(57)【要約】  緑内障を処置されている眼の眼圧（ＩＧＦ）を低減させる、機能しているドレナージ小疱を維持するための方法、システム、及び組成物。方法、システム、及び組成物は、低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ）の処置と、標的領域へのベータ放射線の適用との組合せを特徴とする。ベータ放射線は、典型的にはＭＩＭＳ処置後に生じる且つ孔及び／又は小疱不全をもたらす炎症及び／又は線維形成を阻害し又は低減するように機能し得る。炎症及び／又は線維形成を低減させることにより、ＭＩＭＳ孔及び／又は小疱は、適切に機能しているままにすることができる。
2022502160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障を処置する方法で使用されるベータ放射線を放出する放射性同位体であって、前記方法は、
ａ．緑内障を処置されている患者の眼内で低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ）を行うことであり、ＭＩＭＳは、前房からドレナージチャネルを形成して、房水を結膜下腔又は結膜とテノン嚢との間の空間にある小疱内にドレナージさせるものであること、及び
ｂ．前記放射性同位体からの前記ベータ放射線の治療量を、前記眼の標的領域に適用することであり、前記標的領域は、前記ドレナージチャネルの周縁部を直に取り囲む組織であること
を含み、前記方法は、機能しているドレナージ小疱を維持するのに有効である、放射性同位体。
【請求項２】
緑内障を処置する方法で使用されるベータ放射線を放出する放射性同位体であって、前記方法は、
ａ．緑内障を処置されている患者の眼内で低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ）を行うことであり、ＭＩＭＳは、前房からドレナージチャネルを形成して、房水を結膜下腔又は結膜とテノン嚢との間の空間にある小疱内にドレナージさせるものであること、及び
ｂ．前記放射性同位体からの前記ベータ放射線を前記眼の標的領域に適用することであり、前記標的領域は、前記ドレナージチャネルの周縁部を取り囲む組織であること
を含み、前記方法は、機能しているドレナージチャネルを維持するのに有効である、放射性同位体。
【請求項３】
前記緑内障を処置する方法が、薬物を前記標的領域に投与することをさらに含む、請求項１又は２に記載の放射性同位体。
【請求項４】
ベータ放射線が、ＭＩＭＳを行った後に前記標的に適用される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の放射性同位体。
【請求項５】
適用ベータ放射線が、ＭＩＭＳを行う前に前記標的に適用される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の放射性同位体。
【請求項６】
ベータ放射線が、ＭＩＭＳを行う間、前記標的に適用される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の放射性同位体。
【請求項７】
ベータ放射線が、ＭＩＭＳを行う前及び後に前記標的に適用される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の放射性同位体。
【請求項８】
前記放射性同位体又はベータ放射線の線源が、ある線量のベータ放射線を前記標的に提供し、前記標的上の任意のポイントでの前記線量が、前記標的上の任意のその他のポイントでの線量の１０％以内である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記放射性同位体又はベータ放射線の線源が、ストロンチウム−９０（Ｓｒ−９０）、リン−３２（Ｐ−３２）、ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、又はこれらの組合せを含む、請求項１から８までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記放射性同位体又はベータ放射線の線源が、アプリケーターに取着される、請求項１から９までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アプリケーターが、ハンドル、及び遠位部分、及び前記放射性同位体用のキャビティ又は取着部位を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ベータ放射線の線源を一時的に遮蔽するための取外し可能なキャップをさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記キャップが使い捨て可能である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記標的が、前記ドレナージチャネルの上方にある前記小疱の少なくとも一部を含む、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記標的が、前記ドレナージチャネルの上方にある前記小疱の少なくとも一部と、前記小疱の外縁の少なくとも一部とをさらに含む、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記標的が、前記ドレナージチャネルの上方にある前記小疱の少なくとも一部、前記小疱の外縁の少なくとも一部、及び前記外縁と前記ドレナージチャネルの上方の前記部分との間にある前記小疱の少なくとも一部をさらに含む、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
治療線量が、５００〜１０００ｃＧｙである、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
治療線量が、４５０〜１０５０ｃＧｙである、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
ＭＩＭＳで緑内障を処置されている又は処置されたヒトの眼のドレナージ小疱又はドレナージチャネル内での瘢痕形成を予防し又は低減させるために使用されるベータ放射線を放出する放射性同位体であって、前記放射性同位体は、前記放射性同位体からのベータ放射線が前記眼の標的領域に適用されるように前記眼に投与され、前記標的領域は前記ドレナージチャネルの周縁部を取り囲む組織であることを特徴とする、放射性同位体。
【請求項２０】
ＭＩＭＳで緑内障を処置されている又は処置されたヒトの眼のドレナージ小疱又はドレナージチャネル内での瘢痕形成を予防し又は低減させる方法で使用される、ベータ放射線の線源を含む組成物であって、前記組成物は、前記ベータ放射線の線源からのベータ放射線が前記眼の標的領域に適用されるように前記眼に投与され、前記標的領域は前記ドレナージチャネルの周縁部を取り囲む組織であることを特徴とする、組成物。
【請求項２１】
ＭＩＭＳが行われる眼の緑内障を処置する方法で使用される線源ベータ放射線を含む組成物であって、ＭＩＭＳは、結膜下腔又は結膜とテノン嚢との間の空間にある小疱内に房水をドレナージさせるように、前房からドレナージチャネルを形成し、前記組成物は、前記ベータ放射線の線源からのベータ放射線が前記眼の標的領域に適用されるように前記眼に適用され、前記標的領域は前記ドレナージチャネルの周縁部を取り囲む組織であることを特徴とする、組成物。
【請求項２２】
前記放射性同位体又はベータ放射線の線源が、ある線量のベータ放射線を前記標的に提供し、前記標的上の任意のポイントでの前記線量が、前記標的上の任意のその他のポイントでの線量の１０％以内である、請求項１９又は２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記放射性同位体又はベータ放射線の線源が、ストロンチウム−９０（Ｓｒ−９０）、リン−３２（Ｐ−３２）、ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、又はこれらの組合せを含む、請求項１９から２１までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記放射性同位体又はベータ放射線の線源が、アプリケーターに取着される、請求項１９から２２までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記アプリケーターが、ハンドル、及び遠位部分、及び前記放射性同位体用のキャビティ又は取着部位を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ベータ放射線の線源を一時的に遮蔽するための取外し可能なキャップをさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記キャップが使い捨て可能である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記標的が、前記ドレナージチャネルの上方にある前記小疱の少なくとも一部を含む、請求項１９から２７までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記標的が、前記ドレナージチャネルの上方にある前記小疱の少なくとも一部と、前記小疱の外縁の少なくとも一部とをさらに含む、請求項１９から２７までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記標的が、前記ドレナージチャネルの上方にある前記小疱の少なくとも一部、前記小疱の外縁の少なくとも一部、及び前記外縁と前記ドレナージチャネルの上方の前記部分との間にある前記小疱の少なくとも一部をさらに含む、請求項１９から２７までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
治療線量が、５００〜１０００ｃＧｙである、請求項１９から３０までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
治療線量が、４５０〜１０５０ｃＧｙである、請求項１９から３０までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ）で処置されている眼の小疱又は眼のドレナージチャネル内での線維形成及び炎症を阻害し又は低減させる方法であって、ＭＩＭＳは、結膜下腔又は結膜とテノン嚢との間の空間にある小疱内に房水をドレナージさせるように、前房からドレナージチャネルを形成し、前記方法は、ベータ放射線を放出する放射性同位体を前記眼の標的領域に適用することを含み、前記標的領域は、前記ドレナージチャネルの周縁部を取り囲む組織であり、前記ベータ放射線は、前記テノン嚢上の線維芽細胞の細胞周期停止を引き起こして、小疱の不全又はドレナージチャネルの不全をもたらす線維形成過程及び炎症を阻害し又は低減させる、方法。
【請求項３４】
緑内障を処置されている患者の眼の内部に、機能しているドレナージ小疱を維持する方法であって、
ａ．前記眼の内部でＭＩＭＳを行うことであり、ＭＩＭＳは、前房からドレナージチャネルを形成して、房水を、結膜下腔又は結膜とテノン嚢との間の空間にある小疱内にドレナージさせるものであること、並びに
ｂ．前記眼の標的領域に、ベータ放射線を放出する放射性同位体を適用することであり、前記標的領域は、前記ドレナージチャネルの周縁部を取り囲む組織であり、前記ベータ放射線は、小疱の不全又はドレナージチャネルの不全を引き起こす線維形成過程及び炎症を低減させ又は阻害すること
を含み、前記小疱又はドレナージチャネルのドレナージ機能を維持するのに有効である、方法。
【請求項３５】
緑内障を処置し又は眼圧（ＩＯＰ）を低減させる方法であって、
ａ．緑内障を処置されている患者の眼の内部でＭＩＭＳを行うことであり、ＭＩＭＳは、前房からドレナージチャネルを形成して、房水を、結膜下腔又は結膜とテノン嚢との間の空間にある小疱内にドレナージさせるものであること、及び
ｂ．ベータ放射線を放出する放射性同位体からのベータ放射線を前記眼の標的領域に適用することであり、前記標的領域は、前記ドレナージチャネルの周縁部を取り囲む組織であること
を含み、前記眼の眼圧（ＩＯＰ）を低減させるのに有効である、方法。
【請求項３６】
房水をドレナージするための小疱又はドレナージ孔を形成する処置によって引き起こされた眼内の炎症を低減させる方法であって、前記方法は、ベータ放射線を放出する放射性同位体からのベータ放射線を前記眼の標的領域に適用することを含み、前記標的領域は、ドレナージチャネルの周縁部を取り囲む組織であり、前記方法は、房水をドレナージするための小疱又はドレナージ孔を形成する処置によって引き起こされた炎症を低減させるのに有効である、方法。
【請求項３７】
薬物を前記標的領域に投与することをさらに含む、請求項３３から３６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ベータ放射線が、ＭＩＭＳを行った後に前記標的に適用される、請求項３３から３７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
適用ベータ放射線が、ＭＩＭＳを行う前に前記標的に適用される、請求項３３から３７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ベータ放射線が、ＭＩＭＳを行っている間に前記標的に適用される、請求項３３から３７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ベータ放射線が、ＭＩＭＳを行う前及び後に前記標的に適用される、請求項３３から３７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ある線量のベータ放射線が前記標的に送達され、前記標的上の任意のポイントでの前記線量は、前記標的上の任意のその他のポイントでの線量の１０％以内である、請求項３３から４１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
ベータ放射線を放出する前記放射性同位体が、ストロンチウム−９０（Ｓｒ−９０）、リン−３２（Ｐ−３２）、ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、又はこれらの組合せを含む、請求項３３から４２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記放射性同位体が、アプリケーターを使用して前記標的に適用される、請求項３３から４３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記アプリケーターが、ハンドルと、遠位部分と、ベータ放射線を放出する前記放射性同位体用のキャビティ又は取着部位とを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ベータ放射線を放出する前記放射性同位体を一時的に遮蔽するための取外し可能なキャップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその明細書（複数可）の全体が本明細書に組み込まれている、２０１８年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／７３８，５７３号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、機能している小疱及び／又は孔を維持するように、ベータ放射線で緑内障処置に関連したドレナージ小疱及び／又は孔を処置するための方法、システム、並びに組成物に関する。本発明は、緑内障を処置するための、低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ：Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｍｉｃｒｏ  Ｓｃｌｅｒｏｓｔｏｍｙ）及びベータ放射線の使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
緑内障
緑内障は、不可逆的失明の主な原因であり、特徴的な視神経症を伴う疾患のファミリーである。この疾患群に関する治療は、眼の内部の流体（房水）の眼圧（ＩＯＰ：ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の低減、したがって視神経への損傷の進行を避けることに、主に焦点を当てている。
【０００４】
緑内障は、眼圧（ＩＯＰ）を低下させることを試みることによって管理される。米国、欧州、及びいくつかのその他の先進国において、第１選択治療は、典型的には点眼による薬物療法である。そのような薬物療法には、ベータ遮断薬、プロスタグランジン、アルファ−アドレナリン作動薬、及び炭酸脱水酵素阻害薬が含まれる。薬物療法がうまくいかない患者に関して、並びに毎日の薬物療法及び頻繁な追跡処置の実現性に対して経済的な及び流通上の障害がある世界のその他の領域では、処置レジームは主に外科的介入である。
【０００５】
緑内障による視力喪失を予防する１つの方法は、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ：Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  Ｓｕｒｇｅｒｙ）中に流動制御型ドレナージデバイスを埋め込むことにより、又は低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ）若しくはデバイスなどのその他の外科処置の使用により線維柱帯切除術処置中に創出されたチャネルを通して眼の外に流体をシャントするドレナージ術により、眼圧を低下させることである。これらのシステム及び処置は、眼の内部から結膜下の小さなリザーバー（「小疱」と呼ぶ）に房水をドレナージさせ、そこから房水は後で再吸収される。
【０００６】
例えば低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ）は、従来の線維柱帯切除術のメカニズムと単純な穿刺とを組み合わせる。ＭＩＭＳは、レーザー強膜切開術の進歩により開発された、小径のドレナージチャネルによりガードされたマイクロ流体全層処置である。この新しい技法は、周囲組織に対する外傷を最小限に抑えるように設計された、最新技術のオーダーメードの切断及び穿孔デバイスを使用する。
【０００７】
ＭＩＭＳデバイスは、眼組織内に器具を挿入させる侵入チップ；薄い組織層を除去するためのメカニズム；及び器具（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を回転システムに連結させることを可能にするシャンクを含む、手術器具である。多目的構成要素は、回転運動によって角強膜組織を除去するために、手術器具を起動するよう設計される。起動構成要素は、起動パルス持続時間及びＲＰＭを管理する制御器；モーター；回転運動をモーターから手術器具に伝達する、起動構成要素と手術器具との間のインターフェースであるハンドピース；及び使用者が機械を起動することを支援するフットスイッチを含む。１回の起動サイクル時間は０．１秒であり、手術器具の速度は８，０００ＲＰＭである。
【０００８】
ＭＩＭＳデバイスは、角強膜接合部を経て結膜下に挿入され前房に入る。次いで手術器具を回転させて、前房から結膜下腔内に房水をドレナージさせるために５０μｍから１００μｍの直径の角強膜チャネルを創出する。角強膜チャネルを創出するため、１片の組織を手術器具で除去する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄｈａｌｌａら、２０１６年、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  １１（９）：ｅ０１６１６７４
【非特許文献２】Ｃａｂｏｕｒｎｅら、２０１５年、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｓｓｕｅ  １１．Ａｒｔ．Ｎｏ．：ＣＤ００６２５９
【非特許文献３】Ａｍａｎｏら、２０００年、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ８４：６１８〜６２１頁
【非特許文献４】Ｋｈａｗら、２００５年、Ｇｌａｕｃｏｍａ  Ｔｏｄａｙ、３月／４月、２２〜２９頁
【非特許文献５】Ｓｏａｒｅｓ、１９９５年、Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．２２（９）、９月、１４８７〜９３頁
【非特許文献６】Ｋｉｒｗａｎら、２０１２年、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ａｒｔ．  Ｎｏ．：ＣＤ００３４３３
【非特許文献７】Ｍｅｒｒｉａｍ  ＧＲ、１９６５年、Ｔｒａｎｓ  Ａｍ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｏｃ．５４：６１１〜６５３頁、Ｋｉｒｗａｎらにより要約、Ｅｙｅ（２００３年）１７、２０７〜２１５頁．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｅｙｅ．６７００３０６
【非特許文献８】Ｍａｉｅｒ、２０１６年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１７、１０２；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ１７０１０１０２
【非特許文献９】Ｗｅｌｌｓ  ＡＰ、Ａｓｈｒａｆｆ  ＮＮ、Ｈａｌｌ  ＲＣら  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｂｌｅｂ  ｇｒａｄｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２００６年；１１３：７７〜８３頁
【非特許文献１０】Ｄｈｉｎｇｒａ  Ｓ、Ｋｈａｗ  ＰＴ．  Ｔｈｅ  Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓ  Ｓａｆｅｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ．  Ｍｉｄｄｌｅ  Ｅａｓｔ  Ａｆｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．  ２００９年；１６（３）：１１２〜１１５頁
【非特許文献１１】Ｋｈａｗら、１９９１年、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ７５：５８０〜５８３頁
【非特許文献１２】Ｐａｌｍｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ  Ｌ．、Ａｎｄｒｅｗ  Ｎｉｓｂｅｔ、及びＤａｖｉｄ  Ｂｒａｄｌｅｙ．「Ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｄｏｓｅ  ｒａｔｅ  ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ  ｄｏｓｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ＥＢＴ３  Ｇａｆｃｈｒｏｍｉｃ  ｆｉｌｍ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．」  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ５８．３（２０１３年）：４９７
【非特許文献１３】ｔｈｅ  ＮＲＣ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｎｏｔｉｃｅ  ９６〜６６：米国原子力規制委員会（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）、Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｇｕａｒｄｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．  ２０５５５、１９９６年１２月１３日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現行の緑内障処置（例えば、ＭＩＭＳ、ＭＩＧＳなど）では、瘢痕組織により小疱又はその他の周囲構造（例えば、ＭＩＭＳに関連したドレナージチャネル）がしばしば損なわれ、最終的には過剰な流体の流れが妨げられ又は遮断される。非外科処置に勝る治療上の利点を強く感じさせるにも関わらず、ドレナージ術及びデバイスは、術後瘢痕によって臨床的に限界がある。
【００１１】
これに対処する試みには、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ：ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）及び５−フルオロウラシル（５ＦＵ：５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）などの代謝拮抗物質の適用が含まれる。これらの代謝拮抗物質は、液体の形で使用され、注射、又は薬物に浸漬させたマイクロ手術用スポンジのいずれかによって直接、結膜下の手術部位に送出される。代謝拮抗物質（例えば、ＭＭＣ及び５ＦＵ）に関連した問題の１つは、小疱をうまく保てないことである。いくつかの報告によれば、３年までに失敗率は５０％に近付く。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、例えば瘢痕形成又は創傷の再燃を回避することを助けるため、小疱又は孔内での線維発生及び／又は炎症を阻止又は低減させるためなど、機能しているドレナージ小疱及び／又はドレナージチャネルを効果的に維持するように、低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ）（及び／又は同様のもの）などの処置と組み合わせたベータ放射線の小線源療法の適用を特徴とする方法を提供する。
【００１３】
以下に詳細に論じるように、線維柱帯切除術型緑内障処置におけるベータ放射線の使用は、長い間当業者により推進されてこなかったが、ＭＩＭＳの使用と組み合わせた場合、小疱不全を予防することにおいて驚くほど有効であることが見出された。
【００１４】
本明細書に記述される任意の特徴又は特徴の組合せは、文脈、本明細書、及び当業者の知見から明らかなように、任意のそのような組合せに含まれる特徴が相互に矛盾しないことを前提として、本発明の範囲内に含まれる。追加の利点及び本発明の態様は、以下の詳細な記述及び特許請求の範囲から明らかである。
【００１５】
低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ）などとベータ放射線の適用とを組み合わせた、処置する特定の方法及びシステムは、例えば処置により誘発された瘢痕形成又は創傷修正を低減させ又は阻止することによって、小疱及び／又はドレナージチャネル内での線維発生及び／又は炎症を阻止し又は低減させることによってなど、機能しているドレナージ小疱及び／又はドレナージチャネルを維持することに関し効果的であることを驚いたことに発見した。例えば、本明細書の方法は、ベータ放射線の治療線量を、ＭＩＭＳドレナージチャネルを取り囲む組織及び／又はＭＩＭＳドレナージチャネル上方の小疱の部分（例えば、小疱の中心又は中心の周り）に提供することを記述する。
【００１６】
本明細書の方法は、小疱不全を予防するための現行の処置がマイトマイシンｃなどの薬物で小疱の縁部を処置するとするなら、驚いたことに有効である。事実、以前の及び現行の処置の強調点は常に、縁部に処置を集中させることであったが、それは瘢痕が小疱の縁部に生じ、沈着環又は瘢痕環として公知のものを形成するからである。実際には、マイトマイシンｃでの処置では、マイトマイシンｃに浸漬したスポンジを、ドレナージチャネル（又は、ＭＩＧＳの場合はステント）から離して小疱縁部に向かって押すことを伴う。当業者なら、小疱瘢痕を予防するためにドレナージチャネル（又は、ＭＩＧＳの場合はステント）を処置しようとは考えないであろう。
【００１７】
さらに、眼科のコミュニティーは、瘢痕を引き起こす線維芽細胞が強膜におけるＭＩＭＳドレナージチャネルにはないと考えるので、ＭＩＭＳドレナージチャネルを取り囲む組織及び／又はＭＩＭＳドレナージチャネル上方の小疱部分にベータ放射線を投与することは考えないであろう。先に論じたように、瘢痕は小疱縁部の周りに生じ、沈着環又は瘢痕環を形成する。したがって当業者なら、小疱瘢痕を予防するためにドレナージチャネル（又は、ＭＩＧＳの場合はステント）の周りの組織にベータ放射線を投与することは考えないであろう。
【００１８】
ＭＩＭＳで誘発された瘢痕応答に対するベータ放射線の影響の予測不可能性
線維柱帯切除術及びＭＩＭＳ埋込みによって引き起こされた瘢痕応答が同じであることを証明する証拠はなかった。事実、応答は著しく異なる可能性があるという強力な示唆がある。したがって当業者は、ＭＩＭＳ処置により生じた瘢痕応答に対してベータ放射線がどのように影響を及ぼし得るのか予測できないであろう。
【００１９】
緑内障処置のためのベータ放射線の使用の阻害要因
１．マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）がベータ放射線よりも有効であるという産業上の予測：
当業者にとって、従来技術は、ベータ放射線がマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）より有効性が低い代謝拮抗物質であり且つ有効性に関して５−フルオロウラシル（５ＦＵ）に対して単に類似しているだけであると教示するため、液体代謝拮抗物質よりもベータ放射線を選択されるであろうことは、驚くべきことと考えられる。簡単に言うと、ベータ放射線は、緑内障ドレナージ術に関して代謝拮抗物質として５ＦＵにほぼ等しいと報告され、ＭＭＣは、同じ用途に関して５ＦＵよりも優れていると報告されている。したがって、ＭＭＣは、緑内障ドレナージ術に関する代謝拮抗物質としてベータ放射線よりも有効であると教示される。より詳細には、線維柱帯切除術型の緑内障手術に関する２０１６年の研究（Ｄｈａｌｌａら、２０１６年、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  １１（９）：ｅ０１６１６７４）は：「第１に、超音波線維柱帯切除術における代謝拮抗物質としての、５ＦＵの使用とベータ放射線の使用との間で相違がある証拠はない」と結論付けた。さらに、線維柱帯切除術型緑内障手術における創傷治癒に関してＭＭＣ及び５ＦＵを比較した、Ｃａｂｏｕｒｎｅらによる２０１５年のＣｏｃｈｒａｎｅレビュー（Ｃａｂｏｕｒｎｅら、２０１５年、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｓｓｕｅ  １１．Ａｒｔ．Ｎｏ．：ＣＤ００６２５９）は：「我々の検討は、術後１年での線維柱帯切除術の失敗のリスクは、５−ＦＵで処置したものと比較してＭＭＣで処置した参加者において低かったことを示した」と結論付けた。したがって、線維柱帯切除術処置でのベータ放射線の有効性は、５ＦＵの場合に類似していることが示され且つ５ＦＵはＭＭＣと比較して有効性に劣っていることが示されたので、文献は、ＭＭＣがベータ放射線よりもさらに有効な代謝拮抗物質であることを教示する。
【００２０】
さらに、翼状片手術における術中マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）及びベータ放射線使用の直接比較研究は、「滑り結膜被覆術を使用する翼状片手術の補助処置として、術中マイトマイシンＣがβ照射よりもさらに有効である」ことを示した（Ａｍａｎｏら、２０００年、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ８４：６１８〜６２１頁）。したがって、従来技術は、ベータ放射線の使用の阻害要因を示唆し、代わりにＭＭＣがより有効な代謝拮抗物質であることを教示している。
【００２１】
２．マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）がベータ放射線よりもさらに包括的な浸透をもたらすという産業上の予測：
第２に、従来技術は、広範な処置領域全体にわたって分散させるのに液体代謝拮抗物質がより良く適していることを教示するため、液体代謝拮抗物質の代わりにベータ放射線を使用することは、驚くべきことである。この広範な処置領域の重要性は、Ｓｉｒ．Ｐｅｎｇ  Ｋｈａｗによって開発されたＭｏｏｒｆｉｅｌｄｓ  Ｓａｆｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｏｒｅｆｉｅｌｄ安全手術システム）で強調される（Ｋｈａｗら、２００５年、Ｇｌａｕｃｏｍａ  Ｔｏｄａｙ、３月／４月、２２〜２９頁）。システムを紹介した刊行物は、ＭＭＣによる以前の限局的処置が「薄い包嚢性小疱」をもたらすと記載している。改善されたシステムの重要な構成要素の１つは、ＭＭＣで「可能な限り広い領域」を処置することである。重要なことには、刊行物は：「処置の表面積を拡大すること［ＭＭＣで］は、臨床的に、より拡散的な非包嚢性領域をもたらす」と記載している。通常なら水の流れを制限し且つ隆起した包嚢性の無血管小疱を促進させる沈着環の発症も、予防する。
【００２２】
自由に流動し且つ広く分散される液体代謝拮抗物質とは全く対照的に、眼科適用のためのベータ放射線の使用は、伝統的に極めて集中的であった。再現可能な投薬は、指定された期間にわたりアプリケーターを所定位置に保持する必要があるので、処置領域はアプリケーターヘッドのサイズにより設定される。眼科用アプリケーターヘッドの典型的な直径は、わずか１０〜１４ｍｍ程度であり、ヘッドのごく一部が有効直径を含む（４．３から８．９ｍｍの範囲と報告される）（Ｓｏａｒｅｓ、１９９５年、Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．２２（９）、９月、１４８７〜９３頁）。有効直径内であっても、線量の中心からの距離が増すにつれ、線量の強度は急速に低下する。
【００２３】
Ｓｏａｒｅｓらにおける眼科用アプリケーターの試験は、同じモデルのアプリケーター同士であっても、不規則な投薬パターンと大きなばらつきを示した。アプリケーターの多くは、アプリケーターの中心と位置合わせされた有効部分でさえ有していなかった。さらに、安全性の懸念が、Ｃａｓｔｒｏｖｉｅｊｏフィールドシェーピングマスク（Ｃａｓｔｒｏｖｉｅｊｏ  ｆｉｅｌｄ−ｓｈａｐｉｎｇ  ｍａｓｋ）を取着することによる翼状片処置に使用される眼科用アプリケーターにおける治療領域を狭くした。これらのマスクの影響は、Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓ  Ｓａｆｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍから離れたある教示のように、より狭い集中適用をもたらすことである。Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓ  Ｓａｆｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍは、標準処置であると考えられる。
【００２４】
したがって、ＭＭＣなどの代謝拮抗物質は、広い領域にわたって分散することができる、自由に流動する液体溶液であるが、ベータ放射線による処置は、さらになお集中的に制限されてきた。現行の教示は、広範な分散が、正常な広汎小疱の形成に重要になり得ることである。ベータ放射線には、ＭＭＣと同じ手法で組織全体にわたり流体分散させる能力がない。この制約により当業者は、液体代謝拮抗物質の浸透により現在処置されている広い領域又はＭＩＭＳ術で創出された深い孔を有効に処置することができるとして、ベータ放射線を検討しなくなる。したがって、従来技術は、ベータ放射線の使用と阻害要因を示唆し、代わりに液体代謝拮抗物質が、より普及した望ましい処置をもたらすと教示する。容易に分散される液体の代わりに、集中的な適用に長い間関連付けられてきた治療上の手法を使用することは、驚くべきことである。
【００２５】
３．ベータ放射線が白内障に関連するという産業上の懸念：
第３に、ベータ放射線と白内障との間で報告された相関関係の長い歴史により、液体代謝拮抗物質の代わりにベータ放射線を使用することは、驚くべきことである。ベータ放射線は、ベータ放射線が白内障をもたらし得るという一流の眼科医に広く支持されている考えにより、緑内障処置において回避されてきた。例えば、Ｂｅｔａ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  Ｓｕｒｇｅｒｙという名称の、５５１名を無作為化した４つの試験に関する２０１２年のＣｏｃｈｒａｎｅレビュー（Ｋｉｒｗａｎら、２０１２年、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ａｒｔ．  Ｎｏ．：ＣＤ００３４３３）は、「ベータ照射を受けた人々は、手術後に白内障の高いリスクがあった」と結論付けた。追加の例として：Ｍｅｒｒｉａｍらは、単一処置に関する最小白内障誘発性線量が、レンズ上皮に対して２００ｃＧｙであり、白内障の確率は７５０ｃＧｙの線量で１に近付くと結論付けた（Ｍｅｒｒｉａｍ  ＧＲ、１９６５年、Ｔｒａｎｓ  Ａｍ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｏｃ．５４：６１１〜６５３頁、Ｋｉｒｗａｎらにより要約、Ｅｙｅ（２００３年）１７、２０７−２１５頁．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｅｙｅ．６７００３０６参照）。文献は、ベータ放射線での緑内障の処置を回避することを医学会が教示することを明らかにした。
【００２６】
ベータ放射線に関する同じ２００３年のレビューでは、Ｋｉｒｗａｎは、眼科におけるベータ放射線の使用に関するネガティブな研究報告のいくつかについても記述している。レビューは：「翼状片に関するベータ放射線による悪影響が広く報告されている。初期の報告は、レンズの不透明性、結膜毛細血管拡張症、及び翼状片手術後に臨床上使用されるものよりさらに高い線量のその他の副作用に焦点を当てた」、「翼状片に関するベータ放射線の使用は減少しており、結膜自家移植及び局所マイトマイシンＣが現在広く使用されている」と強調した。さらに、他により記述される悪影響に加えて、Ｋｉｒｗａｎは彼自身の研究において、線維柱帯切除術の患者の処置に関するベータ放射線の使用に対する悪影響についても後に報告した。
【００２７】
線維柱帯切除術型緑内障手術の成功に対するベータ放射線の影響に関する、強力で制御され且つ無作為化された研究は、Ｋｉｒｗａｎ（２００６年）により公表された。特に研究は、「術後２年の間のベータ放射線アームにおける、白内障手術に関して増大したリスク（線維柱帯切除術の公知の合併症）」を実証した。研究後２年で、抽出を必要とする白内障を発症するリスクは、放射線群で１６．７％であり、プラセボ群でわずか３．２％であった。Ｋｉｒｗａｎは、「ベータ放射線がさらなる手術の必要性を増大させた場合、線維柱帯切除術の単独治療の利点が非常に減じられる」と記した。
【００２８】
ベータ放射線適用後の、先に認められたリスク及び後で観察された白内障の発生率は、緑内障処置におけるベータ放射線の使用に対する意欲を著しく低下させた。無作為化され制御された臨床試験結果は、ベータ治療に関連する白内障の顕著に増大した発生率を明らかにし；Ｋｉｒｗａｎ著者は、「組合せ手術（ベータ放射線に白内障摘出を加えたことによる線維柱帯切除術）の．．．緊急研究」を求めた。
【００２９】
ベータ治療患者群において白内障増加したＫｉｒｗａｎ研究の知見に続き、Ｄｈａｌｌａは、ベータ治療に水晶体乳化を加えた併用治療レジメンを研究した。Ｄｈａｌｌａヒト臨床試験は、ベータ投与時に患者の生来のレンズを手術により除去した。研究著者は、このプロトコールが、「［既存の］白内障が著しい障害を引き起こさない場合、通常は正当な外科的介入とは考えられない」というそれらの患者においてさえもエシカルであると主張する。言い換えれば、通常の条件下、局所的標準処置が正当な外科的介入とは考えられないので、これらの患者には白内障手術がなされなかった。Ｄｈａｌｌａベータ治療プロトコールは、ベータ放射線のみの使用による白内障の高い発生率というＫｉｒｗａｎ研究の知見により、患者の生来のレンズを除去する追加の外科的介入を含んでいた。
【００３０】
Ｄｈａｌｌａ実験研究がエシカルであると認める際、ヒト研究独立倫理委員会の決定は、緑内障濾過術に対する自立付加物としてのベータ治療に対する直接的な権威ある阻害要因を提供する。
【００３１】
Ｄｈａｌｌａ実験ヒト研究の転帰結果は、ネガティブであったことに留意されたい。「［その（Ｔｈｅ）］研究試料サイズ計算は、標準処置である５ＦＵ［５フルオロウラシル］に勝るベータ放射線の優位性の検出に基づいた．．．我々は、５フルオロウラシルとベータ放射線との間の主な相違を検出しなかった。」Ｄｈａｌｌａ研究の期待外れの研究結果は、ベータが代謝拮抗物質５ＦＵよりも優れていないと医学会に伝えた。
【００３２】
５ＦＵ及びＭＭＣなどの代謝拮抗物質はベータ放射線よりさらに有効であるという産業上の予測は、５ＦＵ及びＭＭＣがベータ放射線よりも包括的な浸透をもたらすという予測並びにベータ放射線が白内障に関連するという懸念と組み合わせて、ベータ放射線の使用に対する強い阻害要因である。したがって、緑内障の処置のために機能しているドレナージ小疱及び／又は機能しているドレナージ孔を維持するために、ＭＩＭＳと共にベータ放射線を使用することは、当業者にとって驚くべきことであると考えられる。
【００３３】
本明細書に記述される任意の特徴又は特徴の組合せは、文脈、本明細書、及び当業者の知見から明らかなように、任意のそのような組合せに含まれる特徴が相互に矛盾していないことを前提として、本発明の範囲内に含まれる。本発明の追加の利点及び態様は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲で明らかである。
【００３４】
本発明の特徴及び利点は、添付図面と合わせて提示された以下の詳細な説明を考慮することから明らかにされよう。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】緑内障の眼を示す図である。
【図２Ａ】ＭＩＭＳ装置を示す図である。装置１００は、組織を切断し除去する回転可能な切断／手術器具を含む手持ち式プローブ・デバイス１１０と、組織を除去する切断器具の回転運動を引き起こす回転モーター・デバイス１２０とを含み、手持ち式プローブ及び回転モーター・デバイスは別々のハウジング内に包封され、接続アセンブリ１４０によって相互接続されている。制御ユニット１３０は、回転モーター・デバイス及び切断器具の動作を制御する。使用中ではないときに、手持ち式プローブ・デバイスを安全に保持するように構成される任意選択のスタンド１２４と、任意選択のペダル１３４。制御ユニット１３０は、図示される実例では有線接続である接続１２２を介してモーター１２０の動作を制御する。制御パネル１３２は、活性化関数及び／又はパラメーターを選択するためのタッチ・スクリーンを含む。ペダルは、この実例において有線接続である接続１３６を介して制御ユニットに接続されるが、無線接続を等しく使用することができる。ペダルは、偶発的に足で踏むことを最小限に抑える包封ハウジングＥＨ内に位置決めすることができる。
【図２Ｂ】手持ち式プローブのハウジングがその内部に、回転モーター・デバイス１２０から切断器具１１６に回転力を伝達するように構成された伝達アセンブリを包封し、それによってその回転を引き起こすことを、内側に示す図である。伝達アセンブリ１５０は、３部品：クラッチ１４６、クラッチに連結された入口シャフト１５２、及び入口シャフトに連結された出口シャフト１５４を含む。入口シャフト１５２の遠位部分は、出口シャフトの近位部分に形成された出口ギア１５８に連結された入口ギア１５６を含む。伝達アセンブリは、回転力及び前進力の両方を切断器具１１６にかけ、したがって処置中のヘッド本体及び切断器具の体内臓器への取着を強化する。図示される実例では、出口シャフト１５４は、ある特定の軸ラッシュを有し、ギア・プロファイルは、遠位方向に前進して方向付けられた力ベクトルを創出する。モーター・デバイスをプローブ・デバイスに取着した後、クラッチ及び入口シャフトを単一の剛性要素として固定的に取着し、回転運動中に１つの部品として一緒に回転させる。
【図２Ｃ】切断器具を表す概略図を示す。
【図３】ＭＩＭＳ処置の代表的な画像を示す図である。パネル１は、結膜を引っ張って「テント（ｔｅｎｔ）」を創出する状態を示す。パネル２は、その後、ＭＩＭＳデバイスで、結膜が輪部から１０〜１２ｍｍ侵入し、輪部に向かって前進させる状態を示す。パネル３は、強膜角膜境界を経て輪部を前房内に侵入させるＭＩＭＳデバイスを示す。パネル４は、１秒以内、手術デバイスを回転させる状態を示す。パネル５は、５０〜１００ミクロンの直径のチャネルが創出されることを示す。パネル６は、房水が前房から結膜下腔内にドレナージされる状態を示す。小疱が創出され、結膜は小疱を覆って所望のＩＯＰを提供する。
【図４】プレキシガラス・シールドを備えたＳｒ−９０眼科用ベータ・アプリケーターの図を示す。
【図５】ストロンチウム９０の放射性崩壊及び得られたベータ放出の概略図を示す。
【図６Ａ】ベータ放射線アプリケーターの、眼の表面の位置決めを示す図を示す。
【図６Ｂ】ＭＭＣを浸漬させたスポンジの、眼の表面の位置決めを示す図を示す。
【図７】小疱の計画された処置体積を示す概略図を示し、治療線量が、標的の幅及び深さの全体を通して適用される。
【図８】Ｓｒ−９０ベータ・アプリケーターの一連の等線量曲線、及び組織内の放射線の侵入深さを示す図である。
【図９】滅菌キャップが、角膜への放射線を減衰させるＣａｓｔｒｏｖｉｅｊｏマスクの機能性を有する状態を示す図である。
【図１０】標的の中心部分のみ処置し、それによって周縁領域への過少投与及び／又は中心への過剰投与がなされる、先の放射線アプリケーターの実例を示す概略図を示す。
【図１１】本発明で使用される、最適化された線量送達の実例の概略図を示し、標的全体にわたり適用される線量は、図１２に示されるものと比較してさらに均一である。出力線量測定の反復コンピューター・シミュレーションは、最適化された設計のデバイスを知らせることができる。
【図１２】放射線生物学的損傷の発症を示す概略図を示す。
【図１３】照射後の細胞周期停止の誘発の概略図を示す。ヒドロキシルラジカルは、２本鎖切断（ＤＳＢ：ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋ、ＤＮＡにおけるギャップ）の誘発によってＤＮＡの一体化（平行線）に影響を及ぼす、電離放射線（波状矢印及び三つ葉模様によって表される）によって誘発される最も重要な水性ラジカルである。その後、ＡＴＭ（血管拡張性失調症変異：ａｔａｘｉａ−ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｍｕｔａｔｅｄ）キナーゼがリン酸化によって（丸で囲まれたＰ）活性化され、次いでｐ５３をリン酸化する。ＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調症及びＲＡＤ３−関連）は、１本鎖ＤＮＡによって活性化され、修復プロセスから生じる複製フォークを失速させる。活性化ｐ５３は、転写因子として作用し且つサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ：ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ）阻害剤ｐ２１の発現を引き起こし、それがＧ１及びＧ２段階中に細胞周期停止を誘発させる。一方、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２（チェックポイントキナーゼ１及び２）の活性化は、３種のＣＤＣ２５（細胞分裂サイクル２５：ｃｅｌｌ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｃｙｃｌｅ  ２５）アイソフォームのリン酸化をもたらし、その分解をもたらす。その結果、ＣＤＣ２５はもはやＣＤＫ２又はＣＤＫ１（サイクリン依存性キナーゼ）を活性化せず、したがって細胞周期はそれぞれＧ１又はＧ２段階で停止する。矢印は活性化を表し；頭にバーが付いた線は阻害を表す。Ｍａｉｅｒ、２０１６年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１７、１０２；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ１７０１０１０２を参照。
【図１４】放射線をどのように２つの方法で働かせることができるかの概略図を示す：（１）細胞分子状で直接電離を誘発させ、損傷を引き起こす；及び（２）細胞内の水の電離又は励起から誘導されるフリーラジカルを生成することによって、間接的に働かせることができる。
【図１５】細胞内の水の放射線分解の概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
用語
他に説明しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、開示される本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他に文脈が明示しない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「又は」という単語は、文脈が他に明示しない限り、「及び」を含むことを意図する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、提示された定義済みの要素に加えて他の要素も存在させることができることを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の使用は、限定ではなく包括的であることを示す。別の手法で示すと、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「主として含むが、必ずしも単独である必要はない」を意味する。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語の多様性は、相応に同じ意味を有する。ある点において、本明細書で記述される技術は、本発明で必須のように、本明細書に記述される組成物、方法、及びそのそれぞれの構成要素（複数可）に関し、それでも、必須であってもそうでなくても指定されていない要素の包含を受け入れる（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）。
【００３７】
本明細書に開示される全ての実施例は、文脈が他に明示しない限り、その他の実施例と組み合わせることができる。
【００３８】
本開示の実施例を実施及び／又は試験するための適切な方法及び材料について、以下に記述する。そのような方法及び材料は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。本明細書に記述されるものに類似した又は均等なその他の方法及び材料を、使用することができる。例えば、本開示が関係する当技術分野で周知の従来の方法は、様々な一般的及びより特定の参考文献に記載されている。
【００３９】
線量測定技法は、フィルム線量測定法を含む。１つの実例では、ＲＢＳがＸ線写真フィルムに、例えばＧａｆｃｈｒｏｍｉｃ（商標）フィルムに適用される。様々な深さでの線量は、ＲＢＳとフィルムとの間の公知の厚さのＰｌａｓｔｉｃ  Ｗａｔｅｒ（商標）などの介在材料を配置することによって、測定することもできる。フィルム光学密度対線量チャートと併せた透過型デンシトメーターは、フィルム不透明度を測定させ、次いで送達される線量に変換される。他の方法は、熱ルミネッセンス法（ＴＬＤチップ）を含む。ＴＬＤチップは、電離放射線を吸収する結晶格子を有する、ミリメートル寸法の小さいプラスチック・チップである。
【００４０】
線量のばらつきは、中心点最大線量を想定する直径全体にわたるものとして記述される。しかしながら実際に、最大線量は中心から外れる可能性があることが実証されてきた。したがって直径の端から端までの線量のばらつきの記述は、面積全体のしかし深さの線量のばらつきも含む可能性がある。
【００４１】
眼科の職業における一般的使用において、「結膜」という用語は、テノン嚢と組み合わせた結膜を指してもよい。また、眼科の職業における一般的使用において、「結膜」という用語は、テノン嚢を含まずに結膜のみを指してもよい。本明細書において「結膜」と記載した場合、いずれか及び／又は両方の意味を含み得る。
【００４２】
ベータ表面アプリケーターにおいて、フィルムの厚さの半分に等しい深さ、一般に一部のＧａｆｃｈｒｏｍｉｃ（商標）フィルムに関しては約０．２ｍｍで表層線量を指定することは通常のことである。特定の深さでの線量に関するその他の仕様を使用することもできる。計画処置体積（本明細書で定義される）は、結膜と強膜の上に重なる膜との全厚を含むことができ；本明細書にも記述されるように、これらの深さは典型的には約０．１９４ｍｍから約０．５７３ｍｍに及ぶ。
【００４３】
本明細書で述べる全ての刊行物、特許出願、特許、及びその他の参考文献は、全ての目的でそれらの全体が参照により組み込まれる。矛盾が存在する場合、用語の説明を含む本明細書が優先することになる。
【００４４】
本明細書に記述されるものに類似の又は等しい方法及び材料は、開示される技術を実施し又は試験するために使用することができるが、適切な方法及び材料について以下に記述する。材料、方法、及び実例は単なる例示であり、限定されることを意図するものではない。
【００４５】
本開示の様々な実施例の検討を容易にするために、特定の用語の以下の説明を提供する：
【００４６】
光線修正：光路内への任意の材料の挿入による、放射線（例えば、患者の体内）の空間分布の望ましい修正。光線修正は、適合性を増大させ、標的へのより高い線量の送達を可能にし、一方で正常組織の多くは同時にそのままになる。
【００４７】
４つの主なタイプの光線修正がある：（１）遮蔽：光線が向けられるゾーンのいくつかの特殊な部分への、放射線線量を排除すること。一般に使用は、個々の患者ごとにオーダーメードであり且つ正常組織及び決定臓器を遮蔽するために使用される、低融解温度合金（Ｌｉｐｏｗｉｔｚ金属又はＣｅｒｒｏｂｌｅｎｄ）遮蔽ブロックの製作である。例えば、全身照射（ＴＢＩ：ｔｏｔａｌ  ｂｏｄｙ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）中、カスタム化された遮蔽ブロックは肺の前に位置決めされて、放射線量を低減させる。（２）補償：光線が斜めに体内に進入するとき又は種々のタイプの組織が存在する場所で、通常の線量分布データを処置ゾーンに適用させること。（３）ウェッジ・フィルトレーション：等線量曲線の特殊な傾きが得られる場所。（４）平坦化：自然光線の空間分布が、周辺に対して中心曝露率を低減させることにより変化する場所。一般に使用は、光線の縁部付近の場合に対して中心曝露率を低減させる光線平坦化フィルターである。この技法は、線形加速器で使用される。フィルターは、最も厚い部分が中心となるように設計される。これらはしばしば、銅又は黄銅で構成される。
【００４８】
定位放射線療法、強度変調放射線療法、及び原体放射線療法などの革新的技術も、正常組織及び決定臓器をそのままにする目的に向かって適用される。例えば、マルチリーフ・コリメーターで設計された線形加速器は、多くの状況において、遮蔽ブロックに取って代わる。
【００４９】
小線源療法（放射性核種小線源療法線源（ＲＢＳ：Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｏｕｒｃｅ）も参照）：アメリカ医学物理学会（ＡＡＰＭ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｉｓｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）によれば、小線源療法は、「悪性腫瘍又は非悪性病変の照射のための、標的ボリュームから短距離での小さなカプセル化された放射線源の臨床使用」である。一般に医療行為では、小線源療法を、腔内及び間質での、局所又はプラーク小線源療法に分類することができる。
【００５０】
小線源療法のいくつかの実現例は、永続的に埋め込まれた放射性核種小線源療法（ＲＢＳ）を用いる。例えば、標準ケア処置である前立腺がんのための低線量率（ＬＤＲ：Ｌｏｗ  Ｄｏｓｅ  Ｒａｔｅ）小線源療法では、放射性ヨウ素−１２５ＲＢＳが前立腺内に直接配置され、そこで無期限に留まる。別の実現例では、高線量率（ＨＤＲ：Ｈｉｇｈ  Ｄｏｓｅ  Ｒａｔｅ）小線源療法ＴｅｒａＳｐｈｅｒｅｓが動脈内に注入され、肺腫瘍に供給される。次いでこれらの微小球を塞栓させ、それらを肝臓の毛管内に留まらせ、悪性腫瘍に高レベルのイットリウム−９０放射線を浴びせる。これら両方の実現例で、合計線量は、放射性同位体全体を消費することによって得られる。小線源療法のいくつかのその他の実現例は、ＲＢＳの一時的配置を用いる。例えば、後負荷高線量率（ＨＤＲ）小線源療法では、非常に小さいプラスチックカテーテルが前立腺内に配置され、一連の放射線治療がこれらのカテーテルを通して行われる。コンピューター制御された機械が、単一の高度放射性イリジウム−１９２ＲＢＳを、照射される体積全体を通して複数カ所で、指定された滞留時間中に１つずつカテーテルに押し込む。次いでカテーテルを容易に引き出し、放射性材料は前立腺に残らない。ＲＢＳの一時的配置の別の実例は、ステント埋込み後の冠動脈の再狭窄の予防的治療を含む。これはカテーテルを冠動脈内に配置し、次いでＨＤＲ放射線源をカテーテルに挿入し、そこで、十分な線量を血管壁に送達するために所定の時間にわたって保持することにより、首尾良く処置された非悪性状態である。
【００５１】
ドレナージデバイス又はドレナージシステム：デバイスで又はデバイスなしでの外科的介入を用いて眼圧（ＩＯＰ）を低減させるのに用いられる、本明細書に記述される治療及びデバイスなど、例えば低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）のデバイス及び手術、低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ）のデバイス及び手術、線維柱帯切除術、強膜切開術などの、房水をドレナージするための一般的及び特定の手法のいずれか又は組合せ。
【００５２】
流れ制御ステント（低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）も参照）：いくつかのＭＩＧＳ関連デバイスは、房水の流れを制御する。例えば、ＸＥＮ（登録商標）ゲル・ステント（Ａｌｌｅｒｇａｎ）は、ゼラチン及びグルタルアルデヒド・チューブであり、使い捨て可能なインジェクターが事前に投入されており且つ内部からのアプローチを使用して埋め込まれる。外科医は、透明角膜切開を通してインジェクターを挿入し、シュレム管の又はその前方の強膜内を進んで、結膜下腔内にステントの遠位部分を展開する。これにより水性物が前房から結膜下腔に流れる経路が創出され、小疱が形成される。別の流れ制御ステントは、ＩｎｎＦｏｃｕｓ  ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）（ＩｎｎＦｏｃｕｓ、Ｓａｎｔｅｎ）である。外科医はこのデバイスを、外側からのアプローチを経て前房に挿入し、結膜下腔に小疱を創出する。
【００５３】
機能しているドレナージ小疱：眼から房水をドレナージして眼の眼圧（ＩＯＰ）を適切なレベルに低減させるのに有効な小疱。
【００５４】
早期小疱グレーディング・システムは、Ｋｒｏｎｆｅｌｄ（１９６９年）、Ｍｉｇｄａｌ及びＨｉｔｃｈｉｎｇｓ（１９８３年）、並びにＰｉｃｈｔ及びＧｒｅｈｎ（１９９８年）により提案されたものを含んでいた。後続の小疱グレーディング・システムは、血管分布、高さ、幅、小膿胞性変化、被嚢、及び拡散／境界画定ゾーンなどの様々な小疱パラメーターの、グレーディングされた評価を特定し組み込んだ。
【００５５】
濾過術小疱の臨床グレーディングに関する、最近記述された２つのグレード付けシステムがある：Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓ小疱グレーディング・システム（ＭＢＧＳ：Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓ  Ｂｌｅｂ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）、及びＩｎｄｉａｎａ小疱外観グレーディング・スケール（ＩＢＡＧＳ：Ｉｎｄｉａｎａ  Ｂｌｅｂ  Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＩＢＡＧＳ））。システム上に構築されたＭＢＧＳは、この遠隔医療研究のために使用され、且つ小疱の中心から離れ血管分布の評価と混合モルホロジー小疱を表す方法とを含むように拡張された。このスキームでは、中心領域（１−５）、最大領域（１−５）、小疱高さ（１−４）、及び結膜下血（０−１）を評価した。さらに、小疱の３つの領域を、小疱中心結膜、周辺結膜、及び非小疱結膜を含む血管分布に関して別々にグレード付けした。各領域での血管分布に、１から５のスコアを割り当てた。研究は、ＩＢＡＧＳ及びＭＢＧＳにおいて良好な観察者間一致及び臨床再現性を見出した（Ｗｅｌｌｓ  ＡＰ、Ａｓｈｒａｆｆ  ＮＮ、Ｈａｌｌ  ＲＣら  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｂｌｅｂ  ｇｒａｄｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２００６年；１１３：７７〜８３頁）。
【００５６】
Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓ小疱グレーディング・システムは、転帰に対する小疱外観の重要性が実現されるように開発された。薄い無血管ゾーンを発生させる小疱は、漏れ及び遅発性低眼圧症並びに視力を脅かす小疱関連の感染症のリスクが増す。
【００５７】
Ｉｎｄｉａｎａ小疱外観グレーディング・スケールは、フィルトレーション小疱の形態学的スリット・ランプの外観を分類するためのシステムである。Ｉｎｄｉａｎａ小疱外観グレーディング・スケールは、Ｉｎｄｉａｎａ州立大学眼科教室の緑内障サービスのスライド・ライブラリーから選択された、濾過小疱モルホロジーの範囲を示す、ひと組の写真規格を含有する。これらの規格は、小疱の高さ、範囲、血管分布、及びザイデル試験による漏れを、グレード付けするためのスリット・ランプ画像からなる。グレード付けのため、フィルトレーション小疱の形態学的外観は、相応に、４つのパラメーターに関し標準画像に対して評価され、それに応じて採点される。
【００５８】
参考のため、機能不全になった又はなっている小疱は、「いわゆる「沈着環」により後方流が制限された」例えば、房水の流れを制限する、小疱の周辺で結膜を強膜に接着する瘢痕組織又は線維芽細胞の環を有する可能性がある（Ｄｈｉｎｇｒａ  Ｓ、Ｋｈａｗ  ＰＴ．  Ｔｈｅ  Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓ  Ｓａｆｅｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ．  Ｍｉｄｄｌｅ  Ｅａｓｔ  Ａｆｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．  ２００９年；１６（３）：１１２〜１１５頁参照）。機能不全になった又はなっている小疱のその他の属性は、Ｉｎｄｉａｎａ小疱外観グレーディング・スケール又はＭｏｏｒｆｉｅｌｄ小疱グレーディング・システムのいずれかに含まれ得るように、嚢胞性外観及び／又は血管新生の変化及び／又は瘢痕組織及び／又は小疱上に重なる結膜の薄膜化及び／又は緊張状態の小疱及び／又はその他の観察可能な若しくは測定可能な変化を含んでいてもよい。機能不全になった又はなっている小疱又は緑内障手術のその他の機能的決定要因は、増大したＩＯＰ、又は十分に減少していないＩＯＰを含み得る。
【００５９】
低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）：ＭＩＧＳは、チューブ及び線維柱帯切除術からの合併症を最小限に抑えるように開発された、緑内障の外科処置における最近の技術的革新である。ＭＩＧＳは、より確立された処置よりも外科的リスクが少ない状態で眼圧を下げようとする、広範なインプラント、デバイス、及び技術に適用される用語である。ほとんどの場合、結膜関連のデバイスは、結膜下小疱が流体を受容し且つその眼球外吸収を可能にすることを必要とする。流れ制御結膜関連デバイスは、典型的には、流れを制御し且つＩＯＰを正常圧まで下げようとし、低眼圧症（眼内の圧力が低すぎる）も、層流のポアズイユの法則を適用することによって最小限に抑え、その結果、流出を制限し制御するために十分長く且つ細いチューブが創出される。いくつかのＭＩＧＳデバイスは、流れ制御ステント、シュレム管へのマイクロシャント、上脈絡デバイス、及び線維柱帯切除術用デバイスを含む。シュレム管へのマイクロシャントの実例は、ｉＳｔｅｎｔ（登録商標）（Ｇｌａｕｋｏｓ（登録商標））、及びＨｙｄｒｕｓ（商標）（Ｉｖａｎｔｉｓ）を含む。上脈絡デバイスの実例は、ＣｙＰａｓｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ）、Ｓｏｌｘ（登録商標）金シャント（Ｓｏｌｘ）、及びｉＳｔｅｎｔ  Ｓｕｐｒａ（登録商標）（Ｇｌａｕｋｏｓ）を含む。線維柱帯切除術デバイスの実例は、Ｔｒａｂｅｃｔｏｍｅ（登録商標）（ＮｅｏＭｅｄｉｘ）電気焼灼デバイスを含む。
【００６０】
低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ）又は強膜切開術：強膜切開術は、外科医が小さい開口を強膜に作製して、通常は開放隅角緑内障の患者の眼圧（ＩＯＰ）を低下させる処置である。これは緑内障濾過術のタイプとして分類される。低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ、Ｓａｎｏｃｕｌｉｓ）は、従来の線維柱帯切除術のメカニズムと単純な穿刺とを組み合わせる、最近の革新的技法である。手術の過程で、強膜角膜ドレナージチャネルが創出される。ＭＩＭＳ処置は、前房から結膜下腔に房水をドレナージする強膜角膜チャネルを創出することによって、外部から行うことができる。ＭＩＭＳで創出されたチャネルは、制御された流体流を得るように設計される。レーザー強膜切開術は、標準の濾過手術よりも低侵襲的に行うことができる。その他の研究は、熱凝固強膜開放を創出するために、様々な波長、性質、及び組織の相互作用の、レーザー・エネルギーの使用について調査する。いくつかの方法は、鏡面仕上げのコンタクトレンズによってレーザー・エネルギーをフィルトレーション角の内面に送達し、又は内部から若しくは外部から強膜切開形成するために光ファイバーケーブルによって送達する。
【００６１】
処置計画処置体積（ＰＴＶ：Ｐｌａｎｎｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｖｏｌｕｍｅ）又は計画標的体積（ＰＴＶ：Ｐｌａｎｎｉｎｇ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｖｏｌｕｍｅ）：照射が意図される組織全てを包封する体積。ベータ線源は、放射線を投影し、隣接する空間の体積を満たす。この組織体積内の任意の点での線量は、一般に均一ではない。線量測定の適切な記述はＰＴＶであり、一般に、その他の非標的組織に影響を及ぼすＰＴＶ外の線量も含む。これはＰＴＶに最も良く一致した放射線を送達する一方で、標的組織の外側の線量を限定することが改善された臨床応答率をもたらす放射線腫瘍学の発達史である。
【００６２】
放射性同位体（Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｉｓｏｔｏｐｅ）、放射性核種、放射性同位体（Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ）：その崩壊中に、安定な形になるまで、不安定な核を有し且つ放射線を放出する元素。放射性から安定な核への崩壊には、いくつかのステップがあると考えられる。４つのタイプの放射性崩壊：アルファ、ベータ・マイナス、ベータ・プラス、及び電子捕獲がある。ガンマ線は、崩壊プロセス後の脱励起において娘核により放出することができる。これらの放出は、電子を別の原子から解放するのに十分強力であるので、電離放射と見なされる。
【００６３】
治療上の放射性核種は、自然に生じることができ、又は例えば原子炉若しくは粒子加速器によって人工的に生成することができる。放射性核種発生器は、自然崩壊の後、娘同位体を親同位体から分離するために使用される。
【００６４】
４つの崩壊プロセスの１つの後の、放射性同位体の非限定的な実例を、ここに示す：（１）アルファ崩壊：ラジウム２２６、アメリシウム２４１；（２）ベータ・マイナス：イリジウム１９２、セシウム１３７、リン３２（Ｐ−３２）、ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、ルテニウム１０６、ロジウム１０６；（３）ベータ・プラス：フッ素１８；（４）電子捕獲：ヨウ素１２５、パラジウム１０６。ガンマ放出の実例は、イリジウム１９２及びセシウム１３７を含む。
【００６５】
半減期は、放射性材料の原子の半分が崩壊するために要する時間と定義される。様々な放射性同位体に関する半減期は、数マイクロ秒から数十億年に及ぶ可能性がある。
【００６６】
放射性崩壊プロセスにおける放射能という用語は、秒当たりの崩壊回数を指す。所与の線源における放射能に関する尺度の単位は、キュリー（Ｃｉ）及びベクレル（Ｂｑ）である。１ベクレル（Ｂｑ）は、秒当たり１回の崩壊である。
【００６７】
より古い単位はキュリー（Ｃｉ）であり、１Ｃｉは３．７×１０１０Ｂｑである。
【００６８】
放射性核種小線源療法線源（ＲＢＳ）（小線源療法も参照）：米国連邦規則集によれば、放射性核種小線源療法線源（ＲＢＳ）は、「金、チタン、ステンレス鋼、又は白金で作製された密閉容器に包封され得る、且つ療法に合わせて核放射線の線源として体表に又は体腔内若しくは組織内に配置される医療目的が意図される、放射性核種からなるデバイス」である。小線源療法の線源のその他の形も実際に使用される。例えば、市販の原体線源は、リン−３２（Ｐ−３２）に化学結合するポリマーで作製された柔軟な薄膜である。別の製品は、ＴｈｅｒａＳｐｈｅｒｅ、イットリウム−９０を含有する数百万個の微視的放射性ガラス微小球（直径２０〜３０マイクロメートル）からなる肝細胞がん（ＨＣＣ：ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）用の放射線療法処置である。小線源療法のその他の形は、放射性同位体の代わりに線源としてｘ線発生器を用いる。
【００６９】
線維柱帯切除術：小孔が強膜に作製され且つ薄いトラップ・ドアにより覆われる処置。房水は、トラップ・ドアを経て小疱にドレナージされる。例えば、一部の線維柱帯切除術の処置では、初期ポケットが結膜及びテノン嚢の下に創出され、創傷床は、角強膜接合で「円蓋基底」結膜切開を使用して、マイトマイシンＣに浸漬したスポンジで処置される。弁領域の焼灼後、その基底が角強膜接合にある部分厚強膜弁が創出される。さらに、Ｋｅｌｌｙパンチ又はＫｈａｗ  Ｄｅｓｃｅｍｅｔ膜パンチにより、窓の開放が弁の下に創出されて、強膜の一部、シュレム管、及び線維柱帯網が除去されて前房に進入する。虹彩切除術は、多くの場合、強膜切開の将来の閉塞を予防するために行われる。次いで強膜弁は、数本の縫合糸で元の所定位置に緩く縫合される。結膜は、処置の終わりに水密的手法で閉鎖される。
【００７０】
経強膜的ドレナージデバイス：前房から結膜下リザーバーへ房水をシャントするデバイス。実例として、ＥＸ−ＰＲＥＳＳ（登録商標）緑内障フィルトレーションデバイスは、房水を固定管腔に通して、厚さが半分の強膜弁に至らせ、結膜下フィルトレーション小疱を創出する。デバイスの管腔は、房水流に関して標準化された開口を提供し、それと共に、手術中及び術後早期期間中、前房にさらなる安定性を付加するように見えるいくらかの耐性も提供する。
【００７１】
処置する（Ｔｒｅａｔ）、処置（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、処置している（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）：これらの用語は、治療処置、例えば疾患、障害、又は状態の排除と、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）対策、例えば疾患又は状態の発症の予防又は遅延、疾患、状態、又は障害の少なくとも１つの悪影響若しくは症状の低減などとの両方を指す。処置は、１つ又は複数の症状又は臨床マーカーが低減する場合、その用語が本明細書で定義されるように、「効果的」となり得る。或いは、処置は、疾患の進行が遅くなり又は停止した場合に「効果的」となり得る。即ち「処置」は、症状の改善又は疾患のマーカーの減少のみならず、処置なしの場合に予測され得る症状の進行又は悪化の中断又は低速化も含む。有益な又は所望の臨床結果には、検出可能であっても検出できなくても、１つ又は複数の症状（複数可）の軽減、疾患の範囲の減少、安定化した（例えば、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は低速化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的か全体的かに関わらず）が含まれるが、これらに限定するものではない。「処置」は、処置を受けない場合に予測される生存率と比較して長い生存率を意味することもできる。処置の必要があるものには、特定の疾患、障害、若しくは状態であると既に診断されたもの、並びに遺伝的感受性又はその他の因子に起因して特定の疾患、障害、若しくは状態を発症しそうであるものが含まれる。
【００７２】
バルブ：緑内障処置に使用することができるデバイスであり、自然の小疱を使用する代わりにこれらのデバイスは、水性流体を流すように結膜の下に埋め込まれる合成リザーバー（又はプレート）を使用する。バルブ・デバイスは、Ｂａｅｒｖｅｌｄｔ（登録商標）インプラント（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏ．）、Ａｈｍｅｄ（登録商標）緑内障バルブ（Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、Ｋｒｕｐｉｎ−Ｄｅｎｖｅｒアイ・バルブ−ディスク・インプラント（Ｅ．Ｂｅｎｓｏｎ  Ｈｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、並びにＭｏｌｔｅｎｏ（登録商標）及びＭｏｌｔｅｎｏ３（登録商標）ドレナージデバイス（Ｍｏｌｔｅｎｏ（登録商標）Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｌｔｄ．）を含む。
【００７３】
好ましい実施例の説明
次に図１から１５を参照すると、本発明は、機能しているドレナージ小疱を維持するための方法及びシステムであって、低侵襲マイクロ強膜切開術（ＭＩＭＳ）の処置と、ドレナージ小疱へのベータ放射線の適用、ドレナージチャネル、又はこれらの組合せを特徴とする方法及びシステムを提供する。
【００７４】
同位体及び放射能
米国原子力規制委員会（ＵＳＮＲＣ：Ｔｈｅ  ＵＳ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）は、放射能を、「材料によって放出された電離放射の量」と定義する。アルファ若しくはベータ粒子、ガンマ線、ｘ線、又は中性子が放出されようとも、放射性材料の量は、材料中のどのくらい多くの原子が所与の期間で崩壊するかを表すその放射能（又は単にその放射能（ａｃｔｉｖｉｔｙ））に関して表される。放射能に関する尺度の単位は、キュリー（Ｃｉ）及びベクレル（Ｂｑ）である。放射性崩壊プロセスにおける放射能は、秒当たりの崩壊回数、又は所与の試料中での秒当たりに崩壊する不安定な原子核の数と定義される。放射能は、ベクレル（Ｂｑと略す）により国際単位系で表され、これは秒当たり１回の崩壊に厳密に等しい。使用され得る別の単位はキュリーであり、１キュリーは、近似的にラジウム１グラムの放射能であり、３．７×１０１０ベクレルに（厳密に）等しい。放射性核種の比放射能は、治療医薬品を生成するためにそれらを選択するようになる場合、関連がある。
【００７５】
ＵＳＮＲＣ定義によれば、吸収された線量は、吸収された放射線の量と定義され、例えば、放射線源が内部を通過する材料中に放射線源が堆積するエネルギーの量、又は電離放射への曝露の結果として組織中に堆積されるエネルギーの濃度である。吸収された線量は、放射線ビームの放射線曝露（イオン又はＣｉ／ｋｇ）に、イオン化される媒体のイオン化エネルギーを乗じた値に等しい。典型的には、吸収された線量に関する単位は、放射線吸収線量（ｒａｄ：ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｂｓｏｒｂｅｄ  ｄｏｓｅ）及びグレイ（Ｇｙ：ｇｒａｙ）である。Ｇｙは、物質のキログラム当たりの放射線エネルギー１ジュールの吸収と定義された、電離放射線量の単位である。ｒａｄは一般に、ＳＩ誘導単位においてＧｙにより置き換えられてきた。１Ｇｙは、１００ｒａｄに等しい。
【００７６】
放射性核種発生器は、長寿命放射性核種（「親」と呼ばれる）の放射性変換から、有用な短寿命医療用放射性核種（「娘」生成物として公知である）を生成するデバイスである。施設で手元に親の供給があることにより、娘は現場で継続的に発生する。発生器は、親から娘放射性核種を容易に分離させる。最も広く使用される発生器デバイスの１つ（しばしば、「ｃｏｗ」と呼ばれる）は、テクネチウム９９発生器である。テクネチウムの準安定同位体９９ｍＴｃを、崩壊するモリブデン−９９の供給源から抽出させる。９９Ｍｏは、６６時間の半減期を有し、病院まで長距離にわたって容易に輸送することができ、そこではその崩壊生成物テクネチウム−９９ｍ（半減期がわずか６時間であり、輸送に不都合）が抽出され、その短い半減期が非常に有用である様々な核医学処置に使用される。
【００７７】
発生器は、その他の娘放射性同位体を供給するために構成することもできる。ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）は市販の放射性同位体であり、その半減期は６６８３７３日であり、ｃｏｗ又は発生器における親同位体の良い候補になる。Ｒｕ−１０６からロジウム−１０６（Ｒｈ−１０６）への崩壊は、治療に有用ではない３９ＫｅＶの低エネルギー・ベータのみ生成する。しかしながらＲｈ−１０６は、小線源療法に有用な活発なベータ崩壊を有し：Ｒｈ−１０６の半減期は３０秒であり、ベータ放出によるパラジウム１０６（Ｐｄ−１０６）への崩壊は、その最大崩壊エネルギーが３．５４１ＭｅＶであり、平均エネルギーが９６．９ＫｅＶである。実例として、一部の実施例では、本発明は、完全処方線量を提供するロジウム−１０６の放射能を持つルテニウム−１０６ｃｏｗからロードされたデバイスを特徴とする。デバイスは、その内容物の全放射能を送達するために、標的体積に適用することができる。例えばデバイスは、１０の半減期（３００秒）にわたり標的病変上に配置されて、その放射性エネルギー全てを送達し且つロジウム−１０６を消費し、枯渇させてパラジウムになってもよい。
【００７８】
一部の実施例では、本発明は、Ｒｈ−１０６と永続平衡にあるＲｕ−１０６の使用を特徴とする。Ｒｕ−１０６は、ベータ放射線によってＲｈ−１０６に崩壊する。２つの同位体は永続平衡にあり、組み合わせた線源の崩壊速度はＲｕ−１０６親によって制御されるが、治療上のベータ放射線が娘Ｒｈ−１０６から発せられる。
【００７９】
イットリウム−９０は、ストロンチウム−９０ｃｏｗから市販されている。別の実例として、一部の実施例では、本発明は、半減期が６４時間のイットリウム−９０の使用を特徴とする。Ｙ−９０は、ベータ放出を介した３つの異なる経路に沿って安定な同位体のジルコニウム９０（Ｚｒ−９０）に崩壊し、それが崩壊する時間の９９．９８５％は、最大ベータ粒子エネルギーが２．２８０１ＭｅＶであり、平均ベータ粒子エネルギーは０．９３３７ＭｅＶであり、又は近似的に若しくは１．５×１０−１３ジュールである。その他の少量の崩壊の経路は、追加の低いエネルギー・ガンマ線、及び電子を生成する。大部分の経路と比較して、これらの経路からの放射線量は臨床的に無視できる。
【００８０】
現在、ストロンチウム−９０も市販されている。別の実例として、一部の実施例では、本発明は、イットリウム９０（Ｙ−９０）と永続平衡にあるストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）の使用を特徴とする。ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）は、ベータ放射線によってイットリウム９０（Ｙ−９０）に崩壊する。親Ｓｒ−９０同位体は、２８．７９年の半減期を有する。娘Ｙ−９０同位体は、６４．０時間の半減期を有する。２つの同位体は、Ｓｒ−９０親により制御された組み合わされた線源の崩壊速度と永続平衡にあるが、最大エネルギー２．２８ＭｅＶ及び平均エネルギー９３４ｋｅＶの娘Ｙ−９０から発せられる治療用ベータ放射線とは永続平衡にない。
【００８１】
計画標的体積（ＰＴＶ）又は計画処置体積（ＰＴＶ）は、放射線処置計画のために導入された幾何学的概念である。ＰＴＶは、処方線量が実際に標的組織の全ての部分に送達されるのを確実にするために使用される。本発明を、いかなる特定の外科診療にも限定するものではないが、医療ジャーナルの論文は小疱の外科的創出について詳述しており、「外科医はＷｅｓｔｃｏｔｔ剪刀で後方を切開して、約１０から１５ｍｍのポケットを、後方で十分に広く作製することにより代謝拮抗物質スポンジを収容するようにする」。この実例では、外科医は、結膜の下に潜在的な空間を開放し、テノン嚢が約１０から１５ｍｍの直径の小疱部位を創出する。実例として、標的体積は、結膜及びテノン嚢組織を含有する直径１５ｍｍ及び深さ０．３ｍｍのディスクと定義することができると理解されよう。
【００８２】
例えば、小線源療法の処方線量１０グレイ（１０００ｃＧｙ）は、標的体積全体にわたり１０ジュール／ｋｇの吸収線量である。測定値は、放射能１．４８ＧＢｑのモデルＳｒ−９０／Ｙ−９０ＲＢＳが、秒当たり約０．２０Ｇｙの表面線量率を生成することを示唆している。１０Ｇｙの線量を標的体積に送達するには、５０秒の照射時間が必要と考えられる。この５０秒の処置中に崩壊する核の数は、１．４８×１０９Ｂｑ（秒当たりの崩壊数）×５０秒＝７．４×１０１０になる。
【００８３】
放射線の生物学的影響
放射線の生物学的有効性は、線エネルギー付与（ＬＥＴ：ｌｉｎｅａｒ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）、合計線量、分割率、及び標的細胞又は組織の放射線感受性に依存する。放射線は物質と相互に作用するので、そのエネルギーは、その直接経路で原子との相互作用を通して失われる。放射線療法において、ＬＥＴは、少数の細胞内に堆積されたエネルギーの場合のように、組織中の定義された距離当たりで失われたエネルギーの平均量と定義される。ＬＥＴは、異なる組織において異なる速度で生じ、細胞系内でのＬＥＴの定量は、放射線学で正しい投与量を決定する際の重要な構成要素である。低ＬＥＴ放射線は、Ｘ線、ガンマ線、及びベータ粒子である。
【００８４】
放射線で誘発されたイオン化は、細胞分子状で直接作用することができ、ＤＮＡ損傷などの損傷を引き起こす。放射線で誘発されたイオン化は、間接的に作用することもでき、細胞の水成分のイオン化又は励起から誘導されたフリーラジカルを生成する。電離放射への細胞の曝露は、Ｈ２Ｏ水分子からＨ＋及びＯＨ−ラジカルへの高エネルギー放射線分解を誘発させる。これらのラジカルは、それら自体が化学的に反応性であり、したがって再結合して一連の高い反応性の組合せ、例えば細胞内で酸化的損傷をＤＮＡなどの分子にもたらす超酸化物（Ｏ２−）及び過酸化物（Ｈ２Ｏ２）が生成される。電離放射誘発性ＤＮＡの破壊は、ベータ小線源療法の作用の支配的メカニズムの１つを表す。
【００８５】
多数の経路は、電離放射に曝露された後の細胞内に含まれる。放射線に対する細胞応答では、いくつかのセンサーが、誘発されたＤＮＡ損傷を検出し、シグナル伝達経路を誘起させる。電離放射によるいくつかのシグナル伝達経路の活性化は、一連の標的遺伝子の発現を変化させる。
【００８６】
これらの遺伝子のプロモーター又はエンハンサーは、１つ又は複数の転写因子に関する結合部位を含有していてもよく、特定の転写因子は、多数の遺伝子の転写に影響を及ぼす可能性がある。転写因子ｐ５３、核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）、特異性タンパク質１（ＳＰ−１：ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）関連網膜芽細胞腫制御タンパク質（ＲＣＰ：ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、２種のｐ５３依存性遺伝子、ＧＡＤＤ４５及びＣＤＫＮ１Ａ、及びＮＥＲ経路（例えば、ＸＰＣ）に関連する遺伝子は、電離放射曝露によって典型的には上方制御される。興味深いことに、ＮＦ−κＢ活性化は、荷電粒子のＬＥＴに強く依存することが示されており、このＬＥＴ範囲における最大活性化は９０〜３００ｋｅＶ／μｍである。
【００８７】
重要なことは、転写された標的遺伝子の下位集合が、細胞周期停止後の正常機能の再開と、ＤＮＡ修復、老化への進入、又は重度のＤＮＡ損傷の場合にはアポトーシスを経た進行との間の決断に、極めて重要なことである。
【００８８】
細胞周期の停止は、ＤＮＡ損傷応答の重要な部分であり、ＤＮＡ修復及びゲノム安定性の維持を容易にする。細胞周期停止のレギュレーターは、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ：ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｍｕｔａｔｅｄ）及びＡＴＲによるリン酸化によって活性化される。例えばｐ５３は、短い半減期を有し、ＡＴＭによるリン酸化後に様々な細胞ストレスに応答して安定化される。電離放射への曝露後、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２：ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ２）によるｐ５３上でのセリン残基１５及び２０のリン酸化は、そのＭＤＭ２との結合、即ちその結合状態ではプロテアソーム経路による分解のためにｐ５３を標的とするものを、低減させる。したがってＭＤＭ２からのｐ５３の解離は、ｐ５３の半減期を延ばす。その他のタンパク質、例えばＰｉｎ  １、Ｐａｒｃ、及びｐ３００、並びにｐ３００／ＣＢＰ関連因子（ＰＣＡＦ：ｐ３００／ＣＢＰ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆａｃｔｏｒ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、ｐ５３のトランス活性化活性を規制する。効率的な修復のため、特に非分裂細胞では、デオキシリボヌクレオチドの細胞レベルが、リボヌクレオチドレダクターゼＲＲＭ２Ｂのｐ５３依存的転写誘導（ｐ５３Ｒ２）によってＤＮＡ損傷修復中に上昇する。ＤＮＡ損傷の重症度は、シグナル伝達カスケードを可逆的細胞周期停止又はアポトーシスに向けて方向付けるのに極めて重要な因子であることが認められた。シグナル伝達カスケードの一部として、ｐ５３タンパク質の存在度、特定の翻訳後修飾、及びその下流エフェクター、例えばＧＡＤＤ４５α又はｐ２１との相互作用は、この決定ポイントで細胞応答を方向付ける要因になり得る。
【００８９】
ＤＮＡ及びｐ５３に加えてその他の経路が、電離放射に曝露するために細胞応答に関わる可能性がある。例えば、電離放射は、反応性酸素種（ＲＯＳ）を細胞質中で生成することができる。
【００９０】
低線量放射線療法（ＬＤ−ＲＴ：Ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）は、抗炎症作用を及ぼすことが公知である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルは、マクロファージ及び好中球などの免疫細胞上での、０．１〜１．０Ｇｙに及ぶ線量でのＬＤ−ＲＴの抗炎症作用を明らかにした。研究は、低線量放射線療法が、低減したＣＣＬ２０ケモカイン発現及び顆粒球／内皮細胞付着に関わる抗炎症作用を有することも示した。培地における線維芽細胞のベータ放射線の、Ｋｈａｗらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究（１９９１年、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ７５：５８０〜５８３頁）は、「放射線がヒトテノン嚢線維芽細胞の増殖を低減させる。５０％超（７日目及び１４日目に）の細胞増殖を阻害し且つ細胞集団の減少をそれでも引き起こさない放射線の線量は、５００、７５０、及び１０００ｒａｄであった」ことを見出した。線維芽細胞は、成長停止期間に進入するが死滅はしない。
【００９１】
本発明は、本明細書に記述される外科処置及び／又はインプラント（例えば、ＭＩＧＳインプラント）と組み合わせて使用されるベータ放射線を適用するための、システム及びデバイスを特徴とする。本明細書のシステム及びデバイスにより提供される小線源療法は、小疱瘢痕又は不全を予防し又は低減させて、機能している小疱を維持するのを助ける。本発明をいかなる理論又はメカニズムにも限定するものではないが、本明細書の小線源療法デバイス及びシステムは、細胞死なしで細胞（例えば、線維芽細胞）活性を下方制御することにより、炎症及び／又は線維形成を阻害し又は低減させるのを助けることができると考えられる。
【００９２】
ベータ放射線の適用は、薬物に類似した薬物様処置を提供し、ベータ放射線は、細胞によって消費されるとき、シグナル伝達及び遺伝子転写において生物学的変化を引き起こし、それによって細胞活性及び成長に影響を及ぼし、例えば細胞周期の停止をもたらす。
【００９３】
本発明は、放射性組成物（ベータ放射線の供給源）である組成物又は生成物を提供する。放射性組成物は、例えば先に論じたメカニズムによるベータ放射線の発生を介して、治療上の効果を有する。ベータ放射線の発生では、ベータ放射性同位体小線源療法線源の放射性同位体原子がその他の核種に崩壊するという意味で、放射性組成物が消費される（例えば、生成物は徐々に使い尽くされる）。
【００９４】
眼の標的
先に論じたように本発明は、ベータ放射線を例えば処置領域又は眼の標的に適用するための、システム及びデバイス、例えば眼科用アプリケーター・システム、小線源療法システムなどを提供する。
【００９５】
標的は、ドレナージチャネルの周縁部を取り囲む組織の領域、例えばドレナージ孔の中心からある特定の距離以内にある組織であってもよい。例えば一部の実例では、標的は、ドレナージ孔の中心から２ｍｍ以内の組織である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から３ｍｍ以内の組織である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から４ｍｍ以内の組織である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から５ｍｍ以内の組織である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から６ｍｍ以内の組織である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から７ｍｍ以内の組織である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から８ｍｍ以内の組織である。
【００９６】
標的は、ドレナージチャネル上方にある小疱の一部であってもよい。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から２ｍｍ以内に延びるドレナージチャネルの上方にある小疱の領域である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から３ｍｍ以内に延びるドレナージチャネルの上方にある小疱の領域である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から４ｍｍ以内に延びるドレナージチャネルの上方にある小疱の領域である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から５ｍｍ以内に延びるドレナージチャネルの上方にある小疱の領域である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から６ｍｍ以内に延びるドレナージチャネルの上方にある小疱の領域である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から７ｍｍ以内に延びるドレナージチャネルの上方にある小疱の領域である。一部の実施例では、標的は、ドレナージ孔の中心から８ｍｍ以内に延びるドレナージチャネルの上方にある小疱の領域である。
【００９７】
一部の実施例では、標的は、ＭＩＧＳ／ＭＩＭＳ／線維柱帯切除術に関連したもの以外の標的である。一部の実施例では、眼科用標的は、緑内障ドレナージ術に関連したもの以外の標的である。一部の実施例では、標的は、眼の炎症、自己免疫媒介型病変、又は血管病変である。一部の実施例では、標的は、感染症（例えば、単純ヘルペス性角膜炎又は結核性強膜角膜炎）、角膜潰瘍（例えば、モーレン）、アレルギー性障害（例えば、春季）、良性若しくは悪性腫瘍（例えば、扁平上皮癌）又は良性成長（例えば、乳頭腫）、変性（例えば、翼状片）、瘢痕性疾患（例えば、類天疱瘡）、炎症（例えば、マイボーム腺）、スティーヴンス・ジョンソン症候群の眼症状、薬物誘発性瘢痕性結膜炎、木質結膜炎、角膜血管新生、翼状片、春季カタル、瞼の小乳頭症、輪部癌腫、眼性悪性メラノーマ、結膜の神経色素性母斑、ヘマンギオーマ、霰粒腫に関連付けられる。一部の実施例では、標的は、眼窩内にある。本発明は、その他の眼科的徴候を含み、前述の標的に限定されない。
【００９８】
小線源療法システム及びデバイス
本発明の小線源療法システム及びデバイスは：標的に送出された放射線を供給するための放射性核種小線源療法線源（ＲＢＳ）、及び小線源療法アプリケーターを含む。
【００９９】
（Ａ）放射性核種小線源療法線源（ＲＢＳ）
本発明のＲＢＳは、連邦規則集と矛盾のない手法で構成されるが、その規則集に記載される用語に限定されない。例えば本発明のＲＢＳは、基材をさらに含んでいてもよい。また例えば、記載された「金、チタン、ステンレス鋼、又は白金」により包封されることに加え、一部の実施例では、本発明の放射性核種（同位体）は、「金、チタン、ステンレス鋼、又は白金」の１つ又は複数の組合せにより包封されてもよい。一部の実施例では、本発明の放射性核種（同位体）は、銀、金、チタン、ステンレス鋼、白金、スズ、亜鉛、ニッケル、銅、その他の金属、セラミック、ガラス、又はこれらの組合せを含む不活性材料の１つ又は複数の層により包封されてもよい。
【０１００】
一部の実施例では、ＲＢＳは、基材、放射性同位体（例えば、Ｓｒ−９０、Ｙ−９０、Ｒｈ−１０６、Ｐ−３２など）、及び包封材を含む。一部の実施例では、同位体は基材で被覆され、基材及び同位体は共に、包封材でさらに被覆される。一部の実施例では、放射性同位体が基材に埋め込まれる。一部の実施例では、放射性同位体が基材母材の部分である。一部の実施例では、包封材は同位体表面に被覆されてもよく、任意選択で基材の一部に被覆されてもよい。一部の実施例では、包封材は、基材全体及び同位体の周りに被覆される。一部の実施例では、包封材は同位体を包封する。一部の実施例では、包封材は、基材全体及び同位体を包封する。一部の実施例では、放射性同位体は独立した小片であり、包封材と基材との間に挟まれる。
【０１０１】
一部の実施例では、基材の表面は、放射線の制御された投影が提供される手法で成形される。基材は、様々な材料から構成されてもよい。例えば、一部の実施例では、基材は、銀、アルミニウム、ステンレス鋼、タングステン、ニッケル、スズ、ジルコニウム、亜鉛、銅、金属材料、セラミック材料、セラミック母材、同様のもの、又はこれらの組合せを含む材料から構成される。一部の実施例では、基材は、同位体から放出された放射線の一部を遮蔽するように機能する。包封材は、様々な材料から、例えば鋼、銀、金、チタン、白金、別の生体適合性材料、同様のもの、又はこれらの組合せを含む不活性材料の１つ又は複数の層から構成されてもよい。
【０１０２】
放射性核種小線源療法線源（ＲＢＳ）は、標的全体にわたって実質的に均一の放射線量を提供するように構成される。例えば、以前の放射線アプリケーターは、標的の中心部分を処置するだけであり、又は周縁領域に過少量投与し、及び／又は中心に過剰投与する可能性がある。本発明は、標的領域全体にわたってより均一な線量を提供し得る（例えば、図４参照）。しかしながら本発明は、本明細書に記述される線量測定に限定するものではない。
【０１０３】
一部の実施例では、ＲＢＳは、小疱の外縁で受容される線量が、小疱の中心で受容される場合よりも高くなるように設計される。
【０１０４】
一部の実施例では、ＲＢＳは、小疱の外縁で受容される線量が中心で受容される場合に類似するように、例えば中心の線量の８０％以上、中心の線量の９０％以上などになるように設計される。一部の実施例では、ＲＢＳは、標的の任意のポイントが標的の任意のその他のポイントの線量の２０％以内になるように設計され、例えば標的全体にわたる線量のばらつきは２０％以下であり、例えば任意の所与のポイントで、ばらつきは２０％以下である。一部の実施例では、ＲＢＳは、標的の任意のポイントが標的の任意のその他のポイントの線量の１５％以内になるように設計され、例えば、標的全体にわたる線量のばらつきは１５％以下であり、例えば任意の所与のポイントで、ばらつきは１５％以下である。一部の実施例では、ＲＢＳは、標的の任意のポイントが標的の任意のその他のポイントの線量の１０％以内になるように設計され、例えば標的全体にわたる線量のばらつきは１０％以下であり、例えば任意の所与のポイントで、ばらつきは１０％以下である。一部の実施例では、ＲＢＳは、標的の任意のポイントが標的の任意のその他のポイントの線量の８％以内になるように設計され、例えば標的全体にわたる線量のばらつきは８％以下であり、例えば任意の所与のポイントで、ばらつきは８％以下である。一部の実施例では、ＲＢＳは、標的の任意のポイントが標的の任意のその他のポイントの線量の５％以内になるように設計され、例えば標的全体にわたる線量のばらつきは５％以下であり、例えば任意の所与のポイントで、ばらつきは５％以下である。一部の実施例では、ＲＢＳは、標的の任意のポイントが標的の任意のその他のポイントの線量の３％以内になるように設計され、例えば標的全体にわたる線量のばらつきは３％以下であり、例えば任意の所与のポイントで、ばらつきは３％以下である。
【０１０５】
前述の線量プロファイルに関し、一部の実施例では、標的領域及び計画処置体積が小さい深さ（例えば、０．３ｍｍ）を有するので、例えば一部の小疱を処置する場合、引用される線量は、例えば０．１５ｍｍの深さでデバイスの表面に隣接する線量を指してもよい。他の実施例では、引用される線量は、０．０５、０．１、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、又は０．５ｍｍの深さでの線量を指してもよい。例えば一部の実施例では、標的領域が、ＭＩＭＳに関連した孔を含み、標的領域の深さは、小疱に関連した標的で予測され得る場合よりも大きい。
【０１０６】
出力線量測定の反復コンピューター・シミュレーションを使用して、デバイスの最適化された設計を決定してもよい。フィルム線量測定は、線源からの放射能送達を測定する方法であり、標的全体にわたる線量を測定するのに使用することができる。放射線源を較正し若しくは比較するのに、又は線量パターンの均質性を決定するのに使用することもできる。
【０１０７】
ＲＢＳは、ディスク成形されてもよく、又は環若しくは丸みを帯びた形状を有していてもよく：しかし本発明は、それらの形状に限定するものではなく、所望の線量プロファイルを実現する任意の形状が、本明細書に包含される。ＲＢＳの形状は、標的上への、放射線の制御された投射（例えば、治療線量）を提供するのを助けてもよい。ＲＢＳの形状は、放射線量が標的の周縁で素早く減少するのを助けてもよい（標的が、例えば小疱全体、小疱の一部などであると決定されるものはどれでも）。このことは、限られた領域／体積内に放射線を保持するのを助けることができ、放射線に対するレンズなどの構造の望ましくない曝露を防止するのを助けることができる。
【０１０８】
一部の実施例では、ＲＢＳは、４から２０ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳは、５から１５ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１０から２０ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１０から１５ｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳは、５から７ｍｍの直径（例えば、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ）を有する。一部の実施例では、ＲＢＳは、７から１０ｍｍの直径（例えば、７ｍｍ、７．５ｍｍ、８ｍｍ、８．５ｍｍ、９ｍｍ、９．５ｍｍ、１０ｍｍ）を有する。一部の実施例では、ＲＢＳは、９から１２ｍｍの直径（例えば、９ｍｍ、９．５ｍｍ、１０ｍｍ、１０．５ｍｍ、１１ｍｍ、１１．５ｍｍ、１２ｍｍ）を有する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１０から１４ｍｍの直径（例えば、１０ｍｍ、１０．５ｍｍ、１１ｍｍ、１１．５ｍｍ、１２ｍｍ、１２．５ｍｍ、１３ｍｍ、１３．５ｍｍ、１４ｍｍ）を有する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１２から１６ｍｍの直径（例えば、１２ｍｍ、１２．５ｍｍ、１３ｍｍ、１３．５ｍｍ、１４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１５ｍｍ、１５．５ｍｍ、１６ｍｍ）を有する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１４から１８ｍｍの直径（例えば、１４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１５ｍｍ、１５．５ｍｍ、１６ｍｍ、１６．５ｍｍ、１７ｍｍ、１７．５ｍｍ、１８ｍｍ）を有する。一部の実施例では、ＲＢＳは３ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳは４ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが５ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが５ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが６ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが７ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが８ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが９ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが１０ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが１１ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが１２ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが１３ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが１４ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが１５ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが１６ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが１７ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが１８ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが１９ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが２０ｍｍの直径を有する。一部の実施例では、ＲＢＳが２０ｍｍ超の直径を有する。
【０１０９】
一部の実施例では、ＲＢＳは、１０００ｃＧｙ（１０Ｇｙ）の放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、９００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、８００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、７５０ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、６００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、５００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、４００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、３００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、２００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、５０ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１１００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１２００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１３００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１５００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、６００ｃＧｙから１５００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、５０ｃＧｙから１００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１００ｃＧｙから１５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１５０ｃＧｙから２００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、２００ｃＧｙから２５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、２５０ｃＧｙから３００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、３００ｃＧｙから３５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、３５０ｃＧｙから４００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、４００ｃＧｙから４５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、４５０ｃＧｙから５００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、５００ｃＧｙから５５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、５５０ｃＧｙから６００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、６００ｃＧｙから６５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、６５０ｃＧｙから７００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、７００ｃＧｙから７５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、７５０ｃＧｙから８００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、８００ｃＧｙから８５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、８５０ｃＧｙから９００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、９００ｃＧｙから９５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、９５０ｃＧｙから１０００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１０００ｃＧｙから１０５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１０５０ｃＧｙから１１００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１１００ｃＧｙから１１５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１１５０ｃＧｙから１２００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１２００ｃＧｙから１２５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１２５０ｃＧｙから１３００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１３００ｃＧｙから１３５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１３５０ｃＧｙから１４００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１４００ｃＧｙから１４５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１４５０ｃＧｙから１５００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１５００ｃＧｙから１５５０ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１５５０ｃＧｙから１６００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１６００ｃＧｙから１８００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１８００ｃＧｙから２０００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、又は１５００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１５００から３２００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、３２００から８０００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、８０００ｃＧｙから１００００ｃＧｙの放射線量を送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、１００００ｃＧｙよりも大きい放射線量を送達する。
【０１１０】
一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１０秒から２０分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を２０秒から１０分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を２０秒から６０秒の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を３０秒から９０秒の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を６０秒から９０秒の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を９０秒から２分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を２分から３分の時間で送達する。
【０１１１】
一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を３分から４分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を３分から５分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を３分から６分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を４分から５分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を４分から６分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を５分から６分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を６分から７分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を７分から８分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を８分から９分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を９分から１０分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１０分から１２分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１２分から１５分の時間で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１５分から２０分の時間で送達する。
【０１１２】
一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を２５秒で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を４５秒で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を６０秒で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を９０秒で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を２分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を３分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を４分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を５分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を６分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を７分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を８分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を９分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１０分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１１分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１２分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１３分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１４分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１５分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１６分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１７分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１８分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を１９分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を２０分で送達する。一部の実施例では、ＲＢＳは、処方線量を２０分よりも長い時間枠で送達する。
【０１１３】
一部の実施例では、線量（例えば、処方線量）は、１回の施用で送達されてもよい。他の実施例では、線量（例えば、処方線量）は、分割され且つ多数回の施用で適用されてもよい。例えば、一部の実施例では、放射線（例えば、処方線量）は、２回の施用にわたって適用されてもよい。一部の実施例では、放射線（例えば、処方線量）は、３回の施用にわたって適用されてもよい。一部の実施例では、放射線（例えば、処方線量）は、４回の施用にわたって適用されてもよい。一部の実施例では、放射線（例えば、処方線量）は、５回の施用にわたって適用されてもよい。一部の実施例では、放射線（例えば、処方線量）は、５回よりも多い施用にわたって適用されてもよい。一部の実施例では、放射線（例えば、処方線量）は、２０回の施用にわたって適用されてもよい。一部の実施例では、放射線（例えば、処方線量）は、２０回よりも多い施用にわたって適用されてもよい。
【０１１４】
各施用は、等しい分割線量を送達してもよい。一部の実施例では、分割線量の１つ又は複数は異なる。例えば、分割線量の１つ又は複数は、追加の各施用と共に増加又は減少するように異なっていてもよい。
【０１１５】
一実施例によれば、放射線の線量は、処置手順の前に、デバイス、例えばＭＩＧＳデバイスを埋め込むための手術の前に、又はその他の適切な緑内障処置の前に、適用されてもよい。例えば、一部の実施例では、放射線の線量は、手術（例えば、デバイスの挿入）の１日又は複数日前に適用されてもよい。一部の実施例では、放射線の線量は、手術（例えば、デバイスの挿入）前の２４時間以内に適用されてもよい。一部の実施例では、放射線の線量は、手術（例えば、デバイスの挿入）の直前、例えば１時間前、３０分前、１５分前、５分前、１分前などに適用されてもよい。一部の実施例では、放射線の線量は、例えばデバイスを埋め込むための、手術中に適用されてもよい。一部の実施例では、放射線の線量は、デバイス（例えば、ＭＩＧＳデバイス）が埋め込まれた直後に又は孔が創出された直後に、例えば１分、２分、３分、５分、１０分以内などに適用されてもよい。一部の実施例では、放射線の線量は、切開が結膜に作製される前に適用されてもよい。一部の実施例では、放射線の線量は、切開が結膜に作製された後に適用されてもよい。他の実施例では、放射線の線量は、手術（例えば、デバイスの挿入）後に適用されてもよい。一部の実施例では、放射線の線量は、手術（例えば、デバイスの挿入）後２４時間の期間内に適用されてもよい。一部の実施例では、放射線の線量は、手術（例えば、デバイスの挿入）後、１から２日以内に適用されてもよい。一部の実施例では、放射線の線量は、手術（例えば、デバイスの挿入）後、２日又はそれよりも多い日数以内に適用されてもよい。一部の実施例では、線量は、緑内障手術後の任意の時間に適用されてもよい。一部の実施例では、線量は、緑内障手術の数カ月又は数年後に適用される。例えば線量は、手術中に線量を受けておらず将来のある時点で瘢痕を有し又は瘢痕組織を破壊する穿刺処置を有する患者に与えてもよい。
【０１１６】
（Ｂ）小線源療法アプリケーター
本発明は、眼内の標的にベータ放射線を適用するための小線源療法アプリケーターも提供する。ある特定の実施例では、アプリケーターは、アプリケーターに固定して取着されるＲＢＳを特徴としてもよい。例えばアプリケーターは、流通又は手術で使用する前に、ＲＢＳがアプリケーターに一体化するように、製造されてもよい。一部の実施例では、アプリケーターは、後でＲＢＳを受容するように製造される。例えばアプリケーターは、製造され流通されてもよく、ＲＢＳは、手術でのその使用の前にアプリケーターに取着され又は挿入されてもよい。
【０１１７】
アプリケーターは、任意の適切な材料、例えば生体適合性材料、又は材料の組合せから構成されてもよい。生体適合性材料の非限定的な例には、金属（例えば、ステンレス鋼、チタン、金）、セラミック、及びポリマーが含まれるがこれらに限定するものではない。
【０１１８】
一部の実施例では、本発明の１つ又は複数の構成要素（例えば、アプリケーター）は、使用者をＲＢＳからさらに遮蔽することができる材料から構成される。一部の実施例では、低い原子番号（Ｚ）を有する材料を、遮蔽に使用してもよい（例えば、ポリメチルメタクリレート）。一部の実施例では、材料の１つ又は複数の層は遮蔽に使用され、内層は、低い原子番号を有する材料（例えば、ポリメチルメタクリレート）を含み、外層は、鉛を含む。
【０１１９】
例として、一部の実施例では、本発明は、処方線量を提供する、ロジウム−１０６の放射能を持つルテニウム−１０６ｃｏｗからロードされたデバイスである。デバイスは、その内容物の全放射能を送出するように、標的体積に適用することができる。例えばデバイスは、１０回の半減期（３００秒）にわたり標的病変上に配置されてもよく、その放射性エネルギーの全ては送達され、且つロジウム−１０６を消費し、枯渇させてパラジウムになる。
【０１２０】
例として、一部の実施例では、本発明は、永続平衡でストロンチウム−９０／イットリウム−９０放射性同位体を含有して構成されたアプリケーターである。一部の実施例では、Ｓｒ−９０／Ｙ−９０は、例えばステンレス鋼で構成された密閉線源小線源療法デバイス内にある。線源は、例えば０．３ｍｍの深さまで結膜組織を含有するため、単位時間当たり約１，０００ｃＧｙの線量を隣接する計画処置体積の十分な部分に投射するように構成されてもよい。線源は、小線源療法アプリケーターに取着され又は一体化されてもよく、放射線減衰マスクは、線源に取着されてもよく又は線源と一体化されてもよい。一部の実施例では、線源又は減衰マスク又はその他の構成要素は、滅菌バリアで覆われてもよい。本発明は、この実施例に限定されず、開示される特徴の変形例及び組合せも本出願の範囲に包含される。
【０１２１】
方法
先に論じたように、本発明は、ベータ放射線を眼の標的に、例えばＭＩＭＳデバイス又は処置によって形成された小疱の孔及び／又は部位に、適用するための方法を提供する。本発明をいかなる理論又はメカニズムにも限定するものではないが、ベータ放射線の適用が迅速且つ単純にすることができ、その影響を長く継続させることができるので、小疱のＭＩＭＳ関連の孔及び／又は部位を処置するベータ放射線の使用は有利と考えられる。さらに、ベータ放射線は、術後のコンプライアンスを必要としないので有利になり得る。
【０１２２】
その他の方法は、ＭＩＭＳ処置に関連した孔及び／又は小疱での線維形成を阻害し又は低減させる方法；孔及び／又は小疱での或いはＭＩＭＳ処置に関連した炎症を阻害し又は低減させる方法を含む。
【０１２３】
その他の方法には、ＭＩＭＳに関連した孔及び／又は小疱の機能を維持する方法、例えば機能性の孔及び／又は小疱を維持することによってＭＩＭＳ処置の機能を高める方法、ＭＩＭＳの成功を高める方法、失敗した線維柱帯切除術を修復するための方法、失敗したＭＩＭＳを修復するための方法、眼圧（ＩＯＰ）を低減させる方法、健常なＩＯＰを維持する方法、緑内障を処置するための方法などが含まれる。
【０１２４】
本明細書の方法は、ＭＩＭＳ処置の前、ＭＩＭＳ処置中、又はＭＩＭＳ処置後（又はこれらの組合せ）に、ベータ放射線を（標的に）適用することを含んでいてもよい。例えばＭＩＭＳ処置は、眼の内部でＭＩＭＳデバイスを使用して行ってもよい。
【０１２５】
方法はさらに、ベータ放射線を標的に、例えば小疱の部位、ＭＩＭＳ関連の孔などに適用することを含む。一部の実施例では、標的は、直径が２から５ｍｍである。一部の実施例では、標的は、直径が５から１２ｍｍである。一部の実施例では、標的は、厚さが０．３ｍｍから０．５ｍｍである。
【０１２６】
一部の実施例では、本明細書の方法はさらに、ベータ放射線に加えて薬物を、部位（例えば、ＭＩＭＳ処置の部位、小疱の部位、孔の部位、眼の異なる部分など）に導入することを含んでいてもよい。例えば、一部の実施例では、本明細書の方法は、ベータ放射線に加えて代謝拮抗物質（例えば、マイトマイシン−ｃ又は５−フルオロウラシル）を適用することを含む。一部の実施例では、方法は、医薬用点眼液又は液体代謝拮抗物質又はその他の液体薬物を投与することを含む。１種又は複数の薬物の適用は、外科処置、例えばＭＩＭＳ処置の前、間、及び／又は後であってもよい。
【０１２７】
本明細書の方法、システム、及びデバイスもまた、先に形成された小疱及び／又は孔、例えばＭＩＭＳ、ＭＩＧＳ、線維柱帯切除術などによって形成されたものを、処置するために使用され得る（本発明をいかなる理論又はメカニズムにも限定しようとするものではないが、線維柱帯切除術処置により形成された小疱上での瘢痕組織の形成を処置することは、線維柱帯切除術の時に、新たに創出された（及び瘢痕組織がない）小疱を処置することとは異なると考えられる）。
【０１２８】
一部の実施例では、本明細書の方法は、失敗している又は失敗した小疱及び／又は孔（ＭＩＭＳ、ＭＩＧＳ、線維柱帯切除術などによって形成された）にベータ放射線を適用することを含む。一部の実施例では、本明細書の方法は、瘢痕組織を形成した孔及び／又は小疱（ＭＩＭＳ、ＭＩＧＳ、線維柱帯切除術などによって形成された）にベータ放射線を適用することを含む。一部の実施例では、本明細書の方法は、その眼圧（ＩＯＰ）が増大した患者の孔及び／又は小疱（ＭＩＭＳ、ＭＩＧＳ、線維柱帯切除術などによって形成された）にベータ放射線を適用することを含む。
【０１２９】
本明細書の方法、システム、及びデバイスは、穿刺処置、例えば後になって創傷治癒又は瘢痕又は炎症応答から生じ得る小疱及び／又は孔及び／又は手術部位に関して瘢痕組織及び／又は嚢胞性構造をなくし又は除去する、小疱及び／又は孔に対する処置に使用され得る。穿刺処置は、手術部位の形態に影響を及ぼし、手術の機能を回復させ、及び／又はＩＯＰを低下させ得る。
【０１３０】
一部の実施例では、本明細書の方法は、例えば３から６週間前、１から３週間前、３から７日間前、２４から７２時間前、１２から２４時間前、６から１２時間前、３から６時間前、２から３時間前、１から２時間前、３０から６０分前、２０から３０分前、１０から２０分前、１から１０分前などに穿刺を受けようとしている小疱又は孔（例えば、緑内障デバイス、又はＭＩＭＳ処置、線維柱帯切除術などの処置からの小疱など）にベータ放射線を適用することを特徴としてもよい。一部の実施例では、本明細書の方法は、例えば０．５から１０分後、１０から２０分後、２０から３０分後、３０から６０分後、１から２時間後、２から３時間後、３から６時間後、６から１２時間後、１２から２４時間後、２４から７２時間後、３から７日後、１〜３週間後、３から６週間後など、既に穿刺を受けた小疱（例えば、緑内障デバイス、又はＭＩＭＳ処置、線維柱帯切除術などの処置からの小疱など）にベータ放射線を適用することを特徴としてもよい。
【０１３１】
放射性の針
本発明は、ＭＩＭＳと組み合わせて使用される放射性の針であって、ＭＩＭＳ処置で形成されたドレナージチャネルの少なくとも一部にベータ放射線を送達する放射性の針も特徴とする。
【０１３２】
「実例１」
ＭＩＭＳデバイス手術処置
調製、組立て、及び品質保証
切断器具を含むＭＩＭＳ手持ち式使い捨て可能なプローブ・デバイスを含有する滅菌包装を、滅菌バリアの損傷又は破れに関して検査することにより、チェックする。何もないことがわかったら、包装を開け、滅菌ＭＩＭＳ器具デバイス・アセンブリを滅菌野に配置する。手持ち式使い捨て可能なプローブを、元のモーター及び制御器に至る伝送ケーブル・アセンブリに接続する。デバイス・アセンブリを、フットペダル・スイッチを押し下げることによってチェックし、切断器具の回転動作が適正に作用していることを観察する（図２）。使用前に、切断器具を保護するカバーを除去し、その後、デバイスを外科医に手渡す。
【０１３３】
手術適用
最初に、緑内障濾過術に関する通常の手術準備に従って手術野を準備し、患者に麻酔をかける。外科医は、医原性外傷をもたらし得る患者又は眼の動きの可能性を最小限に抑えるために、局所ブロックの使用を選択することができる。以下に、ＭＩＭＳに関する外側から（ａｂ  ｅｘｔｅｒｎｏ）の処置及び内側から（ａｂ  ｉｎｔｅｒｎｏ）の処置について記述する。
【０１３４】
ＭＩＭＳに関する外側からの処置
開瞼器を配置する。眼を、下方注視位置に回転させる。これは、牽引をもたらす強膜に対して配置された（例えば、眼に対して配置されたＶｅｒａ  Ｈｏｏｋの遠位端）、プローブの使用によって支援され得る。結膜を、輪部から５ｍｍ〜７ｍｍで０．１２鉗子で把持する。ＭＩＭＳ手術器具を、角強膜輪部から１０ｍｍ〜１５ｍｍで小さい結膜開口を介して導入し、輪部に向かって静かに前進させる。ＭＩＭＳデバイス・チップを、侵入部位に位置決めする。侵入部位は、強膜−角膜接合にある。その他の進入ポイントも可能である。例えば、標的侵入部位は、前方の輪部の後方３ｍｍにある。デバイスは、強膜を経て前房に押し込まれ、デスメ膜から虹彩の前方に、及びこの虹彩の平面上に進入する。
【０１３５】
器具の正しい位置決めを、外科用顕微鏡を使用して評価する。先端を、透明な角膜を通して前房内で可視化させる。先端が前房に挿入され、適正な位置決めが確認されたら、ＭＩＭＳフット・ペダルを押して、事前に定義された分当たりの回転動作（ＲＰＭ）及び持続時間に従い、デバイスのブレード動作を活動化させる。例えば、３００μｍ（マイクロメートル）の外径（ＯＤ）のブレードの、０．５秒間で８，０００ＲＰＭのプログラムされた動作である。これはドレナージチャネルを創出する。ブレードＯＤ、持続時間、ＲＭＰ、及び切断反復又はパルスの数の、その他の組合せが可能である。次いでＭＩＭＳデバイスを眼から引き出す。この強膜切開術後、外科医は、顕微鏡下で眼を検査して、結膜下に小疱を形成するための、強膜切開術を通した前房からの房水ドレナージとしての術中小疱の形成を確認する。
【０１３６】
本明細書に記述されるように、ＭＩＭＳ術の終わりに、結膜領域は、放射性小線源療法線源（ＲＢＳ）含有送達デバイスによりベータ放射線に曝露されてもよい。一部の実施例では、標的領域は、ＭＩＭＳ処置の終わりに、ＭＩＭＳ術の前に、ＭＩＭＳ術の後の時点で、これらの組合せなどで、ベータ放射線に曝露されてもよい。
【０１３７】
ＭＩＭＳに関する内側からの処置：
小さい小疱が結膜下注射（例えば、平衡塩溶液又は空気）によって形成され、その後、眼粘弾剤などが続く。結膜下穿刺は、０．１２鉗子で輪部から５ｍｍ〜７ｍｍ、結膜を持ち上げることによって支援されてもよい。眼球を、強膜に対して配置されたプローブで安定化させる。１．８ｍｍの角膜切開刀ブレードを使用して、前房に進入させる。切開を、意図されるＭＩＭＳの場所から１８０°の場所に作製する。切開は、ステント配置の標的とされる四分円に向かって角度が付けられる。前房を、眼粘弾剤の付加により安定化させる。
【０１３８】
ＭＩＭＳ手術器具チップを角膜切開により挿入し、プローブを、前房を通して前進させる。ゴニオスコピーによる視覚化を、インジェクターを標的場所にその角度で案内する際に使用してもよい。手術器具（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）チップを、その角度で線維柱帯の直前に配置する。チップが適正にその角度で配置されたら、ＭＩＭＳ切断デバイスのブレード動作を起動させる。一部の実施例では、スイッチがフット・ペダルである。切断器具のブレードを、強膜を経て、小疱部位で結膜下腔内に前進させる。切断器具を引き込み、それによって組織も引き出す。これにより強膜を通して、小さい医原性ろう孔又はチャネルが創出される。次いでＭＩＭＳデバイスを眼から引き出す。
【０１３９】
この強膜切開術の後、外科医は、眼を顕微鏡下で検査して、前房から強膜切開を経て結膜下小疱内への房水ドレナージを確認する。粘弾剤をドレナージさせ、前房から完全に濯ぎ出す。存在する場合、どの血液も完全に前房から除去する。このステップの後、前房内への平衡塩溶液の一定の潅漑を行って、インプラントをプライム処理することができる。外科医はまた、全ての切開を完全に水和させて、圧力及び形成された前房が維持されるのを確実にする。透明角膜切開を、流体水和で閉鎖してもよい。漏出性の切開の場合、１０−０ナイロン縫合糸を配置してもよい。
【０１４０】
本明細書に記述される結膜領域は、放射性小線源療法線源（ＲＢＳ）含有送達デバイスによるベータ照射に曝露されてもよい。一部の実施例では、標的領域は、ＭＩＭＳ処置の終わりに、ＭＩＭＳ術の前に、ＭＩＭＳ術の後の時点で、これらの組合せなどで、ベータ放射線に曝露されてもよい。
【０１４１】
「実例２」
ベータ放射線適用外科処置
準備及び組立て
ベータ眼科用アプリケーター・デバイス・アセンブリ処置を、プレキシガラス・ベータ遮蔽（例えば、ラージ・デュアル・アングル・ベータ放射線遮蔽（Ｌａｒｇｅ  Ｄｕａｌ  Ａｎｇｌｅ  Ｂｅｔａ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｈｉｅｌｄ）、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．；図４）の後に行う。医療技術者又は医学物理学者は、放射性同位体小線源療法線源（ＲＢＳ）貯蔵容器を開ける。ＲＢＳを、遠隔取扱い技法を使用して（例えば、長い鉗子）その容器から取り出す。ＲＢＳを、清浄野に配置する。
【０１４２】
手動式小線源療法アプリケーター（ＭＢＡ）アセンブリは、単回使用滅菌包装デバイスである。その包装を、滅菌バリアの損傷又は破れに関して検査することによって、チェックする。何もないことがわかったら、アプリケーターの包装を開け、アプリケーター・アセンブリを滅菌野に配置する。
【０１４３】
アプリケーター・アセンブリは、ハンドル及びＲＢＳキャップからなる。無菌技法及び遠隔取扱い技法を使用して、ＲＢＳをアプリケーター内に投入する。ハンドルを取着し、滅菌キャップを取着する。清浄なＲＢＳで滅菌アプリケーターの外部を交差汚染しないように注意を払う。
【０１４４】
放射線出力は、放射線療法の品質保証規格と矛盾がないことを確認する（例えば：Ｐａｌｍｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ  Ｌ．、Ａｎｄｒｅｗ  Ｎｉｓｂｅｔ、及びＤａｖｉｄ  Ｂｒａｄｌｅｙ．「Ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｄｏｓｅ  ｒａｔｅ  ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ  ｄｏｓｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ＥＢＴ３  Ｇａｆｃｈｒｏｍｉｃ  ｆｉｌｍ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．」  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ５８．３（２０１３年）：４９７参照）。品質保証の１つの方法において、アプリケーターは、指定された滞留時間の間、滅菌オーバーラップ内のＸ線写真フィルム（例えば、Ｇａｆｃｈｒｏｍｉｃ（登録商標）フィルム、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．）に適用される。オーバーラップを外す。医学物理学者は、フィルム曝露の証拠に関して適用領域をチェックする。
【０１４５】
デバイスを、滅菌プレキシガラス・ベータ輸送ボックス（例えば、ＩＢＩ  Ｂｅｔａ−Ｇａｒｄ  Ａｃｒｙｌｉｃ  Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ−Ｌａｒｇｅ、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）に配置し、ボックスを手術用Ｍａｙｏスタンドに配置する。
【０１４６】
既にＲＢＳの減衰放射能は計算されて、単位時間当たりの現時点の線量（例えば、ｃＧｙ／秒）が決定されている。減衰計算法は、医学的物理学の当業者に公知であり、ｔｈｅ  ＮＲＣ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｎｏｔｉｃｅ  ９６〜６６：米国原子力規制委員会、Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｇｕａｒｄｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．  ２０５５５、１９９６年１２月１３日にも記載されている。次いで全処方線量に関する滞留時間を計算する。例として、結膜表面から０．１９ｍｍの深さの中心点までの処方線量は１，０００ｃＧｙである。例として、ＲＢＳの減衰放射能は、水等価深さ０．１９ｍｍで、３０ｃＧｙ／秒である。この実例において、滞留時間は約３３秒と計算され、９９０ｃＧｙ線量が提供される。
【０１４７】
手術適用
ベータ治療を、緑内障手術の完了後に適用する。瞼は、開瞼器で引き込んだままにする。眼を、牽引をもたらす強膜に対して配置された（例えば、眼に対して配置されたＶｅｒａ  Ｈｏｏｋの遠位端）、プローブを使用することにより下方注視位置まで回転させる。これにより、上結膜に対するさらに良好な視覚的及び外科的アクセスが可能になる。
【０１４８】
眼科執刀医は、手動式小線源療法アプリケーター・デバイスをその遮蔽ボックスから取り出す。アプリケーターの遠位端（能動端）を、輪部の直上の位置の結膜に配置する。アプリケーターの直径は、アプリケーターの直径まで小疱又は小疱の一部を覆う。適用領域は、ＭＩＭＳ強膜切開の遠位端の大部分も覆い、強膜切開オリフィスに直接重なる結膜も覆う。
【０１４９】
ベータ・アプリケーターの配置のその他の位置合わせも可能である。例えばアプリケーターは、輪部、及び角膜の一部も含むように、強膜及び結膜上に配置される。一部の実施例では、滅菌キャップは、角膜への放射線を減衰させるＣａｓｔｒｏｖｉｅｊｏマスクの機能性を有する（図９）。
【０１５０】
手動式小線源療法アプリケーターは、指定された滞留時間にわたり所定の場所で保持される。一部の実施例では、滞留時間は、カウントダウン・クロックにプログラムされていた。指定された滞留時間の後、手動式眼科用小線源療法アプリケーターを手術野から除去し、遮蔽アクリル・ボックスに戻す。
【０１５１】
ＭＩＭＳ術の後、ベータ放射線の適用の終わりに、検鏡を除去し、局所抗生剤及びステロイドを眼及びアイ・パッチに投与する。
【０１５２】
手術後、手動式小線源療法アプリケーターを、アクリル・ベータ遮蔽の後ろで分解する。放射性同位体小線源療法線源をその貯蔵容器に戻す。デバイスの使い捨て可能な部分を、生物系廃棄物（例えば、「レッド・バッグ（ｒｅｄ  ｂａｇ）」廃棄物）の適切な処分に矛盾しない手法で廃棄する。切断器具を含むＭＩＭＳ手持ち式使い捨て可能プローブ・デバイスを、伝送ケーブル・アセンブリから切り離す。切断器具を除去し、鋭利物処分容器に入れる。ハンドルを、医療廃棄物（例えば、「レッド・バッグ」廃棄物）の適切な処分に矛盾しない手法で廃棄する。
【０１５３】
本明細書で使用される、「約」という用語は、指示される数値のプラス又はマイナス１０％を指す。
【０１５４】
本発明の様々な修正例が、本明細書に記述されるものに加えてこれまでの記述から当業者に明らかにされよう。そのような修正例も、添付される特許請求の範囲内に包含されることを意図する。本出願に引用される各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
本発明の好ましい実施例について示し且つ記述してきたが、それらに対し、添付される特許請求の範囲を超えない修正を行ってもよいことが、当業者に容易に明らかにされよう。したがって本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。特許請求の範囲に列挙される参照番号は、例示的なものであり、単に特許庁による検討を容易にするためのものであり、如何様にも限定するものではない。一部の実施例では、本特許出願で提示される図は、角度、寸法の比などを含めて縮尺を合わせて描かれる。一部の実施例では、図は単なる代表例であり、特許請求の範囲は、図の寸法によって限定されるものではない。一部の実施例では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という文言を使用する本明細書に記述された本発明の記述は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」と記述することができる実施例を含み、したがって、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という文言を使用する本発明の１つ又は複数の実施例を主張するために書かれた記述の要件が、満たされる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ−２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
2022502160.tif 000020
2022502160.tif 000021