【手続補正書】
【提出日】平成22年9月3日(2010.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリカルボキシル化多糖類の架橋誘導体の調製方法であって、多糖鎖の少なくとも一つが、“クリックケミストリー”型反応によって架橋されたヒアルロン酸又はその誘導体からなる前記方法であって、以下の工程、
i)ヒアルロン酸の部分誘導体(エステル、アミド、チオエステル、無水物)の合成、
ii)鎖間の共有結合の形成による工程i)において得られた誘導体間の付加環化反応、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
工程i)において得られた部分誘導体が、クリックケミストリーの範囲に属する一つ以上の付加環化反応によって鎖間に共有結合を形成することにより、次の工程ii)において互いに反応できる基を含有する対の残基を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対の残基が、一組の(1,3-不飽和、ジエノフィル)型又は(1,3-双極子、親双極性)型であって、
- 前記1,3-不飽和化合物が、1,3-ジエン(共役ジエンとも呼ばれる)の誘導体より選ばれ、
- 前記ジエノフィル化合物が、一つ以上の電子-誘引基が二重結合又は三重結合に結合された、アルケン、アルキン又はアルケン又はアルキンの誘導体より選ばれ、
- 前記1,3-双極子化合物が、ニトリル-オキシド、アジド、ジアゾ-アルカン、アレン及びニトロンの誘導体より選ばれ、
- 前記親双極性化合物が、一つ以上の電子-誘引基が二重結合又は三重結合に結合されたアルケン、アルキンより又はアルケン又はアルキンの誘導体より選ばれる、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程i)において得られた部分誘導体が、それぞれ以下の化学構造(図４の通り)を有する二つ以上の変性多糖ブロックである、請求項１に記載の方法。
【化１】
2010502824.tif 000001
(式中、Xi基、Ri基及びYi基は、以下のように定義される。
- X1及びX2は、独立してO基、NH基、OC(O)基、S基である。
- R1及びR2は、独立して、炭素原子の数が1〜20の置換された又は置換されていない脂肪族鎖、又は芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環系の基である。
- Y1及びY2は、ディールスアルダー付加環化反応又は1,3-双極子付加環化において互いに反応できる基を含有する残基である)。
【請求項５】
工程ii)が、水性溶媒又は非プロトン性極性有機溶媒中又は混合溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程ii)が、1〜500mg/mlの範囲にある反応混合物中の濃度の工程i)において得られた多糖部分誘導体の存在下に行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
いずれの工程も、4〜60°Cの範囲にある反応温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
架橋生成物、その結果としてヒドロゲルを形成するための工程ii)が、数秒〜30分間の撹拌時間を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
工程ii)が、1〜50mg/mlの最終濃度の水性反応混合物中に存在するCu(I)塩の方の触媒作用によって又はその場でCu(I)を生成する系の触媒作用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ポリカルボキシル化多糖類の架橋誘導体であって、多糖鎖の少なくとも一つが、請求項1〜9のいずれか１項に記載の方法によって得られる、“クリックケミストリー”型反応によって架橋されたヒアルロン酸又はその誘導体からなる、前記架橋誘導体。
【請求項１１】
ヒアルロン酸及びその誘導体の遊離カルボキシル基が、テトラアルキルアンモニウムのカルボン酸又はカルボキシ化塩の形で又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属に属する元素のカチオンの形で存在する、請求項10に記載の架橋誘導体。
【請求項１２】
天然又は合成のポリカルボキシル化多糖類の多糖鎖が、更に、グリコサミノグリカンに属するものだけでなく、他の天然多糖類又は合成多糖類より選ばれる、請求項10に記載の架橋誘導体。
【請求項１３】
ヒドロゲルの形である、請求項10〜12のいずれか1項に記載の架橋誘導体。
【請求項１４】
ヒドロゲルが、多少粘性で粘膜接着性の流体、又は壁-壁型の緻密な三次元構造である、請求項13に記載の架橋誘導体。
【請求項１５】
ヒドロゲルの形成中に、簡単な生物学的又は薬理的に活性な分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、他のポリマー、細胞物質を物理的に組み込む、請求項13に記載の架橋誘導体。
【請求項１６】
請求項13に記載の架橋誘導からなるヒドロゲルの形態のマトリックスであって、体関節内補充療法、形成外科、腫瘍再建外科において、遺伝子治療のための又は生物学的又は薬理的活性を有する分子及び/又は巨大分子の放出制御システムのために使用されるマトリックス。
【請求項１７】
前記関節内補充療法が、骨関節分野で使用される、請求項16に記載のマトリックス。
【請求項１８】
ヒアルロン酸(及び/又はその誘導体)からなるヒドロゲルの形成が、最初に部分多糖誘導体の関節内注射、続いて、Cu(I)に基づく触媒を存在させて又は存在させずに、第二の部分多糖誘導体の関節内注射によって直接滑液腔に行われる、請求項17に記載のマトリックス。
【請求項１９】
前記形成外科が、皮膚充填剤として使用される、請求項16に記載のマトリックス。
【請求項２０】
前記腫瘍再建外科が、外科用充填剤として使用される、請求項16に記載のマトリックス。
【請求項２１】
マトリックスとして、請求項13に記載のヒドロゲルの形の架橋誘導体を含む、生物学的又は薬理的活性を有する分子及び/又は巨大分子の放出制御システム。
【請求項２２】
マトリックスとして、請求項13に記載のヒドロゲルの形の架橋誘導体を含む、遺伝子治療に用いられるオリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドの放出制御システム。
【請求項２３】
組織工学又は再生に用いられる細胞物質を含有する、請求項13に記載の架橋誘導体からなる、ヒドロゲルの形のマトリックス。
【請求項２４】
生物学的又は薬理学的活性を有する分子及び/又は巨大分子が、局所、皮下、筋肉内又は関節内使用のための活性成分より選ばれることを特徴とする、請求項21に記載のシステム。
【請求項２５】
皮膚科、腫瘍学、呼吸器学及び骨関節の分野において、また、組織工学のための請求項21、22又は24のいずれか1項に記載のゲルの形の放出制御システム。
【請求項２６】
関節内投与に使用される請求項25に記載の放出制御システムであって、前記ゲルが、関節症及び/又は関節炎の病状の治療のための活性成分を含有する、前記放出制御システム。
【請求項２７】
腫瘍再建外科又は腫瘍神経外科に使用される請求項25に記載の放出制御システムであって、前記ヒドロゲルが、薬理的に活性な分子として抗新生物薬及び/又は細胞増殖抑制剤及び/又はこれらの前駆物質を含有する、放出制御システム。
【請求項２８】
前記薬理的に活性な分子が、パクリタキセル、ドキソルビシン、イリノテカン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ビンクリスチン及びメトトレキセートより選ばれることを特徴とする、請求項27に記載の放出制御システム。
【請求項２９】
一つ以上の生物学的又は薬理的に活性な分子を、架橋すべき多糖部分誘導体と共に反応溶媒に溶解することを特徴とする、請求項21に記載のゲルの形の薬剤の放出制御システムの調製方法。