(57)【要約】  即時放出特性および／または持続放出特性を有する、固体または半固体脂質を含む剤形が本明細書に開示される。本明細書に開示される剤形は、硬化を介して、および／またはＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤の添加を介して安定化された医薬品有効成分（ＡＰＩ）放出プロファイルを有し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
剤形の放出プロファイルを安定化する方法であって、
界面活性剤および少なくとも１つの固体または半固体脂質を前記剤形に組み込むステップと；
医薬品有効成分を含む前記剤形を硬化するステップと
を含み、
加速安定性試験後の前記医薬品有効成分の放出プロファイルは、前記加速安定性試験前の前記医薬品有効成分の放出プロファイルと比較して５０以上の類似性因子（ｆ２）を有し、前記加速安定性試験は、温度約４０℃および湿度約７５％で少なくとも１カ月の持続時間実施される、方法。
【請求項２】
前記界面活性剤が、約１０未満のＨＬＢ値を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記界面活性剤が、エチレンオキシド／プロピレンオキシド（ＥＯ／ＰＯ）コポリマー、グリセロールモノカプリレート、グリセロールモノカプレート、グリセロールカプリレート／カプレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノステアレート、グリセロールラウレート、グリセロールモノリノレート、グリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレート、石油およびラノリンアルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、スクロースエステル、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（プルロニックコポリマー）、レシチン、リン脂質、ステアレス−２、オレス−２、セテス−２、ＰＥＧ−３０ジポリヒドロキシステアレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、αトコフェロール、混合トコフェロール、トリカプリリン、非イオン性乳化ワックス、アニオン性乳化ワックス、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエートおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記界面活性剤が、ポリオキシル４ラウリルエーテル、ポリオキシル２セチルエーテル、ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル２オレイルエーテルおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるポリオキシエチレンアルキルエーテルを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記界面活性剤が、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキイソステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンジイソステアレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタントリイソステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレートおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビタン脂肪酸エステルを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬品有効成分が約８時間未満の半減期を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記医薬品有効成分が、ダビガトラン、ドロネダロン、チカグレロル、イロペリドン、アイバカフトール、ミドスタウリン、アシマドリン、ベクロメタゾン、アプレミラスト、サパシタビン、リンシチニブ、アビラテロン、ビタミンＤ類似体、ＣＯＸ−２阻害剤、タクロリムス、テストステロン、ルビプロストン、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記医薬品有効成分が、カルシフェジオール、カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるビタミンＤ類似体を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬品有効成分が、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるＣＯＸ−２阻害剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記組み込むステップが、前記界面活性剤および前記少なくとも１つの固体または半固体脂質の均質な混合物を形成することを含み、前記均質な混合物がマトリックスを形成する、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬品有効成分を前記マトリックスに溶解または懸濁するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ロータリーダイ機を使用して、前記マトリックス内の前記溶解または懸濁した医薬品有効成分を予備成形ブリスターキャビティに添加するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記添加されたブリスターキャビティを冷却するステップと、前記ブリスターキャビティを密封するステップとをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記マトリックス内の前記溶解または懸濁した医薬品有効成分を、ソフトシェルカプセルまたはハードシェルカプセルに充填するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記マトリックス内の前記溶解または懸濁した医薬品有効成分を凝固させるステップと、前記マトリックス内の前記凝固した医薬品有効成分を錠剤に圧縮するステップとをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記凝固させるステップが、前記マトリックス内の前記溶解または懸濁した医薬品有効成分を、トンネル乾燥機中で乾燥させること、凍結乾燥すること、または冷却することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記マトリックス内の前記溶解または懸濁した医薬品有効成分を押し出すステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記剤形が、前記剤形の総重量に基づいて、約２０ｗ／ｗ％以下、約１５ｗ／ｗ％以下、約１０ｗ／ｗ％以下、約５ｗ／ｗ％以下、約４ｗ／ｗ％以下、約３ｗ／ｗ％以下、約２ｗ／ｗ％以下、約１ｗ／ｗ％以下、約０．５ｗ／ｗ％以下、約０．１ｗ／ｗ％以下、または０ｗ／ｗ％の充填剤を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記充填剤が、ラクトース、微結晶セルロースおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記剤形が、高融点脂肪、ワックス、低融点油、ＨＬＢ値が１０超の界面活性剤、溶媒、共溶媒、固体高分子量ポリエチレングリコール、液体ポリエチレングリコール、潤滑剤、細孔形成剤、分散剤、ゼラチン、ガム、水溶性ポリマー、水、グリセリン、ソルビトール、シクロデキストリン、香味剤、崩壊剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記賦形剤が、エタノール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒および共溶媒を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記賦形剤が、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ７０００、ＰＥＧ８０００、最大１００００のＰＥＧおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される固体高分子量ポリエチレングリコールを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ガムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される水溶性ポリマーを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記賦形剤が、クロスカルメロース、プレゼラチン、デンプン、フマル酸ステアリルナトリウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される崩壊剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記剤形が、経口経路、舌下経路、頬側経路、膣経路または直腸経路を介した投与に適している、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記剤形が経口投与を介した投与に適しており、チュアブルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記剤形が持続放出プロファイルを示す、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記剤形が即時放出プロファイルを示す、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記加速安定性試験が、約１カ月間、約２カ月間または約３カ月間実施される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記硬化するステップが、約３０℃〜約６０℃に及ぶ温度で、約３時間〜約７日間の持続時間実施される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
剤形を調製する方法であって、
医薬品有効成分、ＨＬＢ値が１０未満の少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの固体または半固体脂質を混合して、混合物を形成するステップと；
前記混合物を加熱して前記少なくとも１つの固体または半固体脂質を融解して、融解混合物を形成するステップと；
前記融解混合物を剤形に成形するステップと；
前記剤形を硬化するステップと
を含み、
加速安定性試験後の前記医薬品有効成分の放出プロファイルは、前記加速安定性試験前の前記医薬品有効成分の放出プロファイルと比較して５０以上の類似性因子（ｆ２）を有し、前記加速安定性試験は、約４０℃に及ぶ温度および湿度約７５％で少なくとも１カ月の持続時間実施される、方法。
【請求項３２】
前記融解混合物を剤形に成形するステップが、前記融解混合物を予備成形ブリスターキャビティに添加することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記融解混合物を剤形に成形するステップが、前記融解混合物をハードシェルカプセルまたはソフトシェルカプセルにカプセル化することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
剤形を調製する方法であって、
押出機中で医薬品有効成分、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤、および少なくとも１つの固体または半固体脂質を混合するステップと；
前記医薬品有効成分、前記ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤、および前記少なくとも１つの固体または半固体脂質を押し出して、剤形を成形するステップと；
前記剤形を硬化するステップと
を含み、
加速安定性試験後の前記医薬品有効成分の放出プロファイルは、前記加速安定性試験前の前記医薬品有効成分の放出プロファイルと比較して５０以上の類似性因子（ｆ２）を有し、前記加速安定性試験は、温度約４０℃および約７５％に及ぶ湿度で少なくとも１カ月の持続時間実施される、方法。
【請求項３５】
剤形を調製する方法であって、
医薬品有効成分、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤、および少なくとも１つの固体または半固体脂質を溶媒に溶解するステップと；
前記溶解した医薬品有効成分、前記ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤、および前記少なくとも１つの固体または半固体脂質を噴霧乾燥または噴霧凝固造粒して粉末を形成するステップと；
前記粉末を硬化するステップと
を含み、
加速安定性試験後の前記医薬品有効成分の放出プロファイルは、前記加速安定性試験前の前記医薬品有効成分の放出プロファイルと比較して５０以上の類似性因子（ｆ２）を有し、前記加速安定性試験は、温度約４０℃および湿度約７５％で少なくとも１カ月の持続時間実施される、方法。
【請求項３６】
請求項１から３５のいずれか一項によって調製される剤形。
【請求項３７】
医薬品有効成分と；
ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤と；
少なくとも１つの固体または半固体脂質と
を含む硬化剤形であって、
加速安定性試験後の前記医薬品有効成分の放出プロファイルは、前記加速安定性試験前の前記医薬品有効成分の放出プロファイルと比較して５０以上の類似性因子（ｆ２）を有し、前記加速安定性試験は、温度約４０℃および約７５％に及ぶ湿度で少なくとも１カ月の持続時間実施される、硬化剤形。
【請求項３８】
医薬品有効成分と；
ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤と；
少なくとも１つの固体または半固体脂質と
を含む硬化剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、固体または半固体脂質およびＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤のマトリックスに分散した医薬品有効成分を含む硬化医薬組成物の分野に関する。本発明はまた、このような医薬組成物を調製する方法および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
固体および半固体脂質マトリックスは、脂質結晶形態の変化により、その貯蔵寿命にわたって、溶解放出プロファイルの変化を示し得る。結果として、製剤がある放出プロファイルを有し、貯蔵して１年後には、同じ製剤が異なる放出プロファイルを有する可能性がある。このような放出プロファイルの変動は、対象にとって極めて危険となり得る。例えば、放出プロファイルが１年後に遅くなった場合、患者は適時に十分な医薬品有効成分を受けることができない。あるいは、放出プロファイルが１年後に加速した場合、患者はあまりに多くの医薬品有効成分をあまりに急速に受けるおそれがあり、過剰投与となり得る。
【０００３】
固体または半固体脂質マトリックスを含む剤形の放出プロファイルを安定化するためにさまざまなアプローチが調査された。あるアプローチは、剤形を長期の持続時間にわたって高温に供することによってこれを硬化するという選択肢を調査した。別のアプローチは、剤形中の医薬品有効成分の放出プロファイルを安定化するために、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤またはＨＬＢ値が１０超の界面活性剤を使用するという選択肢を調査した。しかしながら、いずれのアプローチも、安定な医薬品有効成分放出プロファイルを有する固体または半固体脂質マトリックスを含む剤形をもたらさなかった。
【０００４】
固体または半固体脂質マトリックスを含み、長期の持続時間にわたって安定な医薬品有効成分放出プロファイルを維持する剤形が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ある特定の期間にわたってその医薬品有効成分の放出プロファイルを維持する固体または半固体脂質マトリックスを含む剤形を提供することが、本開示のある特定の実施形態の目的である。
【０００６】
ある特定の期間にわたって固体または半固体脂質マトリックスを含む剤形の医薬品有効成分放出プロファイルを安定化する方法を提供することが、本開示のある特定の実施形態の別の目的である。
【０００７】
ある特定の期間にわたってその医薬品有効成分放出プロファイルを維持する固体または半固体脂質マトリックスを含む剤形を調製する方法を提供することが、本開示のある特定の実施形態のさらなる目的である。
【０００８】
患者のための一貫した製剤品質も確保しながら、使用される溶解性増強および／またはバイオアベイラビリティ増強材料の量を最大化し、非付加価値賦形剤（non-value adding excipient）の量を最小化する剤形を調製することが、本開示のある特定の実施形態のさらに別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示の上記の目的およびその他の目的は、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤を固体または半固体脂質を含む剤形に組み込むことと剤形を硬化することを組み合わせる本開示によって達成され得る。ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤と硬化の組み合わせは、固体または半固体脂質マトリックスを含む剤形の医薬品有効成分放出プロファイルを安定化することが示された。
【００１０】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤および少なくとも１つの固体または半固体脂質の均質なマトリックスに分散した医薬品有効成分を含む剤形に関する。
【００１１】
一部の実施形態では、本開示は、剤形の医薬品有効成分放出プロファイルを安定化する方法に関する。本方法は、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤および少なくとも１つの固体または半固体脂質を剤形に組み込むステップと、剤形を硬化するステップとを含み得る。加速安定性試験後のこの方法によって安定化された剤形からの医薬品有効成分の放出プロファイルは、その加速安定性試験前の放出プロファイルに匹敵し得る（例えば、加速安定性試験後の医薬品有効成分の放出プロファイルは、加速安定性試験前の医薬品有効成分の放出プロファイルと比較して５０以上の類似性因子（ｆ２）を有し得る）。
【００１２】
一部の実施形態では、本開示は、剤形を調製する方法に関する。ある特定の実施形態では、本方法が、医薬品有効成分を、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤および少なくとも１つの固体または半固体脂質と混合して、混合物を形成するステップを含み得る。本方法は、混合物を加熱して少なくとも１つの固体または半固体脂質を融解して、融解混合物を形成するステップをさらに含み得る。本方法は、融解混合物を剤形に成形するステップと、剤形を硬化するステップとをさらに含み得る。融解混合物を剤形に成形するステップは、融解混合物を予備成形ブリスターキャビティ（blister cavity）に添加すること、または融解混合物をハードシェルカプセルもしくはソフトシェルカプセルにカプセル化することを含み得る。
【００１３】
ある特定の実施形態では、調製方法が、押出機中で医薬品有効成分をＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤および少なくとも１つの固体または半固体脂質と混合するステップを含み得る。本方法は、医薬品有効成分、界面活性剤、および少なくとも１つの固体または半固体脂質を押し出して、剤形を成形するステップをさらに含み得る。本方法は剤形を硬化するステップをさらに含み得る。
【００１４】
ある特定の実施形態では、調製方法が、医薬品有効成分、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤、および少なくとも１つの固体または半固体脂質を溶媒に溶解するステップを含み得る。本方法は、溶解した医薬品有効成分、界面活性剤、および少なくとも１つの固体または半固体脂質を噴霧乾燥または噴霧凝固造粒（spray congealing）して、粉末を形成するステップをさらに含み得る。本方法は、粉末を硬化するステップをさらに含み得る。
【００１５】
加速安定性試験後の本明細書に開示される方法によって調製された剤形の医薬品有効成分の放出プロファイルは、その加速安定性試験前の放出プロファイルに匹敵し得る（例えば、加速安定性試験後の医薬品有効成分の放出プロファイルは、加速安定性試験前の医薬品有効成分の放出プロファイルと比較して５０以上の類似性因子（ｆ２）を有し得る）。
【００１６】
一部の実施形態では、本開示は、処置方法であって、治療上有効量の本明細書に開示される剤形のいずれかを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。
【００１７】
定義
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の言及を含む。よって、例えば、「医薬品有効成分」への言及は、単一医薬品有効成分ならびに２種以上の異なる医薬品有効成分の混合物を含み、「賦形剤」への言及は、単一賦形剤ならびに２種以上の異なる賦形剤の混合物を含む等である。
【００１８】
本明細書で使用される場合、測定される量に関する「約」という用語は、測定の実施ならびに測定の目的および測定機器の精度と釣り合ったレベルのケアの行使において、当業者によって予想される、測定される量の通常の変動を指す。ある特定の実施形態では、「約」という用語が、列挙される数字±１０％を含み、結果として「約１０」が９〜１１を含むだろう。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「活性剤」、「有効成分」、「医薬品有効成分」および「薬物」という用語は、その目的で政府機関によって承認されていようがいまいが、治療的、予防上または他の意図した効果をもたらすことを意図した任意の材料を指す。具体的な薬剤に関するこれらの用語は、全ての医薬活性剤、その全ての薬学的に許容される塩、複合体、立体異性体、結晶形態、共結晶、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物およびこれらの混合物を含み、その形態は薬学的に活性である。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間中の原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体についての総称である。これには、エナンチオマーおよび互いの鏡像ではない１個または複数のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００２１】
「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、よって光学活性である分子を指し、エナンチオマーはある特定の角度、ある方向に偏光面を回転させ、その鏡像は、同じ角度であるが反対方向に偏光面を回転させる。
【００２２】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合した炭素原子を指す。
【００２３】
「患者」という用語は、処置の必要性を示唆する１つもしくは複数の特定の症状の臨床徴候を呈している、状態について予防的に（preventatively）もしくは予防上（prophylactically）処置される、または処置されるべき状態と診断されている、対象、動物またはヒトを指す。「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を含み、健康である個体を除外しない。
【００２４】
「薬学的に許容される塩」には、それだけに限らないが、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えばアルギン酸塩、アスパラギネート（asparaginate）、グルタミン酸塩など；金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；および有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが含まれる。
【００２５】
本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書中で特に指示しない限り、その範囲内に入るそれぞれ別々の値に個別的に言及する略記法として役立つことを単に意図しており、それぞれ別々の値が、あたかも本明細書で個別的に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で特に指示しない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的言語（例えば、「など」）の使用は、ある特定の材料および方法を明らかにすることを単に意図しており、範囲に限定を課すものではない。本明細書中のいずれの言語も、請求されていない要素を開示される材料および方法の実施に必須のものとして示すと解釈されるべきではない。
【００２６】
「状態（condition）」または「状態（conditions）」という用語は、有効量の活性剤の対象への投与によって処置または予防することができる医学的状態を指す。
【００２７】
「〜の処置」および「処置する」という用語は、状態の重症度の減少もしくはその休止、または状態の症状の重症度の減少もしくはその休止を含む。
【００２８】
「〜の予防」および「予防する」という用語は、状態の発症の回避を含む。
【００２９】
「治療上有効量」は、例えば対象の状態を処置もしくは予防するため、または状態の症状を処置するための、活性剤の量、または活性剤の組み合わせの量を含むことを意図している。
【００３０】
「薬学的に許容される」という句は、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合って、過度の毒性も、刺激も、アレルギー反応も、その他の問題も、合併症もなく、しっかりした医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した、化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
【００３１】
「持続放出」という用語は、例えば１日１回または１日２回剤形を提供するための、一定期間にわたって放出される活性剤を指す。
【００３２】
「即時放出」という用語は、薬物の溶解も吸収も遅延することも延長することも意図せずに、薬物が消化管で溶解することを可能にする剤形を指す。例えば、室温の水性媒体（ｐＨ１〜８）中、ＵＳＰ装置１（４０号メッシュバスケット）、ＵＳＰ装置２（パドル）またはＵＳＰ装置３（往復シリンダー）でのインビトロ溶解によって測定した場合に、約５分、約１５分、約３０分、約４５分または約６０分での活性剤の少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の放出を指す。
【００３３】
本開示の上記のおよび他の特徴、その性質、ならびにさまざまな利点は、添付される図面と合わせて、以下の詳細な説明を考慮するとより明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１Ａは、加速安定性試験に供された非硬化比較製剤の溶解プロファイルを示す図である。図１Ｂは、加速安定性試験に供された硬化比較製剤の溶解プロファイルを示す図である。
【図２】図２Ａは、加速安定性試験に供された、ある実施形態による、非硬化製剤の溶解プロファイルを示す図である。図２Ｂは、加速安定性試験に供された、ある実施形態による、硬化製剤の溶解プロファイルを示す図である。
【図３】図３Ａは、加速安定性試験に供された、ある実施形態による、非硬化製剤の溶解プロファイルを示す図である。図３Ｂは、加速安定性試験に供された、ある実施形態による、硬化製剤の溶解プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
剤形
さまざまな実施形態によると、本開示は、マトリックスに分散した医薬品有効成分を含む剤形に関する。マトリックスは、界面活性剤および少なくとも１つの固体または半固体脂質を含み得る。剤形は硬化され得る。
【００３６】
界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０未満であり得る。ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤は、限定されないが、エチレンオキシド／プロピレンオキシド（ＥＯ／ＰＯ）コポリマー、グリセロールモノカプリレート、グリセロールモノカプレート、グリセロールカプリレート／カプレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノステアレート、グリセロールラウレート、グリセロールモノリノレート、グリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレート、石油およびラノリンアルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシル４ラウリルエーテル、ポリオキシル２セチルエーテル、ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル２オレイルエーテル）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキイソステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンジイソステアレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタントリイソステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート）、スクロースエステル、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（プルロニックコポリマー）、レシチン、リン脂質、ステアレス−２、オレス−２、セテス−２、ＰＥＧ−３０ジポリヒドロキシステアレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、αトコフェロール、混合トコフェロール、トリカプリリン、非イオン性乳化ワックス、アニオン性乳化ワックス、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエートおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００３７】
ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤は、剤形の総重量に基づいて、約１ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％、約１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％、約２５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％、約４０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％、約５０ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％、約２０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％、またはこれらの中の任意の部分範囲に及ぶ濃度で剤形中に存在し得る。
【００３８】
一部の実施形態では、医薬品有効成分が、約１２時間未満、約１０時間未満または約８時間未満の半減期を有し得る。医薬品有効成分は、剤形の総重量に基づいて、０．０００１ｗ／ｗ％〜９０．０ｗ／ｗ％、例えば、約０．００１ｗ／ｗ％、約０．０１ｗ／ｗ％、約０．１ｗ／ｗ％、約０．５ｗ／ｗ％、約１．０ｗ／ｗ％、約３．０ｗ／ｗ％、約５．０ｗ／ｗ％、約８．０ｗ／ｗ％または約１０．０ｗ／ｗ％〜約１５．０ｗ／ｗ％、約２０．０ｗ／ｗ％、約２５．０ｗ／ｗ％、約３０．０ｗ／ｗ％、約３５．０ｗ／ｗ％、約４０．０ｗ／ｗ％、約５０．０ｗ／ｗ％、約６０．０ｗ／ｗ％、約７０．０ｗ／ｗ％、約８０．０ｗ／ｗ％または約９０．０ｗ／ｗ％に及ぶ濃度で剤形中に存在し得る。
【００３９】
患者が摂取する剤形単位の数を減少させるため、または患者が剤形を摂取する回数を減少させるために、現在市場で入手可能な濃度よりも高濃度の医薬品有効成分を含む剤形を包含することが本開示の目的である（例えば、現在市販されている剤形が１日２回投与のための約４ｍｇの医薬品有効成分を含む場合、本発明による剤形は、１日１回投与のための約８ｍｇの医薬品有効成分を含み得る）。
【００４０】
水溶性のものと、水溶性が乏しいものの両方を含む、任意の医薬品有効成分を本発明の目的のために使用することができる。適切な医薬品有効成分には、限定されないが、鎮痛薬および抗炎症剤、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗細菌剤、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤および免疫抑制薬、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬および神経遮断薬、β遮断薬、心臓変力剤、副腎皮質ステロイド、鎮咳薬、細胞毒、充血除去薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体拮抗剤、脂質制御剤、局所麻酔薬、神経筋作用剤、硝酸塩および抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチドおよび組換え薬物、性ホルモンおよび避妊薬、殺精子薬、刺激薬、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。
【００４１】
一部の実施形態では、医薬品有効成分が、限定されないが、ダビガトラン、ドロネダロン、チカグレロル、イロペリドン、アイバカフトール、ミドスタウリン、アシマドリン、ベクロメタゾン、アプレミラスト、サパシタビン、リンシチニブ、アビラテロン、ビタミンＤ類似体（例えば、カルシフェジオール、カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ）、タクロリムス、テストステロン、ルビプロストン、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００４２】
一部の実施形態では、剤形中の脂質が、限定されないが、アーモンド油、アルガン油、アボカド油、ルリジサ種子油、キャノーラ油、カシュー油、ヒマシ油、水添ヒマシ油、カカオ脂、ヤシ油、菜種油、トウモロコシ油、綿実油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヘンプ油、水添レシチン、レシチン、亜麻仁油、マカダミア油、マンゴーバター、マニラ油、モンゴンゴナッツ油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、落花生油、ペカン油、エゴマ油、松の実油、ピスタチオ油、ケシ油、カボチャ種子油、米ぬか油、ベニバナ油、ゴマ油、シアバター、大豆油、ヒマワリ油、水添植物油、クルミ油およびスイカ種子油からなる群から選択され得る。他の油および脂肪には、それだけに限らないが、魚油（オメガ−３）、オキアミ油、例えば、その水添形態の動物または植物脂肪、遊離脂肪酸ならびにＣ８−、Ｃ１０−、Ｃ１２−、Ｃ１４−、Ｃ１６−、Ｃ１８−、Ｃ２０−およびＣ２２−脂肪酸とのモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド、ならびにこれらの組み合わせが含まれ得る。
【００４３】
ある特定の実施形態によると、活性剤には、それだけに限らないが、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチン）、フィブラート（例えば、クロフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル）、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ、前記のいずれかの混合物などを含む脂質低下剤が含まれ得る。
【００４４】
適切な栄養補助食品活性剤には、それだけに限らないが、５−ヒドロキシトリプトファン、アセチルＬ−カルニチン、αリポ酸、α−ケトグルタレート、ミツバチ産物、ベタイン塩酸塩、ウシ軟骨、カフェイン、ミリストレイン酸セチル、木炭、キトサン、コリン、コンドロイチン硫酸、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、初乳、クレアチン、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、ジメチルアミノエタノール、フマル酸、ゲルマニウムセスキオキシド、腺産物、グルコサミンＨＣｌ、グルコサミン硫酸塩、ヒドロキシルメチルブチレート、免疫グロブリン、乳酸、Ｌ−カルニチン、肝臓産物、リンゴ酸、無水マルトース、マンノース（ｄ−マンノース）、メチルスルホニルメタン、フィトステロール、ピコリン酸、ピルベート、紅色酵母抽出物、Ｓ−アデノシルメチオニン、セレン酵母、サメ軟骨、テオブロミン、硫酸バナジルおよび酵母が含まれ得る。
【００４５】
適切な栄養補助食品活性剤には、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、ハーブサプリメントまたはこれらの組み合わせが含まれ得る。
【００４６】
適切なビタミン活性剤には、それだけに限らないが、以下が含まれ得る：アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ビタミンＢ、ビオチン、脂溶性ビタミン、葉酸、ヒドロキシクエン酸、イノシトール、アスコルビン酸ミネラル、混合トコフェロール、ナイアシン（ビタミンＢ３）、オロト酸、パラアミノ安息香酸、パントテン酸塩、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピリドキシン塩酸塩（ビタミンＢ６）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、合成ビタミン、チアミン（ビタミンＢ１）、トコトリエノール、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミン油および油溶性ビタミン。
【００４７】
適切なハーブサプリメント活性剤には、それだけに限らないが、以下が含まれ得る：アルニカ、ビルベリー、ブラック・コホッシュ、キャッツクロー、カモミール、エキナセア、月見草油、コロハ、亜麻仁、ナツシロギク、ニンニク、根生姜、イチョウ（ginko biloba）、朝鮮人参、アキノキリンソウ、サンザシ、カバカバ、甘草、オオアザミ、サイリウム、ラウオルフィア、センナ、大豆、セイヨウオトギリソウ、ノコギリヤシ、ウコン、カノコソウ。
【００４８】
ミネラル活性剤には、それだけに限らないが、以下が含まれ得る：ホウ素、カルシウム、キレート化ミネラル、塩化物、クロム、コーティングミネラル、コバルト、銅、ドロマイト、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、ミネラルプレミックス、ミネラル生成物、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム、バナジウム、リンゴ酸、ピルベート、亜鉛および他のミネラル。
【００４９】
他の考えられる活性剤の例としては、それだけに限らないが、抗ヒスタミン薬（例えば、ラニチジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、アスピリン、セレコキシブ、Ｃｏｘ−２阻害剤、ジクロフェナク、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubufen）、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（oxpinac）、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（diflurisal）、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、アセクロフェナク、アロキシプリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン（faislamine）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、メフェナム酸、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、サリチルサリチレート、スリンダク、スルフィンピラゾン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、これらの薬学的に許容される塩およびこれらの混合物、アセトアミノフェン、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えば、フェニトイン、メプロブメート（meprobmate）およびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン）、鎮咳剤および去痰薬（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルメチアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔疾薬（antihemorrhoidal）、催眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、充血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、刺激薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含む）およびカンナビノイド、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが挙げられる。
【００５０】
活性剤はまた、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、刺激薬またはこれらの混合物であり得る。「ベンゾジアゼピン」という用語は、ベンゾジアゼピンおよび中枢神経系を抑制することができるベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピンには、それだけに限らないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデートならびにこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび混合物が含まれる。活性剤として使用することができるベンゾジアゼピン拮抗薬には、それだけに限らないが、フルマゼニルならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物が含まれる。
【００５１】
「バルビツレート」という用語は、バルビツール酸（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン）から誘導される催眠鎮静薬を指す。バルビツレートには、それだけに限らないが、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールならびにこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび混合物が含まれる。活性剤として使用することができるバルビツレート拮抗薬には、それだけに限らないが、アンフェタミンならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物が含まれる。
【００５２】
「刺激薬」という用語には、それだけに限らないが、アンフェタミン、例えばデキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデートならびにこれらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物および混合物が含まれる。活性剤として使用することができる刺激薬拮抗薬には、それだけに限らないが、ベンゾジアゼピンならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物が含まれる。
【００５３】
本開示による剤形には、さまざまな活性剤およびその薬学的に許容される塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、それだけに限らないが、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えばアルギン酸塩、アスパラギネート（asparginate）、グルタミン酸塩など、および金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが含まれる。
【００５４】
剤形は、高温および／または高湿度で貯蔵することができ、経時的に一貫した医薬品有効成分放出プロファイルを依然として維持することができる。剤形は、ある特定の実施形態では小児使用に適し得る。剤形は、経口経路、舌下経路、頬側経路、膣経路または直腸経路を介した投与に適した形態であり得る。ある特定の実施形態では、剤形が経口経路を介した投与に適してもよく、チュアブルであり得る。
【００５５】
一部の実施形態では、最終剤形が、限定されないが、丸形、楕円形、長楕円形、カプセル、チューブおよびティアドロップからなる群から選択される形状を有し得る。一部の実施形態では、最終剤形が単一のコンパートメントを有する。他の実施形態では、最終剤形が複数のコンパートメント（チャンバーとも呼ばれる）を有する。例えば、最終剤形は、２つ、３つ、４つまたはそれ以上のチャンバーを有し得る。
【００５６】
一部の実施形態では、剤形が、充填剤および／または賦形剤をさらに含み得る。充填剤および／または賦形剤は、独立的にまたは累積的に、剤形の総重量に基づいて、約２０ｗ／ｗ％以下、約１５ｗ／ｗ％以下、約１０ｗ／ｗ％以下、約５ｗ／ｗ％以下、約４ｗ／ｗ％以下、約３ｗ／ｗ％以下、約２ｗ／ｗ％以下、約１ｗ／ｗ％以下、約０．５ｗ／ｗ％以下、約０．１ｗ／ｗ％以下の濃度で剤形中に存在し得る。一部の実施形態では、剤形が充填剤を有さなくてもよい（例えば、０ｗ／ｗ％）。一部の実施形態では、剤形が賦形剤を有さなくてもよい（例えば、０ｗ／ｗ％）。一部の実施形態では、剤形が、剤形の総重量に基づいて、個別的にまたは集合的に、例えば約２ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％〜約４０ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％、約２０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％、約２０ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％、または約１５ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％に及ぶ量の充填剤および／または賦形剤を含み得る。
【００５７】
例示的な充填剤は、限定されないが、ラクトース、微結晶セルロースおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００５８】
例示的な賦形剤は、限定されないが、高融点を有する脂肪（例えば、融点が２５℃超のトリグリセリド）、ワックス、低融点を有する油（例えば、融点が２５℃未満のトリグリセリド）、液体脂質、ＨＬＢ値が１０超の界面活性剤、溶媒、共溶媒、固体高分子量ポリエチレングリコール、液体ポリエチレングリコール、潤滑剤、細孔形成剤、分散剤、ゼラチン、ガム、水溶性ポリマー、水、グリセリン、ソルビトール、シクロデキストリン、香味剤、崩壊剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。一部の実施形態では、剤形が、その意図した目的に適した量の、追加の賦形剤、例えば溶解性増強剤、可溶化剤（例えば、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリドおよびポリエチレングリコールモノステアレート）、バイオアベイラビリティ増強剤、可塑剤、着色料、不透明化剤、芳香剤、酵素、甘味料、香辛料、ビタミン、保存剤、安定剤、抗酸化剤、放出剤（例えば、ジステアリン酸グリセリルなどの持続放出用の脂質マトリックス）、増量剤、架橋剤、ブロッキング防止剤、抗粘着付与剤（detackifying agent）、希釈剤、消泡剤、緩衝剤、発泡剤、嵩高剤、アジュバント、流動促進剤、離型剤、造粒剤、結合剤、油／脂肪、ｐＨ調整剤、吸収剤、滑剤（例えば、二酸化ケイ素）、接着剤、付着防止剤（例えば、タルク、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標））、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸金属塩）、酸味料、軟化剤、樹脂、粘滑薬、乳化剤、浸透圧剤、エラストマー、漂白剤（例えば、二亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムなど）、嫌悪剤、例えば苦味剤（例えば、安息香酸デナトニウム、サッカリンデナトニウムおよび塩化デナトニウムなどのデナトニウム塩；スクロースオクタアセテート；キニーネ；ケルセチンおよびナリンギンなどのフラボノイド；ならびにクァシンおよびブルシンなどのクアシノイド）および辛味剤（例えば、カプサイシン、ピペリン、アリルイソチオシアネートおよびレシニフェラトキシン）、これらの組み合わせおよび他の機能的成分を含み得る。適切な賦形剤は、液体、半固体および／または固体形態であり得る。
【００５９】
例示的な溶媒および／または共溶媒は、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００６０】
例示的な固体高分子量ポリエチレングリコールは、限定されないが、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ７０００、ＰＥＧ８０００、最大１００００のＰＥＧおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００６１】
例示的な液体ポリエチレングリコールは、限定されないが、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００およびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００６２】
例示的な水溶性ポリマーは、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ガムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００６３】
例示的な崩壊剤は、限定されないが、クロスカルメロース、プレゼラチン（pre-gelatin）、デンプン、フマル酸ステアリルナトリウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００６４】
可塑剤
剤形中に存在し得る例示的な可塑剤には、それだけに限らないが、糖アルコール可塑剤、例えばイソマルト、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、アドニトール、ズルシトール、ペンタエリスリトールもしくはマンニトール；またはポリオール可塑剤、例えばグリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、最大１００００ＭＷのポリエチレングリコール、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ポリエーテルポリオール、エタノールアミン；およびこれらの混合物が含まれ得る。他の例示的な可塑剤には、限定されないが、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、小有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、単一ブロックポリマー、クエン酸エステル型可塑剤およびトリアセチンが含まれ得る。このような可塑剤には、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、モノプロピレングリコール、モノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリル、ポリソルベート８０、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびアリルグリコレート、ならびにこれらの混合物が含まれ得る。
【００６５】
着色料
着色料はまた、本明細書では、「染料もしくは顔料」または「着色剤」とも呼ばれ得る。着色料は、剤形に着色および／または審美的外観を与える物質を指す。染料は、適用されている基質に対する親和性を有する有色物質である。染料は、水溶液で適用され得、基質上の染料の定着を改善するための媒染剤を要する。顔料は、波長選択的吸収の結果として反射光または透過光の色を変化させる材料である。この物理的プロセスは、蛍光、燐光および材料が光を発する他の形態の発光とは異なる。染料と顔料は共に他のものより光の一部の波長を吸収するので、有色に見える。染料と対照的に、顔料は一般的に不溶性であり、基質に対する親和性を有さない。
【００６６】
剤形中に存在し得る例示的な着色料には、それだけに限らないが、例えば白色、黒色、黄色、青色、緑色、ピンク、赤色、橙色、紫色、インディゴおよび茶色などの色が含まれ得る。具体的な実施形態では、剤形の色が、その中に含有される内容物（例えば、１つまたは複数の有効成分）を示し得る。
【００６７】
香味剤
「香味剤」は、香味を提供することができる物質を指す。香味剤は、使用者に味がよく心地よい因子を提供することに加えて、剤形中に存在する望ましくない香味を隠すこともできる。香味剤には天然香味剤（例えば、抽出物）が含まれ得る。
【００６８】
「香味抽出物」は、通常、エタノールまたは水などの溶媒を使用することによって、原料、例えば動物または植物材料の一部を抽出することによって得られる香味剤を指す。天然エッセンスの大部分は、圧搾（レモンの皮のように、油が極めて豊富で、容易に得られる場合）、吸収（バニラビーンズのように、アルコールに漬け込むことによって一般的に達成される）、温浸法（maceration）（ハッカ抽出物等の調製のように、全体中の少部分生成するために使用される）および蒸留（温浸と共に使用されるが、多くの場合、専門化学知識および高価な蒸留器の組み立てを要する）の４つの技術を通して、花、果実、根等または植物全体から精油を抽出することによって得られる。
【００６９】
剤形中に存在し得る例示的な香味剤には、それだけに限らないが、口臭消臭化合物、例えばメントール、スペアミントおよびシナモン、コーヒー豆、他の香味剤または芳香剤、例えば果実香味剤（例えば、サクランボ、オレンジ、ブドウ等）、特に口腔衛生のために使用されるもの、ならびに歯および口腔洗浄に使用される活性剤、例えば第四級アンモニウム塩基が含まれ得る。香味剤の効果は、香味増強剤、例えば酒石酸、クエン酸、バニリンなどを使用して増強され得る。
【００７０】
芳香剤
剤形中に存在し得る例示的な芳香剤には、それだけに限らないが、天然および／または合成芳香原料が含まれる。例えば、水溶性香油との混合物であり得るまたはあり得ない油溶性香油がある。油溶性香料材料は、天然または天然と同一の精油、例えばオレンジ油、ラベンダー油、松根油、ユーカリ油、レモン油、クローブ葉、ハッカ油、セダー油、ローズマリー油、ベルガモット油、ラバンジン油、パッチュリ油、カモミール油、ジャスミン油、スパイク油、バラ油、ベチバー油、フェンネル油、アニス油、タイム油、ゲルマニウム油、メントールおよびマジョラム油である。動物芳香剤は、例えばムスク、海狸香、アベール（aber）またはジャコウネコである。スパジリック（spagyric）エッセンスも当技術分野で知られている。これらは、ある特定の薬草を発酵させ、次いで、これらを最終生成物に処理することによって調製される。合成芳香剤成分は、例えば、リナロール、テルピネオール、ネロール、シトロネラール、ベンズアルデヒド、ケイヒアルデヒド、バニリン、エチルバニリンまたはメチルアセトフェノンなどの単一化合物で構成されるような合成精油である。芳香剤材料はまた、芳香性の炭化水素、アルコール、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ポリエン誘導体からなる通常の群から選択される合成油溶性香油であり得る。使用され得る他の芳香剤は、参考文献およびデータベース、例えばS. Arctander, Perfume and Flavor Chemicals, Volumes I and II (1960, 1969; reprint 2000)；Allured's Flavor and Fragrance Materials (2005)；およびwww.rifm.org.でＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓによって維持されるデータベースに目録化され、記載されている。
【００７１】
甘味料
「甘味料」という用語は、使用者に味がよく心地よい因子を提供することができる、および／または剤形中に存在する望ましくない香味を隠すことができる物質を指す。剤形中に存在し得る例示的な甘味料には、それだけに限らないが、１つもしくは複数の人工甘味料、１つもしくは複数の天然甘味料、またはこれらの組み合わせが含まれ得る。人工甘味料には、例えばアセスルファムおよびそのさまざまな塩、例えばカリウム塩（Ｓｕｎｅｔｔ（登録商標）として入手可能）、アリターム、アスパルテーム（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ（登録商標）およびＥｑｕａｌ（登録商標）として入手可能）、アスパルテーム−アセスルファムの塩（Ｔｗｉｎｓｗｅｅｔ（登録商標）として入手可能）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ナリンギンジヒドロカルコン、ジヒドロカルコン化合物、ネオテーム、サイクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびそのさまざまな塩、例えばナトリウム塩（Ｓｗｅｅｔ’Ｎ  Ｌｏｗ（登録商標）として入手可能）、ステビア、スクロースのクロロ誘導体、例えばスクラロース（Ｋａｌｔａｍｅ（登録商標）およびＳｐｌｅｎｄａ（登録商標）として入手可能）、ならびにモグロシドが含まれる。天然甘味料には、例えばグルコース、デキストロース、転化糖、フルクトース、スクロース、グリチルリチン；グリチルリチン酸モノアンモニウム（商品名ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）で販売されている）；ステビア（Stevia rebaudiana）（ステビオシド）、天然高甘味度甘味料、例えば羅漢果、ポリオール、例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどが含まれる。
【００７２】
ビタミン
本明細書で使用される場合、「ビタミン」という用語は、限られた量で、必須栄養素として生物によって必要とされる有機化合物を指す。有機化学化合物（または化合物の関連するセット）は、生物によって十分な量合成することができず、食事から得なければならない場合に、ビタミンと呼ばれる。よって、この用語は、環境と特定の生物の両方を条件とする。例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）はヒトにとってはビタミンであるが、ほとんどの他の動物にとってはそうではなく、ビオチンおよびビタミンＤは、ある特定の環境でのみヒトの食事で必要とされる。
【００７３】
剤形中に存在し得る例示的なヒトビタミンには、それだけに限らないが、ビタミンＡ（例えば、レチノール、レチナール、およびβカロテンを含む４つのカロテノイド）、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（例えば、ナイアシンおよびナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（例えば、ピリドキシン、ピリドキサミンおよびピリドキサール）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（例えば、葉酸およびフォリン酸）、ビタミンＢ１２（例えば、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミンおよびメチルコバラミン）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（例えば、トコフェロールおよびトコトリエノール）、およびビタミンＫ（例えば、フィロキノン、フィトナジオンおよびメナキノン）が含まれ得る。
【００７４】
保存剤
本明細書で使用される場合、「保存剤」という用語は、香味、臭気、色、肌理、外観、治療効果または安全性の劣化を遅延させるまたは防止することによって剤形の貯蔵寿命を延ばす薬剤を指す。保存剤は、部分的または完全な微生物細胞破壊または無能力化をもたらす致死的な不可逆的作用をもたらす必要はない。滅菌剤、清浄剤、消毒剤、殺胞子剤、殺ウイルス剤および結核菌殺菌剤は、時に「殺菌」作用と呼ばれる、このような不可逆的作用様式をもたらす。対照的に、保存剤は、保存剤を除去した場合に標的微生物が増殖を再開することができるという点で、可逆的である抑制性または静菌性作用をもたらすことができる。保存剤と清浄剤との間の主な違いには、主に作用様式（保存剤は微生物を殺傷するのではなく増殖を防止する）および曝露時間（保存剤は数日〜数カ月作用するが、清浄剤は最大でも数分間しか作用しない）が含まれる。
【００７５】
抗酸化剤
剤形中に存在し得る例示的な抗酸化剤には、それだけに限らないが、立体障害フェノール、アリールアミン、チオ尿素、チオカルバメート、亜リン酸エステル、チオエーテルエステル、および前記の組み合わせが含まれ得る。抗酸化剤の他の適切な例としては、それだけに限らないが、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジ−メチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｎ−ブチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソブチルフェノール、２，６−ジシクロペンチル−４−メチルフェノール、２−（α−メチルシクロヘキシル）−４，６−ジメチルフェノール、２，６−ジオクタデシル−４−メチルフェノール、２，４，６−トリシクロヘキシルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシメチルフェノール、側鎖が直鎖または分岐であるノニルフェノール、例えば２，６−ジ−ノニル−４−メチルフェノール、２，４−ジメチル−６−（１’−メチルウンデカ−１’−イル）フェノール、２，４−ジメチル−６−（１’−メチルヘプタデカ−１’−イル）フェノール、２，４−ジメチル−６−（１’−メチルトリデカ−１−イル）フェノールおよびこれらの混合物を含むアルキル化モノフェノール、それだけに限らないが、２，４−ジオクチルチオメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２，４−ジオクチルチオメチル−６−メチルフェノール、２，４−ジセチルチオメチル−６−エチルフェノール、２，６−ジ−ドデシルチオメチル−４−ノニルフェノールを含むアルキルチオメチルフェノール、それだけに限らないが、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−アミルヒドロキノン、２，６−ジフェニル−４−オクタデシルオキシフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルステアレート、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アジペートを含むヒドロキノンおよびアルキル化ヒドロキノン、それだけに限らないが、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールおよびこれらの混合物を含むトコフェロール（ビタミンＥ）、それだけに限らないが、２，２’−チオビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）、２，２’−チオビス（４−セチルフェノール）、４，４’−チオビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルフェノール）、４，４’−チオビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェノール）、４，４’−チオビス（３，６−ジ−ｓｅｃ−アミルフェノール）、４，４’−ビス（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）ジスルフィドを含むヒドロキシル化チオジフェニルエーテル、それだけに限らないが、２，２’−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）、２，２’−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール）、２，２’−メチレ��ビス［４−メチル−６−（α−メチルシクロヘキシル）フェノール］、２，２’−メチレンビス（４−メチル−６−シクロヘキシルフェノール）、２，２’−メチレンビス（６−ノニル−４−メチルフェノール）、２，２’−メチレンビス（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，２’−エチリデンビス（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，２’−エチリデンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソブチルフェノール）、２，２’−メチレンビス［６−（α−メチルベンジル）−４−ノニルフェノール］、２，２’−メチレンビス［６−（α，α−ジメチルベンジル）−４−ノニルフェノール］、４，４’−メチレンビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、４，４’−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェノール）、１，１−ビス（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ブタン、２，６−ビス（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェノール、１，１，３−トリス（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ブタン、１，１−ビス（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−３−ｎ−ドデシルメルカプトブタン、エチレングリコールビス［３，３−ビス（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）ブチレート］、ビス（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）ジシクロペンタジエン、ビス［２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−５’−メチルベンジル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル］テレフタレート、１，１−ビス−（３，５−ジメチル−２−ヒドロキシフェニル）ブタン、２，２−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパン、２，２−ビス（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−ｎ−ドデシルメルカプトブタン、１，５，５−テトラ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ペンタンを含むアルキリデンビスフェノール、それだけに限らないが、３，５，３’，５’−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４’−ジヒドロキシジベンジルエーテル、オクタデシル−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジルメルカプトアセテート、トリデシル−４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルメルカプトアセテート、トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アミン、ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジル）ジチオテレフタレート、ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）スルフィド、イソオクチル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルメルカプトアセテートを含むＯ−、Ｎ−およびＳ−ベンジル化合物、それだけに限らないが、ジオクタデシル−２，２−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンジル）マロネート、ジ−オクタデシル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）マロネート、ジドデシルメルカプトエチル−２，２−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）マロネート、ビス［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェニル］−２，２−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）マロネートを含むヒドロキシベンジル化マロネート、それだけに限らないが、１，３，５−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−２，４，６−トリメチルベンゼン、１，４−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−２，３，５，６−テトラメチルベンゼン、２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）フェノールを含む芳香族ヒドロキシベンジル化合物、それだけに限らないが、２，４−ビス（オクチルメルカプト）−６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン、２−オクチルメルカプト−４，６−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン、２−オクチルメルカプト−４，６−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）−１，３，５−トリアジン、２，４，６−トリス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）−１，２，３−トリアジン、１，３，５−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート、１，３，５−トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジル）イソシアヌレート、２，４，６−トリス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルエチル）−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニルプロピオニル）−ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、１，３，５−トリス（３，５−ジシクロヘキシル−４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレートを含むトリアジン化合物、それだけに限らないが、ジメチル−２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルホスホネート、ジエチル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルホスホネート、ジオクタデシル３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルホスホネート、ジオクタデシル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンジルホスホネート、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルホスホン酸のモノエチルエステルのカルシウム塩を含むベンジルホスホネート、それだけに限らないが、４−ヒドロキシラウラニリド、４−ヒドロキシステアラニリド、オクチルＮ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）カルバメートを含むアシルアミノフェノール、β−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸と一価または多価アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−オクタノール、ｉ−オクタノール、オクタデカノール、１，６−ヘキサンジオール、１，９−ノナンジオール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、チオジエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ペンタエリスリトール、トリス（ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、Ｎ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシエチル）オキサミド、３−チアウンデカノール、３−チアペン���デカノール、トリメチルヘキサンジオール、トリメチロールプロパン、４−ヒドロキシメチル−１−ホスファ−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンのエステル、β−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピオン酸と一価または多価アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−オクタノール、ｉ−オクタノール、オクタデカノール、１，６−ヘキサンジオール、１，９−ノナンジオール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、チオジエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ペンタエリスリトール、トリス（ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、Ｎ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシエチル）オキサミド、３−チアウンデカノール、３−チアペンタデカノール、トリメチルヘキサンジオール、トリメチロールプロパン、４−ヒドロキシメチル−１−ホスファ−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンのエステル；３，９−ビス［２−｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオニルオキシ｝−１，１−ジメチルエチル］−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］−ウンデカン、６−（３，５−ジシクロヘキシル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸と一価または多価アルコール、例えばメタノール、エタノール、オクタノール、オクタデカノール、１，６−ヘキサンジオール、１，９−ノナンジオール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、チオジエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ペンタエリスリトール、トリス（ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、Ｎ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシエチル）オキサミド、３−チアウンデカノール、３−チアペンタデカノール、トリメチルヘキサンジオール、トリメチロールプロパン、４−ヒドロキシメチル−１−ホスファ−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンのエステル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル酢酸と一価または多価アルコール、例えばメタノール、エタノール、オクタノール、オクタデカノール、１，６−ヘキサンジオール、１，９−ノナンジオール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、ネオペンチルグリカール、チオジエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレング
リコール、ペンタエリスリトール、トリス（ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、Ｎ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシエチル）オキサミド、３−チアウンデカノール、３−チアペンタデカノール、トリメチルヘキサンジオール、トリメチロールプロパン、４−ヒドロキシメチル−１−ホスファ−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンのエステル、６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸のアミド、例えばＮ，Ｎ’ービス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルプロピオニル）ヘキサメチレンジアミド、Ｎ，Ｎ’ービス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルプロピオニル）トリメチレンジアミド、Ｎ，Ｎ’ービス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルプロピオニル）ヒドラジド、Ｎ，Ｎ’ービス［２−（３−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル］プロピオニルオキシ）エチル］オキサミド（Ｕｎｉｒｏｙａｌによって供給されるＮａｕｇａｒｄ（登録商標）ＸＬ−１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、それだけに限らないが、Ｎ，Ｎ’−ジ−イソプロピル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｓｅｃ−ブチル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（１，４−ジメチルペンチル）−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（１−エチル−３−メチルペンチル）−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（１−メチルヘプチル）−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ナフチル）−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−フェニル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ−（１，３−ジメチルブチル）−Ｎ’−フェニル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ−（１−メチルヘプチル）−Ｎ’−フェニル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−フェニル−ｐ−フェニレンジアミン、４−（ｐ−トルエンスルファモイル）ジフェニルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジ−ｓｅｃ−ブチル−ｐ−フェニレンジアミン、ジフェニルアミン、Ｎ−アリルジフェニルアミン、４−イソプロポキシジフェニルアミン、Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−オクチルフェニル）−１−ナフチルアミン、Ｎ−フェニル−２−ナフチルアミン、それだけに限らないが、ｐ，ｐ’−ジ−ｔｅｒｔ−オクチルジフェニルアミンを含むオクチル化ジフェニルアミン、４−ｎ−ブチルアミノフェノール、４−ブチリルアミノフェノール、４−ノナノイルアミノフェノール、４−ドデカノイルアミノフェノール、４−オクタデカノイルアミノフェノール、ビス（４−メトキシフェニル）アミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジメチルアミノメチルフェノール、２，４’−ジアミノジフェニルメタン、４，４’−ジアミノジフェニルメタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−４，４’−ジアミノジフェニルメタン、１，２−ビス［（２−メチルフェニル）アミノ］エタン、１，２−ビス（フェニルアミノ）プロパン、（ｏ−トリル）ビグアニド、ビス［４−（１’，３’−ジメチルブチル）フェニル］アミン、ｔｅｒｔ−オクチル化Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン、モノ−およびジアルキル化ｔｅｒｔ−ブチル／ｔｅｒｔ−オクチルジフェニルアミンの混合物、モノ−およびジアルキル化ノニルジフェニルアミンの混合物、モノ−およびジアルキル化ドデシルジフェニルアミンの混合物、モノ−およびジアルキル化イソプロピル／イソヘキシルジフェニルアミンの混合物、モノ−およびジアルキル化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルアミンの混合物、２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、フェノチアジン、モノ−およびジアルキル化ｔｅｒｔ−ブチル／ｔｅｒｔ−オクチルフェノチアジンの混合物、モノ−およびジアルキル化ｔｅｒｔ−オクチルフェノチアジンの混合物、Ｎ−アリルフェノチアジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフェニル−１，４−ジアミノブタ−２−エンを含むアミン系抗酸化剤、ならびに前記の組み合わせが挙げられる。
【００７６】
潤滑剤／放出剤
剤形に適した潤滑剤／放出剤には、それだけに限らないが、脂肪酸およびその塩、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪アミン、脂肪アミンアセテートおよび脂肪アミドが含まれ得る。他の適切な潤滑剤には、それだけに限らないが、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）、ステアリン酸金属塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、水添植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））、タルク、ワックス、例えば蜜蝋およびカルナウバ蝋、シリカ、ヒュームドシリカ、コロイド状シリカ、ステアリン酸カルシウム、長鎖脂肪アルコール、ホウ酸、安息香酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、鉱油、パラフィン、微結晶セルロース、グリセリン、プロピレングリコールならびにこれらの組み合わせが含まれ得る。
【００７７】
増量剤／ブロッキング防止剤／抗粘着付与剤
剤形に適した増量剤／ブロッキング防止剤／抗粘着付与剤には、それだけに限らないが、デンプン、加工デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋セルロース、微結晶セルロース、シリカ、金属酸化物、炭酸カルシウム、タルクおよびマイカが含まれ得る。
【００７８】
希釈剤
本開示による剤形で有用な適切な希釈剤には、それだけに限らないが、ラクトースＵＳＰ、ラクトースＵＳＰ（無水）、ラクトースＵＳＰ（噴霧乾燥）、デンプンＵＳＰ、直接圧縮性デンプン、マンニトールＵＳＰ、ソルビトール、デキストロース一水和物、微結晶セルロースＮＦ、第二リン酸カルシウム二水和物ＮＦ、スクロース系希釈剤、粉砂糖、第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物ＮＦ、乳酸カルシウム三水和物顆粒ＮＦ、デキストレートＮＦ（例えば、Ｅｍｄｅｘ（商標））、デキストロース（例えば、Ｃｅｒｅｌｏｓｅ（商標））、イノシトール、加水分解穀類固形物、例えばＭａｌｔｒｏｎｓ（商標）およびＭｏｒ−Ｒｅｘ（商標）、アミロース、粉末セルロース（例えば、Ｅｌｃｅｍａ（商標））、炭酸カルシウム、グリシン、ベントナイト、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。
【００７９】
油／脂肪
剤形中に存在し得る例示的な油および脂肪には、それだけに限らないが、アーモンド油、アルガン油、アボカド油、キャノーラ油、カシュー油、ヒマシ油、カカオ脂、ヤシ油、菜種油、トウモロコシ油、綿実油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヘンプ油、水添レシチン、レシチン、亜麻仁油、マカダミア油、マンゴーバター、マニラ油、モンゴンゴナッツ油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、落花生油、ペカン油、エゴマ油、松の実油、ピスタチオ油、ケシ油、カボチャ種子油、米ぬか油、ベニバナ油、ゴマ油、シアバター、大豆油、ヒマワリ油、クルミ油およびスイカ種子油が含まれ得る。ＰＶＡシェルの充填物中に存在し得る他の油および脂肪には、それだけに限らないが、魚油（オメガ−３）、オキアミ油、例えば、その水添形態の動物または植物脂肪、Ｃ１２−、Ｃ１４−、Ｃ１６−、Ｃ１８−、Ｃ２０−およびＣ２２−脂肪酸とのモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドが含まれ得る。
【００８０】
ｐＨ調整剤
剤形中に存在し得る例示的なｐＨ調整剤には、それだけに限らないが、塩酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、硫酸、リン酸および硝酸が含まれ得る。
【００８１】
他の賦形剤
剤形中に存在し得る他の例示的な賦形剤には、それだけに限らないが、ゼラチン、植物性タンパク質、例えばヒマワリタンパク質、大豆タンパク質、綿実タンパク質、落花生タンパク質、グレープシードタンパク質、乳清タンパク質、乳清タンパク質単離物、血液タンパク質、卵タンパク質、アクリル化タンパク質、水溶性多糖、例えばアルギン酸塩、カラギーナン、グアーガム、寒天、キサンタンガム、ジェランガム、アラビアガムおよび関連するガム（ガティガム、カラヤガム、トラガントガム）、ペクチン、セルロースの水溶性誘導体：アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースエステルおよびヒドロキシアルキルセルロースエステル、例えば酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、例えばカルボキシメチルセルロースおよびそのアルカリ金属塩；水溶性合成ポリマー、例えばポリアクリル酸、ポリアクリルアミドおよびポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸、ポリメタクリルアミドおよびポリメタクリル酸エステル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＹ／酢酸ビニルコポリマーおよびポリクロトン酸が含まれ得；フタル化ゼラチン、コハク酸ゼラチン、架橋ゼラチン、シェラック、デンプンの水溶性化学誘導体、例えば、第三級または第四級アミノ基、例えば所望であれば四級化されていてもよい、ジエチルアミノエチル基を有するカチオン性修飾アクリレートおよびメタクリレート；ならびに他の同様のポリマー；無機充填剤、例えばマグネシウム、アルミニウム、ケイ素、チタン等の酸化物も適している。
【００８２】
剤形中に使用され得る他の薬学的に許容される賦形剤は、限定されることなく、それだけに限らないが、可消化、長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、特にＣ１２〜Ｃ４０）、置換または非置換炭化水素、例えば天然または合成ワックス（蜜蝋、グリコワックス（glycowax）、ヒマシ油ワックスおよびカルナウバ蝋など）、脂肪アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたは好ましくはセトステアリルアルコールなど）、それだけに限らないが、中鎖脂肪酸（カプリル、カプリン、カプロン、ラウリン、オレイン、リノールなど）のモノ−ジグリセリド、中鎖トリグリセリド、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド）を含む脂肪酸、硬化脂肪、炭化水素、ノルマルワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコールを含む疎水性材料、ならびに炭化水素骨格を有する疎水性および親水性材料を含み得る。
【００８３】
追加の薬学的に許容される賦形剤にはさらに、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリル酸、セルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、セルロースアミド、ポリ酢酸ビニル、ポリカルボン酸および塩、酢酸、カプリル酸、オレイン酸、ポリアミノ酸またはペプチド、ポリアミド、ポリアクリルアミド、マレイン酸／アクリル酸のコポリマー、デンプンおよびゼラチンを含む多糖、天然ガム、例えばキサンタンおよびカラギーナンが含まれ得る。例えば、ポリマーは、ポリアクリレートおよび水溶性アクリレートコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ならびにこれらの組み合わせから選択することができる、またはポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メタクリル酸／メタクリル酸メチル、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチルコポリマー、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、ジステアリン酸グリセリル、ならびにこれらの組み合わせから選択することができる。
【００８４】
ＨＬＢ値が１０超の界面活性剤
適切な高ＨＬＢ界面活性剤には、限定されないが、ポリソルベート８０−ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびこれらの組み合わせが含まれ得る。
【００８５】
放出速度
本明細書に開示される剤形は、即時放出プロファイルを示し得る。
【００８６】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される剤形が、約３７℃の水性媒体（約１〜約８に及ぶｐＨ）中、ＵＳＰ装置１（４０号メッシュバスケット）、ＵＳＰ装置２（パドル）またはＵＳＰ装置３（往復シリンダー）でのインビトロ溶解によって測定した場合に、１５分以内で活性剤の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９８％を放出する。
【００８７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される剤形が、３７℃の水性媒体（約１〜約８に及ぶｐＨ）中、ＵＳＰ装置１（４０号メッシュバスケット）、ＵＳＰ装置２（パドル）またはＵＳＰ装置３（往復シリンダー）でのインビトロ溶解によって測定した場合に、３０分以内で活性剤の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９８％を放出する。
【００８８】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される剤形が、３７℃の水性媒体（約１〜約８に及ぶｐＨ）中、ＵＳＰ装置１（４０号メッシュバスケット）、ＵＳＰ装置２（パドル）またはＵＳＰ装置３（往復シリンダー）でのインビトロ溶解によって測定した場合に、４５分以内で活性剤の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９８％を放出する。
【００８９】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される剤形が、室温で、水性媒体（約１〜約８に及ぶｐＨ）中、ＵＳＰ装置１（４０号メッシュバスケット）、ＵＳＰ装置２（パドル）またはＵＳＰ装置３（往復シリンダー）でのインビトロ溶解によって測定した場合に、６０分以内で活性剤の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９８％を放出する。
【００９０】
本明細書に開示される剤形は、持続放出プロファイルを示し得る。
【００９１】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される剤形が、各場合で、３７℃の水性媒体（ｐＨ１〜８）中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）、５０ｒｐｍ、７５ｒｐｍもしくは１００ｒｐｍのＵＳＰ装置２（パドル）またはＵＳＰ装置３（往復シリンダー）でのインビトロ溶解によって測定した場合に、１時間で活性剤の約１０重量％〜約３０重量％、２時間で活性剤の約２５重量％〜約５０重量％、４時間で活性剤の約４０重量％〜約８０重量％、８時間で活性剤の約６５重量％〜約９５重量％、１２時間で約８０重量％〜約１００重量％および２４時間で活性剤の９０重量％超を放出し得る。
【００９２】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される剤形が、各場合で、３７℃の水性媒体（ｐＨ１〜８）中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）、５０ｒｐｍ、７５ｒｐｍもしくは１００ｒｐｍのＵＳＰ装置２（パドル）またはＵＳＰ装置３（往復シリンダー）でのインビトロ溶解によって測定した場合に、１時間で活性剤の約１５重量％〜約２５重量％、２時間で活性剤の約３０重量％〜約４０重量％、４時間で活性剤の約５５重量％〜約７５重量％、８時間で活性剤の約７５重量％〜約８５重量％、１２時間で約９０重量％〜約１００重量％および２４時間で活性剤の９５重量％超を放出し得る。
【００９３】
ある特定の実施形態では、加速安定性試験後の剤形からの医薬品有効成分の放出プロファイルが、その加速安定性試験前の放出プロファイルに匹敵する。一部の実施形態では、加速安定性試験後の剤形からの医薬品有効成分の放出プロファイルが、加速安定性試験前の剤形からの医薬品有効成分の放出プロファイルと比較して、約５０以上（例えば、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０または約７５〜約８０、約８５、約９０、約９５または約１００）の類似性因子（ｆ２）を有し得る。「匹敵する」または「類似性因子（ｆ２）」という用語は、本明細書で互換的に使用され、加速安定性試験後の医薬品有効成分の放出プロファイルが、加速安定性試験前の医薬品有効成分の放出プロファイルと比較して、ｆ２が約５０以上である場合に、類似または生物学的同等とみなされることを意味し得る。
【００９４】
類似性因子（ｆ２）は、試験製品と参照製品の溶解プロファイルを比較する際に使用され得る。類似性因子（ｆ２）は、固体経口剤形の生物学的同等性試験に関する、２０１７年１２月に発行されたＦＤＡの業界向けガイダンス（https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/waiver-vivo-bioavailability-and-bioequivalence-studies-immediate-release-solid-oral-dosage-forms、第ＩＩＩ節、パートＣ、参照により本明細書に組み込まれる）に示されるように、以下の式に基づいて計算され得る：
【００９５】
【数１】
2022500367.tif 000002
（式中、ｎは時点の数であり、Ｒｔは時間ｔにおける参照バッチの溶解値であり、Ｔｔは時間ｔにおける試験バッチの溶解値である）。
【００９６】
本明細書の実施形態による加速安定性試験は、約２日間、約５日間、約７日間、約１４日間、約２１日間、約２８日間、約５６日間、約８４日間、約１１２日間、約１４０日間、約１６８日間、約３６５日間、約１カ月間、約２カ月間、約３カ月間、約６カ月間、約１２カ月間、約２日〜約１２カ月間、約７日〜約１２カ月間、約１カ月〜約１２カ月間、約１カ月〜約６カ月間、または約１カ月〜約３カ月間実施され得る。ある実施形態では、加速安定性試験が、少なくとも約１カ月間実施され得る。ある実施形態では、加速安定性試験が、少なくとも約２カ月間実施され得る。ある実施形態では、加速安定性試験が、少なくとも約３カ月間実施され得る。
【００９７】
本明細書の実施形態による加速安定性試験は、約２５℃〜約４０℃に及ぶ温度および約６０％〜約７５％に及ぶ湿度で実施され得る。ある特定の実施形態では、加速安定性試験が、温度約４０℃および相対湿度約７５％で実施され得る。
【００９８】
一実施形態では、約１カ月間の４０℃および７５％相対湿度の加速安定性試験後のある実施形態による剤形からのＡＰＩの放出プロファイルとその加速安定性試験前の放出プロファイルとの間の類似性因子（ｆ２）が、約５０〜約７０、約５５〜約６５、または約５８〜約６２に及ぶ。
【００９９】
一実施形態では、約２カ月間の４０℃および７５％相対湿度の加速安定性試験後のある実施形態による剤形からのＡＰＩの放出プロファイルとその加速安定性試験前の放出プロファイルとの間の類似性因子（ｆ２）が、約５０〜約７０、約５３〜約６８、または約５５〜約６６に及ぶ。
【０１００】
一実施形態では、約３カ月間の４０℃および７５％相対湿度の加速安定性試験後のある実施形態による剤形からのＡＰＩの放出プロファイルとその加速安定性試験前の放出プロファイルとの間の類似性因子（ｆ２）が、約５０〜約９５、約５１〜約６０、約５２〜約５５、約８５〜約９５、または約８８〜約９２に及ぶ。
【０１０１】
剤形からの医薬品有効成分（ＡＰＩ）の放出／溶解プロファイルは、参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年１２月のＦＤＡガイダンス（https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/waiver-vivo-bioavailability-and-bioequivalence-studies-immediate-release-solid-oral-dosage-forms）に従って測定され得る。具体的には、ＡＰＩの放出／溶解プロファイルは、５００ｍＬ（または正当な理由により９００ｍＬ）の以下の溶解媒体：（１）酵素を含まない、０．１Ｎ  ＨＣｌまたは人工胃液（ＳＧＦ）ＵＳＰ、（２）ｐＨ４．５バッファー、（３）酵素を含まない、ｐＨ６．８バッファーまたは人工腸液ＵＳＰを使用して、３７℃の水性媒体（ｐＨ１〜８）中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）、５０ｒｐｍ、７５ｒｐｍもしくは１００ｒｐｍのＵＳＰ装置２（パドル）またはＵＳＰ装置３（往復シリンダー）でのインビトロ溶解によって測定され得る。
【０１０２】
本明細書に開示される剤形が、約２５℃〜約４０℃の範囲内の少なくとも１つの温度値（例えば、約４０℃）で、ならびに約６０％〜約７５％の範囲内の少なくとも１つの湿度値（例えば、約７５％湿度）で、ならびに時点Ｔ＝１カ月、Ｔ＝２カ月およびＴ＝３カ月の少なくとも１つの時点後に、実施される安定性試験後に、（加速安定性試験前の放出プロファイルに）匹敵する放出プロファイルを示すことが理解されるべきである。剤形は、必ずしもそうではないが、列挙される範囲内の全ての単一温度、湿度、および時点値で実施される安定性試験後に、（加速安定性試験前の放出プロファイルに）匹敵する放出プロファイルを示し得る。よって、その安定性試験前の放出プロファイルに匹敵する、例えば３０℃、７０％湿度、およびＴ＝１カ月での加速安定性試験後の放出プロファイルを維持する剤形は、たとえその同じ剤形が、例えば３５℃、７５％湿度、およびＴ＝３カ月での加速安定性試験後に匹敵する放出プロファイルを維持しない場合でも、列挙される特徴を満たすだろう。同様に、剤形は、例えば４０℃、７５％湿度、およびＴ＝１カ月での加速安定性試験後に５０超の類似性因子（ｆ２）を示し、たとえその同じ剤形が、例えば４０℃、７５％湿度、およびＴ＝２カ月での加速安定性試験後に５０超の類似性因子（ｆ２）を示さない場合でも、列挙される特徴を満たすだろう。
【０１０３】
調製、安定化および処置の方法
一部の実施形態では、本発明は、剤形の放出プロファイルを安定化する方法に関する。本方法は、界面活性剤および少なくとも１つの固体または半固体脂質を、医薬品有効成分を含む剤形に組み込むステップと、剤形を硬化するステップとを含み得る。界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０未満であり得る。加速安定性試験後のこの方法によって安定化された剤形からの医薬品有効成分の放出プロファイルは、その加速安定性試験前の放出プロファイルに匹敵し得る。
【０１０４】
界面活性剤と少なくとも１つの固体または半固体脂質を組み込むステップは、均質な混合物を形成することを含み得る。均質な混合物はマトリックスを形成し得る。
【０１０５】
剤形を硬化するステップは、約１０℃〜約１００℃、約２０℃〜約８０℃、または約３０℃〜約６０℃に及ぶ温度で実施され得る。硬化の持続時間は、約１時間〜約１４日間、約２時間〜約１０日間、または約３時間〜約７日間に及び得る。ある実施形態では、剤形を硬化するステップが、温度５０℃で約７日間実施され得る。
【０１０６】
一部の実施形態では、剤形からの医薬品有効成分の放出プロファイルを安定化する方法が、医薬品有効成分を均質な混合物またはマトリックスに溶解または懸濁するステップをさらに含み得る。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、剤形からの医薬品有効成分の放出プロファイルを安定化する方法が、ロータリーダイ機を使用して、均質な混合物またはマトリックスに溶解または懸濁した医薬品有効成分を予備成形キャビティに添加するステップをさらに含み得る。次いで、添加されたブリスターキャビティを冷却し、密封することができる。このアプローチは、充填剤の必要性を排除し、それによって、使用される溶解性および／またはバイオアベイラビリティ増強材料の量を最大化することができる。
【０１０８】
他の実施形態では、剤形からの医薬品有効成分の放出プロファイルを安定化する方法が、均質な混合物またはマトリックス内の溶解または懸濁した医薬品有効成分を、ソフトシェルカプセルまたはハードシェルカプセル（例えば、ソフトゼラチンカプセルまたはデンプンもしくはカラギーナンベースのカプセル）に充填するステップをさらに含み得る。
【０１０９】
さらに他の実施形態では、剤形からの医薬品有効成分の放出プロファイルを安定化する方法が、均質な混合物またはマトリックス内の溶解または懸濁した医薬品有効成分を凝固させるステップと、均質な混合物またはマトリックス内の凝固した医薬品有効成分を錠剤に圧縮するステップとをさらに含み得る。均質な混合物またはマトリックス内の溶解または懸濁した医薬品有効成分を凝固させるステップは、均質な混合物またはマトリックス内の溶解または懸濁した医薬品有効成分を、トンネル乾燥機中で乾燥させること、凍結乾燥すること、または冷却することを含み得る。
【０１１０】
さらなる実施形態では、剤形からの医薬品有効成分の放出プロファイルを安定化する方法が、均質な混合物またはマトリックス内の溶解または懸濁した医薬品有効成分を押し出すステップをさらに含み得る。
【０１１１】
一部の実施形態では、本発明は、剤形を調製する方法に関する。１つの例示的な方法は、医薬品有効成分を界面活性剤および少なくとも１つの固体または半固体脂質と混合して、混合物を形成するステップを含み得る。本方法は、混合物を加熱して少なくとも１つの固体または半固体脂質を融解して、融解混合物を形成するステップをさらに含み得る。本方法は、融解混合物を剤形に成形するステップと、剤形を硬化するステップとをさらに含み得る。
【０１１２】
一実施形態では、融解混合物を剤形に成形するステップが、融解混合物を予備成形ブリスターキャビティに添加することを含み得る。一実施形態では、融解混合物を剤形に成形するステップが、融解混合物をハードシェルカプセルまたはソフトシェルカプセルにカプセル化することを含み得る。
【０１１３】
別の例示的な方法は、押出機中で医薬品有効成分をＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤および少なくとも１つの固体または半固体脂質と混合するステップを含み得る。本方法は、医薬品有効成分、界面活性剤、および少なくとも１つの固体または半固体脂質を押し出して、剤形を成形するステップをさらに含み得る。本方法は、剤形を硬化するステップをさらに含み得る。
【０１１４】
さらに別の例示的な方法は、医薬品有効成分、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤、および少なくとも１つの固体または半固体脂質を溶媒に可溶化／溶解するステップを含み得る。本方法は、可溶化／溶解した医薬品有効成分、界面活性剤、および少なくとも１つの固体または半固体脂質を噴霧乾燥または噴霧凝固造粒して粉末を形成するステップをさらに含み得る。本方法は、粉末を硬化するステップをさらに含み得る。
【０１１５】
加速安定性試験後のこれらの方法によって調製された剤形からの医薬品有効成分の放出プロファイルは、その加速安定性試験前の放出プロファイルに匹敵し得る。
【０１１６】
本明細書に記載されるさまざまな調製方法における剤形を硬化するステップは、約１０℃〜約１００℃、約２０℃〜約８０℃、または約３０℃〜約６０℃に及ぶ温度で実施され得る。硬化の持続時間は、約１時間〜約１４日間、約２時間〜約１０日間、または約３時間〜約７日間に及び得る。ある実施形態では、剤形を硬化するステップが、温度５０℃で約７日間実施され得る。
【０１１７】
本明細書に開示される医薬品有効成分、界面活性剤、固体または半固体脂質、溶媒ならびに他の充填剤および／または賦形剤のいずれも、本明細書に開示される方法のいずれかのさまざまなステップで剤形に組み込まれ得る（例えば、さまざまな追加の成分が、固体または半固体脂質、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤、および医薬品有効成分と、混合、溶解、懸濁、加熱、冷却、硬化、押し出し、凝固、乾燥等され得る）。
【０１１８】
一部の実施形態では、本発明は、処置方法であって、治療上有効量の本明細書に開示される剤形のいずれかを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。
【実施例】
【０１１９】
以下の実施例は本開示の理解を助けるために示されるものであり、本明細書に記載および請求される本開示を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。当業者の範囲内にある、現在知られているまたは後に開発される全ての等価物の置換、および配合の変更または実験設計の若干の変更を含む、本開示のこのようなバリエーションは、本明細書に組み込まれる開示の範囲に入るとみなされるべきである。
【０１２０】
[実施例１]
３つの製剤（以下の表１に要約）の溶解／放出プロファイルを図１Ａ、図１Ｂ、図２Ａ、図２Ｂ、図３Ａおよび図３Ｂに示す。図１Ａ、図２Ａおよび図３Ａは非硬化製剤の溶解／放出プロファイルを示す。図１Ｂ、図２Ｂおよび図３Ｂは硬化製剤の溶解／放出プロファイルを示す。図１Ｂ、図２Ｂおよび図３Ｂの製剤は温度約５０℃で約７日間硬化した。各製剤（硬化および非硬化）の溶解プロファイルを、加速安定性試験中の４つの時点：１）調製直後（Ｔ＝０）、２）１カ月の貯蔵後（Ｔ＝１カ月）、３）２カ月の貯蔵後（Ｔ＝２カ月）、および４）３カ月の貯蔵後（Ｔ＝３カ月）で試験した。加速安定性試験の貯蔵条件は４０℃および７５％相対湿度であった。全ての試料を３連で評価した。
【０１２１】
【表１】
2022500367.tif 000003
【０１２２】
図１Ａは、Ｔ＝０、Ｔ＝１カ月、Ｔ＝２カ月およびＴ＝３カ月で試験した、１２時間にわたる非硬化試料１Ａの溶解／放出プロファイルを示す。各試料を３連で評価した。平均した数値を以下の表２に要約する。
【０１２３】
【表２−１】
2022500367.tif 000004
【０１２４】
【表２−２】
2022500367.tif 000005
【０１２５】
図１Ｂは、Ｔ＝０、Ｔ＝１カ月、Ｔ＝２カ月およびＴ＝３カ月で試験した、１２時間にわたる硬化試料１Ｂの溶解／放出プロファイルを示す。各試料を３連で評価した。平均した数値を以下の表３に要約する。
【０１２６】
【表３−１】
2022500367.tif 000006
【０１２７】
【表３−２】
2022500367.tif 000007
【０１２８】
図２Ａは、Ｔ＝０、Ｔ＝１カ月、Ｔ＝２カ月およびＴ＝３カ月で試験した、２４時間にわたる非硬化試料２Ａの溶解／放出プロファイルを示す。各試料を３連で評価した。平均した数値を以下の表４に要約する。
【０１２９】
【表４−１】
2022500367.tif 000008
【０１３０】
【表４−２】
2022500367.tif 000009
【０１３１】
図２Ｂは、Ｔ＝０、Ｔ＝１カ月、Ｔ＝２カ月およびＴ＝３カ月で試験した、２４時間にわたる硬化試料２Ｂの溶解／放出プロファイルを示す。各試料を３連で評価した。平均した数値を以下の表５に要約する。
【０１３２】
【表５−１】
2022500367.tif 000010
【０１３３】
【表５−２】
2022500367.tif 000011
【０１３４】
図３Ａは、Ｔ＝０、Ｔ＝１カ月、Ｔ＝２カ月およびＴ＝３カ月で試験した、２４時間にわたる非硬化試料３Ａの溶解／放出プロファイルを示す。各試料を３連で評価した。平均した数値を以下の表６に要約する。
【０１３５】
【表６−１】
2022500367.tif 000012
【０１３６】
【表６−２】
2022500367.tif 000013
【０１３７】
図３Ｂは、Ｔ＝０、Ｔ＝１カ月、Ｔ＝２カ月およびＴ＝３カ月で試験した、２４時間にわたる硬化試料３Ｂの溶解／放出プロファイルを示す。各試料を３連で評価した。平均した数値を以下の表７に要約する。
【０１３８】
【表７−１】
2022500367.tif 000014
【０１３９】
【表７−２】
2022500367.tif 000015
【０１４０】
試料（試料１Ａ、試料１Ｂ、試料２Ａ、試料２Ｂ、試料３Ａおよび試料３Ｂ）の各々についての、ａ）Ｔ＝０と比較したＴ＝１カ月、ｂ）Ｔ＝０と比較したＴ＝２カ月、およびｃ）Ｔ＝０と比較したＴ＝３カ月の類似性因子を以下の表８に要約する。
【０１４１】
【表８】
2022500367.tif 000016
【０１４２】
表８で分かるように、比較非硬化試料１Ａは、５０未満の類似性因子（ｆ２）によって証明されるように、Ｔ＝１カ月およびＴ＝２カ月での加速安定性試験（４０℃および７５％相対湿度）後のＡＰＩ放出プロファイルの変動を示す。３カ月間（Ｔ＝３カ月）の加速安定性試験（４０℃および７５％相対湿度）の条件への曝露で、試料は意図していない硬化を受け、これが類似性因子の改善（約６５のｆ２）をもたらしていると考えられる。
【０１４３】
比較試料１Ｂは、非硬化試料１ＡのＴ＝１カ月でのｆ２値２８．１４と比較して、硬化試料１ＢのＴ＝１カ月でのより高いｆ２値４４．２４によって証明されるように、硬化が経時的な剤形からのＡＰＩ放出プロファイルの安定性を改善することを示している。試料は追加の意図していない硬化を受けると考えられているので、Ｔ＝２カ月およびＴ＝３カ月で硬化試料１Ｂについてのｆ２値のさらなる改善が見られる。それにもかかわらず、限定するものと解釈されるものではないが、硬化単独では、加速安定性試験の全ての時点（Ｔ＝１カ月、２カ月および３カ月）で５０以上の類似性因子、ｆ２をもたらすには不十分であると考えられる。
【０１４４】
試料２Ａおよび３Ａは、低ＨＬＢ界面活性剤を導入したが、硬化しなかった試料を示す。限定するものと解釈されるものではないが、低ＨＬＢ界面活性剤単独では、加速安定性試験の全ての時点（Ｔ＝１カ月、２カ月および３カ月）で５０以上の類似性因子、ｆ２をもたらすには不十分であると考えられる。これは、時間Ｔ＝２カ月での試料２Ａのｆ２値４７．０８および時間Ｔ＝１カ月での試料３Ａのｆ２値４１．０５によって証明され得る。
【０１４５】
対照的に、低ＨＬＢ界面活性剤を導入し、硬化に供した試料２Ｂおよび３Ｂは、加速安定性試験の全ての時点（Ｔ＝１カ月、２カ月および３カ月）で５０以上の類似性因子、ｆ２を一貫して示す。
【０１４６】
図面および表から分かるように、低ＨＬＢ界面活性剤を製剤に組み込み、製剤を硬化に供することによって、経時的なＡＰＩ放出プロファイルの変化が軽減され、経時的な剤形からの医薬品有効成分の溶解／放出プロファイルが安定化される。限定するものと解釈されるものではないが、低ＨＬＢ界面活性剤の製剤への導入なしでの硬化単独では不十分であり得、剤形の硬化なしでの低ＨＬＢ界面活性剤の導入単独でも不十分であり得ると考えられる。
【０１４７】
説明を簡単にするために、本開示の方法の実施形態を一連の行為として示し、記載している。しかしながら、本開示による行為はさまざまな順序でおよび／または同時に、本明細書に提示も記載もされていない他の行為と共に行うことができる。さらに、開示される主題による方法を実施するために全ての例示される行為が必要とされなくてもよい。さらに、当業者であれば、本方法を代わりに状態図またはイベントを介して一連の相互関係のある状態として表すことができることを理解および認識するだろう。
【０１４８】
前記説明で、本発明の完全な理解を提供するために、具体的な材料、寸法、プロセスパラメータ等などの多数の具体的な詳細を示している。特定の特徴、構造、材料または特性を１つまたは複数の実施形態で、任意の適切な方法で組み合わせることができる。「例」または「例示的」という単語は、例、実例（instance）または例示として役立つことを意味するために本明細書で使用される。「例」または「例示的」として本明細書に記載されるいずれの態様も設計も、他の態様または設計に対して好ましいまたは有利であると必ずしも解釈されるべきではない。むしろ、「例」または「例示的」という単語の使用は、本概念を具体的に提示することを意図している。本出願で使用される場合、「または」という用語は、排他的な「または」ではなく包括的な「または」を意味することを意図している。すなわち、特に指定しない限り、または文脈から明らかでない限り、「ＸはＡまたはＢを含む」は、自然の包括的な順列のいずれかを意味することを意図している。すなわち、ＸがＡを含む；ＸがＢを含む；またはＸがＡとＢの両方を含む場合に、「ＸはＡまたはＢを含む」が前記例のいずれかの下で満たされる。本明細書全体を通した「ある実施形態」、「ある特定の実施形態」または「一実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。よって、本明細書全体を通したさまざまな場所での「ある実施形態」、「ある特定の実施形態」または「一実施形態」という句の出現は、必ずしも全て同じ実施形態に言及しているわけではない。
【０１４９】
本発明は、その具体的な例示的実施形態を参照して記載されている。したがって、本明細書および図面は、制限的意味ではなく例示的意味で考えられるべきである。本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明のさまざまな修正が、当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲に入ることを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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