(57)【要約】  本発明は、新しい化合物、その医薬組成物、ならびにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する障害または状態の治療および／または予防のためのそれらの使用に関する。式（Ｉ）【化１】2022502425.tif 000151
2022502425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼および／もしくは水晶体に影響を与える疾患および／または内耳に影響を与える状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷、敗血症性、出血性およびアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、ならびに血管新生依存性および／または他の疾患および障害から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬組成物の調製に使用するための、式（Ｉ）による化合物であって、
【化１】
2022502425.tif 000143
式中、Ａ１、Ａ２、およびＡ３基が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルから選択される任意に置換されたラジカルから選択され、Ｒｉが、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシから選択される任意に置換されたラジカルの群から選択され、Ｒｉｉが、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ａｒ１が、以下から選択され、
【化２】
2022502425.tif 000144
Ｒ１およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボキシ、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アミノ、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボキシ、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換アミノヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８カルボキシシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アミノ、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボキシ、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８カルボキシシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ５が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アミノ、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボキシ、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８カルボキシシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４からの１つがＨでない場合、この群からの残りは、Ｈであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちのいずれかが一緒に連結して、任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成することがき、Ａｒ１が、任意に置換された二環式ヘテロアリールから、特に以下からなる群からも選択され、
【化３】
2022502425.tif 000145
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アシルアミノ、ウレイド、スルホニル、スルホニルアミノから選択され、Ｒ１４が、水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａｒ２が、以下の群、
【化４】
2022502425.tif 000146
または以下の群、
【化５】
2022502425.tif 000147
または以下の群、
【化６】
2022502425.tif 000148
から選択され、
式中、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、アルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アシルアミノ、ウレイド、およびスルホニルから選択されるか、または以下に列挙される群から選択され、
【化７】
2022502425.tif 000149
式中、ｙ、ｗ、ｚ、およびｔが、独立して、１〜３の範囲の整数であり、ｈが、０〜３の範囲の整数であり、ｎが、０〜４の範囲の整数であり、Ｇが、Ｎ−Ｒ２３、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択され、Ｊが、Ｃ（Ｂ）ｎおよびＮ−Ｒ２３から選択され、Ｌが、Ｃ−（Ｂ）ｎ、Ｎ−Ｒ２３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２であり、Ｒ２３が、水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、およびアミノスルホニルから選択され、Ｂが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アシルアミノ、ウレイド、スルホニル、およびスルホニルアミノから選択され、Ｒ１７およびＲ１８が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルコキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アシルアミノ、ウレイド、スルホニル、アミノスルホニル、およびスルホニルアミノから選択され、Ｒ２０およびＲ２２が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルコキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｒ２１が、水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｒ１５およびＲ１６が一緒に連結して、以下の式の任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成することができ、
【化８】
2022502425.tif 000150
、式中、Ｘ、Ｙ、およびＺが、各々独立して、Ｃ（Ｒ２４Ｒ２５）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ２４Ｒ２５）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、およびＮ−Ｒ２６であり、Ｒ２４およびＲ２５が、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アシルアミノ、ウレイド、スルホニル、およびスルホニルアミノから選択され、Ｒ２４およびＲ２５が一緒に連結して、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ、Ｒ２６が、水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノスルホニルから選択され、Ｒ１５およびＲ１９が一緒に連結して、任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成することができ、Ｒ１５およびＲ２１が一緒に連結して、任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成することができ、Ｒ１７およびＲ２１が一緒に連結して、任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成することができ、Ｒ２０およびＲ２１が一緒に連結して、任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成することがきる、化合物、ならびにその互変異性体、幾何異性体、光学活性形態、薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記疾患または状態が、炎症性障害、線維性障害、疼痛状態、または血管新生障害から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
前記炎症性障害が、皮膚炎症、肝臓炎症、および中枢神経系炎症から選択される、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記線維性障害が、肺線維症（特発性肺線維症など）、腎臓線維症、肝臓線維症（ＮＡＳＨなど）、角膜線維症、皮膚線維症（強皮症など）、および線維性間質成分を伴う癌内から選択される、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記癌が、頭頸部癌、乳癌、結腸直腸癌、黒色腫、肺癌、および神経膠芽細胞腫から選択される、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
疼痛性障害が、神経障害性疼痛、特に糖尿病性ニューロパチー、脊椎または神経外傷に関連する疼痛、切断、薬物誘発性疼痛、多発性硬化症、多発性骨髄腫、帯状疱疹、ライム病、帯状ヘルペス感染、癌に関連する疼痛、ＨＩＶに関連する疼痛、三叉神経痛および炎症性の疼痛、特に子宮内膜症を含む骨盤の疼痛、線維筋痛、炎症性障害に関連する関節痛、火傷に関連する疼痛、外傷誘発性疼痛から選択される、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記血管新生障害が、固形腫瘍または良性および悪性血管腫瘍を伴う癌、子宮内膜症、ならびに増殖性網膜症から選択される、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）に記載の化合物であって、Ａ１〜Ａ３、Ａｒ１およびＡｒ２、ＲｉおよびＲｉｉが、請求項１に記載されるとおりであり、前記化合物が、２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルまたは５−（ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルまたは２，５−ジ（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルではない、化合物、ならびにその互変異性体、幾何異性体、光学活性形態、薬学的に許容される塩、および薬学的に活性な誘導体。
【請求項９】
Ｒｉが、Ｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｉが、ハロゲン、特にクロロである、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｉｉが、Ｈである、請求項８または９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｉｉが、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたイソプロピル、メトキシエチルなどのアルコキシで、またはオキセタンメチルなどの任意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルで、または任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルで、または任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキルで、または任意に置換されたアミドＣ１−Ｃ６アルキルで、または任意に置換されたアシルで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｉｉが、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、例えば、任意に置換されたシクロプロピルである、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１、Ａ２、およびＡ３基が、独立して、水素、ハロゲン、および任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１、Ａ２、およびＡ３が、Ｈである、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の群、
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２，５−ビス（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−アミン、
５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール、
２−メチル−５−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（２−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルチアゾール、
２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール、
１−（４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（５−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
１−（４−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
１−（４−（６−クロロ−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
６−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
２−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、
１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール、
６−クロロ−２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メタノール、
６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
Ｎ−（１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
（１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール、
１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン、
６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−二酸化物、
６−クロロ−２−（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン、
３’−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］、
７−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）（オキセタン−３−イル）メタノール、
６−クロロ−２−（６−（メトキシ（オキセタン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール、
５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（５−（７−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（４，６−ジフルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−クロロ−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
６−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
４−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
４−メチル−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
６−メチル−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（４−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−エトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
７−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
３−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン、
Ｎ−メチル−４−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−アミン、
４−（４−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
５−（６−クロロ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン−２−オール、
４−（５−（６−クロロ−５−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−クロロ−５−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−クロロ−５−（２−メトキシキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−（５−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン、
４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン、
２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２，５−ジ（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
１−イソプロピル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
１−（２−メトキシエチル）−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（２−メトキシエチル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−メチル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−エチル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（シクロプロピルメチル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（ベンジル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
７−（４−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
７−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
１−シクロプロピル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−メチル−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、および
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、から選択される、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項８〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの誘導体およびその薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物が、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の化合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、癌の治療に有用な助剤、例えば、固形腫瘍に対する従来の化学療法において、また転移の確立を制御するために使用される物質、またはホルモン療法で使用される物質、またはプログラムされた細胞死を誘発することによって作用する任意の他の分子、例えば、メトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、およびメルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））などのプレＤＮＡ分子ビルディングブロックの合成を停止する薬剤のカテゴリーから選択される助剤、例えば、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））ならびに抗生物質−ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、およびエトポシド（ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））などの細胞の核においてＤＮＡを直接的に損傷する薬物のカテゴリーから選択される助剤、例えば、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、およびパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））などの有糸分裂紡錘体の合成もしくは分解に影響を与える薬物のカテゴリーから選択される助剤と組み合わせて投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、サイトカイン受容体鎖の遺伝子導入および受容体標的化細胞毒素投与などの細胞表面タンパク質を標的とする薬剤と組み合わせて投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、放射線療法と組み合わせて投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼および／もしくは水晶体に影響を与える疾患ならびに／または内耳に影響を与える状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷、敗血症性、出血性およびアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、ならびに血管新生依存性および他の疾患および／または障害から選択される疾患または状態に罹患している患者を治療するための方法であって、前記方法が、請求項１〜１６のいずれか一項に定義される誘導体またはその配合物を、それを必要とする患者において投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規誘導体、その医薬組成物、ならびに線維性障害、心血管疾患、神経変性疾患、炎症性疾患、および癌などのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）関連障害の治療および／または予防のための薬剤の調製のためのそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）の活性または機能の調節、特に阻害のための医薬配合物の調製に有用な新規誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）は、生体膜を越えて電子を伝達するタンパク質である。一般に、電子受容体は、酸素であり、電子伝達反応の生成物は、スーパーオキシドである。したがって、ＮＯＸ酵素の生物学的機能は、酸素からの活性酸素種（ＲＯＳ）の生成である。活性酸素種（ＲＯＳ）は、酸素ラジカル（スーパーオキシドアニオン［●Ｏ２−］、ヒドロキシル［ＨＯ●］、ペルオキシ［ＲＯＯ●］、アルコキシ［ＲＯ●］、およびヒドロペルオキシル［ＨＯＯ●］）ならびに酸化剤であるか、および／または容易にラジカルに変換される、ある特定の非ラジカルを含む酸素由来の小分子である。一酸化窒素などの窒素含有酸化剤は、活性窒素種（ＲＮＳ）とも呼ばれる。ＲＯＳ生成は、一般に、スーパーオキシドの産生から始まる一連の反応である。スーパーオキシドは、特に低ｐＨで自発的に、またはスーパーオキシドジスムターゼによって触媒されてのいずれかで、過酸化水素に急速に不均化する。一連のＲＯＳ生成における他の要素として、スーパーオキシドと一酸化窒素との反応によるペルオキシナイトライトの形成、ペルオキシダーゼ触媒による過酸化水素からの次亜塩素酸の形成、および鉄触媒によるフェントン反応によるヒドロキシルラジカルの生成が挙げられる。
【０００３】
ＲＯＳは、ＤＮＡ、タンパク質、脂質、炭水化物、および核酸だけでなく、他の小さな無機分子を含む多数の分子と貪欲に相互作用する。この最初の反応により、第２のラジカルが生成され、潜在的な損傷が増大する可能性がある。ＲＯＳは、細胞の損傷および病原体の死滅だけでなく、事実上すべての細胞および組織における多数の可逆的な調節プロセスにも関与している。しかしながら、基本的な生理学的プロセスの調節におけるＲＯＳの重要性にもかかわらず、ＲＯＳ産生は、標的分子の機能を不可逆的に破壊または変更する可能性もある。その結果、ＲＯＳは、いわゆる「酸化ストレス」と呼ばれる、生物の損傷の主な原因としてますます認識されている。
【０００４】
炎症中、ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、炎症状態の血管細胞におけるＲＯＳ産生の最も重要な源の１つである（Ｔｈａｂｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：２２８１４−２２８２１）。
【０００５】
肺では、組織は、代謝反応（例えば、ミトコンドリア呼吸または補充された炎症細胞の活性化）によって内因的に、または空気中で外因的に（例えば、タバコの煙または大気汚染物質）、のいずれかによって生成される酸化体に常にさらされている。さらに、他の組織と比較して常に高い酸素圧にさらされている肺は、かなりの表面積および血液供給を有し、特にＲＯＳによって媒介される外傷を受けやすい（Ｂｒｉｇｈａｍ，１９８６，Ｃｈｅｓｔ，８９（６）：８５９−８６３）。ＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性ＲＯＳ生成は、肺内皮細胞および平滑筋細胞で報告されている。刺激に応答したＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化は、肺高血圧症および肺血管収縮の増強などの呼吸器疾患の発症に関与していると考えられている（Ｄｊｏｒｄｊｅｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２５，５１９−５２５、Ｌｉｕａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２８７：Ｌ１１１−１１８）。さらに、肺線維症は、肺の炎症およびＲＯＳの過剰な生成を特徴としている。
【０００６】
破骨細胞は、骨代謝回転（例えば、骨吸収）に極めて重要な役割を果たすマクロファージ様細胞であり、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性メカニズムを介してＲＯＳを生成する（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｃｅｌｌ．８４，６４５−６５４）。
【０００７】
糖尿病は、人間と動物の両方で酸化ストレスを増加させる（例えば、グルコースの自動酸化によるＲＯＳの生成の増加）ことが知られており、酸化ストレスの増加は、糖尿病合併症の発症に重要な役割を果たすと言われている。糖尿病ラットの網膜中心部における過酸化物局在化および内皮細胞機能不全の増加は、網膜内皮細胞におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の領域と一致することが示されている（Ｅｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２８：９１−１０１）。さらに、ミトコンドリアおよび／または炎症における酸化ストレス（ＲＯＳ）の制御は、糖尿病の治療に有益なアプローチである可能性があることが示唆されている（Ｐｉｌｌａｒｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，８（５）：４０１−４０８）。
【０００８】
ＲＯＳはまた、一般に、アテローム性動脈硬化症、細胞増殖、高血圧、および再灌流障害の心血管疾患の病因に強く関与している（Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２４：４７１−４７８）。例えば、動脈壁でのスーパーオキシド産生が、アテローム性動脈硬化症のすべての危険因子によって増加するだけでなく、ＲＯＳは、多くの「アテローム生成促進的な」インビトロ細胞応答も誘発する。血管細胞におけるＲＯＳの形成の重要な結果は、一酸化窒素（ＮＯ）の消費である。ＮＯは、血管疾患の発症を阻害し、ＮＯの喪失は、心血管疾患の病因において重要である。バルーン障害後の血管壁におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の増加が報告されている（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｔｈｒｏｍ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００１，２１，７３９−７４５）
【０００９】
酸化ストレスまたはフリーラジカルによる損傷も、神経変性疾患の主な原因であると考えられている。そのような損傷には、ミトコンドリアの異常、神経細胞の脱髄、アポトーシス、神経細胞死、および認知能力の低下が含まれ、進行性の神経変性疾患の発症につながる可能性がある（Ｎｕｎｏｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６０：７５９−７６７、Ｇｉｒｏｕａｒｄ，２００６，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１００：３２８−３３５）。
【００１０】
さらに、精子によるＲＯＳの生成が多くの種で実証されており、精子内のＮＡＤＰＨオキシダーゼに起因することが示唆されている（Ｖｅｒｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２００１，６５：１１０２−１１１３）。過剰なＲＯＳ生成は、男性不妊症を含む精子の病理学、ならびに一部の陰茎障害および前立腺癌に関係していることが示唆されている。
【００１１】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼによる活性酸素種の生成による酸化ストレスは、慢性心理社会的ストレスのラットモデルにおける神経病理学的変化の原因であり、精神障害および社会的孤立プロセスに関与していることが示されている。
【００１２】
さらに、ＲＯＳは、分裂速度の増加、血管新生、腺癌細胞の遊走、および細胞分化に関連していることが示されておりＬａｍｂｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００８，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，２００８，３０，３３９−３６３）、ＮＯＸ阻害剤は、抗ＶＥＧＦＲ２抗体（ＤＣ１０１）と同程度に、治癒モデルにおいて腫瘍血管新生（腫瘍血管新生）および腫瘍成長を低減できることが示されている（Ｇａｒｒｉｄｏ−Ｕｒｂａｎｉ，２０１１，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，６（２））。
【００１３】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、膜結合型シトクロムｂ５５８ドメイン、ならびに３つの細胞質ゾルタンパク質サブユニット、ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ、および低分子量ＧＴＰａｓｅであるＲａｃで構成されるマルチサブユニット酵素である。ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１、およびＤＵＯＸ２を含むＮＯＸ酵素の７つのアイソフォームが認識されている（Ｌｅｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ，８（９−１０）：１５４９−６１、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｇｅｎｅ，１６；２６９（１−２）：１３１−４０）。
【００１４】
特に、Ｎｏｘ１アイソフォームによる過剰な血管および結腸上皮ＲＯＳ産生は、心血管障害、特に高血圧およびアテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、肝臓線維症、癌、特に結腸癌、虚血性状態、特に虚血性網膜症、および新生物を含む広範囲の疾患多くの病状の発症および進行に関係していることが見出されている。
【００１５】
ＮｏｘファミリーのＮｏｘ１メンバーによるＲＯＳ生成は、浸潤突起として知られる、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を分解する、アクチンに富む細胞構造の形成に必要であることが見出されている。ＮＯＸ１活性化因子であるＮＯＸＡ１の推定活性化ドメインを模倣するペプチドがＮｏｘ−１阻害剤として開発され、内皮細胞の遊走を弱めることができると説明された（Ｒｙｎａｙｈｏｓｓａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２８８（５１）：３６４３７−５０）。フェノチアジンのサブセットである２−アセチルフェノチアジン（ＭＬ１７１呼ばれ、その関連する２−（トリフルオロメチル）−フェノチアジン）は、Ｎｏｘ１依存性ＲＯＳ生成を強力にブロックするＮｏｘ１阻害剤であることが見出されている。ＭＬ１７１はまた、結腸癌細胞におけるＥＣＭ分解性浸潤突起のＲＯＳ依存性形成をブロックする（Ｇｉａｎｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，５（１０）：９８１：９３）。さらに、ＮＯＸ１選択的阻害は、ＮＯＸ１が虚血性網膜症の血管外傷を媒介すると報告されているため、様々な虚血性網膜症の治療のための潜在的な戦略であることが見出されている（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ−Ｂｅｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ，２０（１７）：２７２６−４０）。ごく最近、ＮＯＸ１のペプチド阻害剤が、癌、アテローム性動脈硬化症、血管新生、および老化を治療および／または予防するために開発され（ＷＯ２０１４／１０６６４９）、他のＮｏｘ１阻害剤が、膵臓ベータ細胞の保護のために開発された（ＷＯ２０１４／１５３２２７）。さらに、最近、ＮＯＸ１が、急性肺外傷におけるＲＯＳ産生および肺胞毛細血管バリアの細胞死の重要な要因であり、ＮＯＸ１サイレンシングが肺上皮細胞におけるＲＯＳ生成および細胞死を防止することが決定された（Ｃａｒｎｅｓｅｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；１８０（１０）：９７２−９８１）。
【００１６】
したがって、ＮＯＸ１に由来するＲＯＳは、多くの疾患の病因に寄与するため、新しい活性剤、特にＮｏｘ１に選択的なＮｏｘ酵素の臨床的に有用な阻害剤を開発することが非常に望ましいであろう。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、心血管疾患、神経変性疾患、腎疾患、肝障害、炎症性障害、癌、線維性障害、精神障害、血管新生、感染性疾患、および血管新生依存性の状態などのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する障害の治療および／または予防に有用な新しい分子を対象としている。特に、本発明は、細胞におけるＲＯＳ産生の阻害または減少に有用な新しい分子に関する。
【００１８】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）による誘導体、ならびにその互変異性体、幾何異性体、光学活性形態、薬学的に許容される塩、および薬学的に活性な誘導体を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、薬剤として使用するための本発明による誘導体に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、本発明による少なくとも１つの誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼および／もしくは水晶体に影響を与える疾患ならびに／または内耳に影響を与える状態、炎症性疾患、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷、敗血症性、出血性およびアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、ならびに血管新生依存性および／または他の疾患および障害から選択される疾患また状態の治療または予防のための医薬組成物の調製のための、本発明による誘導体、その互変異性体、幾何異性体、光学活性形態、薬学的に許容される塩、および薬学的に活性な誘導体としての使用にある。
【００２２】
本発明の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼および／もしくは水晶体に影響を与える疾患ならびに／または内耳に影響を与える状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷、敗血症性、出血性およびアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、ならびに血管新生依存性および／または他の疾患および障害から選択される疾患または状態に罹患している患者を治療するための方法に関する。この方法は、本発明による誘導体またはその配合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００２３】
本発明の別の態様は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼および／もしくは水晶体に影響を与える疾患ならびに／または内耳に影響を与える状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷、敗血症性、出血性およびアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、ならびに血管新生依存性および／または他の疾患および障害から選択される疾患または状態の治療のための、本発明による誘導体に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスを提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、本発明による式（Ｉ）の化合物の中間体を提供する。
【００２６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】対照と比較した、本発明の化合物（ＡまたはＢ）の存在下での、実施例１２５に記載される非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデルにおいて測定された非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）スコア（Ａ）および代謝マーカーである血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）（Ｂ）を示す。
【図２】ビヒクルと比較した、機械的痛覚過敏（ｅＶＦ）、すなわち、実施例１２６に記載される足引っ込め閾値によって測定された、ラットのカプサイシンモデルにおける、炎症性疼痛に対する本発明の化合物の影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下の段落は、本発明による化合物を構成する様々な化学部分の定義を提供し、他に明示的に定められた定義がより広い定義を提供しない限り、明細書および特許請求の範囲全体に均一に適用することを意図している。
【００２９】
「アルキル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される場合、１〜２０個の炭素原子を有する一価アルキル基を指す、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ２０アルキル基を含む。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、テトラヒドロゲラニル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、およびｎ−エイコサニルなどの基によって例示される。好ましくは、これらは、Ｃ１−Ｃ９アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、特に好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを含み、類推により、それぞれ、１〜９個の炭素原子を有する一価アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基、および１〜４個の炭素原子を有する一価アルキル基を指す。特に、それらは、Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む。
【００３０】
「アルケニル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される場合、直鎖または分岐鎖のＣ２−Ｃ２０アルケニルを含む。それは、任意の利用可能な位置に任意の利用可能な数の二重結合を有し得、二重結合の構成は、（Ｅ）または（Ｚ）構成であり得る。この用語は、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、ゲラニル、１−デセニル、１−テトラデセニル、１−オクタデセニル、９−オクタデセニル、１−エイコセニル、および３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセニルなどの基によって例示される。好ましくは、これらは、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、より好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニルを含む。とりわけ、特に好ましいのは、ビニルまたはエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−メチル−２−ブテニルなどである。
【００３１】
「アルキニル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される場合、直鎖または分岐鎖のＣ２−Ｃ２０アルキニルを含む。それは、任意の利用可能な位置に任意の利用可能な数の三重結合を有し得る。この用語は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、２−ブチニル、２−ペンテン−４−イニルなど、２〜２０の炭素数、および任意に二重結合を有し得るアルキニル基などの基によって例示される。特に、これらには、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、より好ましくはＣ２−Ｃ６アルキニルなどが含まれる。好ましくは、これらには、２〜６個の炭素原子を有し、アルキニル不飽和の少なくとも１つまたは２つの部位を有する基を指す、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基が含まれる。
【００３２】
「ヘテロアルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルを指し、少なくとも１つの炭素が、２−メトキシエチルなどを含む、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子によって置換されている。
【００３３】
「アリール」という用語は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、インデニル、ナフタ）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を指す。アリールには、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルなどが含まれる。
【００３４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」という用語は、メチルフェニル、エチルフェニルなどを含む、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【００３５】
「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、３−フェニルプロパニル、ベンジルなどを含む、アリール置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロ芳香族、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例には、任意に置換されたピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア−ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサ−ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、プタラジニル（ｐｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、またはベンゾキノリルが含まれる。
【００３７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」という用語は、メチルフリルなどを含む、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。
【００３８】
「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、フリルメチルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００３９】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニルアリール」という用語は、ビニルフェニルなどを含む、Ｃ２−Ｃ６アルケニル置換基を有するアリール基を指す。
【００４０】
「アリールＣ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、フェニルビニルなどを含む、アリール置換基を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基を指す。
【００４１】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニルヘテロアリール」という用語は、ビニルピリジニルなどを含む、Ｃ２−Ｃ６アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を指す。
【００４２】
「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、ピリジニルビニルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ１−Ｃ６アルケニル基を指す。
【００４３】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」という用語は、単一の環（例えば、シクロヘキシル）または複数の縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基を指す。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれる。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記の定義によるＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基を指し、最大３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換され、Ｒが、水素またはメチルである。ヘテロシクロアルキルには、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフランイルなどが含まれる。
【００４５】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ８−シクロアルキル」という用語は、メチルシクロペンチルなどを含む、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基を有するＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基を指す。
【００４６】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、３−シクロペンチルプロピルなどを含む、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【００４７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」という用語は、４−メチルピペリジニルなどを含む、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指す。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルなどを含む、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００４９】
「カルボキシ」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００５０】
「カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、２−カルボキシエチルなどを含む、カルボキシ置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００５１】
「アシル」という用語は、アセチルなどを含む、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒが、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、好ましくは「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」を含む。
【００５２】
「アシルＣ１−Ｃ６アルキル」は、２−アセチルエチルなどを含む、アシル置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００５３】
「アシルアリール」という用語は、２−アセチルフェニルなどを含む、アシル置換基を有するアリール基を指す。
【００５４】
「アシルオキシ」という用語は、アセチルオキシなどを含む、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒが、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」を含む。
【００５５】
「アシルオキシＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、２−（エチルカルボニルオキシ）エチルなどを含む、アシルオキシ置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００５６】
「アルコキシ」という用語は、基−ＯＲを指し、Ｒが、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」を含む。好ましいアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが含まれる。
【００５７】
「アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、メトキシエチルなどを含む、アルコキシ置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００５８】
「アルコキシカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、Ｒが、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアルキル」である。
【００５９】
「アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含む、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００６０】
「アミノカルボニル」という用語は、Ｎ−フェニルカルボニルなどを含む、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」である。
【００６１】
「アミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミジル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミジルなどを含む、アミノカルボニル置換基を有するアルキル基を指す。
【００６２】
「アシルアミノ」という用語は、アセチルアミノを含む、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を指し、ＲおよびＲ’が、独立して、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルケニル「」ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」である。
【００６３】
「アシルアミノＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどを含む、アシルアミノ置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００６４】
「ウレイド」という用語は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を指し、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’が、独立して、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」であり、Ｒ’およびＲ’’が、それらが結合している窒素原子と共に、任意に３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６５】
「ウレイドＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどを含む、ウレイド置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００６６】
「カルバメート」という用語は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ‘を指し、ＲおよびＲ’が、独立して、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」であり、任意に、Ｒが、水素でもあり得る。
【００６７】
「アミノ」という用語は、基−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’が、独立して、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、ＲおよびＲ’が、それらが結合している窒素原子と共に、任意に３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６８】
「アミノアルキル」という用語は、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含む、アミノ置換基を有するアルキル基を指す。
【００６９】
「アンモニウム」という用語は、正に荷電した基−Ｎ＋ＲＲ’Ｒを指し、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’が、独立して、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、ＲおよびＲ’が、それらが結合している窒素原子と共に、任意に３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００７０】
「アンモニウムアルキル」という用語は、１−エチルピロリジニウムなどを含む、アンモニウム置換基を有するアルキル基を指す。
【００７１】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード原子を指す。
【００７２】
「スルホニルオキシ」という用語は、基−ＯＳＯ２−Ｒを指し、Ｒが、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、例えば、−ＯＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキルアルキル」から選択される。
【００７３】
「スルホニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを含む、スルホニルオキシ置換基を有するアルキル基を指す。
【００７４】
「スルホニル」という用語は、基「−ＳＯ２−Ｒ」を指し、Ｒが、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、例えば、−ＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」から選択される。
【００７５】
「スルホニルＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、２−（メチルスルホニル）エチルなどを含む、スルホニル置換基を有するアルキル基を指す。
【００７６】
「スルフィニル」という用語は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を指し、Ｒが、「アルキル」、ハロゲンで置換された「アルキル」、例えば、−ＳＯ−ＣＦ３基、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」から選択される。
【００７７】
「スルフィニルアルキル」という用語は、２−（メチルスルフィニル）エチルなどを含む、スルフィニル置換基を有するアルキル基を指す。
【００７８】
「スルファニル」という用語は、基−Ｓ−Ｒを指し、Ｒが、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、例えば、−Ｓ−ＣＦ３基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「アルキニルヘテロアリール」、「シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」を含む。好ましいスルファニル基には、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが含まれる。
【００７９】
「スルファニルＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、２−（エチルスルファニル）エチルなどを含む、スルファニル置換基を有するＣ１−Ｃ５−アルキル基を指す。
【００８０】
「スルホニルアミノ」という用語は、基−ＮＲＳＯ２−Ｒ’を指し、ＲおよびＲ’が、独立して、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」である。
【００８１】
「スルホニルアミノＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含む、スルホニルアミノ置換基を有するアルキル基を指す。
【００８２】
「アミノスルホニル」という用語は、基−ＳＯ２−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’が、独立して、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」であり、ＲおよびＲ’が、それらが結合している窒素原子と共に、任意に３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。アミノスルホニル基には、シクロヘキシルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどが含まれる。
【００８３】
「アミノスルホニルＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどを含む、アミノスルホニル置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００８４】
個々の置換基の定義によって別段の制約がない限り、上記のすべての置換基は、すべて任意に置換されていると理解されるべきである。
【００８５】
個々の置換基の定義によって別段の制約がない限り、「置換された」という用語は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アルコキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「スルホンアミド」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換された基を指す。
【００８６】
「薬学的に許容される塩または錯体」という用語は、式（Ｉ）の以下に特定される化合物の塩または錯体を指す。そのような塩の例には、式（Ｉ）の化合物と、金属カチオン、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、またはリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）からなる群において選択されるものなどの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの有機もしくは無機塩基との反応、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アルキルアミンとの反応によって形成される塩基付加塩が含まれるが、これらに制限されない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来するアミン塩は、本発明の範囲内であると考えられる。
【００８７】
また、酸付加から形成される塩、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される塩、ならびに有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸で形成される塩も含まれる。
【００８８】
「薬学的に活性な誘導体」は、レシピエントへの投与時に、本明細書に開示される活性を直接的または間接的に提供することができる任意の化合物を指す。「間接的に」という用語は、内因性酵素または代謝を介して薬物の活性型に変換され得るプロドラッグも包含する。プロドラッグは、本発明による化合物の誘導体であり、化学的または代謝的に分解可能な基を有するＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害活性、および生理学的条件下での加溶媒分解によってインビボで薬学的に活性な化合物に変換され得る化合物を提示する。本発明はさらに、本発明による化合物の任意の互変異性体を包含する。
【００８９】
「心血管障害または疾患」という用語は、アテローム性動脈硬化症、特に、内皮機能不全に関連する疾患または障害を含み、高血圧、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の心血管合併症、内膜過形成、冠状動脈性心疾患、脳、冠状動脈、または動脈の血管痙攣、内皮機能障害、うっ血性心不全を含む心不全、末梢動脈疾患、再狭窄、ステントによる外傷、脳卒中、虚血性発作、臓器移植後などの血管合併症、心筋梗塞、高血圧、アテローム性動脈硬化症プラークの形成、血小板凝集、腹膜、動脈瘤、大動脈解離、虚血性心疾患、虚血性網膜症、心臓肥大、肺塞栓症、深部静脈血栓症を含む血栓性イベント、臓器移植におけるような血流または酸素送達の回復による虚血後に引き起こされる外傷、開心術、血管形成術、出血性ショック、心臓、脳、肝臓、腎臓、網膜、腸などを含む虚血性臓器の血管形成術を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
「呼吸器障害または疾患」という用語は、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸器症候群、嚢胞性線維症、肺ウイルス感染症（インフルエンザ）、肺高血圧症、特発性肺線維症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む。
【００９１】
「感染症または感染性疾患」という用語は、細菌、ウイルス、または寄生虫などの生物によって引き起こされる障害を含む。多くの生物が我々の体中または体の上に住んでいる。これには、肺の感染性疾患、インフルエンザ、およびウイルス感染によって引き起こされる他の状態が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
「アレルギー性障害」という用語には、干し草熱および喘息が含まれる。
【００９３】
「外傷」という用語には、多発外傷が含まれる。
【００９４】
「代謝に影響を与える疾患または障害」という用語には、肥満、メタボリックシンドローム、およびＩＩ型糖尿病が含まれる。
【００９５】
「皮膚疾患」または障害」という用語には、乾癬、湿疹、強皮症、色素性乾皮症、皮膚癌、黒色腫、骨髄性プロトポルフィリン症、円板状エリテマトーデス、日光蕁麻疹、多形性光発疹、皮膚炎、創傷治癒、および瘢痕形成が含まれる。
【００９６】
「骨障害」という用語には、骨粗鬆症、変形性関節症、骨硬化症、歯周炎、および副甲状腺機能亢進症が含まれる。
【００９７】
「神経変性疾患または障害」という用語は、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、筋ジストロフィーなどのニューロンのレベルでの中枢神経系（ＣＮＳ）の変性または変化を特徴とする疾患または状態を含む。それはさらに、白質脳症、および白質ジストロフィーなどの神経炎症性および脱髄状態または疾患を含む。
【００９８】
「脱髄」という用語は、軸索の周りのミエリンの分解を含むＣＮＳの状態または疾患を指している。本発明の文脈において、脱髄性疾患という用語は、多発性硬化症、進行性多発性白質脳症（ＰＭＬ）、骨髄障害、ＣＮＳ内の自己反応性白血球を伴う任意の神経炎症状態、先天性代謝障害、異常な髄鞘形成を伴う神経障害、薬物誘発性脱髄、放射線誘発性脱髄、遺伝性脱髄状態、プリオン誘発性脱髄状態、脳炎誘発性脱髄、または脊髄外傷などの、細胞を脱髄するプロセスを含む状態を含むことを意図する。好ましくは、状態は、多発性硬化症である。
【００９９】
「精神病性障害」という用語は、行動障害または気分障害としても知られる障害を含み、例えば、精神障害の診断および統計マニュアル第５版テキスト改訂（ＤＭＳ−Ｖ−ＴＲ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２０１３年に記載されているように診断することができる劇的な変化または極端な気分を特徴とする一群の障害を指す。これには、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、妄想性障害、精神病性うつ病、または精神病を伴う躁病が含まれる。
【０１００】
「腎疾患または腎障害」という用語には、糖尿病性腎症、腎不全、糸球体腎炎、アミノグリコシドおよび白金化合物の腎毒性、ならびに過活動膀胱が含まれる。特定の実施形態では、本発明による用語は、慢性腎疾患または障害を含む。
【０１０１】
「生殖障害または疾患」という用語には、勃起不全、生殖能力障害、前立腺肥大症、および良性前立腺肥大症が含まれる。
【０１０２】
「眼および／または水晶体に影響を与える疾患または障害」という用語は、糖尿病性白内障を含む白内障、白内障手術後の水晶体の再混濁、糖尿病、および緑内障、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、ドライアイ症候群、およびアレルギー性白内障のような他の形態の網膜症を含む。
【０１０３】
「内耳に影響を与える状態」という用語には、老人性難聴、耳鳴り、メニエール病および他の平衡障害、尿細管結石症、めまい、前庭片頭痛、ならびに騒音性難聴および薬物性難聴（耳毒性）が含まれる。
【０１０４】
「炎症性障害または疾患」という用語は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷によって誘発されるショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎、慢性リウマチ性関節炎、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全、心筋梗塞、乾癬、嚢胞性線維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風、脊髄炎、強直性脊椎炎、ロイター症候群、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、若年性関節炎もしくは若年性強直性脊椎炎、反応性関節炎、感染性関節炎もしくは感染後の関節炎、性腺球菌性関節炎、梅毒関節炎、ライム病、「血管炎症候群」によって誘発される関節炎、結節性多動脈炎、アナフィラキシー性血管炎、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛症、関節細胞リウマチ、カルシウム結晶沈着関節炎、嚢炎、非関節炎性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎、上顆炎症（テニス肘）、手根トンネル症候群、反復使用による障害（タイピング）、混合型関節炎、神経障害性関節症、出血性関節炎、血管性ペリオーシス、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患によって誘発される関節炎、血液色素沈着、鎌状細胞疾患および他のヘモグロビン異常、高リポタンパク血症、ジスガンマグロブリン血症、副甲状腺機能亢進症、アクロメガリー、家族性地中海熱、ベシェ病、全身性自己免疫疾患紅斑症、多発性硬化症およびクローン病もしくは再発性多軟骨炎のような疾患、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ慢）、または、ＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量の式（Ｉ）によって表される化合物の治療有効用量で哺乳動物に投与することを必要とする関連疾患を意味する。それらには、乾癬、アトピー性皮膚炎、掻痒症などの皮膚炎症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、ベシェ病、強直性脊椎炎、変形性関節症などの関節炎症、ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎などの肝臓炎症、および多発性硬化症などの中枢神経系炎症が含まれる。
【０１０５】
「肝疾患または障害」という用語には、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が含まれる。
【０１０６】
「関節炎」という用語は、急性リウマチ性関節、慢性リウマチ性関節炎、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、甲状関節炎、腸疾患に基づく関節炎、糸状関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病性関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム病関節炎、新生子馬関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎、あるいは化膿性関節炎、またはＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量の式（Ｉ）によって表される化合物の治療有効用量で哺乳動物に投与する必要がある関連疾患を意味する。
【０１０７】
「疼痛」という用語は、炎症性疼痛および神経因性疼痛に関連する痛覚過敏を含む。神経障害性疼痛には、糖尿病性ニューロパチー、脊椎または神経外傷に関連する疼痛、切断、薬物誘発性疼痛、多発性硬化症、多発性骨髄腫、帯状疱疹、ライム病、帯状ヘルペス感染、癌に関連する疼痛、ＨＩＶに関連する疼痛、三叉神経痛が含まれる。炎症性疼痛には、子宮内膜症を含む骨盤痛、線維筋痛症、炎症性障害に関連する関節痛、火傷に関連する疼痛、外傷誘発性疼痛が含まれる。
【０１０８】
「癌」という用語は、癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、脈絡癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、膀胱癌または上皮癌、黒色腫）、新生物、またはＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量の式（Ｉ）によって表される化合物の治療有効用量で哺乳動物に投与する必要がある関連疾患を意味する。特に、癌治療（例えば、ドキソルビシン）などのいくつかの薬物の毒性によって誘発される障害。
【０１０９】
「胃腸系の疾患または障害」という用語は、胃粘膜障害、虚血性腸疾患管理、腸炎／大腸炎／クローン病、癌化学療法、または好中球減少症を含む。
【０１１０】
「血管新生」という用語は、発芽血管新生、内臓感受性血管新生、脈管形成、動脈形成、およびリンパ管新生を含む。血管新生は、既存の毛細血管または後毛細管小静脈からの新しい血管の形成であり、癌、関節炎、および炎症などの病的状態において発生する。多種多様な組織、または組織化された組織で構成される器官は、血管が血管新生刺激によって侵入する可能性がある、皮膚、筋肉、腸、結合組織、関節、骨などの組織を含む病状における血管新生を支持することができる。本明細書で使用される場合、「血管新生依存状態」という用語は、血管新生または脈管形成のプロセスが病的状態を維持または増大させる状態を意味することを意図している。脈管形成は、内皮細胞の前駆体である血管芽細胞から生じる新しい血管の形成に起因する。どちらのプロセスも新しい血管の形成をもたらし、血管新生依存状態という用語の意味に含まれる。同様に、本明細書で使用される「血管新生」という用語は、脈管形成から生じる血管、ならびに既存の血管、毛細血管、および細静脈の分岐および発芽から生じる血管のデノボ形成を含むことを意図している。血管新生障害には、固形腫瘍、子宮内膜症、良性および悪性の血管腫瘍、ならびに増殖性網膜症が含まれる。
【０１１１】
「血管新生阻害性」という用語は、新血管形成の程度、量、または速度の減少に効果的であることを意味する。組織における内皮細胞の増殖または移動の程度、量、または速度の減少をもたらすことは、血管新生を阻害する特定の例である。血管新生阻害活性は、腫瘍の成長過程を標的とするため、あらゆる癌の治療に特に有用であり、腫瘍組織の新血管形成がない場合、腫瘍組織は、必要な栄養素を取得せず、成長が遅くなり、追加の成長を停止し、退行し、最終的には壊死により腫瘍が死滅する。さらに、血管新生阻害活性は、転移の形成に対して特に有効であるため、あらゆる癌の治療に特に有用であり、それは、それらの形成はまた、転移性癌細胞が原発腫瘍から出るように、原発腫瘍の血管新生を必要とし、二次部位でのそれらの確立は、転移の成長を支持するために新血管形成を必要とするからである。「線維性疾患または障害」という用語は、外傷または損傷に対する修復反応としての過剰な線維性結合組織の発達を特徴とする疾患または障害を指し、肺線維症、腎臓線維症、肝臓線維症、網膜線維症、皮膚線維症、腹膜後線維症、および心臓線維症を含む。肝線維症には、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎、進行性家族性肝内胆汁うっ滞が含まれる。肺線維症には、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、重度の喘息、肺高血圧症、全身性硬化症が含まれる。腎線維化には、高血圧性腎疾患、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症が含まれる。皮膚線維症には、全身性硬化症、火傷誘発性皮膚線維症、外傷誘発性皮膚線維症が含まれる。角膜線維症には、角膜手術誘発性線維症、外傷誘発性角膜線維症、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群が含まれる。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「治療」および「治療」などは、一般に、所望の薬理学的および生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾患、症状、もしくはその状態を予防もしくは部分的に予防するという点で予防的であり得、および／または疾患、状態、症状、もしくは疾患に起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を網羅し、（ａ）疾患の素因がある可能性があるが、まだそれを有していると診断されていない対象において疾患が発生するのを防ぐ、（ｂ）疾患を阻害する、すなわち、その発症を阻止する、あるいは疾患を和らげる、すなわち、疾患および／またはその症状もしくは状態の退行を引き起こす、ことを含む。治療は、単剤として、または他の治療法と組み合わせて行うことができる。
【０１１３】
本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物を指す。例えば、本発明によって企図される哺乳動物には、ヒト、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなどの家畜が含まれる。
【０１１４】
本発明の文脈で使用される「阻害剤」という用語は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性を完全にもしくは部分的に阻害する、および／または活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を阻害もしくは減少させる分子として定義される。
【０１１５】
本発明による化合物
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）による化合物であって、
【化１】
2022502425.tif 000003
式中、Ａ１、Ａ２、およびＡ３基が、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルから選択される任意に置換されたラジカルから選択され、Ｒｉが、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシから選択される任意に置換されたラジカルの群から選択され、Ｒｉｉが、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル、シクロプロピルメチル、ジメチルアセトアミドメチル、オキセタン−３−イルメチル、ベンジル、アセトアミド）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、任意に置換されたハロＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ベンジル）、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、オキセタン−３−イルメチル）、任意に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、エタノール）、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、２−メトキシエチル）、任意に置換されたアルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、酢酸メチル）、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、アセトアミドメチル、ジメチルアセトアミドメチル）、任意に置換されたアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ＡＲ１が、以下から選択され、
【化２】
2022502425.tif 000004
Ｒ１およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボキシ、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、任意に置換されたアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、ベンジルオキシ）、アミノ（例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル、１−メチルピペラジン）、カルボキシ、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メトキシメチル）、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８カルボキシシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ３が、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、任意に置換されたアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ）、アミノ（例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル、１−メチルピペラジン）、カルボキシ、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メトキシメチル）、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８カルボキシシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ５が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、任意に置換されたアルコキシ（例えば、メトキシ、シクロプロピルオキシ）、アミノ（例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル、１−メチルピペラジン）、カルボキシ、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８カルボキシシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４からの１つがＨでない場合、この群からの残りは、Ｈであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちのいずれかが一緒に連結して、任意に置換された二環式ヘテロアリール（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）を形成することがき、Ａｒ１が、任意に置換された二環式ヘテロアリールから、特に以下からなる群からも選択され、
【化３】
2022502425.tif 000005
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アシルアミノ、ウレイド、スルホニル、スルホニルアミノから選択され、Ｒ１４が、水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ａｒ２が、以下の群、
【化４】
2022502425.tif 000006
または以下の群、
【化５】
2022502425.tif 000007
または以下の群、
【化６】
2022502425.tif 000008
から選択され、
式中、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ（例えば、ジメチルアミノ）、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、任意に置換されたアルケニル、アルキニル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペラジン−１イルピリジン−３−イルまたは４−エチルピペラジニル、１−メチルピペラジン−２オンなどの任意に置換されたピペラジニル）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アシルアミノ、ウレイド、およびスルホニルから選択されるか、または以下に列挙される群から選択され、
【化７】
2022502425.tif 000009
式中、ｙ、ｗ、ｚ、およびｔが、独立して、１〜３の範囲の整数であり、ｈが、０〜３の範囲の整数であり、ｎが、０〜４の範囲の整数であり、Ｇが、Ｎ−Ｒ２３、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２から選択され、Ｊが、Ｃ（Ｂ）ｎおよびＮ−Ｒ２３から選択され、Ｌが、Ｃ−（Ｂ）ｎ、Ｎ−Ｒ２３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２であり、Ｒ２３が、水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、およびアミノスルホニルから選択され、Ｂが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アシルアミノ、ウレイド、スルホニル、およびスルホニルアミノから選択され、Ｒ１７およびＲ１８が、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルコキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アシルアミノ、ウレイド、スルホニル、アミノスルホニル、およびスルホニルアミノから選択され、Ｒ２０およびＲ２２が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルコキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、シクロペンチルメチル）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、シクロペンチルメチル）、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｒ２１が、水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｒ１５およびＲ１６が一緒に連結して、以下の式の任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成することができ、
【化８】
2022502425.tif 000010
（例えば、フロ［３，４−ｂ］ピリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン）、式中、Ｘ、Ｙ、およびＺが、各々独立して、Ｃ（Ｒ２４Ｒ２５）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ２４Ｒ２５）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、およびＮ−Ｒ２６であり、Ｒ２４およびＲ２５が、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＨ２、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アシルアミノ、ウレイド、スルホニル、およびスルホニルアミノから選択され、Ｒ２４およびＲ２５が一緒に連結して、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジン）を形成することができ、Ｒ２６が、水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたカルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアミノＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたカルボキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたアミノカルボニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノスルホニルから選択され、Ｒ１５およびＲ１９が一緒に連結して、任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成することができ、Ｒ１５およびＲ２１が一緒に連結して、任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成することができ、Ｒ１７およびＲ２１が一緒に連結して、任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成することができ、Ｒ２０およびＲ２１が一緒に連結して、任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成することができる、化合物、ならびにその互変異性体、幾何異性体、光学活性形態、薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１６】
特定の実施形態によれば、Ａｒ１は、以下の群から選択される。
【化９】
2022502425.tif 000011
【０１１７】
特定の実施形態によれば、Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（エグメチル）から選択され、Ｒ３は、任意に置換されたアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、ベンジルオキシ）、特にメトキシから選択される。
【０１１８】
特定の実施形態によれば、Ａｒ２は、以下の群から選択される。
【化１０】
2022502425.tif 000012
【０１１９】
特定の態様によれば、式（Ｉ）による化合物が提供され、ただし、化合物が、以下に提示されるように、２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルまたは５−（ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルではないことが条件である。
【化１１】
2022502425.tif 000013
【０１２０】
特定の態様によれば、式（Ｉ）による化合物が提供され、ただし、化合物が２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルまたは５−（ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルまたはまたは２，５−ジ（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルではないことが条件である。
【０１２１】
特定の態様によれば、Ｒｉは、Ｈである。
【０１２２】
特定の態様によれば、Ｒｉは、ハロゲン、特にクロロである。
【０１２３】
別の特定の態様によれば、Ｒｉｉは、Ｈである。
【０１２４】
別の特定の実施形態では、Ｒｉｉは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、任意に置換されたメチル（例えば、メチル）、任意に置換されたエチル（例えば、エチル、メタノール）、任意に置換されたイソプロピル（例えば、１−イソプロピル）、メトキシエチルなどのアルコキシで、またはオキセタンメチル（例えば、オキセタン−３−イルメチル）などの任意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルで、または任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル（例えば、メチルシクロプロピル）で、またはアリールＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ベンジル）で、または任意に置換されたアミドＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、アセトアミドメチル、ジメチルアセトアミドメチル）で、または任意に置換されたアシル（例えば、メトキシカルボニルメチル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の特定の実施形態では、Ｒｉｉは、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、例えば、任意置換されたシクロプロピルである。
【０１２５】
特定の態様によれば、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、Ｈである。
【０１２６】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）により、
【化１２】
2022502425.tif 000014
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ａ１、およびＡ２は、詳細な説明で定義されているとおりであり、少なくとも１つのＡ１およびＡ２は、Ｈではない。
【０１２７】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ）により、
【化１３】
2022502425.tif 000015
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒｉｉ、Ａ１、およびＡ２は、詳細な説明で定義されているとおりである。
【０１２８】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）により、
【化１４】
2022502425.tif 000016
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒｉｉ、およびＡ２は、詳細な説明で定義されているとおりである。
【０１２９】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）により、
【化１５】
2022502425.tif 000017
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒｉｉ、およびＡ３は、詳細な説明で定義されているとおりである。
【０１３０】
特定の実施形態では、Ａ１、Ａ２、およびＡ３基は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ）、および任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）から選択される。
【０１３１】
特定の実施形態では、Ａ１は、ハロゲン、特にクロロである。
【０１３２】
別の特定の実施形態では、Ａ１は、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、特にメチルである。
【０１３３】
特定の実施形態では、Ａ２は、ハロゲン、特にクロロまたはフルオロである。
【０１３４】
別の特定の実施形態では、Ａ１およびＡ２基は、ハロゲン、特にフルオロである。
【０１３５】
特定の実施形態では、Ａ３は、ハロゲン、特にクロロである。
【０１３６】
さらなる特定の実施形態では、Ａｒ１は、ピリジン−３−ｙｌなどの任意に置換されたピリジン−３−ｙｌであり、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキシ）、ＮＨ２、任意に置換されたアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、任意に置換されたアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メトキシメチル）、および任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換されたモルホリニル）から選択される１つ以上の基によって置換されたピリジン−３−ｙｌである。
【０１３７】
別のさらなる特定の実施形態では、Ａｒ１は、任意に置換されたピリジン−３−イルであり、任意に置換されたフェニルなどの任意に置換されたアリールにさらに縮合される（例えば、キノリルまたはイソキノリル環を形成するために）。
【０１３８】
別のさらなる特定の実施形態では、Ａｒ１は、任意に置換されたピリジン−３−イルであり、任意に置換されたチオフェニルなどの任意に置換されたヘテロアリールにさらに縮合される（例えば、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルを形成するために）。
【０１３９】
別のさらなる特定の実施形態では、Ａｒ１は、任意に置換されたピリジン−３−イルであり、任意に置換されたオキサジンなどの任意に置換されたヘテロシクロアルキルにさらに縮合される。
【０１４０】
さらなる特定の実施形態では、Ａｒ１は、ピリジン−４−イルなどの任意に置換されたピリジン−４−イルであり、任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）から選択される別の環系に任意にさらに縮合される。
【０１４１】
さらなる特定の実施形態では、Ａｒ１は、ピリジン−４−イルなどの任意に置換されたピリジン−４−イルであり、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、ジメチル）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、シクロプロピルオキシ）、ヒドロキシル、任意に置換されたアミノ（例えば、ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、および任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピペラジニル、例えば、４−メチルピペラジニル）から選択される１つ以上の基によって置換されたピリジン−４−イルである。
【０１４２】
さらなる特定の実施形態では、Ａｒ１は、任意に置換されたピリジン−４−イルであり、任意に置換されたアリール（例えば、フェニル、フルオロなどのハロゲンによって任意に置換されたフェニル）にさらに縮合される。
【０１４３】
さらなる特定の実施形態では、Ａｒ１は、ピリジン−２−イルなどの任意に置換されたピリジン−２−イルであり、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される１つ以上の基によって置換されたピリジン−２−イルである。
【０１４４】
別の特定の実施形態では、Ａｒ１は、以下の基であり、
【化１６】
2022502425.tif 000018
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、詳細な説明で定義されているとおりである。
【０１４５】
さらに特定の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、Ｈである。
【０１４６】
別のさらなる特定の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、Ｈである。
【０１４７】
別のさらなる特定の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）またはヒドロキシルなどのアルコキシである。
【０１４８】
別の特定の実施形態では、Ａｒ１は、ピリミジン−５−イルなどの任意に置換されたピリミジン−５−イルである。
【０１４９】
別の実施形態では、Ａｒ１は、以下の基から選択され、
【化１７】
2022502425.tif 000019
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４は、詳細な説明で定義されているとおりである。
【０１５０】
さらに特定の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、Ｈであり、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）から選択される。
【０１５１】
特定の実施形態では、Ａｒ２は、ピリジン−４−イルなどの任意に置換されたピリジン−４−イルであり、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、ジメチル）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＮＨ２、任意に置換されたアミノ（例えば、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換された、任意に置換されたアゼチジニル、例えば、アゼチジニル−３−オール、任意に置換された６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、任意に置換された２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、任意に置換された７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、任意に置換されたピペリジニル、例えば、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたオキセタニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたピロリジノン、任意に置換されたピペリジノン、任意に置換されたピペラジノン、および任意に置換されたアミドから選択される１つ以上の基によって置換されたピリジン−４−イルである。
【０１５２】
別の特定の実施形態では、Ａｒ２は、任意に置換されたピリジン−３−イルであり、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される別の環系に任意にさらに縮合される。
【０１５３】
さらに特定の実施形態では、Ａｒ２は、ピリジン−３−イルなどの任意に置換されたピリジン−３−イルであり、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、ジメチル、プロパン−１−オール）、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、（オキセタン−３−イル）メタノール、３−（メトキシメチル）オキセタン）任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＮＨ２、任意に置換されたアミノ（例えば、ジメチルアミノ、メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）、ハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ）、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリン、任意に置換されたチオモルホリン１，１−ジオキシド、任意に置換されたアゼチジニル、例えば、アゼチジニル−３−オール、３−メチルアゼチジン−３−オール、アゼチジン−３−イルメトキシ、（アゼチジン−３−イル）メタノール、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、アゼチジン−３−カルボン酸、アゼチジン−３−カルボキサミド、任意に置換された６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、任意に置換された２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、任意に置換された７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、任意に置換されたピペリジニル、例えば、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２−メトキシ−１−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、任意に置換されたピロリジニル、例えば、３−メトキシピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルメタノール、ピロリジン−３−メタンスルホンアミド、任意に置換オキセタン−３−イル、任意に置換されたピペラジニル、例えば、４−エチルピペラジニル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、任意に置換されたピペラジノン、例えば、１−メチルピペラジン−２−オン、任意に置換されたピロリジノン、例えば、５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン）、および任意に置換されたアミドから選択される１つ以上の基によって置換されたピリジン−３−イルである。
【０１５４】
別のさらなる特定の実施形態では、Ａｒ２は、任意に置換されたピリジン−３−イルであり、任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、特に４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンなどの任意に置換された二環式ヘテロアリールを形成する任意に置換されたオキサジン、任意に置換されたフロ［３，４−ｂ］ピリジン、特に１−メチル−５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］などの任意に置換された二環式ヘテロアリール形成する任意に置換されたテトラヒドロフラン）にさらに融合される。
【０１５５】
別の特定の実施形態では、Ａｒ２は、任意に置換されたピリジン−２−イルであり、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される別の環系に任意にさらに縮合される。
【０１５６】
さらなる特定の実施形態では、Ａｒ２は、任意に置換された任意に置換されたピリジン−２−イルである。
【０１５７】
さらなる特定の実施形態では、Ａｒ２は、任意に置換されたピリミジン−４−イル、例えば、ピリミジン−４−イルまたは１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）によって置換されたピリミジン−４−イルである。
【０１５８】
別の実施形態では、Ａｒ２は、以下の基であり、
【化１８】
2022502425.tif 000020
式中、Ｒ１５、Ｒ１８、およびＲ２１は、詳細な説明で定義されているとおりである。
【０１５９】
さらなる特定の実施形態では、Ａｒ２は、任意に置換されたピラゾール−４−イル、例えば、ピラゾール−４−イル、１つ以上の任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）によって置換されたピラゾール−４−イルである。
【０１６０】
別の実施形態では、Ａｒ２は、以下の基から選択され、
【化１９】
2022502425.tif 000021
式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ２１は、詳細な説明で定義されているとおりである。
【０１６１】
特定の実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、Ｈである。
【０１６２】
別の特定の実施形態では、Ｒ２１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【０１６３】
別の実施形態では、Ａｒ２は、以下の基であり、
【化２０】
2022502425.tif 000022
式中、Ｒ１５およびＲ１７は、詳細な説明で定義されているとおりである。
【０１６４】
別の特定の実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【０１６５】
別の実施形態では、Ａｒ２は、以下の基であり、
【化２１】
2022502425.tif 000023
式中、Ｒ１５およびＲ１７は、詳細な説明で定義されているとおりである。
【０１６６】
別の特定の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈである。
【０１６７】
別の特定の実施形態では、Ｒ１５は、Ｈである。
【０１６８】
さらに特定の実施形態では、Ａｒ２は、以下の基から選択され、
【化２２】
2022502425.tif 000024
式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、詳細な説明で定義されているとおりである。
【０１６９】
別の特定の実施形態では、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、およびＲ２２は、Ｈである。
【０１７０】
別の特定の実施形態では、Ｒ１６は、アルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【０１７１】
別の特定の実施形態では、Ｒ１６は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【０１７２】
別の特定の実施形態では、Ｒ１６は、アミノ（例えば、ジメチルアミノ）である。
【０１７３】
別の特定の実施形態では、Ｒ１５またはＲ１６は、以下の基であり、
【化２３】
2022502425.tif 000025
特に、６−オキサ−１−アザスピロ［３，３］ヘプタンまたは７−オキサ−２−アザスピロ［３，５］ヘプタンである。
【０１７４】
別の特定の実施形態では、Ｒ１５またはＲ１６は、以下の基であり、
【化２４】
2022502425.tif 000026
特に、３−メチルアゼチジン−３−オール、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、２−イルアゼチジン−３−カエボキサミド、２−イル−アゼチジン−３−イル、３−メトキシピロリジン、ピロリジン−３イル−メタンスルホンアミド、ピリジン−２−イルピロリジン−２イル−メタノール、ヒドロキシメチルピロリジノンである。
【０１７５】
別の特定の実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリン、任意に置換されたピペラジニル、例えば、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イルまたは４−エチルピペラジニル、１−メチルピペラジン−２−オン）である。別の特定の実施形態では、Ｒ２１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、シクロプロピルメチル）または任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である。
【０１７６】
さらなる特定の実施形態では、本発明の化合物は、特に、以下の基、
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２，５−ビス（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−アミン、
５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール、
２−メチル−５−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（２−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルチアゾール、
２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール、
１−（４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（５−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
４−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
１−（４−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
１−（４−（６−クロロ−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
６−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、
２−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、
１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール、
６−クロロ−２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メタノール、
６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
Ｎ−（１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
（１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール、
１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）モルホリン、
６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−二酸化炭素、
６−クロロ−２−（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン、
３’−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］、
７−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）（オキセタン−３−イル）メタノール、
６−クロロ−２−（６−（メトキシ（オキセタン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール、
５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（５−（７−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（４，６−ジフルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−クロロ−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
６−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
４−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
４−メチル−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
６−メチル−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（４−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−エトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
７−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
３−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン、
Ｎ−メチル−４−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−アミン、
４−（４−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
５−（６−クロロ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン−２−オール、
４−（５−（６−クロロ−５−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−クロロ−５−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−クロロ−５−（２−メトキシキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（５−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−（５−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン、
４−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン、
２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２，５−ジ（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
１−イソプロピル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
４−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
１−（２−メトキシエチル）−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（２−メトキシエチル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−メチル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−エチル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（シクロプロピルメチル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（ベンジル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
７−（４−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
７−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
１−シクロプロピル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、
１−メチル−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、および
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、から選択されるものを含む。
【０１７７】
組成物
本発明は、組成物としての医薬または治療薬、ならびに患者、好ましくは哺乳動物患者、最も好ましくは医学的障害、特にＮＡＤＰＨオキシダーゼによって媒介される障害、例えば、心血管障害または疾患、呼吸障害または疾患、代謝に影響を与える疾患または障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性障害、神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼および／もしくは水晶体に影響を与える疾患、内耳に影響を与える状態、炎症性障害または疾患、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、血管新生、血管新生依存性状態、ならびに／または胃腸系の疾患もしくは障害に罹患しているヒトの患者を治療するための方法を提供する。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される任意の形態での１つ以上のアミノチアジアゾール誘導体を含有することができる。本発明の組成物は、ミョウバン、安定剤、抗菌剤、緩衝剤、着色剤、香味剤、アジュバントなどの１つ以上の薬学的に許容される追加の成分（複数可）をさらに含み得る。
【０１７９】
本発明の化合物は、従来使用されているアジュバント、担体、希釈剤、または賦形剤と共に、医薬組成物の形態およびその単位剤形に配置され得、そのような形態において、錠剤もしくは充填カプセルなどの固体、または溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、もしくはそれらを充填したカプセルなどの液体として、すべて経口使用するため、または非経口（皮下を含む）使用のための無菌注射溶液の形態で使用され得る。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または原理の有無にかかわらず、従来の比率の成分を含み得、そのような単位剤形は、使用される意図された１日量に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。一態様によれば、本発明による組成物は、経口組成物である。
【０１８０】
本発明の組成物はまた、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含むがこれらに限定されない液体配合物であり得る。経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁および分配剤、着色剤、香味剤などを有する好適な水性または非水性ビヒクルを含み得る。組成物はまた、使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として配合され得る。そのような液体調製物は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル、および防腐剤を含むがこれらに限定されない添加剤を含有し得る。懸濁剤には、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂肪が含まれるが、これらに限定されない。乳化剤には、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、およびアカシアが含まれるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルには、食用油、アーモンド油、分別ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。防腐剤には、メチルまたはプロピルのｐ−ヒドロキシ安息香酸およびソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。さらなる材料ならびに配合物の処理技術などは、レミントンの“Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓの第５部の第５部に記載されており、この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８１】
本発明の固体組成物は、従来の方法で配合された錠剤またはトローチの形態であり得る。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、および湿潤剤を含むがこれらに限定されない従来の賦形剤を含有し得る。結合剤には、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液、およびポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されない。充填剤には、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、およびソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、ジャガイモ澱粉およびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれるが、これに限定されない。錠剤は、当技術分野で周知の方法に従ってコーティングされ得る。
【０１８２】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水、または当技術分野で知られている他の注射可能な担体に基づく。
【０１８３】
本発明の組成物はまた、カカオバターまたはグリセリドを含むがこれらに限定されない坐剤基剤を含有し得る坐剤として配合され得る。本発明の組成物はまた、吸入用に配合され得、これは、乾燥粉末として、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなど噴射剤を使用するエアロゾルの形態で投与され得る溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない形態であり得る。本発明の組成物はまた、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、薬用石膏、パッチ、または膜を含むがこれらに限定されない水性または非水性ビヒクルを含む配合された経皮配合物であり得る。
【０１８４】
本発明の組成物はまた、注射または持続注入によるものを含むがこれらに限定されない非経口投与のために配合され得る。注射用の配合物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液の形態であり得、懸濁剤、安定剤、および分散剤を含むがこれらに限定されない配合物を含有し得る。組成物はまた、無菌のパイロジェンフリー水を含むがこれに限定されない好適なビヒクルで再構成するための粉末形態で提供され得る。
【０１８５】
本発明の組成物はまた、移植または筋肉内注射によって投与され得るデポ調製物として配合され得る。組成物は、好適なポリマーもしくは疎水性材料と（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）、イオン交換樹脂と、または難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）配合され得る。
【０１８６】
本発明の組成物はまた、リポソーム調製物として配合され得る。リポソーム調製物は、目的の細胞または角質層に浸透し、細胞膜と融合し、リポソームの内容物を細胞に送達するリポソームを含むことができる。他の好適な配合物は、ニオソームを使用することができる。ニオソームは、リポソームに似た脂質小胞であり、膜は主に非イオン性脂質で構成されており、そのいくつかの形態は、角質層を越えて化合物を輸送するのに効果的である。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、徐放形態で、または徐放性薬物送達システムから投与することができる。代表的な徐放性材料の説明は、レミントンのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに組み込まれている材料にも見られることができる。
【０１８８】
投与様式
本発明の組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、経鼓膜、直腸、経粘膜、局所、吸入、頬側、もしくは鼻腔内投与、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない任意の方法で投与され得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、および関節内が含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物はまた、埋め込みの形態で投与することができ、これにより、組成物のゆっくりとした放出ならびにゆっくりとした制御された静脈内注入が可能になる。特定の実施形態では、本発明による化合物は、経口投与されるべきである。
【０１８９】
本発明は、本発明の範囲を決して限定することを意図しない以下の実施例によってさらに説明される。
【０１９０】
個人に単回または複数回投与される投与量は、薬物動態特性、患者の状態および特性（性別、年齢、体重、健康、大きさ）、症状の程度、同時治療、治療の頻度、望ましい効果を含む、様々な要因によって異なるであろう。
【０１９１】
組み合わせ  本発明の一実施形態によれば、本発明による化合物およびその医薬配合物は、単独で、または疾患の治療に有用な助剤と組み合わせて投与することができる。
【０１９２】
特定の態様によれば、本発明による化合物およびその医薬配合物は、単独で、癌の治療に有用な助剤、例えば、固形腫瘍に対する従来の化学療法において、また転移の確立を制御するために使用される物質、固形腫瘍に対する従来の化学療法において、かつ転移の確立を制御するために使用される物質、メトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、およびメルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））などのプレＤＮＡ分子ビルディングブロックの合成を停止する薬剤のカテゴリーから選択される助剤、例えば、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））ならびに抗生物質−ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、およびエトポシド（ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））などの細胞の核においてＤＮＡを直接的に損傷する薬物のカテゴリーから選択される助剤、例えば、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、およびパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））などの有糸分裂紡錘体の合成もしくは分解に影響を与える薬物のカテゴリーから選択される助剤と組み合わせて投与することができる。
【０１９３】
本発明の別の実施形態によれば、本発明による化合物およびその医薬配合物は、サイトカイン受容体鎖の遺伝子導入および受容体標的化細胞毒素投与などの細胞表面タンパク質を標的とする薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０１９４】
本発明の別の実施形態によれば、本発明による化合物およびその医薬配合物は、放射線療法と組み合わせて投与することができる。
【０１９５】
本発明の別の実施形態によれば、本発明による化合物およびその医薬配合物は、免疫チェックポイント阻害剤（少なくとも１つのＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＣＴＬＡ４阻害剤など）またはＷＯ２０１９／０８６５７９に記載されている抗血管新生阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【０１９６】
本発明の別の実施形態によれば、本発明による化合物およびその医薬配合物は、ワクチン、特に、Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２，１２：１０３（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック（Ｉｍｌｙｇｉｃ））もしくはＦｕｋｕｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ，１０７（１０），１３７３−１３７９に記載されているような腫瘍溶解性または抗ヘルペスシンプレックスウイルスワクチンなどの抗癌ワクチン、Ｐｅｒｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｒａｍｂａｍ  Ｍａｉｍｏｎｉｄｅｓ  Ｍｅｄ  Ｊ  ６（１），ｅ０００４に記載されているような養子免疫療法、Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４：２６もしくはＭｉｓｈｒａ，２０１７，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ．ｄｏｉ：１０．２２１７／ｆｏｎ−２０１７−０１１５もしくはＳｏｔｏ  Ｃｈｅｒｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｆ１０００Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１６，５（Ｆ１０００  Ｆａｃｕｌｔｙ  Ｒｅｖ）：８０３に記載されているもののようなＰＤ−１阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤（例えば、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、またはＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、Ａｖｅｌｕｍａｂ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））などのＰＤ−Ｌ１阻害剤、またはＩｐｉｌｉｍｕｍａｂ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））などのＣＴＬＡ−４阻害剤など）、またはＲｅｌａｔｌｉｍａｂなどのＬＡＧ−３阻害剤と組み合わせて投与することができる。本発明は、本発明による化合物またはその医薬配合物の投与を包含し、本発明による化合物またはその医薬配合物は、治療上有効な量で、癌の治療に有用な他の治療レジメンまたは助剤の前に、同時に、または連続して（例えば、複数の薬物療法）個体に投与される。該助剤と同時に投与される本発明による化合物またはその医薬配合物は、同じまたは異なる組成物（複数可）で、かつ同じまたは異なる投与経路（複数可）によって投与することができる。
【０１９７】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物およびその医薬配合物は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））のようなＰＤ１阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【０１９８】
別の特定の実施形態では、本発明による化合物およびその医薬配合物は、Ｍａｒｓｈａｌｌ  ａｎｄ  Ｄｊａｍｇｏｚ，２０１８，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｏｎｃ．２０１８．００３１５に記載されているようなインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤（例えば、インドキシモドまたはエパカドスタットなど）と組み合わせて投与することができる。
【０１９９】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物およびその医薬配合物は、ｓｃＦｖ−抗Ｈｅｒ−２  ＣＡＲＴ細胞などの養子Ｔ細胞療法と組み合わせて投与することができる。
【０２００】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物およびその医薬配合物は、アキシチニブ（抗ＶＥＧＦ）、ダブラフェニブ（抗ＢＲＡＦ）、トラメチニブ（抗ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、パゾパニブ（チロシンキナーゼ阻害剤）、アバマシクリブ（ＣＤＫ４／６阻害剤）、およびエンチノスタット（ＨＤＡＣ阻害剤）などの（これらに限定されないが）標的療法として使用される他の小分子阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【０２０１】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物およびその医薬配合物は、共刺激受容体のアゴニストと組み合わせて投与することができる。これらの受容体には、Ｔ細胞の増殖および生存を促進する４−１ＢＢ／ＣＤ１３７（例えば、ウトミルマブ）、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲファミリー関連タンパク質）（例えば、ＭＫ−４１６６）、ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６３８３）、Ｔ細胞、Ｂ細胞、およびＮＫ細胞の長期免疫記憶に関与しているＣＤ２７（例えば、バルリルマブ）、および抗原提示細胞の活性化を仲介するＣＤ４０（例えば、ＣＰ−８７０，８９３）が含まれる。
【０２０２】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物およびその医薬配合物は、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，ＡＣＳ  Ｎａｎｏ，９，９９１に記載されているようなナノスケールの配位ポリマー（ＮＣＰ）ベースのコアシェルナノ粒子（例えば、ＮＣＰ＠ｐｙｒｏｌｉｐｉｄ）またはＤｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．，１３８（５１）：１６６８６−１６６９５）に記載されているような光増感剤ピロ脂質（例えば、ＺｎＰ＠ｐｙｒｏ）を装填したＺｎ−ピロリン酸（ＺｎＰ）ナノ粒子などのナノ粒子と組み合わせて投与することができる。
【０２０３】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、癌の治療における使用が企図され、本発明による化合物の投与は、典型的には、化学療法、ホルモン療法、または放射線療法の間または後に実施される。
【０２０４】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、癌の治療における使用が企図され、本発明による化合物の投与は、典型的には、腫瘍組織が腫瘍組織への血液供給および栄養素の供給によって血管新生を回復させることにより、毒性の攻撃に対応しているときに、化学療法、ホルモン療法、または放射線療法のレジメンの後に実施される。
【０２０５】
別の実施形態では、本発明による化合物の投与は、転移に対する予防として固形腫瘍が除去された手術後に行われる。
【０２０６】
患者
一実施形態では、本発明による患者は、心血管障害または疾患、特に高血圧、アテローム性動脈硬化症、および虚血状態に罹患している患者である。
【０２０７】
別の実施形態では、本発明による患者は、呼吸器障害または呼吸器疾患に罹患している患者である。
【０２０８】
別の実施形態では、本発明による患者は、代謝に影響を与える疾患または障害、特に糖尿病性障害に罹患している患者である。
【０２０９】
別の実施形態では、本発明による患者は、皮膚障害に罹患している患者である。
【０２１０】
別の実施形態では、本発明による患者は、骨障害に罹患している患者である。
【０２１１】
別の実施形態では、本発明による患者は、神経炎症性障害および／または神経変性障害、特にパーキンソン病に罹患している患者である。
【０２１２】
別の実施形態では、本発明による患者は、腎疾患に罹患している患者である。
【０２１３】
別の実施形態では、本発明による患者は、生殖障害に罹患している患者である。
【０２１４】
別の実施形態では、本発明による患者は、眼および／もしくは水晶体に影響を与える疾患もしくは障害、ならびに／または内耳に影響を与える状態に罹患している患者である。
【０２１５】
別の実施形態では、本発明による患者は、炎症性障害または疾患に罹患している患者である。
【０２１６】
別の実施形態では、本発明による患者は、肝疾患に罹患している患者である。
【０２１７】
別の実施形態では、本発明による患者は、炎症性疼痛などの疼痛に罹患している患者である。
【０２１８】
別の実施形態では、本発明による患者は、癌、特に結腸癌に罹患している患者である。
【０２１９】
別の実施形態では、本発明による患者は、線維性障害、特に肝線維症に罹患している患者である。
【０２２０】
別の実施形態では、本発明による患者は、精神病性障害に罹患している患者である。
【０２２１】
別の実施形態では、本発明による患者は、感染性疾患、特にウイルス性肺感染症またはインフルエンザに罹患している患者である。
【０２２２】
別の実施形態では、本発明による患者は、血管新生または血管新生依存性状態に罹患している。
【０２２３】
別の実施形態では、本発明による患者は、アレルギー性障害に罹患している患者である。
【０２２４】
別の実施形態では、本発明による患者は、外傷に罹患している患者である。
【０２２５】
別の実施形態では、本発明による患者は、敗血症性、出血性およびアナフィラキシー性ショックに罹患している患者である。
【０２２６】
別の実施形態では、本発明による患者は、胃腸系の疾患または障害に罹患している患者である。
【０２２７】
本発明による使用
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物を提供する。
【０２２８】
別の実施形態では、本発明は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼および／もしくは水晶体に影響を与える疾患ならびに／または内耳に影響を与える状態、炎症性疾患、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、アレルギー性障害、外傷、敗血症性、出血性およびアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生依存性、ならびに他の疾患および障害から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬組成物の調製のための、本発明の化合物、ならびにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、薬学的に許容される塩、および薬学的に活性な誘導体の使用を提供する。
【０２２９】
別の実施形態では、本発明は、本発明は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼および／もしくは水晶体に影響を与える疾患ならびにび／または内耳に影響を与える状態、炎症性疾患、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷、敗血症性、出血性およびアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生依存性、ならびに他の疾患および障害から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬組成物の調製のための、本発明の化合物、ならびにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、薬学的に許容される塩、および薬学的に活性な誘導体の使用を提供する。
【０２３０】
別の実施形態では、本発明は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼および／もしくは水晶体に影響を与える疾患ならびにび／または内耳に影響を与える状態、炎症性疾患、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷、敗血症性、出血性およびアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生依存性、ならびに他の疾患および障害から選択される疾患または状態に罹患している患者を治療するための方法を提供する。この方法は、式（Ｉ）による化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０２３１】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、線維性障害、特に肺線維症（特発性肺線維症など）、腎臓線維症、肝線維症（ＮＡＳＨなど）、角膜線維症、皮膚線維症（強皮症など）、および線維性間質成分を伴う癌の予防および／または治療における使用が企図される。別のさらなる特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、重度の喘息、肺高血圧症、全身性硬化症を含むがこれらに限定されない肺線維症の予防および／または治療における使用が企図される。
【０２３２】
別のさらなる特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎、進行性家族性肝内胆汁うっ滞を含むがこれらに限定されない肝線維症の予防および／または治療における使用が企図される。
【０２３３】
別のさらなる特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、高血圧性腎疾患、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症を含むがこれらに限定されない腎線維症の治療の予防および／または治療における使用が企図される。
【０２３４】
別のさらなる特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、全身性硬化症、火傷誘発性皮膚線維症、外傷誘発性皮膚線維症を含むがこれらに限定されない皮膚線維症の予防および／または治療における使用が企図される。
【０２３５】
別のさらなる特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、角膜手術誘発性線維症、外傷誘発性角膜線維症、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群を含むがこれらに限定されない、角膜線維症の治療の予防および／または治療における使用が企図される。
【０２３６】
別のさらなる特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、皮膚炎症（乾癬、異所性皮膚炎、掻痒炎を含むがこれらに限定されない）、関節炎症（リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、ベーセット病、強直性脊椎炎、骨関節炎を含むがこれらに限定されない）、肝臓の炎症（ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎を含むがこれらに限定されない）、中枢神経系の炎症（多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、アミトロピック側方硬化症、ハンチントン病、プリオン病、運動失調症、および他の神経変性疾患を含むがこれらに限定されない）のような炎症性障害の予防および／または治療における使用が企図される。
【０２３７】
別のさらなる特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、皮膚神経障害性疼痛（糖尿病性ニューロパチー、脊椎または神経外傷に関連する疼痛、切断、薬物誘発性疼痛、多発性硬化症、多発性骨髄腫、帯状疱疹、ライム病、帯状ヘルペス感染、癌に関連する疼痛、ＨＩＶに関連する疼痛、三叉神経痛を含むがこれらに限定されない）、炎症性疼痛（子宮内膜症を含む骨盤痛、線維筋痛、炎症性障害に関連する関節痛、火傷に関連する疼痛、外傷誘発性疼痛を含むがこれらに限定されない）のような疼痛性障害の予防および／または治療における使用が企図される。
【０２３８】
別のさらなる特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、血管新生障害（血管新生障害が、固形腫瘍、子宮内膜症、良性および悪性血管腫瘍、ならびに増殖性網膜症を含むがこれらに限定されない）の予防および／または治療における使用が企図される。
【０２３９】
別の実施形態では、本発明は、血管新生を阻害することを必要とする患者において血管新生を阻害するための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物の血管新生阻害用量を、それを必要とする患者において投与することを含む。
【０２４０】
別の実施形態では、本発明は、本発明の方法に従って腫瘍血管新生を阻害することによって腫瘍新血管形成を阻害する方法を提供する。同様に、本発明は、血管新生阻害法を実践することによって腫瘍増殖を阻害するための方法を提供する。
【０２４１】
特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、腫瘍、固形腫瘍、転移、癌、黒色腫、皮膚癌、乳癌、血管腫、または血管線維腫などの癌を有する患者の腫瘍組織の治療における使用が企図され、阻害される血管新生は、腫瘍組織の新血管形成が存在する腫瘍組織の血管新生である。本発明の化合物および方法によって治療可能な典型的な固形腫瘍組織には、皮膚、黒色腫、肺、膵臓、乳房、結腸、喉頭、卵巣、前立腺、結腸直腸、頭、首、精巣、リンパ球、骨髄、骨、肉腫、腎臓、汗腺などの組織の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。治療される癌のさらなる例は、膠芽腫である。
【０２４２】
特定の態様によれば、本発明の化合物および方法は、頭頸部癌、乳癌、結腸直腸癌、黒色腫、肺癌、および膠芽腫から選択される癌の治療における使用が企図される。
【０２４３】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、炎症組織の治療における使用が企図され、阻害される血管新生は、炎症組織の血管新生が存在する炎症組織の新血管形成である。この場合、本発明による化合物および方法は、慢性関節リウマチを有する患者などにおける関節炎組織、免疫性または非免疫性炎症組織、乾癬組織などにおける血管新生の阻害を企図する。
【０２４４】
実施形態では、本発明は、組織における血管新生の阻害を企図する。組織における血管新生の程度、したがって本発明の方法によって達成される阻害の程度は、本明細書に記載されているものなどの様々な方法によって評価することができる。
【０２４５】
本発明の一実施形態によれば、疾患または状態は、癌である。
【０２４６】
本発明の一実施形態によれば、本発明による化合物は、癌の治療に有用な助剤と組み合わせて投与されるべきである。
【０２４７】
本発明の一実施形態によれば、本発明による化合物は、放射線療法と組み合わせて投与されるべきである。
【０２４８】
別の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物およびその薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０２４９】
本発明の化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（製品バージョン１７．０．０．２０６）で使用されるＩＵＰＡＣ標準に従って命名されている。
【０２５０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）による化合物、その互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそのラセミ体としてのその光学活性形態、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０２５１】
本明細書で引用される参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、本発明の個々の態様の単一の例示として意図される、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に同等の方法および構成要素が本発明の範囲内にある。実際、本明細書に示され、説明された修正に加えて、本発明の様々な修正が、前述の説明から当業者に明らかになるであろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【０２５２】
本発明が説明されたが、以下の実施例は、限定ではなく例示として提示されている。
【０２５３】
本発明の化合物の合成
式（Ｉ）による新規誘導体は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合、特に明記しない限り、他の実験条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順を使用して、当業者によって決定され得る。
【０２５４】
式（Ｉ）の化合物を得るための一般的な合成アプローチは、以下のスキーム１〜１２に示される。
【０２５５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物（Ｒｉｉ＝Ｈ）は、式１−Ｉの化合物から開始して、以下に記載されるスキーム１に従って調製され得る。
【化２５】
2022502425.tif 000027
【０２５６】
式１−Ｉの化合物を、脱保護剤で処理して、適切な温度で、ＭｅＯＨなどの溶媒中の、例えば、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、またはギ酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート基を放出して（ステップｉ）、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物を（Ｒ２＝Ｈ）提供することができる。
【０２５７】
式１−Ｉの化合物は、式２−Ｉの化合物から開始して式２−ＩＩの化合物を介して、以下に記載されるスキーム２に従って調製され得る。
【化２６】
2022502425.tif 000028
【０２５８】
式２−Ｉの化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、室温のＤＣＭなどの溶媒中のＥｔ３Ｎもしくはピリジンなどの塩基の存在下で、Ｂｏｃ２Ｏと反応させることにより、ｔ−ブチルカーボネート基などの基（ＰＧ＝保護基）によって、またはＤＣＭ中のピリジンなどの塩基の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応させることにより、メチルスルホニル基によって保護して、式２−ＩＩの化合物を提供することができる（ステップｉ）。適切な温度での、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒の存在下、ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒中のＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、式２−ＩＩのハロ誘導体（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、例えば、式Ｇ１のボロン酸またはエステルＡｒ１−Ｂ（ＯＲ）２（ＯＲ＝ＯＨ、ＯＭｅ、ピナコリル）との間のカップリング反応は、式１−Ｉの化合物を提供することができる（ステップｉｉ）。
【０２５９】
式２−ＩＩの化合物はまた、式３−Ｉの化合物から開始して、以下に記載されるスキーム３に従って調製され得る。
【化２７】
2022502425.tif 000029
【０２６０】
式３−Ｉの化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）は、市販されているか、または対応する置換インドール（式Ｉで定義されているようなＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＲｉ）のハロゲン化など、当業者によって調製され得る。式３−Ｉの化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、室温にて、ＤＣＭなどの溶媒中のＥｔ３Ｎもしくはピリジンなどの塩基の存在下で、Ｂｏｃ２Ｏと反応させることにより、ｔ−ブチルカーボネート基などの基（ＰＧ＝保護基）によってか、またはＤＣＭ中のピリジンなどの塩基の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応させることにより、メチルスルホニル基によって保護して、式３−ＩＩの化合物を提供することができる（ステップｉ）。次に、式３−ＩＩの化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中で、−７８℃にてＬＤＡと反応させ、続いてホウ酸トリメチルを添加し、次に加水分解して、式３−ＩＩＩの化合物を得ることができる（ステップｉｉ）。適切な温度での、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒の存在下、ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒中のＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、式３−ＩＩＩの化合物と、例えば、式Ｇ２のハロゲン化物Ａｒ２−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）との間のカップリング反応は、式２−ＩＩ（Ｘ＝はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ）の化合物を提供することができる（ステップｉｉｉ）。
【０２６１】
あるいは、式２−ＩＩの化合物は、式１０−Ｉの化合物から開始して、以下に記載されるスキーム４に従って調製され得る。
【化２８】
2022502425.tif 000030
【０２６２】
市販されているか、または当業者によって調製された式１０−Ｉの化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）は、適切な温度で、ＤＣＭなどの溶媒中の四臭化炭素およびトリフェニーホスフィンと反応して（ステップｉ）、式１０−ＩＩの化合物を提供する。適切な温度で、エタノールなどの溶媒中のＳｎＣｌ２を使用しニトロ基を還元すると、式１０−ＩＩＩの対応するアミンが得られ（ステップｉｉ）、これは順に、ＤＣＭなどの溶媒中で、ピリジンなどの塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドと反応して、式１０−ＩＶのスルホニルアミノ中間体が得られる（ステップｉｉｉ）。リン酸三カリウム、およびヨウ化銅などの触媒をトルエンなどの溶媒中で使用する分子内環化により、式１０−Ｖの中間体を得ることができる（ステップｉｖ）。適切な温度での、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒、ＤＭＥなどの溶媒中のＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、式１０−Ｖのブロモ誘導体と、例えば、式Ｇ４のボロン酸またはエステルＡｒ２−Ｂ（ＯＲ）２（ＯＲ＝ＯＨ、ＯＭｅ、ピナコリル）との間のカップリング反応は、式２−ＩＩの化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を提供することができる（ステップｖ）。
【０２６３】
式２−Ｉの化合物は、式４−Ｉの化合物から開始して、以下のスキーム５に従って調製され得る。
【化２９】
2022502425.tif 000031
【０２６４】
市販されているか、または当業者によって調製された式４−Ｉの化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）は、ＨＣｌ中の水性ＮａＮＯ２、続いてＳｎＣｌ２を使用して、式４−ＩＩのヒドラジン中間体に変換され得る（ステップｉ）。適切な温度で、トルエンなどの溶媒中の式４−ＩＩの化合物を式４−ＩＩＩのケトンと縮合させると、式４−ＩＶの化合物が得られる（ステップｉｉ）。式４−ＩＩＩの化合物は、市販されているか、またはＴＨＦなどの溶媒中で、臭化メチルマグネシウムをアルデヒドＡｒ２−ＣＨＯに反応させるか、またはトルエンなどの溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンと、式Ｇ２のハロゲン化物Ａｒ２−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）をスティルカップリングさせ、続いて、ＭｅＯＨなどの溶媒中のギ酸またはＨＣｌを使用して酸性媒介反応させることを伴う二段階シーケンスなど、当業者によって調製され得る。６０℃などの適切な温度で、例えば、イートン試薬を使用する、例えば、フィッシャーインドール型合成による分子内環化は、式２−Ｉの化合物を提供することができる（ステップｉｉｉ）。
【０２６５】
式１−Ｉの化合物は、式２−ＩＩの化合物から開始して式６−Ｉの化合物を介して、以下のスキーム６に従って調製され得る。
【化３０】
2022502425.tif 000032
【０２６６】
式２−ＩＩの化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｆ）は、適切な温度にて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭなどの触媒、１，４−ジオキサンなどの溶媒中のＫＯＡｃなどの塩基の存在下で、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応して、式６−Ｉの化合物を提供することができる（ステップｉ）。適切な温度での、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭなどの触媒、ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒中のＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、式２−Ｉのボロン酸エステルと、例えば、式Ｇ３（Ｈａｌ＝Ｂｒ，Ｉ）のアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物Ａｒ１−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ）との間のカップリング反応は、式１−Ｉの化合物を提供することができる（ステップｉｉ）。
【０２６７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物（Ｒｉｉ＝Ｈ）は、式２−Ｉの化合物から開始して、以下に記載されるスキーム７に従って調製され得る。
【化３１】
2022502425.tif 000033
【０２６８】
適切な温度での、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒、ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒中のＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、式２−Ｉの化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、例えば、式Ｇ１のボロン酸またはエステルＡｒ１−Ｂ（ＯＲ）２（ＯＲ＝ＯＨ、ＯＭｅ、ピナコリル）との間のカップリング反応は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、およびＩＩの化合物を提供することができる（ステップｉ）。
【０２６９】
式ＩおよびＩａの化合物（Ｒｉ＝Ｃｌなどのハロゲン化物、Ｒｉｉ＝Ｈ）は、式２−Ｉ（Ｒ１＝Ｈ）の化合物から開始して、以下のスキーム８に従って調製することができる。
【化３２】
2022502425.tif 000034
【０２７０】
式２−Ｉの化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｉ＝Ｈ）は、適切な温度で、ＣＣｌ４などの溶媒中のＮＣＳ（Ｈａｌ＝Ｃｌ）などのハロゲン化剤と反応して、式９−Ｉの化合物を提供することができ（ステップｉ）、好ましくは、ＨａｌがＣｌまたはＦの場合、Ｘは、ＢｒまたはＩである。適切な温度での、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒、ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒中のＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、式９−Ｉのブロモ誘導体と、例えば、式Ｇ１のボロン酸またはエステルＡｒ１−Ｂ（ＯＲ）２（ＯＲ＝ＯＨ、ＯＭｅ、ピナコリル）との間のカップリング反応は、式ＩおよびＩａの化合物（Ｒｉ＝Ｃｌなどのハロゲン化物、Ｒｉｉ＝Ｈ）を提供することができる（ステップｉｉ）。
【０２７１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物（Ｒｉｉ＝Ｈ）は、式４−Ｉの化合物から開始して、以下に記載されるスキーム９に従って調製され得る。
【化３３】
2022502425.tif 000035
【０２７２】
市販されているか、または当業者によって調製された式４−Ｉの化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ）は、適切な温度での、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒、ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒中のＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、例えば、式Ｇ１のボロン酸またはエステルＡｒ１−Ｂ（ＯＲ）２（ＯＲ＝ＯＨ、ＯＭｅ、ピナコリル）とのカップリング反応に関与し、式８−Ｉの化合物を提供することができる（ステップｉ）。式８−ＩＩの化合物は、濃縮されたＨＣｌおよびＨ２Ｏ中のＳｎＣｌ２の存在下での、式８−Ｉの化合物とＮａＮＯ２との反応から調製される（ステップｉｉ）。８０℃などの適切な温度で、トルエンなどの溶媒中の式８−ＩＩのヒドラジン中間体を式４−ＩＩＩのケトンと縮合させると、式８−ＩＩＩの化合物を得ることができる（ステップｉｉｉ）。５０℃などの適切な温度で、例えば、イートン試薬を使用するフィッシャーインドール型合成による分子内環化は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｒｉｉ＝Ｈ）の化合物を提供することができる（ステップｉｖ）。
【０２７３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物（Ｒｉｉ＝Ｈ）（Ｒｉｉは、Ｈとは異なる）もまた、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物（Ｒｉｉ＝Ｈ）から開始して、以下に記載されるスキーム１０に従って調製され得る。
【化３４】
2022502425.tif 000036
【０２７４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｒｉｉ＝Ｈ）の化合物は、適切な温度にて、ＡＣＮなどの溶媒中のＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式Ｇ５のハロゲン化アルキルＲｉｉ−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、もしくはＯ−トシルもしくはＯ−メシル）（ステップ１ａ）か、または適切な温度にて、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＤＭＥなどの溶媒中のＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式Ｇ６のアルキルボロン酸またはエステルＲｉｉ−Ｂ（ＯＲ）２（ＯＲ＝ＯＨ、ＯＭｅ、ピナコリル）（ステップｉｂ）のいずれかと反応して、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｒｉｉは、Ｈとは異なる）の化合物を提供することができる。
【０２７５】
式Ｉ、Ｉａ  Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｒｉｉは、Ｈとは異なる）の化合物は、式２−Ｉの化合物から開始して、以下に記載されるスキーム１１に従って調製され得る。
【化３５】
2022502425.tif 000037
【０２７６】
式２−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｆ）の化合物は、適切な温度にて、ジオキサンなどの溶媒中のＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式Ｇ５のハロゲン化アルキルＲｉｉ−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、もしくはＯ−トシル、もしくはＯ−メシル）と反応して（ステップ１ａ）か、またはＣｕ（ＯＡｃ）２、ＤＭＥなどの溶媒中のＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式Ｇ６のアルキルボロン酸またはエステルＲｉｉ−Ｂ（ＯＲ）２（ＯＲ＝ＯＨ、ＯＭｅ、ピナコリル）とのいずれかと反応して（ステップｉｂ）、式１２−Ｉの化合物を提供することができる。適切な温度での、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒、ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒中のＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、式１２−Ｉのブロモ誘導体と、例えば、式Ｇ１のボロン酸またはＡｒ１−Ｂ（ＯＲ）２（ＯＲ＝ＯＨ、ＯＭｅ、ピナコリル）との間のカップリング反応は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物を（Ｒｉｉは、Ｈとは異なる）を提供することができる（ステップｉｉ）。
【０２７７】
あるいは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｒｉｉは、Ｈとは異なる）の化合物もまた、式１３〜Ｉの化合物から開始して、以下に記載されるスキーム１２に従って調製され得る。
【化３６】
2022502425.tif 000038
【０２７８】
式１３−Ｉの化合物（ＸおよびＸ’は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｆから選択される）は、市販されているか、または当業者によって調製され得る。式１３−Ｉの化合物は、適切な温度にて、ＤＭＦなどの溶媒中のＮａＨなどの塩基の存在下で、式Ｇ５のハロゲン化アルキルＲｉｉ−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、もしくはＯ−トシル、もしくはＯ−メシル）と反応して（ステップ１ａ）か、または適切な温度にて、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＤＭＥなどの溶媒中のＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式Ｇ６のアルキルボロン酸またはエステルＲｉｉ−Ｂ（ＯＲ）２（ＯＲ＝ＯＨ、ＯＭｅ、ピナコリル）とのいずれかと反応して（ステップｉｂ）、式１３−ＩＩの化合物を提供することができる。適切な温度での、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒、ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒中のＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、式１３−ＩＩのジブロモ誘導体と、例えば、式Ｇ１のボロン酸もしくはエステルＡｒ１−Ｂ（ＯＲ）２または式Ｇ４のＡｒ２−Ｂ（ＯＲ）２（ＯＲ＝ＯＨ、ＯＭｅ、ピナコリル）との間のカップリング反応であって、Ａｒ１が、Ａｒ２と同等であるか、または同等ではない、カップリング反応は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物（Ｒｉｉは、Ｈとは異なる）を提供することができる（ステップｉｉ）。
【０２７９】
上記の一連の一般的な合成方法が、式（Ｉ）による化合物および／または式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るために適用できない場合、当業者に知られている好適な調製方法が、使用されるべきである。一般に、式（Ｉ）のいかなる個々の化合物の合成経路も、各分子の特定の置換基、および必要な中間体がすぐに利用できるかどうかに依存し、この場合も、そのような要因は、当業者によって理解されている。すべての保護および脱保護方法については、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，２００５のＰｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、および“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ２００６のＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい。
【実施例】
【０２８０】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下の実施例に示される。特に断りのない限り、すべての出発物質は、商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略語が実施例および本明細書仕全体で使用され得る。
【０２８１】
次の略語は、それぞれ以下の定義を指す。
ＡＣＮ（アセトノトリニル）、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）、ＡＲ（アンプレックスレッド）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、（ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＨ（トリブチルスズ）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＣＨ３Ｉ（ヨウ化メチル）、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）、ＣＳ２（二硫化炭素）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（酢酸銅（ＩＩ））、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＥ（ジメチルエーテル）、ＤＭＥＭ（ダルベッコの改良イーグル培地）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、Ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン）、ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ｅｑ．（当量）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）、ｇ（グラム）、１Ｈ（プロトン）、Ｈ２（水素）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＣＯＯＨ（ギ酸）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）、ｈｒｓ（時間）、Ｈｚ（ヘルツ）、ｔ−ＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＫＦ（フッ化カリウム）、ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）、Ｋ３ＰＯ４（リン酸カリウム）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量スペクトル）、Ｍ（モル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ（分）、μＬ（マイクロリットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、Ｍ．ｐ．（融点）、ＭＰ（マクロポーラス）、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＮＯ２（亜硝酸ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＡ（ホスファチジン酸）、ＰＥ（石油エーテル）、ＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）、Ｐｄ／Ｃ（木炭上のパラジウム）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（パラジウム（ＩＩ）ジベンジリデンアセトン）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（ビス（１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物）、ＰｔＯ２（白金酸化物）、ＲＯＳ（反応性酸素種）、ＲＴ（保持時間）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＳｎＣｌ２（塩化スズ）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ｐ−ＴｓＯＨ（パラトルエンスルホン酸）、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジ���チルキサンテン）。
【０２８２】
本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発からの結晶化によって、溶媒分子と関連して単離することができる。塩基性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、従来の方法で調製され得る。例えば、遊離塩基の溶液を、ニートまたは好適な溶液中のいずれかにおいて好適な酸で処理し、得られた塩を、濾過または反応溶媒の真空下での蒸発のいずれかによって単離することができる。式（Ｉ）の化合物の溶液を好適な塩基で処理することにより、類似の方法で、薬学的に許容される塩基付加塩を得ることができる。両方の種類の塩は、イオン交換樹脂技術を使用して形成または相互変換され得る。
【０２８３】
ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器、およびそれぞれの方法で指定されているカラムを使用して実行した（以下の方法の表を参照されたい）。カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に送った。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または正確な質量モノアイソトピック分子量の同定を可能にするイオンを得るために調整パラメータを設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は、適切なソフトウェアで実行した。
【０２８４】
化合物は、実験的な保持時間（Ｒｔ）およびイオンによって表される。データの表で異なる指定がされていない場合、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］（脱プロトン化分子）に対応する。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子の場合、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。すべての結果は、使用される方法に一般的に関連する実験の不確実性を伴って得られた。
【０２８５】
ＬＣ−ＭＳは、いくつかの装置（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、単一四重極質量分析計）で記録された。ＥＳ  ＭＳ検出器を使用して、陽イオン化モードおよび陰イオン化モードの両方を取得した。特に明記されていない限り、ＭＳモードは、陽エレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳの範囲は、１００〜１０００であった。
【０２８６】
分取逆相ＨＰＬＣ条件
分取ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取ＨＰＬＣシステム（２５２５ポンプ、２９９６／２９９８ＵＶ／ＶＩＳ検出器、２７６７液体ハンドラー）、またはＧｉｌｓｏｎ  Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ  ＵＶ指向システムなどの同等のＨＰＬＣシステムを使用した逆相ＨＰＬＣによって実行した。Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７液体ハンドラーは、オートサンプラーおよびフラクションコレクターの両方として機能した。化合物の分取精製に使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｐｈｅｎｙｌ  ＨｅｘｙｌまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ  ａｔ、１０μｍ  １９×１５０ｍｍ、またはＷａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｐｈｅｎｙｌ  Ｈｅｘｙｌ、１９×１５０、５μｍカラムであった。酸性または塩基性条件下のアセトニトリルおよびメタノール溶媒システムに基づいて、適切なフォーカス勾配を選択した。酸性／塩基性条件下で使用された修飾剤は、それぞれギ酸またはトリフルオロ酢酸（０．１％Ｖ／Ｖ）および重炭酸アンモニウム（１０ｍＭ）であった。精製は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘソフトウェアによって２１０〜４００ｎｍでのモニタリングによって制御し、２６０ｎｍでの閾値収集値をもたらし、Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘを使用した場合、ＡＰｉ条件下で観察されたような標的分子イオンの存在。収集した画分をＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙシステム）で分析した。
【０２８７】
融点：
値は、ピーク値であり、この分析方法に一般的に関連する実験の不確実性を伴って得られる。いくつかの化合物について、ＹＲＴ−３装置のオープンキャピラリーチューブで融点を測定した。融点は、１．５℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は、２７０℃であった。融点は、デジタル表示から読み取った。
【０２８８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表される。分割パターンは、見かけの多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（クアドラプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として指定される。
【０２８９】
以下では、本発明は、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない、いくつかの実施例によって説明されなければならない。
【０２９０】
中間体の調製
式Ｇ２．ＡのＨａｌ−ＡＲ２の調製
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン（Ｇ２．Ａ−１）
【化３７】
2022502425.tif 000039
ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（８００ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、４６８ｕＬ）、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン（６５５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ  １０．０ｍＬとＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）とに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、中間体Ｇ２．Ａ−１（３５３ｍｇ、収率３０．４％）を黄色の固体として得た。
【０２９１】
以下のハロゲン化物Ｈａｌ−Ａｒ２（Ｇ２．Ａ）を、任意に置換された２−フルオロ−３−ブロモピリジンまたは２−フルオロ−４−ブロモピリジンから開始して、上述の同様の実験手順に従って調製した。
２−（アゼチジン−１−イル）−４−ブロモピリジン（Ｇ２．Ａ−２）、
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（Ｇ２．Ａ−３）、
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン（Ｇ２．Ａ−４）、
４−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン（Ｇ２．Ａ−５）、
４−（４−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン（Ｇ２．Ａ−６）、
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン（Ｇ２．Ａ−７）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン（Ｇ２．Ａ−８）、
６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン（Ｇ２．Ａ−９）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（Ｇ２．Ａ−１０）、
２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５−ブロモピリジン（Ｇ２．Ａ−１１）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−エチルピペラジン（Ｇ２．Ａ−１２）、
５−ブロモ−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン（Ｇ２．Ａ−１３）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（Ｇ２．Ａ−１４）、
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン（Ｇ２．Ａ−１５）、
Ｎ−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｇ２．Ａ−１６）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（Ｇ２．Ａ−１７）、
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）チオモルホリン（Ｇ２．Ａ−１８）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド（Ｇ２．Ａ−１９）、
４−（３−フルオロ−５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン（Ｇ２．Ａ−２０）、
（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メタノール（Ｇ２．Ａ−２１）、
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン（Ｇ２．Ａ−２２）、
（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（Ｇ２．Ａ−２３）、および
５−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン（Ｇ２．Ａ−２４）。
【０２９２】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（Ｇ２．Ｂ）の調製
【化３８】
2022502425.tif 000040
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（Ｇ２．Ｂ１）
【化３９】
2022502425.tif 000041
２，５−ジブロモピリジン（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥トルエン（３０．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１８．６ｍＬ）を−７８℃で添加する。そして、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。オキセタン−３−オン（３．３５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加し、次に−７８℃で３０分間撹拌する。反応混合物を、０℃でＮＨ４Ｃｌ  １０ｍＬを添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１０／１、２％ＴＥＡ）によって精製して、化合物（Ｇ２．Ｂ１）（２．９４ｇ、収率３０．３％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．５９（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９３】
Ｏ−（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−イル）Ｓ−メチルカルボノジチオエート（Ｇ２．Ｂ２）
【化４０】
2022502425.tif 000042
０℃未満の１０．０ｍＬのＴＨＦ中の中間体（Ｇ２．Ｂ１）（２．９４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１．５３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、続いて、ＣＳ２（９７３ｍｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１．８１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を０℃で順番に滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、０℃でＮＨ４Ｃｌ  １０．０ｍＬを添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から１０：１、２％ＴＥＡ）によって精製して、中間体（Ｇ２．Ｂ２）（２．５０ｇ、収率６１．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．７５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．１４（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０２９４】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（Ｇ２．Ｂ）
トルエン（１０．０ｍＬ）中の中間体（Ｇ２．Ｂ２）（２．５０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１２８ｍｇ、７８１ｕｍｏｌ）、（ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＨ（４．５４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で１２５℃にて３０分間撹拌した。ＴＬＣによると、反応は乱雑であった。反応混合物を２５℃でＫＦ水溶液３０．０ｍＬの添加によりクエンチし、次にろ過した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜２０／１）によって精製して、中間体（Ｇ２．Ｂ）（４７０ｍｇ、収率２８．１％）を黄色の個体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル３’−ブロモ−５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｇ２．Ｃ）の調製
【化４１】
2022502425.tif 000043
５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−ヨードピリジン（Ｇ２．Ｃ１）
【化４２】
2022502425.tif 000044
１，２−ジクロロエタン（１０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−３−メチルピリジン（６．９０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（６．１８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）添加し、続いて２０℃でＡＩＢＮ（１．５２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を暗所で添加した。得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル／ＴＥＡ（１／０／０．０５〜２０／１／０．０５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、中間体（Ｇ２．Ｃ１）（１０．０ｇ、粗製）（６．１８ｇ、収率４７．０％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）。
【０２９６】
（５−ブロモ−２−ヨードピリジン−３−イル）メタノール（Ｇ２．Ｃ２）
【化４３】
2022502425.tif 000045
中間体（Ｇ２．Ｃ１）（４．９４ｇ、１３．１ｍｍｏ）、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１／１）（３０．０ｍＬ）中のＣａＣＯ３（６．８２ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で１００℃にて２４時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜５／１）によって精製して、中間体（Ｇ２．Ｃ２）（１．９９ｇ、収率４８．４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｇ２．Ｃ３）
【化４４】
2022502425.tif 000046
乾燥ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の中間体（Ｇ２．Ｃ２）（９００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−６０℃でＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（１．３０Ｍ、５．２９ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を−６０℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（５８９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を−６０℃で上記の反応混合物に添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気で２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％〜５０％、２０分）によって精製して、中間体（Ｇ２．Ｃ３）（１５０ｍｇ、収率１４．６％）を白色固体として得た。
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル３’−ブロモ−５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，７’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｇ２．Ｃ）
乾燥トルエン（３．００ｍＬ）中の中間体（Ｇ２Ｃ．３）（３００ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（４２３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｐ−トリルスルホニル４−メチルベンゼンスルホネート（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、中間体（Ｇ２．Ｃ）（１２０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
【０２９９】
７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（Ｇ２．Ｄ）の調製
【化４５】
2022502425.tif 000047
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（１．５０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（３０７ｍｇ、７．６７ｍｍｏｌ、純度６０％）を滴下して添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（１．０９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、４７８ｕＬ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）およびＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、精製せずに、中間体（Ｇ２．Ｄ）（１．７８ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
【０３００】
４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｇ２．Ｅ）の調製
【化４６】
2022502425.tif 000048
４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｇ２．Ｅ１）
【化４７】
2022502425.tif 000049
２−クロロ−４−ブロモピリジン（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（５．００ｍＬ）中のＣＨ３ＣＯＯＮａ（１．７１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、混合物を１４５℃で５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（５．００ｍＬ）と冷水（５．００ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を連続して飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をさらに精製することなく、中間体（Ｇ２．Ｅ１）（１．１０ｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １１．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．６４−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．３７−６．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０３０１】
４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｇ２．Ｅ）
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の中間体（Ｇ２．Ｅ１）（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモメチルシクロプロピル（３８８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で５時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１／１）によって精製して、中間体（Ｇ２．Ｅ）（５００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８−１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０３０２】
中間体４−ＩＩＩの調製（スキーム４およびスキーム１０）
１−（６−モルホリノピリジン−３−イル）エタン−１−オン（４−ＩＩＩ−Ａ）
【化４８】
2022502425.tif 000050
Ｎ２下での、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン（１．３０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．５１ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８８ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＫＦ水溶液（２０．０ｍＬの水中の１．４０ｇのＫＦ）で希釈した。混合物を１時間撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に懸濁し、４Ｍ  ＨＣｌ（２．００ｍＬ）を添加した。溶液を２５℃で１５分間激しく撹拌した後、濃縮して、ＴＨＦを除去し、残留物を１５％ＮａＯＨ  ２０．０ｍＬに溶解して、ｐＨ９を調整した。混合物をＤＣＭ（２０．０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１〜０／１）によって精製して、中間体（４−ＩＩＩ−Ａ）（６５２ｍｇ、収率５９．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０３０３】
置換インドール中間体の調製：
５−ブロモ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ｕ１）
【化４９】
2022502425.tif 000051
（４−ブロモフェニル）ヒドラジン（Ｕ１．１）
【化５０】
2022502425.tif 000052
スキーム５、ステップｉに従って、ＨＣｌ（１２Ｍ、１５０ｍＬ、Ｈ２Ｏ）中の４−ブロモアニリン（１０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．４１ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、５０ｍＬ、Ｈ２Ｏ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３２．８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃でさらに４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液ケーキを２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁し、２ＮのＮａＯＨを添加することによりｐＨ＝９〜１０に調整し、溶液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体（Ｕ１．１）（８ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０４】
４−（１−（２−（４−ブロモフェニル）ヒドラジニリデン）エチル）−２−メチルピリジン（Ｕ１．２）
【化５１】
2022502425.tif 000053
スキーム５、ステップｉｉに従って、トルエン（２１０ｍＬ）中の中間体Ｕ１．１（３０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アセチル−２−メチルピリジン（２６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、溶液をＮ２下で８０℃にて１５時間撹拌した。溶液を１０〜２０℃に冷却し、次に固体を沈殿させ、濾過して、化合物（Ｕ１．２）（４０ｇ、収率：８２％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０３０５】
５−ブロモ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ｕ１）：
スキーム５、ステップｉｉｉに従って、中間体Ｕ１ｂ．２（２０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）をイートン試薬（２００ｍＬ）に添加した。次に、溶液を６０℃で１．５時間撹拌した。溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２Ｌ）に注ぎ、次に濾過し、固体をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物Ｕ１（２０ｇ、収率：５３％）黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく直接使用した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １１．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０３０６】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｕ２）
【化５２】
2022502425.tif 000054
方法１：
スキーム２、ステップｉに従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ｕ１（２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１．８２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１：１）によって精製して、中間体Ｕ２（１．６ｇ、収率：５９％、純度９９％）を白色固体として得た。
【０３０７】
方法２：
スキーム３、ステップｉｉｉに従って、中間体Ｕ３（１７．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＦ（１７７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルピリジン（１４．３ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、１．６０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６０．０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１６．５ｇ、１５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。次に、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、溶液をＮ２下で８０℃にて０．５時間撹拌した。溶液を１００ｍＬの水に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン３０．０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１／１）によって精製して、中間体Ｕ２（７．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．５３−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ），１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【０３０８】
（５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（Ｕ３）
【化５３】
2022502425.tif 000055
スキーム３、ステップｉｉに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリイソプロピルボレート（２．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ）を添加した。溶液を−５℃に冷却し、ＬＤＡ（２Ｍ、５．０６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。この実施例では、同じ実験を３回実行した。合わせた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）で洗浄した。混合物を濾過し、収集した固体を真空下で乾燥させて、中間体Ｕ３（５ｇ、純度９６％、収率：５２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ＨＮＭＲ：４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ：δ  ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）。
【０３０９】
（５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（Ｕ４）
【化５４】
2022502425.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（Ｕ４．１）
【化５５】
2022502425.tif 000057
スキーム３、ステップｉに従って、ＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（８．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４２４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．２ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を２０．０ｍＬのＨＣｌ（水溶液）を添加することによりクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＡｃＯＥｔ＝３０／１〜０／１）によって精製して、中間体（Ｕ４．１）（１１．４ｇ、収率９９．４％）をピンク色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、９Ｈ）。
【０３１０】
（５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（Ｕ４）
スキーム３、ステップｉｉに従って、ｔｅｒｔ−ブチル中間体（Ｕ４）（１１．４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中のホウ酸トリイソプロピル（１０．４ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２．００Ｍ、３４．５ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、０℃で６０．０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（滴下）によってクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ  １００ｍｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＴＢＭＥ  ２００ｍＬに溶解し、−２０℃で撹拌した。固体沈殿がなくなるまで石油エーテルをゆっくりと添加した。そして、混合物を室温に戻して、化合物（Ｕ４）（９．００ｇ、収率６９．７％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、９Ｈ）。
【０３１１】
５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（Ｕ４ａ）
【化５６】
2022502425.tif 000058
５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（Ｕ４ａ）は、５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドールから開始して、中間体（Ｕ４）を調製するために使用したのと同じ実験手順に従って調製した。（５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（Ｕ４ｂ）
【化５７】
2022502425.tif 000059
（５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（Ｕ４ｂ）は、５−ブロモ−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドールから開始して、中間体（Ｕ４）を調製するために使用したのと同じ実験手順に従って調製した。
【０３１２】
（５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（Ｕ５）
【化５８】
2022502425.tif 000060
スキーム３、ステップｉｉｉに従って、中間体（Ｕ４）（１３．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４．３６ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３６０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３４．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（３６．０ｍＬ）の溶液に、０℃で４−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン（２４．０グラム、６４．１ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を１０時間撹拌し続けた。反応混合物にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１〜０／１）によって精製して、中間体（Ｕ５）（１５．６ｇ、収率２５．４％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（Ｕ６）
【化５９】
2022502425.tif 000061
スキーム６、ステップｉに従って、中間体（Ｕ５）（８３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６４２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３３１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５．００ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３８ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ  １０．０ｍＬを添加することによりクエンチし、次にＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜０／１）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル中間体（Ｕ６）（７９０ｍｇ、収率８６．９％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｓ、１２Ｈ）。
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｕ７）
【化６０】
2022502425.tif 000062
スキーム６、ステップｉに従って、中間体（Ｕ２）（３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（２．３６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（２．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＮ２下で２５℃にて一度に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ＝２０／１〜１／１）によって精製して、中間体（Ｕ７）（３ｇ、収率：８４％、純度９４％）を黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．５７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、１２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
【０３１５】
５−ブロモ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ｕ８）
【化６１】
2022502425.tif 000063
４−（１−（２−（４−ブロモフェニル）ヒドラジニリデン）エチル）ピリジン（Ｕ８．１）
中間体（Ｕ１．２）に使用した同様の実験条件を適用して、（Ｕ１．１）および４−アセチルピリジンから開始して、４−（１−（２−（４−ブロモフェニル）ヒドラジニリデン）エチル）ピリジン（Ｕ８．１）を調製し、黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  δ  ８．５９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）  ７．６４−７．６１（ｍ、３Ｈ）  ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）  ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）  ２．２１（ｓ、３Ｈ）。
【化６２】
2022502425.tif 000064
【０３１６】
５−ブロモ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ｕ８）
中間体（Ｕ１）に使用した同様の実験条件を適用して、５−ブロモ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ｕ８）を調製し、黄色の固体として得た。
【０３１７】
２，５−ジブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（Ｕ９）
【化６３】
2022502425.tif 000065
４−ブロモ−２−（２，２−ジブロモビニル）−１−ニトロベンゼン（Ｕ９．１）
【化６４】
2022502425.tif 000066
スキーム４、ステップｉに従って、０℃で、５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（４．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中の四臭化炭素（１２．１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のトリフェニーホスフィン（１９．１ｇ、７３ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を滴下して添加し、得られた混合物を０℃で２０分間、次に室温で４０分間撹拌した。反応物をシリカのパッドに通し、ＤＣＭを通して洗浄し、溶媒を真空で除去し、粗生成物（Ｕ９．１）を次の反応で直接使用した。
【０３１８】
４−ブロモ−２−（２，２−ジブロモビニル）アニリン（Ｕ９．２）
【化６５】
2022502425.tif 000067
スキーム４、ステップｉｉに従って、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の中間体（Ｕ９．１）（７．０６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１７．３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で６０分間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水相を固体炭酸カリウムを使用してｐＨ１０に塩基性化し、次にＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残留物を、イソヘキサン勾配の１０〜１５％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（Ｕ９．２）（４．２３ｇ、収率６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２５−７．２２（２Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．７４（２Ｈ、ｓ）。
【０３１９】
Ｎ−（４−ブロモ−２−（２，２−ジブロモビニル）フェニル）メタンスルホンアミド（Ｕ９．３）
【化６６】
2022502425.tif 000068
スキーム４、ステップｉｉｉに従って、０℃で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の中間体（Ｕ９．２）（４．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（１．９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．４ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（７５ｍＬ）を添加し、反応物を硫酸水素カリウム溶液（２×２５ｍＬ）、次に炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残留物を、イソヘキサン中の２５％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（Ｕ９．３）（４．２ｇ、収率８２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．５３−７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．４５−７．４０（２Ｈ、ｍ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）。
【０３２０】
２，５−ジブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（Ｕ９）
スキーム４、ステップｉｖに従って、中間体（Ｕ９．３）（３．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１当量）、リン酸三カリウム（３．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２当量）、およびヨウ化銅（０．１４４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を含有するフラスコを排気および窒素で３回パージすることにより脱気した。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を排気および窒素で３回パージすることにより混合物を脱気し、次に８０℃に１６時間加熱した。冷却した反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を水（５０ｍＬ）、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残留物を、イソヘキサン勾配の１０〜２０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（Ｕ９）（２．４ｇ、収率８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）。
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（Ｕ１０）
【化６７】
2022502425.tif 000069
スキーム３、ステップｉｉｉに従って、中間体（Ｕ３）（２．０３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４０６ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ）、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１）（４４．０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３．２４ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で１００℃にて３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ  １０．０ｍＬとＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）とに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０／１〜５／１）によって精製して、中間体（Ｕ１０）（６００ｍｇ、収率２９．０％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．５５−６．６０（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、９Ｈ）。
【０３２２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（Ｕ１１）
【化６８】
2022502425.tif 000070
スキーム６、ステップｉに従って、中間体（Ｕ１０）（２９８ｍｇ、７１６ｕｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２１８ｍｇ、８５９ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５８．５ｍｇ、７１．６ｕｍｏｌ）、ジオキサン（２．００ｍＬ）中のＫＯＡｃ（１４１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、中間体（Ｕ１１）（３２９ｍｇ、収率９９．２％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．５４（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、１．３８（ｓ、１８Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０３２３】
実施例１：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化６９】
2022502425.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（１．１）
【化７０】
2022502425.tif 000072
スキーム２、ステップｉｉに従って、中間体（Ｕ２）（０．３ｇ、７７５ｕｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２１１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１９０ｍｇ、２３２ｕｍｏｌ）の溶液をＮ２下で２５℃にて一度に添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝５０：１〜０：１）によって精製して、中間体（１．１）（０．２３ｇ、収率：７２％、純度９７％）を黄色の油状物として得た。
【０３２４】
実施例１：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
スキーム１、ステップｉに従って、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中の化合物（１．１）（０．２３ｇ、５７７ｕｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１２ｍＬ）をＮ２下で２５℃にて一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過した。固体を収集して、実施例１（２９．２ｍｇ、収率：１４．８％、純度９８％、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  δ＝８．４１（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．６９（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０３２５】
以下の表１に基づく本発明の化合物は、中間体（Ｕ２）を適切なＡｒ１−Ｂ（ＯＲ）２と反応させることから開始し（スキーム２、ステップｉｉ）、続いてＢｏｃ脱保護を行って（スキーム１、ステップｉ）、上記１で使用した同様の実験条件に従って調製した。化合物Ｃ２、Ｃ３、Ｃ８３、およびＣ９１は、比較化合物である（本発明の一部ではない）。
【表１−１】
2022502425.tif 000073
【表１−２】
2022502425.tif 000074
【表１−３】
2022502425.tif 000075
【０３２６】
実施例１３：２−（２−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【化７１】
2022502425.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１３．１）
【化７２】
2022502425.tif 000077
スキーム３、ステップｉｉｉに従って、中間体（Ｕ３）（２７６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、中間体（Ｇ２．Ａ２）（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１）（１．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４８．０ｍｇ、５８．８ｕｍｏｌ）、およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１）（５．００ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１）によって精製して、化合物（１３．１）（１９６ｍｇ、収率３８．９％）を黄色の固体として得た。
【０３２７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１３．２）
【化７３】
2022502425.tif 000078
スキーム２、ステップｉｉに従って、化合物（１３．１）（１９６ｍｇ、４５８ｕｍｏｌ）、５−メトキシ−ピリジル−３−イル−ボロン酸（７０．０ｍｇ、４５７．６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４４７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１）（５．００ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１８．７ｍｇ、２２．９ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、化合物１３．２）（１３０ｍｇ、収率６２．２％）を黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ＝８．５３（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５−６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、９Ｈ）。
【０３２８】
実施例１３：２−（２−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
スキーム１、ステップｉに従って、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４．００Ｍ、５．００ｍＬ）中の化合物（１３．２）（１３０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を溶解し、５ＭのＮａ２ＣＯ３でｐＨを８〜９に調整した。混合物を３０℃で３０分間撹拌し、固体を沈殿させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％〜７０％、１０．５分）によって精製して、実施例１３（２６．４ｍｇ、収率２６．０％、純度１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ＝８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．２５−２．２８（ｍ、２Ｈ）。表２に基づく本発明の化合物化合物は、中間体（Ｕ３）を式Ｈａｌ−Ａｒ２（Ｇ２．Ａ）のハロゲン化物と反応させることから開始し（スキーム３、ステップｉｉｉ）、続いて３−メトキシ−ピリジル−５−イル−ボロン酸とカップリングし（スキーム２、ステップｉｉ）、最終的なＢｏｃ脱保護（スキーム１、ステップｉ）を行って、上記で使用した同様の実験条件に従って調製した。
【表２−１】
2022502425.tif 000079
【表２−２】
2022502425.tif 000080
【表２−３】
2022502425.tif 000081
【０３２９】
実施例２９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化７４】
2022502425.tif 000082
実施例２９は、中間体（Ｕ３）を５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンと反応すると反応させることから開始し（スキーム３、ステップｉｉｉ）、続いて３−メトキシ−ピリジル−５−イル−ボロン酸（スキーム２、ステップｉｉ）とのカップリング、および最終的なＢｏｃ脱保護（スキーム１、ステップｉ）を行って、上記で使用した同様の実験条件に従って調製した。（１Ｈ  ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０３３０】
本発明の以下の化合物は、中間体（Ｕ１０）から開始し、ボロン酸Ａｒ１−Ｂ（ＯＨ）２とのカップリング（スキーム２、ステップｉｉ）、および最終的なＢｏｃ脱保護（スキーム１ステップｉ））を行って、上記で使用した同様の実験条件に従って調製した。
【表３】
2022502425.tif 000083
【０３３１】
実施例３２：１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化７５】
2022502425.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３２．１）
【化７６】
2022502425.tif 000085
スキーム３、ステップｉｉｉに従って、中間体（Ｕ４）（８８１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、化合物（Ｇ２．Ａ−８）（２００ｍｇ、７８４ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０／１）（２．００ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６４．０ｍｇ、７８．４ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、中間体（３２．１）（４７８ｍｇ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｔ、Ｊ＝３１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．６５−６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．４４（ｍ、２Ｈ）、４．７３−４．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、９Ｈ）。
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３２．２）
【化７７】
2022502425.tif 000086
スキーム２、ステップｉｉに従って、中間体（３２．１）（４７８ｍｇ）、５−メトキシ−ピリジル−３−イル−ボロン酸（２９０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１）（１０．０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７７．３ｍｇ、９４．７ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３８）によって精製して、中間体（３２．２）（１００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
【０３３３】
実施例３２：１−（５−（６−クロロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン
スキーム１、ステップｉに従って、ギ酸（１．００ｍＬ）中の中間体（３２．２）（１００ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で２０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ−Ｍｉｃｒｏ  ＵｎｉＳｉｌ  ５−１００  Ｃ１８  ＵＬＴＲＡ  １００＊２５０ｍｍ  ５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜４０％、１１分）によって精製して、黄色の固体を得た。固体を１５％ＮａＯＨ（１．００ｍＬ）で溶解し、２５℃で３０分間撹拌した。遠心分離を使用して、混合物から黄色の固体を得る。固体をＨ２Ｏ（１．００ｍＬ×５）で洗浄した。次に、固体を凍結乾燥して、実施例３２（１３．６ｍｇ、収率１６．８％、純度１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ＝８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３３４】
表３に基づく本発明の化合物は、化合物（Ｕ４）を１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン（（３）ヘプタン（Ｇ２．Ａ４）と反応させることから開始し（スキーム３、ステップｉｉｉ）、続いて適切なボロン酸またはエステルＡｒ１−Ｂ（ＯＲ）２とカップリングし（スキーム２、ステップｉｉｉ）、最終的なＢｏｃ脱保護（スキーム１、ステップｉ）を行って、上記で使用した同様の実験条件に従って調製した。
【表４】
2022502425.tif 000087
【０３３５】
表３ａに基づく本発明の化合物は、化合物（Ｕ４）をＨａｌ−Ａｒ２（Ｇ２．Ａ）と反応させることから開始し（スキーム３、ステップｉｉｉ）、続いて５−メトキシ−ピリジル−３−イル−ボロン酸とカップリングし（スキーム２、ステップｉｉｉ）、最終的なＢｏｃ脱保護（スキーム１、ステップｉ）を行って、上記で使用した同様の実験条件に従って調製した。
【表５−１】
2022502425.tif 000088
【表５−２】
2022502425.tif 000089
【表５−３】
2022502425.tif 000090
【表５−４】
2022502425.tif 000091
【表５−５】
2022502425.tif 000092
【表５−６】
2022502425.tif 000093
【表５−７】
2022502425.tif 000094
【０３３６】
表３ｂに基づく本発明の化合物は、中間体（Ｕ４ａ）および（Ｕ４ｂ）を４−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリンと反応させることから開始し（スキーム３、ステップｉｉｉ）、続いて５−メトキシ−ピリジル−３−イル−ボロン酸とカップリングし（スキーム２、ステップｉｉｉ、最終的なＢｏｃ脱保護（スキーム１、ステップｉ）を行って、上記で使用した同様の実験条件に従って調製した。
【表６】
2022502425.tif 000095
【０３３７】
表３ｃに基づく本発明の化合物は、中間体Ｕ５から開始し、適切なボロン酸Ａｒ１−Ｂ（ＯＨ）２とカップリングし（スキーム２、ステップｉｉｉ、最終的なＢｏｃ脱保護（スキーム１、ステップｉ）を行って、上記で使用した同様の実験条件に従って調製した。
【表７】
2022502425.tif 000096
【０３３８】
実施例６３：４−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールおよび実施例６４：６−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化７８】
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４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ヒドラジン（６３．１）
スキーム５、ステップｉに従って、４−ブロモ−３−フルオロフェニルアミン（８．００ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を濃縮ＨＣｌ（４８．０ｍＬ）に懸濁し、混合物を−１０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（２１．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．０５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に非常にゆっくりと添加した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次に濃縮ＨＣｌ（４８．０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３５．２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を非常にゆっくりと添加した。反応混合物を直接濾過し、真空で濃縮して、中間体（６３．１）（６．００ｇ、収率５９．０％、ＨＣｌ）をピンク色の固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １０．４６（ｓ、２Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３９】
４−（１−（２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ヒドラジニリデン）エチル）−２−メチルピリジン（６３．２）：
【化７９】
2022502425.tif 000098
スキーム５、ステップｉｉに従って、中間体（６３．１）（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の４−アセチル−２−メチルピリジン（３３６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（８５．６ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を直接濾過し、次に濾液をＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０．０ｍＬ）でさらに粉末にした。得られた沈殿物をＡＣＮ（５．００ｍＬ×３）で洗浄し、次に濾過し、真空乾燥して、中間体（６３．２）（６４０ｍｇ、収率８０．０％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝５４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
【０３４０】
５−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（６３．３）および５−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（６４．１）
【化８０】
2022502425.tif 000099
スキーム５、ステップｉｉｉに従って、化合物（６３．２）（３００ｍｇ、９３１ｕｍｏｌ）の溶液にイートン試薬（１．２０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷およびＮａ２ＣＯ３の混合物に滴下し、ｐＨ８〜９に調整し、次に濾過し、Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ×３）で洗浄した。そして残留物をＴＨＦに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体（６３．３）および（６４．１）の混合物（２２０ｍｇ、収率７７．４％）をさらに精製することなく黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３０５．０。
【０３４１】
実施例６３（４−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール）および実施例６４（６−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール）
スキーム７、ステップｉに従って、中間体（６３．３）および（６４．１）（２２０ｍｇ、７２１ｕｍｏｌ）、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１１１ｍｇ、７２１ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５００ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２９．４ｍｇ、３６．１ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％〜６５％、１０．５分）によって精製し、所望の化合物の混合物を黄色の固体として得た。混合物をＳＦＣ（カラム：ＡＳ（２５０＊３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：［０．１％ＨＮ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ］、Ｂ％：４２％〜４２％、７分）によってさらに分離して、実施例６３（９．９０ｍｇ、収率４．０８％、純度９９．０％）を黄色の固体として得、１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝８．４５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、実施例６４（１４．６ｍｇ、収率６．０４％、純度９９．４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ＝８．４１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０３４２】
表４に基づく本発明の化合物は、以下に記載される二置換アニリンおよび４−アセチル−２−メチルピリジンから開始し（スキーム５、ステップｉｉ）、続いてイートン試薬を使用して環化し（スキーム５、ステップｉｉｉ）、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸との最終カップリング反応（スキーム７、ステップｉ）を行って、上記で使用した同様の実験条件に従って調製した。
【表８】
2022502425.tif 000100
【０３４３】
表５に基づく本発明の化合物は、４−ブロモ−３−メチルアニリンおよび４−アセチルピリジンから開始し（スキーム５、ステップｉｉ）、続いてイートン試薬を使用して環化し（スキーム５、ステップｉｉｉ）、（ピリジン−４−イル）ボロン酸との最終カップリング反応（スキーム７、ステップｉ）を行って、同様の実験条件に従って調製した。
【表９】
2022502425.tif 000101
【０３４４】
表６に基づく本発明の化合物は、４−ブロモ−３−クロロアニリンおよび１−（２−モルホリノピリジン−５−イル）エタン−１−オン（４−ＩＩＩ−Ａ）（４−ＩＩＩ−Ａ）から開始し（スキーム５、ステップｉｉ）、続いてイートン試薬を使用して環化し（スキーム５、ステップｉｉｉ）、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸との最終カップリング反応（スキーム７、ステップｉ）を行って、同様の実験条件に従って調製された。
【表１０】
2022502425.tif 000102
【０３４５】
実施例７３：４−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、および実施例７４  ６−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化８１】
2022502425.tif 000103
４−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（７３）および６−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（７４）の混合物
【化８２】
2022502425.tif 000104
（４−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（実施例７３）および６−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（実施例７４）は、４−ブロモ−３−クロロアニリン、４−アセチルピリジンをＡｒ２−ＣＨ２−Ｒ１（Ｒ１＝Ｈ、スキーム５、ステップｉ−ｉｉｉ）として、ピリジン−４−イルボロン酸をＡｒ１−Ｂ（ＯＨ）２（スキーム７、ステップｉ）として使用して、上記で使用した同様の実験条件に従って調製した。
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７３．１）およびｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７４．１）
【化８３】
2022502425.tif 000105
スキーム７、ステップｉｉに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（７３）および（７４）の上記の混合物（０．７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡＰ（５６．０ｍｇ、４５８ｕｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３４８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、４８０ｕＬ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（５５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、５８０ｕＬ）を２５℃で添加した。次に、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。同じ実験を２回繰り返し、２つの実験の組み合わせた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。次に、合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０＊２５  ５ｕ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％〜８０％、１０．５分、およびカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％〜７０％、２３分）によって精製して、所望の中間体を得た。混合物をＳＦＣ（条件：カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］、Ｂ％：３５％〜３５％、分）によってさらに分離して、化合物（７３．１）（３００ｍｇ、収率１６％）を灰色の固体として、化合物（７４．１）（１３０ｍｇ、収率７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３４７】
実施例７３：４−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化８４】
2022502425.tif 000106
スキーム１、ステップｉに従って、ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３ｍＬ）中の化合物（７３．１）（１００ｍｇ、２４６．３８ｕｍｏｌ）の溶液を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過して、沈殿物を収集し、固体を真空乾燥して、実施例７３（５１．２ｍｇ、収率５５％、純度１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ＝８．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４８】
実施例７４：６−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化８５】
2022502425.tif 000107
スキーム１、ステップｉに従って、ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）中の化合物（７４．１）（１００ｍｇ、２４６．３８ｕｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、沈殿物を収集し、固体を真空乾燥して、実施例７４（４３．８ｍｇ、収率：４７％、純度１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ＝８．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０３４９】
実施例７５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【化８６】
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ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７５．１）
【化８７】
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スキーム６、ステップｉｉに従って、化合物（Ｕ７）（０．７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（４２１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１．０８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２６３ｍｇ、３２２ｕｍｏｌ）をＮ２下で２５℃にて一度に添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝３０：１〜１：１）によって精製して、所望の中間体（７５．１）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３５０】
実施例７５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−アミン
スキーム１、ステップｉに従って、粗中間体（７５．１）を３ｍＬのＭｅＯＨおよび３ｍＬのＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（４Ｍ）に溶解した。黄色固体を、濾過し、収集し、真空下で乾燥させて、実施例７５（３３．２ｍｇ、収率：６％、純度１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ＝８．２３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．１７（ｓ、１Ｈ），７．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ），６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０３５１】
表７に基づく本発明の化合物は、中間体（Ｕ７）から開始し、適切なＡｒ１−Ｈａｌと反応させ（スキーム６、ステップｉｉ）、続いてＢｏｃ脱保護（スキーム１、ステップｉ）を行って、実施例７５について記載したのと同様の実験条件に従って調製した。
【表１１−１】
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【表１１−２】
2022502425.tif 000111
【表１１−３】
2022502425.tif 000112
【０３５２】
表７ａに基づく本発明の化合物は、中間体（Ｕ６）から開始し、適切なＡｒ１−Ｈａｌ（Ｇ３）と反応させ（スキーム６、ステップｉｉ）、続いてＢｏｃ脱保護（スキーム１、ステップｉ）を行って、上記と同様の実験条件に従って調製した。
【表１２−１】
2022502425.tif 000113
【表１２−２】
2022502425.tif 000114
【０３５３】
実施例９３：４−（５−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
【化８８】
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ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９３．１）
【化８９】
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スキーム６、ステップｉｉに従って、中間体（Ｕ１１）（１９９ｍｇ、４３０ｕｍｏｌ）、４−ブロモ−６−フルオロキノリン（８１．０ｍｇ、３５８ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１）（５．００ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２９．３ｍｇ、３５．８ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、中間体（９３．１）（１７１ｍｇ、収率９８．９％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０３５４】
実施例９３：４−（５−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
スキーム１、ステップｉに従って、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の中間体（９３．１）（１７１ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で２５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５２％〜８２％、１０．５分）によって精製して、実施例９３（５９．２ｍｇ、収率４３．４％、純度９９．４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ＝８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、６Ｈ）。
【０３５５】
表８に基づく本発明の以下の化合物は、化合物（Ｕ１１）から開始し、式（Ｇ３）のＡｒ１−Ｈａｌと反応させ（スキーム６、ステップｉｉ）、続いてＢｏｃ脱保護（スキーム１、ステップｉ）を行って、上記と同様の実験条件に従って調製した。
【表１３】
2022502425.tif 000117
【０３５６】
実施例９６：３−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化９０】
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５−ブロモ−３−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（９６．１）
【化９１】
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スキーム８、ステップｉに従って、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｕ８）（２００ｍｇ、７３２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（９８ｍｇ、７３２ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。次に、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、水性物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体（９６．１）（２００ｍｇ、収率：８９％）をオレンジ色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３５７】
実施例９６：３−クロロ−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
スキーム８、ステップｉｉに従って、ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物（９６．１）（２００ｍｇ、６５０ｕｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（８８．０ｍｇ、７１５ｕｍｏｌ）を添加し、続いてＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、９７５ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液を添加した。次に、混合物を脱気し、Ｎ２下で２５℃にてＰｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（４８．０ｍｇ、６５．０ｕｍｏｌ）で処理した。次に、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、水性物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０＊２５  ５ｕ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％〜６０％、１０．５分）によって精製して、実施例９６（７．０ｍｇ、収率：３％、純度９５．４１％）を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  δ＝８．７５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３５８】
実施例９７：２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化９２】
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２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（メチルスルホニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（９７．１）
【化９３】
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スキーム４、ステップｖおよびｖｉ（ワンポット手順）に従って、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）中の中間体（Ｕ９）（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、３当量）、２−メチルピリジン−４−ボロン酸（０．０７８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波で９０℃に１時間加熱した。ピリジン−４−ボロン酸（０．０８４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波で１００℃に１時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、相分離カートリッジに通し、溶媒を真空で除去した。残留物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（９７．１）（０．１１６ｇ、収率５６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ．７０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、４．３Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９１−７．８８（１Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．９、４．１、８．７Ｈｚ）、７．５８−７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．３３−７．３０（１Ｈ、ｍ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、２．６５（３Ｈ、ｓ）。
【０３５９】
実施例９７：２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
スキーム４、ステップｖｉｉに従って、ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物（９７．１）（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ  １当量）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ溶液（０．６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応物を１００℃に１時間加熱した。溶媒を真空で除去し、水（７ｍＬ）添加し、２ＭのＨＣｌを使用してｐＨを５に調整した。固体を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、実施例９７（０．０１８ｇ、収率２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．９７−１１．９７（１Ｈ、ｍ）、８．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．７７−７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４、５．２Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）。
【０３６０】
表８に基づく本発明の化合物は、中間体（Ｕ９）ならびに適切なボロン酸Ａｒ２−Ｂ（ＯＨ）２およびＡｒ１−Ｂ（ＯＲ）２から開始し（スキーム４、ステップｖおよびｖｉ）、続いてメチルスルホニル脱保護（スキーム４、ステップｖｉｉ）を行って、上記と同様の実験条件に従って調製した。
【表１４−１】
2022502425.tif 000122
【表１４−２】
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【表１４−３】
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【０３６１】
実施例１０８：５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化９４】
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４−（５−メトキシピリジン−３−イル）アニリン（１０８．１）
【化９５】
2022502425.tif 000126
スキーム９、ステップｉに従って、ジオキサン（１００ｍＬ）中の（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモアニリン（２５．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を添加し、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２０．８ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．１８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：３０／１〜１／１）によって精製して、化合物（１０８．１）（７ｇ、収率：３６％）を黄色の固体として得た。
【０３６２】
３−（４−ヒドラジニルフェニル）−５−メトキシピリジン（１０８．２）
【化９６】
2022502425.tif 000127
スキーム９、ステップｉｉに従って、濃縮ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の化合物（１０８．１）（７．８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５．３８ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、０℃で３０分間撹拌した。濃縮ＨＣｌ（４０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２６．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ（１２Ｍ）でｐＨ＝１４に調整し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、真空中で濃縮して、化合物（１０８．２）（５ｇ、粗製）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３６３】
（Ｅ）−３−メトキシ−５−（４−（２−（１−（ピリジン−２−イル）エチリデン）ヒドラジニル）フェニル）ピリジン（１０８．３）
【化９７】
2022502425.tif 000128
スキーム９、ステップｉｉｉに従って、中間体（１０８．２）（０．２ｇ、９２９ｕｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（１１２ｍｇ、９２９ｕｍｏｌ、１０４ｕＬ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）によって精製して、化合物（１０８．３）（０．１２ｇ、収率：４１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ＝８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０３６４】
実施例１０８：５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
スキーム９、ステップｉｖに従って、トルエン（０．５ｍＬ）中の化合物（１０８．３）（０．０５ｇ、１５７ｕｍｏｌ）の混合物を１００℃でＰＰＡ（０．５ｇ、１５７ｕｍｏｌ）に添加し、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｍ）で処理し、濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、実施例１０８（５３．１ｍｇ、純度８８．５％、収率：８０％、２ＨＣｌ）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１２．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．６８−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｓ，Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．９９−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０３６５】
表９に基づく本発明の化合物は、中間体（１０８．１）から開始し、ケトンＡｒ２−ＣＯ−Ｍｅを反応させ（スキーム９、ステップｉｉｉ）、続いてイートン試薬を使用してシクリサチノと反応させて（スキーム９、ステップｉｖ）、実施例１０８について記載したのと同様の実験条件に従って調製した。
【表１５】
2022502425.tif 000129
【０３６６】
実施例１１１：１−イソプロピル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化９８】
2022502425.tif 000130
スキーム１０、ステップｉａに従って、実施例９８（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、臭化イソプロピル（４６８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液をＡＣＮ（３ｍＬ）中のマイクロ波チューブに取り込んだ。密封したチューブをマイクロ波下で８０℃で３時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡカラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００＊３０  ５ｕ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％〜２５％、１０分）によって精製して、実施例１１１（２１．１ｍｇ、４２．７ｕｍｏｌ、収率：３％、純度９５．３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ＝８．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝４６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３６７】
表１０に基づく本発明の化合物は、実施例７２から開始し、適切なハロゲン化物Ｒ１−Ｈａｌと反応させて（スキーム１０、ステップｉａ）、同様の実験条件に従って調製された。
【表１６】
2022502425.tif 000131
【０３６８】
実施例１１３：１−（２−メトキシエチル）−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化９９】
2022502425.tif 000132
実施例１１３は、実施例１０３から開始し、２−ブロモエチルメチルエーテルと反応させて（スキーム１０、ステップｉａ）、上記で使用したのと同様の実験条件に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  δ＝８．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．６１−７．５２（６Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、４．４１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７、５．７Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７、５．７Ｈｚ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）。
【０３６９】
実施例１１４：１−（２−メトキシエチル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化１００】
2022502425.tif 000133
５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１１４．１）
【化１０１】
2022502425.tif 000134
スキーム１１、ステップｉａに従って、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の中間体（Ｕ１）（２５０ｍｇ、８７１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３４．８ｍｇ、８７１ｕｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次に２−ブロモエチルメチルエーテル（１２１ｍｇ、８７１μｍｏｌ、８１．８μＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。１２時間後、２−ブロモエチルメチルエーテル（６０．５ｍｇ、４３５ｕｍｏｌ、４０．９ｕＬ）添加し、次に２０℃で２時間撹拌した。２時間後、ＮａＨ（３４．８ｍｇ、純度６０％）を添加し、次に５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、化合物（１１４．１）（２８０ｍｇ、収率９３．２％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．５９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０３７０】
実施例１１４：１−（２−メトキシエチル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
スキーム１１、ステップｉｉに従って、化合物（１１４．１）（２９０ｍｇ、８４０ｕｍｏｌ）、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１２８ｍｇ、８４０ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５４７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３００ｍＬ）中のＰｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６８．６ｍｇ、８４．０ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０／１）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊２５  ５ｕ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１％〜２０％、１２分）によって精製して、化合物実施例１１４（８７．２ｍｇ、収率２５．３％、純度１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｍ＝８．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−８．０５（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）。
【０３７１】
表１２に基づく本発明の化合物は、中間体（Ｕ１）から開始し、適切なハロゲン化物Ｒ１−Ｈａｌと反応させ（スキーム１１、ステップｉａ）、続いて（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて（スキーム１１、ステップｉｉ）、同様の実験条件に従って調製した。
【表１７−１】
2022502425.tif 000135
【表１７−２】
2022502425.tif 000136
【０３７２】
表１３に基づく本発明の化合物は、７−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンおよび７−（５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（スキーム４（ステップｉ〜ｉｉｉ）に従って３−クロロ−４−ブロモアニリンおよび１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）エタン−１−オン）から調製された）の混合物をヨウ化メチルと反応させることから開始し（スキーム１１、ステップｉａ）、続いて（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させ（スキーム１１、ステップｉｉ）、カラムクロマトグラフィーによって分離して、同様の実験条件に従って調製した。
【表１８】
2022502425.tif 000137
【０３７３】
実施例１２１：１−シクロプロピル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化１０２】
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５−ブロモ−１−シクロプロピル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１２１．１）
【化１０３】
2022502425.tif 000139
スキーム１１、ステップｉｂに従って、中間体（Ｕ１）（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４７９ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２５３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、２−（２−ピリジル）ピリジン（２１８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（５．００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２９５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｏ２で３回パージし、次に混合物をＯ２雰囲気下で７０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１）によって精製して、化合物（１２１．１）（１３０ｍｇ、収率２８．５％）を黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．０３−１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．７０（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．７３（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．４３（ｍ、２Ｈ）。
【０３７４】
実施例１２１：１−シクロプロピル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩
スキーム１１、ステップｉｉに従って、化合物（１２１．１）（１３０ｍｇ、３９７ｕｍｏｌ）、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（６０．８ｍｇ、３９７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、７９５ｕｍｏｌ）、ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５００ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２．４ｍｇ、３９．７ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１）によって精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊２５  ５ｕ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１％〜２０％、１２分）によって精製して、実施例１２１（５４．９ｍｇ、収率３５．３％、純度１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ＝８．６６（ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．７９４（ｓ、２Ｈ）。
【０３７５】
実施例１２２：１−メチル−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化１０４】
2022502425.tif 000140
２，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１２２．１）
【化１０５】
2022502425.tif 000141
スキーム１２、ステップｉに従って、ジオキサン（６ｍＬ）中の中間体（Ｕ９）（０．２５０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を１００℃に１５０分間加熱した。２Ｍの水酸化ナトリウム溶液のさらなる一部（０．７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、加熱をさらに２時間続けた。溶媒を真空で除去し、水（５ｍＬ）を添加し、２Ｍの塩酸を使用してｐＨを５に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去して、２，５−ジブロモ−１Ｈ−インドールを得、これを次のステップで直接使用した。
【０３７６】
スキーム１２、ステップｉｉａに従って、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−１Ｈ−インドール（０２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＮａＨ（０．０６３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して添加した。反応物を室温に温め、９０分間撹拌した。酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）添加し、有機層を分離し、水（６×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残留物を、イソヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（１２２．１）（０．１７７ｇ、収率５８％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．７Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）。
【０３７７】
実施例１２２：１−メチル−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
スキーム１２、ステップｉｉｉに従って、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の化合物（１２２．１）（０．０８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．４２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ、３当量）、ピリジン−４−ボロン酸（０．８２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．４当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波で１００℃に９０分間加熱した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）添加し、混合物をセライトで濾過した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（条件）によって精製して、実施例１２２（０．０３４ｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．７３−８．７１（２Ｈ、ｍ）、８．６２−８．６０（２Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．７９−７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．５Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）。
【０３７８】
実施例１２３：ＮＯＸ阻害活性の測定
本発明による化合物の活性は、以下のアッセイにおけるＮＯＸ活性の阻害または減少において試験する。
【０３７９】
蛍光アッセイ
ｈＮＯＸ酵素によって産生された活性酸素種（ＲＯＳ）の生成は、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）レッド試薬を使用した細胞および膜ベースのアッセイの両方で蛍光によって測定した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）の存在下で、ジヒドロレゾルフィンの無色で非蛍光性の誘導体であるＡｍｐｌｅｘ（登録商標）レッド試薬（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン、ＡＲ）は、Ｈ２Ｏ２と１：１の化学量論で反応して、それぞれ５４４ｎｍおよび５９０ｎｍの励起波長および発光波長で高蛍光レゾルフィンを生成する。
【０３８０】
材料
ｈＮｏｘ酵素を過剰発現するＣＨＯまたはＨＥＫ細胞からの膜は、以前に記載されたように調製した（Ｐａｌｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，７６，３０９０）。超音波処理緩衝剤（ＰＢＳ中の１１％スクロース、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁した後、細胞を超音波処理によって破壊し、遠心分離した（２００ｇ、１０分）。上清を１７／４０％（ｗ／ｖ）の不連続ショ糖勾配に重層し、遠心分離した（１５０，０００ｇで３０分間）。膜画分を１７／４０％の界面から収集し、１０μｌの試料に分注し、−８０℃で保存した。タンパク質濃度は、ブラッドフォード試薬で測定した。フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）（カタログ番号Ｆ６６２５−５００ＭＧ）、ＭｇＣｌ２（カタログ番号Ｍ８２６６−１００Ｇ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）（カタログ番号Ｐ３５９１−５０ＭＧ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）（カタログ番号１０１０８０９０００１）は、Ｒｏｃｈｅから購入した。ＮＡＤＰＨ（カタログ番号Ａ１３９５、０５００）は、Ａｐｐｌｉｃｈｅｍから購入した。Ａｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ（ＡＲ）（カタログ番号Ａ２２１７７）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。９６ウェルポリプロピレンおよびブラックプレートは、Ｍｉｌｉａｎから購入した（それぞれ、カタログ番号０５５５２９および０５５２１８）。ＦＬＵＯｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡマイクロプレートリーダーは、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ（ドイツ）から供給された。Ｚｅｐｈｙｒ（登録商標）コンパクトリキッドハンドリングワークステーションは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（ドイツ）から供給された。
【０３８１】
アッセイ１：ｈＮＯＸ膜でのＲＯＳ産生測定
ｈＮＯＸメンブレンアッセイ緩衝剤
すべての溶液は、氷上に置き、光から保護した。１ＸのｈＮＯＸ膜蛍光アッセイ緩衝剤の最終濃度は、ＰＢＳ  ｐＨ７、６μＭのＦＡＤ、１５μＭのＰＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１２．５μＭのＡＲ、０．０２ｕ／ｍｌ、１２５ｎｇの膜、１．５μｇの補因子、および３０μＭのＮＡＤＰＨであった。
【０３８２】
ＮＡＤＰＨを１２ｍＭの濃度で水に溶解し、４℃に保たれた金属移動プレートに移した。ＮＡＤＰＨをアッセイプレートに添加して、測定直前に反応を開始した。
【０３８３】
化合物の希釈
化合物の段階希釈（１：３、１０段階希釈）は、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて、１００％ＤＭＳＯ中で実行し、行Ｂ〜Ｈ  列１〜１０、行Ａ、列１〜１０は、参照化合物を含有した。開始濃度は１０−２Ｍ（１０ｍＭ）であった。アッセイにおける最終濃度は、１０−４Ｍ（１００μＭ）であった。Ｚｅｐｈｙｒ（登録商標）コンパクトリキッドハンドリングワークステーションを使用して、ＤＭＳＯ中の３０μｌ／ウェルの化合物試料に３０μｌ／ウェルのＰＢＳを移すことにより、化合物をＰＢＳ緩衝剤で２倍に希釈した。対照ウェルの行１および１２は、５０％ＰＢＳ  ｐＨ７中に６０μｌのＤＭＳＯを含有した。
【０３８４】
反応混合物およびアッセイ
Ｚｅｐｈｙｒ（登録商標）コンパクトリキッドハンドリングワークステーションを使用して、反応混合物を分注する。膜を伴う９０μｌの混合物を９６ウェルブラックプレートの行２〜１１、行１列Ａ〜Ｄ、行１２列Ｅ〜Ｈに分注した。９０μｌの対照混合物をアッセイプレートの行１列Ｅ〜Ｈ、行１２列Ａ〜Ｄに分注し、これらは、バックグラウンド信号を測定するためのウェルである。Ｚｅｐｈｙｒ（登録商標）コンパクトリキッドハンドリングワークステーションを使用して、２μｌの化合物をアッセイプレートの各ウェルに分注した。化合物との反応混合物を、穏やかに攪拌しながら、Ｔｉｔｒａｍａｘマイクロプレートインキュベーター内で３７℃にて２０分間アッセイプレート中でインキュベートした。１０μｌのＮＡＤＰＨをアッセイプレートに分注する。蛍光の読み取りは、ＦＬＵＯｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡマイクロプレートリーダーを使用して、３７℃で１０分間記録した（８サイクル、１サイクルの持続時間５５秒）。
【０３８５】
アッセイ２：ｈＮＯＸ細胞でのＲＯＳ産生測定
細胞ベースのアッセイでは、ＮＯＸ発現は、テトラサイクリンで誘導し、ホルボール１２−ミリステート１３−アクテテート（ＰＭＡ）は、ｈＮＯＸアイソフォームを発現する細胞でのＰＭＡ依存性過酸化水素生産生に使用した。
【０３８６】
細胞緩衝剤
細胞に使用する緩衝剤は、１％グルコースを含むＨＢＳＳ緩衝剤で構成されていた。アッセイの２４時間前に、化合物を、１０％血清ならびに１％ペニシリンおよびストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２中のテトラサイクリン（１ｍｇ／ｍｌ）とインキュベートする。アッセイの日、細胞をトリプシンで剥離し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離する。培地を吸引し、細胞を細胞緩衝剤に再懸濁する。細胞を計数し、２．５．１０６個の細胞／ｍｌに再懸濁する。細胞ペレットは、氷上に保持する。
【０３８７】
ｈＮＯＸ細胞蛍光アッセイ緩衝剤
すべての溶液は、氷上に置き、光から保護した。１ＸのｈＮＯＸ細胞蛍光アッセイ緩衝剤の最終濃度は、ＨＢＳＳ／１％Ｇｌｃ  ｐＨ７、２５μＭのＡＲ、０．４５ｕ／ｍｌのＨＲＰ、１００ｎＭのＰＭＡ、および５０’０００細胞／１００μｌの反応混合物である。ＨＲＰは、４℃に保たれた金属移動プレートに移す。ＨＲＰをアッセイプレートに添加して、測定直前に反応を開始する。黒色の９６マイクロプレートに混合物を分注する直前に、ＡＲ試薬を混合物に添加する。
【０３８８】
化合物の希釈
上記のｈＮＯＸ膜でのＲＯＳ産生測定で説明したものと同じである。
【０３８９】
反応混合物およびアッセイ
以下の例外を除いて、上記の説明と同じである。
−テトラサイクリンによって誘導され、ＰＭＡによって刺激されたか、またはされていない細胞を伴う混合物は、列２〜１１、列１行Ａ〜Ｄ、列１２行Ｅ〜Ｈにあり、これは、完全な信号を測定するためのウェルである。
−誘導されていない細胞を伴う混合物、ＰＭＡによって刺激されたか、またはされていない、列１列Ｅ〜Ｈ、列１２列Ａ〜Ｄ、これは、バックグラウンド信号を測定するためのウェルである。
−反応混合物の化合物との１０分間のインキュベーション。
−１０μｌのＨＲＰをアッセイプレート全体に添加して、反応を開始する。
−蛍光の読み取り値は、１２サイクルで記録され、計算のために取得および使用され、データポイントの読み取り時間１分〜１２分までの傾きを決定し、ＦＩＴＣ−レクチン検出システムを使用して血管新生調節因子に使用する。マウスは、Ｄ０〜Ｄ１４まで強制経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）によって本発明の化合物で処置する。
【０３９０】
以下の表１４は、上記のアッセイ１で測定され、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｃｏ．、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用した非線形回帰分析で計算された阻害定数で表されるＮＯＸ活性の阻害をまとめたものである。
【表１９】
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【０３９１】
実施例１２５：インビボＮＡＳＨモデル
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ（フランス）に注文したオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２０〜２２ｇ）で評価した。順応の７日後、マウスを高脂肪食（Ｓａｆｅ、フランスからの西洋型食餌）および高果糖コーンシロップを飲料水（４２ｇ／Ｌ）に入れて最低１６週間飼育した。ＮＡＳＨがすでに確立されてから最後まで、８週目からマウスを強制経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）によって本発明の化合物で処置する。処置期間の終わり（少なくとも８週間）に動物を犠牲にし、肝臓および血液の試料を収集して、ＮＡＳＨおよび代謝パラメータに対する化合物の影響を評価した。線維症沈着（シリウスレッド）、炎症、および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）スコアは、組織学によって評価した。肝機能のマーカーおよび代謝マーカーは、血液試料で評価した。
【０３９２】
本発明の２つの化合物を、このモデルにおいて１日あたり２０ｍｇ／ｋｇで試験した。この実験では、マウスを高脂肪食および高果糖シロップで３２週間飼育した。本発明の化合物を、２４週〜３２週まで、それぞれ２０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇで与え、その後マウスを犠牲にした。ＮＡＦＬＤスコア（図１Ａ）および代謝マーカーである血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）（図１Ｂ）が提示されている。見てわかるように、両方の化合物は、ＮＡＦＬＤスコアおよびＡＳＴレベルの両方を有意に低下させ、ＮＡＳＨを治療する本発明の化合物の可能性を示している。
【０３９３】
実施例１２６：ラットにおける炎症性疼痛のカプサイシンモデル
この研究では、ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ、米国）において炎症性疼痛を評価した。ナイーブな機械的痛覚過敏（ｅＶＦ）の足引っ込め閾値は、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式電子装置（ｅＶＦ、ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（著作権）、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用して決定し、ベースラインｅＶＦ値に基づいて、動物を１群あたり１０匹の群に分け、ランダム化した。０日目に、動物の群は、５ｍＬ／ｋｇの投与量で、ビヒクルまたは本発明の化合物のいずれかの経口用量を受けた。投与の約１時間後、１０μｇのカプサイシンを左後足に注射した。次に、カプサイシン注射の３０、６０、および９０分後に機械的痛覚過敏（ｅＶＦ）の足引っ込め閾値を決定した。時点ごとに、各後足について３つのｅＶＦ閾値を測定する。３つの値の平均値を、その時点での足引っ込め閾値として取る。平均値および平均の標準誤差（ＳＥＭ）を、各時点での各処置群の各足について決定する。
【０３９４】
本発明の化合物を、このモデルにおいて１０ｍｇ／ｋｇで試験した。図２に見られるように、カプサイシンチャレンジ後３０分および６０分に測定したときに、機械的痛覚過敏の有意な減少が観察され、炎症性疼痛を軽減するためのそのような化合物の潜在的な使用を示している。
【０３９５】
実施例１２７：マウスにおける神経因性疼痛のＬＰＡモデル
この研究では、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ、米国）において神経障害性疼痛を評価した。神経因性疼痛は、１ｎｍｏｌのリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の髄腔内投与によって誘発し、機械的異痛症を、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式フィラメント（ｅＶＦ、ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（著作権）、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用して評価した。７日後、神経障害が発症し、ビヒクルまたは本発明の化合物による処置を、０日目（ＬＰＡ注射の７日後）〜７日目に経口的に開始することができる。次に、機械的異痛症を０日目および７日目に測定し、機械的異痛症を、試験品を投与する前、および投与後約１、２、および４時間に評価した。
【０３９６】
実施例１２８：パーキンソン病（ＰＤ）のモデル
パーキンソン病は、ＰＤのマウスＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）毒素モデルを使用して評価した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに生理食塩水中のＭＰＴＰ−ＨＣｌを皮下注射した。対照マウスは、生理食塩水に加えて、２５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内プロベニシドを受けた。疾患の発症後、マウスに本発明の化合物またはビヒクルのいずれかを与えた。マウスは、最大２ヶ月間処置した。マウスを犠牲にした後、それらの脳は、免疫組織化学、組織学、および生化学的分析のために処理した。読み出しには、黒質におけるチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）＋ニューロンの総数の評価、ドーパミンおよびその代謝物の定量化が含まれた。
【０３９７】
実施例１２９：インビボ血管新生アッセイ
血管新生は、Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ（フランス）に注文したオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２０〜２２ｇ）で評価した。Ａｍｓｂｉｏ（指向インビボ血管新生アッセイ参照３４５０−０４８−Ｋ）に注文した血管反応器は、キットの説明書に従って調製した。簡単に説明すると、血管新生反応器と呼ばれる、一端が閉じた移植グレードのシリコーンシリンダーに、血管新生調節因子を事前に混合した、またはしていない２０μｌのＴｒｅｖｉｇｅｎのＰａｔｈＣｌｅａｒ（登録商標）基底膜抽出物（ＢＭＥ）を充填する。Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈに注文したＶＥＧＦ（１０μｇ）およびＦＧＦ（５０μｇ）の混合物を使用した。次に、マウス１匹あたり２つの血管反応器をマウスの背側腹部に皮下移植する。血管新生の発症を伴い、血管内皮細胞はＢＭＥに成長し、血管反応器内で血管を形成する。移植後早くて１５日に、ＦＩＴＣ−レクチン検出システムを使用して、血管新生調節因子に対する有効な用量反応を決定するのに十分な細胞が存在する。マウスは、Ｄ０〜Ｄ１４まで強制経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）によって本発明の化合物で処置する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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