【手続補正書】
【提出日】平成22年7月27日(2010.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1種の有効成分(AP)を含むポリマー(PO)の微小粒子であって、ポリマーPOが、
・疎水基(HG)および親水基を担持する水溶性の生物分解性両親媒性(コ)ポリアミノ酸であり、
・等張条件下で、pH=7.0の水中でナノ粒子のコロイド懸濁液を自然に形成し、
・APと非共有結合により結合し、
微小粒子が、
a.少なくとも1種のAPを含むPOの溶液またはコロイド懸濁液の微粒化によって得られ、
b.T試験で測定して、サイズが1から70ミクロンであり、
c.「分散性」試験DP1においてコロイド懸濁液中で分散性である微小粒子。
【請求項２】
T試験で測定して、２から４０ミクロンの間のサイズを有する、請求項１に記載の微小粒子。
【請求項３】
ST1試験またはST2試験で安定性である、請求項1または2に記載の微小粒子。
【請求項４】
POの親水基が少なくとも部分的にイオン化されているイオン性基(IG)である、請求項1から3のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項５】
（コ）ポリアミノ酸がアスパラギン酸単位またはグルタミン酸単位またはそれらの混合物によって形成された主鎖を含み、これらの単位の少なくとも一部分が前記鎖または前記鎖の末端で少なくとも1つの疎水基(HG)をグラフトすることによって修飾されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項６】
POが以下の一般式(I)(基-COOR3は、カルボン酸とR3との結合がイオン結合-COO-+R3である形態を含む)により定義される、請求項1から5のいずれか一項に記載の微小粒子
【化１】
2009544759.tif 000001
(式中、
・R1は、H、直鎖C2〜C10もしくは分枝C3〜C10アルキル、ベンジルまたは-R4-[HG]を表し、
・NHR1は、末端アミノ酸残基であり;
・R2は、H、直鎖C2〜C10もしくは分枝C3〜C10アシル基、または-R4-[HG]を表し;
・R2は、末端ピログルタミン酸基であり;
・R3は、Hであるか、または
・+R3は、
・金属カチオン、
・有機カチオン、または
・カチオン性ポリアミノ酸
を含む群から選択され;
・R4は、直接結合または1から4個のアミノ酸残基を基にしたスペーサーを表し、
・Aは、独立に-CH2-基または-CH2-CH2-基を表し;
・n/(n+m)は、モルグラフト比と定義され、この値は、pH=7および25℃で水に溶解した、サブミクロンサイズのPO粒子のコロイド懸濁液を形成するために、POにとって十分低い値であり;
・n/(n+m)は、1から25モル%に含まれ;
・n+mは、重合度と定義され、10から1,000の間で変動し;
・HGは、6から30個の炭素原子を含む疎水基を表す)。
【請求項７】
POが以下の一般式(II)、(III)および(IV)(基-COOR3’は、カルボン酸とR3’との結合がイオン結合-COO-+R3’である形態を含む)のうちの1つに対応する、請求項1から5のいずれか一項に記載の微小粒子
【化２】
2009544759.tif 000002
(式中、
・HGは、6から30個の炭素原子を含む疎水基を表し;
・R30は、直鎖の二価C2〜C6アルキレン鎖であり;
・R3’は、Hであるか、または
・+R3’は、
・金属カチオン、
・有機カチオン、または
・カチオン性ポリアミノ酸
を含む群から選択され;
・R50は、直鎖の二価C1〜C8アルキレン鎖であり;
・R4は、直接結合または1から4個のアミノ酸残基を基にしたスペーサーを表し;
・Aは、独立に-CH2-基または-CH2-CH2-基を表し;
・n’+m’またはn’’は、重合度と定義され、10から1,000の間で変動する)。
【請求項８】
R50が、1つまたは2つのメチレン単位がR50の各末端で独立に-Oまたは-NHによって置換されている直鎖の二価C1〜C8アルキレン鎖である、請求項７に記載の微小粒子。
【請求項９】
POが互いに同一または異なる多くのペンダント疎水基(HG)を含む少なくとも1つの「本質的に中性の」コポリヒドロキシアルキルグルタミンを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項１０】
POの疎水基HGの全部または一部が、独立に
・6から30個の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子または少なくとも1つの不飽和を含み得る直鎖または分枝のアルコキシ、
・6から30個の炭素原子を含み、1つまたは複数のアニールした炭素環を有し、少なくとも1つの不飽和または少なくとも1つのヘテロ原子を場合によって含むアルコキシ、
・7から30個の炭素原子の、少なくとも1つの不飽和または少なくとも1つのヘテロ原子を含み得るアルコキシアリールまたはアリールオキシアルキル
を含む基の群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項１１】
疎水基HGが、-OCH2(CH2-CH2)3〜8-CH3、オレイル、トコフェリルまたはコレステリル型のアルコキシ基を含む群から選択され、R4が単結合を表す、請求項1から9のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項１２】
POのHG基が、それぞれが互いに独立に以下の式の一価の基を表す、請求項1から9のいずれか一項に記載の微小粒子
【化３】
2009544759.tif 000003
(式中、
・R5は、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、ベンジルを表し、
・R6は、6から30個の炭素原子を含む疎水基を表し、
・lは、0から6まで変動する)。
【請求項１３】
POの疎水基R6の全部または一部が、独立に
・6から30個の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子または少なくとも1つの不飽和を含み得る直鎖または分枝のアルコキシ、
・6から30個の炭素原子を含み、1つまたは複数のアニールした炭素環を有し、少なくとも1つの不飽和または少なくとも1つのヘテロ原子を場合によって含むアルコキシ、
・少なくとも1つの不飽和または少なくとも1つのヘテロ原子を含み得る7から30個の炭素原子のアルコキシアリールまたはアリールオキシアルキル
を含む基の群から選択される、請求項12に記載の微小粒子。
【請求項１４】
POのグラフトの疎水基R6が、-OCH2(CH2-CH2)3〜8-CH3、オレイル、トコフェリルまたはコレステリル型のアルコキシ基を含む群から選択される、請求項12または13に記載の微小粒子。
【請求項１５】
（コ）ポリアミノ酸の主鎖が
・α-L-グルタミン酸塩またはα-L-グルタミン酸ホモポリマー、
・α-L-アスパラギン酸塩またはα-L-アスパラギン酸ホモポリマー、および
・α-L-アスパラギン酸塩／α-L-グルタミン酸塩またはα-L-アスパラギン酸／α-L-グルタミン酸コポリマー
からなる群から選択される、請求項1から8および10から12のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項１６】
式(I)における(n/n+m)が、少なくとも10モル%のレベルである、請求項6に記載の微小粒子。
【請求項１７】
少なくとも1種の有効成分(AP)を含むPO微小粒子の調製のための方法であって、これらの微小粒子が、請求項1から14のいずれか一項に記載の通りであり、
i.ポリマーPOが
・疎水基(HG)および親水基を担持する水溶性の生物分解性両親媒性(コ)ポリアミノ酸であり、
・等張条件下で、pH=7.0の水中でナノ粒子のコロイド懸濁液を自然に形成し、
・APと非共有結合により結合し、
ii.前記微小粒子が、T1試験で測定して、サイズが1から70ミクロンである、
APを含むPOの溶液またはコロイド懸濁液を微粒化するステップを本質的に含む、方法。
【請求項１８】
溶液またはコロイド懸濁液に存在するPOが、少なくとも一部は、T1試験で測定して、500nm未満のサイズを有するPOナノ粒子の形態である、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも1種の有効成分(AP)と結合したPOポリマーの微小粒子を、分散手段M1を含む本質的に水性の液状媒体中に分散させ、得られた分散物を凍結乾燥させる、請求項17または18に記載の方法。
【請求項２０】
分散手段M1が、以下の
i.極性がPOポリマーのイオン性基の極性と反対であり、連続的な水相に含まれる多価イオン、
ii.微粒化するためにPO懸濁液/溶液に加えられ、したがって微粒化されたPO/AP微小粒子に含まれる少なくとも1種の親水性の化合物、
iii.少なくとも1種の親水性化合物の少なくとも1つの被膜でコーティングしている少なくとも1種の微小粒子、および
iv.pH変更、
v.手段(i)から(iv)の少なくとも2つの組合せ
の群から選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも1種のAPを含むPO微小粒子を基にした低粘度のコロイド懸濁液を含む、APの持続放出のための液体医薬製剤であって、これらの微小粒子が請求項1から16のいずれか一項に記載の微小粒子であるか、または請求項17から20のいずれか一項に記載の方法によって得られた微小粒子である製剤。
【請求項２２】
少なくとも1種のAPと結合したPO微小粒子を分散させるための手段M2を含む、請求項21に記載の製剤。
【請求項２３】
懸濁液の連続相が本質的に水性である、請求項21または22に記載の製剤。
【請求項２４】
懸濁液の連続相が本質的に有機水混和性相である、請求項21または22に記載の製剤。
【請求項２５】
懸濁液の連続相が本質的に有機水非混和性相である、請求項21または22に記載の製剤。
【請求項２６】
分散手段M2が、以下
i.極性がPOポリマーのイオン性基の極性と反対であり、連続的な水相に含まれる多価イオン、
ii.微粒化するためにPO懸濁液/溶液に加えられ、したがって微粒化されたPO/AP微小粒子に含まれる少なくとも1種の親水性の化合物、
iii.少なくとも1種の親水性化合物の少なくとも1つの被膜でコーティングしている少なくとも1種の微小粒子、
iv.pH変更、
v.および手段(i)から(iv)の少なくとも2つの組合せ
の群から選択される、請求項22および23に記載の製剤。
【請求項２７】
親水性コーティング化合物が、
→アミノ酸、
→ポリアルキレングリコール、
→コポリアルキレングリコール、
→セルロースポリマー、
→水素化または非水素化サッカリド、
→ポリオール、
→ゼラチン、
→窒素(コ)ポリマー、
→ポリ(ビニルアルコール)(PVA)、
→ポリ(グルタミン酸ナトリウム)、
→ならびにこれらの混合物
を含む群から選択される、請求項26に記載の製剤。
【請求項２８】
分散手段が、水非混和性連続相に存在する融点が15℃以下である親油性液からなる、請求項21および23に記載の製剤。
【請求項２９】
親油性液が、飽和脂肪酸のトリグリセリドの少なくとも1つの混合物または少なくとも1種の植物油または少なくとも1種の脂質または少なくとも1種の脂質誘導体または少なくとも1種の脂肪酸または少なくとも1種の脂肪酸誘導体を含む、請求項28に記載の製剤。
【請求項３０】
親油性液が、別々に挙げられた以下のリストの生成物の一部が15℃以下の温度で液体でない場合、次いでこれらの生成物を、これらが15℃以下の温度で液体であるように他のものと混合するという条件で、
・ヤシ油から得られた飽和C8〜C10脂肪酸のトリグリセリドの少なくとも1つの混合物、
・少なくとも1種の植物油、
・少なくとも1種の脂質、
・少なくとも1種の脂質誘導体、
・少なくとも1種の脂肪酸、
・少なくとも1種の脂肪酸誘導体、
・およびこれらの混合物
を含む群から選択される、請求項28に記載の製剤。
【請求項３１】
分散手段が、少なくとも1種の被膜形成コーティング化合物による微小粒子のコーティングからなる、請求項22および24または22および25に記載の製剤。
【請求項３２】
被膜形成コーティング化合物が、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(炭酸アルキル)、非水溶性POポリマー、これらの誘導体およびこれらのブレンドを含む群から選択された少なくとも1種の疎水性ポリマーを含む、請求項31に記載の製剤。
【請求項３３】
被膜形成コーティング化合物が脂質性質の被膜形成コーティング化合物であり、15℃以上の融点を示し、飽和脂肪酸のトリグリセリドの少なくとも1種の混合物または少なくとも1種の植物油または少なくとも1種の脂質または少なくとも1種の脂質誘導体または少なくとも1種の脂肪酸または少なくとも1種の脂肪酸誘導体またはこれら生成物の混合物を含む、請求項31に記載の製剤。
【請求項３４】
・請求項1から16のいずれか一項に記載の微小粒子、または請求項17から20のいずれか一項に記載の方法によって得られた微小粒子である、少なくとも1種のAPを含むPO微小粒子、
・ならびに
→本質的に水性液と、
→本質的に有機水混和性液と、
→本質的に有機水非混和性液と
を含む群から選択された再構成液
を含む、請求項21から33のいずれか一項に記載の製剤を再構成するための再構成キット。
【請求項３５】
・混合するステップであって
⇒請求項1から16のいずれか一項に記載の微小粒子、または請求項17から20のいずれか一項に記載の方法によって得られた微小粒子である、少なくとも1種のAPを含むPO微小粒子、
⇒ならびに
→本質的に水性液と、
→本質的に有機水混和性液と、
→本質的に有機水非混和性液と
を含む群から選択された再構成液を混合するステップと、
・この混合物を撹拌するステップと
を本質的に含む、請求項21から33のいずれか一項に記載の製剤を再構成するための再構成方法。
【請求項３６】
・請求項1から16のいずれか一項に記載の微小粒子、または請求項17から20のいずれか一項に記載の方法によって得られた微小粒子である、少なくとも1種のAPを含むPO微小粒子を基にした乾燥粉末形態、あるいは
・請求項21から33のいずれか一項に記載の製剤から得た乾燥粉末形態
を含む、APの放出のための固体医薬製剤。