【手続補正書】
【提出日】平成22年10月27日(2010.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー相を非固体状態に維持するために溶媒と混合されたポリ（α−ヒドロキシエステル）を含むポリマー相と、
該ポリマー相と混合された生体吸収性セラミック相と
を含む複合材料であって、
水の存在下では、該溶媒が該ポリマー相から拡散し、該ポリマー相の凝固および該複合材料の硬化を引き起こす、複合材料。
【請求項２】
前記溶媒が、ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される、請求項１に記載の複合材料。
【請求項３】
前記ポリ（α−ヒドロキシエステル）が、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を含むコポリマー、ポリカプロラクトンおよびポリラクチドを含むコポリマー、ポリエチレングリコールと、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、およびポリグリコリドからなる群から選択される１種または複数のポリ（α−ヒドロキシエステル）とを含むコポリマーのうちの１種または複数を含む、請求項１に記載の複合材料。
【請求項４】
前記ポリマー相がコポリマーを含む、請求項１に記載の複合材料。
【請求項５】
前記ポリマー相が、ポリ（α−ヒドロキシエステル）および１種または複数の親水性物質の物理的ブレンドを含む、請求項１に記載の複合材料。
【請求項６】
前記生体吸収性セラミックが、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、およびリン酸カルシウムと硫酸カルシウムの混合物のうちの１種または複数を含む、請求項１に記載の複合材料。
【請求項７】
前記複合材料が、送達デバイス内の貯蔵チャンバに非固体状態で含有されている、請求項１に記載の複合材料。
【請求項８】
前記送達デバイスが、送達の前に前記複合材料を前記非固体状態に維持するための注射器を含む、請求項７に記載の複合材料。
【請求項９】
前記複合材料は、硬化する前に流動可能であるか、または硬化する前に成形可能である、請求項７に記載の複合材料。
【請求項１０】
前記複合材料から時間を亘って放出するための薬剤を該複合材料内にさらに含む、請求項１に記載の複合材料。
【請求項１１】
前記薬剤が前記ポリマー相内にある、請求項１０に記載の複合材料。
【請求項１２】
前記薬剤が、骨の成長、再構築および治癒を促進する作用剤を含む、請求項１０に記載の複合材料。
【請求項１３】
前記薬剤が、抗生物質、鎮痛剤、スタチン、抗癌剤からなる群から選択される、請求項１０に記載の複合材料。
【請求項１４】
ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含むポリマー相を溶媒と混合して、ポリマーマトリックスを非固体状態に維持するステップと、
該ポリマー相を生体吸収性セラミック相と混合して、非固体複合物を形成するステップと、
該非固体複合物を水性環境に置いて、該溶媒を追い出して該ポリマー相を硬化するステップと
を含む方法。
【請求項１５】
前記非固体複合物を水性環境に置くステップが、該非固体複合物を送達デバイスから水性環境に分配するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリマー相を前記生体吸収性セラミック相と混合するステップが、該非固体複合物を前記水性環境に置くステップの直前に実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含む前記ポリマー相を前記溶媒と混合するステップが、ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含むポリマー相をｎ−メチル−２−ピロリドンと混合するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含む前記ポリマー相を前記溶媒と混合するステップが、ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含むポリマー相をジメチルスルホキシドと混合するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマー相を混合するステップが、ポリ（α−ヒドロキシエステル）のポリエチレングリコールとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリマー相を混合するステップが、ポリ（α−ヒドロキシエステル）のポリエチレンオキシドとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記ポリマー相を前記生体吸収性セラミック相と混合するステップが、該ポリマー相をリン酸カルシウムと混合するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
上で論じたように、溶媒をポリ（α−ヒドロキシエステル）と共に使用して、ポリマー相を非固体状態に維持する。本発明の範囲内で、多数の溶媒が利用可能である。例示的溶媒としては、限定はしないが、ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含めた極性非プロトン性溶媒が挙げられる。他の許容可能な溶媒は、該溶媒中でのポリマーの許容可能な溶解性、患者に対する無毒性、および該溶媒の水での溶解性などの特性を示す。上で列挙した例示的溶媒などの有機溶媒は、以下でより詳細に記載する選択した実施形態において該複合材料に添加してもよいスタチンなどの薬剤に対する良好な溶解性も示す。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
ポリマー相を非固体状態に維持するために溶媒と混合されたポリ（α−ヒドロキシエステル）を含むポリマー相と、
該ポリマー相と混合された生体吸収性セラミック相と
を含む複合材料であって、
水の存在下では、該溶媒が該ポリマー相から拡散し、該ポリマー相の凝固および該複合材料の硬化を引き起こす、複合材料。
（項目２）
上記溶媒が、ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される、項目１に記載の複合材料。
（項目３）
上記ポリ（α−ヒドロキシエステル）がポリラクチドを含む、項目１に記載の複合材料。
（項目４）
上記ポリ（α−ヒドロキシエステル）がポリカプロラクトンを含む、項目１に記載の複合材料。
（項目５）
上記ポリマー相がコポリマーを含む、項目１に記載の複合材料。
（項目６）
上記コポリマーがポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を含む、項目６に記載の複合材料。
（項目７）
上記コポリマーがポリカプロラクトンおよびポリラクチドを含む、項目６に記載の複合材料。
（項目８）
上記コポリマーが、ポリエチレングリコールと、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、およびポリグリコリドからなる群から選択される１種または複数のポリ（α−ヒドロキシエステル）とを含む、項目６に記載の複合材料。
（項目９）
上記ポリマー相が、ポリ（α−ヒドロキシエステル）および１種または複数の親水性物質の物理的ブレンドを含む、項目１に記載の複合材料。
（項目１０）
１種または複数の親水性物質がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、項目９に記載の複合材料。
（項目１１）
１種または複数の親水性物質がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、項目９に記載の複合材料。
（項目１２）
１種または複数の親水性物質がポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む、項目９に記載の複合材料。
（項目１３）
上記親水性物質が、オリゴ糖、オリゴ糖の誘導体、多糖、および多糖の誘導体からなる群から選択される、項目９に記載の複合材料。
（項目１４）
上記生体吸収性セラミックがリン酸カルシウムを含む、項目１に記載の複合材料。
（項目１５）
上記生体吸収性セラミックが硫酸カルシウムを含む、項目１に記載の複合材料。
（項目１６）
上記生体吸収性セラミックが、リン酸カルシウムと硫酸カルシウムの混合物を含む、項目１に記載の複合材料。
（項目１７）
上記複合材料が、送達デバイス内の貯蔵チャンバに非固体状態で含有されている、項目１に記載の複合材料。
（項目１８）
上記送達デバイスが、送達の前に上記複合材料を上記非固体状態に維持するための注射器を含む、項目１７に記載の複合材料。
（項目１９）
上記複合材料が硬化する前に流動可能である、項目１７に記載の複合材料。
（項目２０）
上記複合材料が硬化する前に成形可能である、項目１に記載の複合材料。
（項目２１）
上記複合材料から時間を亘って放出するための薬剤を該複合材料内にさらに含む、項目１に記載の複合材料。
（項目２２）
上記薬剤が上記ポリマー相内にある、項目２１に記載の複合材料。
（項目２３）
上記薬剤が、骨の成長、再構築および治癒を促進する作用剤を含む、項目２１に記載の複合材料。
（項目２４）
上記薬剤がスタチンを含む、項目２３に記載の複合材料。
（項目２５）
上記薬剤が、骨の形成、成長および再構築を促進するタンパク質またはペプチドを含む、項目２３に記載の複合材料。
（項目２６）
上記薬剤が、抗生物質、鎮痛剤、スタチン、抗癌剤からなる群から選択される、項目２１に記載の複合材料。
（項目２７）
ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含むポリマー相を溶媒と混合して、ポリマーマトリックスを非固体状態に維持するステップと、
該ポリマー相を生体吸収性セラミック相と混合して、非固体複合物を形成するステップと、
該非固体複合物を水性環境に置いて、該溶媒を追い出して該ポリマー相を硬化するステップと
を含む方法。
（項目２８）
上記非固体複合物を水性環境に置くステップが、該非固体複合物を送達デバイスから水性環境に分配するステップを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
上記ポリマー相を上記生体吸収性セラミック相と混合するステップが、該非固体複合物を上記水性環境に置くステップの直前に実施される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
上記ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含む上記ポリマー相を上記溶媒と混合するステップが、ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含むポリマー相をｎ−メチル−２−ピロリドンと混合するステップを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
上記ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含む上記ポリマー相を上記溶媒と混合するステップが、ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含むポリマー相を２−ピロリドンと混合するステップを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
上記ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含む上記ポリマー相を上記溶媒と混合するステップが、ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含むポリマー相をジメチルスルホキシドと混合するステップを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
上記ポリ（α−ヒドロキシエステル）を含む上記ポリマー相を混合するステップが、該ポリ（α−ヒドロキシエステル）が、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、およびポリグリコリドからなる群から選択されるポリマー相を混合するステップを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３４）
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ（α−ヒドロキシエステル）の多糖または多糖の誘導体との物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３５）
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ（α−ヒドロキシエステル）のポリビニルピロリドンとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３６）
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ（α−ヒドロキシエステル）のポリエチレングリコールとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３７）
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ（α−ヒドロキシエステル）のポリエチレンオキシドとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３８）
上記ポリマー相を混合するステップが、１種または複数のポリ（α−ヒドロキシエステル）が、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、およびポリグリコリドからなる群から選択されるコポリマー相を混合するステップを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３９）
上記コポリマー相を混合するステップが、ポリエチレングリコールを含むコポリマー相を混合するステップを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
上記ポリマー相を上記生体吸収性セラミック相と混合するステップが、該ポリマー相をリン酸カルシウムと混合するステップを含む、項目２７に記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
図５は、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の１：１（ｗｔ）ＰＤＬＬＡ（ｉ．ｖ．＝０．４９ｄｌ／ｇ）／リン酸カルシウムセメントからのシンバスタチンの、３７℃で１０週間（ｎ＝３）の累積放出量を例示している。図６は、同じ試験試料の分解を例示している。この例は、以下のように調製し評価した。ＰＤＬＬＡ（ｉ．ｖ．＝０．４９ｄｌ／ｇ）を、重量比１：２でＮＭＰ中に溶解した。シンバスタチン０．３ｇを、最初にＰＤＬＬＡ−ＮＭＰ５ｇと混合し、次いでリン酸カルシウムセメント粉末５ｇを添加してペースト様の混合物を形成し、それを３ｍｍの開口部を有する３ｍＬの経口注射器を通して注射した。放出量試験は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中で、３７℃で１０週間実施した（図５）。シンバスタチンの濃度は、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。ＰＤＬＬＡ（ｉ．ｖ．＝０．４９ｄｌ／ｇ）の分解は、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）ポリスチレンを狭い標準として使用して測定した（図６）。