【手続補正書】
【提出日】平成22年1月20日(2010.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫グロブリン可変ドメインである第１の部分と第２の部分とを含む組換え融合タンパク質であって、該第１の部分がリンカーを介して該第２の部分に結合され、かつ該組換え融合タンパク質が、式
（Ａ’）−（Ｌ２）−（Ｂ）
〔式中、
（Ａ’）は、該免疫グロブリン可変ドメインでありかつフレームワーク（ＦＲ）４を含み、
Ｌ２は該リンカーであり｛ここで、Ｌ２は、該ＦＲ４を含む天然に存在する免疫グロブリン中の該ＦＲ４のカルボキシ末端に隣接する１〜約５０個の連続したアミノ酸を含む｝、そして
（Ｂ）は該第２の部分であり、
付帯条件として、Ｌ２−（Ｂ）は、該ＦＲ４を含む天然に存在する抗体中の該ＦＲ４に結合されたペプチドであるＣＬドメインでもＣＨ１ドメインでもなく、しかも（Ａ’）および（Ｂ）が両方とも抗体可変ドメインである場合、
ａ）（Ａ’）および（Ｂ）はそれぞれヒト抗体可変ドメインであるか、
ｂ）（Ａ’）および（Ｂ）はそれぞれ抗体重鎖可変ドメインであるか、
ｃ）（Ａ’）および（Ｂ）はそれぞれ抗体軽鎖可変ドメインであるか、
ｄ）（Ａ’）は抗体軽鎖可変ドメインでありかつ（Ｂ）は抗体重鎖可変ドメインであるか、もしくは
ｅ）（Ａ’）はＶＨＨでありかつ（Ｂ）は抗体軽鎖可変ドメインであるものとするか、または
付帯条件として、（Ａ’）および（Ｂ）が両方とも抗体可変ドメインである場合、次のものは本発明から除外されるものとする、（Ａ’）−Ｌ１−（Ｂ）｛ここで、（Ａ’）は、マウスＶＨであり、（Ｂ）は、マウスＶＬであり、そしてＬ１は、ＳｅｒＡｌａＬｙｓＴｈｒＴｈｒＰｒｏ、ＳｅｒＡｌａＬｙｓＴｈｒＴｈｒＰｒｏＬｙｓＬｅｕＧｌｙＧｌｙ、ＡｌａＬｙｓＴｈｒＴｈｒＰｒｏＬｙｓＬｅｕＧｌｕＧｌｕＧｌｙＧｌｕＰｈｅＳｅｒＧｌｕＡｌａＡｒｇＶａｌ、またはＡｌａＬｙｓＴｈｒＴｈｒＰｒｏＬｙｓＬｅｕＧｌｙＧｌｙである｝〕
を有する、上記組換え融合タンパク質。
【請求項２】
（Ａ’）が抗体重鎖可変ドメインまたはハイブリッド抗体軽鎖可変ドメインである、請求項１に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項３】
前記抗体重鎖可変ドメインおよび前記ハイブリッド軽鎖可変ドメインが、それぞれ、アミノ酸配列ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒ（Ｌｅｕ／Ｍｅｔ／Ｔｈｒ）ＶａｌＴｈｒＶａｌＳｅｒＳｅｒを含むＦＲ４を含む、請求項２に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項４】
ＦＲ４が、ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＬｅｕＶａｌＴｈｒＶａｌＳｅｒＳｅｒ、ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＭｅｔＶａｌＴｈｒＶａｌＳｅｒＳｅｒ、またはＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＴｈｒＶａｌＴｈｒＶａｌＳｅｒＳｅｒを含む、請求項３に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項５】
Ｌ２がＣＨ１のアミノ末端から１〜約５０個の連続したアミノ酸を含む、請求項２〜４のいずれか１項に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項６】
Ｌ２が、ＡｌａＳｅｒＴｈｒ、ＡｌａＳｅｒＴｈｒＬｙｓＧｌｙＰｒｏＳｅｒ、またはＡｌａＳｅｒＴｈｒＬｙｓＧｌｙＰｒｏＳｅｒＧｌｙを含む、請求項５に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項７】
（Ａ’）がハイブリッド抗体可変ドメインまたはＶκである、請求項１に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項８】
前記ハイブリッド可変ドメインおよびＶκが、それぞれ、アミノ酸配列ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒ（Ｌｙｓ／Ａｒｇ）（Ｖａｌ／Ｌｅｕ）（Ｇｌｕ／Ａｓｐ）ＩｌｅＬｙｓＡｒｇを含むＦＲ４を含む、請求項７に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項９】
ＦＲ４が、ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＬｙｓＶａｌＧｌｕＩｌｅＬｙｓＡｒｇ、ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＬｙｓＬｅｕＧｌｕＩｌｅＬｙｓＡｒｇ、ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＬｙｓＶａｌＡｓｐＩｌｅＬｙｓＡｒｇ、またはＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＡｒｇＬｙｓＧｌｕＩｌｅＬｙｓＡｒｇを含む、請求項８に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項１０】
Ｌ２がＣκのアミノ末端から１〜約５０個の連続したアミノ酸を含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項１１】
Ｌ２が、ＴｈｒＶａｌＡｌａ、ＴｈｒＶａｌＡｌａＡｌａＰｒｏＳｅｒ、またはＴｈｒＶａｌＡｌａＡｌａＰｒｏＳｅｒＧｌｙを含む、請求項１０に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項１２】
（Ａ’）がハイブリッド抗体可変ドメインまたはＶλである、請求項１に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項１３】
前記ハイブリッド抗体可変ドメインおよびＶλが、それぞれ、アミノ酸配列ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒ（Ｌｙｓ／Ｇｌｎ／Ｇｌｕ）（Ｖａｌ／Ｌｅｕ）（Ｔｈｒ／Ｉｌｅ）（Ｖａｌ／Ｉｌｅ）Ｌｅｕを含むＦＲ４を含む、請求項１２に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項１４】
ＦＲ４が、ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＬｙｓＶａｌＴｈｒＶａｌＬｅｕ、ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＬｙｓＬｅｕＴｈｒＶａｌＬｅｕ、ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＧｌｎＬｅｕＩｌｅＩｌｅＬｅｕ、ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＧｌｕＬｅｕＴｈｒＶａｌＬｅｕ、またはＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒＧｌｎＬｅｕＴｈｒＶａｌＬｅｕを含む、請求項１３に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項１５】
（Ｂ）が免疫グロブリン可変ドメインを含む、請求項１に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項１６】
前記免疫グロブリン可変ドメイン（Ａ’）が（Ｂ）のアミノ末端に存在する、請求項１５に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項１７】
（Ｂ）が抗体軽鎖可変ドメインまたは抗体重鎖可変ドメインを含む、請求項１５に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項１８】
（Ｂ）が免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分を含む、請求項１に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項１９】
免疫グロブリン定常領域ドメインの前記少なくとも一部分が（Ｂ）のアミノ末端に存在する、請求項１８に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項２０】
前記免疫グロブリン定常領域がＩｇＧ定常領域である、請求項１８に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項２１】
前記免疫グロブリン定常領域がＩｇＧ１定常領域またはＩｇＧ４定常領域である、請求項２０に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項２２】
（Ｂ）が、ＣＨ１の少なくとも一部分、ヒンジの少なくとも一部分、ＣＨ２の少なくとも一部分、またはＣＨ３の少なくとも一部分を含む、請求項２１に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項２３】
（Ｂ）がＴｈｒＨｉｓＴｈｒＣｙｓＰｒｏＰｒｏＣｙｓＰｒｏを含む、ヒンジの少なくとも一部分を含む、請求項２２に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項２４】
（Ｂ）がＣＨ２−ＣＨ３をさらに含む、請求項２３に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項２５】
（Ｂ）がＣＨ１−ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３の一部分を含む、請求項２２に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項２６】
（Ｂ）がヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３を含む、請求項２２に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項２７】
（Ｂ）がＣＨ２−ＣＨ３を含む、請求項２２に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項２８】
（Ｂ）がＣＨ３を含む、請求項２２に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項２９】
第１のポリペプチドに由来する第１の部分と第２のポリペプチドに由来する第２の部分とを含む組換え融合タンパク質であって、該第１のポリペプチドが、式
（Ａ）−Ｌ１
〔式中、
（Ａ）は、該第１のポリペプチド中に存在するアミノ酸配列であり、そして
Ｌ１は、該第１のポリペプチド中の（Ａ）のカルボキシ末端に隣接する１〜約５０アミノ酸を含むアミノ酸モチーフである〕
を有する構造を含み、
該融合ポリペプチドが、式
（Ａ）−Ｌ１−（Ｂ）
〔式中、
（Ｂ）は、該第２のポリペプチドに由来する該部分であり、
付帯条件として、（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも一方はドメインであり、しかも（Ａ）および（Ｂ）が両方とも抗体可変ドメインである場合、
ａ）（Ａ）および（Ｂ）はそれぞれヒト抗体可変ドメインであるか、
ｂ）（Ａ）および（Ｂ）はそれぞれ抗体重鎖可変ドメインであるか、
ｃ）（Ａ）および（Ｂ）はそれぞれ抗体軽鎖可変ドメインであるか、
ｄ）（Ａ）は抗体軽鎖可変ドメインでありかつ（Ｂ）は抗体重鎖可変ドメインであるか、もしくは
ｅ）（Ａ）はＶＨＨでありかつ（Ｂ）は抗体軽鎖可変ドメインであるものとするか、または
付帯条件として、（Ａ）および（Ｂ）が両方とも抗体可変ドメインである場合、次のものは本発明から除外されるものとする、（Ａ）−Ｌ１−（Ｂ）｛ここで、（Ａ）は、マウスＶＨであり、（Ｂ）は、マウスＶＬであり、そしてＬ１は、ＳｅｒＡｌａＬｙｓＴｈｒＴｈｒＰｒｏ、ＳｅｒＡｌａＬｙｓＴｈｒＴｈｒＰｒｏＬｙｓＬｅｕＧｌｙＧｌｙ、ＡｌａＬｙｓＴｈｒＴｈｒＰｒｏＬｙｓＬｅｕＧｌｕＧｌｕＧｌｙＧｌｕＰｈｅＳｅｒＧｌｕＡｌａＡｒｇＶａｌ、またはＡｌａＬｙｓＴｈｒＴｈｒＰｒｏＬｙｓＬｅｕＧｌｕＧｌｕである｝〕
を有する、上記組換え融合タンパク質。
【請求項３０】
付帯条件として、（Ａ）がＶＨでありかつ（Ｂ）がＶＬである場合、Ｌ１がＣＨ１のアミノ末端から１〜５もしくは１〜６個の連続したアミノ酸よりなることはないものとする、請求項２９に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項３１】
前記第１のポリペプチドが免疫グロブリン可変ドメインである、請求項２９に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項３２】
前記免疫グロブリン可変ドメインが抗体可変ドメインである、請求項３１に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項３３】
前記第２のポリペプチドが免疫グロブリン定常領域である、請求項３１に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項３４】
（Ｂ）が、抗体ＣＨ１の少なくとも一部分、抗体ヒンジの少なくとも一部分、抗体ＣＨ２の少なくとも一部分、または抗体ＣＨ３の少なくとも一部分を含む、請求項３３に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項３５】
（Ａ）が免疫グロブリン可変ドメインである、請求項２９に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項３６】
前記免疫グロブリン可変ドメインが抗体可変ドメインである、請求項３５に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項３７】
前記抗体可変ドメインが抗体軽鎖可変ドメインである、請求項３６に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項３８】
Ｌ１がＣκまたはＣλの１〜約５０個の連続したアミノ末端アミノ酸を含む、請求項３７に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項３９】
前記抗体可変ドメインが抗体重鎖可変ドメインである、請求項３６に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項４０】
前記抗体重鎖可変ドメインがＶＨまたはＶＨＨである、請求項３９に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項４１】
Ｌ１がＣＨ１の１〜約５０個の連続したアミノ末端アミノ酸を含む、請求項３９に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項４２】
（Ａ）が抗体重鎖可変ドメインであり、かつ（Ｂ）が抗体重鎖可変ドメインである、請求項３６に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項４３】
（Ａ）が抗体軽鎖可変ドメインであり、かつ（Ｂ）が抗体重鎖可変ドメインまたは抗体軽鎖可変ドメインである、請求項３５に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項４４】
（Ａ）がＶκでありかつ（Ｂ）がＶκであるか、
（Ａ）がＶκでありかつ（Ｂ）がＶλであるか、
（Ａ）がＶκでありかつ（Ｂ）がＶＨもしくはＶＨＨであるか、
（Ａ）がＶλでありかつ（Ｂ）がＶκであるか、
（Ａ）がＶλでありかつ（Ｂ）がＶλであるか、または
（Ａ）がＶλでありかつ（Ｂ）がＶＨもしくはＶＨＨである、
請求項４３に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項４５】
（Ａ）がＶＨでありかつＬ１がＣＨ１の最初の３〜約１２アミノ酸を含むか、（Ａ）がＶκでありかつＬ１がＣκの最初の３〜約１２アミノ酸を含むか、または（Ａ）がＶλでありかつＬ１がＣλの最初の３〜約１２アミノ酸を含む、請求項２９に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項４６】
（Ａ）が、抗体軽鎖可変ドメインのＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ３、ＦＲ３、およびＣＤＲ３と、アミノ酸配列ＧｌｙＧｌｎＧｌｙＴｈｒＬｙｓＶａｌＴｈｒＶａｌＳｅｒＳｅｒを含むＦＲ４とを含む抗体可変ドメインであり、かつＬ１が、ＣＨ１の最初の３〜約１２アミノ酸を含む、請求項２９に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項４７】
Ｌ１が、ＡｌａＳｅｒＴｈｒ、ＡｌａＳｅｒＴｈｒＬｙｓＧｌｙＰｒｏＳｅｒ、またはＡｌａＳｅｒＴｈｒＬｙｓＧｌｙＰｒｏＳｅｒＧｌｙである、請求項４６に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項４８】
（Ａ）が、ＶＨまたはＶκドメインのＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ３、ＦＲ３、およびＣＤＲ３と、アミノ酸配列ＧｌｙＸａａＧｌｙＴｈｒ（Ｌｙｓ／Ｇｌｎ／Ｇｌｕ）（Ｖａｌ／Ｌｅｕ）（Ｔｈｒ／Ｉｌｅ）ＶａｌＬｅｕを含むＦＲ４とを含む抗体可変ドメインであり、かつＬ１が、Ｃλの最初の３〜約１２アミノ酸を含む、請求項２９に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項４９】
（Ａ）が、ＶＨまたはＶλドメインのＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ３、ＦＲ３、およびＣＤＲ３と、アミノ酸配列ＧｌｙＧｌｎＧｌｙＴｈｒＬｙｓＶａｌＧｌｕＩｌｅＬｙｓＡｒｇを含むＦＲ４とを含む抗体可変ドメインであり、かつＬ１が、Ｃκの最初の３〜約１２アミノ酸を含む、請求項２９に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項５０】
（Ａ）が免疫グロブリン定常ドメインである、請求項２９に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項５１】
前記免疫グロブリン定常ドメインが抗体定常ドメインである、請求項５０に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項５２】
前記抗体定常ドメインが抗体重鎖定常ドメインである、請求項５１に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項５３】
（Ａ）が非ヒト免疫グロブリン定常ドメインであり、かつ（Ｂ）がヒトポリペプチドに由来する、請求項５２に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項５４】
前記第２のポリペプチドが、サイトカイン、サイトカインレセプター、増殖因子、増殖因子レセプター、ホルモン、ホルモンレセプター、接着分子、止血因子、Ｔ細胞レセプター、Ｔ細胞レセプター鎖、Ｔ細胞レセプター可変ドメイン、酵素、抗体可変ドメインを含むかもしくはそれよりなるポリペプチド、または以上のいずれか１つの機能性部分よりなる群から選択される、請求項２９〜３１および３５〜５３のいずれか１項に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項５５】
前記第１のポリペプチドが、サイトカイン、サイトカインレセプター、増殖因子、増殖因子レセプター、ホルモン、ホルモンレセプター、接着分子、止血因子、Ｔ細胞レセプター、Ｔ細胞レセプター鎖、Ｔ細胞レセプター可変ドメイン、酵素、抗体可変ドメインを含むかもしくはそれよりなるポリペプチド、または以上のいずれか１つの機能性部分よりなる群から選択される、請求項２９に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項５６】
前記第２のポリペプチドが免疫グロブリン定常領域または免疫グロブリン定常領域のＦｃ部分である、請求項５５に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の組換え融合タンパク質をコードする、単離された組換え核酸分子。
【請求項５８】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の組換え融合タンパク質をコードする組換え核酸分子を含む、宿主細胞。
【請求項５９】
組換え核酸の発現に好適な条件下で請求項５８に記載の宿主細胞を維持することにより該組換え核酸を発現させて組換え融合タンパク質を産生することを含む、組換え融合タンパク質の産生方法。
【請求項６０】
前記組換え融合タンパク質を単離することをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
治療、診断、および／または予防に使用するための、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の組換え融合タンパク質。
【請求項６２】
免疫応答を誘導する可能性が低減された、ヒトにおける治療、診断、および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の組換え融合タンパク質の使用。
【請求項６３】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の組換え融合タンパク質と生理学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項６４】
ＬＶＴＶＳＳＡＳＴ（配列番号５２９）、ＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号５３０）、ＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳ、ＧＱＧＴＮＶＥＩＮＲＴＶＡＡＰＳ（配列番号５３２）、ＧＱＧＴＮＶＥＩＮＱＴＶＡＡＰＳ（配列番号５３３）、ＧＱＧＴＮＶＥＩＱＲＴＶＡＡＰＳ（配列番号５３４）およびＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＴＶＡＡＰＳ（配列番号５３５）から選択されるポリペプチドリンカー。