【手続補正書】
【提出日】平成22年1月15日(2010.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
従って、本発明の目的は、哺乳動物への投与用の、耳毒性の、聴力損傷性の薬物と組み合わせてＲＴＰ８０１を阻害する治療有効量の一つまたはそれ以上のｓｉＲＮＡを含有する改善された組成物を提供することである。この組み合わせ薬は、別々に投与される；その場合、耳毒性の、聴力損傷性の薬物が全身投与される一方でＲＴＰ８０１を阻害するｓｉＲＮＡ分子が局所的に投与されることになる。ｓｉＲＮＡ分子は、耳毒性薬の前、同時、後に投与され得る。このような組み合わせ組成物はさらに、薬学的に許容できる担体を含み得る。薬学的組成物は、耳毒性薬単独よりも低耳毒性を有するものとなり、好ましくは典型的に使用されるよりも耳毒性薬を高用量で含むものとなる。このような改善された組成物の例には、シスプラチンまたはその他の耳毒性の抗腫瘍薬もしくはアミノグリコシド系抗生物質と、ＲＴＰ８０１を阻害する治療有効量の一つまたはそれ以上のｓｉＲＮＡの組み合わせが含まれる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
一つの実施態様において、本発明の目的は、難聴、聴力障害、または聴力平衡機能障害、好ましくは音響外傷または耳毒性誘発の聴力状態を予防、軽減、または処置するために、このような処置が必要な哺乳動物に本発明の組成物を投与することにより哺乳動物を処置する方法を提供する。一つの実施態様は、音響外傷が、極めて大きな音への一回の曝露または長い間に難聴を引き起こし得る騒音環境への継続的曝露から生じる聴力障害または難聴の処置方法である。難聴はまた、耳に対する物理的な外傷によっても引き起こされ得る。別の実施態様は、治療有効量の耳毒性薬物の投与から耳毒性が引き起こされる聴力障害または難聴の処置方法である。典型的な耳毒性薬は、化学療法剤、例えば抗腫瘍薬、および抗生物質である。他の潜在的候補には、ループ利尿薬、キニーネまたはキニーネ様化合物、およびサリチル酸またはサリチル酸様化合物が含まれる。これらの方法は、耳毒性
化合物が抗生物質、好ましくはアミノグリコシド系抗生物質である場合に特に効果的である。耳毒性アミノグリコシド系抗生物質には、ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、リビドマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、バイオマイシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、ジベカシン、フォーチミシン、およびジヒドロストレプトマイシン、またはこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。格別な抗生物質には、ネオマイシンＢ、カナマイシンＡ、カナマイシンＢ、ゲンタマイシンＣ１、ゲンタマイシンＣ１ａ、およびゲンタマイシンＣ２が含まれる。本発明の方法はまた、耳毒性化合物が抗腫瘍薬、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチンおよびシスプラチン様化合物、ならびにタキソールおよびタキソール様化合物である場合にも効果的である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
難聴は化学療法によって誘発され得る。より詳細には、難聴は、化学療法剤、例えばエトポシド、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、シスプラチナム（シスプラチン）、ドキソルビシン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、タキソール、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ブスルファン、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ダカルバジン、カルボプラチン、チオテパ、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）Ａ１、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、メルファラン、プロカルバジン、デキサメタゾン、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、２−クロロデオキシアデノシン、シタラビン、ドセタキセル、フルダラビン、ゲムシタビン、ハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ヒドロキシ尿素、イリノテカン、メトトレキサート、オキサリプラチン、リツキシン（ｒｉｔｕｘｉｎ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、エピルビシン、エトポシド、トムデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）、およびトポテカン、またはこれらの化学療法剤のうちの一つの化学的アナログにより引き起こされ得る。難聴を引き起こす可能性が最も高い化学療法剤は、シスプラチナム（シスプラチン）およびシスプラチン様化合物である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
ｓｉＲＮＡの二本鎖構造は、片側または両側において、平滑末端を有する場合がある。とりわけ、二本鎖構造は、第一鎖の５’末端および第二鎖の３’末端により定義される二本鎖構造の側部において平滑末端を有する場合があり、または二本鎖構造は第一鎖の３’末端および第二鎖の５’末端により定義される二本鎖構造の側部において平滑末端を有する場合もある。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
いくつかの場合において、第一鎖および第二鎖の両方は、各々、少なくとも一つの修飾型ヌクレオチド群および少なくとも一つの隣接ヌクレオチド群を含み、各々の修飾型ヌクレオチド群は少なくとも一つのヌクレオチドを含み、各々の隣接ヌクレオチド群は少なくとも一つのヌクレオチドを含み、第一鎖の各々の修飾型ヌクレオチド群が第二鎖の隣接ヌクレオチド群と整列し、第一鎖の最末端５’ヌクレオチドは修飾型ヌクレオチド群のヌクレオチドであり、第二鎖の最末端３’ヌクレオチドは隣接ヌクレオチド群のヌクレオチドである。各々の修飾型ヌクレオチド群は単一ヌクレオチドからなっていてもよく、および／または各々の隣接ヌクレオチド群は単一ヌクレオチドからなっていてもよい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
従って、特定の側面において、このオリゴヌクレオチドは、二本鎖構造を含み、このような二本鎖構造は第一鎖および第二鎖を含み、第一鎖は連続ヌクレオチドからなる第一ストレッチを含み、第二鎖は連続ヌクレオチドからなる第二ストレッチを含み、第一ストレッチはＲＴＰ８０１遺伝子をコードする核酸配列に対して相補的または同一のいずれかであり、第二ストレッチはＲＴＰ８０１遺伝子をコードする核酸配列に対して同一または相補的のいずれかである。前記第一ストレッチは、少なくとも１４ヌクレオチド、好ましくは少なくとも１８ヌクレオチド、さらにより好ましくは１９ヌクレオチド、または少なくとも２１ヌクレオチドすら含む。一つの実施態様において、第一ストレッチは約１４〜４０ヌクレオチド、好ましくは約１８〜３０ヌクレオチド、より好ましくは約１９〜２７ヌクレオチド、最も好ましくは約１９〜２３ヌクレオチドを含む。一つの実施態様において、第二ストレッチは約１４〜４０ヌクレオチド、好ましくは約１８〜３０ヌクレオチド、より好ましくは約１９〜２７ヌクレオチド、最も好ましくは約１９〜２３ヌクレオチドまたは約１９〜２１ヌクレオチドすら含む。一つの実施態様において、第一ストレッチの最初のヌクレオチドは、ＲＴＰ８０１をコードする核酸配列のヌクレオチドに対応し、第一ストレッチの最後のヌクレオチドはＲＴＰ８０１をコードする核酸配列のヌクレオチドに対応する。一つの実施態様において、第一ストレッチは、配列番号３〜５３６、好ましくは表Ａのシリアル番号１４、２２、２３、２５、２７、３９、４１、４２、４９、および５０または表Ｄの２６０〜２６２および２６４〜２６８のいずれかの配列を有するオリゴリボヌクレオチドを含む群より選択されるオリゴヌクレオチドの少なくとも１４連続ヌクレオチドの配列を含む。本発明において使用されるｓｉＲＮＡ分子のさらなる詳細により、二ヌクレオチドｄＴｄＴが３’末端に共有結合により結合されており、および／または少なくとも一つのヌクレオチドにおいて、糖鎖が、場合により２’−Ｏ−メチル修飾を含む修飾により修飾されているオリゴリボヌクレオチドが提供される。さらに、２’ＯＨ基は、−Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ2、およびＦを含む群より選択される基または部分で置き換え得る。さらに、上記のような本発明の好ましい化合物は、リン酸化型であっても非リン酸化型であってもよい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２７】
より好ましい実施態様において、修飾は糖部分の修飾であり、この修飾は２’位の修飾であり、２’ＯＨ基が−Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ2、および−Ｆを含む群より選択される基または部分で置換されたものである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
一つの実施態様において、修飾は核酸塩基部分の修飾であり、この修飾または修飾型核酸塩基はイノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、６−メチル、２−プロピルおよびその他のアルキルアデニン類、５−ハロ  ウラシル、５−ハロシトシン、６−アザシトシン、６−アザ  チミン、プソイド−ウラシル、４−チオウラシル、８−ハロアデニン、８−アミノアデニン、８−チオール  アデニン、８−チオールアルキル  アデニン類、８−ヒドロキシルアデニンおよびその他の８−置換アデニン類、８−ハロ  グアニン、８−アミノ  グアニン、８−チオール  グアニン、８−チオールアルキル  グアニン、８−ヒドロキシルグアニンおよびその他の置換グアニン類、その他のアザ−およびデアザ  アデニン類、その他のアザ−およびデアザ  グアニン類、５−トリフルオロメチル  ウラシルおよび５−フルオロ  シトシンを含む群より選択される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９２】
さらなる側面において、本発明は、本発明に従う核酸および／または本発明に従うベクター、ならびに場合により薬学的に許容できる担体、賦形剤、もしくはアジュバントまたはその他のビヒクルを含む薬学的組成物に関する。好ましくは、このような担体、賦形剤、アジュバント、およびビヒクルは、不活性であり、非毒性である。この薬学的組成物は、その様々な実施態様において、様々な方法による投与に適合される。このような投与には、全身投与および局所投与、ならびに経口投与、皮下投与、非経口投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、およびクモ膜下投与が含まれる。