(57)【要約】  聴力喪失又は平衡感覚障害を治療するために有用であることが示された、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、式（Ｉ）において、Ｒ１、及びＹは、本明細書に定義される通りである。【化１】2022501366.tif 000220
2022501366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2022501366.tif 000193
又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１が、
【化２】
2022501366.tif 000194
から選択され；
Ｙが、
【化３】
2022501366.tif 000195
から選択され；
ＲＹＡ及びＲＹＢが、独立して、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、及び−ＯＨから選択され；
ＲＹＣ及びＲＹＤが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＥ及びＲＹＦが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＯＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＧが、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＨが、−ＣＨ３、−（Ｘ１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、及び−（Ｘ１）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＩが、−Ｈ及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
Ｘ１が、−ＯＨで任意に置換されたＣ０〜２アルキレンであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
【化４】
2022501366.tif 000196
から選択され；
Ｗが、Ｏ又はＣＨ２であり；
ここで、Ｒ１が、
【化５】
2022501366.tif 000197
である場合；
Ｙは、
【化６】
2022501366.tif 000198
【化７】
2022501366.tif 000199
ではなく；
Ｒ１が、
【化８】
2022501366.tif 000200
である場合；
Ｙは、
【化９】
2022501366.tif 000201
ではなく；
Ｒ１が、
【化１０】
2022501366.tif 000202
である場合；
Ｙは、
【化１１】
2022501366.tif 000203
ではない、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2022501366.tif 000204
又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１が、
【化１３】
2022501366.tif 000205
から選択され；
Ｙが、
【化１４】
2022501366.tif 000206
から選択され；
ＲＹＡ及びＲＹＢが、独立して、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、及び−ＯＨから選択され；
ＲＹＣ及びＲＹＤが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＥ及びＲＹＦが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＯＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＧが、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＨが、−ＣＨ３、−（Ｘ１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、及び−（Ｘ１）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＩが、−Ｈ及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
Ｘ１が、−ＯＨで任意に置換されたＣ０〜２アルキレンであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
【化１５】
2022501366.tif 000207
から選択され；
Ｗが、Ｏ又はＣＨ２であり；
ここで、前記化合物が、
【化１６】
2022501366.tif 000208
【化１７】
2022501366.tif 000209
【化１８】
2022501366.tif 000210
【化１９】
2022501366.tif 000211
ではない、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲＹＧが、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２から選択され；
ＲＹＨが、−ＣＨ３、−（Ｘ１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、及び−（Ｘ１）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２から選択され；
ＲＹＩが、−Ｈ及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２から選択され；
Ｘ１が、−ＯＨで任意に置換されたＣ１〜２アルキレンである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化２０】
2022501366.tif 000212
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化２１】
2022501366.tif 000213
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化２２】
2022501366.tif 000214
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙが、
【化２３】
2022501366.tif 000215
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｙが、
【化２４】
2022501366.tif 000216
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙが、
【化２５】
2022501366.tif 000217
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｙが、
【化２６】
2022501366.tif 000218
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイル−３−シアノピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−（Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−（５−（５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）ペンチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート；Ｎ−（５−（３−スルファモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−スルファモイルピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイルピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−スルファモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−スルファモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−（２−スルファモイルエチル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（メチルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイルアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−（（１−シアノエチル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−３−フルオロピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、及びＮ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイル−３−フルオロピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−シアノピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、及びＮ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドが、
【化２７】
2022501366.tif 000219
から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬組成物であって、
治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組み合わせであって、治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療的に活性な併用剤とを含む、医薬組み合わせ。
【請求項１５】
前記併用剤が、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達、ＦＧＦシグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、Ｓｈｈシグナル伝達、細胞周期／幹細胞の老化、ｍｉＲＮＡ及びエピジェネティック制御を調節する活性薬剤から選択される、請求項１４に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１６】
聴力喪失又は平衡感覚障害を治療する方法であって、
治療を必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月２１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１０６９３９号の優先権の利益を主張するものであり、この特許出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、化合物、このような化合物を含む組成物、及び聴力喪失又は平衡感覚障害の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
内耳の有毛細胞は、聴力及び平衡感覚にとって必須である。有毛細胞が何らかの方法で損傷する場合、人間は聴力喪失又は平衡感覚障害をこうむるであろう。ヒトの内耳は、出生時には渦巻管当たり約１５，０００個だけの有毛細胞を含み、これらの細胞は、様々な遺伝的又は環境的因子の結果として失われる可能性があるが、喪失又は損傷した細胞は、取り換えることが不可能である。しかしながら、転写因子Ａｔｏｈ１の過剰発現は、蝸牛の感覚器官及びコルチ器中の上皮細胞から感覚有毛細胞を誘導することができる（Ｚｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｇａｏ，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０００；３：５８０−５８６；Ｋａｗａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００３；２３：４３９５−４４００；Ｉｚｕｍｉｋａｗａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００５；１１：  ２７１−２７６；Ｇｕｂｂｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５５：５３７−５４１）。したがって、Ａｔｏｈ１の発現を誘導し、且つ哺乳動物有毛細胞の再生を促進する治療用組成物及び方法を発見する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、聴力喪失又は平衡感覚障害を治療するために有用である、化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物及びその組み合わせを提供する。本開示は、有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、聴力喪失又は平衡感覚障害を治療する方法を更に提供する。
【０００５】
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2022501366.tif 000003
Ｒ１が、
【化２】
2022501366.tif 000004
から選択され；
Ｙが、
【化３】
2022501366.tif 000005
から選択され；
ＲＹＡ及びＲＹＢが、独立して、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、及び−ＯＨから選択され；
ＲＹＣ及びＲＹＤが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＥ及びＲＹＦが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＯＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＧが、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＨが、−ＣＨ３、−（Ｘ１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、及び−（Ｘ１）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＩが、−Ｈ及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
Ｘ１が、−ＯＨで任意に置換されたＣ０〜２アルキレンであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
【化４】
2022501366.tif 000006
から選択され；
Ｗが、Ｏ又はＣＨ２である。
【０００６】
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその下位式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａｅ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本開示の更に別の態様では、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療的に活性な薬剤とを含む医薬組み合わせが提供される。
【０００８】
本開示の更に別の態様では、聴力喪失又は平衡感覚障害を治療するための方法が提供され、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要としている対象に投与することを含む。
【０００９】
本開示の更に別の態様では、式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示の様々な（列挙された）実施形態が、本明細書に記載される。各実施形態で特定された特徴は、他の特定された特徴と組み合わされ、本開示の更なる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
【００１１】
実施形態１は、式（Ｉ）の化合物
【化５】
2022501366.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１が、
【化６】
2022501366.tif 000008
から選択され；
Ｙが、
【化７】
2022501366.tif 000009
から選択され；
ＲＹＡ及びＲＹＢが、独立して、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、及び−ＯＨから選択され；
ＲＹＣ及びＲＹＤが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＥ及びＲＹＦが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＯＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＧが、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＨが、−ＣＨ３、−（Ｘ１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、及び−（Ｘ１）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＩが、−Ｈ及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
Ｘ１が、−ＯＨで任意に置換されたＣ０〜２アルキレンであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
【化８】
2022501366.tif 000010
から選択され；
Ｗが、Ｏ又はＣＨ２であり；
ここで、Ｒ１が、
【化９】
2022501366.tif 000011
である場合；
Ｙは、
【化１０】
2022501366.tif 000012
【化１１】
2022501366.tif 000013
ではなく；
Ｒ１が、
【化１２】
2022501366.tif 000014
である場合；
Ｙは、
【化１３】
2022501366.tif 000015
ではなく；
Ｒ１が、
【化１４】
2022501366.tif 000016
である場合；
Ｙは、
【化１５】
2022501366.tif 000017
ではない、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
実施形態２は、式（Ｉ）の化合物
【化１６】
2022501366.tif 000018
又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１が、
【化１７】
2022501366.tif 000019
から選択され；
Ｙが、
【化１８】
2022501366.tif 000020
から選択され；
ＲＹＡ及びＲＹＢが、独立して、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、及び−ＯＨから選択され；
ＲＹＣ及びＲＹＤが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＥ及びＲＹＦが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、−ＯＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＧが、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＨが、−ＣＨ３、−（Ｘ１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、及び−（Ｘ１）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
ＲＹＩが、−Ｈ及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）から選択され；
Ｘ１が、−ＯＨで任意に置換されたＣ０〜２アルキレンであり；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
【化１９】
2022501366.tif 000021
から選択され；
Ｗが、Ｏ又はＣＨ２であり；
ここで、化合物が、
【化２０】
2022501366.tif 000022
【化２１】
2022501366.tif 000023
【化２２】
2022501366.tif 000024
ではない、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
実施形態３は、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
ＲＹＧが、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２から選択され；
ＲＹＨが、−ＣＨ３、−（Ｘ１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、及び−（Ｘ１）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２から選択され；
ＲＹＩが、−Ｈ及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２から選択され；
Ｘ１が、−ＯＨで任意に置換されたＣ１〜２アルキレンである、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
実施形態４は、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１が、
【化２３】
2022501366.tif 000025
である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
実施形態５は、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１が、
【化２４】
2022501366.tif 000026
である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
実施形態６は、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１が、
【化２５】
2022501366.tif 000027
である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
実施形態７は、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｙが、
【化２６】
2022501366.tif 000028
である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
実施形態８は、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｙが、
【化２７】
2022501366.tif 000029
である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
実施形態９は、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｙが、
【化２８】
2022501366.tif 000030
である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
実施形態１０は、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｙが、
【化２９】
2022501366.tif 000031
である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
実施形態１１は、Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイル−３−シアノピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−（Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−（５−（５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）ペンチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート；Ｎ−（５−（３−スルファモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−スルファモイルピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイルピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−スルファモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−スルファモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−（２−スルファモイルエチル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（メチルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイルアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−（（１−シアノエチル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−３−フルオロピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、及びＮ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイル−３−フルオロピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−シアノピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、及びＮ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−（４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドから選択される、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
実施形態１２は、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記化合物が、いずれか１つ以上の例示された実施例から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
実施形態１３は、医薬組成物であって、治療有効量の、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物である。
【００２４】
実施形態１４は、医薬組み合わせであって、治療有効量の、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療的に活性な薬剤と、を含む、医薬組み合わせである。
【００２５】
実施形態１５は、聴力喪失又は平衡感覚障害を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
【００２６】
実施形態１６は、実施形態１５に記載の方法において、対象が、部分的若しくは完全な聴力喪失を有する、方法である。
【００２７】
実施形態１７は、実施形態１５又は１６に記載の方法において、聴力喪失が、後天性聴力喪失である、方法である。
【００２８】
実施形態１８は、実施形態１５〜１７のいずれか１つに記載の方法において、聴力喪失が、感音性聴力喪失である、方法である。
【００２９】
実施形態１９は、実施形態１５〜１８のいずれか１つに記載の方法において、聴力喪失又は平衡感覚障害が、感覚有毛細胞の損傷又は喪失に関連する、方法である。
【００３０】
実施形態２０は、実施形態１５〜１９のいずれか１つに記載の方法において、聴力喪失又は平衡感覚障害が、聴覚毒性化合物への急性若しくは慢性暴露、騒音への急性若しくは慢性暴露、老化、自己免疫疾患、身体的外傷、炎症又はウイルスによって引き起こされる、方法である。
【００３１】
実施形態２１は、実施形態１５〜２０のいずれか１つに記載の方法において、本化合物又はその薬学的に許容される塩が、感覚有毛細胞再生を促進し、刺激し、又は誘導する、方法である。
【００３２】
実施形態２２は、医薬品として使用する、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
【００３３】
実施形態２３は、聴力喪失又は平衡感覚障害の治療のための医薬品の製造において使用する、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の、又はその薬学的に許容される塩の使用である。
【００３４】
本開示の他の特徴は、本開示の説明のために付与され、本開示の限定を意図しない例示的な実施形態についての上の説明から明らかになるはずである。
【００３５】
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を適用するが、該当する場合はいつでも、単数で用いられる用語は、複数も含むことになる。本明細書で使用される用語は、文脈上明らかに別の意味を示していると判断されない限り、以下の意味を有する。
【００３６】
本明細書に記載する全ての方法は、別に示されている、又は文脈上明らかに矛盾するのでない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に記載されるあらゆる例、又は例示の表現（例えば、「など」）は、本開示をより明瞭にすることを目的とするに過ぎず、別に請求される本発明の範囲に制限を課すものではない。
【００３７】
本開示に関して（特に請求項の記述において）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、別に示されているか、又は文脈上明らかに矛盾するのでない限り、単数及び複数の両方を包含する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又はイオウ（Ｓ）原子、特に窒素又は酸素を指す。
【００３９】
別に示されていない限り、原子価が不足しているいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると想定される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を指す。アルカン基は、直鎖又は分岐のいずれであってもよい。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１からＣ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む一価、直鎖、又は分岐脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指す。
【００４１】
「Ｃ０〜Ｃ６アルキレン」という用語は、結合（炭素原子の数が０の場合）又は１〜６個の炭素原子を含有する二価のアルキレン基（直鎖であっても分岐鎖であってもよい）（例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｎ−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレンなど）を指す。
【００４２】
用語「アルコキシ」は、酸素と結合したアルキルを指し、−Ｏ−Ｒ又は−ＯＲ（Ｒは、アルキル基を表す）と表される場合もある。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６アルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、並びにｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、イオウ架橋を介して結合された表示数の炭素原子を含む上に定義した通りのアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−及びエチル−Ｓ−を指す。
【００４３】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってよい（置換基として好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である）。
【００４４】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、所定数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方が含まれることを意図している。したがって、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」又は「Ｃ１からＣ６のハロアルキル」は、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが含まれることを意図している。
【００４５】
「ハロアルコキシ」は、架橋酸素を介して結合する所定数の炭素原子を有する上記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６のハロアルコキシ」は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、及びペンタフルオロトキシ（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｔｈｏｘｙ）が含まれることを意図している。同様に、「ハロアルキルチオ」又は「チオハロアルコキシ」は、架橋イオウを介して結合する所定数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、及びペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００４６】
「シクロアルキル」という用語は、所定数の炭素原子を有する、単環系、二環系又は多環系を含む、完全に水素化されている非芳香族炭素環を指す。したがって、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」又は「Ｃ３からＣ８のシクロアルキル」は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びノルボルニルが含まれることを意図している。
【００４７】
用語「アリール」は、単一（例えば、フェニル）又は融合環系（例えば、ナフタレン）を有する６〜１０員芳香族炭素環部分を指す。典型的なアリール基は、フェニル基である。
【００４８】
「ヘテロアリール」という用語は、５員〜１０員芳香族環系内に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、イオウ、窒素、又はこれらの組み合わせ）を含有する芳香族部分を指す（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールなど）。ヘテロ芳香族部分は、単環系又は縮合環系からなってもよい。典型的な単ヘテロアリール環は、酸素、イオウ、及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、イオウ、及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９員〜１０員環系である。縮合ヘテロアリール環系は、一緒に縮合した２つのヘテロアリール環又はアリール（例えば、フェニル）に縮合したヘテロアリールからなってもよい。
【００４９】
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和され若しくは部分的に飽和されているが、芳香族ではない環若しくは環系を指し、所定数の環原子を有する単環、縮合環、有橋環及びスピロ環を含む。例えば、ヘテロシクリルとしては、５員〜６員ヘテロシクリル、４員〜１０員ヘテロシクリル、４員〜１４員ヘテロシクリル及び５員〜１４員ヘテロシクリルが挙げられるが、これらに限定されない。別段の定めがない限り、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及びイオウからなる群から独立して選択される１〜７個、１〜５個、１〜３個、又は１〜２個のヘテロ原子を環員として含有し、このＮ及びＳはまた、任意に様々な酸化状態に酸化され得る。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このようなヘテロシクリルの例としては、アゼチジン、オキセタン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、ヘキサヒドロピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アゼパン、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、デカヒドロイソキノリン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン、３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書で言及されるとき、用語「置換された」とは、少なくとも１個の水素原子が、非水素基で置換されることを意味するが、但し、標準原子価が維持され、且つ置換によって安定な化合物が得られるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、この原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。
【００５１】
本開示の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これを、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）での処理によりＮ−オキシドに変換して、本開示の他の化合物を得ることもできる。従って、表示され、請求される窒素原子は、表示される窒素及びそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられる。
【００５２】
ある化合物のいずれかの構成要素又は式において任意の変数が２回以上出現する場合、その定義は、出現毎に、それ以外の全ての出現時のその定義から独立している。従って、例えば、ある基が、０〜３個のＲ基で置換されていると示されていれば、前記基は、置換されていないか、又は最大３個のＲ基で置換されている可能性があり、出現毎に、Ｒは、独立して、Ｒの定義から選択される。
【００５３】
置換基に対する結合が、環内の２つの原子をつなげる結合と交差することが示されている場合、こうした置換基は、環上の任意の原子に結合し得る。置換基が所与の式の化合物の残りと結合している原子を示さずに、そうした置換基が記載されている場合、そのような置換基は、そうした置換基内の任意の原子を介して結合され得る。
【００５４】
置換基及び／又は変数の組み合わせは、そうした組み合わせが、安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００５５】
当業者は、例えば、分子中のケトン（−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）基が、そのエノール形態（−Ｃ＝Ｃ−ＯＨ）に互変異性化し得ることを理解することができよう。従って、本開示は、ある構造がそれらの１つだけを表していたとしても、考えられる全ての互変異性体を包含することが意図される。
【００５６】
語句「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び／又はそれで治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
【００５７】
別に明示されない限り、用語「本開示の化合物」は、式（Ｉ）及びその下位式の化合物、並びに異性体、例えば、立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びラセミ体を含む）、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアストロプ異性体を含む）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに内在的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を指す。塩を形成することができる部分が存在する場合には、塩、特に薬学的に許容される塩も含まれる。
【００５８】
当業者には、本開示の化合物が、キラル中心を含み、従って、様々な異性体形態で存在し得ることは認識されよう。本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の構成及び配置が異なる、様々な化合物を指す。
【００５９】
「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である１対の立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために用いられる。本開示の化合物について立体化学と称するとき、２つのキラル中心の既知の相対及び絶対配置を有する単一立体異性体は、従来のＲＳシステムを用いて示し（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））；既知の相対配置を有するが、絶対配置が未知である単一立体異性体は、星印を用いて示し（例えば、（１Ｒ＊，２Ｒ＊））；また、（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物として２つの文字を用いてラセミ体を示す（例えば、（１ＲＳ，２ＲＳ）；（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ）のラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＳＲ））。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って示した。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、立体化学は、各キラル炭素で、Ｒ又はＳのいずれかにより示され得る。絶対配置が不明な分割化合物は、それらが、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（−）と示すことができる。或いは、分割化合物は、キラルＨＰＬＣを用い、対応する鏡像異性体／ジアステレオ異性体のそれぞれの保持時間により定義することもできる。
【００６０】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、１つ又は複数の不斉中心若しくは軸を含み、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義することができる鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。
【００６１】
幾何異性体は、化合物が、分子に特定の量の構造剛性を付与する二重結合又はいずれか他の特徴を含む場合に発生し得る。化合物が、二重結合を含んでいれば、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含んでいれば、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。
【００６２】
配座異性体（又はコンホマー）は、１つ又は複数の結合を中心とする回転によって異なり得る異性体である。回転異性体は、単一の結合を中心とする回転によって異なる配座異性体である。
【００６３】
用語「アトロプ異性体」は、分子中の限定された回転により生じる軸性又は面性キラリティーに基づく構造異性体を指す。
【００６４】
別に明示されない限り、本開示の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物をはじめとする、考えられるあらゆる異性体を包含するものとする。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）又はキラル試薬を用いて調製してもよいし、又は従来の技術を用いて分割してもよい（例えば、優れた分離を達成するために、適切な溶媒又は溶媒混合物を用いて、ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）などのキラルＳＦＣ若しくはＨＰＬＣクロマトグラフィーカラム、又は他の同等のカラムで分離する）。
【００６５】
本開示の化合物は、光学活性又はラセミ形態に単離することができる。光学活性形態は、ラセミ形態の分割又は光学活性出発材料からの合成によって単離することができる。本開示の化合物を調製するために用いられる全てのプロセス及びそこで製造された中間体は、本開示の一部であるとみなされる。鏡像異性体又はジアステレオ異性体生成物を調製する場合、それらは、従来の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により分離することができる。
【００６６】
プロセス条件に応じて、本開示の最終生成物は、遊離（中性）又は塩形態のいずれかで取得される。これらの最終生成物の遊離形態及び塩のいずれも、本開示の範囲内である。所望であれば、化合物の一形態を別の形態に変換してもよい。遊離塩基又は酸を塩に変換してもよいし；塩を遊離化合物又は別の塩に変換してもよく；本開示の異性体の混合物を個別の異性体に分離してもよい。
【００６７】
薬学的に許容される塩が好ましい。しかし、例えば、調製工程で使用され得る単離又は精製中に、他の塩が有用である場合もあり、従って、それらも、本開示の範囲内で考慮される。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性又は塩基塩を製造することによって改変された、開示化合物の誘導体を指す。例えば、薬学的に許容される塩として、限定されないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオピロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態が挙げられる。
【００６９】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と一緒に形成することができる。塩を取得することができる無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を取得することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【００７０】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基と一緒に形成することができる。塩を取得することができる無機塩基として、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から得られ；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。塩を取得することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる
【００７１】
本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両者の混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が望ましい。好適な塩のリストは、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）に見出され、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７２】
水素結合のための供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含有する本開示の化合物は、好適な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することが可能となり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本開示の化合物から調製することができる。こうした手順は、結晶条件下で、本開示の化合物を共結晶形成剤と一緒に摩砕、加熱、同時昇華、同時融解、又は溶液中で接触させるステップ、及びこうして形成された共結晶を単離するステップを含む。好適な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものを含む。従って、本開示は、さらに本開示の化合物を含む共結晶も提供する。
【００７３】
本明細書に提供されるあらゆる式はまた、化合物の非標識形並びに同位体標識形を表すよう意図している。同位体標識した化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は原子番号を有する原子で置き換えられていることを除けば、本明細書に提供される式で表された構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本開示は、本明細書で定義される様々な同位体標識した化合物を含み、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体であるもの、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体であるものが存在する。このような同位体標識化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出又は撮像技術、例えば、薬剤若しくは基質組織分散アッセイを含む、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究でとりわけ望ましいことがある。
【００７４】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝の安定性を高め、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、又は必要用量の低減、或いは治療指数の改善によって、所定の治療利点をもたらし得る。この文脈において重水素は、本開示の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃縮は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される場合、用語「同位体の濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との比を意味する。本開示の化合物における置換基が重水素と示される場合、そのような化合物は、指定の重水素原子各々について、少なくとも３５００（指定の重水素原子各々に５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体の濃縮係数を有する。
【００７５】
本開示の同位体標識した化合物は、一般的に、当業者に既知である従来の技術によって、又は以下に記載されるスキーム若しくは実施例及び調製物で開示されたプロセス（又は本明細書に記載のものに類似のプロセス）によって、適切な若しくは容易に入手可能な同位体標識した試薬を、非同位体標識試薬の代わりにして、調製することができる。このような化合物は、様々な潜在的な使用を有し、例えば、潜在的な医薬化合物の標的タンパク質又は受容体に結合する能力の判定における標準物質若しくは試薬としての、又はインビボ若しくはインビトロで生体受容体に結合される本開示の撮像化合物用の使用である。
【００７６】
用語「溶媒和物」は、有機又は無機にかかわらず、１つ又は複数の溶媒分子と本開示の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。特定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子に組み込まれるとき、単離が可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置及び／又は無秩序配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論又は非化学量論量の溶媒分子のいずれも含み得る。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物として、限定されないが、水化物、エタノラート、メタノラート、及びイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和の方法は、一般に、当技術分野で公知である。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「多形」は、同じ化学構造／組成を有するが、結晶を形成する分子及び／又はイオンの空間的配置が異なる結晶形態を指す。本開示の化合物は、非結晶性固体又は結晶性固体として提供することができる。本開示の化合物を固体として提供するために、凍結乾燥を使用することができる。
【００７８】
「聴力喪失」という用語は、対象が十分に聞こえることができる程度の聴力の突然又は徐々の低下を指す。
【００７９】
「平衡感覚障害」という用語は、対象に、彼／彼女の体が周囲環境においてどこにあるかを知らせる平衡感覚系を制御する迷路（内耳器官）における混乱を指す。このような混乱は、一般的には、対象に不安定さ及び／又はめまいを感じさせる。
【００８０】
「部分的又は完全な聴力喪失」という用語は、音を知覚する能力における異なる程度の低下を指す。
【００８１】
「後天性聴力喪失」という用語は、寿命の間のある時に発生又は発症するが、出生時には存在していない聴力喪失を指す。
【００８２】
「感音性聴力喪失」という用語は、感覚細胞及び／又は内耳の神経線維に対する損傷によって引き起こされる聴力喪失を指す。
【００８３】
本明細書で使用されるように、用語「患者」は、全ての哺乳動物の種を包含する。
【００８４】
本明細書で使用されるように、用語「被験者」は、動物を指す。典型的には、動物は、被験者は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、アヒル、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、魚類、トリなども指す。特定の実施形態では、被験者は霊長類である。また別の実施形態では、被験者はヒトである。例示的な被験者として、癌疾患の危険因子を有する任意の年齢のヒトが挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用されるように、被験者は、そのような被験者が、生物学的に、医学的に、又はクオリティオブライフにおいてそのような治療から利益を受ける場合、治療「を必要とする」（好ましくはヒト）。
【００８６】
本明細書で使用されるように、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の病状、症状、又は障害、若しくは疾患、又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な低下の軽減若しくは抑制を指す。
【００８７】
本明細書で使用されるように、任意の疾患／障害を「治療する」、「治療すること」又はその「治療」という用語は、哺乳動物、特にヒトの疾患／障害の治療を指し、以下：（ａ）疾患／障害を改善する（すなわち、疾患／障害、又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせる、若しくは停止する、若しくは低減する）；（ｂ）疾患／障害を軽減又は調節する（すなわち、物理的（例えば、識別できる症状の安定化）、生理的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、又はその両方で疾患／障害の退行をもたらす）；（ｃ）被験者により識別されない場合があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は改善する；並びに／或いは（ｄ）特に、哺乳動物が、疾患又は障害に罹患しやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患又は障害が哺乳動物に起こることを予防する、又はその発症若しくは発生若しくは進行を遅らせることを含む。
【００８８】
本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答を引き出す、例えば、酵素又はタンパク質活性の減少若しくは阻害、又は症状を改善すること、状態を緩和すること、疾患進行をゆっくりさせる若しくは遅延させる、又は疾患を予防するなどの、本開示の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、聴力喪失及び／又は平衡感覚障害を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防及び／又は改善するのに有効である本開示の化合物の量を指す。
【００８９】
有効量は、対象のサイズ及び体重、病気の種類、又は本開示の特定の化合物のような因子に応じて変化し得る。当業者であれば、本明細書に含まれる因子を検討し、不必要な実験を行うことなく、本開示の化合物の有効量に関して決定を下すことができるであろう。
【００９０】
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。本開示の化合物は、聴力喪失及び／又は平衡感覚障害の発症の前に、又は発症後のいずれかで対象に投与することができる。更に、いくつかの分割投与量、並びに時差投与量（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ  ｄｏｓａｇｅ）は、毎日又は順次投与することができるか、或いは、投薬は継続的に注入することができ、又はボーラス注射することができる。更に、本開示の化合物の投与量は、危急の治療又は予防状況で示されるように、比例的に増加させても又は減少させてもよい。
【００９１】
化合物の調製
本開示の化合物は、本明細書に提供される方法、反応スキーム及び実施例を考慮して、有機合成の当業者に既知の多くの方法で調製することができる。本開示の化合物は、以下に記載された方法と共に、合成有機化学の分野において既知の合成方法を用いて、又は当業者に十分理解されるように当業者がそれに変更を加えることによって、合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、使用される試薬及び材料に適した、且つ影響を受ける変換に好適な溶媒又は溶媒混合物中で実施される。有機合成の技術分野における当業者であれば、分子上に存在する官能基が、提案される変換と適合せねばならないことを理解されるであろう。これは、時には、本開示の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更すること、又は別のプロセススキームよりも１つの特定のプロセススキームを選択する判断を必要とするであろう。
【００９２】
出発物質は、一般的に、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ又は他の商用の供給業者などの商用の供給源から入手可能であるか、或いは本開示に記載されるように調製されるか、或いは当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９  ｅｄ．）、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ−ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ（１９９９）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．  ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（付録を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースでも入手可能）に一般的に記載される方法によって調製される）。
【００９３】
例示の目的で、以下に描く反応スキームは、本開示の化合物並びに重要な中間体を合成するための有望な経路を賦与する。個別の反応ステップのさらに詳細な説明のためには、以下の実施例を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を用いてもよいことは理解されよう。具体的な出発材料及び試薬を以下のスキームに描き、説明するが、これらの代わりに他の出発材料及び試薬を容易に使用して、多様な誘導体及び／又は反応条件を取得することができる。さらに、以下に記載する方法により調製される化合物の多くは、本開示を考慮すれば、当業者には周知の従来の化学を用いてさらに改変することもできる。
【００９４】
本開示の化合物の調製に際し、中間体の遠隔（ｒｅｍｏｔｅ）官能基の保護が必要な場合がある。そうした保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変わり得る。こうした保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びその使用の概略的説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照されたい。本開示の化合物の製造に組み込まれる保護基、例えば、トリチル保護基は、１つの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）として示される場合があるが、これらは、位置異性体の混合物としても存在し得る。
【００９５】
本明細書で使用される以下の略語は、対応する意味を有する。
【００９６】
【表１】
2022501366.tif 000032
【００９７】
【表２】
2022501366.tif 000033
【００９８】
実施例の特性評価で使用されるＬＣ／ＭＳ法
ＬＣ／ＭＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム、又はＷａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器若しくはＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＱＤａ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣを用いて記録した。
【００９９】
実施例の特性評価で使用されるＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、以下の周波数：１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）、１３Ｃ  ＮＭＲ：１００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）で動作するＢｒｕｋｅｒフーリエ変換分光計を用いて取得した。スペクトルデータは、フォーマット；化学シフト（多重度、水素の数）で記録する。化学シフトは、内部標準のテトラメチルシランのｐｐｍ低磁場で特定され（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）、及び／又は溶媒ピークを参照され、これは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤ３ＳＯＣＤ３については２．５０ｐｐｍで、ＣＤ３ＯＤについては３．３１ｐｐｍで、ＣＤ３ＣＮについては１．９４で、Ｄ２Ｏについては４．７９で、ＣＤ２Ｃｌ２については５．３２で、及びＣＤＣｌ３については７．２６ｐｐｍで出現し、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤ３ＳＯＣＤ３については３９．７ｐｐｍで、ＣＤ３ＯＤについては４９．０ｐｐｍで、ＣＤ３ＣＮについては１．３２及び／又は１１８．２６で、ＣＤ２Ｃｌ２については５３．８４で、及びＣＤＣｌ３については７７．０ｐｐｍで出現する。全ての１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、プロトンデカップリングされた。
【０１００】
実施例の精製で使用される方法
中間体及び最終生成物の精製を、順相又は逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して行った。順相クロマトグラフィーは、適切な溶媒系（例えば、別段の指示がない限り、ヘキサン及び酢酸エチル、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ）の勾配を用いて溶出する充填ＳｉＯ２カートリッジ（例えば、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．からのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラム）を用いて行った。逆相分取ＨＰＬＣは、カラム、塩基性／中性／酸性条件、及びアセトニトリル勾配範囲に関する対応する情報で、個々の実施例の実験手順に記載された方法を用いて実行した。
【０１０１】
一般的な合成スキーム
スキーム１〜３（以下に示した）は、式（Ｉ）及びその下位式の化合物を含む本開示の化合物を調製するための可能性のあるルートを説明する。以下の反応スキームについての出発物質は、市販されているか、又は当業者に既知の方法に従って、若しくは本明細書に記載の方法によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、実質的に光学的に純粋な出発物質を用いるか、又はクロマトグラフィーによる分離、再結晶、若しくは当該技術分野において周知の他の分離技法によるかのいずれかで、実質的に光学的に純粋にすることができる。より詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照されたい。
【０１０２】
【化３０】
2022501366.tif 000034
スキーム１で描写されるように、芳香族メチルケトン１を強塩基（ｔ−ＢｕＯＫなど）及びシュウ酸ジエチルで処理して、α−ケチルエステル２を得て、これをヒドロキシルアミン塩酸塩と環化させて、イソオキサゾールエステル３を得る。化合物３のＬｉＯＨによるその後の加水分解が、酸４を提供し、この酸が、塩化オキサリルを介して対応する酸塩化物に変換され、次いで５−アミノペンタン−１−オールと結合して、アミド５を生成する。化合物５のアルコールが更に、デス・マーチン・ペルヨージナンによって酸化され、アルデヒド６を得て、このアルデヒドが、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下で、様々なアミン９（Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、アミン９のＮ上の様々な置換基を表す）により還元的アミノ化を受けて、対応の第三級アミン７を生成する。アミン９の構造に応じて、化合物７は、保護基及び／又は官能基操作を経て、目標の分子８をもたらす。
【０１０３】
【化３１】
2022501366.tif 000035
或いは、スキーム２において、アルコール５が、ＮＢＳを介して、対応する臭化物１０に変換され、これが、弱塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、様々なアミン１１によるアルキル化を受け、目標の分子８をもたらす。
【０１０４】
【化３２】
2022501366.tif 000036
加えて、スキーム３に示されるように、第二級アミン９（Ｒ’及びＲ”は、それぞれ、アミン９のＮ上の様々な置換基を表す）は、２−（５−ブロモペンチル）イソインドリン−１，３−ジオンによる、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下でのアルキル化を受けるか、又は触媒ヨウ化銅の存在下での２−（ブタ−３−イン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びホルムアルデヒドとの三成分カップリング反応を経るかのいずれかで、第三級アミン１２を形成する。化合物１２は、ヒドラジンで脱保護され、第一級アミン１３を提供し、これが、次いで、一般的なアミドカップリング条件下で（ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなど）で酸４と反応して、第三級アミン７をもたらす。アミン９の構造に応じて、化合物７は、保護基及び／又は官能基操作を経て、目標の分子８をもたらす。
【０１０５】
医薬組成物及び併用薬
本開示の化合物は、典型的に医薬組成物（例えば、本開示の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体）として使用される。「薬学的に許容される担体（希釈剤又は賦形剤）」は、動物、特に哺乳動物への生物活性薬剤の送達のために当技術分野で一般に許容される媒体を指し、このようなものとして、当業者には知られているように、一般に安全と認識される（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬剤安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香味料、色素など及びこれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２  Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１２）を参照。
【０１０６】
一態様では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、本組成物は、本明細書に記載のものなどの、少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。本開示の目的のために、別段の指定がない限り、溶媒和物及び水和物は、一般的に、組成物とみなされる。好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌である。医薬組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、及び直腸投与などの投与の特定の経路のために製剤化され得る。加えて、本開示の医薬組成物は、固形製剤で（カプセル剤、錠剤、ピル、粒剤、粉剤又は坐剤が挙げられるが、これらに限定されない）、又は液体製剤で（液剤、懸濁液、又は乳剤が挙げられるが、これらに限定されない）構成され得る。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬品操作に供されることができ、及び／又は従来の不活性希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びにアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝剤などを含有し得る。典型的には、本医薬組成物は、活性成分と共に、下記のうちの１つ以上を含む錠剤又はゼラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤用にまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセウロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色料、香料及び甘味料。
【０１０７】
錠剤は、当該技術分野において既知の方法に従って、フィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかが施され得る。
【０１０８】
経口投与に好適な組成物は、有効量の本開示の化合物を、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉剤若しくは粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図している組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野において既知の任意の方法に従って調製され、このような組成物は、薬学的に洗練されており且つ味の良い調製物を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混和物で活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなど；造粒剤若しくは崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングが施されていないか、又は胃腸管内の崩壊及び吸収を遅延させるために既知の方法によってコーティングが施され、これにより、長期間にわたって持続作用をもたらす。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材が使用されてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、若しくは活性成分が水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提示され得る。
【０１０９】
ある特定の注射可能な組成物は、水性等張液又は懸濁液であり、坐剤は、脂肪乳剤又は懸濁液から好都合に調製される。前記組成物は、滅菌されてもよく、及び／又は防腐剤、安定剤、湿潤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩類、及び／又は緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。加えて、これらはまた、他の治療的に有用な物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、又はコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有するか、又は約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１１０】
経皮投与に好適な組成物は、有効量の本開示の化合物を好適な担体と共に含む。経皮送達に好適な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるために、吸収性の薬学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、バッキング部材、任意に担体と共に化合物を閉じ込める貯蔵部、任意に長期にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚の化合物を送達するための速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態である。
【０１１１】
局所的投与、例えば、皮膚及び目への投与に好適な組成物としては、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、又は、例えば、エアロゾルなどによる送達用の噴霧可能な製剤が挙げられる。このような局所送達系は、皮膚投与に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどで予防的に使用するために、特に適切であろう。したがって、これらは、当該技術分野において周知の化粧品、製剤を含む局所的に使用するために特に適している。このような組成物は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤及び防腐剤を含有し得る。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、局所投与はまた、吸入又は鼻腔内投与にも関連し得る。これらは、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、又は、例えば乳糖との乾燥ブレンドの混合物として、例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれかで）、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー若しくはネブライザーから、好適な推進剤を使用して又は使用せずに、エアロゾルスプレー形で便利に送達され得る。
【０１１３】
本開示は、本開示の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物及び剤形を更に提供し、これは、水が特定の化合物の分解を促進し得るためである。
【０１１４】
本開示の無水医薬組成物及び剤形は、無水成分若しくは低水分含有成分及び低水分若しくは低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製され保管され得る。したがって、無水組成物は、これらが好適な処方キットに入れることができるように、水に対する露出を防止することが知られている材料を用いて包装される。好適な包装材としては、密閉箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本開示は、活性成分として本発明の化合物が分解する速度を低減させる１つ以上の薬剤を含む医薬組成物及び剤形を更に提供する。このような薬剤は、「安定剤」と本明細書で称され、これらには、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本開示の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤化され、薬物の容易に制御可能な投与量を提供し、患者に洗練されており且つ容易に取り扱い可能な医薬製品を提供する。本開示の化合物の投与レジメンは、勿論、例えば、具体的な薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方式及び経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；処置の頻度；投与経路、患者の腎及び肝機能、並びに所望の効果などの公知の要因に応じて変わり得る。本開示の化合物は、１日１回用量で投与してもよいし、又は１日の総用量を２回、３回、又は４回に分割した量で投与してもよい。
【０１１７】
本開示は、外耳、中耳、又は内耳への、固体、半固体、液体、ゲル、及びマイクロスフェアの形態での投与を含む、対象に局所送達され得る医薬組成物を更に提供する。本開示の組成物は、内耳へ組成物を送達させるのに十分な多くの方法によって、投与することができる。このような方法としては、耳介投与（例えば、経鼓室ガーゼ（ｗｉｃｋ）又はカテーテルによる）、耳内投与、鼓室内投与、蝸牛内投与、前庭内投与、及び迷路内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「耳介投与」という用語は、組成物を対象の鼓膜を超えて内耳に投与するために、カテーテル又はガーゼデバイスを用いる方法を指す。ガーゼ又はカテーテルの挿入を容易にするために、鼓膜は、好適なサイズのシリンジを用いて穿刺されてもよい。このデバイスはまた、当業者に既知の任意の他の方法、例えば、デバイスの外科的埋め込みを用いて挿入され得る。特定の実施形態では、ガーゼ又はカテーテルデバイスは、スタンドアローンデバイスであってもよく、これは、このデバイスが対象の耳に挿入され、その後、組成物が内耳に制御可能に放出されることを意味する。他の特定の実施形態では、ガーゼ又はカテーテルデバイスは、追加の組成物の投与を可能にするポンプ又は他のデバイスに取り付けられるか、若しくは連結されてもよい。ポンプは、投与量単位を送達するように自動的にプログラムされてもよく、又は対象又は医療従事者によって制御されてもよい。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「耳介内」投与という用語は、組成物を直接注入することによる、対象の外耳、中耳、又は内耳への組成物の投与を指す。「鼓室内」投与とは、鼓膜を超えて中耳への組成物の注入又は灌流を指し、これにより、組成物は、正円窓膜を超えて内耳に拡散することができる。「蝸牛内」投与とは、蝸牛への組成物の直接送達を指す。「前庭内」投与とは、前庭器官への組成物の直接送達を指す。「迷路内」投与とは、半規管、前庭及び蝸牛を含む内耳を組成物に露出させるための、内耳液室への組成物の直接送達を指す。
【０１２０】
一実施形態では、シリンジ及び針装置は、耳介投与を用いて対象に組成物を投与するために使用される。好適なサイズの針を用いて鼓膜を穿刺し、組成物を含むガーゼ又はカテーテルが、穿刺された鼓膜を通して、対象の中耳に挿入される。デバイスは、これが正円窓と接触するように、又は正円窓に直接隣接するように挿入することができる。耳介投与に使用される例示的なデバイスとしては、経鼓室ガーゼ、経鼓室カテーテル、経鼓室ポンプ、正円窓マイクロカテーテル（正円窓に薬剤を送達する小型カテーテル）、及びＳｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ  Ｍｉｃｒｏｗｉｃｋｓ（商標）（対象又は医療従事者による調整を可能にする、正円窓に通じる管を通る「ガーゼ」を備えた小管）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
別の実施形態では、シリンジ及び針装置は、対象に対して、中耳及び／又は内耳へ組成物を投与するために使用される。製剤は、鼓室内注射を介して正円窓に直接投与されてもよく、或いは蝸牛内注射を介して蝸牛に直接投与されてもよく、或いは前庭内注射を介して前庭器官に直接投与されてもよく、或いは、迷路内注射を介して、半規管、前庭及び蝸牛に直接投与されてもよい。
【０１２２】
更に別の実施形態では、送達デバイスは、中耳及び／又は内耳への組成物の投与用に設計された装置であり得る。ほんの一例として、ＧＹＲＵＳ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｍｂｈは、可視化及び正円窓小窩への薬物の送達のためのマイクロ耳鏡を提供しており、Ａｒｅｎｂｅｒｇは、米国特許第５，４２１，８１８号明細書、同第５，４７４，５２９号明細書、及び同第５，４７６，４４６号明細書（これらのそれぞれは、このような開示のために、参照により本明細書に組み込まれる）で、流体を内耳構造に送達するための医療処置デバイスを記載している。このような開示のために、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００７／０１６７９１８号明細書は、経鼓室流体サンプリング及び薬剤投与のための耳アスピレーターと薬剤ディスペンサーとの組み合わせを更に記載している。
【０１２３】
一実施形態では、組成物は、対象に局所投与されてもよい。別の実施形態では、組成物は、耳介投与によって対象に投与されてもよい。更に別の実施形態では、組成物は、耳介内投与によって、対象に投与されてもよい。更に別の実施形態では、組成物は、鼓室内投与によって、対象に投与されてもよい。更に別の実施形態では、組成物は、蝸牛内投与によって、対象に投与されてもよい。更に別の実施形態では、組成物は、前庭内投与によって、対象に投与されてもよい。更に別の実施形態では、組成物は、迷路内投与によって、対象に投与されてもよい。
【０１２４】
一実施形態では、組成物は、蝸牛に対する組成物の活性成分の利用能を向上させる、及び／又は内耳への組成物の活性成分の徐放性若しくは即時放出を提供する１つ以上の構成成分を含む。一実施形態では、１つ以上の構成成分は、薬学的に許容される担体である。
【０１２５】
別の実施形態では、組成物は、中耳及び内耳を分離する生体バリア、例えば、正円窓を超えて組成物の送達を容易にする１つ以上の薬学的に許容される担体を含み、これによって、治療有効量の組成物を内耳に効率的に送達する。蝸牛、コルチ器、前庭器官、及び／又は内耳外リンパ若しくは内リンパ液腔への効率的な送達は、これらの組織／器官が、本開示の組成物で処置されるか、又はそれと接触するとき、感覚有毛細胞再生を促進する支持細胞を務めるために望ましい。
【０１２６】
内耳への鼓室内送達は、正円窓膜を通しての内耳への組成物拡散を目的として、中耳への組成物の注入又は灌流を介して実施することができる。鼓室内投与に好適な送達系は周知であり、例えば、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ  Ｂ  ２０１３；３（２）：８６−９６；Ｋｅｃｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２０１５；４９４：８３−１０１；及びＡｙｏｏｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０１５；１２（３）：４６５−４７９に見出すことができる。
【０１２７】
場合によっては、１つ以上の治療的に活性な薬剤、例えば、関係のある有毛細胞の発生／再生経路（Ｎｏｔｃｈシグナル伝達、ＦＧＦシグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、Ｓｈｈシグナル伝達、細胞周期／幹細胞の老化、ｍｉＲＮＡ及びエピジェネティック制御が挙げられるが、これらに限定されない）に関連する治療的に活性な薬剤と組み合わせて本開示の組成物を投与することは、有利であり得る。
【０１２８】
用語「併用療法」は、本開示に記載される疾患、障害又は病状を治療するための２種以上の治療薬の投与を指す。こうした投与は、固定比の活性成分を有する単一カプセルのように、実質的に同時にこれらの治療薬の同時投与を包含する。或いは、こうした投与は、各々の活性成分について複数、又は個別の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）を用いた同時投与を包含する。本開示の化合物及び追加の治療薬は、同じ投与経路又は異なる投与経路によって投与することができる。粉末及び／又は液体は、投与前に、所望の用量に再形成又は希釈してもよい。さらに、こうした投与は、ほぼ同時又は異なる時点のいずれかでの、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合にも、治療レジメンは、本明細書に記載される疾患、病状又は障害を治療する上で、薬剤併用の有益な効果をもたらすことになる。
【０１２９】
一実施形態では、本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と共に、ヒト又は動物対象への投与に好適な薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、単独で、又は上記記載の関係のある有毛細胞の発生／再生経路に関連する１つ以上の他の治療的に活性な薬剤を伴うかのいずれかで提供する。
【０１３０】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、単独で、又は上記記載の関係のある有毛細胞の発生／再生経路に関連する１つ以上の他の治療的に活性な薬剤を伴うかのいずれかで、対象に投与することを含む、ヒト又は動物対象を聴力喪失又は平衡感覚障害について治療する方法を提供する。
【０１３１】
特に、組成物は、併用治療薬として製剤化されるか、又は個別に投与される。
【０１３２】
聴力喪失及び／又は平衡感覚障害の治療を目的とする併用療法では、本開示の化合物と他の治療的に活性な薬剤は、特に時間制限なしに、同時に、一緒に、又は順次投与してよく、その際、こうした投与は、被験者の身体に２つの成分の治療有効レベルを供給する。
【０１３３】
好ましい実施形態では、本開示の化合物と他の治療的に活性な薬剤は、一般に、注入、経口、又は局所で、任意の順序で連続的に投与される。投与レジメンは、患者の病期、体力、個別の薬剤の安全プロファイル、及び個別の薬剤の耐容性、並びに併用薬を投与する担当医及び医師には公知の他の基準に応じて変動し得る。本開示の化合物及び他の治療的に活性な薬剤は、治療に用いられる特定のサイクルに応じて、互いに数分、数時間、数日、又は数週間の間隔を置いて投与してよい。さらに、サイクルは、治療サイクル中に他方の薬剤より高い頻度で、及び薬剤の投与毎に異なる用量で、一方の薬剤を投与することも含み得る。
【０１３４】
本開示の別の態様では、２つ以上の別個の医薬組成物であり、そのうちの少なくとも１つが本開示の化合物を含有するものを含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル、又は分割フォイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に通常使用されるようなブリスターパックである。
【０１３５】
本開示のキットは、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は別々の組成物を互いに用量設定するために、異なる剤形、例えば、経口及び非経口を投与するために使用されてもよい。遵守を支援するために、本開示のキットは、通常、投与指示書を含む。
【０１３６】
本開示の併用療法では、本開示の化合物及び他の治療薬は、同じ又は異なる製造者によって製造者及び／又は製剤化され得る。さらに、（ｉ）医師への併用製剤の引き渡し前（例えば、本開示の化合物と他の治療薬とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の少し前に、医師自身により（又は医師の指導に従って）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本開示の化合物及び他の治療薬の連続的投与の間に、本開示の化合物と他の治療薬（若しくは医薬品）を一緒にして、併用療法にすることもできる。
【０１３７】
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬剤を投与する方法に応じて様々な方式で包装することができる。一般に、流通する製品は、医薬製剤が適切な形態で中に入った容器を有する。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ポリ袋、金属シリンダーなどの材料が含まれる。容器は、不注意でのパッケージ内容物への接触を防止するために、不正開封防止アサンブラージュを備えていてもよい。さらに、容器には、容器の内容物について記載するラベルが付着している。このラベルは適切な警告も含み得る。
【０１３８】
本開示の医薬組成物又は組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して、約１〜１００００ｍｇの活性成分、又は約１〜５００ｍｇ、又は約１〜２５０ｍｇ、又は約１〜１５０ｍｇ、又は約０．５〜１００ｍｇ、又は約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、又はこれらの組み合わせの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個体の状態、処置される障害若しくは疾患又はその重症度に応じる。当業者である医師、臨床医又は獣医師であれば、障害若しくは疾患を防止し、処置し、又はその進行を阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１３９】
上記の投与量特性は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又は単離した器官、組織及びその調製物を有利に使用するインビトロ及びインビボ試験で、実証可能であり得る。本開示の化合物は、インビトロでは、溶液の形態、例えば水溶液で、インビボでは、経腸で、非経口で、有利には静脈内のいずれかで、例えば、懸濁液として又は水溶液で適用され得る。インビトロの投与量は、約１０−３モル〜１０−９モル濃度の間の範囲であってもよい。インビボの治療有効量は、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の、投与の経路に応じた範囲であってもよい。
【０１４０】
薬理学及び効用
本開示は、一般的には、内耳における感覚有毛細胞の再生を増加させ、促進し、刺激し、又は誘導させることによって、内耳における感覚有毛細胞の損傷又は喪失に関連する聴力喪失及び平衡感覚障害を治療するための化合物、組成物並びに方法に関する。したがって、耳の解剖学的構造の簡単な見直しが、本開示を理解する上での助けとなり得る。
【０１４１】
耳の解剖学的構造は、当業者には周知である（例えば、Ｇｒａｙ’ｓ  Ａｎａｔｏｍｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７７），ｐａｇｅｓ  ８５９−８６７を参照されたい）。耳は、一般的に、３つの部分：外耳、中耳、及び内耳に分割される。外耳は、耳介（耳殻）、耳道、及び鼓膜（イアドラム）の外側に面する部分から構成される。外耳の機能は、一部には、音波を集めて、それを耳道を通して鼓膜及び中耳に向けることである。
【０１４２】
中耳は、鼓膜腔、３つの耳の骨（耳小骨）：ツチ骨、キヌタ骨及びアブミ骨、中耳を内耳に接続する卵円窓及び円窓を含む空気で満たされた腔である。耳小骨は、鼓膜と卵円窓との間の機械的結合を液体で満たされた内耳に提供し、ここでは、音が変換され、更なる処理のために内耳に伝達される。
【０１４３】
内耳は、聴覚及び平衡感覚のための感覚器官を含有する。蝸牛は音を感知し、平衡感覚器官は、角加速度を感知する半規管と、直線加速度を感知する耳石器（卵形嚢及び球形嚢）とを含む。半円窓は、蝸牛を中耳に接続する。これらの感覚部分のそれぞれにおいて、特化した感覚有毛細胞が、内耳の支持細胞の１つ以上の層の上に配列されている。支持細胞は、内耳内の感覚有毛細胞の下にあり、これを少なくとも部分的に包囲し、且つ物理的に支持する。感覚有毛細胞上の不動毛は、音又は動作に応答して物理的に偏向され、それらの偏向が神経に伝えられ、神経が神経インパルスを、処理及び解釈のために脳に送る。
【０１４４】
特に、蝸牛は、音感知を主に担当するコルチ器を含む。コルチ器は、基底膜を含み、この基底膜の上には、境界細胞、内柱細胞、外柱細胞、内指節細胞、ディーターの細胞及びヘンセンの細胞を含む様々な支持細胞が位置している。支持細胞は、内有毛細胞及び外有毛細胞を包囲し、分離する。蓋膜は、内有毛細胞及び外有毛細胞の上に配置している。
【０１４５】
聴力喪失及び平衡感覚障害は、主として、蝸牛内の感覚有毛細胞の損傷又は喪失によって引き起こされる。哺乳動物では、感覚有毛細胞の喪失又は損傷は、永久的な聴力喪失又は平衡感覚障害をもたらし、なぜなら、これらが胚発生時にのみ生じ、生きている間の損傷又は細胞喪失時に自然再生しないためである。感覚有毛細胞を再生することができる細胞は内耳に存在するが、内耳における自然の感覚有毛細胞の再生が低いことは、広く受け入れられていることである（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１０，３０９−３１５（２００４）；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，９，１２９３−１２９９（２００３）；Ｒａｓｋ−Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，２０３，１８０−１９１（２００５））。その結果、喪失又は損傷した感覚有毛細胞を、自然の生理学的プロセス（例えば、細胞分化）に適切に置き換えることは不可能であり、有毛細胞の喪失が発生する。多くの個体では、このような感覚有毛細胞の喪失は、例えば、感音聴力喪失及び平衡感覚障害をもたらす。したがって、内耳の感覚有毛細胞の数を増加させる治療戦略は、感覚有毛細胞の喪失又は損傷を有する患者に恩恵を与えるであろう。
【０１４６】
内耳の感覚有毛細胞の運命決定は、特異的遺伝子及び経路によって制御される。無調タンパク質ホモログ１（Ａｔｏｈ１又はａｔｏｎａｌ）は、内耳有毛細胞の発生及び再生の主要制御因子である。有毛細胞発生におけるＡｔｏｈ１の重要性は、文書で十分に立証されている。例えば、Ｍａｔｈ  １（マウスにおけるＡｔｏｈ１ホモログ）は、有毛細胞発生及び内耳前駆細胞の内耳支持細胞及び／又は感覚有毛細胞への分化に必要とされる（Ｂｅｒｍｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８４：１８３７−１８４１，１９９９）。加えて、成熟モルモットの内リンパにおけるアデノウイルス媒介性のＭａｔｈ  １過剰発現は、成熟蝸牛内の非感覚細胞の未成熟有毛細胞への分化をもたらす（Ｋａｗａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３：４３９５−４４００，２００３）。これらの研究が意味するものは２つある。第１には、これらが、成熟蝸牛の非感覚細胞が感覚細胞、例えば、感覚有毛細胞に分化する能力を保持することを証明していることである。第２には、これらが、Ｍａｔｈ  １の過剰発現が、支持細胞の有毛細胞への分化転換を指示するのに必要且つ十分であることを証明していることである。後者の研究は、アデノウイルス媒介性Ａｔｏｈ１過剰発現が、感覚有毛細胞の再生を誘導し、実験的に聴力を失わせた動物モデルにおける聴力閾値を実質的に改善することを裏付けることによって、これらの発見をさらに推進した（Ｉｚｕｍｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１１：２７１−２７６，２００５）。
【０１４７】
これは、哺乳動物の蝸牛感覚上皮が自然再生するための能力を喪失しても、成熟支持細胞中に有毛細胞運命を誘導するために必要な分子活性がなお存在し、且つ作動していることを示唆している。これらの発見はまた、薬理学的介入による内因性Ａｔｏｈ１発現の活性化が、聴力喪失及び平衡感覚障害を治療するための感覚有毛細胞再生を刺激するために有効なアプローチであり得ることを示唆している。
【０１４８】
本開示は、対象におけるＡｔｏｈ１発現及び／又は活性を増加させることができる化合物、組成物及び方法を提供する。本開示はまた、感覚有毛細胞再生を増加又は促進することができる化合物、組成物及び方法も提供する。本開示はまた、対象の内耳における感覚有毛細胞の数を増加させることができる化合物、組成物及び方法も提供する。その結果、本明細書に記載の化合物、組成物及び方法は、対象における感覚有毛細胞の損傷又は喪失から生じる聴力喪失及び／又は平衡感覚障害を治療するために使用することができる。
【０１４９】
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態での本開示の化合物は、以下の試験手順のうちのいずれか１つを少なくとも用いることによって証明され得る、有用な薬理学的特性を示す。本開示の化合物は、マウス小脳神経前駆細胞中でＡｔｏｈ１発現を増加させるそれらの能力について評価された。本開示の化合物の新たな有毛細胞の形成を誘導させる能力は、生後６日目の有毛細胞損傷を有するマウス蝸牛外植片を用いる、エクスビボの有毛細胞誘導アッセイで評価された。
【実施例】
【０１５０】
以下の実施例を調製し、単離し、本明細書に開示する方法を用いて特性決定した。以下の実施例は、本開示の範囲の一部を示し、本開示の範囲を限定することを意図しない。
【０１５１】
別に明示されない限り、出発材料は、ＴＣＩ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｊａｐａｎ）、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｈｅｒｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｃｏｎｉｅｒ  Ｃｈｅｍ  ＆  Ｐｈａｒｍ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（ＵＫ）、Ａｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ．（ＵＳＡ）及びＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄ（Ｌａｔｖｉａ）などの非限定的な商業的供給源から一般に入手可能である。
【０１５２】
中間体
中間体Ａ：５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
【化３３】
2022501366.tif 000037
工程１：エチル２，４−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノエート
【化３４】
2022501366.tif 000038
無水ＴＨＦ（２．０Ｌ）中の１−（チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（５０ｇ、３９６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（ＣＯＯＥｔ）２（７２．３９ｇ、４９５．３ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５７．８ｇ、５１５．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を、１５〜２５℃で少しずつ添加した。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、水（８００ｍＬ）中に注ぎ、１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次に、混合物を酢酸エチル（３＊５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗表題生成物（１００ｇ）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１５３】
工程２：エチル５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
【化３５】
2022501366.tif 000039
無水エタノール（２Ｌ）中の化合物Ａ−１（８９ｇ、３９３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、化合物ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（５４．６４ｇ、７８６．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３＊２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、減圧下で濃縮して、粗表題生成物（９０ｇ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１５４】
工程３：５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
【化３６】
2022501366.tif 000040
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物Ａ−２（８０ｇ、３５８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（３５８．３ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７．１６ｇ、７１６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を添加した。得られた混合物を、１５〜２２℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３＊３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃで研和し、ろ過し、乾燥させて、表題化合物（４２．６ｇ、６０．９％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６０−７．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）．
【０１５５】
中間体Ｂ：Ｎ−（５−オキソペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化３７】
2022501366.tif 000041
工程１：Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化３８】
2022501366.tif 000042
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物中間体Ａ（１０ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１９．５ｇ  １３．１ｍＬ、１５３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、Ｎ２保護下で滴下して添加し、次に、１滴のＤＭＦを０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、次に、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−アミノペンタン−１−オール（７．９３ｇ、７６．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥｔ３Ｎ（１５．５ｇ、１５３．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、０℃で滴下して添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３＊５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２．５ｇ、８７．０３％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２．９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１５６】
工程２：Ｎ−（５−オキソペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化３９】
2022501366.tif 000043
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の化合物Ｂ−１（１０ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３．４８ｇ、１６０．５ｍｍｏｌ、４．５当量）、続いてＤＭＰ（２２．６９ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３＊１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を、１００／０〜１／１の石油／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．５ｇ、４５．３％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３００．９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１５７】
中間体Ｃ：５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−オキソペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化４０】
2022501366.tif 000044
表題化合物を、中間体Ａを５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（中間体Ａと同様の方法を用いて製造された）に置き換えることによって、Ｂの中間体のものと同様の手順を用いることによって、２８％の収率で白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．８１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ，４Ｈ）．
【０１５８】
中間体Ｄ：アゼチジン−３−スルホンアミド
【化４１】
2022501366.tif 000045
工程１：ベンジル３−（アセチルチオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化４２】
2022501366.tif 000046
−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＰＰｈ３（７．９１ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（５．９５ｇ、２９．４４ｍｍｏｌ、１．２２当量）を添加した。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のチオ酢酸（２．３９ｇ、２．２４ｍＬ、３１．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。さらなる１０分間後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のベンジル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、１４時間にわたって２５℃に温めた。反応混合物を、塩水（３０ｍＬ）でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃ（３＊２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０／１〜５／１の石油／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．０ｇ、３１％の収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．４９−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１５９】
工程２：ベンジル３−（クロロスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化４３】
2022501366.tif 000047
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物Ｄ−１（１．１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩素ガスを、１時間撹拌しながら０〜５℃でバブリングした。層を分離させ、化合物Ｄ−２（４．１５ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ層を、次の工程に直接使用した。
【０１６０】
工程３：ベンジル３−スルファモイルアゼチジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2022501366.tif 000048
ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、０．３４ｍｏｌ、２８重量％、８２．７当量）の溶液に、０〜５℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物Ｄ−２（４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。混合物を２６℃で１４時間撹拌した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２＊４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、酸性分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ、勾配：２２〜３２％のＢ（Ａ＝０．１％のＴＦＡ／水）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（０．３５ｇ、３１．２％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９２．９［Ｍ＋２３］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．３２−４．２２（ｍ，４Ｈ）、４．０２−４．００（ｍ，１Ｈ）．
【０１６１】
工程４：アゼチジン−３−スルホンアミド
【化４５】
2022501366.tif 000049
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物Ｄ−３（０．３５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０重量％）を添加した。混合物を、４時間にわたって水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で撹拌した。混合物をろ過し、ケークをＭｅＯＨ（２＊５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９０．７％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １３６．９［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ）．
【０１６２】
実施例１：Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイル−３−シアノピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化４６】
2022501366.tif 000050
工程１：メチル１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート
【化４７】
2022501366.tif 000051
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物１−１（３．７ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（１．１３ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物に、水（３００ｍＬ）及びＥＡ（３００ｍＬ）を添加した。ＥＡ層を分離させ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．８ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。
【０１６３】
工程２：メチル１−ベンジル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化４８】
2022501366.tif 000052
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２−２（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＭｓＣｌ（９１８．９６ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、０℃で少しずつ添加した。混合物を１５℃に温め、１６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）に、混合物を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、粗生成物）を黄色の油として得て、それをＬＣＭＳによって確認した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．３．
【０１６４】
工程３：メチル１−ベンジル−３−シアノピペリジン−４−カルボキシレート
【化４９】
2022501366.tif 000053
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の化合物１−３（１．５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＭＳＣＮ（６８１．７９ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＢＡＦ（６．８７ｍＬ、１Ｍ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１−１０：１）によって精製して、ピーク１（３５０ｍｇ、９０％）及びピーク２（１００ｍｇ、９９％の純度）を得た。ピーク１を、ＬＣＭＳ（Ｃ−０５６６３−１３５−Ｐ１Ｂ２）及びＨＮＭＲ（Ｃ−０５６６３−１３５−Ｐ１Ａ）によって確認した。ピーク２を、ＬＣＭＳ（Ｃ−０５６６３−１３５−Ｐ１Ｂ３）によって確認した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３２−７．１４（ｍ，５Ｈ）、３．８７（ｍ，０．５Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，０．５Ｈ）、３．０４−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，０．５Ｈ）、２．６１−２．４５（ｍ，１．５Ｈ）、２．４２−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１６−１．９２（ｍ，２．５Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ，０．５Ｈ）．
【０１６５】
工程４：１−ベンジル−３−シアノピペリジン−４−カルボキサミド
【化５０】
2022501366.tif 000054
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物１−４（ピーク１、３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１０〜１５℃でＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、３７％）を添加した。混合物を８〜１５℃で１６時間撹拌した。混合物に、ＥＡ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。水性層をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥＡ層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物５（２３０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．１．
【０１６６】
工程５：３−シアノピペリジン−４−カルボキサミド
【化５１】
2022501366.tif 000055
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物１−５（２３０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１５℃でＰｄ／Ｃ（湿潤、１０％、１００ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、１５℃で４０時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。
【０１６７】
工程６：Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイル−３−シアノピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化５２】
2022501366.tif 000056
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１−６（２００ｍｇ、粗生成物）及び中間体Ｂ（１９６．２３、７０５．０４μｍｏｌ、０．９当量）の混合物に、ＨＯＡｃ（４７．０４ｍｇ、７８３．３８μｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３３２．０６ｍｇ、１．５７μｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物をろ過した。ろ液を、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で研和して、表題化合物（２５．９１ｍｇ、１００％の純度）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７４−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．３、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．４．
【０１６８】
実施例２：Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−シアノピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾエート
【化５３】
2022501366.tif 000057
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２−１（１．１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２−１Ａ（８４９．９７ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＰｈ３（１．６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、０℃でＤＩＡＤ（１．２３ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物に、水（１００ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）を添加した。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣に、ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をろ過し、ろ過ケークを、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２．
【０１６９】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル
【化５４】
2022501366.tif 000058
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−２（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃でＫ２ＣＯ３（７５６．５ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）（７５６．５ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２５℃で４０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）に、混合物及びＥＡ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．０６−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍｚ、１Ｈ）、２．８７−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１４−１．５４（ｍ，３Ｈ）．
【０１７０】
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル
【化５５】
2022501366.tif 000059
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物２−３（２００ｍｇ、９２４．７３ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃でＰｄ／Ｃ（湿潤、１００ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。
【０１７１】
工程４：Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化５６】
2022501366.tif 000060
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２−４（６５ｍｇ、粗生成物）及び中間体Ｃ（９２．０４ｍｇ、３１７．０７μｍｏｌ、０．８当量）の混合物に、ＨＯＡｃ（２３．８ｍｇ、３９６．３３μｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１６８．０ｍｇ、７９２．６７μｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を、分取ＨＰＬＣ（塩基、次にＴＦＡ）、及び次にＳＦＣによって精製して、２つのピークの両方を白色の固体として得た。表題化合物（ピーク１）（１０．２７ｍｇ）を、ＬＣＭＳ、ＨＮＭＲ、２Ｄ＿ＮＭＲ及びＳＦＣによって確認した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９５０ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４，Ｃ−０５７６３−０５１−Ｐ１Ｂ１）δ＝７．８９−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３、７．３、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄｔ，Ｊ＝３．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｔ，Ｊ＝７．６、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．４１−１．２４（ｍ，２Ｈ）
【０１７２】
実施例３：Ｎ−（５−（３−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ベンジル３−（アセチルチオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化５７】
2022501366.tif 000061
−７８℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＰＰｈ３（１５．８２ｇ、６０．３２ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１１．９ｇ、５８．８７ｍｍｏｌ、１．２２当量）を添加した。１０分後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のチオール酢酸（４．７８ｇ、４．４８ｍＬ、６２．７３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いて、１０分後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物３−１（１０ｇ、４８．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、２３℃に温め、１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を、塩水（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離させた。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ２０：１〜５：１）によって精製して、化合物３−２（４．０ｇ、３１．２％の収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３７〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．４８−４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．８９（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１７３】
工程２：ベンジル３−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化５８】
2022501366.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物３−２（１．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩素ガスを、３時間撹拌しながら０〜１０℃でバブリングした。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）は、反応が完了したことを示した。層を分離させた。有機相を塩水（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のこの粗溶液（２０７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、３当量に相当する）に、Ｅｔ３Ｎ（４７７ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した後、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアミノオキセタン（０．２７３ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０〜２４℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、勾配：２０〜５０％のＢ（Ａ＝０．０５％の水酸化アンモニアＢ＝ＣＡＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、５２．０３％の収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３４９．１．
【０１７４】
工程３：Ｎ−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−スルホンアミド
【化５９】
2022501366.tif 000063
オートクレーブに、化合物３−３（１６０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加した後、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１０４ｍｇ、５重量％）を添加した。反応物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、１９〜２３℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。懸濁液を、セライトのパッドに通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１０ｍＬ＊４）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮乾固させて、生成物３（９２ｍｇ、９７．６２％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１９３．１．
【０１７５】
工程４：Ｎ−（５−（３−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化６０】
2022501366.tif 000064
ＤＣＥ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物３−４（９２ｍｇ、４７８．５８ｕｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、中間体Ｂ（１００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＯＡｃ（２２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を１６〜２１℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：２５〜５５％のＢ（Ａ＝（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量（ｍＬ／分）３０）によって精製して、実施例３（２２．８ｍｇ  １３．９６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝０．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、５．２３−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９２−４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．７５−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．１．
【０１７６】
実施例４：Ｎ−（５−（３−（Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：Ｎ−（５−（３−スルファモイルアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化６１】
2022501366.tif 000065
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体Ｂ（２００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、中間体Ｄ（９８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＡｃ（４３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を１２〜１６℃で添加した。混合物を１２〜１６℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。同じ規模の２つの並行した反応を行った。反応混合物を、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、勾配：２６〜５６％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た（白色の固体として、２０９．２ｍｇ、７３．１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．３９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．０．
【０１７７】
工程２：Ｎ−（５−（３−（Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化６２】
2022501366.tif 000066
ＤＭＦ（４．４ｍＬ）中の化合物４−１（８０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液及び化合物４−２（１０．７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１当量）に、８〜１４℃でＣｓ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波により、１００℃で２０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をろ過した。ろ液を、分取ＨＰＬＣ（カラムＸｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、勾配：２６〜５６％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）Ｂ＝ＭｅＣＮ）、流量＝２５ｍｌ／分）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ、１４．３４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ    ７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．３１（ｍ，６Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７−２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１．
【０１７８】
実施例５：２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−（５−（５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）ペンチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）ペンチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート
【化６３】
2022501366.tif 000067
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５−１Ａ（９００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４７３ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．３当量）及び中間体Ｂ（１．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２６℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４５２ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を０〜５℃で添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０ｍＬの水で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  １０：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（０．８１ｇ、５１．９％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．１．
【０１７９】
工程２：Ｎ−（５−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化６４】
2022501366.tif 000068
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の化合物５−２（０．４７５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を２６〜３５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を減圧下で除去して、化合物５−３（粗生成物、１００％の収率）を得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１．
【０１８０】
【化６５】
2022501366.tif 000069
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物５−３（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、５当量）及びＣＤＩ（４８５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。混合物を２６〜３５℃で１時間撹拌した。化合物５−３Ｃ（２６６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。混合物を６０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、勾配：１６〜４６％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）によって精製して、表題化合物（１８．３ｍｇ、１３．３９％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２６−４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．４３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２．
【０１８１】
実施例６：Ｎ−（５−（３−スルファモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６６】
2022501366.tif 000070
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物６−１（５．０ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．３７ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＭｓＣｌ（２．６８ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を、ゆっくりと７〜１６℃に温め、７〜１６℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、表題化合物（５．４ｇ、粗生成物）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３６．０．
【０１８２】
工程２：ベンジル３−（アセチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６７】
2022501366.tif 000071
化合物６−２Ａ（１．９７ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃でＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．７６ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液に添加した後、化合物２（５．４０ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を、５５℃で１４時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１００ｍＬ＊２）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ５０：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（２．１ｇ）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１．
【０１８３】
工程３：ベンジル３−（クロロスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６８】
2022501366.tif 000072
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物６−３（２．１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で水（８ｍＬ）を添加し、反応混合物を、３．５時間にわたって塩素ガスに通してバブリングした。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１）は、化合物６−３の大部分が消費されたことを示した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、溶液として次の工程に直接使用した。
【０１８４】
工程４：ベンジル３−スルファモイルピペリジン−１−カルボキシレート
【化６９】
2022501366.tif 000073
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物６−４（７．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳによって監視される際に１３〜１７℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（９０ｍＬ）に溶解させ、酸性分取ＨＰＬＣ（カラムＢｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ、勾配：２０〜５０％のＢ（Ａ＝水（０．１％のＴＦＡ  ｖ／ｖ）Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量３０ｍｌ／分）によって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、４１．３％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．０．
【０１８５】
工程５：ピペリジン−３−スルホンアミド
【化７０】
2022501366.tif 000074
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物６−５（１３６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％、湿潤）を添加した。反応物を、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、１３〜１９℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。懸濁液を、セライトのパッドに通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮乾固させて、化合物６−６（７８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：５−９５ＡＢ＿２２０＆２５４  クロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）．
【０１８６】
工程６：Ｎ−（５−（３−スルファモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化７１】
2022501366.tif 000075
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物６−６（７８ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、中間体Ｂ（１３２ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＯＡｃ（２９ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５１ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を８〜１４℃に温め、次に、それを８〜１４℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラムＸｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、勾配：２５〜５５％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）Ｂ＝ＣＡＮ）、流量（ｍｌ／分）２５）によって精製して、表題化合物（６９ｍｇ、３４．０６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．３５（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２．
【０１８７】
実施例７：Ｎ−（５−（３−スルファモイルピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化７２】
2022501366.tif 000076
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物７−１（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５７２ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．２５当量）及びＭｓＣｌ（６２２ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０〜５℃で添加した。混合物を１１〜１３℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ  ３：１）は、反応が完了したことを示した。有機相を塩水（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、１００％の収率、９０重量％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．５７−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ）．
【０１８８】
工程２：ベンジル３−（アセチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化７３】
2022501366.tif 000077
ＤＭ（１５ｍＬ）中の化合物７−２（１．５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３５ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びエタンチオ酸（５１５ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、７０℃で１４時間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分けた。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ３０：１〜３：１）によって精製して、同じＨＮＭＲを有する２つのスポットを、チョコレート色の油として得た。（スポット１（０．３ｇ）及びスポット２（０．２ｇ）、全収率：３９．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３７〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
【０１８９】
工程３：ベンジル３−（クロロスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化７４】
2022501366.tif 000078
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物７−３（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩素ガスを、３．５時間にわたって撹拌しながらバブリングした。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を塩水（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。層を分離させて、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物４（１．７９ｍｍｏｌ、１００％の収率）を含有する淡黄色の溶液を得て、それを次の工程に使用した。
【０１９０】
工程４：ベンジル３−スルファモイルピロリジン−１−カルボキシレート
【化７５】
2022501366.tif 000079
ＮＨ３．Ｈ２Ｏの溶液（５０ｍＬ、０．３５９ｍｏｌ、２８重量％、Ｄ＝０．９、２００当量）に、０〜５℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物７−４（１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。混合物を１６〜２２℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、酸性分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ、勾配：２３〜３３％のＢ（Ａ＝水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、４１．３％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．３６〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．０．
【０１９１】
工程５：ピロリジン−３−スルホンアミド
【化７６】
2022501366.tif 000080
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物７−５（０．２１ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％、湿潤）を添加した。混合物を、１４時間にわたって４〜９℃で、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、ケークをＭｅＯＨ（１０ｍＬ＊２）で洗浄した。合わせた有機相を、減圧下で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９０．２％の収率）を白色の固体として得た。
【０１９２】
工程６：Ｎ−（５−（３−スルファモイルピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化７７】
2022501366.tif 000081
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体Ｂ（０．１ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１４時間にわたって７〜１３℃で化合物７−６（５４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＡｃ（２２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５２．３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、水（０．５ｍＬ）によってクエンチした。混合物を、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、勾配：２６〜５６％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（５３．６ｍｇ、３６．１％の収率）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．２０−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２．
【０１９３】
実施例８：Ｎ−（５−（３−カルバモイルピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化７８】
2022501366.tif 000082
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物８−１Ａ（７５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５４ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した後、５〜１１℃で中間体Ｃ（１２０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５２ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を５〜１１℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、水（２ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を、塩基性分取ＨＰＬＣ（カラムＫｒｏｍａｓｉｌ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：２０〜５０％のＢ（Ａ＝（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：３０ｍｌ／分）によって精製して、表題化合物（１１．４ｍｇ  ７．１％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．１５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２．
【０１９４】
実施例９：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ジエチル２，２−ビス（ヒドロキシメチル）マロネート
【化７９】
2022501366.tif 000083
ＣＨ２Ｏ水溶液（３７％、１６ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、０．０８当量）の混合物に、０℃で化合物９−１（１０ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２８℃で１６時間撹拌した。混合物に、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１３ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．３４−４．１９（ｍ，４Ｈ）、４．１７−４．０６（ｍ，４Ｈ）、１．３６−１．１９（ｍ，６Ｈ）．
【０１９５】
工程２：ジエチル１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジカルボキシレート
【化８０】
2022501366.tif 000084
ＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）中の化合物９−２（８ｇ、３６．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、−２０℃でＴｆ２Ｏ（２１．５２ｇ、７６．２９ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した後、ＤＩＥＡ（２３．４８ｇ、１８１．６４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。０．５時間後、ＢｎＮＨ２を−２０℃で添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＥＡ（２００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）を添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．３．
【０１９６】
工程３：エチル１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−カルボキシレート
【化８１】
2022501366.tif 000085
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物９−３（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）３（１０．９１ｇ、４２．９０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を３０℃で７時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に、混合物及びＥＡ（２５０ｍＬ）を添加した。水性層をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥＡ層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、４９％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．３．
【０１９７】
工程４：１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
【化８２】
2022501366.tif 000086
密閉管中で、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５Ｍ、２０ｍＬ）中の化合物９−４（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２０℃で１６時間及び３５℃で２４時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、化合物５（５００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得て、それをＬＣＭＳによって確認した。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６８６  ｍｉｎ  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
工程５：３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
【化８３】
2022501366.tif 000087
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物９−５（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３０℃でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、湿潤、１０％）を添加した。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。
【０１９９】
工程６：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化８４】
2022501366.tif 000088
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物９−６（１５０ｍｇ、粗生成物）、中間体Ｂ（２１３．８６ｍｇ、７６８．３７ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＡｃＯＨ（４６．１４ｍｇ、７６８．３７ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２５．７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をろ過し、ろ液を、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、表題化合物（１０８．９３ｍｇ、１００％の純度、３６．１％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０−１．３０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３．
【０２００】
実施例１０：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化８５】
2022501366.tif 000089
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物９−６（１５０ｍｇ、粗生成物）、中間体Ｃ（２２３．０５ｍｇ、７６８．３７ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＡｃＯＨ（４６．１４ｍｇ、７６８．３７ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２５．７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をろ過し、ろ液を、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、表題化合物（８５．９６ｍｇ、９９％の純度、２７．５％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．００−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．３１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．４．
【０２０１】
実施例１１：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：１−ベンジル３−エチル３−メチルアゼチジン−１，３−ジカルボキシレート
【化８６】
2022501366.tif 000090
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１１−１（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＩ（１．１４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、−７０℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、８ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に、混合物及びＥＡ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、化合物１１−２（５５０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．８８２  ｍｉｎ  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０２】
工程２：ベンジル３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート
【化８７】
2022501366.tif 000091
化合物１１−２（５５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）に、２５℃でＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を、２５℃で１６時間及び３５℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、化合物１１−３（５００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７６１  ｍｉｎ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２７０．９．
【０２０３】
工程３：３−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
【化８８】
2022501366.tif 000092
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１１−３（５００ｍｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＰｄ／Ｃ（湿潤、１０％、１ｇ）を添加した。混合物を、１６時間にわたって１５ｐｓｉで、Ｈ２下で、２５℃で撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。
【０２０４】
工程４：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化８９】
2022501366.tif 000093
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物１１−４（１２０ｍｇ、粗生成物）及び中間体Ｂ（１４６．３ｍｇ、５２５．６４ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＯＡｃ（３１．５７ｍｇ、５２５．６４ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２２２．８１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物に、水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をろ過し、ろ液を、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：２４〜５４％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（４３．９９ｍｇ、１００％、２２％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４８−１．３３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．４．
【０２０５】
実施例１２：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化９０】
2022501366.tif 000094
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物１１−４（１２０ｍｇ、粗生成物）及び中間体Ｃ（１５２．５９ｍｇ、５２５．６４ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＯＡｃ（３１．５７ｍｇ、５２５．６４ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２２２．８１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物に、水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をろ過し、ろ液を、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：２６〜５６％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（６５．５ｍｇ、１００％、３２％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．００−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、３．４９−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．４．
【０２０６】
実施例１３：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化９１】
2022501366.tif 000095
１５０ｍＬのＥｔＯＨ中の化合物１３−１を０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＢＨ４（１．０８ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物に、水（５０ｍＬ）を添加した。ＥＡ層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．０  粗生成物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，１Ｈ）、１．４６−１．３１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−５５］＋＝１５７．１．
【０２０７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化９２】
2022501366.tif 000096
ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物中の化合物１３−２の溶液に、１０℃でＨ２Ｏ２を添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を混合物に添加した。得られた混合物をＥＡ（５００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１ｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２５３．３．
【０２０８】
工程３：４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキサミド
【化９３】
2022501366.tif 000097
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１３−３の混合物に、１０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を１０〜１５℃で１６時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、表題化合物（３８０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３１．１．
【０２０９】
工程４：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化９４】
2022501366.tif 000098
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１３−４（３５０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体Ｂ（７４８．５１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＯＡｃ（１６１．５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１０〜１５℃で６時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＣＬ（塩基）（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：２０〜４５％のＢ（Ａ＝水／０．０５％のアンモニア、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、流量：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、９２％の純度、２１．７％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．５３−４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．３９（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．４．
【０２１０】
実施例１４：Ｎ−（５−（４−スルファモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ベンジル４−スルファモイルピペリジン−１−カルボキシレート
【化９５】
2022501366.tif 000099
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１４−１（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１０分間にわたって０℃で、ＮＨ３をバブリングした。混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＥＡ層を、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３２１．１．
【０２１１】
工程２：ピペリジン−４−スルホンアミド
【化９６】
2022501366.tif 000100
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１４−２（４８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％、湿潤）の混合物を、３０℃で６時間にわたって５０ｐｓｉで、Ｈ２下で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物をろ過し、濃縮して、化合物１４−３（１８０ｍｇ、粗生成物）を白色の固体として得て、それを次の工程に直接使用した。
【０２１２】
工程３：Ｎ−（５−（４−スルファモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化９７】
2022501366.tif 000101
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物１４−３（１６０ｍｇ、５７４．８６μｍｏｌ、１．０当量）及び中間体Ｂ（９４．４１ｍｇ、５７４．８６μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（３４．５２、５７４．８６μｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４３．６７、１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０〜１５℃で添加した。混合物を８〜１５℃で１６時間撹拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：３３〜６３％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（９７．３ｍｇ、３８．６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．３．
【０２１３】
実施例１５：５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−スルファモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化９８】
2022501366.tif 000102
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体Ｃ（１６０ｍｇ、５５１．１７μｍｏｌ、１．０当量）及び化合物１４−３（９０．５２ｍｇ、５５１．１７μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（３３．１０ｍｇ、５５１．１７μｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３３．６３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０〜１５℃で添加した。混合物を８〜１５℃で１６時間撹拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：３５〜６５％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（１１７．６６ｍｇ、４８．７％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．３．
【０２１４】
実施例１６：Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
【化９９】
2022501366.tif 000103
化合物１６−１（６．６０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トリフルオロ酢酸（４．３４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び水（７０ｍＬ）の混合物に滴下して添加し、２６℃で撹拌した。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、ＮＢＳ（８．８１ｇ、４９．５２ｍｍｏｌ、１．３当量）を、１０分間にわたって混合物に少しずつ添加し、その間、温度を３０〜３５℃に上昇させた。２６℃で１６時間撹拌した後、２０％のＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を溶液に滴下して添加し、次に、混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２２−７．１７（ｍ，５Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．５８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０２１５】
工程２：１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル
【化１００】
2022501366.tif 000104
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５／１（２４ｍＬ）中の化合物１６−２（２．０ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＣＮ（１．０４ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．６）がまだ残っており、２つのスポットが形成された（Ｒｆ＝０．４及びＲｆ＝０．２）ことを示した。得られた懸濁液を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、より少ない出発材料が残っており、次に、反応を停止させたことを示した。混合物を、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ液を、フラッシュシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製して、表題化合物を無色油（２５％の収率で５５０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３−７．２１（ｍ，５Ｈ）、５．５２−５．５１、（ｄ、Ｊ＝５．９９、１Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９４、１Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ）．
【０２１６】
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル
【化１０１】
2022501366.tif 000105
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１６−３（１００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２ガス（５０ｐｓｉ）でパージし、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．５）がなくなり、新たなスポット（Ｒｆ＝０．１）が形成されたことを示した。有機層をろ過し、減圧下で乾燥させて、３４％の収率で粗生成物（２０ｍｇ）を得て、それを、ｎｍｒによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ）．
【０２１７】
工程４：Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１０２】
2022501366.tif 000106
１０ｍｌのシュレンク管に、化合物１６−４（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び中間体Ｂ（８８．ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＡｃ（１９．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２０１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、２５℃で混合物に添加し、３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．５）がなくなり、新たなスポットが形成された（Ｒｆ＝０．１）ことを示した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、表題化合物を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０１、１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３９（ｔ，Ｊ＝７．０９、２Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３７９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２．
【０２１８】
実施例１７：Ｎ−（５−（４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０３】
2022501366.tif 000107
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１７−１（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、化合物１７−１Ａ（９９．２２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＫ２ＣＯ３（２２２．６１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）は、Ａ（Ｒｆ＝０．５）が完全に消費され、新たなスポット（Ｒｆ＝０．５５）が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。水（１０ｍｌ）及びＥＡ（１０ｍｌ）を混合物に添加し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、粗生成物）を得た。それを次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、３．５０−３．４３（ｔ，Ｊ＝４．８  ４Ｈ）、２．７１−２．６２（ｔ，Ｊ＝５．６、２Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ，６Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０２１９】
工程２：３−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド
【化１０４】
2022501366.tif 000108
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物１７−２（１５０ｍｇ、５８２．９１ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は、Ａ（ＲＦ＝０．５５）が完全に消費され、新たなスポット（ＲＦ＝０）が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。化合物１７−３（１２０ｍｇ、粗生成物）が無色油として得られ、これは、次の工程で確認され得る。
【０２２０】
工程３：Ｎ−（５−（４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１０５】
2022501366.tif 000109
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物１７−３（１２０ｍｇ、７６３．２９ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、中間体Ｂ（２３３．６９ｍｇ、８３９．６２ｕｍｏｌ、１．１当量）、ＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（３２３．５５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（４５．８４ｍｇ、７６３．２９ｕｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ  Ｃ−０５７０８−２８−Ｐ１Ａ１は、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．１ｇ）を混合物に添加し、それをろ過し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）によって精製して、凍結乾燥した後、表題化合物（５８ｍｇ、１００％の純度、１８．１１％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．３２（ｍ，１４Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．４．
【０２２１】
実施例１８：Ｎ−（５−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ベンジル４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０６】
2022501366.tif 000110
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１８−１（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモアセトアミド（２０６．６９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２８２．３５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫＩ（１１３．０５ｍｇ、６８０．９９μｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ）を白色の固体として得て、それを次の工程に直接使用した。
【０２２２】
工程２：２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化１０７】
2022501366.tif 000111
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１８−２（０．２５ｇ、９０１．４９μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、湿潤、１０％）の混合物を、１０〜１５℃で、１５ｐｓｉで、Ｈ２下で４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物（１４０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．２．
【０２２３】
工程３：Ｎ−（５−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１０８】
2022501366.tif 000112
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ（２２５ｍｇ、８０８．４０μｍｏｌ、１．０当量）、化合物１８−３（１１５．７５ｍｇ、８０８．４０μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＯＡｃ（４８．５５ｍｇ、８０８．４０μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４２．６７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１０〜１５℃で１６時間撹拌した。混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をろ過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基）（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：３２〜６２％のＢ（Ａ＝水／０．０５％のアンモニア、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（１６９．２１ｍｇ、４９％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、２．４９−２．２９（ｍ，８Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．３．
【０２２４】
実施例１９：Ｎ−（５−（４−（２−スルファモイルエチル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：エテンスルホンアミド
【化１０９】
2022501366.tif 000113
アンモニアを、１５分間０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物１９−１（２．５ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）の溶液に通してバブリングし、次に、水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた溶液をＥＡ（５０ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。残渣を精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．０５（ｓ，２Ｈ）、６．８５−６．７３（ｍ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２２５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−スルファモイルエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１０】
2022501366.tif 000114
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物１９−２（２００ｍｇ、粗生成物）及び化合物１９−２Ａ（２６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９８ｍｇ  ２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．１）の大部分が消費され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．５）が観察されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊５）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、７３％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．３１−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０２２６】
工程３：２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化１１１】
2022501366.tif 000115
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物１９−３（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ）は、化合物１９−３（Ｒｆ＝０．７）が完全に消費され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．０５）が観察されたことを示した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。残渣を精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２２７】
工程４：Ｎ−（５−（４−（２−スルファモイルエチル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１１２】
2022501366.tif 000116
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の化合物１８−４（４００ｍｇ、粗生成物）及び中間体１９（２５８ｍｇ、９２６μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５６ｍｇ、９２６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｃ−０５６６８−９９−Ｐ１Ａ１）は、化合物１９−４がほとんど消費され、所望のＭＷが観察されたことを示した。反応混合物を、水（２０ｍｌ）によってクエンチし、ＥＡ（２０ｍｌ＊３）で抽出し、有機層を塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、表題化合物（６９．９８ｍｇ、１６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｍ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６−２．３９（ｍ，８Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３．
【０２２８】
実施例２０：Ｎ−（５−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１１３】
2022501366.tif 000117
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の化合物２０−１（３００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び中間体Ｂ（６５１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（１４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９９２ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、中間体Ｂの大部分が消費され、所望のＭＷが主ピークとして観察されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（１６１ｍｇ、１８％の収率、９９％の純度）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．３５−１．１６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．３．
【０２２９】
実施例２１：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：
【化１１４】
2022501366.tif 000118
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物２１−１（５ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａ２ＣＯ３（８．７８ｇ、１０４．４７ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、０℃でデス・マーチン（１７．８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を３０℃に温め、３時間撹拌した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それをＭＰＬＣによって精製して、表題化合物２１−２（１．８ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５６−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．６４（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，４Ｈ）．
【０２３０】
工程２：１−ベンズヒドリル−３−（（トリメチルシリル）オキシ）アゼチジン−３−カルボニトリル
【化１１５】
2022501366.tif 000119
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２１−２（２００ｍｇ、８４２．８３ｕｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１２７．９３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）に、３０℃でＴＭＳＣＮ（２０９．０３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物２１−３（３５０ｍｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．３．
【０２３１】
工程３：１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボキサミド
【化１１６】
2022501366.tif 000120
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物２１−３（３５０ｍｇ、粗生成物）の溶液に、０℃でＨ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃に温め、２時間撹拌した。混合物に、ＮＨ３．Ｈ２ＯをＰＨ＝１１になるまで添加した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、表題化合物（５８ｍｇ、９８％の純度）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．３．
【０２３２】
工程４：３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボキサミド
【化１１７】
2022501366.tif 000121
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２１−４（５８ｍｇ、２０５．４３ｕｍｏｌ）の溶液に、３０℃でＰｄ（ＯＨ）２（湿潤、１０％、５０ｍｇ）を添加した。混合物を、５時間にわたって４５ｐｓｉで、Ｈ２下で、３０℃で撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、化合物２１−５（２０ｍｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。
【０２３３】
【化１１８】
2022501366.tif 000122
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２１−５（２０ｍｇ、粗生成物）及び中間体Ｂ（４７．９４ｍｇ、１７２．２４ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＯＡｃ（１０．３４ｍｇ、１７２．２４ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（７３．０１ｍｇ、３４４．４８ｕｍｏｌ、２．０当量）を３０℃で添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣を、塩基性分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、表題化合物（１８．５５ｍｇ、９８．９％の純度）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３．
【０２３４】
実施例２２：５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（メチルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
【化１１９】
2022501366.tif 000123
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物２２−１（２．０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＮＨＯＭｅ  ＨＣｌ塩（２．６７ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢｔ（１．８５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（８．８４ｇ、６８．４３ｍｍｏｌ、５．０当量）を、０℃で、窒素雰囲気下で添加した後、ＥＤＣＩ（５．２５ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２５℃に温め、２５℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ  ３：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離させた。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、９６．５％の収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０２３５】
工程２：１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エタン−１−オン
【化１２０】
2022501366.tif 000124
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物２２−２（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、内部温度を１０℃未満に保ちながら、２０分間の期間にわたってＮ２雰囲気下で、０℃でＭｅＭｇＣｌ（６．６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍの溶液、１．５当量）を添加した。添加後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）中に注いだ。層を分離させた。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、８４．２％の収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．８．
【０２３６】
工程３：エチル４−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２，４−ジオキソブタノエート
【化１２１】
2022501366.tif 000125
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物２２−３（１．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．４９ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び（ＣＯ２Ｅｔ）２（１．９５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ  ５：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチして、ｐＨを１〜２に調整した。層を分離させた。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ２０：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（２．０ｇ、７３．８％の収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２３７】
工程４：エチル５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
【化１２２】
2022501366.tif 000126
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２２−４（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６８３ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、還流下で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分けた。層を分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜３：１）によって精製して、化合物２２−５（１．６ｇ、８０．８％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．９．
【０２３８】
工程５：５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
【化１２３】
2022501366.tif 000127
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２２−５（１．６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５５７ｍｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ  ５：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を除去した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、６６．７％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２３９】
工程６：５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１２４】
2022501366.tif 000128
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２２−６（０．８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化オキサリル（７１５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２滴のＤＭＦを２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、それを、０〜５℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物２２−６Ａ（７７４ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥｔ３Ｎ（１．９ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に滴下して移した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離させた。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（１ｇ、８９．２％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４６−１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．０．
【０２４０】
工程７：Ｎ−（５−ブロモペンチル）−５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１２５】
2022501366.tif 000129
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物２２−７（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰｈ３（１．０６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＮＢＳ（０．７２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０〜５℃で添加した。混合物を２５℃に温め、１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離させた。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ３０：１〜５：１）によって精製して、表題化合物（０．８５ｇ、７０．２％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ，４Ｈ）、１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．９、３６２．９．
【０２４１】
工程８：メチル１−（５−（５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）ペンチル）アゼチジン−３−カルボキシレート
【化１２６】
2022501366.tif 000130
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の化合物２２−８（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、３当量）及びＫＩ（１８４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。１０分間の添加後、化合物２２−８ａ（３３５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、２４〜３０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（３５５ｍｇ、８１．０７％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．１．
【０２４２】
工程９：１−（５−（５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）ペンチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【化１２７】
2022501366.tif 000131
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２２−９（２００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（２．５ｍＬ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。混合物を１７〜２０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で酸性化して、ｐＨを３〜４に調整し、ＴＨＦを減圧下で除去し、残った水性相を凍結乾燥させて、化合物２２−１０（１９０ｍｇ、１００％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．１．
【０２４３】
工程１０：５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（メチルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１２８】
2022501366.tif 000132
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２２−１０（１８０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３０５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、５当量）及び化合物２２−１０ａ（９５．６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３当量）を１８〜２２℃で添加した。次に、混合物を３分間撹拌し、ＨＡＴＵ（３５９ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。添加後、反応物を１８〜２２℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：２５〜５５％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２１．４９％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．３７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．１．
【０２４４】
実施例２３：Ｎ−（５−（３−カルバモイルアゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（５−フルオロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１２９】
2022501366.tif 000133
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２１−９（１５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を１７〜２０℃に温め、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、勾配：９〜３９％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（４３ｍｇ、２９．８％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．２８（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．４１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．１．
【０２４５】
実施例２４：Ｎ−（５−（３−（（１−シアノエチル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ベンジル３−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１３０】
2022501366.tif 000134
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２４−１（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、化合物２４−１Ａ（２．３７ｇ、１７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（５．４９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＡＴＵ（６．４７ｇ、１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を４〜９℃で添加した。混合物を４〜９℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチした。層を分離させた。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、８６．８％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３４３．０．
【０２４６】
工程２：ベンジル３−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１３１】
2022501366.tif 000135
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物２４−２（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、１９２．６ｍｍｏｌ、６１．７当量、２５重量％）を７〜１４℃で添加した。混合物を２５〜３０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、酸性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、勾配：２０〜４０％のＢ（Ａ＝水（０．０５％のＴＦＡ  ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、３６．７％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．１．
【０２４７】
工程３：ベンジル３−（（１−シアノエチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１３２】
2022501366.tif 000136
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物２４−３（１６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１〜８℃でＥｔ３Ｎ（７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。混合物に、１〜８℃でＴＦＡＡ（１５０．２ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を１〜８℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の約５５％が形成され、出発材料の２５％が残っていたことを示した。混合物を、１０ｍＬの塩水でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、化合物２４−４（０．３ｍｍｏｌ、粗生成物）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３０９．９．
【０２４８】
工程４：Ｎ−（１−シアノエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
【化１３３】
2022501366.tif 000137
オートクレーブに、窒素雰囲気下で、化合物２４−４（０．３ｍｍｏｌ、粗生成物）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％、湿潤）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を、４時間にわたって水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、３〜８℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の大部分が消費されたことを示した。混合物をろ過し、ケークをＴＨＦ（２ｍＬ＊２）で洗浄した。ろ液を、減圧下で濃縮して、化合物２４−５（０．３ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
【０２４９】
工程５：Ｎ−（５−（３−（（１−シアノエチル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１３４】
2022501366.tif 000138
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２４−５（０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．１５当量）、ＨＯＡｃ（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２７．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を３〜９℃で添加した。混合物を３〜９℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、水（０．５ｍＬ）によってクエンチした。混合物を、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：３３−４３％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：３０ｍＬ／分）及び酸性分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ、勾配：１６〜４６％のＢ（Ａ＝水（０．０５％のＴＦＡ  ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：３０ｍＬ／分）のそれぞれによって精製して、実施例２４（１８．４ｍｇ、１４．３％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．４２−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．３．
【０２５０】
実施例２５：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ピペラジン−２−カルボニトリル
【化１３５】
2022501366.tif 000139
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物２５−１（５．１５ｇ、８５．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、化合物２５−１Ａ（５ｇ、５７．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で３０分間にわたって滴下して添加した。混合物を１０〜１５℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を、３５％のＨＣｌによってＰＨ＝４になるまで酸性化した。混合物をろ過し、残渣を２０％のＨＣｌに溶解させた。得られた混合物を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に注ぎ、ろ過して、表題化合物（３．８ｇ、５７％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ  ４．８３−４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．２１（ｍ，４Ｈ）．
【０２５１】
工程２：４−ベンジルピペラジン−２−カルボニトリル
【化１３６】
2022501366.tif 000140
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物２５−２（３．５ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＢｎＣｌ（２．３９ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨＣＯ３（７．１４ｇ、８５．０２ｍｍｏｌ、４．５当量）の混合物を、８５℃に加熱し、８５℃で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、逆相フラッシュ（塩基）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、９０％の純度、３５．５％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４５−７．２９（ｍ，５Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｄ，１Ｈ）、３．５９−３．５１（ｄ，１Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０２５２】
工程：４−ベンジル−１−メチルピペラジン−２−カルボニトリル
【化１３７】
2022501366.tif 000141
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２５−３（１．４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、６ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４１７．７２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．０当量の溶液に、１０℃でＮａＢＨ３（ＣＮ）（８７４．２５ｍｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１０〜１５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＣＬ（塩基）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、８９％の純度、２６．７％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．３．
【０２５３】
工程４：４−ベンジル−１−メチルピペラジン−２−カルボキサミド
【化１３８】
2022501366.tif 000142
ｔ−ＢｕＯＨ（９ｍＬ）中の化合物２５−４（４５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３０℃でｔ−ＢｕＯＫ（９３８．１７ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を３０℃で４０時間撹拌した。混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬを添加した。水性層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥＡ層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４３０ｍｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．３．
【０２５４】
工程５：１−メチルピペラジン−２−カルボキサミド
【化１３９】
2022501366.tif 000143
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２５−５（２３０ｍｇ、９８５．８２μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１０℃でＰｄ／Ｃ（湿潤、１０％、５０ｍｇ）を添加した。混合物を、５０ｐｓｉで、Ｈ２下で、１０〜１５℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２５−５が消費されたことを示した。混合物をろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。
【０２５５】
工程６：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１４０】
2022501366.tif 000144
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２５−６（１４０ｍｇ、９７７．７４μｍｏｌ、１．０当量）及び中間体Ｂ（２４４．９２ｍｇ、８７９．９７μｍｏｌ、０．９当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（５８．７２ｍｇ、９７７．７４μｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１４．４５２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０〜１５℃で添加した。混合物を８〜１５℃で１６時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。混合物をろ過した。ろ液を、分取ＨＰＬＣ（塩基）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：２８〜５８％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、９８％の純度、３２％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．１、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．４．
【０２５６】
実施例２６：Ｎ−（５−（４−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル
【化１４１】
2022501366.tif 000145
ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の化合物２５−１（４ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＭＳＣＮ（４．１９ｇ、４２．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２５℃で滴下して添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３５）は、化合物２６−１が消費され、新たな点が現れたことを示した。混合物に、水（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、５４．７％の収率）を黄色の油として得た。
【０２５７】
工程２：１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド
【化１４２】
2022501366.tif 000146
０℃でＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、ｖ／ｖ＝９：１）中の化合物２６−２（２．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に。混合物反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物反応物を、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、純粋）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１．
【０２５８】
工程３：４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド
【化１４３】
2022501366.tif 000147
ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中の化合物２６−３（６５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１、Ｒｆ＝０．０５）は、化合物２６−３が消費され、新たな点が現れたことを示した。混合物反応物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ２．９７−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ）．
【０２５９】
工程４：Ｎ−（５−（４−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１４４】
2022501366.tif 000148
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２６−４（１００ｍｇ、６９３．６２ｕｍｏｌ、１．０当量）、中間体Ｂ（９６．５３ｍｇ、３４６．８１ｕｍｏｌ、０．５当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（４１．６５ｍｇ、６９３．６２ｕｍｏｌ、１．０当量）を滴下して添加した。次に、ＮａＢＨ４（５２．４８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を添加し、混合物反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１、Ｒｆ＝０．３５）は、中間体Ｂが消費され、新たな点が現れたことを示した。混合物反応物を、水（５ｍＬ）に添加し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、表題化合物（５０．２７ｍｇ、９９．５％の純度）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０、４．４、９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．４６−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３．
【０２６０】
実施例２７：５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド（トランス相対）
【化１４５】
2022501366.tif 000149
出発材料に、化合物２７−１（２．５ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で、２４ｍＬのアセトン中で懸濁させ、次に、２４ｍＬの１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液を添加した後、Ａｃ２Ｏ（２．５２ｇ  ２４．７２ｍｍｏｌ  １当量）をゆっくりと添加した。次に、反応物を、１時間にわたって２０〜２６℃に温め、さらに２時間撹拌し、その間に、溶液は均質になった。反応物を、それぞれ１０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）及びＮａＣｌ（飽和）で希釈した。次に、溶液を、（５×１０ｍＬ）の（ＣＨ２Ｃｌ２：ｉ−ＰｒＯＨ＝９：１）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１．６０ｇ  ４５．２１％の収率）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．１．
【０２６１】
工程２：（３ａＳ，６ａＲ）−２−メチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール（シス相対）
【化１４６】
2022501366.tif 000150
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２７−２（１．６０ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、純粋なＳＯＣｌ２（５．３２ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、４当量）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を、１時間にわたって１９〜２６℃に温め、さらに２時間撹拌した。粗混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ  １００％の収率）を褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ５．７８−５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８７−４．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）．
【０２６２】
工程３：（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩（シス相対）
【化１４７】
2022501366.tif 000151
１５ｍＬの１．３ＮのＨＣｌ中の化合物２７−３（１．４０ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０５℃で１時間撹拌した。冷却された溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、１：１のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、４０．８５％の収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９３（ｂｒｓ，３Ｈ）、５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０９−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．４８（ｍ，６Ｈ）．
【０２６３】
工程４：５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１４８】
2022501366.tif 000152
化合物２７−５を、実施例２２、工程６〜９に対応する手順を用いて、ただし、化合物２２−６を５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸に置き換えることによって、化合物２２−１０と同様に調製した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物２７−５（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３４４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、５当量）及び化合物２７−４（２１９．９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３当量）を１８〜２２℃で添加した。次に、混合物を１８〜２２℃で３分間撹拌し、ＨＡＴＵ（４０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。添加後、反応物を１８〜２２℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：２５〜５５％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（８９ｍｇ  ３６．４３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６９２  ｍｉｎ  ｉｎ  ５−９５ＡＢ＿２２０＆２５４  クロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．６４−１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．４０−１．３８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３．
【０２６４】
実施例２８：Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−３−フルオロピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２８−シス）
Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイル−３−フルオロピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２８−トランス）
工程１：メチル１−ベンジル−３−フルオロピペリジン−４−カルボキシレート
【化１４９】
2022501366.tif 000153
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物２８−１（５ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、−６０℃でＤＡＳＴ（８．０８、５０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）に、混合物を添加した。ＤＣＭ層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、９４％の純度、２０％の収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．３．
【０２６５】
工程２：１−ベンジル−３−フルオロピペリジン−４−カルボキサミド
【化１５０】
2022501366.tif 000154
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２８−２（１．１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２５％、２００ｍＬ）の混合物を、１５℃で２６時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。ＥＡ層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、それを、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、３４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．２．
【０２６６】
工程３：３−フルオロピペリジン−４−カルボキサミド
【化１５１】
2022501366.tif 000155
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物２８−３（３４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％、湿潤）の混合物を、１５℃で６時間にわたって、５０ｐｓｉで、Ｈ２下で撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ３．５８−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０２６７】
工程４：Ｎ−（５−（４−カルバモイル−３−フルオロピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１５２】
2022501366.tif 000156
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２８−４（１６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び中間体Ｂ（２７４．２１ｍｇ、９８５．２μｍｏｌ、０．９当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（６５．７４、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６４．０１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物をろ過した。ろ液を、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：２５〜５５％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、実施例２８−シス（７１．７４ｍｇ、９９％の純度）及び実施例２８−トランス（３９．３２ｍｇ、９８．６％の純度）の両方を白色の固体として得た。実施例２８−シス及び実施例２８−トランスの両方を、ＬＣＭＳ、ＳＦＣ及びＨＮＭＲによって確認した。
【０２６８】
実施例２８−シス：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．５５−４．５０（ｍ，０．５Ｈ）、４．４３−４．３８（ｍ，０．５Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１４−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．３．
【０２６９】
実施例２８−トランス：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９−２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．９５−１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．６１−１．３７（ｍ，５Ｈ）、１．３６−１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．３．
【０２７０】
実施例２９：Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−シアノピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：メチル１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート
【化１５３】
2022501366.tif 000157
トルエン（２５０ｍＬ）中の化合物２９−１Ａ（１９．０４ｇ、２１１．３６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（２９．６５ｇ、２６４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で化合物２９−１（２０ｇ、１０５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．７）は、化合物２９−１が消費されたことを示した。混合物をろ過し、有機層をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３０ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３．
【０２７１】
工程２：メチル１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレート
【化１５４】
2022501366.tif 000158
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物２８−２（３０ｇ、１２１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（６．８８ｇ、１８１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．１）は、化合物２９−２が消費されたことを示した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）によってクエンチし、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１６ｇ、粗生成物）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．４．
【０２７２】
工程３：メチル１−ベンジル−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−３−カルボキシレート
【化１５５】
2022501366.tif 000159
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物２８−３（１５ｇ、６０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２４．３５ｇ、２４０．６７ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（１３．７８ｇ、１２０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）は、化合物２９−３が消費されたことを示し、混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１００ｍＬ＊５）で洗浄し、減圧下で濃縮して、化合物２９−４（２０ｇ、粗生成物）を黄色の油として得て、それを次の工程に直接使用した。
【０２７３】
工程４：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−シアノピペリジン−３−カルボキシレート
【化１５６】
2022501366.tif 000160
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の化合物２９−４（２０ｇ、６１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（９１．６３ｍＬ、９１．６３ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（９．０９ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６、０．４）は、化合物２９−４が消費されたことを示し、混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得て、次に、残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出し、減圧下で濃縮して、残渣（１２ｇ、粗生成物）を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜１０：１）によって精製して、化合物２９−５Ａ（３．０ｇ、１６．９％の収率、８９％の純度）及び化合物２９−５Ｂ（２．５ｇ、１３．４％の収率、８５％の純度）を得た。
【０２７４】
化合物２９−５Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．２０（ｍ，５Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２．
【０２７５】
化合物２９−５Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２１（ｍ，５Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２．
【０２７６】
工程５：（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−シアノピペリジン−３−カルボキサミド
【化１５７】
2022501366.tif 000161
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、２５％の純度）中の化合物２９−５Ａ（２．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．４）は、化合物２９−５Ａが消費されたことを示し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ＊５）で抽出し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜０：１）によって精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、３９．８１％の収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．３．
【０２７７】
工程６：（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノピペリジン−３−カルボキサミド
【化１５８】
2022501366.tif 000162
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２９−６（２００ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％の純度）を添加し、５時間にわたって２５℃で、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．２）は、化合物２９−６が消費されたことを示し、混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗生成物）を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０２７８】
工程７：Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−シアノピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１５９】
2022501366.tif 000163
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２９−７（１２０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｂ（２１８．０４ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４７．０４ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３２．０６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、中間体Ｂの３８．７％が残っており、２１％の実施例２９が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、残渣を得て、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（５３．４５ｍｇ、１６．４２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｄｔ，Ｊ＝３．７、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３．
【０２７９】
実施例３０：Ｎ−（５−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：メチル１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート
【化１６０】
2022501366.tif 000164
３０−１Ａ（１００ｍＬ）中の化合物３０−１（１４ｇ、７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＮａＨ（７．６ｇ、１９０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．７）の大部分が消費され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．８、Ｃ−０５６６３−０２８−Ｐ１と同じ）が観察されたことを示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１５ｇ、粗生成物、８０％の純度）を得て、それは暗色の油として得られ、次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０２８０】
工程２：メチル１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート
【化１６１】
2022501366.tif 000165
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３０−２（３ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（２２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．８）の大部分が消費され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．４、Ｃ−０５６６３−０３９−Ｐ１と同じ）が観察されたことを示した。反応混合物を、２ＭのＨＣｌによってクエンチして、ｐＨ＝７に調整し、次に、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（２．６ｇ、粗生成物、８０％の純度）、それは暗色の油として得られ、次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．２９（ｍ，５Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ）．
【０２８１】
工程３：１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド
【化１６２】
2022501366.tif 000166
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物３０−３（２ｇ、８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．６）の大部分が消費され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．２５、Ｃ−０５６６５−０２２−Ｐ１と同じ）が観察されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、粗生成物、８５％の純度）を黄色の油として得て、それを次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．４．
【０２８２】
工程４：３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド
【化１６３】
2022501366.tif 000167
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の化合物３０−４（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、１０％）を添加した。反応混合物を、６時間にわたって１５℃で、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料（Ｒｆ＝０．２５）の大部分が消費され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．０１、Ｃ−０５６６３−０８５−Ｐ１と同じ）が観察されたことを示した。反応混合物をろ過し、有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、粗生成物、８５％の純度）を黄色の油として得て、それを次の工程に直接使用した。
【０２８３】
工程５：
Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（シス）
Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−カルバモイル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（トランス）
【化１６４】
2022501366.tif 000168
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の化合物３０−５（３００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、中間体Ｂ（５７９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＯＡｃ（１２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、１５℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８８１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｃ−０５６６５−０４７−Ｐ１Ａ２）は、化合物３０−５が完全に消費され、所望のＭＷが主ピークとして観察されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇのシス、１６ｍｇのトランス）を白色の固体として得た。
【０２８４】
実施例３０（シス）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．４１（ｍ，５Ｈ）、１．３４−１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３．
【０２８５】
実施例３０（トランス）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，３Ｈ）、３．１８（ｄ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３．
【０２８６】
実施例３１：Ｎ−（５−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１６５】
2022501366.tif 000169
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物３０−５（１４０ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、中間体Ｃ（２８１．８９Ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、１当量）、ＡｃＯＨ（５８．３１ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１１．６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｃ−０５６６４−１１０−Ｐ１Ａ）は、３Ａの２７％が残っており、４の６６％が検出されたことを示した。反応物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、表題化合物の関連するラセミ体（２５０ｍｇ、６１．５％の収率）を、ＳＦＣによって分離される黄色の固体として得た。
【０２８７】
【化１６６】
2022501366.tif 000170
実施例３１を、ＳＦＣ（カラム：ＩＣ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ、条件：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ、流量：７０ｍＬ／分）によってさらに精製して、実施例３１−シス及び−トランスを得た。
【０２８８】
実施例３１−シスが、黄色の固体（１２６．１７ｍｇ  ９６．７８％の純度  ４８．８４％の収率）として得られた。実施例３０−シスは、ＩＣにおけるピーク２であり、実施例３１−トランスは、ＩＣにおけるピーク２であった。ピーク１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．３、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．５１−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．４．
【０２８９】
ピーク２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．４．
【０２９０】
実施例３２：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化１６７】
2022501366.tif 000171
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物３２−１（３ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、０℃でＮａＢＨ４（１．０８ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＥＡ層を、水（５０ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（３．３ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−５６］＋＝１５７．１．
【０２９１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化１６８】
2022501366.tif 000172
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物３２−２（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ、１Ｍ）及びＨ２Ｏ２（７．５ｍＬ）を１５℃で添加し、６時間撹拌した。混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）及びＥＡ（１５０ｍＬ）を添加した。水性層をＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥＡ層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得て、それを次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２５３．１．
【０２９２】
工程３：４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキサミド
【化１６９】
2022501366.tif 000173
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物３２−３（８００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１５℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、６時間撹拌した。混合物を濃縮して、化合物３２−４（１．６ｇ、粗生成物）を黄色の油として得て、それを次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３１．１．
【０２９３】
工程４：
【化１７０】
2022501366.tif 000174
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物３２−４（８００ｍｇ、粗生成物）及び中間体Ｃ（４４６．１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（９２．２８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６５１．４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）を添加した。混合物をろ過し、ろ液を、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：２２〜５２％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：３０ｍＬ／分）及び２回のＳＦＣによって精製して、実施例３２の４つのピーク全てを白色の固体として得た。
【０２９４】
実施例３２（ピーク１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．００−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．５７−４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．３．
【０２９５】
実施例３２（ピーク２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９３−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．４６−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．６１−２．４９（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．４１−１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．３．
【０２９６】
実施例３２（ピーク３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０１−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．３７（ｍ，３Ｈ）、１．７４−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．３．
【０２９７】
実施例３２（ピーク４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０１−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．４７（ｍ，３Ｈ）、１．７４−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．３．
【０２９８】
実施例３３  Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド：
【化１７１】
2022501366.tif 000175
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物３２−４（１．５ｇ、粗生成物）、中間体Ｂ（１．５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＯＡｃ（３２３ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２８ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣによって精製して、実施例３３（１．３ｇ、１００％の純度）を白色の固体として得て、それをＬＣＭＳ及びＳＦＣによって分析した。生成物を、ＳＦＣによって精製して、４つのピークを得て、次に分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、ピーク１（１１９．３４ｍｇ、１００％の純度）、ピーク２（８０．９４ｍｇ、１００％の純度）、ピーク３（５５．４８ｍｇ、１００％の純度）及びピーク４（１５４．０１ｍｇ、１００％の純度を得た。
【０２９９】
ピーク１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｄｔ，Ｊ＝３．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．５０（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３．
【０３００】
ピーク２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｄｔ，Ｊ＝４．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３．
【０３０１】
ピーク３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．５０−４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｔ，Ｊ＝４．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．４１（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３．
【０３０２】
ピーク４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．５１−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ＝４．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．３８（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３．
【０３０３】
実施例３４：
Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例３３−シス）
Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例３３−トランス）
工程１：４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボニトリル
【化１７２】
2022501366.tif 000176
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の化合物３２−２（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．１）は、化合物３２−２が消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、粗生成物）を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０３０４】
工程２：Ｎ−（５−（３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１７３】
2022501366.tif 000177
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体Ｂ（９９２．８７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３４−２（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５３５．５６ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７８ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、中間体Ｂが消費されたことを示し、混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、表題化合物（シス）（９４．０６ｍｇ、７．００％の収率）及び（トランス）（１９３．８３ｍｇ、１４．２８％の収率）を白色の粉末として得た。
【０３０５】
実施例３４−シス：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．４７−４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．４１（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３．
【０３０６】
実施例３４−トランス：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３．
【０３０７】
実施例３５：
Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（シス）
Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（トランス）
工程１：メチル１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート
【化１７４】
2022501366.tif 000178
トルエン（６０ｍＬ）中の炭酸ジメチル（４．７６ｇ、５２．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びｔ−ＢｕＯＫ（６．６７ｇ、２９．４４ｍｍｏｌ、２．２５当量）の混合物に、化合物３５−１（５ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を９０℃で滴下して添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、ＡｃＯＨ（２．３５当量）及び水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（７ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．２．
【０３０８】
工程２：メチル１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレート
【化１７５】
2022501366.tif 000179
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物３５−２（２．０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、０℃でＮａＢＨ４（６１１．９５ｍｇ、１６．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣に、ＥＡ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。ＥＡ層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物３５−３（１．８ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．３．
【０３０９】
工程３：１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７６】
2022501366.tif 000180
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、２０ｍＬ）中の化合物３５−３の混合物を、１０℃で１６時間及び３０℃で１２０時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｃ−０５６６３−１３１−Ｐ１Ｂ４）は、化合物３５−３がほとんど残っておらず、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を、減圧下で濃縮して、表題化合物（１ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．３．
【０３１０】
工程４：４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７７】
2022501366.tif 000181
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３５−４（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃でＰｄ／Ｃ（湿潤、１０％、２００ｍｇ）を添加した。混合物を、５０ｐｓｉで、Ｈ２下で、１５℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５．１．
【０３１１】
工程５：Ｎ−（５−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１７８】
2022501366.tif 000182
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３５−５（３００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び中間体Ｂの混合物に、ＨＯＡｃ（１１２．４６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、０．９当量）及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（８８２．０３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０〜１５℃で添加した。混合物を１０〜１５℃で１６時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を添加した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配：２２〜５２％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（トランス）（１０２．４５ｍｇ）及び（シス）（１２２．７３ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０３１２】
実施例３５−トランス：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．２１−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．５３（ｍ，５Ｈ）、１．４９−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３．
【０３１３】
実施例３５−シス：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２−２．４９（ｍ，５Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３．
【０３１４】
実施例３６：Ｎ−（５−（３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：メチル１−（５−（５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）ペンチル）アゼチジン−３−カルボキシレート
【化１７９】
2022501366.tif 000183
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物３６−１（９６８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、３当量）及びＫＩ（４６７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。添加後、化合物３６−１Ａ（５１２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を９〜１６℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、化合物（１．０５ｇ、粗生成物）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．２．
【０３１５】
工程２：１−（５−（５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）ペンチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【化１８０】
2022501366.tif 000184
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（８ｍＬ／１６ｍＬ）中の化合物３６−２（１．０５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５０ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。次に、混合物を１２〜１９℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。振とうしながら、１ＮのＨＣｌを添加することによって反応混合物を酸性化して、ｐＨを５〜６に調整し、次に、ＴＨＦを減圧下で除去し、残った水性相を凍結乾燥させて、表題化合物（２．７８ｍｍｏｌ）を黄色のガムとして得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．１．
【０３１６】
【化１８１】
2022501366.tif 000185
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物３６−３（１１０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１９６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、５当量）及び化合物３６−３Ａ（１２７ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、３当量）を１１〜１４℃で添加した。次に、混合物を１１〜１４℃で３分間撹拌し、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。添加後、反応物を１１〜１４℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＭＦ（１．５ｍＬ）で希釈し、塩基性分取ＨＰＬＣ（カラムＸｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、勾配：２２〜５２％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍｌ／分）によって精製して、表題化合物（４２ｍｇ、９６．０６％の純度）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．１８−４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．４５−１．３５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２．
【０３１７】
実施例３７：Ｎ−（５−（４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１８２】
2022501366.tif 000186
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物３７−１（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及び化合物３７−１Ａ（６５７．７５ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、２０℃でＤＩＰＥＡ（２．０８ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。次に、反応物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、全ての出発材料が消費され、主要な新たなスポットが見られたことを示した。反応物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物３７−２（１．４ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。それを直接次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．７５−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３４（ｓ，９Ｈ）
【０３１８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１８３】
2022501366.tif 000187
ＮＨ３．ＭｅＯＨ（１０ｍｌ、４Ｎ）中の化合物３７−２（２００ｍｇ、６９３．６３ｕｍｏｌ）の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が主ピークとして見られたことを示した。反応物を減圧下で濃縮して、化合物３７−３（２００ｍｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。粗生成物を精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．３．
【０３１９】
工程３：２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド
【化１８４】
2022501366.tif 000188
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の化合物３７−３（２００ｍｇ、７３１．７２ｕｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、それを２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物３７−４（２００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。粗生成物を精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３２０】
工程４：Ｎ−（５−（４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１８５】
2022501366.tif 000189
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物３７−４（２００ｍｇ、７４２．８８ｕｍｏｌ）、中間体Ｂ（２０６．７６ｍｇ、７４２．８８ｕｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４４．６１ｍｇ、７４２．８８ｍｇ）の溶液に、２０℃で（ＯＡｃ）３（４７２．３４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、それを２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、全ての出発材料が消費され、所望の生成物が見られたことを示した。反応物を、ＥＡ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、実施例３７（１６．３ｍｇ、５．０６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．４７（ｍ，１０Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．４．
【０３２１】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化１８６】
2022501366.tif 000190
【０３２２】
実施例３７−Ｒ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０、４．４、９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．４６（ｍ，１０Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ）．Ｃ−０５７０７−０９４−Ｐ２Ａ．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．０．
【０３２３】
実施例３７−Ｓ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１、４．３、９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．３３（ｍ，１０Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．０．
【０３２４】
実施例３８：マウス小脳神経前駆細胞（ＮＰＣ）におけるＡｔｏｈ１誘導アッセイ
Ａｔｏｈ１誘導アッセイを、新生児トランスジェニックＡｔｏｈ１−ＧＦＰマウスから単離した、インビトロ培養された小脳神経前駆細胞で行った。Ａｔｏｈ１発現は、主として、エンハンサーによって制御され、核ＧＦＰは、哺乳動物の間で高度に保存されている、Ａｔｏｈ１の３’におけるクローンエンハンサー配列によって動かされた。そのため、Ａｔｏｈ１の誘導は、小脳神経前駆細胞中のＧＦＰ活性化によって反映され得る（Ｈｅｌｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００；１２７：１１８５−１１９６；Ｌｕｍｐｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ２００３；３：３８９−３９５）。生後３日目の子を、小脳組織単離のために解剖した。小脳組織を小片に切断し、０．０５％のトリプシンで３７℃にて約１０分間解離させて、次いで、７０ｕＭのセルストレーナーで濾過した。この細胞を、１％のＰ／Ｓ、２０ｎｇ／ｍｌのｒｈＦＧＦ２及び２０ｎｇ／ｍｌのｒｈＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１％  Ｎ２＆２％  Ｂ２７を入れた超低接着表面皿／ウェルプレート中で、ニューロスフェアとして最初の２日間培養した。次いで、スフェアを、単相培養のために、マトリゲル（ＤＭＥＭ／Ｆ１２中で１：３０希釈された）コート組織培養皿に播種した。インビトロでの４．５〜５．５培養日数（ＤＩＶ）後に、細胞を０．０５％のトリプシンを用いて単一細胞に解離させ、細胞数計測後に凍結した。
【０３２５】
小脳神経前駆細胞（ＮＰＣ）を保存液から再解凍し、Ａｔｏｈ１誘導アッセイに使用する前に、更に２日間培養した。アッセイの１日目に、ＮＰＣをマトリゲルコート３８４ウェルプレート（Ｂｌａｃｋ  ｖｉｅｗ−ｐｌａｔｅ、ＰＥ）に、２５００細胞／ウェルで植え付けた。一晩の培養後、ＮＰＣを、５０μＭから２００ｎＭまで、１０用量について１：２で段階希釈した本開示の代表的な化合物、及び陰性対照としてのＤＭＳＯで処理した。培地の交換なしの７２時間の処置後、細胞を、染色用に４％のホルマリンで固定した。アッセイプレートを、ＧＦＰ抗体（Ａｂｃａｍ、＃１３９７０、１：１０００）で染色して、内生ＧＦＰシグナルを増幅させ、次いで、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓで読み取った。試験化合物についてのＤＡＰＩ染色によって定義される細胞核におけるＧＦＰ平均強度を算出し、ＤＭＳＯ対照と比較し、（試験化合物のＧＦＰ平均強度／（ＤＭＳＯ対照）の方程式に従って、差異を倍率差形式で表す。ＤＭＳＯ対照に対する各試験化合物の最大の倍率差を、以下の表１に記載する（「倍率差」の標題が付けられた欄を参照されたい）。ＤＭＳＯの値が方程式で１であり、５を超えるあらゆる倍率差は、有意差とみなされることに留意されたい。表１に示されるように、本開示の試験化合物の全ては、ＤＭＳＯ対照に対するＧＦＰ平均強度に関して有意な倍率差を証明した。したがって、試験化合物の全ては、Ａｔｏｈ１の活性化に対して活性であって、Ａｔｏｈ１発現を有意に増加させる。
【０３２６】
【表３】
2022501366.tif 000191
【０３２７】
生後６日目の有毛細胞損傷を有するマウス蝸牛外植片を用いるエクスビボ有毛細胞誘導アッセイ
生後６日目Ｐ６のＡｔｏｈ１−ＧＦＰマウスの前述したＡｔｏｈ１誘導アッセイに使用した同じマウス系統を、このアッセイで使用した。迷路骨包を露出させて、蝸牛を顕微解剖した。基底膜をコルチ器から分離し、無血清培地（培養基：ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１％のＮ２＋２％のＢ２７＋５μｇ／ｍｌのアンピシリン）中で、加湿空気／５％ＣＯ２の標準ガス雰囲気下、３７℃でインビトロ培養した。内耳有毛細胞を、１ｍＭのネオマイシン処置により、１．２５時間損傷させた。ネオマイシン処置後、外植片を、選択された化合物の処置の前７日間、ブランク培養基中で培養した。
【０３２８】
化合物の投与については、蝸牛外植片を、３〜１０μＭの本開示の化合物と共に、陰性対照としてのＤＭＳＯで８日間、化合物／培地交換を１回行って処置した。処置から８日後に、試験化合物を除去した。外植片をブランク培地中で更に４日間培養した。次いで、蝸牛外植片培養物を、４％ｗ／ｖのホルマリンで固定し、ウサギ抗Ｍｙｏ７ａ抗体（Ｐｒｏｔｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉ  ＃２５−６７９０、３％のＢＳＡを含有するＰＢＳ中、１：２５０で希釈）を用いるＭｙｏ７ａ免疫蛍光法（Ｍｙｏ７ａは、感覚有毛細胞の特異的マーカーである）用に処理した。ローダミン標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂ．＃Ｒ６３９４、３％のＢＳＡを含有するＰＢＳ中、１：１０００で希釈）を二次抗体として用いて、Ｍｙｏ７ａ陽性細胞を可視化した。画像を収集し、ＥＶＯＳ画像システム（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて解析した。試験化合物による処置は、Ａｔｏｈ１−ＧＦＰ及びＭｙｏ７ａ陽性細胞の数を有意に増加させることを見出した。異所的に形成された細胞の有毛細胞同一性を、細胞を複数の有毛細胞マーカーで染色することによって確認した。
【０３２９】
このアッセイにおける有毛細胞誘導の有効性は、化合物処置後の損傷した全外植片中のＡｔｏｈ１及びＭｙｏ７ａ二重陽性細胞の応答長さパーセントによって表される。応答長さパーセントを、（（Ａｔｏｈ１及びＭｙｏ７ａ二重陽性細胞を有する外植片長さ／蝸牛外植片の全長）＊１００％）の方程式に従って算出した。有毛細胞の全損傷のために、ＤＭＳＯ対照の値は０％であり、２０％を超えるあらゆる応答長さパーセントは、有意な有毛細胞誘導とみなされることに留意されたい。表２に示されるように、本開示の代表的な化合物は、有意な有毛細胞誘導を証明した。
【０３３０】
【表４】
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【国際調査報告】
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