【手続補正書】
【提出日】平成22年1月29日(2010.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、安定なナノ粒子状のカルベジロール(carvedilol)組成物：
(a)2000 nm未満の有効平均粒子径を有する、カルベジロール、その塩、またはその光学活性異性体の粒子；および
(b)少なくとも1つの表面安定剤。
【請求項２】
カルベジロールが、結晶相、非晶相、半結晶相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
ナノ粒子状のカルベジロール粒子の有効平均粒子径が、1900 nm未満、1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、1500 nm未満、1400 nm未満、1300 nm未満、1200 nm未満、1100 nm未満、1000 nm未満、990 nm未満、980 nm未満、970 nm未満、960 nm未満、950 nm未満、940 nm未満、930 nm未満、920 nm未満、910 nm未満、900 nm未満、890 nm未満、880 nm未満、870 nm未満、860 nm未満、850 nm未満、840 nm未満、830 nm未満、820 nm未満、810 nm未満、800 nm未満、790 nm未満、780 nm未満、770 nm未満、760 nm未満、750 nm未満、740 nm未満、730 nm未満、720 nm未満、710 nm未満、700 nm未満、690 nm未満、680 nm未満、670 nm未満、660 nm未満、650 nm未満、640 nm未満、630 nm未満、620 nm未満、610 nm未満、600 nm未満、590 nm未満、580 nm未満、570 nm未満、560 nm未満、550 nm未満、540 nm未満、530 nm未満、520 nm未満、510 nm未満、500 nm未満、490 nm未満、480 nm未満、470 nm未満、460 nm未満、450 nm未満、440 nm、430 nm未満、420 nm未満、410 nm未満、400 nm未満、390 nm未満、380 nm未満、370 nm未満、360 nm未満、350 nm未満、340 nm未満、330 nm未満、320 nm未満、310 nm未満、300 nm未満、290 nm未満、280 nm未満、270 nm未満、260 nm未満、250 nm未満、240 nm未満、230 nm未満、220 nm未満、210 nm未満、200 nm未満、190 nm未満、180 nm未満、170 nm未満、160 nm未満、150 nm未満、140 nm未満、130 nm未満、120 nm未満、110 nm未満、100 nm未満、75 nm未満、および50 nm未満からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
「有効平均粒子径」が、平均、D50、D60、D70、D80、D90、D95、およびD99の粒子径からなる群より選択される、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
組成物が、以下のように製剤化される、請求項1記載の組成物：
(a)経口投与、肺内投与、直腸内投与、眼内(ophthalmic)投与、結腸内投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与、舌下投与、鼻内投与、耳内投与、および局所投与からなる群より選択される投与用；
(b)液体分散剤、経口懸濁物、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム剤、錠剤、カプセル剤からなる群より選択される投与剤形；
(c)放出制御型の製剤、即時溶解型の製剤、凍結乾燥型の製剤、遅延放出型の製剤、持続放出型の製剤、パルス放出型の製剤、および即時放出と放出制御の混合型の製剤からなる群より選択される投与剤形；または
(d)それらの任意の組み合わせ。
【請求項６】
カルベジロール組成物が、放出制御型の投与剤形に製剤化される、請求項5記載の組成物。
【請求項７】
組成物が、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
以下である、請求項1記載の組成物：
(a)カルベジロールが、他の賦形剤を含まないカルベジロールおよび少なくとも1つの表面安定剤の全総合重量に対して、重量比で約99.5%〜約0.001%、約95%〜約0.1%、および約90%〜約0.5%からなる群より選択される量で存在するか；
(b)少なくとも1つの表面安定剤が、他の賦形剤を含まないカルベジロールおよび少なくとも1つの表面安定剤の全総合乾燥重量に対して、重量比で約0.5%〜約99.999%、重量比で約5.0%〜約99.9%、および重量比で約10%〜約99.5%からなる群より選択される量で存在するか；または
(c)(a)および(b)の組み合わせ。
【請求項９】
少なくとも1つの表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも1つの表面安定剤が、アルブミン、ヒト血清アルブミン、ウシアルブミン、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化シリコン、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドを含む4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電性リン脂質、ジオクチルスルホサクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、ステアリン酸ショ糖とジステアリン酸ショ糖の混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチルβ-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチルβ-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダム共重合体、陽イオン性ポリマー、陽イオン性生体ポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース誘導体、陽イオン性アルギン酸塩、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートのジメチル硫酸塩、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロライド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロライド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロライド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロライド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、ならびにカチオン化グアーからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
投与後の哺乳類対象の血漿において解析した場合のカルベジロールのAUCが、同じ投与量で投与された非ナノ粒子状のカルベジロール製剤のAUCより大きい、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
投与後の哺乳類対象の血漿において解析した場合のカルベジロールのCmaxが、同じ投与量で投与された非ナノ粒子状のカルベジロール製剤のCmaxより大きい、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
投与後の哺乳類対象の血漿において解析した場合のカルベジロールのTmaxが、同じ投与量で投与された非ナノ粒子状のカルベジロール製剤のTmaxより小さい、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
組成物が、絶食状態と比較して、摂食状態のヒトへの投与時に類似の吸収速度を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
組成物が、絶食状態のヒト対象への投与と比較して、摂食状態のヒト対象への投与時に生物学的同等性を示す、請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
生物学的同等性が、以下によって定められる、請求項15記載の組成物：
(a)AUCに関する90%信頼区間が80%〜125%である；および
(b)Cmaxに関する90%信頼区間が80%〜125%である。
【請求項１７】
投与時に、カルベジロール粒子が2ミクロン未満の有効平均粒子径に再分散する固体投与剤形に製剤化される、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
再分散したカルベジロールの粒子径が、1900 nm未満、1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、1500 nm未満、1400 nm未満、1300 nm未満、1200 nm未満、1100 nm未満、1000 nm未満、990 nm未満、980 nm未満、970 nm未満、960 nm未満、950 nm未満、940 nm未満、930 nm未満、920 nm未満、910 nm未満、900 nm未満、890 nm未満、880 nm未満、870 nm未満、860 nm未満、850 nm未満、840 nm未満、830 nm未満、820 nm未満、810 nm未満、800 nm未満、790 nm未満、780 nm未満、770 nm未満、760 nm未満、750 nm未満、740 nm未満、730 nm未満、720 nm未満、710 nm未満、700 nm未満、690 nm未満、680 nm未満、670 nm未満、660 nm未満、650 nm未満、640 nm未満、630 nm未満、620 nm未満、610 nm未満、600 nm未満、590 nm未満、580 nm未満、570 nm未満、560 nm未満、550 nm未満、540 nm未満、530 nm未満、520 nm未満、510 nm未満、500 nm未満、490 nm未満、480 nm未満、470 nm未満、460 nm未満、450 nm未満、440 nm未満、430 nm未満、420 nm未満、410 nm未満、400 nm未満、390 nm未満、380 nm未満、370 nm未満、360 nm未満、350 nm未満、340 nm未満、330 nm未満、320 nm未満、310 nm未満、300 nm未満、290 nm未満、280 nm未満、270 nm未満、260 nm未満、250 nm未満、240 nm未満、230 nm未満、220 nm未満、210 nm未満、200 nm未満、190 nm未満、180 nm未満、170 nm未満、160 nm未満、150 nm未満、140 nm未満、130 nm未満、120 nm未満、110 nm未満、100 nm未満、75 nm未満、および50 nm未満からなる群より選択される、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
カルベジロールの再分散粒子が2000 nm未満の有効平均粒子径を有するように、カルベジロール粒子が生物関連溶媒中に再分散する固体投与剤形に製剤化される、請求項1記載の組成物。
【請求項２０】
カルベジロールの再分散粒子が、1900 nm未満、1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、1500 nm未満、1400 nm未満、1300 nm未満、1200 nm未満、1100 nm未満、1000 nm未満、990 nm未満、980 nm未満、970 nm未満、960 nm未満、950 nm未満、940 nm未満、930 nm未満、920 nm未満、910 nm未満、900 nm未満、890 nm未満、880 nm未満、870 nm未満、860 nm未満、850 nm未満、840 nm未満、830 nm未満、820 nm未満、810 nm未満、800 nm未満、790 nm未満、780 nm未満、770 nm未満、760 nm未満、750 nm未満、740 nm未満、730 nm未満、720 nm未満、710 nm未満、700 nm未満、690 nm未満、680 nm未満、670 nm未満、660 nm未満、650 nm未満、640 nm未満、630 nm未満、620 nm未満、610 nm未満、600 nm未満、590 nm未満、580 nm未満、570 nm未満、560 nm未満、550 nm未満、540 nm未満、530 nm未満、520 nm未満、510 nm未満、500 nm未満、490 nm未満、480 nm未満、470 nm未満、460 nm未満、450 nm未満、440 nm未満、430 nm未満、420 nm未満、410 nm未満、400 nm未満、390 nm未満、380 nm未満、370 nm未満、360 nm未満、350 nm未満、340 nm未満、330 nm未満、320 nm未満、310 nm未満、300 nm未満、290 nm未満、280 nm未満、270 nm未満、260 nm未満、250 nm未満、240 nm未満、230 nm未満、220 nm未満、210 nm未満、200 nm未満、190 nm未満、180 nm未満、170 nm未満、160 nm未満、150 nm未満、140 nm未満、130 nm未満、120 nm未満、110 nm未満、100 nm未満、75 nm未満、および50 nm未満からなる群より選択される有効平均粒子径を有する、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
1つまたは複数の非カルベジロール活性薬剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項２２】
1つまたは複数の非カルベジロール活性薬剤が、降圧薬、うっ血性心不全の治療に有用な活性薬剤、および心疾患の治療に有用な活性薬剤からなる群より選択される、請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
1つまたは複数の非カルベジロール活性薬剤が、ジゴキシン、硝酸塩、利尿剤、ベータブロッカー、アルファブロッカー、アルファ-ベータブロッカー、交感神経阻害剤、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、およびアンジオテンシン受容体ブロッカーからなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
以下の段階を含む、ナノ粒子状のカルベジロール組成物を作製する方法：
カルベジロールの粒子、その光学活性異性体、またはその塩に、少なくとも1つの表面安定剤を、2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するカルベジロール組成物を提供するのに十分な時間および条件下で接触させる段階。
【請求項２５】
接触させる段階が、粉砕(milling)、湿式粉砕、均一化、沈殿、蒸発、凍結、超臨界流体粒子生成法、テンプレートエマルジョン法、ナノエレクトロスプレー法、またはそれらの組み合わせを含む、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
ナノ粒子状のカルベジロール組成物が以下を含む、高血圧の治療または予防用の医薬の製造のための、該組成物の使用：
(a)2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するカルベジロールのナノ粒子；
(b)少なくとも1つの表面安定剤；および
(c)少なくとも1つの薬学的に許容される担体。
【請求項２７】
ナノ粒子状のカルベジロール組成物が以下を含む、うっ血性心不全の治療用の医薬の製造のための、該組成物の使用：
(a)2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するカルベジロールのナノ粒子；
(b)少なくとも1つの表面安定剤；および
(c)少なくとも1つの薬学的に許容される担体。