(57)【要約】【解決手段】本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、ならびにファルネソイドＸ受容体活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置にそのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】図４
2022500396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝臓の疾患または疾病、脂質の疾患または障害、代謝性炎症によって媒介された疾患または障害、あるいはそれらの組み合わせを処置または予防する方法であって、前記方法は、化合物１の以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、方法。
【化１】
2022500396.tif 000009
【請求項２】
肝臓の疾患または疾病は、脂肪性肝炎、胆管炎、脂肪性肝疾患、胆汁うっ滞、肝硬変、線維性肝疾患、肝臓炎、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、アラジール症候群、ＩＦＡＬＤ（腸不全に関連する肝疾患）、親の栄養に関連する肝疾患（ＰＮＡＬＤ）、肝炎、肝細胞癌、胆管細胞癌、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脂肪性肝炎は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、またはＨＩＶに関連する脂肪性肝炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴うＮＡＳＨである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わないＮＡＳＨである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
胆管炎は原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
脂肪性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）またはアルコール関連の脂肪性肝疾患である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
胆汁うっ滞は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
胆汁うっ滞は、妊娠時肝内胆汁うっ滞または進行性家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
肝硬変はＨＩＶに関連する肝硬変である、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
代謝性炎症によって媒介された疾患または障害は、真性糖尿病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
真性糖尿病は２型真性糖尿病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
脂質疾患または障害は脂質異常症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
線維性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、肝硬変、ウィルソン病、ＨＩＶに関連する脂肪性肝炎、ＨＩＶに関連する肝硬変、または先天性肝線維症に起因する線維性肝疾患である、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
肝臓炎は、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、細菌性肝炎、寄生虫性肝炎、毒性および薬物誘発性の肝炎、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、新生児肝炎、または虚血性肝炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
肝炎は自己免疫性肝炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
肝臓の疾患または疾病はアラジール症候群である、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
肝臓の疾患または疾病は胆道閉鎖症である、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
肝臓の疾患または疾病は肝細胞癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
肝臓の疾患または疾病は胆管細胞癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に全身的に投与される、請求項１−２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に、経口的に、注射によって、または静脈内で投与される、請求項１−２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、追加の治療剤を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項１−２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、前記方法は、化合物１の以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、方法。
【化２】
2022500396.tif 000010
【請求項２６】
胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、腸炎、セリアック病、腸の術後の炎症、移植片対宿主病、胆汁酸逆流症、または大腸癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
胃腸の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
ＩＢＳ−Ｄは胆汁酸吸収不良によるものである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
胃腸の疾患または疾病は大腸炎である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
大腸炎は潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、または偽膜性大腸炎である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
腸炎は放射線誘発性腸炎または化学療法誘発性腸炎である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
胃腸炎は特発性胃腸炎である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
胃腸の疾患または疾病は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を伴う胆汁酸逆流症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
胃腸の疾患または疾病はＧＥＲＤを伴わない胆汁酸逆流症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に全身的に投与される、請求項２５−３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に非全身的に投与される、請求項２５−３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３９】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に、経口的に、注射によって、または静脈内で投与される、請求項２５−３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４０】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、追加の治療剤を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項２５−３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
腎臓の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、前記方法は、化合物１の以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、方法。
【化３】
2022500396.tif 000011
【請求項４２】
腎臓の疾患または疾病は、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎臓損傷、虚血性腎症、糖尿病腎症、尿細管間質性腎炎／腎症、糸球体腎炎／腎症、またはそれらの組み合わせである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に全身的に投与される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に、経口的に、注射によって、または静脈内で投与される、請求項４１−４３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４５】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、追加の治療剤を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項４１−４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４６】
癌を処置または予防する方法であって、前記方法は、化合物１の以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、方法。
【化４】
2022500396.tif 000012
【請求項４７】
癌は、前立腺癌、大腸癌、または肝細胞癌である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に全身的に投与される、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に、経口的に、注射によって、または静脈内で投与される、請求項４６−４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、追加の治療剤を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項４６−４９のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／７３３，００８号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ファルネソイドＸ受容体アゴニストを単独でまたは他の治療剤と組み合わせて含む、ファルネソイドＸ受容体活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置のための治療戦略が本明細書に記載されている。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、肝臓、腸、腎臓、および脂肪組織で発現される核内受容体である。ＦＸＲは、胆汁酸の合成と輸送、脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与する多種多様な標的遺伝子を調節する。ＦＸＲアゴニズムは、多くの代謝および肝臓の疾患に対する治療法である。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様では、肝臓の疾患または疾病、脂質の疾患または障害、代謝性炎症によって媒介された疾患または障害、あるいはそれらの組み合わせを処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、化合物１の以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０００５】
【化１】
2022500396.tif 000003
【０００６】
いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、脂肪性肝炎、胆管炎、脂肪性肝疾患、胆汁うっ滞、肝硬変、線維性肝疾患、肝臓炎、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、アラジール症候群、ＩＦＡＬＤ（腸不全に関連する肝疾患）、親の栄養に関連する肝疾患（ＰＮＡＬＤ）、肝炎、肝細胞癌、胆管細胞癌、またはそれらの組み合わせである。
【０００７】
いくつかの実施形態では、脂肪性肝炎は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、またはＨＩＶに関連する脂肪性肝炎である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は肝線維症を伴うＮＡＳＨである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は肝線維症を伴わないＮＡＳＨである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、胆管炎は原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、脂肪性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）またはアルコール関連の脂肪性肝疾患である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、胆汁うっ滞は肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、胆汁うっ滞は妊娠時肝内胆汁うっ滞または進行性の家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、肝硬変はＨＩＶに関連する肝硬変である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、代謝性炎症によって媒介された疾患または障害は、真性糖尿病である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、真性糖尿病は２型真性糖尿病である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、脂質の疾患または障害は脂質異常症である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、線維性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、肝硬変、ウィルソン病、ＨＩＶに関連する脂肪性肝炎、ＨＩＶに関連する肝硬変、または先天性肝線維症に起因する線維性肝疾患である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、肝臓炎は、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、細菌性肝炎、寄生虫性肝炎、毒性および薬物誘発性の肝炎、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、新生児肝炎、または虚血性肝炎である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、肝炎は自己免疫性肝炎である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病はアラジール症候群である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は胆道閉鎖症である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は肝細胞癌である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は胆管細胞癌である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に全身投与される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に、経口的に、注射によって、または静脈内で投与される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤が、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、被験体に投与される。
【００２９】
胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、化合物１の以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、必要としている被験体に投与する工程を含む。
【００３０】
【化２】
2022500396.tif 000004
【００３１】
いくつかの実施形態では、胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、腸炎、セリアック病、腸の術後の炎症、移植片対宿主病、胆汁酸逆流症、または大腸癌である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、胃腸の疾患または疾病は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）はクローン病または潰瘍性大腸炎である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ＩＢＳ−Ｄは胆汁酸吸収不良によるものである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、胃腸の疾患または疾病は大腸炎である。いくつかの実施形態では、大腸炎は潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、または偽膜性大腸炎である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、腸炎は放射線誘発性腸炎または化学療法誘発性腸炎である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、胃腸炎は特発性胃腸炎である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、胃腸の疾患または疾病は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を伴う胆汁酸逆流症である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、胃腸の疾患または疾病はＧＥＲＤを伴わない胆汁酸逆流症である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に全身投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に非全身的に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に、経口的に、注射によって、または静脈内で投与される。
【００４２】
腎臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、化合物１の以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、必要としている被験体に投与する工程を含む。
【００４３】
【化３】
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【００４４】
いくつかの実施形態では、腎臓の疾患または疾病は、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎臓損傷、虚血性腎症、糖尿病腎症、尿細管間質性腎炎／腎症、糸球体腎炎／腎症、またはそれらの組み合わせである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に全身投与される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に、経口的に、注射によって、または静脈内で投与される。
【００４７】
癌を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、化合物１の以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、必要としている被験体に投与する工程を含む。
【００４８】
【化４】
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【００４９】
いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌、大腸癌、または肝細胞癌である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に全身投与される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、被験体に、経口的に、注射によって、または静脈内で投与される。
【００５２】
包装材料と、包装材料内部の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）がＦＸＲの活性の調節のために、またはＦＸＲの活性の調節から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを指示するラベルとを含む製品が提供される。
【００５３】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の趣旨と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例として与えられるものに過ぎないことが、理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】１日１回、１４日間の経口投薬後の血漿中の化合物１の薬物レベルを示す。
【図２】指示された量の化合物１を投薬された健康な患者における総胆汁酸のパーセント減少を示す。
【図３Ａ】投与後の２４時間の期間にわたって指示された投与量の化合物１を受ける健康な患者におけるＣ４レベルの変化を示す。
【図３Ｂ】投与後の２４時間の期間にわたって指示された投与量の化合物１を受ける健康な患者におけるＦＧＦ１９レベルの変化を示す。
【図４】２８日の期間にわたって化合物１の５０ｍｇの投与量を毎日受けるＮＡＳＨ患者における相対的な肝臓脂肪の変化を示す。
【図５Ａ】２８日の期間にわたって化合物１の５０ｍｇの投与量を毎日受けるＮＡＳＨ患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルのベースラインからのパーセント変化を示す。
【図５Ｂ】２８日の期間にわたって化合物１の５０ｍｇの投与量を毎日受けるＮＡＳＨ患者におけるトリグリセリドレベルのベースラインからのパーセント変化を示す。
【図５Ｃ】２８日の期間にわたって化合物１の５０ｍｇの投与量を毎日受けるＮＡＳＨ患者におけるＨＤＬ−Ｃレベルのベースラインからのパーセント変化を示す。
【図６Ａ】２８日の期間にわたって化合物１の５０ｍｇの投与量を毎日受けるＮＡＳＨ患者におけるＡＬＴレベルのベースラインからのパーセント変化を示す。
【図６Ｂ】２８日の期間にわたって化合物１の５０ｍｇの投与量を毎日受けるＮＡＳＨ患者におけるＧＧＴレベルのベースラインからのパーセント変化を示す。
【図７】５０ｍｇで化合物１を投薬された健康な患者とＮＡＳＨ患者における薬物動態結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
ＦＸＲは肝臓中の炎症を抑え、脂質代謝を調節する際に極めて重要な役割を果たす。核内ホルモン受容体ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲあるいは核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）１としても知られている）（ＯＭＩＭ：６０３８２６）は、胆汁酸代謝向けの制御因子として機能する。ＦＸＲは、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、および白色および褐色の脂肪組織を含む多様な組織において発現されたリガンド活性化転写受容体である。胆汁酸は、ＦＸＲのための内因性リガンドとして機能し、その結果、胆汁酸の腸溶および全身の放出が、遺伝子発現ネットワークにおけるＦＸＲ配向の変化を誘発する。胆汁酸は、コレステロールの一次的な酸化生成物であり、場合によっては、腸内への分泌で、コレステロール吸収の制御因子となる。胆汁酸へのコレステロールの転換のための律速段階は、チトクロムｐ４５０酵素コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）によって触媒され、肝臓において生じる。ＦＸＲの活性化は、肝性の小さなヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）（核内受容体サブファミリー０、群Ｂ、メンバー２；またはＮＲ０Ｂ２としても知られている）の発現レベルおよびマウスにおける線維芽細胞増殖因子１５（ＦＧＦ１５）およびヒトにおける線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）の腸内の発現を増大させることによってＣＹＰ７Ａ１の転写を抑制する。ＳＨＰは、非機能性のヘテロ二量体を形成するために、ＣＹＰ７Ａ１遺伝子発現に必要な核内受容体である、肝臓受容体ホモログ（ＬＲＨ−１）とのその相互作用によって、ＬＲＨ−１を抑制する。場合によっては、腸から放出されたＦＧＦ１５／１９は、その後、肝臓において線維芽細胞増殖因子受容体４を活性化し、これは、Ｃｙｐ７Ａ１を抑制するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化につながる。
【００５６】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、肝臓の炎症の減少につながる。例えば、ＦＸＲの活性化は肝臓の炎症に関与するＮＦ−κＢ経路に拮抗することが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４８（５）：  １６３２−１６４３，  ２００８）。いくつかの実施形態では、ＦＸＲの活性化は胃腸管炎症を減少させる。例えば、ＦＸＲの活性化は、インターロイキン（ＩＬ）１−β、ＩＬ−２、およびＩＬ−６、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ならびにインターフェロンγなどの炎症性サイトカインの産生を減少させる（Ｓｔｏｊａｎｃｅｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，  ２６（９）：  ６３１−６３７，  ２０１２）。
【００５７】
線維性、代謝性、および炎症性の肝疾患などの肝疾患に関与する分子標的および／または経路に具体的に焦点を当てた治療に対するニーズが満たされていない。
【００５８】
特定の実施形態では、被験体の肝疾患を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。
【００５９】
特定の実施形態では、被験体の代謝性肝疾患を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、ファルネソイドＦＸＲアゴニストを被験体に投与する工程を含む。
【００６０】
特定の実施形態では、被験体の線維性肝疾患を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、ファルネソイドＦＸＲアゴニストを被験体に投与する工程を含む。
【００６１】
特定の実施形態では、被験体の胃腸疾患を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。
【００６２】
特定の実施形態では、被験体の炎症を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。
【００６３】
特定の実施形態では、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含む医薬組成物もさらに本明細書で開示される。
【００６４】
肝疾患
特定の実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法が本明細書で開示され、上記方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤はＦＸＲアゴニストに加えて被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、肝疾患はアルコール性または非アルコール性である。いくつかの実施形態では、肝疾患はアルコール性肝疾患である。例示的なアルコール性の肝臓の疾患または疾病は、限定されないが、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、またはアルコール性肝炎を含む。いくつかの実施形態では、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストは、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、またはアルコール性肝炎を処置または予防する方法として、被験体に投与される。
【００６６】
脂肪症
脂肪症（脂肪化、脂肪変性（ａｄｉｐｏｓｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎまたはｆａｔｔｙ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）としても知られている）は、細胞内の脂質の異常な滞留を示すプロセスである。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の脂肪症を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物中の脂肪症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、脂肪症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、脂肪症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における脂肪症のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００６７】
肝臓脂肪症（脂肪肝としても知られている）は、過度の量のトリグリセリド脂質が肝細胞に蓄積し、脂肪性肝炎としても知られている肝臓の進行性の炎症を伴うことがある疾病である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の脂肪肝（肝臓脂肪症）または脂肪性肝炎を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物中の肝臓脂肪症または脂肪性肝炎を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝臓脂肪症または脂肪性肝炎は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓脂肪症または脂肪性肝炎のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における肝臓脂肪症または脂肪性肝炎のレベルと相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００６８】
肝硬変
肝硬変は、肝臓が、その機能に影響を与える長期の損害を受ける疾病である。肝硬変の症状としては、限定されないが、疲労、下腿の腫脹、黄疸、あざができやすいこと、腹部での体液の蓄積、またはくも状血管が挙げられる。肝硬変は、アルコール、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、および非アルコール性の肝疾患によって引き起こされるのが最も一般的である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の肝硬変を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物中の肝硬変を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝硬変のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝硬変のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における肝硬変のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００６９】
アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）
アルコール性脂肪性肝炎は、過度の量のトリグリセリド脂質がアルコールの慢性的な摂取によって肝細胞に蓄積し、肝臓の進行性の炎症を伴うことがある疾病である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたＦＸＲアゴニストは、哺乳動物のアルコール性脂肪性肝炎を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物中のアルコール性脂肪性肝炎を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、アルコール性脂肪性肝炎のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、アルコール性脂肪性肝炎のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるアルコール性脂肪性肝炎のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００７０】
アルコール性肝炎
アルコール性肝炎は、アルコールの摂取過剰による肝臓の炎症である。それは通常、脂肪肝に関連付けられ、線維症の進行に寄与し、これが肝硬変に結びつく。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたＦＸＲアゴニストは、哺乳動物のアルコール性肝炎脂肪性肝炎を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物中のアルコール性肝炎を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるアルコール性肝炎のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００７１】
代謝性肝疾患
いくつかの実施形態では、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストは、非アルコール性肝疾患を処置または予防する方法として、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、非アルコール性肝疾患は代謝性肝疾患である。いくつかの実施形態では、代謝疾患には肝線維症が伴う。いくつかの実施形態では、代謝性肝疾患は、肥満症、高血圧症、脂質異常症、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、またはインスリン抵抗性によって引き起こされる。
【００７２】
特定の実施形態では、被験体の代謝性肝疾患を処置または予防する方法が本明細書で開示され、上記方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、代謝性肝疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝内胆汁うっ滞、または肝外胆汁うっ滞である。いくつかの実施形態では、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストは、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝内胆汁うっ滞、または肝外胆汁うっ滞を処置または予防する方法として、被験体に投与される。
【００７３】
したがって、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節は、ＦＸＲの活性化によって調節される。さらに、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、結果として、糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病、腸の炎症、あるいは細胞増殖性障害などの代謝疾患をもたらす。
【００７４】
いくつかの実施形態では、高いレベルの胆汁酸は、インスリン抵抗性に関連している。例えば、インスリン抵抗性は、時に血液からのグルコースの取り込みの減少、および肝臓における新規のグルコース産生の増加につながる。いくつかの例では、胆汁酸の腸内の隔離は、腸内のＬ細胞からのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の分泌を促進することによってインスリン抵抗性を改善することが示された。ＧＬＰ−１は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するインクレチンである。それは、食物の摂取に応じて放出され、食欲および胃腸機能の制御を行い、膵臓からのインスリン分泌を促進する。ＧＬＰ−１の生物学的に活性な形態は、ＧＬＰ−１−（７−３７）およびＧＬＰ−１−（７−３６）ＮＨ２を含み、これは、結果としてプログルカゴン分子の選択的な切断をもたらす。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲの活性化はペプチドＹＹ（ＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６）などの膵臓ポリペプチドの倍（−ｆｏｌｄ）の分泌にも相関している。いくつかの例では、ペプチドＹＹは、報酬処理（ｒｅｗａｒｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）に関係する脳の領域である、視床下部および脳幹内のニューロン活性を調節する消化管ホルモンペプチドである。いくつかの例では、ＰＹＹのレベルの低下は、食欲および体重増加の増大に相関している。
【００７６】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、間接的に血漿トリグリセリドの減少につながる。血流からのトリグリセリドのクリアランスは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によるものである。ＬＰＬ活性は、その活性化因子、アポリポタンパク質ＣＩＩの誘導によって増強され、肝臓におけるその阻害剤、アポリポタンパク質ＣＩＩＩの抑制は、ＦＸＲ活性化で生じる。
【００７７】
場合によっては、ＦＸＲの活性化はさらに、脂肪細胞の分化および機能などのエネルギー消費を調節する。脂肪組織は、含脂肪細胞または脂肪細胞を含む。いくつかの例では、脂肪細胞は、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）または白色脂肪組織（ＷＡＴ）へとさらに分化される。ＢＡＴの機能は体熱を発することであるが、ＷＡＴは脂肪蓄積組織として機能する。いくつかの実施形態では、ＦＸＲの活性化は熱発生およびＷＡＴの茶色化を増強する。いくつかの実施形態では、ＦＸＲの活性化はＢＡＴ質量を増加させる。
【００７８】
いくつかの例では、ＦＸＲは腸内で広く発現される。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、腸内のＦＧＦ１９（またはマウスにおけるＦＧＦ１５）の発現および分泌を誘発することが示されている。ＦＧＦ１９は、胆汁酸合成を調節するほかに、グルコース代謝、脂質代謝、およびエネルギー消費に対して効果を発揮するホルモンである。いくつかの例では、ＦＧＦ１９は、脂肪細胞の機能および分化を調節することも観察された。実際に、試験では、高脂肪食を与えたマウスへのＦＧＦ１９の投与によって、エネルギー消費が増加し、脂肪細胞の分化および機能が調節され、体重増加が逆転し、インスリン抵抗性が改善されたことが示されている（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １９  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｄｉｅｔａｒｙ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５：２５９４−２６０３（２００４）を参照）。
【００７９】
場合によっては、腸内のＦＸＲ活性は、食物摂取間などのマイクロバイオームの異常増殖の減少にも関与することが示されてきた（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ４：２３８４，２０１３）。例えば、ある研究では、ＦＸＲの活性化が、Ａｎｇ２、ｉＮｏｓ、およびＩｌ１８などの回腸における複数の遺伝子の発現の増加に相関しており、これによって抗菌作用が確立されたことが示された（Ｉｎａｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０３：３９２０−３９２５，２００６）。
【００８０】
Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＧＰＢＡＲ２、ＧＰＣＲ１９、胆汁酸に対する膜型受容体またはＭ−ＢＡＲ、またはＴＧＲ５としても知られている）は、胆汁酸に対する細胞表面受容体である。胆汁酸による活性化で、ＴＧＲ５は、細胞内ｃＡＭＰの産生を誘発し、これは、その後、ＢＡＴにおける脱ヨード酵素（ＤＩＯ２）の活性化が原因のトリヨードサイロニンの増加を引き起こし、結果としてエネルギー消費が増大する。
【００８１】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、過剰アルコール摂取以外の原因により肝臓中の脂肪過多（脂肪症）に関連付けられる。ＮＡＦＬＤは、単純な脂肪症として、または、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として分類される、炎症と肝臓損傷を伴う脂肪症として現れ得る。ＮＡＦＬＤはメタボリックシンドロームとインスリン抵抗性に関連する。メタボリックシンドロームは、少なくとも３つの病状のクラスター化であり、限定されないが、肥満症、血圧上昇、空腹時血漿グルコースの上昇、高い血清トリグリセリド、または高い低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルが挙げられる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤの処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物中のＮＡＦＬＤを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＦＬＤは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＦＬＤのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物におけるＮＡＦＬＤのレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００８３】
胆汁うっ滞
胆汁うっ滞は胆汁の流れの障害または休止であり、場合によっては、肝臓における胆汁酸および他の毒素の蓄積により肝毒性を引き起こす。いくつかの実施形態では、胆汁うっ滞は肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。いくつかの実施形態では、肝内胆汁うっ滞は、アミロイドーシス、肝臓中の細菌性膿瘍、もっぱら静脈内に食物を与えられること、リンパ腫、妊娠、原発性胆汁性胆管炎、原発性または転移性の肝癌、胆管細胞癌、原発性硬化性胆管炎、サルコイドーシス、血流によって広がった深刻な感染（敗血症）、結核、またはウイルス性肝炎によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、肝外胆汁うっ滞は、胆管腫瘍、胆管の嚢腫狭小化（狭窄）、総胆管中の石、膵臓炎、膵臓の腫瘍または偽性嚢胞、近くの塊または腫瘍による胆管に対する圧力、あるいは原発性硬化性胆管炎によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、胆汁うっ滞は薬物によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、胆汁うっ滞は、アンピシリンおよび他のペニシリン、タンパク質同化ステロイド、経口避妊薬、クロルプロマジン、シメチジン、エストラジオール、イミプラミン、プロクロルペラジン、テルビナフィン、またはトルブタミドなどの抗生物質によって引き起こされる。
【００８４】
いくつかの例では、胆汁うっ滞は、限定されないが、胆石症、妊娠時胆汁うっ滞、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む多くの肝臓疾患の要素である。いくつかの例では、閉塞症は、胆石、胆汁外傷、薬物、１つ以上の追加の肝疾患、または癌が原因である。場合によっては、胆汁酸の腸肝循環によって、腸から脂肪および脂溶性ビタミンを吸収することができ、肝臓からのコレステロール、毒素、およびビリルビンなどの代謝副産物の除去が可能になる。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、小管の胆汁輸送体ＢＳＥＰ（ＡＢＣＢ１１）と多剤耐性関連タンパク質２（ＭＲＰ２；ＡＢＣＣ２、ｃＭＯＡＴ）の発現を引き起こし、例えば、ステロール１２α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）とＣＹＰ７Ａ１などの胆汁酸生合成に含まれる遺伝子を抑制する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の胆汁うっ滞の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の胆汁うっ滞を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、胆汁うっ滞は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、胆汁うっ滞のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における胆汁うっ滞のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００８６】
線維性肝疾患
特定の実施形態では、被験体の線維性肝疾患を処置または予防する方法が本明細書で開示され、上記方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、線維性肝疾患は肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維性肝疾患は、α−１−アンチトリプシン欠損症、銅蓄積症、果糖血、ガラクトース血症、糖原病、鉄過剰症症候群、脂質異常、ペルオキシソーム病、チロシン血症、細菌感染、寄生虫感染、ウイルス感染、肝血流に影響を与える障害、薬物、または化学的あるいは機械的な閉塞によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、肝血流に影響を与える線維性肝疾患障害は、バッド・キアリー症候群、心不全、肝静脈閉塞性疾患、または門脈血栓症である。いくつかの実施形態では、線維性肝疾患を引き起こす薬物または化学薬品は、アミオダロン、クロルプロマジン、イソニアジド、メトトレキセート、メチルドパ、オキシフェニサチン、アルコール、またはトルブタミドである。いくつかの実施形態では、線維性肝疾患を引き起こす機械的な閉塞は、肝臓手術による肝臓瘢痕、または、詰まった胆石による胆管狭窄である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、線維性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、先天性肝線維症、または自己免疫性肝炎である。
【００８８】
肝線維症
肝線維症は、独立した疾患ではなくむしろ肝細胞の細胞外空間の異常な量の膠原線維堆積物を含む肝臓の組織学的変化である。肝線維症は肝臓炎と肝損傷によって引き起こされる。肝損傷は、活性化された肝星細胞に細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質の産生および蓄積を増大させて、肝細胞の硬化と肝臓への血液注入の損失を増加させる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の肝線維症の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の肝線維症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝線維症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝線維症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における肝線維症のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００９０】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓における脂肪過多（脂肪症）に関連し、場合によっては、炎症、細胞死、および線維症の組織学的特徴によって定義されるＮＡＳＨへと進行する。いくつかの例では、原発性のＮＡＳＨはインスリン抵抗性に関連し、一方で二次的なＮＡＳＨは、医学的または外科的な状態、あるいは限定されないが、タモキシフェンなどの薬物によって引き起こされる。場合によっては、ＮＡＳＨは、進行性の線維症、肝細胞癌、または肝臓移植を必要とする末期の肝臓疾患に進行する
【００９１】
いくつかの例では、ＮＡＳＨはトリグリセリド（ＴＧ）不均衡の結果として進行する。例えば、機能不全の脂肪細胞は、サイトカインおよびケモカインなどの炎症促進性の分子を分泌し、これは、インスリン抵抗性および脂肪細胞における脂肪分解抑制の失敗につながる。いくつかの例では、脂肪分解抑制のこの失敗は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の循環への放出および肝臓内の取り込みにつながる。場合によっては、脂肪滴におけるトリグリセリド（ＴＧ）の形態でのＦＦＡの過剰蓄積は、酸化ストレス、ミトコンドリアの機能不全、炎症促進性分子のアップレギュレーションにつながる。
【００９２】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、ＳＨＰの活性化を介してステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）を抑制することによって促進されたトリグリセリド（ＴＧ）／脂肪酸（ＦＡ）合成を阻害する。場合によっては、ＦＸＲは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）活性の刺激によってＴＧのクリアランスを、およびシンデカン１（ＳＤＣ１）およびＶＬＤＬ受容体（ＶＬＤＬＲ）の誘導によってレムナントおよび低密度リポタンパク質の肝摂取を増大させる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、ＮＡＳＨスコアを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＳＨは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＳＨのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物におけるＮＡＳＨのレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００９４】
原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）
ＰＢＣは、主として肝臓から胆汁酸（ＢＡ）を輸送する胆管の自己免疫破壊から生じ、胆汁うっ滞をもたらす肝臓疾患である。ＰＢＣが進行すると、ＢＡの持続的な毒性の蓄積が進行性の肝損傷を引き起こす。慢性の炎症および線維症は肝硬変へと進行する。ＰＢＣは、症状が一般に中年期に進行する、慢性の進行性の障害である。ＰＢＣの現在の処置はウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）を含む。他のＦＸＲアゴニストも潜在的な治療として探究されている。増加したＦＸＲ活性は、ＰＢＣに関連する肝臓中の胆汁酸の蓄積を緩和することができる、胆汁酸合成の減少と関連づけられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＰＢＣを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＰＢＣは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＰＢＣのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物におけるＰＢＣのレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００９５】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）
ＰＳＣは、慢性および進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。ＰＳＣは、肝管における進行性の炎症、線維症、および狭窄形成を特徴とする。一般的な症状は、そう痒症および黄疸を含む。該疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に強く関係しており、潰瘍性大腸炎の患者の約５％はＰＳＣを有する。ＰＳＣの患者の最大７０％までは、ＩＢＤ、最も一般には潰瘍性大腸炎を有している。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＰＳＣを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＰＳＣは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＰＳＣのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物におけるＰＳＣのレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００９６】
先天性または新生児の肝疾患
先天性または新生児の肝疾患は、限定されないが、先天性肝線維症、胆道閉鎖症、アラジール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症−１（ＰＦＩＣ−１）、ＰＦＩＣ−２、ＰＦＩＣ−３、α−１−アンチトリプシン欠損症、総胆管嚢胞、およびウィルソン病を含む。いくつかの実施形態では、先天性または新生児の肝疾患は稀な肝疾患である。
【００９７】
先天性肝線維症は、門脈と胆管の発達異常と、門脈圧亢進症に結びつく門脈周囲の線維症とに関連付けられる、珍しい遺伝病である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の先天性肝線維症の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の先天性肝線維症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、先天性肝線維症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、先天性肝線維症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における先天性肝線維症のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００９８】
肝外性管減少症または進行性閉塞性胆管症としても知られている胆道閉鎖症は、乳児に発生するまれな病状であり、出生前に胆管が異常に発達し、その結果、出生後に炎症や閉塞が発生する。胆管が閉塞すると、胆汁酸や他の化合物が蓄積され、肝臓に損傷を与えかねない。この疾患は赤ん坊の約１５，０００人に１人の割合で発症する。胆道閉鎖症の症状としては、黄疸、濃い色の尿、アルコール性の便、体重減少、および易刺激性を含む。胆道閉鎖症の子供は、脂肪を適切に消化することができず、ビタミンまたはタンパク質の不足に苦しむことがある。この病気を治療せずに放置すると、死に至ることもある。現在、胆道閉鎖症を処置するための薬はなく、治療には手術が必要となる。胆道閉鎖症の個体は、血液および血漿中で高い胆汁酸濃度を示す。加えて、胆道閉鎖症の患者はＦＸＲの発現低下も示す。増加したＦＸＲ活性は、胆道閉鎖症に関連する肝臓中の胆汁酸の蓄積を緩和することができる、胆汁酸合成の減少と関連づけられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の胆道閉鎖症の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物における胆道閉鎖症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、胆道閉鎖症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、胆道閉鎖症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における胆道閉鎖症のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【００９９】
アラジール症候群は、常染色体優性遺伝病であり、他の結果として生じる疾病の中でも、胆管形成不全、胆汁減少、または胆道閉鎖症を引き起こす。アラジール症候群では、胆管の異常は、肝臓から胆汁酸を輸送する能力を低下させる。その結果、肝臓に胆汁酸が蓄積され、瘢痕化して肝臓が正常に機能しなくなることがある。アラジール症候群の症状の治療は、肝臓からの胆汁の流れを助けることが示されているＦＸＲアゴニストであるウルソデオキシコール酸の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物のアラジール症候群の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるアラジール症候群を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、アラジール症候群は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、アラジール症候群のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物におけるアラジール症候群のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１００】
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）は、乳幼児や若年成人で進行性の胆汁うっ滞を引き起こし、肝硬変に至り、最終的には肝移植が必要となる遺伝性疾患群である。ＰＦＩＣには３つのバリエーション：ＰＦＩＣ−１、ＰＦＩＣ−２とＰＦＩＣ−３がある。ＰＦＩＣ−１は、膜上でのリン脂質の転位を司るＦＩＣ−１をコードする遺伝子ＡＴＰ８Ｂ１の突然変異によって引き起こされる。ＰＦＩＣ−２は、胆汁酸塩輸送ポンプ（ＢＳＥＰ）をコードする遺伝子であるＡＢＣＢ１１の突然変異によって引き起こされる。ＰＦＩＣ−３は、ホスファチジルコリンの転位を司る多剤耐性タンパク質３（ＭＤＲ３）をコードする遺伝子であるＡＢＣＢ４の突然変異によって引き起こされる。ＰＦＩＣは肝臓への胆汁酸の蓄積と関連しているため、ＦＸＲアゴニストがＰＦＩＣの潜在的な治療法として探求されている。動物モデルでは一定の成功を収めているが、この治療を受けた患者では、その影響で脂質異常症の頻度が増加している。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＰＦＩＣまたはその変形のいずれかの処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＰＦＩＣまたはその変形のいずれかを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＰＦＩＣまたはその変形のいずれかは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＰＦＩＣまたはその変形のいずれかのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物におけるＰＦＩＣのレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１０１】
α−１アンチトリプシン欠損症は、α−１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）の産生不全により生じ、Ａ１ＡＴが肝臓に蓄積する遺伝性疾患である。Ａ１ＡＴ欠損症は、限定されないが、肝硬変、自己免疫性肝炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、または肺気腫を含む多くの疾患を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物のＡ１ＡＴ欠損症の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＡ１ＡＴ欠損症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、Ａ１ＡＴ欠損症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、Ａ１ＡＴ欠損症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物におけるＡ１ＡＴ欠損症のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１０２】
総胆管嚢胞とは、さらに胆管炎へと進行する胆管の嚢胞状の拡張を含む先天的な疾病である。総胆管嚢胞は、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型または総胆管瘤、ＩＶａ型、ＩＶｂ型、Ｖ型、およびＶＩ型に分類される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の総胆管嚢胞の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物における総胆管嚢胞を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、総胆管嚢胞は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１０３】
ウィルソン病は、銅が体から適切に排泄されない常染色体劣性疾患である。ウィルソン病の症状は典型的には、脳および肝臓に影響を与える。ウィルソン病の合併症は、限定されないが、肝性脳症、門脈圧亢進症、慢性活動性肝炎、急性肝不全、溶血性貧血、および脾腫を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるウィルソン病またはウィルソン病合併症の処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストと追加の治療剤は、哺乳動物におけるウィルソン病またはウィルソン病合併症を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ウィルソン病またはウィルソン病合併症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１０４】
自己免疫性肝炎
自己免疫性肝炎は慢性肝臓炎と壊死を特徴とする慢性の自己免疫疾患であり、肝硬変を引き起こす。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、哺乳動物における自己免疫性肝炎の処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物における自己免疫性肝炎を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、自己免疫性肝炎は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、自己免疫性肝炎のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における自己免疫性肝炎のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１０５】
さらなる肝臓の疾患または疾病
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の末期肝疾患を処置し、予防し、またはその進行を遅らせるために使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の末期の肝臓症状を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、末期の肝臓症状は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、末期の肝臓症状の進行は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における末期の肝臓症状の進行に相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１０６】
肝細胞癌は、肝臓癌の中で最も一般的なタイプであり、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎などの慢性肝疾患を持つ人に多く発症する。肝細胞癌患者では、多くの場合、ＦＸＲの発現とシグナル伝達がダウンレギュレートされる。ＦＸＲが胆汁酸代謝の制御、炎症性シグナル伝達の抑制、および組織修復の促進に果たす役割を考えると、ＦＸＲが肝臓癌形成を予防する上で重要な役割を果たしていると考えられる。加えて、ＦＸＲアゴニストによる肝細胞癌細胞の処置が、細胞増殖を抑制することが研究で示されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、哺乳動物における肝細胞癌を処置するために使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物における肝細胞癌を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝細胞癌の症状は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝細胞癌の進行は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における肝細胞癌の進行に相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の肝臓酵素を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の肝臓酵素（例えば、血清ＡＬＴおよび／またはＡＳＴのレベル）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝臓酵素のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓酵素のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における肝臓酵素のレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の肝臓トリグリセリドを減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の肝臓トリグリセリドを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった哺乳動物における肝臓トリグリセリドのレベルに相対的である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１０９】
胆管細胞癌
胆管細胞癌は、個体の胆管に形成される癌の一種である。この癌につながる遺伝子変異の原因は明らかになっていないが、危険因子としては、原発性硬化性胆管炎、慢性肝疾患、およびその他の胆管障害などが挙げられる。炎症と胆汁うっ滞は胆管細胞癌の形成の主要因である。胆管細胞癌は肝臓中の位置によって分類される。肝内胆管細胞癌は、肝臓内の小胆管から発生する、最も少ないタイプの疾患である。肝門部胆管癌（クラッキン腫瘍とも呼ばれる）は、２本の大胆管が肝臓に合流して出て行く領域である肝門部から始まる。肝門部胆管癌は、この病気の最も一般的な形態である。胆管細胞癌のもう一つの形態は遠位胆管癌と呼ばれ、これは肝臓の外側の胆管で始まる。
【０１１０】
胆汁酸は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を活性化し、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の発現を高めることができる。ＣＯＸ−２は胆管癌の成長を制御不能にし、アポトーシス抵抗性を増強し、肝細胞成長因子ＩＬ−６、およびＥＧＦＲなどの発癌促進シグナル伝達経路を正に制御するため、胆汁酸レベルと胆管細胞癌の発生率および進行との間に潜在的な関連性があることを示している。
【０１１１】
ＦＸＲの発現は、健常な胆管細胞と比較して、胆管細胞癌細胞ではダウンレギュレートされている。研究によれば、ヒト肝内胆管細胞癌細胞の培養物をＦＸＲアゴニストであるオベチコール酸で処理すると、インビトロでＦＸＲの発現を高めることができることが示されている。ＦＸＲアゴニストで処理した胆管細胞癌細胞では、増殖が減少し、アポトーシスが増加した。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、哺乳動物における胆管細胞癌の処置で使用される。いくつかの実施形態では、胆管細胞癌は肝内胆管細胞癌である。いくつかの実施形態では、胆管細胞癌は胆管細胞癌である。いくつかの実施形態では、胆管細胞癌は肝門部胆管癌である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストを用いる処置は、胆管細胞癌細胞の増殖を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少させる。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストを用いる処置は、胆管細胞癌細胞のアポトーシスを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％増加させる。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストを用いる処置は、胆管細胞癌細胞のＦＸＲ発現を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％増加させる。
【０１１２】
１つの態様では、哺乳動物の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストを、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、線維性肝疾患、代謝性肝疾患、稀な肝疾患、またはその任意の組み合わせである。
【０１１３】
胃腸疾患
特定の実施形態では、被験体の胃腸疾患を処置または予防する方法が本明細書で開示され、上記方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は肝疾患に関連する。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は線維性肝疾患に関連する。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は代謝性肝疾患に関連する。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、胆汁酸吸収不良、移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃の発癌、またはこれらの任意の組み合わせである。
【０１１４】
過敏性大腸症候群
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、腹痛を含む症状と、長期間、しばしば数年にわたって存続する排便パターンの変化との組み合わせである。ＩＢＳの原因は依然として不明であり、しかしながら、腸運動性に関する問題、食物アレルギー、遺伝因子、小腸細菌の過剰成長、および腸ー脳の軸に関する問題は、潜在的な役割を持つものと考えられている。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢を伴い、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは便秘を伴い、便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳーＣ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢と便秘の交互のパターンを伴い、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢または便秘のいずれかを伴い、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳには４つの異なる変形：ＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｃ、ＩＢＳＭ、およびＩＢＳ−Ｕがある。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ＩＢＳの症状は異なる疾病によって模倣される。いくつかの実施形態において、糖消化不良症、セリアック病、セリアック病のないグルテン不耐性、膵臓の外分泌腺機能不全、小腸の細菌過剰繁殖、顕微鏡的大腸炎、または胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）が、ＩＢＳ−Ｄを模倣する。いくつかの実施形態では、アニスムス、骨盤底協調障害または恥骨直腸筋痙攣、または下行性会陰症候群はＩＢＳ−Ｃを模倣する。いくつかの実施形態では、特定の疾病がＩＢＳを有する患者の症状に寄与する。いくつかの実施形態では、特定の疾病がＩＢＳを有する患者の症状の主要な要因である。いくつかの実施形態では、これらの疾病の非限定的な例は、糖消化不良症、セリアック病、セリアック病のないグルテン不耐性、膵臓の外分泌腺機能不全、小腸細菌過剰繁殖、顕微鏡的大腸炎、胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）、アニスムス、骨盤底協調障害または恥骨直腸筋痙攣、あるいは下行性会陰症候群であり、ＩＢＳ−Ｃを模倣する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＩＢＳまたはその変形のいずれかの処置で、本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＩＢＳまたはその変形のいずれかによって引き起こされた症状を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＩＢＳまたはその変形のいずれかは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１１７】
胆汁酸吸収不良
胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）、胆汁酸により引き起こされた下痢、胆汁性下痢または胆汁分泌性の腸疾患、あるいは胆汁塩吸収不良としても知られている胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）は、結腸中の胆汁酸の存在が下痢を引き起こす疾病である。ＢＡＭはクローン病、胆嚢摘出術、小児脂肪便症、放射線療法、および膵臓病などの多くの疾病によって引き起こされる。いくつかの例では、ＢＡＭは特発性である。いくつかの例では、ＢＡＭはメトホルミンなどの薬物によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ＢＡＭは胆汁酸の過剰生産によって引き起こされる。胆汁酸合成は、回腸のホルモン線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ−１９）によって負に調節され、低レベルのＦＧＦ−１９は胆汁酸の増大を引き起こす。ＦＸＲ活性化はＦＧＦ−１９の合成を促し、結果的に、胆汁酸のレベルを低下させる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＢＡＭの処置で、本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、胆汁酸合成を減少させるために本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは胆汁酸レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、ＢＡＭを予防するために本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの例では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＢＡＭ症状を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させるために、本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。場合によっては、ＢＡＭは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤が哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１１９】
移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）
移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）は、組織不適合性のドナー（つまり、遺伝学的または免疫学的に異なるドナー）からの組織または細胞の移植の後に発生する医学的合併症である。提供された組織または細胞（移植片）中の免疫細胞は、レシピエント（宿主）を異物として認識して免疫攻撃を開始する。ＧｖＨＤを生じさせる移植組織または細胞の非限定的な例は血液製剤、骨髄細胞などの幹細胞、および臓器である。症状がどこで現れ、あるいは、進行するかに基づいて、様々なタイプのＧｖＨＤ：例えば、皮膚ＧｖＨＤ、肝臓ＧｖＨＤ、眼ＧｖＨＤ、神経筋ＧｖＨＤ、尿生殖器ＧｖＨＤ、および胃腸（ＧＩ）管ＧｖＨＤがある。ＧＩ管ＧｖＨＤの症状は、嚥下障害、嚥下に伴う痛み、体重減少、悪心、嘔吐、下痢、および／または腹部痙攣を含む。ＧＩ管ＧｖＨＤは粘膜および重度の腸の炎症の皮膚脱落を引き起こす。胆管上皮の炎症は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＦＸＲ、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）などの核内受容体によって制御されやすい。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧｖＨＤまたはＧｖＨＤの合併症の処置で、本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧＩ管ＧｖＨＤまたはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症の処置で、本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの例では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧＩ管ＧｖＨＤまたはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させるために、本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。場合によっては、ＧＩ管ＧｖＨＤまたはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態では、ＧＩ管ＧｖＨＤによって引き起こされる腸の炎症を減少させるために、本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、ＧＩ管ＧｖＨＤによって引き起こされる腸の炎症を、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少させる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１２１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、結腸や小腸に影響を与える一連の炎症状態を特徴とする自己免疫疾患である。潰瘍性大腸炎とクローン病は、炎症性腸疾患の主なタイプである。ＩＢＤ患者ではＦＸＲの活性化が低下する。本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストを単独でまたは本明細書に開示される追加の治療剤と組み合わせて投与することによってＦＸＲ活性を増大させることで、ＩＢＤの症状を予防および／または減少させる。本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストを単独でまたは本明細書に開示される追加の治療剤と組み合わせて投与することによってＦＸＲ活性を増大させることで、ＩＢＤ患者の腸の炎症を減少させる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＩＢＤの処置で、本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、腸の炎症を減少させるために本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、ＩＢＤを予防するために本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの例では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＩＢＤ症状を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させるために、本明細書に開示されるような別の治療剤と組み合わせて使用される。場合によっては、ＩＢＤは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤、代謝剤、または抗線維症剤である。
【０１２３】
１つの態様では、哺乳動物における胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストを、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物と組み合わせて、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃の発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、胃腸の疾患または疾病は、炎症性腸疾患である。
【０１２４】
胃腸癌
ＦＸＲは、胃腸管全体、肝臓、胆管、および胆嚢などの、高レベルの胆汁酸にさらされた組織で主に発現される。最近の観察では、高脂肪食が結腸癌の発生率と積極的に関連することが示される。高脂肪食の摂取は、胆汁酸の糞便中排泄が増加した結果として、結腸管腔中の胆汁酸のレベルの上昇と相関している。西洋の食事を摂取する被験体は、結腸癌と診断された患者と同様に、糞便の二次胆汁酸のレベルの上昇を示す。二次胆汁酸濃度の上昇は、複数の機構を介して結腸上皮の構造および機能に対して有害な効果、例えば、ＤＮＡ酸化的損傷（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｄａｍａｇｅ）、炎症、ＮＦ−κＢ活性化、および細胞増殖の増大を有している。その結果、胆汁酸は、大腸癌の発生における腫瘍促進因子と見なされる場合がある。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、胃腸癌の処置で使用される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、追加の治療剤と組み合わせて、胃腸癌の処置で使用される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＦＸＲの活性化によって胃腸癌の進行を遅らせるか、または防ぐ。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、胃腸癌は、肛門癌、結腸癌、食道癌、胆嚢癌、胆道癌、肝臓癌、胆管細胞癌、膵臓癌、腹膜癌、直腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、または小腸の癌（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｃａｎｃｅｒ）である。いくつかの実施形態では、胃腸癌は大腸癌である。
【０１２７】
腎臓病
ある実施形態において、被験体の腎臓病を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、本明細書にされるようなファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよび追加の治療剤を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、腎臓病は肝臓病に関連する。いくつかの実施形態では、腎臓病は線維性の肝疾患に関連する。いくつかの実施形態では、腎臓病は代謝性の肝疾患に関連する。いくつかの実施形態では、腎臓病は、限定されないが、糖尿病、メタボリックシンドローム、ＮＡＦＬＤ、インスリン抵抗性、脂肪酸代謝障害、および胆汁うっ滞などの代謝性疾病に関連する。いくつかの実施形態では、腎臓病は、糖尿病腎症、線維症に関連する腎臓病、線維症に関連しない腎臓病、腎線維症、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、腎臓病は尿細管間質性腎炎／尿細管間質性腎症に関連する。いくつかの実施形態では、腎臓病は糸球体腎炎／糸球体腎症に関連する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、尿細管間質性腎炎／尿細管間質性腎症、および／または糸球体腎炎／糸球体腎症の処置で使用される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、尿細管間質性腎炎／尿細管間質性腎症の処置で使用される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、糸球体腎炎／糸球体腎症の処置で使用される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、尿細管間質性腎炎／尿細管間質性腎症は、薬剤誘発性の尿細管間質性腎炎／尿細管間質性腎症、毒素誘発性の尿細管間質性腎炎、放射線誘発性の尿細管間質性腎炎、虚血誘導性の尿細管間質性腎炎、または特発性の尿細管間質性腎炎である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、糸球体腎炎／糸球体腎症は、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、微小変化型糸球体腎炎、薬剤誘発性の糸球体腎炎、感染誘発性の（連鎖球菌感染後（ｐｏｓｔ−ｓｔｒｅｐ））糸球体腎炎、血管炎誘発性の糸球体腎炎、または、アミロイドーシスと全身性エリテマトーデスを含むが、これらに限定されない、全身性疾患に続発する糸球体腎炎である。
【０１３１】
糖尿病腎症
いくつかの実施形態では、腎臓病に寄与する因子は、高脂血症、高血圧症、高血糖症、およびタンパク尿を含み、それらのすべては、腎臓へのさらなる損傷をもたらし、細胞外マトリックス沈着をさらに刺激する。さらに、グルコースの調節異常は、サイトカイン放出の刺激と、細胞外マトリックス沈着のアップレギュレーションとを引き起こす。主因にかかわらず、腎臓の損傷は、腎線維症、およびそれに付随する腎臓機能の喪失を引き起こす場合がある。
【０１３２】
糖尿病腎症は、腎臓の糸球体への損傷によって特徴付けられる腎臓病である。糖尿病は、活性酸素種の生産過剰に寄与し、これは、ネフローゼ症候群および糸球体の瘢痕につながる。糖尿病腎症が進行するにつれ、糸球体濾過障壁（ＧＦＢ）はますます損傷し、結果的に、血液中のタンパク質がその障壁から漏れて、ボーマン腔に蓄積する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の糖尿病腎症の処置において、本明細書に開示される他の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストおよび追加の治療剤は、哺乳動物における糖尿病腎症の症状を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、糖尿病腎症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗炎症薬、代謝製剤、または抗繊維化剤である。
【０１３４】
腎線維症
腎線維症は、線維芽細胞の活性化および腎臓における細胞外マトリックスまたは結合組織の過度の沈着によって特徴付けられ、これは慢性腎臓病の特徴である。ＦＸＲは、腎線維症を防ぐのに重要な役割を果たす。ＦＸＲの活性化は、腎線維症を抑制し、腎臓中の細胞外マトリックスタンパク質の蓄積を減少される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、腎臓線維症に関連する疾患または疾病の処置で使用される。腎線維症は、さまざまな疾患および腎臓への損傷から生じる可能性がある。こうした疾患および損傷の例としては、慢性腎臓病、メタボリックシンドローム、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維症、ＩｇＡ腎症、糖尿病（糖尿病腎症を含む）、アルポート症候群、ＨＩＶ関連腎症、限定されないが、結果として生じた糸球体腎炎（ＧＮ）（限定されないが、巣状分節性糸球体硬化症および膜性糸球体腎炎を含む）、膜性増殖性ＧＮおよび結果として生じた間質性線維症と尿細管萎縮（ＩＦＴＡ）（限定されないが、急性腎傷害（ＡＫＩ）、急性閉塞性腎症、および薬物誘発性線維症後の回復を含む）、および腎線維症が挙げられる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物における腎線維症の処置において、本明細書に開示される他の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストおよび追加の治療剤は、哺乳動物における腎線維症の症状を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、腎線維症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗炎症薬、代謝製剤、または抗繊維化剤である。一態様では、哺乳動物における腎臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストを、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物と組み合わせて、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、腎臓の疾患または疾病は、糖尿病腎症、線維症を伴う腎疾患、線維症を伴わない腎疾患、腎線維症、代謝疾患に関連する腎疾患、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎疾患、急性腎疾患、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１３７】
炎症
ある実施形態において、被験体の炎症を処置または予防する方法が本明細書で開示され、上記方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよび追加の治療剤を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗線維症の治療剤、抗炎症薬、代謝治療剤、抗炎症薬、または本明細書に記載される他の治療剤のいずれかである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、炎症は肝臓炎である。いくつかの実施形態では、肝臓炎は、急性肝炎、慢性肝炎、または劇症肝炎である。いくつかの実施形態では、肝臓炎は、ウイルス性肝炎、細菌性肝炎、寄生虫性肝炎、毒性誘発性および薬物誘発性の肝炎、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、新生児肝炎、または虚血性肝炎である。いくつかの実施形態では、ウイルス性肝炎は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、またはＥ型肝炎である。いくつかの実施形態では、肝臓炎には、線維性の肝疾患または代謝性の肝疾患が伴う。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物における炎症または炎症性の状態の処置において、本明細書に開示される他の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの例では、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の炎症の症状または炎症性の状態を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいはそれ以上減少させるために、本明細書に開示される他の治療剤と組み合わせて使用される。場合によっては、炎症または炎症性の状態は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗炎症薬、代謝製剤、または抗繊維化剤である。
【０１４０】
一態様では、哺乳動物における炎症または炎症性の状態を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストを、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物と組み合わせて、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、炎症または炎症性の状態は、それについて肝臓炎、腎臓炎、胃腸炎、あるいはそれらの任意の組み合わせである。
【０１４１】
ＦＸＲアゴニスト
いくつかの実施形態では、肝疾患、胃腸疾患、代謝性の肝疾患、あるいは線維性の肝疾患を処置または予防するための開示された方法で使用されるＦＸＲアゴニストは、本明細書に記載される化合物である。一態様では、本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、非胆汁酸、胆汁酸アナログ、または他の天然のＦＸＲリガンドである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかで使用されるＦＸＲアゴニストは、２０１５年３月１３日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２０５８２；２０１６年９月１２日に出願された出願番号１５／２６３，０４８；２０１５年３月１３日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２０５５２；２０１６年９月１２日に出願された出願番号１５／２６３，０３３；２０１６年９月１６日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５２２６８；２０１６年９月１６日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５２２７４；２０１６年９月１６日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５２２７５；２０１６年９月１６日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５２２７０；２０１８年３月１４日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２２４８８；２０１８年３月１４日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２２４８９；２０１８年３月１４日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２２４９７；２０１８年３月１４日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２２５１３に記載される化合物である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれかで使用されるＦＸＲアゴニストは、化合物１の以下の構造：
【０１４４】
【化５】
2022500396.tif 000007
またはその薬学的に許容可能な塩を有する化合物である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、または非胆汁酸ＦＸＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、非胆汁酸ＦＸＲアゴニストは、ＮＴＸ０２３−１（Ａｒｄｅｌｙｘ）、ＡＫＮ−０８３（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、ＬＪＮ−４５２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、またはＥＤＰ−３０５（Ｅｎａｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。いくつかの実施形態では、非胆汁酸ＦＸＲアゴニストは、天然または合成の非ステロイド性アゴニストである。いくつかの実施形態では、合成の非ステロイド性アゴニストは、４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、または３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（３’−カルボキシ−２−クロロスチルベン−４−イル）オキシメチル−５−イソプロピルイソキサゾールである。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストはＧＳ９６７４（Ｇｉｌｅａｄ）である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストフェキサラミン（ｆｅｘａｒａｍｉｎｅ）である。
【０１４６】
特定の用語
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されてはならない。
【０１４７】
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されてはならない。
【０１４８】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【０１４９】
本明細書で使用されるように、「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」との用語は、標的の活性を変更するように、直接または間接的に標的と相互作用することを意味し、標的の活性の変更には、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することが含まれる。
【０１５０】
本明細書で使用されるようように、「モジュレーター」との用語は、直接または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用としては、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用が挙げられる。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。
【０１５１】
本明細書で使用されるような「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０１５２】
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なる時間に、薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【０１５３】
「有効な量」または「治療上有効な量」との用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患あるいは疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０１５４】
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」との用語は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増大させるか延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、「増強する」との用語は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させるか、または延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、「増強有効量」とは、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０１５５】
本明細書で使用されるように、「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」との用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む、生成物を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０１５６】
「被験体」または「患者」との用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーが挙げられる：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【０１５７】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」との用語は、本明細書で使用されるように、予防的におよび／または治療的に、疾患あるいは疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、もしくは改善すること、疾患あるいは疾病を阻害すること、例えば、疾患あるいは疾病の進行を阻止すること、疾患あるいは疾病を軽減すること、疾患あるいは疾病の退行を引き起こすこと、疾病の進行を止めること、疾患あるいは疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、または疾患あるいは疾病の症状を止めることを含む。
【０１５８】
「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」との用語は、当業者によって決定されるような特定の値の許容可能な誤差範囲内であることを意味し、これは、その値がどのように測定または決定されるか、例えば、測定システムの制限に部分的に依存している。特定の値が本出願と請求項に記載されている場合、特段の定めのない限り、「約」との用語は、特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味するものであると仮定されなければならない。
【０１５９】
併用療法
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、任意の追加の治療剤と共に使用される。本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、ＦＸＲアゴニストは、本明細書に記載される任意の追加の治療剤と共に使用される。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、小分子、高分子、オリゴヌクレオチド、ウイルス、細菌、抗炎症薬、免疫調節剤、抗癌剤、体重減少、ＮＡＳＨを処置する薬剤、糖尿病を処置する薬剤、インスリン抵抗性を処置する薬剤、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、ビタミン、抗真菌剤、抗酸化剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬剤、抗生物質、化学療法剤、生物学的薬剤、放射線治療剤、抗肥満剤、栄養補助食品、放射線治療、または原発性胆汁性胆管炎を処置する薬剤である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、以下の標的タンパク質のいずれか１つのモジュレーターとともに投与される：カンナビノイド受容体１、カンナビノイド受容体２、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−δ、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲδ（二重修飾）、スムーズンド受容体（ＳＭＯ）、Ｇｌｉ−１とＧｌｉ−２などのヘッジホッグシグナル伝達エフェクター、Ｙｅｓ関連タンパク質（ＹＡＰ）、ＰＤＺ結合モチーフ（ＴＡＺ）を有する転写コアクチベーター、熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）、Ｉ型コラーゲンα１（ＣＯＬ１Ａ１）、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）−β、α−５β−６インテグリン、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、頂端ナトリウム胆汁酸輸送体（ａｐｉｃａｌ  ｓｏｄｉｕｍ−ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ）（ＡＳＢＴ）、Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）、Ｃ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）、デュアルＣ−Ｃケモカイン受容体２型／Ｃ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ  ２／５）、リゾホスファチジン酸受容体（ＬＰＡ）−１、オートタキシン、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１（ＮＯＸ１）、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４（ＮＯＸ４）、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ２（ＮＯＸ２）、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ５（ＮＯＸ５）、デュアルオキシダーゼ１（ＤＵＯＸ１）、デュアルオキシダーゼ２（ＤＵＯＸ２）、カスパーゼ、ガレクチン３、ペントラキシン−２、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−アデノシルメチオニン、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸＬ２）、アンギオテンシン２受容体、ブロモドメイン含有４（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ４）（ＢＲＤ４）、真核細胞翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞活性化タンパク質、ビタミンＤ受容体、トール様受容体４（ＴＬＲ４）、ＴＩＭＰ  メタロプロテイナーゼ阻害剤１（ＴＩＭＰ−１）、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体３型（ＣＸＣＲ３）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、ＩＬ−４、αｖβ３インテグリン、線維芽細胞増殖因子１９、線維芽細胞増殖因子２１、ＡＢＣＡ１／ＳＣＤ１、甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）β、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）、ジスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ２）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１）、１７ｂ−ＨＳＤ１３型、ＧＰＲ８４、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ−２）、またはレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、以下の標的タンパク質のいずれか１つのモジュレーターと組み合わせて投与される：カンナビノイド受容体１、カンナビノイド受容体２、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−δ、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲδ（二重修飾）、熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）、線維芽細胞増殖因子１９、線維芽細胞増殖因子２１、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）−β、頂端ナトリウム胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）、ＡＢＣＡ１／ＳＣＤ１、Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）、Ｃ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）、デュアルＣ−Ｃケモカイン受容体２型／Ｃ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ  ２／５）、リゾホスファチジン酸受容体（ＬＰＡ）−１、オートタキシン、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）、カスパーゼ、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−アデノシルメチオニン、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸＬ２）、アンギオテンシン２受容体、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞活性化タンパク質、甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）β、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）、ジスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ２）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１）、１７ｂ−ＨＳＤ１３型、ＧＰＲ８４、ププロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ−２）、またはレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）。
【０１６２】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、追加の治療剤は、代謝性の疾患または疾病を処置するために使用される薬剤である。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、追加の治療剤は、線維性の疾患または疾病を処置するために使用される薬剤である。いくつかの実施形態では、線維性の疾患または疾病を処置するために使用される追加の治療剤は、ピルフェニドンである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、線維性の肝疾患あるいは代謝性の肝疾患を含むがこれらに限定されない、被験体の肝疾患を処置または予防する方法としての一部として、ＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与される追加の治療剤は、抗線維症の治療剤、抗炎症薬、または代謝治療剤である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、スムーズンド受容体（ＳＭＯ）アンタゴニスト、Ｙｅｓ関連タンパク質（ＹＡＰ）、ＰＤＺ結合モチーフ（ＴＡＺ）アンタゴニスト、熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）アンタゴニスト、コラーゲン１型α１（ＣＯＬ１ａ１）アンタゴニスト、形質転換増殖因子−β（ＴＧＦ−β）アンタゴニスト、α−５β−６インテグリンアンタゴニスト、ピルフェニドン、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）アンタゴニスト、Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型および５型（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５）アンタゴニスト、リゾホスファチジン酸受容体１１（ＬＰＡ−１）アンタゴニスト、オートタキシンアンタゴニスト、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−δアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲδのデュアルアゴニスト、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子１９アナログ、線維芽細胞増殖因子２１アナログ、ＡＢＣＡ１／ＳＣＤ１モジュレーター、甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）βアゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ２）阻害剤、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）阻害剤、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１）阻害剤、１７ｂ−ＨＳＤ１３型阻害剤、ＧＰＲ８４アンタゴニスト、ププロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ−２）アンタゴニスト、またはレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１（ＮＯＸ１）アンタゴニスト、ＮＯＸ２アンタゴニスト、デュアルＮＯＸ１／ＮＯＸ４アンタゴニスト、ＮＯＸ５アンタゴニスト、ＤＵＯＸ１アンタゴニスト、ＤＵＯＸ２アンタゴニスト、ＮＯＸ４アンタゴニスト、カスパーゼアンタゴニスト、ガレクチン３アンタゴニスト、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）アンタゴニスト、Ｎ−アセチルシステイン、リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）アンタゴニスト、アンジオテンシン２受容体アンタゴニスト、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）阻害剤、真核細胞翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体２アゴニスト、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、線維芽細胞活性化タンパク質アンタゴニスト、ビタミンＤ受容体アンタゴニスト、トール様受容体４（ＴＬＲ４）アンタゴニスト、組織メタロプロテアーゼ阻害物質−１（ＴＩＭＰ−１）アンタゴニスト、ウルソジオール、または非ウルソジオール（ｎｏｎｕｒｓｏｄｉｏｌ）と組み合わせて投与される。
【０１６５】
ケモカイン受容体（ＣＣＲ）阻害剤との組み合わせ
ケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）によるリンパ球と肝星細胞の動員だけでなく、ケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）による炎症性単球および炎症性マクロファージの動員は、ＮＡＳＨの線維症への進行を促進する。
【０１６６】
脂肪組織および肝臓組織の肥満関連マクロファージ浸潤は、ケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）によって媒介され、ここで、ＣＣＲ２陽性、ＣＤ１１ｂ陽性、Ｆ４／８０陽性のマクロファージは慢性炎症およびインスリン抵抗性の一因となる。
【０１６７】
いくつかの試験では、炎症および線維症におけるＣＣＲ２およびＣＣＲ５の重要性が強調された。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤は、対照被験体と比較してインスリン感受性ならびに耐糖能を改善するか、ＡＬＴ濃度ならびに肝臓トリグリセリド含有量を減少させるか、インスリン感受性を改善するか、あるいは前述の組み合わせを行う。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＣＣＲ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ阻害剤は、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、またはＣＣＲ２とＣＣＲ５の二重阻害剤（ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、あるいはＣＣＲ２とＣＣＲ５の二重阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＣＣＲ２阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤はＣＣＸ８７２である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＣＣＲ２とＣＣＲ５の二重阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２とＣＣＲ５の二重阻害剤は、セニクリビロク（Ｔｏｂｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
【０１７０】
カスパーゼ阻害剤との組み合わせ
カスパーゼは、アポトーシスおよび炎症をもたらす機能を含む、重要な細胞機能のモジュレーターとして重要な役割を果たす関連酵素のファミリーである。カスパーゼの活性化および調節は、多くの機構によって厳密に制御される。すべてのカスパーゼは、プロカスパーゼとして知られる酵素的に不活性な形態として発現され、様々な細胞の損傷または刺激に続いて活性化され得る。７つのカスパーゼがアポトーシスのプロセスに特異的に関与する一方、３つのカスパーゼが炎症促進性サイトカインを特異的に活性化し、アポトーシスには直接関与しない。
【０１７１】
カスパーゼ媒介性アポトーシスは、酵素活性によって種々様々な細胞タンパク質を切断して細胞を分解する、カスパーゼ３およびカスパーゼ７の活性によって主に促進される。他のアポトーシス性カスパーゼのファミリーメンバーは、細胞の外部または内部のいずれかからのシグナルを感知および送信することに主に関与する。これらのシグナルは収束して、プロカスパーゼ３およびプロカスパーゼ７を活性化し、それらがアポトーシスのプロセスを行なうことを可能にする。
【０１７２】
健康な個体は正常なレベルのアポトーシスを有しているが、疾患に関連する過剰なレベルのアポトーシスは身体の正常な排除機構を圧倒する可能性がある。過剰レベルのアポトーシスを減少させると、アポトーシス活性と正常な排除機構とのバランスを回復させ、炎症およびその他の疾患進行のドライバーを制御する。その結果、疾患のアポトーシスと炎症の両方を促進するカスパーゼを標的化することにより、急性肝炎と慢性肝炎の両方の処置のための固有で潜在的に強力な治療用アプローチが提供される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、カスパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、カスパーゼ阻害剤はエムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）である。
【０１７４】
カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）モジュレーターとの組み合わせ
ＣＢ１は、主に神経細胞にあるが、末梢組織にもあるグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役型受容体である。ＣＢ１は、神経伝達、胚発生、および代謝において重要な役割を果たす。ＣＢ１は、インスリン抵抗性および肝臓脂質生成の主要なメディエーターである。ＣＢ１は肝線維症にも関連する。健康な被験者では、肝臓中のＣＢ１の発現レベルは存在しないか、または低い。これに対して、ＣＢ１の発現は肝疾患においてアップレギュレートされる。ＣＢ１の活性化は、肝臓組織において線維形成促進性および炎症促進性の効果を誘発する。ＣＢ１の活性を遮断するか、阻害するか、減少させるか、または弱めることにより、必要とする被験体の肝疾患を処置または予防する方法を提供する。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＣＢ１モジュレーターと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＣＢ１モジュレーターは、ＣＢ１アンタゴニスト、またはＣＢ１インバースアゴニストである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、ＣＢ１モジュレーターは、ｎｉｍａｃｉｍａｂ（Ｂｉｒｄ  Ｒｏｃｋ  Ｂｉｏ）である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、カンナビノイド受容体１インバースアゴニストは、ＪＤ５０３７（Ｊｅｎｒｉｎ；（Ｅ）−Ｎ２−（［（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチレン）−Ｌ−バリンアミド）である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、カンナビノイド受容体１インバースアゴニストは、ＴＭ３８８３７（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ；１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、カンナビノイド受容体１インバースアゴニストは、ＭＲＩ−１８６７（Ｉｎｖｅｒｓａｇｏ）である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＭＲＩ−１８６７と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、カンナビノイド受容体１インバースアゴニストは、ＡＭ６５４５（ＭＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；５−（４−［４−シアノブト（ｃｙａｎｏｂｕｔ）−１−イニル］フェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、ＣＢ１モジュレーターは、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）の末梢性アンタゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）の末梢性アンタゴニスト抗体は、ｎｉｍａｃｉｍａｂ（Ｂｉｒｄ  Ｒｏｃｋ  Ｂｉｏ）である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ｎｉｍａｃｉｍａｂと組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のｎｉｍａｃｉｍａｂが、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ｎｉｍａｃｉｍａｂは、経口的に、経皮的に、または、静脈内、筋肉内か、皮下、あるいは腹腔内の注射を介して投与される。
【０１８２】
カンナビノイド受容体２（ＣＢ２）アゴニストとの組み合わせ
ＣＢ２は、ＣＢ１と密接に関連し、かつ免疫系の末梢組織脳組織、胃腸組織、およびマスト細胞にある、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役型受容体である。ＣＢ２は、炎症、疼痛、アテローム動脈硬化症、および骨粗鬆症において重要な役割を果たす。ＣＢ２は、慢性肝炎に関連する線維化、虚血再灌流による肝損傷、および急性肝不全に関連する肝性脳症を含む、慢性および急性の肝損傷にも関連する。ＣＢ２の活性化は、肝臓の繊維形成細胞の蓄積を減少させることにより、肝線維症の進行を制限する。ＣＢ２の活性を活性化または増大させることにより、必要とする被験体の肝疾患を処置あるいは予防する方法を提供する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、必要とする被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびカンナビノイド受容体２アゴニストを、それを被験体に投与する工程を含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、カンナビノイド受容体２アゴニストは、ＧＷ８４２１６６Ｘ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）である。いくつかの実施形態では、カンナビノイド受容体２アゴニストは、［２−（２，４−ジクロロアニリノ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド］である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＧＷ８４２１６６Ｘと組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、［２−（２，４−ジクロロアニリノ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド］と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＷ８４２１６６Ｘは１日当たり約１７５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＧＷ８４２１６６Ｘが経口投与される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、カンナビノイド受容体２アゴニストは、ＬＹ２８２８３６０（Ｅｌｙ  Ｌｉｌｌｙ）である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＬＹ２８２８３６０と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、［２−（２，４−ジクロロアニリノ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド］と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＬＹ２８２８３６０は１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＹ２８２８３６０は１日当たり約８５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＬＹ２８２８３６０が経口投与される。
【０１８６】
ヘッジホッグ（Ｈｈ）アンタゴニストとの組み合わせ
ヘッジホッグ経路は、胚発生に重要な役割を果たし、成体組織の維持、再分化、および再生にも関与する。成体のＨｈ経路の活性化は、肝再生を促進するための肝臓前駆細胞の増殖を含むだけでなく、血管リモデリング、炎症、および肝線維化も引き起こす。Ｈｈシグナル伝達は、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患に関連する。Ｈｈシグナル伝達経路を遮断するか、阻害するか、減少させるか、あるいは弱めることにより、それを必要とする被験体の肝疾患を処置または予防する方法を提供する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびヘッジホッグ経路アンタゴニストを上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびスムーズンド受容体（ＳＭＯ）アンタゴニストを上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＧｌｉ−１アンタゴニストを上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＧｌｉ−２アンタゴニストを被験体に投与する工程を含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、ヘッジホッグ経路アンタゴニストは、ビスモデギブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ビスモデギブと組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ビスモデギブは、１日当たり約１５０ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ビスモデギブは、カプセル剤の形態で経口投与される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、ヘッジホッグ経路アンタゴニストは、ヘッジホッグ経路を標的とするＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）構築物である。いくつかの実施形態では、ヘッジホッグ経路アンタゴニストは、スムーズンド受容体（ＳＭＯ）を標的とするＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）構築物である。いくつかの実施形態では、ヘッジホッグ経路アンタゴニストは、Ｇｌｉ−１またはＧｌｉ−２を標的とするＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）構築物である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、ヘッジホッグ経路アンタゴニストは、ヘッジホッグ経路を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヘッジホッグ経路アンタゴニストは、スムーズンド受容体（ＳＭＯ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヘッジホッグ経路アンタゴニストは、Ｇｌｉ−１またはＧｌｉ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
【０１９１】
ＡＳＫ−１阻害剤との組み合わせ
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ−１）は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の必須成分である。ＡＳＫ−１は、下流のｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）とｐ３８ＭＡＰキナーゼを活性化し、これにより、炎症性サイトカインおよび細胞アポトーシスの産生を誘導する。ＮＡＦＬＤなどの肝疾患において、ＡＳＫ−１によるＪＮＫの活性化は、肝細胞のＴＧＦ−β媒介性アポトーシスを誘導する。したがって、ＡＳＫ−１を遮断するか、阻害するか、減少させるか、あるいは弱めることにより、被験体の肝疾患を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＡＳＫ−１阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＡＳＫ−１阻害剤は、セロンセルチブ（ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ）（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ４４４２１７（Ｇｉｌｅａｄ）、またはＧＳ４５９６７９（Ｇｉｌｅａｄ）である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ＡＳＫ−１アンタゴニストは、セロンセルチブ（Ｇｉｌｅａｄ；５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−［６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］−４−メチルベンズアミド）である。いくつかの実施形態では、セロンセルチブは、１日１回、２、６、または１８ｍｇの用量で経口投与される。
【０１９３】
ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１、またはＤＵＯＸ２アンタゴニストとの組み合わせ
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１（ＮＯＸ１）、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ２（ＮＯＸ２）、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ３（ＮＯＸ３）、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４（ＮＯＸ４）、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ５（ＮＯＸ５）、デュアルオキシダーゼ１（ＤＵＯＸ１）、およびデュアルオキシダーゼ（ＤＵＯＸ２）は、細胞分化、シグナル伝達、および腫瘍細胞増殖に関連する活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を触媒する。ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１、および／またはＤＵＯＸ２によって産生されたＲＯＳは、シグナル分子として単独で作用するか、他のシグナル分子と共に作用するか、または他のシグナル分子に反応する。加えて、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１、および／またはＤＵＯＸ２によって産生されたＲＯＳは、一般に線維症、中枢神経系障害、疼痛、循環器疾患、糖尿病、糖尿病による腎症、および代謝疾患に関係づけられる。さらに、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１、および／またはＤＵＯＸ２によって産生されたＲＯＳは、肝線維症および肝損傷において重要な役割を果たす。ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１、および／またはＤＵＯＸ２の欠乏は、肝臓炎、線維症、および損傷を減少させる。したがって、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１、ＤＵＯＸ２あるいはそれらの任意の組み合わせの活性を遮断するか、阻害するか、減少させるか、または弱めることにより、被験体の肝疾患を処置または予防する方法を提供する。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＮＯＸ１アンタゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＮＯＸ２アンタゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＮＯＸ４アンタゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと、ＮＯＸ１およびＮＯＸ４の二重アンタゴニストとを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと、ＮＯＸ２およびＮＯＸ４の二重アンタゴニストとを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと、ＮＯＸ１およびＮＯＸ２の二重アンタゴニストとを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１、ＤＵＯＸ２あるいはそれらの任意の組み合わせのアンタゴニストとを、被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと、ＮＯＸ１−５およびＤＵＯＸ１−２のアイソフォームの任意の組み合わせを阻害するＮＯＸ阻害剤とを被験体に投与する工程を含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ＮＯＸ１およびＮＯＸ４の二重アンタゴニストは、ＧＫＴ１３７８３１（Ｇｅｎｋｙｏｔｅｘ；２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン）である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ＮＯＸ１およびＮＯＸ４の二重アンタゴニストは、ＧＫＴ１３６９０１（Ｇｅｎｋｙｏｔｅｘ；２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン）である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、ＮＯＸ１およびＮＯＸ４の二重アンタゴニストはＧＫＴ７７１（Ｇｅｎｋｙｏｔｅｘ）である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、ＮＯＸ１アンタゴニストはＭＬ１７１である。いくつかの実施形態では、ＮＯＸ１アンタゴニストは２−アセチルフェノチアジンである。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、ＮＯＸ阻害剤は、ＶＡＳ２８７０（３−ベンジル−７−（２−ベンゾオキサゾリル）チオ−１，２，３−トリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン）である。
【０２００】
ＬＯＸＬ２アンタゴニストとの組み合わせ
リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）は、コラーゲン繊維とエラスチン繊維の架橋によって線維症を促進する細胞外マトリックス酵素である。ＬＯＸＬ２は、ある組織内のコラーゲンの蓄積および沈着を増強する。ＬＯＸＬ２は正常な肝臓組織で有意に発現されないが、ＬＯＸＬ２の発現レベルの増加が線維性の肝疾患で見られる。肝細胞中のＬＯＸＬ２のアップレギュレーションは肝損傷に寄与し、肝線維症を引き起こす。したがって、ＬＯＸＬ２を遮断するか、阻害するか、減少させるか、あるいは弱めることにより、被験体の肝疾患を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＬＯＸＬ２アンタゴニストを被験体に投与する工程を含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、ＬＯＸＬ２アンタゴニストは抗体である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）（Ｇｉｌｅａｄ）と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、シムツズマブは、哺乳動物の体重の約２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、シムツズマブは、週に１回、約７５ｍｇ〜１２５ｍｇの用量で皮下投与される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＰＡＴ−１２５１（Ｐｈａｒｍａｋｅａ）と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＴ−１２５１は、哺乳動物体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＴ−１２５１は、約１００〜２０００ｍｇの用量で毎日、経口投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＴ−１２５１は、約５００〜１０００ｍｇの用量で毎日、経口投与される。
【０２０３】
ＴＧＦβアンタゴニストとの組み合わせ
形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）は、組織修復および創傷治癒に重要な役割を果たす多機能サイトカインである。ＴＧＦβはすべての組織で見られ、および一般に、ＴＧＦβはこれらのタンパク質の分解を阻害するだけでなく、細胞外マトリックスタンパク質の産生を刺激する。これらの機能のバランスは、組織ホメオスタシスの維持に必要である。ＴＧＦβの抗炎症性および免疫抑制効果の阻害は、肝臓における多くの疾患プロセスにつながる。ＴＧＦβは、炎症および線維症による初期の肝臓損傷から肝硬変および肝細胞癌まで、慢性肝炎の全ステージに寄与する。ＴＧＦβは肝線維化の発生に必要であり；ＴＧＦβシグナル伝達の鈍化は肝線維症を減少させる。したがって、ＴＧＦβを遮断するか、阻害するか、減少させるか、あるいは弱めることにより、被験体の肝疾患を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＴＧＦβアンタゴニストを上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＴＧＦβアンタゴニストを上記被験体に投与する工程を含む。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストはピルフェニドンである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、５−メチル−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンである。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ピルフェニドンと組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、５−メチル−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンと組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ピルフェニドンは、１日当たり約２５０ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ピルフェニドンはカプセル剤の形態で経口投与される。いくつかの実施形態では、ピルフェニドンは、処置の第１週目にわたって、１カプセル剤当たり約２６７ｍｇの用量で、１日当たり３つのカプセル剤を、食物とともに経口投与される。いくつかの実施形態では、ピルフェニドンは、処置の第２週目にわたって、１カプセル剤当たり約２６７ｍｇの用量で、２つのカプセル剤を１日３回、計約１６０２ｍｇ／日を、食物とともに経口投与される。いくつかの実施形態では、ピルフェニドンは、処置の最初の１５日後に、１つのカプセル剤当たり約２６７ｍｇの用量で、３つのカプセル剤を１日３回、計２４０３ｍｇ／日を、食物とともに経口投与される。
【０２０５】
代謝治療剤との組み合わせ
いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよび追加の代謝治療剤を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の線維性の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよび追加の代謝治療剤を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の代謝肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよび追加の代謝治療剤を被験体に投与する工程を含む。
【０２０６】
ＰＰＡＲδアゴニストとの組み合わせ
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）は、糖尿病、肥満症、アテローム動脈硬化症、および癌などの様々な慢性疾患に関与する核内ホルモン受容体である。具体的に、ＰＰＡＲδは、脂肪酸代謝経路、グルコース代謝、および、脂肪細胞の増殖、分化、ならびにアポトーシスの重要な調節因子である。ＰＰＡＲδアゴニストは、グルコース代謝、脂肪酸代謝を調節し、インスリン抵抗性を軽減する。ＰＰＡＲδアゴニストは、肝細胞内の脂質沈着の形成を阻害し、脂肪肝の発症を阻害する。したがって、ＰＰＡＲδを活性化または増大させることにより、被験体の肝疾患を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＰＰＡＲδアゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＰＰＡＲδアゴニストを被験体に投与する工程を含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストはＫＤ−３０１０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＫＤ−３０１０と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＫＤ−３０１０は、１日当たり約５ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ＫＤ−３０１０は、カプセル剤の形態で経口投与される。いくつかの実施形態では、ＫＤ−３０１０は、約１０ｍｇの用量で１日１回、約２０ｍｇの用量で１日１回、約３０ｍｇの用量で１日１回、約４０ｍｇの用量で１日１回、約６０ｍｇの用量で１日１回、または約８０ｍｇの用量で１日１回、経口投与される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδアゴニストは、ＫＤ−３０２０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）である。
【０２０９】
ＰＰＡＲαアゴニストまたはＰＰＡＲδ／ＰＰＡＲαアゴニストとの組み合わせ
ＰＰＡＲα（ＮＲ１Ｃ１（核内受容体１、グループＣ、メンバー１）としても知られる）は、肝臓の脂質代謝の主要な調節因子である。ＰＰＡＲαは、エネルギー欠乏状態中に活性化され、いったん活性化されると、ＰＰＡＲαは脂肪酸の取り込みおよび異化作用を促進する。ＰＰＡＲα発現は高脂肪の摂取により減少する。ＰＰＡＲαアゴニストは、ミトコンドリアβ酸化を増大させ、脂質生成を減少させることにより、脂肪肝を減少させる。ＰＰＡＲαアゴニストの投与はさらに、体重減少を結果としてもたらす。したがって、ＰＰＡＲαを活性化または増大させることは、被験体の肝疾患を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＰＰＡＲαアゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＰＰＡＲδアゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびＰＰＡＲδ／ＰＰＡＲαの二重アゴニストを被験体に投与する工程を含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはフィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはフェノフィブラートである。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、フィブラートと組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、フェノフィブラートと組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、フェノフィブラートは、１日当たり約４０ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、フェノフィブラートはカプセル剤の形態で経口投与される。いくつかの実施形態では、フェノフィブラートは、１日１回、約１５０ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、フェノフィブラートは、１日１回、約１２０ｍｇの用量で経口投与される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは栄養補給食品である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは魚油である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、魚油と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、魚油は、αリノレン酸、イコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む。いくつかの実施形態では、魚油は、１日当たり約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、魚油はカプセル剤の形態で経口投与される。いくつかの実施形態では、魚油は、１日１回、約２，０００ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、魚油は、１日１回、約４，０００ｍｇの用量で経口投与される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲδ／ＰＰＡＲαの二重アゴニストは、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）（Ｇｅｎｆｉｔ）である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、エラフィブラノールと組み合わせて、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態では、エラフィブラノールは、１日当たり約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、エラフィブラノールはカプセル剤の形態で経口投与される。いくつかの実施形態では、エラフィブラノールは、１日１回、約８０ｍｇの用量で、または、１日１回、約１２０ｍｇの用量で経口投与される。
【０２１３】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤との組み合わせ
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、マロニルＣｏＡを産生するためにアセチルＣｏＡの不可逆的カルボキシル化を触媒する、ビオチン依存性酵素である。ＡＣＣは、デノボ脂質生成（ＤＮＬ）の律速段階を触媒する。ＤＮＬの増加は、ＮＡＳＨの原因に寄与する。ＡＣＣ阻害は、脂肪過多症、肝臓炎、および肝線維症を改善する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＡＣＣ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤はＧＳ−０９７６である。いくつかの実施形態では、ＧＳ−０９７６は、１日１回、約５〜２０ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ＧＳ−０９７６は、１日１回、５ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ＧＳ−０９７６は、１日１回、２０ｍｇの用量で経口投与される。
【０２１５】
ＧＬＰ１アゴニストとの組み合わせ
肝臓組織と脂肪組織の両方におけるインスリン抵抗性（ＩＲ）は、ＮＡＳＨの病因における重要なドライバーであると考えられる。ＮＡＳＨを抱える被験体は、重度の脂肪のＩＲだけでなく、増加した肝臓ＩＲ、およびデノボ脂質生成（ＤＮＬ）を有する。集団的に、これらは、肝臓における過剰な脂質蓄積、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の過剰、および脂肪組織の脂肪分解からのトリグリセリド由来の毒性代謝産物の放出に寄与し、ＮＡＳＨの病因における主要な脂肪毒性損傷を形成する。内因性の肝臓ＩＲおよび炎症を引き起こすことに加えて、肝臓脂肪毒性は、ＮＡＳＨにおいて循環炎症促進性環境およびＩＲ状態をさらに刺激すると考えられ、その刺激は、脂肪の機能障害および脂肪分解を悪化させるサイクルに寄与する。
【０２１６】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニストは、血糖コントロールを改善し、体重減少に寄与し、インスリン感受性を改善し、肝酵素を改善し、肝臓でのグルコース産生率を減少させることが示されている。ＧＬＰ−１治療後に脂肪肝の改善が観察され、その改善には、場合によっては酸化ストレスと線維症の減少が伴った。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＧＬＰ１アゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ１アゴニストは、リラグルチド（Ｎｏｖｏ）、セマグルチド、エキセナチド（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、デュラグルチド（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、リキシセナチド（Ｓａｎｏｆｉ）、またはアルビグルチド（ＧＳＫ）である。
【０２１８】
ＤＧＡＴ阻害剤との組み合わせ
ＮＡＳＨは、炎症と細胞損傷を同時に伴う肝臓における過度のトリグリセリド（ＴＧ）を特徴とする。ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、ジアシルグリセロールとアシルＣｏＡからのＴＧ合成の最終工程を触媒する。ＤＧＡＴによって触媒された反応は、トリグリセリド合成の最終段階および単に関与段階と考えられ、腸吸収（つまり、ＤＧＡＴ１）および脂肪組織形成（つまり、ＤＧＡＴ２）にとって不可欠であると考えられる。異なるタンパク質配列および場合によっては様々な生理機能を有する、２つのアイソフォームであるＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２がある。
【０２１９】
食事性トリグリセリドは胃腸管で直接吸収することができず、膵リパーゼによって腸で遊離脂肪酸とモノグリセロールに分解される。いったん吸収されると、遊離脂肪酸とグリセロールは、腸細胞と呼ばれる吸収部位でトリグリセリドへ再構築され、カイロミクロン粒子に包装されて、身体全体にわたる使用のためにリンパ系で輸送される。ＤＧＡＴ−１は、モノルグリセロールまたはジアシルグリセロールおよび脂肪酸からのトリグリセリド生合成の工程を触媒する２つの酵素のうちの１つであり、主に腸、肝臓、および脂肪組織において分布する。
【０２２０】
酵素の阻害は、動物モデルと臨床試験において脂肪貯蔵を減少させ、体重の減少を引き起こすことが示されている。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＤＧＡＴ１阻害剤またはＤＧＡＴ２阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＤＧＡＴ１阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＤＧＡＴ１阻害剤はＧＳＫ３００８３５６である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＤＧＡＴ２阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＤＧＡＴ２阻害剤はＰＦ−０６８５５７１である。
【０２２１】
胆汁酸経路モジュレーターとの組み合わせ
胆汁酸は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）などの腸ホルモンの放出を促進する結腸内の受容体に結合する。肝臓では、胆汁酸は、ネガティブフィードバックループ中のコレステロールからの胆汁酸産生を調節する他の受容体に結合する。通常の条件下では、胆汁酸はこれらの受容体に結合し、新しい胆汁酸の合成を阻害する。胆汁酸レベルが低下すると、肝臓はコレステロールから必要な胆汁酸を産生しなければならず、このことは、コレステロールの取り込みの増加を必要とし、肝臓内のコレステロールの減少を結果としてもたらす。肝臓におけるコレステロール蓄積を減少させることで、限定されないが、ＮＡＳＨおよびＮＡＦＬＤなどの肝疾患における肝損傷が減少する。
【０２２２】
消化が完了した後、胆汁酸は、回腸の胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ；ＡＳＢＴあるいは頂端ナトリウム胆汁酸輸送体とも呼ばれる）によって、回腸末端部とも呼ばれる小腸の遠位部分で回収される（ｒｅｃｌａｉｍ）。ＩＢＡＴは胆汁酸の輸送を開始し、胆汁酸は、腸肝循環として知られるプロセスで門脈を通って流れ、肝臓に戻る。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＩＢＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤は、ボリキシバット（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ）（ＳＨＰ６２６としても知られる）、マラリキシバット（ｍａｒａｌｉｘｉｂａｔ）（Ｓｈｉｒｅ）、エロビキシバット（ｅｌｏｂｉｘｉｂａｔ）（Ａｌｂｉｒｅｏ）、またはＡ４３５０（Ａｌｂｉｒｅｏ）である。いくつかの実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤はボリキシバットである。
【０２２４】
線維芽細胞増殖因子受容体モジュレーターとの組み合わせ
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１９受容体あるいは線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）２１受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＦＧＦ１９変異体、あるいはＦＧＦ２１変異体と組わせて投与される。
【０２２５】
ヒトのホルモンＦＧＦ１９は、肝臓における胆汁酸合成の主要な調節因子であり、グルコースホメオスタシスおよびトリグリセリド調節を含む、体重維持に関与する代謝プロセスにおける重要なシグナル分子である。ＦＧＦ１９はＦＧＦ１９受容体に結合して、肝臓脂肪含有量の減少、脂肪肝、炎症、および線維症の改善を結果としてもたらし、および、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の複数の病原経路を標的とすることにより肝機能を改善させる。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ヒトＦＧＦ１９の変異体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ１９の変異体は、ヒトのホルモンＦＧＦ１９の操作された変異体である。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ１９の変異体は、ＮＧＭ２８２（ＮＧＭ／Ｍｅｒｃｋ）である。
【０２２７】
線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）は、肝臓を含む多数の組織で発現される代謝の重要な調節因子である。様々な代謝的に活性な組織がＦＧＦ２１を発現するが、ほとんどのホルモンは肝臓によって生成される。ＦＧＦ２１のレベルは、肥満症などの代謝性ストレッサー、運動不足、および２型糖尿病などの代謝性疾患によって調節される。循環ＦＧＦ２１レベルの上昇が見られる疾患としては、肥満症、２型糖尿病、循環器疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が挙げられる。これらの上昇は、有害な代謝性疾患から身体を保護するための代償性反応を表し得る。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ヒトＦＧＦ２１の変異体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ペグ化された線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）２１と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ペグ化された線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）２１は、ＢＭＳ−９８６０３６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）である。
【０２２９】
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）阻害剤および／またはＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１モジュレーターとの組み合わせ
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）阻害剤あるいはアデノシン三リン酸カセットトランスポーターＡ１（ＡＢＣＡ１）モジュレーターと組み合わせて投与される。
【０２３０】
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）は、一不飽和脂肪酸の生合成の律速段階を触媒し、脂肪肝と線維症における有力な機構であると考えられる。ＳＣＤ１アイソフォームの標的化された破壊を有するマウスでは、身体肥満症が軽減し、エネルギー消費が増大し、酵素をコードするいくつかの遺伝子および脂肪酸酸化を増強する転写因子の発現がアップレギュレートし、ＡＭＰＫとＳＩＲＴを含む肝臓における線維化が減少する。ＳＣＤ１阻害は合成を減少させ、脂肪酸のｂ酸化を増大させ、結果としてトリグリセリドと脂肪酸エステルの肝貯蔵を減少させる。このプロセスは、動物において肝臓脂肪を減らし、インスリン抵抗性を改善する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＳＣＤ１阻害剤は肝臓標的化ＳＣＤ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＣＤ１阻害剤は、アラキジルアミドコラン酸（アラムコール（Ａｒａｍｃｈｏｌ））、脂肪酸胆汁酸コンジュゲートである。アラムコールは、肝線維症に対する二重の作用様式として、脂肪過多症対するダウンレギュレーションと、ヒトコラーゲンを産生する細胞である肝星細胞（ＨＳＣ）に対する直接的な効果とを持つ、肝臓標的化ＳＣＤ１モジュレーターである。アラムコールは、多数の動物モデルにおいて、脂肪肝および線維症のダウンレギュレーションを示し、ＮＡＳＨの３つの重要な病態である脂肪過多症、炎症、および線維症に対するその効果を示す。
【０２３２】
アデノシン三リン酸結合カセットトランスポーターＡ１（ＡＢＣＡ１）は、汎細胞のコレステロール排出ポンプであり、および、動物研究において、このトランスポーターの活性を刺激すると、抗アテローム生成効果が示されている。ＡＢＣＡ１タンパク質の発現および機能の低減は、ＮＡＳＨおよびＮＡＦＬＤなどの肝疾患の有害な効果である、肝細胞における脂質貯蔵の増大に寄与する可能性がある。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、アデノシン三リン酸結合カセットトランスポーターＡ１（ＡＢＣＡ１）モジュレーターと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ１モジュレーターは、アラキジルアミドコラン酸である。アラキジルアミドコラン酸は、アデノシン三リン酸結合カセットトランスポーターＡ１（汎細胞のコレステロール排出ポンプ）を刺激することにより、コレステロール流出を活性化させる。
【０２３４】
甲状腺ホルモンβアゴニストとの組み合わせ
脂質代謝の甲状腺ホルモン調節は、血液中のコレステロールおよびトリグリセリドのレベルから肝臓中の脂肪の病的蓄積まで、広範囲の相互に関係する健康パラメータに影響する。いくつかの実施形態では、肝臓中の選択的な甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲ−β）活性化は、脂質代謝の調節異常を改善し、結果として、肝臓脂肪を減少させ、ＬＤＬコレステロールとトリグリセリドを含む複数のアテローム生成脂質を減少させ、ＮＡＳＨを回復させる。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、甲状腺ホルモンβアゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモンβアゴニストは、ＭＧＬ−３１９６（Ｍａｄｒｉｇａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＧＬ−３７４５（Ｍａｄｒｉｇａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはＶＫ２８０９（Ｖｉｋｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
【０２３６】
他の組み合わせ
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、血糖降下剤、インスリン分泌刺激物、インスリン感受性改善薬、脂質降下剤、交感神経系活性を増大させる化合物、エイコサペンタエン酸エチル、オベチコール酸、あるいはＴＧＲ５アゴニストと組み合わせて投与される。
【０２３７】
いくつかの実施例では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン（ａｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、あるいはデュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）など）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、あるいはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［イオグリタゾン（ｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、あるいはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。場合によっては、スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。他の例では、追加の治療薬は、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば、９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、またはそれらのアナログなどのビタミン、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ニコチンアミドリボヌクレオシドまたはそのアナログは、ＦＸＲの標的であるｐ４５０を含む多くの酵素反応のための基質であるＮＡＤ＋の産生を促進する（例えば、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４５８−６１，２００７を参照）。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、あるいはデュトグリプチンなど）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、あるいはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［イオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、あるいはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、あるいはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせなどの、追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば、９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、またはそれらのアナログなどのビタミン、あるいはそれらの組み合わせなどの、追加の治療薬と組み合わせて投与される。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、脂質異常症の処置のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのスタチン、魚油、フィブラート、ナイアシン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２４０】
追加の実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、増量した体重の減少および／または食物摂取により上昇した血糖の低下など、糖尿病および糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、レチノイン酸などのビタミンと組み合わせて投与される。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、ファルネソイドＸ受容体アゴニストは、少なくとも１つの追加の治療薬と共に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は血糖降下薬である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は抗肥満剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、またはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）アナログ、インスリンまたはインスリンアナログ、インスリン分泌促進剤、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、チアゾリジンジオン、およびスルホニル尿素の中から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、メトホルミン、シタグリプチン、サクサグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、リラグルチド、インスリンスリプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソフェン、およびグルカゴン様ペプチド１、ならびにそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は脂質降下剤である。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストと同時に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストほど頻繁には投与されない。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストよりも頻繁に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与前に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与後に投与される。
【０２４２】
肥満手術との組み合わせ
ＮＡＦＬＤとＮＡＳＨの現在の最善の処置としては、体重を減らすことが挙げられ、現在のオプションは、医薬品の有無に関わらずライフスタイルを変えること、および、肥満手術である。肥満手術は、重度の肥満（肥満度指数≧３５ｋｇ／ｍ２）の個体に対する有効な処置オプションであり、ほとんどの患者において長期的な体重減少および肥満症関連疾患の回復をもたらす。ＮＡＳＨの退行および／または組織学的改善が、肥満手術後に記録された。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、肥満手術と組み合わせて投与される。
【０２４４】
肥満手術の手法は、腹腔鏡的アプローチを使用して行うことができる。１つの手法は調節性胃バンディング術（ＡＧＢ）であり、この手法では、可膨張性で調整可能なシリコーンバンドを、胃食道接合部に近い上部の胃のまわりに置き、３０ｍＬの近位の胃嚢をつくる。手術の後、バンド小孔を収縮させるための一連の徐々の調整は、外来患者オフィスで行われる。
【０２４５】
肥満手術の別の手法は、ルーワイ胃バイパス術（ＲＹＧＢ）である。これは近位の胃バイパスである。小さな３０〜５０ｍＬの近位の胃嚢は、ステープラーを使用して、より大きな胃から分けることにより作られる。その後、胃嚢は、様々な等しく有効な腹腔鏡の吻合技術を使用して、ルーワイ方法で近位の空腸に接続される。
【０２４６】
別の手法はスリーブ状胃切除術（ＳＧ）であり、この手法では、胃洞、胃体部、および胃底部の左側方向部分が、内側部から分離される。「より大きな過剰な胃」は腹腔から取り除かれ、より小さい左側の弯曲ベースの狭い胃は残され、幽門および十二指腸との通常の接続部は維持される。
【０２４７】
さらに別の手法は、十二指腸スイッチを伴わない胆膵路転換手術（ＢＰＤ）、または十二指腸スイッチを伴う胆膵路転換手術（ＢＰＤ−ＤＳ）である。この手法では、胃部分切除術（ＢＰＤ）またはスリーブ状胃切除術（ＢＰＤ−ＤＳ）がつくられ、小腸は同様の長さの２つの部分（食餌が通過する路（ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｌｉｍｂ）および胆膵路（ｂｉｌｉｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｌｉｍｂ））に分割され、食餌が通過する路は、十二指腸（ＢＰＤ−ＤＳ）または胃（ＢＰＤ）の第１の部分に接続される。胆膵路は遠位の小腸に吻合される。
【０２４８】
さらに別の手法では、胃ステープリングおよび胃バンディング（調整可能でない）を組み合わせて小さな胃嚢を作製する、垂直帯胃形成術（ＶＢＧ）である。胃への切開が行われた後、切開の側部がステープルで留められ、バンドがループするための穴が胃に作られる。作られた穴の上に、胃がステープルで留められる。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、肥満手術と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、肥満手術の手法は、胃バンディング、胃バイパス、スリーブ胃切除、十二指腸スイッチを伴うまたは伴わない胆膵路転換手術、あるいは垂直帯胃形成術である。いくつかの実施形態では、肥満手術の手法は、調整可能な胃バンディング（ＡＧＢ）、ルーワイ胃バイパス（ＲＹＧＢ）、スリーブ胃切除（ＳＧ）、十二指腸スイッチを伴わない胆膵路転換手術（ＢＰＤ）あるいは十二指腸スイッチを伴う胆膵路転換手術（ＢＰＤ−ＤＳ）、または垂直帯胃形成術（ＶＢＧ）である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、肥満手術は、拘束手術（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ  ｓｕｒｇｅｒｙ）、吸収不良手術（ｍａｌａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ  ｓｕｒｇｅｒｙ）、または拘束手術と吸収不良手術の組み合わせである。いくつかの実施形態では、拘束型の肥満手術としては、限定されないが、垂直帯胃形成術、調整可能な胃バンド、スリーブ胃切除、胃内バルーン（胃バルーン）、または胃縫縮術が挙げられる。いくつかの実施形態では、吸収不良型の肥満手術としては、限定されないが、胆膵路転換手術、空腸回腸バイパス、または腔内スリーブが挙げられる。いくつかの実施形態では、吸収不良型と拘束型の肥満手術の組み合わせとしては、限定されないが、胃バイパス手術、十二指腸スイッチを伴うスリーブ胃切除、または植込み型の胃の刺激が挙げられる。
【０２５１】
ビタミンとの組み合わせ
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩）は、ビタミンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ビタミンは、非経口的にあるいは経腸的に投与される。いくつかの実施形態では、ビタミンは、トコフェロール、αトコフェロール、ビタミンＥ、ガンマ−トコフェロール、トコトリエノール、βトコフェロール、またはδトコフェロールである。
【０２５２】
細菌との組み合わせ
微生物生産物は、ＮＡＳＨならびにＮＡＦＬＤの発症に大きく寄与する、脂肪肝および炎症の発症または維持に寄与することが示されている。マイクロバイオームは、炎症および脂肪肝の発症に寄与する多くの因子によって影響を受ける。腸内細菌叢は、いくつかの理由で、ＮＡＳＨの病因において役割を果たすと考えられる。１つ目に、腸内細菌叢は、栄養素の消化と吸収に大きな影響を与えることはすでに知られている。２つ目に、腸内細菌叢は、宿主の全体的な免疫性の発達とホメオスタシスに関与する。したがって、特定の細菌叢が肝臓炎の発症に影響している。腸内細菌叢と宿主免疫系との間の関連としては、限定されないが、トール様受容体（ＴＬＲ）と短鎖脂肪酸類が挙げられる。いくつかの実施形態では、自然免疫系は、メタボリックシンドロームと肥満症に影響を及ぼす。３つ目に、腸内細菌叢は、グルカゴン様ペプチド１などの消化管ホルモンの産生に影響を及ぼし、その後、宿主の全体的な代謝に影響を与える。肝臓は、細菌および微生物成分、ならびに、門脈血に存在する他の内因性毒素および外因性毒素の第１の接触点である（および、それらに対する初期の免疫学的応答を生成する）ように思われる。生物全体に影響を及ぼす形態で代謝を調節し、多数の物質を胆汁および腸肝循環により腸に分布させ、ならびに多数のホルモン応答および免疫学的応答を調節する肝臓の能力を考慮すると、肝臓が腸機能に影響を及ぼす可能性がすぐに理解され得る。腸、食事、および肝臓の間の相互作用は当然双方向的であり；ホルモン、炎症性メディエーター、および消化と吸収の産物はすべて、肝機能に明確に影響を及ぼす。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、マイクロバイオームは、炎症と脂肪肝の発症に寄与する多くの因子によって影響を受ける；これらの因子の非限定的な例としては、短鎖脂肪酸類（ＳＣＦＡ）およびリポ多糖（ＬＰＳ）が挙げられる。
【０２５４】
腸内細菌叢の変化は肥満症を引き起こし、この関係は短鎖脂肪酸類（ＳＣＦＡ）に起因する。肥満の被験体の腸におけるＳＣＦＡの量は、健康な被験体の腸におけるＳＣＦＡレベルと比較して上昇する。肥満の被験体は、エネルギーを得る能力が高い腸内細菌のレベルを増大させている（例えば、バクテロイデス門／フィルミクテス門の比）；言いかえれば、これらの細菌は、より大きい量のＳＣＦＡを産生することができる。腸内細菌叢の変化と脂肪肝疾患は、最近、関連づけられるようになってきた。ＳＦＣＡが様々な機構によって肝臓に影響を及ぼすことが示されている：腸内細菌叢の変化はより大きなカロリー摂取量へとつながり、およびＳＣＦＡの上昇は栄養の腸吸収を増強する。両方の機構は、肥満症の発症に寄与し、肥満症は肝疾患と関連している。腸内細菌叢によるアルコール産生の増加は、腸内細菌叢の変化が肝臓に影響を与える別の機構である。例えば、小児のＮＡＳＨ患者は、健康な対照と非ＮＡＳＨ肥満患者のものと比べて上昇した血清アルコール濃度を示した。腸微生物によって産生されたアルコールは、アルコール性脂肪性肝炎の機構と同様の機構によってＮＡＳＨの発症に寄与する。
【０２５５】
しかし、腸内マイクロバイオームの変化がＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨと関連する別の機構は、グラム陰性菌で見られるリポ多糖（ＬＰＳ）（つまり、エンドトキシン）などの微生物細胞成分の増加によるものである。ＮＡＳＨ患者は、腸内細菌叢中のグラム陰性菌の増大したレベルを有している。ＮＡＦＬＤとＮＡＳＨの患者は、血清エンドトキシンのレベルの上昇も示す。加えて、インビボのマウスの試験は、血清ＬＰＳレベルの上昇がメタボリックシンドロームにつながることを示している。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与される追加の治療剤は、プロバイオティクス（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ）である。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、抗線維性、代謝性、または抗炎症性の効果を有する。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、脂質の代謝を変える。いくつかの実施形態では、被験体の肝疾患を処置または予防する方法は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびプロバイオティクスを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、微生物、胞子、ウイルス、ファージ、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、連鎖球菌、ビフィズス菌、乳酸桿菌、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、被験体のアルコール生産を減少させる。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、アルコール脱水素酵素の活性を減少させる。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、ＬＰＳの産生を減少させる。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、腸内のグラム陰性菌の存在を減少させる。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、ＳＣＦＡの産生を調節する。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、ＳＣＦＡの産生を減少させる。
【０２５７】
胃腸疾患または疾病に適した組み合わせ
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）は、抗炎症薬、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）は、５−アミノサリチル酸剤、コルチコステロイド、免疫修飾物質、ＴＮＦα阻害剤、インテグリン阻害剤、内皮接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）阻害剤、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１２／２３阻害剤、またはＳ１Ｐ１選択的アゴニストと併用して投与される。
【０２５９】
５−アミノサリチル酸剤としてスルファサラジン、メサラジン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）、オルサラジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６０】
コルチコステロイドとしてプレドニゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６１】
免疫修飾物質としてアザチオプリン、６−メルカプトプリン、シクロスポリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６２】
ＴＮＦα阻害剤としてアダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６３】
インテグリン阻害剤としてナタリズマブ、ベドリズマブ、エトロリズマブが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６４】
内皮接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）阻害剤としてＰＦ−００５４７６５９が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２６５】
ＪＡＫキナーゼ阻害剤としてトファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ウパダシチニブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２６６】
ＩＬ−１２／２３阻害剤としてウステキヌマブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２６７】
選択的アゴニストとしてＳ１Ｐ１、オザニモド、エトラシモドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６８】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連腸疾病の処置のために、抗生物質、コルチコステロイド、または抗炎症性治療薬あるいは免疫調節性治療薬などの追加の治療薬と併用して投与される。場合によりＦＸＲアゴニストは、炎症関連腸疾病の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、コルチコステロイド、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ペントキシフィリン、抗炎症性薬剤、および血管拡張薬剤と併用して投与される。
【０２６９】
炎症は時に偽膜性大腸炎に関連付けられる。いくつかの例では、偽膜性大腸炎は、細菌の過剰増殖（クロストリジウム・ディフィシルの過剰増殖など）に関連する。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細菌の過剰成長に関連した炎症（例えば偽膜性大腸炎）の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、またはそれらの組み合わせなどの抗生物質と併用して投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ソリスロマイシン、すなわちケトライド系抗生物質（Ｃｅｍｐｒａ）と併用して投与される。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニスト（例えば化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）は、オピオイドアゴニスト、胆汁酸金属イオン封鎖剤、抗コリン作用薬、三環系抗うつ薬、５−ＨＴ３アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト／アンタゴニストの併用物、抗菌剤、ニューロキニンアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストはロペラミドである。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、胆汁酸金属イオン封鎖剤は、コレスチラミン、コレスチポール、またはコレセベラムである。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、抗コリン作用薬はジサイクロミンである。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、三環系抗うつ薬は、イミプラミン、デシプラミン、またはノルトリプチリンである。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、５−ＨＴ３アンタゴニストはアロセトロンまたはラモセトロンである。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、オピオイド受容体アゴニスト／アンタゴニストの併用物はエルクサドリンまたはＯＲＰ−１０１である。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、抗菌剤はリファキシミンである。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、ニューロキニンアンタゴニストはイボデュタントである。
【０２７９】
医薬組成物
本明細書中のある実施形態では、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと追加の治療薬とを含む医薬組成物が記載される。本明細書中のある実施形態では、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと追加の抗線維症治療薬とを含む医薬組成物が記載される。本明細書中のある実施形態では、ＦＸＲアゴニストと追加の代謝治療薬とを含む医薬組成物が記載される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は本明細書に記載される任意の治療薬である。
【０２８０】
医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を容易にする、１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用する従来の方法で製剤化される。適切な製剤は選択される投与経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見ることができ、これらは、そのような開示のために参照により本明細書に引用される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、非経口投与、腸内投与、または局所投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物の成分は、１つの医薬組成物の中で、単独、または、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、あるいは希釈剤と併用して投与される。本明細書に記載される成分と組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法により達成することができる。これらの方法として、腸内経路（経口、胃あるいは十二指腸の栄養管、肛門坐剤、および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、および皮下を含む、注射あるいは注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、ならびに局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達が挙げられるがこれらに限定されるものではなく、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病または障害に左右される。ほんの一例として、本明細書に記載される医薬組成物は、例えば手術中の局所注入、クリーム剤あるいは軟膏剤などの局所塗布、注射、カテーテル、または埋め込みにより、処置が必要な領域へと局所投与することができる。いくつかの実施形態では、投与は病変組織または器官の部位への直接注射により行われる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は経口投与される。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、粉末、顆粒剤、ミクロペレット剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、液体、ナノ粒子、微粒子、リポソーム、ゲル、分散体、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態にある。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、各々が所定量の有効成分を含有しているカプセル剤、カシェ剤、あるいは錠剤などの個別ユニット（ｕｎｉｔｓ）として、粉末あるいは顆粒として、水性液体あるいは非水性液体中の溶液あるいは懸濁液として、または水中油型エマルジョンあるいは油中水型エマルジョンとして投与される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、またはペースト剤として提供される。
【０２８４】
経口投与可能な医薬組成物として、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセルのほか、ゼラチン製の密閉ソフトカプセル、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が挙げられる。錠剤は、随意に１つ以上の副成分と共に圧縮または成形により作られる。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤、あるいは分散剤と混合させた粉末または顆粒などの自由流動形態で、有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製される。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより作られる。いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティングされまたは割線を入れられ（ｓｃｏｒｅｄ）、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらすように製剤される。経口投与用の製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに随意に安定剤と混合した、有効成分を含有する。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、あるいは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶かされるか、または懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。糖衣錠コアには適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用される。この溶液は随意に、アラビアガム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／あるいは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有する。いくつかの実施形態では、識別のために、または、活性化合物投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が錠剤あるいは糖衣錠のコーティングに加えられる。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注入、例えばボーラス注入または持続注入による非経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、注入用の製剤は、追加の防腐剤を含む単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提供される。いくつかの実施形態では、この組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態を呈し、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有する。いくつかの実施形態では、この組成物は、単回投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルやバイアルに入れて提供されるとともに、使用の直前に、粉末形態で、または無菌の液体担体、例えば生理食塩水あるいは発熱性物質を含まない蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存される。いくつかの実施形態では、即時の注射液と懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、非経口投与用の医薬組成物は、製剤の浸透圧を意図したレシピエントの血液と等しくする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含有する活性化合物の水性および非水性（油性）の滅菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含む水性および非水性の無菌懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルあるいはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。いくつかの実施形態では、水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有する。いくつかの実施形態では、場合により懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増加させる適切な安定化剤または薬剤を含有する。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はデボー製剤としても製剤化される。いくつかの実施形態では、このような長期間作用型の製剤は、埋め込み（例えば皮下、あるいは筋肉内）または筋肉内注射により投与される。ゆえに、例えばこの化合物は、適切なポリマー材料あるいは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化される。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、頬側または舌下の投与では、医薬組成物は従来方法で製剤化される錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態にある。いくつかの実施形態では、このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味のある（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含む。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有している、坐薬または停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤化される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与、すなわち非全身的に投与される。この方法として、表皮または頬腔の外部への本発明の化合物の投与、および該化合物の耳、目、鼻への滴下が挙げられ、これにより化合物は血流に著しく進入することはない。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、筋肉内の投与を指す。
【０２９１】
局所投与に適した医薬組成物として、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、あるいはペースト剤などの、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体の調製物、および目、耳、あるいは鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、有効成分は、局所投与では製剤の０．００１重量％〜１０％重量ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％を含む。
【０２９２】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の都合の良い手段から好適に送達される。いくつかの実施形態では、加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他適切な気体などの、適切な噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含む。加圧エアロゾルの場合、投与ユニットは、測定量を送達するためのバルブを設けることにより決定される。代替的に、いくつかの実施形態では、吸入または通気による投与のために、医薬調製物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態を呈する。いくつかの実施形態では、粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与される単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供される。
【０２９３】
特に上述の成分に加えて、本明細書に記載の化合物と組成物は、いくつかの実施形態では、対象となる製剤の種類に注意を払う当該技術分野で従来用いられる他の薬剤を含むことに留意されたい。例えばいくつかの実施形態では、経口投与に適した本明細書に記載の化合物と組成物は、香料を含む。
【０２９４】
投薬方法と処置レジメン
一実施形態では、本明細書に記載のＦＸＲアゴニスト、抗線維症治療薬、抗炎症薬、あるいは代謝治療薬、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、ＦＸＲアゴニストの投与から利益を得るであろう、哺乳動物の疾患または疾病の処置のための薬剤調製物に使用される。このような処置を必要とする哺乳動物における本明細書に記載の疾患または疾病の何れかを処置する方法は、医薬組成物の投与を含み、該医薬組成物は、少なくとも１つのＦＸＲアゴニストと抗線維症治療薬との組み合わせ、少なくとも１つのＦＸＲアゴニストと抗炎症薬との組み合わせ、または、少なくとも１つのＦＸＲアゴニストと、本明細書に記載の代謝治療薬、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物との組み合わせを含む。
【０２９５】
本明細書には、追加の治療薬と組み合わせてＦＸＲアゴニストを投与する方法が開示される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、糖尿病あるいは糖尿病関連の疾患あるいは疾病、アルコール性あるいは非アルコール性の肝疾患、炎症関連の腸疾患、または細胞増殖性障害の処置のための治療薬を含む。
【０２９６】
ある実施形態では、本明細書に記載される併用療法を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある治療用途では、前記組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、前記疾患または疾病を既に患う患者に投与される。この使用に有効な量は、前記疾患または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、用量漸増試験および／または用量範囲の臨床試験を含むがこれらに限定されない方法によって随意に決定される。
【０２９７】
バイオマーカー検出に基づく処置
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＦＸＲアゴニストを含む医薬組成物の投与は、患者の循環ＦＧＦ−１９値または組織に基づくＦＧＦ−１９値に基づいている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との組み合わせを含む医薬組成物の投与は、患者の血清Ｃ４（７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オン）値に基づいている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との組み合わせを含む医薬組成物の投与は、患者の血清胆汁酸値に基づいている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との組み合わせを含む医薬組成物の投与は、患者の便胆汁酸値に基づいている。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗線維症治療薬、抗炎症薬、代謝治療薬、抗炎症薬、または本明細書に記載される他の治療薬のいずれかである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される併用療法を含む組成物は、ＦＧＦ−１９値、Ｃ４（７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オン）値、または胆汁酸値が異常な患者に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される併用療法を含む組成物は、本明細書に記載の疾患または疾病のいずれかを処置するために、ＦＧＦ−１９値、Ｃ４（７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オン）値、または胆汁酸値が異常な患者に投与される。
【０２９８】
予防用途では、本明細書に記載の併用療法を含む組成物は、特定の疾患、障害、あるいは疾病の影響を受け易いか、またはその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量も患者の健康状態や体重などに左右される。患者に使用される際、この用途に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在は寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０２９９】
ある実施形態では、本明細書に記載のＦＸＲアゴニストと追加の治療薬は、ＦＸＲアゴニストまたは追加の治療薬のいずれかが単独療法剤として通常投与される投与量よりも少ない投与量で投与される。ある実施形態では、本明細書に記載のＦＸＲアゴニストと追加の治療薬は、ＦＸＲアゴニストまたは追加の治療薬のいずれかが効果を実証するために投与される投与量よりも少ない投与量で投与される。ある実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、本明細書に記載の追加の治療薬と併用して投与されると、単独療法剤として通常投与される投与量よりも少ない投与量で投与される。ある実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、本明細書に記載の追加の治療薬と併用して投与されると、効果を実証するために投与される投与量よりも少ない投与量で投与される。ある実施形態では、追加の治療薬は、ＦＸＲアゴニストと併用して投与されると、単独療法剤として通常投与される投与量よりも少ない投与量で投与される。ある実施形態では、追加の治療薬は、ＦＸＲアゴニストと併用して投与されると、効果を実証するために投与される投与量よりも少ない投与量で投与される。
【０３００】
患者の疾病が改善されないある実施形態では、患者の疾患あるいは疾病の症状を改善、またはその他の方法で抑制あるいは制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、長期的、すなわち患者の生涯全体を含む長期間にわたって投与される。
【０３０１】
患者の状態が改善するある実施形態では、投与されている薬物の投与量は、一時的に減らされるか、または一定期間にわたり一時的に止められる（つまり「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％〜１００％である。
【０３０２】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。その後、特定の実施形態では、投与の用量あるいは頻度、またはその両方は、症状に応じて、疾患、障害、または疾病の改善が保持されるレベルまで減少される。
【０３０３】
しかしある実施形態では、患者は、症状の再発時に長期間にわたり間欠的処置を必要とする。そのような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態とその重症度、処置を必要とする哺乳動物の同一性（例えば、体重、性別）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている哺乳動物を含む、その症例を取り巻く特別な状況に応じて決定される。
【０３０４】
しかし一般的に、ヒト成人の処置に使用される投与量は通常、約０．０１ｍｇ／日〜５０００ｍｇ／日の範囲である。一態様では、成人の処置に利用される投与量は、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。一実施形態では、望ましい投与量は、単回投与で、または同時にあるいは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日あたり２、３、４回、あるいはそれ以上のサブ用量として好適に提供される。
【０３０５】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の哺乳動物の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０３０６】
こうした治療レジメンの毒性と治療効果は、ＬＤ５０とＥＤ５０の判定を含むがこれらに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準的な製薬手順によって判定される。毒性と治療効果との用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物試験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上有効な１日量の範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤化するのに使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１日の用量は、毒性が最小限であるＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。ある実施形態では、１日量の範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
【０３０７】
前述の態様のいずれかでは、有効な量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または（ｄ）哺乳動物に注射により投与され、および／または（ｅ）哺乳動物に局所投与され、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身または局所投与される、さらなる実施形態がある。
【０３０８】
前述の態様のいずれかでは、（ｉ）化合物が１日１回投与される、または（ｉｉ）化合物が１日にわたり哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０３０９】
前述の態様のいずれかでは、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態が提供され、該実施形態は、（ｉ）化合物が継続的または断続的に単回投与として投与され、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態では、前記方法は休薬期間を含み、そこでは化合物の投与は一時的に中断され、または投与されている化合物の量は一時的に減らされ、休薬期間の終わりに化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは２日〜１年と様々である。
【０３１０】
ある例では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。
【０３１１】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバント自体は治療利益は最小限であるが、別の治療薬と組み合わせると患者への全体的な治療利益が増強される）。またはいくつかの実施形態では、患者が受ける利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を持つ別の薬剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加される。
【０３１２】
特定の一実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と共投与され、ここで、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節し、それによりいずれかの治療薬のみを投与した場合よりも大きな全体的な利益をもたらす。
【０３１３】
どの場合にも、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は、いくつかの実施形態では、２つの治療剤の相加によりもたらされるか、または患者は相乗的な利益を受ける。
【０３１４】
ある実施形態では、本明細書に開示の化合物の様々な投与量は、本明細書に開示の化合物が、薬物やアジュバントなどの１以上の追加の薬剤と併用して投与されるとき、医薬組成物の製剤および／または処置レジメンに利用されることになる。併用療法レジメンに使用するための薬物および他の薬剤の量は随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と同様の手段によって決定される。さらに、本明細書に記載の予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含し、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁かつ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用処置レジメンは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与が本明細書に記載の第２の薬剤による処置の前、最中、または後に開始され、かつ第２の薬剤による処置の間または当該処置の終了後のあらゆる時点まで継続する、処置レジメンを包含する。併用処置レジメンはまた、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および併用して使用される第２の薬剤が、同時あるいは異なる時間に、および／または処置期間中の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始かつ停止される周期的な処置を含む。
【０３１５】
緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投薬レジメンは、様々な要因（例えば、哺乳動物が患う疾患、障害、または疾病、哺乳動物の年齢、体重、性別、食事、および病状）に合わせて改変されることを理解されたい。ゆえにいくつかの例では、実際に利用される投薬レジメンは、本明細書に明記される投薬レジメンとは異なるものであり、いくつかの実施形態では前記投薬レジメンから逸脱するものである。
【０３１６】
本明細書に記載の併用療法では、共投与化合物の用量は、併用される治療薬の種類、利用される特定の治療薬、処置される疾患または疾病などにより変動する。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療薬と共投与されるとき、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時に、または連続して投与される。
【０３１７】
併用療法では、多数の治療薬（うち１つは本明細書に記載の化合物のうち１つである）は、任意の順で、または同時にも投与される。同時投与の場合、複数の治療薬は、ほんの一例ではあるが、単一の統合形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤として、あるいは２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３１８】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、最中、または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。ゆえに一実施形態では、本明細書に記載される化合物は予防薬として使用されるとともに、疾患または疾病の発症を防ぐために、疾病または疾患を進行させる傾向のある哺乳動物に連続投与される。別の実施形態では、前記化合物と組成物は、症状の発症中、または発症後可能な限り早急に哺乳動物に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患または疾病の発症が検出されるか疑われた後で可能な限り早急に、かつ疾患の処置に必要な期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各哺乳動物の特定のニーズに合わせて調整される。例えば特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、または該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１か月〜約５年間にわたり投与される。
【実施例】
【０３１９】
以下の実施例は説明目的のためだけに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するものではない。
【０３２０】
実施例１：ＮＡＳＨ活性試験（ＳＴＺモデル）
ＮＡＳＨは、生後２日でＳＴＺ２００ｕｇの皮下注入一回、その後、生後４週で自由裁量により高脂肪食（ＨＦＤ）が与えることにより、オスのＣ５７ＢＬ／６に誘導されるものである。ＨＦＤを継続する最中、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストの併用薬を４〜８週間投与して、ＮＡＳＨに対する効果を求める。空腹時血糖を、研究の全体にわたって手持ち式のグルコース計で測定する。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびトリグリセリド（ＴＧ）を、臨床化学分析器により測定する。トリグリセリドＥ−試験キット（Ｗａｋｏ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して肝臓組織中のＴＧ含有量を測定する。Ｔｉｓｓｕｅ−ＴＥＫ  Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｃｕｔｔｉｎｇ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（Ｏ．Ｃ．Ｔ．）化合物に埋め込んだ組織上で肝切片の組織学的分析を実施し、液体窒素中で急速凍結させ、−８０℃で保管する。切片を切断し（５ｕｍ）、空気乾燥し、アセトン中に固定する。ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色では、肝切片をブアン液によりあらかじめ固定し、次いでヘマトキシリン・エオシン溶液で染色する。肝線維症の程度（ゾーン３）をシリウスレッド染色で評価する。
【０３２１】
実施例２：ＮＡＳＨ活性試験（ＡＭＬＮモデル）
ＡＭＬＮ食（ＤＩＯ−ＮＡＳＨ）（Ｄ０９１００３０１，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ，ＵＳＡ）（脂肪４０％（トランス脂肪１８％）、炭水化物４０％（フルクトース２０％）、およびコレステロール２％）による食事誘発によって、オスのＣ５７ＢＬ／６マウスにＮＡＳＨを誘導させる。２９週間かけて動物に食事を与え続ける。食事誘導の２６週間後、肝生検を実施して疾患進行（脂肪肝と線維症）に対するベースライン組織学的評価を行い、肝線維症の段階、脂肪症スコア、体重に応じて処置群へと階層化および無作為割り付けを行う。生検の３週間後、マウスを処置群に階層化し、経口胃管栄養により本明細書開示のＦＸＲアゴニストの併用薬を８週間毎日投与する。研究の終わりに肝生検を実施して、Ｈ＆Ｅとシリウスレッドでそれぞれ染色した組織切片を調べることで脂肪肝と繊維症を評価する。コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量によって、肝臓内の全コラーゲン含有量を測定する。製造業者の指示に従い、市販のキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えた自動分析器Ｃｏｂａｓ  Ｃ−１１１を使用して、肝臓ホモジネート内のトリグリセリドと総コレステロールの含有量を一回の判定で測定する。
【０３２２】
実施例３：肝内胆汁うっ滞モデル
げっ歯類に対する１７ａ−エチニルエストラジオール（ＥＥ２）処置により誘導される実験用肝内胆汁うっ滞は、エストロゲンで誘導された胆汁うっ滞に関与するメカニズムを調べるために広く使用されているインビボモデルである。１７ａ−エチニルエストラジオール（ＥＥ２）１０ｍｇ／ｋｇを５日間毎日皮下注入することで、オスの成体マウスに肝内胆汁うっ滞を誘導させる。胆汁うっ滞のＥＥ２誘導中に投与により、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストの併用薬の検査を行う。肝臓／体重の比を評価して、血清中の総胆汁酸量を測定することより胆汁うっ滞性効果を定量化する。その後、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．の試薬と対照、およびＣｏｂａｓ  Ｍｉｒａ  ｐｌｕｓ  ＣＣ分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用してアルカリフォスファターゼ値を測定する。組織学的測定と有糸分裂測定では、各マウスの肝臓試料を１０％中性緩衝ホルマリンの中に固定させる。標準プロトコルを使用してスライドをヘマトキシリン・エオシンにより染色し、構造変化を顕微鏡で調べる。Ｋｉ６７に対する免疫組織化学的染色により肝細胞増殖を評価する。
【０３２３】
実施例４：ラットＡＮＩＴモデル
本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との併用薬を、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量の範囲にわたって胆汁うっ滞の慢性的な処置モデルにおいて評価する。このモデルを使用して、胆汁酸吸収不良（例えば、原発性または二次的な胆液酸性下痢）、胆汁逆流胃炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、アラジール症候群、胆道閉鎖症、減少性肝移植拒絶反応（ｄｕｃｔｏｐｅｎｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、骨髄または幹細胞移植に関連する移植片対宿主病、嚢胞性線維症肝疾患、および非経口栄養に関連する肝疾患などの、胆汁うっ滞性の肝障害の処置に対して、本明細書に記載される併用療法薬を評価する。
【０３２４】
０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（「Ｖｅｈ」）の投与量で、本明細書に記載の化合物による処置の前に３日間、食物中のアルファ−ナフチルイソチオシアネート（ＡＮＩＴ）（０．１％  ｗ／ｗ）によりラットを処置する。非胆汁うっ滞性の対照群に、ＡＮＩＴを含まない標準の固形食を与えて、非胆汁うっ滞性の対照動物（「対照」）として扱う。経口投与の１４日後、分析物のレベルに対してラットの血清を分析する。ＬＬＱ  定量下限。平均±ＳＥＭ；Ｎ＝５。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ビリルビン、および胆汁酸を循環させるレベルの上昇など、肝胆道の損傷指標のレベルをラットの血清に対して測定する。ＡＮＩＴ曝露により、深刻な胆汁うっ滞と肝細胞損傷を誘発する。本明細書に記載のＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との併用薬はこれらの指標の多くを改善するものであり、前記疾患または疾病の処置に有用である。
【０３２５】
実施例５：マウス慢性ＤＳＳ大腸炎モデル
慢性デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導マウスモデルを使用して、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する本明細書に記載の併用療法薬の治療可能性を試験する。２％ＤＳＳを含む飲料水を５日間、続いて通常の飲料水を５日間マウスに与えることにより慢性大腸炎を誘導し、その後、この供給サイクルを計３回のサイクルで２回以上繰り返す。大腸炎は１回目のＤＳＳ供給の後に進行し、この様子を体重減少、便の硬さ、直腸出血によりモニタリングする。本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との併用薬を、２％ＤＳＳ含有水を与えてから同時に投与することにより、この併用薬を試験する。代替的に、１回目の２％ＤＳＳ水と通常の水の供給後に、併用療法薬の試験を実行する。マウスに本明細書に記載の併用療法薬を投与する期間中、体重減少、便の硬さ、直腸出血を観察することにより治療効果をモニタリングする。マウスを安楽死させた後、結腸の重量と長さ、Ｈ＆Ｅ染色による結腸組織構造および粘膜内の構造変化、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質発現とＲＮＡ発現を測定することにより、疾患進行と本明細書に記載の併用療法薬の効果をさらに定量化する。
【０３２６】
実施例６：養子Ｔ細胞移入大腸炎マウスモデル
養子Ｔ細胞移入大腸炎モデルを、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する関連マウスモデルとして容認する。このモデルに大腸炎を誘導するには、ＣＤ４  Ｔリンパ球集団をドナーマウス脾臓から単離する。続いて、フローサイトメトリーを用いた細胞選別によりＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞の亜集団を精製する。精製したＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞をレシピエント重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）マウスの腹膜腔に注入する。大腸炎はＴ細胞移入後約３〜６週間で進行し、この様子を体重減少、便の硬さ、または出血性下痢によりモニタリングする。本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との併用薬の試験を、精製ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞をレシピエントＳＣＩＤマウスに注入すると同時に開始する。代替的に、大腸炎がこのモデルで既に進行しているとき、Ｔ細胞移入の２または３週間後に本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との併用薬を投与する。本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との併用薬をマウスに投与する期間中、体重減少、便の硬さ、直腸出血を観察することにより治療効果をモニタリングしてもよい。マウスを安楽死させた後、結腸の重量と長さ、Ｈ＆Ｅ染色による結腸組織構造および粘膜内の構造変化、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質発現とＲＮＡ発現を測定することにより、疾患進行と化合物の効果をさらに定量化する。
【０３２７】
結果：ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉＴ細胞移入はベースラインからの１２％（ｐ＜０．０５）の体重減少を引き起こし、体重は（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（２−メトキシチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２）（１０ｍｇ／ｋｇ）、抗−ＩＬ−１２ｐ４０、およびＣｓＡにより元に戻った。大腸炎のマーカーである結腸Ｗ／Ｌは、Ｔ細胞移入のない対照マウス群の２．８倍（ｐ＜０．０５）、ビヒクル群で増大した。ビヒクル処置マウスと比較すると、化合物２処置マウスでは、１０ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇにおいてそれぞれ４１％と３８％の結腸Ｗ／Ｌ減少を認めた（ｐ＜０．０１）。抗−ＩＬ−１２／２３とＣｓＡによる処置では、それぞれ５２％と３４％の結腸Ｗ／Ｌの改善を認めた。ビヒクル処置マウスの平均組織病理学スコアは、炎症、過形成、腺の脱落それぞれに対し４、３、２であり、侵食はほとんどまたは全くなく、合計の平均組織病理学スコアは１０であった。１０ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇの化合物２では、合計スコアは大きく７１％（ｐ＜０．０１）と７４％（ｐ＜０．０１）減少し、これに対し抗−ＩＬ−１２／２３では７８％（ｐ＜０．０１）減少した。化合物２と抗−ＩＬ−１２／２３の両方に、全組織病理学エンドポイントにわたり同様の改善を認めた。ＣｓＡは結腸Ｗ／Ｌを改善したが、組織病理学パラメータに有意な改善を示すことはできなかった。
【０３２８】
化合物２である非胆汁酸ＦＸＲアゴニストは、養子Ｔ細胞移入モデルに対する大腸炎の軽減における効果的であり、その効果はＣｓＡより優れ、抗−ＩＬ−１２／２３処置に匹敵する。化合物２は、ＩＢＤの代替的な処置を提供する場合がある経口薬の新規なクラスを表す。
【０３２９】
実施例７：ＣＣｌ４線維症モデル
腹腔内注入によりＣＣｌ４を隔週投与することで、オスのＢＡＬＢ／ｃマウスに線維症を誘導させる。ＣＣｌ４は油と１：１の比で製剤化され、１ｍＬ／ｋｇでＩＰ注入される。線維症を誘導させて２〜４週間後、本明細書に記載のＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との併用薬を経口胃管栄養により２〜６週間毎日投与しながら、ＣＣｌ４投与を継続する。試験の終わりに、肝臓をホルマリンで固定し、シリウスレッドにより染色することで、線維症の組織病理学評価を行う。コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量によって、全コラーゲン含有量を測定する。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を臨床化学分析器により測定する。
【０３３０】
実施例８：健康な被験者に対する化合物１のＰＫ／ＰＤと安全性の評価
目的：本試験の目的は、化合物１の単回経口投与と複数回経口投与における安全性と忍容性を評価し、化合物１の単回経口投与と複数回経口投与における薬物動態（ＰＫ）を特徴づけ、化合物１の単回経口投与と複数回経口投与の薬力学（ＰＤ）を特徴づけて、患者に対する今後の試験のために化合物１に推奨される複数回経口投与のレベルを同定することであった。本試験は、健康な男性被験者を対象とした２つのパートで構成されるヒト初回投与、単一施設、第１相、無作為化二重盲検、プラセボ比較試験であった。
【０３３１】
包含基準：１８〜６５歳、ＢＭＩが１８．０〜３０．０ｋｇ／ｍ２、体重６０ｋｇを超える男性被験者。
【０３３２】
被験者：パートＡに健康な男性被験者５６名を割り当てる。パートＢに健康な男性被験者６０名を割り当てる。
【０３３３】
試験薬：経口錠剤として化合物１を投与。
【０３３４】
プラセボ：化合物１を含まない以外は試験薬と同じ経口錠剤を投与。
【０３３５】
変数
安全性：有害事象、臨床検査室、バイタルサイン、１２誘導心電図、身体検査。
【０３３６】
ＰＫ：血漿中の化合物１の濃度、血漿中のＰＫパラメータ。
【０３３７】
ＰＤ：血漿中の７−α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オン（Ｃ４）の量、血漿中の線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）の量、胆汁酸の合計量（パートＢのみ）。
【０３３８】
試験デザイン
パートＡ−単回投与漸増試験［ＳＡＤ］
健康な男性被験者８名からなる７群に、２０〜４００ｍｇ（２０、３０、５０、１００、１５、２００、４００ｍｇの投与量）の範囲内にある様々な経口投与量で化合物１を単回投与した。各群において被験者２名にプラセボを投与し、残る６名に化合物１を投与した。
【０３３９】
パートＢ−複数回投与漸増試験［ＭＡＤ］
健康な男性被験者１０名からなる６群における、化合物１を複数回経口投与したときの安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤを調べる。全群の被験体に対し、１〜１４日目に化合物１またはマッチングプラセボを漸増させながら経口投与した。投与は、各投薬日に絶食条件下で実施された。各群の患者に対し、試験の１〜１４日目に２０、４０、５０、８０、１００、１５０ｍｇの化合物１を複数回経口投与した。各群において８名に化合物１を投与し、２名にプラセボを投与した。
【０３４０】
結果
薬物動態
ＭＡＤパート
２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲内で化合物１の経口投与を１４日間にわたり１日１回続けた後、図１に示すように血漿中の薬物暴露の増加を認めた。化合物１は、投与後２４時間での血漿中の量は高いと定めた。これにより持続的なＰＫプロファイルが示される。
【０３４１】
薬力学ＭＡＤパート胆汁酸
図２は、１４日目にプラセボ集団と５０ｍｇ〜１５０ｍｇ／日集団の胆汁酸に結果として生じる平均的な変化を示す。化合物１を投与される５０〜１５０ｍｇ集団の各々では、胆汁酸量の減少を認めた。
【０３４２】
Ｃ４
ＭＡＤパートの１４日目での絶対Ｃ４血漿レベルの算術平均プロットを図３Ａに示す。１４日目での２０ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物１を複数回投与した後、化合物１の投与量レベル大半の平均Ｃ４レベルはプラセボ処置集団よりも低かった。Ｃ４レベルの減少は５０ｍｇ以上で顕著であった。平均Ｃ４レベルは１４日目の投与後２４時間でも減少し続けた。
【０３４３】
ＦＧＦ１９
２０ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物１を複数回投与した後、平均ＦＧＦ１９レベルは図３Ｂに示すように増大した。平均ＦＧＦ１９レベルの増加は投与後約６〜１０時間で最高に達した。
【０３４４】
実施例９：非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する臨床試験
ヒトを対象とする非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）臨床試験の非限定的な例を後述する。
【０３４５】
目的：本試験の目的は、ＮＡＳＨの被験者に対する化合物１による単独療法の安全性と忍容性を評価し、化合物１の薬物動態（ＰＫ）を特徴づけ、化合物１の投与と反応における薬力学（ＰＤ）を特徴づけて、Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ−Ｐｒｏｔｏｎ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｆａｔ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＭＲＩ−ＰＤＦＦ）とＮＡＳＨ線維症バイオマーカーを用いて化合物１の活性を評価することであった。
【０３４６】
試験デザイン：本試験はＮＡＳＨ被験者を対象とする２つのパートで構成される試験であり、４週間にわたる５０ｍｇの化合物１の非盲検非対照単一施設評価（パート１）からなる。その後、１２週間にわたり５０〜８０ｍｇの試験薬（化合物１またはプラセボ）の二重盲検プラセボ対照多施設評価が行われる（パート２）。
【０３４７】
パート１：非盲検非対照単一施設試験において、４週間にわたり５０ｍｇの化合物１による処置を評価する。この試験に１０名の被験者を登録した。
【０３４８】
パート２：二重盲検プラセボ対照多施設試験において、１２週間にわたり５０〜８０ｍｇの化合物１による処置を評価する。約５５名の被験者を、化合物１またはプラセボのいずれかに２：１の割合で無作為割り付けする。最初の３１名の被験者を、化合物１またはプラセボを８０ｍｇ投与される群に無作為割り付けする。残り２４名の被験者を、化合物１またはプラセボを５０ｍｇ投与される群に無作為割り付けする。試験中、個々の被験者に対して投与量の調整は認められない。
【０３４９】
包含基準：（１）１８〜７５歳の男女の被験者。（２）生検または画像化に基づきＮＡＳＨと診断された被験者。（３）スクリーニング中にＭＲＩ−ＰＤＦＦにより測定された肝臓脂肪含有量が１０％を超える被験者。（４）試験薬の初回投与前３０日（または５薬物排泄半減期）以内に治験薬を投与されていない被験者。（５）ＧＬＰ１アゴニスト、ＳＧＬＴ−２阻害剤、または許容可能なスタチンを受けている被験体は、試験薬の初回投与前に少なくとも３か月間安定した投与を受けていなければならない。（６）投与量が試験薬の初回投与前に少なくとも３か月間安定した投与量である場合、被験体は８００ＩＵ／日未満の投与量でビタミンＥを投与されてもよい。
【０３５０】
除外基準：（１）他の任意の肝疾患（例えばアルコール性肝臓疾患、ウイルス性肝炎など）の既往がある、または肝臓移植を受けたことのある被験者。（２）肝生検に肝硬変（ステージ４の線維症）がみられる被験者。（３）アルコールを過剰消費する被験者。（４）スクリーニング前６か月で体重が１０％より多く減少、またはスクリーニング中に５％より多く減少した被験者。（５）強力または中等度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤である薬物、または治療指数が狭いＣＹＰ３Ａ４基質を併用している被験者。
【０３５１】
効果の評価：ＭＲＩ−ＰＤＦＦとＮＡＳＨのバイオマーカーにより肝臓脂肪含有量の割合を測定。
【０３５２】
安全性の評価：安全性評価は、有害事象、バイタルサイン、および身体検査の収集、１２誘導心電図、臨床検査による評価、および付随する処置の検証とする。臨床試験に必要な場合は、臨床検査と処置の頻度を増やしてもよい。
【０３５３】
薬物動態評価：血液試料をＰＫサンプリングスケジュールに従い採取する。ＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ｔ１／２、Ｃｔｒｏｕｇｈ、ＣＬｓｓ／Ｆ、Ｃａｖｇ（０−２４ｈ）、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を非コンパートメント解析により評価する。
【０３５４】
薬力学（ＰＤ）評価：血液試料をＰＤ（Ｃ４、ＦＧＦ１９、胆汁酸）サンプリングスケジュールに従い採取する。
【０３５５】
バイオマーカー評価：次のスコアにより線維症を評価する。線維症のバイオマーカーとしてヒアルロン酸、プロコラーゲンＩＩＩアミノ末端基ペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、コラーゲン分解酵素阻害１（ＴＩＭＰ−１）の測定から導き出されるＥｎｈａｎｃｅｄ  Ｌｉｖｅｒ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＥＬＦ）スコア、線維症のバイオマーカーとしてのＩＩＩ型コラーゲンのＰｒｏ−ペプチド（Ｐｒｏ−Ｃ３）、重度線維症（年齢、高血糖、肥満度指数、血小板数、アルブミン、ＡＳＴ／ＡＬＴ比）を同定するためのＮＡＦＬＤ繊維症スコア（ＮＦＳ）、線維症（年齢、ＡＳＴ、ＡＬＴ、血小板数）のレベルを段階化するためのＦＩＢ−４スコア。
【０３５６】
胆汁酸組成物：血清中胆汁酸（合計、およびＬＣ−ＭＳにより測定された１５の胆汁酸のパネル）特定割合と分析法。
【０３５７】
主要エンドポイント：有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、および臨床検査値異常の発生、重症度、およびアウトカム。
【０３５８】
探索エンドポイント：ＭＲＩ−ＰＤＦＦを用いて肝臓脂肪定量化により評価された活性。
【０３５９】
試験期間：パート１に登録した被験者は、約１２週間の試験に参加した。この試験は、４週間のスクリーニング期間、４週間（２８日）の処置期間、および４週間のフォローアップで構成されていた。パート２に登録した被験者は、約２０週間の試験に参加する。この試験は、約４週間のスクリーニング期間、１２週間（８４日）の処置期間、および４週間のフォローアップで構成される。
【０３６０】
試験処置（パート１）：パート１に登録した被験者に５０ｍｇの化合物１を２８日間連続で投与した。
【０３６１】
試験処置（パート２）：パート２に登録した被験者に、化合物１（８０ｍｇあるいは５０ｍｇ）またはマッチングプラセボを８４日間連続で投与する。
【０３６２】
結果−試験パート１
本試験に登録したＮＡＳＨ患者１０名に、上述のように５０ｍｇの化合物１を２８日間にわたり１日１回投与した。各患者の肝臓脂肪値を、化合物１による処置前、化合物１による処置の２８日後、次いで化合物１による処置の中止後２８日に評価した。この群に対して結果として生じる肝臓脂肪の平均変化を図４に示す。これにより、化合物１の処置を受けた患者では２８日後に脂肪肝蓄積が平均して２０．３％減少したことが認められる。
【０３６３】
被験体の血清脂質値を、処置の開始時点、処置の開始後１４日、２８日のエンドポイント、そして処置の中止後２８日に測定した。結果として生じるＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、ＨＤＬ−Ｃのベースラインからの平均変化を、それぞれ図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃに示す。
【０３６４】
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）とγ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の値を、化合物１の投与前、化合物１の投与１４日後、化合物１の投与２８日後の被験者を対象として評価した。結果として生じるこれらバイオマーカーのベースラインからの変化率を図６Ａと図６Ｂに確認することができる。ＡＬＴ値では、１４日目にベースラインから７．９％の減少、さらに２８日目でベースラインを１６．５％下回る低下を認めた。ＧＧＴ値は、１３日目に２３．２％減少し、２８日目までにベースラインから３６．３％減少した。
【０３６５】
図７は、実施例８の健康な患者と実施例９の試験パート１の患者両方における、処置中の化合物１の血漿値を示す。化合物１の血漿値は、化合物１の投与後２４時間にわたってＮＡＳＨ患者と健康な患者両方において同様であった。化合物１の値は、この２４時間にわたって健康な患者とＮＡＳＨ患者両方においてほぼ一定のままであり、化合物１のＰＫプロファイルが維持されていることが認められる。
【０３６６】
実施例１０：過敏性腸症候群を対象とする臨床試験
ヒトを対象とする過敏性腸症候群の臨床試験の非限定的な例を後述する。
【０３６７】
目的：本試験の目的は、胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）を伴う下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）の被験者を対象として、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の安全性、薬力学、活性を特徴づけることである。
【０３６８】
主要目的：Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｓｔｏｏｌ  Ｆｏｒｍ  Ｓｃａｌｅ（ＢＳＦＳ）を用いて、便の回数と形に関する複合エンドポイントに対する、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、およびプラセボの効果を評価することである。
【０３６９】
副次的目的：安全性と忍容性を特徴づけ、全糞便ＢＡに対する効果と便の主要ＢＡ（％ケノデオキシコール酸［ＣＤＣＡ］、％コール酸［ＣＡ］）の比率を特徴づけ、便の脂肪含有量に対する効果を特徴づけ、腸機能スコアリングの各成分（例えば排便の回数、硬さ、通過の容易さ、排便完了の感知）に対する効果を特徴づけ、ＩＢＳ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｓｃｏｒｅに対する効果を特徴づけ、最大腹部痛（ＷＡＰ）に対する効果を特徴づけ、救急薬を受ける患者の比率に対する効果を特徴づけ、空腹時血清中Ｃ４値とＦＧＦ−１９値に対する効果を特徴づけ、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩とプラセボの選択された試験部位での結腸の通過時間（２４時間と４８時間での幾何中心）に対する効果を特徴づける。
【０３７０】
包含基準：ＩＢＳ−Ｄに対するＲｏｍｅ  ＩＩＩ基準を満たす１８〜７５歳の男女の被験者。以下の基準の１つ以上により求められるようなＢＡＭの証拠がある被験者：現在胆汁酸金属イオン封鎖剤治療を受けたことによる症状の改善、過去６０日内の測定に基づく全糞便ＢＡの増加（糞便ＢＡは２３３７μｍｏｌｅｓ／４８時間より高い必要がある）、スクリーニング中の空腹時血清Ｃ４値が少なくとも５２ｎｇ／ｍＬ。妊娠の可能性がある女性被験者は、スクリーニング中に血清妊娠検査が陰性であり、試験中に妊娠しないことに合意し、試験期間全体にわたり、かつ最後に化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を投与してから最大３か月間、避妊の使用に合意しなければならない。子を持つ可能性のある男性被験者は、試験中、かつ最後に化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を投与してから最大１か月間、避妊（ダブルバリア法）の使用に同意しなければならない。
【０３７１】
除外基準：下痢または便秘を引き起こすと知られる他の任意の健康状態（例えば腸手術、潰瘍性大腸炎、クローン病、便秘を伴うＩＢＳなど）が認められる被験者。腎疾患の被験者（例えば、血清中クレアチニンが２．５ｍｇ／ｄＬ以上）。肝疾患の被験者（例えば、アスパラギン酸トランスアミナーゼが２．５ＵＬＮ超、および／またはアラニントランスアミナーゼが２．５ＵＬＮ超）。スクリーニング前３０日（または５薬物排泄半減期）以内に治験薬を使用する被験者。平均余命が２年未満の可能性がある動的で重篤な医学的疾患のある被験者。スクリーニング前の年に活性物質乱用またはアルコール依存症のある被験者。妊娠、妊娠計画、妊娠の可能性（例えば試験中に有効な避妊の使用に同意しない）、または授乳中の被験者。治験責任医師の見解において服薬遵守を妨げるかまたは試験の完遂を損なう他の任意の健康状態または社会的事情のある被験者。
【０３７２】
試験処置：各被験体に、試験薬（プラセボまたは１０〜３００ｍｇの化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩）を１日１回、単回経口投与で１日目と２８日目に投与する。プラセボまたは化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩は、朝、毎日可能な限り同じ時間に、少なくとも４オンスの水と一緒に服用する必要がある。化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の吸収に対する食物の起こり得る効果を最小限にするために、食前１時間または食後２時間に服用する必要がある。朝にプラセボまたは化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩を投与し損ねた場合、その日の朝以降（計画投与時間から最大１２時間以内）に服用してもよい。しかし、一日中にわたり投与をし損ねた場合、翌日まで投与を行ってはならない（投与のし忘れを文書化する必要がある）。
【０３７３】
救急薬：処置期間中に下痢を制御できない場合、必要に応じてロペラミド２ｍｇを１日２回投与してもよい。この下痢は、１日においてＢＳＦＳが６以上である便が少なくとも３回とされる。
【０３７４】
効果の評価：便の回数と形に関する複合エンドポイント：便の回数×便の形（ＢＳＦＳ  １〜７）＝複合スコア／日；スクリーニングから処置期間経過まで、所与の週（７日）にわたる複合スコアを比較。合計のＢＡと便（無作為抜き打ち便採取）における主要ＢＡ（％ＣＤＣＡ、％ＣＡ）の比率：４週目までのスクリーニングに対する便の全ＢＡの平均を比較、４週目までのスクリーニングに対する便の平均のＣＤＣＡとＣＡを組み合わせたパーセンテージを比較。便の脂肪含有量（無作為抜き打ち便採取）。結腸の通過時間：この解析を実施可能な部位を対象に、４週目までのスクリーニングに対する２４時間と４８時間での平均幾何中心を比較。腸機能：スクリーニングから処置期間経過まで、所与の週間（７日）にわたる日記の各要素（排便の回数、硬さ、通過の容易さ、排便完了の感知）に対する総スコアを比較。ＩＢＳ全般的症状スコア：被験者に対して「過去７日間の全体的なＩＢＳ症状をどのように評価するか」と尋ね、スクリーニングから処置期間経過まで、各週（７日）にわたる平均ＩＢＳ全般的症状スコア（０＝なし、１＝軽度、２＝中等度、３＝重度、４＝非常に重度）を比較。最大腹部痛（ＷＡＰ）：毎日の日記に、０＝痛みなし、１０＝想像可能な最大の痛みであるＷＡＰペインスケールをつけて、スクリーニングから処置期間経過まで、各週（７日）にわたる毎週の平均ＷＡＰスコアを比較。救急薬の使用：処置期間中に救急薬を受ける被験体の比率を比較。
【０３７５】
バイオマーカー：空腹時血清中Ｃ４値とＦＧＦ−１９値：探索的解析を行い、処置と各バイオマーカーの値との関係を評価する。加えて、各々バイオマーカーと有効性エンドポイントとの関連性を調べる。利用可能な場合、結腸通過も調べる。
【０３７６】
主要エンドポイント：スクリーニング（無作為化７日前）から４週目までの、ＢＳＦＳを用いて便の回数と形に関する１週間の平均複合スコア。
【０３７７】
副次的エンドポイント：スクリーニング（無作為化７日前）から１週目、２週目、および３週目までの、ＢＳＦＳを用いて便の回数と形に関する１週間の平均複合スコア。スクリーニング（無作為化７日前）から１週目、２週目、３週目、および４週目までの、ＢＳＦＳを用いて便の回数と形に関する１週間の２つの最高値に対する平均複合スコア。スクリーニング（無作為化７日前）から１週目、２週目、３週目、および４週目までの、便の回数に関する１週間の平均複合スコア。スクリーニング（無作為化７日前）から１週目、２週目、３週目、および４週目までの、ＢＳＦＳを用いて便の回数と形に関する１週間の平均複合スコア。スクリーニング（無作為化７日前）から１週目、２週目、３週目、および４週目までの毎週の平均ＷＡＰスコア。スクリーニング（無作為化７日前）から１週目、２週目、３週目、および４週目までの毎週の平均ＩＢＳ全般的症状スコア。スクリーニングから４週目までの、便における平均の全糞便ＢＡと主要ＢＡ（％ケノデオキシコール酸［ＣＤＣＡ］、％コール酸［ＣＡ］）。スクリーニングから４週目までの便における平均の全糞便脂肪含有量。効果の各評価に対する空腹時血清Ｃ４とＦＧＦ−１９値との相関。スクリーニングから４週目までの平均の完全結腸通過時間（２４時間と４８時間での幾何中心）。それぞれ選択された試験施設で実施された。
【０３７８】
実施例１１：潰瘍性大腸炎の臨床試験
ヒトを対象とする潰瘍性大腸炎の臨床試験の非限定的な例を後述する。
【０３７９】
目的：本試験の目的は、中等度から重度の潰瘍性大腸炎の被験体を対象に、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の安全性、薬力学、活性を特徴づけることである。
【０３８０】
主要目的：１２週目での化合物１またはその薬学的に許容可能な塩とプラセボにおけるＵＣ−１００の平均変化を比較することにより、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の影響を評価すること。
【０３８１】
副次的目的：３つの成分からなるメイヨースコア（排便回数、直腸出血、および内視鏡検査所見に基づきスコア範囲０〜９）の変化を評価すること、潰瘍性大腸炎重症度の内視鏡指標（ＵＣＥＩＳ）に対する化合物１またはその薬学的に許容可能な塩とプラセボの効果を評価すること、Ｒｏｂａｒｔｓ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｄｅｘ（ＲＨＩ）に対する化合物１またはその薬学的に許容可能な塩とプラセボの効果を評価すること、全メイヨースコアの変化を評価する、メイヨースコアの成分（排便回数、直腸出血、内視鏡スコア）の変化を評価すること、臨床応答（ベースラインから３０％以上と３点以上のメイヨースコアの減少、ならびに、直腸出血サブスコア０あるいは１点、または直腸出血サブスコア１点以上の減少）を評価すること、臨床的寛解期（メイヨースコア２点以下、ならびに個々のサブスコアに１を超える点はない）を評価すること、組織学的指標の変化を評価すること、救急薬の必要性を評価すること、炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）に対する効果を評価すること、１２週目での化合物１またはその薬学的に許容可能な塩との間における、プラセボ糞便のカルプロテクチン値と血清Ｃ反応性タンパク質値の変化、空腹時血清Ｃ４値とＦＧＦ−１９値に対する効果を評価すること。
【０３８２】
試験処置：各被験者に、試験薬（プラセボまたは１０〜３００の化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩）を１日１回、単回経口投与で１日目〜８４日目に投与する。許容された併用薬：被験者がスクリーニング内視鏡検査前少なくとも２週間にわたりコルチコステロイドの安定投与（最大でプレドニゾン３０ｍｇ／日またはエントコート６ｍｇ／日で）を受けている場合、スクリーニング、処置、投与量調整がない場合はフォローアップ期間中に、コルチコステロイドを投与し続けてもよい。被験者がスクリーニング内視鏡検査前少なくとも３週間にわたり経口アミノサリチル酸塩、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、またはメトトレキセートの安定投与を受けている場合、スクリーニング、処置、投与量調整がない場合はフォローアップ期間中に、この薬物を投与し続けてもよい。禁止薬物：被験体は、初回投薬前に８週間以上、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療薬、ウステキヌマブ、またはベドリズマブの使用を中止する必要がある。被験体は、スクリーニング内視鏡検査前に８週間以上、あらゆる治験薬、ＵＣ用の薬物（許容された併用薬を除く）、または腸機能に影響を及ぼす薬物を中止する必要がある（すなわち休薬期間）。データ解析の混同を避けるために、これらの薬剤は、スクリーニング、処置、および追跡期間中にも投与されない場合がある。
【０３８３】
包含基準：スクリーニング前３週間以上にわたりＵＣと診断された１８〜７５歳の男女の被験者。６〜１２の包括的なメイヨースコア（０〜１２の範囲）と少なくとも２の内視鏡検査スコア（０〜３の範囲）により、中等度から重度の動的ＵＣと定められた、スクリーニング中に関与組織が少なくとも１５ｃｍである被験者。内視鏡検査スコアの中央読み取りを行う必要がある被験者。以前に抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療薬、ウステキヌマブ、またはベドリズマブを受けたことのある被験者は、初回投与（すなわちベースライン）前に８週間以上、治療を中止していなければならない。経口５−アミノサリチル酸塩、経口コルチコステロイド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザチオプリンのうち少なくとも１つを現在投与されている、これら薬物に応答しなかった履歴があり、またはこれら薬物に対する忍容性を持つ被験者。妊娠の可能性がある女性被験者は、スクリーニング中に血清妊娠検査が陰性であり、試験中に妊娠しないことに合意し、試験期間全体にわたり、かつ最後に化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を投与してから最大３か月間、避妊法の使用に合意しなければならない。子を持つ可能性のある男性被験者は、試験中、かつ最後に化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を投与してから最大１か月間、避妊（ダブルバリア法）の使用に同意しなければならない。
【０３８４】
除外基準：クローン病あるいは不確定大腸炎と診断され、またはクローン病、微視的な大腸炎、放射線大腸炎、虚血性大腸炎に矛盾しない瘻孔の既往がある被験者。スクリーニングの１２週間内に外科的介入を必要とするかもしれない重度の広範な大腸炎がある被験者。腸管の感染症が確認されるか疑われる被験者。感染症がなくなると、この被験者は再度スクリーニングされる場合がある。腎疾患の被験者（例えば、血清中クレアチニンが２．５ｍｇ／ｄＬ以上）。肝疾患の被験者（例えば、アスパラギン酸トランスアミナーゼが２．５ＵＬＮ超、および／またはアラニントランスアミナーゼが２．５ＵＬＮ超）。平均余命が２年未満の可能性がある動的で重篤な医学的疾患のある被験者。スクリーニング前の年に活性物質乱用またはアルコール依存症のある被験者。妊娠、妊娠計画、妊娠の可能性（例えば試験中に有効な避妊の使用に同意しない）、または授乳中の被験者。
【０３８５】
効果の評価：ＵＣ−１００スコア：内視鏡検査、組織構造、排便回数に基づく複合スコア。大腸炎重症度の内視鏡指標（ＵＣＥＩＳ）：３つのドメインとして血管パターン（スコア１〜３）、出血（スコア１〜４）、侵食と潰瘍（スコア１〜４）に対する内視鏡スコアリング。ベースラインから１２週目までのスコアの平均変化を処置群間で比較する。Ｒｏｂａｒｔｓ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｄｅｘ（ＲＨＩ）：４つのドメインとして慢性炎症性浸潤細胞（スコア０〜３）、基底膜好中球（スコア０〜３）、上皮中の好中球（スコア０〜３）、侵食または潰瘍（スコア０〜３）に対する組織学的スコアリング。ベースラインから１２週目までのスコアの平均変化を処置群間で比較する。メイヨースコア（ＭＳ）：全ＭＳ（スコア１〜１２）−４つのドメインは、排便回数（スコア０〜３）、直腸出血（スコア０〜３）、内視鏡検査（スコア０〜３）、医師の総合評価（スコア０〜３）とする。部分ＭＳ（スコア０〜９）−内視鏡検査スコアを含まない。内視鏡ＭＳ（スコア０〜３）−粘膜の内視鏡評価。ベースラインから１２週目までの各スコアの平均変化を処置群間で比較する。臨床応答を伴う被験体の比率：全ＭＳがベースラインから３以上かつ３０％以上減少したと定め、直腸出血サブスコアにおけるベースラインからの減少は１以上、または絶対直腸出血サブスコアにおけるベースラインからの減少は１である。１２週目での処置群間の比率を比較する。臨床的寛解期を伴う被験体の比率：ＭＳが２以下と定め、１を超える個々のサブスコアはない。１２週目での処置群間の比率を比較する。内視鏡的応答を伴う被験体の比率：ＭＳ内視鏡検査サブスコアを１未満と定めた。１２週目での処置群間の比率を比較する。１２週目で組織学的寛解を伴う被験体の比率。救急薬の使用：処置期間中に各救急薬を必要とする被験体の比率を比較する。短い炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）スコア：１０の質問からなるＩＢＤＱ。ベースラインから１２週目までのスコアの平均変化を処置群間で比較する。
【０３８６】
バイオマーカー：空腹時血清中Ｃ４値とＦＧＦ−１９値：探索的解析を行い、処置と各バイオマーカーの値との関係を評価する。加えて、各々バイオマーカーと有効性エンドポイントとの関連性を調べる。
【０３８７】
主要エンドポイント：数週間１２のＵＣ−１００における平均の変化
【０３８８】
副次的エンドポイント：１２週目での３成分からなるメイヨースコアの平均変化（排便回数、直腸出血、内視鏡検査所見に基づきスコア範囲０〜９）。１２週目での重症度潰瘍性大腸炎重症度の内視鏡指標（ＵＣＥＩＳ）に対する化合物１またはその薬学的に許容可能な塩とプラセボの効果を評価。１２週目でのＲｏｂａｒｔｓ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｄｅｘ（ＲＨＩ）に対する化合物１またはその薬学的に許容可能な塩とプラセボの効果を評価。１２週目での全メイヨースコアの平均変化。１２週目での内視鏡的メイヨースコアの平均変化。１２週目でのメイヨースコアの排便回数と直腸出血のサブスコアにおける平均変化。１２週目での全メイヨースコアにより求められるような臨床応答を伴う患者の比率。１２週目での全メイヨースコアにより求められるような臨床的寛解期を伴う患者の比率。１２週目での組織学的指標の平均変化。１２週目での組織学的寛解を伴う被験体の比率。処置期間中に各救急薬を必要とする被験体の比率。１２週目での炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）スコアの平均変化。ベースラインから１２週目までの空腹時血清Ｃ４値とＦＧＦ−１９値の平均変化。ベースラインから１２週目までの糞便カルプロテクチン値の平均変化。ベースラインから１２週目までの血清Ｃ反応性タンパク質値の平均変化。
【０３８９】
実施例１２：インビトロＦＸＲアッセイ（ＴＫ）
播種
ＤＭＥＭ＋１０％チャコール二重処理済みＦＢＳを含んだＴ１７５フラスコの中でＣＶ−１細胞を２，０００，０００の細胞密度で播種し、５％ＣＯ２の中１８時間（Ｏ／Ｎ）、３７℃でインキュベートした。
【０３９０】
トランスフェクション
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％チャコール超処理した血清で変化させた。ポリプロピレンチューブの中では、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃３１９８５−０６２）２５００μＬを、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ＴＫ−ＥＣＲＥ−ｌｕｃ、ｐＣＭＸ−ＹＦＰに対する発現プラスミドと組み合わせた。その後、チューブに軽くボルテックス処理を施し、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ  ＨＰ、Ｃａｔ＃０６  ３６６  ２３６  ００１）をＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に添加し、ボルテックス処理を施し、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体を、Ｔ１７５フラスコ中の細胞に加え、細胞を、１８時間（Ｏ／Ｎ）５％のＣＯ２において３７℃でインキュベートした。
【０３９１】
試験化合物
化合物をＤＭＳＯの中で連続希釈し、トランスフェクト済みのＣＶ−１細胞に添加した。その後、細胞を１８時間かけてインキュベートした。翌日、細胞を溶解し、その発光を調べた。
【０３９２】
本明細書に開示された典型的な化合物の代表的なデータを以下の表で示す。
【０３９３】
【表１】
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【０３９４】
実施例１３−Ａ：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物１〜１０００ｍｇを滅菌水に溶解させ、次いで０．９％滅菌塩１０ｍＬと混合した。適切な緩衝液を随意に添加し、同様に随意に酸または塩基を添加することでｐＨを調整する。混合物を注入による投与に適した投与ユニットの形態に組み込む。
【０３９５】
実施例１３−Ｂ：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０３９６】
実施例１３−Ｃ：経口錠剤
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩２０〜５０重量％、微結晶性セルロース２０〜５０重量％、低置換ヒドロキシプロピルセルロース１〜１０重量％、およびステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤１〜１０重量％を混合することにより、錠剤を調製する。錠剤は直接圧縮により調製される。圧縮錠剤の全重量を１００〜５００ｍｇに維持する。
【０３９７】
実施例１３−Ｄ：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩１０〜５００ｍｇを、デンプンなどの適切な粉末混合物と合わせる。経口投与に適したハードゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに混合物を組み込む。
【０３９８】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩１０〜５００ｍｇを、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０３９９】
実施例１４：肝内胆管癌と肝細胞癌（患者由来の異種移植片モデル）の処置に対する効果試験
肝内胆管癌または肝細胞癌の患者に由来する腫瘍組織を免疫不全マウスへと移植し、患者の腫瘍の組織学／病理学構造、主要ドライバー変異、および遺伝子発現を保持する腫瘍を進行させる。腫瘍成長に対する被験物質の効果を調べるために、これら患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）の成長をモニタリングする。マウスの右脇腹の皮下に、主要ヒト腫瘍組織が確立されたマウスから新たに切除した主要の直径２〜３ｍｍ片を接種させる。腫瘍は確立が可能となり、平均腫瘍サイズが約１５０ｍｍ３に達すると、マウスを処置群に無作為割り付けし、ビヒクル対照または実験化合物を毎日経口投与することにより処置する。電子カリパスを使用して腫瘍体積を週に２回二次元測定し、式Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２を用いて体積を求める。式中、Ｖは腫瘍体積、Ｌは腫瘍長さ（最長腫瘍寸法）、Ｗは腫瘍幅（Ｌに垂直な最長腫瘍寸法）である。最大４週間、腫瘍体積が３０００ｍｍ３を超えるまで、または体重が２０％より多く減少するまで、マウスに投与を行う。
【０４００】
本明細書に記載される実施例と実施形態は、単に例示を目的とするものであり、当業者に示唆される様々な改変または変更は、本出願、および添付の特許請求の範囲の趣旨と範囲内に包含される。
【０４０１】
実施例１５：胆汁うっ滞と原発性硬化性胆管炎（Ｍｄｒ２−／−マウスモデル）の処置に対する効果試験
多剤耐性３（ＭＤＲ３）はリン脂質を胆汁に運ぶ役目を担う。ヒトの中のこの輸送体に対し突然変異が生じた結果、進行性家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ３）が生じるおそれがある。マウスホモログＭＤＲ２の遺伝子ノックアウトの結果、同様にマウスに対して胆汁うっ滞と線維症が生じる（Ｆｉｃｋｅｒｔ  ２００４  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２７  ２６１）。このモデルを使用して、胆汁うっ滞と肝障害を低減するＦＸＲアゴニストの効果を評価することができる（Ｂａｇｈｄａｓａｒｙａｎ  ２０１１  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５４  １３１３）。
【０４０２】
８週齢のＭＤＲ２−／−マウスから、高い血清胆汁酸値と肝酵素を認め、肝線維症と炎症の証拠を認める。ＦＸＲアゴニストの治療の効果を調べるために、８週齢のノックアウトマウスに経口胃管栄養により化合物を投与することができる。血清胆汁酸、肝酵素（ＡＬＴ、ＡＬＰ）、ビリルビンに対する効果を調べることで効果をモニタリングすることができる。さらなる効果の点として、炎症、胆管過形成、肝臓線維症の肝臓組織病理学解析とスコアリングを挙げることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【国際調査報告】
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