(57)【要約】式（Ｉ）：2022500462.tif 000856のスピロ環状２，３−ジヒドロ−７−アザインドール化合物、その変形、ならびに、そのＨＰＫ１（造血系キナーゼ１）の阻害剤としての使用を記載する。化合物は、ＨＰＫ１依存性障害の処置、および免疫応答の増強に有用である。ＨＰＫ１の阻害方法、ＨＰＫ１依存性障害の処置方法、免疫応答の増強方法、および、スピロ環状２，３−ジヒドロ−７−アザインドール化合物の調製方法もまた記載する。【選択図】なし
2022500462.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2022500462.tif 000849
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６−アルキルまたはオキソであり；
Ａは、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは５〜１４員のヘテロアリールであり、Ａの前記Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ９から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよい５〜１４員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲ７、または−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｒ１０、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキリデンであり；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり、Ｒ１０の前記Ｃ１−６アルキリデン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、および３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒａの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒｂの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、もしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｃおよびＲｄの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよいか；
または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒｅの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各ＲｇおよびＲｈは、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、もしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ＲｇおよびＲｈの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよいか；
または、ＲｇおよびＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり、Ｒ１１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、および３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ１は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒａ１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、もしくは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ１およびＲｄ１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒｃ１およびＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ１は、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、もしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｇ１およびＲｈ１の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒｇ１およびＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は、独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり、Ｒ１２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、または３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒａ２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、もしくは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ２およびＲｄ２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒｃ２およびＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、または３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ２は、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、もしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｇ２およびＲｈ２の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒｇ２およびＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒ１３は、独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
ただし、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ〜４ｘ、およびその塩以外である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＲ７である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、クロロ、メチルまたはメトキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
2022500462.tif 000850
であり、
（式中、＊は結合点を示し；
ｉは、０、１、２、または３であり；
ｊは、１、２または３であり；
ｋは、１または２であり；
各ｑは、独立して０、１、２、３、４、または５であり；かつ
各Ｒ６は、存在する場合、Ｒ９から独立して選択され；ここで、２つのＲ６基が共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい、スピロ、縮合環または架橋環を形成するか、または２つの隣接するＲ６基が共に結合を形成してもよい）
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、
2022500462.tif 000851
からなる群から選択され、そのそれぞれが、Ｒ９から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、式中、＊は結合点を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、
2022500462.tif 000852
（式中、＊は結合点を示し、各ｑは独立して０、１、２、３、または４であり、各Ｒ６は、存在する場合、Ｒ９から独立して選択される）
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｑが、０である、請求項６または８に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ６が、存在する場合、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキリデン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｒ６のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキリデン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員の前記ヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい、請求項６または８に記載の化合物。
【請求項１１】
各ｑが、独立して１、２、３、または４であり、かつ少なくとも１つのＲ６が、オキソ、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキリデンである、請求項６または８に記載の化合物。
【請求項１２】
各ｑが、独立して１、２、３、または４であり、かつ少なくとも１つのＲ６が、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリル、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールである、請求項６または８に記載の化合物。
【請求項１３】
各ｑが、独立して１、２または３であり、かつ各Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、およびＲ１１から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項６または８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい５〜１４員のヘテロアリールである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり、かつ前記５〜１０員のヘテロアリールが、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルであり、それぞれが、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が式（ＩＡ）：
2022500462.tif 000853
（式中、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５のうち２つ以下がＮである場合、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、独立してＮ、ＣＨ、またはＣＲ５であり；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
各Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択され、２つの隣接するＲ５基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい環を形成してもよく；かつ
Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は請求項１で定義されたとおりである）
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
前記化合物が式（ＩＢ）：
2022500462.tif 000854
（式中
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；各Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択され、かつＡ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、請求項１で定義されたとおりである）
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
化合物が式（ＩＣ）：
2022500462.tif 000855
（式中、
Ｑは、ＣまたはＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立してＮ、ＮＨ、ＮＲ５、ＣＨまたはＣＲ５であり、ただし、Ｑ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨまたはＮＲ５であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ５は、Ｒ１０から独立して選択され、２つの隣接するＲ５基は、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい環を形成してもよく；かつ
Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、請求項１で定義されたとおりである）
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
各Ｒ５が、存在する場合、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；Ｒ５の前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが、１、２、３または４であり、少なくとも１つのＲ５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが、独立して１、２、３、または４であり、かつ少なくとも１つのＲ５が、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリル；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール；またはＲ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが、２、３、または４であり、かつ１つのＲ５が、ハロゲン、シアノ、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎが、１、２、３、または４であり、かつ少なくとも１つのＲ５が、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが、１、２、３、または４であり、かつ少なくとも１つのＲ５が、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
表１の化合物番号１〜３４５、またはその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩；および、薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
化学療法剤をさらに含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ＨＰＫ１の阻害方法であって、対象において、ＨＰＫ１を、有効量の、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３２】
免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または、請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記対象が癌を有する、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＰＫ１依存性障害の処置方法であって、ＨＰＫ１依存性障害の処置を必要とする対象に、有効量の、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記ＨＰＫ１依存性障害が癌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む、請求項３３または３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記方法が、化学療法剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法で使用するための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または、請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法で使用するための医薬を製造するための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または、請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４０】
請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法における、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または、請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月１９日に出願された、国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１０６５３６号の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
癌を処置する腫瘍学者により使用される主要な処置様式は、外科切除、放射線治療、および古典的な化学治療薬である。残念ながら、外科切除は、多くの癌腫瘍または形態に対する、実現可能なオプションではない。さらに、放射線治療および化学治療薬は、疾患細胞のみを標的にするわけではないが故に、健常な細胞を損傷してしまう。より特異的に腫瘍細胞を標的にする治療薬が、腫瘍細胞内での、抗原の腫瘍特異的発現、または、特異的タンパク質の不適切な発現もしくは活性化を利用することにより開発されているが、腫瘍細胞は変異しやすく、特異的に腫瘍細胞を標的にする薬剤に対して耐性を持つこととなり得る。
【０００３】
患者自身の免疫系を利用して、多くの癌が利用する免疫侵襲性方法を克服し、抗腫瘍免疫を増強させる新規の癌処置パラダイムが出現してきている。このような一方法は、通常、末梢性寛容を維持するように機能する免疫応答の負の制御因子を阻害して、腫瘍抗原が非自己要素として認識されることを可能にすることである。
【０００４】
造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、抗腫瘍免疫を増強することを標的可能な、樹状細胞活性化、ならびにＴおよびＢ細胞応答の負の制御因子の例である。ＨＰＫ１は、初期前駆体を含む造血細胞により、主に発現される。Ｔ細胞においては、Ｓｅｒ３７６にてＳＬＰ７６（Ｄｉ  Ｂａｒｔｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＪＥＭ  ２０４：６８１−６９１）を、および、Ｔｈｒ２５４にてＧａｄｓをリン酸化することにより、マイクロクラスターのシグナル伝達の持続を低下させることにより、ＨＰＫ１が負にＴ細胞の活性化を制御し、これにより、リン酸化ＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質の動員がもたらされ、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体が放出される（Ｌａｓｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９５（５）：８３９−８５３）と考えられている。ＨＰＫ１もまた、プロスタグランジンＥ２に応答して活性化されることができ、これは多くの場合腫瘍により分泌され、免疫系からの腫瘍細胞の逃亡に寄与している。
【発明の概要】
【０００５】
発明の簡単な概要
ＨＰＫ１の阻害剤であるスピロ環状２，３−ジヒドロ−７−アザインドール化合物、これらの化合物を含有する組成物、ならびに、免疫応答の増強方法、および癌などのＨＰＫ１依存性障害の処置方法を開示する。
【０００６】
一態様において、本明細書で詳述するとおりの、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその塩（例えば、その薬学的に許容され得る塩）を提供する。式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩、および、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
【０００７】
別の態様では、対象の中でＨＰＫ１を、有効量の式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む、ＨＰＫ１の阻害方法を提供する。免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法もまた提供する。
【０００８】
さらに、ＨＰＫ１依存性障害の処置方法であって、処置を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１依存性障害は、癌、例えば結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌である。いくつかの実施形態において、方法は、化学療法剤を対象に投与することをさらに含む。
【０００９】
ＨＰＫ１の阻害方法、免疫応答の増強方法、または、癌などのＨＰＫ１依存性障害の処置方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩もまた提供する。
【００１０】
本明細書で詳述する方法（例えば、癌などのＨＰＫ１依存性障害の処置）における、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩の使用もまた提供する。
【００１１】
本明細書で詳述する方法（例えば、癌などのＨＰＫ１依存性障害の処置）で使用するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩の使用もまた提供する。
【００１２】
ＨＰＫ１依存性障害を処置するためのキットであって、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物；および使用のための取扱説明書を含む、キットもまた提供する。
【００１３】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形の作成方法を提供する。式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形の合成において有用な、化合物中間体もまた提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
ＨＰＫ１（造血前駆体キナーゼ１）の阻害剤または制御因子である、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのこれらの変形、ならびにこれらの医薬組成物を本明細書で開示する。そのために、化合物および組成物は、ＨＰＫ１により媒介される疾患および障害の処置に有用である。処置方法の一例は、癌を患う対象の場合である。化合物は癌と戦うために使用可能なだけでなく、免疫応答の増強を必要とする対象において、免疫応答を増強するためにも有利に使用することができる。
【００１５】
本明細書にて開示する主題をここで、以下にてより完全に記載する。しかし、本明細書で説明する、本明細書にて開示する主題の多くの修正および他の実施形態が、前述の記載にて提示される教示の利益を有する、本明細書にて開示する主題が関係する当業者に想到されるであろう。したがって、本明細書にて開示する主題は、開示した特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図されるものと考えられるべきである。すなわち、本明細書で記載される主題は、あらゆる代替物、修正物、および等価物をカバーしている。組み込まれる文献、特許、および同様の資料のうちの１つ以上が、本出願（定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない）と異なるか、または矛盾する場合は、本出願が優先される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
定義
【００１６】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖（即ち非分岐）もしくは分岐の一価炭化水素鎖、またはそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ１−１０とは、１〜１０個の炭素原子を意味する）。具体的なアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−２０アルキル」）、１〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−８アルキル」）、１〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−６アルキル」）、２〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−６アルキル」）、または、１〜４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−４アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；例えば、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、少なくとも１つのオレフィン系不飽和の部位を有し（即ち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、かつ、指定された炭素原子数を有する不飽和直鎖（即ち非分岐）もしくは分岐の一価炭化水素鎖、またはそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ２−１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）。アルケニル基は「ｃｉｓ」もしくは「「ｔｒａｎｓ」構成、あるいは、「Ｅ」もしくは「Ｚ」構成であることができる。具体的なアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−２０アルケニル」）、２〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−８アルケニル」）、２〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−６アルケニル」）、または、２〜４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−４アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、例えば、エテニル（またはビニル）、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（またはアリル）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、これらの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、指定された炭素原子数を有する、少なくとも１つのアセチレン系不飽和の部位を有する（即ち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有する）不飽和直鎖（即ち非分岐）もしくは分岐の一価炭化水素鎖、またはそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ２−１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）。特定のアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−２０アルキニル」）、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）ものである。アルキニル基の例としては、例えばエチニル（またはアセチレニル）、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル（またはプロパルギル）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、これらの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「アルキレン」とは、アルキルと同じであるが、二価を有する残基を意味する。特定のアルキレン基は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−６アルキレン」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１−５アルキレン」）を有する、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−４アルキレン」）または１〜３個の炭素原子（「Ｃ１−３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例としては、それだけに限らないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）などの基が挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用される「アルキリデン」は、アルキルと同じ残基を指すが、結合点で二価性を有し、二重結合を介して親構造に結合している。特定のアルキリデン基は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−６アルキリデン」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１−５アルキリデン」）を有する、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−４アルキリデン」）または１〜３個の炭素原子（「Ｃ１−３アルキリデン」）を有するものである。アルキレンの例としては、それだけに限らないが、メチリデン（＝ＣＨ２−）、エチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ３）、１−プロピリデン（＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３）、２−プロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、１−ブチリデン（＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）などの基が挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」とは、指定された炭素原子数を有する、非芳香族の飽和または不飽和環式一価炭化水素構造を意味する（即ち、Ｃ３−１０とは、３〜１０個の炭素原子を意味する）。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１つの環、またはアダマンチルなどの複数の環で構成されることができるが、アリール基は除外する。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合している、スピロである、もしくは架橋している、またはこれらの組み合わせであることができる。具体的なシクロアルキル基は、３〜１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子（「Ｃ３−８シクロアルキル」）、または３〜６個の炭素原子（「Ｃ３−６アルキニル」）を有する環式炭化水素である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロへプチル、ノルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「アリール」とは、１つの環（例えばフェニル）、または、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、複数の縮合環（例えばナフチルもしくはアントリル）を有する、不飽和芳香族炭素環基を意味する。具体的なアリール基は、６〜１４個の環状（即ち、環）炭素原子を有するもの（「Ｃ６−１４アリール」）である。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基を、芳香環位置または非芳香族環位置のいずれかにて、親構造に結合することができる。一変形において、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香環位置にて親構造に結合している。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、１〜１４個の環状（即ち、環）炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない、少なくとも１個の環状へテロ原子を有する、不飽和芳香族環状基を意味する。ヘテロアリール基は、１つの環（例えばピリジル、フリル）、または、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、複数の縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチエニル）を有することができる。具体的なヘテロアリール基は、１〜１２個の環状（即ち、環）炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状（即ち、環）ヘテロ原子を有する、５〜１４員環；１〜８個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、５〜１０員環；ならびに、１〜５個の環状炭素原子、ならびに、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、５、６、または７員環である。一変形において、ヘテロアリールとしては、１〜６個の環状炭素原子、ならびに、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式芳香族の５、６、または７員環が挙げられる。別の変形において、ヘテロアリールとしては、１〜１２個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式芳香環が挙げられる。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基を、芳香環位置または非芳香族環位置のいずれかにて、親構造に結合することができる。一変形において、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置にて親構造に結合している。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」とは、１つの環または複数の縮合環を有し、かつ、１〜１４個の環状（即ち、環）炭素原子、および、例えば窒素、リン、硫黄、または酸素などの１〜６個の環状（即ち、環）ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和非芳香族環状基を意味する。２つ以上の環を含む複素環は、縮合している、スピロである、もしくは架橋している、またはこれらの任意の組み合わせであることができる。縮合環系において、１つ以上の縮合環はシクロアルキルであることができる。具体的なヘテロシクリル基は、１〜１３個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、３〜１４員環；１〜１１個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、３〜１２員環；１〜９個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、３〜１０員環；１〜７個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、３〜８員環；ならびに、１〜５個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、３〜６員環である。一変形において、ヘテロシクリルとしては、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄からから独立して選択される、１〜２、１〜３、または１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式３、４、５、６、または７員環が挙げられる。別の変形において、ヘテロシクリルとしては、１〜１２個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式非芳香環が挙げられる。
【００２５】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、および／またはヨードを意味する。「ハロアルキル」とは、同一でも異なっていてもよい１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を意味する。残基が２つ以上のハロゲンで置換される場合、その化合物は、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いて言及することができる。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロであり得るが、必ずしも同じである必要はない、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換される、アリールおよびアルキルを意味する。故に、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されるアルキル基は、「ペルハロアルキル」とも呼ばれる。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に「ペルハロアルコキシ」とは、ハロゲンが、炭化水素中の各Ｈにて生じ、アルコキシ基のアルキル部分を作製するアルコキシ基を意味する。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００２６】
「カルボニル」とは、基Ｃ＝Ｏを意味する。
【００２７】
「オキソ」とは、部分＝Ｏを意味する。
【００２８】
「ジェミナル」とは、同じ原子に結合した２つの部分の関係を意味する。例えば、残基−ＣＨ２−ＣＲｘＲｙ−において、ＲｘおよびＲｙはジェミナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対するジェミナルなＲ基と呼ばれることがある。
【００２９】
「ビシナル」とは、隣接する原子に結合した２つの部分の関係を意味する。例えば、残基−ＣＨＲｘ−ＣＨＲｙ−において、ＲｘおよびＲｙはビシナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対するビシナルなＲ基と呼ばれることがある。
【００３０】
別に明記されない限り、「任意に置換される」とは、ある基が置換されていなくてもよく、または、その基に関して列挙された１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５個）の置換基（その置換基は同一であっても異なっていてもよい）により、置換されていてもよいことを意味する。一つの実施形態において、任意に置換される基は１つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換される基は、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換される基は、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換される基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態において、任意に置換される基は、１〜２、１〜３、１〜４、または１〜５個の置換基を有する。
【００３１】
本明細書にて、言葉「阻害剤」を用いることは、ＨＰＫ１の活性を阻害する分子を意味することが意図される。本明細書において、「阻害する」とは、標的酵素の活性を、阻害剤の不存在下におけるその酵素の活性と比較して低下させることを意味する。いくつかの実施形態において、用語「阻害する」とは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の、ＨＰＫ１活性の低下を意味する。別の実施形態において、「阻害する」とは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜１００％の、ＨＰＫ１活性の低下を意味する。いくつかの実施形態において、「阻害する」とは、約９５％〜１００％の、ＨＰＫ１活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の活性の低下を意味する。このような低下は、インビトロキナーゼアッセイを含む、当業者により認識可能であろう様々な技術を使用して測定することができる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「ＨＰＫ１アンタゴニスト」または「ＨＰＫ１阻害剤」とは、ＨＰＫ１の生物活性（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲ活性化の際の、ＴＣＲ複合体への動員、ＳＬＰ７６などのタンパク質結合パートナーとの相互作用）の１つ以上を低下させる、阻害する、または別様において減少させる分子である。ＨＰＫ１アンタゴニストを用いる拮抗作用は必ずしも、ＨＰＫ１活性の完全な除去を表すものではない。代わりに、活性は、例えば、適切な対照と比較して、ＨＰＫ１の活性の、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、または１００％の低下を含む、統計的に有意な量低下することができる。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を低下させる、阻害する、または別様において、減少させる。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓの、ＨＰＫ１が媒介するリン酸化を低下させる、阻害する、または別様において、減少させる。本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。
【００３３】
「特異的アンタゴニスト」とは、関係のない標的の活性よりも、定義された標的の活性を低下させる、阻害する、または別様において減少させる剤を意図する。例えば、ＨＰＫ１特異的アンタゴニストは、ＨＰＫ１の少なくとも１つの生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。いくつかの実施形態において、標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０は、非標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である。本明細書にて開示する化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであっても、またはなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。特定の実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼ、または他の種類のキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「処置」または「処置する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的に関して、有益なまたは所望の臨床結果には、以下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：疾患に起因する１つ以上の症状の低下、疾患の程度の縮小、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の阻止もしくは遅延）、疾患の蔓延（例えば、転移）の阻止もしくは遅延、疾患の進行の遅延もしくは緩徐、疾患状態の回復、疾患の寛解（部分的もしくは完全にかかわらず）の提供、疾患の処置に必要とされる１つ以上の薬物の用量の減少、別の薬剤の効果の増強、疾患の進行の遅延、生活の質の増加、および／または生存の延長。「処置」には、癌の病理学的結果の減少もまた包含される。本発明の方法は、これらの処置の態様のいずれか１つ以上を企図する。
【００３５】
本明細書で使用する場合、癌の進展を「遅延すること」とは、疾患の進展を遅延、妨害、低速化、阻止、安定化、および／または延期させることを意味する。この遅延は、処置されている病歴および／または対象に応じて時間の長さが異なり得る。当業者に明らかであるように、十分または著しい遅延は、対象が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。癌の進展を「遅延させる」方法は、方法を使用しないことと比較して、所与の時間枠における疾患の進展の可能性を低下させる、かつ／または、所与の時間枠における疾患の程度を低下させる方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の対象を使用する、臨床研究に基づく。癌の進展は、日常的な身体検査、乳房撮影、イメージング、または生検などの標準的な方法を使用して検出することができる。進展は、初期に検出不可能であり得る疾患の進行もまた意味することができ、発生、再発、および開始を含む。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「リスクのある」対象とは、癌の進展のリスクのある対象である。「リスクのある」対象は、検出可能な疾患を有しても、または有してなくてもよく、本明細書で記載される処置方法に先だって、検出可能な疾患を示しても、示さなくてもよい。「リスクのある」とは、対象が、１つ以上のいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、癌の進展と相関する測定可能なパラメーターであり、本明細書で記載される。これらの危険因子の１つ以上を有する対象は、これらの危険因子を有しない対象よりも、癌が進展する可能性が高い。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「併用療法」とは、２つ以上の異なる化合物を含む治療法を意味する。したがって、一態様では、本明細書で詳述する化合物、および別の化合物を含む併用療法が提供される。いくつかの変形において、併用療法は任意に、１つ以上の薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤、非薬学的活性化合物、および／または不活性物質を含む。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、有効性および毒性のパラメーターと組み合わせて、所与の治療形態で有効であるはずである、本発明の化合物のそのような量を意図する。当該技術分野において理解されるように、有効量は１回以上の用量であることができる、即ち、単回用量または複数回用量が、所望の処置エンドポイントを達成するために必要であり得る。有効量は、１つ以上の治療薬の投与との関連で考慮され得、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、所望または有益な結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。同時投与する化合物のいずれかの好適な用量は、化合物の併用作用（例えば相加または相乗効果）により、任意に低くすることができる。様々な実施形態において、有効量の組成物または治療法は、（ｉ）癌細胞の数を減少させる；（ｉｉ）主要サイズを低下させる；（ｉｉｉ）癌細胞の、末梢器官への湿潤をある程度阻害、妨害、遅延する、好ましくは停止する；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（例えばある程度遅延し、好ましくは停止する）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害する；（ｖｉ）主要の発生および／もしくは再発を防止もしくは遅延する；ならびに／または、（ｖｉｉ）癌と関連する１つ以上の症状をある低度軽減することができる。様々な実施形態において、量は、癌の症状の１つ以上を緩和、軽減、低減、および／または遅延するのに十分である。
【００３９】
当該技術分野において理解されるように、「有効量」は１回以上の用量であることができる、即ち、単回用量または複数回用量が、所望の処置エンドポイントを達成するために必要であり得る。有効量は、１つ以上の治療薬、および化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の投与の文脈で考慮され得、１つ以上の他の剤と共に、望ましい、または有益な結果が達成され得る、または達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。
【００４０】
「治療的有効量」とは、所望の治療アウトカムを生み出すの（例えば、癌の重症度もしくは期間の低下／減少、癌の重症度の安定化、または、癌の１つ以上の症状の除去）に十分な、化合物またはその塩の量を意味する。治療的使用に関して、有益なまたは望ましい結果としては例えば、疾患の進展中に現れる合併症および中間の病理学的表現型を含む、疾患により生じる１つ以上の（生化学的、組織学的、および／もしくは行動的）症状の低下、疾患を患う対象の生活の質の増加、疾患の処置に必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の増強効果、疾患の進行の遅延、ならびに／または、患者の生残の延長が挙げられる。
【００４１】
「予防的有効量」とは、癌にかかりやすい対象、および／または癌を進展し得る対象に投与されるときに、癌の１つ以上の将来的な症状の重症度を予防するまたは低下させるのに十分な、化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の量を意味する。予防的使用に関して、有益なまたは望ましい結果としては例えば、リスクの除去もしくは低下、将来的な疾患の重症度の低下、または、疾患の開始の遅延（例えば、疾患の将来的な進展の間に提示する、疾患、その合併症、および中間の病理学的表現型の、生化学的、組織学的、および／または行動的症状の遅延）などの結果が挙げられる。
【００４２】
予防的有効量を含む、有効量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アジュバント設定において対象に与えられ得ると理解されており、アジュバント設定とは、対象が癌の病歴を有し、一般に（ただし必ずしもそうではないが）手術（例えば外科切除）、放射線治療、および化学療法を含むがこれらに限定されない治療法に応答性である、臨床設定を意味する。しかし、癌の病歴が原因で、これらの対象は、癌の進展リスクがあるとみなされる。「アジュバント設定」における処置または投与とは、処置の後続モードを意味する。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「単位用量剤形」とは、単位用量として好適であり、各単位が、必要な医薬担体または賦形剤と共同して、所望の治療効果を生み出すように計算された、所定量の活性成分を含有する、物理的に個別の単位を意味する。単位用量剤形は、単一または併用療法を含有し得る。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「制御放出」とは、薬剤の放出が即座のものでない、即ち、「制御放出」製剤を含み、投与が、薬剤の、吸収プールへの即座の放出をもたらさない、薬剤含有製剤またはその画分を意味する。この用語は、長期間にわたり薬剤化合物を徐々に放出するように設計された、デポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬剤化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性の溶解性、異なる水溶性の度合いなど）を有する、担体、ポリマー、またはその他の化合物と混合すること、および、その混合物を、所望の送達経路（例えば、コーティングしたカプセル、植込み型貯蔵容器、生分解性カプセルを含有する注射溶液など）に従い製剤化することを伴う、多種多様のドラッグデリバリーシステムを含むことができる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容され得る」、または「薬理学的に許容され得る」とは、生物学的に、または別様において望ましくないものではない材料を意味し、例えば、材料を、あらゆる望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または、それが含有される組成物のその他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、毒性および製造試験で必要とされる基準を満たしているのが好ましく、かつ／または、米国食品医薬品局により準備された不活性成分ガイドに含まれる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容され得る塩である。「薬学的に許容され得る塩」とは、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくとも保持し、薬剤または医薬品として対象に投与可能なそれらの塩である。そのような塩としては例えば、以下が挙げられる：（１）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された；または、例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸で形成された酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、または有機塩基と配位するかのいずれかであるときに形成される塩。許容され得る有機塩基としてはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容され得る塩は、製造工程にてｉｎ  ｓｉｔｕで、または、遊離酸または塩基形態の、精製した本発明の化合物を、好適な有機または無機塩基または酸とそれぞれ、個別に反応させ、そのように形成した塩を、後続の精製中に単離することにより、調製することができる。
【００４７】
用語「賦形剤」とは、本明細書で使用する場合、薬剤または医薬品の製造で使用可能な不活性（ｉｎｅｒｔまたはｉｎａｃｔｉｖｅ）物質、例えば、本発明の化合物を活性成分として含有する錠剤を意味する。様々な物質が、非限定的に結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／封入助剤、クリームもしくはローション、潤滑剤、非経口的投与用溶液、咀嚼錠用材料、甘味料もしくは風味、懸濁／ゲル化剤、または湿潤造粒剤として使用される任意の物質を含む、用語「賦形剤」により包含され得る。結合剤としては例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティング材としては例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ；圧縮／封入材としては例えば、炭酸カルシウム、ブドウ糖、フルクトースｄｃ（ｄｃ−「直接圧縮可能な」）、蜂蜜ｄｃ、乳糖（無水物または一水和物；任意にアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースと組み合わされている）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤としては例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸ナトリウムデンプンなどが挙げられ；クリームまたはローションとしては例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ；潤滑剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ；咀嚼錠用材料としては例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意にアスパルテームまたはセルロースと組み合わせられている）などが挙げられ；懸濁／ゲル化剤としては例えば、カラギーナン、グリコール酸ナトリウムデンプン、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；湿潤造粒剤としては例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。場合によっては、「賦形剤」と「担体」という用語は同じ意味で使用される。
【００４８】
用語「対象」または「患者」とは、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を意味する。特定の実施形態において、対象はヒトまたはヒト患者である。
【００４９】
用語「異常細胞増殖」、「非制御細胞増殖」、および「増殖過剰障害」は、本出願において同じ意味で用いられる。本明細書で使用する場合、「異常細胞増殖」とは、特に断りのない限り、通常の制御メカニズム（例えば、接触阻害の喪失）とは無関係な細胞増殖を意味する。
【００５０】
用語「癌」とは、非制御細胞増殖を特徴とする対象における条件を意味し、癌性細胞は、局部侵襲および／または非隣接部位への転移が可能である。本明細書で使用する場合、「癌細胞」、「癌性細胞」、または「腫瘍細胞」とは、この非制御細胞増殖および侵襲性を特徴とする細胞を意味する。用語「癌」は、癌、黒色腫、芽腫、肉腫、リンパ腫、および白血病のあらゆる形態を含むがこれらに限定されない、癌のあらゆる種類を包含し、膀胱癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮体癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌および甲状腺癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、脳室上衣腫、ユーイング肉腫、グリア芽腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、桿状癌、ならびに腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）を含むがこれらに限定されない。
【００５１】
「化学療法剤」とは、癌の処置で有用な化学化合物または生物学的製剤である。化学療法剤の例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチローロメラミンなどのエチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１など）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；経口α−４インテグリン阻害剤のＣＤＰ３２３；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（例えばＮｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照）などの抗生物質；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラミシンならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））およびデオキシドクソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリ��マイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジネン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクシウリジンなどのピリミジン類似体；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン組換ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；フォリン酸；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレ��ニゾロンの併用療法の略称）、ならびに、ＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびフォリン酸と組み合わせた、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による処置レジメンの略称）などの、上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００５２】
化学療法剤のさらなる例としては、癌の成長を促進し得るホルモンの有効性を制御、低減、遮断、または阻害するために作用し、しばしば全身性または体全体の処置の形態にある「抗ホルモン剤」が挙げられる。それらはそれ自体がホルモンであってもよい。例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体制御物質（ＳＥＲＭ）が挙げられ、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御物質（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制または閉じる機能を果たす剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、ならびにトリプトレリンなどの黄色形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミドなどの抗アンドロゲン剤；ならびに、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタイン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などの、副腎にてエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。さらに、化学療法剤のこのような定義には、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））などのビスホスホネート、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓおよび上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）などの、接着細胞増殖に関与すると考えられるシグナル伝達経路中の遺伝子の発現を阻害するアンチセンスヌクレオチド；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチンおよびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン；エルロチニブまたはセツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤；イリノテカン（ａｒｉｎｏｔｅｃａｎ）；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）；１７ＡＡＧ���熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が含まれる。
【００５３】
「化学療法剤」の定義には、以下もまた含まれる：（ｉ）タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）などの腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニ、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；およびトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなどの、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）などのワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤；ならびに（ｘ）上記のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体。
【００５４】
いくつかの実施形態において、化学療法剤は免疫療法薬である。本明細書で使用する場合、「免疫療法薬」とは、癌との戦いを、特異的または非特異的に補助する、免疫系を増強させる化合物である。免疫治療薬としては、サイトカイン、インターロイキン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１）、インターフェロン（例えばＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、ＧＭ−ＣＳＦ、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、イミキモド（ＺＹＣＬＡＲＡ（登録商標），Ｖａｌｅａｎｔ）などの、免疫系をブーストするモノクローナル抗体および非特異的免疫療法が挙げられる。化学療法剤として有用なモノクローナル抗体の非限定例としては、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標），Ｇｅｎｚｙｍｅ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標），Ｇｅｎｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標），Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、９０Ｙ標識イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標），Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、１３１Ｉ標識トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標），ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）、ＭＤＸ−１１０５（国際公開第２００７／００５８７４号に記載、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）、ならびに、ＭＥＤＩ４７３６（国際公開第２０１１／０６６３８９号および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載、それぞれの全体が参照として本明細書に組み込まれる）が挙げられる。別の有用な免疫療法薬は、ＡＭＰ−２２４である（国際公開第２０１０／０２７８２７号および同第２０１１／０６６３４２号に記載、それぞれの全体が本明細書に組み込まれている）。
【００５５】
化合物
【００５６】
本明細書にて開示された化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体である。これらの化合物は、ＨＰＫ１の阻害剤として有用である。
【００５７】
一態様において、式（Ｉ）
2022500462.tif 000003
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６−アルキルまたはオキソであり；
Ａは、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは５〜１４員のヘテロアリールであり、ＡのＣ３−１２シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ９から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に置換されるＣ６−１４アリール、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に置換される５〜１４員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲ７、または−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｒ１０、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり、Ｒ１０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、および３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、もしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｃおよびＲｄのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるか；
または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換される４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｅのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各Ｒｆは、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各ＲｇおよびＲｈは、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、もしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ＲｇおよびＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるか；
または、ＲｇおよびＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換される４〜１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、および３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各Ｒａ１は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒａ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各Ｒｂ１は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、もしくは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ１およびＲｄ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるか；
または、Ｒｃ１およびＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換される４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各Ｒｆ１は、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、もしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｇ１およびＲｈ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるか；
または、Ｒｇ１およびＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換される４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は、独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり、Ｒ１２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各Ｒａ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、または３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒａ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各Ｒｂ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、もしくは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ２およびＲｄ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるか；
または、Ｒｃ２およびＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換される４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、または３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
各Ｒｆ２は、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、もしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｇ２およびＲｈ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるか；
または、Ｒｇ２およびＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換される４〜６員のヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒ１３は、独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）
の化合物、またはその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を提供する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、化合物は、表１Ｘの化合物およびその塩以外である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物などの本明細書の化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ〜４ｘの１つ以上から選択される化合物以外である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物、および、本明細書で詳述する化合物を用いる方法は、表１Ｘに列挙するものおよびその塩を含む、式（Ｉ）の化合物のいずれかを包含する。
［表１Ｘ］
2022500462.tif 000004
【００５９】
一態様では、式（Ｉ）の化合物、または塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物、またはそれらの誘導体が提供され、式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）；Ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義されたとおりである。
【００６０】
一態様において、式（ＩＡ）
2022500462.tif 000005
（式中、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５のうち２つ以下がＮである場合、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、独立してＮ、ＣＨ、またはＣＲ５であり；
ｎは０、１、２、３、４、または５であり；
各Ｒ５はＲ１０から独立して選択され、任意に、２つの隣接するＲ５基が、それらが結合する炭素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換される環を形成し；かつ
Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ１０は式（Ｉ）について定義されるとおりである）
の化合物、またはその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）を提供する。
【００６１】
一変形において、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ〜４ｘの１つ以上から選択される化合物、およびその塩以外である。別の変形において、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルである。
【００６２】
一態様において、式（ＩＢ）
2022500462.tif 000006
（式中、ｎが０、１、２、３、４または５であり；各Ｒ５はＲ１０から独立して選択され、かつ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。別の変形において、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルである。一変形において、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ〜４ｘの１つ以上から選択される化合物、およびその塩以外である。
【００６３】
一態様において、式（ＩＣ）
2022500462.tif 000007
（式中、
ＱはＣまたはＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立してＮ、ＮＨ、ＮＲ５、ＣＨまたはＣＲ５であり、ただし、Ｑ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つがＮ、ＮＨまたはＮＲ５であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ５はＲ１０から独立して選択され、任意に、２つの隣接するＲ５基が、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換される環を形成し；かつ
Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ１０は式（Ｉ）について定義されるとおりである）
の化合物、またはその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）を提供する。
【００６４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などの、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）であり、式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。別の変形において、Ｒ１は水素である。別の変形において、Ｒ１は水素である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などの、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）であり、式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲ７、または−ＮＲ８ａＲ８ｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、または−ＯＲ７である。一変形において、Ｒ３は水素、クロロ、メチル、またはメトキシである。別の変形において、Ｒ３は水素またはクロロである。別の変形において、Ｒ３は水素である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。いくつかの実施形態おいて、Ｒ３は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は水素またはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ８ａＲ８ｂであり、各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して水素であるか、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。一変形において、各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などの、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）であり、式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、またはシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００６８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）で記載するＲ１、Ｒ３、およびＲ４のあらゆる変形を組み合わせることができるということが意図され、理解され、あたかも、あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されるようにも意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、または−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）（例えば、メトキシ）であり；Ｒ４は水素である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）などのその変形、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、Ａは、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは５〜１４員のヘテロアリールであり、ＡのＣ３−１２シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ９から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されている。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2022500462.tif 000008
（式中、＊は結合点を示し、
ｉは０、１、２、または３であり、
ｊは１、２または３であり；
ｋは１または２であり；
各ｑが、独立して０、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ６は、存在する場合、Ｒ９から独立して選択され、任意に、２つのＲ６基が共に、スピロ、縮合または架橋環を形成し、これは任意に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されているか、または２つの隣接するＲ６基が共に結合を形成する）
である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2022500462.tif 000009
（式中、＊は結合点を示し、各ｑは、独立して０、１、２、３、または４であり、各Ｒ６は、存在する場合、Ｒ９から独立して選択される）
である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ｑは０である。上記のＡ環構造は置換されていない。
【００７３】
これらの実施形態のいくつかにおいて、各Ｒ６は、存在する場合、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキリデン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｒ６のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキリデン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換される。
【００７４】
これらの実施形態のいくつかでは、各ｑは、独立して１、２、３、または４であり、かつ、少なくとも１つのＲ６が、オキソ、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキリデンである。
【００７５】
これらの実施形態のいくつかでは、各ｑは、独立して１、２、３、または４であり、かつ、少なくとも１つのＲ６は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換される３〜１２員のヘテロシクリル、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換される５〜１０員のヘテロアリール、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換されるＣ６−１０アリールである。
【００７６】
これらの実施形態のいくつかでは、各ｑは、独立して１、２または３であり、かつ、各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、およびＲ１１から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2022500462.tif 000010
からなる群から選択され、そのそれぞれが、Ｒ９から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換され、式中、＊は結合点を示す。
。
【００７８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）で記載するＲ１、Ｒ３、およびＲ４のあらゆる変形、またはこれらの組み合わせを、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）で記載するＡのあらゆる変形と組み合わせることができるということが意図され、理解され、あたかも、あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されるようにも意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、または−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）（例えば、メトキシ）であり；Ｒ４は水素であり；かつ、Ａは、
2022500462.tif 000011
からなる群から選択され、そのそれぞれが、Ｒ９から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換され、式中、＊は結合点を示す。
【００７９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、式中、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に置換されるＣ６−１４アリール、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に置換される５〜１４員のヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されるＣ６−１４アリールである。一変形において、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されるフェニルである。いくつかの態様において、Ｒ２は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される５〜１４員のヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される５〜１０員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールは、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルであり；それぞれは、任意に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換される。
【００８０】
実施形態のいくつかにおいて、化合物は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）のものであり、各Ｒ５は、存在する場合、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換される。
【００８１】
これらの実施形態のいくつかでは、ｎは１、２、３または４であり；少なくとも１つのＲ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄである。１つの変形では、ｎは２、３、または４であり；１つのＲ５はハロゲン、シアノ、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
【００８２】
これらの実施形態のいくつかでは、ｎは、独立して１、２、３、または４であり、かつ、少なくとも１つのＲ５は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換される３〜１２員のヘテロシクリル；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換される５〜１０員のヘテロアリール；またはＲ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換されるＣ３−８シクロアルキルである。一変形において、ｎは２、３、または４であり、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
【００８３】
これらの実施形態の幾つかにおいて、ｎは１、２、３、または４であり、かつ、少なくとも１つのＲ５は、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【００８４】
これらの実施形態の幾つかにおいて、ｎは１、２、３、または４であり、かつ、少なくとも１つのＲ５は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
【００８５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）で記載するＲ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＡのあらゆる変形、またはこれらの組み合わせを、式（Ｉ）、または適用される場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、もしくは（ＩＣ）で記載するＲ２のあらゆる変形と組み合わせることができるということが意図され、理解され、あたかも、あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されるようにも意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、または−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）（例えば、メトキシ）であり；Ｒ４は水素であり；Ａは、
2022500462.tif 000012
からなる群から選択され、そのそれぞれが、Ｒ９から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換され、＊は結合点を示す；Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に置換されるフェニル、またはＮおよびＯからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で任意に置換される５〜１０員のヘテロアリールである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの、または、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などの、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）であり、式中、Ｒ９は、独立してＲ１０、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意的に置換されるＣ１−６アルキリデンである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキリデンである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＲ１０から選択される。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物、または、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）など、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｒ１０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、および３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【００８８】
一変形において、Ｒ１０は、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキリデン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｒ６のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキリデン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換される。
【００８９】
一変形において、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換される３〜１２員のヘテロシクリル、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換される５〜１０員のヘテロアリール、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換されるＣ６−１０アリールである。
【００９０】
一変形において、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、およびＲ１１から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。
【００９１】
一変形において、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄである。
【００９２】
一変形において、ハロゲン、シアノ、またはＲ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
【００９３】
一変形において、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換される３〜１２員のヘテロシクリル、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換される５〜１０員のヘテロアリール、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で任意に置換されるＣ３−８シクロアルキルである。
【００９４】
一変形において、ハロゲン、シアノ、またはＲ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
【００９５】
一変形において、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【００９６】
一変形において、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
【００９７】
一変形において、Ｒ１０は、独立して、オキソ；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキル；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される５〜１０員のヘテロアリール；ハロゲン、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【００９８】
一変形において、Ｒ１０は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキル、または−ＯＲｂである。
【００９９】
一変形において、Ｒ１０は、独立して−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１００】
一変形において、Ｒ１０は、独立してオキソ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１０１】
一変形において、Ｒ１０は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｒ１０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、および３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１０２】
一変形において、各Ｒ１０は、独立して、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルである。
【０１０３】
一変形において、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される３〜１２員のヘテロシクリルである。
【０１０４】
一変形において、Ｒ１０はハロゲン、シアノ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨ、または−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨである。
【０１０５】
一変形において、Ｒ１０はヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、式中、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒａは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、各Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、式中、ＲｂのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｂは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、各ＲｃおよびＲｄは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、もしくは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｃおよびＲｄのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるか；または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換される４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各ＲｃおよびＲｄは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、各Ｒｅは、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、式中、ＲｅのＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｅは、独立してＣ１−６アルキルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、各Ｒｆは、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒｆは水素である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は、独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、または−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、式中、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アルキル、５〜１４員のヘテロアリール、および３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１１２】
一変形において、各Ｒ１１は、独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、または−ＯＲｂ１であり、式中、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１１３】
一変形において、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される３〜８員のヘテロシクリルである。
【０１１４】
一変形において、Ｒ１１はハロゲン、シアノ、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨ、または−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨである。
【０１１５】
一変形において、Ｒ１１はヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、または−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１である。
【０１１６】
一変形において、Ｒ１１はハロゲン、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＨ２、または−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、各Ｒａ１は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒａ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、各Ｒｂ１は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｂ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｂ１は、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、もしくは３〜８員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｃ１およびＲｄ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるか、または、Ｒｃ１およびＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換される４〜８員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、各Ｒｅ１は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｅ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｅ１は、独立してＣ１−６アルキルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、各Ｒｆ１は、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒｆ１は水素である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１２は、独立してオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、または−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、であり、式中、Ｒ１２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されており；
【０１２３】
一変形において、各Ｒ１２は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲｂ２、または、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。一変形において、各Ｒ１２は、独立してオキソ、ハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルである。
【０１２４】
一変形において、Ｒ１２は、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
【０１２５】
一変形において、Ｒ１２はオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、各Ｒａ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、または３〜６員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒａ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒａ２は、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、各Ｒｂ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３〜６員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｂ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｂ２は水素である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、もしくは３〜８員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｃ２およびＲｄ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されるか、または、Ｒｃ２およびＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換される４〜６員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、各Ｒｅ２は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、または３〜６員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｅ２のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、および３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｅ２は、独立してＣ１−６アルキルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、各Ｒｆ２は、独立して水素またはＣ１−６アルキルである。一変形において、Ｒｆ２は水素である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１３は、独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである。
【０１３２】
一変形において、各Ｒ１３は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、シアノ、またはＣ１−６アルキルである。
【０１３３】
一変形において、Ｒ１３はオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。
【０１３４】
代表的な化合物を表１に列挙する。個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは下表「化合物番号および化合物名」に含まれており、これらの対応する構造はこれらから速やかに測定可能であると理解されている。場合によっては、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、それぞれの性質、例えば、キラルＨＰＬＣでの保持時間、または生物活性により識別され、キラル中心の絶対立体構成は任意に割り当てられる。
［表１］
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【０１３５】
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号１〜３４５から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるのは、表１の化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１７ａ、１７ｂ、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２３ａ、２３ｂ、２４、２４ａ、２４ｂ、２５、２５ａ、２５ｂ、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３８ａ、３８ｂ、３８ｃ、３８ｄ、３９、３９ａ、３９ｂ、３９ｃ、３９ｄ、４０、４０ａ、４０ｂ、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６１ａ、６１ｂ、６１ｃ、６１ｄ、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６８ａ、６８ｂ、６８ｃ、６８ｄ、６９、６９ａ、６９ｂ、７０、７１、７２、７３、７３ａ、７３ｂ、７４、７５、７６、７７、７７ａ、７７ｂ、７８、７８ａ、７８ｂ、７９、７９ａ、７９ｂ、８０、８０ａ、８０ｂ、８１、８１ａ、８１ｂ、８１ｃ、８１ｄ、８２、８２ａ、８２ｂ、８２ｃ、８２ｄ、８３、８３ａ、８３ｂ、８３ｃ、８３ｄ、８４、８４ａ、８４ｂ、８４ｃ、８４ｄ、８５、８５ａ、８５ｂ、８５ｃ、８５ｄ、８６、８６ａ、８６ｂ、８６ｃ、８６ｄ、８７、８７ａ、８７ｂ、８８、８８ａ、８８ｂ、８９、８９ａ、８９ｂ、８９ｃ、８９ｄ、９０、９０ａ、９０ｂ、９０ｃ、９０ｄ、９１、９１ａ、９１ｂ、９１ｃ、９１ｄ、９２、９２ａ、９２ｂ、９３、９４、９４ａ、９４ｂ、９５、９５ａ、９５ｂ、９６、９６ａ、９６ｂ、９７、９７ａ、９７ｂ、９８、９８ａ、９８ｂ、９８ｃ、９８ｄ、９９、９９ａ、９９ｂ、９９ｃ、９９ｄ、１００、１００ａ  １００ｂ、１００ｃ  １００ｄ、１０１、１０１ａ、１０１ｂ、１０２、１０２ａ、１０２ｂ、１０３、１０４、１０４ａ、１０４ｂ、１０４ｃ、１０４ｄ、１０５、１０５ａ、１０５ｂ、１０５ｃ、１０５ｄ、１０６、１０６ａ、１０６ｂ、１０６ｃ、１０６ｄ、１０７、１０７ａ、１０７ｂ、１０７ｃ、１０７ｄ、１０８、１０８ａ、１０８ｂ、１０８ｃ、１０８ｄ、１０９、１０９ａ、１０９ｂ、１０９ｃ、１０９ｄ、１１０、１１０ａ、１１０ｂ、１１０ｃ、１１０ｄ、１１１、１１１ａ、１１１ｂ、１１２、１１２ａ、１１２ｂ、１１３、１１３ａ、１１３ｂ、１１４、１１４ａ、１１４ｂ、１１４ｃ、１１４ｄ、１１５、１１５ａ、１１５ｂ、１１５ｃ、１１５ｄ、１１６、１１６ａ、１１６ｂ、１１６ｃ、１１６ｄ、１１７、１１７ａ、１１７ｂ、１１７ｃ、１１７ｄ、１１８、１１８ａ、１１８ｂ、１１８ｃ、１１８ｄ、１１９、１１９ａ、１１９ｂ、１１９ｃ、１１９ｄ、１２０、１２０ａ、１２０ｂ、１２０ｃ、１２０ｄ、１２１、１２１ａ、１２１ｂ、１２１ｃ、１２１ｄ、１２２、１２２ａ、１２２ｂ、１２３、１２３ａ、１２３ｂ、１２４、１２４ａ、１２４ｂ、１２４ｃ、１２４ｄ、１２５、１２５ａ、１２５ｂ、１２５ｃ、１２５ｄ、１２６、１２６ａ、１２６ｂ、１２６ｃ、１２６ｄ、１２７、１２７ａ、１２７ｂ、１２７ｃ、１２７ｄ、１２８、１２８ａ、１２８ｂ、��２９、１２９ａ、１２９ｂ、１２９ｃ、１２９ｄ、１３０、１３０ａ、１３０ｂ、１３０ｃ、１３０ｄ、１３１、１３１ａ、１３１ｂ、１３１ｃ、１３１ｄ、１３２、１３２ａ、１３２ｂ、１３２ｃ、１３２ｄ、１３３、１３３ａ、１３３ｂ、１３３ｃ、１３３ｄ、１３４、１３４ａ、１３４ｂ、１３４ｃ、１３４ｄ、１３５、１３５ａ、１３５ｂ、１３５ｃ、１３５ｄ、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４０ａ、１４０ｂ、１４０ｃ、１４０ｄ、１４０ｅ、１４０ｆ、１４０ｇ、１４０ｈ、１４１、１４２、１４３、１４３ａ、１４３ｂ、１４３ｃ、１４３ｄ、１４４、１４４ａ、１４４ｂ、１４５、１４５ａ、１４５ｂ、１４５ｃ、１４５ｄ、１４６、１４６ａ、１４６ｂ、１４６ｃ、１４６ｄ、１４６ｅ、１４６ｆ、１４６ｇ、１４６ｈ、１４７、１４８、１４８ａ、１４８ｂ、１４９、１５０、１５０ａ、１５０ｂ、１５０ｃ、１５０ｄ、１５１、１５１ａ、１５１ｂ、１５１ｃ、１５１ｄ、１５２、１５２ａ、１５２ｂ、１５２ｃ、１５２ｄ、１５３、１５３ａ、１５３ｂ、１５３ｃ、１５３ｄ、１５４、１５４ａ、１５４ｂ、１５５、１５５ａ、１５５ｂ、１５５ｃ、１５５ｄ、１５６、１５６ａ、１５６ｂ、１５６ｃ、１５６ｄ、１５７、１５７ａ、１５７ｂ、１５７ｃ、１５７ｄ、１５８、１５８ａ、１５８ｂ、１５８ｃ、１５８ｄ、１５９、１５９ａ、１５９ｂ、１５９ｃ、１５９ｄ、１６０、１６０ａ、１６０ｂ、１６０ｃ、１６０ｄ、１６１、１６１ａ、１６１ｂ、１６１ｃ、１６１ｄ、１６２、１６２ａ、１６２ｂ、１６２ｃ、１６２ｄ、１６３、１６３ａ、１６３ｂ、１６３ｃ、１６３ｄ、１６４、１６４ａ、１６４ｂ、１６５、１６５ａ、１６５ｂ、１６６、１６７、１６７ａ、１６７ｂ、１６７ｃ、１６７ｄ、１６８、１６８ａ、１６８ｂ、１６８ｃ、１６８ｄ、１６９、１６９ａ、１６９ｂ、１６９ｃ、１６９ｄ、１７０、１７０ａ、１７０ｂ、１７０ｃ、１７０ｄ、１７１、１７１ａ、１７１ｂ、１７１ｃ、１７１ｄ、１７２、１７３、１７３ａ、１７３ｂ、１７３ｃ、１７３ｄ、１７４、１７４ａ、１７４ｂ、１７５、１７５ａ、１７５ｂ、１７６、１７７、１７７ａ、１７７ｂ、１７７ｃ、１７７ｄ、１７８、１７８ａ、１７８ｂ、１７８ｃ、１７８ｄ、１７９、１７９ａ、１７９ｂ、１７９ｃ、１７９ｄ、１８０、１８０ａ、１８０ｂ、１８０ｃ、１８０ｄ、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９１ａ、１９１ｂ、１９２、１９３、１９３ａ、１９３ｂ、１９３ｃ、１９３ｄ、１９４、１９４ａ、１９４ｂ、１９５、１９５ａ、１９５ｂ、１９５ｃ、１９５ｄ、１９６、１９６ａ、１９６ｂ、１９６ｃ、１９６ｄ、１９７、１９７ａ、１９７ｂ、１９７ｃ、１９７ｄ、１９８、１９８ａ、１９８ｂ、１９８ｃ、１９８ｄ、１９９、１９９ａ、１９９ｂ、１９９ｃ、１９９ｄ、２００、２０１、２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０２、２０２ａ、２０２ｂ、２０２ｃ、２０２ｄ、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１７ａ、２１７ｂ、２１７ｃ、２１７ｄ、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２��２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２８ａ、２２８ｂ、２２８ｃ、２２８ｄ、２２９、２２９ａ、２２９ｂ、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３４ａ、２３４ｂ、２３４ｃ、２３４ｄ、２３５、２３５ａ、２３５ｂ、２３６、２３７、２３８、２３９、２３９ａ、２３９ｂ、２４０、２４０ａ、２４０ｂ、２４１、２４１ａ、２４１ｂ、２４２、２４３、２４３ａ、２４３ｂ、２４３ｃ、２４３ｄ、２４４、２４４ａ、２４４ｂ、２４５、２４５ａ、２４５ｂ、２４５ｃ、２４５ｄ、２４６、２４６ａ、２４６ｂ、２４６ｃ、２４６ｄ、２４７、２４８、２４８ａ、２４８ｂ、２４９、２５０、２５０ａ、２５０ｂ、２５１、２５２、２５３、２５３ａ、２５３ｂ、２５３ｃ、２５３ｄ、２５４、２５４ａ、２５４ｂ、２５４ｃ、２５４ｄ、２５５、２５５ａ、２５５ｂ、２５６、２５６ａ、２５６ｂ、２５７、２５８、２５８ａ、２５８ｂ、２５９、２５９ａ、２５９ｂ、２５９ｃ、２５９ｄ、２６０、２６１、２６１ａ、２６１ｂ、２６１ｃ、２６１ｄ、２６２、２６３、２６４、２６４ａ、２６４ｂ、２６５、２６６、２６６ａ、２６６ｂ、２６６ｃ、２６６ｄ、２６７、２６７ａ、２６７ｂ、２６７ｃ、２６７ｄ、２６８、２６９、２７０、２７１、２７１ａ、２７１ｂ、２７１ｃ、２７１ｄ、２７２、２７２ａ、２７２ｂ、２７２ｃ、２７２ｄ、２７３、２７３ａ、２７３ｂ、２７４、２７４ａ、２７４ｂ、２７４ｃ、２７４ｄ、２７５、２７５ａ、２７５ｂ、２７５ｃ、２７５ｄ、２７６、２７７、２７８、２７８ａ、２７８ｂ、２７９、２７９ａ、２７９ｂ、２８０、２８０ａ、２８０ｂ、２８１、２８１ａ、２８１ｂ、２８２、２８２ａ、２８２ｂ、２８３、２８３ａ、２８３ｂ、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８８ａ、２８８ｂ、２８８ｃ、２８８ｄ、２８９、２９０、２９０ａ、２９０ｂ、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３００ａ、３００ｂ、３００ｃ、３００ｄ、３０１、３０２、３０３、３０４、３０４ａ、３０４ｂ、３０４ｃ、３０４ｄ、３０５、３０５ａ、３０５ｂ、３０５ｃ、３０５ｄ、３０６、３０６ａ、３０６ｂ、３０６ｃ、３０６ｄ、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２５ａ、３２５ｂ、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３０ａ、３３０ｂ、３３０ｃ、３３０ｄ、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３７ａ、３３７ｂ、３３７ｃ、３３７ｄ、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、および３４５から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であるいくつかの実施形態において、提供されるのは、表１の化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１７ａ、１７ｂ、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５��、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、
８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、および３４５から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）である。いくつかの実施形態において、提供されるのは、表１の化合物番号２３ａ、２３ｂ、２４ａ、２４ｂ、２５ａ、２５ｂ、３８ａ、３８ｂ、３８ｃ、３８ｄ、３９ａ、３９ｂ、３９ｃ、３９ｄ、４０ａ、４０ｂ、６１ａ、６１ｂ、６１ｃ、６１ｄ、６８ａ、６８ｂ、６８ｃ、６８ｄ、６９ａ、６９ｂ、７３ａ、７３ｂ、７７ａ、７７ｂ、７８ａ、７８ｂ、７９ａ、７９ｂ、８０ａ、８０ｂ、８１ａ、８１ｂ、８１ｃ、８１ｄ、８２ａ、８２ｂ、８２ｃ、８２ｄ、８３ａ、８３ｂ、８３ｃ、８３ｄ、８４ａ、８４ｂ、８４ｃ、８４ｄ、８５ａ、８５ｂ、８５ｃ、８５ｄ、８６ａ、８６ｂ、８６ｃ、８６ｄ、８７ａ、８７ｂ、８８ａ、８８ｂ、８９ａ、８９ｂ、８９ｃ、８９ｄ、９０ａ、９０ｂ、９０ｃ、９０ｄ、９１ａ、９１ｂ、９１ｃ、９１ｄ、９２ａ、９２ｂ、９４ａ、９４ｂ、９５ａ、９５ｂ、９６ａ、９６ｂ、９７ａ、９７ｂ、９８ａ、９８ｂ、９８ｃ、９８ｄ、９９ａ、９９ｂ、９９ｃ、９９ｄ、１００ａ  １００ｂ、１００ｃ  １００ｄ、１０１ａ、１０１ｂ、１０２ａ、１０２ｂ、１０４ａ、１０４ｂ、１０４ｃ、１０４ｄ、１０５ａ、１０５ｂ、１０５ｃ、１０５ｄ、１０６ａ、１０６ｂ、１０６ｃ、１０６ｄ、１０７ａ、１０７ｂ、１０７ｃ、１０７ｄ、１０８ａ、１０８ｂ、１０８ｃ、１０８ｄ、１０９ａ、１０９ｂ、１０９ｃ、１０９ｄ、１１０ａ、１１０ｂ、１１０ｃ、１１０ｄ、１１１ａ、１１１ｂ、１１２ａ、１１２ｂ、１１３ａ、１１３ｂ、１１４ａ、１１４ｂ、１１４ｃ、１１４ｄ、１１５ａ、１１５ｂ、１１５ｃ、１１５ｄ、１１６ａ、１１６ｂ、１１６ｃ、１１６ｄ、１１７ａ、１１７ｂ、１１７ｃ、１１７ｄ、１１８ａ、１１８ｂ、１１８ｃ、１１８ｄ、１１９ａ、１１９ｂ、１１９ｃ、１１９ｄ、１２０ａ、１２０ｂ、１２０ｃ、１２０ｄ、１２１ａ、１２１ｂ、１２１ｃ、１２１ｄ、１２２ａ、１２２ｂ、１２３ａ、１２３ｂ、１２４ａ、１２４ｂ、１２４ｃ、１２４ｄ、１２５ａ、１２５ｂ、１２５ｃ、１２５ｄ、１２６ａ、１２６ｂ、１２６ｃ、１２６ｄ、１２７ａ、１２７ｂ、１２７ｃ、１２７ｄ、１２８ａ、１２８ｂ、１２９ａ、１２９ｂ、１２９ｃ、１２９ｄ、１３０ａ、１３０ｂ、１３０ｃ、１３０ｄ、１３１ａ、１３１ｂ、１３１ｃ、１３１ｄ、１３２ａ、１３２ｂ、１３２ｃ、１３２ｄ、１３３ａ、１３３ｂ、１３３ｃ、１３３ｄ、１３４ａ、１３４ｂ、１３４ｃ、１３４ｄ、１３５ａ、１３５ｂ、１３５ｃ、１３５ｄ、１４０ａ、１４０ｂ、１４０ｃ、１４０ｄ、１４０ｅ、１４０ｆ、１４０ｇ、１４０ｈ、１４３ａ、１４３ｂ、１４３ｃ、１４３ｄ、１４４ａ、１４４ｂ、１４５ａ、１４５ｂ、１４５ｃ、１４５ｄ、１４６ａ、１４６ｂ、１４６ｃ、１４６ｄ、１４６ｅ、１４６ｆ、１４６ｇ、１４６ｈ、１４８ａ、１４８ｂ、１５０ａ、１５０ｂ、１５０ｃ、１５０ｄ、１５１ａ、１５１ｂ、１５１ｃ、１５１ｄ、１５２ａ、１５２ｂ、１５２ｃ、１５２ｄ、１５３ａ、１５３ｂ、１５３ｃ、１５３ｄ、１５４ａ、１５４ｂ、１５５ａ、１５５ｂ、１５５ｃ、１５５ｄ、１５６ａ、１５６ｂ、１５６ｃ、１５６ｄ、１５７ａ、１５７ｂ、１５７ｃ、１５７ｄ、１５８ａ、１５８ｂ、１５８ｃ、１５８ｄ、１５９ａ、１５９ｂ、１５９ｃ、１５９ｄ、１６０ａ、１６０ｂ、１６０ｃ、１６０ｄ、１６１ａ、１６１ｂ、１６１ｃ、１６１ｄ、１６２ａ、１６２ｂ、１６２ｃ、１６２ｄ、１６３ａ、１６３ｂ、１６３ｃ、１６３ｄ、１６４ａ、１６４ｂ、１６５ａ、１６５ｂ、１６７ａ、１６７ｂ、１６７ｃ、１６７ｄ、１６８ａ、１６８ｂ、１６８ｃ、１６８ｄ、１６９ａ、１６９ｂ、１６９ｃ、１６９ｄ、１７０ａ、１７０ｂ、１７０ｃ、１７０ｄ、１７１ａ、１７１ｂ、１７１ｃ、１７１ｄ、１７３ａ、１７３ｂ、１７３ｃ、１７３ｄ、１７４ａ、１７４ｂ、１７５ａ、１７５ｂ、１７７ａ、１７７ｂ、１７７ｃ、１７７ｄ、１７８ａ、１７８ｂ、１７８ｃ、１７８ｄ、１７９ａ、１７９ｂ、１７９ｃ、１７９ｄ、１８０ａ、１８０ｂ、１��０ｃ、１８０ｄ、１９１ａ、１９１ｂ、１９３ａ、１９３ｂ、１９３ｃ、１９３ｄ、１９４ａ、１９４ｂ、１９５ａ、１９５ｂ、１９５ｃ、１９５ｄ、１９６ａ、１９６ｂ、１９６ｃ、１９６ｄ、１９７ａ、１９７ｂ、１９７ｃ、１９７ｄ、１９８ａ、１９８ｂ、１９８ｃ、１９８ｄ、１９９ａ、１９９ｂ、１９９ｃ、１９９ｄ、２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０２ａ、２０２ｂ、２０２ｃ、２０２ｄ、２１７ａ、２１７ｂ、２１７ｃ、２１７ｄ、２２８ａ、２２８ｂ、２２８ｃ、２２８ｄ、２２９ａ、２２９ｂ、２３４ａ、２３４ｂ、２３４ｃ、２３４ｄ、２３５ａ、２３５ｂ、２３９ａ、２３９ｂ、２４０ａ、２４０ｂ、２４１ａ、２４１ｂ、２４３ａ、２４３ｂ、２４３ｃ、２４３ｄ、２４４ａ、２４４ｂ、２４５ａ、２４５ｂ、２４５ｃ、２４５ｄ、２４６ａ、２４６ｂ、２４６ｃ、２４６ｄ、２４８ａ、２４８ｂ、２５０ａ、２５０ｂ、２５３ａ、２５３ｂ、２５３ｃ、２５３ｄ、２５４ａ、２５４ｂ、２５４ｃ、２５４ｄ、２５５ａ、２５５ｂ、２５６ａ、２５６ｂ、２５８ａ、２５８ｂ、２５９ａ、２５９ｂ、２５９ｃ、２５９ｄ、２６１ａ、２６１ｂ、２６１ｃ、２６１ｄ、２６４ａ、２６４ｂ、２６６ａ、２６６ｂ、２６６ｃ、２６６ｄ、２６７ａ、２６７ｂ、２６７ｃ、２６７ｄ、２７１ａ、２７１ｂ、２７１ｃ、２７１ｄ、２７２ａ、２７２ｂ、２７２ｃ、２７２ｄ、２７３ａ、２７３ｂ、２７４ａ、２７４ｂ、２７４ｃ、２７４ｄ、２７５ａ、２７５ｂ、２７５ｃ、２７５ｄ、２７８ａ、２７８ｂ、２７９ａ、２７９ｂ、２８０ａ、２８０ｂ、２８１ａ、２８１ｂ、２８２ａ、２８２ｂ、２８３ａ、２８３ｂ、２８８ａ、２８８ｂ、２８８ｃ、２８８ｄ、２９０ａ、２９０ｂ、３００ａ、３００ｂ、３００ｃ、３００ｄ、３０４ａ、３０４ｂ、３０４ｃ、３０４ｄ、３０５ａ、３０５ｂ、３０５ｃ、３０５ｄ、３０６ａ、３０６ｂ、３０６ｃ、３０６ｄ、３２５ａ、３２５ｂ、３３０ａ、３３０ｂ、３３０ｃ、３３０ｄ、３３７ａ、３３７ｂ、３３７ｃ、および３３７ｄから選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）である。
【０１３６】
本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体で存在することができる（例えば、１つ以上の不斉炭素原子を含有する）。個別の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、ならびにこれらの混合物は、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、その式で示すもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれると理解されている。本明細書にて開示する主題は、本明細書で記載する具体的な基の組み合わせおよび部分集合を含むものと理解されるべきである。本明細書にて開示する主題の範囲は、立体異性体の混合物、および、精製したエナンチオマー、またはエナンチオ的／ジアステレオ的に濃縮した混合物を含む。本明細書にて開示する主題は、本明細書で定義する具体的な基の組み合わせおよび部分集合を含むものと理解されるべきである。
【０１３７】
本明細書にて開示する主題は、１つ以上の原子が、通常自然にて見いだされる原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実に関して、本明細書で記載する化合物の、同位体で標識した形態もまた含む。本明細書に記載する化合物、およびその薬学的に許容され得る塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。
【０１３８】
本明細書にて開示する主題は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、代謝産物、誘導体、および薬学的に許容され得る塩を含む。式（Ｉ）の化合物の代謝産物としては、式（Ｉ）の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な時間、哺乳類に接触させることを含むプロセスにより作製される化合物が挙げられる。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容できる塩を、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）、または、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）など）で処理することによって、調製してよい。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容され得る塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより調製してよい。好適な塩の実例としては、アミノ酸（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなど）に由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は「プロドラッグ」の形態であることができ、これは、インビボで代謝されることが可能な部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼにより、または、活性薬剤に対する他のメカニズムにより、インビボで代謝される。プロドラッグの例、およびそれらの使用は当該技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）’’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’’，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。プロドラッグは、化合物の最終単離および精製の間に、または、精製した化合物をその遊離酸形態またはヒドロキシルで、好適なエステル化剤と個別に反応させることにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することによりエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換の、分岐または非分岐低級アルキルエステル部分（例えばプロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えばピバロキシオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えばベンジルエステル）、置換（例えばメチル、ハロ、またはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが挙げられる。他のインビボメカニズムによって活性形態に転化されるプロドラッグもまた、含まれる。複数の態様において、本発明の化合物類は、本明細書の式のいずれかを有するプロドラッグである。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、一般的な合成方法に記載されている手順、本明細書に記載されている実施例、ならびに当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
医薬組成物および製剤
【０１４３】
本明細書にて開示する化合物を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に、医薬組成物に製剤化することができる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形は、医薬組成物として標準的な薬務に従い製剤化することができる。本態様に従い、薬学的に許容され得る賦形剤、希釈剤、または担体と会合した、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形を含む医薬組成物を提供する。
【０１４５】
典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、ならびに担体、希釈剤、または賦形剤を混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤、および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、ならびに水などの材料を含む。使用する具体的な担体、希釈剤、または賦形剤は、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形が適用される手段および目的に左右される。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ３００）等、およびそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形）の的確な提示を提供するか、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の既知の添加剤も含み得る。
【０１４６】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、バルクの薬剤物質（即ち、式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯化剤で錯体化した））を、上記の賦形剤の１種以上の存在下にて、好適な溶媒に溶解する。式（Ｉ）化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
【０１４７】
適用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書き含んでいてもよい。
【０１４８】
薬物製剤は、様々な投与経路および種類のために調製することができる。例えば、所望の純度を有する式（Ｉ）の化合物を任意に、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、または水溶液の形態で、薬学的に許容され得る希釈剤、担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と混合してよい。製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の度合いの純度で、生理学的に許容され得る賦形剤または担体、すなわち、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である賦形剤または担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途および化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。ｐＨ  ５における酢酸緩衝液中での製剤が、好適な実施形態である。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物は滅菌されていてよい。特に、インビボ投与に用いるための製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過により容易に達成される。
【０１５０】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、良好な医事に一致する形式、即ち量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル、および投与経路で製剤化、用量化、および投与することができる。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮によって管理され、凝固因子が媒介する障害を予防、改善、または処置するために必要な最小の量である。いくつかの実施形態において、量は、宿主に対して毒性である量、または、宿主を出血に対してより感受性にする量を下回る。
【０１５２】
許容され得る希釈剤、担体、賦形剤および安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量および濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。活性薬剤成分はまた、例えばコアセルベーション技法または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタチレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、およびナノカプセル）中に、またはマクロ乳濁液中に取り込まれても良い。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示されている。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例としては、式（Ｉ）またはＩａの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルなどの成型物品の形態である。持続放出性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１５４】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見いだされる。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する賦形剤または担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体賦形剤もしくは担体、または細かく分けられた固体賦形剤もしくは担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０１５５】
経口投与に適した式（Ｉ）の化合物の製剤は、ピル、カプセル、カシェ剤、または錠剤などの個別単位として調製され得、各々、所定の量の式（Ｉ）またはＩａの化合物を含有する。
【０１５６】
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、または分散剤などと混合された、粉末または顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意で、コーティングされるか、または溝を入れられてもよく、任意で、それからの活性成分の緩徐化された、または制御された放出を提供するように製剤化される。
【０１５７】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁剤、硬もしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される式（Ｉ）の化合物の製剤は、医薬組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む１つ以上の剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が容認される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスと共に用いることができる。
【０１５８】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。
【０１５９】
所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）およびこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０１６０】
乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含むこともできるものの、相は、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪と油の両方との混合物もまた含むことができる。親油性乳化剤と共に含まれる親水性乳化剤が、安定化剤としての役割を果たし得る。まとめると、安定化剤を伴う、または伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。製剤に使用するのに好適な乳化剤および乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤、自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有する。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形の医薬組成物は、無菌注射可能な水性または油性懸濁液などの、無菌注射可能な調製物の形態であることができる。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射可能な配合物はさらに、無菌注射可能な、非経口的に許容され得る無毒性の希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中での溶液または懸濁液であってよい。無菌注射可能な調製物は、凍結乾燥粉末としても調製することができる。用いられ得る許容され得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的に関して、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
【０１６３】
単一剤形を作製するために賦形剤または担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の賦形剤または担体材料と配合される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液あたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１６４】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【０１６５】
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な賦形剤または担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁される。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。
【０１６６】
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体賦形剤または担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１６７】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
【０１６８】
肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンの単位で、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、または口からの吸入により投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の処置または予防に今まで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
【０１６９】
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当技術分野において既知である賦形剤または担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提示することができる。
【０１７０】
製剤は、単位用量または複数回の用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、例えば、水などの滅菌液体賦形剤または担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１７１】
主題はさらに、上で定義した少なくとも１つの活性成分と、活性成分用の獣医用賦形剤または担体を共に含む、獣医用組成物を提供する。獣医用賦形剤または担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、別様においては、獣医学の技術分野にて不活性であるかまたは許容され、かつ活性成分と適合性のある、固体、液体、または気体物質であることができる。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
【０１７２】
特定の実施形態において、本明細書にて開示する化合物を含む医薬組成物は、化学療法剤をさらに含む。これらのいくつかの実施形態において、化学療法剤は免疫療法薬である。
使用方法
【０１７３】
本明細書にて開示する化合物は、酵素ＨＰＫ１の活性の阻害に用途を見いだされる。分裂促進物質活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１またはＭＡＰ４Ｋ１とも呼ばれるＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０関連セリン／トレオニンキナーゼの、胚中心キナーゼのメンバーである。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ３、およびＴＡＫ１を含む、ＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化および活性化して、ＭＡＰＫ  Ｊｎｋの活性化をもたらすことにより、ＭＡＰ４Ｋとして機能する。
【０１７４】
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、ＨＰＫ１の阻害方法であって、ＨＰＫ１を、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または医薬組成物と接触することを含む、方法に関する。
【０１７５】
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、上記対象に、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。本実施形態のある種の態様では、対象のＴ細胞は、化合物または医薬組成物の投与前と比較して、プライミングの向上、活性化の向上、移動の向上、増殖の向上、生残の向上、および細胞溶解活性の向上のうちの少なくとも１つを有する。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞の活性化は、化合物または医薬組成物の投与前と比較して、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ８  Ｔ細胞の振動数の増加、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ４  Ｔ細胞の振動数の増加、または、Ｔ細胞によるＩＬ−２もしくはグランザイムＢ産生量の増加を特徴とする。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞の数は、化合物または医薬組成物の投与前と比較して増加する。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ８  Ｔ細胞である。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ４  Ｔ細胞である。本実施形態のある種の態様では、対象の抗原提示細胞は、化合物または医薬組成物の投与前と比較して、増強された成熟および活性化を有する。本実施形態のある種の態様では、抗原提示細胞は樹状細胞である。本実施形態のある種の態様では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の振動数の増加を特徴とする。本実施形態のある種の態様では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０およびＣＤ８６の発現の増加を特徴とする。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその医薬組成物は、追加免疫／抗ウイルス／腫瘍免疫生成のための、腫瘍またはウイルスに対する免疫応答（例えばワクチン）の一般的なプライミングを提供する。
【０１７６】
本明細書に記載される方法において、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその医薬組成物は、本明細書の他の場所に記載されている癌を有する対象に投与される。
【０１７７】
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、ＨＰＫ１依存性障害の処置方法であって、ＨＰＫ１依存性障害の処置を必要とする対象に、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。本実施形態のある種の態様では、ＨＰＫ１依存性障害は癌である。本実施形態のある種の態様では、癌は、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む。本実施形態のある種の態様では、癌は、Ｔ細胞湿潤量が増加している。本実施形態のある種の態様では、対象における癌細胞は、化合物または組成物の投与前と比較して、ＭＨＣクラスＩ抗原発現の発現が選択的に増加している。
【０１７８】
本明細書に記載される方法において、方法は、上記対象に化学療法剤を投与することをさらに含むことができる。本実施形態のある種の態様では、化学療法剤は、化合物または組成物と同時に、対象に投与される。本実施形態のある種の態様では、化学療法剤は、化合物または組成物の投与前に、対象に投与される。本実施形態のある種の態様では、化学療法剤は、化合物または上記組成物の投与後に、対象に投与される。
【０１７９】
ＨＰＫ１ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは当技術分野で知られている（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１０：２２５１−２２６４、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ヒトＨＰＫ１ポリヌクレオチドを含む特定のＨＰＫ１ポリヌクレオチドおよびポリペプチドはアクセス可能であり、配列は既知である、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００７１８１．５のヌクレオチド１４１〜２６４２、およびコードされたヒトＨＰＫ１ポリペプチド（寄託番号ＮＰ＿００９１１２．１）；ならびに、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００１０４２６００．２のヌクレオチド１４１〜２６０６、およびコードされたヒトＨＰＫ１ポリペプチド（寄託番号ＮＰ＿００１０３６０６５．１）である。
【０１８０】
ＨＰＫ１ポリペプチドは、様々な保存された構造モチーフを含む。ＨＰＫ１ポリペプチドは、ＡＴＰ結合部位を含む、アミノ末端Ｓｔｅ２０様キナーゼドメインを含む。キナーゼドメインの後には、ＣｒｋＬ、Ｇｒｂ２、ＨＩＰ−５５、Ｇａｄｓ、Ｎｃｋ、およびＣｒｋなどの、ＳＨ３含有タンパク質に対する結合部位として機能する、４つのプロリンリッチな（ＰＲ）モチーフが続く。ＨＰＫ１はＴＣＲまたはＢＣＲ刺激に応答してリン酸化され、活性化される。ＰＲ１とＰＲ２との間に位置するチロシン残基を、ＴＣＲおよびＢＣＲの誘導によりリン酸化することで、ＳＬＰ−７６またはＢＬＮＫ  ＳＨ２ドメインを介して、Ｔ細胞内のＳＬＰ−７６またはＢ細胞内のＢＬＮＫへの結合が媒介され、これは、キナーゼの活性化に必要である。ＨＰＫ１のＣ末端で見いだされるシトロン相同性ドメインは、制御ドメインとして機能し得、巨大分子の相互作用に関与し得る。
【０１８１】
本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書にて開示する化合物は、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓの、ＨＰＫ１が媒介するリン酸化を低下させる、阻害する、または別様において減少させる。
【０１８２】
本明細書にて開示する化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであっても、またはなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。特定の実施形態において、本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼ、または他の種類のキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である
【０１８３】
本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１の阻害方法にて使用することができる。このような方法は、ＨＰＫ１を、有効量の、本明細書にて開示する化合物と接触させることを含む。「接触する」とは、化合物を、単離したＨＰＫ１酵素、またはＨＰＫ１を発現する細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）の十分近くに、その化合物が結合して、ＨＰＫ１の活性を阻害することができるように、持ってくることを意図する。化合物は、その化合物を対象に投与することで、インビトロまたはインビボで、ＨＰＫ１と接触することができる。
【０１８４】
ＳＬＰ７６およびＧａｄｓなどの、ＨＰＫ１のリン酸化標的に対して特異的な抗体を用いるインビトロキナーゼアッセイ、または、リン酸化ＳＬＰ７およびＧａｄｓへの、１４−３−３タンパク質の動員、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからの、ＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３の放出、またはＴもしくはＢ細胞の活性化などの、ＨＰＫ１キナーゼ活性の下流生物学的影響の測定を含むＨＰＫ１のキナーゼ活性を測定する、当該技術分野において公知の任意の方法を使用して、ＨＰＫ１が阻害されているか否かを測定することができる。
【０１８５】
本明細書にて開示する化合物を使用して、ＨＰＫ１依存性障害を処置することができる。本明細書で使用する場合、「ＨＰＫ１依存性障害」とは、ＨＰＫ１活性が、病状の発生または継続に必要な病状である。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１依存性障害は癌である。
【０１８６】
本明細書にて開示する化合物は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法においても用途を見いだされる。このような方法は、有効量の、本明細書にて開示する化合物（即ち、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体）を投与することを含む。
【０１８７】
本明細書で使用する場合、「免疫応答を増強すること」とは、抗原に対する任意の免疫原性応答の改善を意味する。抗原に対する免疫原性応答の改善の非限定例としては、樹状細胞の成熟または移動の向上、Ｔ細胞（例えばＣＤ４  Ｔ細胞、ＣＤ８  Ｔ細胞）の活性化の向上、Ｔ細胞（例えばＣＤ４  Ｔ細胞、ＣＤ８  Ｔ細胞）増殖の向上、Ｂ細胞増殖の向上、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の生残の増加、抗原提示細胞（例えば樹状細胞）による抗原提示の改善、抗原クリアランスの改善、Ｔ細胞（例えばインターロイキン−２）によるサイトカインの産生の増加、プロスタグランジンＥ２誘発性免疫抑制に対する耐性の増加、ならびに、ＣＤ８  Ｔ細胞のプライミングおよび／または細胞溶解活性の向上が挙げられる。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、対象のＣＤ８  Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖、および／または細胞溶解活性の増加を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ８  Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ８  Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の増加、および／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ８  Ｔ細胞の活性化は、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ８  Ｔ細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ８  Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、対象のＣＤ４  Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖、および／または細胞溶解活性の増加を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ４  Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ４  Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の増加、および／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４  Ｔ細胞の活性化は、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ４  Ｔ細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４  Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、対象の抗原提示細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、増強された成熟性および活性化を有する。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞は樹状細胞である。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０およびＣＤ８６の発現の増加を特徴とする。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、対象における、サイトカインＩＬ−１０および／またはケモカインＩＬ−８、マウスＫＣのヒトホモログの血清濃度は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、低下している。
【０１９２】
ＴＣＲの関与はＨＰＫ１の活性化をもたらし、これは、ＴＣＲが誘発するＡＰ−１応答経路の負の制御因子として機能する。Ｓｅｒ３７６にてＳＬＰ７６（Ｄｉ  Ｂａｒｔｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＪＥＭ  ２０４：６８１−６９１）を、および、Ｔｈｒ２５４にてＧａｄｓをリン酸化することにより、マイクロクラスターのシグナル伝達の持続を低下させることにより、ＨＰＫ１が負にＴ細胞の活性化を制御し、これにより、リン酸化ＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質の動員がもたらされ、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体が放出され、これにより、アネルギーおよび消耗を含む、Ｔ細胞の機能障害がもたらされる（Ｌａｓｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９５（５）：８３９−８５３）と考えられている。
【０１９３】
免疫機能障害との関連での「機能障害」という用語は、抗原刺激への免疫応答性が低減した状態を指す。この用語には、抗原認識が生じ得るが、その後の免疫応答が感染または腫瘍増殖速度の制御に無効である消耗および／またはアネルギーの両方の共通要素が含まれる。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、「機能障害性」という用語には、抗原認識に対する不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２）、および／または標的細胞死滅などの下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の障害も含まれる。
【０１９５】
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不十分なシグナルに起因する抗原刺激への不応答性の状態（例えば、ｒａｓ活性化の不在下での細胞内Ｃａ＋２の増加）を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の不在下での抗原での刺激時にも生じ得、結果的に共刺激との関連でも抗原によるその後の活性化に不応性になる。不応答状態は、多くの場合、インターロイキン−２の存在によって無効化され得る。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を経ず、かつ／またはエフェクター機能を獲得しない。
【０１９６】
「消耗」という用語は、多くの慢性感染および癌発症中に生じる持続的ＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害の状態としてのＴ細胞消耗を指す。これは、不完全なまたは不十分なシグナル伝達ではく、持続的シグナル伝達に起因するという点で、アネルギーとは区別される。これは、機能的エフェクターまたはメモリーＴ細胞とは異なるエフェクター機能不良、阻害性受容体の持続的発現、および転写状態によって定義される。消耗は、感染および腫瘍の最適な制御を妨げる。消耗は、外因性の負の制御性経路（例えば、免疫制御性サイトカイン）および細胞内因性の負の制御性（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４など）の両方に起因し得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を対象に投与することにより、Ｔ細胞機能の向上がもたらされる。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるＨＰＫ１阻害剤を投与することにより、免疫応答を向上／更新／再活性化する、またはｄｅ  ｎｏｖｅ免疫応答を活性化することができる。
【０１９８】
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、持続したもしくは増幅された生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導するか、引き起こすか、もしくは刺激すること、または消耗されたもしくは不活性のＴ細胞を再生もしくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能の向上例としては、サイトカイン（例えばγ−インターフェロン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、およびＴＮＦα）の分泌の増加、増殖の増加、介入前のレベルと比較しての、抗原応答性（例えばウイルス、病原体、または腫瘍クリアランス）の増加、および、グランザイムＢなどのＣＤ８  Ｔ細胞またはＣＤ４  Ｔ細胞による、エフェクター顆粒作製の増加が挙げられる。一実施形態において、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様態は、当業者に知られている。
【０１９９】
したがって、本明細書にて開示する式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体は、Ｔ細胞機能障害性障害の処置に有用である。「Ｔ細胞機能障害性障害」とは、抗原刺激への応答性の低下を特徴とするＴ細胞の障害または状態である。特定の実施形態において、Ｔ細胞機能障害性障害は、ＨＰＫ１のキナーゼ活性の増加と特異的に関連した障害である。別の実施形態において、Ｔ細胞機能障害性障害は、Ｔ細胞がアネルギーであるか、またはサイトカインを分泌するか、増殖するか、もしくは細胞溶解活性を実行する能力が低下した障害である。具体的な一態様では、応答性の低下により、免疫原を発現する病原体または腫瘍の無効な制御がもたらされる。Ｔ細胞機能障害を特徴とするＴ細胞機能障害性障害の例としては、未解明の急性感染、慢性感染、および腫瘍免疫が挙げられる。
【０２００】
したがって、本明細書にて開示する化合物は、癌の処置のための腫瘍免疫原性の増加といった、免疫原性の増強が望まれる処置条件で使用することができる。
【０２０１】
「免疫原性」  とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが支援される。ウイルスは免疫原性であることもまた可能であり、免疫原性の増強／活性化は、免疫応答によるウイルス粒子のクリアランスを補助し得る。
【０２０２】
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識およびクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識かつ攻撃されるときに「処置される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、および腫瘍クリアランスが挙げられる。
【０２０３】
一態様において、癌の処置を必要とする対象における、癌の処置方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬剤として許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、対象は黒色腫を有する。黒色腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は膵癌を有する。膵癌は、早期または末期状態であり得る。いくつかの実施形態において、対象は血液学的悪性腫瘍を有する。血液学的悪性腫瘍は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は卵巣癌を有する。卵巣癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は乳癌を有する。乳癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、増加したＴ細胞浸潤レベルを有する。
【０２０４】
一態様において、ウイルス感染症の処置を必要とする対象における、ウイルス感染症の処置方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬剤として許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法を提供する。一態様において、ワクチン（癌ワクチン、もしくは個人化癌ワクチン（ＰＣＶ））、またはＣＡＲ−Ｔ細胞両方に対する応答の増強または追加免疫を必要とする対象における、応答の増強または追加免疫方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬剤として許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
【０２０５】
本明細書にて開示する化合物は、当該技術分野において既知の任意の好適方法にて投与されてよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体は静脈内、筋肉内、皮下、局所的、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植によって、吸入によって、髄腔内、心室内、腫瘍内、または経鼻投与される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは連続的に投与される。他の実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは断続的に投与される。さらに、有効量のＨＰＫ１アンタゴニストによる対象の処置は、１回の処置を含むことができる、またはひと続きの処置を含むことができる。
【０２０７】
活性化合物の適切な用量は、当該技術分野の医師または獣医の知識内の多数の因子に左右されると理解されている。活性化合物の用量は例えば、対象の年齢、体重、総体的な健康、性別、および食事、投与時期、投与経路、排泄速度、ならびにあらゆる薬剤の組み合わせに応じて変化するであろう。
【０２０８】
さらに、処置に使用する、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の有効用量は、特定の処置の過程にわたって増減し得ると理解されよう。用量の変化は結果をもたらし、診断アッセイの結果により明らかとなるであろう。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは対象に、約０．００１μｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、および約２００ｍｇ／ｋｇを含むがこれらに限定されない、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、癌の処置を必要とする対象における、癌の処置方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬剤として許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含み、さらに、追加の治療法を投与することを含む、方法を提供する。追加の治療法は、放射線治療、手術（例えば腫瘍切除および乳房切除）、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノセラピー、モノクローナル抗体治療、または前述の組み合わせであることができる。追加の治療法は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法の形態であり得る。いくつかの実施形態において、追加の治療法は、抗転移剤を投与することである。いくつかの実施形態において、追加の治療法は、副作用制限剤（例えば、処置の副作用の発生および／または重症度を軽減するよう意図された薬剤、例えば、制嘔吐剤など）の投与である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は放射線治療である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は手術である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は放射線治療と手術の組み合わせである。いくつかの実施形態において、追加の治療法はγ線照射である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、および／または化学予防剤を標的にする治療法である。
【０２１１】
追加の治療法は、化学療法剤の１つ以上であり得る。したがって、癌の処置法は、少なくとも１種の化学療法剤と共に、本明細書にて開示するＨＰＫ１アンタゴニストを投与することを含むことができる。
【０２１２】
本明細書で使用する場合、「と共に」とは、ある処置様式を、別の処置様式と共に投与することを意味する。したがって、「と共に」とは、対象への１つの処置様式の投与前、投与中、または投与後の別の処置様式の投与を指す。
【０２１３】
例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストおよび化学療法剤は、連続して（異なる時間で）、または同時に（同じ時間に）投与され得る。ＨＰＫ１アンタゴニストおよび化学療法剤は、同じ投与経路で、または異なる投与経路で投与されることができる。
【０２１４】
特定の実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは別の免疫療法と共に投与される。例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路を標的にする化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。既知の阻害チェックポイント経路は、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を伴う。プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体、ならびにそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、ＣＴＬＡ−４の同時制御性分子と同じファミリーの一部である。−詳細についてはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｗｅｂ−ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｓ／ｔｈｅ−ｒｏｌｅ−ｏｆ−ａｎｔｉ−ｐｄ−ｌ１−ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎ−ｃａｎｃｅｒ／２＃ｓｔｈａｓｈ．ｃＧｆＹａ１Ｔ１．ｄｐｕｆを参照のこと。ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１およびＣＤ８０への結合を遮断する化学療法剤または生物学的製剤は、Ｔ細胞活性化の、ＰＤ−Ｌ１が媒介する阻害／抑制を防ぐことができる。プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）および他の免疫細胞にて、広範に発現する。これは、広範囲のヒトの癌由来の腫瘍細胞にて上方制御され、抗腫瘍Ｔ細胞免疫の阻害が示唆されている。ＰＤ−Ｌ１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、および他の骨髄細胞上で、受容体ＰＤ−１およびＣＤ８０に結合する細胞表面タンパク質である。活性化Ｔ細胞上での、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合は、Ｔ細胞増殖と干渉し、免疫応答を阻害することが見いだされている。癌細胞上でのＰＤ−Ｌ１の過剰発現により、これらの細胞が免疫検出および除去を回避することが可能となり得る。腫瘍細胞上での、高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍の攻撃性および予後不良の増加と関連している。ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１への結合を遮断する化学療法剤または生物学的製剤としては、とりわけデュルバルマブ、ニボルマブ、ピドリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ−９３６５５９などの、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体などのＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、および／または、ＰＤ−Ｌ２抗体などのＰＤ−Ｌ２アンタゴニストと共に投与される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例としては、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている）、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られている）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ  Ａｌｐｈａｍａｂ）、および、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ−１抗体の例としては、ニボルマブ、ピドリズマブ、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＢＧＢ−１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）、ＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ−０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ��ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＥＮＵＭ  ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーである、ＯＸ４０およびそのリガンドであるＯＸ４０Ｌを標的にする、化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。ＯＸ４０は、活性化ＣＤ４（＋）およびＣＤ８（＋）Ｔ細胞上、ならびに、他のリンパ系および非リンパ系細胞上で発現する。ＯＸ４０から従来のＴ細胞への共刺激シグナルは、分裂および生残を促進し、抗原に生成されているときに、エフェクターおよびメモリー集団のクローン増殖を増加させる。ＯＸ４０はさらに、Ｔ制御性細胞の分化および活性を抑制し、さらにこのプロセスを増幅する。ＯＸ４０およびＯＸ４０Ｌは、Ｔ細胞、抗原提示細胞、ナチュラルキラー細胞、およびナチュラルキラーＴ細胞からのサイトカイン産生もまた制御し、サイトカイン受容体シグナル伝達を制御する。Ｔ細胞を制御することが知られている、最も顕著な共刺激性分子の１つとして、刺激性ＯＸ４０が、癌に対する治療的免疫付与法の標的であることが示されている。ある種のＯＸ４０アゴニストとしては、ＧＢＲ  ８３０、および、Ｌｉｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｖ．５，ｐｐ．１−１０（２０１５）（その全体が本明細書に参考として組み込まれる）に開示されているものが挙げられる。
【０２１６】
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、ＴＬＲ、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＴＩＧＩＴ、またはＴＧＦβを標的にする、化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、またはＩＬ−１３アンタゴニストと組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、またはＴＬＲアゴニストを含む免疫療法と組み合わせることができる。
【０２１７】
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストをＰＣＶと組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを養子Ｔ細胞療法と組み合わせることができる。
【０２１８】
ＨＰＫ１の阻害方法であって、対象にて、ＨＰＫ１を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または薬剤として許容され得るその塩；または、化合物式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または薬剤として許容され得るその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
【０２１９】
免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または薬剤として許容され得るその塩；または、化合物式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または薬剤として許容され得るその塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、上記対象は癌を有する。
【０２２１】
ＨＰＫ１依存性障害の処置方法であって、ＨＰＫ１依存性障害の処置を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または薬剤として許容され得るその塩；または、化合物式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または薬剤として許容され得るその塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法もまた提供する。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、上記ＨＰＫ１依存性障害は癌である。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、癌は、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、上記方法は、化学療法剤を上記対象に投与することをさらに含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法において、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法において、および／または、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の処置方法において使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の処置方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための医薬、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強するための医薬、および／または、ＨＰＫ１依存性障害を処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強するための医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１依存性障害を処置する医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法において、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法において、および／または、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の処置方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の処置方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、処置は、処置の休止後の対象における持続的応答をもたらす。「持続的応答」とは、処置の中止後の腫瘍増殖の低減への持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、またはより小さくなる。いくつかの実施形態において、持続的応答は、処置期間と少なくとも同じ期間、処置期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の期間を有する。
【０２３８】
本明細書にて開示した処置方法は、部分的、または完全奏功をもたらし得る。本明細書で使用する場合、「完全奏功」または「ＣＲ」とは、あらゆる標的損傷の消失を意味し、「部分寛解」または「ＰＲ」とは、ベースラインＳＬＤを参照として、標的損傷の最長直径の和（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を意味し、「安定した疾患」または「ＳＤ」とは、処置を開始してから、最も小さいＳＬＤを参照として、ＰＲとみなされる標的損傷の十分な収縮も、ＰＤとみなされる標的損傷の十分増加な増加もないことを意味する。本明細書で使用する場合、「総奏効率」（ＯＲＲ）とは、完全奏功（ＣＲ）率と、部分奏功（ＰＲ）率との和を意味する。
【０２３９】
本明細書にて開示した処置方法は、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与された対象の、無進行生存期間および全生存率の増加をもたらすことができる。本明細書で使用される場合、「無進行生存期間」（ＰＦＳ）は、処置されている疾患（例えば、癌）が悪化しない、処置中および処置後の時間の長さを指す。無進行生存期間は、患者が完全奏功または部分奏功を経験した時間量、ならびに患者が安定を経験した時間量を含んでもよい。
【０２４０】
本明細書で使用される場合、「全生存率」は、特定期間後に生きている可能性が高い対象の、群における割合を指す。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与される対象は、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物である。いくつかの実施形態において、処置される対象はヒトである。
【０２４２】
癌処置を必要とする対象は、癌の症状を示すヒト、癌と診断されているヒト、癌が寛解している対象、または、癌が進行するリスク（例えば、遺伝的素因、特定の食事、もしくは環境曝露）が高い対象であることができる。
【０２４３】
記載した方法のいずれかにおいて、一態様において、対象は、方法を必要とするヒトなどのヒトである。対象は、癌などのＨＰＫ１依存性障害を有すると診断されている、または有する疑いがあるヒトであることができる。個体は、検出可能な疾患を有しないが、癌が進行する１つ以上の危険因子を有するヒトであることができる。
【０２４４】
本明細書に記載する１種以上の化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む医薬組成物を含む、本明細書で詳述する方法を実施するためのキットをさらに提供する。キットは、本明細書にて開示された化合物のいずれかを用いることができる。一変形において、キットは、本明細書で記載される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を用いる。キットは、本明細書で記載される使用のいずれか１つ以上に使用することができ、したがって、癌などのＨＰＫ１依存性障害の処置で使用するための取扱説明書を含有することができる。いくつかの実施形態において、キットは、癌の処置で使用するための取扱説明書を含有する。
【０２４５】
キットは一般に、好適な包装を含む。キットは、本明細書で記載される任意の化合物を含む１つ以上の容器を含み得る。各成分（２種類以上の成分が存在する場合）は、個別の容器に包装されることができ、または、いくつかの成分は、交差反応性および貯蔵寿命が許容される１つの容器にて組み合わせることができる。キットの１種以上の成分は、滅菌されていることができる、および／または滅菌包装に含有されることができる。
【０２４６】
キットは単位剤形、バルクパッケージ（例えば複数用量パッケージ）、またはサブ単位用量となっていることができる。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上のいずれかといった長時間にわたり、個体の有効な処置を提供する、ＨＰＫ１依存性障害（例えば癌）に有用な、十分な用量（例えば、治療的有効量）の本明細書で開示した化合物、および／または、第２の薬学的に活性な化合物を含有するキットを提供することができる。キットは、複数単位用量の化合物、および使用のための取扱説明書もまた含むことができ、薬局（例えば病院の薬局、および調合薬局）にて保管および使用するのに十分な量で、包装されることができる。
【０２４７】
キットは、ひとまとまりの取扱説明書、一般的には手書きの取扱説明書を任意に含み得るものの、本発明の方法の成分の使用に応じて、取扱説明書を含有する電子的ストレージ媒体（例えば磁気ディスクまたは光学ディスク）もまた許容され得る。キットと共に含まれる取扱説明書は一般に、成分、およびそれらの対象への投与に関する情報を含む。
【０２４８】
以下の実施例および詳細な説明は、限定するものではなく、例証として提供されている。
【実施例】
【０２４９】
2022500462.tif 000168
2022500462.tif 000169
一般的なキラル精製プロトコル
【０２５０】
化合物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  Ｐｒｅｐ１００分取ＳＦＣシステムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ半分取システムのいずれかを使用した超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を使用して精製した。
【０２５１】
化合物を、適切なカラム（ＹＭＣアミロース−Ｃ、ＹＭＣセルロース−Ｃ、ＹＭＣセルロース−ＳＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＸセルロース−３、およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＸセルロース−４０から）を使用して精製した。
【０２５２】
適切なアイソクラティック法を、未修飾または塩基性条件下でのメタノール、エタノール、またはイソプロパノール溶媒システムに基づいて選択した。使用した標準法は、修飾剤／ＣＯ２、１００ｍｌ／分（または必要に応じて）、１２０  Ｂａｒの背圧、４０℃のカラム温度であった。塩基性条件下で使用された修飾剤は、ジエチルアミン（０．１％ｖ／ｖ）であった。
【０２５３】
収集された画分を、ＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ  ＳＦＣシステムまたはＷａｔｅｒｓ  ＱＤａを備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＣＣ）によって分析した。所望の生成物を含む画分を真空遠心分離によって濃縮した。
【０２５４】
全てのサンプルをアキラルシステムによって事前に精製し、ＳＦＣキラル精製の前に純度をチェックした。
一般的なクロマトグラフィおよび分析法
表および実験のセクションで参照されているＬＣＭＳ法の説明：
【０２５５】
方法Ａ：実験は、逆相カラム（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、１００×２．１ｍｍ、カラムを４０℃に維持）を使用して、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（バイナリポンプ／ＰＤＡ検出器）＋ＺＱ質量分析計で実施した。検出ＵＶ、ダイオードアレイ２００〜５００ｎｍ。溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶出。勾配：６．８分かけて５％〜９５％Ｂ
【０２５６】
方法Ｂ：実験は、逆相カラム（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、１００×２．１ｍｍ、カラムを４０℃に維持）を使用して、Ａｃｑｕｉｔｙ  ｉ−Ｃｌａｓｓ（クォータナリポンプ／ＰＤＡ検出器）＋Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計で実施した。検出ＵＶ、ダイオードアレイ２００〜５００ｎｍ。溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸による溶出。勾配：６．８分で５％−９５％Ｂ
【０２５７】
方法Ｃ：実験は、逆相カラム（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ  ＯＢＤ、１９×２５０ｍｍ、室温のカラム）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システムおよびＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０シリーズシングル四重極質量分析計で実施した。検出ＵＶ、ダイオードアレイ２００〜５００ｎｍ。溶媒Ａ：０．１％アンモニア水；溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％アンモニアによる溶出。勾配：２２分で１０％〜９５％Ｂ。
【０２５８】
方法Ｄ：実験は、逆相カラム（ＸＳｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ  ＯＢＤ、１９×２５０ｍｍ、室温のカラム）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システムおよびＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０シリーズシングル四重極質量分析計で実施した。検出ＵＶ、ダイオードアレイ２００〜５００ｎｍ。溶媒Ａ：水中の０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％０．１％ギ酸による溶出。勾配：２２分で１０％〜９５％Ｂ。
合成例
【０２５９】
以下は、一般的な方法および表に記載されている化合物を調製するために使用される中間体を調製するための手順である。化合物のキラル中心の絶対立体配置（Ｒ）−または（Ｓ）−が未決定または任意に割り当てられている場合、化合物の名前の立体中心は（ＲＳ）−または（ＳＲ）−と指定できる。２つのキラル中心が存在する化合物では、相対的な立体化学は名前で指定できるが、各キラル中心の絶対立体配置は未定であるか、任意に割り当てられる。例えば、化合物名に（１ＲＳ，３ＲＳ）−の指定が含まれている場合、化合物は（１Ｒ，３Ｒ）−および／または（１Ｓ，３Ｓ）−の場合があり、化合物名に（１ＲＳ，３ＳＲ）−の指定が含まれている場合、化合物は（１Ｒ，３Ｓ）−および／または（１Ｓ，３Ｒ）−の場合がある。
実施例１
５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
2022500462.tif 000170
工程１：５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
2022500462.tif 000171
【０２６０】
０℃の乾燥ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１７．３ｇ、４３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５４ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中の溶媒グラジエント０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の油として標題化合物（７０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
工程２：３，３，５−トリブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
2022500462.tif 000172
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．５Ｌ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７０．０ｇ、１９３．５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１０３．３ｇ、５８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（６７ｇ、６５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５３３．０．
工程３：５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
2022500462.tif 000173
【０２６２】
ＴＨＦ（１Ｌ）中の３，３，５−トリブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび亜鉛粉末（１３７．５ｇ、２．１モル）の混合物（５５ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）と飽和塩化アンモニウム（１Ｌ）を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中の溶媒グラジエント０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３０ｇ、７７％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
実施例２
５−ブロモ−４−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
2022500462.tif 000174
【０２６３】
表題化合物を、５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンについて記載されたものと類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋３９４．９／３９６．９．
実施例３
５−ブロモ−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
2022500462.tif 000175
【０２６４】
表題化合物を、上記の５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンについて記載されたものと類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋３７９．０／３８１．０．
実施例４
５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000176
工程１：スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000177
【０２６５】
−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の７−アザオキシンドール（５０７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のスラリーに、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎヘキサン、３．０ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１．１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に１，４−ジヨードブタン（０．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。温度を室温まで温めながら、反応混合物を１８時間撹拌した。反応を水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３３〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１３７ｍｇ、１９％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１８９．１．
工程２：５’−ブロモスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000178
【０２６６】
ＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）中のスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１３７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  シクロヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１４９ｍｇ、７６％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６７．０／２６９．１．
工程３：５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000179
【０２６７】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５’−ブロモスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にボラン（ＴＨＦ中１Ｎ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ボランのさらなる部分（ＴＨＦ中１Ｎ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチ、濃縮した。残留物をＨＣｌ（１．２５Ｎ、２０ｍＬ）で希釈し、２時間還流し、次に室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  ＤＣＭ中の１〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（５９ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．１／２５５．１．
実施例５
５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−オン
2022500462.tif 000180
工程１：５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オンオキシム
2022500462.tif 000181
【０２６８】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（７２０ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中の５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン（３４０ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔ２Ｏと水（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ下で粉砕し、フィルタにかけて、表題化合物（２６３ｍｇ、７４％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．２／３４６．１．
工程２：５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−オン
2022500462.tif 000182
【０２６９】
メタンスルホニルクロリド（０．０８８ｍＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ中の５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オンオキシム（２６３ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０８８ｍＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。混合物を、ＥｔＯＡｃと水（１５ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  シクロヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（５４ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．２／３４６．５．
工程３：５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−オン
2022500462.tif 000183
【０２７０】
ＴＦＡ／水（９５：５；２ｍＬ）中の５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−オン（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉チューブ内で８０ｏＣで１８時間加熱した。冷却した混合物を真空で乾固させ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で共沸させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（４１ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２２４．１／２２６．１．
実施例６
５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン
2022500462.tif 000184
工程１：３，３−ジアリル−５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
2022500462.tif 000185
【０２７１】
臭化アリル（１．９０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．１５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機抽出物を、水（×２）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  シクロヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３．９５ｇ、８６％）を淡いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２］＋３９９．０．
工程２：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000186
【０２７２】
ＤＣＭ中の３，３−ジアリル−５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３．９５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の溶液およびグラブスＩＩ触媒（１００ｍｇ）を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  シクロヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３．７８ｇ、定量的）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２］＋３７１．１
工程３：５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000187
【０２７３】
ＴＦＡ（１２ｍＬ）およびＤＣＭ（３６ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−２’（１’Ｈ）−オン（８．６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水性飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機抽出物を濃縮し、ＭｅＯＨ．ＮＨ３に取り込んだ。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮して、標題化合物（２．７３ｇ、定量的）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９９．１．
工程４：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン
2022500462.tif 000188
【０２７４】
０ｏＣのＤＣＭ（３３ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−２’（１’Ｈ）−オン（１．３５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｍ、２１．０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で５分撹拌した後、室温まで温め、１８時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、激しく撹拌しながら水（７ｍＬ）を注意深く加え、得られたゼラチン状混合物を室温に温めた。ＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（約７ｇ）を加えた。混合物を、セライトでフィルタにかけ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．９１ｇ、７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．９８（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ）．
実施例７
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000189
工程１：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン
2022500462.tif 000190
【０２７５】
水素化ナトリウム（油中６０％、０．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン（５．０ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に少しずつ加えた。１０分後、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（３．０９ｍＬ、２２．７６ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。氷浴で冷却した後、水性飽和塩化アンモニウムを加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  シクロヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（５．０６ｇ、７１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４０５／４０７／４０９．
工程２：（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000191
【０２７６】
ボランジメチルスルフィド錯体（１．６ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン（４．５７ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に５分かけて加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、次に氷浴で再冷却した。最初は非常に注意深くＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、１６．９ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、次に過酸化水素（３０％、３．３４ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を１０％水性メタ重亜硫酸ナトリウム、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  シクロヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（１．７６ｇ、３７％）を得た。その後の画分は、（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（２．３８ｇ、５０％収率）の混合物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２３／４２５／４２７．
工程３：（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルベンゾエート
2022500462.tif 000192
【０２７７】
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（１．５４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．５３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８６ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。混合を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  シクロヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．９２ｇ、１００％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５２７／５２９／５３１．
工程４：（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000193
【０２７８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル安息香酸塩（１．９１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．３１１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＨＣｌ（１Ｎ水溶液、８ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水性炭酸水素ナトリウムに分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色のガムとして得た（１．４３ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２３／４２５／４２７．
実施例８
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000194
【０２７９】
ボランジメチルスルフィド錯体（０．１１５ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン（２３０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌し、次に氷浴で再冷却した。最初は非常に慎重にＮａＯＨ（１Ｎ、水性、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、次に過酸化水素（３０％、０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（５５ｍｇ、２２％）を得た。その後の画分により、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（５５ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０３．０／３０５．０／３０７．０．
実施例９
（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネート
2022500462.tif 000195
【０２８０】
メタンスルホニルクロリド（０．３５ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１（ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（１．２７９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．４４９ｇ、９５％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５０１／５０３／５０５．
実施例１０
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
2022500462.tif 000196
【０２８１】
シアン化ナトリウム（０．３４２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホン酸（０．７０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．０８３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、８０℃で１．５時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た（０．４８９ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３２／４３４／４３６．
実施例１１
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリルおよび（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
2022500462.tif 000197
【０２８２】
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．４０８ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、アニソール（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発させた。トルエンを加えて蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）に溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出する）。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製して、無色のガムとして（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．０８ｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１２／３１４／３１６．その後の画分は、白色固体として（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド（０．１９２ｇ、６２％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３０／３３２／３３４．
実施例１２
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸
2022500462.tif 000198
【０２８３】
ＨＣｌ（１２Ｎ水溶液、２５ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．２１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を９０℃で１．５時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮した。トルエンを加え、混合物を濃縮（２倍）して、表題化合物（７４９ｍｇ、定量的であると仮定）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３１／３３３／３３５．
実施例１３
５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン
2022500462.tif 000199
【０２８４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（２．３８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、デス・マーチンペルヨージナン（２．８６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を水とＤＣＭに分配した。水層をより多くのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を淡黄色のガムとして得た（１．６９４ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２１／４２３／４２５．
実施例１４
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネート
2022500462.tif 000200
【０２８５】
メタンスルホニルクロリド（０．５３ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（１．９４５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．１９２ｇ、９５％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５０１／５０３／５０５．
実施例１５
（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
2022500462.tif 000201
【０２８６】
シアン化ナトリウム（１．０７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホン酸（２．１９ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．２６ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで８０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た（１．４２５ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３２／４３４／４３６．
実施例１６
（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸
2022500462.tif 000202
【０２８７】
（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．２１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｎ水溶液、４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で１．５時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物をＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ中１０％ＮＨ３、ＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）で精製して、表題化合物（０．１７ｇ、１００％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３１／３３３／３３５．
実施例１７
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリルおよび（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１  ３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
2022500462.tif 000203
【０２８８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０７５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色のガムとして（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．３３７６ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４６／４４８／４５０．その後の画分は、無色のガムとして（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．０８４６ｇ、２０％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４６／４４８／４５０．
実施例１８
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリルおよび（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
2022500462.tif 000204
【０２８９】
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．３３７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、アニソール（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を８０℃で２２時間撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発させた。トルエンを加えて蒸発させた。残留物をＳＣＸ−２カートリッジで精製した（ＭｅＯＨ、次に１Ｎ  ＭｅＯＨ．ＮＨ３、次に２Ｎ  ＭｅＯＨ．ＮＨ３とＤＣＭの１：１混合物で溶出する）。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、無色のガムとして（０．１３２ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２６／３２８／３３０その後の画分は、白色固体として（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド（０．０８８６ｇ、３４％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４４／３４６／３４８
実施例１９
（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリルおよび（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
2022500462.tif 000205
【０２９０】
表題化合物は、（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリルおよび（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドについて記載されるものと類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４４／３４６／３４８
実施例２０
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−エチル−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
2022500462.tif 000206
【０２９１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．２９１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．１０８ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色のガムとして（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．１７３ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４６０／４６２／４６４
実施例２１
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−エチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリルおよび（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−エチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
2022500462.tif 000207
【０２９２】
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−エチル−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．２２１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アニソール（０．３５ｍＬ）およびＴＦＡ（３．５ｍＬ）の混合物を８０℃で２２時間撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発させた。トルエンを加えて蒸発させた。残留物をＳＣＸ−２カートリッジで精製した（ＭｅＯＨ、次に１Ｎ  ＭｅＯＨ．ＮＨ３、次に２Ｎ  ＭｅＯＨ．ＮＨ３とＤＣＭの１：１混合物で溶出する）。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製して、白色固体として（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−エチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．１１７９ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４０／３４２／３４４その後の画分は、白色固体として（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−エチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド（０．０２５３ｇ、１５％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５８／３６０／３６２．
実施例２２
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸
2022500462.tif 000208
【０２９３】
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（０．１３２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１２Ｎ、５ｍＬ）の混合物を１００℃で１．２５時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧濃縮した。トルエンを加えて蒸発させ（２×）、表題化合物を塩酸塩（１６３ｍｇ、定量的と仮定）として白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４５／３４７／３４９．
実施例２３
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000209
工程１：（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000210
【０２９４】
水素化ナトリウム（油中６０％、１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（０．１３０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０３８ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．０２ｍＬ）の氷冷溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ナトリウム（油中６０％、５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０１５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１６時間続けた。水性飽和塩化アンモニウムを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（トルエン中の溶媒グラジエント３〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物（０．０８６４ｇ、６４％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３７／４３９／４４１．
工程２：（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000211
【０２９５】
ＴＦＡ（４．３ｍＬ）および水（０．２３ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（０．０８６４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０Ｃで１６時間撹拌した。トルエンを加えて蒸発させた（２×）。残留物をＳＣＸ−２カートリッジで精製し（ＭｅＯＨ、次いで１Ｎ  ＭｅＯＨ．ＮＨ３／ＤＣＭ（１：１）で溶出）、表題化合物の混合物（０．０６１ｇ、９６％）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１７／３１９／３２１．
実施例２４
メチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート
2022500462.tif 000212
【０２９６】
濃硫酸（１ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（０．１６５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジエチルエーテル中の溶媒グラジエント２５〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．１０３ｇ、６０％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４５／３４７／３４９．
実施例２５
（（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）メタノール
2022500462.tif 000213
【０２９７】
ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｎ、０．８９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート（０．１０３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に２分間かけて加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水（０．０３５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．０３５ｍＬ）および水（０．０９ｍＬ）で連続的に処理した。混合物を１．５時間撹拌し、次にセライトおよびＮａ２ＳＯ４を加え、撹拌を３０分間続けた後、フィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント１〜５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（０．０７４ｇ、７８％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１７／３１９／３２１．
実施例２６
（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）メタノール
2022500462.tif 000214
【０２９８】
表題化合物を、（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリルから出発して、（（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）メタノールついて記載されたものと類似の方法によって調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１７／３１９／３２１．
実施例２７
（５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）メタンアミン
2022500462.tif 000215
【０２９９】
ボランジメチルスルフィド錯体（０．１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１’Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−４−クロロ−スピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３’−シクロペンタン］−１’−カルボキサミド（１７７ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を７０ｏＣで４時間撹拌した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物をＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）に通して、表題化合物（８９ｍｇ、５２％）を褐色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．９／３１９．９．
実施例２８
ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000216
【０３００】
水素化ナトリウム（油中６０％、１．６８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン（１０．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に少しずつ加えた。１０分後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．４６ｇ、５２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。氷浴で冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。１０％飽和クエン酸水溶液を加えた後、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１２．０６ｇ、８９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋３２９／３３１／３３３．
実施例２９
ｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000217
【０３０１】
ボランジメチルスルフィド錯体（１ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２．８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に５分かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に氷浴で再冷却した。ボランジメチルスルフィド錯体のさらなる部分（０．１５ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に氷浴で再冷却した。水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液、１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を最初は非常に注意深く加え、次に過酸化水素（３０％、２．１４ｍＬ、２０．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１．７１ｇ、５８％）およびｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（０．５２ｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋３４７／３４９／３５１
実施例３０
ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000218
【０３０２】
デス・マーチンペルヨージナン（８３２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（０．７ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋４２３／４２５．
実施例３１
ｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＳＲ）−３，５’−ジブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−３，５’−ジブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000219
【０３０３】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（５２３．ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（４４１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、続いて四臭化炭素（５５８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＳＲ）−３，５’−ジブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（３１６ｍｇ、５２％）およびｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−３，５’−ジブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートを白色固体として（１１２ｍｇ、１８％）白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋４０９／４１１／４１３
実施例３２
ｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（（メチルスルホニル）オキシ）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000220
【０３０４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−（１１１．ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、９９％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋５０１／５０３／５０５．
実施例３３
５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000221
【０３０５】
５０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２７４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０．２３ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ（０．４６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次にＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（６５ｍｇ、３０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１７／３１９／３２１．
実施例３４
５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000222
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000223
【０３０６】
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリフルオロメチルトリメチルシラン（１８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。さらにトリフルオロメチルトリメチルシラン（９０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１９７ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．４０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
工程２：５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000224
【０３０７】
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、３ｍＬ）中の  ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液中で室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１２８ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７２／３７４．
実施例３５
（２ＲＳ，３’ＳＲ）−５’’−ブロモ−４’’−クロロ−１’’−（４−メトキシベンジル）−１’’，２’’−ジヒドロジスピロ［オキシラン−２，１’−シクロペンタン−３’，３’’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および（２ＲＳ，３’ＲＳ）−５’’−ブロモ−４’’−クロロ−１’’−（４−メトキシベンジル）−１’’，２’’−ジヒドロジスピロ［オキシラン−２，１’−シクロペンタン−３’，３’’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000225
【０３０８】
７０℃で３０分間予熱し、次に室温に冷却したＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％油、９１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］スピロ［２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３’−シクロペンタン］−１’−オンの溶液（０．３２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２ＲＳ，３’ＳＲ）−５’’−ブロモ−４’’−クロロ−１’’−（４−メトキシベンジル）−１’’，２’’−ジヒドロジスピロ［オキシラン−２，１’−シクロペンタン−３’，３’’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１２５ｍｇ、３８％）および（２ＲＳ，３’ＲＳ）−５’’−ブロモ−４’’−クロロ−１’’−（４−メトキシベンジル）−１’’，２’’−ジヒドロジスピロ［オキシラン−２，１’−シクロペンタン−３’，３’’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１８ｍｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．１／４３７．１／４３９．０．
実施例３６
５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）メチルメタンスルホネート
2022500462.tif 000226
工程１：（５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）メタノール
2022500462.tif 000227
【０３０９】
室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５’’−ブロモ−４’’−クロロ−１’’−（４−メトキシベンジル）−１’’，２’’−ジヒドロジスピロ［オキシラン−２，１’−シクロペンタン−３’，３’’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１．０８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．３１ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  シクロヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（４２６ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３７／４３９／４４１．
工程２：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）メチルメタンスルホネート
2022500462.tif 000228
【０３１０】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）メタノール（３９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液としてメタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次にＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１５／５１７／５１９．
実施例３７
２−（−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000229
工程１：２−（５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000230
【０３１１】
シアン化ナトリウム（９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホン酸（３１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．０４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２４２ｍｇ、８３％）をガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４６／４４８／４５０．
工程２：２−（−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000231
【０３１２】
ＴＦＡ／水（２０：１、２．１ｍＬ）中の２−（５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉チューブ内で８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（７１ｍｇ、定量的）をガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２６／３２８／３３０．
実施例３８
２−（５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
2022500462.tif 000232
【０３１３】
ＴＦＡ／水（１０：１、２．２ｍＬ）中の２−（５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル（１２８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉チューブ内で８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、７６％）をガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４４／３４６／３４８．
実施例３９
２−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000233
工程１：２−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリルおよび２−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000234
【０３１４】
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｎ、０．３９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のＭｅＣＮ（ＴＨＦ中１Ｎ、０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜８０％ＥｔＯＡｃ）、次に方法Ｃにより精製して、白色固体として２−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル（７８ｍｇ）および２−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル（６６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．１／４６４．０／４６６．０．
工程２：２−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000235
【０３１５】
ＴＦＡ／水（２０：１、２．１ｍＬ）中の２−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル（７８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内で８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６１ｍｇ、定量的であると仮定）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．０／３４４．０／３４６．０．
実施例４０
２−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000236
【０３１６】
ＴＦＡ／水（２０：１、２．１ｍＬ）中の２−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトニトリル（７０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内で８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６６ｍｇ、定量的であると仮定）をガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．０／３４４．０／３４６．０．
実施例４１
５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（（メチルスルホニル）メチレン）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000237
工程１：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−（（メチルスルホニル）メチレン）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000238
【０３１７】
−７８℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチル（メチルスルホニルメチル）ホスホネート（８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｎ、０．２３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン（１５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１０６ｍｇ、５９％）をガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．０／４９９．０／５０１．１．
工程２：５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（（メチルスルホニル）メチレン）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000239
【０３１８】
ＴＦＡ／水（２０：１、２．１ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−（（メチルスルホニル）メチレン）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉チューブ内で８０℃で５時間、次に室温で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（５５ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７７．０／３７９．０／３８１．０．
実施例４２
２−（５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトニトリル
2022500462.tif 000240
工程１：２−（５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトニトリル
2022500462.tif 000241
【０３１９】
室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン（５３５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、８２％）をガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４４／４４６／４４８．
実施例４３
工程２：２−（５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトニトリル
2022500462.tif 000242
【０３２０】
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の２−（５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトニトリル（４５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉チューブ内で７０℃で８時間、次に室温で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（溶媒グラジエント  シクロヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２３５ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２４／３２６／３２８．
実施例４４
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000243
【０３２１】
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２５ｍＬ）を６０℃で１時間撹拌した。トルエンを加えて蒸発させた（２×）。残留物に酢酸（２ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水性炭酸水素ナトリウムに分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、そして蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１２％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、１００％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５４／３５６／３５８．
実施例４５
５−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
2022500462.tif 000244
【０３２２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸ＨＣｌ塩（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシアセトアミジン（２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（０．１５３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水性炭酸水素ナトリウムに分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、そして蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製して、Ｎ’−（（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニル）オキシ）アセトイミダミド（５３．２ｍｇ、５１％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８７／３８９／３９１．この中間体をトルエン（３０ｍＬ）に懸濁し、ディーンスターク条件下で５時間還流した。冷却した反応混合物をシリカ上のクロマトグラフィ（トルエン中の溶媒グラジエント２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２６．８ｍｇ、５３％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６９／３７１／３７３．
実施例４６
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−Ｎ−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
2022500462.tif 000245
【０３２３】
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（６Ｍ水溶液、６ｍＬ）の混合物を密閉チューブ内で９０℃で１．２５時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させた。トルエンを加えて蒸発させ（２×）、（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸をＨＣｌ塩として得た。この塩に、メチルアミン塩酸塩（２６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６６ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（０．１９５ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、そして蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜２０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、８５％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４４／３４６／３４８．
実施例４７
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
2022500462.tif 000246
【０３２４】
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸ＨＣｌ塩（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（２９．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（０．１８３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水性炭酸水素ナトリウムに分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製して、標題化合物（５４．７ｍｇ、６３％）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５８／３６０／３６２．
実施例４８
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
2022500462.tif 000247
【０３２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−シアノスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（０．７４６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（６Ｍ水溶液、２５ｍＬ）の混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固させた。トルエンを加えて蒸発させ（２×）、（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸をＨＣｌ塩（０．７４９ｇ）として得た。この酸（８５．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（０．０２３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（０．１９５ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水性炭酸水素ナトリウムに分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１２％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製して、標題化合物（５８ｍｇ、６０％）を黄色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７４／３７６／３７８．
実施例４９
１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000248
工程１：Ｎ−１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）エタン−１，２−ジアミン
2022500462.tif 000249
【０３２６】
（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホン酸（０．１２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．５ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４５分間撹拌した。トルエンを加えて蒸発させ（２回）、残留物をクロロホルムと水に分配した。水相をより多くのクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（０．１１４ｇ、９８％）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４６５／４６７／４６９．
工程２：１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000250
【０３２７】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０６８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、室温のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮ−１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、次に室温まで冷却し、クロロホルムと水に分配した。水相をより多くのクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜８％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（０．１１２５ｇ、８２％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９１／４９３／４９５．
工程３：１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000251
【０３２８】
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）中の１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１１２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．２５ｍＬ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。トルエンを加えて蒸発させた（２×）。残留物をＳＣＸ−２カートリッジで精製した（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜８％ＭｅＯＨ．３）で精製し、表題化合物（０．０６１ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７１／３７３／３７５．
実施例５０
３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000252
工程１：２−（（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アミノ）エタン−１−オール
2022500462.tif 000253
【０３２９】
（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホン酸（１４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（０．７５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（１２５．５ｍｇ、９５％）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４６６／４６８／４７０．
工程２：３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000254
【０３３０】
トルエン（０．５ｍＬ）中の２−（（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アミノ）エタン−１−オール（１２５．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を１２．５％水酸化カリウム（０．６ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）水溶液に加えた。ホスゲン溶液（トルエン中２０％、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。混合物を氷浴中でさらに１５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント１〜５％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（１０７ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９２／４９４／４９６．
工程３：３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000255
【０３３１】
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．３ｍＬ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。トルエンを加えて蒸発させた（２×）。残留物をＳＣＸ−２カートリッジで精製した（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜６％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）で精製し、表題化合物（６５．５ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７２／３７４／３７６．
実施例５１
５−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
2022500462.tif 000256
【０３３２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸ＨＣｌ塩（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシアセトアミジン（４５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（０．２３１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水性炭酸水素ナトリウムに分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２−１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製して、Ｎ’−（（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニル）オキシ）アセトイミダミド（１６８ｍｇ、定量的）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４０１／４０３／４０５．この中間体をトルエン（３５ｍＬ）に懸濁し、ディーンスターク条件下で４．５時間還流した。冷却した反応混合物をシリカ上のクロマトグラフィ（トルエン中の溶媒グラジエント２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（７３ｍｇ、４７％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８３／３８５／３８７．
実施例５２
（１ＲＳ，３ＲＳ、４ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000257
工程１：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロ−６−オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000258
【０３３３】
ＴＦＡ（１．５２ｍＬ、１９．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］スピロ［２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，４’−シクロペンテン］（４ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次に３−クロロ過安息香酸（４．８４ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．８２５ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．９／４２４．９．
工程２：（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000259
【０３３４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロ−６−オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（２００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）および硫酸（４．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を２２℃で３日間撹拌し、次にマイクロ波照射下で８０℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発乾固させて、表題化合物（２０８ｍｇ、９７％収率）を褐色ガムＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．９／４５６．９として得た。
工程３：（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000260
【０３３５】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（２０８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管内で８０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた褐色ガムをシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１６％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６５％）を無色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．８／３３６．８．
実施例５３
（１ＲＳ，３ＲＳ、４ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000261
工程１：（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アジド−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−３−アジド−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール
2022500462.tif 000262
【０３３６】
エタノール（２０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロ−６−オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１．０３７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．４８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の混合物を密封バイアル中で１２０℃で２日間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（７８１ｍｇ、６８％）を淡黄色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．９／４６７．９．
工程２：（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000263
【０３３７】
トルエン（２ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アジド−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−３−アジド−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアル内で１１５℃で１８時間加熱すると、無色の固体が沈殿した。冷却した混合物をフィルタにかけた。固体をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１８１ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５６２．０／５６５．０．
工程３：（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000264
【０３３８】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、１．２８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（１８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に５０ｏＣで１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をさらに精製することなく工程４に移した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．８／４９３．９．
工程４：（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000265
【０３３９】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＲＳ、４ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（１５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉チューブ内で７５ｏＣで１８時間加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮し、残留物をＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた淡黄色ガムをシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（１０１ｍｇ、８５％収率）を淡黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．９／３７３．９．
実施例５４
ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミド−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000266
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000267
【０３４０】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０５３ｍＬ、０．２７  ｍｍｏＬ）を加え、５分後、ジフェニルホスホリルアジド（０．０６ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（４１ｍｇ、４８％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋３７２／３７４／３７６．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
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【０３４１】
ＴＨＦ／水（６：１、３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（１Ｎ水溶液、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次にＭｅＯＨで希釈した。ＳＣＸ−２での精製（ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）により、表題化合物（３７ｍｇ、９６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．１／４０４．１／４０６．１．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミド−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000269
【０３４２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（０．００９ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１９時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２１ｍｇ、５１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．１．
実施例５５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000270
【０３４３】
塩酸サルコシンアミド（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）に通して、濃縮後にサルコシンアミド（２６ｍｇ）を得た。残留物をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液をモレキュラーシーブ４Å（８０ｍｇ）と共に３０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。塩酸サルコシンアミド（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、反応混合物を室温で１８時間、次に５０°Ｃで１時間撹拌した。塩酸サルコシンアミド（１０５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（４３ｍｇ、４５％）を白色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４７３．１／４７５．１／４７７．１．
実施例５６
ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000272
【０３４４】
アルゴン下、−７８℃のＴＨＦ（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（６５６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｎ、１．９９ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ピリジン（７６１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物をゆっくりと放置して室温に到達させ、次に３時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートとの混合物中の無色の油として表題化合物（０．５５ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ−Ａ），８．４０（ｓ，１Ｈ−Ｂ），５．７３（ｍ，１Ｈ−Ａ），５．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ−Ｂ），４．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ−Ａ），３．９４（ｓ，２Ｈ−Ｂ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ−Ａ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ−Ａ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ−Ｂ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ−Ａ），２．６１−２．５４（ｍ，１Ｈ−Ａ）２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ−Ｂ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ−Ｂ），１．５６（ｓ，９Ｈ−Ａ，９Ｈ−Ｂ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000273
【０３４５】
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの１，１−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１８．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｎ水溶液、０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の脱気混合物を含む密封管を室温で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートとの混合物中の無色の油として表題化合物（１３５ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．１／４６３．１／４６５．１．
実施例５７
５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000274
【０３４６】
ビス（シクロオクタジエン）ニッケル（０）（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、バソフェナントロリン（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（９９ｍｇ、無水イソブチルアルコール（２ｍＬ）中の０．８０ｍｍｏｌ）を、室温で１０分間撹拌した。得られた暗紫色の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−３，５’−ジブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、アルゴン下に置き、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。次いで、残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。溶液を室温で３日間撹拌した後、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（６３ｍｇ、３２％）およびいくつかの未反応のｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−３，５’−ジブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（９０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．９／３６５．９／３６７．９．
実施例５８
ｔｅｒｔ−ブチル４’−クロロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000275
【０３４７】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（２．４７ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２．１４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、および酢酸カリウム（１．３８ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を熱ＭｅＯＨに溶解し、一晩結晶化させた。沈殿物をフィルタにかけ、冷ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物（１．５ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．１．
実施例５９
１−（３−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−５’−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
2022500462.tif 000276
【０３４８】
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４’−クロロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサンボロラン−２−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の脱気混合物をマイクロ波で１２５℃で２０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨからの溶媒グラジエント）によって精製して、表題化合物（１５３ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋４１１．０／４１３．０．
実施例６０
１−（３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−５’−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
2022500462.tif 000277
【０３４９】
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の１−（３−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−５’−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。窒素を吹き込むことにより揮発性物質を除去し、次いで残留物をＮＨ３／ＭｅＯＨと共蒸発させて、表題化合物（９０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．０／３６９．０．
実施例６１
５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000278
工程１：スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000279
【０３５０】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｎ；９．３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次に、ＴＭＥＤＡ（２．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１，３−ジブロモプロパン（０．７６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を一晩室温まで温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３３〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２５５ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１７５．１．
工程２：５’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000280
【０３５１】
ＮＢＳ（３３８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３０４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。さらにＮＢＳ（８５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水（３０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下で１５０℃で５分間加熱した。スラリーを室温まで冷却し、フィルタにかけ、表題化合物（２９６ｍｇ、６５％）を淡いピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．０／２４１．０．
工程３：５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000281
【０３５２】
ボランＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。ＨＣｌ（１．２５Ｎ水溶液、２ｍＬ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、次に真空で乾燥させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエントＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（１５８ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．０／２４１．０．
実施例６２
５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン
2022500462.tif 000282
工程１：Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボキサミド
2022500462.tif 000283
【０３５３】
３−オキソシクロブタン−１−カルボニルクロリド（１．６２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で６４時間撹拌した。さらに３−オキソシクロブタン−１−カルボニルクロリド（２．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌し、次に蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液（８％、５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ペンタン中の溶媒グラジエント０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．６ｇ、１００％）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４５／４４９．
工程２：Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−３，３−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロブタン−１−カルボキサミド
2022500462.tif 000284
【０３５４】
メタノール（３０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボキサミド（２．５８ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１５ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、および４−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）の溶液を７５℃で１８時間加熱した。混合物を真空で乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液（８％、１００ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ペンタン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．８７ｇ、１００％）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋４９１／４９３／４９５．
工程３：５’−クロロ−３，３−ジメトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
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【０３５５】
乾燥トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−３，３−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．５２ｇ、３．２３６ｍｍｏｌ）［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ；２２０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９３２ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の脱気混合物を密閉管内で１１５℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水（３０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、４３％）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．２／３９１．２．
工程４：５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン
2022500462.tif 000286
【０３５６】
ボラン−ジメチルサルファイド錯体（０．２９ｍＬ、３．０５５ｍｍｏｌ）を、室温の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５’−クロロ−３，３−ジメトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５９４ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を７５℃で３時間加熱し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（約５ｍＬ）を注意深く滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次にフィルタにかけ、蒸発させて無色のガムを得て、これをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ／水（９５：５；１ｍＬ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと炭酸ナトリウム水溶液（８％；１５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０−３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３８４ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．２／３３１．２．
実施例６３
５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
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工程１：５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000288
【０３５７】
水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、８ｍＬ）中の５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン（３８４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水（２ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＤＣＭと水（２０ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．２／３３３．１．
工程２：５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000289
【０３５８】
ＴＦＡ／水（９５：５、３ｍＬ）中の５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（３３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を密閉チューブ内で７０℃で１８時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させた。ＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、２ｍＬ）を加え、混合物を１時間激しく撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水（１５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１４３ｍｇ、６８％）を無色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．２／２１３．２．
実施例６４
５’−クロロ−３−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000290
工程１：Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロブタン−１−カルボキサミド
2022500462.tif 000291
【０３５９】
ＤＭＦ１滴を含む０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の臭化オキサリル（０．３５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−メトキシ−シクロブタンカルボン酸（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、３０分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（０．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭと水に分配した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．２８ｇ、６４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．０／４４１．０／４４３．０．
工程２：５’−クロロ−３−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000292
【０３６０】
表題化合物を、５’−クロロ−３，３−ジメトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンについて記載されたものと類似の方法で、Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロブタン−１−カルボキサミドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．１／３６１．１．
工程３：５’−クロロ−３−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000293
【０３６１】
ボラン−ジメチルサルファイド錯体（０．３ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を、室温の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５’−クロロ−３−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物２時間７０℃で加熱した後、室温まで冷却した。混合物を蒸発させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、７５％）を茶褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．１／２２７．１．
実施例６５
（１ｒ，３ｒ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネート
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【０３６２】
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、水で希釈した。この有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、残留物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、表題化合物（０．５ｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．
実施例６６
（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリルおよび（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
2022500462.tif 000295
工程１：（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
2022500462.tif 000296
【０３６３】
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３イルメタンスルホネート（６０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４８７ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（３９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間、次に１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３７５ｍｇ、７４％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ）．
工程２：（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリルおよび（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
2022500462.tif 000297
【０３６４】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（３６７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の２滴のアニソールを含む溶液を、密封したバイアル内で６５℃で６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジを通過させた（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、４２％）を黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２２０．ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨでさらに溶出すると、（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、３９％）がベージュ色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．
実施例６７
（Ｒ）−１−（５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）ピロリジン−３−オール
2022500462.tif 000298
工程１：（Ｒ）−１−（５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）ピロリジン−３−オール
2022500462.tif 000299
【０３６５】
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン（１３２ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジノール（４６ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４ｍＬ）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜８％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製して、標題化合物（１６８ｍｇ、５９％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４００．３／  ４０２．３．
工程２：（Ｒ）−１−（５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）ピロリジン−３−オール
2022500462.tif 000300
【０３６６】
水（０．１ｍＬ）を含むＴＦＡ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）ピロリジン−３−オール（１６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を密封管内で８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、次にＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）に通して、表題化合物（１０６ｍｇ、９０％）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．１／２８２．１．
実施例６８
（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
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工程１：（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オールおよび（１ｒ，３ｒ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000302
【０３６７】
メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．４Ｎ、１．７４ｍＬ、２．４３２ｍｍｏｌ）を、−２０℃の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン（４００ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に１時間かけて室温まで温め、−１０℃に再冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（約５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ブライン（１５ｍＬ）を用いて、ＥｔＯＡｃと水（１５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（８７ｍｇ、２０％）および（１ｒ，３ｒ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（２７９ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．２／３４７．２．
工程２：（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000303
【０３６８】
ＴＦＡ／水（９５：５、０．５ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（８７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内で７０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、残留物をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）によって精製して、表題化合物（６７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．１／２２７．１．
実施例６９
（１ｒ，３ｒ）−５’−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
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工程１：（１ｒ，３ｒ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000305
【０３６９】
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリフルオロメチルトリメチルシラン（２６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
工程２：（１ｒ，３ｒ）−５’−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000306
【０３７０】
１滴の水を含むＴＦＡ（２ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１６時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２で精製し（ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）、表題化合物（１４４ｍｇ、９０％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．
実施例７０
２−（５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトニトリル
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工程１：２−（５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトニトリル
2022500462.tif 000308
【０３７１】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８７ｍｇ、１．６６３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（２８４ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加え、混合物を１５分間撹拌した。次に、５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オン（５２１ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（４７８ｍｇ、８６％）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．０／３５４．０．
実施例７１
工程２：２−（５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトニトリル
2022500462.tif 000309
【０３７２】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の２−（５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトニトリル（４４４ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、残留物をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）によって精製して、表題化合物（２８４ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３２．０／２３４．０．
実施例７２
２−（５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトアミド
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【０３７３】
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の２−（５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトニトリル（１８４ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、残留物をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）によって精製して、表題化合物（１９８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．０／２５２．０．
実施例７３
１−（５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）エタン−１−オン
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−５−クロロキナゾリン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000312
【０３７４】
ナトリウムメトキシド（５４０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ（１滴）を加え、続いて塩化オキサリル（０．８５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ガスの発生がおさまったら、３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＰＴＦＥカートリッジに通して濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋５３２．１／５３４．１／５３６．０．
実施例７４
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000313
【０３７５】
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アザチジン−１カルボキシレート（９４４ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ；１２５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３３ｍｇ、５．５４４ｍｍｏｌ）の脱気混合物を密閉管内で１１５℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水（２０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２３５ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋４５２．２／４５４．１．
工程３：５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000314
【０３７６】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキシレート（２４８ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．１／３３２．１．
工程４：５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000315
【０３７７】
ボラン−ジメチルサルファイド錯体（０．０９２ｍＬ、０．９７３ｍｍｏｌ）を、室温の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を７５℃で２時間加熱し、次に０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（約３ｍＬ）を注意深く滴下して加え、次に反応物を３０分間撹拌した。混合物を蒸発させて無色のガムを得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物を１時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）によって精製して、表題化合物（１５３ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．１／３１８．１．
工程５：１−（５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）エタン−１−オン
2022500462.tif 000316
【０３７８】
無水酢酸（０．０２５ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（７０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、表題化合物（７９ｍｇ、１００％）を沈殿させ、これを無色の固体として濾別した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．２／３６０．２．
工程６：１−（５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）エタン−１−オン
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【０３７９】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の１−（５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）エタン−１−オン（７９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内で７０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、残留物をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）によって精製して、表題化合物（５２ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．０／２４０．０．
実施例７５
３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ安息香酸
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工程１：エチル３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロベンゾエート
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【０３８０】
（２−フルオロ−３−（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸および５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］から出発して、一般的な方法Ｌ（下記参照）に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．９０（ｍ，２Ｈ）．
工程２：３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ安息香酸
2022500462.tif 000320
【０３８１】
ＴＨＦ／ＩＭＳ（１：１、２０ｍＬ）中のメチル３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロベンゾエート（８５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム（１Ｎ水溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。、反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。残留物を水（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．２ｍＬ）でトリチュエートした。得られた沈殿物をフィルタにかけ、乾燥させて、表題化合物（９０６ｍｇ、９６％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９０（ｍ，２Ｈ）．
実施例７６
１−（３−ブロモフェニル）イミダゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000321
工程１：１−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロエチル）ウレア
2022500462.tif 000322
【０３８２】
トルエン（２０ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（２．０ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トルエン（５ｍＬ）中の２−クロロエチルイソシアネート（１．８４ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で６４時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物（２．９ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７７／２７９／２８１．
工程２：１−（３−ブロモフェニル）イミダゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000323
【０３８３】
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロエチル）ウレア（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウムの氷冷懸濁液（油中６０％、０．２８８ｇ、７．２ｍｍｏｌ））に１０分かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチした。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭとＨＣｌ水溶液に分配した。水相をより多くのＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させた。粗残留物を、シリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．８２５ｇ、９５％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ）．
実施例７７
１−（３−ブロモフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2022500462.tif 000324
工程１：１−（３−ブロモフェニル）−３−（３−クロロプロピル）ウレア
2022500462.tif 000325
【０３８４】
トルエン（１５ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（１．６３７ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トルエン（５ｍＬ）中の３−クロロプロピルイソシアネート（１．４８ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１０日間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物（２．６８ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９１／２９３／２９５．
工程２：１−（３−ブロモフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2022500462.tif 000326
【０３８５】
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−３−（３−クロロプロピル）ウレア（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．２７４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に１０分かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチした。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭとＨＣｌ水溶液に分配した。水相をより多くのＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．８５３ｇ、９７％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）．
１−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オン
2022500462.tif 000327
【０３８６】
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（２．０ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−ブロモペンタノイルクロリド（２．７８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。混合物を氷浴中で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％のクエン酸水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、および水で連続して洗浄した後、を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、５−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）ペンタンアミド（４．２２ｇ、定量的と仮定）を得た。これをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。混合物を氷浴中で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２．３３ｇ、７９％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５４／２５６．
実施例７８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロアリル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000328
【０３８７】
３−ブロモヨードベンゼン（８４９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（６６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（２１２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の脱気混合物を、密閉管内で１００℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃで溶出するセライトのパッドを通してフィルタにかけた。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（７９４ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋２９９／３０１．
実施例７９
（Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000329
【０３８８】
３−ブロモヨードベンゼン（０．６０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノブタン酸（０．２１８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．８ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）の混合物を密封管内で１２０℃で２．５時間撹拌した。冷却した反応混合物をＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、２５ｇのシリカカートリッジ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント５〜５０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）にロードした。蒸発後、粗（Ｒ）−３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）ブタン酸をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて蒸発させた。残留物をトルエン（１８ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）に懸濁し、トルエン（２ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（１．７１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で５分間撹拌した後、混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸ナトリウムに分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．３６１８ｇ、６７％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５５／２５７．
実施例８０
（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000330
【０３８９】
（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オンを、（Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オンについて記載されたものと類似の方法により、（Ｓ）−３−アミノブタン酸から調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５５／２５７．
実施例８１
３−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オン
2022500462.tif 000331
【０３９０】
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチル（０．５８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、１０２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に２分かけて加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次にＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメート（０．５０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと塩化アンモニウム水溶液に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．１７１ｇ、３２％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５４／２５６．
実施例８２
３−（３−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン
2022500462.tif 000332
工程１：メチル２−（３−ブロモフェニル）−３−シアノプロパノエート
2022500462.tif 000333
【０３９１】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｎ、１．７５ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を、−４０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．６８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１５分かけて−２０℃に温め、次にＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチル（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えたときに−７８℃に冷却した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中のブロモアセトニトリル（０．５７４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に１．５時間かけて５℃に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（６０９ｍｇ、５２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６８／２７０．
工程２：３−（３−ブロモフェニル）−ピロリジン−２−オン
2022500462.tif 000334
【０３９２】
ラネーニッケル（０．１ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および濃アンモニア水溶液（５ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−３−シアノプロパン酸メチル（０．５０ｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１気圧の水素下で５．５時間撹拌し、次にセライトを通してフィルタにかけた。濾液を蒸発させ、残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．１６５ｇ、３７％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２４０／２４２．
実施例８３
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000335
工程１：１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−クロロエチル）ウレア
2022500462.tif 000336
【０３９３】
トルエン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（１．１０ｇ、６．３５８ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルイソシアネート（１．０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２日間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物（１．７３ｇ、９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７８／２８０／２８２．
工程２：１−（６−ブロモピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
2022500462.tif 000337
【０３９４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−クロロエチル）ウレア（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．１４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に５分かけて加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈した。真空で濃縮した後、残留物を炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭに分配した。水相をより多くのＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．２２５ｇ、５２％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ）．
実施例８４
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2022500462.tif 000338
工程１：１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（３−クロロプロピル）ウレア
2022500462.tif 000339
【０３９５】
トルエン（８ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（８８０ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピルイソシアネート（７３０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で９日間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物（７９５ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９２／２９４／２９６．
工程２：１−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2022500462.tif 000340
【０３９６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（３−クロロプロピル）ウレア（０．７８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．１４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に５分かけて加えた。混合物を室温で２時間、次に４０℃でさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。真空で濃縮した後、残留物を炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭに分配した。水相をより多くのＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜８％ＭｅＯＨ）によって精製し、次にＥｔＯＡｃから結晶化させて、表題化合物（０．３４５ｇ、５０％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ）．
実施例８５
３−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン
2022500462.tif 000341
工程１：Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
2022500462.tif 000342
【０３９７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．５０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＨＣｌ（１Ｎ水溶液、５ｍＬ）を加え、蒸発乾固させた。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、蒸発させて、２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を得た。この酸に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（０．５９５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、ＨＡＴＵ（２．４２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．６５２ｇ、６９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９８／３００．
工程２：３−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン
2022500462.tif 000343
【０３９８】
酢酸（１０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（０．６５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を蒸発させた。トルエンを加えて蒸発させた。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント３〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．４４８ｇ、７３％）を薄茶色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８０／２８２．
実施例８６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000344
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000345
【０３９９】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）ボロン酸（６５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８Ｎ水溶液、０．５ｍＬ）の脱気溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、２６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000346
【０４００】
０℃に冷却したＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（０．０５ｍＬ）中のＨＣｌ（１Ｎ、０．３１４ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（８０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いで室温まで温め、さらに１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。この有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．３．
実施例８７
（２−（３−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
2022500462.tif 000347
工程１：（２−ブロモ）ピリジン−３−イル）メタノール
2022500462.tif 000348
【０４０１】
０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ブロモニコチンアルデヒド（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、揮発性物質を真空で蒸発させた。残留懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、表題化合物（１．８２ｇ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：（２−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
2022500462.tif 000349
【０４０２】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（２−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（９４０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）ボロン酸（８２２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）炭酸セシウム（３．２６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の脱気溶液を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（溶媒ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（８４６ｍｇ、８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２０１．１．
工程３：（２−（３−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
2022500462.tif 000350
【０４０３】
０℃のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（５３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５７ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）および（２−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６４．１／２６６．１．
実施例８８
２−（１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000351
工程１：（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール
2022500462.tif 000352
【０４０４】
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［１−（３−ブロモフェニル）−５−メチルピラゾール−３−イル］メタノール（８０４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（０．２８ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、表題生成物（１．２ｇ、１１５％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２−（１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000353
【０４０５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］メタンスルホン酸メチル（１．０４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（２２１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（５４４ｍｇ、６５％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７６／２７８．
実施例８９
２−（３−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000354
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）−２−シアノアセテート
2022500462.tif 000355
【０４０６】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（４．５１ｍＬ、３１．５６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨード−３−メチルピリジン（４ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．７２ｇ、６３．１２ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１２０℃で４８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１０％クエン酸水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．３７ｇ、５６％）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６７．
工程２：２−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000356
【０４０７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）−２−シアノアセテート（２．３７ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液を４０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．１ｇ、７４％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１６７．
工程３：２−（２−（３−クロロフェニル）−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000357
【０４０８】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（４６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２Ｎ水溶液、３．７５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、表題化合物（４１０ｍｇ、１１３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
工程４：２−（３−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000358
【０４０９】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（２−（３−クロロフェニル）−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル（２８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（９１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３４３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３２０ｍｇ、８３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．
実施例９０
１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
2022500462.tif 000359
【０４１０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．５１ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を加え、即時の発泡が観察された。反応混合物を１時間撹拌し、次に蒸発させ、トルエンと共沸させて過剰の塩化オキサリルを除去した。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．９９ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次にＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、ＰＴＦＥフィルタを通過させることにより乾燥させた。溶媒を除去し、得られた粗残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ  ７５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６８／２７０．
実施例９１
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリブチルスタンニル）ピコリンアミド
2022500462.tif 000360
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
2022500462.tif 000361
【０４１１】
ＮＢＳ（０．４４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、室温のクロロホルム（１００ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミド（４．５１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ下でトリチュエートし、フィルタにかけ、表題化合物（１．８１ｇ、９０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．０／２４６．０．
工程２：３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリブチルスタンニル）ピコリンアミド
2022500462.tif 000362
【０４１２】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（３７１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジチン（０．７７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、密閉管内で１１５℃、マイクロ波照射下で５時間照射した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント  ０〜３％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（３２６ｍｇ、４７％）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．４／４６０．５．
実施例９２
２−（２−（３−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000363
工程１：２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000364
【０４１３】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の２−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル（３５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（イソ−ヘキサン中の溶媒グラジエント０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（６０４ｍｇ、９９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．
工程２：２−（２−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000365
【０４１４】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の２−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル（６０４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（２３４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２２４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、次にセライトを通してフィルタにかけ、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント０〜５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題生成物（２７０ｍｇ、５０％、約８０％純粋）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．
工程３：２−（２−（３−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000366
【０４１５】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（２−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル（３６９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５４５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４２６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で１．５時間加熱し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント０〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３４０ｍｇ、６８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．
実施例９３
１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
2022500462.tif 000367
工程１：１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
2022500462.tif 000368
【０４１６】
０℃のＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）アセトニトリル（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、０．２２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．４８ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、さらに水素化ナトリウム（油中６０％、０．２２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，６．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
2022500462.tif 000369
【０４１７】
ＩＭＳ（０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（２３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１６７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次に水とＥｔＯＡｃに分配した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），１．４２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例９４
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
2022500462.tif 000370
【０４１８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）、続いて１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を、すべての発泡がおさまるまで室温で３０分間撹拌し、次にトルエンで希釈し、共蒸発させた（×２）。得られた油をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ、１．６９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。ＤＣＭ抽出物を、ＰＴＦＥフィルタを通過させることによって単離し、濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９１％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
実施例９５
３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
2022500462.tif 000371
【０４１９】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（４３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（２４０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＤＣＭと飽和炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水相をより多くのＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を疎水性フィルタに通し、真空で蒸発させた。粗残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜８０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（６０２ｍｇ、１００％超）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７６／２７８．
実施例９６
１−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボニトリル
2022500462.tif 000372
【０４２０】
ピペリジン−２−カルボニトリルシュウ酸塩（６６０．ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を水に溶解し、メタノールで希釈した。混合物を、ＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）（メタノールで前洗浄された）を通過することによって塩基性化し、遊離塩基がＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出されたので、カートリッジをメタノールおよび化合物で完全に洗浄した。生成物画分を濃縮して黄色の油を得た。２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（５６５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）と塩化オキサリル（０．５５ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えたところ、すぐに発泡した。すべてのガス発生が止まるまで混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、次に残留物をトルエンで希釈し、蒸発させて過剰の塩化オキサリルを除去した。粗酸塩化物をＤＣＭ（無水、７ｍＬ）に溶解し、ピペリジン−２−カルボニトリル（粗遊離塩基）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＰＴＦＥフィルタを通過させることにより乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５６０ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．
実施例９７
（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
2022500462.tif 000373
【０４２１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１．０５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．５１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＤＭＦを１滴加えた。すべてのガス発生が止まるまで、反応混合物を３０分間撹拌した。溶液をトルエンで希釈し、蒸発させ、真空で乾燥させた。得られた残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）および２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペリジン（６５０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に水で希釈し、ＰＴＦＥフィルタでフィルタにかけ、そして濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次にＥｔ２Ｏから結晶化して、表題化合物（１．４ｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−ピナコール］＋３３２．
実施例９８
２−（２−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル
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工程１：２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000375
【０４２２】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の２−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル（３３６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（７０３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２Ｎ水溶液、５．０４ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、６６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．
工程２：２−（２−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000376
【０４２３】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の２−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４−ピリジル］アセトニトリル（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４４３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３９９ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（約７０％純粋、６０８ｍｇ、１２９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．
実施例９９
Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
2022500462.tif 000377
工程１：メチル２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イソニコチネート
2022500462.tif 000378
【０４２４】
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（１．０１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０１ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（７０４ｍｇ、９１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．０．
工程２：２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イソニコチン酸
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【０４２５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イソニコチネート（７０４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水で希釈し、真空で濃縮した。懸濁液を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化すると、濃い白色の沈殿物が形成された。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより、表題化合物（６３０ｍｇ、９４％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．
工程３：２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）イソニコチンアミド
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【０４２６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イソニコチン酸（６３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、アミノアセトニトリル塩酸塩（３０１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、表題化合物（７０６ｍｇ、９７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．
工程４：Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
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【０４２７】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）イソニコチンアミド（７６０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７３２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（２０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７８０ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（４９４ｍｇ、４９％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）．
実施例１００
３−ブロモ−Ｎ−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
2022500462.tif 000382
工程１：Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
2022500462.tif 000383
【０４２８】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（６７８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン二塩酸塩（６００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５９ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（４８７ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１２／３１４．
工程２：３−ブロモ−Ｎ−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
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【０４２９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（１８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１２２ｍｇ、８１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．２／４７２．２．
実施例１０１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
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【０４３０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ）の溶液、０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で７２時間撹拌した。さらにｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモピロリジン−１−カルボンキシリトール（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（９１ｍｇ、５９％）を白色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋５０３．２／５０５．２．
実施例１０２
６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
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工程１：６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸
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【０４３１】
クロロホルム（８０ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷中で冷却した。臭素（２．１９ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で０．５時間、次に室温で１６時間撹拌した。固体を濾過により単離し、少量のＤＣＭで洗浄し、真空下で４０℃で乾燥させて、表題化合物（１２．２９ｇ）を得た。ＬＣＭＳによる分析では、約８０％純粋の主成分としての目的の生成物に加えて、いくつかの残留出発物質、ジブロモ生成物、および少量のブロモ異性体を示した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋２１６／２１８）．化合物をさらに精製することなく使用した。
工程２：６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2022500462.tif 000388
【０４３２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の工程１からの粗生成物（１０．２８ｇ）の懸濁液に加えて、溶液を得た。ＨＡＴＵ（１８．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２４．０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を冷水浴中で穏やかに冷却しながら加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に１Ｍ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出する３００ｇのシリカ上のクロマトグラフィによって精製して、不純な固体を得た。この物質をクロマトグラフィ（２００ｇのシリカ、０−５０％酢酸エチル／シクロヘキサン）によって再精製して、表題化合物と非臭素化類似体（３．５５ｇ）の１．５：１混合物を得た。ＬＣＭＳ（酸性）：表題化合物（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋２６１．
工程３：６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
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【０４３３】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の工程２の生成物混合物（３．４７ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．７６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）クロリド（ＤＣＭ錯体、１．０９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．８６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ））の混合物をアルゴンでパージし、１００℃で３時間加熱した。冷却した混合物をセライトでフィルタにかけ、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて少量にした。残留物を酢酸エチルおよび水に溶解し、セライトを通して再びフィルタにかけ、相を分離した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、５０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出する２００ｇのシリカ上のクロマトグラフィによって精製して、表題化合物と非臭素化物質（工程２から持ち越した）の２．８：１混合物を得た（２．１２ｇ）。ＬＣＭＳ（酸性）：表題化合物（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋３０９．０．
実施例１０３
６−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
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【０４３４】
表題化合物を、６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドに類似した方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．０．
実施例１０４
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
2022500462.tif 000391
【０４３５】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次にジメチルアミン塩酸塩（１．５１８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間続けた。混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１８９．アミドをＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２．２０７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．８８８ｇ、８７％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６７／２６９．
実施例１０５
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
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【０４３６】
水素化ナトリウム（０．０８２ｇ、油中６０％、２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および塩化トシルク（０．３７５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に１０分かけて加えた。混合物を一晩室温に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．７５９ｇ、９６％）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２１／４２３．
２−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
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工程１：２−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
2022500462.tif 000394
【０４３７】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−７−イル）酢酸（１０９ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１０１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４７６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（１Ｎ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３０〜８５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１５１ｍｇ、１００％超）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２０３．
工程２：２−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
2022500462.tif 000395
【０４３８】
ＮＢＳ（１１１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２６ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３０〜８５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１２３ｍｇ、７０％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８１／２８３．
工程３：２−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
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【０４３９】
水素化ナトリウム（油中６０％、１８．６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１９ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホニルクロリド（８４．５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３０〜８５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１８１ｍｇ、９９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３５／４３７．
実施例１０６
３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
工程１：３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
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【０４４０】
ＮＢＳ（６８９ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−シアノインドール（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少しずつ加えると、すぐに濃い紫色になった。混合物を１時間撹拌し、次にＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＤＣＭでトリチュエートし、フィルタにかけて、標題化合物（５３５ｍｇ、６８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２１９．０／２２１．０．
工程２：３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
2022500462.tif 000398
【０４４１】
水素化ナトリウム（油中６０％、１１６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を０℃の３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（５３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を５分間撹拌し、次に４−トルエンスルホニルクロリド（５０７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。冷却した混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、フィルタにかけ、表題化合物（９０８ｍｇ、１００％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０７
３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
2022500462.tif 000399
【０４４２】
０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、９９９ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．０９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（約２０：１）で粉砕して、表題生成物（２．３６ｇ、６０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０８
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
2022500462.tif 000400
【０４４３】
ＤＣＭ（８．５ｍＬ）中の３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３３５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（２０８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（６９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、２４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ入れ、個の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、５９％収率）を白色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．２．
実施例１０９
（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
2022500462.tif 000401
工程１：５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール
2022500462.tif 000402
【０４４４】
水素化ナトリウム（６０％油、２９４ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に４−トルエンスルホニルクロリド（１．２８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。冷却した混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０−３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、得られた残留物をＥｔ２Ｏでトリチュエートして、表題化合物（１．４８ｇ、７６％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．０．
工程２：イミノ（メチル）（１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）−λ６−スルファノン
2022500462.tif 000403
【０４４５】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（４０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、カルバミン酸アンモニウム（１９７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物（２２０ｍｇ、１００％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．１．
工程３：（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
2022500462.tif 000404
【０４４６】
臭化銅（ＩＩ）（４６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のイミノ（メチル）（１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）−λ６−スルファノン（２３７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、５０℃で１８時間撹拌した。さらに臭化銅（ＩＩ）（４６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間加熱を続けた。反応混合物を２Ｎ  ＭｅＯＨ．ＮＨ  ３（１５ｍＬ）でクエンチし、得られた青色の沈殿物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１０６ｍｇ、３６％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．０／４２９．０．
実施例１１０
３−ブロモ−５−シクロプロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール
2022500462.tif 000405
工程１：３−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール
2022500462.tif 000406
【０４４７】
ＮＢＳ（６２３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＮａＯＨ溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（６８５ｍｇ、９１％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．２／２３６．２．
工程２：３−ブロモ−５−シクロプロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール
2022500462.tif 000407
【０４４８】
水素化ナトリウム（油中６０％、１３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、０ｏＣのＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（６８５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に４−トルエンスルホニルクロリド（６０８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を０ｏＣで加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。冷却した混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（９１４ｍｇ、８１％）を琥珀色のガラスとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋検出されず。
２−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトニトリル
2022500462.tif 000408
【０４４９】
ＮＢＳ（２５１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で０．２５時間撹拌し、次に水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１２３ｍｇ、４１％）を鈍黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−２３２．９／２３４．９．
実施例１１１
３−ブロモ−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドールおよび２−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
2022500462.tif 000409
工程１：３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボヒドラジド
2022500462.tif 000410
【０４５０】
３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５８３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ水和物（４６６．１４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その間に固体を溶解させた。ヒドラジン水和物（２５ｍＬ、２５．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を水（約１００ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過により収集し、真空中で４０℃で一晩乾燥させて、表題生成物（８９１ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４０８／４１０．
工程２：（Ｅ）−Ｎ’−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムヒドラゾンアミド
2022500462.tif 000411
【０４５１】
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボヒドラジド（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３３ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分間加熱還流し、その間に固形物が溶解した。反応混合物を真空で濃縮して、生成物を灰白色の固体として得た。（５６７ｍｇ、１００％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８５（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
工程３：３−ブロモ−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドールおよび２−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
2022500462.tif 000412
【０４５２】
（Ｅ）−Ｎ’−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムヒドラゾンアミド（１．６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ、１７．４ｍＬ、３４．７７ｍｍｏｌ）を酢酸（１６ｍＬ）に溶解し、６５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント  ０〜６％ＭｅＯＨ）によって精製して、２−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（３７８ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４１８／４２０．不純な画分をシリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ）によって再精製して、３−ブロモ−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（３１７ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３１／４３３．
実施例１１２
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000413
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000414
【０４５３】
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ヨードインドール−１−カルボキシレート（２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．２４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃から室温で４８時間かけて撹拌し、次に水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１．３１ｇ、５３％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000415
【０４５４】
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ヨードインドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈピラゾール（３２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５８２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次に再精製して（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜４％ＭｅＯＨ）、表題化合物（１８６ｍｇ、４１％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７６／３７８．
実施例１１３
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000416
工程１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
2022500462.tif 000417
【０４５５】
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２２５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＡ（１３．５ｍＬ）、シアン化亜鉛（０．２９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下で１４５℃で３時間加熱した。次に、冷却した反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１、次いでＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）に通して、表題化合物（２１８ｍｇ、約１００％）を黄色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１４４．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000418
【０４５６】
ＭｅＣＮ（６．５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アセトニトリル（２１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、４４．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋１８８．１．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000419
【０４５７】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（２９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を真空で除去した。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５３．５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を含む氷に注いだ。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１４８ｍｇ、６８．３％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ）．
実施例１１４
１−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピペリジン−２−オン
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工程１：５−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）ペンタンアミド
2022500462.tif 000421
【０４５８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−ブロモペンタノイルクロリド（０．９０６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−７−アミン（０．５０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に１５分かけて加えた。混合物を１時間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．０ｇ、９０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９５／２９７．
工程２：１−（１Ｈ−インドール−７−イル）ピペリジン−２−オン
2022500462.tif 000422
【０４５９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）ペンタンアミド（０．９０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．６７９ｇ、９４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２１５．
工程３：１−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）ピペリジン−２−オン
2022500462.tif 000423
【０４６０】
１−（１Ｈ−インドール−７−イル）ピペリジン−２−オン（０．６７６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（０．５６２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、次に水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜８％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．９１ｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９３／２９５．
工程４：１−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピペリジン−２−オン
2022500462.tif 000424
【０４６１】
水素化ナトリウム（油中６０％、０．０７５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）ピペリジン−２−オン（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および塩化トシルク（０．３４１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に５分かけて加えた。混合物を一晩室温に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．６８１ｇ、８９％）を淡褐色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４７／４４９．
実施例１１５
４−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）モルホリン−３−オン
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工程１：２−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド
2022500462.tif 000426
【０４６２】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−７−アミン（０．１０ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）および（２−クロロエトキシ）酢酸（０．１１５ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２４ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５７５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（０．１８ｇ、９４％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５３／２５５．
工程２：４−（１Ｈ−インドール−７−イル）モルホリン−３−オン
2022500462.tif 000427
【０４６３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド（０．１７７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）５分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．１４４ｇ、９５％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２１７．
工程３：４−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）モルホリン−３−オン
2022500462.tif 000428
【０４６４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−インドール−７−イル）モルホリン−３−オン（０．１４４ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液、およびＮＢＳ（０．１１８ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．１８ｇ、９２％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９５／２９７．
工程４：４−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）モルホリン−３−オン
2022500462.tif 000429
【０４６５】
水素化ナトリウム（油中６０％、２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）モルホリン−３−オン（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および塩化トシルク（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に５分かけて加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５０〜９０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１９３ｍｇ、７０％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４９／４５１．
実施例１１６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000430
工程１：２−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド
2022500462.tif 000431
【０４６６】
ＴＨＦ（９ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−７−アミン（０．２０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１６ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の臭化ブロモアセチル（０．１４５ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（０．２３７ｇ、６２％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５３／２５５．
工程２：２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド
2022500462.tif 000432
【０４６７】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド（０．２３７ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．２０ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４５分間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させて、表題化合物（０．２０４ｇ、９３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．
工程３：１−（１Ｈ−−インドール−７−イル）ピペラジン−２−オン
2022500462.tif 000433
【０４６８】
トリブチルホスフィンを、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド（０．２０４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボネート（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。さらに３０分後、反応混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、次にジオキサン中のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｍ、０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間、次に室温で３０分間撹拌し、次に蒸発乾固させた。残留物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｃ１８シリカでのクロマトグラフィ（０．０２５Ｍ水溶液中の溶媒グラジエント１〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製した。残留物をＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出する）。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１４％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（０．１３４ｇ、７１％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２１６．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000434
【０４６９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１４９ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−７−イル）ピペラジン−２−オン（０．１３４ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）の溶液に３分かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０１５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をさらに加え、撹拌を１５分間続けた。混合物をシクロヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、シリカでの精製クロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（０．１７ｇ、８７％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000435
【０４７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（０．１６９ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（０．０９５ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．１８５ｇ、８８％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４１６／４１８．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000436
【０４７１】
水素化ナトリウム（油中６０％、２１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（０．１８５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および塩化トシルク（０．０９４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。混合を室温で５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．１９ｇ、７４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５７０／５７２．
実施例１１７
１−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
工程１：２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド
2022500462.tif 000437
【０４７２】
２−（メチルアミノ）エタノール（０．６９ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド（６１７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を６０ｏＣで２０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）でトリチュエートし、フィルタにかけ、表題化合物（４３０ｍｇ、７１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．１．
工程２：１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
2022500462.tif 000438
【０４７３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボネート（３９７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、０℃のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド（４２６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．４３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に５分かけて少しずつ加えた。氷浴を取り除き、均一な混合物を１時間かけて室温まで温め、無色の固体を沈殿させた。この混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）でトリチュエート、フィルタにかけ、表題化合物（２５３ｍｇ、６４％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．１．
工程３：１−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
2022500462.tif 000439
【０４７４】
ＮＢＳ（２２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチル−ピペラジン−２−オン（２８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、６４％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．０／３１０．０．
工程４：１−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
2022500462.tif 000440
【０４７５】
水素化ナトリウム（６０％油、３９ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を０℃の１−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチル−ピペラジン−２−オン（２５０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を５分間撹拌し、次にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。冷却した混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（３５５ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．１／４６４．０．
実施例１１８
１−（３−ブロモ−５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
2022500462.tif 000441
工程１：２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド
2022500462.tif 000442
【０４７６】
臭化ブロモアセチル（０．６３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−アミン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１．２１ｇ、７０％）を淡黄色の固体（１．２５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８６．８／２８８．８．
工程２：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）アセトアミド
2022500462.tif 000443
【０４７７】
２−（メチルアミノ）エタノール（１．１８ｍＬ、１４．７３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド（１．２１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を２２℃で２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕し、フィルタにかけ、表題化合物（１．１４７ｇ、９６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８１．９／２８３．９．
工程３：１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
2022500462.tif 000444
【０４７８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．９２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、０℃のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］アセトアミド（１．１２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．９９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。氷浴を取り除き、均一な混合物を１時間かけて室温まで温め、無色の固体を沈殿させた。この混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）でトリチュエート、フィルタにかけ、表題化合物（８８０ｍｇ、８３％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．９／２６５．９．
工程４：１−（３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
2022500462.tif 000445
【０４７９】
ＮＢＳ（３１９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチル−ピペラジン−２−オン（４３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次にシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製して、表題化合物（３４８ｍｇ、６２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．９／３４５．９．
工程５：１−（３−ブロモ−５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
2022500462.tif 000446
【０４８０】
水素化ナトリウム（油中６０％、３７ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を、０℃の１−（３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−メチル−ピペラジン−２−オン（２６５ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を５分間撹拌し、次に４−トルエンスルホニルクロリド（１６２ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。冷却した混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（３７７ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．０／５００．０．
実施例１１９
３−ブロモ−７−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
2022500462.tif 000447
工程１：７−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
2022500462.tif 000448
【０４８１】
トリメチルホスフィン（トルエン中１Ｎ、１３ｍＬ、１２．６２ｍｍｏｌ）を、室温［３０℃までわずかに発熱−冷却が必要］のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ブタ−２−エンジニトリル（１．０３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を５時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解した。次に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．３ｍＬ、２６．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０  ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（９７０ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１５８．１．
工程２：２−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド
2022500462.tif 000449
【０４８２】
臭化ブロモアセチル（０．６４ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の７−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（９６５ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて滴下して加えた。氷浴を除去し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（９５３ｍｇ、５６％）を淡黄色の固体（１．２５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．０／２７７．９．
工程３：Ｎ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）アセトアミド
2022500462.tif 000450
【０４８３】
２−（メチルアミノ）エタノール（０．９６ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド（９５３ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）下でトリチュエートし、フィルタにかけ、表題化合物（８０９ｍｇ、８７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．２．
工程４：７−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
2022500462.tif 000451
【０４８４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７４４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、０℃のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のＮ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］アセトアミド（８００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．８１ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に５分かけて加えた。氷浴を取り除き、均一な混合物を１時間かけて室温まで温め、次に真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（７２５ｍｇ、９７％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．２．
工程５：３−ブロモ−７−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
2022500462.tif 000452
【０４８５】
ＮＢＳ（５５８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（７２５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ下でトリチュエートし、フィルタにかけ、表題化合物（５１２ｍｇ、５４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．０／３３５．０．
工程６：３−ブロモ−７−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
2022500462.tif 000453
【０４８６】
水素化ナトリウム（油中６０％、７４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−７−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（５１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次に４−トルエンスルホニルクロリド（３２２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ下でトリチュエートし、フィルタにかけ、表題化合物（５５５ｍｇ、７４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４８７．０／４８９．０．
実施例１２０
Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド
2022500462.tif 000454
工程１：Ｎ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド
2022500462.tif 000455
【０４８７】
塩化アセチル（０．１１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）とＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２０７ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１９８．１．
工程２：Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミドおよびＮ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
2022500462.tif 000456
【０４８８】
ヨードメタン（０．０６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド（１９８ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−インドール−７−イル）アセトアミド（４０．３ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２１４．３．さらなる画分により、Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（１０８ｍｇ、４８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２２８．２．
工程３：Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）アセトアミド
2022500462.tif 000457
【０４８９】
ＮＢＳ（３７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−シアノ−１−メチル−インドール−７−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。激しく撹拌した混合物に水（約５ｍＬ）を加えると、沈殿物が形成された。濾過で精製し、表題化合物（５４ｍｇ、９８％）が無色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．０／２９４．０．
実施例１２１
Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（３−ブロモ−５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
2022500462.tif 000458
工程１：Ｎ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミド
2022500462.tif 000459
【０４９０】
メタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌を続けた。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけ、表題化合物（１６３ｍｇ、５４％）を淡黄色の固体として得た。濾液を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物の第２の回収物（１１７ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．０．
工程２：Ｎ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
2022500462.tif 000460
【０４９１】
ヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタンスルホンアミド（１６３ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２×１５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）下で粉砕し、フィルタにかけ、無色の固体としてＮ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの混合物を得た（５７ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−２４８．０および［Ｍ−Ｈ］−２３４．０．
工程３：Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（３−ブロモ−５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
2022500462.tif 000461
【０４９２】
ＮＢＳ（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドとＮ−（３−ブロモ−５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの混合物（１５０ｍｇ、９２％）を得た  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−３２５．９／３２７．９および［Ｍ−Ｈ］−３３９．９／３４２．１．
実施例１２２
６−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
2022500462.tif 000462
【０４９３】
ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）中の６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３９６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および水（８０μＬ）中のヨウ化カリウム（２６１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を含む氷上に注いだ。沈殿物を集め、水で洗浄し、次にトルエンと共蒸発させて、表題化合物（４２１ｎｇ、９１％）を褐色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−２８５．０．
実施例１２３
５−ブロモ−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インドール
2022500462.tif 000463
【０４９４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２４２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）中のヨウ化カリウム（１５９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を含む氷上に注いだ。沈殿物を集め、水で洗浄し、次にトルエンと共蒸発させて、表題化合物（３２０ｍｇ、１００％）を褐色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２４
ｔｅｒｔ−ブチル５’−（５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000464
【０４９５】
水（０．５ｍＬ）中の（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）ボロン酸（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロメタン（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とのジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、炭酸セシウム（１Ｎ水溶液、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インドール（９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の脱気混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．２／４５６．１．
実施例１２５
５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000465
工程１：５’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000466
【０４９６】
−３０℃のＴＨＦ中（２００ｍＬ）の５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１４．２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、８０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を３５分かけて滴下して加えた。反応混合物を−３０℃で１０分間撹拌し、次に０℃まで温め、１，２−ジブロモエタン（１２．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで温め、次に１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏでトリチュエートし、フィルタにかけ、真空で乾燥させて、表題化合物（４．５４ｇ、３６％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，２Ｈ）．
工程２：５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000467
【０４９７】
０℃のＤＣＭ（９０ｍＬ）中の５’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（４．３４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｎ、９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、次に０℃に冷却した。水（３０ｍＬ）を混合物に滴下して加え、続いてＥｔＯＡｃおよび固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物を次にフィルタにかけ、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント１〜４％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２．９４ｇ、７２％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２６
ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000468
【０４９８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１．６３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃に１．５時間加熱し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．１６ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．０７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２７
（１ＲＳ、２ＲＳ）−５’−クロロ−２−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000469
工程１：３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン
2022500462.tif 000470
【０４９９】
２−プロパノール（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ブロモ−５−クロロピリジン（５．７４ｇ；２７  ２８ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（７．１ｍＬ、５４．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、４３．９２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１５０℃で１時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（８％；１５０ｍＬ）に分配した。有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ペンタン中の溶媒グラジエント０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（８．８５ｇ、９９％）を無色の油として得、これは静置すると固化した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．０／３３０．９．
工程２：Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
2022500462.tif 000471
【０５００】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の臭化オキサリル（０．２８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（０．２９２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．２５時間撹拌し、次にＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（３５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＤＣＭおよび水で希釈した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（０．４９ｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋４３１／４３３．
工程３：（１ＲＳ、２ＲＳ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび（１ＲＳ，２ＳＲ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000472
【０５０１】
トルエン（０．７ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、リン酸銀（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の脱気混合物を密閉管内で３．５時間１３０℃で加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、透明な油として（１ＲＳ、２ＲＳ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６０ｍｇ、６４％）、および透明な油として（１ＲＳ，２ＳＲ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．１．
工程４：（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−クロロ−２−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000473
【０５０２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（４７０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド錯体（０．２７１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をＴＦＡ（３ｍＬ）および水（１滴）に溶解し、反応混合物を密封バイアル内で８０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２３６ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．２．
実施例１２８
（１ＲＳ，２ＳＲ）−５’−クロロ−２−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000474
【０５０３】
（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−クロロ−２−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（上記の工程４）について記載したのと同様の方法で、（１ＲＳ，２ＳＲ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンから開始して、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．２．
実施例１２９
５’−ブロモ−２，２−ジメチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000475
工程１：３−（プロパン−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【０５０４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）の混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をトルエンで共沸させた。残留物を高真空下で乾燥させて、表題化合物（１．３ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１７５．１．
工程２：２，２−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000476
【０５０５】
水素化ナトリウム（油中６０％、３８８ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。３−（プロパン−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ  ３）によって精製して、表題化合物（１．１７ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１８９．１．
工程３：５’−ブロモ−２，２−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000477
【０５０６】
ＮＢＳ（１．１１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１９ｍＬ）中の２，２−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１．１７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で６４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水（２００ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１．１８ｇ、７１％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６７．０／２６９．０．
工程４：５’−ブロモ−２，２−ジメチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000478
【０５０７】
ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｎ；２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、０℃の乾燥ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中の５’−ブロモ−２，２−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下しして加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次にロシェル塩水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出。有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント０〜２０％ＤＣＭ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（３２ｍｇ、２３％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．１／２５５．０．
実施例１３０
５’−クロロ−２’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
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工程１：２−（５−クロロ−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オール
2022500462.tif 000480
【０５０８】
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の５−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（３．１１ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）、４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−１−オール（７．７２ｍＬ、３６．７９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５２０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で１８時間。冷却した反応混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３．３５ｇ、８８％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．１．
工程２：２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オール
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【０５０９】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ））中の２−（５−クロロ−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オール（３．３５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．５４ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．２．
工程３：３−（２−ブロモエチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
2022500462.tif 000482
【０５１０】
０℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オール（１．１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．６２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（２．０４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．２５ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５９．２／２６１．２．
工程４：５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
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【０５１１】
ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）中の３−（２−ブロモエチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９４２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン−ポリマー結合（１．８８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次にセライトでフィルタにかけ、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１：１）で洗浄し、濃縮した。残留物を真空で乾燥して、表題化合物（６７８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋１９７．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ）．
工程５：５’−クロロ−２’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
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【０５１２】
あらかじめ４Åモレキュラーシーブと共に１６時間撹拌したトルエン（１０ｍＬ）中の５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（４７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化第一銅（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｎ、４．４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を連続して滴下して加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次に０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２５９ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．
実施例１３１
（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）ボロン酸
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【０５１３】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６８３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体の脱気混合物を密閉チューブ内で８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を、セライトのパッドを通じてフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＣ１８カートリッジでのクロマトグラフィ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中の溶媒グラジエント５〜８０％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（４３８ｍｇ、９８％）を白色のふわふわした固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９１．１．
実施例１３２
（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オールおよび（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール
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工程１：５’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’、４（１’Ｈ）−ジオン
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【０５１４】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（０．４０８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。室温で１０分間撹拌した後、混合物を４５℃に加熱し、アクリル酸メチル（０．５３５ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。撹拌を４５℃で１時間続け、次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６６６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を４５℃で３０分かけて少しずつ加えた。次に、混合物を１００℃で２０分間加熱し、次に２０℃に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を８５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．２５２ｇ、４５％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９５／２９７．
工程２：（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オールおよび（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール
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【０５１５】
ＤＣＭ中の５’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’、４（１’Ｈ）−ジオン（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液（３ｍＬ）にＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｍ、５．９３ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。混合物を氷浴中で２０分間、次に室温で３時間撹拌した。さらにＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌を続けた。反応混合物を氷浴で冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下して加えた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液、次に水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の５０〜１００％ＭｅＯＡｃ、次にＭｅＯＡｃ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール（０．０５５４ｇ、２３％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８３／２８５．その後の画分は、白色固体として（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール（０．０８２１ｇ、３４％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８３／２８５．
実施例１３３
５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
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工程１：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000490
【０５１６】
水素化ナトリウム（油中６０％、０．０６１７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（０．２６５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および１，５−ジブロモペンタン（０．１１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に５分かけて加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次に水で飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．１８６ｇ、５９％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−５７］＋３８７／３８９／３９１．
工程２：５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
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【０５１７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（０．１８６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次にトルエンを加えて蒸発させた（２×）。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２Ｎ  ＮＨ３に溶解し、濃ＮＨ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．０９２７ｇ、７０％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１５／３１５／３１９．
工程３：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000492
【０５１８】
ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｍ、２．９４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２’（１’Ｈ）−オン（０．１１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に１５分かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に氷浴で冷却した。水（０．１１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を連続して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、セライトおよびＮａ２ＳＯ４を加えた。撹拌を３０分間続けた。溶液をセライトでフィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．０６９７ｇ、６３％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０１／３０３／３０５．
実施例１３４
５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボン酸
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−クロロ−３，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
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【０５１９】
オゾンを、−７８℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（３．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に１．５時間通した。空気、次に窒素を溶液に通した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間かけて少しずつ加えた。さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えたとき、反応混合物を−１５℃に温めた。さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えたとき、室温まで加温を続けた。撹拌を室温でさらに３０分間続けた。反応混合物を氷浴および飽和水溶液で冷却し、飽和炭酸ナトリウム（５５ｍＬの水に５０ｇ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。残留懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．７５４ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋３６５／３６７／３６９．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−クロロ−３，３−ビス（２−ヨードエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
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【０５２０】
メタンスルホニルクロリド（１．１１ｍＬ、１４．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−クロロ−３，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２．７５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１８ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）の氷冷した混合物に１５分かけて加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、水および炭酸水素ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および蒸発させて、無色の泡として粗ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−クロロ−３，３−ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（４．０２ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋５９９／６０１／６０３．これをアセトン（６５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（４．８９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間、還流下で加熱した。冷却した反応混合物をフィルタにかけ、固体をアセトンで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭに取り、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（４．１６ｇ、９９％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋６６３／６６５／６６７．
工程３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−４−シアノスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’、４（２’Ｈ）−ジカルボキシレート
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【０５２１】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−クロロ−３，３−ビス（２−ヨードエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１．５４４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（０．４０７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（油中６０％、０．２１１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に注いだ。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．０５４ｇ、８３％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋５４８／５５０／５５２．
工程４：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボン酸
2022500462.tif 000497
【０５２２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−４−シアノスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’、４（２’Ｈ）−ジカルボキシレート（０．９７４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｍ水溶液、１４ｍＬ）の混合物をホットプレート上で１００℃で２０分間撹拌し、次にマイクロ波照射下で１５０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ、残留物をＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ中５％ＮＨ３、１Ｎ  ＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）上で、異性体の混合物として表題化合物（０．６３９ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４５／３４７／３４９．
実施例１３５
（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキサミドおよび（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキサミド
2022500462.tif 000498
【０５２３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボン酸（０．２９１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（０．０９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（０．４８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水性炭酸水素ナトリウムに分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２−２０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製して、無色の固体として（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキサミド（０．１０ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４４／３４６／３４８．その後の画分は、無色の固体として（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキサミド（０．１７ｇ、５９％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４４／３４６／３４８．
実施例１３６
（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボニトリル
2022500462.tif 000499
【０５２４】
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。得られた溶液を３０分かけて５℃に温め、次にＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。ＭｅＯＨ．ＮＨ３（５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次に蒸発乾固させた。粗残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント１〜４％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製して、標題化合物（０．０８６ｇ、９１％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２６／３２８／３３０．
実施例１３７
（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボニトリル
2022500462.tif 000500
【０５２５】
表題化合物を、（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボニトリルについて記載されるものと類似の方法で、（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキサミドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２６／３２８／３３０．
実施例１３８
（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボニトリルおよび（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボニトリル
2022500462.tif 000501
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−シアノスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000502
【０５２６】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、１３．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと１０％クエン酸水溶液に分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（０．１１７ｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋４４８／４５０／４５２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−シアノ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−シアノ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000503
【０５２７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−シアノスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（０．０８０５ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０３５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次に水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物（０．０５８ｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋４６２／４６４／４６６．
工程３：（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボニトリルおよび（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボニトリル
2022500462.tif 000504
【０５２８】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−シアノ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−シアノ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（０．０５８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にさらにＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。さらに１．５時間撹拌を続けた。トルエンを加え、混合物を蒸発させた（２×）。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジで精製した（ＭｅＯＨ、次に１Ｎ  ＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の固体として（１ｒ、４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン）−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボニトリル（０．０２２８ｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４０／３４２／３４４．その後の画分は、無色の固体として（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボニトリル（０．０１２４ｇ、２８％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４０／３４２／３４４．
実施例１３９
メチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレートおよびメチル（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレート
2022500462.tif 000505
【０５２９】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボン酸（０．１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。次に、混合物をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ｉ−ＰｒＯＡｃ）により精製した。初期の画分は主にメチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレート（０．０７ｇ、５４％）を含んでいた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋３５９／３６１／３６３．その後の画分は主にメチル（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレートを含んでいた（０．０６１ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋３５９／３６１／３６３．
実施例１４０
（（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）メタノールおよび（（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）メタノール
2022500462.tif 000506
【０５３０】
ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｍ、０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレートおよびメチル（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレート（０．０６５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水（０．０２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．０２ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）で連続的に処理した。混合物を１時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈した。セライトおよびＮａ２ＳＯ４を加え、さらに１時間撹拌を続けた。濾過および蒸発後、残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ジエチルエーテル中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。初期の画分は（（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）メタノール（０．０３ｇ、５０％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋３３１／３３３／３３５．その後の画分はメチル（（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）メタノール（０．０２１ｇ、３５％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋３３１／３３３／３３５．
実施例１４１
１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’、４（２’Ｈ）−ジカルボキシレートおよび１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’、４（２’Ｈ）−ジカルボキシレート
2022500462.tif 000507
【０５３１】
水素化ナトリウム（油中６０％、５３．１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレートおよびメチル（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレート（０．３１９ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９６７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物（０．３８ｇ、９３％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋４０３／４０５／４０７．
実施例１４２
メチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレートおよび２−（（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）プロパン−２−オール
2022500462.tif 000508
【０５３２】
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中の１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’、４（２’Ｈ）−ジカルボキシレートおよび１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’、４（２’Ｈ）−ジカルボキシレート（０．０９２７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、０．５４ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に１時間かけて０℃に温めた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ジエチルエーテル中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。初期の画分はメチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレート（０．０３０８ｇ、４２％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５９／３６１／３６３．その後の画分は２−（（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）プロパン−２−オール（０．０２５３ｇ、３５％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５９／３６１／３６３．
実施例１４３
２−（（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）プロパン−２−オール
2022500462.tif 000509
【０５３３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレート（０．０５４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にさらに塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ジエチルエーテル中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０３６ｇ、６７％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５９／３６１／３６３．
実施例１４４
メチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレート
2022500462.tif 000510
工程１：１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’、４（２’Ｈ）−ジカルボキシレート
2022500462.tif 000511
【０５３４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’，４（２’Ｈ）−ジカルボキシレートおよび１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’、４（２’Ｈ）−ジカルボキシレート（０．１４５ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１３７ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に３０分かけて０℃に温めた。０℃で３０分間撹拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０６２６ｇ、４２％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋４９５／４９７／４９９．
工程２：メチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレート
2022500462.tif 000512
【０５３５】
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’、４（２’Ｈ）−ジカルボキシレート（０．０８６４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。トルエンを加えて蒸発させた（２×）。残留物をＳＣＸ−２カートリッジで精製した（ＭｅＯＨ、次に１Ｎ  ＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．０５５５ｇ、８１％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７３／３７５／３７７．
実施例１４５
（（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）メタノール
2022500462.tif 000513
【０５３６】
ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｍ、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のメチル（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボキシレート（０．０５５５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水（０．０１８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．０１８ｍＬ）および水（０．０４５ｍＬ）で連続的に処理し、１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。セライトおよびＮａ２ＳＯ４を加え、３０分間撹拌を続けた。混合物を次にフィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．０３７２ｇ、７２％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４５／３４７／３４９．
実施例１４６
５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’、４（１’Ｈ）−ジオン
2022500462.tif 000514
工程１：ジメチル３，３’−（５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３−ジイル）ジプロピオネート
2022500462.tif 000515
【０５３７】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。室温で１０分間撹拌した後、混合物を４５℃に加熱し、アクリル酸メチル（１．４８ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し手加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．５６ｇ、８８％）をピンク色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋５７１／５７３／５７５．
工程２：ジメチル３，３’−（５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３−ジイル）ジプロピオネート
2022500462.tif 000516
【０５３８】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のジメチル３，３’−（５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３−ジイル）ジプロピオネート（２．５６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にトルエンを加えて蒸発させた（２×）。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、ＭｅＯＨ．ＮＨ３（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃ＮＨ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。撹拌を時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント３０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、７７％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋４４１／４４３／４４５．
工程３：５’−ブロモ−４’−クロロ−２’、４−ジオキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸メチル
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【０５３９】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中２Ｍ、４．４５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中のジメチル３，３’−（５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３−ジイル）ジプロピオネート（１．２１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に２０分かけて加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次にＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント１〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．９４３ｇ、７７％）を薄茶色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８７／３８９／３９１．
工程４：５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン
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【０５４０】
５’−ブロモ−４’−クロロ−２’、４−ジオキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸メチル（１．０１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（３Ｎ水溶液、５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により混合物を中和した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント１〜５％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（０．６５５ｇ、７６％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２９／３３１／３３３．
（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オールおよび（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール
2022500462.tif 000519
【０５４１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’、４（１’Ｈ）−ジオン（０．６５１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｍ、１９．８ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に氷浴で冷却した。水（０．８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を連続して加えた。混合物を、室温で１５分間撹拌した。セライトおよびＮａ２ＳＯ４を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した後、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜５％ＭｅＯＨを含むＭｅＯＡｃ）によって精製して、（１ｒ、４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’、２を得た。’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール（０．１０２ｇ、１６％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１７／３１９／３２１．その後の画分は、（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール（０．２１３ｇ、３４％）無色の泡として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１７／３１９／３２１．
実施例１４７
（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イルメタンスルホネート
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工程１：（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イルベンゾエート
2022500462.tif 000521
【０５４２】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール（０．１４８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．０８５４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１８３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（トルエン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、トリフェニルホスフィンオキシド（０．３９１ｇ、定量的であると仮定）で汚染された表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２１／４２３／４２５．
工程２：（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル安息香酸塩
2022500462.tif 000522
【０５４３】
水素化ナトリウム（油中６０％、２２．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の不純な（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イルベンゾエート（０．４６ｍｍｏｌと仮定）、４−メトキシベンジルクロリド（０．０８２ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に水素化ナトリウム（油中６０％、２２．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（０．０８２ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間撹拌を続けた。反応混合物を水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（トルエン中の溶媒グラジエント５〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．１５１ｇ、２工程で６０％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５４１／５４３／５４５．
工程３：（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール
2022500462.tif 000523
【０５４４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イルベンゾエート（０．１５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、撹拌を６．５時間続けた。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムとＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た（０．０８６５ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３７／４３９／４４１．
工程４：（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イルメタンスルホネート
2022500462.tif 000524
【０５４５】
メタンスルホニルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール（０．０８６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に２分かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をより多いＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．１０ｇ、９８％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１５／５１７／５１９．
実施例１４８
（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール
2022500462.tif 000525
工程１：（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000526
【０５４６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’、４（１’Ｈ）−ジオン（０．１１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２−１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（０．０３１９ｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４５／３４７／３４９．その後の画分は（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（０．０５４３ｇ、４５％）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−３４３／３４５／３４７．
工程２：（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール
2022500462.tif 000527
【０５４７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（０．０３１９ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液にＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１．０Ｍ  ０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物を氷浴中で１０分間、次に室温で１６時間撹拌した。さらにＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｍ、０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌し、次に氷浴で冷却した。水（０．０５２ｍＬ）を注意深く加えた後、１５％ＮａＯＨ（０．０５２ｍＬ）および水（０．１３ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌を行った。セライトとＮａ２ＳＯ４を加え、混合物をさらに３０分間撹拌し、次にフィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜６％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．０１５７ｇ、５１％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３１／３３３／３３５．
実施例１４９
（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール
2022500462.tif 000528
【０５４８】
表題化合物（０．０２２３ｇ、４３％）を、（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オールについて記載されるものと類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３１／３３３／３３５．
実施例１５０
（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000529
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−４−（メチルスルホニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’，４（２’Ｈ）−ジカルボキシレート
2022500462.tif 000530
【０５４９】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−クロロ−３，３−ビス（２−ヨードエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．２６８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（０．１４４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルスルホニル）アセテート（０．０９７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で６．５時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよび水に注いだ。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、異性体の混合物として表題化合物を無色の固体として得た（０．２３８ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋６０１／６０３／６０５．
工程２：５’−ブロモ−４’−クロロ−４−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボン酸
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【０５５０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−４−（メチルスルホニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’、４（２’Ｈ）−ジカルボキシレート（０．２３８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、次に蒸発させ、ＭｅＣＮ中の残留物を２ｇのＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＣＮで洗浄した。ＭｅＣＮ中の１０％濃縮ＮＨ３水溶液を通過させ、１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。蒸発により、白色の固体として異性体の混合物として表題化合物が得られた（０．１０ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２３／４２５／４２７．
工程３：（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000532
【０５５１】
５’−ブロモ−４’−クロロ−４−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−カルボン酸（０．１０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．２ｍＬ）、水（１．１ｍＬ）および飽和ブライン（１．１ｍＬ）の混合物を１６時間還流し（１３０℃の浴）、次にＥｔＯＡｃおよび水に注いだ。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント３〜１５％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た（０．０２９４ｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７９／３８１／３８３．
実施例１５１
５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−オンおよび５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６−オン
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工程１：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オンオキシム
2022500462.tif 000534
【０５５２】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７３ｍｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］スピロ［２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３’−シクロペンタン］−１’−オン（５３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に取り、水（２×１００ｍＬ）、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固して、表題化合物（５４８ｍｇ、１００％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．０／４４０．０．
工程２：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オンＯ−トシルオキシム
2022500462.tif 000535
【０５５３】
４−トルエンスルホニルクロリド（４７８．４２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オンオキシム（５４８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６３３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３８７ｍｇ、５２％）を無色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５９０．０／５９３．９．
工程３：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−オンおよび５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６−オン
2022500462.tif 000536
【０５５４】
水（７ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３２６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、アセトン（７ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オンＯ−トシルオキシム（３８２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を激しく撹拌し、７０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（２３２ｍｇ、８２％）を褐色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．９／４３９．９．
工程４：５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−オンおよび５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６−オン
2022500462.tif 000537
【０５５５】
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−オンおよび５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６−オン（２３２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉チューブ内で７５℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を真空で乾燥させ、残留物をＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた褐色ガムをシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（６７ｍｇ、４０％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．９／３１９．８．
実施例１５２
（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オールおよび（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール
2022500462.tif 000538
工程１：ジメチル３，３’−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３−ジイル）ジプロピオネート
2022500462.tif 000539
【０５５６】
表題化合物を、ジメチル３，３’−（５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３−ジイル）ジプロピオネートの調製について記載されたものと類似の方法によって調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋５６７／５６９．
工程２：３，３’−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３−ジイル）ジプロピオネート
2022500462.tif 000540
【０５５７】
表題化合物を、ジメチル３，３’−（５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３−ジイル）ジプロピオネートの調製について記載されたものと類似の方法によって調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋４３７／４３９．
工程３：５’−ブロモ−４’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’、４（１’Ｈ）−ジオン
2022500462.tif 000541
【０５５８】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６１４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のジメチル３，３’−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，３−ジイル）ジプロピオネート（０．７３３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に８０℃まで１０分間加熱した。室温に再冷却した後、水（１５ｍＬ）を加え、混合物を８５℃で３０分間撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．０６２ｇ、１１％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２５／３２７．
工程４：（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オールおよび（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール
2022500462.tif 000542
【０５５９】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’、４（１’Ｈ）−ジオン（０．２８２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）にＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｎ、８．６７ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。氷浴で冷却した後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下して加えた。混合物をＤＣＭで希釈し、次にシリカカートリッジを通してフィルタにかけた（ＤＣＭ中の２〜１５％ＭｅＯＨで溶出）。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント０〜１００％ＭｅＯＡｃ、次にＭｅＯＡｃ中の０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、（１ｒ、４ｒ）−５’−ブロモ−４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール（０．０６４ｇ、２４％）を無色のガムとして得たＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１３／３１５．その後の画分は（１ｓ，４ｓ）−５’−ブロモ−４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オール（０．１０３ｇ、３８％）を白色固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１３／３１５．
実施例１５３：一般的方法Ｅ
５’−ブロモ−４’−クロロ−２−プロピル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000543
工程１：５’−ブロモ−４’−クロロ−２−プロピル−１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000544
【０５６０】
ＭｅＣＮ（９ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ピリミドール［１，２−ａ］ピリミジン（０．７６ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（０．３６ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管内でアルゴン下で撹拌した。１−メチルピペラジン（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間、次に６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（６３０ｍｇ、５３％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋４６７／４６９．
工程２：５’−ブロモ−４’−クロロ−２−プロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000545
【０５６１】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−クロロ−２−プロピル−１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−−２’（１’Ｈ）−オン（６３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をトルエン（×３）で共沸し、２Ｎ  ＭｅＯＨ．ＮＨ３（２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、生成物を灰白色の固体として得て、これを次の工程（４９９ｍｇ、定量的と仮定）で粗製で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１５／３１９．
工程３：５’−ブロモ−４’−クロロ−２−プロピル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000546
【０５６２】
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）の５’−ブロモ−４’−クロロ−２−プロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（１５．８１ｍＬ、１５．８１ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ  １Ｍをゆっくりと加え、固体を溶解させ、発泡を起こさせた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（０．７ｍＬ）を注意深く加え、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次にＭｇＳＯ４を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２４５ｍｇ、５８％）を無色の油として得て、これは静置すると固化した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０１／３０３．
【０５６３】
以下の中間体を、方法Ｅに記載されている手順を使用して調製した。
実施例１５３ｂ
５’−ブロモ−２−エチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000547
【０５６４】
表題化合物は、一般的方法Ｅに従って、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよびプロピオンアルデヒドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５３／２５５．
実施例１５３ｃ
（１ＲＳ，２ＳＲ）−５’−ブロモ−２−プロピル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−ブロモ−２−プロピル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000548
【０５６５】
表題化合物は、一般的方法Ｅに従って、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよびブチルアルデヒドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６７／２６９．
実施例１５３ｄ
（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−ブロモ−２−イソプロピル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および（１ＲＳ，２ＳＲ）−５’−ブロモ−２−イソプロピル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000549
【０５６６】
表題化合物は、一般的方法Ｅに従って、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよびイソブチルアルデヒドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６７／２６９．
実施例１５３ｅ
（１ＲＳ、２ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−２−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000550
【０５６７】
表題化合物は、一般的な方法Ｅに従って、５−ブロモ−４−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよびアセトアルデヒドから出発して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１５３ｆ
（１ＲＳ，２ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−２−エチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および（１ＲＳ、２ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−２−エチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000551
【０５６８】
表題化合物を、一般的方法Ｅに従って、５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよびプロピオンアルデヒドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．０／２８９．０／２９１．０．
実施例１５３ｇ
（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−２−イソピロピル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000552
【０５６９】
表題化合物を、一般的方法Ｅに従って、５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよびイソブチルアルデヒドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋３０１／３０３．
実施例１５３ｈ
（１ＲＳ，２ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−メトキシ−２−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000553
【０５７０】
表題化合物を、一般的方法Ｅに従って、５−ブロモ−４−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよびアセトアルデヒドから出発して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．０／２７１．０．
実施例１５４：一般的な方法Ｆ
（１ＲＳ、２ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−２−フェニル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000554
工程１：（Ｚ）−３−ベンジリデン−５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
2022500462.tif 000555
【０５７１】
トルエン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．３２ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．０７ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
工程２：（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−２−フェニル−１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000556
【０５７２】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３５８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、７７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（（Ｚ）−３−ベンジリデン−５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６９０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、沈殿物を形成させた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（４５８ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋５０１／５０３．
工程３：（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−２−フェニルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000557
【０５７３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−２−フェニル−１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１．０１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をトルエンで共沸し、ＭｅＯＨ．ＮＨ３（３ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌し、その間に沈殿物が形成された。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨでトリチュエートして、表題化合物（３１５ｍｇ、４２％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４９／３５１．
工程４：（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−２−フェニル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000558
【０５７４】
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−２−フェニルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３１５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｍ、９．０１ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃から室温に１６時間かけて温めながら撹拌し、次に０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水（０．４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）そして水（０．９ｍＬ）でクエンチした。ＭｇＳＯ４を加え、反応混合物をフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色の固体として表題化合物（１８０ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３５／３３７．
【０５７５】
以下の中間体を、方法Ｆに記載されている手順を使用して調製した。
実施例１５４ｂ
（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000559
【０５７６】
表題化合物を、一般的な方法Ｆに従って、５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよびイソニコチンアルデヒドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３６／３３８．
実施例１５５：一般的方法Ｇ
１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンおよび１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
2022500462.tif 000560
工程１：１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンおよび１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
2022500462.tif 000561
【０５７７】
水素化ナトリウム（油中６０％、１９．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（４１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネート（０．１２３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、次に冷却させ、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物の混合物（０．１０２ｇ、８５％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４８９／４９１／４９３．
工程２：１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンおよび１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
2022500462.tif 000562
【０５７８】
ＴＦＡ（３ｍＬ）およびアニソール（０．３ｍＬ）中の１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンおよび１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。トルエンを加えて蒸発させた（２×）。残留物をＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物の混合物（０．１０１ｇ、８４％）を無色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６９／３７１／３７３．
実施例１５５ｂ
（１ｓ，３ｓ）−５’−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000563
【０５７９】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ｒ，３ｒ）−５’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび１，２，４−トリアゾールから開始して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．
実施例１５５ｃ
３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000564
【０５８０】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）メタンスルホン酸メチルおよび１，２，４−トリアゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６８／３７０／３７２．
実施例１５５ｄ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000565
【０５８１】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（２ＲＳ、３’ＳＲ）−５’’−ブロモ−４’’−クロロ−１’’−（４−メトキシベンジル）−１’’，２’’−ジヒドロジスピロ［オキシラン−２，１’−シクロペンタン−３’，３’’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および１，２，４−トリアゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８４／３８６／３８８．
実施例１５５ｅ
（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000566
【０５８２】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（２ＲＳ、３’ＲＲ）−５’’−ブロモ−４’’−クロロ−１’’−（４−メトキシベンジル）−１’’，２’’−ジヒドロジスピロ［オキシラン−２，１’−シクロペンタン−３’，３’’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および１，２，４−トリアゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８４／３８６／３８８．
実施例１５５ｆ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−オール
2022500462.tif 000567
【０５８３】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（２ＲＳ、３’ＳＲ）−５’’−ブロモ−４’’−クロロ−１’’−（４−メトキシベンジル）−１’’，２’’−ジヒドロジスピロ［オキシラン−２，１’−シクロペンタン−３’，３’’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］およびＢｏｃ−イミダゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８３／３８５／３８７．
実施例１５５ｇ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000568
【０５８４】
化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび１，２，４−トリアゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５４／３５６／３５８．
実施例１５５ｈ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］、（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000569
【０５８５】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５４／３５６／３５８．
実施例１５５ｉ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１  ３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000570
【０５８６】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび４−メチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６８／３７０／３７０．
実施例１５５ｊ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000571
【０５８７】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび４−メチルピラゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６７／３６９／３７１．
実施例１５５ｋ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000572
【０５８８】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよびピラゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５３／３５５／３５７．
実施例１５５ｌ
１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンおよび１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
2022500462.tif 000573
【０５８９】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび３−アミノピラゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６８／３７０／３７２．
実施例１５５ｍ
１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）ピロリジン−２−オン
2022500462.tif 000574
【０５９０】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび２−ピロリジノンから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７０／３７２／３７４．
実施例１５５ｎ
１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンおよび１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
2022500462.tif 000575
【０５９１】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−アミンから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８３／３８５／３８７．
実施例１５５ｏ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000576
【０５９２】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび３−メチルピラゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６７／３６９／３７１．
実施例１５５ｐ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000577
【０５９３】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８１／３８３／３８５．
実施例１５５ｑ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000578
【０５９４】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２１／４２３／４２５．
実施例１５５ｒ
１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリルおよび１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
2022500462.tif 000579
【０５９５】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（（メチルスルホニル）オキシ）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートおよび３−シアノ−５−メチルピラゾールから出発して調製した。第２の工程を、ＤＣＭ中の２５％ＴＦＡ中室温で３時間行った。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３９２／３９４／３９６．
実施例１５５ｓ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000580
【０５９６】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび２−メチルイミダゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６７／３６９／３７１．
実施例１５５ｔ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000581
【０５９７】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび３−（トリフルオロメチル）−ピラゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２１／４２３／４２５．
実施例１５５ｕ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000582
【０５９８】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび４−エチルピラゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８１／３８３／３８５．
実施例１５５ｖ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000583
【０５９９】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび４−クロロピラゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８７／３８９／３９１／３９３．
実施例１５５ｗ
１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンおよび１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
2022500462.tif 000584
【０６００】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび３−アミノ−４−メチルピラゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８２／３８４／３８６．
実施例１５５ｘ
１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
2022500462.tif 000585
【０６０１】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３９６／３９８／４００．
実施例１５５ｙ
（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000586
【０６０２】
表題化合物を、一般的方法Ｇに従って、（１ｒ，４ｒ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イルメタンスルホネートおよび４−メチルピラゾールから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８１／３８３／３８５．
実施例１５６：一般的方法Ｈ
４−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）モルホリン
2022500462.tif 000587
工程１：４−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）モルホリン
2022500462.tif 000588
【０６０３】
（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネート（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４５分間撹拌し、次に１１０℃で１．５時間加熱した。トルエンを加えて蒸発させた（２×）。残留物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の溶媒グラジエント０〜１００％ＭｅＯＨ、次にＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（６１．５ｍｇ、６３％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９２／４９４／４９６．
工程２：４−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）モルホリン
2022500462.tif 000589
【０６０４】
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）およびアニソール（０．２５ｍＬ）中の４−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）モルホリン（６１．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。トルエンを加えて蒸発させた（２×）。残留物をＭｅＯＨに溶解し、次にＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント２〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（４２．３ｍｇ、９１％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７２／３７４／３７６．
実施例１５６ｂ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000590
【０６０５】
表題化合物を、一般的方法Ｈに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび２−ヒドロキシピリジンから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８０／３８２／３８４．
実施例１５６ｃ
１−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2022500462.tif 000591
【０６０６】
表題化合物を、一般的方法Ｈに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよび２−ヒドロキシピリジンから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８０／３８２／３８４．
実施例１５６ｄ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−（ピロリジン−１−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000592
【０６０７】
表題化合物を、一般的方法Ｈに従って、（１ＲＳ，３ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イルメタンスルホネートおよびピロロジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５６／３５８／３６０．
実施例１５７：一般的方法Ｊ
５’−ブロモ−４’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000593
工程１：５’−ブロモ−４’−メチル−１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000594
【０６０８】
水素化ナトリウム（油中６０％、０．６７２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３７ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に５分かけて加えた。２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１，３−ジヨードプロパン（２．１５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２〜１２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．１８ｇ、５３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−５７］＋３３９／３４１．
工程２：５’−ブロモ−４’−メチルスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
2022500462.tif 000595
【０６０９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−メチル−１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１．１８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次にトルエンを加えて蒸発させた（２×）。残留物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。より多くのＥｔＯＡｃで抽出された水相および合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ．ＮＨ３（１５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント１〜６％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（０．６０５ｇ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６７／２６９．
工程３：５’−ブロモ−４’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000596
【０６１０】
ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｍ、１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５’−ブロモ−４’−メチルスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（０．６０ｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に１０分かけて加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に氷浴で冷却し、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）を注意深く加えた。混合物をシリカカラムに通し、ＤＣＭ中の１０〜２０％ＭｅＯＨで溶出し、次いでシリカでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．２８８ｇ、５１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５３／２５５．
実施例１５７ｂ
５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000597
【０６１１】
表題化合物を、一般的方法Ｊに従って、５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１−クロロ−２−ヨードエタンから出発し、工程１のベースとして炭酸セシウムを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１５７ｃ
（（１ＲＳ，２ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）メタノールおよび（（１ＲＳ，２ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）メタノール
2022500462.tif 000598
【０６１２】
表題化合物を、一般的方法Ｊに従って、５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび２，３−ジブロモプロピオン酸メチルから出発し、工程１の塩基として炭酸セシウムを使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．９／２９０．９／２９２．９．
実施例１５７ｄ
５’−ブロモ−４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000599
【０６１３】
表題化合物を、一般的方法Ｊに従って、５−ブロモ−４−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１−クロロ−２−ヨードエタンから出発し、工程１で塩基として炭酸セシウムを使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．９／２５６．９．
実施例１５７ｅ
５’−ブロモ−４’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000600
【０６１４】
表題化合物を、一般的方法Ｊに従って、５−ブロモ−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１−クロロ−２−ヨードエタンから出発し、工程１で塩基として炭酸セシウムを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１５７ｆ
５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000601
【０６１５】
表題化合物を、一般的方法Ｊに従って、５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１，３−ジヨードプロパンから出発し、工程１の塩基として水素化ナトリウムを使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７３／２７５．
実施例１５７ｇ
５’−ブロモ−４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000602
【０６１６】
表題化合物を、一般的方法Ｊに従って、５−ブロモ−４−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１，３−ジヨードプロパンから出発し、工程１で水素化ナトリウムを塩基として使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．０／２７１．０．
実施例１５７ｈ
５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000603
【０６１７】
表題化合物を、一般的方法Ｊに従って、５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１，４−ジヨードブタンから出発し、工程１で塩基として炭酸セシウムを使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８７／２８９．
実施例１５７ｉ
（ＲＳ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’、５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000604
【０６１８】
表題化合物を、一般的方法Ｊに従って、５−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび３，４−ビス（クロロメチル）ピリジンＨＣｌ塩から出発し、工程１の塩基として炭酸セシウムを使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．０／３３８．０／３４０．０．
実施例１５７ｊ
５’−ブロモ−４’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000605
【０６１９】
表題化合物を、一般的方法Ｊに従って、５−ブロモ−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１，５−ジイドペンタンから出発し、工程１で水素化ナトリウムを塩基として使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８１．１／２８３．１．
実施例１５８：一般的方法Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000606
【０６２０】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（５２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（６１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の脱気混合物を密封バイアル内で１１０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、フィルタにかけた。濾液を濃縮し、次にシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、１００％）を無色の油として得て、これは静置すると固化した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．３．
実施例１５８ｂ
１−メチル−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2022500462.tif 000607
工程１：３−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
2022500462.tif 000608
【０６２１】
１，４−ジオキサン／水（５：１、１２ｍＬ）中の３−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、（３−ブロモフェニル）ボロン酸（８５４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、マイクロ波中、１００℃で４５分間照射した。冷却した混合物を蒸発させた。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（５６３ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：１−メチル−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2022500462.tif 000609
【０６２２】
表題化合物は、一般的な方法Ｋに従って、３−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから出発して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．
実施例１５８ｃ
（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
2022500462.tif 000610
工程１：（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
2022500462.tif 000611
【０６２３】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（４３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、塩酸塩（３００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭと飽和炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水相をより多くのＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を疎水性フィルタに通し、真空で蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（５２８ｍｇ、８９％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９５／２９７．
工程２：（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
2022500462.tif 000612
【０６２４】
表題化合物を、一般的な方法Ｋに従って、（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノンから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．
実施例１５８ｄ
（２−（３−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
2022500462.tif 000613
工程１：３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
2022500462.tif 000614
【０６２５】
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の３，５−ジブロモアニリン（２８ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６．５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）およびＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２．４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の脱気混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＤＣＭ）により精製して、表題生成物（９．９２ｇ、３０％）を油として得て、これは静置すると結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
工程２：（２−（３−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
2022500462.tif 000615
【０６２６】
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２５ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）、（２−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１７．３ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５４ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の脱気混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（１７ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７９／２８１．
実施例１５８ｅ
（２−（３−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
2022500462.tif 000616
【０６２７】
表題化合物を、一般的な方法Ｋに従って、（２−（３−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール（２８８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．
４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−３−オン
2022500462.tif 000617
工程１：４−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）モルホリン−３−オン
2022500462.tif 000618
【０６２８】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（８４７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）ヨウ化銅（４７６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント８０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、５８％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−３−オン
2022500462.tif 000619
【０６２９】
０℃のＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（８９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中の４−（３−アミノ）−２−フルオロフェニル）モルホリン−３−オン（６３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次にＨＣｌ  １Ｎでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント４０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（４０５ｍｇ、４１％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１５８ｆ
４−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン−３−オン
2022500462.tif 000620
【０６３０】
表題化合物を、４−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）モルホリン−３−オンから出発して、一般的な方法Ｋに従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．２．
実施例１５８ｇ
（６−アミノ−２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
2022500462.tif 000621
工程１：（６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
2022500462.tif 000622
【０６３１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３６４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペリジン（２８３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（５９０ｍｇ、１００％）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．１／３８３．１．
工程２：（６−アミノ−２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
2022500462.tif 000623
【０６３２】
（６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノンから出発して、一般的な方法Ｋに従って、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．３．
実施例１５８ｈ
６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
2022500462.tif 000624
工程１：６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド
2022500462.tif 000625
【０６３３】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−メチル−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミン（２９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜４％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（７２０ｍｇ、９９％収率）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋３６２．９／３６４．９．
工程２：６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
2022500462.tif 000626
【０６３４】
表題化合物は、６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミドから出発して、一般的な方法Ｋに従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．２．
実施例１５８ｉ
６−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
2022500462.tif 000627
工程１：６−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
2022500462.tif 000628
【０６３５】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ、０．８５００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．１３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＨＡＴＵ（４８７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（１５７ｍｇ、５８％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１８／３２０．
工程２：６−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
2022500462.tif 000629
【０６３６】
表題化合物は、６−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドから出発して、一般的な方法Ｋに従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．
実施例１５８ｊ
６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
2022500462.tif 000630
【０６３７】
表題化合物を、６−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドに関する上記のものと類似の方法で、工程１でＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンの代わりにモルホリンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．
実施例１５９：一般的な方法Ｌ
２−アミノ−５−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物１）
2022500462.tif 000631
【０６３８】
１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサンボロラン−２−イル）ベンズアミド（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性（９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の脱気混合物を密封管内で１００ｏＣで１６時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、次にＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ、ＮＨ３で溶出）。得られた褐色ガムを方法Ｃにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、４５％）を無色の固体として得た（表Ａ１の特徴）。
実施例１６０：一般的な方法Ｍ
４−（３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロフェニル）モルホリン−３−オン（化合物９）
2022500462.tif 000632
【０６３９】
ＩＭＳ（５ｍＬ）中の５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロキシジボロン（１３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の脱気混合物を８０℃で２時間加熱した。４−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−３−オン（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８Ｍ水溶液、０．８３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。得られた残留物を方法Ｃによって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た（表の特徴）。
実施例１６１：一般的な方法Ｎ
１−（３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）フェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６７）
2022500462.tif 000633
【０６４０】
５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１２０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８７ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１５７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（４４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２．５ｍＬ）の脱気混合物を密封されたバイアル内で、窒素下、１１０℃で２．２５時間加熱した。冷却した反応混合物を、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１１３ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（０．０３５２ｇ。０．０４４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）の混合物に加えた。Ｋ３ＰＯ４（１Ｎ水溶液、０．８ｍＬ）を添加し、混合物を密閉バイアル内で窒素下、１００℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。これをＳＣＸ−２カートリッジに通した（水性ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた残留物を、シリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中の３〜３０％ＭｅＯＨの溶媒グラジエント）によって精製した。ＭｅＯＨからのトリチュエートにより、表題化合物（５３ｍｇ、３７％）が淡黄色の固体として得られた（表の特徴）。
実施例１６２：一般的な方法Ｐ
３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物３０７）
2022500462.tif 000634
工程１：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
2022500462.tif 000635
【０６４１】
ＤＭＥ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）インドール−５−カルボニトリル（１６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、密閉管内で１１０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を、後処理または精製なしで工程２で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［２Ｍ＋Ｎａ］＋４６７．１．
工程２：３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
2022500462.tif 000636
【０６４２】
工程１からの冷却された反応混合物に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモスピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し（真空／アルゴン×３）、次に密封管内で１００℃で３時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、次にＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた褐色ガムをシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜３．５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、７９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．１．
工程３：３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
2022500462.tif 000637
【０６４３】
ＴＨＦ中のＴＢＡＦ  １．０Ｍ（１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−スピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−５−イル−インドール−５−カルボニトリル（１４４．ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１６ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を４時間撹拌し、次に真空で濃縮し、ＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製した。ＨＰＬＣ（水中の溶媒グラジエント５〜７５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ  ３））によるさらなる精製により、表題化合物（５３ｍｇ、５７％）を無色の粉末として得た（表の特徴）。
実施例１６３：一般的な方法Ｑ
（１ＲＳ，３ＳＲ）−４’−クロロ−５’−（７−（２−オキソピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド（化合物３０５ａ））
2022500462.tif 000638
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000639
【０６４４】
ＤＭＥ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）インドール−７−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の錯体（２６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の脱気混合物密閉管内で１１０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、さらに精製することなく工程２で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋６１８．３．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−カルバモイル−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000640
【０６４５】
工程１の冷却した反応混合物に（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド（１１４．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（１６．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性（１Ｎ、０．０６ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し（真空／アルゴン×３）、密閉管内で１００℃で３．５時間加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮し、次にＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜６．２５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（１１７ｍｇ、収率４７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋７１９．４／７２１．１．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−カルバモイル−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000641
【０６４６】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、０．２３ｍＬ、０．２３００ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３’−カルバモイル−４−クロロ−スピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロペンタン］−５−イル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）インドール−７−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（３３．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０２ｍＬ、０．２３００ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を１８時間撹拌し、次に濃縮し、ＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）に通して、表題化合物（２６ｍｇ、９９％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５６３．１／５６５．１．
工程４：（１ＲＳ，３ＳＲ）−４’−クロロ−５’−（７−（２−オキソピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
2022500462.tif 000642
【０６４７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３’−カルバモイル−４−クロロ−スピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロペンタン］−５−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１８ｍＬ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を乾固させ、残留物をＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた薄茶色のガムを、シリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント６〜２０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）でトリチュエートし、フィルタにかけ、表題化合物（４９ｍｇ、６６％）を無色の固体として得た（表の特徴）。
実施例１６４：一般的な方法Ｒ
３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物４５）
2022500462.tif 000643
【０６４８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−Ｉ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ安息香酸（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に２−（メチルアミノ）エタン−１−オール（３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を方法Ｃによって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た（表の特徴）。
実施例１６５：一般的な方法Ｓ
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）スピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］（化合物３３３）
2022500462.tif 000644
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000645
【０６４９】
（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ  Ｇ２（１３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基（１Ｎ水溶液、０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）の脱気混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ、５９．２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．２．
工程２：５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）スピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］
2022500462.tif 000646
【０６５０】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）スピロ［２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１／４、１ｍＬ）で処理し、シリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）で精製して、薄茶色の固体として（表の特徴）表題化合物（２１ｍｇ、７８％収率）を得た。
実施例１６６：一般的な方法Ｔ
５’−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（化合物７２）
2022500462.tif 000647
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000648
【０６５１】
表題化合物を、５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］およびｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートを使用して、一般的方法Ｌに従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．２．
工程２：５’−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000649
【０６５２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）フェニル）−６，７の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジで精製した（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。残留物をシリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜２０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（２２．３ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た（表の特徴）。
実施例１６７：一般的な方法Ｖ
（３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物４８）
2022500462.tif 000650
【０６５３】
表題化合物は、一般的な方法Ｒに従って、３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロベンゾエートおよびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートから出発して調製し、続いてＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、方法Ｃにより精製した。
実施例１６８：一般的な方法Ｗ
６−アミノ−３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物２５８ｂ）
2022500462.tif 000651
【０６５４】
６−アミノ−３−（（１ｓ，４ｓ）−４’−クロロ−４−シアノ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．１１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．３９ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（２０ｍｇ）を加え、混合物を１気圧の水素下で室温で２日間撹拌した。水を加え、混合物をセライトを通してフィルタにかけた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣ１８カートリッジで精製した（水中０．５％ＴＦＡ中の２〜１４％ＭｅＣＮで溶出）。残留物をＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、次いで１Ｎ  ＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）に通して、表題化合物（０．０３０６ｇ、２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  １．６７分，［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．３。
実施例１６９
６−アミノ−３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物２５８ａ）
2022500462.tif 000652
【０６５５】
表題化合物を、６−アミノ−３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドについて記載されたものと類似の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  １．６４分，［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．３．
実施例１７０
１−（３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）フェニル）ピペラジン−２−オン（化合物４１）
2022500462.tif 000653
【０６５６】
表題化合物を、一般的な方法Ｍに従って、５’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］およびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートから開始して調製し、続いてＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、シリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント５〜６％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  １．７２分，［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．２．
実施例１７１
６−アミノ−３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物３６）
2022500462.tif 000654
工程１：６−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
2022500462.tif 000655
【０６５７】
表題化合物を、一般的な方法Ｌに従って、２−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドおよび５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］から出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５０５．１．
工程２：６−アミノ−３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
2022500462.tif 000656
【０６５８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜３％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３０ｍｇ、２６％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，０．５Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，１．５Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，１．５Ｈ），２．９０（ｓ，１．５Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．４６分，［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．１
実施例１７２
５’−（５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（化合物３２６）
2022500462.tif 000657
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000658
【０６５９】
ＤＭＥ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応物にリン酸三カリウム（１Ｎ水溶液、０．９８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、５−ブロモスピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ））を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．
工程２：５’−（５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000659
【０６６０】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空で濃縮し、残留物を方法Ｄに従って精製して、表題化合物（１２ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．５７分，［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．１．
実施例１７３
５’−（５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（化合物３３５）
2022500462.tif 000660
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000661
【０６６１】
表題化合物を、一般的方法Ｎに従い、３−ブロモ−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドールおよび（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）ボロン酸を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５９７．４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000662
【０６６２】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−（５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、表題生成物（６０ｍｇ）を生成物と出発物質の２：１混合物として得て、これを未精製で次の反応において使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．２．
工程３：５’−（５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１  ３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
2022500462.tif 000663
【０６６３】
ｔｅｒｔ−ブチル５’−（５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（０．１０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を方法Ｃによって精製して、表題化合物（２６ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．１６分，［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．１．
実施例１７４
２−（３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾールギ酸塩（化合物３３４）
2022500462.tif 000664
【０６６４】
表題化合物を、工程１の３−ブロモ−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドールの代わりに、２−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾールから出発して、２−（３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（工程１〜３）について上記のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），１．１１−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．４６分，［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．０．
実施例１７５
３−アミノ−６−（４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（化合物３０９）
2022500462.tif 000665
【０６６５】
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリブチルスタンニル）ピコリンアミド（１６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５’−ブロモ−４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（９１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（７６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１１５℃で４時間、マイクロ波照射下で密閉チューブ内で加熱した。冷却した混合物をＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた淡黄色のガムを、シリカでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨ．ＮＨ３を用いた溶媒グラジエント）によって精製し、続いて方法Ｃによりさらに精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．２５分，［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．２．
実施例１７６
３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ）−４’−クロロ−３−シアノ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（化合物２８８）
2022500462.tif 000666
【０６６６】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリブチルスタンニル）ピコリンアミド（１６６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（１ＲＳ，３ＳＲ）−５’−ブロモ−４’−クロロ−３−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）混合物をアルゴンで脱気し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカで精製した（溶媒グラジエント０〜６％ＭｅＯＨ．ＮＨ３、ＥｔＯＡｃ）。生成物をＭｅＣＮから結晶化し、ｒｐＨＰＬＣ（方法Ｄ）でさらに精製して、生成物を白色固体（１９ｍｇ、１５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．６０分，［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．２．
実施例１７７
１−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物３４４）
2022500462.tif 000667
【０６６７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、５−シアノインドール物（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の脱気混合を密封バイアル内で１３０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物をセライトのプラグに通し、ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（２ｍＬ）と共に室温で１６時間撹拌した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（２２ｍｇ、２５％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）（ＥＳＩ）ＲＴ  ３．２２分，［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．３．
実施例１７８
５−（ベンゾトリアゾール−１−イル）スピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］
（化合物３３２）
2022500462.tif 000668
【０６６８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモスピロ［２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および（±）−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の脱気混合物を激しく撹拌しながら１６時間１３０℃で加熱し、次に冷却し、シリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃで溶出）に通した。関連する合わせた画分を５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空で濃縮した。得られた残留物をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１６時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物を方法Ｄにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ、４９．４％）を灰色／褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１３−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．８４分，［Ｍ＋Ｈ］＋２６４．
実施例１７９
５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）スピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］（化合物３２９）
2022500462.tif 000669
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
2022500462.tif 000670
【０６６９】
表題化合物を一般的方法Ｎに従って、５−ブロモスピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．３．
工程２：５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）スピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］
2022500462.tif 000671
【０６７０】
トリフルオロエタノール（７．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−スピロ［１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−５−イルピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１４０℃で１時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜８％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（４９ｍｇ、６８％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）：ＲＴ  ２．９９分，［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．９．
実施例１８０
３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル］（化合物３４８）
2022500462.tif 000672
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（５−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000673
【０６７１】
１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）および水（０．８５ｍＬ）中の（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスピロ［２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−５−イル）ボロン酸（１４２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（６０ｍｇ、３２．６％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．３．
工程２：３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル］
2022500462.tif 000674
【０６７２】
トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中の５−（５−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１４０℃で１時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（２５．５ｍｇ、収率６２．７％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．８７分，［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．２．
実施例１８１
３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（化合物３４５）
2022500462.tif 000675
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000676
【０６７３】
１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）および水（０．５６ｍＬ）中の（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスピロ［２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−５−イル）ボロン酸（３５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（６９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−３−ヨード−インドール（５６１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の脱気混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の溶媒グラジエント０〜６０％Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（３６３ｍｇ、５１．４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000677
【０６７４】
ｔｅｒｔ−ブチル５’−（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−アミン（７８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０．５ｍＬ）の脱気混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッド上でフィルタにかけ、１，４−ジオキサンですすいだ。濾液を真空で蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜６％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１５９ｍｇ、４３％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５９７．４．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000678
【０６７５】
室温のＴＨＦ（０．６１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．０７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、０．６４５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を７０℃に１８時間加熱し、次にピペリジン（１０当量）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１０当量）のさらなる部分で処理した。７０℃でさらに６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、水／ブライン／ＥｔＯＡｃの混合物を加えた。次に、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜７％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、２３．７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．４．
工程４：３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
2022500462.tif 000679
【０６７６】
ｔｅｒｔ−ブチル５’−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、シリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０−１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）で精製して、薄茶色の固体として表題化合物を得た（３．４ｍｇ、３１．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．１２−０．９８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）：ＲＴ  ２．５７分，［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．２．
実施例１８２
３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（化合物３４３）
2022500462.tif 000680
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（６（メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000681
【０６７７】
水素化ナトリウム（油中６０％、９．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（３．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］インドール−３−イル］スピロ［２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次にヨードメタン（０．０１６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水素化ナトリウム（１当量）およびヨードメタン（１当量）のさらなる部分を０℃で加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。水素化ナトリウム（１当量）およびヨードメタン（１当量）のさらなる部分を０℃で加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。水を注意深く加え、続いてＥｔＯＡｃを加えた。水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜７％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）で精製し、表題化合物（７８ｍｇ、５８．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋６１１．４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（６−（メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000682
【０６７８】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、１．９２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−（６−（メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に１８時間に加熱した。混合物を室温に冷却し、水／ブライン／ＥｔＯＡｃの混合物を加えた。次に、混合物をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜７％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）で精製し、表題化合物（４４ｍｇ、７３．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．３．
工程３：３−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
2022500462.tif 000683
【０６７９】
ｔｅｒｔ−ブチル５’−（６−（メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、シリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０−１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）で精製して、薄茶色の固体として表題化合物を得た（３２ｍｇ、９２．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．１１−０．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）：ＲＴ  ２．８７分，［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．３
実施例１８３
６−アミノ−３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物４４）
2022500462.tif 000684
工程１：６−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
2022500462.tif 000685
【０６８０】
表題化合物を、５’−ブロモ−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および６−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから出発して、一般的方法Ｌに従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１９．３．
工程２：６−アミノ−３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
2022500462.tif 000686
【０６８１】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｎ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１４６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に氷水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた褐色のガムをＤＣＭ下で粉砕し、フィルタにかけた。フィルタにかけた固体をＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の溶媒グラジエント１０〜５０％ＭｅＣＮ（ＨＣＯ２Ｈ  ０．１％））によって精製して、凍結乾燥後、表題化合物（２５ｍｇ、２２％）を無色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝３．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．６６分，［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．２．
実施例１８４
６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物５２）
2022500462.tif 000687
工程１：６−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フルオロ−３−（４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
2022500462.tif 000688
【０６８２】
表題化合物を、５’−ブロモ−４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］および６−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから出発して、一般的方法Ｌに従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．３．
工程２：６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
2022500462.tif 000689
【０６８３】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｎ、０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フルオロ−３−（４’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１４６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に氷水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＳＣＸ−２カートリッジに通した（ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）。得られた褐色のガムをＤＣＭ下で粉砕し、フィルタにかけた。フィルタにかけた固体をＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の溶媒グラジエント１０〜５０％ＭｅＣＮ（ＨＣＯ２Ｈ  ０．１％））によって精製して、凍結乾燥後、表題化合物（３８ｍｇ、２６％）を無色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７−０６−７．０１（ｄｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．３０ｓ，１Ｈ），４．８７−４．７５（ｄｔ，１Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０１，２．９２（２ｘｓ，３Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ，水のため不明瞭），２．１２−１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．６１分，［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．２
実施例１８５
６−アミノ−３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物９５）
2022500462.tif 000690
工程１：６−アミノ−３−（３−（シアノメチレン）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2022500462.tif 000691
【０６８４】
表題化合物を、一般的な方法Ｌに従って、２−（５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトニトリルおよび６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．２．
工程２：６−アミノ−３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2022500462.tif 000692
【０６８５】
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中の６−アミノ−３−（３−（シアノメチレン）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間、パラジウム（炭素上１０％）上で水素化した。触媒をフィルタにかけ、濾液を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨ０．１％））中の溶媒グラジエント０〜９８％ＭｅＣＮ）によって精製して、凍結乾燥後、表題化合物（４８ｍｇ、４３％）を無色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．３０分，［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．２．
実施例１８６
６−アミノ−３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物１０２ａ）
2022500462.tif 000693
工程１：６−アミノ−３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチリデン）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2022500462.tif 000694
【０６８６】
表題化合物を、一般的な方法Ｌに従って、２−（５’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イリデン）アセトアミドおよび６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．２．
工程２：６−アミノ−３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2022500462.tif 000695
【０６８７】
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）中の６−アミノ−３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチリデン）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１９３ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間、パラジウム（炭素上１０％）上で水素化した。触媒をフィルタにかけ、濾液を蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）により精製して
無色の粉末として表題化合物（１３４ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  １．９２，［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．３．
実施例１８７
６−アミノ−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物７６）
2022500462.tif 000696
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）−４’−クロロ−３−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000697
【０６８８】
表題化合物を、一般的な方法Ｌに従って、ｔｅｒｔ−ブチル５’−ブロモ−４’−クロロ−３−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートおよび６−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから出発して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−５’−（４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000698
【０６８９】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−（４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）−４’−クロロ−３−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、グリシンアミド．ＨＣｌ（２１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物を無色の油として得た（５０ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５６１．３．
工程３：６−アミノ−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
2022500462.tif 000699
【０６９０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−５’−（４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＳＣＸ−２カートリッジで精製し（ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ．ＮＨ３で溶出）、表題化合物（４１ｍｇ、１００％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）ＲＴ  １．５７分，［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．２．
実施例１８８
３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物２６２）
2022500462.tif 000700
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（３−（（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
2022500462.tif 000701
【０６９１】
表題化合物を、３−ブロモ−Ｎ−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよびｔｅｒｔ−ブチル４’−クロロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートを使用して、一般的な方法Ｎに従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋６９６．４．
工程２：３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
2022500462.tif 000702
【０６９２】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−（３−（（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を方法Ｃ（１８ｍｇ、４９％）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．９９分，［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．１
実施例１８９
３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２６０）
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工程１：ｔｅｒｔ−−ブチル５’−（３−（（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
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【０６９３】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４’−クロロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートから出発し、一般的方法Ｍに従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．５．
工程２：３−（４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド
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【０６９４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５’−（３−（（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−４’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−エン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空で濃縮し、残留物を方法Ｃによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．２２（ｍ，４Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３０（１Ｈ，ｓ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．６６分，［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．２．
実施例１９０
６−アミノ−３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチリデン）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物１１０）
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工程１：（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチリデン）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンズアミド
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【０６９５】
６−アミノ−３−（４’−クロロ−３−（シアノメチレン）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、密閉チューブ内で８０℃で７時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の溶媒グラジエント０〜２０％ＭｅＯＨ．ＮＨ３）によって精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５４０／５４２．
工程２：６−アミノ−３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチリデン）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
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【０６９６】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチリデン）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンズアミド（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）の混合物を５０℃で１７時間加熱した。混合物をＤＣＭとブラインに分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物を方法Ｃによって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．３４（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）（ＥＳＩ）ＲＴ  ２．１５分，［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．１．
実施例１９１
【０６９７】
本明細書で記載する一般的な合成方法に従い、および、上記のものに類似の手順に従い、追加の化合物を合成した。化学分析データ（ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲ）を表Ａ１に示す。
［表Ａ１］
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生物学的実施例
【０６９８】
式（Ｉ）の代表的な化合物を試験して、ＨＰＫ−１の化合物阻害を評価した。各例示的化合物に対するＫｉを測定した
実施例Ｂ１：ＨＰＫ１−ＦＬ  ＨＴＲＦ酵素アッセイ（「ＨＴＲＦ」）
【０６９９】
アッセイ原理：
１ｍＭ、および様々な濃度の試験化合物における、ＡＴＰの存在下での、ＨＰＫ−ＦＬ酵素リン酸化ビオチン−ＳＬＰ−７６。Ｅｕ−抗−ｐＳＬＰ７６  ＡｂおよびＳＡ−ＸＬ６６５を使用するＦＲＥＴにより、生成物を検出する。さらなるＨＴＲＦ技術情報については、ｗｗｗ．ｃｉｓｂｉｏ．ｃｏｍ／ＨＴＲＦも参照のこと。
【０７００】
計装：
Ｅｃｈｏ５５５化合物ディスペンサ
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｒａｖｏ
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
【０７０１】
最終アッセイ条件：
ＨＰＫ完全長、Ｔ１６５Ｅ  Ｓ１７１Ｅ：０．１２５ｎＭ
ビオチン−ＳＬＰ７６：１００ｎＭ
ＡＴＰ：１ｍＭ（ＡＴＰ  Ｋｍ＝２０μＭ）
Ｅｕ−抗ｐＳＬＰ７６：２ｎＭ
ＳＡ−ＸＬ６６５：８．３ｎＭ
プレインキュベーション時間：３０分
キナーゼ反応時間：６０分
温度：周囲
合計量：１２μｌ
ＡＴＰａｐｐ  Ｋｍ：１７．７μＭ
【０７０２】
材料：
アッセイプレート：Ｗｈｉｔｅ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  Ｆ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  カタログ番号  ６００８２８９）
キナーゼ：ＨＰＫ完全長二重変異体
基質：Ｂｉｏｔｉｎ−ＳＬＰ７６
ＡＴＰ：１００ｍＭ  ＡＴＰ
ＢＳＧ：２％ＢＳＧ
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａカタログ番号３４８６９−１００ＭＬ）
反応緩衝液：Ｈ２Ｏ／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５／１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２／２ｍＭ  ＴＣＥＰ／０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５／０．０１％  ＢＳＧ
検出ミックス：Ｅｕ−抗−ｐＳＬＰ７６／ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ，＃６１０ＳＡＸＡＣ）
Ｋｉ測定のアッセイ手順：
【０７０３】
８０ｎＬの化合物またはＤＭＳＯをスポットした、３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに、４μＬ／ウェルのキナーゼミックスを添加した。混合物を３０分間プレインキュベートした後、４μＬ／ウェル基質ミックスを混合した。溶液を６０分間インキュベートした後、４μＬ／ウェルの検出ミックスを添加した。溶液をさらに６０分間インキュベートした。次に、プレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎにロードし、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを６１５および６６５ｎｍで測定した。６６５／６２０の比率を使用して、各濃度の化合物で、活性割合を計算した。
実施例Ｂ２：ＨＰＫ１  Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ（「Ｌａｎｔｈ」）
【０７０４】
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手順：
Ｉ．化合物の希釈：
【０７０５】
Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを用いて、カラム２および１３に、１２．５μＬ／ウェルの５ｍＭ化合物（１００Ｘ）、カラム３〜１２、１４〜２３に１０μＬ／ウェルのＤＭＳＯ、ならびに、化合物プレートのウェルＡ１〜Ｈ１およびＩ２４〜Ｐ２４を調製することにより、試験化合物を希釈した。参照化合物に対しては、上部濃度を１ｍＭとした。プレートに、ウェルＪ１〜Ｐ１およびＡ２４〜Ｈ２４の１０μＬ  ２ｍＭスタウロスポリンを添加した。１１箇所の５倍化合物連続希釈を、Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを使用して実施した。カラム２およびカラム１３の、２．５μＬの溶液を、プレートから、カラム３および１４などの、１０μＬのＤＭＳＯに移した。化合物プレートを、２５００ｒｐｍで１分間、遠心分離にかけた。化合物プレートから、８０ｎＬの化合物を、Ｅｃｈｏ液体ハンドラシステムを用いて、アッセイプレートに移した。１つの化合物プレートにより、２つのアッセイプレートが作製される。各アッセイプレートを封止し、Ｎ２キャビネットに保管した。
ＩＩ．アッセイ条件：
【０７０６】
以下のアッセイ濃度および時間を測定した：２ｎＭ  ＨＰＫ１、２ｎＭ  Ｅｕ−抗−ＧＳＴ  Ａｂ、および１５ｎＭ  Ｔｒａｃｅｒ２２２（６０分のインキュベーション時間）。
ＩＩＩ．ＨＰＫ  Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ：
【０７０７】
結合アッセイのために、４μＬの２Ｘ  ＨＰＫ１およびＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサを使用して、アッセイの各ウェルに添加した。溶液を２３Ｃインキュベーターで１時間インキュベーションした。アッセイプレートの各ウェルに、４μＬの２Ｘ  Ｔｒａｃｅｒ−２２２を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサを使用して添加した。溶液を再び、２３Ｃインキュベーターで１時間インキュベートした。アッセイ結果を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて、以下のパラメーターで読み取った：ＴＲ＿ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６１５および６６５ｅｍ；１００μ秒の遅延；および２００μ秒のインテグレーション。
ＩＶ．分析：
【０７０８】
化合物のＫｉを、ＸＬ−適合のＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｋｉ適合モデルを用いて分析した。
ａ．適合＝（１−（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））−（（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））＾２）−（（４＊Ｅ）＊ｘ））＾０．５））／（２＊Ｅ）））
ｒｅｓ＝（ｙ−適合）
ｂ．パラメーター：
Ｅ＝酵素濃度
Ｓ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２濃度、Ｋｄ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２  Ｋｄ
同じ単位（μＭ）を使用して、全ての測定値を報告した
【０７０９】
例示化合物を結合アッセイで試験した。測定したＫｉ値を表Ｂ１に列挙する。
［表Ｂ１］
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実施例Ｂ３：ヒトＴ細胞  ＩＬ２誘導アッセイ
アッセイ原理：
抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８は、一次ヒト汎Ｔ細胞で、ＴＣＲのシグナル伝達を活性化し、
ＩＬ−２プロモーターの誘導をもたらす。細胞培養上清で分泌したＩＬ−２を、ＩＬ−２に対するキャプチャー抗体、およびスルホタグで標識した抗ＩＬ−２抗体を使用する電気化学発光で検出する。
文献：
更なる電気化学発光技術の情報に関しては、ｗｗｗ．ｍｅｓｏｓｃａｌｅ．ｃｏｍを参照のこと。
アッセイ手順：
様々な濃度の試験化合物で３０分間、加湿したインキュベーター内で、３７℃および５％  ＣＯ２で、一次ヒト汎Ｔ細胞をインキュベートする。細胞を、固定濃度の抗ヒトＣＤ３（各ドナーロットに対して、個別の測定）でプレコートしたプレートに細胞を移し、可溶性抗ヒトＣＤ２８を添加する（終濃度＝１μｇ／ｍＬ）。加湿したインキュベーター内で、３７℃および５％  ＣＯ２で４時間、細胞を刺激する。２５μＬの上清を、抗ヒトＩＬ−２抗体でプレコートしたＭＳＤシングルスロットプレートに移す。ＭＳＤプレートを一晩４℃で、穏やかに震盪しながらインキュベートする。ＭＳＤプレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。１：５０希釈した、スルホタグを付けた検出抗体を添加し、室温で振盪しながら２時間インキュベートする。ＭＳＤプレートを４回、洗浄緩衝液で洗浄し、１５０μＬ  ２Ｘ  ＭＳＤ読み取り緩衝液を添加する。ＭＳＤ機器で読み取りを行う。データを、刺激／未処理対象に対して正規化し、各濃度の化合物における活性割合を計算する。
材料：
凍結した一次ヒト汎Ｔ細胞（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃７００２４）
抗ヒトＣＤ３（ＯＫＴ３クローン）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃１６−００３７−８１）
抗ヒトＣＤ２８（ＣＤ２８・２クローン）（ＢＤ  ＃５５５７２５）
９６ウェルヒトＩＬ−２組織培養キット（ＭＳＤ  ＃Ｋ１５１ＡＨＢ−４）
計装：
液体処理用のＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｓ  ６００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）
【０７１０】
式（Ｉ）の代表的な化合物を、ヒトＴ細胞  ＩＬ−２誘導アッセイで試験した。未処理細胞と比較して、試験化合物で処理した細胞における、ＩＬ−２に対して測定した増加割合を、特定の化合物に関して表Ｂ２に示す。
［表Ｂ２］
2022500462.tif 000848
【０７１１】
用語「ａ」または「ａｎ」という構成要素は、１つ以上のその構成要素を意味することに注意されたい。例えば「ポリペプチド（ａ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」とは、１つ以上のポリペプチドを表すものと理解される。そのために、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上の」、または「少なくとも１つの」は、本明細書で同じ意味で用いることができる。
【０７１２】
本明細書で使用する技術および科学用語は全て、同一の意味を有する。使用した数（例えば量、温度など）の正確性を確保するための努力はなされているが、いくつかの実験の誤差およびずれは存在する。
【０７１３】
本明細書および特許請求の範囲を通して、語句「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ／ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ／ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈で別様が必要とされる場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書で記載される実施形態は「からなる」および／または「から本質的になる」実施形態を含むものと理解される。
【０７１４】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、ある値を言及する場合、明記した量からの、いくつかの実施形態において±５０％、いくつかの実施形態において±２０％、いくつかの実施形態において±１０％、いくつかの実施形態において±５％、いくつかの実施形態において±１％、いくつかの実施形態において±０．５％、および、いくつかの実施形態において±０．１％の変化を、そのような変化が、開示した方法を実施する、または開示した組成物を用いるのに適切であるために、包含するものと意味される。
【０７１５】
ある範囲の値を提供する場合、文脈が別様に明確に示さないかぎり、その上限と下限との間における、下限の単位の十倍までの、各介在値、および、その記載された範囲内の介在値が、本発明に包含されることと理解される。より小さい範囲に独立して含まれ得る、これらの小さい範囲の上限および下限もまた、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明に包含される。記載された範囲が制限の一方または両方を含む場合は、包含された制限の一方または両方を除いた範囲もまた、本発明に含まれる。
【０７１６】
本明細書で説明される多くの変更、および本発明のその他の実施形態は、これらの発明が、前述の記載および添付図面に提示される教示の利益を有するものに属する分野の当業者に想到されるであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、変更および他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。
【国際調査報告】
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