(57)【要約】  本発明は、化粧品又は医薬品有効成分用の親油性担体粒子であって、ポリグリセロール脂肪酸エステルを主成分として含み、長期保存しても多形転移が存在しないために、体積の変動も、結晶格子のより強い構造化及び付随する圧縮に起因する付着された又は封入された有効成分の排出の問題も起こらず、したがって、有効成分の充填及び放出特性が安定である、親油性担体粒子に関する。
2022502452.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２〜８個のグリセリル単位を含有する直鎖又は分岐ポリグリセロールの、それぞれ６〜２２個の炭素原子を含有する１つ又は複数の脂肪酸との完全な又は部分的なエステル化からそれぞれ取得可能な、主成分としての１つ又は複数のポリグリセロール脂肪酸エステルによって特徴付けられる、化粧品又は医薬品有効成分用の親油性担体粒子。
【請求項２】
前記ポリグリセロール脂肪酸エステルの合成のための脂肪酸が、飽和若しくは非分岐のいずれか、又は飽和かつ非分岐であることを特徴とする、請求項１に記載の親油性担体粒子。
【請求項３】
前記ポリグリセロール脂肪酸エステルの合成のための脂肪酸が、１６、１８、２０又は２２個の炭素原子を含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の親油性担体粒子。
【請求項４】
熱流束示差走査熱量測定を使用する個々のポリグリセロール脂肪酸エステル又は複数のポリグリセロール脂肪酸エステルの調査が、加熱すると、それぞれ、ただ１つの吸熱最小値を生成し、冷却すると、それぞれ、ただ１つの発熱最大値を生成することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項５】
前記１つのポリグリセロール脂肪酸エステル又は複数のポリグリセロール脂肪酸エステルが、ＷＡＸＳ分析によって決定されたブラッグ角の評価によると実質的に一定である層状分離を４０℃で少なくとも６ヶ月にわたって有する凝固温度未満で安定なサブセルラー形態を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項６】
前記１つのポリグリセロール脂肪酸エステル又は複数のポリグリセロール脂肪酸エステルが、シェラーの式を用いて評価されたＳＡＸＳ分析によると４０℃で少なくとも６ヶ月にわたって実質的に一定のラメラ構造化された微結晶の厚さを有する凝固温度未満で安定なサブセルラー形態を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項７】
以下の群から得られる少なくとも１つのポリグリセロール脂肪酸エステル：
ＰＧ（２）−Ｃ１８完全エステル、１５〜１００のヒドロキシル価を有するＰＧ（２）−Ｃ２２部分エステル、ＰＧ（２）−Ｃ２２完全エステル、１００〜２００のヒドロキシル価を有するＰＧ（３）−Ｃ１６／Ｃ１８部分エステル、１００〜２００のヒドロキシル価を有するＰＧ（３）−Ｃ２２部分エステル、ＰＧ（３）−Ｃ２２完全エステル、１５０〜２５０のヒドロキシル価を有するＰＧ（４）−Ｃ１６部分エステル、ＰＧ（４）−Ｃ１６完全エステル、１５０〜２５０のヒドロキシル価を有するＰＧ（４）−Ｃ１６／Ｃ１８部分エステル、ＰＧ（４）−Ｃ１６／Ｃ１８完全エステル、１００〜２００のヒドロキシル価を有するＰＧ（４）−Ｃ１８部分エステル、１００〜２００のヒドロキシル価を有するＰＧ（４）−Ｃ２２部分エステル、２００〜３００のヒドロキシル価を有するＰＧ（６）−Ｃ１６／Ｃ１８部分エステル、ＰＧ（６）−Ｃ１６／Ｃ１８完全エステル、１００〜２００のヒドロキシル価を有するＰＧ（６）−Ｃ１８部分エステル（ここで、炭素原子の数故に異なる２つの脂肪酸残基を含有するポリグリセロール脂肪酸エステルにおいては、より少ない数を有するものは３５％〜４５％の量で存在し、対応する相補的なより多い数を有するものは５５％〜６５％の量で存在し、指定された完全エステルは、好ましくは、５未満のヒドロキシル価を有する）
によって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項８】
前記１つのポリグリセロール脂肪酸エステル又は個々の複数のポリグリセロール脂肪酸エステルが、７５℃未満、好ましくは４３℃〜５６℃の凝固温度を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項９】
疎水性の決定の間の前記１つのポリグリセロール脂肪酸エステル又は個々の複数のポリグリセロール脂肪酸エステルの接触角が、４０℃及び２０℃で１６週後に開始値から１０°未満異なることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項１０】
異なる反応対が使用されるために又は異なる反応条件が使用されるために異なるエステル化反応からそれぞれ取得可能である複数のポリグリセロール脂肪酸エステルの合成後混合によって特徴付けられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項１１】
１つ又は複数の医薬品有効成分によって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項１２】
１０重量％超の有効成分含量によって特徴付けられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項１３】
４０℃以下の温度における固体物理状態によって特徴付けられる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項１４】
０．５μｍ〜５μｍの空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）によって特徴付けられる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項１５】
０．４ｇ／ｃｍ３未満のタンピング密度によって特徴付けられる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項１６】
２．５％未満の含水量によって特徴付けられる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項１７】
乳化剤、好ましくは非イオン性界面活性剤によって特徴付けられる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項１８】
１つ又は複数の取り込まれた液体脂質によって特徴付けられる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項１９】
グルコステロイドによって形成される群からの少なくとも１つの医薬品有効成分によって特徴付けられる、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項２０】
非ステロイド性抗リウマチ薬（ＮＳＡＲ）によって形成される群からの少なくとも１つの医薬品有効成分によって特徴付けられる、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の親油性担体粒子。
【請求項２１】
以下の工程：
ｉ）１つのポリグリセロール脂肪酸エステル又は複数のポリグリセロール脂肪酸エステルを有機溶媒中に溶解及び／又は懸濁する工程、
ｉｉ）噴霧乾燥によって前記溶媒を除去する工程、
によって特徴付けられる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の担体粒子の製造方法。
【請求項２２】
工程ｉｉ）の前に、少なくとも１つの医薬品有効成分が前記有機溶媒中に溶解及び／又は懸濁されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
以下の工程：
ｉ）ポリグリセロール脂肪酸エステル又はポリグリセロール脂肪酸エステル混合物の融解温度を超える温度で撹拌することによって、水との、前記ポリグリセロール脂肪酸エステルの混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル混合物を作製する工程、
ｉｉ）高圧均質化ノズルを通じて前記混合物を１回又は複数回噴霧して、Ｏ／Ｗエマルションを形成する工程、
ｉｉｉ）脂質相を冷却して、水中に固体粒子を形成する工程、
によって特徴付けられる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の親油性担体粒子の製造方法。
【請求項２４】
さらに、少なくとも１つの乳化剤、好ましくは非イオン性界面活性剤が、工程ｉ）の前記混合物に添加されることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
さらに、少なくとも１つの医薬品有効成分が工程ｉ）の前記混合物に添加されることを特徴とする、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の親油性担体粒子によって特徴付けられる、吸入調製物。
【請求項２７】
請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法によって製造することができる親油性担体粒子によって特徴付けられる、吸入調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧品又は医薬品有効成分用の親油性担体粒子であって、ポリグリセロール脂肪酸エステルを主成分として含み、長期保存しても多形転移が存在しないために、体積の変動も、結晶格子のより強い構造化及び付随する圧縮に起因する付着された又は封入された有効成分の排出の問題も起こらず、したがって、有効成分の充填及び放出特性が安定である、親油性担体粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品有効成分の経肺適用のための吸入調製物は、数多くの利点を有する。一方で、気道に関連する疾患は、前記吸入調製物を用いて特異的に処置することができ、他方で、医薬品輸送粒子の寸法が十分に小さければ、損傷なく消化管の通過に耐えることができず、したがって通常は静脈内に投与される有効成分を、比較的効果的に肺を通じて投与することが可能であり、処置されるべき患者から見て、治療の順守が強化されるという利点を有する。肺を介して医薬品有効成分を効果的に投与できるようにするために、医薬品有効成分は、好ましくは、１μｍ〜５μｍの空気動力学的質量中央径を有する粒子の形態で吸入されるべきである。小型の粒子は、医薬品有効成分が解離し、吸収できるようになる前に、呼気に入って肺外に運び出されるという問題を発生させるので、これは、実際には、肺及び肺胞の深部への輸送のために期待されるサイズに対応していない。これに対して、大型の粒子は、一般に肺の中に十分深く浸透することができない。
【０００３】
医薬品有効成分を肺の中に効果的に輸送することができる粒子を調製するために、原則として、親水性又は親油性粒子を使用し得る。例えば、α−ラクトース一水和物、シクロデキストリン、マンニトール、デキストロース一水和物などの糖が広く使用されており、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸亜鉛などのステアリン酸金属塩又はロイシン若しくはトリロイシンなどのアミノ酸も広く使用されている（Ｐｉｙｕｓｈ  Ｍｅｈｔａ，’’Ｉｍａｇｉｎｅ  ｔｈｅ  Ｓｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ｆｒｏｍ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１８，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ５６３５０１０，１４．０１．２０１８）。担体粒子に課せられる要件は多種多様であり、特に、運ばれるべき有効成分の高い封入効率、良好な表面特性、再現性、低毒性、良好な放出特性及び標的部位での崩壊、又は吸入装置中での保管時の良好な安定性を目的とした低吸湿性である。吸湿性、保存時安定性、再現性及び吸収能力については、親油性担体粒子は良好な特性を有するが、脂質又はトリグリセリドでさえ、多形転移の傾向を有し、したがって、親油性担体粒子の表面特性が保存の間に変化し得るという欠点を有する。生じ得る深刻な体積変動が治療又は診断におけるその使用を不可能にするので、多形転移による「ブルーミング（”ｂｌｏｏｍｉｎｇ“）」として知られる体積増加効果は、経肺適用のための親油性担体粒子では、決して発生させてはならない。さらに、多形転移は、付着された又は封入された有効成分を排出させるより構造化された、よりコンパクトな結晶格子配置をもたらし、このため、有効成分の充填及び放出特性の制御性が損なわれる。放出の際に、「バースト効果」として知られる望ましくない効果が発生する可能性があり、その間に、予測できない量の有効成分が突然放出される。しかし、例えば、化粧品又は医薬品有効成分の皮膚適用又は経皮適用におけるような、微粉化された担体粒子の適用というその他の領域についてさえ、多形転移の出現は、このような親油性担体粒子のすべての利点を打ち消すであろう。
【発明の概要】
【０００４】
したがって、目的は、安定した結晶変態にあって、有効成分の肺適用にも適した、化粧品又は医薬品有効成分のための親油性担体粒子を提供することである。
【０００５】
目的は、請求項１に記載の１つ又は複数のポリグリセロール脂肪酸エステルを含有するこのような担体粒子によって達成することができる。好ましい実施形態は、従属請求項２〜２０において定義されており、製造可能性は、請求項２１及び２３、並びにそれらの従属請求項２２及び２４及び２５において定義されており、吸入調製物としてのそれらの使用は、請求項２６及びその従属請求項２７において定義されている。
【０００６】
驚くべきことに、それぞれが６〜２２個の炭素原子を含有する１つ又は複数の脂肪酸との、２〜８個のグリセリル単位を含有する直鎖又は分岐ポリグリセロールの完全な又は部分的なエステル化からそれぞれ取得することができるＰＧＦＥが使用される場合に、肺を介して適用することができる形態的に安定な親油性担体粒子の調製のために、請求項１に記載の、ＰＧＦＥと略記されるポリグリセロール脂肪酸エステルを主成分として含有する担体粒子を使用することができることを初めて示すことができた。
【０００７】
適切なエステル化のための出発物質を形成することができる最も単純なポリグリセロールは、実験式Ｃ６Ｏ５Ｈ１４を有する直鎖及び分岐ジグリセロールであり、これは、例えば、エーテル結合の形成を伴う塩基性触媒作用下でグリセロールを２，３−エポキシ−１−プロパノールと反応させることによって又は塩基触媒作用下での熱縮合によって、工業的な規模で及び公知の様式で合成することができ、主にジグリセロールを含有する画分はその後に分離することができる。
【０００８】
ジグリセロールは、３つの異なる構造的に異性体の形態で、すなわち、関与する２つのグリセロール分子のそれぞれの第一の炭素原子の間にエーテル架橋が形成されている直鎖形態で、使用される第１のグリセロール分子の第１の炭素原子と使用される第２のグリセロール分子の第２の炭素原子との間にエーテル架橋が形成される分岐形態で、及びそれぞれの第２の炭素原子の間にエーテル架橋が形成されるヌクレオデンドリマー形態で生じることができる。アルカリによって触媒される２つのグリセロール分子の縮合の場合には、最大およそ８０％が直鎖形態で、最大およそ２０％が分岐形態で生じるが、ヌクレオデンドリマー形態は極めて少量生成されるに過ぎない。
【０００９】
脂肪酸とのエステル化の場合、２つより多くのグリセリル単位を含有するポリグリセロールも使用され得る。一般に、ポリグリセロールは「ＰＧ」と略記され、ポリグリセリル単位の数を与える整数ｎが接尾辞、すなわち「ＰＧｎ」として付加される。例として、トリグリセロールはＰＧ３と記載され、実験式Ｃ９Ｏ７Ｈ２０を有する。ここで、脂肪酸との、例えばステアリン酸との完全なエステル化は、ＰＧｎ分子のすべての遊離ヒドロキシル基において起きるはずである。直鎖ＰＧ３の場合、次いで、これは、第１のグリセリル単位の第１及び第２の炭素原子において、第２のグリセリル単位の第２の炭素原子において、及び第３のグリセリル単位の第２及び第３の炭素原子において起こるであろう。したがって、この例に対する実験式は、Ｃ９Ｏ７Ｈ１５Ｒ５として与えられ、ここで、各Ｒは、脂肪酸残基を表し、選択された例において、実験式Ｃ１８ＯＨ３５を有する。
【００１０】
しかしながら、飽和非分岐脂肪酸とエステル化されたポリグリセロールの確立された略号は、ＰＧ（ｎ）−Ｃｍ完全エステル、又は適宜、ＰＧ（ｎ）−Ｃｍ部分エステルという表記であり、ここで、括弧内の「ｎ」はポリグリセロールに対する表記と同様に、分子中に含有されるグリセリル単位の数を与え、ｍは、エステル化反応のために使用される飽和脂肪酸の炭素原子の数を表す。したがって、「ｎ」は、グリセリル単位の数を表し、限界（ｍａｒｇｉｎａｌ）グリセリル単位に対する実験式はＣ３Ｏ２Ｈ５Ｒ又はＣ３Ｏ３Ｈ５Ｒ２であり、ここで、Ｒは、脂肪酸残基又は遊離ヒドロキシル基の水素原子を表し得る。したがって、「ＰＧ（２）−Ｃ１８完全エステル」は、主成分として実験式Ｃ７８Ｏ９Ｈ１５０を有するポリグリセロール脂肪酸完全エステルを表す。ＰＧ部分エステルの場合には、脂肪酸残基の数は平均化されており、同時に、実験式は、多数を占めて存在するエステル化の変動を有する画分を与える。ポリグリセロール脂肪酸部分エステルのより正確な表記は、ヒドロキシル価を追加して提供することによって与えられ、ヒドロキシル価はエステル化されていないヒドロキシル基含有量の尺度であり、したがって、部分エステルのエステル化の程度に関する情報を与える。おそらく立体的な理由のために、この事例におけるエステル化反応は外側から内側へと優先的に起こる。したがって、最初には、エステル化されるヒドロキシル基は、脂肪酸残基に最高の自由度を許容するヒドロキシル基である。次いで、直鎖ポリグリセロールにおける第１のエステル化反応は、限界ポリグリセリル単位の第１の炭素原子のヒドロキシル基において優先的に起こり、次いで、第２のエステル化反応は、他端における限界ポリグリセリル単位の第３の炭素原子のヒドロキシル基において起こる。次に、すでにエステル化されている位置に直接隣接する炭素原子位置におけるヒドロキシル基がエステル化され、以下同様である。
【００１１】
本明細書において使用される「脂肪酸」という用語は、６〜２２個の炭素原子を含有する脂肪族モノカルボン酸を意味すると理解されるべきであり、好ましくは非分岐で飽和であり、偶数の炭素原子を有するが、奇数を含有してもよく、又は分岐及び／若しくは不飽和であり得る。好ましくは、添加剤の主成分として使用されるＰＧＦＥのエステル化のために、飽和及び／又は非分岐である脂肪酸が使用される。より有利には、１６、１８、２０又は２２個のＣ原子を含有する非分岐飽和脂肪酸、すなわちパルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸又はベヘン酸がエステル化のために使用される。
【００１２】
より長い保存期間は、適用時の剪断力による上昇した温度又はエネルギーの投入が生じ得、これが、担体粒子の不適切な成分の多形転移と、対応する吸入調製物の制御が困難である特性とをもたらし得るので、有利には、有用な種類のＰＧＦＥは、複数のＰＧＦＥ又は個別のＰＧＦＥが熱流束示差走査熱量測定を用いて調査される場合に、調査（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）の間に、加熱時に、ただ１つの吸熱最小値を有し、冷却時に、ただ１つの発熱最高値を有するものである。追加の多形形態は、示差走査熱量測定を使用して調査すると、試料を加熱したときの局所的な発熱最大値及び試料を冷却したときの局所的な吸熱最小値の出現によって区別することができるであろう。保存中のしばらく後に発生する、成分の多形が肉眼で見える体積の大幅な増加を引き起こす「ブルーミング（”ｂｌｏｏｍｉｎｇ“）」は、多形を示さない担体粒子成分を使用することによって回避することができる。特に、トリパルミチン酸グリセロール又はトリステアリン酸グリセロールなどのトリグリセリドは、多形を有し得る、すなわち、それぞれ、結晶性の不安定なａ変態と準安定なｂ’変態又は安定なｂ変態の両方が存在し得、一方から他方の変態に転移し得る。この点で、これらの変態は、特に、サブセルラー単位とも記載される層状の（ｌａｍｅｌｌａｒ）充填された結晶性サブユニットの厚さにおいて異なる。一例として、トリステアリン酸グリセロールのａ変態については、特定の条件下で、サブセルラー単位あたり平均６つのラメラ構造の積層を検出することができ、ｂ変態への完全な転移後には、サブセルラー単位当たり平均１０．５のラメラ構造の積層及びおよそ６７％の結晶厚の増加が観察された。この場合には、７５％という計算で求められた予想された増加が得られないので、これは、ｂ変態の個々の層が、ａ変態と比べて傾斜した位置故により密な層の充填を有するという事実によるものと推定される（Ｄ  Ｇ  Ｌｏｐｅｓ，Ｋ  Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ  Ｓｔｅｈｒ，Ｄ  Ｌｏｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １０４：４２５７−４２６５，２０１５を参照）。この種類のより密な層状充填（ｌａｍｅｌｌａｒ  ｐａｃｋｉｎｇ）は、次いで、付着された又は封入された有効成分の上述した望ましくない排出を引き起こし得る。
【００１３】
担体粒子成分は最終製品中に残存するので、使用されるＰＧＦＥは、少なくとも６ヶ月間、４０℃及び７５％の相対湿度で、すなわち加速安定性試験のための保存条件下でＰＧＦＥの凝固温度未満における安定なサブセルラー形態（ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｏｒｍ）、ＳＡＸＳと略記される小角Ｘ線散乱を利用し、シェラーの式を適用することによって評価されるラメラ構造微結晶の本質的に一定な厚さを有することも有利である。ＳＡＸＳにより、微結晶のサイズ、形状及び内面に関して結論を導くことができる。ここで、それぞれの微結晶の厚さは、Ｄ＝Ｋλ／ＦＷＨＭｃｏｓ（Θ）というシェラーの式を使用して計算することができる。ここで、Ｄは微結晶の厚さを、Ｋは無次元のシェラー定数を表し、シェラー定数は微結晶の形状の予測を可能とし、通例、優れた近似として０．９と見なすことができる。ＦＷＨＭは「半値全幅」、すなわち、バックグラウンドを上回る高さの半分における最大強度のピークのラジアンで測定された幅を表し、θはブラッグ角、すなわち格子面上への放射線の入射角である。１０％ポリソルベート６５で安定化されたトリパルミチン酸グリセロールの試料は、室温での６ヶ月間の保存後に、７つの層に相当する３１ｎｍの微結晶厚さを有し、４０℃での６ヶ月間の保存後での微結晶の厚さは、１２層に相当する５２ｎｍであり、ほぼ２倍であるが、前述のポリグリセロール脂肪酸エステルは通常、２〜４層に対応する２０〜３０ｎｍの微結晶厚さを呈し、４０℃での６ヶ月の保存後に安定であり、変態は変化しない。これに対して、ポリグリセロール完全エステルは通常、５〜８層に対応する３０〜４０ｎｍというわずかにより高い微結晶厚さを呈して、組織化の程度がより高いことを示し、同じく、加速安定性試験の保存状況下で変態は変化を受けず、安定である。
【００１４】
ＰＧＦＥが上記の条件下で使用される場合において、「ＷＡＸＳ」と略記される広角Ｘ線散乱を使用するブラッグ角の評価による層状分離（ｌａｍｅｌｌａｒ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）が実質的に一定であれば、同じく有利である。ＷＡＸＳを使用した、提案されたポリグリセロール脂肪酸エステルのそれぞれの凝固温度未満での個々の調査（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）は、調査されたすべてのポリグリセロール脂肪酸エステルに対して１つの最大強度を示し、これは、およそ２Θ、すなわちブラッグ角の２倍に相当する２１．４°の各偏角を推定することができ、これは、４１５ｐｍの格子面の分離を与え、ここでは、調査されている分子の層充填密度と相関する。この距離は、それぞれのラメラ構造が互いに平行な六角形の格子中に配置され、分子が互いに積み重ねられて平面を形成するａ変態と構造的に関連付けることができる。その他の変態は同定することができない。同定されたａ変態の安定性は、同じくＷＡＸＳを使用して、室温と及び４０℃の両方で６ヶ月間観察された。ここでも、驚くべきことに、専ら、調査されているそれぞれのポリグリセロール脂肪酸エステルは安定なａ変態を呈した。
【００１５】
添加剤の調製のためには、次の群からのＰＧＦＥが好ましく選択される：ＰＧ（２）−Ｃ１８完全エステル、１５〜１００のヒドロキシル価を有するＰＧ（２）−Ｃ２２部分エステル、ＰＧ（２）−Ｃ２２完全エステル、１００〜２００のヒドロキシル価を有するＰＧ（３）−Ｃ１６／Ｃ１８部分エステル、１００〜２００のヒドロキシル価を有するＰＧ（３）−Ｃ２２部分エステル、ＰＧ（３）−Ｃ２２完全エステル、１５０〜２５０のヒドロキシル価を有するＰＧ（４）−Ｃ１６部分エステル、ＰＧ（４）−Ｃ１６完全エステル、１５０〜２５０のヒドロキシル価を有するＰＧ（４）−Ｃ１６／Ｃ１８部分エステル、ＰＧ（４）−Ｃ１６／Ｃ１８完全エステル、１００〜２００のヒドロキシル価を有するＰＧ（４）−Ｃ１８部分エステル、１００〜２００のヒドロキシル価を有するＰＧ（４）−Ｃ２２部分エステル、２００〜３００のヒドロキシル価を有するＰＧ（６）−Ｃ１６／Ｃ１８部分エステル、ＰＧ（６）−Ｃ１６／Ｃ１８完全エステル、１００〜２００のヒドロキシル価を有するＰＧ（６）−Ｃ１８部分エステル。ここで、炭素原子の数故に異なる２つの脂肪酸残基を含有する前記ポリグリセロール脂肪酸エステルにおいては、より少ない数を有するものが３５％〜４５％の量で存在し、対応する相補的なより多い数を有するものが５５％〜６５％の量で存在し、指定された完全エステルが、好ましくは、５未満のヒドロキシル価を有する。
【００１６】
請求項１に記載の親油性担体粒子のためのＰＧＦＥの考慮されるべき有利な特性は、接触角を決定することによって決定することができる疎水性である。疎水性の決定は、固体物理状態にあるＰＧＦＥと精製された水の液滴との間の接触角を決定することによって実施される。ヤングの式によれば、ｃｏｓθ＝（γＳＶ−γＳＬ）／γＬＶ、ここで、γＳＬはＰＧＦＥと水の間の界面張力であり、γＬＶは水滴の界面張力であり、γＳＶはＰＧＦＥと周囲の空気との間の表面張力である。θは接触角である。したがって、接触角θが大きいほど、ＰＧＦＥと水との間の表面張力が高くなり、調査されているＰＧＦＥの疎水性が高くなる。提案されたポリグリセロール脂肪酸エステルの接触角は、製薬技術においてしばしば使用されるＨＬＢ値とも相関し、ＨＬＢ値は、０〜２０のスケールであり、親水性分子画分に対する親油性分子画分の比率に関する情報を与え、親水性画分はＨＬＢ値が増加するとともに増加する。１つ又は複数の医薬物質を含む粉末の圧縮の場合、保存条件下での、親油性担体粒子に対して使用されるＰＧＦＥの接触角は、完成した担体粒子からの１つ又は複数の医薬物質の放出動態の安定性が損なわれないように、１つ又は複数の医薬品有効成分を含有する担体粒子の調製に対してわずかな変化のみを受けるべきである。したがって、好ましくは、４０℃で及び２０℃で１６週後に、開始値から１０°未満逸脱する水との接触角を有するポリグリセロール脂肪酸エステルが、好ましくは、担体粒子の主成分として使用される。一例として、トリステアリン酸グリセロールは、記載された条件下で４０°という、比較的高い水との接触角の逸脱を有し、したがって、所望の放出動態安定性から逸脱するが、これは、保存中のａ変態からｂ変態への転移に起因する可能性がある。添加剤として使用されるＰＧＦＥの凝固温度は、好ましくは７５℃未満であるが、４０℃を超える。ここで、凝固温度は、示差走査熱量測定を使用した試料の分析中に、熱流束の最高発熱ピークの最大値が生じる温度に対する値として定義される。
【００１７】
ＰＧＦＥの合成の条件の故に、ＰＧＦＥは、特に部分エステルの場合には、常に異なる分子の混合物である。しかしながら、異なる反応対又は異なる反応条件が使用されるために異なるエステル化反応によってそれぞれ取得することができるＰＧＦＥを混合することによって、請求項１に記載の適切な担体粒子を合成後に提供することも可能である。
【００１８】
本明細書で使用される「有効成分（“ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ”）」という用語は、医薬品又は化粧品の有効成分を意味すると理解されるべきである。本明細書で使用される「医薬品有効成分」という用語は、医薬品の薬理学的に活性な成分として使用することができる物質を意味すると理解されるべきである。ここでの「物質」とは、化学元素及び化学化合物、並びにそれらの天然に存在する混合物及び溶液、加工された又は加工されていない状態での、植物、植物部分、植物成分、藻類、真菌及び苔癬、動物の体、さらには生きている動物、並びに加工された又は加工されていない状態での、ヒト又は動物の身体の部分、身体成分及び代謝産物、ウイルスを含む微生物並びにそれらの成分又は代謝産物である。ここでの「医薬品」とは、特にヒト若しくは動物の身体内若しくは身体上において使用され、治癒若しくは緩和特性を有する薬剤若しくはヒト若しくは動物の疾患若しくは疾患を引き起こす愁訴（ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ）の予防のための薬剤として使用することが目的とされる、又は薬理学的、免疫学的若しくは代謝的効果によって生理学的機能を回復し、修正し、若しくは生理学的機能に影響を与えるために若しくは医学的診断を確立するために、ヒト若しくは動物の身体上で使用することができる若しくはヒト若しくは動物に投与することができる物質又は物質からの調製物である。本明細書で使用される「医薬品（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”）」には、前述の文脈での医薬品を含有する物品、又は前述の意味を有する医薬品が塗布され、したがってヒト又は動物の身体と恒久的又は一時的に接触される物品、並びに、さらに、他の物質又は物質からの調製物と協力して、動物の身体上又は身体中で使用されることなく、動物の身体の状態、状況若しくは機能を検出すること又は動物中の病原体を検出することを目的とする物質及び物質からの調製物も包含する。化粧品有効成分は、皮膚又は毛髪及び爪などの皮膚付属器を対象とした、皮膚への塗布時に健康促進又は健康維持作用の原因となり得る物質又は物質の混合物であり、例は、ヒアルロン酸、コラーゲン、デクスパンテノール、アロエベラ抽出物、アラントイン又はビサボロールであるが、必ずしも薬理作用が科学的に証明されている必要はない。
【００１９】
提供される担体粒子は、有効成分、特に医薬品有効成分を充填されたときにその目的を果たす。これは、例えば、有効成分及び１つのＰＧＦＥ又は複数のＰＧＦＥが最初に適切な有機溶媒中に溶解及び／又は懸濁され、次いで、噴霧乾燥によってもう一回溶媒から分離される、請求項２２に記載の噴霧乾燥方法によって実施され得る。適切な溶媒の例は、エーテルテトラヒドロフラン、アルコールエタノール、ケトンアセトン、エステル酢酸エチル又はアルカンヘプタンである。噴霧乾燥により、最大３０重量％の医薬品有効成分の充填が可能であることが示された。
【００２０】
担体粒子に医薬品有効成分が充填されている状況における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の担体粒子の製造のためのさらなる適切な方法は、高圧均質化であり、請求項２５に従えば、複数のＰＧＦＥの混合物又はＰＧＦＥ混合物が、複数のＰＧＦＥ又はＰＧＦＥ混合物の融解温度を超える温度で撹拌することによって、まず水を用いて生成され、これに、所望の医薬品有効成分、及び必要であれば、さらに非イオン性界面活性剤が添加される。次いで、均質化ノズルを通して１００〜２０００バールの高圧下で混合物に力を加え、捕捉し、一般に、Ｏ／Ｗエマルションの脂質相の所望の液滴サイズが得られるまでこの手順を複数回経て、次いで、冷却することにより、水中に有効成分が充填された担体粒子の懸濁液に転換させる。
【００２１】
親油性担体粒子の作製のために使用されるＰＧＦＥは、形成される担体粒子が少なくとも４０℃以下の温度において固体形態であり得るように、少なくとも４０℃以下の温度で固体の物理的状態にあるべきである。したがって、医薬品有効成分の充填の際には、１つ又は複数の医薬品有効成分とともに共融混合物が形成される可能性があることに注意する必要があり、共融混合物も、４０℃以下において固体状態であるべきである。これは、非イオン性界面活性剤などの乳化剤の添加にも当てはまるが、これは有効成分に依存する。
【００２２】
医薬品有効成分の経肺適用の場合、有効成分のための担体粒子は、０．５μｍ〜５μｍの空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ：ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有することが有利であることが示された。理論的なＭＭＡＤの決定は、タンピング密度（ｔａｍｐｅｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ）、光回折によって決定された幾何学的直径及び偏光顕微鏡法によって決定された形状因子から計算することができる。０．５μｍ及び５μｍのＭＭＡＤを有する担体粒子は、請求項１に記載のＰＧＦＥから、特にタンピング密度が０．４ｇ／ｃｍ３未満の場合、特に請求項７に記載のＰＧＦＥから作製できることが示された。
【００２３】
担体粒子の保存特性に関して、有利には、担体粒子は、カールフィッシャー滴定によって決定される、２．５％未満の含水量を有する。
【００２４】
例えば、デキサメタゾンなどのグルコステロイドを担体粒子に充填することに関して、担体粒子は、有利には、ポリグリセロール脂肪酸エステルに加えて、乳化剤、好ましくは非イオン性界面活性剤も含有する。特に、ＰＧ（２）−Ｃ１８完全エステルとポロキサマー１８８の組み合わせは、デキサメタゾンに対して良好な封入効率をもたらす。
【００２５】
担体粒子に充填されるべき有効成分によっては、ＰＧＦＥが液体脂質と混合されるのであれば、その封入効率に対しても有利であり得るが、混合物の量は、担体粒子を固体状態に維持するために低く保つべきである。さらに、化粧品有効成分の分野においても、例えば、脂溶性ビタミンなどの液体脂質中に、まず化粧品有効成分を溶解することが有利であり得る。
【００２６】
請求項１に記載の親油性担体粒子には、非ステロイド性抗リウマチ薬（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）によって形成される群からの医薬品有効成分を有利に充填することができる。これに関して、請求項２２に記載の噴霧乾燥方法による製造が有用であることが証明され、その結果、最大３０重量％の有効成分イブプロフェンでの担体粒子の充填を得ることができるであろう。
【００２７】
他方、グルコステロイドによって形成される群からの医薬品有効成分での充填は、請求項２３又は請求項２４の高圧均質化方法を使用することがより有利である。例えば、デキサメタゾンの場合、水性懸濁液中の担体粒子に対して９０重量％超の封入効率を得ることができる。
【００２８】
担体粒子の経肺適用のためには、担体粒子に有効成分が充填されているか否かにかかわらず、担体液体中に懸濁された担体粒子用の噴霧器、並びに担体粒子が噴霧剤中に溶解及び／又は懸濁されており、ボタンが押されると放出される投薬エアロゾルネブライザーが利用可能であり、又は気流が吸入されたときに担体粒子が吸入されることができるように、担体粒子が少しずつ与えられる粉末吸入器が利用可能である。担体粒子の吸入のためにどの装置が供されるかにかかわらず、このような装置及び担体粒子を含むすべてのバリエーションが、「吸入調製物」という見出しの下に含まれる。
【００２９】
ここで、決して本発明を限定することなく、例及び図面を用いて、本発明をさらに詳しく記載する。
【００３０】
［例１］
粉末吸入器用の、イブプロフェンが充填された微粉化された親油性担体粒子の噴霧乾燥による調製：
角括弧内の数字がヒドロキシル価を与える、１．０８ｇのＰＧ（３）−Ｃ２２部分エステル−［１３７］と０．４６ｇのイブプロフェンの溶液を、これらの成分を６０ｇのテトラヒドロフラン中に溶解することによって調製し、その後、２．５重量％の固体の含有量を得た。閉環構成で、Ｐｒｏｃｅｐｔ  ４Ｍ８−Ｔｒｉｘ噴霧乾燥機中、窒素中でこの溶液を噴霧した。これに関して、乾燥チャンバーとして乾燥カラムを使用し、６０ミリバールの圧力差で小型サイクロン分離器を使用した。入口温度は溶媒の沸点より少なくとも５℃高く設定し、気流速度は０．３ｍ３／分に設定した。３Ｌ／分に相当する３．５ｇ／分の速度で、０．９バールのノズル圧力を用いて、０．２ｍｍの二流体ノズルに溶液を強制的に通した。イブプロフェンが充填された分離された担体粒子を噴霧乾燥ユニットから取り出し、残留溶媒を除去するために真空下で１０時間保存した。４．１０μｍの理論的ＭＭＡＤを有する３０重量％のイブプロフェンが充填された担体粒子が得られた。かさ密度は０．２１５ｇ／ｃｍ３、タンピング密度（ｔａｍｐｅｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ）は０．３４２ｇ／ｃｍ３、真密度は１．０６９ｇ／ｃｍ３、含水率は０．４５％であった。イブプロフェンとＰＧ（３）−Ｃ２２部分エステル−［１３７］の共融混合物に対する示差走査熱量測定により、以下に列記されている値が得られた。
１）イブプロフェンが搭載された担体粒子の調製直後；
２）２０℃で１ヶ月間保存後；
３）４０℃で１ヶ月間保存後：
【表１】
2022502452.tif 000003
【００３１】
［例２］
ネブライザー用の懸濁液としての、デキサメタゾンが充填された微粉化された親油性担体粒子の高圧均質化を使用した調製
０．１重量％のデキサメタゾンをＰＧ（２）−Ｃ１８完全エステルに加え、７０℃で融解し、マグネチックスターラーを使用して毎分７５０回転で６０分間撹拌して透明な溶液を形成した。Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５（Ｊａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ，ＩＫＡ，ドイツ）を用いて、２分間、２０５００回転／分で、１０重量％の透明な溶液、２．５重量％のポロキサマー１８８及び８７．５重量％の精製水を混合することによって、高圧均質化用の１００ｍＬのプレエマルションを７０℃で作製した。プレエマルションは、同じく７０℃で実施された３回の連続するパス（ｐａｓｓ）で高圧均質化を受けた。この点に関して、分割バルブを備えたＰａｎｄａ  Ｋ２  ＮＳ１００１Ｌ高圧ホモジナイザー（ＧＥＡ  ＮｉｒｏＳｏａｖｉ、ドイツ）を使用した。ランダム光散乱に基づいてレーザー光線の偏向を分析するためのツールであるＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ，イギリス）を使用して、粒径を決定した。４％〜６％の濁度を得るために、２０ｍＬの高度に精製された水をすでに含有する測定セルに調査されるべき懸濁液１０〜３０μＬを添加した。各測定に対して１未満の残余値（ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｖａｌｕｅ）を得るために、粒子屈折率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）を１．５５に設定し、粒子吸収係数を０．０１に設定した。ポンプ速度は毎分１７５０回転であった。データ解析は、ミー理論に基づいて実施した。これによる粒径中央値（ｄ５０）は２１２ｎｍであった。ＰＧ（２）−Ｃ１８完全エステルとデキサメタゾンの透明な溶液と比較したナノ懸濁液の示差走査熱量測定は、ポリオキサマー１８８の添加がＰＧＦＥの安定した結晶変態の多形転移の徴候をもたらさないことを示した。
【００３２】
ここで、いくつかのＰＧＦＥの特性を、図面を使用して、例として示す。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
部分エステルＰＧ（４）−Ｃ１８は、質量分析と連結されたガスクロマトグラフィー（ＧＣ−ＭＳ）を使用して調査した場合、図１に示されている定量的な主構造を有していた。
【００３４】
図２は、示差走査熱量測定を使用したＰＧ（４）−Ｃ１８の調査（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）の結果を示し、ここで、温度値は図のＸ軸上にあり、ｍＷ／ｇで表した熱流束はＹ軸上にある。図２の左側の図は、部分エステルＰＧ（４）−Ｃ１８の２つの測定に対する２つのほぼ一致する曲線を示しており、それぞれが、部分エステルの融解時に、固相から液相へのエネルギーを消費する転移に割り当てることができる正確に１つの吸熱最小値を示す。図２の部分エステルＰＧ（４）−Ｃ１８の右側の図は、部分エステルの凝固時の液相から固相へのエネルギーを放出する転移に割り当てることができる正確に１つの発熱最大値を示す。測定は、Ｎｉｅｔｚｓｃｈ  Ｇｅｒａｔｅｂａｕ  ＧｍｂＨ  ９５１００、Ｓｅｌｂ、ドイツのＤＳＣ  ２０４  Ｆ１  Ｐｈｏｅｎｉｘを使用して実施した。これに関して、３〜４ｍｇの試料をアルミニウムるつぼ中に秤量し、毎分５Ｋの加熱速度で熱流束を連続的に記録した。同じ加熱速度を使用して、２度目の実行を行った。
【００３５】
図３は、ポリグリセロール脂肪酸エステルの望ましい挙動との対照として、示差走査熱量測定を使用した調査中及び加熱時の多形トリアシルグリセロールの典型的な挙動を示す。ここでは、中間の発熱最大値を有する２つの局所的な吸熱最小値を見ることができ、ここで、左側の第１の吸熱最小値は不安定なａ−変態の融解によるものであり、その後に、より安定したｂ−変態を形成する結晶化時の発熱最大値が続き、右側の第２の局所的な吸熱最小値から明らかなように、これは、次に、温度がさらに上昇するにつれて融解する。
【００３６】
図４は、室温で６ヶ月間保存した後に、加熱時に示差走査熱量測定を使用して調査されたＰＧ（４）−Ｃ１８部分エステルを示す。図５は、４０℃で６ヶ月保存した後に加熱した際の、示差走査熱量測定を使用して調査されたＰＧ（４）−Ｃ１８部分エステルを示す。いずれの場合にも、前記のように、より安定した変態への結晶化を示し得る発熱最大値は存在しない。
【００３７】
ＷＡＸＳ及びＳＡＸＳ分析のために、スポット集束カメラシステムＳ３−ＭＩＣＲＯ、以前はＨｅｃｕｓ  Ｘ  ｒａｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｇｅｓｍｂｈ、８０２０  Ｇｒａｚ、オーストリア、現在はＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＧｍｂＨ、７６１８７  Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツに、３．３〜４．９オングストローム（ＷＡＸＳ）及び１０〜１５００オングストローム（ＳＡＸＳ）の解像度を有する２つの線形位置敏感型検出器を装備した。次いで、ワックスで密封され、回転式キャピラリーユニット中に配置されたおよそ２ｍｍの直径を有するガラスキャピラリー中に試料を導入した。１．５４２オングストロームの波長のＸ線の光線に１３００秒間曝露することによって、室温で個々の測定を行った。
【００３８】
図６は、その凝固温度より下での、ＰＧ（４）−Ｃ１８部分エステル（標識された）を含む様々なポリグリセロール脂肪酸エステルに対するＷＡＸＳ分析の結果を示し、これらはすべて、２１．４°の２Θにおいて最大強度を示す。ブラッグ角は、４１５ｐｍの格子面の分離に対応し、これは、ａ変態の層状充填（ｌａｍｅｌｌａｒ  ｐａｃｋｉｎｇ）に典型的である。最大強度は、図７に示されているように室温で６ヶ月間保存した後、及び図８に示されているように４０℃で６ヶ月間保存した後の両方で安定していた。
【００３９】
図９は、様々なポリグリセロール脂肪酸エステルのＳＡＸＳ分析の結果を示す。ＰＧ（４）−Ｃ１８部分エステルの場合、６５．２オングストロームの層状分離（ｌａｍｅｌｌａｒ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）を誘導することができる。シェラーの式から計算された微結晶の厚さは１２．５ｎｍであり、シェラー定数は０．９、波長は１．５４２オングストローム、ＦＷＨＭ値は０．０１１１、ブラッグ角θは０．０４７（ラジアン）であった。ＰＧ（４）−Ｃ１８部分エステルのＳＡＸＳ分析の値は、室温と４０℃の両方で６ヶ月間保存した後でさえ、同じままであった（図示せず）。
【００４０】
示差走査熱量測定からの分析によって、ＰＧ（４）−Ｃ１８部分エステルの凝固温度についての予測を行うことも可能になった。試料を冷却したときの発熱最大値のピークは５３．４℃〜５７．０℃、最大値は５５．２℃であり、これは凝固温度を示す。
【００４１】
図１０は、接触角の測定を示す図を示す（パラグラフ［００２０］を参照）。ＰＧ（４）−Ｃ１８部分エステルの場合、接触角はおよそ８４°であり、これはおよそ５．２のＨＬＢ値に相関する。他のポリグリセロール脂肪酸エステルと比較して、ＰＧ（４）−Ｃ１８部分エステルは、図１１から明らかなように、親水性ポリグリセロール脂肪酸エステルに割り当てることができる（ここでは、ＰＧ４−Ｃ１８）。図１２は、室温で１６週後（中央の列）及び４０℃で１６週後（右側の列）での、開始測定（左側の列）に対するＰＧ（４）−Ｃ１８部分エステルの接触角の変化を示す、中央のグラフを参照。接触角は１０°以下で変化し、疎水性は、例えばトリステアリルグリセロールなどのモノグリセロール脂肪酸エステルと比較して安定であると記述することができる。これは、図１２の左側のグラフにも示されているＰＧ３−Ｃ１６／Ｃ１８部分エステル、及び右側のグラフのＰＧ６−Ｃ１８部分エステルにも当てはまる。
【図１】
2022502452.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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