【手続補正書】
【提出日】平成22年10月5日(2010.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の指標として、ならびに／または危険性の層化のために、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩを使用する方法。
【請求項２】
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の増大した危険性および／または不利な予後を有する患者の指標ならびに／または危険性の層化のための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者は、徴候性の患者および／または無徴候性の患者、特に、急患である、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の指標ならびに／または危険性の層化のための、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の前記指標ならびに／または危険性の層化が、臨床的決定、特に、薬物療法、特に抗生物質によるさらなる処置および治療、特に、集中医療または救急救命医療において行うため、ならびに前記患者の入院のためになされるものであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の前記指標ならびに／または危険性の層化のために、マーカープロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩを、試験されるべき患者において、プロカルシトニンおよび／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、またはその部分配列の群と組み合わせて使用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の前記指標ならびに／または危険性の層化は、予防のために、予後のために、早期認識および鑑別診断による認識のために、重篤度の程度の評価のために、ならびに治療の過程にわたる進行の評価のために行われることで特徴づけられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記マーカープロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの、診断の指標についてはカットオフ（閾値）、６〜２０ｐｍｏｌ／Ｌ、特に、６〜１０ｐｍｏｌ／Ｌが、または予後の指標についてはカットオフ（閾値）、１０〜５０ｐｍｏｌ／Ｌ、特に、１０〜４０ｐｍｏｌ／Ｌが有意（特異的）であることで特徴づけられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
指標および／または層化のために、さらに、追加の炎症マーカーを使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記炎症マーカーは、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ−６）、および例えば、接着分子（例えば、ＶＣＡＭもしくはＩＣＡＭ）のうちの少なくとも１種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記マーカーの並行測定または同時測定が行われることで特徴づけられる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記測定は、少なくとも１つの患者サンプルを使用して行われることで特徴づけられる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記測定は、自動化分析デバイスを用いて、特に、Ｋｒｙｐｔｏｒによって行われることで特徴づけられる、請求項１０および１１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記測定は、迅速試験によって、特に、単一のパラメーター測定または複数のパラメーター測定を用いて行われることで特徴づけられる、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記危険性の層化は、予後について、初期認識および鑑別診断による認識について、重篤度の程度の評価のために、ならびに急性冠症候群の治療過程にわたる予後の評価のために、行われることで特徴づけられる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の指標ならびに／または危険性の層化のための、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩ、およびおそらくさらなるマーカーの使用。
【請求項１６】
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の指標として、ならびに／または危険性の層化のための、プロカルシトニンおよび／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ならびにおそらくさらなるマーカーとの組み合わせにおける、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの使用。
【請求項１７】
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のためのキットであって、該キットは、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩ、ならびにおそらく請求項８または９のうちの１項に記載の他のマーカーを測定するための検出試薬、および補助物質を含む、キット。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法を行うための診断デバイス。 
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
驚くべきことに、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、好ましくは、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩは、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断のための優れた感受性および特異性を実証する。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための方法であって、ここでプロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの測定が行われる、方法。
（項目２）
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の増大した危険性および／または不利な予後を有する患者を同定するための、項目１に記載の気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための方法。
（項目３）
上記患者は、徴候性の患者および／または無徴候性の患者、特に、急患である、項目１または２に記載の気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための方法。
（項目４）
臨床的決定、特に、薬物療法、特に抗生物質によるさらなる処置および治療、特に、集中医療または救急救命医療において行うための、ならびに上記患者の入院のための、項目１〜３のいずれか１項に記載の気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための方法。
（項目５）
上記マーカープロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの測定が、各場合において、試験されるべき患者においてプロカルシトニンおよび／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、またはその部分配列の群と組み合わせて、行われる、項目１〜４のいずれか１項に記載の気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための方法。
（項目６）
上記診断は、予防のために、予後のために、早期認識および鑑別診断による認識のために、重篤度の程度の評価のために、ならびに治療の過程にわたる予後の評価のために行われることで特徴づけられる、項目１〜５のいずれか１項に記載の気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための方法。
（項目７）
上記マーカープロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの、上記診断のためのカットオフ（閾値）、６〜２０ｐｍｏｌ／Ｌ、特に、６〜１０ｐｍｏｌ／Ｌ、または上記予後のためのカットオフ（閾値）、１０〜５０ｐｍｏｌ／Ｌ、特に、１０〜４０ｐｍｏｌ／Ｌは、有意（特異的）であることで特徴づけられる、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
さらに、炎症マーカーの群から選択される少なくとも１種の他のマーカーの測定が行われることで特徴づけられる、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
上記炎症マーカーは、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ−６）、および例えば、接着分子（例えば、ＶＣＡＭもしくはＩＣＡＭ）のうちの少なくとも１種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
上記マーカーの並行測定または同時測定が行われることで特徴づけられる、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
上記測定は、少なくとも１つの患者サンプルを使用して行われることで特徴づけられる、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
上記測定は、自動化分析デバイスを用いて、特に、Ｋｒｙｐｔｏｒによって行われることで特徴づけられる、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
上記測定は、迅速試験によって、特に、単一のパラメーター測定または複数のパラメーター測定を用いて行われることで特徴づけられる、項目１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
上記危険性の層化は、予後について、初期認識および鑑別診断による認識について、重篤度の程度の評価のために、ならびに急性冠症候群の治療過程にわたる予後の評価のために、行われることで特徴づけられる、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩ、およびおそらくさらなるマーカーの使用。
（項目１６）
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための、プロカルシトニンおよび／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ならびにおそらくさらなるマーカーとの組み合わせにおける、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの使用。
（項目１７）
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のためのキットであって、該キットは、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩ、ならびにおそらく項目８または９のうちの１項に記載の他のマーカー、および補助物質を測定するための検出試薬を含む、キット。
（項目１８）
項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法を行うための診断デバイス。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【図１】図１は、プレ−プロバソプレシンのアミノ酸配列を示す。
【図２】図２は、ＣＡＰ／肺炎を有する患者の病院滞在と、入室時の測定されたコペプチン血漿値との間の関係を示す。これは、経時的な病院退院の確率として示される。入室時にコペプチン値＜４０ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者は、コペプチン値＞４０ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者と比較して、有意に短い病院滞在を有した。示された日数（ｄ）での患者数：コペプチン＜４０ｐｍｏｌ／Ｌ：ｎ＝１４０（０ｄ）  ８８（５ｄ）  ５４（１０ｄ）  ２８（１５ｄ）  １２（２０ｄ）  １（２５ｄ）  １（３０ｄ）  ０（３５ｄ）コペプチン≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ：ｎ＝２７（０ｄ）  ２３（５ｄ）  １８（１０ｄ）  １２（１５ｄ）  ５（２０ｄ）  ４（２５ｄ）  １（３０ｄ）  ０（３５ｄ）。
【図３】図３は、合併症の頻度（死亡、退院後の反復入院）と、上記入室時のコペプチン血漿値吐の間の関係を示す。これは、事象がない（事象から解放されている）時間として示される。事象は、死亡または最初の退院後の反復入院として定義される。入室時にコペプチン値＜４０ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者は、コペプチン値＞４０ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者より有意に低い頻度のこの事象を有した。示された日数（ｄ）での患者数：コペプチン＜４０ｐｍｏｌ／Ｌ：ｎ＝１４０（０ｄ）  １３３（３０ｄ）  １２９（６０ｄ）  １２６（９０ｄ）  １２３（１２０ｄ）  １２０（１５０ｄ）  １１５（１８０ｄ）コペプチン＞４０ｐｍｏｌ／Ｌ：ｎ＝２７（０ｄ）  ２１（３０ｄ）  １６（６０ｄ）  １６（９０ｄ）  １５（１２０ｄ）  １３（１５０ｄ）  １２（１８０ｄ）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明によれば、用語「危険性の層化」とは、気道および肺の感染もしくは慢性疾患のより集中的な診断および治療／処置の目的で、より乏しい予後を有する患者、特に急患および危険性のある患者を見いだすことを包含する。この目的は、最も有利な考えられる過程を可能にする。従って、本発明に従う危険性の層化は、医薬、特に抗生物質を用いて、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の場合において考えられる有効な処置方法を可能にする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
実施例１
血液サンプルを、呼吸窮迫の主な症状を有する、病院の救急救命室に来た患者から、初期評価（ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）の間に採取した。
試験被験体の数：１６７
サンプル採取、生体マーカー分析：
血液サンプルを、標準血清モノベット（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ）によって採取した。２０〜４０分間の凝固時間の後、２０００ｇで１５分間、遠心分離を行った；その後の血清分離を、デカントすることにより行った。上記血清サンプルを、さらに使用するときまで−２０℃で保存した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
【表１−１】
2010509576.tif 000001
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
【表１−２】
2010509576.tif 000002
多変量分析（ｐ＝０．００６、コックス回帰分析）において、上記測定されたコペプチン値は、年齢、現存の併存疾患、低酸素血、および制限された肺機能とは無関係に、乏しい臨床経過の予測変数であった。入室時に４０ｐｍｏｌ／Ｌ以上のコペプチン値を有した患者のうちの４４％において、成功裏の長期治療を達成することが可能であるに過ぎなかった。これとは対照的に、４０ｐｍｏｌ／Ｌ未満のコペプチン値を有した患者のうちの８２％において成功を達成することが可能であった（ｐ＜０．０００１）。 
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
【表２】
2010509576.tif 000003