(57)【要約】  本発明は、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドのさまざまな結晶形に関する。本発明は、また、前記結晶形を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線回折のピークが５．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．１°±０．２°、１６．１°±０．２°、２１．９°±０．２°、１０．１°±０．２°（２θ）にあり、最も強いピークが５．４±０．２（２θ）にある、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドの結晶形。
【請求項２】
Ｘ線回折のピークが１６．１°±０．２°、２２．１°±０．２°、２１．６°±０．２°、８．８°±０．２°、１３．６°±０．２°、２３．２°±０．２°（２θ）にあり、最も強いピークが１６．１±０．２（２θ）にある、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドの結晶形。
【請求項３】
Ｘ線回折のピークが８．４°±０．２°、５．４°±０．２°、１６．３°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．７°±０．２°、２１．８°±０．２°（２θ）にあり、最も強いピークが８．４±０．２（２θ）にある、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドの結晶形。
【請求項４】
Ｘ線回折のピークが５．２°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．４°±０．２°、１２．６°±０．２°（２θ）にあり、最も強いピークが５．２±０．２（２θ）にある、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドの結晶形。
【請求項５】
Ｘ線回折のピークが６．２°±０．２°、１１．８°±０．２°、１２．４°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．１°±０．２°、２２．８°±０．２°（２θ）にあり、最も強いピークが１８．７±０．２（２θ）にある、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドの結晶形。
【請求項６】
Ｘ線回折のピークが２１．４°±０．２°、２０．７°±０．２°、１９．７°±０．２°、１７．７°±０．２°、１５．０°±０．２°、１６．３°±０．２°（２θ）にあり、最も強いピークが２１．４±０．２（２θ）にある、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドの結晶形。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶形及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドの異なる結晶形に関する。
【背景技術】
【０００２】
6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤である。化合物Ｉの製造並びに癌、炎症及び自己免疫疾患の治療における使用は、国際公開第2015/028662号に記載されており、その全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１】図１は、Ａ形のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、水和物の形態のＡ形のＤＳＣ曲線である。
【図３】図３は、水和物の形態のＡ形のＴＧＡ曲線である。
【図４】図４は、Ｂ形のＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５は、Ｂ形のＤＳＣ曲線である。
【図６】図６は、Ｂ形のＴＧＡ曲線である。
【図７】図７は、Ｃ形のＸＲＰＤパターンである。
【図８】図８は、Ｃ形のＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線である。
【図９】図９は、Ｄ形のＸＲＰＤパターンである。
【図１０】図１０は、Ｄ形のＤＳＣ曲線である。
【図１１】図１１は、Ｄ形のＴＧＡ曲線である。
【図１２】図１２は、Ｅ形のＸＲＰＤパターンである。
【図１３】図１３は、Ｆ形のＸＲＰＤパターンである。
【図１４】図１４は、Ｆ形のＤＳＣ曲線である。
【図１５】図１５は、Ｆ形のＴＧＡ曲線である。
【図１６】図１６は、Ａ〜Ｆ形結晶形の相互変換を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明は、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド （化合物Ｉ）の特定の結晶形に関する。化合物Ｉの結晶形は、安定性、溶解性及び吸湿性の少なくとも１つにおいて利点を有し、医薬の研究や製造に適している。
【０００５】
【化１】
2022501351.tif 000002
【０００６】
Ａ形結晶形
Ａ形結晶形は、国際公開第2015/048662号に記載されているように、出発物質である化合物Ｉから製造される。Ａ形結晶形は、化合物Ｉをジクロロメタンに溶解し、次いで、酢酸エチルで沈殿させることにより得ることができる。
【０００７】
本発明のＡ形のＸＲＰＤを図１に示し、２θ値で５．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１８．７°±０．２°のピークが最も強い。
【０００８】
また、Ａ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で１９．１°±０．２°、１６．１°±０．２°、２１．９°±０．２°、１０．１°±０．２°に示す。
【０００９】
さらに、Ａ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で１３．２°±０．２°、１１．１°±０．２°、１４．３°±０．２°に示す。
【００１０】
Ａ形のＸＲＰＤのデータを表１に示す。
【００１１】
【表１】
2022501351.tif 000003
【００１２】
本発明のＡ形は同形であり、すなわち、結晶構造中に適当な大きさのさまざまなゲスト分子が入ることができる空洞／空隙を有する。同形は、類似する格子構造と実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
【００１３】
溶媒の種類、乾燥などの製造条件に応じて、Ａ形は無水物、溶媒和物又は水和物の可能性がある。それらは実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
【００１４】
水和物の形態のＡ形は、加熱すると約６３℃（ピーク開始温度）及び約９９℃（ピーク開始温度）から吸熱ピークを示し、ピーク温度はそれぞれ７０．３℃と１０５．７℃である。ＤＣＳ曲線を図２に示す。
【００１５】
無水物の形態のＡ形は、加熱すると約９７℃（ピーク開始温度）から吸熱ピークを示し、ピーク温度は１０５．７℃である。
【００１６】
水和物の形態のＡ形は、２５０℃まで加熱すると重量が２．８％減少し、そのＴＧＡ曲線を図３に示す。
【００１７】
無水物の形態のＡ形は、２００℃まで加熱するとＴＧＡ曲線で２．２％の重量減少を示す。
【００１８】
室温で２４時間平衡化した後の、本発明のＡ形の水に対する溶解度は０．０１３ｍｇ／ｍＬである。
【００１９】
Ｂ形結晶形
Ｂ形結晶形は、Ａ形から、例えば、貧溶媒の添加、徐冷及びスラリー法といったさまざまな結晶化方法により得ることができる。
【００２０】
本発明のＢ形のＸＲＰＤを図４に示し、２θ値で１６．１°±０．２°、２２．１°±０．２°、２１．６°±０．２°のピークが最も強い。
【００２１】
また、Ｂ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で８．８°±０．２°、１３．６°±０．２°、２３．２°±０．２°に示す。
【００２２】
さらに、Ｂ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で１７．６°±０．２°、１４．５°±０．２°、２４．５°±０．２°に示す。
【００２３】
Ｂ形のＸＲＰＤのデータを表２に示す。
【００２４】
【表２】
2022501351.tif 000004
【００２５】
Ｂ形は無水物である。
【００２６】
Ｂ形は、加熱すると約１６４℃（ピーク開始温度）から吸熱ピークを示し、そのＤＳＣ曲線を図５に示す。
【００２７】
本発明のＢ形は、１５０℃まで加熱すると重量が３．０％減少し、そのＴＧＡ曲線を図６に示す。
【００２８】
室温で２４時間平衡化した後の、Ｂ形の水に対する溶解度は０．００６ｍｇ／ｍＬである。
【００２９】
Ｃ形結晶形
Ｃ形結晶形は、Ａ形から、例えば、ゆっくりとした蒸発、徐冷、スラリー法及び異なる溶媒系での液体蒸気の拡散といったさまざまな結晶化方法により得ることができる。
【００３０】
本発明のＣ形のＸＲＰＤを図７に示し、２θ値で８．４°±０．２°、５．４°±０．２°、１６．３°±０．２°のピークが最も強い。
【００３１】
また、Ｃ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で１６．１°±０．２°、１８．７°±０．２°、２１．８°±０．２°に示す。
【００３２】
さらに、Ｃ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で２１．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、１４．３°±０．２°に示す。
【００３３】
Ｃ形のＸＲＰＤのデータを表３に示す。
【００３４】
【表３】
2022501351.tif 000005
【００３５】
Ｃ形は同形であり、すなわち、結晶構造中に適当な大きさのさまざまなゲスト分子が入ることができる空洞／空隙を有する。
【００３６】
Ｃ形は、加熱すると約１１６℃（ピーク開始温度）から吸熱ピークを示す。Ｃ形は、７０℃と１５０℃の間で８．３％の段階的な重量減少を示す。図８にＤＳＣ及びＴＧＡ曲線を示す。
【００３７】
Ｃ形及びＡ形は、１５〜２０°の領域での相違を除き、類似のＸＲＰＤパターンを有する。Ｃ形及びＡ形は同じ結晶系である、つまり、類似の格子構造を有している可能性がある。
【００３８】
Ｄ形結晶形
Ｄ形結晶形は、Ａ形から室温でメタノールをゆっくりと蒸発させることにより得ることができる。
【００３９】
本発明のＤ形のＸＲＰＤを図９に示し、２θ値で５．２°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．９°±０．２°のピークが最も強い。
【００４０】
また、Ｄ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で１９．０°±０．２°、２０．４°±０．２°、１２．６°±０．２°に示す。
【００４１】
さらに、Ｄ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で２０．９°±０．２°、１５．７°±０．２°、１２．２°±０．２°に示す。
【００４２】
Ｄ形のＸＲＰＤのデータを表４に示す。
【００４３】
【表４】
2022501351.tif 000006
【００４４】
本発明のＤ形は水和物である。
【００４５】
本発明のＤ形は、加熱すると約７５℃（ピーク開始温度）及び約１０９℃（ピーク開始温度）から吸熱ピークを示し、そのＤＳＣ曲線を図１０に示す。
【００４６】
本発明のＤ形は、１００℃まで加熱すると重量が７．１％減少し、そのＴＧＡ曲線を図１１に示す。
【００４７】
室温で２４時間平衡化した後の、本発明のＤ形の水に対する溶解度は０．０１８ｍｇ／ｍＬである。
【００４８】
Ｅ形結晶形
Ｅ形は、Ｄ形を窒素ガス下でパージするか、又はＤ形を１００℃以上に加熱することにより得ることができる。
【００４９】
本発明のＥ形のＸＲＰＤを図１２に示し、２θ値で２１．４°±０．２°、２０．７°±０．２°、１９．７°±０．２°のピークは特徴的である。
【００５０】
また、Ｅ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で１７．７°±０．２°、１５．０°±０．２°、１６．３°±０．２°に示す。
【００５１】
さらに、Ｅ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で３．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１４．１°±０．２°に示す。
【００５２】
Ｅ形のＸＲＰＤのデータを表５に示す。
【００５３】
【表５】
2022501351.tif 000007
【００５４】
Ｅ形は無水物である。
【００５５】
Ｆ形結晶形
Ｆ形は、Ａ形、Ｂ形又はＤ形から、溶媒又は溶媒混合物（例．メタノール、エタノール、アセトニトリル、メタノール／水又はエタノール／水）中のスラリーを介して得ることができる。
【００５６】
本発明のＦ形のＸＲＰＤを図１３に示し、２θ値で１８．７°±０．２°、１２．４°±０．２°、２２．８°±０．２°のピークが最も強い。
【００５７】
また、Ｆ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で１７．９°±０．２°、２０．１°±０．２°、１１．８°±０．２°に示す。
【００５８】
さらに、Ｆ形のＸＲＰＤは、１つ以上の特徴的なピークを２θ値で２３．８°±０．２°、１４．２°±０．２°、６．２°±０．２°に示す。
【００５９】
Ｆ形のＸＲＰＤのデータを表６に示す。
【００６０】
【表６】
2022501351.tif 000008
【００６１】
Ｆ形は無水物である。
【００６２】
本発明のＦ形は加熱すると約１６１℃（ピーク開始温度）から吸熱ピークを示し、そのＤＳＣ曲線を図１４に示す。
【００６３】
本発明のＦ形は、２００℃まで加熱すると重量が１．５％減少し、そのＴＧＡ曲線を図１５に示す。
【００６４】
室温で２４時間平衡化した後の、本発明のＦ形の水に対する溶解度は０．００４ｍｇ／ｍＬである。
【００６５】
医薬組成物
本発明はまた、治療有効量のＡ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形若しくはＦ形又はそれらの任意の比率の混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００６６】
Ａ形、Ｂ形、Ｄ形及びＦ形の結晶形は医薬組成物中の原薬（ＡＰＩ）として有用で、Ｆ形が好ましい。
【００６７】
不活性成分である薬学的に許容される担体は、従来の基準により当業者が選択することができる。薬学的に許容される担体には、非水系の溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、ミセル溶液、ゲル及び軟膏が含まれるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される担体には、生理食塩水及び電解質水溶液；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン及びデキストロースなどのイオン性及び非イオン性の等張化剤；水酸化物、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩及びトロラミン塩などのｐＨ調整剤及び緩衝液；亜硫酸水素、亜硫酸、メタ重亜硫酸、チオ亜硫酸の塩、酸及び／又は塩基、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール類並びにパルミチン酸アスコルビルなどの抗酸化剤；ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルイノシトールを含むがこれらには限定されないリン脂質、レシチンなどの界面活性剤；ポロキサマー類、ポロキサミン類、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０及びポリソルベート２０などのポリソルベート類、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどのポリエーテル類；ポリビニルアルコール及びポビドンなどのポリビニル；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにそれらの塩などのセルロース誘導体；鉱油及び白色ワセリンなどの石油誘導体；ラノリン、ピーナッツ油、パーム油、大豆油などの脂肪；モノ、ジ、及びトリグリセリド類；カルボキシポリメチレンゲル及び疎水的に修飾された架橋アクリレートコポリマーなどのアクリル酸の重合体；デキストランなどの多糖類；並びに、ヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカン類を含む成分も含まれるが、これらに限定されるものではない。そのような薬学的に許容される担体は、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサール並びにフェニルエチルアルコールを含むがこれらには限定されない周知の防腐剤で、細菌による汚染から保護することができるか、単回又は複数回使用のための非保存製剤として製剤化することができる。
【００６８】
例えば、化合物ＩのＡ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形若しくはＦ形の形態の錠剤又はカプセル剤は、生物活性及び活性化合物との反応性を有さない他の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤の賦形剤には、充填剤、結合剤、潤滑剤及び流動促進剤、崩壊剤、湿潤剤並びに放出速度調整剤が含まれていてもよい。結合剤は製剤中の粒子の接着を促進し、錠剤の製造にとって重要である。結合剤としては、カルボキシメチルセルロース、セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カラヤゴム、デンプン、デンプン、トラガカントガム、ポリ（アクリル酸）及びポリビニルピロリドンが例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
例えば、化合物ＩのＡ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形若しくはＦ形の形態のパッチ製剤は、1,3-ブチレングリコール、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、エデト酸二ナトリウム、D-ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、酒石酸、二酸化チタン及び精製水などの不活性成分を含んでいてもよい。パッチ製剤は、乳酸エステル（例．ラウリル乳酸）又はジエチレングリコールモノエチルエーテルなどの皮膚透過性増強剤も含んでいてもよい。
【００７０】
Ａ形、Ｂ形、Ｄ形及びＦ形の結晶形は、安定性、溶解性及び吸湿性において少なくとも１つの利点を有し、医薬の研究や製造に適している。
【００７１】
Ａ形は、８０℃（密閉）で１日、及び２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間の保存後、安定である。
【００７２】
Ｂ形は、８０℃（密閉）で１日、及び２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間の保存後、安定である。Ｂ形は８０％ＲＨにおける吸水率が０．５％で、わずかに吸湿性であり、また、Ｂ形はＤＶＳ試験後に形の変換がない。
【００７３】
Ｄ形は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間の保存後、安定である。
【００７４】
Ｆ形は、８０℃（密閉）で１日、及び２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間の保存後、安定である。Ｆ形は８０％ＲＨにおける吸水率が１．２％で、わずかに吸湿性であり、また、Ｆ形はＤＶＳ試験後に形の変換がない。
【００７５】
Ａ形、Ｂ形及びＤ形は、さまざまな溶媒系においてスラリー化した後に無水物であるＦ形に変換されることがスラリー競合実験で確認された。Ａ形及びＦ形は、１週間の２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件の下で、物理的及び化学的安定性が比較的良好であったが、Ｄ形は、８０℃で１日間の条件で、Ｂ形とＤ形の混合物に変換した。Ａ形、Ｂ形、Ｄ形及びＦ形の水に対する溶解度は、０．０１３、０．００６、０．０１８及び０．００４ｍｇ／ｍＬである。Ｂ形及びＦ形はわずかに吸湿性で、Ａ形は吸湿性で、Ｄ形は比較的安定した水和物であることがＤＶＳにより確認された。Ａ形は、９２．５％ＲＨで約１７日間保存した後に、結晶化度が低下した。
【００７６】
Ｆ形は、室温から５０／７０℃において、Ａ形、Ｂ形、Ｄ形よりも熱力学的に安定である。
【００７７】
以下の実施例により、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を単に例示することを意図しており、本発明を限定するものと解釈するべきではない。
【実施例】
【００７８】
ＸＲＰＤの測定は、Panalytical Empyrean Ｘ線粉末回折計で行った。本実験におけるＸ線粉末回折のパラメータは以下のとおり：
Ｘ線反射：Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１ 強度比：０．５０
電圧：４５（ｋＶ）
電流：４０（ｍＡ）
測定範囲：３．０°〜４０．０°
本実験におけるＤＳＣデータは、TA Q2000で取得した。本実験におけるＤＳＣ法のパラメータは以下のとおり：
昇温速度：１０℃／分
パージガス：窒素
本実験におけるＴＧＡデータは、TA Q5000で取得した。本実験におけるＴＧＡ法のパラメータは以下のとおり：
昇温速度：１０℃／分
パージガス：窒素
本実験における動的蒸気収着（ＤＶＳ）データは、SMS（Surface Measurement Systems）社のDVS Intrinsicで取得した。本実験における動的蒸気収着（ＤＶＳ）のパラメータは以下のとおり：
温度：２５°Ｃ
気体及び流速：窒素、２００ｍＬ／分
ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／分
ＲＨの範囲：０％ＲＨ〜９５％ＲＨ
【００７９】
実施例１  Ａ形の製造
国際公開第2015/048662号の実施例３に記載された方法で、出発物質である化合物Ｉを製造した。化合物Ｉをジクロロメタンに溶解した。次いで、固体が沈殿するまで、かく拌しながら酢酸エチルを滴下した。固体をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。
【００８０】
Ａ形のＸＲＰＤデータは、表１に示す回折ピークを含む。ＸＲＰＤパターンを図１に示す。ＤＣＳ曲線を図２に示す。ＴＧＡ曲線を図３に示す。
【００８１】
実施例１  Ｂ形の製造
Ｂ形は以下に示すさまざまな方法で得ることができる。これらの方法による調製物のＸＲＰＤデータは、全て類似する（同じ主要な回折ピークを含む）。
【００８２】
Ａ形１５．１ｍｇをＮ-メチルピロリドン０．４ｍＬに溶解し、次いで、４ｍＬの水をかく拌しながら滴下して懸濁液を得た。遠心分離後、乾燥してＢ形を得た。この方法で得たＢ形のＸＲＰＤデータは、表２に示す回折ピークを含む。ＸＲＰＤパターンを図４に示す。ＤＳＣ曲線を図５に示す。ＴＧＡ曲線を図６に示す。
【００８３】
Ａ形１５．１ｍｇをアセトニトリル１．４ｍＬに溶解し、次いで、８ｍＬの水をかく拌しながら滴下して懸濁液を得た。遠心分離後、乾燥してＢ形を得た。
【００８４】
Ａ形２５．２ｍｇをアセトニトリル／水（１：１、v/v）２．０ｍＬに加え、得られた混合物を５０℃で２時間かく拌した。ろ過後、ろ液を０．１℃／分で５℃までゆっくりと冷却して懸濁液を得た。遠心分離後、乾燥してＢ形を得た。
【００８５】
Ａ形１５．０ｍｇをアセトニトリル０．５ｍＬに加え、得られた混合物を室温で７２時間かく拌した。遠心分離後、乾燥してＢ形を得た。
【００８６】
Ａ形１５．０ｍｇをアセトニトリル／水（１：１、v/v）０．５ｍＬに加え、得られた混合物を室温で７２時間かく拌した。遠心分離後、乾燥してＢ形を得た。
【００８７】
Ａ形１５．６ｍｇをN,N-ジメチルホルムアミド０．５ｍＬに加え、次いで混合物を室温で７２時間かく拌した。遠心分離、乾燥によりＢ形を得た。
【００８８】
Ａ形７９．７ｍｇをエタノール３．５ｍＬに加え、ろ過した。ろ液にＢ形の種晶１ｍｇを加え、続いて水１４ｍＬを室温で滴下して懸濁液を得た。遠心分離後、乾燥してＢ形を得た。
【００８９】
実施例３  Ｃ形の製造
Ａ形１４．９ｍｇをメチルイソブチルケトン０．３ｍＬに加え、得られた混合物を５０℃で７２時間かく拌した。遠心分離後、乾燥してＣ形を得た。
【００９０】
実施例４  Ｄ形の製造
Ａ形１４．４ｍｇをメタノール０．６ｍＬに溶解し、溶液をろ過し、室温で蒸発させて、Ｄ形を得た。この実施例で製造したＤ形のＸＲＰＤデータは、表４に示す回折ピークを含む。ＸＲＰＤパターンを図９に示す。
【００９１】
実施例５  Ｄ形の製造
Ｅ形は、水和物であるＤ形試料を窒素ガス下、３０℃で３０分間パージするか、又は１０５℃に加熱した後にのみ、in situで観察された。Ｅ形のＸＲＰＤパターンを図１２に示す。
【００９２】
実施例６  Ｆ形の製造
Ｆ形は以下に示すさまざまな方法で得ることができる。これらの方法による調製物のＸＲＰＤデータは、全て類似する（同じ主要な回折ピークを含む）。
【００９３】
Ａ形１００．１ｍｇをアセトニトリル２．５ｍＬに加え、得られた混合物を室温で２０日間かく拌した。遠心分離及び乾燥後、Ｆ形を得た。
【００９４】
Ａ形１００ｍｇを水１５ｍＬに加えた。Ｆ形の種晶１ｍｇを添加後、混合物を５０℃で２時間かく拌した。真空ろ過及び乾燥後にＦ形を得た。
【００９５】
Ａ形２０．９ｍｇをn-プロパノール２ｍＬに加えた。５０℃で１時間かく拌後、混合物をろ過し、ろ液にＦ形の種晶１ｍｇを添加し、次いで、かく拌しながら５０℃で水１２ｍＬを滴下した。遠心分離、乾燥によりＦ形を得た。この方法で得たＦ形のＸＲＰＤデータは、表６に示す回折ピークを含む。ＸＲＰＤパターンを図１３に示す。
【００９６】
実施例７  Ａ形の安定性の検討
Ａ形の試料約１０ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、８０℃（密閉）で１日、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間保存後、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ純度を試験した。検討結果を表７に示す。
【００９７】
８０℃で１日保管の前後のＡ形のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨで１週間保管の前後のＡ形のＸＲＰＤパターン、及び、４０℃／７５％ＲＨで１週間保管の前後のＡ形のＸＲＰＤパターンのいずれも、ほとんど又は全く変化を示さない。
【００９８】
この結果は、Ａ形は、８０℃（密閉）で１日、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間の保管では変化せず、純度の低下がなかったことを示す。
【００９９】
【表７】
2022501351.tif 000009
【０１００】
実施例８  Ｂ形の安定性の検討
Ｂ形の試料約４ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、８０℃（密閉）で１日、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間保存後、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ純度を試験した。検討結果を表８に示す。
【０１０１】
８０℃で１日保管の前後のＢ形のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨで１週間保管の前後のＢ形のＸＲＰＤパターン、及び、４０℃／７５％ＲＨで１週間保管の前後のＢ形のＸＲＰＤパターンのいずれも、ほとんど又は全く変化を示さない。
【０１０２】
この結果は、Ｂ形は、８０℃（密閉）で１日、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間の保管では変化せず、純度の低下がなかったことを示す。
【０１０３】
【表８】
2022501351.tif 000010
【０１０４】
実施例９  Ｂ形の吸湿性の検討
動的蒸気収着（ＤＶＳ）機器を用いて本発明のＢ形の試料約１０ｍｇの吸湿性を検討し、その前後にＸＲＰＤを測定した。この結果は、Ｂ形の吸水率は８０％ＲＨにおいて０．５％であったことを示し、Ｂ形はわずかに吸湿性である。Ｂ形のＸＲＰＤパターンは、吸湿性試験の前後で変化しなかった。
【０１０５】
吸湿性の定義は、中国薬局方２０１０（試験条件：２５℃±１℃、相対湿度８０％）である：
潮解性：十分な水を吸収し液体となる
非常に吸湿性：質量増加が１５％以上
吸湿性：質量増加が２％以上１５％未満
わずかに吸湿性：質量増加が０．２％以上２％未満
非吸湿性：質量増加が０．２％未満。
【０１０６】
実施例１０  Ｄ形の安定性の検討
Ｄ形の試料約４ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間保存後、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ純度を試験した。検討結果を表９に示す。
【０１０７】
２５℃／６０％ＲＨで１週間保管の前後のＤ形のＸＲＰＤパターン、及び、４０℃／７５％ＲＨで１週間保管の前後のＤ形のＸＲＰＤパターンのいずれも、ほとんど又は全く変化を示さない。しかし、８０℃で１日保管の前後のＤ形のＸＲＰＤパターンは、Ｄ形がＢ形とＤ形の混合物に変換したことを示す。
【０１０８】
この結果は、Ｄ形は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間の保管では変化せず、純度の大幅な低下がなかったことを示す。
【０１０９】
【表９】
2022501351.tif 000011
【０１１０】
実施例１１  Ｆ形の安定性の検討
Ｆ形の試料約７ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、８０℃（密閉）で１日、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間保存後、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ純度を試験した。検討結果を表１０に示す。
【０１１１】
８０℃で１日保管の前後のＦ形のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨで１週間保管の前後のＦ形のＸＲＰＤパターン、及び、４０℃／７５％ＲＨで１週間保管の前後のＦ形のＸＲＰＤパターンのいずれも、ほとんど又は全く変化を示さない。
【０１１２】
この結果は、Ｆ形は、８０℃（密閉）で１日、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）で１週間の保管では変化せず、純度の低下がなかったことを示す。
【０１１３】
【表１０】
2022501351.tif 000012
【０１１４】
実施例１２  Ｆ形の吸湿性の検討
動的蒸気収着機器を用いてＦ形の試料約１０ｍｇの吸湿性を検討し、その前後にＸＲＰＤを測定した。この結果は、Ｆ形の吸水率は８０％ＲＨにおいて１．２％であったことを示し、Ｆ形はわずかに吸湿性である。Ｆ形は、吸湿性試験の後に変化しなかった。
【０１１５】
実施例１３  Ａ形の室温における水への溶解度
Ａ形、Ｂ形、Ｄ形及びＦ形の試料１０ｍｇそれぞれを１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、次いで水１．０ｍＬを加えた。混合物を室温、２５ｒｐｍで２４時間回転させた。懸濁液を遠心分離し、ろ過して、ＨＰＬＣによる濃度及び純度試験のために上澄みを単離し、残留固形物のＸＲＰＤを測定した。Ａ形、Ｂ形、Ｄ形及びＦ形の溶解度の要約を表１１に示す。
【０１１６】
【表１１】
2022501351.tif 000013
【０１１７】
実施例１４  Ａ〜Ｆ形結晶形の特徴のまとめ
Ａ〜Ｆ形結晶形の特性を表１２に要約する。
【０１１８】
【表１２】
2022501351.tif 000014
【０１１９】
実施例１５  Ａ〜Ｆ形結晶形の相互変換
Ａ〜Ｆ形の結晶形間の関係を、加熱及びスラリー競合実験で調査した。Ａ形とＣ形はＸＲＰＤパターンに類似性があり、かつ、Ｃ形は同形の溶媒和物として特定され、このことは、Ａ形とＣ形が同じ結晶系に属している可能性があることを示す。水和物であるＤ形は、高温での脱水後に無水物であるＥ形に変換され、また、ＲＴ（室温、２５±２℃）におけるメタノール／水（ａｗ〜０．５）及びエタノール／水（ａｗ＝０〜１）溶媒系によるスラリー化後に、無水物であるＦ形に変換された。溶媒和物であるＣ形は、５０℃で約２１日間、水でスラリー化した後、無水物であるＢ形に変換できた。無水物の形態のＡ形及びＢ形は、ＲＴ〜５０／７０℃で、ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、メタノール／水（１：１、v/v）及び水でスラリー化した後、Ｆ形に変換された。相互変換の関係を図１６に示す。全体的に、Ｆ形はＲＴ〜５０／７０℃においてＡ／Ｂ／Ｄ／Ｆ形の中でより安定な無水物である。
【０１２０】
本発明品、並びにそれを製造及び使用する方法及び工程は、現在、それが関係する当業者が同じものを製造し及び使用することを可能にするような完全、明確、簡潔かつ正確な用語で説明されている。これまでの記述は、本発明の好ましい実施の形態を説明するものであり、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲から逸脱することなく、その中で変更を行うことができることを理解されたい。発明とみなされる主題を別途指摘し、明確に主張するために、以下の特許請求の範囲は明細書を結論付けるものである
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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