【手続補正書】
【提出日】平成22年5月31日(2010.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）を有する化合物：
【化１】
2009541410.tif 000001
Ｉ
［式中、
Aは、
【化２】
2009541410.tif 000002
から選択される2価の基であり、ここで、
【化３】
2009541410.tif 000003
は、アンドロスタン骨格の5位または8位にてA基を連結するαまたはβ単結合を表し；
Bは酸素またはNR4を表し；
R3はHまたはC1-C6アルキル基を表し；
Xは酸素、硫黄またはNOR5を表し；
R4はHまたはC1-C6アルキル基を表し、ただしAが
【化４】
2009541410.tif 000004
である場合、R4はホルミルを表し；
R5はHまたはC1-C6アルキル基を表し；
アンドロスタン骨格の17位の結合
【化５】
2009541410.tif 000005
が単結合の場合、R1はH、C1-C6アルキル基またはC2-C6アシル基を表し；または、
17位の結合
【化６】
2009541410.tif 000006
が二重結合を表す場合、R1は存在せず；
R2はDNR6R7であるか、または
【化７】
2009541410.tif 000007
であり、D基またはZ基は酸素原子と連結し；
Dは、C2-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはC3-C6シクロアルキレンであり、フェニル環を含有していてもよく；
R6およびR7は互いに同一または異なって、H、C1-C6アルキルまたはフェニル-C1-C4アルキルを表し、またはR6およびR7の一方がC(=NR9)NHR10を表し、他方がHを表し；または
R6およびR7は、それらが連結する窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい、飽和または不飽和の置換または非置換単環式4、5もしくは6員複素環を形成し；R6およびR7は、少なくとも１つのヒドロキシ、メトキシおよび／またはエトキシ基で置換されていてもよく；
R8は、H、または、少なくとも１つのヒドロキシ、メトキシおよび／またはエトキシで置換されていてもよいC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC(=NR9)NHR10を表し；
R9およびR10は互いに同一または異なって、H、またはC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し；または
R9およびR10は、窒素原子およびグアニジン炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい、置換または非置換単環式5もしく6員複素環を形成し；
Zは、C1-C4直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたは単結合を表し；
Yは、CH2、酸素、硫黄またはNR11を表し；
R11は、HまたはC1-C6アルキル基を表し；
nは、0、1、2または3の数字を表し；
mは、0、1、2または3の数字を表し；
17位の
【化８】
2009541410.tif 000008
は、独立して単結合または二重結合であり、17位の環外単結合である場合、αまたはβ単結合を表す］。
【請求項２】
Aが
【化９】
2009541410.tif 000009
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R6およびR7が互いに同一または異なって、HおよびC1-C6アルキルから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
以下からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物：
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩；
(E,Z)3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-チオキソアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン二塩酸塩；
(E,Z)3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン二塩酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
(E,Z)3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
3-(E,Z)-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
3-(E,Z)-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
3-(E,Z)-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
3-(E,Z)-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモ-7-(Z)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩；
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩；
(E,Z)3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-17-オンジフマル酸塩；
(E,Z)3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-7-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7-17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-5β-アンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
(E,Z)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
(E,Z)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩；
(E,Z)3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩；
(E,Z)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
(E,Z)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩；
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩；
(E,Z)3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩；
(E)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩；および
(Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザ-7a-ホモアンドロスタン-7,17-ジオンフマル酸塩。
【請求項５】
極性溶媒中、0℃から還流温度までの範囲内の温度にて、一般式（II）の化合物
【化１０】
2009541410.tif 000010
II
［式中、A、R1および
【化１１】
2009541410.tif 000011
は請求項1に規定の意味である］を、一般式（III）の化合物
R2ONH2  （III）
［式中、R2は請求項1に規定の意味である］と反応させる工程を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の調製法。
【請求項６】
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
心臓血管系疾患の処置のための、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
心臓血管系疾患が心不全および/または高血圧である、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
内因性ウアバインの血圧上昇作用に起因する疾患を処置するための、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
内因性ウアバインの血圧上昇作用に起因する疾患が、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）、子癇前症性高血圧および蛋白尿症における腎不全の進行、およびアデューシン多型の患者における腎不全の進行を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
血圧降下剤である、請求項6に記載の化合物の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項1〜4のいずれかに記載の1以上の化合物を、賦形剤および/または薬理学的に許容可能な希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項1〜4のいずれかに記載の1以上の化合物を、賦形剤、安定剤および/または製薬的に許容可能な希釈剤と混合することを含む、請求項12に記載の医薬組成物の調製法。
【請求項１４】
心臓血管系疾患に罹患した哺乳動物に投与するための、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
内因性ウアバインの血圧上昇作用に起因する疾患に罹患した哺乳動物に投与するための、請求項9に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
発明の詳細な説明
今回、置換されたB-ホモアンドロスタンおよびB-ヘテロアンドロスタンの3-アミノアルコキシイミノ誘導体が、治療可能比がより高く、および/または持続時間がより長い薬剤の提供という需要を満たすことを見出した。本発明の化合物は、次の一般式（I)を有する：
【化１２】
2009541410.tif 000012
Ｉ
［式中、
Aは、
【化１３】
2009541410.tif 000013
から選択される2価の基であり、ここで、
【化１４】
2009541410.tif 000014
は、アンドロスタン骨格の5位または8位にA基を連結するαまたはβ単結合を表し；
Bは酸素またはNR4を表し；
R3はHまたはC1-C6アルキル基を表し；
Xは酸素、硫黄またはNOR5を表し；
R4はHまたはC1-C6アルキル基を表し、ただしAが
【化１５】
2009541410.tif 000015
であり、BがNR4である場合、R4はホルミルを表し；
R5はHまたはC1-C6アルキル基を表し；
アンドロスタン骨格の17位の結合
【化１６】
2009541410.tif 000016
が単結合の場合、R1はH、C1-C6アルキル基またはC2-C6アシル基を表し；または、
17位の結合
【化１７】
2009541410.tif 000017
が二重結合を表す場合、R1は存在せず；
R2はDNR6R7であるか、または
【化１８】
2009541410.tif 000018
であり、D基またはZ基は酸素原子と連結し；
Dは、C2-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはC3-C6シクロアルキレンであり、必要に応じてフェニル環を含有し；
R6およびR7は互いに同一または異なって、H、C1-C6アルキル、フェニル-C1-C4アルキルを表し、またはR6が水素である場合；または
R7はC(=NR9)NHR10を表し；または
R6およびR7は、それらが連結する窒素原子と一緒になって、必要に応じて、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される別のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の置換または非置換モノ4、5もしくは6員複素環を形成し；R6およびR7は、必要に応じて１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ基で置換され；
R8は、H、必要に応じて1以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシで置換されたC1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC(=NR9)NHR10を表し；
R9およびR10は互いに同一または異なって、H、C1-C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し；または
R9およびR10は、窒素原子およびグアニジン炭素原子と一緒になって、必要に応じて酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の置換または非置換モノ5もしく6員複素環を形成し；
Zは、C1-C4直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたは単結合を表し；
Yは、CH2、酸素、硫黄またはNR11を表し；
R11は、H、C1-C6アルキル基を表し；
nは、0、1、2または3の数字を表し；
mは、0、1、2または3の数字を表し；
17位の
【化１９】
2009541410.tif 000019
は、独立して単結合または二重結合であり、17位の環外単結合である場合、αまたはβ単結合を表す］。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
さらに、本発明は、一般式（II）の化合物：
【化２０】
2009541410.tif 000020
II
［式中、A、R1および
【化２１】
2009541410.tif 000021
は上記に規定の意味である］から出発して、遊離塩基または塩（例えば、二塩酸塩など）の形態の一般式（III）の化合物：
【化２２】
2009541410.tif 000022
［式中、R2は上記に規定の意味である］と、非極性溶媒（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、水、またはそれらの混合物）中で、0℃から還流温度までの範囲内の温度で、反応させることにより、一般式（I）の化合物を調製する方法を提供する。その反応は、塩基（水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムなど）の存在下、または酸（塩酸、臭化水素酸、酢酸など）の存在下、または塩（酢酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、リン酸水素二ナトリウムもしくは二カリウム、リン酸二水素ナトリウムもしくはカリウムなど）の存在下で行うことができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
一般式（II）の化合物（式中、Aが
【化２３】
2009541410.tif 000023
であり、BおよびXが酸素を表す）は、Aが
【化２４】
2009541410.tif 000024
である対応する化合物から、0℃から反応混合物の還流温度までの範囲内の温度で、t-ブタノール中、必要に応じて水および塩基（例えば炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウム）の存在下、KMnO4またはNaIO4と反応させ、または、溶媒（例えば、酢酸エチル、四塩化炭素、アセトニトリルおよび水または前記溶媒の混合物など）中で、RuCl3またはRuO2およびNaIO4またはNaBrO3と反応させ、生じた中間体のケト酸を穏やかに還元する水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）により還元し、次いで、生じた中間体を、必要に応じて触媒量の酸（例えば、塩酸、酢酸、またはp-トルエンスルホン酸を）を用いて環化することにより得ることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
実施例28
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩（I-bb）
実施例1に記載のように、7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン（II-l、調製例11、50mg）および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩（23mg）から出発し、収率75％で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-bbを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.12 (s, 1H), 7.86 (bb, 3H), 4.11 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.46 (bb, 1H), 3.18 (t, 1H), 3.03 (m, 0.5H), 3.02 (t, 2H), 2.91 (m, 0.5H), 2.35 (m, 1H), 2.72-1.12 (m, 17H), 0.90 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
実施例29
(E,Z)3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩（I-bc）
実施例1に記載のように、7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン（II-l、調製例11、66mg）および3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩（III-b、調製例16、35mg）から出発し、収率63％で調製した。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、I-bcを白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm): δ8.54 (bb, 2H), 8.12 (s, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.17 (t, 1H), 2.95 (bb, 0.5H), 2.88 (t, 2H), 2.81 (bb, 0.5H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.20-1.05 (m, 20H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
実施例41
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩（I-bo）
実施例1に記載のように、B-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン（50mg, H. J. Ringold, J. Am. Chem. Soc. 1960, 961）および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩（25mg）から出発して、調製した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEtOAcにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-boを白色固体（57mg, 87％）として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.40 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.88 (m, 0.5H), 2.81 (m, 0.5H), 2.44-0.80 (m, 23H), 0.90 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
実施例42
(E,Z)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-B-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩（I-bp）
実施例1に記載のように、B-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン（50mg, H. J. Ringold, J. Am. Chem. Soc. 1960, 961）および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩（III-c、調製例17、58mg）から出発して、調製した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEt2Oにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-bpを白色固体（96mg、69％）として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ9.02 (bb, 2H), 4.71 (m, 12H), 3.40-3.05 (m, 4H), 2.81 (m, 0.5H), 2.75 (m, 0.5H), 2.45-0.82 (m,25), 0.91(s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
実施例45
(E,Z)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩（I-bs）
実施例1に記載のように、6-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン（II-s、調製例19、35mg）および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩（17mg）から出発して、調製した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEtOAcにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-bsを白色固体（43mg、94％）として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.87 (bb, 3H), 4.08 (m, 2H), 3.78-3.40 (m, 3H), 3.18 (m, 0.5H), 3.04 (m, 2H), 2.94 (dd, 0.5H), 2.50-1.75 (m, 18H), 0.90 (s, 1.5H), 0.90 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H)。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
実施例46
(E,Z)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-17-オン塩酸塩（I-bt）
実施例1に記載のように、7a-オキサ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン（II-t、調製例20、85mg）および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩（41mg）から出発して、調製した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEtOAcにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-btを白色固体（80mg、72％）として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.83 (bb, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.65-3.35 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.46-1.01 (m, 18H), 0.95 (s, 1.5H), 0.94 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H)。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
実施例47
(E,Z)3-(2-アミノエトキシイミノ)-6-アザアンドロスタン-7,17-ジオン塩酸塩（Ibu）
実施例1に記載のように、6-アザアンドロスタン-3,7,17-トリオン（II-u、調製例21、147mg）および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩（72mg）から出発して、調製した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をEtOAcにより処理して沈殿物をろ過し、表題化合物I-buを白色固体（141mg、73％）として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ7.88 (bb, 3H), 7.46 (s, 0.5H), 7.37 (s, 0.5H), 4.09 (m, 3H), 3.17 (m, 0.5H), 3.04 (m, 3.5H), 2.40-1.00 (m, 16H), 0.90 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
調製例11
7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン（II-l）
7a-アザ-7a-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオンを、上述した6-アザ-6-ホルミル-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン（調製例6）の調製方法により、7a-アザ-7a-ホモアンドロスタン-3,17-ジオン（II-k、調製例10、55mg）から定量的収率で調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン/アセトン 60/40）で精製し、表題化合物II-l（60mg）を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ8.13 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.47-1.08 (m, 19H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
調製例15
2-N-メチルアミノエトキシアミン二塩酸塩（III-a）
激しく攪拌している、DMSO（200mL）中の水酸化カリウム（19.7g）の懸濁液に、ベンゾフェノンオキシム（20.2g）を加えた。DMSO（40mL）中のN-メチル-2-クロロエチルアミン塩酸塩（5.2g）の溶液を滴加した。室温で2時間30分置いた後、反応物を氷/水（400mL）に注ぎ込み、37％HClでpH2.5まで酸性化し、Et2Oで洗浄した。水層を粉末状KOHでpH10まで処理してEt2Oで3回抽出し、合わせた有機層を水、鹹水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、その溶媒を蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CHCl3:MeOH:AcOH 9:1:0.1から7:3:0.3）の精製物から、ベンゾフェノンO-(2-N-メチルアミノエチル)オキシム（4.65g、62％）を粘性油として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm): δ7.51-7.25 (10H, m), 4.13 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.26 (3H, s), 1.60 (1H, bb)。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
表題化合物III-bを、上述した2-N-メチルアミノエトキシアミン二塩酸塩（III-a、調製例15）の調製方法により、ベンゾフェノンO-(3-N-メチルアミノプロピル)オキシムから収率80％で調製した。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMSからのppm):δ11.08 (3H, bb), 9.10 (2H, bb), 4.10 (2H, t), 2.91 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.96 (2H, m)。