(57)【要約】  本発明は、式（１）のフェニコールのジアステレオマー混合物を調製するための新規のプロセス、動物における細菌感染症の治療のためのその使用、ならびに式（１）の化合物、そのジアステレオマー、およびその獣医学的に許容される塩を含有する獣医学的組成物を提供する。2022502487.tif 000047
2022502487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物を調製するためのプロセスであって、
【化１】
2022502487.tif 000039
ａ）アルコール、配位子、およびホウ素化緩衝液の存在下で、パラジウム触媒で式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップと、
【化２】
2022502487.tif 000040
ｂ）アルコール中のホウ素化剤を添加することによって、前記ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップと、
ｃ）式（Ａ）の化合物を、アルコール、共溶媒、またはそれらの混合物中の塩基と混合するステップと、
【化３】
2022502487.tif 000041
ｄ）前記ステップ（ｃ）の反応物を前記ステップ（ｂ）の反応物に添加して、前記式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップとを含む、プロセス。
【請求項２】
ａ）アルコール、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、ＰＰｈ３、およびＰＣｙ３からなる群から選択される配位子、ならびに酸および塩基を含むホウ素化緩衝液の存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ−Ｇ２−ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ−ＸＰｈｏｓクロチルＣｌ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ−Ｇ２−ＰＣｙ３、およびＰｄ２（ｄｂａ）３からなる群から選択されるパラジウム触媒で前記式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップであって、前記酸が、ＨＯＡｃ、クエン酸、ギ酸、クロロ酢酸、および酢酸アンモニウムからなる群から選択される、ステップと、
ｂ）アルコール中のホウ素化剤を添加することによって、前記ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップであって、前記ホウ素化剤が、ビスボロン酸、ビスボロン酸およびエチレングリコール、ビスボロン酸およびプロピレングリコール、Ｂ２Ｐｉｎ２、ならびにＢ２（ＮＭｅ２）４からなる群から選択される、ステップと、
ｃ）前記式（Ａ）の化合物を、アルコール、共溶媒、またはそれらの混合物中の塩基と混合するステップと、
ｄ）前記ステップ（ｃ）の反応物を前記ステップ（ｂ）の反応物に混合して、前記式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップとを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記ステップ（ａ）および（ｃ）の塩基が、ＫＯＡｃ、ＣｓＯＡｃ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、およびＫ３ＰＯ４、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、前記ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のアルコールが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および２−ブタノールからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ステップ（ａ）および（ｂ）のアルコールが、無水エタノールであり、前記ステップ（ｃ）のアルコールが、エタノール水溶液である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ステップ（ｃ）の共溶媒が、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、アセトニトリル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
ａ）無水エタノール、ＸＰｈｏｓである配位子、ならびに前記酸、ＨＯＡｃおよび前記塩基、ＫＯＡｃを含むホウ素化緩衝液の存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２であるパラジウム触媒で前記式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップと、
ｂ）無水エタノール中の前記ホウ素化剤、ビスボロン酸およびエチレングリコールを添加することによって、前記ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップと、
ｃ）前記式（Ａ）の化合物を、ＴＨＦ水溶液中でＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３と混合するステップと、
ｄ）前記ステップ（ｃ）の反応物を前記ステップ（ｂ）の反応物に混合して、前記式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップとを含み、前記ステップ（ａ〜ｃ）の反応に添加された溶液がＮ２またはＡｒでパージされ、前記ステップ（ａ〜ｄ）の反応がＮ２またはＡｒの不活性雰囲気下で起こる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
式（１）の化合物を調製するためのプロセスであって、
【化４】
2022502487.tif 000042
ａ）アルコール、配位子、およびホウ素化緩衝液の存在下で、パラジウム触媒で式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップと、
【化５】
2022502487.tif 000043
ｂ）アルコール中のホウ素化剤を前記ステップ（ａ）の反応物に添加することによって、前記ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップと、
ｃ）式（Ａ）の化合物を、アルコール、共溶媒、またはそれらの混合物中の塩基と混合するステップと、
【化６】
2022502487.tif 000044
ｄ）前記ステップ（ｃ）の反応物を前記ステップ（ｂ）の反応物に添加して、前記式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップと、
ｅ）前記ステップ（ｄ）の反応生成物を濃縮し、前記式（１）の化合物を抽出溶媒に抽出することによって、前記ステップ（ｄ）の式（１）の化合物を精製するステップと、
ｆ）前記ステップ（ｅ）の抽出溶媒に洗浄水溶液を添加し、抽出物および洗浄液を撹拌し、有機層を分離するステップと、
ｇ）パラジウムスカベンジャーを前記ステップ（ｆ）の有機層に添加するか、または前記ステップ（ｆ）の有機層を金属スカベンジャーのカートリッジを通してリサイクルし、撹拌し、固体を濾過し、前記固体を抽出溶媒（複数可）ですすぎ、濾液を濃縮するステップと、
ｈ）前記ステップ（ｇ）の結果として生じる濃縮物を、熱で有機溶媒（複数可）に溶解し、冷却し、前記混合物に前記式（１）の化合物を播種するステップと、
ｉ）前記ステップ（ｈ）の混合物を冷却し、任意の貧溶媒を添加し、結果として生じる固体を濾過によって収集し、前記固体を貧溶媒ですすぎ、次いで前記固体を乾燥させて、前記式（１）の化合物の１：１のジアステレオマー混合物を調製するステップとを含む、プロセス。
【請求項８】
ａ）アルコール、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、ＰＰｈ３、およびＰＣｙ３からなる群から選択される配位子、ならびに酸および塩基を含むホウ素化緩衝液の存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ−Ｇ２−ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ−ＸＰｈｏｓクロチルＣｌ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ−Ｇ２−ＰＣｙ３、およびＰｄ２（ｄｂａ）３からなる群から選択されるパラジウム触媒で前記式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップであって、前記酸が、ＨＯＡｃ、クエン酸、ギ酸、クロロ酢酸、および酢酸アンモニウムからなる群から選択される、ステップと、
ｂ）アルコール中のビスボロン酸、ビスボロン酸およびエチレングリコール、ビスボロン酸およびプロピレングリコール、Ｂ２Ｐｉｎ２、ならびにＢ２（ＮＭｅ２）４からなる群から選択されるホウ素化剤を添加することによって、前記ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップと、
ｃ）前記式（Ａ）の化合物を、アルコール、共溶媒、またはそれらの混合物中の塩基と混合するステップであって、前記ステップ（ａ）および（ｃ）の塩基が、ＫＯＡｃ、ＣｓＯＡｃ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、およびＫ３ＰＯ４からなる群から選択され、無水エタノール中の前記ステップ（ａ）および（Ｂ）のアルコール、ステップと、
ｄ）前記ステップ（ｃ）の反応物を前記ステップ（ｂ）の反応物に混合して、前記式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップと、
ｅ）前記ステップ（ｄ）の反応生成物を濃縮し、前記式（１）の化合物をＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＡｃ、塩化メチレン、およびＭｅＴＨＦからなる群から選択される抽出溶媒に抽出することによって、前記ステップ（ｄ）の式（１）の化合物を精製するステップと、
ｆ）前記ステップ（ｅ）の抽出物に水または塩水から選択される洗浄水溶液であって、それらの各々が、ＥＤＡ、ＴＭＴ−Ｎａ３、ＮＨ４ＯＨ、ＴＭＴ、ＮａＨＳＯ３、チオ尿素、ＤＥＡ、ＥＤＴＡ、Ａｃ−Ｌ−システイン、クエン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択されるパラジウムキレーターを含有する、洗浄水溶液を添加し、有機層を分離するステップと、
ｇ）パラジウムスカベンジャーを前記ステップ（ｆ）の有機層に添加するか、または前記ステップ（ｆ）の有機層を、ＥＤＡを有する炭素、ＥＤＡを有するシリカゲル、Ｓｉ−チオール、ＭＰ−ＴＵ、ＭＰ−ＴＭＴ、Ｓｉ−ＴＭＴ、Ｓｉ−ＤＭＴ、およびＳｉ−システインからなる群から選択される金属スカベンジャーのカートリッジを通してリサイクルし、固体を濾過し、前記固体を抽出溶媒（複数可）ですすぎ、濾液を濃縮するステップと、
ｈ）前記ステップ（ｇ）の結果として生じる濃縮物を、ＭＥＫ、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒に熱で溶解し、冷却し、前記溶液に前記式（１）の化合物を播種するステップと、
ｉ）前記ステップ（ｈ）の混合物を冷却し、任意に、水、ＭＴＢＥ、ヘキサン、ヘプタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される貧溶媒に添加し、結果として生じる固体を濾過によって収集し、前記固体を前記貧溶媒ですすぎ、次いで前記固体を乾燥させて、前記式（１）の化合物の１：１のジアステレオマー混合物を調製するステップとを含む、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記共溶媒が、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、およびアセトニトリル、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、前記ステップ（ａ）のパラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２であり、前記ステップ（ａ）の配位子が、ＸＰｈｏｓであり、前記ステップ（ａ）のホウ素化緩衝液が、ＨＯＡｃおよび塩基を含むアルコール溶液であり、前記ステップ（ｂ）のホウ素化剤が、無水エタノール中のビスボロン酸およびエチレングリコールである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ステップ（ａ）の塩基がＫＯＡｃであり、前記ステップ（ｃ）の塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡ、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記ステップ（ｅ）の抽出溶媒がＴＨＦであり、前記ステップ（ｅ）の有機物が、前記洗浄水溶液で１回、２回、３回、または４回洗浄され、前記ステップ（ｇ）のパラジウムスカベンジャーが、ＥＤＡを有する炭素であり、前記有機溶媒が、ＭＥＫ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択され、前記ステップ（ｈ）の貧溶媒が、水、ＭＴＢＥ、ヘキサン、ヘプタン、およびそれらの混合物から選択される群から選択され、前記ステップ（ａ〜ｃ）の反応に添加された前記溶液が、Ｎ２またはＡｒでパージされ、前記ステップ（ａ〜ｄ）の反応が、Ｎ２またはＡｒ雰囲気下で起こる、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記有機溶媒が、ＭＥＫ、１−プロパノール、またはそれらの混合物であり、前記貧溶媒が、ヘプタンである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
その獣医学的に許容される塩をさらに含む、請求項１に記載の式（１）の化合物。
【請求項１４】
式（Ａ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
【化７】
2022502487.tif 000045
スルフィルイミン化合物である中間体（ｃ）を、
【化８】
2022502487.tif 000046
アセトニトリル、メタノールおよび水の溶液中で過酸化水素および粉末炭酸カリウムで酸化することを含む、プロセス。
【請求項１５】
前記過酸化水素が、約３０％であり、反応が、約２５〜３５℃で起こる、請求項１４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）の新規フェニコール、およびそのジアステレオマーを調製するためのプロセスを提供する。
【化１】
2022502487.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
３−フルオロチアンフェニコールとも称されるフロルフェニコールは、様々なグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対して生物学的活性を有する獣医学的広域スペクトルのクロラムフェニコール抗生物質である。チアンフェニコールと比較して、フロルフェニコールは、より高い抗菌活性、より広い抗菌スペクトル、より良好な吸収、およびより少ない有害反応を有し、フロルフェニコールの抗菌活性は、チアンフェニコールの最大１０倍である。フロルフェニコールは、細菌性および真菌性疾患を有するウシ、ブタ、トリ、および他の動物の治療において使用され得るだけでなく水産養殖薬の調製にも使用され得る。
【０００３】
近年、多くの細菌の属および種が、フロルフェニコールへある程度の耐性を示し始めた。例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（Ｂｏｌｔｏｎ，Ｌ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，１９９９，３７，１３４８）、Ｅ．ｃｏｌｉ（Ｋｅｙｅｓ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２０００，４４，４２１）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｃｌｏｅｃｋａｅｒｔ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２００１，４５，２３８１）、および水系病原体Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄａｍｓｅｌａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｐｉｓｃｉｃｉｄａ（Ｋｉｍ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９６，４０，６６５）は、フロルフェニコールに対して耐性であることが見出された。拡散のリスクとともにフロルフェニコールへの耐性の出現は、フロルフェニコールの活性を保持または超え得る新しい抗生物質の必要性の一因となっている。ＷＯ２０１４／１７２４４３Ａ１は、以下の構造を有する式（１）の新しいフェニコール抗生物質を開示した：
【化２】
2022502487.tif 000004
式は、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドである。本出願は、式（１）の化合物、そのジアステレオマー、および式（Ａ）の化合物を調製するための代替の方法を記載する。式（１）のフェニコールの調製における重要な中間体は、式（Ａ）の化合物、（５−ブロモピリジン−２−イル）（イミノ）（メチル）−
2022502487.tif 000005
６−スルファノン、塩酸塩である。
【化３】
2022502487.tif 000006
【０００４】
式（Ａ）の化合物の遊離塩基は、前述のＷＯ２０１４／１７２４４３に記載された。式（１）の化合物を調製するための第２の重要な中間体は、式（Ｂ）の化合物、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドである。キラル式（Ｂ）の化合物の調製は、ＣＮ１０６６３１８７２Ａに記載された。
【化４】
2022502487.tif 000007
【０００５】
本出願は、前述のプロセスよりも少ない化学ステップおよびより高い収率を有する、重要な中間体（ラセミ式（Ａ）および鏡像異性的に純粋な式（Ｂ））をカップリングすることによって、式（１）の約１：１のジアステレオマー混合物を調製するための新しい化学合成経路を提供する。本出願はまた、より少ない化学ステップおよびより高い収率を有する式（Ａ）の調製のための新しい化学合成経路を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
低収率で式（１）の化合物を調製するための手順のステップの数を考慮すると、特に式（１）の化合物の約１：１のジアステレオマー混合物を調製するために、より堅牢で効率的なプロセスが必要であった。式（１）の１：１ジアステレオマー混合物は、製品製造、調整管理、および抗菌臨床有効性について一貫した薬物製剤のための好ましい組み合わせ（式１ａ：１ｂ）である。本明細書に記載の通り、式（１）の化合物は、以下に示めされる、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（式（１ａ））および２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（式（１ｂ））のジアステレオマー混合物である。
【化５】
2022502487.tif 000008
好ましくは、式（１ａ）および式（１ｂ）のジアステレオマーは、約４８：５２（１ａ：１ｂ）〜約５２：４８（１ａ：１ｂ）の比で、好ましくは約４９：５１（１ａ：１ｂ）〜約５１：４９（１ａ：１ｂ）の比のジアステレオマー混合物で調製される。以下の手順的ステップは、式（１）のジアステレオマー混合物を調製するための合成ステップを提供する。
【０００７】
本発明の一態様は、ラセミ式（Ａ）と鏡像異性体的に純粋な式（Ｂ）とをカップリングすることによって、式（１）の粗化合物を調製するためのプロセスである。本発明の別の態様は、ラセミ式（Ａ）と鏡像異性的に純粋な式（Ｂ）とをカップリングすることによって、式（１）の粗化合物を調製し、次いで式（１）の粗化合物を精製して、式（１）の１：１のジアステレオマー混合物を調製するプロセスである。本発明の別の態様は、鏡像異性的に純粋な式（Ｂ）を調製するためのプロセスである。本発明のさらに別の態様は、ラセミ式（Ａ）を調製するプロセスである。
【０００８】
本発明の一態様は、式（１）の化合物（粗）を調製するためのプロセスであって、
【化６】
2022502487.tif 000009
ａ）アルコール、配位子、およびホウ素化緩衝液の存在下で、パラジウム触媒で式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップと、
【化７】
2022502487.tif 000010
ｂ）ステップ（ａ）の反応物にアルコール中のホウ素化剤を添加することによって、ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップと、
ｃ）式（Ａ）の化合物を、アルコール、共溶媒、またはそれらの混合物中の塩基と混合するステップと、
【化８】
2022502487.tif 000011
ｄ）ステップ（ｃ）の反応物をステップ（ｂ）の反応物に混合して、式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップとを含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、式（１）の化合物（粗）を調製するためのプロセスであって、
ａ）アルコール、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、ＰＰｈ３、およびＰＣｙ３からなる群から選択される配位子、ならびに酸および塩基を含むホウ素化緩衝液の存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ−Ｇ２−ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ−ＸＰｈｏｓクロチルＣｌ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ−Ｇ２−ＰＣｙ３、およびＰｄ２（ｄｂａ）３からなる群から選択されるパラジウム触媒で式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップであって、酸が、ＨＯＡｃ、クエン酸、ギ酸、クロロ酢酸、および酢酸アンモニウムからなる群から選択される、ステップと、
ｂ）ホウ素化剤がビスボロン酸、ビスボロン酸およびエチレングリコール、ビスボロン酸およびプロピレングリコール、Ｂ２Ｐｉｎ２、ならびにＢ２（ＮＭｅ２）４からなる群から選択される、アルコール中のホウ素化剤を添加することによって、ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップと、
ｃ）式（Ａ）の化合物を、アルコール、共溶媒、またはそれらの混合物中の塩基と混合するステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）の反応物をステップ（ｂ）の反応物に混合して、式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップとを含む。
【００１０】
本発明のさらに別の態様では、ステップ（ａ）および（ｃ）の塩基は、ＫＯＡｃ、ＣｓＯＡｃ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、およびＫ３ＰＯ４、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、ステップ（ａ）および（ｃ）の塩基は、ＫＯＡｃ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、およびそれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および２−ブタノールからなる群から選択される。一態様では、ステップ（ａ）および（ｂ）のアルコールは、無水であり、ステップ（ｃ）のアルコールは、水を含む。別の態様では、ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のアルコールは、エタノールである。別の態様では、共溶媒は、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、アセトニトリル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。一態様では、ステップ（ａ〜ｃ）の反応に添加された溶液は窒素（Ｎ２）またはアルゴン（Ａｒ）でパージされ、ステップ（ａ〜ｄ）の反応は、Ｎ２またはアルゴン（Ａｒ）の不活性雰囲気下で起こる。
【００１１】
本発明のさらに別の態様は、式（１）の化合物（粗）を調製するためのプロセスであって、
ａ）無水エタノール、ＸＰｈｏｓである配位子、ならびに酸、ＨＯＡｃ、および塩基、ＫＯＡｃを含むホウ素化緩衝液の存在下で、パラジウム触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２で式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップと、
ｂ）無水エタノール中のホウ素化剤ビスボロン酸およびエチレングリコールを添加することによって、ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップと、
ｃ）式（Ａ）の化合物を、エタノール水溶液中のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＴＥＡと混合するステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）の反応物をステップ（ｂ）の反応物に混合して、式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップとを含む。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、式（１）の化合物（粗）を調製するためのプロセスであって、
ａ）無水エタノール、ＸＰｈｏｓである配位子、ならびに酸、ＨＯＡｃ、および塩基、ＫＯＡｃを含むホウ素化緩衝液の存在下で、パラジウム触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２で式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップと、
ｂ）無水エタノール中のホウ素化剤ビスボロン酸およびエチレングリコールを添加することによって、ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップと、
ｃ）式（Ａ）の化合物を、エタノール水溶液中のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＴＥＡと混合するステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）の反応物をステップ（ｂ）の反応物に混合して、式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップとを含み、ステップ（ａ〜ｃ）の反応に添加された溶液はＮ２またはＡｒでパージされ、ステップ（ａ〜ｄ）の反応は、Ｎ２またはＡｒの不活性雰囲気下で起こる。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、式（１）の化合物を調製および精製するためのプロセスであって、
【化９】
2022502487.tif 000012
ａ）アルコール、配位子、およびホウ素化緩衝液の存在下で、パラジウム触媒で式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップ、
【化１０】
2022502487.tif 000013
ｂ）ステップ（ａ）の反応物にアルコール中のホウ素化剤を添加することによって、ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップ、
ｃ）式（Ａ）の化合物を、アルコール、共溶媒、またはそれらの混合物中の塩基と混合するステップ、
【化１１】
2022502487.tif 000014
ｄ）ステップ（ｃ）の反応物をステップ（ｂ）の反応物に添加して、式（１）の粗化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップ、
ｅ）ステップ（ｄ）の反応生成物を濃縮し、式（１）の化合物を抽出溶媒に抽出することによって、ステップ（ｄ）で得られた式（１）の粗化合物を精製するステップ、
ｆ）撹拌しながら、ステップ（ｅ）の抽出溶媒に洗浄水溶液を添加し、有機層を分離するステップ、
ｇ）パラジウムスカベンジャーをステップ（ｆ）の有機層に添加するか、またはステップ（ｆ）の有機層を、パラジウムスカベンジャーを含有するカートリッジでリサイクルし、撹拌し、固体を濾過し、固体を抽出溶媒（複数可）ですすぎ、濾液を濃縮するステップ、
ｈ）ステップ（ｇ）の結果として生じる濃縮物を、熱で有機溶媒（複数可）に溶解し、冷却し、式（１）の化合物を混合物に播種するステップ、
ｉ）ステップ（ｈ）の混合物を約５〜２５℃に冷却し、任意に、貧溶媒を添加し、結果として生じた固体を濾過によって収集し、貧溶媒で固体をすすぎ、次いで、固体を乾燥させて、式（１）の化合物の１：１のジアステレオマー混合物を調製し、ステップ（ａ〜ｃ）の反応に添加された溶液は窒素（Ｎ２）またはアルゴン（Ａｒ）でパージされ、ステップ（ａ〜ｄ）の反応は、Ｎ２またはアルゴン（Ａｒ）の不活性雰囲気下で起こる、ステップを含む。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、式（１）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）アルコール、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、ＰＰｈ３、およびＰＣｙ３からなる群から選択される配位子、ならびに酸および塩基を含むホウ素化緩衝液の存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ−Ｇ２−ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ−ＸＰｈｏｓクロチルＣｌ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ−Ｇ２−ＰＣｙ３、およびＰｄ２（ｄｂａ）３からなる群から選択されるパラジウム触媒で式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップであって、酸が、ＨＯＡｃ、クエン酸、ギ酸、クロロ酢酸、および酢酸アンモニウムからなる群から選択される、ステップ、
ｂ）アルコール中のホウ素化剤を添加することによって、ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップであって、ホウ素化剤が、ビスボロン酸、ビスボロン酸およびエチレングリコール、ビスボロン酸およびプロピレングリコール、Ｂ２Ｐｉｎ２、およびＢ２（ＮＭｅ２）４からなる群から選択される、ステップ
ｃ）式（Ａ）の化合物を、アルコール、共溶媒、またはそれらの混合物中の塩基と混合するステップ、
ｄ）ステップ（ｃ）の反応物をステップ（ｂ）の反応物に混合して、式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップ、
ｅ）ステップ（ｄ）の反応生成物を濃縮し、式（１）の化合物をＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＡｃ、塩化メチレン、およびＭｅＴＨＦからなる群から選択される抽出溶媒に抽出することによって、ステップ（ｄ）からの式（１）の粗化合物を精製するステップ、
ｆ）撹拌しながら、それぞれがＥＤＡ、ＴＭＴ−Ｎａ３、ＮＨ４ＯＨ、ＴＭＴ、ＮａＨＳＯ３、チオ尿素、ＤＥＡ、ＥＤＴＡ、Ａｃ−Ｌ−システイン、クエン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択されるパルジウムキレート剤を含有する、水または塩水からなる群から選択される洗浄水溶液を添加し、有機層を分離する、ステップ、
ｇ）ＥＤＡを有する炭素、ＥＤＡを有するシリカゲル、Ｓｉ−チオール、ＭＰ−ＴＵ、ＭＰ−ＴＭＴ、Ｓｉ−ＴＭＴ、Ｓｉ−ＤＭＴ、およびＳｉ−システインならびにそれらの混合物からなる群から選択されるパラジウムスカベンジャーをステップ（ｆ）から得られる有機層に添加するか、または、撹拌しながら、ステップ（ｆ）の有機層を、ＥＤＡを有する炭素、ＥＤＡを有するシリカゲル、Ｓｉ−チオール、ＭＰ−ＴＵ、ＭＰ−ＴＭＴ、Ｓｉ−ＴＭＴ、Ｓｉ−ＤＭＴ、およびＳｉ−システインのカートリッジを通してリサイクルし、固体を濾過し、抽出溶媒（複数可）で固体をすすぎ、濾過液を濃縮するステップ、
ｈ）ステップ（ｇ）の結果として生じる濃縮物を、熱でＭＥＫ、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒に＞５５℃の熱で溶解し、約５０〜５５℃に冷却し、混合物に式（１）の化合物を播種するステップ、
ｉ）ステップ（ｈ）の混合物を約５〜２５℃に冷却し、任意に、水、ＭＴＢＥ、ヘキサン、ヘプタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される貧溶媒を添加し、結果として生じる固体を濾過によって収集し、固体を貧溶媒ですすぎ、次いで固体を乾燥させて式（１）の化合物の１：１ジアステレオマー混合物を調製するステップを含み、ステップ（ａ〜ｃ）で反応に添加される溶液は窒素（Ｎ２）またはアルゴン（Ａｒ）でパージされ、ステップ（ａ〜ｄ）での反応は、Ｎ２またはアルゴン（Ａｒ）の不活性雰囲気下で起こる。
【００１５】
上記のように、ステップ（ａ）および（ｃ）の塩基は、ＫＯＡｃ、ＣｓＯＡｃ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、およびＫ３ＰＯ４、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、ステップ（ａ）および（ｃ）の塩基は、ＫＯＡｃ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、およびそれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、ステップ（ａ）および（ｃ）の塩基は、ＫＯＡｃ、ＴＥＡ、およびＫ２ＣＯ３、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および２−ブタノールからなる群から選択される。一態様では、ステップ（ａ）および（ｂ）のアルコールは、無水であり、ステップ（ｃ）のアルコールは、水を含む。別の態様では、ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のアルコールは、エタノールである。別の態様では、共溶媒は、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、アセトニトリル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。別の態様では、共溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、アセトニトリル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。別の態様では、共溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、およびそれらの混合物からなる群から選択される。別の態様では、共溶媒は、ＴＨＦである。一態様では、ステップ（ａ〜ｃ）中の反応に添加される溶液は、窒素（Ｎ２）またはアルゴン（Ａｒ）でパージされ、ステップ（ａ〜ｄ）中の反応は、Ｎ２またはアルゴン（Ａｒ）の不活性雰囲気下で起こる。別の態様では、ステップ（ｆ）の洗浄水溶液は、水または塩水からなる群から選択される溶液であり、各々は、ＥＤＡ、ＴＭＴ−Ｎａ３、ＮＨ４ＯＨ、ＴＭＴ、ＮａＨＳＯ３、チオ尿素、ＤＥＡ、ＥＤＴＡ、Ａｃ−Ｌ−システイン、クエン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択されるパラジウムキレート剤を含有する。別の態様では、ステップ（ｆ）の洗浄水溶液は、ＥＤＡ、ＮＨ４ＯＨ、およびそれらの混合物から選択されるパラジウムキレート剤を含有する塩水溶液である。別の態様では、ステップ（ｆ）の有機物は、洗浄水溶液で１回、２回、３回、または４回洗浄される。別の態様では、ステップ（ｆ）の有機物は、水溶液で２回洗浄される。別の態様では、ステップ（ｆ）の有機物は、水溶液で３回洗浄される。別の態様では、ステップ（ｆ）の有機物は、水溶液で４回洗浄される。
【００１６】
本発明のさらに別の態様では、式（１）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）無水エタノール、ＸＰｈｏｓである配位子、ならびに酸、ＨＯＡｃおよび塩基、ＫＯＡｃ含むホウ素化緩衝液の存在下で、パラジウム触媒、Ｐｄ（ＯＡｃ）２で式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップ、
ｂ）無水エタノール中のビスボロン酸およびエチレングリコールであるホウ素化剤を添加することによって、ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップ、
ｃ）式（Ａ）の化合物を、エタノール水溶液、もしくは共溶媒、またはそれらの混合物中のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡ、もしくはそれらの混合物と混合するステップ、
ｄ）ステップ（ｃ）の反応物をステップ（ｂ）の反応物に混合して、式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップ、
ｅ）ステップ（ｄ）の反応生成物を濃縮し、式（１）の化合物を抽出溶媒としてＴＨＦに抽出することによって、ステップ（ｄ）の式（１）の粗化合物を精製するステップ、
ｆ）それぞれがＥＤＡ、ＴＭＴ−Ｎａ３、ＮＨ４ＯＨ、ＴＭＴ、ＮａＨＳＯ３、チオ尿素、ＤＥＡ、ＥＤＴＡ、Ａｃ−Ｌ−システイン、クエン酸、およびそれらの混合物から選択されるパラジウムキレート剤を含有する、水または塩水からなる洗浄水溶液を添加し、有機層を分離するステップ、
ｇ）ステップ（ｆ）の有機層に、ＥＤＡを有する炭素、ＥＤＡを有するシリカゲル、Ｓｉ−チオール、ＭＰ−ＴＵ、ＭＰ−ＴＭＴ、Ｓｉ−ＴＭＴ、Ｓｉ−ＤＭＴ、およびＳｉ−システインからなる群から選択されるパラジウムスカベンジャーを添加するか、または、ステップ（ｆ）の有機層を、ＥＤＡを有する炭素、ＥＤＡを有するシリカゲル、Ｓｉ−チオール、ＭＰ−ＴＵ、ＭＰ−ＴＭＴ、Ｓｉ−ＴＭＴ、Ｓｉ−ＤＭＴ、およびＳｉ−システインのカートリッジを通してリサイクルし、撹拌し、固体を濾過し、固体を抽出溶媒（複数可）ですすぎ、濾過液を濃縮するステップ、
ｈ）ＭＥＫ、ｉＰｒＯＡｃ  ＥｔＯＡｃ、アセトン、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒（複数可）に、ステップ（ｇ）の結果として生じる濃縮物を＞５５℃の熱で溶解し、約５０〜５５℃まで冷却し、混合物に式（１）の化合物を播種するステップ、
ｉ）ステップ（ｈ）の混合物を約５〜２５℃に冷却し、任意で、水、ＭＴＢＥ、ヘキサン、ヘプタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される貧溶媒を添加し、結果として生じる固体を濾過によって収集し、固体を貧溶媒ですすぎ、次いで固体を乾燥させて式（１）の化合物の１：１のジアステレオマー混合物を調製するステップを含み、ステップ（ａ〜ｃ）で反応に添加される溶液は窒素（Ｎ２）またはアルゴン（Ａｒ）でパージされ、ステップ（ａ〜ｄ）での反応は、Ｎ２またはアルゴン（Ａｒ）の不活性雰囲気下で起こる。
【００１７】
本発明のさらに別の態様では、式（１）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）無水エタノール、ＸＰｈｏｓである配位子、ならびに酸、ＨＯＡｃおよび塩基、ＫＯＡｃを含むホウ素化緩衝液の存在下で、パラジウム触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２で式（Ｂ）の化合物を予備活性化するステップ、
ｂ）無水エタノール中のビスボロン酸およびエチレングリコールであるホウ素化剤を添加することによって、ステップ（ａ）の予備活性化された式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップ、
ｃ）式（Ａ）の化合物と、エタノール水溶液、もしくは共溶媒、またはそれらの混合物中のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡ、もしくはそれらの混合物とを混合するステップ、
ｄ）ステップ（ｃ）の反応物をステップ（ｂ）の反応物に混合して、式（１）の化合物、およびそのジアステレオマーを得るステップであって、ステップ（ａ〜ｃ）の溶液はＮ２でパージされ、ステップ（ａ〜ｄ）の反応は、Ｎ２またはＡｒの不活性雰囲気下で起こる、ステップ、
ｅ）ステップ（ｄ）の反応生成物を濃縮し、式（１）の化合物を抽出溶媒としてＴＨＦに抽出することによって、ステップ（ｄ）の式（１）の粗化合物を精製するステップ、
ｆ）撹拌しながら、ＥＤＡ、ＮＨ４ＯＨ、およびそれらの混合物から選択されるパラジウムキレート剤を含有する、洗浄水溶液であるＮａＣｌ塩水溶液を、ステップ（ｅ）のＴＨＦに添加し、有機層を分離するステップ、
ｇ）パラジウムスカベンジャーとしてＥＤＡを有する炭素をステップ（ｆ）の有機層に添加するか、または、ステップ（ｆ）の有機層を、ＥＤＡを有する炭素カートリッジを通してリサイクルし、撹拌し、固体を濾過し、固体を抽出溶媒であるＴＨＦですすぎ、濾液を濃縮するステップ、
ｈ）ステップ（ｇ）の結果として生じる濃縮物を、＞５５℃の熱で１−プロパノールに溶解し、約５０〜５５℃に冷却し、混合物に式（１）の化合物を播種するステップ、
ｉ）ステップ（ｈ）の混合物を約５〜２５℃に冷却し、任意のヘプタンを添加し、結果として生じる固体を濾過によって収集し、ヘプタンで固体をすすぎ、固体を乾燥させて、式（１）の化合物の１：１のジアステレオマー混合物を調製するステップを含み、ステップ（ａ〜ｃ）で反応に添加された溶液は窒素（Ｎ２）またはアルゴン（Ａｒ）でパージされ、ステップ（ａ〜ｄ）での反応は、Ｎ２またはアルゴン（Ａｒ）の不活性雰囲気下で起こる。
【００１８】
本発明のさらに別の態様では、式（１）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２、ＸＰｈｏｓ、式（Ｂ）の化合物、およびＫＯＡｃを混ぜ合わせ、Ｎ２パージされた無水ＥｔＯＨおよびＨＯＡｃの溶液を調製し、パラジウム混合物に添加し、約７２℃に約３０分間加熱し、次いで約５２℃に冷却するステップ、
ｂ）Ｎ２パージされた無水ＥｔＯＨ中のビスボロン酸およびエチレングリコールを、ステップ（ａ）の混合物に約５２℃で約３０分かけて添加することによって、式（Ｂ）の化合物をホウ素化するステップ、
ｃ）式（Ａ）の化合物のＮ２パージされた溶液を、水性ＴＨＦ中のＫ２ＣＯ３と約４２℃で混合するステップ、
ｄ）ステップ（ｂ）およびステップ（ｃ）の反応物を混合し、次いで、式（Ａ）および（Ｂ）のカップリングが完了するまで、約４時間撹拌しながら約７２℃に加熱するステップ、
ｅ）ステップ（ｄ）から得られる混合物を周囲温度に冷却し、混合物を濃縮ＨＣｌでｐＨ７．０に中和し、反応生成物を濃縮し、水を添加し、濃縮物を抽出溶媒であるＴＨＦ中に抽出し、抽出層を分離するステップ、
ｆ）ステップ（ｅ）の抽出物をパラジウムキレートとしてＥＤＡを有するＮａＣｌ塩水の洗浄水溶液で洗浄し、有機層を分離するステップ、
ｇ）ＥＤＡを有する炭素のパラジウムスカベンジャーをステップ（ｆ）の有機層に添加するか、または、撹拌しながらステップ（ｆ）の有機層をＥＤＡを有する炭素のカートリッジを通してリサイクルし、固体を濾過し、固体を抽出溶媒ＴＨＦですすぎ、濾液を濃縮するステップ、
ｈ）ステップ（ｇ）の結果として生じる濃縮物を約＞５５℃の熱で１−プロパノールに溶解させ、約５５℃に冷却し、式（１）の化合物で播種するステップ、
ｉ）ステップ（ｈ）から得られる混合物を約５〜２５℃まで冷却し、任意で、貧溶媒ヘプタンを添加し、濾過によって固体を収集し、ヘプタンですすぎ、固体を約５７℃で真空乾燥させて、式（１）の化合物の１：１のジアステレオマー混合物を得るステップ、を含む。
【００１９】
本発明のさらに別の態様では、本明細書に記載のプロセスから調製される式（１）の化合物、またはその獣医学的に許容される塩を含む獣医学的組成物である。本発明のさらに別の態様では、獣医学的組成物は、獣医学的に許容される担体をさらに含む。
【００２０】
本発明のさらに別の態様では、本明細書に記載のプロセスから調製される治療有効量の式（１）の化合物を必要とする動物に投与することにより、動物における細菌感染を制御または治療するための方法である。
【００２１】
本発明のさらに別の態様では、中間体（ｃ）
【化１２】
2022502487.tif 000015
のスルフィルイミン化合物を、アセトニトリル、アルコール、および任意に水を含む溶液中の過酸化水素および炭酸塩で酸化することを含む、式（Ａ）の化合物を調製するためのプロセスである。別の態様では、アルコールは、メタノールである。アセトニトリル対メタノールの比は、約７５：２５〜約５０：５０である。別の態様では、溶液は、水を含有する。別の態様では、アセトニトリル、メタノール、および水の量は、それぞれ、約１２６ｍＬ、７４ｍＬ、および４．３ｍＬである。別の態様では、炭酸塩は、炭酸カリウムである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】式１ａおよび１ｂのジアステレオマー混合物［５０．８３：４９．１７；１ａ／１ｂ〜１．０３］の実例の結晶形態Ａ１のＰＸＲＤパターンを示す。
【図２】式１ａおよび１ｂのジアステレオマー混合物［４７．４６：５２．５４；１ａ／１ｂ〜０．９０３］の実例の結晶形態Ａ２のＰＸＲＤパターンを示す。
【図３】式１ａおよび１ｂのジアステレオマー混合物［５６．４３：４３．５７；１ａ／１ｂ〜１．２９５］の実例の結晶形態Ａ３のＰＸＲＤパターンを示す。
【００２４】
本明細書に記載され、かつ特許請求されている本発明の目的のために、以下の用語および語句を、以下のように定義する。
【００２５】
「約」は、測定可能な数値変数に関連して使用される場合、変数の指示された値、および示された値の実験誤差内（例えば、平均の９５％信頼区間内）または指示された値の１０％以内のいずれか大きい方の変数のすべての値を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「動物」は、別段の指示がない限り、個々の動物を指し、その個々の動物は、哺乳動物である。具体的には、哺乳動物は、分類学上は哺乳綱のメンバーである、ヒトおよび非ヒトである脊椎動物を指す。非ヒト哺乳動物の非排他的な例は、伴侶動物および家畜を含む。好ましい動物は、非ヒト動物である。伴侶動物の非排他的な例としては、イヌ、ネコ、およびウマが挙げられる。好ましい伴侶動物は、イヌおよびウマである。より好ましくはイヌである。家畜の非排他的な例としては、ヒツジ、ヤギ、ウシ、およびブタが挙げられる。好ましい家畜は、ウシおよびブタである。好ましい家畜は、ウシである。好ましい家畜は、ブタである。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「播種する」または「播種された」は、別段の指示がない限り、式（１）化合物を反応物に添加して、ジアステレオ異性体を調製することを指す。式（１）の播種は、以前に米国特許第９，４２２，２３６号に記載されているプロセスによって得ることができ、または、元の「播種」ジアステレオマーが、クロマトグラフィー分離による、および／またはワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）に続く結晶化による反応の終わりに得られるような方法で、本明細書に記載されているプロセスによって調製することができる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、別段の指示がない限り、（ｉ）特定の細菌感染を治療または予防する、本発明のジアステレオマー式（１）の化合物の量を指す。約１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲は、治療有効用量であると考えられる。好ましい用量は、約１０〜４０ｍｇ／ｋｇである。より好ましい用量は、約１５〜３５ｍｇ／ｋｇである。最も好ましい用量は、約２０ｍｇ／ｋｇである。
【００２９】
本明細書で使用する「治療」、「治療する」などは、別段の指示がない限り、細菌感染を逆転、緩和、または抑制することを指す。本明細書で使用する場合、これらの用語はまた、動物の状態に応じて、障害もしくは状態、または障害もしくは状態に関連する症状の発症を予防することを包含し、該感染による苦痛の前に障害もしくは状態、またはそれらに関連する症状の重症度を低減することを含む。
【００３０】
本明細書で使用する「獣医学的に許容される」は、別段の指示がない限り、物質または組成物が、組成物を含む他の成分と、および／またはそれにより治療される動物と、化学的におよび／または毒物学的に適合性がなくてはならないことを指す。獣医学的に許容されるものは、薬学的に許容されるものも包含する。
【００３１】
上述の定義に加えて、以下の用語が定義されている。
【００３２】
「洗浄水溶液」は、式（１）の化合物の１：１のジアステレオマー混合物を作製するプロセスの精製ステップで、抽出溶媒中の式（１）の化合物を洗浄するために使用される。代表的な洗浄水溶液（複数可）は、それぞれがパラジウムキレート剤（複数可）を含有する、水または塩水（ＮａＣｌ水溶液）溶液である。代表的なパラジウムキレート剤は、ＥＤＡ、ＴＭＴ−Ｎａ３、ＮＨ４ＯＨ、ＴＭＴ、ＮａＨＳＯ３、チオ尿素、ＤＥＡ、ＥＤＴＡ、Ａｃ−Ｌ−システイン、クエン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される。塩水溶液は、飽和され得る。
【００３３】
「有機溶媒」は、式（１）の化合物の１：１のジアステレオマー混合物を作製するプロセスの精製ステップで、式（１）の化合物を溶解させるために使用される。代表的な有機溶媒としては、ＭＥＫ、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、およびそれらの混合物を含む。
【００３４】
「抽出溶媒」は、式（１）の化合物の１：１のジアステレオマー混合物を作製するプロセスの精製ステップで、式（１）の化合物を抽出するために使用される。代表的な抽出溶媒としては、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＴＨＦを含む。
【００３５】
「貧溶媒」は、式（１）の化合物の１：１のジアステレオマー混合物を作製するプロセスの精製ステップで、式（１）の化合物を結晶化するために使用される。代表的な貧溶媒としては、水、ＭＴＢＥ、ヘキサン、ヘプタン、およびそれらの混合物を含む。
【００３６】
式（１）の２つのジアステレオマー（すなわち、１ａ：１ｂ）の比に関する比率の用語１：１は、それぞれ、式（１ａ）および式（１ｂ）の約４７：５３〜約５３：４７、好ましくは約４８：５２〜約５２：４８、より好ましくは約４９：５１〜約５１：４９の範囲である比率を指す。
【００３７】
本発明の化合物は、３つのキラル中心を含有する。したがって、式（Ｂ）の調製における特定の中間体（ｆおよびｇ、スキーム２）は、鏡像異性体のラセミ混合物からなる。それぞれの鏡像異性体の中間体のそれぞれは、平面偏光（＋／−）を等量で反対方向に回転させる能力を除いて、同一の化学的および物理的特性を有する。鏡像異性体は、光学異性体とも呼ばれる。光学活性異性体およびその鏡像異性体の等しい部分の混合物は、各（＋）形態の正の回転が各（−）形態の負の回転によって正確に対抗されるため、平面偏光のゼロネット（ｚｅｒｏ−ｎｅｔ）回転を有する。鏡像異性的に純粋な式（Ｂ）の化合物を調製するために、中間体（ｇ）を光学活性な酸（例えば、（Ｓ）−マンデリン酸）と反応させて、純粋な（１Ｒ，２Ｓ）生物学的に活性な（ユートマー）鏡像異性体（中間体ｈ）を結晶化する。溶液中に留まる生物学的に不活性な（ジストマー）鏡像異性体は廃棄される。この中間体は、さらなる合成ステップを経て、鏡像異性的に純粋な式（Ｂ）を提供する。中間体（ｇ）のラセミ混合物の分離は、キラル吸着剤（例えば、アセチルセルロース）上の標準的なクロマトグラフィー法によって達成することもできる。ラセミの式（Ａ）および鏡像異性的に純粋な式（Ｂ）がカップリングすると、最終の式（１）の化合物は、ジアステロマーの混合物、式（１ａ）および（１ｂ）である。そのジアステレオマーの混合物を精製して、ジアステレオマーの１：１の混合物を調製し得る。
【００３８】
医薬品の塩
式（１）の化合物は、その天然形態（塩基）で、または塩として使用され得る。式（１）の化合物は、塩基性の官能基を有し、酸との付加塩を形成し得る。そのような塩は、それらが獣医学的使用に許容される範囲で、本発明の範囲内に含まれる。好適な酸付加塩は、無毒塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクロミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベン酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、イコチン酸塩、硝酸塩、オロ酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタル酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびナキシル酸塩が挙げられる。
【００３９】
組成／配合
本発明の医薬組成物は、当該技術分野で周知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、浮遊、乳化、封入、捕捉、凍結乾燥プロセスまたはスプレー乾燥によって製造され得る。
【００４０】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、薬学的に使用することができる、活性化合物を調製物に加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。薬学的に許容される賦形剤および担体は、当業者には概して周知であり、したがって、本発明に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載される。一態様では、式（１）の化合物を含む組成物は、注射可能な組成物である。注射は、皮下、筋肉内、静脈内による注射であり得る。好ましい注入経路は、皮下である。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ」によって説明されるように、組成物は、式（１）の化合物に溶解性を提供することが知られており、薬学的獣医学的使用に許容される賦形剤および担体を含む。例えば、注射用組成物は、式（１）の化合物、ＤＭＳＯ、およびＤＭＡを含み得る。他の一般的に使用される賦形剤および／または担体は、グリセロール、グリコール、ジアルキルグリコールエーテルなどを含み得る。組成物はまた、抗酸化剤（例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ、フェノール、およびそれらの混合物）および／または防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、クエン酸など）を含み得る。組成物は、１ミリリットルの担体当たり、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬの式（１）の化合物を含み得る。好ましい組成物は、式（１）の化合物を約２００ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬ含有する。好ましい組成物は、式（１）の化合物を約２００ｍｇ／ｍＬ含有する。好ましい組成物は、式（１）の化合物を約３００ｍｇ／ｍＬ含有する。好ましい組成物は、式（１）の化合物を約４００ｍｇ／ｍＬ含有する。好ましい組成物は、式（１）の化合物を約５００ｍｇ／ｍＬ含有する。組成物はまた、約２５０ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、および４５０ｍｇ／ｍＬの量の式（１）の化合物を含有し得る。他の量／体積組成物も本明細書で解釈される。
【００４１】
本発明の製剤は、短時間作用、急速放出、長時間作用、持続放出、または制御放出であるように設計され得る。具体的には、本発明の製剤は、持続放出形態であり得る。したがって、薬学的製剤は、制御放出または徐放のために製剤化され得る。医薬製剤は、式（１）の化合物を含み、式（１）の化合物の医薬的に許容される塩も含み得る。
【００４２】
用量
本発明での使用に好適な医薬組成物は、有効成分、すなわち、式（１）の化合物が、意図される目的、すなわち、感染の制御または治療を達成するのに十分な量で含有される組成物を含む。より具体的には、治療有効量とは、治療される対象の症状／兆候を予防、緩和もしくは改善するか、または生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。
【００４３】
医薬組成物およびその単位剤形における本発明の化合物である活性成分の量は、投与様式、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて、広く変化または調整され得る。治療有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。概して、活性成分の量は、組成物の０．０１重量％〜９９重量％の範囲である。
【００４４】
概して、式（１）の化合物の投与量の治療有効量は、約１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは約１０〜４０ｍｇ／体重ｋｇ／日、およびより好ましくは約１５〜３５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲、および最も好ましくは約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。投与量は、各対象の要件および細菌感染の重症度に応じて変化し得ることを理解されたい。
【００４５】
所望の用量は、好都合に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２、３、４回以上の副用量として提示され得る。また、所望の血漿濃度を迅速に達成するために、投与される初回用量は、上記の上位レベルを超えて増加し得ることを理解されたい。一方、初期投与量は、最適な投与量よりも少なくてもよく、１日の投与量は、特定の状況に応じて、治療の過程中に漸進的に増加してもよい。所望される場合、１日用量はまた、投与について、例えば、１日に２〜４回、複数の用量に分割され得る。
【００４６】
抗菌分析
本発明の化合物は、Ｍ３１−Ａ３．動物から単離された細菌のための抗菌ディスクおよび希釈感受性試験の性能基準、臨床検査基準機関、承認された基準−第３版に記載の工業標準技術を使用して、グラム陰性およびグラム陽性生物の分類に対して試験される。本発明の化合物は、ＢＲＤ病原体、例えば、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐ．ｍｕｌｔｏ．、Ｈ．ｓｏｍｎｕｓおよびＭ．ｂｏｖｉｓに対する非常に良好な抗菌活性を示す。
【００４７】
医療用および獣医用
本発明の式（１）の化合物は、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈ．ｓｏｍｎｕｓ、およびＭ．ｂｏｖｉｓなどのグラム陰性呼吸器病原体によって引き起こされるウシのウシ呼吸器疾患感染の治療に使用される抗菌剤である。
【００４８】
１つの研究では、健常な乳牛（Ｎ＝１５／群、８５〜１４０ｋｇ）を、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａのＡ３５７９（ＯＳＵ−０１２１０３−ＢＨｌ）株で−２〜−１日経気管感染させた。抗原投与用量は、約２．９×１０９ＣＦＵ〜４．９×１０８ＣＦＵの範囲であった。０日目に、ＢＲＤ症候性動物は、生理食塩水（対照）または試験（２０または４０ｍｇ／ｋｇ）化合物の単一皮下用量を受けた。剖検時、対照動物は、約４５％の肺病変の上限範囲を提示した。２０ｍｇ／ｋｇ用量および４０ｍｇ／ｋｇ用量で投薬された動物は、それぞれ、約１２％および８％の上限値で、有意に低い割合の肺病変を呈した。したがって、皮下投与される式（１）の化合物の単回用量は、乳牛におけるＭ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａによって引き起こされるＢＲＤの治療に有効であった。
【００４９】
第２の研究では、ウシ（牛肉および／または乳製品の混合品種；１８０〜２７０ｋｇ）を、自然発生したＢＲＤ感染から治療した。動物（ｎ＝４０／群）は、生理食塩水（対照）または試験（１５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）化合物の単一皮下用量を受けた。全体的に、呼吸器症状（速度、粘液膿性鼻または眼漏、口呼吸）および態度（警戒、刺激応答時間、筋力低下、運動失調、揺れ）に基づいた治療の成功は、１５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの用量について、それぞれ約３７％および４７％であった。対照的に、対照動物の成功は約２０％であった。全体的に、式（１）の化合物は、天然のＢＲＤ感染症を有するウシにおいて有意な治療効果をもたらすことが示された。
【００５０】
第３の研究では、体重約３３０ｋｇの約６月齢のホルスタイン／ホルスタイン交差ウシを、約３×１０９ＣＦＵ／用量のＭ．ｈｅｏｍｅｒｏｌｙｔｉｃａ（株３４１９５）で経追抗原投与した。動物に、生理食塩水（Ｔ０１、陰性対照）、Ｎｕｆｌｏｒ（フロルフェニコール、Ｔ０２、陽性対照、４０ｍｇ／ｋｇ）、Ｂａｙｔｒｉｌ（エンロフロキサシン、Ｔ０３、陽性対照）、式（１）の化合物（Ｔ０４、２０ｍｇ／ｋｇ）、および式（１）の化合物（Ｔ０５、４０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを投薬された。用量は抗原投与の４〜６時間後に皮下投与された。試験終了時まで（６日）に、死亡率および肺病変を評価した。Ｔ０１、Ｔ０２、Ｔ０３、Ｔ０４、およびＴ０５の死亡率は、それぞれ、５３．３％、４６．７％、０％、０％、および０％であった。Ｔ０３、Ｔ０４、およびＴ０５で処置した動物は、Ｔ０１およびＴ０２と比較して、ＢＲＤ関連死亡率の有意な減少を示した。Ｔ０１、Ｔ０２、Ｔ０３、Ｔ０４、およびＴ０５のＢｂａｃｋ形質転換ＬＳｍｅａｎ（１）パーセントの肺病変は、それぞれ３５．１％、３２．１％、９．１％、１３．３％、および６．８％であった。Ｔ０３、Ｔ０４、およびＴ０５処置動物はすべて、Ｔ０１およびＴ０２処置動物と比較して、肺病変のパーセントが有意に減少したことを示した。Ｔ０４およびＴ０５は、Ｔ０３と違いはなかった。
【実施例】
【００５１】
式（１）の化合物を作製するためのプロセスを、以下のスキームおよび手順によって例示する。出発材料および様々な反応物は、商業的供給源から得ることができるか、または当業者に周知の方法を使用して、市販の有機化合物から容易に調製される。本明細書に記載の以下の頭文字は定義される：チオメトキシドナトリウム（ＮａＳＭｅ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、および２−プロパノール（イソプロパノール、ＩＰＡ、２−ＰｒＯＨ）、１−プロパノール（ｎ−プロパノール、１−ＰｒＯＨ）、２−ブタノール（２−ＢｕＯＨ）、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩水（ＮａＣｌ水溶液）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩酸（ＨＣｌ）、ビスボロン酸（ＢＢＡ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（Ｂ２Ｐｉｎ２）、テトラキス（ジメチルアミノ）ジボロンＢ２（ＮＭｅ２）４、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ，ＣＨ３ＣＮ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ／ＤＭＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、酢酸セシウム（ＣｓＯＡｃ）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ４）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、パラジウム（Ｐｄ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、アミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒（Ｐｄ−Ｇ２−ＸＰｈｏｓ）、クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ−ＸＰｈｏｓクロチルＣｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒（Ｐｄ−Ｇ２−ＰＣｙ３）、ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセンジクロロパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＣＦ３ＣＯＮＨ２）、エチルジフルオロアセテート（ＭｅＯ２ＣＣＨＦ２）、エチレングリコール（ＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、フェロセンジイルビス（ジフェニルホスフィン（ｄｐｐｆ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）、エチレンジアミン（ＥＤＡ）、炭素（活性炭素）、シリカエル（ＳｉＯ２）、シリアメットチオール（Ｓｉ−チオール）、クアドラピュアＴＵ（ＭＰ−ＴＵ）、微孔性ポリスチレン結合トリメルカプトトリアジン（ＭＰ−ＴＭＴ）、シリカ結合トリメルカプトトリアジン（Ｓｉ−ＴＭＴ）、シリアメットＤＭＴ（Ｓｉ−ＤＭＴ）、シリアメットシステイン（Ｓｉ−システイン）、水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）、トリメルカプトトリアジン（ＴＭＴ）、トリメルカプトトリアジンナトリウム塩（ＴＭＴ−Ｎａ３）、重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）、チオ尿素（Ｈ２ＮＣＳＮＨ２）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、アセチル−Ｌ−システイン（Ａｃ−Ｌ−システイン）、水溶液（ａｑ）、体積（Ｖ）、当量（ｅｑ）およびメガパスカル（ＭＰａ）。
【００５２】
あるいは、式（１）の化合物は、米国特許第９，４２２，２３６号に最初に記載される方法によって調製することができる。本明細書に記載の方法は、米国特許第９，４２２，２３６号に記載の方法よりも多くの利点を有する。例えば、
１）式（Ａ）の合成は、ステップが２つ少なく、カラムクロマトグラフィーを排除し、収率を約６７％増加させ、
２）ヨードコアと比較して、より安価なクロロコア（式Ｂ）で開始し（ステップ６、実施例１７）、
３）２ステップ可能にするヨードコアに対して、保護されていないクロロコアを使用し（ホウ素化およびスズキ）、３個の反応器で３ステップ（ホウ素化、スズキ、および脱保護）が行われることに対して、１個の反応器で行われ、
４）ホウ素化は、ピナコールコアボロン酸塩に対して、より反応性および原子効率の高いエチレングリコールコアボロン酸塩を生成し（ステップ８）、ピナコール廃棄物に対してエチレングリコール廃棄物を容易に除去することをもたらし、
５）茶色固体の収率４１％のための３つのワークアップおよび３つのクロマトグラフィー精製に対して、収率７０〜８０％の白色生成物を得る、より費用対効果の高い製造プロセスのための１つのワークアップおよび結晶化を使用し（ステップ１０）、
６）クラス２ジオキサンに対してクラス３エタノールホウ素化溶媒、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２に対してより安価なＰｄ（ＯＡｃ）２触媒を組み込み、
７）ａ）低いホウ素化温度（９０℃に対して＜６０℃）および短い時間（２２時間に対して４時間）、ならびにｂ）低いスズキ温度（８０℃に対して＜７０℃）および短い時間（８時間に対して４時間）を使用し、
８）ワークアップスループットを改善するためにＤＣＭに対してＴＨＦ抽出溶媒を組み込み、かつ、２つの反応器に対して１つの反応器へのワークアップ加工を最小限に抑え、
９）ヘキサメチルジチンに対して、空気安定性テトラヒドロキシジボロンホウ素化試薬を使用して、反応中の中間体とスチルカップリングする可能性のあるオルガノスタンナン中間体（ステップ２）に対して、スズキカップリングのための反応性中間体ボロン酸塩を作製し、
１０）ＥＤＡおよび炭素を使用して、元の茶色の固体におそらく存在した残留パラジウムを除去し（内部調査によれば、前に調製した式（１）の化合物のクロマトグラフィー精製は、＜１００ｐｐｍまでのパラジウムを除去しない。
【００５３】
【化１３】
2022502487.tif 000016
式（Ａ）を２，５−ジブロモピリジンから３ステップで調製する。２，５−ジブロモピリジン（ａ）を、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中でチオメトキシドナトリウムの水溶液で処理して、水の添加によって沈殿する中間体（ｂ）を得る。Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルフィルイミン（ｃ）は、ＫＯｔＢｕ、ＮａＨなどの強力な塩基、好ましくはＫＯｔＢｕ、続いてジブロモジメチルヒダントインを有するスルフィド（ｂ）およびトリフルオロアミドの溶液の処理によって合成される。形成されるスルホキシド不純物のレベルを変化させる、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジクロロメタン、および１，４−ジオキサンを含む様々な溶媒を使用し得る。スルフィルイミン（ｃ）は、有機系（ＩＰＡ／ヘプタン）または水溶液系（アルコール／水、ＴＨＦ／水）から単離され得る。スルフィルイミン（ｃ）のラセミスルホキシミン式（Ａ）への酸化は、過酸化水素を使用して、炭酸塩基、好ましくは粉末炭酸カリウム、ならびにアセトニトリルおよび小鎖アルコール、好ましくはメタノールの混合物の存在下で達成される。アセトニトリルとアルコールとの溶媒の組み合わせと比率は、酸化の成功およびスルホン不純物形成の制御とって重要である。スルホキシミン化合物式（Ａ）のＨＣｌ塩の単離は、残留スルホンおよび他の不純物をパージする。
【００５４】
【化１４】
2022502487.tif 000017
鏡像異性的に純粋な式（Ｂ）の調製は、４−クロロベンザルデヒドおよびグリシンから８ステップで達成される。塩基性条件下でグリシンと２当量の４−クロロベンジルアルデヒドとの反応により、中和後にカップリング酸ラセメート中間体（ｆ）が得られる。エタノール中の塩化チオニルを使用してエステル化を達成し、エステルラセミ体（ｇ）を得る。（ｇ）の古典的分離は、Ｌ−マンデル酸を使用して達成される。中間体（ｈ）のエステル官能基はＫＢＨ４で還元され、結果として生じる中間体（ｉ）は、ベンゾニトリル、グリセロール、およびＫ２ＣＯ３を高温で使用して単離することなくジヒドロオキサゾールとして保護され、化合物（ｊ）を得る。中間体（ｊ）を、〜１００℃でジクロロメタン中、圧力下でイシカワ試薬を使用してフッ素化される。次いで、結果として生じる中間体（ｋ）をＨＣｌ水溶液で加水分解する。最後に、式（Ｂ）の化合物は、中間体（ｌ）をトリフルオロ酢酸メチルおよびトリエチルアミンでアミド化することによって得られる。（ｊ）および（ｋ）のＰｈはフェニルである。この反応は、ＣＮ１０６６３１８７２Ａにも記載される。
【００５５】
【化１５】
2022502487.tif 000018
式（１）の化合物は、中間体（Ａ）および（Ｂ）をカップリングすることによって、２ステップの順次処理で調製される。中間体Ｂは、ビスボロン酸を使用して、パラジウム触媒反応を介してホウ素化される。使用されるパラジウム種、配位子、触媒活性化プロトコル、溶媒系、および緩衝液は、反応における重要な反応物である。特に注目すべきは、反応への酢酸の添加であり、酢酸が使用されないときと比較して生成物への変換を改善する。ホウ素化が完了した後、ＴＨＦ中の式（Ａ）およびＫ２ＣＯ３水溶液のＴＨＦ水溶液が添加される。次に、同じパラジウム触媒が使用して、２つの中間体をカップリングして、式（１）の化合物を得る。
【００５６】
式（Ａ）の化合物、（５−ブロモピリジン−２−イル）（イミノ）（メチル）−
2022502487.tif 000019
６−スルファノン塩酸塩の調製。
【００５７】
ステップ１Ａ．中間体（ｂ）、５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリジンの調製
【化１６】
2022502487.tif 000020
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（中間体（ａ）（スキーム１）；１００ｇ、０．４９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中のチオメトキシドナトリウム（４１．２ｇ、０．５９ｍｏｌ）の２０％溶液を約１５〜２０℃で添加した。温度は増加させ、約５０〜５５℃で約６時間保持された。反応が完了した後、バッチは約１５〜２０℃に冷却され、水（１．８Ｌ）が添加された。バッチが約０〜５℃まで冷却され、約１〜２時間後、固体が濾過によって収集され、水で洗浄され、乾燥され、無色固体として表題化合物を得た（７５ｇ、収率８７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ：２．４９（ｓ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ）、７．８５〜７．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝２．４４Ｈｚ、Ｊ２＝８．４８Ｈｚ）、８．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝２０６．１。
【００５８】
代替的に、化合物は、当該技術分野で既知の方法に従って作製することができる（ＷＯ２０１４／１７２４４３Ａ１）、または少量は、商業的に購入することができる。
【００５９】
ステップ２Ａ．中間体（ｃ）、Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【化１７】
2022502487.tif 000021
ＭＴＢＥ（９Ｌ）中の５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジン（１．５ｋｇ、７．３５ｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９６１ｇ、１．２当量）の溶液に、バッチ温度を＜１０℃に維持し、カリウムｔ−ブトキシド（８７５ｇ、１．１０当量）を分割して添加する。別途、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ、２２３０ｇ、１．１０当量）をＴＨＦ（７．２Ｌ）中に溶解し、溶液を約０〜５℃に冷却した。ＤＢＤＭＨ溶液は、温度を約−５〜１０℃に維持しながらバッチへ添加される。反応が完了した後、バッチ温度を＜１２℃に維持しながら、水中の亜硫酸ナトリウム（１２００ｇのＮａ２ＳＯ３／５．２Ｌの水）の溶液が添加される。水（６Ｌ）が添加され、バッチは約２０〜２５℃に温められる。層が分離され、有機層は水（４．５Ｌ）で、次いで半飽和塩水（２×４．５Ｌ）溶液で洗浄する。有機層は、真空蒸留することによって厚いスラリー（約１．５Ｌのバッチ容積）に濃縮される。イソプロパノール（１．５Ｌ）がバッチに添加され、真空蒸留は〜１．５Ｌのバッチ容積まで続けた。１：１イソプロパノール：ヘプタンの溶液（１．５Ｌ）がスラリーに添加され、バッチは約０〜５℃に冷却した。固体は収集され、ケーキを１：２イソプロパノール：ヘプタン（１．５〜２．７Ｌ）で洗浄した。生成物は約５０℃で真空乾燥され、無色固体として表題の化合物を得た（２．０９ｋｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．１５（ｓ、３Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．９８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝３１５／３１７。
【００６０】
あるいは、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔ−ブトキシドカリウム（５６．７ｇ、１．０２当量）の溶液に、バッチ温度＜１０℃を維持しながら、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジン（１００ｇ、０．４９ｍｏｌ）および２，２−トリフルオロアセトアミド（５８．２ｇ、１．０５当量）の溶液を添加した。別途、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ、９８．１ｇ、０．７０当量）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０〜１０℃に冷却した。ＤＢＤＭＨ溶液が、バッチ温度を約−５〜５℃に維持しながらバッチに添加される。添加が完了した後、バッチは約１０℃に温められる。反応が完了したら、水（２００ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウム（１３．７ｇ、０．２７当量）、水酸化ナトリウム（１３．７ｇ、０．７０当量）、および塩化ナトリウム（５０ｇ）の溶液が添加され、バッチは２０〜２５℃に温められる。水（３００ｍＬ）が添加され、層が分離される。有機層は、〜２００ｍＬのバッチ容積まで真空蒸留することによって濃縮される。イソプロパノール（２００ｍＬ）がバッチに添加され、真空蒸留を約３００ｍＬのバッチ容積まで続けた。バッチは約２０℃に冷却され、次いで水（４００ｍＬ）が〜３０分間にわたって添加される。固体は濾過によって収集され、ケーキは１：４イソプロパノール：水（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物は約５０℃で真空乾燥され、無色固体として表題の化合物を得た（１３４ｇ、８７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．１５（ｓ、３Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．９８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝３１５／３１７。
【００６１】
ステップ３Ａ．式（Ａ）の化合物、（５−ブロモピリジン−２−イル）（イミノ）（メチル）−
2022502487.tif 000022
６−スルファノン塩酸塩の調製
【化１８】
2022502487.tif 000023
Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）（メチル）−
2022502487.tif 000024
４−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド５０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（２６．３ｇ、１．２０当量）はアセトニトリル（１２６ｍＬ）、メタノール（７４ｍＬ）、および水（４．３ｍＬ）と混ぜわされる。バッチ温度を約２５〜３５℃に維持しながら、３０％過酸化水素（１９．４ｍＬ、１．２０当量）がゆっくりと添加される。バッチは、反応が完了するまで約３０℃で保持される。亜硫酸水素ナトリウム（３．３ｇ、０．２当量）および水（１５０ｍＬ）の溶液がバッチに添加され、過酸化物試験紙を使用して過酸化物が残存しないまで撹拌される。バッチは真空蒸留によって濃縮され有機溶媒を除去する。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）がバッチに添加され、層が分離される。水層は追加のジクロロメタン（１００ｍＬ、次いで５０ｍＬ）で抽出される。混ぜ合わせた有機層は、約２５０ｍＬのバッチ容積まで、大気圧蒸留によって濃縮される。バッチ温度を＜３５℃に維持しながら、イソプロパノール中のＨＣｌがバッチに添加される。固体が周囲温度で収集され、イソプロパノール（５０ｍＬ）で洗浄した。生成物は、真空下、約５０℃で乾燥され、白色固体として標題のラセミ化合物を得た（４０．４ｇ、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ３．９５（ｓ，３Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝２３５／２３７。
【００６２】
ステップ２Ａおよび３Ａについて上述したプロセスは、米国特許第９４２２２３６号に記載される式（Ａ）の以前の合成と比較して、より少ない２つのステップを提供し、カラムクロマトグラフィーを排除し、収率を約６７％増加させる。
【００６３】
式（Ｂ）の化合物、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドを調製するためのプロセス。
【００６４】
ステップ１Ｂ：ラセミ中間体（ｆ）（＋／−）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸の調製
【化１９】
2022502487.tif 000025
メタノール（８Ｌ−１０Ｌ）中の４−クロロベンジルアルデヒド（１１５２ｇ、２当量）の溶液に、グリシン（３００ｇ）、続いてメタノール中の３０％ＮａＯＭｅ（１４３９ｇ、２当量）を添加し、周囲温度で一晩撹拌した。ＨＣｌ水溶液（８１０ｇ、２当量）が添加され、バッチは１時間撹拌した。約５〜１０℃に冷却した後、生成物は濾過によって収集され、エタノールで洗浄され、約６０℃で真空中で乾燥されて、標題の化合物（１．００ｋｇ、アッセイ６６％、収率７７％）を得た。
【００６５】
ステップ２Ｂ．ラセミ中間体（ｇ）（＋／−）エチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパネートの調製
【化２０】
2022502487.tif 000026
（＋／−）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸（１．００ｋｇ）およびエタノール（４Ｌ）を混ぜ合わせ、＜５℃に冷却する。塩化チオニル（７４０ｇ、２当量）が約０〜５℃で添加され、次いでバッチは約５０℃に温められる。反応が完了した後（１０時間）、バッチは真空蒸留によって濃縮され、水（１．５Ｌ）で希釈され、ｐＨを水酸化アンモニウムで８に調整される。バッチは約５〜１０℃に冷却され、生成物を沈殿させ、これを濾過によって収集され、水で洗浄され、乾燥されて、標題の中間化合物を得た（７２５ｇ、収率９７％）。
【００６６】
ステップ３Ｂ．中間体（ｈ）、エチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエートを調製するためのキラル分離
【化２１】
2022502487.tif 000027
（＋／−）エチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート（１１００ｇ、１当量）はエタノール（７Ｌ）中のＬ−マンデル酸（１．０５当量）の溶液に添加され、約３５〜４０℃に加熱される。バッチは１時間にわたって約２０℃に冷却され、固体が濾過によって収集される前に１時間撹拌される。ケーキは水（７Ｌ）中に溶解され、ｐＨは水酸化アンモニウムで８〜９に調整した。生成物は濾過によって単離され、水で洗浄され、真空中、約４５℃で乾燥されて、化合物（ｈ）を得る（３２０ｇ、収率２９％）。第２の作物は、母液を濃縮して４Ｌのエタノールを除去し、次いで約２０℃に冷却することによって得られた。固体は濾過によって収集され、次いで、１２００ｍＬエタノール中のＬ−マンデル酸（１０ｇ）と混ぜ合わされ、約４０℃に加熱された。１時間かけて約２０℃に冷却し、１時間保持した後、固体を濾過によって収集し、約４５℃で真空乾燥させて、中間体（ｈ）（４０ｇ、収率３．６％）を得た。
【００６７】
ステップ４Ｂ．中間体（ｉ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１，３−ジオールの調製
【化２２】
2022502487.tif 000028
エチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンノエート５０ｇが３５０ｍＬのメタノール中に溶解され、次いで水素化ホウ素カリウム１３．３ｇがゆっくりと添加され、約４０℃で６時間反応させた。好適な量の希釈塩酸が添加され、３０分間撹拌された。溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣を水中に溶解し、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１０に調整し、次いでジクロロメタンで数回抽出した。有機相は混ぜ合わされ、飽和塩水で１回洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は減圧下で濃縮され、３９．７ｇの白色固体（収率９６％）を得た。粗生成物（ｉ）は精製せずに次のステップで式（ｊ）の化合物の調製に直接使用された。
【００６８】
Ｓｔｅｐ−５Ｂ．中間体（ｊ）、（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メタノールの調製
【化２３】
2022502487.tif 000029
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１，３−ジオール（ｉ）３０ｇ、グリセリン９０ｇ、および炭酸カリウム６．８ｇは約１０５℃まで加熱され、次いでベンゾニトリル２１．５ｇが２０分間滴下添加され、約１０５℃で１８時間反応させた。約５０℃に冷却した後、９０ｇの水が添加され、約５０℃で３０分間撹拌され、次いで依然として高温で濾過された。濾過ケーキは、エタノール中で１回スラリー化され、次いで濾過され、４１．１ｇの白色固体（収率９６％）の中間体（ｊ）を得た。
【００６９】
５０ｇの中間体（ｈ）は３５０ｍＬのメタノール中に溶解され、次いで１３．３ｇの水素化ホウ素カリウムがゆっくりと添加され、約４０℃で６時間反応させた。１５０ｇのグリセリンが添加され、減圧下でメタノールが濃縮され、次いで１１．３ｇの炭酸カリウムが添加された。温度が約１０５℃まで上昇した後、３３．８ｇのベンゾニトリルが２０分間滴下され、次いで１０５℃で１８時間反応させた。約５０℃に冷却した後、１５０ｇの水が添加され、約５０℃で３０分間撹拌され、次いで依然として高温で濾過された。濾過ケーキは、エタノール中で１回スラリー化され、次いで濾過され、５１．４ｇの中間体（ｊ）を白色固体として得た（収率８７％）。
【００７０】
ステップ６Ｂ．中間体（ｋ）（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾールの調製
【化２４】
2022502487.tif 000030
（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メタノール３０ｇはジクロロメタン３００ｍＬと混合され、撹拌された。２４．７ｍＬ（０．１３６ｍｏｌ）のイシカワ試薬は、窒素雰囲気下で室温で滴下され、均一になるまで撹拌され、次いで、反応圧力が０．６Ｍｐａであった高圧反応器に移された。約１００℃で２〜３時間反応した後、反応物は室温に冷却され、反応液は除去された。有機相は、水で洗浄され、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６〜８に調整され、次いで、再び水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は減圧下で濃縮され、冷却され、淡黄色の固体（ｋ）を得た。粗生成物（ｋ）は、式（ｌ）の化合物を調製するために精製せずに次の反応で直接使用し得る。
【００７１】
ステップ７Ｂ．中間体（ｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−オールの調製
【化２５】
2022502487.tif 000031
粗生成物（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾールは６Ｎ塩酸３００ｍＬに添加され、約１００〜１０５℃に加熱され、還流下で１６時間反応された。室温まで冷却した後、副生成物安息香酸は濾過された。濾液は減圧下で濃縮され、淡黄色固体を得て、それは水に溶解され、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調整され、次いで、ジクロロメタンで２回抽出された。有機相は混ぜ合わされ、飽和塩水で１回洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液中の溶媒は減圧下で蒸発され、イソプロパノールおよびｎ−ヘキサン中で再結晶され、１７ｇの白色固体（収率８０％）を得た。あるいは、（ｋ）のすべての粗生成物が６Ｎ硫酸３００ｍＬに添加され、約１００〜１０５℃に加熱され、還流下で１６時間反応させた。室温まで冷却した後、副生成物安息香酸が濾過された。濾液は減圧下で濃縮され、淡黄色固体を得て、それは水に溶解され、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調整され、次いで、ジクロロメタンで２回抽出された。有機相は混ぜ合わされ、飽和塩水で１回洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液中の溶媒は減圧下で蒸発され、イソプロパノールおよびｎ−ヘキサン中で再結晶され、１６．７ｇの白色固体を得た（収率７８．５％）。
【００７２】
ステップ８Ｂ．式（Ｂ）の化合物Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【化２６】
2022502487.tif 000032
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−オール１０ｇは３５０ｍＬのメタノール中に溶解され、次いでトリエチルアミン５ｇおよびジフルオロ酢酸エチル３０．５ｇが添加され、室温で１２時間撹拌された。溶媒は、減圧下で蒸発され、残渣は、イソプロパノールおよび水中で再結晶され、１２．７ｇの白色固体（収率９２％）を得た。
【００７３】
式（１）の化合物２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドを調製するためのプロセス
【化２７】
2022502487.tif 000033
Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｇ、１ｍｏｌ％）ＸＰｈｏｓ（３８．９ｇ、２ｍｏｌ％）、式（Ｂ）の化合物（１０２３ｇ、１当量）、およびＫＯＡｃ（８９１ｇ、２．５当量）は混ぜ合わされる。Ｎ２パージされた２００プルーフ無水ＥｔＯＨ（５１１５ｍｌ）およびＨＯＡｃ（１０９ｇ、０．５当量）が添加され、バッチは約７２℃に約３０分間加熱され、次いで約５２℃に冷却される。２００プルーフ無水ＥｔＯＨ（３０７０ｍＬ）中のテトラヒドロキシジボロン（ビスボロン酸、ＢＢＡ、４２０ｇ、１．２５当量）およびエチレングリコール（ＥＧ、５６４ｇ、２．５当量）のＮ２パージされた溶液が、約５２℃で約３０分間にわたって添加され、ＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）ですすがれる。ＨＰＬＣ（≦１％式（Ｂ）、２時間）によってホウ素化が完了した後、ＴＨＦ（３０６９ｍＬ）中の式（Ａ）化合物（９５７ｇ、０．９７当量）および約４２℃の水（２０４６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１２５８ｇ、２．５当量）中のＮ２パージされた溶液が約５２℃でバッチに添加され、ＴＨＦ：水混合物（４００ｍＬ：５０ｍＬ）ですすがれる。バッチは約７２℃に加熱され、スズキカップリングが完了するまで（〜４時間）撹拌される。周囲温度まで冷却した後、バッチは濃縮ＨＣｌでｐＨ約７．０に中和される。バッチは真空蒸留により〜７Ｖ（バッチ温度＜４０℃、６０〜７０ｍＢａｒ）まで濃縮される。ＴＨＦ（７．２Ｌ）が添加され、バッチは、真空蒸留（バッチ温度＜３０℃、６０〜７０ｍｂａｒ）により〜５Ｖに再濃縮される。ＴＨＦ（５．２Ｌ）および水（３．１Ｌ）が添加され、ｐＨ〜７のバッチは、二相溶液が得られるまで約６０℃に加熱され、次いで４５〜５５℃に冷却される。底部水層が切り取られ、有機層は、水：飽和塩水：ＥＤＡ（１．３Ｌ：１．３Ｌ：０．６当量）で〜２５Ｃで＞０．５時間撹拌する。下の水層は切り取られる。有機層は、ＥＤＡ（０．６当量）および炭素（６６０ｇ、活性炭、Ｃ−９４１型）で＞１２時間撹拌されるか、または炭素（Ｃ−９４１型）のカートリッジ（複数可）を通してＥＤＡ（０．６当量）で＞１２時間リサイクルされる。カーボンは濾過され、固体はＴＨＦ（２．１Ｌ）ですすがれる。濾液は、濃縮ＨＣｌでｐＨが〜７に調整された塩水（１．３Ｌ）で洗浄する。濾液は塩水（１．３Ｌ）で洗浄し、有機層は、真空蒸留（バッチ温度＜３０℃、６０〜７０ｍｂａｒ）を介して約２Ｖまで濃縮される。１−プロパノール（１−ＰｒＯＨ、２．１Ｌ）が添加され、バッチは真空蒸留により約２Ｖに濃縮される。１−プロパノール（７．２Ｌ）が添加され、バッチは約＞５５℃に加熱して溶液を得、次いで５０〜５５℃に冷却され、播種される。バッチは５〜２５℃に冷却され、サンプリングされる。固体のキラルＨＰＬＣが４９〜５１％のジアステレオマー混合物である場合、濾過に進む。固体のキラルＨＰＬＣが＜４９％〜＞５１％のジアステレオマー混合物である場合、任意のヘプタン（１Ｌ）が添加され、バッチは約０〜１０℃に冷却される。固体は濾過によって収集され、ヘプタン（３Ｖ）ですすがれる。生成物は約５７℃、真空中で乾燥され、化合物（１）を得た（収率７０〜８０％、ＨＰＬＣ＞９７％面積、＞９７％ｗ／ｗアッセイ、ジアステレオマーの４９〜５１％の比）。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）?：３．２０（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｂｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄｑ、１Ｈ）、４．９２（ｂｓ、１Ｈ）、５．９９（ｂｓ、１Ｈ）、６．２２（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４０２．１。
【００７４】
記載の通り、式１の化合物は、
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１ａ）および２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１ｂ）のジアステレオマー混合物であり、
【化２８】
2022502487.tif 000034
好ましくは、ジアステレオマー（式１ａおよび１ｂ）は、約４８：５２（１ａ：１ｂ）〜５２：４８（１ａ：１ｂ）、好ましくは約４９：５１（１ａ：１ｂ）〜５１：４９（１ａ：１ｂ）の比率でジアステレオマー混合物中で調製される。
【００７５】
薬学的または獣医学的化合物の異なる固体形態は、実質的に異なる物理的特性を有し得る。そのような物理的特性の差は、例えば、薬学的または獣医学的化合物がどのように作製、処理、製剤化、または投与されるかに影響を及ぼし得る。例えば、１つの化合物の結晶形態は、非常に異なる特性、溶解度、溶解速度、懸濁液安定性、粉砕中の安定性、蒸気圧、光学的および機械的特性、吸湿性、結晶サイズ、濾過特性、乾燥、密度、融点、分解安定性、他の結晶形態への相変換に対する安定性、色、およびさらには化学反応性を有し得る。好ましい態様では、本発明は、式（１）の化合物のジアステレオマー混合物の特定の結晶形態、好ましくは形態Ａ１を提供する。
【００７６】
結晶Ｘ線分析
本明細書に記載されるように、結晶構造は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を使用して分析された。Ｘ線回折図は、固定スリットで動作するＬｙｎｘＥｙｅ検出器、および４０ｋＶおよび４０ｍＡ、Ｋ２ａ波長１．５４０６オングストロームで動作するＣｕ源を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒを使用して得られた。回折図は、５〜５０度２θのロック結合モードで得られた。ステップサイズは０．０２０度２θであり、ステップあたりの取得時間は０．５秒または１秒であった。発散スリットは１．００度に設定された。好適なブランク回折図は減算された。すべての試験では、薄い平らな層で表面全体に分布された試料を有するゼロバックグランドホルダーが採用された。すべての試験は、制御された室温および湿度（典型的には、２１〜２２℃、２５〜５０％ＲＨ）で実施された。取得中、試料ホルダーは２０ｒｐｍで回転された。Ｂｒｕｋｅｒから入手したＥＶＡソフトウェアパッケージでデータは分析された。
【００７７】
当業者によって理解されるように、本明細書の表１〜３および図１〜３にそれぞれ報告される様々なピークの相対強度は、Ｘ線ビーム中の結晶の配向効果、または分析される材料の純度、または試料の結晶度等のいくつかの要因によって変化し得る。ＰＸＲＤピーク位置はまた、試料高さの変動のためにシフトし得るが、ピーク位置は実質的に規定通りのままである。当業者であれば、異なる波長を使用した測定が、Ｂｒａｇｇ方程式−ｎＡ、＝２ｃｉ  ｓｉｎθに従って異なるシフトをもたらすことを理解するであろう。代替波長の使用によって生成されるそのようなさらなるＰＸＲＤパターンは、本発明の結晶材料のＰＸＲＤパターンの代替表現であると見なされ、したがって、本発明の範囲内である。同様に、表４に示されるように、２つのジアステレオマー間の比が１：１の比からさらに得られるとき、ジアステレオマーのそれぞれの比の変化は、ピーク強度、および潜在的にピーク位置にも影響する。
【００７８】
ジアステレオマー（式１ａおよび１ｂ）混合物は、とりわけ、結晶格子が電磁放射（例えば、ＰＸＲＤ）を回折する方法によって特徴付けることができる独自の三次元結晶構成を有する。形態Ａ１（１ａの５０．８３：１ｂの４９．１７）は、実質的に図１に示されるＰＸＲＤパターンを示す、１：１の比率の式（１ａ）および（１ｂ）の化合物のジアステレオマー混合物を表す。度２θ［２θ°］（±０．２°）、平面間間隔（ｄ間隔）、およびそれぞれの強度（％）で表される形態Ａ１の特徴的なピークを表１に示す。形態Ａ２のそれぞれのＰＸＲＤピークパターンおよびピーク特性（１ａの４７．４６：１ｂの５２．５４）を、それぞれ、図２および表２に示す。形態Ａ３のそれぞれのＰＸＲＤピークパターンおよびピーク特性（１ａの５６．４３：１ｂの４３．５７）を、それぞれ、図３および表３に示す。強度が≧２５％の比較２θ°ＰＸＲＤピークを表４に示す。表および図に観察されることができるように、式１ａおよび１ｂの相対量に応じて、ＰＸＲＤピークパターンおよび形態Ａ内の強度が変化する。形態Ａ１およびＡ２は、類似のＰＸＲＤ特性を有し、約７６％の相対相同性を占める。表４は、形態Ａ１、Ａ２、およびＡ３について、約１９．２４、１９．８６、および２２．０９  ２θ°における≧２５％のピーク強度を有する類似のピークパターンを示す。上述のように、生成物試料中のジアステレオマーの比率は、予想通り、多少異なるＰＸＲＤピークパターンおよび強度を提供する。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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