【手続補正書】
【提出日】平成22年11月8日(2010.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある小分子が細胞の受容体のタンパク質またはペプチドリガンドの機能的置換物であるか否かを決定し、かかる受容体の調節が治療効果をもたらす場合には小分子が疾患の処理に治療上有用であることを与える方法であって、
受容体リガンドと小分子の両方の、少なくとも３つの異なる永久細胞株および初代細胞の少なくとも一方を有するパネルに対する効果を測定することからなり、
両化合物の前記細胞パネルに対する生物学的効果は、質的に類似であると共に、パネルの各細胞における前記受容体の量に相関している、方法。
【請求項２】
前記小分子と前記タンパク質またはペプチド受容体リガンドとの前記細胞に対する生物学的効果は個別におよび組み合わせて測定される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記小分子と前記タンパク質またはペプチド受容体リガンドとの生物学的効果は、タンパク質、ペプチド、または小分子から選択された少なくとも１つの追加化合物の存在下で測定される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記小分子と前記タンパク質またはペプチド受容体リガンドとの生物学的効果の類似性は、前記追加化合物や複数の追加化合物を有するパネルと組み合わせた場合と同様、類似であり、
前記測定された化合物の生物学的効果の類似性は、個別に、２つの化合物を組み合わせて、および３つ以上の化合物を組み合わせての少なくともいずれかで測定された少なくとも３つの細胞系と少なくとも３つの化合物の生物学的データのマトリクスからなり、前記小分子と前記タンパク質またはペプチド受容体リガンドとの間の類似性は確立された数学的方法により該データマトリクスから計算される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記小分子を前記追加化合物の一つと組み合わせると相乗的生物学的効果が生じるか否かを決定するための請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記小分子はリン脂質、特にＡＰ−１２１であるか、
前記受容体リガンドは作動薬ＦＡＳの抗体またはＦＡＳ結合タンパク質から選択されたタンパク質またはペプチドであり、対象受容体はＦＡＳ受容体であるか
の少なくとも一方である
請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
小分子はＦＡＳ受容体の活性化因子として識別され、前記方法は、ＦＡＳ受容体タンパク質またはペプチドリガンドと小分子との両方の、少なくとも３つの異なる永久細胞株および初代細胞の少なくとも一方を有するパネルに対する効果を、ＦＡＳ受容体発現レベルの違いについて測定することからなり、
両化合物の前記細胞パネルに対する生物学的効果は、質的に類似であると共に、パネルの各細胞における前記ＦＡＳ受容体の量に相関している請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記小分子はＡＰ−１２１であり、前記追加化合物または複数の化合物からなるアレイは１または複数の抗腫瘍剤から選択され、該抗腫瘍剤は、１６−アザエポチロンＢ、アルデスロイキン、アミホスチン、アラノース、ベバシズマブ、ブレオシン、ブレオマイシン、ＢＭＳ−１８４４７６、ボルテゾミブ、カルシトリオール、カンプトテシン、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セフィキシム、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、シクロスポリン、シスプラチン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダサチニブ、デオキソルビシン、デスオキシエポシロンＢ、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エダトレキサート、エファプロキシラル、ＥＫＢ−５６９、エピルビシン、エプラツズマブ、エルロチニブ、エトポシド、エキサテカン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォリン酸、ガラルビシン、ゲフィニチブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ジマテカン、グルフォスファミド、グラニセトロン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、イバンドロン酸、イブリツモマブ、イホスファミド、イマチニブ、イホスファミドインターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レフルノミド、レノグラスチム、ロイコボリン、レキシドロナム、リネゾリド、ロメトレキソール、ルートテカン、ＭＥＮ１０７５５、メルファラン、メトトレキサート、マイトマイシン、ネリドロネート、ノイラジアブ（Ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ニメスリド、ニトログリセリン、０６−ベンジルグアニン、オメプラゾール、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタクセル、パツピロン（Ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ペグフィルグラスチム、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペンタスタチン、ペリホシン、プロビトレキセド、ポリプレイン酸、キヌプリスチン、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、レチノイン酸、リセドロン酸、リツキシマブ、ロフェコキシブ、ルビテカン、Ｓ−９７８８、サバルビシン、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＮ−３８、ソラフェニブ、スベラニロヒドロキサミン酸、スーテント、タモキシフェン、タキソテール、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テトロドトキシン、サリドマイド、ティピファニブ、トポテカン、トラベクテジン、トラスツズマブ、トラスズツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ＺＤ−６４７４、ゾレドロン酸、またはゾスキダルから選択されるか、または
前記小分子はＡＰ−１２１であり、前記追加化合物は１または複数の抗ウイルス薬から選択され、該抗ウイルス薬は、３ＴＣ、アバカビル、アデホフィルビボキシル、アシクロビル、アンプレナビル、アマンタジン、アモキソビル、ＡＺＴ、クレビジン、デラビルジン、ｄ４Ｔ、エムトリシタラビン、エンテカビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、セプトリン、テルビブジン、テノホビル、バラシクロビル、バルトルシタビン、バロピシタビン、またはザナミビルから選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＡＰ−１２１を前記添加化合物の１つと組み合わせて測定し、前記細胞パネルに対して前記組み合わせにより相乗的生物学的効果に影響が及ぼされるか否かを決定する請求項８
に記載の方法。
【請求項１０】
癌およびウイルス疾患から選択された医学的状態の治療用の医薬の製造のための請求項９に記載の化合物の組み合わせの使用方法。
【請求項１１】
ＦＡＳ受容体リガンドの治療上有用な機能的置換物としてのＡＰ−１２１の有用性を確立するための治療上有用な診断生体マーカの識別方法であって、
ヒト患者から採取したヒト細胞でのＦＡＳ受容体の活性状態と、前記ヒト細胞でのＦＡＳ受容体を活性させるＡＰ−１２１の能力とを測定することからなる方法。
【請求項１２】
ＦＡＳ受容体の機能的活性状態と、特定の疾患との該機能的活性状態の相関とに基づいて、ＡＰ−１２１の治療上の指標を選択することをさらに含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
内在性ＦＡＳリガンドを通じた正常なＦＡＳ受容体によるシグナル伝達が損なわれているがＦＡＳ受容体は依然として発現されており特定の疾患を媒介する細胞中に存在する、多形性神経膠芽細胞腫、非小細胞性肺癌、および食経路癌から選択された疾患の処理に治療上有用な薬剤として使用されるＡＰ−１２１。
【請求項１４】
患者細胞でのＦＡＳ受容体の発現がＲＴ−ＰＣＲにより決定されるか、または
ヒト細胞の膜中でのＦＡＳ受容体の存在が、結合抗体または他のＦＡＳ受容体結合タンパク質もしくはＦＡＳ受容体に結合する標識ペプチドにより決定される請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ＡＰ−１２１と、ＦＡＳ受容体の活性化の際にＡＰ−１２１と相乗的に作用するＦＡＳ受容体作動薬の抗体とからなる化合物の組み合わせ。
【請求項１６】
請求項１に記載の小分子を含む医薬製剤。
【請求項１７】
ＡＰ−１２１またはその鏡像体、ジアステレオマー、もしくは医薬として許容される塩と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤とを含む請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
ＡＰ−１２１の量が３０〜２５０ｍｇの範囲にある請求項１７に記載の固形の剤形である医薬製剤。