【手続補正書】
【提出日】平成22年3月26日(2010.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)：
【化１】
2009532417.tif 000001
（式中、
R1は、水素、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2又はCO-NHR4を表し；
R2は、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニルの中から選択される基（任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい）を表し；
R3は、C6-C14-アリール、C1-6-アルキル-C6-C14-アリール、C2-6-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-6-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニルの中から選択される基（任意に基R5及び3個までの基R6で置換されていてもよい）；
又は任意に置換されていてもよい下記基
【化２】
2009532417.tif 000002
（式中、
n、mは相互独立に1又は2を表す）
を表し;
R4は、C1-4-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル-及びハロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し；
R5は、CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9及び-C1-4-アルキル-CONR8R9を表し；
R6は、同一又は異なってよく、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2、
又はO-C1-3-アルキル、O-C3-4-アルケニル、O-C3-4-アルキニル、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-3-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C2-4-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C2-4-アルケニル、C6-C14-アリール-C2-4-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルケニル-及びC5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R7は、水素、COR9、CONR8R9、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-10-アルキル-C6-C14-アリール、C2-10-アルケニル-C6-C14-アリール-、C2-10-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール-及びC3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリールの中から選択される基（任意に基R14及び基R13で置換されていてもよい）を表し；
R8は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C3-10-アルケニル-及びC6-C14-アリール-C3-10-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキニル、C1-4-アルキル-O-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C4-6-アルケニル-及びC1-4-アルキル-O-C4-6-アルキニル-の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し；
R9は、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール-C3-12-アルケニル、C6-C14-アリール-C3-12-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、NR11R12-C3-8-シクロアルキル、NR11R12-C5-8-シクロアルケニル-及びNR11R12-C5-8-シクロアルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む）を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す）；
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基（任意に、さらにN原子を含んでよく、かつ任意にR10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）、又は下記基
【化３】
2009532417.tif 000003
（式中、
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す）
を表し；
R10は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R11、R12は、同一又は異なってよく、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-及びC3-6-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
或いは
R11とR12が一緒に4員〜7員アルキル鎖（任意にへテロ原子を含んでよい）を形成し；
R13は、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2又はC1-4-アルキル-Oを表し、
R14は、NR11R12、又は任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基
（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む）を表し、或いは
R13とR14が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成している）
の化合物であって、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び水和物でよい、前記化合物。
【請求項２】
式中、
R1及びR3〜R14が前記意味を有し、かつ
R2が、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキルの中から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
R1、R2及びR4〜R14が前記意味を有し、かつ
R3が、フェニル及びC5-6-シクロアルキルの中から選択される基（任意に基R5及び3個までの基R6で置換されていてもよい）、
又は任意に置換されていてもよい下記基
【化４】
2009532417.tif 000004
（式中、
n、mは、相互独立に1又は2を表す）
を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
R1〜R7及びR10〜R14が前記意味を有し、かつ
R8が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル及びC1-4-アルキル-O-C2-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し；
R9が、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q-（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む）を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す）；
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基（任意にさらにN原子を含んでよく、かつ任意に、R10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）、又は下記基
【化５】
2009532417.tif 000005
（式中、
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す）
を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
医薬組成物として使うための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
その病理がPI3-キナーゼの活性に関係する疾患の治療用医薬組成物を調製するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、治療的に有効な用量の式(I)の化合物が治療的利益を与えうる、前記使用。
【請求項７】
前記疾患が、気道の炎症性及びアレルギー性疾患であることを特徴とする請求項6に記載の使用。
【請求項８】
前記疾患が、慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α-1-抗トリプシン欠損症、咳嗽、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、種々の原因の間質性肺炎(例えば放射線誘発若しくは吸引起因又は感染性間質性肺炎)、膠原病(例えばエリテマトーデス)、全身性強皮症、サルコイドーシス及びベック病の中から選択されることを特徴とする請求項6又は7に記載の使用。
【請求項９】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項１０】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の1つ以上の化合物に加え、さらなる活性物質として、ベータミメティック、抗コリン薬、コルチコステロイド、他のPDE4-インヒビタ
ー、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミ
ン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビターの分類から選択される1つ以上の化合物又はその二種若しくは三種の組合せを含有する組み合せ薬物。
【請求項１１】
下記一般式(I)
【化６】
2009532417.tif 000006
（式中、
基R2は前記意味を有し、
R3'は、4-PhCOOMe、4-PhNO2、4-ピペリジル、シス/トランス-4-アルコキシカルボニルシクロヘキシル及び4-メトキシカルボニル-メチル-フェニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
かつ
Y=C1-C4-アルキル又は-S-C1-C4-アルキル）
の化合物の調製方法であって、
(a)下記式(II)
【化７】
2009532417.tif 000007
の化合物を下記式(III)
【化８】
2009532417.tif 000008
（式中、R2は前記意味を有する）
の化合物と反応させること、
及び
(b)工程(a)の結果生じる下記式(IV)
【化９】
2009532417.tif 000009
の化合物を下記式(V)
【化１０】
2009532417.tif 000010
（式中、
R3'は前記意味を有する）
の化合物と反応させ、かつ環化させて式(VI)の化合物を得ること
を特徴とする前記方法。