(57)【要約】  本発明は、ＡＨＲの阻害剤として有用な化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはエステルの塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてＡＨＲを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてＡＨＲを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化３９９】
2022502476.tif 000416
または薬学的に許容されるその塩［式中、
環Ａは、
【化４００】
2022502476.tif 000417
から選択され、
各ｐは、原子価が許容する限り、独立に、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、前記窒素に加えて、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚのそれぞれは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒから選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲｚは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成するか、
同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成するか、または
同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、存在しないか、あるいは４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環；フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Ｃは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分岐の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられており、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環であり、
ただし、環Ａが、
【化４０１】
2022502476.tif 000418
である場合、環Ｂは、
【化４０２】
2022502476.tif 000419
のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、
【化４０３】
2022502476.tif 000420
のいずれでもなく、かつ／またはＲ１は、
【化４０４】
2022502476.tif 000421
のいずれでもない］。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋ、Ｉ−ｌ、Ｉ−ｍ、Ｉ−ｎ、Ｉ−ｏ、Ｉ−ｐ、Ｉ−ｑ、Ｉ−ｒ、Ｉ−ｓ、Ｉ−ｔおよびＩ−ｕ
【化４０５】
2022502476.tif 000422
【化４０６】
2022502476.tif 000423
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｊ、ＩＩ−ｋ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ、ＩＩ−ｑ、ＩＩ−ｒ、ＩＩ−ｓ、ＩＩ−ｔおよびＩＩ−ｕ
【化４０７】
2022502476.tif 000424
【化４０８】
2022502476.tif 000425
【化４０９】
2022502476.tif 000426
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎ、ＩＩＩ−ｏ、ＩＩＩ−ｐ、ＩＩＩ−ｑ、ＩＩＩ−ｒ、ＩＩＩ−ｓ、ＩＩＩ−ｔ、ＩＩＩ−ｕ、ＩＩＩ−ｖ、ＩＩＩ−ｗ、ＩＩＩ−ｘ、ＩＩＩ−ｙ、ＩＩＩ−ｚ、ＩＩＩ−ａａ、ＩＩＩ−ｂｂ、ＩＩＩ−ｃｃ、ＩＩＩ−ｄｄ、ＩＩＩ−ｅｅ、ＩＩＩ−ｆｆ、ＩＩＩ−ｇｇ、ＩＩＩ−ｈｈ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｊｊおよびＩＩＩ−ｋｋ
【化４１０】
2022502476.tif 000427
【化４１１】
2022502476.tif 000428
【化４１２】
2022502476.tif 000429
【化４１３】
2022502476.tif 000430
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
前記化合物が、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶ−ｆ、ＩＶ−ｇ、ＩＶ−ｈ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｊ、ＩＶ−ｋ、ＩＶ−ｌ、ＩＶ−ｍ、ＩＶ−ｎ、ＩＶ−ｏ、ＩＶ−ｐおよびＩＶ−ｑ
【化４１４】
2022502476.tif 000431
【化４１５】
2022502476.tif 000432
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
前記化合物が、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋおよびＶ−ｌ
【化４１６】
2022502476.tif 000433
【化４１７】
2022502476.tif 000434
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
前記化合物が、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊおよびＶＩ−ｋ
【化４１８】
2022502476.tif 000435
【化４１９】
2022502476.tif 000436
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
前記化合物が、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩ−ｈ、ＶＩＩ−ｉおよびＶＩＩ−ｊ
【化４２０】
2022502476.tif 000437
【化４２１】
2022502476.tif 000438
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
前記化合物が、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅ、ＶＩＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩＩ−ｈ、ＶＩＩＩ−ｉ、ＶＩＩＩ−ｊ、ＶＩＩＩ−ｋ、ＶＩＩＩ−ｌ、ＶＩＩＩ−ｍ、ＶＩＩＩ−ｎ、ＶＩＩＩ−ｏ、ＶＩＩＩ−ｐ、ＶＩＩＩ−ｑおよびＶＩＩＩ−ｒ
【化４２２】
2022502476.tif 000439
【化４２３】
2022502476.tif 000440
【化４２４】
2022502476.tif 000441
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
前記化合物が、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＩＸ−ｃ、ＩＸ−ｄ、ＩＸ−ｅ、ＩＸ−ｆ、ＩＸ−ｇ、ＩＸ−ｈ、ＩＸ−ｉ、ＩＸ−ｊ、ＩＸ−ｋ、ＩＸ−ｌ、ＩＸ−ｍ、ＩＸ−ｎ、ＩＸ−ｏ、ＩＸ−ｐ、ＩＸ−ｑ、ＩＸ−ｒ、ＩＸ−ｓおよびＩＸ−ｔ
【化４２５】
2022502476.tif 000442
【化４２６】
2022502476.tif 000443
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
前記化合物が、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、Ｘ−ｆ、Ｘ−ｇ、Ｘ−ｈ、Ｘ−ｉ、Ｘ−ｊ、Ｘ−ｋ、Ｘ−ｌ、Ｘ−ｍ、Ｘ−ｎ、Ｘ−ｏ、Ｘ−ｐ、Ｘ−ｑ、Ｘ−ｒ、Ｘ−ｓ、Ｘ−ｔおよびＸ−ｕ
【化４２７】
2022502476.tif 000444
【化４２８】
2022502476.tif 000445
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
前記化合物が、式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃおよびＸＩ−ｄ
【化４２９】
2022502476.tif 000446
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
前記化合物が、表１に図示されるものから選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項１５】
ＡＨＲの阻害をそれを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１６】
生物学的試料におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記生物学的試料を、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１７】
ＡＨＲ媒介性障害の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
前記ＡＨＲ媒介性障害が、がんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＡＨＲ媒介性障害が、炎症性障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される組成物の一部として投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、経口投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記患者の体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲で投与される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）は、リガンドを伴わずに、ＨＳＰ９０に結合して、細胞質において不活性状態で存在する転写因子である。ＡＨＲは、リガンドと結合すると核に移行し、そこでＡＲＮＴと二量体化して機能的転写因子を形成する。ＡＨＲ／ＡＲＮＴは、多くの遺伝子のプロモーターにおけるダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）と結合し、そこで遺伝子転写をモジュレートする。最もよく報告されている、ＡＨＲによって調節される遺伝子は、チトクロムＰ４５０遺伝子Ｃｙｐ１ｂ１およびＣｙｐ１ａ１であり、ＡＨＲが活性化されると、これらの遺伝子の発現が大幅に増大する。したがって、Ｃｙｐ１ｂ１およびＣｙｐ１ａ１のｍＲＮＡレベルは、ＡＨＲ活性化の選択的な読み出し情報である（Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４に総説されている）。
【０００２】
受容体を活性化する、ＡＨＲの多くの外因性および内因性アゴニストが存在する。最もよく特徴付けられた外因性リガンドクラスは、ダイオキシンである。最初に特徴付けられた内因性リガンドの１つは、ＴＤＯ（Ｏｐｉｔｚ  ２０１１）またはＩＤＯ（Ｍｅｚｒｉｃｈ  ２０１０）によって産生されたキヌレニンである。キヌレニンは、ＩＤＯ／ＴＤＯ経路において安定な代謝産物であり、トリプトファン分解の生成物である。キヌレニンは、他のＤＲＥ誘導遺伝子と共に、複数の細胞型におけるＣｙｐ１ａ１および／またはＣｙｐ１ｂ１のｍＲＮＡレベルの増大によって測定される通り、ＡＨＲを活性化することが示されている。
【０００３】
ＡＨＲの活性化は、腫瘍細胞に直接的に作用し、かつ免疫抑制を引き起こすことによって間接的に作用し、したがって、身体自体の免疫系が腫瘍を攻撃できなくなるようにすることによって、腫瘍促進作用を有する。例えば、複数のリガンドを介するＡＨＲの活性化は、ＦｏｘＰ３の発現を増大させ、Ｆｏｘｐ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）と呼ばれる抑制性サブセットへとＣＤ４＋Ｔ細胞を偏らせる。これらのＴｒｅｇ細胞は、活性化Ｔ細胞の増殖を阻害する（Ｆｕｎａｔａｋｅ  ２００５、他の参考文献）。興味深いことに、キヌレニンは、ＡＨＲを介して免疫抑制Ｔｒｅｇを誘導することが示されている。キヌレニンは、ＡＨＲ−ヌルＴ細胞において、またはＡＨＲアンタゴニストが添加される場合、Ｔｒｅｇの産生に影響を及ぼさない（Ｍｅｚｒｉｃｈ）。ＡＨＲの活性化は、Ｔｒｅｇに加えて、抑制性Ｔｒ１  Ｔ細胞も増殖させる（Ｇａｎｄｈｉ  ２０１０）。ＩＤＯの発現は、腫瘍細胞およびＴ細胞の両方におけるＡＨＲ活性化によって調節されて、免疫抑制の増大をもたらすことも示されている（Ｖｏｇｅｌ）。免疫抑制性骨髄系細胞において、ＡＨＲの役割が存在する可能性も高い（Ｎｇｕｙｅｎ  ２０１３）。免疫抑制は、しばしば、高レベルの抗炎症性サイトカインと関連しており、ＡＨＲが、ＩＬ−１０などのこれらのサイトカインの多くの活性化に関与するという証拠がある（Ｇａｎｄｈｉ  ２０１０，  Ｗａｇａｇｅ  ２０１４）。
【０００４】
ＡＨＲと関連する疾患、障害および状態を処置するためのＡＨＲの阻害剤を開発する必要性は、まだ満たされていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
ここで、本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＨＲの阻害剤として有効であることが見出された。このような化合物または薬学的に許容されるその塩は、一般式Ｉを有し、
【化１】
2022502476.tif 000002
式中、各変数は、本明細書で定義され、記載される通りである。
【０００６】
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＨＲと関連する様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【０００７】
本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＡＨＲの研究、細胞内シグナル伝達経路の研究、および新しいＡＨＲ阻害剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の概要
ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Ｉの化合物
【化２】
2022502476.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
環Ａは、
【化３】
2022502476.tif 000004
から選択され、
各ｐは、原子価が許容する限り、独立に、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚのそれぞれは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒから選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲｚは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成するか、
同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成するか、または
同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、存在しないか、あるいは４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環；フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Ｃは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分岐の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられており、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である］。
【０００９】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ただし、環Ａが、
【化４】
2022502476.tif 000005
である場合、環Ｂは、
【化５】
2022502476.tif 000006
のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、
【化６】
2022502476.tif 000007
のいずれでもなく、かつ／またはＲ１は、
【化７】
2022502476.tif 000008
のいずれでもない。
【００１０】
一般に先に定義される通り、環Ａは、
【化８】
2022502476.tif 000009
【化９】
2022502476.tif 000010
から選択される。
【００１１】
当業者には、環Ａの複数の配向があることが容易に理解され、認識されるであろう。例えば、明らかにする目的で、環Ａが、
【化１０】
2022502476.tif 000011
となるように選択される場合、それによって環Ａが、
【化１１】
2022502476.tif 000012
として、または
【化１２】
2022502476.tif 000013
として式Ｉにおいて配向する実施形態が想定され得る。したがって、両方のこのような配向が、本発明によって企図される。
【００１２】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ただし、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではない。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ただし、環Ａが、
【化１３】
2022502476.tif 000014
である場合、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではない。
２．化合物および定義
【００１３】
本発明の化合物には、一般に前述の化合物が含まれ、本発明の化合物は、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用されるものである。本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、それらの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９、および”Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ
Ｅｄ．，  Ｅｄ．：  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１に記載されている。
【００１４】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐）または分岐の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、およびさらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが芳香族ではなく、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、直鎖または分岐の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの混成物、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００１５】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４の直鎖または分岐アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１６】
「低級ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４の直鎖または分岐アルキル基を指す。
【００１７】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素のうちの１つもしくは複数（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような場合）、ＮＨ（ピロリジニルのような場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルのような場合）を含む）を意味する。
【００１８】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、ある部分が、１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）の飽和または不飽和の直鎖または分岐炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義される通り、直鎖または分岐の二価のアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン鎖を指す。
【００２０】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載される置換基が含まれる。
【００２１】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載される置換基が含まれる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造の二価のシクロプロピル基を指す。
【化１４】
2022502476.tif 000015
【００２３】
本明細書で使用される場合、「シクロブチレニル」という用語は、以下の構造の二価のシクロブチル基を指す。
【化１５】
2022502476.tif 000016
【００２４】
本明細書で使用される場合、「オキセタニル」という用語は、以下の構造の二価のオキセタニル基を指す。
【化１６】
2022502476.tif 000017
【００２５】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２６】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような場合における、より大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における各環が３〜７環員を含有する、合計５〜１４環員を有する単環式または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
【００２７】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような場合におけるより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における各環が３〜７環員を含有する、合計５〜１０環員を有する単環式または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、１つまたは複数の置換基を担持し得る、それに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含む芳香族環系を指す。また本明細書で使用される場合、「アリール」という用語の範囲内には、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香族環に融合している基が含まれる。
【００２８】
単独で、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環式配列において共有されている６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、それに限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。また「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−」という用語は、本明細書で使用される場合、複素芳香族環が１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に融合しており、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上にある基を含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語と交換可能に使用することができ、それらの用語のいずれにも、必要に応じて置換されている環が含まれる。「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキルおよびヘテロアリール部分が、必要に応じて独立に置換されている、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環式環」という用語は、交換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の先に定義されるヘテロ原子を有する、安定な５〜７員の単環式複素環部分または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。「窒素」という用語は、複素環の環原子に関して使用される場合、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような場合）、ＮＨ（ピロリジニルのような場合）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルのような場合）であり得る。
【００３０】
複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子において安定な構造をもたらすそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分的に不飽和の複素環ラジカルの例として、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキザゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が、１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルに融合し、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキルおよびヘテロシクリル部分が、必要に応じて独立に置換されている、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語によって、複数の不飽和部分を有する環を包含することが企図されるが、本明細書に定義される通りのアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは企図されない。
【００３２】
本明細書に記載される通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有し得る。一般に、「置換されている」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行していても先行していなくても、指定部分の１つまたは複数の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段指定されない限り、「必要に応じて置換されている」基は、基の置換可能な各位置において適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、位置ごとに同じか、または異なり得る。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらす組合せである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される目的の１つまたは複数のためのそれらの生成、検出、ならびにある特定の実施形態ではそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に曝された場合でも、実質的に変わらない化合物を指す。
【００３３】
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、各Ｒ○は、以下に定義される通りに置換されていてよく、独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環であり、あるいは先の定義にもかかわらず、Ｒ○の２つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、以下に定義される通りに置換されていてよい窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール単環式または二環式環を形成する。
【００３４】
Ｒ○上の適切な一価の置換基（またはＲ○の２つの独立した出現が、それらの介在する原子と一緒になることによって形成された環）は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から独立に選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００３５】
「必要に応じて置換されている」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、ここで、Ｒ＊のそれぞれ独立な出現は、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換されている」基の隣接している置換可能な炭素に結合している適切な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、ここで、Ｒ＊のそれぞれ独立な出現は、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から選択される。
【００３６】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が含まれ、ここで、各Ｒ●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環である。
【００３７】
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、ここで、各Ｒ†は、独立に、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環であり、あるいは先の定義にもかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール単環式または二環式環を形成する。
【００３８】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環である。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ｄｅｓｃｒｉｂｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｉｎ  ｄｅｔａｉｌ  ｉｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９に詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、または当技術分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。
【００４０】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
【００４１】
別段指定されない限り、本明細書に図示される構造は、構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態、例えば、不斉中心ごとのＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲に含まれる。さらに、別段指定されない限り、本明細書で図示される構造は、１つまたは複数の同位体について濃縮された原子が存在する点だけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
３．例示的な実施形態の説明
【００４２】
ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Ｉの化合物
【化１７】
2022502476.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
環Ａは、
【化１８】
2022502476.tif 000019
から選択され、
各ｐは、原子価が許容する限り、独立に、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、あるいは同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚのそれぞれは、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒから独立に選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲｚは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成するか、
同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成するか、または
同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、存在しないか、あるいは４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環；フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Ｃは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分岐の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられており、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である］。
【００４３】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ただし、環Ａが、
【化１９】
2022502476.tif 000020
である場合、環Ｂは、
【化２０】
2022502476.tif 000021
のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、
【化２１】
2022502476.tif 000022
のいずれでもなく、かつ／またはＲ１は、
【化２２】
2022502476.tif 000023
のいずれでもない。
【００４４】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ただし、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではない。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ただし、環Ａが、
【化２３】
2022502476.tif 000024
である場合、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではない。
【００４５】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ただし、その化合物は、
【化２４】
2022502476.tif 000025
【化２５】
2022502476.tif 000026
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化２６】
2022502476.tif 000027
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化２７】
2022502476.tif 000028
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化２８】
2022502476.tif 000029
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化２９】
2022502476.tif 000030
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化３０】
2022502476.tif 000031
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
【化３１】
2022502476.tif 000032
以外である。
【００４６】
一般に先に定義される通り、Ｒ１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００４７】
一般に先に定義される通り、各Ｒｘは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒであり、または同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、各Ｒｘは、同じである。一部の実施形態では、各ＲＸは、異なっている。一部の実施形態では、Ｒｘは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒｘは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒｘは、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＣＯ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｘは、−ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、同じ炭素上の２個のＲｘは、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、Ｒｘは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｘは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜６脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒｘは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００４８】
一般に先に定義される通り、各Ｒｙは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒであり、または同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、各Ｒｙは、同じである。一部の実施形態では、各Ｒｙは、異なっている。一部の実施形態では、Ｒｙは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｙは、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒｙは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒｙは、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＣＯ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｙは、−ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、同じ炭素上の２個のＲｙは、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、Ｒｙは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｙは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒｙは、Ｃ１〜６脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒｙは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００４９】
一般に先に定義される通り、各Ｒｚは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒであり、または隣接する原子上の２個のＲｚは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成する。一部の実施形態では、Ｒｚは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｚは、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒｚは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒｚは、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＣＯ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、−ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒｚは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｚは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒｚは、Ｃ１〜６脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、隣接する原子上の２個のＲｚは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成する。一部の実施形態では、Ｒｚは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５０】
一般に先に定義される通り、ｐは、０、１または２である。一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、２である。一部の実施形態では、ｐは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５１】
一般に先に定義される通り、ｎは、１、２、３、４または５である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５２】
一般に先に定義される通り、ｍは、１、２、３、４または５である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５３】
一般に先に定義される通り、環Ｂは、存在しないか、あるいは４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環；フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分的に不飽和の環もしくはヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、存在しない。一部の実施形態では、環Ｂは、４〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和の、または芳香族の炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和の、または芳香族の三環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分的に不飽和の、またはヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニル、インドリカルル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンである。一部の実施形態では、環Ｂは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５４】
一般に先に定義される通り、環Ｃは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分的に不飽和の環もしくはヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ｃは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環またはヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分的に不飽和の環またはヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ｃは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンである。一部の実施形態では、環Ｃは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５５】
一般に先に定義される通り、Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分岐の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖または分岐の二価の炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃｙ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、シクロプロピレン、シクロブチレニル、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはオキセタニルである。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＲ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｎ（ＣＨ２）２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５６】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、シクロプロピレン、シクロブチレニル、シクロペンチレン、シクロヘキシレンおよびオキセタニルである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、
【化３２】
2022502476.tif 000033
から選択され、ここで、Ｘは、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５７】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋ、Ｉ−ｌ、Ｉ−ｍ、Ｉ−ｎ、Ｉ−ｏ、Ｉ−ｐ、Ｉ−ｑ、Ｉ−ｒ、Ｉ−ｓ、Ｉ−ｔおよびＩ−ｕ
【化３３】
2022502476.tif 000034
【化３４】
2022502476.tif 000035
【化３５】
2022502476.tif 000036
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００５８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｊ、ＩＩ−ｋ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ、ＩＩ−ｑ、ＩＩ−ｒ、ＩＩ−ｓ、ＩＩ−ｔおよびＩＩ−ｕ
【化３６】
2022502476.tif 000037
【化３７】
2022502476.tif 000038
【化３８】
2022502476.tif 000039
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００５９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎ、ＩＩＩ−ｏ、ＩＩＩ−ｐ、ＩＩＩ−ｑ、ＩＩＩ−ｒ、ＩＩＩ−ｓ、ＩＩＩ−ｔ、ＩＩＩ−ｕ、ＩＩＩ−ｖ、ＩＩＩ−ｗ、ＩＩＩ−ｘ、ＩＩＩ−ｙ、ＩＩＩ−ｚ、ＩＩＩ−ａａ、ＩＩＩ−ｂｂ、ＩＩＩ−ｃｃ、ＩＩＩ−ｄｄ、ＩＩＩ−ｅｅ、ＩＩＩ−ｆｆ、ＩＩＩ−ｇｇ、ＩＩＩ−ｈｈ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｊｊおよびＩＩＩ−ｋｋ
【化３９】
2022502476.tif 000040
【化４０】
2022502476.tif 000041
【化４１】
2022502476.tif 000042
【化４２】
2022502476.tif 000043
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶ−ｆ、ＩＶ−ｇ、ＩＶ−ｈ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｊ、ＩＶ−ｋ、ＩＶ−ｌ、ＩＶ−ｍ、ＩＶ−ｎ、ＩＶ−ｏ、ＩＶ−ｐおよびＩＶ−ｑ
【化４３】
2022502476.tif 000044
【化４４】
2022502476.tif 000045
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６１】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋおよびＶ−ｌ
【化４５】
2022502476.tif 000046
【化４６】
2022502476.tif 000047
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊおよびＶＩ−ｋ
【化４７】
2022502476.tif 000048
【化４８】
2022502476.tif 000049
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩ−ｈ、ＶＩＩ−ｉおよびＶＩＩ−ｊ
【化４９】
2022502476.tif 000050
【化５０】
2022502476.tif 000051
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅ、ＶＩＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩＩ−ｈ、ＶＩＩＩ−ｉ、ＶＩＩＩ−ｊ、ＶＩＩＩ−ｋ、ＶＩＩＩ−ｌ、ＶＩＩＩ−ｍ、ＶＩＩＩ−ｎ、ＶＩＩＩ−ｏ、ＶＩＩＩ−ｐ、ＶＩＩＩ−ｑおよびＶＩＩＩ−ｒ
【化５１】
2022502476.tif 000052
【化５２】
2022502476.tif 000053
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＩＸ−ｃ、ＩＸ−ｄ、ＩＸ−ｅ、ＩＸ−ｆ、ＩＸ−ｇ、ＩＸ−ｈ、ＩＸ−ｉ、ＩＸ−ｊ、ＩＸ−ｋ、ＩＸ−ｌ、ＩＸ−ｍ、ＩＸ−ｎ、ＩＸ−ｏ、ＩＸ−ｐ、ＩＸ−ｑ、ＩＸ−ｒ、ＩＸ−ｓおよびＩＸ−ｔ
【化５３】
2022502476.tif 000054
【化５４】
2022502476.tif 000055
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６６】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、Ｘ−ｆ、Ｘ−ｇ、Ｘ−ｈ、Ｘ−ｉ、Ｘ−ｊ、Ｘ−ｋ、Ｘ−ｌ、Ｘ−ｍ、Ｘ−ｎ、Ｘ−ｏ、Ｘ−ｐ、Ｘ−ｑ、Ｘ−ｒ、Ｘ−ｓ、Ｘ−ｔおよびＸ−ｕ
【化５５】
2022502476.tif 000056
【化５６】
2022502476.tif 000057
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃおよびＸＩ−ｄ
【化５７】
2022502476.tif 000058
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６８】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ただし、環Ａが、
【化５８】
2022502476.tif 000059
である場合、環Ｂは、
【化５９】
2022502476.tif 000060
のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、
【化６０】
2022502476.tif 000061
のいずれでもなく、かつ／またはＲ１は、
【化６１】
2022502476.tif 000062
のいずれでもない。
【００６９】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ただし、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではない。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ただし、環Ａが、
【化６２】
2022502476.tif 000063
である場合、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ではない。
【００７０】
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載される。
【表１−１】
2022502476.tif 000064
【表１−２】
2022502476.tif 000065
【表１−３】
2022502476.tif 000066
【表１−４】
2022502476.tif 000067
【表１−５】
2022502476.tif 000068
【表１−６】
2022502476.tif 000069
【表１−７】
2022502476.tif 000070
【表１−８】
2022502476.tif 000071
【表１−９】
2022502476.tif 000072
【表１−１０】
2022502476.tif 000073
【表１−１１】
2022502476.tif 000074
【表１−１２】
2022502476.tif 000075
【表１−１３】
2022502476.tif 000076
【００７１】
ある特定の実施形態では、本発明は、上記表１に図示される化合物から選択される任意の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
４．使用、製剤および投与および薬学的に許容される組成物
【００７２】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはエステルの塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてＡＨＲを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてＡＨＲを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【００７３】
「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００７４】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【００７５】
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントの投与時に、本発明の化合物または阻害活性のあるその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【００７６】
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局所に、直腸内に、経鼻で、口腔内頬側により、膣内により、または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。また注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液として注射可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来的に、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。
【００７７】
この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体、特にそれらのポリオキシエチレン化されたものは、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される長鎖アルコール賦形剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的のために使用することができる。
【００７８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む任意の経口に許容される剤形で経口投与され得る。経口で使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。カプセル剤の形態で経口投与するのに有用な賦形剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口で使用するために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。
【００７９】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する、適切な非刺激性の添加剤と、薬剤を混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００８０】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に処置の標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに合わせて容易に調製される。
【００８１】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照）で、または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。
【００８２】
局所適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性な成分を含有する適切な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性な成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００８３】
眼への使用では、提供される薬学的に許容される組成物は、等張の、ｐＨ調整した滅菌生理食塩水中で微粒子化懸濁液として、または好ましくは防腐剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを伴ってまたは伴わずに、等張の、ｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼への使用では、薬学的に許容される組成物は、軟膏、例えばワセリンに製剤化され得る。
【００８４】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００８５】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与に合わせて製剤化される。このような製剤は、食品を伴ってまたは伴わずに投与され得る。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴って投与される。
【００８６】
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置されるホスト、特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の阻害剤が、これらの組成物を与えられる患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【００８７】
また、任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置に当たる医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に応じて変わることを理解されたい。また、組成物における本発明の化合物の量は、組成物における特定の化合物に応じて変わる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
【００８８】
ＡＨＲの阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイされ得る。本発明の化合物の有効性のｉｎ  ｖｉｖｏアセスメントは、肥満またはメタボリック症候群の動物モデル、例えばげっ歯類または霊長類モデルを使用して行うことができる。細胞に基づくアッセイは、例えば、ＡＨＲを発現する組織から単離された細胞系を使用して実施することができる。さらに、精製タンパク質、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲ等を使用して、生化学的アッセイまたは機序ベースのアッセイ、例えば転写アッセイを実施することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、細胞形態、タンパク質発現および／もしくは細胞傷害性、酵素阻害活性を決定するアッセイ、ならびに／またはその後、細胞を本発明の化合物で処置した機能的帰結が含まれる。代替のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、細胞内のタンパク質または核酸分子への阻害剤の結合能を定量化する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射標識し、阻害剤／標的分子の複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによって測定することができる。あるいは阻害剤の結合は、新しい阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合した精製タンパク質または核酸と共にインキュベートする競合実験を行うことによって決定され得る。ＡＨＲの阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。前述のアッセイは、例示的なものであり、本発明の範囲を制限することを企図しない。技術者には、従来のアッセイを改変して、同じ結果をもたらす等価なアッセイを開発し得ることが認識され得る。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のその症状を逆行させ、軽減し、発症を遅らせ、または進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が生じた後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で施され得る。例えば、処置は、症状の発症の前に（例えば、症状の病歴に照らして、かつ／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）、影響を受けやすい個体に施され得る。処置はまた、症状が解消した後に、例えばそれらの再発を防止または遅らせるために継続することもできる。
【００９０】
本発明の方法による化合物および組成物は、代謝障害もしくは状態、がん、細菌感染、真菌感染、寄生虫感染（例えば、マラリア）、自己免疫性障害、神経変性障害もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患、または心臓障害を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。
【００９１】
一部の実施形態では、本発明の方法による化合物および組成物は、ＡＨＲと関連する疾患を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。
【００９２】
必要な正確な量は、対象の種、年齢、および全体的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法等に応じて、対象ごとに変わる。本発明の化合物は、投与を容易にし、かつ投与量を均一にするために、好ましくは単位剤形に製剤化される。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、処置される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の使用のすべては、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置を受ける障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に応じて決まる。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００９３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置を受ける感染の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口で、直腸内に、非経口で、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所に（散剤、軟膏、またはドロップによるものとして）、口腔内頬側により、経口または鼻腔用スプレー等として投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与され得る。
【００９４】
経口投与のための液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性賦形剤を含有することができる。経口組成物はまた、不活性賦形剤に加えて、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤を含むことができる。
【００９５】
注射可能な調製物、例えば、注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。また、注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液として注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製において、脂肪酸、例えばオレイン酸が使用される。
【００９６】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【００９７】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐することがしばしば望ましい。このことは、水への溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。そして、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、次に溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に応じて変わり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を捕捉することによっても調製される。
【００９８】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体である、したがって直腸または膣腔内で溶け、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の添加剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる坐剤である。
【００９９】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１００】
類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、必要に応じて腸管のある特定の部分において遅延方式で、活性成分だけを放出する、または活性成分を優先的に放出する組成物の剤形であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【０１０１】
活性化合物はまた、先に記載される１種または複数の添加剤を用いるマイクロカプセル化形態であってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性賦形剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。このような剤形は、通常の慣行通り、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、必要に応じて腸管のある特定の部分において遅延方式で、活性成分だけを放出する、または活性成分を優先的に放出する組成物の剤形であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１０２】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性な成分は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る場合には、任意の必要とされる防腐剤または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内に含まれることが企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、経皮パッチは、化合物の身体への制御送達をもたらすというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製され得る。皮膚を通る化合物の流動を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、律速膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによってのいずれかで制御することができる。
使用および処置方法
【０１０３】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０１０４】
「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞、精液、涙もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。
【０１０５】
生物学的試料における酵素の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例として、それに限定されるものではないが、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、および生物学的標的の識別が挙げられる。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、患者におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０１０７】
提供される化合物は、ＡＨＲの阻害剤であり、したがって、ＡＨＲの活性と関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲ媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「ＡＨＲ媒介性」障害、疾患、および／または状態という用語は、本明細書で使用される場合、ＡＨＲまたはその変異体が、ある役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＡＨＲまたはその変異体が、ある役割を果たすことが公知である、１つまたは複数の疾患を処置する、またはその重症度を軽減することに関する。
【０１０９】
ＡＨＲ媒介性障害は、当技術分野で十分に確立されている。本明細書において列挙される通り、ＡＨＲと、ＡＨＲ媒介性障害  疾患および／または状態との結び付きは、関連技術分野において十分に確立されている。例えば、以下を参照されたい：  Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｔｕｍｏｒａｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ  ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ”  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３  ｖｏｌ．  ９（１０），  １０３８；  Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ”ＡＨ  ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＬＩＧＡＮＤＳ  ＩＮ  ＣＡＮＣＥＲ：  ＦＲＩＥＮＤ  ＡＮＤ  ＦＯＥ”  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．
Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１４，  ｖｏｌ．  １４（１２），  ｐａｇｅｓ  ８０１−８１４；  Ｍｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ  ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ”  Ｊ．  ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１５  ｖｏｌ  ３，  ｐａｇｅ  ５１；  Ｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｓｍｏｋｅ”  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｕｌｙ  ２０１５  ｖｏｌ．  １５，  ｎｏ．  １３７（２），  ｐａｇｅｓ  ２９９−３１０；  Ｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｔｈｗａｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ
ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｂｙ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＭＭＰ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｕｐｐｅｒ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ”  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ
２０１０  ｖｏｌ．  ３１（２），  ｐａｇｅｓ  ２８７−２９５．  Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ”  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１３，  ｖｏｌ．  ３３（９），  ｐａｇｅｓ  ３９５３−３９６１；  Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｌｉｋｅｌｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｃ−Ｊｕｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９”  ＢＭＣ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  Ａｐｒｉｌ  ２００９  ｖｏｌ．  １６；  ｐａｇｅｓ  １０−２７；  Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｒｙｌ  Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ
Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｓｃｉ．
Ａｕｇｕｓｔ  ２０１０，  ｖｏｌ．  １１６（２），  ｐａｇｅｓ  ５１４−５２２；  Ｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｔｈｅ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ａ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ”  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｆｅｂｒａｕｒｙ  ２００９  ｖｏｌ．  １５；  ｎｏ．  ７７（４），  ｐａｇｅｓ  ６４２−５３；  Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ１１ｃ＋  ｃｅｌｌｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｊｕｎｅ  ２０１４，  ｖｏｌ．  ４４（６），  ｐａｇｅｓ  １６８５−９８；  Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ：  ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”  Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１４，  ｖｏｌ．  ２９，  ｎｏ．  ５，  ｐａｇｅ  ５５１；  Ｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｔｈｅ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ”  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．３０，  Ｎｏ．９．
【０１１０】
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害、疾患、および／または状態を処置するための方法であって、障害、疾患、または状態が、増殖性疾患、例えばがん、炎症性障害、またはウイルス感染である、方法を提供する。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本発明は、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法であって、本発明の化合物または組成物を、がんまたは別の増殖性障害を有する患者に投与するステップを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法は、本発明の化合物および組成物を哺乳動物に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「がんの阻害」および「がん細胞増殖の阻害」という用語は、がん細胞の成長、分化、成熟もしくは生存を阻害し、かつ／または細胞傷害性、栄養枯渇もしくはアポトーシスの誘導によって、がん細胞を個々にもしくは他のがん細胞と一緒に死滅させることを指す。
【０１１３】
がん細胞の増殖が本明細書に記載される化合物および組成物によって阻害され、本明細書に記載される方法ががん細胞に対して有用となるがん細胞を含有する組織の例として、それに限定されるものではないが、乳房、前立腺、脳、血液、骨髄、肝臓、膵臓、皮膚、腎臓、結腸、卵巣、肺、精巣、陰茎、甲状腺、副甲状腺、下垂体、胸腺、網膜、ブドウ膜、結膜、脾臓、頭部、頸部、気管、胆嚢、直腸、唾液腺、副腎、喉、食道、リンパ節、汗腺、皮脂腺、筋肉、心臓、および胃が挙げられる。
【０１１４】
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物によって処置されるがんは、メラノーマ、脂肪肉腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、白血病、腎臓がん、食道がん、脳がん、リンパ腫または結腸がんである。ある特定の実施形態では、がんは、原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である。
【０１１５】
本発明の化合物は、良性もしくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、または消化管がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮特徴の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、ワルデンストレームマクログロブリン血症、乳癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、ＭＹＤ８８誘導障害、ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、ＩＬ−１誘導障害、くすぶり型の緩徐進行性多発性骨髄腫、または白血病から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
【０１１６】
がんには、一部の実施形態では、それに限定されるものではないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに固形腫瘍、例えば肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）が含まれる。
【０１１７】
一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。
【０１１８】
一部の実施形態では、がんは、聴神経腫瘍、星状細胞腫（例えば、グレードＩ−毛様細胞星状細胞腫、グレードＩＩ−低悪性度の星状細胞腫、グレードＩＩＩ−未分化星状細胞腫、またはグレードＩＶ−膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍、またはシュワン腫である。一部の実施形態では、がんは、成人ではなく子どもにより一般に見出されるタイプ、例えば脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞星状細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、またはラブドイド腫瘍である。一部の実施形態では、患者は、成人ヒトである。一部の実施形態では、患者は、子どもまたは小児患者である。
【０１１９】
がんには、別の実施形態では、それに限定されるものではないが、中皮腫、肝胆道（hepatobilliary）（肝臓および胆管（billiary duct））、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頸部のがん、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸、および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せが含まれる。
【０１２０】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんもしくは卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、前立腺がん、精巣がん、胆嚢がん、胆管肝癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管癌もしくは膵臓腺癌、胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん、リンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、唾液腺がん、神経膠腫もしくは脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０１２１】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、胆管肝癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０１２２】
一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍、例えば肉腫、癌腫、またはリンパ腫である。固形腫瘍は、一般に、嚢胞または液体領域を典型的に含まない組織の異常塊を含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌もしくは腎臓がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫、もしくは肝臓がん、黒色腫、乳がん、結腸直腸癌もしくは結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌もしくは卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、前立腺がん、精巣がん、胆嚢がん、胆管肝癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌または膵臓腺癌、胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん、リンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、唾液腺がん、神経膠腫もしくは脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０１２３】
一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、胆管肝癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０１２４】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、胆管肝癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０１２５】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣上皮がんである。一部の実施形態では、がんは、卵管がんである。一部の実施形態では、がんは、乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、がんは、胆管肝癌である。一部の実施形態では、がんは、軟組織および骨滑膜肉腫である。一部の実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは、骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは、未分化甲状腺がんである。一部の実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんまたは膵管癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、がんは、神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、がんは、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは、髄芽腫である。
【０１２６】
一部の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん、白血病、唇および口腔のがん、肝臓がん、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子関与正中線管癌（Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene）、口腔がん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口のがん、口腔がん、唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、明細胞腎細胞癌、腎盂がん、尿管がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明頸部扁平上皮がん、頭頸部の扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌腫、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、妊娠性絨毛腫瘍、原発不明がん、小児期の稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。
【０１２７】
本発明による化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患を処置して、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏性、再構築または疾患の進行を低減するのに有用である。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、ならびに細菌感染後に誘導された喘息を含む、いかなるタイプまたは起源の喘息も含まれる。また喘息の処置は、喘鳴症状を示しており、主な医学的関心の確立された患者分類である「喘鳴する乳児」と診断された、または診断可能であり、現在しばしば初発または初期相喘息患者と識別されている、例えば４歳または５歳未満の対象の処置を包含すると理解されるべきである。
【０１２８】
喘息の処置における予防的有効性は、症候性発作、例えば急性喘息もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の低下、肺機能の改善、または気道過敏性の改善によって証拠付けられる。予防的有効性はさらに、他の対症療法、例えば症候性発作が生じる場合にそれを制限または中断させるためのまたはそれを企図された、例えば抗炎症的または気管支拡張的治療の要件の低減によって証拠付けることができる。喘息の予防上の利益は、特に「モーニングディップ」を起こす傾向がある対象において明らかとなり得る。「モーニングディップ」は、実質的な割合の喘息患者に共通しており、例えば午前約４時〜６時の間、すなわち既に投与された喘息の対症療法から普通は実質的に隔たった時間における喘息発作によって特徴付けられる、認識されている喘息症候群である。
【０１２９】
本発明の化合物は、本発明を適用できる、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それと関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療の結果生じる気道過敏性の増悪を含む他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態のために使用することができる。本発明は、それに限定されるものではないが、急性、アラキジン酸性（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源の気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺症（慢性であろうと急性であろうと気道閉塞をしばしば伴い、粉塵を繰り返し吸入することによって引き起こされる、炎症性、一般に職業性の肺の疾患）も含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物は、それらの抗炎症活性に関して、特に好酸球活性化の阻害に関して、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に気道および／または肺に影響を及ぼすような場合における過好酸球増加症を含む、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤を伴う）、ならびに例えばレフレル症候群の結果としてまたは同時に生じる気道の好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）の寄生（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応によって引き起こされた気道に影響を及ぼす好酸球関連障害の処置にも有用である。
【０１３１】
本発明の化合物は、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍａ）、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性座瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置にも有用である。
【０１３２】
本発明の化合物は、他の疾患または状態、例えば炎症性成分を有する疾患または状態の処置、例えば、目の疾患および状態、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患、ならびに自己免疫性反応が関与する、または自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む自己免疫性成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症（ｇｒａｎｕｌａｍａｔｏｓｉｓ）、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼疾患（ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症（ｌｅｐｔｏｓｐｉｒｉｏｓｉｓ）腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉（ａｎｈｉｄｒｏｔｉｃ  ｅｃｏｄｅｒｍａｌ）形成異常症、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中程度、重度、気管支炎性、および運動誘発性）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカ誘発性疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過敏性、再構築または疾患の進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺傷害、肺高血圧症、多発ニューロパチー、白内障、全身性硬化症と関連する筋肉の炎症、皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、１型糖尿病または２型糖尿病の処置に使用することもできる。
【０１３３】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、急性および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、または変形性関節症から選択される。
【０１３４】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患から選択される。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患から選択される。
【０１３５】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群  アレルギー障害、変形性関節症から選択される。目の状態、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患。
【０１３６】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏症血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、提供される化合物は、ウイルス感染、疾患、または状態を処置するのに有用である。一部の実施形態では、本発明は、レトロウイルス疾患、例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ヒトＴ細胞白血病ウイルス−Ｉ（ＨＴＬＶ−Ｉ）、ＨＴＬＶ−ＩＩ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、リンパ節症関連ウイルス（ＬＡＶ−２）、サルＴ−リンパ増殖性ウイルス−Ｉ（ＳＴＬＶ−Ｉ）、ＳＴＬＶ−ＩＩ、ＳＴＬＶ−ＩＩＩ、サルＢ−リンパ増殖性（ＳＢＬ）ウイルス、テナガザル白血病ウイルス（ＧＡＬＶ）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、ウマ伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）、ネコ白血病ウイルス（ＦＥＬＶ）、マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）、トリ白血病ウイルス（ＡＬＶ）；他のウイルス感染、例えばヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎）；ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスＩ、単純ヘルペスＩＩ、水痘帯状疱疹、エプスタイン−バーウイルスおよびサイトメガロウイルス）；パルボウイルス科（ヒトパルボウイルスＢ−１９）；パポバウイルス科（ヒトパピローマウイルスタイプ１〜６０、ＪＣおよびＢＫウイルス）；ポックスウイルス（大痘瘡、小痘瘡、ワクチニア、サル痘、牛痘、パラワクシニアまたは搾乳者結節ウイルス、パラポックスまたはオーフウイルス、伝染性軟属腫）から選択されるウイルス疾患、ならびにがん、リンパ腫および他の白血病を処置する方法を提供する。
併用治療
【０１３８】
処置を受ける特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常は投与される追加の治療剤を、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常は投与される追加の治療剤は、「処置を受ける疾患または状態に適している」ことが公知である。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、別の抗がん剤、細胞毒、または化学療法剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用される抗がん剤または化学療法剤には、それに限定されるものではないが、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポチロン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、Ａｌｌ−トランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシツマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５、ロイコボリンカルシウム、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェーハ、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、塩酸ダウノルビシン、リポソームダウノルビシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキン、ディフティトックス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ジオデックス、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、アービタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、Ｇｅｍｚａｒ  Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウェーハ、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｄｒｏｌ、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ  Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（商標）、Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）、リポソームＡｒａ−Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、��ムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（商標）、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、Ｍｕｓｔｉｎｅ、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（商標）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標）、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、カルムスチンインプラントを伴うＰｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓｐａｎ  ２０、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、リツキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（商標）、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、��ｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスホアミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（商標）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレドロン酸、Ｚｏｌｉｎｚａ、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、または先のいずれかの組合せが含まれる。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、腫瘍免疫剤を、本明細書に記載される増殖性障害の処置のために、本明細書に記載される化合物と共に投与することができる。本明細書で使用される場合、「腫瘍免疫剤」という用語は、対象における免疫応答を増強、刺激、および／または上方調節するのに有効な薬剤を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を伴う腫瘍免疫剤の投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
【０１４２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腫瘍免疫剤の投与の前に、順次に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腫瘍免疫剤と同時に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腫瘍免疫剤の投与の後に、順次に投与される。
【０１４３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腫瘍免疫剤と共に同時製剤化され得る。
【０１４４】
腫瘍免疫剤は、例えば、小分子薬物、抗体、または生物学的分子もしくは小分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例として、それに限定されるものではないが、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
【０１４５】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、（ｉ）刺激性（共刺激性を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）Ｔ細胞に対する阻害性（共阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストであり、それらは共に、抗原特異的Ｔ細胞応答を増幅する。
【０１４６】
刺激性および阻害性分子のいくつかは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、それには、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が含まれる。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、それには、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。
【０１４７】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）または免疫応答を刺激するためにＴ細胞の活性化を刺激するサイトカインである。
【０１４８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および腫瘍免疫剤の組合せは、Ｔ細胞の応答を刺激することができる。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞の活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えばＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１およびＴＩＭ−４、または（ｉｉ）Ｔ細胞の活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈである。
【０１４９】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストである。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＫＩＲのアンタゴニスト、例えばリリルマブである。
【０１５０】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、それに限定されるものではないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストを含む、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤、例えばＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９、ＷＯ１３１６９２６４、ＷＯ１４／０３６３５７）を含むＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体である。
【０１５１】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、陽性共刺激受容体を連結するアゴニスト性薬剤、阻害性受容体を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大する１つまたは複数の薬剤、腫瘍微小環境において別個の免疫抑制経路を克服する（例えば、阻害性受容体の関与（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）を遮断する）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用する、またはｅｘ  ｖｉｖｏでの抗ＣＤ２５ビーズの枯渇による）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞エネルギーもしくは消耗を逆転／防止する）薬剤、ならびに自然免疫活性化および／または腫瘍部位における炎症を誘発する薬剤である。
【０１５２】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブである。
【０１５３】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、注入によって投与される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合性部分である。一部の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ−１抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＰＤ−１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペンブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４、ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）であり得る。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから構成された、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
【０１５４】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６、ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
【０１５５】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ−３抗体である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１もしくはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
【０１５６】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブまたはＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
【０１５７】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一部の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
【０１５８】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＩＤＯアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）である。
【０１５９】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９である。
【０１６０】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
【０１６１】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブまたはダセツズマブである。
【０１６２】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ２７抗体は、バルリルマブである。
【０１６３】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
【０１６４】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス（anatumomab mafenatox）、アポリズマブ、アテゾリズマブ（atezolimab）、アベルマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エピラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（intelumumab）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（olatatumab）、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである。
【０１６５】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、免疫賦活剤である。例えば、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞の制御を解くことができ、免疫療法に対して感受性があると従来みなされてこなかった一部の腫瘍型を含めた、数が増え続ける腫瘍組織像において持続的な抗腫瘍応答を誘発することが、臨床試験において示されている。例えば、Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al.(2016) Sci. Transl. Med. 8を参照されたい。抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、またＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８として公知）は、過去の抗血管新生治療の間またはその後に疾患の進行を経験した、ＲＣＣを有する患者における全生存期間を潜在的に改善する可能性を示した。
【０１６６】
一部の実施形態では、免疫調節治療薬は、具体的には、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する。本発明において使用することができる、承認されている免疫調節治療薬には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０１６７】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、無症候性または最小限の症候性の転移性去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認されているシプロイセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および黒色腫における切除不能な皮膚、皮下および節の病変の処置に承認されている、遺伝子改変された腫瘍溶解性ウイルス治療薬であるタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ−ＶＥＣとして公知）から選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、腫瘍溶解性ウイルス治療薬、例えば肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）のための、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されているチミジンキナーゼ（ＴＫ）欠損ワクシニアウイルスであるペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ−５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）、前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頸部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含む数々のがんにおける、ＲＡＳ活性化されない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）のバリアントであるペラレオレップ（pelareorep）（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、転移性もしくは進行性上皮性腫瘍、例えば結腸直腸がん、膀胱がん、頭頸部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）における、Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するように操作されているアデノウイルスであるエナデノツシレブ（enadenotucirev）（ＮＧ−３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）および腹膜疾患、結腸直腸がんもしくは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されているアデノウイルスであるＯＮＣＯＳ−１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；ベータ−ガラクトシダーゼ（ベータ−ｇａｌ）／ベータ−グルクロニダーゼ（glucoronidase）もしくはベータ−ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するように操作されているワクシニアウイルス（それぞれ、腹膜癌腫症（ＮＣＴ０１４４３２６０）、卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において研究された）であるＧＬ−ＯＮＣ１（ＧＬＶ−１ｈ６８／ＧＬＶ−１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ  ＧｍｂＨ）；または膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）においてＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されているアデノウイルスであるＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ  Ｇｅｎｅｓｙｓ）から選択される。
【０１６８】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、プロドラッグである５−フルオロシトシンを細胞傷害性薬物５−フルオロウラシルに変換することができる、シトシン脱アミノ酵素を発現するように操作されているＴＫ−およびワクチニア増殖因子欠損ワクシニアウイルスであるＪＸ−９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；難治性ＲＡＳ突然変異を標的とするペプチドベースの免疫療法剤であるＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；ならびにＡｄ５／３−Ｅ２Ｆ−デルタ２４−ｈＴＮＦα−ＩＲＥＳ−ｈＩＬ２０と指定される、操作されているアデノウイルスであるＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように操作されており、抗原に特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞応答を高めるように設計されている抗原を発現するようにさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）であるＶＳＶ−ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
【０１６９】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体、またはＣＡＲを発現するように操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するように操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ−Ｔ細胞と呼ばれる。
【０１７０】
結合ドメインからなるＣＡＲが構築されており、このドメインは、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることができるＴＣＲ由来のＣＤ３−ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の官能性末端であるエンドドメインに融合している、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導された天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であり得る。このようなＣＡＲは、抗原に結合すると、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路に連結し、ＴＣＲ複合体によって惹起されるシグナルに類似の活性化シグナルを生じる。
【０１７１】
例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものの１つであり、その特許は、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（例えばＣＤ３ゼータ）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ１９に結合するドメイン）を有する細胞外ドメインを含むように操作されているＣＡＲ−Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上に発現する。現在、２００を超える臨床試験が、広範な適応症においてＣＡＲ−Ｔを用いて進行中である。［https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1］。
【０１７２】
一部の実施形態では、免疫賦活剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などのＩＬ−１７を発現する自然免疫細胞亜集団の分化において非常に重要な役割を有する転写因子である。一部の実施形態では、ＲＯＲγｔのアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置について臨床試験において現在評価中のＬＹＣ−５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
【０１７３】
一部の実施形態では、免疫賦活剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの適切なアクチベーターには、ＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーター、例えばＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）が含まれる。ＳＤ−１０１は、Ｂ細胞、濾胞性および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）について研究中の免疫賦活性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）について研究中のモトリモド（ＶＴＸ−２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０１７４】
本発明において使用することができる他の腫瘍免疫剤には、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体であるＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、および抗ＭＭＰ９抗体であるアンデカリキシマブ（ＧＳ−５７４５、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体であるＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）が含まれる。
【０１７５】
一部の実施形態では、免疫賦活剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
【０１７６】
一部の実施形態では、免疫賦活治療薬は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ−１５）である。ｒｈＩＬ−１５は、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）の治療薬として診療所において試験されている。一部の実施形態では、免疫賦活剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）である。一部の実施形態では、ＩＬ−１５ベースの免疫療法薬は、可溶性ＩＬ−１５結合タンパク質ＩＬ−１５受容体アルファ鎖と複合体を形成した内因性ＩＬ−１５（ＩＬ１５：ｓＩＬ−１５ＲＡ）の合成形態から構成された融合複合体であるヘテロ二量体ＩＬ−１５（ｈｅｔＩＬ−１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）について第１相臨床試験において試験されている。一部の実施形態では、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）は、ＮＭ−ＩＬ−１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
【０１７７】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、JerryL. Adams ET. AL., "Big opportunities for small molecules inimmuno-oncology," Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622に記載されているものから選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、Jerry L. Adams ET. AL.の表１に記載されている例から選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、JerryL. Adams ET. AL.の表２に列挙されているものから選択される腫瘍免疫標的を標的にする小分子である。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、JerryL. Adams ET. AL.の表２に列挙されているものから選択される小分子薬剤である。
【０１７８】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、PeterL. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents,"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329に記載されている小分子腫瘍免疫剤から選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、PeterL. Toogoodに記載されている経路を標的にする薬剤である。
【０１７９】
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE(R))antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE12(8): e0183390に記載されているものから選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（engager）（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化する。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、それによって、バイスタンダー細胞上の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）およびＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、それによって、バイスタンダー細胞溶解を誘導する。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、固形腫瘍に存在する。一部の実施形態では、溶解されるバイスタンダー細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）によって活性化されたＴ細胞に近接している。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）陰性がん細胞を含む。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、ＥＧＦＲ陰性がん細胞を含む。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ｅｘ−ｖｉｖｏで増やした腫瘍浸潤性Ｔ細胞である。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡ）と直接的に結合させる、二重特異性抗体構築物またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、２種またはそれよりも多い治療剤の組合せを、本発明の化合物と一緒に投与することができる。ある特定の実施形態では、３種またはそれよりも多い治療剤の組合せを、本発明の化合物と一緒に投与することができる。
【０１８１】
本発明の阻害剤と組み合わせることができる薬剤の他の例として、それに限定されるものではないが、以下が挙げられる。ビタミンおよび栄養補助剤、がんワクチン、好中球減少症のための処置（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、フィルグラスチム、レノグラスチム）、血小板減少症のための処置（例えば、輸血、エリスロポエチン）、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＰＴ１阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＳＲＥＢＰサイト１プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、制吐薬（例えば、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、または抗コリン作用薬）、アルツハイマー病のための処置、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；パーキンソン病のための処置、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えばベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン；喘息のための処置、例えばアルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤；心血管疾患を処置するための薬剤、例えばベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン、フィブレート系薬剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、およびナイアシン；肝疾患を処置するための薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子；免疫不全障害を処置するための薬剤、例えばガンマグロブリン；ならびに抗糖尿病剤、例えばビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチニド（レパグリニド、ナテグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース）、イ���クレチン模倣薬（エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド）、胃抑制ペプチド類似体、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリン類似体（プラムリンチド）、ならびにインスリンおよびインスリン類似体。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、アンチセンス剤、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによる、炎症性疾患、障害または状態の処置をそれを必要とする患者において行う方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってよく、それには、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））、メトトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩、例えば金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオリンゴ酸塩（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、「抗ＩＬ−１」剤、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤、例えばトファシチニブ、抗体、例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、「抗Ｔ細胞」剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、「抗ＩＬ−６」剤、例えばトシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体、例えばタネズマブ、抗凝固剤、例えばヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、止瀉薬、例えばジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標））、胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下剤、例えばマグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標）、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬、例えばジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト、例えばアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、抗コリン剤、例えばイプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、吸入コルチコステロイド、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、およびフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン、例えばテオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン、ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばテノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、プロテアーゼ阻害剤、例えばアンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、侵入阻害剤、例えばエンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））、インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、および、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、またはそれらの任意の組合せが含まれる。
【０１８４】
一部の実施形態では、提供される化合物は、例えば、アシクロビル、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）、シドフォビル、イドクスウリジン、ジドブジン、リバビリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）、アマンタジン、ホスカルネット、ジダノシン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ザルシタビン、リマンタジン、バラシクロビル（ｃａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｉｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、ジドブジン、ジドブジン−ラミブジン、トリジビル（ジドブジン、ラミブジン、アバカビル）、エプジコム（アバカビルラミブジン）、ツルバダ（テノホビル−エムトリシタビン）、エファビレンツ、ネビラピン、およびデラビルジン、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル−リトナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルを含む抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、例えば、リマンタジン、アマンタジン、オセルタミビル、およびザナミビルを含む抗インフルエンザ剤である。
【０１８５】
それらの追加の薬剤は、複数の投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別々に投与され得る。あるいはそれらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であり得る。複数の投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時、順次、または互いにある時間以内に、通常は互いに５時間以内に提出され得る。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わされた」という用語および関連用語は、本発明に従って治療剤を同時または順次に投与することを指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、同時または順次に、別々の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０１８７】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる、提供される化合物および追加の治療剤の両方の量（前述の通り追加の治療剤を含むそれらの組成物における）は、処置を受けるホストおよび特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の本発明のものが投与され得るように製剤化されるべきである。
【０１８８】
追加の治療剤を含むそれらの組成物において、その追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤治療において必要とされる量未満である。このような組成物では、０．０１〜１００μｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の追加の治療剤が投与され得る。
【０１８９】
本発明の組成物に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常は投与されるはずの量以下である。好ましくは、本開示の組成物における追加の治療剤の量は、唯一の治療的に活性のある薬剤としてその薬剤を含む組成物において通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１９０】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、本発明の化合物と一緒に投与することができ、または本発明の化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。適切な治療剤は、以下でさらに詳説される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療剤の５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、治療剤の５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５、時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間後までに投与され得る。
【０１９１】
一部の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬品を提供する。
【実施例】
【０１９２】
以下の実施例に示される通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されるすべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用され得ることを理解されよう。
（実施例１Ａ）
ＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターアッセイ
【０１９３】
ＡＨＲは、ＡＨＲが活性化する、（複数の遺伝子の）上流の複数のダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）に結合する。ＡＨＲ活性の１つの尺度は、１つまたは複数のＤＲＥエレメントの下流の、ルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、ｈｉｓレポーターを発現する細胞におけるＡＨＲの活性化および阻害を反映する。
【０１９４】
安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたマウスＨｅｐａ１−６もしくはＨｅｐａ−１ｃ１ｃ７、またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のマウス細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートした。同様に、安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたヒトＨｅｐＧ２またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のヒト細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートした。
【０１９５】
翌日、ＡＨＲ活性化リガンド、例えばＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（ベータ−ナフトフラボン）、ＦＩＣＺ（６−ホルミルインドロ（３，２−ｂ）カルバゾールまたは他のＡＨＲリガンドを、ＡＨＲアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。
【０１９６】
細胞を、４、１５もしくは２４時間、または別の時点までインキュベートし、次に、ＡＨＲ活性化または阻害の読み出し情報としてルシフェラーゼ活性を決定するために溶解した。ルシフェラーゼは、市販のキット、例えばＰｒｏｍｅｇａルシフェラーゼキット、またはルシフェラーゼ活性を測定するためのルシフェリン基質を提供する任意のキットもしくは試薬を用いて測定した。活性化リガンドだけを添加した場合のルシフェラーゼのレベルは、最大シグナルであり、一方、リガンドなしの場合のルシフェラーゼは、最少シグナルであった。ＩＣ５０値は、ルシフェラーゼ活性の半分を阻害する濃度として決定した。アッセイした化合物およびそれらのＩＣ５０値は、以下の表２に示されている。
【０１９７】
一部の実施形態では、化合物は、５〜２０μＭのＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、５μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．００１μＭ以下のＩＣ５０を有する。
（実施例１Ｂ）
ＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターアッセイ（代替法）
【０１９８】
ＡＨＲは、ＡＨＲが活性化する、（複数の遺伝子の上流の）複数のダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）に結合する。ＡＨＲ活性の１つの尺度は、１つまたは複数のＤＲＥエレメントの下流の、ルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、ｈｉｓレポーターを発現する細胞におけるＡＨＲの活性化および阻害を反映する。
【０１９９】
安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたマウスＨｅｐａ１−６もしくはＨｅｐａ−１ｃ１ｃ７、またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のマウス細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートし、または播種時に化合物およびアゴニストを添加した。同様に、安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたヒトＨｅｐＧ２またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のヒト細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートし、または播種時に化合物およびアゴニストを添加した。
【０２００】
細胞が播種された時に、またはその後一晩インキュベートした後、ＡＨＲ活性化リガンド、例えばＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（ベータ−ナフトフラボン）、ＦＩＣＺ（６−ホルミルインドロ（３，２−ｂ）カルバゾールまたは他のＡＨＲリガンドを、ＡＨＲアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。
【０２０１】
細胞を、４、１５または２４時間、または別の時点までインキュベートし、次に、ＡＨＲ活性化または阻害の読み出し情報としてルシフェラーゼ活性を決定するために溶解した。ルシフェラーゼは、市販のキット、例えばＰｒｏｍｅｇａルシフェラーゼキット、またはルシフェラーゼ活性を測定するためのルシフェリン基質を提供する任意のキットもしくは試薬を用いて測定した。活性化リガンドだけを添加した場合のルシフェラーゼのレベルは、最大シグナルであり、一方、リガンドなしの場合のルシフェラーゼは、最少シグナルであった。ＩＣ５０値は、ルシフェラーゼ活性の半分を阻害する濃度として決定した。アッセイした化合物およびそれらのＩＣ５０値は、以下の表２に示されている。
【０２０２】
一部の実施形態では、化合物は、５〜２０μＭのＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、５μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．００１μＭ以下のＩＣ５０を有する。
【０２０３】
先のアッセイによって得られた本発明のある特定の化合物の活性は、以下の表２に記載されている。
【０２０４】
表２では、ＩＣ５０値をＡ、Ｂ、ＣおよびＤとして記録し、それによって、Ａは、０．５μＭより小さいＩＣ５０を表し、Ｂは、０．５〜１．０μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｃは、１．０〜１．５μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｄは、１．５μＭより大きいＩＣ５０を表す。
【表２−１】
2022502476.tif 000077
【表２−２】
2022502476.tif 000078
（実施例１Ｃ）
マウス薬物動態研究
【０２０５】
ＡＨＲ阻害剤の製剤を、ＣＤ−１マウスに静脈内投与するか、または経管栄養法によって経口投与した。典型的に、投薬後０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、および２４時間目に、血液を収集し、遠心分離によって血漿に処理し、分析するまで−８０℃で保存した。
【０２０６】
内部標準を各試料に添加した後、アセトニトリルを用いてタンパク質沈殿を行った。沈殿物を、Ｐｈｒｅｅリン脂質除去フィルタープレートを介して濾過し、試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。標準曲線を、血漿中、典型的に１．０ｎｇ／ｍＬ〜３０００ｎｇ／ｍＬで調製し、試料と同じ方式で処理した。試料分析を、典型的に、分析用ＵＰＬＣカラムを装着した適切なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系で実施し、化合物を、ＡＣＮ中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：水中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）の３０〜９５％の勾配で分析カラムから溶離した。試験化合物および内部標準の質量分析検出は、ＭＲＭによってポジティブモードで実施した。各化合物の薬物動態は、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）によって、非コンパートメント分析を介して分析した。
（実施例１Ｄ）
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏマウス肝臓Ｓ９代謝安定性アッセイ
【０２０７】
ＣＤ−１マウス肝臓Ｓ９を、ＣｏｒｎｉｎｇまたはＸｅｎｏＴｅｃｈ  ＬＬＣまたはＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、ＬＬＣまたはＷｕＸｉから購入し、調製した。細胞を、使用前に冷凍庫内で−８０℃において保存した。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、グルコース６−リン酸（Ｇ６Ｐ）、酵母由来のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）、ウリジン５’−ジホスホグルクロン（diphophoglucuronic）酸三ナトリウム塩（ＵＤＰＧＡ）およびアデノシン３’−リン酸５’−ホスホ硫酸リチウム塩水和物（ＰＡＰＳ）は、Ｓｉｇｍａから商業的に入手可能であった。
【０２０８】
化合物をＤＭＳＯで希釈して、１０ｍＭ原液を作製した。この原液（１０ｍＭ、ＤＭＳＯ）５μＬを、ＤＭＳＯ４５μＬおよび５０％メタノール／水４５０μＬで希釈して、中間原液（１００μＭ、４５％ＭｅＯＨ、１０％ＤＭＳＯ）を作製した。中間原液５０μＬを、１００ｍＭリン酸緩衝剤４５０μＬで希釈して、最終原液（１０μＭ、４．５％ＭｅＯＨ、１％ＤＭＳＯ）を作製した。最終原液１０ｕＬを、肝臓Ｓ９系（最終濃度１μＭ、０．４５％ＭｅＯＨ、０．１％ＤＭＳＯ）９０ｕＬに添加した。
【０２０９】
試験化合物を、肝臓Ｓ９（複数のドナーからプールした）と共に１μＭで、ＮＡＤＰＨ再生系、ＵＤＰＧＡ、およびＰＡＰＳの存在下で、１ｍｇ／ｍＬのＳ９タンパク質で３７℃においてインキュベートした。時間試料（０分および６０分）を除去し、すぐに内部標準（ＩＳ）を含有する冷却したアセトニトリルと共に混合した。試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、試験化合物の消失を、分析物／ＩＳのピーク面積比に基づいてアセスメントした（標準曲線なし）。すべての試料を注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。分析物／内部標準のピーク面積比を、以下の等式：６０分における残留％＝（６０分におけるＩＳに対する分析物のピーク面積比／ｔ＝０におけるＩＳに対する分析物のピーク面積比）×１００％を用いて残留パーセンテージ（残留％）に変換した。
（実施例１Ｅ）
ｉｎ  ｖｉｖｏマウス肝臓および脾臓Ｃｙｐ１ａ１モジュレーションアッセイ
【０２１０】
体重およそ１８〜２０ｇの６〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄまたは他の認定販売会社から購入し、研究において使用した。動物の飼育、給餌および健康状態は、動物福祉指針に従う。ＶＡＧ５３９（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）を、ＡＨＲアゴニストとして使用し、試験化合物を、適切なビヒクル、典型的に０．５％メチルセルロース中で製剤化した。
【０２１１】
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１群当たりｎ＝３）を、ＡＨＲアゴニスト単独で、またはＡＨＲアゴニストおよび試験化合物で処置した。動物を、処置後４時間または１０時間目に屠殺し、その時点で動物の肝臓および脾臓を収集し、続いてｑＰＣＲによって分析した。ｃｙｐ１ａ１の正規化誘導倍率を、正規化倍率＝２−△△Ｃｔに従ってｍＣＹＰ１Ａ１およびｍＧＡＰＤＨ計数（ｃｔ）を比較することによって決定した。阻害パーセントを、
【数１】
2022502476.tif 000079
に従って計算した。
（実施例１Ｆ）
Ｔ細胞研究
【０２１２】
ヒトＴ細胞を、ｆｉｃｏｌｌ密度勾配遠心分離によってヒトドナーの血液からＰＢＭＣを単離した後、ＣＤ３ネガティブ選択によって単離した。百万個のＴ細胞を、化合物の存在または非存在下で、ＣＤ３／ＣＤ２８四量体（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ）２５ｕＬを用いて２４時間活性化した後、培地を除去し、後のサイトカイン分析のために−８０℃で保存した。次いで、細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、ＲＮＡｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）に関する製造者の指示に従ってＲＮＡを単離した。
【０２１３】
ＲＮＡを、ＶＩＬＯ−ＩＶ  ＲＴマスターミックス（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を使用してｃＤＮＡに変換し、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲを実施して、ＩＬ−２２（Ｈｓ０１５７４１５４＿ｍ１）、Ｃｙｐ１ａ１（Ｈｓ０１０５４７９７＿ｇ１）およびＧＡＰＤＨ（Ｈｓ００２６６７０５＿ｇ１）のレベルを決定した。データを、ｄｄＣＴ法を使用して分析し、それによって、各試料を、まずＧＡＰＤＨハウスキーピング遺伝子に対して正規化した後、対照処置に対して正規化する。
【０２１４】
サイトカインレベルを、ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プラットフォーム（Ｋ１５０６７Ｌ−２）およびＭＳＤ分析ソフトウェアを製造社の指示に従って利用して決定した。
【０２１５】
ＣＤ３／ＣＤ２８活性化Ｔ細胞は、遺伝子発現およびサイトカイン産生によって測定される通り活性化されたＡＨＲである。ＡＨＲ阻害剤を用いる処置により、ｃｙｐ１ａ１およびＩＬ２２遺伝子発現、ならびにサイトカインＩＬ−２２産生が阻害される。ＡＨＲ阻害はまた、炎症促進性サイトカインＩＬ−２の産生を増大する。
（実施例１Ｇ）
Ｂａｌｂ／ｃマウスのマウス結腸直腸がんモデルＣＴ２６におけるＡＨＲアンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤である抗ＰＤ−１の有効性研究
【０２１６】
ＣＴ２６は、ＡＴＣＣから得られたマウス結腸癌細胞系である。ＣＴ２６細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩで培養した。ＰＢＳ１００μｌ中、ＣＴ２６細胞５×１０５個を、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの皮下に移植した。有効性研究のための投薬は、移植から４日後に開始し、ＡＨＲアンタゴニストを、１０ｍｇ／ｋｇで毎日（ＱＤ）３週間経口投薬した。抗ＰＤ−１（ＢｉｏＸｃｅｌｌ  ＲＭＰ１−１４）を、合計５回の投薬について腹腔内（ＩＰ）により１０ｍｇ／ｋｇで週２回投与した。腫瘍を、ノギス測定によって２〜３日ごとにモニタリングし、体重を週３回測定した。
（実施例１Ｈ）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスのマウス黒色腫モデルＢ１６−ＩＤＯにおけるＡＨＲアンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤である抗ＰＤ−１の有効性研究
【０２１７】
Ｂ１６−ＩＤＯは、ＩＤＯ１を過剰発現するように操作されているマウス黒色腫癌細胞系（Ｈｏｌｍｇａａｒｄ、２０１５  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ）である。Ｂ１６−ＩＤＯ細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭで培養した。ＰＢＳ５０μｌ中、Ｂ１６−ＩＤＯ細胞２×１０５個を、６〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に移植した。有効性研究のための投薬は、移植から７日後に開始し、ＡＨＲアンタゴニストＩ−７０を、１０ｍｇ／ｋｇで毎日（ＱＤ）２週間経口投薬した。抗ＰＤ−１（ＢｉｏＸｃｅｌｌ  ＲＭＰ１−１４）を、合計５回の投薬について腹腔内（ＩＰ）により２５０μｇ／マウスで３日ごとに投与した。腫瘍を、ノギス測定によって２〜３日ごとにモニタリングし、体重を週３回測定した。
（実施例２）
化合物Ｉ−１の合成
【化６３】
2022502476.tif 000080
合成スキーム
【化６４】
2022502476.tif 000081
ステップ１：エチルＮ−［（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモチオイル］カルバメート
【化６５】
2022502476.tif 000082
【０２１８】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ｇ、７１．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチルＮ−（チオキソメチレン）カルバメート（７．５４ｇ、５７．５２ｍｍｏｌ、６．８０ｍＬ、０．８当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。濃縮した後、残留物にＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１、１５０ｍＬ）を添加し、２０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１、３０ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させて、エチルＮ−［（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモチオイル］カルバメート（１２ｇ、４２．１３ｍｍｏｌ、収率５８．６％、純度９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.47 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz,2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J =6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：８−イソプロピル−２−チオキソ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
【化６６】
2022502476.tif 000083
【０２１９】
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中のエチルＮ−［（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモチオイル］カルバメート（１２ｇ、４２．１３ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．４７ｇ、１２６．４０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＨでｐＨを７〜８に調整した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（５００ｍＬ）に懸濁させた。固体を濾別し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、８−イソプロピル−２−チオキソ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（８．５ｇ、３８．４１ｍｍｏｌ、収率９１．２％、純度９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (s, 1H), 3.04 (td, J = 6.9,13.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−８−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
【化６７】
2022502476.tif 000084
【０２２０】
０℃に冷却した４８％ＨＢｒ水溶液（１００ｍＬ）中の８−イソプロピル−２−チオキソ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（０．９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（２０ｍＬ）中のＢｒ２（１．３０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、４１９．２６μＬ、２当量）の溶液を滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−８−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率６７．９％、純度７１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.93 (br s, 1H), 3.23-3.07 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７．０、２５９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２，４−ジクロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン
【化６８】
2022502476.tif 000085
【０２２１】
２−ブロモ−８−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（９００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ（１．０３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、３当量）およびＰＯＣｌ３（１４１．５ｇ、９２２．８３ｍｍｏｌ、８５．７６ｍＬ、３７１．２８当量）の溶液を、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、次いで氷冷水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離剤で３０ｍＬ／分、ＴＬＣ：（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５））により精製して、２，４−ジクロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率９０．５％、純度８０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.17 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．１、２３３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化６９】
2022502476.tif 000086
【０２２２】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８７２．４８ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、３当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４１９．１２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率８０．５％、純度９８．６％）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H),6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.29 (dd, J = 4.9,15.4 Hz, 1H), 3.20 (td, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 3.04-2.83 (m, 3H),2.33-2.19 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：４−［８−イソプロピル−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］−１−メチル−ピリジン−２−オン（Ｉ−１）
【化７０】
2022502476.tif 000087
【０２２３】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８０ｍｇ、２０７．１０μｍｏｌ、１当量）、（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）ボロン酸（１５８．３８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０２．４３ｍｇ、６２１．３１μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１６．９１ｍｇ、２０．７１μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波下で照射し、１１０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗製材料を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、粗製残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％〜９５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−［８−イソプロピル−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］−１−メチル−ピリジン−２−オン（１７．５５ｍｇ、３５．６７μｍｏｌ、収率１７．２％、純度９９．６％、ＨＣｌ、旋光度：［α］２２．１Ｄ＝＋１１．５５３（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０３４ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD+Na2CO3)δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 2.7, 4.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.03 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H),3.59 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.14-2.83 (m, 3H), 2.36 (br s, 1H), 2.31-2.15(m, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
化合物Ｉ−２の合成
【化７１】
2022502476.tif 000088
合成スキーム
【化７２】
2022502476.tif 000089
ステップ１：４−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン
【化７３】
2022502476.tif 000090
【０２２４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（８５０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（５７７．２１ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、５８３．０４μＬ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４．３２ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１２０℃において１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５）上で精製して、４−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン（４２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率３７．２％、純度９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H),6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.44 (d, J= 4.9 Hz, 4H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．０、２４５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］モルホリン
【化７４】
2022502476.tif 000091
【０２２５】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン（３７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４０３．８９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（４２５．７０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１１８．０８ｍｇ、１４４．５９μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃において２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離剤で４０ｍＬ／分において、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］モルホリン（３８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率８１．５％、純度９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H),6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.56 (d, J = 5.1 Hz,4H), 1.28-1.23 (m, 12H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（６−モルホリノ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２）
【化７５】
2022502476.tif 000092
【０２２６】
（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１００ｍｇ、２５８．８８μｍｏｌ、１当量）、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］モルホリン（２５０．３９ｍｇ、７７６．６４μｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５３．０４ｍｇ、７７６．６４μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．９４ｍｇ、２５．８９μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、マイクロ波管中、Ｎ２雰囲気下で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に入れた。密封管を、マイクロ波下で１１０℃において１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６）で精製して、黄色固体として得た。固体を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（６−モルホリノ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５０．７ｍｇ、８７．１８μｍｏｌ、収率３３．７％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.95 (dd, J = 2.1, 9.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.0 Hz,1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.79-3.73 (m,4H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.08-2.88 (m, 3H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.35-2.23 (m,1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
化合物Ｉ−３の合成
【化７６】
2022502476.tif 000093
合成スキーム
【化７７】
2022502476.tif 000094
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（５−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３）
【化７８】
2022502476.tif 000095
【０２２７】
（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７０ｍｇ、１８１．２２μｍｏｌ、１当量）、（５−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸（８３．１５ｍｇ、５４３．６５μｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７７．１３ｍｇ、５４３．６５ｕｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．２６ｍｇ、１８．１２μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、マイクロ波管中、Ｎ２雰囲気下で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に入れた。密封管を、マイクロ波下で１１０℃において３０分間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６）で精製して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（５−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２５．４２ｍｇ、４８．２８μｍｏｌ、収率２６．６％、純度１００％、２ＨＣｌ、旋光度（［α］２３．２Ｄ＝＋３５．７８３、（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５９ｇ／１００ｍＬ）））を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.62(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H),4.88 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.39 (m, 1H),2.35-2.23 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
化合物Ｉ−４の合成
【化７９】
2022502476.tif 000096
合成スキーム
【化８０】
2022502476.tif 000097
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［８−（アミノメチル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−４）
【化８１】
2022502476.tif 000098
【０２２８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボニトリル（１００ｍｇ、２１８．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーＮｉおよびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２７．３１ｍｇ、２１８．１７ｍｍｏｌ、３０．０１ｍＬ、純度２８％、１当量）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で６０℃において２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｍｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、７分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−（アミノメチル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２５ｍｇ、４６．４８ｍｍｏｌ、収率２１．３％、純度１００％、３ＨＣｌ、旋光度（［α］２３．９Ｄ＝＋３０．５５２、（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４０ｇ／１００ｍＬ）））を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52(s, 1H), 8.82-8.74 (m, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.87-4.82(m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.18-2.91 (m, 3H), 2.40 (m, 1H),2.35-2.22 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．２  ［Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ］＋。
（実施例６）
化合物Ｉ−５の合成
【化８２】
2022502476.tif 000099
合成スキーム
【化８３】
2022502476.tif 000100
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［２−［５−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−５）
【化８４】
2022502476.tif 000101
【０２２９】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０ｍｇ、１５５．３３ｍｍｏｌ、１当量）および［５−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］ボロン酸（５１．５６ｍｇ、３１０．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．３７ｍｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１５１．８３ｍｇ、４６５．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をＮ２で１分間パージし、マイクロ波下で１１０℃において０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、Ｒｆ＝０．２９）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−［５−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４９．０５ｍｇ、８５．０８ｖｍｏｌ、収率５４．８％、純度９９．９％、３ＨＣｌ、旋光度（［α］２３．０Ｄ＝＋５８．２１４、（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０９９ｇ／１００ｍＬ）））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.10 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.31 (m, 1H),3.27-3.20 (m, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.03-2.83 (m, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H),2.30-2.17 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
化合物Ｉ−６の合成
【化８５】
2022502476.tif 000102
合成スキーム
【化８６】
2022502476.tif 000103
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［２−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−６）
【化８７】
2022502476.tif 000104
【０２３０】
１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８０ｍｇ、２０７．１０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５１．３９ｍｇ、２０７．１０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０２．４３ｍｇ、６２１．３０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．１５ｍｇ、２０．７１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、マイクロ波下で１１０℃において０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、８分）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５０．４３ｍｇ、９２．６３ｍｍｏｌ、収率４４．７％、純度９９．１％、２ＨＣｌ、［α］２３．２Ｄ＝＋１１７．１３５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１００ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 8.82 (dd, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.07-6.98(m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.30 (s, 6H), 3.28-3.19 (m, 2H),3.06-2.82 (m, 3H), 2.42-2.13 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
化合物Ｉ−７ａ、Ｉ−７ｂおよびＩ−７ｃの合成
【化８８】
2022502476.tif 000105
合成スキーム
【化８９】
2022502476.tif 000106
ステップ１：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−７ａ）および２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−７ｂ）
【化９０】
2022502476.tif 000107
【０２３１】
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１５０ｍｇ、５００．８４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３２３．６４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、４３６．１７μＬ、５当量）および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１１０．４９ｍｇ、５２５．８８μｍｏｌ、１．０５当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２０）は、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜４／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、標的物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５０％〜５０％）により分離し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（８６．２１ｍｇ、２１８．１４μｍｏｌ、収率４３．６％、純度９９．３％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．９５３分、ｅｅ＝１００．０％および［α］２２．７Ｄ＝＋２．７９５、ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．１０３ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.50 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.48-8.39 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.88-4.75 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.78 (dd, J= 7.5, 15.3 Hz, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.41 (d, J =6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。また他方のエナンチオマー（８５．９ｍｇ、２１８．８９μｍｏｌ、収率４３．７％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．４８５分、ｅｅ＝９７．１８％および［α］２２．８Ｄ＝−５．３２４、ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．１１３ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.50 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.44 (td, J = 2.2, 9.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (s, 1H),6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36-3.16 (m,2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 7.7, 15.2 Hz, 1H),2.38-2.16 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
化合物Ｉ−８ａ、Ｉ−８ｂおよびＩ−８ｃの合成
【化９１】
2022502476.tif 000108
合成スキーム
【化９２】
2022502476.tif 000109
ステップ１：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−８−アミン
【化９３】
2022502476.tif 000110
【０２３２】
ピリジン（３．５ｍＬ）中の２−ブロモピリジン−３−アミン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３３．９６ｍｇ、２８９．００μｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（１．４８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、１．２当量）を、マイクロ波管中に入れ、次いでＮ２で１分間パージした。密封管を、マイクロ波（１２ｂａｒ）下で１６０℃において２．５時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで水（８０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた水層を濃縮し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を濾過し、濾液を圧力下で濃縮して、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−８−アミン（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率７３．９％、純度８０．０％）を黒色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12(dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.0, 8.1 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 3.24-3.06 (m, 2H),2.91-2.80 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（８Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−８−アミン（Ｉ−８ａ）および（８Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−８−アミン（Ｉ−８ｂ）
【化９４】
2022502476.tif 000111
【０２３３】
ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１５０ｍｇ、５０１．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９４．３８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２６１．９７μＬ、３当量）および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−８−アミン（１４０．８１ｍｇ、６０１．６２μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で６０℃において２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２）上で精製して、生成物を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ］；Ｂ％：５５％〜５５％）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（３０ｍｇ、６６．６５μｍｏｌ、収率１３．２％、純度９８．３％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．５３６分、ｅｅ＝９７．２％および［α］２２．７Ｄ＝−３７．４６９、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５０ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40(s, 1H), 8.56-8.47 (m, 2H), 8.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H),7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H),4.86-4.79 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 5.3, 15.3 Hz,1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.18-2.95 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 1H),1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。また他方のエナンチオマー（３０ｍｇ、６７．８０μｍｏｌ、収率１３．５％、純度１００％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．７２４分、ｅｅ＝９８．２％および［α］２２．７Ｄ＝＋４１．６９８、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５１ｇ／１００ｍＬ）を、白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40(s, 1H), 8.56-8.46 (m, 2H), 8.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.0, 8.2 Hz, 1H), 4.85-4.81(m, 1H), 3.48 (dd, J=5.4, 15.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18-2.95 (m, 3H),2.44 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
化合物Ｉ−９の合成
【化９５】
2022502476.tif 000112
合成スキーム
【化９６】
2022502476.tif 000113
ステップ１：２−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］プロパン−２−オール（Ｉ−９）
【化９７】
2022502476.tif 000114
【０２３４】
ＭｅＬｉ（１．４Ｍ、１０ｍＬ、４１．２０当量）に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノン（１５０ｍｇ、３３９．７８μｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で−３０℃において滴下添加した。次いで、混合物を−５℃〜−３０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］プロパン−２−オール（２５．３４ｍｇ、５１．５１μｍｏｌ、収率１５．２％、純度９３．０％、［α］２３．６Ｄ＝＋３６．２３８（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１００ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.50(s, 1H), 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H),7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.02-4.94 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H),1.76 (s, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
化合物Ｉ−１０の合成
【化９８】
2022502476.tif 000115
合成スキーム
【化９９】
2022502476.tif 000116
ステップ１：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール
【化１００】
2022502476.tif 000117
【０２３５】
ＡＣＮ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（４．５０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＩＳ（６．５７ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で５０℃において３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキを減圧下で乾燥させて、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（６ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、収率８２．０％、純度９５．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 1H),8.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.33 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (s,1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン
【化１０１】
2022502476.tif 000118
【０２３６】
ＰＯＣｌ３（１７３ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（５．９ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で１３０℃において３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料の４０％が残っており、４２％の所望の化合物が検出されたことを示した。溶液を、Ｎ２雰囲気下で１３０℃において９時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで氷水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．７０）上で精製して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、収率６３．６％、純度７５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δppm 9.52 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.29 (s, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１０２】
2022502476.tif 000119
【０２３７】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４４６．３８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（７７４．３７ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、３当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で６０℃において３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝４：１）＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６０）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（９００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率７９．８％、純度９３．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 9.54 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H),8.54-8.49 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.83 (J= 8.1 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 3H),2.42-2.31 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１０３】
2022502476.tif 000120
【０２３８】
ＴＥＡ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、２６５．５５μｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（１０．１１ｍｇ、５３．１１μｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０．６９ｍｇ、２６．５６μｍｏｌ、０．１当量）およびエチニル（トリメチル）シラン（５２１．６５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、７３５．７６μＬ、２０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃において５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２５）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、２０５．８０μｍｏｌ、収率７７．５％、純度８５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 8.53 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),7.48 (J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m,1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.37 (m, 1H),3.00 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 0.31 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（３Ｒ）−Ｎ−［８−エチニル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１０４】
2022502476.tif 000121
【０２３９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１００ｍｇ、１７１．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７１．１１ｍｇ、５１４．５０μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で１５℃において２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２５）は、１つの主な新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２５）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−エチニル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７５ｍｇ、１６４．７２μｍｏｌ、収率９６．１％、純度９３．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 9.54 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H),8.52 (J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H),7.16-7.10 (m, 1H), 6.82 (J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.35 (m, 2H),3.07-2.93 (m, 3H), 2.45-2.32 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１０）
【化１０５】
2022502476.tif 000122
【０２４０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［８−エチニル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７５ｍｇ、１６４．７２μｍｏｌ、１当量）、ナトリウム；（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２Ｈ−フラン−３−オレート（３９．１６ｍｇ、１９７．６６μｍｏｌ、１．２当量）、ＮａＮ３（１２．８５ｍｇ、１９７．６６ｕｍｏｌ、１．２当量）、ＣｕＳＯ４（３１．５５ｍｇ、１９７．６６μｍｏｌ、１．２当量）および（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキシ−２Ｈ−フラン−５−オン（３４．８１ｍｇ、１９７．６６μｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で２０℃において１２時間撹拌した。混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２４．６５ｍｇ、４２．８１μｍｏｌ、収率２６．０％、純度１００．０％、３ＨＣｌ、［α］２２．３Ｄ＝＋２４．９６５（ＣＨ３ＯＨ、ｃ＝０．０５０ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δppm 9.66 (s, 1H), 9.17-9.76 (m, 1H), 8.94 (s, 1H),8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.31 (m, 1H),3.07-2.91 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２）
化合物Ｉ−１１の合成
【化１０６】
2022502476.tif 000123
合成スキーム
【化１０７】
2022502476.tif 000124
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロペニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１１）
【化１０８】
2022502476.tif 000125
【０２４１】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３２０ｍｇ、６６９．０１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５３．９３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３当量）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６８．６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．９５ｍｇ、６６．９０μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、マイクロ波下で１１０℃において３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロペニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１３０ｍｇ、２８６．３３μｍｏｌ、収率４２．８％、純度９６．８％、［α］２４．７Ｄ＝＋６．１５２、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１００ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.39 (s, 1H),9.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.50-8.43 (m,1H), 8.37 (s, 1H), 7.39-7.24 (m, 2H), 7.07-6.89 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.11 (s,1H), 4.86 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.31-2.12 (m, 5H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３）
化合物Ｉ−１２の合成
【化１０９】
2022502476.tif 000126
合成スキーム
【化１１０】
2022502476.tif 000127
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１２）
【化１１１】
2022502476.tif 000128
【０２４２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７０ｍｇ、１８２．６９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ベンズイミダゾール（２１５．８２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１７８．５７ｍｇ、５４８．０６μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、マイクロ波（１ｂａｒ）下で１３０℃において１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を水（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％〜９５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３０ｍｇ、６０．１２μｍｏｌ、収率３２．９％、純度１００％、ＨＣｌ、［α］２２．３Ｄ＝＋３１．２７４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４７ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.81(s, 1H), 8.90-8.81 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H),7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 3.35 (d, J = 5.4Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.15-2.89 (m, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H),1.46 (d, J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４）
化合物Ｉ−１３ａ、Ｉ−１３ｂおよびＩ−１３ｃの合成
【化１１２】
2022502476.tif 000129
合成スキーム
【化１１３】
2022502476.tif 000130
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）カルバメート
【化１１４】
2022502476.tif 000131
【０２４３】
ピリジン（５ｍＬ）中の４−クロロピリジン−３−アミン（１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（１．９９ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ、１．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７９．７７ｍｇ、１５５．５７μｍｏｌ、０．０２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、マイクロ波中、Ｎ２雰囲気下で１６０℃において２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、６００．３μｍｏｌ、収率７．７％、純度６９．０％）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64(s, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69(s, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.39-2.22 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H),1.40 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−アミン
【化１１５】
2022502476.tif 000132
【０２４４】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）カルバメート（２００ｍｇ、４８０．２４ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、５６．２５当量）を添加した。混合物を１６℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−アミン（２００ｍｇ、４６４．７１μｍｏｌ、収率９６．８％、純度７０．０％、ＴＦＡ）を黄色固体として得、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88(s, 1H), 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H),3.78-3.70 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 9.0, 15.4 Hz, 1H),2.41-2.35 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（６Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−アミン（Ｉ−１３ａ）および（６Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−アミン（Ｉ−１３ｂ）
【化１１６】
2022502476.tif 000133
【０２４５】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−アミン（２００ｍｇ、７４７．７０μｍｏｌ、１当量）の混合物に、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１９７．１６ｍｇ、５９８．１６μｍｏｌ、０．８当量）およびＤＩＥＡ（４８３．１８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、６５１．１８μＬ、５当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、８分およびＳＦＣカラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：３０％〜３０％）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、エナンチオマー（１２．８９ｍｇ、２８．４３ｕｍｏｌ、収率３．８％、純度９７．６％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝６．０２２、ｅｅ＝９９．４００％、［α］２３．２Ｄ＝＋２０．５７５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２０ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.37(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 8.00(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H),4.86-4.86 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.14-2.89 (m, 3H),2.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.1Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。また他方のエナンチオマー（１６．０５ｍｇ、３５．３５ｕｍｏｌ、収率４．７％、純度９７．５％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝６．６７１、ｅｅ＝９８．７４６％、［α］２３．２Ｄ＝−２５．５０６（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２０ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.36 (s,1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.8 Hz,1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz,1H), 4.87-4.87 (m, 1H), 3.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H),3.15-2.88 (m, 3H), 2.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.39(d, J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５）
化合物Ｉ−１４の合成
【化１１７】
2022502476.tif 000134
合成スキーム
【化１１８】
2022502476.tif 000135
ステップ１：メチル３−アミノ−５−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート
【化１１９】
2022502476.tif 000136
【０２４６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−アミン（３ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＴＥＡ（１．６２ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ、１当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で５０℃において４８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５３）により精製して、メチル３−アミノ−５−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、粗製）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.90 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：７−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化１２０】
2022502476.tif 000137
【０２４７】
メチル３−アミノ−５−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびウレア（２．７１ｇ、４５．１３ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ、５当量）の混合物を、１６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、２０℃で３０分間撹拌し、次いで濾過し、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ×３）で洗浄して、７−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（３８１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率２１．４４％、純度９０％）を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.18 (br s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２，４−ジクロロ−７−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１２１】
2022502476.tif 000138
【０２４８】
トルエン（１０ｍＬ）中の７−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１５０ｍｇ、７６２．０２μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（９８４．８６ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ、１０当量）およびＰＯＣｌ３（１．１７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、７０８．１４μＬ、１０当量）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２，４−ジクロロ−７−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１７０ｍｇ、粗製）を黒色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 2.70 (s, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−７−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１２２】
2022502476.tif 000139
【０２４９】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、４２０．４６μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８６．１４ｍｇ、４６２．５１μｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＩＥＡ（５４．３４ｍｇ、４２０．４６μｍｏｌ、７３．２４μＬ、１当量）の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６８）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−７−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７４ｍｇ、１８３．０５μｍｏｌ、収率４３．５３％、純度９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.45 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.08 (m, 2H),4.94-4.83 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.04-2.83 (m, 3H), 2.51 (s, 3H),2.33-2.24 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１４）
【化１２３】
2022502476.tif 000140
【０２５０】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−７−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７４ｍｇ、１８３．０５μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（３０．９５ｍｇ、２１９．６６μｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．３９ｍｇ、１８．３０μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１１９．２８ｍｇ、３６６．０９μｍｏｌ、２当量）の混合物を、マイクロ波（１ｂａｒ）下で１００℃において０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、８分）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１７．８２ｍｇ、４１．４１μｍｏｌ、収率２２．６％、純度９８．６％、［α］２３．３Ｄ＝＋１３．６２９（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０７１ｇ／１００ｍＬ））を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.34 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.57-8.48 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H),5.18-5.03 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.45-2.29 (m,2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
化合物Ｉ−１５ａ、Ｉ−１５ｂおよびＩ−１５ｃの合成
【化１２４】
2022502476.tif 000141
合成スキーム
【化１２５】
2022502476.tif 000142
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１２６】
2022502476.tif 000143
【０２５１】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１００ｍｇ、２５８．８８μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．９４ｍｇ、２５．８９μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２５３．０４ｍｇ、７７６．６４μｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０８．７７ｍｇ、５１７．７６μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を、マイクロ波下で１１０℃において０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（９０ｍｇ、１８９．０２μｍｏｌ、収率７３．０％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m,2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H),4.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 5.3, 15.5 Hz, 1H), 3.18 (td, J =7.0, 13.9 Hz, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 7.3, 15.7 Hz, 1H),2.39 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz,6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−テトラヒドロピラン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１５ａ）および（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１５ｂ）
【化１２７】
2022502476.tif 000144
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７０ｍｇ、１４７．０１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１４７．０１μｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃において１時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％）によりさらに分離して、ピーク１およびピーク２を得た。これらのピークの一方を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで凍結乾燥して、エナンチオマー（２０．３３ｍｇ、４５．８５μｍｏｌ、収率１８．３％、純度９７．１％。ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．７３４分、ｅｅ＝１００％。［α］２４．５Ｄ＝−７．１４１、ＴＨＦ、ｃ＝０．０８０ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz,1H), 4.77 (s, 1H), 4.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.0Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.30 (dd, J =5.1, 15.2 Hz, 1H), 3.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05-2.82 (m, 4H),2.35-2.18 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.33 (d, J =6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（２２．０５ｍｇ、５１．０５μｍｏｌ、収率２０．４％、純度９９．７％。ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．２８３分、ｅｅ＝１００％。［α］２４．６Ｄ＝−２２．６２６、ＴＨＦ、ｃ＝０．０８２ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz,1H), 4.78 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.73(t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 3.5, 10.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J= 5.3, 15.3 Hz, 1H), 3.20 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.04-2.84 (m, 4H),2.32-2.17 (m, 3H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.33 (d, J =7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７）
化合物Ｉ−１６の合成
【化１２８】
2022502476.tif 000145
合成スキーム
【化１２９】
2022502476.tif 000146
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１６）
【化１３０】
2022502476.tif 000147
【０２５２】
撹拌したＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７０ｍｇ、１８２．６９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７８．５７ｍｇ、５４８．０６μｍｏｌ、３当量）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１２６．１７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を、マイクロ波下で１３０℃において１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨを７〜８に調整し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈して、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５８％〜７８％、８分）により精製して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５８％〜７８％、８分）により再精製して、残留ＤＭＳＯを除去した。所望の画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２４．３１ｍｇ、５２．７９μｍｏｌ、収率２８．９％、純度９７．７％、ＨＣｌ、［α］２５．９Ｄ＝＋１５．４６８、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５３ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s,1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H),3.13-3.01 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.40-2.17 (m, 2H), 1.37 (d, J =6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
化合物Ｉ−１７の合成
【化１３１】
2022502476.tif 000148
合成スキーム
【化１３２】
2022502476.tif 000149
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１３３】
2022502476.tif 000150
【０２５３】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２００ｍｇ、５１７．７６μｍｏｌ、１当量）、２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２０３．０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．８８ｍｇ、５１．７８μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５０６．０９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３当量）を、マイクロ波管中に入れ、次いでＮ２で１分間パージした。密封管を、マイクロ波（１ｂａｒ）下で１１０℃において１時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（９０ｍｇ、２１４．３１μｍｏｌ、収率４１．４％、純度９８．７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.14-7.08 (m,1H), 6.93 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10(dt, J = 2.1, 5.0 Hz, 2H), 4.91 (dt, J = 1.9, 5.0 Hz, 2H),4.85-4.76 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 5.0, 15.6 Hz, 1H), 3.20 (td, J =7.0, 13.9 Hz, 1H), 2.99-2.84 (m, 3H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.34 (d, J =7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１７）
【化１３４】
2022502476.tif 000151
【０２５４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８０ｍｇ、１９０．４９μｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２３．８５ｍｇ、１９０．４９μｍｏｌ、２６．２０μＬ、純度２８％、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、純度１０％）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で２５℃において１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２９．１４ｍｇ、６３．５０μｍｏｌ、収率３３．３％、純度９８．７％、ＨＣｌ、［α］２７．０Ｄ＝＋１４．４８５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０９５ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.79 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.34(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H),6.97-6.90 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 4.9, 8.7 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H),3.94-3.73 (m, 3H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.19-3.01 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 3H),2.35-2.25 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９）
化合物Ｉ−１８の合成
【化１３５】
2022502476.tif 000152
合成スキーム
【化１３６】
2022502476.tif 000153
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［８−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１３７】
2022502476.tif 000154
【０２５５】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、２６５．５５ｕｍｏｌ、１当量）、２，５−ジヒドロフラン（１８．６１ｍｇ、２６５．５５μｍｏｌ、２０．０８μＬ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．６４ｍｇ、２６．５６ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＮａＨＣＯ３（３７．９３ｍｇ、４５１．４４μｍｏｌ、１７．５６μＬ、１．７当量）の混合物を、Ｎ２（１ｂａｒ）下で１３０℃において２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４６）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１８）
【化１３８】
2022502476.tif 000155
【０２５６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［８−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２２．５０ｍｇ、４８．１３μｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（０．０５ｍｇ、純度１０％）の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃において０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、８分）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５．５３ｍｇ、３３．０８ｕｍｏｌ、収率６８．７３％、純度１００％、［α］２６．７Ｄ＝＋１２．８８９（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１０４ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm9.42 (br s, 1H), 8.62-8.53 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H),4.83-4.80 (m, 1H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H),4.03-3.95 (m, 1H), 3.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75-3.74 (m, 1H),3.29-3.27 (m, 1H), 3.11-2.88 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０）
化合物Ｉ−１９の合成
【化１３９】
2022502476.tif 000156
合成スキーム
【化１４０】
2022502476.tif 000157
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１９）
【化１４１】
2022502476.tif 000158
【０２５７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（９０ｍｇ、２３４．８８μｍｏｌ、１当量）および２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１９２．８５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＣｓ２ＣＯ３（２２９．５９ｍｇ、７０４．６４μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、マイクロ波下で１３０℃において１時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜８４％、７分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５４ｍｇ、１１６．６４μｍｏｌ、収率４９．６％、純度１００．０％、ＨＣｌ、［α］２４．２Ｄ＝＋１９．２７６、（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１０１ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.74 (m, 1H),3.30-3.14 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06-2.88 (m, 3H), 2.43-2.19 (m, 2H), 1.41 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１）
化合物Ｉ−２０ａ、Ｉ−２０ｂおよびＩ−２０ｃの合成
【化１４２】
2022502476.tif 000159
合成スキーム
【化１４３】
2022502476.tif 000160
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−［８−［（１Ｓ）−１−（シクロプロピルメチルアミノ）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２０ａ）および（３Ｒ）−Ｎ−［８−［（１Ｒ）−１−（シクロプロピルメチルアミノ）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２０ｂ）
【化１４４】
2022502476.tif 000161
【０２５８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノン（２００ｍｇ、４５３．０４μｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルメタンアミン（１６１．１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、５当量）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（３８６．２８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、４０１．１３μＬ、３当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ２雰囲気下で９０℃において１２時間撹拌した。ＮａＢＨ４（６８．５６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、４当量）を、前述の混合物に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／２、ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、残留物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により分離した。分離後の溶液を濃縮して、粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により２回精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（３１．８８ｍｇ、５５．９８μｍｏｌ、収率１２．３％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．５８３分、ｅｅ＝９９．４％および［α］２５．５Ｄ＝＋１１．００５、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４９ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.77-8.66 (m, 2H), 8.25(s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.28 (m, 1H),3.14-2.89 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 7.9, 13.1 Hz, 1H), 2.47-2.23 (m, 2H),1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20-1.08 (m, 1H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz,2H), 0.42-0.28 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２  ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ＮＨ］＋。また他方のエナンチオマー（２９．５５ｍｇ、５１．８９μｍｏｌ、収率１１．４％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．９８０分、ｅｅ＝９６．９％および［α］２５．６Ｄ＝＋３９．０７６、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５０ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.73 (td, J =2.1, 9.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.38 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.1 Hz, 1H),6.99-6.93 (m, 1H), 4.86-4.82 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.14-2.92 (m, 4H), 2.78(dd, J = 7.9, 12.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.86 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H),0.42-0.28 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２  ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ＮＨ］＋。
（実施例２２）
化合物Ｉ−２１の合成
【化１４５】
2022502476.tif 000162
合成スキーム
【化１４６】
2022502476.tif 000163
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−ピラゾール−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２１）
【化１４７】
2022502476.tif 000164
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７０ｍｇ、１８２．６９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１２４．３７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１７８．５７ｍｇ、５４８．０６μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、マイクロ波（１ｂａｒ）下で１３０℃において１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−ピラゾール−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３０ｍｇ、６６．８２μｍｏｌ、収率３６．６％、純度１００％、ＨＣｌ、［α］２５．６Ｄ＝＋１５．２７２、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５６ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H),7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m,1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H),3.18-3.07 (m, 2H), 2.99-2.82 (m, 3H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s,3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３）
化合物Ｉ−２２の合成
【化１４８】
2022502476.tif 000165
合成スキーム
【化１４９】
2022502476.tif 000166
ステップ１：２−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−アミン
【化１５０】
2022502476.tif 000167
【０２５９】
撹拌したＴＦＡ（４０ｍＬ）中の４−メチルピリジン−３−アミン（３ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（５．４３ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を氷水浴下でゆっくり添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ溶液によってｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、２−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−アミン（２．６５ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、収率５０．７％、純度９９．２％）を褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.02(d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８７．０、１８９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル３−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート
【化１５１】
2022502476.tif 000168
【０２６０】
撹拌したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−アミン（２．６７ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＥｔ３Ｎ（７．１７ｇ、７０．８４ｍｍｏｌ、９．８６ｍＬ、５当量）を添加した。反応混合物を脱気し、ＣＯで３回パージし、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で６０℃において４８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．３０）は、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、メチル３−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート（２．２５ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ、収率９５．６％、純度１００．０％）を褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.20(d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
ステップ３：３−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化１５２】
2022502476.tif 000169
【０２６１】
メチル３−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２０ｍＬ、４６．５３当量）の混合物を、１００ｍＬの密封管中、１２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、３−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド（４５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率９８．９％、純度１００．０％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, J =4.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 2.13(s, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化１５３】
2022502476.tif 000170
【０２６２】
撹拌した１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、カルボノクロリド酸トリクロロメチル（６２８．１８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３８３．０４μＬ、１．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。固体を濾過し、濃縮して、８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（４５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率９６．０％、純度１００．０％）を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.77 (s, 1H), 10.90 (s, 1H),8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２，４−ジクロロ−８−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１５４】
2022502476.tif 000171
【０２６３】
撹拌したトルエン（５ｍＬ）中の８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（３．７０ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ、２．２４ｍＬ、２１．３７当量）およびＤＩＥＡ（７４２．００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、５．０９当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、２，４−ジクロロ−８−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２４０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４．１、２１６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１５５】
2022502476.tif 000172
【０２６４】
撹拌したＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．７０ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、３．６４ｍＬ、１８．６２当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、６４４．２９μｍｏｌ、０．５８当量）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、３１８．６８μｍｏｌ、収率２８．４％、純度７７．３％）を黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 0.9, 4.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H),3.21 (dd, J = 5.1, 14.7 Hz, 1H), 3.02-2.81 (m, 3H), 2.59 (s, 3H),2.32-2.14 (m, 2H);ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．１、３６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：２，４−ジクロロ−８−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｉ−２２）
【化１５６】
2022502476.tif 000173
【０２６５】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７５ｍｇ、１５９．３４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５５．７５ｍｇ、４７８．０２μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．６６ｍｇ、１５．９３μｍｏｌ、０．１当量）および（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（５６．１３ｍｇ、３９８．３５μｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物をＮ２で３分間バブリングさせ、マイクロ波下で１１０℃において０．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％〜９５％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４７．７７ｍｇ、９６．０４μｍｏｌ、収率６０．３％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、［α］２５．２Ｄ＝＋１５．２５１、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１１３ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.79-8.72 (m, 2H), 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.1 Hz,1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H),3.10-2.90 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.44-2.23 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４）
化合物Ｉ−２３の合成
【化１５７】
2022502476.tif 000174
合成スキーム
【化１５８】
2022502476.tif 000175
ステップ１：２−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−３−アミン
【化１５９】
2022502476.tif 000176
【０２６６】
ＴＦＡ（１００ｍＬ）中の４−メトキシピリジン−３−アミン（９ｇ、７２．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、氷浴温度で撹拌し、ＮＢＳ（１４．１９ｇ、７９．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）をいくつかのバッチで添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを氷で希釈し、次いでｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を前述の溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、２−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−３−アミン（１２ｇ、５９．１０ｍｍｏｌ、収率８１．５％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３．０、２０５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル３−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシレート
【化１６０】
2022502476.tif 000177
【０２６７】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−３−アミン（６ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＥｔ３Ｎ（１４．９５ｇ、１４７．７６ｍｍｏｌ、２０．５７ｍＬ、５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で６０℃において４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２）により精製して、メチル３−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシレート（４．５ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、収率８２．８％、純度９９．１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm7.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H),3.93-3.89 (m, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド
【化１６１】
2022502476.tif 000178
【０２６８】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、３０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシレート（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、密封管中、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド（８００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、収率８６．８％、純度９９．５％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95(d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ’−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−４−カルボキサミジン
【化１６２】
2022502476.tif 000179
【０２６９】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジホスゲン（６４７．６５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、３９４．９１μＬ、１．１当量）を添加した。混合物を４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、８−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（２００ｍｇ、７８３．９０μｍｏｌ、収率２６．３％、純度９０．０％、ＨＣｌ）を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 11.46 (s, 1H),8.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２，４−ジクロロ−８−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１６３】
2022502476.tif 000180
【０２７０】
トルエン（３ｍＬ）中の８−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１６０ｍｇ、７４５．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．６５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１４．４３当量）およびＤＩＥＡ（２８９．０５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３８９．５６μＬ、３当量）を添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２，４−ジクロロ−８−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１７１．５ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０．０、２３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１６４】
2022502476.tif 000181
【０２７１】
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１７１．５ｍｇ、７４５．４９μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１４５．７９ｍｇ、７８２．７６μｍｏｌ、１．０５当量）およびＤＩＥＡ（２８９．０５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３８９．５５μＬ、３当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物を、Ｎ２雰囲気下で６０℃において３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、２９１．９１μｍｏｌ、収率３９．２％、純度９２．４％）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.09 (m, 2H),6.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.02-4.74 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.30 (dd, J= 5.0, 15.5 Hz, 1H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H)ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．２、３８１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２３）
【化１６５】
2022502476.tif 000182
【０２７２】
（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−８−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５０ｍｇ、１２１．１０μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（２０．４８ｍｇ、１４５．３２μｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１８．３７ｍｇ、３６３．３１μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．８６ｍｇ、１２．１１μｍｏｌ、０．１当量）を、マイクロ波管中、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に入れた。密封管を、マイクロ波下で１１０℃において０．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％，８分；）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２５．６６ｍｇ、４９．９８μｍｏｌ、収率４１．３％、２ＨＣｌ、［α］２５．２Ｄ＝＋２３．６６９、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１１３ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.31 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.89 (m,1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H),3.08-2.91 (m, 3H), 2.43-2.25 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
化合物Ｉ−２４ａおよびＩ−２４ｂの合成
【化１６６】
2022502476.tif 000183
合成スキーム
【化１６７】
2022502476.tif 000184
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート
【化１６８】
2022502476.tif 000185
【０２７３】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（２−メトキシフェニル）ヒドラジン（１．６４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃において１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（０．６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率１８．２％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.98 (s, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (s,1H), 4.12 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 5.1, 15.4 Hz, 1H), 2.83(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (dd, J = 5.7, 14.8 Hz, 1H), 2.17-2.06(m, 1H), 1.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１６９】
2022502476.tif 000186
【０２７４】
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（３００ｍｇ、８５３．３７μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２５０ｍｇ、７７８．０１μｍｏｌ、収率９１．２％、純度９０．０％、２ＨＣｌ）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.01-6.96 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.17 (dd, J = 5.0, 14.8 Hz, 1H), 2.94 (t, J =6.1 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 8.6, 14.9 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 3.4,8.3 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミンおよび（３Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１７０】
2022502476.tif 000187
【０２７５】
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２００ｍｇ、６６７．７８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４０１．５０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、５４１．１１μＬ、４．６５当量）および８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２１４．５８ｍｇ、６６７．７８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３  Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ］；Ｂ％：３５％〜３５％）によりさらに分離して、ピーク１およびピーク２を得た。これらのピークの一方を濃縮して、中間エナンチオマー（１１０ｍｇ、２３３．２８μｍｏｌ、収率３４．９％、純度１００．０％。ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．６２８分、ｅｅ＝１００％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.51 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz,1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.11-6.98 (m, 2H), 6.75-6.61 (m, 2H), 4.93 (s,1H), 3.97 (s, 3H), 3.39-3.21 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.42-2.25 (m, 2H),1.40 (d, J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらのピークの他方を濃縮して、他方の中間エナンチオマー（１００ｍｇ、２０８．２３μｍｏｌ、収率３１．２％、純度９８．２％。ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．７２８分、ｅｅ＝９８．６９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.51 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz,1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.74-6.58 (m, 2H), 4.93 (s,1H), 3.97 (s, 3H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.04-2.87 (m, 3H), 2.42-2.27 (m, 2H),1.40 (d, J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（６Ｒ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−１−オール（Ｉ−２４ａ）
【化１７１】
2022502476.tif 000188
【０２７６】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間エナンチオマーの一方（１０５．００ｍｇ、２２２．６８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（８９０．７７ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、３６５．０７μＬ、３０当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で４０℃において１２時間撹拌した。混合物に水（４０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、８分）により精製し、凍結乾燥して、エナンチオマー（２２．２２ｍｇ、４１．１５μｍｏｌ、収率１８．５％、純度９８．２％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．７２７分、ｅｅ＝９９．６９％。［α］２４．７Ｄ＝＋８．９３２、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５４ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.56 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.70(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49-8.35 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.90-6.75 (m, 1H),6.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H),3.23 (td, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 3.11-2.81 (m, 4H), 2.18 (d, J =4.5 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（６Ｓ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−１−オール（Ｉ−２４ｂ）
【化１７２】
2022502476.tif 000189
【０２７７】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の他方の中間エナンチオマー（９５ｍｇ、１９７．８２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（７９１．３０ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、３２４．３０μＬ、３０当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で４０℃において１２時間撹拌した。混合物に水（４０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、８分）により精製し、凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（２１．３５ｍｇ、４０．２５μｍｏｌ、収率２０．４％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．５８４分、ｅｅ＝９８．１２６％。［α］２４．７Ｄ＝−５６．２９２、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５６ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.57 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.70(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49-8.35 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H),6.75-6.69 (m, 1H), 6.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89-4.73 (m, 1H), 3.23 (td,J = 6.9, 14.0 Hz, 1H), 3.11-2.82 (m, 4H), 2.18 (d, J = 3.8 Hz,2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
化合物Ｉ−２５ａおよびＩ−２５ｂの合成
【化１７３】
2022502476.tif 000190
合成スキーム
【化１７４】
2022502476.tif 000191
ステップ１：（２Ｒ）−２−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］プロパン−１−オール（Ｉ−２５ａ）および（２Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］プロパン−１−オール（Ｉ−２５ｂ）
【化１７５】
2022502476.tif 000192
【０２７８】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロペニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２８０ｍｇ、６３７．１１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、１．９１ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（１Ｍ、３．６５ｍＬ、５．７３当量）およびＨ２Ｏ２（４．３１ｇ、３８．０１ｍｍｏｌ、３．６５ｍＬ、純度３０．０％、５９．６６当量）を、前述の混合物に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、残留物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ］；Ｂ％：５０％〜５０％）により分離し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（３８．５６ｍｇ、８３．９５ｕｍｏｌ、収率１３．１８％、純度９９．６％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．１０５分、ｅｅ＝９９．０％、［α］２３．９Ｄ＝−４９．２４８、ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．０５２ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.57-8.46 (m, 2H), 8.00(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.08-7.00 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.76(dd, J = 6.7, 10.6 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 3H),2.45-2.33 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。また他方のエナンチオマー（２８．９９ｍｇ、６３．３７ｕｍｏｌ、収率９．９５％、純度１００％、ＳＦＣ：Ｒｔ１．３８８分、ｅｅ＝９９．８％、［α］２４．０Ｄ＝−６１．３６８、ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．０５２ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.56-8.46 (m, 2H), 8.00(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.08-7.00 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 6.4,10.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 6.6, 10.5 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H),3.08-2.88 (m, 3H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.43 (d, J =7.1 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
化合物Ｉ−２６ａおよびＩ−２６ｂの合成
【化１７６】
2022502476.tif 000193
合成スキーム
【化１７７】
2022502476.tif 000194
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［６−［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［６−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート
【化１７８】
2022502476.tif 000195
【０２７９】
ジクロロニッケル；１，２−ジメトキシエタン（１１．７４ｍｇ、５３．４２μｍｏｌ、０．１当量）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）ピリジン（１４．３４ｍｇ、５３．４２μｍｏｌ、０．１当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に添加した。混合物を、緑色溶液が得られるまで５０℃においてＮ２雰囲気下で撹拌した。［Ｉｒ｛ｄＦＣＦ３ｐｐｙ｝２（ｂｐｙ）］ＰＦ６（５．９９ｍｇ、５．３４μｍｏｌ、０．０１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４８．１２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２当量）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（１．４７ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１２．７４当量）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（４００ｍｇ、５３４．２２μｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で前述の混合物に添加した。得られた混合物を撹拌し、細長い標準的な７２ＷのＬＥＤ電球を用いて２５℃で４８時間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％ＬｉＯＨ溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％）により分離して、中間エナンチオマー（７５ｍｇ、８６．６２μｍｏｌ、収率１６．２％、純度８８．８％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．０１２分）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.44-9.33 (m, 1H), 8.31 (d, J =10.8 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m,1H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 1H),5.32-5.13 (m, 1H), 4.99-4.85 (m, 1H), 3.78-3.51 (m, 3H), 3.37-3.12 (m, 3H),2.50 (td, J = 6.2, 12.0 Hz, 1H), 2.45-2.27 (m, 2H), 2.10 (dd, J =6.1, 11.7 Hz, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.38 (t, J = 9.0 Hz,9H), 1.35-1.13 (m, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７６９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。他方の中間エナンチオマー（６５ｍｇ、６９．６６μｍｏｌ、収率１３．０４％、純度８２．４％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．５９０分）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.45-9.33 (m, 1H), 8.31 (dd, J =1.5, 10.8 Hz, 1H), 8.27-8.15 (m, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H),7.26-7.22 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.76-6.62 (m, 1H), 5.31-5.13 (m, 1H),4.99-4.87 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 3H), 3.38-3.10 (m, 3H), 2.62-2.49 (m, 1H),2.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10 (dd, J = 6.2, 11.1 Hz, 1H),2.03-1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.38 (t, J = 8.6 Hz, 9H), 1.27-1.23 (m,4H), 1.21-1.16 (m, 5H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７６９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３Ｒ）−Ｎ−［２−［５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−３−ピリジル］−８−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２６ａ）
【化１７９】
2022502476.tif 000196
【０２８０】
中間エナンチオマーの一方（７５ｍｇ、７０．９９μｍｏｌ、１当量）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、エナンチオマー（３１．２７ｍｇ、４８．３３μｍｏｌ、収率６８．１％、純度１００．０％、３ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．２３０分、ｅｅ＝９９．６％、［α］２５．６Ｄ＝＋９６．１３８、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５０ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.57 (dd, J =1.5, 10.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.94(m, 1H), 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.15-2.90 (m, 3H),2.68-2.57 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｒ）−Ｎ−［２−［５−フルオロ−６−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］−３−ピリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２６ｂ）
【化１８０】
2022502476.tif 000197
【０２８１】
他方の中間エナンチオマー（６５ｍｇ、６９．６６μｍｏｌ、１当量）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（neantiomer）（２６．７９ｍｇ、４６．３６μｍｏｌ、収率６６．６％、純度１００．０％、３ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝０．６５５分、ｅｅ＝１００．０％、［α］２５．６Ｄ＝＋２３．６０２、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５０ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.57 (dd, J =1.5, 10.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H),6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H),3.61-3.54 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.16-2.90 (m, 3H),2.69-2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
化合物Ｉ−２７ａの合成
【化１８１】
2022502476.tif 000198
合成スキーム
【化１８２】
2022502476.tif 000199
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート
【化１８３】
2022502476.tif 000200
【０２８２】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１当量）および（３−メトキシフェニル）ヒドラジン；塩酸塩（１．６４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率１１．７％、純度９６．５％）を黄色固体として得た（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.08 (s, 1H),3.88 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 5.3, 16.1 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 3H),2.14-2.04 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．１  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（１．１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率３５．９％、純度９６．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.61 (s,1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.82 (s, 3H),3.03 (dd, J = 5.0, 15.3 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.54 (dd, J =6.8, 15.2 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 5.6 Hz,1H), 1.44 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．２  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
ステップ２：７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１８４】
2022502476.tif 000201
【０２８３】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、７６５．６６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３５．２８当量）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２７０ｍｇ、７３５．６９ｕｍｏｌ、収率９６．１％、純度９０．０％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.38 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (dd, J =2.1, 8.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H),2.27-2.04 (m, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミンおよび（３Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１８５】
2022502476.tif 000202
【０２８４】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１７０ｍｇ、５１３．４２μｍｏｌ、１当量）、７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２３０．６５ｍｇ、６２８．４８μｍｏｌ、１．２２当量、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（２６５．４２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３５７．７１μＬ、４当量）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２）により精製し、次いでキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により分離して、ピーク１である（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７０ｍｇ、１３９．５５μｍｏｌ、収率２７．２％、純度９４．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．５６６分）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9.51 (s,1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H),7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.86 (s,3H), 3.36-3.27 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.41 (d, J =7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク２である（３Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１１０ｍｇ、２２８．６２μｍｏｌ、収率４４．５％、純度９８．０％、Ｒｔ＝３．４４５分）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.45 (td, J = 2.2, 9.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J =2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.86 (s, 3H),3.36-3.25 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（６Ｒ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−２−オール（Ｉ−２７ａ）
【化１８６】
2022502476.tif 000203
【０２８５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７０ｍｇ、１３９．５５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（１ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、４０９．８４μＬ、５３．７４当量）を添加した。反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（６Ｒ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−２−オール（１９．２０ｍｇ、３６．２０μｍｏｌ、収率２５．９％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．１７０分、ｅｅ＝９７．５８８％、［α］２５．６Ｄ＝＋５．７９９（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５１ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm9.44 (s, 1H), 8.72-8.65 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H),6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.78(m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.01-2.85 (m, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.30-2.20 (m,1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
化合物Ｉ−２７ｂの合成
【化１８７】
2022502476.tif 000204
合成スキーム
【化１８８】
2022502476.tif 000205
ステップ１：（６Ｓ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−２−オール（Ｉ−２７ｂ）
【化１８９】
2022502476.tif 000206
【０２８６】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（９０ｍｇ、１８７．０５μｍｏｌ、１当量）に、ＡｌＣｌ３（１ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、４０９．８４μＬ、４０．０９当量）を添加した。反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（６Ｓ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−２−オール（１７．７６ｍｇ、３３．４８μｍｏｌ、収率１７．９％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝０．８６１分、［α］２５．６Ｄ＝−１９．２２９（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５１ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.73-8.66 (m, 2H), 8.00 (s,1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.03-2.85(m, 3H), 2.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.43 (d, J =7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
化合物Ｉ−２９ａ、Ｉ−２９ｂおよびＩ−２９ｃの合成
【化１９０】
2022502476.tif 000207
合成スキーム
【化１９１】
2022502476.tif 000208
ステップ１：５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１９２】
2022502476.tif 000209
【０２８７】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（１７０ｍｇ、５２６．５６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、５１．３０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１８０ｍｇ、５１１．１７μｍｏｌ、収率９７．１％、純度９３．８％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。生成物を、精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.99-6.93 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.46(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.49 (dd, J =5.1, 15.7 Hz, 1H), 3.01-2.90 (m, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化１９３】
2022502476.tif 000210
【０２８８】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１２０ｍｇ、３６２．４１μｍｏｌ、１当量）、５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５３．１４ｍｇ、４３４．９０μｍｏｌ、１．２当量、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（１８７．３５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２５２．５０μＬ、４当量）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。褐色固体（２００ｍｇ）をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１、２０ｍＬ）に添加し、２０℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を収集し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１、５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で処理して、Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１８０ｍｇ、３３５．９３μｍｏｌ、収率９２．７％、純度８８．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.47-8.40 (m,1H), 8.15 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 1.8, 6.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.13 (d, J =3.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 4.3 Hz, 2H),1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（６Ｓ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−４−オール（Ｉ−２９ａ）および（６Ｒ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−４−オール（Ｉ−２９ｂ）
【化１９４】
2022502476.tif 000211
【０２８９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１７０ｍｇ、３１７．２７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、８１９．６７μＬ、４７．２８当量）を添加した。反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、次いでキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５０％〜５０％）により分離して、エナンチオマー（１５．７２ｍｇ、３４．３６μｍｏｌ、収率１０．８％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．２８４分、［α］２６．１Ｄ＝−１９．１６４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２２ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm9.42 (s, 1H), 8.56-8.49 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.33 (dd, J= 1.8, 6.8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 5.3, 15.8 Hz, 1H),3.30-3.26 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H),2.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz,6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。また他方のエナンチオマー（１５．１５ｍｇ、３３．１１μｍｏｌ、収率１０．４％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．８５３分、［α］２５．８Ｄ＝＋１６．４５４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．００７ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.56-8.49 (m, 2H), 7.98 (s,1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 1.6, 6.7 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.62(dd, J = 5.0, 15.3 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 8.5,15.8 Hz, 1H), 3.06-2.89 (m, 2H), 2.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.29-2.18 (m,1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
化合物Ｉ−３０の合成
【化１９５】
2022502476.tif 000212
合成スキーム
【化１９６】
2022502476.tif 000213
ステップ１：５−フルオロ−Ｎ’−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン
【化１９７】
2022502476.tif 000214
【０２９０】
撹拌したトルエン（５ｍＬ）中のエチル５−フルオロピリジン−３−カルボキシイミデート（１００ｍｇ、５６４．９１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（９８．０９ｍｇ、５６４．９１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で１２０℃において１２時間撹拌した。反応混合物を氷水浴下で０℃に冷却し、濾過した。濾過したケーキを濃縮して、５−フルオロ−Ｎ’−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（１３９ｍｇ、４８２．４９μｍｏｌ、収率８５．４％、純度９０．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (s, 1H), 10.62 (s, 1H),10.17 (s, 1H), 8.97-8.84 (m, 2H), 8.31 (td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 2.60(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 6.7, 13.6 Hz,4H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジノ［１，２−ｂ］インダゾール−４−オール
【化１９８】
2022502476.tif 000215
【０２９１】
撹拌した１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ’−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（１３９ｍｇ、４８２．４９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリホスゲン（１１４．５４ｍｇ、５７８．９８μｍｏｌ、６９．８４μＬ、１．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジノ［１，２−ｂ］インダゾール−４−オール（１３５ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.41 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 6.1 Hz,2H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 8.7, 15.2 Hz, 4H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジノ［１，２−ｂ］インダゾール
【化１９９】
2022502476.tif 000216
【０２９２】
撹拌したトルエン（６ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジノ［１，２−ｂ］インダゾール−４−オール（１３５ｍｇ、４７３．２３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８３．４８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２４７．２８μＬ、３当量）およびＰＯＣｌ３（７４２．５０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、４５０．００μＬ、１０．２３当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジノ［１，２−ｂ］インダゾール（１５０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．０、３０６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３０）
【化２００】
2022502476.tif 000217
【０２９３】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジノ［１，２−ｂ］インダゾール（１５０ｍｇ、３９８．２５μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５７．３５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３４６．８４μＬ、５当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７４．１８ｍｇ、３９８．２５μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５９％〜８９％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジノ［１，２−ｂ］インダゾール−４−アミン（６０．５３ｍｇ、１１４．９８μｍｏｌ、収率２８．９％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、［α］３０．４Ｄ＝＋８．１５７（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．１０８ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 2H), 7.38(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J =7.1 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H),3.11-2.88 (m, 3H), 2.81 (td, J = 5.9, 11.7 Hz, 4H), 2.43-2.20 (m, 2H),1.91 (dd, J = 7.1, 13.9 Hz, 4H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
化合物Ｉ−３１の合成
【化２０１】
2022502476.tif 000218
合成スキーム
【化２０２】
2022502476.tif 000219
ステップ１：４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン
【化２０３】
2022502476.tif 000220
【０２９４】
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（３３．００ｇ、２１５．２２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、１１８．８８当量）およびＤＩＥＡ（７０１．９４ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４６．０１μＬ、３当量）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５３３．３９ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．０、２９７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン）
【化２０４】
2022502476.tif 000221
【０２９５】
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５２６．４０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、７０９．４３μＬ、４当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１８９．６５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜１／１，ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１００ｍｇ、２２５．０１μｍｏｌ、収率２２．１％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.59 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.60-8.53 (m, 2H), 7.96 (s,1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.40(dd, J = 4.9, 15.7 Hz, 1H), 3.11-2.93 (m, 3H), 2.44-2.33 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ４−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４，８−ジアミン（Ｉ−３１）
【化２０５】
2022502476.tif 000222
【０２９６】
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０ｍｇ、１３５．０１μｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（３５３．１３ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（２８８．８７ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物を、Ｎ２雰囲気下で２５℃において１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜５８％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ４−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４，８−ジアミン（１７．０３ｍｇ、３９．３７μｍｏｌ、収率２９．２％、純度９５．８％、［α］２９．６Ｄ＝＋２０．５９２（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０３８ｇ／１００ｍＬ）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.48 (s, 1H), 8.70-8.61 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H),6.99-6.92 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.16-2.90 (m, 3H), 2.40 (s, 1H),2.35-2.21 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
化合物Ｉ−３２ａ、Ｉ−３２ｂおよびＩ−３２ｃの合成
【化２０６】
2022502476.tif 000223
合成スキーム
【化２０７】
2022502476.tif 000224
ステップ１：１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノンオキシム
【化２０８】
2022502476.tif 000225
【０２９７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノン（２００ｍｇ、４５３．０４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３７．７８ｍｇ、５４３．６５μｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＯＡｃ（５５．７５ｍｇ、６７９．５６μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で６０℃において１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノンオキシム（２００ｍｇ、４１３．１７μｍｏｌ、収率９１．２％、純度９４．３％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H),8.51-8.41 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 3.28(d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.09-2.88 (m, 3H), 2.59-2.51 (m, 3H), 2.42-2.20 (m,2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３Ｒ）−Ｎ−［８−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３２ａ）および（３Ｒ）−Ｎ−［８−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３２ｂ）
【化２０９】
2022502476.tif 000226
【０２９８】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノンオキシム（８０ｍｇ、１６５．２７μｍｏｌ、１当量）、ラネーＮｉ（１００ｍｇ、水を除去するために必要）およびＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、２．４０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃において３時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ａｍｙｌｏｓｅ−１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。ピークの一方を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％〜７３％、９分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、エナンチオマー（１４．５３ｍｇ、３２．８４μｍｏｌ、収率１９．９％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．８３２、ｅｅ＝９８．１６２％、［α］２８．９Ｄ＝−３２．１２８（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２０ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (s,1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H),6.97-6.92 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H),3.28-3.18 (m, 1H), 3.09-2.87 (m, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.26 (d, J = 5.2 Hz,1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２  ［Ｍ−ＮＨ２］＋。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ａｍｙｌｏｓｅ−１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により分離した。所望の画分を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、他方のエナンチオマー（４．４８ｍｇ、９．７０μｍｏｌ、収率５．９％、純度９５．８％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．６４０、ｅｅ＝９６．１３８％、［α］２９．４Ｄ＝−２４．５７５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．００６ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.53 (s,2H), 8.07 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.50-4.40 (m,1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.13-2.84 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m,1H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２  ［Ｍ−ＮＨ２］＋。
（実施例３４）
化合物Ｉ−３３の合成
【化２１０】
2022502476.tif 000227
合成スキーム
【化２１１】
2022502476.tif 000228
ステップ１：５−フルオロ−Ｎ’−（２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン
【化２１２】
2022502476.tif 000229
【０２９９】
撹拌したトルエン（８ｍＬ）中のエチル５−フルオロピリジン−３−カルボキシイミデート（３８１．６３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−アミン（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で１２０℃において１２時間撹拌した。反応混合物を氷水浴下で０℃に冷却し、濾過した。濾過したケーキを濃縮して、５−フルオロ−Ｎ’−（２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（４１５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率７１．３％、純度９６．８％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75(t, J = 5.5 Hz, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−４−オール
【化２１３】
2022502476.tif 000230
【０３００】
撹拌した１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ’−（２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（４１５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジホスゲン（７６０．４９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、４６３．７１μＬ、２．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を２８℃に冷却し、濾過した。濾過したケーキを濃縮して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（４５０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を褐色固体として得、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.46 (td, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.03 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン
【化２１４】
2022502476.tif 000231
【０３０１】
撹拌したトルエン（５ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１５０ｍｇ、４６３．３８μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７９．６６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４２．１３μＬ、３当量）およびＰＯＣｌ３（７２６．８４ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、４４０．５１μＬ、１０．２３当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン（１６０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．１、３０８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３３）
【化２１５】
2022502476.tif 000232
【０３０２】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン（１６０ｍｇ、４２２．５９μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２７３．０８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、３６８．０３μＬ、５当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８２．６４ｍｇ、４４３．７２μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％〜８２％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（３４．１ｍｇ、６４．５３μｍｏｌ、収率１５．３％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、［α］２８．６Ｄ＝＋１７．４００（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０５０ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.80-8.71 (m, 2H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J =7.0 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.04 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 5H), 2.36 (d, J = 6.3 Hz,1H), 2.32-2.19 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３５）
化合物Ｉ−３４ａの合成
【化２１６】
2022502476.tif 000233
合成スキーム
【化２１７】
2022502476.tif 000234
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート
【化２１８】
2022502476.tif 000235
【０３０３】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（２ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（２．４４ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ、１当量）を添加し、次いで混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（２．９ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、収率７６．１％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 5.3, 14.8 Hz, 1H), 2.86-2.75 (m,2H), 2.48 (dd, J = 9.2, 14.8 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 3.3, 8.2 Hz,1H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（６Ｓ）−６−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−オールおよび（６Ｒ）−６−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−オール
【化２１９】
2022502476.tif 000236
【０３０４】
ＨＢｒ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）は、出発材料が消失し、より大きい極性を有する１つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５０％〜５０％）により分離して、（６Ｓ）−６−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−オール（９０ｍｇ、４３２．９８μｍｏｌ、収率２８．９％、純度９７．３％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．０５７）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H),2.92 (dd, J = 4.6, 14.7 Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.37 (dd, J =8.8, 14.7 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.75 (tdd, J = 7.9, 10.2, 12.6 Hz,1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。（６Ｒ）−６−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−オール（９０ｍｇ、４３５．２０μｍｏｌ、収率２９．０％、純度９７．８％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．８６３）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H),2.92 (dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.38 (dd, J =8.8, 14.9 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（６Ｓ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−オール（Ｉ−３４ａ）
【化２２０】
2022502476.tif 000237
【０３０５】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１００ｍｇ、３３６．２９μｍｏｌ、１当量）、（６Ｓ）−６−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−オール（６９．９０ｍｇ、３３６．２９μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１７３．８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３４．３０μＬ、４当量）の混合物を、８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（６Ｓ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−オール（１６．０９ｍｇ、２８．７０μｍｏｌ、収率８．５％、純度９４．６％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．０８２、ｅｅ＝９７．２％、［α］３１．０Ｄ＝−５４．７２４、ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０４０ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.45 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.5,9.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J =2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.23 (td, J= 6.8, 13.7 Hz, 1H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.19 (d, J =3.3 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３６）
化合物Ｉ−３４ｂの合成
【化２２１】
2022502476.tif 000238
合成スキーム
【化２２２】
2022502476.tif 000239
ステップ１：（６Ｒ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−オール（Ｉ−３４ｂ）
【化２２３】
2022502476.tif 000240
【０３０６】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１００ｍｇ、３３６．２９μｍｏｌ、１当量）、（６Ｒ）−６−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−オール（６９．５５ｍｇ、３３６．２９μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１７３．８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３４．３０μＬ、４当量）の混合物を、８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（６Ｒ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−オール（１５．０２ｍｇ、２７．１３μｍｏｌ、収率８．１％、純度９５．８％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．１０５、［α］３０．９Ｄ＝＋１４．６１１、ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０２２ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.45 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.6, 9.9 Hz,1H), 8.15 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.24 (td, J = 7.0, 13.9Hz, 1H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.38 (d, J =6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
化合物Ｉ−３５ａの合成
【化２２４】
2022502476.tif 000241
合成スキーム
【化２２５】
2022502476.tif 000242
ステップ１：（３Ｓ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２２６】
2022502476.tif 000243
【０３０７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ニトロフェニル）プロパン酸（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１９８．２４μＬ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１ｇ、純度１０％）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で４０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（３Ｓ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４２０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、収率９８．０％、純度９０．０％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.29-7.23 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.93 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.7, 14.7 Hz, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H),3.19-3.10 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン
【化２２７】
2022502476.tif 000244
【０３０８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１２０ｍｇ、６６５．８９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１２６．３５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、５当量）を０℃においていくつかの部分で添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）をゆっくり添加して、反応をクエンチした。次いで、ＭｇＳＯ４を添加し、濾過した。濾液を濃縮して、（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン（１２０ｍｇ、６０３．２２μｍｏｌ、収率９０．６％、純度７４．５％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.95-6.88 (m, 2H), 6.60-6.50 (m, 2H), 3.32-3.30(m, 1H), 3.20 (ddt, J = 3.5, 4.7, 7.8 Hz, 1H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.57(dd, J = 7.5, 15.8 Hz, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン（Ｉ−３５ａ）
【化２２８】
2022502476.tif 000245
【０３０９】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１００ｍｇ、３３６．２９μｍｏｌ、１当量）、（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン（６６．９０ｍｇ、３３６．２９μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１７３．８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３４．３０μＬ、４当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％〜９５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン（６９．３３ｍｇ、１３２．８６μｍｏｌ、収率３９．５％、純度９８．３％、３ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．７５９、ｅｅ＝９９％、［α］２９．２Ｄ＝５．２６５、ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０３２ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.67-8.59 (m, 2H), 8.02 (s,1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.06 (s, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.47-3.38(m, 1H), 3.32-3.21 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
化合物Ｉ−３５ｂの合成
【化２２９】
2022502476.tif 000246
合成スキーム
【化２３０】
2022502476.tif 000247
ステップ１：（３Ｒ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２３１】
2022502476.tif 000248
【０３１０】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１２Ｍ、０．１ｍＬ、純度３６％、０．５当量）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ニトロフェニル）プロパン酸（５００．００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下で４０℃において１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（３Ｒ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率９５．２％、純度９０．０％、ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.31-7.24 (m, 2H),7.11-7.03 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.7,14.7 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン
【化２３２】
2022502476.tif 000249
【０３１１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１５０ｍｇ、８３２．３６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１５７．９４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２雰囲気下で０℃において添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を、順番にゆっくり添加して、反応をクエンチした。次いで、Ｎａ２ＳＯ４を添加し、濾過した。濾液を濃縮して、（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン（１００ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 6.93-6.86 (m, 2H), 6.57-6.48 (m, 2H), 3.29-3.26 (m,1H), 3.17 (s, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 7.6, 16.4 Hz, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン（Ｉ−３５ｂ）
【化２３３】
2022502476.tif 000250
【０３１２】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン（１００ｍｇ、６７４．７４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２００．６４ｍｇ、６７４．７４μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２６１．６２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３５２．５８μＬ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：３５％〜３５％、８分）により分離した。所望の画分を濃縮して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン（２１．４８ｍｇ、５３．２４μｍｏｌ、収率７．８％、純度１００％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．１２３分、ｅｅ＝９９．５８％、［α］３０．２Ｄ＝−３７．５２（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４５ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.60-8.49 (m, 2H), 7.94(s, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.66-6.58 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 3.59 (d, J =11.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 6.6, 11.2 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H),3.14-3.01 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
化合物Ｉ−３６ａおよびＩ−３６ｂの合成
【化２３４】
2022502476.tif 000251
合成スキーム
【化２３５】
2022502476.tif 000252
ステップ１：ベンジルＮ−（２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）カルバメート
【化２３６】
2022502476.tif 000253
【０３１３】
ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジルＮ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１当量）、メチルプロパ−２−イノエート（１．４３ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、２．１当量）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、２０ｍＬ、１７．３１当量）の混合物を、１３５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に添加し、０．５時間撹拌した。スラリーを濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）ですすぎ、収集し、真空中で乾燥させて、ベンジルＮ−（２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）カルバメート（９００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率３７．３％、純度１００％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.41-7.31(m, 5H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 3H), 2.30 (dd, J = 8.8, 15.7 Hz,1H), 1.88 (dd, J = 4.2, 8.3 Hz, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２３７】
2022502476.tif 000254
【０３１４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−（２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で２５℃において１２時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６５ｍｇ、８９７．３３μｍｏｌ、収率８９．２％、純度８９．３％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 7.34 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.80-2.67 (m,3H), 2.32 (dd, J = 9.2, 15.7 Hz, 1H), 2.01 (br s, 1H), 1.73-1.53 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）−６−（（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−３６ａ）および（Ｓ）−６−（（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−３６ｂ）
【化２３８】
2022502476.tif 000255
【０３１５】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２６６．８３ｍｇ、８９７．３３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３４７．９１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４６８．８８μＬ、３当量）および６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６５ｍｇ、８９７．３３μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．５４）により精製して、粗製生成物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により分離した。所望の画分を濃縮して、２つの粗製生成物を得た。粗製生成物の一方を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％〜８７％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（６４．２６ｍｇ、１２６．３３μｍｏｌ、収率２１．５％、純度９６．８％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．８７０分、ｅｅ＝９６．４８％、［α］２９．７Ｄ＝＋１１．１８４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４８ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42-11.51 (m, 1H),9.41-9.38 (m, 1H), 9.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.91-2.68 (m, 4H),2.15-1.90 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらの粗製生成物の他方を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％〜８７％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（３８．１０ｍｇ、７７．３８μｍｏｌ、収率１３．２％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．０５５分、ｅｅ＝９５．４４％、［α］２９．８Ｄ＝−１３．０７０（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４４ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1H), 9.44-9.37 (m,1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H),8.51-8.43 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.21 (td, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H),2.92-2.66 (m, 4H), 2.13-1.90 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０）
化合物Ｉ−３７ａ、Ｉ−３７ｂおよびＩ−３７ｃの合成
【化２３９】
2022502476.tif 000256
合成スキーム
【化２４０】
2022502476.tif 000257
ステップ１：メチル（Ｚ）−３−（２−アミノ−３−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−２−エノエート
【化２４１】
2022502476.tif 000258
【０３１６】
ＴＨＦ（１３５ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ジメトキシホスホリル−アセテート（５．４８ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラメチルグアニジン（２．２３ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ、１．０５当量）を、Ｎ２下で−７０℃においてゆっくり添加した。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−アミノピリジン−３−カルバルデヒド（２．２５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、−７０℃で滴下添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２４）により精製して、メチル（Ｚ）−３−（２−アミノ−３−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−２−エノエート（３．１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、収率５４．５％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.75-8.35 (m,1H), 7.93 (dd, J = 1.7, 4.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz,1H), 7.02 (br s, 1H), 6.58 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.72(s, 3H), 1.39 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバメート
【化２４２】
2022502476.tif 000259
【０３１７】
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のメチル（Ｚ）−３−（２−アミノ−３−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−２−エノエート（２．１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、純度１０％）をＨ２（３０ｐｓｉ）下で添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（１．６ｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.61 (br s, 1H), 8.11 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11-6.89 (m, 2H), 4.31-4.15(m, 1H), 3.08-2.84 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【化２４３】
2022502476.tif 000260
【０３１８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（４５０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.14 (s,1H), 8.72-8.55 (m, 2H), 8.18 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 4.9, 7.4 Hz, 1H), 4.46-4.27 (m, 1H), 3.26-3.06(m, 2H).
ステップ４：３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（Ｉ−３７ｃ）
【化２４４】
2022502476.tif 000261
【０３１９】
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（３９６．７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、０．７当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（９８５．３４ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ、４当量）および３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（４５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２４）により精製して、３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２８０ｍｇ、６５９．１４μｍｏｌ、収率３４．５％、純度９８．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.36 (s, 1H),8.54-8.41 (m, 2H), 8.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H),7.08 (dd, J = 5.1, 7.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 7.0, 14.3 Hz, 1H),3.57-3.49 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（３Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−アミン（Ｉ−３７ａ）および（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−アミン（Ｉ−３７ｂ）
【化２４５】
2022502476.tif 000262
【０３２０】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２３０ｍｇ、５４１．４３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１０２．７５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、水（０．１１ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．１１ｍＬ）、水（０．３３ｍＬ）を０℃で順番に添加することによりクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４９）により精製して、生成物（１５０ｍｇ）を得た。生成物を、ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により分離した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％〜８１％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（１７．５２ｍｇ、３４．１０ｕｍｏｌ、収率６．３％、純度１００％、３ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．９１４、ｅｅ＝１００％、［α］３０．０Ｄ＝＋７．０６７（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０６５ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1H),8.90-8.83 (m, 1H), 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.79 (m,2H), 6.91 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 2.8,12.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 6.7, 12.8 Hz, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H),3.30-3.24 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。また他方のエナンチオマー（１８．３８ｍｇ、３５．７７ｕｍｏｌ、収率６．６％、純度１００％、３ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．５６０、ｅｅ＝９９．２％、［α］２９．８Ｄ＝−１７．４８７（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０６０ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1H),8.80-8.70 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.88-7.77 (m, 2H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz,1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 7.0, 12.8 Hz,1H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４１）
化合物Ｉ−３８の合成
【化２４６】
2022502476.tif 000263
合成スキーム
【化２４７】
2022502476.tif 000264
ステップ１：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール
【化２４８】
2022502476.tif 000265
【０３２１】
Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（９．２ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＫＮＯ３（９．９９ｇ、９８．８５ｍｍｏｌ、３当量）を小分けにして０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．０５）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、固体ＮａＯＨによってｐＨ約３に調整し、濾過した。固体を水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（８ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ、収率６４．９％、純度１００．０％、Ｈ２ＳＯ４）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.84 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：８−アミノ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール
【化２４９】
2022502476.tif 000266
【０３２２】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（８ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１ｇ、純度１０％）の混合物を、Ｈ２（３０Ｐｓｉ）下で２５℃において１２時間撹拌した。混合物に水（３００ｍＬ）を添加した。混合物を、ｐＨ＝３になるまでＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で酸性にし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、８−アミノ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（７．５ｇ、２６．２７ｍｍｏｌ、収率９０．７％、純度９９．０％、ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.83 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.37 (td, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−モルホリノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール
【化２５０】
2022502476.tif 000267
【０３２３】
撹拌したＤＭＦ（３０ｍＬ）中の８−アミノ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、５当量）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（４４６．７４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２４１．４８μＬ、１．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１５）により精製して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−モルホリノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（４００ｍｇ、８６２．５０μｍｏｌ、収率４９．３％、純度６８．２％）を褐色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 4H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４−［４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］モルホリン
【化２５１】
2022502476.tif 000268
【０３２４】
撹拌したトルエン（５ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−モルホリノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（４００ｍｇ、８６２．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３３４．４１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、４５０．６９μＬ、３当量）およびＰＯＣｌ３（１．３２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、８０１．５０μＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４−［４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］モルホリン（３００ｍｇ、３９０．７７μｍｏｌ、収率４５．３％、純度５３．１％、２ＨＣｌ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．１、３３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−モルホリノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３８）
【化２５２】
2022502476.tif 000269
【０３２５】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の４−［４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］モルホリン（３００ｍｇ、３９０．７７μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５２．５２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３４０．３２μＬ、５当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７２．７８ｍｇ、３９０．７７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％〜８３％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−モルホリノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２９．６４ｍｇ、４９．９１μｍｏｌ、収率１２．８％、純度１００．０％、３ＨＣｌ、［α］２９．０Ｄ＝＋５．６５７（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０４５ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.07 (s,1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.72-3.45 (m,4H), 3.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.11-2.91 (m, 3H), 2.39 (d, J =9.8 Hz, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H);ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４２）
化合物Ｉ−３９の合成
【化２５３】
2022502476.tif 000270
合成スキーム
【化２５４】
2022502476.tif 000271
ステップ１：４−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］ブタン−１−オール（Ｉ−３９）
【化２５５】
2022502476.tif 000272
【０３２６】
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５０ｍｇ、１６８．１５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５．１９ｍｇ、５０４．４４μｍｏｌ、８７．８６μＬ、３当量）および４−アミノブタン−１−オール（２９．９８ｍｇ、３３６．２９μｍｏｌ、３１．２２μＬ、２当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］ブタン−１−オール（３８．４ｍｇ、９２．０２μｍｏｌ、収率５４．７％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.42 (s, 1H), 8.61-8.43 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 3.80 (t, J = 7.0 Hz,2H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H),1.75-1.64 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３）
化合物Ｉ−４０の合成
【化２５６】
2022502476.tif 000273
合成スキーム
【化２５７】
2022502476.tif 000274
ステップ１：４−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−ブタン−１−オール（Ｉ−４０）
【化２５８】
2022502476.tif 000275
【０３２７】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５０．９７ｍｇ、１７１．４０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１１０．７６ｍｇ、８５７．０１μｍｏｌ、１４９．２７μＬ、５当量）および４−アミノ−２−メチル−ブタン−１−オール（１８．５７ｍｇ、１７９．９７μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、４−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−ブタン−１−オール（４４．６２ｍｇ、１０３．４５μｍｏｌ、収率６０．４％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.62-8.54 (m, 2H), 7.96(s, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H),2.02-1.90 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
化合物Ｉ−４１ａ、Ｉ−４１ｂおよびＩ−４１ｃの合成
【化２５９】
2022502476.tif 000276
合成スキーム
【化２６０】
2022502476.tif 000277
ステップ１：（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノール（Ｉ−４１ａ）および（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノール（Ｉ−４１ｂ）
【化２６１】
2022502476.tif 000278
【０３２８】
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒド（７００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１１．８１ｍＬ、７．６７当量）を添加した。次いで、ＴＭＳ−ＣＦ３（３．７９ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ、３．９４ｍＬ、１７．２９当量）を、前述の混合物に０℃で添加した。混合物を２８℃に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性条件；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜７０％、９分）により精製して、純粋物としてのエナンチオマー（２４．４４ｍｇ、４６．７２μｍｏｌ、収率３．０％、純度９５．１％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．１９０分、ｅｅ＝９７．４％、［α］２８．７Ｄ＝＋３３．３９４、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４４ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.59 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.40 (td, J = 2.2, 9.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H),7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.42 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 5.4,15.2 Hz, 1H), 3.08-2.93 (m, 3H), 2.43-2.30 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。また粗製物としての他方のエナンチオマーを得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．５０）により再精製して、純粋物としての他方のエナンチオマー（１２．２８ｍｇ、２３．７５μｍｏｌ、収率１．５％、純度９６．２％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．８３９分、ｅｅ＝１００．０％、［α］２８．６Ｄ＝＋２３．７６８、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４２ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H),6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H),4.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 4.9, 15.4 Hz, 1H),3.09-2.93 (m, 3H), 2.43-2.33 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５）
化合物Ｉ−４２ａおよびＩ−４２ｂの合成
【化２６２】
2022502476.tif 000279
合成スキーム
【化２６３】
2022502476.tif 000280
ステップ１：７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジオン
【化２６４】
2022502476.tif 000281
【０３２９】
Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジオン（１．６４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．２１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、０．７当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物を濃縮して、７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジオン（２．３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、収率９２．４％、純度９０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20-7.06 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．１、２３３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：７−ブロモ−２，４−ジクロロ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【化２６５】
2022502476.tif 000282
【０３３０】
７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジオン（２．３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ（２．４７ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、２当量）およびＰＯＣｌ３（１３２．００ｇ、８６０．８９ｍｍｏｌ、８０ｍＬ、９６．０７当量）の混合物を、密封管中、１３５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物にＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加した。混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−２，４−ジクロロ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、収率９３．３％、純度８０．０％）を褐色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (s, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．０、２６９．０、２７１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｒ）−Ｎ−（７−ブロモ−２−クロロ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化２６６】
2022502476.tif 000283
【０３３１】
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の７−ブロモ−２，４−ジクロロ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８３４．２８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２．３２ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、３．１２ｍＬ、４当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３０）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（７−ブロモ−２−クロロ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１．３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率６０．８％、純度８７．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H),6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 5.1,15.4 Hz, 1H), 2.99-2.84 (m, 3H), 2.30-2.23 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．０、４１９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（３Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−７−（１−エトキシビニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化２６７】
2022502476.tif 000284
【０３３２】
トルエン（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（７−ブロモ−２−クロロ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（９４５．６９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、８８３．８３μＬ、２．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３．２８ｍｇ、２０９．４９μｍｏｌ、０．２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３６）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−７−（１−エトキシビニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１６０ｍｇ、３１３．０５μｍｏｌ、収率２９．９％、純度８０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.99 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 14.6 Hz, 2H),7.25-7.14 (m, 2H), 7.13-6.96 (m, 3H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.30-3.09 (m, 2H), 2.86-2.71 (m,3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１−［２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノン
【化２６８】
2022502476.tif 000285
【０３３３】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−７−（１−エトキシビニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３００ｍｇ、５８６．９６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ、６．８１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．３５）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮した。粗製材料にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（solutiont）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−［２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノン（２５０ｍｇ、５２５．１７μｍｏｌ、収率８９．５％、純度８０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.1 Hz,1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.23(dd, J = 4.9, 15.7 Hz, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.24-2.16(m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノン
【化２６９】
2022502476.tif 000286
【０３３４】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の１−［２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノン（２３０ｍｇ、４８３．１５μｍｏｌ、１当量）および（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（２０４．２４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４７２．２６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．６８ｍｇ、２４．１６μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波下で照射し、１１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）は、反応が完了したことを示した。混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）で精製して、１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノン（１３０ｍｇ、２３５．５８μｍｏｌ、収率４８．８％、純度８０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz,1H), 8.30-8.22 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H),7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.91 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.29 (dd, J = 4.4, 15.2 Hz,1H), 2.97-2.84 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：（１Ｓ）−１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノール（Ｉ−４２ａ）および（１Ｒ）−１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノール（Ｉ−４２ｂ）
【化２７０】
2022502476.tif 000287
【０３３５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノン（１３０ｍｇ、２３５．５８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（７１．３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、８当量）を数回に分けて添加した。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（１８．５３ｍｇ、４１．７８μｍｏｌ、収率１７．８％、純度１００％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．７８０、ｅｅ＝９９．９６％、［α］３０．１Ｄ＝−８８．２６１（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．０３０ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 3.80 (brs, 1H), 3.30 (dd, J = 4.6, 15.2 Hz, 1H), 3.03-2.82 (m, 3H), 2.39-2.16(m, 2H), 1.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。他方のエナンチオマーを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０＊２５  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜７２％、９分）により再び精製し、続いて凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（１９．２０ｍｇ、４２．９８μｍｏｌ、収率１８．３％、純度９９．３％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．５０９、ｅｅ＝１００％、［α］３０．１Ｄ＝−１．５１４（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．０３１ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.29 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.25 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 2.98-2.79 (m, 3H), 2.34-2.14 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.4Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４６）
化合物Ｉ−４３の合成
【化２７１】
2022502476.tif 000288
合成スキーム
【化２７２】
2022502476.tif 000289
ステップ１：３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］プロパン−１−オール（Ｉ−４３）
【化２７３】
2022502476.tif 000290
【０３３６】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５０ｍｇ、１６１．４６μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（４１．７３ｍｇ、３２２．９２μｍｏｌ、５６．２５μＬ、２当量）および３−アミノプロパン−１−オール（１３．３４ｍｇ、１７７．６１μｍｏｌ、１３．７０μＬ、１．１当量）の混合物を、７０℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／２／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．２５）上で精製して、３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］プロパン−１−オール（２７．４６ｍｇ、８３．１２μｍｏｌ、収率５１．５％、純度１００％）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm9.48-9.42 (m, 1H), 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 7.87 (s,1H), 7.04 (br s, 1H), 3.94 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 5.5Hz, 2H), 3.26 (td, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 5.1 Hz,1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７）
化合物Ｉ−４４ａの合成
【化２７４】
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合成スキーム
【化２７５】
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ステップ１：４−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］シクロヘキサノール（Ｉ−４４ａ）
【化２７６】
2022502476.tif 000293
【０３３７】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（７０ｍｇ、２３５．４０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−アミノシクロヘキサノール（３２．５３ｍｇ、２８２．４９μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１５２．１２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２０５．０２μＬ、５当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％〜８１％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］シクロヘキサノール（４３．３３ｍｇ、９７．７３μｍｏｌ、収率４１．５％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.80-8.74 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 4.35-4.26(m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.17 (d, J = 11.0 Hz,2H), 2.08 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H),1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４８）
化合物Ｉ−４５の合成
【化２７７】
2022502476.tif 000294
合成スキーム
【化２７８】
2022502476.tif 000295
ステップ１：Ｎ’−（２−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン
【化２７９】
2022502476.tif 000296
【０３３８】
２−フルオロピリジン（５ｇ、５１．５０ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ、１当量）およびエタン−１，２−ジアミン（２．７９ｇ、４６．３５ｍｍｏｌ、３．１０ｍＬ、０．９当量）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、２５℃で４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で処理して、Ｎ’−（２−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン（３．７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率５．２％、純度１０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.9 Hz, 1H),6.58 (br s, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン（Ｉ−４５）
【化２８０】
2022502476.tif 000297
【０３３９】
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のＮ’−（２−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン（４８３．５１ｍｇ、３５２．４６μｍｏｌ、１．２当量）および４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（９０ｍｇ、２９３．７２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８９．８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２５５．８０μＬ、５当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン（２９．８４ｍｇ、５７．８７μｍｏｌ、収率１９．７％、純度９７．３％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.83-8.78(m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 6.85 (t, J =6.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H),3.30-3.23 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９）
化合物Ｉ−４４ｂの合成
【化２８１】
2022502476.tif 000298
合成スキーム
【化２８２】
2022502476.tif 000299
ステップ１：４−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］シクロヘキサノール（Ｉ−４４ｂ）
【化２８３】
2022502476.tif 000300
【０３４０】
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６０ｍｇ、１９５．８１μｍｏｌ、１当量）、４−アミノシクロヘキサノール（２２．５５ｍｇ、１９５．８１μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（７５．９２ｍｇ、５８７．４３μｍｏｌ、１０２．３２μＬ、３当量）の混合物を、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％〜８２％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、４−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］シクロヘキサノール（３８．９２ｍｇ、８７．７９μｍｏｌ、収率４４．８％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.39(s, 1H), 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 7.96 (s, 1H),4.39-4.29 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H),1.93-1.76 (m, 6H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５０）
化合物Ｉ−４７の合成
【化２８４】
2022502476.tif 000301
合成スキーム
【化２８５】
2022502476.tif 000302
ステップ１：（３Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−４７）
【化２８６】
2022502476.tif 000303
【０３４１】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１５０ｍｇ、４８４．３８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３１３．０２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、４２１．８５μＬ、５当量）および（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（９４．７３ｍｇ、５０８．６０μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に添加し、２９℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、７０℃で１５分間撹拌した。次いで、溶液を、油ポンプによって真空下で６０℃において１時間濃縮して、（３Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１１１．５８ｍｇ、２５２．７３μｍｏｌ、収率５２．２％、純度１００．０％、［α］２７．４Ｄ＝−１７．２２０（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５０ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s,1H), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49-8.42 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (s,1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (m,1H), 3.45-3.24 (m, 2H), 3.08-2.91 (m, 3H), 2.46-2.27 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.8Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５１）
化合物Ｉ−４８ａ、Ｉ−４８ｂおよびＩ−４８ｃの合成
【化２８７】
2022502476.tif 000304
合成スキーム
【化２８８】
2022502476.tif 000305
ステップ１：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−４８ａ）および２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−４８ｂ）
【化２８９】
2022502476.tif 000306
【０３４２】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１５０ｍｇ、４８４．３８μｍｏｌ、１当量）、テトラリン−２−アミン（８８．９７ｍｇ、４８４．３８μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１８７．８１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２５３．１１μＬ、３当量）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾過した。固体をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。残留物を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：３０％〜３０％）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。これらのピークの一方を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを凍結乾燥して、エナンチオマー（４９．７３ｍｇ、１２３．５６μｍｏｌ、収率２５．５％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．６００、ｅｅ＝９９．７５８％、［α］２６．６Ｄ＝＋１３．８２４（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．１０６ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.50(s, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.47-8.39 (m, 1H), 7.87 (s, 1H),7.21-7.12 (m, 4H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 3.40(dd, J = 5.2, 16.4 Hz, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.98(dd, J = 8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.08 (dtd, J =6.4, 9.2, 12.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（４９．４８ｍｇ、１２２．９４μｍｏｌ、収率２５．４％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．９３１、ｅｅ＝９８．９４６％、［α］２６．６Ｄ＝−１８．６７７（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．１１０ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm9.53-9.47 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49-8.38 (m, 1H), 7.87 (s,1H), 7.20-7.12 (m, 4H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H),3.39 (dd, J = 5.2, 16.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.2, 13.6 Hz, 1H),3.13-3.02 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H),2.13-2.01 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５２）
化合物Ｉ−４９の合成
【化２９０】
2022502476.tif 000307
合成スキーム
【化２９１】
2022502476.tif 000308
ステップ１：３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−プロパン酸
【化２９２】
2022502476.tif 000309
【０３４３】
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２００ｍｇ、６５８．８７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８５．１５ｍｇ、６５８．８７μｍｏｌ、１１４．７６μＬ、１当量）および３−アミノ−２−メチル−プロパン酸（７１．３４ｍｇ、６９１．８２μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−プロパン酸（２４０ｍｇ、４７０．８０μｍｏｌ、収率７１．５％、純度７０．３％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (t, J = 1.4 Hz,1H), 8.96 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.12 (s,1H), 3.56 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m,1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−プロパン−１−オール（Ｉ−４９）
【化２９３】
2022502476.tif 000310
【０３４４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−プロパン酸（２４０ｍｇ、４７０．８０μｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃に冷却し、ＬＡＨ（８９．３３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、５当量）を氷水浴下で添加した。混合物を、氷水浴下で０℃において２時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を、反応混合物に添加した。次いで、水（０．５ｍＬ）を前述の混合物に添加し、１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％〜８２％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−プロパン−１−オール（６１．３ｍｇ、１４６．８９μｍｏｌ、収率３１．２％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49-9.41 (m,1H), 8.70-8.62 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H),3.30-3.24 (m, 1H), 2.16 (d, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 1.41 (d, J =7.0 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５３）
化合物Ｉ−５０の合成
【化２９４】
2022502476.tif 000311
合成スキーム
【化２９５】
2022502476.tif 000312
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｚ）−［アミノ−（５−フルオロ−３−ピリジル）メチレン］アミノ］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化２９６】
2022502476.tif 000313
【０３４５】
トルエン（２０ｍＬ）中のエチル５−フルオロピリジン−３−カルボキシイミデート（７４２．８８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物にＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１、５０ｍＬ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをＰＥ（３０ｍＬ×２）ですすぎ、収集し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｚ）−［アミノ−（５−フルオロ−３−ピリジル）メチレン］アミノ］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率８３．６％、純度９７．３％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.20 (s,1H), 9.04 (br s, 1H), 8.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.78-2.57 (m,2H), 1.43 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−ヒドロキシ−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−９−カルボキシレート
【化２９７】
2022502476.tif 000314
【０３４６】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｚ）−［アミノ−（５−フルオロ−３−ピリジル）メチレン］アミノ］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリホスゲン（４８０．７１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（４１８．７２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、５６４．３１μＬ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．２９）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−ヒドロキシ−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−９−カルボキシレート（１８０ｍｇ、３３５．４２μｍｏｌ、収率２０．７％、純度７２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9.25 (br s,1H), 8.66-8.43 (m, 1H), 8.33 (br s, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.78 (m, 2H),3.02-2.77 (m, 2H), 1.51 (br s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−９−カルボキシレート
【化２９８】
2022502476.tif 000315
【０３４７】
トルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−ヒドロキシ−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−９−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７９．５２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４２８．５８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２５９．７５μＬ、１０当量）およびＤＩＥＡ（３６１．２６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、４８６．８７μＬ、１０当量）を添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、冷却した１８％Ｋ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液を分離し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−９−カルボキシレート（１１３ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9.49 (s, 1H),8.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.80 (m, 2H),3.86 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．１、４０７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−９−カルボキシレート
【化２９９】
2022502476.tif 000316
【０３４８】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−９−カルボキシレート（１１３ｍｇ、２７９．１３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０８．２３ｍｇ、８３７．４０μｍｏｌ、１４５．８６μＬ、３当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５１．９９ｍｇ、２７９．１３μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．１７）は、出発材料が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．１７）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−９−カルボキシレート（８０ｍｇ、１２４．０５μｍｏｌ、収率４４．４％、純度８６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9.49 (s, 1H),8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H),7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.09(m, 2H), 6.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04-4.85 (m, 1H), 4.73 (br s,2H), 3.81 (br s, 2H), 3.37 (dd, J = 5.1, 15.4 Hz, 1H), 3.15-2.82(m, 5H), 2.47-2.23 (m, 2H), 1.52 (s, 9H);ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−５０）
【化３００】
2022502476.tif 000317
【０３４９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］−８，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−９−カルボキシレート（７５ｍｇ、１１６．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３ｍＬ、１０３．１８当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物にＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×２）ですすいだ。固体をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（５３．３２ｍｇ、９４．５６μｍｏｌ、収率８１．３％、純度１００％、３ＨＣｌ、［α］２２．１Ｄ＝＋１５．４４１（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．１０９ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.41 (s, 1H),8.65-8.59 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.96-4.91(m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28-3.20 (m,3H), 3.13-2.87 (m, 3H), 2.42-2.20 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４）
化合物Ｉ−５１の合成
【化３０１】
2022502476.tif 000318
合成スキーム
【化３０２】
2022502476.tif 000319
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバメート
【化３０３】
2022502476.tif 000320
【０３５０】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（６ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣＨＯ溶液（２．３３ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ、純度３７％、１当量）を添加した。次いで、混合物を５０℃で１１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．４２ｇ、８６．２７ｍｍｏｌ、３当量）を混合物に添加した。次いで、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に添加した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバメート（２．６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、収率２９．８％、純度７０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.35 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５７．２  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ベンジルＮ−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化３０４】
2022502476.tif 000321
【０３５１】
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバメート（２．６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．７６ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２．６０ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ、３．５８ｍＬ、３当量）を添加した。次いで、混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に添加した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）上で精製して、ベンジルＮ−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１．６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、収率４８．５％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.12-7.44 (m, 6H), 4.99-5.31 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.39-1.55 (m, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．１  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ベンジルＮ−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート
【化３０５】
2022502476.tif 000322
【０３５２】
ＤＣＭ（２７ｍＬ）中のベンジルＮ−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１．６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、９ｍＬ、８．６６当量）を添加した。次いで、混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ベンジルＮ−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（１．１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、収率９３．６％、粗製、ＨＣｌ）を黄色油状物として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.48 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 5.03-5.17 (m, 2H), 3.02-3.26 (m, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ベンジルＮ−［５−［（Ｚ）−［アミノ−（５−フルオロ−３−ピリジル）メチレン］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化３０６】
2022502476.tif 000323
【０３５３】
トルエン（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（１．１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチル５−フルオロピリジン−３−カルボキシイミデート（７９０．７０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１０、Ｒｆ＝０．５）上で精製して、ベンジルＮ−［５−［（Ｚ）−［アミノ−（５−フルオロ−３−ピリジル）メチレン］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−Ｎ−メチル−カルバメート（７３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率４８．４％、純度９５．０％）を黄色油状物として得た。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ベンジルＮ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化３０７】
2022502476.tif 000324
【０３５４】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中のベンジルＮ−［５−［（Ｚ）−［アミノ−（５−フルオロ−３−ピリジル）メチレン］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３００ｍｇ、７３２．９７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジホスゲン（４３５．０２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２６５．２５μＬ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾過ケーキをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１、５ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させて、ベンジルＮ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２００ｍｇ、４０５．７２μｍｏｌ、収率５５．４％、純度８０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.24 (br s, 5H), 5.07 (br s, 2H), 3.45-3.38 (m, 3H);ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ベンジルＮ−［４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化３０８】
2022502476.tif 000325
【０３５５】
トルエン（６ｍＬ）中のベンジルＮ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２００ｍｇ、４０５．７２μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２６２．１８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３５３．３５μＬ、５当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（３．６ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ、５７．８７当量）を添加した。混合物を１３０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、ベンジルＮ−［４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１５０ｍｇ、２４７．０５μｍｏｌ、収率６０．９％、純度８０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.49 (br s, 1H), 8.69 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 5H), 7.13-7.11 (m, 1H),5.26-5.07 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 3H);ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：ベンジルＮ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化３０９】
2022502476.tif 000326
【０３５６】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−［４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１４０ｍｇ、２３０．５８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）、ＤＩＥＡ（１４９．０１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２００．８２μＬ、５当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４２．９５ｍｇ、２３０．５８μｍｏｌ、１当量）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／２、Ｒｆ＝０．５）で精製して、ベンジルＮ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１２０ｍｇ、２０２．６３μｍｏｌ、収率８７．８８％、純度９５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.41 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.82 (s,1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 3H),7.14-7.01 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 5.23-5.06 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 3.52-3.38(m, 3H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.34-2.21 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ８−メチル−Ｎ４−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４，８−ジアミン（Ｉ−５１）
【化３１０】
2022502476.tif 000327
【０３５７】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中のベンジルＮ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１１０ｍｇ、１８５．７５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１８５．７５μｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で３０℃において３時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％〜６６％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ８−メチル−Ｎ４−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４，８−ジアミン（６．４４ｍｇ、１１．８３μｍｏｌ、収率６．３７％、純度９８．８１％、３ＨＣｌ、［α］２７．９Ｄ＝＋６．３０４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２１ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (br s, 1H), 8.76-8.69 (m, 2H), 8.31 (s, 1H),7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 1H),3.26 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H),2.32-2.20 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５５）
化合物Ｉ−５２の合成
【化３１１】
2022502476.tif 000328
合成スキーム
【化３１２】
2022502476.tif 000329
ステップ１：２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール
【化３１３】
2022502476.tif 000330
【０３５８】
撹拌したＤＭＦ（３０ｍＬ）中の８−アミノ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（８００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５６ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ、５当量）、ＮａＩ（１．２６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、３当量）および２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−エタンアミン（１．０８ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、油ポンプによって真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：０％〜３７％，７．５分）により精製して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（７５ｍｇ、１８２．１９μｍｏｌ、収率６．５％、純度８０．０％）を、凍結乾燥により黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.13(s, 4H), 2.70 (s, 3H).
ステップ２：４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン
【化３１４】
2022502476.tif 000331
【０３５９】
ＰＯＣｌ３（８．２７ｇ、５３．９４ｍｍｏｌ、５．０１ｍＬ、２９６．０４当量）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（７５ｍｇ、１８２．１９μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）に添加し、氷水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２５ｍｇ、６５．５６ｕｍｏｌ、収率３６．０％、純度９１．２％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．１、３５０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−５２）
【化３１５】
2022502476.tif 000332
【０３６０】
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２５ｍｇ、６５．５６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４２．３６ｍｇ、３２７．８０μｍｏｌ、５７．０９μＬ、５当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１２．８２ｍｇ、６８．８４μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１２．２２ｍｇ、１８．９９μｍｏｌ、収率２９．０％、純度１００．０％、４ＨＣｌ、［α］２４．８Ｄ＝＋４．５５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４４ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.93 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.13 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.42-3.32 (m, 3H),3.27 (s, 2H), 3.16-2.88 (m, 6H), 2.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.33-2.20 (m,1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５６）
化合物Ｉ−５３の合成
【化３１６】
2022502476.tif 000333
合成スキーム
【化３１７】
2022502476.tif 000334
ステップ１：エチルイソチアゾール−４−カルボキシイミデート
【化３１８】
2022502476.tif 000335
【０３６１】
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８ｍＬ）に、塩化アセチル（４．５６ｇ、５８．１１ｍｍｏｌ、４．１５ｍＬ、８当量）を、Ｎ２雰囲気下で０℃において滴下添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で０℃において１時間撹拌した。ＤＣＭ（８ｍＬ）中のイソチアゾール−４−カルボニトリル（８００ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で０℃において滴下添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で２５℃において１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．１６）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチルイソチアゾール−４−カルボキシイミデート（９７３ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率７７．４％、純度９０．２％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ’−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソチアゾール−４−カルボキサミジン
【化３１９】
2022502476.tif 000336
【０３６２】
トルエン（１５ｍＬ）中のエチルイソチアゾール−４−カルボキシイミデート（９７３ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１当量）および４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７０３．２８ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３、Ｒｆ＝０．３９）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３、Ｒｆ＝０．３９）により精製して、Ｎ’−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソチアゾール−４−カルボキサミジン（１．１６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、収率８４．８％、純度９６．６％）を無色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H),7.27 (s, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：８−イソプロピル−２−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール
【化３２０】
2022502476.tif 000337
【０３６３】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ’−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソチアゾール−４−カルボキサミジン（１．１６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジホスゲン（９８４．００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、１．０４当量）を２５℃で滴下添加した。混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＰＥ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、濾過した。固体をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１、１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、８−イソプロピル−２−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１．１５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率７８．６％、純度９７．１％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (br s, 1H), 9.85 (s,1H), 9.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４−（４−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）イソチアゾール
【化３２１】
2022502476.tif 000338
【０３６４】
トルエン（１０ｍＬ）中の８−イソプロピル−２−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（２００ｍｇ、７４３．２０μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（９６０．５３ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、１０当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１．１４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、６９０．６４μＬ、１０当量）を２５℃で添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＫＨ２ＰＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（４−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）イソチアゾール（１４０ｍｇ、４７２．４２μｍｏｌ、収率６３．６％、純度９４．４％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.50(s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.2Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．１、２８２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−５３）
【化３２２】
2022502476.tif 000339
【０３６５】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）イソチアゾール（８０ｍｇ、２６９．９６μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５６ｍｇ、３００．６７μｍｏｌ、１．１１当量）およびＤＩＥＡ（１７４．４５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３５．１１μＬ、５当量）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６８％〜９８％、８分）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４２．４５ｍｇ、９１．０９μｍｏｌ、収率３３．７％、純度１００．０％、ＨＣｌ、［α］２４．６Ｄ＝＋３３．９６（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．１０６ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.60(s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H),3.28-3.22 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.37(d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５７）
化合物Ｉ−５４の合成
【化３２３】
2022502476.tif 000340
合成スキーム
【化３２４】
2022502476.tif 000341
ステップ１：４−［（８−イソプロピル−２−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール（Ｉ−５４）
【化３２５】
2022502476.tif 000342
【０３６６】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）イソチアゾール（６０ｍｇ、２０２．４７μｍｏｌ、１当量）、４−アミノブタン−１−オール（２０ｍｇ、２２４．３８μｍｏｌ、２０．８３μＬ、１．１１当量）およびＤＩＥＡ（１３０．８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１７６．３３μＬ、５当量）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、８分）により精製して、４−［（８−イソプロピル−２−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール（４８．１０ｍｇ、１３０．３９μｍｏｌ、収率６４．４％、純度１００．０％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.82(s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.34-3.30 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H),1.36 (d, J = 7.2 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５８）
化合物Ｉ−５５ａ、Ｉ−５５ｂおよびＩ−５５ｃの合成
【化３２６】
2022502476.tif 000343
合成スキーム
【化３２７】
2022502476.tif 000344
ステップ１：４−アミノピリミジン−５−カルボニトリル
【化３２８】
2022502476.tif 000345
【０３６７】
ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）に、Ｎａ（１７．４０ｇ、７５６．８７ｍｍｏｌ、１７．９４ｍＬ、２当量）を小分けにして０℃で添加した。混合物をＮａが消失するまで０℃で撹拌して、ＮａＯＭｅ溶液を得た。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のプロパンジニトリル（２５ｇ、３７８．４４ｍｍｏｌ、２３．８１ｍＬ、１当量）およびホルムアミジン酢酸塩（７８．８０ｇ、７５６．８７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、前述のＮａＯＭｅ溶液を２５℃で滴下添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を、減圧下で元の量のおよそ半分に濃縮し、次いで２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。固体をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、４−アミノピリミジン−５−カルボニトリル（２３．４ｇ、１９４．８２ｍｍｏｌ、収率５１．５％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),7.95 (br s, 2H).
ステップ２：４−アミノピリミジン−５−カルバルデヒド
【化３２９】
2022502476.tif 000346
【０３６８】
４−アミノピリミジン−５−カルボニトリル（１ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）を２５℃で添加した。次いで、その溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で２５℃において添加した。混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃において１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５２）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、セライト床を介して濾過して、触媒を除去した。透明薄黄色の濾液を、濃水酸化アンモニウムで処理して、酸を中和した。冷やした後、固体を収集し、冷水（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−アミノピリミジン−５−カルバルデヒド（０．１６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率１５．６％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),8.56 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H).
ステップ３：メチル（Ｚ）−３−（４−アミノピリミジン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−２−エノエート
【化３３０】
2022502476.tif 000347
【０３６９】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ジメトキシホスホリル−アセテート（２．４１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラメチルグアニジン（９３５．５４ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ２下で−７０℃においてゆっくり添加した。１５分経過した後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−アミノピリミジン−５−カルバルデヒド（１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、−７０℃で滴下添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１５）により精製して、メチル（Ｚ）−３−（４−アミノピリミジン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−２−エノエート（１．１４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率４１．１％、純度８６．０％）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J = 12.5 Hz,1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.07-6.91 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）カルバメート
【化３３１】
2022502476.tif 000348
【０３７０】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル（Ｚ）−３−（４−アミノピリミジン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−２−エノエート（２４０ｍｇ、８１５．４８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃において１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、５３９．２０μｍｏｌ、収率６６．１％、純度９５．０％）をオフホワイトの固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 4.43-4.29(m, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 14.7 Hz, 1H),1.42 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−アミノ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３３２】
2022502476.tif 000349
【０３７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、５３９．２０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６−アミノ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８３．７ｍｇ、３５３．０４μｍｏｌ、収率６５．５％、Ｎ／Ａ純度、２ＨＣｌ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.69 (s, 1H), 8.80 (s, 1H),8.77 (br s, 2H), 8.63 (s, 1H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 7.0,15.6 Hz, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H).
ステップ６：６Ｓ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ｉ−５５ａ）および（６Ｒ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ｉ−５５ｂ）
【化３３３】
2022502476.tif 000350
【０３７２】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８０ｍｇ、３３７．４３μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１０３．３９ｍｇ、３３７．４３μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２１８．０５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２９３．８６μＬ、５当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で６０℃において２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１２）により精製した。生成物を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５０％〜５０％）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。これらのピークの一方を、減圧下で２５℃において濃縮して、エナンチオマー（３４ｍｇ、８１．０７μｍｏｌ、収率２４．１％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．１７６、ｅｅ＝７５．７２６％、［α］２５．１Ｄ＝６．６７（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０３０ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.23 (br s, 1H), 9.39 (s,1H), 9.14 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.54-8.47(m, 2H), 8.18 (s, 1H), 5.76-5.66 (m, 1H), 3.43(t, J = 14.1 Hz, 1H), 3.24-3.18 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらのピークの他方を、減圧下で２５℃において濃縮して、他方のエナンチオマー（２６ｍｇ、６１．９９μｍｏｌ、収率１８．４％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．９２７、ｅｅ＝４８．７４２％、［α］２５．２Ｄ＝−１３．３３（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０３０ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.22 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.71 (s,1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54-8.46 (m, 2H), 8.18 (s, 1H),5.76-5.66 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 1.35 (d, J =6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５９）
化合物Ｉ−５６ａ、Ｉ−５６ｂおよびＩ−５６ｃの合成
【化３３４】
2022502476.tif 000351
合成スキーム
【化３３５】
2022502476.tif 000352
ステップ１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エチル］モルホリン−４−カルボキサミド（Ｉ−５６ａ）およびＮ−［（１Ｒ）−１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エチル］モルホリン−４−カルボキサミド（Ｉ−５６ｂ）
【化３３６】
2022502476.tif 000353
【０３７３】
撹拌したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［８−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２１０ｍｇ、４０７．２０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、カルボノクロリド酸トリクロロメチル（４０２．７８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２４５．６０μＬ、５当量）を添加した。反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。モルホリン（２．７２ｇ、３１．２６ｍｍｏｌ、２．７５ｍＬ、７６．７７当量）を、前述の反応混合物に添加し、５５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性条件；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、８分）により精製して、生成物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％、分）により分離して、エナンチオマー（１５．１５ｍｇ、２６．７２μｍｏｌ、収率６．６％、純度９８．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．７５９分、ｅｅ＝９８．０％、［α］２２．７Ｄ＝＋２．０、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１００ｇ／１００ｍＬ）を凍結乾燥により白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.60-8.51 (m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.06-7.01 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.92 (s,1H), 3.66-3.62 (m, 4H), 3.41 (q, J = 4.6 Hz, 4H), 3.28 (s, 1H),3.15-2.89 (m, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz,3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。また他方のエナンチオマー（４２．９７ｍｇ、７５．８７μｍｏｌ、収率１８．６％、純度９８．１％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．５８３分、ｅｅ＝１００．０％、［α］２２．７Ｄ＝＋１６．５、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０９７ｇ／１００ｍＬ）を凍結乾燥により白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.07-7.00 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H),4.96-4.89 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 4H), 3.28 (d, J =5.1 Hz, 1H), 3.10-2.89 (m, 3H), 2.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.32-2.20 (m,1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６０）
化合物Ｉ−５８の合成
【化３３７】
2022502476.tif 000354
合成スキーム
【化３３８】
2022502476.tif 000355
ステップ１：メチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化３３９】
2022502476.tif 000356
【０３７４】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル３−アミノピリジン−２−カルボキシレート（５ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２１．５２ｇ、９８．５９ｍｍｏｌ、２２．６５ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（２００．７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を２５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１）により精製して、メチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（７．４ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ、収率５７．５％、純度９０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.63 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz,1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.32 (s, 18H).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート
【化３４０】
2022502476.tif 000357
【０３７５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（５．３ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７７０．５６ｍｇ、２０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］カルバメート（３．１ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ、収率９１．９％、純度９０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm8.23 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.20 (dd, J =7.6, 5.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート
【化３４１】
2022502476.tif 000358
【０３７６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］カルバメート（１．９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．３ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、３．１０ｍＬ、２．３３当量）およびＭｓＣｌ（１．７２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、１．９７当量）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＣＮ（２．６０ｇ、５３．０５ｍｍｏｌ、６．９６当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（約５０ｍＬ）でｐＨ約８の塩基性にし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１）により精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シアノメチル）−３−ピリジル］カルバメート（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率３０．４％、純度９０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.36-8.30 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J =7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2 H), 1.51 (s, 9H).
【０３７７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノエチル）−３−ピリジル］カルバメート
【化３４２】
2022502476.tif 000359
【０３７８】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シアノメチル）−３−ピリジル］カルバメート（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーニッケル（１９８．３２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）をＡｒ下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃において１２時間撹拌した。反応混合物を、セライト床を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１０）により精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノエチル）−３−ピリジル］カルバメート（７５ｍｇ、２８４．４５μｍｏｌ、収率１２．３％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.23 (dd, J =7.5, 4.8 Hz, 1H), 2.91-2.98 (m, 2 H), 2.86-2.77 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］エチル］−２−ピリジル］カルバメート
【化３４３】
2022502476.tif 000360
【０３７９】
ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１３０ｍｇ、４４５．６５μｍｏｌ、１．５７当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノエチル）−３−ピリジル］カルバメート（７５ｍｇ、２８４．４５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４８．４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２００μＬ、４．０４当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］エチル］−２−ピリジル］カルバメート（７５ｍｇ、１５２．２７μｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−［２−（２−アミノ−３−ピリジル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−５８）
【化３４４】
2022502476.tif 000361
【０３８０】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］エチル］−２−ピリジル］カルバメート（７５ｍｇ、１５２．２７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．８５ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ、２２１．７５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％〜５８％、８分）により精製し、続いてフリーズドライして、Ｎ−［２−（２−アミノ−３−ピリジル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１５．６６ｍｇ、３１．２１μｍｏｌ、収率２０．５％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.45 (s, 1H), 9.01-8.88 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz,1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H),1.38 (d, J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６１）
化合物Ｉ−５９の合成
【化３４５】
2022502476.tif 000362
合成スキーム
【化３４６】
2022502476.tif 000363
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［２，２，２−トリジュウテリオ−１−ヒドロキシ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート
【化３４７】
2022502476.tif 000364
【０３８１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、６８９．１３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．４ｍＬ、１．４５当量）をＮ２雰囲気下で−７８℃において滴下添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で−７８℃において０．５時間撹拌した。１，１，１，３，３，３−ヘキサジュウテリオプロパン−２−オン（１３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１４９．０８μＬ、２．９４当量）を、Ｎ２雰囲気下で−７８℃において滴下添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で−７８℃において１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜４／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［２，２，２−トリジュウテリオ−１−ヒドロキシ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２８０ｍｇ、１６８．７３μｍｏｌ、収率２４．５％、純度４０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.57 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.24-7.16 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.65 (s, 9H),1.31 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６４６．３  ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［２，２，２−トリジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−５９）
【化３４８】
2022502476.tif 000365
【０３８２】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［２，２，２−トリジュウテリオ−１−ヒドロキシ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２８０ｍｇ、１６８．７３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２９１．２１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、４００．０１μＬ、１４．８４当量）、ＴＦＡ（６１５．９８ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、３９９．９９μＬ、３２．０２当量）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４６０．０１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、４００．０１μＬ、１９．２１当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｐｈｅｎｙｌ  ２５０＊５０  １０ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥した。残留物に水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［２，２，２−トリジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２９．０２ｍｇ、６３．８１μｍｏｌ、収率３７．８％、純度９８．４％、［α］２４．９Ｄ＝＋１０．５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０３８ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.52(s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.95-7.77 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.00-4.90 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 5.2, 15.2 Hz, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H),3.08-2.90 (m, 3H), 2.43-2.25 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６２）
化合物Ｉ−６０ａ、Ｉ−６０ｂおよびＩ−６０ｃの合成
【化３４９】
2022502476.tif 000366
合成スキーム
【化３５０】
2022502476.tif 000367
ステップ１：（６Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−アミン（Ｉ−６０ａ）および（６Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−アミン（Ｉ−６０ｂ）
【化３５１】
2022502476.tif 000368
【０３８３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（４５０．００ｍｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、１６．２５当量）の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３４０ｍｇ、７２９．５９μｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、１５％）、水（１ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥し、次いでキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。これらのピークの一方を減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、エナンチオマー（３３．１３ｍｇ、８１．３２μｍｏｌ、収率１１．２％、純度９９．５％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．１０５、ｅｅ＝１００％、［α］２６．５Ｄ＝−２０．０（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０７５ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.40(s, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz,1H), 8.25 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.79 (dd, J =2.8, 12.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 7.2, 12.4 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H),3.12-3.04 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（４３．４４ｍｇ、１０４．１８μｍｏｌ、収率１４．３％、純度９７．２％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．５０３、ｅｅ＝９８．０６２％、［α］２６．５Ｄ＝＋２１．２（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０８５ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.55 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.53-8.49 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.79(dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 6.8, 12.4 Hz, 1H),3.26-3.15 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６３）
化合物Ｉ−６１ａ、Ｉ−６１ｂおよびＩ−６１ｃの合成
【化３５２】
2022502476.tif 000369
合成スキーム
【化３５３】
2022502476.tif 000370
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［８−アセチル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート
【化３５４】
2022502476.tif 000371
【０３８４】
トルエン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（５．６６ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、５．２９ｍＬ、４．５５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５２．１２ｍｇ、３４４．５７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で１２０℃において１２時間撹拌した。冷却した後、その混合物に飽和ＫＦ溶液（８０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［８−アセチル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１．２５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率５６．５％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.87 (s, 1H),8.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H),4.81 (s, 1H), 3.33-3.19 (m, 3H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.27 (s, 1H),1.60 (s, 9H), 1.31 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６４２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノン
【化３５５】
2022502476.tif 000372
【０３８５】
撹拌したＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［８−アセチル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１．２５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、３０ｍＬ、１８４．８１当量）を添加した。反応混合物を４０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってｐＨを８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮して、１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノン（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率９３．０％、純度１００．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.54-9.40 (m,2H), 8.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.61-8.49 (m, 2H), 7.34 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.96-6.89 (m,1H), 4.87 (s, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 2H),2.74 (s, 3H), 2.21 (d, J = 3.4 Hz, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノンオキシム
【化３５６】
2022502476.tif 000373
【０３８６】
撹拌したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノン（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２５１．８６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＯＡｃ（４４５．９６ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノンオキシム（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率９６．７％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.60-9.50 (m, 1H), 8.66-8.58 (m, 2H),7.93 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.97-6.84 (m, 1H), 4.97 (s,1H), 3.38 (dd, J = 5.0, 15.3 Hz, 1H), 3.08-2.91 (m, 3H), 2.68-2.54 (m,3H), 2.43-2.28 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（３Ｒ）−Ｎ−［８−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化３５７】
2022502476.tif 000374
【０３８７】
撹拌したＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）の溶液中の１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エタノンオキシム（２５０ｍｇ、５４７．６８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーＮｉ（５５８．６６ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、１１．９１当量）（水を低減するために無水ＭｅＯＨによって３回洗浄した）およびＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｍ、３９１．２０μＬ、５当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で添加した。反応混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、Ｈ２雰囲気下で３０℃において１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１３０ｍｇ、２８１．４５ｕｍｏｌ、収率５１．４％、純度９５．８％）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.67-8.57 (m, 2H), 8.20(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 2H), 3.28 (s, 1H),3.13-2.92 (m, 3H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.81 (d, J = 6.8Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２  ［Ｍ−ＮＨ２］＋。
ステップ５：Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｉ−６１ａ）およびＮ−［（１Ｒ）−１−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］エチル］−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｉ−６１ｂ）
【化３５８】
2022502476.tif 000375
【０３８８】
撹拌したＴＨＦ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［８−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１３０ｍｇ、２８１．４５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、カルボノクロリド酸トリクロロメチル（３３４．０８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２０３．７１μＬ、６当量）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。１−メチルピペラジン（９０３．００ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３２．０３当量）を、前述の反応混合物に添加し、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性条件；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、８分）により精製して、生成物を得、これをＳＦＣ（塩基性条件；カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％、分）により分離して、エナンチオマー（５９ｍｇ、１０３．７６μｍｏｌ、収率３６．９％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．５６０分、ｅｅ＝９９．７％、［α］２４．０Ｄ＝＋３０．０、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.61-8.51 (m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.06-7.01 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 5.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.86 (s,1H), 3.54-3.41 (m, 4H), 3.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.11-2.89 (m, 3H),2.49-2.35 (m, 5H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。また他方のエナンチオマー（１９．３ｍｇ、３３．９４μｍｏｌ、収率１２．１％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．９９０分、ｅｅ＝９９．１％、［α］２３．９Ｄ＝＋２０．０、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.60-8.52 (m, 2H), 8.03(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.06-7.01 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.87 (s,1H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.11-2.88 (m, 3H),2.47 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.37 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H),1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６４）
化合物Ｉ−６２ａ、Ｉ−６２ｂおよびＩ−６２ｃの合成
【化３５９】
2022502476.tif 000376
合成スキーム
【化３６０】
2022502476.tif 000377
ステップ１：メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノエート
【化３６１】
2022502476.tif 000378
【０３８９】
濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）中の２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸（２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硝酸（５．４９ｇ、８７．１４ｍｍｏｌ、３．９２ｍＬ、６．７６当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に滴下添加した。６０℃で３時間撹拌した後、混合物を、冷却したＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）に注ぎ、０℃においてＮａＯＨ（固体）でｐＨ＝７〜８に中和し、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水性残留物に、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．１０ｇ、３８．６７ｍｍｏｌ、３当量）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２．８１ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１、ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノエート（１．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率３５．７％、純度９６．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br s,1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H),3.59 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 6.6, 14.2 Hz, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H),1.33 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．１  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート
【化３６２】
2022502476.tif 000379
【０３９０】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノエート（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーＮｉ（１．０ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、４．７５当量）をＨ２（３５ｐｓｉ）下で添加した。混合物を６０℃で４０時間撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、次いでケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を濃縮して、残留物（５００ｍｇ、粗製）を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート（１３０ｍｇ、５１３．７８μｍｏｌ、収率２０．９％、純度９９．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.84 (br s,1H), 9.98 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31-4.08(m, 1H), 2.97 (dd, J = 8.1, 15.2 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 1.40(s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−アミノ−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３６３】
2022502476.tif 000380
【０３９１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、４３４．７３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、１８．４０当量）を添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、６−アミノ−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（９７．８ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 (s, 1H), 8.78 (br s, 3H), 8.48 (s, 1H),4.46-4.36 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３６４】
2022502476.tif 000381
【０３９２】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（９７．８ｍｇ、４３４．５２μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１６８．４７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２７．０５μＬ、３当量）および４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１２６．７５ｍｇ、４３４．５２μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．４９）により精製して、６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（１５０ｍｇ、３６０．０９μｍｏｌ、収率８２．８％、純度９７．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.95 (br s,1H), 10.25 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (s,1H), 5.46-5.29 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 1H),1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（６Ｓ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（Ｉ−６２ａ）および（６Ｒ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（Ｉ−６２ｂ）
【化３６５】
2022502476.tif 000382
【０３９３】
６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（１００ｍｇ、２４０．０６μｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％、ピーク１＝２．７２６；ピーク２＝３．９１２）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。これらのピークの一方を濃縮して、残留物を得、それにＭｅＣＮ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（１７．４ｍｇ、４１．９８μｍｏｌ、収率１７．４％、純度９８．３％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．７２１、ｅｅ＝９９．４４％、［α］２７．１Ｄ＝＋６９．２３（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２６ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.37 (s, 1H),8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.6, 9.7 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 8.3, 13.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J =8.4, 15.3 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz,6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらのピークの他方を濃縮して、残留物を得、それにＭｅＣＮ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、続いて凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（１６．１ｍｇ、３９．４４μｍｏｌ、収率１６．４％、純度９９．８％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．９０８、ｅｅ＝９８．６％、［α］２７．２Ｄ＝−６３．６４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２２ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.35 (s, 1H),8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.49-8.43 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43(s, 1H), 5.31 (dd, J = 8.6, 13.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 8.3, 14.9Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６５）
化合物Ｉ−６３ａ、Ｉ−６３ｂおよびＩ−６３ｃの合成
【化３６６】
2022502476.tif 000383
合成スキーム
【化３６７】
2022502476.tif 000384
ステップ１：エチル２−（３−ブロモ−４−ピリジル）アセテート
【化３６８】
2022502476.tif 000385
【０３９４】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−ピリジン（１５．５０ｇ、９０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、１当量）およびジエチルカルボネート（１２．５９ｇ、１０６．６１ｍｍｏｌ、１２．９２ｍＬ、１．１８当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１４２．０８ｍＬ、１．５８当量）をＮ２雰囲気下で０℃において添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で０℃において３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．３）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、エチル２−（３−ブロモ−４−ピリジル）アセテート（１５ｇ、６１．４５ｍｍｏｌ、収率６８．２％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.29 (t,J = 6.8 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．０、２４６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル（Ｅ）−３−［４−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−ピリジル］プロパ−２−エノエート
【化３６９】
2022502476.tif 000386
【０３９５】
エチル２−（３−ブロモ−４−ピリジル）アセテート（１７ｇ、６９．６５ｍｍｏｌ、１当量）、エチルプロパ−２−エノエート（３５ｇ、３４９．６０ｍｍｏｌ、３８．００ｍＬ、５．０２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７８１．８３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．１２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＥｔ３Ｎ（１０９．０５ｇ、１．０８ｍｏｌ、１５０ｍＬ、１５．４７当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で９５℃において１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、エチル（Ｅ）−３−［４−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−ピリジル］プロパ−２−エノエート（５．７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率７．７７％、純度２５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.79(s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H),6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：エチル３−［４−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−ピリジル］プロパノエート
【化３７０】
2022502476.tif 000387
【０３９６】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−［４−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−ピリジル］プロパ−２−エノエート（９ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１ｇ、純度１０％）の混合物を、Ｈ２（３０Ｐｓｉ）下で３０℃において１２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、エチル３−［４−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−ピリジル］プロパノエート（２．７ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、収率９８．０％、純度９８．７％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.00(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27-1.23 (m, 6H);ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：エチル６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
【化３７１】
2022502476.tif 000388
【０３９７】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に、Ｎａ（１．１５ｇ、５０．２２ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、５当量）を２０℃で添加した。Ｎａが消失するまで、混合物を２０℃で撹拌した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル３−［４−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−ピリジル］プロパノエート（２．７ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、前述のＮａＯＭｅ溶液を２０℃で添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２０）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ、２Ｍ）に注ぎ、ｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート（１．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、収率５４．５％、純度１００．０％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 13.81(s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H),1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H);ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：７，８−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−６−オン
【化３７２】
2022502476.tif 000389
【０３９８】
Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）中のＨＣｌ（１２Ｍ、１５ｍＬ、３２．８９当量）の溶液に、エチル６−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−５−カルボキシレート（１．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−６−オン（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、収率９９．５％、Ｎ／Ａ純度、ＨＣｌ）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m,3H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (s,2H), 2.59 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：７，８−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−６−オンオキシム
【化３７３】
2022502476.tif 000390
【０３９９】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の７，８−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−６−オン（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（６００ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．５９当量）およびＫＯＡｃ（２．６７ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−６−オンオキシム（４ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン
【化３７４】
2022502476.tif 000391
【０４００】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の７，８−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−６−オンオキシム（４ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１当量）、ラネーＮｉ（５００ｍｇ）およびＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）の混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で４５℃において１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（３．５ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：ベンジルＮ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カルバメート
【化３７５】
2022502476.tif 000392
【０４０１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（３．５ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（３ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．８ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、４．４７ｅ−１当量）を２０℃で滴下添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜１／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１０）により精製して、ベンジルＮ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カルバメート（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率９．６％、純度９１．６％）を無色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m,5H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.87 (d, J = 3.6 Hz,1H), 3.09 (dd, J = 5.2, 17.2 Hz, 1H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.69 (dd, J =9.4, 17.2 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.74 (dtd, J = 6.0, 10.4, 12.8 Hz,1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：ベンジルＮ−（２−オキシド−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム−６−イル）カルバメート
【化３７６】
2022502476.tif 000393
【０４０２】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のベンジルＮ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カルバメート（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９２２．１３ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、純度８５％、２当量）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジルＮ−（２−オキシド−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム−６−イル）カルバメート（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率８８．６％、純度Ｎ／Ａ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m,6H), 5.08 (s, 2H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 5.4, 17.6 Hz, 1H),2.94-2.84 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 8.8, 17.6 Hz, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H),1.84-1.70 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：ベンジルＮ−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カルバメート
【化３７７】
2022502476.tif 000394
【０４０３】
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中のベンジルＮ−（２−ｏｘｉｄｏ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム−６−イル）カルバメート（５８０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．７３ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ、３ｍＬ、純度２８％、１１．２２当量）の混合物に、ＴｏｓＣｌ（５５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．４８当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜０／１および次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．１５）により精製して、ベンジルＮ−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カルバメート（３００ｍｇ、８３８．４０μｍｏｌ、収率４３．１％、純度８３．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.62(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 6.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H),5.08 (s, 2H), 3.88-3.71 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H),2.52-2.39 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H);ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１，６−ジアミン
【化３７８】
2022502476.tif 000395
【０４０４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のベンジルＮ−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カルバメート（３００ｍｇ、８３８．４０μｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）の混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃において１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１，６−ジアミン（１３５ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.62(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H),2.85 (dd, J = 4.2, 16.8 Hz, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 2H),2.14-2.05 (m, 1H), 1.60 (dtd, J = 6.0, 10.4, 12.8 Hz, 1H).
ステップ１２：（６Ｒ）−Ｎ６−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１，６−ジアミン（Ｉ−６３ａ）および（６Ｓ）−Ｎ６−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１，６−ジアミン（Ｉ−６３ｂ）
【化３７９】
2022502476.tif 000396
【０４０５】
ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１，６−ジアミン（１３５ｍｇ、８２７．１１μｍｏｌ、１当量）、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２４当量）およびＤＩＥＡ（５３４．４９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、７２０．３４μＬ、５当量）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜０／１および次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５／５、ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．３４）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、所望の化合物（２００ｍｇ）を得た。所望の化合物１４０ｍｇを、キラルＳＦＣ（カラム：ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。ピークの一方を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％〜６６％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、エナンチオマー（４７．５１ｍｇ、８９．６５μｍｏｌ、収率１０．８％、純度９９．６％、３ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．７１７、ｅｅ＝１００％、［α］２３．８Ｄ＝−２２．６（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０５３ｇ／１００ｍＬ））をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.75 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.04 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H),8.12 (s, 1H), 7.94 (br s, 2H), 7.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J =6.4 Hz, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 3.18 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.14-3.01 (m,2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H),1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ピークの他方を、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％〜６２％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（５３．６９ｍｇ、１０１．７１μｍｏｌ、収率１２．３％、純度１００．０％、３ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．５７５、ｅｅ＝９９．３５８％、［α］２３．９Ｄ＝＋５２．５（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０６１ｇ／１００ｍＬ））をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.63 (br s, 1H), 9.38 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 9.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.85 Hz, 1H), 8.51-8.42 (m, 1H),8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.77 (br s, 1H), 6.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H),4.78-4.76 (m, 1H), 3.19 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.15-3.01 (m, 2H),2.69-2.60 (m, 2H), 2.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６６）
化合物Ｉ−６４ａ、Ｉ−６４ｂおよびＩ−６４ｃの合成
【化３８０】
2022502476.tif 000397
合成スキーム
【化３８１】
2022502476.tif 000398
ステップ１：２−［１−（メトキシメチル）ビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化３８２】
2022502476.tif 000399
【０４０６】
トルエン（１０ｍＬ）中の３−メトキシプロパ−１−イン（５００ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、５８８．２４μＬ、１当量）およびＣｕＣｌ（７０．５９ｍｇ、７１３．００μｍｏｌ、０．１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１０２．７８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ｔ−Ｂｕ３ＰＢＦ４（１７３．１０ｍｇ、８５５．６０μｍｏｌ、２００．８１μＬ、０．１２当量）の混合物に、ＭｅＯＨ（４５６．９２ｍｇ、１４．２６ｍｍｏｌ、５７７．０６μＬ、２当量）をＮ２雰囲気下で０℃において滴下添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）によりクエンチし、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０／１、Ｒｆ＝０．７５）により精製して、２−［１−（メトキシメチル）ビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１９０ｍｇ、８６３．３５μｍｏｌ、収率１２．１％、純度９０％）を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.97-5.86 (m, 2H), 4.04 (t, J =1.8 Hz, 2H), 3.41-3.32 (m, 3H), 1.27 (s, 12H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［１−（メトキシメチル）ビニル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート
【化３８３】
2022502476.tif 000400
【０４０７】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（５６０ｍｇ、７７１．８３μｍｏｌ、１当量）および２−［１−（メトキシメチル）ビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６９．８６ｍｇ、７７１．８３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５０２．９５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６．４７ｍｇ、７７．１８μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５６）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［１−（メトキシメチル）ビニル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２６０ｍｇ、３６８．８０μｍｏｌ、収率４７．７％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.49 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H),8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H),6.24 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.19 (s,4H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.39 (s, 9H);ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６７０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート
【化３８４】
2022502476.tif 000401
【０４０８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［１−（メトキシメチル）ビニル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２２０ｍｇ、３１２．０６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）およびＨ２（３０ｐｓｉ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．３５、０．３１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１５０ｍｇ、１９６．５０μｍｏｌ、収率６２．９％、純度８８．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.47 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz,1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H),3.57-3.46 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.43-3.28 (m, 3H), 3.28-3.04 (m, 3H),2.55-2.44 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 4H),1.37 (s, 9H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化３８５】
2022502476.tif 000402
【０４０９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１４０ｍｇ、１８３．４０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（６．１８ｇ、５４．１９ｍｍｏｌ、４．０１ｍＬ、２９５．４６当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８０ｍｇ、１３５．７３μｍｏｌ、収率７４．０％、純度８０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.00-4.90 (s, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.40(d, J = 0.9 Hz, 4H), 3.03-2.91 (m, 3H), 2.41-2.26 (m, 2H), 1.43 (dd, J= 1.7, 7.0 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−６４ａ）および（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−６４ｂ）
【化３８６】
2022502476.tif 000403
【０４１０】
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［１−（メトキシメチル）ビニル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２００ｍｇ、４０４．６７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）およびＨ２（３０ｐｓｉ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６６％〜８６％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、生成物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％、分）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。これらのピークの一方を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解させ、次いで凍結乾燥して、エナンチオマー（１９．７ｍｇ、４１．７８μｍｏｌ、収率１０．３％、純度１００．０％、Ｒｔ＝５．１８８、ｅｅ＝９９．７６％、［α］２３．９Ｄ＝＋６１．８１（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．１１ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.56 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.44 (td, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.74 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.60 (dd, J= 6.7, 9.4 Hz, 1H), 3.47-3.33 (m, 5H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.39-2.25 (m, 2H),1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらのピークの他方を濃縮して、残留物を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解させ、次いで凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（１８．２ｍｇ、３８．６０μｍｏｌ、収率９．５％、純度１００％、Ｒｔ＝５．７０６分、ｅｅ＝９９．２３％、［α］２３．９Ｄ＝＋３７．８９（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０９５ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 6.3, 9.0 Hz, 1H), 3.59(dd, J = 6.7, 9.0 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 5H), 3.09-2.90 (m, 3H),2.42-2.27 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６７）
化合物Ｉ−６５ａ、Ｉ−６５ｂおよびＩ−６５ｃの合成
【化３８７】
2022502476.tif 000404
合成スキーム
【化３８８】
2022502476.tif 000405
ステップ１：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−１−オール
【化３８９】
2022502476.tif 000406
【０４１１】
トルエン（４０ｍＬ）中のブタ−３−イン−１−オール（３ｇ、４２．８０ｍｍｏｌ、３．２４ｍＬ、１当量）の溶液に、ＣｕＣｌ（４２３．７４ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（６１７．０２ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびビス（ピナコレート）ジボロン（１１．９６ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いでトリｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム；テトラフルオロボレート（１．４９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、０．１２当量）を反応混合物に添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、その混合物に、ＭｅＯＨ（２．７４ｇ、８５．６０ｍｍｏｌ、３．４６ｍＬ、２当量）をＮ２雰囲気下で０℃において滴下添加した。混合物全体を０℃で１時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを介して濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−１−オール（１．６ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、収率１８．９％）を白色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.91 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.69 (s,2H), 2.44 (s, 2H), 1.28 (s, 12H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（３−メトキシ−１−メチレン−プロピル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化３９０】
2022502476.tif 000407
【０４１２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−１−オール（１．６ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリメチルオキソニウム；テトラフルオロボレート（１．４３ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（２．０８ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６０）により精製して、２−（３−メトキシ−１−メチレン−プロピル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９７０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、収率４９．３％、純度８７．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.69(s, 1H), 3.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.44(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.27 (s, 12H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（３−メトキシ−１−メチレン−プロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
【化３９１】
2022502476.tif 000408
【０４１３】
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−１−メチレン−プロピル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（８５３．４４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５．８３ｍｇ、１３０．９７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いでＮ２雰囲気下で１１０℃において３０分間撹拌した。反応混合物を、ＥＳ１０６５５−１０４頁の別のバッチと合わせた。混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６０）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（３−メトキシ−１−メチレン−プロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４３０ｍｇ、８３５．０３μｍｏｌ、収率６３．８％、純度９３．９％）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J= 1.5, 9.5 Hz, 1H), 8.15-8.04 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.16-7.10 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01-5.89 (m, 1H), 5.21 (s,1H), 4.98 (s, 1H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.04-2.95 (m, 5H),2.42-2.33 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［（１Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−６５ａ）および（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−［（１Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−６５ｂ）
【化３９２】
2022502476.tif 000409
【０４１４】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（３−メトキシ−１−メチレン−プロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４３０ｍｇ、８３５．０３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で添加し、混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、次いで濾液を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、生成物を得、これをＳＦＣ（塩基性条件；カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。これらのピークの一方を濃縮し、次いで凍結乾燥して、エナンチオマー（７２．３３ｍｇ、１４４．５７μｍｏｌ、収率１７．３％、純度９７．１％、Ｒｔ＝６．４９３、ｅｅ＝１００．０％、［α］１９．５Ｄ＝＋２２．６４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１０６ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.48 (td, J = 2.0, 9.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz,1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.85- 4.81 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.30-3.23 (m,5H), 3.07-2.88 (m, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.12-2.03 (m,1H), 1.96 (d, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．２。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（７９．７１ｍｇ、１５７．０９μｍｏｌ、収率１８．８％、純度９５．７％、Ｒｔ＝６．９１２、ｅｅ＝９６．９６％、［α］１９．６Ｄ＝＋１８．００（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１００ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.98 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H),3.29 (d, J = 1.2 Hz, 5H), 3.07-2.91 (m, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.36-2.35 (m,1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 3H);ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６８）
化合物Ｉ−６６ａ、Ｉ−６６ｂおよびＩ−６６ｃの合成
【化３９３】
2022502476.tif 000410
合成スキーム
【化３９４】
2022502476.tif 000411
ステップ１：（６Ｒ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｉ−６６ａ）および（６Ｓ）−６−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｉ−６６ｂ）
【化３９５】
2022502476.tif 000412
【０４１５】
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に、Ｈ２ＳＯ４（１１．０４ｇ、１１２．５６ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ、７８５．０７当量）を添加した。Ｎ６−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１，６−ジアミン（６０ｍｇ、１４３．３８μｍｏｌ、１当量）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（９．８９ｍｇ、１４３．３８μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８になるまでＮａＯＨ水溶液（１５％）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＩＰＡ］；Ｂ％：３５％〜３５％）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。これらのピークの一方を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４９％〜６９％、１０分）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝９になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、エナンチオマー（２２．７８ｍｇ、収率３５．１４％、純度１００％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．５４６、ｅｅ＝１００．０００％、［α］２０．８Ｄ＝−２７．６（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０５８ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29(br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.12 (d, J =6.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.30-3.26 (m,1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H),2.10-2.00 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４９％〜６９％、１０分）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝９になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（２１．７３ｍｇ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．８６３、ｅｅ＝１００．０００％、［α］２１．０Ｄ＝＋２１．９（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０６４ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29(br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.94(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.20-3.10 (m,1H), 2.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H),1.94-1.81 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６９）
化合物Ｉ−６７の合成
【化３９６】
2022502476.tif 000413
合成スキーム
【化３９７】
2022502476.tif 000414
ステップ１：２−モルホリノエチル（３Ｒ）−３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート
【化３９８】
2022502476.tif 000415
【０４１６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７８４．００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１０６．５４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、カルボノクロリド酸トリクロロメチル（１．０５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、６４２．６２μＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物に２−モルホリノエタノール（４６５．８６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、４３５．３９μＬ、２当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜０／１）により精製した。所望の画分を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  Ｃ１８  ２５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７２％〜１００％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−モルホリノエチル（３Ｒ）−３−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２９．２１ｍｇ、４８．０６μｍｏｌ、収率３８．２％、純度９８．５％、［α］１９．６Ｄ＝−１０．０（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２０ｇ／１００ｍＬ）、［α］２０．２Ｄ＝−９．１（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０２２ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ ppm 9.43(s, 1H), 8.63-8.47 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 4.90-4.88 (m, 1H), 4.66-4.52 (m,2H), 3.72 ( t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 4H),3.01-2.82 (m, 3H), 2.63 (s, 4H), 2.42 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.44 (d, J =7.0 Hz, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
本発明者らは、多数の本発明の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変することができると理解される。したがって、本発明の範囲は、例示によって提示されている具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることを理解されよう。
【国際調査報告】
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