(57)【要約】線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤である化合物（式Ｉで示す）、及びその医薬組成物、調製方法、並びに、それがＦＧＦＲ４媒介性疾患の治療における使用。前記化合物は、細胞増殖、アポトーシス、移動、新生血管形成等の複数のプロセスを調節することに関与することによって作用する。2022502438.tif 000028
2022502438.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2022502438.tif 000022
〔式中、
【化２】
2022502438.tif 000023
は単結合又は二重結合を表し、
Ｌ、Ｑ又はＴは、任意にＯ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２又はＣＲ１７から選択され、
Ａ環は、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ５−１０ヘテロシクリル基、又は置換基を含むＣ５−１０ヘテロシクリル基であり、前記Ｃ５−１０ヘテロアリール基又は前記Ｃ５−１０ヘテロシクリル基は、任意にＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を１個、２個又は３個含有し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基又は置換基を含むＣ２−８アルキニル基から選択され、
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ６−１０ヘテロアリール基又は置換基を含むＣ６−１０ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は前記Ｃ６−１０ヘテロアリール基は、任意にＮ又はＯから選択されるヘテロ原子を１個又は２個含有し、
Ｒ２は、１−２個のＲ１３で任意に置換されてもよく、
Ｒ１３は、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、−ＮＲ１４Ｒ１５又は−ＣＯ−Ｒ１６から選択され、前記Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は前記Ｃ５−１０ヘテロアリール基は、Ｎ原子又はＯ原子を１個、２個又は３個含有し、
Ｒ１３は、０−１個のＲ１８で任意に置換されてもよく、
Ｒ１８は、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキ
ニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又は置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は前記Ｃ５−１０ヘテロアリール基は、Ｎ原子又はＯ原子を１個、２個又は３個含有し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又は置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ９は、０−１個のＲ１０で任意に置換されてもよく、
Ｒ１０は、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、−ＣＯ−Ｒ１６又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ１１又はＲ１２は、任意に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ１４又はＲ１５は、任意に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、−ＣＯ−Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含む−ＣＯ−Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ１６は、任意に、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基又は−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ１７は、オキシ基、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、又はＲ１７がＣ３−１０シクロアルキル基であって、それに連結しているＣ原子と共にスピロ環となり、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、０、１又は２であり、
ＡがＮ原子を２個又は３個含有する五員ヘテロアリール環である場合に、Ｒ２がビニルアミド基で置換された六員酸素含有ヘテロ環であり、前記ビニルアミド基で置換された六員酸素含有ヘテロ環が０〜１個のＲ１３で任意に置換されてもよく、
ＴがＣＲ１７であって、Ｒ１７がオキシ基である場合に、Ａが五員Ｎ含有ヘテロアリール環ではない。〕
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｌ、Ｑ及びＴは、
（ｉ）ＬがＣであり、ＱがＮであり、ＴがＣＨ２であること、
（ｉｉ）ＬがＣであり、ＱがＮであり、ＴがＣであること、
（ｉｉｉ）ＬがＣであり、ＱがＣであり、ＴがＮであること、
（ｉｖ）ＬがＣであり、ＱがＮであり、ＴがＣＨであること、
（ｖ）ＬがＮであり、ＱがＮであり、ＴがＣＨ２であること、又は
（ｖｉ）ＬがＣであり、ＱがＣＨであり、ＴがＯであることからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化３】
2022502438.tif 000024
で示されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは、フェニル基、Ｃ５−６ヘテロアリール基又はＣ１０ヘテロシクリル基であり、前記Ｃ５−６ヘテロアリール基は、任意にＮ原子又はＳ原子を１個、２個又は３個含有し、前記Ｃ１０ヘテロシクリル基は、縮合二環構造であり、且つ２個のＮ原子及び１個のＯ原子を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣ６ヘテロアリール基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1項に記
載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換基を含むＣ１−６アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２で置換されたアミノ基、置換基を含むＣ６ヘテロシクリル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基から選択され、Ｒ１１及びＲ１２は
、任意にＣ１−６アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
【化４】
2022502438.tif 000025
が
【化５】
2022502438.tif 000026
であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ５−６シクロアルキル基、置換基を含むＣ５−６シクロアルキル基、Ｃ５−７ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ５−７ヘテロシクリル基又はフェニル基から選択され、前記Ｃ５−７ヘテロシクリル基は、任意にＮ又はＯから選択されるヘテロ原子を１個又は２個含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1項
に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、１個又は２個のＲ１３で置換され、Ｒ１３は、Ｃ５−６ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ５−６ヘテロシクリル基、−ＮＲ１４Ｒ１５又は−ＣＯ−Ｒ１６から選択され、Ｒ１４は、水素であり、Ｒ１５は、−ＣＯ−Ｃ２−４アルケニル基であり、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル基又は置換基を含むＣ１−３アルキル基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１３は、０〜１個のＲ１８で置換され、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ５−６ヘテロシクリル基又は置換基を含むＣ５−６ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ５−６ヘテロシクリル基は、Ｎ原子又はＯ原子を１個又は２個含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、
【化６】
2022502438.tif 000027
であることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ基又は置換基を含むＣ１−３アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５及びＲ８は、
（ｉ）Ｒ５及びＲ８がいずれも塩素であること、
（ｉｉ）Ｒ５及びＲ８がいずれも水素であること、
（ｉｉｉ）Ｒ５が水素であり、Ｒ８が塩素であること、又は
（ｉｖ）Ｒ５が塩素であり、Ｒ８が水素であることからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６及びＲ７は、
（ｉ）Ｒ６及びＲ７がいずれもメトキシ基であること、
（ｉｉ）Ｒ６がメトキシ基であり、Ｒ７がＨであること、又は
（ｉｉｉ）Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメトキシ基であることからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが０又は１であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物
。
【請求項１６】
ｎが２であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
（１）Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）−５−（４−モルホリニルピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（２）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（３）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（４）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（５）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（６）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（７）Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミド、
（８）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（９）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ
フェニル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ：４，５−ｄ’］ジピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１０）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピラジノ［２’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１１）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−フルオロ−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１２）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１０−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１３）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１４）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１５）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１６）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１７）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６’−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−ピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン］−２’−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１８）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリミド［４，５−ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１９）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロチエノ［３’，４’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２０）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピラノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２１）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２２）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｂ］ピリミド［４，５−ｆ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２３）Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（１０−（２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）エトキシ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５
，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミド、
（２４）Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
（２５）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロチアゾロ［５’，４’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２６）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２７）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド、
（２８）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（９−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２９）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（９−シアノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（３０）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（３１）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（３２）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（３３）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’，１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、又は
（３４）Ｎ−（３−（（９−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジンピリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミドから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
治療有効量の少なくとも一種の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも一種の薬学的に許容される補助材料を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物と前記薬学的に許容される補助材料との質量分率が０．０００１：１〜１０であることを特徴とする、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１８もしくは１９に記載の医薬組成物の、医薬品調製における使用。
【請求項２１】
前記医薬品は、がん又はがんの転移の発生もしくは進行を治療、予防、遅延又は抑制するために用いられることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１８もしくは１９に記載の医薬組成物の、ＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療する医薬品調製における使用。
【請求項２３】
前記疾患が、がんであることを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項２１又は２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬品は、ＦＧＦＲ４阻害剤として用いられることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
治療対象に、治療有効量の、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物又は請求項
１８もしくは１９に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、ＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療及び／又は予防する方法。
【請求項２７】
前記ＦＧＦＲ４媒介性疾患が、がんであることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
治療対象に、治療有効量の、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物又は請求項
１８もしくは１９に記載の医薬組成物を投与することを含むがんを治療する方法であって、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫であることを特徴とする、がんを治療する方法。
【請求項３０】
前記治療対象がヒトであることを特徴とする、請求項２６〜２９のいずれか1項に記載
の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤である一連の化合物及びその調製方法、医薬組成物に関する。本発明は、さらに、前記化合物又はその医薬組成物の、ＦＧＦＲ４媒介性疾患治療における使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、タンパク質のリン酸化反応を触媒する酵素であり、ほとんどの場合に、当該リン酸化反応はタンパク質のセリン（ｓｅｒ）、スレオニン（ｔｈｒ）、及びチロシン（ｔｙｒ）残基で発生する。細胞ライフコースの多くの面（例えば細胞成長、分化、増殖、細胞周期及び生存）は、タンパク質キナーゼの活性に依存する。そして、多くの疾患（例えば、がん及び炎症）は、タンパク質キナーゼの活性の異常に関わる。
【０００３】
現在、タンパク質チロシンキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ，ＰＴＫ）には１００以上のファミリーメンバーが発見され、それらは細胞の分化、成長及び増殖を調節する上で重要な役割を果たしている。ＰＴＫの構造により、それらは受容体型ＰＴＫと非受容体型ＰＴＫの二種類に分類され、前者は膜貫通型ＰＴＫ、後者は細胞内ＰＴＫとも称される。
【０００４】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は受容体型チロシンタンパク質キナーゼ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ，ＲＴＫ）スーパーファミリーのメンバーであり、ＦＧＦＲは線維芽細胞増殖因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，ＦＧＦ）と結合することで、異なる組織において複雑なシグナル伝達経路を通じて細胞の増殖、分化及び移行を調節する（Ｊｏｕａｎｎｅａｕ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８：３２７−３３３）。ＦＧＦＲは単鎖糖タンパク質であり、細胞外領域、単一膜貫通領域及び細胞質内のチロシンキナーゼ領域からなり、その中に、細胞外領域は、リーダーペプチド及び３個の免疫グロブリンドメインで構成される。ＦＧＦＲチロシンキナーゼファミリーはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４を含む。その中に、ＦＧＦＲ４遺伝子は、染色体５ｑ３５．１に位置し、長さが約１１．３ｋｂであり、エクソンを１８個有する（Ｋｏｓｔｒｚｅｗａ  Ｍ．Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｇｅｎｏｍｅ，１９９８，９（２）：１３１−１３５）。ＦＧＦＲ４タンパク質はＦＧＦＲチロシンキナーゼファミリーの重要なメンバーに属し、その３８８番目のアミノ酸はＲＴＫの構造が非常に保守的な膜貫通領域内に位置し、その構造の変化によるＦＧＦＲ４タンパク質の病態生理機能の変化は、チロシンキナーゼの活性を強めることができる。ＦＧＦＲ４タンパク質は、自己リン酸化活性を持つ膜貫通型チロシンキナーゼ受容体の一種であり、胚発生、組織修復及び新生血管形成などのプロセスにおいて重要な役割を果たす（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ  Ｖ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ，２００５，１６（２）：１３９−１４９）。
【０００５】
ＦＧＦＲ４のシグナル経路：リガンドは、ヘパリン又はヘパリンによって媒介されると、ＦＧＦＲ４と結合し、ＦＧＦＲ４単量体の二量体化を発生させ、細胞質内のＣ末端、キナーゼ挿入領域、及び膜近傍領域のチロシンリン酸化に伴い、Ａループ（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｌｏｏｐ，Ａ  ｌｏｏｐ）のキナーゼ領域がリン酸化され、ＦＧＦＲ４が活性化される（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ，２０００，６：７４３−７５０）。活性化されたＦＧＦＲ４は主にホスホリパーゼＣ及びＦＧＦ受容体基質２（ＦＲＳ２）（Ｄａｉｌｅｙ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ
Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ，２００５，１６：２３３−２４７）との二つの細胞内作用物がある。
【０００６】
ＦＧＦＲ４が活性化された後、ホスホリパーゼＣのＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインは、その活性化されたＣ末端チロシンと結合し、リン酸化されたＰＬＣをＣ末端チロシンサイトに結合させる。活性化されたＰＬＣは、その基質であるホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）を加水分解して、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）及びイノシトールトリスリン酸（ＩＰ３）を形成する。ＩＰ３は、細胞内の特異受容体に結合し、細胞内カルシウムプールを刺激してＣａ２＋を放出させ、Ｃａ２＋はカルモジュリンに結合し、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼを活性化させる。なお、Ｃａ２＋及びジアシルグリセロールはいずれも、タンパク質キナーゼＣファミリーのメンバーを活性化させることができる。ＰＩＰ２が加水分解して生成されたセカンドシグナルは、転写因子を活性化することができる以外、多種類の細胞内反応も活性化することができる。
【０００７】
ＳＯＳタンパク質は、成長因子受容体結合タンパク質２（ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｏｕｎｄ  ２，Ｇｒｂ２）のＳｒｃホモロジー領域３（ＳＨ３）ドメインと結合して、Ｇｒｂ２／ＳＯＳ複合体に形成し、当該複合体は、ＦＧＦＲ４と接続し、又は、ＦＧＦ受容体基質２α（ＦＧＦＲ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ２α，ＦＲＳ２α）と結合することができ、その中に、ＦＲＳ２αが膜貫通タンパク質−ホスホチロシン結合ドメイン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ，ＰＴＢ）と接続し、Ｒａｓでのグアノジンの交換を促進し、ＲａｓをＲａｓ−ＧＴＰにし、下流のＭＡＰＫシグナル経路を起動させる。
【０００８】
ＦＧＦＲ４の自己リン酸化により、ＪＡＫファミリー因子（ＪＡＫ）が活性化され、活性化されたＪＡＫは、ＦＧＦＲ４における特異性シグナルタンパク質吸着部位をリン酸化させ、当該サイトは、シグナル伝達兼転写活性化タンパク質（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴ）及び他のシグナル分子のドッキングサイトとして機能することができる。ＳＴＡＴタンパク質がＦＧＦＲ４のドッキングサイトに吸着された後、そのＣ末端のチロシン残基は、ＪＡＫによってリン酸化され、その後、受容体から離れて、安定なホモダイマー又はヘテロダイマーを形成し、細胞核の中に移行し、ガンマインターフェロン活性化サイト（ｇａｍｍａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ，ＧＡＳ）エンハンサーファミリーメンバーと結合し、標的遺伝子の転写を活性化させる。
【０００９】
小分子ＦＧＦＲ４阻害剤は、細胞外リガンド分子の受容体との結合又は細胞内キナーゼシグナルの伝達をブロックすることで、ＦＧＦＲ４によって媒介された増殖シグナルを阻害する。現在、開発されている標的ＦＧＦＲ４阻害剤が多種あり、アストラゼネカ社はＦＧＦＲ４選択的阻害剤であるＡＺ７０９を開発し、その生体外実験では、ＦＧＦ１９又はＦＧＦＲ４を高レベルで発現する細胞に対して優れた阻害効果が示したが、生体内実験では、明らかな効果はなかった。ノバルティス社のＦＧＦＲ４選択的阻害剤であるＦＧＦ４０１は、ＦＧＦＲ４を特異的に標的することができ、その過剰発現による肝臓がんなどの悪性腫瘍を治療することができる。Ｈ３  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ社のＦＧＦＲ４特異性阻害剤であるＨ３Ｂ６５２７は、ＦＧＦ１９遺伝子増幅細胞に対して強力な抗腫瘍活性を示し、しかもマウス及びサルの動物モデルでは胆汁酸に関連する有害反応はなかった。ブループリント・メディシンズ社は、ＦＧＦＲ４の過剰発現による肝臓がん及び胆管がんを治療するためのＦＧＦＲ４特異性阻害剤であるＢＬＵ５５４を開発して報道した。
【００１０】
研究者が、ＦＧＦＲ４の構造と機能の関係を深く理解し、及び他の遺伝子との相互作用を鋭意検討することに伴い、特異性が強く、治療効果に優れ、及び副作用の少ないＦＧＦＲ４は開発され、ＦＧＦＲ４分子標的療法を採用して腫瘍を治療することは非常に意味がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊｏｕａｎｎｅａｕ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８：３２７−３３３
【非特許文献２】Ｋｏｓｔｒｚｅｗａ  Ｍ．Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｇｅｎｏｍｅ，１９９８，９（２）：１３１−１３５
【非特許文献３】Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ  Ｖ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ，２００５，１６（２）：１３９−１４９
【非特許文献４】Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ，２０００，６：７４３−７５０
【非特許文献５】Ｄａｉｌｅｙ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ，２００５，１６：２３３−２４７
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤である化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体もしくはプロドラッグに関する。本発明の前記化合物の一般式は、以下の式（Ｉ）で示される。
【化１】
2022502438.tif 000003
式（Ｉ）中、
【化２】
2022502438.tif 000004
は単結合又は二重結合を表し、
Ｌ、Ｑ又はＴは、任意にＯ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２又はＣＲ１７から選択され、
Ａ環は、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ５−１０ヘテロシクリル基、又は置換基を含むＣ５−１０ヘテロシクリル基であり、前記Ｃ５−１０ヘテロアリール基又は前記Ｃ５−１０ヘテロシクリル基は、任意にＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を１個、２個又は３個含有し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基又は置換基を含むＣ２−８アルキニル基から選択され、
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ６−１０ヘテロアリール基又は置換基を含むＣ６−１０ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は前
記Ｃ６−１０ヘテロアリール基は、任意にＮ又はＯから選択されるヘテロ原子を１個又は２個含有し、
Ｒ２は、１−２個のＲ１３で任意に置換されてもよく、
Ｒ１３は、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、−ＮＲ１４Ｒ１５又は−ＣＯ−Ｒ１６から選択され、前記Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は前記Ｃ５−１０ヘテロアリール基は、Ｎ原子又はＯ原子を１個、２個又は３個含有し、
Ｒ１３は、０−１個のＲ１８で任意に置換されてもよく、
Ｒ１８は、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又は置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は前記Ｃ５−１０ヘテロアリール基は、Ｎ原子又はＯ原子を１個、２個又は３個含有し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基又は置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ９は、０−１個のＲ１０で任意に置換されてもよく、
Ｒ１０は、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、−ＣＯ−Ｒ１６又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ１１又はＲ１２は、任意に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、置換基を含むＣ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基
、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ１４又はＲ１５は、任意に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、−ＣＯ−Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含む−ＣＯ−Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基又は置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ１６は、任意に、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基又は−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ１７は、オキシ基、Ｃ１−８アルキル基、置換基を含むＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、置換基を含むＣ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、置換基を含むＣ２−８アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換基を含むＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換基を含むＣ６−１０アリール基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５−１０ヘテロアリール基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ３−１０ヘテロシクリル基から選択され、又はＲ１７はＣ３−１０シクロアルキル基であって、それに連結しているＣ原子と共にスピロ環となり、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、０、１又は２であり、
ＡがＮ原子を２個又は３個含有する五員ヘテロアリール環である場合に、Ｒ２がビニルアミド基で置換された六員酸素含有ヘテロ環であり、前記ビニルアミド基で置換された六員酸素含有ヘテロ環が０〜１個のＲ１３で任意に置換されてもよく、
ＴがＣＲ１７であって、Ｒ１７がオキシ基である場合に、Ａが五員Ｎ含有ヘテロアリール環ではない。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物について、本発明はさらにいくつかの好ましい技術案を提供する。
【００１４】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＬ、Ｑ及びＴは、
（ｉ）ＬがＣであり、ＱがＮであり、ＴがＣＨ２であること、
（ｉｉ）ＬがＣであり、ＱがＮであり、ＴがＣであること、
（ｉｉｉ）ＬがＣであり、ＱがＣであり、ＴがＮであること、
（ｉｖ）ＬがＣであり、ＱがＮであり、ＴがＣＨであること、
（ｖ）ＬがＮであり、ＱがＮであり、ＴがＣＨ２であること、又は
（ｖｉ）ＬがＣであり、ＱがＣＨであり、ＴがＯであることからなる群から選択される。
【００１５】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化３】
2022502438.tif 000005
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｍの定義は式（Ｉ）と同様である。
【００１６】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＡは、フェニル基、Ｃ５−６ヘテロアリール基又はＣ１０ヘテロシクリル基であり、前記Ｃ５−６ヘテロアリール基は、任意にＮ原子又はＳ原子を１個、２個又は３個含有し、前記Ｃ１０ヘテロシクリル基は、縮合二環式構造であり、且つ２個のＮ原子及び１個のＯ原子を含有する。
【００１７】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ９は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換基を含むＣ１−６アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２で置換されたアミノ基、置換基を含むＣ６ヘテロシクリル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基から選択され、Ｒ１１及びＲ１２は、任意にＣ１−６アルキル基から選択される。
【００１８】
一部の実施形態において、式（Ｉ）における
【化４】
2022502438.tif 000006
は
【化５】
2022502438.tif 000007
である。
【００１９】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ１は、水素であり、Ｒ２はＣ５−６シクロアルキル基、置換基を含むＣ５−６シクロアルキル基、Ｃ５−７ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ５−７ヘテロシクリル基又はフェニル基から選択され、前記Ｃ５−７ヘテロシクリル基は、任意にＮ又はＯから選択されるヘテロ原子を１個又は２個含有する。
【００２０】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ２は、１個又は２個のＲ１３で置換され
、Ｒ１３は、Ｃ５−６ヘテロシクリル基、置換基を含むＣ５−６ヘテロシクリル基、−ＮＲ１４Ｒ１５又は−ＣＯ−Ｒ１６から選択され、Ｒ１４は、水素であり、Ｒ１５は、−ＣＯ−Ｃ２−４アルケニル基であり、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル基又は置換基を含むＣ１−３アルキル基である。
【００２１】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ１３が０〜１個のＲ１８で置換され、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ５−６ヘテロシクリル基又は置換基を含むＣ５−６ヘテロシクリル基から選択され、前記Ｃ５−６ヘテロシクリル基は、Ｎ原子又はＯ原子を１個又は２個含有する。
【００２２】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ２は、
【化６】
2022502438.tif 000008
である。
【００２３】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ基又は置換基を含むＣ１−３アルコキシ基から選択される。
【００２４】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ５及びＲ８は、
（ｉ）Ｒ５及びＲ８がいずれも塩素であること、
（ｉｉ）Ｒ５及びＲ８がいずれも水素であること、
（ｉｉｉ）Ｒ５が水素であり、Ｒ８が塩素であること、又は
（ｉｖ）Ｒ５が塩素であり、Ｒ８が水素であることからなる群から選択される。
【００２５】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ６及びＲ７は、
（ｉ）Ｒ６及びＲ７がいずれもメトキシ基であること、
（ｉｉ）Ｒ６がメトキシ基であり、Ｒ７がＨであること、又は
（ｉｉｉ）Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメトキシ基であることからなる群から選択される。
【００２６】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるｍが０又は１である。
【００２７】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるｎが２である。
【００２８】
本発明はさらに化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、前記化合物は、
（１）Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）−５−（４−モルホリニルピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（２）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（３）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（４）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ
フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（５）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（６）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（７）Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミド、
（８）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（９）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ：４，５−ｄ’］ジピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１０）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピラジノ［２’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１１）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−フルオロ−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１２）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１０−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１３）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１４）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１５）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１６）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１７）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６’−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−ピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン］−２’−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１８）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリミド［４，５−ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（１９）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロチエノ［３’，４’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２０）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピラノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２１）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２２）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｂ］ピリミド［４，５−ｆ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２３）Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（１０−（２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）エトキシ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミド、
（２４）Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
（２５）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロチアゾロ［５’，４’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２６）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２７）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド、
（２８）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（９−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（２９）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（９−シアノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（３０）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（３１）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（３２）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、
（３３）Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’，１，６］ピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド、又は
（３４）Ｎ−（３−（（９−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジンピリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミドから選択される。
【００２９】
本発明は、さらに、治療有効量の本発明の少なくともいずれか一種の構造式（Ｉ）で示される化合物、及び少なくとも一種の薬学的に許容される補助材料を含む、医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明は、さらに、前記構造式（Ｉ）で示される化合物と前記補助材料との重量分率が０．０００１〜１０である、医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明は、構造式（Ｉ）で示される化合物又は医薬組成物の、医薬品調製における使用を提供する。
【００３２】
本発明は、さらに、前記使用の好ましい技術案を以下に提供する。
【００３３】
好ましくは、前記使用は、がん又はがんの転移の発生もしくは進行を治療、予防、遅延又は抑制するものである。
【００３４】
好ましくは、前記使用は、ＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療する医薬品調製における使用である。
【００３５】
好ましくは、前記疾患が、がんである。
【００３６】
好ましくは、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択される。
【００３７】
好ましくは、前記使用は、ＦＧＦＲ４阻害剤として用いられる。
【００３８】
本発明は、さらに、治療対象に、治療有効量の、少なくともいずれか一種の、構造式（Ｉ）で示される化合物又は医薬組成物を投与する、ＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。
【００３９】
好ましくは、前記方法において、前記ＦＧＦＲ４媒介性疾患が、がんである。
【００４０】
好ましくは、前記方法において、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択される。
【００４１】
本発明は、さらに、治療対象に、治療有効量の、少なくともいずれか一種の、構造式（Ｉ）で示される化合物又は医薬組成物を投与することを含む、がんを治療する方法を提供
し、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫である。
【００４２】
好ましくは、前記方法において、前記治療対象が、ヒトである。
【００４３】
別に断らない限り、本発明で使用される用語の意味は以下の通りである。
【００４４】
用語「アルキル基」は、直鎖、分岐鎖及び環状の飽和アルキル基を含む。例えば、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、３−（２−メチル）ブチル基、２−ペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−メチルペンチル基及びシクロヘキシル基等の類似な基を含むが、これらに限定されるものではない。類似的に、「Ｃ１−８アルキル基」における「Ｃ１−８」とは、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖又は環状で配列する基を指す。
【００４５】
「アルケニル」及び「アルキニル」は、直鎖、分岐鎖及び環状のアルケニル及びアルキニルを含む。同様に、「Ｃ２−８アルケニル基」及び「Ｃ２−８アルキニル基」とは、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖又は環状で配列するアルケニル基又はアルキニル基を指す。
【００４６】
用語「アルコキシ基」とは、前記直鎖、分岐鎖又は環状のアルキルのオキシエーテル形態を指す。
【００４７】
用語「アリール基」とは、無置換又は置換された、炭素原子を含む単環又は多環の芳香族基であり、好ましくは、６〜１０員の単環又は二環の芳香族基であり、さらに好ましくは、フェニル基、ナフチル基であり、最も好ましくは、フェニル基である。
【００４８】
用語「ヘテロアリール基」とは、一つの親ヘテロ芳香環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除いてなる一価のヘテロ原子基を指す。ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子、例えば、１〜４個のヘテロ原子、又は好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ環上の他の原子が炭素である５〜７員の芳香族単環を含む。多ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子、例えば、１〜４個のヘテロ原子、又は好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含み、環上の他の原子が炭素であり、且つ、その中の少なくとも一つのヘテロ原子が芳香環にある。特に好ましいヘテロアリール基は、Ｃ３−１０のヘテロアリール基であり、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピラニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、インドール基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、カルバゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、プリニル基等の類似な基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
但し、いかなる場合でも、ヘテロアリール基とアリール基は、互いに交差する又は含むことはない。従って、以上の定義により、少なくとも一つのフルカーボンアリール環と一つのヘテロシクリル基とが縮合すれば、アリール基ではなく、ヘテロアリール基である。
【００５０】
「シクロアルキル基」とは、飽和又は不飽和の、芳香性を有しない環状基を指す。その飽和度の程度によって、用語「環状アルカン基」、「シクロアルケニル基」又は「シクロアルキニル基」がそれぞれ採用される。代表的なシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン又はシクロヘキセン等の類似な基を含むが、これらに限定されるものではない。具体的に、シクロアルキル基は、Ｃ３−１０のシクロアルキル基であってもよく、例えば、Ｃ３−６のシクロアルキル基であってもよい。
【００５１】
「ヘテロシクリル基」とは、飽和又は不飽和の、芳香性を有しない環状基であって、その中の一つ又は複数の炭素原子（及びそれが接続している水素原子）がそれぞれ同様な又は異なるヘテロ原子及びそれが接続している水素原子で置換されたものを指す。代表的な、炭素原子を置換するヘテロ原子は、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ及びＳｉを含むが、これらに限定されるものではない。特定の飽和度を述べる必要がある場合に、用語「ヘテロシクロアルキル基」又は「ヘテロシクロアルケニル基」がそれぞれ採用される。代表的なヘテロシクリル基は、エポキシ化合物、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン等の類似な基を含むが、これらに限定されるものではない。置換基を含むヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン−Ｎ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなどの、少なくとも一つの酸素含有基（＝Ｏ）又はオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環状系も含む。
【００５２】
但し、いかなる場合でも、ヘテロシクロアルキル基とシクロアルキル基は、互いに交差する又は含むことはない。従って、以上の定義により、少なくとも一つのフルカーボン環と一つのヘテロシクロアルキル基とが縮合して、一つのジ−、ポリ−又はスピロ−環に形成しても、依然としてヘテロシクロアルキル基と定義される。
【００５３】
なお、一つのヘテロアリール基と一つのヘテロシクリル基とが縮合して、一つのジ−、ポリ−又はスピロ−環に形成すれば、ヘテロアリール基ではなく、ヘテロシクリル基と定義される。
【００５４】
「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）を指す。好ましいハロゲンとは、フッ素、塩素及び臭素を指す。
【００５５】
「ハロゲン化基」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素で置換された基を指す。好ましいハロゲン化基とは、フッ素で置換された基及び塩素で置換された基を指す。
【００５６】
「置換」とは、一つの基の中の一つ又は複数の水素原子がそれぞれ同様な又は異なる置換基で置換されたことを指す。代表的な置換基は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、カルボニル基、シアノ基、アルキル基、ハロゲンで置換されたアルキル基、アルコキシ基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、アルキルアシル基、アルキルピペリジニル基、アルキルモルホリニル基、アルキルアミド基、アルケニルアミド基、モルホリニル基を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施例において、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アミノ基、ヒドロキシル基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ジメチルアミノ基、
【化７】
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を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
用語「アルキル基」もしくは「アリール基」又はその接頭辞語根が置換基（例えば、アリールアルキル基、又はジアルキルアミノ基）の名称に現れると、いつでも、前記の「アルキル基」及び「アリール基」の定義に従い、置換基を限定的に解釈すべきである。炭素原子の指定数量（例えばＣｌ−６）は、独立して、一つのアルキル基部分又は一つのより大きな置換基におけるアルキル基部分（中には、アルキル基を接頭辞語根とする）における炭素原子の数量を表す。
【００５８】
本発明に記載の「化合物」は、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される全ての形態を含む。それらの薬学的に許容される形態は、塩、溶媒和物、非共有結合複合体、キレートもしくはそのプロドラッグ、又は上記全ての形態の任意な混合物を含む。
【００５９】
前記「薬学的に許容される」とは、公知の、動物に、特にヒトに用いられることを指す。
【００６０】
本発明に記載の用語「組成物」は、特定数量の特定成分を含有する製品を含み、特定数量の特定成分から直接又は間接的に得られるいかなる製品も含む。従って、活性成分として本発明における化合物を含む医薬組成物、及び当該化合物を調製する方法は、いずれも本発明の内容である。
【００６１】
「治療有効量」とは、一つの化合物を治療対象に投与し、一種の疾患、病状、症状、徴候及び／又は不快感の少なくとも一種の臨床症状を治療、並びに、予防及び／又は阻害する時、その疾患、病状、症状、徴候又は不快感の治療に、一定の効果が生じる用量を指す。具体的な「治療有効量」は、化合物、投与経路、患者年齢、患者体重、治療する疾患又は不快感の種類、症状及び重症度等によって変化することができる。任意の可能な場合に、適宜な用量は、当業者にとって、自明のものであってもよく、通常の実験方法で確定されるものであってもよい。
【００６２】
本発明によって提供される化合物は、「薬学的に許容される塩」の形態として存在してもよい。医薬応用において、本発明によって提供される化合物の塩とは、無毒で、薬学的に許容される塩を指す。薬学的に許容される塩の形態は、薬学的に許容される酸／アニオン性塩又は塩基／カチオン性塩を含む。薬学的に許容される酸／アニオン性塩は、一般的に、塩基性窒素が無機酸又は有機酸でプロトン化される形態として存在する。典型的な有機酸又は無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、α−ケトングルタリン酸、馬尿酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミンスルホン酸、
サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸を含む。薬学的に許容される塩基／カチオン性塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の保護範囲に含まれる。一般的に、前記プロドラッグは、生体内で必要な化合物に容易に変換する機能性誘導体である。従って、本発明によって提供される治療方法にかかる用語「投与」は、本発明によって開示された化合物を投与すること、又は、明確に公開されているものではないが、対象に投与した後、生体内で本発明によって開示された化合物に変換して、前記各種の疾患を治療するものを投与することを含む。適宜なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための通常の方法については、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５」のような文献に記載されている。
【００６４】
明らかに、一つの分子における、いかなる置換基又は特定位置の変数の定義は、他の分子における、いかなる置換基又は特定位置の変数の定義とは無関係である。容易に理解できるように、化学上で安定且つ本分野の先行技術又は本発明で述べた方法により容易に調製及び合成するために、本発明における化合物は、本分野の先行技術により適宜な置換基又は置換形態を選択してもよい。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩が溶媒和物又は多型体の形態で存在する場合に、本発明は、いかなる可能な溶媒和物及び多型体を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、当該溶媒が薬学的に許容されるものであればよい。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等の類似な溶媒はいずれも採用できる。
【００６６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明によって提供される化合物が酸である場合に、対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（ｃｕｐｒｉｃ及びｃｕｐｒｏｕｓ）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ及びｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。特に、無機塩基から誘導される塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される塩に誘導できる無毒の有機塩基は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンを含み、環状アミン及び、例えば、天然に存在する置換基を含むアミン及び合成された置換基を含むアミンなどの置換基を含むアミンも含み。塩を形成することができる他の薬学的に許容される無毒の有機塩基は、イオン交換樹脂、及び、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、還元型グルコサミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【００６７】
本発明によって提供される化合物が塩基である場合に、無機酸及び有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の酸から、対応する塩を調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、α−ケトグルタル酸、
馬尿酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含み、好ましくは、リンゴ酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸を含み、さらに好ましくは、リン酸、塩酸及びリンゴ酸を含む。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される化合物は医薬品として適用するため、実質的に純粋な形態を使用することが好ましく、例えば、少なくとも６０％の純度、より好適には少なくとも７５％の純度、特に好適には少なくとも９８％の純度である（％は重量比）。
【００６８】
本発明によって提供される医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）で示される化合物（又はその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される賦形剤及び他の任意の治療成分又は補助材料を含む。いかなる既定の場合でも、活性成分を投与する最適な方式は、投与を受ける特定の対象、対象の性質及び病状の重症度に依存するが、本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所及び非経口（皮下投与、筋肉内注射及び静脈内投与を含む）での投与に適した医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、便宜に、本分野で公知の単位剤形として存在することができ、及び、医薬分野で公知の任意の調製方法で調製することができる。
【００６９】
実際には、通常の医薬品混合技術によれば、本発明の、式（Ｉ）で示される化合物、又はプロドラッグ、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩は、組み合わせて活性成分として使用し、医薬担体と混合して医薬組成物を形成してもよい。前記医薬担体は、様々な形態として採用してもよく、その形態は、採用しようとする投与方式、例えば経口又は注射（静脈内注射を含む）に依存する。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した、別個のユニットの形態、例えば、予め活性成分の用量が決められたカプセル剤、カシェー剤又は錠剤を採用してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、粉末、粒子、溶液、水性懸濁液、非水液体、水中油型エマルジョン、又は油中水型エマルジョンの形態を採用してもよい。なお、前記一般的な剤形以外、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、制御放出及び／又は送達デバイスによって投与してもよい。本発明の医薬組成物は、製薬学上の任意の方法で調製することができる。通常の状況で、この方法は、活性成分に、一つ又は複数の必要成分を構成する担体を結合させるステップを含む。通常の状況で、前記医薬組成物は、活性成分を、液体担体、細かく分割された固体担体又はその両方の混合物と均一で十分に混合することによって調製される。なお、当該製品は、便利に必要な形状に調製することができる。
【００７０】
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と治療活性を有する一種又は多種の他の化合物とを併用するものも本発明の医薬組成物に含まれる。
【００７１】
本発明で採用された医薬担体は、例えば固体担体、液体担体又はガス担体であってもよい。固体担体の例は、ラクトース、石膏粉末、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、無機塩類、デンプン、アルファ化デンプン、粉砂糖、デキストリン等を含む。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル及び水を含む。ガス担体の例は、二酸化炭素及び窒素ガスを含む。経口薬剤を調製する場合、任意の製薬学上に便利な媒体を使用することができる。例えば、水、エチレングリコール、オイル類、アルコール類、香味料、防腐剤、着色剤などは、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような経口液体薬剤に用いられ、一方、例えば、澱粉類、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、粘着剤、崩壊剤等の担体は、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体薬剤に用いられる。投与の容易さの観点から、経口薬剤は、錠剤及びカプセル剤が好ましい。任意に、錠剤コーティングは、標準的な水性製剤技術又は非水性製剤技術を
使用することができる。
【００７２】
本発明の化合物又は医薬組成物を含む錠剤は、本発明の化合物又は医薬組成物を任意に一種又は多種の補助成分又は補助剤とともに混合して、プレス又は成形することにより調製することができる。活性成分は、粉末又は顆粒のような流動性のある形態で、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械でプレスすることによってプレス錠剤を調製することができる。粉末状の化合物又は医薬組成物を不活性液体希釈剤で濡れ、次に適切な機械で成形することによって成形錠を調製することができる。より好ましくは、錠剤あたりに約０．０１ｍｇから約５ｇの活性成分を含み、カシェ剤又はカプセル剤あたりに約０．１ｍｇから約０．５ｇの活性成分を含む。例えば、ヒトへの経口投与に使用する製剤は、約０．１ｍｇから約０．５ｇの活性成分を含み、適切で計量便利な補助材料と複合し、当該補助材料は医薬組成物の全量の約５％〜約９９．９９％を占める。通常、単位剤形は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｇの有効成分を含み、典型的に、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの有効成分を含む。
【００７３】
本発明によって提供される非経口投与に適した医薬組成物は、活性成分を水に加えることにより、水溶液又は懸濁液として調製することができる。当該医薬組成物は、適切な界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート−８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポロキサマーを含んでもよい。分散系は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの油中の混合物で調製してもよい。さらに、有害な微生物の増殖を防ぐために、防腐剤は、本発明の医薬組成物に含まれてもよい。
【００７４】
本発明は、無菌水溶液又は分散系を含む、注射に適した医薬組成物を提供する。さらに、前記医薬組成物は、無菌注射液又は分散液を即時調製するための無菌粉末形態として調製されてもよい。いずれにせよ、最終的な注射形態は無菌であることが必要で、且つ注射を容易にするために、流れやすい形態が必要である。また、前記医薬組成物は、調製及び貯蔵のプロセスにおいて安定することが必要である。従って、細菌及び真菌のような微生物による汚染を防げる保管が好ましい。担体は、溶媒又は分散媒体、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの適切な混合物であってもよい。
【００７５】
本発明によって提供される医薬組成物は、局所投与に適した形態、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤又は他の類似な剤形であってもよい。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は、経皮薬物投与デバイスの使用に適した形態であってもよい。これらの製剤は、本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を利用して、通常の加工方法によって調製される。一例として、クリーム又は軟膏は、前記化合物に、親水性材料及び水（両者の全量は化合物の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％である）を添加することによって、所望の粘稠度を有するクリーム又は軟膏を調製する。
【００７６】
本発明によって提供される医薬組成物は、固体を担体とし、直腸投与に適した形態にしてもよい。混合物が単位用量の坐剤に形成するのは最も好ましい剤形である。適切な補助材料は、本分野で一般的に使用されるココアバター及び他の材料を含む。坐剤は、まず、医薬組成物と軟化又は溶融された補助材料とを混合し、次に、冷却及び金型成形することで便利に調製される。
【００７７】
前記担体成分に加えて、前記薬学製剤には、さらに、好適な、例えば、希釈剤、緩衝剤、調味剤、粘着剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤及び防腐剤（抗酸化剤を含む）等の一種以上の付加の補助成分を含んでもよい。さらに、他の補助剤には、医薬品と血液との等張
圧を調節する浸透促進剤をさらに含んでもよい。式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、粉剤又は濃縮溶液の形態として調製されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
上記内容をより明瞭で明確にするために、本発明において、さらに以下の実施例で本発明の技術案を説明する。以下の実施例は、当業者が本発明を理解することができるように、本発明の具体的な実施形態を説明するためのものであり、本発明の保護範囲を限定するものではない。本発明の具体的な実施形態において、具体的に記載されていない技術的手段又は方法等は、本分野での通常の技術手段又は方法である。
【００７９】
特に断りのない限り、本発明に記載された一部又は百分比はいずれも重量基準であり、温度はいずれも摂氏温度を指す。
【００８０】
実施例において、次の略語を使用した。
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸；
Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔ−ブチルジカーボネート；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＡ：酢酸エチル；
ＨＣＯＯＥｔ：ギ酸エチル；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム；
ＬＣＭＳ又はＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー-質量分析；
ｍ−ＣＰＢＡ又はｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸；
ＭｅＭｇＢｒ：メチルマグネシウムブロミド；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；
ｒｔ、ｒ．ｔ．又はＲＴ：室温；
ｈ、ｈｒ又はｈｒｓ：時間；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー分析；
Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ：４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテン。
【００８１】
実施例１：化合物Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）−５−（４−モルホリニルピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化８】
2022502438.tif 000010
【００８２】
ステップ１：化合物１−１の調製
Ｍ１  ０．８５ｇ、Ｍ２  ０．９１ｇ、Ｃｓ２ＣＯ３  ２．４９ｇ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２
０．０９ｇ、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ  ０．４４ｇをトルエン４０ｍＬに溶解し、窒素ガス保護下、１１５℃で５ｈｒｓ反応させた。ＬＣＭＳ検測で反応が完了した。減圧濃縮し、残留物を水で溶解し、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１：５であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、黄色の固体として化合物１−１が１．２８ｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３７６．９。
【００８３】
ステップ２：化合物１−２の調製
化合物１−１  １．２５ｇ、ピナコールジボレート  ０．９１ｇ、ＫＯＡｃ  １．２０ｇ及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２  ０．１４ｇを１，４−ジオキサン４０ｍＬに溶解し、窒素ガス保護下、１００℃で１５ｈｒｓ反応させた。ＬＣＭＳ検測で反応が完了した。減圧濃縮し、残留物を水で溶解し、ＥＡで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がジクロロメタン：メタノール＝３０：１であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、コーヒー色の固体として化合物１−２が１．０７ｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３４３．０。
【００８４】
ステップ３：化合物１−３の調製
化合物１−２  １．０３ｇ、Ｍ３  ０．５７ｇ、Ｋ２ＣＯ３  ０．８３ｇ及びＰｄ（ＰＰｈ３）４  ０．３５ｇをアセトニトリル３５ｍＬ／水１５ｍＬに溶解し、窒素ガス保護下、８５℃で４．５ｈｒｓ反応させた。ＬＣＭＳ検測で反応が完了した。減圧濃縮し、残留物を水で溶解し、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がジクロロメタン：メタノール＝２００：１であるカラムクロマトグ
ラフィーにより分離、精製して、黄色の固体として化合物１−３が０．９３ｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４５１．０。
【００８５】
ステップ４：化合物１−４の調製
化合物１−３  ０．９２ｇ、氷酢酸０．１９ｇ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．２０ｇをメタノール２５ｍＬに溶解し、窒素ガス保護下、室温で１４ｈｒｓ反応させた。ＬＣＭＳ検測で反応がほぼ完全であった。減圧濃縮し、残留物を水、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びＤＣＭで溶解し、ＤＣＭで水層を二回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１００：１であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、黄色の固体として化合物１−４が０．３９ｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４３４．９。
【００８６】
ステップ５：化合物１−５の調製
化合物１−４  ０．３５ｇをＤＣＭ  ２５ｍＬに溶解し、氷浴条件下でｍＣＰＢＡ（含有量８５％）０．３６ｇをゆっくりと添加し、添加完了後、自然に室温まで昇温し、７ｈｒｓ反応させた。ＬＣＭＳ検測で反応が完全であった。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、二回洗浄し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで１ｈ乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、オレンジ色の固体として化合物１−５が０．３９ｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４５１．０。
【００８７】
ステップ６：化合物１−６の調製
Ｍ４  １０．８５ｇ、ＤＭＡＰ  １．２２ｇ、トリエチルアミン  １７．４ｍＬをテトラヒドロフラン２５０ｍＬに溶解し、撹拌下で（Ｂｏｃ）２Ｏ  ２４．０１ｇをテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解したものをゆっくりと添加し、添加完了後、Ｎ２保護下で加温し、１６ｈｒｓ還流反応させた。ＴＬＣ検測で反応がほぼ完全であった。減圧濃縮し、残留物を水で溶解し、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、黄色の固体として化合物１−６が２０．１８ｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４１７．１。
【００８８】
ステップ７：化合物１−７の調製
化合物１−６  ３．０２ｇ、Ｍ５  １．１３ｇ、Ｃｓ２ＣＯ３  ５．３６ｇ、Ｐｄ２ｄｂａ３  ０．６０ｇ、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ  ０．７６ｇをトルエン５０ｍＬに溶解し、窒素ガス保護下、１１０℃で１４ｈｒｓ反応させた。ＬＣＭＳ検測で反応がほぼ完全であった。減圧濃縮し、残留物を水道水で溶解し、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、赤褐色の粘着性の物質として化合物１−７が２．２０ｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５０７．１。
【００８９】
ステップ８：化合物１−８の調製
化合物１−７  ２．２０ｇをＤＣＭ３０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２０ｍＬをゆっくりと滴下し、室温で２ｈｒｓ反応させた。減圧濃縮し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨが８〜９になるように調製し、ＤＣＭで抽出し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで１ｈ乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、赤褐色の固体として粗生成物が１．２０ｇ得られ、精製せずにそのまま次のステップの反応に供した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３０７．１。
【００９０】
ステップ９：化合物１−９の調製
化合物１−８  ３０７ｍｇ、化合物１−５  ４５１ｍｇを無水ＤＭＦ１０ｍＬで溶解し、−１０℃の条件下でカリウムｔ−ブトキシド１６９ｍｇをゆっくりと添加し、添加完了後、自然に昇温し、２ｈｒｓ反応させた。ＬＣＭＳ検測で反応がほぼ完全であった。反応液に水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がジクロロメタン：メタノール＝４０：１であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、黄色の固体として化合物１−９が２００ｍｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］６９３．１。
【００９１】
ステップ１０：化合物１−１０の調製
化合物１−９  ０．２０ｇ、還元鉄粉０．１３ｇ、塩化アンモニウム０．１３ｇをメタノール３０ｍＬ及び水６ｍＬに溶解し、窒素ガス保護下で３ｈｒｓ還流反応させた。ＬＣＭＳ検測で反応がほぼ完全であった。反応液を熱いうちにろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をそのまま、溶離液がＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、オレンジ色の固体として化合物１−１０が０．１６ｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］６６３．１。
【００９２】
ステップ１１：化合物１の調製
化合物１−１０  １００ｍｇをＤＣＭ  ８ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．１ｍＬを添加し、−１０℃で、塩化アクリル４６ｍｇをゆっくりと滴下し、当該温度で１ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検測で反応がほぼ完全であった。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、減圧濃縮し、残留物を、展開溶媒がＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１である薄層クロマトグラフィー板により分離、精製して、オレンジ色の固体として化合物１が４３ｍｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］７１７．２。
【００９３】
実施例２：化合物Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミドの調製
【化９】
2022502438.tif 000011
【００９４】
ステップ１：化合物２−１の調製
Ｍ６  ３．５７ｇ、ＴＥＡ  ６．２ｍＬ及びギ酸（含有量８８％）２．０９ｇをギ酸エチル１００ｍＬに溶解し、昇温して４ｈｒｓ還流反応させた。ＴＬＣ検測で反応が完全であった。減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解し、有機層を少量の水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、オフホワイト色の固体として化合物２−１が３．４９ｇ得られた。精製せずにそのまま次のステップに供した。
【００９５】
ステップ２：化合物２−２の調製
化合物２−１  ９０ｍｇを無水ＤＭＦ２ｍＬに溶解し、氷塩浴条件下でＮａＨ（含有量６０％）４２ｍｇをゆっくりと添加し、当該温度下で４０ｍｉｎｓ反応させ、化合物１−
５を２３９ｍｇ添加し、添加完了後、室温に移し、４０ｍｉｎｓ反応させた。ＬＣＭＳ検測で反応がほぼ完全であった。反応液に水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝４０：１であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、オレンジ色の粘着性の物質として化合物２−２が１３９ｍｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５２９．１。
【００９６】
ステップ３：化合物２−３の調製
化合物２−２  １３５ｍｇ及び１０％Ｐｄ／Ｃ  ５０ｍｇをＥＡ／ＣＨ３ＯＨが１５ｍＬ／１０ｍＬである混合溶媒に溶解し、Ｈ２雰囲気で３０℃まで加熱し、２ｈｒｓ反応させた。ろ過し、減圧濃縮し、オレンジ色の粘着性の物質として化合物２−３の粗生成物が１３２ｍｇ得られ、精製せずにそのまま次のステップの反応に供した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５０３．１。
【００９７】
ステップ４：化合物２の調製
化合物２−３  １３０ｍｇをＤＣＭ  ８ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．１２ｍＬを添加し、−２０℃で、塩化アクリル２３ｍｇをゆっくりと滴下し、当該温度で１ｈ反応させた。ＬＣＭＳ検測で反応が完全であった。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、減圧濃縮し、残留物を、展開溶媒がＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１である厚めの薄層クロマトグラフィー板により分離、精製して、淡黄色の固体として化合物２が４１ｍｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５５７．１。
【００９８】
実施例３：化合物Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミドの調製
【化１０】
2022502438.tif 000012
【００９９】
ステップ１：化合物３−１の調製
実施例１のステップ３に類似した方法を採用し、原料として、Ｍ３の代わりに、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｍ７）を用い、化合物３−１を調製した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４９．０。
【０１００】
ステップ２：化合物３−２の調製
実施例１のステップ５に類似した方法を採用し、化合物３−２を調製した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４６４．９。
【０１０１】
ステップ３：化合物３−３の調製
化合物３−２  ７８０ｍｇ、Ｍ６  ３００ｍｇ、ＤＩＰＥＡ  １．２６ｍＬ及びＤＭＦ
８ｍＬをこの順で耐圧チューブに添加し、８０℃で２ｈｒｓ反応させた。水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で４回洗浄し、濃縮し、溶離液がＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、オレンジ色の固体として化合物３−３が７２２ｍｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５４３．０。
【０１０２】
ステップ４：化合物３−４の調製
実施例２のステップ３に類似した方法を採用し、化合物３−４を調製した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５１７．１。
【０１０３】
ステップ５：化合物３の調製
実施例２のステップ４に類似した方法を採用し、化合物３を調製した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５７１．５。
【０１０４】
実施例４：化合物Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミドの調製
【化１１】
2022502438.tif 000013
【０１０５】
ステップ１：化合物４−１の調製
化合物Ｍ３  ３．７７ｇを無水ＴＨＦ  １００ｍＬに溶解し、氷水浴（＜５℃）の条件下でメチルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦに１Ｍ）１．２ｍＬをゆっくりと添加し、添加完了後、当該温度で１ｈ反応を続けた。ＬＣＭＳ検測で反応がほぼ完全であった。反応液に塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝５０：１であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、黄色の液体として化合物４−１が３．７２ｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２０５．４。
【０１０６】
ステップ２：化合物４−２の調製
化合物４−１  ２．０５ｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、氷水浴（＜５℃）の条件下で塩化チオニル３．６３ｍＬをゆっくりと添加し、添加完了後、当該温度で２ｈ反応を続けた。ＬＣＭＳ検測で反応がほぼ完全であった。反応液を撹拌中の氷水混合物１Ｌに
ゆっくりと注ぎ、ジクロロメタンで二回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、淡黄色の液体として化合物４−２が１．６２ｇ得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２２３．３。
【０１０７】
ステップ３：化合物４−３の調製
実施例１のステップ３に類似した方法を採用し、原料として、Ｍ３の代わりに化合物４−２を用い、化合物４−３を調製した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４９．０。
【０１０８】
ステップ４：化合物４−４の調製
実施例１のステップ５に類似した方法を採用し、化合物４−４を調製した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４６５．０。
【０１０９】
ステップ５：化合物４−５の調製
実施例２のステップ２に類似した方法を採用し、化合物４−５を調製した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５４３．０。
【０１１０】
ステップ６：化合物４−６の調製
実施例２のステップ３に類似した方法を採用し、化合物４−６を調製した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５１７．１。
【０１１１】
ステップ７：化合物４の調製
実施例２のステップ４に類似した方法を採用し、化合物４を調製した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５７１．１。
【０１１２】
異なる出発原料及び適宜な試薬に介し、前記実施例に類似した方法を採用し、表１の実施例の化合物を調製し、例えば、化合物１２、１３、１５、１６、２８又は２９は、それぞれ実施例１におけるＭ２の代わりに、
【化１２】
2022502438.tif 000014
を用い、実施例２の調製方法に参照して調製することができる。
【表１−１】
2022502438.tif 000015
【表１−２】
2022502438.tif 000016
【表１−３】
2022502438.tif 000017
【表１−４】
2022502438.tif 000018
【０１１３】
化合物１３、１４、１６、２８及び３２の核磁気共鳴データは以下の通りであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ，１Ｈ），６．０５−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，１Ｈ）．（化合物１３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）．（化合物１４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）（化合物１６）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ）（化合物２８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）９．４９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ）．（化合物３２）
【０１１４】
薬理試験
実施例Ａ：キナーゼ試験
生体外キナーゼ検出実験で本発明の化合物の、チロシンキナーゼＦＧＦＲ４の活性への影響を評価した。試験で使用された方法は、Ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ法であり、実験に使用した基質は、蛍光標識のあるポリペプチドであり、反応系における酵素の作用により、基質が生成物に転換し、それに応じて、電荷も変化する。この方法では、基質と生成物との電荷の違いを利用し、両者を分離し、それぞれ検測することができる。
試験のステップ：
（１）化合物の調製
化合物のＤＭＳＯ溶液  ３００μＭを３８４ウェルプレートで１００倍の終濃度のＤＭＳＯ溶液に希釈し、３倍勾配希釈し、ディスペンサーであるＥｃｈｏ  ５５０を使用して目的プレートであるＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４Ｆに１００倍の終濃度の化合物を２５０ｎＬ移した。化合物の終濃度が、３０００ｎＭ、１０００ｎＭ、３３３．３ｎＭ、１１１．１ｎＭ、３７．０４ｎＭ、１２．３５ｎＭ、４．１１５ｎＭ、１．３７２ｎＭ、０．４５７２ｎＭ、０．１５２４ｎＭであり、化合物及び酵素のプリ培養時間が６０ｍｉｎｓであった。
（２）キナーゼ反応：
１×キナーゼバッファー（Ｋｉｎａｓｅ  ｂｕｆｆｅｒ）を調製し、１×キナーゼバッファーで２．５倍の終濃度のキナーゼ溶液を調製し、化合物ウェル及び陽性対照ウェルにそれぞれ２．５倍の終濃度のキナーゼ溶液を１０μＬ添加し、陰性対照ウェルに１×キナーゼバッファーを１０μＬ添加し、遠心した後、反応ブレードを均一まで振とうし、室温で６０ｍｉｎｓ培養し、１×キナーゼバッファーで２５／１５倍の終濃度のアデノシン三リン酸（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＴＰ）とキナーゼ基質（Ｋ
ｉｎａｓｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）２２との混合溶液を調製し、２５／１５倍の終濃度のＡＴＰと基質との混合溶液を１５μＬ添加し、反応を開始させ、３８４ウェルプレートを遠心し、均一まで振とうした後、室温で３０ｍｉｎｓ培養し、停止検測液を３０μＬ添加し、キナーゼ反応を停止させ、遠心し、均一まで振とうした後、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒで転化率を読み取った。
（３）データ分析
【数１】
2022502438.tif 000019
ここで、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｓａｍｐｌｅがサンプルの転化率の読み取り値であり、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍｉｎが陰性対照ウェルの平均値であり、酵素の活性のないウェルの転化率の読み取り値を表し、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍａｘが陽性対照ウェルの平均値であり、化合物による阻害のないウェルの転化率の読み取り値を表す。
濃度のｌｏｇ値をＸ軸にし、阻害率％をＹ軸にし、分析ソフトウェアであるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおけるｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ−Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ（ｆｏｕｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）で用量効果曲線をフィッティングし、各化合物の酵素活性に対するＩＣ５０値を得た。公式は下記の通りである。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０∧（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
一部の実施例及びＢＬＵ５５４のＩＣ５０データを表２に示す。
【表２】
2022502438.tif 000020
注：１  「／」は検測していないことを表す；２  ＢＬＵ５５４は、ブループリント・メディシンズ（Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）がＷＯ２０１５０６１５７２で開示された４０番目の化合物である。
本発明の化合物は、ＦＧＦＲ４キナーゼに対して阻害作用があり、且つ、ＦＧＦＲ４に対する阻害作用は、ＦＧＦＲ１に対する阻害作用よりも遥かに強く、非常に優れた選択性を有する。
【０１１５】
実施例Ｂ：細胞増殖試験
生体外細胞実験で本発明の化合物の、ヒト肝がん細胞Ｈｅｐ３Ｂの増殖への影響を評価した。試験で使用された検測方法は、ＡＴＰを定量することで生細胞の数を検測する、ＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（ＣＴＧ）発光法である。ＡＴＰは生体内の複数の酵素反応に関与し、生細胞代謝の指標であるため、その含有量は細胞の数と細胞状態を直接に反映する。実験中、細胞培養培地にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬を添加し、発光値を
測定し、発光値はＡＴＰ量と正比例し、ＡＴＰは生細胞数と正比例にするため、ＡＴＰ含有量を検出することで細胞の生存率を調べることができる。
試験のステップ：
（１）細胞のプレーティング
対数増殖期のＨｅｐ３Ｂ細胞のボトルを取り、細胞を消化して再懸濁し、数量を数え、細胞密度を調整して９６ウェルプレートに接種し、ウェルあたり１８０μＬ（１５００細胞／ウェル）を接種し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置き、２４ｈｒｓ培養した。
（２）細胞投与
ＤＭＳＯに溶解した６００μＭの試料をＤＳＭＯで１：３の比例で２００倍の終濃度の溶液に勾配希釈し、次に、細胞培養液を２０倍（１０×）希釈し、化合物溶液を２０μＬ取り、細胞を含む９６ウェルプレートに添加し、高から低への化合物の終濃度は、３０００ｎＭ、１０００ｎＭ、３３３．３ｎＭ、１１１．１ｎＭ、３７．０４ｎＭ、１２．３５ｎＭ、４．１１５ｎＭ、１．３７２ｎＭ、０．４５７２ｎＭであり、ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置き、９６ｈｒｓ培養した。
（３）ＣＴＧ検測：
９６ｈｒｓ培養した後、ウェルあたりＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ溶液を６０μＬ添加し、２ｍｉｎｓ軽く振とうし、室温で１０ｍｉｎｓ培養し続け、多機能マイクロプレートリーダーで各ウェルの発光値を読み取った。
（４）データ分析
発光値の読み取り値によって阻害率を計算した。
阻害率％＝（ブランクグループ値−投与グループ値）／（ブランクグループ値−アポトーシスグループ値）＊１００
濃度のｌｏｇ値をＸ軸にし、阻害率％をＹ軸にし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおけるｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ−Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ（ｆｏｕｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）で用量効果曲線をフィッティングし、細胞増殖を阻害する化合物のＩＣ５０を計算した。
実験データを表３に示す。
【表３】
2022502438.tif 000021
本発明の好ましい化合物は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞の増殖に対して、良好な阻害作用を有する。
【０１１６】
実施例Ｃ：異種移植腫瘍モデル
ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕメスマウスの右前肩甲骨のところにヒト肝がん細胞Ｈｅｐ３Ｂを５×１０６個皮下接種し、細胞懸濁液とマトリゲルとの体積比は１：１（０．２／ｍＬ／匹）である。腫瘍の平均体積が１５８ｍｍ３になると、腫瘍の大きさによって、無作為にグループ分け、治療グループに適宜な溶媒で調製された試験化合物溶液を投与し、溶媒コントロールグループにブランク溶媒を投与した。治療中に、腫瘍の体積を週ごと二回測定し、化合物の活性を決定するために、最終回投与後に腫瘍の重量を測定した。治療グループと溶媒コントロールグループとの腫瘍の体積及び重量を比較することにより、腫瘍増殖阻害率（％，ＴＧＩ）を計算した。体重測定は、毒性の通常測定として、腫瘍の体積測定の頻度と同様にした。当該モデルにおいて、実施例１３の化合物は、優れた抗腫瘍活性を示した。例えば、用量が５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ及び２００ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ×１４）である時、実施例１３の化合物のＨｅｐ３Ｂ腫瘍に対する体積増殖阻害率がそれぞれ７３．０２％、８６．２６％及び９０．２６％であり、Ｈｅｐ３Ｂ腫瘍に対する重量増殖阻害率がそれぞれ８４．７６％、９２．２７％及び９８．１５％であり、実施例１３の化合物は、腫瘍の体積及び重量を阻害することにおいて、用量依存的効果を発現することを示した。当該モデルにおいて、実施例１６の化合物も優れた抗腫瘍活性を示した。用量が５０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ×１４）である時、腫瘍の体積増加及び重量増加を阻害する阻害率はそれぞれ７８．３７％及び８３．８５％であった。また、実験全体を通じて、実施例１３及び実施例１６の化合物が投与された動物はいずれも明らかな体重減少を示さなく、二つの化合物は試験用量の条件下で十分に許容されることを示した。
【０１１７】
本発明は実施形態により全面的に説明されていたが、注意すべきことに、本発明に対する様々な変更や補正が当該技術分野の当業者にとっては自明なことである。このような変更や補正はいずれも本発明の請求の範囲に含まれるべきである。
【国際調査報告】
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