(57)【要約】本発明は、一連のＧＭＰＳ酵素阻害剤を提供する。本発明は、ＧＭＰＳに特異的かつ共有結合的に結合し、広範な抗がん活性を呈し、ウイルスの感染効率を遮断し、望ましくない免疫応答を抑制する可能性を有する、強力なＧＭＰＳ阻害剤を含む。これらのＧＭＰＳの新規阻害剤、およびそれらの誘導体は、がん、ウイルス感染、および免疫障害の治療のための治療薬として使用される多大な可能性を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩：
2022500430.tif 000010
式中、
Ｘは、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
Ｒ１は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩：
2022500430.tif 000011
式中、
Ｒ１は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。
【請求項３】
2022500430.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
2022500430.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミド、２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミド、およびＮ−（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
３−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドおよびＮ−（３−（２−クロロアセトアミド）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアミドからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
対象において疾患または障害を治療するための方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与し、それによって前記疾患障害を治療することを含む、方法：
2022500430.tif 000014
式中、
Ｘは、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
Ｒ１は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。
【請求項８】
前記化合物が、
2022500430.tif 000015
またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患または障害が、がんまたはウイルス感染である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記がんが、白血病、非小細胞肺がん、結腸がん、中枢神経系（ＣＮＳ）がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、および乳がんからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ウイルス感染が、胃腸炎、致命的な脳炎、脳炎、発熱、関節痛、髄膜炎、心筋炎、麻痺、出血熱、血小板減少症、一般的な風邪、単核球症、腎または呼吸器症候群、肝炎、肺炎、下痢、神経障害、皮膚病変、皮膚リンパ腫、ＡＩＤＳ、皮膚疣贅、生殖器疣贅、子宮頸がん、白血病、インフルエンザ、発疹、メルケル細胞がん、流行性耳下腺炎、ポリオ、風疹、ポゴスタ病（Ｐｏｇｏｓｔａ  ｄｉｓｅａｓｅ）、水痘、および痘瘡からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、グアノシン一リン酸合成酵素を阻害する、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
化学療法剤または抗ウイルス剤を投与することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、前記化学療法剤または抗ウイルス剤の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象において免疫応答を抑制する方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与し、それによって免疫応答を抑制することを含む、方法：
2022500430.tif 000016
式中、
Ｘは、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
Ｒ１は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。
【請求項１６】
前記化合物が、
2022500430.tif 000017
またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、自己免疫障害、炎症性障害、強直性脊椎炎、または臓器および組織移植を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、グアノシン一リン酸合成酵素を阻害する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物：
2022500430.tif 000018
式中、
Ｘは、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
Ｒ１は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。
【請求項２０】
前記化合物が、
2022500430.tif 000019
またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月１３日に出願された米国特許出願第６２／７３０，８７１号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張するものであり、その内容全体は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は概して、グアノシン一リン酸合成酵素阻害剤、より具体的には、疾患または障害の治療のため、および免疫抑制剤としての、グアノシン一リン酸合成酵素の新規阻害剤の使用に関する。
【０００３】
政府の支援
本発明は、アメリカ国立科学財団（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）によって付与された助成金ＣＨＥ−１４５５３０６の下で政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
背景情報
グアノシン一リン酸（ＧＭＰ）のデノボ生合成経路は、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）を最初にキサントシン一リン酸（ＸＭＰ）に変換し、その後ＧＭＰに変換することを伴い、後者のステップは、酵素であるグアノシン一リン酸合成酵素（ＧＭＰＳ）によって触媒される。ＧＭＰＳは、グルタミンアミドトランスフェラーゼドメイン（ＧＡＴ）および合成酵素ドメインからなるバイドメイン（ｂｉ−ｄｏｍａｉｎ）酵素である。ＧＡＴドメインは、グルタミンを加水分解してアンモニアを生成し、これは、細胞内のＲＮＡおよびＤＮＡの不可欠な前駆体および構成単位であるＧＭＰを得るためにヌクレオチド中間体との反応のために合成酵素ドメインに移行される。したがって、ＧＭＰＳは、細胞分裂および増殖ならびにウイルス感染において重要な役割を果たす。
【０００５】
ヒトＧＭＰＳ合成酵素は、抗がん療法のための潜在的な標的として特定されている。ＧＭＰＳレベルは、原発性黒色腫と比較して転移性黒色腫細胞において増加することが示されている。いくつかの研究は、ＧＭＰＳがヒト転移性黒色腫の腫瘍浸潤に果たす重要な役割を実証する。重要なことに、ＧＭＰＳ阻害が腫瘍浸潤および腫瘍発生の減少をもたらすことが示された。
【０００６】
ＧＭＰＳは、特に臓器移植および狼瘡の臨床環境において、免疫抑制療法のための魅力的な標的としても特定されている。免疫抑制に使用される主な戦略の１つは、デノボプリン合成経路の抑制、具体的には、ＧＴＰおよびｄＧＴＰ生成を防止するためのデノボＧＭＰ合成阻害を伴う。サルベージ経路は、多くの細胞型におけるデノボ合成の遮断時にいくつかのＧＭＰを生成することができるが、ＢおよびＴリンパ球は、サルベージ経路の重要な酵素を欠き、増殖のためにデノボプリン生合成に大きく依存する。
【０００７】
上記のがんおよび免疫におけるその役割に加えて、ＧＭＰＳは、ウイルス感染を調節する。デノボＧＭＰ生合成における不可欠なプレイヤーとして、ＧＭＰＳは、ウイルスゲノムの複製に必要である大きなプリンヌクレオチドプールを産生する。したがって、ＧＭＰＳの阻害はウイルス感染に対抗すると考えられる。
【０００８】
ＧＭＰＳの既存の阻害剤は、ＧＭＰＳの活性部位への結合のための基質を模倣し、それと競合するグルタミン類似体またはヌクレオシド類似体のいずれかである。例えば、アシビシンは、ＧＡＴドメインへの共有結合を介してＧＭＰＳを阻害するグルタミン類似体である。グルタミンまたはヌクレオチドを基質として利用する複数の酵素が存在するため、これらの基質模倣阻害剤は、複数の酵素に結合し、ＧＭＰＳに対して低い選択性を呈する傾向がある。これは、ＧＭＰＳ阻害剤が過去に治療用途について評価されたときの多数のＧＭＰＳ阻害剤の毒性の基礎となる。ＧＭＰＳの強力かつ特異的阻害剤の欠如は、治療用途における標的としてのＧＭＰＳの利用を非常に制限する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、グアノシン一リン酸合成酵素の新規阻害剤の画期的な発見、ならびにがんおよびウイルス感染を含む疾患および障害の治療のための阻害剤の使用に基づく。加えて、開示された阻害剤を使用して、対象における免疫応答を抑制することができる。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
2022500430.tif 000002
の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、またはアルキニルであり、Ｒ２は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、またはアルキニルである。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）
2022500430.tif 000003
の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、またはアルキニルであり、Ｒ２は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、またはアルキニルである。
【００１２】
ある特定の態様では、化合物は、
2022500430.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
他の態様では、化合物は、
2022500430.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
ある特定の態様では、化合物は、２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミド、２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミド、Ｎ−（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミド、３−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド、またはＮ−（３−（２−クロロアセトアミド）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアミドである。
【００１５】
追加の実施形態では、本発明は、上記で提供される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与し、それによって疾患障害を治療することにより、対象における疾患または障害を治療するための方法を提供する。一態様では、化合物は、上記で提供される化合物１〜５のうちの少なくとも１つである。
【００１６】
様々な態様では、疾患または障害は、がんまたはウイルス感染である。ある特定の態様では、がんは、白血病、非小細胞肺がん、結腸がん、中枢神経系（ＣＮＳ）がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、および／または乳がんである。他の態様では、ウイルス感染は、胃腸炎、致命的な脳炎、脳炎、発熱、関節痛、髄膜炎、心筋炎、麻痺、出血熱、血小板減少症、一般的な風邪、単核球症、腎または呼吸器症候群、肝炎、肺炎、下痢、神経障害、皮膚病変、皮膚リンパ腫、ＡＩＤＳ、皮膚疣贅、生殖器疣贅、子宮頸がん、白血病、インフルエンザ、発疹、メルケル細胞がん、流行性耳下腺炎、ポリオ、風疹、ポゴスタ病（Ｐｏｇｏｓｔａ  ｄｉｓｅａｓｅ）、水痘、および／または痘瘡である。追加の態様では、本方法は、化学療法剤または抗ウイルス剤を投与することをさらに含む。様々な態様では、化合物は、化学療法剤または抗ウイルス剤の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与される。ある特定の態様では、化合物は、グアノシン一リン酸合成酵素を阻害する。
【００１７】
追加の実施形態では、本発明は、上記で提供される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を対象に投与し、それによって免疫応答を抑制することを含む、対象における免疫応答を抑制する方法を提供する。
【００１８】
一態様では、疾患または障害は、がんまたはウイルス感染である。一態様では、化合物は、上記で提供される化合物１〜５のうちの少なくとも１つである。様々な態様では、対象は、自己免疫障害、炎症性障害、強直性脊椎炎、または臓器および組織移植を有する。ある特定の態様では、化合物は、グアノシン一リン酸合成酵素を阻害する。
【００１９】
また別の実施形態では、本発明は、上記で提供される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。一態様では、化合物は、上記で提供される化合物１〜５のうちの少なくとも１つである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ＧＭＰのデノボ生合成経路の概略図であり、バイドメイン酵素ＧＭＰＳの役割を例示し、細胞分裂および増殖ならびにウイルス感染におけるＧＭＰＳの役割を強調する。
【図２】新規ＧＭＰＳ阻害剤の一般的な化学構造を示す。
【図３】５つの新規ＧＭＰＳ阻害剤の化合物構造を示す。
【図４】生細胞における化合物１のＧＭＰＳへの強力かつ選択的な共有結合を例示する。Ａ．様々な濃度の化合物１での全細胞標識のＳＤＳ  ＰＡＧＥゲル内蛍光画像。Ｂ．液体クロマトグラフィー／質量分析による７５ｋＤａバンドのＧＭＰＳとしての特定。
【図５】化合物１の存在下での８つの異なるがん細胞株の生存を例示する棒グラフである。ＨＬ−６０（ＴＢ）：白血病；ＮＣＩ−Ｈ２３：非小細胞肺がん；ＨＴ２９：結腸がん；ＳＦ−５３９：中枢神経系がん；ＳＫ−ＭＥＬ−５：黒色腫；ＯＶＣＡＲ−５：卵巣がん；ＵＯ−３１：腎がん；ＢＴ−５４９：乳がん。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、グアノシン一リン酸合成酵素の新規阻害剤の画期的な発見、ならびにがんおよびウイルス感染を含む疾患および障害の治療のための該阻害剤の使用に基づく。加えて、開示された阻害剤を使用して、対象における免疫応答を抑制することができる。
【００２２】
本組成物および方法を記載する前に、本発明は、記載される特定の組成物、方法、および実験条件に限定されず、そのような組成物、方法、および条件が変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲でのみ限定されるため、制限することを意図するものではないことも理解されたい。
【００２３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、複数の参照を含む。したがって、例えば、「方法（ｔｈｅ  ｍｅｔｈｏｄ）」への言及は、本開示などを読むと当業者に明白になるであろう本明細書に記載される種類の１つ以上の方法および／またはステップを含む。
【００２４】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されたかのように同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料は、本発明の実施または試験に使用され得るが、修正および変形は、本開示の趣旨および範囲内に包含されることを理解されたい。ここで、好ましい方法および材料を説明する。
【００２６】
本発明は、一般に、グアノシン一リン酸合成酵素の低分子阻害剤を対象とする。表１は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の構造を示す。表２は、化合物１〜５の構造を示す。
【００２７】
（表１）一般構造
2022500430.tif 000006
【００２８】
（表２）化合物構造
2022500430.tif 000007
【００２９】
一実施形態では、本発明は、表１に提供される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルであり、Ｒ２は、アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニルである。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、示される炭素原子の数を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を指す。アルキルは、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ１〜６、Ｃ１〜７、Ｃ１〜８、Ｃ１〜９、Ｃ１〜１０、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６、およびＣ５〜６などの任意の数の炭素を含むことができる。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキルはまた、限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの最大２０個の炭素原子を有するアルキル基を指し得る。アルキル基は、置換されるか、または非置換であり得る。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル基を結合点に連結する酸素原子を有するアルキル基：アルキル−Ｏ−を指す。アルキル基については、アルコキシ基は、Ｃ１〜６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、内に記載される様々な置換基でさらに置換され得る。アルコキシ基は、置換されるか、または非置換であり得る。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、水素原子の一部または全てがハロゲン原子で置き換えられる、上記で定義されるアルキルを指す。アルキル基については、ハロアルキル基は、Ｃ１〜６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが含まれる。場合によっては、「ペルフルオロ」という用語は、全ての水素がフッ素で置き換えられる化合物または基を定義するために使用され得る。例えば、ペルフルオロメタンは、１，１，１−トリフルオロメチルを指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の一部または全てがハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を指す。アルキル基に関して、ハロアルコキシ基は、Ｃ１〜６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、１つ、２つ、３つ以上のハロゲンで置換され得る。全ての水素が、例えば、フッ素によってハロゲンで置き換えられる場合、化合物は、全置換され、例えば、全フッ素化される。ハロアルコキシには、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなどが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、任意の好適な長さのアルキル基を指し、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの１〜３個のヘテロ原子を有する。限定されないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、およびＰを含む追加のヘテロ原子もまた有用であり得る。限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−などのヘテロ原子はまた、酸化され得る。例えば、ヘテロアルキルには、エーテル、チオエーテル、およびアルキル−アミンが含まれ得る。ヘテロアルキルのヘテロ原子部分は、アルキル基の水素を置き換えて、ヒドロキシ、チオ、またはアミノ基を形成することができる。あるいは、ヘテロ原子部分は、連結原子であり得るか、または２つの炭素原子の間に挿入され得る。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の環原子、または示される数の原子を含有する飽和または部分的に不飽和、単環式、縮合二環式、または架橋多環式環アセンブリを指す。シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１、およびＣ３〜１２などの任意の数の炭素を含むことができる。飽和単環式シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが含まれる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン、およびアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基はまた、部分的に不飽和であってもよく、環内に１つ以上の二重または三重結合を有する。部分的に不飽和である代表的なシクロアルキル基には、限定されないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネン、およびノルボルナジエンが挙げられる。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキルである場合、例示的な基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ３〜６シクロアルキルである場合、例示的な基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、置換されるか、または非置換であり得る。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、少なくとも２つの他の基を連結する上記で定義されるシクロアルキル基、すなわち、二価の炭化水素基を指す。シクロアルキレンに連結された２つの部分は、シクロアルキレンの同じ原子または異なる原子に連結され得る。代表的なシクロアルキレン基としては、限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、およびシクロオクチレンが挙げられる。シクロアルキレン基は、置換されるか、または非置換であり得る。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜１２の環員、ならびにＮ、Ｏ、およびＳの１〜４個のヘテロ原子を有する飽和環系を指す。限定されないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、およびＰを含む追加のヘテロ原子もまた有用であり得る。限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−などのヘテロ原子はまた、酸化され得る。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子、例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、または３〜１２などの環員を含み得る。１、２、３、もしくは４個、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４、もしくは３〜４個などの任意の好適な数のヘテロ原子をヘテロシクロアルキル基に含めることができる。ヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−、および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソキサリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアンなどの基が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香族または非芳香族環系に縮合して、限定されないが、インドリンを含む員を形成することができる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または置換され得る。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、他にも多数あるが、Ｃ１〜６アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換され得る。
【００３９】
ヘテロシクロアルキル基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、アジリジンは、１−または２−アジリジンであってもよく、アゼチジンは、１−、または２−アゼチジンであってもよく、ピロリジンは、１−、２−、または３−ピロリジンであってもよく、ピペリジンは、１−、２−、３−、または４−ピペリジンであってもよく、ピラゾリジンは、１−、２−、３−、または４−ピラゾリジンであってもよく、イミダゾリジンは、１−、２−、３−、または４−イミダゾリジンであってもよく、ピペラジンは、１−、２−、３−、または４−ピペラジンであってもよく、テトラヒドロフランは、１−または２−テトラヒドロフランであってもよく、オキサゾリジンは、２−、３−、４−、または５−オキサゾリジンであってもよく、イソキサゾリジンは、２−、３−、４−、または５−イソキサゾリジンであってもよく、チアゾリジンは、２−、３−、４−、または５−チアゾリジンであってもよく、イソチアゾリジンは、２−、３−、４−、または５−イソチアゾリジンであってもよく、モルホリンは、２−、３−、または４−モルホリンであってもよい。
【００４０】
ヘテロシクロアルキルが３〜８の環員および１〜３個のヘテロ原子を含む場合、代表的な員には、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソキゾアリジン（ｉｓｏｘｚｏａｌｉｄｉｎｅ）、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、およびジチアンが含まれる。ヘテロシクロアルキルはまた、５〜６の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する環を形成することができ、それぞれの員としては、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、およびモルホリンが挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、任意の好適な数の環原子および任意の好適な数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、任意の好適な数の環原子、例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の環原子、ならびに６〜１０、６〜１２、または６〜１４の環員を含み得る。アリール基は、単環式であるか、縮合して二環式もしくは三環式基を形成するか、または結合によって連結されてビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルなどの６〜１２の環員を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルなどの６〜１０の環員を有する。いくつかの他のアリール基は、フェニルなどの６の環員を有する。アリール基は、置換されるか、または非置換であり得る。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸または塩基塩を指す。薬学的に許容される塩の例示的な例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第４級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。薬学的に許容される塩は、無毒であることを理解されたい。好適な薬学的に許容される塩に関する追加の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００４３】
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわち、アルカリおよびアルカリ土類金属塩などの陽イオン塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩である。
【００４４】
同様に、無機酸、有機カルボン酸、および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの酸付加塩もまた、構造の一部を構成するピリジルなどの塩基性基を提供することが可能である。
【００４５】
化合物の中性形態は、従来の様式で塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度などのある特定の物理特性において様々な塩形態とは異なるが、他の点においては、塩は、本発明の目的のために化合物の親形態と同等である。
【００４６】
本発明のある特定の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、少なくとも１つの水分子に複合体化される化合物を指す。本発明の化合物は、１〜１０個の水分子と複合体化することができる。
【００４８】
ある特定の態様では、化合物は、表２に示される化合物１〜５のうちの少なくとも１つ、またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。追加の態様では、化合物は、２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミド、２−クロロ−Ｎ−（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミド、Ｎ−（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミド、３−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド、またはＮ−（３−（２−クロロアセトアミド）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアミドである。
【００４９】
追加の実施形態では、本発明は、表１に提供される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を対象に投与し、それによって疾患障害を治療することを含む、対象における疾患または障害を治療するための方法を提供する。一態様では、化合物は、表２に示される化合物１〜５のうちの少なくとも１つ、またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００５０】
「治療」という用語は、本明細書では「治療方法」という用語と同義に使用され、１）診断された病的状態、疾患、または障害を治癒する、減速させる、その症状を軽減する、および／またはその進行を停止させる治療的処置または手段、ならびに２）予防的／防止的手段の両方を指す。治療を必要としているものには、既に特定の医学的疾患または障害を患っている個体、および最終的に障害を獲得し得るもの（すなわち、防止的手段を必要としているもの）が含まれ得る。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、対象方法が行われる任意の個体または患者を指す。一般に、対象はヒトであるが、当業者には理解されるであろうが、対象は動物であってもよい。
【００５２】
「治療有効量」、「有効用量」、「治療有効用量」、「有効量」などの用語は、上記の化合物を投与することによって求められている組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する該化合物の量を指す。一般に、応答は、患者における症状の寛解または所望の生物学的転帰のいずれかである。そのような量は、ＧＭＰＳの酵素活性を阻害するのに十分であるべきである。
【００５３】
「〜の投与」および／または「投与すること」という用語は、治療を必要としている対象に治療有効量で薬学的組成物を提供することを意味すると理解されるべきである。投与経路は、腸内、局所、または非経口であり得る。したがって、投与経路には、限定されないが、皮内、皮下、静脈内、腹腔内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、真皮内、経皮、経気管、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内、経口、舌下口腔内、直腸、膣、鼻眼投与、ならびに注入、吸入、および噴霧が含まれる。
【００５４】
様々な態様では、疾患または障害は、がんまたはウイルス感染である。
【００５５】
「がん」という用語は、がん（悪性腫瘍）を良性腫瘍と区別する、他の部位（二次部位、転移）に浸潤および拡散する可能性を有するある部位（原発部位）から開始する異常かつ無制御の細胞増殖を特徴とする疾患群を指す。ほぼ全ての臓器が影響を受ける可能性があり、ヒトに影響を与える可能性のある１００種類を超えるがんにつながる。がんは、遺伝的素因、ウイルス感染、電離放射線への曝露、環境汚染物質への曝露、タバコおよび／もしくはアルコールの使用、肥満、粗末な食事、身体活動の欠如、またはそれらの任意の組み合わせを含む多くの原因に起因し得る。
【００５６】
国立がん研究所（ｎａｔｉｏｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって記載される例示的ながんには、以下が含まれる：急性リンパ芽球性白血病、成人；急性リンパ芽球性白血病、小児期；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質がん；副腎皮質がん、小児期；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門がん；星細胞腫、小児小脳；星細胞腫、小児大脳；胆道がん、肝外；膀胱がん；膀胱がん、小児期；骨がん、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児期；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児期；小脳星細胞腫、小児期；脳腫瘍、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児期；脳腫瘍、上衣腫、小児期；脳腫瘍、髄芽腫、小児期；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児期；脳腫瘍、視経路および視床下部神経膠腫、小児期；脳腫瘍、小児期（その他）；乳がん；乳がんおよび妊娠；乳がん、小児期；乳がん、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児期；カルチノイド腫瘍、小児期；カルチノイド腫瘍、胃腸；がん、副腎皮質；がん、島細胞；原発不明がん；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星細胞腫、小児期；大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児期；子宮頸がん；小児がん；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；腱鞘の明細胞肉腫；結腸がん；結腸直腸がん、小児期；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜がん；上衣腫、小児期；上皮がん、卵巣；食道がん；食道がん、小児期；ユーイングファミリー腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児期；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管がん；眼がん、眼球内黒色腫；眼がん、網膜芽細胞腫；胆嚢がん；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）がん（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））がん；胃（胃）がん、小児期；胃腸カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児期；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫。小児期脳幹；神経膠腫。小児期の視経路および視床下部；有毛細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）がん、小児期（原発性）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児期；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭がん；視床下部および視経路神経膠腫、小児期；眼球内黒色腫；島細胞がん（内分泌膵臓）；カポジ肉腫；腎臓がん；喉頭がん；喉頭がん、小児期；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児期；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児期；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、有毛細胞；口唇および口腔がん；肝臓がん、成人（原発性）；肝臓がん、小児期（原発性）；肺がん、非小細胞；肺がん、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児期急性；リンパ球性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成人；リンパ腫、ホジキン；小児期；リンパ腫、妊娠中のホジキン；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキン、小児期；リンパ腫、妊娠中の非ホジキン；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンストローム；男性乳がん；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児期；悪性胸腺腫；髄芽細胞腫、小児期；黒色腫；黒色腫、眼内；メルケル細胞がん；中皮腫��悪性；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん；多発性内分泌腫瘍症候群、小児期；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄球性白血病、小児期急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性障害、慢性；鼻腔および副鼻腔がん；鼻咽頭がん；鼻咽頭がん、小児期；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児期；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺がん；口腔がん、小児期；口腔および口唇がん；中咽頭がん；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん、小児期；卵巣上皮がん；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度潜在性腫瘍；膵臓がん；膵臓がん、小児期；膵臓がん、島細胞；副鼻腔および鼻腔がん；副甲状腺がん；陰茎がん；褐色細胞腫；松果体およびテント上原発性神経外胚葉性腫瘍、小児期；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽細胞腫；妊娠および乳がん；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝臓がん、成人；原発性肝臓がん、小児期；前立腺がん；直腸がん；腎細胞（腎臓）がん；腎細胞がん、小児期；腎盂および尿管、移行細胞がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児期；唾液腺がん；唾液腺がん、小児期；肉腫、ユーイングファミリー腫瘍；肉腫、カポシ；肉腫（骨肉腫Ｖ骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児期；肉腫、軟組織、成人；肉腫、軟組織腫、小児期；セザリー症候群；皮膚がん；皮膚がん、小児期；皮膚がん（黒色腫）；皮膚がん、メルケル細胞；小細胞肺がん；小腸がん；軟組織肉腫、成人；軟組織肉腫、小児期；原発不明の扁平上皮性頸部がん、転移性；胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ））がん；胃（胃）がん、小児期；テント上原発性神経外胚葉性腫瘍、小児期；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣がん；胸腺腫、小児期；胸腺腫、悪性；甲状腺がん；甲状腺がん、小児期；腎盂および尿管の移行細胞がん；絨毛性腫瘍、妊娠性；原発不明部位、のがん、小児期；小児期の異常ながん；尿管および腎盂、移行細胞がん；尿道がん；子宮肉腫；膣がん；視経路および視床下部神経膠腫、小児期；外陰がん；ワルデンストロームマクログロブリン血症；ならびにウィルムス腫瘍。
【００５７】
ある特定の態様では、がんは、白血病、非小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、および乳がんである。他の態様では、ウイルス感染は、胃腸炎、致命的な脳炎、脳炎、発熱、関節痛、髄膜炎、心筋炎、麻痺、出血熱、血小板減少症、一般的な風邪、単核球症、腎もしくは呼吸器症候群、肝炎、肺炎、下痢、神経障害、皮膚病変、皮膚リンパ腫、ＡＩＤＳ、皮膚疣贅、生殖器疣贅、子宮頸がん、白血病、インフルエンザ、発疹、メルケル細胞がん、流行性耳下腺炎、ポリオ、風疹、ポゴスタ病、水痘、および／または痘瘡からなる群から選択される。
【００５８】
「感染症」は、感染に起因する疾患を指す。感染とは、病原体による生物の身体組織の侵入、それらの増大、ならびに宿主組織の感染体およびそれらが産生する毒素への反応である。感染体には、ウイルス、ウイロイド、プリオン、細菌、寄生性回虫および蟯虫などの線虫、マダニ、ダニ、ノミ、およびシラミなどの節足動物、白癬などの真菌、ならびに条虫および他の蠕虫などの他の大寄生虫が含まれる。短期感染は、急性感染であり、したがって、および本明細書で使用される場合、「慢性感染」は、長期感染または持続性感染を指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「ウイルス感染」は、ウイルスによって引き起こされる任意の感染または疾患を指す。ウイルス感染の原因となるウイルスには、限定されないが、アデノ随伴ウイルス、アイチウイルス、オーストラリアコウモリリッサウイルス、ＢＫポリオーマウイルス、バンナウイルス、バーマ森林ウイルス、ブニヤムウェラウイルス、ラクロスブニヤウイルス、カンジキウサギブニヤウイルス、オナガザルヘルペスウイルス、チャンディプラウイルス、チクングンヤウイルス、コサウイルスＡ、牛痘ウイルス、コクサッキーウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、デングウイルス、ドーリウイルス、ジュグベ（Ｄｕｇｂｅ）ウイルス、ドゥベンヘイジ（Ｄｕｖｅｎｈａｇｅ）ウイルス、東ウマ脳炎ウイルス、エボラウイルス、エコーウイルス、脳心筋炎ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヨーロッパコウモリリッサウイルス、ＧＢウイルスＣ／Ｇ型肝炎ウイルス、ハンタウイルス、ヘンドラウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎、デルタ型肝炎ウイルス、馬痘ウイルス、ヒトアデノウイルス、ヒトアストロウイルス、ヒトコロナウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトエンテロウイルス６８、ヒトエンテロウイルス７０、ヒトヘルペスウイルス１型、ヒトヘルペスウイルス２型、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス１型、ヒトパピローマウイルス２型、ヒトパピローマウイルス１６型、ヒトパピローマウイルス１８型、ヒトパラインフルエンザ、ヒトパルボウイルスＢ１９、ヒト呼吸器多核体ウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトＳＡＲＳコロナウイルス、ヒトスプマレトロウイルス、ヒトＴリンパ好性ウイルス、ヒトトロウイルス、インフルエンザＡウイルス、インフルエンザＢウイルス、インフルエンザＣウイルス、イズファハン（Ｉｓｆａｈａｎ）ウイルス、ＪＣポリオーマウイルス、日本脳炎ウイルス、フニンアレナウイルス、ＫＩポリオーマウイルス、クンジンウイルス、ラゴスコウモリウイルス、ビクトリア湖（Ｌａｋｅ  Ｖｉｃｔｏｒｉａ）マールブルグウイルス、ランガットウイルス、ラッサウイルス、ローズデール（Ｌｏｒｄｓｄａｌｅ）ウイルス、跳躍病ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マチュポウイルス、マヤロウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス、麻疹ウイルス、メンゴ脳心筋炎ウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、モコラウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、サル痘ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、ニューヨークウイルス、ニパウイルス、ノーウォークウイルス、オニョンニョンウイルス、オルフウイルス、オロポーシェウイルス、ピチンデウイルス、ポリオウイルス、プンタトロフレボウイルス、プーマラウイルス、狂犬病ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロサウイルスＡ、ロスリバーウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、風疹ウイルス、サギヤマウイルス、サリウイルスＡ、サシチョウバエ熱シチリアウイルス、サッポロウイルス、セムリキ森林ウイルス、ソウルウイルス、サル泡沫状ウイルス、サルウイルス５、シンドビスウイルス、サウ���ンプトンウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マダニ媒介ポワッサンウイルス、トルクテノウイルス、トスカーナウイルス、ウークニエミ（Ｕｕｋｕｎｉｅｍｉ）ウイルス、ワクシニアウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ＷＵポリオーマウイルス、西ナイルウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバ様疾患ウイルス、黄熱ウイルス、およびジカウイルスが含まれる。
【００６０】
ある特定の態様では、化合物は、グアノシン一リン酸合成酵素を阻害する。
【００６１】
グアノシン一リン酸合成酵素（ＧＭＰＳ）は、グルタミンアミドトランスフェラーゼドメイン（ＧＡＴ）および合成酵素ドメインからなるバイドメイン酵素である。ＧＡＴドメインは、グルタミンを加水分解してアンモニアを生成し、これは、ＧＭＰを得るためにヌクレオチド中間体との反応のために合成酵素ドメインに移行される。本明細書で使用される場合、「ＧＭＰＳ阻害剤」または「ＧＭＰＳｉ」という用語は、ＧＡＴドメインのグルタミンアミドトランスフェラーゼ活性および合成酵素ドメインの合成酵素活性を含むＧＭＰＳの酵素を阻害することができる、任意の化合物を指す。そのような阻害剤は、ＧＭＰＳを効率的に阻害し、ＧＭＰＳの生物活性を「阻害する」、「減少させる」、または「低減させる」と言われる。
【００６２】
化合物の効率は、そのＩＣ５０値によって言及され得る。「ＩＣ５０」は、化合物の最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）である。本明細書で使用される場合、ＧＭＰＳｉのＩＣ５０は、指定された曝露時間後のベースラインと最大値の中間のＧＭＰＳの酵素活性の阻害を誘導するのに十分な阻害剤の濃度を指す。
【００６３】
追加の態様では、本方法は、化学療法剤または抗ウイルス剤を投与することをさらに含む。
【００６４】
本発明の化合物は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。「併用療法」、「と組み合わせる」などの句は、応答を増加させるための２つ以上の薬物または治療の同時使用を指す。本発明のＧＭＰＳ阻害剤は、例えば、がん、免疫疾患、および障害、またはウイルス感染症を治療するために使用されている他の薬物または治療と併用して使用され得る。様々な態様では、化合物は、化学療法剤または抗ウイルス剤の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与される。
【００６５】
「抗がん療法」という用語は、がんの治療に使用することができる任意の療法または治療を指す。抗がん療法には、限定されないが、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、および標的療法が含まれる。
【００６６】
化学療法剤または抗がん剤の例としては、限定されないが、アクチノマイシン、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フィウオロウラシル（Ｆｉｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パニツママブ（ｐａｎｉｔｕｍａｍａｂ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、マツズマブ、ＩＭＣ−ＩＩＦ  ８、ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈＲ３、デノスマブ、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、リツキシマブ、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、Ｒａｐｔｉｖａ（エファリズマブ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリキシマブ）、ＮｅｕｔｒｏＳｐｅｃ（テクネチウム（９９ｍＴｃ）ファノレソマブ）、トシリズマブ、ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（インジウム−Ｉｌｌ標識カプロマブペンデチド）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イットリウム９０にコンジュゲートされたイブリツモマブチウキセタン（ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８））、Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、ＭａｂＴｈｅｒａ（リツキシマブ）、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、ＬｅｕｋｏＳｃａｎ（スレソマブ）、ＣＥＡ−Ｓｃａｎ（アルシツモマブ）、Ｖｅｒｌｕｍａ（ノフェツモマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、アレムツズマブ、ＣＤＰ  ８７０、ナタリズマブＧｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブ）、Ｌｙｎｐａｒｚａ（オラパリブ）、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、Ｏｔｄｉｖｏ（ニボルマブ）、Ｂｏｓｕｌｉｆ（ボスチニブ）、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（カボザンチニブ）、Ｏｇｉｖｒｉ（トラスツズマブ−ｄｋｓｔ）、Ｓｕｔｅｎｔ（リンゴ酸スニチニブ）、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（ブレンツキシマブベドチン）、Ａｌｅｃｅｎｓａ（アレクチニブ）、Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（アカラブルチニブ）、Ｙｅｓｃａｒｔａ（シロルーセル）、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（アベマシクリブ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペムブロリズマブ）、Ａｌｉｑｏｐａ（コパンリシブ）、Ｎｅｒｌｙｎｘ（ネラチニブ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（デュルバルマブ）、Ｄａｒｚａｌｅｘ（ダラツムマブ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）、およびＴａｒｃｅｖａ（エルロチニブ）が挙げられる。免疫療法剤の例としては、限定されないが、インターロイキン（Ｉｌ−２、Ｉｌ−７、Ｉｌ−１２）、サイトカイン（インターフェロン、Ｇ−ＣＳＦ、イミキモド）、ケモカイン（ＣＣＬ３、ＣＣｌ２６、ＣＸＣＬ７）、免疫調節イミド薬物（サリドマイドおよびその類似体）が挙げられる。
【００６７】
ウイルス感染は、ウイルス因子に特異的な抗ウイルス薬を使用して治療することができる。「抗ウイルス薬」、「抗ウイルス剤」などの用語は、いかなる区別もせず使用され、ウイルスの発生および複製を阻害するために使用される薬物を指す。抗ウイルス剤には、モノクローナル抗体に基づく抗ウイルス薬、および体内または体外のいずれかでウイルス粒子を不活性化または破壊する殺ウイルス剤も含まれる。
【００６８】
抗ウイルス剤には、限定されないが、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラビル、シドフォビル、コンビビル、ドルテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、エコリエベル（Ｅｃｏｌｉｅｖｅｒ）、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、融合阻害剤、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ニタゾキサニド、ヌクレオシド類似体、ノルビル（Ｎｏｒｖｉｒ）、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、ラルテグラビル、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソフォスブビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンが含まれる。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、表１に提供される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における免疫応答を抑制する方法を提供する。ある特定の態様では、化合物は、表２に示される化合物１〜５のうちの少なくとも１つ、またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００７０】
免疫系は、疾患から身を守る生物内の生物学的構造およびプロセスの系である。この系は、病原体および他の異物から身体を保護し、感染および悪性細胞を破壊し、細胞デブリを除去する、相互作用細胞、細胞産物、および細胞形成組織の拡散的かつ複雑なネットワークであり、この系には、胸腺、脾臓、リンパ節およびリンパ組織、幹細胞、白血球、抗体、ならびにリンホカインが含まれる。Ｂ細胞またはＢリンパ球は、適応免疫系の液性免疫におけるリンパ球の一種であり、免疫監視に重要である。Ｔ細胞またはＴリンパ球は、細胞媒介免疫において中心的な役割を果たすリンパ球の一種である。対照的に、Ｂ細胞抗原特異的受容体は、Ｂ細胞表面上の抗体分子であり、抗原処理を一切必要とせずに全病原体を認識する。Ｂ細胞の各系統は、異なる抗体を発現するため、Ｂ細胞抗原受容体の完全なセットは、身体が製造することができる全ての抗体を表す。
【００７１】
「免疫応答」という用語は、抗原に対する統合された身体応答を指し、好ましくは、細胞免疫応答または細胞性および液性免疫応答を指す。免疫応答は、保護的／防止的／予防的、および／または治療的であり得る。
【００７２】
様々な態様では、対象は、自己免疫障害、炎症性障害、強直性脊椎炎、または臓器および組織移植を有する。多くの態様では、化合物は、グアノシン一リン酸合成酵素を阻害する。
【００７３】
「免疫障害」または「免疫疾患」は、免疫系の機能障害を特徴とする任意の医学的状態を指す。自己免疫疾患は、体内に通常存在する物質および組織に対して反応性であることができる（自己免疫）自己反応性ＴおよびＢ細胞の異常な活性化および増殖を特徴とする。自己抗原反応性は、組織への損傷もしくはその破壊、臓器成長の変更、および／または臓器機能の変更を誘発し得る。
【００７４】
自己免疫および炎症性疾患および障害には、限定されないが、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症（別名ルー・ゲーリック病）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗合成酵素症候群、関節炎、喘息；アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性膵炎、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性多内分泌症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロー病／バロー同心円硬化症、ベーチェット病、バーガー病、ビッカースタッフ脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、がん、キャッスルマン病、セリアック病、チャガス病、慢性炎症性脱髄性ポリニューロパチー、慢性炎症性脱髄性ポリニューロパチー、慢性閉塞性肺疾患、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素疾患、補体成分２欠乏症、接触性皮膚炎、頭蓋動脈炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴ病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、真性糖尿病１型、びまん性皮膚全身性硬化症、円板状エリテマトーデス、憩室炎、ドレスラー症候群、薬物誘発性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性肺炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバン症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維化性肺胞炎（または特発性肺線維症）、胃炎、胃腸類天疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、痛風、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、妊娠性疱疹（別名妊娠性ヘルペス）、化膿性汗腺炎、ヒューズ−ストビン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄性疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎（別名若年性関節リウマチ）、川崎病、ランバート−イートン筋無力症候群、喉頭炎、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病、ルポイド肝炎（別名自己免疫性肝炎）、紅斑性狼瘡、マジード症候群、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発血管炎、ミラー−フィッシャー症候群、混合性結合組織疾患、モルフェア、ムッハ−ハーベルマン病（別名急性痘瘡状苔癬状粃糠疹）、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、筋障害、メニエール病、ナルコレプシー、腎炎、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌に関連する小児自己免疫性神経精神障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルク症候群、扁平部炎、パーソネージ−ターナー症候群、骨盤炎症性疾患、尋常性天疱瘡、静脈周辺脳脊髄炎、悪性貧血、咽頭炎、胸膜炎、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性ニューロパチー、前立腺炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、レストレスレッグ症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、脂漏性皮膚炎、血清病、副鼻腔炎、シェーグレン症候群、脾炎、脊椎関節症、全身硬直症候群、スチル病、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、スウィート症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少症、甲状腺炎、トロサ−ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化脊椎関節症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、白斑症、ウェゲナー肉芽腫症、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、回帰熱を伴う高免疫グロブリンＤ血症（ＨＩＤＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、マックル−ウェルズ症候群（ＣＡＰＳ、蕁麻疹難聴アミロイドーシス）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、周期熱、アフタ性口内炎、咽頭炎および腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、ブラウ症候群、化膿性無菌関節炎、壊疽性膿皮症、ざ瘡（ＰＡＰＡ）、インターロイキン１受容体拮抗薬の欠乏（ＤＩＲＡ）、アレルギー反応、クローン病、および痛風が含まれる。
【００７５】
免疫抑制薬もしくは免疫抑制剤または拒絶反応抑制薬は、免疫系の活性を阻害または防止する薬物である。免疫抑制剤は、免疫系の抑制が所望される適応症で使用される。そのような適応症としては、自己免疫障害（乾癬、狼瘡、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、円形脱毛症、重症筋無力症、白斑症、肉芽腫症、サルコイドーシス、巣状分節性糸球体硬化症、ベーチェット病、天疱瘡、潰瘍性大腸炎）、非自己免疫性炎症性疾患（喘息、アレルギー）、強直性脊椎炎、ならびに臓器および組織移植が挙げられる。免疫抑制剤には、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＩＭＤＨ阻害剤、生物学的薬剤、およびモノクローナル抗体が含まれる。
【００７６】
具体的な免疫抑制剤の例としては、限定されないが、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｏｒａｓｏｎｅ）、ブデソニド（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ  ＥＣ）、プレドニゾロン（Ｍｉｌｌｉｐｒｅｄ）、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、ＳａｎｇＣｙａ）、タクロリムス（Ａｓｔａｇｒａｆ  ＸＬ、Ｅｎｖａｒｓｕｓ  ＸＲ、Ｐｒｏｇｒａｆ）、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ）、アザチオプリン（Ａｚａｓａｎ、Ｉｍｕｒａｎ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、ミコフェノレート（ＣｅｌｌＣｅｐｔ、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ）、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、セルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、イキセキズマブ（Ｔａｌｔｚ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ）、ダクリズマブ（Ｚｉｎｂｒｙｔａ）、およびムロモナブ（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３）が挙げられる。
【００７７】
また別の実施形態では、本発明は、表１に提供される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。ある特定の態様では、化合物は、表２に示される化合物１〜５のうちの少なくとも１つ、またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００７８】
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないことを意味する。例えば、担体、希釈剤、もしくは賦形剤またはその組成物は、任意の望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれる薬学的組成物のＧＭＰＳ阻害剤と望ましくない様式で相互作用することなく、本発明のＧＭＰＳ阻害剤と共に対象に投与することができる。
【００７９】
以下に、考察される用途のために企図される、新規のグアノシン一リン酸合成酵素阻害剤、がん細胞に対するそれらの効力および有効性を考察する実施例を提示する。以下の実施例は、本発明の実施形態をさらに例示するために提供されるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。それらは、使用され得るものの典型であるが、代替的に、当業者に既知の他の手順、方法論、または技法が使用され得る。
【実施例】
【００８０】
実施例１
新規グアノシン一リン酸合成酵素阻害剤の開発
グアノシン一リン酸合成酵素（ＧＭＰＳ）はバイドメイン酵素であり、そのグルタミナーゼドメインがアンモニアを生成し、それが、ＸＭＰをＲＮＡのヌクレオチド前駆体であるＧＭＰに変換するために合成酵素ドメインに移される。したがって、そして図１に図示されるように、ＧＭＰＳは、細胞分裂および増殖ならびにウイルス感染において重要な役割を果たす。
【００８１】
強力かつ特異的なＧＭＰＳ阻害剤の欠如を考慮して、一連の新規化合物を開発し、ＧＭＰＳ酵素活性の阻害を誘導するそれらの能力の特徴付けを評価した。
【００８２】
図２に図示されるように、開発された化合物は、２つの骨格（Ｉ）および（ＩＩ）に記載される構造を有する。一般構造（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、（アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニル）であり、Ｒ２は、（アルキル、アシル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アミド、アルケニル、およびアルキニル）である。
【００８３】
図３に図示されるように、２つの骨格（Ｉ）および（ＩＩ）に基づく化合物構造（１〜５）を有する５つの化合物、すなわち４−アニリノキナゾリンまたはＮ−フェニルベンズアミドを、以前に報告された条件を修正を伴って使用して、合成した。
【００８４】
実施例２
ＧＭＰＳ阻害剤効力の評価
酵素アッセイにおいて、２９０ｎｍでのＵＶ吸光度をモニタリングし、ＩＣ５０を決定することによって、組換えＧＭＰＳに対する５つの化合物の効力を試験した。得られたＩＣ５０値を表３に要約する。３つの化合物（１、２、および４）は、ナノモルＩＣ５０値でＧＭＰＳを阻害したが、他の２つ（３および５）は活性が低いことが分かった。構造−活性関係（ＳＡＲ）は、クロロアセトアミド基がＧＭＰＳへの強力な結合に不可欠であることを示した。
【００８５】
（表３）酵素アッセイにおける、組換えヒトＧＭＰＳに対する化合物のＩＣ５０値
2022500430.tif 000008
【００８６】
実施例３
生細胞における、ＧＭＰＳに共有結合した化合物１の評価
生細胞におけるＧＭＰＳへの化合物の結合能力を評価するために、一連のうちで最も強力な阻害剤である化合物１を、生細胞におけるＧＭＰＳへのその共有結合について評価した。
【００８７】
ＨＥＫ２９３細胞を様々な濃度の化合物１で２０分間処理した。細胞をＤＰＢＳ  （Ｄｕｂｅｌｃｏリン酸食塩水緩衝液）で洗浄し、遠心分離により回収し、次にＮＰ４０ベースの緩衝液を使用して溶解した。得られた細胞溶解物を、ＴＡＭＲＡアジドを用いたＣｕ触媒アジド−アルキン環化付加反応（ＣｕＡＡＣ）に供した後、ＳＤＳ  ＰＡＧＥで分析し、ＴＡＭＲＡ蛍光について可視化した。図４Ａに例示されるように、ＧＭＰＳのサイズに一致する約７５ｋＤａで、顕著なバンドが観察された。この結果は、標的結合においてその保有求電子剤が重要であると観察されたことから予想されるように、化合物１がＧＭＰＳに共有結合したことを示した。さらに、用量応答は、化合物１が低ナノモル濃度でＧＭＰＳに共有結合し、結合が約１００ｎＭで飽和したことを示した。
【００８８】
化合物１のＧＭＰＳへの結合を確認するために、化合物１を用いたプルダウン実験を行った。７５ｋＤａでのバンドを濃縮し、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により分析し、７５ｋＤａでのバンドが実際にＧＭＰＳであることを確認した（図４Ｂ）。これらのデータは、化合物１が生細胞においてＧＭＰＳに強力かつ特異的に結合したことを示唆した。
【００８９】
実施例４
がん細胞の生存を阻害する化合物１の有効性の評価
がん細胞の生存を阻害する化合物１の有効性を評価するために、化合物１を８つの異なるがん細胞株に対してスクリーニングし、蛍光色素スルホローダミンＢに基づく生存アッセイを使用して細胞増殖に対する作用を測定した。図５に図示されるように、および表４に定量化されるように、化合物１が、試験された８つの細胞株全てにわたって＞５０％の細胞死を引き起こしたことが分かった。これらの結果は、化合物１などのＧＭＰＳ阻害剤が広範囲の抗がん活性を呈することを示唆した。
【００９０】
（表４）８つの異なるがん型の生存に対する化合物１の作用。（負の値は細胞死亡率を表す）
2022500430.tif 000009
【００９１】
本発明は上記の実施例を参照して記載されているが、修正および変形は本発明の趣旨および範囲内に包含されることを理解されたい。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図１】
2022500430.tif 000020
【図２】
2022500430.tif 000021
【図３】
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【図４】
2022500430.tif 000023
【図５】
2022500430.tif 000024
【国際調査報告】
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