【手続補正書】
【提出日】平成22年1月20日(2010.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物：下記一般式（Ｉａ）：
【化１】
2009524663.tif 000001
［式（Ｉａ）中、
Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮである場合はｎは２、３、４又は５であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ２又はＳを表し；
Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、若しくは、フェニルアルキル（アルキル基の炭素数１〜４）基、又は、Ｒ３で定義される基を表し;そして
Ｒ３は、それらの非芳香炭素原子にヒドロキシ基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル、インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ、フェニル、イミダゾリル、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基を表す。］で示されるか
または医薬的に許容されるその塩、ただし、
１−［２−フェノキシエチル］−４−［フェニルアセチル］ピペラジン及び１−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］−４−［（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジンを除く。
【請求項２】
Ｒ１が、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基から独立に選択される一つ、二つ、若しくは三つの置換基を有するか若しくは無置換のフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１が、（ＣＨ２）ｍである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が、（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキソール−６−イル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（２−メトキシエトキシ）フェニル、４−ヒドロキシメトキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、又は、４−トリフルオロメチルスルホニルフェニルである請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、又は、３−トリフルオロメトキシフェニルである請求項２〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、又は、２−トリフルオロメトキシフェニルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、又は、４−トリフルオロメトキシフェニルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ｍが２である請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２である請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＯ又はＮＨである請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−（１−イミダゾリル）フェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、又は、４−トリフルオロメトキシフェニルである請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−（１−イミダゾリル）フェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、又は、４−トリフルオロメトキシフェニルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−シアノフェニル、又は、２−トリフルオロメチルフェニルである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、４−フルオロフェニルである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン；
１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン；
４−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン；
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−（３，４−ジフルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジン；及び
４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリル；
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパン−１−オン；
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン；
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オン；
１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパン−１−オン；
１−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノン；
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−ピペラジン；
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン；
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−ピペラジン；
１−（２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン；
及び医薬的に許容されるそれらの塩から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−エタノンハイドロクロライドである請求項７記載の化合物。
【請求項１８】
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペラジンジハイドロクロライドである請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）−エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンジハイドロクロライド。
【請求項２０】
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンジハイドロクロライドである請求項１６記載の化合物。
【請求項２１】
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−ピペラジンジハイドロクロライドである請求項１６記載の化合物。
【請求項２２】
ａ）Ａ１が（ＣＨ２）ｍである式（Ｉａ）の化合物にあっては、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物：
【化２】
2009524663.tif 000002
を還元剤で還元し；
ｂ）ＸがＮで、Ａ１が（ＣＨ２）ｍである式（Ｉａ）の化合物にあっては、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物：
【化３】
2009524663.tif 000003
（式（ＩＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２は独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）を下記一般式（ＩＶ）で表される化合物：
【化４】
2009524663.tif 000004
若しくはＲ１上の一つ若しくは二つの置換基が保護されている対応する化合物と反応させ；
ｃ）ＸがＮである式（Ｉａ）の化合物にあっては、下記一般式（Ｖ）で表される化合物：
【化５】
2009524663.tif 000005
を下記一般式（ＶＩ）で表される化合物：
【化６】
2009524663.tif 000006
（式（ＶＩ）中、Ｚ３は脱離原子又は脱離基を表す。）と反応させ；又は
ｄ）下記一般式（ＸＩ）で表される化合物：
【化７】
2009524663.tif 000007
若しくはその反応性誘導体を、下記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物：
【化８】
2009524663.tif 000008
と反応させ、
その後、全ての保護基を除去し、そして、必要により、医薬的に許容される塩を形成する、請求項１〜２２のいずれか記載の化合物の製造方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか記載の化合物と医薬的に許容される希釈剤又はキャリア剤を含有する医薬組成物。
【請求項２４】
中枢神経疾患の治療薬である請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
中枢神経疾患は、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより誘起される痴呆症、筋痙攣、ひきつけ、網膜症、認知障害、特発性及び薬剤起因性パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、精神分裂病、不安及び関連神経症、鬱病、双極性障害、精神病又は強迫神経症である請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
中枢神経疾患は、脳梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷又は多発性硬化症である請求項２４記載の医薬組成物。