(57)【要約】本開示は、Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）阻害剤であり、したがってＳＨＰ２の阻害によって処置可能な疾患の処置に有用な、ある特定の縮合三環式環誘導体を提供する。また、このような化合物を含有する医薬組成物、およびこのような化合物を調製するためのプロセスが提供される。第７の態様では、医薬として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物（または本明細書に記載されるその任意の実施形態）あるいは薬学的に許容されるその塩が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化２７４】
2022501431.tif 000304
［式中、
ＡおよびＥは、独立に、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｚは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓまたは−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合、Ｏ、またはＳＯ２であり、Ｍは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、または−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓで置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じてさらに置換されている）であり、各ｙは、０または１であり、各ａｌｋは、アルキレンであり、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｈ、およびＲｓは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、およびＲｓは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、または互いに独立に、各ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｍ、ＲｎおよびＲｏ、ならびにＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同じ炭素に結合している場合、合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３〜６員のシクロアルキレン、もしくは４〜６員の必要に応じて置換されているヘテロシクリレンを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、またはＲ５およびＲ６の一方は、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、他方のＲ５およびＲ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはアルキルであり、
Ｚ１は、式（ａ）または（ｂ）の基であり、
【化２７５】
2022501431.tif 000305
式中、
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ１３は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１５は、アミノおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
またはＲ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化２７６】
2022501431.tif 000306
を形成し、
式中、
ｅは、０、１、または２であり、
ｋは、０、１、または２であり、ただし、ｅ＋ｋは、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、または２、または３であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから選択され、
各Ｒ１９は、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選択され、または
２個のＲ１９基が同じ炭素原子に結合している場合、前記２個のＲ１９基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成し、
環Ｄは、存在しないか、または存在し、
（ｉ）環Ｄが存在しない場合には、ＱおよびＷの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＱおよびＷの他方は、ＣＨ２であり、
（ｉｉ）環Ｄが存在する場合には、ＱおよびＷは、独立に、ＮまたはＣであり、ただしＱおよびＷの一方だけが、Ｎであり、環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ＱおよびＷを含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている］、
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｚが、−Ｙ−Ｍであり、Ｙが、結合であり、Ｍが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲａで置換されており、Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｚが、−Ｙ−Ｍであり、Ｙが、結合またはＯであり、Ｍが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏで置換されている、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｚが、−Ｙ−Ｍであり、Ｙが、結合であり、Ｍが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、−Ｏ−Ｒａで置換されており、Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｚが、−ＯＲａであり、Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｚが、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂであり、Ｒｂが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｚが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、または−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合、Ｏ、またはＳＯ２であり、Ｍは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、または−ＮＲｐＲｑで置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じてさらに置換されている）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｚが、メトキシメチルオキシメチル、エトキシメチルオキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、シクロプロピルメチルオキシメチル、またはオキセタン−３−イルメチルオキシメチルである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｚが、メトキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシ、メトキシメチル、メトキシメチルオキシメチル、エトキシメチルオキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、シクロプロピルメチルオキシ、またはオキセタン−３−イルメチルオキシメチルである、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｚが、水素、フルオロ、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、オキセタン−３−イルオキシ、メトキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシ、メチルスルホニル、アミノカルボニルオキシ、ピラゾール−１−イル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチルオキシメチル、エトキシメチルオキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、シクロプロピルメチルオキシ、またはオキセタン−３−イルメチルオキシメチルである、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｚが、フルオロである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
前記化合物が、式（ＩＩ）の構造
【化２７７】
2022501431.tif 000307
を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
前記化合物が、式（ＩＩＡ）の構造
【化２７８】
2022501431.tif 000308
を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、およびまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の構造
【化２７９】
2022501431.tif 000309
を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
前記化合物が、式（ＩＩＩＡ）の構造
【化２８０】
2022501431.tif 000310
を有する、請求項１〜１１および１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｅが、Ｏであり、Ａが、ＣＨ２または結合である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｅが、Ｏであり、Ａが、結合である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
式（ＩＩＢ）の構造
【化２８１】
2022501431.tif 000311
を有する、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
式（ＩＩＩＢ）の構造
【化２８２】
2022501431.tif 000312
を有する、請求項２〜１１、１４、および１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ９およびＲ１３が、水素である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ９およびＲ１３が、アミノである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
Ｒ９およびＲ１３が、メチルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｒ９およびＲ１３が、独立に、水素、アルキル、またはアミノである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
Ｌが、Ｓである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｌが、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｌが、結合である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｌが、ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素またはアルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｒ１０が、ヒドロキシアルキルである、請求項１〜１３、１６〜１８および２０〜２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｒ１０が、ヒドロキシメチルである、請求項１〜１３、１６〜１８および２０〜２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
Ｒ１０が、水素である、請求項１〜１３、１６〜１８および２０〜２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
Ｒ１４が、水素またはメチルである、請求項１〜１１、１４〜１７、１９、および２０〜２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
Ｒ１１およびＲ１５が、アミノおよびアミノアルキルから選択され、Ｒ１２およびＲ１６が、独立に、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３３】
Ｒ１１およびＲ１５が、アミノメチルであり、Ｒ１２およびＲ１６が、メチルである、請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
Ｒ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化２８３】
2022501431.tif 000313
を形成する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
式（ｃ）の環が、
【化２８４】
2022501431.tif 000314
である、請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
Ｒ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化２８５】
2022501431.tif 000315
を形成する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
式（ｃ）の環が、
【化２８６】
2022501431.tif 000316
である、請求項３６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、およびヒドロキシ、アミノから選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の残りの３つが、独立に、水素、メチル、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される、請求項３８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、水素である、請求項３８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４１】
Ｒ５が、水素、アルキル、ハロ、またはアミノであり、Ｒ６が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ５およびＲ６が、水素である、請求項４１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４３】
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｒ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール；
（６ａＳ，８Ｒ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｒ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｓ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（オキセタン−３−イルオキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメトキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（２−メトキシエトキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（シクロプロピルメトキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−４’−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール；
（６ａＳ，８Ｒ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール；
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−カルボニトリル；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルカルバメート；
（６ａＳ，８Ｒ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルカルバメート；
（６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）メタノール；
（６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｒ）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，４］オキサジン８，８−ジオキシド；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（オキセタン−３−イルメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−２−アミノ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（Ｓ）−５−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（Ｓ）−５−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（Ｓ）−５−アミノ−１３−オキサ−９−アザジスピロ［３．１．５６．２４］トリデカン−９−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（Ｓ）−５−アミノ−１３−オキサ−９−アザジスピロ［３．１．５６．２４］トリデカン−９−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（Ｓ）−５−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｒ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピラジン−２−イル）メタノール；および
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピラジン−２−イル）メタノール
から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４４】
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（オキセタン−３−イルメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（Ｓ）−５−アミノ−１３−オキサ−９−アザジスピロ［３．１．５６．２４］トリデカン−９−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（（メトキシメトキシ）メトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン；
（Ｓ）−１’−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５−アミン；
（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５，７−ジヒドロスピロ−［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５−アミン；
（３−（（Ｓ）−５−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｒ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール；および
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピラジン−２−イル）メタノール
から選択される請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４６】
患者におけるＳＨＰ２の阻害によって処置可能な疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする前記患者に、治療有効量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含むか、またはこのような処置を必要とする前記患者に、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４７】
前記疾患が、がんである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記がんが、肺がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、腎臓がん、乳がん、膵炎、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、黒色腫、および急性骨髄性白血病から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患が、ヌーナン症候群およびレオパード症候群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年９月１８日出願の米国仮出願第６２／７３３，０６１号、２０１８年１０月２３日出願の米国仮出願第６２／７４９，６５５号、２０１９年２月２６日出願の米国仮出願第６２／８１０，９１１号、２０１９年８月６日出願の米国仮出願第６２／８８３，１２０号、および２０１９年８月６日出願の米国仮出願第６２／８８３，１２１号の利益を請求する国際出願であり、それらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）阻害剤であり、したがってＳＨＰ２の阻害によって処置可能な疾患の処置に有用な、ある特定の縮合三環式環誘導体を提供する。また、このような化合物を含有する医薬組成物およびこのような化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【背景技術】
【０００３】
ＳＨＰ２は、様々な組織および細胞型において普遍的に発現する非受容体タンパク質ホスファターゼである（総説についてはＴａｊａｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１６  ５８（１０）：５０９−２５、Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  ＫＳ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１０  １０６：５３−８９を参照されたい）。ＳＨＰ２は、そのＮＨ２末端における２つのＳｒｃホモロジー２（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）ドメイン、触媒ＰＴＰ（タンパク質−チロシンホスファターゼ）ドメイン、および調節的特性を有するＣ末端テールから構成される。基底状態では、ＳＨ２ドメインとＰＴＰドメインの間の分子間相互作用が、触媒ポケットに基質を入れないようにして、ＳＨＰ２を閉鎖された自己阻害状態のコンホメーションに維持する。リン−チロシンモチーフを有するＳＨＰ２活性化タンパク質は、刺激に応答してＳＨ２ドメインに結合し、ＳＨＰ２の活性部位の露出および酵素的活性化をもたらす。
【０００４】
ＳＨＰ２は、増殖、分化、細胞周期維持および運動性を含めた基礎的細胞機能において重要な役割を果たす。ＳＨＰ２は、その関連シグナル伝達分子を脱リン酸化することによって、広範な増殖因子、サイトカイン、およびホルモンに応答する複数の細胞内シグナル伝達経路を調節する。ＳＨＰ２が関与する細胞シグナル伝達プロセスには、ＲＡＳ−ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）経路、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシトール３−キナーゼ）−ＡＫＴ経路、およびＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路が含まれる。
【０００５】
ＲＡＳ−ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、腫瘍の形成および維持に非常に重要である。ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）、ＳＨＰ２、ＮＦ１、ＲＡＳ、またはＲＡＦを含めたこの経路の様々な構成成分をコードする遺伝子は、がんにおいて変異し、ＭＡＰＫシグナル伝達の上方調節をもたらす。ＳＨＰ２はまた、この経路でシグナルを増強する役割を果たし、ＲＴＫの下流およびＲＡＳの上流で作用する。ＲＴＫ駆動型のがん細胞は、生存のためにＳＨＰ２に依存することが実証された。したがって、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＴＫ駆動型のがんの妥当な処置として提案されてきた（Ｐｒａｈａｌｌａｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １２，  １９７８−１９８５  （２０１５）、Ｃｈｅｎ  ＹＮ，  Ｎａｔｕｒｅ  ５３５，  １４８−１５２（２０１６）を参照されたい）。
【０００６】
ＲＡＳ−ＭＡＰＫ経路に沿った様々なノードを標的にする薬理学的薬剤、例えばがんを処置するためのＲＴＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、およびＭＥＫ阻害剤を開発するために、多くの努力がなされてきた。これらの薬剤は、初期の良好な有効性を実証するが、これらの薬剤に対して抵抗性が頻繁に生じている。抵抗性の共通機序の１つは、ＭＡＰＫシグナル伝達の再活性化を促すＲＴＫの活性化を伴う。ＳＨＰ２は、複数のＲＴＫの下流でシグナル伝達に必要とされるので、ＳＨＰ２阻害は、ＭＡＰＫ経路を標的にするがん薬物に対する抵抗性を防止するための一般的な戦略を提供することができる。前臨床モデルにおける近年の研究では、ＳＨＰ２阻害が抵抗性を克服し、ＡＬＫ阻害剤（Ｄａｒｄａｅｉ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２４，  ５１２−１７  （２０１８）を参照されたい）、ＭＥＫ阻害剤（Ｍａｉｎａｒｄｉ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２３−９  （２０１８）、Ｒｕｅｓｓ，  Ｄ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２４−８  （２０１８）、Ｗｏｎｇ，  Ｇ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２２−ｘ  （２０１８）、Ｆｅｄｅｌｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ｐｉｉ：  ＣＤ−１８−０４４４．  ｄｏｉ：  １０．１１５８／２１５９−８２９０．ＣＤ−１８−０４４４  （２０１８）を参照されたい）、またはＢＲＡＦ阻害剤（Ｐｒａｈａｌｌａｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １２，  １９７８−１９８５  （２０１５）を参照されたい）と組み合わされると、相乗的治療効果をもたらすことが示されている。特に、ＭＥＫ／ＳＨＰ２の組合せ阻害は、最も頻繁に変異した癌遺伝子であるＫＲＡＳによって駆動されたがんを処置する潜在可能性を有することが同定されている。数年にわたる努力にもかかわらず、ＫＲＡＳを直接標的にする阻害剤は、臨床用途のための開発にはまだ成功していない。ＫＲＡＳの下流エフェクターであるＭＥＫの阻害は、ＭＡＰＫシグナル伝達を過渡的に抑制しただけであった。ＭＥＫ／ＳＨＰ２二重阻害の発見は、ＫＲＡＳ駆動型のがんをより良く理解し、治療標的にするための長期努力において重要な進歩である。
【０００７】
ＳＨＰ２が果たす必須の生理的機能を考慮すると、ＳＨＰ２の調節解除の標的化は、広範な治療上の適用を有すると期待される。ＳＨＰ２をコードする遺伝子であるＰＴＰＮ１１における機能獲得型変異は、ヌーナン症候群、若年性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および急性Ｂリンパ芽球性のリンパ芽球性白血病を含めたいくつかのヒトの疾患に因果的に関連付けられてきた。癌遺伝子としてのＳＨＰ２機能、ならびにその過剰発現および／または突然変異の活性化は、神経芽細胞腫、乳がん、結腸がん、肺がん、黒色腫、および肝細胞癌などの様々な固形腫瘍において報告されている。
さらに、ＳＨＰ−２は、ＣＤ２８を脱リン酸化することによって、複数の受容体（例えばＰＤ−１）の阻害性免疫チェックポイントシグナル伝達を媒介すると考えられる。この概念を裏付けるように、ドミナントネガティブＳＨＰ−２は、ＰＤ−１シグナル伝達経路を抑止し、細胞傷害性ＣＡＲ  Ｔ細胞の機能を修復する。したがって、ＳＨＰ−２阻害剤は、既存の標的化されたがん免疫（Ｉｍｍｕｎｅ−Ｏｎｃｏｒｏｃｙ）（ＩＯ）薬剤との併用療法において使用される潜在可能性を有する。
【０００８】
ＳＨＰ２の発現または活性の増大は、ヒトの腫瘍に加えて、自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス（Ｗａｎｇ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２０１６  Ｊｕｎ  １；  １２６（６）：２０７７−９２）および関節リウマチ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｓ．  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２０１３  Ｍａｙ；  ６５（５）：１１７１−８０、Ｍａｅｓｈｉｍａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＣＩ  Ｉｎｓｉｇｈｔ．  ２０１６  Ｍａｙ  １９；  １（７）を参照されたい）の発病に関与するとされてきた。近年、ＳＨＰ２は、ＴＧＦβ誘発性ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３シグナル伝達のための分子チェックポイントとしても特徴付けられており、そのことは、ＳＨＰ２阻害が、線維症の処置に治療利益をもたらし得ることを示唆している（Ｚｅｈｅｎｄｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０１８  Ａｕｇ  １４；９（１）：３２５９を参照されたい）。したがって、ＳＨＰ２は、様々な疾患を処置するための新規な治療の開発にとって、非常に魅力的な標的となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｔａｊａｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１６  ５８（１０）：５０９−２５
【非特許文献２】Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ  ＫＳ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１０  １０６：５３−８９
【非特許文献３】Ｐｒａｈａｌｌａｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １２，  １９７８−１９８５  （２０１５）
【非特許文献４】Ｃｈｅｎ  ＹＮ，  Ｎａｔｕｒｅ  ５３５，  １４８−１５２（２０１６）
【非特許文献５】Ｄａｒｄａｅｉ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２４，  ５１２−１７  （２０１８）
【非特許文献６】Ｍａｉｎａｒｄｉ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２３−９  （２０１８）
【非特許文献７】Ｒｕｅｓｓ，  Ｄ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２４−８  （２０１８）
【非特許文献８】Ｗｏｎｇ，  Ｇ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００２２−ｘ  （２０１８）
【非特許文献９】Ｆｅｄｅｌｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ｐｉｉ：  ＣＤ−１８−０４４４．  ｄｏｉ：  １０．１１５８／２１５９−８２９０．ＣＤ−１８−０４４４  （２０１８）
【非特許文献１０】Ｐｒａｈａｌｌａｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １２，  １９７８−１９８５  （２０１５）
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２０１６  Ｊｕｎ  １；  １２６（６）：２０７７−９２
【非特許文献１２】Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｓ．  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２０１３  Ｍａｙ；  ６５（５）：１１７１−８０
【非特許文献１３】Ｍａｅｓｈｉｍａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＣＩ  Ｉｎｓｉｇｈｔ．  ２０１６  Ｍａｙ  １９；  １（７）
【非特許文献１４】Ｚｅｈｅｎｄｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０１８  Ａｕｇ  １４；９（１）：３２５９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
第１の態様では、  式（Ｉ）の化合物
【化１】
2022501431.tif 000002
［式中、
ＡおよびＥは、独立に、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｚは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓまたは−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合、Ｏ、またはＳＯ２であり、Ｍは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、または−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓで置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じてさらに置換されている）であり、各ｙは、０または１であり、各ａｌｋは、アルキレンであり、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｈ、およびＲｓは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、およびＲｓは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、または互いに独立に、各ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｍ、ＲｎおよびＲｏ、ならびにＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
【００１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同じ炭素に結合している場合、合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３〜６員のシクロアルキレン、もしくは４〜６員の必要に応じて置換されているヘテロシクリレンを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、またはＲ５およびＲ６の一方は、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ５およびＲ６の他方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
【００１２】
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはアルキルであり、
Ｚ１は、式（ａ）または（ｂ）の基であり、
【化２】
2022501431.tif 000003
式中、
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ１３は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１５は、アミノおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
またはＲ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化３】
2022501431.tif 000004
を形成し、
式中、
ｅは、０、１、または２であり、
ｋは、０、１、または２であり、ただし、ｅ＋ｋは、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、または２、または３であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから選択され、
各Ｒ１９は、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選択され、または
２個のＲ１９基が同じ炭素原子に結合している場合、前記２個のＲ１９基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成し、
環Ｄは、存在しないか、または存在し、
（ｉ）環Ｄが存在しない場合には、ＱおよびＷの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＱおよびＷの他方は、ＣＨ２であり、
（ｉｉ）環Ｄが存在する場合には、ＱおよびＷは、独立に、ＮまたはＣであり、ただしＱおよびＷの一方だけが、Ｎであり、環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ＱおよびＷを含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている］、
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１３】
第２の態様では、式（ＩＡ）の化合物
【化４】
2022501431.tif 000005
［式中、
ＡおよびＥは、独立に、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｚは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓまたは−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合、Ｏ、またはＳＯ２であり、Ｍは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、または−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓで置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じてさらに置換されている）であり、各ｙは、０または１であり、各ａｌｋは、アルキレンであり、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｈ、およびＲｓは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、およびＲｓは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、または互いに独立に、各ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｍ、ＲｎおよびＲｏ、ならびにＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同じ炭素に結合している場合、合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３〜６員のシクロアルキレン、もしくは４〜６員の必要に応じて置換されているヘテロシクリレンを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、またはＲ５およびＲ６の一方は、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ５およびＲ６の他方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはアルキルであり、
Ｚ１は、式（ａ）または（ｂ）の基であり、
【化５】
2022501431.tif 000006
式中、
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ１３は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１５は、アミノおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
またはＲ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化６】
2022501431.tif 000007
を形成し、
式中、
ｅは、０、１、または２であり、
ｋは、０、１、または２であり、ただし、ｅ＋ｋは、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、または２、または３であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから選択され、
各Ｒ１９は、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選択され、または
２個のＲ１９基が同じ炭素原子に結合している場合、２個のＲ１９基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成する。
環Ｄは、存在しないか、または存在し、
（ｉ）環Ｄが存在しない場合には、ＱおよびＷの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＱおよびＷの他方は、ＣＨ２であり、
（ｉｉ）環Ｄが存在する場合には、ＱおよびＷは、独立に、ＮまたはＣであり、ただしＱおよびＷの一方だけが、Ｎであり、環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、そのヘテロアリール環は、ＱおよびＷを含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている］、
または薬学的に許容されるその塩が提供され、ただし、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、式
【化７】
2022501431.tif 000008
の化合物または薬学的に許容されるその塩である場合
［式中、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は、水素、アミノ、およびアミノアルキル以外であり、Ｌ、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｉ）において定義される通りである］、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの４つが、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの残りの２つが、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、およびアミノアルキルから選択される場合には、Ｚは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、−ＯＲａ（Ｒａは、水素またはアルキルである）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−テトラヒドロフラン−３−イル、−Ｏ−オキセタン−３−イル、シアノ、ピラゾール−１−イル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＳＯ２ＣＨ３以外であり、
（ｉｉ）Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つが、水素であり、ａ）Ｒ１およびＲ２、ならびにｂ）Ｒ３およびＲ４の一方が、水素であり、ａ）Ｒ１およびＲ２、ならびにｂ）Ｒ３およびＲ４の他方が、同じ炭素に結合しており、一緒に合わさって、アルキリデン、３〜６員のシクロアルキレンまたは４〜６員のヘテロシクリレンを形成する場合には、Ｚは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、−ＯＲａ（Ｒａは、水素またはアルキルである）、−ＮＨ２、および−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合であり、Ｍは、−ＯＲａまたは−ＮＲｐＲｑで置換されているアルキルであり、各Ｒａは、水素またはアルキルであり、ＲｐおよびＲｑは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルであり、またはＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成する）以外であり、
（ｉｉｉ）Ｚが、水素であり、ａ）Ｒ１およびＲ２、ならびにｂ）Ｒ３およびＲ４の一方が、同じ炭素に結合しており、一緒に合わさって、３〜６員のシクロアルキレンまたは４〜６員のヘテロシクリレンを形成し、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの３つが、水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの残りの１つは、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアミノではない。
【００１４】
第３の態様では、式（ＩＢ）の化合物
【化８】
2022501431.tif 000009
［式中、
ＡおよびＥは、独立に、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓまたは−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合、Ｏ、またはＳＯ２であり、Ｍは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、または−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓで置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じてさらに置換されている）であり、各ｙは、０または１であり、各ａｌｋは、アルキレンであり、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｈ、およびＲｓは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、およびＲｓは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、または互いに独立に、各ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｍ、ＲｎおよびＲｏ、ならびにＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同じ炭素に結合している場合、合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３〜６員のシクロアルキレン、もしくは４〜６員の必要に応じて置換されているヘテロシクリレンを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、またはＲ５およびＲ６の一方は、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ５およびＲ６の他方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはアルキルであり、
Ｚ１は、式（ａ）または（ｂ）の基であり、
【化９】
2022501431.tif 000010
式中、
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ１３は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１５は、アミノおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
またはＲ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化１０】
2022501431.tif 000011
を形成し、
式中、
ｅは、０、１、または２であり、
ｋは、０、１、または２であり、ただし、ｅ＋ｋは、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、または２、または３であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから選択され、
各Ｒ１９は、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選択され、または
２個のＲ１９基が同じ炭素原子に結合している場合、２個のＲ１９基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成し、
環Ｄは、存在しないか、または存在し、
（ｉ）環Ｄが存在しない場合には、ＱおよびＷの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＱおよびＷの他方は、ＣＨ２であり、
（ｉｉ）環Ｄが存在する場合には、ＱおよびＷは、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＱおよびＷの一方だけが、Ｎであり、環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、そのヘテロアリール環は、ＱおよびＷを含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている］、
または薬学的に許容されるその塩が提供され、ただし、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、式
【化１１】
2022501431.tif 000012
の化合物または薬学的に許容されるその塩である場合
［式中、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は、水素、アミノ、およびアミノアルキル以外であり、Ｌ、Ｒ１１およびＲ１２は、式（ＩＢ）において定義される通りである］、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの４つが、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの残りの２つが、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、およびアミノアルキルから選択される場合には、Ｚは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓ（Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｈ、およびＲｓは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒａ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、または互いに独立に、各ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｍ、ＲｎおよびＲｏ、ならびにＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成する）およびＹ−Ｍ（（ａ）Ｙは、結合またはＯであり、Ｍは、−ＯＲａまたは−ＮＲｐＲｑで置換されているアルキルであり、Ｒａは、水素またはアルキルであり、ＲｐおよびＲｑは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルであり、またはＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、（ｂ）Ｙは、ＳＯ２であり、Ｍは、シクロアルキル（−ＯＲａで置換されている）、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立に、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、または−ＮＲｐＲｑで置換されており、Ｒａは、水素またはアルキルであり、Ｒｄは、アルキルであり、ＲｐおよびＲｑは、独立に、水素またはアルキルであり、シクロアルキルは、１個のハロで必要に応じてさらに置換されており、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１個または２個のハロで必要に応じてさらに置換されている）以外であり、
（ｉｉ）Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つが、それぞれ、水素であり、ａ）Ｒ１およびＲ２、ならびにｂ）Ｒ３およびＲ４の一方が、水素であり、ａ）Ｒ１およびＲ２、ならびにｂ）Ｒ３およびＲ４の他方が、同じ炭素に結合しており、一緒に合わさって、アルキリデン、３〜６員のシクロアルキレンまたは４〜６員のヘテロシクリレンを形成する場合には、Ｚは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、−ＯＲａ（Ｒａは、水素またはアルキルである）、−ＮＨ２、および−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合であり、Ｍは、−ＯＲａまたは−ＮＲｐＲｑで置換されているアルキルであり、各Ｒａは、水素またはアルキルであり、ＲｐおよびＲｑは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルであり、またはＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成する）以外であり、
（ｉｉｉ）Ｚが、水素であり、ａ）Ｒ１およびＲ２、ならびにｂ）Ｒ３およびＲ４の一方が、同じ炭素に結合しており、一緒に合わさって、３〜６員のシクロアルキレンまたは４〜６員のヘテロシクリレンを形成し、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの３つが、水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの残りの１つは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアミノではない。
【００１５】
第４の態様では、式（ＩＣ）の化合物
【化１２】
2022501431.tif 000013
［式中、
ＡおよびＥは、独立に、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｚは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓまたは−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合、Ｏ、またはＳＯ２であり、Ｍは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、または−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓで置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じてさらに置換されている）であり、各ｙは、０または１であり、各ａｌｋは、アルキレンであり、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｈ、およびＲｓは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、およびＲｓは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、または互いに独立に、各ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｍ、ＲｎおよびＲｏ、ならびにＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同じ炭素に結合している場合、合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３〜６員のシクロアルキレン、もしくは４〜６員の必要に応じて置換されているヘテロシクリレンを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、またはＲ５およびＲ６の一方は、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、他方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはアルキルであり、
Ｚ１は、式（ａ）または（ｂ）の基であり、
【化１３】
2022501431.tif 000014
式中、
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ１３は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１５は、アミノおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
またはＲ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化１４】
2022501431.tif 000015
を形成し、
式中、
ｅは、０、１、または２であり、
ｋは、０、１、または２であり、ただし、ｅ＋ｋは、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、または２、または３であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒ１９は、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選択され、または
２個のＲ１９基が同じ炭素原子に結合している場合、２個のＲ１９基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成し、
環Ｄは、存在しないか、または存在し、
（ｉ）環Ｄが存在しない場合には、ＱおよびＷの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＱおよびＷの他方は、ＣＨ２であり、
（ｉｉ）環Ｄが存在する場合には、ＱおよびＷは、独立に、ＮまたはＣであり、ただしＱおよびＷの一方だけが、Ｎであり、環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、そのヘテロアリール環は、ＱおよびＷを含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている］、
または薬学的に許容されるその塩が提供され、ただし、式（ＩＣ）の化合物は、本明細書で以下に開示される実施形態３７〜４２および４５〜６３ならびにそれらに含有される実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩ではない。
【００１６】
第５の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物（または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）、あるいは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００１７】
第６の態様では、患者におけるＳＨＰ２の阻害によって処置可能な疾患を処置する方法であって、患者に、好ましくはこのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、もしくは（ＩＣ）の化合物（または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）を投与するステップを含むか、あるいは患者に、好ましくはこのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、もしくは（ＩＣ）の化合物（または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、疾患は、がんである。別の実施形態では、疾患は、肺がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、腎臓がん、乳がん、膵炎、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫（ｎｅｕｒｏｌａｓｔｏｍａ）、黒色腫、および急性骨髄性白血病から選択されるがんである。一実施形態では、疾患は、ヌーナン症候群およびレオパード症候群から選択される。
【００１８】
第７の態様では、医薬として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物（または本明細書に記載されるその任意の実施形態）あるいは薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１９】
第８の態様では、ＳＨＰ２の活性が、疾患の病理および／または症状に寄与する、このような処置を必要とする患者における疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩（および本明細書に開示されるその任意の実施形態）の使用が提供される。
【００２０】
第９の態様では、ＳＨＰ２を阻害する方法であって、ＳＨＰ２を、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物（または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）あるいは薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含むか、あるいはＳＨＰ２を、本開示の化合物（または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）あるいは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物と接触させるステップを含む、方法が提供される。
【００２１】
第１０の態様では、式（Ｖ）の中間体
【化１５】
2022501431.tif 000016
［式中、
Ｑは、ハロまたはＳＨであり、
ＡおよびＥは、独立に、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｚは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓまたは−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合、Ｏ、またはＳＯ２であり、Ｍは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、または−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓで置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じてさらに置換されている）であり、各ｙは、０または１であり、各ａｌｋは、アルキレンであり、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｈ、およびＲｓは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、およびＲｓは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、または互いに独立に、各ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｍ、ＲｎおよびＲｏ、ならびにＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同じ炭素に結合している場合、合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３〜６員のシクロアルキレン、もしくは４〜６員の必要に応じて置換されているヘテロシクリレンを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、またはＲ５およびＲ６の一方は、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ５およびＲ６の他方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択される］、
または許容されるその塩が提供される。
【００２２】
第１０の態様の第１の実施形態では、Ｑは、ハロである。第１の実施形態の下位実施形態では、Ｑは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【００２３】
第１０の態様の第２の実施形態では、Ｑは、−Ｓ−Ｍ＋であり、Ｍ＋は、金属イオンである。第２の実施形態の下位実施形態では、Ｍ＋は、ナトリウムまたはカリウム（ｐｏｔａｓｉｕｍ）である。
【００２４】
第１０の態様、その第１および第２の実施形態、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの第３の実施形態では、
【化１６】
2022501431.tif 000017
は、
【化１７】
2022501431.tif 000018
である。
【００２５】
第１０の態様、その第１、第２および第３の実施形態、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの第４の実施形態では、Ａ、Ｅ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書の以下の実施形態のセクションで定義される通りである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書で提供されるある特定の構造は、１個または複数の浮動置換基（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）を伴って図示される。別段提供されていない、または他に文脈から明らかでない限り、置換基（単数または複数）は、化学的に可能であり、原子価規則が許す場合には、それが結合している環の任意の原子上に存在することができる。例えば、構造
【化１８】
2022501431.tif 000019
において、Ｒ３、Ｒ４、およびＺ置換基は、ＡがＣＨ２である場合のＣＨ２基の水素の一方または両方、およびＡがＮＨである場合のＮＨの水素を含めた、Ａ基を含む６員環上の任意の水素を置き換えることができる。別の例では、式（ｃ）の環
【化１９】
2022501431.tif 000020
において、環Ｄが存在せず、Ｑおよび／またはＷがＣＨ２である場合、これらの水素の一方または両方は、１個または２個のＲ１９基で必要に応じて置き換えられる。
【００２７】
定義
別段記述されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【００２８】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の一価の飽和直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の一価の飽和分岐炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ペンチルなどを意味する。「アルキル」という用語には、「アルキレン」基が含まれ得ることを当業者は認識されよう。
【００２９】
「アルキレン」は、別段記述されない限り、１〜６個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の二価の飽和分岐炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００３０】
「アルケニル」は、二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の一価の分岐炭化水素ラジカル、例えば、プロペニル、ブテニルなどを意味する。
【００３１】
「アルキルジエニル」は、末端の二価の炭素を介して結合している、先に定義される通りのアルケニルである。例えば、以下の化合物
【化２０】
2022501431.tif 000021
において、アルキルジエニル基は、矢印によって示される四角い枠によって囲まれている。
【００３２】
「アルキルチオ」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＳＲラジカル、例えば、メチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【００３３】
「アルキルスルホニル」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＳＯ２Ｒラジカル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【００３４】
「アルキルスルホキシド」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＳＯＲラジカル、例えば、メチルスルホキシド、エチルスルホキシドなどを意味する。
【００３５】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００３６】
「アルキルアミノ」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＮＨＲラジカル、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、または２−プロピルアミノなどを意味する。
【００３７】
「アシルアミノ」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒラジカル、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ（ｐｒｏｐｉｏｎｏｙｌａｍｉｎｏ）などを意味する。
【００３８】
「アミノアルキル」は、−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、独立に、それぞれ本明細書で定義される通りの、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成する）で置換されている、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素の一価の分岐炭化水素ラジカル、例えば、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチル、モルホリニルエチル、ピペラジン−１−イルエチルなどを意味する。
【００３９】
「アルコキシ」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−ＯＲラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−またはｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。
【００４０】
「アルコキシアルキル」は、先に定義される通りの少なくとも１個のアルコキシ基、例えば１個または２個のアルコキシ基で置換されている、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素の一価の分岐炭化水素ラジカル、例えば、２−メトキシエチル、１−、２−、または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどを意味する。
【００４１】
「アルコキシカルボニル」は、Ｒが先に定義される通りのアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
【００４２】
「アリール」は、６〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００４３】
「アラルキル」は、Ｒが先に定義される通りのアリールである−（アルキレン）−Ｒ、例えば、ベンジルまたはフェネチルを意味する。
【００４４】
「シクロアルキル」は、別段記述されない限り、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている３〜１０個の炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素ラジカルを意味する。例として、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００４５】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒが先に定義される通りのシクロアルキルである−（アルキレン）−Ｒラジカル、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００４６】
「シクロアルキレン」は、別段記述されない限り、それぞれ本明細書で定義される通り、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、３〜６個の炭素原子の二価の飽和単環式炭化水素ラジカルを意味する。例として、それに限定されるものではないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレンなどが挙げられる。
【００４７】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００４８】
「ジアルキルアミノ」は、ＲおよびＲ’が先に定義される通りのアルキルである−ＮＲＲ’ラジカル、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを意味する。
【００４９】
「アミノスルホニル」は、ＲおよびＲ’が、独立に、それぞれ本明細書で定義される通りの、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである、−ＳＯ２ＮＲＲ’ラジカル、例えば、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルなどを意味する。
【００５０】
「アミノカルボニル」は、ＲおよびＲ’が、独立に、それぞれ本明細書で定義される通りの、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである、−ＣＯＮＲＲ’ラジカル、例えば、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニルなどを意味する。
【００５１】
「アミノカルボキシ」は、ＲおよびＲ’が、独立に、それぞれ本明細書で定義される通りの、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＲ’ラジカル、例えば、アミノカルボニルオキシ、メチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシなどを意味する。
【００５２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００５３】
「ハロアルキル」は、様々なハロゲンで置換されているもの、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２などを含めた、１個または複数のハロゲン原子、例えば１〜５個のハロゲン原子、例えばフッ素または塩素で置換されている、先に定義される通りのアルキルラジカルを意味する。アルキルが、フルオロだけで置換されている場合、本願ではフルオロアルキルと呼ぶことができる。
【００５４】
「ハロアルコキシ」は、Ｒが先に定義される通りのハロアルキルである−ＯＲラジカル、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２などを意味する。Ｒが、アルキルがフルオロだけで置換されているハロアルキルである場合、本願ではフルオロアルコキシと呼ばれる。
【００５５】
「ヒドロキシアルキル」は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素の一価の分岐炭化水素ラジカルを意味し、ただし、２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらが共に同じ炭素原子上に存在することはない。代表例として、それに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５６】
「ヘテロシクリル」は、１個、２個または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４〜１０個の環原子の一価の飽和または不飽和単環式または二環式環を意味する。さらに、ヘテロシクリル環における１個または２個の環炭素原子は、必要に応じて−ＣＯ−基によって置き換えられていてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、それに限定されるものではないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロ−ピラニル、チオモルホリノ、６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オンなどが含まれる。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、その環は、１個または２個の環二重結合を含有することができ、ただしその環は芳香族ではない。ヘテロシクリル基が少なくとも１個の窒素原子を含有する場合、これは本明細書ではヘテロシクロアミノとも呼ばれ、ヘテロシクリル基のサブセットである。
【００５７】
「ヘテロシクリレン」は、別段記述されない限り、１個、２個または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４〜６個の環原子の二価の飽和または不飽和単環式または二環式環を意味する。ヘテロシクリレンは、それぞれ本明細書で定義される通りの、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、またはヒドロキシから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００５８】
「ヘテロアリール」は、別段記述されない限り、１個または複数（一実施形態では、１個、２個または３個）の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを意味する。代表例として、それに限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。本明細書で定義される通り、「ヘテロアリール」および「アリール」という用語は、互いに排他的である。ヘテロアリール環が５個または６個の環原子を含有する場合、これは本明細書では５員または６員ヘテロアリールとも呼ばれる。
【００５９】
「ヘテロアラルキル」は、Ｒが先に定義される通りのヘテロアリールである−（アルキレン）−Ｒ、例えば、ベンジルまたはフェネチルを意味する。
【００６０】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組合せで、＝（Ｏ）を指す。
【００６１】
必要な場合、本明細書における任意の定義は、複合構造の基を説明するために任意の他の定義と組み合わせて使用することができる。慣習によって、このような任意の定義の末尾の要素は、親部分に結合している要素である。例えば、複合基であるアルコキシアルキルは、アルコキシ基が、アルキル基を介して親分子に結合していることを意味する。
【００６２】
本開示はまた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物、またはその実施形態の保護された誘導体を含む。例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは任意の窒素原子含有基などの基を含有する場合、これらの基は、適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的な一覧は、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  （２０１４）に見出すことができ、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物の保護された誘導体は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。
【００６３】
本開示はまた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物の多形体および重水素化形態を含む。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏでより活性になる化合物を指す。本明細書に開示されるある特定の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  （Ｔｅｓｔａ，  Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．  Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されている通り、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を受けて活性化合物を提供する、化合物の構造的に修飾された形態である。プロドラッグは、一部の状況では、化合物すなわち親薬物よりも投与しやすい場合があるので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、親化合物が生体利用不可能であるのに対して、経口投与によって生体利用可能となり得る。多種多様なプロドラッグ誘導体、例えば、プロドラッグの加水分解的切断または酸化的活性化に依存する誘導体が、当技術分野で公知である。限定されるものではないが、プロドラッグの一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。さらなる例として、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００６４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が含まれる。
【００６５】
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される、酸付加塩、あるいは
【００６６】
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位結合する場合に形成される塩。薬学的に許容される塩は、非毒性であると理解される。適切な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９８５に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６７】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、不斉中心を有することができる。非対称に置換されている原子を含有する式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する商業的に入手可能な出発材料から、あるいはエナンチオマー生成物の混合物を調製し、その後、ジアステレオマー混合物への変換、その後の分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接的な分離、または当技術分野で公知の任意の他の適切な方法などの分離を行うことによって、合成的に調製することができる。すべてのキラル、ジアステレオマー、キラルまたはジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）形態のすべての混合物、およびラセミ形態は、具体的な立体化学形態または異性体形態が具体的に示されない限り、本開示の範囲内にある。化合物が（Ｒ）立体異性体として示される場合、その化合物は、対応する（Ｓ）立体異性体を不純物として含有する場合があり、その逆もあり得ることもまた、当業者には理解されよう。
【００６８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）のある特定の化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在することができる。個々の形態およびそれらの混合物としての、すべての可能な互変異性体、ならびにシスおよびトランス異性体が、本開示の範囲内にある。さらに、本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、わずかな例しか記載されていないが、前記アルキル基のすべての可能な異性体形態を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの環式基が置換されている場合、それらは、わずかな例しか記載されていないが、すべての位置異性体を含む。さらに、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物のすべての水和物が、本開示の範囲内にある。
【００６９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個または複数において非天然量の同位体を含有することもできる。同位体の非天然量とは、当該の原子の自然に見出される量から１００％の量までの範囲と定義することができる。１個または複数の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なっている。本発明の化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物（および特定の化合物を含めた本明細書に開示されるその任意の実施形態）に組み込むことができる例示的な同位体として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物または基質の組織分布アッセイにおいて有用となり得る。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出性の容易さから有用となり得る。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より高い代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点（例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投薬量の低減）をもたらすことができる。一部の実施形態では、以下の表１の化合物を含めた本明細書に開示される化合物において、１個もしくは複数の水素原子は、２Ｈもしくは３Ｈによって置き換えられ、または１個もしくは複数の炭素原子は、１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素によって置き換えられる。陽電子放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１５Ｆは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された化合物は、一般に、本明細書のスキームまたは実施例に開示される手順に類似の手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
【００７０】
「必要に応じて置換されているアリール」は、アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているアリールを意味する。
【００７１】
「必要に応じて置換されているアラルキル」は、Ｒが、先に定義される通りの必要に応じて置換されているアリールである、−（アルキレン）−Ｒを意味する。
【００７２】
「必要に応じて置換されているヘテロアリール」は、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されている、先に定義される通りのヘテロアリールを意味する。
【００７３】
「必要に応じて置換されているヘテロアラルキル」は、Ｒが、先に定義される通りの必要に応じて置換されているヘテロアリールである、−（アルキレン）−Ｒを意味する。
【００７４】
「必要に応じて置換されているヘテロシクリル」は、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されている、先に定義される通りのヘテロシクリルを意味する。
【００７５】
「必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル」は、Ｒが、先に定義される通りの必要に応じて置換されているヘテロシクリルである、−（アルキレン）−Ｒを意味する。
【００７６】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の方式でも望ましくないことがない、医薬組成物の調製において有用な担体または賦形剤を意味し、それには、獣医学での使用およびヒトの製薬用途に許容される担体または賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される担体／賦形剤」は、１種および１種より多くの両方のこのような賦形剤を含む。
【００７７】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、それが修飾する数値を、このような値を誤差限度内で可変であると示すものと認定することを意図される。特定の誤差限度、例えばデータのチャートまたは表に与えられる平均値に対して標準偏差が記載されない場合、「約」という用語は、その記載値および範囲の±１０％、好ましくは±５％を包含する範囲が含まれることを意味すると理解されるべきである。
【００７８】
「疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、正常な機能を損なっており、典型的に際立った徴候および症状によって現れ、ヒトまたは動物に生存期間または生活の質の低下を強いる、ヒトもしくは動物の身体またはその一部のある異常な状態をすべてが反映しているという点で、「障害」、「症候群」および「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」（病状（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）におけるような）という用語と一般に同義であることが意図され、交換可能に使用される。
【００７９】
「併用療法」という用語は、本開示に記載される疾患または障害を処置するために、２種またはそれよりも多い治療剤を投与することを意味する。このような投与は、固定比の活性成分を有する単一カプセル剤または活性成分ごとの複数の別個のカプセル剤などで、実質的に同時方式でこれらの治療剤を併用投与することを包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療剤を逐次的な方式で使用することも包含する。いずれの場合も、処置レジメンは、本明細書に記載される状態または障害の処置において、薬物の組合せの有益な効果を提供する。
【００８０】
「患者」という用語は、「対象」という用語と一般に同義であり、それにはヒトを含めたすべての哺乳動物が含まれる。患者の例として、ヒト、家畜、例えばウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギ、ならびにペット、例えばイヌ、ネコ、ウサギおよびウマが挙げられる。好ましくは、患者は、ヒトである。
【００８１】
疾患を「処置すること」またはその「処置」は、
（１）疾患を防止すること、すなわち、疾患に曝露され得るかもしくはその疾患にかかりやすい場合があるが、その疾患の症状をまだ経験していないもしくは示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状が生じないようにすること、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発症を抑止もしくは低減すること、または
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行を引き起こすこと
を含む。一実施形態では、処置することまたは処置は、先の（２）または（３）を意味する。
【００８２】
「治療有効量」は、疾患を処置するために患者に投与される場合、その疾患のためにこのような処置に影響を与えるのに十分な、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変わる。
【００８３】
ＳＨＰ２に関する「阻害すること」および「低下させること」という用語、またはこれらの用語の任意の変形形態は、所望の結果を達成するための、任意の測定可能な低減または完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、ＳＨＰ２活性の、約、多くて約、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超える低減、またはそれらから誘導可能な任意の範囲の低下が存在し得る。
【００８４】
式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下の表（Ｉ）に開示される。
【表１−１】
2022501431.tif 000022
【表１−２】
2022501431.tif 000023
【表１−３】
2022501431.tif 000024
【表１−４】
2022501431.tif 000025
【表１−５】
2022501431.tif 000026
【表１−６】
2022501431.tif 000027
【表１−７】
2022501431.tif 000028
【表１−８】
2022501431.tif 000029
【表１−９】
2022501431.tif 000030
【表１−１０】
2022501431.tif 000031
【表１−１１】
2022501431.tif 000032
【表１−１２】
2022501431.tif 000033
【表１−１３】
2022501431.tif 000034
【表１−１４】
2022501431.tif 000035
式（Ｉ）の企図される化合物は、以下の表２に開示される。
【表２−１】
2022501431.tif 000036
【表２−２】
2022501431.tif 000037
【表２−３】
2022501431.tif 000038
【表２−４】
2022501431.tif 000039
【表２−５】
2022501431.tif 000040
【表２−６】
2022501431.tif 000041
【００８５】
実施形態
以下のさらなる実施形態１〜３６では、本開示は、以下を含む。
１．実施形態１では、先の概要に記載される通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００８６】
実施形態１の第１の下位実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。実施形態１の第２の下位実施形態では、化合物は、式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。実施形態１の第３の下位実施形態では、化合物は、式（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。実施形態１の第４の下位実施形態では、化合物は、式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００８７】
２．実施形態２では、実施形態１および実施形態１に含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ）の構造（すなわち、Ｚ１は、式（ａ）の基である）
【化２１】
2022501431.tif 000042
を有するものである。
【００８８】
３．実施形態３では、実施形態１および２、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、ならびにまたは薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＡ）の構造
【化２２】
2022501431.tif 000043
を有するものである。
【００８９】
４．実施形態５では、実施形態１および実施形態１に含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩ）の構造（すなわち、Ｚ１は、式（ｂ）の基である）
【化２３】
2022501431.tif 000044
を有するものである。
【００９０】
５．実施形態５では、実施形態１および４、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩＡ）の構造
【化２４】
2022501431.tif 000045
を有するものである。
【００９１】
６．実施形態６では、実施形態１〜５およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｅが、Ｏであり、Ａが、ＣＨ２または結合であるものである。
【００９２】
７．実施形態７では、実施形態１〜５およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｅが、Ｏであり、Ａが、結合であるものである。
【００９３】
８．実施形態８では、実施形態３およびそれに含有されている下位実施形態の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＢ）の構造
【化２５】
2022501431.tif 000046
を有する。
【００９４】
９．実施形態９では、実施形態５およびそれに含有されている下位実施形態の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩＢ）の構造
【化２６】
2022501431.tif 000047
を有する。
【００９５】
１０．実施形態１０では、実施形態１〜９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｚが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、または−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合、Ｏ、またはＳＯ２であり、Ｍは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、または−ＮＲｐＲｑで置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じてさらに置換されている）であるものである。
【００９６】
１１．実施形態１１では、実施形態１〜９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｚが、−Ｙ−Ｍであり、Ｙが、結合またはＯであり、Ｍが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏで置換されているものである。
【００９７】
１２．実施形態１２では、実施形態１〜９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｚが、−Ｙ−Ｍであり、Ｙが、結合であり、Ｍが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、−Ｏ−Ｒａで置換されており、Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであるものである。
【００９８】
１３．実施形態１３では、実施形態１〜９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｚが、−Ｙ−Ｍであり、Ｙが、結合であり、Ｍが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲａで置換されており、Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであるものである。
【００９９】
１４．実施形態１４では、実施形態１〜９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｚが、−ＯＲａであり、Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであるものである。
【０１００】
１５．実施形態１５では、実施形態１〜９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｚが、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂであり、Ｒｂが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであるものである。
【０１０１】
１６．実施形態１６では、実施形態１〜９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｚが、水素、フルオロ、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、オキセタン−３−イルオキシ、メトキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシ、メチルスルホニル、アミノカルボニルオキシ、ピラゾール−１−イル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチルオキシメチル、エトキシメチルオキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、シクロプロピルメチルオキシ、またはオキセタン−３−イルメチルオキシメチルであるものである。
【０１０２】
１７．実施形態１７では、実施形態１〜９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｚが、メトキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシ、メトキシメチル、メトキシメチルオキシメチル、エトキシメチルオキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、シクロプロピルメチルオキシ、またはオキセタン−３−イルメチルオキシメチルであるものである。
【０１０３】
１８．実施形態１８では、実施形態１〜９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｚが、メトキシメチル、メトキシメチルオキシメチル、エトキシメチルオキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、シクロプロピルメチルオキシメチル、またはオキセタン−３−イルメチルオキシメチルであるものである。
【０１０４】
１９．実施形態１８では、実施形態１〜９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｚが、フルオロであるものである。
【０１０５】
２０．実施形態２０では、実施形態１〜１９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ９およびＲ１３が、水素であるものである。
【０１０６】
２１．実施形態２１では、実施形態１〜１９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ９およびＲ１３が、アミノであるものである。
【０１０７】
２１Ａ．実施形態２１Ａでは、実施形態１〜１９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ９およびＲ１３が、メチルであるものである。
【０１０８】
２１Ｂ．実施形態２１Ｂでは、実施形態１〜１９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ９およびＲ１３が、独立に、水素、アルキル、またはアミノであるものである。
【０１０９】
２２．実施形態２２では、実施形態１〜２１Ｂおよびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、Ｓであるものである。
【０１１０】
２３．実施形態２３では、実施形態１〜２１Ｂおよびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であるものである。
【０１１１】
２４．実施形態２４では、実施形態１〜２１Ｂおよびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、結合であるものである。
【０１１２】
２５．実施形態２５では、実施形態１〜２４およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素またはアルキルであるものである。実施形態１０の１つの下位実施形態では、Ｌは、ＣＨ２である。実施形態１０の別の下位実施形態では、Ｌは、Ｃ（ＣＨ３）２である。
【０１１３】
２６．実施形態２６では、実施形態１〜３、６〜８、および１０〜２５、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ１０が、ヒドロキシアルキルであるものである。実施形態１１の第１の下位実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシメチルである。
【０１１４】
２７．実施形態２７では、Ｒ１０が、アルキルスルホニルである、実施形態１〜３、６〜８、および１０〜２５、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。実施形態２７の第１の下位実施形態では、Ｒ２は、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【０１１５】
２７Ａ．実施形態２７Ａでは、実施形態１〜３、６〜８、および１０〜２５、ならびにそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ１０が、水素であるものである。
【０１１６】
２８．実施形態２８では、実施形態１１〜２５およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ１４が、水素であるものである。
【０１１７】
２９．実施形態２９では、実施形態１１〜２５およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ１４が、−アルキルであるものである。第１の下位実施形態では、Ｒ１４は、メチルである。
【０１１８】
３０．実施形態３０では、実施形態１〜２９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
Ｒ１１およびＲ１５が、アミノおよびアミノアルキルから選択され、Ｒ１２およびＲ１６が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているものである。実施形態３０の下位実施形態では、Ｒ１１およびＲ１５は、アミノメチルであり、Ｒ１２およびＲ１６は、メチルである。
【０１１９】
３１．実施形態３１では、実施形態１〜２９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化２７】
2022501431.tif 000048
を形成するものである。
【０１２０】
実施形態３１の第１の下位実施形態では、式（ｃ）の環は、
【化２８】
2022501431.tif 000049
である。実施形態３１の第２の下位実施形態では、式（ｃ）の環は、
【化２９】
2022501431.tif 000050
である。
【０１２１】
３２．実施形態３２では、１〜２９およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化３０】
2022501431.tif 000051
を形成するものである。
【０１２２】
実施形態３２の第１の実施形態では、式（ｃ）の環は、
【化３１】
2022501431.tif 000052
である。
【０１２３】
３３．実施形態３３では、実施形態１〜３２およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシ、アミノから選択されるものである。第１の下位実施形態３３では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つは、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の残りの３つは、独立に、水素、メチル、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、またはアミノから選択される。第２の下位実施形態３３では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つまたは３つは、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の残りの１つまたは２つは、独立に、水素、メチル、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、またはアミノから選択される。第３の下位実施形態３３では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素である。
【０１２４】
３４．実施形態３４では、実施形態１〜３２およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ５が、水素、アルキル、ハロ、またはアミノであり、Ｒ６が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノであるものである。
【０１２５】
３５．実施形態３５では、実施形態１〜３２およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ５が、水素、クロロ、メチル、またはアミノであり、Ｒ６が、水素、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはメトキシであるものである。
【０１２６】
３６．実施形態３４では、実施形態１〜３２およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ５およびＲ６が、水素であるものである。
【０１２７】
前述の実施形態は、実施形態およびそれに列挙される下位実施形態のあらゆる組合せを含むと理解される。例えば、実施形態３１、ならびに実施形態３１の第１および第２の下位実施形態に列挙される式（ｃ）の環は、独立に、実施形態１〜３０および３２〜３６、ならびに／またはそれらに含有されている下位実施形態の１つまたは複数と組み合わせることができる。
【０１２８】
追加の実施形態には、以下の実施形態３７〜６３が含まれる。
３７．式（Ｉ’）の化合物
【化３２】
2022501431.tif 000053
［式中、
Ａは、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている、
【化３３】
2022501431.tif 000054
であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいはＲｃおよびＲａが、シクロアルキルまたは縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成し、
あるいはＡは、構造（ｄ）であって
【化３４】
2022501431.tif 000055
（式中、
ｔは、０、１、または２であり、
環Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＳＯ２から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、４〜７員の複素環であり、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮである）、
Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている構造（ｄ）を有し、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アミノ、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシであり、またはＲａおよびＲｃが、同じ炭素原子に結合している場合、ＲａおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成し、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、ＮもしくはＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化３５】
2022501431.tif 000056
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化３６】
2022501431.tif 000057
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ｎが２である場合には、ＣＨ２のうちの１つは、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置き換えられていてもよく、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
ＲｅおよびＲｅ１は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノもしくはオキソであり、または
ＲｅおよびＲｅ１が、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｅおよびＲｅ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成し、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成し、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、それ自体が、またはアラルキルもしくはヘテロアラルキルの一部として、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシドまたはアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化３７】
2022501431.tif 000058
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／もしくはＲｏで置換されており、または
ＲｎおよびＲｏが、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｎおよびＲｏは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成する］、または
薬学的に許容されるその塩。
【０１２９】
３８．式（Ｉ’Ａ）の構造を有する、実施形態３７の化合物
【化３８】
2022501431.tif 000059
［式中、
Ａは、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている、
【化３９】
2022501431.tif 000060
であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいはＲｃおよびＲａが、シクロアルキルまたは縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成し、
Ａは、構造（ｄ）であって
【化４０】
2022501431.tif 000061
（式中、
ｔは、０、１、または２であり、
環Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＳＯ２から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、４〜７員の複素環であり、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮである）、
Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで必要に応じて置換されている構造（ｄ）を有し、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アミノ、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシであり、またはＲａおよびＲｃが、同じ炭素原子に結合している場合、ＲａおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成し、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、ＮもしくはＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化４１】
2022501431.tif 000062
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化４２】
2022501431.tif 000063
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノまたはオキソであり、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成し、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、それ自体が、またはアラルキルもしくはヘテロアラルキルの一部として、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシドまたはアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化４３】
2022501431.tif 000064
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］、または
薬学的に許容されるその塩。
【０１３０】
３９．式（Ｉ’Ｂ）の化合物
【化４４】
2022501431.tif 000065
［式中、
Ａは、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている、
【化４５】
2022501431.tif 000066
であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、ＮもしくはＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化４６】
2022501431.tif 000067
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化４７】
2022501431.tif 000068
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２であり、
各Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノまたはオキソであり、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
１つのＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素２もしくは３に接続しており、第２のＲｈが、ピペリジン（ｂ）環の炭素５もしくは６に結合しており、窒素原子が位置１にある場合には、第１および第２のＲｈは、合わさってアルキレン鎖を形成し、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、それ自体が、またはアラルキルもしくはヘテロアラルキルの一部として、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシドまたはアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化４８】
2022501431.tif 000069
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］、または
薬学的に許容されるその塩。
【０１３１】
４０．式（Ｉ’Ｃ）の化合物
【化４９】
2022501431.tif 000070
［式中、
Ａは、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている、
【化５０】
2022501431.tif 000071
であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素もしくはアルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいはＲｃおよびＲａが、シクロアルキルまたは縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成し、
Ａは、構造（ｄ）であって
【化５１】
2022501431.tif 000072
（式中、
ｔは、０、１、または２であり、
環Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＳＯ２から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、４〜７員の複素環であり、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮである）、
Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで必要に応じて置換されている構造（ｄ）を有し、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アミノ、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシであり、またはＲａおよびＲｃが、同じ炭素原子に結合している場合、ＲａおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成し、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化５２】
2022501431.tif 000073
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化５３】
2022501431.tif 000074
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
Ｒｄは、水素またはアルキルであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、またはオキソであり、
Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはオキソであり、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキルで必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシドまたはアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化５４】
2022501431.tif 000075
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、またはオキソから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］、または
薬学的に許容されるその塩。
【０１３２】
４１．式（Ｉ’Ｄ）の化合物
【化５５】
2022501431.tif 000076
［式中、
Ａは、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている、
【化５６】
2022501431.tif 000077
であり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ、または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素もしくはアルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素または重水素であり、
Ｑ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＤであり、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはアルキルであり、
【化５７】
2022501431.tif 000078
は、式（ａ）または（ｂ）の環
【化５８】
2022501431.tif 000079
であり、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
Ｒｄは、水素またはアルキルであり、
Ｒｅは、水素、アルキル、ハロゲン、またはオキソであり、
Ｒｈは、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはオキソであり、
環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、その環は、ＸおよびＸ１を含めて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキルで必要に応じて置換されていてもよく、
ＸおよびＸ１は、独立に、ＮまたはＣであり、ただし、ＸおよびＸ１の一方だけが、Ｎであることができ、
Ｒ３は、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシドまたはアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化５９】
2022501431.tif 000080
を形成し、
式中、
ｍ１は、０、１、または２であり、
ｎ１は、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＹおよびＺの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方は、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、またはオキソから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されている］、または
薬学的に許容されるその塩。
【０１３３】
４２．実施形態４２では、実施形態３７〜４１のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩ’）の構造
【化６０】
2022501431.tif 000081
を有する。
【０１３４】
４３．実施形態４３では、実施形態３７〜４１のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＶ’）の構造
【化６１】
2022501431.tif 000082
を有する。
【０１３５】
４４．実施形態４４では、実施形態３７〜４１のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（Ｖ’）または（ＶＩ’）の構造
【化６２】
2022501431.tif 000083
を有する。
【０１３６】
実施形態４の１つの下位実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、構造（Ｖ）を有する。実施形態４の別の下位実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、構造（ＶＩ）を有する。
【０１３７】
４５．実施形態４５では、Ｒ１が、水素である、実施形態３７〜４３およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１３８】
４６．実施形態４６では、実施形態３７〜４３およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ１が、重水素であるものである。
【０１３９】
４７．実施形態７では、実施形態３７〜４６およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、Ｓであるものである。
【０１４０】
４８．実施形態８では、実施形態３７〜４６およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であるものである。
【０１４１】
４９．実施形態４９では、実施形態３７〜４６およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、結合であるものである。
【０１４２】
５０．実施形態５０では、実施形態３７〜４６およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｌが、ＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素またはアルキルであるものである。実施形態５０の１つの下位実施形態では、Ｌは、ＣＨ２である。実施形態５０の別の下位実施形態では、Ｌは、Ｃ（ＣＨ３）２である。
【０１４３】
５１．実施形態１１では、実施形態３７〜５０およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、ヒドロキシアルキルであるものである。実施形態５１の第１の下位実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシメチルである。
【０１４４】
５２．実施形態５２では、実施形態３７〜５０およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、アルキルスルホニルであるものである。実施形態５２の第１の下位実施形態では、Ｒ２は、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【０１４５】
５３．実施形態５３では、実施形態３７〜５０およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、アルキルスルホキシドであるものである。実施形態５３の第１の下位実施形態では、Ｒ２は、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、またはイソプロピルスルホキシドである。実施形態５３の第２の下位実施形態では、Ｒ２は、メチルスルホキシドである。
【０１４６】
５４．実施形態５４では、実施形態３７〜５０およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、−ＣＤ２ＯＨであるものである。
【０１４７】
５５．実施形態５５では、実施形態３７〜５０およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、アルコキシカルボニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニルであるものである。実施形態５５の第１の下位実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。実施形態５５の第２の下位実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＮＨ２である。実施形態５５の第３の下位実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１４８】
５６．実施形態１６では、実施形態３７〜５０およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、ヒドロキシであるものである。
【０１４９】
５７．実施形態５７では、実施形態３７〜５０およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ２が、ハロであるものである。実施形態１７の下位実施形態では、Ｒ２は、クロロである。
【０１５０】
５８．実施形態５８では、実施形態３７〜５７およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
【化６３】
2022501431.tif 000084
が、式（ａ）の環
【化６４】
2022501431.tif 000085
であり、
式中、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、または２であり、ｎが２である場合には、ＣＨ２の１つは、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で置き換えられていてもよく、ただし、ｍ＋ｎは、１、２、または３であり、
ｋが、０、１または２であり、
ｚが、０、１、または２であり、
各Ｒｄが、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
ＲｅおよびＲｅ１が、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノもしくはオキソであり、または
ＲｅおよびＲｅ１が、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｅおよびＲｅ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成するものである。
【０１５１】
実施形態５８の第１の実施形態では、
【化６５】
2022501431.tif 000086
は、式
【化６６】
2022501431.tif 000087
の環である。
【０１５２】
５９．実施形態５９では、実施形態３７〜５７およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
【化６７】
2022501431.tif 000088
が、式（ａ）の環
【化６８】
2022501431.tif 000089
であるものである。
実施形態５９の第１の下位実施形態では、
【化６９】
2022501431.tif 000090
は、
【化７０】
2022501431.tif 000091
である。
【０１５３】
実施形態５９の第２の下位実施形態では、
【化７１】
2022501431.tif 000092
は、
【化７２】
2022501431.tif 000093
である。
【０１５４】
実施形態５９の第３の下位実施形態では、
【化７３】
2022501431.tif 000094
は、
【化７４】
2022501431.tif 000095
である。
【０１５５】
６０．実施形態６０では、実施形態３７〜５７およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
【化７５】
2022501431.tif 000096
が、
【化７６】
2022501431.tif 000097
であり、
好ましくはｚが、１であり、
Ｒ３が、アミノまたはアミノアルキルであり、
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、または４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシドまたはアルキルスルホニルから独立に選択されるＲｉおよび／またはＲｊで置換されているものである。実施形態２０の下位実施形態では、ｚは、０であり、Ｒ３は、アミノメチルであり、Ｒ４は、メチルである。
【０１５６】
６１．実施形態６１では、実施形態３７〜５７およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
【化７７】
2022501431.tif 000098
が、
【化７８】
2022501431.tif 000099
であり、
好ましくはｚが、１であり、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化７９】
2022501431.tif 000100
を形成し、
式中、
ｍ１が、０、１、または２であり、
ｎ１が、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍが、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方が、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方が、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環が、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／もしくはＲｏで置換されており、または
ＲｎおよびＲｏが、同じ炭素原子に結合している場合には、ＲｎおよびＲｏは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成するものである。
【０１５７】
実施形態６１の第１の下位実施形態では、
【化８０】
2022501431.tif 000101
は、
【化８１】
2022501431.tif 000102
である。
【０１５８】
６２．実施形態６２では、実施形態３７〜５７およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
【化８２】
2022501431.tif 000103
が、
【化８３】
2022501431.tif 000104
であり、
好ましくはｚが、１であり、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化８４】
2022501431.tif 000105
を形成し、
式中、
ｍ１が、０、１、または２であり、
ｎ１が、０、１、または２であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は、１、２、または３であり、
ＲｋおよびＲｍが、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
ＹおよびＺの一方が、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＸおよびＹの他方が、ＣＨ２であり、式（ｃ）の環が、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるＲｎおよび／またはＲｏで置換されているものである。
【０１５９】
実施形態６２の第１の下位実施形態では、
【化８５】
2022501431.tif 000106
は、
【化８６】
2022501431.tif 000107
である。
【０１６０】
実施形態６２の第２の下位実施形態では、
【化８７】
2022501431.tif 000108
は、
【化８８】
2022501431.tif 000109
である。
【０１６１】
実施形態６２の第３の下位実施形態では、
【化８９】
2022501431.tif 000110
は、
【化９０】
2022501431.tif 000111
である。
【０１６２】
実施形態６２の第４の下位実施形態では、
【化９１】
2022501431.tif 000112
は、
【化９２】
2022501431.tif 000113
である。
【０１６３】
６３．実施形態６３では、実施形態３７〜６０およびそれらに含有されている下位実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＲａおよびＲｂが、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、Ｒ’およびＲ’’が、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ’’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいは
ＲｃおよびＲａが、シクロアルキルまたは縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、ＲｃおよびＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成する。
【０１６４】
実施形態６３の第１の下位実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから選択され、Ｒｃは、水素または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１６５】
実施形態６３の第２の下位実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから選択され、Ｒｃは、水素または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１６６】
実施形態６３の第３の下位実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから選択され、Ｒｃは、水素または−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【０１６７】
実施形態６３の第４の下位実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、またはシアノから選択され、Ｒｃは、水素である。
【０１６８】
実施形態６３およびその第１の下位実施形態の第５の下位実施形態では、環Ａは、構造（ｄ）であって
【化９３】
2022501431.tif 000114
［式中、
ｔは、０、１、または２であり、
環Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＳＯ２から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、４〜７員の複素環であり、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮである］、
Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃで置換されている構造（ｄ）を有し、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アミノ、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、もしくはアルコキシであり、または
ＲａおよびＲｃが、同じ炭素原子に結合している場合、ＲａおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成する。
【０１６９】
第５の下位実施形態の第１の実施形態では、環Ａは、
【化９４】
2022501431.tif 000115
である。第４の下位実施形態の第２の実施形態では、環Ａは、
【化９５】
2022501431.tif 000116
である。
【０１７０】
第５の下位実施形態の第２の実施形態では、環Ａは、
【化９６】
2022501431.tif 000117
である。
【０１７１】
実施形態６３の第６の下位実施形態では、環Ａは、
【化９７】
2022501431.tif 000118
である。
【０１７２】
前述の実施形態３７〜６３は、実施形態およびそれに列挙される下位実施形態のあらゆる組合せを含むと理解される。例えば、実施形態６３の第５の下位実施形態に列挙される環Ａは、独立に、実施形態３５〜６２および／またはそれらに含有されている下位実施形態の１つまたは複数と組み合わせることができる。
【０１７３】
追加の実施形態には、以下の実施形態６６〜１１２が含まれる。
６６．  式（Ｉ）の化合物
【化９８】
2022501431.tif 000119
［式中、
ＡおよびＥは、独立に、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｚは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓまたは−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合、Ｏ、またはＳＯ２であり、Ｍは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、または−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓで置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じてさらに置換されている）であり、各ｙは、０または１であり、各ａｌｋは、アルキレンであり、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｈ、およびＲｓは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、およびＲｓは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、または互いに独立に、各ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｍ、ＲｎおよびＲｏ、ならびにＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同じ炭素に結合している場合、合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３〜６員のシクロアルキレン、もしくは４〜６員の必要に応じて置換されているヘテロシクリレンを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、またはＲ５およびＲ６の一方は、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、他方のＲ５およびＲ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミノ、およびアミノアルキルから選択され、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはアルキルであり、
Ｚ１は、式（ａ）または（ｂ）の基であり、
【化９９】
2022501431.tif 000120
式中、
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ２ＯＨ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ１３は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１５は、アミノおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
またはＲ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化１００】
2022501431.tif 000121
を形成し、
式中、
ｅは、０、１、または２であり、
ｋは、０、１、または２であり、ただし、ｅ＋ｋは、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、または２、または３であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルから選択され、
各Ｒ１９は、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選択され、または
２個のＲ１９基が同じ炭素原子に結合している場合、前記２個のＲ１９基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成し、
環Ｄは、存在しないか、または存在し、
（ｉ）環Ｄが存在しない場合には、ＱおよびＷの一方は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨであり、ＱおよびＷの他方は、ＣＨ２であり、
（ｉｉ）環Ｄが存在する場合には、ＱおよびＷは、独立に、ＮまたはＣであり、ただしＱおよびＷの一方だけが、Ｎであり、環Ｄは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、ＱおよびＷを含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、環Ｄは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている］、
または薬学的に許容されるその塩。
【０１７４】
６７．実施形態６６の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、上記化合物が、式（ＩＩ）の構造
【化１０１】
2022501431.tif 000122
を有するものである。
【０１７５】
６８．実施形態６７もしくは６８の化合物、およびまたは薬学的に許容されるその塩は、上記化合物が、式（ＩＩＡ）の構造
【化１０２】
2022501431.tif 000123
を有するものである。
【０１７６】
６９．実施形態６６の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、上記化合物が、式（ＩＩＩ）の構造
【化１０３】
2022501431.tif 000124
を有するものである。
【０１７７】
７０．実施形態６６もしくは６９の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、上記化合物が、式（ＩＩＩＡ）の構造
【化１０４】
2022501431.tif 000125
を有するものである。
【０１７８】
７１．Ｅが、Ｏであり、Ａが、ＣＨ２または結合である、実施形態６６〜７０の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１７９】
７２．Ｅが、Ｏであり、Ａが、結合である、実施形態６６〜７０のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１８０】
７３．請求項６８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＢ）の構造
【化１０５】
2022501431.tif 000126
を有する。
【０１８１】
７４．請求項７０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩＢ）の構造
【化１０６】
2022501431.tif 000127
を有する。
【０１８２】
７５．Ｚが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｐＲｑ、または−Ｙ−Ｍ（Ｙは、結合、Ｏ、またはＳＯ２であり、Ｍは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、−Ｏ（ａｌｋ）ｙＲａ、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、または−ＮＲｐＲｑで置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１〜３個のハロで必要に応じてさらに置換されている）である、実施形態６６〜７４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１８３】
７６．Ｚが、−Ｙ−Ｍであり、Ｙが、結合またはＯであり、Ｍが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏで置換されている、実施形態６６〜７４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１８４】
７７．Ｚが、−Ｙ−Ｍであり、Ｙが、結合であり、Ｍが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、−Ｏ−Ｒａで置換されており、Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである、実施形態６６〜７４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１８５】
７８．  Ｚが、−Ｙ−Ｍであり、Ｙが、結合であり、Ｍが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲａで置換されており、Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである、実施形態６６〜７４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１８６】
７９．  Ｚが、−ＯＲａであり、Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである、実施形態６６〜７４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１８７】
８０．  Ｚが、−Ｏ（ａｌｋ）ＯＲｂであり、Ｒｂが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである、実施形態６６〜７４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１８８】
８１．  Ｚが、水素、フルオロ、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、オキセタン−３−イルオキシ、メトキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシ、メチルスルホニル、アミノカルボニルオキシ、ピラゾール−１−イル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチルオキシメチル、エトキシメチルオキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、シクロプロピルメチルオキシ、またはオキセタン−３−イルメチルオキシメチルである、実施形態６６〜７４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１８９】
８２．Ｚが、メトキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシ、メトキシメチル、メトキシメチルオキシメチル、エトキシメチルオキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、シクロプロピルメチルオキシ、またはオキセタン−３−イルメチルオキシメチルである、実施形態６６〜７４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１９０】
８３．Ｚが、メトキシメチル、メトキシメチルオキシメチル、エトキシメチルオキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、シクロプロピルメチルオキシメチル、またはオキセタン−３−イルメチルオキシメチルである、実施形態６６〜７４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１９１】
８４．Ｚが、フルオロである、実施形態６６〜７４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１９２】
８５．  Ｒ９およびＲ１３が、水素である、実施形態６６〜８４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１９３】
８６．  Ｒ９およびＲ１３が、アミノである、実施形態６６〜８４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１９４】
８７．  Ｒ９およびＲ１３が、アミノである、実施形態６６〜８４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１９５】
８８．  Ｒ９およびＲ１３が、メチルである、実施形態６６〜８４のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１９６】
８９．  Ｒ９およびＲ１３が、独立に、水素、アルキル、またはアミノである、実施形態６６〜８４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１９７】
９０．  Ｌが、Ｓである、実施形態６６〜８９のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１９８】
９１．  Ｌが、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である、実施形態６６〜８９のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１９９】
９２．  Ｌが、結合である、実施形態６６〜８９のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２００】
９３．  Ｌが、ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素またはアルキルである、実施形態６６〜８９のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２０１】
９４．  Ｒ１０が、ヒドロキシアルキルである、実施形態６６〜６８、７１〜７３および７５〜９３のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２０２】
９５．  Ｒ１０が、ヒドロキシメチルである、実施形態６６〜６８、７１〜７３および７５〜９３のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２０３】
９６．  実施形態６６，  ６９〜７２、および７４〜９３のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｒ１４が、水素またはメチルであるものである。
【０２０４】
９７．  Ｒ１１およびＲ１５が、アミノおよびアミノアルキルから選択され、Ｒ１２およびＲ１６が、独立に、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、実施形態６６〜９６のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２０５】
９８．  Ｒ１１およびＲ１５が、アミノメチルであり、Ｒ１２およびＲ１６が、メチルである、実施形態９７の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２０６】
９９．  Ｒ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化１０７】
2022501431.tif 000128
を形成する、実施形態６６〜９６のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２０７】
１００．  式（ｃ）の環が、
【化１０８】
2022501431.tif 000129
である、実施形態９９の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２０８】
１０１．  Ｒ１１およびＲ１２、ならびにＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の環
【化１０９】
2022501431.tif 000130
を形成する、実施形態６６〜９６のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２０９】
１０２．  式（ｃ）の環が、
【化１１０】
2022501431.tif 000131
である、実施形態１０１の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２１０】
１０３．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、およびヒドロキシ、アミノから選択される、実施形態６６〜１０２のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２１１】
１０４．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の残りの３つが、独立に、水素、メチル、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される、実施形態１０３の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２１２】
１０５．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、水素である、実施形態１０３の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２１３】
１０６．  Ｒ５が、水素、アルキル、ハロ、またはアミノであり、Ｒ６が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノである、実施形態６６〜１０５のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容される塩。
【０２１４】
１０７．  Ｒ５およびＲ６が、水素である、実施形態１０６の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２１５】
１０８．  実施形態６６〜１０７のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【０２１６】
１０９．  患者におけるＳＨＰ２の阻害によって処置可能な疾患を処置する方法であって、患者、好ましくはこのような処置を必要とする前記患者に、治療有効量の実施形態６６〜１０７のいずれか１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含むか、または患者、好ましくはこのような処置を必要とする前記患者に、実施形態６６〜１０７のいずれか１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【０２１７】
１１０．  前記疾患が、がんである、実施形態１０９の方法。
【０２１８】
１１１．  前記がんが、肺がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、腎臓がん、乳がん、膵炎、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、黒色腫、および急性骨髄性白血病から選択される、実施形態１１０の方法。
【０２１９】
１１２．  前記疾患が、ヌーナン症候群およびレオパード症候群から選択される、実施形態１０９の方法。
【０２２０】
一般合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示される反応スキームに図示される方法によって作製することができる。
【０２２１】
これらの化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆ．）もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの商業供給社から入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）などの参考文献に記載される手順に従って調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例であり、これらのスキームには様々な修正を加えることができ、それらの修正は、本開示を読む当業者に示唆されよう。反応の出発材料および中間体、ならびに最終生成物は、それに限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めた従来技術を使用して、所望に応じて単離し、精製することができる。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含めた従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０２２２】
逆のことが定められていない限り、本明細書に記載される反応は、約−７８℃〜約１５０℃、例えば約０℃〜約１２５℃の温度範囲にわたって、さらには、例えばおよそ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃において、大気圧で行われる。
【０２２３】
一般合成スキーム
ＬがＳであり、他の基が概要で定義される通りの、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、以下のスキーム１に例示され、記載される通り調製することができる。
【０２２４】
スキーム１
【化１１１】
2022501431.tif 000132
Ｘ１がハロゲンであり、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が概要において定義される通りまたはその前駆体基であり、ＥおよびＡが概要において定義される通りの式１−ａの化合物と、Ｍ１が金属、例えばナトリウムまたはカリウムである式１−ｄの化合物との、遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、およびキサントホスの存在下、標準カップリング条件下でのカップリングにより、式（Ｉ）の化合物が提供される。式１−ａの化合物が、アミノ基で置換されている場合には、アミノ基は、カップリング反応の前にｔ−ブチルカルバメートなどの適切な保護基で保護することができる。次に、当技術分野で周知の方法によってアミノ保護基を除去することにより、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物が提供される。
【０２２５】
あるいは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物は、遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、およびキサントホスの存在下、標準カップリング条件下で、式１−ａの化合物を３−メルカプトプロパン酸エステルと反応させて、Ｒ’がアルキル基、例えば３−メチルヘプタンである、式１−ｂの化合物を提供することによって調製することができる。式１−ｂの化合物を、塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどで処理することにより、式１−ｃの化合物がチオ塩として提供され、ここで、Ｍ＋は、金属イオン、例えばカリウムまたはナトリウムである。１−ｃを、Ｘ２またはＸ３がハロである式１−ｅまたは式１−ｆの化合物とカップリングすることにより、Ｚ１がそれぞれ式（ａ）または（ｂ）の基である式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）の化合物が提供される。
【０２２６】
Ｘ１がハロゲンであり、ＥがＯであり、Ａ、Ｅ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が概要において定義される通りまたはその前駆体基である式１−ａの化合物は、以下の方法１および２に例示され、記載される通り調製することができる。
【０２２７】
方法（１）
【化１１２】
2022501431.tif 000133
Ｒ５およびＲ６が概要において定義される通りまたはその前駆体基である式２−ｂの化合物を、ＰＧが適切なアミノ酸保護基、例えばＢｏｃである、式２−ａのアルコールと、光延条件下で、例えばアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンを使用してカップリングすることにより、式２−ｃの化合物が提供される。式２−ｂの化合物は、商業的に入手可能であり、または当技術分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、２−フルオロピリジン−３−オールは、商業的に入手可能である。式２−ａの化合物は、商業的に入手可能であり、または当技術分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートは、商業的に入手可能である。
【０２２８】
アミノ保護基の除去により、式２−ｄの化合物が提供される。例えば、Ｂｏｃ基は、ジオキサン中ＨＣｌなどの酸性条件下で切断することができる。化合物２−ｄを、塩基、例えばＫ２ＣＯ３、炭酸ナトリウムなどで環化することにより、式２−ｅの化合物が提供される。化合物２−ｅを、ｎ−ＢｕＬｉなどのアルキルリチウムを使用してリチウム化し、その後、ヨウ素で捕捉することにより、式１−ａの化合物が提供される。
【０２２９】
方法（２）
【化１１３】
2022501431.tif 000134
あるいは、Ｘ１がハロゲンであり、Ｒ５およびＲ６が概要に定義される通りの式３−ａの化合物と、ＰＧがアミノ保護基、例えばＢｏｃである、式２−ａのアルコールとを、光延条件下で、例えばアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンを使用してカップリングすることにより、式３−ｂの化合物が提供される。式３−ａの化合物は、商業的に入手可能であり、または当技術分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−オールは、商業的に入手可能である。化合物３−ｃは、先のスキーム１に記載される通り、式１−ａの化合物に変換される。
【０２３０】
有用性
Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含めた複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされたタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介してシグナル伝達に関与する。ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ、例えばＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびｃ−ＭｅｔによるＥｒｋ１およびＥｒｋ２（Ｅｒｋ１／２、Ｅｒｋ）ＭＡＰキナーゼの活性化を媒介する。
【０２３１】
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃホモロジー２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能調節を制御する。この分子は、不活性なコンホメーションで存在し、Ｎ−ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方からの残基を伴う結合ネットワークを介して、それ自体の活性を阻害する。ＳＨＰ２は、増殖因子刺激に応答して、そのＳＨ２ドメインを介してＧａｂ１およびＧａｂ２などのドッキングタンパク質上の特異的チロシン−リン酸化部位に結合する。これは、ＳＨＰ２を活性化するコンホメーションの変化を誘導する。
【０２３２】
ＰＴＰＮ１１における突然変異は、いくつかのヒトの疾患、例えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんにおいて同定されている。ＳＨＰ２は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ−Ｒ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−Ｒ）および上皮増殖因子（ＥＧＦ−Ｒ）の受容体を含めた様々な受容体チロシンキナーゼのための重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２はまた、がんの発症の必須条件である細胞形質転換をもたらすおそれがあるマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化の、重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２突然変異またはＥＭＬ４／ＡＬＫ転位を有する肺がん細胞系の細胞成長、ならびにＥＧＦＲ増幅型の乳がんおよび食道がんを、著しく阻害した。ＳＨＰ２はまた、胃癌、未分化大型細胞リンパ腫および神経膠芽腫において、癌遺伝子の下流で活性化される。
【０２３３】
ヌーナン症候群（ＮＳ）およびレオパード症候群（ＬＳ）：ＰＴＰＮ１１突然変異は、ＬＳ（多発性黒子（ｌｅｎｔｉｇｅｎｅｓ）、心電図上の伝導異常、両眼隔離症、肺動脈弁狭窄症、生殖器異常、成長遅滞、感音難聴）およびＮＳ（心臓欠陥、頭蓋顔面奇形および低身長を含めた先天性異常）を引き起こす。これらの障害は共に、正常な細胞の成長および分化に必要な、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の構成成分における生殖細胞系列突然変異によって引き起こされた、常染色体優性症候群ファミリーの一部である。この経路の異常調節は、特に心臓発達に対して顕著な影響を有し、弁中隔（ｖａｌｖｕｌｏｓｅｐｔａｌ）欠損および／または肥大型心筋症（ＨＣＭ）を含めた様々な異常を生じる。ＭＡＰＫシグナル伝達経路の撹乱は、これらの障害の中心として確立されており、この経路に沿ったＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＲＡＦ１、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＳＨＯＣ２、およびＣＢＬにおける突然変異を含めたいくつかの候補遺伝子が、ヒトにおいて同定されている。ＮＳおよびＬＳにおいて最も一般的に変異した遺伝子は、ＰＴＰＮ１１である。ＰＴＰＮ１１における生殖細胞系列突然変異（ＳＨＰ２）は、ＮＳの症例の約５０％、およびＮＳとある特定の特色を共有するＬＳを有するほとんどすべての患者において見出される。ＮＳについては、タンパク質におけるＹ６２ＤおよびＹ６３Ｃ置換は、大部分が不変であり、最も一般的な突然変異に含まれる。これらの突然変異は共に、ホスファターゼと、そのリン酸化シグナル伝達パートナーの結合を撹乱することなく、ＳＨＰ２の触媒不活性なコンホメーションに影響を及ぼす。
【０２３４】
若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）：ＰＴＰＮ１１における体細胞突然変異（ＳＨＰ２）は、ＪＭＭＬ、小児骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）を有する患者の約３５％において生じる。これらの機能獲得型突然変異は、典型的に、Ｎ−ＳＨ２ドメインまたはホスファターゼドメインにおける点突然変異であり、触媒ドメインとＮ−ＳＨ２ドメインの間の自己阻害を防止して、ＳＨＰ２活性を生じる。
【０２３５】
急性骨髄性白血病：ＰＴＰＮ１１突然変異は、小児急性白血病、例えば骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の約１０％、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）の約７％、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約４％において同定されている。
【０２３６】
ＮＳおよび白血病の突然変異は、自己阻害型ＳＨＰ２コンホメーションにおけるＮ−ＳＨ２ドメインおよびＰＴＰドメインによって形成された界面に位置するアミノ酸に変化を引き起こして、阻害性の分子内相互作用を破壊し、触媒ドメインの活動亢進をもたらす。
【０２３７】
ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）シグナル伝達における正の調節因子として作用する。ＲＴＫ変化（ＥＧＦＲ  ａｍｐ、Ｈｅｒ２  ａｍｐ、ＦＧＦＲ  ａｍｐ、Ｍｅｔ  ３１’’１５、転座／活性化ＲＴＫ、すなわちＡＬＫ、ＢＣＲ／ＡＢＬ）を含有するがんには、食道、乳房、肺、結腸、胃、神経膠腫、頭頸部のがんが含まれる。
【０２３８】
食道（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ）がん（または食道（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ）がん）は、食道の悪性腫瘍である。様々なサブタイプ、主に扁平細胞がん（＜５０％）および腺癌がある。食道腺癌および扁平細胞がんでは、ＲＴＫの発現率が高い。したがって、本発明のＳＨＰ２阻害剤は、革新的な処置戦略のために用いることができる。
【０２３９】
乳がんは、主要ながん型であり、女性の主な死因となっており、患者は、現在の薬物に対して抵抗性を生じる。管腔Ａ、管腔Ｂ、Ｈｅｒ２様、およびトリプルネガティブ／基底様を含めた、乳がんの主な４種のサブタイプがある。トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、特に標的化された治療がない、侵襲性乳がんである。上皮増殖因子受容体Ｉ（ＥＧＦＲ）は、ＴＮＢＣにおける有望な標的として浮上している。ＳＨＰ２を介するＨｅｒ２およびＥＧＦＲの阻害は、乳がんの有望な治療となり得る。
【０２４０】
肺がん−ＮＳＣＬＣは、現在、がん関連死亡率の主な原因となっており、肺がん（主に腺癌および扁平細胞癌）の約８５％を占める。細胞傷害性の化学療法は、処置の重要な一部であり続けるが、腫瘍におけるＥＧＦＲおよびＡＬＫなどの遺伝的変更に基づく標的化治療は、標的化治療から利益を得る可能性がより高い。
【０２４１】
結腸がん−結腸直腸腫瘍のおよそ３０％〜５０％は、変異型（異常）ＫＲＡＳを有していることが公知であり、ＢＲＡＦ突然変異は、結腸直腸がんの１０〜１５％において生じる。ＥＧＦＲを過剰発現することが実証されている結腸直腸腫瘍を有する患者のサブセットについて、これらの患者は、抗ＥＧＦＲ治療に対して好ましい臨床応答を示す。
【０２４２】
胃（Ｇａｓｔｉｃ）がんは、最も蔓延しているがん型の１つである。胃がん細胞における異常チロシンリン酸化によって反映されるようなチロシンキナーゼの異常発現は、当技術分野で公知である。ｃ−ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）、ＦＧＦ受容体２、およびｅｒｂＢ２／ｎｅｕの３種の受容体−チロシンキナーゼは、胃癌において頻繁に増幅する。したがって、異なるシグナル経路の破壊は、様々な種類の胃がんの進行に寄与し得る。
【０２４３】
神経芽細胞腫は、小児がんの約８％を占める、発達中の交感神経系の小児腫瘍である。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子のゲノム変化は、神経芽細胞腫の病変形成に寄与すると想定されている。
【０２４４】
頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）。高レベルのＥＧＦＲ発現は、様々ながんにおいて、主に頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）において、予後不良および放射線治療に対する抵抗性と相関性がある。ＥＧＦＲシグナル伝達の遮断により、受容体の刺激、細胞増殖が阻害され、侵襲性および転移が低減する。したがって、ＥＧＦＲは、ＳＣＣＨＮにおける新しい抗がん治療の第一標的である。
【０２４５】
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することができる化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物およびこのような化合物を含む医薬調製物を調製するためのプロセスを提供する。本発明の別の態様は、ＳＨＰ２媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、概要に定義される通りの治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記ＳＨＰ２媒介性障害が、それに限定されるものではないが、ＪＭＭＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、Ｂ−ＡＬＬ、神経芽細胞腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭頸部がんから選択されるがんである、前述の方法に関する。
【０２４７】
本発明の化合物はまた、ＳＨＰ２の異常活性と関係する他の疾患または状態の処置において有用となり得る。したがって、さらなる態様として、本発明は、ＮＳ、ＬＳ、ＪＭＭＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、Ｂ−ＡＬＬ、神経芽細胞腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭頸部がんから選択される障害の処置方法に関する。
【０２４８】
本発明のＳＨＰ２阻害剤は、特にがんの処置において、別の薬理学的に活性な化合物と、または２種もしくはそれよりも多い他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、先に定義される本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、化学療法薬剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニン、および他の抗がん剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルもしくは５−フルオロ−２−４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、逐次的に、または別個に投与することができる。このような組合せは、相乗的活性を含めた著しい利点を治療に提供することができる。
【０２４９】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が、非経口投与される、前述の方法に関する。
【０２５０】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が、筋肉内、静脈内、皮下、経口、経肺、髄腔内、局所または鼻腔内投与される、前述の方法に関する。
【０２５１】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が、全身的に投与される、前述の方法に関する。
【０２５２】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者が、哺乳動物である、前述の方法に関する。
【０２５３】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者が、霊長類である、前述の方法に関する。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者が、ヒトである、前述の方法に関する。
【０２５５】
別の態様では、本発明は、ＳＨＰ２媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の化学療法剤を、概要に定義される通りの治療有効量の式Ｉの化合物と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
【０２５６】
ＳＨＰ２の阻害は、ヒトのがんに加えて、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび線維症の処置のための潜在的な治療可能性も有する。
【０２５７】
試験
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）の化合物のＳＨＰ２阻害活性は、以下の生物学的実施例１に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して試験することができる。
【０２５８】
医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、類似の有用性を果たす薬剤について許容された投与方法のいずれかによって、治療有効量で投与される。本開示の化合物の治療有効量は、１日当たり患者の体重１ｋｇにつき約０．０１〜約５００ｍｇの範囲であってよく、これは単回または多回用量で投与することができる。適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で投薬量は、１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約５〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与では、組成物は、約１．０〜約１０００ミリグラムの活性成分、特に約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。本開示の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および相対的健康状態、利用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の因子などの数々の因子に応じて決まる。
【０２５９】
一般に、本開示の化合物は、以下の経路、経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与のいずれか１つによって、医薬組成物として投与される。好ましい投与方式は、罹患度に従って調整することができる好都合な１日投薬量レジメンを使用する経口投与方式である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の適切な組成物の形態を取ることができる。
【０２６０】
製剤の選択は、薬物投与方法（例えば、経口投与では、腸溶コーティングまたは遅延放出の錠剤、丸剤またはカプセル剤を含めた錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および薬物物質の生体利用可能性などの様々な因子に応じて決まる。
【０２６１】
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた本開示の化合物から構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与の一助になり、本開示の化合物の治療利益に有害な影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であってよく、またはエアロゾル組成物の場合には、当業者に一般に利用可能な気体賦形剤であってもよい。
【０２６２】
固体の医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含めた様々な油から選択することができる。特に注射可能な溶液剤のための好ましい液体担体には、水、生理食塩水、水性ブドウ糖、およびグリコールが含まれる。
【０２６３】
化合物は、注射による、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形、例えばアンプルで、または多回用量容器で、添加保存剤と共に提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの製剤化用薬剤を含有することができる。製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または発熱物質を含まない滅菌水を添加するだけで済む粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液は、上記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２６４】
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射溶液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液剤が含まれる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液剤は、懸濁液の粘度を増大する物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有することができる。必要に応じて、懸濁液剤は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を増大して高濃度溶液剤を調製することを可能にする薬剤を含有することもできる。
【０２６５】
上記の製剤に加えて、化合物は、デポー調製物として製剤化することもできる。このような長期作用性製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）によってまたは筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば化合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは可溶性がやや低い誘導体として、例えば可溶性がやや低い塩として製剤化することができる。
【０２６６】
口腔内頬側または舌下投与では、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤、舐剤、トローチ剤、またはゲル剤の形態を取ることができる。このような組成物は、スクロースおよびアカシアなどのフレーバー付き基材またはトラガント中に活性成分を含むことができる。
【０２６７】
化合物はまた、例えば従来の坐剤基剤、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドを含有する直腸用組成物、例えば坐剤または停留浣腸剤に製剤化することができる。
【０２６８】
本明細書に開示されるある特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与によって投与することができる。これには、本明細書に開示される化合物が著しく血流に入らないように、その化合物を上皮もしくは頬側口腔に外部から塗布すること、ならびに耳、目および鼻にこのような化合物を滴下注入することが含まれる。それとは対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
【０２６９】
局所投与に適した製剤には、皮膚を介して炎症部位に浸透させるのに適した液体または半液体調製物、例えばゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴下剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）を構成することができる。ある特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗという多量を構成することができる。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を構成することができる。ある特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを構成することができる。他の実施形態では、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを構成することができる。
【０２７０】
吸入による投与では、化合物は、好都合には、吹送器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の好都合な手段から送達することができる。加圧パックは、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを含むことができる。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。あるいは、吸入または吹送法による投与では、本開示による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物および適切な粉末基材、例えばラクトースまたはデンプンの粉末ミックスの形態を取ることができる。粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパック中の単位剤形で提供することができ、それから吸入器または吹送器を用いてその粉末を投与することができる。他の適切な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  ２０００）に記載されている。
【０２７１】
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって用いられる全範囲内で変わり得る。典型的に、製剤は、重量パーセント（ｗｔ．％）ベースで、全製剤に対して約０．０１〜９９．９９ｗｔ．％の本開示の化合物を含有し、残りは１つまたは複数の適切な医薬賦形剤である。例えば、化合物は、約１〜８０ｗｔ．％のレベルで存在する。
【０２７２】
組合せ物および併用療法
本開示の化合物は、本開示の化合物またはその他の薬物が実用性を有することができる疾患または状態の処置において、他の１種または複数の薬物と組み合わせて使用することができる。したがってこのような他の薬物（単数または複数）は、一般に使用される経路および量で、式（Ｉ）の化合物と同時または逐次的に投与することができる。本開示の化合物が他の１種または複数の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および式（Ｉ）の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし併用療法は、本開示の化合物および他の１種または複数の薬物が異なる重複スケジュールで投与される治療を含むこともできる。また、他の１種または複数の活性成分と組み合わせて使用される場合、式（Ｉ）の化合物およびその他の活性成分は、それぞれが単一で使用される場合よりも低用量で使用され得ることが企図される。
【０２７３】
したがって、式（Ｉ）の医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物に加えて、他の１種または複数の薬物を含有する医薬組成物も含まれる。
【０２７４】
先の組合せには、他の１種の薬物だけでなく、２種またはそれよりも多い他の活性薬物との本開示の化合物の組合せが含まれる。同様に、本開示の化合物は、本開示の化合物が有用となる疾患または状態の防止、処置、制御、緩和、またはリスクの低下に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。したがって、このような他の薬物は、一般に使用される経路および量で、式（Ｉ）の化合物と同時または逐次的に投与することができる。本開示の化合物が他の１種または複数の薬物と同時に使用される場合、本開示の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物を使用することができる。したがって、式（Ｉ）の医薬組成物には、本開示の化合物に加えて他の１種または複数の活性成分も含有する医薬組成物も含まれる。第２の活性成分に対する本開示の化合物の重量比は、各成分の有効用量に応じて変わり得、決まる。一般に、それぞれの有効用量が使用される。
【０２７５】
必要とする対象が、がんに罹患しているか、または罹患するリスクがある場合、その対象は、本開示の化合物と、それに限定されるものではないが以下を含めた他の１つまたは複数の抗がん剤との任意の組合せで処置され得る。
それに限定されるものではないが、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆａｎｉｂ）（ＰＬＸ４０３２）、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＴＱ−Ｂ３２３３、ＸＬ−５１８（Ｃａｓ番号１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐから入手可能である）；トラメチニブ、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＴＱ−Ｂ３２３４、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ３２５９０１、ＴＡＫ−７３３、ピマセルチブ（ｐｉｍａｓｅｒｔｉｎｉｂ）、ビニメチニブ、レファメチニブ、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）、ＡＺＤ８３３０、ＢＶＤ−５２３、ＬＴＴ４６２、ウリキセルチニブ、ＡＭＧ５１０、ＡＲＳ８５３、および特許ＷＯ２０１６０４９５６５、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０７０２５６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８１１９１８３に開示されている任意のＲＡＳ阻害剤を含めた、ＭＡＰキナーゼ経路（ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ）阻害剤。
ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（ＰＬＸ３３９７、ＬＹ３０２２８５５など）およびＣＳＦ１Ｒ抗体（ＩＭＣ−０５４、ＲＧ７１５５）ＴＧＦベータ受容体キナーゼ阻害剤、例えばＬＹ２１５７２９９。
ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ；ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ニロチニブ（Ｉｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）塩酸塩；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；ダサチニブ（ＢＭＳ−３４５８２５）；ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；バフェチニブ（ＩＮＮＯ４０６）；ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、ＡＴ９２８３（ＣＡＳ１１３３３８５−８３−７）；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０）；およびＡ／−［２−［（１５，４Ｒ）−６−［［４−（シクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４−イミン−９−イル］−２−オキソエチル］−アセトアミド（Ａ／−［２−［（１５，４Ｒ）−６−［［４−（Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌａｒｍｎｏ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２  −ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］−ｌ，  ２，３，４−  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−ｌ，４−ｉｍｉｎ−９−ｙｌ］−２−ｏｘｏｅｔｈｙｌ］−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）（ＰＦ−０３８１４７３５、ＣＡＳ９４２４８７−１６−３）。
ＡＬＫ阻害剤：ＰＦ−２３４１０６６（ＸＡＬＫＯＰＪ（登録商標）；クリゾチニブ）；５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；ＧＳＫ１８３８７０５Ａ；ＣＨ５４２４８０２；セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ）；ＴＱ−Ｂ３１３９、ＴＱ−Ｂ３１０１  ＰＩ３Ｋ阻害剤：４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（４−［２−（ｌＨ−Ｉｎｄａｚｏｌ−４−ｙｌ）−６−［［４−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−ｌ−  ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｍｏφｈｏｌｉｎｅ）（ＧＤＣ０９４１としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０９／０３６０８２およびＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）。
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤：ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、アキシチニブ、（Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧ０１３７３６としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／００２３６９に記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても公知である）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０６６４７０に記載されている）、パシレオチド（ＳＯＭ２３０としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０１０１９２に記載されている）、ソラフェニブ（商品名Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）で販売されている）；ＡＬ−２８４６ＭＥＴ阻害剤、例えばフォレチニブ、カボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、またはクリゾチニブ。
ＦＬＴ３阻害剤−スニチニブリンゴ酸塩（Ｐｆｉｚｅｒによって商品名Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売されている）；ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）；タヌチニブ（ｔａｎｕｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ、レスタウルチニブ、ＫＷ−２４４９、キザルチニブ（ＡＣ２２０）およびクレノラニブ。
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）（商品名Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）で販売されている）、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３’’Ｓ’’）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテナミド、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって商品名Ｔｏｖｏｋ（登録商標）で販売されている）、セツキシマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって商品名Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）で販売されている）、パニツムマブ（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）で販売されている）。
ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミドとしても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０５／０２８４４３に記載されている）、ラパチニブまたはジトシル酸ラパチニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）で販売されている）；トラスツズマブエムタンシン（米国では、アド−トラスツズマブエムタンシン、商品名Ｋａｄｃｙｌａ）−細胞傷害剤メルタンシン（ＤＭ１）に連結したモノクローナル抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）からなる抗体−薬物コンジュゲート。
ＨＥＲ二量体化阻害剤：ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって商標Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標）で販売されている）。
ＣＤ２０抗体：リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ｒｉｕｘａｎ（登録商標）およびＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）で販売されている）、トシツモマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）で販売されている）、オファツムマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）で販売されている）。
チロシンキナーゼ阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）で販売されている）、リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、ＡＢＴ８６９としても公知であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能である）、スニチニブリンゴ酸塩（Ｐｆｉｚｅｒによって商品名Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売されている）、ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても公知であり、米国特許第６，７８０，９９６号に記載されている）、ダサチニブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって商品名Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）で販売されている）、アルマラ（ａｒｍａｌａ）（パゾパニブとしても公知であり、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商品名Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）で販売されている）、イマチニブおよびイマチニブメシル酸塩（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商品名Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）で販売されている）。
ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（Ｒｏｃｈｅによって商標Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）で販売されている）、ゲムシタビン塩酸塩（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙによって商標Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）で販売されている）、ネララビン（（２Ｒ３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商品名Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）およびＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標）で販売されている）。
抗悪性腫瘍剤：オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓによって商品名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）で販売されており、米国特許第４，１６９，８４６号に記載されている）。
ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）モジュレーター：フィルグラスチム（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）。
免疫モジュレーター：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能である）、ペグフィルグラスチム（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）で販売されている）、レナリドミド（ＣＣ−５０１３としても公知であり、商品名Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）で販売されている）、サリドマイド（商品名Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）で販売されている）。
ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０またはｈｕＳ２Ｃ６としても公知であり、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃから入手可能である）；アポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：デュラネルミン（ＡＭＧ−９５１としても公知であり、Ａｍｇｅｎ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能である）。
ヘッジホッグアンタゴニスト：２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）−ベンズアミド（ＧＤＣ−０４４９としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０６／０２８９５８に記載されている）。
ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド（商品名Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）で販売されている）。
ＢＣＬ−２阻害剤：４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０９／１５５３８６に記載されている）。
ＭＣｌ−１阻害剤：ＭＩＫ６６５、Ｓ６４３１５、ＡＭＧ３９７、およびＡＺＤ５９９１。
アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（Ｐｆｉｚｅｒによって商標Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）で販売されている）、レトロゾール（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商品名Ｆｅｍａｒａ（登録商標）で販売されている）、アナストロゾール（商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）で販売されている）。
トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（Ｐｆｉｚｅｒによって商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、トポテカン塩酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商品名Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）で販売されている）。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても公知であり、商品名Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）で販売されている）、テニポシド（ＶＭ−２６としても公知であり、商品名Ｖｕｍｏｎ（登録商標）で販売されている）。
ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒによって商品名Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）で販売されている）、リダフォロリムス（以前はデフォロリムス（ｄｅｆｅｒｏｌｉｍｕｓ）、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０  ４’９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネートとして公知であり、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても公知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６４３８３に記載されている）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商品名Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）で販売されている）。
プロテアソーム阻害剤、例えばカルフィルゾミブ、ＭＬＮ９７０８、デランゾミブ、またはボルテゾミブ。
ＢＥＴ阻害剤、例えばＩＮＣＢ０５４３２９、ＯＴＸ０１５、ＣＰＩ−０６１０；ＬＳＤ１阻害剤、例えばＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ０５９８７２；ＨＩＦ−２α阻害剤、例えばＰＴ２９７７およびＰＴ２３８５。
破骨細胞性骨吸収阻害剤：１−ヒドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−ホスホノエチル）ホスホン酸一水和物（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商品名Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売されている）；ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈによって商品名Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）で販売されている）。
ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ−５４４およびＷＡＹ−２０７２９４とも呼ばれ、Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓａｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手可能である）。
ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブチウキセタン（商品名Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）で販売されている）。
ソマトスタチン（Ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）アナログ：オクトレオチド（オクトレオチド酢酸塩としても公知であり、商品名Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）で販売されている）。
合成インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）：オプレルベキン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈによって商品名Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売されている）。
合成エリスロポエチン：ダルベポエチンアルファ（Ａｍｇｅｎによって商品名Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）で販売されている）。
核内因子κＢ（ＲＡＮＫ）阻害剤のための受容体アクチベーター：デノスマブ（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）で販売されている）。
トロンボポエチン模倣薬ペプチボディ：ロミプロスチム（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｎｐｌａｔｅ（登録商標）で販売されている）。
細胞成長刺激物質：パリフェルミン（Ａｍｇｅｎによって商品名Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標）で販売されている）。
抗インスリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）抗体：フィギツムマブ（ＣＰ−７５１，８７１としても公知であり、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐから入手可能である）、ロバツムマブ（ＣＡＳ番号９３４２３５−４４−６）。
抗ＣＳｌ抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号９１５２９６−００−３）。
ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（商品名Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）で販売されている）。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）：ボリノスタット（Ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）（Ｍｅｒｃｋによって商品名Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）で販売されている）。
アルキル化剤：テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋによって商品名Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても公知であり、商品名Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、およびフェニルアラニンマスタードとしても公知であり、商品名Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、商品名Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売されている）、カルムスチン（商品名ＢｉＣＮＵ（登録商標）で販売されている）、ベンダムスチン（商品名Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）で販売されている）、ブスルファン（商品名Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、カルボプラチン（商品名Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても公知であり、商品名ＣｅｅＮＵ（登録商標）で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても公知であり、商品名Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱで販売されている）、クロラムブシル（商品名Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、シクロホスファミド（商品名Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても公知であり、商品名ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、商品名Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売されている）、イホスファミド（商品名Ｉｆｅｘ（登録商標）で販売されている）、プロカルバジン（商品名Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）で販売されている）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）塩酸塩としても公知であり、商品名Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、ストレプトゾシン（商品名Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、チオテパ（チオホスホルアミド（ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｅ）、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても公知であり、商品名Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）で販売されている）；生物学的応答修飾物質：カルメットゲラン桿菌（商品名ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）およびＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧで販売されている）、デニロイキンジフチトクス（商品名Ｏｎｔａｋ（登録商標）で販売されている）。
抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン（商品名Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標）で販売されている）、ブレオマイシン（商品名ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシン（ダウノルビシン（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ）塩酸塩、ダウノマイシン、およびルビドマイシン（ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ）塩酸塩としても公知であり、商品名Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、商品名ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても公知であり、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、エピルビシン（商品名Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）で販売されている）、イダルビシン（商品名Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標）で販売されている）、マイトマイシンＣ（商品名Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）で販売されている）。
抗微小管剤：エストラムスチン（商品名Ｅｍｃｙｌ（登録商標）で販売されている）。
カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ（ＭＫ−０８２２、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドとしても公知であり、Ｌａｎｚｈｏｕ  Ｃｈｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．、およびＣｈｅｍｉｅＴｅｋから入手可能であり、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５８３６に記載されている）；エポチロンＢアナログ：イクサベピロン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって商品名Ｌｘｅｍｐｒａ（登録商標）で販売されている）。
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても公知であり、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号に記載されている）、ＮＶＰ−ＨＳＰ９９０、ＡＵＹ９２２、ＡＴ１３３８７、ＳＴＡ−９０９０、Ｄｅｂｉｏ０９３２、ＫＷ−２４７８、ＸＬ８８８、ＣＮＦ２０２４、ＴＡＳ−１１６。
ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商品名Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標）およびＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標）で販売されている）。
抗有糸分裂剤：ドセタキセル（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓによって商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）で販売されている）；副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド（商品名Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）で販売されている）。
抗アンドロゲン剤：ニルタミド（商品名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）およびＡｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）で販売されている）、ビカルタミド（商品名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）で販売されている）、フルタミド（商品名Ｆｕｌｅｘｉｎ（商標）で販売されている）。
アンドロゲン：フルオキシメステロン（商品名Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）で販売されている）。
プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（商品名Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）で販売されている）。
それに限定されるものではないが、アルボシジブ（汎ＣＤＫ阻害剤、フラボピリドール（ｆｌｏｖｏｐｉｒｄｏｌ）またはＨＭＲ−１２７５、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノンとしても公知であり、米国特許第５，６２１，００２号に記載されている）を含めたＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、またはＣＤＫ９）阻害剤。
ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブ（ｐａｂｏｃｉｃｌｉｂ）、リボシクリブ、アベマシクリブ、およびトリラシクリブ；ＣＤＫ９阻害剤であるＡＺＤ４５７３、Ｐ２７６−００、ＡＴ７５１９Ｍ、ＴＰ−１２８７。
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：ロイプロリドまたはロイプロリド酢酸塩（Ｂａｙｅｒ  ＡＧによって商品名Ｖｉａｄｕｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによってＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）およびＡｂｂｏｔｔ  ＬａｂによってＬｕｐｒｏｎ（登録商標）で販売されている）。
タキサン抗悪性腫瘍剤：カバジタキセル（１−ヒドロキシ−７，１０−ジメトキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２ａ，４，１３ａ−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾエート−１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート）、ラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエート）。
５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（ＳＲ５７７４６、１−［２−（２−ナフチル）エチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンとしても公知であり、米国特許第５，２６６，５７３号に記載されている）；ＨＰＣワクチン：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって販売されているＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋによって販売されているＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）；鉄キレート剤：デフェラシロクス（Ｄｅｆｅｒａｓｉｎｏｘ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商品名Ｅｘｊａｄｅ（登録商標）で販売されている）。
代謝拮抗物質：クラドリビン（Ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロデオキシアデノシン、商品名ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、５−フルオロウラシル（商品名Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）で販売されている）、６−チオグアニン（商品名Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）で販売されている）、ペメトレキセド（商品名Ａｌｉｍｔａ（登録商標）で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても公知であり、商品名Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）で販売されている）、シタラビンリポソーム（リポソームＡｒａ−Ｃとしても公知であり、商品名ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）で販売されている）、デシタビン（商品名Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、ヒドロキシ尿素（商品名Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標）で販売されている）、フルダラビン（商品名Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）で販売されている）、フロクスウリジン（商品名ＦＵＤＲ（登録商標）で販売されている）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても公知であり、商品名Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）で販売されている）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ｓｏｄｉｍ）（ＭＴＸ）としても公知であり、商品名Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標）で販売されている）、ペントスタチン（商品名Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）で販売されている）。
ビスホスホネート：パミドロネート（商品名Ａｒｅｄｉａ（登録商標）で販売されている）、ゾレドロン酸（商品名Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売されている）；脱メチル化剤：５−アザシチジン（商品名Ｖｉｄａｚａ（登録商標）で販売されている）、デシタビン（商品名Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）。
植物性アルカロイド：タンパク質結合パクリタキセル（商品名Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で販売されている）、ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても公知であり、商品名Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）およびＶｅｌｂａｎ（登録商標）で販売されている）、ビンクリスチン（ビンクリスチン硫酸塩、ＬＣＲ、およびＶＣＲとしても公知であり、商品名Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）およびＶｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）で販売されている）、ビノレルビン（商品名Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）で販売されている）、パクリタキセル（商品名ＴａｘｏｌおよびＯｎｘａｌ（商標）で販売されている）。
レチノイド：アリトレチノイン（商品名Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、トレチノイン（オールトランスレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても公知であり、商品名Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）で販売されている）、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸、商品名Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標）で販売されている）、ベキサロテン（商品名Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている）。
糖質コルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知であり、商品名Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）で販売されている）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ）（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）、プレドニゾロン（商品名Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾン（商品名Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知であり、商品名Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）で販売されている）。
サイトカイン：インターロイキン−２（アルデスロイキンおよびＩＬ−２としても公知であり、商品名Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）で販売されている）、インターロイキン−１１（オプレルベキン（ｏｐｒｅｖｅｌｋｉｎ）としても公知であり、商品名Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売されている）、アルファインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−アルファとしても公知であり、商品名Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ、およびＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）で販売されている）；［００２０９］エストロゲン受容体下方制御物質：フルベストラント（商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）で販売されている）。
抗エストロゲン薬：タモキシフェン（商品名Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；トレミフェン（商品名Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）で販売されている）。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）：ラロキシフェン（商品名Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）で販売されている）。
黄体化ホルモン放出ホルモン（Ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；プロゲステロン：メゲストロール（メゲストロール酢酸エステルとしても公知であり、商品名Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）で販売されている）。
種々の細胞傷害剤：三酸化ヒ素（商品名Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼとしても公知であり、商品名Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）で販売されている）。
【０２７６】
１種または複数の追加の免疫チェックポイント阻害剤は、ＳＨＰ２関連疾患、障害または状態の処置のために、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤として、免疫チェックポイント分子、例えばＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭキナーゼ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても公知である）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、ＨＩＦ−２α、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に対する阻害剤（ｓｍａｃｋ分子または生物製剤）が挙げられる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７およびＳＴＩＮＧから選択される刺激性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、アルギナーゼ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴおよびＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤およびＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０２７７】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても公知である）、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、またはＡＭＰ−２２４である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、またはペンブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。
【０２７８】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても公知である）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）またはＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。
【０２７９】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば抗ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば抗ＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、またはＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、またはＭＫ−１２４８である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、またはＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＧＳＫ２８３１７８１、ＧＳＫ−３１７４９９８、ＭＯＸＲ−０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、またはＬＡＧ５２５である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０２８０】
本発明の化合物は、抗原に対する免疫応答を増大することを含めて免疫応答を増大または増強するため、ワクチンの有効性を増大することを含めて免疫獲得を改善するため、および炎症を増大するために使用することもできる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、限定されるものではないが、リステリアワクチン、腫瘍溶解性ウイルス（ｖｉａｒｌ）ワクチン、およびがんワクチン、例えばＧＶＡＸ（登録商標）（顆粒細胞マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＦ）遺伝子をトランスフェクトした腫瘍細胞ワクチン）を含めた、ワクチンに対する免疫応答を増強するために使用することができる。抗がんワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組換えウイルスが含まれる。他の免疫調節物質には、免疫細胞の遊走を遮断する物質、例えばＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含めたケモカイン受容体に対するアンタゴニスト、ＳｔｉｎｇアゴニストならびにＴｏｌｌ受容体アゴニストも含まれる。
【０２８１】
他の抗がん剤には、免疫系を増大する薬剤、例えばアジュバントまたは養子Ｔ細胞移入も含まれる。本願の化合物は、Ｔ細胞の活性化のためのブースターとしてのＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞処置との組合せにおいて有効となり得る。
【０２８２】
本発明の化合物は、以下の補助的治療薬と組み合わせて使用することもできる。
嘔吐抑制薬物：ＮＫ−１受容体アンタゴニスト：カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商品名Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標）で販売されている）、ならびに
細胞保護剤：アミホスチン（商品名Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）で販売されている）、ロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知である）。
【実施例】
【０２８３】
式（Ｉ）の中間体（参照）化合物の以下の調製は、当業者が本開示をより明確に理解し、実施できるようにするために記載される。以下の調製は、本開示の範囲を制限するものではなく、単に本開示を例示し、代表するものとみなされるべきである。
【０２８４】
参照１
（５Ｓ）−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−５−アミン二塩酸塩の合成
【化１１４】
2022501431.tif 000135
ステップ１：１−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）（ヒドロキシ）メチル］−４−［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］ピペリジン−４−イル］エタン−１−オール
【化１１５】
2022501431.tif 000136
［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−４−イル］（メトキシ）メタノール（２０ｇ、８０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃においてＬＤＡ（４８．５２ｍＬ、９７．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下で滴下添加した。−７８℃〜−６０℃において１．５時間撹拌した後、先の混合物に、アセトアルデヒド（５．３４ｇ、１２１．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分にわたって−７８℃において滴下添加し、生じた混合物を−７８℃〜−４０℃においてさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、０〜５０％）によって精製して、標題化合物１２ｇ（収率５０．９％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２８５】
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−［１−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化１１６】
2022501431.tif 000137
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（９．５ｇ、３３．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ピリジン（１０．４ｇ、１３１．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）および（トリフルオロメタン）スルホニルトリフルオロメタンスルホネート（１８．７ｇ、６６．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、０℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。０℃において２時間撹拌した後、反応混合物を、０℃において水でクエンチした。生じた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物２０ｇ（粗製）を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。
【０２８６】
ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−エテニルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化１１７】
2022501431.tif 000138
撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−［１−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−エチル］ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２０ｇ、粗製）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（２８．５０ｍＬ、１８７．１８ｍｍｏｌ）をｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。ｒｔにおいて４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、６％）によって精製して、標題化合物（４．５ｇ、２ステップで収率５５．２％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２８７】
ステップ４：１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−エテニルピペリジン−４−カルボン酸
【化１１８】
2022501431.tif 000139
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−エテニルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．８ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（２．３５ｇ、９８．０１ｍｍｏｌ、５．５当量）を室温において添加した。ｒｔにおいて１６時間撹拌した後、混合物を、０．５ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性にした。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（４．５ｇ、収率９８．９％）を淡黄色の油状物として得、それをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。
【０２８８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−エテニル−４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１９】
2022501431.tif 000140
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−エテニルピペリジン−４−カルボン酸（４．５ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメトキシ（メチル）アミン（１．６１ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３．４０ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＥｔ３Ｎ（５．３５ｇ、５２．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）をｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。ｒｔにおいて１２時間撹拌した後、反応混合物を、室温において水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、５％）によって精製して、標題化合物（５ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。
【０２８９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−４−エテニルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２０】
2022501431.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル４−エテニル−４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、２．５ＭのＣＨ３ＭｇＢｒ（１６．７６ｍＬ、４１．８９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。ｒｔにおいて１２時間撹拌した後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で０℃においてクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１／３）によって精製して、標題化合物（３．５ｇ、収率８２．４％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２９０】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−４−エテニルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２１】
2022501431.tif 000142
ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−４−エテニルピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）（ジメチルアミノ）メチル］ジメチルアミン（２ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液を、１００℃において窒素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して精製して、標題化合物（１．６ｇ、収率５９．７％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２９１】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル４−エテニル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２２】
2022501431.tif 000143
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−４−エテニルピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５４ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃において窒素雰囲気下で添加した。２５℃において１６時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、生じた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３０％〜６０％）で溶出して精製して、標題化合物（１．６ｇ、収率８０．８％）を白色の固体として得た。
【０２９２】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（オキシラン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２３】
2022501431.tif 000144
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−エテニル−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（１７９．７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ピリジン（２２８．１４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＨ２Ｏ２（３０％）（１．２３ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）をｒｔにおいて添加した。ｒｔにおいて１６時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３０％〜６０％）で溶出して精製して、標題化合物（０．８ｇ、３７．８２％）を白色の固体として得た。
【０２９３】
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート
【化１２４】
2022501431.tif 000145
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（オキシラン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（０．６２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（０．４３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温において添加した。ｒｔにおいて１６時間撹拌した後、反応混合物を、４５℃において８時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３０％〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（０．４ｇ、収率５７．１％）を白色の固体として得た。
【０２９４】
ステップ１１：ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート
【化１２５】
2022501431.tif 000146
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、デス−マーチン（０．８７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）をｒｔにおいて添加した。室温において４時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で室温においてクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２０％〜６０％）によって精製して、標題化合物（０．３６ｇ、９０．６２％）を白色の固体として得た。
【０２９５】
ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート
【化１２６】
2022501431.tif 000147
ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１．１３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、４．０当量）をｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。７５℃において４時間撹拌した後、反応混合物を−２０℃に冷却した。先の混合物に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＬｉＢＨ４（４０．３８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を−２０℃において添加した。０℃においてさらに６時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で０℃においてクエンチした。次に、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。先の混合物に、ＬｉＢＨ４（８０．７５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温において添加した。生じた混合物を、４５℃においてさらに８時間撹拌した。反応混合物を、０℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３０％〜７０％）で溶出して精製して、標題化合物（２００ｍｇ、収率４０．８％）を白色の固体として得た。
【０２９６】
ステップ１３：（５Ｓ）−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−５−アミン二塩酸塩
【化１２７】
2022501431.tif 000148
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−５，６−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール］−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．５０ｍＬ）を室温において滴下添加した。ｒｔにおいて３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物にＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過によって収集し、標題化合物（６０ｍｇ、収率８９．７％）を白色の固体として得た。
【０２９７】
（実施例１）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１２８】
2022501431.tif 000149
【０２９８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１２９】
2022501431.tif 000150
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、撹拌した２−フルオロピリジン−３−オール（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシルメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  （２Ｓ）−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２．１４ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＰＰｈ３（３．４８ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＥＡＤ（２．３１ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。室温において１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１５：１）で溶出して精製して、標題化合物（２．５ｇ、収率９５．４％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２９９】
ステップ２：２−フルオロ−３−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン二塩酸塩
【化１３０】
2022501431.tif 000151
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル］−ピロリジン−１−カルボキシレート（２５００ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１５ｍＬ）を室温において添加した。ｒｔにおいて４時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物（２．２０ｇ、収率９６．８％）を白色の固体として得た。
【０３００】
ステップ３：（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１３１】
2022501431.tif 000152
撹拌した２−フルオロ−３−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン二塩酸塩（２．２０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．６４ｇ、４０．８７ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温において添加し、生じた混合物を６５℃において１２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して精製して、標題化合物（１．３４ｇ、収率９３％）を無色の油状物として得た。
【０３０１】
ステップ４：（Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１３２】
2022501431.tif 000153
撹拌した（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（６００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、３．４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を−７８℃においてＮ２雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を０℃に加温し、１．５時間撹拌した。先の混合物を、Ｉ２（９５０．６０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃において滴下添加した。生じた混合物を、室温に加温し、室温において２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して精製して、標題化合物（７００ｍｇ、収率６８％）を黄色の固体として得た。
【０３０２】
ステップ５：２−エチルヘキシル３−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート
【化１３３】
2022501431.tif 000154
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、撹拌した（Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（１５０．００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（１６２．６２ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．７３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１４．３６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（１９２．５１ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。９０℃において１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜３０％）で溶出して精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、収率８２％）を淡黄色の固体として得た。
【０３０３】
ステップ６：カリウム（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−チオレート
【化１３４】
2022501431.tif 000155
撹拌した２−エチルヘキシル３−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート（１４０．００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのｔ−ＢｕＯＫ（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を−１０℃において添加した。０℃において０．５時間撹拌した後、反応混合物を石油エーテルで希釈した。沈殿した固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物（７５ｍｇ、収率８５％）を淡黄色の固体として得た。
【０３０４】
ステップ７：メチル６−ブロモ−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］ピラジン−２−カルボキシレート
【化１３５】
2022501431.tif 000156
メチル３，６−ジブロモピラジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（４９３．０５ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１０９１．８８ｍｇ、８．４４８ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を、５５℃において２時間撹拌した。次に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５５２．３３ｍｇ、２．５３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、生じた混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出して精製して、標題化合物（６１５ｍｇ、２ステップの収率７５％）を黄色の油状物として得た。
【０３０５】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート
【化１３６】
2022501431.tif 000157
撹拌したメチル６−ブロモ−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−アミノ］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］ピラジン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３．７５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１．２４ｍＬ、１．２４０ｍｍｏｌ、４．０１当量）を−７８℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、−７８℃において窒素雰囲気下で３０分間撹拌し、ｒｔに加温し、次に飽和ロッシェル塩水溶液を添加することによってクエンチした。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（６５ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。
【０３０６】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化１３７】
2022501431.tif 000158
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、撹拌したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（２５．００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウム（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−チオレート（２０．２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．０２ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（９．４９ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ、０．３０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２１．１９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。１００℃において１．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５０％〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（２５ｍｇ、収率７８％）を淡黄色の固体として得た。
【０３０７】
ステップ１０：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールホルメート
【化１３８】
2022501431.tif 000159
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（Ｓ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（２０．００ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を室温において添加した。室温において５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７ｍｇ、収率３９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４８５．２。
【０３０８】
（実施例２）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｒ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１３９】
2022501431.tif 000160
化合物２を、実施例１に記載される方法によって、ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシルメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシルメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４８５．３。
【０３０９】
（実施例３）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１４０】
2022501431.tif 000161
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１４１】
2022501431.tif 000162
撹拌した（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２．３３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（２．８ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を０〜５℃において窒素雰囲気下で滴下添加し、生じた混合物を室温において一晩撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。生じた混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出して精製して、標題化合物（２．０ｇ、９１．３％）を得た。
【０３１０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１４２】
2022501431.tif 000163
撹拌した２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−オール（４３６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＰｈ３（７１７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（４７６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、室温において窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（６１０ｍｇ、７５．５％）を得た。
【０３１１】
ステップ３：２−フルオロ−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−ヨードピリジン塩酸塩
【化１４３】
2022501431.tif 000164
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中３．３ＭのＨＣｌ溶液（５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、１３当量）を、０℃において滴下添加した。室温において１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで摩砕した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、生成物をＨＣｌ塩として（３７５ｍｇ、７８．３％）得た。
【０３１２】
ステップ４：（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１４４】
2022501431.tif 000165
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−ヨードピリジン塩酸塩（３７０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（４０７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、６０℃において２時間撹拌した。生じた混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜３０％）で溶出して精製して、標題化合物（２４５ｍｇ、７７．９％）を得た。
【０３１３】
ステップ５：２−エチルヘキシル３−（［５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］スルファニル）プロパノエート
【化１４５】
2022501431.tif 000166
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（５８０．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（３３２．２９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１６．１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７３．３８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＤＩＥＡ（４９１．６９ｍｇ、３．８０４ｍｍｏｌ、３．００当量）の１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）溶液を、１００℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。生じた混合物を、真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（６００ｍｇ、７９．５４％）を得た。
【０３１４】
ステップ６：ナトリウム５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］−デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−チオレート
【化１４６】
2022501431.tif 000167
撹拌した２−エチルヘキシル３−（［５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］スルファニル）プロパノエート（６８０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＯＨ（６．８０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（２４７．０４ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ、１．２０当量、ＭｅＯＨ中３０％）を５℃において滴下添加した。ｒｔにおいて１６時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物（３９０ｍｇ、粗製）を得、それをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。
【０３１５】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化１４７】
2022501431.tif 000168
（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（３０．００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ナトリウム５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−チオレート（４８．６４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．７５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１６．２７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＤＩＥＡ（３６．３４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（０．９０ｍＬ）溶液を、８０℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％）で溶出して精製して、標題化合物（３２ｍｇ、５６．４％）を得た。
【０３１６】
ステップ８：（３−（（Ｓ）−４−アミノ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化１４８】
2022501431.tif 000169
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（２６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、１２２当量）を５℃において滴下添加した。ｒｔにおいて１時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３．１ｍｇ、１４．３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０３．２。
【０３１７】
（実施例４）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−フルオロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１４９】
2022501431.tif 000170
標題化合物を、実施例３に記載される方法によって、ステップ１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０３．３。
【０３１８】
（実施例５）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１５０】
2022501431.tif 000171
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１５１】
2022501431.tif 000172
撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６．０ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイミダゾール（２．５ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（５．５３ｇ、３６．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０〜５℃において数回に分けて添加した。室温において一晩撹拌した後、反応混合物を、ＭｅＯＨおよび水でクエンチし、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１０％）で溶出して精製して、標題化合物（９．０ｇ、１０２．３％）を得た。
【０３１９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１５２】
2022501431.tif 000173
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．０ｇ、８．３４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（４７５ｍｇ、１２．５１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃において窒素雰囲気下で数回に分けて添加し、生じた混合物を、室温において窒素雰囲気下で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（１．６ｇ、５７．８％）を得た。
【０３２０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１５３】
2022501431.tif 000174
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、撹拌した２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−オール（４００ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５５５ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＰｈ３（６５８ｍｇ、２．５１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、ＤＥＡＤ（４３７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、室温において窒素雰囲気下で２時間撹拌し、次に０℃において水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜３０％）で溶出して精製して、標題化合物（７３５ｍｇ、７９．４％）を得た。
【０３２１】
ステップ４：（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−３−オール塩酸塩
【化１５４】
2022501431.tif 000175
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中３．０ＭのＨＣｌの溶液（５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１１当量）を０〜５℃において滴下添加した。室温において１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで摩砕した。沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（４００ｍｇ、７８．７％）を得た。
【０３２２】
ステップ５：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール
【化１５５】
2022501431.tif 000176
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］メチル］ピロリジン−３−オール塩酸塩（４００ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（４４３ｍｇ、３．２０５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、６０℃において２時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、生じた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜４０％）で溶出して精製して、標題化合物（３００ｍｇ、８８．３％）を得た。
【０３２３】
ステップ６：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１５６】
2022501431.tif 000177
撹拌した（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（１００．００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｇ２Ｏ（３６４．２３ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１３３．８６ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温において滴下添加し、生じた混合物を、５０℃において４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出して精製して、標題化合物（８９ｍｇ、８５．２％）を得た。
【０３２４】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化１５７】
2022501431.tif 000178
ジオキサン（０．３０ｍＬ）中、撹拌した（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（３０．００ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［３−（ヒドロキシメチル）−５−スルファニルピラジン−２−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバメート（３７．０８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．８１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５．６８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＤＩＥＡ（３５．０２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温においてＮ２雰囲気下で添加した。生じた混合物を、８０℃においてＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出して精製して、標題化合物（２５ｍｇ、４５．６％）を得た。
【０３２５】
ステップ８：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールホルメート
【化１５８】
2022501431.tif 000179
ＴＦＡ（１．３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（１３０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に室温において添加した。ｒｔにおいて２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（１９ｍｇ、１６．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１５．３。
【０３２６】
（実施例６）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１５９】
2022501431.tif 000180
ステップ１：（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１６０】
2022501431.tif 000181
化合物（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジンを、実施例５、ステップ１〜６に記載される方法によって、ステップ１において１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを使用して合成した。
【０３２７】
ステップ２：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化１６１】
2022501431.tif 000182
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールを、実施例５、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１５．３。
【０３２８】
（実施例７）
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールの合成
【化１６２】
2022501431.tif 000183
標題化合物を、実施例５、ステップ７〜８に記載される方法によって、ステップ７において（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０１．３。
【０３２９】
（実施例８）
（６ａＳ，８Ｒ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールの合成
【化１６３】
2022501431.tif 000184
標題化合物を、実施例７に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０１．３。
【０３３０】
（実施例９）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｒ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１６４】
2022501431.tif 000185
標題化合物を、実施例５、ステップ２〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ２において１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１５．３。
【０３３１】
（実施例１０）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｓ）−８−メトキシ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１６５】
2022501431.tif 000186
標題化合物を、実施例５、ステップ２〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１５．２。
【０３３２】
（実施例１１）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１６６】
2022501431.tif 000187
ステップ１：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１６７】
2022501431.tif 000188
撹拌した（３Ｒ）−オキソラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４５７ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ、３当量）および（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（２００ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８８ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ、３．５当量、６０％）を０℃において窒素雰囲気下で数回に分けて添加し、生じた混合物を、室温において窒素雰囲気下で一晩撹拌した。０℃に冷却した後、反応を水でクエンチし、生じた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ１００％）によって精製して、標題化合物（７０ｍｇ、２８．７％）を得た。
【０３３３】
ステップ２：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化１６８】
2022501431.tif 000189
標題化合物を、実施例５、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジンから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５７１．３。
【０３３４】
（実施例１２）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１６９】
2022501431.tif 000190
標題化合物を、実施例１１に記載されるのと同様に進行させることによって、（３Ｓ）−オキソラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネートから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５７１．３。
【０３３５】
（実施例１３）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（オキセタン−３−イルオキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１７０】
2022501431.tif 000191
ステップ１：（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化１７１】
2022501431.tif 000192
撹拌した（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（４００ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（２４４ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（４２６ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を５℃において滴下添加した。反応溶液を５℃において３０分間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜４０％）で溶出して精製して、標題化合物（３００ｍｇ、５３．０％）を白色の固体として得た。
【０３３６】
ステップ２：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（オキセタン−３−イルオキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１７２】
2022501431.tif 000193
撹拌したオキセタン−３−オール（９９ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を５℃において添加した。混合物をこの温度において１時間撹拌した。（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（３００．００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を２０℃において添加した。生じた混合物を、５０℃に加温し、１０分間撹拌した。反応を５℃において水でクエンチし、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（２０ｍｇ、８．０％）を白色の固体として得た。
【０３３７】
ステップ３：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（オキセタン−３−イルオキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化１７３】
2022501431.tif 000194
標題化合物を、実施例５、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ７において（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（オキセタン−３−イルオキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジンを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５７．３。
【０３３８】
（実施例１４）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメトキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１７４】
2022501431.tif 000195
ステップ１：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（メトキシメトキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化１７５】
2022501431.tif 000196
撹拌した（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］−［１，４］オキサジン−８−オール（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（４９ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＥ（１．００ｍＬ）溶液に、ブロモ（メトキシ）メタン（３５．３５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温においてＮ２雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、室温においてＮ２雰囲気下で４時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチした。生じた混合物を、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出して精製して、標題化合物（５０ｍｇ、７３．２％）を淡黄色の固体として得た。
【０３３９】
ステップ２：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメトキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化１７６】
2022501431.tif 000197
標題化合物を、実施例５、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ７においてｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメトキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメートを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５４５．２。
【０３４０】
（実施例１５）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（２−メトキシエトキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１７７】
2022501431.tif 000198
標題化合物を、実施例１４に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ１において２−ブロモエチルメチルエーテルを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５９．３。
【０３４１】
（実施例１６）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（シクロプロピルメトキシ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１７８】
2022501431.tif 000199
標題化合物を、実施例１４に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ１において（ブロモメチル）シクロプロパンを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５５．４。
【０３４２】
（実施例１７）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−４’−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１７９】
2022501431.tif 000200
ステップ１：（Ｓ）−４’−ヨード−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］−［１，４］オキサジン］
【化１８０】
2022501431.tif 000201
化合物（Ｓ）−４’−ヨード−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］を、実施例１、ステップ１〜４に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ１において５−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル（６Ｓ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボキシレートを使用して合成した。
【０３４３】
ステップ２：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−４’−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化１８１】
2022501431.tif 000202
標題化合物を、実施例１、ステップ５〜８に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１１．３。
【０３４４】
（実施例１８および１９）
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールおよび（６ａＳ，８Ｒ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールの合成
【化１８２】
2022501431.tif 000203
ステップ１：（Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８（９Ｈ）−オン
【化１８３】
2022501431.tif 000204
撹拌した塩化オキサリル（２０９．４７ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中ＤＭＳＯ（２５７．８９ｍｇ、３．３０１ｍｍｏｌ、３．０当量）を−７８℃において窒素雰囲気下で滴下添加し、この温度において３０分間撹拌した。先の溶液に、（６ａＳ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（３５０．００ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を−７８℃において添加した。−７８℃において３０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（８５３．１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、６．０当量）を−７８℃において滴下添加した。生じた混合物を、−７８℃においてさらに３０分間撹拌し、次に、３０分にわたって室温に加温した。ｒｔにおいて１０分間撹拌した後、反応混合物を５℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を５℃において添加することによってクエンチした。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（２５０ｍｇ、７１．８％）を得た。
【０３４５】
ステップ２：２−エチルヘキシル３−（（（Ｓ）−８−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］−オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート
【化１８４】
2022501431.tif 000205
（Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８（９Ｈ）−オン（２２０．００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（１８２．３７ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３．７３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４０．２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＤＩＥＡ（２６９．８５ｍｇ、２．０８８ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（４．４０ｍＬ）溶液を、１００℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。生じた混合物を、真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（２８０ｍｇ、９９％）を得た。
【０３４６】
ステップ３：２−エチルヘキシル３−（（（６ａＳ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート
【化１８５】
2022501431.tif 000206
撹拌した２−エチルヘキシル３−（（（Ｓ）−８−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート（１６０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．６０ｍＬ）溶液に、２．０Ｍのブロモ（メチル）マグネシウム（０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２２当量）を５℃において窒素雰囲気下で滴下添加し、生じた混合物を、５℃において１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって５℃においてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（９０ｍｇ、５４．１％）を得た。
【０３４７】
ステップ４：（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールおよび（６ａＳ，８Ｒ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール
【化１８６】
2022501431.tif 000207
標題化合物を、実施例１、ステップ６〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、２−エチルヘキシル３−（（（６ａＳ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエートから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１５．３。
【０３４８】
（実施例２０）
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−カルボニトリルの合成
【化１８７】
2022501431.tif 000208
ステップ１：（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルメタンスルホネート
【化１８８】
2022501431.tif 000209
撹拌した（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（４００．００ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１９０．８６ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＭｓＣｌ（１７２．８５ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温において添加した。室温において１６時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、９０．３％）を得た。
【０３４９】
ステップ２：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−カルボニトリル
【化１８９】
2022501431.tif 000210
撹拌した（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルメタンスルホネート（３００．００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（５５．６６ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温において添加した。７５℃において１６時間撹拌した後、反応混合物を室温において冷却し、水でクエンチした。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、５６．５％）を得た。
【０３５０】
ステップ３：（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］−オキサジン−８−カルボニトリル
【化１９０】
2022501431.tif 000211
化合物を、実施例５、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−カルボニトリルから合成した。［Ｍ＋１］＋＝５１０．２。
【０３５１】
（実施例２１）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化１９１】
2022501431.tif 000212
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１９２】
2022501431.tif 000213
撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（７．４３ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃において滴下添加し、生じた混合物を、０℃において１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜５０％）で溶出して精製して、標題化合物（１０．５ｇ、８８．５％）を得た。
【０３５２】
ステップ２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１９３】
2022501431.tif 000214
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４．３０ｇ、１３．２９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の乾燥ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）溶液に、ＮａＳＣＨ３（１．０７ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ、１．０７当量）を３０℃において添加した。ｒｔにおいて一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出して精製して、標題化合物（４ｇ、１０９．２％）を得た。
【０３５３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１９４】
2022501431.tif 000215
ＴＨＦ（３７．０ｍＬ）中、撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メチルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．７０ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（０．７６ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃において数回に分けて添加した。室温において２時間撹拌した後、反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで室温においてクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（２．６ｇ、７８．２％）を得た。
【０３５４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１９５】
2022501431.tif 000216
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７０ｇ、１４．９５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、室温においてｍ−ＣＰＢＡ（７７％１２．９１ｇ、５７．６０ｍｍｏｌ、３．８５当量）を５時間にわたって数回に分けて添加した。生じた混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出して精製して、標題化合物（１ｇ、２３．９％）を得た。
【０３５５】
ステップ５：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化１９６】
2022501431.tif 000217
標題化合物を、実施例１、ステップ２〜８に記載される方法によって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレートから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５６３．３。
【０３５６】
（実施例２２）
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］−［１，４］オキサジン−８−イルカルバメートの合成
【化１９７】
2022501431.tif 000218
ステップ１：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルカルバメート
【化１９８】
2022501431.tif 000219
撹拌した（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オール（１５０．０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．８０ｍＬ）溶液に、トリクロロエタンカルボニルイソシアネート（２２２．０８ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ、２．５当量）を５℃において滴下添加し、生じた混合物を、この温度において約３０分間撹拌した。先の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２９．８８ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＭｅＯＨ（１．８０ｍＬ）を室温において添加し、生じた混合物を室温においてさらに６時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（１００ｍｇ、５８．７％）を得た。
【０３５７】
ステップ２：（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］−オキサジン−８−イルカルバメート
【化１９９】
2022501431.tif 000220
標題化合物を、実施例５、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレートから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５４４．３。
【０３５８】
（実施例２３）
（６ａＳ，８Ｒ）−４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルカルバメートの合成
【化２００】
2022501431.tif 000221
標題化合物を、実施例２２に記載される方法によって、（（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−オールから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５４４．２。
【０３５９】
（実施例２４）
（６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２０１】
2022501431.tif 000222
ステップ１：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化２０２】
2022501431.tif 000223
撹拌したピラゾール（１７．１８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２０．１９ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、２．０当量、６０％）を５℃において数回に分けて添加し、生じた混合物を、５℃において１時間撹拌した。先の混合物に、（６ａＳ，８Ｒ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルメタンスルホネート（１００．００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温において添加し、生じた混合物を５０℃において撹拌した。０℃に冷却した後、反応を、水を添加することによってクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（６０ｍｇ、６４．５％）を得た。
【０３６０】
ステップ２：（６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２０３】
2022501431.tif 000224
標題化合物を、実施例５、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジンから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５１．３
【０３６１】
（実施例２５）
（６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２０４】
2022501431.tif 000225
標題化合物を、実施例２４に記載される方法によって、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イルメタンスルホネートから合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５１．３。
【０３６２】
（実施例２６および２７）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｒ）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールおよび（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２０５】
2022501431.tif 000226
標題化合物を、実施例５、ステップ２〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０１．２。
【０３６３】
（実施例２８）
４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，４］オキサジン８，８−ジオキシドの合成
【化２０６】
2022501431.tif 000227
ステップ１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−３−カルボン酸
【化２０７】
2022501431.tif 000228
撹拌したチオモルホリン−３−カルボン酸（３０００ｍｇ、２０．３８２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＥｔ３Ｎ（４１２５ｍｇ、４０．７６４ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６６７２ｍｇ、３０．５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温においてＮ２雰囲気下で数回に分けて添加した。生じた混合物を、室温においてＮ２雰囲気下で１６時間撹拌し、次に、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出して精製して、標題化合物（３．２ｇ、６３．５％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３６４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）チオモルホリン−４−カルボキシレート
【化２０８】
2022501431.tif 000229
撹拌した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−３−カルボン酸（２０００ｍｇ、８．０８７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１ＭのＢＨ３−ＴＨＦ（１６．１８ｍＬ、１６．１８０ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃においてＮ２雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、４５℃においてＮ２雰囲気下で１６時間撹拌し、次に、ＭｅＯＨで０℃においてクエンチした。生じた混合物を、真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出して精製して、標題化合物（１．８ｇ、９５．４％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３６５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）チオモルホリン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド
【化２０９】
2022501431.tif 000230
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）チオモルホリン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｍ−ＣＰＢＡ（７７％、８５１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．７７当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温においてＮ２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で室温においてクエンチした。生じた混合物を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出して精製して、標題化合物（４００ｍｇ、７０．４％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３６６】
ステップ４：３−（ヒドロキシメチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；トリフルオロ酢酸
【化２１０】
2022501431.tif 000231
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）チオモルホリン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド（１８０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．８６８ｇ、３３．９２１ｍｍｏｌ、５０．００当量）を室温において添加した。生じた混合物を、室温において２時間撹拌した。生じた混合物を、減圧下で濃縮して、標題化合物（１７０ｍｇ、８９．７４％）を白色の固体として得た。
【０３６７】
ステップ５：４−ヨード−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，４］オキサジン８，８−ジオキシド
【化２１１】
2022501431.tif 000232
撹拌した３−（ヒドロキシメチル）チオモルホリン１，１−ジオキシドトリフルオロ酢酸（１８０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−オール（１５４ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（２５４ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＥＡＤ（１６８ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。生じた混合物を、６０℃において窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ５：１）によって精製して、標題化合物（４５ｍｇ、１９．１％）を淡黄色の固体として得た。
【０３６８】
ステップ６：４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−ピラジン−２−イル）チオ）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，４］オキサジン８，８−ジオキシド
【化２１２】
2022501431.tif 000233
標題化合物を、実施例５、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ７において４−ヨード−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，４］オキサジン８，８−ジオキシドを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５４９．２。
【０３６９】
（実施例２９および３０）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール［２９］および（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール［３０］の合成
【化２１３】
2022501431.tif 000234
ステップ１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−４−（メトキシメチレン）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化２１４】
2022501431.tif 000235
ＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）中、撹拌した１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４．００ｇ、１６．４４３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１０．８５３ｍｍｏｌ、０．６６当量）の混合物に、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（９．４８ｇ、４９．３３０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃において窒素雰囲気下で添加した。室温において１２時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して精製して、標題化合物（１．４５ｇ、３２．５％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３７０】
ステップ２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化２１５】
2022501431.tif 000236
撹拌した１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−４−（メトキシメチレン）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．４５ｇ、５．３４４ｍｍｏｌ、１．００当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１４５ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＭｇＯ（２２０ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１．０２当量）を室温において水素雰囲気下で添加した。室温において２時間撹拌した後、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．３５ｇ、９２．４２％）を淡黄色の油状物として得、それを任意のさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。
【０３７１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２１６】
2022501431.tif 000237
撹拌した１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３７ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温において添加した。室温において２時間撹拌した後、生じた混合物をＤＣＭで希釈し、水で０℃においてクエンチした。濾過した後、濾過ケーキを、ＤＣＭで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して精製して、標題化合物（９０ｍｇ、５５．７％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３７２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２１７】
2022501431.tif 000238
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−オール（８８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１４４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＥＡＤ（９６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。室温において１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜６０％）で溶出して精製して、標題化合物（１１５ｍｇ、６７．２％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３７３】
ステップ５：２−フルオロ−４−ヨード−３−（（（２Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン塩化水素
【化２１８】
2022501431.tif 000239
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．６２ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温において添加した。室温において５時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮して、標題化合物（１１０ｍｇ、粗製）を淡黄色の固体として得、それをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３６７．０。
【０３７４】
ステップ６：（６ａＳ）−４−ヨード−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化２１９】
2022501431.tif 000240
撹拌した２−フルオロ−４−ヨード−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル）−メトキシ）ピリジン塩化水素（１１０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、５．５１当量）を室温において添加した。６０℃において２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜６０％）で溶出して精製して、標題化合物（８０ｍｇ、２ステップで９３．５％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３７５】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（６ａＳ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化２２０】
2022501431.tif 000241
ジオキサン（１．５０ｍＬ）中、撹拌した（６ａＳ）−４−ヨード−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（８０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ナトリウム５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシ−メチル）ピラジン−２−チオレート（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．３０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。８０℃において１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）で溶出して精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、７５．７％）を黄色の固体として得た。
【０３７６】
ステップ８：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−ピラジン−２−イル）メタノール［２９］および（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール［３０］
【化２２１】
2022501431.tif 000242
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（７０．００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ、２３．５当量）を室温において添加した。室温において２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。その混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、粗生成物５０ｍｇを得た。粗生成物（５０ｍｇ）を、キラル−ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物［２９］（９．９ｍｇ、１６．８％）、ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５２９．３および［３０］（５．５ｍｇ、９．４％）、ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５２９．３を白色の固体として得た。
【０３７７】
（実施例３１）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２２２】
2022501431.tif 000243
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２２３】
2022501431.tif 000244
撹拌した（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１８０ｇ、６９４．１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．８Ｌ）溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１７３．００ｍＬ、１８２４．０７３ｍｍｏｌ、２．６３当量）を０℃においてＮ２雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、室温においてＮ２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で０℃においてクエンチし、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出して精製して、標題化合物（１６０ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。
【０３７８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２２４】
2022501431.tif 000245
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、２８．５３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−オール（６．８ｇ、２８．５３４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＰｈ３（１１．２ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（１４０．００ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（７．５ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．５当量）をｒｔにおいてＮ２雰囲気下で滴下添加し、生じた混合物を、室温において１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出して精製して、標題化合物（１１．５ｇ、８６．４％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３７９】
ステップ３：２−フルオロ−４−ヨード−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
【化２２５】
2022501431.tif 000246
１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１．５ｇ、２４．６６３ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５０．０ｍＬ）の溶液を、室温においてＮ２雰囲気下で３時間撹拌した。生じた混合物を、減圧下で濃縮して、標題化合物（１４ｇ、粗製）を淡黄色の油状物として得、それをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。
【０３８０】
ステップ４：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化２２６】
2022501431.tif 000247
ＥｔＯＨ（２８０．０ｍＬ）中、粗製２−フルオロ−４−ヨード−３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル）−メトキシ）ピリジン二塩酸塩（１４．０ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１５．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ、３．６当量）の混合物を、６０℃において３時間撹拌した。ｒｔにおいて冷却した後、生じた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出して精製して、標題化合物（６．６ｇ、２ステップで７７％）を淡黄色の固体として得た。
【０３８１】
ステップ５：（（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−メタノール
【化２２７】
2022501431.tif 000248
ＣＨ３ＣＮ（５．００ｍＬ）中、撹拌した（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（２５０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＩ（３５７ｍｇ、２．３８３ｍｍｏｌ、３．３当量）の混合物に、ＳｉＣｌ４（４０５ｍｇ、２．３８３ｍｍｏｌ、３．３０当量）を室温において窒素雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、８０℃において窒素雰囲気下で２時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。生じた混合物を、ＤＣＭで抽出し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して精製して、標題化合物（２００ｍｇ、８３．４％）を黄色の固体として得た。
【０３８２】
ステップ６：（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化２２８】
2022501431.tif 000249
撹拌した（（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）メタノール（７５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（３．７５ｍＬ）溶液に、ブロモ（メトキシ）メタン（８５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温において窒素雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、室温において窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応溶液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して精製して、標題化合物（６５ｍｇ、７６．５％）を黄色の固体として得た。
【０３８３】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化２２９】
2022501431.tif 000250
ジオキサン（２．０ｍＬ）中、撹拌したナトリウム５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−チオレート（５５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（４８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．３０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．３０当量）を室温において窒素雰囲気下で数回に分けて添加した。生じた混合物を、８０℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌し、次に、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して精製して、標題化合物（４５ｍｇ、５３．８％）を褐色の固体として得た。
【０３８４】
ステップ８：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２３０】
2022501431.tif 000251
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシ−メトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．８０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）を室温において滴下添加した。生じた混合物を、室温において２時間撹拌し、次に、水酸化アンモニア水溶液でｐＨ＝８の塩基性にした。有機溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７ｍｇ、２３．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５９．３。
【０３８５】
（実施例３２）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２３１】
2022501431.tif 000252
標題化合物を、実施例３１、ステップ６〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ６において１−ブロモ−２−メトキシエタンを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５７３．３。
【０３８６】
（実施例３３）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２３２】
2022501431.tif 000253
標題化合物を、実施例３１、ステップ６〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ６において（ブロモメチル）シクロプロパンを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５６９．３
【０３８７】
（実施例３４）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（オキセタン−３−イルメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２３３】
2022501431.tif 000254
標題化合物を、実施例３１、ステップ６〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ６において３−（ブロモメチル）オキセタンを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５８５．３
【０３８８】
（実施例３５）
ギ酸；（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−２−アミノ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２３４】
2022501431.tif 000255
ステップ１：２−フルオロ−４−ヨード−６−ニトロピリジン−３−オール
【化２３５】
2022501431.tif 000256
撹拌した２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＢｕ４ＮＮＯ３（１９１ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（０．１０ｍＬ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．４２当量）を０℃において窒素雰囲気下で滴下添加し、生じた混合物を、０℃において１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で０℃においてクエンチし、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して精製して、標題化合物（１０ｍｇ、８．４％）を黄色の固体として得た。
【０３８９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（２−フルオロ−４−ヨード−６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２３６】
2022501431.tif 000257
撹拌した２−フルオロ−４−ヨード−６−ニトロピリジン−３−オール（１７０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＰＰｈ３（２３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１８１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。生じた混合物を、６０℃において窒素雰囲気下で一晩撹拌し、次に、水で室温においてクエンチした。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜３０％）で溶出して精製して、標題化合物（５０ｍｇ、１７．９％）を黄色の油状物として得た。
【０３９０】
ステップ３：（Ｓ）−２−フルオロ−４−ヨード−６−ニトロ−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン塩酸塩
【化２３７】
2022501431.tif 000258
８ｍＬの封止管に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（２−フルオロ−４−ヨード−６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌの溶液（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１８．６９当量）を、０℃において添加した。反応溶液を、室温において１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、粗製標題生成物（３０ｍｇ）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。
【０３９１】
ステップ４：（Ｓ）−４−ヨード−２−ニトロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化２３８】
2022501431.tif 000259
８ｍＬの封止管に、（Ｓ）−２−フルオロ−４−ヨード−６−ニトロ−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン塩酸塩（３０ｍｇ、粗製）、Ｋ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．３０ｍＬ）を室温において添加した。生じた混合物を、６０℃において２時間撹拌し、次に、室温に冷却した。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して精製して、標題化合物（１３ｍｇ、２ステップで３４．６％）を黄色の固体として得た。
【０３９２】
ステップ５：（Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−アミン
【化２３９】
2022501431.tif 000260
ＥｔＯＨ（０．１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−ヨード−２−ニトロ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＦｅ（４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、６０℃において２時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出して精製して、標題化合物（９ｍｇ、７５．８％）を黄色の固体として得た。
【０３９３】
ステップ６：ギ酸；（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−２−アミノ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２４０】
2022501431.tif 000261
標題化合物を、実施例５、ステップ７〜８に記載されるのと同様に進行させることによって、ステップ７において（Ｓ）−４−ヨード−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−アミンを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５００．３。
【０３９４】
（実施例３６および３７）
（３−（（Ｓ）−５−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール［３６］および（３−（（Ｓ）−５−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール［３７］の合成
【化２４１】
2022501431.tif 000262
ステップ１：２−エチルヘキシル３−（（（６ａＳ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート
【化２４２】
2022501431.tif 000263
１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中、撹拌した（６ａＳ）−４−ヨード−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（５００ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（３７８ｍｇ、１．７３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（８５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（５６０ｍｇ、４．３３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温において窒素雰囲気下で添加し、生じた混合物を、８５℃において２時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜６０％）で溶出して精製して、標題化合物（５００ｍｇ、７９．３％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３９５】
ステップ２：ナトリウム（６ａＳ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−チオレート
【化２４３】
2022501431.tif 000264
撹拌した２−エチルヘキシル３−（（（６ａＳ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）プロパノエート（５００ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（６８ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温において添加した。室温において５時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物（２２０ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。
【０３９６】
ステップ３：（３−クロロ−６−（（（６ａＳ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２４４】
2022501431.tif 000265
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、撹拌したナトリウム（６ａＳ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−チオレート（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（６−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）メタノール（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。８５℃において２時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜６０％）で溶出して精製して、標題化合物（１０５ｍｇ、７２．９％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３９７】
ステップ４：（３−（（Ｓ）−５−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールおよび（３−（（Ｓ）−５−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２４５】
2022501431.tif 000266
ＡＣＮ（２．０ｍＬ）中、撹拌した（３−クロロ−６−（（（６ａＳ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｓ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５−アミン三塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．２５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温において添加し、生じた混合物を、８０℃において４８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを、ＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５６２．３。
【０３９８】
（実施例３８）
（３−（（Ｓ）−５−アミノ−１３−オキサ−９−アザジスピロ［３．１．５６．２４］トリデカン−９−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２４６】
2022501431.tif 000267
（３−クロロ−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−１３−オキサ−９−アザジスピロ［３．１．５６．２４］トリデカン−５−アミン二塩酸塩（２９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＥＡ（５７ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、５．００当量）のＣＨ３ＣＮ（０．５６ｍＬ）溶液を、８０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（９．８ｍｇ、１８．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５５．２。
【０３９９】
（実施例３９および４０）
（３−（（Ｓ）−５−アミノ−１３−オキサ−９−アザジスピロ［３．１．５６．２４］トリデカン−９−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール［３９］の合成
【化２４７】
2022501431.tif 000268
標題化合物を、実施例３６および３７に記載されるのと同様に進行させることによって、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジンおよび（Ｓ）−１３−オキサ−９−アザジスピロ［３．１．５６．２４］トリデカン−５−アミン二塩酸塩から合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５８５．３。
【０４００】
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（（メトキシメトキシ）メトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール［４０］
【０４０１】
【化２４８】
2022501431.tif 000269
を、副生成物として単離した。
【０４０２】
（実施例４１）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２４９】
2022501431.tif 000270
ステップ１：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２５０】
2022501431.tif 000271
実施例３１の合成中、化合物４２も、副生成物として単離した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１５．３。
【０４０３】
（実施例４２）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化２５１】
2022501431.tif 000272
ステップ１：（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−クロロピラジン−２−イル）チオ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化２５２】
2022501431.tif 000273
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（９０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ナトリウム５−クロロピラジン−２−チオレート（６１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５１当量）（ＷＯ２０１６／２０３４０６を参照されたい）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、６０℃において窒素雰囲気下で０．５時間撹拌した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９３ｍｇ、９８．５％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３９５．２。
【０４０４】
ステップ２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【化２５３】
2022501431.tif 000274
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−クロロピラジン−２−イル）チオ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（４２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．７０当量）およびＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＣＨ３ＣＮ（０．４０ｍＬ）溶液を、１００℃において１６時間撹拌した。残留物を、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１６ｍｇ、２９．９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５２９．３
【０４０５】
（実施例４３）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化２５４】
2022501431.tif 000275
標題化合物を、実施例４２に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４９９．３。
【０４０６】
（実施例４４）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化２５５】
2022501431.tif 000276
ステップ１：６−クロロ−３−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【化２５６】
2022501431.tif 000277
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中、（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（９０．００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ナトリウム３−アミノ−５−クロロピラジン−２−チオレート（６０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．５当量）（ＷＯ２０１５／１０７４９４を参照されたい）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、６０℃において窒素雰囲気下で０．５時間撹拌した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９３ｍｇ、９８．９％）を褐色の油状物として得た。
【０４０７】
ステップ２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【化２５７】
2022501431.tif 000278
６−クロロ−３−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．７６当量）およびＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５．１当量）のＣＨ３ＣＮ（０．４０ｍＬ）溶液を、１００℃において１６時間撹拌した。残留物を、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１６ｍｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５４４．３。
【０４０８】
（実施例４５）
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化２５８】
2022501431.tif 000279
標題化合物を、実施例４４に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５１４．３
【０４０９】
（実施例４６）
（Ｓ）−１’−（５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５−アミンの合成
【化２５９】
2022501431.tif 000280
（６ａＳ，８Ｓ）−４−（（５−クロロピラジン−２−イル）チオ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５−アミン三塩酸塩（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＣＨ３ＣＮ（０．４０ｍＬ）溶液を、１００℃において１６時間撹拌した。反応溶液を、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１２．０ｍｇ、２１．２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５６２．３。
【０４１０】
（実施例４７）
（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５−アミンの合成
【化２６０】
2022501431.tif 000281
６−クロロ−３−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５−アミン三塩酸塩（４６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（６３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、５．０当量）のＣＨ３ＣＮ（０．４０ｍＬ）溶液を、１００℃において１６時間撹拌した。反応溶液を、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１６．０ｍｇ、２８．４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５７７．３。
【０４１１】
（実施例４８）
（３−（（Ｓ）−５−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ−［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２６１】
2022501431.tif 000282
撹拌した（Ｓ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５−アミン三塩酸塩（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５３当量）およびＤＩＥＡ（３８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、５．０当量）のＡＣＮ（０．５ｍＬ）溶液に、（３−クロロ−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。生じた混合物を、１００℃において一晩撹拌し、混合物を室温に冷却した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（６．５ｍｇ、１８．６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５９２．３。
【０４１２】
（実施例４９）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２６２】
2022501431.tif 000283
標題化合物を、実施例３１に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５７３．３。
【０４１３】
（実施例５０）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２６３】
2022501431.tif 000284
ステップ１：（３−クロロ−６−（（（６ａＳ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２６４】
2022501431.tif 000285
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中、（６ａＳ）−４−ヨード−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（１．００ｇ、２．６５８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびナトリウム５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−チオレート（０．７８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．４８当量）の混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＤＩＥＡ（１．０２ｇ、７．８９２ｍｍｏｌ、２．９７当量）を室温において添加した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、その溶液に窒素雰囲気下で添加し、生じた混合物を６０℃において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。生じた混合物を、ｒｔに冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＰＥ／ＥＡ（０〜１００％）で溶出して精製して、生成物（７９０ｍｇ、６９．９％）を得た。
【０４１４】
ステップ２：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＳ，８Ｒ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２６５】
2022501431.tif 000286
ＡＣＮ（５ｍＬ）中、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（７３０ｍｇ、３．００２ｍｍｏｌ、１．７２当量）およびＤＩＥＡ（１．３０ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、５．７７当量）の混合物に、（３−クロロ−６−（（（６ａＳ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール（７４０ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温において添加した。生じた混合物を、６０℃において窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、次に、分取ＨＰＬＣおよびキラルＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５９．３。
【０４１５】
（実施例５１および５２）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールおよび（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｒ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２６６】
2022501431.tif 000287
ステップ１：（６ａＲ）−４−ヨード−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン
【化２６７】
2022501431.tif 000288
標題化合物を、実施例２９〜３０、ステップ１〜６に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。
【０４１６】
ステップ２：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノールおよび（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ−［４．５］デカン−８−イル）−６−（（（６ａＲ，８Ｒ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）メタノール
【０４１７】
【化２６８】
2022501431.tif 000289
標題化合物の混合物を、実施例３１、ステップ５〜８に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。次に、材料を、ＨＰＬＣによって精製して、化合物５１および５２を得た。化合物５１：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５９．３。化合物５２：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５９．３。
【０４１８】
（実施例５３）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２６９】
2022501431.tif 000290
ステップ１：（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］−［１，４］オキサジン−４−イル）ボロン酸
【化２７０】
2022501431.tif 000291
撹拌した（６ａＳ，８Ｓ）−４−ヨード−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＡｃＯＫ（５７ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ、０．０５７当量）を室温においてＮ２雰囲気下で添加した。生じた混合物を、１００℃においてＮ２雰囲気下で１６時間撹拌し、生じた混合物を、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。
【０４１９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート
【化２７１】
2022501431.tif 000292
トルエン中の、直前のステップからの（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）ボロン酸の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（１３２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．００ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．０５７当量）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）をＮ２下で添加した。１００℃において３時間撹拌した後、生じた混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥＡで溶出して精製して、標題化合物（７０ｍｇ、４０．７％、２ステップ）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝５９７．３。
【０４２０】
ステップ３：（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピラジン−２−イル）メタノール
【化２７２】
2022501431.tif 000293
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（メトキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、室温において３時間撹拌した。生じた混合物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１７ｍｇ、２９．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．３。
【０４２１】
（実施例５４）
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（６ａＳ，８Ｓ）−８−（（メトキシメトキシ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
【化２７３】
2022501431.tif 000294
標題化合物を、実施例５４に記載されるのと同様に進行させることによって合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．３。
【０４２２】
生物学的アッセイ
ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメイン、中心のタンパク質−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）ドメイン、およびＣ末端テールを有する。ＳＨＰ２は、基底状態では自己阻害状態であり、触媒部位への基質の接近は、ＳＨ２ドメインとＰＴＰドメインの間の分子間相互作用によって遮断される。ビス−チロシル−リン酸化ペプチドが、ＳＨＰ２のＳＨ２ドメインに結合すると、ＰＴＰドメインは、基質認識および反応触媒作用に利用可能になり、ＳＨＰ２は、アロステリック的に活性化される。ＳＨＰ２の触媒活性は、蛍光発生的な人工基質ＤｉＦＭＵＰを使用して測定することができる。
【０４２３】
ホスファターゼ反応は、３８４ウェル黒色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、カタログ番号７８４０７６）中、６０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＰ−２０、および５ｍＭのＤＴＴを含有するアッセイ緩衝剤を使用して、室温において行った。
【０４２４】
０．３３ｎＭのＳＨＰ２を、０．５μＭのビスホス−ＩＲＳ１ペプチド（配列：Ｈ２Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド）および様々な濃度の化合物と共に、室温において３０〜６０分間インキュベートした。次に、代替の基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７、最終濃度１００ｕＭ）を添加することによって、反応を開始させた。
【０４２５】
ＤｉＦＭＵＰからＤｉＦＭＵ（６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシル−４−メチル−クマリン）へのリアルタイム変換を、マイクロプレートリーダー（ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用し、それぞれ３４０ｎｍおよび４５０ｎｍの励起波長および発光波長を用いて５分ごとに３０分間測定した。初期反応速度を、データを線形フィッティングすることによって決定し、阻害剤の用量応答曲線を、対照ベースの標準化を用いた正規化ＩＣ５０回帰曲線ティングを使用して解析した。
【０４２６】
先の化合物の表１において付番されている化合物についてのＩＣ５０値は、以下の表４に提供されており、そのＩＣ５０は、１００ｎＭまたはそれ未満として測定された。
【０４２７】
【表４−１】
2022501431.tif 000295
【表４−２】
2022501431.tif 000296
【表４−３】
2022501431.tif 000297
【表４−４】
2022501431.tif 000298
【表４−５】
2022501431.tif 000299
【表４−６】
2022501431.tif 000300
【表４−７】
2022501431.tif 000301
【表４−８】
2022501431.tif 000302
【表４−９】
2022501431.tif 000303
【０４２８】
ｐ−ＥＲＫ細胞アッセイ
Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２細胞を、９６ウェルプレートに播種し、一晩培養させた（１ウェル当たり細胞３０，０００個、総体積２００ｕｌ）。翌朝、細胞を、本開示の化合物で、出発濃度１０ｕＭおよび１ｎＭへの１／２ｌｏｇ希釈で３７℃において２時間処理した。ＤＭＳＯ処理は対照として働く。次に、ｐ−ＥＲＫを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標）ｐ−ＥＲＫ  １／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＬＳＵ−ＰＥＲＫ−Ａ５００）を使用説明書に従って使用して測定した。短時間に培地を除去し、１×溶解緩衝剤５０ｕｌを添加し、その後、プレートシェーカーで室温において１０分間インキュベートした。次に、溶菌液１０ｕｌを、白色３８４ウェルプレートに移し、アクセプターミックス５ｕｌおよびドナーミックス５ｕｌを添加した（共に製造者の使用説明書に従って調製した）。プレートをホイルで包み、プレートリーダーで１〜２分間振とうし、２時間を超えてインキュベートした。次に、シグナルをＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ（登録商標）プレートリーダーで測定した。阻害パーセンテージを、ＤＭＳＯ処理を１００％のシグナルとして用いて計算し、ＩＣ５０を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７によって計算する。
【０４２９】
製剤実施例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
【０４３０】
錠剤製剤
以下の成分を十分に混合し、単一割線の錠剤に圧縮する。
成分                            錠剤１個当たりの量（ｍｇ）
本開示の化合物                                    ４００
コーンスターチ                                      ５０
クロスカルメロースナトリウム                        ２５
ラクトース                                        １２０
ステアリン酸マグネシウム                              ５
【０４３１】
カプセル剤製剤
以下の成分を十分に混合し、硬シェルゼラチンカプセル剤に充填する。
成分                  カプセル剤１個当たりの量（ｍｇ）
本開示の化合物                                ２００
スプレー乾燥させたラクトース                  １４８
ステアリン酸マグネシウム                          ２
【０４３２】
注射可能な製剤
２％ＨＰＭＣ、ＤＩ水中１％Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｐＨ２．２）および少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまでの適量のＭＳＡ中、本開示の化合物（例えば、化合物１）
【０４３３】
吸入用組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物２０ｍｇを、無水クエン酸５０ｍｇおよび０．９％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。その混合物を、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達ユニットに組み込む。
【０４３４】
局所用ゲル組成物
医薬品用の局所用ゲル組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｍＬおよび精製アルコールＵＳＰ  １００ｍＬと混合する。次に、生じたゲル混合物を、局所投与に適した管などの容器に組み込む。
【０４３５】
眼科用溶液組成物
医薬品用の眼科用溶液組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物１００ｍｇを、精製水１００ｍＬ中ＮａＣｌ  ０．９ｇと混合し、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過する。次に、生じた等張溶液を、眼科的投与に適した点眼容器などの眼科用送達ユニットに組み込む。
【０４３６】
鼻腔用スプレー溶液剤
医薬品用の鼻腔用スプレー溶液剤を調製するために、本明細書に開示される化合物１０ｇを、０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）３０ｍＬと混合する。この溶液を、適用ごとにスプレー１００ｕｌを送達するように設計された経鼻投与装置に入れる。
【国際調査報告】
2022501431.tif 000317
2022501431.tif 000318