(57)【要約】  ＦＧＦＲ３の機能獲得型突然変異は、軟骨異形成の１ファミリー、すなわち、最も一般的な形態の低身長症である軟骨無形成症（ＡＣＨ）、致命的な形態の低身長症であるタナトフォリック骨異形成症（ＴＤ）、並びに、軟骨低形成症（ＨＣＨ）に関与している。近年のデータは、インフィグラチニブ（ＮＶＰ−ＢＧＪ３９８）が、軟骨無形成症の病理学的特徴を修正し、インフィグラチニブをＦＧＦＲ３関連骨疾患の治療アプローチ候補として支持する。今回、本発明者らは、薬物を用いて妊娠中の骨格の不完全な成長を処置する実行可能性を調べた。本発明者らは、Ｅ１４．５日胚から毎日続けて（生誕後）１日目まで皮下注射された薬物（４mg/kg）を用いて、妊娠した雌Ｆｇｆｒ３Ｎｅｏ/Ｙ３６７Ｃマウスを処置した。データは、妊娠マウスにおける５日間のＢＧＪ３９８による処置が、胚段階中に起こった１５個の骨格異常を成功裡に抑制したことを示した。よって、本発明は、インフィグラチニブを用いた、妊娠中のＦＧＦＲ３関連骨疾患の処置法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
妊娠被験者に有効量のインフィグラチニブを投与する工程を含む、胎児のＦＧＦＲ３（線維芽細胞増殖因子受容体３）関連骨疾患を処置する方法。
【請求項２】
ＦＧＦＲ３関連骨疾患が、ＦＧＦＲ３に関連した軟骨異形成症である、請求項１の方法。
【請求項３】
ＦＧＦＲ３に関連した軟骨異形成症が、Ｉ型タナトフォリック骨異形成症、ＩＩ型タナトフォリック骨異形成症、軟骨低形成症、軟骨無形成症、発達遅滞と黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症、及び軟骨低形成症からなる群より選択される、請求項２の方法。
【請求項４】
ＦＧＦＲ３関連骨疾患が、ＦＧＦＲ３に関連した頭蓋骨縫合早期癒合症である、請求項１の方法。
【請求項５】
ＦＧＦＲ３に関連した頭蓋骨縫合早期癒合症が、ムンケ症候群である、請求項４の方法。
【請求項６】
インフィグラチニブが、妊娠被験者に経口投与又は皮下投与される、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景：
本発明は、妊娠中のＦＧＦＲ３関連骨疾患の処置法に関する。
【０００２】
発明の背景：
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、５つのチロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫ）の中の１ファミリーであり、胚発生及び生後発達の全期間におよぶ、軟骨性骨化中及び膜性骨化中の骨格発達の重要な調節因子である。ＦＧＦＲ３は、骨及び軟骨の両方において発現され、ＦＧＦＲ３のシグナル伝達は、骨格の発達中の様々な生物学的事象を調節する。ＦＧＦＲ３の機能獲得型突然変異は、軟骨異形成症の１ファミリー、すなわち、最も一般的な形態の低身長症である軟骨無形成症（ＡＣＨ）、致命的な形態の低身長症であるタナトフォリック骨異形成症（ＴＤ）、並びに、軟骨低形成症（ＨＣＨ）に関与している。病原性優性ＦＧＦＲ３突然変異は、頭蓋骨縫合早期癒合症も引き起こす。ムンケ症候群は、最も一般的な頭蓋骨縫合早期癒合症症候群であり、黒色表皮腫（ＣＡＮ）を伴うクルーゾン症候群は、稀な症候群である。ＦＧＦＲ３は、成長軟骨板において重要な役割を果たし、軟骨細胞の増殖速度及び軟骨細胞肥大の惹起の両方を抑制するように作用する。近年のデータは、インフィグラチニブ（ＮＶＰ−ＢＧＪ３９８）が、軟骨無形成症の病理学的特徴を修正し、インフィグラチニブをＦＧＦＲ３関連骨疾患の治療アプローチ候補として支持する（Komla-Ebri, D., Dambroise, E., Kramer, I., Benoist-Lasselin, C., Kaci, N., Le Gall, C. & Kneissel, M. (2016). Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. The Journal of clinical investigation, 126(5), 1871-1884 and Biosse Duplan, M., Komla-Ebri, D., Heuze, Y., Estibals, V., Gaudas, E., Kaci, N. & Porta, D. G. (2016). Meckel’s and condylar cartilages anomalies in achondroplasia result in defective development and growth of the mandible. Human molecular genetics, 25(14), 2997-3010）。
【０００３】
発明の要約：
本発明は、妊娠中のＦＧＦＲ３関連骨疾患の処置法に関する。特に、本発明は、請求項によって定義される。
【０００４】
発明の詳細な説明：
本発明は、妊娠被験者に有効量のインフィグラチニブを投与する工程を含む、胎児のＦＧＦＲ３（線維芽細胞増殖因子受容体３）関連骨疾患を処置する方法に関する。
【０００５】
本明細書において使用する「被験者」という用語は、哺乳動物、例えばげっ歯類、ネコ、イヌ、及び霊長類を示す。特に、本発明による被験者はヒトである。本明細書において使用する「被験者」という用語は「患者」を包含する。
【０００６】
本明細書において使用する「ＦＧＦＲ３」、「ＦＧＦＲ３チロシンキナーゼ受容体」及び「ＦＧＦＲ３受容体」という用語は、明細書全体を通して同義語として使用され、天然に存在するＦＧＦＲ３の全てのアイソフォームを指す。ＦＧＦＲ３の例示的なヒトアミノ酸配列は、配列番号１によって示される。
【化１】
2022502408.tif 000002
【０００７】
本明細書において使用する「恒常的に活性なＦＧＦＲ３受容体変異体」、「恒常的に活性なＦＧＦＲ３の突然変異体」又は「恒常的な活性を示すＦＧＦＲ３突然変異体」という表現は同義語として使用され、生物学的活性を示す（すなわち、下流シグナル伝達をトリガーする）、及び／又は、ＦＧＦリガンドの存在下において対応する野生型受容体の生物学的活性よりも高い生物学的活性を示す、該受容体の突然変異体を指す。本発明による恒常的に活性なＦＧＦＲ３変異体は特に、（残基は、線維芽細胞増殖因子受容体３アイソフォーム１（８０６アミノ酸長）の前駆体におけるその位置に応じて番号付けされる）：８４位のセリン残基がリジンで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＳ８４Ｌと命名）；２４８位のアルギニン残基がシステインで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＲ２００Ｃと命名）；２４８位のアルギニン残基がシステインで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＲ２４８Ｃと命名）；２４９位のセリン残基がシステインで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＳ２４９Ｃと命名）；２５０位のプロリン残基がアルギニンで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＰ２５０Ｒと命名）；２６２位のアスパラギン残基がヒスチジンで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＮ２６２Ｈと命名）；２６８位のグリシン残基がシステインで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＧ２６８Ｃと命名）；２７８位のチロシン残基がシステインで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＹ２７８Ｃと命名）；２７９位のセリン残基がシステインで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＳ２７９Ｃと命名）；３７０位のグリシン残基がシステインで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＧ３７０Ｃと命名）；３７１位のセリン残基がシステインで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＳ３７１Ｃと命名）；３７３位のチロシン残基がシステインで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＹ３７３Ｃと命名）；３８０位のグリシン残基がアルギニンで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＧ３８０Ｒと命名）；３８１位のバリン残基がグルタメートで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＶ３８１Ｅと命名）；３９１位のアラニン残基がグルタメートで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＡ３９１Ｅと命名）；５４０位のアスパラギン残基がリジンで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＮ５４０Ｋと命名）；終結コドンが塩基の置換に因り削除されている突然変異体、特に、終結コドンがアルギニン、システイン、グリシン、セリン、又はトリプトファンコドンにおいて突然変異している突然変異体（本明細書において以下にはそれぞれＸ８０７Ｒ、Ｘ８０７Ｃ、Ｘ８０７Ｇ、Ｘ８０７Ｓ及びＸ８０７Ｗと命名）；６５０位のリジン残基が別の残基、特にメチオニン、グルタメート、アスパラギン、又はグルタミンで置換されている突然変異体（本明細書において以下にはＫ６５０Ｍ、Ｋ６５０Ｅ、Ｋ６５０Ｎ及びＫ６５０Ｑと命名）からなる群より選択される。典型的には、本発明による恒常的に活性なＦＧＦＲ３変異体は、Ｋ６５０Ｍ、Ｋ６５０Ｅ又はＹ３７３Ｃ突然変異体である。
【０００８】
本明細書において使用する「ＦＧＦＲ３関連骨疾患」という用語は、ＦＧＦＲ３の異常に増加した活性化によって、特にＦＧＦＲ３受容体の恒常的に活性な突然変異体、特に上記のような恒常的に活性なＦＧＦＲ３受容体の突然変異体の発現によって引き起こされる、骨疾患を意味することを意図する。該用語は、ＦＧＦＲ３に関連した軟骨異形成症及びＦＧＦＲ３に関連した頭蓋骨縫合早期癒合症を包含する。
【０００９】
ＦＧＦＲ３に関連した軟骨異形成症としては、Ｉ型タナトフォリック骨異形成症、ＩＩ型タナトフォリック骨異形成症、軟骨低形成症、軟骨無形成症、及びＳＡＤＤＡＮ（発達遅滞と黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症）が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施態様では、ＦＧＦＲ３に関連した骨格の骨軟骨異形成症は、上記に定義されているような、恒常的に活性なＦＧＦＲ３受容体変異体の被験者における発現によって引き起こされる。いくつかの実施態様では、ＦＧＦＲ３に関連した軟骨異形成症は、恒常的に活性なＦＧＦＲ３受容体の突然変異体Ｇ３８０Ｒの発現によって引き起こされる、軟骨無形成症である。いくつかの実施態様では、ＦＧＦＲ３に関連した軟骨異形成症は、恒常的に活性なＦＧＦＲ３受容体の突然変異体であるＮ５４０Ｋ、Ｋ６５０Ｎ、Ｋ６５０Ｑ、Ｓ８４Ｌ、Ｒ２００Ｃ、Ｎ２６２Ｈ、Ｇ２６８Ｃ、Ｙ２７８Ｃ、Ｓ２７９Ｃ、Ｖ３８１Ｅの発現によって引き起こされる軟骨低形成症である。いくつかの実施態様では、ＦＧＦＲ３に関連した軟骨異形成症は、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４８Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｓ３７１Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、Ｘ８０７Ｒ、Ｘ８０７Ｃ、Ｘ８０７Ｇ、Ｘ８０７Ｓ、Ｘ８０７Ｗ及びＫ６５０ＭのＦＧＦＲ３受容体からなる群より選択された、恒常的に活性なＦＧＦＲ３受容体の突然変異体の発現によって引き起こされる、Ｉ型タナトフォリック骨異形成症である。いくつかの実施態様では、ＦＧＦＲ３に関連した軟骨異形成症は、恒常的に活性なＦＧＦＲ３受容体の突然変異体Ｋ６５０Ｅの発現によって引き起こされる、ＩＩ型タナトフォリック骨異形成症である。いくつかの実施態様では、ＦＧＦＲ３に関連した軟骨異形成症は、恒常的に活性なＦＧＦＲ３受容体の突然変異体Ｋ６５０Ｍの発現によって引き起こされる、発達遅滞と黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症である。
【００１０】
いくつかの実施態様では、ＦＧＦＲ３に関連した頭蓋骨縫合早期癒合症は、恒常的に活性なＦＧＦＲ３受容体の突然変異体Ｐ２５０Ｒの発現によって引き起こされるムンケ症候群、又は、恒常的に活性なＦＧＦＲ３受容体の突然変異体Ａ３９１Ｅの発現によって引き起こされる黒色表皮腫を伴うクルーゾン症候群である。
【００１１】
ＦＧＦＲ３関連骨疾患の出生前診断は慣用的に行なわれ、これは典型的には超音波による評価を含み、侵襲的診断（例えば羊水穿刺又は絨毛生検）を使用した遺伝子検査（すなわち、ＦＧＦＲ３の突然変異についてのＤＮＡ検査）、又は非侵襲的出生前診断（ＮＩＰＤ）、例えば母体血から単離された胎児ＤＮＡの両方によって確定される。
【００１２】
本明細書において使用する「処置」又は「処置する」という用語は、予防的又は防止的処置、並びに、治癒的な処置、患者の容態を改善する処置、又は疾患修飾的な処置（疾患を罹患するリスクのある又は疾患を罹患したと疑われる患者の処置、並びに、病気であるか又は疾患若しくは医学的容態に罹患していると診断されている患者の処置を含む）の両方を指し、臨床的再発の抑制も含む。処置は、医学的障害を有しているか又は最終的に障害に罹患する可能性がある被験者に、障害若しくは再発している障害の発症を予防、治癒、遅延するために、その重症度を低減するために、又はその１つ以上の症状を寛解するために、あるいは、このような処置を行なわない場合に予想される生存期間を超えるように被験者の生存期間を延長するために投与され得る。「治療処方計画」によって、病気の処置パターン、例えば、治療中に使用される投薬パターンを意味する。治療処方計画は、誘導処方計画及び維持処方計画を含み得る。「誘導処方計画」又は「誘導期間」という語句は、疾患の初期処置のために使用される治療処方計画（又は治療処方計画の一部）を指す。誘導処方計画の一般的目標は、処置処方計画の初期期間中に患者に高いレベルの薬物を提供することである。誘導処方計画は（部分的に又は全体的に）「負荷処方計画」を使用し得、これは医師が維持処方計画中に使用するであろうよりも多くの用量の薬物を投与すること、医師が維持処方計画中に投与するであろうよりも頻繁に薬物を投与すること、又はその両方を含み得る。「維持処方計画」又は「維持期間」という語句は、例えば、長期間（数か月又は数年間）にわたり患者を寛解状態に保つために、病気の処置中に患者の維持のために使用される治療処方計画（又は治療処方計画の一部）を指す。維持処方計画は、連続的療法（例えば、規則的な間隔で、例えば週１回、月１回、年１回などに薬物を投与する）又は断続的療法（例えば、間断的処置、断続的処置、再発時における処置、又は特定の予め決定された基準［例えば疾患の顕現など］に到達した場合の処置）を使用し得る。
【００１３】
本明細書において使用する「インフィグラチニブ」という用語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−１−メチル尿素を指す。該用語はまた、ＮＶＰ−ＢＧＪ３９８、ＢＧＪ３９８又はＢＧＪ−３９８としても知られている。
【００１４】
上記のようなインフィグラチニブの「治療有効量」によって、治療効果をもたらすに十分な量を意味する。しかしながら、インフィグラチニブの１日総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されるだろうことが理解されるだろう。任意の特定の被験者に対する具体的な治療有効投与量レベルは、処置される障害及び障害の重度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成、被験者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食事；使用される具体的な化合物の投与時刻、投与経路、及び排泄速度；処置期間；使用される具体的なポリペプチドと組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに、医学分野において周知である同様な要因をはじめとする、様々な要因に依存するだろう。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで次第に用量を増加させることは十分に当分野の技能範囲内である。しかしながら、製品の１日量は、１日あたり成人１人あたり０．０１mg〜１，０００mgまでの幅広い範囲にわたって変動し得る。典型的には、該組成物は、処置される被験者への症候による用量の調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０及び５００mgの活性成分を含有している。医薬品は典型的には、約０．０１mg〜約５００mgの活性成分、特に１mg〜約１００mgの活性成分を含有している。有効量の薬物は、通常、１日あたり体重１kgあたり０．０００２mg/kg〜約２０mg/kg、特に１日あたり体重１kgあたり約０．００１mg/kg〜７mg/kgの用量レベルで供給される。
【００１５】
本発明によると、本発明のインフィグラチニブは、医薬組成物の形で被験者に投与される。典型的には、インフィグラチニブは、薬学的に許容される賦形剤、及び場合により持続放出マトリックス、例えば生分解性ポリマーと組み合わせて、治療用組成物を形成し得る。「薬学的に」又は「薬学的に許容される」は、哺乳動物、特にヒトに適宜投与された場合に、有害反応、アレルギー反応、又は他の都合の悪い反応を生じない分子実体及び組成物を指す。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、無毒性の固体、半固体、又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料、又は任意のタイプの製剤化補助剤を指す。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、又は直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は単独で又は別の活性成分と組み合わせて、単位投与剤形で、慣用的な薬学的支持体との混合物として、動物及びヒトに投与することができる。いくつかの実施態様では、インフィグラチニブは、経口投与又は皮下投与される。例えば、適切な単位投与剤形は、経口経路剤形、例えば錠剤、ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤、及び経口用懸濁剤又は液剤、並びに、舌下及び頬側投与剤形を含む。インフィグラチニブは、中性形又は塩の形の組成物へと製剤化され得る。薬学的に許容される塩としては、酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基を用いて形成される）が挙げられ、これは無機酸、例えば塩酸若しくはリン酸、又はこのような有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などを用いて形成される。遊離カルボキシル基を用いて形成される塩はまた、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、又は水酸化鉄、及びこのような有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどから誘導され得る。
【００１６】
本発明は、以下の図面及び実施例によってさらに説明されるだろう。しかしながら、これらの実施例及び図面はいずれにしても、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】（Ａ〜Ｃ）上肢（上腕骨（Ａ）、尺骨（Ｂ）、橈骨（Ｃ））の測定値は、ＢＧＪ３９８を用いての長さの有意な改善を示す。
【図１Ｂ】（Ａ〜Ｃ）上肢（上腕骨（Ａ）、尺骨（Ｂ）、橈骨（Ｃ））の測定値は、ＢＧＪ３９８を用いての長さの有意な改善を示す。
【図１Ｃ】（Ａ〜Ｃ）上肢（上腕骨（Ａ）、尺骨（Ｂ）、橈骨（Ｃ））の測定値は、ＢＧＪ３９８を用いての長さの有意な改善を示す。
【図２Ａ】（Ａ〜Ｂ）下肢（大腿骨（Ａ）、脛骨（Ｂ））の測定値は、ＢＧＪ３９８を用いての長さの改善を示す。
【図２Ｂ】（Ａ〜Ｂ）下肢（大腿骨（Ａ）、脛骨（Ｂ））の測定値は、ＢＧＪ３９８を用いての長さの改善を示す。
【００１８】
実施例：
序論：
ＦＧＦＲに関連した軟骨異形成症は、最も頻繁に起こる軟骨異形成症（軟骨無形成症及び軟骨低形成症）及び頭蓋骨縫合早期癒合症（ムンケ症候群）を包含する。これら全ての骨軟骨異形成症は、Ｆｇｆｒ３の胚の突然変異に起因し、これらのＦｇｆｒ３の機能獲得型突然変異は、骨格形成中の軟骨形成及び骨形成を損なう。
【００１９】
研究の目的：
ＢＧＪ３９８を用いて妊娠中の骨格の不完全な成長を処置することが可能であることを実証すること。
【００２０】
材料及び方法：
骨格発達に対するＢＧＪ３９８の処置の有効性が以前に、低身長症を示すＦｇｆｒ３Ｙ３６７Ｃ/＋の仔に対して実証された（Komla-Ebri et al 2016, Biosse-Duplan et al 2016）。
【００２１】
本発明者らは、ＣｒｅCMV/+雄マウスと交配させた妊娠雌Ｆｇｆｒ３Ｎｅｏ/Ｙ３６７Ｃマウスを処置した（Pannier, S., Couloigner, V., Messaddeq, N., Elmaleh-Berges, M., Munnich, A., Romand, R., & Legeai-Mallet, L. (2009). Activating Fgfr3 Y367C mutation causes hearing loss and inner ear defect in a mouse model of chondrodysplasia. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1792(2), 140-147）。本発明者らは、５匹の妊娠したマウスに、Ｅ１４．５日胚から毎日続けて（生誕後）１日目までＢＧＪ３９８（４mg/kg）を皮下注射した。妊娠マウスは、出産前に５回のＢＧＪ３９８の注射を受けた。本発明者らは、妊娠したマウスにイソフルランの吸入を、皮下注射前に２０秒間の間、適用した。全ての仔を、生誕後１日目に分析した。解剖時に、全ての長骨を測定し、パラフィンに包埋し、組織化学的検査及び免疫学的検査にかけた。
【００２２】
結果：
５匹の雌は４９匹の仔を出産し、ビヒクルを受けた５匹の仔のＦｇｆｒ３Ｙ３６７Ｃ／＋は、生誕時に典型的な疾患表現型を示し、ＢＧＪ３９８の投与を受けたその他の４匹のＦｇｆｒ３Ｙ３６７Ｃ／＋は、骨格表現型の改善を示した。
【００２３】
上肢（上腕骨、尺骨、橈骨）の測定値は、長さの有意な改善を示した（図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ）。本発明者らは、上腕骨、尺骨、橈骨の長さの増加はそれぞれ＋４．３５％、＋６．１２％、４．１％であることを注記した。
【００２４】
下肢（大腿骨、脛骨）の測定値も、脛骨についてより明らかなサイズの改善を示した（４．３２％）（図２Ａおよび２Ｂ）。
【００２５】
ＢＧＪ３９８による処置が、長骨の成長軟骨板を修飾したことを確認するために、本発明者らは、大腿骨の組織学的分析を行なった。ヘマトキシリン及びエオシン染色は、軟骨細胞が、対照（ビヒクル）と比較して、処置された成長軟骨板の増殖帯において良好に組織化されていることを示した。肥大帯では、肥大した軟骨細胞のサイズは、ビヒクルで処置された軟骨と比較して、ＢＧＪ３９８で処置された軟骨において増加している。これらのデータは、ＢＧＪ３９８が、成長軟骨板を修飾したことを確認する（データは示されていない）。
【００２６】
結論：
データは、妊娠マウスにおける５日間のＢＧＪ３９８による処置が、胚段階中に起こった骨格異常を成功裡に抑制したことを示した。妊娠マウスの処置は、骨格病態をより早期に治癒することを可能とした。結果は、ＢＧＪ３９８が、治療レベルで胎盤を通過することを示唆する。
【００２７】
ヒトにおける処置は実行可能である。なぜなら、ＦＧＦＲ関連骨障害の診断は、遺伝子検査（家族性の場合）によって又は超音波を使用して行なわれ、妊娠第３期の致命的な骨格異常（新生突然変異）を認識することができるからである。
【００２８】
参考文献：
本出願全体を通して、様々な参考文献が、本発明が属する技術分野の最先端技術を記載している。これらの参考文献の開示はここに、本開示への参照により組み込まれる。
【図１Ａ】
2022502408.tif 000003
【図１Ｂ】
2022502408.tif 000004
【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2022502408.tif 000007
【配列表】
2022502408000001.app
【国際調査報告】
2022502408.tif 000008
2022502408.tif 000009