(57)【要約】  本発明は、アピキサバンの新規な製造方法に関する。本発明の方法によれば、高価の試薬又は溶媒を使用しないので、経済的である。また、特殊な条件又は複雑な工程がなく、危険な試薬又は溶媒を使用しないので、産業的に大量生産しやすい。また、アピキサバン合成の最終段階及び精製過程において有毒性溶媒を使用しないので、残留溶媒の危険なしで高純度のアピキサバンを安定的に且つ高収率で製造することができる。
2022502511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）有機溶媒の存在下に、ホスフィン化合物を記化学式２の化合物と反応させる段階；
２）前記反応物に下記化学式３の化合物を添加して反応させ、化学式４の化合物を製造する段階；及び
３）前記化学式４の化合物をアミド化反応させる段階；を含む、アピキサバンの製造方法。
［化学式２］
【化１】
2022502511.tif 000020
［化学式３］
【化２】
2022502511.tif 000021
［化学式４］
【化３】
2022502511.tif 000022
【請求項２】
前記ホスフィン化合物は、トリアルキルホスフィン、トリアリルホスフィン、トリアルキルホスフェート、トリアリルホスフェート及びトリフェニルホスフィンからなる群から選ばれる１種であることを特徴とする、請求項１に記載のアピキサバンの製造方法。
【請求項３】
前記ホスフィン化合物を化学式２の化合物に対して２〜４当量で加えて反応させることを特徴とする、請求項１に記載のアピキサバンの製造方法。
【請求項４】
前記１）段階における有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びジメチルスルホキシドからなる群から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合溶媒であることを特徴とする、請求項１に記載のアピキサバンの製造方法。
【請求項５】
前記１）段階における反応は、−２０〜８０℃で０．５〜５時間行われることを特徴とする、請求項１に記載のアピキサバンの製造方法。
【請求項６】
前記２）段階における反応は、−２０〜８０℃で０．５〜５時間行われることを特徴とする、請求項１に記載のアピキサバンの製造方法。
【請求項７】
前記３）段階におけるアミド化反応は、化学式４の化合物に対して５〜３０当量（ｅｑ）の無水アンモニア、アンモニア水又はアンモニウム塩を加えて行われることを特徴とする、請求項１に記載のアピキサバンの製造方法。
【請求項８】
前記３）段階におけるアミド化反応は、−２０〜８０℃で０．５〜５時間行われることを特徴とする、請求項１に記載のアピキサバンの製造方法。
【請求項９】
前記化学式３の化合物は、下記化学式６の化合物を有機溶媒の存在下に水酸化ナトリウムと反応させて得ることを特徴とする、請求項１に記載のアピキサバンの製造方法。
［化学式６］
【化４】
2022502511.tif 000023
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アピキサバンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アピキサバンは、下記化学式１の構造を有する公知の化合物である。
［化学式１］
【０００３】
【化１】
2022502511.tif 000003
【０００４】
アピキサバンの化学名は、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピぺリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＣＡＳ名称）、又は１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピぺリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＩＵＰＡＣ名称）である。
【０００５】
アピキサバンは、ブリストル・マイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）社によって開発された抗凝血性及び抗血栓性Ｘａ因子阻害剤であり、抗血栓剤の使用を要する様々な適応症において経口投与用として開発されている。アピキサバンは、商標名エリキュース（登録商標）として市販されている。
【０００６】
現在までアピキサバンはいくつかの合成方法が知られている。アピキサバンは、ブリストル・マイヤーズスクイブ社によるヨーロッパ登録特許第１４２７４１５号によって初めて開示され、当該特許にはアピキサバン及びその製造方法が記載されている。該特許に記載されている方法は、アピキサバンを製造するための多数の工程を含んでいるため、収率が非常に低いだけでなく、カラムクロマトグラフィーによって精製しなければならないため、工業規模では適合しない方法であった。また、この方法は、長い反応時間及び毒性のある溶媒（医薬品での使用を避けなければならないものであって、制限される溶媒）の使用を提示する問題があった。
【０００７】
また、アピキサバンは、ブリストル・マイヤーズスクイブ社による特許文献２（ＷＯ２００３−０４９６８１）では、２つの経路のアピキサバン合成方法を開示している。まず、この文献で開示している下記反応式１は、カルボキシル酸をアミドに転換させてアピキサバンを製造する方法であって、
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシル酸無水物を形成して反応を進行する方法を示している。この反応工程では、高価のヨード化物を使用しているため、商業的に容易でない短所がある。また、低温で反応を進行しなければならない点、水分に敏感である点など、反応条件が厳しいという短所があった。
［反応式１］
【０００８】
【化２】
2022502511.tif 000004
【０００９】
また、前記文献で開示している下記反応式２では、エステルをアミドに転換させてアピキサバンを製造する方法を開示している。この方法によれば、高価である他、作業者の安全に危険を及ぼし得るナトリウムメトキシド及びホルムアルデヒドを使用しているため、商業的に容易でないという短所があった。また、前記文献で開示しているように、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）の使用は、重金属である銅が最終産物に残留し、有毒なガスを生成することがある。
［反応式２］
【００１０】
【化３】
2022502511.tif 000005
【００１１】
非特許文献１で開示している下記反応式３では、エステルをアミドに転換させてアピキサバンを製造する方法であって、特に、高温、高圧条件が要求される。このように高温、高圧条件が要求される場合、特殊生産設備が必要なため、商業的に容易でないという短所がある。また、前記文献に開示されているように、エチル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレートからアピキサバンを合成する場合、酸不純物（ａｃｉｄ  ｉｍｐｕｒｉｔｙ）が生成され、精製し難くなる短所がある。また、当該文献で開示しているように、エチレングリコールを使用する場合、エチレングリコールの沸点が高いため、これを完壁に除去できず、大量生産工程での使用に不向きである。
［反応式３］
【００１２】
【化４】
2022502511.tif 000006
【００１３】
特許文献６に開示されている下記反応式４によれば、塩化シアヌルを用いてカルボキシル酸をアミドに転換させてアピキサバンを合成する方法が開示されている。この方法は、反応性は良いかもしれないが、生成される副産物によって毒性及び公害が誘発されることがあり、水分に敏感であるため大量生産に不向きである。
［反応式４］
【００１４】
【化５】
2022502511.tif 000007
【００１５】
特許文献７に開示されている下記反応式５によれば、１，１’−カルボジイミダゾールを用いてアピキサバンを合成する方法が開示されている。この方法は、カルボキシル酸をアミドに転換させてアピキサバンを合成する方法であるが、１，１’−カルボジイミダゾールも高価であるため、商業的に容易でないという短所がある。
［反応式５］
【００１６】
【化６】
2022502511.tif 000008
【００１７】
このような背景下に、本発明者らは、従来方法の短所を解消し、高価の試薬及び特殊な生産設備無しで、経済的且つ効率的でありながら高純度、高収率でアピキサバンを製造できる方法を発明するために研究を行い、２−ベンゾチアゾリル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレートからアピキサバンを製造すると、生成された副産物が除去しやすく、従来方法の短所を改善して大量生産しやすくなることを発見し、これを用いたアピキサバンの製造方法を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】ＷＯ２００３０２６６５２Ａ
【特許文献２】ＷＯ２００３０４９６８１Ａ
【特許文献３】ＷＯ２００７００１３８５Ａ
【特許文献４】ＷＯ２０１００３０９８３Ａ
【特許文献５】ＷＯ２０１２１６８３６４Ａ
【特許文献６】ＥＰ３２２８６１９Ａ
【特許文献７】ＣＮ１０４０４５６３７Ｂ
【特許文献８】ＣＮ１０４８４４５９３Ａ
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，５３３９−５３５６  ５３３９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、先行技術の短所を克服し、経済的且つ効率的でありながらも簡単な工程で産業的に大量生産が容易な高純度、高収率のアピキサバンの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
上記の目的を達成するために、本発明は、１）有機溶媒の存在下に、ホスフィン化合物を記化学式２の化合物と反応させる段階；２）前記反応物に下記化学式３の化合物を添加して反応させ、化学式４の化合物を製造する段階；及び３）前記化学式４の化合物をアミド化反応させる段階；を含む、アピキサバンの製造方法を提供する。
［化学式２］
【００２２】
【化７】
2022502511.tif 000009
【００２３】
［化学式３］
【００２４】
【化８】
2022502511.tif 000010
【００２５】
［化学式４］
【００２６】
【化９】
2022502511.tif 000011
【００２７】
本発明の一実施例によれば、前記ホスフィン化合物は、トリアルキルホスフィン、トリアリルホスフィン、トリアルキルホスフェート、トリアリルホスフェート及びトリフェニルホスフィンからなる群から選ばれる１種でよい。
【００２８】
本発明の一実施例によれば、前記ホスフィン化合物は、化学式２の化合物に対して２〜４当量で加えて反応させることができる。
【００２９】
本発明の一実施例によれば、１）段階の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びジメチルスルホキシドからなる群から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合溶媒でよい。
【００３０】
本発明の一実施例によれば、前記１）段階における反応は、−２０〜８０℃で０．５〜５時間行われてよい。
【００３１】
本発明の一実施例によれば、前記２）段階における反応は、−２０〜８０℃で０．５〜５時間行われてよい。
【００３２】
本発明の一実施例によれば、前記３）段階におけるアミド化反応は、化学式４の化合物に５〜３０当量（ｅｑ）の無水アンモニア、アンモニア水又はアンモニウム塩の存在下で行われてよい。
【００３３】
本発明の一実施例によれば、前記３）段階のアミド化反応は、−２０〜８０℃で０．５〜５時間行われてよい。
【００３４】
本発明の一実施例によれば、前記化学式３の化合物は、下記化学式６の化合物を、有機溶媒の存在下に水酸化ナトリウムと反応させて得ることができる。
［化学式６］
【００３５】
【化１０】
2022502511.tif 000012
【発明の効果】
【００３６】
本発明の方法によれば、高価の試薬又は溶媒を使用しないので、経済的である。また、特殊な条件又は複雑な工程がなく、危険な試薬又は溶媒を使用しないので、産業的に大量生産が容易である。また、アピキサバン合成の最終段階及び精製過程で有毒性溶媒を使用しないので、残留溶媒の危険なしで高純度のアピキサバンを安定的に且つ高収率で製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明の方法によって製造されたアピキサバンのＨＰＬＣ分析結果である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下、本発明を詳しく説明する。
【００３９】
本発明は、１）有機溶媒の存在下に、ホスフィン化合物を記化学式２の化合物と反応させる段階；２）前記反応物に下記化学式３の化合物を添加して反応させ、化学式４の化合物を製造する段階；及び３）前記化学式４の化合物をアミド化反応させる段階；を含む、アピキサバンの製造方法を提供する。
［化学式２］
【００４０】
【化１１】
2022502511.tif 000013
【００４１】
［化学式３］
【００４２】
【化１２】
2022502511.tif 000014
【００４３】
［化学式４］
【００４４】
【化１３】
2022502511.tif 000015
【００４５】
まず、１）段階は、有機溶媒の存在下に、ホスフィン化合物を記化学式２の化合物と反応させる段階である。
【００４６】
前記ホスフィン化合物は、トリアルキルホスフィン、トリアリルホスフィン、トリアルキルホスフェート、トリアリルホスフェート及びトリフェニルホスフィンからなる群から選ばれる１種でよく、トリフェニルホスフィンが好ましい。
【００４７】
前記ホスフィン化合物は、化学式２の化合物に対して２〜４当量で加えて反応させることができる。前記化学式２の化合物は２，２’−ジチオビス（ベンゾチアゾール）でよい。
【００４８】
前記有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びジメチルスルホキシドからなる群から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合溶媒でよい。
【００４９】
前記反応は、−２０〜８０℃で０．５〜５時間行われてよい。
【００５０】
上記のように、ホスフィン化合物を下記化学式２の化合物と有機溶媒の存在下に反応させる場合、下記化学式５で表示されるベンゾチアゾールホスフィン塩を生成することができる。
［化学式５］
【００５１】
【化１４】
2022502511.tif 000016
【００５２】
２）段階は、前記１）段階における反応物に下記化学式３の化合物を添加して反応させ、化学式４の化合物を製造する段階である。
【００５３】
前記反応は、−２０〜８０℃、好ましくは１５〜４０℃で０．５〜５時間、好ましくは１〜１．５時間行われてよい。
【００５４】
前記化学式３の化合物は、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシ酸でよい。前記化学式４の化合物は、２−ベンゾチアゾリル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレートでよい。
【００５５】
一方、前記化学式３の化合物は、下記化学式６の化合物を有機溶媒の存在下に水酸化ナトリウムと反応させて得ることができる。
［化学式６］
【００５６】
【化１５】
2022502511.tif 000017
【００５７】
前記化学式６の化合物は、エチル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレートでよい。
【００５８】
また、前記３）段階は、前記２）段階で製造された化学式４の化合物をアミド化反応させる段階である。
【００５９】
前記アミド化反応は、化学式４の化合物に５〜３０当量（ｅｑ）、好ましくは５〜１５当量の無水アンモニア、アンモニア水又はアンモニウム塩の存在下で行われてよい。
【００６０】
また、前記アミド化反応は、−２０〜８０℃、好ましくは１５〜４０℃で０．５〜５時間、好ましくは１〜１．５時間行われてよい。
【００６１】
本発明に係る好ましいアピキサバンの製造過程を、下記反応式６及び７に示す。
［反応式６］
【００６２】
【化１６】
2022502511.tif 000018
【００６３】
［反応式７］
【００６４】
【化１７】
2022502511.tif 000019
【００６５】
参考として、前記反応式６の出発物質（化学式６）は、アピキサバンの主要中間体として公知された化合物であり、商業的に入手しやすい化合物である。
【００６６】
前記方法によって製造された生成物は、後処理反応（ｗｏｒｋ  ｕｐ）過程後に反応溶媒を減圧下に濃縮して除去し、混合有機溶媒を用いて結晶化でき、前記混合有機溶媒は酢酸エチル及びクロロホルムの混合溶媒が好ましい。
【００６７】
本発明に係る製造方法は、既存先行技術による製造方法における高価の金属触媒を要求する工程、高圧反応のための特殊生産設備を使用しなければならない工程、又は作業者の安全に影響を及ぼす危険な工程、を含んでいない。また、本発明の方法によれば、室温で短時間にアピキサバンを９０％以上の高収率と９９．９％以上の高純度で得ることができる。
【００６８】
以下、本発明に係るアピキサバンの製造方法について、実施例及び比較例を挙げて詳細に説明する。
【００６９】
＜実施例＞
〔実施例１．
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシル酸（化学式３）の製造〕
エチル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（化学式６）１３５ｇをジクロロメタン６７５ｍｌ、メタノール６７５ｍｌに懸濁させた。反応混合物に水酸化ナトリウム２２．１１ｇを入れて６０〜５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ−ＨＣｌ  １２０ｍｌを滴加してｐＨを２〜３に調節した。反応混合物を濃縮した後、精製水１Ｌを投入して常温で２時間撹拌後にろ過し、表題化合物１１５ｇ（収率：９０％）を得た。
【００７０】
〔実施例２．
２−ベンゾチアゾリル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（化学式４）の製造〕
トリフェニルホスフィン８６ｇ、２，２’−ジチオビス（ベンゾチアゾール）（化学式２）１０８ｇをジクロロメタン５００ｍＬに懸濁させて室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシル酸（化学式３）５０ｇを投入後に室温で１時間撹拌した。反応終結後、水１．４Ｌを投入してＭＣ層を抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥及び濾過後に濾液を減圧濃縮した。濃縮残差にアセトン１００ｍＬ、イソプロピルアルコール５４０ｍＬを入れて再結晶し、表題化合物６２ｇ（収率：９４％）を得た。
【００７１】
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.35 (dd, 4H), 6.98 (d, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.93 (m, 4H)
〔実施例３．アピキサバンの製造〕
２−ベンゾチアゾリル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（化学式４）１．４ｋｇをジクロロメタン１０Ｌに懸濁させた。反応混合物にアンモニア水３０９ｍｌ投入後に室温で１時間撹拌した。反応終結後、反応混合物に精製水１０Ｌを入れて有機層を抽出した。抽出した有機層に３Ｎ−ＨＣｌ  ３００ｍｌを投入して水層を分離した。分離した水層に２Ｎ−ＮａＯＨ  １００ｍｌを投入してｐＨを７．５〜０．５に調節した。抽出した有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥及び濾過後に、濾液を減圧濃縮した。濃縮残差に酢酸エチル１．７Ｌ、クロロホルム４．８Ｌを入れて再結晶し、表題化合物０．９ｋｇ（収率：９０％）を得た。
【００７２】
得られた合成物をＨＰＬＣを用いて分析し、図１に示した。ＨＰＬＣ分析に用いられたカラムはＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８であり、流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出器は紫外線吸収光度計（測定波長：２３０ｎｍ）を用いて分析した。移動相Ａはリン酸緩衝液（ｐＨ４．０）を使用し、移動相Ｂはアセトニトリルを使用した。希釈液は５０％アセトニトリルを使用した。
【００７３】
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (t, 3H), 3.39 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.93 (m, 4H)
HPLC : 99.95%
＜比較例＞
〔比較例１．アピキサバンの製造（封管を利用）〕
封管（Ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ）においてエチル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−２−オキソピぺリジン−１−イル）フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（化学式６）１０ｇを５％アンモニアエチレングリコール溶液８０ｍｌに懸濁させ、１２０℃で４時間撹拌した。Ｍｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１でカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物６．３ｇ（収率：６３％）を得た。
【００７４】
ＨＰＬＣ：９８％以上
たとえ本発明を上述の好ましい実施例を挙げて説明してきたが、発明の要旨及び範囲から逸脱することなく様々な修正又は変形を加えることが可能である。なお、添付する特許請求の範囲は、本発明の要旨に属するこのような修正又は変形をも含む。
【図１】
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【国際調査報告】
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2022502511.tif 000026
2022502511.tif 000027
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