(57)【要約】本開示は、改善されたカルベトシン医薬品を製造する方法を含む。改善されたカルベトシン医薬品を製造する開示された方法は、カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含有するカルベトシン調製物を一定期間攪拌して、凝集体形成固体の形成を開始させ、残りのカルベトシンをさらに処理する前に、形成する凝集体を濾過して、最終的な医薬品にすることを含む。本開示はまた、改善されたカルベトシン医薬品に関し、医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない。開示されたカルベトシン医薬品は、プラダー・ウィリー症候群などの神経発達障害の治療に使用することができる。さらに、開示されたカルベトシン医薬品は、１回以上の凍結／融解サイクルの前後で長期間に渡りカルベトシンの含量均一性を示し、利便性および患者コンプライアンスの向上をもたらし、および／または高度に濃縮される。
2022501440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルベトシン医薬品を調製する方法であって、カルベトシンの濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、
（ａ）カルベトシンおよび一つ以上の賦形剤を含む水溶液を攪拌すること；
（ｂ）凝集体形成固体を形成させること；および
（ｃ）前記形成された凝集体形成固体を除去することを含む、方法。
【請求項２】
前記カルベトシン医薬品が、前記凝集体形成固体を実質的に含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記一つ以上の賦形剤が、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記凝集体形成固体が、濾過により除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
カルベトシンおよび医薬的に許容される賦形剤を含む水性医薬品であって、前記カルベトシン医薬品が、凝集体形成固体を実質的に含まない、水性医薬品。
【請求項６】
前記カルベトシンが、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項５に記載の医薬品。
【請求項７】
前記医薬的に許容される賦形剤が、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項５に記載の医薬品。
【請求項８】
前記医薬的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）から選択される、請求項７に記載の医薬品。
【請求項９】
前記医薬品が、
（ａ）カルベトシンの水溶液であって、前記カルベトシンが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液；
（ｂ）ヒドロトロープおよび／またはＨＰＭＣ；ならびに
（ｃ）任意で、追加の賦形剤を含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１０】
前記医薬品が、
（ａ）カルベトシンの水溶液であって、前記カルベトシンが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液；
（ｂ）ニコチンアミド；
（ｃ）ＨＰＭＣ；および
（ｄ）ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１１】
前記医薬品が、
（ａ）約２５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）０．００７５％〜０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭ〜約１５０ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１２】
前記医薬品が、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％ｗ／ｖの量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１３】
前記医薬品が、
（ａ）約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％ｗ／ｖの量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１４】
前記医薬品が、
（ａ）約１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）０．００７５％〜０．０１％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１５】
前記医薬品が、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．００７５％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１６】
前記医薬品が、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１７】
前記医薬品が、
（ａ）約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭ〜約１３０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１８】
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記溶液が、対照溶液と比較して、室温で空気に曝露された間、一定期間の継続的振盪ストレス後に視覚的に検査された場合、目に見える固体の出現まで少なくとも１０〜５０％より長い時間を呈する、医薬調製物。
【請求項１９】
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記溶液が、対照溶液と比較して、室温で空気に曝露された間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間から選択される一定期間の３ｃｍの振盪振幅での継続的２００ｒｐｍ振盪ストレス後に視覚的に検査された場合、目に見える固体の出現まで少なくとも１０〜５０％より長い時間を呈する、医薬調製物。
【請求項２０】
前記溶液が、良好な局所忍容性を有する、請求項１８および１９に記載の医薬調製物。
【請求項２１】
前記目に見える固体が、Ａ３５０により測定される、請求項２０に記載の医薬調製物。
【請求項２２】
ＨＰＭＣ処理を受けないカルベトシンの水溶液と比較して、低減した量の凝集体形成固体を含むカルベトシン水溶液を含む、安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記低減した量の凝集体形成固体は、ＨＰＭＣ処理を受けていない前記カルベトシン水溶液と比較して、室温で空気に曝露される間、３ｃｍの振盪振幅での継続的２００ｒｐｍ振盪ストレス後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体の出現まで少なくとも２０〜５０％長い時間をもたらす、医薬調製物。
【請求項２３】
カルベトシン医薬品を調製する方法であって、カルベトシンの濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、
ａ）容器に水を加え、水調製物を攪拌すること；
ｂ）工程（ａ）の前記調製物に少なくとも一つの可溶化剤および／または界面活性剤を加えること、任意で、前記調製物に一つ以上の賦形剤を加えて重量モル浸透圧濃度を調節すること；
ｃ）カルベトシンを工程（ｂ）の前記調製物に、カルベトシンが完全に溶液中で溶解するまで加えること、任意で、前記溶液を水を用いて標的体積に調節すること、および前記溶液を濾過して、攪拌前調製物を得ること；
ｄ）工程（ｃ）の前記調製物を、凝集体形成固体が形成するのを誘導する一定期間攪拌し、前記カルベトシン調製物から前記凝集体形成固体を濾去すること；および
ｅ）容器中の凝集体形成固体を含まない前記濾液を集めて、攪拌後のカルベトシン医薬品を得ることであって、前記カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない、得ること、を含む、方法。
【請求項２４】
前記攪拌後のカルベトシン医薬品が、さらに２４時間さらに攪拌され、前記カルベトシン医薬品が、目に見える凝集体形成固体を含まず、透明なままである、工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、前記攪拌前調製物と比較して、凝集するのにより多くの時間がかかる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、長期間に渡り加速したストレス条件下で凝集に対して安定である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、少なくとも２４時間加速したストレス条件下で凝集に対して安定である、請求項２５および２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記可溶化剤が、ヒドロトロープ、アミノ酸、または安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、ベンゼン二スルホン酸ナトリウム、シナメートナトリウム、ナトリウム３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、ナトリウムパラ−トルエンスルホネート、ナトリウムクメンスルホネート、ニコチンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、パラ−アミノ安息香酸ヒドロクロリド、塩酸プロカイン、カフェイン、アルカン酸ナトリウム、尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素、アルギニン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン（ＲＭ−β−ＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）、エピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン、およびカルボキシメチルエピクロロヒドリンベータシクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒドロトロープが、約５０ｍＭ〜約５００ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項２３または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒドロトロープが、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、およびサリチル酸ナトリウムから選択される、請求項２３および２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記界面活性剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）からなる群から選択されるセルロース誘導体であり、前記セルロース誘導体が、０．００７５％から０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記賦形剤が、ソルビトール、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビン酸カリウム、アセテート、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記賦形剤が、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの範囲の濃度で存在するソルビトールである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記賦形剤を加えて、前記重量モル浸透圧濃度を調節する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記重量モル浸透圧濃度が、約２２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲内である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記カルベトシン医薬品が、約５．４のｐＨを有する、請求項１および２３に記載の方法。
【請求項３７】
前記調製物が、界面活性剤、ヒドロトロープ、セルロース誘導体、シクロデキストリン、ソルビトール、およびそれらの組み合わせから選択される可溶化剤ならびに／または賦形剤を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＨＰＭＣが、高粘度グレードである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＨＰＭＣの粘度が、４０００ｃＰカルベトシン医薬品である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
それを必要とする対象における神経発達障害を予防または治療する方法であって、治療上有効量の請求項１、５、もしくは９〜２３に記載のカルベトシン医薬品または医薬調製物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記神経発達障害が、プラダー・ウィリー症候群である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
数日間に渡り請求項１８、１９、または２２に記載の医薬調製物の投与のための指示書を含む、カルベトシンの水溶液を鼻腔内投与する方法。
【請求項４３】
両方の鼻孔について合わせて体積２８０μＬについて、少なくとも体積１４０μＬを一つの鼻孔に、次いで体積１４０μＬを第二の鼻孔にデリバリーする能力がある、請求項１８、１９、または２２に記載の医薬調製物。
【請求項４４】
カルベトシンの総１日用量が、８ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日から選択される範囲内である、請求項１８、１９、または２２に記載の医薬調製物。
【請求項４５】
カルベトシンの総１日用量が、９．６ｍｇ／日〜２８．８ｍｇ／日から選択される、請求項４４に記載の医薬調製物。
【請求項４６】
少なくとも３日間の期間に渡り、均一な体積のカルベトシンの水溶液を前記鼻孔にデリバリーする能力がある、請求項１８、１９、または２２に記載の医薬調製物。
【請求項４７】
請求項１８、１９、または２２に記載の医薬調製物および、鼻腔内デリバリーのための装置を含む、鼻腔内医薬品。
【請求項４８】
プラダー・ウィリー症候群を有する対象を治療する方法であって、前記対象に１日当たり２または３回用量の３．２ｍｇ／用量カルベトシンを鼻腔内投与することを含む、方法。
【請求項４９】
１日当たり３回用量の３．２ｍｇ／用量カルベトシンが投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
各用量が、食事の３０分以内にまたは食事の直前に投与される、請求項４８または請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記カルベトシンが、少なくとも一週間、少なくとも二週間、少なくとも三週間、少なくとも四週間、少なくとも一か月、少なくとも二か月、少なくとも三か月、またはそれ以上投与される、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与が、（ａ）臨床試験のための過食質問表（ＨＱ−ＣＴ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した過食行動の減少；（ｂ）小児エールブラウン強迫性尺度（ＣＹ−ＢＯＣＳ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した強迫行動の減少；（ｃ）ＰＷＳ不安および苦痛質問表（ＰＡＤＱ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した不安の減少；および（ｄ）変化の臨床全般印象（ＣＧＩ−Ｃ）スコアにより任意で測定される、プラセボと比較した臨床全体印象の改善、のうちの一つまたは複数をもたらす、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記投与が、過食行動の減少をもたらす、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記投与が、過食行動の減少および強迫行動の減少をもたらす、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記対象の年齢が、７〜１８歳（両端を含む）である、請求項４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、または１８歳である、請求項４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／７３４，１３４号、および２０１９年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８７６，８７０号の優先権を主張するものであり、その両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、目に見える粒子がなく、および／または凝集に強いものを含む、改良されたカルベトシン医薬品および改良されたカルベトシン医薬品自体を製造する方法に関する。本開示はさらに、カルベトシンをそれを必要とする対象に投与することにより有益に治療される疾患および状態を治療する方法におけるかかる調製物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ペプチドとタンパク質の両方がアミノ酸から構成されるが、ペプチドは典型的には、例えば、５０個未満のアミノ酸などの短いアミノ酸配列を有するとしてタンパク質と区別される。この大きさの違いから、ペプチドおよびタンパク質はしばしば、異なる三次元構造、特性、および機能を有する。ペプチドは、様々な疾患および状態を治療するために使用される。
【０００４】
効力に応じて、高濃度でペプチドを製剤化する必要がある場合があるが、そうすることによってペプチド凝集の可能性が増大する場合がある。（Ｓｈｉｒｅ  Ｓ．Ｊ．ら、（２００４年）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．９３：１３９０〜１４０２；Ｐａｙｎｅ  Ｒ．Ｗ．ら、（２００６年）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ８４：５２７〜５３３。）ペプチド凝集を軽減する一つの方法は、高い正味の電荷を生じさせるため、その等電点から遠く離れたｐＨでペプチドを製剤化することである。しかし、イオン化基を有さないペプチドについては、ｐＨ最適化は不可能である場合がある。結果として、特に、ペプチドは、一般的に高次構造を有しておらず、その物理的安定性は、主としてそのペプチドとペプチドの相互作用の性質に依存するため、高いペプチド濃度で十分な安定性を維持するのは、困難である場合がある。溶液中のペプチドはまた、例えば、脱アミド化、オリゴマー化、および酸化を介して分解してもよく、場合によっては冷却を必要とする。
【０００５】
カルベトシン［（１−デスアミノ−１−モノカルバ−２（Ｏ−メチル）−チロシン）オキシトシン］は、非荷電ペプチドの例である。カルベトシンは、長く作用する合成オキシトシン類似体である。カルベトシンの構造を以下に示す。
【化１】
2022501440.tif 000003
【０００６】
カルベトシンは、異常なペプチドであり、小さい（８個のアミノ酸）、電荷を有さず、環状であり、高い親油性である。カルベトシンは、安定的で明確に定義された三次構造を欠くことも知られている。カルベトシンは、現在、帝王切開中の産後出血を治療または予防するために米国外では使用されている。したがって、カルベトシンは、用量１００μｇで緩徐な静脈内（ＩＶ）単回注射により投与される。この製剤（Ｄｕｒａｔｏｃｉｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ）は、冷却を必要とし、０．１ｍｇ／ｍＬカルベトシン、塩化ナトリウム９ｍｇ、ｐＨ３．８までの氷状酢酸、および１ｍＬまでの注射用水を含有する。（Ｗｉｄｍｅｒ  Ｍ．ら、（２０１６年）Ｔｒｉａｌｓ．１７：１４３。）カルベトシン（ＩＶ形態）は、現在、７０より多い国で商品名ＰＡＢＡＬ／ＤＵＲＡＴＯＣＩＮ／ＬＯＮＡＣＴＥＮＥ／ＤＵＲＡＴＯＢＡＬで登録されている。
【０００７】
現在臨床試験中の別の注射用カルベトシン医薬品であるＣＡＲＢＥＴＯＣＩＮ  ＲＴＳは、３０℃で少なくとも３年間保存することができる。（Ｗｉｄｍｅｒ  Ｍ．ら、（２０１６年）Ｔｒｉａｌｓ．１７：１４３。）注射用の熱安定性オキシトシン製剤を開発するための他の過去の試みは、成功しなかった。（Ｈａｗｅ  Ａ．ら、（２００９年）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２６（７）：１６７９〜１６８８；Ａｖａｎｔｉ  Ｃ．ら、（２０１２年）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ．９（３）：５５４〜５６２；Ａｖａｎｔｉ  Ｃ．ら、（２０１１年）ＡＡＰＳＪ．１３（２）：２８４〜２９０；Ｇａｒｄ  Ｊ．Ｗ．ら、（２００２年）Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１８６（３）：４９６〜４９８。）カルベトシンのこの室温安定（ＲＴＳ）バリアントは、最近開発され、現在欧州連合で承認され、このバリアントは、その賦形剤中の現在のカルベトシン製剤とは異なる。  ＣＡＲＢＥＴＯＣＩＮ  ＲＴＳは、０．１ｍｇ／ｍＬカルベトシン、１．１９コハク酸、４７．０ｍｇ／ｍＬマンニトール、１ｍｇ／ｍＬ  Ｌ−メチオニン、ｐＨ５．４５までの２Ｎ水酸化ナトリウム、および１ｍＬまでの注射用水を含有する。（Ｗｉｄｍｅｒ  Ｍ．ら、（２０１６年）Ｔｒｉａｌｓ．１７：１４３。）
【０００８】
典型的なペプチド賦形剤（例えば、界面活性剤）を使用して安定した高カルベトシン製剤を作製する試みがなされてきたが、試験された賦形剤のいずれもカルベトシンの凝集を妨げなかった。（Ｈｈｏｇｓｔｅｄｔ  Ｕ．Ｂ．ら、（２０１８年）、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１０７（３）：８３８〜８４７。）振とうにより誘導されるカルベトシンの凝集を防ぐ能力がある１５ｍＭドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）は、ヘッドスペースの非存在下でのみであった。
【０００９】
さらに、カルベトシン水溶液が、製造され、包装され、輸送され、保管され、患者への投与前に取り扱われる場合、それらは、機械的および化学的ストレスの対象となる。これらのタイプのストレスは、溶液中のカルベトシンの様々な製剤に対して有害であり得る。
【００１０】
溶液中に凝集するカルベトシンの傾向を考慮すると、カルベトシンの使用中期間を最適化し、延長し、同様に比較的高い含量均一性をもたらす安定した医薬品製剤が望ましい。例えば、患者が解凍し、凝集またはカルベトシン含有量の１用量から別の用量への変化なしに数日間使用することができる鼻腔内製剤は、患者コンプライアンスおよび安全性を向上させる。
【００１１】
したがって、凍結を下回る温度を含む温度で長期間保存され、その後解凍され、数日間、または数週間ではないにしても、患者の使用中の期間使用することができるカルベトシンの安定的かつ均一な製剤が求められている。
【００１２】
さらに、より高い濃度のカルベトシンを、例えば、制限された注射体積、例えば、＜１．５ｍＬで製剤化することができるので、カルベトシンの安定した高濃度の医薬調製物は有利である。これは、例えば、より低い濃度での活性の効力が、所望の薬理作用をもたらさず、より高い濃度でカルベトシンを製剤化する必要があり得るとき、重要である。したがって、溶液中のカルベトシンの濃度が高いほど、例えば、対象に対するカルベトシンの生物学的効果をさらに増加させ、利便性および患者コンプライアンスの向上をさらにもたらすため、より高い治療妥当性を有し得る。
【００１３】
溶液中で凝集するカルベトシンの強い傾向を考慮すると、ストレスに対して安定であり、様々な投与経路（例えば、静脈内、皮下（ｓ．ｃ．）、筋肉内、および鼻腔内投与経路）に安定であるものを含む、安定なカルベトシン医薬調製物を製造し、１回以上の凍結／融解サイクルの前後の長期間にわたるカルベトシンの含量の均一性を示し、利便性および患者コンプライアンスの向上をもたらし、および／または高度に濃縮される、改善されたプロセスの必要が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、改善されたカルベトシン医薬調製物（すなわち、カルベトシン医薬品）は、カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含有するカルベトシン調製物を、凝集体の形成が始まる期間撹拌すること、および残りのカルベトシン調製物を最終医薬品にさらに処理する前に、形成した凝集体（「凝集体形成固体」）を濾去することを含むプロセスにより調製され得ることが見出された。一実施形態では、方法は、高濃度のカルベトシンを含有し、ストレス条件下で安定であるものを含む、ある種の可溶化剤および／または粘弾性高分子材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような界面活性剤を使用する。本開示は、患者使用のため最終医薬品の解凍後を含む、ストレス条件後に安定である、カルベトシンの透明溶液を含む調製物を得る方法を提供する。一部の実施形態では、開示されたプロセスにより製造された改良されたカルベトシン調製物は、例えば、連続的な撹拌または１回以上の凍結／融解サイクルの対象にされたとき、長期間凝集に強い。
【００１５】
例えば、本開示は、比較的高濃度のカルベトシン（例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬ超）で、かつ加速ストレス条件下でも予想外に安定したままであるカルベトシン医薬品を製造する方法およびカルベトシン医薬品を提供する。本開示の一部の実施形態では、方法は、有効な医薬成分、すなわち、カルベトシンを使用して、上で言及されたＤＵＲＡＴＯＣＩＮ（登録商標）およびカルベトシン  ＲＴＳ製品のものより１００倍高い、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの高濃度で医薬調製物を製造する。本開示の他の実施形態では、カルベトシンは、ＤＵＲＡＴＯＣＩＮ（登録商標）およびカルベトシン  ＲＴＳ製品のものより３４３倍高い、少なくとも３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬調製物に存在する。
【００１６】
少なくとも一実施形態では、本開示は、カルベトシンの水溶液ならびに可溶化剤および／または界面活性剤を含むカルベトシン医薬品を製造する方法を提供し、得られたカルベトシン医薬品は、室温でだけでなく、凍結および融解後も長期間、カルベトシンの高含量均一性を呈する。少なくとも一実施形態では、本開示のカルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない。
【００１７】
例えば、開示されたカルベトシン医薬品は、解凍後、３〜７日間（より長い有効保存期間および／または使用中の期間）カルベトシンの含量均一性を示す。少なくとも一部の実施形態では、カルベトシン医薬品を製造する方法は、安定であり、１回以上の凍結／融解サイクル後の期間、凝集しない改善されたカルベトシン医薬品を提供する。一部の実施形態では、本開示のカルベトシン医薬品は、写真を含み得る、視覚的評価により、凝集体形成固体をほとんどまたは全く有さない。一部の実施形態では、開示される調製物中のカルベトシンは、調製物が、例えば、一つ以上の調製物に分配される場合、それぞれの得られた調製物が、等用量のカルベトシンを有することを確実にするための調製を通じて均等に分布される。一実施形態では、開示されたカルベトシン医薬品は、患者が様々な投与に渡り一貫して正しい用量を投与されるように、様々なバッチ間で維持される、カルベトシンの一貫した（すなわち、均一な）用量を有する。少なくとも一実施形態では、開示されたカルベトシン医薬品は、向上した利便性および患者コンプライアンスを提供する。
【００１８】
特定の実施形態では、本開示は、カルベトシンの水溶液ならびにシクロデキストリン、ヒドロトロープ、アミノ酸および／もしくはセルロース誘導体から選択される少なくとも一つの可溶化剤ならびに／または界面活性剤を含むカルベトシン医薬品（およびカルベトシン医薬品自体）を製造する方法を提供する。少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、界面活性剤（例えば、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）、ポロクサマー１８８、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０、デシル硫酸ナトリウム）を含まない。少なくとも一つの実施形態では、カルベトシン医薬品は、低減したヘッドスペースを有さず、すなわち、容器は、完全に満杯ではない。
【００１９】
少なくとも一実施形態では、本開示は、カルベトシンの水溶液ならびにヒドロトロープおよび／またはＨＰＭＣを含むカルベトシン医薬品（およびカルベトシン医薬品自体）を製造する方法を提供し、溶液は、攪拌ストレス条件に供された後、目に見える固体（すなわち、凝集体形成固体）を有さない。こうした調製物は、目に見える固体がほとんどまたは全くない長期間に渡り、ストレス（例えば、振盪および攪拌、ポンピング、凍結融解プロセス）条件下でさえ十分に安定であり得る。少なくとも一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、写真を介して評価を含み得る、視覚的評価により、凝集体形成固体をほとんどまたは全く有さない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、継続的な振盪後の２４時間の期間後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体を呈さない。
【００２０】
いかなる特定の理論により結び付けられることを望まないが、水溶液中のカルベトシンの凝集体により生成される凝集体形成固体は、本来の沈殿現象を開始させる、非常に少量の凝集したカルベトシン型分子（例えば、典型的にはペプチド凝集と関連する、増加した量のβシート構造；線維形成）を最初含み、最終的にこれらの凝集体は、期間中に取り除かれない場合、調製物中の全てのカルベトシンを沈殿させ得ると考えられる。これらの凝集体形成固体の除去は、凝集する傾向を有するカルベトシン分子を除去し、医薬品中の残りのカルベトシンが凝集する可能性を低下させるとも考えられる。
【００２１】
少なくとも一実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３６ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの濃度は、約３４．３ｍｇ／ｍＬである。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１１．４ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、高濃度のカルベトシン医薬品は、室温（例えば、２５℃）で持続的な期間保存されたとき、目に見える固体を有さない。例えば、カルベトシン医薬品は、最大３年間、目に見える固体を有さない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、２年間、目に見える固体を有さない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、１年間、目に見える固体を有さない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、ヘッドスペースがほぼゼロであるとき、最大３年間、目に見える固体を有さない。一実施形態では、カルベトシン医薬品は、ヘッドスペースが実質的にゼロであるとき、最大３年間、目に見える固体を有さない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、継続的な振盪後の２４時間の期間後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体を呈さない。
【００２２】
少なくとも一実施形態では、カルベトシンは、ＨＰＬＣにより測定される、化学的分解を受けない。例えば、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９７％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９８％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５％超である。
【００２３】
少なくとも一実施形態では、本開示は、振盪ストレスに対して安定である、医薬調製物、例えば、カルベトシン医薬品を製造する方法を提供する。一部の実施形態では、調製物は、少なくとも２４時間、振盪ストレスを受け、カルベトシン水溶液は、ほとんどまたは全く目に見える粒子のない透明のままである。少なくとも一実施形態では、カルベトシンは、振盪ストレス前後で化学的に分解しない。例えば、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９８％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５％以上である。このようなクロマトグラフ的純度は、振盪ストレスへの曝露の有無に関わらず生じる。
【００２４】
カルベトシン医薬品は、ヒドロトロープ、シクロデキストリン、アミノ酸、および／もしくはセルロース誘導体から選択される、少なくとも一つの界面活性剤および／または可溶化剤を含む。
【００２５】
カルベトシン医薬品中に存在する場合、ヒドロトロープは、芳香族アニオン性化合物、芳香族カチオン性化合物、または脂肪族直鎖状化合物から選択され得る。一部の実施形態では、芳香族性陰イオン化合物は、安息香酸ナトリウム、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、ベンゼン二スルホン酸ナトリウム、シナメートナトリウム、ナトリウム３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、ナトリウムパラ−トルエンスルホネート、ナトリウムクメンスルホネート、ニコチンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから選択される。一実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミドである。一部の実施形態では、芳香族性陽イオン化合物は、パラ−アミノ安息香酸ヒドロクロリド、塩酸プロカイン、またはカフェインから選択される。他の実施形態では、脂肪族直線化合物は、アルカン酸ナトリウム、尿素、またはＮ，Ｎ−ジメチル尿素から選択される。少なくとも一実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、およびサリチル酸塩（例えば、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、サリチル酸リチウム、サリチル酸アンモニウム、サリチル酸カルシウム、およびサリチル酸マグネシウム）からなる群から選択される。
【００２６】
カルベトシン医薬品に存在する場合、アミノ酸は、天然または非天然のアミノ酸から選択されてもよい。一実施形態では、天然のアミノ酸は、アルギニンである。
【００２７】
カルベトシン医薬品に存在する場合、ニコチンアミドは、５０ｍＭ〜５００ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約４００ｍＭである。少なくとも一実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約３００ｍＭである。別の実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約２００ｍＭである。
【００２８】
カルベトシン医薬品中に存在する場合、可溶化剤は、シクロデキストリン誘導体から選択されてもよい。少なくとも一部の実施形態では、シクロデキストリン誘導体は、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン（ＲＭ−β−ＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）、エピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン、およびカルボキシメチルエピクロロヒドリンベータシクロデキストリンから選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリン誘導体は、メチル−β−シクロデキストリンである。
【００２９】
カルベトシン医薬品中に存在する場合、界面活性剤は、ＨＰＭＣなどの粘弾性高分子材料から選択されてもよい。少なくとも一部の実施形態では、界面活性剤は、セルロース誘導体である。少なくとも一実施形態では、セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）から選択されてもよい。一部の実施形態では、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣである。
【００３０】
カルベトシン医薬品中に存在する場合、ＨＰＭＣは、０．００５％〜０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する。少なくとも一実施形態では、ＨＰＭＣは、０．００７５％〜０．０１２５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する。そして、一部の実施形態では、ＨＰＭＣは、０．００７５％〜０．０１％ｗ／ｖの範囲の量で存在する。少なくとも一実施形態では、ＨＰＭＣは、高粘度グレードである。少なくとも一実施形態では、高粘度ＨＰＭＣは、４０００ｃＰである。
【００３１】
少なくとも一部の実施形態において、ＨＰＭＣおよび／またはニコチンイミドを含むカルベトシン医薬品を製造する方法が提供される。
【００３２】
一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、重量モル浸透圧濃度を約２２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ〜約３７０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調節するための浸透圧エンハンサー（賦形剤）をさらに含む。少なくとも一実施形態では、重量モル浸透圧濃度は、約２２５ｍＯｓｍ／Ｋｇである。少なくとも一実施形態では、重量モル浸透圧濃度は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇである。少なくとも一実施形態では、重量モル浸透圧濃度は、約３５２ｍＯｓｍ／Ｋｇである。少なくとも一実施形態では、重量モル浸透圧濃度は、約３７０ｍＯｓｍ／Ｋｇである。少なくとも一実施形態では、浸透圧エンハンサーは、ソルビトールである。一部の実施形態では、ソルビトールは、１００ｍＭ〜２８７ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一実施形態では、ソルビトールの濃度は、約１１０ｍＭである。少なくとも一実施形態では、ソルビトールの濃度は、約１３０ｍＭである。
【００３３】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬調製物のｐＨは、３．０〜６．３、例えば、３．３５〜６．０７、５．４〜５．８、または５．４〜５．４５の範囲である。少なくとも一実施形態では、ｐＨは、５．４±０．５である。別の実施形態では、ｐＨは、５．４±０．３である。一実施形態では、ｐＨは、約５．４±０．１である。
【００３４】
本明細書において開示されるカルベトシン医薬品は、容器中で製剤化されてもよい。容器は、ガラスビーカー、メスフラスコ、アンプル、バイアル、または予め充填された鼻腔内デリバリー装置から選択され得る。少なくとも一実施形態では、バイアルは、シンチレーションバイアルである。
【００３５】
一部の実施形態では、カルベトシン医薬品を製造する方法は、極性プロトン性溶媒を含む。一実施形態では、溶媒は、水である。水は、注射用水（以下、「ＷＦＩ」）、高精製水（以下、「ＨＰＷ」）、および精製水（「ＰＷ」）であり得るが、これらに限定されない。
【００３６】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品を調製する方法は、
（ａ）カルベトシンおよび一つ以上の賦形剤を含む水溶液を攪拌すること；
（ｂ）凝集体形成固体を形成させること；および
（ｃ）形成された凝集体形成固体を除去することを含む。
【００３７】
少なくとも一実施形態では、得られたカルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬品中のカルベトシンの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【００３８】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品を調製する方法は、
ａ）容器に水を加え、水調製物を攪拌すること；
ｂ）工程（ａ）の調製物に少なくとも一つの可溶化剤および／または界面活性剤を加えること、任意で、調製物に一つ以上の賦形剤を加えて重量モル浸透圧濃度を調節すること；
ｃ）カルベトシンを工程（ｂ）の調製物に、カルベトシンが完全に溶液中で溶解するまで加えること、任意で、溶液を水を用いて標的体積に調節すること、および溶液を濾過して、攪拌前調製物を得ること、溶液が、約３．００〜約６．２６の範囲のｐＨを有する、
ｄ）工程（ｃ）の調製物を、凝集体形成固体が形成するのを誘導する一定期間攪拌し、カルベトシン調製物から凝集体形成固体を濾去すること；および
ｅ）容器中の凝集体形成固体を含まない濾液を集めて、攪拌後のカルベトシン医薬品を得ることであって、カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない、得ること、を含む。
【００３９】
少なくとも一実施形態では、工程（ａ）で使用される水は、注射用水（「ＷＦＩ」）または精製水である。一実施形態では、水は、ＷＦＩである。
【００４０】
少なくとも一実施形態では、開示されたプロセスは、例えば、毎日、一定期間など、静脈内、皮下（ｓ．ｃ．）、筋肉内、および鼻腔内投与され得る改善されたカルベトシン医薬品を提供する。一実施形態では、カルベトシン医薬品は、鼻内投与される。
【００４１】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、カルベトシンおよび医薬的に許容される賦形剤を含む水性医薬品であり、カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない。
【００４２】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％ｗ／ｖの量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む。
【００４３】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．００７５％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
【００４４】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
【００４５】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
【００４６】
少なくとも一部の実施形態では、開示された改良されたカルベトシン医薬品は、それを必要とする対象における神経発達障害または関連症状の治療または予防における（またはそのための医薬の製造における）使用のためであってもよい。少なくとも一実施形態では、治療上有効量の本開示のカルベトシン医薬品が、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象に投与される。一実施形態では、カルベトシン医薬品は、対象に鼻腔内投与される。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの総１日用量は、約１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの総１日用量は、約８．０ｍｇ／日〜約３０．０ｍｇ／日である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの総１日用量は、約９．０ｍｇ／日〜約２９．０ｍｇ／日である。一実施形態では、カルベトシンの総１日用量は、約８．０ｍｇ／日、約９．０ｍｇ／日、１０．０ｍｇ／日、約１１．０ｍｇ／日、約１２．０ｍｇ／日、約１３．０ｍｇ／日、約１４．０ｍｇ／日、１５．０ｍｇ／日、１６．０ｍｇ／日、１７．０ｍｇ／日、１８．０ｍｇ／日、１９．０ｍｇ／日、２０．０ｍｇ／日、２１．０ｍｇ／日、２２．０ｍｇ／日、２３．０ｍｇ／日、２４．０ｍｇ／日、２５．０ｍｇ／日、２６．０ｍｇ／日、２７．０ｍｇ／日、２８．０ｍｇ／日、２９．０ｍｇ／日、および約３０．０ｍｇ／日から選択される。別の実施形態では、カルベトシンの総１日用量は、約９．１ｍｇ／日、約９．２ｍｇ／日、約９．３ｍｇ／日、約９．４ｍｇ／日、約９．５ｍｇ／日、約９．６ｍｇ／日、約９．７ｍｇ／日、約９．８ｍｇ／日、および約９．９ｍｇ／日から選択される。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの総１日用量は、９．６ｍｇ／日である。一実施形態では、カルベトシンの総１日用量は、約１１．１ｍｇ／日、約１１．２ｍｇ／日、約１１．３ｍｇ／日、約１１．４ｍｇ／日、約１１．５ｍｇ／日、約１１．６ｍｇ／日、約１１．７ｍｇ／日、約１１．８ｍｇ／日、および約１１．９ｍｇ／日から選択される。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの総１日用量は、１１．４ｍｇ／日である。一実施形態では、カルベトシンの総１日用量は、約２８．１ｍｇ／日、約２８．２ｍｇ／日、約２８．３ｍｇ／日、約２８．４ｍｇ／日、約２８．５ｍｇ／日、約２８．６ｍｇ／日、約２８．７ｍｇ／日、約２８．８ｍｇ／日、および約２８．９ｍｇ／日から選択される。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの総１日用量は、２８．８ｍｇ／日である。少なくとも一実施形態では、総１日用量は、３回の等用量に分割される。別の実施形態では、開示されたカルベトシン医薬品は、改善された安定性およびバイオアベイラビリティを示す。少なくとも一部の実施形態では、医薬調製物は、溶液が、食塩水中のカルベトシンの水溶液の７５〜１２５％のバイオアベイラビリティ（曲線下面積および最大濃度により測定される）を保持するような濃度で、ヒドロトロープおよび粘弾性ポリマーを含む、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬカルベトシン水溶液である。
【００４７】
一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、一定期間毎日鼻腔内投与される。少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、慢性的な使用のため毎日最大３回鼻内投与される。少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、約５０μＬ〜約２００μＬの体積で第一の鼻孔に、次いで約５０μＬ〜約２００μＬの体積で第二の鼻孔に、両方の鼻孔に対して約１００μＬ〜約４００μＬの合わせた体積で投与される。少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、継続する２０日間毎日最大３回鼻内投与される。少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、約２０μＬ〜約２００μＬの体積で第一の鼻孔に、次いで約２０μＬ〜約２００μＬの体積で第二の鼻孔に、両方の鼻孔に対して約４０μＬ〜約４００μＬの合わせた体積で投与される。少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、約２５μＬ〜約３５μＬの体積で第一の鼻孔に、次いで約２５μＬ〜約３５μＬの体積で第二の鼻孔に、両方の鼻孔に対して約５０μＬ〜約７０μＬの合わせた体積で投与される。一実施形態では、カルベトシン医薬品は、約１４０μＬの体積で第一の鼻孔に、次いで約１４０μＬの体積で第二の鼻孔に、両方の鼻孔に対して２８０μＬの合わせた体積で投与される。一部の実施形態において、カルベトシンの投与される用量は、一定期間に渡り均一（すなわち、一定）である。
【００４８】
別の態様では、本開示は、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、３．２ｍｇ／用量のカルベトシンの１日当たり２回または３回用量が、患者に鼻腔内投与される。この態様によると、本開示は、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、３．２ｍｇ／用量のカルベトシンの１日当たり３回用量が、患者に鼻腔内投与される。本開示はまた、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、各用量は、食事の３０分以内または食事の直前に投与される。別の態様では、本開示は、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、カルベトシンは、少なくとも一週間、少なくとも二週間、少なくとも三週間、少なくとも四週間、少なくとも一か月、少なくとも二か月、少なくとも三か月、またはそれ以上投与される。
【００４９】
本開示はまた、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、投与は、（ａ）臨床試験のための過食質問表（ＨＱ−ＣＴ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した過食行動の減少；（ｂ）小児エールブラウン強迫性尺度（ＣＹ−ＢＯＣＳ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した強迫行動の減少；（ｃ）ＰＷＳ不安および苦痛質問表（ＰＡＤＱ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した不安の減少；および（ｄ）変化の臨床全般印象（ＣＧＩ−Ｃ）スコアにより任意で測定される、プラセボと比較した臨床全体印象の改善の一つまたは複数をもたらす。この態様によれば、本開示は、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、投与は、過食行動の減少をもたらす。この態様によれば、本開示は、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、投与は、過食行動の減少および強迫行動の減少をもたらす。
【００５０】
別の態様では、本開示は、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、対象の年齢は、７〜１８歳であり、７および１８歳を含む。この態様によれば、本開示は、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、対象は、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、または１８歳である。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
前述の概要、ならびに以下の本開示の詳細な説明は、添付の図面と併せて読み取られたときにより良好に理解される。本開示を説明する目的で、添付の図面は、代替的な実施形態の一部を示すが、全部ではない。しかしながら、当然のことながら、本開示は、示される正確な配置および手段に限定されると解釈されるべきではない。本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する、これらの図面は、本開示の原理の説明を助ける。
【００５２】
【図１】図１は、濾過／攪拌サンプル中の高分子量（ＨＭＷ）含有量の喪失の視覚的描写を示す。（ａ）時間ゼロでのＨＰＭＣ製剤についてのＳＥＣの高分子量種の拡大図。（ｂ）再濾過し、室温で１４日間攪拌したＨＰＭＣ製剤についてのＳＥＣのＨＭＷ種の拡大図。
【００５３】
【図２】図２は、製剤１〜１１についてのＴ＝０およびＴ＝２４時間の粒子数を比較するグラフを示す。
【００５４】
【図３】図３は、製剤１２〜２２についてのＴ＝０およびＴ＝２４時間の粒子数を比較するグラフを示す。
【００５５】
【図４】図４は、製剤１〜２２についてのＴ＝０およびＴ＝２４時間の粒子数を比較するグラフを示す。
【００５６】
【図５】図５は、製剤１〜２２についてのＴ＝０およびＴ＝２４時間の粒子数を比較するＨＰＭＣグレード／濃度と粒子サイズ／数との関係を示すグラフを示す。
【００５７】
【図６】図６は、４０００ｃＰのＨＰＭＣ濃度と粒子サイズ／数との関係を示すグラフを示す。
【００５８】
【図７】図７は、１０μｍ以上の粒子についてのＨＰＭＣグレード／濃度と粒子数との関係を示すグラフを示す。
【００５９】
【図８】図８は、撹拌機上の２４時間後の「攪拌／濾過後Ｔ２４」の試料Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、Ｆ８、Ｆ９、Ｆ１０、Ｆ１１、およびＦ１２の外観の例示画像を示す。
【００６０】
【図９】図９は、撹拌機上の２４時間後の「攪拌／濾過後Ｔ２４」の試料Ｆ１３、Ｆ１４、Ｆ１５、Ｆ１６、Ｆ１７、Ｆ１８、Ｆ１９、Ｆ２０、Ｆ２１、およびＦ２２の外観の例示画像を示す。
【００６１】
【図１０】図１０は、撹拌機上の２４時間後の「攪拌／濾過後Ｔ２４」の試料Ｆ１、Ｆ２、Ｆ６、およびＦ７の外観の例示画像を示す。
【００６２】
【図１１】図１１は、製剤２、３および９についてのＴ＝０およびＴ＝２４時間の粒子数を比較するグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
前述の一般的な説明と以下の詳細な説明の両方が、例示的かつ説明的なものであるが、請求される本発明を限定するものではないことは理解されるべきである。本発明の一つまたは複数の実施形態の特定の詳細は、以下の説明に記載されている。当業者は、本発明の範囲に包含される本発明の多数の変形および修飾があることを理解するであろう。本開示の他の特徴または利点は、以下の代表的な実施例から、および添付の特許請求の範囲からも明らかであろう。
【００６４】
本開示は、カルベトシン医薬品を製造するための改善されたプロセスを提供する。カルベトシン医薬品（医薬調製物）は、カルベトシンの水溶液ならびに、以下の賦形剤：ヒドロトロープ、浸透圧エンハンサー、および／または粘弾性高分子材料、例えば、ＨＰＭＣのような界面活性剤、ならびにその組み合わせを含むが、これに限定されない医薬的に許容される賦形剤を含む。開示されるカルベトシン医薬品は、界面活性剤を含んでもよいが、界面活性剤を必要としない。本開示のカルベトシン医薬品は、比較的高濃度のカルベトシンにもかかわらず、改善された安定性を示す。例えば、特定の実施形態では、本方法は、凝集体形成固体を含まず、室温で長期間の後でも目に見える固体をほとんどまたは全く示さない、改善されたカルベトシン医薬品を提供する。他の実施形態では、本開示のカルベトシン医薬品は、振盪ストレス後に目に見える固体をほとんどまたは全く呈さない。本明細書に開示されるカルベトシン医薬品は、ガスと水の界面を最小にするためにヘッドスペースに近いか、または実質的にゼロのヘッドスペースを含み得る、低減したヘッドスペースを有する容器において製剤化されてもよい。しかしながら、特定の実施形態では、改善された安定性を維持するためにヘッドスペースを低減する必要はない。開示されるカルベトシン医薬品は、比較的高濃度のカルベトシン（例えば、≧１０ｍｇ／ｍＬ）にもかかわらず、改善された安定性を示す。特定の実施形態は、機械的ストレス（例えば、振盪および攪拌、ポンプ注入、凍結融解プロセス）などのストレス条件下で安定である。本開示のカルベトシン医薬品はまた、患者の使用時間および／または貯蔵寿命を有利に延長した。例えば、本開示のカルベトシン医薬品は、１日〜７日の範囲の使用時間を示し、カルベトシンの含量均一性が、使用期間中一定かつ高いままである、実施形態を含む。一部の実施形態では、本開示のカルベトシン医薬品はまた、室温で１４日後、良好な局所忍容性を有する。少なくとも一部の実施形態では、本開示のカルベトシン医薬品は、室温で３〜７日後、良好な局所忍容性を有する。
【００６５】
一実施形態では、カルベトシン医薬品を製造するプロセスは、カルベトシン医薬品の処理、製剤化、および製造において少なくとも一つの極性溶媒を含む。一部の実施形態では、少なくとも一つの極性溶媒は、水（Ｈ−ＯＨ）であってもよいが、これに限定されない。少なくとも一部の実施形態では、水は、注射用水（以下、「ＷＦＩ」）、高精製水（以下、「ＨＰＷ」）、および精製水から選択される。別の実施形態では、他の極性溶媒を任意に調製物に加えてもよい。一部の実施形態では、他の極性溶媒は、酢酸（ＣＨ３ＣＯ−ＯＨ）、メタノール（ＣＨ３−ＯＨ）、ｎ−プロパノール（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、およびｎ−ブタノール（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）であり得るが、これらに限定されない。少なくとも一つの実施形態では、本開示は、カルベトシンの水溶液ならびにヒドロトロープおよび／またはＨＰＭＣを含むカルベトシン医薬品を製造するプロセスに関し、カルベトシンの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【００６６】
例えば、カルベトシンの濃度は、１ｍｇ／ｍＬ〜７０ｍｇ／ｍＬ、例えば５〜５５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬ〜３４ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一実施形態では、溶液中のカルベトシンの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約４５ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの範囲である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの濃度は、例えば、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、または約４０ｍｇ／ｍＬであってもよい。少なくとも一実施形態では、カルベトシンの濃度は、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約１１．４ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、または約３４．３ｍｇ／ｍＬであってもよい。別の実施形態では、カルベトシンの濃度は、例えば、３４．１ｍｇ／ｍＬ、３４．２ｍｇ／ｍＬ、３４．３ｍｇ／ｍＬ、３４．４ｍｇ／ｍＬ、３４．５ｍｇ／ｍＬ、３４．６ｍｇ／ｍＬ、３４．７ｍｇ／ｍＬ、３４．８ｍｇ／ｍＬ、３４．９ｍｇ／ｍＬ、または４０ｍｇ／ｍＬであってもよい。一実施形態では、カルベトシンの濃度は、約３４．３ｍｇ／ｍＬである。
【００６７】
本開示のカルベトシン医薬品について、シクロデキストリン、アミノ酸、ヒドロトロープおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のうちの一つ以上が、開示されるカルベトシン医薬品に含まれる。少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品を製造する方法は、少なくとも一つのヒドロトロープを含む。ヒドロトロープの例としては、芳香族性陰イオン化合物、芳香族性陽イオン化合物、または脂肪族直鎖化合物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、芳香族性陰イオン化合物は、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、ベンゼン二スルホン酸ナトリウム、シナメートナトリウム、ナトリウム３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、ナトリウムパラ−トルエンスルホネート、ナトリウムクメンスルホネート、ニコチンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから選択される。一実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミドである。
【００６８】
一部の実施形態では、芳香族性陽イオン化合物は、パラ−アミノ安息香酸ヒドロクロリド、塩酸プロカイン、またはカフェインから選択される。他の実施形態では、脂肪族直線化合物は、アルカン酸ナトリウム、尿素、またはＮ，Ｎ−ジメチル尿素から選択される。
【００６９】
少なくとも一実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、およびサリチル酸塩（例えば、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、サリチル酸リチウム、サリチル酸アンモニウム、サリチル酸カルシウム、およびサリチル酸マグネシウム）からなる群から選択される。
【００７０】
カルベトシン医薬品に存在する場合、アミノ酸は、天然または非天然のアミノ酸から選択されてもよい。一実施形態では、天然のアミノ酸は、アルギニンである。少なくとも一部の実施形態では、非天然のアミノ酸は、β−アミノ酸、ホモ−アミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３−置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、直鎖コアアミノ酸、またはＮ−メチルアミノ酸から選択されてもよい。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、Ｌ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸ヒドロクロリドおよび４−グアニジノ酪酸から選択されるアルギニン誘導体である。
【００７１】
カルベトシン医薬品中に存在する場合、可溶化剤は、シクロデキストリン誘導体から選択されてもよい。少なくとも一部の実施形態では、シクロデキストリン誘導体は、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン（ＲＭ−β−ＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）、エピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン、およびカルボキシメチルエピクロロヒドリンベータシクロデキストリンから選択される。一部の実施形態では、シクロデキストリン誘導体は、メチル−β−シクロデキストリンである。
【００７２】
カルベトシン医薬品に存在する場合、界面活性剤は、セルロース誘導体から選択されてもよい。少なくとも一実施形態では、セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）から選択されてもよい。一部の実施形態では、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣである。
【００７３】
少なくとも一部の実施形態では、ヒドロトロープは、５０ｍＭ〜５００ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一部の実施形態では、ヒドロトロープは、１００ｍＭ〜４００ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一実施形態では、ヒドロトロープ濃度は、約２００ｍＭ〜約３００ｍＭ、例えば、２００ｍＭ〜２２０ｍＭ、２４０ｍＭ〜２６０ｍＭ、または２８０ｍＭ〜３００ｍＭの範囲である。少なくとも一実施形態では、ヒドロトロープの濃度は、約４００ｍＭである。少なくとも一実施形態では、ヒドロトロープの濃度は、約３００ｍＭである。別の実施形態では、ヒドロトロープの濃度は、約２００ｍＭである。
【００７４】
カルベトシン医薬品を製造するプロセスにおいて存在する場合、ニコチンアミドは、５０ｍＭ〜５００ｍＭの範囲の濃度で存在する。少なくとも一実施形態では、ニコチンアミド濃度は、約２００ｍＭ〜約３５０ｍＭ、例えば、２００ｍＭ〜２２０ｍＭ、２４０ｍＭ〜２６０ｍＭ、または２８０ｍＭ〜３００ｍＭ、または３２０ｍＭ〜３４０ｍＭの範囲である。少なくとも一実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、例えば、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３１０ｍＭ、約３２０ｍＭ、約３３０ｍＭ、約３４０ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３６０ｍＭ、約３７０ｍＭ、約３８０ｍＭ、または約２９０ｍＭ、または約４００ｍＭである。少なくとも一実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約４００ｍＭである。少なくとも一実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約３５０ｍＭである。少なくとも一実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約３００ｍＭである。少なくとも一実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約２５０ｍＭである。別の実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約２００ｍＭである。
【００７５】
少なくとも一部の実施形態では、ＨＰＭＣは、０．００５％〜０．０５％ｗ／ｖの範囲の量でカルベトシン医薬品に存在する。少なくとも一実施形態では、ＨＰＭＣは、０．００７５％〜０．０１２５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する。別の実施形態では、ＨＰＭＣは、０．００７５％〜０．０１％ｗ／ｖの範囲の量で存在する。少なくとも一実施形態では、ＨＰＭＣは、０．０１％ｗ／ｖの量で存在する。少なくとも一実施形態では、ＨＰＭＣのグレードは、低粘度（例えば、１０〜２０ｃＰ）、中粘度（例えば、４０〜６０ｃＰ）、および高粘度（例えば、８０〜１２０ｃＰ、４０００ｃＰ）から選択される。少なくとも一実施形態では、ＨＰＭＣは、高粘度グレードである。少なくとも一実施形態では、高粘度ＨＰＭＣは、４０００ｃＰの粘度を有する。
【００７６】
少なくとも一部の実施形態では、カルベトシン医薬品へのＨＰＭＣの添加は、カルベトシン水溶液が凝集して、凝集形成固体を形成し、その後、濾過されて、当該凝集形成固体を除去する実施形態を含む、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシンの水溶液と比較して、カルベトシンの水溶液の凝集を低減する。一部の実施形態では、カルベトシン溶液の凝集は、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシンの水溶液と比較して、少なくとも２０％および最大５０％減少される。他の実施形態では、カルベトシン溶液の凝集は、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシンの水溶液と比較して、少なくとも２０％減少される。一部の実施形態では、カルベトシン溶液の凝集は、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシンの水溶液と比較して、少なくとも３０％減少される。一部の実施形態では、カルベトシン溶液の凝集は、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシンの水溶液と比較して、少なくとも４０％減少される。一部の実施形態では、カルベトシン溶液の凝集は、ＨＰＭＣを含有しないカルベトシンの水溶液と比較して、少なくとも５０％減少される。
【００７７】
一部の実施形態では、改善されたカルベトシン医薬品を製造するプロセスは、任意で追加の賦形剤を含有してもよい。追加の賦形剤の非限定的な例としては、ソルビトール、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビン酸カリウム、マンニトール、および酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムが挙げられる。これらの追加の賦形剤は、ヒドロトロープまたはＨＰＭＣのみがカルベトシン医薬品に単独で存在する場合であっても、含まれてもよい。例えば、医薬調製物は、少なくとも一つの追加の賦形剤を有する少なくとも一つのヒドロトロープおよび／またはＨＰＭＣを含有する。
【００７８】
浸透圧エンハンサー／修飾剤（賦形剤）は、等張の製剤（例えば、３００ｍＯｓｍ／Ｋｇ）を提供するためであるが、要求されない。少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品の重量モル浸透圧濃度を好ましく調節して、カルベトシンの安定性を最大にし、および／または投与時の患者への不快感を最小にする。少なくとも一実施形態では、患者への直接投与のためのカルベトシン医薬品は、等張性であり、これは、ソルビトールなどの張性調節剤の添加により達成され得る。浸透圧調節剤の他の非限定的な例としては、アミノ酸（例えば、システイン、アルギニン、ヒスチジン、グリシンなど）、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムなど）または非電解質（例えば、糖類またはポリオール、例えば、スクロース、グルコースおよびマンニトールなど）が挙げられる。
【００７９】
一部の実施形態では、改善されたカルベトシン医薬品を製造するプロセスは、カルベトシン溶液の攪拌の前後に粘度値を測定する。少なくとも一部の実施形態では、攪拌／濾過前からＴ＝０（すなわち、攪拌／濾過後Ｔ０−ＨＰＬＣ）の間に、濾過工程と関連付けられ得る、いくつかの調製物についての粘度の減少があり得る。他の実施形態では、最も高いＨＰＭＣ濃度を有するカルベトシン調製物は、攪拌／濾過前からＴ＝０の間で粘度の減少を示さない。別の実施形態では、カルベトシン調製物は、粘度のわずかな減少を示す。他の実施形態では、粒子の凝集／形成と関連し得る、Ｔ＝０とＴ＝２４時間の間のいくつかの調製物について粘度の増加がある。一部の実施形態では、Ｔ＝０〜Ｔ＝２４時間の粘度の最小の増加は、１．１４ｃＰ〜１．２３ｃＰであってもよい。他の実施形態では、Ｔ＝０〜Ｔ＝２４時間の粘度の最大の増加は、０．６４ｃＰ〜１．３６ｃＰであってもよい。一部の実施形態では、平均攪拌／濾過前試料粘度は、１．２４ｃＰであってもよい。
【００８０】
一部の実施形態では、改善されたカルベトシン医薬品を製造するプロセスは、攪拌の前後に重量モル浸透圧濃度を測定する。一実施形態では、カルベトシンを製造するプロセスは、カルベトシンを含む攪拌／濾過前溶液と比較して、カルベトシン調製物の最終重量モル浸透圧濃度値に対して有意な作用を有さない。一部の実施形態では、より低いカルベトシン濃度を含有する調製物は、より低い重量モル浸透圧濃度を有する。
【００８１】
本開示のカルベトシン医薬品に存在する場合、賦形剤を加えて、重量モル浸透圧濃度を、例えば、約２２５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２２６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２２７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２２８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２２９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２３９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２４９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２６９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２８９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９１ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９２ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９３ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９４ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９６ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９７ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９８ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２９９ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３１０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約３９０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４１０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約４９０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５１０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約５８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６１０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約６８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７１０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７３０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約７８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、または約８００ｍＯｓｍ／Ｋｇに調節する。一部の実施形態では、重量モル浸透圧濃度は、８００ｍＯｓｍ／Ｋｇを超えてもよい。少なくとも一実施形態では、重量モル浸透圧濃度は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇである。少なくとも一実施形態では、賦形剤は、ソルビトールである。
【００８２】
一部の実施形態では、ソルビトールは、１００ｍＭ〜３００ｍＭの範囲の濃度で存在する。一部の実施形態では、ソルビトールは、１１０ｍＭ〜２８７ｍＭの範囲の濃度で存在する。一部の実施形態では、ソルビトールを加えて、重量モル浸透圧濃度、例えば、約１０５ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１１５ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１３５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１５５ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１６５ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１７５ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１８５ｍＭ、約１９０ｍＭ、約１９５ｍＭ、約２００ｍＭ、２０５ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２１５ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２２５ｍＭ、約２３０ｍＭ、２３５ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２４５ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２５５ｍＭ、約２６０ｍＭ、２６５ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２７５ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２８５ｍＭ、約２９０ｍＭ、または約３００ｍＭに調節する。少なくとも一実施形態では、ソルビトールの濃度は、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２５０ｍＭ、または約２８７ｍＭから選択される。少なくとも一実施形態では、ソルビトールの濃度は、約１１０ｍＭである。少なくとも一実施形態では、ソルビトールの濃度は、約１３０ｍＭである。
【００８３】
少なくとも一実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンイミドである。一部の実施形態では、ニコチンイミドは、５０ｍＭ〜５００ｍＭの範囲の濃度で、カルベトシン医薬品に存在する。少なくとも一実施形態では、ニコチンイミド濃度は、約１００ｍＭ〜約３５０ｍＭ、例えば１５０ｍＭ〜２２０ｍＭ、２４０ｍＭ〜２８０ｍＭ、または３００ｍＭ〜３５０ｍＭの範囲である。少なくとも一実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約２００ｍＭである。少なくとも一実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約３００ｍＭである。少なくとも一実施形態では、ニコチンアミドの濃度は、約４００ｍＭである。
【００８４】
カルベトシン医薬品を製造する開示された方法は、容器中にカルベトシンの水溶液ならびにヒドロトロープ、シクロデキストリン、アミノ酸、および／またはＨＰＭＣから選択される可溶化剤および／または界面活性剤を含み、容器中のヘッドスペースは、ほぼゼロ（すなわち、限定されたヘッドスペース）である。別の実施形態では、低減されたヘッドスペースを有するこのような医薬調製物は、界面活性剤を含まない。すなわち、改善されたカルベトシン医薬品を製造する本開示は、容器中にカルベトシンの水溶液ならびにヒドロトロープ、シクロデキストリン、アミノ酸、および／またはＨＰＭＣを含む医薬調製物を含み、容器中のヘッドスペースは、ほぼゼロであり、調製物は、例えば、カルベトシン医薬品が界面活性剤を含まないように、実質的に界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）、Ｔｗｅｅｎ２０または８０）を含まない。少なくとも一実施形態では、界面活性剤は、開示されるカルベトシン医薬品に存在しない。
【００８５】
用語「ヘッドスペース」は、当技術分野でよく理解されている用語であり、溶液を含有する密封容器内のガス空間を指す。ヘッドスペースの体積は、容器の全内部体積および容器が含有する溶液の量に応じて変化し得る。例えば、少なくとも一実施形態では、ヘッドスペースは、カルベトシン溶液を含む容器の体積の約２．０ｍＬ、１．９ｍＬ、１．８ｍＬ、１．７ｍＬ、１．６ｍＬ、１．５ｍＬ、１．４ｍＬ、１．３ｍＬ、１．２ｍＬ、１．１ｍＬ、１．０ｍＬ、０．９ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．１８ｍＬ、約０．１５ｍＬ、約０．１２ｍＬ、約０．１ｍＬ、約０．０８ｍＬ、約０．０７ｍＬ、約０．０６ｍＬ、約０．０５ｍＬ、約０．０４ｍＬ、約０．０３ｍＬ、約０．０２０ｍＬ、または約０．０１ｍＬを表す。少なくとも一実施形態では、ヘッドスペースは、カルベトシン溶液を含む容器の体積の約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１２％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１．５％、約１％、約０．７５％、約０．５％、約０．２５％、または約０．１％を表す。少なくとも一実施形態では、ヘッドスペースは、容器の総体積の０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．００１％未満、または０．０％を表す。本開示の少なくとも一実施形態では、容器ヘッドスペースは、実質的にゼロである。本明細書で使用される場合、用語「投与経路」は、経口、直腸、口腔、鼻腔、膣、経皮（例えば、パッチテクノロジー）、非経口、静脈内、筋肉内または皮下注射；嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏もしくはドロップ）または口腔もしくは鼻スプレーとしてのものを含むが、これらに限定されない。医薬品は、注射可能な組成物または注射可能な剤であってもよい。注射可能な製剤は、任意の適当な容器、例えば、アンプル、バイアル、予め充填されたシリンジ、注射装置、注射カートリッジ、アンプル、（複数）用量ペンなどで供給することができる。医薬品は、筋肉内投与（例えば、筋肉内注射）または静脈内投与（例えば、ＩＶ注射）に使用されてもよい。一部の実施形態では、本開示の鼻腔内調製物は、任意のスプレーボトルまたはシリンジを使用して投与される。例えば、鼻腔スプレーは、鼻腔スプレーポンプは、両方の鼻孔について２８０μＬの合わせた体積のため、１４０μＬの体積を一つの鼻孔にデリバリーし、次いで１４０μＬの体積を第二の鼻孔に送達する、鼻腔スプレーポンプによって投与されてもよい。少なくとも一部の実施形態では、スプレーによりデリバリーされる溶液中のカルベトシンの量は、経時的に減少しない。
【００８６】
開示されるカルベトシン医薬品は、カルベトシン医薬品が、例えば、約３４ｍｇ／ｍＬを含む、約１１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で、高濃度のカルベトシンでさえ安定しているため、有利である。
【００８７】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品の安定性は、凝集体形成に抵抗し、水溶液が目に見える固体（例えば、粒子）をほとんどまたは全く有さないため、明らかである。少なくとも一部の実施形態では、開示されるプロセスのカルベトシン医薬品は、加速ストレス条件下で目に見える凝集体形成固体を有さない。少なくとも一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、例えば、大きなスノーフレーク様の塊、小さなフレーク、ガラス上の大きなフレークおよびゲル、小さな塊、メニスカス形成いかだにおける塊の層、メニスカスにおける完全ないかだ、スペック、小さなスペック、メニスカスにおけるウェビー凝集体、または粒子などの凝集体形成固体を有さない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、継続的な振盪後の２４時間の期間後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体を呈さない。
【００８８】
一部の実施形態では、溶液中のカルベトシンは、室温（約２５℃）で持続期間保存されたとき、目に見える固体を有さない。一部の実施形態では、開示されるカルベトシン医薬品は、長期間、凝集しない傾向である。例えば、一部の実施形態では、カルベトシン溶液は、最大５年間、目に見える固体をほとんどまたは全く有さない。一部の実施形態では、カルベトシン溶液は、最大４年間、目に見える固体をほとんどまたは全く有さない。一部の実施形態では、カルベトシン溶液は、最大３年間、目に見える固体をほとんどまたは全く有さない。一部の実施形態では、水溶液中のカルベトシンの濃度は、経時的に（例えば、３、４、または５年間に渡り）変化しない。
【００８９】
少なくとも一実施形態では、カルベトシンの安定水溶液は、米国薬局方規則（ＵＳＰ）の参照規格７８７、表題「Ｓｕｂｖｉｓｉｂｌｅ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ」に合った溶液である。例示的なカットオフは以下を含む：容器体積が＜１００ｍＬである場合、溶液は、サイズ＞１０マイクロメートル（μｍ）より大きい、６０００個未満の粒子／容器、サイズ＞２５μｍより大きい、６００個の粒子／容器を有し、容器体積が＞１００ｍＬである場合、溶液は、サイズ＞１０μｍの、２５個未満の粒子／ｍＬ、サイズ＞２５μｍの、３個の粒子／ｍＬを有する。
【００９０】
少なくとも一実施形態では、攪拌後のカルベトシン医薬品は、（２回目の）撹拌前、０時間（すなわち、Ｔ＝０時間）にて、溶液２ミリリットル当たりサイズ≧１μｍ〜＜２μｍの約８００個未満の半分目に見える粒子を有する。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２μｍ〜＜１０μｍの約２２２個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧１０μｍ〜＜２５μｍの約４個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２５μｍの約７個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。
【００９１】
少なくとも一実施形態では、攪拌後のカルベトシン医薬品は、２回目の撹拌後、２４時間（すなわち、Ｔ＝２４時間）にて、溶液２ミリリットル当たりサイズ≧１μｍ〜＜２μｍの約８８５０個未満の半分目に見える粒子を有する。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２μｍ〜＜１０μｍの約２８２６個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧１０μｍ〜＜２５μｍの約６９個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２５μｍの約１４個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。
【００９２】
少なくとも一実施形態では、攪拌後のカルベトシン医薬品は、（２回目の）撹拌前、０時間（すなわち、Ｔ＝０時間）にて、溶液２ミリリットル当たりサイズ≧１μｍ〜＜２μｍの約９４１個未満の半分目に見える粒子を有する。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２μｍ〜＜１０μｍの約３８１個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧１０μｍ〜＜２５μｍの約２８個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２５μｍの約１４個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。
【００９３】
少なくとも一実施形態では、攪拌後のカルベトシン医薬品は、２回目の撹拌後、２４時間（すなわち、Ｔ＝２４時間）にて、溶液２ミリリットル当たりサイズ≧１μｍ〜＜２μｍの約７１１８個未満の半分目に見える粒子を有する。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２μｍ〜＜１０μｍの約４７６８個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧１０μｍ〜＜２５μｍの約６２６個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２５μｍの約２１１個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。
【００９４】
少なくとも一実施形態では、攪拌後のカルベトシン医薬品は、（２回目の）撹拌前、０時間（すなわち、Ｔ＝０時間）にて、溶液２ミリリットル当たりサイズ≧１μｍ〜＜２μｍの約２５６５個未満の半分目に見える粒子を有する。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２μｍ〜＜１０μｍの約５８１個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧１０μｍ〜＜２５μｍの約１７個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２５μｍの約６個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。
【００９５】
少なくとも一実施形態では、攪拌後のカルベトシン医薬品は、２回目の撹拌後、２４時間（すなわち、Ｔ＝２４時間）にて、溶液２ミリリットル当たりサイズ≧１μｍ〜＜２μｍの約５４４３５個未満の半分目に見える粒子を有する。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２μｍ〜＜１０μｍの約１３９８４個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧１０μｍ〜＜２５μｍの約４６３個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。別の実施形態では、カルベトシンの安定な水溶液は、溶液２ミリリットル当たりのサイズ≧２５μｍの約１５２個未満の半分目に見える粒子を有する溶液である。
【００９６】
一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、ＨＰＭＣを含む。少なくとも一部の実施形態では、低粘度グレードのＨＰＭＣを含有するカルベトシン医薬品は、高粘度グレードのＨＰＭＣを含有する調製物と比較して、Ｔ＝２４時間で１０μｍを超える粒子について大きい粒子数を示す。一実施形態では、カルベトシン濃度が減少するにつれ、凝集が低減する。
【００９７】
他の実施形態では、低粘度グレードのＨＰＭＣを含有するカルベトシン医薬品は、例えば、ＨＰＭＣ濃度が０．０１％ｗ／ｖを超えると、大量の小粒子（≦１０μｍ）を形成し得る。一部の実施形態では、４０〜６０ｃＰのＨＰＭＣについて、濃度０．０２ｗ／ｖから、大きな粒子（≧１０μｍ）の数が増加する場合がある。他の実施形態では、大きな粒子数は、４０００ｃＰのＨＰＭＣについて、ＨＰＭＣ濃度０．００７５％ｗ／ｖで最小値まで減少する。他の実施形態では、０．００７５％ｗ／ｖを超えるＨＰＭＣを含む調製物は、０．０１２５％ｗ／ｖでピークに達する前に、ＨＰＭＣの濃度が増加するにつれ、大きな粒子数がわずかに増加し得る。
【００９８】
少なくとも一部の実施形態では、開示されるプロセスを使用して製造されるカルベトシン医薬品は、高粘度グレードのＨＰＭＣを含有する。一部の実施形態では、高粘度ＨＰＭＣを含むカルベトシン医薬品は、低粘度グレードのＨＰＭＣを含有するものよりも概して少ない大きな粒子を形成する。一実施形態では、ＨＰＭＣのカルベトシンに対する比は、４０００ｃＰのＨＰＭＣを含むものより４０〜６０ｃＰのＨＰＭＣでより高い場合がある。一部の実施形態では、約０．００７５％〜約０．０１％ｗ／ｖの範囲のＨＰＭＣ濃度が、本明細書において開示されるカルベトシン医薬品で使用される。
【００９９】
少なくとも一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、２４時間の振盪ストレス後に目に見える凝集体を示さない。したがって、本開示の医薬調製物は、振盪ストレスに対して安定である。例えば、カルベトシン水溶液は、一定期間、振盪ストレスに対して安定である。一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、２５℃で２４時間振盪ストレスを受け、カルベトシン水溶液は、凝集体形成固体を実質的に含まない。一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、２５℃での３、６、１２、および２４時間振盪ストレスを受け、カルベトシン水溶液は、ほとんどまたは全く目に見える粒子を有さず透明のままである。少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間の振盪ストレスに対して安定であり、カルベトシン水溶液は、ほとんどまたは全く目に見える粒子を有さず透明のままである。
【０１００】
カルベトシン医薬品の安定性はまた、カルベトシンのクロマトグラフ的純度により測定されてもよい。少なくとも一実施形態では、１日以上での対照により、カルベトシンのクロマトグラフ的純度が９５％超であることが保証される。少なくとも一実施形態では、１日以上での対照により、カルベトシンのクロマトグラフ的純度が９６％超であることが保証される。少なくとも一実施形態では、１日以上での対照により、カルベトシンのクロマトグラフ的純度が９７％超であることが保証される。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９８％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．４％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．６％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．７％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．８％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．９％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンは、化学的分解を受けない、すなわち、振盪ストレス前または後に、カルベトシンのクロマトグラフ的純度は、最小限変化するか、または変化はない。さらに、本開示の医薬調製物は、溶液中のカルベトシンの濃度が、振盪ストレス条件下を含み、経時的に変化しないという安定性を示す。
【０１０１】
少なくとも一実施形態では、開示された賦形剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフ的純度は、２４時間のストレス後、９８％超である。少なくとも一実施形態では、開示された賦形剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフ的純度は、３６時間のストレス後、９８％超である。少なくとも一実施形態では、開示された賦形剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフ的純度は、４８時間のストレスで、９８％超である。少なくとも一実施形態では、開示された賦形剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフ的純度は、７２時間のストレスで、９８％超である。
【０１０２】
少なくとも一実施形態では、開示された賦形剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフ的純度は、２４時間のストレス後、９９％超である。少なくとも一実施形態では、開示された賦形剤を含む溶液中のカルベトシンのクロマトグラフ的純度は、２４時間のストレス後、９９．５％超である。
【０１０３】
概して、本開示のカルベトシン医薬品は、約３．０〜約６．３のｐＨを有する。少なくとも一実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、３．５〜５．９、例えば、５．３５〜５．７、または例えば、５．３〜５．４であってもよい。本開示の一部の実施形態では、カルベトシン医薬品のｐＨは、約５．３〜約５．５、約５．３±３、５．４±３、または５．５±３である。少なくとも一実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．５である。別の一実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．３である。別の一実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．１である。
【０１０４】
一部の実施形態では、ｐＨは、改善されたカルベトシン医薬品を製造するプロセス全体を通じて変化し得る。例えば、攪拌／濾過前（すなわち、攪拌前調製物）からＴ＝０（すなわち、攪拌後のカルベトシン医薬品）の間、ｐＨのわずかな減少が存在するか、またはｐＨは一定のままであり得る。一部の実施形態では、Ｔ＝０〜Ｔ＝２４時間で、調製物において有意なｐＨ増加があり得る。例えば、カルベトシンの濃度が減少すると、初期ｐＨが増加する。一部の実施形態では、調製物は、開示されるプロセス全体を通じて３．０〜６．２６の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、最終溶液のｐＨは、例えば、ＨＰＭＣ濃度により著しく影響を受けない。他の実施形態では、溶液中の最終ｐＨに関連して使用されるＨＰＭＣのグレードに有意差はない。
【０１０５】
本開示のカルベトシン医薬品は、容器を含む。例えば、適当な容器は、開閉手段を備えた受容部を含む。少なくとも一実施形態では、容器は、閉鎖キャップに合った通常の医薬的に許容されるバイアル、予め充填されたシリンジ、カプセルまたはアンプルのような開閉手段を備えた受容部からなる。少なくとも一実施形態では、容器は、閉鎖キャップに合った通常の医薬的に許容されるバイアルである。容器は、バイアルを気密に閉鎖し、周囲の外部雰囲気からタンパク質水溶液を保護するキャップなどの気密閉鎖手段を備え得る。少なくとも一部の実施形態では、容器は、アンプル、バイアル、予め充填されたシリンジ、注射装置、注射カートリッジ、アンプル、（複数）用量ペンなどから選択されてもよい。別の実施形態では、容器は、ガラスビーカー、メスフラスコ、アンプル、バイアル、または予め充填された鼻腔内ディスペンサーから選択されてもよい。少なくとも一実施形態では、容器は、アンプルまたはバイアルである。少なくとも一実施形態では、容器は、バイアルである。一部の実施形態では、バイアルは、シンチレーションバイアルである。
【０１０６】
一部の実施形態では、本明細書において開示されるカルベトシン医薬品は、以下の特性：
（ａ）写真を介したものを含む、視覚的評価により、目に見える凝集体形成固体がないこと；
（ｂ）ＭＦＩにおいて、３４．３ｍｇ／ｍＬカルベトシン製剤について１０μｍを超える粒子についての少ない粒子数；
（ｃ）開示されたプロセス中に評価された全ての時点で、濾過／攪拌前のｐＨ仕様を満たすこと；および
（ｄ）平均未満の粘度結果（例えば、Ｔ＝２４（１．２３ｃＰ、ａｖｇ＝１．３１ｃＰ）にて３４．３ｍｇ／ｍＬカルベトシン製剤）を有する。
【０１０７】
少なくとも一部の実施形態では、本開示は、カルベトシンの水溶液ならびにＨＰＭＣのような可溶化剤および／または界面活性剤を含む改善されたカルベトシン医薬品を製造する方法を提供し、カルベトシン医薬品は、複数の凍結および融解サイクル後でさえ、長期間、カルベトシンの驚くべき含量均一性を呈する。例えば、開示されたカルベトシン医薬品は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、および７日間から選択される持続期間の１回以上の凍結／融解サイクル後、カルベトシンの含量均一性を示す。少なくとも一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、３〜７日間の融解後の視覚的評価により、凝集体形成固体をほとんどまたは全く有さない。一部の実施形態では、開示されるカルベトシン医薬品中のカルベトシンは、カルベトシン医薬品が、例えば、一つ以上の調製物に分配される場合、それぞれの得られた調製物が、等用量のカルベトシンを有することを確実にするためのカルベトシン医薬品を通じて均等に分布される。一実施形態では、開示されたカルベトシン医薬品は、患者／対象が正しい用量を投与されるように、様々な調製バッチ間で維持される、カルベトシンの一貫した（すなわち、均一な）用量を有する。少なくとも一実施形態では、開示されたカルベトシン医薬品は、向上した利便性および患者コンプライアンスを提供する。一部の実施形態では、カルベトシンの一定用量は、様々な調製バッチ間で２０％以下変化する。一部の実施形態では、カルベトシンの一定用量は、様々な調製バッチ間で１５％以下変化する。一部の実施形態では、カルベトシンの一定用量は、様々な調製バッチ間で１０％以下変化する。一部の実施形態では、カルベトシンの一定用量は、様々な調製バッチ間で５％以下変化する。一部の実施形態では、カルベトシンの一定用量は、様々な調製バッチ間で２．５％以下変化する。
製造方法
【０１０８】
少なくとも一実施形態では、本開示は、凝集体形成固体などの目に見える粒子を含まないものを含む、改善されたカルベトシン医薬品を製造する方法を提供する。少なくとも一実施形態では、水性カルベトシンのカルベトシン医薬品は、例えば、容器中で製造される。少なくとも一実施形態では、本開示は、水性カルベトシンおよび容器のカルベトシン医薬品を製造する方法であって、カルベトシンの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、
（ａ）カルベトシンおよび一つ以上の賦形剤を含む水溶液を攪拌すること；
（ｂ）凝集体形成固体を形成させること；および
（ｃ）前記形成された凝集体形成固体を除去することを含む方法を提供し、
カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない。少なくとも一実施形態では、一つまたは複数の賦形剤は、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、一つまたは複数の賦形剤は、ヒドロトロープ、シクロデキストリン、アミノ酸、セルロース誘導体、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１０９】
少なくとも一実施形態では、方法は、
ａ）容器に水を加え、水調製物を攪拌すること；
ｂ）工程（ａ）の調製物に少なくとも一つの可溶化剤および／または界面活性剤を加えること、任意で、調製物に一つ以上の賦形剤を加えて重量モル浸透圧濃度を調節すること；
ｃ）カルベトシンを工程（ｂ）の調製物に、カルベトシンが完全に溶液中で溶解するまで加えること、任意で、溶液を水を用いて標的体積に調節すること、および溶液を濾過して、攪拌前調製物を得ること、溶液が、約３．００〜約６．２６の範囲のｐＨを有する、
ｄ）工程（ｃ）の調製物を、凝集体形成固体が形成するのを誘導する一定期間攪拌し、カルベトシン調製物から凝集体形成固体を濾去すること；および
ｅ）容器中の凝集体形成固体を含まない濾液を集めて、攪拌後のカルベトシン医薬品を得ることであって、カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない、得ること、を含む。
【０１１０】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない。
【０１１１】
少なくとも一実施形態では、方法は、攪拌後のカルベトシン医薬品が、さらに２４時間さらに攪拌される工程をさらに含む。一部の実施形態では、攪拌後のカルベトシン医薬品は、攪拌前のカルベトシン調製物と比較して、凝集するのにより多くの時間がかかる。少なくとも一部の実施形態では、攪拌後のカルベトシン医薬品は、長時間に渡り加速したストレス条件下で凝集に対して安定である。一部の実施形態では、攪拌後のカルベトシン医薬品は、少なくとも２４時間加速したストレス条件下で凝集に対して安定である。
【０１１２】
少なくとも一実施形態では、アリコート（例えば、１ｍＬ）は、溶液の濾過後の工程（ｃ）でＨＰＬＣ分析のために採取される。アリコートは、「攪拌／濾過前−ＨＰＬＣ」とラベリングされる。攪拌前調製物はまた、工程（ｄ）の前に、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度および粘度について評価される。
【０１１３】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン調製物は、例えば、２００ｒｐｍで２４時間、磁気攪拌により、工程（ｄ）で攪拌される。次いで、工程（ｄ）で、カルベトシン調製物が一定期間攪拌された後、凝集体が観察される。少なくとも一部の実施形態では、期間は、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間、または４８時間から選択されてもよい。少なくとも一実施形態では、期間は、２４時間である。
【０１１４】
一部の実施形態では、凝集体形成固体は、例えば、小さな塊、小さなフレーク、斑点、大きなフレーク、ゲルまたはガラス上のゲル、および粒子の形態であってもよい。
【０１１５】
一部の実施形態では、濾液が、例えば、工程（ｅ）の乾燥シンチレーションバイアルで保存／移された後、アリコート（例えば、１ｍＬ）は、ＨＰＬＣ分析のために濾液から採取され、「攪拌／濾過後Ｔ０−ＨＰＬＣ」とラベルされる。次いで、濾液は、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度、粘度およびＭＦＩにより評価される。一実施形態では、ＭＦＩモデルタンパク質を単に使用して、目に見えない粒子を評価する。一実施形態では、粘度は、粘度計モデルＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏを使用して評価される。一実施形態では、振盪ストレスは、振盪機モデルＨｅｉｄｏｌｐｈ、Ｔｉｔｒａｍａｘ  １０００を使用して誘発される。少なくとも一部の実施形態では、工程（ｅ）の攪拌後のカルベトシン医薬品は、目に見える粒子を含まない透明な溶液である。少なくとも一部の実施形態では、カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない。一部の実施形態では、凝集体形成固体は、シリンジフィルターを介して濾去される。一実施形態では、シリンジフィルターは、０．２２μｍのポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）シリンジフィルターである。
【０１１６】
一部の実施形態では、工程（ｅ）の攪拌後のカルベトシン医薬品は、振盪ストレスに対する安定性についてさらに評価される。少なくとも一部の実施形態では、工程（ｅ）の濾液を乾燥バイアルに加え、次いで振盪機上の箱に入れ、さらに２００ｒｐｍで２４時間攪拌される。一実施形態では、３、６、１２および２４時点でバイアルの写真が撮影される。例えば、振盪機上で２４時間の攪拌後、アリコートをＨＰＬＣ分析のために採取し、「攪拌／濾過後Ｔ２４−ＨＰＬＣ」とラベルされる。攪拌／濾過後のＴ２４はまた、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度、粘度およびＭＦＩにより評価される。
【０１１７】
少なくとも一実施形態では、方法は、
ａ）容器に水を加え、水調製物を攪拌すること；
ｂ）工程（ａ）の調製物に、ニコチンイミド、ＨＰＭＣ、および任意選択的にソルビトールを加えること；
ｃ）カルベトシンが溶液中に完全に溶解されるまで、工程（ｂ）の調製物にカルベトシンを加え、任意で、溶液を水を用いて標的体積に調整し、溶液をさらに濾過して、攪拌前調製物を得ること、カルベトシンの濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、溶液は、約３．０〜約６．３の範囲のｐＨを有する；
ｄ）工程（ｃ）の調製物を、凝集体形成固体が形成するのを誘導する一定期間攪拌し、カルベトシン調製物から凝集体形成固体を濾去すること；および
ｅ）容器中の凝集体形成固体を含まない濾液を集めて、攪拌後のカルベトシン医薬品を得ることであって、カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない、得ること、を含む。
【０１１８】
少なくとも一実施形態では、本明細書において開示されるカルベトシン医薬品は、２４時間振盪後、目に見える固体がほとんどまたは全くない。少なくとも一実施形態では、本明細書において開示されるカルベトシン医薬品は、４８時間振盪後、目に見える固体がほとんどまたは全くない。少なくとも一実施形態では、本明細書において開示されるカルベトシン医薬品は、７２時間振盪後、目に見える固体がほとんどまたは全くない。少なくとも一実施形態では、本明細書において開示されるカルベトシン医薬品は、９６時間振盪後、目に見える固体がほとんどまたは全くない。少なくとも一実施形態では、カルベトシンは、振盪ストレス前または後に化学的分解を受けない。少なくとも一実施形態では、１日以上での対照により、カルベトシンのクロマトグラフ的純度が９８％超であることが保証される。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９％超である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．４±０．０％である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．４±０．１％である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．４±０．２％である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５±０．０％である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５±０．１％である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．５±０．２％である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．８±０．３％である。少なくとも一実施形態では、カルベトシンのクロマトグラフィー純度は、９９．９±０．１％である。
例示的な医薬調製物
【０１１９】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、カルベトシンおよび一つまたは複数の賦形剤、ならびにその医薬的に許容される塩を含み、カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない。
【０１２０】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）カルベトシンの水溶液であって、カルベトシンが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液；
（ｂ）ヒドロトロープおよび／またはＨＰＭＣ；ならびに
（ｃ）任意選択で、追加の賦形剤、調製物は、約３．０〜約５．８の範囲のｐＨを有するを含み、
カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない。
【０１２１】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）カルベトシンの水溶液であって、カルベトシンが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液；
（ｂ）ニコチンアミド；
（ｃ）ＨＰＭＣ；および
（ｄ）ソルビトール、溶液は、約３．０〜約５．８の範囲のｐＨを有する、を含む。
【０１２２】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）約２５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）０．００７５％〜０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭ〜約１５０ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む。
【０１２３】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％ｗ／ｖの量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む。
【０１２４】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％ｗ／ｖの量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む。
【０１２５】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）約１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）０．００７５％〜０．０１％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む。
【０１２６】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．００７５％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
【０１２７】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
【０１２８】
少なくとも一実施形態では、カルベトシン医薬品は、
（ａ）約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭ〜約１３０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
【０１２９】
本開示はまた、
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定的な鼻腔内医薬調製物を含み、溶液は、対照溶液（例えば、賦形剤を含まない）と比較して、室温で空気に曝露される間、一定期間の継続的振盪ストレス後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体の出現まで少なくとも１０〜５０％長い時間を示し、好ましくは、安定な鼻腔内医薬調製物は、良好な局所忍容性を有する。
【０１３０】
本開示はまた、カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定的な鼻腔内医薬調製物を含み、溶液は、対照溶液（例えば、賦形剤を含まない）と比較して、室温で空気に曝露される間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間から選択される一定期間の３ｃｍの振盪振幅での継続的２００ｒｐｍ振盪ストレス後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体の出現まで少なくとも１０〜５０％長い時間を示し、好ましくは、開示される安定な鼻腔内医薬調製物は、良好な局所忍容性を有する。
【０１３１】
本開示はまた、
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物を含み、溶液は、良好な局所忍容性を有し、それは、Ａ３５０などの様々な標準技術により測定される通り、凝集に抵抗する。
【０１３２】
また、ＨＰＭＣの添加、溶液を撹拌して、凝集体形成固体を生成し、濾過するなどのＨＰＭＣ処理を受けないカルベトシンの水溶液と比較して、低減した量の凝集体形成固体を含み、低減した量の凝集体形成固体は、ＨＰＭＣ処理を受けていないカルベトシン水溶液と比較して、室温で空気に曝露される間、３ｃｍの振盪振幅での継続的２００ｒｐｍ振盪ストレス後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体の出現まで少なくとも２０〜５０％長い時間をもたらす、カルベトシンの水溶液を含む、安定な鼻腔内医薬調製物も含む。これらの例示的な実施形態の各々では、容器のヘッドスペースは、任意に減少されてもよい。さらに、ヘッドスペースは、これらの例示的な実施形態の各々について実質的にゼロであってもよい。
【０１３３】
本明細書において開示されるカルベトシン医薬品は、任意選択的に、一つ以上の医薬的に許容される溶媒を含んでもよい。少なくとも一実施形態では、一つまたは複数の溶媒は、例えば、医薬的に許容されるアルコールおよび水などの水との混合物として存在してもよい。
【０１３４】
本開示はまた、開示される賦形剤と共にカルベトシンを含むカルベトシン医薬品液体（例えば、水溶液）、組成物のｐＨは、３．０〜５．８である、および組成物のための容器は、任意選択的に別個の注射手段（例えば、投与に必要な場合）を有し、任意選択的に、組成物の投与の指示書を有する、組成物のための容器を含む一部のキットを提供する。組成物のｐＨは、４．１５〜５．７５、例えば、５．２〜５．６５であり得る。組成物のｐＨは、５．３０〜５．８、例えば、５．４０〜５．７０、例えば、５．５０〜５．６であり得る。少なくとも一実施形態では、組成物のｐＨは、約５．４である。少なくとも一実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．５である。別の一実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．３である。別の一実施形態では、カルベトシン水溶液のｐＨは、５．４±０．１である。
治療方法
【０１３５】
少なくとも一実施形態では、本開示は、カルベトシン医薬品により有益に治療される疾患に罹患しているか、または疑われる対象を治療する方法であって、有効量の、本明細書に開示されるカルベトシン医薬品を当該対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１３６】
少なくとも一実施形態では、改善されたカルベトシン医薬品は、それを必要とする哺乳類対象における、プラダー・ウィリー症候群を含む神経発達障害の治療または予防における（または医薬の製造における）使用のためであってもよい。少なくとも一実施形態では、治療上有効量の、本開示の医薬調製物は、プラダー・ウィリー症候群に罹患している対象に投与される。
【０１３７】
一部の実施形態では、本開示は、カルベトシン医薬品または医薬調製物の数日間（例えば、３〜７日間）の投与のための指示書を含む、カルベトシンの水溶液を鼻腔内投与する方法を提供する。
【実施例】
【０１３８】
本開示は、実施例を参照することによりより良く理解され得る。以下の実施例は、単に例示目的が意図され、本開示の範囲を制限するといかなる点でも解釈されるべきではない。さらに、本明細書において使用されるセクション見出しは、単に組織化目的のためであり、記載される主題を制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１３９】
方法：
【０１４０】
目視検査
【０１４１】
保存安定性および攪拌試料を、白色および黒色の背景の両方に対して、光ボックス中で粒子について分析した。これらの試料で形成された全ての粒子／沈殿物を記録するために写真撮影した。
【０１４２】
Ａ３５０
【０１４３】
３５０ｎｍでの吸光度を、保存安定性および攪拌試料における大きな可溶性凝集体の形成を追跡するためにモニタリングした。これらの測定については、溶液３００μＬを、減少した体積の１ｃｍ経路長の石英キュベットで測定した。ＭＱ水を、すべての測定のブランクとして使用した。Ａ３５０は、光散乱技術であるため、大きな可溶性凝集体を含有する溶液、または不溶性粒子の均質な分散を有する溶液中の散乱を測定するのに最も効果的であることに注意。
【０１４４】
実施例１
【０１４５】
カルベトシンを粉末として得て、使用準備が整うまで≦２０℃で保存した。所望される量のカルベトシンを、所望される賦形剤を含有する水溶液に溶解することにより、製剤を調製した。各製剤のｐＨを、適当な量の５Ｍ  ＮａＯＨを添加することにより所望のｐＨに調節した。全ての調製物を、複数の公定のグレードの賦形剤および試薬、ならびに超純水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｉｌｌｉＱ、１８ＭΩ）を使用して調製した。各調製物の重量モル浸透圧濃度を、最終製剤を調製する前に測定し、それが理論的に決定した値と類似することを確認した。各製剤（バルク材料）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶシリンジフィルター（０．２２μｍ）を使用して滅菌濾過した。１．２ｍＬの各滅菌濾過した製剤を、３ｍＬのガラスバイアルに充填し、１３ｍｍのＦｌｕｏｒｏｔｅｃコーティング血清ストッパーで栓をして、圧着させた。全ての材料（すなわち、バイアル、ストッパーなど）を充填前に滅菌した。
【０１４６】
凍結乾燥
【０１４７】
カルベトシンを賦形剤と共に凍結乾燥した。表１は、凍結乾燥した４つの製剤を列挙する。この試験で使用した全ての製剤を、まずＭｉｌｌｒｏｃｋ  Ｍｏｄｅｌ  ＲＤ８５Ｓ３  Ｒｅｖｏ凍結乾燥機（Ｍｉｌｌｒｏｃｋ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ニューヨーク州キングストン）を使用して凍結乾燥した。全てのサイクルに使用した一般的な凍結乾燥手順は、最初の冷却／凍結工程、アニーリング工程（結晶化可能な賦形剤が存在する場合）、一次乾燥工程、および二次乾燥工程からなる。窒素戻し充填（５８０Ｔｏｒｒにて）を各サイクルの終了時に採用し、全ての試料を窒素下で栓した後、凍結乾燥機から取り出した。試験における凍結乾燥製剤の充填体積は、３ｍＬのガラスバイアルに１．２ｍＬであった。滅菌濾過およびアリコート化は、予め滅菌した材料（すなわち、バイアル、ストッパーなど）を使用して、バイオセーフティキャビネット内で行った。
【０１４８】
本試験で使用した試料の製剤設計を、以下の表１に要約する。
【表１】
2022501440.tif 000004
【０１４９】
ＨＰＭＣ試料の濾過および再攪拌
【０１５０】
この研究は、ＨＰＭＣを含むカルベトシン試料の濾過および再攪拌の効果を評価するために行った。まず、表１に示される凍結乾燥製剤を再構成することにより、製剤を調製した。全ての製剤のカルベトシン濃度は、３５ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨは、５．４±０．１に調整した。滅菌調製後、試料をオービタルプレート振盪機（Ｌａｂｎｅｔ、軌道３ｍｍ）上に水平に配置し、２００ｒｐｍで所定の時間（例えば、２８時間、４８時間）連続で振盪した。攪拌中に試料を周囲光から遮蔽した。本試験で使用した全ての試料を、室温で攪拌した。次いで、第一の攪拌から攪拌／沈殿したＨＰＭＣ製剤（Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４）を、０．２２μｍＰＶＤＦフィルタ（４ｍｍ）で濾過し、再攪拌した。非攪拌（時間ゼロ）および再濾過したＨＰＭＣ試料について得た結果を、以下の表２〜４に要約する。
【表２】
2022501440.tif 000005
【表３】
2022501440.tif 000006
【表４】
2022501440.tif 000007
【０１５１】
結果
【０１５２】
第一に、０．０５％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣを含有する製剤１および２（表１を参照）は、０．０１％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣを含有する製剤（単一フィルタを必要とした、製剤３および４を参照）よりも濾過するのがより困難であった（複数のフィルタを必要とした）ことが分かった。
【０１５３】
第二に、濾過した材料の再攪拌により、元の試料よりも攪拌により誘発された沈殿に対してはるかに耐性が高い試料がもたらされた。３日間の継続攪拌後のみが、これらの試料（Ｆ１、ＦＦ２）において明らかに沈殿し、その後でさえ、その存在を見分けるのは困難であることを観察した。最大１４日間の追加の攪拌により、全ての試料において目に見える沈殿が生じたが、量は、元の攪拌試料で見られる量よりもはるかに少なかった。ＲＰ−ＨＰＬＣによる含量決定は、沈殿中に失われたカルベトシンの量が無視できる程度であり、この方法を用いて定量化できないことを示した。ＲＰ−ＨＰＬＣ結果を、適用可能な試料（ニコチンアミドを含まないもの；２８０ｎｍで吸収）上で行ったＡ２８０含量測定により検証した。ＲＰ−ＨＰＬＣから得られた純度測定値（表２および３を参照）は、攪拌した材料が、攪拌中に化学的分解を受けなかったことを示した。濾過／攪拌した試料上で行ったＳＥＣ測定（表４を参照）により、高分子量（ＨＭＷ）含有量が、２週間の攪拌後ｔ０に対してやや減少することを明らかにしたことに気が付いた。この結果は、ＨＭＷ材料が、攪拌中に失われている可能性を示唆した。この喪失の視覚的描写は、攪拌前と攪拌後（２週間）のＨＭＷ領域を比較する、図１ａおよび１ｂのＳＥＣクロマトグラムに示す。
【０１５４】
実施例２
【０１５５】
カルベトシンの凝集、振盪ストレスの作用
【０１５６】
凝集プロセスを研究するために、様々な濃度のカルベトシンを選択し、以下に詳述する開示するプロセスを使用して調製した。
【０１５７】
ストック溶液の調製  
【０１５８】
ストック溶液Ａ  
【０１５９】
０．５％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣ  ４０００ｃＰの調製
【０１６０】
ＨＰＭＣ（４０００ｃＰ）２．５ｇを、秤量ボートで計量した。ＷＦＩ約４００ｍＬを、磁気スターラーバーを含む１Ｌのガラスビーカーに加えた。ＨＰＭＣを、攪拌しながらゆっくりＷＦＩに加えた。ビーカーをアルミホイルで覆い、一定に撹拌しながら、６０℃で３時間加熱し、その後、加熱器の電源を切り、溶液を一晩攪拌して完全に溶解させた。次いで、溶液を、５００ｃｍ３の体積フラスコに移し、ＷＦＩで目標体積にした。
【０１６１】
ストック溶液Ｂ
【０１６２】
０．５％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣ  ４０〜６０ｃＰの調製
【０１６３】
ＨＰＭＣ（４０００ｃＰ）２．５ｇを、秤量ボートで計量した。ＷＦＩ約４００ｍＬを、磁気スターラーバーを含む１Ｌのガラスビーカーに加えた。ＨＰＭＣを、攪拌しながらゆっくりＷＦＩに加えた。ビーカーをアルミホイルで覆い、一定に撹拌しながら、６０℃で３時間加熱し、その後、加熱器の電源を切り、溶液を一晩攪拌して完全に溶解させた。次いで、溶液を、５００ｃｍ３の体積フラスコに移し、ＷＦＩで目標体積にした。
【０１６４】
ストック溶液Ｃ
【０１６５】
２Ｍニコチンアミドの調製
【０１６６】
ニコチンアミド２４５ｇを、ガラスビーカーにて計量した。ＷＦＩ約４００ｍＬを、磁気スターラーバーを含む２Ｌのガラスビーカーに加えた。ニコチンアミドを、完全に溶解するまでＷＦＩに攪拌しながらゆっくりと加えた。次いで、溶液を、１０００ｃｍ３の体積フラスコに移し、ＷＦＩで目標体積にした。
【０１６７】
ストック溶液Ｄ
【０１６８】
１．１Ｍソルビトールの調製
【０１６９】
ソルビトール１００．２ｇを、ガラスビーカーにて計量した。ＷＦＩ約４００ｍＬを、磁気スターラーバーを含む１Ｌのガラスビーカーに加えた。ソルビトールを、完全に溶解するまでＷＦＩに攪拌しながらゆっくりと加えた。次いで、溶液を、１０００ｃｍ３の体積フラスコに移し、ＷＦＩで目標体積にした。
【０１７０】
ストック溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを使用して、表５に概説する実験を調製した。＿ｂｏｏｋｍａｒｋ０各溶液について、カルベトシンを計量し、適当な体積の原液を加え、ＷＦＩを用いて最終体積にした。表６は、開発した製剤を評価するために使用した試験マトリクスを示し、表７は、カルベトシンの適当な体積および重量を示す。
【表５】
2022501440.tif 000008
【表６】
2022501440.tif 000009
【表７−１】
2022501440.tif 000010
【表７−２】
2022501440.tif 000011
【０１７１】
製剤１〜２２の調製方法
【０１７２】
カルベトシンの適当な重量を、秤量ボートにて計量した。ＷＦＩ約４ｍＬを、磁気スターラーバーを含む２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加えた。適当な体積の賦形剤を、ピペットを使用して加えた。カルベトシンを、完全に溶解するまで攪拌しながらゆっくりと溶液に加えた。次いで、溶液を１０ｃｍ３の体積フラスコに移し、ＷＦＩを用いて目標体積まで調製し、その後、シンチレーションバイアルに戻した。次いで、溶液を、０．２２μｍのＰＥＳシリンジフィルターを通して濾過した。この時点で、１ｍＬのアリコートをＨＰＬＣ分析のために採取し、「攪拌／濾過前−ＨＰＬＣ」とラベルした。製剤はまた、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度および粘度について評価した。
【０１７３】
次いで、シンチレーションバイアルに残っている溶液を、２００ｒｐｍで２４時間磁気攪拌することにより攪拌し、清潔な乾燥シンチレーションバイアルに濾過した。１ｍＬのアリコートを、ＨＰＬＣ分析のために濾液から採取し、「攪拌／濾過後Ｔ０−ＨＰＬＣ」とラベルした。濾液はまた、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度、粘度にるいてＭＦＩにより評価した。各濾液２ｍＬ試料を、５ｍＬのバイアルに分注し、栓をし、圧着させた。Ｔ０での出現の評価のため、各バイアルの写真を撮影した。
【０１７４】
次いで、バイアルを振盪機上の箱に入れ、２４時間２００ｒｐｍで攪拌した。バイアルの写真を、３時間、６時間、１２時間、２４時間の時点で撮影した。  撹拌機上で２４時間の攪拌後、ＨＰＬＣ分析のためにアリコートを採取し、「攪拌／濾過後Ｔ２４−ＨＰＬＣ」とラベルした。製剤をまた、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度、粘度についてＭＦＩにより評価した。結果を、以下の表８〜１５および図２〜１１に要約する。
【０１７５】
結果と考察
【表８】
2022501440.tif 000012
【０１７６】
表８から分かるように、製剤のｐＨを最初に調べた。攪拌／濾過前〜Ｔ＝０の間に、ｐＨのわずかな減少が存在するか、またはそれは一定のままであったことを見い出した。さらに、Ｔ＝０とＴ＝２４時間の間で、製剤の大部分（Ｆ１９を除く）において有意なｐＨ増加があることを見出した。表８の結果は、カルベトシンの濃度が減少すると、初期ｐＨが増加することを示す。全ての製剤が、実験全体を通じて、５．３１〜６．２６の範囲であった（３４．３ｍｇ／ｍＬカルベトシンで５．６１の高さ）ことに気付いた。データは、最終溶液のｐＨが、ＨＰＭＣ濃度（Ｆ１〜７）により有意な影響を受けなかったことを示す。２４時間後の最大の増加は、ＨＰＭＣの最小％を有する製剤１であることに気付いた。溶液（Ｆ３対Ｆ１０）中の最終ｐＨに関して使用したＨＰＭＣのグレードに有意差は見られず、最初調製時にｐＨ値はそれぞれ５．２９ｐＨおよび５．３６であった。
【表９】
2022501440.tif 000013
【０１７７】
表９から分かるように、処理は、最終重量モル浸透圧濃度値に対して有意な影響を有さなかった。また、より低いカルベトシン濃度を含有する製剤は、より低い重量モル浸透圧濃度値を有することも見出した。重量モル浸透圧濃度値は、１９７〜２３１ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲であった。例えば、３４．３ｍｇ／ｍＬカルベトシンを含む製剤は、２２１ｍＯｓｍ／ｋｇ〜２３１ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であった。さらに、例えば、鼻腔内投与のための製剤は、重量モル浸透圧濃度を約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するために、ソルビトール濃度の調整または別の浸透圧エンハンサーの添加を必要とする。
【表１０−１】
2022501440.tif 000014
【表１０−２】
2022501440.tif 000015
【０１７８】
表１０は、粘度結果を要約する。第一に、攪拌／濾過前〜Ｔ＝０の間、Ｆ３、Ｆ１３、およびＦ１４、後者の２製剤は、最大［ＨＰＭＣ］を有する、を除き、濾過工程と関連して出現する製剤Ｆ１、ＦＦ２、およびＦ４〜Ｆ１２について粘度が減少したことを見いだした。対照的に、製剤Ｆ１５〜Ｆ１８およびＦ２０〜Ｆ２２について、攪拌／濾過前〜Ｔ＝０の間、製剤３の結果（０．０１％ｗ／ｖ  ４０００ｃＰ  ＨＰＭＣ製剤）と一致して、粘度のわずかな増加があった。唯一の例外はＦ１９であった。
【０１７９】
第二に、Ｆ１４、Ｆ１６、Ｆ２０、およびＦＦ２２を除いて、Ｔ＝０とＴ＝２４時間の間で、粒子の凝集／形成に関連する可能性の高い粘度の増加があることを見いだした。製剤Ｆ１〜Ｆ７について、Ｆ１は、Ｔ＝０〜Ｔ＝２４時間（１．１４ｃＰ〜１．２３ｃＰ）の粘度の最小の増加を有し、Ｆ４は、Ｔ＝０〜Ｔ＝２４時間の粘度の最大の増加（０．６４ｃＰから１．３６ｃＰ）を有し、平均攪拌／濾過前試料粘度＝１．２４ｃＰであったことに気付いた。製剤Ｆ８〜Ｆ１４について、Ｆ８は、Ｔ＝０〜Ｔ＝２４時間の粘度において最大の増加（０．５２ｃＰから１．２９ｃＰ）を有し、予想通り、より高い粘度グレードのＨＰＭＣを含有するＦ１〜Ｆ７（１．２４ｃＰ）より低い平均攪拌／濾過前試料粘度＝１．０２ｃＰであったことにもさらに気付いた。さらに、製材Ｆ１５〜Ｆ２２まで、Ｆ１５は、Ｔ＝０〜Ｔ＝２４時間の粘度の最大増加（１．３２から１．５５ｃＰ）を有したことにさらに気付いた。この群における他の製剤と比較して、Ｆ１５中の比較的高濃度のカルベトシンは、Ｆ１５においてより多くの凝集を生じさせ、故に、より高い最終粘度結果をもたらした。
【表１１】
2022501440.tif 000016
【０１８０】
表１１から分かるように、再攪拌／濾過アッセイ結果は、概して良好であり、Ｔ＝２４時間試料についての回復も同様であった。Ｆ８アッセイは、重量モル浸透圧濃度およびｐＨ結果と一致して低く、この製剤を調製する際にエラーが生じたことを確認した、その結果は破棄すべきであった。
【表１２】
2022501440.tif 000017
【表１３−１】
2022501440.tif 000018
【表１３−２】
2022501440.tif 000019
【表１４−１】
2022501440.tif 000020
【表１４−２】
2022501440.tif 000021
【０１８１】
Ｔ＝２４時間で、Ｆ２は、３４．３ｍｇ／ｍＬカルベトシンの全製剤中、１０μｍを超える粒子について、最小粒子数を有することを見い出した（表１４および図２〜４を参照）。試料Ｆ８〜Ｆ１２（低粘度グレードＨＰＭＣを含有する製剤）は、高粘度グレードＨＰＭＣを含有する製剤と比較した場合、Ｔ＝２４時間で１０μｍを超える粒子についてより大きい粒子数を有した（図２および３を参照）。例えば、Ｔ＝２４時間で、Ｆ１０は、≧１０μｍの１１０３２個の粒子を有し、一方、Ｆ３は、≧１０μｍの８３７個の粒子を有した（３４．３ｍｇ／ｍＬカルベトシンおよび０．０１％ｗ／ｖＨＰＭＣの両方の製剤）（図２および４を参照）。Ｆ４は外れ値であり、粒子数は、傾向に従う場合に予想され得るものよりも多い。しかしながら、多い粒子数は、Ｔ＝０からＴ＝２４時間までの粘度の最大の増加を示した製剤でもあることと相関していた。Ｆ１６〜Ｆ２２は、大きな粒子サイズ（≧１０μｍ）について少ない粒子数を有した（図３および図４を参照）。これは、カルベトシン濃度の低下と共に凝集が減少するためと解釈した。
【０１８２】
低粘度グレードのＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ濃度が、０．０１％ｗ／ｖを超えるまで増加した場合を含め、多数の小さな粒子（≦１０μｍ）を形成するようであることを観察した（図５を参照）。４０〜６０ｃＰのＨＰＭＣについて、濃度０．０２ｗ／ｖから、大きな粒子（≧１０μｍ）の数が増加した（図５）。
【０１８３】
大きな粒子数は、４０００ｃＰのＨＰＭＣについて、ＨＰＭＣ濃度０．００７５％ｗ／ｖで最小値まで減少したことをさらに観察した（図６を参照）。０．００７５％ｗ／ｖ以降、大きな粒子数は、０．０１２５％ｗ／ｖでピークに達する前に、濃度が増加するにつれてわずかに増加した（図６）。０．０１２５％ｗ／ｖより高い濃度のＨＰＭＣは、粒子数を再び減少させたが、小さい粒子および大きい粒子の結果は、０．０２および０．０５％ｗ／ｖ（Ｆ６、Ｆ７）のＨＰＭＣ濃度では低いように思われるが、視覚的外観の注記は、凝集体物質のいかだが、バイアル中のメニスカスで形成し、従って、ＭＦＩ試料をバイアル中の溶液の中心から取り出したとき、低い結果を生じることに気付いた。
【０１８４】
さらに、データは、高粘度グレードのＨＰＭＣを含有する製剤が、低粘度グレードのＨＰＭＣを含有する製剤よりも概して少ない大きな粒子を形成することを示した（図７を参照）。ＨＰＭＣのカルベトシンに対する比は、重要であると思われ、４０００ｃＰ  ＨＰＭＣよりも４０〜６０  ＨＰＭＣの方が感度が高かった。これは、高粘度グレードのＨＰＭＣが、凝集を阻害する際に低粘度グレードのＨＰＭＣよりも優れていることを示唆した。しかし、視覚的外観も考慮しなければならない。写真（図８、図９、および図１０を参照）およびＴ＝２４時間での目視検査中に得た気付きは、溶液のメニスカスでの凝集体物質の完全ないかだを形成したため、Ｆ６およびＦ７（図８および図１０を参照）は、最も目に見える凝集体を含有したことを示した。しかし、これは、凝集体が溶液全体にわたって均一に分散しておらず、試料を、バイアル中の溶液の中心から試料が採取したため、結果として、少ない粒子数をＭＦＩにより検出したことを意味する。ＨＰＭＣの濃度は重要であると思われ、約０．００７５％〜０．０１％ｗ／ｖのＨＰＭＣ濃度は、最も正であると思われる（図７参照）。ＨＰＭＣのカルベトシンに対する割合が起こりそうであり、ＨＰＭＣ濃度がこの割合より増大するとき、凝集は、（可視外観とＭＦＩ粒子数の両方において）加速することに気付くべきである。
【０１８５】
以下の表１５は、製剤２、３および９についてのＭＦＩデータを要約し、図１１は、製剤２、３および９についてのＴ＝０およびＴ＝２４時間の粒子を比較する。
【表１５】
2022501440.tif 000022
【０１８６】
表１５から分かるように、Ｆ２は、３４．３ｍｇ／ｍＬカルベトシンでの全ての製剤に渡り、粒子≧１０μｍについて最も低い結果を有した。これは、わずかに低い濃度のＨＰＭＣ（Ｆ２について０．００７５％ｗ／ｖに対しＦ３について０．０１％ｗ／ｖ）が、凝集率を減少したことを示唆した。これを、溶液の視覚的外観と並行して考慮するとき、より完全な見解が生じる。Ｆ２およびＦ９は両方とも、Ｔ＝２４時間で「目に見える凝集体が存在しない」と認識されたが、Ｆ３は、存在する「いくつかの小さな塊」を有すると示された。Ｆ９は、Ｔ＝２４時間で有意に多い数の小さな粒子（≦１０μｍ）を有していたが、Ｔ＝２４時間でＦ３およびＦ９に存在する１０μｍを超える同様の数の粒子が存在したことも注目に値する。これは、２４時間を超えて延長した時間点で、Ｆ９は、多数のより小さな粒子の凝集体としての粒子≧１０μｍについての結果を生じることを意味するようである。一連の分析に渡り、製剤２は、少なくとも以下の所望の特性：
ａ．写真を介したものを含め、視覚的評価において目に見える凝集体がない（図１０を参照）；
ｂ．ＭＦＩにおいて、３４．３ｍｇ／ｍＬカルベトシン製剤について１０μｍを超える粒子についての最も少ない粒子数；
ｃ．全ての時間点で、濾過／攪拌前についてｐＨとくせいと合致すること；および
ｄ．Ｔ＝２４（１．２３ｃＰ、ａｖｇ＝１．３１ｃＰ）での３４．３ｍｇ／ｍＬカルベトシン製剤についての平均未満の粘度結果を有するため、他の製剤よりも優れていた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年3月24日(2021.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルベトシン医薬品を調製する方法であって、カルベトシンの濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、
（ａ）カルベトシンおよび一つ以上の賦形剤を含む水溶液を攪拌すること；
（ｂ）凝集体形成固体を形成させること；および
（ｃ）前記形成された凝集体形成固体を除去することを含む、方法。
【請求項２】
前記カルベトシン医薬品が、前記凝集体形成固体を実質的に含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記一つ以上の賦形剤が、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記凝集体形成固体が、濾過により除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
カルベトシンおよび医薬的に許容される賦形剤を含む水性医薬品であって、前記カルベトシン医薬品が、凝集体形成固体を実質的に含まない、水性医薬品。
【請求項６】
前記カルベトシンが、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項５に記載の医薬品。
【請求項７】
前記医薬的に許容される賦形剤が、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項５に記載の医薬品。
【請求項８】
前記医薬的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）から選択される、請求項７に記載の医薬品。
【請求項９】
前記医薬品が、
（ａ）カルベトシンの水溶液であって、前記カルベトシンが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液；
（ｂ）ヒドロトロープおよび／またはＨＰＭＣ；ならびに
（ｃ）任意で、追加の賦形剤を含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１０】
前記医薬品が、
（ａ）カルベトシンの水溶液であって、前記カルベトシンが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液；
（ｂ）ニコチンアミド；
（ｃ）ＨＰＭＣ；および
（ｄ）ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１１】
前記医薬品が、
（ａ）約２５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）０．００７５％〜０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭ〜約１５０ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１２】
前記医薬品が、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％ｗ／ｖの量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１３】
前記医薬品が、
（ａ）約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％ｗ／ｖの量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１４】
前記医薬品が、
（ａ）約１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）０．００７５％〜０．０１％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１５】
前記医薬品が、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．００７５％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１６】
前記医薬品が、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１７】
前記医薬品が、
（ａ）約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭ〜約１３０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項５に記載の医薬品。
【請求項１８】
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記溶液が、対照溶液と比較して、室温で空気に曝露された間、一定期間の継続的振盪ストレス後に視覚的に検査された場合、目に見える固体の出現まで少なくとも１０〜５０％より長い時間を呈する、医薬調製物。
【請求項１９】
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記溶液が、対照溶液と比較して、室温で空気に曝露された間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間から選択される一定期間の３ｃｍの振盪振幅での継続的２００ｒｐｍ振盪ストレス後に視覚的に検査された場合、目に見える固体の出現まで少なくとも１０〜５０％より長い時間を呈する、医薬調製物。
【請求項２０】
前記溶液が、良好な局所忍容性を有する、請求項１８および１９に記載の医薬調製物。
【請求項２１】
前記目に見える固体が、Ａ３５０により測定される、請求項２０に記載の医薬調製物。
【請求項２２】
ＨＰＭＣ処理を受けないカルベトシンの水溶液と比較して、低減した量の凝集体形成固体を含むカルベトシン水溶液を含む、安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記低減した量の凝集体形成固体は、ＨＰＭＣ処理を受けていない前記カルベトシン水溶液と比較して、室温で空気に曝露される間、３ｃｍの振盪振幅での継続的２００ｒｐｍ振盪ストレス後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体の出現まで少なくとも２０〜５０％長い時間をもたらす、医薬調製物。
【請求項２３】
カルベトシン医薬品を調製する方法であって、カルベトシンの濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、
ａ）容器に水を加え、水調製物を攪拌すること；
ｂ）工程（ａ）の前記調製物に少なくとも一つの可溶化剤および／または界面活性剤を加えること、任意で、前記調製物に一つ以上の賦形剤を加えて重量モル浸透圧濃度を調節すること；
ｃ）カルベトシンを工程（ｂ）の前記調製物に、カルベトシンが完全に溶液中で溶解するまで加えること、任意で、前記溶液を水を用いて標的体積に調節すること、および前記溶液を濾過して、攪拌前調製物を得ること；
ｄ）工程（ｃ）の前記調製物を、凝集体形成固体が形成するのを誘導する一定期間攪拌し、前記カルベトシン調製物から前記凝集体形成固体を濾去すること；および
ｅ）容器中の凝集体形成固体を含まない前記濾液を集めて、攪拌後のカルベトシン医薬品を得ることであって、前記カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない、得ること、を含む、方法。
【請求項２４】
前記攪拌後のカルベトシン医薬品が、さらに２４時間さらに攪拌され、前記カルベトシン医薬品が、目に見える凝集体形成固体を含まず、透明なままである、工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、前記攪拌前調製物と比較して、凝集するのにより多くの時間がかかる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、長期間に渡り加速したストレス条件下で凝集に対して安定である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、少なくとも２４時間加速したストレス条件下で凝集に対して安定である、請求項２５および２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記可溶化剤が、ヒドロトロープ、アミノ酸、または安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、ベンゼン二スルホン酸ナトリウム、シナメートナトリウム、ナトリウム３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、ナトリウムパラ−トルエンスルホネート、ナトリウムクメンスルホネート、ニコチンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、パラ−アミノ安息香酸ヒドロクロリド、塩酸プロカイン、カフェイン、アルカン酸ナトリウム、尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素、アルギニン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン（ＲＭ−β−ＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）、エピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン、およびカルボキシメチルエピクロロヒドリンベータシクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒドロトロープが、約５０ｍＭ〜約５００ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項２３または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒドロトロープが、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、およびサリチル酸ナトリウムから選択される、請求項２３および２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記界面活性剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）からなる群から選択されるセルロース誘導体であり、前記セルロース誘導体が、０．００７５％から０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記賦形剤が、ソルビトール、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビン酸カリウム、アセテート、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記賦形剤が、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの範囲の濃度で存在するソルビトールである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記賦形剤を加えて、前記重量モル浸透圧濃度を調節する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記重量モル浸透圧濃度が、約２２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲内である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記カルベトシン医薬品が、約５．４のｐＨを有する、請求項１および２３に記載の方法。
【請求項３７】
前記調製物が、界面活性剤、ヒドロトロープ、セルロース誘導体、シクロデキストリン、ソルビトール、およびそれらの組み合わせから選択される可溶化剤ならびに／または賦形剤を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＨＰＭＣが、高粘度グレードである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＨＰＭＣの粘度が、４０００ｃＰカルベトシン医薬品である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
神経発達障害の予防または治療を必要とする対象における神経発達障害を予防または治療するための、請求項１、５、もしくは９〜２３に記載のカルベトシン医薬品または医薬調製物。
【請求項４１】
前記神経発達障害が、プラダー・ウィリー症候群である、請求項４０に記載のカルベトシン医薬品または医薬調製物。
【請求項４２】
請求項１８、１９、または２２に記載の医薬調製物を含むキットであって、カルベトシンの水溶液が鼻腔内投与され、前記キットが、数日間に渡る前記医薬調製物の投与のための指示書を含む、キット。
【請求項４３】
両方の鼻孔について合わせて体積２８０μＬについて、少なくとも体積１４０μＬを一つの鼻孔に、次いで体積１４０μＬを第二の鼻孔にデリバリーする能力がある、請求項１８、１９、または２２に記載の医薬調製物。
【請求項４４】
カルベトシンの総１日用量が、８ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日から選択される範囲内である、請求項１８、１９、または２２に記載の医薬調製物。
【請求項４５】
カルベトシンの総１日用量が、９．６ｍｇ／日〜２８．８ｍｇ／日から選択される、請求項４４に記載の医薬調製物。
【請求項４６】
少なくとも３日間の期間に渡り、均一な体積のカルベトシンの水溶液を前記鼻孔にデリバリーする能力がある、請求項１８、１９、または２２に記載の医薬調製物。
【請求項４７】
請求項１８、１９、または２２に記載の医薬調製物および、鼻腔内デリバリーのための装置を含む、鼻腔内医薬品。
【請求項４８】
プラダー・ウィリー症候群を有する対象を治療するための、カルベシトシンを含む組成物であって、３．２ｍｇ／用量カルベトシンが、前記対象に１日当たり２または３回用量で鼻腔内投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４９】
１日当たり３回用量の３．２ｍｇ／用量カルベトシンが投与されることを特徴とする、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
各用量が、食事の３０分以内にまたは食事の直前に投与されることを特徴とする、請求項４８または請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記カルベトシンが、少なくとも一週間、少なくとも二週間、少なくとも三週間、少なくとも四週間、少なくとも一か月、少なくとも二か月、少なくとも三か月、またはそれ以上投与されることを特徴とする、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記投与が、（ａ）臨床試験のための過食質問表（ＨＱ−ＣＴ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した過食行動の減少；（ｂ）小児エールブラウン強迫性尺度（ＣＹ−ＢＯＣＳ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した強迫行動の減少；（ｃ）ＰＷＳ不安および苦痛質問表（ＰＡＤＱ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した不安の減少；および（ｄ）変化の臨床全般印象（ＣＧＩ−Ｃ）スコアにより任意で測定される、プラセボと比較した臨床全体印象の改善、のうちの一つまたは複数をもたらす、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記投与が、過食行動の減少をもたらす、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
前記投与が、過食行動の減少および強迫行動の減少をもたらす、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記対象の年齢が、７〜１８歳（両端を含む）である、請求項４８〜５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
前記対象が、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、または１８歳である、請求項４８〜５４のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
別の態様では、本開示は、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、対象の年齢は、７〜１８歳であり、７および１８歳を含む。この態様によれば、本開示は、プラダー・ウィリー症候群と診断された対象にカルベトシンを投与する方法を提供し、対象は、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、または１８歳である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
カルベトシン医薬品を調製する方法であって、カルベトシンの濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、
（ａ）カルベトシンおよび一つ以上の賦形剤を含む水溶液を攪拌すること；
（ｂ）凝集体形成固体を形成させること；および
（ｃ）前記形成された凝集体形成固体を除去することを含む、方法。
（項目２）
前記カルベトシン医薬品が、前記凝集体形成固体を実質的に含まない、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記一つ以上の賦形剤が、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記凝集体形成固体が、濾過により除去される、項目１に記載の方法。
（項目５）
カルベトシンおよび医薬的に許容される賦形剤を含む水性医薬品であって、前記カルベトシン医薬品が、凝集体形成固体を実質的に含まない、水性医薬品。
（項目６）
前記カルベトシンが、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、項目５に記載の医薬品。
（項目７）
前記医薬的に許容される賦形剤が、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される、項目５に記載の医薬品。
（項目８）
前記医薬的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）から選択される、項目７に記載の医薬品。
（項目９）
前記医薬品が、
（ａ）カルベトシンの水溶液であって、前記カルベトシンが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液；
（ｂ）ヒドロトロープおよび／またはＨＰＭＣ；ならびに
（ｃ）任意で、追加の賦形剤を含む、項目５に記載の医薬品。
（項目１０）
前記医薬品が、
（ａ）カルベトシンの水溶液であって、前記カルベトシンが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液；
（ｂ）ニコチンアミド；
（ｃ）ＨＰＭＣ；および
（ｄ）ソルビトールを含む、項目５に記載の医薬品。
（項目１１）
前記医薬品が、
（ａ）約２５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）０．００７５％〜０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭ〜約１５０ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目５に記載の医薬品。
（項目１２）
前記医薬品が、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％ｗ／ｖの量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目５に記載の医薬品。
（項目１３）
前記医薬品が、
（ａ）約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％ｗ／ｖの量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目５に記載の医薬品。
（項目１４）
前記医薬品が、
（ａ）約１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）０．００７５％〜０．０１％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目５に記載の医薬品。
（項目１５）
前記医薬品が、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．００７５％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目５に記載の医薬品。
（項目１６）
前記医薬品が、
（ａ）約３４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目５に記載の医薬品。
（項目１７）
前記医薬品が、
（ａ）約１１．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、カルベトシン；
（ｂ）約２００ｍＭの濃度で存在する、ニコチンアミド；
（ｃ）約０．０１％の量で存在する、ＨＰＭＣ；および
（ｄ）約１１０ｍＭ〜約１３０ｍＭの濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目５に記載の医薬品。
（項目１８）
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記溶液が、対照溶液と比較して、室温で空気に曝露された間、一定期間の継続的振盪ストレス後に視覚的に検査された場合、目に見える固体の出現まで少なくとも１０〜５０％より長い時間を呈する、医薬調製物。
（項目１９）
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記溶液が、対照溶液と比較して、室温で空気に曝露された間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間から選択される一定期間の３ｃｍの振盪振幅での継続的２００ｒｐｍ振盪ストレス後に視覚的に検査された場合、目に見える固体の出現まで少なくとも１０〜５０％より長い時間を呈する、医薬調製物。
（項目２０）
前記溶液が、良好な局所忍容性を有する、項目１８および１９に記載の医薬調製物。
（項目２１）
前記目に見える固体が、Ａ３５０により測定される、項目２０に記載の医薬調製物。
（項目２２）
ＨＰＭＣ処理を受けないカルベトシンの水溶液と比較して、低減した量の凝集体形成固体を含むカルベトシン水溶液を含む、安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記低減した量の凝集体形成固体は、ＨＰＭＣ処理を受けていない前記カルベトシン水溶液と比較して、室温で空気に曝露される間、３ｃｍの振盪振幅での継続的２００ｒｐｍ振盪ストレス後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体の出現まで少なくとも２０〜５０％長い時間をもたらす、医薬調製物。
（項目２３）
カルベトシン医薬品を調製する方法であって、カルベトシンの濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、
ａ）容器に水を加え、水調製物を攪拌すること；
ｂ）工程（ａ）の前記調製物に少なくとも一つの可溶化剤および／または界面活性剤を加えること、任意で、前記調製物に一つ以上の賦形剤を加えて重量モル浸透圧濃度を調節すること；
ｃ）カルベトシンを工程（ｂ）の前記調製物に、カルベトシンが完全に溶液中で溶解するまで加えること、任意で、前記溶液を水を用いて標的体積に調節すること、および前記溶液を濾過して、攪拌前調製物を得ること；
ｄ）工程（ｃ）の前記調製物を、凝集体形成固体が形成するのを誘導する一定期間攪拌し、前記カルベトシン調製物から前記凝集体形成固体を濾去すること；および
ｅ）容器中の凝集体形成固体を含まない前記濾液を集めて、攪拌後のカルベトシン医薬品を得ることであって、前記カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない、得ること、を含む、方法。
（項目２４）
前記攪拌後のカルベトシン医薬品が、さらに２４時間さらに攪拌され、前記カルベトシン医薬品が、目に見える凝集体形成固体を含まず、透明なままである、工程をさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、前記攪拌前調製物と比較して、凝集するのにより多くの時間がかかる、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、長期間に渡り加速したストレス条件下で凝集に対して安定である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、少なくとも２４時間加速したストレス条件下で凝集に対して安定である、項目２５および２６に記載の方法。
（項目２８）
前記可溶化剤が、ヒドロトロープ、アミノ酸、または安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、ベンゼン二スルホン酸ナトリウム、シナメートナトリウム、ナトリウム３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、ナトリウムパラ−トルエンスルホネート、ナトリウムクメンスルホネート、ニコチンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、パラ−アミノ安息香酸ヒドロクロリド、塩酸プロカイン、カフェイン、アルカン酸ナトリウム、尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素、アルギニン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン（ＲＭ−β−ＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）、エピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン、およびカルボキシメチルエピクロロヒドリンベータシクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである、項目２３に記載の方法。
（項目２９）
前記ヒドロトロープが、約５０ｍＭ〜約５００ｍＭの範囲の濃度で存在する、項目２３または２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ヒドロトロープが、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、およびサリチル酸ナトリウムから選択される、項目２３および２８に記載の方法。
（項目３１）
前記界面活性剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）からなる群から選択されるセルロース誘導体であり、前記セルロース誘導体が、０．００７５％から０．０５％ｗ／ｖの範囲の量で存在する、項目２３に記載の方法。
（項目３２）
前記賦形剤が、ソルビトール、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビン酸カリウム、アセテート、およびそれらの組み合わせから選択される、項目２３に記載の方法。
（項目３３）
前記賦形剤が、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの範囲の濃度で存在するソルビトールである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記賦形剤を加えて、前記重量モル浸透圧濃度を調節する、項目２３に記載の方法。
（項目３５）
前記重量モル浸透圧濃度が、約２２０ｍＯｓｍ／Ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲内である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記カルベトシン医薬品が、約５．４のｐＨを有する、項目１および２３に記載の方法。
（項目３７）
前記調製物が、界面活性剤、ヒドロトロープ、セルロース誘導体、シクロデキストリン、ソルビトール、およびそれらの組み合わせから選択される可溶化剤ならびに／または賦形剤を含む、項目２３に記載の方法。
（項目３８）
前記ＨＰＭＣが、高粘度グレードである、項目３１に記載の方法。
（項目３９）
前記ＨＰＭＣの粘度が、４０００ｃＰカルベトシン医薬品である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
それを必要とする対象における神経発達障害を予防または治療する方法であって、治療上有効量の項目１、５、もしくは９〜２３に記載のカルベトシン医薬品または医薬調製物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目４１）
前記神経発達障害が、プラダー・ウィリー症候群である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
数日間に渡り項目１８、１９、または２２に記載の医薬調製物の投与のための指示書を含む、カルベトシンの水溶液を鼻腔内投与する方法。
（項目４３）
両方の鼻孔について合わせて体積２８０μＬについて、少なくとも体積１４０μＬを一つの鼻孔に、次いで体積１４０μＬを第二の鼻孔にデリバリーする能力がある、項目１８、１９、または２２に記載の医薬調製物。
（項目４４）
カルベトシンの総１日用量が、８ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日から選択される範囲内である、項目１８、１９、または２２に記載の医薬調製物。
（項目４５）
カルベトシンの総１日用量が、９．６ｍｇ／日〜２８．８ｍｇ／日から選択される、項目４４に記載の医薬調製物。
（項目４６）
少なくとも３日間の期間に渡り、均一な体積のカルベトシンの水溶液を前記鼻孔にデリバリーする能力がある、項目１８、１９、または２２に記載の医薬調製物。
（項目４７）
項目１８、１９、または２２に記載の医薬調製物および、鼻腔内デリバリーのための装置を含む、鼻腔内医薬品。
（項目４８）
プラダー・ウィリー症候群を有する対象を治療する方法であって、前記対象に１日当たり２または３回用量の３．２ｍｇ／用量カルベトシンを鼻腔内投与することを含む、方法。
（項目４９）
１日当たり３回用量の３．２ｍｇ／用量カルベトシンが投与される、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
各用量が、食事の３０分以内にまたは食事の直前に投与される、項目４８または項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記カルベトシンが、少なくとも一週間、少なくとも二週間、少なくとも三週間、少なくとも四週間、少なくとも一か月、少なくとも二か月、少なくとも三か月、またはそれ以上投与される、項目４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記投与が、（ａ）臨床試験のための過食質問表（ＨＱ−ＣＴ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した過食行動の減少；（ｂ）小児エールブラウン強迫性尺度（ＣＹ−ＢＯＣＳ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した強迫行動の減少；（ｃ）ＰＷＳ不安および苦痛質問表（ＰＡＤＱ）トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した不安の減少；および（ｄ）変化の臨床全般印象（ＣＧＩ−Ｃ）スコアにより任意で測定される、プラセボと比較した臨床全体印象の改善、のうちの一つまたは複数をもたらす、項目４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記投与が、過食行動の減少をもたらす、項目４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記投与が、過食行動の減少および強迫行動の減少をもたらす、項目４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記対象の年齢が、７〜１８歳（両端を含む）である、項目４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記対象が、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、または１８歳である、項目４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2022501440.tif 000034
2022501440.tif 000035
2022501440.tif 000036