【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年2月3日(2010.2.3)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭酸ジエステル、C2-C4アルキルアルコール、少なくとも１種の活性成分およびポリマーマトリックスを含有するヒドロゲルの形態の医薬組成物において、１の活性成分が、下記一般式 (V)：
【化１】
2006524653.tif 000001
（式中、R4はフッ素または水素であり、そしてXはヒドロキシル基またはそのアセテートである）
で表されるステロイドである、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記炭酸ジエステルが、一般式 (I)：
【化２】
2006524653.tif 000002
（式中、
（i）R1およびR2は、互いに独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C4-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、C1-C6ヘテロアリール、フェニル-C1-C4アルキルまたはC2-C10ヘテロアリールアルキルであり、あるいは
（ii）R1およびR2は、互いに独立して、前述の意味の１つを有し、そしてC-C結合を介して互いに接続されている）
で表される化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は各場合において酸素原子および/または硫黄原子で３回まで中断されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記炭酸ジエステルが、一般式 (II)：
【化３】
2006524653.tif 000003
（式中、指標mは１〜３の数であり、そしてR3は水素またはC1-C4アルキルである）
で表される化合物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ｍが１であり、そしてR3がメチルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記C2-C4アルキルアルコールがエタノールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ステロイドが、少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせて存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリマーマトリックスがアクリルポリマーである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記アクリルポリマーがアクリレート/C10-30アルキルアクリレートクロスポリマーである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリマーマトリックスがセルロース誘導体を含んでなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
0.01〜5.0重量%の7α-メチル-11β-フルオロ-19-ノルテストステロン、0.1〜1.5重量%のアクリレート/C10-30アルキルアクリレートクロスポリマー、0〜1.0重量%のポリアクリル酸、0〜2.0重量%のセルロース誘導体、5.0〜20.0重量%のプロピレンカーボネート、0.01〜5.0重量%のグリセロール、0.01〜5.0重量%のシクロメチコン、0.01〜5.0重量%のイソプロピルミリステート、20.0〜50.0重量%の精製水、30.0〜60.0重量%のエタノールおよびトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンpH 5〜7を含有する、請求項１〜10のいずれか１項に記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
本発明によれば、特許請求の範囲において規定されかつきわめてすぐれた適合性を有すると同時に顕著な透過性質を有するヒドロゲルが入手可能である。好ましい態様において、また、ヒドロゲルの流出および滴下を生じさせないで、ヒドロゲルを皮膚に適用して顕著なヒドロリピッド薄膜を形成できる。
炭酸ジエステル、C2-C4アルキルアルコール、少なくとも1種の活性成分およびポリマーマトリックスを含有するヒドロゲルの形態の医薬組成物を使用して、皮膚の刺激および他の副作用を効果的に減少できることが、十分に驚くべきことには、発見された。同時に、これらの組成物により、異なる活性成分の透過挙動に関して非常にすぐれた結果が達成される。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
炭酸ジエステル、特にプロピレンカーボネートを含有する医薬組成物はこの分野において知られている。
WO 98/10742には、プロピレンカーボネート、少なくとも1種のアルコール、グリコール、グリセロールおよび治療的または化粧品的に有効な成分を含有する、局所的に使用する、単一相の無水調製物が開示されている。この組成物は完全に無水であり、かつ活性成分は皮膚に急速に浸透する。しかしながら、透過は提供されない。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
これらの刊行物のいずれもにも、炭酸ジエステル、C2-C4アルキルアルコール、少なくとも1種の活性成分およびポリマーマトリックスを含有するヒドロゲルの形態の医薬組成物が開示されていない。また、ポリマーマトリックスおよびC2-C4アルキルアルコールを含有する、ヒドロゲルの形態の医薬組成物中の活性成分の透過エンハンサーとして炭酸ジエステル (例えば、プロピレンカーボネートの) を使用することは先行技術において記載されていない。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
十分に驚くべきことには、活性成分の透過エンハンサーとして炭酸ジエステルを使用するとき、この場合において、透過挙動に対して陰性作用与えないで、組成物中のC2-C4アルキルアルコールの含有率を比較的低く保持できることが発見された。組成物中の炭酸ジエステルは特に重要である。なぜなら、医薬組成物適用直後に、水およびC2-C4アルキルアルコールが大きく蒸発し、皮膚中に吸収されるが、揮発性が低い炭酸ジエステルはポリマーマトリックス中に活性成分と一緒に止まり、こうして活性成分の薬物速度論的挙動に決定的に影響を及ぼすからである。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
炭酸ジエステルは特に適合性でありかつ化学的に安定であり、通常アレルギー反応を引き起こさず、医薬組成物中に含有される追加の内容物、特にヒドロゲル中に含有される水およびC2-C4アルキルアルコールと十分に相互作用しないことが発見された。C2-C4アルキルアルコールの量およびC2-C4アルキルアルコールにより引き起こされる副作用が最小化されるが、同時に、それにもかかわらず、活性成分の非常にすぐれた透過作用が達成されるように、炭酸ジエステル、組成物中に含有される水およびC2-C4アルキルアルコールの重量比率を選択することができる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
本発明による炭酸ジエステルはキラル化合物であり、これはラセミ体であることが好ましい。しかしながら、また、本発明による組成物は鏡像異性体またはジアステレオマーの濃縮された形態の炭酸ジエステルを含有する。
炭酸ジエステルの分子量は、好ましくは750/グラムモルより小さく、より好ましくは500/グラムモルより小さく、特に250/グラムモルより小さい。炭酸ジエステルは好ましくは12以下の炭素原子を含有するが、好ましくは10以下、好ましくは7以下、特に5以下の炭素原子を含有する。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
本発明の好ましい態様において、炭酸ジエステルは一般式 (I) の化合物である:
【化１】
2006524653.tif 000004
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
式中、R1およびR2は、互いに独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C4-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、C1-C6ヘテロアリール、フェニル-C1-C4アルキルまたはC2-C10ヘテロアリールアルキルであり、ここでアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は必要に応じて各場合において酸素原子および/または硫黄原子で3回まで中断されることができるか、あるいはR1およびR2は、互いに独立して、前述の意味の1つを有し、そしてC-C結合を介して互いに接続されている。R1およびR2がC-C結合を介して互いに接続されている場合、一般式 (I) の化合物は環状炭酸ジエステルである。C1-C6ヘテロシクロアルキル基、C1-C6ヘテロアリール基およびC2-C10ヘテロアリールアルキル基は、複素環式化合物中に1〜4個のN、OおよびSから互いに独立して選択される異種原子を含有することができる。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
透過エンハンサーとして、炭酸ジエステルは一般式 (II) の化合物であることが好ましい:
【化２】
2006524653.tif 000005
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
式中、指標mは1〜3の数であり、そしてR3は水素またはC1-C4アルキルである。
本発明によれば、mが1であり、そしてR3がメチル (プロピレンカーボネート) または水素 (エチレンカーボネート) である、一般式 (II) の炭酸ジエステルは特に好ましい。
プロピレンカーボネート [(±)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-オン] は、102/グラムモルの分子量および242℃の沸点を有する。それは2つの鏡像異性体の形態で存在する。原理的には、本発明による組成物はR-鏡像異性体またはS-鏡像異性体または濃縮された形態の2鏡像異性体の1つの形態のプロピレンカーボネートを含有することができる。本発明によれば、プロピレンカーボネートは組成物中にラセミ体として含有されることが好ましい。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
炭酸ジエステル/医薬組成物の重量比率は、好ましくは1.0〜40.0重量%、より好ましくは2.5〜30.0重量%、なおより好ましくは5.0〜20.0重量%、特に7.5〜12.5重量%である。
炭酸ジエステルはこの分野において知られている。それらは、例えば、アルコールとホスゲンまたはホスゲン誘導体との反応により製造することができる。プロピレンカーボネートは、例えば、1,2-プロピレングリコールをホスゲンと反応させることによって技術的に製造することができる。多数の炭酸ジエステルが商業的に入手可能である。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
本発明によれば、組成物はエタノール、n-プロパノールおよびイソ-プロパノールから成る群から選択されるC2-C4アルキルアルコールを含有することが好ましい。
C2-C4アルキルアルコール/医薬組成物の重量比率は、好ましくは25.0〜70.0重量%、より好ましくは30.0〜65.0重量%、なおより好ましくは30.0〜60.0重量%、特に40.0〜60.0重量%である。
好ましい態様において、炭酸ジエステル/ C2-C4アルキルアルコールの重量相対比は0.01〜1.50、好ましくは0.08〜0.80、特に0.10〜0.30である。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
式中、Xはヒドロキシル基または1〜8個の炭素原子を有する炭酸とのそのエステルであり、そしてYはC1-C3アルキルである。本発明によれば、R7、R8およびR9が水素である、一般式 (III) の化合物は好ましい。一般式 (III) の化合物はこの分野において知られている。例えば、下記の文献を参照のこと: DE 1 182 229、US 3,341,557、US 4,000,273、WO 99/26962、WO 02/48169、Hill 他、Dictionary of Steroids、Chapman and Hall、1991、Fieser & Fieser、Steroide [Steroids] 、VCH Weinheim、1961、J. F. Griffin 他、Atlas of Steroid Structure、Plenum Pub Corp、1984、およびG. W. A. Milne、Ashgate Handbook of Endocrine Agents and Steroids、Ashgate Publishing Company、2000。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
式中、Xはヒドロキシル基または1〜4個の炭素原子を有する炭酸とのそのエステルであり、R4は水素、フッ素またはヒドロキシル基であり、R5およびR6は、互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり、そして点線は任意の結合である。一般式 (IV) の化合物は19-ノル-アンドロゲン誘導体であり、すなわち、炭素原子19に通常含有されるメチル基が水素で置換されている。これらのステロイドは特別の薬理学的作用が際立って特徴的である。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
一般式 (III) 、(IV) または (V) の化合物/炭酸ジエステルの重量比は好ましくは0.0001〜10、より好ましくは0.005〜1、特に0.05〜0.1である。
本発明の特に好ましい態様において、医薬組成物は、活性成分として一般式 (V) の化合物、C2-C4アルキルアルコールとしてエタノール、および炭酸ジエステルとしてエチレンカーボネートまたはプロピレンカーボネートを含有し、ここでeF-MENTとエタノールおよびプロピレンカーボネートとの組み合わせは特に好ましい。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
本発明の好ましい態様において、医薬組成物は、炭酸ジエステルとしてプロピレンカーボネートまたはエチレンカーボネートを含有し、そしてC2-C4アルキルアルコールとしてエタノールを含有する。この場合について、医薬組成物は好ましくは29.0〜73.0重量%のエタノールおよび5.0〜50.0重量%の水、より好ましくは34.0〜68.0重量%のエタノールおよび10.0〜45.0重量%の水、なおより好ましくは39.0〜63.0重量%のエタノールおよび15.0〜40.0重量%の水、特に好ましくは44.0〜58.0重量%のエタノールおよび20.0〜35.0重量%の水、特に54.8〜57.5重量%のエタノールおよび27.2〜30.8重量%の水を含有する。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９４】
式中R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、各場合において互いに独立して、水素または直鎖状または分枝鎖状C1-C61アルキル基であり、ここでアルキル基の炭素鎖は酸素原子で20回まで中断されることができ、そして必要に応じて1または2個のヒドロキシル基、カルボキシル基またはアシロキシ基で置換されることができ、ここでアシロキシ基は必要に応じてC1-C7炭酸またはC1-C7ジ炭酸から誘導される。R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、各場合において互いに独立して、好ましくは水素または直鎖状または分枝鎖状C1-C19アルキル基であり、ここでアルキル基の炭素鎖は酸素原子で6回まで中断されることができ、そして必要に応じて1または2個のヒドロキシル基で置換されることができる。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０８】
本発明は、また、ヒドロゲルの形態の医薬組成物中の活性成分の経皮的透過を改良するために炭酸ジエステルを使用することに関する。ここでこの組成物はさらにC2-C4アルキルアルコール、好ましくはエタノール、およびポリマーマトリックスを含んでなることが好ましい。好ましい成分 (すなわち、活性成分、C2-C4アルキルアルコール、炭酸ジエステル、ポリマーマトリックス、アジュバント、緩衝化物質、およびその他) に関して、そして医薬組成物中のこれらの成分の好ましい定量的比に関して、前述の態様を参照することができる。こうして、本発明は、ヒドロゲルの形態の医薬組成物中の1種または2種以上の活性成分の経皮的透過を改良するために、炭酸ジエステル、好ましくは一般式 (I) の化合物、より好ましくは一般式 (II) の化合物、特にプロピレンカーボネートを使用することに関し、ここでこのヒドロゲルは好ましくはポリマーマトリックスおよびC2-C4アルキルアルコールを含んでなり、好ましくは上に定義した通りである。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０９】
本発明によれば、また、十分に驚くべきことには、アクリルポリマーをセルロース誘導体と組み合わせて含んでなる、ヒドロゲルの形態の医薬組成物は、ゲル骨格が破壊されるという問題、および発汗で湿潤する皮膚にゲルを適用する場合におけるゲルの流出をもはや示さない (耐汗性組成物) ことが発見された。この効果を達成するために、処方物中の炭酸ジエステルの存在は不必要である。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１６】
こうして、ヒドロゲルの形態の医薬組成物 (耐汗性組成物) は、好ましくは、上に定義した活性成分および/または炭酸ジエステルおよび/またはC2-C4アルキルアルコールおよび/またはポリマーマトリックスを含んでなる。組成物に対する好ましい重量比率 (%) および互いにに対するおよび個々の成分の相対重量比の両方、および好ましい活性成分、好ましい炭酸ジエステルおよび好ましいC2-C4アルキルアルコールは上に定義した通りである。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１７】
炭酸ジエステルの代わりに、または炭酸ジエステルを補助するために、医薬組成物 (耐汗性組成物) は透過エンハンサーを含有することができ、これは下記のものから成る群から選択される:
(i)  10〜30個の炭素原子を含有し、かつ必要に応じて1〜2個のヒドロキシル基、カルボキシル基またはC1-C4アシロキシ基で置換された脂肪酸および脂肪族エステル;
(ii) 10〜30個の炭素原子を含有し、かつ必要に応じて1〜2個のヒドロキシル基、カルボキシル基またはC1-C4アシロキシ基で置換された脂肪族アルコール;または
(iii)一般式 (VII) の化合物:HO-(CH2CH2-O)n-R18              (VII)
式中R18はC1-C12アルキル、C1-C12アルケニル、C1-C12アルカノイルまたはC1-C12アルケノイルであり、そして指標nは1〜10の数である。