【手続補正書】
【提出日】平成22年9月29日(2010.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式10：
2010510190.tif 000001
(10)、
[式中：
R1は(C3-C6)アルケニル、例えばC3またはC4アルケニル、好ましくは2-プロペニルまたは1-プロペニルから選択される基であり；
Xは水素、ベンジルまたは置換ベンジル、例えば4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,5-ジメトキシベンジル、2,3,4-トリメトキシベンジルもしくは3,4,5-トリメトキシベンジルから選択される基であり；
R0はR5またはR2から選択され、R5は、下記から選択され：
(i)  2〜24個の炭素原子を有する直鎖カルボン酸、好ましくは3-ヒドロキシアシル基のようなヒドロキシアシル基、3-オキソアシル基のようなオキソアシル基、3-アミノアシル基のようなアミノアシル基に由来するアシル基；
(ii)  アシルオキシアシル基、好ましくは3-アシルオキシアシル基、アシルアミノアシル基、好ましくは3-アシルアミノアシル基、アシルチオアシル基、好ましくは3-アシルチオアシル基；
(iii)  アルキルオキシアシル基、好ましくは(C2-C24)アルキルオキシアシル基、アルケニルオキシアシル基、好ましくは(C2-C24)アルケニルオキシアシル基、アルキニルオキシアシル基、好ましくは(C2-C24)アルキニルオキシアシル基、アルキルアミノアシル基、好ましくは(C2-C24)アルキルアミノアシル基、アルケニルアミノアシル基、好ましくは(C2-C24)アルケニルアミノアシル基、アルキニルアミノアシル基、好ましくは(C2-C24)アルキニルアミノアシル基、アルキルチオアシル基、好ましくは(C2-C24)アルキルチオアシル基、アルケニルチオアシル基、好ましくは(C2-C24)アルケニルチオアシル基、アルキニルチオアシル基、好ましくは(C2-C24)アルキニルチオアシル基、2〜48個の炭素原子を有する分枝鎖カルボン酸、好ましくは3位で分枝したカルボン酸に由来するアシル基；
ここで(i)、(ii)、(iii)の群において、アシルの炭化水素鎖は、飽和または不飽和であってよく、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニルの炭化水素鎖は、分枝状または直鎖状であってよく、場合によっては、フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨードのようなハロゲン；Yが下記のように定義される、ヒドロキシルもしくはヒドロキシル誘導体-OY；Wが下記のように定義される、アミンもしくはアミン誘導体-NHW；またはZが下記のように定義される(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)から選択される-OZ基、から独立して選択される一またはそれ以上の基で置換されていてもよい；
R2は(C1-C6)ハロゲン化アルコキシカルボニル、例えば2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(TROC)または1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(TCBOC)から選択される基である]
の化合物と、
式7:
2010510190.tif 000002
(7)、
[式中、R4は下記から選択される：
(a)  R5について(i)、(ii)または(iii)で定義したようなアシル基；
(b)  分枝状または直鎖状アルキル基、好ましくは分枝状または直鎖状(C1-C24)アルキル基；分枝状または直鎖状アルケニル基、好ましくは分枝状または直鎖状(C1-C24)アルケニル基；分枝状または直鎖状アルキニル基、好ましくは分枝状または直鎖状(C1-C24)アルキニル基；
(c)  Xが下記のように定義される、-[(C1-C24)アルキル]-COOX基、-[(C2-C24)アルケニル]-COOX基または-[(C2-C24)アルキニル]-COOX基
(d)  Wが下記のように定義される、-[(C1-C24)アルキル]-NHW基、-[(C1-C24)アルケニル]-NHW基または-[(C1-C24)アルキニル]-NHW基；
(e)  ホルミルアルキル基、好ましくはホルミル[(C1-C24)アルキル]基；ホルミルアルケニル基、好ましくはホルミル[(C1-C24)アルケニル]基；ホルミルアルキニル基、好ましくはホルミル[(C1-C24)アルキニル]基；
(f)  ジメトキシホスホリル基；
(g)  Yが下記のように定義される、-P(O)(OY)2基；
(h)  Wが下記のように定義される、-P(O)(OH)-O[(C1-C24)アルキル]-NHW基、-P(O)(OH)-O[(C1-C24)アルケニル]-NHW基または-P(O)(OH)-O[(C1-C24)アルキニル]-NHW基；
(i)  -P(O)(OH)-O[(C1-C24)アルキル]基、-P(O)(OH)-O[(C1-C24)アルケニル]基、または-P(O)(OH)-O[(C1-C24)アルキニル]基；
(j)  Xが上記のように定義される、-P(O)(OH)-O[(C1-C24)アルキル]-COOX基、-P(O)(OH)-O[(C1-C24)アルケニル]-COOX基、または-P(O)(OH)-O[(C1-C24)アルキニル]-COOX基；
(k)  -S(O)(OH)2基；
(l)  ベンジルもしくは置換ベンジル、例えば4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,5-ジメトキシベンジル、2,3,4-トリメトキシベンジルもしくは3,4,5-トリメトキシベンジル；または(C3-C6)アルケニル、例えばC3もしくはC4アルケニル、好ましくは2-プロペニルもしくは1-プロペニル、から選択される保護基；
ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基は、分枝状または直鎖状であってよく、非置換型または場合によっては、フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨードのようなハロゲン；ヒドロキシルもしくはYが下記のように定義されるヒドロキシル誘導体-OY；アミンもしくはWが下記のように定義されるアミン誘導体-NHW；またはZが(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)から選択される-OZ基、から独立して選択される一またはそれ以上の基で置換された置換型でもよい；
ここでYは、水素；(C3-C6)アルケニル、例えばC2もしくはC3アルケニル、好ましくは2-プロペニル基もしくは1-プロペニル基；ベンジルもしくは置換ベンジル、例えば4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,5-ジメトキシベンジル、2,3,4-トリメトキシベンジルもしくは3,4,5-トリメトキシベンジルから選択される基；またはO-キシリレン基、から選択される；
ここでWは、水素；またはベンジルオキシカルボニル基もしくは9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、から選択される；
式中、R6は、トリクロロアセトイミダート、フッ化物、塩化物、臭化物から選択される基であり、XおよびR2は上記で定義した通りである]
の化合物を、
式11h：
2010510190.tif 000003
(11h)、
[式中、R1、R2、R4、R0およびXは上記で定義した通りである]の化合物の形成に適切な反応条件下で反応させることを含む、非対称的にまたは対称的に置換されたβ-(1->6)-結合型グルコサミン二糖の製造方法であり、場合によっては下記の工程段階(2)〜(11)：
(2)  式11hにおいてR0がR5として選択された場合、式12a：
2010510190.tif 000004
(12a)、
[式中、R1、R4、R5およびXは上記で定義した通りである]の化合物を形成する一方で、式11hにおいてR0がR2として選択された場合、式12b：
2010510190.tif 000005
(12b)、
[式中、R1、R4、およびXは上記で定義した通りである]の化合物を形成する、前述の式11hの化合物の多数のR2基の加水分解除去に適切な反応条件下で、式11hの化合物を反応させること、
(3)  式13：
2010510190.tif 000006
(13)、
[式中、R1、R4、R5、およびXは前記で定義した通りである]の化合物の形成において、前述の式12aまたは12bの化合物の遊離アミノ基と式R5OH[式中、R5は前記で定義した通りである]の（活性型）カルボン酸のカルボキシ基との間のアミド結合の形成に適切な反応条件下、好ましくはイソブチルクロロホルメート、1-イソブチルオキシ 2-イソブチルオキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノレインまたはカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下、式12aまたは12bの化合物を反応させること、
(4)  前記で定義した式13の化合物から、R1基を適切な反応条件下で除去することにより、式14：
2010510190.tif 000007
(14)、
[式中、R4、R5、およびXは上記で定義した通りである]のヘミアセタールを形成すること、
(5)  式15a：
2010510190.tif 000008
(15a)
の化合物の形成に適切な反応条件下、THFのような極性溶媒中、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような適切な塩基の存在下、化合物14の遊離ヒドロキシル基を好ましくはテトラベンジルピロリン酸でリン酸化すること、
(6)  式15b：
2010510190.tif 000009
(15b)
の化合物の形成に適切な反応条件下、例えばDMFのような溶媒中、トリメチルアミン三酸化硫黄複合体のような三酸化硫黄複合体と反応させることによって、化合物14の遊離ヒドロキシル基を硫酸化すること、
(7)  式15c：
2010510190.tif 000010
(15c)
[式中、R4、R5、およびXは前記で定義した通りであり、R8はR4について前記で定義した(a)から選択される]の化合物の形成において、好ましくはイソブチルクロロホルメート、1-イソブチルオキシ 2-イソブチルオキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノレインまたはカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下、化合物14の遊離ヒドロキシル基と式R8OH[式中、R8はR4について前記で定義した(a)から選択される]の（活性型）カルボン酸を反応させること、
(8)  式24：
2010510190.tif 000011
(24)、
[式中、R4、R5、およびXは前記で定義した通りである]の化合物の形成に適切な反応条件下、トリクロロアセトイミダート基のような脱離基を化合物14の遊離ヒドロキシル基へカップリングすること、例えば極性溶媒中、好ましくはジクロロメタンのような非プロトン性極性溶媒中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような鉱物塩基の存在下、化合物14をトリクロロアセトニトリルと反応させることによってカップリングすること、
(9)  式15d：
2010510190.tif 000012
(15d)
の化合物の形成に適切な反応条件下、段階(8)の化合物24と有機分子R8OH[式中、R8はR4について前記で定義した(b)、(c)、(d)または(e)から選択される]を反応させること、
(10)  例えばエステル化、メチル化、アミド化、酸化、水素化または四酸化オスミウムとのα,βヒドロキシル化から選択される反応において、式15a、15b、15c、15dまたは13の化合物上のヒドロキシル基、アミン基、カルボキシ基、または炭素二重結合のような反応基を適切な反応条件下で反応させること（ここで、前述の反応基の反応は場合によっては、前述の反応基を遊離させるためにY基またはW基のような保護基の除去が先立って行われる）、
(11)  式1：
2010510190.tif 000013
(1)、
[式中、R4'、R5'およびR7'は、それぞれR4、R5およびR7について前記で定義した通りであり、R8'はR4について前記で定義した(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)または(k)から選択され、またはHとして選択され、YおよびWは好ましくはHである]の化合物の形成に適切な反応条件下、式13、14、15a、15b、15cまたは15dの化合物から多数の保護基Xを除去すること、好ましくは前述の保護基Xを水素化分解によって除去すること、より好ましくはパラジウム炭素のような高品質金属の存在下で水素化分解によって除去すること、
の一またはそれ以上をさらに含む方法。
【請求項２】
好ましくは請求項１記載の方法で得られうる、式1：
2010510190.tif 000014
(1)、
[式中、R'4、R'5およびR'8は前述の請求項1で定義した通りである]の、非対称的にまたは対称的に置換された1,6-β二糖合成物質であり、二糖が好ましくは下記：
2010510190.tif 000015
2010510190.tif 000016
2010510190.tif 000017
2010510190.tif 000018
2010510190.tif 000019
2010510190.tif 000020
2010510190.tif 000021
2010510190.tif 000022
2010510190.tif 000023
から選択される、二糖合成物質。
【請求項３】
第一のR5基が請求項１で定義したサブグループ(i)から選択され、第二のR5基が請求項１で定義したサブグループ(ii)または(iii)から選択され、好ましくはN-2位のR5基が(i)から選択される、請求項２記載の二糖。
【請求項４】
両方の基が請求項１で定義したサブグループ(i)から等しくまたは異なって選択される、請求項２記載の二糖。
【請求項５】
両方のR5基が請求項１で定義したサブグループ(ii)または(iii)から等しくまたは異なって選択される、請求項２記載の二糖。
【請求項６】
(i)  式1の化合物の少なくとも一部分を固相へ結合させるのに適切な条件下、好ましくは請求項１記載の方法で得られた式1：
2010510190.tif 000024
(1)
[式中、R4'、R5'およびR8'は前記で定義した通りである]の化合物の溶液と、固相逆相樹脂との混合；
(ii)  液相の除去、ならびにpH 6〜9、好ましくは7〜8、最も好ましくは7.3〜7.7で緩衝化した水相および有機相を含み、水相および有機相を15:1〜5:1の間、好ましくは9:1 (v/v)の割合で混合した洗浄液での固相の洗浄；
(iii)  洗浄液の除去、ならびに水相および有機相を含み、水相および有機相を1:15〜1:5の間、好ましくは1:9 (v/v)の割合で混合した溶出液での、固相に結合した化合物1の少なくとも一部分の溶出；
(iv)  式1の化合物を含む溶出液の収集；
(v)  場合によっては、式1の化合物を含む溶出液からの有機相の除去；
を含む方法。
【請求項７】
式1の化合物を含む溶出液のpHの、事前に選択したpH値、好ましくはpH 6〜9、より好ましくはpH 7〜8、最も好ましくはpH 7.3〜7.7へのpH調整をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式1の化合物が好ましくは請求項２〜５記載の化合物である、請求項６〜７記載の方法で得られうる化合物。
【請求項９】
請求項２〜５または８記載の化合物を一またはそれ以上含み、場合によっては適切な担体または希釈剤と組み合わせる、組成物、好ましくは医薬組成物。
【請求項１０】
医薬における使用のための、好ましくは免疫異常および/または癌から選択される疾患のような、免疫抑制または免疫活性化を含む免疫系の活性の調節から恩恵を受ける疾患の治療における使用のための、最も好ましくはワクチン成分としての使用のための、場合によっては請求項９記載の組成物における、請求項２〜５または８記載の化合物であり、疾患が好ましくは：
- 活性型Tリンパ球、単球、または抗原提示細胞による炎症性サイトカインの過剰産生のような炎症性サイトカインの過剰産生に関係する免疫異常であり、炎症性サイトカインまたは炎症性マーカーが好ましくはIL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-13、IFN-γ、TNF-α、またはMCP-1からなる群に属する免疫異常
- 喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、糖尿病、および関節リウマチからなる群から選択される免疫異常
- 炎症性サイトカインの産生の減少に関係する免疫異常
- その治療においてヒト免疫系の活性化が有益である疾患
- その治療においてマスト細胞によるヒスタミン分泌の減少が有益である疾患
から選択される、請求項２〜５または８記載の化合物。
【請求項１１】
トリメチルアミンボラン複合体のような水素化物、および塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下の式3：
2010510190.tif 000025
(3)、
[式中、R1、R2、R3およびXは前述の請求項１で定義した通りであり、R3はフェニルまたは4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,3,4-トリメトキシフェニルもしくは3,4,5-トリメトキシフェニル基のような置換フェニルから選択される基である]の化合物、好ましくは式3b：
2010510190.tif 000026
(3b)、
[式中、Phはフェニル、およびBnはベンジルである]の化合物。
【請求項１２】
式7：
2010510190.tif 000027
(7)、
[式中、R2、R4、R6およびXは前述の請求項１で定義した通りである]の化合物、好ましくは式7b：
2010510190.tif 000028
(7b)、
[式中、Bnは上記で定義した通りである]の化合物。
【請求項１３】
式8：
2010510190.tif 000029
(8)、
[式中、R1、R2およびXは前記で定義した通りである]の化合物、好ましくは式8b：
2010510190.tif 000030
(8b)、
[式中、Bnは上記で定義した通りである]の化合物。
【請求項１４】
式10a：
2010510190.tif 000031
(10a)、
[式中、R1、R5およびXは前述の請求項１で定義した通りである]の化合物、好ましくは式10b：
2010510190.tif 000032
(10b)、
[式中、Bnは上記で定義した通りである]の化合物。
【請求項１５】
式11：
2010510190.tif 000033
(11)、
[式中、R1、R2、R4、R5およびXは前述の請求項１で定義した通りである]の化合物、好ましくは式11a：
2010510190.tif 000034
(11a)、
[式中、Bnは上記で定義した通りである]の化合物。
【請求項１６】
式11b：
2010510190.tif 000035
(11b)、
[式中、R1、R2、R4およびXは前述の請求項１で定義した通りである]の化合物、好ましくは式11c：
2010510190.tif 000036
(11c)、
[式中、Bnは上記で定義した通りである]の化合物。
【請求項１７】
式12b：
2010510190.tif 000037
(12b)、
[式中、R1、R4およびXは前述の請求項１で定義した通りである]の化合物、好ましくは式12c：
2010510190.tif 000038
(12c)、
[式中、Bnは上記で定義した通りである]の化合物。
【請求項１８】
式12a：
2010510190.tif 000039
(12a)、
[式中、R1、R2、R4、R5およびXは前述の請求項１で定義した通りである]の化合物、好ましくは式12d：
2010510190.tif 000040
(12d)、
[式中、Bnは上記で定義した通りである]の化合物。
【請求項１９】
式13：
2010510190.tif 000041
(13)、
[式中、R1、R4、R5およびXは前述の請求項１で定義した通りである]の化合物、好ましくは式13b：
2010510190.tif 000042
(13b)、
[式中、Bnは上記で定義した通りである]の化合物。
【請求項２０】
式14：
2010510190.tif 000043
(14)、
[式中、R4、R5およびXは前述の請求項１で定義した通りである]の化合物、好ましくは式14b：
2010510190.tif 000044
(14b)、
[式中、Bnは上記で定義した通りである]の化合物。
【請求項２１】
非対称的にまたは対称的に置換されたβ-(1->6)-結合型グルコサミン二糖の合成方法における、出発物質を含む中間体としての請求項１１〜２０記載の化合物の使用。