水（１４０ｍＬ、９：１）中撹拌溶液に通してアルゴンを１５分間パージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７３８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、１０分間さらにパージを行った。反応物を１１０℃で６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水上に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−４．２を得た。（３．１ｇ、５７．９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
化合物コアＤの合成。Ｉｎｔ−４．２（３．１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４ジオキサン中４Ｍ塩酸（６０ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、コアＤを得た。（２．１ｇ、８３．６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
一般手順Ａ（酸−アミンカップリング）：
【化８５】
2022502515.tif 000283
【０３６４】
Ｉｎｔ−５の合成：コアＡ（４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（９．３２ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（６．４０ｍＬ、３６．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いてシクロプロパンアミン（０．６９９ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出して、Ｉｎｔ−５（２．４ｇ、収率：５３．６９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
一般手順Ｂ（Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化）：
【化８６】
2022502515.tif 000284
【０３６５】
Ｉｎｔ−６．２の合成：Ｉｎｔ−５（０．１２５ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−６．１（０．０８２ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．０７２ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋なＩｎｔ−６．２（０．０７０ｇ、収率：３８．６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５３２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
一般手順Ｃ（ＢＯＣ−脱保護化）：
【化８７】
2022502515.tif 000285
【０３６６】
Ｉｎｔ−７．１の合成：Ｉｎｔ−６．２（０．０７０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩｎｔ−７．１（０．０４０ｇ、収率：７０．１７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
中間体Ａの調製：３−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８８】
2022502515.tif 000286
【０３６７】
化合物Ｉｎｔ−８．２の合成。Ｉｎｔ−８（３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩｎｔ−８．１（２．４ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、窒素下酢酸銅（２．６０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（５．００ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、純粋なＩｎｔ−８．２（０．３８０ｇ、１１．９８％）を得た、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
中間体Ａの合成。Ｉｎｔ−８．１（０．３８０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４ｍｌ）中溶液に、炭担持パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。水素を室温で３時間反応混合物に通してパージした。反応が完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．４％メタノールで溶出して、純粋な中間体Ａ（０．１２０ｇ、３６．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１）
Ｎ−シクロプロピル−５−（（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１）。
【化８９】
2022502515.tif 000287
スキーム１：
【化９０】
2022502515.tif 000288
【０３６９】
ステップ１−化合物１．２の合成：１（０．２６０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中冷却溶液に、１．１（０．２１７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３３８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、１．２を得た。（０．１５４ｇ、収率３４．４１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７０】
ステップ２−化合物１．３の合成：１．２（０．１４０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（４ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１２４ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１．３（０．１３０ｇ、収率：８９．１３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３７１】
ステップ３−化合物１．４の合成：１．３（０．１３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．０８７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１８２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な１．４（０．２１０ｇ、収率：９５．９３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３７２】
ステップ４−化合物１．５の合成：１．４（０．２１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（６ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．５（０．１７０ｇ、収率：９７．９０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３７３】
ステップ５−化合物１．６の合成：コアＡの調製での手順を使用して化合物を合成して、１．６（収率：５７．１６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３７４】
ステップ６−化合物１．７の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、１．７（０．１３０ｇ、収率：６１．５８％；ＭＳ（ＥＳ）：５５２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３７５】
ステップ７−化合物Ｉ−１の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１（０．０２５ｇ、収率：８７．２７％；MS (ES):452.42 [M+H]+; LCMS純度:96.18%; HPLC純度: 96.68%; キラルHPLC:47.64%, 48.76%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s,1H), 8.20 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=8Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz,1H), 7.84-7.83 (d, J=4Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J=6.4Hz,  1H), 7.40 (s, 1H), 6.35-6.31 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.92 (bs,1H), 4.69 (bs, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.78 (bs, 3H), 1.67 (bs,2H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.24 (bs, 4H), 0.80-0.79 (d, J=5.6Hz,   2H), 0.51 (bs, 2H))を得た。
（実施例２）
Ｎ−シクロプロピル−５−（（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２）
および
Ｎ−シクロプロピル−５−（（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３）。
【化９１】
2022502515.tif 000289
スキーム２：
【化９２】
2022502515.tif 000290
【０３７６】
ステップ１−化合物２の合成：Ｉ−１（実施例１）の実験プロトコールにより化合物を合成して、２（収率：６１．５８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３７７】
ステップ２−化合物２．１および２．２の合成：２の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０３７８】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な２．１（０．０４０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３７９】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な２．２（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３８０】
ステップ３−化合物Ｉ−２の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−２（０．０３２ｇ、収率：９７．７４％；MS (ES):m/z 452.2 [M+H]+; LCMS純度: 99.00%; HPLC純度: 99.58%;キラルHPLC純度: 100%; 1HNMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.08(d, J=6.8Hz, 1H), 7.91-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.82-7.81 (d, J=3.6Hz,1H), 7.45-7.43 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.33-6.29 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.89-2.88 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.86-2.82 (m, 1H),1.76 (bs, 2H), 1.59 (bs, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 0.78-0.77 (d,J=5.2Hz,   2H), 0.49 (bs, 2H))を得た。
【０３８１】
ステップ４−化合物Ｉ−３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−３（０．０３２ｇ、収率：９３．０８％；MS (ES):m/z 452.2 [M+H]+; LCMS純度: 100%; HPLC純度: 98.97%, キラルHPLC純度:98.25%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H),8.18 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz,1H), 7.82-7.81 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=6.8Hz,  1H), 6.33-6.29 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.89-2.88(d, J=4.4Hz, 3H), 2.86-2.82 (m, 1H), 1.76 (bs, 2H), 1.59 (bs, 2H),1.46-1.40 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.78-0.77 (d, J=5.2Hz,   2H), 0.49 (bs, 2H))を得た。
（実施例３）
Ｎ−シクロプロピル−５−（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４）。
【化９３】
2022502515.tif 000291
スキーム３：
【化９４】
2022502515.tif 000292
【０３８２】
ステップ１−化合物３．２の合成：３（５．０ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中冷却溶液に、３．１（３．９９ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌し、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．５ｇ、４２．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．７９０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、３．２（３．３５ｇ、収率：４６．２６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３８３】
ステップ２−化合物３．３の合成：３．２（３．３５ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中冷却溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．４４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ添加し、３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（２．７ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加した。反応混合物を同一温度で２０分間撹拌し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中２〜２．５％メタノールで純粋な化合物を溶出して、純粋な３．３（２．８５ｇ、収率：８０．０４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３８４】
ステップ３−化合物３．４の合成：３．３（２．８５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（３０ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（２．８８ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な３．４（２．４ｇ、収率：８９．５０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３８５】
ステップ４−化合物３．５の合成：３．４（２．４ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（１．８４ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（３．８４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な３．５（２．０ｇ、収率：６３．２０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３８６】
ステップ５−化合物３．６の合成：３．５（２．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（２２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な３．６（１．４ｇ、収率：８９．３２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３８７】
ステップ６−化合物３．７の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、３．７（収率：５７．１６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３８８】
ステップ７−化合物３．８の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、３．８（０．０８５ｇ、収率：５９．３９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３８９】
ステップ７−化合物Ｉ−４の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−４（０．０６０ｇ、収率：８７．２８％；MS (ES):m/z 424.82 [M+H]+; LCMS純度: 100%; HPLC純度: 99.28%;キラルHPLC:96.77%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.20 (s,1H), 8.14-8.12 (d, J=7.2Hz,   1H), 7.92-7.91 (d, J=4Hz,1H), 7.83 (bs, 1H), 7.54-7.53 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.33   (t, J=7.6Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.07 (bs, 1H), 3.21 (s, 3H),2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.51 (bs, 4H), 1.24 (bs, 2H), 0.80-0.78 (d, J=6.8Hz,2H), 0.50 (bs, 2H))を得た。
（実施例４）
Ｎ−シクロプロピル−５−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５）。
【化９５】
2022502515.tif 000293
スキーム４：
【化９６】
2022502515.tif 000294
【０３９０】
ステップ１−化合物５．２の合成：４（５．０ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中冷却溶液に、４．１（３．９９ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．５ｇ、４２．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．７９０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、４．２（３．３５ｇ、収率：４６．２６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３９１】
ステップ２−化合物４．３の合成：４．２（２．８５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（３０ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（２．８８ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な４．３（２．４ｇ、収率：８９．５０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３９２】
ステップ３−化合物４．４の合成：４．３（２．４ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（１．８４ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（３．８４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な４．４（２．０ｇ、収率：６３．２０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３９３】
ステップ４−化合物４．５の合成：４．４（２．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（２２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な４．５を得た。（１．４ｇ、収率：８９．３２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９４】
ステップ５−化合物４．６の合成：一般手順Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、４．６（収率：５７．１６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３９５】
ステップ６−化合物４．７の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、４．７（０．０６１ｇ、収率：３５．５２％；ＭＳ（ＥＳ）：５２４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３９６】
ステップ７−化合物Ｉ−５の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−５（０．０３８ｇ、収率：７７．０２％；MS (ES):m/z 424.37 [M+H]+; LCMS純度: 100%; HPLC純度: 100%; キラルHPLC:95.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.20 (s,1H), 8.14-8.12 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.83 (bs, 1H),7.49-7.47 (d, J=6Hz,   1H),   6.35-6.33   (t, J=6.4Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.79 (bs,1H), 3.21 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.83 (bs, 3H), 2.14-2.12(d, J=7.6Hz, 2H), 0.89-0.79 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.50 (bs, 2H))を得た。
（実施例５）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−５−（（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６）。
【化９７】
2022502515.tif 000295
スキーム５：
【化９８】
2022502515.tif 000296
【０３９７】
ステップ１−化合物５の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、５（収率：５１．０８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８４．８１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３９８】
ステップ２−化合物５．１の合成：Ｉ−１（実施例１）の実験プロトコールにより化合物を合成して、５．１（収率：９７．９０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３９９】
ステップ３−化合物５．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、５．２（０．１３０ｇ、収率：６２．５６％；ＭＳ（ＥＳ）：５７０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４００】
ステップ４−化合物Ｉ−６の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−６（０．０３４ｇ、収率：８３．１９％；MS (ES):m/z 470.87 [M+H]+; LCMS純度:96.10%; HPLC純度: 94.95%; キラルHPLC:46.44%, 47.34%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s,1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.10 (d, J=8Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz,1H), 7.81-7.79 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.42-7.40 (d, J=6.8Hz,  1H), 6.29-6.25 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.68 (bs,1H), 2.98 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.76 (bs, 2H), 1.65 (bs,1H), 1.47 (bs, 3H), 1.24 (bs, 5H), 0.85-0.84 (d, J=6.4Hz, 2H))を得た。
（実施例６）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７）。
【化９９】
2022502515.tif 000297
スキーム６：
【化１００】
2022502515.tif 000298
【０４０１】
ステップ１−化合物６．２の合成：６（１．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中冷却溶液に、６．１（０．８０３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１５８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、６．２（０．７ｇ、収率：４７．９０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２６．０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４０２】
ステップ２−化合物６．３の合成：６．２（０．７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．７４６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な６．３（０．６１０ｇ、収率：９２．９３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４０３】
ステップ３−化合物６．４の合成：６．３（０．６１０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．４９６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な６．４（０．４８０ｇ、収率：５８．８６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４０４】
ステップ４−化合物６．５の合成：６．４（０．４８０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（６ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（８ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な６．５（０．３１０ｇ、収率：９８．４６％：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４０５】
ステップ５−化合物６．６の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、６．６（収率：５１．０８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８４．８１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４０６】
ステップ６−化合物６．７の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、６．７（０．０５４ｇ、収率：３９．１４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５３０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４０７】
ステップ７−化合物Ｉ−７の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−７（０．０３８ｇ、収率：８６．７８％；MS (ES):m/z 430.82 [M+H]+; LCMS純度: 100%; HPLC純度: 98.21%;キラルHPLC: 100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ):8.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.93-7.92(d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.79 (d, J=4Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=6.8Hz,  1H), 6.31-6.27 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.44-5.38 (m, 2H), 4.97(bs, 1H), 4.80 (bs, 1H), 2.98 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H),2.72-2.67 (m, 3H), 1.27-1.16 (m, 1H), 0.83 (bs, 1H))を得た。
（実施例７）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−５−（（１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８）。
【化１０１】
2022502515.tif 000299
スキーム７：
【化１０２】
2022502515.tif 000300
【０４０８】
ステップ１−化合物７の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、８（収率：５１．０８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８４．８１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４０９】
ステップ２−化合物７．１の合成：Ｉ−４（実施例３）の実験プロトコールにより化合物を合成して、８．１（収率：８９．３２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４１０】
ステップ３−化合物７．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、７．２（０．０８５ｇ、収率：６０．２４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４１１】
ステップ４−化合物Ｉ−８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−８（０．０６０ｇ、収率：８６．６０％；MS (ES):m/z 442.82 [M+H]+; LCMS純度: 100%; HPLC純度: 99.41%;キラルHPLC: 96.29%; 1H NMR (DMSO-d6,400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, J=6.4Hz, 1H),7.94-7.93 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.50-7.49 (d, J=6Hz,  1H),   6.32-6.29 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H),5.31-5.27 (m, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.06 (bs, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.99 (s,1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.51 (bs, 4H), 1.12-1.09 (t, J=7.2Hz,1H), 0.86 (bs, 1H))を得た。
（実施例８）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−５−（（１−（（１ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９）。
【化１０３】
2022502515.tif 000301
スキーム８：
【化１０４】
2022502515.tif 000302
【０４１２】
ステップ１−化合物８の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、８（収率：５１．０８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８４．８１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４１３】
ステップ２−化合物８．１の合成：Ｉ−５（実施例４）の実験プロトコールにより化合物を合成して、８．１（収率：８９．３２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４１４】
ステップ３−化合物８．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、８．２（０．０５４ｇ、収率：３１．８９％；ＭＳ（ＥＳ）：５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４１５】
ステップ４−化合物Ｉ−９の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−９（０．０３６ｇ、収率：８１．７９％；MS (ES):m/z 442.37 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 100%; キラルHPLC:95.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H),8.24 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.81(bs, 1H), 7.49-7.45 (d, J=6Hz, 1H),   6.35-6.30   (t, J=6.4Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.71 (bs, 1H), 3.80 (bs, 1H),3.20 (s, 3H), 3.00 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.68 (bs, 3H),2.13-2.11 (d, J=7.6Hz, 3H), 1.24 (bs, 1H))を得た。
（実施例９）
５−（（３’−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１０）。
【化１０５】
2022502515.tif 000303
スキーム９：
【化１０６】
2022502515.tif 000304
【０４１６】
ステップ１−化合物９．２の合成：９（１０ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−メチルピロリジン−２−オン（２４０ｍＬ）中溶液に、９．１（７．３４ｇ、６３．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いて炭酸セシウム（４６．８１ｇ、１４３．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１９．２（２．６ｇ、収率：１６．８１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６９．０４［Ｍ］＋）を得た。
【０４１７】
ステップ２−化合物９．３の合成：９．２（２．６ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２６ｍＬ）中溶液に、銅粉（０．０７３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｌ−アスコルビン酸（０．３４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＤＬ−ピペコリン酸（０．３７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．３当量）およびアジ化ナトリウム（２．２６ｇ、３４．７７ｍｍｏｌ、３．６当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中５５〜６０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、９．３（１．６ｇ、収率：８０．７０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４１８】
ステップ３−化合物９．４の合成：コアＡの調製での手順を使用して化合物を合成して、９．４（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４１９】
ステップ４−化合物９．２の合成：９．４（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および９．３（０．１１４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ；１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、純粋な９．５（０．１２０ｇ、収率：４２．１１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４２０】
ステップ６−化合物９．６の合成：９．５（０．１２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：テトラヒドロフラン：水（４ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０５５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、続いて塩酸を添加してｐＨを約１〜２に調節し、１０℃で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムにより中和した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な９．６（０．０６５ｇ、収率：７２．５６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４２１】
ステップ７−化合物Ｉ−１０の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、Ｉ−１０（０．０３２ｇ、２７．９６％；MS (ES):m/z 453.37 [M+H]+; LCMS純度:95.20%; HPLC純度: 95.01%; キラルHPLC:96.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02 (s, 1H),8.53-8.52 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.30-8.28(d, J=8Hz, 1H), 8.27 (s, 1H),8.10-8.05 (d, J=9.2Hz 1H), 7.99-7.98(d, J=4.8Hz, 1H), 7.84-7.83(d, J=4.4Hz, 1H), 7.76-7.72(m, 1H), 7.45-7.43 (d, J=6.8Hz, 1H),6.45-6.41 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.26 (s, 1H),4.83-4.81 (m, 1H), 3.18-3.17 (d, J=5.2Hz, 1H),3.03-3.01 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H),1.30-1.21 (m, 1H))を得た。
（実施例１０）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１１）。
【化１０７】
2022502515.tif 000305
スキーム１０：
【化１０８】
2022502515.tif 000306
【０４２２】
ステップ１−化合物１０の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、１０（収率：５０．５１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９６．８４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４２３】
ステップ２−化合物１０．１の合成：Ｉ−７（実施例６）の実験プロトコールにより化合物を合成して、１０．１（収率：９８．４６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４２４】
ステップ２−化合物１０．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、１０．２（０．１４５ｇ、収率：７０．６５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４２５】
ステップ３−化合物Ｉ−１１の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１１（０．０２８ｇ、収率：８５．８７％；MS (ES):m/z 442.27 [M+H]+; LCMS純度:97.66%; HPLC純度: 97.71%; キラルHPLC:48.80%, 49.46%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H),8.54-8.52 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05-8.02 (d, J=8.8Hz,1H), 7.89-7.87 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J=6Hz, 1H),6.43-6.40 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.44-5.37 (m, 2H), 4.58-4.55(m, 2H), 4.35 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.83-2.79 (m, 1H),2.73-2.68 (m, 3H), 2.19 (bs, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.65(bs, 1H))を得た。
（実施例１１）
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１２）
および
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１３）
【化１０９】
2022502515.tif 000307
スキーム１１：
【化１１０】
2022502515.tif 000308
【０４２６】
ステップ１−化合物１１．２の合成：１１（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中冷却溶液に、１１．１（０．３９５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６５２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびモレキュラシーブスを添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、１１．２（０．３２０ｇ、収率：４６．７１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４２７】
ステップ２−化合物１１．３の合成：１１．２（０．３２０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．３６２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１１．３（０．２６５ｇ、収率：８８．７０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４２８】
ステップ３−化合物１１．４の合成：１１．３（０．２６５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．２３０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４７８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な１１．４（０．１６０ｇ、収率：４４．３７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４２９】
ステップ４−化合物１１．５の合成：１１．４（０．１６０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１１．５（０．１２５ｇ、収率：９８．３３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０５．０５［Ｍ＋ＨＣｌ］＋）を得た。
【０４３０】
ステップ５−化合物１１．６の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、１１．６（収率：５０．５１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９６．８４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４３１】
ステップ６−化合物１１．７の合成：一般的方法Ｂにより化合物を合成して、１１．７（０．１３５ｇ、収率：６７．５３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４３２】
ステップ７−化合物１１．７ａおよび１１．７ｂの合成：１１．７の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１１．７ａ（０．０４０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１１．７ｂ（０．０４５ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４３３】
ステップ８−化合物Ｉ−１２の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１２（０．０２７ｇ、収率：８３．３１％；MS (ES):m/z 428.18 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 100%; キラルHPLC純度:96.10%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.51-8.50(d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=9.2Hz, 1H),7.89-7.88 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.14-7.12 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.35-6.31(t, J=7.2Hz, 1H), 6.27 (bs, 1H), 5.40-5.39 (d, J=4Hz, 1H),4.57-4.54 (m, 1H), 4.34 (bs, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 2.50 (s, 3H), 1.23 (bs, 4H))を得た。
【０４３４】
ステップ９−化合物Ｉ−１３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１３（０．０３２ｇ、８７．７７％；MS (ES):m/z 428.18 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 98.81%; キラルHPLC純度:99.25%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.51-8.50(d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=9.2Hz, 1H),7.89-7.88 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.13-7.11 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.35-6.31(t, J=7.2Hz, 1H), 6.27 (bs, 1H), 5.40-5.39 (d, J=4Hz, 1H),4.57-4.54 (m, 1H), 4.34 (bs, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 2.50 (s, 3H), 1.24 (bs, 4H))を得た。
（実施例１２）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）−５−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１４）
および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）−５−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１５）。
【化１１１】
2022502515.tif 000309
スキーム１２：
【化１１２】
2022502515.tif 000310
【０４３５】
ステップ１−化合物１２の合成：コアＢの調製での手順を使用して化合物を合成して、１２を得た。
【０４３６】
ステップ２−化合物１２．２の合成：１２（３．５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１２．１（４．５ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（２．６ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４ジオキサン：水（１４０ｍＬ、９：１）中撹拌溶液に通してアルゴンを１５分間パージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（bis(diphenylphospino)ferrocene）］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７３８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、１０分間さらにパージを行った。反応物を１１０℃で６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水上に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２．２（３．１ｇ、収率：５７．９９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４３７】
ステップ３−化合物１２．３の合成：１２．２（３．１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４ジオキサン中４Ｍ塩酸（６０ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、１２．３（２．１ｇ、収率：８３．６４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４３８】
ステップ４−化合物１２．５の合成：１２．３（２．０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１当量）および１２．４（０．９１５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、アルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．１７８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２−ジメチルエチレンジアミン（０．１６５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、反応混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．２％メタノールで溶出して、純粋な１２．５（１．０ｇ、収率：４１．９３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４３９】
ステップ５−化合物１２．６の合成：１２．５（１．０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１２ｍＬ）中溶液に、炭担持パラジウム（０．４ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをペンタン（pantane）で粉砕することによりさらに精製して、純粋な１２．６（０．６１０ｇ、収率：７３．７８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４４０】
ステップ６−化合物１２．６ａおよび１２．６ｂの合成：１２．６の異性体（０．６１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＣＡＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１２．６ａ（０．１９０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１２．６ｂ（０．１８０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４４１】
ステップ７−化合物１２．７の合成：１２．６ａ（０．４ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：水（８ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．２１９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１２．７（０．３５０ｇ、収率：９３．７６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４４２】
ステップ８−化合物１２．９の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、１２．９（０．１２５ｇ、収率：７０．８６％；MS (ES):m/z 462.61 [M+H]+; LCMS純度:97.36%; HPLC純度: 97.32%; キラルHPLC:48.06%, 48.35%; 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ): 9.04-9.02(d, J=8.4Hz, 1H), 8.82-8.81 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.68-8.64 (t, J=7.6Hz,1H), 8.41-8.40 (d, J=4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J=4.4Hz,1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.53 (bs, 1H), 4.97 (bs,1H), 4.60 (bs, 1H), 4.44 (bs, 1H), 4.04 (bs, 1H), 3.98 (bs, 1H), 3.75-3.72 (m,1H), 3.52 (s, 1H), 3.15-3.14 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.22 (bs, 3H), 1.86 (bs,3H), 1.28-1.25 (m, 1H))を得た。
【０４４３】
ステップ９：化合物Ｉ−１４およびＩ−１５の合成：１２．９の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０４４４】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−１４（０．０３５ｇ；MS (ES): m/z462.57 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 97.32%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.03-9.01 (d, J=8Hz,1H), 8.81 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=8Hz, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4.4Hz,1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.26 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.74(s, 1H), 5.54-5.53 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H),4.44 (bs, 1H), 4.05-4.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.98-3.95 (d, J=12Hz,  1H), 3.74-3.69 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.53-3.51 (t, J=7.6Hz,1H), 3.14-3.13 (d, J=4Hz,   3H), 2.34 (bs, 3H), 2.06-2.02(m, 2H), 1.86 (bs, 3H))を得た。
【０４４５】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−１５（０．０３５ｇ；MS (ES): m/z462.66 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.87%; キラルHPLC純度:93.05%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.04-9.03 (d, J=8Hz,1H), 8.80 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4.4Hz,1H), 8.37   (s, 1H), 8.27-8.26 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.74(s, 1H), 5.53-5.52 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H),4.44 (bs, 1H), 4.05-4.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.98-3.95 (d, J=12Hz,  1H), 3.74-3.69 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.53-3.51 (t, J=7.6Hz,1H), 3.14-3.13 (d, J=4Hz,   3H), 2.34 (bs, 3H), 2.06-2.02(m, 2H), 1.86 (bs, 3H))を得た。
（実施例１３）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１６）
および
５−（（１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１７）。
【化１１３】
2022502515.tif 000311
スキーム１３：
【化１１４】
2022502515.tif 000312
【０４４６】
ステップ１−化合物１３の合成：Ｉ−１１（実施例１０）の実験プロトコールにより化合物を合成して、１３（収率：７０．６５％；ＭＳ（ＥＳ）：５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４４７】
ステップ２−化合物１３ａおよび１３ｂの合成：１３の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１３ａ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１３ｂ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４４８】
ステップ３−化合物Ｉ−１６の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１６（０．０３０ｇ、８７．６３％；MS (ES):m/z 442.52 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 97.05%; キラルHPLC純度:97.29%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.55-8.53(d, J=7.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8.8Hz, 1H),7.90-7.88 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.43-6.41(t, J=7.2Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.45-5.37 (m, 2H), 5.31 (bs, 1H),4.59-4.58 (m, 1H), 4.36 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74-2.69(m, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.21 (bs, 1H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.74 (bs, 1H))を得た。
【０４４９】
ステップ４−化合物Ｉ−１７の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１７（０．０３０ｇ、収率：８７．６３％；MS (ES):m/z 442.56 [M+H]+; LCMS純度:98.00%; HPLC純度: 98.07%; キラルHPLC純度:98.29%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.55-8.53(d, J=7.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8.8Hz, 1H),7.90-7.88 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.44-6.41(t, J=7.2Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.45-5.39 (m, 2H), 5.29 (bs, 1H),4.60-4.56 (m, 1H), 4.36 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74-2.69(m, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.21 (bs, 1H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.74 (bs, 1H))を得た。
（実施例１４）
５−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１８）
および
５−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１９）。
【化１１５】
2022502515.tif 000313
スキーム１４：
【化１１６】
2022502515.tif 000314
【０４５０】
ステップ１−化合物１４の合成：コアＢ合成の一般手順を使用して化合物を合成して、１４（収率：４５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４５１】
ステップ２−化合物１４．２の合成：１４（３．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１４．１（０．６９６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中撹拌溶液に通してアルゴンを１５分間パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、１０分間さらにパージを行った。反応物を１１０℃で６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水上に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１４．２（０．４ｇ、収率：６３．３１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４５２】
ステップ３−化合物１４．３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、１４．３（０．３１０ｇ、収率：９４．９６％；ＭＳ（ＥＳ）：４４５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４５３】
ステップ４−化合物１４．５の合成：１４．３（０．３５０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１４．４（０．１５３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃で炭酸セシウム（０．６３５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な１４．５（０．３ｇ、収率：７２．０７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４５４】
ステップ５−化合物１４．６の合成：１４．５（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：テトラヒドロフラン（８ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１３４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１４．６（０．２５０ｇ、収率：８８．００％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４５５】
ステップ６−化合物１４．８の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、１４．８（０．１５０ｇ、収率：５２．７２％；ＭＳ（ＥＳ）：５７０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４５６】
ステップ５−化合物１４．８ａおよび１４．８ｂの合成：１４．８の異性体（０．１２０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１４．８ａ（０．０３２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１４．８ｂ（０．０３３ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４５７】
ステップ６−化合物Ｉ−１８の合成：１４．８ａ（０．０３２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−１８（０．０２１ｇ、収率：７７．９６％；MS (ES): m/z480.51 [M+H]+; LCMS純度:99.20%; HPLC純度: 97.20%; キラルHPLC:99.08%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H),8.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37-8.36 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.33 (s,1H), 8.27 (bs, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.44 (bs, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.38-4.34(t, J=8.4Hz, 1H), 4.08-4.06 (m, 4H), 3.64-3.58 (t, J=11.6Hz,3H), 3.11-3.10 (d, J=3.6Hz, 4H), 2.11-2.07 (m, 3H), 1.53-1.49(m, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H))を得た。
【０４５８】
ステップ７−化合物Ｉ−１９の合成：１４．８ｂ（０．０３３ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−１９（０．０２１ｇ、収率：７５．６０％；MS (ES):m/z 480.51 [M+H]+; LCMS純度:93.46%; HPLC純度: 96.00%; キラルHPLC:95.92%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.99 (s, 1H),8.53-8.51 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39-8. 1H 37 (d, J=6.8Hz,1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (bs, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.45 (bs, 1H), 5.06 (bs,1H), 4.39-4.35 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.09-4.07 (m, 4H), 3.65-3.59 (t,J=11.6Hz, 3H), 3.12-3.11 (d, J=3.6Hz, 4H), 2.18(bs, 3H), 2.10 (bs, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H))を得た。
（実施例１５）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−５−（（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２０）
および
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−５−（（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２１）
【化１１７】
2022502515.tif 000315
スキーム１５：
【化１１８】
2022502515.tif 000316
[0001] 
ステップ１−化合物１５．２の合成：１５（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中冷却溶液に、１５．１（０．３２７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６５３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、１５．２（０．３９０ｇ、収率：５０．６７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４５９】
ステップ２−化合物１５．３の合成：１５．２（０．３９０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（５ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．３９３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１５．３を得た。（０．３ｇ、収率：８１．７６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６０】
ステップ３−化合物１５．４の合成：１５．３（０．３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．２２９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４７８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な１５．４（０．２７５ｇ、収率：６９．５２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４６１】
ステップ４−化合物１５．５の合成：１５．４（０．２７５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１５．５（０．２ｇ、９２．８０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３１．０９［Ｍ＋ＨＣｌ］＋）を得た。
【０４６２】
ステップ５−化合物１５．６の合成：Ｉ−１１（実施例１０）と同様の方法で１５．５を利用してコアＡから化合物を合成した。
【０４６３】
ステップ６−化合物Ｉ−２０およびＩ−２１の合成：１５．６の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＣ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０４６４】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−２０（０．０２６ｇ；MS (ES): m/z454.2 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.00%; キラルHPLC純度:99.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24(d, J=7.2Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H),7.94-7.93 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.40-6.37(t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H),4.25-4.18 (m, 2H), 3.86 (bs,1H), 3.17 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz,3H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.24 (bs, 6H))を得た。
【０４６５】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−２１（０．０３０ｇ；MS (ES): m/z454.2 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.00%; キラルHPLC純度:99.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.26-8.24(d, J=7.2Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.8Hz, 1H),7.94-7.93 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.41-6.38(t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H),4.25-4.18 (m, 2H), 3.86 (bs,1H), 3.17 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz,3H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.23 (bs, 6H))を得た。
（実施例１６）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２２）
および
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２３）
【化１１９】
2022502515.tif 000317
スキーム１６：
【化１２０】
2022502515.tif 000318
【０４６６】
ステップ１−化合物１６の合成：Ｉ−２０（実施例１５）の実験プロトコールにより化合物を合成した。
【０４６７】
ステップ２−化合物Ｉ−２２およびＩ−２３の合成：１６の異性体（０．０９５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０４６８】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−２２（０．０２８ｇ；MS (ES): m/z454.2 [M+H]+; LCMS純度: 100%; HPLC純度:98.77%; キラルHPLC純度:99.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=7.2Hz,1H), 8.20 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4.4Hz,1H), 7.60-7.58 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.40-6.37 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.86 (bs,1H), 3.17 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.24(bs, 6H))を得た。
【０４６９】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−２３（０．０３２ｇ；MS (ES): m/z454.2 [M+H]+; LCMS純度:99.00%; HPLC純度: 96.20%; キラルHPLC純度:99.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) 8.95 (s, 1H), 8.25-8.23(d, J=7.2Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H),7.94-7.93 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.40-6.37(t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H),4.25-4.18 (m, 2H), 3.86 (bs,1H), 3.17 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz,3H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.23s (bs, 6H))を得た。
（実施例１７）
５−（（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２４）。
【化１２１】
2022502515.tif 000319
スキーム１７：
【化１２２】
2022502515.tif 000320
【０４７０】
ステップ１−化合物１７．２の合成：１７（０．２５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中溶液に、１７．１（０．２１８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４０２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminoprydine）（０．０４９ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１７．２（０．１８０ｇ、収率：４７．１７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４７１】
ステップ２−化合物１７．３の合成：１７．２（０．１８０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１６０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１７．３（０．１４０ｇ、収率：８２．７１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４７２】
ステップ３−化合物１７．４の合成。１７．３（０．１４０ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．２２６ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリエチルアミン（０．１０８ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中１．０％ＭｅＯＨを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１７．４（０．１５０ｇ、収率：８１．０８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９３．３４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４７３】
ステップ４−化合物１７．５の合成：１７．４（０．１５０ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（７ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、１７．５（０．０９０ｇ、収率：７６．７０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２９．６８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４７４】
ステップ５−化合物１７．６の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、１７（収率：５６．１３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４７５】
ステップ６−化合物１７．７の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、１７．７（０．１１９ｇ、収率：５６．９３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４７６】
ステップ７−化合物Ｉ−２４の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−２４（０．０１７ｇ、収率：６９．２３％；MS (ES):m/z 452.52 [M+H]+; LCMS純度:98.79%; HPLC純度: 99.36%; キラルHPLC:49.51%, 49.74%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s,1H), 8.22 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz,1H), 7.67-7.65 (d, J=6Hz, 1H), 7.28-7.27 (d, J=6.8Hz,  1H), 6.26-6.23 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.74-3.72(d, J=8Hz, 2H), 3.24 (bs, 3H), 3.14 (bs, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H),2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.27 (bs, 2H). 2.22 (bs, 2H), 1.08-1.03 (m,1H))を得た。
（実施例１８）
５−（（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２５）
および
５−（（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２６）
【化１２３】
2022502515.tif 000321
スキーム１８：
【化１２４】
2022502515.tif 000322
【０４７７】
化合物Ｉ−２５およびＩ−２６の合成：Ｉ−２４の異性体（実施例１７）（０．０７０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）メタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０４７８】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−２５（０．０２５ｇ；MS (ES): m/z452.87 [M+H]+; LCMS純度: 96.75%; HPLC純度:95.00%; キラルHPLC純度:95.02%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (bs, 1H),8.22 (s, 1H), 8.13-8.12 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.72-7.71 (d, J=6Hz,1H), 7.29-7.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.27-6.23 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.73-3.71 (d, J=8Hz, 2H), 3.32 (bs, 1H), 3.23 (s,3H), 3.11 (bs, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.24(bs, 2H), 2.22 (bs, 2H), 1.08-1.03 (m, 1H))を得た。
【０４７９】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−２６（０．０２５ｇ；MS (ES): m/z452.87 [M+H]+;LCMS純度:97.55%; HPLC純度: 96.10%; キラルHPLC純度:99.65%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (bs, 1H),8.22 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J=6Hz,1H), 7.29-7.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.26-6.23 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.74-3.72 (d, J=8Hz, 2H), 3.32 (bs, 1H), 3.24 (s,3H), 3.12 (bs, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.84-2.82 (d, J=8.4Hz, 3H), 2.25(bs, 2H), 2.22 (bs, 2H), 1.07-1.05 (m, 1H))を得た。
（実施例１９）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）−５−（（２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２７）
および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）−５−（（２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２８）。
【化１２５】
2022502515.tif 000323
スキーム１９：
【化１２６】
2022502515.tif 000324
【０４８０】
ステップ１−化合物１９．２の合成：１９（３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１９．１（２．４ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、窒素下酢酸銅（２．６０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（５．００ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、純粋な１９．２（０．３８０ｇ、収率：１１．９８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４８１】
ステップ２−化合物１９．３の合成：１９．２（０．３８０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４ｍｌ）中溶液に、炭担持パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。水素を室温で３時間反応混合物に通してパージした。反応が完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．４％メタノールで溶出して、純粋な１９．３（０．１２０ｇ、収率：３６．１３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４８２】
ステップ３−化合物１９．４の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、１９．４を得た。
【０４８３】
ステップ４−化合物１９．５の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、１９．５（収率：６４．３５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４８４】
ステップ５−化合物１９．５ａおよび１９．５ｂの合成：１９．５の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１９．５ａ（０．０４５ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１９．５ｂ（０．０５０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４８５】
ステップ５−化合物Ｉ−２７の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−２７（０．０３０ｇ、収率：８１．３８％；MS (ES):m/z 454.86 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 97.87%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.21 (bs,1H), 8.16-8.14 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H),7.67-7.66 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.46-7.45 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.31-6.28(t, J=7.2Hz,   1H), 6.22 (s, 1H), 5.03 (bs, 1H), 4.02 (bs, 2H),3.53-3.47 (t, J=11.6Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.90-2.89(d, J=4.8Hz, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.76 (bs, 2H), 1.23 (s, 2H),1.08-1.02 (m, 1H))を得た。
【０４８６】
ステップ６−化合物Ｉ−２８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−２８（０．０３０ｇ、収率：７３．２５％；MS (ES):m/z 454.86 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 98.96%; キラルHPLC純度:96.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.82 (s, 1H), 8.21 (bs,1H), 8.16-8.14 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.91-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H),7.67-7.66 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.46-7.44 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.31-6.28(t, J=7.2Hz,   1H), 6.22 (s, 1H), 5.03 (bs, 1H), 4.02 (bs, 2H),3.53-3.47 (t, J=11.6Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.90-2.89(d, J=4.8Hz, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.76 (bs, 2H), 1.23 (s, 2H),1.08-1.02 (m, 1H))を得た。
（実施例２０）
５−（（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−２９）
および
５−（（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３０）。
【化１２７】
2022502515.tif 000325
スキーム２０：
【化１２８】
2022502515.tif 000326
【０４８７】
ステップ１−化合物２０．１の合成：２０（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、２−プロピルブロミド（１．３ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、続いて炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中５％メタノールによりさらに精製して、２０．１（０．３２０ｇ、収率：２４．６１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８３．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４８８】
ステップ２−化合物２０．２の合成：２０．１（０．３２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（７ｍｌ）中溶液に、炭担持パラジウム（０．１６ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをｎ−ペンタンで粉砕することによりさらに精製して、純粋な２０．２（０．２２０ｇ、収率：８２．２９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４８９】
ステップ３−化合物２０．３の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、２０．３を得た。
【０４９０】
ステップ４−化合物２０．４の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、２０．４（収率：７２．２２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４９１】
ステップ５−化合物２０．４ａおよび２０．４ｂの合成：２０．４の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な２０．４ａ（０．０４５ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な２０．４ｂ（０．０４０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４９２】
ステップ６−化合物Ｉ−２９の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−２９（０．０３０ｇ、収率：８２．８９％；MS (ES):m/z 412.37 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.51%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.23 (bs,1H), 8.17-8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H),7.70-7.68 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.33-6.30(t, J=7.2Hz,   1H), 6.24 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 3.26 (s,  3H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.37-1.35 (d, J=6.8Hz,6H),   1.10-1.04 (m, 1H), 0.53 (bs, 2H))を得た。
【０４９３】
ステップ７−化合物Ｉ−３０の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−３０（０．０２８ｇ、８７．０３％；MS (ES):m/z 412.42 [M+H]+; LCMS純度:97.73%; HPLC純度: 98.62%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.23 (bs,1H), 8.16-8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H),7.69-7.68 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.33-6.30(t, J=7.2Hz,   1H), 6.24 (s,   1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 3.26 (s,  3H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.36-1.35 (d, J=6.8Hz,6H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.52 (bs, 2H))を得た。
（実施例２１）
５−（（１−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３１）
および
５−（（１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−３２）。
【化１２９】
2022502515.tif 000327
スキーム２１：
【化１３０】
2022502515.tif 000328
【０４９４】
ステップ１−化合物２１．１の合成：２１（４ｇ、３４．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（７ｇ、１０４．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．８ｇ、５２．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中５％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、２１．１（５．２ｇ、収率：６５．２６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４９５】
ステップ２−化合物２１．３の合成：２１．１（５．２ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、２１．２（３．４ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．５ｇ、３３．９９ｍｏｌ、１．５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．６９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、２１．３（１．８ｇ、収率：２１．７３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６６．５５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４９６】
ステップ３−化合物２１．４の合成：２１．３（１．８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４−ジオキサン中塩酸（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルと共に撹拌し、濾過して、純粋な２１．４（１．２ｇ、収率：９６．９８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４９７】
ステップ４−化合物２１．５の合成：２１．４（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．１０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、続いてヨウ化メチル（０．６７ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中１．４％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、２１．５（０．７８ｇ、収率：６１．５６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４９８】
ステップ５−化合物２１．６の合成：２１．５（０．７８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（１．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２１．６（０．６５ｇ、収率：８７．９９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：２５２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
[0002]
ステップ６−化合物２１．７の合成：２１．６（０．６５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．６当量）、トリメチルアミン（１０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、２１．７（０．３８ｇ、収率：４５．５６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０４９９】
ステップ７−化合物２１．８の合成：２１．７（０．３８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４−ジオキサン中塩酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルと共に撹拌し、濾過して、純粋な２１．８（０．２０ｇ、収率：７６．３４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５００】
ステップ８−化合物２１．９の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、２１．９を得た。
【０５０１】
ステップ９−化合物２１．１０の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、２１．１０を得た。
【０５０２】
ステップ１０−化合物２１．１１の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、２１．１１を得た。
【０５０３】
ステップ１１−化合物Ｉ−３１およびＩ−３２の合成：２１．１１の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＭＥＯＨ（５０−５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０５０４】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−３１（０．０３１ｇ；MS (ES): m/z482.92 [M+H]+; LCMS純度:99.74%; HPLC純度: 97.51%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.22 (s,1H), 8.15-8.13 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H),7.68-7.66 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.41-7.39 (d, J=6Hz, 1H), 6.30-6.26(t,   J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.79 (bs, 1H), 3.27 (s, 3H),3.24 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16(bs, 2H),   1.80 (bs, 3H), 1.76 (bs, 3H), 1.23 (bs, 3H), 1.09-1.02 (m,1H))を得た。
【０５０５】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−３２（０．０３０ｇ；MS (ES): m/z482.92 [M+H]+; LCMS純度:99.49%; HPLC純度: 97.02%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ): 8.82 (s, 1H), 8.22 (s,1H), 8.14-8.12 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H),7.67-7.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.41-7.39 (d, J=6Hz, 1H), 6.30-6.26(t,   J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.79 (bs, 1H), 3.27 (s, 3H),3.24 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16(bs, 2H), 1.80 (bs, 3H), 1.76 (bs, 3H), 1.24 (bs, 3H), 1.08-1.02 (m,1H))を得た。
（実施例２２）
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３３）。
【化１３１】
2022502515.tif 000329
スキーム２２：
【化１３２】
2022502515.tif 000330
【０５０６】
ステップ１−化合物２２．２の合成：２２（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中冷却溶液に、２２．１（１．３ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．６ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３１６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、２２．２（１．８ｇ、収率：５７．０３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５０７】
ステップ２−化合物２２．３の合成：２２．２（１．８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（１．７ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な２２．３（１．４ｇ、収率：８２．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３０．０６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５０８】
ステップ３−化合物２２．４の合成：２２．３（１．４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（１４ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（１．０ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（２．１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な２２．４（１．１ｇ、収率：５９．９６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５０９】
ステップ４−化合物２２．５の合成：２２．４（１．１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な２２．５（０．７５０ｇ、収率：９９．５５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０１．０８［Ｍ＋ＨＣｌ］＋）を得た。
【０５１０】
ステップ５−化合物２２．６の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、２２．６（収率：５６．１３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５１１】
ステップ６−化合物２２．７の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、２２．７（０．１５０ｇ、収率：７１．７４％；ＭＳ（ＥＳ）：５６０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５１２】
ステップ７−化合物Ｉ−３３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−３３（０．０２５ｇ、収率：７６．１２％；MS (ES):461.01 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.87%; キラルHPLC:49.24%, 50.75%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s,1H), 8.23-8.22 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4.8Hz,1H), 7.68-7.66 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J=6.8Hz,  1H), 6.35-6.31 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.92 (bs, 1H), 3.22 (bs,3H), 3.15-3.08 (m, 4H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.24 (bs, 2H),1.08-1.06 (d, J=8Hz, 2H))を得た。
（実施例２３）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロプロピル）−５−（（６’−メチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３４）
および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピル）−５−（（６’−メチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）。
【化１３３】
2022502515.tif 000331
スキーム２３：
【化１３４】
2022502515.tif 000332
【０５１３】
ステップ１−化合物２３．２の合成：２３（３．０ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、２３．１（２．３０ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、続いて炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．３８４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびヨウ化銅（０．４９７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。反応混合物を１１５℃で１２時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中５％メタノールによりさらに精製して、２３．２（１．５６ｇ、収率：４４．４５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５１４】
ステップ２−化合物２３．３の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、２３．３を得た。
【０５１５】
ステップ３−化合物２３．４の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、２３．４を得た。
【０５１６】
ステップ４−化合物２３．５の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、２３．５を得た。
【０５１７】
ステップ５−化合物Ｉ−３４およびＩ−３５の合成：２３．５の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＭＥＯＨ（５０−５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０５１８】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−３４（０．０３２ｇ；MS (ES): m/z461.20 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.23%
キラルHPLC純度:98.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.95 (s, 1H), 8.58-8.57(d, J=2.4Hz, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24 (s, 1H),7.95-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.88-7.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.71-7.69(d, J=6Hz, 1H), 7.46-7.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38-7.37 (d, J=6.8Hz,1H), 6.40-6.36 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.28 (s, 3H),3.10-3.07 (m, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s,3H))を得た。
【０５１９】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−３５（０．０３２ｇ；MS (ES): m/z461.20 [M+H]+; LCMS純度:99.49%; HPLC純度: 98.10%; キラルHPLC純度:98.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.94 (s, 1H), 8.58-8.57(d, J=2.4Hz, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24 (s, 1H),7.95-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.87-7.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.70-7.68(d, J=6Hz, 1H), 7.46-7.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38-7.37 (d, J=6.8Hz,1H), 6.39-6.35 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.28 (s, 3H),3.10-3.07 (m, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (s,3H))を得た。
（実施例２４）
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３６）
および
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−３７）。
【化１３５】
2022502515.tif 000333
スキーム２４：
【化１３６】
2022502515.tif 000334
【０５２０】
ステップ１−化合物２４の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、２４を得た。
【０５２１】
ステップ２−化合物２４．１の合成：Ｉ−３３（実施例２２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、２４．１を得た。
【０５２２】
ステップ３−化合物２４．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、２４．２（収率：６６．６９％；ＭＳ（ＥＳ）：５７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５２３】
ステップ４−化合物２４．２ａおよび２４．２ｂの合成：２４．２の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な２４．２ａ（０．０４０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な２４．２ｂ（０．０４０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５２４】
ステップ３−化合物Ｉ−３６の合成：２４．２ａ（０．０４０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４ジオキサン中４Ｍ塩酸（２ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、Ｉ−３６（０．０２９ｇ、収率：８７．８３％；MS (ES):m/z 475.01 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 98.36%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.94 (s, 1H), 8.33-8.32(d, J=6.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.71-7.69 (d, J=7.6Hz,1H), 7.43-7.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.52 (bs, 1H), 6.27 (bs, 1H), 4.92 (bs,1H), 4.76 (bs, 1H), 4.29 (bs, 1H), 4.18 (bs, 1H), 3.24 (bs, 3H), 2.91 (s, 3H),2.26 (bs, 2H), 2.03 (bs, 1H), 1.68 (bs, 3H), 1.25 (bs, 1H))を得た。
【０５２５】
ステップ４−化合物Ｉ−３７の合成：２４．２ｂ（０．０４０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４ジオキサン中４Ｍ塩酸（２ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、Ｉ−３７（０．０３２ｇ、収率：９６．９２％；MS (ES):m/z 474.91 [M+H]+; LCMS純度: 100%HPLC純度: 95.37%; キラルHPLC純度:98.53%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.94 (s, 1H), 8.33-8.32(d, J=6.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.71-7.69 (d, J=7.6Hz,1H), 7.43-7.42 (d, J=6.4Hz,   1H), 6.53 (bs, 1H), 6.28 (bs, 1H), 4.92(bs, 1H), 4.76 (bs, 1H), 4.29 (bs, 1H), 4.18 (bs, 1H), 3.59 (bs, 3H), 2.81-2.78(d, J=10Hz, 3H), 2.27 (bs, 2H), 2.04 (bs, 1H), 1.68 (bs, 3H), 1.25 (bs,1H))を得た。
（実施例２５）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，３）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−３８）。
【化１３７】
2022502515.tif 000335
スキーム２５：
【化１３８】
2022502515.tif 000336
【０５２６】
ステップ１−化合物２５の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、２５（収率：４７．８３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５２７】
ステップ２−化合物２５．１の合成：Ｉ−７（実施例６）の実験プロトコールにより化合物を合成して、２５．１（収率：９８．４６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５２８】
ステップ３−化合物２５．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、２５．２（０．１４５ｇ、収率：７１．３１％；ＭＳ（ＥＳ）：５５６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５２９】
ステップ４−化合物Ｉ−３８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−３８（０．０２７ｇ、収率：９４．１０％；MS (ES):m/z 456.52 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 95.68%; キラルHPLC:48.95%, 51.04%; 
1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92(s, 1H), 8.19 (bs, 2H), 7.91 (bs, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.48(bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 6.30-6.26 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H),5.45-5.30 (m, 2H), 4.62 (bs, 1H), 4.48-4.46 (d, J=6.4Hz, 1H),  4.23 (bs, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17(bs, 2H), 1.96 (bs, 3H), 1.25 (bs, 2H))を得た。
（実施例２６）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｃｉｓ−１，３）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３９）。
【化１３９】
2022502515.tif 000337
スキーム２６：
【化１４０】
2022502515.tif 000338
【０５３０】
ステップ１−化合物２６の合成：コアＡの調製での手順を使用して化合物を合成して、２６（収率：４７．８３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．８７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５３１】
ステップ２−化合物２６．２の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、２６．２（０．３ｇ、４７．８３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．８７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５３２】
ステップ３−化合物２６．３の合成：Ｉ−７（実施例６）の実験プロトコールにより化合物を合成して、２６．３（収率：９８．４６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５３３】
ステップ４−化合物２６．４の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、２６．２（０．１４５ｇ、７１．３１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５３４】
ステップ５−化合物Ｉ−３９の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−３９（０．０２７ｇ、９４．１０％；MS (ES):m/z 456.21 [M+H]+; LCMS純度:96.00%; HPLC純度: 96.07%; キラルHPLC:49.39%, 49.62%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H),8.30-8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, J=4.8Hz,1H), 7.70-7.68 (d, J=8Hz, 1H), 7.46-7.44 (d, J=6.8Hz, 1H),6.51-6.47 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.43-5.47 (m, 1H), 5.30 (bs,1H), 4.75-4.74 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.17 (bs, 1H), 3.11(s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.64 (bs, 4H), 2.26-2.22 (m,1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.72 (bs, 3H))を得た。
（実施例２７）
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４０）
および
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−４１）。
【化１４１】
2022502515.tif 000339
スキーム２７：
【化１４２】
2022502515.tif 000340
【０５３５】
ステップ１−化合物２７の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、２７（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５３６】
ステップ２−化合物２７．１の合成：Ｉ−３３（実施例２２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、２７．１を得た。
【０５３７】
ステップ３−化合物２７．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、２７．２（収率：６４．３１％）を得た。
【０５３８】
ステップ３−化合物２７．２ａおよび２７．２ｂの合成：２７．２の異性体（０．１０９ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な２７．２ａ（０．０４５ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な２７．２ｂ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５３９】
ステップ３−化合物Ｉ−４０の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−４０（０．０３４ｇ、収率：９１．５３％；MS (ES):m/z 474.47 [M+H]+; LCMS純度:98.28%; HPLC純度: 96.37; キラルHPLC:98.91%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.21-8.20(d, J=7.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H),7.62-7.60 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J=6Hz, 1H), 6.29-6.25(t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.48-4.42(m, 1H), 4.22 (bs,1H), 3.56 (s, 1H), 2.89-2.88 (d, J=4.8Hz, 3H),2.17-2.11 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 1H),1.23 (bs, 3H))を得た。
【０５４０】
ステップ４−化合物Ｉ−４１の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−４１（０．０３２ｇ、収率：９２．３０％；MS (ES):m/z 474.87 [M+H]+; LCMS純度:98.74%; HPLC純度: 96.22%; キラルHPLC:97.23%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.21-8.20(d, J=7.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H),7.62-7.60 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J=6Hz, 1H), 6.29-6.25(t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.60-4.59 (d, J=6Hz,1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.22 (bs,1H), 3.56 (s, 1H), 2.89-2.88 (d, J=4.8Hz,3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.40-1.33 (m,1H), 1.23 (bs, 3H))を得た。
（実施例２８）
５−（（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４２）
および
５−（（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−４３）。
【化１４３】
2022502515.tif 000341
スキーム２８：
【化１４４】
2022502515.tif 000342
【０５４１】
ステップ１−化合物２８の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、２８を得た。
【０５４２】
ステップ２−化合物２８．１の合成：Ｉ−１２（実施例１１）の実験プロトコールと実質的に同様に化合物を合成して、２８．１を得た。
【０５４３】
ステップ３−化合物２８．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、２８．２を得た。
【０５４４】
ステップ４−化合物２８．２の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、２８．３を得た。
【０５４５】
ステップ５−化合物Ｉ−４２およびＩ−４３の合成：２８．３の異性体（０．０９５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０５４６】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−４２（０．０２７ｇ；MS (ES): m/z442.47 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 100%; キラルHPLC純度: 99.17%;1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ):   8.92 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=6.4Hz,1H), 8.19 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J=7.6Hz,1H), 7.17-7.16 (d, J=7.2Hz, 1H),   6.44-6.40 (t, J=7.2Hz, 1H),6.27 (s, 1H), 5.09 (bs, 1H), 4.93 (bs, 1H), 4.74-4.65 (t, J=2Hz,  1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz,3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.03 (bs, 1H), 1.35 (s, 2H), 1.24 (bs, 3H))を得た。
【０５４７】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−４３（０．０２８ｇ；MS (ES): m/z442.47 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 100%; キラルHPLC純度:98.62%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.28-8.26(d, J=6.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=5.2Hz, 1H),7.69-7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.17-7.16 (d, J=7.2Hz, 1H),  6.44-6.40 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.09 (bs, 1H), 4.93(bs, 1H), 4.74-4.65 (t, J=2Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H),3.91-3.85 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.03(bs, 1H), 1.35 (s, 2H), 1.23 (bs, 3H))を得た。
（実施例２９）
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４４）
および
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４５）
【化１４５】
2022502515.tif 000343
スキーム２９：
【化１４６】
2022502515.tif 000344
【０５４８】
ステップ１−化合物２９の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、２９を得た。
【０５４９】
ステップ２−化合物２９．１の合成：Ｉ−１２（実施例１１）の実験プロトコールにより化合物を合成して、２９．１を得た。
【０５５０】
ステップ３−化合物２９．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、２９．２を得た。
【０５５１】
ステップ４−化合物２９．３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、２８．３を得た。
【０５５２】
ステップ５−化合物Ｉ−４４およびＩ−４５の合成：化合物２９．３の異性体（０．０９５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０５５３】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−４４（０．０２７ｇ；MS (ES): m/z442.20 [M+H]+; LCMS純度: 100%; HPLC純度:98.77%; 
キラルHPLC純度:99.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=6.8Hz,1H), 8.19 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J=8Hz,1H), 7.18-7.16 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.44-6.40 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.26 (bs, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H),2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.69(bs, 3H),1.63 (bs, 3H), 1.56 (bs, 1H))を得た。
【０５５４】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−４５（０．０２７ｇ；MS (ES): m/z442.20 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.20%; キラルHPLC純度:99.00%;1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.95 (s, 1H), 8.28-8.26(d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=5.2Hz, 1H),7.69-7.67 (d, J=8Hz, 1H), 7.18-7.16 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.44-6.40(t, J=7.2Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.26 (bs, 1H), 4.16 (bs,1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H),2.03-2.01 (m, 1H), 1.69 (bs, 3H),1.63 (bs, 3H), 1.56 (bs, 1H))を得た。
（実施例３０）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−４６）
【化１４７】
2022502515.tif 000345
スキーム３０：
【化１４８】
2022502515.tif 000346
【０５５５】
ステップ１−化合物３０の合成：コアＡの調製での手順を使用して化合物を合成して、３０（収率：７１．６７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５５６】
ステップ２−化合物３０．２の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、３０．２（０．６４０ｇ、収率：５２．８３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５５７】
ステップ３−化合物３０．３の合成：３０．２（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．９５７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．５４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中５％メタノールによりさらに精製して、３０．３（０．６００ｇ、収率：５７．９５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５５８】
ステップ４−化合物３０．４の合成：Ｉ−７（実施例６）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３０．４（収率：９８．４６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５５９】
ステップ５−化合物３０．５の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、３０．５（０．１５０ｇ、収率：７３．７７％；ＭＳ（ＥＳ）：５５６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５６０】
ステップ６−化合物Ｉ−４６の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−４６（０．０２５ｇ、収率：７６．２４％；MS (ES):456.87 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.90%; キラルHPLC: 51.21%,48.45%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H),8.26-8.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.06 (d, J=9.6Hz,1H), 7.95 (bs, 1H), 7.51-7.50 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.35-6.33 (t, J=7.2Hz,1H), 6.23 (s, 1H), 5.45-5.40 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 3.71 (bs,1H), 3.21 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.83 (bs, 1H). 2.68 (bs,2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.53 (bs, 1H), 1.37-1.35 (m, 1H))を得た。
（実施例３１）
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４７）
および
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−４８）
【化１４９】
2022502515.tif 000347
スキーム３１：
【化１５０】
2022502515.tif 000348
【０５６１】
ステップ１−化合物３１の合成：Ｉ−４６（実施例３０）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３１（収率：５７．９５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５６２】
ステップ２−化合物３１．１の合成：Ｉ−３３（実施例２２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３１．１を得た。
【０５６３】
ステップ３−化合物３１．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、３２．２（０．１４０ｇ、収率：６６．６９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５６４】
ステップ４−化合物３１．２ａおよび３１．２ｂの合成：３１．２の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３１．２ａ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３１．２ｂ（０．０４０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５６５】
ステップ５−化合物Ｉ−４７の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−４７（０．０３２ｇ、収率：９２．３０％；MS (ES):474.82 [M+H]+; LCMS純度:95.02%; HPLC純度: 95.78%; キラルHPLC:96.02%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.99 (s, 1H), 8.27-8.26(d, J=6.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=9.2Hz, 1H),7.94-7.93 (d,   J=4.8Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J=6.4Hz, 1H),6.37-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.33-4.29 (m,1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 4H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H),2.15-2.05 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.23 (bs, 2H))を得た。
【０５６６】
ステップ６−化合物Ｉ−４８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−４８（０．０３４ｇ、収率：９９．９４％；MS (ES):m/z 474.52 [M+H]+; LCMS純度:100%;HPLC純度: 97.73%;キラルHPLC:100%;1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.27-8.26(d, J=6.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=9.2Hz, 1H),7.94-7.93 (d,   J=4.8Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J=6.4Hz, 1H),6.37-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.33-4.29 (m,1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 4H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H),2.15-2.05 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.23 (bs, 2H))を得た。
（実施例３２）
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４９）
および
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−５０）
【化１５１】
2022502515.tif 000349
スキーム３２：
【化１５２】
2022502515.tif 000350
【０５６７】
ステップ１−化合物３２の合成：Ｉ−４６（実施例３０）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３２を得た。
【０５６８】
ステップ２−化合物３２．１の合成：Ｉ−１２（実施例１１）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３２．１を得た。
【０５６９】
ステップ３−化合物３２．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、３２．２（収率：７３．１６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５７０】
ステップ２−化合物３２．２ａおよび３２．２ｂの合成：３２．２の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３２．２ａ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３２．２ｂ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５７１】
ステップ３−化合物Ｉ−４９の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−４９（０．０３０ｇ、収率：８７．６３％；MS (ES):m/z 442.5 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.06%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.00 (s, 1H), 8.25-8.23(d, J=6.8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=9.2Hz, 1H),7.96-7.95 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.23-7.21 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.28-6.27(t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.34-4.28(m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz,3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.24 (bs, 3H))を得た。
【０５７２】
ステップ４−化合物Ｉ−５０の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−５０（０．０３０ｇ、８７．６３％；MS (ES):m/z 442.5 [M+H]+; LCMS純度:99.00%; HPLC純度: 99.15%; キラルHPLC純度:98.70%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.24-8.22(d, J=6.8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=9.2Hz, 1H),7.96-7.95 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.23-7.21 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.28-6.27(t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.34-4.28(m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz,3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.23 (bs, 3H))を得た。
（実施例３３）
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロブチル）−５−（（１−（（１ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５１）
【化１５３】
2022502515.tif 000351
スキーム３３：
【化１５４】
2022502515.tif 000352
【０５７３】
ステップ１−化合物３３の合成：Ｉ−４６（実施例３０）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３３（収率：５７．９５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５７４】
ステップ２−化合物３３．１の合成：Ｉ−４（実施例３）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３３．１（収率：８９．３２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５７５】
ステップ３−化合物３３．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、３３．２（０．１４５ｇ、６９．８０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５７６】
ステップ４−化合物Ｉ−５１の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−５１（０．０２５ｇ、７５．８８％；MS (ES):m/z 468.52 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.20%; キラルHPLC:50.19%, 49.09%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.95 (s, 1H),8.25-8.23 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz,1H), 7.93 (bs, 1H), 7.56-7.54 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.35-6.32  (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.33 (bs, 1H), 4.07(bs, 1H), 3.71-3.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.21 (s, 6H), 2.91-2.90 (d,J=4.8Hz, 3H), 2.14-2.06 (m, 3H), 1.66 (bs, 1H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.24(bs, 2H), 1.12-1.10 (m, 1H))を得た。
（実施例３４）
５−（（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５２）
および
５−（（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−５３）。
【化１５５】
2022502515.tif 000353
スキーム３４：
【化１５６】
2022502515.tif 000354
【０５７７】
ステップ１−化合物３４の合成：Ｉ−４６（実施例３０）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３４を得た。
【０５７８】
ステップ２−化合物３４．１の合成：Ｉ−４２（実施例２８）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３４．１（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５７９】
ステップ３−化合物３４．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、３４．２（収率：７０．６３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５８０】
ステップ４−化合物３４．２ａおよび３４．２ｂの合成：３４．２の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３４．２ａ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３４．２ｂ（０．０４５ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５８１】
ステップ５−化合物Ｉ−５２の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−５２（０．０３２ｇ、９３．４７％；MS (ES):m/z 442.20 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.00%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.24-8.23(d, J=7.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=9.2Hz, 1H),7.96-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.22-7.21 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.29-6.27(t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.93 (bs, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H),3.92-3.84 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz,3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.38-1.33 (t,J=9.6Hz, 1H))を得た。
【０５８２】
ステップ６−化合物Ｉ−５３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−５３（０．０３３ｇ、収率：８９．９６％；MS (ES):m/z 442.20 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.00%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.24-8.23(d, J=7.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=9.2Hz, 1H),7.96-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.23-7.21 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.28-6.25(t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.93 (bs, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H),3.92-3.84 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz,3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.38-1.33 (t,J=9.6Hz, 1H))を得た。
（実施例３５）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５４）
および
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５５）。
【化１５７】
2022502515.tif 000355
スキーム３５：
【化１５８】
2022502515.tif 000356
【０５８３】
ステップ１−化合物３５の合成：コアＢ合成の一般手順を使用して化合物を合成して、３５（２６ｇ、収率：６２．２１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５８４】
ステップ２−化合物３５．２の合成：３５（０．１ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、３５．１（０．１２９ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（０．０７６ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．０２８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１００℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをヘキサン中２５％酢酸エチル中での溶出を使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な３５．２（０．０８３ｇ、収率：５４．３５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５８５】
ステップ３−化合物３５．３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、３５．３（０．２２０ｇ、収率：９０．５５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５８６】
ステップ４−化合物３５．５の合成：３５．３（０．５００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、３５．２（２．０当量）、炭酸カリウム（０．４８５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド（０．０４３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を１１０℃で４８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中５２％酢酸エチルで溶出して、純粋な３５．５を得た。
【０５８７】
ステップ５−化合物３５．６の合成：３５．５（１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（５．０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な３５．６を得た。
【０５８８】
ステップ６−化合物３５．８の合成：一般手順Ａにより化合物を合成して、３５．８を得た。
【０５８９】
ステップ７−化合物３５．９の合成：化合物３５．８をジクロロメタン中に溶解させた。トリフル酸を冷却反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋な３５．９(MS (ES):m/z 505.27[M+H]+; LCMS純度:97.48%; HPLC純度: 96.18%; キラルHPLC:48.61%, 49.47%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d,J=6.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.42-8.41(d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30-8.29 (d, J=4.8Hz, 1H),7.33-7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.53-4.50 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.43-4.39(t, J=7.6Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.55 (bs, 4H), 3.24 (s, 3H),3.11-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.85-2.81 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.60-1.50(m, 3H), 1.24 (bs, 3H), 0.87-0.84 (m, 2H))を得た。
【０５９０】
ステップ８−化合物Ｉ−５４およびＩ−５５の合成：３５．９の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＨＥＸ＿ＩＰＡ＿ＭＥＯＨ（５０−５０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０５９１】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−５４（０．０３０ｇ；MS (ES): m/z506.02 [M+H]+; LCMS純度:95.19%; HPLC純度: 95.05%; キラルHPLC純度:96.64%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d, J=6.8Hz,1H), 8.71 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz,1H), 8.38 (s, 1H), 8.30-8.29 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.70(s, 1H), 4.53-4.50 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.43-4.39 (t, J=7.6Hz, 1H),3.87-3.81 (m, 1H), 3.55 (bs, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.11-3.10 (d, J=4.8Hz,3H), 2.85-2.81 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.24 (bs, 3H),0.87-0.84 (m, 2H))を得た。
【０５９２】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−５５（０．０３０ｇ；MS (ES): m/z505.51 [M+H]+; LCMS純度:99.17%; HPLC純度: 97.79%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d, J=6.8Hz,1H), 8.71 (s, 1H), 8.53-8.50 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz,1H), 8.38 (s, 1H), 8.30-8.29 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.70(s, 1H), 4.53-4.50 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.43-4.39 (t, J=7.6Hz, 1H),3.87-3.81 (m, 1H), 3.55 (bs, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.11-3.10 (d, J=4.8Hz,3H), 2.85-2.81 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.24 (bs, 3H),0.87-0.84 (m, 2H))を得た。
（実施例３６）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５６）
および
５−（（１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５７）。
【化１５９】
2022502515.tif 000357
スキーム３６：
【化１６０】
2022502515.tif 000358
【０５９３】
ステップ１−化合物３６の合成：Ｉ−４６（実施例３０）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３６を得た。（収率：７３．７７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９４】
ステップ２−化合物３６ａおよび３６ｂの合成：３６の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３６ａ（０．０４８ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３６ｂ（０．０４５ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５９５】
ステップ３−化合物Ｉ−５６の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−５６（０．０２５ｇ、収率：６３．５３％；MS (ES):m/z 456.5 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.06%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H),8.26-8.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.06 (d, J=9.6Hz,1H), 7.95-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.51-7.50 (d, J=6.8Hz, 1H),6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 5.31 (bs,1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz,3H), 2.83 (bs, 1H), 2.74-2.69 (m, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H),1.40-1.30 (m, 1H))を得た。
【０５９６】
ステップ４−化合物Ｉ−５７の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−５７（０．０２８ｇ、収率：７５．９０％；MS (ES):m/z 456.5 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 97.00%; キラルHPLC純度:98.70%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H),8.25-8.23 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08-8.05 (d, J=9.6Hz,1H), 7.95-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.51-7.50 (d, J=6.8Hz, 1H),6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 5.31 (bs,1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz,3H), 2.84 (bs, 1H), 2.74-2.69 (m, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H),1.40-1.30 (m, 1H))を得た。
（実施例３７）
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５８）
および
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５９）。
【化１６１】
2022502515.tif 000359
スキーム３７：
【化１６２】
2022502515.tif 000360
【０５９７】
ステップ１−化合物３７の合成：コアＡ合成の一般手順を使用して化合物を合成して、３７（収率：７１．６７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０５９８】
ステップ２−化合物３７．２の合成：一般的方法Ａにより化合物を合成して、３７．２を得た。（２．１ｇ、８３．３０％；ＭＳ（ＥＳ）：４１２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９９】
ステップ３−化合物３７．３の合成：Ｉ−３３（実施例２２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３７．３を得た。
【０６００】
ステップ４−化合物３７．４の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、３７．４（収率：６７．７４％；ＭＳ（ＥＳ）：５７６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６０１】
ステップ４−化合物３７．４ａおよび３７．４ｂの合成：３７．４の異性体（０．１０２ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３７．４ａ（０．０４１ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３７．４ｂ（０．０４４ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６０２】
ステップ３−化合物Ｉ−５８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−５８（０．０２５ｇ、収率：７６．８９％；MS (ES):476.41 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 97.55%; キラルHPLC:99.17%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.48-8.46(d, J=7.2Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H),7.86-7.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.42-7.40 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.40-6.36(t, J=7.2Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.59 (bs, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H),4.62-4.56 (m, 1H), 4.21 (bs, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 1H),3.23-3.18 (m, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.24 (s,1H))を得た。
【０６０３】
ステップ４−化合物Ｉ−５９の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−５９（０．０２６ｇ、収率：７１．５３％；MS (ES):476.46 [M+H]+; LCMS純度:98.30%; HPLC純度: 97.54%; キラルHPLC:97.62%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.48-8.46(d, J=7.2Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H),7.86-7.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.41-7.40 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.40-6.36(t, J=7.2Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.59 (bs, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H),4.62-4.58 (m, 1H), 4.21 (bs, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 1H),3.23-3.18 (m, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.24 (s,1H))を得た。
（実施例３８）
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−７−（メチルアミノ）−５−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６０）
および
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−７−（メチルアミノ）−５−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６１）。
【化１６３】
2022502515.tif 000361
スキーム３８：
【化１６４】
2022502515.tif 000362
【０６０４】
ステップ１−化合物３８の合成：Ｉ−１４／１５（実施例１２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３８を得た。
【０６０５】
ステップ２−化合物３８．１の合成：３８（０．４ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：水（８ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．２１９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な３８．１（０．３４０ｇ、収率：９１．０８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６０６】
ステップ３−化合物３８．３の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、３８．３（０．１２０ｇ、収率：８８．７２％；MS (ES):m/z 462.77 [M+H]+; LCMS純度:98.94%; HPLC純度: 98.02%; キラルHPLC:47.81%, 49.84%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.04-9.02 (d, J=8.4Hz,1H), 8.82-8.81 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.68-8.64 (t, J=7.6Hz, 1H),8.41-8.40 (d, J=4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.26 (d, J=4.4Hz,1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H),4.44 (bs, 1H), 4.04 (bs, 1H), 3.98-3.95 (d, J=10.8Hz, 1H),3.75-3.72 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.15-3.014 (d, J=4.4Hz,4H), 2.22 (bs, 4H), 1.86 (bs, 3H), 1.28-1.25 (m, 1H))を得た。
【０６０７】
ステップ４−化合物Ｉ−６０およびＩ−６１の合成：３８．３の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）メタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０６０８】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−６０（０．０３５ｇ；MS (ES): m/z 477.53[M+H]+; LCMS純度: 100%; HPLC純度:99.77%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.94-8.92 (d, J=7.6Hz, 1H),8.78 (s, 1H), 8.49-8.47 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4Hz,1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.72-5.71 (d, J=4.4Hz,1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.33 (bs, 1H), 4.06-3.98(m, 3H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.15-3.13 (d, J=4.4Hz,3H), 3.02 (s, 1H), 2.21 (bs, 1H), 1.86 (bs, 3H))を得た。
【０６０９】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−６１（０．０３４ｇ；MS (ES): m/z478.66 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 95.20%; キラルHPLC純度:95.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.95-8.93 (d, J=7.6Hz,1H), 8.77 (s, 1H), 8.48-8.46 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29-8.28(d, J=4Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.72-5.71(d, J=4.4Hz, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H),4.33 (bs, 1H), 4.06-3.98 (m, 3H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H),3.15-3.13 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.21 (bs, 1H), 1.86 (bs, 3H))を得た。
（実施例３９）
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６２）
および
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−６３）。
【化１６５】
2022502515.tif 000363
スキーム３９：
【化１６６】
2022502515.tif 000364
【０６１０】
ステップ１−化合物３９の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、３９を得た。
【０６１１】
ステップ１−化合物３９．１の合成：Ｉ−３３（実施例２２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、３９．１を得た。
【０６１２】
ステップ１−化合物３９．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、３９．２（収率：７５．０２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６１３】
ステップ２−化合物３９．２ａおよび３９．２ｂの合成：３９．２の異性体（０．１１６ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３９．２ａ（０．０４１ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な３９．２ｂ（０．０３９ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６１４】
ステップ３−化合物Ｉ−６２の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−６２（０．０２７ｇ、７９．３８％；MS (ES):488.87 [M+H]+; LCMS純度:95.10%; HPLC純度: 98.23%; キラルHPLC純度:95.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.24-8.22(d, J=6.4Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.4Hz, 1H),7.56-7.53 (d, J=8Hz, 1H), 7.45-7.44 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.33-6.30(t,   J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.24 (bs,1H), 3.98 (bs, 1H), 3.25-3.21 (m, 3H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.88(bs, 2H), 1.75 (bs, 1H), 1.57 (bs, 1H), 1.45-1.42 (d, J=12.8Hz, 3H),1.24 (bs, 2H))を得た。
【０６１５】
ステップ４−化合物Ｉ−６３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−６３（０．０２６ｇ、収率：８２．３６％；MS (ES):m/z 488.87 [M+H]+; LCMS純度:95.04%; HPLC純度: 96.29%; キラルHPLC純度:95.33%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.95 (s, 1H), 8.24-8.22(d, J=6.4Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.4Hz, 1H),7.56-7.53 (d, J=8Hz, 1H), 7.45-7.44 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.33-6.29(t,   J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.56-4.55 (d, J=3.2Hz,1H), 4.24 (bs, 1H), 3.98 (bs, 1H), 3.25-3.21 (m, 3H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 1.88 (bs, 2H), 1.75 (bs, 1H), 1.57 (bs, 1H), 1.45-1.42 (d, J=12.8Hz,2H), 1.24 (bs, 2H))を得た。
（実施例４０）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−６４）
および
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６５）。
【化１６７】
2022502515.tif 000365
スキーム４０：
【化１６８】
2022502515.tif 000366
【０６１６】
ステップ１−化合物４０の合成：コアＢ合成の一般手順を使用して化合物を合成して、４０（２６ｇ、収率：６２．２１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６１７】
ステップ２−化合物４０．２の合成：４０（０．１ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、４０．１（０．１２９ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（０．０７６ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．０２８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１００℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをヘキサン中２５％酢酸エチル中での溶出を使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な４０．２（０．０８３ｇ、収率：５４．３５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６１８】
ステップ３−化合物４０．３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、４０．３（０．２２０ｇ、収率：９０．５５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６１９】
ステップ４−化合物４０．５の合成：４０．３（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）および４０．４（０．３８６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中冷却溶液に、０℃で炭酸セシウム（０．９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な４０．５（０．１５０ｇ、収率：２５．０６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６２０】
ステップ５−化合物４０．６の合成：４０．５（０．１５０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：テトラヒドロフラン（４ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０６９ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な４０．６（０．１４０ｇ、収率：９８．７６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６２１】
ステップ６−化合物４０．８の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、４０．８（０．１５ｇ、収率：６２．６４％；ＭＳ（ＥＳ）：５９０．７０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６２２】
ステップ７−化合物４０．９の合成：４０．８（０．０４０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、４０．９（０．０２５ｇ、収率：７５．２８％；MS (ES): m/z490.18 [M+H]+; LCMS純度: 100%; HPLC純度: 98.65%; キラルHPLC: 50.40%,47.94%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.84 (s, 1H), 8.74-8.72(d, J=6.8Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.35 (s, 1H),8.25-8.24 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29-7.26(m, 1H) 6.79 (s, 1H), 5.12-5.06 (t, J=11.6Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.31(s, 1H), 4.08-4.01 (m, 3H), 3.65-3.59 (t, J=11.6Hz, 2H),   3.11-3.10 (d, J=4.4Hz,3H), 2.21-2.18 (m, 3H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.39-1.22 (m,3H))を得た。
【０６２３】
ステップ８−化合物Ｉ−６４およびＩ−６５の合成：４０．９の異性体（０．０９５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−６４（０．０３０ｇ；MS (ES):m/z 490.82 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.27%; キラルHPLC純度:99.39%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.82 (s, 1H), 8.73-8.72(d, J=6.8Hz, 1H), 8.40-8.39 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.32 (s, 1H),8.23-8.22 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.02-8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.28-7.25(m, 1H) 6.78 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.31 (bs, 1H),4.07-4.01 (m, 3H), 3.64-3.58 (t, J=11.6Hz, 2H), 3.10-3.09 (d, J=4.4Hz,3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.76 (bs, 1H), 1.58 (bs, 5H), 1.22(bs, 1H), 1.14-1.11 (t, J=7.2Hz, 2H))を得た。
【０６２４】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−６５（０．０３０ｇ；MS (ES): m/z490.82 [M+H]+; LCMS純度:99.29%; HPLC純度: 98.90%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.82 (s, 1H), 8.74-8.72(d, J=6.8Hz, 1H), 8.40-8.39 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.35 (s, 1H),8.23-8.22 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.02-8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.28-7.25(m, 1H) 6.78 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.30 (bs, 1H),4.07-4.00 (m, 3H), 3.64-3.58 (t, J=11.6Hz, 2H),   3.10-3.09 (d, J=4.4Hz,3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.76 (bs, 1H), 1.58 (bs, 5H), 1.22(bs, 1H), 1.14-1.11 (t, J=7.2Hz, 2H))を得た。
（実施例４１）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−６６）。
【化１６９】
2022502515.tif 000367
スキーム４１：
【化１７０】
2022502515.tif 000368
【０６２５】
ステップ１−化合物４１の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、４１を得た。（収率：５１．５７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６２６】
ステップ２−化合物４１．１の合成：Ｉ−７（実施例６）の実験プロトコールにより化合物を合成して、４１．１（収率：９８．４６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６２７】
ステップ３−化合物４１．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、４１．２を得た。（０．１３５ｇ、収率：６６．９７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６２８】
ステップ４−化合物Ｉ−６６の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−６６（０．０２８ｇ、収率：８４．９３％；MS (ES):470.23 [M+H]+; LCMS純度:96.00%; HPLC純度: 97.52%; キラルHPLC:49.07%, 48.34%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s,1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.4Hz, 1H),7.67-7.66 (d, J=6Hz, 1H), 7.49-7.47 (d, J=6.8Hz,  1H), 6.31-6.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 5.31(bs, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.88 (bs, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 2.74-2.68 (m, 4H). 2.12 (bs, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.65 (bs, 2H),1.45-1.38 (m, 1H))を得た。
（実施例４２）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）−５−（（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６７）
および
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）−５−（（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６８）。
【化１７１】
2022502515.tif 000369
スキーム４２：
【化１７２】
2022502515.tif 000370
【０６２９】
ステップ１−化合物４２．２の合成：４２（２ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、４２．１（７．２ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、続いて炭酸カリウム（７．５ｇ、５４．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．６４０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、０．４当量）およびヨウ化銅（０．６９２ｇ、３．６３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中３％メタノールによりさらに精製して、３８．２（２ｇ、収率：５８．８２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６３０】
ステップ２−化合物４２．３の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、４２．３を得た。
【０６３１】
ステップ３−化合物４２．４の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、４２．４（収率：６９．８３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６３２】
ステップ４−化合物４２．４ａおよび４２．４ｂの合成：４２の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な４２．４ａ（０．０３９ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な４２．４ｂ（０．０４４ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６３３】
ステップ５−化合物Ｉ−６７の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−６７（０．０３０ｇ、収率：９３．１５％；MS (ES):m/z 475.56 [M+H]+; LCMS純度: 100%; HPLC純度: 99.90%;キラルHPLC純度: 99.34%; 1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.66-8.65 (d, J=4Hz, 1H),8.31-8.29 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.04 (t, J=6.8Hz, 1H),7.95-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.87-7.85 (d,   J=8Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.61-7.60 (d, J=6.8Hz,1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.41-6.38 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H),   4.40-4.34 (m, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz,3H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.49-1.44 (m,1H))を得た。
【０６３４】
ステップ６−化合物Ｉ−６８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−６８（０．０３２ｇ、収率：８８．０７％；MS (ES):m/z 475.61 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.78%; キラルHPLC純度:96.73%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.66-8.65(d,   J=4Hz, 1H), 8.30-8.29 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H),8.08-8.04 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.87-7.85(d, J=8Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.61-7.60 (d, J=6.8Hz,1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.41-6.38 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H),4.40-4.34 (m, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz,3H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.49-1.42 (m,1H))を得た。
（実施例４３）
５−（（１−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６９）
および
５−（（１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−７０）。
【化１７３】
2022502515.tif 000371
スキーム４３：
【化１７４】
2022502515.tif 000372
【０６３５】
ステップ１−化合物４３の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、４３を得た。
【０６３６】
ステップ２−化合物４３．１の合成：Ｉ−３１（実施例２１）の実験プロトコールにより化合物を合成した。
【０６３７】
ステップ３−化合物４３．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、４３．２を得た。
【０６３８】
ステップ４−化合物４３．２の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、４３．３を得た。
【０６３９】
ステップ５−化合物Ｉ−６９およびＩ−７０の合成：４３．３の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）０．１％ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０６４０】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−６９（０．０３２ｇ；MS (ES): m/z510.87 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 98.40%; キラルHPLC純度:99.65%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.84 (s, 1H), 8.17 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.66-7.64 (d,J=7.2Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J=6Hz, 1H), 6.27-6.24 (t, J=7.2Hz,1H),   6.20 (s, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H),3.27 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33 (bs, 4H),2.11-2.06 (m, 1H), 1.80 (bs, 2H), 1.77 (bs, 2H), 1.44-1.39 (m, 3H),1.04-1.03 (m, 3H))を得た。
【０６４１】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−７０（０．０３５ｇ；MS (ES): m/z510.51 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.21%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.17 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.66-7.64 (d,J=7.2Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J=6Hz, 1H), 6.27-6.24 (t, J=7.2Hz,1H),   6.20 (s, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.86 (bs, 1H), 3.27(s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33 (bs, 4H),2.11-2.06 (m, 1H), 1.80 (bs, 2H), 1.77 (bs, 2H), 1.44-1.39 (m, 3H),1.04-1.03 (m, 3H))を得た。
（実施例４４）
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，３）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）−５−（（１−（オキサゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７１）
【化１７５】
2022502515.tif 000373
スキーム４４：
【化１７６】
2022502515.tif 000374
[0003]
ステップ１−化合物４４．２の合成：４４（０．２５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、４４．１（０．１６９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、続いて炭酸カリウム（０．４４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびヨウ化銅（０．０３６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中５％メタノールによりさらに精製して、４４．２（０．０６０ｇ、収率：２６．４１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６４２】
ステップ２−化合物４４．３の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、４４．３（収率：５１．５７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６４３】
ステップ３−化合物４４．４の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、４４．４（０．１５５ｇ、収率：７７．５８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６４４】
ステップ４−化合物Ｉ−７１の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−７１（０．０２８ｇ、収率：８５．０９％；MS (ES):m/z 465.61 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.45%; キラルHPLC:48.39%, 51.61%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.06 (s, 1H),8.34 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98-7.97(d, J=4.8Hz, 1H), 7.65-7.64 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.8Hz,2H), 6.41-6.38 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.86(bs, 1H), 3.17 (s, 3H),   2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H),1.97-1.94 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.22 (bs, 2H))を得た。
（実施例４５）
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７２）
および
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−７３）。
【化１７７】
2022502515.tif 000375
スキーム４５：
【化１７８】
2022502515.tif 000376
【０６４５】
ステップ１−化合物４５の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、４５を得た。
【０６４６】
ステップ２−化合物４５．１の合成：Ｉ−３３（実施例２２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、４５．１を得た。
【０６４７】
ステップ３−化合物４５．２の合成：一般的方法Ａにより化合物を合成して、４５．２（収率：７２．１４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６４８】
ステップ２−化合物４５．２ａおよび４５．２ｂの合成：４５．２の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な４５．２ａ（０．０４１ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な４５．２ｂ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６４９】
ステップ３−化合物Ｉ−７２の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−７２（０．０３１ｇ、収率：９１．１４％；MS (ES):m/z 488.22 [M+H]+; LCMS純度:98.00%; HPLC純度: 99.04%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.95 (s, 1H), 8.23-8.21(d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H),7.66-7.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.31-6.27(t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.37-4.32(m, 1H), 3.87 (bs, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.90-2.88 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.64 (bs,2H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.23 (bs, 1H))を得た。
【０６５０】
ステップ４−化合物Ｉ−７３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−７３（０．０３０ｇ、収率：８６．１０％；MS (ES):m/z 427.18 [M+H]+; LCMS純度:99.00%; HPLC純度: 100%; キラルHPLC純度:98.06%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.23-8.21(d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H),7.66-7.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.31-6.27(t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.37-4.32(m, 1H), 3.87 (bs, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.90-2.88 (d, J=4.8Hz,3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.64 (bs, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H),1.24 (bs, 1H))を得た。
（実施例４６）
５−（（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７４）
および
５−（（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７５）
【化１７９】
2022502515.tif 000377
スキーム４６：
【化１８０】
2022502515.tif 000378
【０６５１】
ステップ１−化合物４６の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、４６を得た。
【０６５２】
ステップ２−化合物４６．１の合成：Ｉ−２４（実施例１７）の実験プロトコールにより化合物を合成して、４６．１を得た。
【０６５３】
ステップ３−化合物４６．２の合成：一般手順Ｂにより化合物を合成して、４６．２（収率：７２．６４％；ＭＳ（ＥＳ）：５８０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６５４】
ステップ４−化合物４６．２ａおよび４６．２ｂの合成：４６．２の異性体（０．１０９ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な４６．２ａ（０．０４３ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な４６．２ｂ（０．０３９ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６５５】
ステップ５−化合物Ｉ−７４の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−７４（０．０２８ｇ、収率：７８．７１％；MS (ES): m/z480.92 [M+H]+; LCMS純度:98.89%; HPLC純度: 98.60%; キラルHPLC:99.09%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.18 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J=7.6Hz,1H), 7.31-7.30 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.21-6.19 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.74-3.72 (d, J=8Hz,2H), 3.23 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33 (bs,2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.63 (bs, 1H), 1.56-1.51(m, 1H),1.35 (bs, 1H))を得た。
【０６５６】
ステップ６−化合物Ｉ−７５の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−７５（０．０２６ｇ、収率：８０．５９％；MS (ES):480.87 [M+H]+; LCMS純度:97.88%; HPLC純度: 96.33%; キラルHPLC:98.99%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.18 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J=7.6Hz,1H), 7.31-7.30 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.21-6.19 (t,   J=6.8Hz, 1H),6.17 (s, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.74-3.72(d, J=8Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 2.33 (bs, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.63 (bs, 1H),1.56-1.51(m, 1H), 1.23 (bs, 1H))を得た。
（実施例４７）
５−（（３’−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−７６）
および
５−（（３’−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７７）。
【化１８１】
2022502515.tif 000379
スキーム４７：
【化１８２】
2022502515.tif 000380
【０６５７】
ステップ１−化合物４７．２の合成：４７（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ−メチル−２−ピロリドン（６０ｍＬ）中溶液に、４７．１（２．４ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（１．６ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをヘキサン中４０％酢酸エチルによりさらに精製して、４７．２（０．７１ｇ、収率：１５．３０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６５８】
ステップ２−化合物４７．３の合成：４７．２（０．７０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（９ｍＬ）中溶液に、銅粉（０．０１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｌ−アスコルビン酸（０．０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびアジ化ナトリウム（０．３３ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをヘキサン中７０％酢酸エチルによりさらに精製して、４７．３（０．２３ｇ、収率：４３．０９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６５９】
ステップ３−化合物４７．４の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、４７．４を得た。
【０６６０】
ステップ４−化合物４７．５の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、４７．５を得た。
【０６６１】
ステップ５−化合物４７．６の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、４７．６を得た。
【０６６２】
ステップ２−化合物Ｉ−７６およびＩ−７７の合成：４７．６の異性体（０．０９０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）メタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０６６３】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−７６（０．０３０ｇ；MS (ES): m/z493.87 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 100%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02 (s, 1H), 8.51-8.50(d, J=4.8Hz, 1H), 8.32-8.30 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H),8.08-8.04 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.74-7.67(m, 2H), 7.45-7.44 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.43-6.39 (t, J=7.2Hz, 1H),6.20 (s, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.87 (bs, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.89-2.88 (d, J=4.8Hz,3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 1H))を得た。
【０６６４】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−７７（０．０３０ｇ；MS (ES): m/z493.87 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 100%; キラルHPLC純度:99.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02 (s, 1H), 8.51-8.50(d, J=4.8Hz, 1H), 8.32-8.30 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H),8.08-8.04 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.74-7.67(m, 2H), 7.45-7.44 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.43-6.39 (t, J=7.2Hz, 1H),6.20 (s, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.88 (bs, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.89-2.88 (d, J=4.8Hz,3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H))を得た。
（実施例４８）
５−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７８）
および
５−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−７９）。
【化１８３】
2022502515.tif 000381
スキーム４８：
【化１８４】
2022502515.tif 000382
[0004] 
ステップ１−化合物４８．２の合成：４８（０．７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中冷却溶液に、４８．１（０．６２５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で６分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１３１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１３９ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、４８．２（０．４５０ｇ、収率：４１．７６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６６５】
ステップ２−化合物４８．３の合成：４８．２（０．４５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．３６２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な４８．３（０．３６ｇ、収率：８５．０３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６６６】
ステップ３−化合物４８．４の合成：４８．３（０．３６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．２７７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．５７６ｇ、２．０９３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な４８．４（０．３２０ｇ、収率：６７．４１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６６７】
ステップ４−化合物４８．５の合成：４８．４（０．３２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な４８．５（０．２４ｇ、収率：９５．７０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３１．６９［Ｍ＋ＨＣｌ］＋）を得た。
【０６６８】
ステップ５−化合物４８．６の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、４８．６を得た。
【０６６９】
ステップ１−化合物４８．７の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、４８．７（収率：６８．０２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６７０】
ステップ２−化合物４８．７ａおよび４８．７ｂの合成：４８．７の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な４８．７ａ（０．０３７ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な４８．７ｂ（０．０４０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６７１】
ステップ３−化合物Ｉ−７８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−７８（０．０２８ｇ、収率：９１．４１％；MS (ES):m/z 482.92 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 98.30%; キラルHPLC純度:98.94%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.84 (bs, 1H), 8.18 (s,1H), 8.16 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J=7.2Hz,1H), 7.41-7.40 (d, J=6Hz, 1H), 6.21-6.19 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.17(bs,   1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.20(bs, 1H), 3.86 (bs, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz,   3H),2.10-2.02 (m, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.86 (bs, 2H), 1.63-1.57 (m, 3H),1.22 (bs, 2H))を得た。
【０６７２】
ステップ４−化合物Ｉ−７９の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−７９（０．０２８ｇ、収率：８４．５５％；MS (ES):m/z 482.92 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.04%; キラルHPLC純度:95.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.84 (bs, 1H), 8.18 (s,1H), 8.16 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J=7.2Hz,  1H), 7.41-7.40 (d, J=6Hz, 1H), 6.21-6.19 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.17(bs, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.19 (bs,1H), 3.86 (bs, 1H), 3.18 (s, 3H),   2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.10-2.02(m, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.86 (bs, 2H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.22 (bs,2H))を得た。
（実施例４９）
５−（（１−（（１ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，３）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−８０）。
【化１８５】
2022502515.tif 000383
スキーム４９：
【化１８６】
2022502515.tif 000384
【０６７３】
ステップ１−化合物４９の合成：一般手順Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、４９（収率：５１．５７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６７４】
ステップ２−化合物４９．１の合成：Ｉ−５（実施例４）の実験プロトコールにより化合物を合成して、４９．１（収率：８９．３２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６７５】
ステップ３−化合物４９．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、４９．２（０．１６１ｇ、収率：７８．２２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６７６】
ステップ４−化合物Ｉ−８０の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−８０（０．０２１ｇ、収率：６３．４１％；MS (ES):m/z 482.46 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 96.40%; キラルHPLC:47.00%, 52.99%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s,1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H),7.68-7.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.48-7.46 (d, J=6Hz, 1H), 6.31-6.27  (t, J=7.2Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H),3.88 (bs, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.20 (s, 6H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 2.83 (bs, 2H), 2.13-2.02 (m, 4H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 2H),1.24 (bs, 1H))を得た。
（実施例５０）
５−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８１）
および
５−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−８２）。
【化１８７】
2022502515.tif 000385
スキーム５０：
【化１８８】
2022502515.tif 000386
【０６７７】
ステップ１−化合物５０の合成：一般的方法ＡおよびＢを利用してコアＡから化合物を合成して、５０（収率：７２．１９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６７８】
ステップ２−化合物５０ａおよび５０ｂの合成：５０の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５０ａ（０．０４０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５０ｂ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６７９】
ステップ３−化合物Ｉ−８１の合成：５０ａ（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４ジオキサン中４Ｍ塩酸（３ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、Ｉ−８１（０．０３０ｇ、収率：９１．０６％；MS (ES):m/z 468.23 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.65%; キラルHPLC純度:99.17%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.20 (bs,1H), 8.18 (bs, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.2Hz,1H), 7.48-7.46 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.27-6.23 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 5.19-5.15 (m, 2H), 4.53 (bs, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.89 (bs, 1H),3.20 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H),2.13-2.04 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 3H), 1.59-1.54 (m, 1H))を得た。
【０６８０】
ステップ４−化合物Ｉ−８２の合成：５０ｂ（０．０４２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４ジオキサン中４Ｍ塩酸（３ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、Ｉ−８２（０．０３１ｇ、収率：８９．６２％；MS (ES):m/z 468.23 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 96.81%; キラルHPLC純度:96.56%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.85 (s, 1H), 8.20(bs, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.2Hz,1H), 7.48-7.46 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.27-6.23 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 5.19-5.15 (m, 2H), 4.53 (bs, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.90 (bs, 1H),3.21s (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H),2.13-2.04 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 3H), 1.59-1.54 (m, 1H))を得た。
（実施例５１）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）−５−（（１−（オキサゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８３）
および
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）−５−（（１−（オキサゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８４）。
【化１８９】
2022502515.tif 000387
スキーム５１：
【化１９０】
2022502515.tif 000388
【０６８１】
ステップ１−化合物５１の合成：Ｉ−７１（実施例４４）の実験プロトコールにより化合物を合成して、５１（収率：７７．５８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６８２】
ステップ２−化合物５１ａおよび５１ｂの合成：５１の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５１ａ（０．０４５ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５１ｂ（０．０４３ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６８３】
ステップ３−化合物Ｉ−８３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−８３（０．０３０ｇ、収率：８１．０４％；MS (ES):m/z 465.87 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 100%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.05 (s, 1H), 8.33 (s,1H), 8.29-8.27 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97-7.96 (d, J=4.8Hz,1H), 7.65-7.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.8Hz, 2H),6.41-6.38 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.86 (bs,1H), 3.17 (s, 3H),   2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H),1.97-1.94 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.23 (bs, 2H))を得た。
【０６８４】
ステップ４−化合物Ｉ−８４の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−８４（０．０３０ｇ、収率：８４．８１％；MS (ES):m/z 465.77 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.82%; キラルHPLC純度:97.72%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.07 (s, 1H), 8.35 (s,1H), 8.30-8.29 (d, J=6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H),7.67-7.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.50 (bs, 2H), 6.43-6.40 (t, J=6.8Hz,1H), 6.21 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.87 (bs, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.92-2.91(d, J=4.8Hz, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.40-1.35 (m,1H), 1.23 (bs, 2H))を得た。
（実施例５２）
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８５）
および
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−８６）。
【化１９１】
2022502515.tif 000389
スキーム５２：
【化１９２】
2022502515.tif 000390
【０６８５】
ステップ１−化合物５２の合成：Ｉ−８１／８２（実施例５０）の実験プロトコールにより化合物を合成して、５２を得た。
【０６８６】
ステップ２−化合物Ｉ−８５およびＩ−８６の合成：５２の異性体（０．０９８ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）０．１％ＤＥＡメタノールを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０６８７】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−８５（０．０３０ｇ；MS (ES): m/z468.91 [M+H]+; LCMS純度:98.69%; HPLC純度: 97.10%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.58 (s, 1H), 8.17 (bs,1H), 8.15 (bs, 1H), 7.59-7.57 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.52-7.51 (d, J=4.8Hz,1H), 7.46-7.44 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.25-6.22 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.10(s, 1H), 5.19 (bs, 2H), 4.53 (bs, 1H), 4.36 (bs, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.20 (s,3H),   2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.13 (bs,3H), 1.99 (bs, 1H), 1.61-1.54 (m, 3H), 1.42 (bs, 2H))を得た。
【０６８８】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−８６（０．０３０ｇ；MS (ES): m/z468.64 [M+H]+; LCMS純度:98.35%; HPLC純度: 95.04%; キラルHPLC純度:97.47%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.58 (s, 1H), 8.17 (bs,1H), 8.15 (bs, 1H), 7.59-7.57 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.52-7.51 (d, J=4.8Hz,1H), 7.46-7.44 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.25-6.22 (t,   J=7.2Hz, 1H),6.10 (s, 1H), 4.89 (bs, 2H), 4.58 (bs, 1H), 4.36 (bs, 1H), 3.86 (bs, 1H), 3.20(s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.13 (bs,3H), 1.99 (bs, 1H), 1.49-1.44 (m, 3H), 1.42 (bs, 2H))を得た。
（実施例５３）
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８７）
および
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−８８）。
【化１９３】
2022502515.tif 000391
スキーム５３：
【化１９４】
2022502515.tif 000392
【０６８９】
ステップ１−化合物５３の合成：一般的方法ＡおよびＢを利用してコアＡから化合物を合成して、５３（収率：６５．５９％；ＭＳ（ＥＳ）：５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６９０】
ステップ２−化合物５３ａおよび５３ｂの合成：５３の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５３ａ（０．０３５ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５３ｂ（０．０３７ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６９１】
ステップ３−化合物Ｉ−８７の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−８７（０．０２５ｇ、収率：８６．２８％；MS (ES):m/z 482.51 [M+H]+; LCMS純度: 100%;HPLC純度: 98.72%; キラルHPLC純度:98.50%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (bs, 1H), 8.20(bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz,   1H), 7.69-7.68 (d, J=7.2Hz,1H), 7.43-7.41 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.22-6.21 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.19(s,   1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.88-4.87 (d, J=4.8Hz, 1H),4.39-4.33 (m, 1H), 4.21-4.20 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.20 (s,3H),   2.91-2.90 (d, J=4.8Hz,   3H), 2.14-2.11 (m, 3H), 2.01-1.99(m, 2H), 1.90 (bs, 2H), 1.63 (bs, 2H), 1.57 (bs, 2H), 1.24 (bs, 1H))を得た。
【０６９２】
ステップ４−化合物Ｉ−８８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−８８（０．０２５ｇ、収率：８１．６２％；MS (ES):m/z 482.42 [M+H]+; LCMS純度:99.36%; HPLC純度: 97.83%; キラルHPLC純度:94.76%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (bs, 1H), 8.20(bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.69-7.68 (d, J=7.2Hz,1H), 7.43-7.41 (d, J=6.8Hz,   1H), 6.22-6.21 (t, J=7.2Hz, 1H),6.19 (s, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.88-4.87 (d, J=4.8Hz, 1H),4.39-4.33 (m, 1H), 4.21-4.20 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.20 (s,3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.14-2.11 (m, 3H), 2.01-1.99 (m,2H), 1.90 (bs, 2H), 1.63 (bs, 2H), 1.57 (bs, 2H), 1.24 (bs, 1H))を得た。
（実施例５４）
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８９）。
【化１９５】
2022502515.tif 000393
スキーム５４：
【化１９６】
2022502515.tif 000394
【０６９３】
ステップ１−化合物５４の合成：コアＡ合成の一般手順を使用して化合物を合成して、５４（収率：７１．６７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２７．７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６９４】
ステップ２−化合物５４．２の合成：一般的方法Ａを使用して化合物を合成して、５４．２（収率：４７．８３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６９５】
ステップ３−化合物５４．３の合成：Ｉ−３３（実施例２２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、５４．３を得た。
【０６９６】
ステップ３−化合物５４．４の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、５４．４（０．１４０ｇ、収率：６７．３３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６９７】
ステップ５−化合物Ｉ−８９の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−８９（０．０２５ｇ、収率：８６．１０％；MS (ES):m/z 488.87 [M+H]+; LCMS純度:98.22%; HPLC純度: 96.44%; キラルHPLC:50.85%, 48.99%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H),8.24-8.23 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J=4.8Hz,1H), 7.67-7.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6Hz, 1H),6.28-6.26 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.91 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H),4.44 (s, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.20 (bs, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H),2.26 (bs, 1H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.73 (bs, 1H), 1.66 (bs, 1H), 1.42-1.36 (m,2H), 1.25 (bs, 3H))を得た。
（実施例５５）
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９０）
および
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９１）。
【化１９７】
2022502515.tif 000395
スキーム５５：
【化１９８】
2022502515.tif 000396
【０６９８】
ステップ１−化合物５５の合成：Ｉ−８９（実施例５４）の実験プロトコールにより化合物を合成して、５５（収率：６６．３７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０６９９】
ステップ２−化合物５５ａおよび５５ｂの合成：５５の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５５ａ（０．０４３ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５５ｂ（０．０４１ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７００】
ステップ３−化合物Ｉ−９０の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−９０（０．０３０ｇ、収率：８４．１０％；MS (ES):m/z 489.07 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.28%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.22 (s,1H), 8.19-8.17 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.94-7.93   (d, J=4.4Hz, 1H),7.53-7.51 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.29-6.26(t, J=6.8Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.19   (bs, 4H),2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.68 (bs, 5H), 1.43-1.39(m, 1H), 1.05 (s, 3H))を得た。
【０７０１】
ステップ４−化合物Ｉ−９１の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−９１（０．０３１ｇ、収率：９１．１４％；MS (ES):m/z 489.07 [M+H]+; LCMS純度:97.70%; HPLC純度: 98.14%; キラルHPLC純度:95.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.22 (s,1H), 8.18-8.17 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.94-7.93   (d, J=4.4Hz, 1H),7.53-7.51 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.29-6.26(t, J=6.8Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.19 (bs, 4H),2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.68 (bs, 5H), 1.43-1.39(m, 1H), 1.05 (s, 3H))を得た。
（実施例５６）
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９２）
および
５−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９３）。
【化１９９】
2022502515.tif 000397
スキーム５６：
【化２００】
2022502515.tif 000398
【０７０２】
ステップ１−化合物５６の合成：一般的方法ＡおよびＢを利用してコアＡから化合物を合成して、５６（収率：７２．７９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７０３】
ステップ２−化合物５６ａおよび５６ｂの合成：５６の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ：ＭＥＯＨ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５６ａ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５６ｂ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７０４】
ステップ３−化合物Ｉ−９２の合成：５６ａ（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４ジオキサン中４Ｍ塩酸（３ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、Ｉ−９２（０．０３１ｇ、収率：８８．５４％；MS (ES):m/z 502.92 [M+H]+; LCMS純度:95.42%; HPLC純度: 95.19%; キラルHPLC純度:96.95%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.24-8.22(d, J=7.2Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94-7.92 (d, J=4.8Hz,   1H),7.55-7.53 (d, J=8Hz, 1H), 7.49-7.47 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.30-6.26(t, J=6.8Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H),2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.97 (bs, 1H), 1.76 (bs, 1H),1.66 (bs, 1H), 1.57-1.50 (m, 3H), 1.24 (bs, 3H), 1.18 (bs, 5H), 1.05-1.02 (m,1H))を得た。
【０７０５】
ステップ４−化合物Ｉ−９３の合成：５６ｂ（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４ジオキサン中４Ｍ塩酸（３ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、Ｉ−９３（０．０３１ｇ、収率：８８．５４％；MS (ES):m/z 502.92 [M+H]+; LCMS純度:96.00%; HPLC純度: 95.00%; キラルHPLC純度:97.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.24-8.22(d, J=7.2Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H),7.55-7.53 (d, J=8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.30-6.26(t, J=6.8Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H),2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.97 (bs, 1H), 1.76 (bs, 1H),1.66 (bs, 1H), 1.57-1.50 (m, 3H), 1.24 (bs, 3H), 1.18 (bs, 5H), 1.06-1.03 (m,1H))を得た。
（実施例５７）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）−５−（（２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９４）
および
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）−５−（（２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９５）。
【化２０１】
2022502515.tif 000399
スキーム５７：
【化２０２】
2022502515.tif 000400
【０７０６】
ステップ１−化合物５７．２の合成：５７（０．６０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール：アセトニトリル（１：１、１ｍＬ）中溶液に、５７．１（０．４０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸銅（０．５１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、モレキュラシーブス（０．４０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリメチルアミン（ｏ０５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、混合物をセライトに通して濾過し、生成物をメタノールで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な５７．２を得た。（０．１９ｇ、収率：２９．９４％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７０７】
ステップ２−化合物５７．３の合成：５７．２（０．１９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ）を添加した。水素を室温で２４時間反応混合物に通してパージした。反応が完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、５７．３（０．０６ｇ、収率：３６．１３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７０８】
５７．３の異性体（０．８ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．３％ジエチルアミンを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ｂ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で蒸発させて、純粋な画分−１（０．３ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で蒸発させて、純粋な画分−２を得た。（０．３ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７０９】
ステップ３−化合物５７．４の合成：コアＡの調製での手順を使用して化合物を合成して、５７．４（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７１０】
ステップ４−化合物５７．６の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、５７．６（０．５１０ｇ、収率：５５．８６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７１１】
ステップ５−化合物の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、５７．７（収率：６５．４０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６１０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７１２】
ステップ６−化合物５７．７ａおよび５７．７ｂの合成：５７．７の異性体（０．１５０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ：ＭＥＯＨ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５７ａ（０．０４１ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６１０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な５７ｂ（０．０４１ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６１０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７１３】
ステップ７−化合物Ｉ−９４の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−９４（０．０３０ｇ、収率：８７．５５％；MS (ES):510.22 [M+H]+; LCMS純度:95.60%; HPLC純度: 95.16%; キラルHPLC:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.20 (s,1H), 8.17 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J=7.2Hz,2H), 6.29-6.25 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.87 (bs, 1H), 3.99 (bs,1H), 3.84 (bs, 2H), 3.60-3.55 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.90-2.89(d, J=4.8Hz, 3H), 1.75 (bs, 3H), 1.54 (bs, 2H), 1.23 (bs, 5H), 1.14 (bs,6H))を得た。
【０７１４】
ステップ４−化合物Ｉ−９５の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−９５（０．０３０ｇ、収率：８７．５５％；MS (ES):510.32 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 100%; キラルHPLC:96.45%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.21 (s,1H), 8.18 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=7.2Hz,2H), 6.30-6.26 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 3.99(bs, 1H), 3.85 (bs, 2H), 3.61-3.56 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.14 (s, 3H),2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.76 (bs, 3H), 1.55 (bs, 2H), 1.23 (bs, 5H),1.15 (bs, 6H))を得た。
（実施例５８）
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９６）
および
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−９７）。
【化２０３】
2022502515.tif 000401
スキーム５８：
【化２０４】
2022502515.tif 000402
【０７１５】
ステップ１−化合物５８の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、５８（収率：５９．０６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７１６】
ステップ２−化合物５８．１の合成：５８（０．５９０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．４１１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびジｔ−Ｂｕ４−メチルピリジン（０．８５４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出して、純粋な５８．１（０．３６０ｇ、収率：５９．０６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７１７】
ステップ３−化合物５８．３の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、５８．３（０．１４０ｇ、収率：７０．２７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７１８】
ステップ４−化合物５８．４の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、５８．４（０．０３０ｇ、収率：９０．５９％；MS (ES):m/z 482.41 [M+H]+; LCMS純度:98.09%; HPLC純度: 98.11%; キラルHPLC:41.28%, 49.65%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H),8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.59-7.57 (d, J=8.4Hz,1H), 7.50.7.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.39 (bs, 2H), 6.33-6.29 (t, J=7.2Hz,1H), 6.22 (s, 1H), 5.62 (bs, 1H), 4.93-4.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.36 (bs,1H), 4.07 (bs, 1H), 3.57 (bs, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 2.13-2.11 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.77 (bs, 3H), 1.59 (bs, 3H), 0.85 (bs,1H))を得た。
【０７１９】
ステップ５−化合物Ｉ−９６およびＩ−９７の合成：５８．４の異性体（０．１０２ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０７２０】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−９６（０．０３５ｇ；MS (ES): m/z482.2 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.59%; キラルHPLC純度:97.02%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.21 (s,1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.61-7.59 (d, J=8Hz,1H), 7.52-7.50 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.34-6.31 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 5.65-5.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.95-5.90 (m, 1H), 4.37 (bs, 1H),4.10 (bs,1H), 3.59 (bs, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H),2.14-2.13 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.90 (bs, 1H), 1.79 (bs, 1H), 1.63 (bs, 3H),1.24 (bs, 2H), 1.04 (bs, 1H), 0.89-0.85 (t, J=7.2Hz, 1H))を得た。
【０７２１】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−９７（０．０３６ｇ；MS (ES): m/z482.2 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.00%; キラルHPLC純度:97.70%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.21 (s,1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.61-7.59 (d, J=8Hz,1H), 7.52-7.50 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.34-6.31 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 5.65-5.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.95-5.90 (m, 1H), 4.37 (bs, 1H),4.10 (bs,1H), 3.59 (bs, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H),2.14-2.13 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.90 (bs, 1H), 1.79 (bs, 1H), 1.63 (bs, 3H),1.23 (bs, 2H), 1.04 (bs, 1H), 0.89-0.85 (t, J=7.2Hz, 1H))を得た。
（実施例５９）
５−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，３）−３−メトキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−９８）。
【化２０５】
2022502515.tif 000403
スキーム５９：
【化２０６】
2022502515.tif 000404
【０７２２】
ステップ１−化合物５９の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、５９（収率：５９．０６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７２３】
ステップ２−化合物５９．１の合成：５９（０．５９０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．４１１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびジｔ−Ｂｕ４−メチルピリジン（Di t-Bu 4-mehtylpyridine）（０．８５４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出して、純粋な５９．１（０．３６０ｇ、収率：５９．０６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７２４】
ステップ３−化合物５９．３の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、５９．３（０．１５５ｇ、収率：７７．８０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７２５】
ステップ４−化合物Ｉ−９８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−９８（０．１２５ｇ、収率：９７．４１％；MS (ES):m/z 482.41 [M+H]+; LCMS純度:99.14%; HPLC純度: 98.55%; キラルHPLC:51.03%, 48.97%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H),8.22-8.21 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.4Hz,1H), 7.62-7.60 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H),6.30-6.26 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.21-5.20 (d, J=4Hz,2H), 4.54 (bs, 1H), 4.01 (bs, 1H),   3.60 (bs, 1H), 3.26 (s, 3H),2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 3H),1.93 (bs, 1H), 1.56 (bs, 2H), 1.37 (bs, 2H),1.25 (s, 2H),1.13-1.09 (t, J=7.2Hz, 1H))を得た。
（実施例６０）
５−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９９）
および
５−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１００）。
【化２０７】
2022502515.tif 000405
スキーム６０：
【化２０８】
2022502515.tif 000406
【０７２６】
ステップ１−化合物Ｉ−９８の合成：Ｉ−９８（実施例５９）の実験プロトコールにより化合物を合成した。
【０７２７】
ステップ２−化合物Ｉ−９９およびＩ−１００の合成：Ｉ−９８の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０７２８】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−９９（０．０３０ｇ；MS (ES): m/z482.4 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.00%; キラルHPLC純度:98.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.22-8.21(d, J=7.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.4Hz, 1H),7.62-7.60 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.30-6.26(t, J=6.8Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.21-5.20 (d, J=4Hz, 2H),4.54 (bs, 1H), 4.01 (bs, 1H),   3.60 (bs, 1H), 3.26 (s, 3H),2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 3H),1.93 (bs, 1H), 1.56 (bs, 2H), 1.37 (bs, 2H),1.25 (s, 2H),1.13-1.09 (t, J=7.2Hz, 1H))を得た。
【０７２９】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−１００（０．０３０ｇ；MS (ES): m/z482.4 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.00%; キラルHPLC純度:99.00%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.22-8.21(d, J=7.2Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.4Hz, 1H),7.62-7.60 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.30-6.26(t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.21-5.20 (d, J=4Hz, 2H),4.54 (bs, 1H), 4.01 (bs, 1H),   3.60 (bs, 1H), 3.26 (s, 3H),2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 3H),1.93 (bs, 1H), 1.56 (bs, 2H), 1.37 (bs, 2H),1.25 (s, 2H),1.13-1.09 (t, J=7.2Hz, 1H))を得た。
（実施例６１）
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，３）−３−メトキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）−５−（（１−（オキサゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１０１）。
【化２０９】
2022502515.tif 000407
スキーム６１：
【化２１０】
2022502515.tif 000408
【０７３０】
ステップ１−化合物６１の合成：Ｉ−９６／９７（実施例５８）の実験プロトコールにより化合物を合成して、６１（収率：５９．０６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７３１】
ステップ２−化合物６１．１の合成。Ｉ−７１（実施例４４）の実験プロトコールにより化合物を合成して、６１．１（収率：２６．４１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７３２】
ステップ３−化合物６１．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、６１．２（０．１４５ｇ、収率：７３．１６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７３３】
ステップ４−化合物Ｉ−１０２の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１０１（０．０２８ｇ、収率：８４．６５％；MS (ES):m/z 479.46 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.51%; キラルHPLC:50.12%, 49.88%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.05 (bs,1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.20-8.19 (d, J=4Hz, 1H), 7.98(bs, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.48 (bs, 2H), 6.43-6.41 (t, J=4.4Hz,1H), 6.19 (s, 1H), 4.06 (bs, 2H), 3.56 (bs, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 2.09 (bs, 1H), 1.89 (bs, 1H), 1.77 (bs, 1H), 1.58 (bs, 2H), 1.38-1.36 (d, J=10Hz,2H))を得た。
（実施例６２）
５−（（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−（メトキシ−ｄ３）シクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１０２）。
【化２１１】
2022502515.tif 000409
スキーム６２：
【化２１２】
2022502515.tif 000410
【０７３４】
ステップ１−化合物６２の合成：コアＡ合成の一般手順を使用して化合物を合成して、６２（収率：７１．６７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２７．７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７３５】
ステップ２−化合物６２．２の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、６２．２（収率：４７．８３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７３６】
ステップ３−化合物６２．３の合成：Ｉ−２４（実施例１７）の手順を使用して化合物を合成した。
【０７３７】
ステップ３−化合物６２．４の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、６２．４（０．１７３ｇ、収率：８３．７４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７３８】
ステップ４−化合物Ｉ−１０２の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１０２（０．０２１ｇ、収率：６３．７２％；MS (ES):m/z 469.82 [M+H]+; LCMS純度:95.16%; HPLC純度: 95.00%; キラルHPLC:49.50%, 47.12%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.98 (s, 1H),8.23 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08-8.05 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4.8Hz,1H), 7.34-7.33 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.28-6.24 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.99 (bs, 2H), 3.75-3.73 (d, J=8.4Hz, 2H),3.68 (bs, 1H), 3.16 (bs, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz,   3H), 2.29 (bs,2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 1H))を得た。
（実施例６３）
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，３）−３−メトキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１０３）。
【化２１３】
2022502515.tif 000411
スキーム６３：
【化２１４】
2022502515.tif 000412
【０７３９】
ステップ１−化合物６３の合成：Ｉ−９６／９７（実施例５８）の実験プロトコールにより化合物を合成して、６３（収率：５９．０６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７４０】
ステップ２−化合物６３．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、６３．２（０．１４５ｇ、収率：７２．７８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７４１】
ステップ３−化合物Ｉ−１０３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１０３（０．１１５ｇ、収率：９５．８０％；MS (ES):m/z 482.41 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 97.86%; キラルHPLC:49.29%, 50.57%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H),8.22-8.19 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.4Hz,1H), 7.62-7.60 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H),6.30-6.26 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.20 (bs, 2H), 4.54(bs, 1H), 4.09 (bs, 1H), 3.60 (bs, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.92-2.91(d, J=4.8Hz, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 3H),1.93 (bs, 1H), 1.56 (bs, 2H), 1.37 (bs, 2H), 1.25 (s, 2H),1.13-1.09 (t, J=7.2Hz, 1H))を得た。
（実施例６４）
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１０４）
および
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１０５）。
【化２１５】
2022502515.tif 000413
スキーム６１：
【化２１６】
2022502515.tif 000414
【０７４２】
ステップ１−化合物Ｉ−１０３の合成：実施例６０に記載した通りに化合物Ｉ−１０３を合成した。
【０７４３】
ステップ２−化合物Ｉ−１０４およびＩ−１０５の合成：Ｉ−１０３の異性体（実施例６０）（０．０９７ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）を使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０７４４】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−１０４（０．０２５ｇ；MS (ES): m/z482.2 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.56%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.22-8.20(d, J=7.2Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.4Hz, 1H),7.62-7.60 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.46 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.29-6.26(t, J=6.8Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.11 (bs, 1H), 3.60 (bs, 1H),4.09 (bs, 1H),   3.60 (bs, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz,3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 3H), 1.93 (bs, 1H),1.56 (bs, 2H), 1.37 (bs, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.12-1.09 (t, J=7.2Hz,1H))を得た。
【０７４５】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−１０５（０．０３２ｇ；MS (ES): m/z482.2 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.60%; キラルHPLC純度:97.70%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.86 (s, 1H),8.22-8.20 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.4Hz,1H), 7.62-7.60 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.46 (d, J=6.8Hz, 1H),6.29-6.26 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.11 (bs, 1H), 3.60(bs, 1H), 4.09 (bs, 1H),   3.60 (bs, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.91-2.90(d, J=4.8Hz, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 3H),1.93 (bs, 1H), 1.56 (bs, 2H), 1.37 (bs, 2H), 1.25 (s, 3H),1.12-1.09 (t, J=7.2Hz, 1H))を得た。
（実施例６５）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１０６）。
【化２１７】
2022502515.tif 000415
スキーム６５：
【化２１８】
2022502515.tif 000416
【０７４６】
ステップ１−化合物６５の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、６５（収率：５２．８３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７４７】
ステップ２−化合物６５．１の合成：Ｉ−７（実施例６）の実験プロトコールにより化合物を合成して、６５．１（収率：９８．４６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７４８】
ステップ３−化合物６５．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、６５．２（０．１２２ｇ、収率：６８．２２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７４９】
ステップ４−化合物Ｉ−１０６の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１０６（０．０２０ｇ、収率：７０．１０％；MS (ES):m/z 442.47 [M+H]+; LCMS純度:96.66%; HPLC純度: 95.03%; キラルHPLC:50.18%, 48.90%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s,1H), 8.26-8.25 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.8Hz,1H), 7.95-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.50-7.49 (d, J=6.4Hz,  1H), 6.38-6.35 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.46-5.38 (m, 2H), 5.31(bs, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 2.83 (bs, 1H), 2.71-2.69 (m, 3H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 1H),1.24 (bs, 1H))を得た。
（実施例６６）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１０７）
および
５−（（１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１０８）。
【化２１９】
2022502515.tif 000417
スキーム６６：
【化２２０】
2022502515.tif 000418
【０７５０】
ステップ１−化合物６６の合成：Ｉ−１０６（実施例６５）の実験プロトコールにより化合物を合成して、６６（収率：６８．２２％；ＭＳ（ＥＳ）：５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７５１】
ステップ２−化合物６６ａおよび６６ｂの合成：６６の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な６６ａ（０．０４２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な６６ｂ（０．０３８ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７５２】
ステップ３−化合物Ｉ−１０７の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１０７（０．０３０ｇ、収率：８７．６３％；MS (ES):m/z 442.47 [M+H]+; LCMS純度:96.66%; HPLC純度: 95.03%; キラルHPLC:50.18%, 48.90%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s,1H), 8.26-8.25 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.8Hz,1H), 7.95-7.93 (d, J=4.8Hz,   1H), 7.50-7.49 (d, J=6.4Hz,   1H), 6.38-6.35   (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s,1H), 5.46-5.38 (m, 2H), 5.31 (bs, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H),2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.83 (bs, 1H), 2.71-2.69 (m, 3H), 2.04-2.02(m, 2H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H))を得た。
【０７５３】
ステップ４−化合物Ｉ−１０８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１０８（０．０３０ｇ、収率：８７．６３％；MS (ES):m/z 442.87 [M+H]+; LCMS純度:97.66%; HPLC純度: 97.71%; キラルHPLC:48.80%, 49.46%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s,1H), 8.54-8.52 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05-8.02 (d, J=8.8Hz,1H), 7.89-7.87 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J=6Hz,  1H), 6.43-6.40   (t, J=7.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H),5.44-5.37 (m, 2H), 5.30 (bs, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H),2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.83 (bs, 1H), 2.71-2.69 (m, 3H), 2.04-2.02(m, 2H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H))を得た。
（実施例６７）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１０９）。
【化２２１】
2022502515.tif 000419
スキーム６７：
【化２２２】
2022502515.tif 000420
【０７５４】
ステップ１−化合物６７の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、６７（収率：５６．１３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７５５】
ステップ２−化合物６７．１の合成：Ｉ−７（実施例６）の実験プロトコールにより化合物を合成して、６７．１（収率：９８．４６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７５６】
ステップ３−化合物６７．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、６７．２（０．１４０ｇ、収率：６８．２２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７５７】
ステップ４−化合物Ｉ−１０９の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１０９（０．１４０ｇ、収率：９８．１４％；MS (ES):m/z 442.20 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 97.86%; キラルHPLC:48.12%, 47.94%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H),8.22-8.19 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4.4Hz,1H), 7.67-7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=6.8Hz, 1H),6.32-6.29 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H),4.38-4.29 (m, 2H), 3.25 (s, 3H),   3.08-3.03 (m, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 2.73-2.67 (m, 3H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.54-0.50 (m, 1H))を得た。
（実施例６８）
５−（（１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，３）−３−メトキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１１０）
【化２２３】
2022502515.tif 000421
スキーム６８：
【化２２４】
2022502515.tif 000422
【０７５８】
ステップ１−化合物６８の合成：Ｉ−９６／９７（実施例５８）の実験プロトコールにより化合物を合成して、６８（収率：５９．０６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７５９】
ステップ２−化合物６８．１の合成：Ｉ−４の実験プロトコールにより化合物を合成して、６８．１（収率：８９．３２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７６０】
ステップ３−化合物６８．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、６８．２（０．１４５ｇ、収率：７１．０６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７６１】
ステップ４−化合物Ｉ−１１０の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１１０（０．０２５ｇ、収率：７５．１３％；MS (ES):m/z 496.46 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.66%; キラルHPLC:59.88%, 38.77%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s,1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90-7.87 (d, J=4.8Hz, 1H),7.58-7.56 (d, J=8Hz,   1H), 7.52-7.50 (d, J=7.2Hz,   1H),   6.31-6.28   (t, J=7.2Hz,1H), 6.21 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 3H), 3.56 (bs, 2H), 3.19 (s, 6H), 2.89-2.88(d, J=4.8Hz, 3H), 2.09 (bs, 1H),1.80 (bs, 1H), 1.76 (bs, 2H),1.62 (bs, 1H), 1.53 (bs, 1H), 1.26 (bs, 3H), 1.23 (bs, 2H))を得た。
（実施例６９）
Ｎ−（（ｃｉｓ−１，２）−２−ヒドロキシシクロブチル）−５−（１−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１１１）。
【化２２５】
2022502515.tif 000423
スキーム６９：
【化２２６】
2022502515.tif 000424
【０７６２】
ステップ１−化合物６９．１の合成：６９（２．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．４７２ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、６９．１（１．６５ｇ、収率：８１．５７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７６３】
ステップ２−化合物６９．３の合成：６９．１（１．６５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）および６９．２（３．０ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（７．２ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．６ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、６９．３（１．０ｇ、収率：３３．２１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７６４】
ステップ３−化合物６９．４の合成：６９．３（０．１２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（４ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０２９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な６９．４（０．０６５ｇ、収率：９７．８５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７６５】
ステップ４−化合物６９．５の合成：６９．４（０．０６５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、０℃で４−トルエンスルホニルクロリド（０．２０５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、６９．５（０．０６０ｇ、収率：４９．４９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７６６】
ステップ５−化合物６９．６の合成：コアＢ合成の一般手順を使用して化合物を合成して、６９．６を得た。
【０７６７】
ステップ６−化合物６９．８の合成：６９．６（０．１ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、６９．７（０．１２９ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（０．０７６ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．０２８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１００℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをヘキサン中２５％酢酸エチル中での溶出を使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な３５．２（０．０８３ｇ、収率：５４．３５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７６８】
ステップ７−化合物６９．９の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、６９．９（０．２２０ｇ、収率：９０．５５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７６９】
ステップ８−化合物６９．１０の合成：６９．９（１．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、６９．５（２．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ、２．５当量）および炭酸セシウム（９．１ｇ、２８．１６ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、６９．１０（１．１ｇ、収率：５３．３１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７７０】
ステップ９−化合物６９．１１の合成：６９．１０（１．１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（２２ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．２２４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な６９．１１（０．９ｇ、収率：８５．９３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７７１】
ステップ１０−化合物６９．１３の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、６９．１３（０．１８５ｇ、収率：５４．８８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６２８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７７２】
ステップ１１−化合物Ｉ−１１１の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１１１（０．０３０ｇ、収率：７０．１４％；MS (ES):m/z 448.77 [M+H]+; LCMS純度:96.99%; HPLC純度: 98.32%; キラルHPLC:50.53%, 48.72%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.04-9.02 (d, J=7.2Hz,1H), 8.90 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.35 (s, 2H),8.22-8.20 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48-5.47(d, J=4Hz, 1H), 5.44-5.43 (d, J=6Hz, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.60(bs, 1H),   4.41 (bs, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.77 (bs, 1H), 3.14-3.12 (d, J=5.2Hz,3H), 2.86 (bs, 2H), 2.32 (bs, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.86 (bs, 2H))を得た。
（実施例７０）
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，３）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）−５−（（１−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１１２）。
【化２２７】
2022502515.tif 000425
スキーム７０：
【化２２８】
2022502515.tif 000426
【０７７３】
ステップ１−化合物７０．２の合成：７０（０．８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中溶液に、７０．１（０．６５０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、続いて炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１０８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびヨウ化銅（０．１３９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中５％メタノールによりさらに精製して、７０．２（０．３７ｇ、収率：３９．１９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７７４】
ステップ２−化合物７０．３の合成：一般的方法Ａを利用してコアＡから化合物を合成して、７０．３（収率：５１．５７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７７５】
ステップ３−化合物７０．４の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、７０．２（０．１４０ｇ、収率：６８．３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７６】
ステップ４−化合物Ｉ−１１２の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１１２（０．０２８ｇ、収率：８４．６５％；MS (ES):m/z 479.51 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 95.60%; キラルHPLC:50.53%, 48.72%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.04 (s, 1H),8.44 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98-7.97(d, J=5.2Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.39-7.38 (d, J=6.8Hz,1H), 6.41-6.37 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.89(bs, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.13-2.12 (m, 1H),2.07 (s, 3H), 1.99 (bs, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.25 (bs, 2H))を得た。
（実施例７１）
５−（（１−（（１ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，３）−３−メトキシシクロヘキシル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１１３）。
【化２２９】
2022502515.tif 000427
スキーム７１：
【化２３０】
2022502515.tif 000428
【０７７７】
ステップ１−化合物７１の合成：Ｉ−９６／９７（実施例５８）の実験プロトコールにより化合物を合成して、７１（収率：５９．０６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７７８】
ステップ２−化合物７１．１の合成：Ｉ−５（実施例４）の実験プロトコールにより化合物を合成して、７１．１（収率：８９．３２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７７９】
ステップ３−化合物７１．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、７１．２（０．１３０ｇ、収率：６３．７１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７８０】
ステップ４−化合物Ｉ−１１３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１１３（０．０２０ｇ、収率：８０．１３％；MS (ES):m/z 496.56 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 98.32%; キラルHPLC:47.14%, 50.87%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H),8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J=8.4Hz,1H), 7.48-7.46 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.34-6.30 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.10 (bs, 1H), 3.82-3.79 (t, J=6.8Hz, 1H),3.58 (bs, 1H), 3.21 (s, 5H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.81 (bs, 2H),2.14-2.11 (m, 3H), 7.90 (bs, 1H), 1.78 (bs, 1H), 1.57 (bs, 1H), 1.39-1.33 (m,2H), 1.24 (bs, 3H))を得た。
（実施例７２）
５−（（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−シアノシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１１４）。
【化２３１】
2022502515.tif 000429
スキーム７２：
【化２３２】
2022502515.tif 000430
【０７８１】
ステップ１−化合物７２．２の合成：７２（１．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中冷却溶液に、７２．１（０．８０３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１５８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、７２．２（０．８１０ｇ、４０．９６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７８２】
ステップ２−化合物７２．３の合成：７２．２（０．８１０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（１６ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．７４６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な７２．３（０．６５０ｇ、収率：８４．８２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７８３】
ステップ３−化合物７２．４の合成：７２．３（０．６５０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（７ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．４５３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．９４３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な７２．４（０．５ｇ、収率：５９．６９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７８４】
ステップ４−化合物７２．５の合成：７２．４（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な７２．５（０．３５０ｇ、収率：８７．５６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５４．１０［Ｍ＋ＨＣｌ］＋）を得た。
【０７８５】
ステップ５−化合物７２．５ａおよび７２．５ｂの合成：７２．５の異性体（０．２５０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０７８６】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な７２．５ａ（０．０９０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７８７】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な７２．５ｂ（０．０９０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７８８】
ステップ６−化合物７２．６の合成：Ｉ−４６（実施例３０）の実験プロトコールにより化合物を合成して、７２．６（収率：５７．９５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７８９】
ステップ７−化合物７２．７の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、７２．７（０．１３０ｇ、収率：６０．１４％；ＭＳ（ＥＳ）：５９１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７９０】
ステップ８−化合物Ｉ−１１４の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１１４（０．０５０ｇ、収率：５１．８７％；MS (ES):m/z 491.82 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 97.27%; キラルHPLC:48.54%, 47.99%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s,1H), 8.22 (s, 1H), 8.20-8.19 (d, J=4Hz, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8.8Hz,1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H),6.35-6.31 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.20 (bs, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.32-4.28 (t, J=8Hz,1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 2.12-2.04 (m, 4H), 1.88 (bs, 1H), 1.67 (bs, 2H), 1.49 (bs, 3H), 1.35-1.30(m, 1H), 0.87-0.83 (t, J=6.8Hz, 1H))を得た。
（実施例７３）
５−（（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−シアノシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−１１５）。
【化２３３】
2022502515.tif 000431
スキーム７３：
【化２３４】
2022502515.tif 000432
【０７９１】
ステップ１−化合物７３の合成：Ｉ−４６（実施例３０）の実験プロトコールにより化合物を合成して、７３（収率：５７．９５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７９２】
ステップ２−化合物７３．１の合成：Ｉ−１１４（実施例７２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、７３．１（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７９３】
ステップ３−化合物７３．２の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、７３．２（０．１２０ｇ、収率：５４．８８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７９４】
ステップ４−化合物Ｉ−１１５の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１１５（０．０２８ｇ、収率：７５．６５％；MS (ES):m/z 491.82 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 97.37%; キラルHPLC:50.39%, 47.73%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H),8.22 (s, 1H), 8.20-8.19 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.06-8.04 (d, J=9.2Hz,1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H),6.35-6.31 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.32-4.28 (m,1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz,3H), 2.12-2.04 (m, 4H), 1.88 (bs, 1H), 1.72 (bs, 3H), 1.40-1.33 (m, 3H),1.18-1.17 (m, 1H))を得た。
（実施例７４）
３−（（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１１６）
および
３−（（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１１７）
【化２３５】
2022502515.tif 000433
スキーム７４：
【化２３６】
2022502515.tif 000434
【化２３７】
2022502515.tif 000435
【化２３８】
2022502515.tif 000436
【０７９５】
ステップ１−化合物７４．２の合成：７４（３．０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中冷却溶液に、７４．１（２．５ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．９ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４７５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、７４．２（１．１ｇ、収率：２１．３０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７９６】
ステップ２−化合物７４．３の合成：７４．２（１．１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（２２ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．９９３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な７４．３（０．８ｇ、収率：７６．７９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７９７】
ステップ３−化合物７４．４の合成：７４．３（０．８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．５４５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な７４．４（０．５５０ｇ、収率：５３．５８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７９８】
ステップ４−化合物７４．５の合成：７４．４（０．５５０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１２ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（２４ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な７４．５（０．４ｇ、収率：９８．８９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２３．１４［Ｍ−ＨＣｌ］＋）を得た。
【０７９９】
ステップ５−化合物７４．８の合成：７４．６（２０．０ｇ、２４０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）および７４．７（３８．５ｇ、２４０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液に、ナトリウム金属（６．６ｇ、２８９．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、８０℃で５時間還流した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な７４．８（１５．０ｇ、収率：４１．２４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８００】
ステップ６−化合物７４．９の合成：７４．８（１５．０ｇ、９９．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルアミン（９０ｍＬ）中溶液に、塩化ホスホリル（１８．２３ｇ、１１９．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な７４．９（１１．０ｇ、収率：５８．９５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９０．９６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８０１】
ステップ７−化合物７４．１０の合成：７４．９（５．０ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ヨード−スクシンイミド（７．１７ｇ、３１．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをヘキサン中２０％酢酸エチルによりさらに精製して、７４．１０（３．７ｇ、収率：４４．３２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１４．８６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８０２】
ステップ８−化合物７４．１１の合成：７４．１０（３．７ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（０．４３８ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、５０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な７４．１１（２．８ｇ、収率：７７．００％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０９．９３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８０３】
ステップ９−化合物７４．１２の合成：７４．１１（２．８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ、１．８当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１９７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な７４．１６（２．３ｇ、収率：６２．０２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０９．９８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８０４】
ステップ１０  化合物７４．１３の合成：７４．１２（２．３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３９４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いて室温でテトラブチルアンモニウムヨージド（０．２０７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２１３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な７４．１３（１．７ｇ、収率：７９．７０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８０５】
ステップ１１−化合物７４．１４の合成：７４．１３（１．７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、室温でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（２．３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して、純粋な７４．１４（０．９ｇ、収率：６５．４０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８０６】
ステップ１２−化合物７４．１６の合成：７４．１４（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、１：１）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．２７４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）および７４．１５（０．３９９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いて室温で硫酸銅（ＩＩ）（０．０３９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．３２０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応物を７５℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中３％メタノールで溶出して、純粋な７４．１６（０．３９０ｇ、収率：３０．５３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８０７】
ステップ１３−化合物７４．１７の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、７４．１７（収率：４８．００％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８０８】
ステップ１４−化合物７４．１７ａおよび７４．１７ｂの合成：７４．１７の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な７４．１７ａ（０．０４４ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な７４．１７ｂ（０．０４４ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８０９】
ステップ１５−化合物Ｉ−１１６の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１１６（０．０３２ｇ、収率：８７．９１％；MS (ES): m/z480.2 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.00%; キラルHPLC純度:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.69-8.68 (d, J=7.2Hz,1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, J=7.2Hz,2H),   6.31-6.27 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.17 (s, 1H),4.93-4.88 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.79-3.72 (m, 3H), 3.26(s, 3H), 1.98 (bs, 2H), 1.84 (bs, 1H), 1.62-1.61 (d, J=6.4Hz,6H))を得た。
【０８１０】
ステップ１６−化合物Ｉ−１１７の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１１７（０．０３２ｇ、収率：８７．９１％；MS (ES):m/z 480.2 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.00%; キラルHPLC純度:99.10%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.68-8.67 (d, J=7.2Hz,1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, J=7.2Hz,2H),   6.31-6.27 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.17 (s, 1H),4.93-4.88 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.79-3.72 (m, 3H), 3.26(s, 3H), 1.98 (bs, 2H), 1.84 (bs, 1H), 1.61-1.60 (d, J=6.4Hz, 6H)を得た。
（実施例７５）
Ｎ−シクロプロピル−５−（（１−（３−メトキシ−３−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１２２）
【化２３９】
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スキーム７５：
【化２４０】
2022502515.tif 000438
【０８１１】
ステップ１−化合物７５．２の合成：７５（０．３５８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中冷却溶液に、７５．１（０．３３１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．５７９ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０５６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、７５．２（０．２８０ｇ、収率：４３．１５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８１２】
ステップ２−化合物７５．３の合成：７５．２（０．２８０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：テトラヒドロフラン：水（５ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．２４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な７５．３（０．２２ｇ、収率：８３．１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１３】
ステップ３−化合物７５．４の合成：７５．３（０．２２１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．１４２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２９６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な１．４を得た。（０．２ｇ、収率：７１．３７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０８１４】
ステップ４−化合物７５．５の合成：７５．４（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（６ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な７５．５（０．１６０ｇ、収率：９８．６７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７３．１３［Ｍ＋ＨＣｌ］＋）を得た。
【０８１５】
ステップ５−化合物７５．６の合成：一般手順Ａを使用してコアＡから化合物を合成して、７５．６（収率：５７．１６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８１６】
ステップ６−化合物１．７の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、７５．７（０．１４０ｇ、収率：６０．３６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８１７】
ステップ７−化合物Ｉ−１２２の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１２２（０．０２５ｇ、収率：８６．７９％；MS(ES): m/z 466.47 [M+H]+; LCMS純度:95.73%; HPLC純度: 95.00%; キラルHPLC:51.26%, 48.60%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H),8.18 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.91-7.89 (d, J=4.8Hz,1H), 7.82-7.81 (d, J=3.6Hz 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.4Hz, 1H),6.33-6.29 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.89-2.88 (d,J=4.8Hz, 3H), 2.86-2.84 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 4H), 1.50 (bs,1H), 1.26 (bs, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.10-1.07 (t, J=6.8Hz, 1H),0.85 (bs, 1H), 0.80-0.77 (m, 2H), 0.48 (bs, 2H))を得た。
（実施例７６）
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−フルオロシクロブチル）−５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１４８）
【化２４１】
2022502515.tif 000439
スキーム７６：
【化２４２】
2022502515.tif 000440
【０８１８】
ステップ１−化合物７６．２の合成：７６（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中冷却溶液に、７６．１（０．３９５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６５２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびモレキュラシーブス（Molecular Seives）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．７％メタノールで溶出して、７６．２（０．３２０ｇ、４６．７１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８１９】
ステップ２−化合物７６．３の合成：７６．２（０．３２０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．３６２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な７６．３（０．２６５ｇ、８８．７０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８２０】
ステップ３−化合物７６．４の合成：７６．３（０．２６５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．２３０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４７８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な７６．４（０．１６０ｇ、４４．３７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８２１】
ステップ４−化合物７６．５の合成：７６．４（０．１６０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、７６．５（０．１２５ｇ、９８．３３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０５．０５［Ｍ＋ＨＣｌ］＋）を得た。
【０８２２】
ステップ５−化合物７６．５ａおよび７６．５ｂの合成：７６．５の異性体（０．８ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．３％ジエチルアミンを使用して分離して、純粋な７６．５ａ画分−１および７６．５ｂ画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で蒸発させて、純粋な７６．５ａ（０．０７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で蒸発させて、純粋な７６．５ｂ（０．０７ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８２３】
ステップ６−化合物７６．６の合成：一般手順Ａを使用してコアＡから化合物を合成して、７６．６（収率：５６．８６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８２４】
ステップ７−化合物７６．７の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、７６．７（０．０５０ｇ、５３．６６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５３０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８２５】
ステップ８−化合物Ｉ−１４８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−１４８（０．０２５ｇ、６１．６６％；MS(ES): m/z 430.55 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 97.71%, キラルHPLC:49.58%, 50.19%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H),8.23-8.21 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11-8.09 (d, J=8.4Hz,1H), 7.94-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.19-7.18 (d, J=5.6Hz, 1H),6.26-6.24 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.08-4.77 (m, 2H), 4.54-4.46(m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.18-2.13 (m,2H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 1H))を得た。
（実施例７７）
７−アミノ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロブチル）−５−（（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２４５）
【化２４３】
2022502515.tif 000441
スキーム７７：
【化２４４】
2022502515.tif 000442
【０８２６】
ステップ−化合物７７の合成：コア合成の一般手順を使用して化合物を合成して、７７を得た。（収率：６２．００％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０８２７】
ステップ２−化合物７７．２の合成：７７（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および７７．１（０．２６７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ；２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、純粋な７７．２（０．４８２ｇ、収率：７０．９８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８２８】
ステップ３−化合物７７．３の合成：７７．２（０．４８２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：水（６ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．２０１ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な７７．３（０．３７０ｇ、収率：８０．７３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８２９】
ステップ４−化合物７７．５の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、７７．５（０．２５０ｇ、収率：５８．６０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６２７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８３０】
ステップ５−化合物Ｉ−２４５の合成：７７．５（０．０６０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−２４５（０．０２５ｇ、収率：５８．４９％；MS(ES): m/z 447.62 [M+H]+; LCMS純度:98.97%; HPLC純度: 96.75%; キラルHPLC:49.95%, 50.02%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.09 (s, 1H),8.65 (bs, 1H), 8.28-8.26 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14-8.12 (d,J=8.8Hz, 1H), 8.08-8.04 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8.4Hz,1H), 7.70 (bs, 1H), 7.65-7.63 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.57-7.54 (d, J=5.6Hz,1H), 6.47-6.44 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.21(s, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.25 (s, 2H))を得た。
（実施例７８）
Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロブチル）−５−（（１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３３３）
【化２４５】
2022502515.tif 000443
スキーム７８：
【化２４６】
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【０８３１】
ステップ１−化合物７８．２の合成：７８（５．０ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中冷却溶液に、７８．１（３．７ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１５分間さらに撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．０ｇ、４２．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．９８９ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出して、７８．２（３．０ｇ、収率：３６．５１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８３２】
ステップ２−化合物７８．３の合成：水素化ナトリウム（０．５６８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中懸濁液に、０℃で７８．２（３．０ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、１５分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（１．８ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料（１．５ｇ）を得た。この粗製の材料（１．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン：水（１５ｍＬ、２：１）中に溶解させ、水酸化リチウム（０．５６１ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な７８．３（１．２ｇ、収率：８０．００％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８３３】
ステップ３−化合物７８．４の合成：７８．３（１．２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．８１３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて８０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２２％酢酸エチルで溶出して、純粋な７８．４（１．１ｇ、収率：７１．５７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８３４】
ステップ４−化合物７８．５の合成：７８．４（１．１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１１ｍＬ）中冷却溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な７８．５（０．９ｇ、収率：８０．５９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８３５】
ステップ５−化合物７８．５ａおよび７８．５ｂの合成：７８．５の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な７８．５ａ（０．２８０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な７８．５ｂ（０．２８０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８３６】
ステップ６−化合物７８．６の合成：一般手順Ａを使用してコアＡから化合物を合成して、７８．６（収率：６７．７２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８３７】
ステップ７−化合物７８．７の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、７８．７（０．１４０ｇ、収率：６８．８９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８３８】
ステップ８−化合物Ｉ−３３３の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−３３３（０．０２５ｇ、収率：７４．９３％；MS(ES): m/z 504.61 [M+H]+; LCMS純度:95.00%; HPLC純度: 98.98%; キラルHPLC:47.20%, 49.19%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ):   8.92-8.91 (d,J=3.6Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16-8.13(m, 1H), 7.97-7.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.38-7.36 (d, J=6.8Hz, 1H),6.31-6.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.14 (bs, 1H), 5.08-5.02 (m,1H), 4.14 (bs, 1H), 4.02 (bs, 1H), 3.63-3.57 (t, J=12Hz, 1H), 3.46 (s,2H), 3.15 (bs, 3H), 2.93-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.56 (bs, 2H), 1.24(bs,4H))を得た。
（実施例７９）
５−（（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４７４）
【化２４７】
2022502515.tif 000445
スキーム７９：
【化２４８】
2022502515.tif 000446
【０８３９】
ステップ１−化合物７９．１の合成：７９（１．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（２．６ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。臭化ベンジル（２．９ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、２．２当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な７９．１（０．６５０ｇ、収率：２７．００％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８４０】
ステップ２−化合物７９．３の合成：７９．１（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）および７９．２（０．１２１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．１７６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、アルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．０２４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２−ジメチルエチレンジアミン（０．０２２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、反応混合物をアルゴンで５分間再度脱気し、続いて１１０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．２％メタノールで溶出して、純粋な７９．３（０．１６２ｇ、収率：６４．８０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８４１】
ステップ３−化合物７９．４の合成：７９．３（０．１６２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、７９．４（０．０７０ｇ、収率：８１．１７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０６．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８４２】
ステップ４−化合物７９．５の合成：一般手順Ａを使用してコアＡから化合物を合成して、７９．５（収率：５１．０８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８４．８１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８４３】
ステップ５−化合物７９．６の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、７９．６（０．０４０ｇ、収率：３９．６９％、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８４４】
ステップ６−化合物Ｉ−４７４の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、Ｉ−４７４（０．０２７ｇ、収率：８２．４４％、MS(ES): m/z 453.32 [M+H]+, LCMS純度:98.02%, HPLC純度: 96.56%, キラルHPLC:97.82%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.21 (s, 1H), 8.48-8.44(t, J=8.4Hz, 1H), 8.26-8.25 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.18 (bs, 1H),7.94-7.90 (m, 2H), 7.82-7.81 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H),7.16-7.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.86 (bs,1H), 2.88-2.87 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.19-2.15 (t, J=8Hz, 1H),1.91-1.87 (m, 1H), 1.17-1.08 (m, 1H))を得た。
（実施例８０）
Ｎ−シクロプロピル−７−（メチルアミノ）−５−（８−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４７８）
【化２４９】
2022502515.tif 000447
スキーム８０：
【化２５０】
2022502515.tif 000448
【０８４５】
ステップ１−化合物８０．２の合成：８０（５．０ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１２０ｍＬ）中溶液に、８０．１（３．６ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（１２．４ｇ、３８．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な８０．２（４．３ｇ、収率：７１．４１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８４６】
ステップ２−化合物８０．３の合成：８０．２（４．３ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（４３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（３．２ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して、純粋な８０．３（２．０５ｇ、３５．７８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８４７】
ステップ３−化合物８０．４の合成：８０．３（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．１６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１５分間撹拌した。トリイソプロピルボレート（１．１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、純粋な８０．４を得た。（０．８１０ｇ、９１．１１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０８４８】
ステップ４−化合物８０．５の合成：一般手順Ａを使用してコアＡから化合物を合成して、８０．５を得た。（収率：５７．１６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０８４９】
ステップ５−化合物８０．６の合成：８０．５（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、８０．４（０．１９７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（０．１４３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４−ジオキサン：水（１０ｍＬ、９：１）中撹拌混合物に通してアルゴンを１５分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３９ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、１０分間さらにパージを行った。反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、８０．６（０．１ｇ、３２．２８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８５０】
ステップ６−化合物Ｉ−４７８の合成：８０．６（０．０５２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−４７８（０．０２５ｇ、７２．３７％；MS(ES): m/z 377.72 [M+H]+; LCMS純度:95.00%; HPLC純度: 97.78%; 1H NMR (DMSO-d6,400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.44-8.42 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.09-8.08 (d, J=4Hz,1H), 7.68-7.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (bs, 1H),6.90-6.89 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.25-6.23 (d, J=8Hz, 1H), 3.51(s, 1H), 3.11-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.96-2.95 (d, J=4.8Hz,3H), 0.77-0.75 (d, J=5.2Hz, 2H), 0.53 (bs, 2H))を得た。
（実施例８１）
Ｎ−（（ｃｉｓ−１，２）−２−ヒドロキシシクロブチル）−５−（１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４９２）
【化２５１】
2022502515.tif 000449
スキーム８１：
【化２５２】
2022502515.tif 000450
【０８５１】
ステップ１−化合物８１．１の合成：８１（２．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０８８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１２％酢酸エチルで溶出して、８１．１（１．７ｇ、収率：６２．２６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７５．０２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８５２】
ステップ２−化合物８１．２の合成：脱気した８１．１（１．５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヘキサメチル二スズ（５．２ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（７０ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物をＮ２下９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶出液としてヘキサン中５．０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な８１．２（１．６２ｇ、収率：９８．３０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１２．０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８５３】
ステップ３−化合物８１．３の合成：コアＢ合成の一般手順を使用して化合物を合成して、８１．３（収率：４５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８５４】
ステップ４−化合物８１．４の合成：脱気した８１．２（１．７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、２．９当量）および８１．３（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６４ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中６５％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な８１．４（０．７３０ｇ、収率：３１．７１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８５５】
ステップ５−化合物８１．５の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、８１．５を得た。（０．５１０ｇ、収率：８５．１８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０８５６】
ステップ６−化合物８１．６の合成：８１．５（０．５１０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、臭化イソプロピル（０．３４１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、２．５当量）および炭酸セシウム（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、８１．６（０．４６０ｇ、収率：８２．５８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８５７】
ステップ７−化合物８１．７の合成：８１．６（０．４６０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１１０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な８１．７（０．３８０ｇ、収率：８７．５３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８５８】
ステップ８−化合物８１．９の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、８１．９（０．２９０ｇ、収率：６６．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８５９】
ステップ９−化合物Ｉ−４９２の合成：８１．９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−４９２（０．０２３ｇ、収率：５５．２２％；MS(ES): m/z 450.46 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.59%; キラルHPLC:49.84%, 50.16%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90-8.87 (d, J=8.4Hz,1H), 8.65-8.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.19-8.18(d, J=4.8Hz, 1H), 6.73-7.71 (t, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (bs, 1H),5.51-5.50 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.43(bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.15-2.06 (m, 3H), 1.86-1.84(m, 1H), 1.58-1.57 (d, J=6Hz, 6H))を得た。
（実施例８２）
Ｎ−シクロプロピル−５−（７−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８１８）
【化２５３】
2022502515.tif 000451
スキーム８２：
【化２５４】
2022502515.tif 000452
【０８６０】
化合物８２の合成：Ｉ−１４／１５（実施例１２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、８２（収率：８３．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８６１】
化合物８２．２の合成：８２（２．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液および８２．１（０．７０３ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０８９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で３６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出して、８２．２（１．１ｇ、収率：４４．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８６２】
化合物８２．２ａおよび８２．２ｂの合成：８２．２の異性体（１．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８２．２ａ（０．４２０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８２．２ｂ（０．４３０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８６３】
化合物８２．３の合成：８２．２ａ（０．４２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（８ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０９４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な８２．３（０．３６０ｇ、収率：９０．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８６４】
化合物８２．５の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、８２．５（０．０６０ｇ、収率：６９．５５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５３８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８６５】
化合物Ｉ−８１８の合成：８２．５（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−８１８（０．０３５ｇ、収率：７０．０８％；MS(ES): m/z 448.77 [M+H]+; LCMS純度:99.17%; HPLC純度: 97.99%; キラルHPLC:99.57%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.84-8.82 (d, J=7.2Hz,1H), 8.63 (s, 1H), 8.47-8.45 (d, J=6Hz, 1H), 8.40-8.39 (d, J=3.2Hz,1H), 8.31 (s, 1H), 8.10-8.09 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.31-7.28 (d, J=6.4Hz,1H), 6.66 (s, 1H), 5.34-5.32 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.60 (bs, 1H), 4.06-4.03(m, 2H),   3.95-3.90 (m, 1H), 3.61-3.52 (t, J=11.6Hz, 1H), 3.09-3.08 (d,J=4.4Hz,   3H), 2.90 (bs, 1H), 2.10 (bs, 1H), 1.76 (bs, 1H), 0.88-0.87 (d, J=6.4Hz,2H), 0.63 (bs, 2H))を得た。
（実施例８３）
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−フルオロシクロブチル）−５−（７−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８２６）
【化２５５】
2022502515.tif 000453
スキーム８３：
【化２５６】
2022502515.tif 000454
【０８６６】
ステップ１−化合物８３の合成：Ｉ−１４／１５（実施例１２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、８３（収率：８３．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８６７】
ステップ２−化合物８３．２の合成：８３（２．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液および８３．１（０．６０４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０８９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で３６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出して、８３．２（０．９１０ｇ、収率：３７．８６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８６８】
ステップ３−化合物８３．２ａおよび８３．２ｂの合成：８３．２の異性体（０．９１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒として＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８３．２ａ（０．３３０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８３．２ｂ（０．３２０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８６９】
ステップ４−化合物８３．３の合成：８３．２ａ（０．６５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（１２ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１５１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な８３．３（０．５５０ｇ、収率：８９．５１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８７０】
ステップ５−化合物８３．５の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、８３．５（０．１６０ｇ、収率：７３．６０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８７１】
ステップ６−化合物Ｉ−８２６の合成：８３．５（０．０４０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−８２６（０．０２０ｇ、収率：５９．６８％；MS(ES): m/z 466.72 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 100%; キラルHPLC :49.43%, 49.11%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.94-8.92 (d,J=7.6Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, J=8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H),8.19-8.17 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.12-8.11 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.29-7.25(t, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.99-5.98 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.89(bs, 1H),   4.93 (bs, 1H),   4.68 (bs, 1H),   4.61-4.53 (m, 1H),   4.37-4.24 (m,3H), 3.72-3.69 (m, 1H),   3.09-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.22 (bs, 2H),1.90-1.81 (m, 1H),   1.50-1.43 (m, 1H))を得た。
（実施例８４）
５−（７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（ｃｉｓ−１，２）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９３９）
【化２５７】
2022502515.tif 000455
スキーム８４：
【化２５８】
2022502515.tif 000456
【０８７２】
ステップ１−化合物８４の合成：Ｉ−１４／１５（実施例１２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、８４（収率：８３．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８７３】
ステップ２−化合物８４．２の合成：１（３．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３５ｍＬ）中溶液に、８４．１（１．０５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出して、８４．２（１．３ｇ、収率：３５．０９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８７４】
ステップ３−化合物８４．３の合成：８４．２（１．３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、−３０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．６２ｍＬ、１２．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に温め、０℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中０．８％メタノールで溶出して、８４．３（０．４５０ｇ、収率：３４．４８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８７５】
ステップ４−化合物８４．３ａおよび８４．３ｂの合成：８４．３の異性体（０．３ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８４．３ａ（０．０９３ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８４．３ｂ（０．１００ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８７６】
ステップ５−化合物８４．４の合成：８４．３ａ（０．０９３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（４ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な８４．４（０．０６０ｇ、収率：６８．１３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８７７】
ステップ６−化合物８４．６の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、８４．６（０．０４５ｇ、収率：６５．９０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８７８】
ステップ７−化合物Ｉ−９３９の合成：８４．６（０．０４５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９３９（０．０２５ｇ、収率：６６．００％；MS(ES): m/z 480.31 [M+H]+; LCMS純度:98.00%; HPLC純度: 96.72%; キラルHPLC:47.44%, 49.20%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.32-9.31 (d, J=7.2Hz,1H), 8.72 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27-8.26(d, J=5.6Hz, 1H), 8.08-8.06 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.24-7.20 (t, J=6.8Hz,1H), 6.68 (s, 1H), 5.55 (bs, 1H), 5.35 (bs, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.38 (bs, 2H),3.90 (bs, 2H), 3.82-3.77 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.10-3.08 (t, J=4.8Hz,3H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.82 (bs, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.04-1.02 (d,J=6Hz, 1H))を得た。
（実施例８５）
５−（１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（ｃｉｓ−１，２）−２−ヒドロキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５９２）
【化２５９】
2022502515.tif 000457
スキーム８５：
【化２６０】
2022502515.tif 000458
【０８７９】
ステップ１−化合物８５．１の合成：化合物８５（２．０ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．３ｇ、３３．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１０分後、４−トルエンスルホニルクロリド（３．４ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物中に室温で少しずつ添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．２０３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を同一温度で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１２％酢酸エチルで溶出して、８５．１（２．４ｇ、収率：５２．５５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７５．０７Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８８０】
ステップ２−化合物８５．１ａおよび８５．１ｂの合成：８５．１の異性体（０．６ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８５．１ａ（０．２４０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８５．１ｂ（０．２５２ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８８１】
ステップ３−化合物８５．２の合成：Ｉ−１４／１５（実施例１２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、８５．２（収率：８３．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８８２】
ステップ４−化合物８５．３の合成：８５．２（０．１５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、８５．１ａ（０．２３９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸セシウム（０．３４１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１％メタノールで溶出して、８５．３（０．０７４ｇ、収率：３９．８０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８８３】
ステップ５−化合物８５．４の合成：８５．３（０．０７４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（４ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な８５．４（０．０６０ｇ、収率：８５．６３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８８４】
ステップ６−化合物８５．６の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、８５．６（０．０４２ｇ、収率：６１．５１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８８５】
ステップ７−化合物Ｉ−５９２の合成：８５．６（０．０４２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−５９２（０．０１８ｇ、収率：５０．９１％；MS(ES): m/z 480.52 [M+H]+; LCMS純度:98.21%; HPLC純度: 98.46%; キラルHPLC:45.33%, 46.62%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.09-9.08 (d, J=6Hz,1H), 9.01 (bs, 1H), 8.63 (bs,   1H), 8.40-8.39 (d, J=4.4Hz, 1H),8.38 (bs, 1H), 8.29-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H),6.77 (s, 1H), 5.54-5.53 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.44 (bs, 2H),4.15 (bs, 1H), 3.67-3.59 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.14-3.13 (d, J=4.4Hz,3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.86 (bs, 1H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (bs, 3H), 0.90-0.87(m, 3H))を得た。
（実施例８６）
Ｎ−（（ｃｉｓ−１，２）−２−ヒドロキシシクロブチル）−５−（７−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８６８）
【化２６１】
2022502515.tif 000459
スキーム８６：
【化２６２】
2022502515.tif 000460
【０８８６】
ステップ１−化合物８６の合成：Ｉ−１４／１５（実施例１２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、８６（収率：８３．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８８７】
ステップ２−化合物８６．２の合成：８６（１．３７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、８６．１（０．４８１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（３．１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１％メタノールで溶出して、８６．２（１．０５ｇ、収率：６２．０７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８８８】
ステップ３−化合物８６．３の合成：８６．２（１．０５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％；０．０９５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３１０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中０．６％メタノールで溶出して、８６．３（１．０ｇ、収率：９２．７７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８８９】
ステップ４−化合物８６．３ａおよび８６．３ｂの合成：８６．３の異性体（１．０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８６．３ａ（０．４１０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８６．３ｂ（０．４００ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８９０】
ステップ５−化合物８６．４の合成：８６．３ｂ（０．４１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０９０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な８６．４（０．３４０ｇ、収率：８７．４７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８９１】
ステップ６−化合物８６．６の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、８６．６を得た。（０．１５０ｇ、収率：７７．７５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０８９２】
ステップ７−化合物Ｉ−８６８の合成：８６．２（０．０５０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−８６８（０．０２５ｇ、収率：５９．１７％；MS(ES): m/z 492.44 [M+H]+; LCMS純度:97.09%; HPLC純度: 94.95%; キラルHPLC:50.67%, 47.66%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.31-9.29 (d, J=7.2Hz,1H), 8.71 (bs, 1H), 8.61-8.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.49-8.48 (d, J=6Hz,1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.27-7.24 (t, J=6.8Hz,1H), 6.68 (s, 1H), 5.57-5.56 (d, J=4Hz, 1H), 5.46 (bs, 1H), 4.63 (bs,1H), 4.44 (bs, 2H), 3.97 (bs, 3H), 3.52-3.45 (t, J=12.4Hz, 1H),3.10-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.22 (bs, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.06-2.00(m, 2H), 1.84 (bs, 1H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (bs, 2H), 0.90-0.87 (m, 1H))を得た。
（実施例８７）
５−（１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６２４）
【化２６３】
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スキーム８７：
【化２６４】
2022502515.tif 000462
【０８９３】
ステップ１−化合物８７．１の合成：８７（２．３ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（６．４ｇ）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルによりさらに粉砕して、純粋な８７．１（１．０ｇ、収率：３５．２８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１０７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８９４】
ステップ２−化合物８７．２の合成：化合物８７．１（１．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．９ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１０分後、４−トルエンスルホニルクロリド（１．９ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物中に室温で少しずつ添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．１１５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を同一温度で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１２％酢酸エチルで溶出して、８７．２（１．１ｇ、収率：４４．８４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６１．０６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８９５】
ステップ３−化合物８７．３の合成：Ｉ−１４／１５（実施例１２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、８７．３（収率：８３．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８９６】
ステップ４−化合物８７．４の合成：８７．３（１．１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、８７．２（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（２．５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１％メタノールで溶出して、８７．４（０．７１０ｇ、収率：５３．５０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８９７】
ステップ５−化合物８７．５の合成：８７．４（１．４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（７ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、８７．５（１．０ｇ、収率：８６．６０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８９８】
ステップ６−化合物８７．５ａおよび８７．５ｂの合成：８７．５の異性体（１．０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８７．５ａ（０．２８０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８７．５ｂ（０．２８０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０８９９】
ステップ７−化合物８７．６の合成：８７．５ａ（０．２８０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０７９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な８７．６（０．２４０ｇ、収率：９１．７８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９００】
ステップ８−化合物Ｉ−６２４の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、Ｉ−６２４（０．１１０ｇ、収率：７５．７７％；MS(ES): m/z 480.72 [M+H]+; LCMS純度 :97.34%; HPLC純度: 98.01%; キラルHPLC:51.85%, 48.15%; 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ): 8.84-8.82 (d, J=8Hz,1H), 8.79 (s, 1H), 8.53-8.50 (dd, J=4Hz & 8.8Hz, 1H), 8.47-8.46 (d,J=4Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.40-7.37 (t, J=4.8Hz,1H), 6.85 (s, 1H), 5.87-5.77 (m, 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 3H),4.32-4.19 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 3H), 3.13-3.12 (d, J=4.8Hz,3H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H))を得た。
（実施例８８）
５−（１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６３９）
【化２６５】
2022502515.tif 000463
スキーム８８：
【化２６６】
2022502515.tif 000464
【０９０１】
ステップ１−化合物８８．１の合成：化合物８８（２．０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１０分後、４−トルエンスルホニルクロリド（２．０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物中に室温で少しずつ添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．１１８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を同一温度で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１２％酢酸エチルで溶出して、８８．１（３．５ｇ、収率：９９．９３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９０２】
ステップ２−化合物８８．２の合成：Ｉ−１４／１５（実施例１２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、８８．２（収率：８３．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９０３】
ステップ３−化合物８８．３の合成：８８．２（２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、８８．１（２．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（４．５ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１％メタノールで溶出して、８８．３（０．７１０ｇ、収率：２４．６７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６１４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９０４】
ステップ４−化合物８８．４の合成：一般手順Ｃを使用して化合物を合成して、８８．４（０．４８８ｇ、収率：９８．８５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９０５】
ステップ５−化合物８８．５の合成：化合物８８．４（０．５４８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、室温でパラホルムアルデヒド（０．１５９ｇ、５．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。トリエチルアミン（０．３２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）および無水塩化亜鉛（０．０１５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合物に少しずつ添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．０％メタノールで溶出して、８８．５を得た。（０．４６０ｇ、収率：８１．７１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０９０６】
ステップ６−化合物８８．５ａおよび８８．５ｂの合成：８８．５の異性体（０．４６０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８７．５ａ（０．１８０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８８．５ｂ（０．１８０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９０７】
ステップ７−化合物８８．６の合成：８８．５ｂ（０．１８０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（４ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な８８．６（０．１６０ｇ、収率：９３．８８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９０８】
ステップ８−化合物８７．８の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、８８．８（０．１４０ｇ、収率：７５．０２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９０９】
ステップ９−化合物Ｉ−６３９の合成：８８．８（０．０４０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−６３９（０．０２１ｇ、収率：６２．１１％；MS(ES): m/z 493.44 [M+H]+; LCMS純度:97.79%; HPLC純度: 96.41%; キラルHPLC:49.52%; 49.10%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80-8.78 (d, J=8Hz,1H), 8.70 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.46-8.45 (d, J=3.2Hz,1H), 8.39 (s, 1H), 8.34-8.33 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.74(s, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 4.42-4.38 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.82 (bs, 1H),3.24 (s, 3H), 3.14-3.12 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.43 (bs, 3H), 2.21-2.12 (m,2H), 1.55 (bs, 4H), 1.24 (bs, 2H), 0.90-0.87 (m, 1H))を得た。
（実施例８９）
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロブチル）−５−（７−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８９２）
【化２６７】
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スキーム８９：
【化２６８】
2022502515.tif 000466
【０９１０】
ステップ１−化合物８９の合成：Ｉ−８１８（実施例８２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、８９（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９１１】
ステップ２−化合物８９．１の合成：化合物８９（１．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．１３７ｇ、５．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．４４５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、８９．１（１．１ｇ、収率：７１．４３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．６２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９１２】
ステップ３−化合物８９．１ａおよび８９．１ｂの合成：８９．１の異性体（１．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８９．１ａ（０．４００ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．６２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８８．１ｂ（０．４０４ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．６２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９１３】
ステップ４−化合物８９．２の合成：８９．１ａ（０．４ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（８ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０８５ｇ、３．６９５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な８９．２（０．３５５ｇ、収率：９３．６１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．５７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９１４】
ステップ５−化合物８９．４の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、８９．４を得た。（０．０５０ｇ、収率：８６．０４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．７０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０９１５】
ステップ６−化合物Ｉ−８９２の合成：８９．４（０．０５０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−８９２（０．０２５ｇ、収率：５８．９１％；MS(ES): m/z 506.35 [M+H]+; LCMS純度:98.04%; HPLC純度: 97.69%;   キラルHPLC:48.89%, 47.68%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97-8.95 (d, J=7.6Hz,1H), 8.67 (s, 1H), 8.57-8.52 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, J=4.8Hz,1H), 7.33-7.29 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.47 (bs, 1H), 4.49-4.39(m, 2H), 4.09-4.01 (m, 3H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.67-3.61 (t, J=12Hz,1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.11-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.42-2.35(m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H))を得た。
（実施例９０）
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロブチル）−５−（１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６６５）
【化２６９】
2022502515.tif 000467
スキーム９０：
【化２７０】
2022502515.tif 000468
【０９１６】
ステップ１−化合物９０．１の合成：９０（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中溶液に、ベンジルアルコール（５４．０ｇ、５００ｍｍｏｌ、１０当量）、続いて過塩素酸リチウム（２６．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９０．１（３．０ｇ、収率：２８．８４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９１７】
ステップ２−化合物９０．２の合成：９０．１（３．０ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．６９２ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（８．１ｇ、５７．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを蒸留によりさらに精製して、純粋な９０．２（２．７ｇ、収率：８４．３２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９１８】
ステップ３−化合物９０．３の合成：９０．２（２．７ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４０ｍｌ）中溶液に、炭担持パラジウム（１０％；１．６ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをｎ−ペンタンで粉砕することによりさらに精製して、純粋な９０．３（１．５ｇ、収率：９３．４４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１３３．０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９１９】
ステップ４−化合物９０４の合成：９０．３（１．５ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．２ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。同一温度で４−トルエンスルホニルクロリド（２．３ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物中に少しずつ添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９０．４（２．１ｇ、収率：６４．６２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９２０】
ステップ５−化合物９０．５の合成：Ｉ−１４／１５（実施例１２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、９０．５（収率：８３．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９２１】
ステップ６−化合物９０．６の合成：９０．５（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、９０．４（１．３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸セシウム（２．２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１％メタノールで溶出して、９０．６（０．８５０ｇ、収率：６７．０５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９２２】
ステップ７−化合物９０．６ａおよび９０．６ｂの合成：９０．６の異性体（０．８５０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な９０．６ａ（０．３８０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な８９．６ｂ（０．３８０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９２３】
ステップ８−化合物９０．７の合成：９０．６ｂ（０．３８０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０８４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な９０．７（０．３３７ｇ、収率：９３．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９２４】
ステップ９−化合物９０．９の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、９０．９を得た。（０．１５０ｇ、収率：７７．７５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０９２５】
ステップ１０−化合物Ｉ−６６５の合成：９０．９（０．０５０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−６６５（０．０２５ｇ、収率：５９．１７％；MS(ES): m/z 506.52 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 96.21%;   キラルHPLC:49.67%, 48.14%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80-8.78 (d, J=7.6Hz,1H), 8.76 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4Hz, 1H), 8.36 (bs,1H), 8.24-8.22 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.85 (s, 1H),5.22 (bs, 1H), 4.42-4.38 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.06 (bs,1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.71-3.66 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.56 (bs, 2H), 3.22(s, 3H), 3.12-3.11 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.06 (bs, 3H), 2.16-2.12 (m, 2H),1.78 (bs, 1H), 1.59-1.49 (m, 2H))を得た。
（実施例９１）
５−（１−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（ｃｉｓ−３，４）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７０８）
【化２７１】
2022502515.tif 000469
スキーム９１：
【化２７２】
2022502515.tif 000470
【０９２６】
ステップ１−化合物９１．１の合成：９１（２０．０ｇ、１０５．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下−７０℃でｎ−ブチルリチウム（１２７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３１５．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を２０分かけて滴下添加した。反応混合物を４０分かけて−２５℃に温め、室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を冷水をゆっくり添加することによりクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４％酢酸エチルで溶出して、純粋な９１．１（４．５ｇ、収率：２１．６４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９２７】
ステップ２−化合物９１．３の合成：９１．１（４．５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（２．２ｍＬ）中溶液に、フッ化ナトリウム（０．０９５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１２０℃にまで加熱した。１時間後、９１．２（２６．８ｍＬ、１３６．３２ｍｍｏｌ、６．０当量）を反応混合物に滴下添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２％酢酸エチルで溶出して、９１．３（１．９２ｇ、収率：３４．０７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９２８】
ステップ３−化合物９１．４の合成：Ｉ−１４／１５（実施例１２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、９１．４（収率：８３．６４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９２９】
ステップ４−化合物９１．５の合成：９１．４（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、９１．３（０．７５４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（２．２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１％メタノールで溶出して、９０．５（０．５ｇ、収率：４２．４３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９３０】
ステップ５−化合物９１．５ａおよび９１．５ｂの合成：９１．５の異性体（０．５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な９１．５ａ（０．１６０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な９１．５ｂ（０．１４０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９３１】
ステップ６−化合物９１．６の合成：９１．５ａ（０．３５０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１６５ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な９１．６（０．３１０ｇ、収率：９３．８１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９３２】
ステップ７−化合物９１．８の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、９１．８（０．１４０ｇ、収率：７６．５９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９３３】
ステップ８−化合物Ｉ−７０８の合成：９１．８（０．０３５ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−７０８（０．０２１ｇ、収率：７１．５２％；MS(ES): m/z 470.61 [M+H]+; LCMS純度:98.47%, HPLC純度: 96.61%; キラルHPLC:50.51%, 49.48%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.99-8.95 (t, J=7.6Hz,1H), 8.67 (bs, 1H), 8.43-8.41 (d,   J=10.4Hz, 2H), 8.40 (bs, 1H), 8.31(bs, 1H), 7.34 (bs, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.69 (bs,1H), 4.31 (bs, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz,3H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (bs, 3H), 0.87 (bs, 1H))を得た。
（実施例９２）
５−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（ｃｉｓ−３，４）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７２１）
【化２７３】
2022502515.tif 000471
スキーム９２：
【化２７４】
2022502515.tif 000472
【０９３４】
ステップ１−化合物９２．１の合成：９２（２．０ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５．０ｇ）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルによりさらに粉砕して、純粋な９２．１（１．２ｇ、収率：４８．４７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１０５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９３５】
ステップ２−化合物９２．２の合成：化合物９２．１（１．２ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２．３ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１０分後、４−トルエンスルホニルクロリド（２．４ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物中に室温で少しずつ添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．１４０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を同一温度で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１２％酢酸エチルで溶出して、９２．２（０．９ｇ、収率：３０．２３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５９．０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９３６】
ステップ３−化合物９２．３の合成：Ｉ−１４／１５（実施例１２）の実験プロトコールにより化合物を合成して、９２．３（収率：８３．５４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９３７】
ステップ４−化合物９２．４の合成：９２．３（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、９２．２（１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）および炭酸セシウム（１．９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１％メタノールで溶出して、９２．４（０．４１０ｇ、収率：６８．２２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９３８】
ステップ５−化合物９２．４ａおよび９２．４ｂの合成：９２．４の異性体（０．４１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ−ＡＣＮ（７０−３０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な９２．４ａ（０．１７０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な９２．４ｂ（０．１７０ｇ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９３９】
ステップ６−化合物９２．５の合成：９２．４ａ（０．１７０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０３９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な９２．５（０．１４７ｇ、収率：９１．４８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９４０】
ステップ７−化合物９２．７の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、９１．７（０．１４０ｇ、収率：８１．０１％、ＭＳ（ＥＳ）：５７０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９４１】
ステップ８−化合物Ｉ−７２１の合成：９２．７（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−７２１（０．０２３ｇ、収率：６８．３１％；MS(ES): m/z 480.34 [M+H]+; LCMS純度:96.69%; HPLC純度: 95.00%; キラルHPLC:49.15%, 49.75%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.01-8.95 (m,1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.31-7.28(m, 1H), 6.81-6.80 (d, J=4Hz, 1H), 5.62-5.61 (d, J=4.4Hz, 1H),5.16 (bs, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.04-3.98 (m, 3H), 3.61-3.55(m, 1H), 3.14-3.13 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.86 (bs, 1H),1.56 (bs, 1H), 1.24 (bs, 3H), 0.90-0.87 (m, 1H))を得た。
（実施例９３）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−５−（（２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド（Ｉ−７５１）
【化２７５】
2022502515.tif 000473
スキーム９３：
【化２７６】
2022502515.tif 000474
【０９４２】
ステップ１−化合物９３の合成：コアＣの調製での手順を使用して化合物を合成した（１．９ｇ、収率：６８．７９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７５．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４３】
ステップ２−化合物９３．２の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、９３．２（０．２ｇ、収率：５７．８６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９４４】
ステップ３−化合物９３．４の合成：一般手順Ｂを使用して化合物を合成して、９２．４：（０．０７０ｇ、収率：５１．２７％、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９４５】
ステップ４−化合物Ｉ−７５１の合成：９３．４（０．０７０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−７５１（０．０３２ｇ、収率：５７．４１％；MS(ES): m/z 471.16 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 96.74%; キラルHPLC:100%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.41 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.18-8.26 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.70-7.69(d, J=4.4Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.33-6.29 (t, J=7.2Hz,1H), 5.00 (bs, 2H), 4.84 (bs, 1H), 4.30 (bs, 1H), 3.99 (bs, 2H), 3.65(bs, 3H), 3.52-3.46 (d, J=11.6Hz, 3H), 3.02 (bs, 1H), 1.76 (bs, 1H),  1.27-1.21 (m, 2H), 0.85 (bs, 1H))を得た。
（実施例９４）
５−（（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド（Ｉ−７５９）
【化２７７】
2022502515.tif 000475
スキーム９４：
【化２７８】
2022502515.tif 000476
【０９４６】
ステップ１−化合物９４の合成：コアＣの調製での手順を使用して化合物を合成して、９４（収率：５３．９８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９４７】
ステップ２−化合物９４．２の合成：９４（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）および９４．１（０．４５３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ；４．９ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、純粋な９４．２（０．６８２ｇ、収率：５２．９８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１９．５７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９４８】
ステップ３−化合物９４．３の合成：９４．２（０．６８２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：テトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．３１７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な９４．３（０．４８０ｇ、収率：７４．４１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９１．５２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９４９】
ステップ４−化合物９４．５の合成：９４．３（０．２ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、プロピルホスホン酸無水物（０．２３５ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにトリエチルアミン（０．１１２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて９４．４（０．０６７ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出して、９４．５（０．１６８ｇ、収率：７１．８３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７４．６５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９５０】
ステップ５−化合物Ｉ−７５９の合成：９４．５（０．０５０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−７５９（０．０２３ｇ、収率：５８．１９％；MS (ES):m/z 454.52 [M+H]+; LCMS純度:100%, HPLC純度: 95%; キラルHPLC:49.55%, 49.45%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.42 (s, 1H),8.37 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97-7.95 (d,J=9.2Hz, 1H), 7.49-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.38-6.35 (t, J=7.2Hz,1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 3H), 3.76-3.70 (m, 3H), 3.21 (s, 3H),2.18-2.05 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.36-1.34 (d, J=6.4Hz,6H))を得た。
（実施例９５）
Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド（Ｉ−７７１）
【化２７９】
2022502515.tif 000477
スキーム９５：
【化２８０】
2022502515.tif 000478
【０９５１】
ステップ１−化合物９５の合成：コアＣの調製での手順を使用して化合物を合成して、９５（収率：８３．６０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９５２】
ステップ２−化合物９５．１の合成：９５（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で臭化ベンジル（１．３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（４．６ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な９５．１（１．４２ｇ、収率：５３．８４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９５３】
ステップ３−化合物９５．３の合成：９５．１（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、９５．２（１．１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（０．７１０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４ジオキサン：水（２０ｍＬ、９：１）中撹拌溶液に通してアルゴンを１５分間パージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．２１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、１０分間さらにパージを行った。反応物を１１０℃で６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９５．３（０．５６２ｇ、収率：３７．７８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９５４】
ステップ４−化合物９５．４の合成：化合物９５．３（０．５６２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４ジオキサン中４Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、９５．４（０．４６０ｇ、収率：９９．８８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９５５】
ステップ５−化合物９５．５の合成：９５．４（０．４８１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール（８ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１２６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な９５．５（０．４１０ｇ、収率：９０．８５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９５６】
ステップ６−化合物９５．７の合成：９５．５（０．２０５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、プロピルホスホン酸無水物（０．３０５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにトリエチルアミン（１．５ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて９５．６（０．０８２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出して、９５．７（０．１４９ｇ、収率：６０．１２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９５７】
ステップ７−化合物９５．９の合成：９５．７（０．１４９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、９５．８（０．１２８ｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．５当量）および炭酸セシウム（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、９５．９（０．１５５ｇ、収率：９３．８２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９５８】
ステップ８−化合物Ｉ−７７１の合成：９５．９（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（２０％、０．０２ｇ）を添加した。水素を室温で４８時間反応混合物に通してパージした。反応が完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをｎ−ペンタンで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ−７７１（０．０１９ｇ、収率：５６．３９％；MS (ES):m/z 482.67 [M+H]+; LCMS純度:100%, HPLC純度: 98.50%; キラルHPLC:50.35%, 49.64%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ):   8.91 (bs, 1H),8.82-8.80 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.74 (s, 1H),8.43 (s, 2H), 8.41-8.40 (d, J=4.4Hz, 1H),7.31-7.28 (m, 1H), 6.09-6.05 (t, J=7.2Hz, 1H),5.14-5.11 (m, 3H), 5.09-5.05 (m, 3H), 4.42 (bs, 2H), 3.75(bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 1.71-1.66 (m, 1H))を得た。
（実施例９６）
Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−５−（１−（（１ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド（Ｉ−７７５）
【化２８１】
2022502515.tif 000479
スキーム９６：
【化２８２】
2022502515.tif 000480
【０９５９】
ステップ１−化合物９６の合成：コアＣの調製での手順を使用して化合物９６を合成して、９６（収率：５３．９８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９６０】
ステップ２−化合物９６．２の合成：９６（４．５ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、９６．１（５．０ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（２．９ｇ、２７．９７ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４ジオキサン：水（６０ｍＬ、９：１）中撹拌混合物に通してアルゴンを１５分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．９１３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、１０分間さらにパージを行った。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９５．２（３．５ｇ、収率：５３．５９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９６１】
ステップ３−化合物９６．３の合成：９６．２（３．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）に１，４ジオキサン中４Ｍ塩酸（３０ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、９６．３（２．８ｇ、収率：９６．５３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９６２】
ステップ４−化合物９６．５の合成：９６．３（１．２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中溶液に、９６．４（２．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、２．５当量）および炭酸セシウム（４．０ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、９６．５（０．９ｇ、収率：５６．３６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６４５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９６３】
ステップ５−化合物９６．６の合成：９６．５（０．９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（１２ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１６６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な９５．６（０．８０５ｇ、収率：９３．５１％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６１７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９６４】
ステップ６−化合物９６．８の合成：９６．６（０．２５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、プロピルホスホン酸無水物（０．１７４ｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。これにトリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて９６．７（０．０５１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出して、９６．８（０．２０８ｇ、収率：７２．７０％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ７０６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９６５】
ステップ７−化合物Ｉ−７７５の合成：９６．８（０．０７０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−７７５（０．０２１ｇ、収率：４２．７３％；MS (ES):m/z 496.82 [M+H]+; LCMS純度:98.54%, HPLC純度: 97.70%, キラルHPLC:48.07%, 49.32%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (bs, 1H),8.78-8.76 (d, J=8Hz, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.42-8.40 (d, J=8.4Hz,   1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.82-6.80 (d, J=6.4Hz 1H),5.60-5.56 (t, J=6.8Hz, 1H),4.53 (bs, 1H), 4.42 (bs, 1H), 4.09 (bs, 1H), 3.74 (bs, 2H), 3.17-3.16 (d, J=4Hz,1H), 2.80 (bs, 2H), 1.71-1.66 (t, J=10.4Hz 1H), 1.54 (bs, 4H), 1.22 (bs,2H))を得た。
（実施例９７）
Ｎ−（（ｃｉｓ−３，４）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−５−（８−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７８６）
【化２８３】
2022502515.tif 000481
スキーム９７：
【化２８４】
2022502515.tif 000482
【０９６６】
ステップ１−化合物９７．１の合成：９７（１０．０ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（４．９ｇ、５８．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでクロロアセトアルデヒド（Choroacetaldehyde）（４．１３ｍＬ、５８．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物にゆっくり添加し、室温で１８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を希釈水酸化ナトリウム中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９７．１（５．４ｇ、収率：４７．８８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９６７】
ステップ２−化合物９７．２の合成：コアＡ合成の一般手順を使用して化合物を合成して、９７．２（収率：４５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９６８】
ステップ３−化合物９７．３の合成：脱気した９７．１（３．０ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）および９７．２（４．８ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、ヘキサメチル二スズ（５．５ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８１７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物をＮ２下１１０℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中２％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９７．３（０．９７０ｇ、収率：２５．２５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９６９】
ステップ４−化合物９７．４の合成：化合物９７．３（０．４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）および臭化銅（ＩＩ）（０．４０２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中１．２％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９７．４（０．１４３ｇ、収率：３１．２３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９７０】
ステップ５−化合物９７．６の合成：９７．４（０．１４３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、９７．５（０．０６１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびリン酸三カリウム（０．１４８ｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４ジオキサン：水（１０ｍＬ、９：１）中撹拌混合物に通してアルゴンを１５分間パージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、１０分間さらにパージを行った。反応物を１００℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中２．２％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９７．６（０．０７０ｇ、収率：５３．０３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９７１】
ステップ６−化合物９７．７の合成：９７．６（０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：水（４ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な９７．７（０．０５２ｇ、収率：７９．０４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９７２】
ステップ７−化合物９７．９の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、９７．９（０．０４２ｇ、６７．６４％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９７３】
ステップ８−化合物Ｉ−７８６の合成：９７．９（０．０４２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（２０％、０．０２５ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。反応が完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをｎ−ペンタンで粉砕することによりさらに精製して、純粋なＩ−７８６（０．０３０ｇ、収率：８５．８８％；MS (ES):m/z 436.2 [M+H]+; LCMS純度:97.25%; HPLC純度: 97.15%; キラルHPLC:49.91%, 50.09%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77 (s,1H), 8.54 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.57 (d,J=7.2Hz, 1H), 7.26-7.24 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.09-7.07 (d, J=6.8Hz,1H), 6.73 (s, 1H), 5.36-5.34 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 3H), 2.90-2.88 (d, J=4.8Hz,3H), 1.36-1.34 (d, J=6Hz, 6H), 1.24 (bs, 2H), 1.08-1.04 (t, J=11.2Hz,1H), 0.90-0.87 (m, 1H))を得た。
（実施例９８）
５−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７９２）
【化２８５】
2022502515.tif 000483
スキーム９８：
【化２８６】
2022502515.tif 000484
【０９７４】
ステップ１−化合物９８．２の合成：９８（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、９８．１（０．４２９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２４３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中１８％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９８．２（０．４６０ｇ、収率：８５．４３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９７５】
ステップ２−化合物９８．３の合成：９８．２（０．４６０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．０６３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでテトラブチルアンモニウムヨージド（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリエチルアミン（４ｍＬ）およびエチニルトリメチルシラン（０．３５２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）をアルゴン雰囲気下で添加し、５分間再度脱気した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中１２％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９８．３（０．２７７ｇ、収率：５６．３９％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９７６】
ステップ３−化合物９８．４の合成：９８．３（０．２７７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（０．３６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、２０．０当量）中溶液に、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（０．３１６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中１４％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９８．４（０．２ｇ、収率：９８．２３％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９７７】
ステップ４−化合物９８．５の合成：９８．４（０．２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を１４０℃で３時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中１８％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９８．５（０．１８０ｇ、収率：９０．００％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９７８】
ステップ５−化合物９８．６の合成：９８．５（０．１８０ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２４０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９８．６（０．１２３ｇ、収率：４９．０２％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９７９】
ステップ６−化合物９８．７の合成：コア合成の一般手順を使用して化合物を合成して、９８．７（収率：４５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９８０】
ステップ７−化合物９８．８の合成：脱気した９８．７（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヘキサメチル二スズ（３．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物をＮ２下１１０℃で１時間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の残留物を得、これを溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な９８．８（０．３ｇ、収率：２１．８６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９８１】
ステップ８−化合物９８．９の合成：９８．８（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、９８．６（０．１１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（０．００８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）をアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な９８．９（０．０５０ｇ、収率：２３．２６％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９８２】
ステップ９−化合物９８．１０の合成：９８．９（０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ；２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な９８．１０（０．０６４ｇ、収率：９６．７７％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９８３】
ステップ１０−化合物９８．１２の合成：一般手順Ａを使用して化合物を合成して、９８．１２（０．０４２ｇ、収率：８５．２５％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０９８４】
ステップ１１−化合物Ｉ−７９２の合成：９８．１２（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−７９２（０．０１５ｇ、収率：７１．４２％；MS (ES):m/z 474.51 [M+H]+; LCMS purit : 99.45%; HPLC純度:98.97%; キラルHPLC: 49.16%, 49.72%; 1H NMR(DMSO-d6, 400MHZ): 8.78-8.76 (d, J=8Hz, 1H), 8.65 (s,1H), 8.51-8.48 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.46-8.45 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.28-7.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H),4.42-4.38 (m, 1H), 4.13 (bs, 2H), 3.84-3.82 (d, J=8.4Hz, 3H), 3.51 (s,1H), 3.23 (s, 3H), 3.11-3.10 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H),1.57-1.48 (m, 2H), 1.24 (bs, 2H))を得た。
（実施例９９）
５−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７９３）および５−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７９４）
【化２８７】
2022502515.tif 000485
スキーム９９：
【化２８８】
2022502515.tif 000486
【０９８５】
ステップ１−化合物Ｉ−７９３およびＩ−７９４の合成：Ｉ−７９２の異性体（０．０７５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。
【０９８６】
ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−７９３（０．０２５ｇ；MS (ES): m/z473.7 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 99.44%; キラルHPLC純度:96.65%; 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.75 (d, J=7.6Hz,1H), 8.64 (s, 1H), 8.49-8.47 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.45-8.44 (d, J=4Hz,1H), 8.37 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.77(s, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.83-3.81 (d, J=8Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.22(s, 3H), 3.10-3.09 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.20-2.12 (m, 3H), 1.58-1.47 (m,2H), 1.23 (bs, 2H))を得た。
【０９８７】
ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋なＩ−７９４（０．０２７ｇ；MS (ES): m/z473.51 [M+H]+; LCMS純度:100%; HPLC純度: 98.86%; キラルHPLC純度:97.20%; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.75 (d, J=7.6Hz,1H), 8.64 (s, 1H), 8.50-8.47 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.45-8.44 (d, J=4Hz,1H), 8.37 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.77(s, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.83-3.81 (d, J=8Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.22(s, 3H), 3.10-3.09 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.19-2.12 (m, 3H), 1.58-1.47 (m,2H), 1.23 (bs, 2H))を得た。
（実施例１００）
５−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−９２０）
【化２８９】
2022502515.tif 000487
スキーム１００：
【化２９０】
2022502515.tif 000488
【０９８８】
化合物１００の合成。コアＤの実験プロトコールにより化合物１００を合成して、１００を得た。（収率：８３．６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９８９】
化合物１００．１の合成。１００（０．３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．２９４ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１００．１を得た。（０．２４０ｇ、収率：８５．６３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９０】
化合物１００．３の合成。一般手順Ａを使用して化合物１００．３を合成して、１００．３を得た。（０．１７５ｇ、収率：６０．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９１】
化合物１００．５の合成。１００．３（０．１７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、１００．４（０．１１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸セシウム（０．３５１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．８％メタノールで溶出して、１００．５を得た。（０．１５０ｇ、収率：７２．８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９２】
化合物Ｉ−９２０の合成：１００．５（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９２０（０．０２５ｇ、収率：７４．３２％）を得た。MS(ES):m/z 477.41 [M+H]+ LCMS純度 :100%, HPLC純度 : 98.34%,   キラルHPLC:48.72%, 48.75%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.78-8.76 (d,J=7.2Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55-8.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.39 (s,2H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.35(s, 2H), 4.43-4.39   (m, 1H), 3.24 (s, 6H), 3.10-3.09   (d, J=4.8Hz, 3H),2.90 (s, 3H), 2.21-2.13   (m, 2H), 1.56 (bs, 3H).
（実施例１０１）
Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−５−（１−（（１ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９２５）
【化２９１】
2022502515.tif 000489
スキーム１０１：
【化２９２】
2022502515.tif 000490
【０９９３】
化合物１０１．１の合成。１（４．０ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．９４９ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な１０１．１を得た。（２．７８ｇ、収率：６８．７１％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９４】
化合物１０１．３の合成。１０１．１（２．７８ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１０１．２（３．１ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中冷却溶液に、トリフェニルホスフィン（８．１ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．１ｍＬ、３１．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをヘキサン中６％酢酸エチルによりさらに精製して、１０１．３を得た。（２．８ｇ、収率：５４．８４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９５】
化合物１０１．４の合成。１０１．３（２．８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：テトラヒドロフラン：水（４ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、純粋な１０１．４を得た。（１．１ｇ、収率：７２．１５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９６】
化合物１０１．５の合成。化合物１０１．４（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１０分後、４−トルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で反応混合物中に少しずつ添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．０７４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を同一温度で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１２％酢酸エチルで溶出して、１０１．５を得た。（１．６ｇ、収率：７７．９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９７】
化合物１０１．６の合成。コアＤの実験プロトコールにより化合物を合成して、１０１．６を得た。（収率：８３．６４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９８】
化合物１０１．７の合成。１０１．６（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、１０１．５（０．７７６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出して、１０１．７を得た。（０．２９５ｇ、収率：４２．８９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９９】
化合物１０１．８の合成。化合物１０１．７（０．２９５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋な１０１．８を得た。（０．１９５ｇ、収率：７８．１０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０００】
化合物１０１．９の合成。１０１．８（０．１９５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０６０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．９％メタノールで溶出して、１０１．９を得た。（０．１８０ｇ、収率：８９．７７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１００１】
化合物１０１．１０の合成。１０１．９（０．１８０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を５０℃で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１０１．１０を得た。（０．１４８ｇ、収率：８７．００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１００２】
化合物１０１．１１の合成。一般手順Ａを使用して化合物を合成して、１０１．１１を得た。（０．１４５ｇ、収率：８３．５７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１００３】
化合物Ｉ−９２５の合成：１０１．１１（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９２５（０．０２５ｇ、収率：７４．３４％）を得た。MS(ES):m/z 476.66 [M+H]+ LCMS純度 :100%, HPLC純度 : 98.34%,   キラルHPLC:48.71%, 49.43%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.94 (bs,1H), 8.80-8.78 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.53-8.50 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.41(bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.27 (bs, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.91 (bs, 1H),5.10-5.06 (m, 1H),   4.43-4.39 (t, J=8Hz, 1H),   3.93-3.89 (m, 1H),   3.83(bs, 1H), 3.28 (bs, 3H), 3.24 (bs, 3H), 3.14-3.13 (t, J=4Hz, 3H),   2.92(bs, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.25 (bs, 2H).
（実施例１０２）
５−（１−（２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−９２８）
【化２９３】
2022502515.tif 000491
スキーム１０２：
【化２９４】
2022502515.tif 000492
【１００４】
化合物１０２の合成。Ｉ−９２０の実験プロトコールにより化合物１０２を合成して、１０２を得た。（収率：６０．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１００５】
化合物１０２．２の合成。１０２（０．１７５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、１０２．１（０．２４９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸セシウム（０．６２４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出して、１０２．２を得た。（０．２７０ｇ、収率：７０．４１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１００６】
化合物１０２．３の合成。化合物１０２．２（０．２７０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋な１０２．３を得た。（０．１９０ｇ、収率：７７．６９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１００７】
化合物１０２．４の合成。一般手順Ａを使用して化合物１０２．４を合成して、１０２．４を得た。（０．１４０ｇ、収率：６８．７１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１００８】
化合物Ｉ−９２８の合成：１０２．４（０．０４０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９２８（０．０２３ｇ、収率：６８．１１％）を得た。MS(ES):m/z 489.34 [M+H]+ LCMS純度 :99.16%, HPLC純度 : 98.36%,   キラルHPLC:49.56%, 48.30%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.76-8.75 (d,J=6.8Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.39-8.38(d, J=4.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30-8.29 (d, J=4.8Hz,1H),   7.34-7.30 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.41-4.37 (t, J=8Hz,1H), 4.34-4.30 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.95-3. 91 (t, J=7.6Hz,2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.09-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H),2.34-2.26 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1H).
（実施例１０３）
Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−５−（１−（（１ｓ，３Ｒ）−３−（メトキシメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９３２）
【化２９５】
2022502515.tif 000493
スキーム１０３：
【化２９６】
2022502515.tif 000494
【１００９】
化合物１０３．１の合成。１０３（１５．０ｇ、１０２．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４．９ｇ、２０５．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１６．０ｇ、１１３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、１０３．１を得た。（８．７ｇ、収率：５２．９２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０１０】
化合物１０３．２の合成。１０３．１（８．７ｇ、５４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（１７０ｍＬ）中溶液に、水（１０ｍＬ）を添加した。次いでｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、硫酸ナトリウムを反応混合物に添加して水を除去し、次いでエーテル層を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、１０３．２を得た。（５．９ｇ、収率：９５．１９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０１１】
化合物１０３．３の合成。１０３．２（５．９ｇ、５１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（７７．６ｍＬ、７７．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加し、同一温度で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液中に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、１０３．３を得た。（３．１ｇ、収率：５１．６３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０１２】
化合物１０３．５の合成。１０３．３（３．１ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃で１０３．４（５．３ｇ、３２．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリフェニルホスフィン（１４．０ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、５分間撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１０．５ｍＬ、５３．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加し、室温で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをヘキサン中６％酢酸エチルによりさらに精製して、１０３．５を得た。（１．９ｇ、収率：２６．８４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０１３】
化合物１０３．６の合成。１０３．５（１．９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：水（２６ｍＬ、２：１）中溶液に、水酸化リチウム（１．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、純粋な１０３．６を得た。（０．４６０ｇ、収率：５５．２９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０１４】
化合物１０３．７の合成。化合物１０３．６（０．４６０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．１９ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０９６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次いで４−トルエンスルホニルクロリド（１．１３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で反応混合物中に少しずつ添加し、反応混合物を同一温度で８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して、１０３．７を得た。（０．６１０ｇ、収率：５６．９８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０１５】
化合物１０３．８の合成。コアＤの実験プロトコールにより化合物１０３．８を合成して、１０３．８を得た。（収率：８３．６４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０１６】
化合物１０３．９の合成。１０３．８（０．３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、１０３．７（０．２２６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（０．４５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出して、１０３．９を得た。（０．１９０ｇ、収率：５１．４９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０１７】
化合物１０３．１０の合成。１０３．９（０．１９０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール：テトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：２；１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０７５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で２０時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、純粋な１０３．１０を得た。（０．１６０ｇ、収率：８８．９７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０１８】
化合物１０３．１１の合成。一般手順Ａを使用して化合物１０３．１１を合成して、１０３．１１を得た。（０．１４０ｇ、収率：７４．９５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０１９】
化合物Ｉ−９３２の合成：１０３．１１（０．０４０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９３２（０．０２１ｇ、収率：６２．１６％）を得た。MS(ES):m/z 490.42 [M+H]+ LCMS純度 :100%, HPLC純度 : 99.93%,   キラルHPLC:49.86%, 50.13%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.81 (bs,1H), 8.76-8.75 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.52-8.50 (d, J=9.2Hz, 1H),8.40-8.39 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.8Hz,1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.31-5.27 (t, J=8Hz, 1H),  4.41-4.37 (m, 1H), 3.80 (bs, 1H), 3.50-3.49 (d, J=6Hz, 2H), 3.30 (s,3H), 3.22 (s, 3H), 3.13-3.12 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.37-2.32 (s, 2H),2.19-2.11 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.56 (bs, 2H), 1.24 (bs, 1H).
（実施例１０４）
５−（７−（２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−９６７）
【化２９７】
2022502515.tif 000495
スキーム１０４：
【化２９８】
2022502515.tif 000496
【１０２０】
化合物１０４の合成。Ｉ−９２０の実験プロトコールにより化合物１０４を合成して、１０４を得た。（収率：６０．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０２１】
化合物１０４．１の合成。１（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．４０１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸ナトリウム（０．２５３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．３％メタノールで溶出して、１０４．１を得た。（０．３６０ｇ、収率：５８．２０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０２２】
化合物１０４．２の合成。化合物１０４．１（０．３６０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．８％メタノールで溶出して、１０４．２を得た。（０．３１０ｇ、収率：９５．０７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０２３】
化合物１０４．３の合成。一般手順Ａを使用して化合物１０４．３を合成して、１０４．３を得た。（０．１３０ｇ、収率：７８．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０２４】
化合物Ｉ−９６７の合成：１０４．３（０．０４０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９６７（０．０３２ｇ、収率：９４．７６％）を得た。MS(ES):m/z 489.39 [M+H]+ LCMS純度 :100%, HPLC純度 : 99.22%,   キラルHPLC:50.27%, 48.81%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.97-8.95 (d,J=7.6Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.32 (s,1H), 8.23-8.22 (d, J=6Hz, 1H), 8.13-8.12 (d, J=4.8Hz, 1H),7.31-7.28 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.47   (s, 2H), 4.44-4.38 (m, 2H), 3.98-3.94  (t, J=7.6Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.25   (s, 3H), 3.10-3.09 (d, J=4.8Hz,3H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.60-1.50   (m, 2H),1.12-1.08 (m, 2H).
（実施例１０５）
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−７−（メチルアミノ）−５−（（２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９６８）
【化２９９】
2022502515.tif 000497
スキーム１０５：
【化３００】
2022502515.tif 000498
【１０２５】
化合物１０５．１の合成。１０５（２０ｇ、８６．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でジベンジルアミン（２０．５５ｇ、１０４．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、沈殿した固体を濾過し、水続いてジエチルエーテルで洗浄し、充分に乾燥して、純粋な１０５．１を得た。（１４．０ｇ、収率：６０．７９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０２６】
化合物１０５．１ａ．および１０５．１ｂの合成。１０５．１（１４ｇ、５２．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、フッ化セシウム（０．８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１．２ｇ、７９．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。これに１０５．３（テトラヒドロフラン中に溶解させた）（０．１５１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２％酢酸エチルで溶出して、１０５．１ａ．および１０５．１ｂの混合物を得た。（７．３ｇ、収率：３３．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０２７】
化合物１０５．２ａおよび１０５．２ｂの合成。１０５．１ａおよび１０５．１ｂ（６．８ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（１６．７ｍＬ、１６．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して、別々に１０５．２ａおよび１０５．２ｂ（収率：２６．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０２８】
化合物１０５．３の合成。炭素担持水酸化パラジウム（２０％）のメタノール（１２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中懸濁液に、１０５．２ｂ．（０．６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製の材料を得、これをジオキサン中４．０Ｍ塩酸塩溶液下で５分間撹拌し、減圧下で濃縮して、純粋な１０５．３を得た。（０．２ｇ、収率：５８．３５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０２９】
化合物１０５．４の合成。コア合成の実験プロトコールにより化合物１０５．４を合成して、１０５．４を得た。（収率：７１．６７％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０３０】
化合物１０５．５の合成。１０５．４（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．３０８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびプロピルホスホン酸無水物（０．２９０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温で５分間撹拌した。これに１０５．３（テトラヒドロフラン中に溶解させた）（０．１５１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中３５％酢酸エチルで溶出して、１０５．５を得た。（０．２ｇ、収率：７０．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０３１】
化合物１０５．６の合成。中間体Ａの実験プロトコールにより化合物１０５．６を合成して、１０５．６を得た。（収率：３６．１３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０３２】
化合物１０５．７の合成。一般手順Ｂを使用して化合物１０５．７を合成して、１０５．７を得た。（０．０９０ｇ、収率：６７．１６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０３３】
化合物Ｉ−９６８の合成：一般手順Ｃを使用して化合物Ｉ−９６８を合成して、Ｉ−９６８（０．０１７ｇ、収率：６７．５５％）を得た。MS(ES):m/z 522.65 [M+H]+ LCMS純度 :98.48%, HPLC純度 : 98.71%,   キラルHPLC:52.01%, 44.68%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.86 (s, 1H),8.23 (s, 1H), 8.16-8.14 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.94-7.93 (d, J=6Hz,1H), 7.86-7.84 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.49-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H),  6.71 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.03 (bs, 3H), 3.52-3.48 (d, J=10.8Hz,3H), 2.93-2.92 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.34-2.27 (m, 3H),   1.98 (bs, 1H), 1.78(bs, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.24 (bs, 2H).
（実施例１０６）
５−（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｉ−９７９）
【化３０１】
2022502515.tif 000499
スキーム１０６：
【化３０２】
2022502515.tif 000500
【１０３４】
化合物１０６の合成。Ｉ−９２０の実験プロトコールにより化合物１０６を合成して、１０６を得た。（収率：６０．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０３５】
化合物１０６．１の合成。１０６（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（０．２２３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を９５℃で７時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．８％メタノールで溶出して、１０６．１を得た。（０．１４０ｇ、収率：４０．５９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０３６】
化合物Ｉ−９７９の合成：１０６．１（０．０４０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９７９（０．０１３ｇ、収率：５１．７６％）を得た。MS(ES):m/z 464.63 [M+H]+ LCMS純度 :95.0%, HPLC純度 : 100%,   キラルHPLC:47.51%, 48.64%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.97-8.95 (d,J=7.6Hz,   1H), 8.64 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.32 (s,1H), 8.26-8.25 (d, J=6Hz, 1H), 8.11-8.10 (d, J=4.8Hz, 1H),  7.30-7.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.45-4.39 (m,1H), 3.82 (bs, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.10-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H),2.26-2.15 (m, 2H), 1.56 (bs, 1H), 1.23 (bs, 2H), 1.14 (s, 6H).
（実施例１０７）
Ｎ−（２−ヒドロキシシクロブチル）−５−（７−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９８０）
【化３０３】
2022502515.tif 000501
スキーム１０７：
【化３０４】
2022502515.tif 000502
【１０３７】
化合物１０７の合成。コアＤの実験プロトコールにより化合物１０７を合成して、１０７を得た。（収率：８３．５４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０３８】
化合物１０７．２の合成。１０７．１（２．２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、１０７．１．（０．６５０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０８８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を９５℃で４８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出して、１０７．２を得た。（１．３７ｇ、収率：５１．８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０３９】
化合物１０７．３の合成。化合物１０７．２（１．３７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．１２８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．４１７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．０％メタノールで溶出して、１０７．３を得た。（１．１ｇ、収率：７８．７２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０４０】
化合物１０７．３ａおよび１０７．３ｂの合成：１０７．３の異性体（１．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１０７．３ａを得た。（０．４００ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１０７．３ｂを得た。（０．４０４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０４１】
化合物１０７．４の合成。１０７．３ａ（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（８ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１０７．４を得た。（０．３７０ｇ、収率：７８．１６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０４２】
化合物１０７．５の合成。一般手順Ａを使用して化合物１０７．５を合成して、１０７．５を得た。（０．１６０ｇ、収率：７０．２６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０４３】
化合物Ｉ−９８０の合成：１０７．５（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９８０（０．０２５ｇ、収率：７４．３０％）を得た。MS(ES):m/z 478.63 [M+H]+ LCMS純度 :100%, HPLC純度 : 98.52%,   キラルHPLC:46.01%, 53.10%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ): 8.98-8.97 (d, J=7.2Hz,1H), 8.72 (s, 1H), 8.55-8.53 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26-8.24(d, J=6.4Hz, 1H), 8.14-8.13 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.31 (t, J=6.8Hz,1H), 6.70 (s, 1H), 5.53-5.52 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.42-4.26 (m, 3H),4.02-3.96 (m, 1H), 3.80 (bs, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.10-3.09 (d, J=4.8Hz,3H),   2.13-2.06 (m, 2H),1.57-1.52 (m, 2H), 1.35-1.30 (d, J=9.6Hz, 2H),1.24 (bs, 1H).
（実施例１０８）
Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）−５−（７−（３−モルホリノプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９８１）
【化３０５】
2022502515.tif 000503
スキーム１０８：
【化３０６】
2022502515.tif 000504
【１０４４】
化合物１０８の合成。コアＤの実験プロトコールにより化合物１０８を合成して、１０８を得た。（収率：６０．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０４５】
化合物１０８．２の合成。１０８（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、１０８．１（０．２３６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸ナトリウム（０．１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．８％メタノールで溶出して、１０８．２を得た。（０．１６０ｇ、収率：６３．２９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋＋
【１０４６】
化合物Ｉ−９８１の合成：１０８．２（０．０４０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９８１（０．０２５ｇ、収率：７３．３６％）を得た。MS(ES):m/z 519.44 [M+H]+ LCMS純度 :100%, HPLC純度 : 100%,   キラルHPLC:49.72%, 50.06%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.94-8.92 (d,J=7.2Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.36-8.35(d, J=5.6Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11-8.10 (d, J=4.8Hz,1H), 7.28-7.25 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.83-4.80 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.52 (bs, 4H), 3.24 (s, 3H),3.10-3.09 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 4H),1.60-1.50 (m, 3H), 1.24 (bs, 3H).
（実施例１０９）
Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）−５−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９８５）
【化３０７】
2022502515.tif 000505
スキーム１０９：
【化３０８】
2022502515.tif 000506
【１０４７】
化合物１０９の合成。コアＤの実験プロトコールにより化合物１０９を合成して、１０９を得た。（収率：８３．５４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０４８】
化合物１０９．１の合成。１０９（２．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（０．７０３ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０８０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を９５℃で４８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出して、１０９．１を得た。（１．４ｇ、収率：５６．６９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０４９】
化合物１０９．２の合成。１０９．１（１．４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中溶液を０℃に１５分間冷却した。水素化ナトリウム（６０％）（０．０７６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に少しずつ添加し、２０〜２５分間撹拌した。イミダゾール（０．０２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１４当量）を反応混合物中に添加し、１５分間撹拌した。二硫化炭素（０．３２３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．６当量）を反応混合物に添加し、１５〜２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．４９１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出して、１０９．２を得た。（１．４３ｇ、収率：８７．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６１７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５０】
化合物１０９．３の合成。１０９．２（１．４３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、水素化トリブチルスズ（２．５ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下添加し、１５〜２０分間撹拌した。アゾビスイソブチロニトリル（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出して、１０９．３を得た。（０．５９０ｇ、収率：４９．８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５１】
化合物１０９．４の合成。１０９．３（０．５９０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（２５ｍＬ、２：２：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．２４１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１０９．４を得た。（０．４８０ｇ、収率：８６．０９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５２】
化合物１０９．５の合成。一般手順Ａを使用して化合物１０９．５を合成して、１０９．５を得た。（０．１６０ｇ、収率：６２．０４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５３】
化合物Ｉ−９８５の合成：１０９．５（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９８５（０．０３１ｇ、収率：９２．１９％）を得た。MS(ES):m/z 476.71 [M+H]+ LCMS純度 :100%, HPLC純度 : 98.82%,   キラルHPLC:48.77%, 49.66%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96-8.94 (d, J=7.2Hz,1H),   8.67 (s, 1H),   8.57-8.51 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.12-8.11 (d, J=5.2Hz,1H), 7.32-7.28 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.16 (bs, 1H), 4.42-4.38(t, J=8.4Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H),   3.66-3.61 (t, J=9.6Hz,1H),     3.25   (s, 3H), 3.11-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.22-2.13   (m, 3H),1.86   (bs, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.24 (bs, 2H).
（実施例１１０）
Ｎ−（２−ヒドロキシシクロブチル）−５−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９９２）
【化３０９】
2022502515.tif 000507
スキーム１１０：
【化３１０】
2022502515.tif 000508
【１０５４】
化合物１１０．１の合成。１１０（１４．２ｇ、６８．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１７．２ｇ、１７０．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびエチニルトリメチルシラン（７．３ｇ、７５．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を１５分間脱気した。次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．７９ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、セライトベッドに通して濾過し、水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１１０．１を得た。（７．２ｇ、収率：４６．８２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５５】
化合物１１０．２の合成。１１０．１（７．２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水で希釈し、セライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な１１０．２を得た。（２．５ｇ、収率：５１．０４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５３．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５６】
化合物１１０．３の合成。１１０．２（２．５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中冷却溶液に、炭酸セシウム（１５．９ｇ、４８．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。ヨウ化イソプロピル（３．２６ｍＬ、３２．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中１．５％メタノールによりさらに精製して、１１０．３を得た。（０．５４０ｇ、収率：１６．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５７】
化合物１１０．４の合成。１１０．３（０．４４０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６ｍｌ）中溶液に、炭担持（１０％）パラジウム（０．２２９ｇ）を添加した。水素を室温で４時間反応混合物に通してパージした。完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをｎ−ペンタンで粉砕することによりさらに精製して、純粋な１１０．４を得た。（０．３６０ｇ、収率：９９．３０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１６１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５８】
化合物１１０．５の合成。１１０．４（０．３６０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中冷却溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．５５１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをヘキサン中３６％酢酸エチルによりさらに精製して、１１０．５を得た。（０．３３４ｇ、収率：５２．０９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５９】
化合物１１０．６の合成。Ｉ−７９２の実験プロトコールにより化合物１１０．６を合成して、１１０．６（収率：２１．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６０】
化合物１１０．７の合成。１１０．６（０．３３４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、１１０．５（０．２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）および銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（０．０２０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）をアルゴン雰囲気下で添加し、８０℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、純粋な１１０．７を得た。（０．２５０ｇ、収率：７５．４３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６１】
化合物１１０．８の合成。１１０．７（０．３８０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（８ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．１７０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で２４時間撹拌した。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１１０．８を得た。（０．３１０ｇ、収率：８６．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６２】
化合物１１０．９の合成。一般手順Ａを使用して化合物１１０．９を合成して、１１０．９を得た。（０．１４０ｇ、収率：７８．１０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６３】
化合物Ｉ−９９２の合成：１１０．９（０．０３０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９９２（０．０２８ｇ、収率：８５．００％）を得た。MS(ES):m/z 421.15 [M+H]+ LCMS純度 :100%, HPLC純度 : 97.35%,   キラルHPLC:49.24%, 50.02%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.15 (s, 1H),9.07-9.05 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.83-8.82 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.67-8.65(d, J=7.6Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, J=5.2Hz,1H),   6.80 (s, 1H), 5.68-5.67 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 4.57(bs, 1H), 4.48 (bs, 1H), 3.16-3.15 (d, J=4.4Hz, 3H),2.19-2.14 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.89 (bs, 1H), 1.67-1.65 (d, J=6.4Hz,6H), 1.24 (bs, 1H).
（実施例１１１）
Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−７−（メチルアミノ）−５−（７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９９４）
【化３１１】
2022502515.tif 000509
スキーム１１１：
【化３１２】
2022502515.tif 000510
【１０６４】
化合物１１１の合成。コアＤの実験プロトコールにより化合物１１１を合成して、１１１を得た。（収率：８３．６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６５】
化合物１１１．１の合成。１１１（１．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２６７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。反応混合物を９５℃で４８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出して、１１１．１を得た。（１．５ｇ、収率：８３．２０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６６】
化合物１１１．２の合成。化合物１１１．１（１．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％）（０．０８４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。１５分後、イミダゾール（０．０２７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１４当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。二硫化炭素（０．３５５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加し、１５分後、ヨウ化メチル（０．５３９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、室温で２０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中１．９％メタノールによりさらに精製して、１１１．２を得た。（１．５ｇ、収率：８５．０４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６７】
化合物１１１．３の合成。乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の化合物１１１．２（１．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）をアルゴン雰囲気下８０℃で撹拌した。水素化トリブチルスズ（２．６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）を反応混合物に滴下添加した。３０分後、アゾビスイソブチロニトリル（０．１１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、０．３当量）を反応混合物に添加し、８０℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジクロロメタン中２．２％メタノールによりさらに精製して、１１１．３を得た。（０．４８０ｇ、収率：３８．３４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６８】
化合物１１１．３ａおよび１１１．３ｂの合成：１１１．３の異性体（０．４８０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１１１．３ａを得た。（０．１８０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１１１．３ｂを得た。（０．１８５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６９】
化合物１１１．４の合成。１１１．３ａ（０．１８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（４ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０７５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で２４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１１１．４を得た。（０．１５５ｇ、収率：９１．２７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０７０】
化合物１１１．５の合成。一般手順Ａを使用して化合物１１１．５を合成して、１１１．５を得た。（０．１４０ｇ、収率：７６．７１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０７１】
化合物Ｉ−９９４の合成：１１１．５（０．０４０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９９４（０．０１６ｇ、収率：４７．８１％）を得た。MS(ES):m/z 462.71 [M+H]+ LCMS純度 :98.84%, HPLC純度 : 95.0%,   キラルHPLC:47.22%, 48.43%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.00 (s, 1H),8.71 (s, 1H), 8.56-8.8.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H),8.15 (bs, 1H),   7.35 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.42-4.38 (t, J=8.8Hz, 1H),4.26-4.21 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.25 (s, 3H),3.11-3.10 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H),   1.61-1.49 (m, 2H),1.25 (bs, 2H), 0.87 (bs, 2H).
（実施例１１２）
７−アミノ−Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−５−（７−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９９８）
【化３１３】
2022502515.tif 000511
スキーム１１２：
【化３１４】
2022502515.tif 000512
【１０７２】
化合物１１２．１の合成。１１２（１００ｇ、５０７．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６．１ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６５．９ｇ、７６１．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をヘキサン中０〜１０％酢酸エチルで溶出して、１１２．１を得た。（１２０ｇ、収率：７９．５７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９８．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７３】
化合物１１２．３の合成。１１２．１（１０ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、１１２．２（９．３ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）および酢酸カリウム（５．０ｇ、５１．５１ｍｍｏｌ、１．５３当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．１３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、０．１２当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応物を１１０℃で７時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてヘキサン中１５％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１１２．３を得た。（１０．０ｇ、収率：８６．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０７４】
化合物１１２．４の合成。コア合成の一般手順を使用して化合物１１２．４を合成して、１１２．４を得た。（収率：６２．００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０７５】
化合物１１２．５の合成。１１２．４（２．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１１２．３（２．１２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に通してアルゴンを１５分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．３８８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１０分間さらにパージを行った。反応物を１１０℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中０．５％メタノールで溶出して、純粋な１１２．５を得た。（１．２ｇ、収率：４１．９０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０７６】
化合物１１２．６の合成。化合物１１２．５（１．２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、純粋な１１２．６を得た。（０．９ｇ、８９．９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０７７】
化合物１１２．７の合成。１１２．６（０．９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．７６９ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１３６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。反応混合物を９５℃で４８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出して、１１２．７を得た。（０．７３０ｇ、収率：６９．２５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０７８】
化合物１１２．８の合成。１１２．７（０．７３０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０５９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１９３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷中に移し、撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．４％メタノールで溶出して、１１２．８を得た。（０．６４０ｇ、収率：８５．６３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０７９】
化合物１１２．８ａおよび１１２．８ｂの合成：１１２．８の異性体（０．６４０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ）および流速４ｍＬ／分で共溶媒としてメタノール中０．１％ＤＥＡを使用して分離して、純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１１２．８ａを得た。（０．２５５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ−ｂを減圧下３０℃で濃縮して、純粋な１１２．８ｂを得た。（０．２６０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８０】
化合物１１２．９の合成。１１２．８ａ（０．２５５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（４ｍＬ、２：１：１）中溶液に、水酸化リチウム（０．０８８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を５０℃で２４時間撹拌した。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。これに水を添加し、１０℃にて１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約６〜６．５に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出して、純粋な１１２．９を得た。（０．１８０ｇ、収率：７４．０３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８１】
化合物１１２．１０の合成。一般手順Ａを使用して化合物１１２．１０を合成して、２．０を得た。（０．１４０ｇ、収率：６７．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８２】
化合物Ｉ−９９８の合成：１１２．１０（０．１４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフル酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。完結した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、Ｉ−９９８（０．０２１ｇ、収率：２０．６６％）を得た。MS(ES):m/z 478.49 [M+H]+ LCMS純度 :96.50%, HPLC純度 : 97.60%,   キラルHPLC:49.82%, 49.14%, 1H NMR   (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.94-8.93 (d,J=7.2Hz, 1H), 8.58-8.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.34(bs, 1H), 8.28-8.26 (d, J=6Hz 1H), 7.92 (bs, 1H),   7.35 (s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.06 (s, 1H),   4.39-4.28 (m, 4H), 3.83 (bs, 3H),   3.44 (m, 3H), 3.25(s, 3H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.24 (bs, 1H).
（実施例１１３）
Ｎ−（２−メトキシシクロブチル）−５−（１−（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１０１６）
【化３１５】
2022502515.tif 000513
スキーム１１３：
【化３１６】
2022502515.tif 000514
【１０８３】
化合物１１３．２の合成。１１３（６．０ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、１１３．１（２．８ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（２０．６ｇ、６３．５５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、５分間再度脱気した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中２．２％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１１３．２を得た。（４．２ｇ、収率：６１．３９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８４】
化合物１１３．３の合成。１１３．２（４．２ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５．６ｇ、３８．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）およびエチニルトリメチルシラン（３．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１５分間脱気した。次いでテトラブチルアンモニウムヨージド（１１．４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．５４５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０７４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドに通して濾過し、水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中２．５％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１１３．３を得た。（１．７ｇ、収率：３８．０４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８５】
化合物１１３．４の合成。１１３．３（１．７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（７．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中１．２％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１１３．４を得た。（０．７６３ｇ、収率：５９．９３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８６】
化合物１１３．５の合成。１１３．４（０．７６３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６７４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を１５０℃にまで４８時間加熱した。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水中に移し、濾過してヨウ化銅（Ｉ）を除去し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中１．４％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１１３．５を得た。（０．３２７ｇ、収率：４２．８６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８７】
化合物１１３．６の合成。１１３．５（０．３１０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中冷却溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．３５３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水中に移し、生成物を酢酸エチル（ethyl acatate）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液およびチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これを溶出液としてジクロロメタン中２．０％メタノールを使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１１３．６を得た。（０．３１０ｇ、収率：６３．１０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４２．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８８】
化合物１１３．７の合成。Ｉ−７９２の実験プロトコールにより化合物１１３．７を合成して、１１３．７を得た。（収率：２１．８６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８９】
化合物１１３．８の合成。１１３．７（０．３１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１１３．６（０．２２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１０分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．０５当量）および銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（０．０１２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．１当量）をアルゴン雰囲気下で添加し、８０℃で５時間撹拌した。完結した後、反応混合物を氷冷水中に移し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の材料を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物をジ苣궃菣ꆃ苣뎃룤醼볯鎼볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺蟥鞁臣膀듧讲臣醼볯鎼볯颼苣鞾臣芀볯邼볯銼볯邼뷯膀迥螎볯鞼볯躼볯醼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯骼뷯込뷯閼볯钼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ਾ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯鎼볯颼뷯誁苣뎁볯醼볯躼볯芽臣袐裦骼볯醼볯躼볯꺁闧Ꞁ뷤袼볯躼볯鞼볯螽볯銂胣ꮂ菣ꂃ볯ꢼ볯늼볯겼볯ꖼ볯€꾼볯銈볯袼볯閼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵钼볯隼뷯趽胣閼뷯覼臣袂臣膵胩钼뷯겼볯蚈臣놅뫦銪臣鞁臣ꦼ볯ꆼ볯ꆼ볯꺼볯閼볯骼볯邼볯궸볯躼볯薼볯ꖼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ裥ꊛ臣ꚁ胣钴닧ꪁ铧蚈裢醼볯ꚼ볯銈뷯覼臣袂臣뮔裥銈볯袼볯늼裢芽볯銂뻥龁胣ꚼ볯銈뷯銂룦Ꞝ룤鎼볯莄臣莿룧鞁臣膀듧讲臣醼볯鎼볯颼뷯銂뻥龁胣袼볯躼볯銼볯螽볯芀볯뎼볯ꖼ볯覼볯趽볯骽볯銼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ꚼ볯銈뷯銂룦Ꞝ룤鎼볯莄臣莿룧鞁臣膀듧讲臣醼볯鎼볯颼뷯銂뻥龁胣袼볯躼볯銼볯螽볯芀볯뎼볯ꖼ볯覼볯趽볯骽볯銼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯躼볯꺁郥邈胣醼볯鎼볯颼뷯袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뒰볯醼볯趽볯膀볯骼볯骼볯覼룤뚺뛦ꮁ胣뒰藩隌菣膃苣ꂃ볯邼볯邼볯隼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥貁껥邵臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣议闧ꦉ苣鞾臣芀臣貂臣뒰苣뮷諥鞁胣醼볯莄臣ꚁ볯꺼ꇥ뢅臣뢅胦隌臣ꚁ뷯ꢼ苣蒴볯鲀볯躼볯ꮁꫨ肯臣龁胣龔裦ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃뫦늶臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁鷦首苣鞾臣芀臣貂苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂臣覂臣뺲ꏨ鞁胣隌郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤銼볯醼볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺蟥鞁臣膀듧讲臣醼볯鎼볯馼苣鞾臣芀볯邼볯邼볯銼뷯膀迥螎볯颼볯躼볯醼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯骼뷯込뷯钼볯隼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ਾ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯鎼볯醼볯꺁郥邈胣肸裨讉ꃩꆼ苣뾽铧鞁臣隌郥ꦉ볯醼볯躼볯邼苣袐裦鞁臣膀볯醼볯躼볯邼苣鞾臣芀볯邼볯邼볯銼뷯膀迥螎볯钼볯躼볯邼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯骼뷯込뷯閼볯馼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ਾ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧ꦼ裢醼볯醼볯꺁郥邈볯醼볯鎼볯醼볯袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦銂볯莄臣랆跥鞁胣袃菣閃菣뢅볯邼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣貐룤ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥貁껥邵臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯꺼냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶룤ꮁ꟧鞁胣龔裦ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀닧붣臣邝雦銂뻥龁胣鎁苣銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ馁苣鎁臣ꮁ苣誂臣覂臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯邼볯隼볯邼볯邼볯鎼뷯膀迥螎볯鞼볯躼볯鞼볯覼苣鞾臣芀卍䔨⥓洺稯㐠㤸㜮″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾䍌卍듧ꚺ㨠〱┰‬偈䍌듧ꚺ㨠㤠⸷㜴Ⱕ†궂菣ꮃ偈䍌㐺⸸㐸Ⱕ㐠⸷〶Ⱕ㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前†⠠䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢‬〴䴰婈 ›⸸㤷㠭㜮‷搨䨬㠽穈‬†䠱Ⱙ㠠㜮‵猨‬䠱Ⱙ㠠㐮ⴹ⸸㜴⠠Ɽ䨠㠽㐮穈‬䠱Ⱙ㠠㐮ⴳ⸸㈴⠠Ɽ㵊䠴ⱺㄠ⥈‬⸸㜳⠠Ɽ䨠㘽穈‬䠱Ⱙ㠠㌮ⴱ⸸㤲⠠Ɽ䨠㔽㈮穈ㄬ⥈‬†⸷㘳㜭㌮″洨‬䠱Ⱙ㘠㜮‷猨‬䠱Ⱙ㔠㜮‱戨ⱳㄠ⥈‬⸴㤳⠠獢‬䠱Ⱙ㌠㠮ⴳ⸳㤷琨‬㵊⸷䠲ⱺㄠ⥈‬⸳㤶㌭㘮‵洨‬䠱Ⱙ㌠㈮″猨‬䠳Ⱙ㌠ㄮⴱ⸳㤰⠠Ɽ䨠㐽㠮穈㌬⥈‬⸲㔸⠠ⱳ㌠⥈‬†⸲㌱㈭ㄮ‱洨‬䠲Ⱙㄠ㔮‵戨ⱳ㈠⥈‬⸱㈲⠠獢‬䠳⸩戼㹲 袼껥붖뻤醼볯钼볯㲉牢ਾ볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢ꆃ菣궂苣랂苣궃菣膃菣覼裢閼裢袼볯銈볯閼裢袼菣袃苣랂菣膃菣覼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣龃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ꦼ裢醼볯醼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰ㄵ⸵楴≦㈾㈰㔲㈰ㄵ⸵楴쉦゠〰ㄵ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ苣궂菣ꂃ볯醼볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰ㄵ⸵楴≦㈾㈰㔲㈰ㄵ⸵楴쉦゠〰ㄵ㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯钼볯醼臣袐裦芀볯醼볯袼볯螽胣醼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ苣ꊂ苣ꆃ苣뎃볯銼볯趽볯覼苣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿臣貮뗧鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰룤ꮁ꟧鞁胣龔裦ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃뫦늶臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁鷦首苣鞾臣芀臣貂苣뚺蟥늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤醼볯馼볯ꆃ苣躃菣ꮃ苣뾽铧馁苣뎂菣鎃菣ꦃ菣랂菣ꮁ苣誂臣覂臣뺲ꏨ鞁臣膀듧讲臣醼볯钼볯醼苣鞾臣芀볯醼볯钼볯螽胣躏軧骼볯閼볯馼볯薼볯芀볯뎼볯ꖼ볯覼볯趽볯骽볯钼볯躼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ਾ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯钼볯銼臣袐裦芀볯醼볯躼볯袼볯躼볯隼뷯膀볯邼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸蛥뒍뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯颼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯邼볯銼볯钼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀볯銈菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥貁껥邵臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂냦궸臣뮧臣膀铧邈觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣隃菣ꒂ菣뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀닧붣臣邝雦銂뻥龁胣鎁苣銂뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃룤銼볯薼藩뢅苣膃菣銂뷤ꢔ臣讂苣뎃菣閃菣莃苣ꖃ臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣ꚁ胣钴닧ꪁ볯醼볯躼볯銂뻥龁胣袼볯躼볯螽胣躏軧骼볯邼볯邼볯薼볯芀볯뎼볯ꖼ볯覼볯趽볯骽볯邼볯躼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ਾ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯钼볯鎼臣袐裦芀볯銈볯銼볯꺁껥鎨菣궃菣뎂菣ꮃ臣袂苣隌郥ꦉ볯醼볯躼볯銂郥邈臣ꚁ胣醼볯钼볯鎼볯躏軧骼볯邼볯鎼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯骼뷯込뷯钼볯銼볯銼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯躼볯膽臣袂臣醼볯钼볯鎼뷯꺁郥邈볯醼볯钼볯鎼臣낕胦鎽볯邼볯馼볯邼뷯覼苣膀苣ꦃ菣ꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯ꎼ볯겼†볯ꪼ裢ꢼ볯銼볯邼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯躼볯趽뷯膀볯閽볯誁苣뎁뗦龀볯趽볯込裥ꞁ藥뚺ꫥꢁ臣ꚁ볯낼볯骼볯ꎼ볯袼볯邼볯閼볯覼룤邼볯醼볯꒼볯ꆼ苣뾽铧鞁臣蚈鯩鞁臣膀듧讲臣뮔裥銈볯袼볯늼裢膽볯誁苣뎁铧蚈裢銼볯ꚼ볯銈뷯覼苣鞾臣芀볯늼裢膽苣鮸鳥许볯邼蓢ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣钴닧ꪁ볯醼볯躼볯膽苣鞾臣芀볯邼볯鎼볯邼뷯覼胣궼볯袼볯뎼볯骼뷯込뷯钼볯銼볯銼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ꚼ볯銈뷯銂룦Ꞝ룤鎼볯莄臣莿룧鞁臣膀듧讲臣醼볯钼볯鎼뷯銂뻥龁胣袼볯躼볯馼볯螽볯芀볯뎼볯ꖼ볯覼볯趽볯骽볯颼볯躼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ਾ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯钼볯钼臣袐裦芀볯醼볯躼볯膽볯邼볯鎼볯醼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯颼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯醼볯躼볯袼볯躼볯鞼볯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯鞼볯螽胣銼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀껥邵臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂냦궸臣뮧臣膀铧邈觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣隃菣ꒂ菣뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀닧붣臣邝雦銂뻥龁胣鎁苣銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣膀賥袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯躼볯薼菣뾂菣벃菣ꞁ뫦몇臣ꚁ胣醼볯钼볯钼苣鞾臣芀볯邼볯銼볯邼뷯膀迥螎볯钼볯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