【手続補正書】
【提出日】平成22年9月10日(2010.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される賦形剤、および下記式の化合物:
【化１】
2010503699.tif 000001
[式中、
R1、R2、R3、R5、R6 および R8 は各々独立に、H、C1-6 アルキル および OH からなる群から選択されるメンバーである;
R4、R7 および R9 は各々独立に、C1-6 アルコキシ および OH からなる群から選択される;
R10 は、H、-OH、-OP(O)Me2、
【化２】
2010503699.tif 000002
、
【化３】
2010503699.tif 000003
、-O-(CH2)n-OH および -O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3 からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付き文字 n および m は各々独立に 2 から 8 であり、下付き文字 o は 1 から 6 である;
L1 および L4 の各々は独立に、
【化４】
2010503699.tif 000004
および
【化５】
2010503699.tif 000005
からなる群から選択される;
L2 および L3 の各々は独立に、
【化６】
2010503699.tif 000006
【化７】
2010503699.tif 000007
および
【化８】
2010503699.tif 000008
からなる群から選択される]; およびその塩、水和物、異性体、代謝産物およびプロドラッグ、を含む医薬組成物。
【請求項２】
医薬上許容される賦形剤が、ポリマー、溶媒、抗酸化剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味料、香料、安定化剤、着色料、金属、セラミックおよび半金属からなる群から選択されるメンバーである、請求項１の組成物。
【請求項３】
ポリマーが、ポリウレタン、ポリエチレンイミン、エチレンビニルアルコール コポリマー、シリコーン、C-flex、ナイロン、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、パリレン、パリラスト、ポリ(メタクリレート)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(エチレン酢酸ビニル)、ポリカーボネート、ポリアクリルアミドゲル、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸n-ブチル)、ポリ(メタクリル酸ブチル)コポリマー、またはポリ(エチレン酢酸ビニル)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸 2-ヒドロキシエチル)、ポリ(メタクリル酸エチレングリコール)、ポリ(炭酸エチレン)、ポリ L ラクチド-グリコリド コポリマー、ポリ L ラクチド-トリメチレンカーボネート コポリマー および ポリ L-ラクチドとブレンドされたものからなる群から選択される、請求項２の組成物。
【請求項４】
化合物およびポリマーの混合物中に
（ａ）化合物が少なくとも 25%(w/w)の量存在するか、
（ｂ）化合物が少なくとも 50%(w/w)の量存在するか、または
（ｃ）化合物が少なくとも 75%(w/w)の量存在する、
請求項３の組成物。
【請求項５】
（ａ）化合物のうちラパマイシンへ代謝されるものが 5% よりも少ないか；
（ｂ）化合物のうちラパマイシンへ代謝されるものが約 1% よりも少ないか；
（ｃ）化合物のうちラパマイシンへ代謝されるものが約 0.1% よりも少ないか；
（ｄ）ひとつの剤形において、0.1 mg から約 20 mg の化合物の１日全身投与量を有するか；
（ｅ）ひとつの剤形において、約 0.5 mg から約 10 mg の化合物の１日全身投与量を有するか；または
（ｆ）ひとつの剤形において、約 1 mg から約 5 mg の化合物の１日全身投与量を有する、
請求項１の組成物。
【請求項６】
インプラント; および 
請求項１の化合物の少なくとも１つの供給源
を含む、体内での使用のための装置であって、
（ａ）装置が、体内において細胞増殖を阻害するために体の内腔または器官に対して化合物を放出するよう構成されていてもよいか；
（ｂ）装置が、体内において平滑筋細胞の増殖および炎症を阻害するために体の内腔または器官に対して化合物を放出するよう構成されていてもよいか；
（ｃ）インプラントが血管補綴であってもよいか；
（ｄ）インプラントが拡張可能な構造を含む血管補綴であってもよいか；
（ｅ）インプラントがステント、移植片、または少なくとも部分的には開いた格子から形成される足場を含む血管補綴であってもよいか；または
（ｆ）インプラントが、拡張可能な構造を含む血管補綴であってもよく、管腔側および組織に面する表面を有する血管補綴であってもよく、かつ、化合物が管腔側または組織に面する表面の少なくとも一方に結合していてもよい、
装置。
【請求項７】
（ａ）装置上の化合物の量が、約 1 ナノグラム/cm2 から約 1000 マイクログラム/cm2 であるか；
（ｂ）装置上の化合物の量が、約 1 マイクログラム/cm2 から約 500 マイクログラム/cm2 であるか；
（ｃ）装置上の化合物の量が、約 10 マイクログラム/cm2 から約 400 マイクログラム/cm2 であるか；
（ｄ）隣接する組織における化合物の濃度が、約 0.001 ng/g組織 から約 1000 μg/g組織であるか；
（ｅ）隣接する組織における化合物の濃度が、約 1 ng/g組織 から約 500 μg/g組織であるか；
（ｆ）隣接する組織における化合物の濃度が、約 100 ng/g組織 から約 100 μg/g組織であるか；
（ｇ）約 1 日 から約 2 年の期間の間に、化合物の少なくとも 75% が装置から放出されるか；
（ｈ）約 3 日 から約 6 ヶ月の期間の間に、化合物の少なくとも 90% が装置から放出されるか；
（ｉ）約 1 週間 から約 3 ヶ月の期間の間に、化合物の少なくとも 90% が装置から放出される、
請求項６の装置。
【請求項８】
（ａ）装置が治療剤をさらに含むか；
（ｂ）装置が治療剤をさらに含み、該治療剤が、抗血小板剤、抗血栓剤、抗炎症剤、抗増殖剤、免疫抑制剤および抗癌剤からなる群から選択されるメンバーであるか；  （ｃ）装置が治療剤をさらに含み、該治療剤が、化合物の放出よりも前に、同時に、またはその後に放出されるか；
（ｄ）装置が治療剤をさらに含み、該治療剤が、化合物の放出よりも前に、同時に、またはその後に放出され、該化合物が第１の供給源から放出され、かつ、治療剤が第２の供給源から放出されるか；または
（ｅ）装置が治療剤をさらに含み、該治療剤が、化合物の放出よりも前に、同時に、またはその後に放出され、該化合物および治療剤が単一の供給源から放出される、請求項６の装置。
【請求項９】
必要としている対象に対し請求項１の化合物を投与することによって細胞増殖を阻害する治療方法で用いるための請求項１の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
（ａ）全身的、局所的またはそれらの組み合わせを介して投与されるか；または
（ｂ）経口投与、座剤としての投与、局所接触、非経口、血管内、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、肺、粘膜、経皮、眼部、皮下投与または髄腔内投与により投与される、
請求項９の化合物。
【請求項１１】
化合物の投与が、
（ａ）好ましくはカテーテルおよび多孔質バルーンからなる群から選択される、一時的装置；または
（ｂ）請求項６のインプラント装置
を通じた送達を介するものである、請求項９の化合物。
【請求項１２】
（ａ）化合物の IC50 が、約 0.1 nM から約 1 μMであるか；
（ｂ）化合物の IC50 が、約 1 nM から約 0.5 μMであるか；
（ｃ）化合物の IC50 が、約 5 nM から約 100 nMであるか；
（ｄ）化合物が、約 0.1 mg から約 20 mg の有効量で投与されるか；
（ｅ）化合物が、約 0.5 mg から約 10 mg の有効量で投与されるか；または
（ｆ）化合物が、約 1 mg から約 5 mg の有効量で投与される、
請求項９の化合物。
【請求項１３】
下記式の化合物:
【化９】
2010503699.tif 000009
[式中、
R1、R2、R3、R5、R6 および R8 は各々独立に、H、C1-6 アルキル および OH からなる群から選択されるメンバーである;
R4、R7 および R9 は各々独立に、C1-6 アルコキシ および OH からなる群から選択される;
R10 は H、-OH、-OP(O)Me2、
【化１０】
2010503699.tif 000010
、
【化１１】
2010503699.tif 000011
、-O-(CH2)n-OH および -O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3 からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付き文字 n および m は各々独立に 2 から 8 であり、下付き文字 o は 1 から 6 である;
L1 および L4 の各々は独立に、
【化１２】
2010503699.tif 000012
および
【化１３】
2010503699.tif 000013
からなる群から選択される;
L2 および L3 の各々は独立に、
【化１４】
2010503699.tif 000014
、
【化１５】
2010503699.tif 000015
および
【化１６】
2010503699.tif 000016
からなる群から選択される;
ただし、R1、R6 および R8 が Me であり、R3 および R5 が H であり、R4、R7 および R9 が OMe であり、R10 が OH であり、L2 および L3 が -CH=CH- であり、L1 および L4 が
【化１７】
2010503699.tif 000017
である場合は、R2 は OH 以外であることを条件とする;
ただし、R1、R6 および R8 が Me であり、R2、R3 および R5 が H であり、R7 および R9 が OMe であり、R10 が OH であり、L2 および L3 が -CH=CH- であり、L1 および L4 が
【化１８】
2010503699.tif 000018
である場合は、R4 は OH 以外であることを条件とする; 
ただし、R1、R6 および R8 が Me であり、R2、R3 および R5 が H であり、R4 および R7 が OMe であり、R10 が OH であり、L2 および L3 が -CH=CH- であり、L1 および L4 が
【化１９】
2010503699.tif 000019
である場合は、R9 は OH 以外であることを条件とする;
ただし、R1、R6 および R8 が Me であり、R2、R3 および R5 が H であり、R4、R7 および R9 が OMe であり、L2 および L3 が -CH=CH- であり、L1 および L4 が
【化２０】
2010503699.tif 000020
である場合は、R10 は OH、-OP(O)Me2、
【化２１】
2010503699.tif 000021
、
【化２２】
2010503699.tif 000022
、-O-(CH2)n-OH および -O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3 以外であることを条件とする]; およびその塩、水和物、異性体、代謝産物およびプロドラッグ。
【請求項１４】
R10 が -OP(O)Me2、
【化２３】
2010503699.tif 000023
、
【化２４】
2010503699.tif 000024
、
【化２５】
2010503699.tif 000025
または
【化２６】
2010503699.tif 000026
である、
請求項１３の化合物。
【請求項１５】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 および R9 の少なくとも１つが OH であり、好ましくはR4 が OH である、請求項１３または１４の化合物。
【請求項１６】
化合物が、図２の化合物である、請求項１３の化合物。
【請求項１７】
請求項１３の化合物を製造する方法であって、
（ａ）大環状ラクトンを酸と接触させてアルコキシ基を求核剤で置換すること、それによって請求項１３の化合物を製造すること；または
（ｂ）大環状ラクトンをエポキシ化剤と接触させてアルケン基をエポキシドへ改変すること、それによって請求項１３の化合物を製造すること、
を含む方法。
【請求項１８】
（ａ）大環状ラクトンがラパマイシンであるか；
（ｂ）求核剤が、-OH、-SH および電子豊富な芳香族基からなる群から選択されるメンバーであるか；または
（ｃ）エポキシ化剤が、過酸および過酸化物からなる群から選択されるメンバーである、
請求項１７の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2010503699.tif 000027
【図２−１】
2010503699.tif 000028
【図２−２】
2010503699.tif 000029
【図２−３】
2010503699.tif 000030
【図２−４】
2010503699.tif 000031
【図２−５】
2010503699.tif 000032
【図２−６】
2010503699.tif 000033
【図２−７】
2010503699.tif 000034
【図２−８】
2010503699.tif 000035
【図２−９】
2010503699.tif 000036
【図２−１０】
2010503699.tif 000037
【図２−１１】
2010503699.tif 000038
【図２−１２】
2010503699.tif 000039
【図２−１３】
2010503699.tif 000040
【図２−１４】
2010503699.tif 000041
【図２−１５】
2010503699.tif 000042
【図２−１６】
2010503699.tif 000043
【図２−１７】
2010503699.tif 000044
【図２−１８】
2010503699.tif 000045
【図２−１９】
2010503699.tif 000046
【図２−２０】
2010503699.tif 000047
【図２−２１】
2010503699.tif 000048
【図２−２２】
2010503699.tif 000049
【図２−２３】
2010503699.tif 000050
【図２−２４】
2010503699.tif 000051
【図２−２５】
2010503699.tif 000052
【図２−２６】
2010503699.tif 000053
【図３】
2010503699.tif 000054
【図４】
2010503699.tif 000055
【図５】
2010503699.tif 000056
【図６】
2010503699.tif 000057
【図７−１】
2010503699.tif 000058
【図７−２】
2010503699.tif 000059
【図８】
2010503699.tif 000060
【図９】
2010503699.tif 000061
【図１０】
2010503699.tif 000062
【図１１】
2010503699.tif 000063
【図１２−１】
2010503699.tif 000064
【図１２−２】
2010503699.tif 000065
【図１３】
2010503699.tif 000066
【図１４】
2010503699.tif 000067
【図１５−１】
2010503699.tif 000068
【図１５−２】
2010503699.tif 000069
【図１６】
2010503699.tif 000070