【手続補正書】
【提出日】平成21年12月18日(2009.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの一つまたは複数の化合物から選択される多機能生物活性化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ：
2009545534.tif 000001
式中
AはTrp、Tyr、Phe、Hisからなる群より選択される免疫調節ラジカルであり；
L1およびL2はそれぞれ独立に、一重結合、-C(O)- -C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-S-S-、SO2NR2-、NR2SO2、-S-および-O-からなる群より選択されるリンカー基であり；
R2はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択され；
R5はHまたはC1〜6アルキルであり；
*はLもしくはD配置またはその混合物であり；
mは1〜50の整数であり；
nは0〜50の整数であり；かつ
DはH、C1〜6アルキル、アミノ酸の任意の側鎖および任意の機能性活性分子からなる群より選択される。
【請求項２】
Aが式IIを有する基である、請求項1記載の化合物：
2009545534.tif 000002
式中、R3はH、OC1〜6アルキル、NH2、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、NHNH2およびOYからなる群より選択され、ここでYは薬学的に許容されるカチオンであり；
R4はH、ハロ、OH、OC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜6アルキル、C(O)OC1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜6アルキル、フェニルおよびC1〜6アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜4つの置換基であり；かつ
*はLもしくはD配置またはその混合物である。
【請求項３】
R3がH、Me、NH2、NHMe、NMe2、NHNH2およびOYからなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
YがNa+、K+およびZn2+からなる群より選択される、請求項2〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R4がH、ハロ、OH、OMe、Me、ビニル、ビニルオキシ、NH2、NHMe、NHMe2、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)Me、C(O)OMe、SO2Me、SO2NH2、SO2NHMe、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される1つの置換基である、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R4がHである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
L1およびL2がそれぞれ、-C(O)-、-NR2-、-C(O)NR2-および-NR2C(O)-からなる群より独立に選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R2がH、Me、Bn、C(O)Me、C(O)Ph、SO2MeおよびSO2Phからなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R2がHである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
mが1〜6の整数である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
nが0〜10の整数である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R5がHまたはMeである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ジケトピペラジン環の両方の*が実質的にD配置であるか、または両方の*が実質的にL配置である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Dが機能性活性分子であり、かつ機能性活性分子が、パルミトイルなどのアジュバント；ペプチド鎮痛薬などの鎮痛薬；デルモルフィン、モルフィン、ナロキソンおよびその誘導体などのオピエートおよび解毒剤；抗原決定基、すなわちT-エピトープおよびB-エピトープなどの合成ワクチン；メトトレキセート、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンおよびケトプロフェンなどの小分子を含む薬学的ファーマコフォア；糖類；脂質；ならびにヌクレオチドからなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
式Iの一つまたは複数の化合物から選択される多機能生物活性化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ：
2009545534.tif 000003
式中
AはTrp、Tyr、Phe、His、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される免疫調節ラジカルであり、ここでアリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、OH、OC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜6アルキル、C(O)OC1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜6アルキル、フェニルおよびC1〜6アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜6つの置換基で置換されてもよく、かつここでヘテロアリールは、1〜4個の炭素原子がO、SおよびN-R1の一つまたは複数から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、5〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環であり、ここでR1は、N原子がsp3混成である場合、H、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択されるか、またはN原子がsp2混成である場合、孤立電子対であり；
L1およびL2はそれぞれ独立に、一重結合、-C(O)- -C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-S-S-、SO2NR2-、NR2SO2、-S-および-O-からなる群より選択されるリンカー基であり；
R2はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択され；
R5はHまたはC1〜6アルキルであり；
*はLもしくはD配置またはその混合物であり；
mは1〜50の整数であり；
nは0〜50の整数であり；かつ
Dは任意の機能性活性分子である。
【請求項１６】
Dが、パルミトイルなどのアジュバント；ペプチド鎮痛薬などの鎮痛薬；デルモルフィン、モルフィン、ナロキソンおよびその誘導体などのオピエートおよび解毒剤；抗原決定基、すなわちT-エピトープおよびB-エピトープなどの合成ワクチン；メトトレキセート、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンおよびケトプロフェンなどの小分子を含む薬学的ファーマコフォア；糖類；脂質；ならびにヌクレオチドより選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
下記の式を有する式Iの多機能生物活性化合物：
2009545534.tif 000004
式中、L1、L2、D、m、n、R5および*は請求項15で定義した通りであり；かつR3およびR4は請求項2で定義した通りである。
【請求項１８】
下記の式を有する式Iの多機能生物活性化合物：
2009545534.tif 000005
式中、L2、D、m、n、R5および*は請求項15で定義した通りであり；かつR3およびR4は請求項2で定義した通りである。
【請求項１９】
表1の化合物1〜43の一つまたは複数から選択される、請求項1記載の多機能生物活性化合物。
【請求項２０】
表9の化合物44〜56の一つまたは複数から選択される、請求項1記載の多機能生物活性化合物。
【請求項２１】
請求項1〜20のいずれか一項記載の多機能生物活性化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
免疫障害または他の障害の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明から明らかになると考えられる。しかし、当業者であればこの詳細な説明から本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変が明らかになるため、詳細な説明および具体的実施例は、本発明の好ましい態様を示してはいるが、例示のために示すにすぎないことが理解されるべきである。
[請求項101]
式Iの一つまたは複数の化合物から選択される多機能生物活性化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ:
2009545534.tif 000006
式中
AはTrp、Tyr、Phe、His、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される免疫調節ラジカルであり、ここでアリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、OH、OC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜6アルキル、C(O)OC1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜6アルキル、フェニルおよびC1〜6アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜6つの置換基で置換されてもよく、かつここでヘテロアリールは、1〜4個の炭素原子がO、SおよびN-R1の一つまたは複数から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、5〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環であり、ここでR1は、N原子がsp3混成である場合、H、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択されるか、またはN原子がsp2混成である場合、孤立電子対であり;
L1およびL2はそれぞれ独立に、一重結合、-C(O)- -C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-S-S-、SO2NR2-、NR2SO2、-S-および-O-からなる群より選択されるリンカー基であり;
R2はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択され;
R5はHまたはC1〜6アルキルであり;
*はLもしくはD配置またはその混合物であり;
mは1〜50の整数であり;
nは0〜50の整数であり;かつ
DはH、C1〜6アルキル、アミノ酸の任意の側鎖および任意の機能性活性分子からなる群より選択される。
[請求項102]
AがTrp、Tyr、Phe、His、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアリールおよびヘテロアリール基はハロ、OH、OC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜6アルキル、C(O)OC1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜6アルキル、フェニルおよびC1〜6アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜6つの置換基で置換されてもよく、かつここでヘテロアリールは、1〜4個の炭素原子がO、SおよびN-R1の一つまたは複数から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、5〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環であり、ここでR1は、N原子がsp3混成である場合、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択されるか、またはN原子がsp2混成である場合、孤立電子対である、請求項101記載の化合物。
[請求項103]
AがTrp、Tyr、Phe、His、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアリールおよびヘテロアリール基はハロ、OH、OC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、SO2C1〜4アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜4アルキル、フェニルおよびC1〜4アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜3つの置換基で置換されてもよく、かつここでヘテロアリールは、1〜3個の炭素原子がO、SおよびN-R1の一つまたは複数から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、5〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環であり、ここでR1は、N原子がsp3混成である場合、H、C1〜4アルキル、C1〜2アルキレンアリール、C(O)C1〜4アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜4アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択されるか、またはN原子がsp2混成である場合、孤立電子対である、請求項102記載の化合物。
[請求項104]
AがTrp、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、かつヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロ、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどであり、Trpのインドール環、アリールおよびヘテロアリールは無置換であるか、またはハロ、OH、OC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、SO2C1〜4アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜4アルキル、フェニルおよびC1〜4アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜2つの置換基で置換されている、請求項103記載の化合物。
[請求項105]
Aが式IIを有する基である、請求項101記載の化合物:
2009545534.tif 000007
式中、R3はH、OC1〜6アルキル、NH2、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、NHNH2およびOYからなる群より選択され、ここでYは薬学的に許容されるカチオンであり;
R4はH、ハロ、OH、OC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜6アルキル、C(O)OC1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜6アルキル、フェニルおよびC1〜6アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜4つの置換基であり;かつ
*はLもしくはD配置またはその混合物である。
[請求項106]
R3がH、OC1〜4アルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、N(C1〜4アルキル)2、NHNH2およびOYからなる群より選択される、請求項105記載の化合物。
[請求項107]
R3がH、Me、NH2、NHMe、NMe2、NHNH2およびOYからなる群より選択される、請求項106記載の化合物。
[請求項108]
YがNa+、K+およびZn2+からなる群より選択される、請求項105〜107のいずれか一項記載の化合物。
[請求項109]
R4がH、ハロ、OH、OC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、SO2C1〜4アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜4アルキル、フェニルおよびC1〜4アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜3つの置換基である、請求項105〜108のいずれか一項記載の化合物。
[請求項110]
R4がH、ハロ、OH、OMe、Me、ビニル、ビニルオキシ、NH2、NHMe、NHMe2、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)Me、C(O)OMe、SO2Me、SO2NH2、SO2NHMe、フェニルおよびベンジルからなる群より独立に選択される1〜3つの置換基である、請求項109記載の化合物。
[請求項111]
R4がH、ハロ、OH、OMe、Me、ビニル、ビニルオキシ、NH2、NHMe、NHMe2、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)Me、C(O)OMe、SO2Me、SO2NH2、SO2NHMe、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される1つの置換基である、請求項110記載の化合物。
[請求項112]
R4がHである、請求項111記載の化合物。
[請求項113]
L1およびL2がそれぞれ、一重結合、-C(O)-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-および-O-からなる群より独立に選択される、請求項101〜112のいずれか一項記載の化合物。
[請求項114]
L1およびL2がそれぞれ、-C(O)-、-NR2-、-C(O)NR2-および-NR2C(O)-からなる群より独立に選択される、請求項113記載の化合物。
[請求項115]
R2がH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキレンアリール、C(O)C1〜4アルキル、C(O)Ph、SO2C1〜4アルキルおよびSO2Phからなる群より選択される、請求項113または114記載の化合物。
[請求項116]
R2がH、Me、Bn、C(O)Me、C(O)Ph、SO2MeおよびSO2Phからなる群より選択される、請求項115記載の化合物。
[請求項117]
R2がHである、請求項116記載の化合物。
[請求項118]
mが1〜25の整数である、請求項101〜117のいずれか一項記載の化合物。
[請求項119]
mが1〜10の整数である、請求項118記載の化合物。
[請求項120]
mが1〜6の整数である、請求項119記載の化合物。
[請求項121]
nが0〜25の整数である、請求項101〜120のいずれか一項記載の化合物。
[請求項122]
nが0〜10の整数である、請求項121記載の化合物。
[請求項123]
R5がHまたはC1〜4アルキルである、請求項101〜122のいずれか一項記載の化合物。
[請求項124]
R5がHまたはMeである、請求項123記載の化合物。
[請求項125]
ジケトピペラジン環の両方の*が実質的にD配置であるか、または両方の*が実質的にL配置である、請求項101〜124のいずれか一項記載の化合物。
[請求項126]
DがH、C1〜4アルキル、アミノ酸の任意の側鎖、および任意の機能性活性分子からなる群より選択される、請求項101〜125のいずれか一項記載の化合物。
[請求項127]
機能性活性分子が、パルミトイルなどのアジュバント;ペプチド鎮痛薬などの鎮痛薬;デルモルフィン、モルフィン、ナロキソンおよびその誘導体などのオピエートおよび解毒剤;抗原決定基、すなわちT-エピトープおよびB-エピトープなどの合成ワクチン;メトトレキセート、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンおよびケトプロフェンなどの小分子を含む薬学的ファーマコフォア;糖類;脂質;ならびにヌクレオチドからなる群より選択される、請求項126記載の化合物。
[請求項128]
下記の式を有する式Iの多機能生物活性化合物:
2009545534.tif 000008
式中、L1、L2、D、m、n、R5および*は請求項101で定義した通りであり;かつR3およびR4は請求項105で定義した通りである。
[請求項129]
下記の式を有する式Iの多機能生物活性化合物:
2009545534.tif 000009
式中、L2、D、m、n、R5および*は請求項101で定義した通りであり;かつR3およびR4は請求項105で定義した通りである。
[請求項130]
表1の化合物1〜43の一つまたは複数から選択される、請求項101記載の多機能生物活性化合物。
[請求項131]
表9の化合物44〜56の一つまたは複数から選択される、請求項101記載の多機能生物活性化合物。
[請求項132]
請求項101〜131のいずれか一項記載の多機能生物活性化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[請求項133]
免疫障害、および同じ被験体の任意の他の障害の治療方法であって、請求項101〜131のいずれか一項記載の多機能生物活性化合物の有効量を、それを必要としている被験体に投与する段階を含む、方法。