【手続補正書】
【提出日】平成22年8月5日(2010.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
難溶性の結晶治療化合物を、担体および可溶化剤と混合して混合物を形成し；
該混合物を加熱しながら、該混合物を押出機で処理し；そして、
該混合物を押出して押出物を形成する工程を含み、ここで、該押出物中の該治療化合物が無定形である、
固体分散体を製造するための方法。
【請求項２】
さらに該押出物を圧縮して固体経口投与剤形を形成する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該可溶化剤がポロキサマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該ポロキサマーがポロキサマー１８８である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該加熱が５０℃から１７５℃の温度である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該加熱が１５０℃から１７０℃の温度である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該可溶化剤が、該混合物中に混合物の約１０％から約４０重量％で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該混合物がさらに可塑剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該可塑剤がソルビトールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該治療化合物が２００℃以上の融点を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
難溶性の熱不安定な治療化合物を、担体および可溶化剤と混合して混合物を形成し；
該混合物を加熱しながら、該混合物を押出機で処理し；そして、
該混合物を押出して押出物を形成する工程を含み、ここで、該押出物中の該治療化合物が無定形である、
固体分散体を製造するための方法。
【請求項１２】
該押出物を圧縮して固体経口投与剤形を形成する工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
該可溶化剤がポロキサマーである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
該ポロキサマーがポロキサマー１８８である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該加熱が５０℃から１７５℃の温度である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
該加熱が１５０℃から１７０℃の温度である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該可溶化剤が該混合物中で混合物の約１０％から約４０重量％で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
該混合物がさらに可塑剤を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
該可塑剤がソルビトールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ミドスタウリンと、担体および可溶化剤を混合して混合物を形成し；
該混合物を加熱しながら、該混合物を押出機で処理し；そして、
該混合物を押出して押出物を形成する工程を含み、ここで、該押出物中の該ミドスタウリンが無定形状態である、
固体分散体を製造するための方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
技術分野
本発明は、例えば、固体分散体を製造するために、水難溶性の治療化合物の物理的状態を変化させるための方法に関する。具体的には、本発明の方法は、難溶性の治療化合物の高結晶性状態から無定形状態への変化を容易にする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
発明の背景
多数の水難溶性の治療化合物が高結晶性である物理的状態で存在する。さらに、このような高結晶性治療化合物は、しばしば、高融点を有する。このような治療化合物の物理的状態を無定形状態に変換することにより、治療化合物のより大きな溶解度およびより迅速な溶解を可能にする。したがって、これは薬物のバイオアベイラビリティを増加させ得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
したがって、治療化合物の物理的状態を高結晶性から、高融点および／またはその融点付近または融点で分解する特性のいずれかを有する治療化合物にとって特に適切である無定形へ変換するために溶融押出法の使用を可能とする方法の開発が要請されている。本発明は、可溶化剤を包含する溶融押出処理を利用することにより、このような要請に応える。この可溶化剤は、治療化合物の物理的状態を結晶から無定形へ変化させることを可能にしながら、治療化合物に対する処理温度を治療化合物の状態を保存するために低くすることを可能にする。さらに、通常、高温で分解する担体またはポリマーをその後に使用することを可能にし、医薬製剤者により大きな柔軟性を提供して、製剤可能性を拡大する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
発明の要約
本発明の特徴は、特に高融点（すなわち、２００℃以上）の治療化合物および／または熱不安定な治療化合物に対して有効である固体分散体を製造するための方法である。該処置はこのような治療化合物を担体および可溶化剤と混合して混合物を形成し；その後、押出機中で混合物を熱処理し、そして混合物を押出して押出物を形成する工程を含む。溶融押出機で処理中、可溶化剤は、低温処理で、結晶から無定形への治療化合物の物理的状態の変換を容易にする。この無定形状態への変換法は、もともと結晶性であった治療化合物を含む固体分散体の形成を可能にする。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【図１】図１は同じ成分の固体分散体と比較した表２の典型的な成分の物理的混合物の２つの粉末Ｘ線回折パターンを示すグラフを示す
【図２】図２は表２の個々の成分およびそれらの物理的混合物に対するそれぞれの粉末Ｘ線回折パターンを示すグラフを示す
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本明細書で使用される“医薬組成物”なる用語は、哺乳動物が罹患している特定の疾患または状態を予防、処置または制御するために、哺乳動物、例えば、ヒトに投与される治療化合物を含む混合物を意味する。
本明細書で使用される“薬学的に許容される”なる用語は、哺乳動物、とりわけヒトの組織と接触して、合理的な利益／危険比率と対比して過剰な毒性、炎症、アレルギー応答および他の問題となる合併症を伴わず、正当な医学的判断の範囲内で適切である、化合物、物質、組成物および／または投与剤形態を意味する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本明細書で使用される“結晶”または“結晶形態”なる用語は、原子、イオン、分子または分子集合体が規則正しい三次元配列となっている物理的状態を意味する。結晶形態は、三次元で繰り返されている単位格子に明瞭な対称にしたがって配列されている、非対称ユニットと称される構成単位の格子配列を有する。対照的に、“無定形”または“無定形態”なる用語は、非組織的（規則的でない）構造を意味する。治療化合物の物理的状態は、典型的な技術、例えば、Ｘ線回折、偏光顕微鏡法および／または示差走査熱量測定法により決定し得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本明細書で使用される“熱不安定な”治療化合物なる用語は、治療化合物をその融点で、その融点以上でまたはその融点付近で加熱するとき、自発的な崩壊または分解を受ける治療化合物を意味する。
本明細書で使用される、“高融点”なる用語は、２００℃以上である融点または融解範囲の最下点を意味する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
治療化合物の治療剤群の例は、制酸剤、抗炎症性物質、冠動脈拡張剤、大脳拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向精神剤、抗躁剤、興奮剤、抗ヒスタミン剤、抗癌治療化合物、下剤、充血除去剤、ビタミン剤、消化器鎮痛剤、抗下痢製剤、抗狭心症治療化合物、血管拡張神経剤、不整脈治療剤、抗高血圧治療化合物、血管収縮神経剤および偏頭痛処置剤、抗凝血剤および抗血栓症治療化合物、鎮痛剤、抗発熱剤、睡眠薬、鎮静剤、抗嘔吐痢、制嘔吐剤、抗痙攣剤、神経筋治療化合物、高および低血糖症剤、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿剤、抗痙攣剤、子宮弛緩剤、ミネラルおよび栄養添加物、抗肥満治療化合物、同化治療化合物、赤血球増殖治療化合物、抗喘息剤、去痰剤、鎮咳剤、粘液溶解剤、抗尿酸血症治療化合物、ならびに口腔で局所的に作用する治療化合物または物質を含むが、これらに限定されない。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
治療化合物は本発明の医薬組成物中で治療有効量または濃度で存在する。このような治療有効量または濃度は、使用される治療化合物および対処される適応症で変化する量または濃度として、当業者に既知である。例えば、本発明にしたがって、治療化合物は医薬組成物の約０．０５重量％から約９９重量％の量で存在してもよい。１つの態様において、治療化合物は医薬組成物の約１０重量％から約９５重量％の量で存在してもよい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
押出物は、例えば、その後、医薬組成物の内部相を形成する顆粒に破砕される。当業者は製剤される特定の医薬組成物に必要である、顆粒の必要な粒子サイズを理解している。例えば、適当な粒子サイズは１，０００μｍ、７５０μｍ、５００μｍまたは２５０μｍ以下のサイズを含む。あるいは、押出物を直接、錠剤に成形し、多粒子に切断するか、または、当業者に既知の他の如何なる形態にも加工することができる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
造粒物が得られたら、該造粒物は、さらなる慣用の賦形剤を加えることにより、医薬組成物の外相を含む、経口形態、例えば、固体経口投与剤形態、例えば、錠剤、丸剤、トローチ剤、キャプレッツ剤、カプセル剤またはサシェ剤（sachets）に製剤化してもよい。医薬組成物の外相は、また、さらに他の治療化合物を含むことができる。このような固体経口投与剤形は、例えば、単位経口投与剤形である。このような賦形剤の例は、放出遅延剤、可塑剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、流動促進剤、安定化剤、増量剤および希釈剤を含むが、これらに限定されない。当業者は、固体経口投与剤形の特定の所望の特性に関して、日常的な実験により、過度の負担なく、１種以上の前記賦形剤を選択し得る。使用されるそれぞれの賦形剤の量は当分野で慣用の範囲内で変化させてもよい。下記文献（これら全てを出典明示により本明細書に包含させる）は経口投与剤形を製剤するために使用される技術および賦形剤を記載している。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)；およびRemington:  the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)参照。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
冷却後、押出物を破砕し、その後、篩いを介して篩過され得る。顆粒（医薬組成物の内部相を構成する）を次に固体経口投与剤形賦形剤（医薬組成物の外相）、すなわち、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑剤などと混合する。得られた混合物を、例えば、Ｖ型−混合機を用いてさらに混合し、その後、錠剤、例えば、モノリス錠剤（monolithic tablet）に圧縮または成形するか、またはカプセルに充填してもよい。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明のすべての医薬組成物の有用性は、例えば、治療化合物の治療上有効な血中濃度が得られる既知の適応薬物用量で標準臨床試験で、例えば、７５ｋｇの哺乳動物、例えば成人に対して１日あたり２．５−２５０ｍｇの治療化合物の範囲の用量を使用して、および標準動物モデルにおいて観察し得る。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本発明に適当な水難溶性の治療化合物の例は、タンパク質キナーゼＣ阻害剤であるミドスタウリンである。この結晶化合物は約２６０℃の高融点を有し、該化合物は融解により分解する。さらに、該化合物は光感受性であり、酸化する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
得られた押出物は約１００°の温度で半固体である。素早く押出物を固化させるために、フリーザーに収納する。しかしながら、空冷も押出物を固化させるために使用することができる。その後、該押出物を粉砕し、分析試験に供する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
図１は、同じ成分を使用して、本発明の方法により製造された固体分散体と比較した表２の成分の物理的混合物の２つの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図２は、個々の成分のＰＸＲＤパターンが示されている比較を提供する。図２は物理的混合物、ミドスタウリン、可塑剤（すなわち、ソルビトール）、可溶化剤（すなわち、ポロキサマー１８８）および担体（すなわち、ポリビニルピロリドン）を示す。図１の固体分散体パターンにおいて、ミドスタウリンはシャーク（shark）ピークがないため無定形である。その代わりにハロが存在し、それは無定形治療化合物の形成を示す。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本発明はその詳細な説明と関連して記載しているが、該記載は説明のためであり、本発明の範囲を限定する意図はなく、当該範囲は特許請求の範囲により定義されると理解される。他の局面、利点および変法は特許請求の範囲内である。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2010500411.tif 000001
【図２】
2010500411.tif 000002