【手続補正書】
【提出日】平成22年10月1日(2010.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】化合物、会合複合体、及び会合複合体を形成する方法
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＶ）：
【化１】
2010505873.tif 000001
［式中、
各Ｌ１及びＬ２は、独立して、化学結合又はＣ（Ｏ）であり、
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、その各々は、所望により１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−であり、
ｍは０〜１１の整数であり、
ｎは１〜５００の整数である］
の化合物。
【請求項２】
Ｌ１及びＬ２が共に化学結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１及びＬ２が共にＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ１及びＲ２が独立してアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が共にアルキル、例えば、同一長さを有する直鎖アルキル、例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキル又はＣ１６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が共にＣ１４アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式ＸＶがラセミ混合物を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＸＶが鏡像異性的に純粋な「Ｒ」異性体（例えば、少なくとも９５％ｅｅ、又は９７％ｅｅを超える、例えば、９８％又は９９％のＲ異性体の鏡像体過剰率を有する化合物）を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＸＶが鏡像異性的に純粋な「Ｓ」異性体（例えば、少なくとも９５％ｅｅ、又は９７％ｅｅを超える、例えば、９８％又は９９％のＲ異性体の鏡像体過剰率を有する化合物）を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ１及びＲ２が、独立して、アルケニルであり、例えば、各Ｒ１及びＲ２が独立してＣ６−Ｃ３０アルケニルであるか、あるいは各Ｒ１及びＲ２が同一のアルケニル部位である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ１及びＲ２は１つの二重結合、例えば、Ｅ又はＺ立体配置である１つの二重結合を含む、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ１及びＲ２が２つの二重結合部位を含む、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、以下の式（ＸＶ’）：
【化２】
2010505873.tif 000002
の化合物を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが１〜１０の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが１〜５００の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＸＶ’）：
【化３】
2010505873.tif 000003
［式中、Ｌ１及びＬ２は共に化学結合である］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ１及びＲ２が、独立して、アルキル、例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２が共にアルキル、例えば、同一長さを有する直鎖アルキル、例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキル又はＣ１６アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが１〜１０の整数である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが１〜５００の整数である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は式（ＸＶ’）の化合物であり、
Ｌ１及びＬ２が共に化学結合であり、
Ｒ１及びＲ２が共にアルキル（例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、好ましくは、Ｃ１４アルキル）であり、ｎが４０〜４００の整数である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が以下の式（ＸＶＩ）：
【化４】
2010505873.tif 000004
［式中、反復ＰＥＧ部位は２０００の平均分子量を有し、ｎの値は４２及び４７の間にある］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＸＶＩの前記化合物が好ましい絶対立体配置「Ｒ」を持つ（例えば、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％等のＲ異性体の鏡像体過剰率を有する）立体異性体である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
会合複合体であって、
ａ．式（Ｉ）：
【化５】
2010505873.tif 000005
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、各Ｒは独立してＨ、
【化６】
2010505873.tif 000006
であり、
製剤中の式（Ｉ）の化合物の分子の少なくとも８０％におけるＲ部位の少なくともｎ＋２はＨではなく、
ｍは１、２、３又は４であり、ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり、その各々が所望により１つ以上の置換基で置換されており、かつ、
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、その各々が所望により１つ以上の置換基で置換されており、
但し、ｎ＝０の場合、前記Ｒ部位の少なくともｎ＋３はＨではない］
によって定義される構造を各々有する１つ以上の化合物又はその医薬上許容される塩、
ｂ．式（ＸＶ）：
【化７】
2010505873.tif 000007
［式中、
各Ｌ１及びＬ２は、独立して、化学結合又はＣ（Ｏ）であり、
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、その各々は、所望により１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−であり、
ｍは０〜１１の整数であり、
ｎは１〜５００の整数である］
の構造を有するＰＥＧ脂質、
ｃ．構造脂質、及び
ｄ．治療剤
を含む会合複合体。
【請求項２７】
前記１つ以上の化合物の各々が以下のカチオン性脂質：
【化８】
2010505873.tif 000008
のいずれか一方又はこれらの混合物である、請求項２６に記載の会合複合体。
【請求項２８】
前記カチオン性脂質が
【化９】
2010505873.tif 000009
である請求項２７に記載の会合複合体。
【請求項２９】
前記カチオン性脂質が
【化１０】
2010505873.tif 000010
である請求項２７に記載の会合複合体。
【請求項３０】
前記ＰＥＧ脂質が以下の構造：
【化１１】
2010505873.tif 000011
［式中、
各Ｌ１及びＬ２は、独立して、化学結合又はＣ（Ｏ）であり、
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、その各々は、所望により１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ｍは０〜１１の整数であり、
ｎは１〜５００の整数である］
を有する請求項２６に記載の会合複合体。
【請求項３１】
前記ＰＥＧ脂質が以下の構造：
【化１２】
2010505873.tif 000012
［式中、ｎは１〜５００の整数である］
を有する請求項３０に記載の会合複合体。
【請求項３２】
前記ＰＥＧ脂質は、例えば、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％のＲ異性体の鏡像体過剰率を有する請求項３１に記載の会合複合体。
【請求項３３】
前記構造部位はコレステロールである請求項２６に記載の会合複合体。
【請求項３４】
前記カチオン性脂質、構造脂質及びＰＥＧ脂質のモル比が３６〜４８：４２〜５４：６〜１４である、請求項２７に記載の会合複合体。
【請求項３５】
前記カチオン性脂質、構造脂質及びＰＥＧ脂質のモル比が３８〜４６：４４〜５２：８〜１２である、請求項３４に記載の会合複合体。
【請求項３６】
前記カチオン性脂質、構造脂質及びＰＥＧ脂質のモル比が約４２：４８：１０である、請求項３５に記載の会合複合体。
【請求項３７】
前記治療剤が核酸である、請求項２６に記載の会合複合体。
【請求項３８】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が１５：１未満である、請求項３７に記載の会合複合体。
【請求項３９】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が１０：１である、請求項３８に記載の会合複合体。
【請求項４０】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が７．５：１である、請求項３８に記載の会合複合体。
【請求項４１】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が５：１である、請求項４０に記載の会合複合体。
【請求項４２】
前記核酸がｓｉＲＮＡである、請求項３８に記載の会合複合体。
【請求項４３】
前記核酸が一本鎖核酸又はその誘導体である、請求項３８に記載の会合複合体。
【請求項４４】
前記核酸がアンチセンス核酸である、請求項４３に記載の会合複合体。
【請求項４５】
前記核酸がマイクロＲＮＡである、請求項４３に記載の会合複合体。
【請求項４６】
前記核酸がアンチマイクロＲＮＡ（アンタゴミール（ａｎｔａｇｏｍｉｒ））である、請求項４３に記載の会合複合体。
【請求項４７】
前記カチオン性脂質が以下の構造：
【化１３】
2010505873.tif 000013
を有し、
前記構造脂質がコレステロールであり、
前記ＰＥＧ脂質が以下の構造：
【化１４】
2010505873.tif 000014
［式中、ｎは１〜５００の整数である］
を有し、かつ
前記カチオン性脂質、構造脂質及びＰＥＧ脂質のモル比が３６〜４８：４２〜５４：６〜１４である請求項２７に記載の会合複合体。
【請求項４８】
前記カチオン性脂質、構造脂質及びＰＥＧ脂質のモル比が４２：４８：１０である請求項４７に記載の会合複合体。
【請求項４９】
請求項２６に記載の会合複合体を形成する方法であって、
エタノール及びＮａＯＡｃ緩衝液中で複数の脂質部位を混合して、粒子を提供する段階と、
前記治療剤を前記粒子に加えることにより、会合複合体を形成する段階とを含む方法。
【請求項５０】
脂質を含有する粒子を押出しする段階をさらに含む、請求項４９に記載の方法。