【手続補正書】
【提出日】平成22年10月29日(2010.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010508307.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ置換又は非置換の、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）アルコキシアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルコキシアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、シクロアミノ、スルホンアミド、イミノ、（Ｃ２−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換又は非置換の、アミノ、（Ｃ１−５）アルキルアミノ、（Ｃ１−５）アルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−８）アザアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アザアルキル及び（Ｃ３−６）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−５）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル及び（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、置換又は非置換の（Ｃ１−３）アルキル及びハロからなる群から選択される）
で表される化合物、又は、そのエステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩若しくはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
式：
【化２】
2010508307.tif 000002
（式中、
Ｒ１１は、水素、インビボで水素に変換可能な置換基、置換又は非置換の（Ｃ１−１０）アルキル、あるいは置換又は非置換のハロ（Ｃ１−１０）アルキル；及び
Ｒ１２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選択される）
で表される請求項１記載の化合物、又は、そのエステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩若しくはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
式：
【化３】
2010508307.tif 000003
（式中、
Ｒ１１は、水素、インビボで水素に変換可能な置換基、置換又は非置換の（Ｃ１−１０）アルキル、あるいは置換又は非置換のハロ（Ｃ１−１０）アルキル；及び
Ｒ１３は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１１が共に置換又は非置換の環を形成する）
で表される請求項１記載の化合物、又は、そのエステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩若しくはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１が、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ４−１２）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が置換又は非置換の（Ｃ４−１２）アリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換又は非置換のフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ１−５）アルキル及びハロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素原子である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が水素原子である、請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ１−５）アルキル及びハロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１３が、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル及びヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
５−アセチル−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
５−アセチル−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−アセチル−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
５−アセチル−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−アセチル−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−アセチル−４−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
５−アセチル−４−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−アセチル−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−アセチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−アセチル−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−アセチル−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−（４−ヒドロキシイソキサゾリジン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン；
（Ｒ）−５−アセチル−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシブトキシ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシブトキシ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン；
１−（４−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン；
１−（５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン；
１−（４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン；
１−［５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エタノン；
１−［５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エタノン；
１−［５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エタノン；
１−［５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エタノン；
１−［５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エタノン；
１−［５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エタノン；
１−［４−（３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エタノン；
１−｛５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アゼチジン−１−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−エタノン；
１−（５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−アゼチジン−１−カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノン；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エタノン；
１−［５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エタノン；
エチル  ５−アセチル−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
５−アセチル−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；及び
５−アセチル−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド：
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
５−アセチル−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−アセチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−アセチル−４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−アセチル−４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−アセチル−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−アセチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド：
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が薬学的に許容される塩の形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が立体異性体の混合物で存在している、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が単一の立体異性体を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
有効成分としての請求項１記載の化合物及び医薬賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）の阻害剤。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が活性を有し、該活性が癌性過剰増殖異常；非癌性過剰増殖異常；膵炎；腎疾患；疼痛；未分化胚芽細胞の移植の予防；脈管形成又は血管形成関連疾患の治療；喘息；好中球走化性；敗血性ショック；免疫抑制が有効であろうＴ−細胞が介在する疾患；アテローム性動脈硬化；及び成長因子カクテルに対するケラチノサイト反応の阻害からなる群から選択される疾患状態の病理及び／又は症候に貢献するような疾患状態の治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
既知のＭＡＰＫシグナル経路のうち、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、増殖因子及び癌原因子（例、腫瘍の成長、進行及び転移を促進する、Ｒａｓ及びＲａｆ突然変異表現型）からの、増殖性及び抗アポトーシス性のシグナルを媒介する。複数の増殖因子受容体からの成長促進シグナル伝達の媒介におけるその中心的な役割のために、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、例えば、癌性及び非癌性（ｎｏｎ−ｃａｎｃｅｒｏｕｓ）過剰増殖異常、免疫修飾及び炎症の治療に幅広く適用できる可能性を有する分子ターゲットを提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５５】
ＭＥＫ阻害剤と併せて用いられ得る他のサイトカインとしては、造血及び免疫機能に著しい効果を発揮するサイトカインが挙げられる。そのようなサイトカインとしては、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ））及び顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられるが、これらに限られない。これらのサイトカインは、化学療法が引き起こす骨髄造血毒性を低下させるために、ＭＥＫ阻害剤と併せて用いることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５７】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍により発現された抗原、好ましくは腫瘍特異抗原、に対して誘導される抗体である。例えば、モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））は、転移性乳癌等の一部の乳房の腫瘍において過剰発現する、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）に対して誘導される。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床で、疾患を更に進行させたり、予後を更に不良としたりすることに関与している。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰に発現している転移性乳癌の患者の治療のための一つの薬剤として用いられる。ＭＥＫ阻害剤及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を含む併用療法は、腫瘍、特に転移性の癌において、治療の相乗効果を有し得る。