(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2022501326.tif 000107（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に記載するとおりである）の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー、及び当該化合物を含む組成物、並びに、当該化合物の使用方法に関する。
2022501326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2022501326.tif 000103
（式中、
Ｒ１は、
【化２】
2022501326.tif 000104
（式中、
Ｒ５は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、又はニトロであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨである）
であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びハロＣ１〜６アルキルから選択されるか、又は、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成し、
Ｒ４は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアミノである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化３】
2022501326.tif 000105
（式中、
Ｒ５は、シアノ又はハロＣ１〜６アルキルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨである）
であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はハロＣ１〜６アルキルであるか、又は、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成し、
Ｒ４が、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアミノである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ４が、
２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；
アミノアザビシクロ［３．２．１］オクタニル；
アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
アゼパニルアミノ；
Ｃ１〜６アルキルジアザスピロ［４．４］ノナニル；
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル；
ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；
ジアザスピロ［３．５］ノナニル；
ジアザスピロ［４．４］ノナニル；
ジアザスピロ［４．５］デカニル；
ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；
オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；
ピペラジニル；
アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、カルバモイル、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換された、ピペリジニル；
ピペリジニルアミノ；又は
Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、及びアミノＣ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換された、ピロリジニル
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；アミノアザビシクロ［３．２．１］オクタニル；アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル；アゼパニルアミノ；Ｃ１〜６アルキルジアザスピロ［４．４］ノナニル；ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル；ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；ジアザスピロ［３．５］ノナニル；ジアザスピロ［４．４］ノナニル；ジアザスピロ［４．５］デカニル；ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；ピペラジニル；アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニル；ピペリジニルピペリジニル；アミノピペリジニル；ピペラジニルピペリジニル；モルホリニルピペリジニル；ピロリジニルピペリジニル；アゼパニルピペリジニル；アミノハロピペリジニル；カルバモイルピペリジニル；（アミノＣ１〜６アルキル）ピペリジニル；アミノＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニル；（アミノＣ１〜６アルキル）ハロピペリジニル；（Ｃ１〜６アルキル）２アミノピペリジニル；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルピペリジニル；ピペリジニルアミノ；アミノＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル；（Ｃ１〜６アルキル）２アミノピロリジニル；又は（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルピロリジニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、若しくはシクロプロピルであるか、又は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピルを形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、メチル又はトリフルオロメチルであるか、又は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピルを形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル；（ジメチルアミノ）ピロリジニル；１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル；１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル；１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル；２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル；２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル；２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル；２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル；２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル；２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル；２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル；３−（アミノメチル）−３−フルオロ−１−ピペリジニル；３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピペリジニル；３−（アミノメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル；３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル；３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル；３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル；３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル；４−（１−ピペリジニル）−１−ピペリジニル；４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジニル；４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル；４−（アゼパン−１−イル）−１−ピペリジニル；４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル；４−（メチルアミノメチル）−１−ピペリジニル；４−アミノ−１−ピペリジニル；４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル；４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル；４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル；４−モルホリノ−１−ピペリジニル；４−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジニル；４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジニル；６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル；７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル；８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；アゼパン−４−イルアミノ；カルバモイルピペリジニル；ピペラジニル、又はピペリジニルアミノである、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル；４−アミノ−１−ピペリジニル；４−アミノ−１−ピペリジニル、又はピペリジニルアミノである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−［（８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−エチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−［［（３ａＲ，６ａＳ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン；
５−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン；
３−［［ｔｒａｎｓ−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
８−［７−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−［（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピル−４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−エチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
３−［［５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル］メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
８−［７−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−メチル−４−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−イソプロピル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［７−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−［（アゼパン−４−イルアミノ）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］アゼパン−４−アミン；
５−［７−［［（３ａＲ，６ａＳ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン；
８−［７−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［７−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−イソプロピル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−［（４−モルホリノ−１−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ピペラジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（アゼパン−１−イル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
１−［［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−ピペリジルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（アミノメチル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［３−（アミノメチル）−３−フルオロ−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（メチルアミノメチル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；及び
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［３−（アミノメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
から選択される、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項１１】
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；及び
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−ピペリジルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
から選択される、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項１２】
以下の工程：
ａ）式（ＶＩ）：
【化４】
2022501326.tif 000106
の化合物の、塩基の存在下での、アミン（ＶＩＩ）との反応
を含み、
塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＸは、請求項１〜９のいずれか一項のとおりに定義されている、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の調製プロセス。
【請求項１３】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ＴＬＲ７アンタゴニスト若しくはＴＬＲ８アンタゴニスト又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＴＬＲ７アンタゴニスト及びＴＬＲ８アンタゴニスト並びにＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項２０】
請求項１２に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
【請求項２１】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための方法であって、治療有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項で定義された化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
上記に記載したとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療に有用なＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫性結合組織病（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＴＤ）には、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐｒｉｍａｒｙ  Ｓｊoｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ／ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ：ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、及び全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＳＳｃ）などのプロトタイプの自己免疫症候群が含まれる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、１００，０００人あたり２０〜１５０人の有病率を有するプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚や関節で一般的に観察される症状から腎不全、肺不全、心不全に至るまで、さまざまな臓器において広範な炎症や組織損傷を引き起こす。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬で治療されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、過去５０年間にＦＤＡが承認した唯一の狼瘡薬であるが、ＳＬＥ患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１１，３７７，７２１．）。抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患及び自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性が高い、新規治療法が必要とされている。
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｏｌｌ  ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＬＲ）は、さまざまな免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ｐａｔｔｅｒｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＲＲ）の重要なファミリである。自然宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８、及び９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８及びＴＬＲ９は、それぞれ一本鎖ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ：ｓｓＲＮＡ）及び一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡを認識する。しかし、ＴＲＬ７、８、９の、異所性核酸センシングは、広範の自己免疫疾患及び自己炎症性疾患における、鍵となるノードと考えられている（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１．Ｊｉｍeｎｅｚ−Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ．２０１６，１５，１．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１６，５０，１．）それ故、ＴＬＲ７、８、９は、ステロイドを含まず非細胞毒性の効果的な経口薬が存在しない自己免疫疾患及び自己炎症性疾患のための新しい治療標的であり、これらの経路を非常に上流から阻害することにより、満足のいく治療効果が提供され得る。安全性の観点からは、複数の核酸感知経路（例えば他のＴＬＲ、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ）が存在するために、そのような冗長性が依然として、ＴＬＲ７８９阻害の存在下にて、感染症への応答を可能にするはずである。このように、本発明者らは、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の治療のために、ＴＬＲ７、８、９を標的とし、それらを抑制する経口化合物を提案及び発明した。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2022501326.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、
【化２】
2022501326.tif 000004
（式中、
Ｒ５は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、又はニトロであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨである）
であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びハロＣ１〜６アルキルから選択されるか、又は、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成し、
Ｒ４は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアミノである）
の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【０００５】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の新規の化合物と、その製造と、本発明に従った化合物に基づく薬品及びその製造と、ＴＬＲ７アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ８アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用と、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための使用と、に関する。式（Ｉ）の化合物は、優れたＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ヒトミクロソーム安定性、及びＳＤＰＫプロファイル、並びに低いＣＹＰ阻害も示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
用語「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルである。
【０００７】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【０００８】
用語「ハロＣ１〜６アルキル」とは、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１〜６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、若しくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、若しくはトリフルオロエチル、又はモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、若しくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。
【０００９】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子含む飽和炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「Ｃ３〜７シクロアルキル」基は、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。
【００１０】
用語「ハロピペリジニル」とは、ピペリジニル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているピペリジニル基を意味する。ハロピロリジニルの例としては、フルオロピペリジニル及びジフルオロピペリジニルが挙げられる。
【００１１】
用語「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜１２個の環原子の一価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜１０個の環原子の一価である飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式ヘテロシクリルの例は、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；アザビシクロ［３．２．１］オクタニル；アザスピロ［３．３］ヘプタニル；ジアザスピロ［４．４］ノナニル；ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル；ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；ジアザスピロ［３．５］ノナニル；ジアザスピロ［４．４］ノナニル；ジアザスピロ［４．５］デカニル；ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、及びジヒドロピラニルである。単環式又は二環式ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、カルバモイル、又はヘテロシクリルにより更に置換することができる。
【００１２】
用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像体である、ある化合物の２つの立体異性体を意味する。
【００１３】
用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティ中心を有し、その分子が互いに鏡像体ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの異なる物理特性を有する。
【００１４】
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００１５】
「薬学的に許容される酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
【００１６】
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
【００１７】
用語「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を意味する。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、それらの物理的特性及び生物学的効果を変化させ得る。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要になる。
【００１８】
用語「治療有効量」とは、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を治療若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、並びにその他の要因に応じて異なる。
【００１９】
用語「医薬組成物」とは、治療有効量の活性医薬成分と、薬学的に許容される添加剤とを含み、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物又は溶液を意味する。
ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニスト
【００２０】
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）：
【化３】
2022501326.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、
【化４】
2022501326.tif 000006
（式中、
Ｒ５は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、又はニトロであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨである）
であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びハロＣ１〜６アルキルから選択されるか、又は、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成し、
Ｒ４は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアミノである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【００２１】
本発明の更なる態様は、（ｉ’）式（Ｉａ）：
【化５】
2022501326.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、
【化６】
2022501326.tif 000008
（式中、
Ｒ５は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、又はニトロであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨである）
であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びハロＣ１〜６アルキルから選択されるか、又は、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成し、
Ｒ４は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアミノである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であって、
Ｒ１が、
【化７】
2022501326.tif 000009
（式中、
Ｒ５は、シアノ又はハロＣ１〜６アルキルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨである）
であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はハロＣ１〜６アルキルであるか、又は、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成し、
Ｒ４が、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアミノである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００２３】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉｉ）に従った式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ４が、
２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；
アミノアザビシクロ［３．２．１］オクタニル；
アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
アゼパニルアミノ；
Ｃ１〜６アルキルジアザスピロ［４．４］ノナニル；
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル；
ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；
ジアザスピロ［３．５］ノナニル；
ジアザスピロ［４．４］ノナニル；
ジアザスピロ［４．５］デカニル；
ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；
オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；
ピペラジニル；
アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、カルバモイル、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換された、ピペリジニル；
ピペリジニルアミノ；又は
Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、及びアミノＣ１〜６アルキルから独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換された、ピロリジニル
である、化合物である。
【００２４】
本発明の更なる態様は、（ｉｖ）Ｒ４が、２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル；アゼパニルアミノ；Ｃ１〜６アルキルジアザスピロ［４．４］ノナニル；ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル；ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；ジアザスピロ［３．５］ノナニル；ジアザスピロ［４．４］ノナニル；ジアザスピロ［４．５］デカニル；ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；オキサジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；ピペラジニル；アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニル；ピペリジニルピペリジニル；アミノピペリジニル；ピペラジニルピペリジニル；モルホリニルピペリジニル；ピロリジニルピペリジニル；アゼパニルピペリジニル；アミノハロピペリジニル；カルバモイルピペリジニル；（アミノＣ１〜６アルキル）ピペリジニル；アミノＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニル；（アミノＣ１〜６アルキル）ハロピペリジニル；（Ｃ１〜６アルキル）２アミノピペリジニル；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルピペリジニル；ピペリジニルアミノ；アミノＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル；（Ｃ１〜６アルキル）２アミノピロリジニル；又は（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルピロリジニルである、（ｉｉｉ）に従った式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
本発明の更なる態様は、（ｖ）Ｒ５が、シアノ又はトリフルオロメチルである、（ｉｖ）に従った式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明の更なる態様は、（ｖｉ）Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピルを形成する、（ｖ）に従った式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明の更なる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ３が、メチル又はトリフルオロメチルである、あるいは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピルを形成する、（ｖｉ）に従った式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
本発明の更なる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ４が、（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル；（ジメチルアミノ）ピロリジニル；１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル；１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル；１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル；２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル；２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル；２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル；２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル；２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル；２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル；２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル；３−（アミノメチル）−３−フルオロ−１−ピペリジニル；３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピペリジニル；３−（アミノメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル；３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル；３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル；３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル；３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル；４−（１−ピペリジニル）−１−ピペリジニル；４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジニル；４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル；４−（アゼパン−１−イル）−１−ピペリジニル；４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル；４−（メチルアミノメチル）−１−ピペリジニル；４−アミノ−１−ピペリジニル；４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル；４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジニル；４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル；４−モルホリノ−１−ピペリジニル；４−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジニル；４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジニル；６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル；７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル；８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；アゼパン−４−イルアミノ；カルバモイルピペリジニル；ピペラジニル、又はピペリジニルアミノである、（ｖ）又は（ｖｉ）に従った式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
本発明の更なる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ４が、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル；４−アミノ−１−ピペリジニル；４−アミノ−１−ピペリジニル、又はピペリジニルアミノである、（ｖｉｉｉ）に従った式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、（ｘ）以下：
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−［（８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−エチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−［［（３ａＲ，６ａＳ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン；
５−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン；
３−［［ｔｒａｎｓ−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
８−［７−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−［（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピル−４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−エチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
３−［［５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル］メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
８−［７−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−メチル−４−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−イソプロピル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［７−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−［（アゼパン−４−イルアミノ）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］アゼパン−４−アミン；
５−［７−［［（３ａＲ，６ａＳ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン；
８−［７−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［７−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−イソプロピル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［７−［（４−モルホリノ−１−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ピペラジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（アゼパン−１−イル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［７−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
１−［［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−ピペリジルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（アミノメチル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［３−（アミノメチル）−３−フルオロ−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（メチルアミノメチル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；及び
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［３−（アミノメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
から選択される、特定の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
【００３１】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ１〜Ｒ８は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。更に、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
【００３２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下のスキーム１に示す。
スキーム１
【化８】
2022501326.tif 000010
（式中、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ及びヘテロシクリルから選択される、又は、Ｒ６及びＲ７は、前記Ｒ６及びＲ７が結合する窒素と共にヘテロシクリルを形成する。）
【００３３】
ハロゲン化物（ＩＶ）の、式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリングは、ＤＩＰＥＡ又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下における、又は、バックワルド・ハートウィッグアミノ化条件（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５−８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４−１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１−２０９；及びそこに引用されている参考文献）の下における、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２などの触媒、及び、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を用いる直接カップリングにより達成し、式（Ｖ）の化合物を提供することができる。ＤＣＭ中の２，６−ジメチルピリジンなどの、塩基性条件下における、式（Ｖ）の化合物のトリフルオロメタンスルホン化により、式（ＶＩ）の化合物が得られ、これを、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下においてアミン（ＶＩＩ）と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）との化合物の反応によって、アミン（ＶＩＩ）から生じる保護基、例えばＢｏｃを含有する生成物を得る場合があり、この保護基を除去した後に、式（ＩＩ）の最終化合物を得ることになる場合がある。
【００３４】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物はまた、上のプロセスに従って製造されるとき、本発明の対象となる。
【００３５】
本発明はまた、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程のいずれか：
ａ）式（ＶＩ）：
【化９】
2022501326.tif 000011
の化合物の、塩基の存在下での、アミン（ＶＩＩ）との反応
を含み、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＸは、上記定義のとおりである、プロセスに関する。
【００３６】
工程ａ）において、塩基は例えば、Ｃｓ２ＣＯ３であることができる。
【００３７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は式（ＩＩ）の化合物はまた、上のプロセスに従って製造されるとき、本発明の対象となる。
【００３８】
本発明の化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当該技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。
適応症及び治療方法
【００３９】
本発明は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとして使用することができ、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を介した経路活性化、並びにあらゆる種類のサイトカイン及びあらゆる形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、そのような受容体（複数可）を発現するあらゆる種類の細胞において、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９をブロックするのに有用である。このように、化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の治療薬又は予防薬として使用することができる。
【００４０】
本発明は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の治療又は予防であって、それを必要とする患者におけるもののための方法を提供する。
【００４１】
別の実施形態は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を治療又は予防することであって、そのような治療を必要とする哺乳動物におけるものの、方法を含む。ここで、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む。
【００４２】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００４３】
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００４４】
本明細書で使用されている略語は、以下の通りである：
ＡＣＮ：                  アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ：              二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔｆ２Ｏ：                トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＤＣＭ：                  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ                ジエチルイソプロピルアミン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：    酢酸エチル
ＦＡ：                    ギ酸
ＨＡＴＵ                  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＬＭ                    ヒト肝ミクロソーム
ＩＣ５０：                  半数阻害濃度
ＬＣＭＳ                  液体クロマトグラフィ質量分析
ＬＹＳＡ                  凍結乾燥溶解度アッセイ
ＭＳ：                    質量分析法
ＰＥ：                    石油エーテル
分取ＨＰＬＣ：            分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ：                    室温
ＲＴ：                    保持時間
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第２世代
ＳＦＣ：                  超臨界流体クロマトグラフィ
Ｔｆ：                    トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：                  トリフルオロ酢酸
ｖ／ｖ                    体積比
一般的な実験条件
【００４５】
中間体及び最終化合物を、次の機器のいずれか１つを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した：（ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム及びＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール；（ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機器。シリカゲルブランド及び孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０マイクロメートルシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、孔：２００〜３００、又は３００〜４００。
【００４６】
中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ  ３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）若しくはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱおよびＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリルおよび水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．１％ＦＡまたはアセトニトリルおよび水中０．１％ＴＦＡ）、またはＧｉｌｓｏｎ−２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ  １５６、溶媒システム：アセトニトリルおよび水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリルおよび水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリルおよび水中０．０７５％ＴＦＡ；またはアセトニトリルおよび水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００４７】
ＳＦＣキラル分離では、中間体を、キラルカラム（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、又はＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ製ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩＩシステム、Ｗａｔｅｒｓ製８０Ｑ分取ＳＦＣ又はＴｈａｒ製８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ２及びＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％ＴＥＡ）又はＣＯ２及びＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００ｂａｒ、２５４又は２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて、分離した。
【００４８】
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２０２０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、又はＡｇｉｌｅｎｔ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ６１１０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）を用いて取得した。ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（実行時間３又は１．５分）：
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ、
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル
【００４９】
マススペクトル（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒａ：ＭＳ）：一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
【００５０】
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを用いて取得した。
【００５１】
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波シンセサイザで行った。空気に敏感な試薬を含む全ての反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から入手したまま使用した。
調製例
【００５２】
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
【００５３】
実施例１
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１０】
2022501326.tif 000012
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１１】
2022501326.tif 000013
【００５４】
工程１：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ｃ）の調製
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（化合物１ｂ、５７ｍｇ、２７８μｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２６１−１）、及び８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ、５０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）（参照：国際公開第２０１７／１０６６０７号）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回脱気した後、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０、１６ｍｇ、２１．４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間、Ｎ２下で撹拌した後、室温まで冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出して水で洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥＡ（０〜７０％）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ｃ、４８ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値３２３（ＭＨ＋）、測定値３２３（ＭＨ＋）。
【００５５】
工程２：（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（化合物１ｄ）の調製
８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ｃ、４８ｍｇ、１４９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（３１ｍｇ、２９８μｍｏｌ）を添加した。黄色溶液を形成した後、これを氷浴で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６３ｍｇ、２２３μｍｏｌ）を混合物に滴加して、これを氷浴で１時間保持した。次に、混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、褐色固体を得、これを、ＰＥ：ＥＡ（０〜７０％）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（化合物１ｄ、６７ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４５５（ＭＨ＋）、測定値４５５（ＭＨ＋）。
【００５６】
工程３：８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（実施例１）
(（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（化合物１ｄ、３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ、１６ｍｇ、６６μｍｏｌ、Ｂｉｄｅ、ＣＡＳ：１７３４０５−７８−２）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、２６４μｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間加熱還流した後、ＡＣＮで希釈してセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、黄色中間体を得た。中間体を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、これに０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、濃縮して油を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して実施例１（７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５９（ＭＨ＋）、測定値４５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１５−２．９０（ｍ，８Ｈ），２．０３−１．５３（ｍ，８Ｈ）．
【００５７】
実施例２
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１２】
2022501326.tif 000014
ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを使用することにより、実施例１の調製同様に表題化合物を調製した。実施例２（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．００（ｍ，８Ｈ），２．００−１．４６（ｍ，８Ｈ）．
【００５８】
実施例３
８−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１３】
2022501326.tif 000015
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１４】
2022501326.tif 000016
【００５９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸（化合物３ａ、２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＬＪ７０３２）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（４１ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を６時間２５℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させて真空濃縮して、粗生成物（１．５ｇ）を得て、これを精製することなしに次工程で使用した。ＭＳ：計算値２２８（ＭＨ＋）、測定値２２８（ＭＨ＋）。
【００６０】
工程２：５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルメタノールの調製
ｔｅｒｔ−ブチル７−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（化合物３ｂ、１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、粗）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．２７ｇ、３．４３ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を真空濃縮して粗生成物（７５０ｍｇ）を得、これを精製することなしに次工程で使用した。ＭＳ：計算値１２８（ＭＨ＋）、測定値１２８（ＭＨ＋）。
【００６１】
工程３：８−（７−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）キノキサリン−５−カルボニトリルの調製
８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ、４００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルメタノール（化合物３ｃ、３７８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．２３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回脱気した後、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（９２．９ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を室温まで冷却してＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。次に、有機層を濃縮して粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥＡ（０〜５０％）による組み合わせフラッシュにより精製して化合物３ｅ（３７０ｍｇ）を、暗褐色固体として得た。ＭＳ：計算値２８１（ＭＨ＋）、測定値２８１（ＭＨ＋）。
【００６２】
工程４：（５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネートの調製
８−（７−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物３ｅ、３７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（２８３ｍｇ、３０７μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴で冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５５９ｍｇ、３２５μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を氷浴で１時間保持した後、３０ｍＬのＤＣＭで希釈して飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物（５００ｍｇ）を得、これを精製することなしに次工程で使用した。ＭＳ：計算値４１３（ＭＨ＋）、測定値４１３（ＭＨ＋）。
【００６３】
工程５：８−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルの調製
（５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（化合物３ｆ、５０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ、３４ｍｇ、１８２μｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間加熱還流した後、ＡＣＮで希釈してセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、薄茶色の中間体を得た。中間体を５ｍＬのＤＣＭに溶解した。次に、０．５ｍＬのＴＦＡを溶液に添加した。混合物を３時間室温で撹拌した後、濃縮して油を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して実施例３（３６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３４９（ＭＨ＋）、測定値３４９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．７３（ｍ，３Ｈ）．
【００６４】
実施例４
８−［７−［（８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１５】
2022501326.tif 000017
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメートを用いることで、実施例３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４（１８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３８９（ＭＨ＋）、測定値３８９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚメタノール−ｄ４）δ＝８．８１−８．８９（ｍ，１Ｈ），８．７３−８．７９（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．６２（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．１６（ｍ，４Ｈ），０．７４−０．９７（ｍ，４Ｈ）．
【００６５】
実施例５
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１６】
2022501326.tif 000018
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５（５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ，６Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，５Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１１（ｍ，４Ｈ）．
【００６６】
実施例６
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１７】
2022501326.tif 000019
５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−６１−４）を、ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりに使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６（２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４４（ＭＨ＋）、測定値４４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９７−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０１（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．６０（ｍ，６Ｈ）．
【００６７】
実施例７
８−［７−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１８】
2022501326.tif 000020
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メチル−４−ピペリジル）カルバメートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７（１５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３７７（ＭＨ＋）、測定値３７７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．７４−０．９８（ｍ，４Ｈ）．
【００６８】
実施例８
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１９】
2022501326.tif 000021
ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりに、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレート（ＷｕＸｉ  Ａｐｐｔｅｃ，ＣＡＳ：８８５２７２−１７−３）を使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８（３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４３０（ＭＨ＋）、測定値４３０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１５−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．５３（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．６６（ｍ，４Ｈ）．
【００６９】
実施例９
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２０】
2022501326.tif 000022
ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりに、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例９（５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３０（ＭＨ＋）、測定値４３０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３−８．５３（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４０（ｍ，７Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，５Ｈ），３．１６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０４（ｍ，４Ｈ）．
【００７０】
実施例１０
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２１】
2022501326.tif 000023
ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりに、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（Ｔｉｔａｎ，ＣＡＳ：４８９７−５０−１）及び１−（４−ピペリジル）ピペリジンを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０（２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７２（ＭＨ＋）、測定値４７２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．２８−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ  ＝１１．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．４９（ｍ，６Ｈ）．
【００７１】
実施例１１
８−［７−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化２２】
2022501326.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりに１−（４−ピペリジル）ピペリジンを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１１（２２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．２９（ｍ，７Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．９６（ｍ，８Ｈ），０．８２−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．
【００７２】
実施例１２
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化２３】
2022501326.tif 000025
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メチル−４−ピペリジル）カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１２（１５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．３１−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．４１（ｍ，３Ｈ）．
【００７３】
実施例１３
８−［７−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化２４】
2022501326.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＣＡＳ：１８９３３３−０３−７）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１３（１７ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８２，１３．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．２６（ｍ，５Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．４２−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．５７−２．１４（ｍ，９Ｈ），０．７３−０．９７（ｍ，４Ｈ）．
【００７４】
実施例１４
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化２５】
2022501326.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＣＡＳ：３３６１９１−１７−４）を使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１４（１８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４４５（ＭＨ＋）、測定値４４５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．７，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，８Ｈ），２．１５−１．８５（ｍ，６Ｈ）．
【００７５】
実施例１５
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−エチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２６】
2022501326.tif 000028
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化２７】
2022501326.tif 000029
【００７６】
工程１：エチルｔｒａｎｓ−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−エチル−ピロリジン−３−カルボキシレート（化合物１５ｃ）の調製
エチルｔｒａｎｓ−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５ｂ、２６７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ３２０９−１）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物１５ａ、３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８８９ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回脱気した後、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１００ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間、Ｎ２下で撹拌した後、室温まで冷却し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈して水で洗浄した。次に、有機層を濃縮して粗生成物（４１６ｍｇ）を得、これを精製することなしに次工程で使用した。ＭＳ：計算値３２４（ＭＨ＋）、測定値３２４（ＭＨ＋）。
【００７７】
工程２：５−［ｔｒａｎｓ−３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１５ｄ）
テトラヒドロホウ酸リチウム（６７．４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、エチルｔｒａｎｓ−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−エチル−ピロリジン−３−カルボキシレート（化合物１５ｃ、１００ｍｇ、３０９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。溶液を濃縮して油を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して化合物１５ｄ（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値２８２（ＭＨ＋）、測定値２８２（ＭＨ＋）。
【００７８】
工程３：［ｔｒａｎｓ−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−エチル−ピロリジン−３−イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（化合物１５ｅ）の調製
５−［ｔｒａｎｓ−３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１５ｄ、４０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（３０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）を添加した。黄色溶液を形成した後、これを氷浴で冷却した。そして、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６０ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を混合物に滴加した。混合物を氷浴で１時間保持した後、３０ｍＬのＤＣＭで希釈して飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、褐色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝０〜３０％）により精製して、化合物１５ｅ（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４１４（ＭＨ＋）、測定値４１４（ＭＨ＋）。
【００７９】
工程４：５−［ｔｒａｎｓ−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−エチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例１５）
［ｔｒａｎｓ−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−エチル−ピロリジン−３−イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（化合物１５ｅ、２９ｍｇ、７０μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１５ｆ、１８ｍｇ、７０μｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８ｍｇ、２８１μｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間加熱還流した後、ＡＣＮで希釈してセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、黄色中間体を得た。中間体を５ｍＬのＤＣＭに溶解した。次に、０．５ｍＬのＴＦＡを溶液に添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、濃縮して油を得、これを逆相ＨＰＬＣで精製して実施例１５（８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１８（ＭＨ＋）、測定値４１８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，９．８，１６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．５６（ｍ，１０Ｈ），１．５０−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８０】
実施例１６
８−［７−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化２８】
2022501326.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１６（２１ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７６，１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７４（ｍ，４Ｈ），０．６４−０．８３（ｍ，４Ｈ）．
【００８１】
実施例１７
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化２９】
2022501326.tif 000031
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（化合物１ｂ）の代わりに（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ３２６０−１）を使用することにより、実施例１の調製同様に表題化合物を調製した。実施例１７（１８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．０７（ｍ，７Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８２】
実施例１８
８−［７−［［（３ａＲ，６ａＳ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３０】
2022501326.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＲ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボキシレートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１８（２３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３７５（ＭＨ＋）、測定値３７５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．２４，１１．５５Ｈｚ，３Ｈ），３．０３−３．２７（ｍ，６Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．３６（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．８０（ｍ，３Ｈ）
【００８３】
実施例１９
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
【化３１】
2022501326.tif 000033
エチルｔｒａｎｓ−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５ｂ）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物１５ａ）の代わりに、メチルｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ３１９４−１）並びに５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン及びｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを使用することにより、実施例１５の調製と同様に、表題化合物を調製した。ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１５ｆ）実施例１９（４ｍｇ）を、黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４７４（ＭＨ＋）、測定値４７４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８３−８．６６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４３−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．００（ｍ，５Ｈ）．
【００８４】
実施例２０
５−［７−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
【化３２】
2022501326.tif 000034
８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリンを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２０（１３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３９２（ＭＨ＋）、測定値３９２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．４２，１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．６６（ｍ，３Ｈ）．
【００８５】
実施例２１
３−［［ｔｒａｎｓ−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化３３】
2022501326.tif 000035
エチルｔｒａｎｓ−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５ｂ）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物１５ａ）の代わりに、メチルｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（Ｂｅｐｈａｒｍ，Ｂ１６２７７７）及び５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリンを使用することにより、実施例１５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２１（１６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４８（ＭＨ＋）、測定値４４８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７５−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８６】
実施例２２
８−［７−（２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３４】
2022501326.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２２（２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０３（ＭＨ＋）、測定値４０３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝０．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．２３（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．９８（ｍ，６Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．８１（ｍ，３Ｈ）．
【００８７】
実施例２３
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３５】
2022501326.tif 000037
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ３２６０−１）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを使用することにより、実施例１の調製同様に表題化合物を調製した。実施例２３（１８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４０４（ＭＨ＋）、測定値４０４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８８】
実施例２４
８−［７−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３６】
2022501326.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２４（１８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３８９（ＭＨ＋）、測定値３８９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．１７，１１．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１６（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．７７（ｍ，３Ｈ）．
【００８９】
実施例２５
８−［７−［（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３７】
2022501326.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＣＡＳ：１３２２３４−６９−６）を使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２５（１２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３８９（ＭＨ＋）、測定値３８９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．４１（ｍ，５Ｈ），３．６５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），０．７７−０．９１（ｍ，３Ｈ）．
【００９０】
実施例２６
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化３８】
2022501326.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＣＡＳ：７３８７４−９５−０）を使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２６（１１ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，２Ｈ）．
【００９１】
実施例２７
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３９】
2022501326.tif 000041
エチルｔｒａｎｓ−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５ｂ）の代わりに、エチルｔｒａｎｓ−４−ジフルオロメチル−ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ３２００−１）を使用することにより、実施例１５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２７（８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４０（ＭＨ＋）、測定値４４０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．００（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６３（ｍ，８Ｈ），３．６３−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１３−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．５７（ｍ，８Ｈ）．
【００９２】
実施例２８
５−［ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピル−４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４０】
2022501326.tif 000042
エチルｔｒａｎｓ−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５ｂ）の代わりに、エチルｔｒａｎｓ−４−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ３２１４−１）を使用することにより、実施例１５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２８（１７ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４３０（ＭＨ＋）、測定値４３０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８９−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．０９（ｍ，８Ｈ），２．８６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．４３（ｍ，９Ｈ），０．９０−０．１７（ｍ，４Ｈ）．
【００９３】
実施例２９
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−エチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４１】
2022501326.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１５ｆ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを使用することにより、実施例１５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２９（４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９０（ＭＨ＋）、測定値３９０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８９−８．７１（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０７−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．３７−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９４】
実施例３０
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化４２】
2022501326.tif 000044
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（化合物１ｂ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりに、（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ３２６０−１）及びｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製同様に表題化合物を調製した。実施例３０（１９ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３７７（ＭＨ＋）、測定値３７７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．３５（ｍ，１０Ｈ），２．４２−２．０８（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９５】
実施例３１
３−［［５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル］メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化４３】
2022501326.tif 000045
８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりに、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３１（１９ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６０（ＭＨ＋）、測定値４６０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７５，１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１５（ｍ，７Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．７３（ｍ，４Ｈ），０．６５−０．８１（ｍ，４Ｈ）．
【００９６】
実施例３２
８−［７−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化４４】
2022501326.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３２（２９ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０３（ＭＨ＋）、測定値４０３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２８（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．２９（ｍ，７Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．８９（ｍ，３Ｈ）．
【００９７】
実施例３３
５−［ｔｒａｎｓ−３−メチル−４−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
【化４５】
2022501326.tif 000047
エチルｔｒａｎｓ−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５ｂ）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物１５ａ）並びにｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１５ｆ）の代わりに、メチルｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（Ｂｅｐｈａｒｍ，Ｂ１６２７７７）及び５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン並びに１−（４−ピペリジル）ピペリジンを使用することにより、実施例１５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３３（１１ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４６２（ＭＨ＋）、測定値４６２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１７−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，３Ｈ）．
【００９８】
実施例３４
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４６】
2022501326.tif 000048
エチルｔｒａｎｓ−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５ｂ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１５ｆ）の代わりに、エチルｔｒａｎｓ−４−ジフルオロメチル−ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ３２００−１）及びｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを使用することにより、実施例１５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３４（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１２（ＭＨ＋）、測定値４１２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．００（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．０４−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．０８（ｍ，４Ｈ）．
【００９９】
実施例３５
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４７】
2022501326.tif 000049
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりに、（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ３２６０−１）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製同様に表題化合物を調製した。実施例３５（３５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３７６（ＭＨ＋）、測定値３７６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．３５（ｍ，１０Ｈ），２．４７−２．０８（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１００】
実施例３６
５−［ｔｒａｎｓ−３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−４−イソプロピル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４８】
2022501326.tif 000050
エチルｔｒａｎｓ−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５ｂ）の代わりに、メチルｔｒａｎｓ−４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩ＣＡＳ：１８２０５７５−３３−４）を使用することにより、実施例１５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３６（３１ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋）、測定値４３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．４４（ｍ，７Ｈ），２．０７−１．６２（ｍ，９Ｈ），１．１２−０．９５（ｍ，６Ｈ）．
【０１０１】
実施例３７
８−［３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化４９】
2022501326.tif 000051
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（化合物１ｂ）の代わりにピロリジン−３−イルメタノールを使用することにより、実施例１の調製同様に表題化合物を調製した。実施例３７（２３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３９１（ＭＨ＋）、測定値３９１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２１，１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１１．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１３．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０１０２】
実施例３８
５−［７−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５０】
2022501326.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３８（３２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１６（ＭＨ＋）、測定値４１６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７５−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．３４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．３４，８．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．０６，１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．７２（ｍ，４Ｈ），０．６３−０．８６（ｍ，４Ｈ）．
【０１０３】
実施例３９
８−［７−［（アゼパン−４−イルアミノ）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化５１】
2022501326.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３９（２５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３７７（ＭＨ＋）、測定値３７７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７９−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．４１，８．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．９７（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．９０（ｍ，３Ｈ）．
【０１０４】
実施例４０
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］アゼパン−４−アミン
【化５２】
2022501326.tif 000054
エチルｔｒａｎｓ−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５ｂ）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物１５ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１５ｆ）の代わりに、メチルｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（Ｂｅｐｈａｒｍ，Ｂ１６２７７７）及び５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例１５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４０（１４ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８６−８．７３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５７−１．７５（ｍ，１０Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０５】
実施例４１
５−［７−［［（３ａＲ，６ａＳ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
【化５３】
2022501326.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）及び８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボキシレート及び５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリンを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４１（２１ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１８（ＭＨ＋）、測定値４１８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．６９，１１．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，６Ｈ），２．９６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．７３（ｍ，３Ｈ）．
【０１０６】
実施例４２
８−［７−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化５４】
2022501326.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバメートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４２（２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３７５（ＭＨ＋）、測定値３７５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８３（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．２４，１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），０．８２−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．８０（ｍ，３Ｈ）．
【０１０７】
実施例４３
５−［７−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５５】
2022501326.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４３（２９ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３８８（ＭＨ＋）、測定値３８８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８６−８．９０（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．４１，８．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３４，８．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３４（ｍ，４Ｈ），０．７６−０．９９（ｍ，４Ｈ）．
【０１０８】
実施例４４
５−［ｔｒａｎｓ−３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−４−イソプロピル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５６】
2022501326.tif 000058
エチルｔｒａｎｓ−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５ｂ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１５ｆ）の代わりに、メチルｔｒａｎｓ−４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（ＣＡＳ：１８２０５７５−３３−４）及びｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを使用することにより、実施例１５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４４（２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０４（ＭＨ＋）、測定値４０４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９０−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．３３（ｍ，８Ｈ），２．１２−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．１１−０．９５（ｍ，６Ｈ）．
【０１０９】
実施例４５
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化５７】
2022501326.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４５（３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４５９（ＭＨ＋）、測定値４５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，８Ｈ），２．０８−１．６９（ｍ，８Ｈ）．
【０１１０】
実施例４６
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化５８】
2022501326.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４６（１５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４４５（ＭＨ＋）、測定値４４５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｓ，７Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．８０（ｍ，８Ｈ）．
【０１１１】
実施例４７
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化５９】
2022501326.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４７（１７ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．１４（ｍ，７Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．３７（ｍ，５Ｈ）．
【０１１２】
実施例４８
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化６０】
2022501326.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４８（２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝１．６，３．３Ｈｚ，６Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，４Ｈ）．
【０１１３】
実施例４９
８−［７−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化６１】
2022501326.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりに１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４９（２７ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．９７（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．８６（ｍ，４Ｈ）．
【０１１４】
実施例５０
８−［７−（３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化６２】
2022501326.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５０（１８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３７５（ＭＨ＋）、測定値３７５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．４６（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．７４（ｍ，３Ｈ）．
【０１１５】
実施例５１
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化６３】
2022501326.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５１（１６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０１１６】
実施例５２
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６４】
2022501326.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ピペリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５２（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４７３（ＭＨ＋）、測定値４７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５９−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．０９（ｍ，６Ｈ），３．０６−２．８８（ｍ，５Ｈ），２．２９−１．９６（ｍ，４Ｈ）．
【０１１７】
実施例５３
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６５】
2022501326.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバメート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５３（６ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１６（ＭＨ＋）、測定値４１６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０１１８】
実施例５４
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６６】
2022501326.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５４（２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４４（ＭＨ＋）、測定値４４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．０３（ｍ，６Ｈ），２．１９−１．８７（ｍ，６Ｈ）．
【０１１９】
実施例５５
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６７】
2022501326.tif 000069
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシレート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５５（１１ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．２６−２．９５（ｍ，８Ｈ），２．１２−１．７５（ｍ，７Ｈ）．
【０１２０】
実施例５６
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６８】
2022501326.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５６（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４４（ＭＨ＋）、測定値４４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．５１（ｍ，８Ｈ），３．２７−３．０４（ｍ，７Ｈ），２．１９−１．８５（ｍ，６Ｈ）．
【０１２１】
実施例５７
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６９】
2022501326.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５７（２５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．４４（ｍ，８Ｈ），３．１７−２．８７（ｍ，８Ｈ），２．１９−１．６０（ｍ，７Ｈ）．
【０１２２】
実施例５８
８−［７−［（４−モルホリノ−１−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化７０】
2022501326.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりに４−（４−ピペリジル）モルホリン使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５８（１４ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１３．０２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．２４（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．９８（ｍ，４Ｈ）．
【０１２３】
実施例５９
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ピペラジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化７１】
2022501326.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５９（１５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３９１（ＭＨ＋）、測定値３９１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．５４（ｍ，７Ｈ）．
【０１２４】
実施例６０
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化７２】
2022501326.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりに４−ピロリジン−１−イルピペリジンを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６０（１７ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４５９（ＭＨ＋）、測定値４５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２７−２．９７（ｍ，７Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−１．８７（ｍ，６Ｈ）．
【０１２５】
実施例６１
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化７３】
2022501326.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりに１−（４−ピペリジル）ピペリジンを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６１（２６ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４７３（ＭＨ＋）、測定値４７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０３−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．２４−２．９３（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．６４（ｍ，６Ｈ）．
【０１２６】
実施例６２
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（アゼパン−１−イル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化７４】
2022501326.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりに１−（４−ピペリジル）アゼパンを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６２（２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８７（ＭＨ＋）、測定値４８７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２５−２．７６（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．
【０１２７】
実施例６３
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化７５】
2022501326.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６３（９ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９０−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．８２−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９３（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．１８（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔｔ，Ｊ＝５．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．００（ｍ，８Ｈ）．
【０１２８】
実施例６４
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化７６】
2022501326.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６４（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４１（ＭＨ＋）、測定値４４１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝５．９，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．８０（ｍ，２Ｈ）．
【０１２９】
実施例６５
８−［７−（１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化７７】
2022501326.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６５（２８ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．９３，１１．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８８（ｍ，４Ｈ），０．７４−０．９６（ｍ，４Ｈ）．
【０１３０】
実施例６６
８−［７−（３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化７８】
2022501326.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−カルボキシレートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６６（１２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３７５（ＭＨ＋）、測定値３７５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，１１．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，３Ｈ），０．８７−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．８７（ｍ，３Ｈ）．
【０１３１】
実施例６７
８−［７−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化７９】
2022501326.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６７（２５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．２９（ｍ，１０Ｈ），２．１９−２．５６（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８８（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．９７（ｍ，４Ｈ）．
【０１３２】
実施例６８
８−［７−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化８０】
2022501326.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３ｇ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバメートを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６８（１７ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値３６３（ＭＨ＋）、測定値３６３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１２．５３Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，２Ｈ），０．８０−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．８０（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ−ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム上に、溶出液として、メタノール中に４０％ＣＯ２／０．５％ＮＨ３）分離により、２つの異性体を得た：実施例６８Ａ（５ｍｇ）及び実施例６８Ｂ（２ｍｇ）。
実施例６８Ａ：ＭＳ：計算値３６３（ＭＨ＋）、測定値３６３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−２．１１（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９４（ｍ，４Ｈ）．
実施例６８Ｂ：ＭＳ：計算値３６３（ＭＨ＋）、測定値３６３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１４．２４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−２．１２（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．９７（ｍ，４Ｈ）．
【０１３３】
実施例６９
１−［［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【化８１】
2022501326.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにピペリジン−３−カルボキサミドを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６９（１１ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９６−８．７４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５４−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．１１−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３５−１．８０（ｍ，４Ｈ）．
【０１３４】
実施例７０
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化８２】
2022501326.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７０（１３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４６１（ＭＨ＋）、測定値４６１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９４−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．１０−７．８５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．３９（ｍ，５Ｈ），３．２１−２．９２（ｍ，７Ｈ），２．４６−１．８９（ｍ，４Ｈ）．
【０１３５】
実施例７１
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−ピペリジルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化８３】
2022501326.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７１（９ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００−８．６７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２２−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．７６（ｍ，２Ｈ）．
【０１３６】
実施例７２
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化８４】
2022501326.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−４−ピペリジル］カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７２（３７ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３−８．７３（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２５−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．５０−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．０５（ｍ，３Ｈ）．
【０１３７】
実施例７３
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化８５】
2022501326.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７３（３７ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９−８．６４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−２．７９（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．
【０１３８】
実施例７４
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（アミノメチル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化８６】
2022501326.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジルメチル）カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７４（２２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９４−８．７３（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０４−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−２．７２（ｍ，６Ｈ），２．２０−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３９】
実施例７５
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化８７】
2022501326.tif 000089
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−メチル−３−ピペリジル）メチル］カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７５（２２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．９０（ｍ，８Ｈ），２．０７−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．１０（ｍ，３Ｈ）．
【０１４０】
実施例７６
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化８８】
2022501326.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７６（２１ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９４−８．７３（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．２５−２．８６（ｍ，７Ｈ）．
【０１４１】
実施例７７
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化８９】
2022501326.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７７（２６ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９４−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．７３（ｍ，８Ｈ），２．３５−１．５８（ｍ，４Ｈ）．
【０１４２】
実施例７８
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［３−（アミノメチル）−３−フルオロ−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化９０】
2022501326.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−フルオロ−３−ピペリジル）メチル］カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７８（１５ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４３７（ＭＨ＋）、測定値４３７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３−８．７３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−２．７０（ｍ，１０Ｈ），２．２２−１．５９（ｍ，４Ｈ）．
【０１４３】
実施例７９
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化９１】
2022501326.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−ピペリジル）エチル］カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７９（２６ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９４−８．７４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−２．８３（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１４４】
実施例８０
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化９２】
2022501326.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８０（１９ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９６−８．６８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．７８（ｍ，１０Ｈ），２．４９−１．９２（ｍ，４Ｈ）．
【０１４５】
実施例８１
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［４−（メチルアミノメチル）−１−ピペリジル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化９３】
2022501326.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８１（３２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９７−８．７１（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４６】
実施例８２
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化９４】
2022501326.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メタンアミンを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８２（１２ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．２１−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．６１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
【０１４７】
実施例８３
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化９５】
2022501326.tif 000097
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりに（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８３（２３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｔ，Ｊ＝６．５，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．８３（ｍ，８Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，１Ｈ）．
【０１４８】
実施例８４
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化９６】
2022501326.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりに２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８４（７ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４４５（ＭＨ＋）、測定値４４５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．４９（ｍ，９Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．
【０１４９】
実施例８５
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［３−（アミノメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化９７】
2022501326.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−メチルピロリジン−３−イル）メチル］カルバメートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８５（１３ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９４−８．７１（ｍ，２Ｈ），８．０２−７．７９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），３．２７−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．２８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２７（ｍ，３Ｈ）．
【０１５０】
実施例８６
以下の試験は、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために行った。
【０１５１】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ７リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞を刺激することによってＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータ発現は、２０時間のインキュベーションの間、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下において、ＴＬＲ７アンタゴニストにより減少した。細胞培養上清ＳＥＡＰレポータ活性は、アルカリホスファターゼの存在下にて紫又は青色に変化する検出培地である、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）ｋｉｔ（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、６４０ｎｍの波長にて測定した。
【０１５２】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃で２時間インキュベートし、吸光度を、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍで読み取った。ＴＬＲ７の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
【０１５３】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ８リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ８細胞を刺激することによりＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータ発現は、２０時間のインキュベーションの間、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下において、ＴＬＲ８アンタゴニストにより減少した。細胞培養上清ＳＥＡＰレポータ活性は、アルカリホスファターゼの存在下にて紫又は青色に変化する検出培地である、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、６４０ｎｍの波長にて測定した。
【０１５４】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃で２時間インキュベートし、吸光度を、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍで読み取った。ＴＬＲ８の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
【０１５５】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ９リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ９細胞を刺激することによりＮＦ−κＢとＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータ発現は、２０時間のインキュベーションの間、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ−２００６−１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）などのリガンドの刺激下において、ＴＬＲ９アンタゴニストにより減少した。細胞培養上清ＳＥＡＰレポータ活性は、アルカリホスファターゼの存在下にて紫又は青色に変化する検出培地である、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、６４０ｎｍの波長にて測定した。
【０１５６】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃で２時間インキュベートし、吸光度を、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍで読み取った。ＴＬＲ９の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が１μＭ未満、特に０．１μＭ未満である。その上、いくつかの化合物はまた、ヒトＴＬＲ９阻害活性が１μＭ未満、特に０．１μＭ未満である。本発明の化合物の活性データを表１に示した。
【表１】
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【国際調査報告】
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