(57)【要約】本開示は、骨髄増殖性疾患の治療法を提供する。態様によっては、本開示は、１種または複数の骨髄増殖性疾患の重篤度または進行を治療、安定化、または低減する方法を提供し、本方法は、以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者に、式Ｉの化合物、別名フェドラチニブ、あるいはその薬学上許容される塩または水和物を含む薬学上許容される組成物を投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者に、化合物Ｉ
【化１】
2022502491.tif 000011
あるいはその薬学上許容される塩または水和物を投与することを含む、骨髄増殖性疾患の治療法。
【請求項２】
前記骨髄増殖性疾患は、ルキソリチニブに対して耐性であるまたは難治性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者は、ルキソリチニブに対して不耐容である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ルキソリチニブに対する前記不耐容は、血液毒性または非血液毒性により裏付けられる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記患者は、再発によるものである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記患者は、ルキソリチニブを用いた治療中に、不応性、病勢進行、または反応の減少のうち１つまたは複数を呈したことがあるまたは経験している、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項７】
病勢進行は、脾臓サイズの増大により裏付けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者に、化合物Ｉ
【化２】
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あるいはその薬学上許容される塩または水和物を投与することを含む、骨髄増殖性疾患に罹患しているまたは骨髄増殖性疾患と診断された患者における脾体積の少なくとも２５％の減少法。
【請求項９】
前記患者の脾体積は、少なくとも３５％減少する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者に、化合物Ｉ
【化３】
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あるいはその薬学上許容される塩または水和物を投与することを含む、骨髄増殖性疾患に罹患しているまたは骨髄増殖性疾患と診断された患者における全生存期間の改善法。
【請求項１１】
以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者に、化合物Ｉ
【化４】
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あるいはその薬学上許容される塩または水和物を投与することを含む、骨髄増殖性疾患に罹患しているまたは骨髄増殖性疾患と診断された患者における症候反応率の改善法。
【請求項１２】
症候反応率は、総症状スコア（ＴＳＳ）の少なくとも５０％低下により裏付けられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者に、化合物Ｉ
【化５】
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あるいはその薬学上許容される塩または水和物を投与することを含む、骨髄増殖性疾患に罹患しているまたは骨髄増殖性疾患と診断され、再発している及び／またはルキソリチニブに対して難治性である患者集団における生存期間中央値の改善法。
【請求項１４】
以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者に、化合物Ｉ
【化６】
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あるいはその薬学上許容される塩または水和物を投与することを含む、骨髄増殖性疾患に関連したまたは骨髄増殖性疾患を示す体細胞変異あるいはクローンマーカーを有する患者におけるアレルバーデンの低減法。
【請求項１５】
前記体細胞変異は、ＪＡＫ２変異、ＣＡＬＲ変異、またはＭＰＬ変異から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＪＡＫ２変異は、Ｖ６１７Ｆである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＣＡＬＲ変異は、エクソン９における変異である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＭＰＬ変異は、Ｗ５１５Ｋ及びＷ５１５Ｌから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記骨髄増殖性疾患は、中リスクＭＰＮ関連骨髄線維症及び高リスクＭＰＮ関連骨髄線維症から選択される、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記中リスクＭＰＮ関連骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後（ＰＶ後）骨髄線維症、及び本態性血小板血症後（ＥＴ後）骨髄線維症から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記高リスクＭＰＮ関連骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後（ＰＶ後）骨髄線維症、及び本態性血小板血症後（ＥＴ後）骨髄線維症から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
化合物Ｉは、二塩酸塩一水和物形をしている、請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者は、以前に少なくとも３ヶ月間ルキソリチニブで治療を受けたことがある、請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者は、以前に少なくとも２８日間ルキソリチニブで治療を受けたことがあり、以下
ｉ．赤血球細胞輸血の必要性の発生、または
ｉｉ．ルキソリチニブでの治療中に血小板減少症、貧血、血腫、及び／または出血のグレード３以上の有害事象（複数可）
を併発している、請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
化合物Ｉまたはその薬学上許容される塩の用量は、化合物Ｉの遊離塩基重量に基づいて、約４００ｍｇである、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月２５日出願の米国仮出願番号第６２／７３６，３４９号の優先権を主張し、その全体が本明細書により参照として援用される。
【０００２】
本発明は、骨髄増殖性疾患の重篤度または進行を治療、安定化、または低減する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
新規治療薬の探求は、疾患に関連する酵素及び他の生体分子の構造についての理解が深まることにより、近年大幅に促進された。大々的な研究対象であった酵素の重要なクラスの１つは、タンパク質キナーゼである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連した酵素の巨大ファミリーを構成する。タンパク質キナーゼは、それらの構造及び触媒機能が保存されているため、共通の祖先遺伝子から発展してきたと考えられている。ほぼ全てのキナーゼが、類似した２５０〜３００アミノ酸触媒ドメインを有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質など）により、いくつかのファミリーへと分類することができる。
【０００５】
一般に、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのホスホリル転移をもたらすことにより、細胞内シグナル伝達に介在する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質生体機能を調節または制御することが可能な分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、様々な細胞外刺激及び他の刺激に反応して、最終的に引き起こされる。そのような刺激の例として、環境及び化学物質ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌エンドトキシン、及びＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、及び線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、遊走、分化、ホルモン分泌、転写因子活性化、筋収縮、糖代謝、タンパク質合成の制御、及び細胞周期の調節に関連した１種または複数の細胞反応に影響する可能性がある。
【０００６】
多くの疾患が、上記のとおりのタンパク質キナーゼ介在性事象により引き起こされる異常細胞反応と関連している。そうした疾患として、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患及び神経変性疾患、がん、循環器疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、治療薬として有用なタンパク質キナーゼ阻害剤を見つけることが、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、１種または複数の骨髄増殖性疾患の重篤度または進行を治療、安定化、または低減する方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、以前にルキソリチニブ（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）；（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル）で治療を受けたことがある患者を治療する方法を提供する。
【０００８】
態様によっては、本開示は、１種または複数の骨髄増殖性疾患の重篤度または進行を治療、安定化、または低減する方法を提供し、本方法は、以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者に、式Ｉの化合物：
【化１】
2022502491.tif 000002
あるいはその薬学上許容される塩または水和物を含む薬学上許容される組成物を投与することを含む。式Ｉの化合物は、本明細書中、「化合物Ｉ」とも称する。実施形態によっては、化合物Ｉは、二塩酸塩形をしている。化合物Ｉまたはその薬学上許容される塩は、水和物形でも存在可能である。実施形態によっては、化合物Ｉは、二塩酸塩一水和物形をしている。したがって、実施形態によっては、提供される方法は、化合物ＩＩを必要としている患者に、化合物ＩＩを投与することを含む：
【化２】
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【０００９】
実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患の治療法を提供し、本方法は、以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を投与することを含む。
【００１０】
実施形態によっては、患者は、以前に少なくとも３ヵ月間ルキソリチニブ治療を受けたことがある。実施形態によっては、患者は、以前に少なくとも３ヵ月間ルキソリチニブ治療を受けたことがあり、その奏功が、ＭＲＩによる脾体積の減少が＜１０％、触診による脾臓サイズの減少がベースラインから＜３０％、または初期奏功後の再増殖によりこれらのパラメーターになるとして定義される有効性不十分であった。有効性不十分であった患者は、難治性であると言われる。再増殖によりこれらのパラメーターになった患者は、再発したと言われる。
【００１１】
実施形態によっては、患者は、以前に少なくとも２８日間ルキソリチニブ治療を受けたことがあり、以下を併発している：
ｉ）赤血球細胞輸血の必要性の発生、または
ｉｉ）ルキソリチニブ治療中に、血小板減少症、貧血、血腫、及び／または出血のグレード３以上の有害事象。
【００１２】
実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患に罹患しているまたは骨髄増殖性疾患と診断された患者において脾体積を少なくとも２５％減少させる方法を提供する。実施形態によっては、患者の脾体積は、少なくとも３５％減少する。実施形態によっては、脾体積は、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）またはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）により測定される。
【００１３】
実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患に罹患しているまたは骨髄増殖性疾患と診断された患者において全生存期間を改善する方法を提供する。実施形態によっては、全生存期間は、利用可能な最善の治療に比べて改善されている。
【００１４】
実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患に罹患しているまたは骨髄増殖性疾患と診断された患者であって、ルキソリチニブ耐性または難治性である患者の治療法を提供する。実施形態によっては、患者は、ルキソリチニブ治療中に、以下のうちの１つまたは複数を呈しているまたは経験している：不応性、病勢進行、または反応／治療効果の減少。実施形態によっては、病勢進行は、ルキソリチニブ治療中の脾臓サイズの増大により裏付けられる。
【００１５】
実施形態によっては、本開示は、ルキソリチニブに不耐容である患者における骨髄増殖性疾患の治療法を提供する。実施形態によっては、ルキソリチニブ不耐容は、血液毒性（例えば、貧血、血小板減少症など）または非血液毒性により裏付けられる。
【００１６】
実施形態によっては、本開示は、以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者で再発した場合のその患者における骨髄増殖性疾患の治療法を提供する。
【００１７】
実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患に罹患しているまたは骨髄増殖性疾患と診断された患者において症候反応率を改善する方法を提供する。そのような実施形態の一部において、症候反応率は、以下で定義されるとおり、総症状スコア（ＴＳＳ）の少なくとも５０％減少により裏付けられる。実施形態によっては、症候反応率は、利用可能な最善の治療に比べて改善されている。
【００１８】
実施形態によっては、本開示は、再発した患者またはルキソリチニブに対して難治性である患者の生存期間中央値を上昇させる方法を提供する。実施形態によっては、生存期間中央値は、利用可能な最善の治療に比べて上昇している。
【００１９】
ＪＡＫ２の偽キナーゼドメインにおける活性化変異は、フィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性疾患において高頻度で発生する。ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆアレルバーデンの増加は、疾患の重篤度（骨髄機能不全、臓器肥大、及び全身症状）と相関することが示されてきており、このことは、過剰なＪＡＫ２シグナル伝達が骨髄増殖性疾患において中心的役割を果たしていることと一致する。したがって、実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患に関連するもしくは骨髄増殖性疾患を示す体細胞変異またはクローンマーカーを有する患者においてアレルバーデンを減少させる方法を提供する。実施形態によっては、体細胞変異は、ＪＡＫ２変異、カルレチキュリン（ＣＡＬＲ）変異、または骨髄増殖性白血病ウイルス（ＭＰＬ）変異から選択される。実施形態によっては、ＪＡＫ２変異は、Ｖ６１７Ｆである。実施形態によっては、ＣＡＬＲ変異は、エクソン９の変異である。実施形態によっては、ＭＰＬ変異は、Ｗ５１５Ｋ及びＷ５１５Ｌから選択される。実施形態によっては、アレルバーデンは、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物での治療前の患者のアレルバーデンに比べて減少している。
【００２０】
実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、中リスクＭＰＮ関連骨髄線維症及び高リスクＭＰＮ関連骨髄線維症から選択される。
【００２１】
実施形態によっては、中リスクＭＰＮ関連骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後（ＰＶ後）骨髄線維症、及び本態性血小板血症後（ＥＴ後）骨髄線維症から選択される。
【００２２】
実施形態によっては、高リスクＭＰＮ関連骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後（ＰＶ後）骨髄線維症、及び本態性血小板血症後（ＥＴ後）骨髄線維症から選択される。
【００２３】
実施形態によっては、提供される方法は、以下で定義されるとおり、完全奏功（ＣＲ）を誘導する。実施形態によっては、提供される方法は、以下で定義されるとおり、部分奏功を誘導する。実施形態によっては、提供される方法は、以下で定義されるとおり、臨床的改善を誘導する。実施形態によっては、提供される方法は、以下で定義されるとおり、脾臓反応を誘導する。
【００２４】
実施形態によっては、本開示は、以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者において骨髄増殖性疾患を治療する方法を提供し、本方法において、患者は、化合物Ｉを約４００ｍｇ投与される。実施形態によっては、化合物Ｉの用量は、約４００ｍｇから約３００ｍｇへと減らされる。実施形態によっては、化合物Ｉの用量は、約３００ｍｇから約２００ｍｇへと減らされる。実施形態によっては、化合物Ｉは、１回または複数回の２８日サイクル中、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉは、少なくとも６回の２８日サイクル中、１日１回投与される。
【００２５】
実施形態によっては、本開示は、化合物Ｉでの治療に関連するまたはその治療から生じる１つまたは複数の有害事象を最小限にする方法を提供する。実施形態によっては、患者は、ウェルニッケ脳症を発症するリスクがある。そのような実施形態の一部において、患者は、ウェルニッケ脳症についてモニタリングされる。
【００２６】
定義
「約」という用語は、本明細書中使用される場合、パラメーター、量、時間の長さなどの可測値を示す場合、指定された値を基準にしてその値からの＋／−１０％以下、好ましくは＋／−５％以下、より好ましくは＋／−１％以下、さらにより好ましくは＋／−０．１％以下の変動を包含することを意味するが、ただし、本開示の発明においてそのような変動の発生が妥当である限りにおいてである。例として、「約」という用語がある特定の日数と合わせて使用される場合、それには、その特定の日数プラスマイナス１日が含まれ、例えば、「約６日間」は、５〜７の任意の日数を含む。当然のことながら、修飾語「約」が示す値は、それ自身も具体的であり、好ましくは開示されている。
【００２７】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書中使用される場合、障害または症状を、あるいは障害または症状の１つまたは複数の症候を、部分的または完全に、軽減する、阻害する、発症を遅らせる、予防する、寛解させる、及び／または緩和することを示す。本明細書中使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書中記載されるとおり、障害または症状を、あるいは障害または症状の１つまたは複数の症候を、部分的または完全に、軽減する、阻害する、発症を遅らせる、予防する、寛解させる、及び／または緩和することを示す。実施形態によっては、治療は、１つまたは複数の症候が発生した後に投与される場合がある。実施形態によっては、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患または障害の進行を阻止または停止させることを含む。他の実施形態において、治療は、症候がない中で投与される場合がある。例えば、治療は、症候の発生前に疑いのある個体に投与される場合がある（例えば、症候歴に照らして、及び／または遺伝的もしくは他の因子に照らして）。治療は、症候が解消された後に、例えば、その再発を防ぐまたは遅らせるために、継続される場合もある。したがって、実施形態によっては、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患または障害の再燃または再発を防ぐことを含む。
【００２８】
「単位剤形」という用語は、本明細書中使用される場合、治療される対象にとって適切な、本発明配合物の物理的に離散した単位を示す。しかし、当然のことながら、本発明の組成物の合計１日使用量は、担当医師により合理的な医学的判断の範囲内で決定されることになる。対象または生物がなんであれ特定の対象または生物についての具体的な有効用量レベルは、様々な要因に依存することになり、そのような要因として、治療されている障害及び障害の重篤度；使用される具体的な活性作用剤の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事；使用される具体的な活性作用剤の投与タイミング及び排出速度；治療期間；使用される具体的な化合物（複数可）と併用されるまたは同時使用になる薬物及び／または追加療法、及び医薬分野で周知の同様な要因が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
特定の実施形態についての詳細な説明
骨髄線維症
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症（ＭＦ）は、重篤かつ生命を脅かす疾患であり、これはｄｅ  ｎｏｖｏもしくは原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）として存在するまたは以前の真性赤血球増加症または本態性血小板血症から発達する可能性がある（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ  ＳＨ，  Ｃａｍｐｏ  Ｅ，  Ｈａｒｒｉｓ  ＮＬ，  Ｊａｆｉｅ  ＥＳ，  Ｐｉｌｅｒｉ  ＳＡ，  Ｓｔｅｉｎ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｓ  ｏｆ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ．  Ｌｙｏｎ：  ＩＡＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ２００８）。この疾患は、クローン骨髄増殖、無効な赤血球生成、骨髄間質変化、肝脾髄外造血、及び異所サイトカイン発現を特徴とする（Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ．  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖ．  ２０１１  Ｓｅｐ；２５（５）：２２９−３７）。患者は、典型的には、脾腫、全身症状、中〜重度の貧血、血小板減少症、及び白血球増多症を呈する。
【００３０】
原発性骨髄線維症は、フィラデルフィア染色体（Ｐｈ１）陰性ＭＰＮのグループの一員であり、このグループには、真性赤血球増加症（ＰＶ）及び本態性血小板血症（ＥＴ）も含まれる（Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ．  Ｔｈｅ  ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃｌａｓｓｉｃ  ＢＣＲ−ＡＢＬ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｃｌｉｎ．  Ａｄｖ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００７ａ；５：１１３−５）。ＰＶ患者のほぼ全てならびにＥＴ及びＰＭＦ患者の約半分が、ＪＡＫ２変異、典型的には、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを有する。ＰＭＦ患者の他の変異として、ＣＡＬＲ及びＭＰＬが挙げられる。ＰＭＦ患者の約２０％は、ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、及びＭＰＬに検出可能な変異を有さず、三種陰性と呼ばれる（Ｌｅｖｉｎｅ  ＲＬ，  Ｗａｄｌｅｉｇｈ  Ｍ，  Ｃｏｏｌｓ  Ｊ，  Ｅｂｅｒｔ  ＢＬ，  Ｗｅｒｎｉｇ  Ｇ，  Ｈｕｎｔｌｙ  ＢＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＪＡＫ２  ｉｎ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ，  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ，  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍｅｔａｐｌａｓｉａ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．  ２００５；７：３８７−９７；Ｗｅｒｎｉｎｇ  Ｇ，  Ｍｅｒｃｈｅｒ  Ｔ，  Ｏｋａｂｅ  Ｒ，  Ｌｅｖｉｎｅ  Ｌ，  Ｌｅｅ  ＢＨ，  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＧＬ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ｃａｕｓｅｓ  ａ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ−ｌｉｋｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｍｏｄｅｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２００６；１０７：４２７４−８１）。ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、及びＭＰＬにおける変異は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の活性をもたらし、その結果、細胞増殖をもたらし細胞死を阻害する。この結果生じるのは、クローン増殖である（Ｉｌｈｅ  ＪＮ，  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＤＧ．  ＪＡＫ２：  ｎｏｒｍａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｖ．  ２００７；１７：８−１４）。すなわち、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を下方制御することができるＪＡＫ２阻害剤は、細胞増殖の減少に役立つことが予想される。
【００３１】
真性赤血球増加症（ＰＶ）及び本態性血小板血症（ＥＴ）は、赤血球細胞（ＲＢＣ）及び血小板のレベル上昇を特徴とする。しかしながら、罹患した患者の約１０％は、ＰＭＦとは形態学的に識別可能である骨髄線維症を発症する。これらの症状は、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）及び本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）と呼ばれ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＰＪ，  Ｇｒｅｅｎ  ＡＲ．  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ  ａｎｄ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｅｄｕｃ．  Ｐｒｏｇｒａｍ．  ２００５；２０１−８）、臨床上の名称はＭＰＮ関連骨髄線維症である。ＭＰＮ関連骨髄線維症の患者は、ＰＭＦの場合と同様な生存予後を有し、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）へとがん化する累積リスクが約１０％ある。
【００３２】
ＰＭＦの患者の生存期間を予測する予後予測スコアリングシステムがいくつか存在する。国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）は、診断時での生存期間を予測するのに使用され、ダイナミック国際予後予測スコアリングシステム（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＤＩＰＳＳ）は、疾患過程の任意の時点で使用される（Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ  Ｆ，  Ｄｕｐｒｉｅｚ  Ｂ，  Ｐｅｒｅｉｒａ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２００９；Ｍａｒ  ２６；１１３（１３）：２８９５−９０１；Ｐａｓｓａｍｏｎｔｉ  Ｆ，  Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ  Ｆ，  Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ  ＡＭ，  Ｍｏｒｒａ  Ｅ，  Ｒｕｍｉ  Ｅ，  Ｐｅｒｅｉｒａ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｔｏ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ａ  ｓｔｕｄｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＩＷＧ−ＭＲＴ  （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１０  Ｍａｒ  ４；１１５（９）：１７０３−８）。ＩＰＳＳに含まれる可変要素は、年齢６５歳超、全身症状、ヘモグロビンレベル１０ｇ／ｄＬ未満、及び白血球細胞（ＷＢＣ）数である。さらに最近の予後予測スコアリングシステムとして、ダイナミック国際予後予測スコアリングシステムプラス（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｌｕｓ、ＤＩＰＳＳ  Ｐｌｕｓ）及び変異分析によるデータを組み込んだスコアリングシステムが挙げられる。ＭＦ患者の全生存期間とＤＩＰＳＳリスク分類との間には強力な関連性が存在し、低リスク、中リスク１、中リスク２、または高リスクの患者について、生存期間中央値は、それぞれ１５．４、６．５、２．９、及び１．３年である（Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ．  Ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ２０１７  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，  ｒｉｓｋ−ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  ２０１６  Ｄｅｃ；９１（１２）：１２６２−１２７１）。
【００３３】
ＭＦである個体の約７０％は、中リスク２または高リスク分類にあり（Ｇａｎｇａｔ  Ｎ，  Ｃａｒａｍａｚｚａ  Ｄ，  Ｖａｉｄｙａ  Ｒ，  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｇ，  Ｂｅｇｎａ  Ｋ，  Ｓｃｈｗａｇｅｒ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  ＤＩＰＳＳ  ｐｌｕｓ：  ａ  ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｓ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｋａｒｙｏｔｙｐｅ，  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｃｏｕｎｔ，  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ｓｔａｔｕｓ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１１  Ｆｅｂ  １；２９（４）：３９２−７）、最大の未対応の医療需要となっている。脾臓及び肝臓の症候性拡大、ＲＢＣ輸血の必要性、悪液質、及びその他のＭＦ関連症候は、それらの患者の生活の質を大幅に損なう（（Ｍｅｓａ  ＲＡ，  Ｃａｍｏｒｉａｎｏ  ＪＫ，  Ｇｅｙｅｒ  ＳＭ，  Ｗｕ  Ｗ，  Ｋａｕｆｍａｎｎ  ＳＨ，  Ｒｉｖｅｒａ  ＣＥ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ｐｒｉｍａｒｙ，  ｐｏｓｔ−ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ  ａｎｄ  ｐｏｓｔ−ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．  ２００７  Ｓｅｐ；２１（９）：１９６４−７０）。
【００３４】
同種異系幹細胞移植（ＳＣＴ）は、現在、ＭＦ患者で長期緩解を誘導することができる唯一の治療である。ＭＦ診断時の年齢の平均は６５歳であり、したがって、患者の大部分は、ＳＣＴに適格ではない。したがって、治療選択肢は、主に対症療法的であり、貧血、脾腫、全身症状の臨床所見、及びそれらほど一般的ではないが血小板及びＷＢＣのレベルの上昇を軽減することを補助することを目的とする。これまでのところ、脾臓サイズ及び脾臓不快感、症候、及び貧血の緩和は示されたことがあるものの、これらの対症療法的治療のどれも、抗クローン作用を示したことがない（Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ  ＡＭ，  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ＣＮ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７  Ｆｅｂ  ９；１２９（６）：６９３−７０３）。
【００３５】
幸運なことに、ＭＰＮ及び疾患の分子機構についての理解は、進んできている。２００５年には、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異が発見され、この変異は、ＰＭＦまたはＥＴの患者の約５０％〜６０％及びＰＶの患者の９０％〜９５％で観察された。発見された変異は、ＭＰＮの患者における他の変異の観察と合わせて、ＪＡＫ／シグナルトランスデューサー及び転写（ＳＴＡＴ）経路活性化因子（ＪＡＫ２エクソン１２、骨髄増殖性白血病、及びアダプタータンパク質ＬＮＫ）を活性化することがわかり（Ｏｈ  ＳＴ，  Ｓｉｍｏｎｄｓ  ＥＦ，  Ｊｏｎｅｓ  Ｃ，  Ｈａｌｅ  ＭＢ，  Ｇｏｌｔｓｅｖ  Ｙ，  Ｇｉｂｂｓ  ＫＤ，  Ｊｒ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｏｖｅｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｄａｐｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＬＮＫ  ｄｒｉｖｅ  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１０  Ａｕｇ  １２；１１６（６）：９８８−９２；Ｐｉｋｍａｎ  Ｙ，  Ｌｅｅ  ＢＨ，  Ｍｅｒｃｈｅｒ  Ｔ，  ＭｃＤｏｗｅｌｌ  Ｅ，  Ｅｂｅｒｔ  ＢＬ，  Ｇｏｚｏ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  ＭＰＬＷ５１５Ｌ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｏｍａｔｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍｅｔａｐｌａｓｉａ．  ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ．  ２００６  Ｊｕｌ；３（７）：ｅ２７０；Ｓｃｏｔｔ  ＬＭ，  Ｔｏｎｇ  Ｗ，  Ｌｅｖｉｎｅ  ＲＬ，  Ｓｃｏｔｔ  ＭＡ，  Ｂｅｅｒ  ＰＡ，  Ｓｔｒａｔｔｏｎ  ＭＲ，  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＫ２  ｅｘｏｎ  １２  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ  ａｎｄ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｏｓｉｓ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００７  Ｆｅｂ  １；３５６（５）：４５９−６８）、ＭＰＮの病態発生に対する主要な寄与体としてＪＡＫシグナル伝達経路の調節不全を確立させた。これは、小分子ＪＡＫ阻害剤の開発にも応用されてきた。
【００３６】
ＪＡＫ１／２阻害剤ルキソリチニブは、現在、ＭＦの唯一の承認治療薬である。ルキソリチニブは、原発性ＭＦ、真性赤血球増加症後ＭＦ、及び本態性血小板血症後ＭＦを含む中または高リスクＭＰＮ関連骨髄線維症（ＭＦ）の患者の治療に適応される。ルキソリチニブの登録は、ルキソリチニブと、偽薬及び利用可能な最善の治療（ＢＡＴ）それぞれとを比較する２つの無作為化比較対照臨床試験（ＣＯＭＦＯＲＴ−Ｉ及びＣＯＭＦＯＲＴ−ＩＩ）に基づくものであった（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｃ，  Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ  ＡＤ．  Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ：  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  １  ａｎｄ  ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ．  Ｔｈｅｒ．  Ａｄｖ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  ２０１２  Ｄｅｃ；３（６）：３４１−５４；Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ  Ｓ，  Ｍｅｓａ  ＲＡ，  Ｇｏｔｌｉｂ  Ｊ，  Ｌｅｖｙ  ＲＳ，  Ｇｕｐｔａ  Ｖ，  ＤｉＰｅｒｓｉｏ  ＪＦ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  ｆｏｒ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２０１２  Ｍａｒ  １；３６６（９）：７９９−８０７）。これらの臨床試験は、有益性を実証し、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で測定した場合に、ＣＯＭＦＯＲＴ−Ｉでは２４週間で（ルキソリチニブ４１．９％対偽薬０．７％）及びＣＯＭＦＯＲＴ−ＩＩでは４８週間で（ルキソリチニブ２８．５％対ＢＡＴ０％）、ルキソリチニブ群の対象の方が高い割合で脾体積の≧３５％減少を示した。ＣＯＭＦＯＲＴ−Ｉでは、骨髄線維症症状評価フォーム（ＭＦＳＡＦ）総症状スコア（ＴＳＳ）の＞５０％改善が、２４週間後、偽薬の対象では５．３％であったのに比べて、ルキソリチニブの対象では４５．９％であった。ＢＡＴと比較した場合のルキソリチニブ群の生存率の改善も、ＣＯＭＦＯＲＴ−ＩＩ試験から最近３年間の経過観察データに基づき実証された。１４４週間後のカプラン・マイヤー推定予測生存率は、ルキソリチニブ群で８１％であり、ＢＡＴ群で６１％であった（Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ  Ｆ，  Ｋｉｌａｄｊｉａｎ  ＪＪ，  Ｎｉｅｄｅｒｗｉｅｓｅｒ  Ｄ，  Ｓｉｒｕｌｎｉｋ  Ａ，  Ｓｔａｌｂｏｖｓｋａｙａ  Ｖ，  ＭｃＱｕｉｔｙ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｓａｆｅｔｙ，  Ｅｆｆｉｃａｃｙ，  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  Ｆｒｏｍ  Ｃｏｍｆｏｒｔ−ＩＩ，  ａ  Ｐｈａｓｅ  ３  Ｓｔｕｄｙ  Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  ｗｉｔｈ  Ｂｅｓｔ  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  （ＢＡＴ）  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  （ＭＦ）．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１２；１２０（２１）：８０１）。骨髄線維症における改善は、２４ヶ月後、ＢＡＴを投与された対象では５％であったのに比べて、ルキソリチニブを投与された対象の１５％で観察された。しかしながら、この改善は、経過観察が可能であった対象の少数において、４８ヶ月で低下した。この臨床試験に参加した対象で、脾臓及び症候の��床上の解決を達成した者がいるかどうかは不明である（Ｋｖａｓｎｉｃｋａ  ＨＤ．  ＷＨＯ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ  （ＭＰＮ）：  Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｕｐｄａｔｅ．  Ｃｕｒｒ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｍａｌｉｇ．  Ｒｅｐ．  ２０１３  Ｄｅｃ；８（４）：３３３−４１）。
【００３７】
ルキソリチニブは、米国（ＵＳ）及び欧州連合（ＥＵ）において、ＭＰＮ関連骨髄線維症の治療用に承認されている。
【００３８】
米国では、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標））は、食品医薬品局（ＦＤＡ）により、２０１１年１１月に、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中または高リスク骨髄線維症の患者の治療用に承認された。ルキソリチニブは、ヒドロキシウレアで効果不十分であったまたはヒドロキシウレアに対して不耐容である患者において真性赤血球増加症を治療するためにも承認された。
【００３９】
欧州連合では、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ（登録商標））は、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）により、２０１２年８月に、原発性骨髄線維症（慢性突発性骨髄線維症としても知られる）、真性赤血球増加症後骨髄線維症、または本態性血小板血症後骨髄線維症の成人患者において疾患関連脾腫または症候の治療用に承認された。
【００４０】
ＭＰＮ関連骨髄線維症、特に中または高リスクの疾患は、深刻かつ致死的病状である。ルキソリチニブ治療の有益性は、脾臓反応及び全身症状の改善という点で、顕著であるものの、ルキソリチニブには、治療関連の貧血（ＢＡＴの１２．３％に対して４０．４％）及び血小板減少症（ＢＡＴの９．６５％に対して４４．５％）のリスクも伴う（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｃ，  Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ  ＡＤ．  Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ：  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  １  ａｎｄ  ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ．  Ｔｈｅｒ．  Ａｄｖ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  ２０１２  Ｄｅｃ；３（６）：３４１−５４）。１年、２年、及び３年中止率は、それぞれ、４９％、７１％、及び８６％である。中止の主な理由は、治療効果の減少、不応性、及び薬誘導型血球減少である（Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ．  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖ．  ２０１１  Ｓｅｐ；２５（５）：２２９−３７）。さらに、ルキソリチニブに対する反応は、治療開始後、最初の３〜６ヶ月間内で観察されるのが典型的であり（Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ  Ｓ，  Ｍｅｓａ  ＲＡ，  Ｇｏｔｌｉｂ  Ｊ，  Ｌｅｖｙ  ＲＳ，  Ｇｕｐｔａ  Ｖ，  ＤｉＰｅｒｓｉｏ  ＪＦ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  ｆｏｒ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２０１２  Ｍａｒ  １；３６６（９）：７９９−８０７；Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｃ，  Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ  ＡＭ．  Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ：  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  １  ａｎｄ  ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ．  Ｔｈｅｒ．  Ａｄｖ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  ２０１２  Ｄｅｃ；３（６）：３４１−５４）、その期間後、脾臓サイズの減少または症候の改善がなかった患者については、代替治療を検討すべきであることが、示唆されている（Ｋｅｏｈａｎｅ  Ｃ，  Ｒａｄｉａ  ＤＨ，  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ＣＮ．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｒａ  ｏｆ  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ．  ２０１３；７：１８９−９８；Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ＣＮ，  Ｍｅｓａ  ＲＡ，  Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ，  Ｈｏｏｄ  Ｊ，  Ｂｙｋｏｗｓｋｉ  Ｊ，  Ｚｕｃｃｏｌｉ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｓｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｗｅｒｎｉｃｋｅ’ｓ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７ｂ；１３０（Ｓｕｐｐｌ  １），  ４１９７．  ２０１８年３月２３日アクセス。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｌｏｏ��ｊｏｕｒｎａｌ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／１３０／Ｓｕｐｐｌ＿１／４１９７から引用）。全生存期間（ＯＳ）に対するルキソリチニブの効果については、議論が続いているが、骨髄線維症に対する不明な限定的効果及びドライバー変異アレルバーデンは、薬物の疾患修飾活性が軽微である可能性が高いことを示唆する。したがって、ルキソリチニブが利用可能になったにも関わらず、最前線の骨髄線維症患者、特に、ベースラインの血小板数が低く、骨髄抑制／血小板減少症の影響を受けやすい患者について未対応の医療需要は依然として高い。
【００４１】
以前にＪＡＫ阻害剤で治療されたことがある患者にとって、承認療法は存在せず、予後は不良である（Ｎｅｗｂｅｒｒｙ  ＫＪ，  Ｐａｔｅｌ  Ｋ，  Ｍａｓａｒｏｖａ  Ｌ，  Ｌｕｔｈｒａ  Ｒ，  Ｍａｎｓｈｏｕｒｉ  Ｔ，  Ｊａｂｂｏｕｒ  Ｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｏｎａｌ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７  Ａｕｇ  ３１；１３０（９）：１１２５−３１）。ルキソリチニブ耐性の機構は、不明のままである。骨髄線維症は、ＪＡＫ２阻害に対して、真性赤血球増加症または本態性血小板血症よりも本質的に耐性が高いことが前臨床研究で示されており、ルキソリチニブ治療失敗後に有効であるＪＡＫ２阻害剤は、引き続き、未対応の大きな需要である。さらに、ルキソリチニブを中止した再発及び難治性患者の生存期間中央値は、６ヶ月であることが報告されている（Ｊａｂｂｏｕｒ  Ｅ，  Ｈａｇｏｐ  Ｍ，  Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ  ＨＭ，  Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｎｅｒｏ  Ｇ，  Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ  Ａ，  Ｃａｒｄｅｎａ−Ｔｕｒａｎｚａｓ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  （ｐｔｓ）  Ｗｉｔｈ  Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  （ＭＦ）  Ａｆｔｅｒ  Ｒｕｘｏｌｕｔｉｎｉｂ  （Ｒｕｘ）  Ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１３；１２２（２１）：１５８４．  ２０１８年３月２５日アクセス。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｌｏｏｄｊｏｕｒｎａｌ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／１２２／２１／１５８４から引用）。注目すべきは、ルキソリチニブ中止から１０ヶ月の経過観察中央値の後、２７人（３４％）の患者しか生存していなかったことである（Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ  ＨＭ，  Ｓｉｌｖｅｒ  ＲＴ，  Ｋｏｍｒｏｋｊｉ  ＲＳ，  Ｍｅｓａ  ＲＡ，  Ｔａｃｋｅ  Ｒ，  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ＣＮ．  Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  ｆｏｒ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ−−ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．  Ｃｌｉｎ．  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｌｅｕｋ．  ２０１３  Ｄｅｃ；１３（６）：６３８−４５）。ＣＯＭＦＯＲＴ−Ｉ臨床試験では５年後、患者の２７％しか治療に残っていなかった。この状況で、ルキソリチニブを中断する患者の治療成績は不良であり、そのような患者は、不良の治療成績を有する。
【００４２】
２つの無作為化臨床試験は、ルキソリチニブ治療を以前に受けたことがある対象でのＪＡＫ阻害剤の使用を、ルキソリチニブの連続使用または再使用を含むＢＡＴとの比較で評価したものである。
【００４３】
ＰＥＲＳＩＳＴ−２臨床試験では、血小板数が１００×１０９／Ｌ以下の対象を無作為に分け、パクリチニブ４００ｍｇを１日１回、２００ｍｇを１日２回、またはルキソリチニブを含むＢＡＴのいずれかを投与した。以前にルキソリチニブ使用ありの対象（ｎ＝９５）のサブグループにおいて、２４週目での３５％以上の脾体積反応は、それぞれ、２４週目において、２人の対象（６％）及び４人の対象（１３％）及びＢＡＴでは１人の対象（３％）が達成した（Ｍａｓｃａｒｅｎｈａｓ  Ｊ，  Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｒ，  Ｔａｌｐａｚ  Ｍ，  Ｇｅｒｄｓ  ＡＴ，  Ｓｔｅｉｎ  Ｂ，  Ｇｕｐｔａ  Ｖ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ  ｖｓ  Ｂｅｓｔ  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ，  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：  Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ．  ＪＡＭＡ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１８  Ｍａｙ  １；４（５）：６５２−９）。
【００４４】
ＳＩＭＰＬＦＹ−２臨床試験では、以前に少なくとも２８日間のルキソリチニブ治療を受けたことがあり、ルキソリチニブ治療中に赤血球細胞輸血が必要になった、またはルキソリチニブ用量を２０ｍｇ未満で１日２回に減少させることが必要になったのいずれかであり、グレード３の血小板減少症、貧血、またはグレード３以上の出血のうち少なくとも１つが生じたＭＦ対象（ｎ＝１５６）を、無作為に２：１に分け、モメロチニブ、またはルキソリチニブを含むＢＡＴのいずれかを投与した。
【００４５】
２４週目での３５％以上の脾体積反応は、２４週目において、７人の対象（７％）及びＢＡＴでは３人の対象（６％）が達成した（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ＣＮ，  Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ  ＡＭ，  Ｐｌａｔｚｂｅｃｋｅｒ  Ｕ，  Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ  Ｆ，  Ｇｕｐｔａ  Ｖ，  Ｌａｖｉｅ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ  ｖｅｒｓｕｓ  ｂｅｓｔ  ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  （ＳＩＭＰＬＩＦＹ  ２）：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，  ｐｈａｓｅ  ３  ｔｒｉａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．  ２０１８  Ｆｅｂ；５（２）：ｅ７３−ｅ８１）。
【００４６】
現在、以前にルキソリチニブで治療を受けたことがあるＭＦ患者を治療するのに利用可能な最善の治療（ＢＡＴ）は、限られている。ＢＡＴとして、ルキソリチニブでの再治療、化学療法（例えば、ヒドロキシウレア）、アナグレリド、コルチコステロイド、造血成長因子、免疫調節剤、アンドロゲン、インターフェロンを挙げることができ、「治療なし」及び対症療法も挙げることができる。
【００４７】
したがって、平均余命の短さ、ルキソリチニブの中止率の顕著な高さ、及び骨髄抑制故に、以前にＪＡＫ阻害剤で治療を受けたことがある患者について未対応の需要が依然として存在する。
【００４８】
化合物Ｉ
化合物Ｉの合成は、２００９年５月５日交付の米国特許第７，５２８，１４３号の実施例９０に開示され、これはそのまま全体が本明細書により参照として援用される。化合物Ｉ、別名フェドラチニブは、ＪＡＫ２キナーゼ活性の強力かつ選択的阻害剤であり、これは、細胞アッセイにおいて、ＪＡＫ２シグナル伝達、変異ＪＡＫ２または変異ＭＰＬに駆動される細胞増殖を阻害し、恒常活性型ＪＡＫ２を発現する細胞でアポトーシスを誘導する。化合物Ｉは、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）患者から単離された造血前駆細胞の赤芽球コロニー形成も阻害する。
【００４９】
１８の臨床試験が、フェドラチニブで行われた。フェドラチニブは、ＭＰＮ関連骨髄線維症の患者の治療で大規模に研究されてきた。
【００５０】
フェドラチニブは、無作為化偽薬対照第ＩＩＩ相臨床試験（ＪＡＫＡＲＴＡ［ＥＦＣ１２１５３］）において、過去に治療を受けていない中リスク２または高リスクのＭＦ患者で臨床効果を実証した。主要評価項目は、脾体積がベースラインから６サイクル目の終了までに≧３５％減少し、そのことが４週間後にＭＲＩにより確認された対象の割合として定義される奏功率であった。脾臓反応の分析も、ＩＷＧ−ＭＲＴ基準により推奨されるとおり、６サイクル目の終了時に行った（例えば、確認に関わらず）。患者報告アウトカム（ＰＲＯ）ツールに基づく症候反応率（ＳＲＲ）、すなわち６つの重要なＭＦ関連症候（寝汗、掻痒、腹部不快感、早期満腹感、左側肋骨下の疼痛、及び骨または筋肉痛）を評価する改変骨髄線維症症状評価フォーム（ＭＦＳＡＦ）は、重要な副次評価項目であった。ＳＲＲは、改変ＭＦＳＡＦダイアリーの総症状スコア（ＴＳＳ）がベースラインから６サイクル目の終了までに≧５０％減少した対象の割合として定義した。どちらの評価項目も、提唱された集団における臨床効果を実証する尺度である。主要評価項目による奏功率は、偽薬群での１％に対して、４００ｍｇ（この臨床試験で提唱される用量）及び５００ｍｇの一日量それぞれで３６．５％及び４０．２％であった。ＩＷＧ−ＭＲＴにより推奨されるとおりの６サイクル目での奏功率は、４００ｍｇ及び５００ｍｇの一日量それぞれで治療された患者の４６．９％及び４９．５％であった。４００ｍｇ及び５００ｍｇ用量それぞれで、対象の合計３６．３％及び３４．１％が、ＴＳＳの≧５０％減少を達成したのに比べて、偽薬を投与された対象では７．１％であった。奏功期間（脾体積の≧３５％減少）の中央値は、両作用剤群（４００ｍｇ群及び５００ｍｇ群）の反応者で１０．４ヶ月であった。フェドラチニブ４００ｍｇ一日量群で報告された全てのグレードの有害事象のうち最も一般的な治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、下痢６５．６％、悪心６３．５％、貧血（Ｇ３及びＧ４）４２．７％、嘔吐４１．７％、疲労１５．６％、及び末梢性浮腫１５．６％であった。４００ｍｇ用量は、５００ｍｇ用量よりも忍容性が良好であることが確認され、特に、グレード３または４のＴＥＡＥ（それぞれ７０．８％及び７８．４％、）、治療下で発現した重篤な有害事象（ＳＡＥ）（それぞれ３８．５％及び４４．３％）、及び治療の永久中止につながるＴＥＡＥ（それぞれ２７．１％及び３６．１％）を報告した対象が少なかった（Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ，  Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ，  Ｇａｂｒａｉｌ  ＮＹ，  Ｌｅｂｅｄｉｎｓｋｙ  Ｃ，  Ｇａｏ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｐｈａｓｅ  ２  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＪＡＫ２−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ  （ＳＡＲ３０２５０３）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  ２０１５  Ａｕｇ  ７；５：ｅ３３５）。
【００５１】
単一群第ＩＩ相ＪＡＫＡＲＴＡ２臨床試験（ＡＲＤ１２１８１）では、症候ありの中リスク１、中リスク２、または高リスクのＭＰＮ関連骨髄線維症であり、以前にルキソリチニブでの治療を受けたことがある患者が登録された。主要評価項目は、治験実施計画書に適合した対象集団中の、脾体積がベースラインから６サイクル目の終了までに≧３５％減少した対象の割合として定義される、奏功率であった。
【００５２】
第ＩＩＩ相ＪＡＫＡＲＴＡ臨床試験のとおり、重要な副次評価項目の１つは、改変ＭＦＳＡＦダイアリーを用いてＴＳＳがベースラインから６サイクル目の終了までに≧５０％減少した対象の割合として定義される症候反応率（ＳＲＲ）であった。
【００５３】
ルキソリチニブに対する耐性は、以下のうちのいずれか１つとして定義した：ａ）不応性（反応なし）；ｂ）病勢進行（ルキソリチニブ治療中の脾臓サイズ増大）；またはｃ）ルキソリチニブ治療中の任意の時点での反応の減少。ルキソリチニブに対する不耐容は、以下のうちのいずれか１つとして定義した：ａ）血液毒性（貧血、血小板減少症、その他）；ｂ）非血液毒性。
【００５４】
全脾臓反応率（脾体積がベースラインから６サイクル目の終了までに≧３５％減少した患者の割合）は、５５．４％であった。合計で２５．６％の対象が、ＴＳＳの≧５０％減少を達成した。
【００５５】
９７人の患者全員が、少なくとも１つのＴＥＡＥ（全てのグレード）を有し、グレード３または４のＴＥＡＥは、患者の６２．９％で報告された。最も一般的な非血液ＴＥＡＥ（患者の≧１０％が報告）（全てのグレード）は、下痢（６１．９％）、悪心（５５．７％）、及び嘔吐（４１．２％）を含む胃腸障害であった。最も一般的な血液ＴＥＡＥ（患者の＞１０が報告）（全てのグレード）は、貧血（４８．５％）及び血小板減少症（２６．８％）であった。３８．１パーセントに、グレード３または４の貧血が生じ、２１．６％にグレード３または４の血小板減少症が生じた。グレード５の血液ＴＥＡＥは報告されなかった。全身用の抗感染症剤は、この臨床試験で患者の５５．７％に投与された（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ＣＮ，  ＭｃＬｏｒｎａｎ  ＤＰ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｅｄｕｃ．  Ｐｒｏｇｒａｍ．  ２０１７  Ｄｅｃ  ８；２０１７（１）：４８９−９７）。
【００５６】
骨髄線維症は、造血幹細胞における、異常な増殖及び骨髄分化を促進する変異に起因するクローン疾患である（Ｍｅａｄ  ＡＪ，  Ｍｕｌｌａｌｌｙ  Ａ．  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７  Ｍａｒ  ２３；１２９（１２）：１６０７−１６）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆに加えて、ＪＡＫ２及び他の遺伝子における複数の他の変異が、ＭＦ患者で見られるが、これらは、予後、ＡＭＬ進行、及びＪＡＫ阻害剤ルキソリチニブに対する反応に関連するとされてきた（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ  Ｗ，  Ｋｒａｌｏｖｉｃｓ  Ｒ．  Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｂａｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７  Ｆｅｂ  ９；１２９（６）：６６７−６７９，  Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｇｕｇｌｉｅｌｍｅｌｌｉ  Ｐ，  Ｎｉｃｏｌｏｓｉ  Ｍ，  Ｍａｎｎｅｌｌｉ  Ｆ，  ｅｔ  ａｌ．  ＧＩＰＳＳ：  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｉｎｓｐｉｒｅｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．  ２０１８  Ｍａｒ  ２３；Ｓｐｉｅｇｅｌ  ＪＹ，  ＭｃＮａｍａｒａ  Ｃ，  Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＪＡ，  Ｐａｎｚａｒｅｌｌａ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ＪＡＫ１／２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７  Ｓｅｐ  ８；１（２０）：１７２９−１７３８；Ｎｅｗｂｅｒｒｙ  ＫＪ，  Ｐａｔｅｌ  Ｋ，  Ｍａｓａｒｏｖａ  Ｌ，  Ｌｕｔｈｒａ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｏｎａｌ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７  Ａｕｇ  ３１；１３０（９）：１１２５−１１３１；Ｐａｔｅｌ  ＫＰ，  Ｎｅｗｂｅｒｒｙ  ＫＪ，  Ｌｕｔｈｒａ  Ｒ，  Ｊａｂｂｏｕｒ  Ｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１５  Ａｕｇ  ６；１２６（６）：７９０−７；Ｌｅｖｉｎｅ  ＲＬ，  Ｗａｄｌｅｉｇｈ  Ｍ，  Ｃｏｏｌｓ  Ｊ，  Ｅｂｅｒｔ  ＢＬ，  Ｗｅｒｎｉｇ  Ｇ，  Ｈｕｎｔｌｙ  ＢＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＪＡＫ２  ｉｎ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ，  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ，  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍｅｔａｐｌａｓｉａ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．  ２００５；７：３８７−９７；Ｗｅｒｎｉｎｇ  Ｇ，  Ｍｅｒｃｈｅｒ  Ｔ，  Ｏｋａｂｅ  Ｒ，  Ｌｅｖｉｎｅ  Ｌ，  Ｌｅｅ  ＢＨ，  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＧＬ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ｃａｕｓｅｓ  ａ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ−ｌｉｋｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｍｏｄｅｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２００６；１０７：４２７４−８１；Ｍｅｒｃｈｅｒ  Ｔ，  Ｗｅｒｎｉｇ  Ｇ，  Ｍｏｏｒｅ  ＳＡ，  Ｌｅｖｉｎｅ  ＲＬ，  Ｇｕ  ＴＬ，  Ｆｒｏｈｌｉｎｇ  Ｓ，  Ｃｕｌｌｅｎ  Ｄ，  Ｐｏｌａｋｉｅｗｉｃｚ  ＲＤ，  Ｂｅｒｎａｒｄ  ＯＡ，  Ｂｏｇｇｏｎ  ＴＪ，  Ｌｅｅ  ＢＨ，  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＤＧ．  ＪＡＫ２Ｔ８７５Ｎ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｍｅｇａｋａｒｙｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２００６  Ｏｃｔ  １５；１０８（８）：２７７０−９；Ｓｃｏｔｔ  ＬＭ，  Ｔｏｎｇ  Ｗ，  Ｌｅｖｉｎｅ  ＲＬ，  Ｓｃｏｔｔ  ＭＡ，  Ｂｅｅｒ  ＰＡ，  Ｓｔｒａｔｔｏｎ  ＭＲ，  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＫ２  ｅｘｏｎ  １２  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ  ａｎｄ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｏｓｉｓ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００７  Ｆｅｂ  １；３５６（５）：４５９−６８；Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ，  Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ，  Ｇａｂｒａｉｌ  ＮＹ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｐｈａｓｅ  ２  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＪＡＫ２−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ  （ＳＡＲ３０２５０３）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  ２０１５  Ａｕｇ  ７；５：ｅ３３５）。フェドラチニブは、ＭＦの非臨床モデル（Ｗｅｒｎｉｇ  Ｇ，  Ｋｈａｒａｓ  ＭＧ，  Ｏｋａｂｅ  Ｒ，  Ｍｏｏｒｅ  ＳＡ，  Ｌｅｅｍａｎ  ＤＳ，  Ｃｕｌｌｅｎ  ＤＥ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＴＧ１０１３４８，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＪＡＫ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．  ２００８  Ａｐｒ；１３（４）：３１１−２０）及びＭＦ患者（Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ，  Ｇｏｔｌｉｂ  ＪＲ，  Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ，  Ｃｏｒｔｅｓ  ＪＥ，  Ｔａｌｐａｚ  Ｍ，  Ｓｔｏｎｅ  ＲＭ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＴＧ１０１３４８，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＪＡＫ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１１  Ｍａｒ  １；２９（７）：７８９−９６）においてＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ頻度を低下させることが報告された。
【００５７】
異常なサイトカイン発現及び骨髄線維症は、ＭＦの紛れもない特徴である（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ  Ｗ，  Ｋｒａｌｏｖｉｃｓ  Ｒ．  Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｂａｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７  Ｆｅｂ  ９；１２９（６）：６６７−６７９；Ｍｏｎｄｅｔ  Ｊ，  Ｈｕｓｓｅｉｎ  Ｋ，  Ｍｏｓｓｕｚ  Ｐ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｌｅｖｅｌｓ  ａｓ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．  ２０１５：６７０５８０）。高レベルの炎症促進性サイトカイン及び繊維形成性サイトカインは、ＭＦにおいて骨髄（ＢＭ）間質変化、無効な赤血球生成／髄外造血、及び全身症状の一因となることが報告されている（Ｍｏｎｄｅｔ  Ｊ，  Ｈｕｓｓｅｉｎ  Ｋ，  Ｍｏｓｓｕｚ  Ｐ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｌｅｖｅｌｓ  ａｓ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．  ２０１５：６７０５８０；Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ．  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖ．  ２０１１  Ｓｅｐ；２５（５）：２２９−３７）。フェドラチニブは、ＪＡＫ阻害剤での治療を以前に受けたことがないＭＦ患者において循環サイトカインを調節することが見出された（Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ，  Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ，  Ｇａｂｒａｉｌ  ＮＹ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｐｈａｓｅ  ２  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＪＡＫ２−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ  （ＳＡＲ３０２５０３）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  ２０１５  Ａｕｇ  ７；５：ｅ３３５）。サイトカイン調節は、そうした患者における持続性ウイルス反応及び全身症状の改善と相関していた（Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ，  Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ，  Ｇａｂｒａｉｌ  ＮＹ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｐｈａｓｅ  ２  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＪＡＫ２−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ  （ＳＡＲ３０２５０３）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  ２０１５  Ａｕｇ  ７；５：ｅ３３５）。しかしながら、以前にルキソリチニブに曝露したことのある患者における循環サイトカイ��に対するフェドラチニブの効果は、特性決定されていない。
【００５８】
最近の研究から、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆについて、ならびにルキソリチニブ及びフェドラチニブなどのＪＡＫ阻害剤についても免疫調節的役割が明らかになり始めている。例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の上方制御によるＭＰＮ骨髄細胞の免疫回避の一因であることが報告された（Ｐｒｅｓｔｉｐｉｎｏ  Ａ，  Ｅｍｈａｒｄｔ  ＡＪ，  Ａｕｍａｎｎ  Ｋ，  Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｄ，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ｃａｕｓｅｓ  ＰＤ−Ｌ１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｅ  ｅｓｃａｐｅ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｓｃｉ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄ．  ２０１８  Ｆｅｂ  ２１；１０（４２９））。ルキソリチニブは、これらの細胞でＰＤ−Ｌ１発現を調節することが報告されている（Ｐｒｅｓｔｉｐｉｎｏ  Ａ，  Ｅｍｈａｒｄｔ  ＡＪ，  Ａｕｍａｎｎ  Ｋ，  Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｄ，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ｃａｕｓｅｓ  ＰＤ−Ｌ１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｅ  ｅｓｃａｐｅ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｓｃｉ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄ．  ２０１８  Ｆｅｂ  ２１；１０（４２９））。フェドラチニブは、リンパ腫腫瘍細胞でＰＤ−Ｌ１発現を調節することが報告された（（Ｈａｏ  Ｙ，  Ｃｈａｐｕｙ  Ｂ，  Ｍｏｎｔｉ  Ｓ，  Ｓｕｎ  ＨＨ，  Ｒｏｄｉｇ  ＳＪ，  Ｓｈｉｐｐ  ＭＡ．  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＪＡＫ２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４；２０（１０）：２６７４−８３）。前臨床データ及び臨床データは、ルキソリチニブが、強力な免疫抑制薬として作用し、ＭＦ患者において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を抑制し、Ｔ細胞及びＮＫ細胞の出現頻度を低下させ、ならびにそれらの活性化を妨げることが可能であることを示す（Ｂｅｔｔｓ  ＢＣ，  Ｂａｓｔｉａｎ  Ｄ，  Ｉａｍｓａｗａｔ  Ｓ，  Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＪＡＫ２  ｒｅｄｕｃｅｓ  ＧＶＨＤ  ａｎｄ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２０１８  Ｆｅｂ  １３；１１５（７）：１５８２−１５８７．  Ｅｐｕｂ  ２０１８；Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ  Ｋ，  Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｊ，  Ｖｏｎｎａｈｍｅ  Ｍ，  Ｐａｒａｍｐａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｉｒｓ  ＮＫ  Ｃｅｌｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１５  Ｊｕｎ  １；７５（１１）：２１８７−９９；Ｐａｒａｍｐａｌｌｉ  Ｙａｊｎａｎａｒａｙａｎａ  Ｓ，  Ｓｔｕｂｉｇ  Ｔ，  Ｃｏｒｎｅｚ  Ｉ，  Ａｌｃｈａｌｂｙ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＫ１／２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｍｐａｉｒｓ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．  ２０１５  Ｊｕｎ；１６９（６）：８２４−３３）。前臨床データは、フェドラチニブが、リンパ腫の腫瘍細胞においてＰＤ−Ｌ１発現を調節することができることを示唆する（Ｈａｏ  Ｙ，  Ｃｈａｐｕｙ  Ｂ，  Ｍｏｎｔｉ  Ｓ，  Ｓｕｎ  ＨＨ，  Ｒｏｄｉｇ  ＳＪ，  Ｓｈｉｐｐ  ＭＡ．  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＪＡＫ２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ｍａｙ  １５；２０（１０）：２６７４−８３）。しかしながら、非臨床データは、フェドラチニブが、ＧＶＨＤに対して（Ｂｅｔｔｓ  ＢＣ，  Ｖｅｅｒａｐａｔｈｒａｎ  Ａ，  Ｐｉｄａｌａ  Ｊ，  Ｙａｎｇ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  ＪＡＫ２  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ＧＶＨＤ  ｗｈｉｌｅ  ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｔｒｅｇ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ＣＴＬ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｓｃｉ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄ．  ２０１７  Ｊａｎ  １１；９（３７２））、及びＴ細胞発達に対して（（Ｗｅｒｎｉｇ  Ｇ，  Ｋｈａｒａｓ  ＭＧ，  Ｏｋａｂｅ  Ｒ，  Ｍｏｏｒｅ  ＳＡ，  Ｌｅｅｍａｎ  ＤＳ，  Ｃｕｌｌｅｎ  ＤＥ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＴＧ１０１３４８，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＪＡＫ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．  ２００８  Ａｐｒ；１３（４）：３１１−２０）は、弱い効果しか発揮しないことを示す。
【００５９】
骨髄増殖性疾患の治療法
実施形態によっては、本開示は、１種または複数の骨髄増殖性疾患の重篤度または進行を治療、安定化、または低減する方法。ある特定の実施形態において、本開示は、以前にルキソリチニブ（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）；（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール１−イル］プロパンニトリル）治療を受けたことがある患者の治療法を提供する。
【００６０】
実施形態によっては、提供される方法は、以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者に、化合物Ｉ：
【化３】
2022502491.tif 000004
あるいはその薬学上許容される塩または水和物を投与することを含む。実施形態によっては、化合物Ｉは、二塩酸塩形をしている。化合物Ｉまたはその薬学上許容される塩は、水和物形で存在する場合もある。そのような実施形態の一部において、化合物Ｉは、二塩酸塩一水和物形をしている。したがって、実施形態によっては、提供される方法は、治療を必要としている患者に、化合物ＩＩを投与することを含む：
【化４】
2022502491.tif 000005
【００６１】
実施形態によっては、患者は、以前に少なくとも３ヶ月間ルキソリチニブで治療を受けたことがある。実施形態によっては、患者は、以前に少なくとも３ヵ月間ルキソリチニブ治療を受けたことがあるが、その奏功は、ＭＲＩによる脾体積の減少が＜１０％と定義されるとおり有効性不十分であった。実施形態によっては、患者は、以前に少なくとも３ヵ月間ルキソリチニブ治療を受けたことがあるが、その奏功は、触診による脾臓サイズの減少がベースラインから＜３０％と定義されるとおり有効性不十分であった。実施形態によっては、患者は、初期奏功後、再増殖により、ＭＲＩによる脾体積の減少が＜１０％になることを経験している。実施形態によっては、患者は、初期奏功後、再増殖により、触診による脾臓サイズの減少がベースラインから＜３０％になることを経験している。有効性不十分であった患者は、難治性であると言われる。再増殖によりこれらのパラメーターになった患者は、再発したと言われる。
【００６２】
実施形態によっては、患者は、以前に少なくとも２８日間ルキソリチニブ治療を受けたことがあり、以下を併発している：
ｉ）赤血球細胞輸血の必要性の発生、または
ｉｉ）ルキソリチニブでの治療中に、血小板減少症、貧血、血腫、及び／または出血のグレード３以上の有害事象。
【００６３】
実施形態によっては、患者は、ルキソリチニブ不応性の骨髄増殖性疾患に罹患しているまたはその疾患であると診断されている。
【００６４】
実施形態によっては、患者は、ルキソリチニブに対して難治性または耐性の骨髄増殖性疾患に罹患しているまたはその疾患であると診断されている。
【００６５】
実施形態によっては、患者は、ルキソリチニブ治療中または治療後に再発している。
【００６６】
実施形態によっては、患者は、ルキソリチニブ不耐容である。実施形態によっては、患者がルキソリチニブ不耐容であることは、血液毒性（例えば、貧血、血小板減少症、など）または非血液毒性により裏付けられる。
【００６７】
実施形態によっては、患者は、ヒドロキシウレアで有効性不十分であった、またはヒドロキシウレア不耐容である。
【００６８】
実施形態によっては、患者は、ルキソリチニブでの治療中に以下のうち１つまたは複数を呈しているまたは経験している、あるいは呈したことがあるまたは経験したことがある：ルキソリチニブ治療中任意の時点での、不応性、病勢進行、または反応の減少。実施形態によっては、病勢進行は、ルキソリチニブ治療中の脾臓サイズの増大により裏付けられる。
【００６９】
実施形態によっては、以前にルキソリチニブ治療を受けたことがある患者は、骨髄増殖性疾患に関連するまたは骨髄増殖性疾患を示す体細胞変異あるいはクローンマーカーを有する。実施形態によっては、体細胞変異は、ＪＡＫ２変異、ＣＡＬＲ変異、またはＭＰＬ変異から選択される。実施形態によっては、ＪＡＫ２変異は、Ｖ６１７Ｆである。実施形態によっては、ＣＡＬＲ変異は、エクソン９における変異である。実施形態によっては、ＭＰＬ変異は、Ｗ５１５Ｋ及びＷ５１５Ｌから選択される。
【００７０】
実施形態によっては、本開示は、再発または難治性骨髄増殖性疾患の治療法を提供し、この骨髄増殖性疾患は、再発したものである、またはルキソリチニブに対して難治性である。
【００７１】
実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、中リスクＭＰＮ関連骨髄線維症及び高リスクＭＰＮ関連骨髄線維症から選択される。
【００７２】
実施形態によっては、中リスクＭＰＮ関連骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後（ＰＶ後）骨髄線維症、及び本態性血小板血症後（ＥＴ後）骨髄線維症から選択される。実施形態によっては、ＭＰＮ関連骨髄線維症は、中リスク１である（中１リスクとも称する）。実施形態によっては、ＭＰＮ関連骨髄線維症は、中リスク２である（中２リスクとも称する）。
【００７３】
実施形態によっては、高リスクＭＰＮ関連骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後（ＰＶ後）骨髄線維症、及び本態性血小板血症後（ＥＴ後）骨髄線維症から選択される。
【００７４】
実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患に罹患しているまたは骨髄増殖性疾患と診断された患者において、脾体積を少なくとも２５％減少させる方法を提供する。実施形態によっては、患者の脾体積は、少なくとも３５％減少する。実施形態によっては、脾体積は、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、及び／または触診により測定される。実施形態によっては、脾体積の少なくとも３５％減少は、サイクル６回目の終了までに生じる。
【００７５】
実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患に罹患しているまたは骨髄増殖性疾患と診断された患者において、全生存期間を改善する方法を提供する。実施形態によっては、全生存期間は、利用可能な最善の治療に比べて改善されている。
【００７６】
実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患に罹患しているまたは骨髄増殖性疾患と診断された患者において、症候反応率を改善する方法を提供する。そのような実施形態の一部において、症候反応率は、総症状スコア（ＴＳＳ）の少なくとも５０％低下により裏付けられる。実施形態によっては、症候反応率は、４８週間での総症状スコア（ＴＳＳ）の少なくとも５０％低下により裏付けられる。実施形態によっては、症候反応率は、２４週間での総症状スコア（ＴＳＳ）の少なくとも５０％低下により裏付けられる。実施形態によっては、症候反応率は、利用可能な最善の治療に比べて改善されている。
【００７７】
実施形態によっては、本開示は、再発またはルキソリチニブに対して難治性である患者集団において、生存期間中央値を上昇させる方法を提供する。実施形態によっては、再発またはルキソリチニブに対して難治性である患者集団における生存期間中央値は、６ヶ月超である。実施形態によっては、再発またはルキソリチニブに対して難治性である患者集団における生存期間中央値は、１年超である。実施形態によっては、再発またはルキソリチニブに対して難治性である患者集団における生存期間中央値は、１．５年超である。実施形態によっては、再発またはルキソリチニブに対して難治性である患者集団における生存期間中央値は、３年超である。実施形態によっては、再発またはルキソリチニブに対して難治性である患者集団における生存期間中央値は、５年超である。実施形態によっては、生存期間中央値は、利用可能な最善の治療に比べて上昇している。
【００７８】
実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患に関連するまたは骨髄増殖性疾患を示す体細胞変異あるいはクローンマーカーを有する患者において、アレルバーデンを減少させる方法を提供する。実施形態によっては、アレルバーデンは、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物での治療前のその患者のアレルバーデンに比べて減少している。実施形態によっては、体細胞変異は、ＪＡＫ２変異、ＣＡＬＲ変異、またはＭＰＬ変異から選択される。実施形態によっては、ＪＡＫ２変異は、Ｖ６１７Ｆである。実施形態によっては、ＣＡＬＲ変異は、エクソン９における変異である。実施形態によっては、ＭＰＬ変異は、Ｗ５１５Ｋ及びＷ５１５Ｌから選択される。
【００７９】
実施形態によっては、提供される方法は、完全奏功（ＣＲ）を誘導する。実施形態によっては、完全奏功は、以下のうち１つまたは複数を含む：
・骨髄：＊年齢調整して細胞数正常（ｎｏｒｍｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ）である；＜５％の芽球；グレード１以下の骨髄線維症、及び
・末梢血：ヘモグロビンが≧１００ｇ／Ｌかつ＜正常上限（ＵＮＬ）；好中球数が≧１×１０９／Ｌかつ＜ＵＮＬ；
・血小板数が≧１００×１０９／Ｌかつ＜ＵＮＬ；＜２％の未成熟骨髄細胞、及び
・臨床像：疾患症候の解消；脾臓及び肝臓は、触知不可能；髄外造血（ＥＭＨ）のエビデンスなし
【００８０】
実施形態によっては、提供される方法は、部分奏功（ＰＲ）を誘導する。実施形態によっては、部分奏功は、以下のうち１つまたは複数を含む：
・末梢血：ヘモグロビンが≧１００ｇ／Ｌかつ＜ＵＮＬ；好中球数が≧１×１０９／Ｌかつ＜ＵＮＬ；血小板数が≧１００×１０９／Ｌかつ＜ＵＮＬ；＜２％の未成熟骨髄細胞、及び
・臨床像：疾患症候の解消；脾臓及び肝臓は、触知不可能；ＥＭＨのエビデンスなし、あるいは
・骨髄：＊年齢調整して細胞数正常である；＜５％の芽球；グレード１以下の骨髄線維症、及び末梢血：ヘモグロビンが≧８５であるが＜１００ｇ／Ｌかつ＜ＵＮＬ；好中球数が≧１×１０９／Ｌかつ＜ＵＮＬ；血小板数が≧５０であるが＜１００×１０９／Ｌかつ＜ＵＮＬ；＜２％の未成熟骨髄細胞、及び
・臨床像：疾患症候の解消；脾臓及び肝臓は、触知不可能；ＥＭＨのエビデンスなし
【００８１】
実施形態によっては、提供される方法は、臨床的改善（ＣＩ）を誘導する。実施形態によっては、臨床的改善には、進行性疾患または貧血、血小板減少症、もしくは好中球減少症の重篤度の上昇を伴わずに、貧血、脾臓、または症候の反応を得ることが含まれる。
【００８２】
実施形態によっては、提供される方法は、脾臓反応を誘導する。実施形態によっては、脾臓反応は、以下のうち１つまたは複数を含む：
・左肋骨縁（ＬＣＭ）の下５〜１０ｃｍで触知可能なベースライン脾腫が、触知不可能になる、または
・ＬＣＭの下１０ｃｍを超えて触知可能なベースライン脾腫が、≧５０％減少する
・ＬＣＭの下５ｃｍを超えず触知可能なベースライン脾腫が、脾臓反応に不適格である
・脾臓反応は、ＭＲＩまたはコンピュータ断層撮影法により確認して≧３５％の脾体積減少を示すことが求められる
【００８３】
実施形態によっては、提供される方法は、利用可能な最善の治療と比較した場合に、脾臓及び病勢進行を有さない生存（ＳＤＰＦＳ）を誘導する。
【００８４】
実施形態によっては、本開示は、化合物Ｉ及び／または化合物ＩＩを用いた治療に関連する、またはその治療に起因する１つまたは複数の有害事象を最小限にする方法を提供する。実施形態によっては、患者は、ウェルニッケ脳症を発症するリスクがある。そのような実施形態の一部において、患者は、ウェルニッケ脳症についてモニタリングされる。
【００８５】
実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、続発性骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、本態性血小板血症後骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、真性赤血球増加症後骨髄線維症である。
【００８６】
実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症である。実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症である。実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病である。
【００８７】
実施形態によっては、化合物Ｉは、塩酸塩形で投与される。そのような実施形態の一部において、化合物Ｉは、二塩酸塩形で投与される。実施形態によっては、化合物Ｉは、二塩酸塩一水和物（例えば、化合物ＩＩ）形で投与される。当然のことながら、本明細書中、化合物Ｉについての言及は、塩酸塩、二塩酸塩、及び二塩酸塩一水和物形を含む全ての塩及び形状を包含することを意図する。
【００８８】
実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、単位剤形で患者に投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの単位剤形は、化合物の遊離塩基に基づくモル当量である。例えば、遊離塩基形の化合物Ｉで１００ｍｇの用量は、化合物Ｉがその二塩酸塩一水和物形（すなわち、化合物ＩＩ）である場合の約１１７．３０ｍｇに等しい。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの単位剤形は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇであり、ただし、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの量は、化合物の遊離塩基に基づくモル当量である。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの単位剤形は、１００ｍｇであり、ただし、化合物ＩＩの量は、化合物の遊離塩基に基づくモル当量である。
【００８９】
実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、経口剤形で投与される。そのような実施形態の一部において、経口剤形は、カプセル剤である。実施形態によっては、経口剤形は、錠剤である。
【００９０】
実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、１日１回（ＱＤ）投与される。実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの１日量合計で投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、約４００ｍｇの１日量合計で患者に投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、約３００ｍｇの１日量合計で患者に投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、約２００ｍｇの１日量合計で患者に投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日量合計は、有害事象を理由に調節される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日量合計は、減らされる。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日量合計は、約４００ｍｇから約３００ｍｇへと減らされる。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日量合計は、約２００ｍｇへと減らされる。化合物Ｉまたは化合物ＩＩの量（例えば、１日量合計）は、例えば、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約２００ｍｇの遊離塩基重量に基づくモル当量であることが、理解されるだろう。
【００９１】
実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、１回の２８日サイクル中、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、２回の２８日サイクル中、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、３回、４回、５回、またはそれより多い回数の２８日サイクル中、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、またはそれより多い回数の２８日サイクル中、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、少なくとも６回の２８日サイクル中、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、疾患の症候がもはや測定不能になるまで、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、患者の生涯にわたり投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、１回または複数回の２８日サイクル中、１日１回投与され、その後休薬日が入る。「休薬日」は、本明細書中使用される場合、化合物Ｉまたは化合物ＩＩが患者に投与されない、ある長さの時間を示す。実施形態によっては、休薬日は、１日、１週間、または１回の２８日サイクルである。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、１回または複数回の２８日サイクル中、１日１回投与され、その後休薬日が入り、次いで、休薬日前と同じ用量レベルで化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日１回投与が再開される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、１回または複数回の２８日サイクル中、１日１回投与され、その後休薬日が入り、次いで、休薬日前の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの用量レベルより１００ｍｇ少ない用量レベルで化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日１回投与が再開される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日量合計は、先の用量減少後に、１００ｍｇ増加して用量設定される。化合物Ｉまたは化合物ＩＩの量（例えば、１日量合計）は、例えば、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約２００ｍｇの遊離塩基重量に基づくモル当量であることが、理解されるだろう。
【００９２】
実施形態によっては、患者は、骨髄増殖性疾患または症状を有している。実施形態によっては、骨髄増殖性疾患または症状は、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、及び本態性血小板血症から選択される。実施形態によっては、続発性骨髄線維症は、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症から選択される。実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。実施形態によっては、原発性骨髄線維症は、ダイナミック国際予後予測スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ）で中リスクまたは高リスク原発性骨髄線維症である。実施形態によっては、当該方法は、治療を必要としている患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物を含む組成物を投与することを含む。実施形態によっては、提供される方法は、治療を必要としている患者に、化合物ＩＩを含む組成物を投与することを含む。
【００９３】
実施形態によっては、以前の療法は、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物を用いた治療である。実施形態によっては、以前の療法は、アミラーゼ、リパーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、及び／またはクレアチニンのレベル上昇が示された際に中断されている。実施形態によっては、以前の療法は、貧血、血小板減少症、及び好中球減少症からなる群より選択される血液症状が示された際に中断されている。
【００９４】
本明細書中列挙される参照は、それぞれ、そのまま全体が、本明細書により参照として援用される。
【実施例】
【００９５】
実施例１．
試験実施計画書概要。本試験は、以前にルキソリチニブで治療を受けたことがありＤＩＰＳＳ（ダイナミック国際予後予測スコアリングシステム）により中リスクまたは高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、または本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である対象を、約１９２人登録し、それら対象を、多施設、非盲検、無作為化、多国籍試験において、２群のうちの一方に無作為に２：１の比で振り分ける予定である。
【００９６】
目的。本試験の主要目的は、フェドラチニブ群及び利用可能な最善の治療（ＢＡＴ）群において脾体積減少が少なくとも３５％である対象のパーセンテージを評価することである。副次目的は、以下のとおりである：
・骨髄線維症症状評価フォーム（ＭＦＳＡＦ）により測定した場合の骨髄線維症（ＭＦ）関連症候を評価すること
・脾体積減少（ＳＶＲ）が少なくとも２５％である対象のパーセンテージを評価すること
・フェドラチニブの安全性を評価すること
・触診により脾臓サイズ減少を評価すること
・ＭＲＩ／ＣＴにより、及び触診により脾臓反応の持続性を評価すること
・症候反応の持続性を評価すること
・脾臓及び病勢進行のない生存期間を評価すること
・胃腸事象及びウェルニッケ脳症（ＷＥ）についてのリスク軽減戦略の有効性を評価すること
・欧州がん研究治療機構による生活の質評価Ｃ３０（ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０）により測定した場合の健康関連生活の質（ＨＲＱｏＬ）を評価すること
・ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票により測定した場合の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を評価すること
・全生存期間（ＯＳ）を評価すること
【００９７】
探索的検討は、以下のとおりである：
・触診により脾臓反応までの時間を評価すること
・ＭＲＩ−ＣＴにより、最初の６回のサイクル中で最良の脾臓反応を評価すること
・有効性パラメーターとの関連でフェドラチニブ活性の薬力学的効果を探索すること（例えば、循環サイトカイン、造血細胞プロファイリング）
・有効性パラメーターとの関連で予後マーカー（例えば、遺伝子変異）を探索すること
・フェドラチニブ治療を受けた対象についてフェドラチニブの集団薬物動態学及び暴露応答関連性を評価すること
・選択された治療関連症候（下痢、悪心、嘔吐、めまい、頭痛）に対する試験治療の効果を対象の視点から評価すること、評価は、患者報告アウトカムバージョンの有害事象共通用語基準（ＰＲＯ−ＣＴＣＡＥ）による。
【００９８】
試験集団。約１９２人の対象が、フェドラチニブ群または利用可能な最善の治療（ＢＡＴ）群に、２：１で無作為に振り分けられる予定である。
【００９９】
無作為振り分けの階層化は、以下に従う：
・リスク分類（ＤＩＰＳＳ）が、中リスク１及び中リスク２対高リスク
・触診による脾臓サイズ：ＬＣＭの下１５ｃｍを超えない対ＬＣＭの下１５ｃｍまたは１５ｃｍを超える
・血小板が≧１００，０００／μＬ対血小板が＜１００，０００／μＬ
【０１００】
選択基準。対象は、本試験に登録されるために以下の基準を満たさなければならない：
１．対象は、説明同意書（ＩＣＦ）に署名する時点で年齢が少なくとも１８歳である
２．対象は、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコア（ＰＳ）が、０、１、または２である
３．対象は、２０１６年版世界保健機構（ＷＨＯ）基準に従って原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）と診断、またはＩＷＧ−ＭＲＴ２００７基準に従ってＥＴ後もしくはＰＶ後骨髄線維症と診断されており、最新の地域病理報告書により確認済みである
４．対象は、ＤＩＰＳＳリスクスコアが中または高である
５．対象は、ＭＲＩもしくはＣＴスキャン評価により≧４５０ｃｍ３の脾体積である、または触知可能な脾臓が左肋骨縁の下５ｃｍまたは５ｃｍを超えて測定されることにより実証されるとおり、スクリーニング期間中に測定可能な脾腫を有する
６．対象は、以前にルキソリチニブに曝露したことがあり、かつ以下の基準（ａまたはｂ）の少なくとも１つを満たさなければならない
ａ．ルキソリチニブでの治療が≧３ヶ月であり、ＭＲＩにより脾体積減少が＜１０％であるまたは触診により脾臓サイズの減少がベースラインから＜３０％である、あるいは初期奏功後にこれらのパラメーターまで再成長しているとして定義される有効性不十分の反応を示す
ｂ．ルキソリチニブでの治療が≧２８日間であり、以下のいずれかが併発している：
−赤血球細胞輸血の必要性の発生（２ヶ月間で少なくとも２単位／月）または
−ルキソリチニブ治療中にグレード３以上の、血小板減少症、貧血、血腫、及び／または出血というＡＥ
７．対象は、無作為振り分けの前に、以前の治療による治療関連毒性が、グレード１または最後の治療の開始前の治療前ベースラインまで解消されていなければならない
８．対象は、試験関連評価／手順が何であるかを問わずそれが行われる前に、ＩＣＦを理解し自発的に署名しなければならない
９．対象は、試験来診スケジュール及び他の試験実施計画書必要事項を忠実に守る意思があり、忠実に守ることが可能である
１０．妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）は、以下のとおりでなければならない：
ａ．試験治療の開始前のスクリーニング中、２回の妊娠検査で陰性であることの、治験責任医師による確認。妊娠可能な女性は、臨床試験の過程中及び試験治療の終了後に継続して妊娠検査を受けることに同意しなければならない。これは、対象が異性との接触を真に禁欲する＊場合であっても適用される。
ｂ．治験薬の開始より１４日前から、試験治療中（用量中断を含む）、及び試験治療の中止後２８日間まで、中断することなく、異性との接触を真に禁欲する＊ことを誓う（これは月単位で再調査されなければならず情報源は文書化されなければならない）か、認められる有効な避妊法＊＊を使用することに同意し遵守することが可能であるかのいずれかである。
注：妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）とは、以下の女性である：１）ある時点で初潮を経験している、２）子宮摘出または両側卵巣摘出を受けたことがない、あるいは３）少なくとも２４ヶ月連続して自然な閉経後（がん治療後の無月経は、妊娠可能性を除外しない）になったことがない（すなわち、先行して連続する２４ヶ月のいずれかの時点で月経になったことがある）。
１１．男性対象は、以下のとおりでなければならない：
試験に参加している間、用量中断中、及び治験薬中止後少なくとも３０日間、または各化合物について及び／または現地の規制により必要であればそれより長く、真に禁欲する＊（これは、月単位で再調査されなければならない）あるいは妊娠している女性または妊娠可能な女性と性的接触がある間コンドームを使用することに同意すること、これは男性対象が精管切除を受けて成功していたとしてもそうである。
＊真の禁欲は、それが対象の好ましくかつ普通の生活様式に沿っている場合に認められる。［周期的禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後法）及び膣外射精は、避妊法として認められない］。
＊＊臨床試験の過程全体を通じて一貫して及び正しく使用した場合、有効性の高い避妊法を単独でまたは併用して使用することに同意した結果、パール指数の失敗率は、年間１％未満になる。そのような方法として、以下が挙げられる：ホルモン避妊薬合剤（エストロゲン及びプロゲストーゲン含有）：経口避妊薬；膣内避妊薬；経皮避妊薬；排卵の阻害を伴うプロゲストーゲンのみのホルモン避妊薬：経口避妊薬；注射用ホルモン避妊薬；埋め込み型ホルモン避妊薬；子宮内避妊具（ＩＵＤ）の設置；子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）の設置；両側卵管閉塞術；パートナーの精管切除。
【０１０１】
除外基準。以下のいずれかが存在する場合、対象は登録から除外されることになる：
１.以下の検査値異常のいずれか：
ａ．血小板が＜５０，０００／μＬ
ｂ．好中球絶対数（ＡＮＣ）が＜１．０×１０９／Ｌ
ｃ．骨髄芽球が末梢血中≧５％
ｄ．血清クレアチニンクリアランスが＜３０ｍＬ／分（腎臓病の食生活改善（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ）［ＭＤＲＤ］式に従って）
ｅ．血清アミラーゼ及びリパーゼが＞１．５×ＵＬＮ
ｆ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が＞３×正常の上限（ＵＬＮ）
ｇ．総ビリルビンが＞１．５ｘＵＬＮ、総ビリルビンが１．５〜３．０×ＵＬＮである対象は、直接ビリルビン画分が総ビリルビンの＜２５％ならば適格である
２．妊娠しているまたは授乳中の女性である対象
３．脾摘出を以前に受けたことがある対象
４．造血細胞移植を以前に受けたことがあるまたは予定している対象
５．ウェルニッケ脳症（ＷＥ）の既往歴がある対象
６．チアミンレベル及び脳ＭＲＩによるＷＥの排除が報告されておらず、ＷＥの兆候または症候（例えば、重篤な運動失調、眼球麻痺、または小脳の兆候）がある対象
７．施設標準に従って全血中のチアミンレベルが正常範囲未満であるとして定義されるチアミン欠乏であり、無作為振り分けまでに修正されることが実証されていない対象
８．シトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）、治療範囲の狭い感受性ＣＹＰ３Ａ４基質、治療範囲の狭い感受性シトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）基質、もしくは治療範囲の狭い感受性シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）基質の強力な誘導物質であることが既知である医薬、薬草、または食物を用いた併用療法を受けているあるいはそれらを使用している対象
９．何らかの化学療法、免疫調節薬物療法（例えば、サリドマイド、インターフェロン−アルファ）、アナグレリド、免疫抑制療法、全身性コルチコステロイド、＞１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたはその等価物で治療中の対象。過去にヒドロキシウレア（例えば、Ｈｙｄｒｅａ）への曝露を経験したことがある対象は、ヒドロキシウレアが無作為振り分けの前１４日以内に投与されたことがない場合にかぎり、臨床試験に登録可能である
１０．無作為振り分けの前１４日以内にルキソリチニブを投与されている対象
１１．ルキソリチニブ治療以外に以前にヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（複数可）に曝露したことがある対象
１２．１日あたり＞１５０ｍｇの用量でアスピリン治療を受けている対象
１３．無作為振り分けの前２８日以内に大手術を受けた対象
１４．慢性肝疾患（例えば、慢性アルコール性肝疾患、自己免疫性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、血色素症、非アルコール性脂肪性肝炎）と診断された対象
１５．試験対象の疾患以外の悪性腫瘍の前病歴がある対象、ただし無作為振り分けの前少なくとも３年間、その悪性腫瘍の治療が必要ではなかった対象を除く。しかしながら、以下に提示される病歴／併発症状の治療が成功している対象は、登録可能である：非侵襲性皮膚癌、上皮内子宮頸癌（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、乳房上皮内癌、前立腺癌の偶発的組織学的所見（腫瘍、リンパ節転移、遠隔転移［ＴＮＭ］病期分類システム（ｔｕｍｏｒ，  ｎｏｄｅｓ，  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ［ＴＮＭ］  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いてＴ１ａまたはＴ１ｂ）、または疾患が認められずホルモン治療のみを受けている
１６．制御不能のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会心機能分類３または４）である対象
１７．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、既知の活動性感染性肝炎Ｂ（ＨｅｐＢ）、及び／または既知の活動性感染性Ｃ型肝炎（ＨｅｐＣ）がある対象
１８．重度の活動性感染がある対象
１９経口投薬の吸収を阻害する可能性のある何らかの顕著な胃障害または他の障害が存在する対象
２０．カプセル剤を嚥下することができない対象
２１．対象が臨床試験に参加することを妨げる可能性のある何らかの顕著な病状、検査値異常、または精神病を有する対象
２２．もし対象が臨床試験に参加したならば、その対象に許容できないリスクを課す検査値異常の存在を含む何らかの症状、または臨床試験のデータを解釈する能力を混乱させる任意の症状を有する対象
２３．臨床試験のデータを解釈する能力を混乱させる任意の症状を有する対象
２４．無作為振り分けの前３０日以内に、何らかの治験薬（薬物、生物製剤、装置）の試験に参加している対象
【０１０２】
試験計画。本試験は、以下を含む：
・２８日間のスクリーニング期間
・フェドラチニブまたは利用可能な最善の治療（ＢＡＴ）への２：１の無作為振り分け
・無作為振り分けの階層化は、以下に従う：
−リスク分類（ＤＩＰＳＳ）が、中リスク１及び中リスク２対高リスク
−触診（ｐａｌｐｉｔａｔｉｏｎ）による脾臓サイズ：ＬＣＭの下１５ｃｍを超えない対ＬＣＭの下１５ｃｍまたは１５ｃｍを超える
−血小板が≧１００，０００／μＬ対血小板が＜１００，０００／μＬ
・試験治療期間（治験薬での治療時間＋最後の投薬後３０日間）
・対象は、６サイクル目の奏功評価後にまたは６サイクル目の奏功評価前でもＭＲＩ／ＣＴスキャンにより脾腫の進行が確認される事象において、ＢＡＴからフェドラチニブ群へと乗り換えることが可能である
・進行及び生存率についての生存追跡調査期間
【０１０３】
予想される試験期間は、約５年であり、これには、全登録までの約２４ヶ月、ならびに治療及び追跡調査の３０ヶ月が含まれる。臨床試験の実際の期間は、対象の治療期間中央値に依存することになる。
【０１０４】
臨床試験終了は、試験実施計画書において予め指定されるとおり、最後の対象が最後に来診して生存追跡調査を完了した日付、あるいは主要、副次、及び／または探索的分析に必要な最後のデータ点を最後の対象から受領した日付いずれかで、新しい方の日付として定義される。臨床試験終了は、最後の対象が無作為振り分けされてから約２年後と予想される。臨床試験は、試験の全ての重要な評価項目及び目的が分析された時点で完了する。依然として積極的治療中であり、利益を得続けている対象は、継続プロトコル、または臨床試験閉鎖後に対象に治験薬を提供する代替手段いずれかを利用することが可能である。
【０１０５】
スクリーニング期間。全ての登録対象は、スクリーニング期間中にスクリーニング手順を受けることになり、この手順は、試験治療の開始前２８日以内に完了しなければならない。これは、試験実施計画書で定義される全ての選択基準及び除外基準に基づいて試験適格性を判断する働きをする。スクリーニング期間中にルキソリチニブが投与される対象またはスクリーニング中に検出された検査値異常（または患者を登録から除外する他の基準）が反転する可能性のある対象については、スクリーニング期間を３５日間まで（追加で７日）延長することが可能である。必要であれば、無作為振り分けは、選択基準及び除外基準に従って、処方情報に従う先行治療の漸減期間及び先行治療の休薬期間に先行することになり、先行治療の漸減期間または先行治療の休薬期間は、臨床試験のためのスクリーニングＭＲＩ／ＣＴスキャンの少なくとも１４日前に開始されなければならない。
【０１０６】
無作為振り分け。適格性の確認に際し、対象は、以下の群の一方に２：１で無作為に振り分けられる：
・群１（フェドラチニブ）は、フェドラチニブ４００ｍｇを投与される対象を最大１２８人まで含める予定である
・群２（ＢＡＴ）は、利用可能な最善の治療を投与される対象を最大６４人まで含める予定である
【０１０７】
治療期間。サイクルは、割り当てられた治療群に関係なく、投与目的で４週間（２８日）の期間として定義される。対象は、許容できない毒性、治療効果の欠如、病勢進行、または同意が撤回されるまで、試験治療で治療を続けることができる。
【０１０８】
フェドラチニブ用量は、外来患者として継続的に、好ましくは夕食と一緒に、毎日同じ時間に１日１回経口で自己投与するために、４００ｍｇ／日ＰＯ（４×１００ｍｇカプセル剤）である。１回分摂取し忘れた場合、次の用量は、翌日、摂取し忘れる前にそれまで摂取していたのと同じ時間に、摂取しなくてはならない。フェドラチニブは、二塩酸塩一水和物形（すなわち、化合物ＩＩ）として投与される。
【０１０９】
フェドラチニブに関連した最も一般的な有害事象は、血液学的及び胃腸の有害事象である。ＪＡＫ阻害剤に関連した血液学的有害事象は、用量依存性で機構に基づくものであり、それらは、用量減少、投薬中断、及び輸血を通じて管理される。
【０１１０】
用量レベルを開始用量より２段階下げた後も対象がフェドラチニブ治療に対して不耐容であるならば、その対象は、試験治療への参加を中止しなければならない。用量変更スケジュール表（表１）に指定されるとおりの期間で毒性が解消されないならば、対象は、試験治療への参加を中止しなければならない。用量の再増加は、用量変更スケジュール表（表１）に定義されるとおりの特定の場合において可能である。フェドラチニブの一日量は、４００ｍｇ／日を超えることはできない。
【０１１１】
利用可能な最善の治療レジメン（ＢＡＴ）群で治療される対象は、地域の処方情報に従って治療される予定である。ＢＡＴは、治験責任医師が選択した任意の治療を含むことができ、承認ＪＡＫ阻害剤（処方情報に従って使用される）、化学療法（例えば、ヒドロキシウレア）、アナグレリド、コルチコステロイド、造血成長因子、免疫調節剤、アンドロゲン、インターフェロンに限定されず、「治療なし」及び対症療法も含む場合がある。ＢＡＴは、治験薬、フェドラチニブ（試験の過程中に承認された場合）、及び造血幹細胞移植を含むことはできない。
【０１１２】
対象は、６サイクル目の奏功評価前の任意の時点で、脾腫の進行が確認される事象（ＭＲＩ／ＣＴスキャンによる）において、または６サイクル目の奏功評価後に、ＢＡＴ群からフェドラチニブ群へと乗り換えることが可能である。脾腫の進行の確認は、中央撮影検査所による評価のとおり、ＭＲＩ／ＣＴスキャンによる脾体積が、対象のベースラインに比べて≧２５％拡大（乗り換え前の２８日以内）として定義される。脾腫の進行の確認なく６サイクル目の奏功評価前に治療を中断するＢＡＴ群の対象は、試験に参加したままでいることが可能であり、最終的に６サイクル目の奏功評価時に乗り換える。
【０１１３】
以下のいずれかが存在する場合、対象はフェドラチニブ治療への乗り換えから除外される予定である：
１．乗り換え前の２８日以内の評価で以下の検査値異常のいずれか：
・血小板が＜２５，０００／μＬまたは大量出血を伴う場合は血小板が＜５０，０００／μＬ
・好中球絶対数（ＡＮＣ）が＜０．５×１０９／Ｌ
・骨髄芽球が末梢血中≧５％
・血清クレアチニンクリアランスが＜３０ｍＬ／分（腎臓病の食生活改善［ＭＤＲＤ］式に従って）
・血清アミラーゼ及びリパーゼが＞２．０×ＵＬＮ
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が＞３×ＵＬＮ
・総ビリルビンが＞１．５×ＵＬＮ、総ビリルビンが１．５〜３．０×ＵＬＮである対象は、直接ビリルビン画分が総ビリルビンの＜２５％ならば適格である
２．骨髄線維症の急性転化期への転換／進行を示す兆候がある対象
３．乗り換え前の１４日以内に、ルキソリチニブ、何らかの他のＪＡＫ阻害剤、またはヒドロキシウレアを投与された対象
４．施設標準に従って全血中のチアミンレベルが正常範囲未満であるとして定義されるチアミン欠乏であり、乗り換えまでに修正されることが実証されていない対象
５．チアミンレベル及び脳ＭＲＩによるＷＥの排除が報告されておらず、ＷＥの兆候または症候（例えば、重篤な運動失調、眼球麻痺、または小脳の兆候）がある対象
６．シトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）、治療範囲の狭い感受性ＣＹＰ３Ａ４基質、治療範囲の狭い感受性シトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）基質、もしくは治療範囲の狭い感受性シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）基質の強力な誘導物質であることが既知である医薬、薬草、または食物を用いた併用療法を受けているあるいはそれらを使用している対象
７．重篤な活動性感染症である対象
【０１１４】
全ての対象は、臨床試験中、有害事象についてモニタリングされる予定である。なんらかの理由により試験実施計画書所定の治療を中断する対象は全員、安全データを収集するため、治験薬の最後の投与後３０日の期間にわたり追跡調査される予定である。
【０１１５】
フェドラチニブ群の各対象の平均治療期間は、約１２ヶ月であると予想される。ＢＡＴを投与される対象は、脾腫の進行が確認される事象（ＭＲＩ／ＣＴスキャンによる）において６サイクル目の奏功評価前の任意の時点で、または６サイクル目の奏功評価後に、フェドラチニブ治療へと乗り換えることが可能である。個別の対象の実際の試験期間は、実際の治療期間及び生存追跡調査期間に依存することになり、５年を超えないと予想される。
【０１１６】
個別の対象について薬物毒性を最小限に抑えるために柔軟な用量変更レジメンを用いることができ、可能な一日量は、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇである。腎機能の重篤な損傷がある対象及び強力なもしくは中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤が同時投与される対象については、フェドラチニブ用量が調節され、それは以下に記載される。
【０１１７】
フェドラチニブの用量変更スケジュール
【０１１８】
フェドラチニブに関連する最も一般的な有害事象は、血液学的及び胃腸の有害事象である。ＪＡＫ阻害剤に関連した血液学的有害事象は、用量依存性で機構に基づくものであり、それらは、用量減少、投薬中断、及び輸血を通じて管理される。
【０１１９】
対象に、以下の表１に指定されるとおりの薬物毒性が出たならば、投薬は中断しなければならない。場合によっては（すなわち、肝機能検査（ＬＦＴ）異常ではない場合）、用量は、治験責任医師の判断に基づき、試験中に１００ｍｇ／日の減少幅で用量設定し、最小用量の２００ｍｇ／日まで下げることが可能である。
【０１２０】
用量レベルを開始用量より２段階下げた後も対象がフェドラチニブに対して不耐容であるならば、その対象は、試験治療への参加を中止しなければならない。以下の表１に指定されるとおりの期間で毒性が解消されないならば、対象は、試験治療への参加を中止しなければならない。用量の再増加は、特定の場合において可能である。フェドラチニブの一日量は、４００ｍｇ／日を超えることはできない（遊離塩基重量に基づき）。
【表１】
2022502491.tif 000006
【表２】
2022502491.tif 000007
ＡＥ＝有害事象；ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＧＩ＝胃腸；ＬＦＴ＝肝機能検査。
【０１２１】
強力なもしくは中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を同時投与するための用量調節
【０１２２】
フェドラチニブと強力なもしくは中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤の同時投与は、フェドラチニブ曝露を増加させる可能性がある。フェドラチニブ曝露の増加は、曝露関連ＡＥのリスクを高める可能性があり、慎重に検討する必要がある。
【０１２３】
強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を同時投与される対象の場合、フェドラチニブ用量を開始用量から減少させる、４００ｍｇから２００ｍｇにすることが推奨される。治療中に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を導入することが要求される場合、用量レベルを２段階下げる（例えば、３００ｍｇから１００ｍｇへ）ことを検討する。強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤として、ボセプレビル、コビシスタット、コニバプタン、ダノプレビル・リトナビル合剤、エルビテグラビル・リトナビル合剤、グレープフルーツ果汁、インジナビル・リトナビル合剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル・リトナビル合剤、パリタプレビル・リトナビル・（オムビタスビル及び／またはダサブビル）合剤、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル・リトナビル合剤、テラプレビル、チプラナビル・リトナビル合剤、トロレアンドマイシン、及びボリコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を同時投与される対象の場合、フェドラチニブ用量を開始用量から減少させる、４００ｍｇから３００ｍｇにすることが推奨される。治療中に中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を導入することが要求される場合、用量レベルを１段階下げる（例えば、３００ｍｇから２００ｍｇへ）ことを検討する。中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤として、アプレピタント、シメチジン、シプロフロキサシン、クロトリマゾール、クリゾチニブ、シクロスポリン、ドロネダロン、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルボキサミン、イマチニブ、トフィソパム、及びベラパミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
フェドラチニブの血漿中濃度の潜在的上昇による何らかのフェドラチニブ関連ＡＥに基づきフェドラチニブ用量を１日あたり１００ｍｇ未満に減少させることが必要である場合、例えば、フェドラチニブ１００ｍｇを１日おきに投与することにより、一日量平均をより下げることを検討する。フェドラチニブ１００ｍｇを１日おきに投与することは、５０ｍｇの一日量平均に等しい。フェドラチニブ用量の減少後ＡＥが依然として解消されない場合、患者のための総合的な利益／リスクに基づきフェドラチニブまたは強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤いずれかの投薬を中断することを検討する。ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との同時投与が中止される場合、フェドラチニブ用量は、状況に応じて再増加させるべきである。
【０１２６】
腎機能低下の場合の用量調節。軽から中度の腎機能低下の対象においては、用量調節は推奨されない。臨床試験中に重度の腎機能障害を発症した対象では、フェドラチニブ用量を、１段階用量レベルを下げることにより調節しなければならない（例えば、１日１回［ＱＤ］で４００ｍｇから３００ｍｇへ）。計画される用量が２００ｍｇＱＤの対象は、１００ｍｇへの減少が可能である。
【０１２７】
末梢血及び血清は、変異、サイトカイン、及び循環血球細胞プロファイルを探索的に評価するためにベースラインで、ならびにフェドラチニブの薬力学的効果を評価するために治療中に、収集する予定である。薬力学的測定には、炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−ａ［ＴＮＦ−ａ］、インターロイキン−１２［ＩＬ−１２］）、免疫調節性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、及びＩＬ−１５）（Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ．  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖ．  ２０１１  Ｓｅｐ；２５（５）：２２９−３７）、線維症マーカー（例えば、トランスフォーミング成長因子−β［ＴＧＦ−β］）、シグナル伝達経路、遺伝子発現、及び／または他の分子マーカーが含まれる可能性がある。臨床試験登録時の血液の変異プロファイルは、患者の予後リスクを分類するために評価される予定である。治療中の変異プロファイルは、フェドラチニブ治療に対する反応及び再発に関連した分子変化を評定するために評価される予定である。薬力学的効果もまた、フェドラチニブ治療に対する反応及び再発に関連して評価される予定である。
【０１２８】
重要な有効性評価の概要。
【０１２９】
脾臓サイズの評価。脾体積は、スクリーニング中、及びサイクル３回目、６回目、１２回目、１８回目、２４回目、及び治療終了来診時に、試験施設で評定される予定である（ＭＲＩ、またはＭＲＩが禁忌である場合はＣＴスキャン）。ＭＲＩ／ＣＴスキャンは、中央機関で再検討される予定である。中央機関での再検討は、群の割り当て及び治療に関して盲検とする予定である。
【０１３０】
脾臓サイズは、スクリーニング時、ならびに各治療サイクルの１日目、治療終了来診時、及びフェドラチニブの最後の投薬後３０日目の追跡調査来診時に、触診によっても評価される予定である。
【０１３１】
ＭＦ関連症候の評価。ＭＦ関連症候の評価は、ＭＦＳＡＦバージョン４．０を用いて、７日間の想起期間で行う予定である（Ｇｗａｌｔｎｅｙ  Ｃ，  Ｐａｔｙ  Ｊ，  Ｋｗｉｔｋｏｗｓｋｉ  ＶＥ，  Ｍｅｓａ  ＲＡ，  Ｄｕｅｃｋ  ＡＣ，  Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ  ＥＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．  Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．  ２０１７  Ａｕｇ；５９：２６−３１）。
【０１３２】
重要な安全性評価の概要。フェドラチニブの安全性は、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率、ならびに臨床検査値パラメーター、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコア（ＰＳ）、心電図（ＥＣＧ）、及びバイタルサインの変化に基づいて評価される。
【０１３３】
安全性評価は、以下を含む予定である：
・試験来診時ごとの有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の記録
・異常な眼球運動、小脳の異常、体重の評価を含む、身体検査
・バイタルサイン
・認知機能評価：ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
・検査値評価：血液検査、血清化学組成、チアミンレベル、凝血、尿検査、血清／尿妊娠検査
・心電図（ＥＣＧ）
【０１３４】
他の患者報告アウトカムの概要。以下のツールを用いて、ＨＲＱｏＬ／ＰＲＯ評価を行う予定である：
・ＨＲＱｏＬ及びその各種ドメインは、欧州がん研究治療機構による生活の質Ｃ３０（ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０）質問票バージョン３を用いて評価する予定である（Ａａｒｏｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  １９９３）。
・健康効用値は、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ分類器を用いて５段階レベルで評価する予定である。この分類器は、運動能力、自己管理、日常的活動、疼痛／不快感、及び不安うつ病を評価する５項目ならびに全身の健康に関する視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を含む。
・対象の視点からの５種の選択された治療関連症候（下痢、悪心、嘔吐、めまい、頭痛）は、ＰＲＯ−ＣＴＣＡＥで評価する予定である。
【０１３５】
全てのＨＲＱｏＬ／ＰＲＯ評価は、各治療サイクルの１日目、治療終了時（ＥＯＴ）、及び試験治療の最終用量後３０日目の追跡調査来診時に、施設で行う予定である。これらＱｏＬ関連評価は全て、来診中に治験責任医師または被指名人により他のどの評価が行われるよりも前に、行われなければならない。
【０１３６】
【表３】
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【表４】
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【表５】
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ＡＥ＝有害事象；Ｃ１Ｄ１＝サイクル１回目の１日目；ＣＴ＝コンピュータ断層撮影法；ＣＴＣＡＥ＝有害事象共通用語基準；ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０＝欧州がん研究治療機構による生活の質の計器；ＨＲＱｏＬ＝健康関連の生活の質；ＩＣＦ＝説明同意書；ＬＣＭ＝左肋骨縁；ＭＦＳＡＦ＝骨髄線維症症状評価フォーム；ＭＲＩ＝核磁気共鳴画像法；ＮＣＩ＝国立がん研究所；ＰＫ＝薬物動態学；ＰＲＯ＝患者報告アウトカム；ＰＲＯ−ＣＴＣＡＥ＝有害事象共通用語基準の患者報告アウトカムバージョン；ＷＥ＝ウェルニッケ脳症
【０１３７】
有効性解析。
【０１３８】
ＩＴＴ集団：この集団は、無作為振り分けされた対象全員からなる予定である。これは、有効性評価項目のための主要解析集団である。この集団を使用する解析は全て、双方向自動応答技術（ＩＲＴ）により割り当てられた治療に基づく予定である。
【０１３９】
ＭＲＩ／ＣＴによる脾体積反応率（３５％）。ＭＲＩ／ＣＴによる脾体積反応率の主たる解析は、ＩＴＴ集団に基づく予定である。ＲＲのデータカットオフは、最後に無作為振り分けされた対象が、フェドラチニブまたはＢＡＴのサイクル６回を完了した時点で行われる予定である。サイクル６回目の終了前に脾腫進行についての基準を満たした対象を含む、サイクル６回目終了時にＭＲＩ／ＣＴ脾体積データのない対象は、非応答者とみなす予定である。乗り換え対象については、乗り換え前のデータのみを含める予定である。フェドラチニブとＢＡＴを比較するため、一側２．５％アルファレベルでコクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を行う予定である。各群についてのＲＲ及び９５％信頼区間（ＣＩ）、ならびにフェドラチニブ対ＢＡＴでＲＲの差及び差の９５％信頼区間を提供する予定である。また、脾体積測定値及びベースラインからの変化パーセンテージの記述要約統計を提供する予定である。
【０１４０】
ＭＲＩ／ＣＴによる脾体積反応率（２５％）。サイクル６回目の終了時に脾体積減少が≧２５％（ＲＲ２５）であった対象の割合は、重要副次評価項目であり、ＲＲと同じ方法を用いて要約される予定である。サイクル６回目の終了前に脾腫進行についての基準を満たした対象を含む、サイクル６回目終了時にＭＲＩ／ＣＴ脾体積データのない対象は、非応答者とみなす予定である。乗り換え対象については、乗り換え前のデータのみを含める予定である。解析は、ＩＴＴ及び有効性評価可能な集団（治療を受けており、ベースラインでのＭＲＩ／ＣＴスキャン及び少なくとも１回のベースライン後のＭＲＩ／ＣＴスキャンによる反応評価に基づき評価可能な脾体積測定データがあるＩＴＴ集団対象のサブセット。この集団を使用する解析は全て、実際に行われた治療に基づく予定である。この集団は、主要な及び選択された副次有効性評価項目のための二次解析集団として使用される予定である）を用いて行う予定である。
【０１４１】
触診による脾臓反応率（ＲＲＰ）。触診による脾臓反応率は、ベースラインと比較した場合の、ＩＷＧ−ＭＲＴ２０１３に従ってサイクル６回目の終了時に脾臓反応がある対象の割合である。これは、ベースラインで脾腫大（ＬＣＭの下５ｃｍまたは５ｃｍを超える）を有する対象について計算する予定である。サイクル６回目の終了前に脾腫進行についての基準を満たした対象を含む、サイクル６回目終了時に脾臓サイズ評価のない対象は、応答者ではないとみなす予定である。各群についての触診によるＲＲ及び９５％ＣＩ、ならびにフェドラチニブ対ＢＡＴで差及び差の９５％ＣＩを提供する予定である。解析は、ＩＴＴ集団に基づいて行う予定である。
【０１４２】
症候反応率（ＳＲＲ）。ＳＲＲは、重要副次評価項目であり、ＭＦＳＡＦバージョン４．０により測定した総症状スコア（ＴＳＳ）が、サイクル６回目の終了までにベースラインから≧５０％減少した対象の割合として定義される。ベースラインＴＳＳ＞０ではない対象は、ＳＲＲ解析に関して評価不能（症候低減の余地がないため）とみなす予定である。サイクル６回目終了時にＴＳＳのない対象またはサイクル６回目終了前に病勢進行してしまった対象は、非応答者とみなす予定である。サイクル６回目終了時の評価前に乗り換えた乗り換え対象については、乗り換え日前のデータのみを、フェドラチニブ群との比較に含める予定である。フェドラチニブとＢＡＴを比較するため、一側２．５％アルファレベルでＣＭＨ検定を行う予定である。各群についての割合及び９５％ＣＩ、ならびにフェドラチニブ対ＢＡＴで割合の差及び差の９５％ＣＩを提供する予定である。乗り換え対象については、上記と同じ方法を用いて、フェドラチニブ期間中のＳＲＲを別途要約する予定である。ＢＡＴと比較するのに形式的統計検定は行わない予定である。解析は、乗り換えの時点で評価可能なＴＳＳを有する乗り換え有効性集団に基づく予定である。
【０１４３】
触診による脾臓反応持続性。触診による脾臓反応期間（ＤＲＰ）は、ＩＷＧ−ＭＲＴ２０１３に従って触知可能な反応が最初に報告された時点からＩＷＧ−ＭＲＴ２０１３に従って反応の減少が最初に報告された時点までと定義される。ＩＷＧ−ＭＲＴ２０１３基準に従う触診による脾臓反応持続性は、ベースラインで脾腫大（ＬＣＭの下５ｃｍまたは５ｃｍを超える）を有する対象及び、触診により脾臓反応を有する対象について計算する予定である。解析を行う前に事象が存在しない（すなわち、触診による脾臓反応の減少がない）場合、ＤＲＰは、解析実施日前に行われた最後の有効な評価の日付で打ち切る予定である。事象のない乗り換え対象については、ＤＲは、最後の有効な評価の前日の日付で打ち切る予定である。触診による脾臓反応期間は、カプラン・マイヤー法を用いて解析する予定である。２５パーセンタイル、５０パーセンタイル、及び７５パーセンタイルのＫ−Ｍ推定値ならびに中央値の９５％信頼区間を提供する予定である。Ｋ−Ｍ曲線をプロットする予定である。解析は、ＩＴＴ集団に基づいて行う予定である。
【０１４４】
ＭＲＩ／ＣＴによる脾体積反応持続性。ＭＲＩ／ＣＴによる脾体積反応期間（ＤＲ）は、脾臓反応（すなわち、脾体積の≧３５％減少）が最初に報告された時点から脾体積の＜３５％減少が最初に報告された時点までとして定義される。解析を行う前に事象が存在しない（すなわち引き続き脾体積減少が＜３５％）場合、ＤＲは、解析実施日前に行われた最後の有効な評価の日付で打ち切る予定である。事象のない乗り換え対象については、ＤＲは、乗り換え日前の最後の有効な評価の日付で打ち切る予定である。ＭＲＩ／ＣＴスキャンによる脾体積反応期間は、カプラン・マイヤー法を用いて解析する予定である。２５パーセンタイル、５０パーセンタイル、及び７５パーセンタイルのＫ−Ｍ推定値ならびに中央値の９５％信頼区間を、フェドラチニブ群及びＢＡＴ群両方について、提供する予定である。Ｋ−Ｍ曲線をプロットする予定である。
【０１４５】
症候反応持続性（ＤＳＲ）。ＤＳＲは、ＭＦＳＡＦバージョン４．０により測定されるＴＳＳの反応（すなわち、ＴＳＳの≧５０％減少）が最初に報告された時点からＴＳＳの＜５０％減少が最初に報告された時点までとして定義される。解析を行う前にＴＳＳの＜５０％減少が存在しない場合、ＤＳＲは、解析実施日前に行われた最後の有効な評価の日付で打ち切る予定である。ＤＲＳは、カプラン・マイヤー法を用いて解析する予定である。２５パーセンタイル、５０パーセンタイル、及び７５パーセンタイルのＫ−Ｍ推定値ならびに中央値の９５％信頼区間を、提供する予定である。Ｋ−Ｍ曲線をプロットする予定である。
【０１４６】
総症状スコア（ＴＳＳ）。ＴＳＳは、７種の症候のスコアそれぞれを合計したものと定義される（Ｇｗａｌｔｎｅｙ  Ｃ，  Ｐａｔｙ  Ｊ，  Ｋｗｉｔｋｏｗｓｋｉ  ＶＥ，  Ｍｅｓａ  ＲＡ，  Ｄｕｅｃｋ  ＡＣ，  Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ  ＥＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．  Ｌｅｕｋ．  Ｒｅｓ．  ２０１７  Ａｕｇ；５９：２６−３１）。以前のＭＦ研究と間接的に比較できるようにするため、改変ＴＳＳ（Ｍｅｓａ  ＲＡ，  Ｇｏｔｌｉｂ  Ｊ，  Ｇｕｐｔａ  Ｖ，  Ｃａｔａｌａｎｏ  ＪＶ，  Ｄｅｉｎｉｎｇｅｒ  ＭＷ，  Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＡＬ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ＣＯＭＦＯＲＴ−Ｉ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１３  Ａｐｒ  １；３１（１０）：１２８５−９２）も、検討される６種の症候（寝汗、掻痒、腹部不快感、早期満腹感、左側肋骨下の疼痛、骨または筋肉痛）から計算する予定であり、ＳＲＲの解析も行う予定である。疲労は、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０の一部として評価する予定である。各時点で、ＴＳＳ（７種の症候に基づく）及び改変ＴＳＳを計算する予定である。記述要約統計（寸法、平均、標準偏差、中央値、範囲）を、ベースラインスコア、ベースライン後スコア、ならびにＴＳＳ、改変ＴＳＳ、及び症候スコアのベースラインからの変化について提供する予定である。
【０１４７】
脾臓及び病勢進行のない生存期間（ＳＤＰＦＳ）。脾臓及び病勢進行のない生存期間は、無作為振り分けから何らかの理由または病勢進行により死亡するまでの時間と定義される（改変ＩＷＧ−ＭＲＴ２０１３は、ＭＲＩ／ＣＴによる脾体積の≧２５％増加を含む）。解析を行う前に事象が存在しない場合、ＳＤＰＦＳは、最後の有効な評価の日付で打ち切る予定である。事象のない乗り換え対象については、ＳＤＰＦＳは、乗り換え日前の最後の有効な評価の日付で打ち切る予定である。ＳＤＰＦＳは、カプラン・マイヤー法を用いて解析する予定である。２５パーセンタイル、５０パーセンタイル、及び７５パーセンタイルのＫ−Ｍ推定値ならびに中央値の９５％信頼区間を、フェドラチニブ群及びＢＡＴ群両方について、提供する予定である。Ｋ−Ｍ曲線をプロットする予定である。解析は、ＩＴＴ集団に基づいて行う予定である。
【０１４８】
全生存期間。全生存期間（ＯＳ）は、無作為振り分けから何らかの理由により死亡するまでの時間と定義される。解析を行う前に死亡確認が存在しない場合、ＯＳは、対象が生存していることが明らかである最後の日付または試験のカットオフ日（当てはまる場合）、いずれか早い方で打ち切る予定である。ＯＳは、ＩＴＴ集団に基づいて、カプラン・マイヤー（Ｋ−Ｍ）法を用いて解析する予定である。２５パーセンタイル、５０パーセンタイル、及び７５パーセンタイルのＫ−Ｍ推定値ならびに中央値の９５％信頼区間を、フェドラチニブ群及びＢＡＴ群両方について、提供する予定である。Ｋ−Ｍ曲線をプロットする予定である。
【０１４９】
乗り換え有効性解析。乗り換え対象については、来診サイクルを、フェドラチニブ曝露期間についてサイクル１から数え直す予定である。フェドラチニブ期間中の解析は、上記と同じ方法を用いて、別途要約する予定である。ＢＡＴと比較するのに形式的統計検定は行わない予定である。解析は、乗り換え有効性集団に基づく予定であり、乗り換え有効性集団は、ＢＡＴ群からフェドラチニブ群へと乗り換えた全ての対象と定義される。
【０１５０】
探索的分析。
【０１５１】
触診による脾臓反応までの時間：触診による脾臓反応までの時間（ＴＴＲ）は、無作為振り分けから触知可能な反応（すなわち、ベースラインで触知可能な脾臓であり、触診により脾臓サイズの減少が≧５０％）が最初に報告されるまでの時間と定義される。ＩＷＧ−ＭＲＴ２０１３基準に従う触診による脾臓反応までの時間は、ベースラインで脾腫大を有する対象について計算する予定である。解析を行う前に触知可能な反応が存在しない場合、ＴＴＲは、解析実施日前に行われた最後の有効な評価の日付で打ち切る予定である。ＴＴＲは、カプラン・マイヤー法を用いて解析する予定である。２５パーセンタイル、５０パーセンタイル、及び７５パーセンタイルのＫ−Ｍ推定値ならびに中央値の９５％信頼区間を提供する予定である。Ｋ−Ｍ曲線をプロットする予定である。
【０１５２】
ＭＲＩ／ＣＴによる最良の脾臓反応率：最初の６回のサイクル中で最良の脾臓反応率（ＢＲＲ）は、最初の６回のサイクル中任意の時点で脾体積がベースラインから≧３５％減少した対象の割合と定義される。各群のＢＲＲ及び９５％ＣＩ、ならびにフェドラチニブ対ＢＡＴのＢＲＲの差及び差の９５％信頼区間を提供する予定である。
【０１５３】
生存追跡期間。何らかの理由により試験実施計画書に規定される治療を中止した対象は全員、生存期間、その後の治療、新規悪性腫瘍、及び骨髄線維症から急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への悪化について、死亡、追跡不能、さらなるデータ収集への同意の撤回、または臨床試験終了、これらのいずれかが最初に起こるまで、３ヶ月ごとに追跡調査を受ける予定である。
【０１５４】
治療後の追跡調査期間は、最長１２ヶ月続く予定であり、予想される合計試験期間は、生存追跡期間も含めて、約４年間になる予定である。
【０１５５】
胃腸有害事象の管理。
【０１５６】
潜在的ウェルニッケ脳症（ＷＥ）の管理
【０１５７】
ＷＥの潜在例は、医療的緊急事態である。フェドラチニブでの治療中のＷＥのスクリーニング及びＷＥの潜在例の管理は、以下の工程に従って行う予定である：
【０１５８】
臨床評価及び認知機能評価。中間病歴：錯乱、記憶障害、視覚障害（例えば、複視）、ならびに栄養不良、吸収不良の兆候及び症候、及びアルコール飲用について患者の履歴を再検討することを含む
・身体検査：スクリーニング中、及び毎治療サイクルの１日目、治療終了（ＥＯＴ）時、及び３０日目の追跡調査来診時の、異常な眼球運動、小脳異常、及び体重（以前の検査または患者の履歴と比較して体重減少）の評価を含む
・ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）：脳症の兆候／症候を客観的に評価するため、スクリーニング中、サイクル２及び３の１日目、その後は３回のサイクルごと、治療終了の来診時、及び臨床上必要であればさらに頻繁に行われる
【０１５９】
ＷＥを示す可能性がある兆候または症候がある場合：
・ＷＥが除外されるまで、フェドラチニブを保留する
・チアミンレベル用の試料を得る
・チアミン補充を実験的に開始する
・事象をＡＥＳＩとして試験依頼者に報告する
・神経学的助言を得る
・脳ＭＲＩを行う
・ＷＥが確認された場合、フェドラチニブを永久的に中止する
【０１６０】
チアミンのモニタリング及び補正。チアミンレベル（全血）をモニタリングする予定であり、チアミンレベルが正常範囲未満の対象全員に、チアミン補充を行う予定である。
・チアミンレベルは、スクリーニング時に評価され、フェドラチニブ治療を開始する前に補正及び再検査が必要である
・フェドラチニブでの治療中、チアミンレベルは、サイクル１、２、３、及びその後３回のサイクルごとにサイクルの開始時、治療終了来診時、及び臨床上必要である場合に、評価される：
ー対象がチアミン補充を受ける場合、チアミンレベルは、チアミン補充に関して飢餓状態において評価されなければならず、チアミンは、採血後に投与される
ーチアミンレベルの結果が正常より低い場合、実施医療機関は、可能な限り迅速に対象と連絡を取り、チアミン補充を開始する
ーチアミンレベルが正常より低いが≧３０ｎＭ／Ｌであり、ＷＥの兆候または症候がない場合：
・チアミン１００ｍｇの経口補充を開始しなければならない
・結果が、地域の検査室で得られた場合、その事象を、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）として試験依頼者に報告する
ーチアミンレベルが＜３０ｎＭ／Ｌである場合、ＷＥの兆候または症候の有無を問わず：
・直ちに、チアミンを治療投薬量（例えば、１日３回３０分間の５００ｍｇのＩＶ点滴を２〜３日間、あるいは地域の標準治療に従って同等量のＩＭ）で用いて（好ましくはＩＶで）治療する；
・続いて、３〜５日間、２５０ｍｇ〜５００ｍｇのＩＶチアミンを１日１回点滴して投与する、あるいは、地域の標準治療に従って同等量のＩＭを投与する；及び
・経口で一日量１００ｍｇのチアミンを少なくとも９０日間投与し続ける
・事象を特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）として試験依頼者に報告する
・チアミンレベルが正常範囲に回復するまで、フェドラチニブは保留しなければならない。
ーチアミン補充は、チアミン単独の配合物として投与されなければならない。
ーチアミンレベルが低い場合、マグネシウムレベルが正常であることを確認し、もし低ければ、補正する
【０１６１】
特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）とは、治験薬の理解に対して特有の科学的かつ医薬的関心の１つであり、綿密なモニタリング及び治験責任医師から試験依頼者への迅速な報告が必要とされる場合がある。ＡＥＳＩは、治験責任医師がその事象を把握してから２４時間以内にＥＤＣを通じて、またはＥＤＣシステムが利用不可である場合指定される他の適切な方法を通じて報告されるべきであり、たとえ他の重大な基準のどれにも当てはまらないとしても、「重大な医療事象」とみなされなければならない。こうした事象はまた、ＥＤＣのＳＡＥ  ｅＣＲＦの適切なページ（複数可）に文書化されければならない。ＡＥＳＩの迅速な報告により、こうした事象の進行中のサーベイランスが、この治験薬の使用との関連においてそれらを特性決定し把握することが可能になる。特に注目すべき事象は、必要に応じて再検討するために外部専門家により参照される場合がある。
【０１６２】
以下は、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）とみなされる：
・正常範囲未満のチアミンレベルを伴うウェルニッケ脳症（ＷＥ）またはＷＥが疑われる症例。
・ＷＥの兆候または症候の有無を問わず、正常範囲未満のチアミンレベル
・試験治療開始後の新規悪性腫瘍
・骨髄線維症から急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への悪化
・ＣＴＣＡＥ基準ｖ５．０に従ってグレード３及び４の高リパーゼ血症
・ＣＴＣＡＥ基準ｖ５．０に従ってグレード３及び４の高アミラーゼ血症または膵炎事象
・グレード３または４のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、または総ビリルビンの上昇、または肝毒性事象
【０１６３】
悪心及び嘔吐の管理。フェドラチニブを用いた治療中の悪心及び嘔吐の管理は、以下の工程に従って行う予定である：
・治療開始前、対象に、管理指示書（いつ試験実施医療機関と連絡を取るかを含む）を提供する予定である
・悪心及び嘔吐事象を軽減する目的で、夕食時、食物とともにフェドラチニブを摂取することが推奨される。フェドラチニブ投与の具体的な指示は、ＰＫ試料採取日（Ｃ１Ｄ１、Ｃ２Ｄ１の前日、及びＣ２Ｄ１）の間に提供される予定である
・治療の最初の８週間は、現地の慣行に従って予防的に抗悪心／嘔吐治療薬（例えば、オンダンセトロン）を使用することが強く推奨される。ジメンヒドリナートまたは他のムスカリン受容体アンタゴニストを悪心及び嘔吐に対して使用する場合、眠気及び他の神経学的ＡＥの可能性を最小限に抑えるために、これらの作用剤は夜投与する
・表１に従って、フェドラチニブ用量を保留／減少させる
・グレード３以上の悪心または嘔吐あるいは持続する事象に対しては、入院が必要とされる場合がある
・悪心及び嘔吐に対する予防的使用のため投与される医薬について、フェドラチニブ治療の最初の８週間の間に臨床上顕著な悪心及び嘔吐が生じていなければ、対象がこれらの医薬を断薬することを検討する
【０１６４】
下痢の管理。フェドラチニブを用いた治療中の下痢の管理は、以下の工程に従って行う予定である：
・対象は、自宅で利用可能なロペラミドを有するべきであり、治療開始前に、下痢管理の指示書（いつ試験実施医療機関と連絡を取るかを含む）が提供されなければならない
・ロペラミドは、対象に下痢が発生していない場合、予防として投与されるべきではない
・下痢の発生時に、現地の慣行どおりにロペラミドで治療する。４ｍｇ初回量でロペラミドを開始し、その後は下痢性便通があるたびに２ｍｇを検討するが、ただし１６ｍｇ／２４時間は超えない
・適切な水分補給、ラクトース含有食物及びアルコールの回避、コメ、バナナ、パンなどを用いた少量の食事を含む、食事の工夫
・表１に従って、フェドラチニブ用量を保留／減少させる
・グレード３以上の持続性下痢に対しては、入院が必要とされる場合がある
・悪心、嘔吐、及び下痢の管理は、その後毎回の２８日サイクルの１日目の対象の来診中、最初の３回のサイクルの１５日目、及び最初のサイクルの８日目の必須電話連絡により、評価する予定である
【国際調査報告】
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