【手続補正書】
【提出日】平成22年10月25日(2010.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（２）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（３）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、及び
（４）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣ−ＦＲ１
を含む、重鎖（ＨＣ）を含んでなる、ＳＴＥＡＰ−１に結合するヒト化モノクローナル抗体。
【請求項２】
さらに、
（１）配列番号２２、７５又は７６のアミノ酸配列を含むＨＣ−ＦＲ２、
（２）配列番号２３、７８又は７９のアミノ酸配列を含むＨＣ−ＦＲ３、及び
（３）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣ−ＦＲ４
から選択される少なくとも１つ、２つ、又は３つのＨＣフレームワーク領域（ＦＲ）を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
さらに、
（１）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（２）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（３）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む軽鎖（ＬＣ）を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
配列番号６の軽鎖（ＬＣ）を含んでなる、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
ＨＣが、配列番号１０を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
ＨＣが、配列番号１０を含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項７】
Ｆａｂ、Ｆａｂ'-ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ又は（Ｆａｂ'）２断片から選択される抗体断片である、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
ＳＴＥＡＰ−１への抗体の結合に許容される条件下で請求項１に記載の抗体に生体試料を接触させ、抗体とＳＴＥＡＰ−１との間で複合体が形成されるかどうかを検出することを含む、生体試料中のＳＴＥＡＰ−１の存在を検出する方法。
【請求項９】
生体試料が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣の細胞、又はユーイング肉腫の細胞の増殖性疾患があると疑われる患者のものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
細胞障害性剤に共有結合的に付着した請求項１に記載の抗体を含んでなるイムノコンジュゲート。
【請求項１１】
細胞障害性剤が、毒素、化学療法剤、薬剤成分、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素から選択される、請求項１０に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１２】
イムノコンジュゲートが、式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有し、
（ａ）Ａｂが請求項１又は請求項３に記載の抗体であり、
（ｂ）Ｌがリンカーであり、
（ｃ）Ｄが薬剤成分であり、そして
（ｄ）ｐがおよそ１から２０である、
請求項１１に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１３】
Ｌは、６-マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ-アミノベンジルオキシカルボンイル（ＰＡＢ）、Ｎ-スクシンイミジル４-（２-ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ-スクシンイミジル４-（Ｎ-マレイミドメチル）シクロヘキサン-１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ-スクシンイミジル（４-イオド-アセチル）アミノ安息香酸エステル（ＳＩＡＢ）、及び６-マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ）から選択される、請求項１２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１４】
Ｄがアウリスタチン類及びドロスタチン類から選択される、請求項１２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１５】
Ｄが以下の式ＤＥ又はＤＦの薬剤成分であり、
2010523469.tif 000001
ここにおいて、Ｒ２及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ３及びＲ４は各々イソプロピルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ７はｓｅｃ-ブチルであり、各々のＲ８はＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ及びＨから独立して選択され、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はアリールであり、Ｚは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり、そしてＲ１８は−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−アリールであり、そして、
ｐはおよそ１から８である、
請求項１４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１６】
インビトロ又はインビボの細胞殺傷活性を有する、請求項１２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１７】
イムノコンジュゲートが式Ａｂ−（Ｌ−ＭＭＡＥ）ｐを有し、このときＬはリンカーであり、ｐは２から５である、請求項１２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１８】
Ｌがｖａｌ−ｃｉｔを含む、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１９】
ＬがＭＣを含む、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２０】
ＬがＰＡＢを含む、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２１】
ＬがＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢを含む、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２２】
Ｄがメイタンシノイドである、請求項１２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２３】
ＤがＤＭ１、ＤＭ３及びＤＭ４から選択される、請求項２２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２４】
リンカーが抗体上のチオール基によって抗体に付着される、請求項２２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２５】
リンカーＬは、Ｎ-スクシンイミジル４-（２-ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ-スクシンイミジル４-（Ｎ-マレイミドメチル）シクロヘキサン-１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及びＮ-スクシンイミジル（４-イオド-アセチル）アミノ安息香酸エステル（ＳＩＡＢ）から選択される、請求項２２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２６】
ＤがＤＭ４である、請求項２５に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２７】
ＬがＳＰＰを含む、請求項２６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２８】
ＬがＳＭＣＣを含む、請求項２６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２９】
ｐが２から６である、請求項２６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３０】
請求項１２に記載のイムノコンジュゲートと薬学的に許容される担体を含有してなる製薬的組成物。
【請求項３１】
個体に請求項３０に記載の製薬的組成物の有効量を投与することを含む、細胞増殖性疾患を治療する方法。
【請求項３２】
細胞増殖性疾患が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣、及びユーイング肉腫の細胞増殖性疾患から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
一又は複数のアミノ酸残基が０．６から１．０の範囲のチオール反応値を有する一又は複数の遊離したシステインアミノ酸に置換されている請求項１又は請求項３に記載の抗体を含んでなるシステイン改変抗体。
【請求項３４】
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖に位置する、請求項３３に記載のシステイン改変抗体。
【請求項３５】
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が重鎖に位置する、請求項３３に記載のシステイン改変抗体。
【請求項３６】
共有結合で細胞障害性剤に付着した請求項３３に記載のシステイン改変抗体を含むイムノコンジュゲート。
【請求項３７】
細胞障害性剤が、毒素、化学療法剤、薬剤成分、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素から選択される、請求項３６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３８】
抗体が、キャプチャ標識、検出標識又は固体担体に共有結合して付着される、請求項３３に記載のシステイン改変抗体。
【請求項３９】
抗体が、アウリスタチンないしはメイタンシノイドの薬剤成分に共有結合して付着される、請求項３３に記載のシステイン改変抗体を含む抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項４０】
請求項３３に記載のシステイン改変抗体（Ａｂ）とアウリスタチンないしはメイタンシノイドの薬剤成分（Ｄ）とを含んでなり、このとき該システイン改変抗体はリンカー成分（Ｌ）によって一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を介してＤに付着しており、該化合物は以下の式Ｉを有し、
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ          Ｉ
ｐが１、２、３又は４である、
抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項４１】
ｐが２である、請求項４０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４２】
Ｌが、以下の式を有し、
2010523469.tif 000002
ここで、
Ａはシステイン改変抗体（Ａｂ）のシステインチオールに共有結合して付着されるストレッチャーユニットであり、
ａは０又は１であり、
各々のＷはそれぞれアミノ酸ユニットであり、
ｗは０から１２の整数であり、
Ｙは薬剤成分に共有結合して付着されるスペーサーユニットであり、そして、
ｙは０、１又は２である、
請求項４０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４３】
以下の式を有し、
2010523469.tif 000003
このときＰＡＢがパラ-アミノベンジルカルバモイルであり、Ｒ１７が、（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８カルボサイクリル、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ、アリーレン、（ＣＨ２）ｒ−アリーレン、−アリーレン−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３−Ｃ８カルボサイクリル）、（Ｃ３−Ｃ８カルボサイクリル）−（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８ヘテロサイクリル、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロサイクリル）、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロサイクリル）−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−から選択される二価のラジカルであり、ＲｂがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであり、そして、ｒはそれぞれ１から１０の整数である、請求項４２に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４４】
ＷＷがバリン−シトルリンである、請求項４２に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４５】
Ｒ１７が（ＣＨ２）５又は（ＣＨ２）２である、請求項４３に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４６】
以下の式を有する、
2010523469.tif 000004
請求項４２に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４７】
Ｄが以下の構造を有するＭＭＡＥであり、
2010523469.tif 000005
ここで波線はリンカーＬへの付着部位を示す、請求項４０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４８】
請求項３９に記載の抗体−薬剤コンジュゲートと薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有してなる製薬的製剤。
【請求項４９】
患者に請求項４８に記載の薬学的製剤を投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項５０】
癌が、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膀胱癌、卵巣癌、及びユーイング肉腫からなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
患者に、抗体−薬剤コンジュゲート化合物と組み合わせた化学療法剤が投与され、化学療法剤が、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、タキソール、パクリタキセル、オキサリプラチン、ドセタキセル、５−ＦＵ、ロイコボリン、ラパチニブ、及びゲムシタビンから選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
抗体が、カバット番号付け法による軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１６８及び２０５と、ＥＵ番号付け法による重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５及び４００とから選択される一又は複数の位置にシステインを含む、請求項３３に記載のシステイン改変抗体。
【請求項５３】
システインが、軽鎖の位置２０５に位置する、請求項５２に記載の抗体。
【請求項５４】
システインが、重鎖の位置１１８に位置する、請求項５２に記載の抗体。
【請求項５５】
Ｄが以下の構造を有するＤＭ４であり、
2010523469.tif 000006
ここで波線はリンカーＬへの付着部位を示す、請求項４０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項５６】
以下の構造から選択される抗体−薬剤コンジュゲート化合物であって、
2010523469.tif 000007
2010523469.tif 000008
2010523469.tif 000009
2010523469.tif 000010
2010523469.tif 000011
このときＶａｌはバリンであり、Ｃｉｔはシトルリンであり、ｐは１、２、３又は４であり、そしてＡｂは請求項３３に記載の抗ＳＴＥＡＰ−１抗体である、抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項５７】
ＬＣが、
（１）配列番号９０のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
（２）配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
（３）配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
（４）配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
（５）配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
（６）配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
（７）配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
（８）配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
（９）配列番号９９のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
（１０）配列番号１００のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、及び
（１１）配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖領域
を含んでなる請求項３に記載の抗体。