【手続補正書】
【提出日】平成22年8月10日(2010.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量のフリバンセリン及び少なくとも１種の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでなる医薬放出システムであって、絶食状態又は食事直後の健康なボランティアに単一用量の投与後の３００ｎｇ／ｍＬ未満の平均最大フリバンセリン血漿中濃度Ｃmaxによって特徴づけられる薬物動態プロファイルを示すことを特徴とする医薬放出システム。
【請求項２】
絶食状態又は食事直後の健康なボランティアに単一用量の投与後の３００ｎｇ／ｍＬ未満の平均最大フリバンセリン血漿中濃度Ｃmax及び５００〜５０００ｎｇ・ｈ／ｍｌの平均全身曝露を特徴とする請求項１に記載の医薬放出システム。
【請求項３】
以下の成分：
ａ）活性物質としての治療的に有効な量のフリバンセリン又は医薬的に許容しうるその誘導体；
ｂ）１種以上の医薬的に許容しうるｐＨ−依存性ポリマー；
ｃ）１種以上の医薬的に許容しうるｐＨ−非依存性ポリマー；
ｄ）１種以上の医薬的に許容しうる酸；及び
ｅ）任意的な１種以上の添加剤
を含むか又は本質的に前記成分から成る、請求項１又は２に記載の医薬放出システム。
【請求項４】
水溶性活性物質の特に経口投与用の医薬放出システムであって、以下の成分：
ａ）活性物質としての治療的に有効な量のフリバンセリン又は医薬的に許容しうるその誘導体；
ｂ）１種以上の医薬的に許容しうるｐＨ−依存性ポリマー；
ｃ）１種以上の医薬的に許容しうるｐＨ−非依存性ポリマー；
ｄ）１種以上の医薬的に許容しうる酸；及び
ｅ）任意的な１種以上の添加剤
を含むか又は本質的に前記成分から成る、前記医薬放出システム。
【請求項５】
前記ｐＨ−依存性ポリマーが、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、アルギネート、カラギーナン、アカシア、キサンタンゴム、キチン誘導体、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、フタレート、トリメリテート、シェラック、並びにその誘導体及び混合物から成る群より選択されることを特徴とする請求項３又は４に記載の医薬放出システム。
【請求項６】
前記ｐＨ−非依存性ポリマーが、アルキルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース；カルボキシアルキルセルロースエステル；他の天然、半合成、又は合成の二糖、オリゴ糖及び多糖；アンモニオメタクリレートコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー；ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組合せ；ポリアルキレンオキシド；エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；並びにその誘導体及び混合物から成る群より選択されることを特徴とする請求項３〜５のいずれか１項に記載の医薬放出システム。
【請求項７】
以下の成分：
フリバンセリン            ５〜５０質量％
ｐＨ−依存性ポリマー      ０．２５〜２５質量％
ｐＨ−非依存性ポリマー    ０．５〜７５質量％
有機酸                    ０．２５〜４０質量％
潤沢剤                    ０．１〜４質量％
追加の添加剤を加えて      １００質量％へ
から成ることを特徴とする請求項３〜５のいずれか１項に記載の医薬放出システム。
【請求項８】
フリバンセリン又はその医薬的に許容しうる誘導体を含有する特に経口投与用の請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬放出システムの製造方法であって、湿式顆粒化、直接圧縮又はローラー圧縮法、好ましくはローラー圧縮法から選択される、前記方法。
【請求項９】
以下の成分：
ａ）１種以上の医薬的に許容しうるｐＨモディファイヤーを含むコア材料；
ｂ）任意的な遮断層；
ｃ）１種以上の医薬的に許容しうる不水溶性ポリマーを含む第１の層；
ｄ）フリバンセリンを含む第２の層；
ｅ）アニオン性又は非イオン性基を有する１種以上の医薬的に許容しうるポリマーを含む第３の層；及び
ｆ）任意的な第４の層
を含んでなる請求項１又は２に記載の医薬放出システム。
【請求項１０】
前記制御放出システムが第４の層を含むことを特徴とする請求項９に記載の医薬放出システム。
【請求項１１】
請求項９に記載の特に経口投与用の医薬制御放出システムの製造方法であって、以下の工程：
工程ａ）  １種以上の医薬的に許容しうるｐＨモディファイヤーから、任意に１種以上の結合剤及び／又は他の賦形剤を添加して、パン方法により、又はペレット化プレート上で、又は押出し／球形化によって、前記コア材料を製造する工程；
工程ｂ）  １種以上の医薬的に許容しうる水溶性ポリマーを含み、任意に１種以上の可塑剤、１種以上の分離剤及び／又は１種以上の顔料、及び／又は他の添加剤を添加してよい遮断層を適用する任意的な工程；
工程ｃ）  １種以上の医薬的に許容しうる不水溶性ポリマーを含み、任意に１種以上の可塑剤及び／又は１種以上の分離剤及び／又は１種以上の顔料及び／又は他の添加剤を添加してよい第１の層を適用する工程；
工程ｄ）  任意に１種以上の結合剤及び／又は１種以上の分離剤及び／又は他の賦形剤を含有しうる溶液又は分散液からの少なくとも１種の活性物質を含む第２の層を適用し、かつ同時に又は引き続き乾燥させて、溶媒又は分散剤を除去する工程；
工程ｅ）  １種以上の医薬的に許容しうる水溶性ポリマーを含み、任意に１種以上の可塑剤及び／又は１種以上の分離剤及び／又は１種以上の顔料及び／又は他の賦形剤を添加してよい遮断層を適用する任意的な工程；
工程ｆ）  アニオン性又は非イオン性基を有する１種以上の医薬的に許容しうるポリマーを含み、任意に１種以上の可塑剤、１種以上の分離剤及び／又は１種以上の顔料及び／又は他の賦形剤を添加してよい第３の層を適用する工程；
工程ｇ）  任意に１種以上の可塑剤及び／又は１種以上の顔料及び／又は他の賦形剤を添加してよい第４の層を適用する任意的な工程；
工程ｈ）  このようにして得られた、活性物質を含有する制御放出システムをカプセル中に充填する任意的な工程
を含んでなる前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬放出システムの、中枢神経系障害、情動障害、不安、睡眠及び性障害、精神病、精神分裂症、人格異常、精神器質性障害、小児の精神障害、攻撃性、年齢に伴う記憶障害、神経保護、神経変性疾患、種々起源の脳虚血、神経性拒食症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、尿失禁、慢性疼痛及び心臓弁膜症の治療用薬物製造のための使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
結果：
実施例１ｂによる絶食状態（Ｎ＝２４）及び食事直後（Ｎ＝２４）の健康な男性と女性のボランティアへの１００ｍｇのフリバンセリン単一投与後、７０ｎｇ／ｍＬ及び４８９ｎｇ／ｍＬの最大フリバンセリン血漿中濃度に達した。絶食投与及び食後投与後の対応する全身曝露はそれぞれ１５４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ及び２３８０ｎｇ・ｈ／ｍＬだった。
報告された鎮静有害事象は、４２５ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度及び２１３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの全身曝露であった即時放出錠剤による１００ｍｇのフリバンセリンの絶食投与に比べて有意に減少した。同様の結果が実施例２．２による摂食状態の健康な男性と女性のボランティア（Ｎ＝２３）への１００ｍｇのフリバンセリンの単一投与後に得られた（１２１ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度に達した）。対応する全身曝露は１６７０ｎｇ・ｈ／ｍＬだった。この場合もやはり、報告された鎮静有害事象は、即時放出錠剤による１００ｍｇのフリバンセリンの絶食投与に比べて有意に減少した。また、実施例２．１による摂食状態（Ｎ＝２４）及び食事直後（Ｎ＝２４）の健康な男性と女性のボランティアへの１００ｍｇのフリバンセリンの単一投与後、５３ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度に達した。絶食投与及び食後投与後の対応する全身曝露はそれぞれ５４６ｎｇ・ｈ／ｍＬ及び６２９ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、即時放出錠剤による１００ｍｇのフリバンセリンの絶食投与と比較した場合、報告された鎮静有害事象は有意に減少した。
以下、本発明の態様を記載する。
１．治療的に有効な量のフリバンセリン及び少なくとも１種の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでなる医薬放出システムであって、絶食状態又は食事直後の健康なボランティアに単一用量の投与後の３００ｎｇ／ｍＬ未満の平均最大フリバンセリン血漿中濃度Ｃmaxによって特徴づけられる薬物動態プロファイルを示すことを特徴とする医薬放出システム。
２．絶食状態又は食事直後の健康なボランティアに単一用量の投与後の３００ｎｇ／ｍＬ未満の平均最大フリバンセリン血漿中濃度Ｃmax及び５００〜５０００ｎｇ・ｈ／ｍｌの平均全身曝露を特徴とする１に記載の医薬放出システム。
３．以下の成分：
ａ）活性物質としての治療的に有効な量のフリバンセリン又は医薬的に許容しうるその誘導体；
ｂ）１種以上の医薬的に許容しうるｐＨ−依存性ポリマー；
ｃ）１種以上の医薬的に許容しうるｐＨ−非依存性ポリマー；
ｄ）１種以上の医薬的に許容しうる酸；及び
ｅ）任意的な１種以上の添加剤
を含むか又は本質的に前記成分から成る、１又は２に記載の医薬放出システム。
４．水溶性活性物質の特に経口投与用の医薬放出システムであって、以下の成分：
ａ）活性物質としての治療的に有効な量のフリバンセリン又は医薬的に許容しうるその誘導体；
ｂ）１種以上の医薬的に許容しうるｐＨ−依存性ポリマー；
ｃ）１種以上の医薬的に許容しうるｐＨ−非依存性ポリマー；
ｄ）１種以上の医薬的に許容しうる酸；及び
ｅ）任意的な１種以上の添加剤
を含むか又は本質的に前記成分から成る、前記医薬放出システム。
５．前記ｐＨ−依存性ポリマーが、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、アルギネート、カラギーナン、アカシア、キサンタンゴム、キチン誘導体、例えばキトサン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、フタレート、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、トリメリテート、例えばセルロースアセテートトリメリテート、シェラック、並びにその誘導体及び混合物、好ましくはメタクリル酸コポリマー、例えばポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５）、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００）、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）、及びアルギネート（例えばＰｒｏｔａｎａｌ（登録商標））並びにその誘導体及び混合物から成る群より選択されることを特徴とする３又は４に記載の医薬放出システム。
６．前記ｐＨ−依存性ポリマーが、０．２５〜２５質量％、さらに好ましくは１〜２０質量％、最も好ましくは２〜１５質量％、特に３〜１０質量％の量で存在することを特徴とする３、４、又は５に記載の医薬放出システム。
７．前記ｐＨ−非依存性ポリマーが、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシアルキルセルロースエステル；他の天然、半合成、又は合成の二糖、オリゴ糖及び多糖、例えばガラクトマンナン、トラガカント、アガー、ガーゴム、及びポリフルクタン；アンモニオメタクリレートコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー；ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組合せ；ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド；エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；並びにその誘導体及び混合物、好ましくはセルロースエーテル誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース、最も好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌエーテル、並びにその誘導体及び混合物から成る群より選択されることを特徴とする３〜６のいずれかに記載の医薬放出システム。
８．前記ｐＨ−非依存性ポリマーが、０．５〜７５質量％、さらに好ましくは１〜７０質量％、なおさらに好ましくは２〜６５質量％、特に５〜５０質量％、最も好ましくは１５〜３０質量％の量で存在することを特徴とする３〜７のいずれかに記載の医薬放出システム。
９．前記有機酸が、酢酸、ｌ−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシラート）、安息香酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、ショウノウスルホン酸、炭酸、γ−カルボキシグルタミン酸、クエン酸、システイン、エタンスルホン酸、フマル酸、特にｃｉｓ−フマル酸及び／又はｔｒａｎｓ−フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、ｌ−グルタミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、イソロイシン、乳酸、ｌ−ロイシン、リジン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸（メシラート）、メチオニン、ムチン酸、硝酸、オミチン、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、セリン、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、チロシン、グルタミン酸、バリン、並びにその誘導体及び混合物から成る群より選択されることを特徴とする３〜８のいずれかに記載の医薬放出システム。
１０．前記有機酸が、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸及びグルタル酸から成る群より選択されることを特徴とする３〜９のいずれかに記載の医薬放出システム。
１１．前記有機酸が、０．２５〜４０質量％、さらに好ましくは０．５〜３５質量％、最も好ましくは１〜３０質量％、特に５〜３０質量％の量で存在することを特徴とする３〜１０のいずれかに記載の医薬放出システム。
１２．以下の成分：
フリバンセリン            ５〜５０質量％
ｐＨ−依存性ポリマー      ０．２５〜２５質量％
ｐＨ−非依存性ポリマー    ０．５〜７５質量％
有機酸                    ０．２５〜４０質量％
潤沢剤                    ０．１〜４質量％
追加の添加剤を加えて      １００質量％へ
から成ることを特徴とする３〜６のいずれかに記載の医薬放出システム。
１３．フリバンセリン又はその医薬的に許容しうる誘導体を含有する特に経口投与用の１〜１２のいずれかに記載の医薬放出システムの製造方法であって、湿式顆粒化、直接圧縮又はローラー圧縮法、好ましくはローラー圧縮法から選択される、前記方法。
１４．以下の成分：
ａ）１種以上の医薬的に許容しうるｐＨモディファイヤーを含むコア材料；
ｂ）任意的な遮断層；
ｃ）１種以上の医薬的に許容しうる不水溶性ポリマーを含む第１の層；
ｄ）フリバンセリンを含む第２の層；
ｅ）アニオン性又は非イオン性基を有する１種以上の医薬的に許容しうるポリマーを含む第３の層；及び
ｆ）任意的な第４の層
を含んでなる１又は２に記載の医薬放出システム。
１５．前記ｐＨモディファイヤーが、１種以上の医薬的に許容しうる有機酸、１種以上の医薬的に許容しうる塩基、１種以上の医薬的に許容しうる緩衝液及びその混合物から成る群より選択されることを特徴とする１４に記載の医薬放出システム。
１６．前記コア材料に含まれる前記有機酸及び／又は塩基が、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、ｌ−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシラート）、安息香酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、ショウノウスルホン酸、炭酸、γ−カルボキシグルタミン酸、クエン酸、システイン、エタンスルホン酸、フマル酸、特にｃｉｓ−フマル酸及び／又はｔｒａｎｓ−フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、ｌ−グルタミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、イソロイシン、乳酸、ｌ−ロイシン、リジン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸（メシラート）、メチオニン、ムチン酸、硝酸、オミチン、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、セリン、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、チロシン、グルタミン酸、バリン並びにその誘導体及び混合物から成る群より選択されることを特徴とする１４又は１５に記載の医薬放出システム。
１７．前記第１の層に含まれる前記不水溶性ポリマーが、四級アンモニウム基を含有しうるアクリル酸及び／又はメタクリル酸ポリマー、アルキルセルロース、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル並びにその誘導体及び混合物から選択されることを特徴とする１４〜１６のいずれかに記載の医薬放出システム。
１８．前記第３の層が、アニオン性又は非イオン性基を有する１種以上のポリマーと１種以上の可塑剤とを含み、かつ任意に１種以上の分離剤及び／又は他の賦形剤を含有しうることを特徴とする１４〜１７のいずれかに記載の医薬放出システム。
１９．前記第３の層に含まれる前記アニオン性又は非イオン性基を有するポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、エチルセルロース、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＥＭＭ  ３０Ｄ；ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０Ｄ−５５）；ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００）；ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）；及び／又はその混合物から成る群より選択されることを特徴とする１４〜１８のいずれかに記載の医薬放出システム。
２０．前記第３の層がさらに細孔形成剤を含むことを特徴とする１４〜１９のいずれかに記載の医薬放出システム。
２１．前記制御放出システムが第４の層を含むことを特徴とする１４〜２０のいずれかに記載の医薬放出システム。
２２．１４〜２０のいずれかに記載の特に経口投与用の医薬制御放出システムの製造方法であって、以下の工程：
工程ａ）  １種以上の医薬的に許容しうるｐＨモディファイヤーから、任意に１種以上の結合剤及び／又は他の賦形剤を添加して、パン方法により、又はペレット化プレート上で、又は押出し／球形化によって、前記コア材料を製造する工程；
工程ｂ）  １種以上の医薬的に許容しうる水溶性ポリマーを含み、任意に１種以上の可塑剤、１種以上の分離剤及び／又は１種以上の顔料、及び／又は他の添加剤を添加してよい遮断層を適用する任意的な工程；
工程ｃ）  １種以上の医薬的に許容しうる不水溶性ポリマーを含み、任意に１種以上の可塑剤及び／又は１種以上の分離剤及び／又は１種以上の顔料及び／又は他の添加剤を添加してよい第１の層を適用する工程；
工程ｄ）  任意に１種以上の結合剤及び／又は１種以上の分離剤及び／又は他の賦形剤を含有しうる溶液又は分散液からの少なくとも１種の活性物質を含む第２の層を適用し、かつ同時に又は引き続き乾燥させて、溶媒又は分散剤を除去する工程；
工程ｅ）  １種以上の医薬的に許容しうる水溶性ポリマーを含み、任意に１種以上の可塑剤及び／又は１種以上の分離剤及び／又は１種以上の顔料及び／又は他の賦形剤を添加してよい遮断層を適用する任意的な工程；
工程ｆ）  アニオン性又は非イオン性基を有する１種以上の医薬的に許容しうるポリマーを含み、任意に１種以上の可塑剤、１種以上の分離剤及び／又は１種以上の顔料及び／又は他の賦形剤を添加してよい第３の層を適用する工程；
工程ｇ）  任意に１種以上の可塑剤及び／又は１種以上の顔料及び／又は他の賦形剤を添加してよい第４の層を適用する任意的な工程；
工程ｈ）  このようにして得られた、活性物質を含有する制御放出システムをカプセル中に充填する任意的な工程
を含んでなる前記方法。
２３．１〜２１のいずれかに記載の医薬放出システムの、中枢神経系障害、情動障害、不安、睡眠及び性障害（性的欲求低下障害、月経前障害、例えば月経前不機嫌、月経前症候群、月経前気分障害；性嫌悪障害、性刺激障害、オルガスム障害、性痛障害、例えば性交疼痛症、膣痙、非性交性痛障害；全身の健康状態に起因する性機能不全及び物質誘導性機能不全）、精神病、精神分裂症、人格異常、精神器質性障害、小児の精神障害、攻撃性、年齢に伴う記憶障害、神経保護、神経変性疾患、種々起源の脳虚血、神経性拒食症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、尿失禁、慢性疼痛及び心臓弁膜症の治療用薬物製造のための使用。