【手続補正書】
【提出日】平成22年10月18日(2010.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物、
【化１】
2010507585.tif 000001
（Ｉ）
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
式中、
Ｒ３は、
【化２】
2010507585.tif 000002
、
【化３】
2010507585.tif 000003
、および
【化４】
2010507585.tif 000004
から構成される群から選択され、
Ｒ５は、
【化５】
2010507585.tif 000005
【化６】
2010507585.tif 000006
【化７】
2010507585.tif 000007
および
【化８】
2010507585.tif 000008
から構成される群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、およびＲ７１が、水素および重水素から構成される群より独立して選択される化合物；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、およびＲ７１のうちの少なくとも１つが重水素であって、
構造式Ｉを有する化合物が
【化９】
2010507585.tif 000009
であることはない。
【請求項２】
構造式ＩＩを有する化合物、
【化１０】
2010507585.tif 000010
（ＩＩ）
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
式中、Ｒ５は、
【化１１】
2010507585.tif 000011
および
【化１２】
2010507585.tif 000012
から構成される群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、およびＲ５７は独立して、水素および重水素から構成される群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ重水素であるか、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ水素であって、かつＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７がそれぞれ重水素であるか、またはＲ１０およびＲ１１がそれぞれ重水素であって、かつＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７がそれぞれ少なくとも５０％の重水素濃縮を有するか、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ水素であって、かつＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７がそれぞれ少なくとも５０％の重水素濃縮を有するか、またはＲ１０およびＲ１１がそれぞれ少なくとも５０％の重水素濃縮を有し、かつＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７がそれぞれ水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化１３】
2010507585.tif 000013
から構成される群から選択される化合物、
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記重水素のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
構造式ＩＩＩを有する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグと共に、医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物であって、
【化１４】
2010507585.tif 000014
（ＩＩＩ）
式中、
Ｒ３は、
【化１５】
2010507585.tif 000015
【化１６】
2010507585.tif 000016
および
【化１７】
2010507585.tif 000017
から構成される群から選択され、
Ｒ５は、
【化１８】
2010507585.tif 000018
【化１９】
2010507585.tif 000019
【化２０】
2010507585.tif 000020
および
【化２１】
2010507585.tif 000021
から構成される群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、およびＲ７１が、水素および重水素から構成される群から独立して選択される医薬組成物；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、およびＲ７１のうちの少なくとも１つが重水素である。
【請求項７】
前記化合物は、
【化２２】
2010507585.tif 000022
であることはない、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物は、
【化２３】
2010507585.tif 000023
から構成される群から選択される、
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
頭痛、運動障害、うつ病、および不安症から構成される群から選択される疾患を治療するための、構造式ＩＩＩ
【化２４】
2010507585.tif 000024
（ＩＩＩ）
[式中、
Ｒ３は、
【化２５】
2010507585.tif 000025
【化２６】
2010507585.tif 000026
および
【化２７】
2010507585.tif 000027
から構成される群から選択され、
Ｒ５は、
【化２８】
2010507585.tif 000028
【化２９】
2010507585.tif 000029
【化３０】
2010507585.tif 000030
および
【化３１】
2010507585.tif 000031
から構成される群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、およびＲ７１は、水素および重水素から構成される群から独立して選択される］
を有する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグの治療有効量を含む医薬組成物；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、およびＲ７１のうちの少なくとも１つが重水素である。
【請求項１０】
前記疾患は片頭痛である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも１つを有する、請求項９に記載の医薬組成物；
ａ）同位体濃縮されていない化合物と比較して、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルでの個人間の差異が減少する、
ｂ）同位体濃縮されていない化合物と比較して、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルが増大する、
ｃ）同位体濃縮されていない化合物と比較して、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルが減少する、および
ｄ）同位体濃縮されていない化合物と比較して、前記対象の処置中に、その投与量単位当たりの臨床効果が改善される。
【請求項１２】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項９に記載の医薬組成物；
ａ）同位体濃縮されていない化合物と比較して、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルでの個人間の変動が減少する、
ｂ）同位体濃縮されていない化合物と比較して、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルが増大する、
ｃ）同位体濃縮されていない化合物と比較して、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルが減少する、および
ｄ）同位体濃縮されていない化合物と比較して、前記対象の処置中に、その投与量単位当たりの臨床効果が改善される。
【請求項１３】
前記化合物は、前記同位体濃縮されていない化合物と比較して、その投与量単位当たりの前記対象における少なくとも１つの多形的に発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームによる代謝が減少する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から構成される群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物は、前記同位体濃縮されていない化合物と比較して、その投与量単位当たりの前記対象における少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害が減少することを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから構成される群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物は、構造式ＩＩを有するか、
【化３２】
2010507585.tif 000032
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
式中
Ｒ５は
【化３３】
2010507585.tif 000033
および
【化３４】
2010507585.tif 000034
から構成される群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、およびＲ５７は、水素および重水素から構成される群から独立して選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７がそれぞれ重水素であるか、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ水素であって、かつＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７がそれぞれ重水素であるか、またはＲ１０およびＲ１１がそれぞれ重水素であって、かつＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７がそれぞれ水素である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物は、
【化３５】
2010507585.tif 000035
から構成される群から選択される化合物、
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項９に記載の医薬組成物。