(57)【要約】  エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤を、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、および選択的ＣＤＫ４／６阻害剤から選択される第２の薬剤と組み合わせて投与することを含む、方法。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、およびそれらの薬学的に許容される塩／共結晶から選択される。2022500423.tif 000016
2022500423.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、
ａ．１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、およびそれらの薬学的に許容される塩／共結晶から選択されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤と、
ｂ．第２の治療剤との組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＢＥＴブロモドメイン阻害剤が化合物Ｉである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＢＥＴブロモドメイン阻害剤が化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の治療剤が選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の治療剤が選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の治療剤が選択的ＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の治療剤がフルベストラントである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の治療剤がパルボシクリブである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の治療剤がアベマシクリブである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の治療剤がリボシクリブである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が乳癌療法で以前に治療されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者がＣＤＫ４／６阻害剤で以前に治療されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が化学療法で以前に治療されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が免疫療法で以前に治療されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者がヒトである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）ならびに１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩または共結晶が、用量制限毒性として血小板減少症を引き起こすことなく選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）および選択的ＣＤＫ４／６阻害剤から選択される第２の治療剤とともに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の治療剤が、フルベストラント、パルボシクリブ、またはアベマシクリブである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳癌の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国では毎年２０万人を超える女性が乳癌と診断されている。これらの症例の約８０％は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）であり、これはＥＲシグナル伝達の上方制御を特徴とする。現在の一連の療法には、ＥＲ＋乳癌における大きな治療改善をもたらしている内分泌療法が含まれる。残念ながら、これらの療法に対する耐性は経時的に生じ、追加の治療戦略の開発が必要とされている。最近、ブロモドメインおよび末端外（ＢＥＴ）タンパク質ＢＲＤ３およびＢＲＤ４がＥＲの転写に関与することが示された（Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。一部のＢＥＴ阻害剤での治療は、ＥＲ媒介性シグナル伝達を抑制することができ、ＥＳＲ１変異状態にかかわらず、さらなるＥＲシグナル伝達抑制によって内分泌耐性を打開するための潜在的な戦略を提供する（Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｌａｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６、Ｎａｇａｒａｊａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｓｅｎｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。しかしながら、ＢＲＤ３および／またはＢＲＤ４が患者における内分泌療法に対する耐性機序に関与しているか、かつＢＥＴ阻害剤がＣＤＫ４／６阻害剤に耐性のＥＲ＋乳癌細胞の増殖を強力に阻害することができるかは依然として不明である。ＣＤＫ４／６阻害剤は、転移性ＥＲ＋乳癌における第一選択および第二選択標準治療であり、ＣＤＫ４／６阻害剤とＢＥＴ阻害剤との組み合わせは、ＣＤＫ４／６単剤療法に対する耐性を発症している対象に対する次の選択療法になる可能性がある。
【０００３】
しかしながら、現時点では、ＥＲ＋乳癌を有する対象に投与された場合、例えあったとしても、どのＢＥＴ阻害剤が臨床的有益性をもたらすかは不明である。同様に、例えあったとしても、どのＢＥＴ阻害剤が、乳癌の治療において、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）、または選択的ＣＤＫ４／６阻害剤などの他の薬剤と相乗的に組み合わせられるか、どの程度のレベルの相乗効果が必要とされるか、かつどの第２の治療剤が各ＢＥＴ阻害剤にとって最良の組み合わせパートナーとなり、乳癌を有する患者に投与されたときに臨床的有益性をもたらすかも不明である。臨床的有益性に加えて、この組み合わせは、安全であり、かつ有効な用量で良好な耐容性を示されなければならない。現時点では、どの組み合わせが最良の全体的プロファイルを示すかを予測することはできない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌の治療を必要とする対象に、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴブロモドメイン阻害剤の薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、第２の治療剤とを同時投与することによって、ＥＲ＋乳癌を治療する方法を開示する。
【０００５】
本発明のいくつかの実施形態では、ＥＲ＋乳癌を治療する方法は、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤、第２の治療剤、およびエストロゲン受容体モジュレーターの投与を含む三重併用療法である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、第２の治療剤と、かつ任意選択的にエストロゲン受容体モジュレーターと同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、第２の治療剤と、かつ任意選択的にエストロゲン受容体モジュレーターと順次投与される。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、第２の治療剤とともに、かつ任意選択的にエストロゲン受容体モジュレーターとともに単一の医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤および第２の治療剤、ならびに任意選択的にエストロゲン受容体モジュレーターは、別個の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤および第２の治療剤は、単一の組成物中にあり、任意選択のエストロゲン受容体モジュレーターは、別個の組成物中にある。
【０００７】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、乳癌の治療に使用される薬剤である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物、
【化１】
2022500423.tif 000003
（式Ｉａ）
【化２】
2022500423.tif 000004
（式Ｉｂ）
またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは共結晶であり、
式中、
環Ａおよび環Ｂは、水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ、複素環（Ｃ４−Ｃ６）、炭素環（Ｃ４−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）、およびアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される基で任意選択的に置換されてもよく、
Ｘは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ２−から選択され、１つ以上の水素は独立して、重水素、ヒドロキシル、メチル、ハロゲン、−ＣＦ３、ケトンで置き換えられてもよく、Ｓは酸化されて、スルホキシドまたはスルホンになる可能性があり、
Ｒ４は、任意選択的に置換された３〜７員炭素環および複素環から選択され、
Ｄ１は、以下の５員単環式複素環から選択され、
【化３】
2022500423.tif 000005
これらは、水素、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＯＯＨ、および／またはエステルで任意選択的に置換され、これらは各々、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、および／またはチオオキソで任意選択的に置換されてもよい。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、式Ｉａの化合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、以下の式を有する、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）である。
【化４】
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（化合物Ｉ）
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物の薬学的に許容される塩または共結晶である。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、化合物Ｉの薬学的に許容される塩または共結晶である。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＷＴ−ＭＣＦ７細胞における化合物Ｉとアベマシクリブとの相乗的組み合わせ。ＣＩ＝０．０８
【図２】Ｐａｌｂｏ−Ｒ−ＭＣＦ７細胞における化合物Ｉとアベマシクリブとの相乗的組み合わせ。ＣＩ＝０．２０
【図３】ＺＲ−７５−１細胞における化合物Ｉとアベマシクリブとの相乗的組み合わせ。ＣＩ＝０．１４
【図４】Ｐａｌｂｏ−Ｒ  ＺＲ−７５−１細胞における化合物Ｉとアベマシクリブとの相乗的組み合わせ。ＣＩ＝０．３５
【図５】Ａｂｅｍａ−Ｒ  ＭＣＦ７細胞における化合物Ｉとアベマシクリブとの相乗的組み合わせ。ＣＩ＝０．３０
【図６】ＷＴ−ＭＣＦ７細胞における化合物Ｉとフルベストラントとの相乗的組み合わせ。ＣＩ＝０．５１
【図７】化合物Ｉのメシル酸塩／共結晶のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。
【図８】化合物Ｉのメシル酸塩／共結晶の示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図９】化合物Ｉのメシル酸塩／共結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００１４】
定義
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」とは、疾患もしくは障害、またはその少なくとも１つの認識可能な症状の改善を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療すること」とは、患者によって必ずしも認識可能ではない、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療すること」とは、物理的に、例えば、認識可能な症状の安定化、生理学的に、例えば、物理的パラメータの安定化、またはそれらの両方のいずれかで、疾患または障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療すること」とは、疾患または障害の発症を遅らせることを指す。
【００１５】
「任意選択の」または「任意選択的に」とは、その後に記述される事象または状況が発生しても発生しなくてもよく、かつその記述が、事象または状況が発生する場合および発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、以下に定義されるように「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。当業者であれば、１つ以上の置換基を含む任意の基に関して、かかる基が、立体的に非実用的である、合成的に実行不能である、および／または本質的に不安定であるいずれの置換または置換パターンも導入するようには意図されていないことを理解するであろう。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの水が結晶構造に組み込まれる結晶形態を指す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、本明細書で（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルと称される、２〜８個の炭素原子の直鎖状または分岐状基などの少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖状または分岐状炭化水素を指す。例示的なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、および４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を指す。「アルコキシ」基には、酸素に結合したアルケニル基（「アルケニルオキシ」）または酸素に結合したアルキニル基（「アルキニルオキシ」）も含まれる。例示的なアルコキシ基には、本明細書で（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシと称される、１〜８個の炭素原子のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する基が含まれるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基には、メトキシおよびエトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、本明細書で（Ｃ１−Ｃ８）アルキルと称される、１〜８個の炭素原子の直鎖状または分岐状基などの飽和直鎖状または分岐状炭化水素を指す。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｒｂ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃを指し、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、またはＲｃを介して別の基に結合することができる。アミドは環状である場合もあり、例えば、ＲｂとＲｃが連結されて、５員環または６員環などの３〜８員環を形成してもよい。「アミド」という用語は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、およびそれらの環状バージョンなどの基を包含する。「アミド」という用語は、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨまたは−アミド−ＣＯＯＮａなどの塩、カルボキシ基に結合したアミノ基（例えば、−アミノ−ＣＯＯＨまたは−アミノ−ＣＯＯＮａなどの塩）を包含する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「アミン」または「アミノ」という用語は、−ＮＲｄＲｅまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−の形態を指し、式中、ＲｄおよびＲｅは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、および水素から選択される。アミノは、窒素を介して親分子基に結合することができる。アミノは環状である場合もあり、例えば、ＲｄおよびＲｅのうちのいずれか２つが一緒に連結されてまたはＮと連結されて、３〜１２員環（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）を形成してもよい。アミノという用語は、任意のアミノ基の対応する第四級アンモニウム塩も含む。例示的なアミノ基には、アルキルアミノ基が含まれ、ＲｄまたはＲｅのうちの少なくとも１つがアルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲｄおよびＲｅは各々、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、エステル、またはアミノで任意選択的に置換されてもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単炭素環式、二炭素環式、または他の多炭素環式芳香族環系を指す。アリール基は、任意選択的に、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の環に縮合され得る。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される基で置換されてもよい。例示的なアリール基には、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が含まれるが、これらに限定されない。例示的なアリール基には、本明細書で「（Ｃ６）アリール」と称される、６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系も含まれるが、これに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つのアリール置換基（例えば、−アリール−アルキル−）を有するアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基には、本明細書で「（Ｃ６）アリールアルキル」と称される、６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系を有するアリールアルキルが含まれるが、これに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「カルバメート」という用語は、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形態を指し、式中、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。例示的なカルバメートには、アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメートが含まれるが、これらに限定されない（例えば、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉのうちの少なくとも１つは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどのアリールまたはヘテロアリールから独立して選択される）。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「炭素環」という用語は、アリール基またはシクロアルキル基を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨまたはその対応するカルボン酸塩（例えば、−ＣＯＯＮａ）を指す。カルボキシという用語は、例えば、カルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａなどの塩である「カルボキシカルボニル」も含む。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に結合したシクロアルキル基を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、シクロアルカンに由来する、本明細書で「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と称される３〜１２個の炭素または３〜８個の炭素の飽和または不飽和環式、二環式、または架橋二環式炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基には、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、およびシクロペンテンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンで置換されてもよい。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル飽和もしくは不飽和アリール基またはヘテロシクリル基に縮合され得る。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「ジカルボン酸」という用語は、飽和および不飽和炭化水素ジカルボン酸およびその塩などの少なくとも２つのカルボン酸基を含む基を指す。例示的なジカルボン酸には、アルキルジカルボン酸が含まれる。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンで置換されてもよい。ジカルボン酸には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）−リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸が含まれるが、これらに限定されない。ジカルボン酸には、そのカルボン酸誘導体、例えば、無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、無水コハク酸およびスクシンイミド）をさらに含む。
【００３０】
「エステル」という用語は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、または−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、式中、Ｏは水素に結合しておらず、ＲｊおよびＲｋは独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され得る。Ｒｋは水素とすることができるが、Ｒｊは水素とすることはできない。エステルは環状であってもよく、例えば、炭素原子とＲｊ、酸素原子とＲｋ、またはＲｊとＲｋが連結されて、３〜１２員環を形成してもよい。例示的なエステルには、ＲｊまたはＲｋのうちの少なくとも１つが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、および−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−などのアルキルであるアルキルエステルが含まれるが、これに限定されない。例示的なエステルには、例えば、ＲｊまたはＲｋのうちの少なくとも１つが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどのヘテロアリール基、例えば、ニコチン酸エステルである、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルも含まれる。例示的なエステルには、酸素が親分子に結合している構造−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を有するリバースエステルも含まれる。例示的なリバースエステルには、コハク酸塩、Ｄ−アルギニン酸塩、Ｌ−アルギニン酸塩、Ｌ−リシン酸塩、およびＤ−リシン酸塩が含まれる。エステルには、カルボン酸無水物および酸ハロゲン化物も含まれる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルケニル基またはアルキニル基も包含する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄などの１つ以上のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子を含む単環式、二環式、または多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換されてもよい。ヘテロアリールは、非芳香族環に縮合されることもできる。ヘテロアリール基の説明的な例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なヘテロアリール基には、本明細書で「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と称される、２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環が含まれるが、これに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、または３個ヘテロ原子を含む、飽和または不飽和３員、４員、５員、６員、または７員環を指す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であることができる。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換されてもよい。複素環には、二環式、三環式、および四環式基も含まれ、上記の複素環式環のうちのいずれかが、アリール、シクロアルキル、および複素環から独立して選択される１つまたは２つの環に縮合されている。例示的な複素環には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジン、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリアゾリルが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合したヒドロキシを指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアリール」という用語は、アリール基に結合したヒドロキシを指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ケトン」という用語は、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）または−Ｒｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ−を指す。ケトンは、ＲｎまたはＲｏを介して別の基に結合することができる。ＲｎまたはＲｏは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールであることができ、またはＲｎもしくはＲｏが連結されて、３〜１２員環を形成することができる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「フェニル」という用語は、６員炭素環式芳香族環を指す。フェニル基は、シクロヘキサン環またはシクロペンタン環に縮合されることもできる。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換され得る。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「チオアルキル」という用語は、硫黄に結合したアルキル基（−Ｓ−アルキル−）を指す。
【００４１】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」、および「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド、およびＮから選択される少なくとも１つの基で任意選択的に置換され得るか、またはそれによって中断され得るか、またはそれで分岐され得る。これらの置換基が分岐して、置換または非置換複素環またはシクロアルキルを形成してもよい。
【００４２】
本明細書で使用される場合、任意選択的に置換された置換基上での好適な置換体（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）とは、本開示の化合物またはそれらの調製に有用な中間体の合成的または薬学的有用性を無効にしない基を指す。好適な置換体の例には、Ｃ１−８アルキル、アルケニル、またはアルキニル；Ｃ１−６アリール、Ｃ２−５ヘテロアリール；Ｃ３７シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；アミノ、例えば、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、または−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；ホルミル；ケトン、例えば、−ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ６アリール）エステル、例えば、−ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）、および−ＣＯ２（Ｃ６アリール）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、本開示の化合物の安定性ならびに薬理学的活性および合成活性に基づいて、好適な置換体を容易に選択することができる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与と適合性のある、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤、および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。本組成物は、補足的、追加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物も含んでもよい。
【００４５】
例示的な実施形態
上で要約されるように、本発明は、ＥＲ＋乳癌の治療を必要とする対象に、式Ｉａもしくは式ＩｂのＢＥＴブロモドメイン阻害剤またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩／共結晶と、第２の治療剤とを投与することを含む、併用療法を用いてＥＲ＋乳癌を治療する方法を提供し、
【化５】
2022500423.tif 000007
（式Ｉａ）
【化６】
2022500423.tif 000008
（式Ｉｂ）
式中、
環Ａおよび環Ｂは、水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ、複素環（Ｃ４−Ｃ６）、炭素環（Ｃ４−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）、およびアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される基で任意選択的に置換されてもよく、
Ｘは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ２−から選択され、１つ以上の水素は独立して、重水素、ヒドロキシル、メチル、ハロゲン、−ＣＦ３、ケトンで置き換えられてもよく、Ｓは酸化されて、スルホキシドまたはスルホンになる可能性があり、
Ｒ４は、任意選択的に置換された３〜７員炭素環および複素環から選択され、
Ｄ１は、以下の５員単環式複素環から選択され、
【化７】
2022500423.tif 000009
これらは、水素、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＯＯＨ、および／またはエステルで任意選択的に置換され、これらは各々、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、および／またはチオオキソで任意選択的に置換されてもよい。
【００４６】
化合物Ｉを含む式ＩａおよびＩｂの化合物は、参照により全体が本明細書に組み込まれる国際特許公開第ＷＯ２０１５／００２７５４号に以前に記載されており、特に、化合物Ｉを含む式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物のその説明、それらの合成、およびそれらのＢＥＴブロモドメイン阻害剤活性の実証について記載されている。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式Ｉａおよび式ＩｂのＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ，１−ジベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
４−（１−ベンジル−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール、
４−（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−（シクロペンチルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
４−アミノ−１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは共結晶から選択される。
【００４８】
一実施形態では、本発明は、ＥＲ＋乳癌を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）ならびに１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を、別の治療剤と同時に投与することを含む、方法を提供する。
【００４９】
一実施形態では、本発明の方法で投与されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、１−ベンジル−６（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）のメシル酸塩または共結晶である。
【００５０】
一実施形態では、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）ならびに１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩または共結晶は、用量制限毒性として血小板減少症を引き起こすことなく第２の治療剤とともに投与される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法で投与される第２の治療剤は、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法で投与される第２の治療剤は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、タモキシフェンである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、対象は、アロマターゼ阻害剤で以前に治療されている。
【００５５】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、フルベストラントである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、アベマシクリブ、リボシクリブ、およびパルボシクリブから選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、アベマシクリブである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、対象は、乳癌療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、以前の乳癌療法は、化学療法である。いくつかの実施形態では、以前の乳癌療法は、ＣＤＫ４／６阻害剤での治療である。いくつかの実施形態では、以前の乳癌療法は、免疫療法である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、第２の治療剤と同時に投与される。本明細書で使用される場合、「同時」とは、式Ｉａまたは式ＩｂのＢＥＴブロモドメイン阻害剤および第２の治療剤が、数秒（例えば、１５秒、３０秒、４５秒、６０秒以下）、数分（例えば、１分、２分、５分以下、１０分以下、１５分以下）、または１〜１２時間の時間差で投与されることを意味する。同時に投与される場合、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤および他の治療剤は、２回以上の投与で投与されてもよく、別個の組成物または剤形に含まれてもよく、それらは同じまたは異なるパッケージ（複数可）に含まれてもよい。
【００６２】
参考文献一覧
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Ｓｅｎｇｕｐｔａ，Ｓ．，Ｂｉａｒｎｅｓ，Ｍ．，Ｃｌａｒｋｅ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｊｏｒｄａｎ，Ｖ．Ｃ．（２０１５）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｂｙ  ｐａｕｓｉｎｇ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  １５０，２６５−２７８．
【実施例】
【００６３】
組織培養培地および試薬を、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手した。フルベストラントをＳｉｇｍａから入手し、アベマシクリブおよびパルボシクリブをＳｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍから入手した。
実施例１：化合物１の合成
【００６４】
ステップＡ：５−ブロモ−Ｎ３−（フェニルメチレン）ピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｂ）の合成
【化８】
2022500423.tif 000010
出発材料Ａをメタノールおよび酢酸中に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、ベンズアルデヒドを滴加した。反応が完了した時点で、プロセス水およびＮａＨＣＯ３溶液を滴加し、温度を低く（０〜５℃）保った。固体を濾去し、１：１のメタノール／水で洗浄し、その後、乾燥させて、ＨＰＬＣにより化合物Ｂを収率９４％および純度＋９９％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（１Ｈ）、８．０４（２Ｈ）、７．９３（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、７．５０−７．６０（３Ｈ）。
【００６５】
ステップＢ：Ｎ３−ベンジル−５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｃ）の合成
【化９】
2022500423.tif 000011
化合物Ｂをエタノール中に溶解し、１５〜２５℃の温度を保ちながらＮａＨＢ４を少しずつに分けて添加した。反応混合物を、反応が完了する（ＨＰＬＣによって監視される）まで８〜１５時間撹拌した。ＨＣｌ溶液を添加し、ｐＨを６〜７に調整し、その後、プロセス水を添加し、温度を１５〜２５℃に保った。混合物を１〜５時間撹拌し、濾過し、エタノール／水混合物で洗浄した。約６０℃で１５〜２０時間乾燥させた後、化合物Ｃを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ７．２−７．４（６Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、５．７０−５．８３（３Ｈ）、４．３０（２Ｈ）．
【００６６】
ステップＣ：Ｎ３−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｄ）の合成
【化１０】
2022500423.tif 000012
化合物Ｃ、化合物Ｇ、およびリン酸カリウム三塩基性三水和物を混合し、その後、１，４−ジオキサンおよびプロセス水を添加した。結果として得られた混合物を窒素で完全にパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、混合物を、化合物Ｃの化合物Ｄに対する比率が１％以下になるまで９０℃以上に加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、固体を１，４−ジオキサンで洗浄し、その後、濃縮した。プロセス水を添加し、混合物を、母液中に残留する化合物Ｄの量が０．５％以下になるまで撹拌した。化合物Ｄを濾過により単離し、１，４−ジオキサン／水およびｔ−ブチルメチルエーテルで順次洗浄した。湿潤ケーキを塩化メチレンおよびシリカゲル中で混合した。撹拌した後、混合物を濾過し、その後、濃縮した。混合物を冷却し、ｔ−ブチルメチルエーテルを添加した。生成物を濾過により単離し、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、および水分レベルが０．５％以下になるまで乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３０−７．４５（４Ｈ）、７．２０−７．２５（２Ｈ）、６．３５（１Ｈ）、５．６５−５．８０（３Ｈ）、４．３０−４．４０（２Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、１．９５（３Ｈ）。
【００６７】
ステップＤ：１−ベンジル−６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（化合物Ｅ）の合成
【化１１】
2022500423.tif 000013
カルボニルジイミダゾール固体を、化合物Ｄおよびジメチルスルホキシドの撹拌混合物に添加した。混合物を、化合物Ｄの化合物Ｅに対する比率がＮＭＴ０．５％になるまで加熱した。混合物を冷却し、プロセス水を数時間にわたって添加した。結果として得られた混合物を、周囲温度で少なくとも２時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、プロセス水で洗浄した。ジメチルスルホキシドが熱および真空を使用して乾燥させる前にＮＭＴ０．５％であったことを確認した。水分レベルがＮＭＴ０．５％になった時点で乾燥が完了し、化合物Ｅを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８５（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、７．２０−７．４５（６Ｈ）、５．０５（２Ｈ）、３．５７（３Ｈ）、２．３５（３Ｈ）、２．１５（３Ｈ）。
【００６８】
ステップＥ：４−［１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール（化合物Ｆ）の合成
【化１２】
2022500423.tif 000014
化合物Ｅとオキシ塩化リンとを混合し、その後、滴加することができるジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）で処理した。結果として得られた混合物を数時間加熱し、冷却し、反応完了確認のためにサンプリングした。化合物Ｅの化合物Ｆに対する比率が０．５％以下になった時点で、反応が完了した。さもなければ、反応物を追加の時間加熱し、前と同様にサンプリングした。反応が完了した後、混合物を濃縮し、その後、冷却した。酢酸エチルを添加し、混合物を真空下で数回濃縮した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を濃縮物に添加し、混合物を冷却し、その後、重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。有機相を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で、その後、水で洗浄した。有機相を濃縮し、酢酸エチルを添加し、混合物を濃縮して、水分レベルが０．２％以下であることを確認した。酢酸エチル中の混合物を炭素で脱色した。混合物を濃縮し、ｎ−ヘプタンを添加した。生成物を濾過により単離し、真空下で乾燥させた。残留水分、酢酸エチル、およびｎ−ヘプタンが０．５％以下になった時点で、乾燥が完了した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４０（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、７．２５−７．４５（５Ｈ）、５．６５（２Ｈ）、２．３７（３Ｈ）、２．２２（３Ｈ）。
【００６９】
ステップＦ：１−ベンジル−６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）の合成
【化１３】
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化合物Ｆを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でメチルアミンと混合し、化合物Ｆの化合物Ｉに対する比率がＨＰＬＣによりＮＭＴ０．１％になるまで周囲温度で撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮し、プロセス水を添加し、生成物を濾過により単離した。濾過ケーキをプロセス水で洗浄した。湿潤ケーキを塩酸中に溶解し、結果として得られた溶液を塩化メチレンで洗浄して、不純物を除去した。水溶液を水酸化ナトリウム溶液で中和し、化合物Ｉを濾過により単離し、プロセス水で洗浄し、真空下で乾燥させた。必要に応じて、いかなる残留する塩酸も除去するために、乾燥物質をエタノール中に溶解し、エタノール中水酸化ナトリウム溶液で処理し、その後、プロセス水を添加して、生成物を沈殿させることができる。化合物Ｉを濾過により単離し、プロセス水で洗浄し、乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄ、３Ｈ、４．５Ｈｚ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６４．８、１５８．４、１５７．７、１５６．０、１４１．１、１３６．４、１２８．６（２Ｃ）、１２７．５、１２７．４、１２７．２（２Ｃ）、１１５．８、１１４．２（２Ｃ）、４４．５、２９．３、１１．２、１０．３。
【００７０】
実施例２：化合物Ｉの結晶性メシル酸塩
約５ｇの化合物Ｉをエタノール（１１５ｍＬ）中に溶解し、エタノール中のメタンスルホン酸（１０ｍＬ、１５８．７ｍｇ／ｍＬ）溶液を１：１のモル比に従って添加した。混合物を５０℃で２時間振盪した後、半体積に濃縮し、一晩撹拌した。形成された固体（化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶）を単離し、乾燥させ、特徴付けした。
【００７１】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶は、アセトンおよびアセトニトリルを含む他の溶媒および溶媒混合物からも得られた。
【００７２】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶は、Ｃｕ−Ｋα放射線管を使用して回析計で測定される、２−シータの観点で、以下のピーク：８．４±０．２、１０．６±０．２、１１．７±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、１８．２±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２０．５±０．２、２２．６±０．２、２３．８±０．２、２４．５±０．２、および２７．６±０．２度を含むＸＲＰＤを特徴とした（図７）。
【００７３】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶は、約２０７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣを特徴とした（図８）。
【００７４】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶は、図９に示されるサーモグラムを有するＴＧＡを特徴とし、化合物Ｉの形態Ｉが無水形態であることを確認した。
【００７５】
実施例３：化合物Ｉとアベマシクリブとの組合せによるＥＲ＋乳癌細胞株生存の相乗的阻害
ＭＣＦ７、Ｐａｌｂｏ−Ｒ−ＭＣＦ７、ＺＲ−７５−１、Ａｂｅｍａ−Ｒ  ＭＣＦ７、およびＰａｌｂｏ−Ｒ  ＺＲ−７５−１細胞を、１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有する１６４０−ＲＰＭＩ培地中の９６ウェル平底プレート中に７，５００細胞／ウェルの密度でプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、一定比率の化合物Ｉまたはアベマシクリブのいずれかで単剤として、または４つの異なる濃度（２倍ＩＣ５０、１倍ＩＣ５０、０．５倍ＩＣ５０、０．２５倍ＩＣ５０）のそれらの両方の薬剤の組み合わせで処理した１０％ＦＢＳを含有する１６４０−ＲＰＭＩと交換し、３７℃、５％ＣＯ２で７日間インキュベートした。細胞を３日目または４日目に上述のように再処理した。三連ウェルを各濃度に使用し、０．１％ＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））中１：１００のＧＦ−ＡＦＣ基質希釈液１００ｕＬを各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。蛍光を励起３８０〜４００ｎｍ／発光５０５ｎｍで蛍光光度計において読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグランドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価のパーセンテージを計算した。単一薬剤のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算した。相乗効果の定量化を、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組み合わせ指数（ＣＩ）を計算し、かつ実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値を平均化することによって行った。図１〜図５に示されるように、化合物Ｉのアベマシクリブへの添加により、細胞株に応じて平均ＣＩ値が０．０８〜０．３５であったいずれの単剤と比較して、細胞生存の阻害の改善がもたらされた。
【００７６】
実施例４：化合物Ｉとフルベストラントとの組み合わせによるＭＣＦ７細胞生存の相乗的阻害
ＭＣＦ７細胞を、１０％木炭除去ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するフェノールレッドフリー１６４０−ＲＰＭＩ培地中の９６ウェル平底プレート中に７，５００細胞／ウェルの密度でプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、一定比率の化合物Ｉまたはフルベストラントのいずれかで単剤として、または４つの異なる濃度（２倍ＩＣ５０、１倍ＩＣ５０、０．５倍ＩＣ５０、０．２５倍ＩＣ５０）のそれらの両方の薬剤の組み合わせで処理した１０％木炭除去ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するフェノールレッドフリー１６４０−ＲＰＭＩ培地と交換し、３７℃、５％ＣＯ２で７日間インキュベートした。細胞を３日目または４日目に上述のように再処理した。三連ウェルを各濃度に使用し、０．１％ＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））中１：１００のＧＦ−ＡＦＣ基質希釈液１００ｕＬを各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。蛍光を励起３８０〜４００ｎｍ／発光５０５ｎｍで蛍光光度計において読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグランドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価のパーセンテージを計算した。単一薬剤のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算した。相乗効果の定量化を、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組み合わせ指数（ＣＩ）を計算し、かつ実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値を平均化することによって行った。図６に示されるように、化合物Ｉのフルベストラントへの添加により、平均ＣＩ値が０．５１であったいずれの単剤と比較して、細胞生存の阻害の改善がもたらされた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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