【手続補正書】
【提出日】平成22年2月5日(2010.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2009526076.tif 000001
で表される化合物であって、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、ＯＨまたは（Ｌ）m−Ｄであり、
Ｌは、二官能性のリンカーであり、
Ｄは、カンプトセシンまたはカンプトセシン類似体の残基であり、
ｍは、０または正の整数であり、
ｎは、正の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のすべてがＯＨではないことを条件とする、
化合物。
【請求項２】
Ｄが、構造式（ＩＩ）：
【化２】
2009526076.tif 000002
の化合物の残基であることを特徴とする請求項１記載の化合物であって、
ここで、
Ｒ7は、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ3、水素、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-8アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ1-3アルキル、ＣＮ、ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＣＨＯ及びＣ1-3アルキルからなる群より選択され、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル及びＣＨ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より選択され、
ここで、
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルからなる群より選択され、
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、及びＣＯＲ11 からなる群より選択され、
ここで、
Ｒ11 は、水素、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルからなる群より選択されるか、あるいは、
Ｒ9、Ｒ10、及びＢ環の窒素が、Ｏ、ＳまたはＮＲ12を含む、飽和３〜７員の複素環を形成し、
ここで、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、アリール、ならびにＣ1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル及びＣＯＲ13からなる群より選択される１つ以上の基で置換されたアリール、からなる群より選択され、ここでＲ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ならびに、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルのうちの１つ以上の基で置換されたアリール、からなる群より選択され、
Ｒ110−Ｒ111は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、アミド、ヒドラジン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、−Ｃ（Ｒ117）＝Ｎ−（Ｏ）j−Ｒ118 （ここで、Ｒ117は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールであり、ｊは０または１であり、Ｒ118は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、または複素環である）、Ｒ119Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、 Ｒ119は、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、複素環、置換複素環、またはＲ120−Ｏ−（ＣＨ2）k−（ここで、ｋは１〜１０の整数であり、Ｒ120は、アルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、または置換複素環である）である）からなる群より選択されるか、または 
Ｒ7がＲ110と一緒に、またはＲ110がＲ111と一緒に、置換または非置換のメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはエチレンオキシを形成し、
Ｒ112はＨまたはＯＲ'であり、ここで、Ｒ'は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルである。
【請求項３】
前記カンプトセシン類似体の残基が、
【化３】
2009526076.tif 000003
であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の残基であって、
前記アミノ酸誘導体が、 ２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、β−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、ピペリジン酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノ酪酸、デスモシン、２，２−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、サルコシン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン及びオルニチンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、グリシン、アラニン、メチオニンまたはサルコシン残基であることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｌがグリシン残基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、下記の群：
−［Ｃ（Ｏ）］vＮＲ21（ＣＲ22Ｒ23Ｏ）t−、
−［Ｃ（Ｏ）］vＮＲ21（ＣＲ22Ｒ23Ｏ）t（ＣＲ24Ｒ25）yＯ−、
−［Ｃ（Ｏ）］vＮＲ21（ＣＲ22Ｒ23Ｏ）t（ＣＲ24Ｒ25）y−、
−［Ｃ（Ｏ）］vＮＲ21（ＣＲ22Ｒ23）tＯ−、
−［Ｃ（Ｏ）］vＮＲ21（ＣＲ22Ｒ23）t（ＣＲ24ＣＲ25Ｏ）yＮＲ26−、
−［Ｃ（Ｏ）］vＯ（ＣＲ22Ｒ23）tＮＲ26−、
−［Ｃ（Ｏ）］vＯ（ＣＲ22Ｒ23）tＯ−、
−［Ｃ（Ｏ）］vＮＲ21（ＣＲ22Ｒ23）tＮＲ26−、
−［Ｃ（Ｏ）］vＮＲ21（ＣＲ22Ｒ23）t（ＣＲ24ＣＲ25Ｏ）y−、
−［Ｃ（Ｏ）］vＮＲ21（ＣＲ22Ｒ23Ｏ）t（ＣＲ24ＣＲ25）yＮＲ26−、
【化４】
2009526076.tif 000004
から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物であって、
ここで、
Ｒ21−Ｒ26 は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-19 分岐鎖アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6置換アルキル、Ｃ2-6置換アルケニル、Ｃ2-6置換アルキニル、Ｃ3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、Ｃ1-6へテロアルキル、置換Ｃ1-6へテロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、及びＣ1-6へテロアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ27は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-19分岐鎖アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6置換アルキル、Ｃ2-6置換アルケニル、Ｃ2-6置換アルキニル、Ｃ3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、Ｃ1-6へテロアルキル、置換Ｃ1-6へテロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-6へテロアルコキシ、ＮＯ2、ハロアルキル、及びハロゲンからなる群より選択され、
ｔ及びｙは、独立して、約１〜約４の正の整数から選択され、
ｖは０または１である。
【請求項８】
ｍが、約１〜約１０であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｍが、約１であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、約２８〜約３４１であり、それによって前記化合物のポリマー部分の総分子量が約５，０００〜約６０，０００の範囲になることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、約１１４〜約２２７であり、それによって前記化合物のポリマー部分の総分子量が約２０，０００〜約４０，０００の範囲になることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、約２２７であり、それによって前記化合物のポリマー部分の総分子量が約４０，０００になることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、（Ｌ）m−Ｄであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
下記の化合物：
【化５】
2009526076.tif 000005
【化６】
2009526076.tif 000006
【化７】
2009526076.tif 000007
【化８】
2009526076.tif 000008
【化９】
2009526076.tif 000009
【化１０】
2009526076.tif 000010
【化１１】
2009526076.tif 000011
【化１２】
2009526076.tif 000012
からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
構造式：
【化１３】
2009526076.tif 000013
を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
治療用薬剤として使用するための請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄが、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン残基であることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
癌を治療するための治療用薬剤の調製に有効量で使用するための請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
前記癌が、充実性腫瘍、リンパ腫、肺癌、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、膠芽腫、卵巣癌、胃癌からなる群より選択されることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
前記癌が転移性であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、約１ｍｇ／ｋｇ／週〜約１００ｍｇ／ｋｇ／週の量で投与され、
前記量が前記化合物中に含まれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの重量であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、約２ｍｇ／ｋｇ／週〜約６０ｍｇ／ｋｇ／週の量で投与され、
前記量が前記化合物中に含まれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの重量であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
前記癌が乳癌であり、請求項１記載の化合物が
【化１４】
2009526076.tif 000014
であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与され、
前記量が前記化合物中に含まれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの重量であることを特徴とする請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
前記癌が、結腸直腸癌であり、請求項１記載の化合物が、
【化１５】
2009526076.tif 000015
であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、約１０〜約３０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与され、
前記量が前記化合物中に含まれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの重量であることを特徴とする請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
前記癌が膵臓癌であり、請求項１記載の化合物が、
【化１６】
2009526076.tif 000016
であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、約１０〜約３０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与され、
前記量が前記化合物中に含まれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの重量であることを特徴とする請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
マルチアーム高分子プロドラッグの調製方法であって、
（ａ）利用可能な２０−ヒドロキシル基を有する、１当量のカンプトセシンまたはカンプトセシン類似体と、利用可能なカルボン酸基を有する、１当量以上の二官能性リンカーとを提供し、
（ｂ）利用可能なアミン基を有する、カンプトセシン−二官能性リンカー中間体を形成するのに効果的な条件下で、前記２つの反応物質を反応させ、
（ｃ）活性部位当たり１当量以上の、結果として得られた前記中間体と、１当量の構造式（Ｉ）：
【化１７】
2009526076.tif 000017
で表される活性化ポリマーとを、
下記構造式を有するマルチアーム高分子プロドラッグを形成するのに効果的な条件下で反応させる、各工程を有してなる方法であって、
【化１８】
2009526076.tif 000018
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立してＯＨまたは（Ｌ）m−Ｄであり、
Ｌは、二官能性のリンカーであり、
Ｄは、カンプトセシンまたはカンプトセシン類似体であり、
ｍは、０または正の整数であり、
ｎは、正の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のすべてがＯＨではないことを条件とする、
方法。
【請求項３０】
マルチアーム高分子プロドラッグの調製方法であって、
（ａ）利用可能な２０−ヒドロキシル基を有する、１当量のカンプトセシンまたはカンプトセシン類似体を、
利用可能なカルボン酸基を有する、１当量以上の二官能性リンカーと、
利用可能なアミン基を有するカンプトセシン−二官能性リンカー中間体を形成するのに効果的な条件下で反応させ、
（ｂ）活性部位当たり１当量以上の、工程（ａ）から得られた前記中間体を、
１当量の構造式（Ｉ）：
【化１９】
2009526076.tif 000019
で表される活性化ポリマーと、
下記構造式を有するマルチアーム高分子プロドラッグを形成するのに効果的な条件下で反応させる、各工程を有してなり、
【化２０】
2009526076.tif 000020
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立してＯＨまたは（Ｌ）m−Ｄであり、
Ｌは、二官能性のリンカーであり、
Ｄは、カンプトセシンまたはカンプトセシン類似体であり、
ｍは、０または正の整数であり、
ｎは、正の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のすべてがＯＨではないことを条件とする、
方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
上記構造において、Ｒ7は、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ3、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-8アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ1-3アルキル、ＣＮ、ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2,、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＣＨＯまたはＣ1-3アルキルのうちの１つである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
天然アミノ酸の誘導体及び類似体もまた、疎水性または非疎水性の、当技術分野で知られたさまざまな非天然アミノ酸（ＤまたはＬ体）と同様に、本発明の範囲内にあることが意図されている。単に例を挙げると、アミノ酸類似体及び誘導体としては、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、β−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、ピペリジン酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノ酪酸、デスモシン、２，２−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルグリシンまたはサルコシン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン及び他のものなど、枚挙にいとまがないが、それらは、参照することにより本願に援用される、米国特許商標庁審査ガイドライン63 Fed. Reg. 29620, 29622に記載されている。一部の好ましいＬ基としては、グリシン、アラニン、メチオニンまたはサルコシン残基が挙げられる。本発明の化合物としては、リンカー基（Ｌ）としてのグリシン残基がさらに好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
本発明のある好ましい実施の形態では、ポリマーの重合度（ｎ）は約２８〜約３４１であり、約５，０００〜６０，０００の総分子量を有するポリマーを提供し、重合度約１１４〜約２２７、総分子量２０，０００〜４０，０００を有するポリマーを提供することが好ましい。これは、ポリマー鎖における繰り返し単位の数を表しており、ポリマーの分子量によって決まる。本発明のある特に好ましい実施の形態では、ｎは約２２７である。