【事件の表示】
　特願２０１６−　１４７１６「ＣＮＳにおけるイズロン酸２−スルファターゼ活性を増加させるための方法および組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成２８年　９月　１日出願公開、特開２０１６−１５５８０５〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯、本願発明  
　本願は、平成２８年１月２８日の出願であって、平成２２年１０月８日を国際出願日とする特願２０１２−５３３３７５号（パリ条約による優先権主張　平成２１年１０月９日　米国、平成２１年１０月２９日　米国）の一部を特許法第４４条第１項の規定に基づいて分割出願したものであり、 平成２９年１２月４日付けで拒絶査定がなされ、平成３０年５月８日に拒絶査定不服審判の請求がなされるとともに同日付の手続補正書が提出されたものである。  
 　本願の請求項１〜２７に係る発明は、平成３０年５月８日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜２７に記載の事項により特定される発明であり、そのうち、請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、請求項１に記載される以下のとおりのものと認める。（なお、上記手続補正では請求項１は補正されなかった。）  
 　 
 「【請求項１】  
 　（ａ）免疫グロブリン重鎖およびイズロン酸−２−スルファターゼ（ＩＤＳ）のアミノ酸配列を含む融合タンパク質であって、イズロン酸−２−スルファターゼのアミノ酸配列が配列番号９と少なくとも９０％同一であり、免疫グロブリン重鎖のアミノ酸配列のカルボキシ末端と共有結合している融合タンパク質；ならびに　免疫グロブリン軽鎖を含む融合抗体であって、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、またはヘパリンのＬ−イズロン酸　２−硫酸単位の２−硫酸基の加水分解を触媒し、
イズロン酸−２−スルファターゼおよび免疫グロブリンが独立体としてのそれらの活性と比較してそれらの活性の少なくとも３０％をそれぞれ保持している、融合抗体。」 
  
　
第２　原査定の拒絶の理由
　平成２９年１２月４日付け拒絶査定は、この出願の請求項１〜２７に係る発明は、その出願前に頒布された引用例１〜５及び周知技術（引用例７）に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。
　
　
第３　当審の判断  
１．引用例 
（１）拒絶査定において引用された、Bioconjugate Chemistry，２００８年，Vol.19,No.7，p.1327-1338（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるから、当審による翻訳文を記載する。引用例２以降も同様である。また、下線は当審が付した。 
  
（１−ア）「組換えタンパク質、モノクローナル抗体治療薬、およびアンチセンスまたはＲＮＡ干渉薬を含むバイオ医薬は、これらの大きな分子が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過しないため、脳に対する薬物として開発することができない。・・・・・
ＢＢＢ薬物送達のための分子トロイの木馬
  
（１−イ）「血管脳関門分子トロイの木馬 
 　ＢＢＢ内の内因性ＲＭＴ系、例えばインスリン受容体またはＴｆＲ［審決注：トランスフェリン受容体］の発見は、分子トロイの木馬仮説の発展をもたらした。インスリンまたはＴｆなどの特定の内因性ペプチドは、内因性インスリンまたはＴｆへ薬物を結合させて、薬物をＢＢＢを通過して運ぶためのトロイの木馬として使用することができる。さらに、内因性ＢＢＢ　ＲＭＴ系に対するある種のペプチド模倣ＭＡｂも、トロイの木馬として使用することができる。図２に示すように、マウス、ラット、アカゲザルおよびヒトについて、種特異的分子トロイの木馬のパネルが開発されている。マウスＴｆＲに対するラットｍＡｂは、マウスにおける薬物送達のためのトロイの木馬として使用される（１３）。このｍＡｂは、ラットまたは他の種において活性ではない。ヒトインスリン受容体（ＨＩＲ）に対するマウスｍＡｂは、アカゲザルなどの旧世界の霊長類のインスリン受容体と交差反応する（１５）。マウスＨＩＲＭＡｂはリスザルのような新世界の霊長類には活性がない。マウスＨＩＲＭＡｂは、マウスタンパク質に対する免疫反応のために、ヒトにおける薬物送達に使用することができない。したがって、ヒトにおける薬物送達のために、キメラＨＩＲＭＡｂおよびヒト化ＨＩＲＭＡｂの両方が開発されている（１６）。遺伝子操作されたＴｆＲＭＡｂを、ヒトＢＢＢを介する薬物送達に使用することができる。しかし、
ＨＩＲＭＡｂは、ＢＢＢ薬物送達のベクターとして、ヒトＴｆＲに対するいずれの既知のｍＡｂよりも９００％活性が高い
　
遺伝子操作されたＨＩＲＭＡｂの重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）をコードする遺伝子の利用可能性は、組換えタンパク質およびＭＡｂのヒトＢＢＢを通過する薬物送達のためのＩｇＧ融合タンパク質のバイオエンジニアリングを可能にする
治療用タンパク質が二量体として機能する場合、ＨＩＲＭＡｂの重鎖カルボキシル末端への治療用タンパク質のアミノ末端の融合は、治療用タンパク質の天然の二量体配置を回復させる。
  
（１−ウ）「 
  
 　図３　ＩＧｇ融合タンパク質の発現のためのタンデムベクター。（Ａ）タンデムベクターは、ＩｇＧ重鎖（ＨＣ）融合遺伝子、ＩｇＧ軽鎖（ＬＣ）遺伝子、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子、およびネオマイシン耐性遺伝子（ｎｅｏ）のための別々の発現カセットを含む。 ＨＣおよびＬＣ遺伝子は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターおよびウシ成長ホルモン（ＢＧＨ）ポリＡ（ｐＡ）転写終結配列に隣接している。 ＤＨＦＲ遺伝子はＳＶ４０プロモーター（ＳＶ４０ｐ）およびＢ型肝炎ウイルスｐＡ配列に隣接している。 ampR =アンピシリン耐性遺伝子。 （Ｂ）ヒトα−Ｌ−イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）をコードする１．９ｋｂのｃＤＮＡのＰＣＲ増幅（レーン１）。 ＤＮＡサイズ標準はレーン２および３に示されている。参考文献（２０）より。」 （１３２９頁左欄） 
 　 
（１−エ）「表１　一部の医薬タンパク質のリスト　そのタンパク質が血液脳関門を通過できるように医薬の部分に挿入できる 
  
 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」 
（１３２９頁右欄、表１には、リソソーム酵素の一つとして「イズロン酸−２−スルファターゼ（iduronate-2-sulfatase ＩＤＳ)」（２行目）が記載されている。） 
 　 
（１−オ）「治療用タンパク質に融合したＨＩＲＭＡｂからなる新しい化学物質を作り出すために、ＨＩＲＭＡｂと融合することができる治療用タンパク質はほとんど無数に存在する。脳に対する薬物のために開発され得る組換えタンパク質の一部のリストを表１に示す、これらは、組換えタンパク質、組換えモノクローナル抗体、または組換えリソソーム酵素に大まかに分類される。」（１３２９頁右欄５〜１２行） 
  
（１−カ）「本レビューでは、最近の遺伝子操作と、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のような神経栄養因子、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、アルツハイマー病（ＡＤ）のＡβアミロイドペプチドに対するＳｃＦｖ、リソソーム酵素ＩＤＵＡ、アビジン（表２）をコードするＨＩＲＭＡｂ融合タンパク質につての試験について論ずる。」（１３３０頁左欄８〜１３行）
（１−キ）「ＨＩＲＭＡｂ−ＧＤＮＦ融合タンパク質のＧＤＮＦ受容体への結合は、ヒトＧＤＮＦ受容体（ＧＦＲ）−α１のＥＣＤに対する融合タンパク質の親和性を測定する別個の結合アッセイで実証された。無細胞結合アッセイにおいて、ヒトＧＤＮＦは、１．０３±０．１８ｎＭのＥＤ５０で組換えＧＦＲ−α１に結合した。ＧＦＲ−α１に対するＨＩＲＭＡｂ−ＧＤＮＦ融合タンパク質の親和性も高く、ＥＤ５０は１．６８±０．１７ｎＭであった（２４）。元のＨＩＲＭＡｂは、ＧＦＲ−α１に対する親和性を有していなかった。ＨＩＲＭＡｂ−ＧＤＮＦ融合タンパク質によるヒト神経細胞内のＧＦＲ−α１依存性シグナル伝達経路の活性化を、細胞ベースのバイオアッセイで評価した（図６Ａ）。ヒト神経ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、ｃ−ｒｅｔキナーゼをコードするｃＤＮＡおよびチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）プロモーターによって駆動されるルシフェラーゼ遺伝子で二重トランスフェクトした（２８）。これらの細胞の培地へのＧＤＮＦの添加は、ＧＦＲ−α１／ｃ−ｒｅｔキナーゼ系を介してＴＨプロモーターを活性化し、これは細胞ルシフェラーゼ発現の増加をもたらす（図６Ｂ）。ＧＤＮＦは１．０３±０．３１ｎＭのＥＤ５０でルシフェラーゼを発現させ、ＨＩＲＭＡｂ−ＧＤＮＦも１．６８±０．４５ｎＭのＥＤ５０でルシフェラーゼ発現を増加させた（図６Ｂ）。元のＨＩＲＭＡｂは、このバイオアッセイにおいて生物学的に不活性であった（図６Ｂ）。」（１３３０頁右欄５行〜１３３１頁左欄５行） 　 
（１−ク）「  
 図６　融合タンパク質の効力の細胞ベースのバイオアッセイ。（Ａ）ｃ− ｒｅｔキナーゼをトランスフェクトしたヒト神経ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞の細胞膜上のＧＦＲα１へのＧＤＮＦまたはＨＩＲＭＡｂ−ＧＤＮＦ融合タンパク質のいずれかによる結合は、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）５'−フランキング配列（ＦＳ）を活性化する。ルシフェラーゼ遺伝子の発現を促進する。（Ｂ）ＧＤＮＦおよびＨＩＲＭＡｂ−ＧＤＮＦ融合タンパク質の両方が、匹敵するＥＤ５０値で、飽和様式でルシフェラーゼ遺伝子発現を活性化する。ＨＩＲＭＡｂによるルシフェラーゼ遺伝子発現の活性化はない。参照文献２４より。」（１３３１頁左欄） 
　
（１−ケ）「インビボでのアカゲザルにおけるＢＢＢを横切るＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質の輸送を、［３Ｈ］−ＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質の静脈内注射後に測定した（１８）。融合タンパク質は、元のマウスＨＩＲＭＡｂのクリアランス速度に匹敵する速度で血液から急速に除去された（図９Ａ）。ＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質、およびＨＩＲＭＡｂの同程度のクリアランスは、ＢＤＮＦなどのカチオン性の高いタンパク質のＨＩＲＭＡｂへの融合が血流からのＩｇＧの除去の促進を引き起こさないことを実証する。対照的に、カチオン性の高いＢＤＮＦは急速に血液から除去され、静脈内投与後に急速に分解される（３３）。インビボでのＢＤＮＦの代謝安定性は、ニューロトロフィンのＩｇＧへの融合後に増加する。放射性標識ＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質および天然ＢＤＮＦの血清放射能の示差的トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）沈殿性を図９Ｂに示す。ＢＤＮＦと比較して、ＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質のはるかに高いＴＣＡ沈殿性は、ＩｇＧ融合タンパク質としてのニューロトロフィンの再操作後に、ＢＤＮＦの代謝安定性が増加することを示す。治療量以下の用量の融合タンパク質の静脈内投与後の霊長類脳におけるＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質の濃度は、内因性ＢＤＮＦの濃度より何倍も大きい（図９Ｃ）。これは、脳のＢＤＮＦがＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質の投与によって上昇し得ることを実証する。ＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦの脳内取り込みの増加は、微小血管関門を通過して脳実質への実際の輸送によるものである。これは、毛細管除去技術を用いて実証された（図９Ｄ）。全脳ホモジネート中の標識融合タンパク質の血管分布後の上清に対する分布体積（ＶＤ）の等価性（図９Ｄ）は、ＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質が脳の微小血管区画内に隔離されていないことを示している（１８）。」（１３３２頁左欄１８行〜右欄１９行）
（１−コ）「
　図９　アカゲザルにおける融合タンパク質の薬物動態および脳への取り込み。成体アカゲザルにおけるＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質の薬物動態と脳内取り込み。（Ａ）麻酔した成体アカゲザルにおけるいずれかのタンパク質の単回静脈内注射後の時間に対する［３Ｈ］−ＨＩＲＭＡｂ− ＢＤＮＦ、または［125Ｉ］− マウスＨＩＲＭＡｂの血清濃度をプロットする。（Ｂ）麻酔された成体アカゲザルにおける［３Ｈ］−ＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ、または麻酔された生体ラットにおける［３Ｈ］−ＢＤＮＦのいずれかの単回静脈内注射後のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）によって沈殿し得る血清放射能を時間に対してプロットする。（Ｃ）成体霊長類脳における内因性濃度のＢＤＮＦと比較した、７０μｇ／ｋｇの融合タンパク質の静脈内注射の１８０分後のＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質の霊長類脳濃度。（Ｄ）麻酔した成体アカゲザルにおける［３Ｈ］−ＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質の単回静脈内注射の１８０分後の脳内分布体積（ＶＤ）の毛細血管枯渇分析。ＶＤは、全脳ホモジネートおよび血管後上清について示される。参照文献１８より。 」（１３３３頁）
（１−サ）「Ａβペプチドのアミノ末端部分に対するマウスｍＡｂをリンカーペプチドと一緒にスプライスしてＳｃＦｖ分子を形成した（２６）。この抗ＡβＳｃＦｖのアミノ末端部分をＨＩＲＭＡｂのＣＨ３領域のカルボキシル末端に融合させて、図１１に示す融合抗体を作製した。融合抗体は三機能性分子であり、ＢＢＢ上のＨＩＲに結合して血液から脳への流入を仲介し、ＣＨ２−ＣＨ３界面でＢＢＢ ＦｃＲｎに結合して脳から血液への流出を媒介し、そしてＡＤのＡβアミロイドプラークに結合して分解する。融合抗体のこれら３つの機能性はすべて、異なる動物モデルにおいてインビボで実証された（２６）。融合抗体を125-ヨウ素で放射能標識し、[３Ｈ]− 標識抗ＡβｍＡｂを用いて成体アカゲザルに静脈内同時注射した（２６）。図９Ａに示すＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合タンパク質の血液からの迅速な除去と同様に、ＨＩＲＭＡｂ−ＳｃＦｖ融合抗体は血液から迅速に除去された。対照的に、従来の抗Ａβ ｍＡｂは非常に長い血液滞留時間を有し、実験期間中に測定可能なほどに血液から除去されなかった（２６）。予想通り、抗ＡβｍＡｂは脳に取り込まれなかった（２６）。対照的に、霊長類ＢＢＢの内因性インスリン受容体上の脳への輸送のために、融合抗体の高い脳内取り込みが観察された（２６）。ラットインスリン受容体はＨＩＲＭＡｂを認識しないが、ラットＦｃＲｎはヒトＩｇＧを認識する（１７）。それ故、成体ラット脳への融合抗体の脳内注射後の脳流出指数法によって、脳から血液区画への融合抗体の急速な流出を証明することができた（２６）。 Ａβ1-40ペプチドへの融合抗体の結合は、インビトロでのイムノラジオメトリックアッセイにより確認された（２６）。Ａβアミロイドプラークへの融合抗体の結合は、ＡＤの二重トランスジェニックマウスモデルの脳への融合抗体の脳内注射後にインビボで実証された（２６）。トランスジェニックマウス脳への20 pmolの融合抗体の単回脳内注射は、４８時間以内に海馬および皮質の両方においてアミロイド斑の４０％の減少をもたらした。」（１３３３頁右欄２１行〜１３３４頁左欄２０行）
（１−シ）「
　図１１　３つの機能ドメインを有する抗体融合タンパク質。第一ドメイン、ＨＩＲＭＡｂは、ＢＢＢを横切る流入を引き起こすためにＢＢＢ ＨＩＲを結合する。第二のドメイン、ＣＨ３領域に融合した抗ＡβＳｃＦｖは、ＡＤのＡβアミロイドペプチドに結合して、脳内のアミロイドプラークの解離を引き起こす。第３ドメイン、Ｆｃ領域のＣＨ２−ＣＨ３界面は、ＢＢＢ ＦｃＲｎに結合して脳からの血液への融合抗体の流出を誘発し、その結果、脳内のアミロイドプラークの正味の枯渇をもたらす。参照文献２６より。」（１３３４頁右欄）
（１−ス）「ヒトＩＤＵＡをコードする１．９ＫｂのｃＤＮＡからそのシグナルペプチドを差し引いたＰＣＲ増幅（図３Ｂ）に続いて、ＩＤＵＡのｃＤＮＡをＨＩＲＭＡｂの重鎖をコードするｃＤＮＡの３’−末端に融合させた（２０）。ＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合タンパク質をＣＯＳ細胞中で発現させ、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーを用いて無血清馴化培地から精製した。 ＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合タンパク質をＭＰＳ Ｉ型線維芽細胞の培地に添加し、２４時間後のこれらの細胞内の融合タンパク質の局在化を、共焦点顕微鏡およびヒトＩＤＵＡ（図１３Ａ）またはヒトリソソーム関連膜タンパク質（ＬＡＭＰ）−１（図１３Ｂ）のいずれかに対する一次抗体で検出した。オーバーレイ研究（図１３Ｃ）に示されるように、ＭＰＳ Ｉ型線維芽細胞のリソソーム区画中にＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合タンパク質の局在がある。図１３Ｄはネガティブコントロール一次抗体のオーバーラップ画像である。ＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合タンパク質を125-ヨウ素およびクロラミンTで放射性標識した。[125Ｉ]−ＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合タンパク質を成体アカゲザルに静脈内注射した。注射の２時間後、動物を安楽死させ、脳を摘出し、そしてフィルムオートラジオグラフィーのために２０μｍの凍結切片を調製した。脳オートラジオグラフィー研究は、白質と比較して灰白質におけるより高い取り込みを伴う、静脈内投与後のアカゲザル脳の全ての部分におけるＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合タンパク質の確実な取り込みを示した（図１３Ｅ）。・・・・５０ｋｇの患者にこの注射量を与え、１グラム当たりの注射量のパーセントとして表した融合タンパク質の脳内取込みを与え、そしてＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合タンパク質について３６３単位／μｇタンパク質のＩＤＵＡ酵素特異的活性を与え（２０）、治療用量のＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合タンパク質の静脈内投与後の脳のＩＤＵＡ酵素活性は、タンパク質１ｍｇ当たり１．１単位のＩＤＵＡ酵素活性であると予測される（２０）。このレベルのＩＤＵＡ酵素活性はヒトの脳にとって正常であり、ＩＤＵＡ酵素活性は０．５〜１．５単位/ｍｇタンパク質の範囲である（５４）。」（１３３４頁右欄５〜２９行）
（１−セ）「ＨＩＲＭＡｂ−アビジン融合タンパク質の生物学的活性は、ヒト２９３上皮細胞を用いた細胞培養において証明された。２９３細胞におけるビオチン−フルオレセインの細胞内分布は、ビオチン - フルオレセインをＨＩＲＭＡｂ− ＡＶ融合タンパク質に結合させた後の共焦点顕微鏡法によって実証された（図１４Ｂ）。ＨＩＲＭＡｂ−ＡＶ融合タンパク質の非存在下ではビオチン−フルオレセインの測定可能な細胞取り込みはない（２７）。これらの細胞による３Ｈ−ビオチンの取り込みは、ビオチン単独と比較して、ＨＩＲＭＡｂ−ＡＶ融合タンパク質へのビオチンの付着後に何倍も増加した（図１４Ｃ）。」（１３３６頁左欄７〜１６行）
  
（２）拒絶査定において引用された、Biotechnology and Bioengineering，２００８年，Vol.99,No.2，p.475-484（以下、「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。 
　なお、引用例２は上記（１−ス）において、「（２０）」（参照文献２０）として引用されている文献（(20) Boado,R.J.,Zhang,Y.,Xia,C.,F.,Wang,Y.,and Pardridge,W.,M.(2008) Genetic engneering of lysosomal enzyme fusion protein for targeted delivery across the human blood-brain barrier. Biotechnol. Bioeng. 99, 475-484）である。
（２−ア）「ムコ多糖症Ｉ型、ハーラー症候群は、脳に影響するリソソーム蓄積障害である。欠損酵素であるα−Ｌ−イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過しない。酵素のＢＢＢ輸送を可能にするために、ヒトＩＤＵＡをヒトインスリン受容体（ＨＩＲ）に対するキメラモノクローナル抗体（ＭＡｂ）の重鎖カルボキシ末端に融合させた。ＨＩＲＭＡｂは内因性インスリン受容体上のＢＢＢを通過し、ＩＤＵＡを脳内に運ぶためのトロイの木馬として働く。ＣＯＳ細胞の形質転換は、培地中および細胞内の両方で高いレベルのＩＤＵＡ酵素活性をもたらした。ＣＯＳ細胞のトランスフェクションは、培地中および細胞内の両方において高レベルのＩＤＵＡ酵素活性をもたらした。・・・・アフィニティー精製したＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ酵素比活性は３６３±３７Ｕ／μｇタンパク質であり、これは組換えＩＤＵＡの比活性に匹敵する。・・・・ＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合タンパク質は、ＨＩＲに高親和性で結合し、静脈内投与後に成体アカゲザルの脳に迅速に輸送された。ＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合タンパク質は、ヒトＢＢＢを通過するように特異的に設計された、ハーラー症候群の新たな治療薬である。」（４７５頁右欄、要約） 
  
（２−イ）「討論 
　この研究結果は、以下の結論と一致する。第１に、・・・・　第３に、融合タンパク質は二機能性分子であり、キメラＨＩＲＭＡｂと同等の親和性でＨＩＲ ＥＣＤと結合し（図５）、高レベルのＩＤＵＡ酵素活性を有し（表ＩＩ）、融合タンパク質の酵素特異的活性は３６３±３７ｎｍｏｌ／ｈ／μｇタンパク質 である（結果の項）。」（４８２頁右欄、討論の項、１〜１６行） 
  
（３）拒絶査定において引用された、Proc.Natl.Acad.Sci.USA，１９９３年，Vol.90，pp.11830-11834（以下、「引用例３」という。）には、以下の事項が記載されている。 
　「ハンター病、またはムコ多糖症（ＭＰＳ）ＩＩ型は、リソソームイズロン酸−２−スルファターゼ（ＩＤＳ；ＥＣ３．１．６．１３）酵素活性の欠損の結果、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）基質、ヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸が全身に蓄積する結果として生じる、Ｘ染色体に刻まれた劣性の先天性代謝異常である（参照文献１−３を参照）。」（１１８３０頁左欄、本文１−７行） 
 　 
（４）拒絶査定において引用された、Iduronate 2-sulfatase precursor(Alpha-L-iduronate sulfate sulfatase)(Idursulfase)，UniProtKB/Swiss-Prot:P22304，[online]，２００７年　６月１２日，検索日2017年12月1日，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/124174?sat=11satkey=3524148（以下、「引用例７」という。）には、イズロン酸−２−スルファターゼ（ＩＤＳ）のアミノ酸配列が記載されている。
　
２．引用発明 
　引用例１の図３Ａに示されるタンデムベクターにおける「ＭＡｂ」とはＨＩＲＭＡｂのことであり、図３Ａの「ｄｒｕｇ」は、表１に具体的に示されるような医薬タンパク質を意味し、そして「ＭＡｂ−ＨＣ（抗体の重鎖）」の下流に「ｄｒｕｇ」が配置されているから、医薬タンパク質は、ＨＩＲＭＡｂの重鎖カルボキシル末端に融合されていると認められる。 
　したがって、上記（１−ア）〜（１−オ）の記載より、引用例１には、以下の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。 
　「ＨＩＲＭＡｂの重鎖カルボキシル末端に医薬タンパク質を融合させた融合タンパク質と、ＨＩＲＭＡｂの軽鎖を含む融合抗体であって、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する融合抗体。」 
 　 
３．対比 
　引用発明の「ＨＩＲＭＡｂ」は本願発明の「免疫グロブリン」に相当し、引用発明の「医薬タンパク質」と本願発明の「イズロン酸−２−スルファターゼ（ＩＤＳ）」とは、医薬タンパク質である点で共通すると認められる。 そして、引用発明におけるＨＩＲＭＡｂの重鎖カルボキシル末端と医薬タンパク質との融合は共有結合であると認められる。 
　したがって、両者は、 
「（ａ）免疫グロブリン重鎖および医薬タンパク質のアミノ酸配列を含む融合タンパク質であって、医薬タンパク質のアミノ酸配列が免疫グロブリン重鎖のアミノ酸配列のカルボキシ末端と共有結合している融合タンパク質；ならびに
　免疫グロブリン軽鎖
を含む融合抗体であって、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する、融合抗体。」である点で一致し、以下の点で相違すると認められる。 
 　 
（相違点１）医薬タンパク質が、本願発明では「アミノ酸配列が配列番号９と少なくとも９０％同一」である「イズロン酸−２−スルファターゼ（ＩＤＳ）」に特定されているのに対し、引用発明では特定されていない点。
　
（相違点２）融合抗体について、本願発明では「デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、またはヘパリンのＬ−イズロン酸　２−硫酸単位の２−硫酸基の加水分解を触媒し、イズロン酸−２−スルファターゼおよび免疫グロブリンが独立体としてのそれらの活性と比較してそれらの活性の少なくとも３０％をそれぞれ保持している」と特定されているのに対し、引用発明では特定されていない点。
　
４．判断 
（１）相違点１について 
　上記（１−ア）の記載から、引用発明の融合抗体は、医薬タンパク質を血管脳関門（ＢＢＢ）を通過して送達するための「分子トロイの木馬」として開発されたものと認められる。そして、上記（１−エ）、（１−オ）のとおり、引用例１には、ＢＢＢを通過させるべき医薬タンパク質として、「ｉｄｕｒｏｎａｔｅ−２−ｓｕｌｆａｒａｓｅ（ＩＤＳ）」が具体的に挙げられている。  
　引用例１にはＩＤＳの具体的なアミノ酸配列は記載されていないが、引用例７（２００７年６月１２日における、ＩＤＳのアミノ酸配列のデータベースの登録情報。）に示されるＩＤＳのアミノ酸配列は、本願優先日において周知であったと認められるところ、このアミノ酸配列は本願発明に特定される「アミノ酸配列が配列番号９と少なくとも９０％同一」のものに該当するから、引用例１の表１に記載されるＩＤＳは、本願発明に特定される「アミノ酸配列が配列番号９と少なくとも９０％同一」の「イズロン酸−２−スルファターゼ」に該当するものと認められる。
　そうすると、引用発明の医薬タンパク質として、「アミノ酸配列が配列番号９と少なくとも９０％同一」である「イズロン酸−２−スルファターゼ」を用いることは当業者が容易になし得ることである。
　したがって、相違点１は、当業者が容易になし得ることである。 
（２）相違点２について 
　引用発明は医薬タンパク質と抗体タンパク質という２つのタンパク質の融合タンパク質に関するが、２つのタンパク質を融合した融合タンパク質の作成は、作成された融合タンパク質が該２つのタンパク質それぞれの活性を併せ持つことを期待して行われるのであるから、融合タンパク質においてそれぞれの活性が保持されることは、当業者が当然に期待することである。 
　そして、以下のとおり、医薬タンパク質として引用例１の表１に列挙される「ＧＤＮＦ」、「ＢＤＮＦ」、「抗Ａβ抗体ｓｃＦｖ」、「ＩＤＵＡ」の４つ及び「アビジン」を抗体（ＨＩＲＭＡｂ）と融合した融合抗体について、以下に述べるように独立体の医薬タンパク質や独立体の抗体の活性が融合後にも保持されたことが示されていると認められる。
　ア　医薬タンパク質が「ＧＤＮＦ」である場合
　（１−キ）、（１−ク）には、図６Ａに示されるＧＤＮＦ活性のアッセイ系を用いてルシフェラーゼの発現を評価したところ、図６Ｂに示されるように、ＧＤＮＦは１．０３±０．３１ｎＭのＥＤ ５０でルシフェラーゼ発現を増加させ、ＨＩＲＭＡｂ − ＧＤＮＦも１．６８±０．４５ｎＭのＥＤ ５０でルシフェラーゼ発現を増加させたことが記載されており、このことから独立体の活性の６割程度の活性が融合後に保持されていることが示されていると認められる。
　また、インスリン受容体に対する親和性が抗体の独立体と融合抗体とで同程度であることが示されている（図５、摘記せず。）から、融合抗体の抗体部分の活性が同程度に保持されていることが読み取れる。
　さらに、引用例１には融合抗体がラットの脳に取り込まれたことも示されており（図７、摘記せず）融合抗体の脳への取り込みは、融合抗体のインスリン受容体に対する親和性が高いことを示していると認められる。
　イ　医薬タンパク質が「ＢＤＮＦ」である場合
　（１−ケ）、（１−コ）には、静脈に注射されたＨＩＲＭＡｂ−ＢＤＮＦ融合抗体が独立体のＨＩＲＭＡｂに匹敵する速さで血液から除去されたこと、融合抗体が脳へ取り込まれたことが示されており、ＨＩＲＭＡｂの活性が保持されたことが読み取れる。
　また、融合抗体がＢＤＮＦ独立体よりも高いＴＣＡ沈殿性を示したことが記載されており、このことはＢＤＮＦの活性が保持されたことを示すものと認められる。
　ウ　医薬タンパク質が「抗Ａβ（アミロイドβ）ｓｃＦｖ」である場合
　（１−サ）、（１−シ）には、ＨＩＲＭＡｂ−抗ＡβｓｃＦｖ融合抗体をトランスジェニックマウス脳へ投与すると、融合抗体は脳に取り込まれ、ＡＤ（アルツハイマー病）のアミロイドプラークに結合し、アミロイド斑が減少したことが記載されており、融合抗体において抗ＡβｓｃＦｖ、ＨＩＲＭＡｂそれぞれの活性が保持されたことが示されていると認められる。
　エ　医薬タンパク質が「ＩＤＵＡ」である場合
　（１−ス）には、ＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合抗体がアカゲザルの脳に取り込まれ、ＩＤＵＡ酵素特異的活性を与えたことが記載されている。
　また、引用例１において参照文献２０とされている引用例２には、ＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡが組換えＩＤＵＡに匹敵する活性を持つこと、ＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡは、ＨＩＲに高親和性で結合し、静脈内投与後に成体アカゲザルの脳に輸送されたことが記載されている（２−ア）。
　したがって、融合抗体においてＩＤＵＡ、ＨＩＲＭＡｂの活性が保持されたことが示されていると認められる
　
　オ　医薬タンパク質が「アビジン」である場合
　ＨＩＲＭＡｂ−アビジン融合タンパク質が２９６細胞に取り込まれ、ビオチンに結合したことが記載されており、ビオチンに結合するというアビジンの活性が保持されたと認められる。
　
　上記のとおり、引用例１には、上記ア〜オに示した５つの具体的な医薬タンパク質を含む融合抗体について、医薬タンパク質部分の活性および抗体部分の活性が保持されたことが示されていると認められる。そして、上記アの融合抗体は、「少なくとも３０％」の保持率を満足するものと認められる。上記イ〜オの融合抗体の具体的な保持率の数値は明らかではないが、「少なくとも３０％」はそれほど高い保持率ではないから、活性を有するものとして記載された上記イ〜オの融合抗体は、この程度の数値を満足している蓋然性が高い。
　さらに、引用例１には、医薬タンパク質が二量体として機能する場合、ＨＩＲＭＡｂの重鎖カルボキシル末端に医薬タンパク質を融合することによって、融合後に天然の二量体配置をとることが示されており（１−イ）、このことから、引用発明において融合された医薬タンパク質は、融合前の天然の立体構造が維持され、融合前の活性が融合後に保持されることを前提としたものであると理解される。 
　加えて、抗体タンパク質部分についても、医薬タンパク質はＨＩＲＭＡｂの重鎖カルボキシル末端に融合され、ＨＩＲＭＡｂの軽鎖はそのままであり、ＨＩＲＭＡｂの抗原結合部位は抗原であるＨＩＲに結合可能な状態にあるから、抗原結合活性は保持されることが推認される。
　したがって、引用例１、２の記載に接した当業者は、引用例１の表１に示されるような医薬タンパク質をＨＩＲＭＡｂとの融合抗体とした場合に、ある程度のの活性、例えば少なくとも３０％の活性が保持される蓋然性が高いことを予期するといえる。
　
　上記相違点１について判断したとおり、引用例１には医薬タンパク質としてＩＤＳが例示されているから、引用発明の医薬タンパク質をＩＤＳとした、ＩＤＳを含む融合抗体を特定することは当業者が容易になし得ることである。そして、融合抗体が所期の機能を果たすためには、医薬タンパク質部分及び抗体部分の両者の有効な活性が必要なのは明らかであり、上述のとおり、引用例１には５種類の融合抗体について、期待どおり、医薬タンパク質と抗体の両方の活性が保たれていたことが示されているのだから、ＩＤＳを含む融合抗体の医薬タンパク質部分及び抗体部分について、融合前の独立体ＩＤＳのＩＤＳ活性及び独立体抗体の活性を保持しているものであることを保持率の下限値で特定すること、すなわち「イズロン酸−２−スルファターゼおよび免疫グロブリンが独立体としてのそれらの活性と比較してそれらの活性の少なくとも３０％をそれぞれ保持している」と特定することも当業者が適宜なし得ることである。 
　また、引用例３に記載されるように、ＩＤＳがデルマタン硫酸、ヘパラン硫酸を基質として分解する酵素であることが知られているから、「デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、・・・・のＬ−イズロン酸　２−硫酸単位の２−硫酸基の加水分解を触媒する」はＩＤＳが有する活性を記述したものに過ぎない。 
　したがって、相違点２は当業者が容易になし得ることである。
　
　そして、本願発明において、引用例１〜３の記載から予測できない効果が奏されたとは認められない。 
　本願明細書の実施例には、融合抗体がハンター症候群の繊維芽細胞に取り込まれ、ＧＡＧ蓄積を減少させたことなどが記載されており、実施例で使用された融合抗体は“ＨＩＲ　Ａｂ”、すなわち抗ヒトインスリン受容体抗体（ＨＩＲＭＡｂ）を融合したものである。このＨＩＲＭＡｂについて、引用例１には「ＨＩＲＭＡｂは、ＢＢＢ薬物送達のベクターとして、ヒトＴｆＲに対するいずれの既知のｍＡｂよりも９００％活性が高い」（１−イ）と記載されており、融合抗体の抗体部分の違いによって融合抗体の奏する効果が異なることが推認され、本願発明の「免疫グロブリン」はＨＩＲＭＡｂ（抗ヒトインスリン受容体抗体）に特定されてないから、実施例に示されたＨＩＲＭＡｂを含む融合抗体の効果を本願発明全体の効果として参酌することはできない。
　
　よって、本願発明は、引用例１〜３に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。 
 
５．審判請求人の主張について 
　審判請求人は審判請求書において、概ね以下の点を主張している。
（１）本願明細書にβ−グルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）を抗体のカルボキシ末端と融合した場合に活性が＞９５％減少したことが開示されていることを挙げて、本願発明の融合抗体の活性が少なくとも３０％保持されることを予測できないこと。
（２）参考資料１（EMBO reports , Vol.6,No.7,p.655-660(2005)）を示し、ＩＤＳはスルファターゼ修飾因子１（ＳＵＭＦ１）によって媒介される翻訳後修飾を必要とするが、ＳＵＭＦ１がＩＤＳ融合タンパク質を認識するか、融合タンパク質の該翻訳後修飾が可能かどうかは予測できないこと。
（３）平成２９年７月３１日付け意見書に添付の参考資料１（ＭｃＧｒａｔｈ，J.Neurosci.,Res.,Vol.47,p.123-133(1997)）に、神経成長因子（ＮＧＦ）とトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するモノクローナル抗体の重鎖のカルボキシ末端の融合が、ＮＧＦの生物活性の減少をもたらしたことが開示されており、ＭｃＧｒａｔｈは「正しく折りたたまれたＮＧＦの製造に必要な加工のために、完全なＮＧＦ前駆体を抗体鎖の１つのアミノ末端に融合させることが必要であった」と結論付けているところ、このＭｃＧｒａｔｈの教示は、標的化抗体のカルボキシ末端と結合した活性剤からなる融合抗体に想到する阻害要因になること。
 　 
 　そこで、以下検討する。
（１）について
　上記４．で検討したとおり、引用例１、２の記載から、引用発明において医薬タンパク質としてＩＤＳを用いた場合に、融合前の独立体のＩＤＳ活性が融合後にある程度保持されることを当業者は予測するといえる。
　当業者の予測に反して、引用例１の表１に示される様々な医薬タンパク質の多くのものが活性を失ったことなど具体的に示された訳ではなく、表１に示されていない「ＧＵＳＢ」というただ一例で活性が減少したことが示されたに過ぎないから、この一例のみでは本願発明において予測できない効果が奏されたと認め得る十分な根拠にはならない。
 
（２）について
　本願の発明の詳細な説明には、本願発明の実施例として、ＩＤＳを含む融合抗体をＣＯＳ細胞で発現させて、ＩＤＳの独立体の酵素活性に匹敵する（保持率がかなり高い）ＩＤＳ活性を有する融合抗体が得られたことが記載されている（実施例２〜４、特に段落【０１６８】）。なお、上記参考資料１の記載からみてＣＯＳ細胞は内在性ＳＵＭＦ１を有していると認められる。
　これに対して引用例１には、「ＨＩＲＭＡｂ軽鎖ならびにＨＩＲＭＡｂ重鎖およびＧＤＮＦの融合遺伝子をコードする別々の発現プラスミドでＣＯＳ細胞を二重リポフェクションした（２４）。（１３３３頁左欄２０行３０〜３２行） 」、「ＨＩＲＭＡｂ−ＩＤＵＡ融合タンパク質をＣＯＳ細胞中で発現させ（１−ス）」と記載され、ＣＯＳ細胞を用いてＧＤＮＦやＩＤＵＡを含む融合抗体を発現させたことが示されている。そして、上記４．で述べたように、ＧＤＮＦを含む融合抗体においてＧＤＮＦ活性が６割程度保持されたことが示されており、また、引用例１において文献２０として引用されている引用例２にも、ＣＯＳ細胞を用いてＩＤＵＡを含む融合抗体を発現させ、得られた融合抗体のＩＤＵＡ活性が独立体の活性に匹敵することが記載されている。
　したがって、ＩＤＳを含む融合抗体をＣＯＳ細胞を用いて作成することは、引用例１の記載から当業者が容易になし得ることであり、そうすることでＩＤＳの独立体に匹敵するＩＤＳ活性を有する融合抗体が得られることも予測できるといえる。
　審判請求人が主張するように、ＳＵＭＦ１がＩＤＳ融合タンパク質を認識するかどうか、融合タンパク質の該翻訳後修飾が可能かどうかは不明であったかもしれないが、引用例１の表１に列挙される医薬タンパク質の中からＩＤＳを選択することを妨げるほどの事情があるとは認められず、上記参考資料１があっても本願発明が容易想到でないとはできない。
　
（３）について
　上記参考資料１には「抗体分子のＣ末端に成熟ＮＧＦを有し、結果的にこれらの前駆体配列を欠いていた（しかし、抗体シグナルペプチドは有していた）融合コンストラクトは、ＮＧＦ活性が大きく減少していた（Morrisonの未発表結果）」（１３０頁右欄６行〜１３１頁左欄２行）と記載されているが、本願発明には「活性の少なくとも３０％をそれぞれ保持している」と特定されており、ある程度活性が減少した融合抗体も包含するものであるから、引用発明において医薬タンパク質としてＮＧＦを用いた融合抗体が活性の保持要件を満足しないと直ちにいうことはできない。
　また、上記参考資料１に記載されているのは、融合抗体の抗体部分が抗トランスフェリン受容体抗体という特定のものであって、引用例１に具体的に記載され、本願の実施例でも使用されている抗インスリン受容体抗体とは異なるものであるし、医薬タンパク質部分もＮＧＦという特定のものであり、ＮＧＦ以外を融合した融合抗体については記載されていない。そうすると、当業者であっても、上記参考資料１に示された事項について、融合抗体の抗体部分が抗トランスフェリン受容体抗体以外の抗体、特に引用例１で用いられた抗インスリン受容体抗体である場合や、医薬タンパク質部分がＮＧＦ以外、特にＩＤＳの場合にも同様であると推認するとはいえない。
　したがって、参考資料１に示された事項をもって本願発明が容易想到でないとはできない。
 
　以上のとおり、審判請求人の主張は採用することができない。 
  
６．小活  
　よって、本願発明は引用例１〜３に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。  
 　  
 　  
第４　むすび  
　以上のとおり、この出願の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、他の請求項に係る発明について言及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。  
　よって、結論のとおり審決する。