(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2022502352.tif 000076（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、並びに当該化合物を含む組成物及び当該化合物を使用する方法に関する。
2022502352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６７】
2022502352.tif 000071
（式中、
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、若しくはニトロであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル若しくはハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、−ＮＨＲ３ａ若しくは−ＣＯＲ３ｂ（Ｒ３ａは、Ｈ、アミノＣ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルカルボニル、若しくはシアノＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｂは、（ヘテロシクリルカルボニル）フェニルアミノ、（ヒドロキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルピラゾリルアミノ、シアノＣ３−７シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキルアミノ、ヒドロキシＣ３−７シクロアルキルアミノ、若しくはピリジルアミノである）であり、
Ｒ４は、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｘは、Ｏ若しくはＣＨ２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１がシアノ又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、−ＮＨＲ３ａ若しくは−ＣＯＲ３ｂ（Ｒ３ａは、Ｈ、アミノＣ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルカルボニル、若しくはシアノＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｂは、（Ｃ１−６アルキルモルホリニル）Ｃ１−６アルキルアミノ、（ヒドロキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルアミノ、（ピペラジニルカルボニル）フェニルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノアゼチジニル、アミノＣ１−６アルキルアミノ、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルアミノ、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルアミノ、アザビシクロ［３．２．１］オクタニルアミノ、アザビシクロ［３．３．１］ノナニルアミノ、アザスピロ［３．３］ヘプタニルアミノ、アゼパニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアザビシクロ［２．２．２］オクタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアザビシクロ［３．２．１］オクタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアザビシクロ［３．３．１］ノナニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアザスピロ［２．４］ヘプタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルピペリジルアミノ、Ｃ１−６アルキルピラゾリルアミノ、シアノＣ３−７シクロアルキルアミノ、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、ハロピロリジニルアミノ、ハロピロリジニルＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキルアミノ、ヒドロキシＣ３−７シクロアルキルアミノ、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニルアミノ、ピペリジルアミノ、ピリジルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピロリジニルＣ１−６アルキルアミノ、若しくはテトラヒドロピラニルアミノである）であり、
Ｒ４が、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｘが、Ｏ若しくはＣＨ２である、
請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１がシアノ又はクロロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がシアノである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＮＨＲ３ａ又は−ＣＯＲ３ｂ（Ｒ３ａは、Ｈ、アミノエチルカルボニル、（ジメチルアミノ）メチルカルボニル、又はシアノメチルであり；Ｒ３ｂは、（ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタニルアミノ、（メチルモルホリニル）メチルアミノ、（ピペラジニルカルボニル）フェニルアミノ、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルアミノ、２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イルアミノ、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルアミノ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルアミノ、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノ、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノ、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イルアミノ、５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルアミノ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノアゼチジニル、アミノジメチルエチルアミノ、アミノジメチルプロピルアミノ、アゼパン−４−イルアミノ、シアノシクロプロピルアミノ、ジフルオロピロリジニルメチルアミノ、ジメチルプロピルアミノ、フルオロピロリジニルアミノ、ヒドロキシブチルアミノ、ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、ヒドロキシジメチルエチルアミノ、メトキシエチルアミノ、メチルピペリジルアミノ、メチルピラゾリルアミノ、ピペリジルアミノ、ピリジルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、又はテトラヒドロピラニルアミノである）である、請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−ＣＯＲ３ｂ（Ｒ３ｂは、メチルピペリジルアミノ、アゼパニルアミノ、又は３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノである）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨ又はフルオロである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−モルホリン−２−カルボキサミド、
シス−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−フルオロピロリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］モルホリン−２−カルボキサミド、
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−アダマンチル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
シス−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
トランス−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
エンド−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−［３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］モルホリン−２−カルボキサミド、
エキソ−（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
トランス−（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］モルホリン−２−カルボキサミド、
４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−３−ピペリジル］プロパンアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−３−ピペリジル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、
４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（シアノメチルアミノ）−５−メチル−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、及び
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項１２】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、及び
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項１３】
以下のステップ：
ａ）カップリング試薬の存在下での、式（ＩＸ）：
【化６８】
2022502352.tif 000072
の化合物のアミン（Ｘ）との反応、
ｂ）触媒及び塩基の存在下での、式（ＸＩＩ）：
【化６９】
2022502352.tif 000073
の化合物の式（ＶＩＩ）の化合物との反応、
ｃ）酸の存在下での、式（ＸＶ）：
【化７０】
2022502352.tif 000074
の化合物の反応、
ｄ）カップリング試薬の存在下での、式（ＩＩＩ）：
【化７１】
2022502352.tif 000075
の化合物の酸（ＸＶＩ）との反応
のいずれかを含み、
前記カップリング試薬はＨＡＴＵであり；前記触媒はＲｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２であり；前記塩基はＣｓ２ＣＯ３であり；前記酸は、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン中のＨＣｌであり；Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、（ヒドロキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、アダマンチル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピラゾリル、シアノＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、ピリジル、ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、（ヘテロシクリルカルボニル）フェニル、若しくはヘテロシクリルから選択され、又は、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のように定義される、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１４】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための薬品の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＴＬＲ７又はＴＬＲ８又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８アンタゴニストとしての、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項２１】
請求項１３に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項２２】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項で定義された通りの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
本明細書で先に説明した通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置に有用なＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の分野
自己免疫性結合組織病（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＴＤ）には、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐｒｉｍａｒｙ  Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ／ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ：ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、及び全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＳＳｃ）などのプロトタイプの自己免疫症候群が含まれる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、１００，０００人あたり２０〜１５０人の有病率を有するプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚や関節で一般的に観察される症状から腎不全、肺不全、心不全に至るまで、さまざまな臓器において広範な炎症や組織損傷を引き起こす。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬で処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、過去５０年間にＦＤＡが承認した唯一の狼瘡薬であるが、ＳＬＥ患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ら、「Ｌａｎｃｅｔ」（２０１１年）、第３７７巻、第７２１頁）。抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患及び自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性が高い、新規治療法が必要とされている。
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｏｌｌ  ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＬＲ）は、さまざまな免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ｐａｔｔｅｒｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＲＲ）の重要なファミリである。自然宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８、及び９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８及びＴＬＲ９は、それぞれ一本鎖ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ：ｓｓＲＮＡ）及び一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７／８／９による異所性核酸の感知は、広範な自己免疫疾患及び自己炎症性疾患における重要なノードと考えられている（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ら、「Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．」（２００７年）、第２２０巻、第２５１頁、Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ら、「Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ．」（２０１６年）、第１５巻、第１頁、Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．ら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（２０１６年）、第５０巻、第１頁）。したがって、ＴＬＲ７／８／９は、ステロイドを含まず非細胞毒性の効果的な経口薬が存在しない自己免疫疾患及び自己炎症性疾患のための新しい治療標的であり、これらの経路を非常に上流から阻害することにより、満足のいく治療効果を提供することができる。安全性の観点から考えると、複数の核酸感知経路（例えば、他のＴＬＲ、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ）が存在することから、このような重複性のため、ＴＬＲ７／８／９阻害作用の存在下でも感染への応答が可能になる。このように、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の処置のために、ＴＬＲ７／８／９を標的とし、それらを抑制する経口化合物を提案し発明した。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2022502352.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、若しくはニトロであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル若しくはハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、−ＮＨＲ３ａ若しくは−ＣＯＲ３ｂ（Ｒ３ａは、Ｈ、アミノＣ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルカルボニル、若しくはシアノＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｂは、（ヘテロシクリルカルボニル）フェニルアミノ、（ヒドロキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルピラゾリルアミノ、シアノＣ３−７シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキルアミノ、ヒドロキシＣ３−７シクロアルキルアミノ、若しくはピリジルアミノである）であり、
Ｒ４は、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｘは、Ｏ若しくはＣＨ２である）
の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【０００５】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の新規の化合物と、その製造と、本発明に従った化合物に基づく薬品及びその製造と、ＴＬＲ７アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ８アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用と、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための使用と、に関する。式（Ｉ）の化合物は、優れたＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ヒトミクロソーム安定性、及びＳＤＰＫといった特性、並びに低いＣＹＰ阻害も示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
用語「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルである。
【０００７】
用語「Ｃ２−６アルキニル」とは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、又は分枝鎖のアルキニル基、例えばエチニル、プロピニルなどを意味する。特定の「Ｃ１−６アルキル」基は、エチニルである。
【０００８】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【０００９】
用語「ハロＣ１−６アルキル」とは、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１−６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、若しくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、若しくはトリフルオロエチル、又はモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、若しくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。
【００１０】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルなどを含む飽和単環式炭素環又は飽和二環式炭素環を意味する。特定の「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロヘキシル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルである。
【００１１】
用語「ハロピペリジニル」とは、ピペリジニル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているピペリジニル基を意味する。ハロピペリジニルの例として、フルオロピロリジニル及びジフルオロピペリジニルが挙げられる。
【００１２】
用語「ハロピロリジニル」とは、ピロリジニル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているピロリジニル基を意味する。ハロピペリジニルの例として、フルオロピロリジニル及びジフルオロピロリジニルが挙げられる。
【００１３】
用語「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環状ヘテロ原子からなる３〜１２個の環状原子からなる一価の飽和又は部分的に不飽和の一価又は二価の環状環系を意味し、残りの環状原子は炭素である。特定の実施形態では、ヘテロシクリルとは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜１０個の環原子の一価の飽和単環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルが含まれる。ヘテロシクリルは、完全又は部分的に飽和していてよい。二環式飽和ヘテロシクリルの例として、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、及びオキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニルが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリルの例として、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、及びジヒドロピラニルが挙げられる。単環式又は二環式のヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はヘテロシクリルでさらに置換されていてもよい。
【００１４】
用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像体である、ある化合物の２つの立体異性体を意味する。
【００１５】
用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティ中心を有し、その分子が互いに鏡像体ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの異なる物理特性を有する。
【００１６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸性付加塩及び塩基性付加塩の両方を含む。
【００１７】
用語「薬学的に許容される酸性付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
【００１８】
用語「薬学的に許容される塩基性付加塩」とは、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
【００１９】
用語「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を意味する。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、それらの物理的特性及び生物学的効果を変化させ得る。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要になる。
【００２０】
用語「治療有効量」とは、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を処置若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、並びにその他の要因に応じて異なる。
【００２１】
用語「医薬組成物」とは、治療有効量の活性医薬成分と、薬学的に許容される添加剤とを含み、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物又は溶液を意味する。
【００２２】
ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2022502352.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、若しくはニトロであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル若しくはハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、−ＮＨＲ３ａ若しくは−ＣＯＲ３ｂ（Ｒ３ａは、Ｈ、アミノＣ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルカルボニル、若しくはシアノＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｂは、（ヘテロシクリルカルボニル）フェニルアミノ、（ヒドロキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルピラゾリルアミノ、シアノＣ３−７シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキルアミノ、ヒドロキシＣ３−７シクロアルキルアミノ、若しくはピリジルアミノである）であり、
Ｒ４は、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｘは、Ｏ若しくはＣＨ２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【００２３】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｉ）Ｒ１がシアノ又はハロゲンである、（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｉｉ）
Ｒ１が、シアノ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、−ＮＨＲ３ａ若しくは−ＣＯＲ３ｂ（Ｒ３ａは、Ｈ、アミノＣ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルカルボニル、若しくはシアノＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｂは、（Ｃ１−６アルキルモルホリニル）Ｃ１−６アルキルアミノ、（ヒドロキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルアミノ、（ピペラジニルカルボニル）フェニルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノアゼチジニル、アミノＣ１−６アルキルアミノ、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルアミノ、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルアミノ、アザビシクロ［３．２．１］オクタニルアミノ、アザビシクロ［３．３．１］ノナニルアミノ、アザスピロ［３．３］ヘプタニルアミノ、アゼパニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアザビシクロ［２．２．２］オクタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアザビシクロ［３．２．１］オクタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアザビシクロ［３．３．１］ノナニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアザスピロ［２．４］ヘプタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルピペリジルアミノ、Ｃ１−６アルキルピラゾリルアミノ、シアノＣ３−７シクロアルキルアミノ、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、ハロピロリジニルアミノ、ハロピロリジニルＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキルアミノ、ヒドロキシＣ３−７シクロアルキルアミノ、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニルアミノ、ピペリジルアミノ、ピリジルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピロリジニルＣ１−６アルキルアミノ、若しくはテトラヒドロピラニルアミノである）であり、
Ｒ４が、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｘが、Ｏ若しくはＣＨ２である、
（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００２５】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ１がシアノ又はクロロである、（ｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明の更なる実施形態は、（ｖ）Ｒ１がシアノである、（ｉｖ）に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ２がメチルである、（ｉｖ）又は（ｖ）に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ３が、−ＮＨＲ３ａ又は−ＣＯＲ３ｂ（Ｒ３ａは、Ｈ、アミノエチルカルボニル、（ジメチルアミノ）メチルカルボニル、又はシアノメチルであり、Ｒ３ｂは、（ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタニルアミノ、（メチルモルホリニル）メチルアミノ、（ピペラジニルカルボニル）フェニルアミノ、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルアミノ、２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イルアミノ、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルアミノ、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルアミノ、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノ、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノ、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イルアミノ、５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルアミノ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノアゼチジニル、アミノジメチルエチルアミノ、アミノジメチルプロピルアミノ、アゼパン−４−イルアミノ、シアノシクロプロピルアミノ、ジフルオロピロリジニルメチルアミノ、ジメチルプロピルアミノ、フルオロピロリジニルアミノ、ヒドロキシブチルアミノ、ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、ヒドロキシジメチルエチルアミノ、メトキシエチルアミノ、メチルピペリジルアミノ、メチルピラゾリルアミノ、ピペリジルアミノ、ピリジルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、又はテトラヒドロピラニルアミノである）である、（ｉｉｉ）〜（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉｉ）Ｒ３が−ＣＯＲ３ｂ（Ｒ３ｂは、メチルピペリジルアミノ、アゼパニルアミノ、又は３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノである）である、（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｘ）Ｒ４がＨ又はフルオロである、（ｖｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明の更なる実施形態は、（ｘ）ＸがＯである、（ｘｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、（ｘｉ）式（Ｉ）の特定の化合物が、下記：
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−モルホリン−２−カルボキサミド、
シス−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−フルオロピロリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］モルホリン−２−カルボキサミド、
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−アダマンチル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
シス−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
トランス−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
エンド−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−［３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］モルホリン−２−カルボキサミド、
エキソ−（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
トランス−（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］モルホリン−２−カルボキサミド、
４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−３−ピペリジル］プロパンアミド、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−３−ピペリジル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、
４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（シアノメチルアミノ）−５−メチル−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、及び
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド、
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーであることである。
【００３３】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ１〜Ｒ４は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。更に、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
スキーム１
【化３】
2022502352.tif 000005
式中、Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、（ヒドロキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、アダマンチル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルピラゾリル、シアノＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、ピリジル、ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、（ヘテロシクリルカルボニル）フェニル、若しくはヘテロシクリルから選択され、又は、Ｒ５及びＲ６は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する。
【００３５】
出発材料であるカルボン酸（Ｖ）は、ＭｅＯＨでエステル化することによりエステル（Ｖ）に変換することができる。後続の、式（ＶＩ）の化合物のハロゲン化物（ＶＩＩ）とのカップリングは、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下でのダイレクトカップリング、又はＲｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２などの触媒とＣｓ２ＣＯ３などの塩基とを用いたバックワルド−ハートウィグアミノ化条件（参考文献：「Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．」（１９９８年）第３１巻，第８０５−８１８頁、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」（２０１６年）第１１６巻、第１２５６４〜１２６４９頁、「Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２００２年）第２１９巻、第１３１−２０９頁、及び、これらの参考文献に引用されている参考文献）下において達成でき、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物をＴＨＦ／水中のＬｉＯＨなどの塩基性条件下で加水分解することにより、カルボン酸（ＩＸ）が得られ、これをＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下でアミン（Ｘ）と縮合させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物とアミン（Ｘ）とのカップリングにおいて、アミン（Ｘ）から生じる保護基、例えばＢｏｃを含有する生成物が生じる場合がある。この保護基を除去した後に、式（ＩＩ）の最終化合物を得ることになる。
【００３６】
スキーム２
【化４】
2022502352.tif 000006
式中、ＰＧは、ＢｏｃやＣｂｚなどの保護基である。Ｒ５及びＲ６は、上記の定義の通りである。
【００３７】
カルボン酸（ＸＩ）を、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下でアミン（Ｘ）と縮合させて、式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＩＩ）の化合物の保護基、例えばＢｏｃ又はＣｂｚを、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２及びジオキサン中のＨＣｌのような酸性条件下、又は水素化条件下（例えば、Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２）で除去して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２などの触媒及びＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いたバックワルド−ハートウィグアミノ化条件下での、式（ＸＩＩＩ）の化合物とハロゲン化物（ＶＩＩ）とのカップリングにより、式（ＩＩ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物（ＶＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）の化合物とのカップリングにおいて、アミン（Ｘ）から生じる保護基、例えばＢｏｃを含有する生成物が生じる場合がある。この保護基を除去した後に、式（ＩＩ）の最終化合物を得ることになる。
【００３８】
スキーム３
【化５】
2022502352.tif 000007
式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、又はヘテロシクリルである。
【００３９】
式（ＩＩＩ）の化合物の合成は、ＤＩＰＥＡ及びＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、又はＲｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２などの触媒とＣｓ２ＣＯ３などの塩基とを用いたバックワルド−ハートウィグアミノ化条件下における、ハロゲン化物（ＶＩＩ）とアミン（ＸＩＶ）とのカップリングにより達成でき、式（ＸＶ）の化合物を得ることができる。式（ＸＶ）の化合物を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン中のＨＣｌなどの酸性条件下で脱保護して、式（ＩＩＩ）の最終化合物を得る。式（ＩＩＩ）の化合物を、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下でカルボン酸（ＸＶＩ）とさらにカップリングさせて、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物とカルボン酸（ＸＶＩ）とのカップリングにおいて、カルボン酸（ＸＶＩ）から生じる保護基、例えばＢｏｃを含有する生成物が生じる場合がある。この保護基を除去した後に、式（ＩＶ）の最終化合物を得ることになる。
【００４０】
また、本発明は、以下のステップのいずれかを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関する。
ａ）カップリング試薬の存在下での、式（ＩＸ）：
【化６】
2022502352.tif 000008
の化合物のアミン（Ｘ）との反応、
ｂ）触媒及び塩基の存在下での、式（ＸＩＩ）：
【化７】
2022502352.tif 000009
の化合物の式（ＶＩＩ）の化合物との反応、
ｃ）酸の存在下での、式（ＸＶ）：
【化８】
2022502352.tif 000010
の化合物の反応、
ｄ）カップリング試薬の存在下での、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2022502352.tif 000011
の化合物の酸（ＸＶＩ）との反応。
【００４１】
ステップａ）及びｄ）において、カップリング試薬は、例えばＨＡＴＵであり得る。
【００４２】
ステップｂ）において、触媒は、例えばＲｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２であり得、塩基は、例えばＣｓ２ＣＯ３であり得る。
【００４３】
ステップｃ）において、酸は、例えば、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２及びジオキサン中のＨＣｌであり得る。
【００４４】
上記の工程に従って製造される場合の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物も、本発明の対象である。
【００４５】
本発明の化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当該技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。
【００４６】
適応症及び処置方法
本発明は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとして使用することができ、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を介した経路活性化、並びにあらゆる種類のサイトカイン及びあらゆる形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、そのような受容体（複数可）を発現するあらゆる種類の細胞において、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９をブロックするのに有用である。このように、上記化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の治療薬又は予防薬として使用することができる。
【００４７】
本発明は、処置又は予防を必要とする患者における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の処置又は予防のための方法を提供する。
【００４８】
別の実施形態は、処置又は予防を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を処置又は予防する方法を含む。ここで、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む。
【実施例】
【００４９】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００５０】
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００５１】
本明細書で使用されている略語は、以下の通りである。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＡ：蟻酸
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ５０：半数阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ質量分析
Ｌ−ＤＡＴＡ：ジ−ｐ−アニソイル−Ｌ−酒石酸
ＭＳ：質量分析法
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ：室温
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第２世代
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ：テトラメチルピペリジノオキシ
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ：体積比
ＤＤＩ：薬物相互作用
ＬＹＳＡ：凍結乾燥溶解度アッセイ
ＨＬＭ：ヒト肝ミクロソーム
【００５２】
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、次の機器のいずれか１つを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。（ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム及びＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール、（ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機器。シリカゲルのブランド及び細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ６０Å、粒径：４０〜６０μｍ、ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル、ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔径：２００〜３００又は３００〜４００。
【００５３】
中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）若しくはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ及びＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．１％ＦＡ若しくはアセトニトリル及び水中０．１％ＴＦＡ）、又はＧｉｌｓｏｎ−２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ  １５６、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリル及び水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリル及び水中０．０７５％ＴＦＡ；若しくはアセトニトリル及び水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００５４】
ＳＦＣキラル分離では、中間体を、キラルカラム（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、又はＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ製ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩＩシステム、Ｗａｔｅｒｓ製８０Ｑ分取ＳＦＣ又はＴｈａｒ製８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ２及びＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％ＴＥＡ）又はＣＯ２及びＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００ｂａｒ、２５４又は２２０ｎｍでの検出ＵＶを用いて、分離した。
【００５５】
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２０２０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、又はＡｇｉｌｅｎｔ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ６１１０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）を用いて取得した。ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（実行時間３又は１．５分）。
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル
マススペクトル（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒａ：ＭＳ）：一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
【００５６】
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを用いて取得した。
【００５７】
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波シンセサイザで行った。空気に敏感な試薬を含む全ての反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から入手したまま使用した。
【００５８】
調製例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
【００５９】
実施例１
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化１０】
2022502352.tif 000012
【００６０】
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した。
【化１１】
2022502352.tif 000013
【００６１】
ステップ１：（２Ｒ、６Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（化合物１ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−カルボキシレート（参照：米国特許出願公開第２０１５０１０５３７０  Ａ１号）（２２．０ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７．２８ｇ、１０％湿潤）を加え、Ｈ２雰囲気下において、３０℃で４８時間撹拌した。溶液をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、中間体（１５ｇ）を無色の油として得、これをＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（４５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。この溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（４１．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（２．０３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌し、次にＤＣＭを減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えて混合物をクエンチして０℃でｐＨを約９にしてから、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相をクエン酸で酸性化して０℃でｐＨを約３にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１ａ（１０ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６２】
ステップ２：（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド（化合物１ｃ）の調製
（２Ｒ，６Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（化合物１ａ、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（化合物１ｂ、５６ｍｇ、６１μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０５ｍｇ、１４２μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油状物を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。次に、溶液を氷水で冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次に濃縮して、粗化合物１ｃ（１６９ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ：計算値２４２（ＭＨ＋）、測定値２４２（ＭＨ＋）。
【００６３】
ステップ３：（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド（実施例１）の調製
４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０−７４−６、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）（化合物１ｄ、２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物１ｃ、６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１１ｍｇ、１４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃（油浴）で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してフィルタにかけ、濾液を濃縮して、茶色の油状物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１（２０ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３８３（ＭＨ＋）、測定値３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６４】
実施例２
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化１２】
2022502352.tif 000014
【００６５】
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した。
【化１３】
2022502352.tif 000015
【００６６】
ステップ１：メチル（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−カルボキシレート（化合物２ａ）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（化合物１ａ、１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮して、淡黄色の油状物を得た。油状物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。溶液にＨ２ＳＯ４を１滴加えた。混合物を６０℃で一晩加熱し（油浴）、次にＭｅＯＨで希釈した。溶液に固体Ｎａ２ＣＯ３を加え、懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いでセライトを通してフィルタにかけ、濾液を濃縮して、淡黄色の油状物（１３３ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ：計算値１６０（ＭＨ＋）、測定値１６０（ＭＨ＋）。
【００６７】
ステップ２：（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（化合物２ｂ）の調製
４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１ｄ、４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−カルボキシレート（化合物２ａ、６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１７ｍｇ、２２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃（油浴）で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してフィルタにかけ、濾液を濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液にＬｉＯＨ水溶液（水中２Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液でｐＨを１〜２に調整し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物２ｂ（８０ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ：計算値２８７（ＭＨ＋）、測定値２８７（ＭＨ＋）。
【００６８】
ステップ３：（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド（実施例２）の調製
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（化合物２ｂ、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１１７４０２０−３０−４、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）（化合物２ｃ、５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＰＩＥＡ（１３５ｍｇ、１７８μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。油状物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、氷水で冷却した。溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温に加温し、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２（１９ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３７３（ＭＨ＋）、測定値３７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６９】
実施例３
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化１４】
2022502352.tif 000016
【００７０】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例３（１１ｍｇ）を灰色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７１】
実施例４
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化１５】
2022502352.tif 000017
【００７２】
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した。
【化１６】
2022502352.tif 000018
【００７３】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（化合物２ｂ、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ、１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４（１３ｍｇ）を灰色の固体として得た。ＭＳ：計算値３７０（ＭＨ＋）、測定値３７０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．８，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７４】
実施例５
シス−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−フルオロピロリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド（＊でマークされた位置の２つのシスジアステレオ異性体の混合物）
【化１７】
2022502352.tif 000019
【００７５】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりに、シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１４３１７２０−８６−３、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を使用して、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例５（１１ｍｇ）を灰色の固体として得た。ＭＳ：計算値３７３（ＭＨ＋）、測定値３７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，６．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑｄ，Ｊ＝２．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７６】
実施例６
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化１８】
2022502352.tif 000020
【００７７】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例６（１１ｍｇ）を灰色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８３（ＭＨ＋）、測定値３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７８】
実施例７
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］モルホリン−２−カルボキサミド
【化１９】
2022502352.tif 000021
【００７９】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミンを使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例７（１１ｍｇ）を灰色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９９（ＭＨ＋）、測定値３９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８０】
実施例８
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２０】
2022502352.tif 000022
【００８１】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例８（１０ｍｇ）を灰色の固体として得た。ＭＳ：計算値３４１（ＭＨ＋）、測定値３４１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８２】
実施例９
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化２１】
2022502352.tif 000023
【００８３】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに２−メトキシエタンアミンを使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例９（９ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３４４（ＭＨ＋）、測定値３４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８４】
実施例１０
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化２２】
2022502352.tif 000024
【００８５】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに２−（２−アミノエトキシ）エタノールを使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例１０（６ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３７４（ＭＨ＋）、測定値３７４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８６】
実施例１１
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化２３】
2022502352.tif 000025
【００８７】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに１−アミノシクロプロパンカルボニトリルを使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例１１（９ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３５１（ＭＨ＋）、測定値３５１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【００８８】
実施例１２
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−アダマンチル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化２４】
2022502352.tif 000026
【００８９】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりにアダマンタン−１−アミンを使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例１２（１２ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９０】
実施例１３
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化２５】
2022502352.tif 000027
【００９１】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに１−アミノブタン−２−オールを使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例１３（４ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３５８（ＭＨ＋）、測定値３５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９２】
実施例１４
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化２６】
2022502352.tif 000028
【００９３】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（ＣＡＳ：２０２７９７−０３−３、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例１４（３２ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９４（ｍ，７Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９４】
実施例１５
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化２７】
2022502352.tif 000029
【００９５】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに（３−アミノ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メタノールを使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例１５（１７ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３８２（ＭＨ＋）、測定値３８２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９６】
実施例１６
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化２８】
2022502352.tif 000030
【００９７】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オールを使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例１６（１２ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３５８（ＭＨ＋）、測定値３５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，９Ｈ）。
【００９８】
実施例１７
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化２９】
2022502352.tif 000031
【００９９】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに２−メチルブタン−２−アミンを使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例１７（７ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３５６（ＭＨ＋）、測定値３５６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
実施例１８
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化３０】
2022502352.tif 000032
【０１０１】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物  ２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例１８（１７ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０２】
実施例１９
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化３１】
2022502352.tif 000033
【０１０３】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例１９（２３ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３８３（ＭＨ＋）、測定値３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．２，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０４】
実施例２０
シス−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化３２】
2022502352.tif 000034
【０１０５】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりにシス−４−アミノシクロヘキサノール（ＣＡＳ：５６２３９−２６−０、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例２０（１１ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３８４（ＭＨ＋）、測定値３８４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０６】
実施例２１
トランス−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化３３】
2022502352.tif 000035
【０１０７】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりにトランス−４−アミノシクロヘキサノール（ＣＡＳ：５０９１０−５４−８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例２１（１３ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３８４（ＭＨ＋）、測定値３８４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．２７（ｍ，７Ｈ）。
【０１０８】
実施例２２
エンド−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−［３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］モルホリン−２−カルボキサミド
【化３４】
2022502352.tif 000036
【０１０９】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにエンド−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（ＣＡＳ：２８０７６２−０３−０、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例２２（９ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４１１（ＭＨ＋）、測定値４１１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１０】
実施例２３
エキソ−（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化３５】
2022502352.tif 000037
【０１１１】
標題化合物は、実施例２の調製と同様にして、エキソ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ＣＡＳ：７４４１８３−２０−８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりに使用することにより、調製した。実施例２３（７ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１２】
実施例２４
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化３６】
2022502352.tif 000038
【０１１３】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例２４（１５ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３６９（ＭＨ＋）、測定値３６９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔｔ，Ｊ＝４．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】
実施例２５
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化３７】
2022502352.tif 000039
【０１１５】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例２５（９ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３５５（ＭＨ＋）、測定値３５５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，８．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１６】
実施例２６
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化３８】
2022502352.tif 000040
【０１１７】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（ＣＡＳ：１３３０７６３−５１−３、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例２６（１６ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，３Ｈ）。
【０１１８】
実施例２７
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化３９】
2022502352.tif 000041
【０１１９】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル９−アミノ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１０１５−７４−３、Ｗｕｘｉ  Ａｐｐｔｅｃ）を使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例２７（１５ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４１１（ＭＨ＋）、測定値４１１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔｄ，Ｊ＝３．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，１０．８，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】
実施例２８
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化４０】
2022502352.tif 000042
【０１２１】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例２８（２０ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４２３（ＭＨ＋）、測定値４２３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２２】
実施例２９
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４１】
2022502352.tif 000043
【０１２３】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりにピリジン−４−アミンを使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例２９（２４ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３６３（ＭＨ＋）、測定値３６３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２４】
実施例３０
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４２】
2022502352.tif 000044
【０１２５】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに１−メチルピラゾール−３−アミンを使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例３０（１０ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３６６（ＭＨ＋）、測定値３６６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２６】
実施例３１
トランス−（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化４３】
2022502352.tif 000045
【０１２７】
標題化合物は、実施例２の調製と同様にして、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（ＣＡＳ：２７３２０６−９２−１、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりに使用することにより、調製した。実施例３１（２０ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
実施例３２
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４４】
2022502352.tif 000046
【０１２９】
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した。
【化４５】
2022502352.tif 000047
【０１３０】
ステップ１：５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（化合物３２ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルカルバメート（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中１３Ｍ、２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次に、減圧下でＴＨＦを除去した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して、無色の油状物（１００ｍｇ）を得た。この油状物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して、粗化合物３２ｂ（１００ｍｇ）を黄色がかった油状物として得た。これを次のステップで直接使用する。ＭＳ：計算値１２７（ＭＨ＋）、測定値１２７（ＭＨ＋）。
【０１３１】
ステップ２：（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ＸＸＸイリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）モルホリン−２−カルボキサミド（実施例３２）の調製
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（２ｂ、３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（３２ｂ、２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、５５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例３２（８ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，６．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８４−０．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０１３２】
実施例３３
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４６】
2022502352.tif 000048
【０１３３】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（ＣＡＳ：９８９９８−２５−５、Ｂｅｐｈａｒｍ）を使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例３３（１５ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２３−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，３Ｈ）。
【０１３４】
実施例３４
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４７】
2022502352.tif 000049
【０１３５】
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−アミン（ＣＡＳ：９３７９８−１２−０）を使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例３４（１１ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，３Ｈ）。
【０１３６】
実施例３５
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化４８】
2022502352.tif 000050
【０１３７】
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した。
【化４９】
2022502352.tif 000051
【０１３８】
ステップ１：ベンジルＮ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）カルバメート（化合物３５ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシラート（ＣＡＳ：２０２７９７−０３−３、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０２ｍｇ、２７８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ベンジル（２０４ｍｇ、１７１μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して、粗製油状物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して、無色の油状物（２１４ｍｇ）を得た。得られた油状物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮して、粗製油状物（２７４ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ：計算値２７５（ＭＨ＋）、測定値２７５（ＭＨ＋）。
【０１３９】
ステップ２：９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン（化合物３５ｃ）の調製
ベンジル９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカルバメート（３５ｂ、２７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中１３Ｍ、５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。減圧下でＴＨＦを除去し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して、白色の固体を得た。白色の固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解して溶液を形成し、これにＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、湿潤）を添加した。混合物を室温でＨ２バルーン下で３時間撹拌し、次にセライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して、粗化合物３５ｃ（１００ｍｇ）を半固体として得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ：計算値１５５（ＭＨ＋）、測定値１５５（ＭＨ＋）。
【０１４０】
ステップ３：（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ＸＸＸイリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド（実施例３５）の調製
標題化合物は、テトラヒドロピラン−４−アミン（化合物４ａ）の代わりに９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン（化合物３７ｃ）を使用することにより、実施例４の調製と同様にして調製した。実施例３５（１５ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４２３（ＭＨ＋）、測定値４２３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔｔ，Ｊ＝６．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１６−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
実施例３６
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化５０】
2022502352.tif 000052
【０１４２】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２０７４０５−６２−７、Ｂｅｐｈａｒｍ）を使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例３６（２３ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４３】
実施例３７
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化５１】
2022502352.tif 000053
【０１４４】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物  ２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル９−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（ＣＡＳ：１１９８４６６−２０−４、Ｗｕｘｉ  Ａｐｐｔｅｃ）を使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例３７（１９ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４５】
実施例３８
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化５２】
2022502352.tif 000054
【０１４６】
標題化合物は、４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１ｄ）の代わりに４−ブロモ−７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（ＣＡＳ：１４２７４１９−４２−８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を使用することにより、実施例１の調製と同様にして調製した。実施例３８（２ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３９２（ＭＨ＋）、測定値３９２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例３９
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化５３】
2022502352.tif 000055
【０１４８】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）カルバメートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例３９（１７ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３７１（ＭＨ＋）、測定値３７１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０１４９】
実施例４０
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化５４】
2022502352.tif 000056
【０１５０】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例４０（１９ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６９（ＭＨ＋）、測定値３６９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５１】
実施例４１
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボキサミド
【化５５】
2022502352.tif 000057
【０１５２】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）カルバメートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例４１（１４ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３５７（ＭＨ＋）、測定値３５７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５３】
実施例４２
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］モルホリン−２−カルボキサミド
【化５６】
2022502352.tif 000058
【０１５４】
標題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例２の調製と同様にして調製した。実施例４２（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７４（ＭＨ＋）、測定値４７４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５５】
実施例４３
４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化５７】
2022502352.tif 000059
【０１５６】
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した。
【化５８】
2022502352.tif 000060
【０１５７】
４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１ｄ、２５ｍｇ、１４１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−３−ピペリジル］カルバメートヘミ（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メトキシベンゾイル）オキシ）サクシネート）（参照：国際公開第２０１５０５７６５５  Ａ１号）（化合物４５ａ、７１ｍｇ、８４μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を５分間Ｎ２でバブリングし、次いでＲｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１０．９ｍｇ、１４μｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃（油浴）で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して褐色油状物を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させて溶液を形成した。溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４３（１３ｍｇ）を灰色の粉末として得た。ＭＳ：計算値２５６（ＭＨ＋）、測定値２５６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔｔ，Ｊ＝４．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５８】
実施例４４
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−３−ピペリジル］プロパンアミド
【化５９】
2022502352.tif 000061
【０１５９】
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した。
【化６０】
2022502352.tif 000062
【０１６０】
ステップ１：４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（実施例４３）の調製
４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（１ｄ、２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−３−ピペリジル］カルバメートヘミ（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メトキシベンゾイル）オキシ）サクシネート）（参照：国際公開第２０１５０５７６５５  Ａ１号）（化合物４３ａ、５２５ｍｇ、６１９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を５分間Ｎ２でバブリングし、次いでＲｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（６１ｍｇ、７９μｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃（油浴）で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して褐色油状物を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させて溶液を形成した。溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製の実施例４３（５００ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
【０１６１】
ステップ２：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−３−ピペリジル］プロパンアミドの調製
粗製４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例４３、３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、６８μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して、油状物を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４４（１９ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３２７（ＭＨ＋）、測定値３２７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔｔ，Ｊ＝４．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
実施例４５
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−３−ピペリジル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
【化６１】
2022502352.tif 000063
【０１６３】
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した。
【化６２】
2022502352.tif 000064
【０１６４】
粗製４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例４３、３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、６８μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４５（１６ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３４１（ＭＨ＋）、測定値３４１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔｔ，Ｊ＝４．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６５】
実施例４６
４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（シアノメチルアミノ）−５−メチル−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６３】
2022502352.tif 000065
【０１６６】
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した。
【化６４】
2022502352.tif 000066
【０１６７】
粗製４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例４３、３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモアセトニトリル（３６ｍｇ、２０．９μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を５時間還流し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して油状物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４６（９ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２９５（ＭＨ＋）、測定値２９５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６８】
実施例４７
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド
【化６５】
2022502352.tif 000067
【０１６９】
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した。
【化６６】
2022502352.tif 000068
【０１７０】
ステップ１：４−クロロ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物４７ａ）の調製
４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１ｂ、６００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２．３９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＬＣＭＳが生成物の形成を示した。次に、反応混合物を濃縮して大部分のＡＣＮを除去し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６７ａ（４１９ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値１９６（ＭＨ＋）、測定値１９６（ＭＨ＋）。
【０１７１】
ステップ２：（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（化合物４７ｂ）の調製
４−クロロ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物４７ａ、６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（化合物２ａ、７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２６ｍｇ、３４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃（油浴）で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通してフィルタにかけ、濾液を濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液にＬｉＯＨ水溶液（水中２Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液でｐＨを１〜２に調整し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物２ｂ（８０ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ：計算値３０５（ＭＨ＋）、測定値３０５（ＭＨ＋）。
【０１７２】
ステップ３：（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）モルホリン−２−カルボキサミド（実施例４７）の調製
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−カルボン酸（化合物４７ｂ、６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（３４ｍｇ、３８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４７（１５ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４０１（ＭＨ＋）、測定値４０１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７３】
実施例４８
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するため、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７／８／９細胞アッセイにおいて以下の試験を行った。
【０１７４】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ７リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞を刺激することによってＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータの発現は、２０時間のインキュベーションの間、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清ＳＥＡＰレポータ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）、波長６４０ｎｍ、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変わる検出媒体を使用して測定した。
【０１７５】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ７の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
【０１７６】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ８リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ８細胞を刺激することによりＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータの発現は、２０時間のインキュベーションの間、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清ＳＥＡＰレポータ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）、波長６４０ｎｍ、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変わる検出媒体を用いて測定した。
【０１７７】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ８の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
【０１７８】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ９リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ９細胞を刺激することによりＮＦ−κＢとＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータの発現は、２０時間のインキュベーションの間、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ−２００６−１、米国カリフォルニア州サンディエゴ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清ＳＥＡＰレポータ活性を、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）、波長６４０ｎｍ、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変わる検出媒体を使用して測定した。
【０１７９】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ９の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が１μＭ未満、特に０．０２０μＭ未満である。本発明の化合物の活性データを表１に示した。
【０１８１】
【表１】
2022502352.tif 000069
2022502352.tif 000070
【国際調査報告】
2022502352.tif 000077
2022502352.tif 000078
2022502352.tif 000079