(57)【要約】  本開示は、標的療法のための薬物送達コンジュゲートに関する。本開示は、式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物の組み合わせによりＰＳＭＡを発現する癌を治療する方法に関する。本開示はまた、患者において式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物の組み合わせによりＰＳＭＡ発現癌を治療する方法であって、式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物の組み合わせによる治療後に安定した疾患がもたらされる、方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
宿主動物における癌を治療するための方法であって、前記宿主動物に、治療有効量の式Ｉを有する第１の化合物であって、
【化１】
2022501441.tif 000048
１７７Ｌｕと錯体を形成している、第１の化合物（Ｉ−Ｌｕ）を、
治療有効量の式Ｉを有する第２の化合物であって、
【化２】
2022501441.tif 000049
２２５Ａｃと錯体を形成している、第２の化合物（Ｉ−Ａｃ）と組み合わせて投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記第１の化合物が、式Ｉａの化合物であって、
【化３】
2022501441.tif 000050
１７７Ｌｕと錯体を形成している、式Ｉａの化合物（Ｉａ−Ｌｕ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の化合物が、式Ｉａの化合物であって、
【化４】
2022501441.tif 000051
２２５Ａｃと錯体を形成している、式Ｉａの化合物（Ｉａ−Ａｃ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現に関連している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌、腎細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、および乳癌からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が、前立腺癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約７．４ＧＢｑからである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記治療有効量が、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記治療有効量が、約５ＭＢｑである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、前記式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物と同時に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１２時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約２４時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約４８時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約７２時間前に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物が、前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１２時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約２４時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約４８時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約７２時間前に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
患者における癌の治療に使用するための、式Ｉ−Ｌｕの化合物であって、
【化５】
2022501441.tif 000052
１７７Ｌｕと錯体を形成している、式Ｉ−Ｌｕの化合物を、治療有効量の式Ｉ−Ａｃの化合物であって、
【化６】
2022501441.tif 000053
２２５Ａｃと錯体を形成している、式Ｉ−Ａｃの化合物と組み合わせた、式Ｉ−Ｌｕの化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、式Ｉａ−Ｌｕの化合物であり、
【化７】
2022501441.tif 000054
前記化合物が、１７７Ｌｕと錯体を形成している、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物Ｉ−Ａｃが、式Ｉａ−Ａｃの化合物であり、
【化８】
2022501441.tif 000055
前記化合物が、２２５Ａｃと錯体を形成している、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
前記癌が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現に関連している、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記癌が、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌、腎細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、および乳癌からなる群から選択される請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記癌が、前立腺癌である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約７．４ＧＢｑからである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記治療有効量が、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑである、または約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記治療有効量が、約５ＭＢｑである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、前記式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物と同時に投与される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１２時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約２４時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約４８時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約７２時間前に投与される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物が、前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１２時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約２４時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約４８時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約７２時間前に投与される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
式Ｉ−Ｌｕの化合物の使用であって、
【化９】
2022501441.tif 000056
前記化合物は、１７７Ｌｕと錯体を形成しており、治療有効量の式Ｉ−Ａｃの化合物であって、
【化１０】
2022501441.tif 000057
２２５Ａｃと錯体を形成している、式Ｉ−Ａｃの化合物と組み合わせた、患者における癌を治療するための、治療有効量の前記式Ｉ−Ｌｕの化合物を含む医薬の調製における、式Ｉ−Ｌｕの化合物の使用。
【請求項３８】
前記式Ｉ−Ｌｕの化合物が、式Ｉａ−Ｌｕの化合物であり、
【化１１】
2022501441.tif 000058
前記化合物が、１７７Ｌｕと錯体を形成している、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記式Ｉ−Ａｃの化合物が、式Ｉａ−Ａｃの化合物であり、
【化１２】
2022501441.tif 000059
前記化合物が、２２５Ａｃと錯体を形成している、請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
前記癌が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現に関連している、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
前記癌が、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌、腎細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、および乳癌からなる群から選択される、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
前記癌が、前立腺癌である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約７．４ＧＢｑからである、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４７】
Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記治療有効量が、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４８】
Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記治療有効量が、約５ＭＢｑである、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４９】
前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、前記式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物と同時に投与される、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５０】
前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１２時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約２４時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約４８時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約７２時間前に投与される、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５１】
前記式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物が、前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１２時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約２４時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約４８時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約７２時間前に投与される、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５２】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項４９に記載の使用。
【請求項５３】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項５０に記載の使用。
【請求項５４】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項５１に記載の使用。
【請求項５５】
患者における癌の治療に使用するための、式Ｉ−Ｌｕの化合物を治療有効量で含む組成物であって、
【化１３】
2022501441.tif 000060
前記化合物は、１７７Ｌｕと錯体を形成しており、治療有効量の式Ｉ−Ａｃの化合物であって、
【化１４】
2022501441.tif 000061
２２５Ａｃと錯体を形成している、式Ｉ−Ａｃの化合物と組み合わせた、組成物。
【請求項５６】
前記式Ｉ−Ｌｕの化合物が、式Ｉａ−Ｌｕの化合物であり、
【化１５】
2022501441.tif 000062
前記化合物が、１７７Ｌｕと錯体を形成している、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記式Ｉ−Ａｃの化合物が、式Ｉａ−Ａｃの化合物であり、
【化１６】
2022501441.tif 000063
前記化合物が、２２５Ａｃと錯体を形成している、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５８】
前記癌が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現に関連している、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
前記癌が、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌、腎細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、および乳癌からなる群から選択される、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記癌が、前立腺癌である、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
前記癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約７．４ＧＢｑからである、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記治療有効量が、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記治療有効量が、約５ＭＢｑである、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、前記式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物と同時に投与される、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６８】
前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１２時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約２４時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約４８時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約７２時間前に投与される、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６９】
前記式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物が、前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１２時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約２４時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約４８時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約７２時間前に投与される、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７０】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７１】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７２】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７３】
式Ｉ−Ｌｕの化合物を治療有効量で含む医薬であって、
【化１７】
2022501441.tif 000064
前記化合物は、１７７Ｌｕと錯体を形成しており、治療有効量の式Ｉ−Ａｃの化合物であって、
【化１８】
2022501441.tif 000065
２２５Ａｃと錯体を形成している、式Ｉ−Ａｃの化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項７４】
前記式Ｉ−Ｌｕの化合物が、式Ｉａ−Ｌｕの化合物であり、
【化１９】
2022501441.tif 000066
前記化合物が、１７７Ｌｕと錯体を形成している、請求項７３に記載の医薬。
【請求項７５】
前記式Ｉ−Ａｃの化合物が、式Ｉａ−Ａｃの化合物であり、
【化２０】
2022501441.tif 000067
前記化合物が、２２５Ａｃと錯体を形成している、請求項７３に記載の医薬。
【請求項７６】
前記医薬が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現に関連する癌に対して相乗効果を提供する、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７７】
前記癌が、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌、腎細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、および乳癌からなる群から選択される、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７８】
前記癌が、前立腺癌である、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７９】
前記癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８０】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８１】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８２】
Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前記治療有効量が、約７．４ＧＢｑからである、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８３】
Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記治療有効量が、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８４】
Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記治療有効量が、約５ＭＢｑである、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８５】
前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、前記式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物と同時に投与される、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８６】
前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１２時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約２４時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約４８時間前、または前記式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約７２時間前に投与される、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８７】
前記式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物が、前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１２時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約２４時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約４８時間前、または前記式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約７２時間前に投与される、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８８】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項８７に記載の医薬。
【請求項８９】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項８８に記載の医薬。
【請求項９０】
治療有効量の前記式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の前記投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、請求項８９に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月２１日に提出された米国仮出願第６２／７３４，６４９号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張し、その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、標的療法のための薬物送達コンジュゲートに関する。本開示は、式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物の組み合わせによりＰＳＭＡを発現する癌を治療する方法であって、１７７Ｌｕまたは２２５Ａｃが化合物ＩおよびＩａと錯体を形成している、方法に関する。本開示はまた、式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物の組み合わせによりＰＳＭＡ発現癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、細胞内セグメント（アミノ酸１〜１８）、膜貫通ドメイン（アミノ酸１９〜４３）、および広範な細胞外ドメイン（アミノ酸４４〜７５０）を含む、約１１０ｋＤの分子量を有する、ＩＩ型細胞表面膜結合糖タンパク質である。細胞内セグメントおよび膜貫通ドメインの機能は現在重要ではないと考えられているが、細胞外ドメインはいくつかの異なる活動に関与している。ＰＳＭＡは、Ｎ−アセチル−アスパルチルグルタメート（ＮＡＡＧ）をグルタミン酸およびＮ−アセチルアスパラギン酸に代謝する、中枢神経系において役割を果たす。したがって、これはまた、Ｎ−アセチルアルファ結合酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤアーゼ）と称されることもある。ＰＳＭＡはまた、ペプチドおよび小分子からのポリ−γ−グルタメート化葉酸およびα−結合型グルタメートからγ−結合型グルタメートを除去する近位小腸での役割のために、葉酸ヒドロラーゼＩ（ＦＯＬＨ  Ｉ）またはグルタメートカルボキシペプチダーゼ（ＧＣＰ  ＩＩ）と称されることもある。
【０００４】
ＰＳＭＡは、主に前立腺癌細胞での発現レベルが高いことから名付けられているが、前立腺癌細胞に対するその特定の機能は解決されないままである。ＰＳＭＡの発現は、ヒトでは非常に限定的であり、唾液腺組織、腎臓組織、小腸および大腸の少数の細胞にのみ存在する。ＰＳＭＡは、腎臓、近位小腸、唾液腺などの人体の他の臓器と比較した場合、悪性前立腺組織で過剰発現される。より高いＰＳＭＡ発現は、高悪性度の転移性および去勢抵抗性疾患に関連している。前立腺癌における腫瘍発現は、典型的には、１００倍〜１，０００倍高い。他の多くの膜結合タンパク質とは異なり、ＰＳＭＡは、ビタミン受容体などの細胞表面結合受容体と同様の方法で、細胞内に急速に内在化する。ＰＳＭＡは、クラスリン被覆小孔を介して内在化し、その後、細胞表面にリサイクルするか、またはリソソームに移動することのいずれかが可能である。相互変換の直接的な証拠が議論されているが、ＰＳＭＡの二量体および単量体の形態は相互変換可能であることが示唆されている。それでも、ＰＳＭＡの二量体だけが酵素活性を保有しており、単量体は保有していない。
【０００５】
ＰＳＭＡは、例えば、甲状腺癌、腎明細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、乳癌などの他の腫瘍の血管系にも発現する。これらの癌は、異なる組織学的サブタイプ、増殖速度、および細胞周期を有する非常に様々な腫瘍を示す。いくつかの場合では、癌は、様々な放射線耐性を有する正常組織内に入り込んでいる。加えて、より大きな堆積物の低酸素領域がまた、放射線耐性をもたらし得る。これらおよび他の要因は、従来の体外照射療法に対して異なる固有の応答をもたらすことが知られている。
【０００６】
前立腺細胞の細胞表面でのＰＳＭＡの活性は調査中であるが、ＰＳＭＡが、そのような前立腺細胞への薬物化合物を含む、生物学的に活性な薬剤または生物学的に活性な薬剤の組み合わせの選択的および／または特異的送達のための適用可能な標的を表すことが本発明者らによって認識されている。そのような薬物化合物の１つは、ＷＯ２０１５／０５５３１８に記載されている、癌の治療に有効な式Ｉの化合物であり、
【化１】
2022501441.tif 000002
式中、１７７Ｌｕは、化合物と錯体を形成してＩ−Ｌｕを提供するか、または２２５Ａｃは、化合物Ｉと錯体を形成してＩ−Ａｃを提供する。化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃは、ＷＯ２０１５／０５５３１８に記載されている方法に従って調製することができ、これは、実施例３および実施例５に記載される化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃの調製のために参照により組み込まれる。
【０００７】
別のそのような薬物化合物は、ＷＯ２０１５／０５５３１８に記載されている、癌の治療に有効な化合物Ｉａ
【化２】
2022501441.tif 000003
（別名（３Ｓ，１０Ｓ，１４Ｓ）−３−［（ナフタレン−２−イル）メチル］−１，４，１２−トリオキソ−１−［（１Ｒ、４Ｓ）−４−［［２−［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］アセトアミド］メチル］シクロヘキシル］−２，５，１１，１３−テトラアザヘキサデカン−１０，１４，１６−トリカルボン酸）であり、式中、１７７Ｌｕは、化合物Ｉａと錯体を形成してＩａ−Ｌｕを提供するか、または２２５ＡＣは、化合物と錯体を形成してＩａ−Ａｃを提供する。化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃは、ＷＯ２０１５／０５５３１８に記載されている方法に従って調製することができ、これは、実施例３および実施例５に記載される化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃの調製のために参照により組み込まれる。
【０００８】
化合物ＩまたはＩａは、前立腺癌細胞の表面に発現するＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）に特異的に結合する小分子として説明できる。化合物ＩまたはＩａは、ファーマコフォアリガンドであるグルタメート−尿素−リジン、キレート剤であるＤＯＴＡ（１７７Ｌｕおよび２２５Ａｃと錯体を形成することができる）、ならびにリガンドおよびキレート剤を結合するリンカーから構成されるものとして特徴付けることができる。理論に拘束されることなく、尿素ベースのファーマコフォアリガンドは、薬剤が疾患部位において結合し、薬剤がＰＳＭＡによって内在化されることを可能にすると考えられている。さらに、Ｉ−Ｌｕ、Ｉ−Ａｃ、Ｉａ−Ｌｕ、またはＩａ−Ａｃの結合は、エンドサイトーシスを介した内在化をもたらすことができ、これにより、癌細胞内にリガンドおよびその結合した放射性カーゴの持続的な保持を提供することができると考えられる。
【０００９】
臨床で使用された以前の放射性リガンド療法（ＲＬＴ）には、甲状腺癌での１３１Ｉ、および骨転移の治療のために２２３ラジウムまたは８９ストロンチウムなどのアルファ線を放出する要素が含まれている。
【００１０】
１７７Ｌｕは、６．７日の半減期を有する。それは、約２０〜８０の細胞または０．５〜２ｍｍにわたって組織を無秩序に移動し、主に、塩基の損傷および一本鎖切断を引き起こす、負に帯電したベータ粒子（電子）からなる０．５ＭｅＶエネルギーの組み合わせを放出する。高線量では、これらの病変は、相互作用して、致死未満の損傷（ＳＬＤ）または潜在的に致命的な損傷（ＰＬＤ）を修復不可能な致命的損傷に変換し得る。１７７Ｌｕはまた、画像化に使用することができる１１３Ｋｖおよび２０８ｋＶの放射線を放出する。
【００１１】
２２５Ａｃは、９．９日の半減期を有し、対照的に、８．３８ＭＶエネルギーのアルファ粒子を放出する。エネルギーの０．５％のみが、１４２Ｋｖの光子放出として放出される。したがって、放射線粒子の大部分は正に帯電しており、β粒子より約８，０００倍大きい。さらに、これらの粒子からのエネルギーは、比較的短い距離（２〜３個の細胞）に蓄積される。その結果、修復不可能な致命的損傷を表す複数の損傷部位を有する二本鎖切断の形態での高密度かつ高濃度の組織損傷がある。これは、高線エネルギー付与（Ｈｉｇｈ  Ｌｉｎｅａｒ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ＬＥＴ）または高密度イオン化イオン化（ｄｅｎｓｅｌｙ  ｉｏｎｉｚｉｎｇ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）と呼ばれ、βよりも３〜７倍の吸収線量を送達する。
【００１２】
いずれかの同位体（１７７Ｌｕまたは２２５ＡＣ）によって与えられる細胞損傷の種類は、各弾頭の特性の違いに起因して異なることが予想される。１７７Ｌｕは、より長い放射線経路長を提供すると考えられており、したがって、隣接する細胞に放射線を照射するのに効果的であり得る。特に酸素の存在下での一本鎖切断の優勢は、致死未満の損傷（ＳＬＤ）および、または潜在的に致死的な損傷（ＰＬＤ）を修復する機会を提供し、正常な組織修復のための最適な条件を提供する。対称的に、２２５Ａｃは非常に強力かつ高いＬＥＴ放射線を送達し、正常組織の修復の可能性ははるかに限られている。アルファ線の放射線学的な生物学的有効性は、ベータ線照射および投与量の少なくとも５倍であり、相対的な生物学的有効性（ＲＢＥ）を考慮に入れる必要がある。２２５Ａｃ療法では、与えられるＤＮＡ損傷の種類は酸素の存在を必要としないため、低酸素腫瘍領域においてもより効果的である。２２５Ａｃ療法のあり得る欠点は、経路長が短いことにより、２〜４個の細胞の短い距離内にのみ蓄積される大量の損傷を与える放射線となり得ることである。
【００１３】
別のこのような化合物は、Ｅｄｅｒ  Ｍ，Ｓｃｈａｆｅｒ  Ｍ，Ｂａｕｄｅｒ−Ｗｕｓｔ  Ｕ，Ｈｕｌｌ  ＷＥ，Ｗａｎｇｌｅｒ  Ｃ，Ｍｉｅｒ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．６８Ｇａ−ｃｏｍｐｌｅｘ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｏｆ  ａ  ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ  ＰＳＭＡ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ＰＥＴ  ｉｍａｇｉｎｇ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．２０１２；２３：６８８−９７に記載されている、癌の画像化に有用なＰＳＭＡ画像化コンジュゲート４
【化３】
2022501441.tif 000004
（別名４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボン酸，２２−［３−［［［２−［［［５−（２−カルボキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］メチル］（カルボキシメチル）アミノ］エチル］（カルボキシメチル）アミノ］メチル］−４−ヒドロキシ−フェニル］−５，１３，２０−トリオキソ−，（３Ｓ，７Ｓ））であり、式中、６８Ｇａ（または同様の放射性金属同位体）がコンジュゲートと錯体を形成している。ＰＳＭＡ画像化コンジュゲート４は、（Ｅｄｅｒ、２０１２）に記載されている方法に従って調製することができ、（Ｅｄｅｒ、２０１２）は、実施例に記載されているように、ＰＳＭＡ画像化コンジュゲート４の調製のために参照により組み込まれる。
【発明の概要】
【００１４】
いくつかの実施形態では、本開示は、癌の治療を必要とする患者における癌を治療するための方法であって、治療有効量の化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃを患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本開示は、患者における癌を治療するための、化合物Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃと組み合わせた、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの使用を提供する。いくつかの態様では、使用は、治療有効量の化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕおよび治療有効量の化合物Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃを患者に投与することを含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本開示は、患者における癌の治療に有用な医薬の調製における、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせの使用を提供する。いくつかの態様では、医薬は、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療上有効な組み合わせを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃと組み合わせた患者における癌の治療に有用な医薬の調製における、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの使用を提供する。いくつかの態様では、医薬は、治療有効量の化合物Ｉ−ＬｕまたはＩ−Ｌｕを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕと組み合わせた患者における癌の治療に有用な医薬の調製における、化合物Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの使用を提供する。いくつかの態様では、医薬は、治療有効量の化合物Ｉ−ＡｃまたはＩ−Ａｃを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃを含む第２の医薬と組み合わせた患者における癌の治療に有用な第１の医薬の調製における、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの使用を提供する。いくつかの態様では、第１の医薬は、治療有効量の化合物Ｉ−ＬｕまたはＩ−Ｌｕを含み、第２の医薬は、治療有効量の化合物Ｉ−ＡｃまたはＩ−Ａｃを含む。
【００２０】
これらの実施形態のいくつかの態様では、癌は、ＰＳＭＡを発現する癌である。これらの実施形態のいくつかの態様では、化合物は、少なくとも約９８パーセント純粋である。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌腫、白血病、腺癌、および骨髄腫からなる群から選択される。
【００２１】
これらの実施形態のいくつかの態様では、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭の癌、首の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移性乳癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌（ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｇｌａｎｄ）、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、および胃食道接合部の腺癌からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかの態様では、癌は、原発性または続発性脳癌である。これらの実施形態のいくつかの態様では、癌は、前立腺癌である。これらの実施形態のいくつかの態様では、癌は、転移性前立腺癌である。
【００２２】
これらの実施形態のいくつかの態様では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせは、非経口剤形で投与される。これらの実施形態のいくつかの態様では、非経口剤形は、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、および髄腔内からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約２ＧＢｑ〜約１３ＧＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約４ＧＢｑ〜約１１ＧＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約５ＧＢｑ〜約１０ＧＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約６ＧＢｑ〜約９ＧＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約６．５ＧＢｑ〜約８．５ＧＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約７ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約７．４ＧＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総投与量は、約１５ＧＢｑ〜約２００ＧＢｑの範囲である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総投与量は、約２５ＧＢｑ〜約１８５ＧＢｑの範囲である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総投与量は、約３５ＧＢｑ〜約１５０ＧＢｑの範囲である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総投与量は、約４０ＧＢｑ〜約１００ＧＢｑの範囲である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総投与量は、約４４ＧＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、対象の治療の最長持続期間は、約１９〜２３ヶ月である。
【００２３】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約１ＭＢｑ〜約２０ＭＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約４ＭＢｑ〜約１４ＭＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約６ＭＢｑ〜約８ＭＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約１ＭＢｑ〜約４ＭＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約２ＭＢｑ〜約３ＭＢｑである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約２．５ＭＢｑである。
【００２４】
他の態様では、本明細書に記載の方法および使用は、癌によるＰＳＭＡ発現を画像化することをさらに含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、画像化の工程は、投与の工程の前に行われる。これらの実施形態のいくつかの態様では、画像化の工程は、投与の工程の後に行われる。これらの実施形態のいくつかの態様では、画像化は、撮影法によって実行され、撮影法が、ＳＰＥＣＴ撮影法、ＰＥＴ撮影法、ＩＨＣ、およびＦＩＳＨからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかの態様では、画像化は、ＳＰＥＣＴ撮影法によって実行される。
【００２５】
これらの実施形態のいくつかの態様では、画像化の工程は、式２のＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲート、
【化４】
2022501441.tif 000005
またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含み、式中、Ｒ’は水素であるか、またはＲ’は、アルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれが任意に置換されており、放射性核種は、コンジュゲートに結合している。
【００２６】
これらの実施形態のいくつかの態様では、画像化の工程は、式３のＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲート、
【化５】
2022501441.tif 000006
またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含み、式中、Ｒ’は水素であるか、またはＲ’は、アルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれが任意に置換されており、Ｍは、放射性核種のカチオンである。これらの実施形態のいくつかの態様では、コンジュゲート、またはその医薬的に許容される塩のＭは、ガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体、およびのレニウム同位体からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかの態様では、コンジュゲート、またはその医薬的に許容される塩のＭは、テクネチウムの同位体である。
【００２７】
これらの実施形態のいくつかの態様では、ＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、式２ａのもの、
【化６】
2022501441.tif 000007
またはその医薬的に許容される塩であり、放射性核種がコンジュゲートに結合している。これらの実施形態のいくつかの態様では、ＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、式３ａのもの、
【化７】
2022501441.tif 000008
またはその医薬的に許容される塩である。
【００２８】
これらの実施形態のいくつかの態様では、画像化の工程は、式４のＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲート、
【化８】
2022501441.tif 000009
またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含み、放射性核種がコンジュゲートに結合している。これらの実施形態のいくつかの態様では、放射性核種は、６８Ｇａである。
【００２９】
これらの実施形態のいくつかの態様では、画像化の工程は、治療の目的で投与された式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を検出することを含む。
【００３０】
他の態様では、本明細書に記載の方法および使用は、画像化によって患者のＰＳＭＡ状態を決定することをさらに含む。これらの実施形態のいくつかの態様では、決定の工程は、投与の工程の前に行われる。これらの実施形態のいくつかの態様では、決定の工程は、投与の工程の後に行われる。これらの実施形態のいくつかの態様では、画像化は、ＳＰＥＣＴ撮影法である。これらの実施形態のいくつかの態様では、患者のＰＳＭＡ状態は、患者への臨床的利益と相関している。これらの実施形態のいくつかの態様では、臨床的利益は、腫瘍増殖の阻害、安定した疾患、部分奏功、および完全奏功からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかの態様では、臨床的利益は、安定した疾患である。これらの実施形態のいくつかの態様では、ＰＳＭＡ陽性病変は、機能的に活性なＰＳＭＡを示す。
【００３１】
これらの実施形態のいくつかの態様では、決定の工程は、式２のＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲート、
【化９】
2022501441.tif 000010
またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含み、式中、Ｒ’は水素であるか、またはＲ’は、アルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれが任意に置換されており、コンジュゲートは放射性核種に結合されている。
【００３２】
これらの実施形態のいくつかの態様では、決定の工程は、式３のＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲート、
【化１０】
2022501441.tif 000011
またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含み、式中、Ｒ’は水素であるか、またはＲ’は、アルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれが任意に置換されており、Ｍは、放射性核種のカチオンである。
【００３３】
これらの実施形態のいくつかの態様では、コンジュゲート、またはその医薬的に許容される塩のＭは、ガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体、およびのレニウム同位体からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかの態様では、コンジュゲート、またはその医薬的に許容される塩のＭは、テクネチウムの同位体である。これらの実施形態のいくつかの態様では、ＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、式２ａのもの、
【化１１】
2022501441.tif 000012
またはその医薬的に許容される塩であり、放射性核種がコンジュゲートに結合している。
【００３４】
これらの実施形態のいくつかの態様では、ＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、式３ａのもの、
【化１２】
2022501441.tif 000013
またはその医薬的に許容される塩である。
【００３５】
これらの実施形態のいくつかの態様では、決定の工程は、式４のＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲート、
【化１３】
2022501441.tif 000014
またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含み、放射性核種がコンジュゲートに結合している。これらの実施形態のいくつかの態様では、放射性核種は、６８Ｇａである。
【００３６】
これらの実施形態のいくつかの態様では、決定の工程は、治療の目的で投与された式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を検出することを含む。
【００３７】
他の実施形態では、本開示は、癌の治療を必要とする患者における癌を治療する方法であって、化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃの治療上有効な組み合わせを患者に投与することを含み、
【化１４】
2022501441.tif 000015
１７７Ｌｕは、Ｉ−Ｌｕ中で化合物と錯体を形成しており、２２５Ａｃは、Ｉ−Ａｃ中で化合物と錯体を形成しており、化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃの組み合わせ後に安定した疾患がもたらされる、方法を提供する。
【００３８】
他の実施形態では、本開示は、癌の治療を必要とする患者における癌を治療する方法であって、化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃの治療上有効な組み合わせを患者に投与することを含み、
【化１５】
2022501441.tif 000016
１７７Ｌｕは、Ｉａ−Ｌｕ中で化合物と錯体を形成しており、２２５Ａｃは、Ｉａ−Ａｃ中で化合物Ｉと錯体を形成しており、化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃの組み合わせ後に安定した疾患がもたらされる、方法を提供する。
【００３９】
他の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃの使用であって、
【化１６】
2022501441.tif 000017
１７７Ｌｕは、Ｉ−Ｌｕ中で化合物と錯体を形成しており、２２５Ａｃは、Ｉａ−Ａｃ中で化合物Ｉと錯体を形成しており、化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃの組み合わせが投与された後に安定した疾患がもたらされる、使用を提供する。これらの実施形態のいくつかの態様では、使用は、化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃの治療上有効な組み合わせを患者に投与することを含む。
【００４０】
他の実施形態では、本開示は、化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃの使用であって、
【化１７】
2022501441.tif 000018
１７７Ｌｕは、Ｉａ−Ｌｕ中で化合物と錯体を形成しており、２２５Ａｃは、Ｉａ−Ａｃ中で化合物Ｉと錯体を形成しており、化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃの組み合わせが投与された後に安定した疾患がもたらされる、使用を提供する。これらの実施形態のいくつかの態様では、使用は、化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃの治療上有効な組み合わせを患者に投与することを含む。
【００４１】
他の実施形態では、本開示は、患者における癌の治療に有用な医薬の調製における、化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃの使用であって、
【化１８】
2022501441.tif 000019
１７７Ｌｕは、Ｉ−Ｌｕ中で化合物Ｉと錯体を形成しており、２２５Ａｃは、Ｉ−Ａｃ中で化合物Ｉと錯体を形成している、使用を提供する。いくつかの態様では、医薬は、化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃの治療上有効な組み合わせを含む。
【００４２】
他の実施形態では、本開示は、患者における癌の治療に有用な医薬の調製における、化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃの使用であって、
【化１９】
2022501441.tif 000020
１７７Ｌｕは、Ｉ−Ｌｕ中で化合物Ｉと錯体を形成しており、２２５Ａｃは、Ｉ−Ａｃ中で化合物Ｉと錯体を形成しており、化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃの組み合わせが投与された後に安定した疾患がもたらされる、使用を提供する。いくつかの態様では、医薬は、化合物Ｉ−ＬｕおよびＩ−Ａｃの治療上有効な組み合わせを含む。
【００４３】
他の実施形態では、本開示は、患者における癌の治療に有用な医薬の調製における、化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃの使用であって、
【化２０】
2022501441.tif 000021
１７７Ｌｕは、Ｉａ−Ｌｕ中で化合物Ｉａと錯体を形成しており、２２５Ａｃは、Ｉａ−Ａｃ中で化合物Ｉａと錯体を形成している、使用を提供する。いくつかの態様では、医薬は、化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃの治療上有効な組み合わせを含む。
【００４４】
他の実施形態では、本開示は、患者における癌の治療に有用な医薬の調製における、化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃの使用であって、
【化２１】
2022501441.tif 000022
１７７Ｌｕは、Ｉａ−Ｌｕ中で化合物Ｉａと錯体を形成しており、２２５Ａｃは、Ｉａ−Ａｃ中で化合物Ｉａと錯体を形成しており、化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃの組み合わせが投与された後に安定した疾患がもたらされる、使用を提供する。いくつかの態様では、医薬は、化合物Ｉａ−ＬｕおよびＩａ−Ａｃの治療上有効な組み合わせを含む。
【００４５】
これらの実施形態のいくつかの態様では、患者は、少なくとも１つの前治療で治療されている。これらの実施形態のいくつかの態様では、少なくとも１つの前治療は、アンドロゲン経路（ａｘｉｓ）全身治療、化学療法剤、外科手術、放射線療法、免疫療法、光線力学的療法、幹細胞療法、および温熱療法からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかの態様では、少なくとも１つの前治療は、全身治療である。これらの実施形態のいくつかの態様では、全身治療は、パリホスファミド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、レゴラフィニブ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかの態様では、癌は、ＰＳＭＡを発現する癌である。これらの実施形態のいくつかの態様では、化合物は、少なくとも約９８パーセント純粋である。
【００４６】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕは、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前に投与される。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕは、同日にＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの前に投与される。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕは、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃと同時に投与される。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃは、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前に投与される。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃは、同日にＩ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの前に投与される。
【００４７】
ある特定の実施形態は、以下の列挙された項目によってさらに説明される：
１．宿主動物における癌を治療するための方法であって、宿主動物に、治療有効量の式Ｉを有する第１の化合物であって、
【化２２】
2022501441.tif 000023
１７７Ｌｕと錯体を形成している、第１の化合物（Ｉ−Ｌｕ）を、
治療有効量の式Ｉを有する第２の化合物であって、
【化２３】
2022501441.tif 000024
２２５Ａｃと錯体を形成している、第２の化合物（Ｉ−Ａｃ）と組み合わせて投与することを含む、方法。
【００４８】
２．第１の化合物が、式Ｉａの化合物であり、
【化２４】
2022501441.tif 000025
該化合物が、１７７Ｌｕと錯体を形成している、項目１に記載の化合物。
【００４９】
３．第２の化合物が、式Ｉａの化合物であり、
【化２５】
2022501441.tif 000026
該化合物が、２２５Ａｃと錯体を形成している、項目１または２に記載の方法。
【００５０】
４．癌が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現に関連している、項目１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【００５１】
５．癌が、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌、腎細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、および乳癌からなる群から選択される、前述の項目のいずれか１つに記載の方法。
【００５２】
６．癌が、前立腺癌である、前述の項目のいずれか１つに記載の方法。
【００５３】
７．癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、前述の項目のいずれか１つに記載の方法。
【００５４】
８．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである、前述の項目のいずれか１つに記載の方法。
【００５５】
９．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである、前述の項目のいずれか１つに記載の方法。
【００５６】
１０．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約７．４ＧＢｑからである、前述の項目のいずれか１つに記載の方法。
【００５７】
１１．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである、前述の項目のいずれか１つに記載の方法。
【００５８】
１２．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約５ＧＢｑである、前述の項目のいずれか１つに記載の方法。
【００５９】
１３．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物と同時に投与される、前述の項目のいずれか１つに記載の方法。
【００６０】
１４．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約７２時間前に投与される、項目１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【００６１】
１５．式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物が、式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約７２時間前に投与される、項目１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【００６２】
１６．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目１３に記載の方法。
【００６３】
１７．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目１４に記載の方法。
【００６４】
１８．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目１５に記載の方法。
【００６５】
１９．患者における癌の治療に使用するための、式Ｉ−Ｌｕの化合物であって、
【化２６】
2022501441.tif 000027
１７７Ｌｕと錯体を形成している、式Ｉ−Ｌｕの化合物を、治療有効量の式Ｉ−Ａｃの化合物であって、
【化２７】
2022501441.tif 000028
２２５Ａｃと錯体を形成している、式Ｉ−Ａｃの化合物と組み合わせた、式Ｉ−Ｌｕの化合物。
【００６６】
２０．該化合物が、式Ｉａ−Ｌｕの化合物であり、
【化２８】
2022501441.tif 000029
該化合物が、１７７Ｌｕと錯体を形成している、項目１９に記載の化合物。
【００６７】
２１．化合物Ｉ−Ａｃが、式Ｉａ−Ａｃの化合物であり、
【化２９】
2022501441.tif 000030
該化合物が、２２５Ａｃと錯体を形成している、項目１９に記載の化合物。
【００６８】
２２．癌が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現に関連している、項目１９〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【００６９】
２３．癌が、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌、腎細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、および乳癌からなる群から選択される、項目１９〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【００７０】
２４．癌が、前立腺癌である、項目１９〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【００７１】
２５．癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、項目１９〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
【００７２】
２６．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである、項目１９〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【００７３】
２７．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである、項目１９〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
【００７４】
２８．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約７．４ＧＢｑからである、項目１９〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
【００７５】
２９．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである、項目１９〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【００７６】
３０．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約５ＭＢｑである、項目１９〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【００７７】
３１．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物と同時に投与される、項目１９〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【００７８】
３２．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約７２時間前に投与される、項目１９〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【００７９】
３３．式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物が、式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約７２時間前に投与される、項目１９〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【００８０】
３４．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目３１に記載の化合物。
【００８１】
３５．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目３２に記載の化合物。
【００８２】
３６．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目３３に記載の化合物。
【００８３】
３７．式Ｉ−Ｌｕの化合物の使用であって、
【化３０】
2022501441.tif 000031
該化合物は、１７７Ｌｕと錯体を形成しており、治療有効量の式Ｉ−Ａｃの化合物であって、
【化３１】
2022501441.tif 000032
２２５Ａｃと錯体を形成している、式Ｉ−Ａｃの化合物と組み合わせた、患者における癌を治療するための、治療有効量の式Ｉ−Ｌｕの化合物を含む医薬の調製における、式Ｉ−Ｌｕの化合物の使用。
【００８４】
３８．式Ｉ−Ｌｕの化合物が、式Ｉａ−Ｌｕの化合物であり、
【化３２】
2022501441.tif 000033
該化合物が、１７７Ｌｕと錯体を形成している、項目３７に記載の使用。
【００８５】
３９．式Ｉ−Ａｃの化合物が、式Ｉａ−Ａｃの化合物であり、
【化３３】
2022501441.tif 000034
該化合物が、２２５Ａｃと錯体を形成している、項目３７に記載の使用。
【００８６】
４０．癌が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現に関連している、項目３７〜３９のいずれか１つに記載の使用。
【００８７】
４１．癌が、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌、腎細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、および乳癌からなる群から選択される、項目３７〜４０のいずれか１つに記載の使用。
【００８８】
４２．癌が、前立腺癌である、項目３７〜４１のいずれか１つに記載の使用。
【００８９】
４３．癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、項目３７〜４２のいずれか１つに記載の使用。
【００９０】
４４．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである、項目３７〜４３のいずれか１つに記載の使用。
【００９１】
４５．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである、項目３７〜４４のいずれか１つに記載の使用。
【００９２】
４６．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約７．４ＧＢｑからである、項目３７〜４５のいずれか１つに記載の使用。
【００９３】
４７．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである、項目３７〜４６のいずれか１つに記載の使用。
【００９４】
４８．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約５ＭＢｑである、項目３７〜４７のいずれか１つに記載の使用。
【００９５】
４９．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物と同時に投与される、項目３７〜４８のいずれか１つに記載の使用。
【００９６】
５０．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約７２時間前に投与される、項目３７〜４９のいずれか１つに記載の使用。
【００９７】
５１．式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物が、式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約７２時間前に投与される、項目３７〜５０のいずれか１つに記載の使用。
【００９８】
５２．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目４９に記載の使用。
【００９９】
５３．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目５０に記載の使用。
【０１００】
５４．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目５１に記載の使用。
【０１０１】
５５．患者における癌の治療に使用するための、式Ｉ−Ｌｕの化合物を治療有効量で含む組成物であって、
【化３４】
2022501441.tif 000035
該化合物は、１７７Ｌｕと錯体を形成しており、治療有効量の式Ｉ−Ａｃの化合物であって、
【化３５】
2022501441.tif 000036
２２５Ａｃと錯体を形成している、式Ｉ−Ａｃの化合物と組み合わせた、組成物。
【０１０２】
５６．式Ｉ−Ｌｕの化合物が、式Ｉａ−Ｌｕの化合物であり、
【化３６】
2022501441.tif 000037
該化合物が、１７７Ｌｕと錯体を形成している、項目５５に記載の組成物。
【０１０３】
５７．式Ｉ−Ａｃの化合物が、式Ｉａ−Ａｃの化合物であり、
【化３７】
2022501441.tif 000038
該化合物が、２２５Ａｃと錯体を形成している、項目５５に記載の組成物。
【０１０４】
５８．癌が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現に関連している、項目５５〜５７のいずれか１つに記載の組成物。
【０１０５】
５９．癌が、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌、腎細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、および乳癌からなる群から選択される、項目５５〜５８のいずれか１つに記載の組成物。
【０１０６】
６０．癌が、前立腺癌である、項目５５〜５９のいずれか１つに記載の組成物。
【０１０７】
６１．癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、項目５５〜６０のいずれか１つに記載の組成物。
【０１０８】
６２．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである、項目５８〜６１のいずれか１つに記載の組成物。
【０１０９】
６３．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである、項目５８〜６２のいずれか１つに記載の組成物。
【０１１０】
６４．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約７．４ＧＢｑからである、項目５８〜６３のいずれか１つに記載の組成物。
【０１１１】
６５．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである、項目５８〜６４のいずれか１つに記載の組成物。
【０１１２】
６６．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約５ＭＢｑである、項目５８〜６５のいずれか１つに記載の組成物。
【０１１３】
６７．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物と同時に投与される、項目５８〜６６のいずれか１つに記載の組成物。
【０１１４】
６８．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約７２時間前に投与される、項目５８〜６７のいずれか１つに記載の組成物。
【０１１５】
６９．式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物が、式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約７２時間前に投与される、項目５８〜６８のいずれか１つに記載の組成物。
【０１１６】
７０．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目６７に記載の組成物。
【０１１７】
７１．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目６８に記載の組成物。
【０１１８】
７２．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目６９に記載の組成物。
【０１１９】
７３．式Ｉ−Ｌｕの化合物を治療有効量で含む医薬であって、
【化３８】
2022501441.tif 000039
該化合物は、１７７Ｌｕと錯体を形成しており、治療有効量の式Ｉ−Ａｃの化合物であって、
【化３９】
2022501441.tif 000040
２２５Ａｃと錯体を形成している、式Ｉ−Ａｃの化合物と組み合わせて含む、医薬。
【０１２０】
７４．式Ｉ−Ｌｕの化合物が、式Ｉａ−Ｌｕの化合物であり、
【化４０】
2022501441.tif 000041
該化合物が、１７７Ｌｕと錯体を形成している、項目７３に記載の医薬。
【０１２１】
７５．式Ｉ−Ａｃの化合物が、式Ｉａ−Ａｃの化合物であり、
【化４１】
2022501441.tif 000042
該化合物が、２２５Ａｃと錯体を形成している、項目７３に記載の医薬。
【０１２２】
７６．該医薬が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現に関連する癌に対して相乗効果を提供する、項目７３〜７５のいずれか１つに記載の医薬。
【０１２３】
７７．癌が、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌、腎細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、および乳癌からなる群から選択される、項目７３〜７６のいずれか１つに記載の医薬。
【０１２４】
７８．癌が、前立腺癌である、項目７３〜７７のいずれか１つに記載の医薬。
【０１２５】
７９．癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、項目７３〜７８のいずれか１つに記載の医薬。
【０１２６】
８０．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである、項目７３〜７９のいずれか１つに記載の医薬。
【０１２７】
８１．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである、項目７３〜８０のいずれか１つに記載の医薬。
【０１２８】
８２．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約７．４ＧＢｑからである、項目７３〜８１のいずれか１つに記載の医薬。
【０１２９】
８３．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである、項目７３〜８２のいずれか１つに記載の医薬。
【０１３０】
８４．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約５ＭＢｑである、項目７３〜８３のいずれか１つに記載の医薬。
【０１３１】
８５．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物と同時に投与される、項目７３〜８４のいずれか１つに記載の医薬。
【０１３２】
８６．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約７２時間前に投与される、項目７３〜８５のいずれか１つに記載の医薬。
【０１３３】
８７．式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物が、式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約７２時間前に投与される、項目７３〜８６のいずれか１つに記載の医薬。
【０１３４】
８８．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目８７に記載の医薬。
【０１３５】
８９．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目８８に記載の医薬。
【０１３６】
９０．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目８９に記載の医薬。
【０１３７】
９１．患者における癌の治療に使用するための、式Ｉ−Ｌｕの化合物を治療有効量で含む相乗的組成物であって、
【化４２】
2022501441.tif 000043
該化合物は、１７７Ｌｕと錯体を形成しており、治療有効量の式Ｉ−Ａｃの化合物であって、
【化４３】
2022501441.tif 000044
２２５Ａｃと錯体を形成している、式Ｉ−Ａｃの化合物と組み合わせた、相乗的組成物。
【０１３８】
９２．式Ｉ−Ｌｕの化合物が、式Ｉａ−Ｌｕの化合物であり、
【化４４】
2022501441.tif 000045
該化合物が、１７７Ｌｕと錯体を形成している、項目９１に記載の相乗的組成物。
【０１３９】
９３．式Ｉ−Ａｃの化合物が、式Ｉａ−Ａｃの化合物であり、
【化４５】
2022501441.tif 000046
該化合物が、２２５Ａｃと錯体を形成している、項目９１に記載の相乗的組成物。
【０１４０】
９４．癌が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現に関連している、項目９１〜９３のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１４１】
９５．癌が、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、甲状腺癌、腎細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形性膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌、軟部組織肉腫、および乳癌〜なる群〜選択される、項目９１〜９４のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１４２】
９６．癌が、前立腺癌である、項目９１〜９５のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１４３】
９７．癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、項目９１〜９６のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１４４】
９８．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである、項目９１〜９７のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１４５】
９９．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである、項目９１〜９８のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１４６】
１００．Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量が、約７．４ＧＢｑからである、項目９１〜９９のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１４７】
１０１．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑ、または約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである、項目９１〜１００のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１４８】
１０２．Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量が、約５ＭＢｑである、項目９１〜１０１のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１４９】
１０３．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物と同時に投与される、項目９１〜１０２のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１５０】
１０４．式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物が、式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの化合物の約７２時間前に投与される、項目９１〜１０３のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１５１】
１０５．式Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物が、式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約１２時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約２４時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約４８時間前、または式Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−Ｌｕの化合物の約７２時間前に投与される、項目９１〜１０４のいずれか１つに記載の相乗的組成物。
【０１５２】
１０６．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目１０３に記載の相乗的組成物。
【０１５３】
１０７．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたり投与することをさらに含む、項目１０４に記載の相乗的組成物。
【０１５４】
１０８．治療有効量の式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの化合物を、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの両方の投与後、週１回のサイクルで、約１〜約７サイクルにわたりさらに投与することを含む、項目１０５に記載の相乗的組成物。
【０１５５】
定義
本明細書で使用される場合、「機能的に活性なＰＳＭＡ」とは、ＰＳＭＡリガンドに結合する細胞表面膜結合糖タンパク質を意味する。ＰＳＭＡリガンドは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１０／０３２４００８Ａ１号に記載されているものなどの当業者に周知であることが理解されよう。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「臨床的利益」とは、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせによる治療に対する患者の応答を意味し、応答には、米国食品医薬品局によって定義された他の臨床的利益の中でも、患者の全生存期間、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃによる４サイクル以上の療法（例えば、４週間の療法）を受ける能力、腫瘍増殖の阻害、安定した疾患、完全奏功、および／または完全奏功が含まれる。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「腫瘍増殖の阻害」は、腫瘍サイズの低減、腫瘍の完全な消失、または化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせによる療法の過程にわたって３０％未満の患者腫瘍の増殖を意味する。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「安定した疾患」は、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせによる療法の過程にわたって、患者において疾患の物質的進行がないことを意味する。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「部分奏効」は、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせにより治療された患者における３０％以上の腫瘍サイズの縮小を意味する。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、「完全奏効」は、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせにより治療された患者における検出可能な疾患の消失を意味する。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、「前治療」は、患者が当技術分野において既知の少なくとも１つの前治療で治療されていることを意味する。前治療は、化学療法剤、外科手術、放射線療法、免疫療法、光線力学的療法、幹細胞療法、温熱療法などが挙げられるが、これらに限定されない、当業者に既知の任意の治療であり得ることが理解されよう。前治療には、アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、セビテロネル、アパルタミド、エンザルタミド、パリホスファミド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、レゴラフィニブ、およびこれらの組み合わせによる治療が挙げられるが、これらに限定されない全身治療が含まれ得る。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、任意に分枝状である、炭素原子の鎖を含む。ある特定の実施形態では、アルキルは、有利には、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含む、限定された長さのものであることがさらに理解されよう。実例として、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含む、このような特に限定された長さのアルキル基は、低級アルキルと呼ばれる場合がある。本明細書において、より短いアルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基は、化合物により低い親油性を付加する可能性があり、したがって、異なる薬物動態学的挙動を有することが理解される。本発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキルの記載は、本明細書で定義されるアルキル、および任意に低級アルキルを指すことが理解されるべきである。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「カルボキシアルキル」基は、本明細書に記載の「アルキル」基と「カルボキシ」基との組み合わせを含む。本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」基は、本明細書に記載の「アルキル」基と「ヒドロキシ」基との組み合わせを含む。本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」基は、本明細書に記載の「アルキル」基と「アミノ」基との組み合わせを含む。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子の両方を含む原子の鎖を含み、任意に分枝状である。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。ある特定の変形例では、例示的なヘテロ原子には、リン、およびセレンも含まれる。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、６〜１４個の環炭素原子を有する単環式および多環式芳香族炭素環式基を含み、これらのそれぞれは、任意に置換されてもよい。本明細書に記載の例示的な芳香族炭素環式基には、フェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個の環原子を有する芳香族複素環基を含み、これらのそれぞれは、任意に置換されてもよい。例示的な芳香族複素環基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書に記載の「アルキル」基および本明細書に記載の「ヘテロアリール」基の組み合わせを含む。本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、本明細書に記載の「アルキル」基および本明細書に記載の「アリール」基、例えばベンジル基の組み合わせを含む。
【０１６５】
本明細書で使用される「任意に置換された」という用語は、任意に置換されたラジカル上の他の官能基による水素原子の置き換えを含む。このような他の官能基には、実例として、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。実例として、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれかが任意に置換される。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「投与」という用語は、本明細書に記載の化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの組み合わせならびに／またはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートを患者に導入するすべての手段を含み、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、吸入、口腔、眼、舌下、膣、直腸などを含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの組み合わせならびに／またはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤、およびビヒクルを含む単位剤形および／または製剤で投与されてもよい。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、「ベクレル」は、当業者によって一般的に理解されているように、放射能のＳＩ組立単位を意味する。１ベクレルは、１秒間に１つの核が崩壊するある量の放射性物質の放射能（ａｃｔｉｖｉｔｙ）として定義される。したがって、ベクレルは逆秒、ｓ−１に相当する。ベクレルは、１グラムのラジウム−２２６の放射能（ａｃｔｉｖｉｔｙ）に基づく放射能（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）の古い非ＳＩ単位であるキュリー（Ｃｉ）の後継として当業者に知られている。キュリーは、３．７．１０１０ｓ−１または３７ＧＢｑと定義される。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、「キュリー」または「Ｃｉ」は、当業者によって一般に理解されるように、フランスの物理学者および化学者マリー・キュリーにちなんで名付けられた放射能単位を意味する。接頭辞ミリ（ｍｉｌｌｉ）およびマイクロ（ｍｉｃｒｏ）はメートル法からのもので、それぞれ０．００１および０．０００００１を表す。したがって、ミリキュリー（ｍＣｉ）は、０．００１キュリーである。マイクロキュリー（μＣｉ）は、０．０００００１キュリーである。
【発明を実施するための形態】
【０１６９】
上記の概要に提供される番号付き項目の実施形態、またはそれらの任意の組み合わせは、本特許出願の詳細な説明の項目で記載される実施形態のいずれかとの組み合わせが企図される。
【０１７０】
図１を参照すると、方法設計は、示された概略図に従って説明することができる。いくつかの実施形態では、設計の層別因子には、血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）（＜／＝２６０ＩＵ／Ｌｖ．＞２６０ＩＵ／Ｌ）、肝臓転移の存在、ＥＣＯＧスコア（０〜１ｖ．２）、最良の支持／最良の標準治療にＮＡＡＤを含めることなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、主要評価項目は全生存期間であり得る。いくつかの実施形態では、副次的評価項目には、画像診断による無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）、ＲＥＣＩＳＴ応答、初回症候性骨関連事象（ＳＳＥ）までの時間などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の副次的評価項目には、安全性および忍容性、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ；ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＦＡＣＴ−Ｐおよび疼痛増悪（Ｂｒｉｅｆ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ−Ｓｈｏｒｔ  ＦＯＲＭ）［ＢＰＩ−ＳＦ］）、医療経済学、無増悪生存期間（ＰＦＳ）（放射線学的、臨床的、またはＰＳＡ進行）、ＰＳＡレベル、アルカリホスファターゼレベル、および／または乳酸デヒドロゲナーゼレベルなどの生化学的反応が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法の評価項目は、ベースラインから＞／＝５０％の減少を達成した患者であり得、これは、２回目のＰＳＡ測定＞／＝４週間によって確認される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法の評価項目は、ベースラインから＞／＝４０％の減少を達成した患者であり得、これは、２回目のＰＳＡ測定＞／＝４週間によって確認される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法の評価項目は、ベースラインから＞／＝３０％の減少を達成した患者であり得、これは、２回目のＰＳＡ測定＞／＝４週間によって確認される。
【０１７１】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヒトの臨床医学および獣医の用途の両方に使用することができる。したがって、「患者」は、本明細書に記載の化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの組み合わせならびに／またはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートを投与することができ、ヒトであり得るか、または獣医用途の場合、実験動物、農業用動物、家畜、または野生動物であり得る。一態様では、患者は、ヒト、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスターなど）、ウサギ、サル、チンパンジーなどの実験動物、イヌ、ネコ、およびウサギなどの家畜、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどの農業動物、ならびにクマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン、ゴリラ、イルカ、およびクジラなどの動物園に捕らわれている野生動物であり得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ陽性スキャンを有する患者は、２：１の比率で無作為化されて、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせのいずれかに加えて最良の支持／最良の標準療法を受けるか、または最良の支持療法／最良の標準療法のみを受けることができる。いくつかの実施形態では、最良の支持療法／最良の標準療法は、治療する医師／治験責任医師によって決定され得る。いくつかの実施形態では、最良の支持療法／最良の標準療法は、治療する医師／治験責任医師によって決定され得るが、治験薬、細胞傷害性化学療法、他の全身性放射性同位元素、および半身放射線療法を除外する。いくつかの実施形態では、アビラテロンまたはエンザルタミドなどの新規のアンドロゲン経路薬［ＮＡＡＤ］は許可される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、患者は、生存、疾患の進行、および有害事象について、６〜１０ヶ月の治療期間を通して監視される。いくつかの実施形態では、長期の追跡期間は、生存および治療の更新情報の収集、有害事象の評価（ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）、ならびに血液学および化学検査のための血液を含み得る。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、患者は１８歳以上である。いくつかの実施形態では、患者は男性である。いくつかの実施形態では、患者は以前に前立腺癌と診断されている。いくつかの実施形態では、患者は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）と以前に診断されている。いくつかの実施形態では、患者は、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０〜２であること：少なくとも６ヶ月の平均余命であること；前立腺癌の組織学的、病理学的、および／または細胞学的確認がされていること；６８Ｇａ−ＰＳＭＡ−１１  ＰＥＴ／ＣＴスキャンが陽性であること；以前の精巣摘除術および／または進行中のアンドロゲン除去療法があり、かつ去勢レベルの血清テストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬまたは＜１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）であること；エンザルタミドおよび／またはアビラテロンなどの少なくとも１つのＮＡＡＤを以前に受けていること；少なくとも１回または２回の以前のタキサンレジメンで以前に治療されていることであり、タキサンレジメンが２サイクルのタキサンの最小曝露を含むこと、または以前に１回のタキサンレジメンのみを受けたこと、およびａ．患者が２回目のタキサンレジメンを受ける意思がないか、またはｂ．患者の医師が、高齢または健康状態の評価（ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）または不耐性によって評価された虚弱性などのため、第２のタキサンレジメンを受けるのに患者が不適切であるとみなしていること；少なくとも１つの基準、例えば、ａ．最小開始値が２．０ｎｇ／ｍＬである、少なくとも１週間前に測定された以前の参照値を超えるＰＳＡの２回の連続した増加として定義された血清ＰＳＡの進行、ｂ．治療開始後の最小ＳＯＤまたは１つ以上の新しい病変の外観に基づいて、すべての標的病変の直径の合計（ＳＯＤ）（結節性病変についての短軸および非結節性病変についての長軸）が≧２０％増加することとして定義される軟組織の進行、およびｃ．骨スキャンによる評価可能な疾患または新しい骨病変（複数可）などの骨疾患の進行（２＋２  ＰＣＷＧ３基準）に基づく文書化された進行性ｍＣＲＰＣなどの進行性ｍＣＲＰＣであること；化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせによる療法の開始前２８日以内に取得されたベースラインＣＴ、ＭＲＩ、または骨スキャン撮影法に存在する少なくとも１つの転移性病変があること；以前の化学療法、放射線療法、免疫療法などの以前の療法に関連するすべての臨床的に有意な毒性からグレード２以下に回復したこと；適切な臓器機能、例えば、ａ．白血球（ＷＢＣ）数≧２．５×１０９／Ｌ（２．５×１０＾９／Ｌは、２．５×１０３／μＬ、および２．５×Ｋ／μＬ、および２．５×１０３／ｃｕｍｍおよび２５００／μＬに相当する）または絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（１．５×１０９／Ｌは、１．５×１０３／μＬ、および１．５×Ｋ／μＬ、および１．５×１０３／ｃｕｍｍ、および１５００／μＬに相当する）、血小板≧１００×１０＾９／Ｌ（１００×１０＾９／Ｌは、１００×１０＾３／μＬおよび１００×Ｋ／μＬおよび１００×１０＾３／ｃｕｍｍおよび１００���０００／μＬに相当する）、および／またはヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（９ｇ／ｄＬは、９０ｇ／Ｌおよび５．５９ｍｍｏｌ／Ｌに相当する）を含む骨髄リザーブ、ｂ．肝臓、例えば、総ビリルビン≦１．５×施設基準値上限（ＵＬＮ）（ジルベール症候群を有することが既知の患者は、≦３×ＵＬＮが許可される）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３．０×ＵＬＮ、または肝転移のある患者には≦５．０×ＵＬＮ、およびｃ．腎臓、例えば、血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ、またはクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分；アルブミン＞３．０ｇ／ｄＬ（３．０ｇ／ｄＬは、３０ｇ／Ｌに相当する）であること；ならびに治療前の≧３０日の安定したビスホスフォネートまたはデノスマブのレジメンを受けていること、からなる群から選択される１つ以上の基準を満たす。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、患者が、治療前の約６ヶ月以内にストロンチウム−８９、サマリウム−１５３、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ラジウム−２２３または半体照射による以前の治療；以前のＰＳＭＡを標的とした放射性リガンド療法；治療前約２８日以内の以前の全身性抗癌療法（例えば、化学療法、免疫療法または生物学的療法［モノクローナル抗体を含む］）；治療前約２８日以内の治験薬の以前の投与；療法の成分またはその類似体に対する既知の過敏症；任意の他の同時細胞傷害性化学療法、免疫療法、放射性リガンド療法、または治験的療法；治療から約３０日以内の輸血；療法（外科手術、放射線療法、ガンマナイフ）を受け、神経学的に安定しており、無症候性であり、神経学的完全性を維持する目的でコルチコステロイドを投与されていないＣＮＳ転移の病歴；ベースラインの骨スキャンに見られる進行したびまん性骨転位（ｓｕｐｅｒ  ｓｃａｎ）；症候性の脊髄圧迫、または切迫した脊髄圧迫を示す臨床的もしくは放射線学的所見；ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）クラスＩＩＩまたはＩＶのうっ血性心不全、先天性ＱＴ延長症候群の病歴、制御不能な感染症、活動性Ｂ型もしくはＣ型肝炎、または治験責任医師の意見では治療または協力を損なうその他の重大な併存病状が挙げられるが、これらに限定されない同時の重篤な（医師の判断による）病状のうちの１つ以上を有している場合、または平均余命を変えると予想されるか、もしくは病気の評価を妨げる可能性のある他の悪性腫瘍と診断されている場合、患者は治療を受けることができない。
【０１７６】
様々な実施形態では、本明細書に記載の癌は、良性腫瘍および悪性腫瘍を含む腫瘍形成性である癌細胞集団であり得るか、または癌は非腫瘍形成性であり得る。癌は、自然発生的に、または患者の生殖細胞系に存在する突然変異または体細胞突然変異などのプロセスによって発生する可能性があり、あるいは、癌は化学的、ウイルス的、または放射線によって誘発される可能性がある。本明細書に記載の本開示に適用可能な癌には、神経膠腫、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌腫、白血病、腺癌、および骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
いくつかの態様では、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭の癌、首の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移性乳癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、および胃食道接合部の腺癌であり得る。
化合物Ｉａは、下記の式を有し、
【化４６】
2022501441.tif 000047
１７７Ｌｕは、Ｉａ−Ｌｕ中で化合物と錯体を形成しており、２２５Ａｃは、Ｉａ−Ａｃ中で化合物と錯体を形成している。
【０１７８】
他の実施形態では、ＰＥＴ撮影法、ＳＰＥＣＴ撮影法などによって検出可能な様々なＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートのいずれかを使用することができる。画像化の正確な方式は、本明細書に記載の造影剤に限定されない。まとめて、式によって記載されたもの、およびＰＥＴ撮影法、ＳＰＥＣＴ撮影法などに有用な薬剤を含む、本明細書に記載の画像化に有用なＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、「ＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲート」と称される。
【０１７９】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃならびに／またはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、癌細胞上で発現されたＰＳＭＡに結合する。１つの例示的な態様では、化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃならびに／またはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、癌細胞上のＰＳＭＡの優先的発現（または過剰発現）に起因して、正常細胞と比較して癌細胞上のＰＳＭＡに差次的に結合することができる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせならびにＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、１つ以上の医薬的に許容される担体と関連する製剤として投与され得る。これらの実施形態のいくつかの態様では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせは、共製剤化される。これらの実施形態のいくつかの態様では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせは、個別に製剤化される薬剤として投与される。担体は、賦形剤であり得る。担体の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する担体の効果、および剤形の性質などの要因に大きく依存するであろう。本明細書に記載の化合物またはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせならびにＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートの送達に好適な医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。それらの調製のためのこのような組成物および方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。
【０１８１】
１つの例示的な態様では、医薬的に許容される担体には、生理学的に適合性のある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤など、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、担体は、非経口投与に適している。医薬的に許容される担体には、無菌の注射可能溶液または分散液の即時調製のための無菌の水溶液または分散液および無菌の粉末が挙げられる。補足的な活性化合物もまた、本開示の組成物に組み込むことができる。
【０１８２】
様々な実施形態では、液体製剤は、懸濁液および溶液を含み得る。このような製剤は、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油、ならびに１つ以上の乳化剤および／または懸濁剤を含み得る。液体製剤はまた、固形物の再構成によって調製され得る。
【０１８３】
一実施形態では、水性懸濁液は、適切な賦形剤と混合された活性物質を含み得る。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；天然に存在するホスファチド、例えばレシチンであり得る分散剤または湿潤剤；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合成生物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート；または、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、アスコルビン酸、エチル、ｎ−プロピル、またはｐ−ヒドロキシベンゾエート、もしくは１つ以上の着色剤を含んでもよい。
【０１８４】
１つの例示的な実施形態では、水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤と混合された活性成分を提供する。追加の賦形剤、例えば、着色剤もまた存在してもよい。
【０１８５】
好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム；天然に存在するホスファチド、例えば、大豆レシチン；および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルを含むエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
【０１８６】
他の実施形態では、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムを組成物に含めることができる。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。
【０１８７】
経口投与のための例示的な形式には、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などが挙げられる。
【０１８８】
本明細書に記載の癌の種類、投与経路、ならびに／あるいは化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの組み合わせならびに／またはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートを局所的もしくは全身的に投与するかどうかに応じて、約１Ｍｂｑ〜約４ＭＢｑの範囲に入る用量のＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃを含む、広範囲の許容投与量が本明細書で企図される。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕのための許容される投与量は、約２ＧＢｑ〜約１３ＧＢｑの範囲に入る用量を含む、単位ＧＢｑで本明細書で企図される。投与量は、単一または分割することができ、ｑ．ｄ．、ｂ．ｉ．ｄ．、ｔ．ｉ．ｄ．、またはさらには隔日、隔週（ｂ．ｉ．ｗ．）、週に１回、月に１回、四半期に１回などを含む、多種多様なプロトコルに従って投与することができる。これらの場合のそれぞれにおいて、本明細書に記載の治療有効量は、投与の例に対応するか、あるいは、投与プロトコルによって決定されるように、毎日、毎週、毎月、または四半期ごとの総用量に対応することが理解される。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの化合物の組み合わせは、１回、週に１回、または２週間に１回、または３週間に１回、または４週間に１回、または５週間に１回、または６週間に１回、または７週間に１回、または８週間に１回などの独立したスケジュールで投与することができる。
【０１８９】
一態様では、本明細書に記載の化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの組み合わせまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、血流、筋肉、または内臓に直接投与してもよい。このような非経口投与に好適な経路には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、硬膜外、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、腫瘍内、筋肉内および皮下送達が挙げられる。非経口投与に好適な手段には、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１９０】
１つの例示的な態様では、非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨで）などの担体または賦形剤を含み得る水溶液であるが、いくつかの用途については、それらは、無菌の非水溶液として、または無菌の発熱性物質非含有水などの好適なビヒクルと組み合わせて使用する乾燥形態として、より好適に製剤化されてもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の液体製剤のいずれかを、本明細書に記載のＩ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−ＡｃまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートの非経口投与に適合させることができる。例えば、無菌条件下での凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。一実施形態では、非経口製剤の調製に使用される化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの組み合わせまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートの溶解度は、溶解度向上剤の組み込みなどの適切な製剤技術の使用によって増加させることができる。
【０１９１】
様々な実施形態では、非経口投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出のために製剤化されてもよい。１つの例示的な態様では、本開示の活性剤の組み合わせ（すなわち、化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−ＡｃまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲート）は、持続放出製剤、例えば、遅延放出性ポリマーを含む組成物で投与されてもよい。活性化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−ＡｃまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など、化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−ＡｃまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートを急速な放出から保護する担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、およびポリ乳酸、ポリグリコールコポリマー（ＰＧＬＡ）などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製するための方法は、一般に当業者に既知である。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの組み合わせまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲート、あるいは化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−ＡｃまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートを含む組成物を、必要に応じて、連続的に投与してもよい。
【０１９２】
一実施形態では、キットが提供される。活性化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせならびにＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートを投与する場合、２つ以上の医薬組成物を、組成物の連続投与または同時投与に好適なキットの形態で組み合わせてもよい。このようなキットは、２つ以上の別個の医薬組成物であって、そのうちの少なくとも１つは、本明細書に記載の化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの組み合わせまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートを含む、医薬組成物、ならびに該組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットを含む。別の実施形態では、患者の選択および／または治療用の化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの組み合わせまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートの使用のための指示書を提供するラベルを有する容器中の、本明細書に記載の化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの組み合わせのうちの１つ以上またはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートが提供される。
【０１９３】
一実施形態では、無菌の注射可能溶液は、必要に応じて、上記の成分の１つまたは組み合わせを含む適切な溶媒に必要な量の活性剤を組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。典型的には、分散液は、化合物Ｉ−ＬｕもしくはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃもしくはＩａ−Ａｃの活性な組み合わせまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートを分散媒体および上記のもののうちの任意の追加の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌の注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより、活性成分の粉末に加えて、以前に滅菌濾過された溶液から任意の追加の所望の成分が得られるか、または成分は一緒に滅菌濾過されてもよい。
【０１９４】
組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高薬物濃度に適した他の規則正しい構造として製剤化することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。一実施形態では、適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１９５】
化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせを投与するための任意の有効なレジメンを使用することができる。例えば、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせを単回投与として投与することができるか、または用量を分割して、かつ、毎日複数回投与のレジメンとして投与することができる。さらに、例えば、週に１日から５日までの時差レジメンは、毎日の治療の代替として使用することができ、本明細書に記載の方法の目的のために、このような断続的または時差のある毎日のレジメンは、毎日の治療と同等であるとみなされるので、企図されている。例示的な一実施形態では、患者は、癌を治療するために化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせの複数回の注射で治療される。一実施形態では、患者は、例えば１２〜７２時間間隔または４８〜７２時間間隔で、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせを複数回（好ましくは約２回〜最大約５０回）注射される。化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせの追加の注射は、最初の注射（複数可）後、数日または数ヶ月の間隔で患者に投与することができ、追加の注射は、癌の再発を防ぐことができる。別の例示的な実施形態では、患者は、癌を治療するために、同日に、任意の注射順序で化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕおよび化合物Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの単回注射で治療され、続いて、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの複数回の注射で治療される。いくつかの実施形態では、患者は、同日に任意の順序でまたは同時に、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕおよび化合物Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃのそれぞれの最初の注射を受けた後、例えば、１２〜７２時間間隔、４８〜７２時間間隔、または週に１回、または２週間に１回、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕを複数回（好ましくは約２回〜最大約５０回）注射される。
【０１９６】
化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせによる任意の好適な療法経過を使用することができる。例示的な一実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせは、週に５日で、各４週サイクルのうちの１、２、および３週目に投与され、４週目に投与されない、単回日用量で投与される。代替の実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせは、週に３日で、各４週間サイクルのうちの１週目および３週目に投与され、２週目および４週目には用量は投与されない、単回日用量で投与される。代替の実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせは、週に２回で、１週目および２週目、すなわち３週間サイクルの１、４、８、１１日目に投与される。代替の実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせは、週に１回で、１週目および２週目、すなわち３週間サイクルの１日目および８日目に投与される。代替の実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせは、単一の日に、任意の順序で、または同時に投与され、その後、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕが、週に１回のサイクルで、約２〜約６サイクルにわたり投与される。代替の実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせは、単一の日に、任意の順序で、または同時に投与され、その後、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕが、週に１回のサイクルで、約２〜約６サイクルにわたり投与され、その後、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせが、単一の日に、任意の順序で、または同時に投与され、その後、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕが、週に１回のサイクルで、約２〜約６サイクルにわたり投与される。
【０１９７】
代替の実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせは、互いに約２〜７２時間以内に、任意の順序で投与され、その後、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕが、週に１回のサイクルで、約２〜約６サイクルにわたり投与される。代替の実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせは、互いに約２〜７２時間以内に、任意の順序で投与され、その後、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕが、週に１回のサイクルで、約２〜約６サイクルにわたり投与され、その後、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせが、単一の日に、任意の順序で、または同時に投与され、その後、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕが、週に１回のサイクルで、約２〜約６サイクルにわたり投与される。
【０１９８】
化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの用量レベルは、それぞれＧＢｑおよびＭＢｑで測定することができる。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約２ＧＢｑ〜約２０ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約２ＧＢｑ〜約１３ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約４ＧＢｑ〜約１１ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約５ＧＢｑ〜約１０ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約６ＧＢｑ〜約９ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約６ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約６．５ＧＢｑ〜約８．５ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約７ＧＢｑ〜約８ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、約７．４ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総用量は、約１５ＧＢｑ〜約２００ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総用量は、約２５ＧＢｑ〜約１８５ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総用量は、約３５ＧＢｑ〜約１５０ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総用量は、約４０ＧＢｑ〜約１００ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｉ−Ｌｕ、またはＩａ−Ｌｕの総用量は、約４４ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、対象の治療の最長持続期間は、約１９〜２３ヶ月である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、２ＧＢｑ〜２０ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、２ＧＢｑ〜１３ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、４ＧＢｑ〜１１ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、５ＧＢｑ〜１０ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、６ＧＢｑ〜９ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、６ＧＢｑ〜８ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、６．５ＧＢｑ〜８．５ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、７ＧＢｑ〜８ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの治療有効量は、７．４ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総用量は、１５ＧＢｑ〜２００ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総用量は、２５ＧＢｑ〜１８５ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総用量は、３５ＧＢｑ〜１５０ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総用量は、４０ＧＢｑ〜１００ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−Ｌｕの総用量は、４４ＧＢｑである。いくつかの実施形態では、対象の治療の最長持続期間は、約１９〜２３ヶ月である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約１ＭＢｑ〜約２０ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約１ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約４ＭＢｑ〜約１４ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約５ＭＢｑ〜約１０ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約６ＭＢｑ〜約８ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約５ＭＢｑ〜約７ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約１ＭＢｑ〜約４ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約２ＭＢｑ〜約３ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約５ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、約２．５ＭＢｑである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、１ＭＢｑ〜２０ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、１ＭＢｑ〜１０ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、４ＭＢｑ〜１４ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、５ＭＢｑ〜１０ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、６ＭＢｑ〜８ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、５ＭＢｑ〜７ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、１ＭＢｑ〜４ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、２ＭＢｑ〜３ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、５ＭＢｑである。いくつかの実施形態では、Ｉ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの治療有効量は、２．５ＭＢｑである。
【０２０２】
本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートおよび化合物Ｉ−Ｌｕ、Ｉ−Ａｃ、Ｉａ−Ｌｕ、およびＩａ−Ａｃは、１つ以上のキラル中心を含んでもよいし、またはその他では複数の立体異性体として存在し得る可能性がある。したがって、本開示は、純粋な立体異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーなどの立体異性体の混合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物を含むことが理解されるべきである。本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートおよび化合物Ｉ−Ｌｕ、Ｉ−Ａｃ、Ｉａ−Ｌｕ、およびＩａ−Ａｃは、幾何異性体として存在し得る可能性がある。したがって、本開示は、純粋な幾何異性体または幾何異性体の混合物を含むことが理解されるべきである。
【０２０３】
本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートおよび化合物Ｉ−Ｌｕ、Ｉ−ＡｃおよびＩａ−Ｌｕ、Ｉａ−Ａｃは、非溶媒和形態（ｕｎｓｏｌｖａｔｅｄ  ｆｏｒｍ）、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよいことが理解される。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートおよび化合物Ｉ−Ｌｕ、Ｉ−ＡｃおよびＩａ−Ｌｕ、Ｉａ−Ａｃは、複数の結晶質形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって企図される使用と同等であり、本開示の範囲内にあることが意図されている。
【０２０４】
別の実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせの投与のための組成物および／または剤形は、少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％の純度で化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃから調製される。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせの投与のための組成物および、または剤形は、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の純度で化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃから調製される。
【０２０５】
別の実施形態では、ＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートの投与のための組成物および／または剤形は、少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％の純度でＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートから調製される。別の実施形態では、ＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートの投与のための組成物および、または剤形は、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の純度でＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートから調製される。
【０２０６】
別の実施形態では、放射線標識されたＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートを投与するための組成物および／または剤形は、少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％の放射化学的純度でＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートから調製される。別の実施形態では、ＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートを投与するための組成物および、または剤形は、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の純度でＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートから調製される。
【０２０７】
本明細書に記載の化合物Ｉ−Ｌｕ、Ｉ−Ａｃ、Ｉａ−Ｌｕ、およびＩａ−ＡｃまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートの純度は、高圧または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴分光法、ＴＬＣ、ＵＶ吸光度分光法、蛍光分光法などの様々なクロマトグラフィーまたは分光技術を含む、任意の従来の技術を使用して測定することができる。
【０２０８】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉ−Ｌｕ、Ｉ−Ａｃ、Ｉａ−Ｌｕ、およびＩａ−ＡｃまたはＰＳＭＡリガンド画像化コンジュゲートは、滅菌容器またはパッケージ中で提供される。
【０２０９】
一態様では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせによる治療に対する患者の臨床的利益は、全生存期間（ＯＳ）として特徴付けることができる。本明細書で使用される場合、「全生存期間（ＯＳ）」という用語は、無作為化の日から任意の原因による死亡の日までの時間を意味する。
【０２１０】
一態様では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせによる治療に対する患者の臨床的利益は、固形腫瘍の治療効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）を利用して特徴付けることができる。実例として、基準は、すべての標的病変の最長径の測定を考慮に入れて、オリジナルのＷＨＯハンドブック（３）から適合された：完全奏功（ＣＲ）−すべての標的病変の消失；部分奏功（ＰＲ）−ベースラインの合計最長径（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｓｕｍ  ｌｏｎｇｅｓｔ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を基準として、標的病変の最長径の合計が少なくとも３０％縮小；安定した疾患（ＳＤ）−治療開始以降の最小の合計最長径を基準として、部分奏功が適格であるための十分な収縮もなく、進行性疾患が適格であるための十分な増加もないこと；進行性疾患（ＰＤ）−治療開始以降に記録された最小の合計最長径または１つ以上の新しい病変の出現を基準として、標的病変の最長径の合計が少なくとも２０％増加していることである。別の態様では、疾患の全奏功率（ＯＲＲ）は臨床的利益であり、ＣＲまたはＰＲの最良の応答を達成する患者のパーセントとして計算される。全病勢コントロール率（ＤＣＲ）は、別の臨床的利益とすることができ、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤの最良の応答を達成した患者のパーセントとして計算される。いくつかの実施形態では、応答は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１基準によって測定されるような病勢コントロール率（ＤＣＲ）であり得る。
【０２１１】
別の態様では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせによる治療に対する患者の臨床的利益は、画像診断による無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）として特徴付けることができる。本明細書で使用される場合、「画損診断による無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）」とは、前立腺癌ワーキンググループ３（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ３）（ＰＣＷＧ３）ガイドラインに概説されているように、無作為化の日から放射線診断による疾患の進行の日までの時間、または任意の原因による死亡までの時間を意味する。例えば、Ｓｃｈｅｒ  ＨＩ，Ｍｏｒｒｉｓ  ＭＪ，Ｓｔａｄｌｅｒ  ＷＭ，Ｈｉｇａｎｏ  Ｃ，Ｂａｓｃｈ  Ｅ，Ｆｉｚａｚｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｉａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｕｐｄａｔｅｄ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｗｏｒｋ  Ｇｒｏｕｐ  ３．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１６；３４（１２）：１４０２−１８を参照されたい。別の態様では、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃによる治療に対する患者の臨床的利益は、初回症候性骨関連事象（ＳＳＥ）までの時間として特徴付けることができる。症候性骨関連事象は、臨床的に重大な病的骨折、骨の外科手術もしくは骨への放射線、または脊髄圧迫を意味することが理解されよう。本明細書で使用される場合、「初回症候性骨格関連事象までの時間」は、初回の新しい症候性病理学的骨折、脊髄圧迫、腫瘍関連整形外科的介入、または骨痛を軽減するための放射線療法の必要性のいずれか早い方までの無作為化の日付を意味する。
【０２１２】
１つの例示的な例では、全生存期間は、患者がプロトコル治療（Ｃ１Ｄ１）を受けた最初の日から患者の死亡日までの日数として定義される所与の患者の死亡までの時間である。患者がまだ治験薬（ｓｔｕｄｙ  ｄｒｕｇ）を服用している間に、または患者が治験薬を中止した後に事象が発生したかどうかに関係なく、すべての死亡の事象を含めることができる。患者が死亡していない場合は、最後の通院日、最後の接触日、または患者が最後に生存していることがわかった日付のいずれか遅い方でデータを打ち切ることができる。
【０２１３】
あるいは、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせによる治療の結果としての患者の臨床的利益は、例えば、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃによる治療後の患者の癌の経過の画像化により患者において同定することができる腫瘍増殖の阻害として特徴付けることができる。例えば、腫瘍増殖の阻害は、Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの投与後の患者における腫瘍のサイズを、本明細書に記載の画像化技術のいずれかに従って測定することによって特徴付けることができ、腫瘍増殖の阻害は、安定した腫瘍サイズまたは腫瘍サイズの低減によって示される。腫瘍増殖の阻害の同定は、様々な技術を使用して達成することができ、これらの技術は、限定されないが、本明細書に記載の画像化方法（例えば、ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ撮影法、ＳＰＥＣＴ撮影法または胸部Ｘ線）であることが理解されよう。
【０２１４】
一実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせが癌を有する患者の治療に適応されるかどうかを決定する方法であって、該方法は、癌を有する患者におけるＰＳＭＡ状態を決定する工程を含み、患者のＰＳＭＡ状態が陽性の場合、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせが患者の治療に適応される、方法が提供される。
【０２１５】
一実施形態では、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせが、本明細書に記載の癌のうちの１つを有する患者の治療に適応されるかどうかを評価する方法が提供される。該方法は、患者におけるＰＳＭＡ状態を視覚的に決定する工程を含み、ＰＳＭＡ状態が、患者においてＰＳＭＡ陽性である腫瘍の画像化に基づき、患者のＰＳＭＡ状態が陽性である場合、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせが患者の治療に適応される。
【０２１６】
上記の実施形態では、患者が陽性のＰＳＭＡ状態を有する群に属する場合、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせによる治療の臨床的利益が示される。一実施形態では、患者に対する臨床的利益は、患者の全生存期間、化合物Ｉ−ＬｕまたはＩａ−ＬｕおよびＩ−ＡｃまたはＩａ−Ａｃの組み合わせによる４サイクル以上の療法を受ける能力、腫瘍増殖の阻害、安定した疾患、療法に対する患者の部分奏功、療法に対する患者の完全奏功、疾患の制御（すなわち、得られる最良の結果は、完全奏功、部分奏功、または安定した疾患である）、および／または疾患の全奏功（すなわち、得られる最良の結果は、完全奏功または部分奏功である）であり得る。１つの例示的な例では、胸膜中皮腫または腺癌（例えば、胃食道接合部の腺癌）の治療を受けている患者の臨床的利益は、安定した疾患である。
【０２１７】
別の実施形態では、本明細書に記載の方法には、以下の実施例を含む。実施例は、本開示の様々な実施形態の追加の特徴をさらに例示する。しかしながら、実施例は例示的であり、本開示の他の実施形態を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。加えて、実施例の他の変形が、本開示の様々な実施形態に含まれることが理解される。加えて、様々な実施形態に関連して記載されたものなど、本明細書に記載のすべての範囲は例示的であり、限定することを意図するものではないことが理解されよう。当業者は、約１〜約２０などの下限および上限によって記載されるすべての範囲が、下限および上限に含まれるすべての可能な値を含み、下限および上限に含まれる可能な値の組によって利用可能なすべての可能な値の範囲を含むことを理解するであろう。
【実施例】
【０２１８】
実施例１：
ＰＳＭＡ陽性スキャンを有する患者は、７．４ＧＢｑの化合物Ｉａ−Ｌｕの臨床レジメンのサイクル１において１日目に化合物Ｉａ−Ａｃの単回用量を投与され、週６回で最大５サイクルにわたり投与される。対象は、サイクル１の間のみ、有害事象（発症、持続期間、グレード、および治療との関連性）の評価のために毎週レビューされる。ＤＬＴは、サイクル１のみで、ＡＥによって決定される。
【０２１９】
対象は、２サイクルごとの最後に再度の病期決定が行われる。各々の再度の病期決定時に、患者は、ＰＳＭＡ  ＰＥＴおよびフッ素化ＰＥＴ／ＣＴ骨スキャンによって評価される。ＰＣＷＧ２３基準と一致する骨疾患の評価。ＰＳＡ評価は、少なくとも週に２回、施設の慣行に従って測定される。
【国際調査報告】
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