(57)【要約】  本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＥＧＥＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＥＧＥＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＥＧＥＲ変異体の存在について評価することと；少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＥＧＥＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＥＧＥＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＥＧＥＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＥＧＥＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において胆管癌を処置する方法であって：前記患者由来の生体サンプルを、少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体が前記サンプル中に存在するならば、前記患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法。
【請求項２】
変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを有する；又は変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項３】
変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを有する；又は変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を有する患者における胆管癌の処置に用いるためのＦＧＦＲ阻害剤。
【請求項４】
患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、前記患者から得られた生体サンプルを、少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、前記ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効すると前記患者が識別される、使用。
【請求項５】
前記ＦＧＦＲ阻害剤がエルダフィチニブである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項６】
エルダフィチニブが、１日１回８ｍｇの用量にて投与される、請求項５に記載の方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書中で提供されるのは、１つ以上のＦＧＦＲ変異体を有する患者の胆管癌を、線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤で処置する方法である。
【背景技術】
【０００２】
遺伝的異常の同定は、癌患者に適した治療法を選択するのに有用であり得る。これはまた、その癌の種類についての主な治療選択肢（最前線の治療法）が効かない癌患者にとって、特に２回目以降の選択治療法について治療基準が認められない場合に、有用である。線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、細胞の生存、増殖、移動、及び分化の調節に関与する受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。ＦＧＦＲ変異及びＦＧＦＲ融合又は転座が挙げられるＦＧＦＲ変化が、一部の癌において観察されてきた。現在まで、ＦＧＦＲ変化を有する患者において、承認されている有効な治療法は存在しない。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。
【０００４】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について；特に少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；先に記載される１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置すること；特に、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。
【０００５】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；先に記載される１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。
【０００６】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有する、又は融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有する；又は融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有する；又は融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有する；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有する；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する；特にＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。
【０００７】
本明細書中で開示されるのは、変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを有する、又は変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを有する、又は融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。
【０００８】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有する、又は融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有する；又は融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有する；又は融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有する；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有する；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する；特にＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。
【０００９】
本明細書中で開示されるのは、変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを有する、又は変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを有する、又は融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。
【００１０】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有する、又は融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有する；又は融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有する；又は融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有する；又は融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有する；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有する；又は変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する；特にＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。
【００１１】
本明細書中で開示されるのは、変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを有する、又は変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを有する、又は融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。
【００１２】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について；特に少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在；特に少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。
【００１３】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体について評価することによって；少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。
【００１４】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について；特に少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在；特に少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。
【００１５】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも変異ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体；又は少なくとも融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
特定の数値への言及は、文脈上明らかに別異に解される場合を除き、少なくともその特定の値を含む。値の範囲が示される場合、別の実施形態は、一方の特定の値から、そして／又は他方の特定の値までを含む。さらに、範囲内に記載される値への言及は、その範囲内のあらゆる値を含む。範囲は全て包括的であり、且つ組合せ可能である。
【００１７】
本明細書の全体を通して、以下の略語を使用する：ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）；ＦＦＰＥＴ（ホルマリン固定パラフィン包埋組織）；ＳＮＰ（一塩基多型）。
【００１８】
本明細書中で使用する「処置する」及び類似の用語は、癌症状の重症度及び／又は頻度を引き下げること、癌症状及び／又は前記症状の根底にある原因を排除すること、癌症状及び／又はその根底にある原因の頻度又は可能性を引き下げること、並びに癌によって直接的又は間接的に引き起こされる損傷を改善又は修復することを指す。
【００１９】
「生体サンプル」は、癌細胞を得ることができ、且つＦＧＦＲ変異体の検出が可能である、患者由来のあらゆるサンプルを指す。適切な生体サンプルとして、以下に限定されないが、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍サンプル、又はそれらのあらゆる組合せが挙げられる。一部の実施形態において、生体サンプルは、ＦＦＰＥＴであり得る。
【００２０】
ＦＧＦＲ変異体
本明細書中で使用されるフレーズ「ＦＧＦＲ変異体」は、ＦＧＦＲ融合遺伝子、ＦＧＦＲ一塩基多型、ＦＧＦＲ変異、又はこれらの全てを指す。一実施形態において、フレーズ「ＦＧＦＲ変異体」は、ＦＧＦＲ融合遺伝子、ＦＧＦＲ一塩基多型、又はそれらの双方を指す。一実施形態において、フレーズ「ＦＧＦＲ変異体」は、ＦＧＦＲ融合遺伝子を指す。一実施形態において、フレーズ「ＦＧＦＲ変異体」は、ＦＧＦＲ変異を指す。
【００２１】
「ＦＧＦＲ融合体」又は「ＦＧＦＲ融合遺伝子」は、ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＲＦ２又はＦＧＦＲ３）をコードする遺伝子又はその一部、及び２つの遺伝子間の転座によって生じた融合パートナー又はその一部を指す。患者由来の生体サンプルにおける１つ以上のＦＧＦＲ融合遺伝子の存在は、開示されている方法を使用して、又は文献に記載されている適切な方法を使用して判定することができる。
【００２２】
「ＦＧＦＲ一塩基多型」（ＳＮＰ）は、個体間で一塩基が異なるＦＧＦＲ２遺伝子又はＦＧＦＲ３遺伝子を指す。本明細書中で開示される処置の方法又は使用における具体的なＦＧＦＲ  ＳＮＰは、ＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒである。患者由来の生体サンプルにおける１つ以上のＦＧＦＲ  ＳＮＰの存在は、開示されている方法を使用して、又は文献に記載されている適切な方法を使用して判定することができる。
【００２３】
本明細書中で使用される場合は常に、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒ又はＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒは、３８３位のシステインがアルギニンで置換されているＦＧＦＲ２変異を意味する。当該用語は、同じ意味で用いられ得る。
【００２４】
開示される方法又は使用に用いられるＦＧＦＲ阻害剤
開示される方法での使用に適したＦＧＦＲ阻害剤が、本明細書中に記載されている。
【００２５】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者を、米国特許出願公開第２０１３／００７２４５７Ａ１号明細書（参照によって本明細書に組み込まれる）中に開示されているＦＧＦＲ阻害剤（そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、及びそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物（適切なＲ基もまた、米国特許出願公開第２０１３／００７２４５７Ａ１号明細書中に開示されている）を含む）で処置することができる。一部の実施形態において、例えば、患者を、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（本明細書中で「ＪＮＪ−４２７５６４９３」若しくは「ＪＮＪ４９３」、又はエルダフィチニブと呼ぶ）：
【化１】
2022501355.tif 000002
（そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）で処置することができる。一部の態様において、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩である。一部の態様において、患者をＪＮＪ４９３塩基で処置することができる。
【００２６】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｇａｖｉｎｅ，Ｐ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ＡＺＤ４５４７：Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ，Ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ａｐｒｉｌ  １５，２０１２  ７２；２０４５に記載されるＮ−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（ＡＺＤ４５４７）：
【化２】
2022501355.tif 000003
（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、及びそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００２７】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、国際公開第２００６／０００４２０号パンフレットに記載される３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミド−４−イル｝−１−メチル−ウレア（ＮＶＰ−ＢＧＪ３９８）：
【化３】
2022501355.tif 000004
（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、及びそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００２８】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、国際公開第２００６／１２７９２６号パンフレットに記載される４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（ドビチニブ）：
【化４】
2022501355.tif 000005
（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、及びそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００２９】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｂｅｌｌｏ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅ−３８１０  Ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｄｕａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ  ａｎｄ  ＦＧＦＲ  ｔｈａｔ  Ｅｘｅｒｔｓ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２０１１  ７１（Ａ）１３９６−１４０５及び国際公開第２００８／１１２４０８号パンフレットに記載される６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）（ルシタニブ；Ｅ−３８１０）：
【化５】
2022501355.tif 000006
（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、及びそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００３０】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、例えば国際公開第２０１３／０７６１８６号パンフレットに記載される、抗−ＦＧＦＲ２抗体である。
【００３１】
適切な更なるＦＧＦＲ阻害剤として、ＢＡＹ１１６３８７７（Ｂａｙｅｒ）、ＢＡＹ１１７９４７０（Ｂａｙｅｒ）、ＴＡＳ−１２０（Ｔａｉｈｏ）、ＡＲＱ０８７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＳＰ５８７８（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＦＦ２８４（Ｃｈｕｇａｉ）、ＦＰ−１０３９（ＧＳＫ／ＦｉｖｅＰｒｉｍｅ）、Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ、ＬＹ−２８７４４５５（Ｌｉｌｌｙ）、ＲＧ−７４４４（Ｒｏｃｈｅ）、又はそれらのあらゆる組合せ（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）が挙げられる。
【００３２】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＢＡＹ１１６３８７７（Ｂａｙｅｒ）（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００３３】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＢＡＹ１１７９４７０（Ｂａｙｅｒ）（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００３４】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＴＡＳ−１２０（Ｔａｉｈｏ）（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００３５】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＲＱ０８７（ＡｒＱｕｌｅ）（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００３６】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＳＰ５８７８（Ａｓｔｅｌｌａｓ）（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００３７】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＦ２８４（中外製薬株式会社）（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００３８】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＰ−１０３９（ＧＳＫ／ＦｉｖｅＰｒｉｍｅ）（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００３９】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００４０】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＬＹ−２８７４４５５（Ｌｉｌｌｙ）（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００４１】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することができ、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＲＧ−７４４４（Ｒｏｃｈｅ）（化学的に可能であれば、そのあらゆる互変異性形態若しくは立体化学的異性形態、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）である。
【００４２】
塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている方法等の従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、当該化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその２つの混合液中（一般にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体が使用される）で適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。開示される方法で用いられるＦＧＦＲ阻害剤は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、モノ塩又はジ塩として存在し得る。
【００４３】
酸付加塩は、無機及び有機の双方の多種多様な酸で形成され得る。酸付加塩の例として、以下に限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えばナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられる酸、並びにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂で形成される塩が挙げられる。
【００４４】
特定の一群の塩が、酢酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシラート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、及びラクトビオン酸から形成される塩からなる。別の群の酸付加塩として、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩化水素酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、及び酒石酸から形成される塩が挙げられる。
【００４５】
化合物が陰イオン性である、又は陰イオン性であり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る）を有するならば、塩は、適切な陽イオンで形成され得る。適切な無機陽イオンの例として、以下に限定されないが、Ｎａ＋及びＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋等のアルカリ土類金属陽イオン、並びにＡｌ３＋等の他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例として、以下に限定されないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。
【００４６】
一部の適切な置換アンモニウムイオンの例として：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンに由来するものがある。一般的な四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋がある。
【００４７】
化合物は、アミン官能基を含有する場合、例えば当業者に周知の方法に従うアルキル化剤との反応によって、四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は、本開示の化合物の範囲内である。また、アミン官能基を含有する化合物は、Ｎ−オキシドを形成してもよい。また、アミン官能基を含有する化合物への本明細書中での言及は、Ｎ−オキシドを含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１つ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの特定の例として、三級アミン、又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドがある。Ｎ−オキシドは、過酸化水素又は過酸（例えばペルオキシカルボン酸）等の酸化剤による、対応するアミンの処理によって形成することができる。例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ参照。より詳細には、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．（１９７７），７，５０９−５１４）の手順によって作製することができ、この手順では、アミン化合物は、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応する。
【００４８】
本明細書で使用する用語「溶媒和物」は、化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合が挙げられる様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合、単離が可能となるであろう。用語「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能溶媒和物の双方を包含することが意図される。適切な溶媒和物の非限定的な例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミン等と組み合わさった本開示の化合物が挙げられる。化合物は、その生物学的効果を溶液中で発揮し得る。
【００４９】
溶媒和物は、薬化学において周知である。溶媒和物は、物質の調製プロセス（例えばその精製に関連して）、物質の保存（例えばその安定性）、及び物質の取扱いの容易さにとって重要であり得、そして多くの場合、化学合成の単離段階又は精製段階の一部として形成される。当業者であれば、標準的な、且つ長く利用されている技術によって、水和物又は他の溶媒和物が、所与の化合物を調製するのに用いられる単離条件又は精製条件によって形成されたかを判定することができる。そのような技術の例として、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学又はＸ線粉末回折）、及び固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、別名マジックアングルスピニングＮＭＲ又はＭＡＳ−ＮＭＲ）が挙げられる。そのような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、及びＭＳと同様に、当業者の標準的な分析ツールキットの一部である。これ以外にも、当業者であれば、特定の溶媒和物に必要とされる溶媒の量が挙げられる結晶化条件を用いて、溶媒和物を意図的に形成することができる。その後、上述の標準的な方法を用いて、溶媒和物が形成されたかを確認することができる。また、ＦＧＦＲ阻害剤のあらゆる錯体（例えば、シクロデキストリン等の化合物との包接錯体若しくは包接化合物、又は金属との錯体）も包含される。
【００５０】
さらに、化合物は、１つ以上の多形体（結晶質）又は非晶質形態を有してもよい。
【００５１】
化合物として、１つ以上の同位体置換を有する化合物が挙げられる。特定の元素への言及は、その範囲内に、当該元素の全同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、それぞれ１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏを含む。同位体は、放射性であっても非放射性であってもよい。一実施形態において、化合物は、放射性同位体を含有しない。そのような化合物は、治療用途に好ましい。しかしながら、別の実施形態において、化合物は、１つ以上の放射性同位体を含有してもよい。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の観点で有用であり得る。
【００５２】
一部の実施形態において、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、胆管癌患者はＦＧＦＲ阻害剤で処置され、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミン（本明細書中で「ＪＮＪ−４２７５６４９３」と呼ぶ）、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＪＮＪ−４２７５６４９３塩基である。
【００５３】
患者において癌を処置する方法
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００５４】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００５５】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００５６】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００５７】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００５８】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００５９】
一実施形態において、エルダフィチニブは、１０ｍｇの用量にて投与される。
【００６０】
一実施形態において、エルダフィチニブは、１０ｍｇの用量にて断続的に投与される。
【００６１】
一実施形態において、エルダフィチニブは、１０ｍｇの用量にて断続的に７日間投与／７日間休薬される。
【００６２】
一実施形態において、エルダフィチニブは、８ｍｇ、特に１日１回８ｍｇの用量にて投与される。一実施形態において、エルダフィチニブは、８ｍｇ、特に１日１回８ｍｇの用量にて投与され、血清リン酸塩レベル（例えば、血清リン酸塩レベルは、＜５．５ｍｇ／ｄＬである、＜７ｍｇ／ｄＬである、７ｍｇ／ｄＬ以上≦９ｍｇ／ｄＬの範囲である、又は≦９ｍｇ／ｄＬである）に応じて、そして観察される処置関連有害事象に応じて、９ｍｇに漸増させる選択肢がある。一実施形態において、漸増させるか否かを決定するための血清リン酸塩のレベルは、エルダフィチニブ処置の第１のサイクルの間の処置日に、特にエルダフィチニブ投与の１４±２日目に、より特定すると１４日目に測定される。
【００６３】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１に置き換えてもよい。
【００６４】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００６５】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００６６】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００６７】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００６８】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００６９】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００７０】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１に置き換えてもよい。
【００７１】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００７２】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００７３】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００７４】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００７５】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００７６】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００７７】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８に置き換えてもよい。
【００７８】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００７９】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００８０】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００８１】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００８２】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００８３】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００８４】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２に置き換えてもよい。
【００８５】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００８６】
本明細書中で開示されるのは、ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００８７】
本明細書中で開示されるのは、ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００８８】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００８９】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００９０】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００９１】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２に置き換えてもよい。
【００９２】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００９３】
本明細書中で開示されるのは、ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００９４】
本明細書中で開示されるのは、ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００９５】
本明細書中で開示されるのは、ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００９６】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００９７】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【００９８】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５に置き換えてもよい。
【００９９】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１００】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１０１】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１０２】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１０３】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１０４】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１０５】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２に置き換えてもよい。
【０１０６】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１０７】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１０８】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１０９】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１１０】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１１１】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について患者から得られた生体サンプルを評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１１２】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ変異ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳに置き換えてもよい。
【０１１３】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１１４】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１１５】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１１６】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１１７】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１１８】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１１９】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ変異ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋに置き換えてもよい。
【０１２０】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１２１】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１２２】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１２３】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１２４】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１２５】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ変異ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃに置き換えてもよい。
【０１２７】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１２８】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１２９】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１３０】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１３１】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１３２】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１３３】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ変異ＦＧＦＲ２  Ｌ６０８Ｆに置き換えてもよい。
【０１３４】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１３５】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１３６】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１３７】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１３８】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１３９】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆを含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１４０】
本発明の一実施形態において、本明細書中に記載される処置の方法及び使用において、ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒを、ＦＧＦＲ融合ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２に置き換えてもよい。
【０１４１】
本明細書中で開示されるのは、患者において胆管癌を処置する方法であって：患者由来の生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することと；少なくともＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体がサンプル中に存在するならば、患者をＦＧＦＲ阻害剤で処置することとを含む方法である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１４２】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を有する患者において胆管癌を処置する方法であって、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む方法である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１４３】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を有する患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１４４】
本明細書中で開示されるのは、ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を有する患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造におけるＦＧＦＲ阻害剤の使用である。患者は、１つ以上の更なるＦＧＦＲ変異体を含んでもよい。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１４５】
本明細書中で開示されるのは、患者における胆管癌の処置に用いられるＦＧＦＲ阻害剤であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、ＦＧＦＲ阻害剤である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１４６】
本明細書中で開示されるのは、患者での胆管癌の処置用の薬剤の製造のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、患者から得られた生体サンプルを、少なくともＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在について評価することによって、少なくともＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２を含む１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在が検出されると、ＦＧＦＲ阻害剤による処置が奏効する、又は奏効する可能性が高いと患者が識別される、使用である。一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。
【０１４７】
一実施形態において、客観的奏効率を示す、本明細書中に記載されるＦＧＦＲ変異体の少なくとも１つを有する胆管癌患者、特に進行した胆管癌患者の割合は、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は４５％超である。
【０１４８】
一実施形態において、客観的奏効率、特にＯＲＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ｕＣＲ＋ｕＰＲ）を示す、本明細書中に記載されるＦＧＦＲ変異体の少なくとも１つを有する胆管癌患者、特に進行した胆管癌患者の割合は、少なくとも４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、又は５４％超である。
【０１４９】
ＦＧＦＲ２  ＳＮＰ  Ｃ３８３Ｒ等のＦＧＦＲ変異体の同定及び分析の方法は、例えば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、又は蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）等のインサイチュハイブリダイゼーションといった、当業者に知られている、そして本明細書中に記載される技術を使用して実施することができる。診断試験及びスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検サンプル、血液サンプルから選択される生体サンプル（脱落した腫瘍細胞の単離及び富化）、又は先で記載されたものに実施される。スクリーニングプロセスは、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、又は変異体特異的抗体を必要とすることとなる。
【０１５０】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍中のｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーの作成と、それに続くＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅によって評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、及び増幅の条件は、当業者に知られている。核酸操作及びＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．又はＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．  （１９９０）  ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏに記載されている標準的な方法によって実行される。また、核酸技術に関わる反応及び操作が、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），３ｒｄＥｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。これ以外にも、ＲＴ−ＰＣＲの市販キット（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、又は米国特許第４，６６６，８２８号明細書；米国特許第４，６８３，２０２号明細書；米国特許第４，８０１，５３１号明細書；米国特許第５，１９２，６５９号明細書、米国特許第５，２７２，０５７号明細書、米国特許第５，８８２，８６４号明細書、及び米国特許第６，２１８，５２９号明細書（参照によって本明細書に組み込まれる）に述べられている方法論を用いてもよい。ｍＲＮＡ発現を評価するインサイチュハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）があろう（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９参照）。
【０１５１】
一般に、インサイチュハイブリダイゼーションは、以下の主な工程：（１）分析されることとなる組織の固定；（２）標的核酸のアクセシビリティを増大させ、且つ非特異的結合を減らすための、サンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）生物学的構造又は組織内の核酸に対する、核酸の混合物のハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸フラグメントを除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄、及び（５）ハイブリダイズした核酸フラグメントの検出を含む。そのような用途に使用されるプローブは典型的に、例えば、放射性同位体又は蛍光レポーターで標識されている。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下での標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能にするほど充分に長く、例えば、約５０、１００、又は２００ヌクレオチド〜約１０００ヌクレオチド以上である。ＦＩＳＨを実施する標準的な方法が、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．  （２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ及びＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；Ｍａｒｃｈ  ２００４，ｐｐｓ．０７７−０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。
【０１５２】
参照配列ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＭ＿０００１４１．４及びその対応するアミノ酸配列を参照して、変異及び融合が本明細書中に記載されている。
ＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒは、３８３位のシステインがアルギニンによって置換されているＦＧＦＲ２変異を表す。
ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳは、３９０位のシステインがチロシン及びセリンによって置換されているＦＧＦＲ２変異を表す。
ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋは、５４９位のアスパラギンがリジンによって置換されているＦＧＦＲ２変異を表す。
ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４２２７０−１２３２４２５６２及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１０：１１８７０９０３１−１１８７０９２６２、又はＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４２８０９−１２３２４３０８０及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１０：１１８７１０２４７−１１８７１０５９９を有する５’−ＦＧＦＲ２（ｅｘ１−１７）−ＫＩＡＡ１５９８（ｅｘ７−１５）−３’融合体である。
ＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４２４５０−１２３２４２７２３及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ５：１１８３２２１５１−１１８３２２５５０を有する５’−ＤＴＷＤ２（ｅｘ１）−ＦＧＦＲ２（ｅｘ１８）−３’融合体である。
ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２３９８９３−１２３２４００４２及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１４：６４７４０２１０−６４７４０３１５を有する５’−ＥＳＲ２（ｅｘ１−３）−ＦＧＦＲ２（ｅｘ１８）−３’融合体である。
ＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４１０３２−１２３２４１３５８及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１０：１０３５５７１２９−１０３５５７４３９を有する５’−ＦＧＦＲ２（ｅｘ１−１７）−ＭＧＥＡ５（ｅｘ１１−１６）−３’融合体である。
ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４２２１８−１２３２４２７７１及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１０：６０４４５４１６−６０４４５５６０を有する５’−ＦＧＦＲ２（ｅｘ１−１７）−ＢＩＣＣ１（ｅｘ３−２１）−３’融合体である。
ＦＧＦＲ２−ＳＢＮＯ２は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４０７２５−１２３２４０９２１及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１９：１１１３５７３−１１１３７１０を有する５’−ＦＧＦＲ２（ｘ１８）−ＳＢＮＯ２（ｘ１９−３２）−３’融合体である。
ＦＧＦＲ３  Ｒ３９７Ｃは、３９７位のアスパラギンがシステインによって置換されているＦＧＦＲ３変異を表す。
ＦＧＦＲ３  Ｌ６０８Ｆは、６０８位のロイシンがフェニルアラニンによって置換されているＦＧＦＲ３変異を表す。
ＦＧＦＲ２−ＴＡＣＣ２は、ＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ１  ｃｈｒ１０：１２３２４０６０６−１２３２４０９２２及びＲＥＡＲＲ−ＰＯＳ２  ｃｈｒ１０：１２３９９４６８０−１２３９９４９９２を有する５’−ＦＧＦＲ２（ｅｘ１−１７）−ＴＡＣＣ２（ｅｘ１１−１７）−３’融合体である。
【実施例】
【０１５３】
１）胆管癌患者の処置
標準的な治癒的療法がもはや有効でない進行性固形腫瘍と登録されている≧１８歳の患者において、臨床治験を実施した（ＮＣＴ０１７０３４８１；４パート研究）。
・用量漸増（パート１、全ての来訪者）は、３＋３設計に従い、患者は、０．５、２、４、６、９、及び１２ｍｇＱＤ（２１日サイクル）の上昇するエルダフィチニブ用量を受けた。
・また、一日用量漸増（パート１）の後、２つの断続的用量を、１０及び１２ｍｇの７日間投与／７日間休薬（２８日サイクル）にて評価した。
・後続のパート（パート２〜４）は、詳細に記録したＦＧＦＲバイオマーカー陽性疾患を必要とした。
ｏパート２（薬力学コホート、全ての来訪者）及びパート３（９ｍｇＱＤの推奨相２用量の用量拡大コホート、他の癌に加えて胆管癌）：
−腫瘍は、ＫＲＡＳ野生型であること、そして以下のいずれかを有することを必要とした：ＦＧＦＲ増幅、ＦＧＦＲ活性化変異、ＦＧＦＲ転座、又はＦＧＦＲ活性化の他の異常。
ｏパート４（断続的な１０ｍｇの用量拡大コホート、他の癌に加えて胆管癌）：
−腫瘍は、ＦＧＦＲ活性化変異又はＦＧＦＲ転座を有することを必要とした。
・一連の血液サンプルを収集して、パート１及びパート２における血漿中のエルダフィニチブ濃度を測定した。パート３及びパート４においてスパースサンプルを収集した。
【０１５４】
結果
ＦＧＦＲ−異常胆管癌の１１人の患者を、９ｍｇＱＤ（ｎ＝１、パート３）又は断続的な１０ｍｇ（ｎ＝１０、パート４）で処置した。
１１人の患者のうち：３人（２７．３％）はＦＧＦＲ変異を有し、８人（７２．７％）は転座を有した。
メジアン処置期間は、５．３カ月（１〜１６カ月に及ぶ）であった。
患者は、メジアンで６サイクル（２〜１７に及ぶ）を受けた。
ほとんどの患者は、≧６サイクルを受け（８／１１；７２．７％）、うち４人（３６．４％）は≧９サイクルで処置した。
【０１５５】
胆管癌患者における全身エルダフィチニブ曝露は、この研究において、他の全ての癌の徴候がある患者と同様であった。
【０１５６】
３人の部分奏効のうち、１人の患者にＦＧＦＲ変異（ＦＧＦＲ２  Ｃ３８３Ｒ）があり、そして２人にＦＧＦＲ転座（ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１［ｎ＝１］及びＦＧＦＲ２−ＣＣＡＲ１［ｎ＝１］の融合）があった。
安定を含む全体的な病勢コントロール率は、５４．５％（６／１１）であった。
追跡調査のメジアンが５．５カ月の場合：
ｏ奏効期間のメジアンは、１１．４カ月（９５％ＣＩ、９．９〜１２．９カ月）であった。
ｏ無増悪生存期間のメジアンは、５．１カ月（９５％ＣＩ、１．６〜１１．８カ月）であった。
−６カ月及び９カ月の無増悪生存期間率は、それぞれ３６％及び２４％であった。
ｏカットオフ日現在、１人の患者が研究処置を継続中である。
【０１５７】
しっかりと前処置したこの集団において、客観的奏効率は２７．３％であり、エルダフィチニブの９ｍｇＱＤ又は断続的な１０ｍｇについて、奏効期間のメジアンは１１．４カ月であり、全ての奏効が、後者の投与スケジュールにて見られた。
病勢コントロール率は、５４．５％であった。
【０１５８】
安全性及びＰＫデータは、この研究のパート１由来の以前に公開された結果のものと一致した（Ｔａｂｅｒｎｅｒｏ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ：Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３：３４０１−３４０８，２０１５）。
【０１５９】
２）胆管癌患者の処置
進行性非小細胞肺癌、尿路上皮癌、食道癌、又は胆管癌を患うアジア系の参加者において、ＪＮＪ−４２７５６４９３（エルダフィチニブ）の臨床効果を評価する研究。（ＮＣＴ０２６９９６０６；ＬＵＣ２００１）。
【０１６０】
ＬＵＣ２００１は、非盲検マルチセンター相２ａ研究であり、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ試験に基づいて、ＦＧＦＲ変化があった、少なくとも１回の先行全身処置が効かなかった進行性胆管癌の対象を含む。プライマリエンドポイントは、客観的奏効率（ＯＲＲ；固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１による）である。セカンダリエンドポイントは、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、安全性、及び薬物動態学である。疾患を、疾患進行（ＰＤ）まで８週間毎に評価する。参加者は、８ｍｇのエルダフィチニブ開始用量を１日１回受ける（２８日サイクルで９ｍｇにまで漸増させる選択肢がある）。薬物の用量は、プロトコルのガイドラインに基づいて、修正、遅延、又は中止することができる。
【０１６１】
包含基準：
・病理学的又は細胞学的に確認された、進行性又は難治性の腫瘍（以前の総選択治療数に制限はないが、参加者は少なくとも１回の抗癌選択治療［ローカル標準治療に従う］を受けている必要がある）：扁平上皮及び非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、食道癌、尿路上皮癌、及び胆管癌
・参加者は、以下の分子適格基準を満たさなければならない（腫瘍組織ベースのアッセイを用いたセントラルラボ又はローカルラボでの診断：以下の少なくとも１つを示さなければならない）：ａ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）遺伝子転座、ｂ）活性化すると考えられるＦＧＦＲ遺伝子変異、ｃ）ＦＧＦＲ経路活性化又は他の潜在的な標的／経路がエルダフィチニブによって阻害された証拠がある参加者は、新進のバイオマーカーデータによって支持されるならば、登録が考慮又は許可されてもよい。
・固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ、バージョン１．１）、及びベースラインでのＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）により定義される、詳細に記録された疾患の進行に従う測定可能な疾患の存在
・米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコア０又は１
女性の参加者（子供を産む潜在性があり、性的に活発）及び男性の参加者（子供を産む潜在性があるパートナーがいる）は、医学的に許容される避妊方法を使用しなければならない。男性の参加者は、性的に活発な場合に、非常に効果的な避妊手段を使用しなければならず、且つ精子を提供してはならない。
サイクル１の１日目より前の１４日以内からサイクル１の投与前まで、骨髄機能、肝機能、腎機能が適切
【０１６２】
除外基準：
・研究薬物の最初の投与の最大４週間前までの、２週間以内又は薬物の少なくとも５半減期のいずれか長い方の、治験抗癌剤を用いた化学療法、標的療法、免疫療法、又は処置。局所緩和的放射線治療（標的病変への放射線を含む必要はない）及び進行中の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ビスホスホナート、及びデノスマブを許可している。
・スクリーニング中（サイクル１の１日目より前の１４日以内からサイクル１の投与前まで）、そしてホスファートレベルの医学的管理にも拘わらず、持続性ホスファートが正常値上限（ＵＬＮ）を超える（＞）参加者
参加者が、ＱＴｃ延長及びトルサード・ド・ポワント（Ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  Ｐｏｉｎｔｅｓ）を引き起こす重大なリスクがあることが知られている薬剤を服用している。これらの薬剤のいずれかを中止した参加者は、研究薬の最初の投与の前に、少なくとも５日間又は少なくとも５半減期（どちらか長い方）のウォッシュアウト期間がなければならない。
左心室駆出分画率（ＬＶＥＦ）が、スクリーニング時に行った心エコー検査（又はマルチゲート収集［ＭＵＧＡ］）によって評価して５０％未満（＜５０％）
・制御不良の高血圧若しくは糖尿病、抗生物質を必要とする進行中の活動性感染症、精神疾患、制御不能な心血管疾患、又は調査者の評価による胃腸穿孔のリスクが挙げられるがこれらに限定されない制御不能な併発疾患
・バイオマーカーの事前スクリーニング結果に応じて、又は参加者に、エルダフィチニブ若しくはその添加剤に対する既知のアレルギー、過敏症、若しくは不耐性があるならば、事前に選択的ＦＧＦＲ阻害剤処置又はＲＥＴ阻害剤処置をそれぞれ受けた
眼毒性のリスクを高める可能性が高いあらゆる角膜又は網膜の異常
全ての性別が研究対象である。参加者は１８歳以上である。
【０１６３】
第一選択化学療法後に進行した進行性胆管癌患者は、処置選択肢が限られ、且つ予後が悪い。
【０１６４】
予備的結果（スナップショット）：２０１８年３月２０日の時点で、進行性胆管癌患者１５０人を分子スクリーニングした。２５人にＦＧＦＲの変化があり、そのうち１１人に８ｍｇエルダフィチニブをｑｄ投薬した。全員、奏効が評価可能であった。年齢メジアンは５３．０歳であり、ＥＣＯＧスコアは６人及び５人の対象においてそれぞれ０／１であった。処置サイクル数のメジアンは４．０であり、処置期間のメジアンは３．５カ月であった。３人が部分奏効（ＰＲ）、２人が未確認ＰＲ（ｕＰＲ）、４人が安定（ＳＤ）、そして２人がＰＤであった。ＯＲＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ｕＣＲ＋ｕＰＲ）は、４５．５％である。ＤＣＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ｕＣＲ＋ｕＰＲ＋ＳＤ）は、８１．８％である。６人の対象は、未だ処置中である。全ての対象がＡＥを経験し、７人が悪性度３以上のＡＥを経験し、３人が重篤なＡＥ（ＳＡＥ）（薬物関連ＳＡＥでない）を経験し、全員が薬物中断に至るＡＥがあり、３人が用量減少に至るＡＥがあったが、ＡＥは処置中止にも死亡にも至らなかった。最も一般的なＡＥ（＞３０％）は、高リン酸塩血症（８／１１）、ドライマウス（７／１１）、口内炎（７／１１）、下痢（４／１１）、爪障害（４／１１）、及び手掌足底感覚異常症（４／１１）であった。
【０１６５】
部分奏効が確認済み又は未確認の参加者には、ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８及びＤＴＷＤ２−ＦＧＦＲ２融合、ＥＳＲ２−ＦＧＦＲ２融合、ＦＧＦＲ２  Ｃ３９０＞ＹＳ変異、及びＦＧＦＲ２−ＭＧＥＡ５融合を有する参加者が含まれる。
【０１６６】
安定の参加者には、ＦＧＦＲ２−ＢＩＣＣ１融合、ＳＢＮＯ２パートナーを有するＦＧＦＲ２融合、ＦＧＦＲ２  Ｎ５４９Ｋ変異、及びＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８融合を有する参加者が含まれる。
【０１６７】
結論：ＰＫ特性は、他のエルダフィチニブ研究由来のデータと一致する。エルダフィチニブは、ＦＧＦＲ異常進行性胆管癌患者において、有望な臨床活動及び許容できる安全性プロファイルを示した。
【０１６８】
２０１８年８月２０日の時点で、進行型ＣＣＡ（胆管癌）患者１９３人を分子スクリーニングした；２９人にＦＧＦＲの変化があり、そのうち１２人（７人がＦＧＦＲ２融合、３人がＦＧＦＲ２変異、そして２人がＦＧＦＲ３変異）に、８ｍｇの１日１回のエルダフィチニブを連続投薬し（１人の患者は、９ｍｇ用量に漸増させた）、そのうち１１人は奏功が評価可能であった。エルダフィチニブ処置サイクル数のメジアンは７．０（範囲：２；１９）であり、そしてメジアン処置期間は６．３４（範囲：１．６；１７．５）カ月であった。
【０１６９】
１１人の患者は全員、事前の全身治療を受け、４人の患者（３６．４％）が、事前の放射線療法に曝され、そして６人の患者（５４．５％）が、研究登録前に癌関連の外科手術を経験していた。
【０１７０】
ベースラインで、４人の患者が１回の事前の化学療法を受け、４人の患者が２回の事前の化学療法を受け、そして３人の患者が≧３回の事前の化学療法を経験していた。
８人の患者を、ゲムシタビン＋シスプラチン療法で処置し、そして１１人の患者を、シスプラチン／オキサリプラチン／カルボプラチンベースの化学療法によって処置した。
【０１７１】
研究評価
腫瘍評価：研究薬物の開始から１年に達するまで８（±１）週間毎に、その後、患者が死亡するまで、又は同意の取消し若しくは研究の終わり（いずれか早い方）まで、１２（±１）週間毎に行った。
処置により発生した有害事象（ＴＥＡＥ）：ＴＥＡＥを、完全研究インフォームドコンセント形式署名の日から最終処置（ＥＯＴ）来院まで収集した。ＴＥＡＥ及び重篤なＴＥＡＥを、最後の服用（ＥＯＴ）後、３０（＋７）日に達するまで収集することとなる。
薬物動態学的評価：種々の時点にて、エルダフィチニブの血漿濃度の判定用の血液サンプルを、サイクル１〜サイクル４の途中で収集した。
薬力学及び安全性：血清リン酸塩濃度を、研究中の薬力学的エンドポイントとして継続的に監視して、プロトコル仕様毎の用量調整を促進した。血清リン酸塩を、薬力学的漸増のために、サイクル１の１４日目に測定した。研究時、血清リン酸塩濃度を、長期間にわたる高リン酸塩血症を回避するために、７ｍｇ／ｄＬ未満であるようにセットした。
探査バイオマーカー評価：腫瘍組織及び血液を、探査バイオマーカー評価のために収集した。
【０１７２】
統計分析
ＯＲＲ（完全奏効［ＣＲ］又は部分奏効［ＰＲ］）及び病勢コントロール率（ＤＣＲ）を、９５％  ＣＩと共に算出した。
ＰＦＳを、記述的要約統計量で表した；Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を評価に用いた。
視覚的事後予測性能評価を、既存の集団ＰＫモデルに実行した（種々の腫瘍型３７３人の患者（大多数はコーカソイドであった）由来のデータで構築した）。
視覚的事後予測性能評価を、既存の集団ＰＫ／ＰＤモデルに基づく血清リン酸塩濃度データに実行した。
バイオマーカー分析を実行して、予測マーカーと臨床奏効とＰＦＳとの関係を調査した。
【０１７３】
ＯＲＲ−客観的奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）は４５．５％（ｎ＝５）であり、ＯＲＲａの９５％  ＣＩは（１６．７；７６．６）である。ＯＲＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ｕＣＲ＋ｕＰＲ）は５４．５％（ｎ＝６）であり、ＯＲＲａの９５％  ＣＩは（２３．４；８３．３）である。病勢コントロール率−ＤＣＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）は７２．７％（ｎ＝８）であり、ＤＣＲａの９５％  ＣＩは（３９．０；９４．０）である。ＤＣＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ｕＣＲ＋ｕＰＲ＋ＳＤ）は８１．８％（ｎ＝９）であり、ＤＣＲａの９５％  ＣＩは（４８．２；９７．７）である。
【０１７４】
ａ  ９５％信頼区間（ＣＩ）を、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ法を用いて算出する。ＣＲ及びＰＲ：最初の観察から≧４週の繰返し評価によって確認した。ＣＲ又はＰＲの１つの評価しか観察しなかったのであれば、患者を、ｕＣＲ又はｕＰＲ（未確認ＣＲ又はＰＲ）と分類した。ＳＤとしての認可を受けるために、追跡調査測定は、研究薬剤の最初の服用後の６週未満（ｎｏｔ  ≧６  ｗｅｅｋｓ）は最小間隔にて少なくとも１回、ＳＤ基準を満たさなければならなかった。ＣＲ、完全奏効；ＰＲ、部分奏効；ＰＤ、進行性疾患；ＱＤ、１日１回；ＳＤ、安定。
【０１７５】
５人が確認ＰＲ（全員ＦＧＦＲ２変化［１人が変異、そして４人が融合］）、１人が未確認ＰＲ（ＦＧＦＲ２融合）、３人が安定（ＳＤ；ＦＧＦＲ２融合）、そして２人が進行性疾患（ＰＤ；双方、ＦＧＦＲ３変異及び同時ＫＲＡＳ変異を有する）であった。
【０１７６】
奏効期間（ＤＯＲ）のメジアンは、３．９４カ月（９５％  ＣＩ：３．６５；１２．１６）であった。
ＰＦＳ（無増悪生存）のメジアン（９５％  ＣＩ）は５．５９カ月（１．８７、ＮＥ）であり、９カ月のＰＦＳ率（９５％  ＣＩ）は４０％（１１；６８）であった
ＦＧＦＲ２変化を有する患者（ｎ＝９）のうち、９カ月のＰＦＳ率は４９％であり、ＯＲＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ｕＣＲ＋ｕＰＲ）及びＤＣＲはそれぞれ６６．７％及び１００％であった。
【０１７７】
患者は全員、薬物関連ＴＥＡＥ（処置により発生した有害事象）を経験し、６／１１の患者が悪性度３以上のＴＥＡＥを報告した。
最も共通するＴＥＡＥは、高リン酸塩血症、ドライマウス、口内炎、乾燥皮膚、爪障害、及び手掌足底感覚異常症であった。
用量減少に至る薬物関連ＴＥＡＥが、５人の患者（４５．５％）において観察され、そして服用中断に至る薬物関連ＴＥＡＥが、１１人の患者（１００％）において報告された。
重篤なＴＥＡＥ（薬物関連せず）が、３人の患者（２７．３％）において観察された：上部消化管出血、急性腎盂腎炎、及び病的骨折が各々ｎ＝１。
６人の患者（５４．５％）が、悪性度３以上の薬物関連ＴＥＡＥを経験した一方、ＡＥは、処置中断又は死亡に至らなかった。
【０１７８】
【表１】
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【０１７９】
ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８融合（腫瘍分析及びｃｆＤＮＡ分析の双方において確認された）を有する１人のＰＲ患者は、最大腫瘍収縮（−４６．２％）を経験した；ＰＦＳ期間は５．５９ヵ月であった。ＦＧＦＲ２−ＫＩＡＡ１５９８融合の対立遺伝子の割合は、処置により低下し、且つＣ３Ｄ１及びＣ６Ｄ１で検出できなかったが、疾患進行と共に上昇した。進行後のｃｆＤＮＡの分析は、二次ＦＧＦＲ２キナーゼドメイン変異（Ｖ５６４Ｌ）を示した。このゲートキーパー変異は、ベースライン血漿又は腫瘍組織において検出されなかった。このことは、この変異が、ＦＧＦＲ阻害に対する獲得耐性の機構を表していることを示唆する。
【０１８０】
【表２】
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【０１８１】
結論：アジア系の進行型ＣＣＡ患者におけるＰＫ及びＰＫ／ＰＤの関係の結果は、他のタイプの固形腫瘍及び異なる民族的背景の患者で知られているものと一致しており、進行型ＣＣＡ患者用に選択された用量を支持している。
【国際調査報告】
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