(57)【要約】  本開示は、角膜の眼表面の損傷および／または乾燥の症状の治療に有用である、１−パーフルオロヘキシルオクタンを含む眼科用組成物を使用する治療方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患を患う患者の乾燥の重症度の治療に使用するための眼科用組成物であって、本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなり、患者の前記眼に一滴約１０〜１２μｌとして１日４回まで局所的に投与される、眼科用組成物。
【請求項２】
マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患を患っている患者において、中心角膜領域の眼表面の損傷の前記治療に使用するための眼科用組成物であって、本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなり、患者の前記眼に一滴約１０〜１２μｌとして１日４回まで局所的に投与される、眼科用組成物。
【請求項３】
中心角膜領域の眼表面の損傷の治療に使用するための、およびマイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患に罹患している患者の乾燥の重症度の治療に使用するための眼科用組成物であって、本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなり、また患者の前記眼に、一滴約１０〜１２μｌとして１日４回まで局所的に投与される、眼科用組成物。
【請求項４】
一滴約１１μｌとして患者の前記眼に投与される、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
１日４回患者の前記眼に投与される、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
治療される前記患者が、極めて症候性で、重度の関与のマイボーム腺機能不全を伴っている、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記治療される患者が、
ｉ．２．１〜３．９秒の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．３８〜７２の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．４．８〜９．２の間の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、および
ｉｖ．４．０〜１１．２のＭＧＤスコア
ｖ．５ｍｍ以上のシルマーＩテスト
から選択される１つまたは複数の基準によって特徴付けられる、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記治療される患者が、
ｉ．３秒未満の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．５７超の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．５〜９の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、
ｉｖ．７以上のＭＧＤスコア
ｖ．１０ｍｍ以上のシルマーＩテスト
から選択される１つまたは複数の基準によって特徴付けられる、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、総角膜領域および／または鼻角膜領域および／または側頭角膜領域および／または下角膜領域の前記眼表面の損傷を治療（低減）するのにさらに有効である、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、乾燥の頻度および／または乾燥の認識および／または灼熱感／刺痛および／またはかゆみおよび／または粘着感および／またはかすみ目および／または異物感および／または総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアを治療（低減）するのにさらに有効である、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記患者が涙液減少型ドライアイ疾患を患っていない、および／または患者がマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）を患っている、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記患者が人工涙液による治療に反応性がない、請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記患者が女性である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記角膜領域の前記眼表面の損傷が、前記角膜のフルオレセイン染色によって前記中心角膜領域を等級分けすることによって判定される、請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記乾燥の感覚、前記灼熱感／前記刺痛、前記かゆみの感覚、前記べたつく感覚、前記かすみ目および／または前記異物感の重症度が、前記患者の不快感のレベルを示す０％〜１００％の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアによって判定され、前記乾燥症状が前記患者によって感じられている時間のパーセンテージを示す０％〜１００％の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアにより、前記乾燥の頻度の減少および／または前記乾燥の認識の減少が判定され、前記総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）のスコアは、前記患者により大きな障害があることを表すより高いスコアを伴い、１〜１００のスケールで判定される、請求項１から１４のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、角膜の眼表面の損傷および／または乾燥の症状の治療に有用である、１−パーフルオロヘキシルオクタンを含む眼科用組成物の分野にある。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）または機能不全涙症候群としても知られる乾性角結膜炎は、涙液層および眼表面の多機能障害であり、不快感、視覚障害、さらには頻繁に眼表面の損傷をもたらす。その有病率は地域によって大きく異なり、米国の約７．４％から日本の約３３％の範囲であると推定されている（Ｊ．Ｌ．Ｇａｙｔｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２００９：３，４０５−４１２）。別の推定によると、米国だけで約３２０万人の女性と１０５万人の男性が乾性角結膜炎を患っている。症状が軽度の症例も考慮した場合、米国には２，０００万人もの罹患者らがいる可能性がある。
【０００３】
今日、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）の２つの主要なカテゴリーが区別されている。それは、涙液減少型ＤＥＤと蒸発性ＤＥＤである。これらの状態は、必ずしも相互に排他的ではない。
【０００４】
蒸発性ＤＥＤはやや不均一であり、さまざまな根本原因の結果として発生する可能性がある。涙液層の蒸発での喪失が増加することに関連する原因には、マイボーム腺疾患または機能不全、まぶたを開く障害、瞬きの障害（パーキンソン病など）または眼表面障害（アレルギー性結膜炎など）が含まれる。特に、マイボーム腺の疾患と機能障害は、主に蒸発性ドライアイ疾患に関連している。例えば、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤとも略される）は、涙液層に必要な脂質成分の量的または質的な分泌に変化をもたらす可能性がある。マイバムはまた、通常のマイバムと比較して、一部の成分が豊富および／または他の成分が不足している、変化した組成を有する可能性がある。これにより、異常な粘度や異常な溶解性などの物理的特性が変化する可能性がある。これは次に、安定した連続的な涙液層の形成の失敗につながる可能性があり、その後、蒸発での喪失と高浸透圧が続く。マイボーム腺機能不全は、腺の過角化とマイバムの粘度の上昇による腺の閉塞と詰まりを特徴とすることが頻繋にあり得る。機能不全は、一次眼瞼縁関連疾患、または酒さ痒疹または脂漏性皮膚炎などの全身性障害から生じる二次疾患から生じる可能性がある。
【０００５】
非薬理学的ＤＥＤ治療の主力は、涙液の代替をするための人工涙液の使用である。入手可能な製品のほとんどは、潤滑剤として設計されている。さらに、それらは栄養素と電解質（重要なのはカリウムと重炭酸塩）の担体として機能でき、一部の製品は特定の形態のＤＥＤの浸透圧の増加などの物理的パラメーターを修正しようとする。
【０００６】
眼科用製剤に使用できる防腐剤は、眼、特に眼表面に損傷を与える可能性があるため、ドライアイ疾患の状況では避ける必要がある。これは、症状の緩和のために頻繁に使用する必要がある可能性のある中等度から重度のドライアイ疾患症状のある患者、および複数の保存された局所薬を必要とする患者に特に関係がある。
【０００７】
国際公開第２０１１／０７３１３４号は、乾性角結膜炎の治療のための、シクロスポリンＡおよび半フッ素化アルカンなどの免疫抑制性マクロライドを含む眼科用局所医薬組成物を開示している。開示された組成物中の半フッ素化アルカンは、治療用医薬品を眼に送達するための適切な液体ビヒクルとして機能し、特に、シクロスポリンなどの難溶性化合物を溶解するための高い能力を有する。しかし、この役割では、半フッ素化アルカンは、活性治療薬の薬学的に不活性な溶媒として単に教えられている。
【０００８】
米国特許第７，００１，６０７号は、少なくとも１つの水溶性フッ素化界面活性剤、水、および非極性成分を含むポリアフロンゲル引裂代替物を開示しており、非極性成分は、フルオロカーボンまたはシリコーン油であり得る。ゲル組成物は、特に結膜嚢に投与されてゲルリザーバーを形成し、まばたきの行為の結果として、角膜上の液膜として眼の角膜上にのみ広がる。したがって、まぶた／瞬き障害（パーキンソン病の結果など）によって引き起こされるドライアイ症状のある患者にとって、そのような組成物は有用ではない。
【０００９】
米国特許第２０１５−０２２４０６４Ａ１号は、ドライアイ疾患の治療のための半フッ素化アルカン組成物、ならびにそれに関連する症状および状態を開示している。開示された発明は、主に、少なくとも２つの異なる半フッ素化アルカンの混合物を含む組成物に関する。これらの組成物は、乾性角結膜炎および／またはマイボーム腺機能不全に罹患している患者などにおいて、眼または眼組織に投与することができる。この刊行物は、眼組織における半フッ素化アルカンの濃縮または半フッ素化アルカンの眼への放出の遅延をもたらすいずれの方法をも開示または示唆していない。
【００１０】
したがって、本開示の目的は、乾性角結膜炎、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎、および／またはマイボーム腺機能不全の治療のための改善された、より効率的な方法で使用するための組成物を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０７３１３４号
【特許文献２】米国特許第７，００１，６０７号
【特許文献３】米国特許第２０１５−０２２４０６４Ａ１号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ．Ｌ．Ｇａｙｔｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２００９：３，４０５−４１２
【発明の概要】
【００１３】
第１の態様では、本開示は、角膜の１つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療（軽減）する方法を提供し、角膜の１つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、および下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
第２の態様では、本開示は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）する方法を提供する。
【００１４】
第３の態様では、本開示は、角膜の１つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療（軽減）する方法、また乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）する方法を提供し、角膜の１つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、乾燥の１つまたは複数の症状は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１５】
第４の態様では、本開示は、眼表面の神経感覚またはそれに関連する１つまたは複数の症状を治療する方法を提供する。
【００１６】
第５の態様では、本開示は、本開示の第１の態様による方法で使用するための組成物を提供する。
【００１７】
第６の態様では、本開示は、本開示の第２の態様による方法で使用するための組成物を提供する。
【００１８】
第７の態様では、本開示は、本開示の第３の態様による方法で使用するための組成物を提供する。
【００１９】
第８の態様では、本開示は、本開示の第４の態様による方法で使用するための組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
第１の態様では、本開示の実施形態は、角膜の１つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療（軽減）する方法（方法１）を提供し、角膜の１つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、この方法は、１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になる（またはそれからなる）組成物の一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与するステップを含む。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
【００２１】
１．１  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約１重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、方法１。
【００２２】
１．２  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる方法１または１．１。
【００２３】
１．３  組成物が、一滴１０〜１１μｌ、好ましくは一滴約１１μｌとして患者の眼に投与される、方法１または１．１から１．２のいずれか。
【００２４】
１．４  組成物が患者の眼に１日４回投与される、方法１から１．３。
【００２５】
１．５  この方法は、総角膜領域および／または中心角膜領域および／または鼻角膜領域および／または側頭角膜領域および／または下角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効である、方法１または１．１から１．４のいずれか。
【００２６】
１．６  方法が、患者の眼に組成物を最初に投与してから２、４または８週間以内に有効である、方法１または１．１から１．５のいずれか。
【００２７】
１．７  患者が、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全を患う、方法１または１．１から１．６のいずれか。
【００２８】
１．８  眼表面の損傷は、白内障手術に起因するものではない、方法１または１．１から１．７のいずれか。
【００２９】
１．９  眼表面の損傷は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、および下角膜領域からなる群から選択される、角膜領域の１つまたは複数を等級分けすることによって、角膜のフルオレセイン染色により判定される、方法１または１．１から１．８のいずれか。
【００３０】
１．１０  国立眼病研究所のスケールに従って等級分けが実行される方法１．９。
【００３１】
１．１１  方法が、
ｉ．総角膜領域と中心角膜領域の
ｉｉ．総角膜領域と下角膜領域の
ｉｉｉ．総角膜領域と鼻角膜領域の
ｉｖ．総角膜領域と側頭角膜領域の
ｖ．中心角膜領域と下角膜領域の
ｖｉ．中心角膜領域と鼻角膜領域の
ｖｉｉ．中心領域と側頭領域の
ｖｉｉｉ．下領域と鼻領域の、または
ｉｘ．下領域と側頭領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに効果的である、方法１または１．１から１．１０のいずれか。
【００３２】
１．１２  治療される患者が、
ｉ．２．１〜３．９秒の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．３８〜７２の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．４．８〜９．２の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、および
ｉｖ．４．０〜１１．２のＭＧＤスコアによって特徴付けられる、方法１または１．１から１．１１のいずれか。
【００３３】
１．１３  治療される患者は、
ｉ．３秒未満の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．５７を超える眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．５〜９の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）
ｉｖ．７以上のＭＧＤスコアから選択される１つまたは複数の基準によって特徴付けられる、１または方法１．１から１．１２のいずれか。
【００３４】
１．１４  方法が、
ｉ．３秒未満の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）を特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷。
ｉｉ．ＭＧＤスコアが７以上であることを特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷。
ｉｉｉ．３秒未満の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）を特徴とする、患者の中心角膜領域の眼表面の損傷。
ｉｖ．ＭＧＤスコアが７以上であることを特徴とする患者の中心角膜領域の眼表面の損傷を治療（低減）に有効である、方法１または１．１から１．１３のいずれか。
【００３５】
１．１５  患者は女性である、方法１または１．１から１．１４のいずれか。
【００３６】
１．１６  患者は男性である、方法１または１．１から１．１４のいずれか。
【００３７】
１．１７  患者は治療時に２０〜８０歳、例えば、２０〜５０歳、または２０〜７０歳、または３０〜８０歳、または３０〜５０歳、または３０〜７０歳、または４０〜８０歳、または４０〜６０歳、または４０〜７０歳、または５０〜８０歳、または５０〜７０歳である、方法１または１．１から１．１６のいずれか。
【００３８】
１．１８  患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、方法１または１．１から１．１７のいずれか。
【００３９】
１．１９  患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート（例えば、モルヒネ）のいずれか１つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性（例えば、経口または非経口）である、方法１または１．１から１．１８のいずれか。
【００４０】
１．２０  患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、ＬＡＳＩＫ手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、方法１または１．１から１．１９のいずれか。
【００４１】
１．２１  患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、方法１または１．１から１．２０のいずれか。
【００４２】
１．２２  患者がコンタクトレンズ装用者である、方法１または１．１から１．２１のいずれか。
【００４３】
１．２３  患者は乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、方法１または１．１から１．２２のいずれか。
【００４４】
１．２４  前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与（例えば、局所水性シクロスポリン）、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの１つ以上を含む、方法１．２３。
【００４５】
１．２５  方法が、
ｉ．少なくとも３つのグレードにより、総角膜領域の、および／または
ｉｉ．少なくとも１つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、方法１または１．１から１．２４のいずれか。
【００４６】
１．２６  方法は、治療から２週間以内、好ましくは４週間以内、より好ましくは８週間以内に有効である、方法１．２５。
【００４７】
別の態様において、本開示は、方法１またはそれらのその後の実施形態（すなわち、方法１．１から１．２４）のいずれかで使用するために、本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる組成物を提供する。
【００４８】
さらに別の態様では、本開示は、局所投与される眼科用医薬品または薬剤の調製または製造における方法１およびその後の実施形態（方法１．１〜１．２４）で定義される組成物の使用を提供する。
【００４９】
本明細書で理解されるように、「本質的にからなる」という句および「からなる」という句は交換可能であると見なされ、列挙されたもの以外、組成物または剤形にそれ以上の成分が含まれないが、ただし存在する場合、開示された組成物または剤形に関していかなる技術的寄与または機能を付与しない、ごくわずかな量の材料固有の不純物を除くということを意味する。対照的に、本明細書で使用される「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む、備える）」という用語は、その用語で始まるもの以外の特徴、例えば、組成の構成要素が存在し得る、オープンな意味で解釈されるべきである。
【００５０】
本明細書で使用される用量量または濃度などの属性または値に関連する「約」、「実質的に」「本質的に」などの用語は、正確な属性または正確な値、ならびに一般的に前記属性または値の測定または判定に関する技術分野および方法に関連して正常な範囲または許容される変動性の範囲内にあると考えられる任意の属性または値を含む。
【００５１】
第２の態様では、本開示は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコア、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）する方法（方法２）を提供し、この方法は、１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる（またはそれから本質的になる）組成物の一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与するステップを含む。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
【００５２】
２．１  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約１重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、方法２。
【００５３】
２．２  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる方法２または２．１。
【００５４】
２．３  組成物が、一滴１０〜１１μｌ、好ましくは一滴約１１μｌとして患者の眼に投与される、方法２または２．１から２．２のいずれか。
【００５５】
２．４  組成物が患者の眼に１日４回投与される、方法２または２．１から２．３のいずれか。
【００５６】
２．５  方法は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、方法２または２．１から２．４のいずれか。
【００５７】
２．６  方法が、患者の眼に組成物を最初に投与してから２、４または８週間以内に有効である、方法２、または２．１から２．５のいずれか。
【００５８】
２．７  患者が、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全を患う、方法２または２．１から２．６のいずれか。
【００５９】
２．８  眼表面の損傷は、白内障手術に起因するものではない、方法２または２．１から２．７のいずれか。
【００６０】
２．９  乾燥の重症度および／またはかすみ目および／または光の感受性の低下は、０％〜１００％で、患者の不快感のレベルを示す、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアによって判定される、方法２または２．１から２．８のいずれか。
【００６１】
２．１０  乾燥の頻度の減少および／または乾燥の認識は、前記乾燥症状が患者によって感じられている時間のパーセンテージを示す０％〜１００％の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアにより判定される、方法２または２．１から２．９のいずれか。
【００６２】
２．１１  総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）のスコアは、患者により大きな障害があることを表すより高いスコアを伴い、１〜１００のスケールで判定される、方法２または２．１から２．１０のいずれか。
【００６３】
２．１２  治療される患者は、
ｉ．２．１〜３．９秒の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．３８〜７２の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．４．８〜９．２の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、および
ｉｖ．４．０〜１１．２のＭＧＤスコアのいずれかによって特徴付けられる、
または、治療される患者が、以下の基準
ｉ．２．１〜３．９秒の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．３８〜７２の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．４．８〜９．２の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、
ｉｖ．４．０〜１１．２のＭＧＤスコア、および
ｖ．５ｍｍ以上、または５ｍｍ超、または６、７、８、または９ｍｍより大きいシルマーＩテスト、の１つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる方法２または２．１から２．１１。
【００６４】
２．１３  治療される患者は、
ｉ．３秒未満の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．５７を超える眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．５〜９の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）
ｉｖ．７以上のＭＧＤスコア、
ｖ．１０ｍｍ以上、または１０ｍｍ超、または１５ｍｍ以上、または２０ｍｍ以上のシルマーＩテストから選択される１つまたは複数の基準によって特徴付けられる、方法２または２．１から２．１２のいずれかの方法。
【００６５】
２．１４  方法が、
ｉ．ＭＧＤスコアが７以上であることを特徴とする患者の乾燥、
ｉｉ．ＭＧＤスコアが７を超えることを特徴とする患者の乾燥の頻度の重症度の治療（低減）に有効である、方法２または２．１から２．１３のいずれか。
【００６６】
２．１５  患者は女性である、方法２または２．１から２．１４のいずれか。
【００６７】
２．１６  患者は男性である、方法２または２．１から２．１４のいずれか。
【００６８】
２．１７  患者は治療時に２０〜８０歳、例えば、２０〜５０歳、または２０〜７０歳、または３０〜８０歳、または３０〜５０歳、または３０〜７０歳、または４０〜８０歳、または４０〜６０歳、または４０〜７０歳、または５０〜８０歳、または５０〜７０歳である、方法２または２．１から２．１６のいずれか。
【００６９】
２．１８  患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、方法２または２．１から２．１７のいずれか。
【００７０】
２．１９  患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート（例えば、モルヒネ）のいずれか１つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性（例えば、経口または非経口）である、方法２または２．１から２．１８のいずれか。
【００７１】
２．２０  患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、ＬＡＳＩＫ手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、方法２または２．１から２．１９のいずれか。
【００７２】
２．２１  患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、方法２または２．１から２．２０のいずれか。
【００７３】
２．２２  患者がコンタクトレンズ装用者である、方法２または２．１から２．２１のいずれか。
【００７４】
２．２３  患者は乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、方法２または２．１から２．２２のいずれか。
【００７５】
２．２４  前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与（例えば、局所水性シクロスポリン）、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの１つ以上を含む、方法２．２３。
【００７６】
方法２の一実施形態またはその後の実施形態（すなわち、方法２．１から２．２４）のいずれかにおいて、マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患に罹患している患者の乾燥の（症状）重症度を治療するための方法が提供され、この方法は、１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる（またはそれから本質的になる）組成物の一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与するステップを含み、患者が１０ｍｍ以上のシルマーＩテストによって特徴付けられる。
【００７７】
別の態様において、本開示は、方法２またはそれらのその後の実施形態（すなわち、方法２．１から２．２４）のいずれかで使用するために、本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる組成物を提供する。
【００７８】
さらに別の態様では、本開示は、局所投与される眼科用医薬品または薬剤の調製または製造における方法２およびその後の実施形態（方法２．１から２．２４）で定義される組成物の使用を提供する。
【００７９】
第３の態様では、本開示は、角膜の１つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療（軽減）する、および乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）する方法（方法３）を提供し、角膜の１つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、乾燥の１つまたは複数の症状は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、方法は、１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる（または本質的にそれからなる）組成物の一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与するステップを含む。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
【００８０】
３．１  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約１重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、方法３。
【００８１】
３．２  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる方法３または３．１。
【００８２】
３．３  組成物が、一滴１０〜１１μｌ、好ましくは一滴約１１μｌとして患者の眼に投与される、方法３または３．１から３．２。
【００８３】
３．４  組成物が患者の眼に１日４回投与される、方法３または３．１から３．３のいずれか。
【００８４】
３．５  角膜の１つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、また乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効であり、角膜の１つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、乾燥の１つまたは複数の症状は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法３または３．１から３．４のいずれか。
【００８５】
３．６  方法が、患者の眼に組成物を最初に投与してから２、４または８週間以内に有効である、方法３または３．１から３．５。
【００８６】
３．７  患者が、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全を患う、方法３または３．１から３．６のいずれか。
【００８７】
３．８  眼表面の損傷は、白内障手術に起因するものではない、方法３または３．１から３．７のいずれか。
【００８８】
３．９  乾燥の重症度および／またはかすみ目および／または光の感受性の低下は、０％〜１００％で、患者の不快感のレベルを示す、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアによって判定される、方法３または３．１から３．８のいずれか。
【００８９】
３．１０  乾燥の頻度の減少および／または乾燥の認識は、前記乾燥症状が患者によって感じられている時間のパーセンテージを示す０％〜１００％の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアにより判定される、方法３または３．１から３．９のいずれか。
【００９０】
３．１１  総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）のスコアは、患者により大きな障害があることを表すより高いスコアを伴い、１〜１００のスケールで判定される、方法３または３．１から３．１０のいずれか。
【００９１】
３．１２  治療される患者は、
ｉ．２．１〜３．９秒の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．３８〜７２の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．４．８〜９．２の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、および
ｉｖ．４．０〜１１．２のＭＧＤスコア、
によって特徴付けられ、または治療される患者が、以下の基準
ｉ．２．１〜３．９秒の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．３８〜７２の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．４．８〜９．２の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、
ｉｖ．４．０〜１１．２のＭＧＤスコア、および
ｖ．５ｍｍ以上、または５ｍｍ超、または６、７、８、または９ｍｍより大きいシルマーＩテストの１つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる、方法３または３．１から３．１１。
【００９２】
３．１３  治療される患者は、
ｉ．３秒未満の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．５７を超える眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．５〜９の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）
ｉｖ．７以上のＭＧＤスコア、
ｖ．１０ｍｍ以上、１０ｍｍ超、１５ｍｍ以上、または２０ｍｍ以上のシルマーＩテストから選択される１つまたは複数の基準によって特徴付けられる、方法２または２．１から２．１２のいずれかの方法。
【００９３】
３．１４  方法は、同時に１つまたは複数の角膜領域の眼の損傷および乾燥の症状を、好ましくは、それを必要としている患者の眼に組成物を最初に投与した２、４または８週間以内に治療（軽減）するのに有効である、方法３または３．１から３．１３のいずれか。
【００９４】
３．１５  方法は、総角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、方法３または３．１から３．１４のいずれか。
【００９５】
３．１６  方法は、中心角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、方法３または３．１から３．１４のいずれか。
【００９６】
３．１７  方法は、下角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、方法３または３．１から３．１４のいずれか。
【００９７】
３．１８  方法は、鼻角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、方法３または３．１から３．１４のいずれか。
【００９８】
３．１９  方法は、鼻側頭角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、方法３または３．１から３．１４のいずれか。
【００９９】
３．２０  方法は、総角膜領域と中心角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、方法３または３．１から３．１４のいずれか。
【０１００】
３．２１  方法は、中心角膜領域と下角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、方法３または３．１から３．１４のいずれか。
【０１０１】
３．２２  患者は女性である、方法３または３．１から３．２１のいずれか。
【０１０２】
３．２３  患者は男性である、方法３または３．１から３．２１のいずれか。
【０１０３】
３．２４  患者は治療時に２０〜８０歳、例えば、２０〜５０歳、または２０〜７０歳、または３０〜８０歳、または３０〜５０歳、または３０〜７０歳、または４０〜８０歳、または４０〜６０歳、または４０〜７０歳、または５０〜８０歳、または５０〜７０歳である、方法３または３．１から３．２３のいずれか。
【０１０４】
３．２５  眼表面の損傷は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、および下角膜領域からなる群から選択される、角膜領域の１つまたは複数を等級分けすることによって、角膜のフルオレセイン染色により判定される、方法３または任意の３．１から３．２４のいずれか。
【０１０５】
３．２６  患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、方法３または３．１から３．２５のいずれか。
【０１０６】
３．２７  患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート（例えば、モルヒネ）のいずれか１つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性（例えば、経口または非経口）である、方法３または３．１から３．２６。
【０１０７】
３．２８  患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、ＬＡＳＩＫ手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、方法３または３．１から３．２７のいずれか。
【０１０８】
３．２９  患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、方法３または３．１から３．２８のいずれか。
【０１０９】
３．３０  患者がコンタクトレンズ装用者である、方法３または３．１から３．２９のいずれか。
【０１１０】
３．３１  患者は乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、方法３または３．１から３．３０のいずれか。
【０１１１】
３．３２  前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与（例えば、局所水性シクロスポリン）、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの１つ以上を含む、方法３．３１。
【０１１２】
３．３３  方法が、
ｉ．少なくとも３つのグレードにより、総角膜領域の、および／または
ｉｉ．少なくとも１つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、方法３または３．１から３．３２のいずれか。
【０１１３】
３．３４  方法は、治療から２週間以内、好ましくは４週間以内、より好ましくは８週間以内に有効である、方法３．３３。
【０１１４】
方法３の一実施形態またはその後の実施形態（すなわち、方法３．１から３．３４）のいずれかにおいて、角膜の１つまたは複数の領域の眼表面の損傷を治療（軽減）し、マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患を患う患者の乾燥の重症度の症状を治療（軽減）する方法が提供され、この方法は、１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる（またはそれから本質的になる）組成物の一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与するステップを含み、患者が１０ｍｍ以上のシルマーＩテストによって特徴付けられる。
【０１１５】
別の態様において、本開示は、方法３またはそれらの後続の実施形態（すなわち、方法３．１から３．２３）のいずれかで使用するために、本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる組成物を提供する。
【０１１６】
さらに別の態様では、本開示は、局所投与される眼科用医薬品または薬剤の調製または製造における方法３およびその後の実施形態（方法３．１から３．２３）で定義される組成物の使用を提供する。
【０１１７】
第４の態様では、本開示は、眼表面の神経感覚またはそれに関連する１つまたは複数の症状を治療する方法（方法４）を提供し、この方法は、１−パーフルオロヘキシルオクタンからなり（または本質的にからなる）、任意選択で最大約１重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンを含む組成物の一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与するステップを含む。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
【０１１８】
４．１  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約１重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、方法４。
【０１１９】
４．２  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる方法４または４．１。
【０１２０】
４．３  組成物が、一滴１０〜１１μｌ、好ましくは一滴約１１μｌとして患者の眼に投与される、方法４または４．１から４．２。
【０１２１】
４．４  組成物が患者の眼に１日４回投与される、方法４または４．１から４．３のいずれか。
【０１２２】
４．５  方法は、眼表面の神経感覚またはそれに関連する１つまたは複数の症状を治療するのに有効である方法４または４．１から４．４のいずれか。
【０１２３】
４．６  方法は、眼表面の神経を保護するのに効果的である、方法４または４．１から４．５のいずれか。
【０１２４】
４．７  組成物が眼表面の神経の病理学的シグナル伝達を治療（低減）するのに有効である、方法４または４．１から４．６のいずれか。
【０１２５】
４．８  方法が、患者の眼に組成物を最初に投与してから２、４または８週間以内に有効である、方法４または４．１から４．７。
【０１２６】
４．９  患者が、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全を患う、方法４または４．１から４．８のいずれか。
【０１２７】
４．１０  眼表面の損傷は、白内障手術に起因するものではない、方法４または４．１から４．９のいずれか。
【０１２８】
４．１１  眼表面の損傷は、白内障手術に起因する、方法４または４．１から４．９のいずれか。
【０１２９】
４．１２  眼表面の神経は、角膜および／または結膜の表面の神経から選択される、方法４または４．１から４．１１のいずれか。
【０１３０】
４．１３  眼表面の神経感覚に関連する１つまたは複数の症状が、ざらざらした感じの眼、光に敏感な眼（羞明）、痛みのある眼から選択される、方法４または４．１から４．１２のいずれか。
【０１３１】
４．１４  治療される患者は、
ｉ．ざらざらした感じの眼、光に敏感な眼（羞明）、および／または痛みのある眼から選択された１つまたは複数の症状、および
ｉｉ．５〜９の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）のいずれかにより特徴づけられる、方法４または４．１から４．１３。
【０１３２】
４．１５  患者は女性である、方法４または４．１から４．１４のいずれか。
【０１３３】
４．１６  患者は男性である、方法４または４．１から４．１４のいずれか。
【０１３４】
４．１７  患者は治療時に２０〜８０歳、例えば、２０〜５０歳、または２０〜７０歳、または３０〜８０歳、または３０〜５０歳、または３０〜７０歳、または４０〜８０歳、または４０〜６０歳、または４０〜７０歳、または５０〜８０歳、または５０〜７０歳である、方法４または４．１から４．１６のいずれか。
【０１３５】
４．１８  患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、方法４または４．１から４．１７のいずれか。
【０１３６】
４．１９  患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート（例えば、モルヒネ）のいずれか１つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性（例えば、経口または非経口）である、方法４または４．１から４．１８。
【０１３７】
４．２０  患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、ＬＡＳＩＫ手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、方法４または４．１から４．１９のいずれか。
【０１３８】
４．２１  患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、方法４または４．１から４．２０のいずれか。
【０１３９】
４．２２  患者がコンタクトレンズ装用者である方法４または４．１から４．２１のいずれか。
【０１４０】
４．２３  患者は乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、方法４または４．１から４．２２のいずれか。
【０１４１】
４．２４  前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与（例えば、局所水性シクロスポリン）、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの１つ以上を含む、方法４．２３。
【０１４２】
別の態様において、本開示は、方法４またはそれらのその後の実施形態（すなわち、方法４．１から４．１５）のいずれかで使用するために、本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる組成物を提供する。
【０１４３】
さらに別の態様では、本開示は、局所投与される眼科用医薬品または薬剤の調製または製造における方法４およびその後の実施形態（方法４．１から４．１５）で定義される組成物の使用を提供する。
【０１４４】
第１の態様に関連する第５の態様では、本開示は、角膜の１つまたは複数の領域の眼表面の損傷の治療に使用するための組成物（使用するための組成物１）を提供し、１つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、組成物は本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になり（またはそれからなる）、組成物は、一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与される。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
【０１４５】
５．１  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約１重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物１。
【０１４６】
５．２  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物１または５．１。
【０１４７】
５．３  組成物が、一滴１０〜１１μｌ、好ましくは一滴約１１μｌとして患者の眼に投与される、使用するための組成物１または５．１から５．２のいずれか。
【０１４８】
５．４  組成物が患者の眼に１日４回投与される、使用するための組成物１または５．１から５．３のいずれか。
【０１４９】
５．５  この方法は、総角膜領域および／または中心角膜領域および／または鼻角膜領域および／または側頭角膜領域および／または下角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効である、使用するための組成物１または５．１から５．４のいずれか。
【０１５０】
５．６  使用するための組成物が、患者の眼に組成物を最初に投与してから２、４または８週間以内に有効である、使用するための組成物１または５．１から５．５のいずれか。
【０１５１】
５．７  患者が、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全を患う、使用するための組成物１または５．１から５．６のいずれか。
【０１５２】
５．８  眼表面の損傷は、白内障手術に起因するものではない、使用するための組成物１または５．１から５．７のいずれか。
【０１５３】
５．９  眼表面の損傷は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、および下角膜領域からなる群から選択される、角膜領域の１つまたは複数を等級分けすることによって、角膜のフルオレセイン染色により判定される、使用するための組成物１または５．１から５．８のいずれか。
【０１５４】
５．１０  国立眼病研究所のスケールに従って等級分けが実行される、使用するための組成物５．９。
【０１５５】
５．１１  使用するための組成物が、
ｉ．総角膜領域と中心角膜領域の
ｉｉ．総角膜領域と下角膜領域の
ｉｉｉ．総角膜領域と鼻角膜領域の
ｉｖ．総角膜領域と側頭角膜領域の
ｖ．中心角膜領域と下角膜領域の
ｖｉ．中心角膜領域と鼻角膜領域の
ｖｉｉ．中心領域と側頭領域の
ｖｉｉｉ．下領域と鼻領域の、または
ｉｘ．下側および側頭領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効である、使用するための組成物１または５．１から５．１０のいずれか。
【０１５６】
５．１２  治療される患者は、
ｉ．２．１〜３．９秒の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．３８〜７２の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．４．８〜９．２の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、および
ｉｖ．４．０〜１１．２のＭＧＤスコアによって特徴付けられる、使用するための組成物１または５．１から５．１１のいずれか。
【０１５７】
５．１３  治療される患者は、
ｉ．３秒未満の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．５７を超える眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．５〜９の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）
ｉｖ．７以上のＭＧＤスコアから選択される１つまたは複数の基準によって特徴付けられる、使用するための組成物１または５．１から５．１２のいずれか。
【０１５８】
５．１４  使用するための組成物が、
ｉ．３秒未満の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）を特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷、
ｉｉ．ＭＧＤスコアが７以上であることを特徴とする、患者の総角膜領域の眼表面の損傷、
ｉｉｉ．３秒未満の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）を特徴とする、患者の中心角膜領域の眼表面の損傷、
ｉｖ．ＭＧＤスコアが７以上であることを特徴とする患者の中心角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効である、使用するための組成物１または５．１から５．１３のいずれか。
【０１５９】
５．１５  患者が女性である、使用するための組成物１または５．１から５．１４のいずれか。
【０１６０】
５．１６  患者が男性である、使用するための組成物１または５．１から５．１４のいずれか。
【０１６１】
５．１７  患者は治療時に２０〜８０歳、例えば、２０〜５０歳、または２０〜７０歳、または３０〜８０歳、または３０〜５０歳、または３０〜７０歳、または４０〜８０歳、または４０〜６０歳、または４０〜７０歳、または５０〜８０歳、または５０〜７０歳である、使用するための組成物１または５．１から５．１６のいずれか。
【０１６２】
５．１８  患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、使用するための組成物１または５．１から５．１７のいずれか。
【０１６３】
５．１９  患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート（例えば、モルヒネ）のいずれか１つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性（例えば、経口または非経口）である、使用するための組成物１または５．１から５．１８のいずれか。
【０１６４】
５．２０  患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、ＬＡＳＩＫ手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、使用するための組成物１または５．１から５．１９のいずれか。
【０１６５】
５．２１  患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、使用するための組成物１または５．１から５．２０のいずれか。
【０１６６】
５．２２  患者がコンタクトレンズ装用者である、使用するための組成物１または５．１から５．２１のいずれか。
【０１６７】
５．２３  患者が乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、使用するための組成物１または５．１から５．２２のいずれか。
【０１６８】
５．２４  前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与（例えば、局所水性シクロスポリン）、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの１つ以上を含む、使用するための組成物５．２３。
【０１６９】
５．２５  組成物が、
ｉ．少なくとも３つのグレードにより、総角膜領域の、および／または
ｉｉ．少なくとも１つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、方法３または３．１から３．３２のいずれか。
【０１７０】
５．２６  組成物は、治療から２週間以内、好ましくは４週間以内、より好ましくは８週間以内に有効である、使用するための組成物５．２５。
【０１７１】
第２の態様に関連する第６の態様では、本開示は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコア、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療する際の使用するための組成物（使用するための組成物２）を提供し、この組成物は、１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になり（またはそれからなる）、組成物は、一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与される。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
【０１７２】
６．１  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約１重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物２。
【０１７３】
６．２  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物２または６．１。
【０１７４】
６．３  組成物が、一滴１０〜１１μｌ、好ましくは一滴約１１μｌとして患者の眼に投与される、使用するための組成物２または６．１から６．２のいずれか。
【０１７５】
６．４  組成物が患者の眼に１日４回投与される、使用するための組成物２または６．１から６．３のいずれか。
【０１７６】
６．５  使用するための組成物は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、使用するための組成物２または６．１から６．４のいずれか。
【０１７７】
６．６  使用するための組成物が、患者の眼に組成物を最初に投与してから２、４または８週間以内に有効である、使用するための組成物２または６．１から６．５のいずれか。
【０１７８】
６．７  患者が、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全を患う、使用するための組成物２または６．１〜６．６のいずれか。
【０１７９】
６．８  眼表面の損傷が白内障手術に起因するものではない、使用するための組成物２または６．１から６．７のいずれか。
【０１８０】
６．９  乾燥の重症度および／またはかすみ目および／または光の感受性の低下は、０％〜１００％で、患者の不快感のレベルを示す、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアによって判定される、使用するための組成物２または６．１から６．８のいずれか。
【０１８１】
６．１０  乾燥の頻度の減少および／または乾燥の認識は、前記乾燥症状が感じられている時間のパーセンテージを示す０％〜１００％の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアにより判定される、使用するための組成物２または６．１から６．９のいずれか。
【０１８２】
６．１１  総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）のスコアは、患者により大きな障害があることを表すより高いスコアを伴い、１〜１００のスケールで判定される、使用するための組成物２または６．１から６．１０のいずれか。
【０１８３】
６．１２  治療される患者は、
ｉ．２．１〜３．９秒の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．３８〜７２の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．４．８〜９．２の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、および
ｉｖ．４．０〜１１．２のＭＧＤスコア、
によって特徴付けられるか、または、治療される患者が、以下の基準
ｖ．２．１〜３．９秒の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｖｉ．３８〜７２の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｖｉｉ．４．８〜９．２の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、
ｖｉｉｉ．４．０〜１１．２のＭＧＤスコア、および
ｉｘ．５ｍｍ以上、または５ｍｍ超、または６、７、８、または９ｍｍより大きいシルマーＩテストの１つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる、使用するための組成物２または６．１から６．１１のいずれか。
【０１８４】
６．１３  治療される患者は、
ｉ．３秒未満の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．５７を超える眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．５〜９の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）
ｉｖ．７以上のＭＧＤスコア、
ｖ．１０ｍｍ以上、１０ｍｍ超、１５ｍｍ以上、または２０ｍｍ以上のシルマーＩテストから選択される１つまたは複数の基準によって特徴付けられる、使用するための組成物２または６．１から６．１２のいずれか。
【０１８５】
６．１４  使用するための組成物が、
ｉ．ＭＧＤスコアが７以上であることを特徴とする患者の乾燥、
ｉｉ．ＭＧＤスコアが７を超えることを特徴とする患者の乾燥の頻度の重症度の治療（低減）に有効である、使用するための組成物２または６．１から６．１３のいずれか。
【０１８６】
６．１５  患者が女性である、使用するための組成物２または６．１から６．１４のいずれか。
【０１８７】
６．１６  患者が男性である、使用するための組成物２または６．１から６．１４のいずれか。
【０１８８】
６．１７  患者は治療時に２０〜８０歳、例えば、２０〜５０歳、または２０〜７０歳、または３０〜８０歳、または３０〜５０歳、または３０〜７０歳、または４０〜８０歳、または４０〜６０歳、または４０〜７０歳、または５０〜８０歳、または５０〜７０歳である、使用するための組成物２または６．１から６．１６のいずれか。
【０１８９】
６．１８  患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、使用するための組成物２または６．１から６．１７のいずれか。
【０１９０】
６．１９  患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート（例えば、モルヒネ）のいずれか１つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性（例えば、経口または非経口）である、使用するための組成物２または６．１から６．１８のいずれか。
【０１９１】
６．２０  患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、ＬＡＳＩＫ手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、使用するための組成物２または６．１から６．１９のいずれか。
【０１９２】
６．２１  患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、使用するための組成物２または６．１から６．２０のいずれか。
【０１９３】
６．２２  患者がコンタクトレンズ装用者である、使用するための組成物２または６．１から６．２１のいずれか。
【０１９４】
６．２３  患者が乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、使用するための組成物２または６．１から６．２２のいずれか。
【０１９５】
６．２４  前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与（例えば、局所水性シクロスポリン）、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの１つ以上を含む、使用するための組成物６．２３。
【０１９６】
使用するための組成物２の一実施形態またはその後の実施形態（すなわち、使用するための組成物６．１〜６．２４）のいずれかは、乾燥（の症状）の重症度の治療に使用するための組成物が提供され、組成物は１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になり（またはからなる）、組成物は、一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与され、前記患者は、１０ｍｍ以上のシルマーＩテストによって特徴付けられる。
【０１９７】
第３の態様に関連する第７の態様では、本開示はさらに、角膜の１つまたは複数の領域の眼表面の損傷の治療に使用し、乾燥の１つまたは複数の症状の治療に使用するための組成物（使用するための組成物３）を提供し、角膜の１つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、乾燥の１つまたは複数の症状は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、組成物は、１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になり（またはそれからなる）、組成物は、一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与される。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
【０１９８】
７．１  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約１重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物３。
【０１９９】
７．２  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物３または７．１。
【０２００】
７．３  組成物が、一滴１０〜１１μｌ、好ましくは一滴約１１μｌとして患者の眼に投与される、使用するための組成物３または７．１から７．２のいずれか。
【０２０１】
７．４  組成物が患者の眼に１日４回投与される、使用するための組成物３または７．１から７．３のいずれか。
【０２０２】
７．５  使用するための組成物が角膜の１つまたは複数の領域の眼表面の損傷の治療に有効であり、使用するための組成物が乾燥の１つまたは複数の症状を治療するのに有効であり、角膜の１つまたは複数の領域は、総角膜領域、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、乾燥の１つまたは複数の症状は、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、使用するための組成物３または７．１から７．４のいずれか。
【０２０３】
７．６  使用するための組成物が、患者の眼に組成物を最初に投与してから２、４または８週間以内に有効である、使用するための組成物３または７．１から７．５のいずれか。
【０２０４】
７．７  患者が、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全を患う、使用するための組成物３または７．１から７．６のいずれか。
【０２０５】
７．８  眼表面の損傷が白内障手術に起因するものではない、使用するための組成物３または７．１から７．７のいずれか。
【０２０６】
７．９  乾燥の重症度および／またはかすみ目および／または光の感受性の低下は、０％〜１００％で、患者の不快感のレベルを示す、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアによって判定される、使用するための組成物３または７．１から７．８のいずれか。
【０２０７】
７．１０  乾燥の頻度の減少および／または乾燥の認識は、前記乾燥症状が患者によって感じられている時間のパーセンテージを示す０％〜１００％の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアにより判定される、使用するための組成物３または７．１から７．８のいずれか。
【０２０８】
７．１１  総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）のスコアは、患者により大きな障害があることを表すより高いスコアを伴い、１〜１００のスケールで判定される、使用するための組成物３または７．１から７．１０のいずれか。
【０２０９】
７．１２  治療される患者は、
ｉ．２．１〜３．９秒の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．３８〜７２の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．４．８〜９．２の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、および
ｉｖ．４．０〜１１．２のＭＧＤスコア、
によって特徴付けられるか、または、治療される患者が、以下の基準
ｉ．２．１〜３．９秒の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．３８〜７２の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．４．８〜９．２の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、
ｉｖ．４．０〜１１．２のＭＧＤスコア、および
ｖ．５ｍｍ以上、または５ｍｍ超、または６、７、８、または９ｍｍより大きいシルマーＩテストの１つもしくは複数、またはすべてによって特徴付けられる、使用するための組成物３または７．１から７．１１のいずれか。
【０２１０】
７．１３  治療される患者は、
ｉ．３秒未満の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、
ｉｉ．５７を超える眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、
ｉｉｉ．５〜９の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）、
ｉｖ．７以上のＭＧＤスコア、
ｖ．１０ｍｍ以上、または１５ｍｍ以上、または２０ｍｍ以上のシルマーＩテストから選択される１つまたは複数の基準によって特徴付けられる、使用するための組成物３または７．１から７．１２のいずれか。
【０２１１】
７．１４  使用するための組成物は、１つまたは複数の角膜領域の眼表面の損傷を同時に治療（軽減）するのに有効で、乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効であり、好ましくは、それを必要としている患者の眼に組成物を最初に投与した２、４または８週間以内である、使用するための組成物３または７．１から７．１３のいずれか。
【０２１２】
７．１５  組成物は、総角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、使用するための組成物３または７．１から７．１４のいずれか。
【０２１３】
７．１６  組成物は、中心角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、使用するための組成物３または７．１から７．１４のいずれか。
【０２１４】
７．１７  組成物は、下角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、使用するための組成物３または７．１から７．１４のいずれか。
【０２１５】
７．１８  組成物は、鼻角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、使用するための組成物３または７．１から７．１４のいずれか。
【０２１６】
７．１９  組成物は、側頭角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、使用するための組成物３または７．１から７．１４のいずれか。
【０２１７】
７．２０  組成物は、総角膜領域および中心角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、使用するための組成物３または７．１から７．１４のいずれか。
【０２１８】
７．２１  組成物は、中心角膜領域および下角膜領域の眼表面の損傷を治療（軽減）するのに有効であり、乾燥の重症度、乾燥の頻度、乾燥の認識、灼熱感／刺痛、かゆみ、べたつき感、かすみ目、異物感、総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される乾燥の１つまたは複数の症状を治療（軽減）するのに有効である、使用するための組成物３または７．１から７．１４のいずれか。
【０２１９】
７．２２  患者が女性である、使用するための組成物３または７．１から７．２１のいずれか。
【０２２０】
７．２３  患者が男性である、使用するための組成物３または７．１から７．２１のいずれか。
【０２２１】
７．２４  患者は治療時に２０〜８０歳、例えば、２０〜５０歳、または２０〜７０歳、または３０〜８０歳、または３０〜５０歳、または３０〜７０歳、または４０〜８０歳、または４０〜６０歳、または４０〜７０歳、または５０〜８０歳、または５０〜７０歳である、使用するための組成物３または７．１から７．２３のいずれか。
【０２２２】
７．２５  患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、使用するための組成物３または７．１から７．２４のいずれか。
【０２２３】
７．２６  患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート（例えば、モルヒネ）のいずれか１つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性（例えば、経口または非経口）である、使用するための組成物３または７．１から７．２５のいずれか。
【０２２４】
７．２７  患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、ＬＡＳＩＫ手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、使用するための組成物３または７．１から７．２６のいずれか。
【０２２５】
７．２８  患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、使用するための組成物３または７．１から７．２７のいずれか。
【０２２６】
７．２９  患者がコンタクトレンズ装用者である、使用するための組成物３または７．１から７．２８のいずれか。
【０２２７】
７．３０  患者が乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、使用するための組成物３または７．１から７．２９のいずれか。
【０２２８】
７．３１  前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与（例えば、局所水性シクロスポリン）、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの１つ以上を含む、使用するための組成物７．３０。
【０２２９】
７．３２  方法が、
ｉ．少なくとも３つのグレードにより、総角膜領域の、および／または
ｉｉ．少なくとも１つのグレードにより、中心角膜領域の
眼表面の損傷を軽減するのに、国立眼病研究所のスケールに従って、角膜のフルオレセイン染色によって、角膜領域を等級分けすることにより判定される際に、効果的である、使用するための組成物３または７．１から７．３１のいずれか。
【０２３０】
７．３３  組成物は、治療から２週間以内、好ましくは４週間以内、より好ましくは８週間以内に有効である、使用するための組成物７．３２。
【０２３１】
使用するための組成物３の一実施形態またはその後の実施形態（すなわち、使用するための組成物７．１〜７．３３）のいずれかは、角膜の１つまたは複数の領域の眼表面の損傷の治療（軽減）に使用するため、および乾燥（の症状）の重症度の治療（軽減）のため使用するための組成物が提供され、組成物は１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約３重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的に以下なり（またはからなる）、組成物は、一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与され、前記患者は、１０ｍｍ以上のシルマーＩテストによって特徴付けられる。
【０２３２】
第４の態様に関連する第８の態様において、本開示は、眼表面の神経感覚またはそれに関連する１つまたは複数の症状の治療（軽減）において使用するための組成物（使用するための組成物４）を更に提供し、この方法は、１−パーフルオロヘキシルオクタンからなり（または本質的にからなる）、任意選択で最大約１重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンを含む組成物の一滴約１０〜１２μｌを、それを必要とする患者の眼に対して、１日４回まで投与するステップを含む。本開示のさらなる実施形態は、以下を提供する。
【０２３３】
８．１  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン、および任意選択で最大約１重量％の２−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物４。
【０２３４】
８．２  組成物が本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる、使用するための組成物４または８．１。
【０２３５】
８．３  組成物が、一滴１０〜１１μｌ、好ましくは一滴約１１μｌとして患者の眼に投与される、使用するための組成物４または８．１から８．２のいずれか。
【０２３６】
８．４  組成物が患者の眼に１日４回投与される、使用するための組成物４または８．１から８．３のいずれか。
【０２３７】
８．５  使用するための組成物は、眼表面の神経感覚またはそれに関連する１つまたは複数の症状を治療するのに有効である、使用するための組成物４または８．１から８．４のいずれか。
【０２３８】
８．６  使用するための組成物が眼表面の神経を保護するのに有効である、使用するための組成物４または８．１から８．５のいずれか。
【０２３９】
８．７  使用するための組成物が眼表面の神経の病理学的シグナル伝達を治療（低減）するのに有効である、使用するための組成物４または８．１から８．６のいずれか。
【０２４０】
８．８  使用するための組成物が、患者の眼に組成物を最初に投与してから２、４または８週間以内に有効である、使用するための組成物４または８．１から８．７のいずれか。
【０２４１】
８．９  患者が、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全に関連する蒸発性乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、および／またはマイボーム腺機能不全を患う、使用するための組成物４または８．１〜８．８のいずれか。
【０２４２】
８．１０  眼表面の損傷が白内障手術に起因するものではない、使用するための組成物４または８．１から８．９のいずれか。
【０２４３】
８．１１  眼表面の損傷が白内障手術に起因する、使用するための組成物４または８．１から８．９のいずれか。
【０２４４】
８．１２  眼表面の神経は、角膜および／または結膜の表面の神経から選択される、使用するための組成物４または８．１から８．１１のいずれか。
【０２４５】
８．１３  眼表面の神経感覚に関連する１つまたは複数の症状が、ざらざらした感じの眼、光に敏感な眼（羞明）、痛みのある眼から選択される、使用するための組成物４または８．１から８．１２のいずれか。
【０２４６】
８．１４  治療される患者は、
ｉ．ざらざらした感じの眼、光に敏感な眼（羞明）、および／または痛みのある眼、および
ｉｉ．５〜９の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）から選択される１つまたは複数の症状により特徴づけられる、使用するための組成物４または８．１から８．１３のいずれか。
【０２４７】
８．１５  患者が女性である、使用するための組成物４または８．１から８．１４のいずれか。
【０２４８】
８．１６  患者が男性である、使用するための組成物４または８．１から８．１４のいずれか。
【０２４９】
８．１７  患者は治療時に２０〜８０歳、例えば、２０〜５０歳、または２０〜７０歳、または３０〜８０歳、または３０〜５０歳、または３０〜７０歳、または４０〜８０歳、または４０〜６０歳、または４０〜７０歳、または５０〜８０歳、または５０〜７０歳である、使用するための組成物４または８．１から８．１６のいずれか。
【０２５０】
８．１８  患者が併存疾患、例えば、結膜炎、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、外反、眼瞼弛緩、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、点状角膜症、または眼のアレルギー、またはそれらの組み合わせを患っている、使用するための組成物４または８．１から８．１７のいずれか。
【０２５１】
８．１９  患者は併存疾患の治療、例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿薬、三環式抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻うつ病薬、ベータアドレナリン作動性拮抗薬、フェノチアジン、アトロピンオピエート（例えば、モルヒネ）のいずれか１つまたは複数による治療によって引き起こされる乾性角結膜炎を患い、任意選択でそのような任意の治療が同時または以前であり、さらに任意選択で、そのような任意の治療が浸透移行性（例えば、経口または非経口）である、使用するための組成物４または８．１から８．１８のいずれか。
【０２５２】
８．２０  患者は、眼の外科的介入、例えば、角膜手術、屈折矯正手術、ＬＡＳＩＫ手術、白内障手術によって引き起こされる乾性角結膜炎を患っており、任意選択で、任意のそのような眼の手術は、同時または以前になされたものである、使用するための組成物４または８．１から８．１９のいずれか。
【０２５３】
８．２１  患者は、別の局所眼科薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤、交感神経刺激薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、またはそれらの任意の組み合わせによる治療を同時に受けている、使用するための組成物４または８．１から８．２０のいずれか。
【０２５４】
８．２２  患者がコンタクトレンズ装用者である、使用するための組成物４または８．１から８．２１のいずれか。
【０２５５】
８．２３  患者が乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）の以前の治療に対して反応しなかったか、反応が不十分であった、使用するための組成物４または８．１から８．２２のいずれか。
【０２５６】
８．２４  前記以前の治療が、以下の、局所水性免疫抑制剤の投与（例えば、局所水性シクロスポリン）、局所コルチコステロイドの投与、または局所水性人工涙液の投与の治療方法のうちの１つ以上を含む、使用するための組成物８．２３。
【０２５７】
乾性角結膜炎は、上記のように複雑で多面的な疾患または状態である。それはまた、ドライアイ症候群、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）、または機能不全涙液症候群としても知られている。涙液減少型ＤＥＤ、蒸発性ＤＥＤは、乾性角結膜炎の範囲内にあり、その特定のサブタイプを形成する。シェーグレン症候群、涙腺機能不全、マイボーム腺疾患、マイボーム腺機能不全、およびその他の状態も、乾性角結膜炎の範囲内にあり、それが直接的または間接的な原因である。
【０２５８】
マイボーム腺疾患は、新生物や先天性障害を含む幅広いマイボーム腺障害を網羅している。一方、マイボーム腺の機能不全は、マイボーム腺の異常であると理解されており、多くの場合、腺管の閉塞および／または腺の分泌物の変化（定性的および／または定量的）を特徴とする。一般に、涙液層への脂質の異常な、減少した、または増加した送達を引き起こすまたはそれらに至る状態または病状は、乾性角結膜炎およびそれに関連する症状を引き起こす可能性がある。
【０２５９】
乾性角結膜炎の症状には、乾燥、引っかき傷、ざらざらした、または砂っぽい感じ；異物感；痛み；刺痛または灼熱感；かゆみ；まばたきの増加；眼精疲労；羞明；かすみ目；充血；粘液分泌物；コンタクトレンズ不耐症；過度の反射性涙が含まれる。記載されている乾性角結膜炎の症状に加えて、マイボーム腺機能不全の患者は、かゆみ、充血、腫れ、痛み、分泌物の蓄積、または特にまぶたの縁での痂皮形成などの症状も感じる可能性がある。乾性角結膜炎を患っているすべての患者がすべての症状を同時に示すわけではないことが理解されている。したがって、現在、疾患を診断するための統一された基準のセットはない。患者は、乾性角結膜炎の１つまたは複数のサブタイプ、または乾性角結膜炎を引き起こす１つまたは複数の状態または疾患経路に苛まれる可能性があることも理解されている。しかしながら、本開示の範囲内で、ドライアイ疾患のあらゆる側面、症状、または病態生理学的結果のいずれかに対処できることに留意することが重要である。
【０２６０】
好ましくは、本開示による使用のための方法および／または組成物で治療される患者は、ヒト患者である。
【０２６１】
好ましい実施形態によれば、本開示による方法および／または使用するための組成物で治療される患者は、マイボーム腺機能不全に関連する蒸発性ドライアイ疾患（乾性角結膜炎）に罹患している。
【０２６２】
半フッ素化アルカンは、水素原子の一部がフッ素に置き換えられた線状または分岐アルカンである。本開示で使用される半フッ素化アルカン（ＳＦＡ）は、少なくとも１つの非フッ素化炭化水素セグメントおよび少なくとも１つの過フッ素化炭化水素セグメントから構成され、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨに従う。本明細書で使用できる別の命名法は、ＲＦＲＨとして２つのセグメントを有する上記のＳＦＡを指し、ここで、ＲＦは、過フッ素化炭化水素セグメントを示し、ＲＨは、非フッ素化セグメントを示す。あるいは、化合物はＦｎＨｍと呼ばれ得て、Ｆは過フッ素化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは非フッ素化セグメントを意味し、ｎとｍはそれぞれのセグメントの炭素原子の数である。例えば、Ｆ６Ｈ８は１−パーフルオロヘキシルオクタンに使用される。さらに、このタイプの命名法は通常、線形セグメントを持つ化合物に使用される。したがって、特に明記しない限り、Ｆ３Ｈ３は、２−パーフルオロプロピルプロパン、１−パーフルオロイソプロピルプロパン、または２−パーフルオロイソプロピルプロパンではなく、１−パーフルオロプロピルプロパンを意味すると想定するべきである。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本開示の文脈で定義されるような半フッ素化アルカンを含む組成物は、有効成分を含まないか、または薬物不含有の組成物、すなわち眼科治療に有用ないずれの薬学的に活性な原薬をも含まない。特定の実施形態では、組成物は、治療有効量の任意の有効成分、または薬学的に活性な原薬を含まないか、または除外し、これは、例えば、眼科治療に有用である。本明細書で使用される場合、有効成分は、状態または疾患の予防、診断、安定化、治療、または一般的に言えば、管理に有用な任意のタイプの薬学的に活性な化合物または誘導体を指す。治療有効量とは、所望の薬理学的効果を生み出すのに有用な用量、濃度、または強度を指す。本明細書で使用される場合、「有効成分を含まない」、「原薬を含まない」、または「眼科治療に有用な薬学的に活性な原薬を含まない」、またはそれらの同様の変形である本開示による組成物は、少なくとも１つまたは複数の半フッ素化アルカンを含むが、例えば、眼科治療に有用または有効である可能性がある他のいずれかの薬学的に有効成分または原薬を含まない組成物である。
【０２６４】
特定の法域では、１−パーフルオロヘキシルオクタンが医薬品有効成分と見なされる場合がある。したがって、「有効成分を含まない」、「原薬を含まない」、または「眼科治療に有用ないずれの薬学的に活性な原薬を含まない」、またはそれらの同様の変形である本開示による組成物は、少なくとも１−パーフルオロヘキシルオクタンおよび任意選択で２−パーフルオロヘキシルオクタンを含むが、例えば、眼科治療に有用または有効である可能性がある他のいずれかの薬学的に有効成分または原薬を含まない組成物である。言い換えれば、１−パーフルオロヘキシルオクタンおよび任意選択で２−パーフルオロヘキシルオクタンに加えて、本開示による組成物は、いかなる医薬有効成分も含まない。
【０２６５】
本開示のＳＦＡは、１−パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）および任意選択で２−パーフルオロヘキシルオクタンであり、特定の実施形態では、ＳＦＡは、１−パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈ；Ｆ６Ｈ８）である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、組成物は、第２のＳＦＡ、すなわち、２−パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）６Ｈ）をさらに含み得る。
【０２６７】
液体ＳＦＡは、化学的および生理学的に不活性で、無色で安定している。それらの典型的な密度は１．１から１．７ｇ／ｃｍ３の範囲であり（例えば、Ｆ６Ｈ８の密度は１．３５ｇ／ｃｍ３である）、それらの表面張力は１９ｍＮ／ｍまで低くなる可能性がある。Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨタイプのＳＦＡは水に不溶性であるが、幾分両親媒性もあり、親油性の増加は非フッ素化セグメントのサイズの増加と相関している。
【０２６８】
ＲＦＲＨタイプの液体ＳＦＡは、網膜の展開と再適用、硝子体液代替物として（Ｈ．Ｍｅｉｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０（３），ｐｐ．１８９−１９７，２０００）、および硝子体網膜手術後の残留シリコンオイルのウォッシュアウトソリューションとして、長期タンポナーデに商業的に使用されている。実験的に、それらは血液代替物としても使用されてきた（Ｈ．Ｍｅｉｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１（５），ｐｐ．５８３−９５，１９９３）。これらの適用は、ＳＦＡを生理学的に十分に許容される化合物として確立した。
【０２６９】
ＳＦＡは、前臨床試験で示されているように、眼の忍容性が良好である。比較すると、おそらく油性化合物を除いて、有機または非水性溶媒は、通常、眼に局所投与された場合、非常に刺激性であるか、または非常に損傷を与えることさえある。
【０２７０】
さらに、局所使用のための眼科用組成物中の油性担体またはビヒクルと比較して、ＳＦＡは１．２９から１．３５の領域の屈折率を示し、これは最小限の視力の影響という目的とはるかによく適合し、したがってぼやけをほとんどまたはまったく引き起こさない。
【０２７１】
本開示のＳＦＡ組成物は、眼に投与された場合、いくつかの有用な機能的効果を有する。半フッ素化アルカンは、非極性および親油性物質と十分に混合および／または溶解することができる。本開示の文脈で定義されたＳＦＡ、例えば、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈ（Ｆ６Ｈ８）、およびＦ（ＣＦ２）６（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）６Ｈ（２−パーフルオロヘキシルオクタン）は、マイバムの脂質を可溶化し、詰まったマイボーム腺管で見つかった異常で閉塞性のマイバムを除去するのに特に有用であり得ると提唱されている。
【０２７２】
マイバムはマイボーム腺管の脂質分泌物であり、通常、コレステロールやワックスエステル、アシルグリセリド、遊離脂肪酸、リン脂質などの極性脂質と非極性脂質の複雑な混合物を含む透明な液体として分泌される。機能不全の状態では、マイバムを産生する腺は、粘度の増加を示し、粒子状の細胞物質も含む可能性のある脂質の組成が変化した分泌物を発現する可能性がある。このような分泌物は腺管を閉塞する可能性があり、機能的に安定した連続的な涙液層脂質層を形成するのに効果がなく、脂質涙液層の欠乏、および乾性角結膜炎の状態と症状を引き起こす可能性がある。本開示の文脈で定義される、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨの半フッ素化を含む眼科用組成物は、マイバムを可溶化するのに、特に、マイボーム腺を閉塞する異常な（例えば、粘性の）マイバムおよび／またはマイボーム腺管を可溶化するのに有効である。
【０２７３】
さらに、本開示の眼科用組成物はまた、涙液層脂質層の代替、代替物、または補足物のいずれかとして機能することができる。ドライアイ症候群に罹患している患者の場合、本開示のＳＦＡ組成物は、保護効果だけでなく潤滑効果も有する可能性がある。ＳＦＡ組成物は、角膜表面上に保護膜を形成し、涙液層の水性蒸発での喪失を防ぐことができると考えられている。
【０２７４】
一実施形態では、本開示で定義される眼科用ＳＦＡ組成物は、涙液層脂質層の代替、代替物、または補足物として、潤滑剤として、機能し得、および／または保護膜を形成し、また、マイバムを可溶化する、特にマイボーム腺および／またはマイボーム腺管を閉塞する異常な（例えば、粘性のある）マイバムを可溶化するのに効果的である。
【０２７５】
さらに、ＳＦＡは、角膜表面および結膜全体に迅速かつ効果的に広がることができる、顕著な濡れおよび拡散挙動を示す。この顕著な濡れおよび拡散挙動により、ＳＦＡは投与された点眼薬から迅速かつ完全に拡散し、さらにＳＦＡが上眼瞼および／または下眼瞼のマイボーム腺管にアクセスできるようになる。ＳＦＡは、その高い可溶化能力により、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）または疾患で蔓延しているマイバムのプラグに浸透し、プラグの可溶化と除去をもたらし、適切なマイボーム腺機能を回復し得る。
【０２７６】
濡れとは、液体が固体表面との接触を確立および維持する能力を意味する。これは、２つが一緒になったときの分子間相互作用から生じる。粘着力と凝集力のバランスが濡れの程度を決定する。凝集力と比較して接着力が高いほど、液滴が固体材料の表面全体に広がる。逆に、液体内の非常に高い凝集力により、液滴は球を形成し、表面との接触を回避する。同様に、拡散は、互いに接触する２つの液体の界面でも発生する可能性がある。
【０２７７】
濡れと広がりの尺度は接触角θである。接触角は、気液界面が固液界面または液液界面と出会う角度である。接触角が小さくなると、液滴が広がる傾向が高まる。したがって、接触角により、濡れ性の逆の尺度を得る。
【０２７８】
９０°未満の低い接触角は、高い濡れ性および／または広がりを示し、一方、高い接触角は、不十分な濡れ性および広がりを示す。完全な濡れと広がりは０°の接触角をもたらし、また測定可能な接触角がないと報告されている。
【０２７９】
ＳＦＡを含むそのような眼科用組成物の増強された拡散挙動および安定した膜の特性は、ドライアイの状態を治療するために特に有利である。眼の表面に投与された液滴は、角膜表面上へのＳＦＡ混合物組成物の急速な広がりおよび膜の形成をもたらす可能性がある。すぐに壊れない安定した膜は、眼表面に長く続く潤滑効果を提供する。効率的な拡散により、眼表面だけでなく、マイボーム腺や涙腺などのより離れた眼組織へのＳＦＡのより効果的な分布が可能になる。
【０２８０】
この結果の１つは、患者のまばたきのメカニズム（病状によって効果がないか妨げられる可能性がある）に対する、組成物を眼表面に広げることへの依存度が、大幅に低下することである。したがって、本開示の組成物は、従来の処方と比較して、眼表面により効率的に投与され得ると考えられている。従来型は、一般に、水性がベースであり、拡散挙動がより劣るしたがって、緩和のためにドライアイに対しより少ない頻度で投与することが、これらの組成物で達成され得る。
【０２８１】
特に、上記の実施形態に記載される本開示の組成物は、マイボーム腺機能不全、またはマイボーム腺機能不全によって引き起こされるまたは悪化するドライアイ疾患を治療する従来の物理学的方法、例えば、マイバム、またはマイボーム腺からのマイバム閉塞の身体的または強制的な発現、例えばまぶたへの熱圧縮の適用（温熱療法）、同時の身体的発現と温熱療法、まぶたのスクラブ、またはマイボーム腺開口部の管内プロービングに反応しない患者の治療に使用することができる。治療に反応しないことは、処方されたまたは推奨される治療期間にもかかわらず、例えば従来式の治療法を使用しても、患者におけるマイボーム腺機能不全およびそれに関連する症状の継続的な状態、進行、または再発を指し得る。本開示による本組成物の使用および治療方法は、そのような治療を置き換えるために、またはまた、しばしば診療所で実施する必要があり、それほど便利ではない、および／またはこれらの身体的方法の適用中の痛みに起因して忍容性が低い場合がある、そのような従来の方法の代替治療として使用することができる。
【０２８２】
別の態様において、本開示のための組成物は、上記の実施形態に記載されるような状態の治療に使用され得、この場合、患者は、水性点眼剤組成物による治療に反応しない。特に、組成物は、マイボーム腺機能不全を患っている、水性ベースの点眼組成物、例えば乳濁液、または涙液補給物または涙液代替物などの水溶液による治療に反応しない、そのような組成物による治療の過程にもかかわらず、ドライアイ疾患またはＭＧＤ、またはそれらの症状の継続状態、進行または再発、またはそれらの症状を依然として有する可能性がある、という患者の治療に使用することができる。
【０２８３】
ＳＦＡを含む眼科用組成物を使用する別の利点は、ＳＦＡが、従来の眼用スポイトなどの従来のスポイトから分配される場合、例えば、約１０〜１２μｌ、または１０〜１１μｌまたは１１μｌという体積の非常に小さな液滴を形成できることである。理論に拘束されることを望まないが、小さな液滴サイズは、密度、粘度、および表面張力に関するＳＦＡの固有の特性の相互作用の結果であると考えられている。眼への局所投与の場合、涙嚢が液体を受け入れて保持する能力が非常に制限されているため、数滴または少量の投与が非常に有利であると考えられている。実際、水または油がベースの従来の点眼処方物の投与は、投与された薬剤のかなりの部分およびいくらかの涙液の排出を即座にもたらすことは非常に一般的である。同時に、投与したものの一部が鼻涙管を介して全身に取り込まれるリスクがある。
【０２８４】
本開示はまた、微生物学的に安定である非水性眼科用組成物を処方する手段を提供する。水性眼科用組成物は、細菌汚染を受けやすい。比較すると、ＳＦＡには静菌性があり、微生物の増殖を促さない。したがって、多くの患者、特に乾性角結膜炎を患う患者にとって、より忍容性の高い、防腐剤不含有の眼科用組成物を処方することが可能である。そのような組成物はまた、例えば、マイボーム腺の閉塞または阻害を患う患者の眼瞼の縁の細菌感染を促進しない。
【０２８５】
眼組織には、局所的に露出されている、または露出される可能性のある（すなわち、非外科的手段によって）眼の解剖学的構造の任意の表面が含まれる。必要に応じて、組成物は、角膜または結膜のいずれかに一滴として投与される。眼組織には、角膜、結膜（眼球および眼瞼）、涙腺（涙管および涙嚢を含む）、マイボーム腺、および強膜が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物を使用して、乾性角結膜炎およびマイボーム腺機能不全を含む、眼の障害または状態に関連する眼の症状を緩和または軽減することができる。例えば、それらは、投与頻度が通常、忍容性または安全性の懸念によって制限される有効成分を含む医薬品に加えて使用することができる。眼の乾燥、刺痛、または不快感のいずれかの疾患に関連しない感覚を緩和または緩和するための組成物。前記組成物は、眼疾患の根本原因経路を治癒または治療することを目的とする薬学的に有効成分（例えば、免疫抑制性点眼薬）を含む眼組成物と併用してまたは組み合わせて使用することができる。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、眼または眼組織のための洗浄液として使用され得る。組成物は、まぶた、まぶたの縁、まつげ、または目の隙間からのマイバム分泌物などのいずれかの蓄積された破片または排出物を洗浄する、または除去または洗い流すのを促すために使用される。水性処方物と比較して、ＳＦＡ組成物はより容易に広がることができ、したがって、まぶたの解剖学的構造のよりアクセスが困難な領域に到達することができる。特定の実施形態では、クレンジング溶液として使用するための組成物は、スプレーとして投与されるように処方される。これは、点眼薬を介して組成物を適用することを嫌うか、または適用することができない患者にとって有用である可能性がある。
【０２８８】
任意選択で、本開示の組成物は、非常に安定していて、水を含まず、防腐剤を含まない。
【０２８９】
本明細書に記載されているすべての特許、刊行物、および他の参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２９０】
実施例１  米国の臨床試験
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）の徴候と症状に対する２つの異なる投与計画での１−パーフルオロヘキシルオクタン（ＮＯＶ０３）の効果を評価するための、第２相、多施設、ランダム化、二重マスク、生理食塩水対照試験が実施された。この試験は、米国の１１の試験施設で実施された。この試験は、それぞれの倫理委員会によって概観および承認され、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＣＴ０３３３３０５７）に登録された。
【０２９１】
この試験の主な目的は、ドライアイ疾患の被験者の生理食塩水と比較して、２つの異なる投与計画（ＱＩＤ、ＢＩＤ）で、本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタン（ＮＯＶ０３）からなる眼科用組成物の有効性、安全性、および忍容性を評価することである。副次的な目的は、ドライアイ疾患の兆候と症状に対する２つの異なる投与計画での１−パーフルオロヘキシルオクタン（ＮＯＶ０３）と生理食塩水の溶液から本質的になる眼科用組成物の効果を比較し、５７日間の投与後の薬物動態を評価することである。
【０２９２】
組み入れ基準：
被験者は以下の必要がある：
ａ．１８歳以上であること。
ｂ．書面によるインフォームドコンセントを提出すること。
ｃ．Ｖｉｓｉｔ０前に少なくとも６か月間、被験者に両眼のドライアイ疾患の病歴を報告してもらうこと。
ｄ．Ｖｉｓｉｔ０およびＶｉｓｉｔ１に、涙液層破壊時間（ＴＦＢＵＴ）５秒以下である。
ｅ．Ｖｉｓｉｔ０およびＶｉｓｉｔ１に、眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）が２５以上である。
ｆ．Ｖｉｓｉｔ０およびＶｉｓｉｔ１に、シルマーテストＩが５ｍｍである。
ｇ．Ｖｉｓｉｔ０およびＶｉｓｉｔ１に、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）がＭＧＤスコア３以上として定義される（下眼瞼の５つの中心腺の分泌が評価され、それぞれが０〜３のスコアになる；０＝正常、１＝濃い／黄色、白っぽい、粒子状、２＝ペースト状；３＝なし／閉塞；合計スコアはで０〜１５の範囲）。
ｈ．国立眼病試験所（ＮＥＩ）のＶｉｓｉｔ０およびＶｉｓｉｔ１の等級分けによると、総角膜フルオレセイン染色スコアが４≦Ｘ≦１１（つまり、下、上、中心、鼻、および側頭の合計）である。
ｉ．Ｖｉｓｉｔ０およびＶｉｓｉｔ１で、少なくとも１つの眼（同じ眼）が上記のｄ、ｆ、ｇ、およびｈのすべての基準を満たしていること。
ｊ．すべての試験評価および来院への参加を含む、指示に従うことができ、従うことを厭わない。
【０２９３】
除外基準：（抜粋）
被験者は以下であってはならない。
ａ．妊娠中、授乳中、または妊娠するつもりである女性
ｂ．出産の可能性がある場合、スクリーニングおよび最後の来院（または早期終了来院）で血液妊娠検査を提出することを望まない、または許容できる避妊手段を使用することを望まない
ｃ．スクリーニング時の臨床的に重要な細隙灯の所見または異常な眼瞼の解剖学的構造
ｄ．眼／眼周囲の悪性腫瘍
ｅ．ヘルペス性角膜炎の病歴
ｆ．活性的な眼アレルギーまたは試験中に活性的であると予想される眼アレルギー
ｇ．進行中の眼または全身性の感染
ｈ．スクリーニングの前、１ヶ月以内に、コンタクトレンズを着用する、または、試験中のコンタクトレンズの予想される使用前
ｉ．過去６か月以内の眼内手術または眼レーザー手術、または試験期間中に眼および／または眼瞼手術を計画している
ｊ．制御されない全身性疾患の存在
ｋ．既知のアレルギーおよび／または試験薬または生理食塩水成分に対する感受性の存在
ｌ．スクリーニング前２か月以内の、いずれかのステロイド外用薬、局所的シクロスポリン、リファイトグラス、血清涙液または抗緑内障薬の使用
【０２９４】
無作為化に適格である被験者は、Ｖｉｓｉｔ１〜Ｖｉｓｉｔ４まで両側で投与される以下の治療のいずれかを受けた。
【表１】
2022500461.tif 000002
【０２９５】
治療法の使用方法について訓練を受けた後、患者は、１日４回またはそれぞれ２回、両眼にそれぞれ１滴の治療法を適用するようにアドバイスされた。
【０２９６】
ＮＯＶ０３（１−パーフルオロヘキシルオクタンから本質的になる眼科用組成物；ｄ＝１．３５ｇ／ｍｌ）の１滴の滴量は、１０〜１２μｌに関し、一方の眼あたりの単回投与１３．５〜１６．２ｍｇ、または毎日の治療で２回（ＢＩＤ）で１日２７〜３２．４ｍｇ（２０〜２４μｌ）の投与、または１日４回の治療（ＱＩＤ）で一方の眼あたり１日投与量５４〜６４．８ｍｇ（４０〜４８μｌ）に言い換えられる。
【０２９７】
生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム溶液）の１滴の液滴量は、３５〜４０μｌに関連し、１日２回の治療（ＢＩＤ）で１日あたり７０〜８０μｌの１日量に、または各々、１日４回の治療（ＱＩＤ）の場合、一方の眼あたり１４０〜１６０μｌの１日量に相当する。
【０２９８】
以下では、ＮＯＶ０３（本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物）治療は「Ｖｅｒｕｍ」とも呼ばれ、生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム溶液）治療は「プラセボ」とも呼ばれる。
【０２９９】
来院スケジュール：
この試験は、１４日間のスクリーニング期間と５７日間の治療期間の２つの期間からなる。
【０３００】
スクリーニング（Ｖｉｓｉｔ０）；Ｖｉｓｉｔ１の前の１４日以内に、被験者は、いずれかの試験関連の処置を完了する前に、インフォームドコンセントに署名する必要がある。スクリーニング来院時に、バイタルサインが評価され、被験者は安全性の実験室試験のために、血液を提供する。また、一連の検査を実施して、症状の程度と重症度、およびドライアイの客観的兆候を確認する。少なくとも片眼は、次の客観的尺度で適格でなければならない。涙液層破壊時間５秒以下、シルマーテスト５ｍｍ以上、およびＭＧＤスコア３以上として定義されるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）。
【０３０１】
ベースラインＶｉｓｉｔ１目（Ｖｉｓｉｔ１）；１日目（Ｖｉｓｉｔ１）に、適格な被験者は、ドライアイ疾患のベースラインの兆候と症状について評価される。無作為化後、選択された場所の被験者は、ＰＫに使用される血液サンプルを提供する。被験者には１４日間補給が与えられ、クリニックで各眼に試験薬を１滴自己投与する。各被験者には、服用したことを記録するための日記が与えられる。試験スタッフは、被験者が日記の使い方と残りの用量をいつ服用すべきかを理解するのを助ける。
【０３０２】
Ｖｉｓｉｔ２〜４；被験者は、１５±１日目（Ｖｉｓｉｔ２）、２９±２日目（Ｖｉｓｉｔ３）、および５７±２日目（Ｖｉｓｉｔ４）にクリニックに戻り、ドライアイ疾患の兆候と症状を評価する。この期間中、被験者は、割り当てられたグループに応じて、ＮＯＶ０３または生理食塩水ＱＩＤおよびＢＩＤを投与する。試験薬の未使用部分は診療所に返却し、新しい試験薬キットを調剤する。日記を確認する。Ｖｉｓｉｔ４では、バイタルサインが評価され、選択された場所でＰＫの２回目の採血が行われる。日記は、来院のたびにクリニックで収集される。すべてのＶｉｓｉｔ４評価が完了した後、被験者試験から退去させる。
【０３０３】
患者と検査パラメーター
組み入れ／除外基準を満たす３３６人の患者が調査場所によって選択された。試験集団は、ベースラインで低いＴＢＵＴ（平均ＴＢＵＴ約３）、高いＯＳＤＩスコア（平均ＯＳＤＩ約５５）、高いＶＡＳ乾燥の重症度スコア（平均乾燥スコアのＶＡＳ重症度約６９）および高いＭＧＤスコア（平均ＭＧＤスコア約７．６）で証明される、顕著なＭＧＤ関与の高次症候性のドライアイ疾患（ＤＥＤ）集団を代表している。
【０３０４】
ベースラインの来院と次の来院の両方で判定されたパラメーターには、ＯＳＤＩ質問票、１０項目の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）質問票、視力（ＥＴＤＲＳ）、細隙灯生体顕微鏡検査、ＴＦＢＵＴ、フルオレセイン染色ＮＥＩ等級分け、リサミングリーン染色オックスフォード尺度、マイボーム腺評価（ＭＧＤスコア）、シルマーテストＩ（麻酔なし）が含まれる。
【０３０５】
３２３人の患者が試験を完了し、１１０人の患者がＮＯＶ０３／ＱＩＤ、１０５人の患者がＮＯＶ０３／ＢＩＤ、１０８人の患者が生理食塩水／ＱＩＤ＋ＢＩＤ群であった。検査パラメーターの統計分析を実施して、ｖｅｒｕｍとプラセボ群の間の統計的に有意な差を特定した。
【０３０６】
（ａ）角膜フルオレセイン染色
染色のために、５μＬの２％防腐剤不含有フルオレセインナトリウム溶液を各眼の下結膜袋小路に注入する（フルオレセインストリップを使用する場合があるが、Ｖｉｓｉｔ０でのみ使用できる）。最大限の蛍光を達成するために、フルオレセイン染色を評価する前に、点眼後約２〜３分待った。フルオレセイン染色を等級分けする能力を高めるために、Ｗｒａｔｔｅｎ＃１２黄色フィルターが使用される。染色は、ＮＥＩ（国立眼病研究所）の評価尺度で評価される。角膜の染色のみが等級分けされる。フルオレセイン染色のデジタル画像は、デジタル分析用に撮影することができる。
【０３０７】
ＮＥＩ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  Ｓｃａｌｅに基づいて、各眼の眼表面の損傷のグレードが、フルオレセインの取り込みの測定に基づき、角膜の５つの領域のそれぞれについてスコアリングされる。ＮＥＩ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐスケールでは、右眼の角膜（一般にＯＤと表示）と左眼の角膜（一般にＯＳと表示）はそれぞれ、中心角膜領域（領域１）として表される中心円形領域を含む５つの領域に分割された概ね円形の領域として図式的に評価され、残りの円周領域は、上角膜領域（領域２）、下角膜領域（領域５）をそれぞれ上象限および下象限として、また側象限を表す鼻角膜領域（対象の鼻に対して隣接して位置する領域４）および側頭角膜領域（対象の側頭に対して隣接する領域３）を表す４つの象限に分割される。
【０３０８】
ＮＥＩ等級分けスケールによると、０〜３の標準化された等級分けシステムを使用して、各角膜のこれら５つの領域（中心、上側、側頭、鼻、下）のそれぞれの表面の損傷を定義する。フルオレセイン染色が存在しない場合、グレード０が指定される。グレード１、２、および３は、観察されるフルオレセイン染色の密度と程度の増加を定義する。各眼の最大合計スコアは１５である。
【０３０９】
（ｂ）眼表面および疾患指数（ＯＳＤＩ）（著作権）アンケート
眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ（著作権））は、ドライアイ研究で眼表面疾患の重症度を評価するためにおそらく最も頻繁に使用される調査機器である。ＯＳＤＩ（著作権）は、ドライアイ疾患における眼の炎症の症状と、それらが視覚に関連する機能にどのように影響するかを迅速に評価するために、Ａｌｌｅｒｇａｎ  ＩｎｃのＯｕｔｃｏｍｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐによって作成された。この１２項目の質問票は、ドライアイの症状と、それが患者の過去１週間の生活において視力関連機能に及ぼす影響を評価する。質問票には、眼症状、視力関連機能、および環境トリガーの３つのサブスケールがある。患者は０から４のスケールで反応を評価し、０は「常になし」に対応し、４は「常に」に対応する。０〜１００の範囲の最終スコアが計算される。
【０３１０】
質問では、次のこと、つまり過去１週間以内に患者が経験したドライアイの症状：光に対する感受性、ざらざらした感覚、目の痛み、ぼやけ、および視力低下；読書、夜間の運転、コンピューターまたは銀行の現金自動預け払い機での作業、テレビの視聴に関する前の週の問題に；また、環境要因またはトリガー、つまり、過去１週間に経験した不快感、つまり風の強い状態、湿度の低い場所、およびエアコンのある場所の観点において、視覚関連機能を評価する。
【０３１１】
小計は、すべての質問と、回答された質問の総数について取得される。ＯＳＤＩ指数は、０〜１００のスケールに基づいて評価され、スコアが高いほど障害が大きいことを表す。ＯＳＤＩ指数は、回答された質問の総数に対して、スコアの合計に２５の係数を掛けて計算される。スコアが高いほど、ドライアイ疾患の程度／重症度と影響が大きいことを表す。
【０３１２】
（ｃ）視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）；眼乾燥スコア
眼乾燥スコアは、被験者に提供された１０項目の質問票に基づいて判定された。被験者は、不快感（０％は「乾燥なし」に対応し、１００％は「最大乾燥」に対応する）のレベルを示す水平線の目盛りに垂直のマークを付けて、眼の乾燥による眼の症状（両方の眼を同時に）を評価するよう求められた。被験者は、ドライアイ症状の重症度、すなわち、乾燥に対応するＶＡＳ質問票の最初の８つの質問を表し（ＶＡＳ質問票の最初の質問に対応に対応する）、本明細書でドライアイ症状の呼称として互換的に使用される「乾燥」および「乾燥の重症度」という用語と共に、本文およびグラフにて「乾燥の重症度」としても言及される乾燥症状、粘着感、灼熱感／刺痛、異物感、かゆみ、かすみ目、光に対する感受性、および痛みについて尋ねられる。
【０３１３】
被験者はまた、ドライアイ症状の認識とドライアイ症状の頻度、つまり、ＶＡＳ質問票の質問９〜１０について質問される。これらの質問の評価は、意識または頻度の時間の割合を示すために水平線スケールに垂直のマークを配置することによって被験者によって示される。０％は「まったくない」に対応し、１００％は「常に」に対応する。
【０３１４】
すべての質問のスケールの評価線の長さは１００ｍｍ（１０ｃｍ）で、１０ｍｍごとに評価が与えられる（１０％、２０％などを提案）。
【０３１５】
（ｄ）涙液層崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）
分析のために、５μＬの２％防腐剤不含有フルオレセインナトリウム溶液を各眼の下結膜袋小路に点眼する（フルオレセインストリップを使用する場合があるが、Ｖｉｓｉｔ０でのみ使用する）。フルオレセインと涙液層を完全に混合するために、被験者は数回まばたきするように指示された。最大の蛍光を達成するために、ＴＦＢＵＴを評価する前に点眼後およそ３０秒間待機した。
【０３１６】
細隙灯の補助のもと、涙液層の完全性を監視し、目を開いてからミセルを形成するのにかかる時間を記録した。ＴＦＢＵＴは、ストップウォッチとデジタル画像記録システムを使用して、右眼に続いて左眼を使用して数秒で測定される。Ｗｒａｔｔｅｎ＃１２黄色フィルターを使用して、ＴＦＢＵＴの等級付け機能を強化した。
【０３１７】
（ｅ）マイボーム腺評価（ＭＧＤスコア）
マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は、マイボーム腺の閉塞またはその他の異常であるため、涙に十分な油が分泌されない。その場合、涙がすぐに蒸発するため、ＭＧＤはドライアイ症候群の主な原因となる。
【０３１８】
マイバムの分析には、マイボーム腺評価スティック（Ｋｏｒｂ  ＭＧＥ（登録商標）−Ｓｔｉｃｋ；Ｔｅａｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ、米国）を使用して、再現性のある標準化された力の適用（１．２５ｇ／ｍｍ２）を可能にする。ＭＧＥスティックは、製造元の指示に従って使用された。
【０３１９】
分析のために、下眼瞼の５つの中心マイボーム腺の分泌物（マイバム）は、ＭＧＥスティックを使用して１．２５ｇ／ｍｍ２の標準化された力で腺を表現することによって得られ、評価された。発現された分泌物（マイバム）は、０から３のスケールでスコア付けされ、０＝正常、１＝濃い／黄色、白っぽい、粒子状；２＝ペースト状；３＝なし／閉塞であった。したがって、ＭＧＤスコアは、中心の５つのマイボーム腺のスコアの合計を表す。したがって、合計スコアは０〜１５の範囲になる。
【０３２０】
本明細書において、６以上のＭＧＤスコアは、ペースト状（厚い）物質として現れるか、または１．０〜２．０ｇ／ｍｍ２の標準化された力、好ましくは約１．２５ｇ／ｍｍ２にの標準化された力によって前記腺からマイバムを発現する際に閉塞される、５つの中心マイボーム腺のうちの少なくとも３つに関連する。
【０３２１】
さらに、７以上のＭＧＤスコアは、ペースト状（厚い）物質として現れる５つの中心マイボーム腺のうちの少なくとも２つ、および１．０〜２．０ｇ／ｍｍ２の標準化された力、好ましくは約１．２５ｇ／ｍｍ２の標準化された力によって前記腺からマイバムを発現する際に閉塞されるものとして現れる少なくとも１つの中心マイボーム腺に関連する。
【０３２２】
（ｆ）シルマーＩテスト
シルマーＩテスト（本明細書ではシルマーテストＩとも呼ばれる）は、水性涙液産生を評価するための簡単なテストである。この試験では、ろ紙のストリップを麻酔なしで下まぶたの縁に置き、５分後にストリップを取り除き、濡れの量をミリメートルで測定する。５分間に５ｍｍ以下のシルマーＩテストは、異常な涙液の生成（十分な涙液が生成されない）に関連していることが一般的に認められている。一方、シルマーＩテストが１０ｍｍ以上であることを特徴とする個人は、正常な涙液生成があると見なされる。
【０３２３】
結果  ＮＯＶ０３−治療（ＱＩＤ）
検査パラメーターは、プラセボ（生理食塩水；０．９％塩化ナトリウム溶液；ＱＩＤ＋ＢＩＤ）によるＮＯＶ０３（本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物；Ｖｅｒｕｍ）の１日４回の治療（ＱＩＤ）間で比較された。
【０３２４】
この試験は、患者の目に対して本質的に１ーパーフルオロヘキシルオクタンからなる１０〜１２μｌの眼科用組成物の１滴で１日４回治療した場合に、ＭＧＤが有意に関与する、高次に症候性のドライアイ疾患（ＤＥＤ）の集団の徴候と症状の両方において、関連性のある統計的に有意な改善を示した。
【０３２５】
この試験は、総角膜フルオレセイン染色という事前に指定された主要な有効性エンドポイントを満たし、ＱＩＤ投与レジメン８週間で角膜全体の領域の眼表面の損傷が減少したことを示している。
【０３２６】
さらに、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、下角膜領域の対応するフルオレセイン染色測定によって証明されるように、中心角膜領域、鼻角膜領域、側頭角膜領域、および下角膜領域についても、眼表面の損傷の減少について明らかな改善が観察された。特に、中心角膜領域は視軸の中心にあり、したがってその点での改善は患者の視力に直接関連しているため、中心角膜領域の眼表面の損傷の低減は非常に重要である。上角膜領域は、眼表面の損傷に関してそのような明らかな改善を示さなかった［図１（ａ）から（ｆ）を参照］。
【０３２７】
兆候に関連する治療効果は驚くほど早く（２週間）始まり、来院中（４週間、８週間）有意であった。
【０３２８】
さらに、この試験は、「乾燥の認識」、「乾燥の重症度」、「乾燥の頻度」、「灼熱感／刺痛」、「かゆみ」、「べたつき感」、「かすみ目」、「異物感」、「光に対する感受性」を含む、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアによって判定され、プラセボ群に比べてさまざまな症状において特に統計的に有意な改善を示した。ＶＡＳ症状の「痛み」は、より高い変動性を示し、４週間の時点では改善しなかった。［図２（ａ）〜（ｊ）を参照］
【０３２９】
ＶＡＳの症状に関連する治療効果は驚くほど早く（２週間）始まり、来院中（４週間、８週間）有意であった。
【０３３０】
さらに、この試験は、総ＯＳＤＩスコアを含む眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアによって判定され、プラセボ群よりもさまざまな症状における特に統計的に有意な改善を示した［図３を参照］。
【０３３１】
さらに、「光に対する感受性」、「目がざらざらしている感覚」、「眼の痛み」、「かすみ目」、「視力低下」、「読書の問題」、「夜間の運転の問題」、「テレビの視聴の問題」、「風の強い状況での不快感」、「湿度の低い場所での不快感」、「エアコン乗る場所での不快感」についての眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）質問票によって判定された個々の症状について、明らかな改善が観察された。ＯＳＤＩの症状「コンピューターまたは銀行の機械（ＡＴＭ）での作業の問題」は、データの変動性が高く、４週間および８週間の時点では改善しなかった。［図４（ａ）〜（ｌ）を参照］。
【０３３２】
ここでも、ＯＳＤＩ症状に関連する治療効果は驚くほど早く（２週間）始まり、来院中（４週間、８週間）に有意であった。
【０３３３】
ＮＯＶ０３−治療（ＱＩＤ）は、症候性が高く（すなわち、ＯＳＤＩスコアが高いことを特徴とする）、ＭＧＤが顕著に関与していること（すなわち、ＴＢＵＴが低い、またはＭＧＤスコアが高いことを特徴とする）、および／または角膜の中程度の眼表面の損傷（すなわち、中程度の総角膜フルオレセイン染色を特徴とする）を呈する患者に有益であることを見出した。
【０３３４】
さらに、角膜染色パラメーターの改善に関するＮＯＶ０３治療（ＱＩＤ）への反応が早期に始まり、驚くほど高い反応率をもたらしたことがわかった。ここで、総角膜染色の３グレード以上の改善が、２週間の治療後の患者の３２％で、また８週間後の患者の４２％で見られた。特に、中心角膜染色の１グレード以上の改善は、治療２週間の後の患者の３９％と８週間後の患者の５０％で見られた。これは、マイボーム腺機能不全に関連する蒸発性ドライアイ疾患に起因する視覚障害の有意な減少に相当する。
【０３３５】
この試験により、ＮＯＶ０３−治療（ＱＩＤ）は、高次の症候性（すなわち、ＯＳＤＩスコアが高い、つまり３８〜７２であることに特徴づけられる）であり、ＭＧＤの著しい関与（つまり、ＴＢＵＴが低い、すなわち２．１〜３．９秒、または高いＭＧＤスコア、すなわち４．０〜１１．２に特徴づけられる）および／または角膜の中程度の眼表面の損傷（すなわち、中程度の総角膜フルオレセイン染色、すなわち４．８〜９．２に特徴づけられる）を呈する患者の集団に有益であることが明らかになった［図１〜４を参照］。
【０３３６】
したがって、患者は、ベースラインで（治療を開始する前に）、３以下の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）および／または５７を超える眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）および／または５〜９の総角膜フルオレセイン染色（ＮＥＩスケール）および／または７以上のＭＧＤスコア［図５を参照］および／またはシルマーＩテスト１０ｍｍ以上からなる群から選択された１つまたは複数の基準を満たすときに、ＮＯＶ０３−治療（ＱＩＤ）から特に恩恵を受けた。
【０３３７】
驚くべきことに、マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患（例えば、ＭＧＤスコアが７以上）を患うが、シルマーＩテストのスコアが１０ｍｍ以上であることにより示されるように、比較的正常な涙液分泌を特徴とする個人は、乾燥の症状の治療に関して、ＮＯＶ０３−治療（ＱＩＤ）の恩恵を受けた［図６を参照］ことも見出した。上記のように、シルマーＩテストは、水性涙液産生を評価し、１０ｍｍ以上のしきい値は、通常、障害のない、または正常な涙液産生を示す。予期せぬことに、ベースラインからの顕著な変化、すなわち、比較的正常な涙液産生レベルを有する患者について、乾燥の重症度のドライアイ疾患の症状の治療／緩和に関する改善が観察されたことが観察された。
【図面の簡単な説明】
【０３３８】
【図１】（眼球表面の損傷）：フルオレセイン染色によって判定される、（ａ）総角膜領域、（ｂ）中心角膜領域、（ｃ）鼻角膜領域、（ｄ）下角膜領域、（ｅ）側頭角膜領域、および（ｆ）上角膜領域の眼表面の損傷の改善（角膜フルオレセイン染色およびＮＥＩスケールによる等級付けの詳細については、実験のセクションを参照されたい）。示されているのは、Ｖｉｓｉｔ（２週間）、Ｖｉｓｉｔ３（４週間）、Ｖｉｓｉｔ４（８週間）のベースライン（Ｖｉｓｉｔ１、１日目）からの変化であり、ＶｅｒｕｍはＮＯＶ０３（本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物；実線）による１日４回の治療（ＱＩＤ）を表し、プラセボは生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム溶液；ＱＩＤ＋ＢＩＤ；破線）を表す。
【図２】（症状−視覚的アナログスケール（ＶＡＳ））：（ａ）「乾燥の重症度」（１０項目のＶＡＳ質問票の質問１「乾燥」に対応）、（ｂ）「乾燥の頻度」、（ｃ）「乾燥の認識」、（ｄ）「灼熱感／刺痛」、（ｅ）「かゆみ」、（ｆ）「べたつき感」、（ｇ）「かすみ目」、（ｈ）「異物感」、（ｉ）「光に対する感受性」、（ｊ）「痛み」を含む視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアによって判定される乾燥の症状の改善（視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）質問票の詳細については、実験のセクションを参照されたい）。示されているのは、Ｖｉｓｉｔ（２週間）、Ｖｉｓｉｔ３（４週間）、Ｖｉｓｉｔ４（８週間）のベースライン（Ｖｉｓｉｔ１、１日目）からの変化であり、ＶｅｒｕｍはＮＯＶ０３（本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物；実線）による１日４回の治療（ＱＩＤ）を表し、プラセボは生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム溶液；ＱＩＤ＋ＢＩＤ；破線）を表す。
【図３】（症状−総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ））：総ＯＳＤＩスコアを含む眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアによって判定される乾燥症状の改善（視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）質問票の詳細については実験セクションを参照）。示されているのは、Ｖｉｓｉｔ（２週間）、Ｖｉｓｉｔ３（４週間）、Ｖｉｓｉｔ４（８週間）のベースライン（Ｖｉｓｉｔ１、１日目）からの変化であり、ＶｅｒｕｍはＮＯＶ０３（本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物；実線）による１日４回の治療（ＱＩＤ）を表し、プラセボは生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム溶液；ＱＩＤ＋ＢＩＤ；破線）を表す。
【図４】（症状−総眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ））：（ａ）「光に対する感受性」、（ｂ）「目がざらざらしている感覚」、（ｃ）「目が痛い」、（ｄ）「かすみ目」、（ｅ）「視力低下」、（ｆ）「読書の問題」、（ｇ）「夜間の運転の問題」、（ｈ）「コンピューターまたは銀行の機械（ＡＴＭ）の操作の問題」、（ｉ）「テレビの視聴に関する問題」、（ｊ）「風の強い状態での不快」、（ｋ）「湿度の低い場所での不快」、（ｌ）「エアコンのある場所での不快」を含む、眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコアによって判定される乾燥の個々の症状の改善（視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）質問票の詳細は実験のセクションを参照）。示されているのは、Ｖｉｓｉｔ（２週間）、Ｖｉｓｉｔ３（４週間）、Ｖｉｓｉｔ４（８週間）のベースライン（Ｖｉｓｉｔ１、１日目）からの変化であり、ＶｅｒｕｍはＮＯＶ０３（本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物；実線）による１日４回の治療（ＱＩＤ）を表し、プラセボは生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム溶液；ＱＩＤ＋ＢＩＤ；破線）を表す。
【図５】（特にＮＯＶ０３−治療（ＱＩＤ）の恩恵を受けている患者）ＭＧＤスコアが７以上であることを特徴とする患者の亜集団における、（ａ）「乾燥の重症度」（１０項目のＶＡＳ質問票の質問１「乾燥」に対応）および（ｂ）「乾燥の頻度」を含む、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアによって判定される乾燥の症状の改善。フルオレセイン染色および総角膜領域の等級付けによって判定される角膜の眼表面の損傷の改善：（ｃ）ＭＧＤスコアが７以上を特徴とする患者の亜集団、（ｄ）ＴＦＢＵＴ３以下を特徴とする患者の亜集団（視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）質問票、ＭＧＤスコア、ＴＦＢＵＴ、フルオレセイン染色の詳細については、実験のセクションを参照されたい）。示されているのは、Ｖｉｓｉｔ（２週間）、Ｖｉｓｉｔ３（４週間）、Ｖｉｓｉｔ４（８週間）のベースライン（Ｖｉｓｉｔ１、１日目）からの変化であり、ＶｅｒｕｍはＮＯＶ０３（本質的に１−パーフルオロヘキシルオクタンからなる眼科用組成物；実線）による１日４回の治療（ＱＩＤ）を表し、プラセボは生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム溶液；ＱＩＤ＋ＢＩＤ；破線）を表す。
【図６】（特にＮＯＶ０３−治療（ＱＩＤ）の恩恵を受けている患者）８週間の治療後、シルマーＩテストが患者の一般集団と比較して１０ｍｍ以上であることを特徴とする患者の亜集団における、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の眼乾燥スコアによって判定される症状「乾燥の重症度」の改善。ベースラインからの変化は、ＮＯＶ０３−治療（ＱＩＤ）および対照生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム溶液；ＱＩＤ＋ＢＩＤ）について示されている。シルマーＩスコアが１０ｍｍを超える患者のサブグループは、正常な涙の産生をするが、マイボーム腺機能不全に関連するドライアイ疾患を患っているとみなされる。
【図１】
2022500461.tif 000003
【図２−１】
2022500461.tif 000004
【図２−２】
2022500461.tif 000005
【図３】
2022500461.tif 000006
【図４−１】
2022500461.tif 000007
【図４−２】
2022500461.tif 000008
【図５】
2022500461.tif 000009
【図６】
2022500461.tif 000010
【国際調査報告】
2022500461.tif 000011
2022500461.tif 000012
2022500461.tif 000013