(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物：（Ｉ）、ならびにその互変異性体、立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物が本明細書に提供され、式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、および（ＡＡ）は、本明細書に提供される意味を有し、これらはＲＥＴキナーゼ阻害剤であり、ＲＥＴ関連疾患および障害を含むＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療され得る疾患の治療および予防に有用である。【化１】2022500383.tif 000541
2022500383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2022500383.tif 000533
式中、
Ｗが、ＣＲ３Ｒ４であり、
【化２】
2022500383.tif 000534
が、単結合または二重結合を表し、
【化３】
2022500383.tif 000535
が二重結合である場合、ＸがＣＲ５であり、ＹがＣＲ６であり、
【化４】
2022500383.tif 000536
が単結合である場合、Ｘが、Ｏ、ＣＲ７Ｒ８、またはＮＲ９であり、Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ１０Ｒ１１、またはＯであり、
Ｚが、ＣまたはＮであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８が、水素であり、
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ１、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＲａＲｂＮ−であり、式中、ＲａおよびＲｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＳＯ２から独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環であり、前記複素環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−で置換されていてもよく、
Ａｒ１が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
Ａｒ２が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｚ、Ｙ、Ｘ、およびＷを含む前記環への結合点の原子を含む環Ａが、
（ｉ）ＺがＣである場合、単環式アリール環であり、前記環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、
（ｉｉ）ＺがＣである場合、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であるか、またはＺがＮである場合、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、あるいは
（ｉｉｉ）ＺがＮである場合、Ｚである１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、前記環が、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、
Ｒｃが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−であり、
Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２であり、
Ｃｙｃ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、（ｈｅｔＣｙｃ２）ＣＨ２ＣＨ２−、フェニル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル、または（ｉｉ）ピリジルであり、
ｈｅｔＣｙｃ２が、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する６員飽和複素環であり、
Ｒｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、
Ｃｙｃ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環であり、
Ｃｙｃ３が、シクロペンテニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する５員飽和複素環であり、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく、
Ａｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ３が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒｙが、水素またはハロゲンである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、ＺがＣである場合、単環式アリール環であり、前記環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、ＺがＣである場合、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であるか、またはＺがＮである場合、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、前記環が、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化５】
2022500383.tif 000537
が単結合であり、前記化合物が、式Ｉ−Ｈの構造で表され、
【化６】
2022500383.tif 000538
式中、環Ａが、（ｉ）単環式アリール環であり、前記環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８が水素である、請求項５または６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＲｘがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
実施例１〜１５１から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下の式の請求項１に記載の化合物、
【化７】
2022500383.tif 000539
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
以下の式の請求項１に記載の化合物。
【化８】
2022500383.tif 000540
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む薬学的組成物、または請求項１２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記がんが、ＲＥＴ関連がんである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記がんが、甲状腺髄様癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記がんが肺癌であり、前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、ＲＥＴ融合肺癌、または肺腺癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
対象におけるＲＥＴ関連がんの治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
前記ＲＥＴ関連がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記ＲＥＴ関連がんが、甲状腺髄様癌である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記ＲＥＴ関連がんが肺癌であり、前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、ＲＥＴ融合肺癌、または肺腺癌である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
療法に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ＲＥＴ関連がんの治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、トランスフェクション中に再編成された（ＲＥＴ）キナーゼ阻害を呈する新規化合物、その化合物を含む薬学的組成物、その化合物を製造するためのプロセス、およびその化合物の療法における使用に関する。より具体的には、本開示は、ＲＥＴ関連疾患および障害を含むＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療され得る疾患の治療および予防に有用な縮合複素環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲＥＴは、いくつかの組織および細胞型の正常な発達、成熟、および維持に必要なチロシンキナーゼスーパーファミリーに属するシングルパス膜貫通受容体である（Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６）。ＲＥＴキナーゼの細胞外部分が、リガンド結合に関与する４つのカルシウム依存性カドヘリン様リピート、およびＲＥＴ細胞外ドメインの正しい折り畳みに必要な膜近傍システインリッチ領域を含む一方で、その受容体の細胞質部分は、２つのチロシンキナーゼサブドメインを含む。
【０００３】
ＲＥＴシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガンド（ＧＦＬ）の一群の可溶性タンパク質の結合によって媒介され、これは、ニュールツリン（ＮＴＲＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、およびパーセフィン（ＰＳＰＮ）も含む（Ａｒｉｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，２００５，１６，４４１−６７）。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、ＲＥＴはＧＦＬに直接結合せず、追加の共受容体、すなわち、グリコシルホスファチジルイノシトール結合により細胞表面に繋留されている４つのＧＤＮＦファミリー受容体−α（ＧＦＲα）ファミリーメンバーのうちの１つを必要とする。ＧＦＬおよびＧＦＲαファミリーメンバーは二成分複合体を形成し、順にＲＥＴに結合し、それをＲＥＴシグナル伝達が生じる脂質ラフトとして知られているコレステロールリッチ膜サブドメインに動員する。
【０００４】
リガンド−共受容体複合体の結合時に、細胞内チロシン残基のＲＥＴ二量体化および自己リン酸化によりアダプターおよびシグナル伝達タンパク質が動員され、複数の下流経路が刺激される。これらのドッキング部位に結合するアダプタータンパク質は、Ｒａｓ−ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化、またはＲＥＴ媒介機能のＲＥＴダウンレギュレーション時に機能するユビキチンリガーゼのＣＢＬファミリーの動員をもたらす。
【０００５】
異常なＲＥＴ発現および／または活性が様々ながんおよび過敏性腸症候群（ＩＢＳ）等の胃腸障害で実証されている。
【発明の概要】
【０００６】
ある特定の縮合複素環式化合物がＲＥＴキナーゼ阻害剤であり、がん等の増殖性疾患等の疾患の治療に有用であることが見出された。
【０００７】
したがって、式Ｉの化合物、
【化１】
2022500383.tif 000003
【０００８】
ならびにその互変異性体、立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物が本明細書に提供され、式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、および
【化２】
2022500383.tif 000004
は、本明細書で定義される通りである。
【０００９】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む薬学的組成物も本明細書に提供される。
【００１０】
細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の有効量と接触させることを含む、方法も本明細書に提供される。
【００１１】
ＲＥＴ関連疾患または障害の治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連疾患または障害を治療する方法であって、患者に、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。
【００１２】
がんの治療および／または特定のがんに関連する転移の阻害を必要とする患者におけるがんを治療するおよび／または特定のがんに関連する転移を阻害する方法であって、患者に、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。
【００１３】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および／またはＩＢＳに関連する疼痛の治療を必要とする患者におけるＩＢＳおよび／またはＩＢＳに関連する疼痛を治療する方法であって、患者に、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。
【００１４】
化学療法治療を含む治療に関連する下痢等の胃腸障害の予防または最小化を含む、がん患者に支持療法を提供する方法であって、患者に、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。
【００１５】
療法に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も本明細書に提供される。
【００１６】
がんの治療および／または特定のがんに関連する転移の阻害に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も本明細書に提供される。
【００１７】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も本明細書に提供される。
【００１８】
化学療法治療を含む治療に関連する下痢等の胃腸障害の予防または最小化を含む、がん患者への支持療法の提供に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も提供される。
【００１９】
ＲＥＴキナーゼ活性の阻害に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も本明細書に提供される。
【００２０】
ＲＥＴ関連疾患または障害の治療に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も本明細書に提供される。
【００２１】
がんの治療および／または特定のがんに関連する転移の阻害用の薬剤の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。
【００２２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療用の薬剤の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。
【００２３】
化学療法治療を含む治療に関連する下痢等の胃腸障害の予防または最小化を含む、がん患者への支持療法の提供用の薬剤の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。
【００２４】
ＲＥＴキナーゼ活性の阻害用の薬剤の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。
【００２５】
ＲＥＴ関連疾患または障害の治療用の薬剤の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。
【００２６】
がんの治療を必要とする患者におけるがんを治療する方法であって、（ａ）がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連する（例えば、ＲＥＴ関連がんである）かを決定することと、（ｂ）がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連する（例えば、ＲＥＴ関連がんである）と決定された場合、患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。
【００２７】
がん（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がん等のＲＥＴ関連がん）の治療を必要とする患者におけるその治療用の薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤が、がんの治療のために同時に、別個に、または順次使用するために別個の組成物または投薬量として製剤化され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとがんの治療に有効である、薬学的組み合わせも本明細書に提供される。かかる組み合わせを含む薬学的組成物も本明細書に提供される。がんの治療用の薬剤の調製のためのかかる組み合わせの使用も本明細書に提供される。同時に、別個に、または順次使用するための組み合わせ調製物としてかかる組み合わせを含む商業用パッケージまたは製品、およびがんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法も本明細書に提供される。
【００２８】
抗がん剤に対する獲得耐性を逆転させるまたは予防するための方法であって、抗がん剤に対する獲得耐性を発症するまたは有する危険性のある患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、患者は、ある用量の抗がん剤を投与される（例えば、ある用量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が患者に投与されるのと実質的に同時に）。
【００２９】
個体における抗がん剤に対するがん耐性の発症を遅延させるおよび／または予防するための方法であって、個体に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、抗がん剤の有効量の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む、方法も本明細書に提供される。
【００３０】
抗がん剤に対する耐性を発症する可能性が高いがんを有する個体を治療する方法であって、個体に、（ａ）式Ｉの化合物の有効量を、（ｂ）抗がん剤の有効量の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む、方法も本明細書に提供される。
【００３１】
第１のＲＥＴ阻害剤に対するがんの耐性を増加させる１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、キナーゼドメインにおける１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸７００〜１０１２位）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸８０４位）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸７３０〜７３７位）、Ｘ−ＤＦＧ残基（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸８９１位）、ＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸８０６〜８１１位）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸８９１〜９１６位）、ＣヘリックスおよびＣヘリックスに先行するループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸７６８〜７８８位）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２位）（例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ、ならびに／または表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するＲＥＴ関連がんを有する個体を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む、方法も提供される。いずれも参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  Ｅｓｃｈ，ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａｂａｓｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６、およびＯ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ，Ａ．Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  Ｅｓｃｈ，ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｔｏ  ｎａｖｉｇａｔｅ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｓｐａｃｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５７，ｎｏ．２，ｐｐ．２４９−２７７，２０１４も参照されたい。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。
【００３２】
ＲＥＴ関連がんを有する個体を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、別の抗がん剤（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤または別のキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む、方法も提供される。
【００３３】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療を必要とする患者におけるＩＢＳを治療する方法であって、（ａ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するかを決定することと、（ｂ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると決定された場合、患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。
【００３４】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療を必要とする患者におけるその治療用の薬学的組み合わせであって、（ａ）一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体を投与することを含み、ＩＢＳの治療のために同時に、別個に、または順次使用するためのものであり、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとＩＢＳの治療に有効である、薬学的組み合わせも本明細書に提供される。かかる組み合わせを含む薬学的組成物も本明細書に提供される。ＩＢＳの治療用の薬剤の調製のためのかかる組み合わせの使用も本明細書に提供される。同時に、別個に、または連続使用するための組み合わせ調製物としてかかる組み合わせを含む商業用パッケージまたは製品、およびＩＢＳの治療を必要とする患者におけるＩＢＳの治療方法も本明細書に提供される。
【００３５】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスも本明細書に提供される。
【００３６】
本明細書で定義される化合物を調製するプロセスによって得られる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も本明細書に提供される。
【００３７】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載されており、当該技術分野で既知の他の好適な方法および材料も使用され得る。それらの材料、方法、および例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
【００３８】
本発明の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
式Ｉの化合物であって、
【化３】
2022500383.tif 000005
式中、
Ｗが、ＣＲ３Ｒ４であり、
【化４】
2022500383.tif 000006
が、単結合または二重結合を表し、
【化５】
2022500383.tif 000007
が二重結合である場合、ＸがＣＲ５であり、ＹがＣＲ６であり、
【化６】
2022500383.tif 000008
が単結合である場合、Ｘが、Ｏ、ＣＲ７Ｒ８、またはＮＲ９であり、Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ１０Ｒ１１、またはＯであり、
Ｚが、ＣまたはＮであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８が、水素であり、
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ１、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＲａＲｂＮ−であり、式中、ＲａおよびＲｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＳＯ２から独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−で置換されていてもよく、
Ａｒ１が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
Ａｒ２が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｚ、Ｙ、Ｘ、およびＷを含む当該環への結合点の原子を含む環Ａが、（ｉ）ＺがＣである場合、単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、（ｉｉ）ＺがＣである場合、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であるか、またはＺがＮである場合、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、または（ｉｉｉ）ＺがＮである場合、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環が、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、
Ｒｃが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−であり、
Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２であり、
Ｃｙｃ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、（ｈｅｔＣｙｃ２）ＣＨ２ＣＨ２−、フェニル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル、または（ｉｉ）ピリジルであり、
ｈｅｔＣｙｃ２が、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する６員飽和複素環であり、
Ｒｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、
Ｃｙｃ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環であり、
Ｃｙｃ３が、シクロペンテニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ３が、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する５員飽和複素環であり、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく、
Ａｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ３が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒｙが、水素またはハロゲンである、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物が本明細書に提供される。
【００４０】
本明細書で用いられる複雑な化学名について、置換基は、典型的には、それが結合する基の前に命名される。例えば、メトキシエチルは、メトキシ置換基を有するエチル骨格を含む。
【００４１】
「ハロゲン」という用語は、−Ｆ（本明細書では「フルオロ」または「フルオロ（複数）」と称されることもある）、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを意味する。
【００４２】
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される「フルオロＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜３個の水素原子が、それぞれ、１〜３個のフルオロ原子で置き換えられる、本明細書で定義されるＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを指す。例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルコキシラジカルを指し、このラジカルは酸素原子上にある。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用される「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、これらの炭素原子のうちの１つが本明細書で定義されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換される。例には、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）およびメトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ、１〜６個または２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキル基を指し、これらの炭素原子のうちの１つがヒドロキシ基で置換される。
【００４７】
本明細書で使用される「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを指す。
【００４８】
本明細書で使用される「（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、これらの炭素原子のうちの１つがｈｅｔＣｙｃ１基で置換され、ｈｅｔＣｙｃ１は本明細書で定義される通りである。
【００４９】
本明細書で使用される「（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、これらの炭素原子のうちの１つがＡｒ１基で置換され、Ａｒ１は本明細書で定義される通りである。
【００５０】
本明細書で使用される「（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、これらの炭素原子のうちの１つがｈｅｔＡｒ１基で置換され、ｈｅｔＡｒ１は本明細書で定義される通りである。
【００５１】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、描写された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むよう意図されている。本明細書で１つの特定の互変異性形態として名前または構造によって特定される化合物は、別途特定されない限り、他の互変異性形態を含むよう意図されている。
【００５２】
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、構造が原子の配置の点で著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡で存在する化合物を指し、本明細書に提供される化合物が異なる互変異性体として描写され得、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本発明の範囲内であるよう意図されており、それらの化合物の命名がいずれの互変異性体も除外しないことを理解されたい。互変異性形態の例には、以下の例が挙げられる。
【化７】
2022500383.tif 000009
【００５３】
本明細書に提供されるある特定の化合物が１つ以上の不斉中心を含み得、それ故に、ラセミ混合物等の異性体混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることが理解されるであろう。
【００５４】
破線（−−−−）が構造内に出現する場合、この破線は、任意に存在する結合を表し、それが隣接する単結合と一緒に、単結合または二重結合のいずれかを示す。したがって、
【化８】
2022500383.tif 000010
が単結合である場合、式Ｉの一般構造は、以下のように表され得、
【化９】
2022500383.tif 000011
【００５５】
【化１０】
2022500383.tif 000012
が二重結合である場合、式Ｉの一般構造は、以下のように表され得る。
【化１１】
2022500383.tif 000013
【００５６】
原子Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺを含む式Ｉの化合物内の環が２つの隣接する酸素原子または２つの隣接するＳ原子を含まないことを理解されたい。
【００５７】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｘは、水素である。
【００５８】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒｘは、イソプロピルである。
【００５９】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｘは、フルオロＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒｘは、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルまたは１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルである。
【００６０】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃｙｃ２である。一実施形態では、Ｒｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルである。ＲｘがＣｙｃ２である場合の非限定的な例には、以下の構造が挙げられる。
【化１２】
2022500383.tif 000014
【００６１】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃｙｃ３である。一実施形態では、Ｒｘは、シクロペンテニルである。
【００６２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｘは、ｈｅｔＣｙｃ３である。非限定的な例には、以下の構造が挙げられる。
【化１３】
2022500383.tif 000015
【００６３】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｘは、Ａｒ３である。非限定的な例には、フェニルおよび（４−メトキシカルボニル）フェニルが挙げられる。
【００６４】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｘは、ｈｅｔＡｒ３である。非限定的な例には、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、および１−メチルピラゾール−４−イルが挙げられる。
【００６５】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【００６６】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｙは、ハロゲンである。式Ｉの一実施形態では、Ｒｙは、クロロである。
【００６７】
式Ｉの一実施形態では、Ｚは炭素であり、Ｚ、Ｙ、Ｘ、およびＷを含む環への結合点の原子を含む環Ａは、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよい単環式アリール環であり、式中、ＲｃおよびＲｄは、式Ｉについて定義される通りである。したがって、環Ａが単環式アリール環であり、Ｚが炭素である場合、環Ａは、式（ｉ）で表され得、
【化１４】
2022500383.tif 000016
【００６８】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。ＺがＣであり、環Ａが単環式アリール環であり、Ｒｙが水素またはハロゲンである場合の非限定的な例には、以下の構造が挙げられる。
【化１５】
2022500383.tif 000017
【００６９】
一実施形態では、環Ａは、ＺがＣである場合、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であるか、またはＺがＮである場合、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。
【００７０】
一実施形態では、ＺはＮであり、環Ａは、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。ＺがＮである場合の一実施形態では、環Ａは、式（ｉｉ）で表され得、
【化１６】
2022500383.tif 000018
【００７１】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。非限定的な例には、以下の構造が挙げられ、
【化１７】
2022500383.tif 000019
【００７２】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【００７３】
一実施形態では、ＺはＣであり、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、Ｒｙは、水素またはハロゲンである。一実施形態では、ＺはＣであり、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、Ｒｙは、水素である。ＺがＣである場合の一実施形態では、環Ａは、式（ｉｉｉ−１）、（ｉｉｉ−２）、および（ｉｉｉ−３）で表され得、
【化１８】
2022500383.tif 000020
【００７４】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、当該式（ｉｉｉ−１）、（ｉｉｉ−２）、および（ｉｉｉ−３）が各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。非限定的な例には、以下の構造が挙げられ、
【化１９】
2022500383.tif 000021
【００７５】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【００７６】
一実施形態では、ＺはＮであり、Ｒｙは水素またはハロゲンであり、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該二環式ヘテロアリール環は、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。一実施形態では、ＺはＮであり、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素ヘテロ原子を有する５，６−二環式ヘテロアリール環であり、当該二環式ヘテロアリール環は、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。ＺがＮであり、環Ａが二環式ヘテロアリール環である場合の一実施形態では、環Ａは、式（ｉｖ）で表され得、
【化２０】
2022500383.tif 000022
【００７７】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、式（ｉｖ）が、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。ＺがＮであり、環Ａが二環式ヘテロアリール環であり、Ｒｙが水素またはハロゲンである場合の非限定的な例には、以下の構造が挙げられ、
【化２１−１】
2022500383.tif 000023
【化２１−２】
2022500383.tif 000024
【化２１−３】
2022500383.tif 000025
【００７８】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【００７９】
式Ｉの一実施形態では、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＣＲ７Ｒ８であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、ＺはＮであり、
【化２２】
2022500383.tif 000026
は単結合であり、式Ｉは、式Ｉ−Ａで表され得、
【化２３】
2022500383.tif 000027
【００８０】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉｉ）一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、または（ｉｉｉ）ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環が、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。
【００８１】
一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する５，６−二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよい５，６−二環式ヘテロアリール環である。一実施形態では、環Ａは、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよい５，６−二環式ヘテロアリール環であり、式中、Ｒｄは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。式Ｉ−Ａの一実施形態では、環Ａは、以下の構造から選択され、
【化２４】
2022500383.tif 000028
【００８２】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【００８３】
式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
【００８４】
式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００８５】
式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【００８６】
式Ｉの一実施形態では、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＮＲ９であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、ＺはＮであり、
【化２５】
2022500383.tif 000029
は単結合であり、式Ｉは、式Ｉ−Ｂで表され得、
【化２６】
2022500383.tif 000030
【００８７】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉｉ）一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、または（ｉｉｉ）ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環が、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。
【００８８】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、環Ａは、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員環であり、当該ヘテロアリール環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいピラゾリル環である。式Ｉ−Ｂの一実施形態では、環Ａは、以下の構造から選択され、
【化２７】
2022500383.tif 000031
【００８９】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【００９０】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。式Ｉ−Ｂの一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する５，６−二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。式Ｉ−Ｂの一実施形態では、環Ａは、以下の構造から選択され、
【化２８−１】
2022500383.tif 000032
【化２８−２】
2022500383.tif 000033
【化２８−３】
2022500383.tif 000034
【００９１】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【００９２】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｒ９は、水素である。
【００９３】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９４】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【００９５】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｒｙは、ハロゲンである。式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｒｙは、クロロである。
【００９６】
一実施形態では、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＮＲ９であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、ＺはＣであり、
【化２９】
2022500383.tif 000035
は単結合であり、式Ｉは、式Ｉ−Ｃで表され得、
【化３０】
2022500383.tif 000036
【００９７】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。
【００９８】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、単環式アリール環であり、当該環は、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒｃは、式Ｉについて定義される通りである。式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、以下の構造から選択され、
【化３１】
2022500383.tif 000037
【００９９】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【０１００】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環またはピラゾリル環である。式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、以下の構造から選択され、
【化３２】
2022500383.tif 000038
【０１０１】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環は、環Ａが以下の構造を含まないことを除いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、
【化３３】
2022500383.tif 000039
【０１０２】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【０１０３】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ２である。
【０１０４】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０５】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６である。アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。
【０１０６】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【０１０７】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒｙは、ハロゲンである。式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒｙは、クロロである。
【０１０８】
一実施形態では、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＯであり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、ＺはＣであり、
【化３４】
2022500383.tif 000040
は単結合であり、式Ｉは、式Ｉ−Ｄで表され得、
【化３５】
2022500383.tif 000041
【０１０９】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。
【０１１０】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｄの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｄの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｄの一実施形態では、環Ａは、以下であり、
【化３６】
2022500383.tif 000042
【０１１１】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【０１１２】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１３】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【０１１４】
一実施形態では、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＮＲ９であり、ＹはＳＯ２であり、ＺはＣであり、
【化３７】
2022500383.tif 000043
は単結合であり、式Ｉは、式Ｉ−Ｅで表され得、
【化３８】
2022500383.tif 000044
【０１１５】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。
【０１１６】
式Ｉ−Ｅの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｅの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｅの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｅの一実施形態では、環Ａは、以下であり、
【化３９】
2022500383.tif 000045
【０１１７】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【０１１８】
式Ｉ−Ｅの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１９】
式Ｉ−Ｅの一実施形態では、Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２０】
式Ｉ−Ｅの一実施形態では、Ｒ９は、水素である。
【０１２１】
式Ｉ−Ｅの一実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２２】
式Ｉ−Ｅの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【０１２３】
一実施形態では、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＣＲ７Ｒ８であり、ＹはＳＯ２であり、ＺはＣであり、
【化４０】
2022500383.tif 000046
は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｆの構造を有し、
【化４１】
2022500383.tif 000047
【０１２４】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。
【０１２５】
式Ｉ−Ｆの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｆの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｆの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｆの一実施形態では、環Ａは、以下であり、
【化４２】
2022500383.tif 000048
【０１２６】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【０１２７】
式Ｉ−Ｆの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２８】
式Ｉ−Ｆの一実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
【０１２９】
式Ｉ−Ｆの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【０１３０】
一実施形態では、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＣＲ７Ｒ８であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、ＺはＣであり、
【化４３】
2022500383.tif 000049
は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｇの構造を有し、
【化４４】
2022500383.tif 000050
【０１３１】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。
【０１３２】
式Ｉ−Ｇの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｇの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｇの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｇの一実施形態では、環Ａは、以下であり、
【化４５】
2022500383.tif 000051
【０１３３】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【０１３４】
式Ｉ−Ｇの一実施形態では、Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはｈｅｔＣｙｃ３である。
【０１３５】
式Ｉ−Ｇの一実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
【０１３６】
式Ｉ−Ｇの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【０１３７】
一実施形態では、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＣＲ７Ｒ８であり、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺはＣであり、
【化４６】
2022500383.tif 000052
は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｈの構造で表され得、
【化４７】
2022500383.tif 000053
【０１３８】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。
【０１３９】
式Ｉ−Ｈの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｈの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｈの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｈの一実施形態では、環Ａは、以下であり、
【化４８】
2022500383.tif 000054
【０１４０】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【０１４１】
式Ｉ−Ｈの一実施形態では、Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３である。
【０１４２】
式Ｉ−Ｈの一実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
【０１４３】
式Ｉ−Ｈの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【０１４４】
一実施形態では、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＮＲ９であり、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺはＣであり、
【化４９】
2022500383.tif 000055
は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｉの構造で表され得、
【化５０】
2022500383.tif 000056
【０１４５】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。
【０１４６】
式Ｉ−Ｉの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｉの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｉの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｉの一実施形態では、環Ａは、以下であり、
【化５１】
2022500383.tif 000057
【０１４７】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【０１４８】
式Ｉ−Ｉの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４９】
式Ｉ−Ｉの一実施形態では、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−であり、Ａｒ１およびｈｅｔＡｒ１は、式Ｉについて定義される通りである。
【０１５０】
式Ｉ−Ｉの一実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。
【０１５１】
式Ｉ−Ｉの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【０１５２】
一実施形態では、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺはＣであり、
【化５２】
2022500383.tif 000058
は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｊの構造で表され得、
【化５３】
2022500383.tif 000059
【０１５３】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、およびＲ１１は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。
【０１５４】
式Ｉ−Ｊの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｊの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｊの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｊの一実施形態では、環Ａは、以下であり、
【化５４】
2022500383.tif 000060
【０１５５】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【０１５６】
式Ｉ−Ｊの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５７】
式Ｉ−Ｊの一実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。
【０１５８】
式Ｉ−Ｊの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【０１５９】
一実施形態では、
【化５５】
2022500383.tif 000061
は二重結合であり、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＣＲ５であり、ＹはＣＲ６であり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、ＺはＣであり、化合物は、式Ｉ−Ｋの構造で表され得、
【化５６】
2022500383.tif 000062
【０１６０】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。
【０１６１】
式Ｉ−Ｋの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｋの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｋの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｋの一実施形態では、環Ａは、以下であり、
【化５７】
2022500383.tif 000063
【０１６２】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。
【０１６３】
式Ｉ−Ｋの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６４】
式Ｉ−Ｋの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【０１６５】
一実施形態では、ＷはＣＲ３Ｒ４であり、ＸはＣＲ７Ｒ８であり、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺはＮであり、
【化５８】
2022500383.tif 000064
は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｌの構造で表され得、
【化５９】
2022500383.tif 000065
【０１６６】
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉｉ）一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、または（ｉｉｉ）ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環が、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。
【０１６７】
式Ｉ−Ｌの一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。
【０１６８】
式Ｉ−Ｌの一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。
【０１６９】
式Ｉ−Ｌの一実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
【０１７０】
式Ｉ−Ｌの一実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。
【０１７１】
式Ｉ−Ｌの一実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７２】
式Ｉ−Ｌの一実施形態では、Ｒｙは、水素である。
【０１７３】
式Ｉ−Ｌの一実施形態では、Ｒｙは、ハロゲンである。
【０１７４】
式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。加えて、式Ｉの化合物は、かかる化合物の他の塩も含み、これらは、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製および／または精製するための中間体および／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸塩および塩酸塩が挙げられる。
【０１７５】
式Ｉの化合物またはそれらの塩が溶媒和物の形態で単離され得、それ故に、いずれのかかる溶媒和物も本発明の範囲内に含まれることがさらに理解されるであろう。例えば、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、非溶媒和形態、ならびに水およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在し得る。
【０１７６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１５１の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。一実施形態では、実施例１〜１５１の化合物は、遊離塩基形態である。一実施形態では、実施例１〜１５１の化合物は、塩形態である。一実施形態では、実施例１〜１５１の化合物は、トリフルオロ酢酸塩である。一実施形態では、実施例１〜１５１の化合物は、塩酸塩形態である。
【０１７７】
「薬学的に許容される」という用語は、化合物またはその塩もしくは組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合性があることを示す。
【０１７８】
本明細書に提供される化合物は、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上に非天然割合の原子同位体も含み得る。すなわち、原子は、特に式Ｉによる化合物に関して言及される場合、天然に存在するかまたは合成的に産生されたかのいずれかの、天然存在度を有するかまたは同位体濃縮形態のいずれかの、その原子の全ての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素について言及される場合、それが、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、炭素について言及される場合、それが、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、窒素について言及される場合、それが、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、酸素について言及される場合、それが、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、フルオロについて言及される場合、それが、１８Ｆ、１９Ｆ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、放射性化合物を含む、１つ以上の原子の１つ以上の同位体を含む化合物およびそれらの混合物も含み、１つ以上の非放射性原子がその放射性濃縮同位体のうちの１つで置き換えられている。放射性標識化合物は、治療剤、例えば、がん治療剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断薬、例えば、生体内造影剤として有用である。本明細書に提供される化合物の全ての同位体変形は、放射性であるかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。
【０１７９】
例証目的のために、スキーム１〜２５は、本明細書に提供される化合物ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な記載については、以下の実施例の節を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキームに示されており、以下で論じられているが、他の出発材料および試薬が容易に代用されて、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。加えて、以下に記載の方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾され得る。
【化６０】
2022500383.tif 000066
【０１８０】
スキーム１は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化６１】
2022500383.tif 000067
が単結合であり、Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化６２】
2022500383.tif 000068
【０１８１】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１８２】
市販の化合物１が、式Ｒｘ−Ｘ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｘが、ハロゲン等の脱離基である）を有する試薬と反応して、化合物２が得られ得る。化合物２が、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、化合物３が得られ得る。化合物３のオキシム部分が、式ＨＣ≡Ｃ−Ｒｚ（式中、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を有する化合物での処理時に付加環化を経てイソオキサゾール環を形成して、化合物４が得られ得る。化合物４が、ＬＤＡおよびギ酸エチルで処理されて、カルバルデヒド置換化合物５が得られ得る。化合物５のカルバルデヒド基が、化合物５の処理時に水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で還元されて、化合物６が得られ得る。化合物６のイソオキサゾール環が、触媒量のＴＦＡの存在下でＮ−ヨードスクシンイミドでの処理時にヨウ素化されて、化合物７が得られ得る。化合物７のアルコール基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の好適なヒドロキシ保護基Ｐ１で保護されて、化合物８が得られ得る。化合物８のヨード基が、ｎ−ブチルリチウム等の有機金属試薬の存在下で、例えば、式（Ｒ’’Ｏ）２ＣＯ（式中、Ｒ’’がＣ１−Ｃ６アルキルである）の試薬での処理時にカルボキシレート基で置き換えられて、化合物９が得られ得る。ヒドロキシ保護基Ｐ１が、標準条件下で、例えば、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）の存在下で除去されて、化合物１０が得られ得る。化合物１０のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物１１が得られ得る。化合物１１のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物１２が得られ得る。化合物１２と水酸化アンモニウムとの反応により、クロロ基のアミノ基での置換、ならびに分子内環化がもたらされ、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ９が水素である）の化合物である化合物１３が得られ得る。化合物１３が、式Ｒ９−Ｘ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｘが、ハロゲン等の脱離基である）を有する試薬と反応して、該当する場合、保護基の除去後に、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物である化合物１４が得られ得る。
【化６３】
2022500383.tif 000069
【０１８３】
スキーム２は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化６４】
2022500383.tif 000070
が単結合であり、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒｘが、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａが、以下であり、
【化６５】
2022500383.tif 000071
【０１８４】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１８５】
スキーム１に従って調製され得る化合物９（式中、Ｒｘ、Ｐ１、およびＲｚは、スキーム１で定義される通りである）が、式Ｐ２ＮＨ２（式中、Ｐ２が、ＤＭＢ（２，４−ジメトキシベンジル）等の好適なアミノ保護基である）を有するアミン試薬と反応して、化合物１５が得られ得る。化合物１５のヒドロキシ保護基Ｐ１が、ＴＢＡＦでの処理等の好適な反応条件下で除去されて、化合物１６が得られ得る。化合物１６のアルコール基が、メタンスルホニルクロリドでの処理時にメシレート脱離基に変換されて、化合物１７が得られ得る。化合物１７が、式Ｒ９ＮＨ２（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）を有する試薬での処理時にメシレート置換および環化を経て、化合物１８が得られ得る。アミノ保護基Ｐ２が、標準条件下で、例えば、ＴＦＡの存在下で除去されて、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物である化合物１９が得られ得る。
【化６６】
2022500383.tif 000072
【０１８６】
スキーム３は、式Ｉ−Ｄの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＯであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化６７】
2022500383.tif 000073
が単結合であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化６８】
2022500383.tif 000074
【０１８７】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１８８】
スキーム２に従って調製され得る化合物１５（式中、Ｒｘ、Ｒｚ、Ｒ”、Ｐ１、およびＰ２は、スキーム２で定義される通りである）が、ＴＢＡＦでの処理時に分子内環化を経て、化合物２０が得られ得る。アミノ保護基Ｐ２が、標準条件下で、例えば、ＴＦＡの存在下で除去されて、式Ｉ−Ｄの化合物である化合物２１が得られ得る。
【化６９】
2022500383.tif 000075
【０１８９】
スキーム４は、式Ｉ−Ｅの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＳＯ２であり、ＺがＣであり、
【化７０】
2022500383.tif 000076
が単結合であり、Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化７１】
2022500383.tif 000077
【０１９０】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１９１】
スキーム１に従って調製され得る化合物８（式中、Ｒｘ、Ｒｚ、およびＰ１は、スキーム１で定義される通りである）が、バージェス試薬（Ｎ−トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバミン酸メチル）と反応して、化合物２２が得られ得る。化合物２２のアルコール基が、メタンスルホニルクロリドでの処理時にメシレート脱離基に変換されて、化合物２２ａが得られ得る。化合物２２ａが、水酸化アンモニウムでの処理時にメシレート置換および分子内環化を経て、式Ｉ−Ｅ（式中、Ｒ９が水素である）の化合物である化合物２３が得られ得る。化合物２３が、式Ｒ９−Ｘ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｘが、ハロゲン等の脱離基である）を有する試薬と反応して、該当する場合、保護基の除去後に、式Ｉ−Ｅ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物である化合物２４が得られ得る。
【化７２】
2022500383.tif 000078
【０１９２】
スキーム５は、式Ｉ−Ｆの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＳＯ２であり、ＺがＣであり、
【化７３】
2022500383.tif 000079
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化７４】
2022500383.tif 000080
【０１９３】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１９４】
スキーム１に従って調製され得る化合物８（式中、Ｒｘ、Ｒｚ、およびＰ１は、スキーム１で定義される通りである）は、有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）の存在下でジメチルジスルフィドと反応し得る。ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）での処理時に中間体硫化物のスルホンへの酸化により、化合物２５が得られ得る。化合物２５のヒドロキシ保護基Ｐ１が標準条件下で除去されて、中間体アルコール（図示せず）が得られ得、これがＰＢｒ３での処理時に臭化物に変換されて、化合物２６が得られ得る。化合物２６が、ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）等の強い非求核性塩基での処理時に分子内環化を経て、化合物２７が得られ得る。化合物２７のクロロ基が、化合物２７の水酸化アンモニウムでの処理時にアミノ基によって置き換えられて、式Ｉ−Ｆの化合物である化合物２８が得られ得る。
【化７５】
2022500383.tif 000081
【０１９５】
スキーム６は、式Ｉ−Ｇの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化７６】
2022500383.tif 000082
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化７７】
2022500383.tif 000083
【０１９６】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１９７】
スキーム１に従って調製され得る化合物５（式中、ＲｘおよびＲｚは、スキーム１で定義される通りである）は、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸ベンジルでの処理時に化合物２９に変換され得る。化合物２９の二重結合が標準水素化条件下（例えば、パラジウム触媒水素化条件下）で還元されて、ベンジル基の同時開裂により化合物３０が得られ得る。化合物３０のクロロ基が、化合物３０の水酸化アンモニウムでの処理時にアミノ基によって置き換えられて、化合物３１が得られ得る。化合物３１が、ポリリン酸での処理時に環化されて、式Ｉ−Ｇの化合物である化合物３２が得られ得る。
【化７８】
2022500383.tif 000084
【０１９８】
スキーム７は、式Ｉ−Ｈの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化７９】
2022500383.tif 000085
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ１０およびＲ１１がスキーム７について以下で定義される通りであり、環Ａが、以下であり、
【化８０】
2022500383.tif 000086
【０１９９】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２００】
スキーム６に従って調製され得る化合物３２（式中、ＲｘおよびＲｚは、スキーム６で定義される通りである）が、Ｒ１１ＭｇＸ（式中、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘが、Ｂｒ、Ｉ、またはＣｌである）を有するグリニャール試薬と反応して、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ１０がヒドロキシであり、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物である化合物３３が得られ得る。
【０２０１】
あるいは、化合物３２が、ＴＭＳＣＦ３（トリフルオロメチルトリメチルシラン）と反応して、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ１０がヒドロキシであり、Ｒ１１がＣＦ３である）の化合物である化合物３４が得られ得る。
【０２０２】
あるいは、化合物３２が、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、式ＲａＲｂＮＨ（式中、Ｒａが水素であり、ＲｂがＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する試薬と反応して、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ１０がＲａＲｂＮ−（式中、Ｒａが水素であり、ＲｂがＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり、Ｒ１１が水素である）の化合物が得られ得る。
【０２０３】
あるいは、化合物３２が、ケトンをアルコールに還元するために標準水素化条件下で処理されて（例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用して）、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ１０がＯＨであり、Ｒ１１が水素である）の化合物である化合物３２ａが得られ得る。化合物３２ａが、式（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｘ（式中、Ｘがハロゲンである）を有する試薬と反応して、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１１が水素である）の化合物である化合物３２ｂが得られ得る。
【化８１】
2022500383.tif 000087
【０２０４】
スキーム８は、式Ｉ−Ｋの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ５であり、ＹがＣＲ６であり、ＺがＣであり、
【化８２】
2022500383.tif 000088
が二重結合であり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化８３】
2022500383.tif 000089
【０２０５】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２０６】
スキーム７に従って調製され得る化合物３２ａ（式中、ＲｘおよびＲｚは、スキーム６で定義される通りである）が、アミノ保護基（例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）で保護されて、化合物３７（式中、Ｐがアミノ保護基である）が得られ得る。塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下での化合物３７のヨードメタンでの処理、その後、標準条件下でのアミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｋの化合物である化合物３８が得られる。
【化８４】
2022500383.tif 000090
【０２０７】
スキーム９は、式Ｉ−Ｉの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化８５】
2022500383.tif 000091
が単結合であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒ９が、スキーム９について以下で定義される通りであり、環Ａが、以下であり、
【化８６】
2022500383.tif 000092
【０２０８】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２０９】
スキーム１に従って調製され得る化合物３（式中、Ｒｘは、スキーム１で定義される通りである）が、式ＲｚＣ≡Ｃ−ＣＯＯＥｔ（式中、ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を有する化合物での処理時に付加環化を経てイソオキサゾール環を形成して、化合物３９が得られ得る。化合物３９が、ＤＩＢＡＬ−Ｈ等の好適なエステル還元剤で処理されて、化合物４０が得られ得る。化合物４０のアルコール基が、ＴＢＳＣｌでの処理時に、好適なヒドロキシ保護基Ｐ３、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基で保護されて、化合物４１が得られ得る。化合物４１が、ＬＤＡおよびギ酸エチルで処理されて、カルバルデヒド置換化合物４２が得られ得る。化合物４２が、式（Ｐ４）２Ｎ（式中、Ｐ４が好適なアミノ保護基（例えば、４−メトキシベンジル等のベンジル保護基）である）のアミンと反応して、化合物４３が得られ得る。化合物４３のヒドロキシ保護基Ｐ３が、標準条件下で除去されて、化合物４４が得られ得る。化合物４４のアルコール基が、好適な酸化条件下で（例えば、デス・マーチンペルヨージナンでの処理により）カルバルデヒドに酸化されて、化合物４５が得られ得る。化合物４５が、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、式Ｒ９ＮＨ２（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ１、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）を有する試薬で処理されて、化合物４６が得られ得る。化合物４６のアミノ保護基Ｐ４の除去により、式Ｉ−Ｉ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ１、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物である化合物４７が得られる。
【０２１０】
あるいは、化合物４５が、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で酢酸アンモニウムでの処理時に環化されて、化合物４８が得られ得る。化合物４８が、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃｌで処理されて、アミノ保護基Ｐ４の除去後に、式Ｉ−Ｉ（式中、Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−である）の化合物である化合物４９ａが得られ得る。
【０２１１】
あるいは、化合物４８が、式Ｒ９’Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ９’がＣ１−Ｃ６アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する試薬で処理されて、式Ｉ−Ｉ（式中、Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物である化合物４９ｂが得られ得る。
【化８７】
2022500383.tif 000093
【０２１２】
スキーム１０は、式Ｉ−Ｊの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＯであり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化８８】
2022500383.tif 000094
が単結合であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化８９】
2022500383.tif 000095
【０２１３】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２１４】
スキーム９に従って調製され得る化合物４３（式中、Ｒｚ、Ｐ３、Ｐ４、およびＲｘは、スキーム９について定義される通りである）が、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＣＦ３ＳＯ３ＴＭＳ）での処理、その後、トリエチルシランでの処理時に分子内環化を経て、式Ｉ−Ｊの化合物である化合物５０が得られ得る。
【化９０】
2022500383.tif 000096
【０２１５】
スキーム１１は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化９１】
2022500383.tif 000097
が単結合であり、環Ａが、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい６員アリール環であり、式中、ＲｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−であり、Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３である。市販の化合物５１が、標準光延反応条件下で、式ＲｘＯＨ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３である）を有するアルコールと反応して、化合物５２が得られ得る。化合物５２のエステル基が、標準条件下で（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ等の還元剤での処理により）還元されて、化合物５３が得られ得る。化合物５３が、Ｎ−ヨードスクシンイミドでの処理時にヨウ素化されて、化合物５４が得られ得る。化合物５４が、好適なアルコール保護試薬で処理されて、化合物５５（式中、Ｐ５がヒドロキシ保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）である）が得られ得る。化合物５５が、好適に保護されたアミンで処理されて、化合物５６（式中、Ｐ６がアミノ保護基（例えば、ベンジル基、例えば、２，４−ジメトキシベンジル）である）が得られ得る。化合物５６が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、ボロン酸エステル試薬（１）（式中、ｎが、０、１、２、３または４であり、Ｒｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、式中、ＲｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−であり、Ｒ’’がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）で処理されて、化合物５７が得られ得る。化合物５７のヒドロキシ保護基が、標準条件下で除去されて、化合物５８が得られ得る。化合物５８のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物５９が得られ得る。化合物５９のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物６０が得られ得る。化合物６０が、高温での加熱時に分子内環化を経て、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ９が水素である）の化合物である化合物６１ａが得られ得る。化合物６１ａが、式Ｒ９−Ｘ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｘが、ハロゲン等の脱離基である）を有する試薬と反応して、該当する場合、保護基の除去後に、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物である化合物６１ｂが得られ得る。
【化９２】
2022500383.tif 000098
【０２１６】
スキーム１２は、式Ｉ−Ａの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、
【化９３】
2022500383.tif 000099
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化９４】
2022500383.tif 000100
【０２１７】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒｚが各々独立して、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、式中、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である。
【０２１８】
スキーム１０に従って調製され得る化合物５６（式中、Ｒｘ、Ｐ５、およびＰ６は、スキーム１０で定義される通りである）が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、式（２）（式中、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒｚが各々独立して、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、式中、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２であり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）の化合物と反応して、化合物６２が得られ得る。ヒドロキシ保護基Ｐ５が、標準条件下で除去されて、化合物６３が得られ得る。化合物６３のヒドロキシ基が、好適な酸化条件下で（例えば、デス・マーチンペルヨージナンでの処理により）カルバルデヒドに酸化されて、化合物６４が得られ得る。化合物６４が、２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）酢酸エチルでの処理時にウィッティヒオレフィン化を経て、化合物６５が得られ得る。化合物６５の二重結合が標準条件下で（例えば、銅触媒水素化反応条件下で）還元されて、化合物６６が得られ得る。化合物６６は、標準エステル加水分解条件下で化合物６７に変換され得る。化合物６７が、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）での処理時に分子内環化を経て、化合物６８が得られ得る。アミノ保護基Ｐ６の除去により、式Ｉ−Ａの化合物である化合物６９が得られる。
【化９５】
2022500383.tif 000101
【０２１９】
スキーム１３は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化９６】
2022500383.tif 000102
が単結合であり、Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ１、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化９７】
2022500383.tif 000103
【０２２０】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２２１】
スキーム１に従って調製され得る化合物４（式中、Ｒｘ、Ｒｚ、およびＲ９は、スキーム１で定義される通りである）が、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下でヨウ化メチルでの処理時にメチル化されて、化合物７０が得られ得る。化合物７０が、触媒量のＴＦＡの存在下でＮ−ヨードスクシンイミドでの処理時にヨウ素化されて、化合物７１が得られ得る。化合物７１は、クロロギ酸エチルおよびイソプロピルマグネシウム（ＩＩ）塩化リチウムでの処理時に化合物７２に変換され得る。化合物７２が、ＡＩＢＮの存在下でＮ−ブロモスクシンイミドで処理されて、臭素化中間体（図示せず）が得られ得、水酸化アンモニウムでのその後の処理により分子内環化がもたらされ、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ９が水素である）の化合物である１３が得られる。化合物１３が、式Ｒ９−Ｘ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ１、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが、ハロゲン等の脱離基である）を有する試薬と反応して、該当する場合、保護基の除去後に、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ１、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である）の化合物である化合物１４が得られ得る。
【化９８】
2022500383.tif 000104
【０２２２】
スキーム１４は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化９９】
2022500383.tif 000105
が単結合であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される通りである。
【０２２３】
スキーム１１に従って調製され得る化合物５６（式中、Ｒｘ、Ｐ５、およびＰ６は、スキーム１１で定義される通りである）が、トリフェニルホスフィンの存在下で４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応して、化合物７３が得られ得る。化合物７３が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、式（３）（式中、環Ａが式Ｉについて定義される通りであり、Ｘがハロゲン等の脱離基であり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する試薬とカップリングされて、化合物７４が得られ得る。あるいは、化合物７４が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、化合物５６をボロン酸またはボロン酸エステル試薬（４）（式中、環Ａが式Ｉについて定義される通りであり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）とカップリングすることによって調製され得る。化合物７４のヒドロキシ保護基が、標準条件下で除去されて、化合物７５が得られ得る。化合物７５のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物７６が得られ得る。化合物７６のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物７６ａが得られ得る。水酸化アンモニウムとの反応により、化合物７６ａの分子内環化がもたらされ、アミノ保護基の除去後に、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ９が水素である）の化合物である化合物７７が得られる。
【化１００】
2022500383.tif 000106
【０２２４】
スキーム１５は、式Ｉ−Ｂの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、
【化１０１】
2022500383.tif 000107
が単結合であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環である。
【０２２５】
スキーム１１に従って調製され得る化合物５６（式中、Ｒｘ、Ｐ５、およびＰ６は、スキーム１１について定義される通りである）が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、ボロン酸エステル試薬（５）（式中、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）で処理されて、化合物７８が得られ得る。化合物７８のヒドロキシ保護基Ｐ５が、標準条件下で除去されて、化合物７９が得られ得る。化合物７９のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物８０が得られ得る。化合物８０のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物８１が得られ得る。閉環がＤＭＡＰの存在下で化合物８９の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの処理時にもたらされ得、その後、アミノ保護基Ｐ６の除去により、式Ｉ−Ｂ（式中、Ｒ９が水素である）の化合物である化合物８２が得られる。
【化１０２】
2022500383.tif 000108
【０２２６】
スキーム１６は、式Ｉ−Ａの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、
【化１０３】
2022500383.tif 000109
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環である。
【０２２７】
スキーム１５に従って調製され得る化合物７９（式中、環Ａ、Ｒｘ、およびＰ６は、スキーム１５で定義される通りである）が、好適な酸化条件下で（例えば、デス・マーチンペルヨージナンでの処理より）カルバルデヒドに酸化されて、化合物８３が得られ得る。化合物８３が、２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）酢酸エチルでの処理時にウィッティヒオレフィン化を経て、化合物８４が得られ得る。化合物８４の二重結合が標準条件下で（例えば、銅触媒水素化反応条件を使用して）還元されて、化合物８５が得られ得る。化合物８５は、標準エステル加水分解条件下で化合物８６に変換され得る。化合物８６が、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの処理時に分子内環化を経て、アミノ保護基の除去後に、式Ｉ−Ａの化合物である化合物８７が得られ得る。
【化１０４】
2022500383.tif 000110
【０２２８】
スキーム１７は、式Ｉ−Ｂの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、
【化１０５】
2022500383.tif 000111
が単結合であり、Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１０６】
2022500383.tif 000112
【０２２９】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒｚが各々独立して、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択される。
【０２３０】
スキーム１２に従って調製され得る化合物６３（式中、Ｒｘ、Ｐ６、Ｒｚは、スキーム１２について定義される通りである）が、ジフェニルホスホリルアジドで処理されて、化合物８８が得られ得る。化合物８８のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物８９が得られ得る。閉環がＤＭＡＰの存在下で化合物８９の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの処理時にもたらされて、９０ａが得られ得、その後、標準条件下でのアミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｂ（式中、Ｒ９が水素である）の化合物である化合物９０ｂが得られる。化合物９０ａが、式Ｒｘ−Ｘ（式中、Ｘが脱離原子（例えば、ハロ）または脱離基（例えば、メシレート）であり、ＸがＣ１−Ｃ６アルキルである）の試薬で処理されて、アミノ保護基の除去後に、式Ｉ−Ｂ（式中、Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物である化合物９０ｃが得られ得る。
【化１０７】
2022500383.tif 000113
【０２３１】
スキーム１８は、式Ｉ−Ｂの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、
【化１０８】
2022500383.tif 000114
が単結合であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１０９】
2022500383.tif 000115
【０２３２】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、ｎが、０、１、または２であり、環Ａが、ハロの１つの出現でさらに任意に置換される。
【０２３３】
スキーム１２に従って調製され得る化合物５６（式中、Ｒｘ、Ｐ５、およびＰ６は、スキーム１２について定義される通りである）が、トリフェニルホスフィンの存在下で４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応して、化合物７３が得られ得る。化合物７３が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、式（６）（式中、Ｒｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ｎが、０、１、または２である）を有する試薬とカップリングされて、化合物９１が得られ得る。あるいは、化合物９１が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、化合物５６をボロン酸エステル試薬（７）（式中、Ｒｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ｎが、０、１、または２であり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）とカップリングすることによって調製され得る。化合物９１が、適切な条件を使用して化合物９２に変換されて、アミノ保護基Ｐ６およびヒドロキシ保護基Ｐ５の両方が除去され得る。化合物９２のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物９３が得られ得る。化合物９３のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物９４が得られ得る。閉環が化合物９４の炭酸ビス（４−ニトロフェニル）での処理時にもたらされ得、式Ｉ−Ｂ（式中、Ｒ９が水素である）の化合物である化合物９６が得られ得る。
【化１１０】
2022500383.tif 000116
【０２３４】
スキーム１９は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１１１】
2022500383.tif 000117
が単結合であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１１２】
2022500383.tif 000118
【０２３５】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２３６】
スキーム１８に従って調製され得る化合物７３（式中、Ｒｘ、Ｐ５、およびＰ６は、スキーム１８について定義される通りである）が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、式（８）（式中、Ｒｚが、環窒素原子のうちの１個の環窒素原子上にあり、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ”がＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する試薬とカップリングされて、化合物９６が得られ得る。化合物９６のヒドロキシ保護基が、標準条件下で除去されて、化合物９７が得られ得る。化合物９７のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物９８が得られ得る。化合物９８のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物９８ａが得られ得る。化合物９８ａが、高温で塩基での処理時に分子内環化を経て、その後、標準条件下でのアミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ９が水素である）の化合物である化合物９９が得られ得る。
【化１１３】
2022500383.tif 000119
【０２３７】
スキーム２０は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１１４】
2022500383.tif 000120
が単結合であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１１５】
2022500383.tif 000121
【０２３８】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２３９】
市販の化合物１の環窒素原子が、化合物１を好適な試薬と反応させることによって保護されて、化合物１００（式中、ＰＧがアミノ保護基（例えば、ＳＥＭ）である）が得られ得る。化合物１００が、スキーム１における化合物２の化合物４への変換について説明された様式と同様の様式で反応して、化合物１０１（式中、ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）が得られ得る。化合物１０１が、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下でヨウ化メチルでの処理時にメチル化されて、化合物１０２が得られ得る。化合物１０２が、触媒量のＴＦＡの存在下でＮ−ヨードスクシンイミドでの処理時にヨウ素化されて、化合物１０３が得られ得る。化合物１０３は、クロロギ酸エチルおよびイソプロピルマグネシウム（ＩＩ）塩化リチウムでの処理時に化合物１０４に変換され得る。化合物１０４が、ＡＩＢＮの存在下でＮ−ブロモスクシンイミドで処理されて、対応する臭化メチル中間体（図示せず）が得られ得、水酸化アンモニウムでのその後の処理により、分子内環化がもたらされる。アミノ保護基ＰＧの除去により、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ９が水素である）の化合物である化合物１３ａが得られる。
【０２４０】
あるいは、化合物１０４のアミノ保護基ＰＧが、標準条件下で除去されて、化合物１０５が得られ得る。化合物１０５が、光延反応条件を使用して、式Ｒｘ−ＯＨ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３である）を有する試薬と反応して、化合物１０６が得られ得る。化合物１０６が、ＡＩＢＮの存在下でＮ−ブロモスクシンイミドでの処理時に環化されて、化合物１３が得られ得る。
【０２４１】
【化１１６】
2022500383.tif 000122
【０２４２】
スキーム２１は、式Ｉ−Ｇの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１１７】
2022500383.tif 000123
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１１８】
2022500383.tif 000124
【０２４３】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２４４】
市販の化合物１が、式ＰＧ−Ｘ（式中、ＰＧが好適なアミノ保護基（例えば、ＳＥＭ）であり、Ｘが脱離基（例えば、ハロ、例えば、Ｃｌ）である）を有する試薬と反応して、化合物２ａが得られ得る。化合物２ａが、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、化合物３ａが得られ得る。化合物３ａのオキシム部分が、式ＨＣ≡Ｃ−Ｒｚ（式中、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を有する化合物での処理時に付加環化を経てイソオキサゾール環を形成して、化合物４ａが得られ得る。化合物４ａが、ｎ−ブチルリチウムおよびヨウ化メチルで処理されて、メチル置換化合物７０ａが得られ得る。化合物７０ａのイソオキサゾール環が、触媒量のＴＦＡの存在下でＮ−ヨードスクシンイミドでの処理時にヨウ素化されて、化合物７１ａが得られ得る。化合物７１ａのヨード基が、有機金属試薬（例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ２Ｌｉ）との金属ハロゲン交換、その後、無水酢酸でのトラップを経て、アセチル置換中間体（図示せず）が得られ得、その後、ラジカル臭素化条件下でのこの中間体のＮ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮでの処理により、化合物１０７が得られ得る。化合物１０７のＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）等の強い非求核性塩基での処理により、分子内環化が可能になり、それにより、化合物１０８が得られる。１０８の保護基の除去により、化合物１０９が得られる。化合物１０９が、式Ｒｘ−Ｘ（式中、Ｘがハロゲン等の脱離基である）の試薬、式Ｒｘ−ＯＨの試薬、または式ＲｘＢ（ＯＲ’）２（式中、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、Ｒ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）を有する試薬で処理されて、化合物１１０が得られ得、Ｒｘ−ＸおよびＲｘＢ（ＯＲ’）２の各々中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｘ−ＯＨ中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ３である。前述の非限定的な例として、化合物１０９が、遷移金属（例えば、パラジウムまたは銅）触媒クロスカップリング条件下または求核置換条件（例えば、塩基および／または加熱）下でＲｘ−Ｘと反応することができ、化合物１０９が、遷移金属（例えば、銅）触媒クロスカップリング条件下でＲｘＢ（ＯＲ’）２と反応することができ、化合物１０９が、光延条件下でＲｘ−ＯＨと反応することができる。１１０のクロロ基が、水酸化アンモニウムで置き換えられて、式Ｉ−Ｇ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物である化合物３２が得られ得る。
【０２４５】
あるいは、化合物１０９が、水酸化アンモニウムと反応して、式Ｉ−Ｇ（式中、Ｒｘが水素であり、ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物である化合物１１１が得られ得る。化合物１１１が、式Ｒｘ−Ｘ（式中、Ｘがハロゲン等の脱離基である）の試薬、式Ｒｘ−ＯＨの試薬、または式ＲｘＢ（ＯＲ’）２（式中、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、Ｒ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）を有する試薬で処理されて、式Ｉ−Ｇ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物である化合物３２が得られ得る。Ｒｘ−ＸおよびＲｘＢ（ＯＲ’）２の各々中、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｘ−ＯＨ中、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ３である。前述の非限定的な例として、化合物１１１が、遷移金属（例えば、パラジウムまたは銅）触媒クロスカップリング条件下または求核置換条件（例えば、塩基および／または加熱）下でＲｘ−Ｘと反応することができ、化合物１１１が、遷移金属（例えば、銅）触媒クロスカップリング条件下でＲｘＢ（ＯＲ’）２と反応することができ、化合物１１１が、光延条件下でＲｘ−ＯＨと反応することができる。
【０２４６】
別の代替として、化合物１０９が、式Ｐ６−ＮＨ２（式中、Ｐ６が好適なアミノ保護基（例えば、ベンジル基、例えば、２，４−ジメトキシベンジル、ＤＭＢ）である）の試薬と反応して、化合物１１２が得られ得る。化合物１１２が、式Ｒｘ−Ｘ（式中、Ｘがハロゲン等の脱離基である）の試薬、式Ｒｘ−ＯＨの試薬、または式ＲｘＢ（ＯＲ’）２（式中、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、Ｒ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）を有する試薬で処理されて、化合物１１３が得られ得、Ｒｘ−ＸおよびＲｘＢ（ＯＲ’）２の各々中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｘ−ＯＨ中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ３である。前述の非限定的な例として、化合物１１２が、遷移金属（例えば、パラジウムまたは銅）触媒クロスカップリング条件下または求核置換条件（例えば、塩基および／または加熱）下でＲｘ−Ｘと反応することができ、化合物１１２が、遷移金属（例えば、銅）触媒クロスカップリング条件下でＲｘＢ（ＯＲ’）２と反応することができ、化合物１１２が、光延条件下でＲｘ−ＯＨと反応することができる。化合物１１３のアミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｇ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物である化合物３２が得られる。
【化１１９】
2022500383.tif 000125
【０２４７】
スキーム２２は、式Ｉ−Ｈの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化１２０】
2022500383.tif 000126
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒ１０およびＲ１１が、スキーム２２について以下で定義される通りであり、環Ａが、以下であり、
【化１２１】
2022500383.tif 000127
【０２４８】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２４９】
スキーム２１に従って調製され得るケトン含有化合物１１０（式中、ＲｘおよびＲｚは、スキーム２１について定義される通りである）が、標準条件下で還元されて、化合物１１０ａが得られ得、これが水酸化アンモニウムと反応して、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１０がヒドロキシルであり、Ｒ１１が水素である）の化合物である化合物３６が得られ得る。
【０２５０】
あるいは、スキーム２１に従って調製され得る化合物３２（式中、ＲｘおよびＲｚは、スキーム２１について定義される通りである）が、（例えば、水素化ホウ素ナトリウムによる）ケトン還元条件に供されて、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１０がヒドロキシルであり、Ｒ１１が水素である）の化合物である化合物３６が得られ得る。
【０２５１】
あるいは、スキーム２１に従って調製され得る化合物１１１（式中、Ｒｚは、スキーム２１について定義される通りである）が、（例えば、水素化ホウ素ナトリウムによる）ケトン還元条件に供されて、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒｘが水素であり、Ｒ１０がヒドロキシルであり、Ｒ１１が水素である）の化合物である化合物３６が得られ得る。
【化１２２】
2022500383.tif 000128
【０２５２】
スキーム２３は、式Ｉ−Ｈの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化１２３】
2022500383.tif 000129
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒ１０およびＲ１１が、スキーム２３について以下で定義される通りであり、環Ａが、以下であり、
【化１２４】
2022500383.tif 000130
【０２５３】
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２５４】
化合物１１４が、式ＲｘＮＨ２（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３である）の試薬で処理されて、化合物１１５が得られ得る。化合物１１５の（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ＮＩＳによる）ヨウ素化により、化合物１１６が得られ得、その後、例えば、パラジウム触媒クロスカップリング（例えば、鈴木カップリング）条件下で、１１６の４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランでの処理により、化合物１１７が得られ得る。１１７のオレフィン部分の酸化的開裂により、アルデヒド化合物２の形成が可能になり、これがヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、オキシム化合物３が得られ得る。化合物３が、式
【化１２５】
2022500383.tif 000131
（式中、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の試薬との付加環化を経て、化合物４が得られ得る。化合物４の強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）およびヨードメタンの存在への曝露により、化合物７０がもたらされ得、これがイソオキサゾールで（例えば、ＮＩＳにより）ヨウ素化されて、化合物７１が得られ得る。化合物７１が、有機金属試薬（例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ２Ｌｉ、Ａｃ２Ｏ）との金属ハロゲン交換を経ることができ、無水酢酸でのトラップにより、化合物１００ａが得られ得る。化合物１００ａが、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびＡＩＢＮで処理されて、臭素化生成物１００ｂが得られ得る。１００ｂの強い非求核塩基、例えば、ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）での処理により、化合物１１８が得られ得る。化合物１１８のケトン部分が、標準条件下で（例えば、水素化ホウ素ナトリウムで）還元されて、化合物１１９が得られ得、その後、水酸化アンモニウムでの処理により、クロロ基が置き換えられて、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１０がＯＨであり、Ｒ１１が水素である）の化合物である化合物３６が得られ得る。化合物３６が、キラル分割に供されて、鏡像異性的に濃縮された化合物３６ａおよび３６ｂが得られ得、これらはいずれも式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒｘ、Ｒｚ、Ｒ１０、およびＲ１１が、化合物３６について定義される通りである）の化合物である。あるいは、化合物１１８が、キラル還元条件に供されて、化合物１１９ａまたは１１９ｂが選択的に提供され得る。化合物１１９ａまたは１１９ｂのクロロ基が、水酸化アンモニウムで置き換えられて、化合物３６ａおよび３６ｂ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１０がＯＨであり、Ｒ１１が水素である）が得られ得る。
【化１２６】
2022500383.tif 000132
【０２５５】
スキーム２４は、式Ｉ−Ａの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、
【化１２７】
2022500383.tif 000133
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが式Ｉについて定義される通りであり、環ＡがＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換され、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である。
【０２５６】
スキーム１１に従って調製され得る化合物５３（式中、Ｒｘは、スキーム１１で定義される通りである）が、アルコール酸化条件（例えば、デス・マーチンペルヨージナンの存在）に供されて、アルデヒド１２０が得られ得る。化合物１２０が、（例えば、２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）酢酸ベンジルとの）ウィッティヒオレフィン化条件に供されて、化合物１２１が得られ得、その後、１２１のオレフィンの還元により、化合物１２２が得られ得る。１２２のクロロ基が、式Ｐ６−ＮＨ２（式中、Ｐ６がアミノ保護基（例えば、ベンジル、例えば、２，４−ジメトキシベンジル、ＤＭＢ）である）の求核試薬で置き換えられて、化合物１２３が得られ得る。化合物１２３の（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミドによる）ヨウ素化により、化合物１２４がもたらされ得る。化合物１２４が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング（例えば、鈴木カップリング）条件下でボロン酸またはボロン酸エステル１２５とカップリングされて、化合物１２６が得られ得る。化合物１２５では、Ｒ’は各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’は各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成し、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１２６のエステル基の加水分解により、ジカルボン酸化合物１２７が得られ、その後、標準アミドカップリング条件下での１２７の処理により分子内環化が可能になり、化合物１２８が得られる。化合物１２８は、標準アミドカップリング条件下で、式Ｒｄ−ＮＨ２（式中、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である）の試薬とカップリングされ得る。アミノ保護基の（例えば、ＴＦＡによる）その後の除去により、式Ｉ−Ａ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環ＡがＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）で置換され、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である）の化合物である化合物１２９が得られ得る。
【化１２８】
2022500383.tif 000134
【０２５７】
スキーム２５は、式Ｉ−Ｌの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＮであり、
【化１２９】
2022500383.tif 000135
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが式Ｉについて定義される通りであり、環ＡがＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換され、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である。
【０２５８】
スキーム２４に従って調製され得る化合物１２０（式中、Ｒｘは、スキーム２４について定義される通りである）が、（例えば、２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）酢酸エチルとの）ウィッティヒオレフィン化反応に供されて、化合物１３０が得られ得る。１３０のオレフィン部分の還元により、化合物１３１が得られ、その後、（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミドによる）ヨウ素化により、化合物１３２が得られる。１３２のエステル部分の（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈによる）還元により、アルコール含有化合物１３３が得られる。１３３のアルコールの式Ｐ５−Ｘ（式中、Ｐ５が好適なヒドロキシ保護基（例えば、シリル保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）であり、Ｘが脱離基（例えば、ハロゲン）である）の試薬での保護により、化合物１３４が得られる。１３４のＰ６−ＮＨ２（式中、Ｐ６がアミノ保護基（例えば、ベンジル、例えば、２，４−ジメトキシベンジル、ＤＭＢ）である）での処理により、化合物１３５が得られ得る。式１２５のボロン酸またはボロン酸エステルを用いて１３５を適切なパラジウム触媒クロスカップリング（例えば、鈴木カップリング）条件に供することにより、化合物１３６が得られ得る。化合物１２５では、Ｒ’は各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’は各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成し、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１３６のヒドロキシ保護基の（例えば、ＴＢＡＦでの）除去により、化合物１３７が得られ得る。１３７の塩化メシルへの曝露により、第一級アルコール基のメタンスルホニル化が可能になる。したがって、環ＡのＮＨ基は、塩基（例えば、炭酸セシウム）での処理時に、これに続くメシレートを分子内で置き換えて、化合物１３８を提供することができる。１３８のエステル基の加水分解により１３９が得られ、その後、標準アミドカップリング条件下でのＲｄＮＨ２とのカップリング、続いて、アミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｌ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環ＡがＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）で置換され、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である）の化合物である化合物１４０が得られる。あるいは、化合物１４０は、アミノ保護基の順次除去および標準アミドカップリング条件下でのＲｄＮＨ２とのカップリングにより、化合物１３９から得られ得る。
【０２５９】
さらに、化合物１３９は、クルチウス型転位で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびトリメチルアミンで処理され得る。中間体（図示せず）の（Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ）２Ｏへの処理、その後、アミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｌ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換される）の化合物である化合物１４１が得られ得る。
【０２６０】
本明細書で使用される「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基で反応が行われている間にアミノ基をブロックまたは保護するために一般的に用いられる基の誘導体を指す。本明細書に記載のプロセスのうちのいずれかでの使用に好適な保護基の例には、カルバメート、アミド、アルキル基およびアリール基、ベンジル基および置換ベンジル基、イミン、ならびに除去されて所望のアミン基を再生することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体が挙げられる。アミノ保護基の非限定的な例は、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）である。これらの基および他の保護基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６で見つけられる。
【０２６１】
上述の方法のうちのいずれかに記載の化合物中の窒素原子は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載の任意の簡便な窒素保護基のうちの１つ以上で保護され得る。窒素保護基は、上記のいずれかの「アミノ保護基」であり得る。窒素保護基の例には、アシル基およびアルコキシカルボニル基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、フェノキシカルボニル、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が挙げられる。
【０２６２】
ヒドロキシ基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に記載の任意の簡便なヒドロキシ保護基で保護され得る。例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）等が挙げられる。
【０２６３】
したがって、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、
【化１３０】
2022500383.tif 000136
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環である）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１３１】
2022500383.tif 000137
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉの環Ａについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ６がアミノ保護基である）を、分子内環化に供することと、結果として生じた中間体上のアミノ保護基Ｐ６を除去することと、
（ｂ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、
【化１３２】
2022500383.tif 000138
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、環ＡがＮＨＲｄＣ（＝Ｏ）−で置換され、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１３３】
2022500383.tif 000139
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ６がアミノ保護基である）を、式ＲｄＮＨ２（式中、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である）の化合物とカップリングすることと、
アミノ保護基Ｐ６を除去することと、
（ｃ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、
【化１３４】
2022500383.tif 000140
が単結合であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環である）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１３５】
2022500383.tif 000141
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ６がアミノ保護基である）を、Ｂｏｃ２Ｏと反応させることと、
アミノ保護基Ｐ６を除去することと、
（ｄ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、
【化１３６】
2022500383.tif 000142
が単結合であり、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、
【化１３７】
2022500383.tif 000143
であり、
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒｚが各々独立して、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、式中、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１３８】
2022500383.tif 000144
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒｚが各々独立して、ＲｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、式中、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である）を、式Ｒ９−Ｘ（式中、Ｘが脱離基であり、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基はヒドロキシ保護基で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物と反応させることと、存在する場合、ヒドロキシ保護基を除去することと、
（ｅ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、
【化１３９】
2022500383.tif 000145
が単結合であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１４０】
2022500383.tif 000146
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、ｎが、０、１、または２であり、環Ａが、ハロの１つの出現でさらに任意に置換される）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１４１】
2022500383.tif 000147
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、ｎが、０、１、または２であり、ピラゾリル環が、ハロの１つの出現でさらに任意に置換される）を、式（ｐ−ＮＯ２Ｃ６Ｈ５Ｏ）２ＣＯの試薬と反応させることと、
（ｆ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１４２】
2022500383.tif 000148
が単結合であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１４３】
2022500383.tif 000149
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１４４】
2022500383.tif 000150
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、水酸化アンモニウムと反応させることと、
（ｇ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１４５】
2022500383.tif 000151
が単結合であり、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１４６】
2022500383.tif 000152
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１４７】
2022500383.tif 000153
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、式Ｒ９−Ｘ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物と反応させることと、存在する場合、ヒドロキシ保護基を除去することと、
（ｈ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１４８】
2022500383.tif 000154
が単結合であり、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒｘが、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａが、以下であり、
【化１４９】
2022500383.tif 000155
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１５０】
2022500383.tif 000156
（式中、Ｒｘが、式Ｉについて定義される通りであり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｐ２がアミノ保護基である）のアミノ保護基Ｐ２を除去することと、
（ｉ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１５１】
2022500383.tif 000157
が単結合であり、環Ａが、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい６員アリール環であり、式中、ＲｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３である）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１５２】
2022500383.tif 000158
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、式中、ＲｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−であり、Ｐ６がアミノ保護基である）を、分子内環化に供することと、
アミノ保護基Ｐ６を除去することと、
（ｊ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１５３】
2022500383.tif 000159
が単結合であり、環Ａが、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい６員アリール環であり、式中、ＲｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−であり、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３である）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１５４】
2022500383.tif 000160
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、式中、ＲｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−である）を、式Ｒ９−Ｘ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｘが脱離基である）の化合物と反応させることと、存在する場合、ヒドロキシ保護基を除去することと、
（ｋ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１５５】
2022500383.tif 000161
が単結合であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１５６】
2022500383.tif 000162
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１５７】
2022500383.tif 000163
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮと反応させることと、結果として生じた中間体を水酸化アンモニウムと反応させることと、または
以下の式の化合物、
【化１５８】
2022500383.tif 000164
（式中、ＰＧがアミノ保護基であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮと反応させることと、結果として生じた中間体を水酸化アンモニウムと反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基ＰＧを除去することと、
（ｌ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１５９】
2022500383.tif 000165
が単結合であり、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ１、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１６０】
2022500383.tif 000166
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１６１】
2022500383.tif 000167
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、式Ｒ９−Ｘ（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ１、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが脱離基である）の化合物と反応させることと、存在する場合、ヒドロキシ保護基を除去することと、
（ｍ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１６２】
2022500383.tif 000168
が単結合であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される通りである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１６３】
2022500383.tif 000169
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｐ６がアミノ保護基であり、Ｒ”がＣ１−Ｃ６アルキルである）を、分子内環化に供することと、
アミノ保護基Ｐ６を除去することと、
（ｎ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＯであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１６４】
2022500383.tif 000170
が単結合であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１６５】
2022500383.tif 000171
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１６６】
2022500383.tif 000172
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐ２がアミノ保護基である）のアミノ保護基Ｐ２を除去することと、
（ｏ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＳＯ２であり、ＺがＣであり、
【化１６７】
2022500383.tif 000173
が単結合であり、Ｒ９が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１６８】
2022500383.tif 000174
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１６９】
2022500383.tif 000175
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、水酸化アンモニウムと反応させることと、
（ｐ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＳＯ２であり、ＺがＣであり、
【化１７０】
2022500383.tif 000176
が単結合であり、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１７１】
2022500383.tif 000177
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１７２】
2022500383.tif 000178
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、式Ｒ９−Ｘ（式中、Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物と反応させることと、存在する場合、ヒドロキシ保護基を除去することと、
（ｑ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＳＯ２であり、ＺがＣであり、
【化１７３】
2022500383.tif 000179
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１７４】
2022500383.tif 000180
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１７５】
2022500383.tif 000181
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、水酸化アンモニウムと反応させることと、
（ｒ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１７６】
2022500383.tif 000182
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１７７】
2022500383.tif 000183
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１７８】
2022500383.tif 000184
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、ポリリン酸と反応させることと、
（ｓ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１７９】
2022500383.tif 000185
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１８０】
2022500383.tif 000186
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１８１】
2022500383.tif 000187
（式中、Ｒｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、水酸化アンモニウムと反応させることと、
（ｔ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１８２】
2022500383.tif 000188
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１８３】
2022500383.tif 000189
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１８４】
2022500383.tif 000190
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐ６がアミノ保護基である）のアミノ保護基Ｐ６を除去することと、
（ｕ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、
【化１８５】
2022500383.tif 000191
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、環Ａが、以下であり、
【化１８６】
2022500383.tif 000192
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１８７】
2022500383.tif 000193
（式中、ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、式Ｒｘ−Ｘ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３である）の化合物、式Ｒｘ−ＯＨ（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ３である）の化合物、または式ＲｘＢ（ＯＲ’）２（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）の化合物と反応させることと、
（ｖ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化１８８】
2022500383.tif 000194
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ１０およびＲ１１が式Ｉについて定義される通りであり、環Ａが、以下であり、
【化１８９】
2022500383.tif 000195
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１９０】
2022500383.tif 000196
（式中、Ｒｘが、式Ｉについて定義される通りであり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を官能基化することと、
任意に、結果として生じた生成物をキラル分離に供することと、
（ｗ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化１９１】
2022500383.tif 000197
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ１０がヒドロキシルであり、Ｒ１１が水素であり、環Ａが、以下であり、
【化１９２】
2022500383.tif 000198
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１９３】
2022500383.tif 000199
（式中、Ｒｘが、式Ｉについて定義される通りであり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、水酸化アンモニウムと反応させることと、
任意に、結果として生じた生成物をキラル分離に供することと、
（ｘ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化１９４】
2022500383.tif 000200
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒ１０がヒドロキシルであり、Ｒ１１が水素であり、環Ａが、以下であり、
【化１９５】
2022500383.tif 000201
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１９６】
2022500383.tif 000202
（式中、Ｒｘが、式Ｉについて定義される通りであり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、キラル分離に供することと、
結果として生じた中間体を水酸化アンモニウムと反応させることと、
（ｙ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化１９７】
2022500383.tif 000203
が単結合であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ１、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、環Ａが、以下であり、
【化１９８】
2022500383.tif 000204
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化１９９】
2022500383.tif 000205
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐ４が各々独立して、アミノ保護基である）を、還元剤の存在下で、式Ｒ９ＮＨ２（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ１、（ｈｅｔＣｙｃ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ１、（Ａｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ１、または（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物と反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基Ｐ４を除去することと、
（ｚ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＮＲ９であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化２００】
2022500383.tif 000206
が単結合であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒ９が、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２またはＲ９’Ｃ（＝Ｏ）であり、式中、Ｒ９’が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルであり、環Ａが、以下であり、
【化２０１】
2022500383.tif 000207
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化２０２】
2022500383.tif 000208
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐ４が各々独立して、アミノ保護基である）を、式（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＣｌまたはＲ９’Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ９’が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物と反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基Ｐ４を除去することと、
（ａａ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＯであり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＣであり、
【化２０３】
2022500383.tif 000209
が単結合であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化２０４】
2022500383.tif 000210
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化２０５】
2022500383.tif 000211
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐ４が各々独立して、アミノ保護基であり、Ｐ３がヒドロキシ保護基である）を、ＣＦ３ＳＯ３ＴＭＳおよびＥｔ３ＳｉＨと反応させることと、
（ｂｂ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ５であり、ＹがＣＲ６であり、ＺがＣであり、
【化２０６】
2022500383.tif 000212
が二重結合であり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、以下であり、
【化２０７】
2022500383.tif 000213
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化２０８】
2022500383.tif 000214
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ｒｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐがアミノ保護基である）を、塩基の存在下で、ヨードメタンと反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基Ｐを除去することと、
（ｃｃ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＮであり、
【化２０９】
2022500383.tif 000215
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、環ＡがＮＨＲｄＣ（＝Ｏ）−で置換され、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化２１０】
2022500383.tif 000216
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ６がアミノ保護基である）のアミノ保護基Ｐ６を除去することと、
結果として生じた中間体を、式ＲｄＮＨ２（式中、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である）の化合物とカップリングさせることと、
（ｄｄ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＮであり、
【化２１１】
2022500383.tif 000217
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、環ＡがＮＨＲｄＣ（＝Ｏ）−で置換され、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化２１２】
2022500383.tif 000218
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ６がアミノ保護基である）を、式ＲｄＮＨ２（式中、Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ１ＣＨ２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ２である）の化合物とカップすることと、
アミノ保護基Ｐ６を除去することと、または
【０２６４】
（ｅｅ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ３Ｒ４であり、ＸがＣＲ７Ｒ８であり、ＹがＣＲ１０Ｒ１１であり、ＺがＮであり、
【化２１３】
2022500383.tif 000219
が単結合であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、環Ａが（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換される）の化合物の場合、以下の式の化合物、
【化２１４】
2022500383.tif 000220
（式中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、またはＣｙｃ３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ６がアミノ保護基である）を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させることと、
結果として生じた中間体を式（Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ）２Ｏの化合物と反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基Ｐ６を除去することと、
任意に、いずれの保護基も除去することと、任意に、その薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセスが本明細書にさらに提供される。
【０２６５】
ＲＥＴ阻害剤として作用する試験化合物の能力は、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに記載のアッセイによって実証され得る。ＩＣ５０値が表５に示される。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、強力かつ選択的なＲＥＴ阻害を呈する。例えば、本明細書に提供される化合物は、関連キナーゼに対する活性を最小限に抑えて、例えば、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合、Ｇ８１０ＲおよびＧ８１０Ｓ  ＡＴＰクレフトフロント変異、Ｍ９１８Ｔ活性化変異、ならびにＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｅゲートキーパー変異を含む、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異を含む野生型ＲＥＴおよびＲＥＴ遺伝子によってコードされるＲＥＴキナーゼに対するナノモル効力を呈する。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴまたはＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載のＲＥＴ融合タンパク質のうちのいずれか）をコードするＲＥＴ遺伝子によってコードされる改変ＲＥＴ融合タンパク質に対するナノモル効力を呈し、ＲＥＴ遺伝子は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載のＲＥＴ変異のうちのいずれか）を含み、これにより、改変ＲＥＴタンパク質が、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を呈するＲＥＴ融合タンパク質になる。非限定的な例には、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ−Ｖ８０４ＭおよびＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ−Ｖ８０４Ｍが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ変異（例えば、Ｃ６３４ＷまたはＭ９１８Ｔを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載のＲＥＴ変異のうちのいずれか）を含み、かつＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載のＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異のうちのいずれか）を含むＲＥＴ遺伝子によってコードされる改変ＲＥＴタンパク質に対するナノモル効力を呈し、これにより、改変ＲＥＴタンパク質が、ＲＥＴ変異（例えば、ＲＥＴ一次変異）によって引き起こされるＲＥＴ置換を含み、改変ＲＥＴタンパク質が、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を呈するようになる。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＲＥＴキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的よりもＲＥＴキナーゼを選択的に標的とし得る。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する少なくとも３０倍の選択性を呈する。例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選択性、少なくとも５００倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍の選択性、少なくとも８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または、少なくとも１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書に提供される細胞アッセイ）で測定される。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＫＤＲキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２）に優るＲＥＴキナーゼに対する選択性を呈し得る。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、ゲートキーパー変異）を含むＲＥＴ遺伝子によってコードされるＲＥＴキナーゼの効力を失うことなく観察される。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優る選択性は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの阻害と比較して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも１５０倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも２５０倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも３５０倍の選択性、または少なくとも４００倍の選択性）である（例えば、化合物は、ＫＤＲよりもＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴに対してより強力である）。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、約３０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも１００倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも１５０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも４００倍である。いずれの理論にも束縛されることなく、強力なＫＤＲキナーゼ阻害は、ＲＥＴを標的とするマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）間の共通の特徴であり、かかる化合物で観察される用量制限毒性の原因であり得ると考えられている。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は、野生型ＲＥＴおよびＶ８０４Ｍに対して同様に強力であった）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優る野生型またはＶ８０４Ｍ  ＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書に提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対する選択的細胞傷害性を呈する。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は、野生型ＲＥＴならびにＧ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒに対して同様に強力であった）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優る野生型またはＧ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒ  ＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書に提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対する選択的細胞傷害性を呈する。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を呈する。かかる化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造中のＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、ＲＥＴ関連脳癌またはＣＮＳ癌等のＲＥＴ関連がん）を有する患者の治療には、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）が含まれ得る。いくつかのかかる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療に有用である。例えば、ＲＥＴ関連原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、高ＧＩ吸収、低クリアランス、および低薬物間相互作用可能性のうちの１つ以上を呈する。
【０２７５】
式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＲＥＴ関連疾患および障害、例えば、血液癌および固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）を含むがん等の増殖性障害、ならびにＩＢＳ等の胃腸障害等の、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療され得る疾患および障害の治療に有用である。
【０２７６】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的処置または緩和的処置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能であるか検出不能であるかにかかわらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延もしくは緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善または緩和、および寛解（部分的であるか全体的であるかにかかわらず）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較した生存期間の延長も意味し得る。
【０２７７】
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換的に使用され、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒト等の哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験しているおよび／または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル（例えば、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して決定される）の調節不全を伴うがん（ＲＥＴ関連がん）を有すると特定または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル（例えば、規制機関承認アッセイまたはキットを使用して決定される）の調節不全に対して陽性である腫瘍を有する。対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（複数可）を有する（例えば、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して陽性であると特定された）対象であり得る。対象は、腫瘍が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する（例えば、腫瘍が、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用してそうであると特定される）対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ関連がんを有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（かつ任意に、その臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、患者は、小児患者である。
【０２７８】
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療時点で２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生〜生後１ヶ月まで）、乳幼児（１ヶ月〜２歳まで）、小児（２歳〜１２歳まで）、および青少年（１２歳〜２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、２２歳の誕生日を除く））を含む様々な下位集団にさらに分けられ得る。Ｂｅｒｈｍａｎ  ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ  Ｒ，Ａｒｖｉｎ  ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ  ＡＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙ  ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ  ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜生後２８日まで、生後２９日〜２歳未満、２歳〜１２歳未満、または１２歳〜２１歳（２２歳の誕生日までであるが、２２歳の誕生日を除く）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜生後２８日まで、生後２９日〜１歳未満、生後１ヶ月〜生後４ヶ月未満、生後３ヶ月〜生後７ヶ月未満、生後６ヶ月〜１歳未満、１歳〜２歳未満、２歳〜３歳未満、２歳〜７歳未満、３歳〜５歳未満、５歳〜１０歳未満、６歳〜１３歳未満、１０歳〜１５歳未満、または１５歳〜２２歳未満である。
【０２７９】
ある特定の実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本明細書で定義される疾患および障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、およびがん）の予防に有用である。本明細書で使用される「予防すること」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは状態、またはその症状の発症、再発、または拡大の全体的または部分的な予防を意味する。
【０２８０】
本明細書で使用される「ＲＥＴ関連疾患または障害」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書でＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のタイプのうちのいずれか）に関連するか、またはそれを有する疾患もしくは障害を指す。ＲＥＴ関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がんおよび過敏性腸症候群（ＩＢＳ）等の胃腸障害が挙げられる。
【０２８１】
本明細書で使用される「ＲＥＴ関連がん」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書でＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。ＲＥＴ関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載されている。
【０２８２】
「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の変異、細胞中のＲＥＴタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＥＴタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＥＴタンパク質と比較してＲＥＴタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＥＴの第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＲＥＴではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＥＴ遺伝子の別の非ＲＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および表２ａに記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異である。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および表４に記載されている。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子の活性化変異によって引き起こされ得る（例えば、表１に列記される融合タンパク質のうちのいずれかの発現をもたらす染色体転座を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する増加した耐性を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらす遺伝子変異によって引き起こされ得る（例えば、表３および表４のアミノ酸置換を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する増加した耐性を有する改変ＲＥＴタンパク質の発現をもたらす改変ＲＥＴタンパク質（例えば、ＲＥＴ融合タンパク質または変異（例えば、一次変異）を有するＲＥＴタンパク質）をコードする核酸の変異によって引き起こされ得る（例えば、表３および表４のアミノ酸置換を参照のこと）。表２および表２ａに示される例示的なＲＥＴキナーゼ点変異、挿入、および欠失は、活性化変異によって引き起こされ得、および／またはＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する増加した耐性を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。
【０２８４】
「活性化変異」という用語は、例えば、同一の条件下でアッセイされた場合、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、増加したキナーゼ活性を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子の変異を表す。例えば、活性化変異は、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一の条件下でアッセイされた場合、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、増加したキナーゼ活性を有する、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子の変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一の条件下でアッセイされた場合、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸欠失を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子の変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一の条件下でアッセイされた場合、例えば、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼ等の野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０）のアミノ酸挿入を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子の変異であり得る。活性化変異のさらなる例が当該技術分野で既知である。
【０２８５】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）」という用語は、ＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連がんを有しない（かつ任意に、ＲＥＴ関連疾患を発症する危険性の低いおよび／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いのない）対象に見られるか、またはＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連がんを有しない（かつ任意に、ＲＥＴ関連疾患を発症する危険性の低いおよび／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いのない）対象由来の細胞または組織に見られる、核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子またはＲＥＴ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＲＥＴタンパク質）を表す。
【０２８６】
「規制機関」という用語は、各国における医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指す。例えば、規制機関の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
【０２８７】
がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）の治療を必要とする患者におけるがんを治療する方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。例えば、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、ａ）患者由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および表２ａに記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に記載されるＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のうちのいずれか）に生じる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜６０、ｉｖ）実施例６１〜８０、ｖ）実施例８１〜１００、ｖｉ）実施例１０１〜１２０、ｖｉｉ）実施例１２１〜１４０、またはｖｉｉｉ）実施例１４１〜１５１から選択される。
【０２８８】
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、血液癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、肺癌（例えば、小細胞肺癌もしくは非小細胞肺癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌（例えば、散発性甲状腺髄様癌または遺伝性甲状腺髄様癌）、分化型甲状腺癌、再発甲状腺癌、または難治性分化型甲状腺癌）、甲状腺腺腫、内分泌腺腫瘍、肺腺癌、細気管支肺細胞癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺腫瘍、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、または子宮頸癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期癌、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、異型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発性不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管癌、非浸潤性乳管癌、胚性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリー細胞腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、胸部腫瘍、頭頸部腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓癌、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、口唇・口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性骨線維性組織球腫、骨癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔・副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍（ｌｕｎｇ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、肺癌、肺腫瘍（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、���道腫瘍、気管支癌、気管支腫瘍、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、口唇癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔・鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体癌、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠関連乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、結腸癌、結腸腫瘍、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、スピッツ腫瘍、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、扁平上皮頸部癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管移行上皮癌、原発性不明癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、およびウィルムス腫瘍の群から選択される。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連がんである血液癌）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液癌のさらなる例には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）等の骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が挙げられる。一実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連がんである血液癌）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＲＥＴ関連がんである固形腫瘍）の例には、例えば、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌）、肺癌（例えば、肺腺癌、小細胞肺癌）、膵臓癌、膵管癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、および黒色腫が挙げられる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６を参照されたい。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、がんは、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
【０２９３】
式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、ＲＥＴ関連がんの治療にも有用である。
【０２９４】
したがって、ＲＥＴ関連がん、例えば、本明細書で開示される例示的なＲＥＴ関連がんのうちのいずれかを有すると診断または特定された患者を治療する方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０２９５】
ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異であり得る。転座には、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子転座が含まれ得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異は、ＲＥＴリガンド結合部位、細胞外ドメイン、キナーゼドメイン、およびタンパク質：タンパク質相互作用および下流シグナル伝達に関与する領域の変異を含み得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、キナーゼドメインの１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７２３〜１０１２位）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８０４位）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７３０〜７３７位）、ＤＦＧモチーフ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８９２〜８９４位）、ＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７５８、８１１、および８９２位）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８９１〜９１６位）、Ｃ−ヘリックスおよびＣ−ヘリックスに先行するループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７６８〜７８８位）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２位）を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、ＲＥＴ遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を欠くＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）が挿入されたＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、例えば、異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による（例えば、対照非がん性細胞と比較して）哺乳類細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）であり得る。他の調節不全は、ＲＥＴ  ｍＲＮＡスプライスバリアントを含み得る。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼの過剰発現（例えば、自己分泌活性化をもたらす）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子またはその一部分、例えば、キナーゼドメイン部分、またはキナーゼ活性を呈することができる部分を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が非ＲＥＴパートナータンパク質由来の残基を含む融合タンパク質であり、最小限の機能的ＲＥＴキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。
【０２９８】
ＲＥＴ融合タンパク質の非限定的な例が表１に示される。
【表１−１】
2022500383.tif 000221
【表１−２】
2022500383.tif 000222
【表１−３】
2022500383.tif 000223
【表１−４】
2022500383.tif 000224
【０２９９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼにおける１つ以上の欠失（例えば、アミノ酸４位の欠失）、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、ＲＥＴキナーゼ由来の１つ以上の残基の欠失を含む。
【０３００】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらすＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２に列記される点変異を参照のこと）。
【表２−１】
2022500383.tif 000225
【表２−２】
2022500383.tif 000226
【表２−３】
2022500383.tif 000227
【表２−４】
2022500383.tif 000228
【表２−５】
2022500383.tif 000229
【表２−６】
2022500383.tif 000230
【表２−７】
2022500383.tif 000231
【０３０１】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらすＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２ａに列記される点変異を参照のこと）。
【表２−８】
2022500383.tif 000232
【表２−９】
2022500383.tif 000233
【表２−１０】
2022500383.tif 000234
【０３０２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、（野生型ＲＥＴキナーゼと比較して）少なくとも１つの残基が欠失したＲＥＴの選択的スプライシングバリアントである発現タンパク質をもたらすＲＥＴ  ｍＲＮＡのスプライスバリエーションを含む。
【０３０３】
本明細書で定義される「ＲＥＴキナーゼ阻害剤」には、ＲＥＴ阻害活性を呈する任意の化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定される、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を呈し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定される、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【０３０４】
本明細書で使用される場合、「第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第１のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義される通りであるが、本明細書で定義される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まないＲＥＴキナーゼ阻害剤である。本明細書で使用される場合、「第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第２のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義される通りであるが、本明細書で定義される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まないＲＥＴキナーゼ阻害剤である。第１のＲＥＴ阻害剤および第２のＲＥＴ阻害剤の両方が本明細書に提供される方法で存在する場合、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤と第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は異なる。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上のアミノ酸が挿入または除去されたＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の１つ以上のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらすＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。ある場合には、結果として生じたＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性を示す。かかる変異は、任意に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対するＲＥＴキナーゼを有するがん細胞または腫瘍の感受性を低下させない（例えば、特定のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含まないがん細胞または腫瘍と比較して）。かかる実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下で、同一の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を有しないＲＥＴキナーゼと比較して、Ｖｍａｘの増加、ＡＴＰのＫｍの減少、および第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤のＫＤの増加のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
【０３０６】
他の実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらし、かつ野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する増加した耐性を有するＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。かかる実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下で、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の同じ化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を有しないＲＥＴキナーゼと比較して、Ｖｍａｘの増加、Ｋｍの減少、およびＫＤの減少のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
【０３０７】
ＲＥＴ阻害剤耐性変異の例には、例えば、ゲートキーパー残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８０４位）、Ｐループ残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７３０〜７３７位）、ＤＦＧモチーフ内またはその近傍の残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８８８〜８９８位）、およびＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７５８、８１１、および８９２位）を含むが、これらに限定されない、ＲＥＴキナーゼの三次構造中のＡＴＰ結合部位内およびその近傍の点変異、挿入、または欠失（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼ、例えば、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１０、８１１、８８１、および８９２位）が挙げられ得る。これらのタイプの変異の追加の例には、活性化ループ内の残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８９１〜９１６位）、活性化ループの近傍の残基またはそれと相互作用する残基、活性または不活性酵素立体配座に寄与する残基、Ｃヘリックスに先行するループおよびＣヘリックスにおける変異、欠失、および挿入（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７６８〜７８８位）を含む変化が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼである。変化し得る（かつＲＥＴ阻害剤耐性変異である）特定の残基または残基領域には、表３に列記されるものが挙げられるが、これらに限定されず、それらはヒト野生型ＲＥＴタンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づいて番号付けされている。当業者によって理解され得るように、配列番号１中の特定のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列中のアミノ酸位置は、その参照タンパク質配列を配列番号１とアライメントすることによって決定され得る（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２等のソフトウェアプログラムを使用して）。ＲＥＴ阻害剤耐性変異位置の追加の例が表４に示される。これらの残基の変化には、単一または複数のアミノ酸変化、配列内またはそれに隣接する挿入、および配列内またはそれに隣接する欠失が含まれ得る。参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ  Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  Ｅｓｃｈ，ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａｂａｓｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６も参照されたい。
【０３０８】
成熟ヒトＲＥＴタンパク質の例示的な配列（配列番号１）
【配列表１】
【０３０９】
2022500383.tif 000235
【０３１０】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を含み得る。
【０３１１】
「ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子転座、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の欠失、または１つ以上の点変異を有するＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の変異、または野生型ＭＥＴタンパク質と比較してＭＥＴタンパク質中の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＭＥＴタンパク質をもたらすＭＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、または細胞中のＭＥＴタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＭＥＴタンパク質の構成的に活性なキナーゼドメイン）の活性の病原性増加をもたらす、ＭＥＴタンパク質の過剰発現または細胞中のＭＥＴ遺伝子の過剰発現に起因する自己分泌活性をもたらすＭＥＴ遺伝子増幅を指す。別の例として、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＭＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＭＥＴタンパク質をコードするＭＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＴの第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＭＥＴではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節不全は、あるＭＥＴ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０３１２】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）ＭＥＴ」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）ＭＥＴ」という用語は、ＭＥＴ関連がんを有しない（かつ任意に、ＭＥＴ関連がんを発症する危険性の低いおよび／またはＭＥＴ関連がんを有する疑いのない）対象に見られるか、またはＭＥＴ関連がんを有しない（かつ任意に、ＭＥＴ関連がんを発症する危険性の低いおよび／またはＭＥＴ関連がんを有する疑いのない）対象由来の細胞または組織に見られる、核酸（例えば、ＭＥＴ遺伝子またはＭＥＴ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＭＥＴタンパク質）を表す。本明細書で使用される「ＭＥＴ関連がん」という用語は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、組み合わせでの投与、または既存の薬物治療（例えば、他のＲＥＴキナーゼ阻害剤、例えば、第１および／または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に対する後続もしくは追加の（例えば、フォローアップ）療法としてのいずれかにより、ＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤に対する増加した耐性をもたらすもの、例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ、アミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ、ならびに／または表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するがんを発症する患者の治療に有用である。例示的な第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択され得る。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（第１または第２のＲＥＴ阻害剤に対する増加した耐性をもたらすもの、例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ、または例えば、アミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ）を有すると特定されたがんの治療に有用である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に記載のＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のうちのいずれか）をコードする核酸配列に生じ、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性を呈するＲＥＴ融合タンパク質をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、変異ＲＥＴタンパク質（例えば、表２に記載の変異のうちのいずれかを有する変異ＲＥＴタンパク質）をコードする核酸配列に生じ、ＲＥＴキナーゼ耐性を呈する変異ＲＥＴタンパク質をもたらす。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例が表３および表４に列記されている。
【表３】
2022500383.tif 000236
【表４−１】
2022500383.tif 000237
【表４−２】
2022500383.tif 000238
【０３１５】
ＲＥＴの発がん性役割は、甲状腺濾胞細胞から生じ、かつ最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）で最初に説明された（Ｇｒｉｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６０，５５７−６３）。ＰＴＣのおよそ２０〜３０％が、構成的に発現された非関連遺伝子のプロモーターおよび５’部分をＲＥＴチロシンキナーゼドメインに連結し、それ故に、甲状腺細胞におけるその異所性発現を促進する、体細胞染色体再編成（転座または逆位）を保持している（Ｇｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，５３，４４０−５４）。かかる再編成によって生成された融合タンパク質は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」タンパク質と呼ばれる。例えば、ＲＥＴ／ＰＴＣ１は、甲状腺乳頭癌で一般に見られるＣＣＤＤ６とＲＥＴとの間の融合である。同様に、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４はいずれも、甲状腺乳頭癌で一般に見られるＥＬＥ１とＲＥＴとの融合であるが、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４をもたらす融合事象は、異なる分子量を有する異なるタンパク質をもたらす（例えば、Ｆｕｇａｚｚｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１３（５）：１０９３−７，１９９６を参照のこと）。ＰＴＣに関連するいくつかのＲＥＴ融合は「ＲＥＴ／ＰＴＣ」と称されないが、代わりに、その融合タンパク質と称される。例えば、ＲＥＴとＥＬＫＳとの間およびＲＥＴとＰＣＭ１との間の融合はいずれもＰＴＣで見られるが、これらの融合タンパク質は、ＥＬＫＳ−ＲＥＴおよびＰＣＭ１−ＲＥＴと称される（例えば、Ｒｏｍｅｉ  ａｎｄ  Ｅｌｉｓｅｉ，Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｌａｕｓａｎｎｅ），３：５４，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｅｎｄｏ．２０１２．０００５４，２０１２を参照のこと）。ＰＴＣの病因におけるＲＥＴ−ＰＴＣ再編成の役割は、トランスジェニックマウスで確認されている（Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１２，１８２１−６）。これまでに、ＰＴＣおよび他のがんタイプから様々な融合パートナーが特定されており、それらは全て、リガンド非依存性ＲＥＴ二量化および構成的キナーゼ活性を誘導するタンパク質／タンパク質相互作用ドメインを提供する（例えば、表１を参照のこと）。近年、キメラ遺伝子ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの異なるバリアントを生成するＲＥＴ遺伝子が位置する１０番染色体の１０．６Ｍｂの挾動原体逆位が、肺腺癌患者の約２％で特定された（Ｊｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．，２０１２，２２，４３６−４５、Ｋｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１８，３７５−７、Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，２０１２，１８，３７８−８１、Ｌｉｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１８，３８２−４）。融合転写物は高度に発現され、結果として生じた全てのキメラタンパク質は、ホモ二量体化を媒介するＫＩＦ５Ｂのコイルドコイル領域のＮ末端部分および全ＲＥＴキナーゼドメインを含む。いずれのＲＥＴ陽性患者も他の既知の発がん性改変（ＥＧＦＲまたはＫ−Ｒａｓ変異、ＡＬＫ転座等）を保持せず、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合が肺腺癌のドライバー変異で���る可能性を支持する。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの発がん可能性は、融合遺伝子を培養細胞株にトランスフェクトすることによって確認されており、ＲＥＴ−ＰＴＣ融合タンパク質で観察されたものと同様に、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴは、構成的にリン酸化され、ＮＩＨ−３Ｔ３形質転換およびＢＡ−Ｆ３細胞のＩＬ−３非依存性増殖を誘導する。しかしながら、ヒト肺腺癌細胞株ＬＣ−２／ａｄの増殖に重要な役割を果たすことが認められたＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質等の他のＲＥＴ融合タンパク質が肺腺癌患者で特定されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，７（１２）：１８７２−１８７６）。ＲＥＴ阻害剤がＲＥＴ再編成を伴う肺癌の治療に有用であることが示されている（Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ８００７））。ＲＥＴ融合タンパク質は、結腸直腸癌を有する患者でも特定されている（Ｓｏｎｇ  Ｅｕｎ−Ｋｅｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，１３６：１９６７−１９７５）。
【０３１６】
ＲＥＴ配列の再編成に加えて、傍濾胞性カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）で示されているように、ＲＥＴ癌原遺伝子の機能獲得点変異も発がん性事象を促進している（ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．，２００６，２７，５３５−６０、Ｗｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００９，１５，７１１９−７１２２）。ＭＴＣの約２５％は、ＲＥＴの生殖細胞系列活性化点変異によって引き起こされる神経内分泌器官に影響を及ぼす一群の遺伝性がん症候群である多発性内分泌腺腫２型（ＭＥＮ２）に関連する。ＭＥＮ２サブタイプ（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ、家族性ＭＴＣ／ＦＭＴＣ）では、ＲＥＴ遺伝子変異は、異なるＭＴＣ攻撃性および疾患の臨床兆候を定義する強い表現型−遺伝子型相関を有する。ＭＥＮ２Ａ症候群では、変異は、システインリッチ細胞外領域に位置する６つのシステイン残基のうちの１つ（主にＣ６３４）に関与し、リガンド非依存性ホモ二量体化および構成的ＲＥＴ活性化をもたらす。患者は若年でＭＴＣを発症し（５〜２５歳で発症）、褐色細胞腫（５０％）および副甲状腺機能亢進症を発症する場合もある。ＭＥＮ２Ｂは、キナーゼドメインに位置するＭ９１８Ｔ変異によって主に引き起こされる。この変異は、ＲＥＴをその単量体状態で構成的に活性化し、キナーゼによる基質認識を改変する。ＭＥＮ２Ｂ症候群は、早期発症（１歳未満）およびＭＴＣの非常に攻撃的な形態である褐色細胞腫（患者の５０％）および神経節神経腫を特徴とする。ＦＭＴＣでは、唯一の疾患兆候はＭＴＣであり、通常、成人年齢で発症する。全ＲＥＴ遺伝子に及ぶ多くの異なる変異が検出されている。ＭＴＣ症例の残りの７５％は散発性であり、その約５０％がＲＥＴ体細胞変異を保持しており、最も頻度の高い変異はＭ９１８Ｔであり、ＭＥＮ２Ｂと同様に、最も攻撃的な表現型に関連する。ＲＥＴの体細胞点変異は、結腸直腸癌（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１１０８−１３）および小細胞肺癌（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９５，８６，１１２７−３０）等の他の腫瘍でも説明されている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣは、ＲＥＴ融合陽性ＭＴＣである。
【０３１７】
ＲＥＴシグナル伝達成分が原発性乳房腫瘍で発現し、乳房腫瘍細胞株中のエストロゲン受容体−ｃｃ経路と機能的に相互作用することが見出されている（Ｂｏｕｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，６８，３７４３−５１、Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−５７）一方で、ＲＥＴ発現およびＧＤＮＦファミリーリガンドによる活性化は、異なるタイプのがん細胞による神経周囲浸潤に重要な役割を果たす可能性がある（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−９４、Ｇｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０１０，１０２，１０７−１８、Ｉｗａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４，１６７−７４）。
【０３１８】
ＲＥＴは浸潤性乳癌の３０〜７０％でも発現し、エストロゲン受容体陽性腫瘍での発現が比較的頻繁である（Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−４６５７、Ｅｓｓｅｇｈｉｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７，６７，１１７３２−１１７４１、Ｍｏｒａｎｄｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１３，７３，３７８３−３７９５、Ｇａｔｔｅｌｌｉ，Ａ．，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１３，５，１３３５−１３５０）。
【０３１９】
ＲＥＴ再編成の特定は、結腸直腸癌から確立されたＰＤＸ（患者由来の異種移植片）のサブセットで報告されている。結腸直腸癌患者におけるかかる事象の頻度は依然として明らかではないが、これらのデータは、この適応症における標的としてのＲＥＴの役割を示唆している（Ｇｏｚｇｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１４）。研究により、ＲＥＴプロモーターが結腸直腸癌で頻繁にメチル化され、ＲＥＴ発現を減少させると予測されるヘテロ接合性ミスセンス変異が５〜１０％の症例で特定されることが示されており、これは、ＲＥＴが散発性結腸癌における腫瘍抑制因子のいくつかの特徴を有しているかもしれないことを示唆する（Ｌｕｏ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，２０３７−２０４７、Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，２６８−２７４、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８７，３３０−３３７）。
【０３２０】
ますます多くの腫瘍タイプが、腫瘍の進行および拡がりに影響を及ぼす可能性のある実質的なレベルの野生型ＲＥＴキナーゼを発現することが示されている。ＲＥＴは、膵管癌の５０〜６５％で発現し、転移性および高悪性度腫瘍でより頻繁に発現する（Ｉｔｏ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−７９４、Ｚｅｎｇ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．２００８，３６，６５６−６６４）。
【０３２１】
造血系新生物では、ＲＥＴは、単球分化を伴う急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ならびにＣＭＭＬで発現する（Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９７，８９，２９２５−２９３７、Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ，１９９８，７７，２０７−２１０、Ｃａｍｏｓ，Ｍ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，６６，６９４７−６９５４）。最近の研究により、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を有する患者においてＲＥＴが関与するまれな染色体再編成が特定されている。ＣＭＭＬは、いくつかのチロシンキナーゼの再編成をしばしば伴い、ＲＡＳ経路の活性化につながるキメラ細胞質腫瘍性タンパク質の発現をもたらす（Ｋｏｈｌｍａｎｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８，２８５８−２８６５）。ＲＥＴの場合、ＲＥＴをＢＣＲと連結する（ＢＣＲ−ＲＥＴ）または線維芽細胞増殖因子受容体１癌遺伝子パートナー（ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ）と連結する遺伝子融合は、初期造血前駆細胞で形質転換し、恐らくＲＥＴ媒介性ＲＡＳシグナル伝達の開始によ、これらの細胞の成熟を単球経路にシフトすることができた（Ｂａｌｌｅｒｉｎｉ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６，２３８４−２３８９）。
【０３２２】
ＲＥＴ発現は、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部腫瘍を含むいくつかの他の腫瘍タイプでも生じることが示されている（Ｎａｒｉｔａ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８，３０５８−３０６８、Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，２１，３２６−３３２、Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１２，３０，９００−９０５、Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，１９９８，９０，５１９−５２３）。
【０３２３】
神経芽細胞腫では、ＧＦＬによるＲＥＴの発現および活性化は、腫瘍細胞分化に関与し、他の神経栄養因子受容体と協働してＮ−Ｍｙｃをダウンレギュレートする可能性があり、その発現は予後不良のマーカーである（Ｈｏｆｓｔｒａ，Ｒ．Ｍ．，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，９７，３６２−３６４、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ｂｏｇｅｎｍａｎｎ，Ｅ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３，２１３−２２５、Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｆ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３−２１６）。
【０３２４】
ＲＥＴと交差反応するマルチターゲット阻害剤が既知である（Ｂｏｒｒｅｌｌｏ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１３，１７（４），４０３−４１９、国際特許出願第ＷＯ  ２０１４／１４１１８７、同第ＷＯ  ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ  ２０１５／０７９２５１号）。かかるマルチターゲット阻害剤（またはマルチキナーゼ阻害剤またはＭＫＩ）は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異の発生に関連している可能性もある。例えば、いずれも参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｑ．Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｌｕｎｇ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．，”Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，ｎｏ．１８，ｐｐ．２５２１−２５２９，２０１６、Ｙａｓｕｙｕｋｉ  Ｋａｎｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｂ１７３：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＤＳ−５０１０，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＲＥＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  Ｊａｎｕａｒｙ  １  ２０１８（１７）（１  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｂ１７３；ＤＯＩ：１０．１１５８／１５３５−７１６３．ＴＡＲＧ−１７−Ｂ１７３を参照されたい。
【０３２５】
したがって、がんを有すると診断された（またはがんを有すると特定された）患者を治療するための方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者を治療するための方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認試験またはアッセイの使用によって、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを行うことによって、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断されている。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
【０３２６】
がんの治療を必要とする患者におけるがんを治療するための方法であって、（ａ）患者におけるＲＥＴ関連がんを検出することと、（ｂ）患者に式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＥＴ阻害剤で以前に治療されていたか、または別の抗がん治療、例えば、切除の少なくとも部分的な腫瘍または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認試験またはアッセイの使用によって、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを行うことによって、ＲＥＴ関連がんを有すると決定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
【０３２７】
患者を治療する方法であって、アッセイを患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定することと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与すること（特異的または選択的に投与すること）と、を含む、方法も提供される。これら方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＥＴ阻害剤で以前に治療されていたか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連がんを有する疑いのある患者、ＲＥＴ関連がんの１つ以上の症状を示す患者、またはＲＥＴ関連がんを発症する危険性の高い患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認アッセイ、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。これらの方法で使用され得る追加の非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。追加のアッセイも当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０３２８】
アッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップによりＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者におけるＲＥＴ関連がんの治療で使用するための、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も提供され、このアッセイでは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴ関連がんを有することを特定する。アッセイを患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップによりＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者におけるＲＥＴ関連がんの治療用の薬剤の製造のための、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の使用も提供され、このアッセイでは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴ関連がんを有することを特定する。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態は、アッセイを行うことにより、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定され、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物を投与されるべきであることを、患者の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認アッセイ、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０３２９】
がんの治療を必要とする患者またはＲＥＴ関連がんを有すると特定もしくは診断された患者におけるがんの治療に使用するための、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者におけるがんの治療用の薬剤の製造のための、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がん、例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、患者は、患者または試料由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットの使用により、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断される。本明細書に提供されるように、ＲＥＴ関連がんには、本明細書に記載のものおよび当該技術分野で既知のものが含まれる。
【０３３０】
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんを有すると特定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性の腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性の腫瘍（複数可）を有する患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍である患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連がん（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん）を有する疑いがある。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、ａ）患者由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および表２ａに記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および表４に記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｖ８０４Ｍである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｇ８１０Ｓである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｇ８１０Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性の腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異に対して陽性の腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍は、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して決定される。
【０３３１】
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する腫瘍）を有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、患者が、本明細書に提供される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または組成物のうちの１つ以上で治療されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性の腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異に対して陽性の腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍は、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して決定される。
【０３３２】
患者を治療する方法であって、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する患者におけるＲＥＴ関連がんの治療用の薬剤の製造のための、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、アッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップと、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると特定されたという情報を患者の臨床ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０３３３】
対象を治療する方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、アッセイを対象から得られた試料で行って、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定することを含む。いくつかのかかる実施形態では、本方法は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することも含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象から得られた試料で行われるアッセイにより、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有することを決定することを含む。かかる実施形態では、本方法は、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することも含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性の調節不全は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ融合タンパク質のうちのいずれか）の発現をもたらす遺伝子または染色体転座である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ融合は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合およびＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合から選択され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ点変異のうちの１つ以上のうちのいずれか）である。ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異は、例えば、以下のアミノ酸置換：Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒのうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の任意の組み合わせ）である。これら方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与することをさらに含む。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を呈する。かかる化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造中のＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、ＲＥＴ関連脳癌またはＣＮＳ癌等のＲＥＴ関連がん）を有する患者の治療には、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）が含まれ得る。いくつかのかかる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療に有用である。例えば、化合物は、膠芽腫（別名、多形性膠芽腫）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、および混合神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュワン腫（神経鞘腫）、および頭蓋咽頭腫等の神経膠腫のうちの１つ以上の治療に使用され得る（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  １３１（６），８０３−８２０（Ｊｕｎｅ  ２０１６）に列記される腫瘍を参照のこと）。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗がん剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）、またはマルチキナーゼ阻害剤で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗がん剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）、またはマルチキナーゼ阻害剤で以前に治療されている。
【０３３５】
ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者のために治療を選択する方法（例えば、インビトロ方法）も提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者に選択された治療を投与することをさらに含み得る。例えば、選択された治療は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量の投与を含み得る。いくつかの実施形態は、アッセイを患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴ関連がんを有すると特定および診断するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットの使用により、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のがんである。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。
【０３３６】
患者のために治療を選択する方法であって、アッセイを患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴ関連がんを有すると特定および診断するステップと、を含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者に選択された治療を投与することをさらに含む。例えば、選択された治療は、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。
【０３３７】
治療のために患者を選択する方法であって、ＲＥＴ関連がんを有する患者を選択、特定、または診断することと、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量の投与を含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、患者を、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断することは、アッセイを患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断するステップと、を含み得る。いくつかの実施形態では、治療のために患者を選択する方法は、ＲＥＴ関連がんの様々な治療の投与を含む臨床研究の一部として使用され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０３３８】
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者由来の試料を使用して、患者がＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するために使用されるアッセイは、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡法、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲに基づく増幅（例えば、ＲＴ−ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）を含み得る。当該技術分野で周知であるように、これらのアッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて行われる。アッセイは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための当該技術分野で既知の他の検出方法を利用することができる（例えば、本明細書で引用される参考文献を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、試料は、患者由来の生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連がんを有する疑いのある患者、ＲＥＴ関連がんの１つ以上の症状を有する患者、および／またはＲＥＴ関連がんを発症する危険性の高い患者である。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検と様々に称される）を使用して特定され得る。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｂｉｏｐｓｉｅｓ  ｂｅｃｏｍｅ  ａ  ｒｅａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を使用して、総腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。液体生検は、対象から比較的容易に（例えば、単純な採血により）得られた生体試料で行われ得、一般的に、腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される伝統的な方法よりも低侵襲性である。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、伝統的な方法よりも早い段階で、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、伝統的なＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、またはマイクロアレイ分析等であるが、これらに限定されない高感度検出技法の使用）を使用して、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定することができる。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡが液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００個以上、またはこれらの数の間の任意の数の遺伝子）に由来するｃｔＤＮＡが液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡが、様々な市販の試験パネル（例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のうちのいずれかを使用して検出され得る。液体生検を使用して、点変異または単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再編成）、挿入、欠失、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、生殖細胞系変異を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、体細胞変異を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝子変異（例えば、がん等の疾患の初期発生に関連する一次変異または一次融合）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝子変異の発生後に発生する遺伝子変異（例えば、対象に投与された治療に応答して生じる耐性変異）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して特定されたＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、対象に存在するがん細胞（例えば、腫瘍）にも存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のいずれのタイプも、液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、液体生検により特定された遺伝子変異を使用して、対象を特定の治療のための候補として特定することができる。例えば、対象におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の検出は、対象が、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療に応答するであろうことを示し得る。
【０３４１】
液体生検が診断過程、監視過程、および／または治療過程中の複数の時点で行われて、対象への治療の投与後の疾患の進行、治療の有効性、または耐性変異の発生を含むが、これらに限定されない、１つ以上の臨床的に関連するパラメータを決定することができる。例えば、診断過程、監視過程、および／または治療過程中、第１の液体生検が第１の時点で行われ得、第２の液体生検が第２の時点で行われ得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健常であるとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点であり得る（例えば、第２の時点は、疾患を有する対象を診断するために使用され得る）。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健常であるとき）であり得、その後、対象は監視され、第２の時点は、対象が監視された後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に投与され、第２の時点は、治療が投与された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点は、治療の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が十分に減少するか、または検出不能であるか）を評価するために、または治療の結果として生じた耐性変異の存在を決定するために使用され得る。いくつかの実施形態では、対象に投与される治療は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み得る。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効性は、異なる時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡおよび第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することによって決定され得、第１の時点と第２の時点との間に、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも１回用量が投与される。これらの方法のいくつかの実施形態は、第１の時点と第２の時点との間に、患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも１回用量を投与することをさらに含み得る。例えば、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の減少（例えば、１％〜約９９％減少、１％〜約９５％減少、１％〜約９０％減少、１％〜約８５％減少、１％〜約８０％減少、１％〜約７５％減少、１％減少〜約７０％減少、１％減少〜約６５％減少、１％減少〜約６０％減少、１％減少〜約５５％減少、１％減少〜約５０％減少、１％減少〜約４５％減少、１％減少〜約４０％減少、１％減少〜約３５％減少、１％減少〜約３０％減少、１％減少〜約２５％減少、１％減少〜約２０％減少、１％減少〜約１５％減少、１％減少〜約１０％減少、１％〜約５％減少、約５％〜約９９％減少、約１０％〜約９９％減少、約１５％〜約９９％減少、約２０％〜約９９％減少、約２５％〜約９９％減少、約３０％〜約９９％減少、約３５％〜約９９％減少、約４０％〜約９９％減少、約４５％〜約９９％減少、約５０％〜約９９％減少、約５５％〜約９９％減少、約６０％〜約９９％減少、約６５％〜約９９％減少、約７０％〜約９９％減少、約７５％〜約９５％減少、約８０％〜約９９％減少、約９０％減少〜約９９％減少、約９５％〜約９９％減少、約５％〜約１０％減少、約５％〜約２５％減少、約１０％〜約３０％減少、約２０％〜約４０％減少、約２５％〜約５０％減少、約３５％〜約５５％減少、約４０％〜約６０％減少、約５０％減少〜約７５％減少、約６０％減少〜約８０％減少、または約６５％〜約８５％減少）は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象に有効であったことを示す。いくつかの実施形態では、ＡＦが減少して、そのレベルが機器の検出限界を下回るようになる。あるいは、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の増加は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象に有効ではなかったことを示す（例えば、対象は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する耐性変異を発症している）。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が有効であると決定された患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することをさらに含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が有効ではないと決定された患者に、異なる治療（例えば、単剤療法として式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含まない治療）を投与することをさらに含み得る。
【０３４３】
これらの方法のいくつかの例では、第１の時点と第２の時点との間の時間差は、約１日間〜約１年間、約１日間〜約１１ヶ月間、約１日間〜約１０ヶ月間、約１日間〜約９ヶ月間、約１日間〜約８ヶ月間、約１日間〜約７ヶ月間、約１日間〜約６ヶ月間、約１日間〜約５ヶ月間、約１日間〜約４ヶ月間、約１日間〜約３ヶ月間、約１日間〜約１０週間、約１日間〜約２ヶ月間、約１日間〜約６週間、約１日間〜約１ヶ月間、約１日間〜約２５日間、約１日間〜約２０日間、約１日間〜約１５日間、約１日間〜約１０日間、約１日間〜約５日間、約２日間〜約１年間、約５日間〜約１年間、約１０日間〜約１年間、約１５日間〜約１年間、約２０日間〜約１年間、約２５日間〜約１年間、約１ヶ月間〜約１年間、約６週間〜約１年間、約２ヶ月間〜約１年間、約３ヶ月間〜約１年間、約４ヶ月間〜約１年間、約５ヶ月間〜約１年間、約６ヶ月間〜約１年間、約７ヶ月間〜約１年間、約８ヶ月間〜約１年間、約９ヶ月間〜約１年間、約１０ヶ月間〜約１年間、約１１ヶ月間〜約１年間、約１日間〜約７日間、約１日間〜約１４日間、約５日間〜約１０日間、約５日間〜約２０日間、約１０日間〜約２０日間、約１５日間〜約１ヶ月間、約１５日間〜約２ヶ月間、約１週間〜約１ヶ月間、約２週間〜約１ヶ月間、約１ヶ月間〜約３ヶ月間、約３ヶ月間〜約６ヶ月間、約４ヶ月間〜約６ヶ月間、約５ヶ月間〜約８ヶ月間、または約７ヶ月間〜約９ヶ月間であり得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、調節不全ＲＥＴ遺伝子（例えば、本明細書に記載の調節不全ＲＥＴ遺伝子の例のうちのいずれか）を有するがんを有すると以前に特定された可能性がある。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載のがんのタイプのうちのいずれかを有すると以前に診断された可能性がある。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の転移（例えば、１つ以上の脳転移）を有し得る。
【０３４４】
上述の実施形態のいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡ等のｃｔＤＮＡを含む。例えば、ｃｆＤＮＡは、ＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡ等のｃｔＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくともある部分がＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡであると決定され、例えば、全ｃｆＤＮＡの配列決定および／または定量化された量がＲＥＴ融合および／またはＲＥＴ耐性変異を有すると決定される。
【０３４５】
内科的腫瘍学の分野では、がんを有する各患者を治療するために異なる治療形態の組み合わせを使用することが通例である。内科的腫瘍学では、本明細書に提供される組成物に加えて、かかる併用治療または療法の他の構成要素（複数可）は、手術、放射線療法、および化学療法剤、例えば、他のキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体であり得る。例えば、手術は、開腹手術または低侵襲手術であり得る。したがって、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、がん治療のアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の追加の療法または治療剤、例えば、同じまたは異なる作用機序により作用する化学療法剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、追加の治療剤または追加の療法の投与前に使用され得る。例えば、それを必要とする患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量をある期間にわたって投与され、その後、腫瘍の少なくとも部分的な切除を受け得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量での治療は、腫瘍の少なくとも部分的な切除前に、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍量）を低減する。いくつかの実施形態では、それを必要とする患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量をある期間にわたって１回以上のラウンドの放射線療法下で投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量での治療は、１回以上のラウンドの放射線療法前に、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍量）を低減する。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、患者は、標準療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤等の化学療法剤、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素）の投与）に不応性または不耐性のがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、以前の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤等の化学療法剤、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素）の投与）に不応性または不耐性のがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、標準療法を有しないがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で処置されていない。例えば、患者は、選択的ＲＥＴキナーゼ阻害剤で処置されていない。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で処置されている。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、患者は、以前に療法を受けている。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＮＳＣＬＳ）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、白金ベースの化学療法、ＰＤ−１／ＰＤＬ１免疫療法、またはそれらの両方での治療を受けている。いくつかの実施形態では、甲状腺癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性甲状腺癌）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、ソラフェニブ、レンバチニブ、および放射性ヨウ素のうちの１つ以上での治療を受けている。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性結腸直腸癌）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、抗ＶＥＧＦ指向療法または抗ＥＧＦＲ指向療法の有無にかかわらず、フルオロピリミジンベースの化学療法での治療を受けている。いくつかの実施形態では、膵臓癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性膵臓癌）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、フルオロピリミジンベースの化学療法、ゲムシタビンベースの化学療法、およびＳ−１化学療法のうちの１つ以上での治療を受けている。いくつかの実施形態では、乳癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性乳癌）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、アントラサイクリン、タキサン、ＨＥＲ２指向療法、およびホルモン療法のうちの１つ以上での治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＭＴＣ癌）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、カボキサンチニブおよびバンデタニブのうちの１つ以上での治療を受けている。
【０３４８】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１つ以上の追加の療法または治療剤（例えば、化学療法剤）から選択される少なくとも１つの追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて投与される。
【０３４９】
追加の治療剤の非限定的な例には、他のＲＥＴ標的治療剤（すなわち、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ標的治療剤（例えば、Ｔｒｋ阻害剤またはＥＧＦＲ阻害剤））、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ））、細胞傷害性化学療法、血管新生標的療法、免疫療法等の免疫標的剤、および放射線療法が挙げられる。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療剤は、ＲＥＴ阻害活性を呈するマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定される、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を呈し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定される、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を呈し得る。
【０３５１】
ＲＥＴ標的治療剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）の非限定的な例には、アレクチンイブ（９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）、アムバチニブ（ＭＰ４７０、ＨＰＫ５６）（Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボチオアミド）、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｎ−［４−（１−シアノシクロペンチル）フェニル−２−（４−ピコリル）アミノ−３−ニコチンアミドメタンスルホネート）、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ  ＸＬ−１８４）（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＧＦＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）（（３Ｚ）−４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−イリデン］キノリン−２−オン）、ファミチニブ（５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）−３−｛［５−メチル−２−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド）、フォレチニブ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ−２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）（Ｎ１’−［３−フルオロ−４−［［６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−キノリル］オキシ］フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、フォスタマンチニブ（Ｒ７８８）（２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、６−［［５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−４−［（ホスホノオキシ）メチル］−、ナトリウム塩（１：２））、イロラサチブ（ＡＢＴ−３４８）（１−（４−（４−アミノ−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素）、レンバチニブ（Ｅ７０８０、レンビマ）（４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド）、モテサニブ（ＡＭＧ  ７０６）（Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド）、ニンテダニブ（３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−��−メチルオキシカルボニル−２−インドリノン）、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）（３−（２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド）、ＰＰ２４２（トルキニブ）（２−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−オール）、キザルチニブ（１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）フェニル）尿素）、レゴルフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６、ｓｔｉｖａｒｇａ）（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）、ＲＸＤＸ−１０５（ＣＥＰ−３２４９６、アゲラフェニブ）（１−（３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン）−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）尿素）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）（（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６、ＭＧ５１６）（Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ？−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド）、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）（４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド）、バンデタニブ（Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ、ＺＫ２２２５８４）（Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミン）、ＡＤ−５７（Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）、ＡＤ−８０（１−［４−（４−アミノ−１−プロパン−２−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素）、ＡＤ−８１（１−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）、ＡＬＷ−ＩＩ−４１−２７（Ｎ−（５−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）ニコチンアミド）、ＢＰＲ１Ｋ���７１（１−（３−クロロフェニル）−３−（５−（２−（（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）チアゾール−２−イル）尿素）、ＣＬＭ３（１−フェネチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＥＢＩ−９０７（Ｎ−（２−クロロ−３−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド）、ＮＶＰ−ＡＳＴ−４８７（Ｎ−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−［［６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］オキシ］フェニル］−尿素）、ＮＶＰ−ＢＢＴ５９４（ＢＢＴ５９４）（５−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−１−カルボキサミド）、ＰＤ１７３９５５（６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（３−メチルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）、ＰＰ２（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）、ＰＺ−１（Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド）、ＲＰＩ−１（１，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−Ｈ−インドール−２−オン、（３Ｅ）−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−オン）、ＳＧＩ−７０７９（３−［２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゼンアセトニトリル）、ＳＰＰ８６（１−イソプロピル−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＳＵ４９８４（４−［４−［（Ｅ）−（２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］フェニル］ピペラジン−１−カルバルデヒド）、スニチンブ（ＳＵ１１２４８）（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）、ＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）、ウィザフェリンＡ（（４β，５β，６β，２２Ｒ）−４，２７−ジヒドロキシ−５，６：２２，２６−ジエポキシエルゴスタ−２，２４−ジエン−１，２６−ジオン）、ＸＬ−９９９（（Ｚ）−５−（（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（（３−フルオロフェニル）（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン）インドリン−２−１）、ＢＰＲ１Ｊ３７３（５−フェニルチ���ゾール−２−イルアミン−ピリミニド誘導体）、ＣＧ−８０６（ＣＧ’８０６）、ＤＣＣ−２１５７、ＧＴＸ−１８６、ＨＧ−６−６３−０１（（Ｅ）−３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド）、ＳＷ−０１（シクロベンザプリン塩酸塩）、ＸＭＤ１５−４４（Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンズアミド（構造から生成されたもの）、Ｙ０７８−ＤＭ１（細胞傷害性薬剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）からなる抗体薬物コンジュゲート）、Ｙ０７８−ＤＭ４（細胞傷害性薬剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）からなる抗体薬物コンジュゲート）、ＩＴＲＩ−３０５（Ｄ０Ｎ５ＴＢ、ＤＩＢ００３５９９）、ＢＬＵ−６６７（（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８が挙げられる。
【０３５２】
ＲＥＴ標的治療剤（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のさらなる例には、５−アミノ−３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−フルオロ−２−メチルフェノール、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−２−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）アセトアミド、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−２−（３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）フェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−｛４’−［（２”−ベンズアミド）ピリジン−４”−イルアミノ］フェニル｝尿素、２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−４−（３−チエニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、および３−アリールウレイドベンジリデン−インドリン−２−オンが挙げられる。
【０３５３】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、全て参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，１５０，５１７号および同第９，１４９，４６４号、ならびに国際公開第ＷＯ
２０１４０７５０３５号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式Ｉの化合物、
【化２１５】
2022500383.tif 000239
（式中、Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ２４アルキルもしくはポリエチレングリコールである）、またはその薬学的に許容される塩形態である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、４−｛５−［ビス−（クロロエチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝酪酸ドデシルエステルである。
【０３５４】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１６１２７０７４号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化２１６】
2022500383.tif 000240
式中、環Ａおよび環Ｂが各々独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、
Ｌ１およびＬ２が各々独立して、結合、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンが各々独立して、０〜５回出現するＲ’で置換され、
ＲＡおよびＲＢが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルが各々独立して、０〜５回出現するＲａで置換され、
ＲＣおよびＲＤが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルが各々独立して、０〜５回出現するＲａで置換されるか、または２つのＲＣまたは２つのＲＤが、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、独立して０〜５回出現するＲａで置換されたシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１が各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルが各々独立して、０〜５回出現するＲｂで置換されるか、または２つのＲ１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、独立して０〜５回出現するＲｂで置換されたシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルが各々独立して、０〜５回出現するＲ’で置換され、
Ｒ’が各々、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、もしくはシアノであるか、または２つのＲ’が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｐおよびｑが各々独立して、０、１、２、３、または４である。例えば、ＲＥＴ阻害剤は、
【化２１７−１】
2022500383.tif 000241
【化２１７−２】
2022500383.tif 000242
【化２１７−３】
2022500383.tif 000243
、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され得る。
【０３５５】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ ２０１６０７５２２４号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化２１８】
2022500383.tif 000244
式中、Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、およびＣＯＲ’から選択される置換されていてもよい基であり、式中、Ｒ’が、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ３が、水素、または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および３〜７員ヘテロシクリル環から選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ４が、水素、または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、
Ａが、５員または６員ヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Ｂが、ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、およびヘテロシクリル環またはフェニル環から選択される５員または６員環であり、式中、環Ａと環Ｂが一緒に縮合して、６員芳香族または５〜６員ヘテロ芳香族（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル環またはヘテロシクリル環と縮合した６員芳香族環または５〜６員ヘテロ芳香族環を含む二環系を形成し、
Ｙが、炭素または窒素であり、
Ｘが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルから選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である。
【０３５６】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ ２０１５０７９２５１号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
【化２１９】
2022500383.tif 000245
Ｘが、ＮＨ、ＮＲｘ、０、またはＳであり、式中、Ｒｘが、（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１が、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、アルキル基、アルコキシ基、またはシクロアルキル基が、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基が、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基が、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基が、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、水素または以下の式によって定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ５−Ｘ５−Ｑ５
式中、
Ｌ５が、不在であるか、または直鎖状もしくは分岐状（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ５が、不在であるか、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＱＲ５Ｌ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ５Ｌ）ＳＯ２−であり、式中、Ｒ５Ｌが、水素またはメチルから選択され、
Ｑ５が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ６が、水素または以下の式によって定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ６−Ｘ６−Ｑ６
式中、
Ｌ６が、不在であるか、または直鎖状もしくは分岐状（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ６が、不在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ６Ｌ）ＳＯ２−から選択され、式中、Ｒ６Ｌが、水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ６が、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、または
Ｑ６とＲＬ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するように連結されており、
Ｒ６が、１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ＯＲ６Ｘ、ＳＲ６Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ６ＸＲ’６Ｘで任意に置換され（例えば、Ｌ６および／またはＱ６上で置換され）、式中、Ｒ６ＸおよびＲ’６Ｘが独立して、水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、またはＲ６ＸとＲ’６Ｘが、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するように連結されており、
Ｒ７が、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、または以下の式によって定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ７−Ｘ７−Ｑ７−
式中、
Ｌ７が、不在であるか、または直鎖状もしくは分岐状（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ７が、不在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ７Ｌ）ＳＯ２−から選択され、式中、Ｒ７Ｌが、水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ７が、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、または
Ｑ７とＲ７Ｌが、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するように連結されており、
式中、Ｒ７が、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルカノイル、ＯＲ７Ｘ、ＳＲ７Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７Ｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＲ’７Ｘで任意に置換され（例えば、Ｌ７および／またはＱ７上で置換され）、式中、Ｒ７ＸおよびＲ’７Ｘが独立して、水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、またはＲ７ＸとＲ’７Ｘが、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するように連結されているか、または
Ｒ７が、オキソ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｙ、またはＮＲ７ｙＲ’７ｙから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、式中、Ｒ７ｙおよびＲ’７ｙが独立して、水素または（１−８Ｃ）アルキルである。
【０３５７】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ ２０１７１７８８４５号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化２２０】
2022500383.tif 000246
式中、ＨＥＴが、以下のうちの１つから選択され、
【化２２１】
2022500383.tif 000247
式中、
【化２２２】
2022500383.tif 000248
が、結合点を示し、
Ｒ１が、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中、
Ｌが、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙが、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、もしくはＮ（Ｒａ）ＳＯ２であり、式中、ＲａおよびＲｂが各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑが、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（式中、ｐが、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｅ）（Ｒｄ）Ｒｃ、または（ＣＨ２）ｑＮＲｃＲｄ（式中、ｑが、１、２、または３である）から独立して選択される１個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅが各々、水素、（１−６Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲｃとＲｄが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシから選択される１個以上の置換基によって任意に置換される４〜７員複素環を形成するように連結されているか、または
Ｑが、以下の式の基によって置換されていてもよく、
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｗ１
式中、
Ｌ１が、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ１が、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、もしくはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、式中ＲｆおよびＲｇが各々独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｗ１が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｗ１が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ（式中、ｒが、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈ、または（ＣＨ２）ｓＮＲｉＲｈ（ｓが、１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、式中、ＲｈおよびＲｉが各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが各々、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗが、０、Ｓ、またはＮＲＷ１から選択され、式中、ＲＷ１が、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮから選択され、
Ｒ２が、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｊＲｋ、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ（Ｏ）ｒ１Ｒｋ（式中、ｒ１が、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）Ｒｋ、Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２Ｒｋ、または（ＣＨ２）ｖＮＲｊＲｋ（式中、ｖが、１、２、または３である）から選択され、式中、ＲｊおよびＲｋが各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、当該（１−４Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｊ１Ｒｋ１、ＯＲｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ１）Ｒｊ１、Ｎ（Ｒｋ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｓ（Ｏ）ｒ２Ｒｈ（式中、ｒ２が、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｊ１）ＳＯ２Ｒｋ１、または（ＣＨ２）ｖ１ＮＲｊ１Ｒｋ１（式中、ｖ１が、１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、式中、Ｒｊ１およびＲｋ１が各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ３が、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｌＲｍ、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｌ、Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、または（ＣＨ２）ｙＮＲｌＲｍ（式中、ｙが、１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、式中、ＲｌおよびＲｍが各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
【０３５８】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ ２０１７１７８８４４号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化２２３】
2022500383.tif 000249
式中、ＨＥＴが、以下のうちの１つから選択され、
【化２２４】
2022500383.tif 000250
式中、
【化２２５】
2022500383.tif 000251
が、結合点を示し、
Ｒ１が、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中、
Ｌが、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙが、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、もしくはＮ（Ｒａ）ＳＯ２であり、式中、ＲａおよびＲｂが各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（式中、ｙが、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅ、または（ＣＨ２）ｚＮＲｃＲｄ（式中、ｚが、１、２、または３である）から独立して選択される１個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅが各々独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、またはＲｃとＲｄが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される１個以上の置換基によって任意に置換される４〜７員複素環を形成するように連結され得るか、または
Ｑが、以下の式の基によって置換されていてもよく、
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｚ１
式中、
Ｌ１が、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ１が、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、もしくはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｆおよびＲｇが各々独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚ１が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｚ１が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｙａＲｈ（式中、ｙａが、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈ、または（ＣＨ２）ｚａＮＲｉＲｈ（式中、ｚａが、１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、式中、ＲｈおよびＲｉが各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｊから選択され、式中、Ｒｊが、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ１およびＸ２が各々独立して、ＮまたはＣＲｋから選択され、
式中、
Ｒｋが、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｋ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｓ（Ｏ）ｙｂＲｋ１（式中、ｙｂが、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｋ２）ＳＯ２Ｒｋ１、または（ＣＨ２）ｚｂＮＲｋ１Ｒｋ２（式中、ｚｂが、１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｋ１およびＲｋ２が各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ３が、ＮまたはＣＲｍから選択され、
式中、
Ｒｍが、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｍ１、Ｎ（Ｒｍ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）ｙｃＲｍ１（式中、ｙｃが、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｍ１、Ｎ（Ｒｍ２）ＳＯ２Ｒｍ１、または（ＣＨ２）ｚｃＮＲｍ１Ｒｍ２（式中、ｚｃが、１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｍ１およびＲｍ２が各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒｏが、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ２）Ｒｏ１、Ｎ（Ｒｏ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｓ（Ｏ）ｙｄＲｏ１（式中、ｙｄが、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ２）Ｒｏ１、Ｎ（Ｒｏ２）ＳＯ２Ｒｏ１、または（ＣＨ２）ｚｄＮＲｏ１Ｒｏ２（式中、ｚｄが、１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｏ１およびＲｏ２が各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ２が、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または以下の式の基から選択され、
−Ｌ２−Ｙ２−Ｑ２
式中、
Ｌ２が、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキレンであり、
Ｙ２が、不在であるか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）であり、式中、Ｒｐが、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ２が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑ２が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑから独立して選択される１個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、ＲｑおよびＲｒが各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、以下の式の基から選択され、
−Ｙ３−Ｑ３
式中、
Ｙ３が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ１）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）、Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、式中、ＲｙおよびＲｙ１が独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ３が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑ３が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａａ、ＯＲｚから独立して選択される１個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、ＲｚおよびＲａａが各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、またはＱ３が、以下の式の基で置換されていてもよく、
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
式中、
Ｌ４が、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ４が、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｎ（Ｒａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｎ（Ｒａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａｂ）、もしくはＮ（Ｒａｂ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲａｂおよびＲａｃが各々独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚ４が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｚ４が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲａｄＲａｅ、ＯＲａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｅ）Ｒａｄ、Ｎ（Ｒａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｓ（Ｏ）ｙｅＲａｄ（式中、ｙｅが、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａｅ）Ｒａｄ、Ｎ（Ｒａｅ）ＳＯ２Ｒａｄ、または（ＣＨ２）ｚｅＮＲａｄＲａｅ（式中、ｚｅが、１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、式中、ＲａｄおよびＲａｅが各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、または
Ｑ３とＲｙが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい４〜７員複素環を形成するように連結されているが、
但し、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの１つまたは２つのみがＮであり得ることを条件とする。
【０３５９】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ ２０１７１４５０５０号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは、式（ＶＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化２２６】
2022500383.tif 000252
【０３６０】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ ２０１６０３８５５２号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化２２７】
2022500383.tif 000253
【０３６１】
さらに他の治療剤には、例えば、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第９，７３８，６６０号、同第９，８０１，８８０号、同第９，６８２，０８３号、同第９，７８９，１００号、同第９，５５０，７７２号、同第９，４９３，４５５号、同第９，７５８，５０８号、同第９，６０４，９８０号、同第９，３２１，７７２号、同第９，５２２，９１０号、同第９，６６９，０２８号、同第９，１８６，３１８号、同第８，９３３，２３０号、同第９，５０５，７８４号、同第８，７５４，２０９号、同第８，８９５，７４４号、同第８，６２９，１３５号、同第８，８１５，９０６号、同第８，３５４，５２６号、同第８，７４１，８４９号、同第８，４６１，１６１号、同第８，５２４，７０９号、同第８，１２９，３７４号、同第８，６８６，００５号、同第９，００６，２５６号、同第８，３９９，４４２号、同第７，７９５，２７３号、同第７，８６３，２８８号、同第７，４６５，７２６号、同第８，５５２，００２号、同第８，０６７，４３４号、同第８，１９８，２９８号、同第８，１０６，０６９号、同第６，８６１，５０９号、同第８，２９９，０５７号、同第９，１５０，５１７号、同第９，１４９，４６４号、同第８，２９９，０５７号、および同第７，８６３，２８８号、米国公開第２０１８／０００９８１８号、同第２０１８／０００９８１７号、同第２０１７／０２８３４０４号、同第２０１７／０２６７６６１号、同第２０１７／０２９８０７４号、同第２０１７／０１１４０３２号、同第２０１６／０００９７０９号、同第２０１５／０２７２９５８号、同第２０１５／０２３８４７７号、同第２０１５／００９９７２１号、同第２０１４／０３７１２１９号、同第２０１４／０１３７２７４号、同第２０１３／００７９３４３号、同第２０１２／０２８３２６１号、同第２０１２／０２２５０５７号、同第２０１２／００６５２３３号、同第２０１３／００５３３７０号、同第２０１２／０３０２５６７号、同第２０１１／０１８９１６７号、同第２０１６／００４６６３６号、同第２０１３／００１２７０３号、同第２０１１／０２８１８４１号、同第２０１１／０２６９７３９号、同第２０１２／０２７１０４８号、同第２０１２／０２７７４２４号、同第２０１１／００５３９３４号、同第２０１１／００４６３７０号、同第２０１０／０２８００１２号、同第２０１２／００７０４１０号、同第２０１０／００８１６７５号、同第２０１０／００７５９１６号、同第２０１１／０２１２０５３号、同第２００９／０２２７５５６号、同第２００９／０２０９４９６号、同第２００９／００９９１６７号、同第２０１０／０２０９４８８号、同第２００９／００１２０４５号、同第２０１３／０３０３５１８号、同第２００８／０２３４２６７号、同第２００８／０１９９４２６号、同第２０１０／００６９３９５号、同第２００９／０３１２３２１号、同第２０１０／０１７３９５４号、同第２０１１／０１９５０７２号、同第２０１０／０００４２３９号、同第２００７／０１４９５２３号、同第２０１７／０２８１６３２号、同第２０１７／０２２６１００号、同第２０１７／０１２１３１２号、同第２０１７／００９６４２５号、同第２０１７／００４４１０６号、同第２０１５／００６５４６８号、同第２００９／００６９３６０号、同第２００８／０２７５０５４号、同第２００７／０１１７８００号、同第２００８／０２３４２８４号、同第２００８／０２３４２７６号、同第２００９／００４８２４９号、同第２０１０／００４８５４０号、同第２００８／０３１９００５号、同第２００９／０２１５７６１号、同第２００８／０２８７４２７号、同第２００６／０１８３９００号、同第２００５／０２２２１７１号、同第２００５／０２０９１９５号、同第２００８／０２６２０２１号、同第２００８／０３１２１９２号、同第２００９／０１４３３９９号、同第２００９／０１３０２２９号、同第２００７／０２６５２７４号、同第２００４／０１８５５４７号、および同第２０１６／０１７６８６５号、ならびに国際公開第ＷＯ ２０１７／０７９１４０号、同第ＷＯ ２０１７／１４５０５０号、同第ＷＯ ２０１７／０９７６９７号、同第ＷＯ ２０１７／０４９４６２号、同第ＷＯ ２０１７／０４３５５０号、同第ＷＯ ２０１７／０２７８８３号、同第ＷＯ ２０１７／０１３１６０号、同第ＷＯ ２０１７／００９６４４号、同第ＷＯ ２０１６／１６８９９２号、同第ＷＯ ２０１６／１３７０６０号、同第ＷＯ ２０１６／１２７０７４号、同第ＷＯ ２０１６／０７５２２４号、同第ＷＯ ２０１６／０３８５５２号、同第ＷＯ ２０１５／０７９２５１号、同第ＷＯ ２０１４／０８６２８４号、同第ＷＯ ２０１３／０４２１３７号、同第ＷＯ ２０１３／０３６２３２号、同第ＷＯ ２０１３／０１６７２０号、同第ＷＯ ２０１２／０５３６０６号、同第ＷＯ ２０１２／０４７０１７号、同第ＷＯ ２００７／１０９０４５号、同第ＷＯ ２００９／０４２６４６号、同第ＷＯ ２００９／０２３９７８号、同第ＷＯ ２００９／０１７８３８号、同第ＷＯ ２０１７／１７８８４５号、同第ＷＯ ２０１７／１７８８４４号、同第ＷＯ ２０１７／１４６１１６号、同第ＷＯ ２０１７／０２６７１８号、同第ＷＯ ２０１６／０９６７０９号、同第ＷＯ ２００７／０５７３９７号、同第ＷＯ ２００７／０５７３９９号、同第ＷＯ ２００７／０５４３５７号、同第ＷＯ ２００６／１３０６１３号、同第ＷＯ ２００６／０８９２９８号、同第ＷＯ ２００５／０７０４３１号、同第ＷＯ ２００３／０２０６９８号、同第ＷＯ ２００１／０６２２７３号、同第ＷＯ ２００１／０１６１６９号、同第ＷＯ １９９７／０４４３５６号、同第ＷＯ ２００７／０８７２４５号、同第ＷＯ ２００５／０４４８３５号、同第ＷＯ ２０１４／０７５０３５号、および同第ＷＯ ２０１６／０３８５１９号、ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１０），４８７２−４８７６に記載のもの等のＲＥＴ阻害剤が含まれる。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩの化合物、
【化２２８】
2022500383.tif 000254
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１が、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｘ４が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、ｈｅｔＡｒ１であり、
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃａ、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、当該複素環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９であり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環原子を有する４〜６員複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または当該複素環が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されるか、または当該複素環が、オキソ基で置換され、
ｈｅｔＣｙｃ２が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、
ｈｅｔＣｙｃ３が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１１員ヘテロスピロ環式環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、
ｈｅｔＣｙｃ９が、１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員縮合複素環であり、オキソで置換されていてもよく、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ＲａＲｂＮ−（式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルである）、
（ｄ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｅ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｆ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｇ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、
（ｈ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｊ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ＨＣ（＝Ｏ）−、
（ｎ）Ｃｙｃ１、
（ｏ）Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＲｃＲｄＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、式中、ＲｃおよびＲｄが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｑ）ｈｅｔＣｙｃ４、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）ｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｔ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｕ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｖ）Ａｒ２、
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｙ）（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅとＲｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員アザ環式環を形成する）、
（ａａ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅとＲｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員アザ環式環を形成する）、
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｅｅ）Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、フェニルで任意に置換される）、
（ｆｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｇｇ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｈｈ）ＣＨ３ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｊｊ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｋｋ）ｈｅｔＣｙｃ５−ＳＯ２−、
（ｌｌ）Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、
（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ６、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｐｐ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｑｑ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｒｒ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｓｓ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該シクロアルキルが、１〜２個のフルオロで任意に置換される）、
（ｔｔ）（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｕｕ）Ａｒ２−Ｏ−、
（ｖｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｗｗ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｘｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−（式中、当該シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される）、
（ｚｚ）Ａｒ４ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−、
（ａａａ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、および
（ｂｂｂ）（Ａｒ４ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｃｙｃ１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、（ａ）当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または（ｂ）当該シクロアルキルが、フェニルで置換され、当該フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または（ｃ）当該シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換され、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環、およびＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、式中、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒ’およびＲ”が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ４が、（ａ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員複素環（当該Ｓが、ＳＯ２に任意に酸化される）、（ｂ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環、（ｃ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６〜１２員縮合二環式複素環（１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意に独立して置換される）、または（ｄ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１０員スピロ環式複素環（当該複素環が各々、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環、およびフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、当該フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換される）であり、
ｈｅｔＣｙｃ５が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ６が、ＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員複素環であり、当該環が、オキソで置換され、当該環が、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃｙｃ３、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ｈｅｔＣｙｃ７、Ａｒ３、Ａｒ３Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｃｙｃ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい３〜６員炭素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
Ａｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびトリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはｈｅｔＣｙｃ８であり、
ｈｅｔＣｙｃ８が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、当該複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
Ａｒ４が、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩＩの化合物、
【化２２９】
2022500383.tif 000255
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つまたは２つが、Ｎであり、
Ａが、ＣＮであり、
Ｂが、ｈｅｔＡｒ１であり、
ｈｅｔＡｒ１が、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ１であり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または当該複素環が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されるか、または当該複素環が、オキソ基で置換され、
Ｅが、
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅとＲｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員アザ環式環を形成する）、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅとＲｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員アザ環式環を形成する）、
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環、およびＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、式中、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒ’およびＲ”が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２Ｏである。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＶの化合物、
【化２３０】
2022500383.tif 000256
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨで置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）である）、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意に置換される）、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換される）、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ−、
（ｋ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（式中、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換される）、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｃ１−Ｃ４アルキル部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分が各々、１〜３個のフルオロで任意に独立して置換される）、または
（ｍ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）である）であり、
ｈｅｔＣｙｃａ−が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または、ｈｅｔＣｙｃａがオキソで置換され、
環Ｄが、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４〜７員複素環、（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、かつ酸素である第３の環ヘテロ原子を任意に有する飽和７〜８員架橋複素環、（ｉｉｉ）２個の環窒素原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環、または（ｉｖ）２個の環窒素原子を有する飽和９〜１０員二環式縮合複素環であり、当該環が各々、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で置換されていてもよく、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロまたはＲｇＲｈＮ−置換基で置換されていてもよく、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｇ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または当該シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換される）、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ−、またはＲｍＲｎＮ−ＣＨ２−で置換されていてもよく、各ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換される）、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、またはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換される）、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｒ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換される）、
（ｓ）Ａｒ１ＳＯ２−、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ｕ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｗ）Ａｒ１Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換される）、
（ｚ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１−ＯＣ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、または
（ｄｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、Ｈである）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（式中、ＲｐおよびＲｑが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒａが、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、またはＡｒ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｈｅｔＣｙｃ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式Ｖの化合物、
【化２３１】
2022500383.tif 000257
またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２つが、Ｎであり、
Ａが、ＣＮであり、
Ｂが、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨで置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）である）、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される）、または
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａ−が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または、ｈｅｔＣｙｃａがオキソで置換され、
環Ｄが、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４〜７員複素環、または（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、かつ酸素である第３の環ヘテロ原子を任意に有する飽和７〜９員架橋複素環であり、当該環が各々、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で置換されていてもよく、
Ｅが、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換される）、または
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（式中、ＲｐおよびＲｑが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒａが、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、またはＡｒ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩの化合物、
【化２３２】
2022500383.tif 000258
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（式中、Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される）、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換される）、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、
（ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
（ｌ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、または
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、（ｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員複素環、（ｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜８員架橋複素環、または（ｉｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環系であり、
Ｒａが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２−（式中、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ｅ）ＲｃＲｄＮ−、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２−、（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、（ｈ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（式中、当該アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、またはＲ’Ｒ”Ｎ−で任意に置換されるか、または当該アルキル部分が、Ｒ’Ｒ”Ｎ−およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒ’およびＲ”が各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ｉ）（Ｒ’Ｒ”Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎが、０または１であり、Ｒ’およびＲ”が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２−、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ｈｅｔＣｙｃｂが、４〜６員複素環、７〜８員架橋複素環、または７〜１０員ヘテロスピロ環であり、各環が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒ’およびＲ”が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒａが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒａが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ＲｋおよびＲｌが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＰｈＣＨ２−（式中、フェニルが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ＲｅおよびＲｆが各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、またはｈｅｔＣｙｃｃ（ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される）であり、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｄ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換される）、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、
（ｇ）Ａｒ１Ｏ−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−、
（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐが、０または１であり、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｑ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＮＨ２で任意に置換される）、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、または
（ｔ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｕ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｖ）ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｙ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ａａ）Ａｒ１、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ２、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ５、
（ｄｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｅｅ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈｈ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ−、
（ｊｊ）Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐが、０または１であり、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｋｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｍｍ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｏｏ）Ｑ−ＮＲｈ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、
（ｐｐ）
【化２３３】
2022500383.tif 000259
（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ｒが、１、２、３、または４である）、
（ｑｑ）
【化２３４】
2022500383.tif 000260
（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、
（ｒｒ）
【化２３５】
2022500383.tif 000261
（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、または
（ｓｓ）ＲｇＲｈＮ−（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｔｔ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、当該シクロアルキルが、１個以上のハロゲンで任意に独立して置換される）、
（ｕｕ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、または
（ｖｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ＲｅおよびＲｆが各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｈｅｔＣｙｃ５が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、当該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分が各々、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ”Ｎ−（式中、Ｒ’およびＲ”が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）で置換されていてもよく、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ２ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ６−ＣＨ２−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＲｇＲｈＮ−（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、またはＡｒ２が、環窒素原子を有する６員複素環に縮合したフェニルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
ｈｅｔＡｒ３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｈｅｔＡｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいピリジン−４（１Ｈ）−オニルまたはピリジン−２（１Ｈ）−オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ６が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環である。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩＩの化合物、
【化２３６】
2022500383.tif 000262
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２つが、Ｎであり、
Ａが、ＣＮであり、
Ｂが、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、または
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員複素環であり、
Ｒａが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）であり、
Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシであり、
ｎが、０または１であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、または
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐが、０または１であり、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ＲｅおよびＲｆが各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、当該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分が各々、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ’’Ｎ−で置換されていてもよく、式中、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０３７１】
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療剤の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、ｌ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−ｌ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−ｌ−フェニル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）尿素、ＡＧ  ８７９、ＡＲ−７７２、ＡＲ−７８６、ＡＲ−２５６、ＡＲ−６１８、ＡＺ−２３、ＡＺ６２３、ＤＳ−６０５１、Ｇｏ  ６９７６、ＧＮＦ−５８３７、ＧＴｘ−１８６、ＧＷ  ４４１７５６、ＬＯＸＯ−１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ−９０２Ａ、ＴＰＸ−０００５、およびＴＳＲ−０１１が挙げられる。追加のＴｒｋ標的治療剤には、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，４５０，３２２号、同第８，５１３，２６３号、同第８，９３３，０８４号、同第８，７９１，１２３号、同第８，９４６，２２６号、同第８，４５０，３２２号、同第８，２９９，０５７号、および同第８，９１２，１９４号、米国公開第２０１６／０１３７６５４号、同第２０１５／０１６６５６４号、同第２０１５／００５１２２２号、同第２０１５／０２８３１３２号、および同第２０１５／０３０６０８６号、国際公開第ＷＯ ２０１０／０３３９４１号、国際公開第ＷＯ ２０１０／０４８３１４号、国際公開第ＷＯ ２０１６／０７７８４１号、国際公開第ＷＯ ２０１１／１４６３３６号、国際公開第ＷＯ ２０１１／００６０７４号、国際公開第ＷＯ ２０１０／０３３９４１号、国際公開第ＷＯ ２０１２／１５８４１３号、国際公開第ＷＯ ２０１４０７８４５４号、国際公開第ＷＯ ２０１４０７８４１７号、国際公開第ＷＯ ２０１４０７８４０８号、国際公開第ＷＯ ２０１４０７８３７８号、国際公開第ＷＯ ２０１４０７８３７２号、国際公開第ＷＯ ２０１４０７８３３１号、国際公開第ＷＯ ２０１４０７８３２８号、国際公開第ＷＯ ２０１４０７８３２５号、国際公開第ＷＯ ２０１４０７８３２３号、国際公開第ＷＯ ２０１４０７８３２２号、国際公開第ＷＯ ２０１５１７５７８８号、国際公開第ＷＯ ２００９／０１３１２６号、国際公開第ＷＯ ２０１３／１７４８７６号、国際公開第ＷＯ ２０１５／１２４６９７号、国際公開第ＷＯ ２０１０／０５８００６号、国際公開第ＷＯ ２０１５／０１７５３３号、国際公開第ＷＯ ２０１５／１１２８０６号、国際公開第ＷＯ ２０１３／１８３５７８号、および国際公開第ＷＯ ２０１３／０７４５１８号に記載のものが挙げられる。
【０３７２】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第ＷＯ ２０１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２１７号、米国公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第ＷＯ ２００９０９２０４９号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第ＷＯ ２００６１３１９５２号で見つけることができる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１−１４１，２０１５に記載のＧＮＦ−４２５６、およびＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０−１４５，２０１２に記載のＧＮＦ−５８３７（Ｎ−［３−［［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］−４−メチルフェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）が含まれる。
【０３７３】
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例には、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開第ＷＯ ２００６／１２３１１３号に記載のものが含まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｎｃｅｒ  １１７（６）：１３２１−１３９１，２０１１に記載のＡＺ６２３、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７−４８３，２０１５に記載のＡＺＤ６９１８、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７−４８６，２０１２に記載のＡＺ６４、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．８：１８１８−１８２７，２００９に記載のＡＺ−２３（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）、およびＡＺＤ７４５１が含まれる。
【０３７４】
Ｔｒｋ阻害剤には、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，６１５，３８３号、同第７，３８４，６３２号、同第６，１５３，１８９号、同第６，０２７，９２７号、同第６，０２５，１６６号、同第５，９１０，５７４号、同第５，８７７，０１６号、および同第５，８４４，０９２号に記載のものが含まれ得る。
【０３７５】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７２：６７２−６７９，１９９７に記載のＣＥＰ−７５１、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４２−５４８，２０１５に記載のＣＴ３２７、国際公開第ＷＯ  ２０１２／０３４０９５号に記載の化合物、米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第ＷＯ  ２００７／０２２９９９号に記載の化合物、米国特許第８，３３８，４１７号に記載の化合物、国際公開第ＷＯ  ２０１６／０２７７５４号に記載の化合物、米国特許第９，２４２，９７７号に記載の化合物、米国公開第２０１６／００００７８３号に記載の化合物、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９５６２８，２０１４に記載のスニチニブ（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）、国際公開第ＷＯ  ２０１１／１３３６３７号に記載の化合物、米国特許第８，６３７，２５６号に記載の化合物、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１−７４４，２０１４に記載の化合物、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５−３１９，２００９に記載の化合物、（Ｒ）−２−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えば、ＧＮＦ−８６２５、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２−５６７，２０１５に記載の（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−オール、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に記載のＧＴｘ−１８６等、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９（１−２）：２０１−２１３，２０１０に記載のＫ２５２ａ（（９Ｓ−（９α，１０β，１２α））−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（メトキシカルボニル）−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２−４６８４，２００８に記載の４−アミノピラゾリルピリミジン、例えば、ＡＺ−２３（（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン））、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載のＰＨＡ−７３９３５８（ダヌセルチブ）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９−９２４，１９９９に記載のＧｏ  ６９７６（５，６，７，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−１２Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−プロパンニトリル）、ＩＪＡＥ  １１５：１１７，２０１０に記載のＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）−３−［（１−メチルインドール−３−イル）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン）、Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３に記載のミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２���ＡＣ）、ＡＧ−８７９（（２Ｅ）−３−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−シアノ−２−プロペンチオアミド）、アルチラチニブ（Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、カボザンチニブ（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈ−１６−オキサ−４ｂ，８ａ，１４−トリアザ−５，８−メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］−ａｓ−インダセン−１３（６Ｈ）−オン）、ドバチニブ（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンモノ２−ヒドロキシプロパン酸水和物）、シトラバチニブ（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、ＯＮＯ−５３９０５５６、レゴラフェニブ（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）、およびＶＳＲ−９０２Ａが挙げられ、上記の参考文献は全て、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７６】
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用するＴｒｋ阻害剤の能力は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに記載のアッセイを使用して試験され得る。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮成長因子受容体チプロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤には、オシメルチニブ（ｍｅｒｅｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ）、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、およびバンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、および他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセリチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ−０８８、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＰＦ  ４７７７３６（（Ｒ）−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。
【０３７９】
チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９５６５５９、ＢＭＳ−９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＡＭＰ−２２４、およびペンブロリズマブが挙げられる。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。
【０３８１】
血管新生標的療法剤の非限定的な例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが挙げられる。
【０３８２】
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員および／または増強することができる。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプリューセルＴ（ＡＰＣ８０１５、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）、Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ  ７１（１）：１０１−１０８）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツブマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、サームツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＵＣ−９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ−２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体−薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ−１、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、免疫療法には、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、毒素を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ−２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ−７）療法、またはエリスロポエチン−アルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡベースの免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡベースの免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｈｕｍａｎ  Ｖａｃｃｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  １０（１１）：３１４６−５２、およびＫｕｂｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：２６を参照のこと）。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジェンアルヘルパレプベク（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ−ＶＥＣ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）、またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ  ＨＢ（登録商標）、またはＧＩ−１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＬＶＡＣ−ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ラプロイセル（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ（ＡＰＣ８０２４、Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ−１２０１、ヘプコルテスペンリジムト−Ｌ（Ｈｅｐｋｏ−Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ  ＣＴＮ  １４０１、ＰｒＣａ  ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはビアゲンプマツセル−Ｌ（ＨＳ−１１０）である。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト−Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３−６７）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、免疫原性個人用新抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：２１７−２２１、Ｓａｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：２２２−２２６を参照のこと）。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ−ＰＶ−０１である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビン−Ａ  ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照のこと）。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、免疫標的薬剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル−Ｔから選択される。
【０３９６】
放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨード療法、外部ビーム放射線療法、およびラジウム２２３療法が挙げられる。
【０３９７】
追加のキナーゼ阻害剤には、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開第２０１５／００１８３３６号、国際公開第ＷＯ  ２００７／００２３２５号、同第ＷＯ  ２００７／００２４３３号、同第Ｗ  Ｏ２００８／０８０００１号、同第ＷＯ  ２００８／０７９９０６号、同第ＷＯ  ２００８／０７９９０３号、同第ＷＯ  ２００８／０７９９０９号、第ＷＯ  ２００８／０８００１５号、同第ＷＯ  ２００９／００７７４８号、同第ＷＯ  ２００９／０１２２８３号、同第ＷＯ  ２００９／１４３０１８号、同第ＷＯ  ２００９／１４３０２４号、同第ＷＯ  ２００９／０１４６３７号、同第ＷＯ  ２００９／１５２０８３号、同第ＷＯ  ２０１０／１１１５２７号、同第ＷＯ  ２０１２／１０９０７５号、同第ＷＯ  ２０１４／１９４１２７号、同第ＷＯ  ２０１５／１１２８０６号、同第ＷＯ  ２００７／１１０３４４号、同第ＷＯ  ２００９／０７１４８０号、同第ＷＯ  ２００９／１１８４１１号、同第ＷＯ  ２０１０／０３１８１６号、同第ＷＯ  ２０１０／１４５９９８号、同第ＷＯ  ２０１１／０９２１２０号、同第ＷＯ  ２０１２／１０１０３２号、同第ＷＯ  ２０１２／１３９９３０号、同第ＷＯ  ２０１２／１４３２４８号、同第ＷＯ  ２０１２／１５２７６３号、同第ＷＯ  ２０１３／０１４０３９号、同第ＷＯ  ２０１３／１０２０５９号、同第ＷＯ  ２０１３／０５０４４８号、同第ＷＯ  ２０１３／０５０４４６号、同第ＷＯ  ２０１４／０１９９０８号、同第ＷＯ  ２０１４／０７２２２０号、同第ＷＯ  ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ  ２０１６／０７５２２４号に記載のものが含まれる。
【０３９８】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、各々が参照により全体が本明細書に組み込まれる、例えば、ＷＯ  ２０１６／０８１４５０、ＷＯ  ２０１６／０２２５６９、ＷＯ  ２０１６／０１１１４１、ＷＯ  ２０１６／０１１１４４、ＷＯ  ２０１６／０１１１４７、ＷＯ  ２０１５／１９１６６７、ＷＯ  ２０１２／１０１０２９、ＷＯ  ２０１２／１１３７７４、ＷＯ  ２０１５／１９１６６６、ＷＯ  ２０１５／１６１２７７、ＷＯ  ２０１５／１６１２７４、ＷＯ  ２０１５／１０８９９２、ＷＯ  ２０１５／０６１５７２、ＷＯ  ２０１５／０５８１２９、ＷＯ  ２０１５／０５７８７３、ＷＯ  ２０１５／０１７５２８、ＷＯ／２０１５／０１７５３３、ＷＯ  ２０１４／１６０５２１、およびＷＯ  ２０１４／０１１９００に記載のものが挙げられる。
【０３９９】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、ルミスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド）、およびドラマピモド（ＢＩＲＢ−７９６）（１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素）が挙げられる。
【０４００】
したがって、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、がんの治療のために同時に、別個に、または順次使用するための、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、がんの治療用の薬学的組み合わせを投与することを含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとがんの治療に有効である、方法も本明細書に提供される。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、がんの標準治療である上に列記された療法または治療剤のうちのいずれか１つを含み、がんは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する。
【０４０２】
これらの追加の治療剤は、当業者に既知の標準の薬務に従って、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路を介して、および／または同じまたは異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の１つ以上の用量とともに投与され得る。
【０４０３】
（ｉ）がんの治療のために同時に、別個に、または順次使用するための、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療用の薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な追加の治療剤のうちのいずれか）、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとがんの治療に有効である、薬学的組み合わせ、（ｉｉ）かかる組み合わせを含む薬学的組成物、（ｉｉｉ）がんの治療用の薬剤の調製のためのかかる組み合わせの使用、および（ｉｖ）同時に、別個に、または順次使用するための組み合わせ調製物としてかかる組み合わせを含む商業用パッケージまたは製品、ならびにがんの治療を必要とする患者におけるがんを治療する方法も本明細書に提供される。一実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する。
【０４０４】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）の両方が単一組成物または投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）が、それを必要とする患者に、同時に、同時発生的に、または可変介在時間制限で順次投与され得るように、別個の組成物または投薬量として製剤化されることを意味し、かかる投与は、患者の体内にそれらの２つ以上の化合物の有効なレベルを提供する。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０４０５】
したがって、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、がんの治療のために同時に、別個に、または順次使用するための、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、がんの治療用の薬学的組み合わせを投与することを含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとがんの治療に有効である、方法も本明細書に提供される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、別個の投薬量として同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、任意の順序で、一緒になると治療的に有効な量で、例えば、１日投薬量または断続的投薬量で、別個の投薬量として順次投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、組み合わせられた投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０４０６】
ＲＥＴによって媒介される疾患または障害の治療を必要とする患者におけるかかる疾患または障害を治療する方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴによって媒介される疾患または障害は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴによって媒介される疾患または障害には、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＲＥＴの発現または活性に直接または間接的に関連する任意の疾患、障害、または状態が含まれ得る。一実施形態では、疾患は、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）である。一実施形態では、がんは、本明細書に記載のがんまたはＲＥＴ関連がんのうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０４０７】
腫瘍形成の遺伝的根拠が異なるがん型によって異なり得るが、転移に必要な細胞機構および分子機構は全ての固形腫瘍型で類似しているようである。転移カスケード中、がん細胞は、成長抑制応答を失い、接着性の改変を受け、細胞外マトリックス成分を分解することができる酵素を産生する。これにより、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された脈管構造を通る循環への浸潤、コロニーを形成し得る好ましい遠位部位での腫瘍細胞の遊走および血管外遊出がもたらされる。いくつかの遺伝子が転移のプロモーターまたはサプレッサーとして特定されている。例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）およびそのＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、がんの増殖および転移と相関している。例えば、Ｚｅｎｇ，Ｑ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．（２００８）３６（４）：６５６−６４を参照されたい。
【０４０８】
したがって、がんの転移の抑制、予防、その予防の助け、またはその症状の軽減を必要とする患者におけるがんの転移を抑制する、予防する、その予防を助ける、またはその症状を軽減する方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。かかる方法は、本明細書に記載のがんのうちの１つ以上の治療に使用され得る。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第ＷＯ  ２０１４／０８３５６７号、および米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。例えば、Ｈｅｚａｍ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１８  Ｊａｎ  ２６；２９：９３−９８、Ｇａｏ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｎｃｒｅａｓ  ２０１５  Ｊａｎ；４４：１３４−１４３、Ｄｉｎｇ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１４  Ｊｕｎ  ６；２８９：１６０５７−７１、およびＡｍｉｔ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１７  Ｊｕｎ  ８；３６：３２３２−３２３９も参照されたい。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、キナーゼ阻害剤等の化学療法剤を含む、追加の療法または別の治療剤と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０４０９】
「転移」という用語は、当該技術分野で既知の用語であり、対象または患者における原発腫瘍から離れた部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む。
【０４１０】
ＲＥＴ関連がんを有する患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性を低下させる方法であって、患者を、ＲＥＴ関連がんを有すると選択、特定、または診断することと、ＲＥＴ関連がんを有すると選択、特定、または診断された患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することと、を含む方法も提供される。ＲＥＴ関連がんを有する患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性を低下させる方法であって、ＲＥＴ関連がんを有する患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供される。ＲＥＴ関連がんを有する患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性の低下は、治療前の患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性と比較され得るか、または治療を受けていないまたは異なる治療を受けた同様のまたは同じＲＥＴ関連がんを有する患者または患者集団と比較され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０４１１】
「転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、一定期間にわたって対象または患者における原発腫瘍から離れた部位でさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発症するであろう危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む。がんを有する対象または患者における転移を発症する危険性を減少させるための方法は、本明細書に記載されている。
【０４１２】
「さらなる転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍と、原発腫瘍から離れた部位に１つ以上のさらなる腫瘍（この１つ以上のさらなる腫瘍は原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む）とを有する対象または患者が、原発腫瘍から離れて１つ以上のさらなる腫瘍を発症するであろう危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む。さらなる転移を発症する危険性を減少させる方法は、本明細書に記載されている。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対してより耐性にする。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対してより耐性にする際に有用な方法は、以下に記載されている。例えば、がんを有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を治療する方法であって、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。
【０４１４】
例えば、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４１８】
別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４１９】
別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２の治療剤を単剤療法としてまたは式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて投与することであって、第２の治療剤が、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）対象に式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２の治療剤を単剤療法としてまたは式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて投与することであって、第２の治療剤が、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。上記のいくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんは、肺癌である。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対してより耐性にする。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対してより耐性にする際に有用な方法は、以下に記載されている。例えば、がんを有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を治療する方法であって、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。
【０４２１】
例えば、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象から得られた試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象から得られた試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象における対象のＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象から得られた試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４２５】
別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４
−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３０】
別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、
第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２および表２ａのＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３５】
別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオ
キシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４３６】
本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡを使用して、特定の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）に対する患者の応答性を監視することができる。例えば、本明細書に記載の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）での治療を開始する前に、生体試料が対象から得られ、生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルが決定され得る。この試料は、ベースライン試料とみなされ得る。その後、対象は、本明細書に記載の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の１回以上の用量を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡレベルが監視され得る（例えば、第１の用量後、第２の用量後、第３の用量後等、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後等）。循環腫瘍ＤＮＡレベルがベースライン試料よりも低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少等）、これは、その療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡレベルが減少して、そのレベルが機器の検出限界を下回るようになる。いくつかの実施形態では、患者から得られた生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルが、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルがｎ−１試料よりも低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少等）、これは、その療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡレベルが減少して、そのレベルが機器の検出限界を下回るようになる。療法に対する応答性の場合、対象は、療法の１回以上の用量を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡの監視が続けられ得る。
【０４３７】
循環腫瘍ＤＮＡレベルがベースライン試料よりも高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加等）、これは、その療法に対する耐性を示し得る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルがｎ−１試料よりも高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加等）、これは、その療法に対する耐性を示し得る。療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、画像検査、生検、手術、または他の診断検査のうちの１つ以上を受けることができる。いくつかの実施形態では、療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（例えば、本明細書に提供される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を（単剤療法としてまたは以前の療法と組み合わせてのいずれかで）投与され得る。例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３６８−７０（２０１７）、およびＣａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３９４−４０３  （２０１７）を参照されたい。
【０４３８】
本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーを使用して、特定の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）に対する患者の応答性を監視することができる。例えば、本明細書に記載の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）での治療を開始する前に、生体試料が対象から得られ、生体試料中のタンパク質バイオマーカーレベルが決定され得る。この試料は、ベースライン試料とみなされ得る。その後、対象は、本明細書に記載の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の１回以上の用量を投与され得、タンパク質バイオマーカーレベルが監視され得る（例えば、第１の用量後、第２の用量後、第３の用量後等、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後等）。タンパク質バイオマーカーレベルがベースライン試料よりも低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少等）、これは、その療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーレベルが減少して、そのレベルが機器の検出限界を下回るようになる。いくつかの実施形態では、患者から得られた生体試料（ｎ）中のタンパク質バイオマーカーレベルが、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーレベルがｎ−１試料よりも低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少等）、これは、その療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーレベルが減少して、そのレベルが機器の検出限界を下回るようになる。療法に対する応答性の場合、対象は、療法の１回以上の用量を投与され得、タンパク質バイオマーカーの監視が続けられ得る。
【０４３９】
タンパク質バイオマーカーレベルがベースライン試料よりも高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加等）、これは、その療法に対する耐性を示し得る。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーレベルがｎ−１試料よりも高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加等）、これは、その療法に対する耐性を示し得る。療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、画像検査、生検、手術、または他の診断検査のうちの１つ以上を受けることができる。いくつかの実施形態では、療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（例えば、本明細書に提供される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を（単剤療法としてまたは以前の療法と組み合わせてのいずれかで）投与され得る。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、１つ以上のタンパク質バイオマーカーが監視される。監視される特定のタンパク質バイオマーカーは、がんのタイプに依存し得、当業者によって容易に特定され得る。タンパク質バイオマーカーの非限定的な例には、ＣＡ  １２５、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、カルシトニン、サイログロブリン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルチゾール、ＣＡ  １９−９、プロラクチン、肝細胞増殖因子、オステオポンチン、ミエロペルオキシダーゼ、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、アンジオポエチン−１（Ａｎｇ−１）、サイトケラチン１９（ＣＫ−１９）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質−１（ＴＩＭＰ−１）、キチナーゼ３様タンパク質１（ＹＫＬ−４０）、ガレクチン−３（ＧＡＬ−３）、ＣＹＦＲＡ  ２１−１（サイトケラチン）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＰｒｏＧＲＰ（プロガストリン放出ペプチド）、およびＣＥＡＣＡＭ（癌胎児性抗原）が挙げられる。例えば、Ｃｏｈｅｎ  ＪＤ，Ｌｉ  Ｌ，Ｗａｎｇ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｍｕｌｔｉ−ａｎａｌｙｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｔｅｓｔ．Ｓｃｉｅｎｃｅ；２０１８年１月１８日にオンライン出版，ｐｉｉ：ｅａａｒ３２４７．ＤＯＩ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｒ３２４７、Ｆａｗａｚ  Ｍ  Ｍａｋｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｒｕｍ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．２０１３；４２（１）：１６、およびＴａｔｉａｎａ  Ｎ．Ｚａｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１７  Ｎｏｖ；９（１１）：１５５を参照されたい。いくつかの実施形態では、バイオマーカーには、ＣＥＡ、カルシトニン、サイログロブリン、ＡＣＴＨ、およびコルチゾールのうちの１つ以上が含まれる。いくつかの実施形態では、がんは、甲状腺髄様癌であり、タンパク質バイオマーカーには、ＣＥＡおよびカルシトニンが含まれる。いくつかの実施形態では、がんは、非甲状腺髄様癌であり、タンパク質バイオマーカーには、サイログロブリンが含まれる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＡＣＴＨおよびコルチゾールである（例えば、自身のがんに関連するクッシング病としての患者の場合）。
【０４４１】
対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんのタイプのうちのいずれか）を有すると特定または診断された（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された）対象に、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量を投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡ参照レベル（例えば、本明細書に記載の循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルのうちのいずれか）と比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象に、第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。これらの方法のいくつかの例では、第１のＲＥＴ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。
【０４４２】
対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんのタイプのうちのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断され）、（ｉｉ）第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量を以前に投与され、かつ（ｉｉ）第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与後、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベル（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルのうちのいずれか）と比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血漿、または血清を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される。
【０４４３】
対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんのタイプのうちのいずれか）を有すると特定または診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象）に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を単剤療法として投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡ参照レベル（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルのうちのいずれか）と比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤もしくは治療（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ関連がんの追加の治療剤もしくは治療のうちのいずれか）を投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択されるＲＥＴキナーゼ阻害剤である。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの例では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法剤のうちのいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のうちのいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なキナーゼ阻害剤のうちのいずれか）のうちの１つ以上を含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。
【０４４４】
対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんのタイプのうちのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象）、（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を単剤療法として以前に投与され、かつ（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の単剤療法としての投与後、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベル（例えば、本明細書に記載の例示的な循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルのうちのいずれか）と比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤もしくは治療を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の単剤療法としての投与前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量の単剤療法としての投与前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。この方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法剤のうちのいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のうちのいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のキナーゼ阻害剤のうちのいずれか）のうちの１つ以上を含む。
【０４４５】
対象のために治療を選択する方法であって、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんのうちのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象）、（ｉｉ）第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴキナーゼ阻害剤のうちのいずれか）の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量を以前に投与され、かつ（ｉｉ）第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与後、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルと比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象のために、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を選択することを含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。いずれかのこれらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。
【０４４６】
対象のために治療を選択する方法であって、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ関連がんのうちのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると診断または特定された対象）、（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量を以前に単剤療法として投与され、かつ（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量の投与後、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルと比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象のために、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤もしくは治療を選択することを含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量の単剤療法としての投与前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。いくつかの実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量の単剤療法としての投与前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の化学療法剤の例のうちのいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のチェックポイント阻害剤のうちのいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知知の他のキナーゼ阻害剤のうちのいずれか）のうちの１つ以上を含む。
【０４４７】
対象における治療の有効性を決定する方法であって、（ａ）第１の時点でＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を含む治療を投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｄ）治療が、第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較して低下した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると決定された対象において有効であると特定すること、または治療が、第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較してほぼ同じまたは上昇した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると決定された対象において有効ではないと特定することと、を含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点と第２の時点は、約１週間〜約１年間（例えば、約１週間〜約１０ヶ月間、約１週間〜約８ヶ月間、約１週間〜約６ヶ月間、約１週間〜約４ヶ月間、約１週間〜約３ヶ月間、約１週間〜約２ヶ月間、約１週間〜約１ヶ月間、または約１週間〜約２週間）離れている。
【０４４８】
対象が治療に対する耐性を発症したかを決定する方法であって、（ａ）第１の時点でＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量を含む治療を投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｄ）第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較して低下した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有する対象が治療に対する耐性を発症していないと決定すること、または第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有する対象が治療に対する耐性を発症していると決定することと、を含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点と第２の時点は、約１週間〜約１年間（例えば、約１週間〜約１０ヶ月間、約１週間〜約８ヶ月間、約１週間〜約６ヶ月間、約１週間〜約４ヶ月間、約１週間〜約３ヶ月間、約１週間〜約２ヶ月間、約１週間〜約１ヶ月間、または約１週間〜約２週間）離れている。
【０４４９】
循環腫瘍ＤＮＡを検出するための例示的な方法は、Ｍｏａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８年４月４日、Ｏｕｓｓａｌａｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１８年３月２８日、Ｍｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２０１８年４月４日、Ｓｏｌａｓｓａｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．２０１８年４月７日、Ａｒｒｉｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１８年４月５日、Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｉｒｃ．Ｂｉｏｍａｒｋ．２０１８年３月２５日、Ａｓｌｉｂｅｋｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１８年４月４日、Ｉｓｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２０１８年３月１３日、Ｂｏｅｃｋｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１８年２月２２日、Ａｎｕｎｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２０１８年３月２８日、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９７（１３）：ｅ０１９７，２０１８、Ｒｅｉｔｈｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ａｎｄｒｏｌ．Ｕｒｏｌ．６（６）：１０９０−１１１０，２０１７、Ｖｏｌｃｋｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ５７（３）：１２３−１３９，２０１８、およびＬｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２（４）：２２３−２３０，２０１６に記載されている。循環腫瘍ＤＮＡを検出するための追加の方法は、当該技術分野で既知である。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、マルチキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することであって、マルチキナーゼ阻害剤が、バンデタニブまたはカボザンチニブから選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のマルチキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することであって、マルチキナーゼ阻害剤が、バンデタニブまたはカボザンチニブからなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、マルチキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することであって、マルチキナーゼ阻害剤が、バンデタニブまたはカボザンチニブからなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、マルチキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することであって、マルチキナーゼ阻害剤が、バンデタニブまたはカボザンチニブからなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５４】
別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５５】
ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｄ）で投与される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｄ）で投与される。
【０４５６】
ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞中の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞中の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞中の表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｄ）で投与される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞中のＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを検出することと、（ｄ）対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｄ）で投与される。
【０４５７】
肺癌の治療を必要とする患者における肺癌を治療するための方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、クリゾチニブ、オシメルチニブ、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書にさらに提供される。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、肺癌は、ＲＥＴ関連がんである。例えば、この方法は、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含み得る。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅等のＭＥＴ調節不全）を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２の治療剤（第２の治療剤はクリゾチニブである）を、単剤療法として、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかのかかる実施形態では、この方法は、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅等のＭＥＴ調節不全）を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２の治療剤（第２の治療剤はクリゾチニブである）を、単剤療法として、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、肺癌は、ＥＧＦＲ関連がんである。例えば、この方法は、（ａ）対象由来の試料中のＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）の治療有効量を投与することと、を含み得る。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有するかを決定することと、（ｄ）対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかのかかる実施形態では、この方法は、（ａ）対象由来の試料中のＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、オシメルチニブの治療有効量を投与することと、を含む。さらなる実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有するかを決定することと、（ｄ）対象が表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたはオシメルチニブと併せて投与すること、または（ｅ）対象が表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のオシメルチニブの追加用量を投与することと、をさらに含む。
【０４６０】
本明細書で使用される「ＥＧＦＲ関連がん」という用語は、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。
【０４６１】
「ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子転座、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の欠失、または１つ以上の点変異を有するＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の変異、または野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較してＥＧＦＲタンパク質中の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＥＧＦＲタンパク質をもたらすＥＧＦＲ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、または細胞中のＥＧＦＲタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＥＧＦＲタンパク質の構成的に活性なキナーゼドメイン）の活性の病原性増加をもたらす、ＥＧＦＲタンパク質の過剰発現または細胞中のＥＧＦＲ遺伝子の過剰発現に起因する自己分泌活性をもたらすＥＧＦＲ遺伝子増幅を指す。別の例として、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＥＧＦＲ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＥＧＦＲタンパク質をコードするＥＧＦＲ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＥＧＦＲの第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＥＧＦＲではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、または発現もしくは活性の調節不全は、あるＥＧＦＲ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４６２】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）ＥＧＦＲ」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）ＥＧＦＲ」という用語は、ＥＧＦＲ関連がんを有しない（かつ任意に、ＥＧＦＲ関連がんを発症する危険性の低いおよび／またはＥＧＦＲ関連がんを有する疑いのない）対象に見られるか、またはＥＧＦＲ関連がんを有しない（かつ任意に、ＥＧＦＲ関連がんを発症する危険性の低いおよび／またはＥＧＦＲ関連がんを有する疑いのない）対象由来の細胞または組織に見られる、核酸（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子またはＥＧＦＲ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＥＧＦＲタンパク質）を表す。
【０４６３】
がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有すると特定された対象のために、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象を、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を含まない治療に選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象を、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療に選択することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象を、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を含まない治療に選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療に選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性突然変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。
【０４６４】
がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）を有する対象が単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性応答を示す可能性を決定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性応答を示す可能性が低い（すなわち、陰性応答を示す可能性が高い）と決定することと、を含む、方法も提供される。がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）を有する対象が単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性応答を示す可能性を決定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有さない対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象と比較して、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性応答を示す可能性が高いと決定することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象における単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いと決定することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象における単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療の有効性を予測する方法であって、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いと決定することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。
【０４６５】
がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象がステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。
【０４６６】
がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象がステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。
【０４６７】
がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）を有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４６８】
がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんは、別の遺伝子、別のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全とともに対象に発症し得る。
【０４７０】
例えば、ＲＥＴ融合を呈するＲＥＴ関連がんは、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子またはＦＧＦＲ２タンパク質の融合）、ＣＤＫ４遺伝子、ＣＤＫ４タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えばＣＤＫ４遺伝子の増幅）、ｍＴＯＲ遺伝子、ｍＴＯＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ａタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ａタンパク質における欠失）、ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ｂタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ｂタンパク質における欠失）、ＮＦ１遺伝子、ＮＦ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＭＹＣ遺伝子、ＭＹＣタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＹＣ遺伝子の増幅）、ＭＤＭ２遺伝子、ＭＤＭ２タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＤＭ２遺伝子の増幅）、ＧＮＡＳ遺伝子、ＧＮＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＢＲＣＡ２遺伝子、ＢＲＣＡ２タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のうちの１つ以上とともに対象に発症し得る。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質の変異を呈するＲＥＴ関連がんは、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＦＧＦＲ１遺伝子、ＦＧＦＲ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ３遺伝子、ＦＧＦＲ３タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ３遺伝子またはＦＧＦＲ３タンパク質の融合）、ＥＲＢＢ２遺伝子、ＥＲＢＢ２タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えばＥＲＢＢ２遺伝子の増幅）、ＫＩＴ遺伝子、ＫＩＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のうちの１つ以上とともに対象に発症し得る。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の増幅を呈するＲＥＴ関連がんは、１つ以上の追加のキナーゼ増幅とともに患者に発症し得る。例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ３遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ６遺伝子の増幅である。
【０４７３】
本明細書に記載のＲＥＴ関連がんが別のキナーゼの調節不全とともに対象に発症し得るいくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。例えば、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（ｃ）対象由来の試料中の別のキナーゼの調節不全を検出することと、（ｄ）対象に、他のキナーゼの調節不全を標的とするおよび／または治療する治療剤を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与は、同時に、順次、または連続して行われる。いくつかの実施形態では、検出ステップ（ａ）および（ｃ）は、同時にまたは任意の順序で順次行われ得る。
【０４７４】
他のキナーゼの調節不全を標的とするおよび／または治療する追加の治療剤には、他のキナーゼの任意の既知の阻害剤が含まれ得る。かかる薬剤の例は、以下の通りである。
【０４７５】
例示的なＰＡＲＰ阻害剤には、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、５−アミノイソキノリン、ＡＢＴ４７２、ＡＢＴ７６７、ＡＧ１４０３６１、ＡＧ１４０３２、ＡＮＧ２８６４、ＡＮＧ３１８６、ＡＺＤ２２８１、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＰ−１５、ＢＳＩ１０１、ＢＳＩ４０１、ＣＥＰ６８００、ＣＥＰ８９８３、ＣＫ１０２、ＣＥＰ９７２２（ＣＥＰ８９８３のプロドラッグ）、ＣＰＨ１０２を含むＣＰＨ１０１、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６（ＧＰＩ−２１０１６）、Ｅ７４４９、ＧＰ１６１５０、ＩＭＰ４２９７、ＩＭＰ０４１４９、ＩＮＯ１００２、ＩＮＯ１００３、ＪＰＩ２８３、ＪＰＩ２８９、ＫＵ０６８７、ＫＵ５８９４８、ニラパリブ（ＭＫ−４８２７）、ＮＴ１２５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ−１９２４Ｈ、ＯＮＯ２２３１、パミパリブ（ＢＧＢ−２９０）、ＰＪ−３４、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９）、ＳＣ１０９１４、ＳＯＭＣＬ９１１２、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）が含まれる。
【０４７６】
例示的なＣＤＫ  ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、ボルシクリブ、およびＧ１Ｔ３８が含まれる。
【０４７７】
例示的なＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）阻害剤には、アファチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ＤＳ８２０１−ａ、エルロンチニブ、ゲフィチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、ラプチニブジトシレート、ＭＭ−１１１、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ネラチニブ、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ツカチニブ（ＯＮＴ−３８０、ＡＲＲＹ−３８０）、７Ｃ３、セツキシマブ、ＨＥＲ２−ＢｓＡｂ、ヘルシンツズマブ、マルゲツキシマブ、ＭＩ１３０００４、ＮｅｕＶａｘ、パイツムマブ、ペルツズマブ、ＳＹＤ９８５、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが含まれる。
【０４７８】
例示的な増幅ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）阻害剤には、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ラパチニブ、ネラチニブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが含まれる。
【０４７９】
例示的なＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、エルロンチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ  １４８２６９４）、オシメルチニブ、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ペリチニブ、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、７Ｃ３、セツキシマブ、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）、マツズマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが含まれる。
【０４８０】
例示的な野生型ＥＧＦＲ阻害剤には、アファチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、カネルチニブ、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ペリチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、セツキシマブ、マツズマブ、ニツムツマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが含まれる。
【０４８１】
例示的な変異ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ  １４８２６９４）、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、およびセツキシマブが含まれる。
【０４８２】
例示的な増幅ＥＧＦＲ阻害剤は、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）である。
【０４８３】
例示的なＦＧＦＲ阻害剤には、ＡＳＰ５８７８、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＢＬＵ９９３１、ブリバチニブ、セジラニブ、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ドビチニブ（ＣＨＩＲ２５８）、Ｅ７０９０、ＥＮＭＤ−２０７６、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＦＧＦ  ４０１、ＦＩＩＮ−１、ＦＲＩＮ−１、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｌ１６Ｈ５０、レンバチニブ、ルシタニブ、ＬＹ２８７４４５５、ニンテダニブ、ＮＰ６０３、オランチニブ（ＳＵ６６６８）、パゾパニブ、ＰＢＩ０５２０４、ＰＤ１７３０７４、ポナチニブ、ＰＲＮ１３７１、レゴラフェニブ、ロガラチニブ（ＢＡＹ−１１６３８７７）、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、ＳＵ５４０２、スニチニブ、ＴＡＳ−１２０、ＦＰ−１０３９、ＧＡＬ−Ｆ２、ＧＡＬ−ＦＲ２１、ＧＡＬ−ＦＲ２２、ＧＡＬ−ＦＲ２３、ＧＰ３６９、ｈＬＤ１．ｖｂ、ＬＤ１、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ、ＭＭ−１６１、ＰＲＯ−００１、およびＲ３Ｍａｂが含まれる。
【０４８４】
例示的なＦＧＦＲ融合阻害剤には、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、Ｅ７０９０、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ルシタニブ、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。
【０４８５】
例示的なＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、Ｅ７０９０、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。
【０４８６】
例示的なＦＧＦ４阻害剤には、ＢＬＵ−５５４、ＢＬＵ９９３１、ＮＶＰ−ＦＧＦ４０１、およびｈＬＤ１．ｖｂが含まれる。
【０４８７】
例示的な増幅ＦＧＦＲ１阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＩＮＣＢ０５４８２８、およびルシタニブが含まれる。
【０４８８】
例示的な増幅ＦＧＦＲ２阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ルシタニブ、レゴラフェニブ、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。
【０４８９】
例示的な増幅ＦＧＦＲ３阻害剤は、ＡＺＤ４５４７である。
【０４９０】
例示的なＭＥＫ阻害剤には、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４）、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８６６）、ＢＩ−８４７３２５、ビニメチニブ、ＢＩＸ０２１８８、ＢＩＸ０２１８９、ＣＨ４９８７６５５、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩ−１０４０、コベメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）、ＥＢＩ−１０５１、Ｇ−５７３、Ｇ８９３５、ＧＤＣ−０６２３、ミリセチン、ノビレチン、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６）、リファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９、ＢＡＹ８６９７６６）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＳＬ−３２７、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、およびＵ０１２６が含まれる。
【０４９１】
例示的なＫＲＡＳ阻害剤には、０３７５−０６０４、共有結合性キナゾリンベースのスイッチＩＩポケット（ＳＩＩＰ）化合物、ＡＲＳ−１６２０、ＡＺＤ４７８５、およびＬＰ１が含まれる。
【０４９２】
例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤には、３−メチルアデニン、Ａ６６、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＡＭＧ３１９、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、ＡＳ−６０５２４０、ＡＺＤ６８４２、ＡＺＤ８１８６、ＡＺＤ８８３５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＣＡＹ１０５０５、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ  ８０−６９４６）、ＣＵＤＣ−９０７、ＣＺＣ２４８３２、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５、ＩＮＫ１１９７）、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３２６、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＮＥ−３１７、ＧＳ−９８２０、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＳＫ２２９２７６７、ＧＳＫ２６３６７７１、ＨＳ−１７３、ＩＣ−８７１１４、イデラリシブ（ＣＡＬ−１０１、ＧＳ−１１０１）、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−３０６３、ＩＰＩ−５４９、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ネミラリシブ（ＧＳＫ２２６９５５７）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−４９８９２１６、ＰＩ−１０３、ＰＩ−３０６５、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−９３、ＰＩＫ−ＩＩＩ、ピララリシブ（ＸＬ１４７）、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ−１１０、ＰＱＲ３０９、ＰＱＲ３０９、ＰＷ−１２、ＰＸ−８６６、ケルセチン、Ｓ１４１６１、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＡＲ２６０３０１、ＳＡＲ４０５、セラベリシブ（ＩＮＫ−１１１７、ＭＬＮ−１１１７、ＴＡＫ−１１１７）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ−２５２３、ＳＮ３２９７６、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２）、ＴＢ１０１１１０、ＴＧ１００−１１５、ＴＧ１００−７１３、ＴＧＲ−１２０２、ＴＧＸ−２２１、ウムブラリシブ（ＴＧＲ−１２０２）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＰＳ３４−ＩＮ１、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＪＤ００８、ワートマニン、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。
【０４９３】
例示的なＫＩＴ阻害剤には、ＡＭＧ７０６、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ＡＰｃＫ１１０、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ２９３２、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＥＸＥＬ−０８６２、イマチニブ、ＫＩ−３２８、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ミドスタウリン、ＭＬＮ５１８、モテサニブ、Ｎ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２−シクロペンチルエチル）−４−メチルイソフタルアミド、ニロチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）、ＰＫＣ４１２、ＰＬＸ６４７、ＰＰ１、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６）、セマキシニブ（ＳＵ  ５４１６）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、ＳＴＩ５７１、ＳＵ１１２４８、ＳＵ９５２９、スニチニブ、テラチニブ、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、チロホスチンＡＧ  １２９６、ＶＸ−３２２、およびＷＢＺ＿４が含まれる。
【０４９４】
例示的なＭＤＭ２阻害剤には、（−）−パルテノリド、ＡＬＲＮ６９２４、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＣＧＭ−０９７、ＤＳ−３０３２ｂ、ＧＥＭ２４０、ＨＤＭ２０１、ＨＬＩ９８、イダサヌトリン（ＲＧ−７３３８）、ＪａｐＡ、ＭＩ−２１９、ＭＩ−２１９、ＭＩ−３１９、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＭＫ４８２８、ＭＫ−８２４２、ＭＸ６９、ＮＳＣ  ２０７８９５（ＸＩ−００６）、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、ＰＸｎ７２７／８２２、ＲＧ７１１２、ＲＯ２４６８、ＲＯ５３５３、ＲＯ５５０３７８１、セルデメタン（ＪＮＪ−２６８５４１６５）、ＳＰ−１４１、およびＹＨ２３９−ＥＥが含まれる。
【０４９５】
例示的な増幅ＭＤＭ２阻害剤には、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＤＳ−３０３２ｂ、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＮＳＣ  ２０７８９５（ＸＩ−００６）、ヌトリン−３ａ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、およびＲＧ７１１２が含まれる。
【０４９６】
例示的なＭＥＴ阻害剤には、（−）−オレオカンタル、ＡＢＢＶ−３９９、ＡＭＧ−２０８、ＡＭＧ−３３７、ＡＭＧ−４５８、ＢＡＹ−８５３４７４、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−７９４８３３、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、カプマチニブ（ＩＮＣＢ２８０６０）、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）、ＤＥ６０５、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、グレサチニブ（ＭＧＣＤ２６５）、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ＩＮＣＢ０２８０６０、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＫＲＣ−４０８、メレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）、ＭＫ−２４６１、ＭＫ８０３３、ＮＰＳ−１０３４、ＮＶＰ−ＢＶＵ９７２、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＨＡ−６６５７５２、Ｓ４９０７６、サボリチニブ（ＡＺＤ６０９４、ＨＭＰＬ−５０４）、ＳＧＸ−５２３、ＳＵ１１２７４、ＴＡＳ−１１５、テポチニブ（ＥＭＤ  １２１４０６３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ）、ボリチニブ、ＣＥ−３５５６２１、およびオナルツズマブが含まれる。
【０４９７】
例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、アントラシマイシン、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＺＤ−８０５５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ＣＣ−２２３、ＣＺ４１５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３４９、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＳＫ１０５９６１５、ＩＮＫ１２８、ＫＵ−００６３７９４、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ０１２８、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＵ−５３、パロミド５２９（Ｐ５２９）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＩ−１０３、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ２４２、ＰＱＲ３０９、リダファロリムス（ＡＰ−２３５７３）、サパニゼルチブ（ＩＮＫ  １２８、ＭＬＮ０１２８）、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ２５２３、シロリムス（ラパマイシン）、ＳＮ３２９７６、ＴＡＫ２２８、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、ＮＳＣ  ６８３８６４）、トリン１、トリン２、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ウミロリムス、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＳ−５５８４、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２（ＷＹＥ−１３２）、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＸＬ３８８、およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）が含まれる。
【０４９８】
例示的なＭＹＣ阻害剤には、１００５８−Ｆ４、１００７４−Ｇ５、およびＫＳＩ−３７１６が含まれる。
【０４９９】
「遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝子の変異、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つの点変異を有するタンパク質の発現をもたらす遺伝子の変異、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するタンパク質の発現をもたらす遺伝子の変異、細胞中のタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型タンパク質と比較してタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するタンパク質をもたらすｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調整不全による哺乳類細胞における野生型タンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まない遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有する遺伝子の変異であり得る。例えば、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、一次タンパク質ではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ある遺伝子の異なる遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５００】
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）でのがんを有する患者の治療は、がんにおけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、および／またはＲＥＴ阻害剤に対する耐性をもたらし得る。例えば、Ｂｈｉｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ８：２７１５５−２７１６５，２０１７、Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄ．Ｊ．５８：９−１８，２０１７、およびＬｏｐｅｚ−Ｄｅｌｉｓｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８−０１７−００３９−５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１８を参照されたい。
【０５０１】
マルチキナーゼ阻害剤または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）と組み合わせたＲＥＴ阻害剤でのがんを有する患者の治療は、単剤療法としてのＲＥＴ阻害剤または単剤療法としてのマルチキナーゼ阻害剤もしくは標的特異的キナーゼ阻害剤での同じ患者または同様の患者の治療と比較して、増加した治療効果を有し得る。例えば、Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１７．１０９，Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１７、Ａｎｄｒｅｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：８０５４３−８０５５３，２０１７、Ｎｅｌｓｏｎ−Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１６：１６２３−１６３３，２０１７、およびＫａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２３：１９８８−１９９７，２０１７を参照されたい。
【０５０２】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有し、かつマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を（例えば、単剤療法として）以前に投与された患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を単剤療法として、または（ｉｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５０３】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有し、かつＭＫＩまたは標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を（例えば、単剤療法として）以前に投与された患者を治療する方法であって、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を単剤療法として、または（ｉｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５０４】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、ＭＫＩまたは標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）の治療有効量を（例えば、単剤療法として）第１の期間にわたって投与することと、その期間後、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を単剤療法として、または（ｉｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５０５】
ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０５０６】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５０７】
ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０５０８】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５０９】
ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０５１０】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５１１】
ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０５１２】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５１３】
ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０５１４】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５１５】
ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０５１６】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５１７】
アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０５１８】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５１９】
ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０５２０】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５２１】
ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０５２２】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
【０５２３】
「ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＢＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子の変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子の変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸が挿入されたＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子の変異、細胞中のＢＲＡＦタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＢＲＡＦタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較してＢＲＡＦタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＢＲＡＦタンパク質をもたらすＢＲＡＦ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＢＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＢＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＢＲＡＦタンパク質をコードするＢＲＡＦ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＢＲＡＦタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＢＲＡＦではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＢＲＡＦ遺伝子の別の非ＢＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５２４】
ＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ（別名、ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）、トシル酸ソラフェニブ、ＰＬＸ−４７２０、ＧＤＣ−０８７９、ＢＭＳ−９０８６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＧＸ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＯ５１８５４２６（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、およびＧＳＫ２１１８４３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。ＢＲＡＦ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。
【０５２５】
「ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＥＧＦＲキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の変異、細胞中のＥＧＦＲタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＥＧＦＲタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較してＥＧＦＲタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＥＧＦＲタンパク質をもたらすＥＧＦＲ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＥＧＦＲタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＥＧＦＲ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＥＧＦＲタンパク質をコードするＥＧＦＲ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＥＧＦＲタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＥＧＦＲではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＥＧＦＲ遺伝子の別の非ＥＧＦＲ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５２６】
ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、ＨＭ６１７１３、ＡＰ２６１１３、ＣＩ−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−２０１６、ＥＫＢ−５６９、ＰＤＩ−１６８３９３、ＡＧ−１４７８、ＣＧＰ−５９３２６Ａが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。
【０５２７】
「ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＭＥＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子の変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子の変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子の変異、細胞中のＭＥＫタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＭＥＫタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＭＥＫタンパク質と比較してＭＥＫタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＫタンパク質をもたらすＭＥＫ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＭＥＫタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＭＥＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＭＥＫタンパク質をコードするＭＥＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＫタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＭＥＫではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＫ遺伝子の別の非ＭＥＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５２８】
ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例には、メキニスト、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ０９８０５９、Ｕ０１２６、ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３、ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９、およびＧＳＫ１１２０２１２が挙げられる。ＭＥＫ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。
【０５２９】
「ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＡＬＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子の変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子の変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子の変異、細胞中のＡＬＫタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＡＬＫタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＡＬＫタンパク質と比較してＡＬＫタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＡＬＫタンパク質をもたらすＡＬＫ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＡＬＫタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＡＬＫタンパク質をコードするＡＬＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＡＬＫタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＡＬＫではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＡＬＫ遺伝子の別の非ＡＬＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５３０】
ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ）、ダランテルセプト、ＡＣＥ−０４１（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）（ＡＰ２６１１３）、エントレクチニブ（ＮＭＳ−Ｅ６２８）、ＰＦ−０６４６３９２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ−０１１（Ｔｅｓａｒｏ）、ＣＥＰ−３７４４０（Ｔｅｖａ）、ＣＥＰ−３７４４０（Ｔｅｖａ）、Ｘ−３９６（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、およびＡＳＰ−３０２６（Ａｓｔｅｌｌａｓ）が挙げられる。ＡＬＫ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。
【０５３１】
「ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＯＳ１キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子の変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子の変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子の変異、細胞中のＲＯＳ１タンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＯＳ１タンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較してＲＯＳ１タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＯＳ１タンパク質をもたらすＲＯＳ１  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＲＯＳ１タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＯＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＯＳ１タンパク質をコードするＲＯＳ１遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＯＳ１タンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＯＳ１ではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＯＳ１遺伝子の別の非ＲＯＳ１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５３２】
ＲＯＳ１阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、ロララチニブ（ＰＦ−０６４６３９２２）、セリチニブ、ＴＰＸ−０００５、ＤＳ−６０５、およびカボザンチニブが挙げられる。ＲＯＳ１阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。
【０５３３】
「ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＭＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の変異、細胞中のＭＥＴタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＭＥＴタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＭＥＴタンパク質と比較してＭＥＴタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＴタンパク質をもたらすＭＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＭＥＴタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＭＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＭＥＴタンパク質をコードするＭＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＴタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＭＥＴではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＴ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５３４】
ＭＥＴ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＰＦ−０４２１７９０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＫ−２４６１、ＧＳＫ  １３６３０８９、ＡＭＧ  ４５８（Ａｍｇｅｎ）、チバンチニブ、ＩＮＣＢ２８０６０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ−０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ７０５０（Ｅｉｓａｉ）、ＢＭＳ−７７７６０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＪＮＪ−３８８７７６０５（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＲＱ１９７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＧＳＫ／１３６３０８９／ＸＬ８８０（ＧＳＫ／Ｅｘｅｉｌｉｘｉｓ）、およびＸＬ１７４（ＢＭＳ／Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が挙げられる。ＭＥＴ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。
【０５３５】
「アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子の変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子の変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子の変異、細胞中のアロマターゼタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のアロマターゼタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型アロマターゼタンパク質と比較してアロマターゼタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するアロマターゼタンパク質をもたらすアロマターゼｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、レベルの増加）（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型アロマターゼの発現の増加を指す。別の例として、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないアロマターゼ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するアロマターゼタンパク質をコードするアロマターゼ遺伝子の変異であり得る。
【０５３６】
アロマターゼ阻害剤の非限定的な例には、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（エキセメスタン）、Ｆｅｍａｒａ（レトロゾール）、Ｔｅｓｌａｃ（テストラクトン）、およびフォルメスタンが挙げられる。アロマターゼ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。
【０５３７】
「ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子の変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子の変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子の変異、細胞中のＲＡＦタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＡＦタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＡＦタンパク質と比較してＲＡＦタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＦタンパク質をもたらすＲＡＦ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＡＦタンパク質をコードするＲＡＦ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＦタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＡＦではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＦ遺伝子の別の非ＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５３８】
ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＢＭＳ−９０８６６２／ＸＬ２８１、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１２６７６６、およびＲＯ４９８７６５５が挙げられる。ＲＡＦ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。
【０５３９】
「ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＡＳキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子の変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子の変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子の変異、細胞中のＲＡＳタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＡＳタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＡＳタンパク質と比較してＲＡＳタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＳタンパク質をもたらすＲＡＳ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＲＡＳタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＡＳ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＡＳタンパク質をコードするＲＡＳ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＳタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＡＳではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＳ遺伝子の別の非ＲＡＳ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０５４０】
ＲＡＳ阻害剤の非限定的な例には、Ｋｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２が挙げられる。ＲＡＳ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。
【０５４１】
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の非限定的な例には、ダサチニブおよびスニチニブが挙げられる。
【０５４２】
いくつかの実施形態では、がんを有する対象を治療する治療する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全を有するかを決定することであって、遺伝子またはタンパク質が、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される、決定することと、（ｃ）１）第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併用して投与すること、２）第１のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、遺伝子またはタンパク質を標的とする阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２阻害剤）と組み合わせて投与すること、または３）対象が遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ａ）のＲＥＴ阻害剤の投与を停止し、遺伝子またはタンパク質を標的とする阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２阻害剤）を投与することであって、遺伝子またはタンパク質が、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される、投与すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ａ）第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全（この場合、遺伝子またはタンパク質が、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される）は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＥＧＦＲもしくはＭＥＴの標的可能な変異、ＡＬＫもしくはＲＯＳ１を伴う標的可能な再編成、またはＫＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、甲状腺（非ＭＴＣ）腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦの標的可能な変異またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＭＴＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＡＬＫの標的可能な変異またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、膵臓腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＫＲＡＳの活性化変異である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、結腸直腸腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦもしくはＰＩＫ３ＣＡの標的可能な変異またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、乳房腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＰＩＫ３ＣＡの標的可能な変異またはＨＥＲ２の改変から選択される。
【０５４３】
がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のためにステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、対象のために別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０５４４】
がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のためにステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、対象のために別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０５４５】
がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、対象のために別の抗がん剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０５４６】
がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、対象のために別の抗がん剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０５４７】
第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することと、を含む、方法も提供される。第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することを含む、方法も提供される。第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有すると決定することと、を含む、方法も提供される。対象における第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有すると決定することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。
【０５４８】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん細胞または腫瘍に第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または表４に列記されるＲＥＴ阻害剤耐性変異のうちのいずれか（例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ）であり得る。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対してより耐性にする。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍を式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対してより耐性にする際に有用な方法は、以下に記載されている。例えば、がんを有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を治療する方法であって、対象に、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。
【０５５０】
がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象のために、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象のために、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することを含む、方法も提供される。単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）にがんを有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象のために、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象を、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療に選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。
【０５５１】
がんを有する対象が単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性応答を示す可能性を決定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性応答を示す可能性が低いと決定することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象が単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性応答を示す可能性を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性応答を示す可能性が低いと決定することを含む、方法も提供される。がんを有する対象における単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、がんを有する対象において、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療の有効性を予測する方法であって、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いと決定することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。
【０５５２】
がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｄ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象がステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０５５３】
がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｂ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｃ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、以前に投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象がステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０５５４】
がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のために、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０５５５】
がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に以前に投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０５５６】
式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する場合、対象を、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することと、を含む、方法も提供される。式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することを含む、方法も提供される。式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを有すると決定することと、を含む、方法も提供される。対象における式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを有すると決定することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。
【０５５７】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん細胞または腫瘍に式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または表４に列記されるＲＥＴ阻害剤耐性変異のうちのいずれかであり得る。
【０５５８】
ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のうちのいずれか）に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを決定する方法は、当該技術分野で既知の方法を使用して決定され得る。例えば、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、がん細胞の生存率に対するＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のうちのいずれか）のＩＣ５０を決定することによって評価され得る。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のうちのいずれか）の存在下でがん細胞の増殖速度を決定することによって評価され得る。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のうちのいずれか）での治療中に対象における１つ以上の腫瘍の質量またはサイズを経時的に決定することによって評価され得る。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異のうちの１つ以上を含むＲＥＴキナーゼ（すなわち、対象におけるがん細胞または腫瘍に発現する同じＲＥＴキナーゼ）の活性を測定することによって間接的に評価され得る。ＲＥＴ阻害剤に対する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞または腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞または腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有しないがん細胞または腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現するがん細胞または腫瘍）の耐性レベルに対して相対的である。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の決定された耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞または腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有しないがん細胞または腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現するがん細胞または腫瘍）の耐性レベルの約１％超、約２％超、約３％超、約４％超、約５％超、約６％超、約７％超、約８％超、約９％超、約１０％超、約１１％超、約１２％超、約１３％超、約１４％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約１００％超、約１１０％超、約１２０％超、約１３０％超、約１４０％超、約１５０％超、約１６０％超、約１７０％超、約１８０％超、約１９０％超、約２００％超、約２１０％超、約２２０％超、約２３０％超、約２４０％超、約２５０％超、約２６０％超、約２７０％超、約２８０％超、約２９０％超、または約３００％超であり得る。
【０５５９】
ＲＥＴは、皮膚および腸における求心性侵害受容器の発生および生存に重要な役割を果たすと考えられている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは、腸ニューロンを欠き、他の神経系異常を有し、機能的ＲＥＴキナーゼタンパク質産物が発育中に必要であることを示唆する（Ｔａｒａｖｉｒａｓ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９９，１２６：２７８５−２７９７）。さらに、正常な結腸衰弱の欠如による結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病患者の集団研究では、家族性および散発性機能喪失ＲＥＴ変異の割合が高い（Ｂｕｔｌｅｒ  Ｔｊａｄｅｎ  Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，２０１３，１６２：１−１５）。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国の個人の１０〜２０％を侵す一般的な病気であり、異常な排便習慣、鼓腸、および内臓過敏を特徴とする（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，３６７：１６２６−１６３５）。ＩＢＳの病因は不明であるが、脳と胃腸管との間の障害、腸内マイクロバイオームの乱れ、または炎症の増加のいずれかに起因すると考えられている。結果として生じる胃腸の変化は、正常な腸通過に影響を及ぼし、下痢または便秘をもたらす。さらに、多くのＩＢＳ患者において、末梢神経系の感作により、内臓過敏または異痛が生じる（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ，Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２０１２，１６：１４４４−１４５４）。例えば、米国公開第２０１５／００９９７６２号を参照されたい。
【０５６０】
したがって、下痢型、便秘型、または交互排便パターン、機能性鼓腸、機能性便秘、機能性下痢、不特定機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と診断された（またはそれを有すると特定された）患者を治療するための方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０５６１】
ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると特定または診断された患者（例えば、患者または患者由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットの使用により、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると特定または診断された患者）を治療する方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。
【０５６２】
ＩＢＳに関連する疼痛を治療するための方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＩＢＳの１つ以上の症状の治療に有用な別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０５６３】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療を必要とする患者におけるＩＢＳを治療するための方法であって、（ａ）患者における過敏性腸症候群（ＩＢＳ）がＲＥＴ関連ＩＢＳであるかを（例えば、患者または患者由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットを使用して、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを行うことによって）決定することと、（ｂ）ＩＢＳがＲＥＴ関連ＩＢＳであると決定された場合、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も提供される。
【０５６４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同じまたは異なる作用機序により作用する過敏性腸症候群の治療に有効な１つ以上の追加の治療剤または療法と組み合わせて、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療に有用である。少なくとも１つの追加の治療剤は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とともに、当業者に既知の標準の薬務に従って、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路を介して、および／または同じまたは異なる投与スケジュールで投与され得る。
【０５６５】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療用の追加の治療剤の非限定的な例には、プロバイオティクス、食物繊維補助食品（例えば、オオバコ、メチルセルロース）、下痢止め薬（例えば、ロペラミド）、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミンアミン、コレスチポール、コレセベラム）、抗コリン作用薬および鎮痙薬（例えば、ヒヨスチアミン、ジサイクロミン）、抗うつ薬（例えば、イミプラミンもしくはノルトリプチリン等の三環系抗うつ薬、またはフルオキセチンもしくはパロキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ））、抗生物質（例えば、リファキシミン）、アロセトロン、およびルビプロストンが挙げられる。
【０５６６】
したがって、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、ＩＢＳの治療のために同時に、別個に、または順次使用するための、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意で少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、ＩＢＳの治療用の薬学的組み合わせを投与することを含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとＩＢＳの治療に有効である、方法も本明細書に提供される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、別個の投薬量として同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、任意の順序で、一緒になると治療的に有効な量で、例えば、１日投薬量または断続的投薬量で、別個の投薬量として順次投与される。一実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、組み合わせられた投薬量として同時に投与される。
【０５６７】
（ｉ）過敏性腸症候群の治療を必要とする患者におけるその治療用の薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療用の本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な追加の治療剤のうちのいずれか）、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、過敏性腸症候群の治療のために同時に、別個に、または順次使用するためのものであり、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になると過敏性腸症候群の治療に有効である、薬学的組み合わせ、（ｉｉ）かかる組み合わせを含む薬学的組成物、（ｉｉｉ）過敏性腸症候群の治療用の薬剤の調製のためのかかる組み合わせの使用、および（ｉｖ）同時に、別個に、または順次使用するための組み合わせ調製物としてかかる組み合わせを含む商業用パッケージまたは製品、ならびに過敏性腸症候群の治療を必要とする患者における過敏性腸症候群を治療する方法も本明細書に提供される。一実施形態では、患者は、ヒトである。
【０５６８】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）の両方が単一組成物または投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）が、それを必要とする患者に、同時に、同時発生的に、または可変介在時間制限で順次投与され得るように、別個の組成物または投薬量として製剤化されることを意味し、かかる投与は、患者の体内にそれらの２つ以上の化合物の有効なレベルを提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、別個の単位剤形として製剤化され、別個の剤形は、順次または同時投与のいずれかに好適である。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、がんの治療を受けている患者の支持療法のための薬剤として使用され得る。例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、下痢もしくは便秘合併症および／または腹痛等の１つ以上のがん療法での治療に関連する１つ以上の症状の軽減に有用であり得る。例えば、米国公開第２０１５／００９９７６２号およびＨｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１２）１４２：８４４−８５４を参照されたい。したがって、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物が患者に投与されて、がんの治療に関連する１つ以上の合併症（例えば、下痢、便秘、または腹痛等の胃腸合併症）に対処することができる。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量が、がんの治療を受けている患者（例えば、免疫関連有害事象等のがんの治療に関連する有害事象、または下痢、便秘、および腹痛を含む胃腸合併症等を経験している患者）に投与され得る。例えば、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤の投与に関連する大腸炎またはＩＢＳの治療に使用され得る。例えば、Ｐｏｓｔｏｗ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１５）３３：１９７４−１９８２を参照されたい。いくつかのかかる実施形態では、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、低いバイオアベイラビリティを呈するように製剤化され得、および／または胃腸管への送達を標的とし得る。例えば、米国特許第６，５３１，１５２号を参照されたい。
【０５７１】
細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法も提供される。一実施形態では、接触は、インビトロである。一実施形態では、接触は、インビボである。一実施形態では、接触は、インビボであり、この方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。一実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載のいずれかのがんである。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＲＥＴ関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、胃腸細胞である。
【０５７２】
哺乳類細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法も提供される。一実施形態では、接触は、インビトロである。一実施形態では、接触は、インビボである。一実施形態では、接触は、インビボであり、この方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳類細胞は、哺乳類がん細胞である。一実施形態では、哺乳類がん細胞は、本明細書に記載のいずれかのがんである。いくつかの実施形態では、哺乳類がん細胞は、ＲＥＴ関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳類細胞は、胃腸細胞である。
【０５７３】
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系で指示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＲＥＴキナーゼを本明細書に提供される化合物と「接触させる」ことは、ＲＥＴキナーゼを有するヒト等の個体または患者に、本明細書に提供される化合物を投与すること、ならびに、例えば、本明細書に提供される化合物を、ＲＥＴキナーゼを含む細胞または精製調製物を含む試料中に導入することを含む。
【０５７４】
インビトロまたはインビボで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、本明細書で定義される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の有効量と接触させることを含む、方法も本明細書に提供される。
【０５７５】
「有効量」という語句は、かかる治療を必要とする患者に投与された場合、（ｉ）ＲＥＴキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療するのに、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減する、改善する、もしくは取り除くのに、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を遅延させるのに十分な化合物の量を意味する。かかる量に対応する式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする患者のアイデンティティー（例えば、体重）等の要因によって異なり得るが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。
【０５７６】
医薬品として使用される場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物（その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む）は、薬学的組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬技術分野で周知の様式で調製され得、局所治療が望ましいか全身治療が望ましいかに応じて、かつ治療される領域に応じて、様々な経路によって投与され得る。投与は、局所的（経皮、表皮、眼内、および粘膜（鼻腔内、膣、および直腸送達等）を含む）、肺内（例えば、ネブライザーによる、粉末またはエアロゾルの吸入または吹入によるもの、気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。経口投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）の投与用に製剤化された剤形を含み得る。非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、または注射もしくは注入、または頭蓋内投与、例えば、髄腔内投与もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所的投与用の薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐薬、スプレー、液体、および粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、および増粘剤等が必要であるか、または望ましい場合がある。
【０５７７】
有効成分として式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含む薬学的組成物も本明細書に提供される。例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用して調製された薬学的組成物である。いくつかの実施形態では、本組成物は、局所的投与に好適である。本明細書に提供される組成物を作製する際、活性成分が、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、例えば、カプセル剤、サシェ、紙、または他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、この賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中のもの）、軟膏（例えば、最大１０重量％の活性化合物を含む）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。いくつかの実施形態では、本組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、本組成物は、固形経口製剤である。いくつかの実施形態では、本組成物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。
【０５７８】
式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体とともに含む薬学的組成物が本明細書にさらに提供される。活性成分として式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物は、従来の製薬配合技法に従って、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的担体と密接に混合することによって調製され得る。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて多種多様の形態をとることができる。いくつかの実施形態では、本組成物は、固形経口組成物である。
【０５７９】
好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のうちのいくつかの説明は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによって出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓで見つけることができる。
【０５８０】
薬学的組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって出版された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（第２版、改訂および増補版、第１〜３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらによる編集）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ（第１〜２巻、Ａｖｉｓらによる編集）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（第１〜２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらによる編集）等の多数の刊行物に記載されている。
【０５８１】
組成物を経口剤形で調製する際、通常の製薬媒体のうちのいずれかが用いられ得る。したがって、懸濁液、エリキシル剤、および液剤等の液体経口調製物の場合、好適な担体および添加物には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、および着色剤等が含まれ、粉末、カプセル剤、および錠剤等の固形経口調製物の場合、好適な担体および添加物には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等が含まれる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはベータラクトース、コーン甘味料、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガム等が含まれるが、これらに限定されない。固形経口調製物は、糖等の物質でコーティングされるか、または腸溶コーティングされて、主要な吸収部位を調節することもできる。非経口投与の場合、担体は、通常、滅菌水からなり、溶解性または保存性を増加させるために他の成分が追加され得る。注射用懸濁液または溶液は、適切な添加物とともに水性担体を利用して調製される場合もある。本明細書の薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、注射剤、および小さじ１杯等の投薬量単位あたり、本明細書に記載の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含む。
【０５８２】
式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、単位剤形で製剤化され得、その剤形は各々、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者に単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、この単位は各々、好適な薬学的賦形剤に関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された既定量の活性物質（すなわち、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を含む。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含む。当業者であれば、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含む化合物または組成物を具体化していることを理解するであろう。
【０５８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。当業者であれば、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む化合物または組成物を具体化していることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇの活性成分を含む。
【０５８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含む。当業者であれば、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含む化合物または組成物を具体化していることを理解するであろう。
【０５８６】
式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日投薬量は、成人１人あたり１．０〜１０，０００ｍｇ／日の広い範囲、またはそれ以上、またはそれらの間の任意の範囲にわたって変化し得る。経口投与の場合、本組成物は、好ましくは、治療される患者への投薬量の症候的調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、１６０、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供され得る。その薬物の有効量は、通常、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の範囲である。より好ましくは、約１．０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の範囲である。より好ましくは、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の範囲である。一例では、この範囲は、約０．１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の量もしくは範囲である。別の例では、この範囲は、約０．１〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の範囲であり得る。さらに別の例では、この範囲は、約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の量もしくは範囲であり得る。式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物は、１日あたり１〜４回のレジメンで、または１日１回用量で投与され得る。
【０５８７】
活性化合物は、広範囲の投薬量にわたって有効であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。投与される最適投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。したがって、実際に投与される化合物の量が、通常、医師によって決定され、投与方法、投与される実際の化合物、調製物の強度、治療される状態、および疾患状態の進行を含む、関連する状況に従って変化するであろうことが理解されるであろう。加えて、患者の応答、年齢、体重、食生活、投与時間、および患者の症状の重症度を含む、治療される特定の患者に関連する要因により、投薬量を調整する必要が生じるであろう。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、かかる投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）の投与であり得る。
【０５８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１０ｍｇの量を１日２回（ＢＩＤ）、２０ｍｇの量をＢＩＤ、約４０ｍｇの量をＢＩＤ、約６０ｍｇの量をＢＩＤ、約８０ｍｇの量をＢＩＤ、約１２０ｍｇの量をＢＩＤ、約１６０ｍｇの量をＢＩＤ、および約２４０ｍｇの量をＢＩＤ投与され得る。いくつかの実施形態では、各用量は、前回の用量の少なくとも６時間後に投与される。いくつかの実施形態では、各用量は、前回の用量の少なくとも１２時間後に投与される。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、より低いｐＨ値でｐＨ依存性溶解度を呈する。したがって、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）および／または制酸薬も投与されている患者は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投薬量を調整する（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を増加させる）必要があり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＵＰ）のアイソフォームは、ＣＹＰ３Ａ４である。したがって、ＣＹＰ３Ａ４を阻害または誘導する薬剤も投与されている患者は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投薬量を調整する（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤の場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を増加させる、またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤の場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を減少させる）必要があり得る。
【０５９１】
当業者であれば、好適な既知の一般に認められている細胞および／または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験はいずれも、所与の障害を治療または予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
【０５９２】
当業者であれば、健常患者および／または所定の障害に罹患している患者における、ファースト・イン・ヒューマン用量範囲決定および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床分野および医学分野で周知の方法に従って成し遂げられ得ることをさらに認識するであろう。
【０５９３】
例えば、がんまたは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）等のＲＥＴ関連疾患または障害の治療に有用な薬学的キットであって、本明細書に提供される化合物の治療有効量を含む薬学的組成物を収容する１つ以上に容器を含む、キットが本明細書に提供される。かかるキットは、所望の場合、当業者に容易に明らかであろうように、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器等の、様々な従来の薬学的キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含み得る。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書も添付文書またはラベルのいずれかとしてキットに含まれ得る。
【実施例】
【０５９４】
以下の実施例は、本発明を説明するものである。
【０５９５】
生物学的実施例
実施例Ａ
ＲＥＴ酵素アッセイ
いくつかの異なるＲＥＴキナーゼ形態（野生型、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｒ、およびＧ８１０Ｓ）を阻害する化合物の効力を、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫアッセイ技術を使用して決定した。キナーゼを、体積８μＬの２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および２％ＤＭＳＯからなる緩衝液中で、試験化合物に加えて、２５０ｎＭ  ＴＫ基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）および１ｍＭ  ＡＴＰとインキュベートした。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。２２℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液中に３１．２５ｎＭ  Ｓａ−ＸＬ６６５および１×ＴＫ−Ａｂ−Ｃｒｙｐｔａｔｅ（全てＣｉｓＢｉｏ製、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）を含有する８μＬのクエンチ溶液を添加することにより、反応をクエンチした。２２℃で１時間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用してＨＴＲＦ二波長検出により反応の程度を決定し、レシオメトリック放出係数を使用して対照パーセント（ＰＯＣ）を計算した。ＤＭＳＯのみの試料（化合物が存在しない）を使用して１００  ＰＯＣを決定し、事前にクエンチした対照反応を使用して０  ＰＯＣを決定した。４パラメータロジスティック曲線を化合物の濃度の関数としてＰＯＣ値に適合させ、ＩＣ５０値は、最良適合曲線が５０  ＰＯＣと交差した点であった。以下の表に示されるように使用した酵素ロットおよび濃度、ならびにこれらのアッセイで試験した化合物の平均ＩＣ５０値を表５に提供する。
【表５】
2022500383.tif 000263
【０５９６】
実施例Ｂ
ＲＥＴ細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞で決定した。簡潔には、アッセイの前日に、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、９６ウェルポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに５０Ｋ細胞／ウェルでプレーティングした。細胞を、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％のＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）中で試験化合物と１時間インキュベートした。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を取り除き、細胞を３．８％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％メタノールで１０分間透過処理した。その後、プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２７−４００００）で１時間ブロックした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、その後、抗ホスホ−ＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚカタログ番号ｓｃ−２０２５２−Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体と２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）二次抗体および抗マウス８００（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２６−３２２１０）二次抗体と１時間インキュベートした。全ての抗体を、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含有するＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｌｏｃｋ中で希釈した。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加し、プレートをＬＩ−ＣＯＲ  Ａｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーで読み取った。ホスホ−ＲＥＴシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに正規化した。いずれの試験化合物も使用せずに１００  ＰＯＣ（対照パーセント）を決定し、１μＭ対照阻害剤を使用して０  ＰＯＣを決定した。ＰＯＣ値を４パラメータロジスティック曲線に適合させた。ＩＣ５０値は、曲線が５０  ＰＯＣと交差する点である。これらのアッセイで試験した化合物のＩＣ５０値を表５に提供する。
【０５９７】
実施例Ｃ
ＲＥＴ  Ｇ８１０ＲおよびＧ８１０Ｓ変異体アッセイ
Ｇ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異体ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の効力を、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫアッセイ技術を使用して決定した。アッセイには、Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．で製造されたＧ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異体ＲＥＴ（１ｎＭ酵素）が含まれた。キナーゼを、体積８μＬの２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および２％ＤＭＳＯからなる緩衝液中で、試験化合物に加えて、２５０ｎＭ  ＴＫ基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）および１ｍＭ  ＡＴＰとインキュベートした。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。２２℃で６０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液中に３１．２５ｎＭ  Ｓａ−ＸＬ６６５および１×ＴＫ−Ａｂ−Ｃｒｙｐｔａｔｅ（全てＣｉｓＢｉｏ製、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）を含有する８μＬのクエンチ溶液を添加することにより、反応をクエンチした。２２℃で１時間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用してＨＴＲＦ二波長検出により反応の程度を決定し、レシオメトリック放出係数を使用して対照パーセント（ＰＯＣ）を計算した。いずれの試験化合物も使用せずに１００  ＰＯＣを決定し、事前にクエンチした対照反応を使用して０  ＰＯＣを決定した。４パラメータロジスティック曲線を化合物の濃度の関数としてＰＯＣ値に適合させ、ＩＣ５０値は、最良適合曲線が５０  ＰＯＣと交差した点である。これらのアッセイで試験した化合物のＩＣ５０値を表５に提供する。
【０５９８】
実施例Ｄ
ＲＥＴ  Ｇ８１０ＲおよびＧ８１０Ｓ変異細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｇ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異体ＲＥＴ  Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞で決定した。簡潔には、アッセイの前日に、Ｇ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異体ＲＥＴ  Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、９６ウェルポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに５０Ｋ細胞／ウェルでプレーティングした。細胞を、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％のＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）中で試験化合物と１時間インキュベートした。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を取り除き、細胞を３．８％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％メタノールで１０分間透過処理した。その後、プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２７−４００００）で１時間ブロックした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、その後、抗ホスホ−ＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚカタログ番号ｓｃ−２０２５２−Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体と２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）二次抗体および抗マウス８００（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２６−３２２１０）二次抗体と１時間インキュベートした。全ての抗体を、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含有するＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｌｏｃｋ中で希釈した。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加し、プレートをＬＩ−ＣＯＲ  Ａｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーで読み取った。ホスホ−ＲＥＴシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに正規化した。いずれの試験化合物も使用せずに１００  ＰＯＣ（対照パーセント）を決定し、１μＭ対照阻害剤を使用して０  ＰＯＣを決定した。ＰＯＣ値を４パラメータロジスティック曲線に適合させる。ＩＣ５０値は、曲線が５０  ＰＯＣと交差する点である。これらのアッセイで試験した化合物のＩＣ５０値を表５に提供する。
【表５−１】
2022500383.tif 000264
【表５−２】
2022500383.tif 000265
【表５−３】
2022500383.tif 000266
【表５−４】
2022500383.tif 000267
【０５９９】
合成実施例
合成中間体の調製
中間体Ｐ１
【化２３７】
2022500383.tif 000268
４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
ステップ１：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。ＤＭＦ（２７５ｍＬ）中４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサルデヒド（２５．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５３．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモプロパン（１５．５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬで２回）およびブライン（１回）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４０％アセトン）により精製して、淡黄色がかった固体として表題化合物を得た（２１．７ｇ、７０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
ステップ２：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムの調製。ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５カルバルデヒド（４．７５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（３．６９ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４．３６ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で１時間撹拌した。その後、混合物をＤＣＭで希釈し、固体を濾去した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（４．９８ｇ、９８％収率）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
ステップ３：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−イソオキサゾールの調製。ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（１２．４ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（７．６３ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（６．７６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、およびエチニルシクロプロパン（１３．２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水（８００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。収集した固体をヘキサン（２００ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥させて、表題化合物を得た（１５．７ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０２】
ステップ４：４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルバルデヒドの調製。ＴＨＦ（５８ｍＬ）中３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（５．２７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．９８ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、９．７５ｍＬ、２４．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で緩徐に添加した。３０分間撹拌した後、混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）中ギ酸エチル（４．２ｍＬ、５２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でカニューレ添加した。反応物を１時間撹拌し、その後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（３．７ｇ、６４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０３】
中間体Ｐ２
【化２３８】
2022500383.tif 000269
３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール
ステップ１：（４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。メタノール（３６ｍＬ）中４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体Ｐ１）（３．５４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．４０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）およびブライン（２回）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（３．６ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
ステップ２：（４−クロロ−５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＡＣＮ（７０ｍＬ）中（４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（３．５６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮＩＳ（３．６１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７．１３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で順次処理した。室温で９０分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、およびブラインで連続して洗浄した。その後、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（４．９ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０５】
ステップ３：３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾールの調製。ＤＭＦ（８０ｍＬ）中（４−クロロ−５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（５．５３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＤＭＳＣｌ（２．７３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１．６４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、透明の黄色がかった油として表題化合物を得た（６．２ｇ、９０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
中間体Ｐ３
【化２３９】
2022500383.tif 000270
３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（６．９１２ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール（中間体Ｐ２、５９４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、５８０．６μＬ、１．４５１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。結果として生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、混合物を炭酸ジメチル（３４９．４μＬ、４．１４７ｍｍｏｌ）で緩徐に処理し、その後、−１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温させた。クエンチした混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相分離した後、有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（１０〜５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（２７９ｍｇ、５３％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０７】
中間体Ｐ４
【化２４０】
2022500383.tif 000271
３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル
炭酸ジメチルの代わりに炭酸ジエチルを用いて、３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（中間体Ｐ３）について記載の手順と同様の手順を使用してワークアップおよび精製して、表題化合物（１．１ｇ、５１％収率）を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０８】
中間体Ｐ５
【化２４１】
2022500383.tif 000272
５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル
ステップ１：３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。ＤＭＳＯ（８．９９ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ４、７００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミン（６０７．７μＬ、４．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相分離した後、有機抽出物を追加の水（３回）およびブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として１０〜９０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（８２６ｍｇ、９４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６５０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
ステップ２：５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ）（１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．４７ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８２６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および酢酸（１７．４Ｍ、２１９μＬ、３．８１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加した。室温に緩徐に加温させた後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物をＤＣＭと水との間に分配した。相分離した後、有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（４４６ｍｇ、６６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
ステップ３：５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。ＤＣＭ（８．３３ｍＬ）中５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（４４６ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６７．７μＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液をＤＩＥＡ（５８０μＬ、３．３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭと水との間に分配した。相分離した後、有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。
【０６１１】
中間体Ｐ６
【化２４２】
2022500383.tif 000273
５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチル
表題化合物を、ステップ１で３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ４）の代わりに３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（中間体Ｐ３）を用いて、中間体Ｐ５について記載の様式と同様の様式で調製した。
【０６１２】
中間体Ｐ７
【化２４３】
2022500383.tif 000274
３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル
ステップ１：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（３．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液をＣｓ２ＣＯ３溶液（７．１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（２．２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）で処理した。その後、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水（３０ｍＬ）ですすぎ、その後、空気乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（３．１ｇ、７０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
ステップ２：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムの調製。ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．１５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（０．３９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（０．４６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾液を真空内で濃縮して、黄色がかった固体として表題化合物を得た（１．２５ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
ステップ３：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。圧力容器内で、１，２−ジメトキシエタン（８．１ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（９６．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＮＣＳ（５９．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。その後、容器を密封し、反応物を室温で一晩撹拌した。その後、３−シクロプロピルプロピオル酸エチル（中間体Ｒ１）（５５９μＬ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３（１２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を再び密封し、６５℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（８２．４ｍｇ、５４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
中間体Ｐ８
【化２４４】
2022500383.tif 000275
５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
ステップ１：（３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メタノールの調製。ＤＣＭ（１．３６６μＬ）中３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ７、１２８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５重量％、４５９μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。結果として生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を導入した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、水でクエンチした。クエンチしたものの水相が−７８℃で固化し、有機相をデカントにより分離した。有機抽出物を水およびブラインで連続して洗浄し、その後、相分離カラムに通し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（１００．６ｍｇ、８９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
ステップ２：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールの調製。ＤＭＦ（６．０２７ｍＬ）中（３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（５０１．４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液をｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４５４．２ｍｇ、３．０１３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（３０７．７ｍｇ、４．５２０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で４５分間撹拌した。結果として生じた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで連続して洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（５９７．３ｍｇ、８９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１７】
ステップ３：５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの調製。ＴＨＦ（７．５６１ｍＬ）中４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（３３８ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をＬＤＡ（２Ｍ  ＴＨＦ）（１．１３ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ギ酸エチル（１２３．１μＬ、１．５１２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を−２０℃で一晩撹拌した。室温に加温させた後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。クエンチした混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１７９．３ｍｇ、５０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
中間体Ｐ９
【化２４５】
2022500383.tif 000276
４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
ＤＭＳＯ（４４４μＬ）中５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体Ｐ８、１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をビス（４−メトキシベンジル）アミン（３３６．２ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８７．９μＬ、２．２２１ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を９５℃で１時間撹拌した。その後、室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、９１％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
中間体Ｐ１０
【化２４６】
2022500383.tif 000277
３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−ホルミル−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルバルデヒド
ステップ１：（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−（５−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの調製。ＴＨＦ（２．４４６ｍＬ）中４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体Ｐ９、１７０．２ｍｇ、０．２４４６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２６９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（１４１．４ｍｇ、９９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
ステップ２：３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−ホルミル−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルバルデヒドの調製。ＤＣＭ（２．４３１ｍＬ）中４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−（５−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１４１．４ｍｇ、０．２４３１ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＰ（１５４．７ｍｇ、０．３６４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を相分離カラムに通し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１０６．５ｍｇ、７６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
中間体Ｐ１１
【化２４７】
2022500383.tif 000278
（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール
ステップ１：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルの調製。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１．５６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液をｉＰｒＯＨ（７９４μＬ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．７２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、結果として生じた混合物を０℃に冷却した。冷（０℃）混合物をＤＩＡＤ（２．０４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、その後、これを室温で１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜６０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１．７６ｇ、９５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
ステップ２：（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＤＣＭ（６６ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１．７６ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５重量％、１３．３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で３０分間撹拌した。冷（−７８℃）反応混合物を、酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１．０Ｍ、約５０ｍＬ）を添加してクエンチした。その後、クエンチした混合物を室温で６０時間撹拌した後、追加の水で希釈した。二相混合物をＤＣＭ（２回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜６０％ヘキサン−アセトン）により精製して、表題生成物を得た（１．４３ｇ、９６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２３】
中間体Ｐ１２
【化２４８】
2022500383.tif 000279
４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
ＤＣＭ（６６ｍＬ）中（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（中間体Ｐ１１）（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス・マーチンペルヨージナン）（８．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じた混合物を１時間撹拌した。その後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３回）および水（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
中間体Ｐ１３
【化２４９】
2022500383.tif 000280
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ステップ１：（４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（中間体Ｐ１１）（１．４３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液をＮＩＳ（１．５７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、混合物を室温で１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）およびブライン（１回）で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（２．１２ｇ、９５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
ステップ２：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中（４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（２．１２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＤＭＳＣｌ（１．３６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８２１ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で１時間撹拌した。結果として生じた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）およびブライン（１回）で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（２．５８ｇ、９２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
中間体Ｐ１４
【化２５０】
2022500383.tif 000281
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ｐ１３、１．４９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．２０１ｍＬ、７．９９６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、結果として生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）およびブライン（１回）で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７５％ＭＴＢＥ）により精製して、表題化合物を得た（１．８８ｇ、９９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２７】
中間体Ｐ１５
【化２５１】
2022500383.tif 000282
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体Ｐ１４）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を脱気し、Ｎ２でパージした後に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９５μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を導入した。結果として生じた混合物を９０℃で３時間加熱し、その後、室温に冷却し、その後、これを濃縮し、結果として生じた残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、薄黄色がかった固体として表題生成物を得た（０．２４ｇ、８０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
中間体Ｐ１６
【化２５２】
2022500383.tif 000283
３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸ベンジル
ステップ１：（Ｅ）−３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ベンジルの調製。ＤＣＭ（４７ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体Ｐ１２）（２．１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）酢酸ベンジル（４．２２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭと水との間に分配した。相分離した後、有機層をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１．６ｇ、４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
ステップ２：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸ベンジルの調製。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．０８０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．５１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルシラン（５．４ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を５分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｅ）−３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ベンジル（１．５６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液を導入し、撹拌をさらに１時間続けた。反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相分離した後、有機層をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ