(57)【要約】  本発明は、グルコース輸送体１および３（ＧＬＵＴ１および３）の選択的阻害剤としての２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１］オキサシン−４−オン化合物およびそれらの類似体化合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩に関し、前記化合物を調製する方法に関し、特に代謝性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、炎症、移植片対宿主病、癌、および癌の転移の予防および／または治療のための、薬学的に活性な薬剤としてのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１］オキサシン−４−オン化合物およびそれらの類似体化合物のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、または一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異生体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2022502354.tif 000120
式中、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＲＮ−であり、
ＲＮは、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）３，または−シクロ−Ｃ４Ｈ７、
Ｘ２は、
【化２】
2022502354.tif 000121
であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−Ａを表し、
ｍは、０，１，２，または３から選択される整数であり、
Ａは、Ｃ３〜Ｃ１２モノ，バイ，トリ，テトラ
，またはペンタシクロアルキル，または
【化３−１】
2022502354.tif 000122
【化３−２】
2022502354.tif 000123
【化３−３】
2022502354.tif 000124
【化３−４】
2022502354.tif 000125
を表し、
ここで、これらの残基は、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３から選択される１〜３個の置換基を用いて置換されることができ、
Ｒ２は、−Ｈ，−ＣＨ３，または−ＣＨ２ＣＨ３を表し、
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＣＨ３または−ＣＦ３を表し、
Ｒ８は、−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ，−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＢ，−ＣＯ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ，−ＣＯ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｎ−ＯＢ，−ＣＯ−Ｂ＊または−Ｒ７を表し、
Ｒ’は、−Ｈまたは−ＣＨ３を表し、
ｎは、０，１，２または３から選択される整数であり、
Ｂ＊は、
【化４】
2022502354.tif 000126
を表し、
ここで、これらの残基は、Ｚ４，Ｚ５，Ｚ６から選択される１〜３個の置換基を用いて置換されることができ、
Ｂは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル，Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
【化５】
2022502354.tif 000127
を表し、
Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，およびＺ１〜Ｚ９は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＣＦ３，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５、または
Ｒ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１は、共に
【化６】
2022502354.tif 000128
を形成し
ここで、これらの残基は、Ｚ７，Ｚ８，Ｚ９から選択される１〜３個の置換基を用いて置換されることができる、
一般式（Ｉ）の化合物、または一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異生体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで前記化合物は、式（ＩＩ）
【化７】
2022502354.tif 000129
を有し、
式中、Ｒ２〜Ｒ８，Ｘ１，Ｘ２およびＺ１〜Ｚ３は、請求項１に定義される通りの意味を有する、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで前記化合物は、式（ＩＩＩ）
【化８】
2022502354.tif 000130
を有し、
式中、Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ９〜Ｒ１１，Ｘ１，Ｘ２およびＹは、請求項１に定義される通りの意味を有する、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで前記化合物は、式（ＩＶ）
【化９】
2022502354.tif 000131
を有し、
式中、Ｒ１〜Ｒ８およびＹは、請求項１に定義される通りの意味を有する、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで前記化合物は、式（Ｖ），（Ｖａ），（Ｖｂ），および（Ｖｃ）
【化１０】
2022502354.tif 000132
のいずれかを有し、
式中、Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ９〜Ｒ１１およびＹは、請求項１に定義される通りの意味を有し、およびＬは、−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を有する、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで前記化合物は、式（ＶＩ）
【化１１】
2022502354.tif 000133
を有し、
式中、Ｒ１〜Ｒ８，Ｘ１，Ｘ２およびＹは、請求項１に定義される通りの意味を有する、化合物。
【請求項７】
請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここでＲ１は、
【化１２】
2022502354.tif 000134
を表し、
式中、Ｚ１，Ｚ２，およびＺ３は、請求項１に定義される通りの意味を有する、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（２−メチル−１０−（（２−メチルベンジル）オキシ）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（２−メチル−１０−（（４−ニトロベンジル）オキシ）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（（４−シアノベンジル）オキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）オキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（フラン−２−イルメトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（２−メチル−４−オキソ−１０−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（２−メチル−４−オキソ−１０−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（２−メチル−４−オキソ−１０−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（（２−アミノピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（２−メチル−４−オキソ−１０−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（２−メチル−１０−（（５−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（２−メチル−１０−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（３−（１Ｈ−インドール−１−カルボニル）フェニル）−１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−４（３Ｈ）−オン、
１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−４（３Ｈ）−オン、
１０−（ベンジルオキシ）−３−（３−（インドリン−１−カルボニル）フェニル）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−４（３Ｈ）−オン、
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］−［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ベンズアミド、
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ベンズアミド、
４−メチルフェネチル３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾエート、
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］−［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］−［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ベンズアミド、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾエート、
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］−［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド、
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾエート、
３−（１０−（シクロブチルメトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（シクロペンチルメトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル−メトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジ−ヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］−［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル−メトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジ−ヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］−［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド、
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−キノリン−６−イル−エチル）ベンズアミド、
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルフェノキシ）エチル）ベンズアミド、
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（フェネチル）ベンズアミド、
メチル３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾエート、
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（エチル）ベンズアミド、および
３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（ベンジル）ベンズアミド
からなる群から選択される、化合物。
【請求項９】
薬剤として使用するための、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
代謝性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症、移植片対宿主病、癌または癌の転移の予防または治療において使用するための、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用のための化合物であって、前記癌または癌の転移は、腺癌、脈絡膜メラノーマ、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵臓癌、デスモイド腫瘍、膀胱癌、気管支癌、エストロゲン依存性および非依存性乳癌、バーキット（Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ）リンパ腫、コーパス（ｃｏｒｐｕｓ）癌、ＣＵＰ−症候群（原発不明の癌）、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣癌、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌型、ユーイング（Ｅｗｉｎｇ’ｓ）腫瘍、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、胆嚢癌（ｇａｌｌ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、子宮癌、子宮頸がん、神経膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、耳、鼻、喉の腫瘍、血液学的腫瘍、毛様細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚精巣癌、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移、睾丸癌、下垂体腫瘍、カルシノイド、カポシ（Ｋａｐｏｓｉ’ｓ）肉腫、喉頭癌、胚細胞腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭頸部癌（耳、鼻、および喉の領域の腫瘍）、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌（口の領域内および唇上の癌）、中枢神経系の癌、肝臓癌、肝臓転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺癌、リンパ節癌（ホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）／非ホジキン（Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）リンパ腫）、リンパ腫、胃癌、悪性メラノーマ、悪性新生物、悪性腫瘍胃腸管、乳癌、直腸癌、髄芽細胞腫、メラノーマ、髄膜腫、ホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）病、菌状息肉症、鼻癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎癌、腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、乏突起膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、膣癌、甲状腺癌、シュニーバーガー（Ｓｃｈｎｅｅｂｅｒｇｅｒ）病、食道癌、脊髄腫、Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫）、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道癌、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、疣贅外観、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルムス（Ｗｉｌｍ’ｓ）腫瘍、頸部癌、舌癌、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、非浸潤性小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹神経膠腫、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、子宮肉腫、唾液腺癌、肛門腺癌、マスト細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎癌、散発性乳頭状腎癌、眼内メラノーマ、肝細胞癌（線維層板異型を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、混合肝細胞胆管癌、扁平上皮癌、悪性メラノーマ、メルケル（Ｍｅｒｋｅｌ）細胞皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌、口腔癌、扁平上皮癌、口腔メラノーマ、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、平滑筋肉腫、イヌ乳癌、およびネコ乳癌からなる群から選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の使用のための化合物であって、前記代謝性疾患は、糖尿病１型および２型、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、脂質異常症、および高コレステロール血症、肥満、高血圧、網膜変性または網膜剥離からなる群から選択され、ここで、前記炎症は、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性疾患ブドウ膜炎、および喉頭の炎症性疾患からなる群から選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１０に記載の使用のための化合物であって、ここで、前記免疫疾患および／または自己免疫疾患は、喘息、糖尿病、リウマチ性疾患、エイズ、移植された臓器および組織の拒絶反応、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、副鼻腔炎、紅斑性狼瘡、再発性感染症、アトピー性皮膚炎／湿疹および職業性アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、重度のアナフィラキシー反応、アナフィラキシー、アレルギー性疾患の兆候、原発性免疫不全、抗体欠損状態、細胞介在性免疫欠損、重度の複合免疫欠損、ディジョージ（ＤｉＧｅｏｒｇｅ）症候群、高（Ｈｙｐｅｒ）−ＩｇＥ症候群、ウィスコット−アルドリッチ（Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ）症候群、運動失調−毛細血管拡張症、免疫介在性癌、白色細胞欠損、自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、免疫介在性または１型糖尿病、免疫介在性糸球体腎炎、強皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患、橋本病、皮膚筋炎、グッドパスチャー（ｇｏｏｄｐａｓｔｔｕｒｅ）症候群、重症偽麻痺性筋無力症、交感性眼炎、ファコジェン（ｐｈａｋｏｇｅｎｅ）ブドウ膜炎、慢性侵攻性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫溶血性貧血、およびウェルロフ（Ｗｅｒｌｏｆ）病を含む、またはからなる群から選択される、化合物
【請求項１４】
請求項１２に記載の使用のための化合物であって、前記中枢神経系の炎症性疾患、前記炎症性リウマチ性疾患、前記血管の炎症性疾患、前記中耳の炎症性疾患、前記炎症性腸疾患、前記皮膚の炎症性疾患、前記炎症性疾患ブドウ膜炎、前記喉頭の炎症性疾患は、膿瘍、アカントアメバ（ａｃａｎｔｈａｍｅｂａ）、アカントアメバ症（ａｃａｎｔｈａｍｅｂｉａｓｉｓ）、尋常性ざ瘡、放線菌症、急性炎症性皮膚症、成人の急性喉頭感染症、急性多発性プラコイド色素性上皮症、急性熱損傷、急性網膜壊死、急性化膿性中耳炎、アルガル（ａｌｇａｌ）疾患、アレルギー性接触皮膚炎、アミロイドーシス血管性浮腫、強直性脊椎炎、アスペルギルス症、アトピー性皮膚炎、オーエスキー（Ａｕｊｅｓｚｋｙ’ｓ）病、血管炎の自己抗体、バベシア症、細菌性疾患、細菌性喉頭炎、細菌性髄膜炎、ベーチェット（Ｂｅｈｃｅｔ’s）病、バードショット（ｂｉｒｄｓｈｏｔ）脈絡膜症、ブラストミセス症（ｂｌａｓｔｏｍｙｃｏｓｉｓ）、ボルナ（ｂｏｒｎａ）病、ブルセラ病（ｂｒｕｃｅｌｌｏｓｉｓ）、水疱性鼓膜炎、滑液包炎、カンジダ症、イヌジステンパー脳脊髄炎、幼若動物におけるイヌジステンパー脳脊髄炎、イヌエールリヒア症、イヌヘルペスウイルス脳脊髄炎、胆脂腫、慢性肉芽腫性疾患、慢性炎症性皮膚症、慢性再発性脳脊髄炎、慢性化膿性中耳炎、瘢痕性類天疱瘡、コクシジウム症、コクシジオイデス症、一般的な上気道感染症、接触潰瘍および肉芽腫、クローン病、クリプトコッカス症、嚢虫症、皮膚筋炎、ジフテリア、円盤状紅斑性狼瘡、薬物誘発性血管炎、薬物または過敏性反応、エンセファリトゾーン症（ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎｏｓｉｓ）、好酸球性髄膜脳炎、多形性紅斑、ネコ白血病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ感染性腹膜炎、ネコ灰白脳脊髄炎、ネコ海綿状脳症、線維筋炎、フックス（Ｆｕｃｈ’ｓ）虹彩異色性毛様体炎、胃食道逆流症、巨細胞性動脈炎、鼻疽、緑内障毛様体発症、淋病  顆粒状鼓膜炎（ｇｏｎｏｒｒｈｅａ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｍｙｒｉｎｇｉｔｉｓ）、肉芽腫性髄膜脳脊髄炎、単純ヘルペス、ヒストプラズマ症、特発性疾患、特発性炎症性疾患、免疫および特発性疾患、免疫低下宿主における感染症、イヌ感染性肝炎、吸入喉頭炎、間質性腎炎、刺激性接触皮膚炎、若年性関節リウマチ、川崎病、ラクロス（Ｌａ  Ｃｒｏｓｓｅ）ウイルス脳炎、喉頭膿瘍、喉頭気管炎、リーシュマニア症（ｌｅｉｓｈｍａｎｉａｓｉｓ）、水晶体原性ぶどう膜炎、ハンセン病、レプトスピラ症（ｌｅｐｔｏｓｐｉｒｏｓｉｓ）、白血病、扁平苔癬、ループス（ｌｕｐｕｓ）、ライム病、リンパ腫、髄膜炎、顕微鏡的多発性血管炎、多巣性脈絡膜炎、成熟動物における多巣性ジステンパー脳脊髄炎、多発性硬化症、筋緊張性発声障害、真菌性疾患、壊死性脳炎、ネオスポラ病（ｎｅｏｓｐｏｒｏｓｉｓ）、老犬脳炎、オンコセルカ症（ｏｎｃｈｏｃｅｒｃｉａｓｉｓ）、寄生性脳脊髄炎、寄生虫感染症、毛様体扁平部炎、パルボウイルス脳炎、小児喉頭炎、汚染および吸入アレルギー、多発性筋炎、ワクチン接種後の犬ジステンパー脳炎、ワクチン接種後の狂犬病、プリオンタンパク質誘発性疾患、プロトテカ症（ｐｒｏｔｏｔｈｅｃｏｓｉｓ）、原生動物脳炎−脳脊髄炎、乾癬、乾癬性関節炎、パグ犬脳炎、化膿性肉芽腫性髄膜脳脊髄炎、狂犬病、放射線障害、放射線喉頭炎、放射線壊死、再発性多発性軟骨炎、ライター（Ｒｅｉｔｅｒｓ’ｓ）症候群、網膜色素変性症、網膜芽細胞腫、関節リウマチ、リケッチア疾患、ロッキー山紅班熱、サケ中毒、肉胞子虫症、サルコイドーシス、住血吸虫症、強皮症、硬腫、匍行性脈絡膜症、シェーカードッグ（ｓｈａｋｅｒ  ｄｏｇ）病、シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ）症候群、痙性クループ、スピロケチン性髄膜炎、スピロヘータ（梅毒）病、海綿状皮膚炎、スポロトリクム症、ステロイド反応性髄膜炎−動脈炎、スティーブンス−ジョンソン（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ）症候群、声門上炎、交感性眼炎、シンガムス喉頭炎（ｓｙｎｇａｍｕｓ  ｌａｒｙｎｇｅｕｓ）、梅毒、全身性紅斑性狼瘡、サルコイドーシスにおける全身性血管炎、高安動脈炎、腱炎、閉塞性血栓血管炎、犬のダニ媒介脳炎、中毒性表皮壊死症、トキソカラ症、トキソプラズマ症、外傷、外傷性喉頭炎、旋毛虫病、トリパノソーマ症、結核、野兎病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、血管炎、血管炎および悪性腫瘍、血管炎および関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡における血管炎、特発性炎症性筋疾患における血管炎、中枢神経系の血管炎、細菌性、真菌性、ウイルス性疾患に続発する血管炎、ウイルス性喉頭炎、白斑、音声酷使、声帯出血、フォークト（Ｖｏｇｔ）小柳原田症候群、ウェゲナー（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ）肉芽腫症、およびウィップル（Ｗｈｉｐｐｌｅ’ｓ）病からなる群から選択される、化合物。
【請求項１５】
有効成分として請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤および／または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、グルコース輸送体１および３（ＧＬＵＴ１および３）の選択的阻害剤としての２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１］オキサシン−４−オン化合物およびそれらの類似体化合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩に関し、前記化合物を調製する方法に関し、および特に代謝性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症、移植片対宿主病、癌、および癌の転移の予防および／または治療のための、薬学的な活性剤としてのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１］オキサシン−４−オン化合物およびそれらの類似体化合物のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
［発明の背景］
グルコースは、ほとんどの細胞の代謝に不可欠な基質である。グルコースは極性分子であるため、生体膜を通って輸送するには特定の輸送タンパク質が必要である。基礎グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）は、グルコースチャネルとして機能し、細胞の基本的なグルコース必要性を維持するために必要である。これらのＧＬＵＴは、細胞内で恒常的に発現および機能し、インスリンによって調節されない（またはインスリンに感受性がない）。全ての細胞は、ミトコンドリアで解糖および酸化的リン酸化の両方を使用するが、酸素が豊富な場合は、酸化的リン酸化に圧倒的に依存し、癌において起こるように、酸素欠乏（低酸素）時に解糖に切り替わる。解糖系では、グルコースはピルビン酸に変換され、その過程で２つのＡＴＰ分子が生成される。癌細胞は、増殖速度が速いために、主に低酸素（ｈｙｐｏｘｉｃ）（低酸素）状態にある。したがって、癌細胞は、解糖（乳酸形成）を主要なグルコース代謝経路として使用する。当該解糖スイッチは、転移および浸潤の可能性がより高い癌を与えるだけでなく、解糖において外部干渉に対する癌の脆弱性を高める。基礎グルコース輸送の減少は、癌細胞へのグルコース供給を制限する可能性が高く、癌細胞の成長を遅らせる、または癌細胞を飢餓状態にするグルコース欠乏をもたらす。
【０００３】
癌細胞が、グルコースの取り込みの増加およびグルコース代謝の増加を示すことは長い間認識されている。グルコース代謝の律速段階において、グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）タンパク質は、原形質膜を通過するグルコースの取り込みを容易にする。ＧＬＵＴタンパク質ファミリーの１４のメンバーは、ヒトにおいて同定されている。
【０００４】
ＧＬＵＴアイソフォーム発現の組織特異的パターンは、様々な組織によるグルコース輸送のために様々な必要性を反映する可能性がある。筋細胞は、代謝需要の増加に迅速に対応しなければならない。基礎アイソフォームであるＧＬＵＴ１、およびインスリン調節可能なグルコース輸送体であるＧＬＵＴ４は、ヒトの筋細胞において実証されている。ＧＬＵＴ３はグルコースに対して高い親和性を有し、ヒト心筋細胞に存在する。
【０００５】
悪性細胞は、加速された代謝、高いグルコース要求性、および増加したグルコース取り込みを有することが知られている。哺乳動物細胞の原形質膜を通過するグルコースの輸送は、グルコース代謝の最初の律速段階であり、促進性グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）タンパク質によって媒介される。悪性細胞におけるグルコース輸送の増加は、グルコース輸送体タンパク質の発現の増加および脱調節と関連しており、特性としてＧＬＵＴ１および／またはＧＬＵＴ３の過剰発現を伴う。培養哺乳動物細胞における発癌性形質転換は、ＧＬＵＴ１プロモーターエンハンサー要素との相互作用を介して、グルコース輸送およびＧＬＵＴ１発現の急速な増加を引き起こす。ヒトの研究において、腫瘍における高レベルのＧＬＵＴ１発現は、生存率の低下と関連している。研究によると、乳がんにおけるグルコース輸送は、ＧＬＵＴ１またはＧＬＵＴ３の発現によって完全には説明されておらず、他のグルコース輸送体の関与を示唆することを示す。低酸素症は、ＧＬＵＴ１レベルおよびグルコース取り込みを増加させることができる。エストラジオールおよび上皮成長因子は、両方とも乳がん細胞の成長に関与し、グルコース消費を増加させることができる。
【０００６】
グルコース取り込みはグルコース輸送体（ＧＬＵＴ）によって媒介され、クラス１  ＧＬＵＴ（ＧＬＵＴ−１〜４）は様々な腫瘍において上方調節される。ＧＬＵＴ−１およびＧＬＵＴ−３は、大多数の癌、例えば、肺、脳、乳房、膀胱、頸部、大腸、食道、肝細胞、卵巣腎細胞、膵臓、前立腺などにおいて、強く上方調節される。さらに、ＧＬＵＴ−１およびＧＬＵＴ−３は生存率の低下および腫瘍の攻撃性に関連している。
【０００７】
グルコースの取り込みは、促進性グルコース輸送体のＧｌｕｔファミリーを介して重要な代謝制御ポイントを提供する。インビトロ（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で刺激されたマウスおよびヒトＴ細胞は、高レベルのＧＬＵＴ１を発現する。ＣＤ４Ｔ細胞活性化は、免疫を媒介または制御するエフェクター細胞（Ｔｅｆｆ；Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７を含む）または制御性（Ｔｒｅｇ）細胞への急速な増殖および分化をもたらす。Ｔｅｆｆ細胞は、Ｔｒｅｇよりも高いレベルのＧＬＵＴ１を維持する。トランスジェニックＧＬＵＴ１の過剰発現は、Ｔｅｆｆ頻度を選択的に増加させ炎症性疾患をもたらすように、ＧＬＵＴ１は、Ｔｅｆｆを促進することができる（Ｊａｃｏｂｓ  ＳＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，１８０，ｐｐ．４４７６−４４８６；Ｍｉｃｈａｌｅｋ  ＲＤ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１８６，ｐｐ．３２９９−３３０３；Ａｎｄｒｅｗ  Ｎ．Ｍａｃｉｎｔｙｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２０１４，２０（１），ｐｐ．６１−７２）。
【０００８】
本発明の目的は、ＧＬＵＴ阻害剤、好ましくはクラス１  ＧＬＵＴ（ＧＬＵＴ１〜４および１４）、特にＧＬＵＴ１および３の選択的阻害剤、および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供することであり、それらは、薬学的活性剤として、特に、代謝性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症、移植片対宿主病、癌、および癌の転移の予防および／または治療のために使用されることができ、並びに、薬学的に有効な成分としてそれらの化合物の少なくとも一つを含む組成物、および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供することである。
【０００９】
本発明の目的は、独立請求項の教示によって解決される。本発明のさらに有利な特徴、態様および詳細は、本出願の従属請求項、説明、図、および例から明らかである。
【００１０】
［発明の説明］
本発明に係る１，３，５−ベンゾキサジアゾシン−４−オン（またはクロモピノン）化合物は、一般式（Ｉ）によって定義され、
【００１１】
【化１】
2022502354.tif 000002
【００１２】
式中、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＲＮ−であり、
ＲＮは、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）３，または−シクロ−Ｃ４Ｈ７であり、
Ｘ２は、
【００１３】
【化２】
2022502354.tif 000003
であり、
【００１４】
Ｙは、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−Ａを表し、
ｍは、０，１，２，または３から選択される整数であり、
Ａは、Ｃ３〜Ｃ１２モノ，バイ，トリ，テトラ，またはペンタシクロアルキル，または
【００１５】
【化３−１】
2022502354.tif 000004
【００１６】
【化３−２】
2022502354.tif 000005
【００１７】
【化３−３】
2022502354.tif 000006
【００１８】
【化３−４】
2022502354.tif 000007
を表し、
【００１９】
ここで、これらの残基は、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３から選択される１〜３個の置換基を用いて置換されることができ、
Ｒ２は、−Ｈ，−ＣＨ３，または−ＣＨ２ＣＨ３を表し、
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＣＨ３または−ＣＦ３を表し、
Ｒ８は、−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ，−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＢ，−ＣＯ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ，−ＣＯ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｎ−ＯＢ，−ＣＯ−Ｂ＊または−Ｒ７を表し、
Ｒ’は、−Ｈまたは−ＣＨ３を表し、
ｎは、０，１，２または３から選択される整数であり、
Ｂ＊は、
【００２０】
【化４】
2022502354.tif 000008
を表し、
【００２１】
ここで、これらの残基は、Ｚ４，Ｚ５，Ｚ６から選択される１〜３個の置換基を用いて置換されることができ、
Ｂは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはＣ３〜Ｃ７−アルキル，Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
【００２２】
【化５】
2022502354.tif 000009
を表し、
【００２３】
Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，およびＺ１〜Ｚ９は、互いに独立して、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＣＦ３，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）３，−シクロ−Ｃ３Ｈ５を表し；または
Ｒ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１は、共に
【００２４】
【化６】
2022502354.tif 000010
を形成し、
【００２５】
ここで、これらの残基は、Ｚ７，Ｚ８，Ｚ９から選択される１〜３個の置換基を用いて置換されることができる、
一般式（Ｉ）の化合物、または一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異生体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００２６】
置換基Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、置換基Ｂについて定義された環式インドール部分または環式ベンゾピペリジン部分の環のいずれかに存在することができ、一般式
【００２７】
【化７】
2022502354.tif 000011
または
【００２８】
【化８】
2022502354.tif 000012
に示されるような環結合に限定されず、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、芳香族ベンゾ環に結合され、およびＲ９は非芳香族炭素環に結合される。
【００２９】
本明細書で使用される用語「Ｃ３〜Ｃ１２モノ−、ビ−、トリ−、テトラ−、またはペンタシクロアルキル」は、以下の残基を指す：
【００３０】
【化９−１】
2022502354.tif 000013
【００３１】
【化９−２】
2022502354.tif 000014
【００３２】
本明細書で使用される用語「Ｃ３〜Ｃ７−アルキル」は、以下の残基を指す：
−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ５Ｈ１１，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ６Ｈ１３，−Ｃ７Ｈ１５，−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７，−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，および−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３。
【００３３】
本明細書で使用される用語「Ｃ１〜Ｃ７−アルキル」は、−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，およびＣ３〜Ｃ７−アルキルを指す。
本明細書で使用される用語「Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル」は、以下の残基を指す：
【００３４】
【化１０】
2022502354.tif 000015
【００３５】
式（Ｉ）に関連する化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。これらの誘導体は、それ自体が薬理活性をほとんど有し得ない、または全く有し得ない。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、一般式（Ｉ）に係る活性成分の前駆体を表し、ここで、前記前駆体は、生理学的条件下で切断されて式（Ｉ）の活性剤が形成される基を含む。プロドラッグの使用に関する情報は、例えば、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａによる「新規薬物輸送システムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」，ＡＣＳシンポジウムシリーズ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）Ｖｏｌ．１４，１９７５（ＩＳＢＮ１３：９７８０８４１２０２９１７）で明らかにされ得る。
【００３６】
当業者は、例えば、式（Ｉ）に係る化合物における官能基を特定の部分で置換することによって、プロドラッグを合成することができる。一級または二級アミノ官能基を含む式（Ｉ）に係る化合物のプロドラッグの例は、それらのアミド、カルバメートまたはアルキル誘導体のような部分が含まれるが、これらに限定されない。アミンのためのプロドラッグの使用に関するより多くの情報は、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９−５４７（Ａ．Ｌ．Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．）またはＪ．Ｐ．ＫｒｉｓｅおよびＲ．Ｏｌｉｙａｉによる「アミンのプログラム（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ａｍｉｎｅｓ）」（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，２００７，Ｖ巻、パートＩＩＩ、８０１−８３１）で明らかにされ得る。
【００３７】
互変異性体という表現は、互変異性化と呼ばれる化学反応によって相互変換可能である有機化合物として定義される。互変異性化は、好ましくは、塩基または酸または他の適切な化合物によって触媒されることができる。
【００３８】
好ましくは、式(Ｉ−１)〜（Ｉ−４）
【００３９】
【化１１】
2022502354.tif 000016
のいずれかの化合物であり、
および、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＮ、およびＹは、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義されたのと同じ意味を有する。
【００４０】
より好ましくは、一般式（ＩＶ）の化合物であり
【００４１】
【化１２】
2022502354.tif 000017
【００４２】
式中、Ｒ１〜Ｒ８、およびＹは、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義された通りの意味を有する。
さらにより好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、および（Ｉ−４）のいずれか一つの化合物であり、式中、Ｂは
【００４３】
【化１３】
2022502354.tif 000018
を表し、および、より好ましくは、式中Ｂは、
【００４４】
【化１４】
2022502354.tif 000019
を表す。
【００４５】
さらに好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物であり
【００４６】
【化１５】
2022502354.tif 000020
【００４７】
式中、Ｒ２〜Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、およびＺ１〜Ｚ３は、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義された通りの意味を有する。
さらに好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物であり
【００４８】
【化１６】
2022502354.tif 000021
【００４９】
式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ９〜Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、およびＹは、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義された通りの意味を有する。
さらに好ましくは、一般式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、および（Ｖｃ）のいずれかの化合物であり
【００５０】
【化１７】
2022502354.tif 000022
【００５１】
式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ９〜Ｒ１１、およびＹは、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義された通りの意味を有し、およびＬは、−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表す。
【００５２】
さらに好ましくは、一般式（ＶＩ）の化合物であり
【００５３】
【化１８】
2022502354.tif 000023
【００５４】
式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、およびＹは、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義された通りの意味を有する。
さらにより好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−４）、（ＩＶ−１）、（ＩＶ−２）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩ−２）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）および（Ｉ−４）のいずれか一つの化合物であり、式中、Ｒ１は、
【００５５】
【化１９】
2022502354.tif 000024
を表し、
【００５６】
式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義された通りの意味を有する。
さらに好ましくは、式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）のいずれかの化合物であり
【００５７】
【化２０】
2022502354.tif 000025
および、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、およびＺ１〜Ｚ３は、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義されたのと同じ意味を有する。
【００５８】
さらに好ましくは、式（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ−６）のいずれかの化合物であり
【００５９】
【化２１−１】
2022502354.tif 000026
【００６０】
【化２１−２】
2022502354.tif 000027
および、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＡは、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義されたのと同じ意味を有する。
【００６１】
さらに好ましくは、式（ＩＶ−１）〜（ＩＶ−１０）のいずれかの化合物であり
【００６２】
【化２２−１】
2022502354.tif 000028
【００６３】
【化２２−２】
2022502354.tif 000029
および、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＮ、ＹおよびＺ１〜Ｚ３は、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義されたのと同じ意味を有する。
【００６４】
さらに好ましくは、式（Ｖ−１）および（Ｖ−２）のいずれかの化合物であり
【００６５】
【化２３】
2022502354.tif 000030
および、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＺ１〜Ｚ３は、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義されたのと同じ意味を有する。
【００６６】
さらに好ましくは、式（ＶＩ−１）〜（ＶＩ−１６）のいずれかの化合物であり
【００６７】
【化２４−１】
2022502354.tif 000031
【００６８】
【化２４−２】
2022502354.tif 000032
【００６９】
【化２４−３】
2022502354.tif 000033
【００７０】
【化２４−４】
2022502354.tif 000034
および、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＮ、ＹおよびＺ１〜Ｚ３は、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義されたのと同じ意味を有し、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表す。
【００７１】
さらに好ましくは、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物であり
【００７２】
【化２５】
2022502354.tif 000035
【００７３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、およびＹは、式（Ｉ）に定義された、または本明細書に定義されたのと同じ意味を有する。置換基Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、環式インドール部分または環式ベンゾピペリジン部分の環のいずれかに存在することができ、一般式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）に示されるような環結合に限定されない。
【００７４】
より好ましくは、Ｒ３は、
【００７５】
【化２６】
2022502354.tif 000036
からなる群から選択される、
【００７６】
本発明のさらなる態様において、一般式（Ｉ）に係る新規化合物は、キラル化合物を表す。一般式（Ｉ）に係る新規化合物は、ラセミ体、またはＳもしくはＲエナンチオマーまたは異性体の混合物を表す。
【００７７】
本発明のさらに他の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、以下の表１に示される化合物の群から選択される。
表１：
【００７８】
【表１−１】
2022502354.tif 000037
【００７９】
【表１−２】
2022502354.tif 000038
【００８０】
【表１−３】
2022502354.tif 000039
【００８１】
【表１−４】
2022502354.tif 000040
【００８２】
【表１−５】
2022502354.tif 000041
【００８３】
【表１−６】
2022502354.tif 000042
【００８４】
【表１−７】
2022502354.tif 000043
【００８５】
【表１−８】
2022502354.tif 000044
【００８６】
【表１−９】
2022502354.tif 000045
【００８７】
【表１−１０】
2022502354.tif 000046
【００８８】
【表１−１１】
2022502354.tif 000047
【００８９】
【表１−１２】
2022502354.tif 000048
【００９０】
【表１−１３】
2022502354.tif 000049
【００９１】
本発明の化合物は、有機もしくは無機の酸または有機もしくは無機の塩基を用いて塩を形成してもよい。このような酸付加塩形成に適した酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、チャイナ（Ｃｈｉｎａ）酸、マンデル酸、ｏ−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、ｄ−ｏ−トリル酒石酸、タルトロン酸、（ｏ，ｍ，ｐ）−トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、および他のミネラルまたは当業者によく知られたカルボン酸である。塩は、従来の方法で、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製される。
【００９２】
本発明の化合物が酸性基を有する場合、塩は、無機塩基または有機塩基を用いて形成されることも可能である。適切な無機塩基または有機塩基の例は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、リジンまたはアルギニンなどである。塩は、当技術分野でよく知られた方法を使用して従来の方法で、例えば、一般式（Ｉ）の化合物の溶液を上記の群から選択される酸の溶液を用いて処理することによって、調製されてもよい。
【００９３】
［化合物の合成］
本発明における独創的な１，３，５−ベンゾオキサジアゾシン−４−オン化合物は、スキーム１に示されるような一般的な合成方法に従って調製されることができる。
【００９４】
３つの反応成分、すなわち、ベータケトエステル（１ａ）、置換尿素（２ａ）、および２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ａ）を、ステップＢ１に従ってワンポット（ｏｎｅ  ｐｏｔ）システムで反応させることができ、生成物（Ｉ）を良好な収率で得ることができる。あるいは、中間化合物（Ｉａ）を、ワンポットシステムにおいてベータケトエステル（１ａ）、置換尿素（２ａ）、および２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｂ）の３成分反応によって調製することができ、前記中間化合物（Ｉａ）を、試薬Ｒ３−Ｌ（４ａ）とさらに反応させ、生成化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００９５】
出発材料ベータケトエステル１ａ、尿素２ａ、ベンズアルデヒド３ａおよび／または３ｂは市販されており、または文献の手順に従って、もしくは文献の手順と同様に合成することができる。したがって、スキーム１に係る合成アプローチは、本発明において開示される１，３，５−ベンゾオキサジアゾシン−４−オン化合物のいずれかの合成を可能にする。
【００９６】
【化２７】
2022502354.tif 000050
【００９７】
したがって、本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、
Ａ）ベータケトエステル（１ａ）および尿素（２ａ）を提供すること
【００９８】
【化２８】
2022502354.tif 000051
Ｂ１）ベンズアルデヒド（３ａ）をベータケトエステル（１ａ）および尿素（２ａ）と反応させ
【００９９】
【化２９】
2022502354.tif 000052
式（Ｉ−１）の化合物であって、
【０１００】
【化３０】
2022502354.tif 000053
式中、−Ｒ＃＝
【０１０１】
【化３１】
2022502354.tif 000054
を有する、式（Ｉ−１）の化合物を得ること
【０１０２】
または
Ｂ２）ベンズアルデヒド（３ｂ）をベータケトエステル（１ａ）および尿素（２ａ）と反応させ
【０１０３】
【化３２】
2022502354.tif 000055
化合物（Ｉａ）を得ること
【０１０４】
【化３３】
2022502354.tif 000056
Ｃ）化合物Ｒ３−Ｌ（４ａ）を化合物（Ｉａ）と反応させ、式（Ｉ−１）の化合物であって
【０１０５】
【化３４】
2022502354.tif 000057
式中、−Ｒ＃＝
【０１０６】
【化３５】
2022502354.tif 000058
を有する、式（Ｉ−１）の化合物を得ること
ここで、
【０１０７】
Ｒ’は：−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＰｈ，−ＯＣＨ２Ｐｈ，
【０１０８】
【化３６】
2022502354.tif 000059
からなる群から選択され、
【０１０９】
Ｌは、−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＭｓ，−ＯＴｓ，および−ＯＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され、
並びに、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｘ３，およびＹは、本明細書に定義されるのと同じ意味を有する、
を含む。
【０１１０】
好ましくは、ステップＢ１）は、ステップＢ１−１）およびＢ１−２）を含み、これらのステップＢ１−１）およびＢ１−２）は、ワンポットシステムで行われる。ステップＢ１−２）は、スキーム２に示されるように、続くステップＢ１−２ａ）〜Ｂ１−２ｄ）をさらに含む。したがって、ステップＢ１）は、ステップＢ１−１）、Ｂ１−２ａ）、Ｂ１−２ｂ）、Ｂ１−２ｃ）およびＢ１−２ｄ）を含む。ステップＢ１）において、全てのステップＢ１−１）、Ｂ１−２ａ）、Ｂ１−２ｂ）、Ｂ１−２ｃ）およびＢ１−２ｄ）は、次の通りワンポットシステムで行われる：
Ｂ１−１）ベンズアルデヒド（３ａ）とベータケトエステル（１ａ）および尿素（２ａ）との三成分反応を行い、中間体化合物（Ｉｂ）を得ること、
【０１１１】
【化３７】
2022502354.tif 000060
Ｂ１−２ａ）（Ｉｂ）の−Ｘ３−Ａｃ基からアセチル基を除去し、中間体化合物（Ｉｂ−１）を得ること
【０１１２】
【化３８】
2022502354.tif 000061
Ｂ１−２ｂ）中間体化合物（Ｉｂ−１）の分子内環化反応を行い、中間体化合物（Ｉｂ−２）を得ること
【０１１３】
【化３９】
2022502354.tif 000062
Ｂ１−２ｃ）（Ｉｂ−２）のＣＯ２Ｒ’からＲ’基を除去し、中間体化合物（Ｉｂ−３）を得ること
【０１１４】
【化４０】
2022502354.tif 000063
Ｂ１−２ｄ）中間体化合物（Ｉｂ−３）からＣＯ２Ｈ基を除去し、式（Ｉ−１）の化合物であって、
【０１１５】
【化４１】
2022502354.tif 000064
式中、−Ｒ＃＝
【０１１６】
【化４２】
2022502354.tif 000065
を有する式（Ｉ−１）の化合物を得ること。
【０１１７】
あるいは、ステップＢ１−１）およびＢ１−２）を分離して行うことができる。この場合において、ステップＢ１−１）後に、中間体化合物（Ｉｂ）を単離してもよく、または任意にさらなる精製ステップＢ１−１ａ）を、中間体化合物（Ｉｂ）を得るために行ってもよく、ステップＢ１−１ａ）は得られた中間体化合物（Ｉｂ）を精製する。
【０１１８】
【化４３】
2022502354.tif 000066
【０１１９】
【化４４】
2022502354.tif 000067
【０１２０】
ステップＢ２）は、ステップＢ２−１）およびＢ２−２）を含み、これらのステップＢ２−１）およびＢ２−２）は、ワンポットシステムで行われる。ステップＢ２−２）は、スキーム３に示されるように、続くステップＢ２−２ａ）〜Ｂ２−２ｄ）をさらに含む。したがって、ステップＢ２）は、ステップＢ１−１）、Ｂ１−２ａ）、Ｂ１−２ｂ）、Ｂ１−２ｃ）およびＢ１−２ｄ）を含む。ステップＢ１）において、全てのステップＢ１−１）、Ｂ１−２ａ）、Ｂ１−２ｂ）、Ｂ１−２ｃ）およびＢ１−２ｄ）は、次の通りワンポットシステムで行われる：
Ｂ２−１）ベンズアルデヒド（３ｂ）とベータケトエステル（１ａ）および尿素（２ａ）との三成分反応を行い、中間体化合物（Ｉｂ）を得ること、
【０１２１】
【化４５】
2022502354.tif 000068
Ｂ２−２ａ）（Ｉｃ）の−Ｘ３−Ａｃ基からアセチル基を除去し、中間体化合物（Ｉｃ−１）を得ること
【０１２２】
【化４６】
2022502354.tif 000069
Ｂ１−２ｂ）中間体化合物（Ｉｃ−１）の分子内環化反応を行い、中間体化合物（Ｉｃ−２）を得ること
【０１２３】
【化４７】
2022502354.tif 000070
Ｂ１−２ｃ）（Ｉｃ−２）のＣＯ２Ｒ’からＲ’基を除去し、中間体化合物（Ｉｂ−３）を得ること
【０１２４】
【化４８】
2022502354.tif 000071
Ｂ１−２ｄ）中間体化合物（Ｉｃ−３）からＣＯ２Ｈ基を除去し、式（Ｉａ）の化合物であって、
【０１２５】
【化４９】
2022502354.tif 000072
式中、−Ｒ＃＝
【０１２６】
【化５０】
2022502354.tif 000073
を有する、式（Ｉａ）の化合物を得ること。
【０１２７】
あるいは、ステップＢ２−１）およびＢ２−２）を分離して行うことができる。この場合において、ステップＢ２−１）後に、中間体化合物（Ｉｃ）を単離してもよく、または任意にさらなる精製ステップＢ２−１ａ）を、中間体化合物（Ｉｂ）を得るために行ってもよく、ステップＢ２−１ａ）は得られた中間体化合物（Ｉｃ）を精製する。
【０１２８】
したがって、本発明の化合物を、以下の合成ステップの組み合わせのいずれか１つによって生成してもよい。
ステップＡ）→Ｂ１）；
ステップＡ）→Ｂ１−１）→Ｂ１−２）；
ステップＡ）→Ｂ１−１）→Ｂ１−１ａ）→Ｂ１−２）；
ステップＡ）→Ｂ１−１）→Ｂ１−２ａ）→Ｂ１−２ｂ）→Ｂ１−２ｃ）→Ｂ１−２ｄ）；
ステップＡ）→Ｂ１−１）→Ｂ１−１ａ）→Ｂ１−２ａ）→Ｂ１−２ｂ）→Ｂ１−２ｃ）→Ｂ１−２ｄ）；
ステップＡ）→Ｂ２）→Ｃ）；
ステップＡ）→Ｂ２−１）→Ｂ２−２）→Ｃ）；
ステップＡ）→Ｂ２−１）→Ｂ２−１ａ）→Ｂ２−２）→Ｃ）；
ステップＡ）→Ｂ２−１）→Ｂ２−２ａ）→Ｂ２−２ｂ）→Ｂ２−２ｃ）→Ｂ２−２ｄ）→Ｃ）；
ステップＡ）→Ｂ２−１）→Ｂ２−１ａ）→Ｂ２−２ａ）→Ｂ２−２ｂ）→Ｂ２−２ｃ）→Ｂ２−２ｄ）→Ｃ）。
【０１２９】
本発明の化合物を、スキーム４に示されるようにさらなる代替的な合成方法によって合成してもよい。
【０１３０】
【化５１】
2022502354.tif 000074
【０１３１】
本発明の合成方法は、
Ａ）ベータケトエステル（１ａ）および尿素（２ｂ）を提供すること
【０１３２】
【化５２】
2022502354.tif 000075
Ｂ３）ベンズアルデヒド（３ａ）をベータケトエステル（１ａ）および尿素（２ａ）と反応させ
【０１３３】
【化５３】
2022502354.tif 000076
式（Ｉ−４）であって、
【０１３４】
【化５４】
2022502354.tif 000077
式中、Ｒ１＊は
【０１３５】
【化５５】
2022502354.tif 000078
を表す、式（Ｉ−４）の化合物を得ること
Ｄ１）化合物（Ｉ−４）をＸ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｂと反応させ、化合物（Ｉ−１）を得ること
【０１３６】
【化５６】
2022502354.tif 000079
を含む。
【０１３７】
ステップＢ１）、Ｂ１−１）、Ｂ２）、Ｂ２−１）、Ｂ３）の３成分反応は、触媒、特にクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）の存在下、非プロトン性極性溶媒中で、０℃〜４０℃、好ましくは５℃〜３５℃、より好ましくは１０℃〜３０℃、最も好ましくは１５℃〜２５℃の範囲の温度で行われる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒はＤＭＦである。
【０１３８】
中間化合物を単離し得る場合、ステップＢ１−１ａ）またはＢ１−２ａ）を行ってもよい。ステップＢ１−２ａ）またはＢ２−２ａ）において、アセチル基は、極性溶媒中で塩基を用いて処理することにより除去される。好ましくは、ステップＢ１−２ａ）またはＢ２−２ａ）において、アセチル基は、ＭｅＯＨ中にＮａＨＣＯ３を有する溶液を用いて、３０℃〜６５℃、好ましくは３５℃〜５０℃、より好ましくは３５℃〜４５℃、最も好ましくは４０℃の範囲の温度で処理することによって除去される。同じ条件下で、分子内環化反応工程Ｂ１−２ｂ）またはＢ２−２ｂ）を行う。
【０１３９】
ステップＢ１−２ｃ）およびＢ２−２ｃ）において、エステル基ＣＯ２Ｒ’は、水性溶媒中で塩基を用いて、３０℃〜６５℃、好ましくは３５℃〜５０℃、より好ましくは３５℃〜４５℃、最も好ましくは４０℃の範囲の温度で処理することによりＣＯ２Ｈに変換される。好ましくは、塩基は、５当量〜３０当量、好ましくは１０当量〜２０当量、より好ましくは１３当量〜１７当量、最も好ましくは１５当量のモル比でＬｉＯＨまたはＮａＯＨであり、水性溶媒は、水およびＴＨＦの混合物（１：１）である。
【０１４０】
ステップＢ１−２ｄ）またはＢ２−２ｄ）において、ＣＯ２Ｈ基は、４０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜９０℃、より好ましくは７０℃〜９０℃、最も好ましくは８０℃〜８５℃の範囲の温度で酸を用いて処理することによって除去される。好ましくは、酸はＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４である。
【０１４１】
ステップＣ）において、化合物Ｒ３−Ｌ（４ａ）は、非プロトン性極性溶媒中、好ましくはアセトニトリル中、５０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜９０℃、より好ましくは７０℃〜９０℃、最も好ましくは８０℃〜８５℃の範囲内の温度で、塩基の存在下で化合物（Ｉａ）と結合される。好ましくは、ＬはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、塩基はＮａ２ＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３である。
【０１４２】
ステップＤ１）において、Ｘ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｂを有する化合物（Ｉ−４）は、カップリング試薬および塩基の存在下で中間化合物（Ｉ−４）と結合される。化合物（Ｉ−４）の官能基Ｘ５およびＸ６が、Ｘ４としてアミド結合を形成する場合、公知のカップリング試薬および塩基のいずれかを使用することができる。好ましいカップリング試薬は、ＨＯＳｕ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、またはＴＦＦＨである。好ましくは、塩基は、ジイソプロイルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＤＭＡＰまたはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）である。
【０１４３】
化合物（Ｉ−４）の官能基Ｘ５およびＸ６が、Ｘ４としてスルホンアミド結合を形成する場合、Ｘ５またはＸ６のスルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）基は、好ましくは、塩化スルホニル（−ＳＯ２Ｃｌ）に活性化され、Ｘ６またはＸ５のアミンと結合される。
【０１４４】
［指示］
本発明の他の態様において、一般式（Ｉ）に係る化合物および一般式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容可能な塩は、グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）の阻害剤として使用される。前記グルコース輸送体は：ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ２、ＧＬＵＴ３、ＧＬＵＴ４、ＧＬＵＴ５、ＧＬＵＴ６、ＧＬＵＴ７、ＧＬＵＴ８、ＧＬＵＴ９−１、ＧＬＵＴ１０、ＧＬＵＴ１１−ａ、ＧＬＵＴ１２、ＧＬＵＴ１３（ＨＭＩＴ）およびＧＬＵＴ１４からなる群から選択され、好ましくは、ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ２、ＧＬＵＴ３、ＧＬＵＴ４およびＧＬＵＴ１４からなる群から選択され、より好ましくはＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ３、およびＧＬＵＴ４からなる群から選択され、最も好ましくはＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ３からなる群から選択される。
【０１４５】
したがって、一般式（Ｉ）に係る化合物および一般式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容可能な塩は、複数のＧＬＵＴ、好ましくはＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ２、ＧＬＵＴ３、ＧＬＵＴ４およびＧＬＵＴ１４、より好ましくはＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ３およびＧＬＵＴ４、最も好ましくはＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ３の阻害剤として使用される。
【０１４６】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）に係る化合物および一般式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容可能な塩は、他のグルコース輸送体、特にＧＬＵＴ４と比較して、ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ３を選択的に阻害することが判明した。したがって、一般式（Ｉ）に係る化合物および一般式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容可能な塩は、ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ３の選択的阻害剤として使用される。
【０１４７】
本明細書で使用されるように、グルコース輸送体「阻害剤」は、グルコース輸送体の量および／または活性を下方調節、減少、抑制、または他の方法で調節することができる任意の化合物に関する。これらのグルコース輸送体の阻害は、グルコース輸送体ポリペプチドに直接結合すること、グルコース輸送体を変性または他の方法で不活性化すること、またはグルコース輸送体をコードする遺伝子の発現を阻害すること（例えば、ｍＲＮＡへの転写、新生ポリペプチドへの翻訳、および／または成熟タンパク質への最終的なポリペプチド修飾）を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の様々なメカニズムのいずれかによって達成されることができる。一般的に、グルコース輸送体阻害剤は、タンパク質、ポリペプチド、核酸、小分子、または他の化学的部分であってもよい。
【０１４８】
本明細書で使用されるように、用語「阻害する」または「阻害」は、酵素の活性、または酵素もしくはタンパク質の発現、および／またはウイルス複製を少なくとも部分的に下方調節、減少、低減、抑制、不活性化、または阻害する化合物の能力に関する。
【０１４９】
本発明のさらなる態様において、一般式（Ｉ）に係る化合物は、薬剤として使用される。
好ましくは、一般式（Ｉ）に係る化合物は、ＧＬＵＴ１および／またはＧＬＵＴ３によって引き起こされる、または関連する疾患の予防または治療に使用される。
【０１５０】
本発明の一実施形態は、代謝性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症、移植片対宿主病、増殖性疾患、特に癌または癌の転移の予防または治療に使用するための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５１】
［代謝性疾患］
代謝性疾患は、１型および２型糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、脂質異常症、および高コレステロール血症、肥満、高血圧、網膜変性、または網膜剥離からなる群から選択される。
【０１５２】
［免疫疾患］
本発明の他の態様は、免疫疾患、神経免疫学的疾患、および自己免疫疾患の予防および／または治療のための、一般式（Ｉ）の化合物および／または一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【０１５３】
免疫疾患は、例えば、喘息および糖尿病、リウマチ性および自己免疫性疾患、エイズ、移植された器官および組織の拒絶（以下を参照）、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、副鼻腔炎、紅斑性狼瘡、再発性感染症、アトピー性皮膚炎／湿疹および職業性アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、重度のアナフィラキシー反応、アナフィラキシー、およびアレルギー性疾患の他の兆候など、並びに例えば、抗体欠乏状態を含む一次免疫不全、細胞媒介免疫不全（例えば、重度の複合免疫欠損、ディジョージ（ＤｉＧｅｏｒｇｅ）症候群、高（Ｈｙｐｅｒ）−ＩｇＥ症候群、ウィスコット−アルドリッチ（Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ）症候群、運動失調−毛細血管拡張症）、免疫介在性癌、および白色細胞欠損などのような珍しい疾患などである。
【０１５４】
自己免疫疾患において、例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫介在性または１型糖尿病、免疫介在性糸球体腎炎、強皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患、および橋本病、皮膚筋炎、グッドパスチャー（ｇｏｏｄｐａｓｔｔｕｒｅ）症候群、重症偽麻痺性筋無力症、交感性眼炎、ファコジェン（ｐｈａｋｏｇｅｎｅ）ブドウ膜炎、慢性侵攻性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫溶血性貧血、ウェルロフ（Ｗｅｒｌｏｆ）病などがあり、特定細胞が自身の組織および臓器を抑制不能に攻撃し（自己免疫）、炎症反応および他の重大な症状および病気を引き起こす。
【０１５５】
橋本甲状腺炎は、最も一般的な自己免疫疾患の１つである。「自己免疫疾患」は、内分泌腺（甲状腺など）から腎臓などの臓器、および消化器系まで、あらゆるものに影響を与え得る８０を超える慢性疾患のカテゴリーに関する。
【０１５６】
多くの異なる自己免疫疾患があり、それらは、それぞれ異なる方法で体に影響を与え得る。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症の脳およびクローン病の腸に向けられる。全身性紅斑性狼瘡（狼瘡）などの他の自己免疫疾患において、影響を受ける組織や臓器は、同じ疾患を有する個々の間で異なってもよい。狼瘡を有する人は、皮膚および関節に影響を受け得るが、一方、別の人は、皮膚、腎臓、および肺に影響を受け得る。最終的に、免疫系による特定の組織への損傷は、１型糖尿病における膵臓のインスリン産生細胞の破壊と同様に、永続的であってもよい。
【０１５７】
［炎症］
さらに別の好ましい実施形態において、前記炎症は、好ましくは、サイトカインのＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８によって媒介される。
【０１５８】
上述のように、一般式（Ｉ）に係る化合物は、炎症性疾患の予防および／または治療のための薬学的に活性な薬剤である。したがって、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳動物の炎症および炎症性疾患の予防および／または治療に使用される。
【０１５９】
炎症性疾患は、以下のリストに示されるように、侵入微生物による感染、または刺激性、外傷性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性、もしくは特発性の原因から生じ得る感染性および非感染性の炎症状態から生じ得る。
Ｉ．急性感染症
Ａ．ウイルス  Ｂ．バクテリア
ＩＩ．非感染性の原因
ＩＩＩ．慢性（肉芽腫性）疾患
Ａ．細菌  Ｂ．スピロヘータ
Ｃ．真菌性（真菌）  Ｄ．特発性
ＩＶ．アレルギー性、免疫性、および特発性疾患
Ａ．過敏性反応
Ｂ．免疫および特発性疾患
Ｖ．さまざまな炎症状態
Ａ．寄生虫感染症
Ｂ．吸入原因：−急性（熱）傷害
−汚染および吸入アレルギー
−発がん性物質
Ｃ．放射線障害：−放射線壊死
したがって、本明細書に開示される化合物は、例えばウイルス、細菌、プリオン、および寄生虫などの侵入微生物によって引き起こされる炎症の予防および／または治療のために、並びに刺激性、外傷性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性、または特発性の理由によって引き起こされる炎症の予防および／または治療のために使用されることができる。
【０１６０】
結果的に、開示された化合物は、炎症に関連する、または炎症に関与するウイルス、寄生虫、および細菌によって開始される、または引き起こされる炎症性疾患の予防および／または治療に有用である。
【０１６１】
次の細菌は、炎症性疾患を引き起こすことが知られている：肺マイコプラズマ（例えば慢性肺炎（ＣＬＤ）、マウス慢性呼吸器疾患などの原因）、ウレアプラズマ  ウレアリチカム（ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）（新生児に肺炎を引き起こす）、肺炎マイコプラズマおよび肺炎クラミジア（慢性喘息を引き起こす）、Ｃ．ニューモニエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（アテローム性動脈硬化症、咽頭炎から蓄膿症を伴う肺炎、ヒト冠状動脈性心臓病を引き起こす）、ヘリコバクター  ピロリ（ヒト冠状動脈性心臓病、胃潰瘍）。
【０１６２】
次のウイルスは炎症性疾患を引き起こすことが知られている：ヘルペスウイルス、特にサイトメガロウイルス（ヒト冠状動脈性心臓病を引き起こす）。
本明細書に開示される化合物は、前述の細菌またはウイルスによって引き起こされる、および／または誘発される、および／または開始される、および／または増強される炎症性疾患の予防および／または治療に有用である。
【０１６３】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性疾患ブドウ膜炎、喉頭の炎症性疾患の予防および／または治療に有用である。
【０１６４】
中枢神経系（ＣＮＳ）における炎症性疾患の例は、アルガル（ａｌｇａｌ）疾患、プロトテカ症（ｐｒｏｔｏｔｈｅｃｏｓｉｓ）、細菌性疾患、膿瘍、細菌性髄膜炎、特発性炎症性疾患、好酸球性髄膜脳炎、ネコ灰白脳脊髄炎、肉芽腫性髄膜脳脊髄炎、髄膜炎、ステロイド反応性髄膜炎−動脈炎、様々な髄膜炎／髄膜脳炎、グレーハウンドにおける髄膜脳炎、壊死性脳炎、肉芽腫性髄膜脳脊髄炎、シェーカードッグ（ｓｈａｋｅｒ  ｄｏｇ）病、ＣＮＳにおける真菌性疾患、寄生性脳脊髄炎、プリオンタンパク質誘発性疾患、ネコ海綿状脳症、原生動物性脳炎−脳脊髄炎、トキソプラズマ症、ネオスポラ症、肉胞子虫症、エンセファリトゾーン症、トリパノソーマ症、アカントアメバ症、バベシア症、リーシュマニア症、リケッチア疾患、ロッキー山紅班熱、イヌのエールリヒア症、サケ中毒、ウイルス性疾患、オーエスキー（ａｕｊｅｓｚｋｙ’ｓ）病、ボルナ病、イヌのヘルペスウイルス脳脊髄炎、イヌのジステンパー脳脊髄炎、幼若動物におけるイヌのジステンパー脳脊髄炎、慢性再発性脳脊髄炎、ワクチン接種後イヌジステンパー脳炎、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ感染性腹膜炎、ネコ白血病ウイルス、感染性イヌ肝炎、ラクロス（Ｌａ  Ｃｒｏｓｓｅ）ウイルス脳炎、パルボウイルス脳炎、狂犬病、ワクチン接種後狂犬病、である。
【０１６５】
炎症性リウマチ性疾患の例は、関節リウマチ、強皮症、ループス、多発性筋炎、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター（Ｒｅｉｔｅｒｓ’ｓ）症候群、若年性関節リウマチ、滑液包炎、腱炎（ｔｅｎｄｉｎｉｔｉｓ）（腱炎（ｔｅｎｄｏｎｉｔｉｓ））、および線維筋炎である。
【０１６６】
血管の炎症性疾患の例は、血管炎、血管炎における自己抗体、顕微鏡的多発性血管炎、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、中枢神経系における血管炎、閉塞性血栓血管炎（バージャー（Ｂｕｅｒｇｅｒ’ｓ）病）、細菌、真菌、および寄生虫感染に続く血管炎、血管炎および関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡における血管炎、特発性炎症性筋疾患における血管炎、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシスにおける全身性血管炎、血管炎および悪性腫瘍、並びに薬物誘発性血管炎である。
【０１６７】
中耳の炎症性疾患の例は、急性化膿性中耳炎、水疱性鼓膜炎、顆粒性中耳炎、および慢性化膿性中耳炎であり、それらは、粘膜疾患、真珠腫、またはその両方として現れることができる。
【０１６８】
炎症性腸疾患の例は、潰瘍性大腸炎、クローン病である。
皮膚の炎症性疾患の例は、急性炎症性皮膚炎、じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（じんましん（ｈｉｖｅｓ））、海綿状皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、多形紅斑（ＥＭマイナー（ｍｉｎｏｒ））、スティーブンス−ジョンソン（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ）症候群（ＳＪＳ、ＥＭメジャー（ｍａｊｏｒ））、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、慢性炎症性皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、円板状紅斑性狼瘡、および尋常性ざ瘡である。
【０１６９】
ブドウ膜炎は、眼の中および／または眼の表面にある炎症であり、体の他の場所の炎症に関連してもよい。ほとんどの場合、患者は、体の他の場所の疾患の一部としてブドウ膜炎を患っており、その病気を認識する。ブドウ膜炎を有する患者の大多数は、明らかな関連する全身性疾患を持っていない。ブドウ膜炎の原因は、感染性の原因、仮面症候群、疑わしい免疫介在性疾患、および／または主に眼に限られた症候群であることができる。
【０１７０】
次のウイルスは炎症に関連している：ヒト免疫不全ウイルス−Ｉ、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、およびサイトメガロウイルス。
細菌またはスピロヘータによって引き起こされる、誘発される、開始される、および／または増強される炎症は、結核、ハンセン病、プロプリオノバクテリウム（ｐｒｏｐｒｉｏｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、梅毒、ウィップル（Ｗｈｉｐｐｌｅ’ｓ）病、レプトスピラ症、ブルセラ症、およびライム病である。
【０１７１】
寄生虫（原生動物または蠕虫）によって引き起こされる、誘発される、開始される、および／または増強される炎症は、トキソプラズマ症、アカントアメバ（ａｃａｎｔｈａｍｅｂａ）、トキソカラ症、嚢虫症、オンコセルカ症である。
【０１７２】
真菌によって引き起こされる、誘発される、開始される、および／または増強される炎症性疾患の例は、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、カンジダ症、アスペルギルス症、スポロトリコーシス、ブラストミセス症、およびクリプトコッカス症である。
【０１７３】
仮面症候群は、例えば、白血病、リンパ腫、網膜色素変性症、および網膜芽腫である。
疑わしい免疫介在性疾患は、強直性脊椎炎、ベーチェット病、クローン病、薬物または過敏性反応、間質性腎炎、若年性関節リウマチ、川崎病、多発性硬化症、乾癬性関節炎、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシス、シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ）症候群、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、フォークト（Ｖｏｇｔ）小柳原田症候群を含む群から選択されることができる。
【０１７４】
主に眼に限られる症候群は、例えば、急性多発性プラコイド色素性上皮症、急性網膜壊死、バードショット（ｂｉｒｄｓｈｏｔ）脈絡膜症、フックス（Ｆｕｃｈ’ｓ）虹彩異色性毛様体炎、緑内障毛様体炎発症、水晶体起因性ブドウ膜炎、多発性脈絡膜炎、毛様体扁平部炎、匍行性脈絡膜炎、交感性眼炎、および外傷である。
【０１７５】
喉頭の炎症性疾患の例は、胃食道（喉頭咽頭）逆流症、小児喉頭炎、成人の急性喉頭感染症、慢性（肉芽腫性）疾患、アレルギー性、免疫性、および特発性疾患、並びに様々な炎症状態である。
【０１７６】
小児喉頭炎は、例えば喉頭気管炎（クループ（ｃｒｏｕｐ））、声門上炎（喉頭蓋炎）、ジフテリアなどの急性（ウイルス性または細菌性）感染症として知られており、非感染性の原因は、例えば、痙性クループおよび外傷性喉頭炎である。
【０１７７】
成人の急性喉頭感染症は、例えば、ウイルス性喉頭炎、一般的な上気道感染症、喉頭気管炎、単純ヘルペス、細菌性喉頭炎、声門上炎、喉頭膿瘍、および淋病などである。
【０１７８】
慢性（肉芽腫性）疾患は、細菌性疾患、結核、らい病、硬化症、放線菌症、野兎病、鼻疽、スピロヘータ（梅毒）症、真菌性（真菌）疾患、カンジダ症、ブラストミセス症、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、アスペルギルス症、特発性疾患、サルコイドーシス、およびウェゲナー（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ）肉芽腫症を含む群から選択され得る。
【０１７９】
アレルギー性、免疫性、および特発性疾患は、例えば、過敏反応、血管性浮腫、スティーブンス−ジョンソン（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ）症候群、免疫性および特発性疾患、免疫抑制状態にある宿主における感染症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、瘢痕性類天疱瘡、再発性多発性軟骨炎、シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ）症候群、およびアミロイドーシスなどである。
【０１８０】
様々な炎症状態は、例えば、寄生虫感染症、旋毛虫症、リーシュマニア症、住血吸虫症、シンガムス喉頭炎（ｓｙｎｇａｍｕｓ  ｌａｒｙｎｇｅｕｓ）、吸入喉頭炎、急性（熱性）障害、汚染および吸入アレルギー、発癌物質、放射線障害、放射線喉頭炎、放射線壊死、音声酷使、声帯出血、筋肉緊張性発生障害、および接触潰瘍および肉芽腫などである。
【０１８１】
［増殖性疾患］
本明細書で使用される用語「増殖性疾患」は、腫瘍、癌、悪性腫瘍およびそれらの転移にも関する。さらに、良性増殖性疾患にも関し、良性増殖性疾患は、「質量効果」（重要な器官の圧迫または血管などの中空器官の閉鎖）を産生し有害になり得、または、内分泌組織の良性腫瘍にも関し、内分泌組織の良性腫瘍は、特定のホルモンを過剰産生し得る。
【０１８２】
増殖疾患および癌は、好ましくは、腺癌、脈絡膜メラノーマ、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵臓癌、デスモイド腫瘍、膀胱癌、気管支癌、エストロゲン依存性および非依存性乳癌、バーキット（Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ）リンパ腫、コーパス（ｃｏｒｐｕｓ）癌、ＣＵＰ−症候群（原発不明の癌）、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣癌、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌型、ユーイング（Ｅｗｉｎｇ’ｓ）腫瘍、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、胆嚢癌（ｇａｌｌ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、子宮癌、子宮頸癌、神経膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、耳、鼻、喉の腫瘍、血液学的腫瘍、毛様細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚精巣癌、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移、睾丸癌、下垂体腫瘍、カルシノイド、カポシ（Ｋａｐｏｓｉ’ｓ）肉腫、喉頭癌、胚細胞腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭頸部癌（耳、鼻、および喉の領域の腫瘍）、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌（口の領域内および唇上の癌）、中枢神経系の癌、肝臓癌、肝臓転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺癌、リンパ節癌（ホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）／非ホジキン（Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）リンパ腫）、リンパ腫、胃癌、悪性メラノーマ、悪性新生物、悪性腫瘍胃腸管、乳癌、直腸癌、髄芽細胞腫、メラノーマ、髄膜腫、ホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）病、菌状息肉腫、鼻癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎癌、腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、乏突起膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、膣癌、甲状腺癌、シュニーバーガー（Ｓｃｈｎｅｅｂｅｒｇｅｒ）病、食道癌、脊髄腫、Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫）、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道癌、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、疣贅外観、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルムス（Ｗｉｌｍ’ｓ）腫瘍、頸部癌、舌癌、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、非浸潤性小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹神経膠腫、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、子宮肉腫、唾液腺癌、肛門腺癌、マスト細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎癌、散発性乳頭状腎癌、眼内メラノーマ、肝細胞癌（線維層板異型を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、混合肝細胞胆管癌、扁平上皮癌、悪性メラノーマ、メルケル（Ｍｅｒｋｅｌ）細胞皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌、口腔癌、扁平上皮癌、口腔メラノーマ、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、平滑筋肉腫、イヌ乳癌、およびネコ乳癌を含む、またはからなる群から選択される。
【０１８３】
好ましくは以下の癌の型である：慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、混合系統白血病を含むが限定されない白血病、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、中枢神経系の癌、結腸癌、大腸癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、肺癌、腎臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膠芽細胞腫、膵臓癌、前立腺癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、皮膚癌、皮膚精巣癌、ホジキンリンパ腫、肝臓癌、肝臓転移および腎細胞癌。
【０１８４】
本発明のさらなる態様において、哺乳動物、特にヒトにおける前記代謝性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症、移植片対宿主疾患、癌または転移を予防および／または治療するための方法が提供され、この方法は、前記代謝性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症、移植片対宿主疾患、癌または転移を予防および／または治療するのに有効な、一般式（Ｉ）に係る少なくとも１つの化合物の特定の量を哺乳動物に投与することを含む。
【０１８５】
本発明のさらなる態様において、哺乳動物、特にヒトにおける代謝性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症、移植片対宿主病、癌または転移を予防および／または治療するための複数の方法が提供され、それらの方法は、前記代謝性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症、移植片対宿主病、癌または転移を予防および／または治療するのに有効な、一般式（Ｉ）および／または一般式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩に係る少なくとも１つの化合物の特定の量を哺乳動物に投与することを含む。
【０１８６】
したがって、本発明の他の態様は、一般式（Ｉ）に係る少なくとも１つの本発明の化合物および／または一般式（Ｉ）に係る少なくとも１つの本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１つの抗癌剤、特に少なくとも一つの上記薬物と共に含む薬物の組み合わせに関する。
【０１８７】
したがって、本発明の化合物は、代謝性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症、移植片対宿主病、癌または転移の予防および／または治療のための医薬製剤の製造に使用される。
【０１８８】
本発明に係る医薬組成物または製剤は、有効成分として本発明に係る少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容可能（すなわち、非毒性の）担体、賦形剤および／または希釈剤と共に含む。本発明の医薬組成物は、従来の固体または液体の担体または希釈剤、および従来の薬学的に作製されたアジュバントで、適切な投与量レベルで、公知の方法で、調製されることができる。好ましい製剤は、経口投与に適合している。これらの投与形態は、例えば、ピル、錠剤、フィルム錠剤、被覆錠、カプセル、粉末および沈着物を含む。
【０１８９】
さらに、本発明は、皮膚、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎ）、血管内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、膣内、頬内、経皮、直腸、皮下、舌下、局所、または経皮投与を含む、非経口投与のための医薬製剤も含み、当該製剤は典型的なビヒクルおよび／または希釈剤に加えて、有効成分として本発明に係る少なくとも１つの化合物および／または本発明に係る少なくとも１つの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１９０】
有効成分として本発明に係る少なくとも１つの化合物および／または本発明に係る少なくとも１つの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む本発明に係る医薬組成物は、一般的に、意図される投与形態に関して、すなわち、錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用粉末、ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などの形態での経口投与のために選択された適切な担体材料と一緒に投与され、従来の製薬の慣行と一致するであろう。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、有効薬物成分を、任意の経口非毒性の薬学的に許容可能な担体と、好ましくはラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体充填カプセル）などの不活性担体と組み合わせてもよい。さらに、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も、錠剤またはカプセルに組み込まれてもよい。粉末および錠剤は、有効成分として一般式（Ｉ）に係るピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体、または一般式（Ｉ）に係るピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体の類似体化合物、またはそれぞれの薬学的に活性な塩を、約５重量％〜約９５重量％含んでもよい。
【０１９１】
適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスなどの天然および合成ガムを含む。適切な潤滑剤の中には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられてもよい。適切な崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどを含む。必要に応じて、甘味剤および香味剤並びに防腐剤も含まれてもよい。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは、以下により詳細に記述される。
【０１９２】
さらに、本発明の医薬組成物は、治療効果、例えば抗ヒスタミン活性などを最適化するために、任意の１つ以上の成分または有効成分の速度制御放出を提供する徐放形態で製剤化されてもよい。徐放に適した剤形は、様々な崩壊速度の層を有する錠剤、または活性成分が含浸され、錠剤形態に成形された制御放出ポリマーマトリックス、または当該含浸された、もしくはカプセル化された多孔質ポリマーマトリックスを含むカプセルを含む。
【０１９３】
液体形態製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。一例として、非経口注射用の水または水／プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルション用の甘味料および乳白剤の添加が挙げられてもよい。液体形態製剤は、鼻腔内投与のための溶液も含んでもよい。
【０１９４】
吸入に適したエアロゾル製剤は、粉末形態の溶液および固体を含んでもよく、これらは、例えば不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容可能な担体と組み合わせて存在してもよい。
【０１９５】
坐剤を調製するために、カカオバターのような脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、最初に溶融され、次に有効成分は、例えば攪拌することによって、その中に均一に分散される。その後、溶融された均質な混合物を、都合のよいサイズの型に注ぎ、放冷することによって固化させる。
【０１９６】
経口投与または非経口投与用の液体形態の調製物に使用直前に変換されることを目的とする固体形態製剤も含まれる。当該液体形態は、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。
【０１９７】
本発明に係る化合物は、経皮的に送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態を有してもよく、この目的のために当技術分野で公知のマトリックスまたは貯蔵（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）型の経皮パッチに含まれてもよい。
【０１９８】
本明細書に記載のカプセルの用語は、有効成分を含む組成物を保持する、または含有するための、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたはデンプンなどで作られた特定の容器またはエンクロージャ（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）に関する。殻の堅いカプセルは、骨または豚皮からの比較的高いゲル強度のゼラチンを混合して作られる。カプセル自体は、少量の染料、不透明剤、可塑剤、および／または防腐剤を含んでもよい。
【０１９９】
錠剤において、圧縮された、または成形された固体剤形は、適切な希釈剤と共に有効成分を含むと理解される。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒によって、または当業者によく知られた圧縮によって得られた混合物または顆粒物の圧縮によって調製されてもよい。
【０２００】
経口ゲルは、親水性の半固体マトリックスに分散された、または可溶化された有効成分に関する。
構成用の粉末は、有効成分および適切な希釈剤を含む粉末混合物に関し、粉末混合物は、例えば、水またはジュースに懸濁されることができる。
【０２０１】
適切な希釈剤は、一般的に、組成物または剤形の大部分を構成する物質である。適切な希釈剤は、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールなどの糖、小麦、トウモロコシ米、およびジャガイモに由来するデンプン、並びに微結晶性セルロースなどのセルロースを含む。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約５重量％〜約９５重量％、好ましくは約２５重量％〜約７５重量％、およびより好ましくは約３０重量％〜約６０重量％の範囲であることができる。
【０２０２】
崩壊剤の用語は、分解（崩壊）を支持し、薬剤の薬学的に活性な成分を放出するために組成物に添加される材料に関する。適切な崩壊剤は、デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウムなどの「冷水溶性」修飾デンプン、例えばイナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天などの天然および合成ガム、例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、微結晶性セルロース、および例えばクロスカルメロースナトリウムなどの架橋結合微結晶性セルロース、例えばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、例えばベントナイトなどの粘土、および発泡性混合物を含む。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは約５重量％から約１０重量％の範囲であってもよい。
【０２０３】
結合剤は、粉末粒子を結合する、または「接着する」、および顆粒を形成することによってそれらを凝集性にする物質であり、したがって、製剤において「接着剤」として機能する。結合剤は、希釈剤または充填剤においてすでに利用可能な凝集力を付加する。適切な結合剤は、スクロースなどの糖、小麦トウモロコシ米およびジャガイモに由来するデンプン、例えばアカシア、ゼラチンおよびトラガカントなどの天然ガム、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウムなどの海藻の誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース材料、ポリビニルピロリドン、並びにマグネシウムアルミニウムシリケートなどの無機化合物を含む。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％〜約２０重量％、好ましくは約３重量％〜約１０重量％、およびより好ましくは約３重量％〜約６重量％の範囲であってもよい。
【０２０４】
潤滑剤は、圧縮された後に錠剤顆粒などが摩擦または摩耗を低減することによって型（ｍｏｕｌｄ）または型（ｄｉｅ）から放出することを可能にするために剤形に添加される物質のクラスに関する。適切な潤滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、高融点ワックス、並びに例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびＤ，Ｌ−ロイシンなどの他の水溶性潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒の表面に存在しなければならないので、圧縮前のまさに最後のステップで一般的に付加される。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは組成物の約０．５重量％〜約２重量％、およびより好ましくは組成物の約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であってもよい。
【０２０５】
流動促進剤は、医薬組成物の成分の粘結を防ぎ、顆粒の流動特性を改善して、流動が滑らかおよび均一になるようにする材料である。適切な流動促進剤は、二酸化ケイ素およびタルクを含む。組成物中の流動促進剤の量は、最終組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％の範囲であってもよい。
【０２０６】
着色剤は、組成物または剤形に着色を提供する賦形剤である。当該賦形剤は、例えば粘土または酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤に吸着された食品等級染料を含むことができる。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％で変化させてもよい。
【０２０７】
［実施例］
［化合物の調製］
本説明において使用される略語は、以下の意味を有する：
ＡｃＯＨ（酢酸），ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭＳ（質量分析）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）；ＲＴ（室温）；ＴＭＳＣｌ（トリメチルシリルクロリド）；ＴＢＴＵ［２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート］，ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０２０８】
空気または水分に敏感な試薬または中間体を含む全ての反応は、窒素雰囲気下で標準的なシュレンクライン（Ｓｃｈｌｅｎｋ  ｌｉｎｅ）技術に従って実行され、全てのガラス器具を、使用前に高真空下で熱線銃によって乾燥させた。乾燥溶媒を、無水品質でアクロス（Ａｃｒｏｓ）社から得て、さらに精製することなく使用した。全ての他の溶媒または試薬を、標準的な手順に従って精製し、または、シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）社、アルファ  エイサー（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）社、アクロス（Ａｃｒｏｓ）社、アクチベート  サイエンティフィック（Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社、マトリックス  サイエンティフィック（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社、コンビ  ブロックス（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ）社、フィッシャー  サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社、メルク（Ｍｅｒｃｋ）社、およびＴＣＩ社から得たままで使用した。ミリ（Ｍｉｌｌｉ）−Ｑ等級の水を、すべての実験に使用した。クロマトグラフィー用の溶媒は、工業等級であった。
【０２０９】
ＴＬＣを、プレ被覆されたメルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０  Ｆ２５４ガラスプレートを使用して行い、化合物の検出を、ＵＶ２５４光および／またはＫＭｎＯ４の溶液（４００ｍＬのＨ２Ｏ中に１．５ｇ、５ｇＮａＨＣＯ３）に浸し、続いて、熱線銃を用いて加熱することによって行った。カラムクロマトグラフィーを、アクロス  オーガニクス（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）社からのシリカゲル（４０〜６５μｍ、２３０〜４００メッシュ）を使用して行った。溶媒混合物は、体積／体積として理解される。使用した溶離液は、各節に記述される。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲは、溶媒としてＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、またはＣＤ３ＯＤを用いて、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＲＸ４００（４００ＭＨｚ）、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＲＸ５００（５００ＭＨｚ）に記録され、およびイノーバ（ＩＮＯＶＡ）５００（５００ＭＨｚ）またはイノーバ（ＩＮＯＶＡ）６００に記録され、およびバリアン（Ｖａｒｉａｎ）社（マーキュリー（Ｍｅｒｃｕｒｙ）４００ＭＨｚ）の装置に記録された。データは、次の単位で報告される：化学シフト（δ）値は、内部標準として溶媒共鳴を用いてｐｐｍで報告される（ＣＤＣｌ３：１Ｈの場合δ＝７．２６ｐｐｍ、１３Ｃの場合δ＝７７．１６ｐｐｍ）、（ＤＭＳＯ−ｄ６：１Ｈの場合δ＝２．５０ｐｐｍ、１３Ｃの場合δ＝３９．５２）、（ＣＤ３ＯＤ：１Ｈの場合δ＝３．３１ｐｐｍ、１３Ｃの場合δ＝４９．００ｐｐｍ）、多重度はｂｓ（ブロードシングレット）、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレットダブレット）、ｄｔ（ダブレットトリプレット）で示される；結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表される。特に明記されない限り、全てのＮＭＲは室温で測定された。可能な場合、構造帰属を、標準２−Ｄ  ＮＭＲ技術（ｇＣＯＳＹ、ｇＨＳＱＣ、ｇＨＭＢＣ）を使用して試みた。
【０２１１】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ：分離を、逆相Ｃ１８カラムを備えた分取質量直結（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣ（アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ，１１００／ＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ，アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ）を用いて行った（流速２０．０ｍＬ／分，溶媒Ａ：水中に０．１％ＴＦＡ，溶媒Ｂ：アセトニトリル中に０．１％ＴＦＡ）。
【０２１２】
高分解能質量スペクトルは、アクセラ（Ａｃｃｅｌａ）ＨＰＬＣ−システム（ＨＰＬＣカラム：ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ）ゴールド（ＧＯＬＤ），５０ｍｍ×１ｍｍ，粒子サイズ１．９μｍ、イオン化法：エレクトロスプレーイオン化）に連結されたＬＴＱ  オービトラップ（Ｏｒｂｉｔｒａｐ）質量分析計で記録された。
【０２１３】
旋光度を、シュミット＋ヘンシュポーラトロニック（Ｓｃｈｍｉｄｔ＋Ｈａｅｎｓｃｈ  Ｐｏｌａｒｔｒｏｎｉｃ）ＨＨ８旋光計で測定した。鏡像体過剰率を、キラル固定相カラムを使用するＨＰＣＬ分析によって決定した（カラム：下記のとおり；溶離液：下記のとおり）。キラルＨＰＬＣ法は、対応するラセミ混合物を用いて較正した。化学収率は、純粋に単離された物質に関する。
【０２１４】
［一般的な手順］
Ａ．尿素形成
【０２１５】
【化５７】
2022502354.tif 000080
【０２１６】
一般的な例において、ＫＯＣＮ（５ミリモル，５ｅｑ．）を、Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＨ（２：１，１０ｍＬ，０．１Ｍ）中にアミン（１ミリモル，１ｅｑ．）を有する撹拌溶液に加え、室温で撹拌した。１８時間後、固体が形成され、反応混合物を０℃に冷却し、真空内で濾過した。無定形固体を、冷Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。固体を収集し、乾燥させ、さらに精製することなく直接使用した。
【０２１７】
Ｂ．フェノールアセチル化
【０２１８】
【化５８】
2022502354.tif 000081
【０２１９】
一般的な例において、無水酢酸（２００μＬ，２．１ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ．）を、トルエンまたはＣＨ２Ｃｌ２中に、フェノール（２ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を有する撹拌溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。２０時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、シリカカラム（２ｍｍｏｌスケール、６ｃｍ×Φ２ｃｍ）に通して石油エーテル中に５０％ＥｔＯＡｃを有する溶液（３００ｍＬ）を用いて溶出して濾過した。溶離液を収集し、真空内で濃縮し、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２２０】
Ｃ．ビギネリ反応
【０２２１】
【化５９】
2022502354.tif 000082
【０２２２】
一般的な実施例において、トリメチルクロロシラン（７７０μＬ，６ｍｍｏｌ，６ｅｑ．）を、ＤＭＦ（１ｍＬ，１Ｍ）中に適切な尿素（１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、アルデヒド（１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）およびメチルアセトアセテート（１８０μＬ，１．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を有する攪拌溶液に滴下し、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を用いてクエンチし、およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を用いて希釈した。有機層を、Ｈ２Ｏ（５×２０ｍＬ）、飽和ＬｉＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）を用いて連続的に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮し、粗生成物を得た。
【０２２３】
Ｄ．脱保護、環化および脱カルボキシル化ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）工程
【０２２４】
【化６０】
2022502354.tif 000083
【０２２５】
一般的な実施例において、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中にジヒドロピリミジノン（ビギネリ生成物、１ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に加え、得られた懸濁液を４０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を、室温に冷却し、真空内で濃縮した。粗生成物を、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ，０．１Ｍ）を用いて希釈し、ＬｉＯＨ（各メチルエステル基に対して１５ｅｑ．）を加え、反応混合物を４０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空内で半分の容量まで濃縮した。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液をゆっくりと加えることによりｐＨ＝１〜２に酸性化し、８０℃（プローブ温度８２℃）に加熱した。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（８：２，５×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮し、粗生成物を得た。
【０２２６】
Ｅ．手順ＣとおよびＤのテレスコープ結合（Ｔｅｌｅｓｃｏｐｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）
【０２２７】
【化６１】
2022502354.tif 000084
【０２２８】
ビギネリ反応を、一般手順Ｃに概説されるように行った。１８時間後、反応を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を用いて希釈した。有機層を、Ｈ２Ｏ（５×２０  ｍＬ）、飽和ＬｉＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）を用いて連続的に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮し、粗生成物を得て、粗生成物を一般手順Ｄに概説された条件に直接置いて、粗生成物を得た。
【０２２９】
Ｆ．アミドカップリング
【０２３０】
【化６２】
2022502354.tif 000085
【０２３１】
一般的な実施例において、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ，１．５ｅｑ．）を、ＤＭＦ（４ｍＬ，０．２５Ｍ）中に酸（１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ．）を有する攪拌溶液に室温で加えた。１時間後、アミンを加え（１．２ｅｑ．）、得られた混合物を、室温で撹拌した。１８時間後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を用いて希釈し、層を分離した。有機層を、Ｈ２Ｏ（５×４０ｍＬ）、飽和ＬｉＣｌ水溶液（１×４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×４０ｍＬ）を用いて連続的に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮し、粗生成物を得た。
【０２３２】
Ｇ．フェノールアルキル化
【０２３３】
【化６３】
2022502354.tif 000086
【０２３４】
一般的な実施例において、芳香族／ヘテロ芳香族ハロゲン化アルキル（０．１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を、ＭｅＣＮ（２００μＬ，０．５Ｍ）中にフェノール（０．１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）を有する攪拌溶液に添加し、加熱還流した（プローブ温度８５℃）。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮して粗生成物を得た。
【０２３５】
Ｈ．エナンチオ選択的ビギネリ反応
キラルリン酸７４の調製
【０２３６】
【化６４】
2022502354.tif 000087
【０２３７】
Ｋｌｕｓｓｍａｎｎらによって記述された工程（Ｓｙｎｌｅｔｔ２０１０，２０１０（１４），２１８９）に従って、キラルリン酸を、（Ｓ）−（−）−３，３’−ジブロモ−１，１’−ビ−２−ナフトールから、３ステップで５２％の収率で調製した。ヨードメタン（５６０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を、アセトン（２１ｍＬ，０．１１Ｍ）中にナフトール（１．００ｇ，２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０３ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を有する撹拌懸濁液に加え、得られた混合物を、加熱還流（８３℃）した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ（２１ｍＬ）で再希釈し、室温で撹拌した。２時間後、混合物を濾過してＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）を用いて溶出し、亜黄色の固体７１を収集した（１．１ｇ，９９％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．４および１．１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．４および１．１Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），３．４３（６Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
メチル化ジブロモビナフトール７１（１．１ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１４ｍＬ，０．１７Ｍ）で希釈し、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。フェニルマグネシウムブロミド（８．８ｍＬ、ＣＰＭＥ中に１．６Ｍ）を１０分かけて滴下し、得られた混合物を加熱還流した（３７℃）。２３時間後、反応混合物を室温に冷却し、その後０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１６ｍＬ）を注意深く滴下することによってクエンチした。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮して、粗生成物７２を得て、粗生成物７２をさらに精製することなく直接使用した。粗生成物を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５９ｍＬ，０．０４Ｍ）で希釈し、０℃に冷却した。ＢＢｒ３（１．６ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で反応混合物にゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を撹拌し、室温に温めた。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、反応を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を注意深く加えることによってクエンチした。得られたスラリーを、室温で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮して、粗生成物を得た。シクロヘキサン中に２〜４％のＥｔＯＡｃを有する溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ビス−フェニルビナフトール７３（６２０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，６０％）をわずかに黄色の無定形固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（２Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），７．８２−７．７７（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（２Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｓ）。ビス−フェニル−ビナフトール７３（６２０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をピリジン（２．８ｍＬ，０．５Ｍ）で希釈し、ＰＯＣｌ３（３９０ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した（１２０℃）。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、およびＨ２Ｏ（２．８ｍＬ）を加え、得られたスラリーを加熱還流した（１０３℃）。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌ溶液をゆっくりと加えることにより、ｐＨ約１に酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（４×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、後処理および抽出手順の間中ずっとｐＨが強酸性であることを確認して、生成物を遊離酸の形で分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮して、７４を粗生成物として得て、７４は、さらなる精製の必要はなかった。以前に報告されたものと一致する分光分析データを有する無定形固体（６２３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，８８％）。（Ｈａｔａｎｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＆Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ２００８，３５０（１１−１２），ｐｐ．１７７６．；Ｌｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００９，１３１（４２���、ｐｐ．１５３０１）１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（２Ｈ，ｍ），７．５５（４Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），７．２９−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．０５（６Ｈ，ｍ）。
【０２３９】
エナンチオ選択的ビギネリ反応
Ｌｉ  Ｎ．ら（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＆Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ２００８，３５０（１１−１２），ｐｐ．１７７６）の方法によって、尿素２（１９４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、アルデヒド３（３１２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−３，３’−ビスフェニル−１，１’−ビ−２−ナフチルリン酸７４（１２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ（７．７ｍＬ，０．１７Ｍ）中で、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を３０℃に加熱した。１時間後、アセト酢酸メチル（５４０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃に加熱した。６日後、反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮して粗生成物を得た。ヘキサン中に２０〜４０％のＥｔＯＡｃを有する溶液を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、エナンチオリッチ（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）な（Ｓ）−ＤＨＭＰ，４を得た。
【０２４０】
【化６５】
2022502354.tif 000088
【０２４１】
エナンチオリッチな生成物の合成
【０２４２】
【化６６】
2022502354.tif 000089
【０２４３】
エナンチオリッチな（Ｓ）−ＤＨＭＰ，４（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）は、２−（ｐ−トリル）−エチルアミンを使用して、一般手順Ｅに供され、続いて一般手順Ｆを直接行った。Ｈ２Ｏ中に１０−１００％ＭｅＣＮを有する（ＴＦＡなし）溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによる精製により、ラセミ体クロモピノン−１のデータと一致する分光データを有するエナンチオリッチな（−）−（Ｒ，Ｒ）−クロモピノン−１を無色の無定形固体として得た（４５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，４ステップで４６％）。［α］Ｄ２３＝−０．２６゜（ｃ＝０．０１９，ＣＨＣｌ３）。生成物の鏡像体過剰率（４０％）を、ヘキサン中に７０％〜８０％の勾配を有する溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中に２％ＥｔＯＨ）を用いて溶出するキラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）−ＩＡカラムでキラルＨＰＬＣ分析によって決定した。
【０２４４】
［実施例１−１：２−アセトキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒド，１−１の調製］
【０２４５】
【化６７】
2022502354.tif 000090
【０２４６】
一般手順Ｂによって、５−クロロサリチルアルデヒド（７８３ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を使用する。淡黄色の固体（９４４ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ，９５％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ，ホルミル−Ｈ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．６，Ｐｈ−６Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６および２．６Ｈｚ，Ｐｈ−４Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｈ），２．３２（３Ｈ，ｓ，Ａｃ−２Ｈ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８７．３（ホルミル−Ｃ），１６９．０（Ａｃ−Ｃ１），１５０．１（Ｐｈ−Ｃ２），１３５．１（Ｐｈ−Ｃ６），１３２．３（Ｐｈ−Ｃ５），１３０．４（Ｐｈ−Ｃ４），１２９．０（Ｐｈ−Ｃ２），１２５．０（Ｐｈ−Ｃ３），２０．７（Ａｃ−Ｃ２）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８Ｏ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：１９９，０１５６；実測値：１９９，０１５３。
【０２４７】
［実施例１−２：２−アセトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド，１−２の調製］
【０２４８】
【化６８】
2022502354.tif 000091
一般手順Ｂによって、４−メトキシサリチルアルデヒド（７６１ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を使用する。淡黄色油（８９３ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ，９２％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９３（１Ｈ，ｓ，ホルミル−Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６，Ｐｈ−６Ｈ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８および２．２Ｈｚ，Ｐｈ−５Ｈ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｈ），３．８７（３Ｈ，ｓ，Ｊ６．９，Ｏ−ＣＨ３），２．３８（３Ｈ，ｓ，Ａｃ−２Ｈ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８７．４（ホルミル−Ｃ），１６９．０（Ａｃ−Ｃ１），１６５．２（Ｐｈ−Ｃ４），１５３．２（Ｐｈ−Ｃ２），１３３．４（Ｐｈ−Ｃ６），１２１．７（Ｐｈ−Ｃ１），１１２．７（Ｐｈ−Ｃ５），１０８．９（Ｐｈ−Ｃ３），５５．９（Ｏ−ＣＨ３），２０．７（Ａｃ−Ｃ２）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：１９５，０６５２；実測値：１９５，０６５１。
【０２４９】
［実施例１−３：２，３−ジアセトキシベンズアルデヒド，１−３の調製］
【０２５０】
【化６９】
2022502354.tif 000092
【０２５１】
一般手順Ｂによって、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を使用する。淡黄色の無定形固体（７３２ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ，８２％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６および１．９Ｈｚ，Ｐｈ−６Ｈ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１および１．９Ｈｚ，Ｐｈ−４Ｈ），７．４１（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ，Ｐｈ−５Ｈ），２．３８（３Ｈ，ｓ，２−ＯＡｃ−ＣＨ３），２．３１（３Ｈ，ｓ，２−ＯＡｃ−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋；必要値：２４５．０４２０；実測値：２４５．０４２１。
【０２５２】
［実施例１−４：２−メルカプトベンズアルデヒド，１−４の調製］
【０２５３】
【化７０】
2022502354.tif 000093
【０２５４】
Ｃｈｕｎ  Ｌｉｎｇ  Ｔｕｎｇらの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ＆Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１５，１３（２５），６９２２）によって，２−メルカプトベンジルアルコール（３．０ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液として、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中にクロロクロム酸ピリジニウムの撹拌懸濁液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）を用いて溶出し、濾液を収集し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。トリフェニルホスフィン（８．４ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、撹拌した。３０分後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル中に１０％ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ＝０．３２，９０：１０ぺトロール（Ｐｅｔｒｏｌ）−ＥｔＯＡｃ）を有する溶液を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の液体として得た（２．０１ｇ，１４．６ｍｍｏｌ，２ステップで６８％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，以前に報告されたものと一致する）：δ１０．０４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．４および１．８Ｈｚ，Ｐｈ−６Ｈ），７．３２−７．２２（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−４Ｈ，Ｐｈ−３ＨおよびＰｈ−２Ｈ）。
【０２５５】
［実施例１−５：エタンチオ酸，Ｓ−（２−ホルミルフェニル）エステル、１−５の調製］
【０２５６】
【化７１】
2022502354.tif 000094
【０２５７】
一般手順Ｂにより、２−メルカプトベンズアルデヒド（８００ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）を使用する。淡黄色の無定形固体（８５５ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ，８２％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．７および１．６Ｈｚ，Ｐｈ−６Ｈ），７．６５（１Ｈ，ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ７．７および１．６Ｈｚ，Ｐｈ−６Ｈ），７．６０（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．７，Ｐｈ−４Ｈ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．７および１．２Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｈ），２．５０（３Ｈ，ｓ，Ｓ−Ａｃ−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９２．５（Ｓ−Ａｃ−Ｃ１），１９０．８（ＣＨＯ），１３６．７（Ｐｈ−Ｃ１），１３６．５（Ｐｈ−Ｃ６），１３４．２（Ｐｈ−Ｃ５），１３１．０（Ｐｈ−Ｃ２），１３０．４（Ｐｈ−Ｃ４），１２９．２（Ｐｈ−Ｃ３），３０．４（Ｓ−Ａｃ−Ｃ２）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋１８１．２。
【０２５８】
［実施例２−１：３−ウレイド安息香酸メチル，２−１の調製］
【０２５９】
【化７２】
2022502354.tif 000095
【０２６０】
一般手順Ａにより、３−アミノ安息香酸メチル（１．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を使用する。無色の無定形固体（１．６６ｇ，８．５５ｍｍｏｌ，８６％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．０Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｈ），７．６７−７．６３（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−４ＨおよびＰｈ−６Ｈ），７．３８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｐｈ−５Ｈ），３．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１６７．１（ＣＯ２ＣＨ３），１５７．８（ＮＨ２ＣＯＮＨ），１４０．０（Ｐｈ−Ｃ１），１３０．５（Ｐｈ−Ｃ３），１２８．６（Ｐｈ−Ｃ５），１２３．２（Ｐｈ−Ｃ４またはＰｈ−Ｃ６），１２３．０（Ｐｈ−Ｃ６またはＰｈ−Ｃ４），１１９．５（Ｐｈ−Ｃ２），５１．２（ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１０Ｏ３Ｎ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋；必要値：２１７．０５８４；実測値：２１７．０５８６。
【０２６１】
［実施例２−２：Ｎ−（４−メチルフェネチル）−３−ウレイドベンズアミド，２−２の調製］
【０２６２】
【化７３】
2022502354.tif 000096
【０２６３】
一般手順Ｆにより、３−アミノ安息香酸塩（１．１ｇ，８ｍｍｏｌ，１．６当量）および２−（ｐ−トリル）−エチルアミン（７２７μＬ，５ｍｍｏｌ，１当量）を使用して、続いて一般手順Ａを行い、さらなる精製は必要ない。無色の無定形固体（１．３３ｇ，４．５ｍｍｏｌ，２ステップで９０％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ＮＨは観察されない）：δ７．７８（１Ｈ，ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，Ｂｎ−４Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，Ｂｎ−６Ｈ），７．４３（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｂｎ−５Ｈ），７．１８−７．０９（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−２ＨおよびＰｈ−３Ｈ），３．６１−３．５４（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．９１−２．８５（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．３１（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１６８．９（ＣＯＮＨ），１５８．８（ＮＨ２ＣＯＮＨ），１３９．８（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．１（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．５（Ｐｈ−Ｃ１），１３５．２（Ｂｎ−Ｃ３），１２８．７（Ｐｈ−Ｃ２），１２８．６（Ｐｈ−Ｃ３），１２８．４（Ｂｎ−Ｃ５），１２１．８（Ｂｎ−Ｃ４），１２０．８（Ｂｎ−Ｃ６），１１７．７（Ｂｎ−Ｃ２），４１．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３１．８（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），１９．３（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：２９８．１５５０；実測値：２９８．１５５６。
【０２６４】
［実施例２−３：３−チオウレイド安息香酸メチル，２−３の調製］
【０２６５】
【化７４】
2022502354.tif 000097
【０２６６】
一般手順Ａにより、３−アミノ安息香酸メチル（７５６ｇ，５ｍｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（１．９５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を使用して、８０℃に７２時間加熱した。０℃に冷却した。無色の無定形固体（５０３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，４８％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．８Ｈｚ，Ｂｎ−２Ｈ），７．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．７，１．６および２．１Ｈｚ，Ｂｎ−４Ｈ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．０，１．６および２．１Ｈｚ，Ｂｎ−４Ｈ），７．３８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｐｈ−５Ｈ），３．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１８１．６（ＮＨ２ＣＯＮＨ），１６７．１（ＣＯ２ＣＨ３），１４０．０（Ｐｈ−Ｃ１），１３０．５（Ｐｈ−Ｃ３），１２８．６（Ｐｈ−Ｃ５），１２３．２（Ｐｈ−Ｃ４またはＰｈ−Ｃ６），１２３．０（Ｐｈ−Ｃ６またはＰｈ−Ｃ４），１１９．５（Ｐｈ−Ｃ２），５１．２（ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：２１１．０５３６；実測値：２１１．０５３６。
【０２６７】
［実施例２−４：Ｎ−（４−メチルフェネチル）−３−チオウレイドベンズアミド，２−４の調製］
【０２６８】
【化７５】
2022502354.tif 000098
【０２６９】
水酸化リチウム（３６０ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ，０．１Ｍ）中にエステル２−３（２０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に室温で加えた。１９時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、ＴＨＦを除去し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液をゆっくり加えることによって、ｐＨ＝０〜１に酸性化し、粗混合物を凍結乾燥させた。粗生成物を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ，０．４Ｍ）を用いて、一般手順Ｆによって希釈し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２中に２〜４％ＭｅＯＨ（Ｒｆ＝０．３１，９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）を有する溶液を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。無色の無定形固体（３５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，７３％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ＮＨは観察されない）：δ７．７１（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｂｎ−４Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，Ｂｎ−６Ｈ），７．４３（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｂｎ−５Ｈ），７．１４−７．０６（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−２ＨおよびＰｈ−３Ｈ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．２７（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１８１．１（ＮＨ２ＣＯＮＨ），１６８．１（ＣＯＮＨ），１３９．８（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．１（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．５（Ｐｈ−Ｃ１），１３５．２（Ｂｎ−Ｃ３），１２８．７（Ｐｈ−Ｃ２），１２８．６（Ｐｈ−Ｃ３），１２８．４（Ｂｎ−Ｃ５），１２１．８（Ｂｎ−Ｃ４），１２０．８（Ｂｎ−Ｃ６），１１７．７（Ｂｎ−Ｃ２），４１．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３１．８（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），２１．０（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：３１４．１３２２；実測値：３１４．１３２２。
【０２７０】
［実施例２−５：３−（１０−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，２−５の調製］
【０２７１】
【化７６】
2022502354.tif 000099
【０２７２】
一般手順Ｅにより、尿素５（１４９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、アルデヒド１−３（１１１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（９０μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）、およびＴＭＳＣｌ（３８０μＬ，３ｍｍｏｌ）を使用して、続いて、Ｈ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（ＴＦＡなし）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによる精製を行った。無色の無定形固体（１２２ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ，４ステップで５３％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ＮＨは観察されない）：δ７．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．９および１．３Ｈｚ，Ｂｎ−６Ｈ），７．４４（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．３８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｂｎ−５Ｈ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｂｎ−４Ｈ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｈ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｈ），６．７５−６．７１（２Ｈ，ｍ，８Ｈおよび７Ｈ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６および１．４Ｈｚ，９Ｈ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ３．０Ｈｚ，６Ｈ），３．４９−３．４３（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．７８−２．７４（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．３および３．０Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．３および３．０Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．１８（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．４０（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１６８．４（ＣＯＮＨ），１５６．７（Ｃ４），１４５．８（Ｃ１０），１３８．７（Ｃ１０α），１３８．１（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．０（Ｐｈ−Ｃ１），１３５．５（Ｂｎ−Ｃ３），１３３．２（Ｂｎ−Ｃ４），１２８．７（Ｐｈ−Ｃ２），１２８．５（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．４（Ｐｈ−Ｃ３），１２６．３（Ｂｎ−Ｃ６），１２５．８（Ｃ６α），１２１．４（Ｃ８），１１９．９（Ｃ９），１１５．５（Ｃ７），８５．６（Ｃ２），４４．３（Ｃ６），４１．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３４．７（Ｃｇ），３４．１（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），２５．６（２−ＣＨ３），１９．７（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：４５８．２０７４；実測値：４５８．２０８２。
【０２７３】
［実施例２−６：３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）安息香酸，２−６の合成］
【０２７４】
【化７７】
2022502354.tif 000100
【０２７５】
一般手順Ｅにしたがって、２−（ベンジルオキシ）−６−ホルミルフェニルアセテートおよび３−ウレイド安息香酸メチル２−１を用いて出発して、カルボン酸２−６を得た。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ５、精密質量：４３０．１５，ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．３。
【０２７６】
［実施例３−１：３−（１０−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ０１の調製］
【０２７７】
【化７８】
2022502354.tif 000101
【０２７８】
一般手順Ｇにより、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１２μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。無色の無定形固体（４１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，７５％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−６Ｈ），７．５６（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．４８−７．４２（４Ｈ，ｍ，Ｂｎ−５Ｈ，１０−ＣＨ２Ｐｈ−４Ｈおよび１０−ＣＨ２Ｐｈ−３Ｈ），７．５０（２Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ，１０−ＣＨ２Ｐｈ−２Ｈ），７．３３（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．７Ｈｚ，Ｂｎ−４Ｈ）７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｈ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｈ），６．９４−６．８９（２Ｈ，ｍ，７Ｈおよび８Ｈ），６．８４（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ，９Ｈ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．０  Ｈｚ，１０−ＣＨ２１），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．０Ｈｚ，１０−ＣＨ２１），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．９Ｈｚ，６Ｈ），３．６１−３．５５（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．８０−２．７３（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．１および２．９Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．１および２．９Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３４（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．５５（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．７（ＣＯＮＨ），１５５．９（Ｃ４），１４７．９（Ｃ１０），１４１．４（Ｃ１０α），１３８．０（Ｂｎ−Ｃ１），１３７．０（１０−ＣＨ２Ｐｈ−Ｃ１），１３５．９（Ｐｈ−Ｃ１），１３５．４（Ｂｎ−Ｃ３），１３３．１（Ｂｎ−Ｃ４），１２９．４（Ｂｎ−Ｃ２），１２９．２（１０−ＣＨ２Ｐｈ−Ｃ４），１２９．１（Ｐｈ−Ｃ２），１２８．８（Ｐｈ−Ｃ３および１０−ＣＨ２Ｐｈ−Ｃ１），１２８．６（１０−ＣＨ２Ｐｈ−Ｃ３），１２８．０（１０−ＣＨ２Ｐｈ−Ｃ２），１２７．１（Ｂｎ−Ｃ６），１２５．７（Ｃ６α），１２１．７（Ｃ８），１２０．５（Ｃ９），８５．６（Ｃ２），７１．６（１０−ＣＨ２Ｐｈ），４５．３（Ｃ６），４１．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．２（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．６（Ｃｇ），２７．１（２−ＣＨ３），２１．１（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３４Ｈ３４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５４８．２５４４；実測値：５４８．２５３５。
【０２７９】
［実施例３−２：３−（２−メチル−１０−（（２−メチルベンジル）オキシ）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ０２の調製］
【０２８０】
【化７９】
2022502354.tif 000102
【０２８１】
一般手順Ｇにより、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および２−メチルベンジルブロミド（１４μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を使用し、続いてＨ２Ｏ中に１０〜１００％ＭｅＣＮ（ＴＦＡなし）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，８２％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−６Ｈ），７．５２（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ，Ｂｎ−５ＨおよびＢｎ−４Ｈ）７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−６Ｈ），７．２３−７．２０（２Ｈ，ｍ，１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−４Ｈ，および−Ｐｈ−５Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−３Ｈ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｈ），７．０９−７．０５（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−２Ｈ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ，７．８Ｈｚ，７Ｈ），６．９５（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ，８Ｈ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，９Ｈ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．１Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．１Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．４５（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，６Ｈ），３．６３−３．５２（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．８３−２．７１（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．１Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．１Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．４０（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−２−ＣＨ３），２．３５（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．５４（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．６（ＣＯＮＨ，ＨＭＢＣによって検証された），１５６．２（Ｃ４），１４７．９（Ｃ１０），１３７．６（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．３（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ３），１３５．７（Ｐｈ−Ｃ４），１３４．８（Ｂｎ−Ｃ３），１３３．１（Ｂｎ−Ｃ４，ＨＭＢＣによって検証された），１３０．４（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ６），１２９．４（Ｐｈ−Ｃ２），１２９．３（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ２），１２９．１（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．７（Ｂｎ−Ｃ５），１２８．６（Ｐｈ−Ｃ３），１２８．３（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ４），１２８．２（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ５），１２６．１（Ｂｎ−Ｃ６），１２５．５（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ１），１２１．９（Ｃ９），９６．１（Ｃ７），８５．６（Ｃ２），６６．１（１０−Ｏ−ＣＨ２  ＨＳＱＣによって検証された），４５．２（Ｃ６），４１．３（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．２（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．６（Ｃｇ），２７．０（２−ＣＨ３），２１．０（Ｐｈ−４−ＣＨ３），１８．９（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−２−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３５Ｈ３６Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５６２．２７００；実測値：５６２．２６９４。
【０２８２】
［実施例３−３：３−（２−メチル−１０−（（４−ニトロベンジル）オキシ）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ０３の調製］
【０２８３】
【化８０】
2022502354.tif 000103
【０２８４】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンジルブロミド（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用し、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（ＴＦＡ塩，４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，７７％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−３Ｈ），７．６９−７．６４（３Ｈ，ｍ，Ｂｎ−６Ｈおよび１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−２Ｈ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ，Ｂｎ−２ＨおよびＢｎ−５Ｈ），７．１８−７．０８（５Ｈ，ｍ，Ｂｎ−４Ｈ，Ｐｈ−３ＨおよびＰｈ−２Ｈ），６．９５−６．８６（３Ｈ，ｍ，７Ｈ，８Ｈおよび９Ｈ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．６Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．６Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．４４（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，６Ｈ），３．７１−３．６３（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．８６−２．８０（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．４Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．４Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３５（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．５１（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．７（ＣＯＮＨ），１５６．１（Ｃ４），１４７．８（Ｃ１０），１４７．４（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ４），１４１．３（Ｃ１０α），１３７．９（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．１（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．６（Ｐｈ−Ｃ１），１３３．１（Ｂｎ−Ｃ３，ＨＳＱＣによって検証された），１２９．４（Ｐｈ−Ｃ２），１２９．０（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．６（Ｂｎ−Ｃ５），１２７．４（Ｐｈ−Ｃ３），１２６．３（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ３），１２５．７（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ２），１２５．６（Ｂｎ−Ｃ６），１２３．８（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ１），１２１．８（Ｃ９）１１５．５（Ｃ８），１１２．０（Ｃ７），８５．６（Ｃ２），７０．２（１０−Ｏ−ＣＨ２），４５．１（Ｃ６），４１．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．２（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．５（Ｃｇ），２７．１（２−ＣＨ３），２１．０（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３４Ｈ３３Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５９３．２３９５；実測値：５９３．２３７８。
【０２８５】
［実施例３−４：３−（１０−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ０４の調製］
【０２８６】
【化８１】
2022502354.tif 000104
【０２８７】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および３−クロロベンジルブロミド（１３μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を使用し、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。無色の無定形固体（ＴＦＡ塩，４２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，７２％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−６Ｈ），７．５７（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．４９−７．４５（２Ｈ，ｍ，Ｂｎ−５ＨおよびＢｎ−４Ｈ）７．３４−７．３０（３Ｈ，ｍ，１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−４Ｈ，−Ｐｈ−５Ｈ，および−Ｐｈ−６Ｈ），７．２１−７．１９（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−２Ｈ），７．１４−７．０９（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−３ＨおよびＰｈ−２Ｈ），６．９６−６．９０（２Ｈ，ｍ，７Ｈおよび８Ｈ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ，９Ｈ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．９Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．９Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．４２（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，６Ｈ），３．６８−３．６０（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．８５−２．７７（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．２Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．２Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３５（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．５６（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６７．９（ＣＯＮＨ），１５５．９（Ｃ４），１４７．７（Ｃ１０），１４１．５（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ１），１４０．４（Ｃ１０α），１３９．１（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ３），１３７．８（Ｂｎ−Ｃ１），１３５．９（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．５（Ｐｈ−Ｃ１），１３４．５（Ｂｎ−Ｃ３），１３３．１（Ｂｎ−Ｃ４），１２９．９（Ｐｈ−Ｃ２），１２９．３（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ５），１２９．１（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．７（Ｂｎ−Ｃ５），１２８．１（Ｐｈ−Ｃ３），１２７．２（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ４），１２６．８（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ６），１２６．６（Ｂｎ−Ｃ６），１２５．０（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ５），１２１．８（Ｃ９およびＣ８），１１５．０（Ｃ７），８５．６（Ｃ２），６６．１（１０−Ｏ−ＣＨ２  ＨＳＱＣによって検証された），４５．２（Ｃ６），４１．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．２（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．６（Ｃｇ），２７．１（２−ＣＨ３），２１．０（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５８２．２１５４；実測値：５８２．２１５５。
【０２８８】
［実施例３−５：３−（１０−（（４−シアノベンジル）オキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、化合物Ａ０５の調製］
【０２８９】
【化８２】
2022502354.tif 000105
【０２９０】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および４−クロロメチルベンゾニトリル（１５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用し、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（ＴＦＡなし）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。無色の無定形固体（４４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，７７％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．６８（３Ｈ，ｍ，１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−３ＨおよびＢｎ−６Ｈ），７．６３（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−２Ｈ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ，Ｂｎ−４ＨおよびＢｎ−５Ｈ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｈ）７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｈ），６．９３（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ８．１Ｈｚ，８Ｈ），６．８８（２Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ，７Ｈおよび９Ｈ），５．２３−５．１９（２Ｈ，ｍ，１０−Ｏ−ＣＨ２），４．４５（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，６Ｈ），３．６５−３．５７（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．８５−２．８０（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．１および２．４Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．５０（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ１３．１Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３５（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．５５（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．７（ＣＯＮＨ），１５６．２（Ｃ４），１４７．５（Ｃ１０），１４２．６（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ１），１４１．３（Ｃ１０α），１３７．７（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．１（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．７（Ｐｈ−Ｃ１），１３３．１（Ｂｎ−Ｃ３，ＨＳＱＣによって検証された），１３２．４（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ３），１２９．４（Ｐｈ−Ｃ２），１２９．０（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．７（Ｐｈ−Ｃ３およびＢｎ−Ｃ５），１２７．３（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ２），１２６．４（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ４），１２５．６（Ｂｎ−Ｃ６），１２１．８（Ｃ９）１１８．６（Ｃ８），１１５．２（Ｃ７），１１１．２（ＣＮ），８５．６（Ｃ２），７０．４（１０−Ｏ−ＣＨ２），４５．１（Ｃ６），４１．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．２（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．５（Ｃｇ），２７．１（２−ＣＨ３），２１．０（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３５Ｈ３３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５７３．２４９６；実測値：５７３．２４８９。
【０２９１】
［実施例３−６：３−（１０−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）オキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ０６の調製］
【０２９２】
【化８３】
2022502354.tif 000106
【０２９３】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（１８μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を使用し、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（ＴＦＡ塩，４１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，６８％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−６Ｈ），７．５５（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．４４（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−５Ｈ），７．４１−７．３８（３Ｈ，ｍ，Ｂｎ−４Ｈおよび１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−３Ｈ），７．３６−７．３２（２Ｈ，ｍ，１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−２Ｈ），７．１６−７．０６（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−３ＨおよびＰｈ−２Ｈ），６．９５（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ，７Ｈ），６．９１（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ，８Ｈ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ，９Ｈ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．１Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．１Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．４２（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，６Ｈ），３．６１−３．５３（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．８２−２．７０（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３４（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．５４（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）１．３４（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ−（ＣＨ３）３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．７（ＣＯＮＨ），１５６．３（Ｃ４），１５１．６（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ４），１５１．１（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ１），１４８．８（Ｃ１０），１４１．４（Ｃ１０α），１３７．６（Ｂｎ−Ｃ１），１３５．９（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．５（Ｐｈ−Ｃ１），１３４．７（Ｂｎ−Ｃ３），１３１．１（Ｂｎ−Ｃ４），１２９．３（Ｐｈ−Ｃ２），１２９．１（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．８（Ｂｎ−Ｃ５），１２８．７（Ｐｈ−Ｃ３），１２６．８（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ３），１２５．８（１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−Ｃ２），１２５．６（Ｂｎ−Ｃ６），１２１．８（Ｃ９およびＣ８），１１８．７（Ｃ７），８５．５（Ｃ２），６５．２（１０−Ｏ−ＣＨ２），４５．１（Ｃ６），４１．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．２（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．６（Ｃｇ），３３．６（ｔＢｕ−Ｃ），３１．３（ｔＢｕ−（ＣＨ３）３），２７．０（２−ＣＨ３），２１．０（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３８Ｈ４２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：６０４．３１７０；実測値：６０４．３１５７。
【０２９４】
［実施例３−７：３−（１０−（フラン−２−イルメトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ０７の調製］
【０２９５】
【化８４】
2022502354.tif 000107
【０２９６】
メタンスルホニルクロリド（９３μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を，ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ，０．１Ｍ）中にフルフリルアルコール（８７μＬ，１ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（２２５μＬ，２ｍｍｏｌ）を有する０℃に冷却された撹拌溶液に加え、反応混合物を室温に温めた。１９時間後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮して、粗生成物を得た。続いて、一般手順Ｇによって、フェノール５２（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および粗メタンスルホン酸フルフリル（２０ｍｇ）を使用し、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（３４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，６４％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（１Ｈ，ｓ，Ｂｎ−６Ｈ），７．５１（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．４６（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ，Ｂｎ−５Ｈ），７．４４−７．４０（２Ｈ，ｍ，Ｂｎ−４Ｈおよびフラン−５Ｈ），７．１６−７．１１（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−３ＨおよびＰｈ−２Ｈ），６．９９（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，７Ｈ），６．９２（１Ｈ  ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．９Ｈｚ，８Ｈ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ，９Ｈ），６．４１（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，フラン−３Ｈ），６．３８（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，フラン−４Ｈ），５．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），５．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．４０（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，６Ｈ），３．７３−３．６０（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．８９−２．８２（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．９Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．９Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３５（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．５２（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．８（ＣＯＮＨ），１５６．０（Ｃ４），１５０．４（フラン−Ｃ２），１４７．３（Ｃ１０），１４３．１（フラン−Ｃ５），１４１．９（Ｃ１０α），１３７．７（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．０（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．９（Ｐｈ−Ｃ１），１３５．４（Ｂｎ−Ｃ３），１３３．１（Ｂｎ−Ｃ４），１２９．３（Ｐｈ−Ｃ２），１２９．１（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．７（Ｐｈ−Ｃ３），１２７．１（Ｂｎ−Ｃ５），１２５．７（Ｂｎ−Ｃ６），１２２．０（Ｃ９），１２１．７（Ｃ８），１１０．６（Ｃ７），１１０．２（フラン−Ｃ３およびフラン−Ｃ４），８５．６（Ｃ２），６４．６（１０−Ｏ−ＣＨ２），４５．２（Ｃ６），４１．５（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．３（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．７（Ｃｇ），２７．０（２−ＣＨ３），２１．０（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５３８．２３３６；実測値：５３８．２３４５。
【０２９７】
［実施例３−８：３−（１０−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ０８の調製］
【０２９８】
【化８５】
2022502354.tif 000108
【０２９９】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）シクロプロパン（１１μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（４１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，７５％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−６Ｈ），７．４１（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．３８−７．３４（２Ｈ，ｍ，Ｂｎ−５ＨおよびＢｎ−４Ｈ），７．０７−７．０２（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−３ＨおよびＰｈ−２Ｈ），６．８５−６．８２（２Ｈ，ｍ，７Ｈおよび８Ｈ），６．７４（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，９Ｈ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ，６Ｈ），３．８６−３．７８（２Ｈ，ｍ，１０−ＣＨ２），３．６８−３．６２（１Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２１），３．５４−３．４９（１Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２１），２．８１（２Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．８および２．８Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．８および２．８Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．２６（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．４３（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），１．２４−１．２０（シクロプロピル−１Ｈ），０．５７−０．５１（２Ｈ，ｍ，シクロプロピル−２Ｈ２１およびシクロプロピル−２’Ｈ２１），０．３０−０．２５（２Ｈ，ｍ，シクロプロピル−２Ｈ２１およびシクロプロピル−２’Ｈ２１）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．９（ＣＯＮＨ），１５６．３（Ｃ４），１４８．１（Ｃ１０），１４１．５（Ｃ１０α），１３７．７（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．０（Ｐｈ−Ｃ１），１３５．９（Ｂｎ−Ｃ３），１３２．９（Ｂｎ−Ｃ４），１２９．４（Ｂｎ−Ｃ２），１２９．１（Ｐｈ−Ｃ２），１２８．７（Ｐｈ−Ｃ３），１２８．２（Ｐｈ−Ｃ４），１２６．９（Ｂｎ−Ｃ６），１２５．５（Ｃ６α），１２１．８（Ｃ８），１２０．０（Ｃ９），１１１．３（Ｃ７），８５．５（Ｃ２），７４．１（１０−ＣＨ２），４５．２（Ｃ６），４１．６（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．６（Ｃｇ），２７．０（２−ＣＨ３），２１．１（Ｐｈ−４−ＣＨ３），１０．４（シクロプロピル−Ｃ１），３．４（シクロプロピル−Ｃ２）３．３（シクロプロピル−Ｃ２’）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５１２．２５４４；実測値：５１２．２５５８。
【０３００】
［実施例３−９：３−（２−メチル−４−オキソ−１０−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ０９の調製］
【０３０１】
【化８６】
2022502354.tif 000109
【０３０２】
一般手順Ｇによって、フェノール５２（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および４−クロロメチルピリジン塩酸塩（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（ＴＦＡ塩，４８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，８６％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６Ｈｚ，Ｐｙ−２Ｈ），７．９０（２Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｐｙ−３Ｈ），７．６２（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．４３（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−６Ｈ），７．３３−７．２６（２Ｈ，ｍ，Ｂｎ−５ＨおよびＢｎ−４Ｈ），７．０６−７．００（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−３ＨおよびＰｈ−２Ｈ），６．８９−６．８３（３Ｈ，ｍ，７Ｈ，８Ｈおよび９Ｈ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．３Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．３Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．３８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ２．９Ｈｚ，６Ｈ），３．５２−３．４３（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．７５−２．７１（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．１および２．９Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．１および２．９Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．２５（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．４３（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６４．７（ＣＯＮＨ），１５４．１（Ｃ４），１４４．９（Ｃ１０およびＰｙ−Ｃ４），１４０．８（Ｐｙ−Ｃ２，およびＣ１０α），１３９．６（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．２（Ｐｈ−Ｃ１），１３４．２（Ｐｈ−Ｃ４），１３３．７（Ｂｎ−Ｃ３），１３３．６（Ｂｎ−Ｃ４），１３１．４（Ｂｎ−Ｃ５），１２７．５（Ｂｎ−Ｃ６およびＰｈ−Ｃ２），１２６．９（Ｂｎ−Ｃ６），１２６．７（Ｐｈ−Ｃ３），１２４．０（Ｃ６α），１２３．６（Ｂｎ−Ｃ２），１２１．７（Ｐｙ−Ｃ３），１２０．７（Ｃ９），１１９．９（Ｃ８），１１５．４（），１１３．１（Ｃ７），８３．７（Ｃ２），６７．４（１０−Ｏ−ＣＨ２），４２．９（Ｃ６），３９．３（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３３．２（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３２．３（Ｃｇ），２５．２（２−ＣＨ３），１９．１（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ３３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５４９．２４９６；実測値：５４９．２４８７。
【０３０３】
［実施例３−１０：３−（２−メチル−４−オキソ−１０−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ１０の調製］
【０３０４】
【化８７】
2022502354.tif 000110
【０３０５】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および３−クロロメチルピリジン塩酸塩（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（ＴＦＡ塩，４８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，８６％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｐｙ−２Ｈ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６Ｈｚ，Ｐｙ−６Ｈ），８．３４（１Ｈ，ａｐｐ，ｓ，Ｐｙ−５Ｈ），７．６７（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ５．６  Ｈｚ，Ｐｙ−４Ｈ），７．６４（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．５７（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ，Ｂｎ−６Ｈ），７．４０（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ，Ｂｎ−５Ｈ），７．３５（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，Ｂｎ−４Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｈ）７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｈ），６．９７−６．９２（２Ｈ，ｍ，７Ｈ，および８Ｈ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．１および２．１Ｈｚ，９Ｈ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．３Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．３Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．４３（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ３．２Ｈｚ，６Ｈ），３．５６−３．５１（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．８２−２．７８（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．１および３．２Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．１および３．２Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３２（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．５０（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．７（ＣＯＮＨ），１５６．０（Ｃ４），１４７．１（Ｃ１０），１４３．６（Ｐｙ−Ｃ６），１４３．３（Ｐｙ−Ｃ２），１４１．７（Ｃ１０α），１４０．６（Ｐｙ−Ｃ５），１３８．１（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．１（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．７（Ｂｎ−Ｃ３），１３５．６（Ｐｈ−Ｃ１），１３３．３（Ｂｎ−Ｃ４），１２９．４（Ｐｈ−Ｃ２），１２９．１（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．９（Ｂｎ−Ｃ５），１２８．６（Ｐｈ−Ｃ３），１２５．９（Ｂｎ−Ｃ６），１２５．５（Ｐｙ−Ｃ４），１２２．５（Ｃ９），１２１．９（Ｃ８），１１６．３（Ｃ７），８５．７（Ｃ２），６８．５（１０−Ｏ−ＣＨ２），４５．１（Ｃ６），４１．３（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．２（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．５（Ｃｇ），２７．１（２−ＣＨ３），２１．０（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ３３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５４９．２４９６；実測値：５４９．２４９３。
【０３０６】
［実施例３−１１：３−（２−メチル−４−オキソ−１０−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ１１の調製］
【０３０７】
【化８８】
2022502354.tif 000111
【０３０８】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（ＴＦＡ塩，４３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，７８％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．７Ｈｚ，Ｐｙ−６Ｈ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６Ｈｚ，Ｐｙ−４Ｈ），７．８４（１Ｈ，ａｐｐ，ｓ，Ｐｙ−５Ｈ），７．６７（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，Ｐｙ−４Ｈ），７．６０（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，Ｂｎ−６Ｈ），７．５３（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．３７（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，Ｐｙ−３Ｈ），７．３２（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ，Ｂｎ−５Ｈ），７．２８（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，Ｂｎ−４Ｈ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｈ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｈ），６．８８（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，７Ｈ），６．８４（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ，８Ｈ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，９Ｈ），５．３０（２Ｈ，ｓ，１０−Ｏ−ＣＨ２），４．３５（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，６Ｈ），３．５０−３．４３（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．７３−２．６７（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．３および３．２Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．３および３．２Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．２４（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．５０（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６７．４（ＣＯＮＨ），１５６．２（Ｃ４），１４７．８（Ｃ１０），１４３．５（Ｐｙ−Ｃ４），１４３．３（Ｐｙ−Ｃ６），１４１．０（Ｃ１０α），１４０．１（Ｐｙ−Ｃ５），１３８．２（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．５（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．２（Ｂｎ−Ｃ３），１３５．１（Ｐｈ−Ｃ１），１３３．１（Ｂｎ−Ｃ４），１２９．２（Ｐｈ−Ｃ２），１２８．９（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．６（Ｂｎ−Ｃ５），１２８．５（Ｐｈ−Ｃ３），１２５．５（Ｐｙ−Ｃ３），１２５．２（Ｂｎ−Ｃ６），１２１．５（Ｃ９），１２１．０（Ｃ８），１１４．３（Ｃ７），８５．４（Ｃ２），６８．２（１０−Ｏ−ＣＨ２），４５．１（Ｃ６），４１．１（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．２（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．８（Ｃｇ），２７．０（２−ＣＨ３），１９．０（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ３３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５４９．２４９６；実測値：５４９．２５０８。
【０３０９】
［実施例３−１２：３−（１０−（（２−アミノピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ１２の調製］
【０３１０】
【化８９】
2022502354.tif 000112
【０３１１】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−クロロメチルピリジン塩酸塩（１８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（ＴＦＡ塩，２４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，４３％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ，Ｐｙ−６Ｈ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ，Ｐｙ−５Ｈ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，Ｂｎ−６Ｈ），７．６１（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．５０−７．４７（１Ｈ，ｍ，Ｂｎ−４Ｈ），７．４１−７．３８（１Ｈ，ｍ，Ｂｎ−５Ｈ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ，Ｐｙ−４Ｈ），７．１３−７．０８（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−２ＨおよびＰｈ−３Ｈ），７．０７−７．０１（２Ｈ，ｍ，７Ｈおよび８Ｈ），６．９４−６．９２（１Ｈ，ｍ，９Ｈ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．９Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．９Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．５１（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，６Ｈ），３．６０−３．５３（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．９０−２．８４（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．４および２．８Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．４および２．８Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３０（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．５２（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１６８．０（ＣＯＮＨ），１５６．５（Ｃ４），１５２．９（Ｐｙ−Ｃ２），１４７．９（Ｃ１０），１４７．６（Ｐｙ−Ｃ６），１４２．８（Ｐｙ−Ｃ３），１４１．６（Ｃ１０α），１４１．３（Ｐｙ−Ｃ５），１３８．１（Ｂｎ−Ｃ１），１３５．９（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．６（Ｂｎ−Ｃ３），１３５．０（Ｐｈ−Ｃ１），１３３．６（Ｂｎ−Ｃ４），１２９．２（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．９（Ｐｈ−Ｃ２），１２８．６（Ｂｎ−Ｃ５），１２８．３（Ｐｈ−Ｃ３），１２６．６（Ｂｎ−Ｃ６），１２６．６（Ｐｙ−Ｃ４），１２６．１（Ｃ６α），１２２．７（Ｃ９），１２１．７（Ｃ８），１１５．４（Ｃ７），８５．９（Ｃ２），６７．７（１０−Ｏ−ＣＨ２），４４．１（Ｃ６），４１．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３４．７（Ｃｇ），３３．９（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），２５．８（２−ＣＨ３），１９．７（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ３４Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５６４．２６０５；実測値：５６４．２６１１。
【０３１２】
［実施例３−１３：３−（２−メチル−４−オキソ−１０−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ１３の調製］
【０３１３】
【化９０】
2022502354.tif 000113
【０３１４】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および３−クロロメチルピリミジン（１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（ＴＦＡ塩，４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，８４％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０９（１Ｈ，ｓ，Ｐｙ−２Ｈ），８．７６（２Ｈ，ｓ  Ｐｙ−４ＨおよびＰｙ−６Ｈ），７．５４（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ，Ｂｎ−６Ｈ），７．５２（１Ｈ，ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．３２（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ，Ｂｎ−５Ｈ），７．２８（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，Ｂｎ−４Ｈ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｈ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｈ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，７Ｈ），６．８４（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．６  Ｈｚ，８Ｈ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ，９Ｈ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．６Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．６Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．２９（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ３．２Ｈｚ，６Ｈ），３．５４−３．４４（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．７３（２Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ６．９Ｈｚ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．７および３．２Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．７および３．２Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．２５（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．４１（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．６（ＣＯＮＨ），１５８．３（Ｐｙ−Ｃ２），１５６．１（Ｐｙ−Ｃ４およびＰｙ−Ｃ６），１５６．０（Ｃ４），１４７．１（Ｃ１０），１４１．６（Ｃ１０α），１３８．０（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．０（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．９（Ｂｎ−Ｃ３），１３５．６（Ｐｈ−Ｃ１），１３３．０（Ｂｎ−Ｃ４，ＨＭＢＣによって検証された），１３０．７（Ｐｙ−Ｃ５），１２９．４（Ｐｈ−Ｃ２），１２９．２（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．９（Ｂｎ−Ｃ５），１２８．７（Ｐｈ−Ｃ３），１２６．２（Ｂｎ−Ｃ６），１２５．９（Ｃ６α），１２２．４（Ｃ９），１２１．７（Ｃ８），１１６．０（Ｃ７，ＨＭＢＣによって検証された），８５．７（Ｃ２），６７．４（１０−Ｏ−ＣＨ２），４４．９（Ｃ６），４１．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．２（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．５（Ｃｇ），２７．１（２−ＣＨ３），２１．０（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５５０．２４４９；実測値：５５０．２４３１。
【０３１５】
［実施例３−１４：３−（２−メチル−１０−（（５−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、化合物Ａ１４の調製］
【０３１６】
【化９１】
2022502354.tif 000114
【０３１７】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−５−メチルピリジン塩酸塩（１８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（ＴＦＡ塩，４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，７１％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（１Ｈ，ｓ，Ｐｙ−６Ｈ），８．４７（１Ｈ，ｓ，Ｐｙ−２Ｈ），８．１８（１Ｈ，ｓ，Ｐｙ−４Ｈ），７．５８（１Ｈ，ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．５２（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｂｎ−６Ｈ），７．３３（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｂｎ−５Ｈ），７．２８（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ，Ｂｎ−４Ｈ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｈ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｈ），６．９０−６．８５（３Ｈ，ｍ，７Ｈ，８Ｈ，および９Ｈ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．９Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．９Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．３７（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ３．０Ｈｚ，６Ｈ），３．４９−３．４４（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．７４−２．７１（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．９および３．０Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．４１−２．３７（４Ｈ，ｍ，ｇ−Ｈ２１およびＰｙ−５−ＣＨ３），２．２５（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．４４（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．６（ＣＯＮＨ），，１５６．１（Ｃ４），１４７．０（Ｃ１０），１４１．８（Ｃ１０α），１３８．８（Ｐｙ−Ｃ５），１３８．１（Ｂｎ−Ｃ１），１３７．０（Ｐｙ−Ｃ３），１３６．２（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．７（Ｂｎ−Ｃ３），１３５．６（Ｐｈ−Ｃ１），１３３．４（Ｂｎ−Ｃ４，ＨＭＢＣによって検証された），１２９．４（Ｐｈ−Ｃ２），１２９．３（Ｂｎ−Ｃ２），１２８．９（Ｂｎ−Ｃ５），１２８．６（Ｐｈ−Ｃ３），１２６．０（Ｂｎ−Ｃ６），１２５．８（Ｃ６α），１２２．８（Ｃ９），１２１．９（Ｃ８），１１６．７（Ｃ７），８５．７（Ｃ２），６８．４（１０−Ｏ−ＣＨ２），４５．０（Ｃ６），４１．３（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．１（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．４（Ｃｇ），２７．１（２−ＣＨ３），２１．０（Ｐｙ−５−ＣＨ３），１８．５（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３４Ｈ３５Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５６３．２６５３；実測値：５６３．２６５７。
【０３１８】
［実施例３−１５：３−（１０−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド，化合物Ａ１５の調製］
【０３１９】
【化９２】
2022502354.tif 000115
【０３２０】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１２μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（ＴＦＡなし）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（３６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，６４％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ，ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．４１（１Ｈ，ｓ，Ｂｎ−６Ｈ），７．３４（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｂｎ−５Ｈ），７．２８（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｂｎ−４Ｈ），７．０６−７．０２（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−３ＨおよびＰｈ−２Ｈ），６．９０−６．８５（２Ｈ，ｍ，７Ｈ，および８Ｈ）６．８３−６．８１（１Ｈ，ｍ，９Ｈ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．７  Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．７Ｈｚ，１０−Ｏ−ＣＨ２１），４．３３（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ３．２Ｈｚ，６Ｈ），３．６５−３．５８（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．７９−２．７４（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．９および３．２Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．９および３．２Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．２６−２．２２（６Ｈ，ｍ，ｉｓｏｘ−３−ＣＨ３およびＰｈ−４−ＣＨ３），２．１８（３Ｈ，ｓ，ｉｓｏｘ−５−ＣＨ３），１．４０（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６７．７（ＣＯＮＨ），１５９．８（ｉｓｏｘ−Ｃ３およびｉｓｏｘ−Ｃ５），１５５．９（Ｃ４），１４７．０（Ｃ１０），１３７．７（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．０（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．９（Ｂｎ−Ｃ３），１３５．５（Ｐｈ−Ｃ１），１３３．０（Ｂｎ−Ｃ４，ＨＭＢＣによって検証された），１２９．５（Ｐｈ−Ｃ２），１２９．４（Ｂｎ−Ｃ２），１２９．１（Ｂｎ−Ｃ５），１２８．７（Ｐｈ−Ｃ３），１２６．８（Ｂｎ−Ｃ６），１２５．９（Ｃ６α），１２１．９（Ｃ９およびＣ８），１１０．４（Ｃ７），８５．６（Ｃ２），６２．０（１０−Ｏ−ＣＨ２），４５．１（Ｃ６），４１．５（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．３（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３４．５（Ｃｇ），２７．０（２−ＣＨ３），２１．１（Ｐｈ−４−ＣＨ３），１１．１（ｉｓｏｘ−３−ＣＨ３），１０．２（ｉｓｏｘ−５−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５６７．２６０２；実測値：５６７．２６０９。
【０３２１】
［実施例３−１６：３−（２−メチル−１０−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノベンゾの調製［ｇ］［１，３，５］オキサジアゾシン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチルフェネチル）ベンズアミド、化合物Ａ１６の調製］
【０３２２】
【化９３】
2022502354.tif 000116
【０３２３】
一般手順Ｇによって、フェノール２−５（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−１メチルイミダゾール塩酸塩（１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を使用して、続いてＨ２Ｏ中に１０％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を有する溶液を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。無色の無定形固体（ＴＦＡ塩，３６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，６５％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ７．３Ｈｚ，Ｂｎ−６Ｈ），７．４６（１Ｈ，ｓ，Ｂｎ−２Ｈ），７．２９（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ，Ｂｎ−５Ｈ），７．２０−７．１７（２Ｈ，ｍ，Ｂｎ−４Ｈおよびｉｍｉｄ−４Ｈ），７．０５−６．９６（６Ｈ，ｍ，Ｐｈ−３Ｈ，Ｐｈ−２Ｈ，ｉｍｉｄ−５Ｈ，および７Ｈ），６．８７−６．８２（２Ｈ，ｍ，８Ｈおよび９Ｈ），５．４４（２Ｈ，ａｐｐ  ｓ，１０−Ｏ−ＣＨ２），４．３２（１Ｈ，ａｐｐ  ｓ，６Ｈ），３．８４（３Ｈ，ｉｍｉｄ−１−ＣＨ３），３．５２−３．４５（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−１Ｈ２），２．７５−２．７０（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｅｔ−２Ｈ２），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．３および２．７Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．３および２．７Ｈｚ，ｇ−Ｈ２１），２．２４（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−４−ＣＨ３），１．３６（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６７．２（ＣＯＮＨ），１５５．９（Ｃ４），１４５．８（Ｃ１０），１４２．２（ｉｍｉｄ−Ｃ２），１４１．９（Ｃ１０α），１３８．１（Ｂｎ−Ｃ１），１３６．２（Ｐｈ−Ｃ４），１３５．８（Ｂｎ−Ｃ３），１３５．６（Ｐｈ−Ｃ１），１３３．４（Ｂｎ−Ｃ４，ＨＭＢＣによって検証された），１２９．４（Ｐｈ−Ｃ２およびＢｎ−Ｃ２），１２８．９（Ｂｎ−Ｃ５），１２８．６（Ｐｈ−Ｃ３），１２６．１（Ｂｎ−Ｃ６），１２６．０（Ｃ６α），１２３．７（ｉｍｉｄ−Ｃ４），１２３．３（ｉｍｉｄ−Ｃ５），１２２．１（Ｃ９），１２０．１（Ｃ８），１１８．１（Ｃ７），８５．７（Ｃ２），６１．３（１０−Ｏ−ＣＨ２），４４．８（Ｃ６），４１．４（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ１），３５．１（Ｎ−Ｅｔ−Ｃ２），３５．０（ｉｍｉｄ−１−ＣＨ３），３４．２（Ｃｇ），２７．０（２−ＣＨ３），２１．０（Ｐｈ−４−ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋；必要値：５５２．２６０５；実測値：５５２．２５９７。
【０３２４】
［生物学的実施例］
［材料］
［細胞株］
ＣＨＯＫ１細胞：シグマ（Ｓｉｇｍａ）社，８５０５０３０２
ＤＬＤ−１細胞：ホリゾン  ディスカバリー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）社
ＤＬＤ−１−ＧＬＵＴ−１（−／−）細胞：ホリゾン  ディスカバリー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）社，ＨＤ  Ｒ００−０２４
安定した細胞株を過剰発現するＣＨＯ−ｈＧＬＵＴ２：クリエイティブ  バイオジェン（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｇｅｎｅ）社
安定した細胞株を過剰発現するＣＨＯ−ｈＧＬＵＴ４：クリエイティブ  バイオジェン（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｇｅｎｅ）社
［細胞培養培地］
ＲＰＭＩ１６４０（Ｐ０４−２２１００）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
ＲＰＭＩｗ／ｏグルコースｗ／ｏフェノールレッド（Ｐ０４−１６５３０）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
ＦＣＳ（Ｐ３０−３３０２Ｐ＋）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ，Ｐ０４−８０１００）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｐ１０−０１９１００）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
ＤＭＥＭ（Ｐ０４−０３５５０）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
ＤＭＥＭ  ｗ／ｏ  Ｇｌｃ  ｗ／ｏ  Ｇｌｎ（Ｐ０４−０１５４８Ｓ１）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
ピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ，Ｐ０４−４３１００）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ，Ｐ０４−８００５０）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｐ１０−０２３１００）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐ０６−０７１００）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
ＦＢＳ（１０５００−０８４）−インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社
非必須アミノ酸（Ｐ０８−３２１００）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
ＲＰＭＩ１６４０（Ｐ０４−１６５００）−パン−バイオテック（ＰＡＮ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）社
ウシ膵臓からのインスリン（Ｉ６６３４，シグマ（ＳＩＧＭＡ）社）ＭＷ：５７３４Ｄａ
［細胞培養］
ＤＬＤ−１、ＤＬＤ−１−ＧＬＵＴ−１（−／−）およびＣＨＯＫ１細胞を、１０％ＦＢＳおよび２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０を使用して、５％ＣＯ２で３７°Ｃで培養した。全ての細胞株は、定期的にマイコプラズマについて分析され、マイコプラズマが存在しないことが確認された。
【０３２５】
［ＳＬＣ２Ａ４−過剰発現ＣＨＯＫ１細胞株の生成］
ＣＨＯＫ１−ＳＬＣ２Ａ４細胞を、供給者の指示に従ってリポフェクトアミン２０００を使用して、ｐＣＭＶ６−エントリー（Ｅｎｔｒｙ）−ＧＬＵＴ４（オリジーン社（Ｏｒｉｇｅｎｅ）＃ＳＣ１２５２４０）を用いてＣＨＯＫ１細胞へのトランスフェクションによって生成した。簡潔に説明すると、１．５Ｅ５細胞／ウェルのＣＨＯＫ１細胞を、６−ウェル細胞培養プレートに播種した。一晩インキュベーションした後、ＤＮＡ−脂質複合体（２μｇのプラスミドＤＮＡ、ＤＮＡ：脂質の比１：１０）をＯｐｔｉＭＥＭで調製し、その後、細胞に添加した。５日間インキュベーションした後、８００μｇのＧ４１８を培養培地に添加し、安定したポリクローンを生成した。モノクローナル選択のために、単一細胞を、９６ウェルプレートに再度播種し、導入遺伝子の過剰発現および機能的性能によって拡大および選択した。
【０３２６】
［実施例８−１：ＧＬＵＴに対する阻害活性の測定］
ＧＬＵＴ１、２、３および４輸送体活性分析
分析は、Ｋａｐｏｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１６，１１３（１７）４７１１−４７１６によって報告された特異性アッセイに基づいて行われた。ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ２、ＧＬＵＴ３、およびＧＬＵＴ４の特異性試験のために、ＤＬＤ１、ＣＨＯ−ｈＧＬＵＴ２、ＤＬＤ−１−ＧＬＵＴ１−／−、およびＣＨＯ−ｈＧＬＵＴ４細胞株を使用した。
【０３２７】
ＧＬＵＴ１、３および４に対する本発明の化合物の阻害活性を評価するために、ＩＣ５０［ｎＭ］について次の範囲を適用した：
ＩＣ５０≦３００ｎＭ  ＋＋＋＋
３００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１，０００ｎＭ  ＋＋＋
１，０００ｎＭ＜ＩＣ５０≦４，０００ｎＭ  ＋＋
４，０００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０，０００ｎＭ  ＋
１０，０００ｎＭ＜ＩＣ５０≦２５，０００ｎＭ  ｏ
ＩＣ５０＞２５，０００ｎＭ  ｏｏ
【０３２８】
【表２】
2022502354.tif 000117
2022502354.tif 000118
【０３２９】
［実施例８−２：２−デオキシ−グルコース（２−ＤＧ）取り込みアッセイ］
２−ＤＧ取り込み分析を、山本  Ｎ．らによって記載されたのからわずかに変更を加えて実施した。（Ｃｒａｎｅ，ＥＡ；Ｇａｄｅｍａｎｎ，Ｋ．，化学合成による天然物フラグメントの生物活性の捕捉（Ｃａｐｔｕｒｉｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｂｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２０１６，５５（１２），３８８２−３９０２；Ｍｕｒｒａｙ，ＣＷ；Ｒｅｅｓ，Ｄ．Ｃ，フラグメントに基づく創薬の進歩（Ｔｈｅ  ｒｉｓｅ  ｏｆ  ｆｒａｇｍｅｎｔ−ｂａｓｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，１（３），１８７−１９２）。簡潔に説明すると、４０，０００個のＨＣＴ１１６またはＣＨＯ細胞を、黒色の透明な底の９６ウェルプレートに播種し、一晩付着させた。細胞を、化合物および１ｍＭ  ２−ＤＧ、あるいはＤＭＳＯおよび１ｍＭ  ２−ＤＧと共に、グルコースを含まないＫＲＢバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，１ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，１３６ｍＭ  ＮａＣｌ，０．１％ＢＳＡ，ｐＨ７．４）中で、３０分間インキュベートした。ＧＬＵＴ−４をトランスフェクションした細胞の場合、インスリン（１００μｇ／ｍＬ）をバッファーに添加した。その後、細胞を洗浄し、０．０６Ｍ  ＨＣｌおよび１％ＣＨＡＰＳ中に、１５分間６５℃で振とうしながら溶解した。溶解物中の２−ＤＧの量を、酵素結合アッセイによって測定した。この６．４Ｕ／ｍＬグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼのために、０．２Ｕ／ｍＬジアホラーゼ、０．１ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、および０．０２５ｍｇ／ｍＬレザズリンを溶解物に添加した。レゾルフィン蛍光を、テカン（Ｔｅｃａｎ）  インフィニト（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ）  Ｍ２００プレートリーダー（テカン（Ｔｅｃａｎ）社）を使用して、ｅｘ／ｅｍ５３５／５９０ｎｍでの２−ＤＧ取り込みを測定して決定した。ブランク値を、すべての読み取り値から差し引き、値をＤＭＳＯ対照に対して正規化した。
【０３３０】
ＤＬＤ１もしくはＤＬＤ１−Ｇｌｕｔ１（−／−）細胞、または７，０００個のＣＨＯＫ１−ＳＬＣ２Ａ４細胞株を用いた２−デオキシ−グルコース（２−ＤＧ）取り込みアッセイの分析プロトコル：
１４，０００個のＤＬＤ１もしくはＤＬＤ１−Ｇｌｕｔ１（−／−）細胞、または７，０００個のＣＨＯＫ１−ＳＬＣ２Ａ４細胞を、黒色の透明な底の３８４ウェルプレートに、１％ＦＣＳおよび２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを添加されたグルコースおよびフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０培地に播種し、一晩付着させた。翌日、細胞を洗浄し、化合物および１ｍＭ  ２−ＤＧ、あるいはＤＭＳＯおよび１ｍＭ  ２−ＤＧと共に、グルコースおよびフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０培地で３０分間インキュベートした。その後、細胞を洗浄し、０．０６Ｍ  ＨＣｌおよび１％ＣＨＡＰＳ中に１５分間６５℃で溶解した。溶解物中の２−ＤＧの量は、酵素結合アッセイによって測定した。この１６Ｕ／ｍＬグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼのために、０．２Ｕ／ｍＬジアホラーゼ、０．１ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、および１０μＭレザズリンを溶解物に添加した。レゾルフィン蛍光を、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）  マルチラベル（Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ）プレートリーダー（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）社）を用いて、ｅｘ／ｅｍ５３５／５９０ｎｍでの２−ＤＧ取り込みを測定して決定した。ブランク値を、すべての読み取り値から差し引き、値をＤＭＳＯ対照に対して正規化した。
【０３３１】
［２−ＤＧ取り込みアッセイ］
ＧＬＵＴ１、３および４に対する本発明の化合物の阻害活性を評価するために、ＩＣ５０［μＭ］について次の範囲を適用した：
ＩＣ５０≦５μＭ  ＋＋＋
５μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭ  ＋＋
１０μＭ＜ＩＣ５０≦３０μＭ  ＋
ＩＣ５０＞３０μＭ  ｏ
【０３３２】
【表３】
2022502354.tif 000119
【０３３３】
［実施例８−３：細胞内ＡＴＰレベルの定量化によるＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２）活性の間接測定］
ミトコンドリアの電子伝達鎖における小分子阻害剤とグルコース異化との組み合わせは、相乗的にＡＴＰ産生を抑制し、細胞生存性を損なう（Ｕｌａｎｏｖｓｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，２０１１；Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．２００１）。したがって、我々は、ＳＬＣ２Ａ２を過剰発現するＣＨＯＫ１細胞（ＣＨＯＫ１−ＳＬＣ２Ａ２）を酸化的リン酸化阻害剤（ロテノン）と組み合わせて使用して、ＧＬＵＴ２阻害剤を特定した。ＣＨＯＫ１−ＳＬＣ２Ａ２細胞を、クリエイティブバイオジーン（ｃｒｅａｔｉｖｅ  ｂｉｏｇｅｎｅ）社（カタログＮｏ：ＣＳＣ−ＳＣ０１４４８４）から購入し、１０％ＦＢＳおよび２ｍＭＬ−グルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０を用いて維持した。Ｇｌｕｔ２−ＡＴＰ−分析のために、７，５００個の細胞を、黒色の透明な底の３８４ウェルプレートに直接的に、１％ＦＣＳおよび２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを添加されたグルコースおよびフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０培地に播種し、一晩付着させた。翌日、細胞を洗浄し、１ｍＭロテノン、化合物および２．５ｍＭフルクトース、あるいは１ｍＭロテノン、ＤＭＳＯおよび２ｍＭフルクトースと共に、グルコースおよびフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０培地で３０分間インキュベートした。プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社からのセルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ）−Ｇｌｏ（登録商標）発光生存率分析を使用して、ＡＴＰレベルを測定した。
【０３３４】
発光を、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）  マルチラベル（Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ）プレートリーダー（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）社）を用いて測定した。ブランク値を、すべての読み取り値から差し引き、値をＤＭＳＯ対照に対して正規化した。
【国際調査報告】
2022502354.tif 000135
2022502354.tif 000136