(57)【要約】  本開示は、ＥｒｂＢ受容体の特定の細胞外変異体における受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤としての式Ｉの新規化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に関する。本開示は、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む組成物、および哺乳動物（例えばヒト）における癌の治療におけるそれらの使用方法にも関する。2022502495.tif 000431
2022502495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2022502495.tif 000405
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、式中、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２】
2022502495.tif 000406
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル（ｈａｌ）、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｘは、式（ｉ）ａ
【化３】
2022502495.tif 000407
（ｉ）ａ
の基であり、式中、
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、
Ａｒ1は、６員アリールまたはＮ−ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、またはハル、Ｃ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルコキシから選択される基のうちの１つ以上で置換されており、
Ａｒ2は、６員アリールまたはＮ−ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3から選択される基のうちの１つ以上で置換されており、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｚ−Ｌ−Ｙ2が、少なくとも１つの窒素原子を含有する、式Ｉの請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｌ1が、共有結合、−ＣＨ2−もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−から選択される、式Ｉの請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
ＲaおよびＲbが、水素である、式Ｉの請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｌ1が、共有結合ではない、式Ｉの請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
Ｘ1−Ｌ1が、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−、−Ｓ−ＣＨ（ハル）−、より好ましくは、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、最も好ましくは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2である、式Ｉの請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
式（ｉ）ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のＡｒ1が、式（ｉ）ｂ
【化４】
2022502495.tif 000408
の基であり、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ4、Ｘ4’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であるが、
但し、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ4、Ｘ4’のうちの少なくとも２つが−ＣＨ＝であることを条件とし、
かつ／または
式（ｉ）ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のＡｒ2が、式（ｉ）ｃ
【化５】
2022502495.tif 000409
の基であり、式中、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であるが、
但し、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6のうちの少なくとも２つが−ＣＨ＝であることを条件とする、式Ｉの請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
Ｘが、式（ｉｉ）ａ
【化６】
2022502495.tif 000410
の基であり、式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、
Ｌ1は、共有結合またはＣ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、または−ＣＨ3、ハルで置換されており、
Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である、式Ｉの請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
Ｘが、式（ｉｉ）ｂ、好ましくは（ｉｉ）ｂ−１もしくは（ｉｉ）ｂ−２、または（ｉｉ）ｃ、好ましくは（ｉｉ）ｃ−１もしくは（ｉｉ）ｃ−２
【化７】
2022502495.tif 000411
の基であり、式中、
Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、３である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
（ｉ）Ｘ2およびＸ2’が−ＣＨ＝であるか、または（ｉｉ）Ｘ2が−ＣＨ＝であり、Ｘ2’が−Ｎ＝であるか、もしくはＸ2’が−ＣＨ＝であり、Ｘ2が−Ｎ＝であるか、または（ｉｉｉ）またはＸ2およびＸ2’が−Ｎ＝である、式Ｉの請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
（ｉ）Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6が−ＣＨ＝であるか、または（ｉｉ）Ｘ3が−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6が−ＣＨ＝であるか、もしくはＸ3’が−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6が−ＣＨ＝であるか、または（ｉｉｉ）Ｘ6が−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’が−ＣＨ＝であるか、または（ｉｖ）Ｘ3、Ｘ3’が−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6が−ＣＨ＝であるか、または（ｖ）Ｘ3’、Ｘ6が−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’が−ＣＨ＝であるか、または（ｖｉ）Ｘ3、Ｘ5が−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6が−ＣＨ＝であるか、または（ｖｉｉ）Ｘ3’、Ｘ5’が−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6が−ＣＨ＝であるか、または（ｖｉｉｉ）Ｘ3、Ｘ6が−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’が−ＣＨ＝であるか、または（ｉｘ）Ｘ3、Ｘ5’が−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6が−ＣＨ＝である、式Ｉの請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ2およびＲ2’が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、好ましくはＨ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌである、式Ｉの請求項４〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
Ｒ3およびＲ3’が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である、式Ｉの請求項４〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
Ｘが、以下の式（ｉｉ）ｄ−１、（ｉｉ）ｄ−２、（ｉｉ）ｄ−３、（ｉｉ）ｄ−４、（ｉｉ）ｄ−５、または（ｉｉ）ｄ−６、（ｉｉ）ｅ−１、（ｉｉ）ｅ−２、（ｉｉ）ｅ−３、（ｉｉ）ｅ−４、（ｉｉ）ｅ−５、または（ｉｉ）ｅ−６
【化８】
2022502495.tif 000412
を有し、式中、
Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０または１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
Ｘが、以下の式
【化９】
2022502495.tif 000413
を有し、式中、
Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０または１である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｘが、
【化１０】
2022502495.tif 000414
【化１１】
2022502495.tif 000415
【化１２】
2022502495.tif 000416
であり、式中、
Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、好ましくはＨ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、より好ましくはＨ、Ｃｌであり、
Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０または１である、式Ｉの請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１７】
−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＲ6Ｒ7）が、
【化１３】
2022502495.tif 000417
【化１４】
2022502495.tif 000418
から選択され、式中、
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、
Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である、式Ｉの請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１８】
式ＩＩまたはＩＩＩ
【化１５】
2022502495.tif 000419
を有し、式中、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１６】
2022502495.tif 000420
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、好ましくはＨであり、Ｒeは、Ｈまたはメチルであり、
Ｘは、式（ｉｉ）ａ
【化１７】
2022502495.tif 000421
の基であり、式中、
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、Ｓであり、
Ｌ1は、共有結合またはＣ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、または−ＣＨ3、ハルで置換されており、
Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１９】
式ＩＶ
【化１８】
2022502495.tif 000422
を有し、式中、
Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１９】
2022502495.tif 000423
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ6Ｒ7）−または−（ＣＨＲ6Ｒ7）−であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２０】
式ＶＩＩ
【化２０】
2022502495.tif 000424
を有し、式中、
Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２１】
2022502495.tif 000425
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２１】
式Ｘ
【化２２】
2022502495.tif 000426
を有し、式中、
Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ，ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２３】
2022502495.tif 000427
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２２】
式ＸＩＩＩ
【化２４】
2022502495.tif 000428
を有し、式中、
Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ−、−ＣＨ−であり、
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２５】
2022502495.tif 000429
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）もしくは−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、これは、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２３】
−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）が、
【化２６】
2022502495.tif 000430
から選択され、式中、
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、
Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、
Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2であり、
Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである、式Ｉの請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２４】
表Ｉに記載の化合物から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
表Ｉに記載の化合物から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、組成物。
【請求項２７】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２８】
第２の治療活性剤をさらに含む、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２９】
癌の治療に使用するための、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型を阻害する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
癌を予防または治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象に存在する場合、前記治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）前記治療を必要とする対象に治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することと、を含む、方法。
【請求項３５】
癌を予防または治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象に存在する場合、前記治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）前記治療を必要とする対象に請求項１〜３４のいずれか一項に記載の組成物を投与することと、を含む、方法。
【請求項３６】
癌を予防または治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象からの生物学的試料中に存在する場合、前記治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）前記治療を必要とする対象に治療有効量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を投与することと、を含む、方法。
【請求項３７】
癌を予防または治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象からの生物学的試料中に存在する場合、前記治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）前記治療を必要とする対象に請求項１〜３６のいずれか一項に記載の組成物を投与することと、を含む、方法。
【請求項３８】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象に存在すると特定される場合、治療有効量の請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３９】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象に存在すると特定される場合、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象からの生物学的試料中に存在すると特定される場合、治療有効量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象からの生物学的試料中に存在すると特定される場合、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型の阻害に使用するための、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型の阻害に使用するための、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型が、前記対象に存在する、対象における癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型が、前記対象に存在する、対象における癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型が、前記対象からの生物学的試料中に存在する、対象における癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型が、前記対象からの生物学的試料中に存在する、対象における癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型を阻害するための薬剤の製造における、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
癌を予防または治療するための薬剤の製造における、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
前記癌、腫瘍、またはその細胞が、ＥＧＦＲの前記発癌変異型を発現する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５３】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、ＥＧＦＲのアロステリック変異型である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５４】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、ＥＧＦＲ変異型ＩＩＩ（ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ）突然変異を含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５５】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、配列番号１の位置２８９においてアラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）での置換を含む、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５６】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、前記ＥＧＦＲの構造の修飾を含み、ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、共有結合された二量体を形成することができ、前記共有結合された二量体が、構成的に活性であり、前記共有結合された二量体が、Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤に接触させられた場合、ＥＧＦＲの活性を強化する、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５７】
前記ＥＧＦＲの前記構造の前記修飾が、核酸配列、アミノ酸配列、二次構造、三次構造、および四次構造のうちの１つ以上の修飾を含む、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５８】
前記発癌変異型が、突然変異、スプライシング事象、翻訳後プロセス、立体構造変化、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５９】
前記ＥＧＦＲの前記構造の前記修飾が、ＥＧＦＲの第１のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第２のシステイン豊富（ＣＲ２）領域内で生じる、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６０】
ＥＧＦＲの前記第１のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第２のシステイン豊富（ＣＲ２）領域が、それぞれ、配列番号１のアミノ酸残基Ｔ２１１〜Ｒ３３４および／またはＣ５２６〜Ｓ６４５を含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６１】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、前記ＣＲ１および／または前記ＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を生成する、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６２】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、前記ＣＲ１および／または前記ＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を除去する、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６３】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、前記ＥＧＦＲの二量体界面に位置する１つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６４】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、配列番号１によるＣ１９０〜Ｃ１９９、Ｃ１９４〜Ｃ２０７、Ｃ２１５〜Ｃ２２３、Ｃ２１９〜Ｃ２３１、Ｃ２３２〜Ｃ２４０、Ｃ２３６〜Ｃ２４８、Ｃ２５１〜Ｃ２６０、Ｃ２６４〜Ｃ２９１、Ｃ２９５〜Ｃ３０７、Ｃ３１１〜Ｃ３２６、Ｃ３２９〜Ｃ３３３、Ｃ５０６〜Ｃ５１５、Ｃ５１０〜Ｃ５２３、Ｃ５２６〜Ｃ５３５、Ｃ５３９〜Ｃ５５５、Ｃ５５８〜Ｃ５７１、Ｃ５６２〜Ｃ５７９、Ｃ５８２〜Ｃ５９１、Ｃ５９５〜Ｃ６１７、Ｃ６２０〜Ｃ６２８、およびＣ６２４〜Ｃ６３６からなる群から選択される部位に１つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６５】
前記修飾が、配列番号１によるＣ１９０〜Ｃ１９９、Ｃ１９４〜Ｃ２０７、Ｃ２１５〜Ｃ２２３、Ｃ２１９〜Ｃ２３１、Ｃ２３２〜Ｃ２４０、Ｃ２３６〜Ｃ２４８、Ｃ２５１〜Ｃ２６０、Ｃ２６４〜Ｃ２９１、Ｃ２９５〜Ｃ３０７、Ｃ３１１〜Ｃ３２６、Ｃ３２９〜Ｃ３３３、Ｃ５０６〜Ｃ５１５、Ｃ５１０〜Ｃ５２３、Ｃ５２６〜Ｃ５３５、Ｃ５３９〜Ｃ５５５、Ｃ５５８〜Ｃ５７１、Ｃ５６２〜Ｃ５７９、Ｃ５８２〜Ｃ５９１、Ｃ５９５〜Ｃ６１７、Ｃ６２０〜Ｃ６２８、およびＣ６２４〜Ｃ６３６からなる群から選択される部位の１０オングストローム以内またはそれ以下の分子内ジスルフィド結合で生じる、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６６】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型をコードするヌクレオチド配列が、エクソン１９またはその一部をコードする配列の欠失を含む、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６７】
前記欠失が、アデノシン三リン酸結合（ＡＴＰ）部位をコードする、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６８】
前記ＡＴＰ結合部位が、配列番号１のＥ７４６〜Ａ７５０を含む、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６９】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型をコードするヌクレオチド配列が、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７０】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＡＲ（配列番号７）をコードする配列を含む、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７１】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、Ｃ−ヘリックス、前記Ｃ−ヘリックスの末端、または前記Ｃ−ヘリックス後のループをコードする配列を含む、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７２】
前記挿入が、ＡＳＶ、ＳＶＤ、ＮＰＨ、またはＦＱＥＡのアミノ酸配列を含む、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７３】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、
（ａ）配列番号１の位置Ｖ７６９とＤ７７０との間にアミノ酸配列ＡＳＶの挿入、
（ｂ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸配列ＳＶＤの挿入、
（ｃ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＮＰＨの挿入、
（ｄ）配列番号１の位置Ａ７６３とＹ７６４との間にアミノ酸配列ＦＱＥＡの挿入、
（ｅ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＰＨの挿入、
（ｆ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｇの挿入、
（ｇ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸Ｈの挿入、
（ｈ）配列番号１の位置Ｖ７７４とＣ７７５との間にアミノ酸配列ＨＶの挿入、
（ｉ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＡＨの挿入、
（ｊ）配列番号１の位置Ａ７６７とＳ７６８との間にアミノ酸配列ＳＶＡの挿入、
（ｋ）配列番号１の位置７７０と７７１との間のＤＮのアミノ酸配列ＧＹＮでの置換、
（ｌ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｈの挿入、
（ｍ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸Ｙの挿入、
（ｎ）配列番号１の位置Ｃ７７５とＲ７７６との間にアミノ酸配列ＰＨＶＣの挿入、
（ｏ）配列番号１の位置７７３のＨのアミノ酸配列ＹＮＰＹでの置換、
（ｐ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＤＮＰの挿入、
（ｑ）配列番号１の位置Ｓ７６８とＶ７６９との間にアミノ酸配列ＶＤＳの挿入、
（ｒ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｈの挿入、
（ｓ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｎの挿入、
（ｔ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＰＮＰの挿入、
（ｕ）配列番号１の位置７７０と７７１との間のＤＮのアミノ酸配列ＧＳＶＤＮでの置換、
（ｖ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＧＹＰでの置換、
（ｗ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｇの挿入、
（ｘ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＧＮＰの挿入、
（ｙ）配列番号１の位置Ｖ７６９とＤ７７０との間にアミノ酸配列ＧＳＶの挿入、
（ｚ）配列番号１の位置７７４と７７５との間のＶＣのアミノ酸配列ＧＮＰＨＶＣでの置換、
（ａａ）配列番号１の位置Ａ７６３とＹ７６４との間にアミノ酸配列ＬＱＥＡの挿入、
（ｂｂ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸配列ＧＬの挿入、
（ｃｃ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｙの挿入、
（ｄｄ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＮＰＹの挿入、
（ｅｅ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＴＨの挿入、
（ｆｆ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＫＧＰでの置換、
（ｇｇ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＳＶＤＮＰでの置換、
（ｈｈ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸配列ＮＮの挿入、
（ｉｉ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｔの挿入、および
（ｊｊ）配列番号１の位置７６８と７６９との間のＳＶのアミノ酸配列ＳＴＬＡＳＶでの置換、のうちの１つ以上を含む、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７４】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ−Ｒ２２２Ｃ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５２Ｃ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５２Ｐ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５６Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｔ２６３Ｐ、ＥＧＦＲ−Ｙ２７０Ｃ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｔ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｄ、ＥＧＦＲ−Ｈ３０４Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｇ３３１Ｒ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｓ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｌ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｒ、ＥＧＦＲ−Ｇ５９８Ｖ、ＥＧＦＲ−Ｇ５９８Ａ、ＥＧＦＲ−Ｇ６１４Ｄ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２０Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｃ６１４Ｗ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２８Ｆ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２８Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｃ６３６Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｇ６４５Ｃ、ＥＧＦＲ−Δ６６０、ＥＧＦＲ−Δ７６８、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７５】
対象における癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含み、前記癌が、
（ａ）野生型ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体、または
（ｂ）ＨＥＲ−２受容体の発癌変異型のうちの１つ以上の発現を特徴とする、方法。
【請求項７６】
前記癌、腫瘍、またはその細胞が、
（ａ）野生型ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体、または
（ｂ）ＨＥＲ−２受容体の発癌変異型のうちの１つ以上を発現する、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７７】
前記野生型ＨＥＲ２受容体が、配列番号２、３、４、５、または６のアミノ酸配列を含む、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７８】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、前記ＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型である、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７９】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置３１０においてセリン（Ｓ）のフェニルアラニン（Ｆ）での置換を含む、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８０】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置３１０においてセリン（Ｓ）のチロシン（Ｙ）での置換を含む、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８１】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置６７８においてアルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）での置換を含む、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８２】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置７７７においてバリン（Ｖ）のロイシン（Ｌ）での置換を含む、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８３】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置７７７においてバリン（Ｖ）のメチオニン（Ｍ）での置換を含む、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８４】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置８４２においてバリン（Ｖ）のイソロイシン（Ｉ）での置換を含む、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８５】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のアラニン（Ａ）での置換を含む、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８６】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のプロリン（Ｐ）での置換を含む、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８７】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のセリン（Ｓ）での置換を含む、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８８】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型をコードするヌクレオチド配列が、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む、請求項１〜８７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８９】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲ（配列番号８）をコードする配列を含む、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９０】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、Ｃ−ヘリックス、前記Ｃ−ヘリックスの末端、または前記Ｃ−ヘリックス後のループをコードする配列を含む、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９１】
前記挿入が、ＧＳＰまたはＹＶＭＡのアミノ酸配列を含む、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９２】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、
（ａ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、
（ｂ）配列番号２の位置Ｐ７８０とＹ７８１との間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、
（ｃ）配列番号２の位置Ａ７７１とＹ７７２との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、
（ｄ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、
（ｅ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｖの挿入、
（ｆ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｖの挿入、
（ｇ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＧＣＶでの置換、
（ｈ）配列番号２の位置７７６間のＧのアミノ酸配列ＬＣでの置換、
（ｉ）配列番号２の位置７７６間のＧのアミノ酸配列ＬＣＶでの置換、
（ｊ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、
（ｋ）配列番号２の位置７５５と７５７との間のＬＲＥのアミノ酸配列ＰＳでの置換、
（ｌ）配列番号２の位置７７９と７８０との間のＳＰのアミノ酸配列ＣＰＧＳＰでの置換、
（ｍ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｃの挿入、
（ｎ）配列番号２の位置７７５と７７６との間のＡＧのアミノ酸配列ＶＶＭＡでの置換、
（ｏ）配列番号２の位置７７６でＧのアミノ酸配列ＶＶでの置換、
（ｐ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＣＶでの置換、
（ｑ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＣＶでの置換、
（ｒ）配列番号２の位置Ｇ７７８とＳ７７９との間にアミノ酸Ｇの挿入、
（ｓ）配列番号２の位置７５５と７５７との間のＬＲＥのアミノ酸配列ＰＫでの置換、
（ｔ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸Ｖの挿入、
（ｕ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＡＭＡの挿入、
（ｖ）配列番号２の位置７７６でＧのアミノ酸配列ＣＶでの置換、
（ｗ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＡＶＣＧＧでの置換、
（ｘ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＣＶＣＧでの置換、
（ｙ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＶＶＶＧでの置換、
（ｚ）配列番号２の位置７７６と７７９との間のＧＶＧＳのアミノ酸配列ＳＶＧＧでの置換、
（ａａ）配列番号２の位置７７６と７７９との間のＧＶＧＳのアミノ酸配列ＶＶＧＥＳでの置換、
（ｂｂ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＧＳＧＶでの置換、
（ｃｃ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＣＶＣでの置換、
（ｄｄ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＨＶＣでの置換、
（ｅｅ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＡＡＧＶでの置換、
（ｆｆ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＡＧＶでの置換、
（ｇｇ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＶＶでの置換、
（ｈｈ）配列番号２の位置Ｇ７７８とＳ７７９との間にアミノ酸配列ＦＰＧの挿入、
（ｉｉ）配列番号２の位置Ｓ７７９とＰ７８０との間にアミノ酸配列ＧＳの挿入、
（ｊｊ）配列番号２の位置７５４と７５７との間のＶＬＲＥのアミノ酸配列ＶＰＳでの置換、
（ｋｋ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｅの挿入、
（ｌｌ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＭＡＧＶの挿入、
（ｍｍ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｓの挿入、
（ｎｎ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＳＣＶの挿入、および
（ｏｏ）配列番号２の位置Ｙ７７２とＶ７７３との間にアミノ酸配列ＬＭＡＹの挿入、のうちの１つ以上を含む、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９３】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、ＨＥＲ２−Δ１６、ＨＥＲ２−Ｃ３１１Ｒ、ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆ、ｐ９５−ＨＥＲ２−Ｍ６１１、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９４】
対象における癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含み、前記癌が、ＨＥＲ−４受容体の発癌変異型の発現を特徴とする、方法。
【請求項９５】
前記ＨＥＲ−４受容体の前記発癌変異型が、前記ＨＥＲ４受容体のアロステリック変異型である、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９６】
ＨＥＲ４受容体の前記発癌変異型が、エクソン１６の欠失（ＨＥＲ４−Δ１６）を含む、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９７】
前記投与が全身である、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９８】
前記投与が経口である、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９９】
前記投与が静脈内である、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１００】
前記投与が局所である、請求項１〜９９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０１】
前記投与が、腫瘍内、眼内、骨内、脊髄内、または脳室内である、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０２】
前記発癌変異型または前記発癌突然変異が、食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の診断法によって検出される、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０３】
本開示の化合物での前記治療前に、前記対象が、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物とは異なる治療薬で治療される、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０４】
前記癌、もしくは腫瘍、またはその細胞が、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物とは異なる前記治療薬での治療に非感受性であるか、または耐性がある、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０５】
前記対象が、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の化合物とは異なる治療薬での治療に有害反応を有する、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０６】
前記癌、腫瘍、またはその細胞が、ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上での治療に非感受性であるか、または耐性がある、請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０７】
前記対象が、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上での治療に有害反応を有する、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０８】
前記有害反応が、ＥＧＦＲの発癌変異型の活性化であり、前記発癌変異型が、前記受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む、請求項１〜１０７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０９】
前記有害反応が、ＨＥＲ−２受容体の前記発癌変異型の活性化であり、前記発癌変異型が、前記受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１０】
前記癌、腫瘍、またはその細胞が、ＥＧＦＲの発癌変異型を発現し、前記ＥＧＦＲの前記発癌変異型をコードする前記配列が、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、前記癌、前記腫瘍、または前記その細胞が、ＥＧＦＲのエクソン２０以外の配列に第２の発癌変異を含まない、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１１】
前記第２の発癌変異が、ＥＧＦＲキナーゼドメイン（ＫＤ）、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ、およびＫＲＡＳのうちの１つ以上をコードする配列を含む、請求項１〜１１０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１２】
前記癌、腫瘍、またはその細胞が、ＥＧＦＲの発癌変異型を発現し、前記ＥＧＦＲの前記発癌変異型をコードする前記配列が、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、前記癌、前記腫瘍、または前記その細胞が、免疫療法に対する応答性を示すマーカーを含まない、請求項１〜１１１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１３】
前記癌が固形腫瘍を含む、請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１４】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプである、請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１５】
前記癌が、神経膠芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプである、請求項１〜１１４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１６】
前記癌が、乳癌またはその任意のサブタイプである、請求項１〜１１５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１７】
前記癌が、肺癌またはその任意のサブタイプである、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１８】
前記治療有効量が、前記癌の兆候または症状の重症度を低減する、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１９】
前記癌の前記兆候が、腫瘍悪性度を含み、前記兆候の前記重症度の低減が、前記腫瘍悪性度の減少を含む、請求項１〜１１８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２０】
前記癌の前記兆候が、腫瘍転移を含み、前記兆候の前記重症度の低減が、前記転移の排除または前記転移の速度もしくは程度の低減を含む、請求項１〜１１９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２１】
前記癌の前記兆候が、腫瘍体積を含み、前記兆候の前記重症度の低減が、前記腫瘍の排除または前記体積の低減を含む、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２２】
前記癌の前記症状が、疼痛を含み、前記兆候の前記重症度の低減が、前記疼痛の排除または低減を含む、請求項１〜１２１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２３】
前記治療有効量が、寛解期を誘導する、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２４】
前記治療有効量が、前記対象の予後を改善する、請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２５】
前記対象が、臨床試験またはそのプロトコルの参加者または参加候補者である、請求項１〜１２４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２６】
前記対象が、Ｉ型阻害剤での治療から除外される、請求項１〜１２５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２７】
前記Ｉ型阻害剤には、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、またはＡＺＤ９２９１が含まれる、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２８】
前記方法が、前記対象を非Ｉ型阻害剤で治療することを含む、請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２９】
前記組成物が、非Ｉ型阻害剤を含む、請求項１〜１２８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３０】
前記非Ｉ型阻害剤には、ＩＩ型小分子阻害剤が含まれる、請求項１〜１２９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３１】
前記ＩＩ型小分子阻害剤には、ネラチニブ、ＡＳＴ−１３０６、ＨＫＩ−３５７、またはラパチニブが含まれる、請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３２】
対象における癌を治療する方法であって、前記対象に非Ｉ型阻害剤または強力なＩ型阻害剤を投与することを含み、前記対象が、ＥＧＦＲのアロステリック変異型、ＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型、またはＨＥＲ４受容体のアロステリック変異型を有し、前記アロステリック変異型が、前記受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む、方法。
【請求項１３３】
前記非Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤には、ＩＩ型小分子阻害剤が含まれる、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３４】
前記非Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤または強力なＩ型阻害剤には、ＡＭＧ−５９５、リンドペプムト（ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ）、サピチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ＡＳＴ−１３０６、ＨＫＩ−３５７、またはラパチニブが含まれる、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３５】
前記癌が固形癌を含む、請求項１〜１３４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３６】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプを含む、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３７】
前記癌が、神経膠芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプを含む、請求項１〜１３６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３８】
前記癌が、乳癌またはその任意のサブタイプを含む、請求項１〜１３７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３９】
前記癌が、肺癌またはその任意のサブタイプを含む、請求項１〜１３８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１４０】
前記化合物が、表Ｉに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜１３９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１４１】
前記化合物が、表Ｉに記載の化合物から選択される、請求項１〜１４０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１９年９月２０日に出願された米国出願第６２／９０３，５９２号および２０１８年９月２５日に出願された同第６２／７３６，２９３号に対して優先権およびそれらの利益を主張するものであり、その各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ＥｒｂＢ受容体の特定の発癌変異体における受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤としての新規化合物に関する。本開示は、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む組成物、および哺乳動物（例えばヒト）における異常細胞成長の治療におけるそれらの使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ＥｒｂＢ受容体の細胞内触媒ドメインまたは細胞外リガンド結合ドメインいずれかに影響を及ぼす突然変異は、発癌活性を生成することができる（ＥｒｂＢタンパク質ファミリーは、ヒトにおいて上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とも称されるＥｒｂＢ−１およびＨＥＲ２とも称されるＥｒｂ−２を含む４つのメンバーからなる）。ＥｒｂＢ阻害剤は、いくつかの癌のための既知の治療である。しかしながら、全ての患者がこの治療に十分に応答するわけではない。したがって、既知の療法に対する癌患者の可変応答性に対処することができる新たな療法の長年にわたる必要性が当該技術分野において存在する。本開示は、これらのＥｒｂＢ変異体を有する患者が既存の標準治療を使用して治療される場合に観察される可変応答性なく、これらの発癌突然変異を有する患者の癌を治療するための組成物および方法を提供する。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ
【化１】
2022502495.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２】
2022502495.tif 000004
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、；
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル（ｈａｌ）、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｘは、式（ｉ）ａ
【化３】
2022502495.tif 000005
の基であり、式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、Ａｒ1は、６員アリールまたはＮ−ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、またはハル、Ｃ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルコキシから選択される基のうちの１つ以上で置換されており、Ａｒ2は、６員アリールまたはＮ−ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3から選択される基のうちの１つ以上で置換されており、Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。
【０００５】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌ−Ｙ2は、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｙ2がＮ（Ｈ）もしくは（ＮＭｅ）でないか、またはＬが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０００６】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合、−ＣＨ2−もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−から選択される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｘ1−Ｌ1は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハルｌ）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、−ＮＨ−ＣＨ（ハルｌ）−、または−Ｓ−ＣＨ（ハル）−である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、直鎖状または分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合ではない。
【００１０】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のＡｒ1は、式（ｉ）ｂ
【化４】
2022502495.tif 000006
の基であり、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ4、Ｘ4’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であるが、
但し、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ4、Ｘ4’のうちの少なくとも２つが−ＣＨ＝であることを条件とし、
かつ／または式（ｉ）ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のＡｒ2が、式（ｉ）ｃ
【化５】
2022502495.tif 000007
の基であり、式中、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であるが、
但し、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6のうちの少なくとも２つが−ＣＨ＝であることを条件とする。
【００１１】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、式（ｉｉ）ａ
【化６】
2022502495.tif 000008
の基であり、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、Ｌ1は、共有結合またはＣ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、または−ＣＨ3、ハルで置換されており、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、式（ｉｉ）ｂ（例えば、（ｉｉ）ｂ−１または（ｉｉ）ｂ−２）または（ｉｉ）ｃ（例えば、（ｉｉ）ｃ−１または（ｉｉ）ｃ−２）
【化７】
2022502495.tif 000009
の基であり、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０、１、２、３である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であるか、または（ｉｉ）Ｘ2は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2’は、−Ｎ＝であるか、もしくはＸ2’は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2は、−Ｎ＝であるか、または（ｉｉｉ）またはＸ2およびＸ2’は、−Ｎ＝である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、およびＣｌ）であり、かつ／またはＲ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＲ6Ｒ7）は、
【化８】
2022502495.tif 000010
から選択され、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルであり、Ｘ4は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ5は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化９】
2022502495.tif 000011
のいずれでもなく、式中、Ｑは、
【化１０】
2022502495.tif 000012
である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、式ＩＩまたはＩＩＩ
【化１１】
2022502495.tif 000013
を有し、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１２】
2022502495.tif 000014
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル（ｈａｌ）、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3（例えば、Ｈ）であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルであり、
Ｘは、式（ｉｉ）ａ
【化１３】
2022502495.tif 000015
の基であり、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、Ｌ1は、共有結合またはＣ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、または−ＣＨ3、ハルで置換されており、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌ−Ｙ2は、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｙ2がＮ（Ｈ）もしくは（ＮＭｅ）でないか、またはＬが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化１４】
2022502495.tif 000016
のいずれでもなく、式中、Ｑは、
【化１５】
2022502495.tif 000017
である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、式ＩＶ
【化１６】
2022502495.tif 000018
を有し、式中、
Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１７】
2022502495.tif 000019
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ6Ｒ7）−または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｙ2がＮ（Ｈ）もしくは（ＮＭｅ）でないか、またはＬが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、式ＶＩＩ
【化１８】
2022502495.tif 000020
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１９】
2022502495.tif 000021
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｙ2がＮ（Ｈ）もしくは（ＮＭｅ）でないか、またはＬが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、
【化２０】
2022502495.tif 000022
のいずれでもなく、式中、Ｑは、
【化２１】
2022502495.tif 000023
である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、式Ｘ
【化２２】
2022502495.tif 000024
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２３】
2022502495.tif 000025
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、式ＸＩＩＩ
【化２４】
2022502495.tif 000026
を有し、式中、
Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ−、−ＣＨ−であり、
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２５】
2022502495.tif 000027
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）もしくは−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、縮合二環、スピロ環、もしくはそれらの組み合わせ、または架橋二環であり、これは、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｙ2がＮ（Ｈ）もしくは（ＮＭｅ）でないか、またはＬが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）は、
【化２６】
2022502495.tif 000028
から選択され、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｘ6は、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2であり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである。
【００３６】
本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、第２の治療活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の治療活性剤は、非Ｉ型阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、小分子ＩＩ型阻害剤を含む。
【００３７】
本開示は、癌の治療に使用するための本開示の組成物を提供する。
【００３８】
本開示は、癌を治療するための本開示の組成物の使用を提供し、これには、対象に治療有効量の組成物を投与することが含まれる。
【００３９】
本開示は、対象における癌を治療する方法を提供し、これには、対象に治療有効量の本開示の組成物を投与することが含まれる。
【００４０】
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型（例えばＥＧＦＲの発癌変異型）を阻害する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
【００４１】
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型（例えばＥＧＦＲの発癌変異型）を阻害する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することが含まれる。
【００４２】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
【００４３】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することが含まれる。
【００４４】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、ｉ）対象候補者を、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象に存在する場合、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することと、が含まれる。
【００４５】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、ｉ）対象候補者を、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象に存在する場合、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することと、が含まれる。
【００４６】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、ｉ）対象候補者を、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象からの生物学的試料中に存在する場合、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することと、が含まれる。
【００４７】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、ｉ）対象候補者を、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象からの生物学的試料中に存在する場合、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することと、が含まれる。
【００４８】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象に存在すると特定される場合、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
【００４９】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象に存在すると特定される場合、本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
【００５０】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象からの生物学的試料中に存在すると特定される場合、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
【００５１】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象からの生物学的試料中に存在すると特定される場合、本明細書に記載の組成物を投与することが含まれる。
【００５２】
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型（例えばＥＧＦＲの発癌変異型）の阻害に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とする。
【００５３】
いくつかの態様では、本開示は、癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とする。
【００５４】
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型（例えばＥＧＦＲの発癌変異型）の阻害に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とする。
【００５５】
いくつかの態様では、本開示は、癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とする。
【００５６】
いくつかの態様では、本開示は、対象における癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とし、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型は対象に存在する。
【００５７】
いくつかの態様では、本開示は、対象における癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とし、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型は対象に存在する。
【００５８】
いくつかの態様では、本開示は、対象における癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とし、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型は対象からの生物学的試料中に存在する。
【００５９】
いくつかの態様では、本開示は、対象における癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とし、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型は対象からの生物学的試料中に存在する。
【００６０】
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型（例えばＥＧＦＲの発癌変異型）を阻害するための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。
【００６１】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療するための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。
【００６２】
本開示は、対象における癌を治療する方法を提供し、これには、対象に治療有効量の本開示の組成物を投与することが含まれ、癌は上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発癌変異型の発現を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌変異型を発現する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＥＧＦＲのアロステリック変異型である。
【００６３】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲのアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＥＧＦＲ変異型ＩＩＩ（ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ）突然変異を含む。
【００６４】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲのアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、配列番号１の位置２８９においてアラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）での置換を含む。
【００６５】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲのアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型はＥＧＦＲの構造の修飾を含み、ＥＧＦＲの発癌変異型は共有結合された二量体を形成することができ、共有結合された二量体は構成的に活性であり、共有結合された二量体は、Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤に接触させられた場合、ＥＧＦＲの活性を強化する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの構造の修飾は、核酸配列、アミノ酸配列、二次構造、三次構造、および四次構造のうちの１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態では、発癌変異型は、突然変異、スプライシング事象、翻訳後プロセス、立体構造変化、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの構造の修飾は、ＥＧＦＲの第１のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第２のシステイン豊富（ＣＲ２）領域内で生じる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの第１のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第２のシステイン豊富（ＣＲ２）領域は、それぞれ、配列番号１のアミノ酸残基Ｔ２１１〜Ｒ３３４および／またはＣ５２６〜Ｓ６４５を含む含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＣＲ１および／またはＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を生成する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＣＲ１および／またはＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を除去する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＥＧＦＲの二量体界面に位置する１つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、配列番号１によるＣ１９０〜Ｃ１９９、Ｃ１９４〜Ｃ２０７、Ｃ２１５〜Ｃ２２３、Ｃ２１９〜Ｃ２３１、Ｃ２３２〜Ｃ２４０、Ｃ２３６〜Ｃ２４８、Ｃ２５１〜Ｃ２６０、Ｃ２６４〜Ｃ２９１、Ｃ２９５〜Ｃ３０７、Ｃ３１１〜Ｃ３２６、Ｃ３２９〜Ｃ３３３、Ｃ５０６〜Ｃ５１５、Ｃ５１０〜Ｃ５２３、Ｃ５２６〜Ｃ５３５、Ｃ５３９〜Ｃ５５５、Ｃ５５８〜Ｃ５７１、Ｃ５６２〜Ｃ５７９、Ｃ５８２〜Ｃ５９１、Ｃ５９５〜Ｃ６１７、Ｃ６２０〜Ｃ６２８、およびＣ６２４〜Ｃ６３６からなる群から選択される部位に１つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、配列番号１によるＣ１９０〜Ｃ１９９、Ｃ１９４〜Ｃ２０７、Ｃ２１５〜Ｃ２２３、Ｃ２１９〜Ｃ２３１、Ｃ２３２〜Ｃ２４０、Ｃ２３６〜Ｃ２４８、Ｃ２５１〜Ｃ２６０、Ｃ２６４〜Ｃ２９１、Ｃ２９５〜Ｃ３０７、Ｃ３１１〜Ｃ３２６、Ｃ３２９〜Ｃ３３３、Ｃ５０６〜Ｃ５１５、Ｃ５１０〜Ｃ５２３、Ｃ５２６〜Ｃ５３５、Ｃ５３９〜Ｃ５５５、Ｃ５５８〜Ｃ５７１、Ｃ５６２〜Ｃ５７９、Ｃ５８２〜Ｃ５９１、Ｃ５９５〜Ｃ６１７、Ｃ６２０〜Ｃ６２８、およびＣ６２４〜Ｃ６３６からなる群から選択される部位の１０オングストローム以内またはそれ以下の分子内ジスルフィド結合で生じる。
【００６６】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲの突然変異であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型をコードするヌクレオチド配列は、エクソン１９またはその一部をコードする配列の欠失または置換を含む。いくつかの実施形態では、欠失または置換は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合部位をコードする１つ以上のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡＴＰ結合部位は、配列番号１のアミノ酸Ｅ７４６〜Ａ７５０を含む。いくつかの実施形態では、ＡＴＰ結合部位またはその欠失もしくは置換は、配列番号１のＫ８５８を含む。いくつかの実施形態では、欠失は、配列番号１のＫ８５８を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１の位置８５８で、リジン（Ｋ）をアルギニン（Ｒ）で置換する（Ｋ８５８Ｒ）。いくつかの実施形態では、配列番号１の位置８５８で、ロイシン（Ｌ）をアルギニン（Ｒ）で置換する（Ｌ８５８Ｒ）。
【００６７】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲのアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型をコードするヌクレオチド配列は、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＡＲ（配列番号７）をコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、Ｃ−ヘリックス、Ｃ−ヘリックスの末端、またはＣ−ヘリックス後のループをコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、挿入は、ＡＳＶ、ＳＶＤ、ＮＰＨ、またはＦＱＥＡのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、（ａ）配列番号１の位置Ｖ７６９とＤ７７０との間にアミノ酸配列ＡＳＶの挿入、（ｂ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸配列ＳＶＤの挿入、（ｃ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＮＰＨの挿入、（ｄ）配列番号１の位置Ａ７６３とＹ７６４との間にアミノ酸配列ＦＱＥＡの挿入、（ｅ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＰＨの挿入、（ｆ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｇ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｈ）配列番号１の位置Ｖ７７４とＣ７７５との間にアミノ酸配列ＨＶの挿入、（ｉ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＡＨの挿入、（ｊ）配列番号１の位置Ａ７６７とＳ７６８との間にアミノ酸配列ＳＶＡの挿入、（ｋ）配列番号１の位置７７０と７７１との間のＤＮのアミノ酸配列ＧＹＮでの置換、（ｌ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｍ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸Ｙの挿入、（ｎ）配列番号１の位置Ｃ７７５とＲ７７６との間にアミノ酸配列ＰＨＶＣの挿入、（ｏ）配列番号１の位置７７３でＨのアミノ酸配列ＹＮＰＹでの置換、（ｐ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＤＮＰの挿入、（ｑ）配列番号１の位置Ｓ７６８とＶ７６９との間にアミノ酸配列ＶＤＳの挿入、（ｒ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｓ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｎの挿入、（ｔ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＰＮＰの挿入、（ｕ）配列番号１の位置７７０と７７１との間のＤＮのアミノ酸配列ＧＳＶＤＮでの置換、（ｖ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＧＹＰでの置換、（ｗ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｘ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＧＮＰの挿入、（ｙ）配列番号１の位置Ｖ７６９とＤ７７０との間にアミノ酸配列ＧＳＶの挿入、（ｚ）配列番号１の位置７７４と７７５との間のＶＣのアミノ酸配列ＧＮＰＨＶＣでの置換、（ａａ）配列番号１の位置Ａ７６３とＹ７６４との間にアミノ酸配列ＬＱＥＡの挿入、（ｂｂ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸配列ＧＬの挿入、（ｃｃ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｙの挿入、（ｄｄ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＮＰＹの挿入、（ｅｅ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＴＨの挿入、（ｆｆ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＫＧＰでの置換、（ｇｇ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＳＶＤＮＰでの置換、（ｈｈ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸配列ＮＮの挿入、（ｉｉ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｔの挿入、および（ｊｊ）配列番号１の位置７６８と７６９との間のＳＶのアミノ酸配列ＳＴＬＡＳＶでの置換、のうちの１つ以上を含む。
【００６８】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲのアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ−Ｒ２２２Ｃ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５２Ｃ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５２Ｐ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５６Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｔ２６３Ｐ、ＥＧＦＲ−Ｙ２７０Ｃ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｔ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｄ、ＥＧＦＲ−Ｈ３０４Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｇ３３１Ｒ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｓ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｌ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｒ、ＥＧＦＲ−Ｇ５９８Ｖ、ＥＧＦＲ−Ｇ５９８Ａ、ＥＧＦＲ−Ｇ６１４Ｄ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２０Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｃ６１４Ｗ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２８Ｆ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２８Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｃ６３６Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｇ６４５Ｃ、ＥＧＦＲ−Δ６６０、ＥＧＦＲ−Δ７６８、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００６９】
本開示は、対象における癌を治療する方法を提供し、これには、対象に治療有効量の本開示の組成物を投与することが含まれ、癌は、（ａ）野生型ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体、または（ｂ）ＨＥＲ−２受容体の発癌変異型のうちの１つ以上の発現を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、（ａ）野生型ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体、または（ｂ）ＨＥＲ−２受容体の発癌変異型のうちの１つ以上を発現する。癌が野生型ＨＥＲ２受容体の発現を特徴とするものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、野生型ＨＥＲ２受容体は、配列番号２、３、４、５、または６のアミノ酸破裂を含む。
【００７０】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とするものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、ＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型である。
【００７１】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置３１０においてセリン（Ｓ）のフェニルアラニン（Ｆ）での置換を含む。
【００７２】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置３１０においてセリン（Ｓ）のチロシン（Ｙ）での置換を含む。
【００７３】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置６７８においてアルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）での置換を含む。
【００７４】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置７７７においてバリン（Ｖ）のロイシン（Ｌ）での置換を含む。
【００７５】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置７７７においてバリン（Ｖ）のメチオニン（Ｍ）での置換を含む。
【００７６】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置８４２においてバリン（Ｖ）のイソロイシン（Ｉ）での置換を含む。
【００７７】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のアラニン（Ａ）での置換を含む。
【００７８】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のプロリン（Ｐ）での置換を含む。
【００７９】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のセリン（Ｓ）での置換を含む。
【００８０】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型をコードするヌクレオチド配列は、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲ（配列番号８）をコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、Ｃ−ヘリックス、Ｃ−ヘリックスの末端、またはＣ−ヘリックス後のループをコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、挿入は、ＧＳＰまたはＹＶＭＡのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、（ａ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｂ）配列番号２の位置Ｐ７８０とＹ７８１との間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、（ｃ）配列番号２の位置Ａ７７１とＹ７７２との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｄ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｅ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｆ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｇ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＧＣＶでの置換、（ｈ）配列番号２の位置７７６間のＧのアミノ酸配列ＬＣでの置換、（ｉ）配列番号２の位置７７６間のＧのアミノ酸配列ＬＣＶでの置換、（ｊ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、（ｋ）配列番号２の位置７５５と７５７との間のＬＲＥのアミノ酸配列ＰＳでの置換、（ｌ）配列番号２の位置７７９と７８０との間のＳＰのアミノ酸配列ＣＰＧＳＰでの置換、（ｍ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｃの挿入、（ｎ）配列番号２の位置７７５と７７６との間のＡＧのアミノ酸配列ＶＶＭＡでの置換、（ｏ）配列番号２の位置７７６でＧのアミノ酸配列ＶＶでの置換、（ｐ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＣＶでの置換、（ｑ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＣＶでの置換、（ｒ）配列番号２の位置Ｇ７７８とＳ７７９との間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｓ）配列番号２の位置７５５と７５７との間のＬＲＥのアミノ酸配列ＰＫでの置換、（ｔ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｕ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＡＭＡの挿入、（ｖ）配列番号２の位置７７６でＧのアミノ酸配列ＣＶでの置換、（ｗ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＡＶＣＧＧでの置換、（ｘ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＣＶＣＧでの置換、（ｙ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＶＶＶＧでの置換、（ｚ）配列番号２の位置７７６と７７９との間のＧＶＧＳのアミノ酸配列ＳＶＧＧでの置換、（ａａ）配列番号２の位置７７６と７７９との間のＧＶＧＳのアミノ酸配列ＶＶＧＥＳでの置換、（ｂｂ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＧＳＧＶでの置換、（ｃｃ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＣＶＣでの置換、（ｄｄ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＨＶＣでの置換、（ｅｅ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＡＡＧＶでの置換、（ｆｆ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＡＧＶでの置換、（ｇｇ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＶＶでの置換、（ｈｈ）配列番号２の位置Ｇ７７８とＳ７７９との間にアミノ酸配列ＦＰＧの挿入、（ｉｉ）配列番号２の位置Ｓ７７９とＰ７８０との間にアミノ酸配列ＧＳの挿入、（ｊｊ）配列番号２の位置７５４と７５７との間のＶＬＲＥのアミノ酸配列ＶＰＳでの置換、（ｋｋ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｅの挿入、（ｌｌ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＭＡＧＶの挿入、（ｍｍ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｓの挿入、（ｎｎ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＳＣＶの挿入、および（ｏｏ）配列番号２の位置Ｙ７７２とＶ７７３との間にアミノ酸配列ＬＭＡＹの挿入、のうちの１つ以上を含む。
【００８１】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、ＨＥＲ２−Δ１６（すなわち、エクソン１６を欠くＨＥＲ２変異型）、ＨＥＲ２−Ｃ３１１Ｒ、ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆ、ｐ９５−ＨＥＲ２−Ｍ６１１（すなわち、タンパク質をコードするアミノ酸が、配列番号２を含む野生型ＨＥＲ２配列のＭ６１１で始まるＨＥＲ２変異型）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００８２】
本開示は、対象における癌を治療する方法を提供し、これには、対象に治療有効量の本開示の組成物を投与することが含まれ、癌はＨＥＲ−４受容体の発癌変異型の発現を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ−４受容体の発癌変異型は、ＨＥＲ４受容体のアロステリック変異型である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ４受容体の発癌変異型は、エクソン１６の欠失（ＨＥＲ４−Δ１６）を含む。
【００８３】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、投与は全身である。いくつかの実施形態では、投与は経口である。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。
【００８４】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、投与は局所である。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍内、眼内、骨内、脊髄内、または脳室内である。
【００８５】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、対象または癌は、ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上での治療に非感受性であるか、または耐性がある。
【００８６】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、対象または癌は、ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上での治療に有害反応を有する。いくつかの実施形態では、有害反応はＥＧＦＲの発癌変異型の活性化であり、発癌変異型は受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、有害反応は、ＨＥＲ−２受容体の発癌変異型の活性化であり、発癌変異型は受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む。
【００８７】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌変異型を発現し、ＥＧＦＲの発癌変異型をコードする配列は、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲのエクソン２０以外の配列に第２の発癌変異を含まない。いくつかの実施形態では、第２の発癌変異は、ＥＧＦＲキナーゼドメイン（ＫＤ）、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ、およびＫＲＡＳのうちの１つ以上をコードする配列を含む。
【００８８】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌変異型を発現し、ＥＧＦＲの発癌変異型をコードする配列は、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、免疫療法に対する応答性を示すマーカーを含まない。
【００８９】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプである。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプである。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌またはその任意のサブタイプである。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌またはその任意のサブタイプである。
【００９０】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、治療有効量は、癌の兆候または症状の重症度を低減する。いくつかの実施形態では、癌の兆候は、腫瘍悪性度を含み、兆候の重症度の低減は腫瘍悪性度の減少を含む。いくつかの実施形態では、癌の兆候は、腫瘍転移を含み、兆候の重症度の低減は、転移の排除または転移の速度もしくは程度の低減を含む。いくつかの実施形態では、癌の兆候は、腫瘍体積を含み、兆候の重症度の低減は、腫瘍の排除または体積の低減を含む。いくつかの実施形態では、癌の症状は、疼痛を含み、兆候の重症度の低減は、疼痛の排除または低減を含む。
【００９１】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、治療有効量は、寛解期を誘導する。
【００９２】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、治療有効量は、対象の予後を改善する。
【００９３】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、対象は、臨床試験またはそのプロトコルの参加者または参加候補者である。いくつかの実施形態では、対象は、Ｉ型阻害剤での治療から除外される。いくつかの実施形態では、Ｉ型阻害剤には、ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、またはＡＺＤ９２９１が含まれる。
【００９４】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの態様では、本方法は、対象を非Ｉ型阻害剤で治療することをさらに含む。
【００９５】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの態様では、本組成物は、非Ｉ型阻害剤をさらに含む。
【００９６】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの態様では、非Ｉ型阻害剤には、ＩＩ型小分子阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、ＩＩ型小分子阻害剤には、ネラチニブ、ＡＳＴ−１３０６、ＨＫＩ−３５７、またはラパチニブが含まれる。
【００９７】
本開示は、対象における癌を治療する方法を提供し、これには、対象に非Ｉ型阻害剤または強力なＩ型阻害剤を投与することが含まれ、対象は、ＥＧＦＲのアロステリック変異型またはＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型を有する。いくつかの実施形態では、非Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤には、ＩＩ型小分子阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、非Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤または強力なＩ型阻害剤には、ＡＭＧ−５９５、リンドペプムト（ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ）、サピチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ＡＳＴ−１３０６、ＨＫＩ−３５７、またはラパチニブが含まれる。いくつかの実施形態では、癌は固形癌を含む。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプを含む。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプを含む。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌またはその任意のサブタイプを含む。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌またはその任意のサブタイプを含む。
【００９８】
特許および出願ファイルは、少なくとも１枚のカラー図面を含む。カラー図面（複数可）を伴うこの特許または特許出願公開のコピーは、要請および必要な料金の支払いにより特許庁により提供される。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】ＥＧＦＲの構造およびＥＧＦＲのＣＲ１またはＣＲ２領域に影響を及ぼし、ＧＢＭ腫瘍において発現される２０のゲノム突然変異群を図示する。突然変異は、ＥＧＦＲ（１ＩＶＯ）の外部ドメインの結晶構造内で強調されている。突然変異は、赤紫色の球として示される。ＥＧＦリガンドは緑色で示され、ＥＧＦＲプロトマーは灰色および橙色で示される。表２も参照されたい。
【図２】１６４のＧＢＭ腫瘍群のＣＲ１およびＣＲ２領域におけるＥＧＦＲスプライシング事象および突然変異の発現パターンの略図である。４つの変異型（ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＲ−Ａ２８９Ｔ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９ＶおよびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｄを発現する１つの腫瘍ＴＣＧＡ．８７８が示される。６５％超のＧＢＭ腫瘍が、ＣＲ１／２領域に影響を及ぼすＥＧＦＲ外部ドメイン変異型を発現する。
【図３】形質転換しているＥｒｂＢ受容体の例示的な外部ドメイン変異型を示すグラフである。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、もしくはＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖを発現する、またはＩＬ−３の不在下で培養されたベクターのみ（親）のＢａＦ３細胞の増殖。ＩＬ−３の存在下で培養された親ＢａＦ３細胞の増殖は対照として示される。
【図４】ＥＧＦＲの構造、ならびに癌におけるゲノム突然変異および選択的スプライシング事象の結果としてＥＧＦＲの細胞外二量体界面で形成される例示的な遊離システインの図である。矢印は、事象ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、およびＥＧＦＲ−Ｖｖｉの結果として生成されると予測される遊離システインの位置を示す。位置は、ＥＧＦＲの外部ドメインの結晶構造（１ＩＶＯ）上にマッピングされる。ＥＧＦリガンドは緑色で示され、ＥＧＦＲプロトマーは灰色および橙色で示される。
【図５Ａ】非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖの総およびリン酸化単量体ＥＧＦＲ対共有結合ＥＧＦＲ二量体の発現を示すウエスタンブロットの一連の写真である。データは、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖが共有結合により活性化された二量体として存在することを示す。
【図５Ｂ】図５Ａからの結果の定量化、および総受容体対リン酸化受容体の共有結合二量体として存在する受容体のパーセンテージの定量化を示すグラフである。
【図６】ＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ｖｖｉの単量体および二量体リン酸化ＥＧＦＲのレベルに対するＥＧＦ治療の効果を示すウエスタンブロットの一組の写真である。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉとは対照的に、ＥＧＦは、ＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ｖｖｉの活性共有結合二量体の形成をさらに強化する。
【図７Ａ】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、またはＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖを発現する細胞における単量体および二量体ＥＧＦＲレベルのレベルに対する１００ｎＭエルロチニブ治療の効果を示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、Ｉ型阻害剤が全ての共有結合により活性化されたＥＧＦＲ変異型の共有結合二量体の形成を強化することを示す。
【図７Ｂ】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉを発現する細胞における単量体および二量体ＥＧＦＲレベルに対する様々な濃度のエルロチニブの効果を示すウエスタンブロットの一組の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。
【図７Ｃ】図７Ｂに提示されるデータを定量化するグラフである。データは、エルロチニブが共有結合により二量体化された受容体において用量依存的増加を誘導することを示す。
【図８】ＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖを発現する細胞の二量体および単量体ＥＧＦＲレベルに対するＩ型およびＩＩ型阻害剤のパネルの効果を示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、ＩＩ型ＥｒｂＢ阻害剤ではなく、Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤が共有結合により活性化されたＥＧＦＲ変異型の共有結合二量体の形成を強化することを示す。
【図９】２つのＥＧＦＲ変異型の単量体および二量体ＥＧＦＲレベルに対する１００ｎＭエルロチニブ治療の効果を示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、ＥＧＦＲ−Δ６６０およびＥＧＦＲ−Δ７６８の両方が共有結合二量体として存在することができ、共有結合二量体がエルロチニブでの治療後に強化されることを示す。
【図１０Ａ】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖを発現する細胞におけるリン酸化ＥＧＦＲの単量体および二量体レベルに対する様々な濃度のエルロチニブの効果を示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、飽和未満（ｓｕｂ−ｓａｔｕｒａｔｉｎｇ）濃度のエルロチニブが共有結合により二量体化されたスプライス活性化ＥＧＦＲアイソフォームのリン酸化を刺激することを示す。
【図１０Ｂ】ＥＧＦＲ−ＶｉｉまたはＥＧＦＲ−Ｖｖｉを発現する細胞における総およびリン酸化ＥＧＦＲレベルに対する様々な濃度のエルロチニブ治療、その後の３０分の洗い流しの効果を示すウエスタンブロットの一組の写真である。タンパク質は、非還元下で分解された。データは、エルロチニブが逆説的にＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ｖｖｉの共有結合二量体のリン酸化を強化することを示す。
【図１１Ａ】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現するＢａＦ３細胞の増殖に対するＤＭＳＯ、３７ｎＭエルロチニブ、または１００ｎＭエルロチニブの効果を示すグラフである。増殖データは、３日間にわたって複数の時点で収集された。データは、飽和未満濃度のエルロチニブがスプライス活性化ＥＧＦＲを発現する細胞において逆説的な増殖の刺激をもたらすことを示す。
【図１１Ｂ】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、またはＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖを発現するＢａＦ３細胞の増殖に対する様々な濃度のエルロチニブの効果を示すグラフである。増殖は、エルロチニブ投与の７２時間後に評価された。データは、飽和未満濃度のエルロチニブがＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖにより駆動されたＢａＦ３細胞の成長を逆説的に刺激することを示す。
【図１２】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現するＢａＦ３細胞の増殖に対する１２．５ｎＭもしくは１ｕＭのＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、またはＷＺ４００２の効果を示す一連のグラフである。増殖データは、３日間にわたって複数の時点で収集された。データは、飽和未満濃度のＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、またはＷＺ４００２がＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現する細胞において逆説的な増殖の刺激をもたらすことを示す。
【図１３Ａ】ＥＧＦＲの構造の図であり、例示的な遊離システインは、癌におけるゲノム突然変異および選択的スプライシング事象の結果としてＨＥＲ２受容体の細胞外二量体界面で形成される。矢印は、Δ１６スプライス事象またはＣ３１１ＲもしくはＳ３１０Ｆ突然変異によって生成された遊離システインの位置を指し示す。
【図１３Ｂ】ＨＥＲ２およびＨＥＲ４スプライス変異型が形質転換されていることを示す一組のグラフである。ＨＥＲ４−ＷＴ（ＪＭＡ）、ＨＥＲ４Δ１６（ＪＭＣ）、およびＨＥＲ２Δ１６を発現する、またはＩＬ−３の不在下で培養されたベクターのみ（親）のＢａＦ３細胞の増殖。ＩＬ−３の存在下で培養された親ＢａＦ３細胞の増殖は対照として示される。
【図１４】各変異型を発現する細胞におけるリン酸化ＨＥＲ２またはＨＥＲ４受容体の二量体および単量体の発現レベルを示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、ＣＲ１およびＣＲ２領域における複数のＨＥＲ２およびＨＥＲ４スプライシング事象および突然変異が共有結合による活性二量体をもたらすことを示す。
【図１５Ａ】ＨＥＲ２−Δ１６、ＨＥＲ２−Ｃ３１１Ｒ、ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆ、またはＨＥＲ４Δ１６を発現する細胞の二量体化受容体のレベルに対するＩ型ＨＥＲ２阻害剤サピチニブまたはＩ型ＨＥＲ４阻害剤アファチニブの効果を示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体のＨＥＲ２およびＨＥＲ４レベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、Ｉ型阻害剤が共有結合により活性化されたＨＥＲ２およびＨＥＲ４アイソフォームの共有結合二量体の形成を誘導することを示す。
【図１５Ｂ】ＨＥＲ２−Δ１６またはＨＥＲ４−Δ１６を発現する細胞における二量体化ＨＥＲ２またはＨＥＲ２のレベルに対する様々な濃度のサピチニブまたはアファチニブの効果を示すウエスタンブロットの一連の写真および対応するグラフである。単量体および二量体のＨＥＲ２およびＨＲＥ４レベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、Ｉ型阻害剤がＨＥＲ２およびＨＥＲ４変異型の共有結合により二量体化された受容体の用量依存的増加を誘導することを示す。
【図１６】ＢａＦ３−ＨＥＲ２−Δ１６細胞の増殖に対する様々な濃度のサピチニブの効果を示すグラフである。データは、飽和未満濃度のＩ型阻害剤サピチニブがＢａＦ３−ＨＥＲ２Δ１６細胞の増殖を逆説的に刺激することを示す。
【図１７Ａ】ＥｒｂＢスプライス変異型の発現レベルがアイソフォーム選択的ＰＣＲによって測定することができることを示す一連のグラフである。それぞれのスプライス変異型を発現しない細胞と比較した、それぞれのスプライス変異型を発現するように操作された細胞におけるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ（Ａ）、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ（Ｂ）、およびＥＧＦＲ−Ｖｖｉ（Ｃ）の発現レベル。各変異型を検出するために使用されたプライマーおよびプローブを列記する。ＥＧＦＲＶＩＩＩを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号９（フォワード）、配列番号１０（プローブ）、および配列番号１１（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｉｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１２（フォワード）、配列番号１３（プローブ）、および配列番号１４（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｖｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１５（フォワード）、配列番号１６（プローブ）、および配列番号１７（リバース）として特定される。
【図１７Ｂ】ＥｒｂＢスプライス変異型の発現レベルがアイソフォーム選択的ＰＣＲによって測定することができることを示す一連のグラフである。それぞれのスプライス変異型を発現しない細胞と比較した、それぞれのスプライス変異型を発現するように操作された細胞におけるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ（Ａ）、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ（Ｂ）、およびＥＧＦＲ−Ｖｖｉ（Ｃ）の発現レベル。各変異型を検出するために使用されたプライマーおよびプローブを列記する。ＥＧＦＲＶＩＩＩを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号９（フォワード）、配列番号１０（プローブ）、および配列番号１１（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｉｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１２（フォワード）、配列番号１３（プローブ）、および配列番号１４（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｖｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１５（フォワード）、配列番号１６（プローブ）、および配列番号１７（リバース）として特定される。
【図１７Ｃ】ＥｒｂＢスプライス変異型の発現レベルがアイソフォーム選択的ＰＣＲによって測定することができることを示す一連のグラフである。それぞれのスプライス変異型を発現しない細胞と比較した、それぞれのスプライス変異型を発現するように操作された細胞におけるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ（Ａ）、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ（Ｂ）、およびＥＧＦＲ−Ｖｖｉ（Ｃ）の発現レベル。各変異型を検出するために使用されたプライマーおよびプローブを列記する。ＥＧＦＲＶＩＩＩを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号９（フォワード）、配列番号１０（プローブ）、および配列番号１１（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｉｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１２（フォワード）、配列番号１３（プローブ）、および配列番号１４（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｖｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１５（フォワード）、配列番号１６（プローブ）、および配列番号１７（リバース）として特定される。
【図１８】強力なＩ型共有結合阻害剤ＮＴ−１１３での、例えばＥＧＦＲ−Ｖｉｉ突然変異を有する細胞の最大増殖画分を示すグラフである。ＮＴ−１１３は、共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体の二量体化を誘導する。可逆性Ｉ型阻害剤および他の共有結合Ｉ型阻害剤とは対照的に、ＮＴ−１１３に応答した細胞増殖の増加の証拠はない。したがって、可逆性Ｉ型阻害剤および他の共有結合Ｉ型阻害剤とは対照的に、ＮＴ−１１３は、共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体によって駆動された腫瘍を治療するために使用することができる強力なＩ型共有結合分子を表す。
【図１９】ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２受容体変異型に対して販売されている代表的なＥｒｂＢ阻害剤の効力値を提供する表である。データは、これらの化合物がアロ−ＨＥＲ２突然変異に対して効力および選択性を欠くことを示す。これらの化合物は、ＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体およびＥｒｂＢエクソン２０欠失変異体に対しても効力および選択性を欠く。効力値は、細胞抗増殖活性（ＩＣ５０、ｎＭ）を反映する。ＥＧＦＲ−ＷＴ＝Ａ４３１（＋Ｈ２９２）、ＨＥＲ２−ＷＴ＝ＢＴ４７４、Ｈ４００６＝ＥＧＦＲ１９欠失であり、全ての変異体はＢａＦ３形質転換体である。緑色のボックスは、ＷＴ−ＥＧＦＲに対して１０倍を超える発癌変異体の選択的阻害を示し、赤色のボックスは、ＷＴ−ＥＧＦＲに対して１０倍未満の発癌変異体の選択的阻害を示す。
【図２０】ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２受容体変異型に対して販売されている代表的なＥｒｂＢ阻害剤の効力値を提供する表である。データは、これらの化合物がＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体およびＥｒｂＢエクソン２０欠失変異体に対して効力および選択性を欠くことを示す。効力値は、細胞抗増殖活性（ＩＣ５０、ｎＭ）を反映する。ＥＧＦＲ−ＷＴ＝Ａ４３１（＋Ｈ２９２）、ＨＥＲ２−ＷＴ＝ＢＴ４７４、Ｈ４００６＝ＥＧＦＲ１９欠失であり、全ての変異体はＢａＦ３形質転換体である。緑色のボックスは、ＷＴ−ＥＧＦＲに対して１０倍を超える発癌変異体の選択的阻害を示し、赤色のボックスは、ＷＴ−ＥＧＦＲに対して１０倍未満の発癌変異体の選択的阻害を示す。
【図２１】ＨＥＲおよびＥＧＦＲ変異型を保有する細胞株のパネルにおける成長阻害に対する化合物番号６の効果を示すグラフである。
【図２２】ＥＧＦＲ変異体を保有する患者由来の細胞株における成長阻害に対する化合物番号６の効果を示すグラフである。
【図２３】化合物番号８の選択性を比較するグラフ、および代表的な選択性データを要約する表である。
【図２４】ＨＥＲおよびＥＧＦＲ変異体を保有する細胞株のパネルにおける成長阻害に対する化合物番号８の効果を示すグラフである。
【図２５】様々なＨＥＲおよびＥＧＦＲ変異体に対する化合物番号８のインビボ効力の図である。
【図２６】インビボでのＨＥＲ変異体腫瘍体積に対する化合物番号８の効果を示すグラフである。
【図２７】インビボでのＨＥＲ変異体腫瘍体積に対する化合物番号２６の効果を示すグラフである。
【図２８】いくつかの投与レジメン下でのインビボでのＨＥＲ変異体腫瘍体積に対する化合物番号２６の効果を示すグラフである。
【図２９】インビボでのＨＥＲ変異体腫瘍体積に対する化合物番号２１の効果を示すグラフである。
【図３０】インビボでのＨＥＲ変異体腫瘍体積に対する化合物番号６の効果を示すグラフである。
【図３１】いくつかの投与レジメン下でのインビボでのＨＥＲ変異体腫瘍体積に対する化合物番号８の効果を示すグラフである。
【図３２】いくつかの投与レジメン下でのインビボでのＥＧＦＲ変異体腫瘍体積に対する化合物番号６の効果を示すグラフである。
【図３３】ＨＥＲ変異体シグナル伝達を伴う腫瘍に対する化合物番号２６の効果、およびインビボでの対応する化合物番号２６の血漿レベルを示すグラフである。
【図３４】ＨＥＲ変異体シグナル伝達を伴う腫瘍に対する化合物番号２１の効果、およびインビボでの対応する化合物番号２１の血漿レベルを示すグラフである。
【図３５】ＨＥＲ変異体シグナル伝達を伴う腫瘍に対する化合物番号５の効果、およびインビボでの対応する化合物番号５の血漿レベルを示すグラフである。
【図３６】ＨＥＲ変異体シグナル伝達を伴う腫瘍に対する化合物番号１１８の効果、およびインビボでの対応する化合物番号１１８の血漿レベルを示すグラフである。
【図３７】ＨＥＲ変異体シグナル伝達を伴う腫瘍に対する化合物番号２７の効果、およびインビボでの対応する化合物番号２７の血漿レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異体を含む受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤として有用な新規化合物に関する。本開示のいくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異体は、ＥｒｂＢ受容体のアロステリック変異体でもある。本開示のいくつかの実施形態では、アロステリック変異体は、ＡＴＰ結合部位の外側の配列に突然変異を有するＥｒｂＢ受容体変異型を含むか、またはそれからなり得る。本開示のいくつかの実施形態では、アロステリック変異体は、エクソン１９、エクソン２０、またはＣ１−Ｃ２細胞外二量体化界面内のうちの１つ以上の配列に突然変異を有するＥｒｂＢ受容体変異型を含むか、またはそれからなり得る。
【０１０１】
ＥｒｂＢ受容体の細胞内触媒ドメインまたは細胞外リガンド結合ドメインいずれかに影響を及ぼす突然変異は、発癌活性を生成することができる（ＥｒｂＢタンパク質ファミリーは、ヒトにおいて上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とも称されるＥｒｂＢ−１およびＨＥＲ２とも称されるＥｒｂ−２を含む４つのメンバーからなる）。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ（ＥＧＦＲ−Ｖ３も）およびＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆを含む癌におけるＥｒｂＢ受容体の細胞外変異体は、リガンドの不在下で構成的に活性化され、下方制御に耐性がある持続的なシグナル伝達を呈し、形質転換および腫瘍原性の両方である（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９４，２０１３，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。それらの発現は、転移および長期全生存期間の不良に関連している。
【０１０２】
神経膠芽腫（多形神経膠芽腫またはＧＢＭも）において、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉは、２０％の腫瘍によって発現される（Ｓｕｇａｗａ，Ｅｋｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．１９９０，Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｖｅｒｈａａｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。ＧＢＭにおけるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉの発現は、たった７％のＧＢＭ腫瘍においてＥＧＦＲ変異型と共発現される他のＲＴＫ癌遺伝子の発現と相互排他的である傾向がある（Ｆｕｒｎａｒｉ，Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。これらのデータは、他の発癌ドライバーと比較して、ＧＢＭにおけるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉがどのように主要かつ相互排他的な発現パターンを有するかを示す。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉは、約３０％のＳＣＣＨＮ腫瘍（Ｓｏｋ，Ｃｏｐｐｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２００６、Ｋｅｌｌｅｒ，Ｓｈｒｏｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０、Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１０、Ｔｉｎｈｏｆｅｒ，Ｋｌｉｎｇｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１１、Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｅｇｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）および１０％の扁平上皮ＮＳＣＬＣ（Ｊｉ，Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．２００６、Ｓａｓａｋｉ，Ｋａｗａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２００７）によっても発現され、抗ＥＧＦＲ抗体のセツキシマブを含む現在の治療法に対する耐性に関連している（Ｓｏｋ，Ｃｏｐｐｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２００６，Ｔｉｎｈｏｆｅｒ，Ｋｌｉｎｇｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。正常な組織は、この発癌受容体変異型を発現しない。
【０１０３】
ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆは、全腫瘍の約０．５％によって発現される、ヒト腫瘍において発現されるＨＥＲ２の最も一般的な突然変異である。ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆの発現は、ＨＥＲ２増幅の発現と相互排他的である。ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆは、高度に発癌性であり、ＢａＦ３細胞（マウスインターロイキン−３（ＩＬ−３）依存性プロＢ細胞株）をＩＬ−３非依存性に形質転換し、インビボで腫瘍成長を促進する。
【０１０４】
ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２のエクソン２０内の短い挿入は、肺腺癌腫瘍および他の腫瘍群によって発現される。ＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体は、４〜５％の肺腺癌腫瘍によって発現される。例としては、ＨＥＲ２−ＹＶＭＡ、ＥＧＦＲ−ＳＶＤ、およびＥＧＦＲ−ＮＰＨが挙げられる。これらのＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体は、高度に発癌性であり、ＢａＦ３細胞をＩＬ−３非依存性に形質転換し、インビボで腫瘍成長を促進する。
【０１０５】
ＥｒｂＢ阻害剤は、いくつかの癌のための既知の治療である。しかしながら、全ての患者がこの治療に十分に応答するわけではない。したがって、既知の療法に対する癌患者の可変応答性に対処することができる新たな療法の長年にわたる必要性が当該技術分野において存在する。本明細書に開示される組成物および方法の開発の前に存在したため、本開示は、標準治療のこれらの欠点のいくつかを克服することができる。
【０１０６】
定義
指定され別途定義されない限り、以下の一般的な定義は、説明による本開示の化合物に適用される。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「本開示の化合物」という用語は、式Ｉ〜ＸＶＩにより表される化合物、および本明細書に開示される例のいずれかを指す。
【０１０８】
「互いに独立して」とは、基が任意の化合物において２回以上生じる場合、各発生についてのその定義が任意の他の発生とは無関係であることを意味すると理解される。
【０１０９】
破線（または結合に対して直角である波）は、残基の結合部位（すなわち、部分式）を示すと理解される。
【０１１０】
「共有結合」であると定義される基は、その２つの隣接基間の直接結合を指すことも理解する。
【０１１１】
基Ｚに関する以下の定義は、以下に引用される実施形態のそれぞれに適用される：−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて「３〜６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、（ジオキソ−）チオモルホリニルである。
【０１１２】
「部分的芳香族」環系は、全環系にわたって完全にコンジュゲートされていない１つ以上の不飽和を有する環系である。
【０１１３】
−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて「３〜６員ヘテロアリール」という用語は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯおよびＣまたはＮ；Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」は、ピロリル、イミダゾリルである。
【０１１４】
−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて「３〜９員ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ；Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である）から選択される３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。３〜９員ヘテロシクロアルキルに関連して「単環」という用語は、単一環を形成する３〜９つの環原子を指す。そのような単環の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、単環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルを含む。
【０１１５】
３〜９員ヘテロシクロアルキルに関連して「縮合二環」という用語は、２つの隣接する原子を共有している（すなわち、１つの結合）２つまたは３つの環（例えば２つの環）を形成し、縮合環系の少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子）を含有する、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３〜９つの環原子を指す。縮合ヘテロビシクリル（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｙ）基のいくつかの非限定的な例としては、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等が挙げられる。
【０１１６】
３〜９員ヘテロシクロアルキルに関連して「架橋二環」という用語は、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）またはヘテロシクリルを有する環系を形成する３〜９つの環原子を指し、環の２つの隣接しない原子がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される少なくとも１つ（例えば１つまたは２つ）の原子によって連結される（架橋される）が、但し、少なくとも１つのヘテロ原子が存在することを条件とする。そのような架橋環系の例としては、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）が挙げられる。
【０１１７】
３〜９員ヘテロシクロアルキルに関連して「スピロ環」という用語は、そのそれぞれが独立してカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択される２つの環を有する環系を形成する３〜９つの環原子を指し、２つの環は１つの原子を共有する。そのようなスピロ環系の例としては、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。いくつかの実施形態では、例としては、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニルが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハル」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード（例えば、フルオロまたはクロロ）であり得る。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和された分枝状または非分枝状炭化水素部分を指す。「Ｃ1-4アルキル」という用語は、１つ、２つ、３つ、または４つの炭素原子を有する完全に飽和された分枝状または非分枝状炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。基Ｌに関連して、「直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル」という用語は、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−を指す。
【０１２０】
本開示の方法によると、例示的な対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、例示的な対象はヒトである。例示的な対象は、男性または女性であり得る。例示的な対象は、任意の年齢のもの（胎児、新生児、小児、青年、または成人）である。いくつかの実施形態では、対象は成人である。例示的な対象は、健康であり得、例えば、本開示の健康な対象は、本開示の方法の１つ以上ステップが行われる臨床試験に参加し得る。ある特定の実施形態では、例示的な対象は、少なくとも１つの良性または悪性腫瘍を有し得る。いくつかの実施形態では、例示的な対象は、少なくとも１つの癌形態または癌型を有する。本開示の方法の対象は、癌と診断された患者、癌の治療を受けている患者、研究および／もしくは臨床研究の参加予定者、ならびに／または研究および／もしくは臨床研究に包含するために選ばれた、またはそれから除外される参加者であり得る。
【０１２１】
本開示の方法によると、「哺乳動物」という用語は、ヒト、家畜および農場動物、ならびに動物園、スポーツ、もしくはペット動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギ等を含む任意の哺乳動物（例えばヒト）を指す。
【０１２２】
「予防」または「予防すること」という用語は、疾患（例えば癌）の症状または合併症の発症を低減または排除することを指す。いくつかの実施形態では、そのような予防には、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に開示される医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物）を、それを必要とする対象（例えば哺乳動物（例えばヒト）に投与するステップが含まれる。
【０１２３】
「治療」または「治療すること」という用語は、療法および治癒を包含することを意図する。いくつかの実施形態では、そのような治療には、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に開示される医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物）を、それを必要とする対象（例えば哺乳動物（例えばヒト）に投与するステップが含まれる。いくつかの実施形態では、「治療すること」または「治療」という用語は、治療上の処置手段を指し、目的は、標的の病的状態または障害を緩徐する（軽減する）ことである。治療を必要とするものには、すでに障害をもつもの、および障害を有しやすいものが含まれる。例えば、本開示の方法により癌を治療する場合、対象または哺乳動物は、本開示の方法による治療量のＥｒｂＢ阻害剤を受けた後、患者が以下のうちの１つ以上における観察可能なおよび／もしくは測定可能な低減またはその不在を示す場合、癌が良好に治療される：癌細胞の数の低減もしくは癌細胞の不在、増殖もしくは癌細胞の生存の低減、ならびに／または特定の感染に関連する症状のうちの１つ以上のある程度の緩和、罹患率および死亡率の低減、ならびに生活の質の問題の改善。疾患における良好な治療および改善を評価するための上記のパラメータは、医師に知られている慣例の手順によって容易に測定することができる。
本開示の方法によると、本開示の突然変異を有する対象は、治療有効量の本開示の組成物、ＩＩ型ＥｒｂＢ阻害剤、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ選択的薬剤／阻害剤、またはＮＴ−１１３  Ｉ型阻害剤を投与することにより癌が治療され得る。「治療有効量」という用語は、対象または哺乳動物における疾患または障害（例えば癌）を「治療する」のに有効な本開示の組成物、ＩＩ型ＥｒｂＢ阻害剤、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ選択的薬剤／阻害剤、またはＮＴ−１１３  Ｉ型阻害剤の量を指す。前述の「治療すること」の定義を参照されたい。
【０１２４】
本開示の方法によると、ＩＩ型ＥｒｂＢ阻害剤は、小分子を含み得る。「小分子」は、本明細書において、約１５００ダルトンを下回る分子量を有すると定義される。
【０１２５】
本開示の方法によると、突然変異は、対象からの核酸またはアミノ酸配列のいずれかを分析することにより検出され得る。核酸および／またはアミノ酸配列は、配列分析の前に単離され得る。
【０１２６】
「核酸」および「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書において、１本鎖または２本鎖のＲＮＡ、ＤＮＡまたは混合ポリマーを指すように同義に使用される。ポリヌクレオチドは、ポリペプチドを発現する、または発現するように適応され得るゲノム配列、ゲノム外およびプラスミド配列、およびより小さい操作された遺伝子セグメントを含み得る。
【０１２７】
「単離された核酸」は、天然配列に自然に伴う、他のゲノムＤＮＡ配列、ならびにリボソームおよびポリメラーゼなどのタンパク質または複合体から実質的に分離される核酸である。本用語は、その天然に生じる環境から取り除かれた核酸配列を包含し、組換えまたはクローニングされたＤＮＡ単離体、および化学的に合成された類似体または異種系により生物学的に合成された類似体を含む。実質的に純粋な核酸は、核酸の単離された形態を含む。これは、核酸を最初に単離されたと称し、単離された核酸に後に付加された遺伝子または配列を除外しない。
【０１２８】
「ポリペプチド」という用語は、その従来の意味において、すなわち、アミノ酸の配列として使用される。ポリペプチドは、産物の特定の長さに限定されない。ペプチド、オリゴペプチド、およびタンパク質は、ポリペプチドの定義内に含まれ、そのような用語は、本明細書において、別段の指示がない限り、同義に使用され得る。この用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、天然に生じるおよび非天然に生じる両方の、グリコシル化、アセチル化、リン酸化等、ならびに当該技術分野で既知の他の修飾を指さないか、または除外する。ポリペプチドは、タンパク質全体またはその部分であり得る。
【０１２９】
「単離されたポリペプチド」は、特定され、その自然環境の構成成分から分離され、かつ／または回収されたものである。いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、（１）ローリー法により決定されるポリペプチドの９５重量％超まで（例えば、９９重量％超）、（２）スピニングカップ配列決定装置の使用によりＮ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシーブルーもしくは銀染色を使用して、還元もしくは非還元条件下で、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均質まで精製される。単離されたポリペプチドは、ポリペプチドの自然環境の少なくとも１つの構成成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイツでのポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製ステップにより調製される。
【０１３０】
「天然配列」のポリヌクレオチドは、自然に由来するポリヌクレオチドと同じヌクレオチド配列を有するものである。「天然配列」のポリペプチドは、自然（例えば任意の種）に由来するポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するもの（例えばＥＧＦＲ）である。そのような天然配列のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、自然から単離され得るか、または組換えもしくは合成手段によって産生され得る。
【０１３１】
ポリヌクレオチド「変異型」は、本用語が本明細書で使用される場合、１つ以上の置換、欠失、付加、および／または挿入において、本明細書の開示されるポリヌクレオチドとは異なるポリヌクレオチドである。
【０１３２】
ポリペプチド「変異型」は、本用語が本明細書で使用される場合、１つ以上の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、または反転において、本明細書の開示されるポリペプチドとは異なるポリペプチドドである。そのような変異型は、天然に生じる、非天然に生じてもよいか、または合成により生成されてもよい。
【０１３３】
本開示のＥＧＦＲ突然変異（または変異型）は、得られるタンパク質の機能を改変するアミノ酸配列の１つ以上の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、または反転を含み得る。突然変異は、例えば、核酸またはアミノ酸配列と野生型配列との比較またはアライメントにより検出され得る。
【０１３４】
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を比較する場合、２つの配列は、以下に記載されるように、最大一致についてアライメントされたとき、２つの配列におけるヌクレオチドまたはアミノ酸の配列が同じである場合、「同一」であると言われる。２つの配列間の比較は、配列類似性の局所領域を特定し、比較するために比較枠にわたって配列を比較することにより行われる。本明細書で使用される場合、「比較枠」は、少なくとも約２０（例えば、３０〜約７５または４０〜約５０）の隣接位置のセブメントを指し、配列は、２つの配列が最適にアライメントされた後に、同じ数の隣接位置の参照配列と比較され得る。
【０１３５】
比較のための配列の最適なアライメントは、デフォルトのパラメータを使用して、Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ  ｓｕｉｔｅ  ｏｆ  ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓソフトウェア（ＤＮＡＳＴＡＲ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のＭｅｇａｌｉｇｎプログラムを使用して実施され得る。このプログラムは、以下の参考文献に記載されるいくつかのアライメントスキームを具体化している：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（１９７８）Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ−Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．Ｉｎ  Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（ｅｄ．）Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ  Ｖｏｌ．５，Ｓｕｐｐｌ．３，ｐｐ．３４５−３５８、Ｈｅｉｎ  Ｊ．（１９９０）Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｓ  ｐｐ．６２６−６４５  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１８３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，Ｐ．Ｍ．（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ  ５：１５１−１５３、Ｍｙｅｒｓ，Ｅ．Ｗ．ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ  Ｗ．（１９８８）ＣＡＢＩＯＳ  ４：１１−１７、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．（１９７１）Ｃｏｍｂ．Ｔｈｅｏｒ  １１：１０５、Ｓａｎｔｏｕ，Ｎ．Ｎｅｓ，Ｍ．（１９８７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．４：４０６−４２５、Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｓｏｋａｌ，Ｒ．Ｒ．（１９７３）Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ−ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ，Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ、Ｗｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．，Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：７２６−７３０。
【０１３６】
比較のための配列の最適なアライメントは、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１）Ａｄｄ．ＡＰＬ．Ｍａｔｈ  ２：４８２の局所同一性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３の同一性アライメントアルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４の類似性検索法により、これらのアルゴリズムのコンピュータ実装により（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ），５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）、または調査により実施され得る。
【０１３７】
パーセント配列同一性および配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの一例は、ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ  ２．０アルゴリズムであり、これらは、それぞれ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２およびＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０に記載されている。ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ  ２．０は、例えば、本開示のポリヌクレオチドおよびポリペプチドのパーセント配列同一性を決定するために、本明細書に記載のパラメータを用いて使用され得る。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎを通して公的に入手可能である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、累積スコアは、ヌクレオチド配列については、パラメータＭ（一対の一致残基のリワードスコア；常に＞０）およびＮ（一対のミスマッチ残基のペナルティスコア；常に＜０）を使用して計算することができる。各方向におけるワードヒットの拡張は、累積アライメントスコアがその最大達成値から量Ｘだけ低下する場合、累積スコアが１つ以上の負のスコア残基アライメントの蓄積によりゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列が終わりに達する場合、停止する。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメータＷ、Ｔ、およびＸは、アライメントの感度および速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列について）は、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０、そしてＢＬＯＳＵＭ６２スコアマトリックス（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ  ａｎｄ  Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５を参照されたい）アルゴリズムは、（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両鎖の比較をデフォルトとして使用する。
【０１３９】
アミノ酸配列については、スコアマトリックスは、累積スコアを計算するために使用され得る。各方向におけるワードヒットの拡張は、累積アライメントスコアがその最大達成値から量Ｘだけ低下する場合、累積スコアが１つ以上の負のスコア残基アライメントの蓄積によりゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列が終わりに達する場合、停止する。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメータＷ、Ｔ、およびＸは、アライメントの感度および速度を決定する。
【０１４０】
１つのアプローチでは、「配列同一性のパーセンテージ」は、少なくとも２０の位置の比較枠にわたって２つの最適にアライメントされた配列を比較することによって決定され、比較枠におけるポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の一部は、２つの配列の最適なアライメントの参照配列（付加または欠失を含まない）と比較して、２０パーセント以下（例えば、５〜１５パーセントまたは１０〜１２パーセント）の付加または欠失（すなわち、ギャップ）を含み得る。同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が両配列で生じる位置数を決定して、一致位置数を得、一致位置数を参照配列の総位置数（すなわち、枠サイズ）で割り、結果を１００で掛けて、配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。
【０１４１】
配列
本開示の野生型ＥＧＦＲ配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表１】
2022502495.tif 000029
（配列番号１、上皮成長因子受容体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎｂａｎｋ受入番号．ＣＡＡ２５２４０に相当する）。
【０１４２】
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表２】
2022502495.tif 000030
（配列番号２、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームａ前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００４４３９に相当する）。
【０１４３】
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表３】
2022502495.tif 000031
（配列番号３、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームｂ［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１００５８６２に相当する）。
【０１４４】
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表４】
2022502495.tif 000032
（配列番号４、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームｃ［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１２７６８６５に相当する）。
【０１４５】
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表５】
2022502495.tif 000033
（配列番号５、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームｄ前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１２７６８６６に相当する）。
【０１４６】
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表６】
2022502495.tif 000034
（配列番号６、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームｅ［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１２７６８６７に相当する）。
【０１４７】
本出願を通して与えられた定義に基づいて、当業者は、どの組み合わせが合成的に実現可能かつ現実的であるか、例えば、互いに直接連結されるヘテロ原子をもたらす基の典型的な組み合わせは企図されないことが分かる。
【０１４８】
本開示の化合物
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ
【化２７】
2022502495.tif 000035
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２８】
2022502495.tif 000036
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合−、架橋−、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｘは、式（ｉ）ａ
【化２９】
2022502495.tif 000037
の基であり、式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、
Ａｒ1は、６員アリールまたはＮ−ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、またはハル、Ｃ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルコキシから選択される基のうちの１つ以上で置換されており、
Ａｒ2は、６員アリールまたはＮ−ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3から選択される基のうちの１つ以上で置換されており、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハル（例えば、共有結合または−ＣＨ2−）で置換されている。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌ−Ｙ2は、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｙ2がＮ（Ｈ）もしくは（ＮＭｅ）でないか、またはＬが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３０】
2022502495.tif 000038
のいずれでもなく、式中、Ｑは、
【化３１】
2022502495.tif 000039
である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のＡｒ1は、式（ｉ）ｂ
【化３２】
2022502495.tif 000040
の基であり、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ4、Ｘ4’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であるが、但し、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ4、Ｘ4’のうちの少なくとも２つが−ＣＨ＝であることを条件とする。
【０１５３】
Ｒ2、Ｒ2’は、−ＣＨ＝であるＸ基にのみ結合され得ることを理解する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ4、Ｘ4’のうちの２つ、３つ、または全てが−ＣＨ＝であり、したがって、式（ｉ）ｂのＡｒ1は、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジン環系から選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｂのＡｒ1は、フェニル基ａ（例えば、ａ１）である。
【化３３】
2022502495.tif 000041
【０１５６】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｂのＡｒ1は、基ｂまたはｃ（例えば、ｂ１またはｃ１），のうちの１つであり、ピリジンは、環窒素に対してオルトまたはメタ位置でアミノ基に連結される。
【化３４】
2022502495.tif 000042
【０１５７】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｂのＡｒ1は、基ｄまたはｅのうちの１つであり、ピリミジンは、環窒素に対してオルトまたはメタ位置でアミノ基に連結される。
【化３５】
2022502495.tif 000043
【０１５８】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｂのＡｒ1は、ピリダジン基ｆである。いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｂのＡｒ1は、以下のピラジン基ｇである。
【化３６】
2022502495.tif 000044
【０１５９】
Ａｒ1のいくつかの実施形態では、Ｘ4およびＸ4’の両方が−ＣＨ＝である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ａｒ1は、
−環ａ（またはａ１）（Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ4、およびＸ4’は、−ＣＨ＝である）、または
−環ｂ（またはｂ１）（Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’、Ｘ4、Ｘ4’は、−ＣＨ＝である）、または
−環ｃ（またはｃ１）（Ｘ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2、Ｘ4、Ｘ4’は、−ＣＨ＝である）、または
−環ｆ（Ｘ2、Ｘ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ4、Ｘ4’は、−ＣＨ＝である）である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のＡｒ2は、式（ｉ）ｃ
【化３７】
2022502495.tif 000045
の基であり、式中、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であるが、但し、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6のうちの少なくとも２つが−ＣＨ＝であることを条件とする。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ3、Ｒ3’は、−ＣＨ＝であるＸ基にのみ結合され得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6のうちの２つ、３つ、または全てが−ＣＨ＝であり、したがって、式（ｉ）ｃのＡｒ2は、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｃのＡｒ2は、フェニル基ａ’（例えば、ａ’１）である。
【化３８】
2022502495.tif 000046
【０１６６】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｃのＡｒ2は、基ｂ’またはｃ’またはｄ’（例えば、ｂ’１またはｃ’１またはｄ’１）のうちの１つであり、ピリジンは、環窒素に対してオルトまたはメタまたはパラ位置で連結される
【化３９】
2022502495.tif 000047
【化４０】
2022502495.tif 000048
【０１６７】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｃのＡｒ2は、基ｅ’またはｆ’（例えば、ｅ’１またはｆ’１）のうちの１つであり、ピリミジンは、環窒素に対してオルトまたはメタ位置で連結される。
【化４１】
2022502495.tif 000049
【０１６８】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｃのＡｒ2は、基ｇ’（例えば、ｇ’１）である。いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｃのＡｒ2は、ピラジン基ｈ’（例えば、ｈ’１）である。
【化４２】
2022502495.tif 000050
【０１６９】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｃのＡｒ2は、基ｉ’（例えば、ｉ’１）である。いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｃのＡｒ2は、ピラジン基ｋ’（例えば、ｋ’１）である。
【化４３】
2022502495.tif 000051
【０１７０】
Ａｒ2のいくつかの実施形態では、Ｘ5およびＸ5’の両方が、−ＣＨ＝である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ａｒ2は、
−環ａ’（Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である）、または
−環ｂ’（Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である）、または
−環ｃ’（Ｘ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である）、または
−環ｄ’（Ｘ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である）、または
−環ｇ’（Ｘ3、Ｘ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である）、または
−環ｉ’（Ｘ3、Ｘ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である）、または
−環ｋ’（Ｘ3’、Ｘ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である）である。
【０１７２】
Ａｒ2のいくつかの実施形態では、Ｘ3’およびＸ6の両方が−ＣＨ＝である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ａｒ2は、
−環ｅ’（Ｘ3、Ｘ5は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である）、または
−環ｈ’（Ｘ3、Ｘ5’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨである）である。
【０１７４】
Ａｒ2のいくつかの実施形態では、Ｘ3およびＸ6の両方が、−ＣＨ＝である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ａｒ2は、
−環ｆ’であり、Ｘ3’、Ｘ5’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である。
【０１７６】
本開示は、リンカー−Ｘ1−Ｌ1−によって連結される基（ｉ）ｂと基（ｉ）ｃとの全ての可能な組み合わせ、例えば、ａと基ａ’〜ｋ’のいずれかとの組み合わせ（ａａ’、ａｂ’、ａｃ’、ａｄ’、ａｅ’、ａｆ’、ａｇ’、ａｈ’、ａｉ’、ａｋ’）、ｂと基ａ’〜ｋ’のいずれかとの組み合わせ（ｂａ’、ｂｂ’、ｂｃ’、ｂｄ’、ｂｅ’、ｂｆ’、ｂｇ’、ｂｈ’、ｂｉ’、ｂｋ’）、ｃと基ａ’〜ｋ’のいずれかとの組み合わせ（ｃａ’、ｃｂ’、ｃｃ’、ｃｄ’、ｃｅ’、ｃｆ’、ｃｇ’、ｃｈ’、ｃｉ’、ｃｋ’）、ｄと基ａ’〜ｋ’のいずれかとの組み合わせ（ｄａ’、ｄｂ’、ｄｃ’、ｄｄ’、ｄｅ’、ｄｆ’、ｄｇ’、ｄｈ’、ｄｉ’、ｄｋ’）、ｅと基ａ’〜ｉ’のいずれかとの組み合わせ（ｅａ’、ｅｂ’、ｅｃ’、ｅｄ’、ｅｅ’、ｅｆ’、ｅｇ’、ｅｈ’、ｅｉ’、ｅｋ’）、ｆと基ａ’〜ｋ’のいずれかとの組み合わせ（ｆａ’、ｆｂ’、ｆｃ’、ｆｄ’、ｆｅ’、ｆｆ’、ｆｇ’、ｆｈ’、ｆｉ’、ｆｋ’）、またはｇと基ａ’〜ｋ’のいずれかとの組み合わせ（ｇａ’、ｇｂ’、ｇｃ’、ｇｄ’、ｇｅ’、ｇｆ’、ｇｇ’、ｇｈ’、ｇｉ’、ｇｋ’）を含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、環の組み合わせは、
−ａａ’またはａｂ’またはａｃ’またはａｄ’
−ａｅ’またはａｇ’またはａｈ’またはａｉ’
−ｂｂ’またはｃｂ’を含む。
【０１７８】
式（ｉ）ａの化合物のいくつかの実施形態では、Ａｒ1とＡｒ2との間にリンカーを一緒に形成する基Ｘ1およびＬ1を対象とする。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｓ−である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、（ｉ）ｂと（ｉ）ｃとの組み合わせのそれぞれのリンカーの組み合わせ−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−、−Ｓ−ＣＨ（ハル）−（例えば、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−（例えば、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−））を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ａの基は、組み合わせ
（ｉ）ａ−Ｏ−ａ’、ａ−Ｏ−ＣＨ2−ａ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ａ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ハル）−ａ’、およびａ−ＮＨ−ａ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ2−ａ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ａ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−ａ’、
（ｉｉ）ａ−Ｏ−ｂ’、ａ−Ｏ−ＣＨ2−ｂ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｂ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ハル）−ｂ’、およびａ−ＮＨ−ｂ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ2−ｂ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｂ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−ｂ’、
（ｉｉｉ）ａ−Ｏ−ｃ’、ａ−Ｏ−ＣＨ2−ｃ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｃ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ハル）−ｃ’、およびａ−ＮＨ−ｃ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ2−ｃ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｃ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−ｃ’、
（ｉｖ）ａ−Ｏ−ｄ’、ａ−Ｏ−ＣＨ2−ｄ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｄ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ハル）−ｄ’、およびａ−ＮＨ−ｄ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ2−ｄ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｄ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−ｄ’、
（ｖ）ａ−Ｏ−ｅ’、ａ−Ｏ−ＣＨ2−ｅ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｅ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ハル）−ｅ’、およびａ−ＮＨ−ｅ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ2−ｅ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｅ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−ｅ’、
（ｖｉ）ａ−Ｏ−ｇ’、ａ−Ｏ−ＣＨ2−ｇ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｇ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ハル）−ｇ’、およびａ−ＮＨ−ｇ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ2−ｇ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｇ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−ｇ’、
（ｖｉｉ）ａ−Ｏ−ｈ’、ａ−Ｏ−ＣＨ2−ｈ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｈ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ハル）−ｈ’、およびａ−ＮＨ−ｈ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ2−ｈ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｈ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−ｈ’、
（ｖｉｉｉ）ａ−Ｏ−ｉ’、ａ−Ｏ−ＣＨ2−ｉ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｉ’、ａ−Ｏ−ＣＨ（ハル）−ｉ’、およびａ−ＮＨ−ｉ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ2−ｉ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｉ’、ａ−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−ｉ’、
（ｉｘ）ｂ−Ｏ−ｂ’、ｂ−Ｏ−ＣＨ2−ｂ’、ｂ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｂ’、ｂ−Ｏ−ＣＨ（ハル）−ｂ’、およびｂ−ＮＨ−ｂ’、ｂ−ＮＨ−ＣＨ2−ｂ’、ｂ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｂ’、ｂ−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−ｂ’、
（ｘ）ｃ−Ｏ−ｂ’、ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ｂ’、ｃ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｂ’、ｃ−Ｏ−ＣＨ（ハル）−ｂ’、およびｃ−ＮＨ−ｂ’、ｃ−ＮＨ−ＣＨ2−ｂ’、ｃ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ｂ’、ｃ−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−ｂ’から選択される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、またはテトラヒドロフリルである。
【０１８３】
基Ｚは、上記に定義される通りである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、および／またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、および／またはＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０１８４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、および／またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、および／またはＯ、ならびにＣまたはＮ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、３つ、４つ、または５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。「へテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０１８５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、および／またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、および／またはＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル  スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル））が挙げられる。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、０、１つ、もしくは２つのＮ原子、および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に、０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子、および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロアリール、または０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子、および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化４４】
2022502495.tif 000052
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化４５】
2022502495.tif 000053
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである。そのような実施形態では、Ｚは、少なくとも１つの窒素原子を含む。
【０１８９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、以下の基Ｒ1の変形が含まれ、これは、上述の実施形態のそれぞれに適用される。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲaであり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｙ2は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−ＮＨ−またはＮＣＨ3−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化４６】
2022502495.tif 000054
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１であるか、またはｍ１およびｍ２は、２である。
【０１９２】
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ
【化４７】
2022502495.tif 000055
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化４８】
2022502495.tif 000056
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｘは、式（ｉｉ）ａ
【化４９】
2022502495.tif 000057
の基であり、式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌ−Ｙ2は、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｙ2がＮ（Ｈ）もしくは（ＮＭｅ）でないか、またはＬが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、直鎖状または分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合ではない。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【０１９７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、以下の基Ｒ1の変形が含まれ、これは、上述の実施形態のそれぞれに適用される。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲaであり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０１９８】
以下の定義のそれぞれは、式Ｉの化合物に等しく適用される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、（ｉｉ）ａのリンカーの組み合わせ−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−、−Ｓ−ＣＨ（ハル）−（例えば、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−（例えば、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−））を含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｂ（例えば、（ｉｉ）ｂ−または（ｉｉ）ｂ−２）：
【化５０】
2022502495.tif 000058
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’、およびＸ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０、１、２、３である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｄ−１、（ｉｉ）ｄ−２、（ｉｉ）ｄ−３、（ｉｉ）ｄ−４、（ｉｉ）ｄ−５、または（ｉｉ）ｄ−６
【化５１】
2022502495.tif 000059
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｅ−１、（ｉｉ）ｅ−２、（ｉｉ）ｅ−３、（ｉｉ）ｅ−４、（ｉｉ）ｅ−５、または（ｉｉ）ｅ−６
【化５２】
2022502495.tif 000060
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｃ（例えば、（ｉｉ）ｃ−１または（ｉｉ）ｃ−２）：
【化５３】
2022502495.tif 000061
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’、およびＸ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０、１、２、３である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、またはＣｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3である。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｆ−１、（ｉｉ）ｆ−２、（ｉｉ）ｆ−３、（ｉｉ）ｆ−４、（ｉｉ）ｆ−５、または（ｉｉ）ｆ−６：
【化５４】
2022502495.tif 000062
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｇ−１、（ｉｉ）ｇ−２、（ｉｉ）ｇ−３、（ｉｉ）ｇ−４、（ｉｉ）ｇ−５、または（ｉｉ）ｇ−６
【化５５】
2022502495.tif 000063
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、またはＣｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ3’は、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ3’は、ハルまたはＣ1-6アルキルである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルまたはＣ1-6アルキルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２３３】
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化５６】
2022502495.tif 000064
【化５７】
2022502495.tif 000065
であり、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２３４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化５８】
2022502495.tif 000066
であり、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２３５】
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化５９】
2022502495.tif 000067
であり、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２３６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化６０】
2022502495.tif 000068
【化６１】
2022502495.tif 000069
であり、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２３７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化６２】
2022502495.tif 000070
【化６３】
2022502495.tif 000071
であり、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２３８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化６４】
2022502495.tif 000072
【化６５】
2022502495.tif 000073
であり、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２３９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化６６】
2022502495.tif 000074
【化６７】
2022502495.tif 000075
であり、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロフリルである。
【０２４１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル（例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル）を含む。
【０２４２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯおよびＣまたはＮ、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」は、ピロリル、イミダゾリルを含む。好ましくは、芳香族環系は、窒素含有ヘテロアリールである。
【０２４３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。好ましくは、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、０、１つ、もしくは２つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に、０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロアリール、または０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化６８】
2022502495.tif 000076
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化６９】
2022502495.tif 000077
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｙ2は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−ＮＨ−、ＮＣＨ3−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｃ≡Ｃ−である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、もしくは−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化７０】
2022502495.tif 000078
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、４（例えば、０または１または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１であるか、またはｍ１およびｍ２は、２である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化７１】
2022502495.tif 000079
のいずれでもなく、式中、Ｑは、
【化７２】
2022502495.tif 000080
である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩまたはＩＩＩ
【化７３】
2022502495.tif 000081
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化７４】
2022502495.tif 000082
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3（例えば、Ｈ）であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルであり、
Ｘは、式（ｉｉ）ａ
【化７５】
2022502495.tif 000083
の基であり、式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
【０２５１】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌ−Ｙ2は、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｙ2がＮ（Ｈ）もしくは（ＮＭｅ）でないか、またはＬが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合ではない。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、（ｉｉ）ａのリンカーの組み合わせ−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−、−Ｓ−ＣＨ（ハル）−（例えば、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、および−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−）を含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−である、いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｂ（例えば、（ｉｉ）ｂ−１または（ｉｉ）ｂ−２）：
【化７６】
2022502495.tif 000084
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’、およびＸ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０、１、２、３である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｄ−１、（ｉｉ）ｄ−２、（ｉｉ）ｄ−３、（ｉｉ）ｄ−４、（ｉｉ）ｄ−５、または（ｉｉ）ｄ−６
【化７７】
2022502495.tif 000085
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｅ−１、（ｉｉ）ｅ−２、（ｉｉ）ｅ−３、（ｉｉ）ｅ−４、（ｉｉ）ｅ−５、または（ｉｉ）ｅ−６
【化７８】
2022502495.tif 000086
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｃ（例えば、（ｉｉ）ｃ−１または（ｉｉ）ｃ−２）：
【化７９】
2022502495.tif 000087
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’、およびＸ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０、１、２、３である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０２７４】
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｆ−１、（ｉｉ）ｆ−２、（ｉｉ）ｆ−３、（ｉｉ）ｆ−４、（ｉｉ）ｆ−５、または（ｉｉ）ｆ−６
【化８０】
2022502495.tif 000088
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｇ−１、（ｉｉ）ｇ−２、（ｉｉ）ｇ−３、（ｉｉ）ｇ−４、（ｉｉ）ｇ−５、または（ｉｉ）ｇ−６
【化８１】
2022502495.tif 000089
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3である。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ3’は、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’ならびにＲ2およびＲ2’の以下の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ3’は、ハルまたはＣ1-6アルキルである。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルまたはＣ1-6アルキルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２８９】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化８２】
2022502495.tif 000090
【化８３】
2022502495.tif 000091
であり、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２９０】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化８４】
2022502495.tif 000092
であり、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２９１】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化８５】
2022502495.tif 000093
であり、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２９２】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化８６】
2022502495.tif 000094
【化８７】
2022502495.tif 000095
であり、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２９３】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化８８】
2022502495.tif 000096
であり、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２９４】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化８９】
2022502495.tif 000097
であり、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２９５】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化９０】
2022502495.tif 000098
【化９１】
2022502495.tif 000099
であり、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロフリルである。
【０２９７】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０２９８】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯおよびＣまたはＮ、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」は、ピロリル、イミダゾリルを含む。好ましくは、芳香族環系は、窒素含有ヘテロアリールである。
【０２９９】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。好ましくは、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。
【０３００】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、０、１つ、もしくは２つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に、０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロアリール、または０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化９２】
2022502495.tif 000100
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化９３】
2022502495.tif 000101
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、Ｙ2は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−ＮＨ−またはＮＣＨ3−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｃ≡Ｃ−である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、もしくは−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化９４】
2022502495.tif 000102
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、４（例えば、０または１または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１であるか、またはｍ１およびｍ２は、２である。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化９５】
2022502495.tif 000103
のいずれでもなく、式中、Ｑは、
【化９６】
2022502495.tif 000104
である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｙ2が共有結合である上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、これは、以下の式ＩＶ
【化９７】
2022502495.tif 000105
を有し、式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−であり、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化９８】
2022502495.tif 000106
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合ではない。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０３１３】
以下の実施形態は、式ＩＶの化合物に適用される。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化９９】
2022502495.tif 000107
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４である。Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈである。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、リンカーの組み合わせ−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−、−Ｓ−ＣＨ（ハル）−（例えば、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、および−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−）を含む。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＶは、以下の式
【化１００】
2022502495.tif 000108
【化１０１】
2022502495.tif 000109
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’およびＸ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０、１、２、３であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＩＶの化合物について上記に定義した通りである。
【０３２４】
式ＩＶ、ＩＶ−１、ＩＶ−１ａ、またはＩＶ−１ｂの化合物のいくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１０２】
2022502495.tif 000110
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４である。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式
【化１０３】
2022502495.tif 000111
のうちの１つを有し、式中、Ｗは、
【化１０４】
2022502495.tif 000112
であり、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＩＶの化合物について上記に定義した通りである。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式ＩＶｅ−１、ＩＶｅ−２、ＩＶｅ−３、ＩＶｅ−４、ＩＶｅ−５、またはＩＶｅ−６
【化１０５】
2022502495.tif 000113
を有し、式中、Ｗは、
【化１０６】
2022502495.tif 000114
であり、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−ＣＨ2−である。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式
【化１０７】
2022502495.tif 000115
【化１０８】
2022502495.tif 000116
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’およびＸ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０、１、２、３であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＩＶの化合物について上記に定義した通りである。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈである。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式
【化１０９】
2022502495.tif 000117
【化１１０】
2022502495.tif 000118
のうちの１つを有し、式中、Ｗは、
【化１１１】
2022502495.tif 000119
であり、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＩＶの化合物について上記に定義した通りである。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式
【化１１２】
2022502495.tif 000120
を有し、式中、Ｗは、
【化１１３】
2022502495.tif 000121
であり、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立している（すなわち、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル、およびＨ、ハル、または−ＣＨ3）。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3である。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ3’は、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ3’は、ハルまたはＣ1-6アルキルである。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルまたはＣ1-6アルキルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式
【化１１４】
2022502495.tif 000122
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＩＶの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０３８２】
式ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ａ−１またはＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ａ−１の化合物のいくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式
【化１１５】
2022502495.tif 000123
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０３８５】
式ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｃ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｂ−１、またはＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｄ−１の化合物のいくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式
【化１１６】
2022502495.tif 000124
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＩＶの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０３８８】
式  ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｃ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｂ−１、またはＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｄ−１の化合物のいくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式
【化１１７】
2022502495.tif 000125
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＩＶの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０３９１】
式ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｅ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｆ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｇ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｈ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｉ−１、またはＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｊ−１の化合物のいくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式
【化１１８】
2022502495.tif 000126
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＩＶの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０３９４】
式ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｅ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｆ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｇ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｈ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｉ−１、またはＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｊ−１の化合物のいくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式
【化１１９】
2022502495.tif 000127
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＩＶの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０３９７】
式ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｋ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｌ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｍ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｎ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｏ−１、またはＩＶ−（ｉｉ）ｈ−ｐ−１の化合物のいくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式
【化１２０】
2022502495.tif 000128
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＩＶの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０４００】
式ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｋ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｌ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｍ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｎ−１、ＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｏ−１、またはＩＶ−（ｉｉ）ｉ−ｐ−１の化合物のいくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、またはテトラヒドロフリルである。
【０４０３】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０４０４】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯおよびＣまたはＮ、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。好ましくは、芳香族環系は、窒素含有ヘテロアリールである。
【０４０５】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。好ましくは、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、０、１つ、もしくは２つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に、０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロアリール、または０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１２１】
2022502495.tif 000129
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化１２２】
2022502495.tif 000130
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物の環系は、
【化１２３】
2022502495.tif 000131
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＶまたはＶＩ
【化１２４】
2022502495.tif 000132
を有し、式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−であり、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。
【０４１１】
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１２５】
2022502495.tif 000133
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ6Ｒ7）−または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3（例えば、Ｈ）であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合ではない。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。式ＶまたはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’は、−ＣＨ＝である。
【０４１８】
式ＶまたはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルである。
【０４２１】
式ＶまたはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、０、１つ、もしくは２つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に、０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロアリール、または０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１２６】
2022502495.tif 000134
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2であり、
【化１２７】
2022502495.tif 000135
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタン（例えば、Ｈ、−ＣＨ3）であり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、−（ＣＲ6Ｒ7）環系は、
【化１２８】
2022502495.tif 000136
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１２９】
2022502495.tif 000137
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、または２である。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、リンカーの組み合わせ−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−、−Ｓ−ＣＨ（ハル）−（例えば、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、および−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−）を含む。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、式ＶまたはＶＩの化合物は、式Ｖ−１、ＶＩ−１、またはＶ−２、ＶＩ−２
【化１３０】
2022502495.tif 000138
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１３１】
2022502495.tif 000139
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ6Ｒ7）−または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3（例えば、Ｈ）であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルであり、ｎは、０または１である。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルである。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−１、ＶＩ−１の化合物は、以下の式
【化１３２】
2022502495.tif 000140
【化１３３】
2022502495.tif 000141
であり、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、Ｚ、Ｌ、Ｒeａ、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−１、ＶＩ−１）の化合物について上記に定義した通りである。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−１、ＶＩ−１の化合物は、以下の式
【化１３４】
2022502495.tif 000142
【化１３５】
2022502495.tif 000143
であり、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。いくつかの実施形態では、式Ｖ−２、ＶＩ−２の化合物は、以下の式
【化１３６】
2022502495.tif 000144
【化１３７】
2022502495.tif 000145
【化１３８】
2022502495.tif 000146
であり、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、Ｚ、Ｌ、Ｒeａ、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−２、ＶＩ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−２、ＶＩ−２の化合物は、以下の式
【化１３９】
2022502495.tif 000147
【化１４０】
2022502495.tif 000148
であり、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立している（例えば、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル、およびＨ、ハル、または−ＣＨ3）。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3である。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ3’は、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ3’は、ハルまたはＣ1-6アルキルである。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルまたはＣ1-6アルキルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−１、ＶＩ−１、またはＶ−２、ＶＩ−２の化合物は、式
【化１４１】
2022502495.tif 000149
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−１、ＶＩ−１もしくはＶ−２、ＶＩ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−１、ＶＩ−１の化合物は、式
【化１４２】
2022502495.tif 000150
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−１、ＶＩ−１もしくはＶ−２、ＶＩ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−１の化合物は、式
【化１４３】
2022502495.tif 000151
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−１、ＶＩ−１もしくはＶ−２、ＶＩ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｃｌなどのハロゲンである。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−２、ＶＩ−２の化合物は、式
【化１４４】
2022502495.tif 000152
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−２、ＶＩ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−１、ＶＩ−１の化合物は、式
【化１４５】
2022502495.tif 000153
【化１４６】
2022502495.tif 000154
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−１、ＶＩ−１）の化合物について上記に定義した通りである。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−２、ＶＩ−２の化合物は、式
【化１４７】
2022502495.tif 000155
【化１４８】
2022502495.tif 000156
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−２、ＶＩ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−１、ＶＩ−１の化合物は、式
【化１４９】
2022502495.tif 000157
【化１５０】
2022502495.tif 000158
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−１、ＶＩ−１）の化合物について上記に定義した通りである。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−２、ＶＩ−２の化合物は、式
【化１５１】
2022502495.tif 000159
【化１５２】
2022502495.tif 000160
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−２、ＶＩ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、基Ｚは、上記で指定されるように定義される。いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、０、１つ、もしくは２つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に、０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロアリール、または０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、Ｚの−（ＣＲ6Ｒ7）および−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１５３】
2022502495.tif 000161
（式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である）、および
【化１５４】
2022502495.tif 000162
から選択され、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである。
【０５００】
いくつかの実施形態では、Ｚの−（ＣＲ6Ｒ7）および−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１５５】
2022502495.tif 000163
から選択され、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタン（例えば、Ｈ、−ＣＨ3）であり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１５６】
2022502495.tif 000164
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１であるか、またはｍ１およびｍ２は、２である。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｙ2が−Ｏ−である上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、これは、以下の式ＶＩＩ
【化１５７】
2022502495.tif 000165
を有し、式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、
Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１５８】
2022502495.tif 000166
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合ではない。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルである。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、リンカーの組み合わせ−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−、−Ｓ−ＣＨ（ハル）−（例えば、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、および−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−）を含む。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、
【化１５９】
2022502495.tif 000167
のいずれでもなく、式中、Ｑは、
【化１６０】
2022502495.tif 000168
である。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−である、いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、化合物ＶＩＩは、以下の式
【化１６１】
2022502495.tif 000169
【化１６２】
2022502495.tif 000170
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’およびＸ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０、１、２、３であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＶＩＩの化合物について上記に定義した通りである。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５１９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の式
【化１６３】
2022502495.tif 000171
を有し、式中、Ｗは、
【化１６４】
2022502495.tif 000172
であり、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＶＩＩの化合物について上記に定義した通りである。
【０５２４】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５２６】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０５２７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０５２８】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０５２９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の式
【化１６５】
2022502495.tif 000173
を有し、式中、Ｗは、
【化１６６】
2022502495.tif 000174
であり、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０５３１】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５３２】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５３３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０５３５】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０５３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０５３７】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ−１の化合物は、
【化１６７】
2022502495.tif 000175
のいずれでもなく、式中、Ｑは、
【化１６８】
2022502495.tif 000176
である。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、化合物ＶＩＩは、以下の式
【化１６９】
2022502495.tif 000177
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’およびＸ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０、１、２、３であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＶＩＩの化合物について上記に定義した通りである。
【０５３９】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５４０】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５４１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０５４２】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０５４３】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０５４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【０５４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０５４６】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の式
【化１７０】
2022502495.tif 000178
【化１７１】
2022502495.tif 000179
のうちの１つを有し、式中、Ｗは、
【化１７２】
2022502495.tif 000180
であり、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＶＩＩの化合物について上記に定義した通りである。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０５５０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の式
【化１７３】
2022502495.tif 000181
を有し、式中、Ｗは、
【化１７４】
2022502495.tif 000182
であり、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０５５２】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０５５７】
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3である。
【０５５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ3’は、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ3’は、ハルまたはＣ1-6アルキルである。
【０５６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルまたはＣ1-6アルキルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の式
【化１７５】
2022502495.tif 000183
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＶＩＩの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０５６３】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５６４】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の式
【化１７６】
2022502495.tif 000184
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０５６６】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５６７】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の式
【化１７７】
2022502495.tif 000185
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＶＩＩの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５７１】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の式
【化１７８】
2022502495.tif 000186
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＶＩＩの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０５７２】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５７３】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５７４】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の式
【化１７９】
2022502495.tif 000187
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＶＩＩの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５７７】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の式
【化１８０】
2022502495.tif 000188
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＶＩＩの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下の式
【化１８１】
2022502495.tif 000189
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1は、式ＶＩＩの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロフリルである。
【０５８４】
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０５８５】
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯおよびＣまたはＮ、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。好ましくは、芳香族環系は、窒素含有ヘテロアリールである。
【０５８６】
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。好ましくは、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、０、１つ、もしくは２つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に、０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロアリール、または０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１８２】
2022502495.tif 000190
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である。
【０５８９】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化１８３】
2022502495.tif 000191
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩまたはＩＸ
【化１８４】
2022502495.tif 000192
を有し、式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１８５】
2022502495.tif 000193
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3（例えば、Ｈ）であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０５９１】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０５９２】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０５９３】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合ではない。
【０５９４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０５９５】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０５９６】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０５９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルである。
【０５９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０６００】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、０、１つ、もしくは２つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に、０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロアリール、または０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０６０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロフリル（例えば、メチル）である。
【０６０２】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１８６】
2022502495.tif 000194
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である。
【０６０３】
いくつかの実施形態では、−（ＣＲ6Ｒ7）環系は、
【化１８７】
2022502495.tif 000195
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである。
【０６０４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１８８】
2022502495.tif 000196
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、または２である。
【０６０５】
いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。
【０６０６】
いくつかの実施形態では、リンカーの組み合わせ−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−、−Ｓ−ＣＨ（ハル）−（例えば、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、および−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−）を含む。
【０６０７】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−である、いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−ＣＨ2−である。
【０６０８】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、
【化１８９】
2022502495.tif 000197
のいずれでもなく、式中、Ｑは、
【化１９０】
2022502495.tif 000198
である。
【０６０９】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩまたはＩＸの化合物は、式ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、またはＩＸ−１、ＩＸ−２
【化１９１】
2022502495.tif 000199
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１９２】
2022502495.tif 000200
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3（例えば、Ｈ）であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルであり、ｎは、０または１である。
【０６１０】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６１１】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６１２】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０６１３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０６１４】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０６１５】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。
【０６１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルである。
【０６１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０６１８】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１の化合物は、以下の式
【化１９３】
2022502495.tif 000201
【化１９４】
2022502495.tif 000202
であり、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒe、およびＲ1は、式ＶＩＩＩまたはＩＸ（またはＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６１９】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６２０】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６２１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０６２２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０６２３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０６２４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０６２５】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１の化合物は、以下の式
【化１９５】
2022502495.tif 000203
【化１９６】
2022502495.tif 000204
であり、式中、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒe、およびＲ1は、式ＶＩＩＩまたはＩＸ（またはＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６２６】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６２７】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６２８】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０６２９】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０６３０】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０６３１】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−２、ＩＸ−２の化合物は、以下の式
【化１９７】
2022502495.tif 000205
【化１９８】
2022502495.tif 000206
であり、式中、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、Ｚ、Ｌ、Ｒe、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−２、ＶＩ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６３２】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６３３】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６３４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０６３５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０６３６】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０６３７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０６３８】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−２、ＩＸ−２の化合物は、以下の式
【化１９９】
2022502495.tif 000207
【化２００】
2022502495.tif 000208
であり、式中、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒe、およびＲ1は、式ＶＩＩＩまたはＩＸ（またはＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６３９】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６４０】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６４１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０６４２】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０６４３】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０６４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。
【０６４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3である。
【０６４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ3’は、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。
【０６４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ3’は、ハルまたはＣ1-6アルキルである。
【０６４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルまたはＣ1-6アルキルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０６４９】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、またはＩＸ−１、ＩＸ−２の化合物は、式
【化２０１】
2022502495.tif 000209
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶＩＩＩおよびＩＸ（またはＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１もしくはＶＩＩＩ−２、ＩＸ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６５０】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６５１】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６５２】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０６５３】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１の化合物は、式
【化２０２】
2022502495.tif 000210
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶＩＩＩおよびＩＸ（またはＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６５４】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６５５】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６５６】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０６５７】
いくつかの実施形態では、式ＩＸ−１の化合物は、式
【化２０３】
2022502495.tif 000211
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶおよびＶＩ（またはＶ−１、ＶＩ−１もしくはＶ−２、ＶＩ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６５８】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−２、ＩＸ−２の化合物は、式
【化２０４】
2022502495.tif 000212
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶＩＩＩまたはＩＸ（またはＶＩＩＩ−２、ＩＸ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６５９】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６６０】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６６１】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１の化合物は、式
【化２０５】
2022502495.tif 000213
【化２０６】
2022502495.tif 000214
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶＩＩＩおよびＩＸ（またはＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６６２】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６６３】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６６４】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０６６５】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−２、ＩＸ−２の化合物は、式
【化２０７】
2022502495.tif 000215
【化２０８】
2022502495.tif 000216
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶＩＩＩまたはＩＸ（またはＶＩＩＩ−２、ＩＸ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６６６】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６６７】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６６８】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０６６９】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１の化合物は、式
【化２０９】
2022502495.tif 000217
【化２１０】
2022502495.tif 000218
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶＩＩＩおよびＩＸ（またはＶＩＩＩ−１、ＩＸ−１）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６７０】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６７１】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６７２】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０６７３】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−２、ＩＸ−２の化合物は、式
【化２１１】
2022502495.tif 000219
【化２１２】
2022502495.tif 000220
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒa、Ｒb、Ｒeは、式ＶＩＩＩおよびＩＸ（またはＶＩＩＩ−２、ＩＸ−２）の化合物について上記に定義した通りである。
【０６７４】
いくつかの実施形態では、置換基Ｚ−Ｌは、少なくとも１つの窒素原子を含有する。したがって、（ＣＨＲ6Ｒ7）のＲ6およびＲ7により形成された３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルは、Ｌが窒素原子を含有しない場合、窒素原子を含む。
【０６７５】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６７６】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０６７７】
いくつかの実施形態では、基Ｚは、上記で指定されるように定義される。いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、０、１つ、もしくは２つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に、０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロアリール、または０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０６７８】
いくつかの実施形態では、Ｚの−（ＣＲ6Ｒ7）および−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化２１３】
2022502495.tif 000221
（式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2である）、および
【化２１４】
2022502495.tif 000222
から選択され、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである。
【０６７９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、および−（ＣＨ2）2−、もしくは−（ＣＨ2）3−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２１５】
2022502495.tif 000223
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、４（例えば、０または１または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１であるか、またはｍ１およびｍ２は、２である。
【０６８０】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−１の化合物は、
【化２１６】
2022502495.tif 000224
のいずれでもなく、式中、Ｑは、
【化２１７】
2022502495.tif 000225
である。
【０６８１】
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｙ2が−ＮＲ’’’−である上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、これは、以下の式Ｘ
【化２１８】
2022502495.tif 000226
を有し、式中、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２１９】
2022502495.tif 000227
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０６８２】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０６８３】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、直鎖状または分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合ではない。
【０６８４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０６８５】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０６８６】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０６８７】
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘ2、Ｘ2’は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）か、またはＸ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０６８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、またはＣｌ）である。
【０６８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。
【０６９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルである。
【０６９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０６９２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０６９３】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）か、またはＸ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０６９４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル）である。
【０６９５】
いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ1は、−Ｓ−である。
【０６９６】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。
【０６９７】
いくつかの実施形態では、リンカーの組み合わせ−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、−ＮＨ−ＣＨ（ハル）−、−Ｓ−ＣＨ（ハル）−（例えば、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｏ−ＣＨ（ハル）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、および−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−）を含む。
【０６９８】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−である、いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−Ｏ−ＣＨ2−である。
【０６９９】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、以下の式
【化２２０】
2022502495.tif 000228
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2‘およびＸ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０、１、２、３であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について上記に定義した通りである。
【０７００】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７０１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０７０２】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０７０３】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０７０４】
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘ2、Ｘ2’は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）か、またはＸ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０７０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【０７０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2およびＲ2’は、ハルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈ、ハルであるか、またはＲ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
【０７０７】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、以下の式
【化２２１】
2022502495.tif 000229
を有し、式中、Ｗは、
【化２２２】
2022502495.tif 000230
であり、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について上記に定義した通りである。
【０７０８】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７０９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０７１０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０７１１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０７１２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０７１３】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、以下の式
【化２２３】
2022502495.tif 000231
を有し、式中、Ｗは、
【化２２４】
2022502495.tif 000232
であり、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０７１４】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７１５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０７１６】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０７１７】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０７１８】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）か、またはＸ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０７１９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル）である。
【０７２０】
いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、−Ｘ1−Ｌ1−は、−ＮＨ−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、化合物Ｘは、以下の式
【化２２５】
2022502495.tif 000233
【化２２６】
2022502495.tif 000234
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2’およびＸ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０、１、２、３であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について上記に定義した通りである。
【０７２１】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７２２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０７２３】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０７２４】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０７２５】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）か、またはＸ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル）である。
【０７２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3である。
【０７２７】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、以下の式
【化２２７】
2022502495.tif 000235
のうちの１つを有し、式中、Ｗは、
【化２２８】
2022502495.tif 000236
であり、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について上記に定義した通りである。
【０７２８】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７２９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０７３０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−ＣＨ＝であり（すなわち、フェニル環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０７３１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。
【０７３２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり（すなわち、ピリジン環）、Ｘ3、Ｘ3’、およびＸ6は、−Ｎ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０７３３】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、以下の式
【化２２９】
2022502495.tif 000237
を有し、式中、Ｗは、
【化２３０】
2022502495.tif 000238
であり、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について定義した通りである。
【０７３４】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７３５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−Ｎ＝である（すなわち、ピリダジン環）。
【０７３６】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ6は、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０７３７】
いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリダジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3’、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ3、Ｘ6の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’は、−ＣＨ＝ある（すなわち、ピリミジン環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ5’の両方が、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピラジン環）。
【０７３８】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）。いくつかの実施形態では、Ｘ3、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、フェニル環）か、またはＸ3は、−Ｎ＝であり、Ｘ3’、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6は、−ＣＨ＝である（すなわち、ピリジン環）。
【０７３９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル）である。
【０７４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立している（例えば、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル、およびＨ、ハル、または−ＣＨ3）。
【０７４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3である。
【０７４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ3’は、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。
【０７４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ3’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、Ｒ3’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ3’は、ハルまたはＣ1-6アルキルである。
【０７４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルまたはＣ1-6アルキルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０７４５】
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、以下の式
【化２３１】
2022502495.tif 000239
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０７４６】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７４７】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、以下の式
【化２３２】
2022502495.tif 000240
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について上記に定義した通りである。
【０７４８】
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、以下の式
【化２３３】
2022502495.tif 000241
を有し、式中、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０７４９】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７５０】
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、以下の式
【化２３４】
2022502495.tif 000242
【化２３５】
2022502495.tif 000243
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７５１】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０７５２】
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、以下の式
【化２３６】
2022502495.tif 000244
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０７５３】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７５４】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、以下の式
【化２３７】
2022502495.tif 000245
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０７５５】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７５６】
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、以下の式
【化２３８】
2022502495.tif 000246
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ）であり、Ｒ3、Ｒ3’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１であり、Ｚ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ’’’は、式Ｘの化合物について上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０７５７】
いくつかの実施形態では、ＲaおよびＲbは、水素である。
【０７５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、またはテトラヒドロフリル（例えば、Ｃ1-4アルキル）である。
【０７５９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、もしくは−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０７６０】
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０７６１】
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯおよびＣまたはＮ、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０７６２】
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。
【０７６３】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、０、１つ、もしくは２つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に、０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜６員ヘテロアリール、または０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０７６４】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化２３９】
2022502495.tif 000247
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ