(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、ＡＬＫ２活性及び／またはＦＧＦＲ活性を阻害するための化合物を使用する方法、ならびに、そのような化合物を含む医薬組成物が開示される。化合物は、がんなどのＡＬＫ２活性及び／またはＦＧＦＲ活性と関連する疾患または障害を処置、予防、または改善するのに有用である。2022502490.tif 000145
2022502490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2022502490.tif 000137
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１が、Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルが、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｃｙ１が、Ｃ４−８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；前記４〜１２員ヘテロシクロアルキル及び５〜１０員ヘテロアリールが、それぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；５〜１０員ヘテロアリール及び４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；前記Ｃ４−８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
Ｃｙが、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、独立してＲ２０から選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
各Ｒ１０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＯＲａ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、結合している炭素原子を共にする２つのＲ１０置換基が、スピロ４〜７員ヘテロシクロアルキル環、もしくはスピロＣ３〜６シクロアルキル環を形成し；各スピロ４〜７員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、もしくは３つの環形成ヘテロ原子を有し；各スピロ４〜７員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；前記スピロ４〜７員ヘテロシクロアルキル環及びスピロＣ３−６シクロアルキル環が、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＯＲａ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ２２から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｃ、及びＲｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ及びＲｄが、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ１０から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂが、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｅが、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ１１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｅ１が、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｅ２が、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから選択され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ１２から選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換された４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ３が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ２２から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ２２から選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換された４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ４が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ２２から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５及びＲｄ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルが、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲｇから選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換された４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ５が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルが、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルが、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲｇから選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換された４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ６が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルが、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｇが、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシ、ＨＯ−Ｃ１−３アルコキシ、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される）。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃｙ１、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＲｄ、及びＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃｙ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙ１が、Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；前記５〜１０員ヘテロアリールが、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；５〜１０員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；前記Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃｙ１が、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙ１が、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃｙ１が、５〜１０員ヘテロアリールであり；前記５〜１０員ヘテロアリールが、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；５〜１０員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；前記５〜１０員ヘテロアリールが、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｃｙ１が、５〜６員ヘテロアリールであり；前記５〜６員ヘテロアリールが、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；５〜６員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；前記５〜６員ヘテロアリールが、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙ１が、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピリジニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃｙ１が、ピラゾリル、フェニル、及びピリジニルから選択され、前記ピラゾリル、フェニル、及びピリジニルが、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ１、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された５〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０が、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピペラジニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロ、メチルカルバモイル、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、２−モルホリノエチル、ピリジニルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルから選択され；前記メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルカルバモイル、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、２−モルホリノエチル、ピリジニルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルが、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、及びＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１が、メチルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロ、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、メチルカルバモイル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル、４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル、４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル、２−メチルモルホリノ、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、２−メトキシエチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル、１−イソブチリルピペリジン−４−イル、２−モルホリノエチル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジン−４−イルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、４−シアノフェニル、２−メチルピリジン−４−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、６−シアノピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−（メチルカルバモイル）フェニル、４−（ジメチルカルバモイル）フェニル、３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル、３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃｙが、４〜８員ヘテロシクロアルキルであり；前記４〜８員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；４〜８員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの前記４〜８員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記４〜８員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；前記４〜８員ヘテロシクロアルキルが、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、及びＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
各Ｒ２０が、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２０が、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２０が、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２１が、ハロ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；前記Ｃ１〜６アルキルが、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒｂ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が、独立して、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｃｙが、ピペリジニル、モルホリニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、３−オキソピペラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル、１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−９−イル、または２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルであり、それぞれが、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｃｙが、
【化２】
2022502490.tif 000138
である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、式ＩＩの化合物：
【化３】
2022502490.tif 000139
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2022502490.tif 000140
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、式ＩＶの化合物：
【化５】
2022502490.tif 000141
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、式Ｖの化合物：
【化６】
2022502490.tif 000142
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、Ｃｙ１であり、
Ｃｙ１が、Ｃ５−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールから選択され；前記５〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロアリールが、それぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；５〜６員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；前記Ｃ５−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、３または４つの置換基で任意に置換され、
Ｃｙが、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、独立してＲ２０から選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから選択され、
各Ｒ１０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、及びＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ５から選択され、
各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、及びＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ１１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ１が、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキルが、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ１２から選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換された４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ３が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ４が、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ５が、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、Ｃｙ１であり、
Ｃｙ１が、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され；前記５〜６員ヘテロアリールが、それぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；５〜６員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；前記フェニル及び５〜６員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
Ｃｙが、４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり；前記４〜１４員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；４〜１４員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの前記４〜１４員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記４〜１４員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；前記４〜１４員ヘテロシクロアルキルが、独立してＲ２０から選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２が、ＨまたはＤであり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、及びＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｃ１及びＲｄ１が、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＯＨから選択され、
各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキルが、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１が、独立して、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ４が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、式Ｖの化合物：
【化７】
2022502490.tif 000143
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｃｙが、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、独立してＲ２０から選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ１０が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンが、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、及びＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員ヘテロアリールが、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｃ１及びＲｄ１が、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＯＨから選択され、
各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキルが、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１が、独立して、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ４が、Ｃ１−６アルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化８】
2022502490.tif 000144
（式中、
Ｘが、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、及びＮから選択され、
Ｃｙが、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；前記Ｎ及びＳが、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子が、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；前記４〜１２員ヘテロシクロアルキルが、独立してＲ２０から選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ１０が、４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルが、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１１が、独立して、Ｃ１−６アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＯＨから選択され、
各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキルが、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１が、独立して、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ４が、Ｃ１−６アルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）モルホリン、
５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシエタン−１−オン、
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン、
エチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
２−フルオロエチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
シクロプロピル（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン、
（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
４−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンゾニトリル、及び
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−（６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
（Ｒ）−５−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
（５−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
２−（４−（４−（５−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（６−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（（７Ｓ，８ａＲ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
１−シクロプロピル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
１，３−ジメチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
３−エチル−１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（８−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
９−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール、
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
１−イソプロピル−３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−エチル−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−（２−フルオロエチル）−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−イソプロピル−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
８−（３−（１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
３−メチル−８−（３−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
５−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル、
５−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリノニトリル、
８−（３−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
２−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
３−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
２−フルオロ−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、及び
Ｎ−メチル−５−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリンアミド
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
ＡＬＫ２活性を阻害する方法であって、前記方法が、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５０】
ＡＬＫ２相互作用の阻害と関連する疾患または障害を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５１】
ＦＧＦＲ活性を阻害する方法であって、前記方法が、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５２】
ＦＧＦＲ相互作用の阻害と関連する疾患または障害を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
患者のがんを処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
患者の骨髄増殖性疾患を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及びルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、化合物ならびにそれらの組成物及び使用方法を提供する。これらの化合物は、アクチビン受容体様キナーゼ−２（ＡＬＫ２）活性及び／または線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）活性を調節し、がんを含むＡＬＫ２及び／またはＦＧＦＲ活性と関連する様々な疾患の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達は、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーに属し、ＴＧＦ−βシグナル伝達リガンドには、２５を超える異なるリガンド：ＴＧＦ−β成長及び分化因子、ＢＭＰ、ならびにアクチビンが含まれる。ＢＭＰリガンドの結合により、２つの構成的に活性なＩＩ型受容体セリン／スレオニンキナーゼ（ＢＭＰＲＩＩ、ＡＣＴＲＩＩＡ、またはＡＣＴＲＩＩＢ）からなる四量体受容体複合体の集合がもたらされ、２つのＩ型受容体セリン／スレオニンキナーゼ（ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、またはＡＬＫ６）を活性化する。さらに、活性化Ｉ型受容体は、ＢＭＰ受容体応答性ＳＭＡＤタンパク質１／５／８をリン酸化し、ｃｏ−ＳＭＡＤ４と関連する活性化ＳＭＡＤ１／５／８は、遺伝子転写を制御するために核に移行する。（Ｒｏｓｓ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１２，１５，９０５−９１７；Ｂｌｏｂｅ，Ｇ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０００，３４２，１３５０−１３５８）。
【０００３】
ＢＭＰＲキナーゼアクチビンＡ受容体、Ｉ型（ＡＣＶＲ１）は、アクチビン受容体様キナーゼ−２（ＡＬＫ２）とも呼ばれ、これは、リガンド結合細胞外ドメイン及びセリン／スレオニン特異性を有する細胞質ドメインからなる。ＡＬＫ２は、複数のヒト疾患を媒介することが報告されている（Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ２０００，１０３，２９５−３０９；Ｔａｙｌｏｒ，Ｋ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１４，７４，４５６５−４５７０）。ＡＬＫ２及びＡＬＫ３は、ヘプシジンレベルを制御し、慢性疾患の貧血に影響を与えることにおいて、重要な役割を果たすことが示されている（Ａｎｄｒｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００９，４１，４８２−４８７；Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ，Ａ．Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１１，１１８，４２２４−４２３０；Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ，Ａ．Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１１，１１７，４９１５−４９２３）。ヘプシジンは、主に肝細胞で合成される小さなペプチドホルモンであり、鉄エクスポーターであるフェロポーチン（ＦＰＮ１）に結合し、それの内在化及び分解を誘導することにより、十二指腸の鉄吸収及び単球／マクロファージからの鉄排出の両方を低減する（Ｔｈｅｕｒｌ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２０１１，９６，１７６１−１７６９；Ｚｈａｏ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２０１３，１２３，２３３７−２３４３）。血清ヘプシジンレベルの上昇は、細網内皮系内の鉄の貯蔵を強化し、鉄の利用可能性の低減及び鉄が限られた状態での赤血球生成をもたらす。ヘプシジン発現の不適切な増加は、ヒトに重度の機能性鉄欠乏性貧血を引き起こし、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）の病態生理学の中心である（Ｗｅｉｓｓ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００５，３５２，１０１１−１０２３）。
【０００４】
線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖成長因子（ＦＧＦ）リガンドに結合する受容体チロシンキナーゼである。リガンドに結合することができ、組織の発達、血管新生、創傷治癒、及び代謝調節を含む多くの生理学的プロセスの制御に関与する４つのＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１〜４）がある。リガンドが結合すると、受容体は、二量体化及びリン酸化を受け、プロテインキナーゼ活性の刺激及び多くの細胞内ドッキングタンパク質の動員につながる。これらの相互作用は、細胞の成長、増殖、生存に重要なＲａｓ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴ−ＰＩ３Ｋ、ホスホリパーゼＣなどの一連の細胞内シグナル伝達経路の活性化を促進する（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００５で概説）。
【０００５】
ＦＧＦリガンドまたはＦＧＦＲの過剰発現、またはＦＧＦＲの変異の活性化によるこの経路の異常な活性化は、腫瘍の発生、進行、及び従来のがん治療への耐性につながる可能性がある。ヒトのがんでは、遺伝子増幅、染色体転座、及びリガンド非依存性受容体の活性化につながる体細胞変異を含む遺伝的変化が記載されている。何千もの腫瘍サンプルの大規模なＤＮＡ配列決定により、ＦＧＦＲ経路の構成要素がヒトのがんで最も頻繁に変異していることが明らかになっている。これらの活性化変異の多くは、骨格異形成症候群を引き起こす生殖細胞変異と同一である。ヒトの疾患における異常なリガンド依存性シグナル伝達につながるメカニズムには、ＦＧＦの過剰発現と、より無差別なリガンド結合能力を持つ受容体につながるＦＧＦＲスプライシングの変化が含まれる（Ｋｎｉｇｈｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｏｋ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１０；Ｔｕｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１０で概説）。したがって、ＦＧＦＲを標的とする阻害剤の開発は、ＦＧＦまたはＦＧＦＲ活性が上昇している疾患の臨床処置に有用であり得る。
【０００６】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与するがんの種類には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない：癌腫（例えば、膀胱、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍、及びワルデンストレームマクログルブリン血症）；及び他の新生物（例えば、膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫）。発癌性新生物における役割に加えて、ＦＧＦＲ活性化はまた、限定されないが、軟骨形成不全及び頭蓋骨癒合症症候群を含む骨格及び軟骨細胞障害に関係している。
【０００７】
したがって、ＡＬＫ２活性及び／またはＦＧＦＲ活性を調節する新しい化合物、ならびにＡＬＫ２活性及び／またはＦＧＦＲ活性と関連する疾患を処置することができる化合物が必要とされる。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、とりわけ、式Ｉの化合物：
【化１】
2022502490.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩（式中、構成変数は、本明細書で規定される）を提供する。
【０００９】
本開示は、さらに、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本開示は、さらに、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＡＬＫ２活性を阻害する方法を提供する。
【００１１】
本開示は、さらに、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含むＦＧＦＲ活性を阻害する方法を提供する。
【００１２】
本開示は、さらに、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者の疾患または障害を処置する方法を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＡＬＫ２及び／またはＦＧＦＲ活性の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、二重ＡＬＫ２／ＦＧＦＲ阻害剤である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
化合物
本開示は、式Ｉの化合物：
【化２】
2022502490.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｃｙ１は、Ｃ３−１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；４〜１４員ヘテロシクロアルキル及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；５〜１０員ヘテロアリール及び４〜１４員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃ３−１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、３または４つの置換基で任意に置換され、
Ｃｙは、４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１４員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの４〜１４員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＯＲａ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、結合している炭素原子を共にする２つのＲ１０置換基は、スピロ４〜７員ヘテロシクロアルキル環、もしくはスピロＣ３〜６シクロアルキル環を形成し；各スピロ４〜７員ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、もしくは３つの環形成ヘテロ原子を有し；各スピロ４〜７員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；スピロ４〜７員ヘテロシクロアルキル環及びスピロＣ３−６シクロアルキル環は、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＯＲａ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ２２から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ及びＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ１０から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ１１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｅ１は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｅ２は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから選択され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ３及びＲｄ３は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ１２から選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換された４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ２２から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ４及びＲｄ４は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ２２から選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換された４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ２２から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５及びＲｄ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ５及びＲｄ５は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲｇから選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換された４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ６及びＲｄ６は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲｇから選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換された４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲｇから選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｇは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシ、ＨＯ−Ｃ１−３アルコキシ、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される）を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で置換される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、及びＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で置換される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＲｄ、及びＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で置換される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｙ１、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＲｄ、及びＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＲｄ、及びＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で置換される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で置換される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｙ１である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３−１４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３−１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ４−１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ４−８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ５−６シクロアルキルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびに独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有する４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１４員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびに独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；５〜１０員ヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；５〜１０員ヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；５〜１０員ヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；５〜１０員ヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、１つのＲ１０で任意に置換されたフェニルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、５〜１０員ヘテロアリールであり；５〜１０員ヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；５〜１０員ヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；５〜１０員ヘテロアリールは、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、５〜６員ヘテロアリールであり；５〜６員ヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；５〜６員ヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；５〜６員ヘテロアリールは、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；５〜６員ヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；５〜６員ヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピリジニルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピラゾリルである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、ピラゾリル、フェニル、またはピリジニルであり、ピラゾリル、フェニル、及びピリジニルは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、フェニルまたはピリジニルであり、フェニル及びピリジニルは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、フェニルであり、フェニルは、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ１、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ１から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ１から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；該Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたシクロプロピルである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された５〜６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたモルホリノである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたフェニルである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたイソプロピルである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄである。いくつかの実施形態では、各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、Ｈ、及びＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、メチルカルバモイルである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロ、メチルカルバモイル、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、２−モルホリノエチル、ピリジニルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルから選択され；該メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルカルバモイル、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、２−モルホリノエチル、ピリジニルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、及びＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；該Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、独立して、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、トリフルオロメチル、フルオロ、２−カルボキシプロパン−２−イル、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、ジメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルアミン、１−イソブチリル、モルホリノ、及びピリジニルから選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、メチルである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ５から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＯＨから選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロ、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、メチルカルバモイル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル、４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル、４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル、２−メチルモルホリノ、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、２−メトキシエチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル、１−イソブチリルピペリジン−４−イル、２−モルホリノエチル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジン−４−イルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、４−シアノフェニル、２−メチルピリジン−４−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、６−シアノピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−（メチルカルバモイル）フェニル、４−（ジメチルカルバモイル）フェニル、３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル、３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、３−メチルピペラジン−１−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イルである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル、４−（メチルカルバモイル）フェニル、４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル、４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル、６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル、６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル、４−（７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（５−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（６−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ及びＤから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｄである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１４員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を含有する場合、４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換され、
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＯＲａ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
少なくとも１つのＲ２０は、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＯＲａ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；該Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロシクロアルキル、５〜８員ヘテロシクロアルキル、６〜１１員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、９員ヘテロシクロアルキル、１０員ヘテロシクロアルキル、または１１員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１４員ヘテロシクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロシクロアルキル、５〜８員ヘテロシクロアルキル、６〜１１員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、９員ヘテロシクロアルキル、１０員ヘテロシクロアルキル、または１１員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１４員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を含む場合、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロシクロアルキル、５〜８員ヘテロシクロアルキル、６〜１１員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、９員ヘテロシクロアルキル、１０員ヘテロシクロアルキル、または１１員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１４員ヘテロシクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロシクロアルキル、５〜８員ヘテロシクロアルキル、６〜１１員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、９員ヘテロシクロアルキル、１０員ヘテロシクロアルキル、または１１員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ及びＯから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎは、任意に酸化され；４〜１４員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を含有する場合、４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、飽和単環式環であり；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１４員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、飽和二環式環であり；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１４員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、飽和スピロ環であり；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１４員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ及びＯから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎは、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を含有する場合、４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており、４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、飽和単環式環であり；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、飽和二環式環であり；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、５〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；５〜１２員ヘテロシクロアルキルは、飽和スピロ環であり；５〜１２員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；５〜１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、６〜１１員ヘテロシクロアルキルであり；６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ及びＯから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎは、任意に酸化され；６〜１１員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を含有する場合、６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており、６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、６〜１１員ヘテロシクロアルキルであり；６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、飽和単環式環であり；６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；６〜１１員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、６〜１１員ヘテロシクロアルキルであり；６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、飽和二環式環であり；６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；６〜１１員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、６〜１１員ヘテロシクロアルキルであり；６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、飽和スピロ環であり；６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；６〜１１員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；６〜１１員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜８員ヘテロシクロアルキルであり；４〜８員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜８員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの４〜８員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、４〜８員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜８員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜８員ヘテロシクロアルキルであり；４〜８員ヘテロシクロアルキルは、飽和単環式環であり；４〜８員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜８員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；４〜８員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜８員ヘテロシクロアルキルであり；４〜８員ヘテロシクロアルキルは、飽和二環式環であり；４〜８員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜８員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；４〜８員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、５〜８員ヘテロシクロアルキルであり；５〜８員ヘテロシクロアルキルは、飽和スピロ環であり；５〜８員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜８員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；５〜８員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、縮合芳香環を含有し、４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、６〜１１員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、または５〜８員ヘテロシクロアルキルである場合、Ｃｙは、少なくとも１つの環形成Ｎを含み、Ｃｙは、ヘテロシクロアルキルのＮを介してピラゾロピリミジンコア構造に結合している。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、及びＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、及びＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル及びＣ６−１０アリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；該Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、及びＮＲｃ２Ｒｄ２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ＯＨ、４−シアノフェニル、ピロリジン−１−カルボニル、３−フルオロピロリジン−１−カルボニル、シクロプロパンカルボニル、イソブチリル、２−メトキシアセチル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、（２−フルオロエトキシ）カルボニルから選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、及びＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ２２から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ２２から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、ハロ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｆ、ＣＮ、及びＯＨから選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ２２から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；該Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ２２から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００９７】
いくつかの実施形態では、各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１〜６アルキルは、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；該Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４、Ｒｃ４及びＲｄ４はＨである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒｂ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｂ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｂ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｂ２は、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ２は、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ２は、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、ピペリジニル、モルホリニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、３−オキソピペラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル、１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−９−イル、または２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルであり、それぞれは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されたピペリジニルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されたモルホリニルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されたアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されたアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されたピペラジニルである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されたジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換された１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換された５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換された２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換された３−オキソピペラジニルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４の置換基で任意に置換された５、６、７、８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換された５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換された４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換された１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換された１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−９−イルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換された２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、ピペリジニル、モルホリニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、またはジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、以下である、
【化３】
2022502490.tif 000005
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、以下である、
【化４】
2022502490.tif 000006
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、以下である、
【化５】
2022502490.tif 000007
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、以下である、
【化６】
2022502490.tif 000008
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、以下である、
【化７】
2022502490.tif 000009
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、以下である、
【化８】
2022502490.tif 000010
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物：
【化９】
2022502490.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、Ｃｙ及びＣｙ１は、本明細書に規定のとおりである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物：
【化１０】
2022502490.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、Ｃｙ及びＲ１０は、本明細書に規定のとおりである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物：
【化１１】
2022502490.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、Ｃｙ及びＲ１０は、本明細書に規定のとおりである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物：
【化１２】
2022502490.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、Ｃｙ及びＲ１０は、本明細書に規定のとおりである。いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物：
【化１３】
2022502490.tif 000015
または薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、Ｘは、ＣＨ、ＣＲ１０、またはＮであり、Ｃｙ及びＲ１０は、本明細書に規定のとおりである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物：
【化１４】
2022502490.tif 000016
または薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、Ｘは、ＣＨ、ＣＲ１０、またはＮであり、Ｃｙ、Ｒ１０、及びＲ１１は、本明細書に規定のとおりである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
Ｒ１は、Ｃｙ１であり、
Ｃｙ１は、Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；５〜１０員ヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
Ｃｙは、４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１４員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの４〜１４員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、ＨまたはＤであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；該Ｃ１−６アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ３、及びＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル及びＣ６−１０アリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＯＲａ４、及びＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキルは、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
Ｒ１は、Ｃｙ１であり、
Ｃｙ１は、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され；５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；５〜６員ヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；フェニル及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
Ｃｙは、４〜８員ヘテロシクロアルキルであり；４〜８員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜８員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの４〜８員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、４〜８員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜８員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、ＨまたはＤであり、
各Ｒ１０は、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル及びＣ６−１０アリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１は、独立して、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキルは、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
Ｒａ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
Ｒ１は、Ｃｙ１であり、
Ｃｙ１は、Ｃ５−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールから選択され；５〜６員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；５〜６員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃ５−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１、２、３または４つの置換基で任意に置換され、
Ｃｙは、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの４〜１２員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから選択され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、及びＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；該Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ５から選択され、
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、及びＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ１１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキルは、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ３及びＲｄ３は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ１２から選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換された４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ５は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
Ｒ１は、Ｃｙ１であり、
Ｃｙ１は、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され；５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；５〜６員ヘテロアリールの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；フェニル及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
Ｃｙは、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの４〜１２員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、ＨまたはＤであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、及びＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；該Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＯＨから選択され、
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキルは、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１は、独立して、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
Ｃｙ１は、ピラゾリル、フェニル、またはピリジニルであり、ピラゾリル、フェニル、及びピリジニルは、それぞれ、独立してＲ１０から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
Ｃｙは、ピペリジニル、モルホリニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、３−オキソピペラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル、１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−９−イル、または２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルであり、それぞれは、独立してＲ２０から選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロ、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、メチルカルバモイル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル、４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル、４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル、２−メチルモルホリノ、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、２−メトキシエチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル、１−イソブチリルピペリジン−４−イル、２−モルホリノエチル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジン−４−イルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、４−シアノフェニル、２−メチルピリジン−４−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、６−シアノピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−（メチルカルバモイル）フェニル、４−（ジメチルカルバモイル）フェニル、３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル、３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルであり、
各Ｒ２０は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ＯＨ、４−シアノフェニル、ピロリジン−１−カルボニル、３−フルオロピロリジン−１−カルボニル、シクロプロパンカルボニル、イソブチリル、２−メトキシアセチル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、（２−フルオロエトキシ）カルボニルから選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
Ｃｙ１は、６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル、４−（メチルカルバモイル）フェニル、４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル、４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル、６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル、６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル、４−（７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（５−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（６−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｃｙは、
【化１５】
2022502490.tif 000017
である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物：
【化１６】
2022502490.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、
Ｃｙは、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの４〜１２員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、及び５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンは、それぞれ、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、及びＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され；該Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＯＨから選択され、
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキルは、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１は、独立して、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、
Ｃｙは、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの４〜１２員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ１０は、メチルであり、
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキルは、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１は、独立して、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、及びＮから選択され、
Ｃｙは、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの４〜１２員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ１０は、４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、該４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ１１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＯＨから選択され、
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキルは、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１は、独立して、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、
【化１７】
2022502490.tif 000019
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、及びＮから選択され、
Ｃｙは、４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびに、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し；Ｎ及びＳは、任意に酸化され；４〜１２員ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、オキソで任意に置換されて、カルボニル基を形成し；Ｃｙの４〜１２員ヘテロシクロアルキルが縮合芳香環を有する場合、４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的飽和環の環形成原子を介してピラゾロピリミジンコア構造に直接結合しており；４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ２０から選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｃ１−６アルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ１２から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＯＨから選択され、
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキルは、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、
または、同じＮ原子に結合している任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、独立してＲ２１から選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立してＲ２１から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ２１は、独立して、ハロ、Ｄ、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物：
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）モルホリン、
５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシエタン−１−オン、
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン、
エチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
２−フルオロエチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
シクロプロピル（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン、
（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
４−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンゾニトリル、及び
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物：
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−（６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
（Ｒ）−５−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
（５−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
２−（４−（４−（５−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（６−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（（７Ｓ，８ａＲ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート、
１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
１−シクロプロピル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
１，３−ジメチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
３−エチル−１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（８−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
９−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール、
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
１−イソプロピル−３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−エチル−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−（２−フルオロエチル）−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−イソプロピル−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
８−（３−（１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
３−メチル−８−（３−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
３−メチル−８−（３−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
８−（３−（１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
５−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル、
５−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリノニトリル、
８−（３−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、
２−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
３−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
２−フルオロ−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、及び
Ｎ−メチル−５−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリンアミド、
またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
【０１４３】
明確にするために、別々の実施形態との関連で説明される本発明の特定の特徴は、組み合わせて、単一の実施形態で提供することもできる（実施形態は、複合の従属形式で書かれたように、組み合わせることが意図される）とさらに理解される。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴を、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。したがって、式（Ｉ）の化合物の実施形態を任意の好適な組み合わせで組み合わせることができると記載される特徴として企図されている。
【０１４４】
本明細書の様々な箇所で、化合物のある特定の特徴が群または範囲で開示される。そのような開示が、そのような群及び範囲のメンバーのありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に（限定なしに）開示することが具体的に意図される。
【０１４５】
「ｎ員」という用語は、ｎが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。
【０１４６】
本明細書の様々な場所で、二価の連結基を規定する変数が説明され得る。具体的には、各連結置換基は、前方及び後方形態の連結置換基の両方を含むことが意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−及び−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含み、各形態を個別に開示することが意図される。構造が連結基を必要とする場合、その基に列挙されているマーカッシュ変数は連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、かつその変数に対するマーカッシュ基の定義に「アルキル」または「アリール」が列挙される場合、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基またはアリーレン基を表すと理解される。
【０１４７】
「置換された」という用語は、形式的には、原子または原子の群が、別の基に結合した「置換基」として水素を置き換えることを意味する。「置換された」という用語は、特に明記しない限り、そのような置換が許可されている任意のレベルの置換、例えば、モノ、ジ、トリ、テトラ、またはペンタ置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は化学的にアクセス可能な任意の位置にあり得る。所与の原子での置換は、原子価によって制限されることが理解されるべきである。所与の原子での置換は、化学的に安定な分子をもたらすことが理解されるべきである。「任意に置換された」という語句は、置換されていないかまたは置換されていることを意味する。「置換された」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。単一の二価の置換基、例えば、オキソは、２つの水素原子を置き換えることができる。
【０１４８】
「Ｃｎ−ｍ」という用語は、終点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは、整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ１−４、Ｃ１−６などが挙げられる。
【０１４９】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐であり得る飽和炭化水素基を指す。「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、形式的には、１つのＣ−Ｈ結合が残りの化合物へのアルキル基の結合点によって置き換えられたアルカンに対応する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６つの炭素原子、１〜４つの炭素原子、１〜３つの炭素原子、または１〜２つの炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの高級相同体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルケニル基は、形式的には、１つのＣ−Ｈ結合が残りの化合物へのアルケニル基の結合点によって置き換えられたアルケンに対応する。「Ｃｎ−ｍアルケニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３つの炭素原子を含有する。例示的なアルケニル基としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルキニル基は、形式的には、１つのＣ−Ｈ結合がアルキル基の化合物の残部への結合点で置き換えられたアルキンに対応する。「Ｃｎ−ｍアルキニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキニル基を指す。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３つの炭素原子を含有する。
【０１５２】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキレン」という用語は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基は、形式的には、２つのＣ−Ｈ結合がアルキレン基の化合物の残部への結合点で置き換えられたアルカンに対応する。「Ｃｎ−ｍアルキレン」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例としては、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、アルキル基は、上に定義されるとおりである。「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、そのアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有するアルコキシ基を指す。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１５４】
「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【０１５５】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、Ｃ（Ｏ）とも表記され得る。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。
【０１５８】
「シアノ」または「ニトリル」という用語は、式−Ｃ≡Ｎの基を指し、−ＣＮとも表記され得る。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「シアノ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１−３アルキレン）−ＣＮの基を指す。
【０１６０】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ基は、Ｆである。
【０１６１】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子及び少なくとも１個〜最大｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個のハロゲン原子を有するＣｎ−ｍアルキル基を指し、これは同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６または１〜４つの炭素原子を有する。例示的なハロアルキル基としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
【０１６２】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指し、ハロアルキル基は、上に定義されるとおりである。「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」という用語は、ハロアルコキシ基を指し、このハロアルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する。例示的なハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１６３】
「オキソ」という用語は、二価の置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合する場合、カルボニル基を形成するか、または、ヘテロ原子に結合する場合、スルホキシドもしくはスルホン基、またはＮ−オキシド基を形成する。いくつかの実施形態では、複素環式基は、１または２つのオキソ（＝Ｏ）置換基により任意に置換されてもよい。
【０１６４】
「スルフィド」という用語は、二価の置換基としての硫黄原子を指し、炭素に結合する場合、チオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成する。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルの基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルの基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１７０】
本明細書で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
【０１７１】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１７２】
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、各アルキル基は、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１７３】
本明細書で使用される場合、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１７５】
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、各アルキル基は、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１７６】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【０１７７】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、各アルキル基は、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１７９】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）の基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍ−アルキル）カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、２つのアルキル基は、それぞれ、独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１８１】
本明細書で使用される場合、「チオ」という用語は、式−ＳＨの基を指す。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルの基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１８３】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルの基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１８４】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−のアルキルの基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３つの炭素原子を有する。
【０１８５】
「芳香族」という用語は、芳香族特性を有する１つ以上の多不飽和環を有する（すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子（式中、ｎは、整数である）を有する）炭素環または複素環を指す。
【０１８６】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、（例えば、２つの縮合環を有する）単環式または多環式であり得る芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ−ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基には、例えば、フェニル、ナフチルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜約１０の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６つの炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基は、ナフチルである。
【０１８７】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、硫黄、酸素、窒素、及びリンから選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分の任意の環形成Ｎは、Ｎ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５〜１４の環原子、ならびに、独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５〜１２の環原子、ならびに、独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５〜１１の環原子、ならびに、独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５〜１０の環原子、ならびに、独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５〜６つの環原子、ならびに、独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される１または２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、８員、９員、または１０員縮合二環式ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、及び２，６−ナフチリジンを含む）、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニル、ピラゾロピリミジニル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及びピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニルを含む）、イミダゾピリンジニル（ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）（すなわち、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、ピリドン（例えば、２−ピリドン）である。例示的な５員環ヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソインドリル、及びピリダジニルである。
【０１８８】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式、または多環式）を指す。「Ｃｎ−ｍシクロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基には、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）基及びスピロ環が含まれ得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、または７つの環形成炭素（Ｃ３−７）を有し得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６環員、３〜５環員、または３〜４環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３−６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィド基を形成するために、任意に酸化することができる。シクロアルキル基には、シクロアルキリデンも含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合している（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体など、も含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１８９】
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環構造の一部として１つ以上のアルケニレン基を任意に含有し得；独立して窒素、硫黄、酸素、及びリンから選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有し；４〜１４環員、４〜１２環員、４〜１０環員、４〜８環員、４〜７環員、４〜６環員、６〜１１環員、５〜１２環員、５〜８環員、またはそれらの間の任意の範囲を有する非芳香族環または環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式の４、５、６、及び７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式（例えば、２つの縮合環または架橋環を有する）またはスピロ環系を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される１、２、または３つのヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、オキソもしくはスルフィド基または他の酸化された連結（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、もしくはＳ（Ｏ）２、Ｎ−オキシドなど）を形成するために、任意に酸化することができるか、または、窒素原子を四級化することができる。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３つの二重結合を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２つの二重結合を含有する。ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に縮合している（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンのベンゾまたはチエニル誘導体など、も含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合させることができる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、イソインドリニル、トロパニル、及びチオモルホリノが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基のさらなる例としては、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、３−オキソピペラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル、１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−９−イル、及び２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルが挙げられる。
【０１９０】
特定の場所で、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。特に明記しない限り、これらの環は、原子の原子価を超えない場合、任意の環員に結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合することができるが、アゼチジン−３−イル環は、３位で結合する。
【０１９１】
本明細書に記載の化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。特に明記しない限り、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形態、またはラセミ形態で単離することができる。光学的に不活性な出発材料から光学活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるものなど、当該技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体は、本明細書に記載の化合物中に存在することもでき、全てのそのような安定した異性体が、本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランスの幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離され得る。
【０１９２】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多くの方法のいずれかによって実施することができる。１つの方法には、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が含まれる。分別再結晶法に適する分割剤は、例えば、Ｄ及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などの光学活性酸、または、δ−カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶法に適する他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型及びＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【０１９３】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出によって実施することもできる。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定することができる。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）配置を有する。他の実施形態では、化合物は、（Ｓ）配置を有する。複数のキラル中心を有する化合物では、特に明記しない限り、化合物中のキラル中心のそれぞれは、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）であってよい。２つのキラル中心を有する化合物は、例えば、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、または（Ｓ，Ｓ）配置を有し得る。
【０１９５】
本発明の化合物には、互変異性型も含まれる。互変異性型は、プロトンの同時移動を一緒に伴う、隣接する二重結合との単結合の交換によって得られる。互変異性型には、同じ実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。例示的なプロトトロピック互変異性体としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡状態であり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定することができる。
【０１９６】
本発明の化合物には、中間体または最終化合物において発生する原子の全ての同位体も含まれ得る。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。本発明の化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えまたは置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子は、重水素で置き換えまたは置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物には、２つ以上の重水素原子が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の重水素原子が含まれる。有機化合物に同位体を含めるための合成方法は、当該技術分野で既知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ａｌａｎ  Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１；Ｔｈｅ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ｏｆ  Ｈ／Ｄ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｂｙ  Ｊｅｎｓ  Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ  Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ  Ｆｅｙ  ａｎｄ  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４−７７６５）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイなどの様々な研究において使用することができる。
【０１９７】
重水素などのより重い同位体を用いる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の低減から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る、したがって、状況次第で好ましいことがある（Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１−２１０；Ｒ．Ｘｕ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８−３１２）。
【０１９８】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。この用語はまた、例えば、合成、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）、またはそれらの組み合わせによる調製方法に関係なく、本発明の化合物を指すことを意味する。
【０１９９】
全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質と一緒に見出され得る（例えば、水和物及び溶媒和物）か、または単離され得る。固体状態である場合、本明細書に記載の化合物及びその塩は、様々な形態で発生し得、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとり得る。化合物は、多形または溶媒和物などの任意の固体状態の形態であり得るので、特に明記しない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、化合物の任意の固体状態の形態を包含すると理解されるべきである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離には、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物が含まれ得る。実質的な分離には、本発明の化合物またはその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含有する組成物が含まれ得る。
【０２０１】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために用いられる。
【０２０２】
本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当該技術分野で理解されており、一般に、温度、例えば、反応が実施される室温付近である反応温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度、を指す。
【０２０３】
本発明には、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、開示される化合物の誘導体を指し、親化合物は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で、化学量論的量の適切な塩基または酸と、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることにより調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性培地が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９  ａｎｄ  ｉｎ  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）にみられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物には、Ｎ−オキシド型が含まれる。
【０２０４】
合成
塩を含む本発明の化合物は、既知の有機合成手法を使用して調製することができ、以下のスキームのような多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０２０５】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または複数の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに依存して、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択することができる。
【０２０６】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７；及びＷｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載される。
【０２０７】
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成は、分光手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析、またはクロマトグラフィ法、例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって監視することができる。
【０２０８】
以下のスキームは、本発明の化合物の調製と関連する一般的なガイダンスを提供する。スキームに示される調製物が、本発明の様々な化合物を調製するために有機化学の一般的な知識を使用して修正または最適化することができることを、当業者は理解するであろう。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示されるプロセスを使用して、調製することができる。
【０２１０】
本明細書に記載されるような位置Ｒ１及びＣｙに様々な置換を有する式（Ｉａ）の化合物（式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである））は、スキーム１に示されるプロセスを使用して調製することができる。ヨウ素またはＮＩＳなどのヨウ素化剤のうちの１つを用いた５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（１−１）のヨウ素化により、式（１−２）の化合物が形成される。式（１−２）の化合物のピラゾール環のＮＨ基は、好適な保護基（例えば、ＢｏｃまたはＳＥＭ）で保護されて、式（１−３）の化合物を形成する。式（１−３）の化合物中のヨード置換基は、式（１−４）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、銅触媒アミノ化などを含む多数の異なるクロスカップリング反応を介して、Ｒ１に変換することができる。式（１−４）の化合物のクロロ置換基は、さらに、式（１−５）の化合物を得るために、芳香族求核置換反応（例えば、ＳＮＡｒ）またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｃｕ触媒アミノ化などを含む多数の異なるクロスカップリング反応を介して、Ｃｙに変換することができる。最後に、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いる処理などの酸性条件下、及び／または、水酸化アンモニウム水溶液を用いる処理などの塩基性条件下での保護基の脱保護により、所望の式（Ｉａ）の化合物の形成がもたらされる。あるいは、式（１−５）の化合物は、式（１−６）の化合物を得るために、最初に芳香族求核置換反応（例えば、ＳＮＡｒ）またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｕ触媒アミノ化などを含むクロスカップリング反応を実施し、続いて、ヨード置換基をＲ１に変換するために、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、Ｃｕ触媒アミノ化などを含む多数の異なるクロスカップリング反応を実施することにより、式（１−３）の化合物から調製することができる。
【化１８】
2022502490.tif 000020
【０２１１】
本明細書に記載されるような位置Ｃｙ及びＲ１０に様々な置換基を有する式（２−２）の化合物（式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｃｙ１は、フェニルまたはピリジニルであり、Ｘは、ＣＨまたはＮである））は、スキーム２に示されるプロセスを使用して調製することができる。式（１−６）の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈｉｙａｍａ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリング反応などを含む、好適なパラジウム触媒及び好適な塩基の存在下で好適なカップリング試薬を用いる多数の異なるクロスカップリング反応を介して、式（２−１）の化合物に変換することができる。例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いる処理などの酸性条件下、及び／または、水酸化アンモニウム水溶液を用いる処理などの塩基性条件下での保護基の脱保護により、所望の式（２−２）の化合物の形成がもたらされる。
【化１９】
2022502490.tif 000021
【０２１２】
本明細書に記載されるような位置Ｃｙ及びＲ１０に様々な置換を有する式（３−３）の化合物（式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｃｙ１は、ピラゾールである））は、スキーム３に示されるプロセスを使用して調製することができる。式（１−６）の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈｉｙａｍａ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリング反応などを含む、好適なパラジウム触媒及び好適な塩基の存在下で好適なカップリング試薬を用いる多数の異なるクロスカップリング反応を介して、式（３−１）の化合物に変換することができる。式（３−１）の化合物は、置換反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、Ｃｕ触媒アミノ化などを含むクロスカップリング反応を介して、式（３−２）の化合物に変換することができる。あるいは、式（３−２）の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈｉｙａｍａ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリング反応などを含む、好適なパラジウム触媒及び好適な塩基の存在下で好適なカップリング試薬を用いる多数の異なるクロスカップリング反応により、式（１−６）の化合物から直接調製することができる。例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いる処理などの酸性条件下、及び／または、水酸化アンモニウム水溶液を用いる処理などの塩基性条件下での保護基の脱保護により、所望の式（３−３）の化合物の形成がもたらされる。
【化２０】
2022502490.tif 000022
【０２１３】
本明細書に記載されるような位置Ｒ１及びＲ２０に様々な置換を有する式（４−４）の化合物（式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｃｙは、置換ピペラジンである））は、スキーム４に示されるプロセスを使用して調製することができる。式（１−４）の化合物は、芳香族求核置換反応（例えば、ＳＮＡｒ）またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、Ｃｕ触媒アミノ化などを含む多数の異なるクロスカップリング反応を介して、式（４−１）の化合物に変換することができる。保護基ＰＧ２（例えば、ベンジル、Ｂｏｃ、またはＳＥＭ）の選択的脱保護により、式（４−２）の化合物が生成される。あるいは、式（４−２）の化合物は、芳香族求核置換反応（例えば、ＳＮＡｒ）またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、Ｃｕ触媒アミノ化などを含む多数の異なるクロスカップリング反応により、式（１−４）の化合物から直接調製することができる。式（４−２）の化合物は、置換反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、Ｃｕ触媒アミノ化などを含むクロスカップリング反応を介して、式（４−３）の化合物に変換することができる。例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いる処理などの酸性条件下、及び／または、水酸化アンモニウム水溶液を用いる処理などの塩基性条件下での保護基の脱保護により、所望の式（４−４）の化合物の形成がもたらされる。
【化２１】
2022502490.tif 000023
【０２１４】
本明細書に記載されるような位置Ｒ１及びＲ２０に様々な置換を含む式（５−３）の化合物（式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｃｙは、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オンである））は、スキーム５に示されるプロセスを使用して調製することができる。式（１−４）の化合物は、芳香族求核置換反応（例えば、ＳＮＡｒ）またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、Ｃｕ触媒アミノ化などを含む多数の異なるクロスカップリング反応を介して、式（５−１）の化合物に変換することができる。式（５−１）の化合物は、置換反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、Ｃｕ触媒アミノ化などを含むクロスカップリング反応を介して、式（５−２）の化合物に変換することができる。例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いる処理などの酸性条件下、及び／または、水酸化アンモニウム水溶液を用いる処理などの塩基性条件下での保護基の脱保護により、所望の式（５−３）の化合物の形成がもたらされる。
【化２２】
2022502490.tif 000024
【０２１５】
使用方法
本開示は、ＡＬＫ２活性を調節する（例えば、阻害する）方法を提供し、該方法は、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本開示の化合物は、単独で、他の薬剤もしくは療法と組み合わせて、または、がんを含む疾患もしくは障害の処置のためのアジュバントもしくはネオアジュバントとして、使用することができる。本明細書に記載の使用では、実施形態のいずれかを含む本開示の化合物のいずれかが使用されてもよい。
【０２１６】
骨髄線維症（ＭＦ）では、かなりの割合の患者が、貧血を発症し、頻繁な赤血球（ＲＢＣ）輸血に依存するようになる（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ２０１２  ８７，２５−３３）。ＭＦ患者の血清ヘプシジンレベルの上昇は、ヘモグロビン（Ｈｂ）レベル、ＲＢＣ輸血の必要性の増加、及び生存率の低減と関連することが示されている（Ｐａｒｄａｎａｎｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０１３，８８，３１２−３１６）。ＢＭＰシグナル伝達は、ＳＭＡＤシグナル伝達の活性化によるヘプシジン転写誘導を引き起こすことに中心的な役割を果たす。貧血マウスモデルでは、ＡＬＫ２またはＡＬＫ３のいずれかの肝臓特異的欠損が、ヘプシジン産生及び鉄過剰症の誘発を遮断し得る（Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ，Ａ．Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１１，１１８，４２２４−４２３０）。したがって、ＡＬＫ２阻害は、ヘプシジン媒介性ＦＰＮ１の内在化及び分解がＪＡＫ２の作用を必要としない可能性があるので、ＭＦ患者の処置においてルキソリチニブと組み合わせて有用であり得る（Ｒｏｓｓ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１２，１５，９０５−９１７）。ＡＬＫ２阻害は、鉄代謝に対するヘプシジンの悪影響を遮断し、ＭＦ患者の貧血を改善し得る（Ａｓｓｈｏｆｆ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１７，１２９，１８２３−１８３０）。
【０２１７】
進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）は、ヒトのまれな遺伝性骨疾患であり、患者は、軟骨内骨化による骨外性骨形成を特徴としていた（Ｙｕ，Ｐ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８，１４，１３６３−１３６９；Ｆｕｋｕｄａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９  ２８４，７１４９−７１５６）。ＦＯＰ患者の９５％がＡＣＶＲ１／ＡＬＫ２に点変異を有し、古典的なＦＯＰの応答性変異は、ＡＬＫ２の細胞内グリシン及びセリンリッチ（ＧＳ）ドメインで６１７Ｇ＞Ａ（Ｒ２０６Ｈ）である（Ｓｈｅｎ，Ｑ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２００９，１１９，３４６２−３４７２）。非定型ＦＯＰ患者のＡＬＫ２変異は、ＧＳドメインまたはプロテインキナーゼドメインの他のアミノ酸にもみられている（Ｆｕｋｕｄａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００８，３７７，９０５−９０９）。異なるＡＬＫ２変異体は、外因性ＢＭＰリガンドなしでＢＭＰシグナル伝達を構成的に活性化することが示されており、これらのＡＬＫ２変異体は、リガンド刺激時にはるかに強力なＢＭＰシグナル伝達を伝達し得る（Ｖａｎ  Ｄｉｎｔｈｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１０，２５，１２０８−１２１５）。
【０２１８】
ＡＬＫ２の活性化変異は、びまん性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）でも確認されており、これは、小児集団の腹側橋の非常に攻撃的なグリア新生物である。ＡＬＫ２は、ＤＩＰＧで最も頻繁に変異する遺伝子のうちの１つとして報告された。ＡＬＫ２は、１９５中４６症例（２４％）で、５つの特定の残基に、非同義のヘテロ接合型細胞変異を保有することが判明した。ＡＬＫ２変異を有する患者は、主に女性（約２：１）であり、野生型ＩＤＰＧと比較して、若い発症年齢（約５歳）、長い全生存期間（約１５ヶ月）を有していた。これらのＡＬＫ２変異体は、ＤＩＰＧに非常に特異的であり、ＡＬＫ２阻害剤ＬＤＮ−１９３１８９１７は、それらのＡＬＫ２変異体ＤＩＰＧ細胞の生存率の大幅の阻害がもたらされる（Ｔａｙｌｏｒ，Ｋ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１４，４６，４５７−４６１；Ｂｕｃｚｋｏｗｉｃｚ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１４，４６，４５１−４５６）。
【０２１９】
ＡＬＫ２活性の阻害と関連する疾患または障害を処置する方法には、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することが含まれ得る。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。本開示の化合物を使用して処置可能ながんの例としては、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿道癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境的に誘発される癌、及び該癌の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
本開示の化合物は、ＦＧＦＲ酵素の活性を阻害し得る。例えば、本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に本開示の１つ以上の化合物の阻害量を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞または個体または患者のＦＧＦＲ酵素の活性を阻害するために使用することができる。
【０２２１】
ＦＧＦＲ阻害剤として、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ酵素またはＦＧＦＲリガンドの異常な発現または活性と関連する様々な疾患の処置に有用である。ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することによって、腫瘍の成長の防止またはアポトーシスの誘導の手段を提供するのに有用であろう。したがって、本開示の化合物は、がんなどの増殖性障害の処置または予防に有用であることが証明されることが予想される。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化変異体または受容体チロシンキナーゼの上方制御を伴う腫瘍は、阻害剤に対して特に感受性が高いことがある。
【０２２２】
特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする患者のＦＧＦＲ媒介性障害を処置するための方法を提供し、方法は、本発明による化合物またはその薬学的に許容される組成物を該患者に投与するステップを含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物で処置可能ながんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）が含まれる。さらに、本開示には、本開示の化合物を使用して成長が阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍が含まれる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能ながんには、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）ならびに該がんの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患及び適応症には、血液癌、肉腫、肺癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２６】
例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加性（ＥＴ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性リンパ腫、ならびにバーキットリンパ腫が挙げられる。例示的な血液癌としては、８ｐ１１骨髄増殖性症候群も挙げられ得る。本明細書で使用される場合、「８ｐ１１骨髄増殖性症候群」という用語は、好酸球増加症及びＦＧＦＲ１の異常と関連する骨髄性／リンパ性新生物を指すことを意味する。
【０２２７】
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。例示的な肉腫としては、リンパ肉腫及び平滑筋肉腫も挙げられる。
【０２２８】
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、軟骨腫性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。例示的な肺癌としては、小細胞及び非小細胞癌、気管支腺腫、ならびに胸膜肺芽腫も挙げられる。
【０２２９】
例示的な消化管癌としては、食道のがん（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃のがん（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓のがん（膵外分泌癌、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸のがん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸のがん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び結腸直腸癌が挙げられる。例示的な胃腸癌としては、胆嚢癌及び肛門癌も挙げられる。
【０２３０】
例示的な泌尿生殖器癌としては、腎臓のがん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］）、膀胱及び尿道のがん（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺のがん（腺癌、肉腫）、ならびに精巣のがん（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、及び脂肪腫）が挙げられる。例示的な泌尿生殖器癌としては、腎細胞癌及び尿路上皮癌も挙げられる。
【０２３１】
例示的な肝臓癌としては、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
【０２３２】
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網膜細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫、及び巨細胞腫が挙げられる。
【０２３３】
例示的な神経系癌としては、頭蓋骨のがん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜のがん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳のがん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、希突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、及び脊髄のがん（神経線維腫、髄膜腫、肉腫）、ならびに神経芽腫及びレルミット・デュクロ病が挙げられる。例示的な神経系癌としては、神経外胚葉腫瘍及び松果体腫瘍も挙げられる。
【０２３４】
例示的な婦人科癌としては、子宮のがん（子宮内膜癌）、子宮頸部のがん（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣のがん（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部のがん（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣のがん（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管（癌）が挙げられる。例示的な婦人科癌としては、乳癌（乳管癌、小葉癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、炎症性乳癌、乳頭状癌）も挙げられる。
【０２３５】
例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌、ほくろ形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患及び適応症には、鎌状赤血球病（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆管癌、食道癌、及び尿路上皮癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３７】
例示的な頭頸部癌としては、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮細胞癌、腺癌、口腔癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、甲状腺及び副甲状腺癌が挙げられる。例示的な頭頸部癌としては、眼の腫瘍、唇及び口の腫瘍、ならびに扁平上皮の頭頸部癌も挙げられる。
【０２３８】
本開示の化合物は、また、腫瘍転移の阻害に有用であり得る。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アルツハイマー病、ＨＩＶ、または結核を処置するために使用することができる。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＰＧＥ２（例えば、Ｃｏｘ−２過剰発現腫瘍）及び／またはアデノシン（ＣＤ７３及びＣＤ３９過剰発現腫瘍）を産生する腫瘍を処置するために使用されてもよい。Ｃｏｘ−２の過剰発現は、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、及び肺癌などの多くの腫瘍で検出されており、それは、予後不良と相関する。ＣＯＸ−２の過剰発現は、ＲＡＪＩ（バーキットリンパ腫）及びＵ９３７（急性前単球性白血病）などの血液がんモデル、ならびに、患者の芽細胞で報告されている。ＣＤ７３は、結腸、肺、膵臓、及び卵巣のものを含む様々なヒトがんで上方制御される。重要なことに、ＣＤ７３のより高い発現レベルは、腫瘍の血管新生、浸潤性、及び転移と、ならびに、乳癌における患者の短い生存期間と関連する。
【０２４１】
互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、イノシシ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくは、ヒトを含む任意の動物を指す。
【０２４２】
「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医が要求する、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的または医薬的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【０２４３】
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、（１）疾患の阻害；例えば、疾患、状態、または障害の病状または症状を経験または呈する個体の疾患、状態、または障害の阻害（すなわち、病状及び／または症状のさらなる発症の阻止）；ならびに、（２）疾患の改善；例えば、疾患、状態、または障害の病状または症状を経験または呈する個体の疾患、状態、または障害の改善（すなわち、病状及び／または症状の後退）、例えば、疾患の重症度の減少、のうちの１つ以上を指す。
【０２４４】
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロシステムまたはインビボシステムにおいて示された化合物を、相互作用するのに十分な物理的近接性にあるように一緒にすることを指す。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で言及される疾患のいずれかを発症するリスクを予防または低減させるのに、例えば、疾患、状態、または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病状または症状をまだ経験または呈していない個体の疾患、状態、または障害を発症するリスクを予防または低減させるのに、有用である。
【０２４６】
併用療法
１つ以上の追加の医薬品または処置方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦなど）、及び／またはチロシンキナーゼ阻害剤は、ＡＬＫ２及び／またはＦＧＦＲ関連の疾患、障害、もしくは状態、または本明細書に記載の疾患または状態の処置のための本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一の剤形で本化合物と組み合わせることができ、または、薬剤は、別々の剤形として同時にまたは連続して投与することができる。
【０２４７】
Ｉ．免疫チェックポイント療法
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、本明細書に記載されるがんの処置のための１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。本開示の化合物は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される本開示の化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、免疫チェックポイント分子の１つ以上のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）と組み合わせて使用することができる。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ピジリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ−１２１０である。他の抗がん剤（複数可）としては、４−１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの抗体治療薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、イピルミマブである。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＩＮＣＢ０８６５５０と組み合わせて使用することができる。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗小分子ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体阻害剤である。いくつかの実施形態では、小分子ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、米国特許公開第ＵＳ２０１７０１０７２１６号、同第ＵＳ２０１７０１４５０２５号、同第ＵＳ２０１７０１７４６７１，ＵＳ２０１７０１７４６７９号、同第ＵＳ２０１７０３２０８７５号、同第ＵＳ２０１７０３４２０６０号、同第ＵＳ２０１７０３６２２５３号、同第ＵＳ２０１８００１６２６０号、同第ＵＳ２０１８００５７４８６号、同第ＵＳ２０１８０１７７７８４号、同第ＵＳ２０１８０１７７８７０号、同第ＵＳ２０１８０１７９１７９号、同第ＵＳ２０１８０１７９１９７号、同第ＵＳ２０１８０１７９２０１号、及び同第ＵＳ２０１８０１７９２０２号（これらのそれぞれは、あらゆる目的のために全体が参照により組み込まれる）に記載のＰＤ−Ｌ１アッセイにおいて、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１は、ＭＣＬＡ−１３６である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＭＣＬＡ−１４５である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ−６７５，２０６である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒの阻害剤、例えば、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩＭＣ−ＣＳ４またはＲＧ７１５５である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、ＧＳＫ２８３１７８１、またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ−０２２である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ−１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＧＷＮ３２３、またはＭＥＤＩ１８７３である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＯＸＲ−０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＢＭＳ−９８６１７８である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
【０２６３】
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインの１つは、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ−９８６２０５、ＰＦ−０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ−７００９９、及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。アルギナーゼ阻害剤の例は、ＣＢ−１１５８である。
【０２６５】
全体にわたって提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単一または連続剤形で本化合物と組み合わせることができ、または、別々の剤形として同時にまたは連続して投与することができる。
【０２６６】
ＩＩ．がん療法
がん細胞の成長と生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。したがって、そのような状態を処置するために、活性を調節する標的において異なる選好を示す、異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせることが有用である。本開示の化合物と組み合わされ得る薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害剤、ベータカテニン経路の阻害剤、ノッチ経路の阻害剤、ヘッジホッグ経路の阻害剤、Ｐｉｍキナーゼの阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。複数のシグナル伝達経路（または特定のシグナル伝達経路と関与する複数の生体分子）を標的とすると、細胞集団で発生する薬剤耐性の可能性が低減し、及び／または処置の毒性が低減し得る。
【０２６７】
本開示の化合物は、がんなどの疾患の処置のために、１つ以上の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤と組み合わせて使用することができる。がんの例としては、血液癌などの固形腫瘍及び液性腫瘍が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、がんの処置のために、以下のキナーゼの１つ以上の阻害剤と組み合わせることができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、Ｐｉｍ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ−Ｒａｆ。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がんの処置のために、以下の阻害剤のうちの１つ以上と組み合わせることができる。がんの処置のために本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定例としては、追加のＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＧＦＲ４、例えば、ＡＺＤ４５４７、ＢＡＹ１１８７９８２、ＡＲＱ０８７、ＢＧＪ３９８、ＢＩＢＦ１１２０、ＴＫＩ２５８、ルシタニブ、ドビチニブ、ＴＡＳ−１２０、ＪＮＪ−４２７５６４９３、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９、及びＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、もしくはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ及びＮＬＧ９１９）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ５９８７２、及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７及びＩＮＣＢ５０４６５）、ＰＩ３Ｋ−ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ−ガンマ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（例えば、ＰＬＸ３３９７及びＬＹ３０２２８５５）、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤もしくはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＯＴＸ０１５、ＣＰＩ−０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、及びＩＮＣＢ５７６４３）ならびにアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせが挙げられる。パノビノスタット及びボリノスタットなどのＨＤＡＣの阻害剤。オナルツムズマブ（ｏｎａｒｔｕｍｚｕｍａｂ）、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｎｉｂ）、及びＩＮＣ−２８０などのｃ−Ｍｅｔの阻害剤。イブルチニブなどのＢＴＫの阻害剤。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤。ベムラフェニブ及びダブラフェニブなどのＲａｆの阻害剤。トラメチニブ、セルメチニブ、ＧＤＣ−０９７３などのＭＥＫの阻害剤。Ｈｓｐ９０の阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、及びＰｉｍキナーゼ（ＬＧＨ４４７、ＩＮＣＢ０５３９１４、及びＳＧＩ−１７７６）は、本開示の化合物と組み合わせることもできる。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上のＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはＩＮＣＢ３９１１０）と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、骨髄増殖性疾患などのがんの処置のために、１つ以上のＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはＩＮＣＢ３９１１０）と組み合わせることができる。例えば、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、骨髄線維症などの骨髄増殖性疾患の処置のために、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。
【０２６９】
本開示の化合物は、がんなどの疾患の処置のための１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、ベンダムスチン、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、ニトロソウレア及びトリアゼン、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（ＣｙｔｏｘａｎＴＭ）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイド（ＬＥＮ）またはポマリドマイド（ＰＯＭ）である。
【０２７０】
本開示の化合物は、さらに、例えば、化学療法、照射療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または外科手術によって、がんを処置する他の方法と組み合わせて使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、ＣＲＳ−２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞転移、Ｔ細胞活性化の促進剤としてのＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞処置、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤などを含む免疫調節性小分子が挙げられる。化合物は、化学療法剤などの１つ以上の抗がん剤と組み合わせて投与することができる。化学療法薬の例としては、アバレリクス、アビラテロン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アムサクリン、アナストロゾール、アフィジコロン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブリバニブ、ブパルリシブ、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カンプトサール、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セジラニブ、セツキシマブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロンプロピオナート、エクリズマブ、エンザルタミド、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスファート、エトポシド、エクセメスタン、フェンタニールシトラート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリンアセタート、ヒストレリンアセタート、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブメシラート、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシラート、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリドアセタート、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロールアセタート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオナート、ナベルビン、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ノフェツモマブ、オセレリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピララリシブ、ピポブロマン、プリカマイシン、ポナチニブ、ポルフィマー、プレドニソン、プロカルバジン、キナクリン、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、レロキサフィン、レブラミド、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレアート、タモキシフェン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリプトレリン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロナートのいずれかが挙げられる。
【０２７１】
他の抗がん剤（複数可）としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４などの共刺激分子に対する抗体（例、イピリムマブまたはトレメリムマブ）、４−１ＢＢ、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１に対する抗体、またはサイトカインに対する抗体（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）が挙げられる。がん、または、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫感染症などの感染症の処置のために本開示の化合物と組み合わせることができるＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１に対する抗体の例としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、及びＳＨＲ−１２１０が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７２】
他の抗がん剤としては、細胞増殖障害と関連するキナーゼの阻害剤が挙げられる。これらのキナーゼには、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、エフリン受容体キナーゼ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＳＲＣ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、Ｓｙｋ、Ｉｔｋ、Ｂｍｘ、ＧＳＫ３、ＪＮＫ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＤＫ１、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒｓｋ、及びＳＧＫが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７３】
他の抗がん剤としては、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの免疫細胞遊走を遮断するものも挙げられる。
【０２７４】
本開示の化合物は、さらに、１つ以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、または治療用抗体と組み合わせて使用することができる。ステロイドには、１７アルファ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、及びメドロキシプロゲステロンアセタートが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７５】
本開示の化合物は、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、テザシタビン（ＭＤＬ１０１７３１）、Ｓｍｌ１、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、及びアミドックスと組み合わせて使用することもできる。
【０２７６】
本明細書に記載の化合物は、がん細胞、精製腫瘍抗原（組み換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの別の免疫原性薬剤と組み合わせることができる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼのペプチド、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
【０２７７】
本明細書に記載の化合物は、がんの処置のためのワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンには、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などのヒトのがんに関係するウイルス由来のタンパク質が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、強力な抗腫瘍応答を活性化するために、樹状細胞免疫化と組み合わせることができる。
【０２７８】
本開示の化合物は、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞にターゲティングする二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることができる。
【０２７９】
本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍の処置のために骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
【０２８０】
本開示の化合物と組み合わせた使用が企図される好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、及び他の抗ウイルス薬を含み得る。
【０２８１】
例示的な好適なＮＲＴＩとしては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エミリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名される）；ＤＡＰＤ、（（−）−ベータ−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な好適なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが挙げられる。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１５４９が挙げられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、及びＹｉｓｓｕｍプロジェクト番号１１６０７が挙げられる。
【０２８２】
本明細書に記載の化合物は、特に、標的療法に対して原発性または後天性の耐性を出現させている患者のために、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わせて、またはそれらと順番に組み合わせてもよい。これらの治療剤には、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、またはＦｌｔ−３に対する、ならびに、Ｂｃｒ−Ａｂｌ及びＥＭＬ４−Ａｌｋなどのがん関連融合プロテインキナーゼに対する阻害剤または抗体が含まれる。ＥＧＦＲに対する阻害剤には、ゲフィチニブ及びエルロチニブが含まれ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤には、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ及びネラチニブが含まれるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲに対する抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ、及びネシツムマブが含まれるが、これらに限定されない。ｃ−Ｍｅｔの阻害剤は、本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用されてもよい。これらには、オナルツムズマブ、チバンチニブ、及びＩＮＣ−２８０が含まれる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ−Ａｂｌ）に対する薬剤には、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが含まれ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４−ＡＬＫ）に対するものには、クリゾチニブが含まれる。
【０２８３】
血管新生阻害剤は、本明細書に開示の化合物と組み合わせて、いくつかの腫瘍において有効であり得る。これらには、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体、またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質には、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが含まれる。ＶＥＧＦＲキナーゼ及び他の抗血管新生阻害剤の阻害剤には、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８４】
細胞内シグナル伝達経路の活性化は、がんにおいて頻繁であり、これらの経路の構成要素を標的とする薬剤は、有効性を高め、耐性を低減させるために、受容体標的化剤と組み合わされている。本明細書に記載の化合物と組み合わされ得る薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害剤、ならびに、タンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
【０２８５】
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤には、トピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブが含まれるが、これらに限定されない。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせてもよい。他の好適な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）、ならびに、トラメチニブ、セルメチニブ、及びＧＤＣ−０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。１つ以上のＪＡＫの阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０の阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣの阻害剤（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰの阻害剤（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソームの阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）は、本明細書に記載の化合物と組み合わせることもできる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３よりもＪＡＫ１について選択的である。
【０２８６】
本明細書に記載の化合物と組み合わせた使用のための他の好適な薬剤としては、肺癌及び他の固形腫瘍に使用されるプラチナベースのダブレットなどの化学療法（シスプラチンまたはカルボプラチン及びゲムシタビン；シスプラチンまたはカルボプラチン及びドセタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン及びパクリタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン及びペメトレキセド）またはゲムシタビン及びパクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の組み合わせが挙げられる。
【０２８７】
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤（限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、ニトロソウレア、及びトリアゼンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。
【０２８８】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、及びメドロキシプロゲステロンアセタートを含むステロイドが挙げられる。
【０２８９】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、任意に、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなどの他の化学療法剤を伴うダカルバジン（ＤＴＩＣ）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン、及びタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」；シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロミドが挙げられる。本明細書に記載の化合物はまた、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫療法薬と組み合わされてもよい。
【０２９０】
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、代謝拮抗剤（限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンが挙げられる。
【０２９１】
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、さらに、例えば、特定の天然産物及びそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、及びテニポシドが挙げられる。
【０２９２】
他の細胞毒性薬としては、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミド、及びドロロキサフィンが挙げられる。
【０２９３】
また、エピドフィロトキシンなどの細胞毒性剤；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン及びカルボプラチンなど白金配位錯体；生物学的応答修飾物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；及び造血成長因子も好適である。
【０２９４】
他の抗がん剤（複数可）としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの抗体治療剤；ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−１抗体などの共刺激分子に対する抗体；またはサイトカインに対する抗体（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）が挙げられる。
【０２９５】
他の抗がん剤としては、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの免疫細胞遊走を遮断するものも挙げられる。
【０２９６】
他の抗がん剤としては、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移植などの免疫系を増強するものも挙げられる。
【０２９７】
抗がんワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、及び組み換えウイルスが含まれる。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンには、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などのヒトのがんに関係するウイルス由来のタンパク質が含まれる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼのペプチド、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
【０２９８】
本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍の処置のために骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
【０２９９】
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ有効に投与するための方法は、当業者らに既知である。加えて、それらの投与は、標準的な文献に記載される。例えば、多くの化学療法剤の投与は、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ、例えば、１９９６年版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州モントベール）に記載され、この開示は、全体が記載されたように参照により本明細書に組み込まれる。
【０３００】
複数の医薬品は、患者に投与される場合、同時に、別々に、連続して、または組み合わせて投与することができる（例えば、３つ以上の薬剤の場合）。
【０３０１】
製剤、剤形、及び投与
薬剤として用いられる場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本開示は、本明細書に記載の式（Ｉ）または式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその実施形態のいずれか、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の１つ以上の第２の治療薬を含み得る。例えば、第２の治療薬は、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤である。組成物は、製薬分野で周知の方法で調製することができ、局所的または全身的処置が示されるかどうか、及び、処置されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所的（経皮、表皮、眼、ならびに、鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、経肺（例えば、ネブライザーによるものを含む散剤もしくはエアロゾル剤の吸入もしくは吹送によるもの；気管内もしくは経鼻）、経口、または非経口であってよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内、投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態をとり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、坐剤、スプレー剤、液剤、及び散剤が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤などは、必須であるか、または望ましいことがある。
【０３０２】
本発明には、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、活性成分として、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的投与に適する。本発明の組成物を作製する際に、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態でそのような担体に封入される。賦形剤は、希釈剤として機能する場合、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液体の材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒質中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液、ならびに無菌包装散剤の形態をとり得る。
【０３０３】
製剤を調製する際は、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒径を提供するために粉砕することができる。活性化合物は、実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中に実質的に均一な分布を提供するために、例えば、約４０メッシュに粉砕することにより調整することができる。
【０３０４】
本発明の化合物は、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕され、錠剤形成及び他の製剤型に適切な粒径を得ることができる。本発明の化合物の細分化された（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野において既知のプロセス（例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照のこと）によって調製することができる。
【０３０５】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。その上、製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤、甘味料、ならびに香味料が含まれ得る。本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによる患者への投与後に、活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ酸化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、及び本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ酸化微結晶セルロースは、約９８％ｗ／ｗの微結晶セルロース及び約２％ｗ／ｗの二酸化ケイ素を含む。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む持続放出組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの構成成分を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、さらに、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ  １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ１１０５（商標））である。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスは、組成物を生成するために使用される。いくつかの実施形態では、乾式造粒プロセスは、組成物を生成するために使用される。
【０３０９】
組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投与量は、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常では、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は、約１０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は、約５０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は、約２５ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生み出すように算出された、所定量の活性物質を含有する。
【０３１０】
医薬組成物を製剤化するために使用される構成成分は、高純度のものであり、実質的に潜在的に有害な汚染物質を含まない（例えば、少なくとも国の食品グレード、一般には、少なくとも分析グレード、より典型的には、少なくとも医薬品グレード）。特に、ヒト消費の場合、組成物は、好ましくは、米国食品医薬品局の適用規定において定義される適正製造基準の規定に従って製造または製剤化される。例えば、好適な製剤は、無菌及び／または実質的に等張性であり、及び／または全ての米国食品医薬品局の優良製造規範の規定を完全に順守し得る。
【０３１１】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に、治療有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って、医師が決定することが理解されるであろう。
【０３１２】
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、処置が施される特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断に従って変化し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多数の要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理緩衝水溶液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量の範囲は、１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量の範囲は、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の健康状態全体、選択された化合物の生物学的効果比、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムに由来する用量応答曲線から外挿することができる。
【０３１３】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体の前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均質物として言及される場合、活性成分は、典型的には、組成物全体に均一に分散され、それにより、組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分化することができる。次に、この固体前製剤は、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形に細分化される。
【０３１４】
本発明の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するためにコーティングまたは他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与及び外側の投与構成成分を含み得、後者は、前者に対してエンベロープの形態をとる。２つの構成成分は、腸溶性層によって分離することができ、この腸溶性層は、胃中の崩壊を妨げるように機能して、内側の構成成分を無傷で十二指腸に到達させるか、または遅延放出を可能にする。様々な材料をそのような腸溶性層またはコーティングに使用することができ、そのような材料は、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及びセルロース酢酸塩のような材料との混合物を含む。
【０３１５】
本発明の化合物及び組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが含まれる。
【０３１６】
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液体及び懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上記の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的または全身的効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧デバイスは、顔面マスク、栓塞子、もしくは間欠陽圧人工呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻投与することができる。
【０３１７】
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏剤は、水及び、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つ以上の疎水性担体を含有し得る。クリーム剤の担体組成物は、グリセロール及び１つ以上の他の構成成分、例えば、グリセリンモノステアラート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアラート、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせて水をベースにすることができる。ゲルは、好適に、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の構成成分と組み合わせて、イソプロピルアルコール及び水を使用して製剤化することができる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５ｗｔ％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、選択された適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態、の処置の指示と任意に関連する、例えば、１００ｇのチューブに好適に包装することができる。
【０３１８】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与様式などに応じて変化するであろう。治療的用途では、組成物は、疾患の症状及びその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、処置される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態などの要因に基づく担当臨床医の判断により決まるであろう。
【０３１９】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態をとり得る。これらの組成物は、従来の滅菌手法によって滅菌することができ、または滅菌濾過されてもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装するか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥調製物は、投与前に無菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３〜１１、より好ましくは、５〜９、最も好ましくは、７〜８であろう。上述の賦形剤、担体、または安定剤の一部を使用すると、医薬塩の形成がもたらされると理解されるであろう。
【０３２０】
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、処置が施される特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断に従って変化し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多数の要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理緩衝水溶液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量の範囲は、１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量の範囲は、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の健康状態全体、選択された化合物の生物学的効果比、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムに由来する用量応答曲線から外挿することができる。
【０３２１】
標識化合物及びアッセイ法
本開示の化合物は、さらに、正常及び異常組織における生物学的プロセスの調査に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は、本明細書で提供される蛍光色素、スピン標識、重金属または放射性標識化合物に関し、これらは、撮像手法だけでなく、ヒトを含む組織サンプル中のＡＬＫ２タンパク質及び／またはＦＧＦＲタンパク質の位置特定及び数値化するための、ならびに、標識化合物の阻害結合によりＡＬＫ２リガンド及び／またはＦＧＦＲリガンドを同定するための、インビトロ及びインビボの両方のアッセイでも有用となる。したがって、本発明には、そのような標識化合物を含有するＡＬＫ２結合アッセイ、及び、そのような標識化合物を含有するＦＧＦＲ結合アッセイが含まれる。
【０３２２】
本発明には、さらに、本開示の同位体置換化合物が含まれる。「同位体置換」化合物は、１つ以上の原子が、同じ原子番号であるが異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えまたは置換された本発明の化合物である。本発明の化合物は、自然界にみられる天然存在度で同位体を含有してもよい。本発明の化合物は、また、例えば、特に有用な同位体（例えば、２Ｈ及び１３Ｃ）が富化されるように本発明の化合物に低い天然存在度の同位体を合成的に組み込む、自然界にみられるよりも多い量の同位体を有してもよい。「放射標識」化合物は、放射性である少なくとも１つの同位体（例えば、放射性核種）、例えば、３Ｈ及び１４Ｃ、が組み込まれている化合物であることを理解すべきである。本発明の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種としては、３Ｈ（トリチウムに対してＴとしても書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存するであろう。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。インビトロＡＬＫ２標識及び競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物は一般に、最も有用であろう。放射性イメージング用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒは一般に、最も有用であろう。本開示には、さらに、本開示の化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法が含まれ得る。有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者は、開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。
【０３２３】
本明細書に提示される化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えまたは置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物には、２つ以上の重水素原子が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６つの重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中の全ての水素原子は、重水素原子で置き換えまたは置換することができる。
【０３２４】
有機化合物に同位体を含めるための合成方法は、当該技術分野で既知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ａｌａｎ  Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１；Ｔｈｅ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ｏｆ  Ｈ／Ｄ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｂｙ  Ｊｅｎｓ  Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ  Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ  Ｆｅｙ  ａｎｄ  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４−７７６５；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  ｂｙ  Ｊａｍｅｓ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイなどの様々な研究に使用することができる。
【０３２５】
重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の低減から生じた特定の治療的利点をもたらし得、したがって、状況次第で好まれ得る（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１−２１０；Ｒ．Ｘｕ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８−３１２を参照のこと）。特に、１つ以上の代謝部位での置換は、治療上の利点のうちの１つ以上をもたらし得る。具体的には、本発明の標識化合物は、化合物を同定及び／または評価するスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、標識される、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、標識の追跡を通して、ＡＬＫ２タンパク質またはＦＧＦＲタンパク質と接触させた場合の濃度変化を監視することにより、ＡＬＫ２タンパク質またはＦＧＦＲタンパク質に結合する能力について評価することができる。例えば、試験化合物（標識された）は、ＡＬＫ２タンパク質またはＦＧＦＲタンパク質（すなわち、標準化合物）に結合することが知られる別の化合物の結合を低減する能力について評価することができる。したがって、ＡＬＫ２タンパク質またはＦＧＦＲタンパク質への結合について、試験化合物が標準化合物と競合する能力は、結合親和性と直接相関する。逆に、他のいくつかのスクリーニングアッセイでは、標準化合物は、標識され、試験化合物は、標識されない。したがって、標準化合物及び試験化合物間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度をモニターし、それにより、試験化合物の相対的結合親和性を確認する。
【０３２６】
キット
本開示には、例えば、がんまたは感染症などの、ＡＬＫ２及び／またはＦＧＦＲの活性と関連する疾患または障害の処置または予防に、有用な医薬キットも含まれ、これには、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物を含有する１つ以上の容器が含まれる。当業者らには容易に明らかであるように、そのようなキットには、さらに、様々な従来の医薬キットの構成要素のうちの１つ以上、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器など、が含まれ得る。投与されるべき構成成分の量を示すインサートまたはラベルのいずれかとしての使用説明書、投与のためのガイドライン、及び／または構成成分を混合するためのガイドラインもキットに含まれ得る。
【０３２７】
本発明は、特定の例により、より詳細に説明されるであろう。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる様式でも、本発明を限定することは意図されていない。当業者らは、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る様々な重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイに従って、ＡＬＫ２及び／またはＦＧＦＲの活性を阻害することが判明している。
【実施例】
【０３２８】
本発明の化合物の実験手順が以下に提供される。調製された化合物のうちのいくつかの分取ＬＣ−ＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓ質量指向分画システムで実施した。これらのシステムを操作するための基本的な機器のセットアップ、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に説明されている。例えば、以下を参照のこと、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）；“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）；及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）。分離された化合物は、典型的には、以下の条件下で純度チェックのために分析液体クロマトグラフィ質量分析法（ＬＣＭＳ）にかけられた：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ粒径、２．１×５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水中０．０２５％のＴＦＡ、及び移動相Ｂ：アセトニトリル；流速２．０ｍＬ／分、３分間で２％〜８０％のＢの勾配。
【０３２９】
また、実施例に示されるＭＳ検出器を有する逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）またはフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）により、調製された化合物のいくつかを分取規模で分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は次のとおりである：
ｐＨ＝２の精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８  粒径５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中の０．１％のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出させ、流速は、３０ｍＬ／分であり、文献に記載の化合物固有の方法最適化プロトコルを使用して、分離勾配を各化合物について最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照のこと］。典型的には、３０ｘ１００ｍｍカラムで使用される流速は、６０ｍＬ／分であった。
【０３３０】
ｐＨ＝１０の精製：  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  粒径５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中の０．１５％のＮＨ４ＯＨ及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出させ、流速は、３０ｍＬ／分であり、文献に記載の化合物固有の方法最適化プロトコルを使用して、分離勾配を各化合物について最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照のこと］。典型的には、３０ｘ１００ｍｍカラムで使用される流速は、６０ｍＬ／分であった。
【０３３１】
実施例１．５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２３】
2022502490.tif 000025
ステップ１．５−クロロ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２４】
2022502490.tif 000026
５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（９．８ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５．６９ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０３３２】
粗生成物を１００ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＮａＨ（２．７９ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散）を０℃で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１２．３７ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＩＮ４ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４１１．０；実測値４１１．１。
【０３３３】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２５】
2022502490.tif 000027
Ｎ２下のジオキサン（２５．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．８４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．８３６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５２１ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４２２ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃に加熱した。
【０３３４】
１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃでクエンチし、セライトを通して濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ１５Ｈ２５ＢＮ３Ｏ４（Ｍ−Ｃ６Ｈ９）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値３２２．２：実測値３２２．２。
【０３３５】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化２６】
2022502490.tif 000028
ジオキサン（３９．７ｍＬ）及び水（９．９２ｍＬ）中の５−クロロ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（２．４４４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０５６ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．２１５ｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で９０℃に加熱した。２０時間後、反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃでクエンチし、次に、セライトを通して濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ２６Ｈ３９ＣｌＮ７Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５６０．３；実測値５６０．３。
【０３３６】
ステップ４．５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）、及びシス−２，６−ジメチルピペリジン（０．０４６ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）溶液を１２０℃に加熱した。４日後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を真空除去した。次に、粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．７ｍＬのＮＨ４ＯＨ（ａｑ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２２Ｈ３１Ｎ８（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４０７．３；実測値４０７．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３３７】
実施例２．（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）モルホリン
【化２７】
2022502490.tif 000029
出発物質として、シス−２，６−ジメチルピペリジンの代わりにシス−３，５−ジメチルモルホリンを使用して、実施例１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４０９．２；実測値：４０９．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３３８】
実施例３．５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２８】
2022502490.tif 000030
出発物質として、シス−２，６−ジメチルピペリジンの代わりに７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使用して、実施例１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２７Ｎ８（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３９１．２；実測値：３９１．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３３９】
実施例４．（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
【化２９】
2022502490.tif 000031
出発物質として、シス−２，６−ジメチルピペリジンの代わりに（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オールを使用して、実施例１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４２１．２；実測値：４２１．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３４０】
実施例５．１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【化３０】
2022502490.tif 000032
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化３１】
2022502490.tif 000033
マイクロウェーブバイアルに、１−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３８０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、実施例１のステップ３を参照のこと）、１−ベンジル−シス−３，５−ジメチルピペラジン（７７０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８５ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で１５０℃に４２時間加熱した。
【０３４１】
次に、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を２ｍＬのＤＣＭに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８５ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．３１５ｍＬ、１．３５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ３９Ｈ５８Ｎ９Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝７２８．４；実測値７２８．５。
【０３４２】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化３２】
2022502490.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１０８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、２３．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及びギ酸アンモニウム（９４ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下のメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱した。２２時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ３２Ｈ５２Ｎ９Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝６３８．４；実測値６３８．５。
【０３４３】
ステップ３．１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（４．６０μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧除去した。次に、粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．７ｍＬのＮＨ４ＯＨ（ａｑ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２５Ｈ３６Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４７８．３；実測値４７８．３。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ − ４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８ − ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ − ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３４４】
実施例６．１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシエタン−１−オン
【化３３】
2022502490.tif 000035
出発物質として、イソブチリルクロリドの代わりに２−メトキシアセチルクロリドを使用して、実施例５に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４８０．３；実測値：４８０．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３４５】
実施例７．（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化３４】
2022502490.tif 000036
出発物質として、塩化イソブチリルの代わりにイソプロピルイソシアナートを使用して、実施例５に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２５Ｈ３７Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４９３．３；実測値：４９３．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３４６】
実施例８．（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化３５】
2022502490.tif 000037
出発物質として、塩化イソブチリルの代わりに塩化ジメチルカルバモイルを使用して、実施例５に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２４Ｈ３５Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４７９．３；実測値：４７９．４。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ − ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３４７】
実施例９．（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化３６】
2022502490.tif 000038
ステップ１．（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化３７】
2022502490.tif 000039
シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．０５７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ピロリジン−１−カルボニルクロリド（０．０６６ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ１１Ｈ２２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝２１２．２；実測値２１２．２。
【０３４８】
ステップ２．（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、実施例１のステップ３を参照のこと）、（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）溶液を１２０℃に加熱した。５日後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧除去した。次に、粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．７ｍＬのＮＨ４ＯＨ（ａｑ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２６Ｈ３７Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５０５．３；実測値５０５．５。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３４９】
実施例１０．（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン
【化３８】
2022502490.tif 000040
ステップ１．（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン
【化３９】
2022502490.tif 000041
３−フルオロピロリジンヒドロクロリド（０．１０４ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３７ｍＬ、２．５００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０．５ｍＬのＤＣＭ中のトリホスゲン（０．０７４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。４時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３７ｍＬ、２．５００ｍｍｏｌ）及びシス−２，６−ジメチルピペラジン（０．０５７ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。２０時間後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ１１Ｈ２１ＦＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝２３０．２；実測値２３０．３。
【０３５０】
ステップ２．（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン
出発物質として、（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの代わりに（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノンを使用して、実施例９に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２６Ｈ３６ＦＮ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５２３．３；実測値：５２３．５。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３５１】
実施例１１．エチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化４０】
2022502490.tif 000042
出発物質として、ピロリジン−１−カルボニルクロリドの代わりにクロロギ酸エチルを使用して、実施例９に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４８０．３；実測値：４８０．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３５２】
実施例１２．２−フルオロエチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化４１】
2022502490.tif 000043
出発物質として、ピロリジン−１−カルボニルクロリドの代わりに２−フルオロエチルクロロホルマートを使用して、実施例９に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４９８．３；実測値：４９８．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３５３】
実施例１３．シクロプロピル（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン
【化４２】
2022502490.tif 000044
ステップ１．（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（シクロプロピル）メタノン
【化４３】
2022502490.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２６３μＬ、１．８８４ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（８５μＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２０時間後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を１ｍＬのＤＣＭに溶解させ、１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、溶媒を減圧除去した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ１０Ｈ１７Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝１８１．１；実測値１８１．１。
【０３５４】
ステップ２．シクロプロピル（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン
出発物質として、（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの代わりに（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（シクロプロピル）メタノンを使用して、実施例９に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４７４．３；実測値：４７４．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３５５】
実施例１４．（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化４４】
2022502490.tif 000046
出発物質として、シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにピロリジン−１−カルボニルクロリドを使用して、実施例１３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２６Ｈ３５Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５０３．３；実測値：５０３．３。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７（ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ − ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ − ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ − ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ − １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ − １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３５６】
実施例１５．４−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンゾニトリル
【化４５】
2022502490.tif 000047
ステップ１．４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンゾニトリル
【化４６】
2022502490.tif 000048
２．４ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（１２９ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．９ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１９．７０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓ（１１．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。次に、得られた生成物を１ｍＬのＤＣＭに溶解させ、１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、溶媒を減圧除去した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３５７】
ステップ２．４−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンゾニトリル
出発物質として、（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの代わりに４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例９に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５０７．３；実測値：５０７．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３５８】
実施例１６．５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化４７】
2022502490.tif 000049
ステップ１．５−クロロ−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化４８】
2022502490.tif 000050
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例１のステップ３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ３２ＣｌＮ６ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４５９．２；実測値：４５９．３。
【０３５９】
ステップ２．５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに５−クロロ−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンを使用して、実施例１のステップ４に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４０６．３；実測値：４０６．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３６０】
実施例１７．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化４９】
2022502490.tif 000051
出発物質として、ピロリジン−１−カルボニルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを使用して、実施例９に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４６６．３；実測値：４６６．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３６１】
実施例１８．（Ｒ）−５−（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−（６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化５０】
2022502490.tif 000052
出発物質として、シス−２，６−ジメチルピペリジンの代わりに１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して、実施例１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４３１．２；実測値：４３１．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３６２】
実施例１９．（Ｒ）−５−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化５１】
2022502490.tif 000053
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−（３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化５２】
2022502490.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、実施例１のステップ３を参照のこと）、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１０８ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８０ｍＬ、１．６０７ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）溶液を合わせ、１２０℃に加熱した。３日後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ３２Ｈ４６ＢｒＮ１０Ｏ３Ｓｉ（Ｍ−Ｃ６Ｈ９）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝７２５．３；実測値７２５．４。
【０３６３】
ステップ２．（Ｒ）−５−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（５−（３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１７．３０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（４．３４ｍｇ、５．５１μｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２３．４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍの溶液）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４３１．２；実測値４３１．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３６４】
実施例２０．（５−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化５３】
2022502490.tif 000055
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラートを使用して、実施例１４に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２６Ｈ３５Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５０３．３；実測値：５０３．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３６５】
実施例２１．（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化５４】
2022502490.tif 000056
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを使用して、実施例１４に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４８９．３；実測値：４８９．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３６６】
実施例２２．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化５５】
2022502490.tif 000057
ステップ１．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化５６】
2022502490.tif 000058
５−クロロ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（１．３６８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、実施例１のステップ１を参照のこと）、メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．７２１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４９ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）溶液を１２０℃に加熱した。５日後、反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ１９Ｈ３２ＩＮ６Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５４７．１；実測値５４７．１。
【０３６７】
ステップ２．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（４８３ｍｇ、２．１９６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（８６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（６２１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を５ｍＬのＭｅＯＨ及び４ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）に溶解させ、６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４６５．３；実測値４６５．４。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３６８】
実施例２３．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化５７】
2022502490.tif 000059
出発物質として、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸の代わりに１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジンを使用して、実施例２２記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４８３．３；実測値：４８３．５。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３６９】
実施例２４．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化５８】
2022502490.tif 000060
ステップ１．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化５９】
2022502490.tif 000061
ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．１６ｍＬ）中のメチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、実施例２２のステップ１を参照のこと）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２１．６０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１３６ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。Ｃ２４Ｈ３５ＦＮ７Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５１６．３；実測値５１６．３。
【０３７０】
ステップ２．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１１．６５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ、０．７７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１２０℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ及び０．８ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４６６．３；実測値：４６６．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３７１】
実施例２５．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化６０】
2022502490.tif 000062
ステップ１．１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−エチルピペラジン
【化６１】
2022502490.tif 000063
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（６１μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２３１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温で２０時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＣｌＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３０３．０；実測値３０３．０。
【０３７２】
ステップ２．１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−エチルピペラジン
【化６２】
2022502490.tif 000064
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−エチルピペラジン（７８．６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６５．７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（３１．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７６ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５９ｍＬ）溶液を８５℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ１８Ｈ２９ＢＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３５１．２；実測値３５１．１。
【０３７３】
ステップ３．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化６３】
2022502490.tif 000065
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のメチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（４９．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、実施例２２のステップ１を参照のこと）、１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−エチルピペラジン（３２．１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１４．４０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（５８．３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃に加熱した。２０時間後、反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ３１Ｈ４８ＣｌＮ８Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝６４３．３；実測値６４３．４。
【０３７４】
ステップ４．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２００ｍＬ）中のメチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（６５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１８．３５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４９．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ及び０．８ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２５Ｈ３５Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４９３．３；実測値４９３．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３７５】
実施例２６．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化６４】
2022502490.tif 000066
出発物質として、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例２２に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４２４．２；実測値：４２４．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３７６】
実施例２７．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化６５】
2022502490.tif 000067
ステップ１．１−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
【化６６】
2022502490.tif 000068
３−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピロリジン（０．２３ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３４０ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．０７８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．２８２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．７９ｍＬ）溶液を８５℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ１７Ｈ２７ＢＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝２８８．２；実測値２８８．２。
【０３７７】
ステップ２．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中のメチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例２２のステップ１を参照のこと）、１−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン（３９．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（７．２ｍｇ、９．２μｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（３４．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ及び０．８ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４５０．３；実測値４５０．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３７８】
実施例２８．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化６７】
2022502490.tif 000069
ステップ１．３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン
【化６８】
2022502490.tif 000070
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（０．２３９ｍＬ、１．２５７ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモフェニル）ピロリジンヒドロクロリド（１１０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２６６ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温で２０時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ１８Ｈ３１ＢｒＮＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３８４．１；実測値３８４．１。
【０３７９】
ステップ２．１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
【化６９】
2022502490.tif 000071
３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン（２０５ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１９０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（６５．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１５７ｍｇ、１．６００ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ２４Ｈ４３ＢＮＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４３２．３；実測値４３２．２。
【０３８０】
ステップ３．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のメチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、実施例２２のステップ１を参照のこと）、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン（２３０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２５．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（６９．９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ及び０．８ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４８０．３；実測値４８０．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３８１】
実施例２９．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化７０】
2022502490.tif 000072
出発物質として、３−（４−ブロモフェニル）ピロリジンヒドロクロリド及び２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドの代わりに１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン及び１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−オンを使用して、実施例２８に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２６Ｈ３７Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５０９．３；実測値：５０９．５。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３８２】
実施例３０．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化７１】
2022502490.tif 000073
出発物質として、３−（４−ブロモフェニル）ピロリジンヒドロクロリド及び２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドの代わりに１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを使用して、実施例２８に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２８Ｈ３９Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５３５．３；実測値：５３５．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３８３】
実施例３１．２−（４−（４−（５−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸
【化７２】
2022502490.tif 000074
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパノアート
【化７３】
2022502490.tif 000075
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（１３８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアート（０．３２０ｍＬ、１．７１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃に３日間加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ１８Ｈ２８ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３８３．１；実測値３８３．３。
【０３８４】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアート
【化７４】
2022502490.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパノアート（１５３ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４２ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（４８．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１１８ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、８５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ２４Ｈ４０ＢＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値４３１．３；実測値４３１．５。
【０３８５】
ステップ３．２−（４−（４−（５−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸
ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．１５０ｍＬ）中のメチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、実施例２２のステップ１を参照のこと）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアート（１３５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１２．９６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（９３ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ及び０．８ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２７Ｈ３７Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５３７．３；実測値５３７．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３８６】
実施例３２．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化７５】
2022502490.tif 000077
出発物質として、１−メチルピペラジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルモルホリンヒドロクロリドを使用して、実施例２４に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４６７．２；実測値：４６７．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３８７】
実施例３３．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（６−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化７６】
2022502490.tif 000078
出発物質として、１−メチルピペラジンの代わりに（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジンジヒドロクロリドを使用して、実施例２４に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４８０．３；実測値：４８０．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３８８】
実施例３４．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化７７】
2022502490.tif 000079
ステップ１．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−クロロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化７８】
2022502490.tif 000080
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、実施例２２のステップ１を参照のこと）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．２８６ｇ、１．８３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０５６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（０．７７７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を８０℃に加熱した。２日後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。有機層を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ２５Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５３１．２；実測値５３１．３。
【０３８９】
ステップ２．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−クロロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（４．５７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２．８３ｍｇ、３．３９μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１．６ｍｇ、３．４μｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を８５℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ及び０．８ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４６６．３；実測値４６６．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３９０】
実施例３５．メチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４−（（７Ｓ，８ａＲ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化７９】
2022502490.tif 000081
出発物質として、ピペリジン−４−オールの代わりに（７Ｓ，８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オールジヒドロクロリドを使用して、実施例３４に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２６Ｈ３５Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５０７．３；実測値：５０７．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３９１】
実施例３６．１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン
【化８０】
2022502490.tif 000082
ステップ１．５−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化８１】
2022502490.tif 000083
ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の５−クロロ−３−ヨード１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５０７ｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（０．１９２ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１．５５０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃に加熱した。２０時間後、反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ６ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３６５．１；実測値３６５．１。
【０３９２】
ステップ２．１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン
５−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン−２−オンヒドロクロリド（３３．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６．７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を１００℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍの溶液）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３１３．１；実測値３１３．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３９３】
実施例３７．１−シクロプロピル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン
【化８２】
2022502490.tif 000084
出発物質として、１−メチルピペラジン−２−オンヒドロクロリドの代わりに１−シクロプロピルピペラジン−２−オンを使用して、実施例３６に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３３９．２；実測値：３３９．０。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３９４】
実施例３８．１，３−ジメチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン
【化８３】
2022502490.tif 000085
５−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、実施例３６のステップ１を参照のこと）、１，３−ジメチルピペラジン−２−オンヒドロクロリド（２７．１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１０．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１８．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を８５℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍの溶液）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３２７．２；実測値３２７．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３９５】
実施例３９．３−エチル−１−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン
【化８４】
2022502490.tif 000086
出発物質として、１，３−ジメチルピペラジン−２−オンヒドロクロリドの代わりに３−エチル−１−メチルピペラジン−２−オンを使用して、実施例３８に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３４１．２；実測値：３４１．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３９６】
実施例４０．６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
【化８５】
2022502490.tif 000087
出発物質として、１，３−ジメチルピペラジン−２−オンヒドロクロリドの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを使用して、実施例３８に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ８（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３３３．２；実測値：３３３．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３９７】
実施例４１．３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化８６】
2022502490.tif 000088
出発物質として、１，３−ジメチルピペラジン−２−オンヒドロクロリドの代わりに１−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを使用して、実施例３８に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ９（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３９０．１；実測値：３９０．０。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３９８】
実施例４２．５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化８７】
2022502490.tif 000089
出発物質として、１，３−ジメチルピペラジン−２−オンヒドロクロリドの代わりに４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンヒドロクロリドを使用して、実施例３８に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３３９．１；実測値：３３９．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３９９】
実施例４３．３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（８−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化８８】
2022502490.tif 000090
出発物質として、１，３−ジメチルピペラジン−２−オンヒドロクロリドの代わりに８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを使用して、実施例３８に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ９（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３３６．２；実測値：３３６．０。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４００】
実施例４４．３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化８９】
2022502490.tif 000091
出発物質として、１−メチルピペラジン−２−オンヒドロクロリドの代わりに４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して、実施例３６に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ９（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３２２．２；実測値：３２２．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４０１】
実施例４５．９−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール
【化９０】
2022502490.tif 000092
出発物質として、１−メチルピペラジン−２−オンヒドロクロリドの代わりに１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾールジヒドロクロリドを使用して、実施例３６に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ９（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３４８．２；実測値：３４８．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４０２】
実施例４６．１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン
【化９１】
2022502490.tif 000093
ステップ１．３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン
【化９２】
2022502490.tif 000094
５−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（６１０ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ、実施例３６のステップ１を参照のこと）、３−メチルピペラジン−２−オン（６２０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４６０μＬ、８．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を１２０℃に加熱した。２日後、反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ２０Ｈ３１Ｎ８Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４４３．２；実測値４４３．５。
【０４０３】
ステップ２．１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン
３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（２．７１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、６０％）を含有するバイアルに添加した。懸濁液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１時間後、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１３．５μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍの溶液）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３７７．２；実測値３７７．０。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４０４】
実施例４７．１−イソプロピル−３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン
【化９３】
2022502490.tif 000095
出発物質として、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンの代わりに２−ブロモプロパンを使用して、実施例４６に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３５５．２；実測値：３５５．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４０５】
実施例４８．１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−オン
【化９４】
2022502490.tif 000096
出発物質として、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを使用して、実施例４６に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３７１．２；実測値：３７１．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４０６】
実施例４９．３−メチル−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化９５】
2022502490.tif 000097
ステップ１．８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化９６】
2022502490.tif 000098
５−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、実施例３６のステップ１を参照のこと）、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（１３８ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８３μｌ、２．１９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を１２０℃に加熱した。２日後、反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ８Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４５５．２；実測値４５５．４。
【０４０７】
ステップ２．３−メチル−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（４５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（４．７５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、６０％）を含有するバイアルに添加した。懸濁液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１時間後、ヨードメタン（１４８μＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍの溶液）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３３９．２；実測値３３９．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４０８】
実施例５０．３−エチル−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化９７】
2022502490.tif 000099
出発物質として、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して、実施例４９に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ２１Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３５３．２；実測値：３５３．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４０９】
実施例５１．３−（２−フルオロエチル）−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化９８】
2022502490.tif 000100
出発物質として、ヨードメタンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロエタンを使用して、実施例４９に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３７１．４；実測値：３７１．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４１０】
実施例５２．３−イソプロピル−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化９９】
2022502490.tif 000101
出発物質として、ヨードメタンの代わりに２−ブロモプロパンを使用して、実施例４９に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３６７．２；実測値：３６７．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４１１】
実施例５３．８−（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１００】
2022502490.tif 000102
ステップ１．８−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１０１】
2022502490.tif 000103
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（９８ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、実施例１のステップ１を参照のこと）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７２μＬ、１．５５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を１２０℃に加熱した。２０時間後、反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ１７Ｈ２６ＩＮ６Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５０１．１；実測値５０１．０。
【０４１２】
ステップ２．８−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１０２】
2022502490.tif 000104
８−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（５００ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（４８．０ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ、６０％）を含有するバイアルに添加した。懸濁液に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１時間後、ヨードメタン（１８７μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ１８Ｈ２８ＩＮ６Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５１５．１；実測値５１５．０。
【０４１３】
ステップ３．８−（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の８−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４４．１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（４．６ｍｇ、５．８μｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４９．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧除去した。次に、粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．７ｍＬのＮＨ４ＯＨ（ａｑ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３８３．２；実測値３８３．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４１４】
実施例５４．３−メチル−８−（３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１０３】
2022502490.tif 000105
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４０９．２；実測値：４０９．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４１５】
実施例５５．８−（３−（１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１０４】
2022502490.tif 000106
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２７Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４２３．２；実測値：４２３．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４１６】
実施例５６．Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化１０５】
2022502490.tif 000107
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ１０Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４７９．３；実測値：４７９．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４１７】
実施例５７．８−（３−（１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１０６】
2022502490.tif 000108
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２−メチル−１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４７８．３；実測値：４７８．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４１８】
実施例５８．３−メチル−８−（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１０７】
2022502490.tif 000109
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン）を使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４３８．２；実測値：４３８．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４１９】
実施例５９．３−メチル−８−（３−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１０８】
2022502490.tif 000110
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジンを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４１６．２；実測値：４１６．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４２０】
実施例６０．３−メチル−８−（３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１０９】
2022502490.tif 000111
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジンを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４３４．２；実測値：４３４．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４２１】
実施例６１．８−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１１０】
2022502490.tif 000112
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１７Ｈ２１Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３５３．２；実測値：３５３．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４２２】
実施例６２．８−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１１１】
2022502490.tif 000113
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３６７．２；実測値：３６７．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４２３】
実施例６３及び実施例６４．８−（３−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、２つのエナンチオマー
【化１１２】
2022502490.tif 000114
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、ラセミ混合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３７９．２；実測値：３７９．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。次に、２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（アミロース−１、２ｘ２５０ｍｍ、６０ｍＬ／分の流速、ＣＯ２中の４０％のＭｅＯＨで溶出）で分離した。実施例６３：ピーク１、ｔＲ＝３．３分。実施例６４：ピーク２、ｔＲ＝４．１分；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ − ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．７６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
【０４２４】
実施例６５及び実施例６６．８−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、２つのエナンチオマー
【化１１３】
2022502490.tif 000115
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、ラセミ混合物を調製した。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３６５．２；実測値：３６５．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。次に、２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（アミロース−１、２ｘ２５０ｍｍ、６０ｍＬ／分の流速、ＣＯ２中の４０％のＭｅＯＨで溶出）で分離した。実施例６５：ピーク１、ｔＲ＝３．１分。実施例６６：ピーク２、ｔＲ＝３．９分；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ − ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ − １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ − ０．９６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
【０４２５】
実施例６７．３−メチル−８−（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１１４】
2022502490.tif 000116
ステップ１．８−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１１５】
2022502490.tif 000117
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の８−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（２１０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、実施例５３のステップ２を参照のこと）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３８ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（３２．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（３４７ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎで精製した。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ８Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４５５．２；実測値４５５．４。
【０４２６】
ステップ２．３−メチル−８−（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
ＤＭＦ（０．８８０ｍＬ）中の８−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１７．２μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱した。２０時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧除去した。次に、粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．７ｍＬのＮＨ４ＯＨ（ａｑ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４０７．４；実測値４０７．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４２７】
実施例６８．３−メチル−８−（３−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１１６】
2022502490.tif 000118
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４０２．２；実測値：４０２．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４２８】
実施例６９．３−メチル−８−（３−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１１７】
2022502490.tif 000119
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４０２．２；実測値：４０２．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４２９】
実施例７０．４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化１１８】
2022502490.tif 000120
出発物質として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例５３に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４２６．２；実測値：４２６．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４３０】
実施例７１．３−メチル−８−（３−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１１９】
2022502490.tif 000121
８−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、実施例６７のステップ１を参照のこと）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（３６．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２４．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２１．４μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を５０℃で撹拌した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧除去した。次に、粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．７ｍＬのＮＨ４ＯＨ（ａｑ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出）で精製した。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４１６．２；実測値４１６．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４３１】
実施例７２．８−（３−（１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１２０】
2022502490.tif 000122
出発物質として、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例７１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４４５．２；実測値：４４５．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４３２】
実施例７３．５−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル
【化１２１】
2022502490.tif 000123
出発物質として、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに（５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例７１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４２７．２；実測値：４２７．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４３３】
実施例７４．５−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリノニトリル
【化１２２】
2022502490.tif 000124
出発物質として、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルを使用して、実施例７１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４２７．２；実測値：４２７．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４３４】
実施例７５．８−（３−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１２３】
2022502490.tif 000125
出発物質として、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸を使用して、実施例７１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４４１．２；実測値：４４１．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４３５】
実施例７６．２−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化１２４】
2022502490.tif 000126
出発物質として、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに（４−シアノ−３−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例７１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４４０．２；実測値：４４０．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４３６】
実施例７７．３−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化１２５】
2022502490.tif 000127
出発物質として、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに（４−シアノ−２−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例７１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４４０．２；実測値：４４０．３。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４３７】
実施例７８．２−フルオロ−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化１２６】
2022502490.tif 000128
出発物質として、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例７１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４４４．２；実測値：４４４．１。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４３８】
実施例７９．Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化１２７】
2022502490.tif 000129
出発物質として、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例７１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４７２．２；実測値：４７２．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４３９】
実施例８０．Ｎ−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化１２８】
2022502490.tif 000130
出発物質として、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例７１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４５８．２；実測値：４５８．４。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４４０】
実施例８１．２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化１２９】
2022502490.tif 000131
出発物質として、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例７１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４７６．２；実測値：４７６．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４４１】
実施例８２．Ｎ−メチル−５−（４−（５−（３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリンアミド
【化１３０】
2022502490.tif 000132
出発物質として、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりにＮ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミドを使用して、実施例７１に記載の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ１０Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝４５９．２；実測値：４５９．２。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０４４２】
実施例Ａ．ＡＬＫ２  ＨＴＲＦアッセイ
ＡＬＫ２（ａａ１４７末端）をＢＰＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した。酵素アッセイを、最終容量８μＬの白色３８４ウェルポリスチレンプレート内で行った。阻害剤をＤＭＳＯで連続希釈し、他の反応構成成分を添加する前にプレートウェルに添加した。５０ｎＭのＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＤＮＡトポイソメラーゼ２−アルファペプチド（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＲＦ０１３０）、ならびに、３ｕＭ、１００ｕＭ、または１ｍＭのＡＴＰ（規定のとおり）を含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．１、１０％のグリセロール、０．０１％のＢｒｉｊ５０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、及び０．０１％のＢＳＡ）中、２５℃で、アッセイを実施した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、１％であり、ＡＬＫ２の酵素濃度は、２．５ｎＭであった。反応を２〜４時間進行させた後、１．５ｎＭのＬＡＮＣＥウルトラユーロピウム−抗ホスホ−ＤＮＡトポイソメラーゼ２−アルファ（Ｔｈｒ１３４２）抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＲＦ０２１８）と共に最終濃度２０ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより反応を停止させた。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で、反応を読み取った。ＩＤＢＳ  ＸＬＦｉｔ及びＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、パーセント対照活性対阻害剤濃度の対数をフィッティングすることによって、ＩＣ５０決定を実施した。
【０４４３】
実施例に例示される本開示の化合物は、以下の範囲のＩＣ５０値を示した：＋＝ＩＣ５０≦１００ｎＭ；＋＋＝１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦５００ｎＭ；＋＋＋＝５００ｎＭ＜ＩＣ５０≦２０００ｎＭ；＋＋＋＋＝ＩＣ５０＞２０００ｎＭ。ＮＴ＝試験せず。結果は、表１に示される。
【０４４４】
実施例Ｂ．ＡＬＫ２細胞アッセイ
１０％のＦＢＳを含むＭＥＭ培地で、ＨｅＬａ細胞を培養した。組み換えヒトＢＭＰ−７をＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手し（ｃａｔ＃３５４−ＢＰ）、ホスホＳＭＡＤ１（Ｓ４６３／Ｓ４６５）ＨＴＲＦキットをＣｉｓｂｉｏから購入した（６３ＡＤＫ０６２ＰＥＨ）。１ウェル当たり５０，０００細胞で、９６ウェル平底プレート内に、ＨｅＬａ細胞をプレーティングし、一晩インキュベートした。翌日、培地を取り除き、５０μＬの新しい完全培地を添加した。５μＬの化合物を細胞に添加し（最大の最終濃度３μＭ）、３７℃で６０分間インキュベートした。２００ｎｇ／ｍｌのＢＭＰ−７を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、２ｘＰＢＳで洗浄し、ホスホＳＭＡＤ１（Ｓ４６３／Ｓ４６５）を測定するためのＣｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦキットの使用説明書に従って、ＨＴＲＦキットを用いて処置した。最後に、ドナー及びアクセプターの両方を３８４ウェルプレートに添加し、室温で一晩インキュベートし、翌日、Ｐｈｅｒａｓｔａｒを介してＨＴＲＦシグナルを測定した。
【０４４５】
実施例に例示される本開示の化合物は、以下の範囲でＥｕ３＋クリプテート蛍光値を示した：＊＝ＰＳＭＡＤ≦１００ｎＭ；＊＊＝１００ｎＭ＜ＰＳＭＡＤ≦５００ｎＭ；＊＊＊＝５００ｎＭ＜ＰＳＭＡＤ≦２０００ｎＭ。ＮＴ＝試験せず。結果は、表１に示される。
【表１−１】
2022502490.tif 000133
2022502490.tif 000134
【０４４６】
実施例Ｃ．ＦＧＦＲ酵素アッセイ
生成物形成を検出するために、ＦＲＥＴ測定を使用して、ペプチドリン酸化を測定する酵素不連続アッセイで、例示の化合物の阻害剤効力を決定した。阻害剤をＤＭＳＯで連続希釈し、０．２μＬの容量を３８４ウェルプレートのウェルに移した。リン酸化（Ｐ）及び非リン酸化（ＵＰ）タンパク質を含むＦＧＦＲのアイソフォーム（ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３野生型、及び変異型アイソフォーム、ＦＧＦＲ−４）では、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）で希釈された５μＬ／ウェルの容量の酵素を、プレートに添加し、周囲温度で５〜１５分間、阻害剤と共にプレインキュベートした。適切な対照（酵素ブランク及び阻害剤を含まない酵素）をプレートに入れた。アッセイ緩衝液中にビオチン化ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ（配列番号１）ペプチド基質及びＡＴＰの両方を含有する５μＬ／ウェルの容量の添加によって、反応を開始させた。ペプチド基質の１０μＬ／ウェルの反応濃度は、５００ｎｍであったが、ＡＴＰ濃度を各ＦＧＦＲアイソフォームに対するＡＴＰのＫｍ付近または以下に維持した。一連の別々の実験において、各ＦＧＦＲアイソフォームに対して、ＡＴＰ  Ｋｍ値を事前に決定した。反応プレートを２５℃で１時間インキュベートし、５μＬ／ウェルのクエンチ溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、ｐＨ７．８；４５ｍＭのＥＤＴＡ、６００ｎＭのスタウロスポリン、３．７５ｎＭのＥｕ抗体ＰＹ２０及び１８０ｎＭのＡＰＣ−ストレプトアビジンのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｎｃｅ試薬と共に）を添加することによって反応を終わらせた。ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）機器でスキャンする前に、プレートを周囲温度で約１０分間平衡化させた。
【０４４７】
ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍまたはＸＬｆｉｔのいずれかを使用して、データを分析した。データを４パラメーターロジスティック方程式にフィッティングして、可変Ｈｉｌｌ係数を伴うシグモイド用量反応曲線を生成することによって、ＩＣ５０値を誘導した。Ｐｒｉｓｍの方程式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（Ｌｏｇ  ＩＣ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌスロープ））；
【０４４８】
ＸＬｆｉｔ方程式：Ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（式中、Ｘは、阻害剤濃度の対数であり、Ｙは、応答である）。
【０４４９】
実施例に例示される本開示の化合物は、以下の範囲のＩＣ５０値を示した：＋＝ＩＣ５０≦１００ｎＭ；＋＋＝１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦５００ｎＭ；＋＋＋＝５００ｎＭ＜ＩＣ５０≦２０００ｎＭ；＋＋＋＋＝ＩＣ５０＞２０００ｎＭ。ＮＴ＝試験せず。結果は、表２に示される。
【０４５０】
実施例Ｄ．ｐＦＧＦＲ２及びｐＦＧＦＲ１，３機能細胞ＨＴＲＦアッセイ
リン酸化線維芽細胞成長因子受容体２（ＦＧＦＲ２）を測定するために、ＫＡＴＯＩＩＩ細胞（ヒト胃癌）をＡＴＣＣから購入し、２０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＩｓｃｏｖｅで維持した。ｐＦＧＦＲ２アッセイでは、Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウェル平底組織培養処理プレート中の５％のＦＢＳ及びＩｓｃｏｖｅ培地に、５ｘ１０４細胞／ウェルで一晩、ＫＡＴＯＩＩＩ細胞をプレーティングした。翌朝、０．５％のＦＢＳを含む新しい培地５０μｌを、濃度範囲の試験化合物５０μｌの存在下または不存在下で、３７℃、５％のＣＯ２で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、標準的なプロテアーゼ阻害剤を含む細胞シグナル伝達溶解緩衝液を用いて室温で４５分間溶解させた。合計４μｌのＣｉｓ  Ｂｉｏ抗ホスホ−ＹＡＰ  ｄ２及びＣｉｓ  Ｂｉｏ抗ホスホ−ＹＡＰクリプテートを一緒に溶解物に添加し、（キットの指示に従って）十分に混合した。次に、１６μｌをＧｒｅｉｎｅｒ白色３８４ウェルプレートに移し、４℃、暗所で一晩保存した。プレートを、Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーで６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの波長で読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤パーセント阻害の曲線対阻害剤濃度の対数をフィッティングすることにより、ＩＣ５０の決定を実施した。
【０４５１】
リン酸化線維芽細胞成長因子受容体１及び３（ＦＧＦ１及びＦＧＦＲ３）を測定するために、自社安定細胞株ＢＡＦ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ１またはＢＡＦ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３を、１０％のＦＢＳ及び１μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含むＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持した。アッセイのために、１×１０６細胞／ｍｌの、無血清及びピューロマイシン不含ＲＰＭＩ培地中の、１２ｎｌのＢＡＦ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ１またはＢＡＦ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３細胞を、濃度範囲の２０ｎｌのドットの化合物をすでに含有するＧｒｅｉｎｅｒ白色３８４プレートに添加した。プレートを室温で２分間穏やかに振盪（１００ｒｐｍ）して、よく混合し、３７℃、５％のＣＯ２で、単層中で２時間インキュベートした。４μｌ／ウェルの溶解緩衝液＃３（Ｃｉｓ  Ｂｉｏ）の１／２５希釈物を標準プロテアーゼ阻害剤と共に添加し、室温で２０分間、２００ｒｐｍで振盪した。Ｃｉｓ  Ｂｉｏ  Ｔｂ−ｐＦＧＦＲ  Ａｂ（１０ｎｇ）及びｄ２−ＦＧＦＲ３（１ｎｇ）の合計４μｌを一緒に溶解物に添加し、よく混合した。プレートを密封し、暗所、室温で一晩インキュベートした。プレートを、Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーで６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの波長で読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤パーセント阻害の曲線対阻害剤濃度の対数をフィッティングすることにより、ＩＣ５０の決定を実施した。
【０４５２】
実施例に例示される本開示の化合物は、以下の範囲のＩＣ５０値を示した：＋＝ＩＣ５０≦１００ｎＭ；＋＋＝１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦５００ｎＭ；＋＋＋＝５００ｎＭ＜ＩＣ５０≦２０００ｎＭ；＋＋＋＋＝ＩＣ５０＞２０００ｎＭ。ＮＴ＝試験せず。結果は、表２に示される。
【０４５３】
実施例Ｅ．発光生存率アッセイ（ＬＶＡ、ＦＧＦＲ３）
ＲＴ１１２細胞をＡＴＣＣ（バージニア州マナッサス）から購入し、ＲＰＭＩ、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で維持した。細胞の生存率に対する試験化合物の効果を測定するために、５０μｌの濃度範囲の試験化合物の存在下または不存在下で、Ｇｒｅｉｎｅｒ黒色９６ウェルポリスチレン内に、ＲＰＭＩ、１０％のＦＢＳ（５ｘ１０３細胞／ウェル／５０μＬ中）と共に細胞をプレーティングした。３日後、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。発光は、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、パーセント阻害の曲線対阻害剤濃度の対数をフィッティングすることにより、ＩＣ５０の決定を実施した。
【０４５４】
実施例に例示される本開示の化合物は、以下の範囲のＩＣ５０値を示した：＋＝ＩＣ５０≦１００ｎＭ；＋＋＝１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦５００ｎＭ；＋＋＋＝５００ｎＭ＜ＩＣ５０≦２０００ｎＭ；＋＋＋＋＝ＩＣ５０＞２０００ｎＭ。ＮＴ＝試験せず。結果は、表２に示される。
【表２−１】
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【表２−２】
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【０４５５】
本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な修正は、上述の説明から当業者らには明らかであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。本出願で引用された、限定されないが、全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
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【国際調査報告】
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2022502490.tif 000147
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