(57)【要約】本開示は、ＰＫＲの活性化因子として有用な新規の化学化合物を提供する。ＰＫＲ活性化化合物は、ピルビン酸キナーゼ欠損（ＰＫＤ）などのＰＫＲ及び／またはＰＫＭ２の調節と関連する疾患及び障害の処置において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１００】
2022501354.tif 000224
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲからなる群から選択され、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員のヘテロシクリルを形成しており、かつ
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立に、０、１、２、３、または４であり；
Ｂは、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、前記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
前記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
前記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されており、かつ
前記環が飽和または部分不飽和である場合、前記環はＣ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず；
各Ｒｄは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはそれらの組合せは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されている］。
【請求項２】
式Ｉ−ａの化合物：
【化１０１】
2022501354.tif 000225
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ−ｂの化合物：
【化１０２】
2022501354.tif 000226
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、芳香族単環式環または二環式環であり、
ここで、前記二環式環中の環の少なくとも１個が、芳香族であり、
前記単環式環または前記二環式環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
前記単環式環または前記二環式環が任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択され、ここで、−ＯＲが、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉ−ｃの化合物：
【化１０３】
2022501354.tif 000227
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ−ｄ−１の化合物：
【化１０４】
2022501354.tif 000228
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、任意選択で１個または複数のＲａで置換されているフェニルまたはピリジルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａが、ピリジルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａが、非置換である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
【化１０５】
2022501354.tif 000229
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１０６】
2022501354.tif 000230
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６及び８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
実施例１０−１及び１０−２の方法により分離した場合に、第２に溶離する鏡像異性体である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
【化１０７】
2022501354.tif 000231
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５及び８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
【化１０８】
2022501354.tif 000232
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１、２、４、５、及び８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１０９】
2022501354.tif 000233
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月１９日出願の米国特許仮出願第６２／７３３，５４６号の優先権及び利益を請求し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本開示は、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫＲ）を活性化するための新規の化学組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）は、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）及びアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）をそれぞれピルビン酸及びアデノシン三リン酸に変換し、これは、解糖作用における最終ステップである。ヒトでは、４種のＰＫアイソフォームが、２つの構造遺伝子により発現される。ＰＫＬＲ遺伝子は、それぞれ赤血球系細胞及び肝臓細胞で発現される組織特異的アイソフォームであるＰＫＲ及びＰＫＬをコードする。ＰＫＭ遺伝子は、脳及び骨格筋で発現されるアイソフォームＰＫＭ１、ならびに赤血球系細胞以外の胎児及び多くの成体組織で発現されるＰＫＭ２（Ｍ２型ピルビン酸キナーゼ）をコードする。
【０００４】
ＰＫＬＲ遺伝子における変異は、常染色体劣性障害であるピルビン酸キナーゼ欠損（ＰＫＤ）をもたらし得、これは、赤血球における解糖系の最も多い酵素欠損である。２００種を超える種々の変異が構造ＰＫＬＲ遺伝子上で同定されている。一般に、最も多いＰＫＤ患者は、２つの異なる変異誘発遺伝子でヘテロ接合性であるが、ホモ接合性変異も記載されている。ＰＫＤの臨床症状は、軽度から重度の貧血までかなり変化する。変異は、ＰＫ酵素活性を低下させるか、またはＰＫタンパク質安定性を低下させ得る。病的症状発現は通常、酵素活性が正常なＰＫ活性の２５％未満に低下したときに観察され、重度の疾患は、高度な網状赤血球増加と関連している。ＰＫＤの世界的発病率は分かっていないが、北米では、１００万人あたり５１症例と推定されている。
【０００５】
現在、重度ＰＫＤのための基準処置は存在しない。脾臓摘出が、重度の疾患を有する患者では臨床的に有用であり得るが、場合によっては、同種異系造血性移植が必要とされる。これらの患者では、造血幹細胞（ＨＳＣ）遺伝子療法が、良好でより有効な処置であるであろう。ＰＫＤのための遺伝子療法ストラテジーが動物モデルで行われており、レトロウイルスベクターを使用して造血幹細胞にヒトＰＫＬＲ遺伝子の正確なバージョンを導入することで、疾患が緩和されることを実証している。骨髄移植（ＢＭＴ）または遺伝子療法ストラテジーが疾患の基準処置であろうが、これらは臨床的にはまだ実現されてなく、重大な有害作用が両方のアプローチに随伴する。
【０００６】
ＰＫＲ活性化小分子の発見及び開発を含む、ＰＫＤなどのＰＫＲに関連する疾患の処置を改善するためのストラテジーが依然として必要とされている。ＰＫＲは、二量体及び四量体の両方の状態で存在するが、四量体として最も効率的に機能する。小分子がＰＫＲの平衡を四量体（最も活性な）形態へとシフトさせ得ることが示されており、ＰＫＤ関連溶血性貧血のための療法としてそれらを使用するための機構原理を与えている。したがって、ＰＫＲ及び／またはＰＫＭ２の調節と関連する疾患及び障害を処置するために有用なＰＫＲ活性化化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は一部では、野生型（ｗｔ）ＰＫＲ及び／またはＰＫＲの変異アイソザイム型で活性な新規化合物の発見を含めて、ＰＫＲを活性化するために有用な化合物及び組成物に関する。例えば、本明細書において提供する化合物及び方法は、野生型ＰＫＲアイソザイム及び変異型ＰＫＲアイソザイムを活性化するために使用することができる。変異型ＰＫＲアイソザイムの例には、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｇ３７Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、Ｉ９０Ｎ、及びＲ４９０Ｗが含まれる。本発明は一部では、（ｗｔ）ＰＫＲならびにＰＫＲのＧ３３２Ｓ及びＲ５１０Ｑ変異型の活性化を実証する新規化合物の発見に基づく。
【０００８】
それを必要とする対象においてピルビン酸キナーゼ欠損（ＰＫＤ）を処置する方法は、対象に、治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩；（ｂ）式（Ｉ）の化合物もしくはその塩及び担体を含む組成物；または（ｃ）式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与して、それにより対象においてＰＫＤを処置することを含む。上記方法は、ピルビン酸キナーゼの１種または複数のアイソザイムの活性化を含むか、またはもたらし得る。ピルビン酸キナーゼの１種または複数のアイソザイムは、ＰＫＲ、ＰＫＭ２、及びＰＫＬから選択することができ；上記方法はまた、変異型ＰＫＲアイソザイムの活性化を含むか、またはもたらし得る。
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化１】
2022501354.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩に関する
［式中、
Ａは、フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲからなる群から選択され、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、上記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員のヘテロシクリルを形成しており、かつ
ここで、上記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、かつここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−−Ｈ、ハロゲン、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立に、０、１、２、３、または４であり；
Ｂは、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されており、かつ
上記環が飽和または部分不飽和である場合、上記環はＣ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず；
各Ｒｄは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはそれらの組合せは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されている］。
【００１０】
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物：
【化２】
2022501354.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩に関する
［式中、
Ａは、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＢはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか、
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
上記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ６アリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールと縮合しており；
各Ｒｂ及びＲｃは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
各ｎは独立に、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されているが；
ただし、上記化合物は、
【化３】
2022501354.tif 000004
以外である］。
【００１１】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2022501354.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩に関する
［式中、
Ａは、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｂは、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択される環であり、
ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されており；
各Ｒｄは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されている］。
【００１２】
本発明の別の態様は、式ＩＶの化合物：
【化５】
2022501354.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩に関する
［式中、
Ａは、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｘは、ＯまたはＮＲｅであり;
Ｒｅは、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｂは、−Ｈ、または単環式もしくは二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されており；
各Ｒｄは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されているか；
またはＲｅ及びＲ１は、それらが結合している窒素と組み合わさって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、−ＯＲ、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリールで置換されているか；
またはＲ２は、存在せず、かつＲ１及びＢは、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールを形成しており、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
各Ｒｂ及びＲｃは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
各ｎは独立に、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されている］。
【００１３】
本発明の別の態様は、ＰＫＲ活性化化合物である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物に関する。一部の実施形態では、本明細書で使用する場合のＰＫＲ活性化化合物は、下記の実施例２４のルミネセンスアッセイプロトコルに従って試験した場合に、次の特徴の１つまたは複数を有する化合物を指す：（１）４０μＭ未満のＡＣ５０値；（２）７５％超の最大％Ｆｏｌｄ（ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ）値；及び／または（３）少なくとも７５％の１．５４μＭの化合物濃度での％Ｆｏｌｄ値（％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ）。一部の実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、（１）０．１μＭ未満、０．１〜１．０μＭ、または１．０１〜４０μＭのＡＣ５０値；（２）７５％〜２５０％、２５１〜５００％、または７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ；及び／または（３）７５％〜２５０％、２５１〜５００％、または７５％〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する。一部の実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、（１）１．０μＭ未満のＡＣ５０値；（２）７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ；及び／または（３）７５％〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する。一部の実施形態では、実施例２４のルミネセンスアッセイプロトコルを、野生型（ｗｔ）ＰＫＲ、ＰＫＲのＧ３３２Ｓ変異型またはＰＫＲのＲ５１０Ｑ変異型で行う。一部の実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本明細書に開示の化合物での例示的な用量反応曲線が示されている。用量反応曲線は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＥ  Ｒｕｎｎｅｒの標準的な４パラメーターフィットアルゴリズムを使用して作成し、ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、ＭＩＮ％Ｆｏｌｄ、勾配及びＡＣ５０を決定することができる。ＭＡＸ％Ｆｏｌｄは、化合物の任意の濃度で観察される最大の倍増％であり、かつＭＩＮ％Ｆｏｌｄは、化合物の任意の濃度で観察される最小の倍増％である。化合物でのＡＣ５０値は、４パラメーターロジスティック曲線フィットの最大値及び最小値の中間に対応する濃度（μＭ）である（すなわち、４パラメーターロジスティック曲線フィットに沿った倍増％が、ＭＡＸ％ＦｏｌｄとＭＩＮ％Ｆｏｌｄとの間の中間（％Ｆｏｌｄ中点値）にある。本開示の化合物を評価するための別の有用なパラメーターは％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭであり、これは、１．５μＭの化合物濃度（例えば、１．５４μＭ）での倍増％である。Ｘ軸及びｙ軸は必ずしも調整されていない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化６】
2022501354.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩に関する
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＺは、式Ｉのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００１６】
一部の実施形態では、式Ｉ−ａの化合物：
【化７】
2022501354.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、及びＲ２は、式Ｉのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００１７】
一部の実施形態では、式Ｉ−ｂの化合物：
【化８】
2022501354.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ、Ｂ、及びＲ１は、式Ｉのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００１８】
一部の実施形態では、式Ｉ−ｃの化合物：
【化９】
2022501354.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａは、式Ｉのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりであり、かつ
ｍは、０、１、２、３、４、または５である］。
【００１９】
一部の実施形態では、式Ｉ−ｄ−１の化合物：
【化１０】
2022501354.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ、Ｂ、及びＲ１は、式Ｉのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００２０】
一部の実施形態では、式Ｉ−ｄ−２の化合物：
【化１１】
2022501354.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ、Ｂ、及びＲ１は、式Ｉのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００２１】
一部の実施形態では、式中、
Ａが、フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールが任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａが独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択され；
Ｂが、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環が、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環が任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されており、
かつ上記環が部分的に不飽和である場合、上記環が、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず；
各Ｒｄが独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
ｍが、０、１、または２であり；
各Ｒが独立に、−Ｈ及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；かつ
各Ｒ’が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉ−ａの化合物を提供する。
【００２２】
一部の実施形態では、式中、
Ａが、フェニル、ピリジル、チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、
ここで、各フェニル、ピリジル、チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルが任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａが独立に、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＮ、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、−Ｈ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｂが、
【化１２】
2022501354.tif 000013
からなる群から選択される単環式または二環式３〜１０員環であり：
ここで、上記環が任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されており；
各Ｒｄが独立に、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＦ３、及び−ＯＭｅからなる群から選択され；かつ
ｍが、０、１、または２である、式Ｉ−ａの化合物を提供する。
【００２３】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、Ａは、任意選択で１個または複数のＲａで置換されているフェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ａは、任意選択で１個または複数のＲａで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、任意選択で１個または複数のＲａで置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、またはピラゾリル）である。一部の実施形態では、Ａは、それぞれ任意選択で１個または複数のＲａで置換されているフェニル、ピリジル、またはチオフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、それぞれ任意選択で１個または複数のＲａで置換されているフェニルまたはピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、ピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、非置換である。
【００２４】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、各Ｒａは独立に、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、−ＯＲ（例えば、−ＯＭｅ、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＦ２Ｈ）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２（例えば、−ＳＯ２ＮＨ２）、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたは−ＣＦ３）からなる群から選択され、ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒａは独立に、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、−ＯＲ（例えば、−ＯＭｅ、−ＯｉＰｒ、または−ＯＣＦ２Ｈ）、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたは−ＣＦ３）からなる群から選択される。一部の実施形態では、各Ｒａは独立に、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、及び−ＯＲ（例えば、−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ２Ｈ）からなる群から選択される。
【００２５】
式Ｉの一部の実施形態では、Ｚは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｚは、ＮＲ（例えば、ＮＨ２、ＮＯＨ、またはＮＮＨ２）である。
【００２６】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル）、及び−ＯＲ（例えば、−ＯＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン（例えば、フルオロ）、及び−ＯＲ（例えば、−ＯＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方は−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨであり、かつＲ２は、−Ｈである。
【００２７】
式Ｉ及びＩ−ａの一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、上記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさない。式Ｉ及びＩ−ａの一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜６員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、上記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさない。
【００２８】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−Ｈまたはハロゲン（例えば、フルオロ）である。一部の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【００２９】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、各ｎは独立に、０、１、または２である。一部の実施形態では、各ｎは、０または１である。一部の実施形態では、各ｎは、０である。一部の実施形態では、各ｎは、１である。一部の実施形態では、各ｎは、２である。
【００３０】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、Ｂは：
（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜８員ヘテロアリール環を含む単環式３〜８員環
（ここで、上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
上記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されており、かつ
３〜８員ヘテロシクリルを含む環は、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有しない）；または
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１１員ヘテロアリール環を含む二環式６〜１４員環
（ここで、上記環は、芳香族、飽和、もしくは部分飽和３〜８員炭素環式または芳香族、飽和、もしくは部分飽和３〜８員複素環式環に縮合しており、
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
上記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されており、かつ
３〜１１員ヘテロシクリルを含む環は、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有しない）である。
【００３１】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、Ｂは、芳香族単環式環または二環式環であり、ここで、環の少なくとも１個は、芳香族であり、かつ単環式環または二環式環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ上記単環式環または二環式環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、任意選択で（Ｒｄ）ｍで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｂは、非置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｂは、飽和または部分飽和５〜８員複素環式環に縮合しているフェニルである。一部の実施形態では、Ｂは、単環式または二環式ヘテロアリール環であり、ここで、上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ上記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されている。
【００３２】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、Ｂは、単環式または二環式３〜１０員環であり、
ここで、上記環は、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ
上記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されており、かつ
上記環が部分的に不飽和である場合、上記環は、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有しない。
【００３３】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、Ｂは、
【化１３】
2022501354.tif 000014
からなる群から選択される単環式または二環式３〜１０員環であり、
ここで、上記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されている。
【００３４】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、Ｂは、
【化１４】
2022501354.tif 000015
からなる群から選択される単環式または二環式３〜１０員環であり、
ここで、上記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されている。
【００３５】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、Ｂは、
【化１５】
2022501354.tif 000016
からなる群から選択される単環式または二環式３〜１０員環であり、
ここで、上記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されている。
【００３６】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、各Ｒｄは独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ、及び−ＮＲ２からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒｄは独立に、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたは−ＣＦ３）、及び−ＯＲ（例えば、−ＯＭｅ）からなる群から選択され、ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒｄは独立に、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、及び−ＯＲ（例えば、−ＯＭｅ）からなる群から選択される。
【００３７】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、ｍは、０、１、２、３、４、または５である。一部の実施形態では、ｍは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｍは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。
【００３８】
式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のうちの１個は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり、かつ他は、−Ｈである。
【００３９】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、各Ｒは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒは独立に、−Ｈ及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）からなる群から選択され、ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されている。
【００４０】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ’は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【００４１】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の一部の実施形態では、上記化合物は、
【化１６】
2022501354.tif 000017
以外である。
【００４２】
例えば、一部の実施形態は、下式の化合物：
【化１７】
2022501354.tif 000018
以外の、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ−１、及びＩ−ｄ−２の任意の１つまたは複数の化合物を提供する。
【００４３】
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物：
【化１８】
2022501354.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩に関する
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＺは、式ＩＩのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００４４】
一部の実施形態では、式ＩＩ−ａの化合物：
【化１９】
2022501354.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、及びＲ２は、式ＩＩのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００４５】
一部の実施形態では、式ＩＩ−ｂ−１の化合物：
【化２０】
2022501354.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、
Ａは、式ＩＩのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりであり、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており、かつ
Ｂは、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲである］。
【００４６】
一部の実施形態では、式ＩＩ−ｂ−２の化合物：
【化２１】
2022501354.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、
Ａは、式ＩＩのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりであり、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており、かつ
Ｂは、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲである］。
【００４７】
一部の実施形態では、式中、
Ａが、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環が、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ
上記環が任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａが独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−ＯＲからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＢがそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲであり、
ここで、各アルキルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、前記ヘテロシクリルが、Ｃ（＝Ｏ）に対してγ位にあるＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルが任意選択で、−Ｃ６アリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルが任意選択で、Ｃ６アリールまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールと縮合しており；
各Ｒｂ及びＲｃが、−Ｈであり；
各ｎが独立に、０または１であり；
各Ｒが独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ６〜Ｃ１４アリールからなる群から選択され、
ここで、各アリールが任意選択で、１個または複数のハロゲンまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されており；かつ
各Ｒ’が独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）からなる群から選択され、
ここで、各アルキルまたはアリールが任意選択で、１個または複数の−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されている、式ＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００４８】
一部の実施形態では、式中、
Ａが、
【化２２】
2022501354.tif 000023
から選択される単環式または二環式３〜１０員環であり、
ここで、上記環が任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａが独立に、メチル及び−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＢがそれぞれ独立に、−Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、−ＯＲ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅであり、
ここで、各メチルまたはエチルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と組み合わさって、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはクロマニルを形成しており、
ここで、各シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピロリジニルが任意選択で、−Ｃ６アリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、かつ
各テトラヒドロフラニルまたはクロマニルが、Ｃ（＝Ｏ）に対してγ位のＯを含有せず；
各Ｒが独立に、−Ｈ、メチル、及びフェニルからなる群から選択され、
ここで、各フェニルが任意選択で、１個または複数のフルオロまたは−ＯＭｅで置換されており；かつ
各Ｒ’が独立に、メチル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、及び−ＣＨ２Ｏ（フェニル）からなる群から選択され、
ここで、各メチルまたはフェニルが任意選択で、１個または複数の−ＯＭｅまたは−ＯＥｔで置換されている、式ＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００４９】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、Ａは：
（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜８員ヘテロアリール環を含む単環式３〜８員環
（ここで、上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている）；または
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１１員ヘテロアリール環を含む二環式６〜１４員環
（ここで、上記環は、芳香族、飽和、もしくは部分不飽和３〜８員炭素環式または芳香族、飽和、もしくは部分不飽和３〜８員複素環式環に縮合しており、
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている）
である。
【００５０】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、Ａは、芳香族単環式環または二環式環であり、ここで、上記環の少なくとも１個は芳香族であり、かつ上記単環式環または二環式環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、上記単環式環または二環式環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。
【００５１】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、Ａは、単環式または二環式３〜１０員環であり、
ここで、上記環は、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。
【００５２】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、Ａは、
【化２３】
2022501354.tif 000024
から選択される単環式または二環式３〜１０員環であり、
ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。一部の実施形態では、Ａは、
【化２４】
2022501354.tif 000025
から選択される二環式環であり、ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。一部の実施形態では、Ａは、非置換である。
【００５３】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、各Ｒａは独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−ＯＲ、ならびに−ＮＲ２からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。式ＩＩ及びＩＩ−ａの一部の実施形態では、各Ｒａは独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）及び−ＯＲ（例えば、−ＯＣＨＦ２）からなる群から選択される。
【００５４】
式ＩＩの一部の実施形態では、Ｚは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｚは、ＮＲ（例えば、ＮＨ２、ＮＯＨ、またはＮＮＨ２）である。
【００５５】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＢはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ６アリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、Ｃ６アリールまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールと縮合している。
【００５６】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＢはそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、または−ＣＨ２ＣＨＦ２）、−ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＭｅ２）、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’（例えば、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ）、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ（例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）であるか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはクロマニル）を形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニルまたはクロマニル）は、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、−Ｃ６アリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている。
【００５７】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＢはそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、または−ＣＨ２ＣＨＦ２）、−ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＭｅ２）、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’（例えば、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ）、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ（例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）である。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）またはＮ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはクロマニル）を形成しており、ここで、上記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、−Ｃ６アリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている。
【００５８】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−Ｈまたはハロゲン（例えば、フルオロ）である。一部の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【００５９】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、各ｎは独立に、０、１、または２である。一部の実施形態では、各ｎは独立に、０または１である。一部の実施形態では、各ｎは、０である。一部の実施形態では、各ｎは、１である。一部の実施形態では、各ｎは、２である。
【００６０】
式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のうちの１個は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり、かつ他は、−Ｈである。
【００６１】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、各Ｒは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、ならびにＣ６〜Ｃ１４アリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲンまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されている。一部の実施形態では、各Ｒは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、及びＣ６〜Ｃ１４アリール（例えば、フェニル、またはナフチルまたはアントラセニル）からなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン（例えば、フルオロ）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（例えば、−ＯＭｅ）で置換されている。一部の実施形態では、各Ｒは独立に、−Ｈまたはメチルである。一部の実施形態では、各Ｒは、−Ｈである。
【００６２】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ−１、及びＩＩ−ｂ−２の一部の実施形態では、各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、−（ＣＲｂＲｃ）ｎアリール（例えば、フェニルまたは−ＣＨ２フェニル）、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯ（アリール）（例えば、−ＣＨ２Ｏ（フェニル））からなる群から選択され、ここで、各メチルまたはフェニルは任意選択で、１個または複数の−ＯＭｅまたは−ＯＥｔで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ’は、メチルである。
【００６３】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩの化合物：
【化２５】
2022501354.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩に関する
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、式ＩＩＩのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００６４】
一部の実施形態では、式ＩＩＩ−ａの化合物：
【化２６】
2022501354.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ及びＢは、式ＩＩＩのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００６５】
一部の実施形態では、式中、
Ａが、二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環が、芳香族であり、かつ
上記環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；
Ｂが、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択される環であり、
ここで、上記環が任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されており；
各Ｒｄが独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、及び−ＮＲ２からなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；かつ
各Ｒが独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている、式ＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００６６】
一部の実施形態では、式中、
Ａが、ベンゾフラニルであり；
Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、フラニル、及びピラゾリルからなる群から選択される環であり、
ここで、上記環が任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されており；かつ
各Ｒｄが独立に、メチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、及び−ＮＨ（ピリジル）からなる群から選択される、式ＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００６７】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ−ａの一部の実施形態では、Ａは、
（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜８員ヘテロアリール環を含む単環式３〜８員環
（ここで、上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている）；または
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１１員ヘテロアリール環を含む二環式６〜１４員環
（ここで、上記環は、芳香族、飽和、もしくは部分不飽和３〜８員炭素環式または芳香族、飽和、もしくは部分不飽和３〜８員複素環式環に縮合しており、
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている）
である。
【００６８】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ−ａの一部の実施形態では、Ａは、芳香族単環式環または二環式環であり、ここで、上記環の少なくとも１個は、芳香族であり、かつ上記単環式環または二環式環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ上記単環式環または二環式環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。一部の実施形態では、Ａは、二環式環であり、上記環の少なくとも１個は、芳香族であり、かつ上記二環式環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ上記二環式環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。一部の実施形態では、Ａは、芳香族単環式環であり、上記単環式環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ上記単環式環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。一部の実施形態では、Ａは、ベンゾフラニルである。一部の実施形態では、Ａは、非置換である。
【００６９】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ−ａの一部の実施形態では、各Ｒａは独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−ＯＲ、ならびに−ＮＲ２からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。
【００７０】
式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｚは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｚは、ＮＲ（例えば、ＮＨ２、ＮＯＨ、またはＮＮＨ２）である。
【００７１】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ−ａの一部の実施形態では、Ｂは、フェニルならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、フラニル、またはピラゾリル）からなる群から選択される環であり、ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環（例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、フラニル、またはピラゾリル）であり、ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている。
【００７２】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ−ａの一部の実施形態では、各Ｒｄは独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−ＯＲ、ならびに−ＮＲ２からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒｄは独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたは−ＣＦ３）、−ＯＲ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ３）、及び−ＮＲ２（例えば、−ＮＨ（ピリジル））からなる群から選択され、ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されている。
【００７３】
式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のうちの１個は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり、かつ他は、−Ｈである。
【００７４】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ−ａの一部の実施形態では、各Ｒは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル、またはアントラセニル）、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒは、−Ｈである。
【００７５】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ−ａの一部の実施形態では、各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、ならびにＣ６〜Ｃ１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル、またはアントラセニル）からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ’は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７６】
本発明の別の態様は、式ＩＶの化合物：
【化２７】
2022501354.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩に関する
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、式ＩＶのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００７７】
一部の実施形態では、式ＩＶ−ａの化合物：
【化２８】
2022501354.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は、式ＩＶのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００７８】
一部の実施形態では、式ＩＶ−ｂの化合物：
【化２９】
2022501354.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ、Ｂ、及びＸは、式ＩＶのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００７９】
一部の実施形態では、式ＩＶ−ｃの化合物：
【化３０】
2022501354.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ及びＢは、式ＩＶのために上記で定義したとおりであり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００８０】
一部の実施形態では、式ＩＶ−ｄの化合物：
【化３１】
2022501354.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ及びＢは、式ＩＶのために上記で定義したとおりであり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００８１】
一部の実施形態では、式ＩＶ−ｅ−１の化合物：
【化３２】
2022501354.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、及びＲ１は、式ＩＶのために上記で定義したとおりであり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００８２】
一部の実施形態では、式ＩＶ−ｅ−２の化合物：
【化３３】
2022501354.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、及びＲ１は、式ＩＶのために上記で定義したとおりであり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである］。
【００８３】
一部の実施形態では、式中、
Ａが、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環が、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ
上記環が任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａが独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｘが、ＯまたはＮＲｅであり；
Ｒｅが、−Ｈであり；
Ｂが、−Ｈまたは単環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環が、飽和または芳香族であり、かつ
上記環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ
上記環が任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されており；
各Ｒｄが独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＲであり、
ここで、各アリールが任意選択で、ハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されているか；
またはＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しているか；
またはＲｅ及びＲ１が、それらが結合している窒素と組み合わさって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルが任意選択で、１個または複数の−ＯＲまたは−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリールで置換されているか；
またはＲ２が存在せず、かつＲ１及びＢが、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｃ６〜Ｃ１４アリール環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールが任意選択で、１個または複数のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されており；
各Ｒｂ及びＲｃが独立に、−Ｈからなる群から選択され；
各ｎが独立に、０、１、または２であり；かつ
各Ｒが独立に、−Ｈ及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている、式ＩＶ−ａの化合物を提供する。
【００８４】
一部の実施形態では、式中、
Ａが、
【化３４】
2022501354.tif 000035
から選択される単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環が任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａが独立に、フルオロ、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＭｅからなる群から選択され；
Ｘが、ＯまたはＮＲｅであり；
Ｒｅが、−Ｈであり；
Ｂが、−Ｈ；またはフェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択される単環式３〜６員環であり、
ここで、上記環が任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されており；
各Ｒｄが独立に、フルオロ、メチル、−ＯＭｅ、及び−ＯｉＰｒからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＯＭｅ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅであり、
ここで、各フェニルが任意選択で、１個または複数のフルオロで置換されているか；
またはＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と組み合わさって、テトラヒドロフラニルを形成しているか；
またはＲｅ及びＲ１が、それらが結合している窒素と組み合わさって、モルホリニルまたはアゼチジニルを形成しており、
ここで、上記アゼチジニルが任意選択で、１個または複数の−ＯＨまたは−ＣＨ２（フェニル）で置換されているか；
またはＲ２が存在せず、かつＲ１及びＢが、それらが結合している炭素と組み合わさって、フェニルまたはイソオキサゾリルを形成しており、
ここで、各フェニルまたはイソオキサゾリルが任意選択で、１個または複数のフルオロまたはメチルで置換されており；
各Ｒｂ及びＲｃが、−Ｈであり；
各ｎが独立に、０、１、または２であり；かつ
各Ｒが独立に、−Ｈ、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨＦ２である、式ＩＶ−ａの化合物を提供する。
【００８５】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、Ａは、
（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜８員ヘテロアリール環を含む単環式３〜８員環
（ここで、上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている）；または
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１１員ヘテロアリール環を含む二環式６〜１４員環
（ここで、上記環は、芳香族、飽和、もしくは部分飽和３〜８員炭素環式または芳香族、飽和、もしくは部分飽和３〜８員複素環式環に縮合しており、
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている）である。
【００８６】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、Ａは、芳香族単環式環または二環式環であり、ここで、上記環の少なくとも１個は、芳香族であり、上記単環式環または二環式環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ上記単環式環または二環式環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。一部の実施形態では、Ａは、単環式または二環式５〜１０員環であり、ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。
【００８７】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、Ａは、
【化３５】
2022501354.tif 000036
からなる群から選択される環であり、
ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。
【００８８】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、Ａは、
【化３６】
2022501354.tif 000037
からなる群から選択され、
ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。
【００８９】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、Ａは、
【化３７】
2022501354.tif 000038
からなる群から選択され、
ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている。一部の実施形態では、Ａは、非置換である。
【００９０】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、及び−ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒａは独立に、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたは−ＣＦ３）、及び−ＯＲ（例えば、−ＯＭｅまたは−ＯＣＨＦ２）からなる群から選択される。一部の実施形態では、各Ｒａは、−ＯＣＨＦ２である。
【００９１】
式ＩＶの一部の実施形態では、Ｚは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｚは、ＮＲ（例えば、ＮＨ２、ＮＯＨ、またはＮＮＨ２）である。
【００９２】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、Ｘは、ＯまたはＮＨである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘは、ＮＲｅである。一部の実施形態では、Ｘは、ＮＨである。
【００９３】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、Ｒｅは、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒｅは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【００９４】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、Ｂは、
（ｉ）−Ｈ；または
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜８員ヘテロアリール環を含む単環式３〜８員環
（ここで、上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている）；または
（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１１員ヘテロアリール環を含む二環式６〜１４員環
（ここで、上記環は、芳香族、飽和、もしくは部分不飽和３〜８員炭素環式または芳香族、飽和もしくは部分不飽和３〜８員複素環式環に縮合しており、
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている）
である。
【００９５】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、Ｂは、−Ｈ；または単環式３〜８員環であり、ここで、上記環は、飽和または芳香族であり、かつ上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ、上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、−Ｈ；または単環式３〜６員環であり、ここで、上記環は、飽和または芳香族であり、かつ上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｂは、単環式３〜６員環であり、ここで、上記環は、飽和または芳香族であり、かつ上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、非置換である。
【００９６】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、Ｂは、−Ｈ、またはフェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択される単環式３〜６員環であり、ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、−Ｈ、またはフェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択される単環式３〜６員環であり、ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、フェニル及びフラニルからなる群から選択される単環式３〜６員環であり、ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている。
【００９７】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、各Ｒｄは独立に、ハロゲン、−ＯＲ，−ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒｄは独立に、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、及び−ＯＲ（例えば、−ＯＭｅまたは−ＯｉＰｒ）からなる群から選択される。
【００９８】
式ＩＶ及びＩＶ−ａの一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に：
−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＲであり、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されているか；
またはＲｅ及びＲ１は、それらが結合している窒素と組み合わさって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＲ、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリールで置換されているか；
またはＲ２は存在せず、かつＲ１及びＢは、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｃ６〜Ｃ１４アリール環またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＲで置換されている。
【００９９】
式ＩＶ及びＩＶ−ａの一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎアリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＲであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒｅ及びＲ１は、それらが結合している窒素と組み合わさって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、上記ヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＲ、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリールで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２は存在せず、かつＲ１及びＢは、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ６〜Ｃ１４アリール環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＲで置換されている。
【０１００】
式ＩＶ及びＩＶ−ａの一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に：
−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル）、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール（例えば、−ＣＨ２（フェニル））、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＲ（例えば、−ＣＨ２ＯＭｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）であり、ここで、各アリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されているか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、テトラヒドロフラニルを形成しているか；
またはＲｅ及びＲ１は、それらが結合している窒素と組み合わさって、モルホリニルまたはアゼチジニルを形成しており、
ここで、上記アゼチジニルは任意選択で、１個または複数の−ＯＨまたは−ＣＨ２（フェニル）で置換されているか；
またはＲ２は存在せず、かつＲ１及びＢは、それらが結合している炭素と組み合わさって、フェニルまたはイソオキサゾリルを形成しており、
ここで、各フェニルまたはイソオキサゾリルは任意選択で、１個または複数のフルオロまたはメチルで置換されている。
【０１０１】
式ＩＶ及びＩＶ−ａの一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、
〜Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル）、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール（例えば、−ＣＨ２（フェニル））、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＲ（例えば、−ＣＨ２ＯＭｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）であり、ここで、各アリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、−Ｈである。
【０１０２】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−Ｈまたはハロゲン（例えば、フルオロ）である。一部の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【０１０３】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、各ｎは独立に、０、１、または２である。一部の実施形態では、各ｎは独立に、０または１である。一部の実施形態では、各ｎは、０である。一部の実施形態では、各ｎは、１である。一部の実施形態では、各ｎは、２である。
【０１０４】
式ＩＶの一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、−Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のうちの１個は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり、かつ他は、−Ｈである。
【０１０５】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、各Ｒは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、ならびにＣ６〜Ｃ１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル、またはアントラセニル）からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、または−ＣＨＦ２）からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒは、−Ｈである。
【０１０６】
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ−１、及びＩＶ−ｅ−２の一部の実施形態では、各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、ならびにＣ６〜Ｃ１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル、またはアントラセニル）からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ’は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０７】
一部の実施形態では、表１中の化合物を提供する：
【表１−１】
2022501354.tif 000039
【表１−２】
2022501354.tif 000040
【表１−３】
2022501354.tif 000041
【表１−４】
2022501354.tif 000042
【表１−５】
2022501354.tif 000043
【表１−６】
2022501354.tif 000044
【表１−７】
2022501354.tif 000045
【表１−８】
2022501354.tif 000046
【表１−９】
2022501354.tif 000047
【表１−１０】
2022501354.tif 000048
【表１−１１】
2022501354.tif 000049
【表１−１２】
2022501354.tif 000050
【表１−１３】
2022501354.tif 000051
【表１−１４】
2022501354.tif 000052
【表１−１５】
2022501354.tif 000053
【表１−１６】
2022501354.tif 000054
【表１−１７】
2022501354.tif 000055
【表１−１８】
2022501354.tif 000056
【表１−１９】
2022501354.tif 000057
【表１−２０】
2022501354.tif 000058
【表１−２１】
2022501354.tif 000059
【表１−２２】
2022501354.tif 000060
【表１−２３】
2022501354.tif 000061
【表１−２４】
2022501354.tif 000062
【表１−２５】
2022501354.tif 000063
【表１−２６】
2022501354.tif 000064
【表１−２７】
2022501354.tif 000065
【表１−２８】
2022501354.tif 000066
【表１−２９】
2022501354.tif 000067
【表１−３０】
2022501354.tif 000068
【表１−３１】
2022501354.tif 000069
【表１−３２】
2022501354.tif 000070
【表１−３３】
2022501354.tif 000071
【表１−３４】
2022501354.tif 000072
【表１−３５】
2022501354.tif 000073
【表１−３６】
2022501354.tif 000074
【表１−３７】
2022501354.tif 000075
【表１−３８】
2022501354.tif 000076
【表１−３９】
2022501354.tif 000077
【表１−４０】
2022501354.tif 000078
【表１−４１】
2022501354.tif 000079
【表１−４２】
2022501354.tif 000080
【表１−４３】
2022501354.tif 000081
【表１−４４】
2022501354.tif 000082
ａ化合物８−２及び８−３は鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である（＊）；ｂ化合物９−４及び９−５は鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である（＊）；ｃ化合物１０−１及び１０−２は鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である（＊）；ｄ化合物１１−１及び１１−２は鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である（＊）
【０１０８】
別段に述べられていない限り、「１個または複数の」置換基が特定の変項について列挙されている場合、これは、原子価が許すかぎり、１、２、３、４個、またはそれ以上の置換基を包含することは分かるであろう。
【０１０９】
本明細書に開示のいずれかの式の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、またはＢ位のヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）またはＣ（＝Ｏ）に対するγ位にＯを含有しない。本明細書に開示のいずれかの式の一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、またはＢ位のヘテロシクリルは、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。
【０１１０】
別段に述べられていない限り、本明細書に図示の構造はまた、その構造のすべての立体異性（例えば、鏡像異性またはジアステレオ異性）型、さらにはその構造の幾何異性または配座異性型；例えば、各立体中心でのＲ及びＳ配置を含むことが意図されている。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、さらには鏡像異性、ジアステレオ異性、及び幾何異性（または配座異性）混合物は本開示の範囲内である。例えば、場合によっては、表１は、化合物の１種または複数の立体異性体を示しており、別段に示されていない限り、各立体異性体を単独で、及び／または混合物として表している。別段に述べられていない限り、本開示の化合物のすべての互変異性型は、本開示の範囲内である。
【０１１１】
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を、実施例８−２、８−３、９−４、９−５、１０−１、１０−２、１１−１、または１１−２の精製方法を含むプロセスにより得る。一部の実施形態では、上記化合物を、実施例８−２、８−３、９−４、９−５、１０−１、１０−２、１１−１、または１１−２の精製方法を含むプロセスにより得、それは、その精製方法の第1の溶離異性体である。一部の実施形態では、上記化合物を、実施例８−２、８−３、９−４、９−５、１０−１、１０−２、１１−１、または１１−２の精製方法を含むプロセスにより得、それは、その精製方法の第２の溶離異性体である。一部の実施形態では、上記化合物を、実施例８−２、８−３、９−４、９−５、１０−１、１０−２、１１−１、または１１−２の精製方法を含むプロセスにより得、それは、その精製方法の第３、第４、第５、第６、第７、または第８の溶離異性体である。
【０１１２】
一部の実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物を、実施例８−２、８−３、９−４、９−５、１０−１、１０−２、１１−１、または１１−２の精製方法を含むプロセスにより得る。一部の実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物を、実施例８−２、８−３、９−４、９−５、１０−１、１０−２、１１−１、または１１−２の精製方法を含むプロセスにより得、それは、その精製方法の第１の溶離異性体である。一部の実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物を、実施例８−２、８−３、９−４、９−５、１０−１、１０−２、１１−１、または１１−２の精製方法を含むプロセスにより得、それは、その精製方法の第２の溶離異性体である。一部の実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物を、実施例８−２、８−３、９−４、９−５、１０−１、１０−２、１１−１、または１１−２の精製方法を含むプロセスにより得、それは、その精製方法の第３、第４、第５、第６、第７、または第８の溶離異性体である。
【０１１３】
加えて、別段に述べられていない限り、本明細書に図示の構造はまた、１個または複数の同位体濃縮原子の存在または非存在においてのみ異なる化合物を含むことが意図されている。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを含む本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【０１１４】
本開示はまた、例えば、分析ツール及び／またはバイオアッセイにおける対照化合物として有用である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物を提供する。
【０１１５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物は、塩を形成することもあり、それらも本開示の範囲内である。本明細書における式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物についての言及は、別段に示されていない限り、それらの塩についての言及も含むと理解される。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、薬学的に許容される塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において詳細に記載している。
【０１１６】
本開示はまた、本明細書に記載のとおりの１種または複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を含む。一部の実施形態では、本明細書に報告されている医薬組成物を、単位剤形（例えば、カプセル剤、錠剤など）で提供することができる。一部の実施形態では、本明細書に報告されている医薬組成物を、経口剤形で提供することができる。一部の実施形態では、上記医薬組成物を任意の経口で許容される剤形で経口投与する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の経口剤形は、カプセル剤であり得る。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の経口剤形は、錠剤である。一部の実施形態では、経口剤形は、１種または複数の増量剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、粘着防止剤及び／または帯電防止剤を含む。一部の実施形態では、経口剤形を、乾式混合を介して調製する。一部の実施形態では、経口剤形は、錠剤であり、かつ乾式造粒を介して調製されている。一部の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
本明細書で提供する医薬組成物は、これに限定されないが、カプセル剤、及び錠剤を含む任意の経口許容される剤形で（例えば、単位剤形で）経口投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物を、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で対象に経口投与するために、例えば、本明細書に開示の化合物約５０ｍｇ〜約１００ｍｇと、薬学的に許容される担体及び／または添加剤とを含有するカプセル剤または錠剤として製剤化する。上記で列挙した用量よりも低い、または高い用量が必要なこともある。任意の特定の患者のための具体的な投薬量及び処置レジームは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、疾患、状態または症状の重症度及び経過、疾患、状態または症状に対する患者の素因、処置医師の判断を含む様々な因子に左右されるはずである。本明細書に開示の化合物の医薬組成物は、１種または複数の追加の添加剤及び／または担体を、医薬組成物の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５重量％の投薬量レベルで存在する本明細書に開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及び／またはＩＶの化合物）と共に含み得る。
【０１１８】
標準命名法に従って、カルボニル基（例えば、Ｃ（＝Ｚ）またはＣ（＝Ｏ））に対する分子における位置に言及するために、記号「α」、「β」、「γ」、「δ」、「ε」などを本明細書では使用する。例えば、α位の炭素（またはα−炭素）は、カルボニル基に隣接する位置の炭素原子であり；かつβ位の酸素（またはβ−酸素）は、カルボニル基から原子２個離れた位置の酸素原子である。下のスキームは、この命名法を例示的化合物で図示している：
【化３８】
2022501354.tif 000083
【０１１９】
開示の化合物を使用する方法
本開示の別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物の使用である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物は、医学において有用である。例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ＰＫＲの活性化物質である。処置の方法（例えば、ＰＫＲ及び／またはＰＫＭ２を活性化することによる）は、それを必要とする対象に、治療有効量の（ｉ）本明細書に開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩または（ｉｉ）本明細書に開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含み得る。一部の実施形態では、ＰＫＲの調節と関連する疾患を処置する方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、ピルビン酸キナーゼ欠損（ＰＫＤ）を処置する方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、ＰＫＤ関連溶血性貧血を処置する方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む。
【０１２０】
処置する方法は、参照基準に対して少なくとも１５％（例えば、約１５％〜約６０％）低下した２，３−ＤＰＧの血中濃度を得るために十分な量の本明細書に開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物）を投与することを含み得る。一部の実施形態では、２，３−ＤＰＧの血中濃度を、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％低下させる。一部の実施形態では、分析を、血液などの体液のサンプル分析により、例えば、質量分析、例えば、ＬＣ−ＭＳにより行う。
【０１２１】
本明細書に記載の化合物及び組成物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ変異体の活性化物質として有用である。ＰＫＲのそのような変異は、酵素活性（触媒効率）、調節特性（フルクトース二リン酸（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる調節）、及び／または酵素の熱安定性に影響を及ぼし得る。そのような変異の例には、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｇ３７Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、及びＲ４９０Ｗが含まれる。ＰＫＲ変異体に対する本化合物の活性化活性は、実施例２４に記載の方法に従って試験することができる。本明細書に記載の化合物はまた、野生型ＰＫＲの活性化物質である。
【０１２２】
ＰＫＭ２活性の低下または解糖作用の低下と関連する疾患または障害に罹患している、またはそれが疑われる患者を処置する方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み得る。上記方法は、有効量の本明細書に開示の化合物を、それを必要とする患者に投与し、それにより、患者における疾患または障害を処置する、予防する、または改善するステップを含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物を医薬組成物で提供する。ある特定の実施形態では、上記方法は、処置前に、ＰＫＭ２の活性化により利益を得るであろう患者を同定または選択するステップを含む。そのような患者の同定または選択は、患者の細胞におけるＰＫＭ２活性のレベルに基づき得る。上記化合物は、乳酸産生または酸化的リン酸化を増加させるために十分な投薬量及び頻度で投与される本明細書に記載の化合物であり得る。２，３−ジホスホグリセラートレベルの上昇と関連する疾患または状態を処置する方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含み得る。
【０１２３】
本明細書に開示の化合物を、体外で全血または充填赤血球に直接添加するか、または対象（例えば、患者）に提供することができる。理論に束縛されることなく、２，３−ＤＰＧ濃度のレベルの低下は、酸素−ヘモグロビン解離曲線の左側へのシフトを誘導し、アロステリック平衡をＲ、または酸素化状態へとシフトさせ、したがって、２，３−ＤＰＧ欠乏による酸素親和性の上昇、それによる、より可溶性のオキシ−ヘモグロビンの安定化により、鎌状化の基礎となる細胞内重合の治療的阻害をもたらす。別の実施形態では、２，３−ジホスホグリセラートを調節するために、本明細書に記載の化合物、組成物または医薬組成物を、体外で全血または充填赤血球に直接添加するか、または対象（例えば、患者）に提供する。
【０１２４】
患者においてＰＫＭ２活性及び／または解糖作用のレベルを上昇させる方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み得る。上記方法は、有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与し、それにより、患者におけるＰＫＭ２活性及び／または解糖作用のレベルを上昇させるステップを含み得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物を、ＰＫＭ２をその活性な立体配座で維持するか、または患者においてグルコース代謝産物を同化ではなく異化プロセスへと向ける手段として、増殖細胞においてピルビン酸キナーゼを活性化するために使用する。
【０１２５】
本明細書に開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物）は、野生型ＰＫＲ及び／または変異型ＰＫＲを活性化し得る。変異型ＰＫＲの一部の例には、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｇ３７Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、Ｉ９０Ｎ、及びＲ４９０Ｗが含まれる。したがって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物を使用する処置のために、初めに、対象がＰＫＲに変異（例えば、本明細書に記載のとおりの変異のうちの１つ）を持つかかどうかを決定するために患者及び／または対象を評価することにより、患者及び／または対象を選択することができ、対象がＰＫＲに変異を持っていて、変異型ＰＫＲの活性の活性化を必要とすると決定された場合には、その対象に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物を投与する。当技術分野で公知の方法を使用して、対象をＰＫＲに変異を持つと評価することができる。対象を、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及び／またはＩＶの化合物を投与した後にモニターすることもできる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及び／またはＩＶの化合物のある特定のＰＫ／ＰＤパラメーター、例えば、そのような化合物のレベル、２，３−ＤＰＧのレベル、またはＡＴＰのレベルの評価のために、患者をモニターすることができる。
【０１２６】
一態様では、本発明は、対象を処置する方法であって、対象に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及び／またはＩＶの化合物を投与すること；対象における式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及び／またはＩＶの化合物のレベル、２，３−ジホスホグリセラート（２，３−ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性についての値を得て、それにより対象を評価することを含む上記方法を提供する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及び／またはＩＶの化合物のレベルについての値は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及び／またはＩＶの化合物の血漿中濃度を分析することにより得ることができる。一部の実施形態では、２，３−ＤＰＧのレベルは、２，３−ＤＰＧの血中濃度を分析することにより得る。ＡＴＰのレベルは、ＡＴＰの血中濃度を分析することにより得ることができる。ＰＫＲの活性は、血中の１３Ｃ標識の血中濃度を分析することにより得ることができる。１３Ｃ標識グルコースを対象に投与すると、これは血中の一定の解糖作用中間体に取り込まれる。
【０１２７】
処置する方法は、参照基準に対して少なくとも１５％（例えば、約１５％〜約６０％）低下した２，３−ＤＰＧの血中濃度を得るために十分な量の本明細書に開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及び／またはＩＶの化合物）を投与することを含み得る。一部の実施形態では、２，３−ＤＰＧの血中濃度を、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％低下させる。一部の実施形態では、分析を、血液などの体液のサンプル分析により、例えば、質量分析、例えば、ＬＣ−ＭＳにより行う。
【０１２８】
本明細書に記載の化合物は、変異型ＰＫＲを活性化し得る。したがって、本明細書に記載の化合物を使用する処置のために、初めに、対象がＰＫＲに変異を持つかどうかを決定するために患者及び／または対象を評価することにより、患者及び／または対象を選択することができ、対象がＰＫＲに変異を持っていて、変異型ＰＫＲの活性の活性化を必要とすると決定された場合には、任意選択で、その対象に本明細書に記載の化合物を投与する。当技術分野で公知の方法を使用して、対象をＰＫＲに変異を持つと評価することができる。
【０１２９】
開示の化合物を合成する方法
本開示の化合物を、標準的な化学作用を含む様々な方法により作製することができる。適切な合成経路を、下に示すスキームに図示する。
【実施例】
【０１３０】
次は、例示であるが、非限定的であり、本開示のある特定の実施形態の例である。合成スキームは、本明細書に開示のある特定の化合物を合成するために示されている。
【０１３１】
次のスキーム及び他の箇所で使用する定義は次のとおりである：
ＡＣＮ      アセトニトリル
ＡｃＯＨ      酢酸
ＡｌＣｌ３      トリクロロアルミニウム
Ｂｏｃ２Ｏ      二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＮａＢＨ４      ホウ水素化ナトリウム
ブライン      飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＤＣｌ３      重水素化クロロホルム
δ      化学シフト
ＤＣＭ      ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＣＥ      ジクロロエタン
ＤＩＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ      当量
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
１Ｈ  ＮＭＲ    陽子核磁気共鳴
ＨＡＴＵ  ２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ      ヘルツ
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分析法
（Ｍ＋１）    質量＋１
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮＣＳ      Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮａＢＨ３ＣＮ    シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ｓ−ＢｕＬｉ      ｓｅｃ−ブチルリチウム
ＲＴ      室温
Ｒｔ      保持時間
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ      トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＺｎＩ２      ヨウ化亜鉛
【０１３２】
材料
別段に特記しない限り、すべての材料を商用供給者から得、さらに精製せずに使用した。無水溶媒をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から得、そのまま使用した。空気−または水分不安定な試薬を必要とする反応はすべて、窒素雰囲気下で行った。
【０１３３】
ＬＣＭＳ法１．  機器：ＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ  ＱＤａ  Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ；ＵＶ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ。条件：移動相Ａ、水９５％／アセトニトリル５％、ギ酸０．１％含有；移動相Ｂ、アセトニトリル９５％／水５％、ギ酸０．０９％含有。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ。カラム温度、３５℃。ＬＣ勾配：２．０分でＢ５〜１００％、２．２分まで１００％を維持。ＬＣ流速、０．６ｍＬ／分。ＵＶ波長、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ、イオン化モード：エレクトロスプレーイオン化；ｐｏｓ／ｎｅｇ。
【０１３４】
中間体１：２−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールヒドロクロリド
【化３９】
2022501354.tif 000084
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
アセトニトリル（２０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１．７０ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０．７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４ジオキサン（１７ｍＬ）中のベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（１７．４８ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液及びＥｔＯＡｃで後処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１．３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１００％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１３５】
ステップ２．  ２−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１．３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５００ｍＬ）、ＤＣＥ（０．２５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．１２５ｍＬ）の混合物中で溶解させ、反応物を５０℃で２時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物をトルエンと共に共沸乾燥させ、さらに真空下で終夜乾燥させて、２−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールヒドロクロリド（０．９５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
中間体２：１−（６−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オン。
【化４０】
2022501354.tif 000085
中間体１のために記載したとおり、適切な合成前駆体を使用して調製した。全収率９４％  ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
中間体３：２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ＴＦＡ塩
【化４１】
2022501354.tif 000086
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．３６６ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートヒドロクロリド（２．５ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．２４ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに入れ、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製の物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２．５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７３  −  ７．９２（ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１４  −  ７．３２（ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９３  −  ４．１９（ｍ，  ８  Ｈ），  １．４０（ｓ，  ９Ｈ）。
【０１３８】
ステップ２．  ２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ＴＦＡ塩
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２．５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３日間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をエーテルで処理し、濾過し、減圧下で乾燥させて、２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ＴＦＡ塩（２．４８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．５７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．８２  −  ８．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３２  −  ７．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６９  −  ４．２７  （ｍ，  ８  Ｈ）。
【０１３９】
中間体４：２−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ＴＦＡ塩
【化４２】
2022501354.tif 000087
中間体３のために記載したとおり、適切な合成前駆体を使用して調製した。
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート。
オレンジ色の固体（１００ｍｇ）として単離した。物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ステップ２．  ２−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ＴＦＡ塩
白色の固体（９０ｍｇ、８７％）として単離した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
中間体５：２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ＴＦＡ塩
【化４３】
2022501354.tif 000088
中間体３のために記載したとおり、適切な合成前駆体を使用して調製した。
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
薄黄色の固体（２５ｍｇ、２５％）として単離した。
【０１４２】
ステップ２．  ２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ＴＦＡ塩
茶色の油状物（２１ｍｇ、８１％）として単離した。
【０１４３】
中間体６：６−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールヒドロクロリド
【化４４】
2022501354.tif 000089
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートヒドロクロリド（０．５ｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０５９ｍｌ、６．０８ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１０ｍＬ）を添加して、茶色の懸濁液を得た。ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−スルホニルクロリド（０．４９７ｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌しながら２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）中で再懸濁させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．０７ｍｌ、２０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌しながら２時間にわたって、５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、６−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールヒドロクロリド（０．６４０ｇ、１．８６５ｍｍｏｌ、９２％）を茶色の油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
中間体７：２−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールヒドロクロリド
【化４５】
2022501354.tif 000090
中間体６のための手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。（０．６５２ｇ、１．８４８ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
中間体８：２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸
【化４６】
2022501354.tif 000091
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシラート
窒素の不活性な雰囲気でパージし、かつそれを維持した５０ｍＬ３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシラート（６２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で撹拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２−メチルプロピル）リチウム（ヘキサン中１．３Ｍ、１．７ｍＬ、１．１０当量）の溶液を滴下添加した。反応混合物を１５分間にわたって−７８℃で撹拌し、次いで、ＴＨＦ中のＤＭＦ（２９２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を−７８℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を２時間にわたって室温で撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中で溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルＴＬＣプレートで、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシラート（０．３ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ］＋。
【０１４６】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル６−［シアノ（ヒドロキシ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシラート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシラート（１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、５０ｍＬ丸底フラスコ中で撹拌した。トリメチルシランカルボニトリル（１．２ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、続いて、ＺｎＩ２（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１６時間にわたって室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル６−［シアノ（ヒドロキシ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシラート（１．１６ｇ）を薄茶色の油状物として得た。物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋１］＋。
【０１４７】
ステップ３．  メチル２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセタート
２５ｍＬ丸底フラスコ内のメタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−［シアノ（ヒドロキシ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシラート（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、酢酸エチル中のＨＣｌの飽和溶液（１５ｍＬ）で滴下処理した。反応混合物を１時間にわたって５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。ｐＨを飽和炭酸ナトリウム水溶液で８に調節した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離して精製して、メチル２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセタート（３２０ｍｇ、４２％）を薄茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ］＋。
【０１４８】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシラート
メチル２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセタート（２４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（２１７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を２時間にわたって室温で、２５−ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に施与し、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：４）で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシラート（２１０ｍｇ、６０％）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ］＋。
【０１４９】
ステップ５．  ２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸
８ｍＬバイアル内のｔｅｒｔ−ブチル６−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１．６ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を２時間にわたって室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを濃ＨＣｌ水溶液で４に調節し、次いで、揮発性物質を減圧下で除去して、２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸（１２０ｍｇ）を薄茶色の固体として得た。物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
中間体９：２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］−２−ヒドロキシ酢酸
【化４７】
2022501354.tif 000092
ステップ１．  ２，２，２−トリフルオロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エタン−１−オン
５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ内の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間にわたって０℃で撹拌した。ＴＦＡＡ（１．９ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間にわたって０℃で、次いで、さらに２時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離して、２，２，２−トリフルオロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エタン−１−オン（１．４９ｇ、８７％）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ステップ２．  エチル２−オキソ−２−［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アセタート
窒素の不活性な雰囲気でパージされ、それを維持されている５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＡｌＣｌ３（７．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間にわたって、０℃で、水／氷浴内で撹拌し、次いで、２，２，２−トリフルオロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エタン−１−オン（３．０ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）及びエチル２−クロロ−２−オキソアセタート（２．４６ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２時間にわたって、室温で撹拌した。反応混合物を水／氷浴内で０℃に冷却し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（水溶液５ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離して、エチル２−オキソ−２−［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アセタート（４．１ｇ、９５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ステップ３．  エチル２−ヒドロキシ−２−［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アセタート
１０ｍＬ丸底フラスコ内のエチル２−オキソ−２−［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アセタート（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物をＮａＢＨ４（５６．２ｇ、１．４９ｍｏｌ、０．５０当量）で処理した。反応混合物を３０分間にわたって室温で撹拌し、次いで、水／氷浴で０℃に冷却した。反応物を水（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離して、エチル２−ヒドロキシ−２−［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アセタート（０．９３ｇ、９２％）を薄黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ  ７．３１−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１５３】
ステップ４．  ２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］−２−ヒドロキシ酢酸
１０ｍＬ丸底フラスコ内のメタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシ−２−［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アセタート（９９０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．００当量）で処理した。反応混合物を３０分間にわたって室温で撹拌し、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物をさらに３０分間にわたって室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で６に調節した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに施与し、ジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶離して、２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（９６０ｍｇ）を白色の固体として得た。物質をさらに精製せずに使用した。
【０１５４】
中間体１０：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、ＴＦＡ塩
【化４８】
2022501354.tif 000093
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
８ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２２１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＨＡＴＵ（２３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。溶液を３時間にわたって室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１０２ｍｇ、５２％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
ステップ２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、ＴＦＡ塩
８ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）及びＴＦＡ（２．００ｍＬ）を添加した。溶液を２時間にわたって室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、ＴＦＡ塩（１３９ｍｇ）を茶色の油状物として得た。物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
中間体１１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド
【化４９】
2022501354.tif 000094
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１４４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５３２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＭＦ（５．００ｍＬ）を２５ｍＬ丸底フラスコ内で合わせた。溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応物を水２０ｍＬの添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル３×１５ｍＬで抽出し、ブライン１５ｍＬで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１２０ｍｇ、３７％）を薄黄色の固体として得た。
【０１５７】
ステップ２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド
２５ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化水素で新たに飽和させた酢酸エチル（１５．０ｍＬ）を添加した。溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別し、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（８５ｍｇ、８７％）を灰色の固体として得た。
【０１５８】
実施例１−１：Ｎ−（２−（５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）メタンスルホンアミド
【化５０】
2022501354.tif 000095
ＤＩＥＡ１０％を含むアセトニトリル（２２ｍＬ）中の２−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールヒドロクロリド（１．０７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ５％を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（メチルスルホニル）グリシン（５６１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、続いて、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（１．２６３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−（５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）メタンスルホンアミドを得た。
【０１５９】
下の表２中の実施例を、実施例１−１のために上に概説した手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。
【表２−１】
2022501354.tif 000096
【表２−２】
2022501354.tif 000097
【０１６０】
実施例２−１：（１−（アミノメチル）シクロプロピル）（５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化５１】
2022501354.tif 000098
ＤＣＥ／ＭｅＯＨの３：１混合物（０．１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）シクロプロピル）メチル）カルバマート（１４．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７５μｌ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製の物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１−（アミノメチル）シクロプロピル）（５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例３−１：５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化５２】
2022501354.tif 000099
アセトニトリル中の（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンの０．２Ｍ溶液（３２０μｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１５．５７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＩＥＡ１０％を含むＣＨ３ＣＮ中の２−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの０．２Ｍ溶液（３３０μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ５００μＬ中で溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４４．９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
下の表３中の実施例を、実施例３−１のために上に概説した手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。
【表３−１】
2022501354.tif 000100
【表３−２】
2022501354.tif 000101
【０１６３】
実施例４−１：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−［５−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オン
【化５３】
2022501354.tif 000102
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（１１３ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２４２ｍＬ、１．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−３−スルホニルクロリド（５４．３ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。ジクロロメタンを反応混合物に添加し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、シリカでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−［５−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オンを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９−８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−４．０９  （ｍ，  ８Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝３８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６４】
下の表４中の実施例を、実施例４−１のために上に概説した手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。
【表４】
2022501354.tif 000103
【０１６５】
実施例５−１：５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化５４】
2022501354.tif 000104
２５ｍＬ梨フラスコに、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のトリホスゲン（４０．７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加して、無色の溶液を得た。溶液を−１０℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のオキサゾール−５−イルメタンアミン（６８．５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏＬ）及びトリエチルアミン（２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＴＦＡ塩；２６７ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で５時間にわたって撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）、水、及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（８ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ、２．９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ｐｐｍ  ８．３９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８１  −  ８．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３６  −  ７．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．１８  −  ６．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．９０  −  ４．１２  （ｍ，  ８  Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９３．０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６６】
実施例５−２：５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化５５】
2022501354.tif 000105
実施例５−１のために記載したとおりに、適切な合成前駆体を使用して調製した。（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ｐｐｍ  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７９，  ５．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８７  −  ７．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．８５  −  ３．９６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０８．１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
実施例６−１：（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（モルホリノ）メタノン
【化５６】
2022501354.tif 000106
窒素の不活性な雰囲気でパージし、かつそれを維持した８ｍＬバイアルに、６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−１，３−ベンゾチアゾールヒドロクロリド（６９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を添加し、続いて、ジトリクロロメチルカルボナート（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。溶液を１．０時間にわたって室温で、窒素雰囲気下で撹拌した。モルホリンを添加し（５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、反応混合物を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物（２００ｍｇ）を、次の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ  １９×１５０ｍｍ；移動相：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ０．０５％のバッファー）及びＣＨ３ＣＮ、１０分でＣＨ３ＣＮ１６％〜３４％の勾配；検出器ＵＶ波長：２２０ｎｍ。これにより、（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（モルホリノ）メタノン（２１．６ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  δ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１３  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．６８−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２７−３．２３  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６８】
実施例７−１：（５−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
【化５７】
2022501354.tif 000107
ステップ１．  １−（６−［５−［（オキサン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）エタン−１−オン
窒素の不活性な雰囲気でパージし、かつそれを維持した８ｍＬバイアルに、オキサン−４−カルボン酸（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、１−（６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（１００／１）で溶離して精製して、１−（６−［５−［（オキサン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）エタン−１−オン（９０ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６９】
ステップ２．  ６−［５−［（オキサン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
８ｍＬバイアルに、１−（６−［５−［（オキサン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）エタン−１−オン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。得られた溶液を６時間にわたって室温で撹拌した。粗生成物を次の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８  １９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：水（ＮＨ３．Ｈ２Ｏ０．０５％含有）及びＣＨ３ＣＮ、５分でＣＨ３ＣＮ２８％〜３３％の勾配；検出器ＵＶ波長：２２０ｎｍ。これにより、６−［５−［（オキサン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（３２．３ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２−４．００  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．４８−３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５６−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋．
【０１７０】
実施例８−１：１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン
【化５８】
2022501354.tif 000108
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（ピリジン−２−イル）酢酸ヒドロクロリド（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を入れた。反応混合物を４時間にわたって２５℃で撹拌した。次いで、反応物を水１０ｍＬの添加によりクエンチし、水相をジクロロメタン３×１０ｍＬで抽出し、水及びブラインで洗浄した。粗生成物（８０ｍｇ）を次の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ；移動相：水（ＴＦＡ０．１％含有）及びＣＨ３ＣＮ、７分でＣＨ３ＣＮ４３％〜７３％の勾配；検出器ＵＶ波長：２２０ｎｍ。これは、１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン２５．６ｍｇ（２１％）を白色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．５０−８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３７−６．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （  ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．９７−４．１４  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ３．９０−３．９４  （  ｂｒ，  ２Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓでの計算値：  ４３５．１１；実測値：  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
下の表５中の実施例を、実施例８−１のために上に概説した手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。
【表５−１】
2022501354.tif 000109
【表５−２】
2022501354.tif 000110
＊化合物８−２及び８−３は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である。これらの化合物をラセミ体として調製し、次いで、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＴ）により、次の条件で分離した：カラム、ＲＥＰＡＩＲＥＤ  ＩＡ；移動相：ＤＣＭ：ＩＰＡ（１０：９０；ＤＥＡ０．１％含有）で定組成溶離；流速：２０ｍＬ／分；検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ。
【０１７２】
実施例９−１：１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エタン−１−オン
【化５９】
2022501354.tif 000111
８ｍＬバイアル（１ａｔｍ）に、２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸（３９．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、２−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールヒドロクロリド（７０．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を１６時間にわたって室温で撹拌した。反応溶液を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、ブライン４×１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製した。これは、１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エタン−１−オンをオフホワイト色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３２−４．１５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７３】
下の表６中の実施例を、実施例９−１のために上に概説した手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。
【表６−１】
2022501354.tif 000112
【表６−２】
2022501354.tif 000113
＊実施例９−４及び実施例９−５は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である。これらの化合物をラセミ体として調製し、次いで、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＴ）により、次の条件で分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ；移動相  溶媒Ａ：エタノール、溶媒Ｂ：メタノール；検出器ＵＶ波長：２２０ｎｍ。
【０１７４】
実施例９−２：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの合成
中間体Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化６０】
2022501354.tif 000114
室温のジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート、ＨＣｌ（１．１０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１．４９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、続いて、ピリジン−２−スルホニルクロリド（０．９５０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れた。有機混合物を水（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５分間にわたってＥｔＯＡｃ０％／ヘキサン、次いで、３０分間にわたってＥｔＯＡｃ０〜７５％／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０．５７ｇ、１．６２２ｍｍｏｌ、収率３６．４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ，  Ｍ＋Ｈ＋）３５１．９，  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：δ  ｐｐｍ  ８．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．００  −  ７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１７５】
中間体Ｂ：２−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ＨＣｌ
【化６１】
2022501354.tif 000115
ジクロロメタン（４．９６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０．５７０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１７．６ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、エーテルで粉砕した。白色の固体を濾別して、２−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ＨＣｌ（０．５４７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、定量収率）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ，  Ｍ＋Ｈ＋）  ２５２．０，  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：  δ  ｐｐｍ  ９．９９  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ８．７５（ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｍ  １Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１７６】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化６２】
2022501354.tif 000116
ジクロロメタン（１２．６ｍＬ）中の２−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ＨＣｌ（０．５４７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．２４１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．７７１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８３０ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（ＭｅＯＨ０〜１０％／ジクロロメタンの勾配）で精製して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）エタノン（０．３５３ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ，  Ｍ＋Ｈ＋）  ３８５．９，  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ｐｐｍ  ８．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｍ，  １Ｈ），７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６４  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ３．８８  （ｍ，  ８Ｈ）．
【０１７７】
実施例１０−１及び１０−２：（２Ｒ）−１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エタノン及び（２Ｓ）−１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エタノン
【化６３】
2022501354.tif 000117
１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（１７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、ホルムアルデヒド（２０．６ｍｇ、２．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６４．８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）及び酢酸（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を１０ｍＬ丸底フラスコに添加した。溶液を１時間にわたって室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶離して精製して、ラセミの１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）エタン−１−オン（１４０ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。鏡像異性体をＣｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＴ）により次の条件で分離した：Ｃｏｌｕｍｎ、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４；移動相  溶媒Ａ：エタノール、溶媒Ｂ：メタノール；検出器ＵＶ波長：２２０ｎｍ。これにより次が得られた：
実施例１０−１（第１に溶離する鏡像異性体）：（２Ｒ）−１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エタノン。白色の固体（２６．５ｍｇ、１９％）として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  ３Ｈ），  ６．４９−６．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１−４．２５  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５（ｄ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ５２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．＊絶対立体化学は未決定。
実施例１０−２（第２に溶離する鏡像異性体）：（２Ｓ）−１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エタノン。白色の固体（２２．７ｍｇ、１６％）として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３７−６．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８９  （ｓ，１Ｈ），  ４．０２−４．４０  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１（ｓ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ５２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．＊絶対立体化学は未決定。
【０１７８】
実施例１１−１及び１１−２：（２Ｓ）−１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エタン−１−オン及び（２Ｒ）−１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エタン−１−オン
【化６４】
2022501354.tif 000118
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル７−［２−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（１８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールヒドロクロリド（１８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＨＡＴＵ（２４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を３０分間にわたって室温で撹拌し、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶離して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［２−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート（３１８ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７９】
ステップ２．（２Ｓ）−１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エタン−１−オン及び（２Ｒ）−１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エタン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル７−［２−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート（６０．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を１０ｍＬ丸底フラスコに添加した。溶液を３時間にわたって室温で撹拌した。溶液のｐＨを２Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液で８．０に調節した。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して精製して、ラセミの１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エタン−１−オン（４０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。鏡像異性体をＣｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＴ）により次の条件で分離した：カラム、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ２０×２５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ（ＤＥＡ０．１％含有）、溶媒Ｂ：ＩＰＡ、３０分で溶媒Ｂ２０〜５０％の勾配；検出器ＵＶ波長：２３０ｎｍ。これにより次を得た：
実施例１１−１：（２Ｓ）−１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エタン−１−オン。白色の固体（１３．７ｍｇ、２７％）として単離。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ｐｐｍ  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ７．２４−６．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５−４．０９  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），    ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．８６−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ５０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．＊絶対立体化学は未決定。
実施例１１−２：（２Ｒ）−１−（５−［［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エタン−１−オン。白色の固体（１１．３ｍｇ、２２％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ｐｐｍ  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ７．２４−６．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５−４．０９  （ｍ，  ７Ｈ），    ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ３．８３−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），    ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．８６−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ５０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．＊絶対立体化学は未決定。
【０１８０】
実施例１９−１：（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−（キノリン−８−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）メタノン
【化６５】
2022501354.tif 000119
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（キノリン−８−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−カルボキシラート（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（８．００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７７．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びキノリン−８−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を５０ｍＬ丸底フラスコ内で合わせた。溶液を１６時間にわたって２０℃で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（キノリン−８−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−カルボキシラートをピンク色の固体（１４０ｍｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
ステップ２．  ８−（４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イルスルホニル）キノリンヒドロクロリド
酢酸エチル（５．６０ｍＬ）、濃塩化水素水溶液（３８ｍｇ、３．００当量）、及びｔｅｒｔ−ブチル５−（キノリン−８−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を５０ｍＬ丸底フラスコ内で合わせた。溶液を６時間にわたって２５℃で撹拌し、次いで、固体を濾過により収集して、８−（４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イルスルホニル）キノリンヒドロクロリドをピンク色の固体（１１０ｍｇ、９３％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
ステップ３．（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−（キノリン−８−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）メタノン
８−（４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イルスルホニル）キノリンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）、ＴＥＡ（１７９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、６．００当量）及びジトリクロロメチルカルボナート（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を５０ｍＬ丸底フラスコ内で合わせた。溶液を２時間にわたって２５℃で撹拌し、次いで、３−ベンジルアゼチジン−３−オール（９７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。溶液をさらに２時間にわたって２５℃で撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。粗製の物質を分取ＨＰＬＣにより次の条件で精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １９×１５０ｍｍ；移動相、水（ＴＦＡ０．１％含有）及びＡＣＮ、６分でＡＣＮ３９％〜４４％の勾配；検出器ＵＶ波長、２２０ｎｍ。これにより、（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−（キノリン−８−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）メタノンを白色の固体（４４ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）：  δ  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８３】
実施例１３−１：（Ｒ）−４−（（５−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2022501354.tif 000120
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＤＣＭ（４．００ｍＬ）を２５ｍＬ丸底フラスコ内で合わせ、撹拌した。４−スルファモイルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３６．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応物を水４ｍＬの添加によりクエンチし、ＤＣＭ３×１０ｍＬで抽出し、ブライン１０ｍＬで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶化させて、（Ｒ）−４−（（５−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２４ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．０１  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．６２  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６１−５．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１４−５．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８３−４．３０  （ｍ，  ８Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８４】
実施例１４−１：（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（（５−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミド
【化６７】
2022501354.tif 000121
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−アセトアミド−４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
８ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、３−アセトアミド−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＣＭ（１．００ｍＬ）を添加した。溶液を３時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応物を水１０ｍＬの添加によりクエンチした。溶液をＤＣＭ３×１０ｍＬで抽出し、ブライン１０ｍＬで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−アセトアミド−４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
ステップ２．  Ｎ−（２−フルオロ−５−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミドヒドロクロリド
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−アセトアミド−４−フルオロフェニル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化水素ガスで新たに飽和させた酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。溶液を終夜室温で撹拌した。固体を濾過により収集して、Ｎ−（２−フルオロ−５−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミドヒドロクロリド（６５ｍｇ、７６％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８６】
ステップ３．（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（（５−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミド
８ｍＬバイアルに、Ｎ−（２−フルオロ−５−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミドヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びＤＭＦ（５．００ｍＬ）を添加した。溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応物を水１０ｍＬの添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル３×１５ｍＬで抽出し、ブライン１５ｍＬで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）により、次の条件で精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋アンモニア０．０５％含有）及びＣＨ３ＣＮ、７分でＣＨ３ＣＮ８７％〜９２％の勾配；検出器ＵＶ波長、２５４ｎｍ。これにより、（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（（５−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミド（７ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９−８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．５３  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．６１−５．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４−５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９−４．１１  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８７】
実施例１５−１：Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−（６−メチルピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキサミド
【化６８】
2022501354.tif 000122
ステップ１．  ２−（ベンジルスルファニル）−６−メチルピリジン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−６−メチルピリジン（５．００ｇ、３９．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）、フェニルメタンチオール（５．３７ｇ、４３．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び炭酸カリウム（１０．９ｇ、７８．８７ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。溶液を３時間にわたって１５０℃で撹拌し、次いで、室温に冷却した。溶液を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、ブライン４×５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（ベンジルスルファニル）−６−メチルピリジン（７．６０ｇ）を薄茶色の油状物として得た。物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ステップ２．  ６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（ベンジルスルファニル）−６−メチルピリジン（５８０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（２０．０ｍＬ）、水（０．６０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．３０ｍＬ）を添加した。ＮＣＳ（１．８０ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、５．００当量）を少しずつ添加した。溶液を２時間にわたって室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ５ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８に調節した。溶液を酢酸エチル８０ｍＬで抽出した。有機相をブライン３×１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離して精製して、６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（８０ｍｇ、１５％）を粘稠性の黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−メチルピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
８ｍＬバイアルに、６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１１８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（７７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。溶液を０．５時間にわたって室温で撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＥＡ（２：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−メチルピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ステップ４．  ２−メチル−６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］ピリジンヒドロクロリド
８ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−メチルピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（１．５０ｍＬ）を添加した。撹拌溶液を、塩化水素で新たに飽和させたＥＡ（３．０ｍＬ）で滴下処理した。溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２−メチル−６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］ピリジンヒドロクロリド（１１０ｍｇ）を茶色の油状物として得た。物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ステップ５．  Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−（６−メチルピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキサミド
８ｍＬバイアルに、１−フルオロ−２−（イソシアナトメチル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（３．００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）及び２−メチル−６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］ピリジンヒドロクロリド（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．９０当量）を添加した。溶液を１時間にわたって室温で撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）により次の条件で精製した：カラム、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８  １９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋アンモニア０．０５％含有）及びＡＣＮ、７分でＡＣＮ４２％〜６５％の勾配；流速、２０ｍＬ／分；検出器ＵＶ波長、２５４ｎｍ。これにより、Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−（６−メチルピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキサミド（５４ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，    ｐｐｍ）：  δ  ７．８３−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９２】
実施例１６−１：２−（ピリジン−３−イル）−１−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オン
【化６９】
2022501354.tif 000123
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル５−［２−（ピリジン−４イル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート
８ｍＬバイアルに、２−（ピリジン−３−イル）酢酸（７８．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。溶液を２時間にわたって室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／メタノール（５０：１）で溶離して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−［２−（ピリジン−４イル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１３５ｍｇ）を茶色の油状物として得た。物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ステップ２．  ２−（ピリジン−３−イル）−１−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オンヒドロクロリド
８ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［２−（ピリジン−４イル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（２．００ｍＬ）を添加した。撹拌溶液を、塩化水素で新たに飽和させた酢酸エチル（２．００ｍＬ）で処理した。溶液を２時間にわたって室温で撹拌し、次いで、固体を濾過により収集し、２−（ピリジン−３−イル）−１−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オンヒドロクロリド（１２５ｍｇ）を薄茶色の固体として得た。物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ステップ３．  ２−（ピリジン−３−イル）−１−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オン
８ｍＬバイアルに、２−（ピリジン−３−イル）−１−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オンヒドロクロリド（１１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、ピリジン−２−スルホニルクロリド（８４．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＥＡ（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７）により次の条件で精製した：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋アンモニア０．０５％含有）及びＣＨ３ＣＮ、８分でＣＨ３ＣＮ１６％〜３６％の勾配；検出器ＵＶ波長、２２０ｎｍ。これにより、２−（ピリジン−３−イル）−１−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オン（２５．５ｍｇ、１６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．７５  （ｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４−８．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６−８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９５】
実施例１７−１：３−［５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル］ベンゼン−１−スルホンアミド
【化７０】
2022501354.tif 000124
実施例１６−１の調製のステップ３のために記載したとおり、適切な合成前駆体を使用して調製したが、その際、反応時間は２時間で、８分でＡＣＮ２０％〜４０％の分取ＨＰＬＣ勾配を使用した。白色の固体（４８．３ｍｇ、２９％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２−８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６４  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５−３．８７  （ｍ，  ８Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
実施例１８−１：３−メチル−１−｛５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−２−フェニルブタン−１−オン
【化７１】
2022501354.tif 000125
１．５ｍＬバイアルに、ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートヒドロクロリドの０．２Ｍ溶液（１００μＬ、２０μｍｏｌ）及び無溶媒ＤＩＥＡ（１０μＬ、５７μｍｏｌ）を添加して、茶色の懸濁液を得た。ジオキサン中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリドの０．２Ｍ溶液（１０５μＬ、２０μｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながら２時間にわたって５０℃で加熱した。次いで、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５０．０μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＡＣＮ（２００ｕＬ）をバイアルに添加した。バイアルを１５分間にわたって振盪して、残渣を再懸濁させた。無溶媒ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の３−メチル−２−フェニルブタン酸の０．２Ｍ溶液（１１０μＬ、２２μｍｏｌ）をバイアルに、続いて、ＡＣＮ中のＨＢＴＵの０．２Ｍ溶液（１１０μＬ、２２μｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）と混合し、３：１のＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ（２×０．５ｍＬ）で抽出した。揮発性物質を減圧下で除去した。化合物を、質量トリガーＨＰＬＣを使用して精製して、３−メチル−１−｛５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−２−フェニルブタン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
下の表７中の実施例を、実施例１８−１のために上に概説した手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。
【表７−１】
2022501354.tif 000126
【表７−２】
2022501354.tif 000127
【表７−３】
2022501354.tif 000128
【表７−４】
2022501354.tif 000129
【表７−５】
2022501354.tif 000130
【表７−６】
2022501354.tif 000131
【表７−７】
2022501354.tif 000132
【表７−８】
2022501354.tif 000133
【表７−９】
2022501354.tif 000134
【表７−１０】
2022501354.tif 000135
【表７−１１】
2022501354.tif 000136
【表７−１２】
2022501354.tif 000137
【表７−１３】
2022501354.tif 000138
【表７−１４】
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【表７−１５】
2022501354.tif 000140
【表７−１６】
2022501354.tif 000141
【表７−１７】
2022501354.tif 000142
【表７−１８】
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【表７−１９】
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【表７−２０】
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【表７−２１】
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【表７−２２】
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【表７−２３】
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【表７−２４】
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【０１９８】
実施例１８−１９：１−（５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ−２（１Ｈ）−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタン−１−オン
【化７２】
2022501354.tif 000150
ジオキサン中の４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの０．２Ｍ溶液（１５８μＬ、３１．５μｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＩＥＡの溶媒混合物（９０：１０）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートヒドロクロリドの０．２Ｍ溶液（１５０μＬ、３０μｍｏｌ）を装入した１．５ｍＬバイアルに添加した。反応混合物を振盪しながら２時間にわたって５０℃で加熱した。ジオキサン（２００μＬ）、メタノール（２００μＬ）、及びジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌの溶液（１００μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＡＣＮ（２００ｕＬ）をバイアルに添加した。バイアルを１５分間にわたって振盪して残渣を再懸濁させた。無溶媒ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸の０．２Ｍ溶液（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）をバイアルに、続いて、ＡＣＮ中のＨＢＴＵの０．２Ｍ溶液（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）と混合し、３：１のＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ（２×０．５ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。化合物を、質量トリガーＨＰＬＣを使用して精製して、１−（５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタン−１−オン（４．９ｍｇ、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ：１．１０分（ＬＣＭＳ法１）。
【０１９９】
実施例１８−２５：１−（５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロ−２−フェニルエタン−１−オン
【化７３】
2022501354.tif 000151
ジオキサン中の４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの０．２Ｍ溶液（１５８μＬ、３１．５μｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＩＥＡの溶媒混合物（９０：１０）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートヒドロクロリドの０．２Ｍ溶液（１５０μＬ、３０μｍｏｌ）を装入した１．５ｍＬバイアルに添加した。反応混合物を振盪しながら２時間にわたって５０℃で加熱した。ジオキサン（２００μＬ）、メタノール（２００μＬ）、及びジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（１００μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＡＣＮ（２００ｕＬ）をバイアルに添加した。バイアルを１５分間にわたって振盪して残渣を再懸濁させた。無溶媒ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸の０．２Ｍ溶液（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）をバイアルに、続いて、ＡＣＮ中のＨＢＴＵの０．２Ｍ溶液（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）と混合し、３：１のＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ（２×０．５ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。化合物を、質量トリガーＨＰＬＣを使用して精製して、１−（５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロ−２−フェニルエタン−１−オン（１．７ｍｇ、収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ：１．５８分（ＬＣＭＳ法１）。
【０２００】
実施例１９−１：（２Ｒ）−１−｛５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−２−フェニルプロパン−１−オン
【化７４】
2022501354.tif 000152
１．５ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートヒドロクロリドの０．２Ｍ溶液（１００μＬ、２０μｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸の０．２Ｍ溶液（１１０μＬ、２２μｍｏｌ）、及び無溶媒ＤＩＥＡ（１０μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加して、茶色の懸濁液を得た。ＡＣＮ中のＨＢＴＵの０．２Ｍ溶液（１１０μＬ、２２μｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間にわたって室温で振盪した。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５０．０μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）と混合し、３：１のＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ（２×０．５ｍＬ）で抽出した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、ＡＣＮ（２００μＭ）をバイアルに添加した。バイアルを１５分間にわたって振盪して、残渣を再懸濁させ、次いで、無溶媒ＤＩＥＡ（１０μＬ、５７μｍｏｌ）をバイアルに添加し、続いて、ジオキサン中の５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドの０．２Ｍ溶液（１１０μＬ、２２μｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）と混合し、３：１のＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ（２×０．５ｍＬ）で抽出した。揮発性物質を減圧下で除去した。化合物を、質量トリガーＨＰＬＣを使用して精製して、（２Ｒ）−１−｛５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−２−フェニルプロパン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
下の表８中の実施例を、実施例１９−１のために上に概説した手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。
【表８−１】
2022501354.tif 000153
【表８−２】
2022501354.tif 000154
【表８−３】
2022501354.tif 000155
【表８−４】
2022501354.tif 000156
【表８−５】
2022501354.tif 000157
【表８−６】
2022501354.tif 000158
【表８−７】
2022501354.tif 000159
【０２０２】
実施例１９−９：２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（５−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化７５】
2022501354.tif 000160
ジオキサン中の１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドの０．２Ｍ溶液（１５８μＬ、３１．５μｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＩＥＡの溶媒混合物（９０：１０）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートヒドロクロリドの０．２Ｍ溶液（１５０μＬ、３０μｍｏｌ）を装入した１．５ｍＬバイアルに添加した。反応混合物を振盪しながら２時間にわたって５０℃で加熱した。ジオキサン（２００μＬ）、メタノール（２００μＬ）、及びジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（１００μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＡＣＮ（２００ｕＬ）をバイアルに添加した。バイアルを１５分間にわたって振盪して残渣を再懸濁させた。無溶媒ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソブタン酸の０．２Ｍ溶液（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）をバイアルに、続いて、ＡＣＮ中のＨＢＴＵの０．２Ｍ溶液（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）と混合し、３：１のＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ（２×０．５ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。化合物を、質量トリガーＨＰＬＣを使用して精製して、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（５−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（７．５ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ：０．７８分（ＬＣＭＳ法１）。
【０２０３】
実施例２０−１：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−５−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化７６】
2022501354.tif 000161
１．５ｍＬバイアルに、ＡＣＮ中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートヒドロクロリドの０．２Ｍ溶液（１００μＬ、２０μｍｏｌ）、ジオキサン中の２−（イソシアナトメチル）フランの０．２Ｍ溶液（１１０μＬ、２２μｍｏｌ）、及び無溶媒ＤＩＥＡ（１０μＬ、５７μｍｏｌ）を添加して、茶色の懸濁液を得た。反応物を室温で２時間にわたって振盪した。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５０．０μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、ＡＣＮ（０．２μＬ）をＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）と共にバイアルに添加した。バイアルを１５分間にわたって振盪して、残渣を再懸濁させ、次いで、ジオキサン中のピリジン−３−スルホニルクロリドの０．２Ｍ溶液（１１０μＬ、２２μｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）と混合し、３：１のＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ（２×０．５ｍＬ）で抽出した。揮発性物質を減圧下で除去した。化合物を、質量トリガーＨＰＬＣを使用して精製して、Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−５−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（１．９ｍｇ、５．０８μｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
下の表９中の実施例を、実施例２０−１のために上に概説した手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。
【表９−１】
2022501354.tif 000162
【表９−２】
2022501354.tif 000163
【表９−３】
2022501354.tif 000164
【表９−４】
2022501354.tif 000165
【表９−５】
2022501354.tif 000166
【表９−６】
2022501354.tif 000167
【表９−７】
2022501354.tif 000168
【表９−８】
2022501354.tif 000169
【表９−９】
2022501354.tif 000170
【表９−１０】
2022501354.tif 000171
【表９−１１】
2022501354.tif 000172
【表９−１２】
2022501354.tif 000173
【表９−１３】
2022501354.tif 000174
【０２０５】
実施例２１−１：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルスルホニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化７７】
2022501354.tif 000175
１．５ｍＬバイアルに、ＡＣＮ中の６−（（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの０．２Ｍ溶液（１５０μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ中の２−（イソシアナトメチル）フランの０．２Ｍ溶液（１５０μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加して、茶色の懸濁液を得た。反応物を室温で２時間にわたって振盪した。反応物を窒素流下で乾燥させた。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（２×０．５ｍＬ）で抽出した。抽出物を窒素流下で乾燥させた。化合物を、質量トリガーＨＰＬＣを使用して精製して、５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルスルホニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（２．１ｍｇ、４．８８μｍｏｌ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
下の表１０中の実施例を、実施例２１−１のために上に概説した手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。
【表１０−１】
2022501354.tif 000176
【表１０−２】
2022501354.tif 000177
【表１０−３】
2022501354.tif 000178
【表１０−４】
2022501354.tif 000179
【表１０−５】
2022501354.tif 000180
【表１０−６】
2022501354.tif 000181
【表１０−７】
2022501354.tif 000182
【表１０−８】
2022501354.tif 000183
【表１０−９】
2022501354.tif 000184
【表１０−１０】
2022501354.tif 000185
【０２０７】
実施例２２−１：ピリジン−３−イルメチル５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化７８】
2022501354.tif 000186
１．５ｍＬ反応バイアルに、ＡＣＮ中の４−ニトロフェニル（ピリジン−３−イルメチル）カルボナートの０．２Ｍ溶液（１８０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）、無溶媒ＤＩＥＡ（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ５％を含有するＡＣＮ中の２−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールヒドロクロリドの０．２Ｍ溶液（１５０μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加して、茶色の溶液を得た。反応物を室温で２時間にわたって振盪した。揮発性物質を窒素流下で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ０．５ｍＬとＥｔＯＡｃ０．５ｍＬとの間で分配した。有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃ０．５ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、揮発性物質を窒素流下で除去した。残渣を、質量トリガーＨＰＬＣを使用して精製して、ピリジン−３−イルメチル５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（５．６ｍｇ、１２．４μｍｏｌ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
下の表１１中の実施例を、実施例２２−１のために上に概説した手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。
【表１１−１】
2022501354.tif 000187
【表１１−２】
2022501354.tif 000188
【０２０９】
実施例２３−１：２−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−５−（ベンゾイルプロリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化７９】
2022501354.tif 000189
１．５ｍＬバイアルに、ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートヒドロクロリドの０．２Ｍ溶液（１５０μＬ、３０μｍｏｌ）及び無溶媒ＤＩＥＡ（１０μＬ、５７μｍｏｌ）を添加して、茶色の懸濁液を得た。ジオキサン中のベンゾフラン−５−スルホニルクロリドの０．２Ｍ溶液（１５８μＬ、３１．５μｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながら２時間にわたって５０℃で加熱した。次いで、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７５．０μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＡＣＮ（２００μＬ）をバイアルに添加した。バイアルを１５分間にわたって振盪して、残渣を再懸濁させた。無溶媒ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリンの０．２Ｍ溶液（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）をバイアルに添加し、続いて、ＡＣＮ中のＨＢＴＵの０．２Ｍ溶液（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温でさらに２時間にわたって振盪した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）と混合し、３：１のＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ（２×０．５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、揮発性物質を減圧下で除去した。ジオキサン（２００μＬ）をバイアルに添加した。バイアルを１５分間にわたって振盪して、残渣を再懸濁させた。次いで、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７５．０μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を振盪しながらさらに２時間にわたって５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＡＣＮ（２００μＬ）をバイアルに添加した。バイアルを１５分間にわたって振盪して、残渣を再懸濁させた。無溶媒ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の安息香酸の０．２Ｍ溶液（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）をバイアルに添加し、続いて、ＡＣＮ中のＨＢＴＵの０．２Ｍ溶液（１６５μＬ、３３μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温でさらに２時間にわたって振盪した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）と混合し、３：１のＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ（２×０．５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、揮発性物質を減圧下で除去した。化合物を、質量トリガーＨＰＬＣを使用して精製して、２−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−５−（ベンゾイルプロリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２．０ｍｇ、６．５２μｍｏｌ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
下の表１２の実施例を、実施例２３−１のために上に概説した手順に従って、適切な合成前駆体を使用して調製した。
【表１２−１】
2022501354.tif 000190
【表１２−２】
2022501354.tif 000191
【０２１１】
実施例２４．  ルミネセンス生化学アッセイ
一部の実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、野生型（ｗｔ）ＰＫＲ及び／またはＰＫＲのＧ３３２Ｓ変異型またはＰＫＲのＲ５１０Ｑ変異型のいずれか１種または複数で行われる下記の実施例２４のルミネセンスアッセイプロトコルに従って試験した場合に、次の特徴の１つまたは複数を有する化合物を指す：（１）４０μＭ未満のＡＣ５０値（例えば、表１３において「＋」、「＋＋」、または「＋＋＋」のＡＣ５０値を有する化合物）；（２）７５％超の最大％Ｆｏｌｄ（ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ）値；及び／または（３）少なくとも７５％の１．５４μＭの化合物濃度での％Ｆｏｌｄ値（％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ）。一部の実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、（１）０．１μＭ未満（例えば、表１３において「＋＋＋」のＡＣ５０値を有する化合物）、０．１〜１．０μＭ（例えば、表１３において「＋＋」のＡＣ５０値を有する化合物）、または１．０１〜４０μＭ（例えば、表１３において「＋」のＡＣ５０値を有する化合物）のＡＣ５０値；（２）７５％〜２５０％、２５０〜５００％、または７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ；及び／または（３）７５％〜２５０％、２５０〜５００％、または７５％〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有し得る。一部の実施形態では、ＰＫＲ活性化化合物は、（１）１．０μＭ未満のＡＣ５０値；（２）７５％〜５００％のＭＡＸ％Ｆｏｌｄ；及び／または（３）７５％〜５００％の％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを有する。
【０２１２】
ＰＫＲの様々な変異体によるアデノシン−５’−二リン酸（ＡＤＰ）のリン酸化をＫｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ  Ｐｌｕｓ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により、ＦＢＰ［Ｄ−フルクトース−１，６−二リン酸；ＢＯＣ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＣＡＳ：８１０２８−９１−３］の存在または非存在下で、次のとおりに決定した。別段に示されていない限り、すべての試薬をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。すべての試薬を、５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、１００ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、０．０３％ＢＳＡ、及び１ｍＭ  ＤＴＴを含有するバッファー中で調製した。酵素及びＰＥＰ［ホスホ（エノール）ピルビン酸］を２倍で、試験化合物の系列希釈液またはＤＭＳＯビヒクルを含有するアッセイ用プレートのすべてのウェルに添加した。ＰＫＲ（ｗｔ）、ＰＫＲ（Ｒ５１０Ｑ）、及びＰＫＲ（Ｇ３３２Ｓ）での最終酵素濃度はそれぞれ０．８ｎＭ、０．８ｎＭ、及び１０ｎＭであった。最終ＰＥＰ濃度は１００μＭであった。酵素／ＰＥＰ混合物を化合物と共に、３０分間にわたって室温でインキュベートし、その後、アッセイを、２×ＡＤＰ［アデノシン−５’−二リン酸］及びＫｉｎａｓｅＧｌｏＰｌｕｓの添加で開始した。ＡＤＰの最終濃度は１００μＭであった。ＫｉｎａｓｅＧｌｏＰｌｕｓの最終濃度は１２．５％であった。ＦＢＰを含有するアッセイでは、その試薬を、反応開始時に３０μＭで添加する。ルミネセンスがＢＭＧ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより記録されるまで、反応を４５分間にわたって室温で進行させた。すべての化合物を３連で、０．８３％ＤＭＳＯ中４２．５μＭ〜２．２ｎＭの範囲の濃度で試験した。
【０２１３】
ＤＭＳＯ対照の平均に対して正規化し、１００を掛けることにより、ルミネセンス値を、％Ｆｏｌｄ増加に変換した。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＥ  Ｒｕｎｎｅｒの標準的な４パラメーターフィットアルゴリズムにより、最大、最小、勾配及びＡＣ５０を決定した。３つのパラメーター、すなわちＡＣ５０、ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ、及び％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭで化合物を評価した（図１）。化合物でのＡＣ５０値は、４パラメーターロジスティック曲線フィットの最大値及び最小値の中間に対応する濃度（μＭ）であり（すなわち、４パラメーターロジスティック曲線フィットに沿った倍増％が、ＭＡＸ％ＦｏｌｄとＭＩＮ％Ｆｏｌｄとの間の中間（％Ｆｏｌｄ中点値）にあり）、ＭＡＸ％Ｆｏｌｄは、化合物のいずれかの濃度で観察された最大の倍増であり、かつ％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭは、１．５４μＭの化合物濃度での倍増である。ＡＣ５０及びＭＡＸ％Ｆｏｌｄの両方の要素を把握し、かつ効力及び作用の両方に基づくランキングを得るために、パラメーター％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭを選択した。観察された活性範囲に基づき一連の化合物を最適に識別し得るものとして、１．５４μＭの化合物濃度を選択した。
【０２１４】
下の表１３に示されているとおり、ＡＣ５０値（Ａ、Ｄ、Ｇ欄）は次のとおり定義される：≦０．１μＭ（＋＋＋）；＞０．１μＭ及び≦１．０μＭ（＋＋）；＞１．０μＭ及び≦４０μＭ（＋）；＞４０μＭ（０）。ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ値（Ｂ、Ｅ、Ｈ欄）は次のとおり定義される：≦７５％（＋）；＞７５％及び≦２５０％（＋＋）；＞２５０％及び≦５００％（＋＋＋）。％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ値（Ｃ、Ｆ、Ｊ欄）は次のとおり定義される：≦７５％（＋）；＞７５％及び≦２５０％（＋＋）；＞２５０％及び≦５００％（＋＋＋）。
【表１３−１】
2022501354.tif 000192
【表１３−２】
2022501354.tif 000193
【表１３−３】
2022501354.tif 000194
【表１３−４】
2022501354.tif 000195
【表１３−５】
2022501354.tif 000196
【表１３−６】
2022501354.tif 000197
【表１３−７】
2022501354.tif 000198
【表１３−８】
2022501354.tif 000199
【表１３−９】
2022501354.tif 000200
【表１３−１０】
2022501354.tif 000201
１Ａ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ＦＢＰ  ＡＣ５０  μＭ  相乗平均；
Ｂ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ＦＢＰ  ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ平均；
Ｃ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ＦＢＰ  ％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ平均
Ｄ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ＡＣ５０  μＭ  相乗平均；
Ｅ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ平均；
Ｆ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ平均
Ｇ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ＡＣ５０  μＭ  相乗平均；
Ｈ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ＭＡＸ％Ｆｏｌｄ平均；
Ｊ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ％Ｆｏｌｄ＠１．５４μＭ平均
【表１４−１】
2022501354.tif 000202
【表１４−２】
2022501354.tif 000203
１Ａ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ＦＢＰ  ＡＣ５０  μＭ  相乗平均；
Ｄ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ＡＣ５０  μＭ  相乗平均
Ｇ  −  ＡＣ５０  ＬＵＭ  ＫＧＰ  ｗｏＦＢＰ  ＡＣ５０  μＭ  相乗平均；
【０２１５】
均等物
本開示により、関連分野の当業者は、複数の様々な実施形態に従って、本明細書に提示の発明を作製及び使用することができる。ある特定の改変、変更、置換、及び改善を含む、当業者が容易に思いつく本開示の様々な改変、変更、及び改善も、本開示の一部である。したがって、上述の記載及び図示は、本明細書に提示の発見を説明するための例示である。
【０２１６】
実施形態１．  式Ｉの化合物：
【化８０】
2022501354.tif 000204
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲからなる群から選択され、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、上記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員のヘテロシクリルを形成しており、かつ
ここで、上記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立に、０、１、２、３、または４であり；
Ｂは、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されており、かつ
上記環が飽和または部分不飽和である場合、上記環はＣ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず；
各Ｒｄは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはそれらの組合せは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されている］。
【０２１７】
実施形態２．  式Ｉ−ａの化合物：
【化８１】
2022501354.tif 000205
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１の化合物。
【０２１８】
実施形態３．  式Ｉ−ｂの化合物：
【化８２】
2022501354.tif 000206
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２の化合物。
【０２１９】
実施形態４．  式中、Ｂが、芳香族単環式環または二環式環であり、
ここで、上記二環式環の環の少なくとも１個が、芳香族であり、
上記単環式環または上記二環式環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記単環式環または上記二環式環が任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されている、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物。
【０２２０】
実施形態５．  式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択され、ここで、−ＯＲが、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさない、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０２２１】
実施形態６．  式Ｉ−ｃの化合物：
【化８３】
2022501354.tif 000207
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物。
【０２２２】
実施形態７．  式Ｉ−ｄ−１の化合物：
【化８４】
2022501354.tif 000208
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０２２３】
実施形態８．  式Ｉ−ｄ−２の化合物：
【化８５】
2022501354.tif 000209
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０２２４】
実施形態９．  式中、Ａが、任意選択で１個または複数のＲａで置換されているフェニルまたはピリジルである、実施形態１〜８のいずれか１つの化合物。
【０２２５】
実施形態１０．  式中、各Ｒａが、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つの化合物。
【０２２６】
実施形態１１．  式中、Ａが、ピリジルである、実施形態１〜１０のいずれか１つの化合物。
【０２２７】
実施形態１２．  式中、各Ｒｄが、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択される、実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物。
【０２２８】
実施形態１３．  式中、Ａが、非置換である、実施形態１〜１２のいずれか１つの化合物。
【０２２９】
実施形態１４．  式中、各Ｒが独立に、−Ｈ及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、実施形態１〜１３のいずれか１つの化合物。
【０２３０】
実施形態１５．  式ＩＩの化合物：
【化８６】
2022501354.tif 000210
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＢはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ６アリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、Ｃ６フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールと縮合しており；
各Ｒｂ及びＲｃは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
各ｎは独立に、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されているが；
ただし、上記化合物は、
【化８７】
2022501354.tif 000211
以外である］。
【０２３１】
実施形態１６．  式ＩＩ−ａの化合物：
【化８８】
2022501354.tif 000212
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１５の化合物。
【０２３２】
実施形態１７．  式ＩＩ−ｂ−１の化合物：
【化８９】
2022501354.tif 000213
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１５または１６の化合物
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており、かつ
Ｂは、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲである］。
【０２３３】
実施形態１８．  式ＩＩ−ｂ−２の化合物：
【化９０】
2022501354.tif 000214
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１５または１６の化合物
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており、かつ
Ｂは、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲである］。
【０２３４】
実施形態１９．  式中、Ａが、単環式または二環式３〜１０員環であり、
ここで、上記環が、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；
上記環が任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている、実施形態１５〜１８のいずれか１つの化合物。
【０２３５】
実施形態２０．  式中、Ｒａが、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている、実施形態１５〜１９のいずれか１つの化合物。
【０２３６】
実施形態２１．  式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＢがそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲであり、
ここで、各アルキルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルが、Ｃ（＝Ｏ）に対してγ位のＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルが任意選択で、フェニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、かつ
各ヘテロシクリルが任意選択で、フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールと縮合している、実施形態１５〜２０のいずれか１つの化合物。
【０２３７】
実施形態２２．  式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＢがそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、各アルキルが任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されている、実施形態１５〜２１のいずれか１つの化合物。
【０２３８】
実施形態２３．  式中、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルが、Ｃ（＝Ｏ）に対してγ位のＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルが任意選択で、フェニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、かつ
各ヘテロシクリルが任意選択で、フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールと縮合している、実施形態１５〜２１のいずれか１つの化合物。
【０２３９】
実施形態２４．  式中、Ｂが、−Ｈである、実施形態１５〜２３のいずれか１つの化合物。
【０２４０】
実施形態２５．  式中、各Ｒが独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ６〜Ｃ１４アリールからなる群から選択される、実施形態１５〜２４のいずれか１つの化合物。
【０２４１】
実施形態２６．  式中、各Ｒ’が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１５〜２５のいずれか１つの化合物。
【０２４２】
実施形態２７．  式ＩＩＩの化合物：
【化９１】
2022501354.tif 000215
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ
上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｂは、−Ｃ６〜Ｃ１４アリールならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択される環であり、
ここで、上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されており；
各Ｒｄは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されている］。
【０２４３】
実施形態２８．  式ＩＩＩ−ａの化合物：
【化９２】
2022501354.tif 000216
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２７の化合物。
【０２４４】
実施形態２９．  式中、Ａが、５〜１０員芳香族単環式環または二環式環であり、
ここで、上記二環式環の環の少なくとも１個が、芳香族であり、
上記単環式環または上記二環式環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記単環式環または上記二環式環が任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている、実施形態２７または２８の化合物。
【０２４５】
実施形態３０．  式中、Ａが、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する二環式芳香環である、実施形態２７〜２９のいずれか１つの化合物。
【０２４６】
実施形態３１．  式中、Ｂが、フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択される環であり、ここで、上記環が任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている、実施形態２７〜３０のいずれか１つの化合物。
【０２４７】
実施形態３２．  式中、各Ｒｄが独立に、任意選択で１個または複数のハロゲンで置換されている−ＯＲ、−ＮＲ２、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、実施形態２７〜３１のいずれか１つの化合物。
【０２４８】
実施形態３３．  式中、各Ｒが独立に、−Ｈ、任意選択で１個または複数のハロゲンで置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択される、実施形態２７〜３２のいずれか１つの化合物。
【０２４９】
実施形態３４．  式ＩＶの化合物：
【化９３】
2022501354.tif 000217
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、単環式または二環式３〜１４員環であり、ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ上記環は任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｘは、ＯまたはＮＲｅであり;
Ｒｅは、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｂは、−Ｈ、または単環式もしくは二環式３〜１４員環であり、ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、上記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し；かつ上記環は任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されており；
各Ｒｄは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されているか；
またはＲｅ及びＲ１は、それらが結合している窒素と組み合わさって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、−ＯＲ、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリールで置換されているか；
またはＲ２は、存在せず、かつＲ１及びＢは、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールを形成しており、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
各Ｒｂ及びＲｃは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
各ｎは独立に、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されている］。
【０２５０】
実施形態３５．  式ＩＶ−ａの化合物：
【化９４】
2022501354.tif 000218
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３４の化合物。
【０２５１】
実施形態３６．  式ＩＶ−ｂの化合物：
【化９５】
2022501354.tif 000219
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３４または３５の化合物。
【０２５２】
実施形態３７．  式ＩＶ−ｃの化合物：
【化９６】
2022501354.tif 000220
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３４〜３６のいずれか１つの化合物。
【０２５３】
実施形態３８．  式ＩＶ−ｄの化合物：
【化９７】
2022501354.tif 000221
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３４〜３６のいずれか１つの化合物。
【０２５４】
実施形態３９．  式ＩＶ−ｅ−１の化合物：
【化９８】
2022501354.tif 000222
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３４〜３６のいずれか１つの化合物。
【０２５５】
実施形態４０．  式ＩＶ−ｅ−２の化合物：
【化９９】
2022501354.tif 000223
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３４〜３６のいずれか１つの化合物。
【０２５６】
実施形態４１．  式中、Ａが、５〜１０員の芳香族単環式環または二環式環であり、
ここで、上記二環式環の環の少なくとも１個が、芳香族であり、
上記単環式環または上記二環式環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記単環式環または上記二環式環が任意選択で、１個または複数のＲａで置換されている、実施形態３４〜４０のいずれか１つの化合物。
【０２５７】
実施形態４２．  式中、各Ｒａが独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択される、実施形態３４〜４１のいずれか１つの化合物。
【０２５８】
実施形態４３．  式中、Ｂが、単環式３〜６員環であり、
ここで、上記環が、飽和または芳香族であり、
上記環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環が任意選択で、１個または複数のＲｄで置換されている、実施形態３４〜４２のいずれか１つの化合物。
【０２５９】
実施形態４４．  式中、各Ｒｄが独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択される、実施形態３４〜４３のいずれか１つの化合物。
【０２６０】
実施形態４５．  式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で１個または複数のハロゲンで置換されている−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＯＲからなる群から選択されるか；
またはＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と組み合わさって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルを形成しているか；
またはＲｅ及びＲ１が、それらが結合している窒素と組み合わさって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ任意選択で１個または複数の−ＯＲまたは−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリールで置換されている３〜１４員ヘテロシクリルを形成している、実施形態３４〜４４のいずれか１つの化合物。
【０２６１】
実施形態４６．  式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、−Ｈである、実施形態３４〜４５のいずれか１つの化合物。
【０２６２】
実施形態４７．  式中、Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ、−Ｈであり、かつ各ｎが、０、１、または２である、実施形態３４〜４６のいずれか１つの化合物。
【０２６３】
実施形態４８．  式中、各Ｒが独立に、−Ｈまたは任意選択で１個または複数のハロゲンで置換されている〜Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態３４〜４７のいずれか１つの化合物。
【０２６４】
実施形態４９．  表１から選択される化合物。
【０２６５】
実施形態５０．  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オンである、実施形態４９の化合物。
【０２６６】
実施形態５１．  実施例２４のアッセイにおいてＡＣ５０値≦４０μＭを有するＰＫＲ活性化化合物である、実施形態１〜５０のいずれか１つの化合物。
【０２６７】
実施形態５２．  実施例２４のアッセイにおいてＡＣ５０値≦１．０μＭを有するＰＫＲ活性化化合物である、実施形態１〜５１のいずれか１つの化合物。
【０２６８】
実施形態５３．  実施例２４のアッセイにおいてＡＣ５０値≦０．１μＭを有するＰＫＲ活性化化合物である、実施形態１〜５２のいずれか１つの化合物。
【０２６９】
実施形態５４．  実施形態１〜５３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【図１】
2022501354.tif 000234
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月22日(2021.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２０１】
2022501354.tif 000235
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲからなる群から選択され、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員のヘテロシクリルを形成しており、かつ
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立に、０、１、２、３、または４であり；
Ｂは、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、前記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
前記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
前記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されており、かつ
前記環が飽和または部分不飽和である場合、前記環はＣ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず；
各Ｒｄは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはそれらの組合せは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されている］。
【請求項２】
式Ｉ−ａの化合物：
【化２０２】
2022501354.tif 000236
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ−ｂの化合物：
【化２０３】
2022501354.tif 000237
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、芳香族単環式環または二環式環であり、
ここで、前記二環式環中の環の少なくとも１個が、芳香族であり、
前記単環式環または前記二環式環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
前記単環式環または前記二環式環が任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択され、ここで、−ＯＲが、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉ−ｃの化合物：
【化２０４】
2022501354.tif 000238
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ−ｄ−１の化合物：
【化２０５】
2022501354.tif 000239
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、任意選択で１個または複数のＲａで置換されているフェニルまたはピリジルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａが、ピリジルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａが、非置換である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
【化２０６】
2022501354.tif 000240
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化２０７】
2022501354.tif 000241
である、請求項１〜６及び８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
【化２０８】
2022501354.tif 000242
である、請求項１〜５及び８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
【化２０９】
2022501354.tif 000243
である、請求項１、２、４、５、及び８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
【化２１０】
2022501354.tif 000244
である、請求項１〜５および１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択され、ここで、−ＯＲが、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさない、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式Ｉ−ｃの化合物：
【化２１１】
2022501354.tif 000245
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉ−ｄ−１の化合物：
【化２１２】
2022501354.tif 000246
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、任意選択で１個または複数のＲａで置換されているフェニルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ａが、ピリジルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ａが、非置換である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
【化２１３】
2022501354.tif 000247
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
【化２１４】
2022501354.tif 000248
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
【化２１５】
2022501354.tif 000249
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
【化２１６】
2022501354.tif 000250
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
【化２１７】
2022501354.tif 000251
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ピルビン酸キナーゼＲを活性化するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、式（Ｉ）が：
【化２１８】
2022501354.tif 000252
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲからなる群から選択され、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員のヘテロシクリルを形成しており、かつ
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立に、０、１、２、３、または４であり；
Ｂは、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、前記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
前記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
前記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されており、かつ
前記環が飽和または部分不飽和である場合、前記環はＣ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず；
各Ｒｄは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはそれらの組合せは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されている］である、前記組成物。
【請求項２８】
前記化合物が、
【化２１９】
2022501354.tif 000253
である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記化合物が、
【化２２０】
2022501354.tif 000254
である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、
【化２２１】
2022501354.tif 000255
である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記化合物が、
【化２２２】
2022501354.tif 000256
である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３２】
前記化合物が、
【化２２３】
2022501354.tif 000257
である、請求項２７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
実施形態５４．  実施形態１〜５３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｉの化合物：
【化１００】
2022501354.tif 000258
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、フェニルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のＲａで置換されており；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、及び−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲからなる群から選択され、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されており、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員のヘテロシクリルを形成しており、かつ
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、及び−ＯＲからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさず；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立に、０、１、２、３、または４であり；
Ｂは、単環式または二環式３〜１４員環であり、
ここで、前記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
前記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
前記環は任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されており、かつ
前記環が飽和または部分不飽和である場合、前記環はＣ（＝Ｚ）に対してγ位のＯを含有せず；
各Ｒｄは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−ＯＲで置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、１個または複数のハロゲンで置換されているか；
またはＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはそれらの組合せは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒは独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されており；かつ
各Ｒ’は独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、１個または複数のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で置換されている］。
(項目２)
式Ｉ−ａの化合物：
【化１０１】
2022501354.tif 000259
またはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
(項目３)
式Ｉ−ｂの化合物：
【化１０２】
2022501354.tif 000260
またはその薬学的に許容される塩である、項目２に記載の化合物。
(項目４)
Ｂが、芳香族単環式環または二環式環であり、
ここで、前記二環式環中の環の少なくとも１個が、芳香族であり、
前記単環式環または前記二環式環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ
前記単環式環または前記二環式環が任意選択で、（Ｒｄ）ｍで置換されている、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目５)
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から選択され、ここで、−ＯＲが、Ｃ（＝Ｚ）に対してγ位のＯをもたらさない、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目６)
式Ｉ−ｃの化合物：
【化１０３】
2022501354.tif 000261
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目７)
式Ｉ−ｄ−１の化合物：
【化１０４】
2022501354.tif 000262
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
(項目８)
Ａが、任意選択で１個または複数のＲａで置換されているフェニルまたはピリジルである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目９)
Ａが、ピリジルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目１０)
Ａが、非置換である、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目１１)
【化１０５】
2022501354.tif 000263
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１２)
【化１０６】
2022501354.tif 000264
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜６及び８のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１３)
実施例１０−１及び１０−２の方法により分離した場合に、第２に溶離する鏡像異性体である、項目１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目１４)
【化１０７】
2022501354.tif 000265
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜５及び８のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１５)
【化１０８】
2022501354.tif 000266
またはその薬学的に許容される塩である、項目１、２、４、５、及び８のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１６)
【化１０９】
2022501354.tif 000267
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【国際調査報告】
2022501354.tif 000268
2022501354.tif 000269