(57)【要約】  本明細書では、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２活性に関連する疾患または障害を治療するための化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、及びかかる化合物の使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2022502497.tif 000049
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、場合により−ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＮＨＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、及びハロからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれの出現で、独立して、
−Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、フェニル−ＯＨ、フェニル−ＯＳＯ２ＮＨＭｅ、チエニル、及びフラニルからなる群から選択され、
Ｒ２が、−Ｈ、メチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、及びＣ１〜Ｃ３アルキル−５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれの出現で、独立して、−Ｈ、ハロ、及びメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩの化合物：
【化２】
2022502497.tif 000050
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、場合により−ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＮＨＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、存在しない、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、存在しない、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
【化３】
2022502497.tif 000051
は、任意の二重結合を示す］。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニルまたはチエニルであり、
Ｒ２が、存在しない、−Ｈ、メチル、及びＣ２−アルキル−５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、存在しない、−Ｈ、及び−Ｃ２−アルキル−５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４が、−Ｈ、シクロプロピル、及びメチルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記式Ｉまたは式ＩＩの化合物が、以下からなる群：
【化４−１】
2022502497.tif 000052
【化４−２】
2022502497.tif 000053
【化４−３】
2022502497.tif 000054
から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物：
【化５】
2022502497.tif 000055
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれの出現で、独立して、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方はＮであることを条件とし、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）２または−ＯＲ４であり、
Ｒ２は、ハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現で、独立して、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、及び−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲ６からなる群から選択され、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、
Ｒ４は、それぞれの出現で、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、それぞれの出現で、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、または３である］。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＮＨ２または−ＯＨであり、
Ｒ２が、ハロまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは場合により１つ以上のＲ５で置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現で、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、及び−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲ６からなる群から選択され、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、
Ｒ４は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎは、１、２、または３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式ＩＶの化合物：
【化６】
2022502497.tif 000056
である、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ３が、それぞれの出現で、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、及び−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲ６からなる群から選択され、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ５で置換されている、請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記式ＩＩＩの化合物が、以下からなる群：
【化７】
2022502497.tif 000057
から選択される、請求項６〜９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２の活性を阻害することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、または請求項１１の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２が介在する疾患を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、または請求項１１の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
前記疾患が、骨髄異形成症候群である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患が、異常ヘモグロビン症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記異常ヘモグロビン症が、鎌状赤血球症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記異常ヘモグロビン症が、βサラセミアである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が、脱毛症、脊髄性筋萎縮症、炎症性腸疾患、またはクローン潰瘍性大腸炎である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患が、糖尿病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が、難聴である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、または請求項１１の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
前記がんが、肺癌、結腸癌、または乳癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが、神経芽腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記がんが、急性骨髄性白血病または急性巨核球性白血病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記がんが、神経芽腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
糖尿病を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、または請求項１１の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
前記対象が、ヒトである、請求項１２〜２６のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年９月２５日に出願された米国特許仮出願第６２／７３６，２８０号及び２０１８年９月２５日に出願された米国特許仮出願第６２／７３６，２８１号に対する優先権を主張するものであり、その内容はその全体に援用される。
【背景技術】
【０００２】
関心の的となっている生物学的標的の１つに、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）がある（例えば、がんの治療用のヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤の使用の考察を参照。Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００１，  ７，  １９４；Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，  ２８７）。リシン残基のアセチル化及び脱アセチル化によるタンパク質の翻訳後修飾は、それらの細胞機能を調節する上で重要な役割を果たしている。ＨＤＡＣは、ヒストンタンパク質のＮ−アセチル−リシン残基及び他の転写調節因子の脱アセチル化を通じて遺伝子発現を調節する亜鉛加水分解酵素である（Ｈａｓｓｉｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １９９７，  １，  ３００−３０８）。ＨＤＡＣは細胞の形状及び分化を制御する細胞経路に関与しており、ＨＤＡＣ阻害剤はＨＤＡＣ阻害剤がなければ不応性のがんを治療する上で有効であることが示されている（Ｗａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  １９９８，  ９０，  １６２１−１６２５）。
【０００３】
補因子として亜鉛を用いる１１種類のヒトＨＤＡＣが同定されており（Ｔａｕｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，  ２７２，  ４０８−４１１；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ２７２，  ２８００１−  ２８００７．  Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １９９９，  ９６，  ４８６８−４８７３；Ｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  ２０００，  １４，  ５５−６６．  Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ２７５，  １５２５４−１５２６４；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ２００１，  ９８，  １０５７２−１０５７７；Ｖｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，  ２９１，  １３０４−１３５１）、これらのメンバーはそれらの酵母オーソログに対する配列同一性に基づいて３つのクラス（クラスＩ、ＩＩ、及びＩＶ）に分類される（Ｏ．  Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００９，  ２７７，  ８−２１）。クラスＩ  ＨＤＡＣには、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８が含まれ、これらは「古典的」ＨＤＡＣと呼ばれ、そのベースにＺｎ２＋  イオンを有する触媒ポケットを意味する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｔａｕｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，  ２７２，  ４０８−４１１
【非特許文献２】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ２７２，  ２８００１−  ２８００７
【非特許文献３】Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １９９９，  ９６，  ４８６８−４８７３
【非特許文献４】Ｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  ２０００，  １４，  ５５−６６
【非特許文献５】Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ２７５，  １５２５４−１５２６４
【非特許文献６】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ２００１，  ９８，  １０５７２−１０５７７
【非特許文献７】Ｖｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，  ２９１，  １３０４−１３５１
【非特許文献８】Ｏ．  Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００９，  ２７７，  ８−２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
構造的に多様なＨＤＡＣ阻害剤、特に特定のクラスのＨＤＡＣ及び個々のＨＤＡＣの強力な及び／または選択的な阻害剤を調製することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書では、がん、骨髄異形成症候群、及び異常ヘモグロビン症を含む、ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２機能に関連する障害を治療するための化合物及びこれらの化合物を使用する方法が提供される。
一態様では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2022502497.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
［式中、
Ｒ１は、アリール、アリール−ＯＨ、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、メチル、アルキル−シクロアルキル、及びアルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれの出現で、独立して、−Ｈ、ハロ、及びメチルからなる群から選択される。］
【０００７】
別の態様では、本明細書において、式ＩＩの化合物：
【化２】
2022502497.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
［式中、
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、存在しない、−Ｈ、メチル、及びアルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、存在しない、−Ｈ、及びアルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、シクロアルキル、及びメチルからなる群から選択され、
【化３】
2022502497.tif 000004
は、任意の二重結合を示す。］
【０００８】
更に別の態様では、本明細書において、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2022502497.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれの出現で、独立して、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方はＮであることを条件とし、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）２及び−ＯＲ４からなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５基で置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現で、独立して、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、及び−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲ６からなる群から選択され、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ５基で置換され、
Ｒ４は、それぞれの出現で、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、それぞれの出現で、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、それぞれの出現で、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、または３である。］
【０００９】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物：
【化５】
2022502497.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩である。
【００１０】
更に別の態様では、本明細書において、本明細書に記載される化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
いっそう別の態様では、本明細書において、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２の活性を阻害することを、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載される化合物または組成物のいずれかを対象に投与することを含む方法が提供される。
【００１２】
一態様では、本明細書において、必要な対象においてＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２が介在する疾患を治療する方法であって、本明細書に記載される化合物または組成物のいずれかを対象に投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書では、対象のがん、骨髄異形成症候群または異常ヘモグロビン症の治療に有用な化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００１４】
非限定的な態様において、これらの化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができる。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２阻害剤とみなされる。したがって、一態様では、本明細書で提供される化合物は、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２阻害剤として作用することにより、対象のがん、骨髄異形成症候群または異常ヘモグロビン症の治療に有用である。
【００１５】
定義
以下に、本明細書で使用される様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合において個別にまたはより大きな群の一部として限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて使用される用語に適用される。
【００１６】
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって広く理解されているものと同じ意味を一般的に有する。一般的に、本明細書で使用される命名法、ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学の実験手順は、当該技術分野においては周知の、広く使用されているものである。
【００１７】
本明細書で使用するところの冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、かかる冠詞の１つ、または複数（すなわち、少なくとも１つ）の文法上の目的語を指す。例として、「要素」とは、１つの要素または複数の要素を意味する。更に、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」なる用語、ならびに「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。
【００１８】
本明細書で使用するところの「約」なる用語は、当業者によって理解され、それが用いられる文脈においてある程度異なるであろう。量、時間の長さなどの測定可能な値を指す場合に本明細書中で使用するところの「約」なる用語は、開示する方法を実施する上でそのような変動は適切であることから、指定された値から±２０％または±１０％、例えば、±５％、±１％、及び±０．１％の変動を包含するものとする。
【００１９】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療される」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療」なる用語は、治療される状態、障害、または疾患に関連する、またはそれらによって引き起こされる少なくとも１つの症状の軽減または緩和を含む。特定の実施形態では、治療は、がん、異常ヘモグロビン症、または骨髄異形成症候群に関連する状態に対する有効量の本明細書で提供される化合物をＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２と接触させることを含む。
【００２０】
本明細書で使用するところの「予防する」または「予防」なる用語は、何の障害も疾患も生じていなかった場合には障害もしくは疾患の発症がないこと、または障害もしくは疾患の発症が既にあった場合には更なる障害もしくは疾患の発症がないことを意味する。また、障害または疾患に関連する症状の一部またはすべてを予防する能力も考慮される。
【００２１】
本明細書で使用するところの「患者」、「個体」、または「対象」なる用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びマウス類哺乳動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、または個体は、ヒトである。
【００２２】
本明細書で使用するところの「有効量」、「薬学的有効量」、及び「治療有効量」なる用語は、非毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらす上で充分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の低減もしくは緩和、または生体系の他の任意の所望の変化であり得る。任意の個々の症例における適切な治療量は、当業者が通常の実験を用いて決定することができる。
【００２３】
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される」なる用語は、化合物の生物学的活性または特性を無効化することなく個体に投与することができる担体または希釈剤などの物質であって、比較的非毒性である、すなわち、望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、それが含有される組成物の成分のいずれとも有害な形で相互作用することもなく個体にその物質を投与することができるような物質のことを指す。
【００２４】
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される塩」とは、開示される化合物の誘導体であって、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩の形に変換することによって改変されている誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸性塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。本明細書に記載される薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩が挙げられる。本明細書で検討する薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中、あるいは２つの混合物中、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。「薬学的に許容される塩」なる語句は、単塩すなわち１：１の塩に限定されない。例えば、「薬学的に許容される塩」には、ビス塩酸塩などのビス塩も含まれる。適当な塩のリストは、いずれもその全容を参照によって本明細書に援用するところのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見ることができる。
【００２５】
本明細書で使用するところの「組成物」または「薬学的組成物」なる用語は、少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。薬学的組成物は、化合物の、患者または対象への投与を容易にする。これらに限定されるものではないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼内、肺内、及び局所投与を含む、化合物を投与する複数の方法が当該技術分野において存在している。
【００２６】
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される担体」なる用語は、患者に有用な化合物がその目的とする機能を果たすことができるように、化合物を担持するまたは輸送することに関与する、液体または固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル封入物質などの薬学的に許容される物質、組成物、または担体を意味する。一般的には、そのようなコンストラクトは、ある臓器または身体の部分から別の臓器または身体の部分に運ばれるかまたは輸送される。それぞれの担体は、本明細書に開示される化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者にとって有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。医薬的に許容される担体として機能しうる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンなどのデンプン類、セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；トラガカント末；麦芽、ゼラチン、タルク；カカオバター及び坐剤用ワックスのような賦形剤；ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油などのオイル；プロピレングリコールなどのグリコール類、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに他の医薬製剤中に用いられる他の非毒性の相溶性物質が挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される担体」はまた、本発明内に開示される化合物の活性と適合性を有し、かつ患者にとって生理的に許容されるありとあらゆるコーティング、抗菌剤及び抗真菌薬剤、ならびに吸収遅延剤などを含む。補助的な活性化合物を組成物に添加することもできる。「薬学的に許容される担体」は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩を更に含むことができる。薬学的組成物に含まれ得る他の更なる成分は、当該技術分野では周知のものであり、例えば、本明細書に参照により援用するところのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。
【００２８】
「ＨＤＡＣ」なる用語は、コアヒストンのリシン残基からアセチル基を除去することで、凝集され、転写がサイレンシングされたクロマチンを形成する酵素であるヒストンデアセチラーゼを指す。現在、１８種の既知のヒストンデアセチラーゼがあり、４つのグループに分類されている。クラスＩ  ＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８を含み、酵母のＲＰＤ３遺伝子に関連している。クラスＩＩ  ＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、及びＨＤＡＣ１０を含み、酵母のＨｄａ１遺伝子に関連している。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは、サーチュインとしても知られ、Ｓｉｒ２遺伝子に関連しており、ＳＩＲＴ１−７が含まれる。クラスＩＶ  ＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ１１のみを含み、クラスＩとＩＩの両方のＨＤＡＣの機能を有する。「ＨＤＡＣ」なる用語は、特に明記しない限り、１８種の既知のヒストン脱水素酵素のいずれか１つ以上を指す。
【００２９】
本明細書で使用するところの「アルキル」なる用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に断らない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、直鎖及び分岐鎖を含む。一実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が本明細書で提供される。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの他の例としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用するところの「アルコキシ」なる用語は、−Ｏ−アルキル基を指す（アルキルは本明細書で定義するとおりである）。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。一実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が本明細書で提供される。
【００３１】
本明細書で使用するところの「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素、または臭素、より好ましくは、フッ素または塩素を意味する。
【００３２】
本明細書で使用するところの「シクロアルキル」なる用語は、縮合していてもよい１、２または３個の環を有する、部分的または完全に飽和した非芳香族炭素環系を意味する。「縮合した」なる用語は、第１の環と共通の（すなわち、共有された）２個の隣接する原子を有することによって、第２の環が存在する（すなわち、結合される、または形成される）ことを意味する。シクロアルキルにはまた、二環式構造中の各個々の環が３〜８個の範囲の原子を有する、本質的に架橋された、またはスピロ環式であってよい二環式構造も含まれる。「シクロアルキル」なる用語には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタニル、及びビシクロ［１．１．１］ペンチルが含まれる。一実施形態では、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基が本明細書で提供される。
【００３３】
本明細書で使用するところの「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、縮合していてもよい１、２または３個の環を有する非芳香族炭素環系を意味する（縮合は上記に定義したとおり）。ヘテロシクロアルキルにはまた、二環式構造中の各個々の環が３〜８個の範囲の原子を有し、０、１、または２個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含む、本質的に架橋された、またはスピロ環式であってよい二環式構造も含まれる。「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、これらに限定されるものではないが、環状エステル（すなわち、ラクトン）及び環状アミド（すなわち、ラクタム）を含み、詳細には、これらに限定されるものではないが、エポキシジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（すなわち、オキサニル）、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサスピロ［３．５］ノナニル、３−オキサスピロ［５．３］ノナニル、及び８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられる。一実施形態では、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル基が本明細書で提供される。
【００３４】
本明細書で使用するところの「芳香族」なる用語は、１つ以上の多価不飽和環を含み、芳香族の特徴を有する（すなわち、（４ｎ＋２）個の非局在化π（パイ）電子を有する（ｎは、整数である））、炭素環または複素環を指す。
【００３５】
本明細書で使用するところの「アリール」なる用語は、縮合していてもよい１、２または３個の環を含む芳香族炭素環系を意味する（縮合は上記に定義したとおり）。環が縮合している場合、環のうちの１つは完全不飽和でなければならず、縮合環（複数可）は完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和であってよい。「アリール」なる用語には、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インダニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルが含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１６個の炭素原子を有する。一実施形態では、Ｃ５〜Ｃ７のアリール基が本明細書で提供される。
【００３６】
本明細書で使用するところの「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、縮合していてもよい１、２または３個の環を有する芳香族炭素環系を意味する（縮合は上記に定義したとおり）。「ヘテロアリール」という用語には、これらに限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが含まれる。一実施形態では、Ｃ２〜Ｃ７のヘテロアリール基が本明細書で提供される。
【００３７】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分が、異なる環原子を介して指定された部分に結合または他の形で連結され得る場合（すなわち、特定の結合点を表記することなく示されるかまたは記載されている場合）、炭素原子を介する場合であってもまたは例えば３価窒素原子を介する場合であってもすべての可能な点が想定される点を理解されたい。例えば、「ピリジニル」なる用語は２−、３−、または４−ピリジニルを意味し、「チエニル」なる用語は２−または３−チオエニルを意味する、といった具合である。
【００３８】
本明細書で使用するところの「置換された」なる用語は、原子または原子団が、別の基に結合した置換基として水素を置換していることを意味する。
【００３９】
本明細書で使用するところの「場合により置換された」なる用語は、参照される基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。一実施形態では、参照される基は、場合により０個の置換基で置換されている、すなわち、参照される基は非置換である。別の実施形態では、参照される基は場合により、本明細書に記載される基から個々にかつ独立して選択される１つ以上の更なる基（複数可）で置換される。
【００４０】
化合物
一態様では、本明細書において、式Ｉの化合物：
【化６】
2022502497.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、場合により−ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＮＨＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、及びハロからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれの出現で、独立して、
−Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。］
【００４１】
一実施形態では、Ｒ１は、アリール、アリール−ＯＨ、及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、−Ｈ、メチル、アルキル−シクロアルキル、及びアルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４は、それぞれの出現で、独立して、−Ｈ、ハロ、及びメチルからなる群から選択される。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、フェニル−ＯＨ、チエニル、及びフラニルからなる群から選択される。更に別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。いっそう別の実施形態では、Ｒ１は、フェニル−ＯＨである。一実施形態では、Ｒ１は、チエニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、フラニルである。
【００４３】
更に別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、メチル、ＣＨ２−シクロアルキル、及びＣ１〜Ｃ３アルキル−５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。更に別の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いっそう別の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２−シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−５〜６員ヘテロシクロアルキルである。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれの出現で、独立して、−Ｈ、ハロ、及びメチルからなる群から選択される。更に別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれの出現で、独立して−Ｈである。いっそう別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれの出現で、独立してハロである。一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれの出現で、独立してメチルである。
【００４５】
別の実施形態では、アリールは６〜１０員の芳香環であり、ヘテロアリールは５〜１０員のヘテロ芳香環である。
【００４６】
別の態様では、本明細書において、式ＩＩの化合物：
【化７】
2022502497.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
［式中、
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、場合により−ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＮＨＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、存在しない、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、存在しない、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
【化８】
2022502497.tif 000009
は、任意の二重結合を示す。］
【００４７】
式ＩＩの実施形態において、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２は、存在しない、−Ｈ、メチル、及びアルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、存在しない、−Ｈ、及びアルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、シクロアルキル、及びメチルからなる群から選択される。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはチエニルである。更に別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。いっそう別の実施形態では、Ｒ１は、チエニルである。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ２は、存在しない、−Ｈ、メチル、及びＣ２−アルキル−５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。いっそう別の実施形態では、Ｒ２は存在しない。一実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。更に別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−アルキル−５〜６員ヘテロシクロアルキルである。
【００５０】
いっそう別の実施形態では、Ｒ３は、存在しない、−Ｈ、及び−Ｃ２−アルキル−５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ３は存在しない。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。更に別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−アルキル−５〜６員ヘテロシクロアルキルである。
【００５１】
いっそう別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｈ、シクロプロピル、及びメチルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。別の実施形態ではＲ４は、シクロプロピルである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【００５２】
別の実施形態では、アリールは６〜１０員の芳香環であり、ヘテロアリールは５〜１０員のヘテロ芳香環である。
【００５３】
いっそう別の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、以下からなる群：
【表１−１】
2022502497.tif 000010
【表１−２】
2022502497.tif 000011
【表１−３】
2022502497.tif 000012
【表１−４】
2022502497.tif 000013
【表１−５】
2022502497.tif 000014
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５４】
更に別の態様では、本明細書において、式ＩＩＩの化合物：
【化９】
2022502497.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれの出現で、独立して、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方はＮであることを条件とし、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ４）２または−ＯＲ４であり、
Ｒ２は、ハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５基で置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現で、独立して、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、及び−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲ６からなる群から選択され、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ５基で置換され、
Ｒ４は、それぞれの出現で、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、それぞれの出現で、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、または３である。］
【００５５】
式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２または−ＯＨであり、Ｒ２は、ハロまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ３は、それぞれの出現で、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、及び−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲ６からなる群から選択され、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ４は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは、１、２、または３である。
【００５６】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２または−ＯＨである。更に別の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。いっそう別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨである。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒ２は、ハロまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは場合により１つ以上のＲ５で置換されている。一実施形態では、Ｒ２は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは場合により１つ以上のＲ５で置換されている。
【００５８】
更に別の実施形態では、Ｒ３は、それぞれの出現で、独立して、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、及び−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲ６からなる群から選択され、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ５基で置換されている。いっそう別の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３はシクロアルキルであり、シクロアルキルは、場合により、１つ以上のＲ５で置換されている。一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、場合により、１つ以上のＲ５で置換されている。別の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。更に別の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。いっそう別の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲ６である。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ４は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６０】
いっそう別の実施形態では、Ｒ５は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、−Ｈである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６１】
更に別の実施形態では、Ｒ６は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いっそう別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｈである。一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６２】
別の実施形態では、ｎは１または２である。更に別の実施形態では、ｎは１である。いっそう別の実施形態では、ｎは２である。一実施形態では、ｎは３である。
【００６３】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物：
【化１０】
2022502497.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩である。
【００６４】
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ３は、それぞれの出現で、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、及び−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲ６からなる群から選択され、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ５で置換されている。更に別の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は、場合により１つ以上のＲ５で置換されたシクロアルキルである。いっそう別の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は、場合により１つ以上のＲ５で置換されたシクロアルキルである。一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。別の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。更に別の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲ６である。
【００６５】
式ＩＶの別の実施形態では、Ｒ６は、それぞれの出現で、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｈである。いっそう別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６６】
一実施形態では、ｎは、１、２、または３である。別の実施形態では、ｎは１である。更に別の実施形態では、ｎは２である。いっそう別の実施形態では、ｎは３である。
【００６７】
一実施形態では、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物は、以下からなる群：
【表２−１】
2022502497.tif 000017
【表２−２】
2022502497.tif 000018
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６８】
一態様では、本明細書において、本明細書に記載される化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００６９】
一実施形態では、開示される化合物は、互変異性体として存在してもよい。すべての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
【００７０】
本明細書に記載される化合物はまた、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物に含めるのに適した同位体の例としては、これらに限定されるものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、及び３５Ｓが挙げられる。別の実施形態では、同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布の研究において有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の増大または必要投薬量の低減）をもたらす。更に別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、２Ｈ（すなわち、重水素）同位体を含む。
【００７１】
いっそう別の実施形態では、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である。同位体標識化合物は、同位体標識化合物がなければ用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用する任意の好適な方法またはプロセスによって調製される。
【００７２】
本明細書に記載される特定の化合物、及び異なる置換基を有する本明細書に記載される式の１つ以上に包含される他の化合物は、本明細書に記載される技術及び材料を使用して、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５及び補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらをいずれも、かかる開示について参照によって援用する）に記載されるようにして合成される。本明細書に記載される化合物を調製するための一般的な方法は、本明細書に提供される式中に見られる様々な部分を導入するため、適当な試薬及び条件の使用によって改変される。
【００７３】
本明細書に記載される化合物は、商業的な供給源から入手可能な化合物から出発する任意の好適な手順を用いて合成されるか、または本明細書に記載される手順を用いて調製される。
【００７４】
治療方法
本明細書で提供される化合物は、本明細書で提供される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書で提供される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む、対象の疾患または状態を治療する方法で使用することができる。
【００７５】
一態様では、本明細書で、他のＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ６）に対してＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害することを、それを必要とする対象において行う方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、または表１もしくは表２の化合物のいずれか、または薬学的に許容されるそれらの塩を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００７６】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、他のＨＤＡＣに対して５〜１０００倍のＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２に対する選択性を有する。
【００７７】
別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、他のＨＤＡＣに対して約５〜１０００倍の、ＨＤＡＣ酵素アッセイで試験した場合のＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２に対する選択性を有する。
【００７８】
特定の実施形態において、化合物は、他のＨＤＡＣに対して１５〜４０倍のＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２に対する選択性を有する。
【００７９】
別の態様において、本明細書では、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２が介在する疾患を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、または表１もしくは表２の化合物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【００８０】
一実施形態では、疾患は、脱毛症、脊髄性筋萎縮症、炎症性腸疾患、及びクローン大腸炎からなる群から選択される。
【００８１】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、異常ヘモグロビン症に罹患しているかまたは異常ヘモグロビン症に罹患しやすい対象を治療することができる。別の実施形態では、化合物は、鎌状赤血球症またはβサラセミアを治療することができる。
【００８２】
別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、骨髄異形成症候群の治療に有用である。
【００８３】
一態様において、本明細書では、がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に治療有効量の本明細書に提供される化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与する含む方法が提供される。
【００８４】
いっそう別の実施形態では、がんは、肺癌、結腸及び直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎臓癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、網膜芽細胞腫、頸部癌、黒色腫及び／または皮膚癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、食道癌、及び固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽腫、白血病、またはリンパ腫である。他の実施形態において、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽腫、白血病、またはリンパ腫である。更なる実施形態において、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌である。
【００８５】
一実施形態において、がんは、神経芽腫である。
【００８６】
別の実施形態では、がんは、血液癌である。更に別の実施形態では、血液癌は、白血病またはリンパ腫である。いっそう別の実施形態では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。一実施形態では、白血病は、骨髄性、リンパ球性、骨髄球性、リンパ芽球性、または巨核球性白血病である。別の実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病または巨核球性白血病である。
【００８７】
別の態様において、本明細書では、難聴を治療または防止することを、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に治療有効量の本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００８８】
別の態様において、本明細書では、鎌状赤血球症、βサラセミア、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経芽腫、または巨核球性白血病を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に治療有効量の本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００８９】
更なる別の態様では、本明細書では、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２が介在する疾患を治療することを、それを必要とする対象において行うための方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、対象は、かかる治療を必要としているものとして特定される。別の実施形態では、治療方法は、対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、または本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を、所望の結果を得るのに必要な量及び時間で投与することを含む。
【００９０】
更に別の実施形態では、方法は、治療を必要とする（必要とするものとして特定された対象を含む）対象（ヒトまたは動物を含むがそれらに限定されない）への治療有効量の本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。
【００９１】
投与／用量／製剤
別の態様では、本明細書において、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００９２】
医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルを変えることで、患者に毒性を示すことなく、特定の患者に望ましい治療反応、組成物、及び投与方法を実現する上で有効な有効成分の量を得ることができる。
【００９３】
詳細には、選択される用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、投与の時間、化合物の排出速度、治療期間、化合物と併用される他の薬剤、化合物、または材料、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態、及び過去の病歴、ならびに医療分野では周知の同様の要因を含む、各種の要因によって決まる。
【００９４】
当該技術分野における通常の技術を有する医師、例えば、内科医または獣医師であれば、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、内科医または獣医師は、開示される化合物を投与するための医薬組成物の投与を、所望の治療効果を得るために必要な量より低い量で開始し、所望の効果が得られるまで用量を段階的に増加させることができる。
【００９５】
特定の実施形態では、投与を容易とし、用量を均一とするため、化合物を単位剤形で配合することが特に有利である。本明細書で使用するところの単位剤形とは、治療される患者の単位用量として適当な物理的に個別の単位のことを言い、各単位は、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の開示される化合物を必要な医薬溶媒とともに含む。単位剤形は、（ａ）開示される化合物の固有の特性及び得ようとする特定の治療効果、ならびに（ｂ）患者の疼痛、鬱病、または薬物依存症の治療用のかかる開示される化合物を調合する／製剤化する技術分野における本質的な制限によって規定され、またそれに直接依存する。
【００９６】
一実施形態では、本明細書で提供される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、治療有効量の開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
【００９７】
本明細書で検討する組成物のいずれの投与経路にも、経口、鼻腔、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、または局所が含まれる。化合物は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌側、（経）頬側、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲）、鼻腔（内）及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与などの、任意の適当な経路による投与を行うために製剤化することができる。一実施形態では、好ましい投与経路は、経口である。
【００９８】
適当な組成物及び剤形としては、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ゲルカプセル、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、膏薬、ローション、ディスク、座剤、鼻腔または経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末またはエアロゾル化した製剤、膀胱内投与用の組成物及び製剤などが含まれる。製剤及び組成物は、本明細書に記載される特定の製剤及び組成物に限定されない点は理解されるべきである。
【００９９】
経口投与の場合に、特に適当なものは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、座剤、またはカプセル、カプレット、及びゲルカプセルである。経口使用を目的とした組成物は、当該技術分野では周知の任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の剤を含有することができる。かかる賦形剤としては、例えば、乳糖などの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンなどの造粒剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が含まれる。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または、洗練性のため、もしくは活性成分の放出を遅延させるために既知の方法によってコーティングされてもよい。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【０１００】
非経口投与の場合、開示された化合物は、注射または注入用、例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射または注入用に、またはボーラス用量または連続注入での投与を行うために製剤化することができる。懸濁剤、安定剤、または分散剤などの他の調合剤を場合により含む、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液、またはエマルションを用いることができる。
【０１０１】
当業者であれば、通常の実験以上のことを行うことなく、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、請求項、及び実施例の数多くの均等物が認識されるか、または確認できるであろう。かかる均等物は、本開示の範囲内にあるものとみなされ、本明細書に添付された特許請求の範囲に包含される。例えば、これらに限定されるものではないが、反応時間、反応サイズ／容量、及び溶媒などの実験用試薬、触媒、圧力、大気条件、例えば、窒素雰囲気、及び還元／酸化剤を含む反応条件の変更は、当該技術分野では認識されている代替物とともに、通常の実験以上のものを行うことなく、本出願の範囲内に包含される点は理解されるべきである。
【０１０２】
値及び範囲が本明細書に示される場合は常に、これらの値及び範囲に包含されるすべての値及び範囲は本開示の範囲内に包含されるものとする点を理解されたい。更に、これらの範囲内にあるすべての値、ならびに値の範囲の上限または下限もまた、本出願によって想定されるところである。
【０１０３】
以下の実施例は、本開示の各態様を更に説明するものである。しかしながら、これらの実施例は、記載される本開示の教示をあらゆる意味で限定するものではない。
【実施例】
【０１０４】
本明細書に開示される化合物及び方法を以下の実施例により更に説明するが、実施例は更なる限定として解釈されるべきではない。本開示の実施においては、特に示されない限り、当該技術分野の技能の範囲内にある、有機合成、細胞生物学、細胞培養、及び分子生物学の従来の技術を用いる。
【０１０５】
略語
Ａｃ：アセチル
℃：摂氏度
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩
ＥＡ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラ：フィー
ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＰＥ：石油エーテル
Ｐｈ：フェニル
Ｐｙ：ピリジン
Ｒｕｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル
Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｌ：トルエンまたはトリル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
合成手順
実施例１−化合物００１の合成
【化１１】
2022502497.tif 000019
工程１：
メチル−４−（メチルアミノ）ベンゾエート（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．２８ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）をＥＡ及び水（ｖ：ｖ＝１、３０ｍＬ）中で混合し、室温で２０分間撹拌した。２−クロロアセチルクロリド（０．６３ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２４時間撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４で回収し、乾燥した。粗溶液を濃縮して化合物２を白色固体として得た（０．９ｇ、５７％）。
【０１０６】
工程２：
化合物２（０．９ｇ、３．７３４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。ＫＯＡｃ（７３６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４３３ｍｇ、０．２当量）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１６８ｍｇ、０．２当量）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡで洗浄した。固体を回収して化合物３（１．０ｇ、粗生成物）を得た。
【０１０７】
工程３：
化合物３（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩、２Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）中で撹拌した。混合物を濃縮して化合物４（８２３ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。
【０１０８】
工程４：
化合物４（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍＬ）に溶かした溶液にＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いでアミンｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１２３ｍｇ、０．９当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをＥＡ／水で抽出して化合物５（２５０ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０１０９】
工程５：
化合物５（２２０ｍｇ、粗生成物）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物００１（３８ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６４ （Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１１０】
実施例２−化合物００２の合成
【化１２】
2022502497.tif 000020
工程１：
メチル  ２−オキソインドリン−５−カルボンキシレート（３８２ｇ、２ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過し（フラッシュシリカゲル）、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルで精製して、化合物２（２９４ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
【０１１１】
工程２：
化合物２（４９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に加え、８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して化合物３（４６２ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
【０１１２】
工程３：
化合物３（２３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、アミンｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍＬ）中で加え合わせ、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルで精製して化合物４（２９８ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
【０１１３】
工程４：
化合物４（２４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物００２（１１９、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９８ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ ２Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）．３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２（ｍ， ２Ｈ），１．１７（ｍ， １Ｈ）， ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１１４】
実施例３−化合物００３の合成
【化１３】
2022502497.tif 000021
工程１：
メチル  ２−オキソインドリン−５−カルボキシレート（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）及び４−（２−クロロエチル）モルホリン（１．１６ｇ、６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水を加えた。粗混合物をＥＡ／水で抽出した。ＥＡ層を回収し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）を用いたコンビフラッシュで精製して化合物２を紫色固体（０．９ｇ、６０％）として得た。
【０１１５】
工程２：
化合物２（６０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に加え、混合物を１００℃で６時間加熱した。反応が完了した時点で混合物を次の工程のために濃縮した（５７０ｍｇ、９８％）。
【０１１６】
工程３：
化合物３（２９０ｍｇ、１ｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（２５５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＰｙ（１０ｍＬ）に溶かした溶液にＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得てＥＡ／水で抽出した。有機層を分離、乾燥し、コンビフラッシュで精製して化合物４（３９２ｍｇ、７０％）を紫色油状物として得た。
【０１１７】
工程４：
化合物４（３９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（酸条件）により精製して化合物００３（８０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ８Ｈ）， ５．７２−０．５２ （ｍ， ４１Ｈ）， ２．４８−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１１８】
実施例４−化合物００４の合成
【化１４】
2022502497.tif 000022
工程１：
化合物１（１７７ｍｇ、０５ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍＬ）に溶かした溶液にＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いでアミン  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２６０ｍｇ、０．９当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得、これをＥＡ／水で抽出して化合物２（２１８ｍｇ、６２％）を得た。
【０１１９】
工程２：
化合物２（２１８ｍｇ、０．６２）及びＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で加え合わせ、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物００４（１３８ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５０ （Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１２０】
実施例５−化合物００６の合成
【化１５】
2022502497.tif 000023
工程１：
化合物１（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン（１８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（１１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を５０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製した。化合物２を紫色油状物として得た（１００ｍｇ、３２％）。
【０１２１】
工程２：
化合物２（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（２Ｎ水溶液）に溶解した。反応混合物を４時間還流した。混合物を次の工程のために濃縮した（１００ｍｇ、粗生成物）。
【０１２２】
工程３：
化合物３（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル−カルバメート（８１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製した。無色油状物を化合物４として得た（４０ｍｇ、２０％）。
【０１２３】
工程４：
化合物４（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。次にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。淡紅色固体を得て化合物００６（４５ｍｇ、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ − １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１２４】
実施例６−化合物００７の合成
【化１６】
2022502497.tif 000024
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバメート（６３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン及び水（１０ｍＬ：５ｍＬ、ｖ：ｖ＝１）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．１当量）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。
【０１２５】
次いで、混合物をＥＡ／水で抽出した。有機層を分離、乾燥し、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝３）で精製して化合物２（４６２ｍｇ、７０％）を褐色固体として得た。
【０１２６】
工程２：
ＮａＨ（８５ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ、６０％）を、化合物２（２８０ｍｇ、０．８５モル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。反応物を５分間撹拌した後、メチルスルファモイルクロリド（１３０ｍｇ、０．１当量）を反応物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡ／水で抽出した。有機層を分離、乾燥し、濃縮して、化合物３（３５０ｍｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。
【０１２７】
工程３：
化合物３（３５０ｍｇ、粗生成物）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、６０℃でカルボール（１７５ｍｇ、５０％量）及びＦｅＣｌ３（１４ｍｇ、０．１当量）を加えた。ＮＨ２−ＮＨ２（１ｍＬ）を滴下し、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を回収して濃縮し、水で洗浄し、固体を乾燥させてアミン４（２８０ｍｇ、８０％）を得た。
【０１２８】
工程４：
１−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボン酸（１３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＰｙ（１０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（２８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてアミン４（２８０ｍｇ、粗生成物）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、沈殿物を回収して粗固体５（３００ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０１２９】
工程５：
化合物５の粗物質（１００ｍｇ、粗生成物）とＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（酸条件）で精製して、化合物００７（１７ｍｇ、５．４％、４工程）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７４ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１３０】
実施例７−化合物００９の合成
【化１７】
2022502497.tif 000025
工程１：
化合物１（８３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（４３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を一晩還流した。完了後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。白色固体物を化合物２として得た（３１２ｍｇ、３１％）。
【０１３１】
工程２：
化合物２（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製した。化合物３を無色油状物として単離した（５４ｍｇ、２３％）。
【０１３２】
工程３：
化合物３（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。次にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。化合物００９を白色固体として単離した（３０ｍｇ、ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５，２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７（ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８（ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７（ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。
【０１３３】
実施例８−化合物０１０の合成
【化１８】
2022502497.tif 000026
工程１：
化合物１（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１６４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＰｙ（３ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、水及びエーテルで洗浄した。白色固体を化合物２として得た（１００ｍｇ、７２％）。
【０１３４】
工程２：
化合物２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で加え合わせ、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基法）により精製した。白色固体を化合物０１０として得た（５６ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１３５】
実施例９−化合物０１１の合成
【化１９】
2022502497.tif 000027
工程１：
化合物３（２３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、アミン  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルで精製して化合物４（３０２ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
【０１３６】
工程２：
化合物４（２５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物０１１（１６１、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０４ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ ２Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）．３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２（ｍ， ２Ｈ），１．１７（ｍ， １Ｈ）， ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１３７】
実施例１０−化合物０１２の合成
【化２０】
2022502497.tif 000028
工程１：
化合物４（９５ｍｇ、０５ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍＬ）に溶かした溶液にＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いでアミン  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（１２０ｍｇ、０．９当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをＥＡ／水で抽出して化合物５（２２０ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０１３８】
工程２：
化合物５（２２０ｍｇ、粗生成物）とＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で混合した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物０１２（２５、１６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６８ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３９】
実施例１１−化合物０１３の合成
【化２１】
2022502497.tif 000029
工程１：
化合物３（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（２５５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＰｙ（１０ｍＬ）に溶かした溶液にＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得てＥＡ／水で抽出した。有機層を分離、乾燥し、コンビフラッシュで精製して化合物４（３７６ｍｇ、６８％）を紫色油状物として得た。
【０１４０】
工程２：
化合物４（３７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（酸条件）により精製して化合物０１３（１００ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５７ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６−７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ８Ｈ）， ５．７２−０．５２ （ｍ， ４１Ｈ）， ２．４８−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１４１】
実施例１２−化合物０１４の合成
【化２２】
2022502497.tif 000030
工程１：
化合物１（１７７ｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（６０％、１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で加え合わせた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。粗残渣をＰｙ（５ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルで精製して化合物２（２４６ｍｇ、５０％、２工程）を黄色固体として得た。
【０１４２】
工程２：
化合物２（２４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で加え合わせ、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して化合物０１４（１５６ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）。
【０１４３】
実施例１３−化合物０１５の合成
【化２３】
2022502497.tif 000031
工程１：
化合物１（９５ｍｇ、０５ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍＬ）に溶かした溶液にＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いでアミン  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（１２３ｍｇ、０．９当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをＥＡ／水で抽出して化合物２（２２６ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０１４４】
工程２：
化合物２（２２５ｍｇ、粗生成物）及びＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で加え合わせ、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物０１５（２０ｍｇ、１３％、２工程）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４８ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４５】
実施例１４−化合物０１６の合成
【化２４】
2022502497.tif 000032
工程１：
化合物１（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中で加え合わせ、反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製した。紫色油状物を化合物２として得た（２６０ｍｇ、粗生成物）。
【０１４６】
工程２：
化合物２（２００ｍｇ、粗生成物）をＨＣｌ（２Ｎ水溶液）に溶解した。反応物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を次の工程のために濃縮した（２００ｍｇ、粗生成物）。
【０１４７】
工程３：
化合物３（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製した。無色油状物を化合物４として得た（２９０ｍｇ、７７％）。
【０１４８】
工程４：
化合物４（２９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。次にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。淡紅色固体を得て、化合物０１６を得た（２００ｍｇ、ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１４９】
実施例１５−化合物０１８の合成
【化２５】
2022502497.tif 000033
工程１：
化合物１（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２００ｍｇ、１．０４  ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で加え合わせ、反応物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、粗生成物を次の工程に持ち越した（３００ｍｇ、粗生成物）。
【０１５０】
工程２：
粗化合物２（３００ｍｇ、粗生成物）及びＴＦＡ（３ｍＬ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（塩基法）により精製した。白色固体を得て、化合物０１８（１３０ｍｇ、４３％、２工程）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３４．８ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１５１】
実施例１６−化合物０１９の合成
【化２６】
2022502497.tif 000034
工程１：
化合物１（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル−カルバメート（１３９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍＬ）中で加え合わせ、反応物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、エーテル（２００ｍｇ、７８％）で洗浄した。
【０１５２】
工程２：
化合物２（２００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。白色固体を得て、化合物０１９（２７０ｍｇ、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１５３】
実施例１７−化合物０２０の合成
【化２７】
2022502497.tif 000035
工程１：
２−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍＬ）中で加え合わせ、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルで精製して化合物２（３１４ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。
【０１５４】
工程２：
化合物２（２２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で加え合わせ、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物０２０（１７０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４９ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１５５】
実施例１８及び１９−化合物０２１及び０２２の合成
【化２８】
2022502497.tif 000036
工程１：
化合物１（３５２ｇ、２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）で加え合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過し（フラッシュシリカゲル）、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルで精製して２ａと２ｂの混合物（２３１ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。
【０１５６】
工程２：
化合物２ａと２ｂの混合物（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で加え合わせ、６０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。粗物質をＰｙ（５ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と加え合わせ、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルで精製して４ａと４ｂの混合物（３８３ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。
【０１５７】
工程３：
化合物４ａと４ｂの混合物（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で加え合わせ、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをキラルＨＰＬＣにより精製して、化合物０２１（８８ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５−７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２−２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４６（ｍ， ４Ｈ）． 化合物 ０２２（８８ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５−７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１５８】
実施例２０−化合物０２４の合成
【化２９】
2022502497.tif 000037
工程１：
Ｎ２下、エチル  ７−ブロモイソキノリン−３−カルボキシレート（５８９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７４２ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で加え合わせた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物２を黄色固体として得た（４８６ｍｇ、７４％）。
【０１５９】
工程２：
エチル  ７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）イソキノリン−３−カルボキシレート（４８６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２１３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２．８ｍＬ）、水（４．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中で加え合わせた。反応が完了するまで、反応物を室温で撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを真空下で除去した。水相をｐＨ４に調整した。次いで、これを真空下で濃縮して粗生成物３（アッセイ：３９．５％）を得た。
【０１６０】
工程３：
７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）イソキノリン−３−カルボン酸（９９３ｍｇ、粗生成物、３９２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（４３９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をピリジン（６ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して化合物４（７１１ｍｇ、７９％）を得た。
【０１６１】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）イソキノリン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（７１１ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を０℃〜室温になるまで２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して生成物０２４を灰白色固体として得た（３８６．４ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）。
【０１６２】
実施例２１−化合物０２５の合成
【化３０】
2022502497.tif 000038
工程１：
Ｎ２下、エチル  ７−ブロモキノリン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３４６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を１００℃で加熱し、１８時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して化合物２を油状物として得た（６６５ｍｇ、６５％）。
【０１６３】
工程２：
エチル  ７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）キノリン−３−カルボキシレート（６６５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２９２ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７．６ｍＬ）、水（５．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）中で加え合わせた。反応が完了するまで室温で反応物を撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを真空下で除去した。水相をｐＨ７に調整し、真空下で濃縮して粗生成物３を得た。
【０１６４】
工程３：
７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡＴ（１２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（２５．５ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）中で加え合わせた。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。粗物質を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４を得た。
【０１６５】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）キノリン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（３７７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃〜室温まで２時間撹拌した。粗反応物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物０２５を黄色固体として得た（１１１ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）。
【０１６６】
実施例２２−化合物０２６の合成
【化３１】
2022502497.tif 000039
工程１：
３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（８．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。有機層を分離、乾燥し、真空下で濃縮して化合物２（１８ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。
【０１６７】
工程２：
化合物２（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、エチル  ７−ブロモキノリン−３−カルボキシレート（１．４０ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．８７ｇ、１５ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）中で加え合わせた。反応物をＮ２雰囲気下、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。有機層を分離、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（１．１６ｇ、６０％）を黄色固体として得た。
【０１６８】
工程３：
化合物３（３．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ、４０ｍＬ）を粗反応混合物に加えた。得られた混合物を濾過して化合物４（３５０ｇ、９７％）を黄色固体として得た。
【０１６９】
工程４：
化合物４（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＰｙ（１０ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。有機層を分離、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５（５０６ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。
【０１７０】
工程５：
化合物５（３１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して０２６（２００ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．２１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３１２−８．２８９ （ｄ， Ｊ＝９．２， １Ｈ）， ７．８４４ （Ｓ， １Ｈ）， ７．７１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３５−７．５００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９３−７．４０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８８−７．３５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５６−７．１４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９５−４．３６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２９−３．１００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９６−２．５６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５３−２．２１９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１７１】
実施例２３−化合物０２７の合成
【化３２】
2022502497.tif 000040
工程１：
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２４８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルカルバメート（２３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、化合物３を得た。
【０１７２】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド）フェニルカルバメート（０．７４ｍｍｏｌ）を水及びＭｅＯＨに溶解した。ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を０℃〜室温まで１８時間撹拌した後、真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して生成物０２７を灰色固体（３０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１（ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｔ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１７３】
実施例２４−化合物０２８の合成
【化３３】
2022502497.tif 000041
工程１：
４−ブロモ−２−ニトロフェノール（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（４６４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、触媒）を加え、次いで無水酢酸（２５８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝３：１）により精製して化合物２を黄色固体（５７６ｍｇ、９６％）として得た。
【０１７４】
工程２：
Ｎ２下、４−ブロモ−２−ニトロフェニルアセテート（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。チオフェン−２−イルボロン酸（８７６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波下、１３０℃で３０分間撹拌した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）により精製して化合物３（４８５ｍｇ、２６％）を得た。
【０１７５】
工程３：
２−ニトロ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルアセテート（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１５ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量／重量％）、ＡｃＯＨ（１１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、触媒）を加えた。混合物をＨ２下、６０℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を濾過して所望のアミン４（４３０ｍｇ、９７％）を得た。
【０１７６】
工程４：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物４（３２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン（８ｍＬ）に溶解した。反応溶液を室温で１８時間撹拌した後、真空下で濃縮した。粗残渣を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣を分取ＴＬＣにより精製して生成物５（４６０ｍｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。
【０１７７】
工程５：
粗生成物５（４６０ｍｇ、粗生成物）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にアンモニア（２ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を分取ＴＬＣにより精製して所望の生成物６（１２７ｍｇ、２２％、２工程）を得た。
【０１７８】
工程６：
０℃でｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（（２−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に加えた混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を０℃〜室温まで２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して０２８を白色固体として得た（１２．５ｍｇ、ＦＡ塩）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．６ Ｈｚ，， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ４Ｈ）。
【０１７９】
実施例２５−化合物０２９の合成
【化３４】
2022502497.tif 000042
工程１：
Ｎ２下、エチル  ７−ブロモキノリン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−エタンアミン（１３４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して化合物２（２８８ｍｇ、４７％）を得た。
【０１８０】
工程２：
エチル  ７−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−カルボキシレート（２８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１３３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）、水（２．６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中で加え合わせた。反応が完了するまで室温で反応物を撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを真空下で除去し、水相をｐＨ７に調整した。次いで、水相を真空下で濃縮して粗生成物３を得た。
【０１８１】
工程３：
７−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸（２４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍＬ）中で加え合わせた。残渣を水で洗浄し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２で溶出）により精製して化合物４を黄色固体として得た（３００ｍｇ、収率：６７％）。
【０１８２】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（７−（２−（メトキシエチルアミノ）キノリン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で加え、反応物を０℃〜室温まで２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して生成物０２９を黄色固体（１２０．４ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１８３】
実施例２６−化合物０３０の合成
【化３５】
2022502497.tif 000043
工程１：
Ｎ２下、エチル  ７−ブロモキノリン−３−カルボキシレート（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を１００℃で一晩撹拌した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２で溶出）により精製して化合物２（２５０ｍｇ、８９％）を得た。
【０１８４】
工程２：
エチル  ７−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）キノリン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を６０℃で４時間撹拌した後、真空下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。水相をｐＨ７に調整した後、真空下で濃縮して化合物３（２００ｍｇ、８９％）を得た。
【０１８５】
工程３：
７−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）キノリン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（２２３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４４４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで反応物を真空下で濃縮し、粗物質をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１：１で溶出）によって精製して化合物４（３００ｍｇ、７６％）を得た。
【０１８６】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（７−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）キノリン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１：１）により精製して生成物０３０（７０ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１８７】
実施例２７−化合物０３１の合成
【化３６】
2022502497.tif 000044
工程１：
Ｎ２下、エチル  ７−ブロモキノリン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１７４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を１００℃で一晩撹拌した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２で溶出）により精製して化合物２（２８０ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０１８８】
工程２：
エチル  ７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）キノリン−３−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で加え合わせ、反応物を６０℃で４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。水相をｐＨ７に調整してから真空下で濃縮して化合物３（２８０ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０１８９】
工程３：
７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）キノリン−３−カルボン酸（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（２３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮し、粗物質を次の工程に持ち越した（４００ｍｇ、粗生成物）。
【０１９０】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）キノリン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で加え合わせ、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基法）によって精製して生成物０３１（５７ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０， １Ｈ）， ７．３１−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）。
【０１９１】
実施例２８−化合物０３２の合成
【化３７】
2022502497.tif 000045
工程１：
Ｎ２下、エチル  ７−ブロモキノリン−３−カルボキシレート（１．１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（４３２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（９１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．５６３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（５３ｍＬ）中で加え合わせ、１００℃で１８時間撹拌した。粗物質をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２で溶出）により精製して化合物２（１．１ｇ、９３．６％）を得た。
【０１９２】
工程２：
エチル  ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート（１．１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４６３ｍｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ）及び水（７．６ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で４時間撹拌した後、真空下で濃縮してＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。水相をｐＨ７に調整してから真空下で濃縮して化合物３（２ｇ、粗生成物）を得た。
【０１９３】
工程３：
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸（１．０６５ｇ、粗生成物）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（４８４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７５０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をピリジン（１９ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、粗残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１：１で溶出）によって精製して化合物５（１．９ｇ、粗生成物）を得た。
【０１９４】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（１．９ｇ、粗生成物）及びＴＦＡ（５ｍＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で加え合わせた。反応物を室温で１時間撹拌した後、真空下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮａＨＣＯ３／水−アセトニトリル）により精製して生成物０３２（３６５ｍｇ、４５．６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４４ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｔ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１９５】
実施例２９−薬物動態
雄のＳＤラットを一晩絶食させた。本発明の各化合物を最終濃度の１０倍でジメチルアセトアミドに溶解した後、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５（ＢＡＳＦ）を最終濃度１０％となるように加えた。最後に、８０％生理食塩水を加え、ボルテックスにかけて透明な溶液を得た。ＩＶ投与の場合、３匹の動物に１ｍｇ／ｋｇの化合物を足の背静脈に注射した。ＰＯ投与の場合、５ｍｇ／ｋｇの化合物を強制経口投与した。投与の５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間後に尾静脈からＫ２ＥＤＴＡチューブに血液を採取した。血液を４℃で５分間、２０００ｇで遠心して血漿を得た。血漿をアセトニトリルで抽出し、化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。血漿中の化合物の濃度をラット血漿中の標準曲線から計算した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェアを使用して、ＩＶクリアランス（Ｌ／ｈ／ｋｇ）と曲線下面積（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）を計算した。用量調整したＩＶ及び経口投与の曲線下面積を用いて経口バイオアベイラビリティを計算した。
【０１９６】
薬物動態特性をラットカセット投与実験で評価した。ＩＶクリアランス（ＩＶ  Ｃｌｒ）の単位は、Ｌ／ｈｒ／ｋｇである。経口最大血漿濃度（ＰＯ  Ｃｍａｘ）の単位は、ｎｇ／ｍｌである。経口血漿半減期（ＰＯ  Ｔ１／２）の単位は、時間である。経口の曲線下面積（ＰＯ  ＡＵＣ）の単位は、時間＊ｎｇ／ｍｌである。経口経路によって吸収される割合（Ｆ％）は、用量調整した、ＩＶ領域の曲線下面積に対する経口の曲線下面積の割合である。結果の要約を以下の表３及び表４に示す。
【０１９７】
【表３】
2022502497.tif 000046
【表４】
2022502497.tif 000047
実施例２１：ＨＤＡＣ酵素アッセイ
試験用の各化合物をＤＭＳＯで最終濃度の５０倍に希釈し、１０濃度の３倍希釈系列を調製した。各化合物をアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％ＢＳＡ、２０μＭ  ＴＣＥＰ）で希釈して、それらの最終濃度の６倍にした。各ＨＤＡＣ酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入）をアッセイバッファーでそれらの最終濃度の１．５倍に希釈した。最終濃度０．０５μＭのトリペプチド基質とトリプシンを、アッセイバッファーでそれらの最終濃度の６倍に希釈した。これらのアッセイで使用した最終酵素濃度は、３．３ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ１）、０．２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ２）、及び０．０８ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ３）とした。使用した最終基質濃度は、１６μＭ（ＨＤＡＣ１）、１０μＭ（ＨＤＡＣ２）、及び１７μＭ（ＨＤＡＣ３）とした。
【０１９８】
５μｌの各化合物と２０μｌの酵素を、黒色の不透明な３８４ウェルプレートのウェルに２重で加えた。酵素と化合物を室温で１０分間一緒にインキュベートした。５μｌの基質を各ウェルに加え、プレートを６０秒間振とうし、Ｖｉｃｔｏｒ２マイクロタイタープレートリーダーに入れた。蛍光の発生を６０分間モニターし、反応の線形速度を計算した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して４パラメーターカーブフィットによってＩＣ５０を決定した。
【０１９９】
【表５】
2022502497.tif 000048
開示された主題は、本明細書に記載される特定の実施形態及び実施例によってその範囲が限定されるべきではない。実際、記載されたもの以外の開示の様々な改変が上記の説明及び添付の図面より当業者には明らかとなろう。これらの改変は、添付の「特許請求の範囲」の範囲に含まれるものとする。
【０２００】
本明細書に引用されるすべての参照文献（例えば、刊行物または特許もしくは特許出願）は、恰もそれぞれの個々の参照文献（例えば、刊行物または特許もしくは特許出願）があらゆる目的でその全体において参照によって援用されていることが具体的かつ個別に示されているものと同様にして同じ程度で、それらの全体をあらゆる目的で参照によって本明細書に援用するものである。他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内に包含される。
【国際調査報告】
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2022502497.tif 000059