【手続補正書】
【提出日】平成22年4月9日(2010.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
規定された体積の試料を、試料の機械的負荷を小さくして、バイオリアクターから取り出すためのサンプリング・バルブであって、規定された容積の試料室、前部シーリング要素および後部シーリング要素を含み、前部シーリング要素が接続シャフトを介してバイオリアクターの内部の方向に開かれ、同時に、後部シーリング要素が試料室に対して閉じられている、サンプリング・バルブ。
【請求項２】
試料をリアクターから取り出すための装置、試料輸送装置、もし適切であればアリコーティングおよび／または試料調製ステーション、ならびに少なくとも１個の試料分析器、好ましくは細胞計数器、クロマトグラフィー・システム、およびバイオセンサーを含み、試料を取り出すための装置が請求項１に記載のサンプリング・バルブであることを特徴とする、工程分析システム。
【請求項３】
機械的に敏感な物質および特に生細胞を含む懸濁液を輸送する方法であって、前記輸送を、
輸送導管、および
少なくとも２個のビュレットから輸送導管を通って試料またはアリコートを加速させるための、少なくとも１個のシステム
を含む試料輸送装置によって実施し、前記ビュレットを下記の工程： 
ａ）  第１のビュレットを充填する工程、
ｂ）  第１のビュレットが限界に達する直前に、第２のビュレットを充填し、輸送を引き継がせて、試料を更に加速させず、また、途中で短時間の停止もさせない工程、
ｃ）  第１のビュレットを輸送導管から分離し、再度利用可能となるように、再び空にする工程、
ｄ）  工程ａ）から工程ｃ）を繰り返し、０．５〜３ｍｍの内径を有する輸送導管によって、試料またはアリコートを１〜１０ｍ／ｍｉｎの予め決められた輸送速度で伝達させる工程、
で操作する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、機械的に敏感な物質を含有する試料をリアクターから取り出すサンプリング・バルブ（またはサンプル採取バルブ）、ならびに、バイオリアクターから自動かつ滅菌で試料を取り出すこと、および機械的に敏感な物質、特に細胞を含んでいる試料を分析ステーションへ穏やかに輸送することを可能にする分析ステーション、特にクロマトグラフィー・システム、バイオセンサーおよび細胞測定装置を備えた工程分析システムに関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
滅菌サンプリングは発酵工程において標準的な手順である。それは、バイオプロセスの状態および品質、並びに特にその後者に起因する生成物の状態および品質を測定または検出するための、試料分析の過程における最初の操作工程である。この点について、実験室の技術者は従来、多くの場合、手動で試料を取り出す必要があった。試料の調製（即ちバイオマス分離および一定分量に分けること（またはアリコーティング（ａｌｉｑｕｏｔｉｎｇ）））、および、最後にいくつかの異なる分析装置による分析が、中央分析ステーションへ試料を送った後に行われる。分析結果は製品品質の文書化（ドキュメンテーション）のため印刷され、データベースに手動で入力され、格納される。さらに、適切に同定された予備試料は後の検出法のために低温で保存される。バイオプロセスにおいて得られた製品を販売する、または品質欠陥のため捨てる目的のために、分析結果は品質保証システムにおいてチェックされる。これらの工程はすべて非常に労働集約型であり、従ってその結果、高コストである。リアクターにおけるプロセスは通常、得られた分析結果の手動入力の後、制御および調節される。従って、プロセスの制御および調節の完全な自動化は可能でない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
生物学的物質および特に細胞を取り出すためのバイオプロセスのためのサンプリング装置、および特にサンプリング・バルブは、先行技術として知られており、そのいくつかは商業的に入手可能でさえある。例えば、ケオフィット（Ｋｅｏｆｉｔｔ）社の国際公開第１９９０／０１２９７２  Ａ１号は、２つの部分、即ちバルブ本体およびバルブ・ヘッドからなる、サンプリング・バルブについて記載する。バルブ本体の内部において、２個のコネクターが、ゴム膜の周りで環状チャンネルを経由して接続される。この構造は、バルブが使用前後に滅菌されることを可能にする。ザルトリウスＢＢＩシステムズ社の国際公開第２００４／０４４１１９  Ａ１号は、円筒形のフロー・チャンネルおよびフロー・チャンネルを遮るためのラムを備えた冷却可能なサンプリング・バルブについて記載しており、前記サンプリング・バルブの壁面は、例えば蒸気滅菌の後に、バルブを迅速に冷却することを可能にするために薄い物質、通常は金属、特にステンレス鋼でできている。国際公開第１９９０／０１２９７２  Ａ１号および国際公開第２００４／０４４１１９  Ａ１号は、取り出した試料の輸送について記載していない。国際公開第１９９０／０１２９７２  Ａ１号および国際公開第２００４／０４４１１９  Ａ１号の、２つの上述のサンプリング・バルブの欠点は、両方がサンプリング・バルブのヘッドとバイオリアクターの間に金属−金属接触インターフェースを有し、サンプリング・バルブを蒸気滅菌する場合には、これがバイオリアクターにおいて媒体の局所的な加熱をもたらし、その結果、より多くの細胞凝集物がサンプリング・サイトで発生する（いわゆる生物付着）ことである。記載されたサンプリング・バルブが開かれると、かかる凝集物（それらはまた、バイオリアクターの通常の操作の間にも発生する）は、渦を巻いて上昇し、バルブ内へ移動することがある。従って、目詰りを回避するため、比較的大きな直径を備えた輸送導管が、取り出した細胞懸濁液の輸送に必要である。さらに、試料の体積は、専らサンプリング・バルブの開放時間の調節により決定される。その解決方法は、あらかじめ規定された体積、および特に小さな体積の厳密な取り出しを可能にしない。さらに、細胞を含む小さな体積の試料を、この試料が、輸送の間、例えば輸送の間の沈降分離、または剪断による細胞の破壊によって、不純物によりその品質を低下させることなく長距離にわたって輸送することは、従来知られていない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
サンプリング・バルブの特定の実施態様は，好ましくは、前部シーリング要素および後部シーリング要素によって境界が定められた、規定された体積の円筒状の試料室（またはサンプル・チャンバー）を含む。前部シーリング要素は通常、接続シャフトによって作動する。前部シーリング要素はバイオリアクターの内部の方向に開かれ、そして好ましくは同時に、後部シーリング要素が試料室に対して閉じられる。このようにバルブが開いた状態において、試料室内に閉じこめられた気泡がリアクターの中へ逃げ、決められた体積の試料が、バイオリアクターから試料室へ流れ込む。後部シーリング要素はサンプリング体積を制限し、決められた体積の取り出しを可能にする。閉じる力は、バネ、好ましくは渦巻きバネ（または螺旋バネ）の予張力（またはプレテンション、ｐｒｅｔｅｎｓｉｏｎ）によって、接続ロッドを介して、加圧板から後部シーリング要素へ伝達されることが可能であり、前記後部シーリング要素は、シーリングデバイス、好ましくはＯ−リングによってバルブ軸に対して圧迫される事により、シーリングを提供する。予張力は通常、試料室とリアクターの間の圧力差が少なくとも＋１．５ｂａｒとなるように調節される。従って、バネの前記予張力において、バイオリアクター内が加圧または真空状態であることによって、意図せずにバルブが開くようなことはなく、また、（例えばオートクレーブ（または加圧滅菌）中に）外圧と比較して、リアクターの内圧を増加させず、そのことがさらに閉じる力を強め得る。サンプリング・バルブは、好ましくはリフティング・シリンダー（または持ち上げシリンダー）の動作によって開かれる。空気圧によって（圧縮空気による制御）、または電気的に（インパルスによって）、好ましくは空気圧によって起こり得る制御により、リフティング・シリンダーを解除した後、バルブは閉鎖命令が発された後、１秒の何分の１かの間に閉じ、この短い遅れは、試料の厳密な体積を保証する。接続シャフトに据え付けられたガイドロッドは、シーリング面の安全な位置決めとして役立ち得る。サンプリング・バルブが開かれる時、バネの復元力に逆らって向けられた圧力は、ガイドロッドに伝達され得る。膜は通常、このガイドロッドに取り付けられ、２つの保持板の間で締め付けられておくことが可能である。ガイドロッドにおける圧力は膜のたわみを生ぜしめ、それは、試料室および後部バルブ内部を外界から密閉する。膜の負荷を減少させるために、後部バルブ内部は、好ましくは試料室よりも大きな直径を有する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
生化学的検出系の認識反応は、光学的、電気的、機械的、または磁気的な信号変換法を用いることにより、検出され得る。化学発光、電気化学発光、酵素によって誘発された色彩変化の吸収（または吸光）検出、酵素によって誘発された蛍光基質の転化の蛍光検出、アルファ・スクリーン（Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ）、または均一系時間分解蛍光のような、光学的方法が特に好ましい。アルファ・スクリーンは、光で誘起された一重項酸素が、第１のビーズ上で生成され、生化学的結合反応を経由して、前記第１のビーズと結合した第２のビーズへ拡散した後、それを化学発光へと励起する、均一系検出法である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
本発明による方法で、生体試料および特に生細胞材料は、いくつかのリアクターから、導管を通って、より長い距離にわたって、輸送速度の変動がより少ない状態で、中断無く、従って特に穏やかで、減損なく、輸送され得る。これはハイブリドーマ細胞およびＳＦ９昆虫細胞に対して実証された。機械的に敏感な物質の懸濁液および特に生細胞の懸濁液を含む場合、規定された輸送速度を維持することが好ましい。なぜならば、輸送速度が速すぎると、例えば剪断力のために物質は破壊され、輸送速度が遅すぎると、物質は水平に走る（または延びる）導管において沈殿物として溜まり得るからである。その輸送は好ましくは空気圧により、または液体を用いて行われる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
輸送導管は好ましくは、少なくとも１個の制御ユニットを有し、それは特に、導管の閉塞を避けるために、輸送導管内において、流量、圧力、光学密度、または不透明度を監視および制御する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
滅菌は、信頼性のある長い発酵工程にとって、最も重要である。本発明による工程分析システムの利点は、サンプリング・バルブがリアクター、特にバイオリアクターと共に、オートクレーブされ得、その供給導管は、滅菌（または無菌）接続によって閉じられることである。更に、サンプリング装置およびサンプル輸送装置は好ましくは、蒸気、滅菌された水、または滅菌溶液で洗浄される。分析後、サンプリング・バルブおよびサンプル輸送導管は通常、好ましくは蒸気によって洗い流され、残存する全ての細胞を除去し、システムを滅菌および洗浄するために、通常１００〜１３５℃の温度に加熱される。あるいは、洗浄は、滅菌された水または滅菌洗浄溶液を用いることによってもまた、なされ得る。滅菌された乾燥空気は通常、サンプル輸送システムを冷却乾燥するために、サンプリング・バルブおよび導管を通って運ばれる。後部バルブ内部において、サンプリング・バルブは好ましくは、サンプリング・バルブのより良いイン・シトゥー洗浄のために作用する補助ノズルもまた有する。前記補助ノズルは、洗浄するのに不都合な気泡が後部バルブ内部において形成されないこと、および、その上部においてデッド・スペースが形成されないことを確実にするために使用され得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
本発明は、完全に自動化された試料の分析を可能にし、これは、工程を調節および制御するための工程制御システムおよび／またはプログラム可能な制御器と直接接続することにより分析値を統合した、滅菌状態下での滅菌サンプリング、輸送、調製、および分析を含む。これにより、規定された体積の少量のサンプルの取り出し、および特に細胞を含むサンプルの穏やかな輸送が特に確実にされ、かつ適切ならば、細胞の分離、ならびに液体サンプルの調製および分析が確実にされる。本発明により、作業手順の融通のきく設定が可能となる。更に、作業手順およびシステムで利用可能な分析器の要求に対する、試料調製およびアリコーティングの自動的適合が可能となる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
いくつかのバイオリアクターからの異なる試料は、中央の“知能（またはインテリジェンス）”において集められ、処理され、かつ評価され、また、個々のバイオリアクターそれぞれに高価な分析システムを提供する必要がないので、これは非常により費用対効果の良い、より融通のきく、そしてより信頼性のある、市場で入手可能な従来のシステムの代替手段である。更に、統合された自動化ユニットはバイオプロセスが調節および制御されることを許容する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
下記の図は本発明を限定することなく説明する。
図１ａは、バイオリアクター（１）に取り付けられ、バルブが開いた時に試料が最初に流れ込む、規定された容積の試料室（３）を備えた、開いたサンプリング・バルブ（２）を示す。後部シーリング要素（１７）はサンプリング体積の範囲を定め、小さい規定された体積の取り出しを可能にする。前部シーリング要素（１６）は、液体がバイオリアクターからサンプリング・バルブの中へ更に流れ込むことを回避する。バルブを閉めた後（図１ｂ）、接続した輸送導管（４）への経路が開放される。そこで、試料は実質的に連続しているプラグ（６）として、ターゲットとなる位置（７）、即ち中央試料調製および／または分析ステーションへ輸送される。２個のビュレット（８）が好ましくは使用され、これらは適切な相互作用によって、連続的な（または一定の）輸送速度、従って導管を通る、減損のない穏やかな輸送を特に可能にする。細胞懸濁液は試料収集容器に集められる。そこで、試料分析（１０）のための様々な測定、例えばアリコーティング、細胞分離、種々の分析法の使用、または、保持された試料（９）の閉じ込め、同定、および冷凍が行われる。最後に、測定結果を解析した後に、データが出力され、品質保証のために適切な方法でコンピュータ・システム（１２）のデータベースに格納される。分析結果はそこで自動化システム（１３）に転送される。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
図２に図示された実施態様に示されるように、サンプリング・バルブ（２）は、標準的なプローブと同様に、ねじ込み式接続（２７）により、ＤＮ２５の直径を有する標準化された発酵ノズル（１４）に取り付けられる。サンプリング・バルブ（２）はシーリングデバイス（２９）、好ましくはいわゆるＯ−リングによって、ノズルの内側でシーリングされる。エネルギーのない状態において、サンプリング・バルブ（２）は、前部シーリング要素（１６）によって、リアクターの空間に対して閉じられている。バネ（１５）、好ましくは渦巻きバネの予張力により、閉じる力は、接続ロッド（１８）を経由して、加圧板（２１）から前部シーリング要素（１６）へ伝達される。前部シーリング要素（１６）は、シーリングデバイス（３０）、好ましくはＯ−リングによって、バルブ軸（４２）に当てられて押し付けられることにより、シーリングを提供する。オートクレーブ可能なリフティング・シリンダー（２２）の作動によりバルブが開かれると、バネ（１５）の復元力と反対方向の圧力がガイドロッド（１８）に伝達される。膜（１９）は、２枚の保持板（２０）の間で締め付けられており、このガイドロッド（１８）の上に設けられている。ガイドロッドにおける圧力は膜（１９）のたわみを引き起こし、それが試料室（３）および後部バルブ内部（３６）を外界から密封する。同時に、前部シーリング要素（１６）はバイオリアクターの内部の方向に開き、そして後部シーリング要素（１７）は円筒形の試料室（３）に対して閉じられ、シーリングデバイス（４０）によって密封される。このバルブが開いた状態において、試料室（３）において封じ込められた気泡は、バイオリアクター（１）の中へ逃げ、規定された体積の試料がバイオリアクターから試料室（３）に流れ込む。プローブ・ヘッド（３２）において、大きな凝集体が試料室（３）および輸送導管（４）に入ることができないように、サンプリング・バルブは自浄式フィルター（３９）によって保護される。このフィルター（３９）はプローブ・ヘッドの一部を取り囲み、凝集体がバルブ内に進入することを防ぐ。フィルターの気孔（４３）の幅は、０．５ｍｍ〜２ｍｍであり、好ましくは１ｍｍである。細胞のない試料を取り出すため、０．０２〜２μｍの、好ましくは０．４５μｍの気孔幅のフィルター表面が使用され得る。開いた状態において、キャップ（４１）は発酵槽の方向に引出され、従って開かれた領域を形成する。いくつかの気孔（４３）は、白い箱として描かれ、それを通して、試料は全ての方向からバルブの中へ入り得る。リフティング・シリンダー（２２）が空気圧により、制御機器（３３）によって解除された後、バルブは閉じる。キャップ（４１）はバルブの方向に移動し、フィルター（３９）の中空チャンバーを内側から充填し、即ち、気孔（４３）が内側からキャップ（４１）によって閉じられる。接続シャフトに設けられたガイド（３４）は、シーリング表面の確実な位置決めのために作用する。試料を輸送するために、ガスまたは液体は、進入口（２４）および入口チャンネル（３１）を通って導入され、試料を試料室（３）から後部バルブ内部（３６）および流出ノズル（２５）へゆっくり移動させる。進入口は、��ルブ（３５）、好ましくは逆止弁によって保護される。後部バルブ内部（３６）に付加的に配置された補助ノズル（２６）は、より良いイン・シテュー洗浄を許容する。膜への負荷を減少させるため、後部バルブ内部（３６）は、試料室（３）よりも大きな直径を有する。補助ノズル（２６）は、洗浄に不都合な気泡の形成を防ぎ、従って後部バルブ内部（３６）の上方のデッド・スペースを防ぐ。試料の輸送のため、試料は、ガスの圧力の下で、または液体によって、流出ノズル（２５）を通って輸送導管（４）に伝達される。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
本発明によるサンプリング・バルブを用いて、ＳＦ９昆虫細胞の試料１２ｍｌを、バイオリアクターから取り出し、ホース（内径１．５ｍｍ、長さ１０ｍ）を通って、３ｍ／ｍｉｎの速度で、図５の試料分析システムへ輸送した。１つの試料は手でバイオリアクターから取り出されて測定され、１つの試料はサンプリング・バルブで取り出されて試料輸送デバイスによって輸送され、測定された。ＣＥＤＥＸ分析器（イノバティス（Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ）社）を用いて、そこで、死んだ細胞に対する生細胞の割合が、輸送前後で等しいことが測定された。更に、細胞測定ステーション（５６）において、ＣＥＤＥＸ分析器を使用して、細胞の回収率が９０％を越えることを立証した。これによって、本発明の試料分析システムの、生細胞の取り出しおよび輸送に対する有用性が確認された。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
本発明のサンプリング・バルブを用いて、腫瘍と闘うための抗体を生成するハイブリドーマ細胞の試料１０ｍｌが、バイオリアクターから取り出され、ホース（内径１．５ｍｍ、長さ５ｍ）を通って、３ｍ／ｍｉｎの速度で、図５の試料分析システムに輸送された。１つの試料は、手動でバイオリアクターから取り出されて測定され、別の試料はサンプリング・バルブを用いて取り出され、試料輸送装置によって工程分析システムに輸送され、測定された。ＣＥＤＥＸ分析器（Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ  ＡＧ）を用いて、そこで、死んだ細胞に対する生細胞の割合が、輸送前後で等しいことが測定された。更に、細胞測定ステーション（５６）において、ＣＥＤＥＸ分析器を用いて、細胞の回収率が９５％を越えることを立証した。これにより、本発明の試料分析システムの、生細胞の取り出しおよび輸送に対する有用性が確認された。
本願発明は以下の態様を含む
（態様１）
規定された体積の試料を、試料の機械的負荷を小さくして、バイオリアクターから取り出すためのサンプリング・バルブであって、規定された容積の試料室、正面シーリング要素および後部シーリング要素を含み、正面シーリング要素が接続シャフトを介してバイオリアクターの内部の方向に開かれ、同時に、後部シーリング要素が試料室に対して閉じられている、サンプリング・バルブ。
（態様２）
前記サンプリング・バルブがリフティング・シリンダーの作動により開かれる、態様１に記載のサンプリング・バルブ。
（態様３）
前記リフティング・シリンダーが空気圧により、または電気的に駆動される、態様２に記載のサンプリング・バルブ。
（態様４）
閉じる力が、バネ、好ましくは渦巻きバネによって、加圧板から後部シーリング要素へ、接続シャフトを介して伝達される、態様１〜３のいずれか一つに記載のサンプリング・バルブ。
（態様５）
シーリング要素の確実な位置決めのために、ガイドロッドが接続シャフトに取り付けられている、態様１〜４のいずれか一つに記載のサンプリング・バルブ。
（態様６）
膜が前記ガイドロッドに取り付けられている、態様５に記載のサンプリング・バルブ。
（態様７）
前記サンプリング・バルブが、リアクターの内部に対する開口部にて、より大きな凝集体の侵入に対して、自浄式フィルターによって保護されている、態様１〜６のいずれか一つに記載のサンプリング・バルブ。
（態様８）
規定された体積が２〜２００ｍｌである、態様１〜６のいずれか一つに記載のサンプリング・バルブ。
（態様９）
試料をリアクターから取り出すための装置、試料輸送装置、もし適切であればアリコーティングおよび／または試料調製装置、ならびに少なくとも１個の試料分析器、好ましくは細胞計数器、クロマトグラフィー・システム、およびバイオセンサーを含み、試料を取り出すための装置が態様１〜８のいずれか一つに記載のサンプリング・バルブであることを特徴とする、工程分析システム。
（態様１０）
リアクターにおける工程をガイドする、制御する、および／または調節する、自動化システム、好ましくは工程制御システムまたはプログラム可能な制御装置と接続されていることを特徴とする、態様９に記載の工程分析システム。
（態様１１）
前記工程分析システムが自己監視設備を有することを特徴とする、態様８および９のいずれか一つに記載の工程分析システム。
（態様１２）
前記自己監視設備が、試料特性を分析ステーションの要求と比較し、試料調製を制御することを特徴とする、態様１０に記載の工程分析システム。
（態様１３）
機械的に敏感な物質、および特に生細胞を含む懸濁液を輸送するための試料輸送装置が、
輸送導管、および
少なくとも２個のビュレットから輸送導管を通って試料またはアリコートを加速するための、少なくとも１個のシステム
を有し、前記ビュレットが下記の工程：
ａ）  第１のビュレットを充填する工程、
ｂ）  第１のビュレットが限界に達する直前に、第２のビュレットを充填し、輸送を引き継がせて、試料を更に加速させず、また、途中で短時間の停止もさせない工程、
ｃ）  第１のビュレットを輸送導管から分離して、再度利用可能となるように、再び空にする工程、
ｄ）  工程ａ）から工程ｃ）を繰り返し、０．５〜３ｍｍの内径を有する輸送導管によって、試料またはアリコートを１〜１０ｍ／ｍｉｎの予め決められた輸送速度で伝達させる工程、
で操作されることを特徴とする、態様８〜１２のいずれか一つに記載の工程分析システム。
（態様１４）
１またはそれより多くの、独立して作動する反応器、特に、異なる細胞ラインを有するバイオリアクターを制御するための、態様８〜１３のいずれか一つに記載の工程分析システムの使用方法。
（態様１５）
試料分析器が反応生成物および二次成分の生化学的分析を行うことを特徴とする、態様８〜１４のいずれか一つに記載の工程分析システム。
（態様１６）
機械的に敏感な物質および特に生細胞を含む懸濁液を輸送する方法であって、前記輸送を、
輸送導管、および
少なくとも２個のビュレットから輸送導管を通って試料またはアリコートを加速させるための、少なくとも１個の加速システム
を含む試料輸送装置によって実施し、前記ビュレットを下記の工程： 
ａ）  第１のビュレットを充填する工程、
ｂ）  第１のビュレットが限界に達する直前に、第２のビュレットを充填し、輸送を引き継がせて、試料を更に加速させず、また、途中で短時間の停止もさせない工程、
ｃ）  第１のビュレットを輸送導管から分離し、再度利用可能となるように、再び空にする工程、
ｄ）  工程ａ）から工程ｃ）を繰り返し、０．５〜３ｍｍの内径を有する輸送導管によって、試料またはアリコートを１〜１０ｍ／ｍｉｎの予め決められた輸送速度で伝達させる工程、
で操作する方法。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
１    バイオリアクター
２    サンプリング・バルブ
３    試料室
４    輸送導管
５    穏やかなガス圧力
６    連続的なプラグ
７    ターゲットとなる位置
８    ビュレット
９    保持された試料
１０  試料分析
１１  データの出力およびデータベースへの格納
１２  コンピューター・システム
１３  自動化システム
１４  標準化された発酵ノズル
１５  バネ
１６  前部シーリング要素
１７  後部シーリング要素
１８  接続シャフト
１９  膜
２０  保持板
２１  加圧板
２２  リフティング・シリンダー
２３  シーリングデバイス
２４  進入口
２５  流出ノズル
２６  予備ノズル
２７  ねじ込み式接続
２８  シーリングデバイス
２９  シーリングデバイス
３０  シーリングデバイス
３１  入口チャンネル
３２  プローブ・ヘッド
３３  制御（コントロール）
３４  接続シャフトに設けられたガイド
３５  バルブ
３６  後部バルブ内部
３７  急速閉止連結器
３８  連結部品
３９  フィルター
４０  シーリングデバイス
４１  キャップ
４２  バルブ軸
４３  気孔
４４  ３方コック
４５  サンプリング・バルブ
４６  分散した制御および供給ユニット
４７  手動サンプリングの分散した局所的制御
４８  中央自動化ユニット
４９  逆止ユニット
５０  手動サンプリング
５１  ビュレット１
５２  ビュレット２
５３  中央収集容器
５４  プローブ
５５  攪拌器
５６  細胞計数器
５７  分析器１
５８  分析器２
５９  クロマトグラフィー・システム
６０  バイオセンサー
６１  廃液容器
６２  フィルター
６３  圧縮空気
６４  水
６５  洗浄媒体
６６  輸送媒体
６７  蒸気発生器
６８  バルブ
６９  バルブ
７０  アリコーティング