(57)【要約】  様々な実施形態において、本開示は、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚ならびに／または炎症などの大気汚染への曝露および／または粒子状物質の吸入によって引き起こされる疾患および障害を治療および／または予防するための組成物および方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における粒子状物質の吸入によって誘発される酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症を治療または予防する方法であって、１日あたり約４ｇのエイコサペンタエン酸を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記粒子状物質が、直径約１０μｍ未満かつ約２．５μｍ超である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粒子状物質が、直径約２．５μｍ以下である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記粒子状物質が、直径約０．１μｍ未満である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記炎症が、肺および／または全身性炎症である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物の投与が、前記対象におけるアテローム性動脈硬化症の心血管疾患のリスクを減少させる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、血圧レベルの減少を経験する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、インスリン抵抗性の減少を経験する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）、可溶性血管細胞接着分子−１（ｓＶＣＡＭ−１）、高感度反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、および循環単球レベルからなる群から選択される炎症性バイオマーカーの減少を経験する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、総コレステロール（ＴＣ）、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、ＨＤＬ−Ｃ機能性、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、アポリポタンパク質Ａ−１（ＡｐｏＡ−１）、およびインスリン抵抗のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）レベルからなる群から選択される代謝バイオマーカーの減少を経験する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、脂質酸化、脂質過酸化、脂質ヒドロ過酸化、マロンジアルデヒド、プロスタグランジン−２α（ＰＧＦ−２α）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、および抗酸化能レベルからなる群から選択される酸化バイオマーカーの減少を経験する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、前記組成物の投与後に心拍数および／または心臓リズムにおいて有益な効果を示す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記有益な効果が、不整脈抑制レベル、心室性不整脈率、もしくは心拍数の減少、または心拍数変動性の増加を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、１日あたり１〜４用量単位で前記対象に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
エイコサペンタエン酸エチルエステルが、前記組成物中のすべてのオメガ−３脂肪酸の少なくとも約９６重量％を構成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
対象における大気汚染への長期および／または短期の曝露によって誘発される酸化ストレス、内皮機能障害、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症を治療または予防する方法であって、前記対象に１日あたり約４ｇのエイコサペンタエン酸を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記大気汚染が、粒子状物質を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記粒子状物質が直径約１０μｍ未満かつ約２．５μｍ超である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記粒子状物質が、直径約２．５μｍ以下である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記粒子状物質が、直径約０．１μｍ未満である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記炎症が、肺および／または全身性炎症である、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物の投与が、前記対象におけるアテローム性動脈硬化症の心血管疾患のリスクを減少させる、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が、血圧レベルの減少を経験する、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が、インスリン抵抗の減少を経験する、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、単球走化性タンパク質−１、（ＭＣＰ−１）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）、可溶性血管細胞接着分子−１（ｓＶＣＡＭ−１）、高感度反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（ＬＰ−ＰＬＡ２）、および循環単球レベルからなる群から選択される炎症性バイオマーカーの減少を経験する、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が、総コレステロール（ＴＣ）、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、ＨＤＬ−Ｃ機能性、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、アポリポタンパク質Ａ−１（ＡｐｏＡ−１）、およびインスリン抵抗のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）レベルからなる群から選択される代謝バイオマーカーの減少を経験する、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象が、脂質酸化、脂質過酸化、脂質ヒドロ過酸化、マロンジアルデヒド、プロスタグランジン−２α（ＰＧＦ−２α）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、および抗酸化能レベルからなる群から選択される酸化バイオマーカーの減少を経験する、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が、前記組成物の投与後に心拍数および／または心臓リズムにおいて有益な効果を示す、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記有益な効果が、不整脈抑制レベル、心室性不整脈率、もしくは心拍数の減少、または心拍数変動性の増加を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、１日あたり１〜４用量単位で前記対象に投与される、請求項１６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
エイコサペンタエン酸エチルエステルが、前記組成物中のすべてのオメガ−３脂肪酸の少なくとも約９６重量％を構成する、請求項１６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象における粒子状物質の吸入によって誘発される酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症を治療または予防する方法であって、１日あたり約４ｇのエイコサペンタエン酸を含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記組成物の投与が、前記対象におけるアテローム性動脈硬化症の心血管疾患のリスクを減少させる、方法。
【請求項３３】
前記大気汚染が粒子状物質を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記粒子状物質が直径約１０μｍ未満かつ約２．５μｍ超である、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記粒子状物質が直径約２．５μｍ以下である、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記粒子状物質が直径約０．１μｍ未満である、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記炎症が肺および／または全身性炎症である、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が血圧レベルの減少を経験する、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象がインスリン抵抗性の減少を経験する、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）、可溶性血管細胞接着分子−１（ｓＶＣＡＭ−１）、高感度反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（ＬＰ−ＰＬＡ２）、および循環単球レベルからなる群から選択される炎症性バイオマーカーの減少を経験する、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、総コレステロール（ＴＣ）、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ））、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、ＨＤＬ−Ｃ機能性、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、アポリポタンパク質Ａ−１（ＡｐｏＡ−１）、およびインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）レベルからなる群から選択される代謝バイオマーカーの減少を経験する、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が、脂質酸化、脂質過酸化、脂質ヒドロ過酸化、マロンジアルデヒド、プロスタグランジン−２α（ＰＧＦ−２α）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、および抗酸化能レベルからなる群から選択される酸化バイオマーカーの減少を経験する、請求項３２〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象が、前記組成物の投与後に心拍数および／または心臓リズムにおいて有益な効果を示す、請求項３２〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記有益な効果が、不整脈抑制レベル、心室性不整脈率、もしくは心拍数の減少または心拍数変動性の増加を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物が、１日あたり１〜４用量単位で前記対象に投与される、請求項３２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記エイコサペンタエン酸エチルエステルが、前記組成物中のすべてのオメガ−３脂肪酸の少なくとも約９６重量％を構成する、請求項３２〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［優先権の主張］
この出願は、２０１８年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／７３６，８９７号の優先権を主張するものであり、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［背景］
心血管疾患は、米国およびほとんどの欧州諸国における主要な死因のうちの１つである。これらに限定されないが、高血圧、冠動脈心疾患、脂質異常症、うっ血性心不全、および脳卒中を含む心血管疾患または障害に、米国だけで７０００万人を超える人々が罹患していると推定されている。
【０００３】
大気汚染への長期および／または短期の曝露は、心血管疾患および心血管障害の病因に寄与する。大気汚染は世界中で年間７００万人の死亡を引き起こし、死亡の半分以上は心血管疾患または障害の進行または発達に起因すると推定されている。
【０００４】
［概要］
様々な実施形態において、対象における粒子状物質の吸入によって誘発される、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症を治療または予防する方法が提供される。一実施形態において、その方法は、エイコサペンタエン酸またはその誘導体、例えばイコサペントエチル（「Ｅ−ＥＰＡ」）を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０００５】
別の実施形態において、対象における大気汚染への長期および／または短期の曝露によって誘発される、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症を治療または予防する方法が提供される。そのような一実施形態において、その方法は、エイコサペンタエン酸またはＥ−ＥＰＡなどのその誘導体を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０００６】
別の実施形態では、粒子状物質の吸入によって誘発される、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症を治療または予防する方法が提供される。そのような一実施形態では、その方法は、エイコサペンタエン酸またはＥ−ＥＰＡなどのその誘導体を含む組成物を対象に投与することを含み、その組成物の投与は、対象におけるアテローム性動脈硬化症の心血管疾患のリスクを減少させる。
【０００７】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、本明細書でさらに詳細に以下に開示される。
【０００８】
［詳細な説明］
本発明は様々な形態で具現化することが可能であるが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が本発明の例示として見なされるべきであり、本発明が示される特定の実施形態に限定されることを意図するものではないことを理解してなされる。見出しは、便宜的に提供されているに過ぎず、本発明をいかようにも限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に示される実施形態は、他のいずれかの見出しの下に示される実施形態と組み合わされ得る。
【０００９】
本出願で指定された様々な定量値における数値の使用は、特に明記しない限り、記載された範囲内の最小値および最大値の両方の前に「約」という単語が付いているように近似値として記載されている。また、範囲の開示は、記載された最小値および最大値の間のすべての値だけでなくそのような値によって形成され得る任意の範囲を含む連続範囲として意図されている。また、開示される数値を任意の他の開示される数値に分割することによって形成され得るあらゆる全ての比（および任意のそのような比の範囲）も本明細書で開示される。したがって、当業者は、多くのそのような比、範囲、および比の範囲が、本明細書に提示される数値から明確に得ることができ、全ての場合において、そのような比、範囲、および比の範囲が、本開示の様々な実施形態を表すことを理解するであろう。
【００１０】
一実施形態において、本開示は、心血管関連疾患の治療および／または予防のための方法を提供する。本明細書における「心血管関連疾患」という用語は、心臓または血管（すなわち、動脈および静脈）の任意の疾患もしくは障害、またはそれらの任意の症状を指す。心血管関連疾患および障害の非限定的な例には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、不整脈、高血圧、心筋梗塞、および他の心血管イベントを含む。
【００１１】
一実施形態では、本開示は、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症の治療ならびに／または予防のための方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、大気汚染への曝露および／または粒子状物質の吸入によって引き起こされる、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症に関連する疾患の治療ならびに／または予防の方法を提供する。本明細書における「酸化ストレス」という用語は、罹患した人における活性酸素化種（ＲＯＳ）の形成の増加および／または抗酸化能（すなわち、ＲＯＳの生成を減少または損なう能力）の減少を指す。本明細書における「内皮機能不全」という用語は、これらに限定されないが高血圧、高血糖値、および／または血中脂質レベルの増加を含む多くの要因によって引き起こされる内皮内膜の損傷または劣化を指す。内皮機能障害は、内皮依存性血管拡張、凝固促進、および炎症誘発性反応における機能減少につながる可能性がある。本明細書における動脈の「狭窄」という用語は、例えば、動脈壁内のプラークの形成から生じる、および／または動脈壁の腫れを引き起こす炎症の結果として、罹患した人の標的組織および器官への血流および酸素輸送の減少または完全な減少よって特徴づけられる状態を指す。血管の閉塞（すなわち、遮断）は、十分な血流を妨げ、それにより、標的組織および器官への酸素輸送を妨げ、それは、これらに限定されないが低酸素症、心筋梗塞、脳卒中、および／または肺塞栓症など広範囲の病気につながり得る。本明細書における動脈の「肥厚」という用語は、動脈壁の実際の肥厚（すなわち、動脈の半径に対する壁の厚さの比の増加）および／または動脈壁の実際の拡大（すなわち、拡大）を指す。この動脈壁の肥厚は、動脈壁の弱体化および狭小化につながり得、時間の経過とともに、不規則な血流と酸素輸送を引き起こし得る。場合によっては、動脈壁の肥厚は、実際に壁が破裂し、血流と酸素の輸送を妨げ得る。血流および標的組織への酸素輸送の部分的および完全な遮断の両方が、その後の器官および組織の損傷および／または死をもたらし得る。動脈壁の狭窄および肥厚は、互いに独立して、または依存して発生し得る。本明細書における「炎症」という用語は、肺のおよび／または全身性の炎症を指す。肺の炎症は、呼吸器系の炎症によって特徴付けられ、苦しんでいる人の気道が狭くなるため、結果として酸素の流れが制限される。本明細書における「呼吸器系」という用語は、酸素を体に取り込み、および／または二酸化炭素を体から排出することに関与する器官および／または構造を指す。その器官および／または構造には、これらに限定されないが、鼻、咽頭および喉頭の通路、気管、気管支、細気管支、ならびに／または肺胞に関連するものを含む。一実施形態では、肺の肺胞が炎症を起こし、肺胞を通って血流への酸素の進行を減少させ得る。この気道の狭窄は、一時的な呼吸困難、咳、および／または喘鳴を引き起こし、これらはすべて喘息に関連し、重症の場合、死を引き起こす。全身性炎症は、苦しんでいる人の体全体に広がる炎症によって特徴付けられる。全身性炎症は、筋肉、心臓、肝臓などの重要な臓器の構造および機能の両方の劣化を引き起こし、免疫系を危険にさらし、多臓器不全と死を引き起こす。
【００１２】
別の実施形態では、本開示は、大気汚染への長期または短期の曝露によって誘発される対象における酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症の治療ならびに／または予防のための方法を提供する。本文脈における「長期」という用語は、１年以上の期間の大気汚染への曝露を指す。本明細書における「短期」という用語は、１年未満の期間の大気汚染への曝露を指す。
【００１３】
別の実施形態では、本開示は、アテローム性動脈硬化症の心血管疾患のリスクを減少させるための方法を提供する。本明細書における「アテローム性動脈硬化症の心血管疾患」という用語は、血管壁のプラークの蓄積および血管の炎症によって特徴付けられる任意の状態を指す。
【００１４】
別の実施形態では、本開示は、粒子状物質の吸入によって引き起こされる炎症反応を抑制する方法を提供する。炎症反応は、肺だけでなく、これらに限定されないが脳、肝臓、腎臓、および脾臓を含む他の器官でも観察される。
【００１５】
別の実施形態では、本開示は、粒子状物質の吸入によって誘発される、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症の治療ならびに／または予防の方法を提供する。本明細書における「粒子状物質」という用語は、多数の放出源から生成された種の混合物を指す。粒子状物質は、すす、煙、および／または粉塵の形で直接大気中に放出され得る。粒子状物質は、これらに限定されないが一酸化窒素（ＮＯｘ）、硫黄酸化物（ＳＯｘ）、反応性有機ガス（ＲＯＧ）、および／またはアンモニアを含むガスの反応から大気中で形成され得る。一実施形態では、汚染された空気は粒子状物質を含む。一実施形態では、粒子状物質は、様々なサイズの粒子の混合物である。粒子状物質のさまざまなサイズは、粗い、微細、および超微細に分類される。いくつかの実施形態では、粗い粒子状物質は約１０μｍ未満であるが約２．５μｍ超の直径を有する微粒子、または体積ベースでそれらの平均直径もしくは中央値直径を有する微粒子（ＰＭ２．５−１０）を指す。いくつかの実施形態では、粗い粒子状物質は、約９μｍ未満、約８μｍ未満、約７μｍ未満、約６μｍ未満、約５μｍ未満、約４μｍ未満、および／または約３μｍ未満の直径を有する粒子、または体積ベースでそれらの平均直径もしくは中央値直径を有する粒子を指す。いくつかの実施形態では、微細粒子状物質は、直径約２．５μｍの粒子、または体積ベースでその平均直径もしくは中央値直径を有する粒子（ＰＭ２．５）を指す。いくつかの実施形態では、超微粒子状物質は、直径が約０．１μｍ未満である粒子、または体積ベースでその平均直径または中央値直径を有する粒子（ＰＭ０．１）を指す。いくつかの実施形態において、超微粒子状物質は、約０．０５μｍ未満、約０．０２μｍ未満、および／または約０．０１μｍ未満の粒子または、体積ベースでそれらの平均直径または中央値直径を有する粒子を指す。
【００１６】
所与の疾患または障害に関連する「治療」という用語は、それらに限定されないが、疾患もしくは障害を抑制すること、例えば、疾患もしくは障害の進行を停止すること；疾患もしくは障害を緩和すること、例えば、疾患もしくは障害の退行を引き起こすこと；または、疾患もしくは障害によって引き起こされるまたは疾患もしくは障害に起因する状態を緩和すること、例えば、疾患もしくは障害の症状を緩和、予防、または治療することを含む。所与の疾患または障害に関連する「予防」という用語は、何も起こっていない場合に疾患進行の開始を予防すること、障害もしくは疾患に罹患しやすい素因を有し得るが、まだ障害もしくは疾患を有すると診断されていない対象において疾患もしくは障害が起こるのを予防すること、および／または、既に疾患もしくは障害がある場合、さらなる疾患／障害の進行を予防することを意味する。
【００１７】
本開示の別の実施形態では、「治療する」という用語は、大気汚染への曝露後に治療を開始する方法を指す。本開示の別の態様では、「予防する」という用語は、大気汚染にさらされる前に治療を開始する方法を指す。
【００１８】
一実施形態では、本開示は、療法を必要とする対象または対象群に、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む血中脂質療法の方法を提供する。別の実施形態では、対象または対象群は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、および／または非常に高いトリグリセリドを有する。
【００１９】
別の実施形態において、治療される対象または対象群は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの、摂食または空腹時ベースライントリグリセリドレベル（または対象群の場合はベースライントリグリセリドレベルの平均値または中央値）を有する。別の実施形態において、対象または対象群は、安定したスタチン療法にもかかわらず、約４０ｍｇ／ｄＬ〜約１１５または約４０〜約１００ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬ−Ｃレベル（またはベースラインＬＤＬ−Ｃレベルの平均値または中央値）を有する。
【００２０】
一実施形態では、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、併用スタチン療法、例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチン療法（エゼチミブありまたはなし）を受けている。別の実施形態では、対象は、超高純度のＥＰＡ療法の開始時に、同時に安定したスタチン療法を受けている。
【００２１】
別の実施形態では、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約４５ｋｇ／ｍ２以下の肥満度指数（ＢＭＩまたは平均ＢＭＩ）を有する。
【００２２】
一実施形態では、本開示は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬのベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、約１ｇ〜約４ｇのＥＰＡ（例えば、超高純度ＥＰＡ）を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、その組成物を対象に約１２週間毎日投与すると、対象は約１２週間超高純度ＥＰＡを併用せずに、安定したスタチン療法（および、任意に、超高純度ＥＰＡに一致するプラセボ）を維持された対照対象よりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５を示す％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、または少なくとも７５％低い空腹時トリグリセリドを示し、対照対象はまた、２００ｍｇ／ｄＬから約５００ｍｇ／ｄＬのベースライン空腹時トリグリセリドを有する。本明細書における「安定したスタチン療法」という用語は、問題の対象、対象群、対照対象、または対照対象群が、ベースラインの空腹時トリグリセリド測定前に少なくとも４週間（「適格期間」）、安定した１日量のスタチン（例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチン）を服用することを意味する。例えば、安定したスタチン療法を受けている対象または対照対象は、ベースラインの空腹時トリグリセリド測定の直前に、少なくとも４週間、一定の毎日（すなわち、毎日同じ用量）のスタチン用量を受け取るであろう。一実施形態では、対象および対照対象のＬＤＬ−Ｃは、適格期間中、約４０ｍｇ／ｄＬ〜約１１５ｍｇ／ｄＬまたは約４０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬの間に維持される。その後、被験者と対照被験者は、ベースライン後１２週間、安定したスタチン用量を継続される。
【００２３】
一実施形態では、スタチンは、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇの量で対象および対照対象に投与される。別の実施形態において、対象（および任意に対照対象）は、安定したスタチン療法にもかかわらず、約４０ｍｇ／ｄＬ〜約１１５ｍｇ／ｄＬまたは約４０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬ−Ｃレベルを有する。別の実施形態では、対象および／または対照対象は、約４５ｋｇ／ｍ２以下の肥満度指数（ＢＭＩまたは平均ＢＭＩ）を有する。
【００２４】
別の実施形態において、本開示は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの平均ベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象群のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、１日あたり約１ｇ〜約４ｇの超高純度ＥＰＡを含む医薬組成物を対象群のメンバーに投与することを含み、その組成物を対象群のメンバーに約１２週間毎日投与すると、対象群は、約１２週間、超高純度ＥＰＡを併用せずに（任意にプラセボと一致する）安定したスタチン療法を維持した対照対象群よりも少なくとも１０％、少なくとも１５％を示す、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、または少なくとも７５％低い平均空腹時トリグリセリドを示し、対照対象はまた、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの平均ベースラインの空腹時トリグリセリド有する。関連する実施形態において、安定したスタチン療法は、ベースラインの空腹時トリグリセリド測定の直前の４週間、対象群が少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬおよび約１００ｍｇ／ｄＬ以下または約４０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬの平均ＬＤＬ−Ｃレベルを有するように十分であろう。
【００２５】
別の実施形態では、本開示は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの平均ベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象群のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、１日あたり約１ｇ〜約４ｇの超高純度ＥＰＡを含む医薬組成物を対象群のメンバーに投与することを含み、その組成物を対象群のメンバーに約１２週間毎日投与すると、対象群は、以下を示す：（ａ）約１２週間、超高純度ＥＰＡを併用せずに（任意にプラセボと一致する）安定したスタチン療法を維持した対照対象群と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、または少なくとも７５％低い平均空腹時トリグリセリド、および（ｂ）ベースラインと比較して血清ＬＤＬ−Ｃの増加なし、統計的に有意な血清ＬＤＬ−Ｃ増加なし、血清ＬＤＬ−Ｃの減少、または対象が血清ＬＤＬ−Ｃの上昇に関して対照対象（スタチンおよび任意にプラセボ）より統計的に劣っていない）、平均血清ＬＤＬ−Ｃレベルの増加なし、対照対象はまた、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの平均ベースラインの空腹時トリグリセリド有する。
【００２６】
別の実施形態において、本開示は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの平均ベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象群のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、１日あたり約１ｇ〜約４ｇの超高純度ＥＰＡを含む医薬組成物を対象群のメンバーに投与することを含み、その組成物を対象群のメンバーに約１２週間毎日投与すると、対象群は、以下を示す：（ａ）約１２週間、超高純度ＥＰＡを併用せずに（任意にプラセボと一致する）安定したスタチン療法を維持した対照対象群と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％低い空腹時トリグリセリド、および（ｂ）ベースラインと比較して血清ＬＤＬ−Ｃレベルの増加なし、対照対象はまた、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの平均ベースラインの空腹時トリグリセリド有する。
【００２７】
別の実施形態では、本開示は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの平均ベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象群のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、１日あたり約１ｇ〜約４ｇの超高純度ＥＰＡを含む医薬組成物を対象群のメンバーに投与することを含み、その組成物を対象群のメンバーに約１２週間毎日投与すると、対象群は、以下を示す：（ａ）少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、または少なくとも７５％低い平均空腹時トリグリセリドおよび（ｂ）約１２週間、超高純度ＥＰＡを併用せずに（任意にプラセボと一致する）安定したスタチン療法を維持した対照対象群と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、または少なくとも５０％低い平均血清ＬＤＬ−Ｃレベル、血清ＬＤＬ−Ｃの増加なし、統計的に有意な血清ＬＤＬ−Ｃ増加なし、統計的に有意な血清ＬＤＬ−Ｃ増加なし、血清ＬＤＬ−Ｃの減少、または対象が血清ＬＤＬ−Ｃの上昇に関して対照対象（スタチンおよび任意にプラセボ）より統計的に劣っていない）、対照対象はまた、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの平均ベースラインの空腹時トリグリセリド有する。
【００２８】
別の実施形態では、本開示は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの平均ベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象群のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、１日あたり約１ｇ〜約４ｇの超高純度ＥＰＡを含む医薬組成物を対象群のメンバーに投与することを含み、その組成物を対象群のメンバーに約１２週間毎日投与すると、対象群は、以下を示す：（ａ）少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、または少なくとも７５％低い平均空腹時トリグリセリドおよび（ｂ）約１２週間、超高純度ＥＰＡを併用せずに（任意にプラセボと一致する）安定したスタチン療法を維持した対照対象群と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、または少なくとも５０％低い平均血清ＬＤＬ−Ｃレベル、血清ＬＤＬ−Ｃの増加なし、統計的に有意な血清ＬＤＬ−Ｃ増加なし、統計的に有意な血清ＬＤＬ−Ｃ増加なし、血清ＬＤＬ−Ｃの減少、または対象が血清ＬＤＬ−Ｃの上昇に関して対照対象（スタチンおよび任意にプラセボ）より統計的に劣っていない）、対照対象はまた、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの平均ベースラインの空腹時トリグリセリド有する。
【００２９】
別の実施形態では、本開示は、大気汚染への長期および／または短期の曝露によって引き起こされる、および／または吸入した粒子状物質によって誘発される、対象の酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症を治療ならびに／または予防するための方法を提供し、その方法は、対象に約１ｇ〜約４ｇの超高純度ＥＰＡを含む医薬組成物を投与することを含み、対象はさらにトリグリセリドの減少を示す。そのような一実施形態では、トリグリセリドの減少と、大気汚染への長期および／または短期の曝露によって引き起こされる、および／または吸入した粒子状物質によって誘発される、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症の予防および／または治療との間に相関または因果関係はない。
【００３０】
別の実施形態において、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約３００ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約２５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約２００ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約１５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約１００ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、または約５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下の遊離総脂肪酸（またはその平均）の空腹時ベースライン絶対血漿レベルを示す。
【００３１】
別の実施形態において、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約０．７０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．６５ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．６０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．５５ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．４５ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、または約０．４０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下の空腹時ベースライン絶対血漿レベルの遊離ＥＰＡ（または対象群の場合はその平均）を示す。別の実施形態において、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約３％以下、約２．５％以下、約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、約０．７５％以下、約０．５％以下、約０．２５％以下、約０．２％以下、または約０．１５％以下の総遊離脂肪酸のパーセンテージとして表される、遊離ＥＰＡのベースライン空腹時血漿レベル（またはその平均）を示す。そのような一実施形態では、遊離血漿ＥＰＡおよび／または総脂肪酸レベルは、治療を開始する前に決定される。
【００３２】
別の実施形態において、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約１ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．７５ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．４ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．３５ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、または約０．３０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下の遊離ＥＰＡ（またはその平均）の空腹時ベースライン絶対血漿レベルを示す。
【００３３】
別の実施形態において、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約１５０μｇ／ｍｌ以下、約１２５μｇ／ｍｌ以下、約１００μｇ／ｍｌ以下、約９５μｇ／ｍｌ以下、約７５μｇ／ｍｌ以下、約６０μｇ／ｍｌ以下、約５０μｇ／ｍｌ以下、約４０μｇ／ｍｌ以下、約３０μｇ／ｍｌ以下、または約２５μｇ／ｍｌ以下の空腹時ベースライン血漿、血清、または赤血球（ＲＢＣ）膜ＥＰＡレベルを示す。
【００３４】
別の実施形態では、本開示の方法は、治療を開始する前に、対象（または対象群の平均）のベースライン脂質プロファイルを測定するステップを含む。別の実施形態では、本開示の方法は、以下のうちの１つ以上を有する対象または対象群を特定するステップを含む：約２００ｍｇ／ｄＬ〜約４００ｍｇ／ｄＬ、例えば、少なくとも約２１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２９０ｍｇ／ｄＬ、もしくは少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン非ＨＤＬ−Ｃ値（または平均）、約２５０ｍｇ／ｄＬ〜約４００ｍｇ／ｄＬ、例えば、少なくとも約２６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２８０ｍｇ／ｄＬ、もしくは少なくとも約２９０ｍｇ／ｄＬのベースライン総コレステロール値（または平均）、約１４０ｍｇ／ｄＬ〜約２００ｍｇ／ｄＬ、例えば、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｄＬ、もしくは少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬのベースラインＶＬＤＬ−Ｃ値（または平均）、約１０〜約１００ｍｇ／ｄＬ、例えば、約９０ｍｇ／ｄｌ以下、約８０ｍｇ／ｄＬ以下、約７０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約５０ｍｇ／ｄＬ以下、約４０ｍｇ／ｄＬ以下、約３５ｍｇ／ｄＬ以下、約３０ｍｇ以下／ｄＬ、約２５ｍｇ／ｄＬ以下、約２０ｍｇ／ｄＬ以下、もしくは約１５ｍｇ／ｄＬ以下のベースラインＨＤＬ−Ｃ値（または平均）、および／または約３０〜約３００ｍｇ／ｄＬ、例えば、約４０ｍｇ／ｄＬ以上、約５０ｍｇ／ｄＬ以上、約６０ｍｇ／ｄＬ以上、約７０ｍｇ／ｄＬ以上、約９０ｍｇ／ｄＬ以上、もしくは約９０ｍｇ／ｄＬ以上のベースラインＬＤＬ−Ｃ値（または平均）。
【００３５】
別の実施形態では、本開示の方法は、大気汚染への長期および／または短期の曝露によって引き起こされるおよび／または吸入された粒子状物質によって誘発される、対象の酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症を治療および／または予防することを含む。別の実施形態では、本開示の方法は、以下のうちの１つ以上を有する対象または対象群を特定するステップを含む：少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬもしくは約１５０ｍｇ／ｄＬ未満のベースライン空腹時トリグリセリド値（または平均）、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬもしくは約１５０ｍｇ／ｄＬ未満のベースライン非空腹時トリグリセリド値（または平均）、約１０〜約１００ｍｇ／ｄＬ、例えば、約９０ｍｇ／ｄｌ以下、約８０ｍｇ／ｄＬ以下、約７０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約５０ｍｇ／ｄＬ以下、約４０ｍｇ／ｄＬ以下、約３５ｍｇ／ｄＬ以下、約３０ｍｇ以下／ｄＬ、約２５ｍｇ／ｄＬ以下、約２０ｍｇ／ｄＬ以下、もしくは約１５ｍｇ／ｄＬ以下のベースラインＨＤＬ−Ｃ値（または平均）、および／または約３０〜約３００ｍｇ／ｄＬ、例えば、約４０ｍｇ／ｄＬ以上、約５０ｍｇ／ｄＬ以上、約６０ｍｇ／ｄＬ以上、約７０ｍｇ／ｄＬ以上、約９０ｍｇ／ｄＬ以上、もしくは約９０ｍｇ／ｄＬ以上のベースラインＬＤＬ−Ｃ値（または平均）。いくつかの実施形態では、１つ以上の対象は、少なくとも約４５歳であり、糖尿病および／またはアテローム性動脈硬化症ＣＶ疾患などのＣＶ疾患を有し、安定または併用スタチンなどのスタチン療法を受けている、または他の方法で、スタチンで治療されている。いくつかの実施形態では、１つ以上の対象は、治療を開始する前に大気汚染にさらされていない。
【００３６】
別の実施形態では、本開示は、大気汚染への曝露および／または吸入した粒子状物質によって引き起こされる酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症を治療および予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリド、ＬＤＬ−Ｃ対照、および約４０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃレベルを有する患者における心血管リスクを減少させる方法を提供し、その方法は４ｇ／日のＥ−ＥＰＡを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、組成物を対象に１２週間投与すると、対象は、ベースラインまたはプラセボ対照と比較して、ＬＤＬ−Ｃレベルを上昇させることなくトリグリセリドの減少および有意に改善されたアテローム性および炎症性パラメータを示す。いくつかの実施形態において、アテローム性および炎症性パラメータは、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ（ＡｐｏＣ−ＩＩＩ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ−Ｃ）、残留リポタンパク質（ＲＬＰ−Ｃ）、または超低密度リポタンパク質トリグリセリド（ＶＬＤＬ−ＴＧ）を含む。いくつかの実施形態では、対象は血圧の減少を示す。いくつかの実施形態において、対象は、インスリン抵抗性の減少を示す。いくつかの実施形態において、対象は、ベースラインまたはプラセボ対照と比較して、ＲＢＣにおけるＥＰＡおよび／または血漿レベルの増加を示す。
【００３７】
別の実施形態では、本開示は、大気汚染への曝露および／または吸入された粒子状物質によって引き起こされる酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症を有する患者の心血管リスクを減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、炎症性バイオマーカー、代謝性バイオマーカー、酸化的バイオマーカー、および心臓リズムの変化のうちの１つ以上の改善を示す。いくつかの実施形態において、炎症性バイオマーカーは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）、可溶性血管細胞接着分子−１（ｓＶＣＡＭ−１）、高感度反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、Ｌｐ−ＰＬＡ２、および循環単球を含む。いくつかの実施形態において、酸化的バイオマーカーは、脂質酸化、脂質過酸化、脂質ヒドロ過酸化、マロンジアルデヒド、プロスタグランジン−２α（ＰＧＦ−２α）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、および抗酸化能レベルを含む。いくつかの実施形態において、代謝バイオマーカーは、ＴＣ、ＶＬＤＬ−Ｃ、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、非ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、アポリポタンパク質Ａ−１（ＡｐｏＡ−１）、ＨＤＬ−Ｃ機能、およびインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）レベルを含む。いくつかの実施形態では、心臓リズムの変化は、不整脈抑制、心室性不整脈率、心拍数変動（ＨＲＶ）、および心拍数レベルによって評価される。
【００３８】
関連する実施形態では、本開示に従った治療をすると、例えば、約１〜約２００週間、約１〜約１００週間、約１〜約８０週間、約１〜約５０週間、約１〜約４０週間、約１〜約２０週間、約１〜約１５週間、約１〜約１２週間、約１〜約１０週間、約１〜約５週間、約１〜約２週間、または約１週間の期間にわたって、対象または対象群は、以下の結果のうちの１つ以上を示す：
【００３９】
（ａ）ベースラインもしくはプラセボ対照（例えば、ＥＰＡ治療群と一致する安定したスタチンとプラセボの被験者）と比較したトリグリセリド（ＴＧ）レベルの減少、
【００４０】
（ｂ）ベースラインまたはプラセボ対照と比較した非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）レベルの、実質上変化なし（例えば、増加）、統計的に有意な変化なし、または増加、
【００４１】
（ｃ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した非ＨＤＬ−Ｃレベルの減少、
【００４２】
（ｄ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したＨＤＬ−Ｃレベルの実質上変化なし（例えば、増加）、統計的に有意な変化なし、または増加、
【００４３】
（ｅ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した低密度レベルコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの実質上変化なし（例えば、増加なし）、統計的に有意な変化なし、増加なし、または増加、
【００４４】
（ｆ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したＬＤＬ−Ｃレベルの減少、
【００４５】
（ｇ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）レベルの減少、
【００４６】
（ｈ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）レベルの減少、
【００４７】
（ｉ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）レベルの増加、
【００４８】
（ｊ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したａｐｏＡ−Ｉ／ＡｐｏＢ比の増加、
【００４９】
（ｋ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したリポタンパク質（ａ）レベルの減少、
【００５０】
（ｌ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した（１）平均ＬＤＬ粒子数、（２）総ＬＤＬ粒子数、および／もしくは（３）ＬＤＬ粒子数の減少、
【００５１】
（ｍ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した（１）平均ＬＤＬ粒子サイズ、（２）総ＬＤＬ粒子サイズ、および／もしくは（３）ＬＤＬ粒子サイズの増加、
【００５２】
（ｎ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したレムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ−Ｃ）の減少、
【００５３】
（ｏ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した酸化ＬＤＬの減少、
【００５４】
（ｐ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００５５】
（ｑ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較してヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００５６】
（ｒ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）の減少、
【００５７】
（ｓ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）および／もしくは可溶性ＩＣＡＭ−１の減少、
【００５８】
（ｔ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したインターロイキン−６（ＩＬ−６）の減少、
【００５９】
（ｕ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の減少、
【００６０】
（ｖ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルの減少、
【００６１】
（ｗ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した血清、血漿および／もしくはＲＢＣ  ＥＰＡの増加、
【００６２】
（ｚ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した血清リン脂質および／もしくはＲＢＣ膜ＥＰＡの増加、
【００６３】
（ｙ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、パルミチン酸（ＰＡ）、ステアリドン酸（ＳＡ）、またはオレイン酸（ＯＡ）のうちの１つ以上の血清リン脂質および／もしくはＲＢＣ含有量の減少、
【００６４】
（ｚ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、パルミチン酸（ＰＡ）、ステアリドン酸（ＳＡ）、またはオレイン酸（ＯＡ）のうちの１つ以上の血清リン脂質および／もしくはＲＢＣ含有量の増加、
【００６５】
（ａａ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した総コレステロール（ＴＣ）レベルの減少、
【００６６】
（ｂｂ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）レベルの変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００６７】
（ｃｃ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した超低密度リポタンパク質トリグリセリド（ＶＬＤＬ−ＴＧ）レベルの減少、
【００６８】
（ｄｄ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ（ＡｐｏＣ−ＩＩＩ）レベルの減少、
【００６９】
（ｅｅ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した循環単球レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００７０】
（ｆｆ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００７１】
（ｇｇ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００７２】
（ｈｈ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００７３】
（ｉｉ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００７４】
（ｊｊ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した脂質酸化の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００７５】
（ｋｋ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した脂質ヒドロ過酸化レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００７６】
（ｌｌ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したマロンジアルデヒドレベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００７７】
（ｍｍ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した脂質過酸化レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００７８】
（ｎｎ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した減少血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レベルの実質的に変化なし、統計的に有意な変化なし、またはａ、
【００７９】
（ｏｏ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したプロスタグランジン−Ｆ２α（ＰＧＦ−２α）レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００８０】
（ｐｐ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した可溶性血管細胞接着分子−１（ｓＶＣＡＭ−１）レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００８１】
（ｑｑ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した不整脈抑制レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または増加、
【００８２】
（ｒｒ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した心室性不整脈率の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００８３】
（ｓｓ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した心拍変動（ＨＲＶ）レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または増加、
【００８４】
（ｔｔ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した心拍数レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００８５】
（ｕｕ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した血圧の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【００８６】
（ｖｖ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した抗酸化能レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または増加、ならびに／または
【００８７】
（ｗｗ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したＨＤＬ−Ｃ機能性の実質上変化なし（例えば、増加なし）、統計的に有意な変化なし、増加なし、または増加。
【００８８】
一実施形態において、本開示の方法は、対象または対象群に投与する前に、上記の（ａ）〜（ｗｗ）に記載される１つ以上のマーカーのベースラインレベルを測定することを含む。別の実施形態では、方法は、（ａ）〜（ｗｗ）に記載される１つ以上のマーカーのベースラインレベルが決定された後に、本明細書に開示される組成物を対象に投与することと、続いて当該１つ以上のマーカーの追加の測定を行うこととを含む。
【００８９】
別の実施形態では、例えば、約１〜約２００週間、約１〜約１００週間、または約１〜約８０週間、約１〜約５０週間、約１〜約４０週間、約１〜約２０週間、約１〜約１５週間、約１〜約１２週間、約１〜約１０週間、約１〜約５週間、約１〜約２週間または約１週の期間にわたって、本開示の組成物を用いて治療をすると、対象または対象群は、すぐ上に記載される結果（ａ）〜（ｗｗ）のうちのいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、いずれか２２個以上、いずれか２３個以上、いずれか２４個以上または２５個全てを示す。
【００９０】
別の実施形態では、本発明の組成物を用いて治療をすると、対象または対象群は、以下の結果のうちの１つ以上を示す：
【００９１】
（ａ）ベースラインもしくはプラセボ対照（例えば、ＥＰＡ治療群と一致するスタチンおよびプラセボの対象）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも約７５％（実際の変化％または変化％の中央値）のＴＧレベルの減少、
【００９２】
（ｂ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、実質上変化なし（例えば、増加なし）、統計的に有意な変化なし、または３０％未満の増加、２０％未満の増加、１０％未満の増加、５％未満の増加（実際の変化％または変化％の中央値）の非ＨＤＬ−Ｃレベルの増加、または非ＨＤＬ−Ｃレベルの増加なし、
【００９３】
（ｃ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも約７５％（実際の変化％または変化％の中央値）の非ＨＤＬ−Ｃレベルの減少；
【００９４】
（ｄ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、実質上変化なし、変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、もしくは少なくとも約７５％（実際の変化％または変化％の中央値）のＨＤＬ−Ｃレベルの増加、
【００９５】
（ｅ）ベースラインまたはプラセボ対照と比較して、実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、増加なし、または６０％未満の増加、５０％未満の増加、４０％未満の増加、３０％未満の増加、以下２０％未満の増加、１０％未満の増加、５％未満（実際の変化％または変化％の中央値）の増加までのＬＤＬ−Ｃレベルの増加、
【００９６】
（ｆ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約５５％、または少なくとも約７５％（実際の変化％または変化％の中央値）のＬＤＬ−Ｃレベルの減少、
【００９７】
（ｇ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも約７５％（実際の変化％または変化％の中央値）のＡｐｏＢレベルの減少、
【００９８】
（ｈ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のＶＬＤＬ−Ｃレベルの減少、
【００９９】
（ｉ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のＡｐｏＡ−Ｉレベルの減少、
【０１００】
（ｊ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のａｐｏＡ−Ｉ／ＡｐｏＢ比のレベルの減少、
【０１０１】
（ｋ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のリポタンパク質（ａ）のレベルの減少、
【０１０２】
（ｌ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の（１）平均ＬＤＬ粒子数、（２）総ＬＤＬ粒子数、および／もしくは（３）ＬＤＬ粒子数の減少、
【０１０３】
（ｍ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の（１）平均ＬＤＬ粒子サイズ、（２）総ＬＤＬ粒子サイズ、および／もしくは（３）ＬＤＬ粒子サイズの増加、
【０１０４】
（ｎ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のＲＬＰ−Ｃの減少；
【０１０５】
（ｏ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の酸化ＬＤＬの減少；
【０１０６】
（ｐ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のＦＰＧの減少、
【０１０７】
（ｑ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％（実際の変化％または変化％の中央値）のＨｂＡ１ｃの減少、
【０１０８】
（ｒ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のＬｐ−ＰＬＡ２の減少、
【０１０９】
（ｓ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のＩＣＡＭ−１および／もしくは可溶性ＩＣＡＭ−１の減少、
【０１１０】
（ｔ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のＩＬ−６レベルの減少、
【０１１１】
（ｕ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のＰＡＩ−１の減少、
【０１１２】
（ｖ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のｈｓＣＲＰレベルの減少、
【０１１３】
（ｗ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、または少なくとも約４００％（実際の変化％または変化％の中央値）の血清、血漿および／もしくはＲＢＣ  ＥＰＡの増加、
【０１１４】
（ｘ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、または少なくとも約４００％（実際の変化％または変化％の中央値）の血清リン脂質および／もしくはＲＢＣ膜ＥＰＡの増加、
【０１１５】
（ｙ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも約７５％（実際の変化％または変化％の中央値）の血清リン脂質および／またはＲＢＣ  ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡ、ＳＡ、ＰＡ、および／もしくはＯＡのうちの１つ以上の減少、
【０１１６】
（ｚ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも約７５％の（実際の変化％または変化％の中央値）の血清リン脂質および／またはＲＢＣ  ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡ、ＳＡ、ＰＡ、および／もしくはＯＡのうちの１つ以上の増加、
【０１１７】
（ａａ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも約７５％（実際の変化％または変化％の中央値）の総コレステロールの減少、
【０１１８】
（ｂｂ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）でベースラインもしくはプラセボ対照０．５％と比較したＶＥＧＦレベルの変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
【０１１９】
（ｃｃ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のＶＬＤＬ−ＴＧの減少、
【０１２０】
（ｄｄ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）のＡｐｏＣ−ＩＩＩの減少、
【０１２１】
（ｅｅ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した循環単球の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少、
【０１２２】
（ｆｆ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したＴＮＦ−αレベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少、
【０１２３】
（ｇｇ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したＭＣＰ−１レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少、
【０１２４】
（ｈｈ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したＨＯＭＡ−ＩＲレベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少、
【０１２５】
（ｉｉ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少ＩＬ−１βレベル、
【０１２６】
（ｊｊ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少脂質酸化レベル、
【０１２７】
（ｋｋ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少脂質ヒドロ過酸化物レベル、
【０１２８】
（ｌｌ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少マロンジアルデヒドレベル、
【０１２９】
（ｍｍ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少脂質酸化物レベル、
【０１３０】
（ｎｎ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少ＰＤＧＦレベル、
【０１３１】
（ｏｏ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したＰＧＦ−２αレベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少、
【０１３２】
（ｐｐ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したｓＶＣＡＭ−１レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少、
【０１３３】
（ｑｑ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した不整脈抑制レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の増加、
【０１３４】
（ｒｒ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した心室性不整脈率の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少、
【０１３５】
（ｓｓ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したＨＲＶレベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の増加、
【０１３６】
（ｔｔ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した心拍数レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少、
【０１３７】
（ｕｕ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した血圧の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の減少、
【０１３８】
（ｖｖ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した抗酸化能レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の増加、および／または、
【０１３９】
（ｗｗ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したＨＤＬ−Ｃ機能性の実質上変化なし（例えば、増加なし）、統計的に有意な変化なし、増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％（実際の変化％または変化％の中央値）の増加。
【０１４０】
一実施形態において、本開示の方法は、対象または対象グループに投与する前に、上記の（ａ）〜（ｗｗ）に記載される１つ以上のマーカーのベースラインレベルを測定することを含む。別の実施形態では、方法は、（ａ）〜（ｗｗ）に記載される１つ以上のマーカーのベースラインレベルが決定された後に、本明細書に開示される組成物を対象に投与することと、続いて当該１つ以上のマーカーの２回目の測定を行うこととを含む。
【０１４１】
別の実施形態では、例えば、約１〜約２００週間、約１〜約１００週間、約１〜約８０週間、約１〜約５０週間、約１〜約４０週間、約１〜約２０週間、約１〜約１５週間、約１〜約１２週間、約１〜約１０週間、約１〜約５週間、約１〜約２週間、または約１週間の期間にわたって、本発明の組成物を用いて治療すると、対象または対象群は、すぐ上に記載される結果（ａ）〜（ｗｗ）のうちのいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、いずれか２２個以上、いずれか２３個以上、いずれか２４個以上、または２７個全てを示す。
【０１４２】
パラメータ（ａ）−（ｗｗ）は、臨床的に許容される方法論に従って測定し得る。たとえば、トリグリセリド、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ、空腹時血糖を血清からサンプリングし、標準的な測光技術を使用して分析し得る。ＶＬＤＬ−ＴＧ、ＬＤＬ−Ｃ、およびＶＬＤＬ−Ｃは、分取超遠心分離による血清リポタンパク質分画と、それに続く屈折率測定または分析超遠心分離法による定量分析を使用して計算または決定し得る。ＡｐｏＡ−１、ＡｐｏＢ、およびｈｓＣＲＰは、標準的な比濁法を使用して血清から決定し得る。リポタンパク質（ａ）は、標準的な比濁免疫測定法を使用して血清から決定し得る。ＬＤＬの粒子数と粒子サイズは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を使用して決定し得る。レムナントリポタンパク質およびＬＤＬ−ホスホリパーゼＡ２は、酵素免疫分離技術を用いて、それぞれ、ＥＤＴＡ血漿または血清および血清から決定し得る。酸化ＬＤＬ、細胞間接着分子−１およびインターロイキン−２のレベルは、標準的な酵素イムノアッセイ技術を使用して血清から決定し得る。これらの技術は、標準的な教科書、例えば、Ｔｉｅｔｚ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈＥｄ．（Ｂｕｒｔｉｓ，Ａｓｈｗｏｏｄ  ａｎｄ  Ｂｏｒｔｅｒ  Ｅｄｓ．），ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙに詳細に説明されている。
【０１４３】
一実施形態では、被験者は、血液サンプル取集の前に最大１２時間、例えば約１０時間空腹にする。
【０１４４】
別の実施形態では、治療される対象は、ＬＤＬコレステロール、総コレステロール、およびＨＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）の成人治療パネル（ＡＴＰ）ＩＩＩ分類（例えば、ＣＨＤまたはＣＨＤリスク同等物（約２０％以上の１０年のリスク））の最もリスクの高いカテゴリーにある。別の実施形態では、対象は、ＡＴＰＩＩＩ複数（２＋）危険因子カテゴリーに属する。
【０１４５】
一実施形態では、本開示は、ＬＤＬコレステロール、総コレステロール、およびＨＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）の成人治療パネル（ＡＴＰ）ＩＩＩ分類（例えば、ＣＨＤまたはＣＨＤリスク同等物（約２０％以上の１０年のリスク））の最もリスクの高いカテゴリーにある対象におけるトリグリセリドを減少させる方法を提供する。別の実施形態では、対象は、ＡＴＰＩＩＩ複数（２＋）危険因子カテゴリーに属する。別の実施形態では、この方法は、超高純度のＥ−ＥＰＡを対象に投与する前に、ＡＴＰＩＩＩ複数（２＋）危険因子カテゴリーの対象を同定するステップを含む。
【０１４６】
別の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される１つ以上の組成物を患者に投与することを含む、治療または予防を必要とする患者における原発性高コレステロール血症および／または混合型脂質異常症（フレドリクソンタイプＩＩａおよびＩＩｂ）を治療または予防する方法を提供する。関連する実施形態において、本開示は、スタチンまたはナイアシン徐放性単剤療法による治療が不十分であると考えられる場合（フレデリクソンＩＶ型高脂血症）、対象または対象らにおけるトリグリセリドレベルを減少させる方法を提供する。
【０１４７】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される１つ以上の組成物を患者に投与することを含む、心筋梗塞の病歴を有する患者における再発性の致命的でない心筋梗塞のリスクを治療または予防する方法を提供する。
【０１４８】
別の実施形態において、本開示は、進行を遅らせるかまたは退行を促進することを必要とする対象に、本明細書に開示される１つ以上の組成物を投与することを含む、進行を遅らせるかまたは退行を促進することを必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の進行を遅らせるかまたは退行を促進する方法を提供する。
【０１４９】
別の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される１つ以上の組成物を患者に投与することを含む、治療または予防を必要とする患者における非常に高い血清トリグリセリドレベル（例えば、タイプＩＶおよびＶ高脂血症）を治療または予防する方法を提供する。
【０１５０】
別の実施形態において、本開示の組成物は、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約４０７５ｍｇまたは約４１００ｍｇのＥＰＡの１日用量を提供するのに十分な量で対象に投与される。
【０１５１】
別の実施形態において、本明細書に開示される方法のいずれかは、伝統的な西洋食を消費する対象または対象者らの治療に使用される。一実施形態において、本開示の方法は、対象を西洋食の消費者または賢明な食事の消費者として特定し、次いで、対象が西洋食の消費者と見なされる場合に対象を治療するステップを含む。本明細書における「西洋食」という用語は、概して、総カロリーのパーセンテージで、約４５％〜約５０％の炭水化物、約３５％〜約４０％の脂肪、および約１０％〜約１５％のタンパク質からなる典型的な食事を一般に指す。代わりに、またはさらに、西洋食は、赤肉および加工肉、菓子、精製された穀物、ならびにデザートの比較的高い摂取量、例えば、これらの源からなる総カロリーの５０％超、６０％超、または７０％以上によって特徴付けられ得る。
【０１５２】
別の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれかは、１日あたり（実際のまたは平均で）約１５０ｇ未満、約１２５ｇ未満、約１００ｇ未満、約７５ｇ未満、約５０ｇ未満、約４５ｇ未満、約４０ｇ未満、約３５ｇ未満、約３０ｇ未満、約２５ｇ未満、約２０ｇ未満、または約１５ｇ未満の魚を消費する対象または対象らの治療に使用される。
【０１５３】
別の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれかは、１日あたり（実際のまたは平均で）約１０ｇ未満、約９ｇ未満、約８ｇ未満、約７ｇ未満を消費する１つ以上の対象の治療に使用される。約６ｇ未満、約５ｇ未満、約４ｇ未満、約３ｇ未満、または約２ｇ未満の食事源からのオメガ−３脂肪酸を消費する対象または対象らの治療に使用される。
【０１５４】
別の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれかは、１日あたり（実際のまたは平均で）約２．５ｇ未満、約２ｇ未満、約１．５ｇ未満、約１ｇ未満、約０．５ｇ未満、約０．２５ｇ未満、または約０．２ｇ未満の食事源からのＥＰＡおよびＤＨＡ（組み合わせ）を消費する１つ以上の対象の治療に使用される。
【０１５５】
一実施形態では、本開示の様々な実施形態で有用な組成物は、有効成分として多価不飽和脂肪酸を含む。別の実施形態では、そのような組成物は、有効成分としてＥＰＡを含む。本明細書で使用される「ＥＰＡ」という用語は、エイコサペンタエン酸（例えば、エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸）および／またはそれらの薬学的に許容されるエステル、誘導体、コンジュゲート、もしくはそれらの塩、または前述の任意の混合物を指す。
【０１５６】
一実施形態では、ＥＰＡは、全シスエイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸を含む。別の実施形態では、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸エステルの形態である。別の実施形態において、ＥＰＡは、ＥＰＡのＣ１−Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形態において、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエン酸プロピルエステル、またはエイコサペンタエン酸ブチルエステルを含む。さらに別の実施形態では、ＥＰＡは、全シスエイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸エチルエステルを含む。
【０１５７】
別の実施形態において、ＥＰＡは、エチル−ＥＰＡ、リチウムＥＰＡ、モノ−、ジ−、もしくはトリグリセリドＥＰＡ、または任意の他のエステルまたはＥＰＡの塩、またはＥＰＡの遊離酸形態である。ＥＰＡは、その酸化速度を遅らせるが、代わりにその生物学的作用をいかなる実質的な程度にも変化させない２−置換誘導体または他の誘導体の形であってもよい。
【０１５８】
本文脈における「薬学的に許容される」という用語は、問題の物質が、対象に対して許容できない毒性を生させない、または組成物の他の成分との相互作用を生じさせないことを意味する。
【０１５９】
一実施形態では、本開示に従う使用に適した組成物中に存在するＥＰＡは、超高純度のＥＰＡを含む。ＥＰＡに関して本明細書で使用される「超高純度」という用語は、少なくとも９６重量％のＥＰＡを含む組成物を指す（「ＥＰＡ」という用語は、本明細書で定義および例示される）。超高純度ＥＰＡは、さらに高純度のＥＰＡ、例えば、少なくとも９７重量％のＥＰＡ、少なくとも９８重量％のＥＰＡ、または少なくとも９９重量％のＥＰＡを含むことができ、ＥＰＡは、本明細書に記載の任意の形態のＥＰＡである。超高純度のＥＰＡは、本明細書で提供されるＥＰＡの説明のいずれかによって（例えば、不純物プロファイル）さらに定義し得る。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ＥＰＡは、組成物中に約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、または約２５００ｍｇの量で存在する。
【０１６１】
様々な実施形態において、１つ以上の抗酸化剤は、ＥＰＡ（例えば、Ｅ−ＥＰＡまたは超高純粋なＥ−ＥＰＡ）中に存在し得る。適切な抗酸化剤の非限定的な例には、トコフェロール、レシチン、クエン酸、および／またはアスコルビン酸を含む。１つ以上の抗酸化剤は、必要に応じて、典型的には、約０．０１重量％〜約０．１重量％、または約０．０２５重量％〜約０．０５重量％の量でＥＰＡに存在する。
【０１６２】
一実施形態では、本発明の組成物は、もしあるとすれば、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％、または約０．５重量％以下の総脂肪酸、ドコサヘキサエン酸、またはＥ−ＤＨＡなどのそれらの誘導体を含む。別の実施形態において、本開示の組成物は、ドコサヘキサエン酸またはＥ−ＤＨＡなどのその誘導体を実質的に含まない。さらに別の実施形態では、本開示の組成物は、ドコサヘキサエン酸またはＥ−ＤＨＡを含まない。
【０１６３】
別の実施形態において、ＥＰＡは、本開示に従って有用である組成物中に存在する全ての脂肪酸の少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または約１００重量％を構成する。
【０１６４】
別の実施形態において、本開示の組成物は、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、９重量％未満、８重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満の総組成物または総脂肪酸含有量または任意のＥＰＡ以外の脂肪酸もしくはそれらの誘導体を含む。「ＥＰＡ以外の脂肪酸」の例示的な例は、リノレン酸（ＬＡ）もしくはエチル−リノレン酸などのその誘導体、アラキドン酸（ＡＡ）もしくはエチル−ＡＡなどのその誘導体、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）もしくはエチル−ＤＨＡなどのその誘導体、α−リノレン酸（ＡＬＡ）もしくはエチル−ＡＬＡなどのその誘導体、ステアラドン酸（ＳＴＡ）もしくはエチル−ＳＡなどのその誘導体、エイコサトリエン酸（ＥＴＡ）もしくはエチル−ＥＴＡなどのその誘導体、および／またはドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）もしくはエチル−ＤＰＡなどのその誘導体を含む。
【０１６５】
別の実施形態において、本開示の組成物は、以下の特徴のうちの１つ以上を有する：（ａ）エイコサペンタエン酸エチルエステルは、組成物中に存在する全ての脂肪酸の少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、または少なくとも９８重量％を表す、（ｂ）組成物は、４重量％以下、３重量％以下、または２重量％以下のエイコサペンタエン酸エチルエステル以外の総脂肪酸を含む、（ｃ）組成物は、０．６％以下、０．５％以下、０．４％以下、または０．３％以下の、エイコサペンタエン酸エチルエステル以外の任意の個々の脂肪酸を含む、（ｄ）組成物は、約１〜約２、約１．２〜約１．８、または約１．４〜約１．５の屈折率（２０℃）を有する、（ｅ）組成物は、約０．８〜約１．０、約０．８５〜約０．９５、または約０．９〜約０．９２の比重（２０℃）を有する、（ｆ）組成物は、２０ｐｐｍ以下、１５ｐｐｍ、または１０ｐｐｍの重金属を含む、（ｇ）組成物は、５ｐｐｍ以下、４ｐｐｍ、３ｐｐｍ、または２ｐｐｍのヒ素を含む、および／または（ｈ）組成物は、５Ｍｅｑ／ｋｇ以下、４Ｍｅｑ／ｋｇ、３Ｍｅｑ／ｋｇ、もしくは２Ｍｅｑ／ｋｇの過酸化物価を有する。
【０１６６】
別の実施形態において、本開示に従って有用な組成物は、少なくとも９５重量％のエイコサペンタエン酸エチル（Ｅ−ＥＰＡ）、約０．２重量％〜約０．５重量％のオクタデカテトラエン酸エチル（ＯＤＴＡ−Ｅ）、約０．０５重量％〜約０．２５重量％のノナエカペンタエン酸エチル（ＮＤＰＡ−Ｅ）、約０．２重量％〜約０．４５重量％のアラキドン酸エチル（ＡＡ−Ｅ）、約０．３重量％〜約０．５重量％のエイコサテトラエン酸エチル（ＥＴＡ−Ｅ）、および約０．０５％〜約０．３２％のヘネイコサペンタエン酸エチル（ＨＰＡ−Ｅ）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれらからなる。別の実施形態では、組成物はカプセルシェル内に存在する。さらに別の実施形態では、カプセルシェルは化学的に修飾されたゼラチンを含まない。
【０１６７】
別の実施形態において、本開示に従って有用な組成物は、少なくとも９５重量％、９６重量％、または９７重量％のエイコサペンタエン酸エチル、約０．２重量％〜約０．５重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、約０．０５重量％〜約０．２５重量％のノナエカペンタエン酸エチル、約０．２重量％〜約０．４５重量％のアラキドン酸エチル、約０．３重量％〜約０．５重量％のエイコサテトラエン酸エチル、および約０．０５重量％〜約０．３２重量％のヘネイコサペンタエン酸エチルを含むか、本質的になるか、またはそれからなる。任意で、組成物は、約０．０６重量％以下、約０．０５重量％、または約０．０４重量％のＤＨＡまたはエチルＤＨＡなどのその誘導体を含む。一実施形態では、組成物は、ＤＨＡまたはエチルＤＨＡなどのその誘導体を実質的に全くまたは全く含まない。組成物はさらに、任意で、約０．５％以下または０．０５％以下の量の１つ以上の抗酸化剤（例えば、トコフェロール）を含む。別の実施形態では、組成物は、約０．０５重量％〜約０．４重量％、例えば約０．２重量％のトコフェロールを含む。別の実施形態では、約５００ｍｇ〜約１ｇの組成物がカプセルシェル内に提供される。別の実施形態では、カプセルシェルは、化学的に修飾されたゼラチンを含まない。
【０１６８】
別の実施形態では、本開示に従って有用な組成物は、少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチル、約０．２２重量％〜約０．４重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、約０．０７５重量％〜約０．２０重量％ノナエカペンタエン酸エチル、約０．２５重量％〜約０．４０重量％のアラキドン酸エチル、約０．３重量％〜約０．４重量％のエイコサテトラエン酸エチル、および約０．０７５重量％〜約０．２５重量％のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、本質的になる、またはそれからなる。任意で、組成物は、約０．０６重量％以下、約０．０５重量％、または約０．０４重量％のＤＨＡまたはエチルＤＨＡなどのその誘導体を含む。一実施形態では、組成物は、ＤＨＡまたはエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を実質的に全くまたは全く含まない。組成物はさらに、任意で、約０．５％以下または０．０５％以下の量の１つ以上の抗酸化剤（例えば、トコフェロール）を含む。別の実施形態では、組成物は、約０．０５重量％〜約０．４重量％、例えば約０．２重量％のトコフェロールを含む。別の実施形態では、本開示は、カプセルシェル内に約５００ｍｇ〜約１ｇの前述の組成物を含む剤形を提供する。一実施形態では、剤形は、ゲルまたは液体を含むカプセルであり、シートあたり約１〜約２０カプセルのブリスターパッケージに包装される。
【０１６９】
別の実施形態において、本開示に従って有用な組成物は、少なくとも９６重量％、９７重量％、または９８重量％のエイコサペンタエン酸エチル、約０．２５重量％〜約０．３８重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、約０．１０重量％〜約０．１５重量％のノナエカペンタエン酸エチル、約０．２５重量％〜約０．３５重量％のアラキドン酸エチル、約０．３１重量％〜約０．３８重量％のエイコサテトラエン酸エチル、および約０．０８重量％〜約０．２０重量％のヘネイコサペンタエン酸エチルを含むか、本質的になるか、またはそれからなる。任意で、組成物は、約０．０６重量％以下、約０．０５重量％、または約０．０４重量％のＤＨＡまたはエチルＤＨＡなどのその誘導体を含む。一実施形態では、組成物はＤＨＡまたはエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を、実質的に全くまたは全く含まない。組成物はさらに、任意で、約０．５％以下または０．０５％以下の量の１つ以上の抗酸化剤（例えば、トコフェロール）を含む。別の実施形態では、組成物は、約０．０５重量％〜約０．４重量％、例えば約０．２重量％のトコフェロールを含む。別の実施形態では、本開示は、カプセルシェル内に約５００ｍｇ〜約１ｇの前述の組成物を含む剤形を提供する。別の実施形態では、カプセルシェルは、化学的に修飾されたゼラチンを含まない。
【０１７０】
別の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、１日１回または２回対象に投与される。別の実施形態において、各々が本明細書に記載される約１ｇの組成物を含む１、２、３、または４個のカプセルが、対象に毎日投与される。別の実施形態において、各々が本明細書に記載される約１ｇの組成物を含む１または２個のカプセルは、午前、例えば、約午前５時〜約午前１１時に対象に投与され、各々が本明細書に記載される約１ｇの組成物を含む１または２個のカプセルは、午後、例えば、約午後５時〜約午後１１時に対象に投与される。
【０１７１】
一実施形態では、本開示の方法に従って治療されている対象は、フィブラートまたは硝酸塩療法を受けていない。
【０１７２】
別の実施形態において、本開示の方法に従って有用な組成物は、経口送達可能である。本明細書における「経口送達可能」または「経口投与」という用語は、対象への治療剤またはその組成物の送達の任意の形態を含み、薬剤または組成物が飲み込まれるかどうかにかかわらず、薬剤または組成物は、対象の口内に置かれる。したがって、「経口投与」には、頬側および舌下ならびに食道投与が含まれる。一実施形態において、組成物は、カプセル、例えば、ソフトゼラチンカプセル中に存在する。
【０１７３】
本開示に従って使用するための組成物は、１つ以上の投与量単位として製剤化され得る。本明細書における「用量単位」および「投与量単位」という用語は、治療効果を提供するための単回投与に好適である量の治療剤を含む医薬組成物の一部を指す。そのような投与量単位は、１日あたり１回〜複数回（すなわち、１〜約１０、１〜８、１〜６、１〜４、または１〜２）、または治療反応を誘発するのに必要な回数を投与され得る。
【０１７４】
別の実施形態において、本開示は、治療を必要とする対象における高トリグリセリド血症を治療するための、本明細書に記載される任意の組成物の使用を提供し、約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する対象を提供すること、および本明細書に記載の医薬組成物をその対象に投与することを含む。一実施形態において、組成物は、約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含み、組成物は、ドコサヘキサエン酸を実質的に含まない。
【実施例】
【０１７５】
実施例１．超高純度ＥＰＡの安全性と有効性
空腹時トリグリセリドレベル≧２００ｍｇ／ｄＬおよびスタチン療法にもかかわらず＜５００ｍｇ／ｄＬの患者（２つの適格なエントリ値の平均は≧１８５ｍｇ／ｄＬである必要があり、かつ値の少なくとも１つは≧２００ｍｇ／ｄＬである必要がある）における＞９６％Ｅ−ＥＰＡの有効性と安全性を評価するために、多施設、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、１２週間の試験が実施された。この研究の主な目的は、スタチン療法のＬＤＬ−Ｃ目標への治療にもかかわらず、心血管疾患のリスクが高く、空腹時ＴＧレベルが≧２００ｍｇ／ｄＬおよび＜５００ｍｇ／ｄＬである患者の空腹時ＴＧレベルを減少させる上で、プラセボと比較して＞９６％Ｅ−ＥＰＡの１日２ｇおよび１日４ｇの有効性を決定することである。
【０１７６】
この研究の第２の目的は次のとおりである：
１．＞９６％Ｅ−ＥＰＡの１日２ｇおよび１日４ｇの安全性と忍容性を決定すること
２．総コレステロール（ＴＣ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（ｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、および超高密度リポタンパク質コレステロール（ｖＨＤＬ−Ｃ）を含む脂質およびアポリポタンパク質プロファイルに対する＞９６％Ｅ−ＥＰＡの効果を決定すること
３．ベースラインから１２週目のリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（ＬＰ−ＰＬＡ２）に対する＞９６％のＥ−ＥＰＡの効果を決定すること
４．低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の粒子数およびサイズに対する＞９６％Ｅ−ＥＰＡの効果を決定すること
５．酸化ＬＤＬに対する＞９６％Ｅ−ＥＰＡの効果を決定すること
６．空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）およびヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）に対する＞９６％Ｅ−ＥＰＡの効果を決定すること
７．インスリン抵抗性に対する＞９６％Ｅ−ＥＰＡの効果を決定すること
８．高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）に対する＞９６％Ｅ−ＥＰＡの効果を決定すること
９．赤血球膜および血漿リン脂質への脂肪酸の取り込みに対する＞９６％Ｅ−ＥＰＡの１日２ｇおよび１日４ｇの効果を決定すること
１０．ベースラインの空腹時ＴＧレベルと空腹時ＴＧレベルの減少との関係を調査すること、ならびに
１１．血漿および赤血球膜の脂肪酸濃度の変化と空腹時ＴＧレベルの減少との関係を調査すること。
【０１７７】
この研究の母集団は、肥満度指数のある≦４５ｋｇ／ｍ２、空腹時ＴＧレベルが２００ｍｇ／ｄＬ、以上５００ｍｇ／ｄＬ未満で、安定した用量のスタチン療法（エゼチミブの有無にかかわらず）を受けている１８歳以上の男性と女性である。スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンでなければならない。スタチンの投与量は無作為化のためのＬＤＬ−Ｃ／ＴＧベースライン適格測定の≧４週間前に安定している必要がある。スタチン投与量は、患者がＬＤＬ−Ｃ／ＴＧベースライン適格測定でＬＤＬ−Ｃ目標に到達するように最適になる。同じ用量の同じスタチンは、研究が終了するまで継続される。
【０１７８】
追加の非スタチン、脂質変化投薬（ナイアシン＞２００ｍｇ／日、フィブラート、魚油、オメガ−３脂肪酸を含む他の製品、または潜在的な脂質変化効果を持つ他のハーブ製品または栄養補助食品）を服用している患者単独で、またはスタチン療法（エゼチミブの有無にかかわらず）と組み合わせて、スクリーニング時に非スタチン、脂質変化療法を安全に中止できなければならない。
【０１７９】
ＣＶＤのリスクが高い患者、すなわち、国立コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）成人治療パネルＩＩＩ（ＡＴＰＩＩＩ）ガイドラインで定義されている臨床冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）または臨床ＣＨＤリスク同等（１０年リスク＞２０％）の患者は、この研究に参加する資格がある。これらには、以下の基準のいずれかを持つ患者が含まれる：（１）既知のＣＶＤ、臨床冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、症候性頸動脈疾患（ＣＡＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、もしくは腹部大動脈瘤、または（２）糖尿病（１型または２型）。
【０１８０】
約６４８人の患者が米国の約８０のセンターで無作為化される。この研究は１８〜２０週間、フェーズ３、２つの研究期間（１）食事療法およびライフスタイルの安定化、非スタチン脂質変化治療のウォッシュアウト、ならびにＬＤＬ−ＣおよびＴＧ適格期間を含む６〜８週間のスクリーニング期間、および（２）１２週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照治療期間からなる多施設研究である。
【０１８１】
スクリーニング期間および二重盲検治療期間中、すべての訪問は予定時刻の±３日以内でなければならない。すべての患者は、研究への参加中、スクリーニング時に服用していたのと同じ用量でスタチン製品（エゼチミブの有無にかかわらず）を服用し続ける。
【０１８２】
６〜８週間のスクリーニング期間には、食事およびライフスタイルの安定化、非スタチン脂質変化治療のウォッシュアウト、ならびにＬＤＬ−ＣおよびＴＧの適格期間が含まれる。スクリーニング訪問（訪問１）は、無作為化前に、次のように６週間（スクリーニング時にエゼチミブの有無にかかわらず安定したスタチン療法を受けている患者の場合）または８週間（スクリーニング時、現在の非スタチン脂質改変療法のウォッシュアウトが必要な患者の場合）のいずれかですべての患者に対して行われる：
・ウォッシュアウトを必要としない患者：スクリーニング訪問は訪問１（−６週目）に行われる。適格な患者は、４週間の食事およびライフスタイルの安定期間に入る。スクリーニング訪問では、すべての患者が国立コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の治療的ライフスタイルの変化（ＴＬＣ）の食事の重要性に関するカウンセリングを受け、そしてこの食事に従い方についての基本的な指示を受ける。
・ウォッシュアウトが必要な患者：スクリーニング訪問は訪問１（−８週目）に行われる。適格な患者は、スクリーニング訪問時に６週間のウォッシュアウト期間を開始する（つまり、最初のＬＤＬ−Ｃ／ＴＧ適格訪問の前に６週間のウォッシュアウト）。患者はＮＣＥＰＴＬＣの食事に関するカウンセリングを受け、このダイエットに従い方についての基本的な指示を受ける。現場の担当者は、臨床検査結果のスクリーニングに基づいて参加資格のない患者に連絡し、以前の脂質改変投薬を再開するように指示する。
【０１８３】
心血管疾患のリスクが高い患者は、冠状動脈疾患の病歴（例えば、心筋梗塞、不安定性または安定性狭心症、冠状動脈介入、または臨床的に重大な心筋虚血の病歴）、臨床的アテローム性動脈硬化症の非冠状動脈形態（例えば、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤、または冠状動脈疾患）、または１型または２型糖尿病を有していた。患者が腎不全のために腹膜透析または血液透析を受けた場合、研究から除外された。患者は、４ｇ／日のＥ−ＥＰＡ、２ｇ／日のＥ−ＥＰＡ、またはプラセボを受け取るように無作為に割り当てられた。腎機能に関連するＡＮＣＨＯＲ研究の除外基準には、既知のネフローゼ範囲（３ｇ／日を超える）タンパク尿、研究の実施またはデータの解釈、ならびに腎不全のための腹膜透析または血液透析の必要性を妨げる主要で臨床的に重要な腎疾患の病歴または証拠が含まれていた。
【０１８４】
４週間の食事およびライフスタイルの安定期間または６週間の食事および安定およびウォッシュアウトの期間の終わりに、適格な患者は２週間のＬＤＬ−ＣおよびＴＧの適格期間に入り、訪問２（−２週目）および訪問３（−１週目）で測定された空腹時のＬＤＬ−ＣおよびＴＧレベルを取得する。適格な患者は、平均空腹時ＬＤＬ−Ｃレベル≧４０ｍｇ／ｄＬおよび＜１００ｍｇ／ｄＬと平均空腹時ＴＧレベル≧２００ｍｇ／ｄＬおよび＜５００ｍｇ／ｄＬとを持っている必要があり、１２週間の二重盲検治療期間に入る。資格取得のためのＬＤＬ−ＣおよびＴＧレベルは、訪問２（−２週目）および訪問３（−１週目）の値の平均（算術平均）に基づく。訪問２および訪問３から得た患者の平均ＬＤＬ−Ｃおよび／またはＴＧレベルが研究への参加に必要な範囲外である場合、追加の空腹時脂質プロファイルを１週間後の訪問３．１で収集し得る。訪問３．１で３番目のサンプルが収集された場合、調査への参加は、訪問３および訪問３．１の値の平均（算術平均）に基づいて行われる。
【０１８５】
適格な空腹時ＬＤＬ−ＣおよびＴＧ値を確認した後、適格な患者は１２週間の無作為化二重盲検治療期間に入る。訪問４（０週目）では、患者は次の治療群の１つに無作為に割り当てられる：
・＞９６％Ｅ−ＥＰＡを１日２ｇ、
・＞９６％Ｅ−ＥＰＡを１日４ｇ、または
・プラセボ
【０１８６】
この研究では、治療群あたり約２１６人の患者が無作為化される。層別化は、スタチンの種類（アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチン）、糖尿病の存在、および性別によって行われる。
【０１８７】
二重盲検治療期間中、患者は、有効性および安全性の評価のために、訪問５（４週目）、訪問６（１１週目）、および訪問７（１２週目）に現場に戻る。
【０１８８】
適格な患者は、訪問４（０週目）に無作為に割り当てられ、＞９６％Ｅ−ＥＰＡを１日２ｇ、＞９６％Ｅ−ＥＰＡを１日４ｇ、またはプラセボを経口投与される。
【０１８９】
＞９６％Ｅ−ＥＰＡは、１ｇの液体で満たされた長方形のゼラチンカプセルで提供される。対応するプラセボカプセルは、軽い液体パラフィンで満たされ、０ｇの＞９６％Ｅ−ＥＰＡが含まれている。＞９６％Ｅ−ＥＰＡカプセルは、食べ物と一緒に（つまり、食事と一緒に、または食事の最後に）服用する必要がある。
【０１９０】
二重盲検治療期間中、患者は朝に２カプセル（＞９６％Ｅ−ＥＰＡまたは対応するプラセボ）を服用し、夕方に２カプセルを服用し、１日あたり合計４カプセルを服用する。
・＞９６％Ｅ−ＥＰＡ２ｇ／日の治療群の患者は、朝および夕方に１つの＞９６％Ｅ−ＥＰＡ１ｇのカプセルおよび１つの対応するプラセボカプセルを受け取る。
・＞９６％Ｅ−ＥＰＡ４ｇ／日治療群の患者は、朝および夕方に２つの＞９６％Ｅ−ＥＰＡ１ｇカプセルを受け取る。
【０１９１】
プラセボ群の患者は、朝および夕方に２つの一致するプラセボカプセルを受け取る。
【０１９２】
二重盲検治療期間の主要な有効性変数は、ベースラインから１２週目のエンドポイントまでのＴＧの変化率である。二重盲検治療期間の二次有効性変数には、以下が含まれる：
・ベースラインから１２週目のエンドポイントまでの総コレステロール（ＴＣ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、計算された非ＨＤＬ−Ｃ、および超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）の変化率、
・ベースラインから１２週目までの超低密度リポタンパク質ＴＧの変化率、
・ベースラインから１２週目までのアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏＡ−Ｉ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、およびａｐｏＡ−Ｉ／ａｐｏＢ比の変化率、
・ベースラインから１２週目までのリポタンパク質（ａ）の変化率。
・ベースラインから１２週までの、核磁気共鳴によって測定されたＬＤＬ粒子数およびサイズの変化率、
・ベースラインから１２週目までの残留様粒子コレステロールの変化率、
・ベースラインから１２週目までの酸化ＬＤＬの変化率、
・ベースラインから１２週目までＦＰＧおよびＨｂＡ１ｃの変化、
・ベースラインから１２週目までの、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル指数によって評価されるインスリン抵抗性の変化、
・ベースラインから１２週目までのリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）の変化率、
・ベースラインから１２週目までの細胞内接着分子−１の変化、
・ベースラインから１２週目までのインターロイキン−２の変化、
・ベースラインから１２週目までのプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１の変化、注：このパラメータは、適切な保管条件のある現場でのみ収集される、
・ベースラインから１２週目までのｈｓＣＲＰの変化、ならびに
・ベースラインから１２週目までの、ＥＰＡ、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、ＥＰＡ／ＡＡの比率、オレイン酸／ステアリン酸（ＯＡ／ＳＡ）の比率、および総オメガ−６酸に対する総オメガ−３酸の比率を含む、脂肪酸の血漿中濃度と赤血球膜含有量の変化。
【０１９３】
安全性評価には、有害事象、臨床検査測定（化学、血液学、および尿検査）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、および身体検査が含まれる。
【０１９４】
ＴＧ、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、計算された非ＨＤＬ−Ｃ、およびＶＬＤＬ−Ｃの場合、ベースラインは、訪問４（０週目）および前の脂質適格訪問（訪問３［−１週目］またはそれが発生した場合は、訪問３．１のいずれか）の平均として定義される。他のすべての有効性パラメータのベースラインは、訪問４（０週目）の測定である。
【０１９５】
ＴＧ、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、計算された非ＨＤＬ−Ｃ、およびＶＬＤＬ−Ｃについて、１２週目のエンドポイントは、訪問６（１１週目）および訪問７（１２週目）の測定値の平均として定義される。
【０１９６】
他のすべての有効性パラメータの１２週目のエンドポイントは、訪問７（１２週目）の測定値になる。
【０１９７】
一次有効性分析は、因子として治療および共分散としてベースラインＴＧ値を使用した共分散の２元分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して実行される。各治療群および各比較の最小二乗平均、標準誤差、および両側９５％信頼区間が推定される。同じ２元ＡＮＣＯＶＡモデルが、二次有効性変数の分析に使用される。
【０１９８】
プロトコルごとの母集団に対して一次分析を繰り返し、包括解析の集団の結果の堅牢性を確認する。
【０１９９】
ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率についての非劣性試験は、６％の非劣性マージンおよび０．０５の有意水準を使用して、＞９６％Ｅ−ＥＰＡ用量とプラセボとの間で実行される。
【０２００】
次の主要な二次有効性パラメータについて、ダネットの検定を使用して治療群を比較し、タイプ１のエラー率を制御する：ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、Ｌｐ−ＰＬＡ２、およびＡｐｏＢ。残りの二次有効性パラメータについては、ダネットの検定は使用されず、ＡＮＣＯＶＡ出力は記述的であると見なされる。
【０２０１】
安全性の評価は、主に有害事象の頻度、臨床検査室評価、バイタルサイン、および１２誘導ＥＣＧに基づく。主要な有効性変数は、ベースラインから１２週目までの空腹時ＴＧレベルの変化率である。治療群あたり１９４人の完了した患者のサンプルサイズは、ＴＧ測定値の標準偏差が４５％および有意水準がｐ＜０．０５であると仮定すると、空腹時ＴＧレベルのベースラインからの変化率において＞９６％Ｅ−ＥＰＡおよびプラセボの１５％の差を検出する９０．６％の検出力を提供する。
【０２０２】
空腹時ＬＤＬ−Ｃに関する以前のデータは、治験薬およびプラセボの間で、ベースラインからの変化率の差が２．２％、標準偏差が１５％であることを示している。治療群あたり１９４人の完了した患者のサンプルサイズは、６％以内のマージンで、＞９６％Ｅ−ＥＰＡの１日４ｇとプラセボとの間のＬＤＬ−Ｃ反応の非劣性（ｐ＜０．０５、片側）を示す、８０％の検出力を提供する。無作為化から二重盲検治療期間の完了までの１０％の脱落率に対応するために、合計６４８人の無作為化患者が計画されている（治療グ群あたり２１６人の患者）。
【０２０３】
実施例２．汚染された空気および／または粒子状物質にさらされた患者のＥＰＡ治療
大気汚染への曝露は、酸化ストレス、内皮機能障害、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症のリスクの増加と関連している。汚染された空気は、心血管疾患の発症に寄与する粒子状物質を含むことがよくある。
【０２０４】
大気汚染への暴露の悪影響を治療および予防するためのイコサペントエチル（Ｅ−ＥＰＡ）の影響を調査するために、人間の暴露研究が実施される。この研究は、長期（すなわち、１年以上の曝露）および短期（すなわち、１年未満の曝露）の両方の大気汚染に曝露された患者における酸化ストレス、内皮機能障害、動脈の狭窄および／もしくは肥厚、ならびに／または炎症を治療ならびに予防するＥ−ＥＰＡの有効性に関する評価を含む。この研究は、大気汚染にさらされていない患者のサブセットも含む。これらの患者はＥ−ＥＰＡが投与され、その後、既知の濃度の粒子状物質を含む汚染された空気にさらされ、大気汚染への曝露に関連する悪影響を防ぐＥ−ＥＰＡの能力を評価する。患者は２つのコホート（１）Ｅ−ＥＰＡに無作為化された患者と（２）プラセボ対照に無作為化された患者に無作為化される。以下に、治療を開始する前の大気汚染への曝露期間によって定義された２つのコホートと３つの患者集団の表を提供する。
【表１】
2022502401.tif 000002
【０２０５】
この研究の主な目的は、プラセボと比較して、１日４ｇのＥ−ＥＰＡが汚染された空気にさらされた患者に影響を与えるかどうか、そしてどのように影響するかを決定することでる。特に、患者の炎症性バイオマーカー、代謝性バイオマーカー、酸化性バイオマーカー、動脈壁の組成の変化（プラーク特性の変化を含む）、および心拍リズムの有益な効果に対するＥ−ＥＰＡの効果に関する評価が実施される。第２の目的は、プラセボと比較して、１日４ｇのＥ−ＥＰＡが、大気汚染にさらされ、ＣＶＤのリスクが高い患者のＣＶＤ関連パラメータに影響を与えるかどうか、およびどのように影響するかを判断することである。
【０２０６】
炎症性バイオマーカーは、ＴＮＦα、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１β、ｓＩＣＡＭ−１、ｓＶＣＡＭ−１、ｈｓＣＲＰ、Ｌｐ−ＰＬＡ２、循環単球、ＩＬ−６、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【０２０７】
代謝バイオマーカーは、ＴＣ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＡ−１、ＨＤＬ−Ｃ機能、ＨＯＭＡ−ＩＲレベル、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【０２０８】
酸化的バイオマーカーは、脂質酸化、脂質過酸化、脂質ヒドロ過酸化、マロンジアルデヒド、ＰＧＦ−２α、ＰＤＧＦ、抗酸化能レベル、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【０２０９】
心拍リズムの有益な効果には、不整脈抑制、心室性不整脈率、ＨＲＶ、心拍数、およびそれらの任意の組み合わせを含む。
【０２１０】
これらのＣＶＤパラメータには、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−ＴＧ、ＲＬＰ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ、Ｌｐ−ＰＬＡ、ｈｓＣＲＰ、およびｏｘ−ＬＤＬの血漿中およびＲＢＣ  ＥＰＡ中の濃度、またはそれらの任意の組み合わせなどの脂質レベル、リポタンパク質レベル、および炎症マーカーを含む。
【０２１１】
患者の炎症性バイオマーカー、代謝性バイオマーカー、心拍数、およびＣＶＤパラメータの測定値は、Ｅ−ＥＰＡの投与の前後に決定される。炎症性バイオマーカー、代謝性バイオマーカー、心拍数の変化、およびＣＶＤパラメータの中央値の差は、プラセボと比較して、ベースラインからＥ−ＥＰＡ投与後までで決定される。
【国際調査報告】
2022502401.tif 000003
2022502401.tif 000004
2022502401.tif 000005
2022502401.tif 000006