(57)【要約】  キナゾリン化合物の結晶形態を含むキット。より具体的には、結晶形態は、１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの化合物に由来する。また、この結晶形態またはそのキットでがんを処置する方法を開示する。【選択図】図１Ａ
2022500416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）：
【化１】
2022500416.tif 000018
の化合物由来の結晶形態を含む、がんを処置するためのキットであって、
前記結晶形態の化学的な純度が約８０％超であり、
前記結晶形態が、
（ａ）化学式（１）の化合物の二水和物（２Ｈ２Ｏ）の結晶形態であって、前記結晶形態が、Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に９．４°±０．２°、１３．０°±０．２°、および１８．５°±０．２°の回折角２θの値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、結晶形態；
（ｂ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に６．０°±０．２°、１８．３°±０．２°、および２２．７°±０．２°の回折角２の値θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水形態Ｉ；
（ｃ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に４．９°±０．２°、５．９°±０．２°、および１１．８°±０．２°の回折角２θの値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水形態ＩＩ；
（ｄ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に８．９°±０．２°、１３．４°±０．２°、２１．１°±０．２°、および２３．５°±０．２°の回折角２θの値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）の結晶形態；ならびに
（ｅ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に９．５°±０．２°、２３．０°±０．２°、２３．２°±０．２°、および２３．５°±０．２°の回折角２の値θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水一塩酸塩結晶形態
からなる群から選択される、
キット。
【請求項２】
前記結晶形態の化学的な純度が、９５％超である、請求項１に記載のキット。
【請求項３】
前記結晶形態が、（ａ）に記載される通りである、請求項１に記載のキット。
【請求項４】
前記結晶形態が、（ｂ）に記載される通りである、請求項１に記載のキット。
【請求項５】
前記結晶形態が、（ｃ）に記載される通りである、請求項１に記載のキット。
【請求項６】
前記結晶形態が、（ｄ）に記載される通りである、請求項１に記載のキット。
【請求項７】
前記結晶形態が、（ｅ）に記載される通りである、請求項１に記載のキット。
【請求項８】
前記結晶形態が、（ａ）に記載される通りであり、前記結晶形態が、以下の化学シフト：１４７．７±０．５、１５６．２±０．５、および１６５．４±０．５ｐｐｍにピークを含む１３Ｃ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有する、請求項１に記載のキット。
【請求項９】
前記結晶形態が、（ｂ）に記載される通りであり、前記結晶形態が、以下の化学シフト：５４．３±０．５、１２７．３±０．５、１４６．９±０．５、および１５６．７±０．５ｐｐｍにピークを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載のキット。
【請求項１０】
前記結晶形態が、（ｃ）に記載される通りであり、前記結晶形態が、以下の化学シフト：１２９．２±０．５、１５３．１±０．５、１５６．７±０．５、および１６５．２±０．５ｐｐｍにピークを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載のキット。
【請求項１１】
前記結晶形態が、（ｄ）に記載される通りであり、前記結晶形態が、以下の化学シフト：１４５．８±０．５、１５７．８±０．５、および１６４．５±０．５ｐｐｍにピークを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載のキット。
【請求項１２】
前記結晶形態が、（ｅ）に記載される通りであり、前記結晶形態が、以下の化学シフト：１４６．９±０．５、１５８．７±０．５、および１６３．０±０．５ｐｐｍにピークを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載のキット。
【請求項１３】
有効成分として、少なくとも1つの細胞障害性薬物、および／または少なくとも１つの分子標的薬をさらに含み、前記少なくとも1つの細胞障害性薬物が、タキサン、塩基類似体、ＶＥＧＦ阻害剤、白金ベースの抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群から選択され、前記少なくとも1つの分子標的薬が、少なくとも１つの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載のキット。
【請求項１４】
トラスツズマブ、Ｔ−ＤＭ１、マルゲツキシマブ（ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）セツキシマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、およびペルツズマブからなる群から選択される抗ＥＧＦＲファミリー抗体であるＥＧＦＲファミリー阻害剤を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
ペガプタニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、アフリベルセプト、およびラムシルマブからなる群から選択されるＶＥＧＦ阻害剤を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１６】
パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセルからなる群から選択されるタキサンを含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１７】
５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン（ｄｏｘｉｆｌｕｄｉｎｅ）、フロクスウリジン、フルダラビン、およびデカルバジンからなる群から選択される塩基類似体を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１８】
シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン（ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群から選択される白金ベースの抗悪性腫瘍薬を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１９】
ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンカミノール、ビンブルニン、ビネリジン、およびビンデシンからなる群から選択されるビンカアルカロイドを含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項２０】
ＥＧＦＲファミリー阻害剤が、ゾタロリムス、ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テムシロリムス、シロリムス、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ、シロリムス−ＰＮＰ、エベロリムス、バイオリムスＡ９、リダフォロリムス、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３、ＤＥ−１０９、ＭＳ−Ｒ００１、ＭＳ−Ｒ００２、ＭＳ−Ｒ００３、Ｐｅｒｃｅｉｖａ、ＸＬ−７６５、キナクリン、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＧＤＣ−０９８０、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＣＣ−２２３、ＰＷＴ−３３５９７、Ｐ−７１７０、ＬＹ−３０２３４１４、ＩＮＫ−１２８、ＧＤＣ−００８４、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０７８、ＣＣ−１１５、ＣＢＬＣ−１３７、ＡＺＤ−２０１４、Ｘ−４８０、Ｘ−４１４、ＥＣ−０３７１、ＶＳ−５５８４、ＰＱＲ−４０１、ＰＱＲ−３１６、ＰＱＲ−３１１、ＰＱＲ−３０９、ＰＦ−０６４６５６０３、ＮＶ−１２８、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ、ＢＣ−２１０、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＬＯＲ−２２０、ＨＭＰＬ−５１８、ＧＮＥ−３１７、ＥＣ−０５６５、ＣＣ−２１４、ＡＢＴＬ−０８１２、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１３に記載のキット。
【請求項２１】
パクリタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される細胞傷害性薬物を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項２２】
セツキシマブ、トラスツズマブ、Ｔ−ＤＭ１、およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される分子標的薬を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項２３】
対象の新生物を処置する方法であって、化学式（１）：
【化２】
2022500416.tif 000019
の化合物由来の結晶形態を、それを必要とする対象へ投与するステップを含み、
前記結晶形態の化学的な純度が約８０％超であり、
前記結晶形態が、
（ａ）化学式（１）の化合物の二水和物（２Ｈ２Ｏ）であって、前記結晶形態が、Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に９．４°±０．２°、１３．０°±０．２°、および１８．５°±０．２°の回折角２θの値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、二水和物；
（ｂ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に６．０°±０．２°、１８．３°±０．２°、および２２．７°±０．２°の回折角２の値θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水形態Ｉ；
（ｃ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に４．９°±０．２°、５．９°±０．２°、および１１．８°±０．２°の回折角２θの値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水形態ＩＩ；
（ｄ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に８．９°±０．２°、１３．４°±０．２°、２１．１°±０．２°、および２３．５°±０．２°の回折角２θの値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）；ならびに
（ｅ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に９．５°±０．２°、２３．０°±０．２°、２３．２°±０．２°、および２３．５°±０．２°の回折角２の値θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水一塩酸塩
からなる群から選択される、
方法。
【請求項２４】
前記新生物が、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、結腸がん、膵がん、前立腺がん、ミエローマ、頭頸部がん、卵巣がん、食道がん、または転移性細胞がん腫である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
有効成分として、少なくとも１つの細胞傷害性薬物、および／または、少なくとも１つの分子標的薬を前記対象に投与するステップをさらに含み、前記少なくとも１つの細胞傷害性薬物が、タキサン、塩基類似体、白金ベースの抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群から選択され、前記少なくとも１つの分子標的薬が、少なくとも１つの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、開示全体が参照により本明細書中に組み込まれている、２０１８年９月１４日出願の米国特許仮出願番号第６２／７３１，５００号の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
この特許文書は、キナゾリン化合物の結晶形態およびその塩酸塩形態を含むキットに関する。より具体的には、この結晶形態は、１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンに由来する。
【背景技術】
【０００３】
１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの名称を有する、以下の化学式（１）の化合物は、韓国特許第１，０１３，３１９号および米国特許第８，００３，６５８号に開示されており、これら特許は、上記化合物が抗がん活性などの抗増殖性活性を有し、チロシンキナーゼ変異により誘導される薬物耐性を選択的かつ有効に処置し得ることを開示している：
【化１】
2022500416.tif 000003
【０００４】
しかしながら、上記で引用した特許で調製された化学式（１）の化合物は、全般的に、大規模な製薬上のプロセスにあまり適していない非晶質の固体または不完全な結晶の形態で調製されており、特定の結晶形態の調製に関しては記載されていない。
【０００５】
上記で引用した特許により調製された化学式（１）の化合物は、水溶解度が非常に低いとの欠点がある。さらに、上記で引用した特許により調製された式（Ｉ）の化合物は均一な結晶の形態で利用することができないため、調剤で必要とされる物理化学的な安定性の基準を満たすことが困難であり得る。
【０００６】
この背景のセクションで開示された上記情報は、単に本発明の背景の理解を高めるためのものであり、よって、決して、本明細書中に含まれる情報が当業者にすでに知られている従来技術を構成することを認めると意図するものではない。
【発明の概要】
【０００７】
この特許文書の一態様は、化学式（１）：
【化２】
2022500416.tif 000004
の化合物由来の結晶形態を含む、がんを処置するためのキットであって、
前記結晶形態の化学的な純度が約８０％超であり、
前記結晶形態が、
（ａ）化学式（１）の化合物の二水和物（２Ｈ２Ｏ）であって、前記結晶形態が、Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に９．４°±０．２°、１３．０°±０．２°、および１８．５°±０．２°の回折角２θの値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、結晶形態（多形−ａ）；
（ｂ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に６．０°±０．２°、１８．３°±０．２°、および２２．７°±０．２°の回折角２の値θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水形態Ｉ（多形−ｂ）；
（ｃ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に４．９°±０．２°、５．９°±０．２°、および１１．８°±０．２°の回折角２θの値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水形態ＩＩ（多形−ｃ）；
（ｄ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に８．９°±０．２°、１３．４°±０．２°、２１．１°±０．２°、および２３．５°±０．２°の回折角２θの値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）（多形−ｄ）；ならびに
（ｅ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に９．５°±０．２°、２３．０°±０．２°、２３．２°±０．２°、および２３．５°±０．２°の回折角２の値θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式（１）の化合物の無水一塩酸塩（多形−ｅ）
からなる群から選択される、
キットを提供する。
【０００８】
一部の実施形態では、結晶形態の化学的な純度は、８５％超、９０％超、９５％超、または９９％超である。
【０００９】
一部の実施形態では、結晶形態は（ａ）に記載される通りであり、結晶形態は、以下の化学シフト：１４７．７±０．５、１５６．２±０．５、および１６５．４±０．５ｐｐｍにピークを含む１３Ｃ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有する。
【００１０】
一部の実施形態では、結晶形態は（ｂ）に記載される通りであり、結晶形態は、以下の化学シフト：５４．３±０．５、１２７．３±０．５、１４６．９±０．５、および１５６．７±０．５ｐｐｍにピークを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する。
【００１１】
一部の実施形態では、結晶形態は（ｃ）に記載される通りであり、結晶形態は、以下の化学シフト：１２９．２±０．５、１５３．１±０．５、１５６．７±０．５、および１６５．２±０．５ｐｐｍにピークを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する。
【００１２】
一部の実施形態では、結晶形態は（ｄ）に記載される通りであり、結晶形態は、以下の化学シフト：１４５．８±０．５、１５７．８±０．５、および１６４．５±０．５ｐｐｍにピークを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する。
【００１３】
一部の実施形態では、結晶形態は（ｅ）に記載される通りであり、結晶形態は、以下の化学シフト：１４６．９±０．５、１５８．７±０．５、および１６３．０±０．５ｐｐｍにピークを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する。
【００１４】
一部の実施形態では、本キットはまた、有効成分として、少なくとも１つの細胞傷害性薬物、および／または少なくとも１つの分子標的薬を含み、少なくとも１つの細胞傷害性薬物が、タキサン、塩基類似体、白金ベースの抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群から選択され、少なくとも１つの分子標的薬が、少なくとも１つの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤からなる群から選択される。
【００１５】
一実施形態では、本キットは、抗ＥＧＦＲファミリー抗体であるＥＧＦＲファミリー阻害剤を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲファミリー抗体は、トラスツズマブ、Ｔ−ＤＭ１、マルゲツキシマブ（ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）セツキシマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、およびペルツズマブからなる群から選択される。
【００１６】
一部の実施形態では、本キットは、タキサンを含む。一部の実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセルからなる群から選択される。
【００１７】
一部の実施形態では、本キットは、塩基類似体を含む。一部の実施形態では、塩基類似体は、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン（ｄｏｘｉｆｌｕｄｉｎｅ）、フロクスウリジン、フルダラビン、およびデカルバジンからなる群から選択される。
【００１８】
一部の実施形態では、本キットは、白金ベースの抗悪性腫瘍薬を含む。一部の実施形態では、白金ベースの抗悪性腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン（ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群から選択される。
【００１９】
一部の実施形態では、本キットは、ビンカアルカロイドを含む。一部の実施形態では、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンカミノール、ビンブルニン、ビネリジン、およびビンデシンからなる群から選択される。
【００２０】
一部の実施形態では、本キットは、ＥＧＦＲファミリー阻害剤を含む。一部の実施形態ではｍＴＯＲ阻害剤は、ゾタロリムス、ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テムシロリムス、シロリムス、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ、シロリムス−ＰＮＰ、エベロリムス、バイオリムスＡ９、リダフォロリムス、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３、ＤＥ−１０９、ＭＳ−Ｒ００１、ＭＳ−Ｒ００２、ＭＳ−Ｒ００３、Ｐｅｒｃｅｉｖａ、ＸＬ−７６５、キナクリン、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＧＤＣ−０９８０、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＣＣ−２２３、ＰＷＴ−３３５９７、Ｐ−７１７０、ＬＹ−３０２３４１４、ＩＮＫ−１２８、ＧＤＣ−００８４、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０７８、ＣＣ−１１５、ＣＢＬＣ−１３７、ＡＺＤ−２０１４、Ｘ−４８０、Ｘ−４１４、ＥＣ−０３７１、ＶＳ−５５８４、ＰＱＲ−４０１、ＰＱＲ−３１６、ＰＱＲ−３１１、ＰＱＲ−３０９、ＰＦ−０６４６５６０３、ＮＶ−１２８、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ、ＢＣ−２１０、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＬＯＲ−２２０、ＨＭＰＬ−５１８、ＧＮＥ−３１７、ＥＣ−０５６５、ＣＣ−２１４、ＡＢＴＬ−０８１２、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２１】
一部の実施形態では、本キットは、細胞傷害性薬物を含む。一部の実施形態では、細胞傷害性薬物は、パクリタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。
【００２２】
一部の実施形態では、本キットは、分子標的薬を含む。一部の実施形態では、分子標的薬は、セツキシマブ、トラスツズマブ、Ｔ−ＤＭ１、およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。
【００２３】
この特許文書の別の態様は、対象の新生物を処置する方法であって、本明細書中記載の結晶形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２４】
一部の実施形態では、本方法は、有効成分として、少なくとも１つの細胞傷害性薬物、および／または、少なくとも１つの分子標的薬を前記対象に投与するステップをさらに含み、少なくとも１つの細胞傷害性薬物が、タキサン、塩基類似体、白金ベースの抗悪性腫瘍薬、およびビンカアルカロイドからなる群から選択され、少なくとも１つの分子標的薬が、少なくとも１つの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー阻害剤からなる群から選択される。
【００２５】
ここで、式（１）の化合物の結晶形態およびそのキットの上記および他の性質を、本明細書中以下で単なる例として提供されており、よって本発明を限定するものではない添付の図面に示されている特定の例示的な実施形態に準拠して詳述する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、および１Ｅは、実施例に係る化学式（１）の化合物およびその結晶性塩酸塩形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示す：図１Ａは、実施例１で調製された結晶形態のＸＲＰＤを示す；図１Ｂは、実施例２で調製された結晶形態のＸＲＰＤを示す；図１Ｃは、実施例３で調製された結晶形態のＸＲＰＤを示す；図１Ｄは、実施例４で調製された結晶形態のＸＲＰＤを示す；および図１Ｅは、実施例５で調製された結晶形態のＸＲＰＤを示す。  図１Ｆおよび１Ｇは、比較例に係る化学式（１）の化合物およびその非晶質塩酸塩形態のＸＲＰＤスペクトルを示す；図１Ｆは、実施例６で調製された非晶質の形態のＸＲＰＤを示す；図１Ｇは、参照例で調製された化学式（１）の化合物のＸＲＰＤを示す。
【図２】図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、および２Ｅは、実施例に係る化学式（１）の化合物およびその結晶性塩酸塩形態の固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを示す；図２Ａは、実施例１で調製された結晶形態のｓｓＮＭＲを示す；図２Ｂは、実施例２で調製された結晶形態のｓｓＮＭＲを示す；図２Ｃは、実施例３で調製された結晶形態のｓｓＮＭＲを示す；図２Ｄは、実施例４で調製された結晶形態のｓｓＮＭＲを示す；図２Ｅは、実施例５で調製された結晶形態のｓｓＮＭＲを示す。  図２Ｆおよび２Ｇは、比較例に係る化学式（１）の化合物およびその非晶質塩酸塩形態のｓｓＮＭＲスペクトルを示す；図２Ｆは、実施例６で調製された非晶質の形態のＤＶＳを示す；図２Ｇは、参照例で調製された化学式（１）の化合物のｓｓＮＭＲを示す。
【図３】図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、および３Ｅは、実施例に係る化学式（１）の化合物およびその結晶性塩酸塩形態の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す；図３Ａは、実施例１で調製された結晶形態のＤＳＣを示す；図３Ｂは、実施例２で調製された結晶形態のＤＳＣを示す；図３Ｃは、実施例３で調製された結晶形態のＤＳＣを示す；図３Ｄは、実施例４で調製された結晶形態のＤＳＣを示す；図３Ｅは、実施例５で調製された結晶形態のＤＳＣを示す。
【図４】図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄ、および４Ｅは、実施例に係る化学式（１）の化合物およびその結晶性塩酸塩形態の動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）のグラフを示す。図４Ａは、実施例１で調製された結晶形態のＤＶＳを示す；図４Ｂは、実施例２で調製された結晶形態のＤＶＳを示す；図４Ｃは、実施例３で調製された結晶形態のＤＶＳを示す；図４Ｄは、実施例４で調製された結晶形態のＤＶＳを示す；図４Ｅは、実施例５で調製された結晶形態のＤＶＳを示す。  図４Ｆおよび４Ｇは、比較例に係る化学式（１）の化合物およびその非晶質塩酸塩形態のＤＶＳのグラフを示す；図４Ｆは、実施例６で調製された非晶質の形態のｓｓＮＭＲを示す；図４Ｇは、参照例で調製された化学式（１）の化合物のＤＶＳを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、その好ましい実施形態に準拠して詳細に記載されている。しかしながら、当業者は、これら実施形態において、本発明の原則および趣旨から逸脱することなく変更がなされ得ることを理解するものである。この範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物で定義されている。
【００２８】
定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、技術および文脈の観点から当業者が認識する意味を有する。しかしながら、特段明記されない限り、本明細書を通して、以下の用語は以下に記載の意味を有する。
【００２９】
用語「約」は、本明細書中使用される場合、所定の値または範囲の５％以内、好ましくは１％〜２％の範囲内を意味する。たとえば、「約１０％」の語句は、９．５〜１０．５％、好ましくは９．８％〜１０．２％の範囲を表す。別の例として、「約１００℃」の語句は、９５℃〜１０５℃、好ましくは９８℃〜１０２℃を表す。
【００３０】
本明細書中使用される場合、用語「化学的な純度」は、特定の多形の形態を含む、特定の化学的な実体である重量％を表す。たとえば、式（１）の化合物の結晶性二水和物（２Ｈ２Ｏ）が９５％超の化学的な純度を有すると記述されている場合、これは、この物質の９５重量％超が式（１）の化合物の結晶性二水和物（２Ｈ２Ｏ）であり、５重量％未満が他の無水形態および／または多形を含む他のいずれかの化合物であることを意味する。同様に、式（１）の化合物の特定の一塩酸塩一水和物の結晶形態（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）が９５％超の化学的な純度を有すると記述されている場合、この特定の結晶形態は、同組成物またはキットにおいて式（１）の化合物の全ての形態（たとえば結晶性または非結晶形態、塩の形態または塩フリーの形態、水和物または無水形態を含む）のうち９５重量％超である。この文脈での用語「由来する」は、本化合物の化学的な構造を変更することなく、式（１）の化合物の望ましい結晶形態（たとえば無水形態、水和物の形態、または薬学的に許容される塩）を形成することを表す。用語「ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ」は、本明細書中使用される場合、式（１）の化合物のいずれかの結晶形態を表す。
【００３１】
この特許文書で報告されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルでの回折角（２θ）のピーク値は、好ましくは±０．５％、より好ましくは±０．２％の実験誤差を有し、これは、通常この分野で観察され得る。
【００３２】
同様に、この特許文書で報告されている固体核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトは、好ましくは±０．５ｐｐｍ以内、より好ましくは±０．２％以内と解釈される。
【００３３】
化学式（１）のキナゾリン化合物の結晶形態およびその結晶性塩酸塩形態
この特許文書は、以下の化学式（１）の化合物、すなわち１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、およびその結晶性塩酸塩形態を提供する。
【化３】
2022500416.tif 000005
【００３４】
上記化学式（１）の化合物は、韓国特許第１，０１３，３１９号および米国特許第８，００３，６５８号（これらの全体は全て参照により本明細書に組み込まれている）に記載の基本的な手法により調製され得る。
【００３５】
上記の文書に記載されている化学式（１）の化合物は、非晶質であり、１．０μｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する可溶性が不十分な化合物である。
【００３６】
全般的に、遊離塩基を塩の形態に変換することは水不溶性薬物物質の可溶化に役立つことが知られている。しかしながら、これら塩は、薬理学的に必要とされる、特定の結晶形態の調製の再現性、高い結晶化度、結晶形態の安定性、化学的な安定性、および非吸湿性などの様々な物理化学的な性質を有さなければならない。
【００３７】
化学式（１）の化合物の適切な塩形態を選択するために、化学式（１）の化合物の様々な塩を、様々な酸および溶媒を使用して、様々な条件および手法により調製し、これらの物理化学的な性質を評価した。これにより調製した塩のうち、化学式（１）の化合物の塩酸塩の様々な形態の結晶形態は、薬理学的に必要とされる特定の結晶形態の調製の再現性、高い結晶化度、結晶形態の安定性、化学的な安定性、および非吸湿性などの様々な物理化学的な性質の観点から最も優れている。
【００３８】
化学式（１）のキナゾリン化合物の結晶形態およびその結晶性塩酸塩形態
化学式（１）の化合物の塩は、結晶形態、非晶質の形態、またはその混合物で調製され得るが、その塩が結晶形態であることが好ましい。化学式（１）の化合物の結晶性塩酸塩形態は、製剤化しやすい優れた安定性および物理化学的な性質を有する点で好ましい。
【００３９】
本発明では、化学式（１）の化合物は、様々な結晶形態、たとえばその結晶性二水和物（２Ｈ２Ｏ）の形態および結晶性無水形態の形態であり得る。
【００４０】
また本発明では、化学式（１）の化合物は、様々な結晶性塩酸塩の形態、たとえば結晶性一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）の形態およびそれらの結晶性無水一塩酸塩（１ＨＣｌ）の形態であり得る。
【００４１】
結晶性塩酸塩のうち、結晶性無水一塩酸塩の形態が、後述される試験実施例１での試験の結果として、水溶解度において最も優れており、試験実施例２での試験の結果として、非吸湿性および安定性の観点から好適であり得、よって、医薬組成物における有用な有効成分として望ましいとされ得る。
【００４２】
本明細書中以降では、この特許文書に係る各結晶形態を、より詳細に記載する。
【００４３】
一例として、この特許文書は、化学式（１）の化合物の結晶性二水和物（２Ｈ２Ｏ）の形態を提供する。
【００４４】
化学式（１）の化合物の結晶性二水和物（２Ｈ２Ｏ）の形態は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に９．４、１１．４、１３．０、１６．１、１８．５、１９．３、２４．９、および２６．３°の回折角（２θ±０．２°）にピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。これらピークは、約１０％〜２０％以上の相対強度を有するピークであり得る。
【００４５】
上記の結晶形態は、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｃｒｏｓｓ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ／ｍａｇｉｃ  ａｎｇｌｅ  ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｔｏｔａｌ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｄｅｂａｎｄｓ  ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，  ｓｓＮＭＲ）のスペクトルにおいて１４７．７、１５６．２、および１６５．４ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を有し得る。
【００４６】
上記の結晶形態は、約７．５％の含水量（６．８３％の理論上含水量）、約１１７〜１２２℃の凝縮温度、および約１９０〜１９５℃の融点を有し得る。
【００４７】
上記の結晶形態は、ＤＳＣ（１０℃／分）により測定された際に約７９℃の開始ポイントから行われる際に約１１１℃で最低ポイントの吸熱ピークを有し得る。
【００４８】
上記の結晶形態は、ＤＶＳにより測定される、０〜９０％の相対湿度の範囲において約２％〜５％の吸湿性の度合いを有すると測定され得る。
【００４９】
別の例として、この特許文書は、化学式（１）の化合物の結晶性無水形態Ｉを提供する。
【００５０】
化学式（１）の化合物の結晶性無水形態Ｉは、Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に６．０、１０．６、１０．９、１２．１、１６．０、１７．５、１８．３、１９．２、２０．３、２２．７、２３．７、および２６．３°の回折角（２θ±０．２°）にピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する。これらピークは、約１０％〜２０％以上の相対強度を有するピークであり得る。
【００５１】
上記の結晶形態は、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおいて５４．３、１２７．３、１４６．９、および１５６．７ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を有し得る。
【００５２】
上記の結晶形態は、約０．１％の含水量および約１９０〜１９５℃の融点を有し得る。
【００５３】
上記の結晶形態は、ＤＳＣ（１０℃／分）により測定される場合、約１８６℃の開始ポイントから行われる際に約１９１℃の最低ポイントの吸熱ピークを有し得る。
【００５４】
上記結晶形態は、ＤＶＳにより測定される場合、１０〜５０％の相対湿度の範囲において約０．５％の吸湿性の度合い、および５０〜９０％の相対湿度の範囲において約３％の吸湿性の度合いを有すると測定され得る。
【００５５】
別の例として、この特許文書は、化学式（１）の化合物の結晶性無水形態ＩＩを提供する。
【００５６】
化学式（１）の化合物の結晶性無水形態ＩＩは、Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に４．９、５．９、１１．８、１８．８、および１９．９°の回折角（２θ±０．２°）にピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有し得る。これらピークは、約１０％〜２０％以上の相対強度を有するピークであり得る。
【００５７】
上記結晶形態は、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおいて１２９．２、１５３．１、１５６．７、および１６５．２ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を有し得る。
【００５８】
上記結晶形態は、約０．３％の含水量および約１８３〜１８５℃の融点を有し得る。
【００５９】
上記結晶形態は、ＤＳＣ（１０℃／分）により測定される場合、約１８１℃の開始ポイントから行われる際に約１８５℃の最低ポイントの吸熱ピークを有し得る。
【００６０】
上記結晶形態は、ＤＶＳにより測定される場合、０〜９０％の相対湿度の範囲において非常に低い吸湿性の度合いを有すると測定され得る。
【００６１】
別の例として、この特許文書は、化学式（１）の化合物の結晶性一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）の形態を提供する。
【００６２】
化学式（１）の化合物の結晶性一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）の形態は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に８．９、１３．４、１４．１、１６．０、１９．８、２１．１、２１．７、２３．５、２５．７、および３２．７°の回折角（２θ±０．２°）にピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有し得る。これらピークは、約１０％〜２０％以上の相対強度を有するピークであり得る。
【００６３】
上記の結晶形態は、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおいて１４５．８、１５７．８、および１６４．５ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を有し得る。
【００６４】
上記結晶形態は、ＤＳＣ（１０℃／分）により測定される場合、約１２７℃の開始ポイントから行われる際に、約１５１℃の最低ポイントの吸熱ピークおよび約１７８℃で吸熱ピークを有し得る。
【００６５】
上記結晶形態は、約３．２％の含水量（理論上の含水量  ３．３０％）および約１８７〜１９３℃の融点を有し得る。
【００６６】
上記結晶形態は、ＤＶＳにより測定される場合、１０〜９０％の相対湿度の範囲において非常に低い吸湿性の度合いを有すると測定され得る。
【００６７】
別の例として、この特許文書は、化学式（１）の化合物の結晶性無水一塩酸塩（１ＨＣｌ）の形態を提供する。
【００６８】
化学式（１）の化合物の結晶性無水一塩酸塩（１ＨＣｌ）の形態は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射される際に９．５、１２．３、１３．０、１３．５、１４．２、２１．４、２３．０、２３．２、２３．５、２７．２、および２７．５°の回折角（２θ±０．２°）にピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有し得る。これらピークは、約１０％〜２０％以上の相対強度を有するピークであり得る。
【００６９】
上記結晶形態は、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおいて１４６．９、１５８．７、および１６３．０ｐｐｍの化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を有し得る。
【００７０】
上記結晶形態は、ＤＳＣ（１０℃／分）により測定される場合、約２０１℃の開始ポイントから行われる場合約２３０℃の最低ポイントの吸熱ピークを有し得る。
【００７１】
上記結晶形態は、約０．１％の含水量および約２３８〜２４３℃の融点を有し得る。
【００７２】
上記結晶形態は、ＤＶＳにより測定される場合、１０〜９０％の相対湿度の範囲において非常に低い吸湿性の度合いを有すると測定され得る。
【００７３】
この特許文書に係る化学式（１）の化合物の結晶形態（水和物または無水物）の調製のための基本的なプロセスを提供する。このプロセスは、
（ａ）溶媒系（プロトン性、非プロトン性、または混合型）における化学式（１）の化合物の溶液を準備するステップと、
（ｂ）上記溶液を冷却して、化学式（１）の化合物の結晶形態（水和物または無水物）の形成をもたらすステップと、
（ｃ）化学式（１）の化合物の結晶形態（水和物または無水物）を単離するステップと
を含む。
【００７４】
また、化学式（１）の化合物の結晶性塩酸塩形態（水和物または無水物）の調製のためのプロセスが提供される。このプロセスは、
（ａ）溶媒系（プロトン性、非プロトン性、または混合型）における化学式（１）の化合物の溶液を準備するステップと、
（ｂ）上記溶液に塩酸を添加するステップと、
（ｃ）上記溶液を冷却して、化学式（１）の化合物の結晶性塩酸塩形態（水和物または無水物）の形成をもたらすステップと、
（ｄ）化学式（１）の化合物の結晶性塩酸塩形態（水和物または無水物）を単離するステップと
を含む。
【００７５】
溶媒系の非限定的な例として、以下がある：アセトン；アセトニトリル；アセトン／水；アセトニトリル／水；エタノール；エタノール／水、ＤＭＳＯ；ＤＭＳＯ／水、ＤＭＦ；ＤＭＦ／水。
【００７６】
このプロセスは、著しく再現性があり、結果得られる結晶性生成物は、良好な濾過性を有する。
【００７７】
この特許文書に係る化学式（１）の化合物の結晶形態（水和物または無水物）およびその結晶性塩酸塩形態（水和物または無水物）は、特定の保存条件を必要とせず、長期間安定して維持され得る。優れた水溶解度を含む医薬品に必要とされる物理化学的な性質を満たすことができるため、これらは、有効成分としてこれらを含む医薬組成物の製造において容易に使用可能である。
【００７８】
この特許文書に係る化学式（１）の化合物の結晶形態（水和物または無水物）は、高い化学的な純度を有する。一部の実施形態では、化学的な純度は、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約９９％超である。
【００７９】
医薬組成物
その全体が本明細書に組み込まれている韓国特許第１，０１３，３１９号および米国特許第８，００３，６５８号に開示されるように、化学式（１）の化合物は、抗がん活性などの抗増速性活性を有し、チロシンキナーゼまたはそのバリアントにより誘導されるがん細胞の増殖および薬物耐性を選択的かつ有効に阻害する活性を有することが証明されていた。
【００８０】
この点において、化学式（１）の化合物の結晶形態およびその塩酸塩は、チロシンキナーゼまたはそのバリアントにより引き起こされるがんまたは腫瘍などの様々な固形がん、特に肺がん、乳がんなどの処置または予防のための医薬組成物を生成するために使用され得る。
【００８１】
化学式（１）の化合物の結晶形態およびその塩酸塩の用量は、処置される対象、疾患または病態の重症度、投与の比率および処方医師の判断に応じて変動し得るが、これらは、通常、化学式（１）の化合物に基づき、体重７０ｋｇの１ｋｇあたり１〜２，０００ｍｇ、好ましくは５〜１，０００ｍｇの量の化学式（１）の化合物の遊離塩基を、通常、１日１〜４回のスケジュールまたはオン／オフスケジュールにて、経口または非経口経路を介して個体に有効成分として投与され得る。場合により、上述の範囲未満の用量が、より適切であり得、上述の範囲を超える用量もまた、有害な副作用をもたらすことなく使用されてよく、より高い用量の場合では、分割された用量で１日あたり数回投与される。
【００８２】
この特許文書に係る医薬組成物は、従来の方法により製剤化され得、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、エマルジョンもしくはマイクロエマルジョンなどの様々な経口剤形で、または筋肉内投与、静脈内投与、もしくは皮下投与などの非経口剤形で調製され得る。
【００８３】
この特許文書に係る医薬組成物が経口製剤の形態で調製される場合、担体の例として、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などが挙げられる。この特許文書に係る医薬組成物が注射剤の形態で調製される場合、担体の例として、水、生理食塩水、グルコース水溶液、疑似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（たとえばポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などが挙げられる。
【００８４】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、グリセリルベヘナート、グリセリルパルミトステアラート、グリセリルモノステアラート、グリセリルトリミリスタート、グリセリルトリスステアラート、スクロース脂肪酸エステル、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、フマル酸、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリテトラフルオロエチレン、スターチ、タルク、水添ヒマシ油、鉱物油、水添植物油、二酸化ケイ素、およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される非金属塩の滑沢剤をさらに含む。
【００８５】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、金属塩の滑沢剤をさらに含む。非限定的な例として、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸、およびステアリン酸カルシウムが挙げられる。
【００８６】
本発明の関連する態様は、本明細書中記載の結晶形態またはその医薬組成物を含む、がんを処置するためのキットを含む。本キットまたは本医薬組成物は、さらなる細胞傷害性薬物または分子標的薬を含み得る。一部の実施形態では、本キットまたは本医薬組成物における式（１）の化合物の約５０重量％超、約６０重量％超、約７０重量％超、約８０重量％超、約９０重量％超、約９５重量％超、または約９９重量％超が、本明細書中記載の結晶形態の形態（多形−ａ、多形−ｂ、多形−ｃ、多形−ｄ、または多形−ｅ）である。一部の実施形態では、本キットまたは本組成物における式（１）の化合物の約５０重量％超、約６０重量％超、約７０重量％超、約８０重量％超、約９０重量％超、約９５重量％超、または約９９重量％超が、多形−ａ、多形−ｂ、多形−ｃ、多形−ｄ、および多形−ｅから選択される結晶形態のうちの２つ以上の形態にある。
【００８７】
本明細書中記載の結晶形態またはその医薬組成物、およびさらなる細胞傷害性薬物は、対象の特定の状態に応じて、連続してまたは同時に投与され得る。構成成分の作用物質／化合物が同時に投与されない場合、本キットは、別々の医薬組成物において、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよび他の構成成分の作用物質またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。併用キットは、単一のパッケージまたは別々のパッケージの中の別々の医薬組成物において、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよび他の構成要素の薬物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み得る。
【００８８】
細胞傷害性薬物は、細胞に細胞傷害作用を有する作用物質を表す。細胞傷害作用は、標的細胞（すなわち腫瘍細胞）の枯渇、排除、および／または殺滅を表す。細胞傷害性薬物は、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金ベースの抗悪性腫瘍薬、ｍＴＯＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、およびＣＤＫ４／６阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つであり得る。本キットまたは作用物質の組み合わせは、少なくとも２つの細胞傷害性薬物を含み得る。たとえば、この組み合わせは、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金ベースの抗悪性腫瘍薬、ｍＴＯＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、およびそれらの全てからなる群から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つを含み得る。
【００８９】
代謝拮抗薬は、ヌクレオチドの塩基であるプリンまたはピリミジンの形成を抑制することにより、細胞でのＤＮＡ合成を阻害する薬物であり得る。代謝拮抗薬は、カペシタビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン（Ｄｏｘｉｆｌｕｄｉｎｅ）、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、デカルバジン、ヒドロキシウレア、およびアスパラギナーゼからなる群から選択され得る。
【００９０】
有糸分裂阻害剤は、微小管不安定化剤、微小管安定化剤、またはそれらの組み合わせであり得る。有糸分裂阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００９１】
有糸分裂阻害剤は、ＢＴ−０６２、ＨＭＮ−２１４、エリブリンメシル酸塩、ビンデシン、ＥＣ−１０６９、ＥＣ−１４５６、ＥＣ−５３１、ビンタフォリド、２−メトキシエストラジオール、ＧＴｘ−２３０、トラスツズマブエムタンシン、クロリブリン、Ｄ１３０２Ａ−マイタンシノイドコンジュゲート  ＩＭＧＮ−５２９、ロルボツズマブメルタンシン、ＳＡＲ−３４１９、ＳＡＲ−５６６６５８、ＩＭＰ−０３１３８、トポテカン／ビンクリスチンの組み合わせ、ＢＰＨ−８、フォスブレタブリントロメタミン、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ＲＸ−２１１０１、カバジタキセル、ＳＴＡ−９５８４、ビンブラスチン、エポチロンＡ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、エポチロンＤ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＤＪ−９２７、ディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【００９２】
本明細書中使用される場合、「アルキル化剤」は、１つ以上のアルキル基（ＣｎＨｍ（式中ｎおよびｍは整数である））を核酸に付加する物質である。本発明では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアジン、エチレンイミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ナイトロジェンマスタードの非限定的な例として、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ベンダムスチン、イホスファミド、メルファラン、メルファランフルフェナミド、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。ニトロソウレアの非限定的な例として、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。スルホン酸アルキルの非限定的な例として、ブスルファンおよびその薬学的に許容される塩が挙げられる。トリアジンの非限定的な例として、ダカルバジン、テモゾロミド、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。エチレンイミンの非限定的な例として、チオテパ、アルトレタミン、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他のアルキル化剤として、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ、Ａｃ−２２５  ＢＣ−８、ＡＬＦ−２１１１、トロホスファミド、ＭＤＸ−１２０３、チオウレイドブチロニトリル、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、グルホスファミド、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣおよびＰＢＤ  ＡＤＣの組み合わせ、ＢＰ−Ｃ１、トレオスルファン、ニフルチモックス、インプロスルファントシル酸塩、ラニムスチン、ＮＤ−０１、ＨＨ−１、２２Ｐ１Ｇ細胞およびイホスファミドの組み合わせ、エストラムスチンリン酸エステル、プレドニムスチン、ルルビネクテジン、トラベクテジン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅａｔａｍｉｎｅ）、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ、ホテムスチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、アパジコン、ＳＧ−２０００、ＴＬＫ−５８７４７、ラロムスチン、プロカルバジン、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９３】
白金ベースの抗悪性腫瘍薬は、たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン（Ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ）、エプタプラチン（Ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンであり得る。
【００９４】
用語「ｍＴＯＲ阻害剤（ｍＴＯＲ阻害剤）」は、本明細書中使用される場合、従来の抗がん剤または免疫抑制剤のｍＴＯＲシグナリング経路を阻害するための物質を目的として使用される。ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、ＭＬＮ４９２４、ＸＬ３８８、ＧＤＣ−０３４９、ＡＺＤ２０１４、ＡＺＤ８０５５、ＧＳＫ１０５９６５、ＭＬＮ０１２８リダホロリムス（Ｒｉｄａｆｏｒｌｉｍｕｓ）などであり得る。
【００９５】
「ＶＥＧＦ阻害剤」は、本明細書中使用される場合、ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲ経路によりシグナリングを減少させるいずれかの物質である。ＶＥＧＦ阻害剤は、数例を挙げると、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質であり得、より具体的には、抗体を含み、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦＲ抗体、イントラボディ、マキシボディ、ミニボディ、ジアボディ、Ｆｃ融合タンパク質、たとえばペプチドボディ、レセプチボディ（ｒｅｃｅｐｔｉｂｏｄｙ）、可溶性ＶＥＧＦ受容体タンパク質およびフラグメント、ならびに他の様々なものを含む。多くのＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体に結合することにより作用する。その他のものは、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体またはＶＥＧＦシグナリング経路の他の構成要素に結合する因子に結合することによってより間接的に作用する。さらなる他のＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦ経路のシグナリングを調節する制御性翻訳後修飾を変えることにより作用する。本発明に係るＶＥＧＦ阻害剤はまた、より間接的な機構を介して作用し得る。関与する機構が何であれ、本明細書中使用される場合、ＶＥＧＦ阻害剤は、所定の状況において、同じ状況でこの阻害剤が存在しない場合よりも有効なＶＥＧＦシグナリング経路の活性を減少させる。
【００９６】
ＶＥＧＦ阻害剤の非限定的な例として、（ａ）その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許公開公報第２００３／０１２５３３９号または米国特許第６，９９５，１６２号、特に４ＴＢＰＰＡＰＣおよび密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分に記載の４ＴＢＰＰＡＰＣまたは密接に関連する化合物；（ｂ）それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許公開公報２００３／０１２５３３９号または同第２００３／０２２５１０６号または米国特許第第６，９９５，１６２号または同第６，８７８，７１４号、特にＡＭＧ  ７０６およびこれらの密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分に記載されているＡＭＧ  ７０６または密接に関連している置換されたアルキルアミン誘導体；（ｃ）Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、またはＶＥＧＦに結合し、ＶＥＧＦ阻害剤であり、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）と配列において少なくとも９０％同一である、密接に関連する天然に存在しないヒト化モノクローナル抗体；（ｄ）特にこれらＶＥＧＦ阻害剤を開示する部分において、それらの全体が本明細書中参照により組み込まれている国際特許公開公報第００／４２０１２号、同第００／４１６９８号、同第２００５／００３８０８０号、米国特許公開公報第２００３／０１２５３５９号、同第２００２／０１６５３９４号、同第２００１／００３４４７号、同第２００１／００１６６５９号、および同第２００２／０１３７７４号に記載されているＮｅｘａｖａｒ（登録商標）または密接に関連する置換されたω−カルボキシアリールジフェニルウレアまたはそれらの誘導体；（ｅ）ＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２のタンパク質キナーゼドメインに対する結合ならびにその阻害を含む、複数の受容体チロシンキナーゼに結合してその活性を阻害する、ＰＴＫ／ＺＫまたは密接に関連するアニリノフタラジンまたはそれらの誘導体；（ｆ）ＶＥＧＦ阻害剤であるＳｕｔｅｎｔ（登録商標）または（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）の密接に関連する誘導体；（ｇ）ラムシルマブ；ならびに（ｈ）その中の式ＩＶのものを含む米国特許公開公報第２００６／０２４１１１５号に記載のＶＥＧＦ阻害剤が挙げられる。
【００９７】
ＶＥＧＦ阻害剤のさらなる例として、以下がある：（ａ）その全体が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許公開公報第２００３／０１２５３３９号または米国特許第６，９９５，１６２号、特に４ＴＢＰＰＡＰＣを開示する部分に記載されている４ＴＢＰＰＡＰＣ；（ｂ）その全体が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許公開公報２００３／０１２５３３９号または米国特許第６，９９５，１６２号または同第６，８７８，７１４号、特にＡＭＧ  ７０６を開示する部分に記載されているＡＭＧ  ７０６；（ｃ）Ａｖａｓｔｉｎ（商標）；（ｄ）それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれている国際特許公開公報第００／４２０１２号、同第００／４１６９８号、米国特許公開公報第２００５／００３８０８０号、同第２００３／０１２５３５９号、同第２００２／０１６５３９４号、同第２００１／００３４４７号、同第２００１／００１６６５９号、および同第２００２／０１３７７４号、特にＮｅｘａｖａｒ（登録商標）を開示する部分に記載されているＮｅｘａｖａｒ（登録商標）；（ｅ）ＰＴＫ／ＺＫ；（ｆ）Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、ならびに（ｇ）米国特許公開公報第２００６／０２４１１１５号に記載の式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤。
【００９８】
本明細書中開示されるキットまたは組成物の一部の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ペガプタニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ラニビズマブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ラパチニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、スニチニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、アキシチニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、パゾパニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、アフリベルセプトである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ラムシルマブである。
【００９９】
「アロマターゼ阻害剤」は酵素アロマターゼを阻害することにより、アンドロゲンのエストロゲンへの変換を防止する非ステロイド系およびステロイド系の化合物、好ましくは、１０〜５Ｍ未満のＩＣ５０値でｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアロマターゼの活性を阻害する化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を意味する。本明細書中記載される方法で使用するための例示的なアロマターゼ阻害剤として、限定するものではないが、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、ｌ，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン、および４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンが挙げられる。
【０１００】
用語「サイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤」および「ＣＤＫ４／６阻害剤」は、本明細書中使用される場合、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６の少なくとも１つの活性を選択的に標的化、減少、または阻害する化合物を表す。ＣＤＫ４／６の阻害剤の非限定的な例として、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、ＬＥＥ−０１１（リボシクリブ）、ＬＹ２８３５２１９（アベマシクリブ）、Ｇ１Ｔ２８−１、ＳＨＲ６３９０、もしくはＰ２７６−００、またはパルボシクリブ、ＬＥＥ−０１１、Ｇ１Ｔ２８−１、ＳＨＲ６３９０、もしくはＰ２７６−００のいずれか１つの誘導体が挙げられる。特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ピリドピリミジン、ピロロピリミジン、またはインドロカルバゾールの化合物に由来し得る。
【０１０１】
本明細書中使用される場合、「分子標的薬」は、対象に投与される際に、単一の分子または複数の分子のグループの機能を妨害する物質、好ましくは腫瘍の増殖および進行に関与する物質である。この特許文書の分子標的薬の非限定的な例として、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現および他の細胞機能の修飾薬、免疫系の修飾薬、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０２】
分子標的薬は、上皮成長因子受容体ファミリー阻害剤（ＥＧＦＲｉ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴｏｒ）阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫−２（ＢＣＬ−２）阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫｉ）、ＥＲＫ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、ヒートショックタンパク質９０阻害剤（ＨＳＰ９０ｉ）、ヤヌスキナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋｉ）、Ｒａｓ阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１０３】
分子標的薬は、アド−トラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、１３１Ｉ−トシツモマブ、トラスツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、カルフィルゾミブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブメシル酸塩、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、アリトレチノイン、ベキサロテン、エベロリムス、ロミデプシン、テムシロリムス、トレチノイン、ボリノスタット、およびそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの組み合わせから選択され得る。分子標的薬は、抗体または抗体部分を含み得る。
【０１０４】
ＥＧＦＲｉは、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネチニブ（ｃａｎｅｔｉｎｉｂ）、ペリチニブ、ネラチニブ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、トラスツズマブ、Ｔ−ＤＭ１、マルゲツキシマブ（Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）、パニツムマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、ペルツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、セツキシマブ、イコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択され得る。分子標的薬は、抗ＥＧＦＲファミリー抗体または抗ＥＧＦＲファミリー抗体を含む複合体であり得る。抗ＥＧＦＲファミリー抗体は、抗ＨＥＲ１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、または抗ＨＥＲ４抗体であり得る。
【０１０５】
がんを処置する方法
本発明の別の態様は、対象の新生物を処置する方法であって、本明細書中記載の新規の結晶形態、その医薬組成物、１つ以上の作用物質との組み合わせ、または新規の結晶形態を含むキットを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０６】
この特許文書で処置され得る新生物の非限定的な例として、非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、胃がん、結腸がん、膵がん、前立腺がん、ミエローマ、頭頸部がん、卵巣がん、食道がん、または転移性細胞がん腫が挙げられる。一部の実施形態では、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４、またはそれらの変異体のうちの少なくとも１つの遺伝子の過剰発現または増幅に関連する新生物は、ある質量を形成する場合、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４およびそれらの変異体のうちの少なくとも１つの過剰発現またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、もしくはそれらの変異体のうちの少なくとも１つの遺伝子コードの増幅を有する腫瘍と一般に称される、組織の増殖の異常であり得る。変異体は、エキソン１９の欠失、Ｔ７９０Ｍの置換、Ｌ８２８Ｒの置換、またはそれらの組み合わせを有するＨＥＲ１であり得る。本明細書中使用される場合、「過剰発現」は、タンパク質が正常な細胞よりも高いレベルで発現されることを表す。発現レベルは、免疫組織化学的検査、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）、または発色ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法（ＣＩＳＨ）を使用して測定され得る。
【０１０７】
用語「野生型」は、本明細書中使用される場合、遺伝子修飾を伴わないネイティブな集団に存在するポリペプチド配列またはポリヌクレオチド配列を表すと当該分野で理解されている。また「変異体」は、野生型のポリペプチドまたはポリヌクレオチドにおいてそれぞれで見出される対応するアミノ酸または核酸と比較して、アミノ酸または核酸に対して少なくとも１つの修飾を有するポリペプチド配列またはポリヌクレオチド配列を含むと当該分野で理解されている。用語変異体には、一塩基多型（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：ＳＮＰ）（核酸鎖の配列において、最も優位に見出される（野生型）核酸鎖と比較して単一の塩基対の差異が存在する）が含まれる。
【０１０８】
野生型またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４の変異体のいずれかであるか、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４遺伝子の増幅を有するか、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４タンパク質の過剰発現を有するがんを含む新生物は、既知の方法により同定され得る。
【０１０９】
例えば、野生型または変異体ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅およびシーケンシングの技術、限定するものではないが、それぞれノーザンブロットおよびサザンブロットを含むＤＮＡおよびＲＮＡの検出技術、ならびに／または様々なバイオチップおよびアレイの技術、またはｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより同定され得る。野生型ポリペプチドおよび変異型ポリペプチドは、限定するものではないが、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、または免疫細胞化学などの免疫診断技術を含む様々な技術により検出され得る。
【０１１０】
処置されるがんは、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２のエキソン２０の変異、たとえばエキソン２０の挿入の変異に関連し得る。たとえばこの特許文書の化合物の新規の結晶形態または１つ以上の作用物質とのその組み合わせは、ＥＧＦＲのエキソン２０の変異を有するＮＳＣＬＣ患者の処置に使用され得る。
【０１１１】
一部の態様では、この特許文書の化合物の新規の結晶形態または１つ以上の作用物質とのその組み合わせで処置されるがんは、口腔がん、中咽頭がん、上咽頭がん、呼吸器がん、泌尿生殖器がん、胃腸がん、中枢神経系組織もしくは末梢神経系組織のがん、内分泌性もしくは神経内分泌がんもしくは造血器がん、グリオーマ、肉腫、細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、線維腫、髄膜腫、脳がん、中咽頭がん、上咽頭がん、腎がん、胆道がん、褐色細胞腫、膵島細胞がん、Ｌｉ−Ｆｒａｕｍｅｎｉ腫瘍、甲状腺がん、副甲状腺がん、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、骨肉腫の腫瘍、多発性神経内分泌Ｉ型およびＩＩ型の腫瘍、乳がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、食道がん、気管がん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、睾丸がん、結腸がん、直腸がん、または皮膚がんである。特定の態様では、がんは、非小細胞肺がんである。
【０１１２】
用語「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」およびその派生語は、本明細書中使用される場合、治療的療法を意味する。特定の病態に関連して、処置は、（１）病態の生物学的な兆候のうちの１つ以上の状態の寛解もしくは予防、（２）（ａ）病態をもたらすかもしくは病態の原因となる生物学的なカスケードの１つ以上のポイントもしくは（ｂ）病態の生物学的な兆候のうちの１つ以上の妨害、（３）病態もしくはその処置に関連する症状、作用、もしくは副作用のうちの１つ以上の軽減、または（４）病態もしくは病態の生物学的な兆候のうちの１つ以上の進行の遅延を意味する。防止的な療法もまたこれにより企図されている。当業者は、「予防」は、絶対的な用語ではないことを理解するものである。医薬では、「予防」は、病態もしくはその生物学的な兆候の可能性もしくは重症度を実質的に減少させるためか、または当該病態もしくはその生物学的な兆候の発症を遅延させるための薬物の防止的な投与を表すと理解されている。防止的な療法は、たとえば対象ががんを発症するリスクが高いとみなされる場合、たとえば対象が強力ながんの家族歴を有する場合または対象が発がん物質に曝露した場合に、適切である。
【０１１３】
キットにおける式（１）の化合物の新規の結晶形態または他の作用物質とのその組み合わせの治療上有効量の投与は、ｉ）最も有効な単一の作用物質よりも高い抗がん作用、ｉｉ）相乗的または著しく相乗的な抗がん活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルを低減させつつ抗がん活性の亢進を提供する投与プロトコル、ｉｖ）毒性作用プロファイルの低減、ｖ）治療ウインドウの増大、ｖｉ）構成要素の化合物の１つもしくは両方のバイオアベイラビリティの増大、またはｖｉｉ）個々の構成要素の化合物を超えるアポトーシスの増大を含む、多くの他の従来の療法を超える利点がある。本キットは、添付文書をさらに含み得る。この文書は、たとえば、対象におけるたとえばＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４またはそれらの変異体を含む特定の遺伝子または変異の過剰発現または増幅に関連する新生物を処置するための説明書を含み得る。
【０１１４】
一部の実施形態では、この特許文書の式（１）の化合物の新規の結晶形態のキットまたは組み合わせは、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよび抗ＥＧＦＲファミリー抗体を含み得る。抗ＥＧＦＲファミリー抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、マルゲツキシマブ（ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）、マツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、またはペルツズマブであり得る。組み合わせの一例は、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびトラスツズマブ；またはｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびセツキシマブであり得る。Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂは、塩酸塩であり得る。組み合わせは、細胞傷害性薬物をさらに含み得る。細胞傷害性薬物は、有糸分裂阻害剤であり得る。有糸分裂阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、またはそれらの組み合わせであり得る。ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンカミノール、ビンブルニン、ビネリジン、およびビノレルビンからなる群から選択される少なくとも１つの薬物であり得る。組み合わせの一例は、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ；ならびにトラスツズマブおよびビノレルビンを含み得る。ビノレルビンは、注射剤の形態であり得る。タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルであり得る。組み合わせの一例は、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ；ならびにセツキシマブおよびパクリアタキセル（ｐａｃｌｉａｔａｘｅｌ）を含み得る。パクリタキセルは、注射剤の形態であり得る。
【０１１５】
この特許文書の式（１）の化合物の新規の結晶形態は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与され得る。トラスツズマブは、体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与され得る。セツキシマブは、１００〜５００ｍｇ／身体表面積（ｍ２）の量で投与され得る。
【０１１６】
ビノレルビンは、０．５〜５０ｍｇ／身体表面積（ｍ２）の量で投与され得る。また、パクリタキセルは、１００〜３００ｍｇ／身体表面積（ｍ２）の量で投与され得る。
【０１１７】
トラスツズマブは、特にブランド名Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）の下販売されている、乳がんを処置するために使用されるモノクローナル抗体である。具体的には、これは、ＨＥＲ２受容体陽性である乳がんに使用されている。トラスツズマブは、静脈内へのゆっくりとした注射（ｓｌｏｗ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）および皮膚のすぐ下への注射により提供される。
【０１１８】
セツキシマブは、転移性結腸直腸がん、転移性非小細胞肺がん、および頭頸部がんの処置に使用される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である。セツキシマブは、米国およびカナダでは製薬会社ブリストル・マイヤーズ  スクイブにより、米国およびカナダ以外では製薬会社Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡにより、商標名Ｅｒｂｉｔｕｘの下流通されている、静脈内注入により提供されるキメラ（マウス／ヒト）モノクローナル抗体である。日本では、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ブリストル・マイヤーズ  スクイブ、およびイーライリリーが、同時に流通させている。
【０１１９】
パクリタキセル（ＰＴＸ）は、特にブランド名Ｔａｘｏｌの下販売されている、多くの種類のがんを処置するために使用される化学療法薬物である。これは、卵巣がん、乳がん、肺がん、カポジ肉腫、子宮頸がん、および膵がんを含む。これは、静脈内注射により提供される。
【０１２０】
一実施形態では、本キット／組み合わせは、この特許文書の式（１）の化合物の新規の結晶形態と、有糸分裂阻害剤とを含み得る。有糸分裂阻害剤は、ＢＴ−０６２、ＨＭＮ−２１４、エリブリンメシル酸塩、ビンデシン、ＥＣ−１０６９、ＥＣ−１４５６、ＥＣ−５３１、ビンタフォリド、２−メトキシエストラジオール、ＧＴｘ−２３０、トラスツズマブエムタンシン、クロリブリン、Ｄ１３０２Ａ−マイタンシノイドコンジュゲート、ＩＭＧＮ−５２９、ロルボツズマブメルタンシン、ＳＡＲ−３４１９、ＳＡＲ−５６６６５８、ＩＭＰ−０３１３８、トポテカン／ビンクリスチンの組み合わせ、ＢＰＨ−８、フォスブレタブリントロメタミン、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ＲＸ−２１１０１、カバジタキセル、ＳＴＡ−９５８４、ビンブラスチン、エポチロンＡ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、エポチロンＤ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＤＪ−９２７、ディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択され得る。組み合わせの一例は、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂと、タキサン、ビンカアルカロイド、またはそれらの組み合わせとを含み得る。ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される少なくとも１つの薬物であり得る。タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルであり得る。組み合わせの一例は、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびパクリアタキセル（ｐａｃｌｉａｔａｘｅｌ）；またはｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびビノレルビンを含み得る。新生物は、Ｈｅｒ２が過剰発現している乳がんであり得る。
【０１２１】
Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与され得る。また、ビノレルビンは、０．５〜５０ｍｇ／身体の表面積（ｍ２）の量で投与され得る。またパクリタキセルは、１００〜３００ｍｇ／身体の表面積（ｍ２）の量で投与され得る。
【０１２２】
ビノレルビン（ＮＶＢ）は、特にブランド名Ｎａｖｅｌｂｉｎｅの下で販売されている、多くの種類のがんを処置するために使用される化学療法薬物である。これは、乳がんおよび非小細胞肺がんを含む。これは、静脈内注射または経口により提供される。ビノレルビンは、ビンカアルカロイドファミリーの薬物である。これは、微小管の正常な機能の妨害によって細胞分裂を止めることにより作用すると考えられている。
【０１２３】
一実施形態では、組み合わせは、この特許文書の式（１）の化合物の新規の結晶形態と、ｍＴＯＲ阻害剤とを含み得る。ｍＴＯＲ阻害剤は、ゾタロリムス、ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テムシロリムス、シロリムス、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ、シロリムス−ＰＮＰ、エベロリムス、バイオリムスＡ９、リダフォロリムス、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３、ＤＥ−１０９、ＭＳ−Ｒ００１、ＭＳ−Ｒ００２、ＭＳ−Ｒ００３、Ｐｅｒｃｅｉｖａ、ＸＬ−７６５、キナクリン、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＧＤＣ−０９８０、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＣＣ−２２３、ＰＷＴ−３３５９７、Ｐ−７１７０、ＬＹ−３０２３４１４、ＩＮＫ−１２８、ＧＤＣ−００８４、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０７８、ＣＣ−１１５、ＣＢＬＣ−１３７、ＡＺＤ−２０１４、Ｘ−４８０、Ｘ−４１４、ＥＣ−０３７１、ＶＳ−５５８４、ＰＱＲ−４０１、ＰＱＲ−３１６、ＰＱＲ−３１１、ＰＱＲ−３０９、ＰＦ−０６４６５６０３、ＮＶ−１２８、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ、ＢＣ−２１０、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＬＯＲ−２２０、ＨＭＰＬ−５１８、ＧＮＥ−３１７、ＥＣ−０５６５、ＣＣ−２１４、ＡＢＴＬ−０８１２、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択され得る。組み合わせの一例は、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびラパマイシンを含み得る。ラパマイシンは、注射剤の形態であり得る。またラパマイシンは、シロリムスとしても知られており、細菌のＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓにより産生される化合物である。
【０１２４】
この特許文書の式（１）の化合物の新規の結晶形態は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与され得る。またラパマイシンは０．５〜１０ｍｇ／身体の表面積（ｍ２）の量で投与され得る。
【０１２５】
一実施形態では、本キット／組み合わせは、この特許文書の式（１）の化合物の新規の結晶形態と、代謝拮抗薬とを含み得る。代謝拮抗薬は、カペシタビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、クラドリビン、シタラビン、ドキシフルジン（ｄｏｘｉｆｌｕｄｉｎｅ）、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、デカルバジン、ヒドロキシウレア、およびアスパラギナーゼからなる群から選択され得る。組み合わせの一例は、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよび５−フルオロウラシルを含み得る。５−フルオロウラシルは、注射剤の形態であり得る。
【０１２６】
この特許文書の式（１）の化合物の新規の結晶形態は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与され得る。５−フルオロウラシルは、１００〜３，０００ｍｇ／身体の表面積（ｍ２）の量で投与され得る。
【０１２７】
フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、特にブランド名Ａｄｒｕｃｉｌの下販売されている、がんを処置するために使用される薬物である。これは、静脈内への注射により、結腸がん、食道がん、胃がん、膵がん、乳がん、および子宮頸がんに使用されている。［２］これは、クリームとして、基底細胞癌に使用されている。フルオロウラシルは、代謝拮抗薬およびピリミジン類縁体ファミリーの薬物の中にある。これがどのように作用するかは、全てが明らかになってはいないが、チミジル酸シンターゼの作用を遮断し、よってＤＮＡの産生を停止させることを含むと考えられている。
【０１２８】
一実施形態では、本キット／組み合わせは、この特許文書の式（１）の化合物の新規の結晶形態と、白金ベースの抗悪性腫瘍薬とを含み得る。白金ベースの抗悪性腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン（ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群から選択され得る。組み合わせの一例は、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびシスプラチンを含み得る。シスプラチンは、注射剤の形態にあり得る。
【０１２９】
Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与され得る。シスプラチンは、１〜１００ｍｇ／身体の表面積（ｍ２）の量で投与され得る。
【０１３０】
シスプラチンは、多くのがんを処置するために使用される化学療法薬物である。これは、睾丸がん、卵巣がん、子宮頸がん、乳がん、膀胱がん、頭頸部がん、食道がん、肺がん、中皮腫、脳腫瘍、および神経芽細胞腫を含む。これは、静脈内注射により使用される。シスプラチンは、白金ベースの抗悪性腫瘍性ファミリーの薬物の中にある。これは、ある程度、ＤＮＡに結合し、ＤＮＡ複製を阻害することにより作用する。
【０１３１】
それを必要とする対象においてＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連する新生物の処置に関する一部の実施形態では、本明細書中記載の適切な併用療法を行う前に、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４などの対象のＥＧＦＲの遺伝子型または表現型の状態が決定される。一部の実施形態では、このような対象のＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の状態は、適切な免疫組織化学的検査またはｉｎ−ｓｉｔｕでのリハイブリダイゼーションの方法により決定され得る。一部の実施形態では、この特許文書はまた、まず対象のヒトの患者の個体のＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４の変異に対する素因を決定し、次に、本明細書中記載のキットにおける作用物質の治療上有効な組み合わせを投与することにより、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４または、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、もしくはＨＥＲ４の変異体の過剰発現または増幅に関連する病態を発症するリスクのある当該ヒトの患者を処置するための方法を提供する。
【０１３２】
一部の実施形態では、本明細書中記載されるキットで処置される新生物は、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、結腸がん、膵がん、前立腺がん、ミエローマ、頭頸部がん、卵巣がん、食道がん、および転移性細胞がん腫からなる群から選択され得る。新生物は、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、および食道がんからなる群から選択され得る。新生物は、（ｉ）エキソン１９におけるＬ８５８Ｒの置換、Ｔ７９０Ｍの置換および／もしくは欠失から選択される１つ以上のＥＧＦＲ変異、ならびに／または、エキソン２０におけるＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３の置換および／もしくは欠失からなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲの変異を保有する非小細胞肺がん；（ｉｉ）ＨＥＲ１および／またはＨＥＲ２の過剰発現を伴うエストロゲン受容体陰性の乳がん；（ｉｉｉ）ＨＥＲ２が発現しているがその過剰発現を伴わないエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体のダブルポジティブ乳がん；（ｉｖ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴うトラスツズマブ抵抗性乳がん；（ｖ）ＨＥＲ２、プロゲステロン受容体、およびエストロゲン受容体に関してトリプルネガティブであるＨＥＲ１を過剰発現する乳がん；（ｖｉ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴う食道がん；ならびに（ｖｉｉ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴う胃がんからなる群から選択され得る。
【０１３３】
一部の実施形態では、本キットは、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂと、パクリタキセル、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの細胞傷害性薬物とを含む。一部の実施形態では、本キットは、ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂと、セツキシマブ、トラスツズマブ、Ｔ−ＤＭ１、およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの分子標的薬とを含む。
【０１３４】
一部の実施形態では、本キットは、以下の作用物質の組み合わせ（Ａ）ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびパクリタキセル；（Ｂ）ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびシスプラチン；（Ｃ）ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよび５−フルオロウラシル；（Ｄ）ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびセツキシマブ；（Ｅ）ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびトラスツズマブ；ならびに（Ｆ）ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびＴ−ＤＭ１；ならびに（Ｇ）ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびビノレルビンのうちの１つを含む。
【０１３５】
一部の実施形態では、本キット中の構成成分の作用物質および処置される新生物は、（１）（ａ）エキソン１９におけるＬ８５８Ｒの置換、Ｔ７９０Ｍの置換および／もしくは欠失のＥＧＦＲの変異、ならびに／またはエキソン２０におけるＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３の置換および／もしくは欠失からなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲの変異を保有する非小細胞肺がん、（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴うエストロゲン受容体陰性の乳がん、または（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴うトラスツズマブ抵抗性乳がんを処置するためのｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびパクリタキセル；（２）（ａ）エキソン１９におけるＬ８５８Ｒの置換、Ｔ７９０Ｍの置換および／または欠失のＥＧＦＲの変異、ならびに／またはエキソン２０におけるＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３の置換および／または欠失からなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲの変異を保有する非小細胞肺がん、（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴うエストロゲン受容体陰性の乳がん、または（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴うトラスツズマブ抵抗性乳がんを処置するためのｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびシスプラチン；（３）（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴うエストロゲン受容体陰性の乳がん、（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴うトラスツズマブ抵抗性乳がん、または（ｃ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴う食道がんを処置するためのｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよび５−フルオロウラシル；（４）ＨＥＲ１の過剰発現を伴うＬ８５８ＲおよびＴ７９０ＭのＥＧＦＲの置換、および／またはエキソン２０におけるＡ７６３、Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｎ７７１、Ｐ７７２、およびＨ７７３の置換および／または欠失からなる群から選択される１つ以上のＥＧＦＲの変異を保有する非小細胞肺がんを処置するためのｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびセツキシマブ；（５）（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴うトラスツズマブ抵抗性乳がんまたは（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴う胃がんを処置するためのｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびトラスツズマブ；ならびに（６）（ａ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴うエストロゲン受容体陰性の乳がん、（ｂ）ＨＥＲ２の過剰発現を伴うエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体ダブルポジティブでありトラスツズマブ抵抗性の乳がん、（ｃ）ＨＥＲ１およびＨＥＲ２の過剰発現に関してダブルネガティブでありエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体ダブルポジティブである乳がん、または（ｄ）ＨＥＲ２、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体に関してトリプルネガティブであるＨＥＲ１を過剰発現する乳がんを処置するためのｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂおよびビノレルビンからなる群から選択され得る。一部の実施形態では、本キットは、それを必要とするか、またはＨＥＲ１、ＨＥＲ２を過剰発現したがんを発症するリスクのある対象の新生物を処置するために使用される。
【０１３６】
キットにおける医薬製剤または作用物質は、単位用量あたり所定の量の有効成分を含む単位剤形で提示され得る。当業者に知られているように、投与あたりの有効成分の量は、処置される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および病態に応じて変化する。好ましい単位用量製剤は、有効成分の１日用量または下位用量、またはそれらの適切なフラクションを含む製剤である。さらに、このような医薬製剤は、医薬の分野でよく知られているいずれかの方法により調製され得る。
【０１３７】
本発明の新規の結晶形態または組み合わせは、カプセル剤、錠剤、または注射可能な調製物などの簡便な剤形の中に組み込まれる。固体または液体の薬学的な担体が使用される。固体の担体として、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体の担体として、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体は、単独であるかまたはワックスと組み合わせた、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの持続放出物質を含み得る。固体の担体の量は、広く変動するが、適切には、投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇであり得る。液体の担体が使用される場合、調製物は、適宜、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルなどの無菌性の注射可能な液剤、または水性もしくは非水性液体懸濁剤の形態である。
【０１３８】
たとえば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与では、有効な薬物の成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口性、非毒性の薬学的に許容される不活性の担体と組み合わせられ得る。散剤は、化合物を適切な微細な大きさに砕き、同様に砕かれた薬学的な担体、たとえばスターチまたはマンニトールなどの食用の炭化水素などと混合することにより調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
【０１３９】
上述の成分に加えて、本製剤は、問題の製剤の種類を考慮し当該分野において従来よりある他の作用物質を含み得ることを理解すべきであり、たとえば経口投与に適切な作用物質として、香味剤が挙げられ得る。
【０１４０】
本明細書中以下で、この特許文書は、特定の実施例に関して記載する。しかしながら、以下の実施形態は、本発明の単なる例であり、この特許文書の範囲はこれに限定されない。
【０１４１】
分析器具および測定方法
１．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分光法は、サンプルで、３°２θ〜４０°２θにて、Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＳＸ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）アナライザーで行った。サンプルの量が１００ｍｇ未満である場合、約５〜１０ｍｇのサンプルが、サンプルホルダーに固定されたガラススライド上にゆっくりと押し付けられる。サンプルの量が１００ｍｇ超である場合、約１００ｍｇのサンプルが、サンプルの表面が滑らかでありサンプルホルダーレベルのすぐ上にあるように、プラスチックのサンプルホルダー上にゆっくりと押し付けられた。
【０１４２】
測定は、以下のように行った：
アノードの物質（Ｋα）Ｃｕ  Ｋα（１．５４０５６Ａ）
スキャンの範囲：３〜４０度
発生装置の設定：１００ｍＡ、４０．０ｋＶ
スキャンの速度：１秒／ステップ
発散スリットの大きさ（Ｄｉｖｅｒ  ｓｌｉｔ）：０．３度
散乱防止スリット（Ａｎｔｉ−ｓｃａｔｔｅｒ  ｓｌｉｔ）：０．３度
温度：２０℃
ステップの大きさ：０．０２  ｄｅｇ  ２θ
回転：使用
ゴニオメーターの半径：４３５ｍｍ
【０１４３】
２．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を、３０〜３５０℃にてＳＴＡ−１０００（Ｓｃｉｎｃｏ，  Ｋｏｒｅａ）アナライザーで行った。５〜１０ｍｇのサンプルを、アルミニウムのＤＳＣパンの中で重量計測し、穿孔されたアルミニウムの蓋で密閉しないように封入し、次に、１０℃／分のスキャン速度、３０〜３５０℃にてサンプルを加熱することによりもたらされるＤＳＣ（ｈｅａｔ  ｆｌｏｗ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）をモニタリングした。
【０１４４】
３．動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）
動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）分析を、２５℃、０〜９０％の相対湿度にてＤＶＳ  ａｄｖａｎｔａｇｅ（Ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）アナライザーで行った。
【０１４５】
１０ｍｇのサンプルを、金網蒸気吸着バランスパンに載置し、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ＳｙｓｔｅｍｓによるＤＶＳ−ａｄｖａｎｔａｇｅの動的水蒸気吸着バランスに付着させた。サンプルを、安定した重量が達成される（９９．５％のステップの完了）まで各ステップにサンプルを維持しつつ、１０％の増分で１０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）の傾斜プロファイルに適用した。吸着サイクルの完了後、サンプルを、同様の手法を使用して乾燥させ、この間相対湿度を、全ての時間で０％未満の相対湿度に戻した。吸着／脱着サイクルの間の重量の変化（３回の反復）を記録して、サンプルの吸湿性を決定した。
【０１４６】
４．固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）
核磁気共鳴分光計を使用して固体状態の結晶性多形を比較するために、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分析を、４ｍｍのサンプルチューブに１００ｍｇのサンプルを載置した後にＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ５００  ＭＨｚ  Ｓｏｌｉｄ  ＮＭＲ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｒｕｋｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）アナライザーを使用して室温で行った。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ  ｓｓＮＭＲ）の分析条件は、以下の通りである：
周波数：１２５．７６ＭＨｚ
スペクトル幅：２０ｋＨｚ
マジック角でのサンプル回転速度：５ｋＨｚ
パルスシーケンス：デカップリングを伴うＣＰ（交差分極）ＳＰＩＮＡＬ  ６４（８０ｋＨｚのデカップリングパワー）
繰り返しの遅れ：５秒
接触時間：２ｍｓ
スキャンの数：４０９６
外部標準：アダマンタン
【０１４７】
５．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、安定性の試験などを含む純度および含有量の分析のため、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００  ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ，  ＵＳＡ）アナライザーで行った。ＨＰＬＣの分析条件は、以下の通りである。
純度および含有量の分析の条件：化学式（１）のチエノピリミジン化合物
カラム：Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８（ＹＭＣ）、５μｍ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
カラムの温度：３０℃
検出器：紫外吸光光度計
検出波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
分析時間：３５分間
溶離液：ＮａＣｌＯ４−ＮａＨ２ＰＯ４リン酸緩衝液（ｐＨ  ２．５±０．１）／ＣＨ３ＣＮ＝４０／６０（ｖ／ｖ％）
【０１４８】
６．イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）
イオンクトマトグラフ（ＩＣ）分析を、塩酸塩における塩酸の含有量分析のためＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＩＣＳ−２５００  ｓｅｒｉｅｓ  ＩＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  ＵＳＡ）アナライザーで行った。ＩＣの分析条件は以下の通りである。
含有量分析の条件：化学式（１）のチエノピリミジン化合物
カラム：ＩｏｎＰａｃ  ＡＳ１９（Ｄｉｏｎｅｘ）、（２５０ｍｍ×４ｍｍ）、Ｇｕａｒｄ（５０ｍｍ×４ｍｍ）
カラムの温度：３０℃
検出器：電気伝導度検出器（ＣＤ）
サプレッサー：ＡＳＲＳ  ４ｍｍ、電流  ４０ｍＡ
流速：１．０ｍｌ／分
分析時間：３０分間
溶離液：１０ｍＭの水酸化カリウム溶液
【０１４９】
７．湿度の測定
湿度の測定を、７９５ＫＦＴ  Ｔｉｔｒｉｎｏ（Ｍｅｔｒｏｈｍ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ湿度分析計を使用して行った。
【０１５０】
８．融点の測定
融点の測定を、ＩＡ９２００（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ，  ＵＫ）融点装置を使用して行った。
【０１５１】
参照例：化学式（１）の化合物の調製
本明細書に記載の韓国特許第１，０１３，３１９号および米国特許第８，００３，６５８号の方法または類似の方法にしたがい調製した化学式（１）の化合物１００ｇを、３００ｍｌのジクロロメタンおよび３００ｍｌのメタノールの混合溶液に溶解し、４０℃で３０分間撹拌し、不溶性の固体を、フィルター紙を使用してろ過した。減圧下での蒸留により、９３ｇの標題化合物を得た（収率９３％）。
含水量：２．１％
【０１５２】
特徴の分析
参照例で調製した化学式（１）の化合物のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＤＶＳの分析結果を、図１Ｇ、２Ｇ、および４Ｇにそれぞれ示す。
【０１５３】
参照例で調製した化学式（１）の化合物は、ＸＲＰＤスペクトルにおいて特定の回折値を全く示さず、これは非晶質の物質の典型的なパターンを示す。
【０１５４】
同様に、参照例の化合物は、ｓｓＮＭＲのスペクトルにおいて幅広いピークを示し、これは非晶質構造の典型的なピークのパターンである。
【０１５５】
同様に、参照例の化合物は、ＤＳＣ（１０℃／分）により測定される際に、特定の吸熱発熱曲線を全く呈さなかった。
【０１５６】
同様に、参照例の化合物は、ＤＶＳにより測定される際に、１０〜９０％の相対湿度の範囲で１〜３％の水分を連続して吸収する傾向を呈した。
【０１５７】
同様に、非晶質の形態の含水量は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ湿度分析計により測定される際に２．１％であり、特徴的な融点は観察されなかった。
【０１５８】
実施例：式（Ｉ）の化合物の結晶性多形およびその塩酸塩の調製
実施例１．化学式（１）の化合物の結晶性二水和物（２Ｈ２Ｏ）の形態の調製
参照例の化学式（１）の化合物１０．０ｇに８０ｍＬのアセトンおよび２０ｍｌの水を添加し、次に還流下で加熱することにより化学式（１）の化合物を完全に溶解し、次に２０〜２５℃に冷却し、４時間撹拌した。得られた固体をろ過し、４：１のアセトン：水の混合溶媒２０ｍＬで洗浄した。ろ過した固体を５０℃で乾燥し、標題化合物１０ｇ（収率：９３％）を得た。
含水量：７．５％（二水和物の理論値：６・８３％）
【０１５９】
特徴の分析
実施例１で調製した結晶形態のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＤＶＳの分析結果を、それぞれ図１Ａ、２Ａ、３Ａ、および４Ａに示す。
【０１６０】
ＸＲＰＤスペクトルにおいて結晶形態の１５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を伴うピークが、以下の表１にまとめられている。Ｉ／Ｉｏ≧３０％以上のピークの場合、９．４、１１．４、１３．０、１６．１、１８．５、１９．３、２４．９、および２６．３°の回折角（２θ±０．２°）でピークが現れた。
【０１６１】
【表１】
2022500416.tif 000006
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、
Ｉ／Ｉｏ（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉｏ：最大ピークの強度）
【０１６２】
結晶形態の１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）のピークが、以下の表２にまとめられている。
【０１６３】
【表２】
2022500416.tif 000007
化学シフト：（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）
【０１６４】
上記の結晶形態は、ＤＳＣ（１０℃／分）により測定された際に約７９℃の開始ポイントから行われる際に約１００．７℃で最低ポイントの吸熱ピークを示し、約１８６．５℃の開始ポイントから行われる際に約１９０．８℃で最低ポイントの吸熱ピークを示した。ＤＳＣにより測定される際に、約１００．７℃での吸熱ピークは、化学式（１）の化合物の結晶形態Ｉの結晶性水和物の形態の脱水ポイントを意味し、約１９０．８℃での吸熱ピークは、融点を意味する。
【０１６５】
結晶形態は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ湿度分析計において約７．５％の含水量（理論上の含水量  ６．８３％）を呈し、約１１７〜１２２℃の凝縮温度および約１９０〜１９５℃の融点を示した。
【０１６６】
結晶形態の吸湿性の度合いは、ＤＶＳにより測定される際に、１０％〜９０％の相対湿度の範囲において約２％〜５％であった。
【０１６７】
実施例２．化学式（１）の化合物の結晶性無水形態Ｉの調製
実施例１の方法により得られた化学式（１）の化合物５．０ｇに、５０ｍＬのアセトンを添加し、次に２０〜２５℃で６時間撹拌した。得られた固体をろ過し、７．５ｍＬのアセトンで洗浄した。ろ過した固体を５０℃で乾燥させ、標題の化合物３．７ｇ（収率：８０％）を得た。
含水量：０．１％
【０１６８】
特徴の分析
実施例２で調製した結晶形態のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＤＶＳの分析結果を、それぞれ図１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、および４Ｂに示す。
【０１６９】
ＸＲＰＤスペクトルにおける結晶形態の１５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を伴うピークが、以下の表３にまとめられている。Ｉ／Ｉｏ≧３０％以上のピークの場合、６．０、１０．６、１０．９、１２．１、１６．０、１７．５、１８．３、１９．２、２０．３、２２．７、２３．７、および２６．３°の回折角（２θ±０．２°）でピークが現れた。
【０１７０】
【表３】
2022500416.tif 000008
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、
Ｉ／Ｉｏ（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉｏ：最大ピークの強度）
【０１７１】
結晶形態の１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）のピークが、以下の表４にまとめられている。
【０１７２】
【表４】
2022500416.tif 000009
化学シフト：（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）
【０１７３】
上記の結晶形態は、ＤＳＣ（１０℃／分）により測定される際に、約１８５．８℃の開始ポイントから行われる場合に約１９０．８℃で最低ポイントの吸熱ピークを呈し、約１９０．８℃での吸熱ピークは、融点を意味する。
【０１７４】
結晶形態は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ湿度分析計により測定される際に、約０．１％の含水量を呈し、約１９０〜１９５℃の融点を示した。
【０１７５】
結晶形態の吸湿性の度合いは、ＤＶＳにより測定される際に、１０％〜５０％の相対湿度の範囲において約０．３〜０．５％のレベルであり、これは非常に低く、５０〜９０％の範囲における吸湿性の度合いは、約３％のレベルと測定された。
【０１７６】
実施例３．化学式（１）の化合物の結晶性無水形態ＩＩの調製
実施例２の化学式（１）の化合物２．０ｇに、２０ｍＬのアセトニトリルを添加し、次に、７０〜８０℃で２時間加熱および撹拌し、次に２０〜２５℃で１２時間撹拌した。得られた固体をろ過し、５ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。ろ過した固体を５０℃で乾燥させ、標題の化合物１．７ｇ（収率：８５％）を得た。
含水量：０．３％
【０１７７】
特徴の分析
実施例３で調製した結晶形態のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＤＶＳの分析結果を、それぞれ図１Ｃ、２Ｃ、３Ｃ、および４Ｃに示す。
【０１７８】
ＸＲＰＤスペクトルにおける結晶形態の１５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を伴うピークが、以下の表５にまとめられている。Ｉ／Ｉｏ≧３０％以上のピークの場合、４．９、５．９、１１．８、１８．８、および１９．９°の回折角（２θ±０．２°）でピークが現れた。
【０１７９】
【表５】
2022500416.tif 000010
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、
Ｉ／Ｉｏ（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉｏ：最大ピークの強度）
【０１８０】
結晶形態の１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）のピークが、以下の表６にまとめられている。
【０１８１】
【表６】
2022500416.tif 000011
化学シフト：（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）
【０１８２】
上記結晶形態は、ＤＳＣ（１０℃／分）により測定される際に、約１８１．３℃の開始ポイントから行われる際に約１８４．８℃で最低ポイントの吸熱ピークを呈し、約１８４．８℃での吸熱ピークは、融点を意味する。
【０１８３】
結晶形態は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ湿度分析計により測定される際に、約０．３％の含水量を呈し、約１８３〜１８５℃の融点を示した。
【０１８４】
結晶形態の吸湿性の度合いは、ＤＶＳにより測定される際に１０％〜９０％の相対湿度の範囲で約０．７％のレベルであり、これは非常に低い。この結晶形態は、長期間の保存条件（たとえば２５℃および６０％の相対湿度）、加速された条件（たとえば４０℃および７５％の相対湿度）、および厳しい条件（たとえば６０℃）で十分に安定していた。
【０１８５】
実施例４．化学式（１）の化合物の結晶性一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ）の形態の調製
参照例または実施例１〜３の方法により調製された化合物１０ｇに、エタノール：水の混合溶媒（９：１）１００ｍｌを添加した。３５％の濃塩酸４．９ｍＬを添加し、室温で６時間撹拌した。得られた固体をろ過し、３０ｍＬのエタノールで洗浄した。ろ過された固体を５０℃で乾燥させ、標題化合物９．１ｇ（収率：８２％）を得た。
含水量：３．２％（一水和物の理論値：３．３％）
イオンクロマトグラフィー：６．５％（一塩酸塩の理論値：６．９２％）
【０１８６】
特徴の分析
実施例４で調製した結晶形態のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＤＶＳの分析結果を、それぞれ図１Ｄ、２Ｄ、３Ｄ、および４Ｄに示す。
【０１８７】
ＸＲＰＤスペクトルにおける結晶形態の１５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を伴うピークが、以下の表７にまとめられている。Ｉ／Ｉｏ≧３０％以上のピークの場合、８．９、１３．４、１４．１、１６．０、１９．８、２１．１、２１．７、２３．５、２５．７、および３２．７°の回折角（２θ±０．２°）でピークが現れた。
【０１８８】
【表７】
2022500416.tif 000012
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、
Ｉ／Ｉｏ（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉｏ：最大ピークの強度）
【０１８９】
結晶形態の１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）のピークが、以下の表８にまとめられている。
【０１９０】
【表８】
2022500416.tif 000013
化学シフト：（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）
【０１９１】
上記の結晶形態は、ＤＳＣ（１０℃／分）により測定される際に、約１２６．７℃の開始ポイントから行われる際に、約１５１．０℃で最低ポイントの吸熱ピークを呈し、約１７７．７℃で吸熱ピークを呈した。ＤＳＣにより測定される際の約１５１．０℃での吸熱ピークは、結晶性一塩酸塩一水和物の形態の脱水ポイントを意味し、約１７７．７℃での吸熱ピークは、融点を表す。
【０１９２】
結晶形態は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ湿度分析計により測定される際に、約３．２％の含水量を呈し、約１８７〜１９３℃の融点を示した。
【０１９３】
結晶形態の吸湿性の度合いは、ＤＶＳにより測定される際に、１０％〜９０％の相対湿度の範囲において約０．４％のレベルであり、これは非常に低い。この結晶形態は、一水和物の結晶形態を維持するために、長期間の保存条件（たとえば２５℃の温度および６０％の相対湿度）ならびに加速された条件（たとえば４０℃の温度および７５％の相対湿度）において水分を吸収することが予想され得る。
【０１９４】
実施例５．化学式（１）の化合物の結晶性無水一塩酸塩（１ＨＣｌ）の形態の調製
実施例２の方法と類似の方法により調製された無水化合物１（２０ｇ）に、６０ｍＬのＤＭＳＯを添加した。３５％の濃塩酸５．１ｍＬを添加し、この混合物を室温で６時間撹拌した。得られた固体をろ過し、４０ｍＬのＤＭＳＯで洗浄した。次に、ろ過した固体を５０℃で乾燥させ、標題化合物１８．３ｇ（収率：８５％）を得た。
含水量：０．１％
イオンクロマトグラフィー：６．６％（一塩酸塩の理論値：６．９２％）
【０１９５】
さらに、実施例２の方法と類似の方法により調製された無水化合物１（２０ｇ）に、６０ｍＬのＤＭＦを添加した。３５％の濃塩酸５．１ｍＬを添加し、室温で６時間撹拌した。得られた固体をろ過し、４０ｍＬのＤＭＦで洗浄した。ろ過した固体を５０℃で乾燥させ、標題化合物１６．６ｇ（収率：７７％）を得た。
【０１９６】
特徴の分析
実施例５で調製した結晶形態のＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＤＶＳの分析結果を、それぞれ図１Ｅ、２Ｅ、３Ｅ、および４Ｅに示す。
【０１９７】
ＸＲＰＤスペクトルにおける結晶形態の１５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を伴うピークが、以下の表９にまとめられている。Ｉ／Ｉｏ≧３０％以上のピークの場合、９．５、１２．３、１３．０、１３．５、１４．２、２１．４、２３．０、２３．２、２３．５、２７．２、および２７．５°の回折角（２θ±０．２°）でピークが現れた。
【０１９８】
【表９】
2022500416.tif 000014
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、
Ｉ／Ｉｏ（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉｏ：最大ピークの強度）
【０１９９】
結晶形態の１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＴＯＳＳ固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）のピークが、以下の表１０にまとめられている。
【０２００】
【表１０】
2022500416.tif 000015
化学シフト：（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）
【０２０１】
上記の結晶形態は、ＤＳＣ（１０℃／分）により測定される際に、約２００．７℃の開始ポイントから行われる場合に約２３０．１℃で最低ポイントの吸熱ピークを呈した。約２３０．１℃での吸熱ピークは、融点を意味する。
【０２０２】
結晶形態は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ湿度分析計において約０．１％の含水量を呈し、約２３８〜２４３℃の融点を示した。
【０２０３】
結晶形態の吸湿性の度合いは、ＤＶＳにより測定される際に、１０％〜９０％の相対湿度の範囲において約０．３５％のレベルであり、これは非常に低い。結晶形態は、結晶形態無水物を維持するために、長期間の保存条件（たとえば２５℃の温度および６０％の相対湿度）ならびに加速された条件（たとえば４０℃の温度および７５％の相対湿度）において水分を吸収しなかった。
【０２０４】
実施例６．化学式（１）の化合物の一塩酸塩（１ＨＣｌ）の非晶質の形態の調製
実施例５で得られた式１の化合物の結晶性無水形態５ｇを、１５０ｍＬのメタノールに溶解した。この溶液を、フィルターを介してろ過して外来の物質を除去し、ろ過物を減圧下で濃縮し、固体として標題化合物４．９ｇ（収率９８％）を得た。
含水量：１．２％
【０２０５】
特徴の分析
実施例６で調製した非晶質の形態のＸＲＰＤ、ＤＶＳ、およびｓｓＮＭＲの分析結果を、それぞれ図１Ｆ、２Ｆ、および４Ｆに示す。
【０２０６】
非晶質の形態は、ＸＲＰＤスペクトルにおいて回折値を全く示さなかった。
【０２０７】
さらに、非晶質の形態は、ＤＶＳにより測定される際に、１０〜９０％の相対湿度の範囲で非常に高い吸湿性の度合いを呈した。これを通して、これは、長期間の保存条件（２５℃の温度および６０％の相対湿度）ならびに加速された条件（４０℃の温度および７５％の相対湿度）の下水分を吸収することにより不安定であることが予想される。実際に、７〜９％の水分の吸収が、２５℃、６０％の相対湿度の条件、および４０℃、７５％の相対湿度の条件下で確認された。
【０２０８】
さらに、非晶質の形態の含水量は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ湿度分析計により測定される際に１．２％であり、特徴的な融点は観察されなかった。
【０２０９】
試験実施例１：塩酸塩の非晶質の形態および結晶性多形の溶解度の比較試験
非晶質塩酸塩形態および結晶性塩酸塩多形の溶解度を比較するために、実施例４〜６で調製された化学式（１）の化合物の塩酸塩の多形および非晶質の形態のそれぞれを使用して、非イオン水および酸性度（ｐＨ）にしたがい以下の条件下でサンプルを調製した。その後、各溶液を、化学式（１）の化合物の含有量の測定条件にしたがい高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析して、化学式（１）の化合物に基づく溶解した量（ＬＯＤ：０．１μｇ／ｍＬ）を測定した。測定した値から計算された結果が、以下の表１１に示されている。
【０２１０】
具体的には、５ｍｇの各多形を、５ｍｌの水に添加し、Ｖｏｌｔａｍｉｘｅｒを使用して２０〜２５℃で混合した。その後、ＧＨ  Ｐｏｌｙｐｒｏ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ，  ＰＡＬＬ（細孔径  ０．２μｍ）を使用してろ過することにより得られたろ過物を、１／１００の比率で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）用の希釈溶媒で希釈し、サンプルを入手した。
【０２１１】
【表１１】
2022500416.tif 000016
【０２１２】
上記の表１１に示されるように、化学式（１）の化合物の塩酸塩の溶解度は、化学式（１）の化合物の溶解度（１．０μｇ／ｍＬ未満）よりも著しく高く、結晶性多形のうち塩酸塩の結晶性無水形態が、最も高い水溶解度を示した。
【０２１３】
したがって、化学式（１）の化合物の結晶性無水塩酸塩形態が、溶出を考慮する際に医薬組成物の観点から最も好適であると予想される。
【０２１４】
試験実施例２：塩酸塩の非晶質の形態および結晶性多形の安定性の比較試験
非晶質塩酸塩形態および結晶性塩酸塩多形の安定性を比較するために、実施例４〜６で調製された化学式（１）の化合物の塩酸塩の多形および非晶質の形態の各サンプルを、長期間の条件（たとえば２５±２℃の温度および６０±５％の相対湿度）ならびに加速された条件（たとえば４０℃の温度および７５％の相対湿度）の下４週間放置した。各サンプルを、化学式（１）の化合物の純度の測定条件にしたがい高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。純度の測定値（％）は、以下の表１２に示されている。
【０２１５】
【表１２】
2022500416.tif 000017
【０２１６】
表１２に示されるように、化学式（１）の化合物の結晶性塩酸塩形態は、化学式（１）の化合物の非晶質塩酸塩形態と比較して安定しており、特に、化学式（１）の化合物の塩酸塩の結晶性無水形態は、最良の結果を示した。
【０２１７】
したがって、比較試験１および２を通して、化学式（１）の化合物の結晶性無水塩酸塩形態は、溶解度、純度、安定性、吸湿性、および融点などの様々な物理化学的な性質を考慮する際に医薬組成物の観点から最も好適であることが予想される。
【図１Ａ】
2022500416.tif 000020
【図１Ｂ】
2022500416.tif 000021
【図１Ｃ】
2022500416.tif 000022
【図１Ｄ】
2022500416.tif 000023
【図１Ｅ】
2022500416.tif 000024
【図１Ｆ】
2022500416.tif 000025
【図１Ｇ】
2022500416.tif 000026
【図２Ａ】
2022500416.tif 000027
【図２Ｂ】
2022500416.tif 000028
【図２Ｃ】
2022500416.tif 000029
【図２Ｄ】
2022500416.tif 000030
【図２Ｅ】
2022500416.tif 000031
【図２Ｆ】
2022500416.tif 000032
【図２Ｇ】
2022500416.tif 000033
【図３Ａ】
2022500416.tif 000034
【図３Ｂ】
2022500416.tif 000035
【図３Ｃ】
2022500416.tif 000036
【図３Ｄ】
2022500416.tif 000037
【図３Ｅ】
2022500416.tif 000038
【図４Ａ】
2022500416.tif 000039
【図４Ｂ】
2022500416.tif 000040
【図４Ｃ】
2022500416.tif 000041
【図４Ｄ】
2022500416.tif 000042
【図４Ｅ】
2022500416.tif 000043
【図４Ｆ】
2022500416.tif 000044
【図４Ｇ】
2022500416.tif 000045
【国際調査報告】
2022500416.tif 000046