(57)【要約】  本発明は、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の新規な塩酸塩形態に関する。化合物（Ｉ）はＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲキナーゼファミリーの選択的阻害薬であり、そしてがんの治療において有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩である化合物。
【請求項２】
結晶形態である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
約４．６、９．６、１８．７、１９．２、２３．５、２５．０および２６．９度２θのピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンにより特徴づけられる結晶形１の形態である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
約７．２、９．２、１１．６、１６．１、１８．５、２５．９および２７．９度２θのピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンにより特徴づけられる結晶形３の形態である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
約８．３、９．５、１８．５、１９．８、２１．１、２３．９、２５．１および２７．４度２θのピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンにより特徴づけられる結晶形５の形態である請求項２記載の化合物。
【請求項６】
約４．７、１４．２、１６．１、１８．０、２１．２、２３．５および２６．５度２θのピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンにより特徴づけられる結晶形８の形態である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
一水和物である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
化合物（Ｉ）を塩酸水溶液およびアセトンの混合物に接触させること、および結晶生成物を単離することを含む請求項３記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
化合物（Ｉ）を塩酸水溶液およびエタノールの混合物に接触させること、および結晶生成物を単離することを含む請求項４記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
化合物（Ｉ）の塩酸塩のいずれかの結晶形を水の存在下ですりつぶすこと、および結晶生成物を単離することを含む請求項５記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
（ｉ）化合物（Ｉ）を塩酸およびギ酸の存在下、高温で水および２−プロパノールの混合物に溶解すること、
（ii）混合物を冷却すること、および
（iii）結晶生成物を単離すること
を含む請求項６または７記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１３】
異常なＦＧＦＲシグナル伝達により特徴づけられるがんの治療における使用のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
異常なＦＧＦＲシグナル伝達により特徴づけられるがんが、複数のミエローマ、胃がん、子宮内膜がん、前立腺がん、乳がん、胆管癌および尿路上皮癌である請求項１３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の新規な塩酸塩形態およびその製造に関する。さらに、本発明は、そのような新規な塩形態を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の化合物、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドおよびその誘導体が特許文献１に開示されている。式（Ｉ）の化合物は、ＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲキナーゼファミリーの選択的阻害薬であり、種々のがん、特に異常なＦＧＦＲシグナル伝達が報告されているがん、例えば複数のミエローマ、胃がん、子宮内膜がん、前立腺がん、乳がん、胆管癌および尿道上皮癌などの治療において有用である。
【化１】
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【０００３】
化合物（Ｉ）は、生理的ｐＨ範囲において水に実質的に不溶であり、経口投与後、非常に低いバイオアベイラビリティを示す。また、塩形成能も乏しく、生理的ｐＨ範囲内で中性であるようである。クエン酸、Ｌ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびＬ−酒石酸などの種々の酸、ならびに水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、Ｌ−アルギニンおよび酢酸マグネシウムなどの種々の塩基との塩の製造が試みられた。しかしながら、塩は全く形成されないか、または化学的もしくは物理的に不安定であるかのいずれかであった。したがって、塩の形成は、改善されたバイオアベイラビリティを有する化合物（Ｉ）の経口投与のための安定な医薬製品を開発するための期待できるアプローチであるようには見えなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０５３９８３号
【発明の概要】
【０００５】
ここで、化合物（Ｉ）は、安定な医薬製品の製造における使用に適し、かつ増強された水溶性と顕著に改善された経口投与後のバイオアベイラビリティを示す塩酸塩の形態で存在できることを見出した。特に、塩酸塩の結晶多形は、種々の製造および保存条件下で化学的におよび物理的に安定であり、低い吸湿性を有し、一貫した方法で得ることができ、そして医薬成分として特に好適なものである有機溶媒和物の形態ではないことが見出された。
【０００６】
したがって、一実施態様において、本発明はＮ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩を提供する。
【０００７】
別の実施態様において、本発明はＮ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の結晶性塩酸塩を提供する。
【０００８】
別の実施態様において、本発明はＮ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩を結晶形１で提供する。
【０００９】
別の実施態様において、本発明はＮ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩を結晶形３で提供する。
【００１０】
別の実施態様において、本発明はＮ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩を結晶形５で提供する。
【００１１】
別の実施態様において、本発明はＮ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩を結晶形８で提供する。別の実施態様において、当該結晶形８は一水和物の形態である。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、異常なＦＧＦＲシグナル伝達により特徴づけられるがん、特に複数のミエローマ、胃がん、子宮内膜がん、前立腺がん、乳がん、胆管癌および尿路上皮癌の治療において使用するための上記化合物のいずれかを提供する。
【００１３】
また別の実施態様において、本発明は、上記化合物のいずれかの治療に有効な量を治療を必要とする対象に投与することを含む、異常なＦＧＦＲシグナル伝達により特徴づけられるがん、特に複数のミエローマ、胃がん、子宮内膜がん、前立腺がん、乳がん、胆管癌および尿路上皮癌の治療方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１において得られた化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形１の粉末Ｘ−線回折パターンを示す図である。
【図２】実施例２において得られた化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形３の粉末Ｘ−線回折パターンを示す図である。
【図３】実施例３において得られた化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形５の粉末Ｘ−線回折パターンを示す図である。
【図４】実施例４において得られた化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形８の粉末Ｘ−線回折パターンを示す図である。
【図５】結晶形１、３、５および８の吸湿性を示す水蒸気吸着プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ）の塩酸塩を提供する。特に、本発明は、結晶の形態で化合物（Ｉ）の塩酸塩を提供する。
【００１６】
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形１、３、５および８は、粉末Ｘ−線回折（ＸＲＰＤ）試験により特徴づけられている。
【００１７】
したがって、一実施態様において、本発明は、約４．６、９．６、１８．７、１９．２、２３．５、２５．０および２６．９度２θに特徴的なピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンを有する化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形１を提供する。
【００１８】
別の実施態様において、本開示は、約７．２、９．２、１１．６、１６．１、１８．５、２５．９および２７．９度２θに特徴的なピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンを有する化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形３を提供する。
【００１９】
別の実施態様において、本開示は、約８．３、９．５、１８．５、１９．８、２１．１、２３．９、２５．１および２７．４度２θに特徴的なピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンを有する化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形５を提供する。
【００２０】
別の実施態様において、本開示は、約４．７、１４．２、１６．１、１８．０、２１．２、２３．５および２６．５度２θに特徴的なピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンを有する化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形８を提供する。別の実施形態において、当該結晶形８は一水和物の形態である。
【００２１】
また別の実施態様において、本開示は、約４．６、９．６、１１．６、１２．６、１４．４、１６．２、１７．４、１８．７、１９．２、２２．５、２３．１、２３．５、２５．０、２６．９および２７．２度２θに特徴的なピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンを有する化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形１を提供する。さらなる実施態様において、結晶形１は、図１に示す粉末Ｘ−線回折パターンによりさらに特徴づけられる。
【００２２】
また別の実施態様において、本開示は、約７．２、９．２、１１．６、１５．８、１６．１、１８．５、２１．２、２２．５、２３．６、２４．４、２５．９および２７．９度２θに特徴的なピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンを有する化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形３を提供する。さらなる実施態様において、結晶形３は、図２に示す粉末Ｘ−線回折パターンによりさらに特徴づけられる。
【００２３】
また別の実施態様において、本開示は、約８．３、９．５、１２．６、１４．０、１５．５、１７．７、１８．５、１９．８、２０．４、２１．１、２３．９、２５．１、２７．４および２９．６度２θに特徴的なピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンを有する化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形５を提供する。さらなる実施態様において、結晶形５は、図３に示す粉末Ｘ−線回折パターンによりさらに特徴づけられる。
【００２４】
また別の実施態様において、本開示は、約４．７、９．４、１４．２、１６．１、１６．９、１８．０、１８．５、１９．０、２１．２、２３．５、２４．０、２４．４、２５．３、２６．５、２７．５および２９．５度２θに特徴的なピークを含む粉末Ｘ−線回折パターンを有する化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形８を提供する。さらなる実施態様において、結晶形８は、図４に示す粉末Ｘ−線回折パターンによりさらに特徴づけられる。なお別の実施態様において、結晶形８は一水和物である。
【００２５】
ＸＲＰＤ測定は、Ｘ−線源として銅充填Ｘ−線管（４５ｋＶ×４０ｍＡ）を、固定１°散乱防止スリット、１０ｍｍ照射長を有するプログラム可能な飛散スリット、およびリアルタイムマルチストリップ検出器Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒを用いて室温で粉末Ｘ−線回折計  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯで行った。データの収集は、３〜４０°２θの範囲において０．１°／ｓの走査スピードで０．０１７°ステップでなされた。
【００２６】
化合物（Ｉ）の塩酸塩の上記結晶形は、典型的には溶媒和された形態（水和物）として得られる。結晶形の水分含量は、適用される条件によって種々の比率で変化し得る。したがって、各結晶形は、化学量論的な量または非化学量論的な量のいずれかで水分子をその格子構造内に組み込むことができる。結晶形は、半水和物、一水和物、二水和物および三水和物、中間水和物結晶（intermediate hydrates crystals）、およびそれらの混合物などの種々の水和状態に現れるように、化合物（Ｉ）の塩酸塩１分子当たり５分子まで水を含んでもよい。特に、その比率は、化合物（Ｉ）の塩酸塩１分子当たり水が約０．５〜約５分子の範囲、より特には、化合物（Ｉ）の塩酸塩１分子当たり水が約１〜約３分子の範囲であり得る。
【００２７】
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形１は、化合物（Ｉ）を塩酸水溶液およびアセトンの混合物に接触させること、および結晶生成物を単離することにより適切に製造することができる。特に、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形１は、例えば、化合物（Ｉ）ならびにアセトンおよびＨＣｌ水溶液の混合物を含むスラリーを撹拌することにより製造することができる。ＨＣｌおよび化合物（Ｉ）の当モル量が好適に使用される。例えば、アセトンと３７％ＨＣｌ水溶液の混合物を液相として使用することができる。アセトンと３７％ＨＣｌ水溶液との比率は、例えば、５００：１〜３００：１であってよく、例えば４００：１であってよい。スラリーは、およそ室温で化合物（Ｉ）がその塩酸塩の形態１に変換されるのに十分な時間、例えば１〜３日間、好適に撹拌される。塩酸塩の結晶形１は、例えばろ過により回収され、減圧下で乾燥される。
【００２８】
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形３は、化合物（Ｉ）を塩酸水溶液およびエタノールの混合物に接触させること、および結晶生成物を単離することにより好適に製造することができる。特に、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形３は、例えば、化合物（Ｉ）ならびにエタノールおよびＨＣｌ水溶液の混合物を含むスラリーを撹拌することにより製造することができる。ＨＣｌおよび化合物（Ｉ）の当モル量が好適に使用される。例えば、エタノールと３７％ＨＣｌ水溶液の混合物を液相として使用することができる。エタノールと３７％ＨＣｌ水溶液の比率は、例えば、２００：１〜５０：１であってよく、例えば９０：１であってよい。スラリーは、およそ室温で化合物（Ｉ）がその塩酸塩形１に変換されるのに十分な時間、例えば１６時間〜２日間、好適に撹拌される。塩酸塩の結晶形３は、例えばろ過により回収され、減圧下で乾燥される。
【００２９】
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形５は、化合物（Ｉ）の塩酸塩のいずれかの結晶形を水の存在下ですりつぶす（grind）すること、および結晶生成物を単離することにより好適に製造することができる。相対的に少ない量の水で十分であることが見出された。例えば、水と化合物（Ｉ）の塩酸塩（いずれかの結晶形）との重量比１：１が好適であることが見出された。混合物は、例えばボールミルにおいて、およそ室温で化合物（Ｉ）の塩酸塩の初期の結晶形が結晶形５に変換されるのに十分な時間、例えば１５分間〜１６時間好適にすりつぶされる。塩酸塩の結晶形５は、例えばすりつぶされた物質を減圧下で乾燥させることにより回収することができる。
【００３０】
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形８は、（ｉ）化合物（Ｉ）を塩酸およびギ酸の存在下、高温で水および２−プロパノールの混合液に溶解すること、（ii）混合物を冷却すること、ならびに（iii）結晶生成物を単離することを含む方法により好適に製造することができる。特に、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形８は、化合物（Ｉ）を、例えば５０〜７０℃、好ましくは５５〜６５℃などの高温で、例えば３０％塩酸水溶液などの塩酸およびギ酸の存在下、水および２−プロパノールの混合液に溶解することにより製造することができる。水と２−プロパノールの比率は、約１：１が好適であり、ＨＣｌのモル量は、化合物（Ｉ）に対して１．５当量が好適である。ギ酸と３０％塩酸水溶液との比率は、１５：１〜１０：１、例えば１２：１が好適である。溶液は、好適には熱い間にろ過される。その後、さらに水／２−プロパノール混合液を、好適には再度約１：１の比率で、温度を５５〜６５℃に維持しながら加えることができる。溶液には、必要に応じて任意に結晶種が播種されてもよい。さらに水／２−プロパノール混合液を、好適には再度約１：１の比率で、温度を５５〜６５℃に維持しながら加えることができる。混合物は数時間、例えば４〜１０時間かけておよそ室温まで冷却するあいだ撹拌される。混合物をさらに０〜１０℃に冷却し、その後約１時間撹拌することができる。結晶形８は、例えばろ過により単離し、洗浄し、そして常圧または減圧下、高温、好適には４０〜６０℃、例えば５０℃で乾燥することができる。この方法は、結晶形８を通常一水和物として生成する。
【００３１】
あるいは、結晶形８は、化合物（Ｉ）をテトラヒドロフランに溶解し、酸性エーテル（ジエチルエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ）をその混合物に加えることにより得ることができる。析出した固体は、例えばろ過により回収し、例えば一晩乾燥空気をパージすることにより乾燥される。
【００３２】
化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形は、本技術分野において既知の賦形剤と共に、錠剤、カプセル剤、粉末剤または懸濁液などの医薬剤形に製剤化することができる。
【００３３】
本発明は以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【００３４】
実施例１．Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩結晶形１の製造
【００３５】
２００．９ｍｇのＮ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドと１５ｍｌのアセトンを２０ｍｌバイアル中で合わせた。そのバイアルに１ｍｌの酸性アセトン（１９５．９ｍｇの３７％塩酸水溶液をアセトンと混合し総量５ｍｌとした）を入れた。これは、およそ１当量のＨＣｌである。スラリーを室温で３日間、磁力で撹拌した。得られた固体を真空ろ過により回収し、ガラスバイアルに保存した。
【００３６】
実施例２．Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩結晶形３の製造
【００３７】
２．９９９５ｇのＮ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドと４９ｍｌの無水エタノールを１２５ｍｌのエーレンマイヤーフラスコに入れた。そのフラスコに０．９９８ｍｌの酸性エタノール（１７．６０４ｇの３７％塩酸水溶液を無水エタノールと混合し総量３０ｍｌとした）を入れた。これは、およそ１当量のＨＣｌである。スラリーを室温で一晩、磁力で撹拌した。得られた固体を真空ろ過により回収し、ガラスバイアルに保存した。
【００３８】
実施例３．Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩結晶形５の製造
【００３９】
１０２．１ｍｇのＮ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩結晶形３をプラスチック製のグラインドカップ（grind cup）に入れ、その後０．１ｍｌの水を入れた。ステンレススチールのボールをそのカップに加えた。そのカップをＲｅｔｓｃｈ Ｍｉｌｌに置き、２０分間、１００％の出力でひいた。得られた固体をグラインドカップからかき集め、ガラスバイアルに保存した。
【００４０】
実施例４．Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩結晶形８の製造
【００４１】
１２５．４ｍｇのＮ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドをビーカーに入れた６０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。そのビーカーに２４８μｌの酸性エーテル（ジエチルエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ）を加えた。これは、およそ１当量のＨＣｌである。固体が直ちに析出した。乾燥した空気をそのビーカーに一晩パージした。得られた固体をビーカーからかき集め、ガラスバイアルに保存した。
【００４２】
実施例５．Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩結晶形８の製造（別の方法）
【００４３】
不活性化された（Ｎ2）フラスコに水（２３．５ｍｌ）、２−プロパノール（２３．５ｍｌ）、ギ酸（６６ｍｌ）および塩酸（５．２１ｍｌ、３０重量％、１．５当量）を入れた。この溶液に、Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（１８．９ｇ）を加えた。混合物を６０±５℃に加熱した。溶液を熱い間にポリッシュフィルターでろ過した。温度を６０±５℃に維持しながら、ろ液に６０ｍｌの水および２−プロパノールの１：１混合物を加えた。溶液に結晶種が播種され、その後、１：１水／２−プロパノール混合物をさらに７０ｍｌ温度を６０±５℃に維持しながら加えた。混合物を２０±５℃に数時間かけて冷却する前に３０分間撹拌した。塊をさらに５±５℃に冷却し、ろ過により単離する前に１時間撹拌した。ケーキをイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥し、１７．８８ｇ（９３．０％）の結晶形８を一水和物として得た。
【００４４】
実施例６．種々の水分活性条件における結晶形の安定性
【００４５】
種々の水分活性条件における結晶形の安定性は、結晶形１および３が、ＨＣｌの存在下、水およびメタノールの混合物中で３日間、室温で撹拌され酸性条件が維持されたスラリー実験において調べられた。そこでは、結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
2022501328.tif 000004
【００４７】
結果は、結晶形３がより低い水分活性条件（周囲（ambient）〜約０．３）下で好ましく、結晶形８は中程度の範囲の水分活性条件（約０．４〜約０．８）下で好ましく、結晶形５は高い水分活性条件（約０．９）下で好ましいということを示す。
【００４８】
実施例７．種々の保存条件での結晶形３および８の長期安定性
【００４９】
種々の保存条件での結晶形３および８の長期安定性を調べた。条件は、ａ）閉鎖容器において２５℃／ＲＨ６０％、ｂ）閉鎖容器において４０℃／ＲＨ７５％、ｃ）開放容器において４０℃／ＲＨ７５％、およびｄ）開放容器において２５℃／ＲＨ１００％であった。結果を表２に示す。
【００５０】
【表２】
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【００５１】
結晶形８は、すべての保管条件で良好な安定性を示すが、結晶形３は、開放保存条件の４０℃／ＲＨ７５％および２５℃／ＲＨ１００％ではそれぞれ結晶形８および５に変化する。
【００５２】
実施例８．吸湿性（動的水蒸気吸着測定）
【００５３】
結晶形１、３、５および８の吸湿性は、ＤＶＳ−１動的水蒸気吸着装置（サーフェース  メジャーメント  システムズ社、ロンドン、イギリス）を用いて評価した。５〜１０ｍｇの量の各結晶形を２０％ＲＨで平衡化した。３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％および９０％ＲＨ、Ｔ＝２５℃で質量変化（％）を記録した。各点での平衡条件は、ｄｍ／ｄｔ≦０．０００３であった。
【００５４】
結果を図５に表す。結晶形１、５および８は、２０％〜９０％ＲＨの間で特に低い吸湿性を示し、結晶形８特に非吸湿性であることを示す。
【００５５】
実施例９．熱重量分析（ＴＧＡ）
【００５６】
結晶形１、３、５および８に関するＴＧＡサーモグラムをＴＧＡ装置（ＴＡインスツルメンツ）で収集した。各操作の間に回収されたガスをヘッドスペース質量分析計（アジレントＧＳシステム）により分析した。測定により、Ｃｌイオンの急速な蒸発（不均化）が始まった温度を記録した。
【００５７】
結晶形１、３、５および８の不均化の開始温度をＴＧＡ分析に基づき決定した。結果を表３に示す。結晶形８は不均化に対して最も高い温度安定性を示した。
【００５８】
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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