(57)【要約】本発明は、ヒトＴ型カルシウムチャネルを一次阻害し、他の重要なイオンチャネルを特異的に調節して、細胞の興奮性、および特に過敏性の咳またはかゆみに関与する異常な神経活動を制御する新しい化学物質を対象とする。【選択図】図１Ａ
2022501417.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
過敏性咳を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、前記化合物が：
【化１】
2022501417.tif 000220
、
【化２】
2022501417.tif 000221
、
【化３】
2022501417.tif 000222
、または
【化４】
2022501417.tif 000223
であって、式中、Ｒ１は、１〜３つの置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基の各々はＦ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群から選択されるメンバーであり、これによって過敏性咳を治療する、方法。
【請求項２】
前記化合物が：
【化５】
2022501417.tif 000224
、
【化６】
2022501417.tif 000225
、
【化７】
2022501417.tif 000226
、または
【化８】
2022501417.tif 000227
であって、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が：
【化９】
2022501417.tif 000228
【化１０】
2022501417.tif 000229
【化１１】
2022501417.tif 000230
または
【化１２】
2022501417.tif 000231
である、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記過敏性咳が、ＣＯＰＤ、喘息、胃食道逆流症、後鼻漏症候群、および汚染物質への慢性曝露からなる群から選択される疾患または症候群によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が経口または経鼻的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
かゆみを治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、前記化合物が、
【化１３】
2022501417.tif 000232
【化１４】
2022501417.tif 000233
【化１５】
2022501417.tif 000234
【化１６】
2022501417.tif 000235
【化１７】
2022501417.tif 000236
【化１８】
2022501417.tif 000237
または
【化１９】
2022501417.tif 000238
からなる群から選択され、これにより、かゆみを治療する、方法。
【請求項７】
前記かゆみが、アトピー性皮膚炎、乾癬、腎不全、胆汁うっ滞、糖尿病、白血病、リンパ腫、湿疹、肝不全、貧血、甲状腺疾患、有毒植物への曝露、化学物質への曝露、スモッグへの曝露、虫刺され、または食品アレルゲンに対するアレルギー反応によって引き起こされる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が経口または経鼻的に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
かゆみを治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、前記化合物が、
【化２０】
2022501417.tif 000239
【化２１】
2022501417.tif 000240
または、
【化２２】
2022501417.tif 000241
からなる群から選択され、これにより、かゆみを治療する、方法。
【請求項１０】
前記かゆみが、アトピー性皮膚炎、乾癬、腎不全、胆汁うっ滞、糖尿病、白血病、リンパ腫、湿疹、肝不全、貧血、甲状腺疾患、有毒植物への曝露、化学物質への曝露、スモッグへの曝露、虫刺され、または食品アレルゲンに対するアレルギー反応によって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が経口または経鼻的に投与される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
【０００２】
本出願は、２０１８年８月２８日に出願された米国特許出願第１６／１１５，５４９号の優先権を主張し、参照により組み込まれ、その全体が参照により組み込まれる。米国特許出願第１６／１１５，５４９号は、特許協力条約出願第ＵＳ２０１６／０６１９１８号に関連しており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
政府の権利に関する声明
【０００３】
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈによって授与された助成金Ｉ  Ｒ４４ＮＳ０８６３４３−０１の下で政府の支援を受けて行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
技術分野
【０００４】
本発明の分野は、新規イオンチャネルモジュレーター化合物（１つの種類のイオンチャネルの阻害剤もしくはアンタゴニストおよび／または複数のイオンチャネルの阻害の組み合わせ）、イオンチャネルモジュレーターを含む組成物、ならびに化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法に関する。より特定の分野は、過敏性／慢性の咳またはかゆみを軽減するための選択的Ｔ型Ｃａｖ３チャネル阻害効果を有する化合物、そのような化合物を含む医薬製剤、および過敏性咳またはかゆみの選択的治療のための方法を含む。
【背景技術】
【０００５】
電位依存性カルシウム（Ｃａ２＋）チャネル（ＶＧＣＣ）は、膜イオンコンダクタンス、細胞興奮性、および神経伝達物質の放出の調節において不可欠な役割を果たす。ＶＧＣＣは、孔形成α１サブユニットと、チャネルの発現および機能を調節する補助的なα２δｐｐｍおよびβサブユニットとで構成されている。低電位活性化チャネルの中には、Ｃａｖ３チャネルサブタイプがあり、これは、てんかん、特に小児欠神てんかんおよび慢性疼痛を治療するための標的となり得るＴ型カルシウム電流を媒介する（Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ、１９９８年、Ｃｒｉｂｂｓら、２０００年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、２００９年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、２０１０年）。
【０００６】
Ｔ型または「低電位活性化」カルシウムチャネルは、Ｌ型（Ｌ＝長続きする）カルシウムチャネルよりも短い持続時間（Ｔ＝過渡的）で開くため、そのように名付けられている。Ｔ型チャネルは、比較的負の膜電位（約−６０ｍＶ）で活性化される。多くの種類のニューロンでは、Ｔチャネルを介したＣａ２＋の流入により、低閾値のＣａ２＋スパイクが起こり、これにより、電位依存性ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルによって媒介される活動電位のバーストが誘発される。短時間のバースト発火は、生理学的条件下での視床および神経ペースメーカーの同期活動において重要な役割を果たすと考えられているが、神経因性疼痛または発作などの病的条件下での広範囲の視床皮質性不整脈の原因にもなっている。Ｔチャネルは、細胞膜の穏やかな脱分極によって活性化され得る（Ｔａｌｌｅｙら、１９９９年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、２００３年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、２０１０年、Ｐｅｘｔｏｎら、２０１１年、Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、２０１１年）。
【０００７】
分子クローニングにより、Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２、およびＣａｖ３．３と呼ばれる３つの異なるＴチャネルタンパク質が明らかになっている。Ｃａｖ３．１チャネルおよびＣａｖ３．３チャネルは、排他的ではないが、主にＣＮＳ内で発現する。対照的に、Ｃａｖ３．２チャネルは、ＣＮＳに存在するのみでなく、末梢神経細胞体および求心性線維の神経終末にも発現する（Ｈｅｇｕｅｕａｒｄ、１９９８年、Ｃｒｉｂｂｓら、２０００年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、２００９年、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、２０１０年）。Ｃａｖ３．２チャネルは後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンで高度に発現するが、小径のＤＲＧニューロンではＣａｖ３．１はほとんど発現せず、実質的にはＣａｖ３．３はまったく発現しない（Ｎｅｌｓｏｎら、１９９２年）。Ｃａｖ３．２チャネルは、心臓、肝臓、腎臓、および下垂体など、いくつかの非神経組織でも低レベルで発現している。ラットの糖尿病性ニューロパチーモデルおよび慢性狭窄損傷モデルの両方が、Ｃａｖ３．２チャネルおよびＴ電流密度のＤＲＧニューロン特異的アップレギュレーションを引き起こす。この病理学的適応は、感覚ニューロンの興奮性を高め、痛覚過敏およびアロディニアを引き起こす（Ｊａｇｏｄｉｃら、２００７年、Ｊａｇｏｄｉｃら、２００８年、Ｌａｔｈａｍら、２００９年、Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒら、２００９年、Ｙｕｅら、２０１３年）。逆に、Ｃａｖ３．２アイソフォームのノックアウトまたはアンチセンスノックダウンにより、鎮痛効果が生じる（Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒら、２００９年）。
【０００８】
Ｔ型チャネル阻害剤は、臨床において２つの既知の用途を有する。エトスクシミドおよびラモトリジンの欠神発作防止効果は、視床でのＴチャネル活性の阻害によって媒介されると考えられている（Ｇｏｍｏｒａら、２００１年、Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ、２００２年）。しかし、いずれの薬物も弱く、Ｔチャネルに対して特異的ではない（Ｘｉｅら、１９９５年、Ｚｈａｎｇら、１９９６年）。ミベフラジルの降圧効果は、従来、Ｔチャネルの阻害によって生じる。しかし、ミベフラジルは低選択性を有し、Ｌ型Ｃａ２＋電流または電位依存性Ｎａ＋電流よりもＴ型の阻害が約３〜１０倍強力である。（Ａｖｄｏｎｉｎら、２０００年）。選択的Ｔチャネル遮断剤が存在しないことから、治療関連濃度でのＴチャネル活性の阻害が、幅広い薬物の治療上の有用性に寄与するか、またどの程度まで寄与するかは不明である。
【０００９】
Ｔチャネル、特にＣａｖ３．２アイソフォームを標的にすることで、例えば、糖尿病性ニューロパチーなどの病的状態での熱痛覚過敏および機械的痛覚過敏の軽減に非常に有用となる。以下に例示するように、強力かつ選択的なＴ型Ｃａ２＋チャネルを発見するためのいくつかの取り組みが文献に記載されている。
【００１０】
１，４−置換ピペリジン、例えば、「化合物３０」（３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド）および「ＴＴＡ−Ｐ２」（３，５−ジクロロ−Ｎ−（（１−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド）は、Ｍｅｒｃｋによって合成され、Ｔ型Ｃａｖ３．２チャネルを強力に遮断することが見出された［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１，３６９２，（２００８年）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１，６４７１，（２００８年）；米国特許出願公開第２０１０／０２２２３８７号；同第２０１３／８５０１７７３号］。ＴＴＡ−Ａ２は、活発な覚醒を抑制し、徐波睡眠を促進し（Ｋｒａｕｓら、２０１０年）、高脂肪食のマウスにおける体重増加を防ぐ（Ｕｅｂｅｌｅら、２００９年）。
【００１１】
足場ホッピングアプローチにより、ＭＬ２１８（３，５−ジクロロ−Ｎ−［［（１α、５α、６−エクソ、６α）−３−（３，３−ジメチルブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メチル］ベンズアミド、ＣＩＤ４５１１５６２０）選択的Ｔ型Ｃａ２＋阻害剤を得た。ＭＬ２１８は、許容可能なｉｎ  ｖｉｖｏラットＰＫを保有しており、前臨床パーキンソンモデルにおいて有効であった。したがって、ＭＬ２１８はｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＴ型Ｃａ２＋機能を調査するための有用な新しい生物学的プローブである（Ｘｉｅら、２０１０年、Ｘｉａｎｇら、２０１１年）。
【００１２】
特定のラクタムアセトアミドは、ＡｂｂｏｔｔらによってＣａｖ２．２およびＣａｖ３．２カルシウムチャネル遮断剤として説明されており、ＡＢＴ−６３９は、血液脳関門を通過しないと推定されるため、末梢作用による糖尿病性神経障害性疼痛を治療するためのＣａｖ３．２カルシウムチャネル遮断剤として報告されている（Ｊａｒｖｉｓら、２０１４年）。
【００１３】
カルシウムチャネル遮断剤としてのＮ−ピペリジニルアセトアミド誘導体は、Ｚａｌｉｃｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．によって記載されている（米国特許第８５６９３４４号（２０１３年）；米国特許第８３７７９６８号（２０１３年））。ピペリジンベースの化合物であるＺ９４４は、電位依存的方法でＣａｖ３チャネルを阻害し、視床バースト発作を軽減し、ラットの欠神発作を抑制することができる（Ｔｒｉｎｇｈａｍら、２０１２年）。Ｚ９４４は、ヒトでの疼痛に関する臨床第Ｉ相試験において有望な結果を示している（Ｌｅｅ、２０１４年）。
【００１４】
多くのＴ型Ｃａ２＋チャネル阻害剤が発見され、開発の様々な段階に進んでいるという事実にもかかわらず、ＦＤＡ承認の選択的Ｔ型チャネル阻害化合物で、臨床応用に利用できるものはない。
【００１５】
咳は、異物の除去および気道内の過剰な気管支分泌の生理学的防御メカニズムであるが、様々な呼吸器疾患の一般的な症状でもある。咳反射は、喉頭、気管、および近位気管支内の急速に適応する受容体（または刺激性受容体）の活性化、および気管支の気道壁内に見られるＣ線維終末の活性化によって引き起こされる。求心性信号は、感覚迷走神経線維を介して咳中枢に伝達され、咳中枢は、脳内の延髄の孤束核の領域にあることが実験により確認されている（Ｋａｓｅ，Ｗａｋｉｔａら、１９７０年）。咳中枢から、インパルスは遠心性経路を通って呼吸筋（横隔膜、肋間筋、および腹筋）および気道に伝わる（Ｉｒｗｉｎ，Ｒｏｓｅｎら、１９７７年）。
【００１６】
実験的調査では、末梢ニューロンが「過敏性咳」に関与し得ることが示されている。この種類の咳は、急性の咳、または咳症候群もしくはＣＯＰＤ、喘息、胃食道逆流症、後鼻漏症候群、ならびにスモッグおよび山火事の煙などの汚染物質への曝露などの疾患から生じ得る慢性／持続性の咳である（例えば、Ｃｈｕｎｇ  ａｎｄ  Ｗｉｄｄｉｃｏｍｂｅ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｃｏｕｇｈ、Ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＩＳＳＮ  ０１７１−２００４、Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｎｕｍｂｅｒ：２００８９２９５９、２００９年Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇを参照されたい）。
【００１７】
生理的条件下で気道内の刺激または病原体を排除する防御機構である咳と同様に、かゆみも、引っ掻き応答を引き起こすことによって、虫、有害化学物質、および有毒植物から身体を保護するための防御機構である。しかし、病理学的条件下での持続性または慢性のかゆみを伴う皮膚（掻痒症）は、重大な、満たされていない臨床的問題である。米国では３０００万人以上がアトピー性皮膚炎などの湿疹に罹患しており、約７００万人が乾癬に罹患している。さらに、掻痒症は、肝疾患、腎不全、鉄欠乏性貧血、甲状腺問題、または白血病およびリンパ腫などの癌など、基礎疾患の症状であり得る。血液透析患者では、慢性腎臓病関連掻痒症の有病率は、男性および女性の両方で高く、５５％である（Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ  ａｍｏｎｇ  ａｄｕｌｔ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｈｕら）。
【００１８】
現在、様々な慢性疾患関連掻痒症またはかゆみの抵抗できないかゆみ症状に対する効果的な治療法は存在していない。近年の研究では、実験動物のＮａＨＳ誘発性かゆみにおいてＣａｖ３．２チャネルの活性化が関係しており（Ｗａｎｇら、ｍＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ５：１６７６８（２０１５年）、Ｃａｖ３．２チャネルが抗かゆみ化合物の標的であり得ることを示唆している。
【００１９】
実際に、本発明者らは、例えば、ＥＸ−１７、ＥＸ−１２８、ＥＸ−１３０、およびＥＸ−１３２など、本明細書に開示されるＴ型Ｃａ２＋チャネル阻害剤が、過敏性咳の治療および予防に有用であることを発見した。本発明者らはまた、本明細書に開示されるＴ型Ｃａ２＋チャネル阻害剤、例えば、ＥＸ−３１、ＥＸ−５５、ＥＸ−１３０、ＥＸ−１３２およびＡＦＡ−２５８（すなわち、Ｚ９４４）、ＡＦＡ−３０９ならびにＡＦＡ−３５８が治療および予防に有用であることを発見した。非常に強力で選択的なＴ型Ｃａ２＋チャネル阻害剤であるＥＸ−１２８およびＡＦＡ−２５８は、クロロキンおよびヒスタミン誘発性のかゆみの両方のかゆみモデルにおいて抗かゆみ効果を生じることはなかった。しかし、予期せぬことに、ＥＸ−３１、ＥＸ−１３０、およびＡＦＡ−３５８によって例示される電位依存性Ｎａチャネルなどの主要イオンチャネルの混合モジュレーターである化合物は、クロロキン誘発かゆみモデルおよびヒスタミン誘発かゆみモデルの両方に対して効果的である。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、主要イオンチャネル、特にＴ型Ｃａ２＋チャネルが関与する、過敏性咳および／またはかゆみの治療および予防のための化合物、製剤、および使用方法を提供する。化合物および方法は、人間医学および獣医学の両方において使用できる。
【００２１】
一態様では、本発明は、慢性咳を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、化合物は、
【化１】
2022501417.tif 000003
【化２】
2022501417.tif 000004
【化３】
2022501417.tif 000005
または
【化４】
2022501417.tif 000006
であり、式中、Ｒ１は、１〜３個の置換基によりフェニル置換され、置換基の各々はＦ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群から選択されるメンバーであり、これによって慢性咳を治療する。
【００２２】
一実施形態では、化合物は、
【化５】
2022501417.tif 000007
【化６】
2022501417.tif 000008
【化７】
2022501417.tif 000009
【化８】
2022501417.tif 000010
であり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。
【００２３】
別の実施形態では、化合物は、
【化９】
2022501417.tif 000011
【化１０】
2022501417.tif 000012
【化１１】
2022501417.tif 000013
または
【００２４】
【化１２】
2022501417.tif 000014
である。
【００２５】
別の実施形態では、過敏性咳または慢性咳は、ＣＯＰＤ、喘息、胃食道逆流症、後鼻漏症候群、および汚染物質への慢性曝露からなる群から選択される疾患または症候群によって引き起こされる。
【００２６】
別の実施形態では、化合物は、経口的または経鼻的に投与される。
【００２７】
一態様では、本方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、化合物は、
【化１３】
2022501417.tif 000015
【化１４】
2022501417.tif 000016
【化１５】
2022501417.tif 000017
【化１６】
2022501417.tif 000018
【化１７】
2022501417.tif 000019
【化１８】
2022501417.tif 000020
または
【化１９】
2022501417.tif 000021
からなる群から選択される。
【００２８】
一実施形態では、かゆみは、アトピー性皮膚炎、乾癬、腎不全、胆汁うっ滞、糖尿病、白血病、リンパ腫、湿疹、肝不全、貧血、甲状腺疾患、有毒植物曝露、化学物質曝露、スモッグ曝露、虫刺されまたは食物アレルゲンに対するアレルギー反応によって引き起こされる。
【００２９】
別の実施形態では、化合物は、経口的または経鼻的に投与される。
【００３０】
別の態様では、本発明は、かゆみを治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、化合物は、
【００３１】
【化２０】
2022501417.tif 000022
【００３２】
【化２１】
2022501417.tif 000023
または
【００３３】
【化２２】
2022501417.tif 000024
からなる群から選択される。
【００３４】
一実施形態では、かゆみは、アトピー性皮膚炎、乾癬、腎不全、胆汁うっ滞、糖尿病、白血病、リンパ腫、湿疹、肝不全、貧血、甲状腺疾患、有毒植物曝露、化学物質曝露、スモッグ曝露、虫刺されまたは食物アレルゲンに対するアレルギー反応によって引き起こされる。
【００３５】
別の実施形態では、化合物は、経口的または経鼻的に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１Ａ】代表的な化合物ＥＸ−１７の３つの用量（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇ）ならびに評価基準用のデキストロメトルファン（６０ｍｇ／ｋｇ）の、咳の回数への効果を、意識のあるナイーブモルモットにおいてクエン酸誘発咳モデルで判定した図である。すべての試験化合物は、０．５％ヒドロキシルプロピルセルロースを配合し、強制経口投与（ｐ．ｏ．）した。データは、ｎ＝８匹／群の動物の平均±ＳＥＭとして示す。Ｐ値（＜０．０５、＊で示す）は、一元配置分散分析およびその後のＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ事後検定を用いて、ビヒクル処理対照群と比較した有意差を表す。
【図１Ｂ】最初の咳までの潜時に対する３つの用量（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇ）のＥＸ−１７およびデキストロメトルファン（６０ｍｇ／ｋｇ）の効果を、モルモットにおけるクエン酸誘発咳で判定したことを示す図である。ＥＸ−１７（３０ｍｇ／ｋｇ）およびデキストロメトルファン（６０ｍｇ／ｋｇ）は、一元配置分散分析およびその後のＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ事後検定を用いたビヒクル治療対照群と比較して（ダブルチェック）、潜時が有意に増長した。
【図２Ａ】３つの化合物ＥＸ−１２８、ＥＸ−１３０、およびＥＸ−１３２（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ）および評価基準用のデキストロメトルファン（６０ｍｇ／ｋｇ／ｋｇ）が咳イベント数に及ぼす効果を、意識のあるナイーブモルモットにおいてクエン酸誘発咳モデルで判定したことを示す図である。すべての試験化合物は、０．５％ヒドロキシルプロピルセルロースを配合し、経口投与した。データは、ｎ＝８匹／群の動物の平均±ＳＥＭとして示す。Ｐ値（＜０．０５、＊で示す）は、一元配置分散分析およびその後のＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ事後検定を用いて、ビヒクル処理対照群と比較した有意差を表す。
【図２Ｂ】３つの化合物ＥＸ−１２８、ＥＸ−１３０、ＥＸ−１３２およびデキストロメトルファンが最初の咳までの潜時に及ぼす効果を、モルモットでのクエン酸誘発咳において判定したことを示す図である。潜時は増長する傾向があるが、一元配置分散分析およびその後のＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ事後検定を用いて、ビヒクル治療対照群と比較すると、有意差には到達していない。
【図３Ａ】マウスの２つの確立されたかゆみモデルにおけるかゆみ引っ掻き行動の阻害に対するＡＦＡ化合物の効果を示す図である。
【図３Ｂ】マウスの２つの確立されたかゆみモデルにおけるかゆみ引っ掻き行動の阻害に対するＡＦＡ化合物の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書に記載のとおり、本発明は、選択的Ｔ型チャネル阻害化合物の阻害剤を使用して、過敏性咳または慢性咳を治療する新規方法を提供する。
【００３８】
様々な呼吸器疾患によって引き起こされる症状の慢性咳は、生活の質に影響を及ぼし、呼吸器の病的状態をさらに悪化させる。薬理学的介入は現在、咳の原因の治療に限定されており、許容可能な治療指数で咳自体を制御する対症療法の選択肢も制限されている。デキストロメトルファンおよびコデインなど（双方とも臨床で咳抑制剤として使用される鎮静剤である）中枢作用性咳療法は、咳中枢を抑制し、臨床的に最も効果的であると考えられているが、鎮静効果および中毒性効果によりそれらの使用が制限される場合がある。求心性神経インパルスの伝導を妨げる局所麻酔薬は、末梢的に活性な鎮咳化合物であることが示されているが、それらのかなりの副作用により、使用が不適切となっている。細胞外アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）は、細胞表面および一次求心性神経内においてＰ２Ｘ受容体を活性化する。様々なＰ２Ｘ受容体の選択的遮断薬の開発により、咳、疼痛、炎症、および特定の神経変性疾患の管理におけるそれらの有効性の臨床試験が行われた（Ｎｏｒｔｈ２０１６年）。
【００３９】
対照的に、咳反射および病的条件下での持続性咳におけるＴ型Ｃａ２＋チャネルの役割についてはほとんど知られていない。Ｔ型Ｃａ２＋チャネル、主にＣａｖ３．２サブタイプが結節神経節に発現し（Ｐａｃｈｕａｕ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ−Ｃａｒａｂａｌｌｏ、２００７年）、その軸索、迷走神経興奮性の調節においてある役割を果たすが、明らかに、従来のＴ型Ｃａ２＋チャネルロッカーＮｉ２＋（３００μＭ）は、クエン酸に対するモルモット気管気管支咳受容体線維または侵害受容器の応答を変化させることはなかった（Ｃａｎｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｏｕ、２００４年）。したがって、モルモットでのクエン酸誘発咳モデルにおける鎮咳特性に関するＴ型Ｃａ２＋チャネルモジュレーターの可能な有効性を、Ｔ型Ｃａ２＋チャネルを強力かつ選択的に阻害する新規化合物（例えば、ＥＸ−１７、ＥＸ−１２８、ＥＸ−１３０およびＥＸ−１３２）を用いて調査し（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６１９１８を参照のこと）、その結果をデキストロメトルファンによる臨床的に使用された治療と比較した。
【００４０】
多くの慢性かゆみ障害は、一般的に使用される抗ヒスタミン薬に応答せず、これは、ヒスタミン非依存性かゆみモデルが、慢性かゆみ治療のための新しい標的の同定および新規化合物の発見に、より関連している可能性があることを示唆している。最初の脊髄のかゆみ受容体であるガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）が近年同定されたことにより、神経系でのかゆみ伝達経路の広範な分子研究となった。ＧＲＰ−ＧＲＰＲシグナル伝達は、急性および慢性のかゆみの両方においてヒスタミン非依存性経路を媒介する。いずれのイオンチャネルが特定のかゆみシグナル伝達経路を媒介したかは現在不明であるが、電位依存性ナトリウム（Ｎａ）チャネル、Ｎ型Ｃａｖ２．２、Ｔ型Ｃａｖ３．２チャネル、一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）チャネルなどの様々なイオンチャネルが、かゆみの伝達経路に関与していることが示唆されている（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｅｔ．１９９９年１月１５日；１６２（２）：１６２−８．Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ，ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ．Ｓａｋｕｒａｉ  Ｍ１、Ｋａｎａｚａｗａ  Ｉ．）。したがって、マウスでのかゆみの２つの異なるモデルにおける抗かゆみ特性に関するＴ型Ｃａ２＋チャネルモジュレーターの可能な有効性を、Ｔ型Ｃａ２＋チャネルを強力かつ選択的に阻害する新規化合物（例えば、ＥＸ−３１、ＥＸ−５５、ＥＸ−１３０、ＥＸ−１３２、ＡＥＡ−２５８、ＡＦＡ−３０９およびＡＦＡ−３５８）を使用して調査した（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６１９１８を参照されたい）。
【００４１】
以下は、化合物、医薬製剤、および方法が治療で使用される代表的な種類の過敏性咳およびかゆみの定義である。
【００４２】
「過敏性または慢性の咳を治療する方法」という用語は、咳の症状の部分的もしくは完全な緩和または過敏性咳の予防を意味し、本明細書に提供される過敏性咳の記述を含む、多くの場合、持続期間が８週間を超える慢性咳として定義される。過敏性または慢性の咳は、ＣＯＰＤ、喘息、胃食道逆流症、後鼻漏症候群、ならびにスモッグおよび山火事の煙などの汚染物質への慢性的な曝露からなる群から選択される疾患または症候群によって引き起こされ得る。
【００４３】
「かゆみの治療方法」という用語は、かゆみの症状からの部分的もしくは完全な緩和またはかゆみの予防を意味する。かゆみは、アトピー性皮膚炎、乾癬、腎不全、胆汁うっ滞、糖尿病、白血病、リンパ腫、湿疹、肝不全、貧血、甲状腺疾患、有毒植物への曝露、化学物質への曝露、スモッグへの曝露、虫刺され、または食品アレルゲンに対するアレルギー反応によって引き起こされ得る。
【００４４】
本明細書で使用される「本発明の化合物」は、本明細書で論じられる化合物およびこれらの化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）を指す。
【００４５】
「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する一価の飽和直鎖または分岐炭化水素鎖を包含することを意図し、または数が指定されていない場合、１〜８個の炭素原子を有する。「アルキレン」は、二価である同様の基を指す。「任意に置換された」アルキルは、非置換アルキル基、または−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＨ、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）パーハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４パーハロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４）パーフルオロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）パーハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）（各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは他とは独立して選択される）、−ＮＯ２、−ＣＮ、イソシアノ（ＮＣ−）、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝）ＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、他とは独立して選択される）、−ＳＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４パーフルオロアルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基（１、２、３、４、または５つの置換基など）で置換されたアルキル基のいずれかを指す。そのような置換基の例は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、およびＳＯ２ＣＨ３である。「任意により置換されたアルキレン」基は、非置換であるか、または置換されたアルキル基と同じ方法で置換され得る。
【００４６】
「シクロアルキル」は、指定された炭素原子の数を有するか、または数が指定されていない場合、３〜１０個の炭素原子、または３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する一価飽和環状炭化水素鎖を包含することを意図する。「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキルである同様の基を指し、シクロアルキルおよびシクロアルキレン基は、非置換であるか、または置換アルキル基と同じ方法で置換され得る。
【００４７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、指定された炭素原子の数を有するか、または数が指定されていない場合は２〜８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分岐炭化水素鎖を包含することを意図する。「アルケニレン」は、二価である同様の基を指す。アルケニルおよびアルケニレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合は置換アルキル基と同じ方法で置換され得る。
【００４８】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、指定された炭素原子の数を有するか、または数が指定されていない場合、４〜１０個の炭素原子、または４〜８個の炭素原子、または４〜６個の炭素原子の一価の環状炭化水素鎖を包含することを意図している。「シクロアルケニレン」は、二価である同様の基を指す。シクロアルケニルおよびシクロアルケニレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合は置換アルキル基と同じ方法で置換することができる。
【００４９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、指定された炭素原子の数を有するか、または数が指定されていない場合は２〜８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分岐炭化水素鎖を包含することを意図する。「アルキニレン」は、二価である同様の基を指す。アルキニルおよびアルキニレン基は非置換であるか、または化学的に可能な場合は置換アルキル基と同じ方法で置換され得る。
【００５０】
「アリール」は、一価の芳香環系として定義される。アリール基には、指定された数の炭素原子を含む、または数が指定されていない場合は６〜２０個の炭素原子を含む単環芳香環および多環芳香環系が含まれる。他の実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を含み得る。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサキソリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、アリール基は非置換であり得る。他の実施形態では、アリール基は、例えば、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＨ、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）パーハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）パーハロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４）パーフルオロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）パーハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは他と独立して選択される）、−ＮＯ２、−ＣＮ、（ＮＣ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝）ＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは他と独立して選択される）、−ＳＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＳＨおよび−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、またはそれ以上の置換基で置換することができる。いくつかの実施形態では、アリールおよびヘテロアリール基のいずれかは、任意により、例えば、本明細書で「アリール基置換基」と呼ばれる１つ以上の基で置換されている。「アリレン」は、二価である同様の基を指す。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は任意により酸化され、窒素原子（単数または複数）は任意により四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付着できる。
【００５３】
「ヒドロカルビル」は、一価の炭化水素基、すなわち、脂肪族もしくは芳香族、非環式もしくは環式、または脂肪族、芳香族、非環式および環式の任意の組み合わせ、またはそれらのすべての組み合わせであるか否かにかかわらず、水素および炭素から構成される基として定義される。ヒドロカルビル基は、指定された炭素原子の数を有するか、または数が指定されていない場合は、１〜１０個の炭素原子を有する。「ヒドロカルビレン」は、二価である同様の基を指す。ヒドロカルビル基およびヒドロカルビレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合は置換アルキル基と同じ方法で置換することができる。
【００５４】
「複素環」または「複素環基」は、指定された数の炭素原子、および１つ以上のヘテロ原子（１〜６個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子など）を含む環系として定義され、これらには、これらに限定されないが、酸素、窒素、硫黄、およびリンが含まれる。「ヘテロアリール」は、指定された数の炭素原子、および１つ以上のヘテロ原子（１〜６個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子など）を含む芳香族環系として定義され、ヘテロ原子としては、これらに限定されないが、酸素、窒素、硫黄、およびリンが挙げられ、ヘテロアリール基は、複素環式基のサブセットである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸素および窒素からなる群から選択される。様々な実施形態では、複素環式基は、２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子、２〜１２個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子、２〜１２個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子、２〜１０個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子、２〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子、または２〜６個の炭素原子および２〜４個のヘテロ原子を含み得る。その他の実施形態では、複素環式基は、非置換であり得る。他の実施形態では、複素環式基は、化学的に可能な任意の原子価で、例えば、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＨ、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）パーハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４パーハロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４）パーフルオロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）パーハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、他とは独立して選択される）、−ＮＯ２、−ＣＮ、（ＮＣ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（−Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝）ＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、他とは独立して選択される）、−ＳＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＳＨおよび−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換することができる。複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、テトラヒドロフラン、フラン、チオラン、チオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピラン、ピペラジン、およびモルホリンが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアルキル」基は、一価のヒドロカルビル基として定義され、炭素原子の１つ以上は、化学的に可能な任意の場所で独立してヘテロ原子に置換されており、ヘテロ原子としては、これらに限定されないが、酸素、窒素、硫黄、およびリンが挙げられる。ヘテロアルキル基は、数が指定されている炭素原子、または数が指定されていない場合は、１〜１０個の炭素原子、および少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子などを有する。「ヘテロアルキレン」は、二価である同様の基を指す。ヘテロアルキル基およびヘテロアルキレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合は置換アルキル基と同じ方法で置換することができる。ヘテロアルキル基およびヘテロアルキレン基の例としては、これらに限定されないが、（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ（一価ヘテロアルキル基）および（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−）ｎ（二価ヘテロアルキレン基）などのエチレングリコール部分およびポリエチレングリコール部分（式中、ｎは１〜１２の整数である）、ならびに（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）ｎ−Ｈ（一価ヘテロアルキル基）および（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）ｎ−（二価ヘテロアルキレン基）などのプロピレングリコール部分およびポリプロピレングリコール部分（式中、ｎは１〜１２の整数である）が挙げられる。ヘテロ原子（単数または複数）Ｏ、ＮおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に付着している位置に配置させ得る。例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるとおり、ヘテロアルキル由来の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の式が書かれている方向によって連結基の配向を暗示するものではない。例えば、式−ＣＯ２Ｒ’−は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’の両方を表す。
【００５６】
上記の様々な基は、基が置換されるときの置換基を介した付着など、断片上の任意の化学的に可能な場所で分子の残りに付着され得る。構造を描写する目的で、基は、典型的には、適切な断片を生成するために、「完全な」分子上の水素、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシ基を置換することによって付着され、結合は、断片上の開いた原子価から分子の残りの部分へできる。例えば、ヘテロアルキル基−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３の付着は、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ３のメチル基の１つから水素を除去することによって進行し、ヘテロアルキル断片−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を生成し、そこから開いた原子価から分子の残りの部分まで結合ができる。
【００５７】
本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体に向けられた変動を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
【００５８】
本明細書で使用される「ａ」または「ａｎ」という用語は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、１つ以上を意味する。
【００５９】
「対象」、「個体」、または「患者」とは、個々の生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００６０】
この説明は、本明細書に記載の化合物のすべての塩、ならびにそのような化合物の塩を使用する方法を包含することを意図している。一実施形態では、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、薬物または医薬品としてヒトおよび／または動物に投与することができ、投与時に、遊離化合物（中性化合物または非塩化合物）の生物学的活性の少なくとも一部を保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、当業者に公知である方法によって、化合物を酸で処理することにより調製され得る。無機酸の例としては、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、これらに限定されないが、ホルム酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などのアミノ酸を含む塩基性化合物の塩も調製できる。酸性化合物の所望の塩は、当業者に公知である方法によって、化合物を塩基で処理することにより調製できる。酸性化合物の無機塩の例としては、これらに限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類塩、アンモニウム塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。酸性化合物の有機塩の例としては、これらに限定されないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられる。リシン塩などのアミノ酸を含む酸性化合物の塩も調製できる。薬学的に許容される塩のリストについては、例えば、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２０１１年（ＩＳＢＮ：９７８−３−９０６３９−０５１−２）を参照されたい。また、いくつかの薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７年）にも開示されている。
【００６１】
本明細書で使用される「治療有効量」という句は、動物の細胞の少なくとも亜集団におけるＴチャネルを阻害することによって何らかの所望の治療効果を生み出すのに有効な、本発明の化合物を含む化合物、材料、または製剤の量を意味し、それにより、治療された細胞におけるその経路の生物学的結果を、あらゆる医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で遮断するかまたは軽減する。
【００６２】
例示的な実施形態において、本発明は、哺乳動物において本明細書に記載の状態を治療するための方法を提供し、この方法は、状態を治療するのに十分な治療有効量の本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の式による化合物、またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与し、それにより状態を治療することを含む。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物は、化合物による治療を必要としている。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、マウス、モルモット、またはラットである。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００６３】
例示的な実施形態では、本発明は、哺乳動物において本明細書に記載の状態を治療するための方法を提供し、この方法は、状態を治療するのに十分な治療有効量の本明細書に記載の医薬製剤を哺乳動物に投与し、それにより状態を治療することを含む。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物は、医薬製剤による治療を必要としている。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物は、他の方法では医薬製剤による治療を必要としていない。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物はマウスまたはラットである。本明細書に記載の任意の方法による例示的な実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００６４】
用語「ＩＣ５０」は、対照物質の特異的結合の５０％阻害を引き起こす濃度を指す。
【００６５】
以下の略語は、本明細書で使用し得る：
2022501417.tif 000025
2022501417.tif 000026
2022501417.tif 000027
【００６６】
一態様では、本発明は、本発明の化合物を提供する。例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその塩を提供する。例示的な実施形態では、本明細書に記載の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に提供される式に記載される化合物を提供する。例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物を提供する。
【００６７】
本発明の１つの目的は、一般的な構造の、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用することができる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。
【化２３】
2022501417.tif 000028
式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｘは、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（＝Ｏ）ｋ−、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（−Ｏ）ｋ−、またはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）、またはＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）から選択され；ｋは１および２から選択され;Ｒ１４は、Ｈまたは置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ６は、それぞれ独立して水素、置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換−Ｃ１〜６ハロアルキル、３、４、５または６員置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素とともに、任意により３〜６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ヘテロシクロアルキル基は、任意により、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、置換シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基は、任意により、Ｆ、−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＦ３から独立して選択される１、２、または３の置換基で置換されている。Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素とともに、任意により、３、４、５、または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意選択で含み、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、任意により、Ｆ、−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＦ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換される。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して水素、フッ素、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６ハロアルキル、３、４、５、もしくは６員置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ７およびＲ８は、それらが付着している炭素とともに、任意により、３、４、５、または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意により含み、置換シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基は、任意により、Ｆ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＦ３から独立して選択される１、２または３の置換基で置換されており;Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着している炭素とともに、任意により、３、４、５、または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含み、置換シクロ���ルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基は、任意により、Ｆ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＦ３から独立して選択される１、２、または３の置換基で置換されており；Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素、フッ素、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６ハロアルキル、３、４、５または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ１１およびＲ１２またはＲ１３のいずれかは、それらが付着している炭素とともに、任意により、３、４、５、６、もしくは７員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００６８】
例示的な実施形態では、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンジルまたは置換もしくは非置換多環式シクロアルキル環、例えば、アダマンチルから選択される。例示的な実施形態では、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ３は、置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。
【００６９】
例示的な実施形態では、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、ハロ、ハロアルキル、置換または非置換アルコキシ、およびシアノから選択される１、２、３、または４つの非水素置換基で置換される。
【００７０】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、式Ｉによる構造を有し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ1が、式:
【化２４】
2022501417.tif 000029
であり、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、「アリール基置換基」から独立して選択され、指数ａ、ｂ、ｃおよびｄは、０および１から独立して選択される。
【００７１】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、式１による構造を有し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載されるとおりである。Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
【００７２】
例示的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖または分岐置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ１０置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアルキルから選択される。例示的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ２は、置換アルキル基または置換ヘテロアルキル基を含み、これらは、アミド、オキソ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで置換される。例示的な置換アリール基としては、置換または非置換フェニルが挙げられ、例示的なヘテロシクロアルキル部分は、酸素含有複素環である。
【００７３】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、以下の式を有する：
【化２５】
2022501417.tif 000030
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは、１、２、３、４および５から選択される整数である。例示的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ、Ｈ、メチル、およびフッ素から独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは１であり、Ｒ１１ａはＨであり、Ｒ１１ｂはＦである。例示的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは１であり、Ｒ１１ａはＦであり、Ｒ１１ｂはＦである。
【００７４】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、以下の式を有する：
【化２６】
2022501417.tif 000031
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは、１、２、３、４および５から選択される整数である。
【００７５】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、以下の式を有する：
【化２７】
2022501417.tif 000032
Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは１または２である。
【００７６】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、以下の式を有する：
【化２８】
2022501417.tif 000033
Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは１または２である。
【００７７】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、以下の式を有する：
【化２９】
2022501417.tif 000034
Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは１または２である。
【００７８】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、以下の式を有する：
【化３０】
2022501417.tif 000035
Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは１または２である。
【００７９】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される本発明の化合物は、以下の式を有する：
【化３１】
2022501417.tif 000036
Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりであり、ｑは１または２である。
【００８０】
例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は置換もしくは非置換ベンジルまたは置換もしくは非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ1は置換フェニルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は非置換フェニルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、置換または非置換のアダマンチルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、
【００８１】
Ｒ１は、
【化３２】
2022501417.tif 000037
または
【化３３】
2022501417.tif 000038
または
【化３４】
2022501417.tif 000039
であり、
【化３５】
2022501417.tif 000040
は、Ｒ１とＸとの間の共有連結を表し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ、ハロ、ハロアルキル、置換または非置換アルコキシ、およびシアノから独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、
【００８２】
Ｒ１は、
【化３６】
2022501417.tif 000041
または
【化３７】
2022501417.tif 000042
または
【化３８】
2022501417.tif 000043
であり、
【化３９】
2022501417.tif 000044
は、Ｒ１とＸとの間の共有連結を表わし、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メトキシ、メチル、およびＣＮからそれぞれ独立して選択されたメンバーである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、
【００８３】
Ｒ１は
【化４０】
2022501417.tif 000045
または
【化４１】
2022501417.tif 000046
または
【化４２】
2022501417.tif 000047
であり、
【化４３】
2022501417.tif 000048
は、Ｒ１とＸとの間の共有連結を表わし、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれＦ、Ｃｌ、およびＣＦ３から独立して選択されたメンバーである。
【００８４】
例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ２は、置換または非置換アルキルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロアルキルである。例示的な実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載されているとおりであり、
【００８５】
Ｒ２は、
【化４４】
2022501417.tif 000049
または
【化４５】
2022501417.tif 000050
または
【化４６】
2022501417.tif 000051
または
【化４７】
2022501417.tif 000052
または
【化４８】
2022501417.tif 000053
または
【化４９】
2022501417.tif 000054
または
【化５０】
2022501417.tif 000055
または
【化５１】
2022501417.tif 000056
または
【化５２】
2022501417.tif 000057
または
【化５３】
2022501417.tif 000058
または
【化５４】
2022501417.tif 000059
または
【化５５】
2022501417.tif 000060
または
【化５６】
2022501417.tif 000061
または
【化５７】
2022501417.tif 000062
または
【化５８】
2022501417.tif 000063
または
【化５９】
2022501417.tif 000064
または
【化６０】
2022501417.tif 000065
または
【化６１】
2022501417.tif 000066
であり、
【化６２】
2022501417.tif 000067
は、Ｒ２とピペリジン窒素との間の共有連結を表す。
【００８６】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみの治療に使用される化合物は、次式を有し、
【化６３】
2022501417.tif 000068
式中、Ｘ、Ｒ２、およびＲ１は、本明細書に記載されているとおりである。
【００８７】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみの治療に使用される化合物は、次式
【化６４】
2022501417.tif 000069
を有し、式中、Ｘ、Ｒ２、およびＲ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式により、Ｒ１は、１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群から選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式により、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群から選択されるメンバーである１つの置換基で置換されているフェニルである。例示的な実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式により、Ｒ１は、それぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群から選択されるメンバーである２つの置換基で置換されているフェニルである。例示的な実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式により、Ｒ１は、それぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群から選択されるメンバーである３つの置換基で置換されているフェニルである。例示的な実施形態では、化合物は、次式
【化６５】
2022501417.tif 000070
を有し、式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、次式
【化６６】
2022501417.tif 000071
を有し、式中、Ｘ、Ｒ２、およびＲ１は、本明細書に記載されているとおりである。
【００８８】
例示的な実施形態では、慢性の咳またはかゆみを治療するために使用される化合物は、
【化６７】
2022501417.tif 000072
であり、ＸおよびＲ１が本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化６８】
2022501417.tif 000073
であり、ＸおよびＲ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化６９】
2022501417.tif 000074
であり、ＸおよびＲ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化７０】
2022501417.tif 000075
であり、ＸおよびＲ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化７１】
2022501417.tif 000076
であり、ＸおよびＲ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化７２】
2022501417.tif 000077
であり、ＸおよびＲ１は、本明細書に記載されているとおりである。
【００８９】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化７３】
2022501417.tif 000078
であり、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化７４】
2022501417.tif 000079
であり、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化７５】
2022501417.tif 000080
であり、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化７６】
2022501417.tif 000081
であり、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化７７】
2022501417.tif 000082
であり、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化７８】
2022501417.tif 000083
であり、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりである。
【００９０】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化７９】
2022501417.tif 000084
であり、ＸおよびＲ２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。
【００９１】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化８０】
2022501417.tif 000085
であり、ＸおよびＲ２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。
【００９２】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化８１】
2022501417.tif 000086
であり、ＸおよびＲ２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化８２】
2022501417.tif 000087
であり、ＸおよびＲ２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化８３】
2022501417.tif 000088
であり、ＸおよびＲ２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。
【００９３】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化８４】
2022501417.tif 000089
であり、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ｂはＦである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ｂはＣｌである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ｂはＣＦ３である。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ａはＦである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ａはＣｌである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ａはＣＦ３である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化８５】
2022501417.tif 000090
であり、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化８６】
2022501417.tif 000091
であり、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化８７】
2022501417.tif 000092
であり、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化８８】
2022501417.tif 000093
であり、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化８９】
2022501417.tif 000094
であり、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。
【００９４】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化９０】
2022501417.tif 000095
であり、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ｂはＦである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ｂはＣｌである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ａは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ｂはＣＦ３である。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ａはＦである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ａを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ａはＣｌである。例示的な実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む本明細書に記載の式によるものであり、Ｒ１ｂは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１ａはＣＦ３である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化９１】
2022501417.tif 000096
であり、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化９２】
2022501417.tif 000097
であり、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化９３】
2022501417.tif 000098
であり、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化９４】
2022501417.tif 000099
であり、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化９５】
2022501417.tif 000100
であり、
Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。
【００９５】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化９６】
2022501417.tif 000101
であり、Ｒ２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化９７】
2022501417.tif 000102
であり、Ｒ２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化９８】
2022501417.tif 000103
であり、Ｒ２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化９９】
2022501417.tif 000104
であり、Ｒ２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１００】
2022501417.tif 000105
であり、Ｒ２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１０１】
2022501417.tif 000106
であり、Ｒ２は、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。
【００９６】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１０２】
2022501417.tif 000107
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１０３】
2022501417.tif 000108
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１０４】
2022501417.tif 000109
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１０５】
2022501417.tif 000110
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１０６】
2022501417.tif 000111
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１０７】
2022501417.tif 000112
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１０８】
2022501417.tif 000113
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１０９】
2022501417.tif 000114
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１１０】
2022501417.tif 000115
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１１１】
2022501417.tif 000116
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１１２】
2022501417.tif 000117
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１１３】
2022501417.tif 000118
であり、Ｒ１は、本明細書に記載されているとおりである。
【００９７】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１１４】
2022501417.tif 000119
であり、Ｘ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１１５】
2022501417.tif 000120
であり、Ｘ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１１６】
2022501417.tif 000121
であり、Ｘ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１１７】
2022501417.tif 000122
であり、Ｘ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１１８】
2022501417.tif 000123
であり、Ｘ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１１９】
2022501417.tif 000124
であり、Ｘ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、本明細書に記載されているとおりである。
【００９８】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１２０】
2022501417.tif 000125
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１２１】
2022501417.tif 000126
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１２２】
2022501417.tif 000127
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１２３】
2022501417.tif 000128
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１２４】
2022501417.tif 000129
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１２５】
2022501417.tif 000130
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１２６】
2022501417.tif 000131
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１２７】
2022501417.tif 000132
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１２８】
2022501417.tif 000133
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１２９】
2022501417.tif 000134
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１３０】
2022501417.tif 000135
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１３１】
2022501417.tif 000136
であり、Ｘは、本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。
【００９９】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１３２】
2022501417.tif 000137
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１３３】
2022501417.tif 000138
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１３４】
2022501417.tif 000139
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１３５】
2022501417.tif 000140
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１３６】
2022501417.tif 000141
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１３７】
2022501417.tif 000142
であり、Ｒ１ａおよび
Ｒ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１３８】
2022501417.tif 000143
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１３９】
2022501417.tif 000144
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は
【化１４０】
2022501417.tif 000145
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１４１】
2022501417.tif 000146
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１４２】
2022501417.tif 000147
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１４３】
2022501417.tif 000148
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。
【０１００】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１４４】
2022501417.tif 000149
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１４５】
2022501417.tif 000150
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１４６】
2022501417.tif 000151
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１４７】
2022501417.tif 000152
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１４８】
2022501417.tif 000153
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１４９】
2022501417.tif 000154
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１５０】
2022501417.tif 000155
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１５１】
2022501417.tif 000156
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１５２】
2022501417.tif 000157
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１５３】
2022501417.tif 000158
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１５４】
2022501417.tif 000159
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１５５】
2022501417.tif 000160
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるメンバーである。
【０１０１】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１５６】
2022501417.tif 000161
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１５７】
2022501417.tif 000162
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１５８】
2022501417.tif 000163
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１５９】
2022501417.tif 000164
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１６０】
2022501417.tif 000165
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１６１】
2022501417.tif 000166
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１６２】
2022501417.tif 000167
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１６３】
2022501417.tif 000168
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１６４】
2022501417.tif 000169
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１６５】
2022501417.tif 000170
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１６６】
2022501417.tif 000171
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１６７】
2022501417.tif 000172
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１６８】
2022501417.tif 000173
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１６９】
2022501417.tif 000174
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１７０】
2022501417.tif 000175
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１７１】
2022501417.tif 000176
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１７２】
2022501417.tif 000177
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１７３】
2022501417.tif 000178
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１７４】
2022501417.tif 000179
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１７５】
2022501417.tif 000180
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１７６】
2022501417.tif 000181
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１７７】
2022501417.tif 000182
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１７８】
2022501417.tif 000183
であり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１７９】
2022501417.tif 000184
であり、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。
【０１０２】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１８０】
2022501417.tif 000185
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１８１】
2022501417.tif 000186
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１８２】
2022501417.tif 000187
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１８３】
2022501417.tif 000188
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１８４】
2022501417.tif 000189
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１８５】
2022501417.tif 000190
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０４】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１８６】
2022501417.tif 000191
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１８７】
2022501417.tif 000192
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１８８】
2022501417.tif 000193
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０５】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１８９】
2022501417.tif 000194
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１９０】
2022501417.tif 000195
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１９１】
2022501417.tif 000196
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０６】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１９２】
2022501417.tif 000197
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１９３】
2022501417.tif 000198
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１９４】
2022501417.tif 000199
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０７】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１９５】
2022501417.tif 000200
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１９６】
2022501417.tif 000201
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１９７】
2022501417.tif 000202
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０８】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化１９８】
2022501417.tif 000203
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化１９９】
2022501417.tif 000204
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化２００】
2022501417.tif 000205
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０９】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化２０１】
2022501417.tif 000206
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化２０２】
2022501417.tif 000207
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化２０３】
2022501417.tif 000208
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１０】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化２０４】
2022501417.tif 000209
であるかまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化２０５】
2022501417.tif 000210
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。例示的な実施形態では、化合物は、
【化２０６】
2022501417.tif 000211
であるかまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、非置換アダマント−１−イルである。
【０１１１】
例示的な実施形態では、化合物は、
【化２０７】
2022501417.tif 000212
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化２０８】
2022501417.tif 000213
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態では、化合物は、
【化２０９】
2022501417.tif 000214
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１２】
例示的な実施形態では、ＡＦＡ−３５８の構造は、
【化２１０】
2022501417.tif 000215
である。
【０１１３】
例示的な実施形態では、ＡＦＡ−３０９の構造は、
【化２１１】
2022501417.tif 000216
である。
【０１１４】
例示的な実施形態では、ＡＦＡ−２５８の構造は、
【化２１２】
2022501417.tif 000217
である。
【０１１５】
例示的な実施形態では、ＡＦＡ−３５３の構造は、
【化２１３】
2022501417.tif 000218
である。
【０１１６】
ＡＦＡ−３０９、ＡＦＡ−３５３、およびＡＦＡ−３５８は、疼痛、過敏性咳、およびかゆみなどの病的状態の治療に使用される新規Ｔ型Ｃａｖ３チャネルモジュレーターである。
【０１１７】
本発明はまた、式Ｉによる、または本明細書に個別に開示されている治療有効量の化合物を含む医薬製剤を提供する。製剤は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【０１１８】
本発明はまた、式Ｉによる、または本明細書に個別に開示されている治療有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含む、Ｃａｖ３．２チャネルとして公知であるＴチャネルの選択的阻害に応答する過敏性咳またはかゆみを治療するための方法を提供する。
【０１１９】
本発明は、過敏性咳またはかゆみの軽減に有用な選択的Ｔチャネル阻害化合物である化合物を提供する。
【０１２０】
本発明はまた、化学的に可能である場合、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体など、化合物のすべての立体異性体および幾何異性体を含む。本発明はまた、これらに限定されないが、ラセミ混合物など、任意の比率の立体異性体および／または幾何異性体の混合物を含む。立体化学が構造内に明示的に示されていない限り、その構造は、描かれている化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。分子の１つまたは複数の部分について立体化学が明示的に示されているが、分子の別の部分または複数の部分については示されていない場合、その構造は、立体化学が明示的に示されていない部分または複数の部分について考えられるすべての立体異性体を包含することを意図している。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に不自然な比率の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体変異は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。特定の同位体が示されない限り、本発明は、例えば、化合物の重水素化誘導体など、本明細書に開示される化合物のすべてのアイソトポログを含む（Ｈは、２Ｈ、すなわちＤであり得る）。
【０１２２】
本発明の文脈において、Ｔチャネル阻害剤としての活性を保有すると考えられる化合物は、約１００μＭ以下、好ましくは、約１０μＭ以下、より好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは約１００ｎＭ以下の濃度でＣａ＋＋電位（ＩＣ５０）の５０％阻害を示すものである。
化学合成
【０１２３】
「保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」、「脱保護」、および「保護（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）」機能に関連する用語は、本明細書全体で使用される。そのような用語は当業者によってよく理解されており、一連の試薬による連続処理を伴うプロセスの文脈で使用されている。その文脈において、保護基は、そうでなければ反応するであろうが、反応が望ましくないプロセスステップ中に機能をマスクするために使用される基を指す。保護基は、そのステップでの反応を防ぐが、元の機能に曝露するためにその後に除去され得る。除去または「脱保護」は、機能が干渉する１つまたは複数の反応の完了後に発生する。したがって、本発明のプロセス内でのように試薬の順序が指定される場合、当業者は、「保護基」として好適であろうそれらの基を容易に想像することができる。その目的に適した基は、化学の分野の標準的な教科書、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第５版」（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ、Ｍ．Ｗｕｔｓ、［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２０１４年］、ＤＯＩ：１０．１００２／９７８１１１８９０５０７４）で説明されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２４】
有機化学者が使用する略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の創刊号に記載されている。典型的には、「標準略語リスト」という名称の表に示されているリストは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
一般に、本発明の化合物は、例えば以下に記載されるような一般的な反応スキームに示される方法によって、または容易に入手可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を使用してそれらを改変することによって調製することができる。これらの反応では、それ自体は知られているが本明細書では言及されていない変形体を利用することも可能である。例えば、好適に置換されたベンズイミダゾール環化合物の場合の出発物質は、市販されているか、実施例に記載されるように合成されるか、または当業者に周知の方法によって得られ得る。
医薬製剤
【０１２６】
本発明は、活性剤として本明細書に記載の化合物を含む医薬製剤をさらに提供する。
【０１２７】
例示的な実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤である。例示的な実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤である。  
【０１２８】
例示的な実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬製剤である。例示的な実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬製剤である。
【０１２９】
例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の医薬製剤であり、製剤は、単位剤形である。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」は、生理学的に好適な担体および賦形剤などの他の化学成分を伴う、本明細書に記載の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物（水和物など）のうちの１つ以上の調製物を指す。
【０１３１】
式１の化合物、および本明細書に記載の任意の化合物を含む医薬製剤は、単位剤形で都合よく提示され得、薬局の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。好ましい単位投与量製剤は、有効成分の有効量またはその適切な画分、またはその薬学的に許容される塩を含むものである。予防的または治療的用量の程度は、典型的には、治療される状態の性質および重症度、ならびに投与経路によって異なる。用量、およびおそらく投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、および応答に応じて異なるであろう。一般に、用量は、単回または分割用量で、約０．１ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、用量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。そのような用量は、１日に１、２、３、４、５、６回またはそれ以上投与され得る。小児、６５歳以上の患者、および腎機能または肝機能に障害を有する患者は、最初は低用量を受け、個々の応答および／または血中レベルに基づいて投薬量を滴定することが推奨され得る。当業者には明らかであるように、場合によっては、これらの範囲外の投薬量を使用する必要があり得る。さらに、臨床医または治療担当医師は、個々の患者の応答に関連して、治療を中断、調整、または終了する方法および時期を知っていることに留意されたい。
【０１３２】
したがって、本発明に従って使用するための医薬製剤は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物に加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む、１種以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化することができる。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能である必要がある。適切な製剤は、選択された投与経路によって異なる。
【０１３３】
Ｔチャネルを阻害する化合物は、医薬製剤として製剤化され、選択された投与経路、すなわち、静脈内、筋肉内、局所、経皮、皮内、関節内、または皮下の経路による、経口、直腸、局所（皮膚、頬側、舌下、および眼内など）、または非経口といった、適合された様々な形態でヒト患者などの哺乳動物対象に投与され得る。
【０１３４】
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。そのような担体では、本発明の化合物を、患者による経口摂取のために、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化できるようになる。経口使用のための薬理学的調製物は、固体賦形剤を使用して作製でき、任意により得られた混合物を粉砕し、所望の場合好適な助剤の添加後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得る。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどの砂糖などの充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラゲアン酸ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなどのセルロース調製物、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理学的に許容されるポリマーである。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどそれらの塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０１３５】
さらに、腸溶コーティングは、本発明の化合物の胃環境への曝露を防ぐことが望ましい場合があるため、有用であり得る。
【０１３６】
経口的に使用できる医薬製剤としては、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作られた柔らかく密封されたカプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意により安定剤と混合した有効成分を含み得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０１３７】
口内、例えば頬側または舌下への局所投与用の製剤としては、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバーベースの有効成分を含むロゼンジ、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどのベースに有効成分を含むトローチが挙げられる。経口投与用のすべての製剤は、選択した投与経路に適した投薬量であるものとする。
【０１３８】
注射のために、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクスまたはリンゲル液または生理学的生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液中に配合され得る。経粘膜および経皮投与の場合、浸透されるバリアに適切な浸透剤を製剤中に使用してもよい。そのような浸透剤、例えば、ＤＭＳＯまたはポリエチレングリコールなどは、当技術分野において公知である。
【０１３９】
吸入による投与の場合、本発明による使用のための化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレーの体裁の形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量の単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または吹送器内で使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースとの粉末混合物を含むように配合され得る。
【０１４０】
非経口投与用の医薬製剤としては、水性および非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、その製剤を、意図されたレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでもよい。製剤には、水性および非水性の滅菌懸濁液も含まれ、これには、懸濁剤および増粘剤が含まれ得る。水溶液中での非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態での有効成分を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリドまたはリポソームなどの合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて、高濃度の溶液の調製を可能にする好適な安定剤または剤を含み得る。
【０１４１】
製剤は、単位用量の複数回投与容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提示され得、使用直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存され得る。即時注射（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）溶液および懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【０１４２】
本発明の化合物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を使用して、坐剤または保持浣腸などの直腸製剤に製剤化され得る。
【０１４３】
治療される状態の重症度および応答性に応じて、投薬はまた、徐放性製剤の単回投与であり得、治療の過程は、数日から数週間、または治癒がもたらされるまで、または病状の減少が達成されるまで続く。当然のことながら、投与される製剤の量は、治療される対象、苦痛の重症度、投与方法、処方する医師の判断など、多くの要因に依存するであろう。本発明の化合物は、経口的に、または１日あたり０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇの用量で注射により投与され得る。成人の用量範囲は一般的に０．５ｍｇ〜１０ｇ／日である。個別単位で提供される錠剤または他の形態の提示物は、そのような投薬量でまたは複数のその投薬量で、例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ（通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇ）を含む単位として有効な量の本発明の化合物を簡便に含み得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。しかし、使用される用量は、患者の年齢および性別、治療される正確な障害、およびその重症度など、複数の要因によって異なる。また、投与経路は、状態およびその重症度によって異なり得る。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、および当業者によって理解されるように、「化合物」の列挙は、その化合物の塩、溶媒和物、および包接複合体を含むことを意図している。「溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている、本明細書に記載の化合物、および／または固体状態の式Ｉからの化合物を指す。治療的投与に好適である溶媒は、投与された投薬量で生理学的に許容可能である。治療的投与に好適である溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒である場合、溶媒は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却するまたは貧溶媒を使用することによって溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥されるかまたは共沸乾燥される。包接複合体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ第１９版（１９９５年）第１巻、１７６〜１７７ページに記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。最も一般的に使用される包接複合体は、シクロデキストリンを含むものであり、天然および合成のすべてのシクロデキストリン複合体は、特に特許請求の範囲に含まれる。
【０１４５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機の酸および塩基ならびに有機の酸および塩基など、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸など薬学的に許容される非毒性酸から調製することができる。本発明の化合物に好適である薬学的に許容される酸付加塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。化合物が酸性側鎖を含む場合、本発明の化合物に好適である薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られた金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られた有機塩が挙げられる。
【０１４６】
本明細書で使用される「予防する」という用語は、攻撃を未然に防ぐまたは鈍らせるために、事前に医薬品を投与することを指す。（本方法の請求項を指示する）医療技術の当業者は、「予防する」という用語が絶対的な用語ではないことを認識している。医学技術において、状態の可能性または深刻さを実質的に減少させるための薬物の予防的投与を指すことが理解され、これは、本明細書において意図される意味である。
【０１４７】
特に上記の成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤の種類に関して従来の当技術分野の他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に好適であるものは、香味料を含み得ることを理解されたい。
【０１４８】
製剤は、有効成分を含む１つ以上の単位剤形を含み得る包装デバイスまたはディスペンサーで提示され得る。包装デバイスの例としては、ブリスターパックおよび吸入用ネブライザーなどの金属またはプラスチック箔が挙げられる。包装デバイスまたはディスペンサーには、投与に関する説明書が添付されてもよい。適合性のある医薬担体に製剤化された本発明の化合物を含む製剤もまた、適切な容器に入れられ、示された状態の治療のために標識され得る。
【０１４９】
本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、それらの様々な要素に関して「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」と記載されている。代替的実施形態では、これらの要素は、それらの要素に適用される場合、「本質的にからなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という移行句で引用できる。さらなる代替の実施形態では、これらの要素は、それらの要素に適用される場合、「からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」という移行句で引用できる。したがって、例えば、化合物、製剤または方法が、ＡおよびＢを含むものとして本明細書において開示されている場合、「ＡおよびＢから本質的になる」その化合物、製剤または方法の代替的実施形態、および「ＡおよびＢからなる」その化合物、製剤または方法の代替的実施形態も本明細書に開示されているとみなされる。同様に、それらの様々な要素に関して「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」と記載されている実施形態は、それらの要素に適用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と記載することもできる。最後に、それらの様々な要素に関して「本質的にからなる」と記載された実施形態は、それらの要素に適用される場合、「からなる」と記載することもでき、それらの様々な要素に関して「からなる」と記載された実施形態は、これらの要素に適用される「本質的にからなる」と記載することもできる。
【０１５０】
化合物または製剤が「列挙された成分から本質的になる」と記載される場合、化合物または製剤は、明示的に列挙された成分を含み、治療される状態に実質的に影響を及ぼさない他の成分を含み得る。すなわち、化合物または製剤は、明示的に列挙された成分以外に、治療される状態に実質的に影響を与える任意の他の成分を含まない場合、または、化合物または製剤が、治療されている状態に実質的に影響を与える列挙されたもの以外の追加の成分を含む場合のいずれかにおいて、化合物または製剤は、治療されている状態に実質的に影響を与えるのに十分な濃度または量のそれらの余分な成分を含まない。方法が「列挙されたステップから本質的になる」と記載されている場合、本方法は列挙されたステップを含み、また治療されている状態に実質的に影響を及ぼさない他のステップを含み得るが、本方法は、明示的に列挙されているステップ以外の治療されている状態に実質的に影響を与える任意の他のステップを含まない。
【０１５１】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるが、これに限定されない。本明細書に開示される化合物は、接頭辞ＥＸ−またはＡＦＡ−によって番号が付けられ、進められる。
実施例
実施例Ａ
モルモットの代表的な過敏性咳モデルにおけるＥＸ／ＡＦＡ化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果
【０１５２】
モルモット（雄、体重２８０ｇ、Ｈａｎｌｅｙ  Ｃｒｌ：ＨＡ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、温度２１±２℃、湿度５５±１０％、１２時間明〜１２時間暗光サイクルで維持され、餌および水は試験の少なくとも１週間前、自由摂食とした。咳は、クエン酸エアゾール吸入で誘発され、ヒトの手動記録によって咳の評価を行った（Ｇａｌｌｉｃｏ、Ｂｏｒｇｈｉら、１９９４年）。個々の動物は、１７．５％のクエン酸エアロゾルで連続的に満たされた４Lのプレキシグラス観察チャンバに入れた。動物の咳の数を５分間記録した。咳は、急速な吸気およびその後の急速な呼気に関連する音に基づいて認識できる。咳数が１０回／５分以上の動物のみを実験用に選択した。次に、選択した動物をランダムに５群に細分化し、ｎ＝８／群とした。スクリーニング試験の５日後、ＰＫプロファイルに基づいて、代表的なＡＦＡ化合物であるＥＸ−１７を０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇでクエン酸吸入の３０分前に投与し、評価基準のデキストロメトルファン臭化水素酸塩（６０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を、クエン酸吸入の６０分前に投与した。ＥＸ−１７は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ７．２％、２３．３％、および３６．８％の減少を伴う、咳の回数の用量依存的阻害をもたらした（図１Ａ）。３０ｍｇ／ｋｇのＥＸ−１７により、デキストロメトルファンと同等の阻害が生じた（６０ｍｇ／ｋｇで４０．０％、ｐ．ｏ．）。最初の咳までの潜時は、鎮咳特性を評価するための追加パラメータとして使用されている。ＥＸ−１７はまた、用量依存的に最初の咳の潜時の増長を引き起こした。３０ｍｇ／ｋｇのＥＸ−１７およびデキストロメトルファン臭化水素酸塩（６０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）でのみ、実験条件下で有意性に達した（図１Ｂ）。
【０１５３】
同じ試験プロトコルを使用して、さらに３つの代表的なＥＸ化合物ＥＸ−１２８、ＥＸ−１３０およびＥＸ−１３２（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）またはビヒクルを、ＰＫプロファイルに基づいて、クエン酸吸入の３０分前に経口投与することによって、一方、デキストロメトルファン臭化水素酸塩（６０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）は、クエン酸吸入の６０分前に経口投与することによって試験を行った。ビヒクル対照化合物と比較して、ＥＸ−１２８およびデキストロメトルファンは咳の回数を有意に減少させ、それぞれ３９．１％および４２．６％の減少であった（図２Ａ）。ＥＸ−１３０およびＥＸ−１３２は、咳の回数をそれぞれ３３％および１５．７％の減少で減少させる傾向を示したが、有意性に達することはなかった。最初の咳までの潜時は、３つの化合物および評価基準で増長したが、実験条件下ではいずれも有意水準に達しなかった（図２Ｂ）。
参照文献
Canning, B.J. and Chou, Y. L.(2004). "Cough Sensors. I. Physiological and Pharmacological Properties of the. Afferent Nerves Regulating Cough" in “Pharmacology and Therapeutics of Cough" ed, Chung and Widdicomb, pp 23-47, Handbook of Experimental Pharmacology ISSN 0171-2004
Gallico, Lic., A. Borghi, C. Dalla Rosa, R. Ceserani and S. Tognella (1994), "Moguistrine: a novel peripheral non-narcotic antitussive drug." Br J Pharmacol 112(3): 795-800.
Irwin, R. S., M. J. Rosen and S. S. Braman (1977). "Cough. A comprehensive review." Arch Intern Med 137(9): 1186-1191.
Kase, Y., Y. Wakita, G. Kito, T. Miyata, T. Yuizono and M. Kataoka (1970).
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Pachuau, J, Martin- Caraballo, M. (2007). Expression pattern of T-type Ca(2+) channels in embryonic chick nodose ganglion neurons, Dev Neurobiol. 67(14);1901-14.
実施例Ｂ：マウスでの２つの代表的なかゆみモデルにおけるＡＦＡ／ＥＸ化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果
【０１５４】
ＡＦＡ／ＥＸ化合物の代表的なパネルは、哺乳類細胞で発現する様々な組換えヒトイオンチャネルおよび解離したラット後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンのネイティブイオンチャネルで調査した。表１に示すとおり、選択した１０個のＡＦＡ化合物では、選択したイオンチャネルによって媒介される様々なイオン電流に対して差動変調を生じさせた。したがって、この化合物のパネルは、次に、マウスの２つの十分に確立されたかゆみモデルにおけるかゆみ引っ掻き行動に対するそれらの効果について調査した。
【０１５５】
かゆみの首モデルを使用した。マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、雄、月齢３〜４ヶ月）は、実験の２〜３日前に首筋で剃毛した。行動試験の日に、マウスを個別に小さいプラスチックチャンバ（１２ｃｍＬｘ９．５Ｗｘ１２Ｈ）に入れ、慣れさせるために通常のホームケージに少なくとも３０分挿入し、複数のマウスの引っ掻き行動を同時に監視できる、検証済みのホームケージ行動監視システムであるＳｍａｒｔＣａｇｅによって操作されるビデオカメラおよび圧電フロアセンサーを使用して、行動ベースラインを記録した。
【０１５６】
個々の試験品（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇの３０の代表的なＡＦＡ化合物）またはビヒクル（２％ＤＭＳＯを含む０．５％ヒドロキシルプロピルセルロース水溶液）による治療を、かゆみを誘発する３０分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。マウスに、首筋に５０μｌのプルリトゲン、クロロキン、またはヒスタミンを皮内注射した。注射直後に、マウスをチャンバに戻し、圧電床センサーによって３０分間継続的に記録した。かゆみを伴う引っ掻き行動をヒトによる手動でリアルタイムでスコアリングし、オフラインでビデオおよび／または圧電記録によって確認した。かゆみ行動は、治療方法を知らされていない状態での引っ掻き傷の数を数えることによって定量化した。マウスが後足を持ち上げて剃った領域を引っ掻き、足を床または口に戻して舐めたときに引っ掻き傷を数えた。通常のホームケージ活動とは区別される、より大きく規則的な波形の圧電信号をオフラインで分析して、引っ掻き傷のエピソードおよび持続時間を客観的に定量化した。
【０１５７】
これらの研究は、Ｔ型Ｃａｖ３．２チャネルに対して同様の効力を有する化合物にもかかわらず、化合物がこれらの２つの異なるかゆみモデルにおいてかゆみの引っ掻き行動の異なる調節をもたらすという予想外の発見を明らかにした（図３Ａ）。ＡＦＡ−２２１（ＥＸ−３１）、ＡＦＡ−２８１（ＥＸ−１３０）、およびＡＦＡ−３５８は、クロロキンおよびヒスタミンによって誘発される阻害に対して強力で同等の有効性をもたらしたが、ＡＦＡ−３０９、ＡＦＡ−２５８（Ｚ９４４）、ＡＦＡ−３２２（ＥＸ−１３２）およびＡＦＡ−２０６（ＥＸ−５５）は、ヒスタミン誘発性のかゆみを優先的に抑制した（図３Ｂ）。
【０１５８】
結論として、かゆみの引っ掻き行動表現型分析を使用して、慢性かゆみ疾患の潜在的な治療のための新規化合物を発見することができる。
【表１】
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組換えおよび天然イオンチャネルに対する代表的なＡＦＡ化合物の効果
【０１５９】
ｈ＝ヒトアイソフォーム；Ｕｓｅ  Ｄｅｐ＝依存性を使用；ＤＲＧ＝後根神経節；ｈＥＲＧ＝ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）カリウム（Ｋ＋）チャネル
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2022501417.tif 000245
【図３Ａ】
2022501417.tif 000246
【図３Ｂ】
2022501417.tif 000247
【国際調査報告】
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