(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：【化１】2022502389.tif 000057  の化合物であって、  式中、  Ｒが、水素又はメチルであり、  Ｚが【化２】2022502389.tif 000058；  である、  化合物又はその薬学的に許容される塩、及びアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
2022502389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2022502389.tif 000044
（式中、
Ｒが、水素又はメチルであり、
Ｚが
【化２】
2022502389.tif 000045
である）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ピロリジン環上の５位のメチルが、３位の酸素に対してシス配置にある、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2022502389.tif 000046
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒがメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒが水素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒが、（Ｓ）配置のメチルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒが、（Ｒ）配置のメチルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｚが
【化４】
2022502389.tif 000047
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｚが
【化５】
2022502389.tif 000048
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｚが
【化６】
2022502389.tif 000049
である、請求項１、２又は４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが
【化７】
2022502389.tif 000050
である、請求項１、２又は４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が
【化８】
2022502389.tif 000051
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が
【化９】
2022502389.tif 000052
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が
【化１０】
2022502389.tif 000053
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が
【化１１】
2022502389.tif 000054
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記化合物が
【化１２】
2022502389.tif 000055
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記化合物が
【化１３】
2022502389.tif 000056
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
患者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
患者における軽度認知障害からアルツハイマー病への進行を予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
患者における進行性核上麻痺を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
療法で使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
アルツハイマー病の治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
軽度認知障害からアルツハイマー病への進行の予防に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
進行性核上麻痺の治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル化合物、この化合物を含む薬学的組成物、この化合物を使用して神経変性障害、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）を治療する方法、並びにこの化合物の合成に有用な中間体及びプロセスに関する。
【０００２】
本発明は、ＡＤ、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）並びに総称してタウオパチーとして知られるタウ介在性神経変性症に関与する他の疾患及び障害の治療の分野に存する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＤは、世界中で何百万人もの患者が罹患している破壊的な神経変性障害である。患者に一過性の対症効果のみを与える、市場における現行の承認薬の観点から、ＡＤの治療には重大な満たされていない要求がある。
【０００４】
神経原線維変化（ＮＦＴ）及び神経絨毛糸（ＮＴ）を生じさせる、対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）及び直線状又はねじれ状フィラメントなどの、フィラメント状構造への微小管関連タンパク質タウのオリゴマー化は、ＡＤ及び他のタウオパチーの決定的な病理学的特徴の１つである。ＡＤ罹患者の脳内のＮＦＴの数は、この疾患の重症度と密接に相関することが認められていて、タウがニューロン機能障害及び神経変性において重要な役割を担うことを示唆している（Ｎｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．，７１（５），３６２−３８１（２０１２））。タウ病変は、より進行性の高い疾患経過の症例が、より進行性の低い症例よりもタウ負担が高いという点で、ＰＳＰの疾患期間と相関することが示されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，１３０，１５６６−７６（２００７））。
【０００５】
過去の研究（Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，４（８），４８３−４９０（２００８））は、ＡＤ及び関連するタウ介在性神経変性障害の治療において、タウ過剰リン酸化及び病理学的タウへの凝集を制限するＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）阻害剤の治療可能性を裏付けている。つい最近では、ＯＧＡ阻害剤であるチアメット−Ｇが、ＪＮＰＬ３タウマウスモデルにおける運動ニューロン喪失の遅延（Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，８，３９３−３９９（２０１２））及びＴｇ４５１０タウマウスモデルにおけるタウ病変及び変性神経突起の低減（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７９，３０７−３１３（２０１４））と関連付けられている。したがって、ＯＧＡ阻害剤は、過リン酸化した病理形態のタウの蓄積を低減するための、有効な治療アプローチとして認識されている。
【０００６】
米国特許出願公開第２０１７／０２９８０８２号は、ＡＤなどのタウオパチーの治療に有用なあるグリコシダーゼ阻害剤を開示している。国際公開第２０１８／１０９１９８  Ａ１号及び国際公開第２０１８／１０９２０２  Ａ１号は、ＡＤ及びＰＳＰなどのタウオパチーの治療に有用なあるＯＧＡ阻害剤を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
脳浸透性であるＯＧＡ阻害剤は、ＡＤ及びＰＳＰなどのタウ介在性神経変性障害の治療を提供することが望まれる。
【発明を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＯＧＡの強力な阻害剤である、ある新規化合物を提供する。さらに、本発明は、ＡＤ及びＰＳＰなどのタウオパチーを効果的に治療するために十分に脳浸透性の可能性を備えた、ＯＧＡの強力な阻害剤である、ある新規化合物を提供する。
したがって、本発明は、式Ｉの化合物であって
【０００９】
【化１】
2022502389.tif 000003
式中、
Ｒが、水素又はメチルであり、
Ｚが
【００１０】
【化２】
2022502389.tif 000004
である、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、式ＩＩの化合物であって、
【００１１】
【化３】
2022502389.tif 000005
式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨである、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明は、アルツハイマー病を、そのような治療を必要とする患者において治療する方法であって、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、方法も提供する。
【００１３】
本発明は、軽度認知障害からアルツハイマー病への進行を、そのような治療を必要とする患者において予防する方法であって式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。
【００１４】
本発明は、進行性核上麻痺を、そのような治療を必要とする患者において治療する方法であって、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、方法も提供する。本発明は、患者のタウ介在性神経変性障害を治療する方法であって、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法も提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、療法において使用するための、特にアルツハイマー病の治療に使用するための、又は軽度認知障害からアルツハイマー病への進行の予防に使用するのための、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。加えて、本発明は、進行性核上麻痺の治療に使用するための、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、タウ介在性神経変性障害の治療に使用するのための、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
【００１６】
またさらに、本発明は、アルツハイマー病を治療するための、又は軽度認知障害からアルツハイマー病への進行を予防するための薬剤を製造するための、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。加えて、本発明は、進行性核上麻痺を治療するための薬剤を製造するための、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は、タウ介在性神経変性障害を治療するための薬剤を製造するための、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
【００１７】
本発明は、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む、薬学的組成物をさらに提供する。本発明はさらに、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製する方法を提供する。
【００１８】
軽度認知障害は、経時的に軽度認知障害からアルツハイマー病までを呈する患者の臨床所見及び進行に基づき、アルツハイマー病と関連した認知症の潜在的な前駆期として定義されている。「軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を予防すること」という用語は、患者における軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を抑制すること、遅延させること、停止させること又は回復させることを含む。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「治療」又は「治療すること」という用語は、既存の症状又は障害の進行又は重症度を抑制すること、遅延させること、停止させること又は回復させることを含む。
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、ヒトを示す。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、患者への単回または複数回投与の際に、診断中又は治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の量又は投与量を示す。
【００２１】
有効量は、既知技法の使用によって、及び同様の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者により容易に決定され得る。患者のための有効量を決定する際には、患者の人種；患者のサイズ、年齢及び健康状態全般；関与する特定の疾患又は障害；疾患又は障害の関与度又は重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の様式；投与される製剤の生物学的利用能特性；選択された投与計画；併用薬の使用；並びに他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、多数の要因が考慮される。本発明の化合物は、体重１ｋｇあたり約０．１〜約１５ｍｇの範囲内に含まれる１日当たりの投薬量で有効である。
【００２２】
本発明の化合物は、本化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される。好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。このような薬学的組成物及びこれを調製するためのプロセスは、当分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照されたい）。
【００２３】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、本発明の治療方法において特に有用であり、特定の配置が好ましい。本発明の化合物の以下のリストは、そのような配置について説明する。これらの選好が、本発明の治療方法及び化合物の両方に適用可能であることが理解されるであろう。
本発明の化合物は、
【００２４】
【化４−１】
2022502389.tif 000006
【化４−２】
2022502389.tif 000007
（式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨである。）
及びその薬学的に許容される塩を含む。
【００２５】
ピロリジン環上のメチル及び酸素置換基がシス又はトランス配置にある式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれ、シス配置が好ましい。例えば、当業者は、以下のスキームＡに示すように、ピロリジン環の５位のメチルが３位の酸素に対してシス配置にあることを理解するであろう。
スキームＡ
【００２６】
【化５】
2022502389.tif 000008
さらに、当業者は、以下のスキームＢに示すように、ピロリジン環上の５位のメチルが３位の酸素に対してトランス配置にあることを理解するであろう。
スキームＢ
【００２７】
【化６】
2022502389.tif 000009
【００２８】
Ｒがメチルである場合、メチル基が（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置にあり得ることが好ましく、Ｒがメチルである場合、メチル基が（Ｓ）配置にあることが特に好ましい。
【００２９】
本発明は、全ての個々のエナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ体を含む上記化合物のエナンチオマーの混合物を企図するが、式Ｉａの化合物及びその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００３０】
個々のエナンチオマーは、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点において、当業者によって、選択的結晶化技術、キラルクロマトグラフィ（例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照のこと。）、又は超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）（例えばＴ．Ａ．Ｂｅｒｇｅｒ；“Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｐｒｉｍｅｒ，”  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｊｕｌｙ  ２０１５を参照のこと。）などの方法によって分離又は分割され得る。
【００３１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、当分野で周知の標準的条件下での本発明の化合物の適切な遊離塩基及び適切な薬学的に許容される酸の、適切な溶媒中での反応によって形成され得る。例えばＧｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ，”  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）；Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００）；及びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，（１９７７）を参照のこと。
【００３２】
本発明の化合物又はその塩は、当業者に既知の種々の手順によって調製されてよく、そのうちのいくつかを、以下のスキーム、調製法及び実施例で説明する。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕及び結晶化を含む、当分野で周知の従来の方法によって回収することができる。以下のスキームにおいて、すべての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義した通りである。試薬及び出発材料は、当業者にとって容易に入手可能である。本発明の範囲を限定することなく、以下のスキーム、調製及び実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。さらに、当業者は、式Ｉの化合物が、当業者によって調製可能である対応する立体化学的配置を有する出発材料又は中間体を使用することによって調製され得ることを理解する。
【００３３】
ある省略形は次のように定義される。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを示す。「Ａｃ」はアセチルを示す。「ＡｃＯＨ」は酢酸を示す。「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を示す。「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示す。「ＣＢｚ」はカルボニルベンジルオキシを示す。「ＤＣＭ」は、塩化メチレン又はジクロロメタンを示す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを示す。「ＤＭＥＡ」はジメチルエチルアミンを示す。「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを示す。「ｄｐｐｆ」はジフェニルホスフィノフェロセンを示す。「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を示す。「ＥＳ／ＭＳ」はエレクトロスプレー質量分析を示す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを示す。「ＥｔＯＨ」はエタノール又はエチルアルコールを示す。「ｈ」は１時間又は複数時間を示す。「ＩＰＡ」はイソプロパノール又はイソプロピルアルコールを示す。「ＪｏｈｎＰｈｏｓ」は２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを示す。「ＫＯ−ｔ−Ｂｕ」はカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを示す。「Ｍｅ」はメチルを示す。「ｍｉｎ」は１分又は複数分を示す。「ＭＴＢＥ」はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを示す。「ＮＡＤＰ」は、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸二ナトリウム塩を示す。「ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ」はナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを示す。「ＯＡｃ」はアセテート又はアセトキシを示す。「ＲＴ」は室温を示す。「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを示す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を示す。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを示す。「ＴＭＥＤＡ」はテトラメチルエチレンジアミンを示す。「Ｔｒｉｓ」は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又は２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールを示す。「［α］Ｄ２０」は、２０℃及び５８９ｎｍでの比旋光度を示し、ここでｃはｇ／ｍＬ単位の濃度である。
【００３４】
スキーム１
【化７】
2022502389.tif 000010
【００３５】
スキーム１は、式ＩＩの化合物の合成を示している。スキーム１、ステップＡにおいて、適切な２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロピリミジンヒドロクロリド（Ｘ＝Ｎ）又は２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロピリジンヒドロクロリド（Ｘ＝ＣＨ）は、当業者に周知の多種多様なアシル化剤の下でアシル化され得る。例えば、約１当量の２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンヒドロクロリド（Ｘ＝Ｎ）又は２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンヒドロクロリド（Ｘ＝ＣＨ）をＤＣＭなどの好適な有機溶媒に溶解させてよく、約４当量の好適な非求核塩基、例えばＴＥＡ、ピリジン又はＤＩＰＥＡを添加してよく、混合物を約１．１当量の塩化アセチルを添加して、ＲＴにて約１５〜２０時間にわたって滴加処理してよい。得られた反応生成物は、抽出及びクロマトグラフィーなどの当分野で周知の技術によって単離され得る。例えば、アシル化反応は、ＮａＨＣＯ３，Ｃｓ２ＣＯ３又はＫＨＣＯ３などの好適な水性弱塩基でクエンチされ得て、得られた二相は、ＤＣＭなどの好適な有機溶媒で抽出され得て、合わせた有機物は水、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次抽出され、Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの好適な乾燥剤で乾燥させられ得て、濾液は減圧下で濃縮され得る。得られた残渣は、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ又はアセトンなどの極性及び非極性有機溶媒の好適な混合物を使用して、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製され得て、スキーム１、ステップＡの所望のアシル化生成物が得られる。
【００３６】
スキーム１、ステップＢにおいて、適切にＮ保護された市販のヒドロキシピロリジンによる求核芳香族置換は、当分野で周知である。当業者は、除去を容易にするために、必要に応じて、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル又はメチルなどの、多種多様の求核的に安定なＮ保護基が使用され得ることを認識するであろう。例えば、１当量の適切にＮ保護された４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジンは、好適な極性溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＳＯ中、約０℃〜約ＲＴにて、約２当量の好適な強塩基、例えばＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ又はＮａＯ−ｔ−Ｂｕで処理され得る。約１．２当量の、スキーム１、ステップＡの所望のアシル化生成物は、約０℃〜約ＲＴにて添加され得て、得られた混合物は約ＲＴにて１２〜２４時間にわたって撹拌され得る。得られた反応生成物は、抽出及びクロマトグラフィーなどの当分野で周知の技術によって単離され得る。例えば、反応混合物は水で希釈され、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒で抽出され得て、合わせた有機抽出物は水、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの好適な乾燥剤で乾燥され得て、濾液は減圧下で濃縮され得る。得られた残渣は、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ又はアセトンなどの極性及び非極性有機溶媒の好適な混合物を使用して、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製され得て、スキーム１、ステップＢの所望の生成物が得られる。当業者は、市販のヒドロキシピロリジンの異なる異性体（例えば、シス又はトランス）が、スキーム１、ステップＢの生成物の異なる異性体を与えることを認識するであろう。
【００３７】
スキーム１、ステップＣにおいて、当業者は、保護基の除去が、当分野で周知の一連の条件下で達成され得ることを認識するであろう。例えば、ＰＧ＝ＢＯＣである場合、スキーム１、ステップＢの生成物は、ＤＣＭなどの好適な有機溶媒に溶解され、有機溶媒（（例えば、Ｅｔ２Ｏ、１，４−ジオキサン）又はＴＦＡに溶解させたＨＣｌなどの適切な酸で処理され得て、得られた反応混合物は、約ＲＴ〜約８０℃にて約３０分〜８時間撹拌され得る。得られた反応生成物は、蒸発などの当分野で周知の技術によって単離され得る。例えば、反応混合物は減圧下で濃縮され得て、スキーム１、ステップＣの生成物のＨＣｌ塩が得られる。
【００３８】
スキーム１、ステップＤにおいて、Ｎ−Ｃ結合形成は、ハロゲン化アルキルの求核置換、遷移金属触媒作用を含む、当分野で周知の様々な方法の下で、又は還元的アミノ化条件下で達成され得る。例えば、約１当量の６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒドなどの適切に置換されたアルデヒド及び１当量の脱保護されたピロリジンヒドロクロリド（スキーム１、ステップＣの生成物）は、ＤＣＭなどの好適な有機溶媒に溶解され得て、得られた溶液は、約２．５〜２．７５当量のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡなどの非求核塩基で約３０分〜約１時間処理され得る。約３当量のナトリウムボロヒドリド、ナトリウムトリ（アセトキシ）ボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適なボロヒドリド還元剤が添加され得て、得られた混合物は約ＲＴで約１２〜２４時間撹拌され得る。得られた反応生成物は、抽出及びカラムクロマトグラフィーなどの当分野で周知の技術によって単離され得る。例えば、反応混合物は、ＮａＨＣＯ３などの飽和弱塩基性水溶液でゆっくりとクエンチされ得る。得られた混合物は、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒で抽出され得て、合わせた有機抽出物は、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの好適な乾燥剤で乾燥され、濾過され得て、濾液は減圧下で濃縮され得る。得られた残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ若しくはアセトン又はＤＣＭ若しくはＥｔＯＡｃ中のメタノールなどの極性及び非極性有機溶媒の好適な混合物を使用して、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製され得て、式ＩＩの化合物が得られる。
【００３９】
スキーム２
【化８】
2022502389.tif 000011
【００４０】
スキーム２は、必要な６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒドの調製を示す。スキーム２、ステップＡにおいて、当業者は、５−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリンが、ＲＴにてＡｃ２Ｏ  又はＡｃＣｌなどの好適なアシル化試薬で処理され、約６０℃まで加熱され得て、アシル化アニリンが得られることを認識するであろう。例えば、約１当量の５−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリンは、約１１当量のＡｃ２Ｏに添加され、得られた混合物を約１０分間撹拌しながら約６０℃まで加熱され得る。得られた混合物は減圧下で濃縮され、ヘプタン中で撹拌され、得られた固体は濾過により収集され得て、スキーム２、ステップＡの生成物であるＮ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）アセトアミドが得られる。
【００４１】
スキーム２、ステップＢにおいて、アミドは、好適な有機溶媒中で、元素硫黄、ローソン試薬又はアンモニウムホスホロジチオエートなどを用いて、当分野で周知の様々な条件下でチオアミドに変換され得る。より具体的には、約１当量のＮ−（５−ブロモ−２，４，−ジフルオロ−フェニル）アセトアミドは、約０．５当量のピリジン−１−イウム−１−イル−［ピリジン−１−イウム−１−イル（スルフィド）ホスフィノチオイル］スルファニル−スルフィド−チオキソ−ホスファンによって（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，１５４６−１５５３）、ＡＣＮ中で処理され、８５℃にて一晩撹拌され得る。反応混合物は減圧下で濃縮され得て、得られた残渣はＥｔＯＡｃに溶解され得て、混合物は飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され得て、濾液は減圧下で濃縮され得て、スキーム２、ステップＢの生成物であるＮ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）チオアセトアミドが、さらなる精製なしでの使用に好適な粗製油として得られる。
【００４２】
スキーム２、ステップＣにおいて、当業者は、Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）チオアセトアミドが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＡＣＮなどの極性非プロトン性溶媒中でＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＮａＯ−ｔ−Ｂｕなどの適切な塩基の添加によって、ベンゾチアゾールに環化され得ることを認識し得る。より具体的には、約１当量のチオアミドは、ＤＭＦ中でわずかに過剰のＮａＯ−ｔ−Ｂｕで処理され、一晩撹拌しながら約４０℃まで加熱され得る。生成物は、当業者によく知られているような抽出技術を利用して単離され得る。例えば、濃縮された反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解され、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮され得て、スキーム２、ステップＣのベンゾチアゾール生成物が提供される。
【００４３】
スキーム２、ステップＤにおいて、ベンゾチアゾールは、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ又はＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、ＰｄＣｌ２，Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３を含む一連のパラジウム触媒、ＰＰｈ３，ＰＢｕ３、ｄｐｐｆ又はＪｏｈｎＰｈｏｓを含むリガンド及びＣＯ、ＣＯ／Ｈ２、ＨＣＯＯＬｉ、ＨＣＯＯＫなどのカルボニル源を使用して、当分野で十分に説明されているように、臭素を有する部位のカルボニル化を受ける得る。より具体的には、約２当量のＨＣＯＯＫは、ＤＭＦなどの好適な極性溶媒中に溶解された、約０．０５〜０．１５当量のＰｄ（ＯＡｃ）２、約０．０５〜０．１５当量のＪｏｈｎＰｈｏｓなどの好適なホスフィンリガンド、約１．２当量の１，１，３，３−テトラメチルブチルイソシアニド及び約１当量の５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを含有する反応混合物に添加され得る。反応混合物は約６５℃まで加熱され、一晩撹拌され、ＲＴまで冷却され得て、パラジウム媒介反応の粗アルデヒド生成物は、当分野で周知の技術を利用して単離及び精製され得る。例えば、残渣はＥｔＯＡｃに溶解され、飽和Ｎａ２ＣＯ３  水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄され、ヘプタン：ＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒の混合物の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製され得て、スキーム２、ステップＤの生成物である所望のカルボニル化ベンゾチアゾールが得られる。
【００４４】
スキーム３
【化９】
2022502389.tif 000012
【００４５】
スキーム３、ステップＡにおいて、５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを窒素下で、エチレングリコールなどの好適な溶媒中の約０．０３当量の［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの好適なパラジウム触媒及び約３当量のトリメチルアミンと化合させる。約５当量の１−ビニルオキシブタンを混合物に添加し、反応物を約１００℃で約１８時間加熱する。ＲＴまで冷却した後、反応物を過剰のＨＣｌ水溶液で処理し、生成物である１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタノンを、当分野で周知の標準抽出技術を使用して単離する。
【００４６】
スキーム３、ステップＢでは、１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタノンは、オートクレーブ内にてトルエンなどの好適な溶媒中で、触媒量の（Ｒ）−Ｒｕｃｙ−ｘｙｌＢｉｎａｐ（ＣＡＳ番号１３８４９７４−３８−２）及び約０．０４当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して、（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタノールに変換される。オートクレーブを約−１０℃まで冷却し、約４．５時間撹拌しながら約４５０ｐｓｉまで水素を充填する。次に、反応物をＲＴまで加温し、約１５時間撹拌し、次いで濃縮し、ステップＢの生成物を、フラッシュクロマトグラフィーなどの当分野で周知の技術によって単離する。
【００４７】
スキーム３、ステップＣにおいて、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オールをジオキサンなどの好適な溶媒に溶解させ、約０．５当量の１−ホルミルピロリジン及び約２．５当量の塩化ベンゾイルで処理する。室温にて約３６時間撹拌した後、反応混合物を約０℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、約１．５当量のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを混合物に滴加する。次に、混合物をＲＴまで加温し、過剰の飽和クエン酸水溶液に添加して、所望の生成物である５−［（１Ｒ）−１−クロロエチル］−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを標準抽出技術及び後続のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって単離する。
【００４８】
スキーム３、ステップＤにおいて、適切に置換されたピロリジンをアセトニトリルなどの好適な溶媒に溶解させ、約０．８当量の５−［（１Ｒ）−１−クロロエチル］−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール及び過剰の炭酸セシウムで処理して、約６８℃にて約２１時間撹拌する。次に、Ｒがメチルである式Ｉの生成物を、当分野で周知の条件下で単離及び精製する。
【００４９】
スキーム４
【化１０】
2022502389.tif 000013
スキーム４において、ステップＡ〜Ｄは、スキーム１、ステップＡ〜Ｄにて上記したものと本質的に類似した方法で行われる。
【００５０】
スキーム５
【化１１】
2022502389.tif 000014
スキーム５において、ステップＡ〜Ｄは、スキーム１、ステップＡ〜Ｄにて上記したものと本質的に類似した方法で行われる。
調製及び実施例
【００５１】
以下の調製及び実施例は、本発明をさらに説明し、本発明の化合物の代表的な合成を示す。試薬及び出発材料は、当業者によって容易に入手可能であるか、又は容易に合成され得る。調製及び実施例は、限定されずに例示により説明され、当業者により様々な変更が行われ得ることを理解されたい。
【００５２】
ＬＣ−ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１１００液体クロマトグラフィーシステムにて行う。エレクトロスプレー質量分析測定（ポジティブ及び／又はネガティブモードで取り込み）は、ＨＰ１１００ＨＰＬＣにインターフェース接続されたＭａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ四重極質量分析計で行う。ＬＣ−ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．０μｍ、勾配：５〜１００％Ｂで３分間、次いで１００％Ｂで０．７５分間、カラム温度：５０℃＋／−１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ含有脱イオン水、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸含有ＡＣＮ、波長２１４ｎｍ。代替ＬＣ−ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳ  Ｃ１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、勾配：５％の溶媒Ａで０．２５分間、５％〜１００％の溶媒Ｂで３分間及び１００％の溶媒Ｂで０．５分間又は１０％〜１００％の溶媒Ｂで３分間及び１００％の溶媒Ｂで０．７５分間の勾配、カラム温度：５０℃＋／−１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ９、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１４ｎｍ。
【００５３】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ＨＤ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで行い、残留溶媒［ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＳＯ、２．０５ｐｐｍ］を参照標準として使用して、ＣＤＣｌ３溶液又はＤＭＳＯ溶液として得られ、ｐｐｍで報告する。ピーク多重度を報告する場合、次の省略形が使用され得る：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ−ｓ（広帯一重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数（Ｊ）を報告する場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【００５４】
調製１
１−（２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オン
【化１２】
2022502389.tif 000015
【００５５】
スキーム１、ステップＡ（Ｘ＝Ｎ）：２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンＨＣｌ（１０．４ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（３７ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（５．２ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物をＲＴで１９時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ  ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈する。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、珪藻土に吸着させ、ヘキサン中５０〜１００％アセトンの勾配で溶離させる、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後に表題化合物を得る（５．１７ｇ、収率４８％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）．
【００５６】
調製１の代替手順
２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンヒドロクロリド（３２．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ；国際公開第１７／０７１６３６号を参照のこと）を乳鉢及び乳棒で微粉末に粉砕する。粉末をフラスコに移し、ＤＣＭ（３２０ｍＬ）及びピリジン（３５．０ｍＬ、４３３ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加する。反応混合物を氷水浴中で激しく撹拌し、塩化アセチル（１５．５ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加し、添加の間、内部温度を１０℃未満に維持する。反応混合物をＲＴにて２時間激しく撹拌し、次に氷水浴中で撹拌し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３２０ｍＬ）を５分にわたって添加し、添加の間、内部温度を１５℃未満に維持する。混合物をＲＴにて１０分間撹拌し、珪藻土のショートパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を分液漏斗に移し、層を分離する。水層をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残渣を５０％シクロペンチルメチルエーテル／ヘプタン（３００ｍＬ）に懸濁させ、混合物を５０℃の加熱ブロック内で３０分間激しく撹拌する。混合物をＲＴにて３０分間撹拌する。濾過した固体を真空下４０℃にて一晩乾燥させて、表題化合物（２９．３８ｇ、収率８８％）を薄褐色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）．
【００５７】
調製２
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−アセチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【００５８】
【化１３】
2022502389.tif 000016
【００５９】
スキーム１、ステップＢ（Ｘ＝Ｎ）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の０℃の溶液に、鉱油中の６０％質量のＮａＨ（０．８３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を一度に添加して、混合物を２５分間撹拌する。１−（２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オン（２．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び追加のＴＨＦ（５ｍＬ）を添加して、混合物を４５分にわたってＲＴまでゆっくり加温して、混合物をＲＴで１９時間撹拌する。反応混合物を水（７５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈する。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、ヘキサン中５０〜９０％アセトンの勾配で溶離させる、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後に表題化合物を得る（３．０７ｇ、収率８２％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９）．
調製２の代替手順
【００６０】
フラスコに、鉱油（５．３７ｇ、１３４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５４ｍＬ）中の６０％ＮａＨをＲＴにて添加する。フラスコを氷水浴中で撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１３．５ｇ、６７．１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，１５９８−１６１１を参照のこと）のＴＨＦ（５４ｍＬ）溶液を５分間にわたって添加し、添加中は内部温度を１０℃未満に維持する。反応混合物をＲＴにて約１５分間、続いて４１℃の加熱ブロック内で約１０分間撹拌する。混合物に１−（２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オン（２０．１ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９７ｍＬ）によるスラリーを、蠕動ポンプを用いて１時間にわたって滴加する。反応混合物を４０℃の加熱ブロック内で一晩撹拌し、氷水浴で０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）を５分間にわたって添加する。２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加する。混合物をＲＴにて５分間撹拌し、分液漏斗に移し、層を分離する。水層を２−メチルテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３５．２ｇ、収率９９％超）を暗赤／茶色油として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｎａ）．
【００６１】
調製３
１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド
【００６２】
【化１４】
2022502389.tif 000017
【００６３】
スキーム１、ステップＣ（Ｘ＝Ｎ）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−アセチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（６．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）溶液を添加する。得られた混合物をＲＴで４時間撹拌する。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を真空下に１時間置いて、表題化合物（１．４８ｇ、収率９９％超）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）．
【００６４】
調製４
１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オン
【００６５】
【化１５】
2022502389.tif 000018
【００６６】
フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−アセチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５．２３ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（１７６ｍＬ）を添加する。反応混合物を氷水浴（内部温度１０℃）中で撹拌し、５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１７６ｍＬ、８８０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加して、添加中、内部温度を１５℃未満に維持する。反応混合物をＲＴにて１時間撹拌し、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）と共に分液漏斗に移し、層を分離する。水層を氷水浴で冷却し、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）及び水（１８０ｍＬ）を添加する。混合物を激しく撹拌し、固体リン酸カリウム一水和物（１８５ｇ、８０３．３７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加する。混合物をＲＴにて５分間撹拌し、珪藻土のショートパッドを通過させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、層を分離する。水層に固体リン酸カリウム一水和物（２３．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて５分間撹拌して、混合物をＤＣＭ（３×１８０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１８．２３ｇ、収率６７％）を褐色泡状固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）．
【００６７】
調製５
１−（２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オン
【化１６】
2022502389.tif 000019
【００６８】
スキーム１、ステップＡ（Ｘ＝ＣＨ）：２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンヒドロクロリド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、珪藻土に吸着させ、ヘキサン中５０〜１００％アセトンの勾配で溶離させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後に表題化合物を得る（０．９５ｇ、収率９２％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）．
【００６９】
調製６
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−アセチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【００７０】
【化１７】
2022502389.tif 000020
【００７１】
スキーム１、ステップＢ（Ｘ＝ＣＨ）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オン（０．４７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）のＲＴの溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（０．４５ｇ、４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を５０℃で４．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、ヘキサン中４０〜１００％アセトンの勾配で溶離させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後に表題化合物を得る（０．３４ｇ、収率４７％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９）．
【００７２】
調製７
１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド
【００７３】
【化１８】
2022502389.tif 000021
【００７４】
スキーム１、ステップＣ（Ｘ＝ＣＨ）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−アセチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）溶液を添加する。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌する。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を真空下に１時間置いて、表題化合物（０．２８ｇ、収率９９％超）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）．
【００７５】
調製８
Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）アセトアミド
【化１９】
2022502389.tif 000022
【００７６】
スキーム２、ステップＡ：フラスコに、加熱ブロック内で約６１℃（内部温度６０℃）にて撹拌しながらＡｃ２Ｏ（３８９ｍＬ）を添加する。フラスコに５−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリン（７７．７ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ添加し、添加中は内部温度を６５℃未満に維持する。反応混合物を加熱ブロック内で約６１℃にて１０分間撹拌し、ＲＴまで冷却して残渣を得て、これをトルエン（４×２００ｍＬ）から濃縮して淡褐色／ピンク色固体を得る。濃縮した固体をヘプタン（８０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を５０℃の水浴内で回転蒸発器にて大気圧で１５分間撹拌し、ＲＴまで冷却して、濾過する。濾過した固体を収集し、４０℃にて真空下で２時間乾燥させて、表題化合物（８９．６ｇ、収率９５％）をオフホワイト色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）．
【００７７】
調製９
Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）チオアセトアミド
【化２０】
2022502389.tif 000023
【００７８】
スキーム２、ステップＢ：Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）アセトアミド（８９．６ｇ、３５８ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（８９６ｍＬ）溶液に、ピリジン−１−イウム−１−イル−［ピリジン−１−イウム−１−イル（スルフィド）ホスフィノチオイル］スルファニル−スルフィド−チオキソ−ホスファン（６８．２ｇ、１７９ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，１５４６−１５５３）をＲＴにて添加する。スラリーを８５℃の加熱ブロック内で一晩（内部温度８０℃）撹拌し、ＲＴまで冷却し、氷（２００ｇ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（７００ｍＬ）の混合物に注入する。混合物をＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）で希釈し、ＲＴにて１０分間撹拌し、層を分離して、水層をさらにＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（９００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を暗褐色油として得て、これをＲＴにてＤＭＦ（９５３ｍＬ）に溶解させて、さらに精製せずに使用する。
【００７９】
調製１０
５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
【化２１】
2022502389.tif 000024
【００８０】
スキーム２、ステップＣ：Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）チオアセトアミドのＤＭＦ溶液にＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（４２．６ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２０分間にわたって少量ずつ添加し、内部温度を３０℃未満に維持する。反応混合物をＲＴにて５分間撹拌し、４２℃の加熱ブロック（内部温度４０℃）中で一晩撹拌し、ＲＴまで冷却する。反応混合物を氷（２５０ｇ）及びＨ２Ｏ（７００ｍＬ）の混合物に５分間にわたって滴加し、内部温度を２０℃未満に維持する。混合物をＲＴにて１０分間撹拌し、フィルタにかける。濾過した固体を４０℃にて一晩真空下で乾燥させ、５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４８０ｍＬ）に懸濁させる。混合物を４５℃の加熱ブロック内で１５分間撹拌し、ＲＴまで冷却して、濾過する。濾過した固体を真空下４０℃にて７２時間乾燥させて、淡褐色固体を得る。材料をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）と合わせ、混合物をＲＴにて１０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（７００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６２．７ｇ、収率７１％）を褐色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．８２（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ）．
【００８１】
調製１１
６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド
【化２２】
2022502389.tif 000025
【００８２】
スキーム２、ステップＤ：ＤＭＦ（１００９ｍＬ）中の５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（１００．９ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＲＴにてＮ２で５分間スパージする。ギ酸カリウム（５２．３ｇ、６１５．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８２ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５．１９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３−テトラメチルブチルイソシアニド（９０．８ｍＬ、４９２．０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を撹拌しながらＲＴにてＮ２で３０分間スパージする。反応混合物を６５℃の内部温度にて一晩撹拌し、２０〜２５℃まで冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８２０ｍＬ）を３０分間にわたって滴加し、内部温度を３０℃未満に維持する。得られた混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈する。層を分離し、有機層を１０％Ｎ−アセチルシステイン水溶液（２×１Ｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５０ｍＬ×２）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（７５０ｍＬ）でする。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製材料の最初のバッチを得る。最初の抽出物からの水性ＨＣｌ層をさらにＥｔＯＡｃ（１Ｌ、次に５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製材料の第２のバッチを得る。次に、合わせた水性Ｎ−アセチル−システイン層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ、次に５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で順次洗浄する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製材料の第３のバッチを得る。粗製材料の３つのバッチをＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）及びヘプタン（２５０ｍＬ）中で合わせ、得られたスラリーをＲＴにて２０分間撹拌する。得られた沈殿物を濾過し、ヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄する。濾過した固体を４５℃で真空下で１時間乾燥させて、生成物の第１のバッチを得る。濾液を濃縮し、残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離させる、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有画分を合わせて、約４００ｍＬの体積まで濃縮し、得られたスラリーをＲＴにて１５分間撹拌し、濾過し、濾過した固体をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄して、生成物の第２のバッチを得る。生成物の第１及び第２のバッチをヘプタン（５００ｍＬ）と合わせ、ＲＴにてスラリー化し、濾過して、濾過した固体をヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄する。濾過した固体を真空下で４５℃にて一晩乾燥させて、表題化合物（６３．５ｇ、収率７９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋Ｈ）．
【００８３】
調製１２
１−（６−クロロ−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン
【化２３】
2022502389.tif 000026
【００８４】
スキーム４、ステップＡ：シンチレーションバイアルに、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンヒドロクロリド（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物にキャップをして、氷浴中で０℃まで冷却し、塩化アセチル（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を氷浴から外して、室温にて２４時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加して、５分間撹拌する。有機層を除去する。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカカートリッジに添加し、ヘキサン：アセトン［６０：４０〜０：１００］で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１−（６−クロロ−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン（１．５１ｇ、７．７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）．
【００８５】
調製１３
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−アセチル−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
【００８６】
【化２４】
2022502389.tif 000027
【００８７】
スキーム４、ステップＢ：シンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロ−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を添加する。混合物をＲＴにて撹拌して、白色懸濁液を得る。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。混合物にキャップをして、４５℃にて５時間加熱する。水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を含む分液漏斗に混合物を注入する。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−アセチル−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１２１ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、収率２２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９）．
【００８８】
調製１４
１−［６−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；ヒドロクロリド
【００８９】
【化２５】
2022502389.tif 000028
【００９０】
スキーム４、ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−アセチル−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中の塩酸（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液）を添加する。混合物を室温にて３時間撹拌する。懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を真空下に１時間置き、１−［６−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；ヒドロクロリド（０．０９９ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得る。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）．
【００９１】
調製１５
１−（３−ブロモ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン
【化２６】
2022502389.tif 000029
【００９２】
スキーム５、ステップＡ：３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；ヒドロクロリド（０．５２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を室温にて２４時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、有機層を除去する。水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解させ、セライトに吸着させ、ヘキサン：アセトン［５０：５０〜０：１００］で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、１−（３−ブロモ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（０．４４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２４１及び２４３（Ｍ及びＭ＋２）．
【００９３】
調製１６
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−アセチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
【００９４】
【化２７】
2022502389.tif 000030
【００９５】
スキーム５、ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３９９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（０．３００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホナト（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）含むシンチレーションバイアルに、トルエン（１２ｍＬ）を添加し、混合物にキャップをして、７５℃にて７２時間加熱する。反応混合物を冷却し、すすぎにアセトンを使用してセライトで濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、ヘキサン：アセトン［１：１〜０：１］で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−アセチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１０９ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、収率２４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９）．
【００９６】
調製１７
１−［３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン；ヒドロクロリド
【００９７】
【化２８】
2022502389.tif 000031
【００９８】
スキーム５、ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−アセチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１０８ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中の塩酸（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液）を添加する。混合物を室温にて２．５時間撹拌する。懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を真空下に１時間置き、１−［３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン；ヒドロクロリド（０．０８９ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得る。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）．
【００９９】
調製１８
１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタノン
【化２９】
2022502389.tif 000032
【０１００】
スキーム３、ステップＡ：５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（３０．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．３２ｇ、３．８５ｍｍｏｌｅ）を含有するフラスコを窒素でパージして、エチレングリコール（２４０ｍＬ）、トリメチルアミン（５０ｍＬ、３５９ｍｍｏｌ）及び１−ビニルオキシブタン（８０ｍＬ、６１８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１００℃にて１８時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、２．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ、１．３００ｍｏｌ）を添加して、１時間撹拌する。酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加して、有機層を除去する。ＥｔＯＡｃ（２×２２５ｍＬ）で水層を抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮する。粗生成物を６５：３５水：ＭｅＯＨに懸濁させ、スラリーを濾過し、固体を乾燥させて、表題化合物１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタノン（１６．７ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、収率６４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１０１】
１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタノンの代替調製
フラスコに、５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（７２．０ｇ、２９３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．４１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６５７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温にて添加する。フラスコにエチレングリコール（７２０ｍＬ）、１−ビニルオキシブタン（１８９ｍＬ、１４６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２４ｍＬ、８７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物に室温にて撹拌しながらＮ２を３０分間バブリングして、次に反応混合物を、凝縮器を装着した１１５℃の加熱ブロック（内部温度９８℃）内で一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却させ、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５７６ｍＬ）及び氷（５０ｇ）の混合物中に氷水浴で冷却しながら１５分間にわたって注入し、添加中は内部温度を２０℃未満に維持する。混合物を室温にて５分間撹拌し、次に４１℃の加熱ブロック（内部温度４０℃）内で３０分間撹拌する。反応混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いで珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄する。濾液を分液漏斗に移し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を３５％ＭｅＯＨ／水（１６２ｍＬ）に懸濁させ、混合物を回転蒸発器の４５℃の水浴中で３０分間激しく撹拌し、次に室温まで冷却して、濾過する。濾過した固体を真空下で４０℃にて一晩乾燥させて、表題化合物（５７．４８ｇ、収率９３％）を褐色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋Ｈ）
【０１０２】
調製１９
（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタノール
【化３０】
2022502389.tif 000033
【０１０３】
スキーム３、ステップＢ：オートクレーブに１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタノン（１６．７ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｒｕｃｙ−ｘｙｌＢｉｎａｐ（ＣＡＳ番号１３８４９７４−３８−２）（０．４６５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）並びに１Ｍ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのｔｅｒｔ−ブタノール（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２４０ｍＬ）溶液を添加する。オートクレーブを−１０℃まで冷却し、４．５時間、５００ｒｐｍで攪拌しながら４５０  ｐｓｉまで水素を充填する。反応物を室温まで加温して、１５時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタノール（１５．８ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）．［α］Ｄ２０＝−３８．６°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．
【０１０４】
（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタノールの代替調製
フラスコに、１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタノン（５０．１ｇ、２３９ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３１１ｍＬ）、ｐＨ７リン酸カリウム水性緩衝液（０．１Ｍ、７５２ｍＬ）、ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｃ１２（５．５１ｇ；Ｃｏｄｅｘｉｓケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）、凍結乾燥酵素粉末、カルボニルレダクターゼ、ＣＡＳ番号７７１０６−９５−７）、硫酸マグネシウム（０．１７３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＮＡＤＰ（０．５０１ｇ）を室温にて添加する。混合物を３７℃の加熱ブロック（内部温度３６℃）中で一晩空気に開放して撹拌し、次に混合物にＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｃ１２（２．５１ｇ）、硫酸マグネシウム（０．０８６５ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）及びＮＡＤＰ（０．２５１ｇ）を添加して、反応混合物を３７℃の加熱ブロック（内部温度３６℃）中で、Ｎ２ガス流下、大気に開放して一晩撹拌する。反応混合物に、２−プロパノール（１４６ｍＬ）、ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｃ１２（２．５１ｇ）、硫酸マグネシウム（０．０８６５ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）及びＮＡＤＰ（０．２５１ｇ）を添加し、反応混合物を３７℃の加熱ブロック（内部温度３６℃）中で、Ｎ２ガス流下、大気に開放して一晩撹拌する。反応混合物に、２−プロパノール（９１．５ｍＬ）、ＫＲＥＤ−Ｐ３−Ｃ１２（０．５０１ｇ）、硫酸マグネシウム（０．０２８８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及びＮＡＤＰ（０．０５０１ｇ）を添加し、反応混合物を３７℃加熱ブロック（内部温度３６℃）中で、Ｎ２ガス流下、大気に開放して一晩撹拌する。反応混合物を水（４００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、珪藻土を通して濾過し、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を分液漏斗に移し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機物を水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４８．７ｇ、収率９６％）を褐色固体として得る。旋光度［α］Ｄ２０＝−３５°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１０５】
調製２０
５−［（１Ｒ）−１−クロロエチル］−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
【化３１】
2022502389.tif 000034
【０１０６】
スキーム３、ステップＣ：（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール（１５．８ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）溶液に、１−ホルミルピロリジン（３．７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（２２ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温にて３６時間撹拌する。反応物を０℃まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加する。溶液を室温まで加温して、１０分間撹拌する。溶液に飽和クエン酸水溶液（２００ｍＬ）を添加する。溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で希釈する。水層を除去し、酢酸エチル（２×１２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。この水性洗浄液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、ヘキサン：ＤＣＭ（９７：３〜５０：５０）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−［（１Ｒ）−１−クロロエチル］−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（１３．２ｇ、５７．６ｍｍｏｌ、収率７７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１０７】
実施例１
１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オン
【０１０８】
【化３２】
2022502389.tif 000035
【０１０９】
スキーム１、ステップＤ（Ｘ＝Ｎ）：６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド（０．９２０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及び１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（１．４８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌する。溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ  ３水溶液（１０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈する。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、ヘキサン中１０〜１００％アセトンの勾配、続いてＥｔＯＡｃ中イソクラティック１０％メタノールで溶離させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後に表題化合物を得る（１．６８ｇ、収率８１％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）；［α］Ｄ２０＝＋５５．３°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．
【０１１０】
実施例１の代替手順
フラスコに、１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オン（１８．２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１７８ｍＬ）を添加する。混合物を氷水浴（内部温度５℃）中で撹拌し、混合物に６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド（８．９ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（７．３ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９．１ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し（内部温度２０℃）、氷水浴で冷却し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１３０ｍＬ）を５分間にわたって添加し、添加の間、内部温度を１５℃未満に維持する。混合物をＲＴにて１５分間激しく撹拌し、層を分離して、水層をＤＣＭ（２×９０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得て、残渣を０〜１５％イソプロパノール／ＤＣＭ勾配を使用する、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分を減圧下で濃縮する。得られた残渣をヘプタン（１００ｍＬ）から濃縮して、表題化合物（１５．６４ｇ、収率７６％）をクリーム色固体として得る。固体を同様の純度の他の２つのロットと合わせ、合わせた材料（１９．８６ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）をＲＴでＥｔＯＡｃ（１４９ｍＬ）及びヘプタン（１４９ｍＬ）と合わせる。混合物を４５℃の加熱ブロック内で３０分間激しく撹拌し、ＲＴまで冷却して、１５分間撹拌し、濾過する。濾過した固体を真空下で４０℃にて一晩乾燥させて、表題化合物（１８．８１ｇ、収率９６％）をオフホワイト色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）；［α］Ｄ２０＝＋５９．８°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．
【０１１１】
実施例２
１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オン
【０１１２】
【化３３】
2022502389.tif 000036
【０１１３】
スキーム１、ステップＤ（Ｘ＝ＣＨ）：６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド（０．１９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（０．２８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴにて４０分間撹拌する。この溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴで１７時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ  ３水溶液（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチする。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、ヘキサン中４０〜１００％アセトンの勾配で溶離させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後に表題化合物を得る（０．２７ｇ、収率６５％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）；［α］Ｄ２０＝＋１０１．４°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．
【０１１４】
１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オンの代替調製
４−メチルベンゼンスルホン酸；（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−オールの調製
【０１１５】
【化３４】
2022502389.tif 000037
【０１１６】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５３．０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（２６５ｍＬ）を室温にて添加する。混合物を室温（内部温度２０℃）で撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０．１ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を６２℃の加熱ブロック内で一晩撹拌し、次に室温まで冷却して、総量約１５０ｍＬまで濃縮する。混合物をＭＴＢＥ（５３０ｍＬ）で希釈し、混合物を室温にて３０分間激しく撹拌し、次にＮ２ガス流下で濾過する。濾過した固体を真空下、４０℃にて２時間乾燥させて、４−メチルベンゼンスルホン酸；（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−オール（６７．６ｇ、収率９３％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：１０２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１７】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］−５−メチル−ピロリジン−３−オールの調製
【化３５】
2022502389.tif 000038
【０１１８】
フラスコに、４−メチルベンゼンスルホン酸；（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−オール（６１．９ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（８５０ｍＬ）及び６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド（４２．５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。反応混合物を氷水浴（内部温度３℃）中で撹拌し、トリエチルアミン（６０．１ｍＬ、４３１ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を氷水浴中で３０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１．４ｇ、４３１ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を氷水浴中で１０分間、次に室温にて２時間（内部温度２０℃）撹拌する。反応混合物を氷水浴で撹拌し、１５％ＫＨＳＯ４水溶液（６５０ｍＬ）を５分間にわたって添加して、添加の間、内部温度を１５℃未満に維持する。混合物を室温にて１時間激しく撹拌し、次に飽和クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を添加して、混合物を室温にて５分間撹拌し、次に層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗浄し、次に水層を氷水浴中で撹拌して、固体Ｎａ２ＣＯ３（８０ｇ）を、ｐＨ＝１０（ｐＨ紙によって測定）まで激しく撹拌しながら１０分間にわたって少量ずつ添加する。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して得られた残渣を、乳棒及び乳鉢を使用して粉砕して微細粉末とし、次に２５％ＭＴＢＥ／ヘプタン（２８０ｍＬ）と合わせる。混合物を４５℃の加熱ブロック内で１時間、次に室温にて１時間激しく撹拌し、次に濾過して、濾過した固体の最初のバッチを得る。濾液を濃縮し、次に残渣を２５％ＭＴＢＥ／ヘプタン（４０ｍＬ）と合わせ、混合物を室温にて３０分間激しく撹拌し、次に濾過して、濾過した固体の第２のバッチを得る。濾過した固体の第１及び第２のバッチを合わせ、混合物をスパチュラで粉砕し、次に真空下、室温にて一晩乾燥させて、（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］−５−メチル−ピロリジン−３−オール（５３．３ｇ、収率８７％）をクリーム色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１９】
最終表題化合物１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オンの調製
【０１２０】
フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］−５−メチル−ピロリジン−３−オール（２６．９ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（２２．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２．８ｇ、２８５ｍｍｏｌ）、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ（１．７６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）（π−シンナミル）クロリドダイマー（９８４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びトルエン（５３８ｍＬ）を室温にて添加する。混合物にＮ２ガスを室温にて３０分間撹拌しながらバブリングして、次に反応混合物を８６℃の加熱ブロック内で一晩撹拌する（内部温度８０℃）。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２６９ｍＬ）で希釈し、珪藻土（２７ｇ）を添加する。混合物を室温にて５分間撹拌し、次いで珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）、次に２０％ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で溶離させるシリカゲルのショートパッド（３００ｇ）に、混合物を通す。ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ画分を濃縮して残渣を得て、これを真空下、室温にて１時間乾燥させて、表題化合物（４２．１ｇ、収率８８％、純度８８質量％）を淡褐色泡状物として得る。
【０１２１】
泡状物を同じ純度の別のロットと合わせて、合わせた材料（４６．０ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）を室温にてＭＴＢＥ（２３０ｍＬ）及びヘプタン（２３０ｍＬ）と合わせる。混合物を４５℃の加熱ブロック内で１時間、次に室温にて３０分間激しく撹拌し、次に濾過する。濾過した固体をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と合わせ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオール（４０ｇ）を添加する。混合物を回転蒸発器で室温にて１時間撹拌し、次に濾過する。濾液を濃縮して残渣を得て、これを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４００ｍＬ）と合わせ、混合物を５０℃の加熱ブロック内で１時間、次に室温にて１０分間激しく撹拌し、次に濾過して、濾液の第１のバッチを取り置く。濾過した固体を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４００ｍＬ）と混合し、混合物を５０℃の加熱ブロック内で１時間、次に室温にて１０分間激しく撹拌し、次に濾過し、濾液の第２のバッチを取り置く。濾過した固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び１５％ＫＨＳＯ４水溶液（５００ｍＬ）と合わせる。混合物を室温にて１５分間激しく撹拌し、次に分液漏斗に移し、層を分離して、有機物中にラグ層を残す。有機層を１５％ＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）でさらに抽出して、有機物中にラグ層を残す。ラグ層を有機物から除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及び１５％ＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）で希釈して、層を分離する。合わせた水層を氷水浴中で撹拌し、固体Ｎａ２ＣＯ３（１００ｇ）を撹拌しながら５分間にわたって少量ずつ添加する（ｐＨはｐＨ紙により１０と測定される）。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、粗生成物の第１のバッチを得る。濾過による濾液の第１及び第２のバッチを合わせて濃縮し、次に残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１５％ＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）と合わせる。混合物を室温にて１５分間激しく撹拌し、次に分液漏斗に移し、層を分離する。水層を氷水浴中で撹拌し、固体Ｎａ２ＣＯ３（１５ｇ）を撹拌しながら５分間にわたって少量ずつ添加する（ｐＨはｐＨ紙により１０と測定）。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（８０ｍＬ）と合わせ、混合物を５０℃の加熱ブロック内で３０分間、次に室温で１０分間加熱し、次に濾過して、粗生成物の第２のバッチを得る。粗生成物の２つのバッチを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４００ｍＬ）と合わせ、混合物を５０℃の加熱ブロック内で３０分間、次に室温にて１０分間激しく撹拌し、次に濾過する。濾過した固体を真空下、室温にて３日間乾燥させて、最終表題化合物（３７．４ｇ、収率９０％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）．旋光度［α］Ｄ２０＝＋１０４．０°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．
【０１２２】
実施例３
１−［６−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシ−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン
【０１２３】
【化３６】
2022502389.tif 000039
【０１２４】
スキーム４、ステップＤ：ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中に６−フルオロ−２−メチル−１．３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド（０．０７１ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及び１−［６−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；ヒドロクロリド（０．１ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１ｍｍｏｌ））を添加する。溶液を室温にて撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２０ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温にて２０時間撹拌する。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）でゆっくりとクエンチする。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶媒Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝１０／５％ＭｅＯＨ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８、１００ｘ３０ｍｍカラム、５０℃カラムヒーター）により精製して、１−［６−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシ−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン（０．０８９ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率５６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）．［α］Ｄ２０＝＋２２．５°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．
【０１２５】
実施例４
１−［３−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン
【０１２６】
【化３７】
2022502389.tif 000040
【０１２７】
スキーム５、ステップＤ：６−フルオロ−２−メチル−１．３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド（０．０５７ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及び１−［３−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン；ヒドロクロリド（０．０８９ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温にて撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８８ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温にて２３時間撹拌する。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチする。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶媒Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝１０／５％ＭｅＯＨ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８、１００ｘ３０ｍｍカラム、５０℃カラムヒーター）により精製して、１−［３−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン（０．０５５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率４３％）を得る。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）．［α］Ｄ２０＝＋５０．７°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．
【０１２８】
実施例５
１−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エチル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノン
【０１２９】
【化３８】
2022502389.tif 000041
【０１３０】
スキーム３、ステップＤ：１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（０．１６５ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液に、５−［（１Ｒ）−１−クロロエチル］−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（０．０９７ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を６８℃にて２１時間撹拌する。粗反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、移動相として０．１％ギ酸水溶液：ＭｅＣＮを用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８カラムでの逆相クロマトグラフィーにより精製する。この材料を、移動相として４０％ＭｅＯＨ（０．２％  ＩＰＡｍ）／ＣＯ２を用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムでさらに精製して、１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ−１−（（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタン−１−オン（０．０５０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率２６％）を得る。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）．［α］Ｄ２０＝−１３．８°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．
【０１３１】
実施例６
１−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エチル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン
【０１３２】
【化３９】
2022502389.tif 000042
【０１３３】
スキーム３、ステップＤ：１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（０．１９２ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、５−［（１Ｒ）−１−クロロエチル］−６−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（０．１０４ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を６５℃にて１７時間撹拌する。粗反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、ヘキサン：（３：１アセトン：ＤＣＭ）［６０：４０〜０：１００］で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製する。この材料を、移動相として４０％ＭｅＯＨ（０．２％ＩＰＡｍ）／ＣＯ２を用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムでさらに精製して、１−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタン−１−オン（０．０３３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率１６％）を得る。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）．［α］Ｄ２０＝＋１９．５°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．
【０１３４】
インビトロヒトＯＧＡ酵素アッセイ
ＯＧＡ酵素の生成
全長ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃ−β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＮＭ＿０１２２１５）をコードするヌクレオチド配列を、Ｎ末端ポリヒスチジン（ＨＩＳ）タグとともにｐＦａｓｔＢａｃ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入する。バキュロウイルス生成を、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）プロトコルに従って行う。Ｓｆ９細胞を、培養液１リットル当たり１０ｍＬのＰ１ウイルスを用いて１．５×１０６個／ｍＬで感染させ、２８℃で４８時間インキュベートする。細胞を遠心沈降させ、ＰＢＳですすぎ、ペレットを−８０℃で保存する。
【０１３５】
上述のＯＧＡタンパク質（Ｈｉｓ−ＯＧＡ）を次のように精製する。細胞４Ｌを、５０ｍＭ  トリス、ｐＨ８．０、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭ  イミダゾール、１ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、プロテアーゼ阻害剤４錠（完全ＥＤＴＡ非含有、Ｒｏｃｈｅ）を含有する緩衝液２００ｍＬ中で、４℃にて４５分間溶解させる。次いで、この細胞溶解物を４℃、１６５００ｒｐｍで４０分間遠心沈降させ、上清をＮｉ−ＮＴＡ樹脂（ニッケル−ニトリロ三酢酸）６ｍＬと共に４℃にて２時間インキュベートする。
【０１３６】
次に樹脂をカラムに充填し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭ  イミダゾール、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、続いて５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  イミダゾール、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴで洗浄する。タンパク質を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３００ｍＭ  イミダゾール、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴで溶離させる。プールしたＨｉｓ−ＯＧＡ含有画分を６ｍｌに濃縮し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５に添加する（１６／６０）。タンパク質を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、２ｍＭ  ＤＴＴで溶離させる。Ｈｉｓ−ＯＧＡ含有画分をプールし、タンパク質濃度をＢＣＡ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ比色アッセイ）で測定する。
【０１３７】
ＯＧＡ酵素アッセイ
ＯＧＡ酵素は、核細胞質タンパク質からのＯ−ＧｌｃＮＡｃの除去を触媒する。この活性を測定するために、フルオレセインジ−Ｎ−アセチル−β−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニド（ＦＤ−ＧｌｃＮＡｃ，Ｋｉｍ，Ｅｕｎ  Ｊｕ；Ｋａｎｇ，Ｄａｅ  Ｏｏｋ；Ｌｏｖｅ，Ｄｏｎａ  Ｃ．；Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６），３４１（８），９７１−９８２）を６．７μＭの最終濃度で基質として使用する。この蛍光発生基質は、ＯＧＡによる切断の際に蛍光性となるので、酵素活性は、５３５ｎｍ（４８５ｎｍでの励起）で検出される蛍光の増大によって測定することができる。
【０１３８】
アッセイ緩衝液を調製し、ｐＨ７における５０ｍＭ  Ｈ２ＮａＰＯ３−ＨＮａ２ＰＯ３、０．０１％  ウシ血清アルブミン及び０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００の水中での最終濃度を得る。試験化合物を、１０点濃度応答曲線を用いて、純粋なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に希釈する。反応混合物中の最大化合物濃度は、３０μＭ又は１μＭである。基質の添加によって反応が開始する前に、適切な濃度の化合物をＯＧＡ酵素と共に３０分間プレインキュベートする。最終酵素濃度は、最大化合物濃度が３０μＭ又は１μＭでは、それぞれ３．２４ｎＭ又は０．５ｎＭである。反応を室温にて６０分間進行させる。次いで、反応を停止させずに、蛍光を読み取る。ＩＣ５０値を、正規化データ対化合物のｌｏｇをプロットし、４パラメータロジスティック方程式を用いてデータを当てはめることによって計算する。
実施例１〜６の化合物は、本質的に上記のように試験を行った。
【０１３９】
【表１】
2022502389.tif 000043
表１の結果は、実施例１〜６の化合物がインビトロでＯＧＡ酵素活性を阻害することを示している。
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月24日(2021.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2022502389.tif 000059
（式中、
Ｒが、水素又はメチルであり、
Ｚが
【化２】
2022502389.tif 000060
である）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ピロリジン環上の５位のメチルが、３位の酸素に対してシス配置にある、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2022502389.tif 000061
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒがメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒが水素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒが、（Ｓ）配置のメチルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒが、（Ｒ）配置のメチルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｚが
【化４】
2022502389.tif 000062
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｚが
【化５】
2022502389.tif 000063
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｚが
【化６】
2022502389.tif 000064
である、請求項１、２又は４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが
【化７】
2022502389.tif 000065
である、請求項１、２又は４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が
【化８】
2022502389.tif 000066
；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が
【化９】
2022502389.tif 000067
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が
【化１０】
2022502389.tif 000068
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が
【化１１】
2022502389.tif 000069
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記化合物が
【化１２】
2022502389.tif 000070
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記化合物が
【化１３】
2022502389.tif 000071
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
患者におけるアルツハイマー病を治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
患者における軽度認知障害からアルツハイマー病への進行を予防するための薬学的組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
患者における進行性核上麻痺を治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む、薬学的組成物。
【国際調査報告】
2022502389.tif 000072
2022502389.tif 000073