(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、シグナル制御タンパク質α（ＳＩＲＰα）に特異的に結合し、ＳＩＲＰαの活性を調節する抗体に関する組成物、方法、及び使用である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号８０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体によって認識されるヒトＳＩＲＰαのエピトープに結合するか、または
（ｂ）配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号８０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と、ヒトＳＩＲＰαへの結合について競合する、
抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２】
ＳＩＲＰαに結合する抗体またはその抗原結合断片であって、
（ａ）表１に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、またはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；及び／または
（ｂ）表２に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、またはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、
前記抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）表３に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、またはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）フレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４を更に含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；及び／または
（ｂ）表４に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、またはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）フレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４を更に含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
前記ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３が配列番号６２、６３、及び６５のアミノ酸配列をそれぞれ含み、前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３が配列番号７８、６９、及び５７のアミノ酸配列をそれぞれ含む、請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５】
前記ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３が配列番号６２、６３、及び６５のアミノ酸配列をそれぞれ含み、前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３が配列番号８２、８３、及び５７のアミノ酸配列をそれぞれ含む、請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号７１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号７１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号８０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び
（ｂ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１８、４６、及び６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ；ならびに
（ｂ）配列番号９、２２、２７、３２、３６、４２、５０、６０、７１、７６、８０、８５、及び９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域またはその変異体を含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１−Ｋ３２２Ａ  Ｆｃ領域を含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１−ＡＡＳ  Ｆｃ領域を含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域またはその変異体を含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４Ｐ  Ｆｃ領域を含む、請求項１〜３５及び３９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４ＰＥ  Ｆｃ領域を含む、請求項１〜３５及び３９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１４４及び１５５〜１５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Ｆｃ領域を含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を更に含む、請求項１〜４２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域；ならびに
（ｂ）配列番号１４４及び１５５〜１５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Ｆｃ領域を含む、
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜４、８、２９〜３４、及び３５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４、１９、３２、及び３５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４、８、１９、３２、及び３５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２０２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２０９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２０４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２０５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号９８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１１１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２２２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２２３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２０７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１４８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２１２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２１３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２１４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２１５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２１６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２０４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２０７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号１１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２０９のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号９８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号１２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１００】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号２０５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
（ｂ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１４３、２００、２０２、２０８、２０９、及び２１０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖；ならびに
（ｂ）配列番号２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、１４２、２０４、２２２、２２３、２０７、１１７、１１０、１４８、１１９、９８、１２０、１１２、２０５、１０６、１１８、及び１１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０６】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６７〜９８のうちの少なくとも１つに結合する、請求項１〜１０５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０７】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６７〜７４のうちの少なくとも１つに結合する、請求項１０６に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０８】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基９３〜９８のうちの少なくとも１つに結合する、請求項１０６に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０９】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３０〜９３のうちの少なくとも１つに結合する、請求項１〜１０５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１０】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される少なくとも１つの残基に結合する、請求項１〜１０９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１１】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０に結合する、請求項１１０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１２】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＩ３６に結合する、請求項１１０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１３】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＱ５２に結合する、請求項１１０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１４】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＴ６７に結合する、請求項１１０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１５】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＲ６９に結合する、請求項１１０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１６】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＦ７４に結合する、請求項１１０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１７】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＫ９３に結合する、請求項１１０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１８】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＲ９５に結合する、請求項１１０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１９】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＫ９６に結合する、請求項１１０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２０】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＳ９８に結合する、請求項１１０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２１】
ＳＩＲＰαに結合する場合、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＴ６７、Ｒ６９、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８に結合する、請求項１１０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の結合を減少させる、請求項１〜１２１のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２３】
前記ＳＩＲＰαが、配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、及び１５４からなる群から選択されるＩｇＶドメインのハプロタイプを含む、請求項１２２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのそれぞれに対するＣＤ４７の結合を減少させ、
前記６つのＳＩＲＰαハプロタイプは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６からなり、
ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６、
請求項１２２または１２３に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２５】
前記ＣＤ４７−ＳＩＲＰα結合の減少が、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％である、請求項１２２〜１２４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２６】
ＣＤ４７−ＳＩＲＰα結合を減少させる前記抗体またはその抗原結合断片のＥＣ５０が、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである、請求項１２２〜１２５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２７】
ＣＤ４７−ＳＩＲＰα結合を減少させる前記抗体またはその抗原結合断片のＥＣ５０が、約２ｎＭ、約２．１ｎＭ、約２．２ｎＭ、約２．３ｎＭ、約２．４ｎＭ、約２．５ｎＭ、約２．６ｎＭ、約２．７ｎＭ、約２．８ｎＭ、約２．９ｎＭ、約３ｎＭ、約３．１ｎＭ、約３．２ｎＭ、約３．３ｎＭ、約３．４ｎＭ、約３．５ｎＭ、約３．６ｎＭ、約３．７ｎＭ、約３．８ｎＭ、約３．９ｎＭ、約４．０ｎＭ、約４．１ｎＭ、約４．２ｎＭ、約４．３ｎＭ、約４．４ｎＭ、約４．５ｎＭ、約４．６ｎＭ、約４．７ｎＭ、約４．８ｎＭ、約４．９ｎＭ、約５．０ｎＭ、約５．１ｎＭ、約５．２ｎＭ、約５．３ｎＭ、約５．４ｎＭ、約５．５ｎＭ、約５．６ｎＭ、約５．７ｎＭ、約５．８ｎＭ、約５．９ｎＭ、または約６．０ｎＭである、請求項１２２〜１２６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのうちの１つ以上に特異的に結合し、
前記６つのＳＩＲＰαハプロタイプは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６からなり、
ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６、
請求項１〜１２１のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、前記６つのＳＩＲＰαハプロタイプのそれぞれに結合する、請求項１２８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、５ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）で、前記６つのＳＩＲＰαハプロタイプのそれぞれに結合する、請求項１２９に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、０．２ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ１に結合する、請求項１２８〜１３０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、約０．１３ｎＭのＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ１に結合する、請求項１２８〜１３１のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、５ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ２に結合する、請求項１２８〜１３２のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、約４．４ｎＭのＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ２に結合する、請求項１２８〜１３３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、０．２ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ３に結合する、請求項１２８〜１３４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、約０．１５ｎＭのＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ３に結合する、請求項１２８〜１３５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、２ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ４に結合する、請求項１２８〜１３６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、約１．５ｎＭのＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ４に結合する、請求項１２８〜１３７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、０．７ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ５に結合する、請求項１２８〜１３８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、約０．６ｎＭのＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ５に結合する、請求項１２８〜１３９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、０．２ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ６に結合する、請求項１２８〜１４０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、約０．１８ｎＭのＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ６に結合する、請求項１２８〜１４１のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞上に発現されるヒトＳＩＲＰαに、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｎＭのＥＣ５０で結合する、請求項１〜１４２のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４４】
前記ＥＣ５０が、約２ｎＭ、約２．１ｎＭ、約２．２ｎＭ、約２．３ｎＭ、約２．４ｎＭ、約２．５ｎＭ、約２．６ｎＭ、約２．７ｎＭ、約２．８ｎＭ、約２．９ｎＭ、約３ｎＭ、約３．１ｎＭ、約３．２ｎＭ、約３．３ｎＭ、約３．４ｎＭ、約３．５ｎＭ、約３．６ｎＭ、約３．７ｎＭ、約３．８ｎＭ、約３．９ｎＭ、約４．０ｎＭ、約４．１ｎＭ、約４．２ｎＭ、約４．３ｎＭ、約４．４ｎＭ、約４．５ｎＭ、約４．６ｎＭ、約４．７ｎＭ、約４．８ｎＭ、約４．９ｎＭ、約５．０ｎＭ、約５．１ｎＭ、約５．２ｎＭ、約５．３ｎＭ、約５．４ｎＭ、約５．５ｎＭ、約５．６ｎＭ、約５．７ｎＭ、約５．８ｎＭ、約５．９ｎＭ、または約６．０ｎＭである、請求項１４３に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＳＩＲＰα及び／またはサルＳＩＲＰαに特異的に結合するが、げっ歯類ＳＩＲＰαには結合しない、請求項１〜１４４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞上に発現されるカニクイザルＳＩＲＰαに、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｎＭのＥＣ５０で結合する、請求項１〜１４５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４７】
前記ＥＣ５０が、約２ｎＭ、約２．１ｎＭ、約２．２ｎＭ、約２．３ｎＭ、約２．４ｎＭ、約２．５ｎＭ、約２．６ｎＭ、約２．７ｎＭ、約２．８ｎＭ、約２．９ｎＭ、約３ｎＭ、約３．１ｎＭ、約３．２ｎＭ、約３．３ｎＭ、約３．４ｎＭ、約３．５ｎＭ、約３．６ｎＭ、約３．７ｎＭ、約３．８ｎＭ、約３．９ｎＭ、約４．０ｎＭ、約４．１ｎＭ、約４．２ｎＭ、約４．３ｎＭ、約４．４ｎＭ、約４．５ｎＭ、約４．６ｎＭ、約４．７ｎＭ、約４．８ｎＭ、約４．９ｎＭ、約５．０ｎＭ、約５．１ｎＭ、約５．２ｎＭ、約５．３ｎＭ、約５．４ｎＭ、約５．５ｎＭ、約５．６ｎＭ、約５．７ｎＭ、約５．８ｎＭ、約５．９ｎＭ、または約６．０ｎＭである、請求項１４６に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させる、請求項１〜１４７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、単一治療薬として使用される、請求項１４８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、第２の治療薬と組み合わせて使用される、請求項１４８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５１】
前記第２の治療薬が、セツキシマブ及びリツキシマブからなる群から選択される、請求項１５０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５２】
ＳＩＲＰαが、前記マクロファージ、前記がん細胞、または前記マクロファージと前記がん細胞の両方に発現している、請求項１４８〜１５１のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５３】
ＳＩＲＰαが、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのうちの１つ以上であり、
前記６つのＳＩＲＰαハプロタイプは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６からなり、
ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６、
請求項１５２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージを約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％に増加させる、請求項１４８〜１５３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、前記マクロファージの食作用を約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％または１０００％増加させる、請求項１４８〜１５４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５６】
前記がん細胞が、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１４８〜１５５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用活性を増加させることにおいて、第２の治療薬と相乗作用を示す、請求項１〜１４７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５８】
前記第２の治療薬が、セツキシマブ及びリツキシマブからなる群から選択される、請求項１５７に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５９】
ＳＩＲＰαが、前記マクロファージ、前記がん細胞、または前記マクロファージと前記がん細胞の両方に発現している、請求項１５７または１５８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６０】
ＳＩＲＰαが、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのうちの１つ以上であり、
前記６つのＳＩＲＰαハプロタイプは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６からなり、
ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６、
請求項１５９に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６１】
相乗的に誘導された食作用性マクロファージのパーセンテージと、前記抗体または抗原結合断片及び前記第２の治療薬でそれぞれ誘導された食作用性パーセンテージの合計との間の差が、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％である、請求項１５７〜１６０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６２】
前記抗体または抗原結合断片及び前記第２の治療薬が、相乗的に、前記食作用性マクロファージのパーセンテージを、前記抗体または抗原結合断片及び前記第２の治療薬でそれぞれ誘導された食作用性パーセンテージの合計に対して約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、または４００％増加させる、請求項１５７〜１６０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６３】
前記がん細胞が、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１５７〜１６２のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、アイソタイプコントロール抗体と比較して、減弱したＡＤＣＣ活性、減弱したＡＤＣＰ活性、及び／または減弱したＣＤＣ活性を有する、請求項１〜１６３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６５】
最大ＡＤＣＣ活性が、殺傷された標的細胞のパーセンテージによって測定される場合、約５％、１０％、２０％、３０％、または４０％以下の細胞傷害である、請求項１６４に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６６】
最大ＡＤＣＰ活性が、約５％、１０％、２０％、または３０％以下の自己由来Ｔ細胞及び／または単球を標的とする食作用性マクロファージである、請求項１６４に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６７】
ＣＤＣアッセイにおける前記抗体またはその抗原結合断片のＥＣ５０が、少なくとも１００μＭである、請求項１６４に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、アイソタイプコントロール抗体によって誘導されるサイトカイン放出のレベルよりも多いサイトカイン放出を誘導しない、請求項１〜１６７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６９】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１〜１６８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１７０】
前記抗体が、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体である、請求項１〜１６９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１７１】
前記ヒト化抗体が、脱免疫化抗体または複合ヒト抗体である、請求項１７０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１７２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、または抗体断片から形成された多重特異性抗体である、請求項１〜１７１のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１７３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、作用物質にコンジュゲートされる、請求項１〜１７２のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１７４】
前記作用物質が、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、及び化学発光化合物からなる群から選択される、請求項１７３に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１７５】
請求項１〜１７４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項１７６】
請求項１〜１７５のいずれか１項に記載の抗体のＶＨ、ＶＬ、またはＶＨとＶＬの両方をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項１７７】
請求項１〜１７６のいずれか１項に記載の抗体の重鎖、軽鎖、または重鎖と軽鎖の両方をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項１７８】
前記ポリヌクレオチドが、プロモーターに作動可能に連結される、請求項１７６または１７７に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１７９】
請求項１７６または１７７に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項１８０】
請求項１７６または１７７に記載のポリヌクレオチドを含む、細胞。
【請求項１８１】
請求項１７９に記載のベクターを含む、細胞。
【請求項１８２】
請求項１〜１７４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片を産生する、単離細胞。
【請求項１８３】
請求項１〜１７４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、キット。
【請求項１８４】
ヒトＳＩＲＰαのエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を作製する方法であって、前記抗体またはその抗原結合断片を発現するように請求項１８０〜１８２のいずれか１項に記載の細胞を培養することを含む、前記方法。
【請求項１８５】
ヒトＳＩＲＰαのエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を作製する方法であって、請求項１７６〜１７８のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを発現させることを含む、前記方法。
【請求項１８６】
マクロファージによる食作用を増加させる方法であって、請求項１〜１７４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量と前記マクロファージを接触させることを含む、前記方法。
【請求項１８７】
前記マクロファージによる食作用活性が、約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％または１０００％増加する、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージを増加させる方法であって、請求項１〜１７４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量と前記マクロファージを接触させることを含む、前記方法。
【請求項１８９】
前記マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージが、約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％に増加する、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
マクロファージの集団によるがん細胞の食作用を増加させる方法であって、請求項１〜１７４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量と前記がん細胞、前記マクロファージ、または前記がん細胞と前記マクロファージの両方を接触させることを含む、前記方法。
【請求項１９１】
前記マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージが、約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％に増加する、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
前記マクロファージによる食作用が、第１の蛍光色素で標識されたマクロファージ及び第２の蛍光色素で標識されたがん細胞を共培養することによって測定され、前記第１の蛍光色素と前記第２の蛍光色素は、異なる、請求項１８６〜１９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９３】
前記食作用性マクロファージのパーセンテージが、がん細胞を含むマクロファージのパーセンテージを決定することによって測定される、請求項１８８〜１８９及び１９１〜１９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９４】
対象におけるがん細胞の食作用を増加させる方法であって、請求項１〜１７４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９５】
対象における食作用によるがん細胞の排除を増加させる方法であって、請求項１〜１７４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９６】
対象における免疫除去のためにがん細胞を標的とする方法であって、請求項１〜１７４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９７】
対象のがんを治療する方法であって、請求項１〜１７４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９８】
前記がんが、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択されるがんである、請求項１９４〜１９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９９】
前記がんが、非ホジキンリンパ腫である、請求項１９４〜１９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２００】
前記がんが、グレード１の濾胞性リンパ腫、グレード２の濾胞性リンパ腫、グレード３ａの濾胞性リンパ腫、グレード３ｂの濾胞性リンパ腫、再発性濾胞性リンパ腫、難治性濾胞性リンパ腫、再発性ＤＬＢＣＬ、及び難治性ＤＬＢＣＬからなる群から選択されるがんである、請求項１９４〜１９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０１】
前記がん細胞、前記マクロファージ、または前記がん細胞と前記マクロファージの両方が、ＳＩＲＰαを発現する、請求項１８６〜２００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０２】
ＳＩＲＰαが、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのうちの１つ以上であり、
前記６つのＳＩＲＰαハプロタイプは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６からなり、
ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６、
請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、第２の治療薬と共投与される、請求項１８６〜２０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０４】
前記第２の治療薬が、セツキシマブ及びリツキシマブからなる群から選択される、請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
前記対象が、ヒト、サル、マウス、イヌ、及びラットからなる群から選択される、請求項１９４〜２０４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／７３７，７８２号、及び２０１９年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／８５３，９９７号の優先権の利益を主張するものであり、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
１．技術分野
本明細書で提供されるのは、シグナル制御タンパク質α（ＳＩＲＰα）に特異的に結合し、ＳＩＲＰαの活性を調節する抗体に関する組成物、方法、及び使用である。
【発明の概要】
【０００２】
２．発明の概要
本開示は、ＳＩＲＰαに結合する抗体などの結合タンパク質を含む、ＳＩＲＰα（例えば、ヒトＳＩＲＰα、配列番号１４６）に結合するタンパク質を提供する。抗体を含むそのような結合タンパク質は、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰα断片、及び／またはＳＩＲＰαエピトープに結合し得る。抗体を含むそのような結合タンパク質は、ＳＩＲＰαとの相互作用についてＳＩＲＰαリガンド（例えば、ＣＤ４７）と競合する、アンタゴニストまたはＳＩＲＰα遮断抗体であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、抗体である。他の実施形態において、本明細書で提供されるのは、抗体の抗原結合断片である。
【０００３】
一態様において、本明細書で提供されるのは、（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号８０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体によって認識されるヒトＳＩＲＰαのエピトープに結合するか、または（ｂ）配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号８０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と、ヒトＳＩＲＰαへの結合について競合する、抗体またはその抗原結合断片である。
【０００４】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、ＳＩＲＰαに結合する抗体またはその抗原結合断片であり、ここで、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）表１に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、もしくはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び／または（ｂ）表２に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、もしくはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）表３に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、もしくはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）フレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４を更に含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び／または（ｂ）表４に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、もしくはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）フレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４を更に含む、重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０００６】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６２、６３、及び６５のアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３、ならびに配列番号７８、６９、及び５７のアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６２、６３、及び６５のアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３ならびに配列番号８２、８３、及び５７のアミノ酸配列をそれぞれ含むＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む。
【０００８】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
【００１０】
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号７１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号８０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び（ｂ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
【００１１】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１８、４６、及び６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ、ならびに（ｂ）配列番号９、２２、２７、３２、３６、４２、５０、６０、７１、７６、８０、８５、及び９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
【００１２】
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域またはその変異体を含む。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ１−Ｋ３２２Ａ  Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ１−ＡＡＳ  Ｆｃ領域を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域またはその変異体を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ４Ｐ  Ｆｃ領域を含む。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ４ＰＥ  Ｆｃ領域を含む。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４４、１５５〜１５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Ｆｃ領域を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び（ｂ）配列番号１４４、１５５〜１５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Ｆｃ領域を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２０２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２０９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２０７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【００１８】
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２１２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２１３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２１４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２１５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２１６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２０４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号２０７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号１１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２０９のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号１４８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【００１９】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１４３、２００、２０２、２０８、２０９、及び２１０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖、ならびに（ｂ）配列番号２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、１４２、２０４、２２２、２２３、２０７、１１７、１１０、１４８、１１９、９８、１２０、１１２、２０５、１０６、１１８、及び１１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６７〜９８のうちの少なくとも１つに結合する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６７〜７４のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基９３〜９８のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３０〜９３のうちの少なくとも１つに結合する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される少なくとも１つの残基に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＩ３６に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＱ５２に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＴ６７に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＲ６９に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＦ７４に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＫ９３に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＲ９５に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＫ９６に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＳ９８に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＴ６７、Ｒ６９、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８に結合する。
【００２２】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の結合を減少させる。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の結合を減少させ、ここで、ＳＩＲＰαは、配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、及び１５４からなる群から選択されるＩｇＶドメインのハプロタイプを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのそれぞれに対するＣＤ４７の結合を減少させ、ここで、６つのＳＩＲＰαハプロタイプは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６からなり、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６。
【００２３】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の結合を減少させ、ここで、ＣＤ４７−ＳＩＲＰα結合の減少は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％である。
【００２４】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の結合を減少させ、ここで、ＣＤ４７−ＳＩＲＰα結合を減少させる抗体またはその抗原結合断片のＥＣ５０は、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の結合を減少させ、ここで、ＣＤ４７−ＳＩＲＰα結合を減少させる抗体またはその抗原結合断片のＥＣ５０は、約２ｎＭ、約２．１ｎＭ、約２．２ｎＭ、約２．３ｎＭ、約２．４ｎＭ、約２．５ｎＭ、約２．６ｎＭ、約２．７ｎＭ、約２．８ｎＭ、約２．９ｎＭ、約３ｎＭ、約３．１ｎＭ、約３．２ｎＭ、約３．３ｎＭ、約３．４ｎＭ、約３．５ｎＭ、約３．６ｎＭ、約３．７ｎＭ、約３．８ｎＭ、約３．９ｎＭ、約４．０ｎＭ、約４．１ｎＭ、約４．２ｎＭ、約４．３ｎＭ、約４．４ｎＭ、約４．５ｎＭ、約４．６ｎＭ、約４．７ｎＭ、約４．８ｎＭ、約４．９ｎＭ、約５．０ｎＭ、約５．１ｎＭ、約５．２ｎＭ、約５．３ｎＭ、約５．４ｎＭ、約５．５ｎＭ、約５．６ｎＭ、約５．７ｎＭ、約５．８ｎＭ、約５．９ｎＭ、または約６．０ｎＭである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４時間で、約１００％または約もしくは少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、もしくは７５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも９５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも９０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも８５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも８０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも７５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４時間で、約１００％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約１００％の占有率を、約または少なくとも更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４時間で、約または少なくとも９５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも９５％の占有率を、約または少なくとも更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後２４時間で、約または少なくとも９０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも９０％の占有率を、約または少なくとも更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４時間で、約または少なくとも８５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８５％の占有率を、約または少なくとも更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４で、約または少なくとも８０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８０％の占有率を、約または少なくとも更に６���１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４で、約１００％、約もしくは少なくとも９５％、約もしくは少なくとも９０％、約もしくは少なくとも８５％、または約もしくは少なくとも８０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８０％の占有率を、約または少なくとも更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４で、約１００％、約もしくは少なくとも９５％、約もしくは少なくとも９０％、約もしくは少なくとも８５％、または約もしくは少なくとも８０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約もしくは少なくとも９５％、約もしくは少なくとも９０％、約もしくは少なくとも８５％、または約もしくは少なくとも８０％の占有率を、約または少なくとも更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４で、約１００％、約もしくは少なくとも９５％、約もしくは少なくとも９０％、約もしくは少なくとも８５％、または約もしくは少なくとも８０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約もしくは少なくとも９５％、約もしくは少なくとも９０％、約もしくは少なくとも８５％、または約もしくは少なくとも８０％の占有率を、約または少なくとも更に２４時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４で、約１００％、約もしくは少なくとも９５％、約もしくは少なくとも９０％、約もしくは少なくとも８５％、または約もしくは少なくとも８０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８０％の占有率を、更に２４時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４時間で、約１００％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約８０％の占有率を、約または少なくとも更に２４時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４時間で、約または少なくとも９５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８０％の占有率を、約または少なくとも更に２４時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後２４時間で、約または少なくとも９０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８０％の占有率を、約または少なくとも更に２４時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４時間で、約または少なくとも８５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８０％の占有率を、約または少なくとも更に２４時間維持する。いくつかの実施形態��おいて、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約２４で、約または少なくとも８０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８０％の占有率を、約または少なくとも更に２４時間維持する。いくつかの実施形態において、本パラグラフで提供される受容体占有率は、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、または３．０ｍｇ／ｋｇの単回投与で、本パラグラフで提供されるように達成及び／または維持され得る。いくつかの実施形態において、本パラグラフで提供される受容体占有率は、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、または４０００ｍｇの単回投与で、本パラグラフで提供されるように達成及び／または維持され得る。
【００２６】
別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのうちの１つ以上に特異的に結合し、ここで、６つのＳＩＲＰαハプロタイプは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６からなり、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのそれぞれに結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、５ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）で、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのそれぞれに結合する。
【００２７】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、０．２ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ１に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、約０．１３ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、精製されたＳＩＲＰα  ｖ１に結合する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、５ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ２に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、約４．４ｎＭのＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ２に結合する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、０．２ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ３に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、約０．１５ｎＭのＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ３に結合する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、２ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ４に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、約１．５ｎＭのＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ４に結合する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、０．７ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ５に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、約０．６ｎＭのＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ５に結合する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、０．２ｎＭ以下のＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ６に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、約０．１８ｎＭのＫＤで、精製されたＳＩＲＰα  ｖ６に結合する。
【００２８】
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、細胞上に発現されるヒトＳＩＲＰαに、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｎＭのＥＣ５０で結合する。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、細胞上に発現されるヒトＳＩＲＰαに、約２ｎＭ、約２．１ｎＭ、約２．２ｎＭ、約２．３ｎＭ、約２．４ｎＭ、約２．５ｎＭ、約２．６ｎＭ、約２．７ｎＭ、約２．８ｎＭ、約２．９ｎＭ、約３ｎＭ、約３．１ｎＭ、約３．２ｎＭ、約３．３ｎＭ、約３．４ｎＭ、約３．５ｎＭ、約３．６ｎＭ、約３．７ｎＭ、約３．８ｎＭ、約３．９ｎＭ、約４．０ｎＭ、約４．１ｎＭ、約４．２ｎＭ、約４．３ｎＭ、約４．４ｎＭ、約４．５ｎＭ、約４．６ｎＭ、約４．７ｎＭ、約４．８ｎＭ、約４．９ｎＭ、約５．０ｎＭ、約５．１ｎＭ、約５．２ｎＭ、約５．３ｎＭ、約５．４ｎＭ、約５．５ｎＭ、約５．６ｎＭ、約５．７ｎＭ、約５．８ｎＭ、約５．９ｎＭ、または約６．０ｎＭのＥＣ５０で結合する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα及び／またはサルＳＩＲＰαに特異的に結合するが、げっ歯類ＳＩＲＰαには特異的に結合しない。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、細胞上に発現されるカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＳＩＲＰαに、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｎＭのＥＣ５０で結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、細胞上に発現されるカニクイザルＳＩＲＰαに、約２ｎＭ、約２．１ｎＭ、約２．２ｎＭ、約２．３ｎＭ、約２．４ｎＭ、約２．５ｎＭ、約２．６ｎＭ、約２．７ｎＭ、約２．８ｎＭ、約２．９ｎＭ、約３ｎＭ、約３．１ｎＭ、約３．２ｎＭ、約３．３ｎＭ、約３．４ｎＭ、約３．５ｎＭ、約３．６ｎＭ、約３．７ｎＭ、約３．８ｎＭ、約３．９ｎＭ、約４．０ｎＭ、約４．１ｎＭ、約４．２ｎＭ、約４．３ｎＭ、約４．４ｎＭ、約４．５ｎＭ、約４．６ｎＭ、約４．７ｎＭ、約４．８ｎＭ、約４．９ｎＭ、約５．０ｎＭ、約５．１ｎＭ、約５．２ｎＭ、約５．３ｎＭ、約５．４ｎＭ、約５．５ｎＭ、約５．６ｎＭ、約５．７ｎＭ、約５．８ｎＭ、約５．９ｎＭ、または約６．０ｎＭのＥＣ５０で結合する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによるがん細胞の食作用と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させる。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによるがん細胞の食作用と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、抗体またはその抗原結合断片は、単一治療薬として使用される。
【００３１】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによるがん細胞の食作用と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、抗体またはその抗原結合断片は、第２の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、セツキシマブまたはリツキシマブである。一実施形態において、第２の治療薬は、セツキシマブである。別の実施形態において、第２の治療薬は、リツキシマブである。
【００３２】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによるがん細胞の食作用と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、ＳＩＲＰαは、マクロファージ、がん細胞、またはマクロファージとがん細胞の両方に発現している。いくつかの実施形態において、マクロファージ及び／またはがん細胞上のＳＩＲＰαは、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのうちの１つ以上であり、ここで、６つのＳＩＲＰαハプロタイプは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６からなり、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６。
【００３３】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージを約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％に増加させる。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、マクロファージの食作用を、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージと比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％または１０００％増加させる。
【００３４】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによるがん細胞の食作用と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞は、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）に由来する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによるがん細胞の食作用と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞は、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に由来する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによるがん細胞の食作用と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞は、グレード１の濾胞性リンパ腫、グレード２の濾胞性リンパ腫、グレード３ａの濾胞性リンパ腫、グレード３ｂの濾胞性リンパ腫、再発性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）、難治性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）、再発性ＤＬＢＣＬ、または難治性ＤＬＢＣＬに由来する。
【００３５】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによるがん細胞の食作用と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させることにおいて、第２の治療薬と相乗作用を示す。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、セツキシマブまたはリツキシマブである。一実施形態において、第２の治療薬は、セツキシマブである。別の実施形態において、第２の治療薬は、リツキシマブである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによるがん細胞の食作用と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させることにおいて、第２の治療薬と相乗作用を示し、ここで、ＳＩＲＰαは、マクロファージ、がん細胞、またはマクロファージとがん細胞の両方に発現している。いくつかの実施形態において、マクロファージ及び／またはがん細胞上のＳＩＲＰαは、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのうちの１つ以上であり、ここで、６つのＳＩＲＰαハプロタイプは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６からなり、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６。
【００３７】
ある特定の実施形態において、相乗的に誘導された食作用性マクロファージのパーセンテージと、抗体または抗原結合断片及び第２の治療薬でそれぞれ誘導された食作用性パーセンテージの合計との間の差は、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％である。他の実施形態において、抗体または抗原結合断片及び第２の治療薬は、相乗的に、食作用性マクロファージのパーセンテージを、抗体または抗原結合断片及び第２の治療薬でそれぞれ誘導された食作用性パーセンテージの合計に対して約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、または４００％増加させる。
【００３８】
いくつかの実施形態において、抗体または抗原結合断片及び第２の治療薬は、がん細胞の食作用を相乗的に増加させ、ここで、がん細胞は、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、またはＤＬＢＣＬに由来する。いくつかの実施形態において、抗体または抗原結合断片及び第２の治療薬は、がん細胞の食作用を相乗的に増加させ、ここで、がん細胞は、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫などのＮＨＬに由来する。他の実施形態において、抗体または抗原結合断片及び第２の治療薬は、がん細胞の食作用を相乗的に増加させ、ここで、がん細胞は、グレード１の濾胞性リンパ腫、グレード２の濾胞性リンパ腫、グレード３ａの濾胞性リンパ腫、グレード３ｂの濾胞性リンパ腫、再発性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）、難治性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）、再発性ＤＬＢＣＬ、または難治性ＤＬＢＣＬに由来する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体と比較して減弱したＡＤＣＣ活性、アイソタイプコントロール抗体と比較して減弱したＡＤＣＰ活性、及び／またはアイソタイプコントロール抗体と比較して減弱したＣＤＣ活性を有する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＣＣ活性が減弱している。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の最大ＡＤＣＣ活性は、殺傷された標的細胞のパーセンテージで測定される場合、約５％、１０％、２０％、３０％、または４０％以下の細胞傷害である。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＣＰ活性が減弱している。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の最大ＡＤＣＰ活性は、約５％、１０％、２０％、または３０％以下の自己由来Ｔ細胞及び／または単球を標的とする食作用性マクロファージである。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＣＤＣ活性が減弱している。別の実施形態において、ＣＤＣアッセイにおける抗体またはその抗原結合断片のＥＣ５０は、少なくとも１００μＭである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体によって誘導されるサイトカイン放出のレベルよりも多いサイトカイン放出を誘導しない。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、抗体である。他の実施形態において、本明細書で提供されるのは、抗体の抗原結合断片である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体である。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、脱免疫化抗体または複合ヒト抗体である。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、または抗体断片から形成された多重特異性抗体である。
【００４３】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、作用物質にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片にコンジュゲートされる作用物質は、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、及び化学発光化合物からなる群から選択される。
【００４４】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片、及び薬学的に許容される担体を含む組成物である。
【００４５】
一態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体の抗原結合断片をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドである。
【００４６】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、ＳＩＲＰαに結合する抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドであり、ここで、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）表１に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、もしくはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つのＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）表２に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、ＳＩＲＰＡＢ−１２、もしくはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つのＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、ＳＩＲＰαに結合する抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドであり、ここで、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）表３に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、もしくはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つのＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４を更に含むＶＬ、及び／または（ｂ）表４に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、もしくはＳＩＲＰＡＢ−１３のいずれか１つのＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨＦＲ４を含む。
【００４７】
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片のＶＨ、ＶＬ、またはＶＨとＶＬの両方をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体の重鎖、軽鎖、または重鎖と軽鎖の両方をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。ある特定の実施形態において、ポリヌクレオチドは、プロモーターに作動可能に連結される。
【００４８】
いくつかの態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示されるポリヌクレオチドを含むベクターである。
【００４９】
他の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示されるポリヌクレオチドを含む細胞である。別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示されるベクターを含む細胞である。他の実施形態において、本開示は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片を産生する単離細胞を提供する。
【００５０】
いくつかの態様において、本開示はまた、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片を含むキットを含む。
【００５１】
一態様において、本明細書で提供されるのは、ヒトＳＩＲＰαのエピトープに特異的に結合する本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片を作製する方法であって、抗体またはその抗原結合断片を発現するように本明細書で提供される細胞を培養することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片を作製する方法は、本明細書で提供されるポリヌクレオチドを発現させることを含む。
【００５２】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、マクロファージによる食作用を増加させる方法であり、ここで、方法は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量とマクロファージを接触させることを含み、それにより、マクロファージによる食作用が、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによる食作用と比較して増加する。方法のある特定の実施形態において、マクロファージによる食作用活性は、約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％または１０００％増加する。
【００５３】
他の態様において、本明細書で提供されるのは、マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージを増加させる方法であり、ここで、方法は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量とマクロファージを接触させることを含み、それにより、マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージが、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによるマクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージと比較して増加する。方法のいくつかの実施形態において、マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージは、約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％に増加する。
【００５４】
一態様において、本明細書で提供されるのは、マクロファージの集団によるがん細胞の食作用を増加させる方法であり、ここで、方法は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量とがん細胞、マクロファージ、またはがん細胞とマクロファージの両方を接触させることを含み、それにより、マクロファージの集団によるがん細胞の食作用が、未処理のマクロファージまたはコントロールアイソタイプ抗体で処理されたマクロファージによるマクロファージの集団によるがん細胞の食作用と比較して増加する。マクロファージの集団によるがん細胞の食作用を増加させる方法のある特定の実施形態において、マクロファージの集団における食作用性マクロファージの最小パーセンテージは、約１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％に増加する。
【００５５】
方法のいくつかの実施形態において、マクロファージによる食作用は、第１の蛍光色素で標識されたマクロファージ及び第２の蛍光色素で標識されたがん細胞を共培養することによって測定され、ここで、第１の蛍光色素と第２の蛍光色素は、異なる。方法のある特定の実施形態において、食作用性マクロファージのパーセンテージは、がん細胞を含むマクロファージのパーセンテージを決定することによって測定される。
【００５６】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、対象におけるがん細胞の食作用を増加させる方法であり、ここで、方法は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量を対象に投与することを含み、それにより、対象におけるがん細胞の食作用が、未治療の対象またはアイソタイプコントロール抗体で治療された対象におけるがん細胞の食作用と比較して増加する。
【００５７】
ある特定の態様において、本明細書で提供されるのは、対象における食作用によるがん細胞の排除を増加させる方法であり、ここで、方法は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量を対象に投与することを含む。
【００５８】
いくつかの態様において、本開示はまた、対象における免疫除去のためにがん細胞を標的とする方法を提供し、ここで、方法は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量を対象に投与することを含む。
【００５９】
追加の一態様において、本開示はまた、対象におけるがんを治療する方法を提供し、ここで、方法は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量を対象に投与することを含む。
【００６０】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がんは、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、及びＤＬＢＣＬからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がんは、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫などのＮＨＬである。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、がんは、グレード１の濾胞性リンパ腫、グレード２の濾胞性リンパ腫、グレード３ａの濾胞性リンパ腫、グレード３ｂの濾胞性リンパ腫、再発性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）、難治性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）、再発性ＤＬＢＣＬ、または難治性ＤＬＢＣＬからなる群から選択される。方法の他の実施形態において、方法におけるがん細胞、マクロファージ、またはがん細胞とマクロファージの両方は、ＳＩＲＰαを発現する。
【００６１】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、がん細胞、マクロファージ、またはがん細胞とマクロファージの両方は、ＳＩＲＰαを発現し、ここで、ＳＩＲＰαは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される６つのＳＩＲＰαハプロタイプのうちの１つ以上である。ある特定の実施形態において、ＳＩＲＰα  ｖ１は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含む。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰα  ｖ２は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含む。一実施形態において、ＳＩＲＰα  ｖ３は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含む。他の実施形態において、ＳＩＲＰα  ｖ４は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含む。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰα  ｖ５は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含む。他の実施形態において、ＳＩＲＰα  ｖ６は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含む。
【００６２】
本明細書で提供される方法の他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、第２の治療薬とともに投与される。方法のいくつかの実施形態において、第２の治療薬は、セツキシマブまたはリツキシマブである。一実施形態において、第２の治療薬は、セツキシマブである。別の実施形態において、第２の治療薬は、リツキシマブである。
【００６３】
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態において、対象は、ヒト、サル、マウス、イヌ、及びラットからなる群から選択される。具体的な一実施形態において、対象は、ヒトである。
３．図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】抗ＳＩＲＰα抗体の生成、スクリーニング、特定、及び親和性成熟スキームの概要を示す。
【００６５】
【図２】ＣＤ４７：ＳＩＲＰα界面周辺の最も一般的なＳＩＲＰα多型の同定を示す。ＤＬＮ＝ＣＤ４７：ＳＩＲＰα界面周辺の最も一般的なＳＩＲＰα多型。赤字のアミノ酸残基は、ヒト集団のＣＤ４７−ＳＩＲＰα結合界面のＳＩＲＰα多型のうち、およそ９５％をカバーすることが特定された差異に対応する。
【００６６】
【図３】いくつかのＳＩＲＰα抗体とマウスＣＤ１１ｂ陽性細胞の結合を示す。抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１及びＳＩＲＰＡＢ−１２はマウスＳＩＲＰαに結合しないが、ＳＩＲＰＡＢ−１７はマウスＳＩＲＰαに結合することを示す。
【００６７】
【図４】ＳＩＲＰＡＢ−１１結合が、ヒト及びカニクイザルＳＩＲＰαを過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１細胞に結合するが、げっ歯類ＳＩＲＰαを過剰発現する細胞には結合しないこと、ならびにＳＩＲＰＡＢ−１１結合ＥＣ５０の決定を示す。（Ａ）ＣＨＯ細胞上に異所的に発現されたヒトＳＩＲＰαに結合するＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡのＥＣ５０は、２．０６ｎＭである。（Ｂ）ＣＨＯ細胞上に異所的に発現されたカニクイザルＳＩＲＰαに結合するＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡのＥＣ５０は、１．９ｎＭである。（Ｃ）ＳＩＲＰＡＢ−１１のラットＳＩＲＰα−ＣＨＯ−Ｋ１への結合は、アイソタイプコントロールＩｇＧのものと同等のレベルでしかないことから、ＳＩＲＰＡＢ−１１はラットＳＩＲＰα−ＣＨＯ−Ｋ１に結合しないが、陽性対照の抗ラットＳＩＲＰα抗体ＯＸ−４１は、同アッセイでロバストな結合を示す。（Ｄ）ＳＩＲＰＡＢ−１１のマウスＳＩＲＰα−ＣＨＯ−Ｋ１への結合は、アイソタイプコントロールＩｇＧのものと同等のレベルでしかないことから、ＳＩＲＰＡＢ−１１はマウスＳＩＲＰα−ＣＨＯ−Ｋ１に結合しないが、陽性対照の抗マウスＳＩＲＰα抗体Ｐ８４は、同アッセイでロバストな結合を示す。ＡＦ６４７＝Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７  ｎｍ；ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣；ｃｙｎｏ＝カニクイザル；幾何学的ＭＦＩ＝幾何平均蛍光強度；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１。
【００６８】
【図５Ａ】抗ＳＩＲＰα抗体のＳＩＲＰα発現細胞への結合を示す。初代ヒト（左）及びカニクイザル（右）ＣＤ１４陽性集団とＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの結合（共染色として示される）。
【図５Ｂ】抗ＳＩＲＰα抗体のＳＩＲＰα発現細胞への結合を示す。ヒト末梢血単核細胞のヒト免疫細胞サブセットに対するＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの結合プロファイルを指定の様々な免疫細胞に対するＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ結合レベルとして示す。ＡＦ６４７＝Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７  ｎＭ；ｇＭＦＩ＝幾何平均蛍光強度；ＩＤ＝識別番号；ＮＫ細胞＝ナチュラルキラー細胞；ＮＫＴ細胞＝ナチュラルキラーＴ細胞。
【図５Ｃ】抗ＳＩＲＰα抗体のＳＩＲＰα発現細胞への結合を示す。初代ヒト免疫細胞サブセットとＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの追加の結合アッセイ。ｇＭＦＩ＝幾何平均蛍光強度；ｍＤＣ＝骨髄系樹状細胞；ＮＫ＝ナチュラルキラー；ｎ．ｓ＝有意性なし；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【図５Ｄ】抗ＳＩＲＰα抗体のＳＩＲＰα発現細胞への結合を示す。初代カニクイザル免疫細胞サブセットとＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの結合アッセイ。ｇＭＦＩ＝幾何平均蛍光強度；ｍＤＣ＝骨髄系樹状細胞；ＮＫ＝ナチュラルキラー；ｎ．ｓ＝有意性なし；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【図５Ｅ】抗ＳＩＲＰα抗体のＳＩＲＰα発現細胞への結合を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥ抗体と２例のカニクイザルドナーの結合及び２例のカニクイザルドナーに対する結合についてのＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥのＥＣ５０。
【図５Ｆ】抗ＳＩＲＰα抗体のＳＩＲＰα発現細胞への結合を示す。ＳＩＲＰα発現細胞に対するＳＩＲＰＡＢ−１７、ＳＩＲＰＡＢ−１９、ＳＩＲＰＡＢ−２０、ＳＩＲＰＡＢ−２１、及びＳＩＲＰＡＢ−１８の結合及び親和性。ＳＩＲＰＡＢ−１９、ＳＩＲＰＡＢ−２０、及びＳＩＲＰＡＢ−２１が、最も高い親和性でマウスＳＩＲＰαに結合する。アイソタイプ抗体コントロールの結合もまた陰性対照として実施した。
【００６９】
【図６Ａ】抗ＳＩＲＰα抗体がＳＩＲＰαとＣＤ４７の間の結合を遮断することを示す。Ｂｉａｃｏｒｅで決定されたＣＤ４７細胞外ドメインとＳＩＲＰαとの間の相互作用の遮断におけるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡのＥＣ５０値。ＣＤ＝分化クラスター；ｎＭ＝ナノモル；ＲＵ＝屈折ユニット。
【図６Ｂ】抗ＳＩＲＰα抗体がＳＩＲＰαとＣＤ４７の間の結合を遮断することを示す。組換えマウスＣＤ４７とＣ５７／ＢＬ６マクロファージとの間の結合に対する抗マウスＳＩＲＰα抗体の遮断活性。
【００７０】
【図７Ａ】ＳＩＲＰαドメイン１に結合したＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｆａｂの結晶構造を示す。ＳＩＲＰαドメイン１に結合したＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｆａｂの結晶構造及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｆａｂと相互作用するＳＩＲＰαの残基。ＨＣ＝重鎖、ＬＣ＝軽鎖。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＦａｂのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｆａｂ  ＨＣ（青で色付け）は、ＳＩＲＰα（マゼンタで色付け）との相互作用（黄色の点線）のほとんどを媒介し、断片の抗原結合表面から突出し、ＳＩＲＰαの大きなポケットに入り込むＨＣ  ＣＤＲ３（黒の矢印）を中央に配置して示す。３つの重要な静電相互作用が観察され、黒のアスタリスクによって示される。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｆａｂ  ＬＣ（グレーで色付け）とＳＩＲＰαとの間でも更なる相互作用が観察される。
【図７Ｂ】ＳＩＲＰαドメイン１に結合したＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｆａｂの結晶構造を示す。ＳＩＲＰα上におけるＳＩＲＰＡＢ−１１−ＦａｂとＣＤ４７相互作用部位の比較。Ｆａｂ＝抗原結合断片；ＨＣ＝重鎖。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＦａｂのＨＣ  ＣＤＲ３（青のカートゥーン）は、ＣＤ４７  Ｆ−Ｇループ（黄色のカートゥーン）によって認識されるＳＩＲＰα上の主要ポケットと同じポケット（マゼンタ及びオレンジの表面）を占有する。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＦａｂのＬＣは、明確さのために省略した。
【００７１】
【図８】Ｅｘｐｉチャイニーズハムスター卵巣細胞でのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの産生における細胞成長及び力価を示す。
【００７２】
【図９Ａ】ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体依存性細胞傷害活性、補体依存性活性、及び抗体依存性細胞食作用活性を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１は、ＳＩＲＰαを発現するヒトＭＯＬＭ−１３細胞の抗体依存性細胞傷害を誘導しなかった。ＡＤＣＣ＝抗体依存性細胞傷害；Ｇ＆Ｐ＝Ｇ＆Ｐ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；ＨｕＭｙ９．６＝ヒト化モノクローナル抗体９．６；ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１、ＭＯＬＭ−１３＝急性骨髄性白血病細胞株。
【図９Ｂ】ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体依存性細胞傷害活性、補体依存性活性、及び抗体依存性細胞食作用活性を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理は、不活性化状態の自己由来ＣＤ４陽性Ｔ細胞に対して抗体依存性細胞傷害を誘導しなかった。Ａｂ＝抗体；ＡＤＣＣ＝抗体依存性細胞傷害；ＣＤ＝分化クラスター；Ｆｃ＝結晶性断片；ＩｇＧ＝免疫グロブリン；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；Ｍａｘ＝最大；ＮＫ＝ナチュラルキラー細胞。
【図９Ｃ】ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体依存性細胞傷害活性、補体依存性活性、及び抗体依存性細胞食作用活性を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理は、活性化状態の自己由来ＣＤ４陽性Ｔ細胞に対する抗体依存性細胞傷害を誘導しなかった。Ａｂ＝抗体；ＡＤＣＣ＝抗体依存性細胞傷害；ＣＤ＝分化クラスター；Ｆｃ＝結晶性断片；ＩｇＧ＝免疫グロブリン；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；Ｍａｘ＝最大；ＮＫ＝ナチュラルキラー細胞。
【図９Ｄ】ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体依存性細胞傷害活性、補体依存性活性、及び抗体依存性細胞食作用活性を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理は、不活性化状態の自己由来ＣＤ８陽性Ｔ細胞に対して抗体依存性細胞傷害を引き起こさなかった。Ａｂ＝抗体；ＡＤＣＣ＝抗体依存性細胞傷害；ＣＤ＝分化クラスター；Ｆｃ＝結晶性断片；ＩｇＧ＝免疫グロブリン；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；Ｍａｘ＝最大；ＮＫ＝ナチュラルキラー細胞。
【図９Ｅ】ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体依存性細胞傷害活性、補体依存性活性、及び抗体依存性細胞食作用活性を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理は、活性化状態の自己由来ＣＤ８陽性Ｔ細胞に対して抗体依存性細胞傷害を引き起こさなかった。Ａｂ＝抗体；ＡＤＣＣ＝抗体依存性細胞傷害；ＣＤ＝分化クラスター；Ｆｃ＝結晶性断片；ＩｇＧ＝免疫グロブリン；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；Ｍａｘ＝最大；ＮＫ＝ナチュラルキラー細胞。
【図９Ｆ】ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体依存性細胞傷害活性、補体依存性活性、及び抗体依存性細胞食作用活性を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理は、フローサイトメトリーによって測定した場合、自己由来単球に対する抗体依存性細胞傷害を誘導しなかった。Ａｂ＝抗体；ＡＤＣＣ＝抗体依存性細胞傷害；ＣＤ＝分化クラスター；Ｆｃ＝結晶性断片；ＩｇＧ＝免疫グロブリン；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；Ｍａｘ＝最大；ＮＫ＝ナチュラルキラー細胞。
【図９Ｇ】ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体依存性細胞傷害活性、補体依存性活性、及び抗体依存性細胞食作用活性を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理は、Ｍｉｒｒｏｒｂａｌｌ蛍光サイトメトリーによって測定した場合、自己由来単球に対する抗体依存性細胞傷害を誘導しなかった。Ａｂ＝抗体；ＡＤＣＣ＝抗体依存性細胞傷害；ＣＤ＝分化クラスター；Ｆｃ＝結晶性断片；ＩｇＧ＝免疫グロブリン；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；Ｍａｘ＝最大；ＮＫ＝ナチュラルキラー細胞。
【図９Ｈ】ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体依存性細胞傷害活性、補体依存性活性、及び抗体依存性細胞食作用活性を示す。ウサギ補体血清の存在下でのＳＩＲＰＡＢ−１１結晶性断片バリアントによって媒介される補体依存性活性の欠如。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；４ＰＥ＝Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ及びＬｅｕ２３５Ｇｌｕ変異を含む免疫グロブリンＧ４；ｍＡｂ＝モノクローナル抗体；ＲＬＵ＝相対発光量；ＳＩＲＰα＝シグナル制御タンパク質アルファ。
【図９Ｉ】ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体依存性細胞傷害活性、補体依存性活性、及び抗体依存性細胞食作用活性を示す。ウサギ補体血清の存在下でのＳＩＲＰＡＢ−１１結晶性断片バリアントによって媒介される補体依存性活性の欠如。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；４ＰＥ＝Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ及びＬｅｕ２３５Ｇｌｕ変異を含む免疫グロブリンＧ４；ｍＡｂ＝モノクローナル抗体；ＲＬＵ＝相対発光量；ＳＩＲＰα＝シグナル制御タンパク質アルファ。
【図９Ｊ】ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体依存性細胞傷害活性、補体依存性活性、及び抗体依存性細胞食作用活性を示す。ドナー２２４由来の自己由来Ｔ細胞のマクロファージ食作用。ＣＤ＝分化クラスター；ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；４ＰＥ＝Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ及びＬｅｕ２３５Ｇｌｕ変異を含む免疫グロブリンＧ４；ＳＩＲＰα＝シグナル制御タンパク質アルファ。
【図９Ｋ】ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体依存性細胞傷害活性、補体依存性活性、及び抗体依存性細胞食作用活性を示す。ドナー２２４由来の自己由来Ｔ細胞のマクロファージ食作用。ＣＤ＝分化クラスター；ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；４ＰＥ＝Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ及びＬｅｕ２３５Ｇｌｕ変異を含む免疫グロブリンＧ４；ＳＩＲＰα＝シグナル制御タンパク質アルファ。
【００７３】
【図１０Ａ】抗体免疫原性の分析を示す。ＥｐｉＭａｔｒｉｘ抗体免疫原性スケール。既知の抗体で観察されたＡＤＡ反応、ならびにＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及び配列番号２２４のアミノ酸配列の軽鎖及び配列番号２２５のアミノ酸配列の重鎖を有するＳＩＲＰα参照抗体のうち提供されたＶＨ／ＶＬペアで予想されたＡＤＡ反応。予測は全てＴｒｅｇｉｔｏｐｅの存在に対して調整されている。
【図１０Ｂ】抗体免疫原性の分析を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの抗体免疫原性予測。
【００７４】
【図１１Ａ】ＳＩＲＰＡＢ−１１で処理したヒト免疫細胞のサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した細胞のサンプルサイトカイン放出アッセイデータ。インターロイキン１βを含む。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＬ＝インターロイキン；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【図１１Ｂ】ＳＩＲＰＡＢ−１１で処理したヒト免疫細胞のサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した細胞のサンプルサイトカイン放出アッセイデータ。インターロイキン６を含む。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＬ＝インターロイキン；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【図１１Ｃ】ＳＩＲＰＡＢ−１１で処理したヒト免疫細胞のサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した細胞のサンプルサイトカイン放出アッセイデータ。腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）を含む。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＬ＝インターロイキン；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【図１１Ｄ】ＳＩＲＰＡＢ−１１で処理したヒト免疫細胞のサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した細胞のサンプルサイトカイン放出アッセイデータ。インターロイキン１２ｐ７０を含む。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＬ＝インターロイキン；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【図１１Ｅ】ＳＩＲＰＡＢ−１１で処理したヒト免疫細胞のサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した細胞のサンプルサイトカイン放出アッセイデータ。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を含む。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＬ＝インターロイキン；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【図１１Ｆ】ＳＩＲＰＡＢ−１１で処理したヒト免疫細胞のサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した細胞のサンプルサイトカイン放出アッセイデータ。インターロイキン２を含む。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＬ＝インターロイキン；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【図１１Ｇ】ＳＩＲＰＡＢ−１１で処理したヒト免疫細胞のサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した細胞のサンプルサイトカイン放出アッセイデータ。インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含む。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＬ＝インターロイキン；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【図１１Ｈ】ＳＩＲＰＡＢ−１１で処理したヒト免疫細胞のサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した細胞のサンプルサイトカイン放出アッセイデータ。インターロイキン１０を含む。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＬ＝インターロイキン；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【図１１Ｉ】ＳＩＲＰＡＢ−１１で処理したヒト免疫細胞のサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した細胞のサンプルサイトカイン放出アッセイデータ。インターロイキン８を含む。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＬ＝インターロイキン；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞。
【図１１Ｊ】ＳＩＲＰＡＢ−１１で処理したヒト免疫細胞のサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した細胞のサイトカイン放出データの要約及び関連統計解析。
【００７５】
【図１２Ａ】追加刺激がある場合またはない場合のＳＩＲＰＡＢ−１１処理したＰＢＭＣにおけるサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、リポ多糖刺激なしで末梢血単核細胞でインターロイキン−１βを誘導しなかった。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＬ−１β＝インターロイキン１β；ＬＰＳ＝リポ多糖；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１。
【図１２Ｂ】追加刺激がある場合またはない場合のＳＩＲＰＡＢ−１１処理したＰＢＭＣにおけるサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、リポ多糖刺激ありで末梢血単核細胞でインターロイキン−１βを誘導しなかった。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＬ−１β＝インターロイキン１β；ＬＰＳ＝リポ多糖；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１。
【図１２Ｃ】追加刺激がある場合またはない場合のＳＩＲＰＡＢ−１１処理したＰＢＭＣにおけるサイトカイン放出のプロファイルを示す。（Ａ）及び（Ｂ）の詳細な結果。
【図１２Ｄ】追加刺激がある場合またはない場合のＳＩＲＰＡＢ−１１処理したＰＢＭＣにおけるサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理しても、ブドウ球菌外毒素ｂ刺激なしで末梢血単核細胞におけるインターフェロンγのレベルは変わらなかった。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＦＮ−γ＝インターフェロンガンマ；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；ＳＥＢ＝ブドウ球菌外毒素Ｂ。
【図１２Ｅ】追加刺激がある場合またはない場合のＳＩＲＰＡＢ−１１処理したＰＢＭＣにおけるサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理しても、ブドウ球菌外毒素ｂ刺激１ｎｇ／ｍｌで末梢血単核細胞におけるインターフェロンγのレベルは変わらなかった。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＦＮ−γ＝インターフェロンガンマ；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；ＳＥＢ＝ブドウ球菌外毒素Ｂ。
【図１２Ｆ】追加刺激がある場合またはない場合のＳＩＲＰＡＢ−１１処理したＰＢＭＣにおけるサイトカイン放出のプロファイルを示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理しても、ブドウ球菌外毒素ｂ刺激１００ｎｇ／ｍｌで末梢血単核細胞におけるインターフェロンγのレベルは変わらなかった。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；ＩＦＮ−γ＝インターフェロンガンマ；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；ＳＥＢ＝ブドウ球菌外毒素Ｂ。
【図１２Ｇ】追加刺激がある場合またはない場合のＳＩＲＰＡＢ−１１処理したＰＢＭＣにおけるサイトカイン放出のプロファイルを示す。（Ｅ）の詳細な結果。
【図１２Ｈ】追加刺激がある場合またはない場合のＳＩＲＰＡＢ−１１処理したＰＢＭＣにおけるサイトカイン放出のプロファイルを示す。（Ｆ）の詳細な結果。
【００７６】
【図１３Ａ】単独または二次抗体との組み合わせのいずれかで腫瘍食作用を増加させるＳＩＲＰＡＢ−１１の活性を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ、抗ＣＤ４７、及び抗ＥＧＦＲでの染色による、４つのセツキシマブ耐性ＫＲＡＳ変異大腸癌細胞株のＳＩＲＰαの表面レベル。
【図１３Ｂ】単独または二次抗体との組み合わせのいずれかで腫瘍食作用を増加させるＳＩＲＰＡＢ−１１の活性を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ、抗ＣＤ４７、及び抗ＥＧＦＲでの染色による、４つのセツキシマブ耐性ＫＲＡＳ変異大腸癌細胞株のＣＤ４７の表面レベル。
【図１３Ｃ】単独または二次抗体との組み合わせのいずれかで腫瘍食作用を増加させるＳＩＲＰＡＢ−１１の活性を示す。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ、抗ＣＤ４７、及び抗ＥＧＦＲでの染色による、４つのセツキシマブ耐性ＫＲＡＳ変異大腸癌細胞株のＥＧＦＲの表面レベル。
【図１３Ｄ】単独または二次抗体との組み合わせのいずれかで腫瘍食作用を増加させるＳＩＲＰＡＢ−１１の活性を示す。ＧＰ５ｄを含む４つのＫＲＡＳ変異大腸癌細胞株における、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独またはセツキシマブとの組み合わせによって媒介される腫瘍食作用の評価。ＣＤ＝分化クラスター；ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝位置３２２にリシンからアラニンへの変異を含む免疫グロブリンＧ１。
【図１３Ｅ】単独または二次抗体との組み合わせのいずれかで腫瘍食作用を増加させるＳＩＲＰＡＢ−１１の活性を示す。ＧＰ２ｄを含む４つのＫＲＡＳ変異大腸癌細胞株における、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独またはセツキシマブとの組み合わせによって媒介される腫瘍食作用の評価。ＣＤ＝分化クラスター；ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝位置３２２にリシンからアラニンへの変異を含む免疫グロブリンＧ１。
【図１３Ｆ】単独または二次抗体との組み合わせのいずれかで腫瘍食作用を増加させるＳＩＲＰＡＢ−１１の活性を示す。ＳＷ４８０を含む４つのＫＲＡＳ変異大腸癌細胞株における、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独またはセツキシマブとの組み合わせによって媒介される腫瘍食作用の評価。ＣＤ＝分化クラスター；ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝位置３２２にリシンからアラニンへの変異を含む免疫グロブリンＧ１。
【図１３Ｇ】単独または二次抗体との組み合わせのいずれかで腫瘍食作用を増加させるＳＩＲＰＡＢ−１１の活性を示す。ＫＲＡＳ変異大腸癌細胞株ＧＰ２ｄの食作用に対するセツキシマブ濃度の効果。
【図１３Ｈ】単独または二次抗体との組み合わせのいずれかで腫瘍食作用を増加させるＳＩＲＰＡＢ−１１の活性を示す。ＫＲＡＳ変異大腸癌細胞株ＧＰ５ｄの食作用に対するセツキシマブ濃度の効果。
【図１３Ｉ】単独または二次抗体との組み合わせのいずれかで腫瘍食作用を増加させるＳＩＲＰＡＢ−１１の活性を示す。セツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａによって媒介されるＦａＤｕ頭頸部扁平上皮癌食作用の評価。ＣＤ＝分化クラスター；ＦａＤｕ＝頭頸部扁平上皮癌細胞株；ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１。
【００７７】
【図１４】リツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａまたはリツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥによって媒介されるＤＬＢＣＬ細胞の食作用の評価を示す。ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；ＯＣＩ−ＬＹ３＝ＤＬＢＣＬ細胞株。
【００７８】
【図１５Ａ】ヒト細胞の食作用に対する単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果、マウスまたはカニクイザルマクロファージ食作用に対するＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果を示す。急性骨髄性白血病細胞株ＭＯＬＭ−１３を標的とする食作用活性の促進における単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及びＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥの効果。ＣＤ＝分化クラスター；ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；４ＰＥ＝Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ及びＬｅｕ２３５Ｇｌｕ変異を含む免疫グロブリンＧ４；ＯＣＩ−ＡＭＬ２＝急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株。
【図１５Ｂ】ヒト細胞の食作用に対する単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果、マウスまたはカニクイザルマクロファージ食作用に対するＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果を示す。急性骨髄性白血病細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ２を標的とする食作用活性の促進における単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及びＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥの効果。ＣＤ＝分化クラスター；ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；４ＰＥ＝Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ及びＬｅｕ２３５Ｇｌｕ変異を含む免疫グロブリンＧ４；ＯＣＩ−ＡＭＬ２＝急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株。
【図１５Ｃ】ヒト細胞の食作用に対する単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果、マウスまたはカニクイザルマクロファージ食作用に対するＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果を示す。急性骨髄性白血病細胞株ＭＶ−４−１１を標的とする食作用活性の促進における単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及びＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥの効果。ＣＤ＝分化クラスター；ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；４ＰＥ＝Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ及びＬｅｕ２３５Ｇｌｕ変異を含む免疫グロブリンＧ４；ＯＣＩ−ＡＭＬ２＝急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株。
【図１５Ｄ】ヒト細胞の食作用に対する単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果、マウスまたはカニクイザルマクロファージ食作用に対するＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果を示す。急性骨髄性白血病患者に由来する異種移植Ｐ１２０２を標的とする食作用活性の促進における単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及びＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥの効果。ＣＤ＝分化クラスター；ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；４ＰＥ＝Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ及びＬｅｕ２３５Ｇｌｕ変異を含む免疫グロブリンＧ４；ＯＣＩ−ＡＭＬ２＝急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株。
【図１５Ｅ】ヒト細胞の食作用に対する単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果、マウスまたはカニクイザルマクロファージ食作用に対するＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果を示す。急性骨髄性白血病患者に由来する異種移植Ｐ５４７８を標的とする食作用活性の促進における単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及びＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥの効果。ＣＤ＝分化クラスター；ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；４ＰＥ＝Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ及びＬｅｕ２３５Ｇｌｕ変異を含む免疫グロブリンＧ４；ＯＣＩ−ＡＭＬ２＝急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株。
【図１５Ｆ】ヒト細胞の食作用に対する単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果、マウスまたはカニクイザルマクロファージ食作用に対するＳＩＲＰＡＢ−１１Ｆｃバリアントの効果を示す。急性骨髄性白血病細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ２を標的とするカニクイザルマクロファージの食作用活性の促進における単剤としてのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの効果。ＣＤ＝分化クラスター；Ｈｒ＝時間；ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ１；Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；ＮＳ＝有意性なし。
【００７９】
【図１６】ＯＣＩ−ＬＹ３細胞、ＲＩＶＡ細胞、Ｋａｒｐａｓ４２２細胞、及びＰｆｅｉｆｆｅｒ細胞における（Ａ）ＳＩＲＰα、（Ｂ）ＣＤ２０、及び（Ｃ）ＣＤ４７の表面発現を示す。Ａ〜Ｃにおいて、ＡＦ６４７＝Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７；ＧｅｏＭＦＩ＝幾何平均蛍光強度；ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１；及びＲＳＶ＝呼吸器合胞体ウイルス。
【００８０】
【図１７】リツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａによって媒介される３つのＤＬＢＣＬ細胞の食作用の追加試験を示す。（Ａ）ＯＣＩ−ＬＹ３細胞、（Ｂ）ＲＩＶＡ細胞、及び（Ｃ）Ｋａｒｐａｓ４２２細胞を標的とする食作用活性の促進における単剤またはリツキシマブとの組み合わせとしてのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの効果を示す。ＩｇＧ１Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；ｎＭ＝ナノモル；ＲＳＶ＝呼吸器合胞体ウイルス。
【００８１】
【図１８】リツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａによって媒介されるＰｆｅｉｆｆｅｒ細胞の食作用の追加試験を示す。（Ａ）ドナー１、（Ｂ）ドナー２、（Ｃ）ドナー３、及び（Ｄ）ドナー４から得たマクロファージを使用したＰｆｅｉｆｆｅｒ細胞を標的とする食作用活性の促進における単剤またはリツキシマブとの組み合わせとしてのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの効果を示す。ＩｇＧ１  Ｋ３２２Ａ＝Ｌｙｓ３２２Ａｌａを含む免疫グロブリンＧ１；ｎＭ＝ナノモル；ＲＳＶ＝呼吸器合胞体ウイルス。
【００８２】
【図１９】ＳＩＲＰα受容体占有率アッセイの設計及び検証を示す。（Ａ）セクション５．１３に記載されるＳＩＲＰα受容体占有率アッセイの略図。（Ｂ）アッセイの検証を示すＦＡＣＳドットプロット。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ染色を左上パネルに示し、抗ＳＩＲＰα−２９染色を右上パネルに示し、受容体占有のない例示的なドットプロットを左下パネルに示し、完全な受容体占有の例示的なドットプロットを右下パネルに示す。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
４．発明を実施するための形態
ヒト及び／またはカニクイザルＳＩＲＰαを含むＳＩＲＰαに結合する抗体などの結合タンパク質が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、ヒト及び／またはカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＳＩＲＰαに結合する抗体などの本明細書で提供される結合タンパク質は、げっ歯類ＳＩＲＰαに結合しない。ある特定の実施形態において、本明細書で開示される抗体を含むＳＩＲＰα結合タンパク質は、アンタゴニストである（例えば、ＳＩＲＰαリガンドの結合を遮断し、リガンド誘導ＳＩＲＰαシグナル伝達を遮断することができる）。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるＳＩＲＰαに対する抗体などの結合タンパク質は、（ｉ）ヒト及び／またはカニクイザルＳＩＲＰαに結合し、（ｉｉ）結合についてＳＩＲＰαリガンド（例えば、ＣＤ４７）と競合し、及び／または（ｉｉｉ）ＳＩＲＰαシグナル伝達を遮断する。一実施形態において、ＳＩＲＰα抗体は、ヒトＳＩＲＰαに結合する。一実施形態において、ＳＩＲＰα抗体は、カニクイザルＳＩＲＰαに結合する。一実施形態において、ＳＩＲＰα抗体は、ヒトＳＩＲＰαとカニクイザルＳＩＲＰαの両方に結合する。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαへの結合について、ＣＤ４７と競合する。他の実施形態において、ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαシグナル伝達を遮断する。更に別の実施形態において、ＳＩＲＰα抗体は、ＣＤ４７によって誘導されるＳＩＲＰαシグナル伝達を遮断する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるＳＩＲＰα抗体は、ヒトＳＩＲＰαとカニクイザルＳＩＲＰαの両方に結合する。具体的な実施形態において、本明細書で提供されるＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６を含む、少なくとも６つのＳＩＲＰαハプロタイプのそれぞれに結合する。他の具体的な実施形態において、本明細書で提供されるＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６を含む、６つのＳＩＲＰαハプロタイプのうちの少なくとも１つに結合する。別の具体的な実施形態において、本明細書で提供されるＳＩＲＰα抗体は、ヒト集団のＳＩＲＰα多型の９５％以上をカバーするＩｇＶ−ドメインのＳＩＲＰαハプロタイプに結合する。いくつかの実施形態において、結合、競合、及び／またはシグナル伝達は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、例えば、セルベースアッセイでアッセイされる。他の実施形態において、結合、競合、及び／またはシグナル伝達は、ｅｘ  ｖｉｖｏ、例えば、マクロファージ食作用アッセイでアッセイされる。他の実施形態において、結合、競合、及び／またはシグナル伝達は、対象（例えば、ヒト対象）から得たサンプルを使用してアッセイされる。ある特定の実施形態において、アッセイは、（１）ヒトまたはカニクイザルマクロファージ食作用アッセイ（例えば、実施例９参照）、（２）セルベース競合結合アッセイ（例えば、実施例２参照）、（３）表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）競合結合アッセイ（例えば、実施例２参照）を含む。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＳＩＲＰα抗体などの結合タンパク質は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαの結合によって誘導される活性を含む、ＣＤ４７の自然の生物学的機能と一致するＣＤ４７の活性を遮断する。いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の遮断活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで示される。他の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の遮断活性は、ｅｘ  ｖｉｖｏで示される。
【００８５】
本開示のいくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、陰性アイソタイプ抗体対照と比較して、同等以下または同等レベルのサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＮＦα、インターフェロンガンマ、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）を誘導する。いくつかの具体的な実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体によって誘導されるサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＮＦα、インターフェロンガンマ、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）のレベルは、陰性アイソタイプ抗体コントロールによって誘導されるサイトカインのレベルの２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍以内である。ある特定の実施形態において、陰性アイソタイプコントロール抗体は、セツキシマブである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるＳＩＲＰαに結合する抗体などの結合タンパク質は、がん細胞と共培養されたマクロファージの集団において、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、及び／または食作用性マクロファージのパーセンテージを増加させる。他の実施形態において、本明細書で提供されるＳＩＲＰαに結合する抗体などの結合タンパク質は、がんを有する対象のマクロファージの集団において、対象におけるマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、及び／または食作用性マクロファージのパーセンテージを増加させる。
【００８７】
具体的な実施形態において、本明細書で提供されるＳＩＲＰαに結合する抗体などの結合タンパク質は、ＳＩＲＰαの結合について互いに競合するという共通の特徴を共有する。この競合的阻害は、各抗体がＳＩＲＰαの同じ領域（例えば、同じエピトープ）に結合することを示すことから、これらに同様の作用があると言うことができる。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体には、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、もしくはＳＩＲＰＡＢ−１３などのヒト抗ＳＩＲＰα抗体、またはこれらの抗体に由来するものもしくは基づくものが含まれる。他の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、結合について、ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、またはＳＩＲＰＡＢ−１３である抗体、またはこれらに由来する抗体、またはこれらに基づく抗体と競合する。いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、表１〜２に記載されるＣＤＲ配列を有する。ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、ヒトＳＩＲＰαの特定のドメインまたはエピトープ（例えば、配列番号１４６の残基６７〜９８、６７〜７４、９３〜９８、または３０〜９３；実施例３参照）に結合する。更に、そのような結合は、主に領域内の特定のアミノ酸残基（例えば、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８；実施例３参照）に起因すると考えることができ、本明細書に記載される抗ＳＩＲＰα抗体によって認識されるエピトープを含んでいる。まとめると、本明細書に記載される結果は、表１〜２に記載される１つ以上のＣＤＲを有する抗体を含む、ＳＩＲＰＡＢ−１１である抗ＳＩＲＰα抗体、ＳＩＲＰＡＢ−１１に由来する抗ＳＩＲＰα抗体、またはＳＩＲＰＡＢ−１１に基づく抗ＳＩＲＰα抗体について観察された作用を、同じまたは類似のエピトープ特異性（例えば、同じまたは類似のＣＤＲ）を有する本明細書に記載される他の抗ＳＩＲＰα抗体に当てはめることができることを示している。例えば、例示的なヒト化抗ＳＩＲＰα抗体について、実施例２、３、９、１０、１１、及び１２に示される抗体の活性は、本明細書に記載される抗ＳＩＲＰα抗体の活性及び作用を表している。
【００８８】
本開示のいくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体などの結合タンパク質は、表１〜２に記載される１つ以上のＣＤＲを含む免疫グロブリン可変領域を含み得る。そのような結合タンパク質（例えば、抗ＳＩＲＰα抗体）において、ＣＤＲは、１つ以上の足場領域またはフレームワーク領域（ＦＲ）と接続され得、これにより、ＣＤＲ（複数可）の適切な抗原結合特性が達成されるようにＣＤＲ（複数可）が配置される。そのような結合タンパク質は、本明細書に記載される抗ＳＩＲＰα抗体を含め、ＳＩＲＰαへのＣＤ４７結合及びＣＤ４７誘導ＳＩＲＰαシグナル伝達を遮断または阻害することができる。
【００８９】
４．１  一般技法
本明細書に記載されるまたは言及される技術及び手順には、当業者によって一般に十分に理解され、及び／または従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｄ  ｅｄ．２００１）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，２００３）；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂｅｎｃｈ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃ（Ａｎ  ｅｄ．２００９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ａｌｂｉｔａｒ  ｅｄ．２０１０）；及びＡｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｖｏｌｓ  １  ａｎｄ  ２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ  ｅｄｓ．，２ｄ  ｅｄ．２０１０）に記載されている広く利用されている方法論などの使用により、一般に採用されているものが含まれる。
【００９０】
４．２  用語
別の記載がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書を解釈するために、以下の用語の説明が適用され、単数形で使用される用語は、該当する場合は常に複数形も含み、その逆もまた同様である。全ての特許、出願、公開出願、及び他の公開物は、その全体が参照により援用される。記載される用語のいずれかの説明が、参照により本明細書に援用される文書と矛盾する場合は、以下に記載される用語の説明が優先するものとする。
【００９１】
「ＳＩＲＰａ」「ＳＩＲＰα」「タンパク質ＳＩＲＰα」、「ＳＩＲＰαポリペプチド」、「ＳＩＲＰＡ」、「ＳＩＲＰ−Ａ」、「ＳＩＲＰ−アルファ」、または「ＳＩＲＰアルファ」（ＢＩＴ、ＭＦＲ、ＭＹＤ１、Ｐ８４、ＰＴＰＮＳ１、ＳＨＰＳ１、ＣＤ１７２ａとしても知られる）という用語は、免疫グロブリン様（Ｉｇ様）ファミリーメンバーであり、ヒトにおいては、ヒト染色体２０ｐ１３上のシグナル制御タンパク質アルファ遺伝子によってコードされている、ポリペプチド（「ポリペプチド」及び「タンパク質」は本明細書中で区別なく使用される）を意味することが意図される。ＳＩＲＰαの例は、特に指定のない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザルサル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意のそのような天然ポリペプチドを包含する。ある特定の実施形態において、この用語は、そのＳＮＰバリアントを含む「関連ＳＩＲＰαポリペプチド」を含む。「ＳＩＲＰα」という用語はまた、「全長」のプロセシングを受けていないＳＩＲＰα、及び細胞内のプロセシングから生じる任意の形態のＳＩＲＰαも包含する。いくつかの実施形態において、ヒトＳＩＲＰαは、ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＡＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＤＬＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳＡＰＶＶＳＧＰＡＡＲＡＴＰＱＨＴＶＳＦＴＣＥＳＨＧＦＳＰＲＤＩＴＬＫＷＦＫＮＧＮＥＬＳＤＦＱＴＮＶＤＰＶＧＥＳＶＳＹＳＩＨＳＴＡＫＶＶＬＴＲＥＤＶＨＳＱＶＩＣＥＶＡＨＶＴＬＱＧＤＰＬＲＧＴＡＮＬＳＥＴＩＲＶＰＰＴＬＥＶＴＱＱＰＶＲＡＥＮＱＶＮＶＴＣＱＶＲＫＦＹＰＱＲＬＱＬＴＷＬＥＮＧＮＶＳＲＴＥＴＡＳＴＶＴＥＮＫＤＧＴＹＮＷＭＳＷＬＬＶＮＶＳＡＨＲＤＤＶＫＬＴＣＱＶＥＨＤＧＱＰＡＶＳＫＳＨＤＬＫＶＳＡＨＰＫＥＱＧＳＮＴＡＡＥＮＴＧＳＮＥＲＮＩＹＩＶＶＧＶＶＣＴＬＬＶＡＬＬＭＡＡＬＹＬＶＲＩＲＱＫＫＡＱＧＳＴＳＳＴＲＬＨＥＰＥＫＮＡＲＥＩＴＱＤＴＮＤＩＴＹＡＤＬＮＬＰＫＧＫＫＰＡＰＱＡＡＥＰＮＮＨＴＥＹＡＳＩＱＴＳＰＱＰＡＳＥＤＴＬＴＹＡＤＬＤＭＶＨＬＮＲＴＰＫＱＰＡＰＫＰＥＰＳＦＳＥＹＡＳＶＱＶＰＲＫ（配列番号１４６）のアミノ酸配列を有する。他の実施形態において、ＳＩＲＰαは、配列番号１４５のアミノ酸配列を有し、配列番号１４５は、配列番号１４６に例示的なシグナルペプチドを加えたものである。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０３５１１１．１、ＮＰ＿００１０３５１１２．１、ＮＰ＿００１３１７６５７．１、ＮＰ＿５４２９７０．１、ＸＰ＿００５２６０７２７．１、ＸＰ＿０２４３０７６０４．１、ＸＰ＿００６７２３６０８．１、及びＸＰ＿０１１５２７４７５．１、ならびにＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ７８３２４は、ＳＩＲＰαの他の例示的なアミノ酸配列を提供する。ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号１４０８８５、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０４００２２．１、ＮＭ＿００１０４００２３．１、ＮＭ＿００１３３０７２８．１、ＮＭ＿０８０７９２．２、ＸＭ＿０��５２６０６７０．３、ＸＭ＿０２４４５１８３６．１、ＸＭ＿００６７２３５４５．４及びＸＭ＿０１１５２９１７３．２は、例示的なヒトＳＩＲＰα核酸配列を提供する。いくつかの実施形態において、カニクイザルＳＩＲＰαは、ＭＥＰＡＧＰＡＰＧＲＬＧＰＬＬＣＬＬＬＴＡＳＣＡＷＳＧＶＬＧＥＥＥＬＱＶＩＱＰＥＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＴＬＮＣＴＡＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＶＧＰＧＲＥＬＩＹＳＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＰＶＳＤＰＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＳＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＶＥＬＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳＡＰＶＶＳＧＰＡＶＲＡＴＡＥＨＴＶＳＦＴＣＥＳＨＧＦＳＰＲＤＩＴＬＫＷＦＫＮＧＮＥＬＳＤＦＱＴＮＶＤＰＡＧＫＳＶＳＹＳＩＲＳＴＡＲＶＶＬＴＲＲＤＶＨＳＱＶＩＣＥＶＡＨＶＴＬＱＧＤＰＬＲＧＴＡＮＬＳＥＡＩＲＶＰＰＦＬＥＶＴＱＱＳＭＲＡＤＮＱＶＮＶＴＣＱＶＴＫＦＹＰＱＲＬＱＬＴＷＬＥＮＧＮＶＳＲＴＥＭＡＳＡＬＰＥＮＫＤＧＴＹＮＷＴＳＷＬＬＶＮＶＳＡＨＲＤＤＶＫＬＴＣＱＶＥＨＤＧＱＰＡＶＮＫＳＦＳＶＫＶＳＡＨＰＫＥＱＧＳＮＴＡＡＥＮＴＧＴＮＥＲＮＩＹ（配列番号１１５）の配列を含むか、または当該配列を有する。ある特定の実施形態において、マウスＳＩＲＰαは、ＭＥＰＡＧＰＡＰＧＲＬＧＰＬＬＬＣＬＬＬＳＡＳＣＦＣＴＧＡＴＧＫＥＬＫＶＴＱＰＥＫＳＶＳＶＡＡＧＤＳＴＶＬＮＣＴＬＴＳＬＬＰＶＧＰＩＲＷＹＲＧＶＧＰＳＲＬＬＩＹＳＦＡＧＥＹＶＰＲＩＲＮＶＳＤＴＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＳＮＶＴＰＡＤＡＧＩＹＹＣＶＫＦＱＫＧＳＳＥＰＤＴＥＩＱＳＧＧＧＴＥＶＹＶＬＡＫＰＳＰＰＥＶＳＧＰＡＤＲＧＩＰＤＱＫＶＮＦＴＣＫＳＨＧＦＳＰＲＮＩＴＬＫＷＦＫＤＧＱＥＬＨＰＬＥＴＴＶＮＰＳＧＫＮＶＳＹＮＩＳＳＴＶＲＶＶＬＮＳＭＤＶＮＳＫＶＩＣＥＶＡＨＩＴＬＤＲＳＰＬＲＧＩＡＮＬＳＮＦＩＲＶＳＰＴＶＫＶＴＱＱＳＰＴＳＭＮＱＶＮＬＴＣＲＡＥＲＦＹＰＥＤＬＱＬＩＷＬＥＮＧＮＶＳＲＮＤＴＰＫＮＬＴＫＮＴＤＧＴＹＮＹＴＳＬＦＬＶＮＳＳＡＨＲＥＤＶＶＦＴＣＱＶＫＨＤＱＱＰＡＩＴＲＮＨＴＶＬＧＦＡＨＳＳＤＱＧＳＭＱＴＦＰＤＮＮＡＴＨＮＷＮ（配列番号１０２）の配列を含むか、または当該配列を有する。他の実施形態において、マウスＳＩＲＰαは、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスＳＩＲＰαであり、ＭＥＰＡＧＰＡＰＧＲＬＧＰＬＬＬＣＬＬＬＳＡＳＣＦＣＴＧＡＴＲＴＥＶＫＶＩＱＰＥＫＳＶＳＶＡＡＧＤＳＴＶＬＮＣＴＬＴＳＬＬＰＶＧＰＩＲＷＹＲＧＶＧＱＳＲＱＬＩＹＳＦＴＴＥＨＦＰＲＶＴＮＶＳＤＡＴＫＲＳＮＬＤＦＳＩＲＩＳＮＶＴＰＥＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＱＲＧＳＰＤＴＥＩＱＳＧＧＧＴＥＶＹＶＬＡＫＰＳＰＰＥＶＳＧＰＡＤＲＧＩＰＤＱＫＶＮＦＴＣＫＳＨＧＦＳＰＲＮＩＴＬＫＷＦＫＤＧＱＥＬＨＰＬＥＴＴＶＮＰＳＧＫＮＶＳＹＮＩＳＳＴＶＲＶＶＬＮＳＭＤＶＮＳＫＶＩＣＥＶＡＨＩＴＬＤＲＳＰＬＲＧＩＡＮＬＳＮＦＩＲＶＳＰＴＶＫＶＴＱＱＳＰＴＳＭＮＱＶＮＬＴＣＲＡＥＲＦＹＰＥＤＬＱＬＩＷＬＥＮＧＮＶＳＲＮＤＴＰＫＮＬＴＫＮＴＤＧＴＹＮＹＴＳＬＦＬＶＮＳＳＡＨＲＥＤＶＶＦＴＣＱＶＫＨＤＱＱＰＡＩＴＲＮＨＴＶＬＧＦＡＨＳＳＤＱＧＳＭＱＴＦＰＤＮＮＡＴＨＮＷＮ（配列番号１００）の配列を含むか、または当該���列を有する。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、「Ｉｇ様Ｖ型ドメイン」、「Ｖドメイン」、「Ｎ末端ＩｇＳＦドメイン」、「ＳＩＲＰαドメイン１」または「Ｎ末端Ｖドメイン」としても知られる「ＩｇＶドメイン」という用語は、ＳＩＲＰαに関して使用される場合、特に指定のない限り、ある１つのヒト多型において、配列番号１４６を有するヒトＳＩＲＰαの１〜１０７（ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴＡＴＬＲＣＴＡＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＧＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＤＬＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＧＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧ配列番号２０３）のアミノ酸残基を有し、Ｖ型Ｉｇフォールドを有する、ポリペプチド、ならびに他のヒトＳＩＲＰα多型及び霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザルサル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源に由来する他のＳＩＲＰαにおけるその同等物を意味することが意図される。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、「ＳＩＲＰαバリアント」という用語は、天然または未修飾の配列と比較して、１つ以上（例えば、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１０、または約１〜約５つなど）のアミノ酸配列の置換、欠失、及び／または付加を含むＳＩＲＰαタンパク質を意味することが意図される。例えば、ＳＩＲＰαバリアントは、天然ＳＩＲＰαのアミノ酸配列に対する１つ以上（例えば、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１０、または約１〜約５など）の変更から生じ得る。ＳＩＲＰαバリアントには、ＳＩＲＰα活性を保持している、アレルバリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）、スプライスバリアント、断片、及び種間ホモログを含む、ＳＩＲＰαの天然バリアントが含まれる。したがって、ＳＩＲＰαバリアントはまた、ヒトまたは他の種において１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）を含むＳＩＲＰα遺伝子によってコードされるＳＩＲＰα、及び「ＳＩＲＰαハプロタイプ」を包含する。「ＳＩＲＰαハプロタイプ」は、一緒に遺伝する傾向があるＳＮＰを有するＳＩＲＰαバリアントを指す。したがって、「ＳＩＲＰαハプロタイプ」は、一種のＳＩＲＰα多型であり、ＳＩＲＰα遺伝子に存在する一塩基多型（ＳＮＰ）の任意のセットの組み合わせを含み得、ＳＮＰのセットは、一緒に遺伝する傾向がある。当業者が認識するように、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαハプロタイプを含むＳＩＲＰαバリアントに結合することができる。以下に詳述されるように、ＳＩＲＰαのＩｇＶドメインにおける６つのＳＩＲＰαハプロタイプには、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６が含まれ、ヒト集団のＳＩＲＰαのＣＤ４７結合領域における多型の９５％を占めている。ＩｇＶドメインのこれら６つのＳＩＲＰαハプロタイプ、ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６は、表５に示されるように、配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、及び１５４のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
表５：ＳＩＲＰα／ＣＤ４７結合界面におけるＳＩＲＰα  ＩｇＶドメインのハプロタイプ
【表１】
2022502051.tif 000003
【００９４】
「関連ＳＩＲＰαポリペプチド」には、ＳＩＲＰα活性を保持し得る、アレルバリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）、スプライスバリアント、断片、誘導体、置換、欠失、及び挿入バリアント、融合ポリペプチド、ならびに種間ホモログが含まれる。当業者が認識するように、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチド断片、ＳＩＲＰα抗原、及び／またはＳＩＲＰαエピトープに結合することができる。「エピトープ」は、より大きなＳＩＲＰα抗原の一部分であり得、ＳＩＲＰα抗原は、より大きなＳＩＲＰαポリペプチド断片の一部分であり得、ＳＩＲＰαポリペプチド断片は、より大きなＳＩＲＰαポリペプチドの一部分であり得る。ＳＩＲＰαは、天然または変性形態で存在し得る。本明細書に記載されるＳＩＲＰαポリペプチドは、ヒト組織種もしくは別の供給源などの様々な供給源から単離されるか、または組換えもしくは合成方法によって調製され得る。ＳＩＲＰαポリペプチドのオルソログも当該技術分野においてよく知られている。
【００９５】
６つのＳＩＲＰαハプロタイプ（ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、またはＳＩＲＰα  ｖ６）の１つを含む例示的なＳＩＲＰα細胞外ドメイン配列は、以下の表６に示される。
表６：６つのＳＩＲＰαハプロタイプの１つを含む例示的なＳＩＲＰα細胞外ドメイン配列
【表２】
2022502051.tif 000004
2022502051.tif 000005
2022502051.tif 000006
【００９６】
「ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ」という用語は、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域にＫ３２２Ａ置換を有するＳＩＲＰＡＢ−１１バリアントを指す。ある特定の実施形態において、ＳＩＲＰα−Ｋ３２２Ａバリアントは、ＨＣ＿ＳＩＲＰα−Ｋ３２２Ａの重鎖アミノ酸配列（配列番号１１９）を有する。
【００９７】
「ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＡＡＳ」という用語は、ＩｇＧ１  ＡＡＳ  Ｆｃ領域を有するＳＩＲＰＡＢ−１１バリアントを指す。ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体バリアントは、ＨＣ＿ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ１−ＡＡＳの重鎖アミノ酸配列（配列番号９８）を有する。
【００９８】
「ＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥ」という用語は、ＨＣ＿ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥのＩｇＧ４ＰＥ重鎖アミノ酸配列（配列番号１２０）を有するＳＩＲＰＡＢ−１１バリアントを指す。
【００９９】
「ＳＩＲＰαリガンド」という用語は、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＳＩＲＰαに結合する分子を指す。ＳＩＲＰαリガンドの非限定的な例としては、天然リガンド、例えば、ＣＤ４７、及び人工的に生成されたリガンドが挙げられる。
【０１００】
「インテグリン関連タンパク質」、「ＩＡＰ」または「分化クラスター４７」としても知られている「ＣＤ４７」という用語は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、ヒトにおいてはヒト３番染色体上のＣＤ４７遺伝子によってコードされる、膜貫通タンパク質を意味することが意図される。ＣＤ４７の例は、特に指定のない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザルサル（ｃｙｎｏ））、イヌ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意のそのような天然ポリペプチドを包含する。ある特定の実施形態において、この用語は、アレルバリアント（例えば、ＳＮＰバリアント）、スプライスバリアント、断片、及び誘導体を含む、ＣＤ４７の全ての天然バリアントを含む。「ＣＤ４７」という用語はまた、「全長」のプロセシングを受けていないＣＤ４７及び細胞内のプロセシングから生じる任意の形態のＣＤ４７も包含する。いくつかの実施形態において、ＣＤ４７細胞外ドメインは、ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＱＬＬＦＮＫＴＫＳＶＥＦＴＦＣＮＤＴＶＶＩＰＣＦＶＴＮＭＥＡＱＮＴＴＥＶＹＶＫＷＫＦＫＧＲＤＩＹＴＦＤＧＡＬＮＫＳＴＶＰＴＤＦＳＳＡＫＩＥＶＳＱＬＬＫＧＤＡＳＬＫＭＤＫＳＤＡＶＳＨＴＧＮＹＴＣＥＶＴＥＬＴＲＥＧＥＴＩＩＥＬＫＹＲＶＶ（配列番号１１６）のアミノ酸配列を有する。ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１７６８．１、ＮＰ＿９４２０８８．１、ＸＰ＿００５２４７９６６．１、ＸＰ＿００５２４７９６５．１、及びＸＰ＿０１６８６３０２５．１、ならびにＵｎｉｐｒｏｔデータベースＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ０８７２２は、ＣＤ４７の他の例示的なアミノ酸配列を提供する。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）ＩＤ番号９６１、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１７７７．３、ＮＭ＿１９８７９３．２、ＸＭ＿００５２４７９０９．２、ＸＭ＿００５２４７９０８．２、及びＸＭ＿０１７００７５３６．１は、例示的なヒトＣＤ４７核酸配列を提供する。
【０１０１】
本明細書で使用されるとき、「アンタゴニスト」という用語は、ＳＩＲＰαまたはＳＩＲＰα機能に関して使用される場合、ＳＩＲＰαの生物学的活性または機能のうちの１つ以上を阻害し、低下させ、減弱させ、減少させ、または別様に完全に遮断することが可能な分子を意味することが意図される。ＳＩＲＰα機能のアンタゴニストは、ＳＩＲＰαを発現する細胞において、ＳＩＲＰα媒介性またはＳＩＲＰα依存性シグナル伝達を遮断し、阻害し、減弱させ、または減少させることができる分子を含む。ＳＩＲＰα機能のアンタゴニストはまた、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の連結または結合によって誘導される下流シグナル伝達を含むＳＩＲＰαシグナル伝達を遮断し、阻害し、減弱させ、または減少させることができる分子を含む。いくつかの例において、ＳＩＲＰαのアンタゴニストは、天然ＳＩＲＰα結合分子へのＳＩＲＰα結合を遮断し、阻害し、減弱させ、または減少させることができる分子を更に含む。他の例において、ＳＩＲＰαのアンタゴニストは、更に、ＣＤ４７などのＳＩＲＰαリガンドへのＳＩＲＰα結合を遮断し、阻害し、または減少させることができる分子を含む。ＳＩＲＰαの「アンタゴニスト」は、ＳＩＲＰαまたはＳＩＲＰα機能に対して「拮抗する」ものである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、アンタゴニストの抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片である。
【０１０２】
「遮断」抗体、「中和」抗体、または「アンタゴニスト」抗体は、ＳＩＲＰαまたはＳＩＲＰα機能に関して使用される場合、ＳＩＲＰαに結合し、ＳＩＲＰαまたはＳＩＲＰαの活性もしくは機能に対してアンタゴニストとして作用する抗体を意味することが意図される。例えば、遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、ＳＩＲＰαの生物学的活性またはＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を実質的にまたは完全に阻害し得る。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、抗ＳＩＲＰα遮断抗体またはその断片である。
【０１０３】
「結合タンパク質」という用語は、ヒト及び／またはカニクイザルＳＩＲＰαを含むＳＩＲＰαに結合する部分（例えば、ＣＤＲなどの１つ以上の結合領域）と、任意選択により、結合タンパク質のＳＩＲＰαポリペプチド、断片、またはエピトープに対する結合を促進するコンフォメーションを結合部分が取ることができるようにする足場またはフレームワーク部分（例えば、１つ以上の足場またはフレームワーク領域）と、を含むタンパク質を指す。そのような結合タンパク質の例としては、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、組換え抗体、一本鎖抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＭ抗体、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、またはＩｇＧ４抗体、及びその断片などの抗体が挙げられる。結合タンパク質は、例えば、ＣＤＲまたはＣＤＲ誘導体がグラフトされた代替的なタンパク質足場または人工足場を含み得る。そのような足場としては、例えば、結合タンパク質の三次元構造を安定化するために導入された変異を含む抗体由来の足場、また、例えば、生体適合性ポリマーを含む完全に合成である足場が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｋｏｒｎｄｏｒｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ５３（１）：１２１−２９；及びＲｏｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２０：６３９−５４を参照されたい。加えて、ペプチド抗体ミメティック（「ＰＡＭ」）はもちろんのこと、足場としてフィブロネクチン成分を利用した抗体ミメティックに基づく足場を使用することもできる。本開示の文脈において、結合タンパク質は、例えば、解離定数（ＫＤ）が１０−７Ｍ以下である場合、ＳＩＲＰαに特異的に結合または選択的に結合すると言われる。いくつかの実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、約１０−７Ｍ〜約１０−１２ＭのＫＤでＳＩＲＰαに特異的に結合し得る。ある特定の実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、ＫＤが１０−８Ｍ以下、またはＫＤが１０−９Ｍ以下である場合、高い親和性で、ＳＩＲＰαに特異的に結合することができる。一実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）によって測定される場合、１×１０−９Ｍ〜１０×１０−９ＭのＫＤで、精製ヒトＳＩＲＰαに特異的に結合することができる。別の実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、ＫｉｎＥｘＡ（商標）（Ｓａｐｉｄｙｎｅ，Ｂｏｉｓｅ，ＩＤ）によって測定した場合、０．１×１０−９Ｍ〜１×１０−９ＭのＫＤで、精製ヒトＳＩＲＰαに特異的に結合し得る。更に別の実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、０．１×１０−９Ｍ〜１０×１０−９ＭのＫＤで、細胞上に発現されるヒトＳＩＲＰαに特異的に結合する。ある特定の実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、０．１×１０−９Ｍ〜１×１０−９ＭのＫＤで、細胞上に発現されるヒトＳＩＲＰαに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、１×１０−９Ｍ〜１０×１��−９ＭのＫＤで、細胞上に発現されるヒトＳＩＲＰαに特異的に結合する。ある特定の実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、約０．１×１０−９Ｍ、約０．５×１０−９Ｍ、約１×１０−９Ｍ、約５×１０−９Ｍ、約１０×１０−９Ｍ、またはその任意の範囲もしくは間隔のＫＤで、細胞上に発現されるヒトＳＩＲＰαに特異的に結合する。更に別の実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、０．１×１０−９Ｍ〜１０×１０−９ＭのＫＤで、細胞上に発現されるカニクイザルＳＩＲＰαに特異的に結合し得る。ある特定の実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、０．１×１０−９Ｍ〜１×１０−９ＭのＫＤで、細胞上に発現されるカニクイザルＳＩＲＰαに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、１×１０−９Ｍ〜１０×１０−９ＭのＫＤで、細胞上に発現されるカニクイザルＳＩＲＰαに特異的に結合する。ある特定の実施形態において、結合タンパク質（例えば、抗体）は、約０．１×１０−９Ｍ、約０．５×１０−９Ｍ、約１×１０−９Ｍ、約５×１０−９Ｍ、約１０×１０−９Ｍ、またはその任意の範囲もしくは間隔のＫＤで、細胞上に発現されるカニクイザルＳＩＲＰαに特異的に結合する。
【０１０４】
「抗体」、「免疫グロブリン」、または「Ｉｇ」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、最も広い意味で使用され、例えば、後述されるように、個々の抗ＳＩＲＰαモノクローナル抗体（アゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、中和抗体、全長抗体またはインタクトモノクローナル抗体を含む）、ポリエピトープまたはモノエピトープ特異性を有する抗ＳＩＲＰα抗体組成物、ポリクローナル抗体または一価抗体、多価抗体、少なくとも２つのインタクト抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、所望の生物学的活性を示す場合に限る）、一本鎖抗ＳＩＲＰα抗体、及び抗ＳＩＲＰα抗体の断片を具体的に包含する。抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体及び／または親和性成熟抗体、ならびに他の種、例えば、マウス及びウサギなどに由来する抗体であり得る。「抗体」という用語は、特定の分子抗原に結合することが可能であり、ポリペプチド鎖の２つの同一ペアで構成される、免疫グロブリンクラスのポリペプチド内のＢ細胞のポリペプチド産物を含むことが意図され、ここで、各ペアは、１つの重鎖（約５０〜７０ｋＤａ）及び１つの軽鎖（約２５ｋＤａ）を有し、各鎖のそれぞれのアミノ末端部分は、約１００〜約１３０以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖のそれぞれのカルボキシ末端部分は、定常領域を含む。例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ  ｅｄ．，２ｄ  ｅｄ．１９９５）；及びＫｕｂｙ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（３ｄ  ｅｄ．１９９７）を参照されたい。具体的な実施形態において、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰα断片、またはＳＩＲＰαエピトープを含む、特定の分子抗原は、本明細書で提供される抗体によって結合され得る。抗体にはまた、限定するものではないが、合成抗体、組換え産生抗体、ラクダ化抗体、イントラボディ、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、及び上記のいずれかの機能性断片（例えば、ＳＩＲＰα結合断片などの抗原結合断片）が挙げられ、当該断片は、その断片が由来する抗体の結合活性のいくつかまたは全てを保持する抗体重鎖または軽鎖ポリペプチドの部分を指す。機能性断片（例えば、ＳＩＲＰα結合断片などの抗原結合断片）の非限定的な例としては、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ）２断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｄｓＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びミニボディが挙げられる。特に、本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、ＳＩＲＰα抗原に結合する抗原結合部位（例えば、抗ＳＩＲＰα抗体の１つ以上のＣＤＲ）を含有する抗原結合ドメインまたは分子を含む。そのような抗体断片は、例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（１９８９）；Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｙｅｒｓ  ｅｄ．，１９９５）；Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ��２：１８９−２２４；Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ａｎｄ  Ｓｋｅｒｒａ，１９８９，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１７８：４９７−５１５；及びＤａｙ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２ｄ  ｅｄ．１９９０）に見出すことができる。本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）または任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）のものであり得る。抗ＳＩＲＰα抗体は、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体であり得る。本明細書で提供されるのは、ＳＩＲＰαシグナル伝達を減少させるもしくは遮断する抗体、及び／またはＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を遮断するもしくは減少させる抗体を含む、ＳＩＲＰαに対するアンタゴニスト抗体である。
【０１０５】
「抗原」は、抗体が選択的に結合することができる所定の抗原である。標的抗原は、ポリペプチド、炭水化物、核酸、脂質、ハプテン、または他の天然化合物もしくは合成化合物であり得る。いくつかの実施形態において、標的抗原は、ポリペプチドである。
【０１０６】
「抗原結合断片」、「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」という用語及び類似の用語は、抗原と相互作用し、その抗原に対する特異性及び親和性を結合作用物質に付与するアミノ酸残基を含む抗体の部分（例えば、ＣＤＲ）を指す。
【０１０７】
「結合する」または「結合すること」という用語は、分子間の相互作用を指し、例えば、複合体を形成することを含む。相互作用は、例えば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用、及び／またはファン・デル・ワールス相互作用を含む、非共有結合性の相互作用であり得る。複合体はまた、共有もしくは非共有性の結合、相互作用、または力によって一緒に保持される２つ以上の分子の結合を含み得る。抗体上の１つの抗原結合部位と、ＳＩＲＰαなどの標的分子の１つのエピトープとの間の全体的な非共有結合性の相互作用の強さが、当該エピトープに対する抗体または機能性断片の親和性である。一価抗原に対する抗体の解離速度（ｋｏｆｆ）と会合速度（ｋｏｎ）の比（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）が解離定数ＫＤであり、これは、親和性と逆相関の関係にある。ＫＤ値が低いほど、抗体の親和性は高くなる。ＫＤの値は、抗体と抗原の様々な複合体ごとに異なり、ｋｏｎとｋｏｆｆの両方に依存する。本明細書で提供される抗体の解離定数ＫＤは、本明細書で提供される任意の方法または当業者によく知られている任意の他の方法を使用して決定することができる。１つの結合部位における親和性は、抗体と抗原との間の相互作用の真の強さを必ずしも反映するものではない。多価ＳＩＲＰαなどの複数の反復する抗原決定基を含有する複合抗原が、複数の結合部位を含有する抗体と接触する場合、１つの部位で抗体と抗原が相互作用すると、第２の部位での反応の確率が高くなる。そのような多価抗体と抗原との間の複数の相互作用の強さは、アビディティと呼ばれる。抗体のアビディティは、その個々の結合部位の親和性よりも、その結合能力のより良い尺度であり得る。例えば、五量体のＩｇＭ抗体では、ＩｇＧよりも低い親和性を有し得るが、ＩｇＭは、その多価性に起因する高いアビディティにより、抗原に効果的に結合することができるように、高いアビディティが低親和性を補うことができる場合もある。
【０１０８】
「ＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体」、「ＳＩＲＰαエピトープに特異的に結合する抗体」という用語及び類似の用語もまた本明細書中で区別なく用いられ、ＳＩＲＰα抗原、または断片、またはエピトープ（例えば、ヒトＳＩＲＰαポリペプチド、抗原、またはエピトープなどのヒトＳＩＲＰα）などのＳＩＲＰαポリペプチドに特異的に結合する抗体を指す。ＳＩＲＰα（例えば、ヒトＳＩＲＰα）に特異的に結合する抗体は、細胞外ドメインまたはＳＩＲＰαの細胞外ドメインに由来するペプチドに結合し得る。ＳＩＲＰα抗原（例えば、ヒトＳＩＲＰα）に特異的に結合する抗体は、関連抗原（例えば、カニクイザルＳＩＲＰα）と交差反応し得る。ある特定の実施形態において、ＳＩＲＰα抗原に特異的に結合する抗体は、他の抗原と交差反応しない。ＳＩＲＰα抗原に特異的に結合する抗体は、例えば、イムノアッセイ、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）、または当業者に知られた他の技術によって特定することができる。抗体は、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの実験技術を使用して決定される任意の交差反応性抗原に対する親和性よりも高い親和性でＳＩＲＰα抗原に結合する場合、ＳＩＲＰα抗原に特異的に結合する。典型的に、特異的または選択的反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍であり、バックグラウンドの１０倍を超えることもある。抗体特異性に関する考察については、例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３３２−３６（Ｐａｕｌ  ｅｄ．，２ｄ  ｅｄ．１９８９）を参照されたい。「目的の抗原（例えば、ＳＩＲＰαなどの標的抗原）に結合する」抗体は、抗原を発現する細胞または組織を標的にする治療薬として有用であるのに十分な親和性で抗原に結合し、他のタンパク質と著しく交差反応しないものである。そのような実施形態において、「非標的」タンパク質への抗体の結合の程度は、例えば、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）分析またはＲＩＡによって決定される場合、その特定の標的タンパク質への抗体の結合の約１０％未満である。抗体の標的分子への結合に関して、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的上のエピトープについての「特異的結合」、「特異的に結合する」、または「特異的である」という用語は、測れる程度に、非特異的相互作用とは異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、通常、結合活性を持たない類似の構造の分子であるコントロール分子の結合と比較して、分子の結合を決定することによって、測定することができる。例えば、特異的結合は、標的、例えば、過剰の非標識標的に対する、類似のコントロール分子との競合によって決定することができる。この場合、プローブへの標識標的の結合が、過剰な非標識標的によって競合的に阻害される場合、特異的結合が示される。「抗ＳＩＲＰα抗体」または「ＳＩＲＰαに結合する抗体」という用語は、例えば、抗体がＳＩＲＰαを標的とする作用物質として有用であるのに十分な親和性でＳＩＲＰαに結合することが可能な抗体を含む。特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的上のエピトープについての「特異的結合」、「特異的に結合する」、または「特異的である」という用語は、本明���書で使用される場合、ある分子が、任意の他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープに実質的に結合することなく、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド上のエピトープに結合する結合を指す。ある特定の実施形態において、ＳＩＲＰαに結合する抗体は、１０ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、または０．１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）を有する。ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、異なる種に由来するＳＩＲＰαの間（例えば、ヒトＳＩＲＰとカニクイザルＳＩＲＰαとの間）で保存されているＳＩＲＰαのエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するときにＣＤ４７と接触する領域であるＳＩＲＰαのエピトープに結合する。
【０１０９】
「競合する」という用語は、抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＳＩＲＰαに結合し、標的上の同じエピトープまたは結合部位について競合するアンタゴニスト抗体及び結合タンパク質）との関係で使用される場合、試験対象の抗体（またはその結合断片）が、参照分子（例えば、参照リガンドまたは参照抗体などの参照抗原結合タンパク質）の共通抗原（例えば、ＳＩＲＰαまたはその断片）への特異的結合を阻止または阻害するアッセイによって決定される競合を意味する。試験抗体がＳＩＲＰα（例えば、ヒトＳＩＲＰα）への結合について参照抗体と競合するかどうかを決定するには、多数の種類の競合結合アッセイを使用することができる。採用することができるアッセイの例としては、固相ＲＩＡ直接法または間接法、固相酵素免疫測定（ＥＩＡ）直接法または間接法、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ９：２４２−５３参照）、固相ビオチン−アビジンＥＩＡ直接法（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４−１９参照）、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（１９８８）参照）、Ｉ−１２５標識を使用する固相直接標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７−１５参照）、及び直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７−８２参照）が挙げられる。典型的に、そのようなアッセイは、固体表面に結合した精製抗原（例えば、ヒトＳＩＲＰαなどのＳＩＲＰα）、または標識されていない試験抗原結合タンパク質（例えば、試験抗ＳＩＲＰα抗体）または標識された参照抗原結合タンパク質（例えば、参照抗ＳＩＲＰα抗体）のいずれかを有する細胞の使用を伴う。競合的阻害は、試験抗原結合タンパク質の存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を決定することによって測定され得る。通常、試験抗原結合タンパク質は、過剰に存在する。競合アッセイによって特定される抗体（競合抗体）には、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体及び／または抗体の立体障害が生じることで参照が結合するエピトープに十分に近い隣接エピトープに結合する抗体が含まれる。競合的結合を決定するための方法に関する更なる詳細は、本明細書に記載される。通常、競合抗体タンパク質が過剰に存在する場合、競合抗体は、共通抗原に対する参照抗体の特異的結合を少なくとも３０％、例えば、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％阻害する。いくつかの例において、結合は、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上阻害される。
【０１１０】
「単離」抗体は、細胞物質または細胞もしくは組織起源の他の混入タンパク質、及び／または抗体が由来する成分からの他の混入成分を実質的に含まず、あるいは、化学的に合成される場合は化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない。「細胞物質を実質的に含まない」という文言は、抗体が単離されるまたは組換え的に産生される細胞の細胞成分から分離された抗体の調製物を含む。したがって、細胞物質を実質的に含まない抗体は、約３０％、２５％、２０％、１５％，１０％、５％、または１％（乾燥重量）未満の異種タンパク質（本明細書中、「混入タンパク質」とも呼ばれる）を有する抗体の調製物を含む。ある特定の実施形態において、抗体が組換え産生される場合、抗体は、培地を実質的に含まず、例えば、培地は、タンパク質調製物の体積の約２０％、１５％、１０％、５％、または１％未満である。ある特定の実施形態において、抗体が化学合成によって産生される場合、抗体は、化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まず、例えば、抗体は、タンパク質の合成に関与する化学前駆体または他の化学物質から分離される。したがって、そのような抗体の調製物は、約３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または１％（乾燥重量）未満の目的の抗体以外の化学前駆体または化合物を有する。混入成分はまた、限定するものではないが、抗体の治療的使用を妨げる物質も含み得、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含み得る。ある特定の実施形態において、抗体は、（１）Ｌｏｗｒｙ法（Ｌｏｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９５１，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１９３：２６５−７５）で決定された場合の抗体重量が９５重量％を超える重量、例えば、９６重量％、９７重量％、９８重量％、もしくは９９重量％になるまで、（２）スピニングカップ配列決定装置の使用により、Ｎ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度になるまで、または（３）クマシーブルー染色もしくはシルバー染色を使用する、還元条件もしくは非還元条件下におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均質性が得られるまで、精製される。単離抗体には、組換え細胞内でのｉｎ  ｓｉｔｕ抗体が含まれるが、これは、抗体の天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないからである。しかしながら、通常、単離抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。具体的な実施形態において、本明細書で提供される抗体は、単離される。
【０１１１】
４本鎖の抗体単位は、２つの同一の軽鎖（Ｌ）及び２つの同一の重鎖（Ｈ）で構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＧの場合、４本鎖単位は、一般に、約１５０，０００ダルトンである。それぞれのＬ鎖は、１つのジスルフィド共有結合によってＨ鎖に連結されているが、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖のアイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。それぞれのＨ鎖及びＬ鎖はまた、規則的な間隔を置いた鎖内ジスルフィド架橋を有する。それぞれのＨ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いて、α鎖及びγ鎖のそれぞれについては３つの定常ドメイン（ＣＨ）、μ及びεのアイソタイプについては４つのＣＨドメインを有する。それぞれのＬ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、続いて、その他方の末端には、定常ドメイン（ＣＬ）を有する。ＶＬはＶＨと整列し、ＣＬは重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列する。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬとが一緒に対合することにより、単一の抗原結合部位を形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性は、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７１（Ｓｔｉｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，８ｔｈ  ｅｄ．１９９４）を参照されたい。
【０１１２】
「可変領域」、「可変ドメイン」、「Ｖ領域」、または「Ｖドメイン」という用語は、一般に軽鎖または重鎖のアミノ末端に位置し、重鎖に約１２０〜１３０アミノ酸及び軽鎖に約１００〜１１０アミノ酸の長さを有する、抗体の軽鎖または重鎖の部分を指し、その特定の抗原に対するそれぞれの特定の抗体の結合及び特異性に使用される。重鎖の可変領域は、「ＶＨ」とも呼ばれることがある。軽鎖の可変領域は、「ＶＬ」とも呼ばれることがある。「可変」という用語は、可変領域のある特定のセグメントの配列が抗体間で大きく異なるという事実を指す。Ｖ領域は、抗原結合を媒介し、その特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変領域の１１０アミノ酸範囲の全体に均一に分布しているわけではない。むしろ、Ｖ領域は、それぞれが約９〜１２アミノ酸長である「超可変領域」と呼ばれる可変性のより大きい（例えば、極端に可変性の）短い領域によって隔てられた、約１５〜３０アミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる可変性の低い（例えば、比較的不変である）ストレッチからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域はそれぞれ、４つのＦＲを含み、これらのＦＲは、βシート立体配置を主に採用し、３つの超可変領域によって接続され、これらの超可変領域は、βシート構造を接続するループを形成し、場合により、βシート構造の一部を形成する。各鎖中の超可変領域は、ＦＲによって極めて近接して一緒に保持され、他方の鎖の超可変領域とともに抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（５ｔｈ  ｅｄ．１９９１）参照）。定常領域は、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）への関与などの様々なエフェクター機能を示す。可変領域は、配列が異なる抗体間で大きく異なる。具体的な実施形態において、可変領域は、ヒト可変領域である。
【０１１３】
「Ｋａｂａｔにおける可変領域残基ナンバリング」または「Ｋａｂａｔにおけるアミノ酸位置ナンバリング」という用語、及びその変形は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）における抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域の編成に使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用する場合、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲの短縮に応じてアミノ酸がより少ないこともあれば、ＦＲまたはＣＤＲへの挿入に応じて追加のアミノ酸を含有することもある。例えば、重鎖可変ドメインは、残基５２の後に１つのアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従うと残基５２ａ）を含み得、残基８２の後に挿入された３つの残基（例えば、Ｋａｂａｔに従うと残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含み得る。所与の抗体に対する残基のＫａｂａｔナンバリングは、抗体の配列と「標準的な」Ｋａｂａｔナンバリング配列との相同領域でのアライメントによって決定され得る。Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、一般に、可変ドメイン中の残基（概ね、軽鎖の残基１〜１０７及び重鎖の残基１〜１１３）について言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上掲））。「ＥＵナンバリングシステム」または「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域中の残基について言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）で報告されるＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１  ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。他のナンバリングシステムは、例えば、ＡｂＭ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、及びＡＨｏｎによって記載されている。
【０１１４】
「インタクト」抗体は、抗原結合部位ならびにＣＬ及び少なくとも重鎖定常領域ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む抗体である。定常領域は、ヒト定常領域またはそのアミノ酸配列バリアントを含み得る。ある特定の実施形態において、インタクト抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有する。
【０１１５】
「抗体断片」は、インタクト抗体の抗原結合または可変領域などのインタクト抗体の部分を含む。抗体断片の例としては、限定するものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ及びジダイアボディ（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：６４４４−４８；Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９６６５−７２；Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−３４；ＷＯ９３／１１１６１；ならびに米国特許第５，８３７，２４２号及び同第６，４９２，１２３号参照）；一本鎖抗体分子（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号；同第５，２６０，２０３号；同第５，４８２，８５８号；及び同第５，４７６，７８６号参照）；二重可変ドメイン抗体（例えば、米国特許第７，６１２，１８１号参照）；単一可変ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）（例えば、Ｗｏｏｌｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５０：９８−１０１；及びＳｔｒｅｌｔｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０１：１２４４４−４９参照）；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【０１１６】
治療用抗体の「機能性断片」、「結合断片」、または「抗原結合断片」は、インタクト抗体に起因する生物学的機能を、いくつかまたは全てでないにしても少なくとも１つを示し、その機能には、少なくとも標的抗原への結合が含まれる（例えば、ＳＩＲＰα結合断片またはＳＩＲＰαに結合する断片）。
【０１１７】
本明細書で使用される「融合タンパク質」という用語は、抗体のアミノ酸配列及び異種由来のポリペプチドまたはタンパク質（例えば、通常であれば抗体の一部ではないポリペプチドまたはタンパク質（例えば、非抗ＳＩＲＰα抗原結合抗体））のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。「融合」という用語は、ＳＩＲＰαまたは抗ＳＩＲＰα抗体との関係で使用される場合、ペプチドもしくはポリペプチド、またはその断片、バリアント、及び／または誘導体と、異種由来のペプチドまたはポリペプチドとの接続を指す。ある特定の実施形態において、融合タンパク質は、ＳＩＲＰαまたは抗ＳＩＲＰα抗体の生物学的活性を保持している。ある特定の実施形態において、融合タンパク質は、抗ＳＩＲＰα抗体のＶＨ領域、ＶＬ領域、ＶＨ  ＣＤＲ（１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲ）、及び／またはＶＬ  ＣＤＲ（１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲ）を含み、融合タンパク質は、ＳＩＲＰαエピトープ、ＳＩＲＰα断片、及び／またはＳＩＲＰαポリペプチドに結合する。
【０１１８】
「重鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約５０〜７０ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は、約１２０〜１３０以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は、定常領域を含む。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、及びミュー（μ）と呼ばれる５つの異なるタイプ（例えば、アイソタイプ）のうちの１つであり得る。個々の重鎖は、大きさが異なり、α、δ、及びγは、およそ４５０アミノ酸を含有し、μ及びεは、およそ５５０アミノ酸を含有する。軽鎖と組み合わせると、これらの異なるタイプの重鎖は、それぞれ５つのよく知られた抗体のクラス（例えば、アイソタイプ）であるＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭになり、ＩｇＧは、４つのサブクラス、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む。重鎖は、ヒト重鎖であり得る。
【０１１９】
「軽鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約２５ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は、約１００〜約１１０以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分は、定常領域を含む。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７アミノ酸である。軽鎖には、２つの異なるタイプがあり、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）またはラムダ（λ）と呼ばれる。軽鎖アミノ酸配列は、当該技術分野においてよく知られている。軽鎖は、ヒト軽鎖であり得る。
【０１２０】
本明細書で使用される「宿主」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物を指す。
【０１２１】
本明細書で使用される「宿主細胞」という用語は、核酸分子がトランスフェクトされ得る特定の対象細胞、及びそのような細胞の子孫または潜在的な子孫を指す。そのような細胞の子孫は、次世代で発生し得る変異もしくは環境の影響、または核酸分子の宿主細胞ゲノムへの組込みに起因して、核酸分子がトランスフェクトされた親細胞と同一でない場合もある。
【０１２２】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体を指し、例えば、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある自然発生の変異を除いて同一であり、各モノクローナル抗体は、典型的に抗原上の単一エピトープを認識する。具体的な実施形態において、「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用される場合、単一のハイブリドーマまたは他の細胞によって産生される抗体であり、この抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡまたは当該技術分野において知られている他の抗原結合もしくは競合結合アッセイによって決定されるＳＩＲＰαエピトープにのみ結合する。「モノクローナル」という用語は、抗体を作製するための任意の特定の方法に限定されない。例えば、本開示において有用なモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって調製されてもよいし、細菌細胞または真核生物の動物細胞または植物細胞における組換えＤＮＡ方法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）を使用して作製されてもよい。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−２８及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−９７に記載される技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離され得る。クローン細胞株及びクローン細胞株によって発現されるモノクローナル抗体の他の調製方法は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，５ｔｈ  ｅｄ．２００２）を参照されたい。モノクローナル抗体を産生する例示的な方法は、本明細書の実施例において提供される。
【０１２３】
「天然」という用語は、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞などの生体物質に関連して使用される場合、天然に存在しており、人間によって操作、修飾、及び／または変更（例えば、単離、精製、選択）されていないものを指す。
【０１２４】
本明細書で提供される抗体は、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であり、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体、ならびに所望の生物学的活性を示す限りそのような抗体の断片を含み得る（米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：６８５１−５５参照）。
【０１２５】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、天然ＣＤＲ残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（例えば、ドナー抗体）の対応するＣＤＲに由来する残基で置き換えられているヒト免疫グロブリン（例えば、レシピエント抗体）を含むキメラ抗体である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンの１つ以上のＦＲ領域残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に存在しない残基を含み得る。これらの改変は、抗体性能を更に改良するために行われる。ヒト化抗体重鎖または軽鎖は、少なくとも１つ以上の可変領域の実質的に全てを含み得、ＣＤＲの全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部分を含む。更なる詳細については、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−２９；Ｐｒｅｓｔａ，１９９２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−９６；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：４２８５−８９；米国特許第６，８００，７３８号；同第６，７１９，９７１号；同第６，６３９，０５５号；同第６，４０７，２１３号；及び同第６，０５４，２９７号を参照されたい。
【０１２６】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有し、及び／または本明細書で開示されるヒト抗体作製技術のいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体の定義は、具体的には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリー（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１）及び酵母ディスプレイライブラリー（Ｃｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  １：７５５−６８）を含む、当該技術分野において知られている様々な技術を使用して産生することができる。ヒトモノクローナル抗体の調製には、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（１）：８６−９５；及びｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，２００１，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４に記載される方法も利用可能である。ヒト抗体は、抗原刺激に応答してヒト抗体を産生するように改変され、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物（例えば、マウス）に抗原を投与することによって調製することができる（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ，１９９５，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６（５）：５６１−６６；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｔａｕｓｓｉｎｇ，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８（４）：４５５−５８；ならびにＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号参照）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体に関しては、例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０３：３５５７−６２も参照されたい。
【０１２７】
「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン（Ｉｇまたは抗体）ＶＨ  βシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２またはＨ３）のうちの１つ、または抗体ＶＬ  βシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２またはＬ３）のうちの１つを指す。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域の配列内に挟まれた可変領域配列である。ＣＤＲ領域は、当業者によく知られており、例えば、Ｋａｂａｔにより、抗体可変（Ｖ）ドメイン内で最も超可変性のある領域として定義されている（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−１６；Ｋａｂａｔ，１９７８，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５）。ＣＤＲ領域配列はまた、Ｃｈｏｔｈｉａにより、保存されたβシートフレームワークの一部ではなく、そのため、異なるコンフォメーションを取ることが可能な残基として、構造的に定義されている（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−１７）。いずれの用語も当該技術分野において十分に認識されている。ＣＤＲ領域配列はまた、ＡｂＭ、Ｃｏｎｔａｃｔ、及びＩＭＧＴによっても定義されている。標準的な抗体可変領域内のＣＤＲの位置は、数多くの構造の比較によって決定されている（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−４８；Ｍｏｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０：２６７−７９）。超可変領域内の残基数は、種々の抗体で変化するため、標準的な位置に対して追加的な残基は、通常、標準的な可変領域ナンバリングスキームの残基番号の次にａ、ｂ、ｃなどを用いて付番される（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（上掲））。そのような命名法も同様に当業者によく知られている。
【０１２８】
「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列が超可変性であり、及び／または構造的に定義されたループを形成する、抗体可変領域の領域を指す。一般に、抗体は、６つの超可変領域を含み、３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。多くの超可変領域の記述が使用されており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）参照）。Ｃｈｏｔｈｉａは、むしろ、構造的ループの位置に言及する（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−１７参照）。Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｈ１ループの末端は、Ｋａｂａｔナンバリング規則を使用して付番した場合、ループの長さに応じてＨ３２からＨ３４の間で変化する（これは、ＫａｂａｔナンバリングスキームがＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を置くからであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了し、３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し、３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の妥協案を示すものであり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで使用されている（例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｖｏｌ．２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ  ｅｄｓ．，２ｄ  ｅｄ．２０１０）参照）。「Ｃｏｎｔａｃｔ」の超可変領域は、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づくものである。これらの超可変領域またはＣＤＲのそれぞれに由来する残基を以下に示す。
【０１２９】
最近では、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）というユニバーサルナンバリングシステムが開発され、広く採用されている（Ｌａｆｒａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７（１）：５５−７７）。ＩＭＧＴは、ヒト及び他の脊椎動物の免疫グロブリン（ＩＧ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、及び主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に特化した総合情報システムである。本明細書において、ＣＤＲは、アミノ酸配列と軽鎖または重鎖内での位置の両方について参照される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のＣＤＲの「位置」は、種間で保存されており、ループと呼ばれる構造で存在していることから、構造的な特徴に従って可変ドメイン配列を整列させるナンバリングシステムを使用することによって、ＣＤＲ及びフレームワーク残基は、容易に特定される。ある１つの種の免疫グロブリンに由来するＣＤＲ残基を、典型的にヒト抗体に由来するアクセプターフレームワークにグラフト化及び置換するのに、この情報を使用することができる。更なるナンバリングシステム（ＡＨｏｎ）がＨｏｎｅｇｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，２００１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９：６５７−７０によって開発されている。例えば、Ｋａｂａｔナンバリング及びＩＭＧＴ独自ナンバリングシステムを含む、ナンバリングシステム間の対応関係は、当業者によく知られている（例えば、Ｋａｂａｔ（上掲）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ（上掲）；Ｍａｒｔｉｎ（上掲）；Ｌｅｆｒａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）参照）。
【表３】
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【０１３０】
超可変領域は、次の「伸長超可変領域」を含み得る：ＶＬにおいて、２４〜３６または２４〜３４（Ｌ１）、４６〜５６または５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７または８９〜９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおいて、２６〜３５または２６〜３５Ａ（Ｈ１）、５０〜６５または４９〜６５（Ｈ２）、及び９３〜１０２、９４〜１０２、または９５〜１０２（Ｈ３）。本明細書で使用されるとき、「ＨＶＲ」及び「ＣＤＲ」という用語は、区別なく使用される。
【０１３１】
「定常領域」または「定常ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの様々なエフェクター機能を示す、軽鎖及び重鎖のカルボキシ末端部分を指す。この用語は、抗原結合部位を含有する免疫グロブリンの他の部分の可変領域と比較して、より保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常領域は、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３領域、ならびに軽鎖のＣＬ領域を含有し得る。
【０１３２】
「フレームワーク」または「ＦＲ」という用語は、ＣＤＲを挟む可変領域の残基を指す。ＦＲ残基は、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ドメイン抗体、ダイアボディ、線状抗体、及び二重特異性抗体に存在する。ＦＲ残基は、超可変領域の残基またはＣＤＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【０１３３】
「親和性成熟」抗体は、そのＨＶＲの１つ以上に１つ以上の改変（例えば、変更、付加、及び／または欠失を含むアミノ酸配列の変形）を含む抗体であって、その改変が、それらの改変（複数可）を有しない親抗体と比較して抗原に対する抗体の親和性に改善をもたらす抗体である。親和性成熟抗体は、標的抗原に対して、ナノモルまたは更にはピコモルの親和性を有し得る。親和性成熟抗体は、当該技術分野において知られている手順によって産生される。概説については、Ｈｕｄｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｏｕｒｉａｕ，２００３，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９：１２９−３４；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１１０５−１６；Ｑｕｉｒｏｚ  ａｎｄ  Ｓｉｎｃｌａｉｒ，２０１０，Ｒｅｖｉｓｔａ  Ｉｎｇｅｎｅｒｉａ  Ｂｉｏｍｅｄｉａ  ４：３９−５１を参照されたい。
【０１３４】
「結合親和性」は、一般的に、ある分子（例えば、抗体などの結合タンパク質）の１つの結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合性相互作用の合計の強さを指す。特に指示がない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合ペアのメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。結合分子Ｘのその結合パートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当該技術分野において知られている一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般に、抗原への結合が遅く、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は、一般に、抗原への結合が速く、結合がより長く持続する傾向がある。結合親和性を測定する方法は、様々なものが当該技術分野において知られており、そのいずれも本開示の目的のために使用することができる。具体的な例示的実施形態は、以下を含む。一実施形態において、「ＫＤ」または「ＫＤ値」は、当該技術分野において知られているアッセイ、例えば、結合アッセイによって測定され得る。ＫＤは、例えば、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて実施される、ＲＩＡで測定され得る（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９３：８６５−８１）。ＫＤまたはＫＤ値はまた、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ−２０００もしくはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ−３０００を使用するＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）による表面プラズモン共鳴アッセイを使用することによって、または例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＱＫ３８４システムを使用するＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法によって、測定され得る。「オンレート」または「会合の速度」または「会合速度」または「ｋｏｎ」も同様に、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ−２０００もしくはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ−３０００、またはＯｃｔｅｔ（登録商標）ＱＫ３８４システムを使用する、上記と同じ表面プラズモン共鳴またはＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法の各技術により決定され得る。
【０１３５】
「実質的に類似」または「実質的に同じ」という文言は、２つの数値（例えば、一方は本開示の抗体に関連し、他方は参照抗体に関連する）の間に十分な程度の高い類似性があることを示し、これにより、当業者は、値（例えば、ＫＤ値）によって測定される生物学的特徴の文脈内で、２つの値の間の差に生物学的及び／または統計的有意性がほとんどないか、全くないものとみなす。例えば、２つの値の差は、参照抗体の値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満であり得る。
【０１３６】
「実質的に増加」、「実質的に減少」、または「実質的に異なる」という文言は、本明細書で使用される場合、２つの数値（例えば、一方は本開示の抗体に関連し、他方は参照抗体に関連する）の間に十分な程度の高い相違性があることを示し、これにより、当業者は、値によって測定される生物学的特徴の文脈内で、２つの値の間の差に統計的有意性があるものとみなす。例えば、当該２つの値の間の差は、参照抗体の値の関数として、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、または約５０％超であり得る。
【０１３７】
抗体の「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（例えば、天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に帰属する生物学的活性を指し、抗体アイソタイプに応じて異なる。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、及びＡＤＣＣが挙げられる。
【０１３８】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、所望の結果をもたらすのに十分である、本明細書で提供される抗体または医薬組成物の量を指す。
【０１３９】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、例えば、天然配列Ｆｃ領域、組換えＦｃ領域、及びバリアントＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖のＦｃ領域は、多くの場合、位置Ｃｙｓ２２６またはＰｒｏ２３０のアミノ酸残基からそのカルボキシル末端までに及ぶ範囲であると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵナンバリングシステムによると残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって、除去されてもよい。したがって、インタクト抗体の組成は、全Ｋ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。
【０１４０】
「機能性Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」には、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御などが含まれる。そのようなエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合領域または結合ドメイン（例えば、抗体可変領域またはドメイン）と結合することが必要であり、開示される様々なアッセイを使用して評価することができる。
【０１４１】
「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に存在するＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含み、ヒトによって操作、修飾、及び／または変更（例えば、単離、精製、選択、可変領域配列などの他の配列の追加または組み合わせ）されていないものである。天然配列ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２  Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３  Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域、ならびにその天然バリアントを含む。例えば、天然ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域アミノ酸配列を以下に提供する：
【化１】
2022502051.tif 000008
【０１４２】
例示的な天然ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域配列を以下に提供する：
【化２】
2022502051.tif 000009
【０１４３】
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾（例えば、置換、付加、または欠失）によって、天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、約１〜約１０個のアミノ酸置換、または約１〜約５個のアミノ酸置換を、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域に有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、または少なくとも約９０％の相同性、例えば、少なくとも約９５％の相同性を有し得る。例えば、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃアミノ酸配列の位置３２２にＫからＡへのアミノ酸の変更を１つ含むバリアントＩｇＧ１−Ｋ３２２Ａ  Ｆｃ領域を以下に提供する：
【化３】
2022502051.tif 000010
【０１４４】
ヒトＩｇＧ１  Ｆｃアミノ酸配列の位置２３４〜２３５にＬＬからＡＡへのアミノ酸の変更２つと、位置２６５にＤからＳへのアミノ酸の変更１つを含む例示的なバリアントＩｇＧ１−ＡＡＳ  Ｆｃ領域を以下に提供する：
【化４】
2022502051.tif 000011
【０１４５】
ヒトＩｇＧ４  Ｆｃアミノ酸配列の位置２２８にＳからＰへのアミノ酸の変更を１つ含む例示的なバリアントＩｇＧ４Ｐ  Ｆｃ領域を以下に提供する：
【化５】
2022502051.tif 000012
【０１４６】
ヒトＩｇＧ４  Ｆｃアミノ酸配列の位置２２８及び２３５に２つのアミノ酸の変更を含む例示的なバリアントＩｇＧ４ＰＥ  Ｆｃ領域を以下に提供する：
【化６】
2022502051.tif 000013
【０１４７】
「バリアント」という用語は、抗ＳＩＲＰα抗体との関係で使用される場合、天然または非修飾の配列と比較して、１つ以上（例えば、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１０、または約１〜約５つなど）のアミノ酸配列の置換、欠失、及び／または付加を含むペプチドまたはポリペプチドを指す。例えば、抗ＳＩＲＰα抗体のバリアントは、天然または先に修飾されていない抗ＳＩＲＰα抗体のアミノ酸配列に対する１つ以上（例えば、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１０、または約１〜約５つなど）の変更から生じ得る。抗ＳＩＲＰα抗体バリアントは、アレルまたはスプライスバリアントなどの天然に生じるものであってもよいし、人工的に構築されたものであってもよい。抗ＳＩＲＰα抗体バリアントは、バリアントをコードする対応する核酸分子から調製され得る。具体的な実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体バリアントは、少なくとも抗ＳＩＲＰα抗体の機能活性（例えば、ＣＤ４７結合及び／またはＣＤ４７誘導ＳＩＲＰαシグナル伝達に対するアンタゴニスト活性）を保持する。具体的な実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体バリアントは、ＳＩＲＰαに結合し、及び／またはＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合及び／またはＳＩＲＰα活性に対して拮抗する。ある特定の実施形態において、バリアントは、抗ＳＩＲＰα抗体のＶＨ領域もしくはＶＬ領域または１つ以上のＣＤＲなどのサブ領域をコードする核酸分子の一塩基多型（ＳＮＰ）バリアントによってコードされる。
【０１４８】
「ベクター」という用語は、核酸配列を宿主細胞に導入するために、例えば、本明細書に記載される抗ＳＩＲＰα抗体をコードする核酸配列を含む、核酸配列を運搬または含めるために使用される物質を指す。使用に適用可能なベクターには、例えば、発現ベクター、プラスミド、ファージベクター、ウイルスベクター、エピソーム、及び人工染色体が含まれ、宿主細胞の染色体への安定的な組込みに使用され得る選択配列または選択マーカーを含み得る。更に、ベクターは、１つ以上の選択マーカー遺伝子及び適切な発現制御配列を含み得る。含めることができる選択マーカー遺伝子は、例えば、抗生物質もしくは毒素に対する耐性を付与し、栄養要求性欠損を補完し、または培地中にはない重要な栄養素を供給する。発現制御配列は、当該技術分野においてよく知られている構成性及び誘導性プロモーター、転写エンハンサー、転写ターミネーターなどを含み得る。２つ以上の核酸分子（例えば、抗体重鎖と軽鎖または抗体ＶＨとＶＬの両方）が共発現される場合、両方の核酸分子は、例えば、単一の発現ベクターまたは別個の発現ベクターに挿入され得る。単一のベクター発現の場合、コード核酸は、１つの共通する発現制御配列に機能的に連結されるか、または１つの誘導性プロモーター及び１つの構成性プロモーターなどの異なる発現制御配列に連結され得る。核酸分子の宿主細胞への導入は、当該技術分野においてよく知られている方法を使用して確認することができる。そのような方法には、例えば、ｍＲＮＡのノーザンブロットもしくはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅などの核酸分析、遺伝子産物の発現に関する免疫ブロット法、または導入された核酸配列もしくはその対応する遺伝子産物の発現を試験するのに好適な他の分析方法が含まれる。当業者は、核酸分子が所望の産物（例えば、本明細書に記載される抗ＳＩＲＰα抗体）を産生するのに十分な量で発現されることを理解し、更に、当該技術分野においてよく知られている方法を使用して十分な発現が得られるように発現レベルを最適化することができることも理解している。
【０１４９】
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、ある特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）上に分泌型免疫グロブリンが結合し、これにより、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原担持標的細胞に特異的に結合し、続いて、細胞毒素により標的細胞を殺傷することを可能にする、細胞傷害の一形態を指す。抗体は、細胞傷害性細胞を「武装」し、そのような殺傷に絶対に必要である。ＡＤＣＣを媒介する主な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するのに対し、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、知られている（例えば、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，１９９１，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−９２参照）。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためには、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＤＣＣアッセイ（例えば、米国特許第５，５００，３６２号及び同第５，８２１，３３７号参照）を実施することができる。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。代替的にまたは追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、例えば、動物モデルで評価され得る（例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：６５２−５６参照）。ＡＤＣＣ活性がほとんどまたは全くない抗体を選択して使用してもよい。
【０１５０】
「抗体依存性細胞食作用」または「ＡＤＣＰ」は、ある特定の食作用性細胞（例えば、好中球、単球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に免疫グロブリンが結合することで、これらの食作用性細胞が抗原担持標的細胞に特異的に結合し、続いて、標的細胞を殺傷することが可能になる、単球またはマクロファージ媒介性食作用を介した標的細胞の破壊を指す。目的の分子のＡＤＣＰ活性を評価するためには、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＤＣＰアッセイ（例えば、Ｂｒａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３２３：１６０−７１参照）を実施することができる。そのようなアッセイに有用な食作用性細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ＰＢＭＣから精製された単球、または単球系に分化したＵ９３７細胞が含まれる。代替的にまたは追加的に、目的の分子のＡＤＣＰ活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、例えば、動物モデルで評価され得る（例えば、Ｗａｌｌａｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：１６７−８２参照）。ＡＤＣＰ活性がほとんどまたは全くない抗体を選択して使用してもよい。
【０１５１】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。例示的なＦｃＲは、天然配列のヒトＦｃＲである。更に、例示的なＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（例えば、ガンマ受容体）に結合するものであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み、これらの受容体のアレルバリアント及び選択的スプライシング形態を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体は、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「抑制性受容体」）を含み、これらは、主にその細胞質ドメインが異なる、同様のアミノ酸配列を有する（例えば、Ｄａｅｒｏｎ，１９９７，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−３４参照）。様々なＦｃＲが知られている（例えば、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，１９９１，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−９２；Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４；及びｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１参照）。今後特定されるものを含む他のＦｃＲも本明細書における「ＦｃＲ」という用語に包含される。この用語はまた、母体ＩｇＧの胎児への輸送に関与する胎児性受容体ＦｃＲｎを含む（例えば、Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７−９３；及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｅｕ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４２９−３４参照）。ＦｃＲへの結合が改善したまたは低減された抗体バリアントは、記載されている（例えば、ＷＯ２０００／４２０７２；米国特許第７，１８３，３８７号；同第７，３３２，５８１号；及び同第７．３３５，７４２号；Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．２００１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６０４参照）。
【０１５２】
「補体依存性細胞傷害」または「ＣＤＣ」は、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的補体経路の活性化は、補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）が、同種抗原に結合している抗体（適切なサブクラスの抗体）に結合することによって開始する。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイ（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３参照）を実施することができる。Ｆｃ領域のアミノ酸配列が改変され、Ｃ１ｑ結合能力が増大または低下したポリペプチドバリアント（バリアントＦｃ領域を含むポリペプチド）は、記載されている（例えば、米国特許第６，１９４，５５１号；ＷＯ１９９９／５１６４２；Ｉｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−８４参照）。ＣＤＣ活性がほとんどまたは全くない抗体を選択して使用してもよい。
【０１５３】
ＳＩＲＰαポリペプチド「細胞外ドメイン」または「ＥＣＤ」は、膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを実質的に含まないＳＩＲＰαポリペプチドの形態を指す。例えば、ＳＩＲＰαポリペプチドＥＣＤは、そのような膜貫通ドメイン及び／または細胞質ドメインを１％未満有し得、そのようなドメインを０．５％未満有する可能性がある。
【０１５４】
「同一性」という用語は、配列を整列及び比較することによって決定される、２つ以上のポリペプチド分子または２つ以上の核酸分子の配列間の関係を指す。参照ポリペプチド配列に対する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、必要に応じて最大配列同一性パーセントを達成するためにギャップを導入した後の、配列同一性の一部としてあらゆる保存的置換を考慮しない、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアライメントは、当該技術分野の技術範囲内の様々な方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧＡＬＩＧＮ（ＤＮＡＳｔａｒ，Ｉｎｃ．）ソフトウェアなどの一般に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較する配列の全長にわたって最大のアライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるための適切なパラメーターを決定することができる。
【０１５５】
アミノ酸の残基／位置の「修飾」は、開始アミノ酸配列と比較した一次アミノ酸配列の変化を指し、この変化は、当該アミノ酸の残基／位置を含む配列の改変から生じる。例えば、典型的な修飾には、別のアミノ酸による残基の置換（例えば、保存的または非保存的置換）、当該残基／位置に隣接した１つ以上（例えば、一般に５、４、または３つ未満）のアミノ酸の挿入、及び／または当該残基／位置の欠失が含まれる。
【０１５６】
「エピトープ」は、１つの抗体分子が結合する抗原分子の表面上の部位であり、例えば、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチド断片などの抗原の表面上に局在する領域であり、抗体の１つ以上の抗原結合領域に結合することが可能であり、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物において抗原性または免疫原性活性を有し、免疫応答を惹起することが可能である。免疫原性活性を有するエピトープは、動物の抗体応答を惹起するポリペプチドの部分である。抗原性活性を有するエピトープは、当該技術分野でよく知られている任意の方法、例えば、イムノアッセイによって決定される、抗体が結合するポリペプチドの部分である。抗原性エピトープは、必ずしも免疫原性である必要はない。エピトープは、多くの場合、アミノ酸または糖側鎖などの化学的に活性な分子表面基からなり、特定の三次元構造特徴及び特定の電荷特徴を有する。抗体エピトープは、線状エピトープまたは高次構造エピトープであり得る。線状エピトープは、タンパク質中のアミノ酸の連続した配列によって形成される。高次構造エピトープは、タンパク質配列では不連続であるが、タンパク質がその三次元構造に折り畳まれると一緒になるアミノ酸で形成される。誘導型エピトープは、その後の活性化または別のタンパク質もしくはリガンドの結合など、タンパク質の三次元構造が変化したコンフォメーションにあるときに形成される。ある特定の実施形態において、ＳＩＲＰαエピトープは、ＳＩＲＰαポリペプチドの三次元表面の特徴である。他の実施形態において、ＳＩＲＰαエピトープは、ＳＩＲＰαポリペプチドの線状的な特徴である。一般に、抗原は、いくつかのまたは多くの異なるエピトープを有し、多くの異なる抗体と反応し得る。
【０１５７】
抗体は、２つの抗体が三次元空間で同一のエピトープ、重複するエピトープ、または隣接するエピトープを認識するとき、「エピトープ」、参照抗体と「本質的に同じエピトープ」、または参照抗体と「同じエピトープ」に結合する。２つの抗体が三次元空間で同一のエピトープ、重複するエピトープ、または隣接するエピトープに結合するかどうかを決定するために最も広く使用されている迅速な方法は、競合アッセイであり、これは、例えば、標識抗原または標識抗体のいずれかを使用する多数の異なるフォーマットで構成され得る。いくつかのアッセイにおいて、抗原を９６ウェルプレート上に固定化するか、または細胞表面上に発現させ、非標識抗体が標識抗体の結合を遮断する能力を、放射性、蛍光性、または酵素標識を使用して測定する。
【０１５８】
「エピトープマッピング」は、標的抗原上の抗体の結合部位、またはエピトープを特定するプロセスである。「エピトープビニング」は、抗体が認識するエピトープに基づいて、抗体をグループ化するプロセスである。より具体的には、エピトープビニングは、様々な抗体のエピトープ認識特性を識別し、そのエピトープ認識特性に基づいて抗体をクラスター化するコンピュータープロセスと組み合わせた競合アッセイを使用し、異なる結合特異性を有する抗体を特定するための方法及びシステムを含む。
【０１５９】
本明細書で使用される「担体」は、使用される投与量及び濃度で、その担体に曝露される細胞または哺乳動物に対して無毒である、薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤を含む。多くの場合、生理学的に許容される担体は、水性ｐＨ緩衝液である。生理学的に許容される担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（例えば、約１０アミノ酸残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖、二糖、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；及び／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。「担体」という用語はまた、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全または不完全））、賦形剤、またはビヒクルも指し得る。そのような担体は、薬学的担体も含め、滅菌された水及び油などの液体であり得、ピーナッツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油などの石油、動物、植物、または合成起源のものを含む。組成物（例えば、医薬組成物）が静脈内投与される場合、水は、例示的な担体である。食塩水及びデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液もまた液体担体として、特に注射用溶液として用いることができる。好適な賦形剤（例えば、薬学的賦形剤）には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物はまた、所望により、微量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有し得る。組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などの形態を取り得る。経口組成物は、製剤を含め、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことができる。好適な薬学的担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０）に記載されている。組成物は、医薬化合物を含め、抗ＳＩＲＰα抗体を、例えば、単離または精製された形態で、好適な量の担体とともに含有し得る。
【０１６０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、動物における使用、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方、欧州薬局方、もしくは他の一般に認知されている薬局方に収載されていることを意味する。
【０１６１】
本明細書で使用される「ポリクローナル抗体」は、多くのエピトープを有するタンパク質に対する免疫原性応答で生成された抗体集団を指し、したがって、タンパク質内の同じまたは異なるエピトープを指向する多種多様な抗体が含まれる。ポリクローナル抗体を産生するための方法は、当該技術分野において知られている（例えば、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，５ｔｈ  ｅｄ．２００２）参照）。
【０１６２】
「単離核酸」は、他のゲノムＤＮＡ配列ならびに天然配列に自然に付随しているリボソーム及びポリメラーゼなどのタンパク質または複合体から実質的に分離された核酸、例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、または混合核酸である。「単離」核酸分子は、核酸分子の天然源に存在する他の核酸分子から分離されている分子である。更に、ｃＤＮＡ分子などの「単離」核酸分子は、組換え技術によって産生される場合は他の細胞物質または培地を実質的に含まない場合もあるし、化学合成される場合は化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない場合もある。具体的な一実施形態において、本明細書に記載される抗体をコードする１つ以上の核酸分子は、単離または精製される。この用語は、その天然環境から取り出された核酸配列を包含し、組換えまたはクローニングしたＤＮＡ単離物及び化学的に合成されたアナログまたは異種系によって生物学的に合成されたアナログを含む。実質的に純粋な分子は、単離された形態の分子を含み得る。
【０１６３】
「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、本明細書中で区別なく使用され、任意の長さのヌクレオチドの重合体を指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらのアナログ、またはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによって、もしくは合成反応によって重合体中に組み込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド、例えば、メチル化されたヌクレオチド及びそれらのアナログを含み得る。「オリゴヌクレオチド」は、本明細書で使用される場合、必ずしもそうではないが、一般に、長さが約２００ヌクレオチド未満である、一般に一本鎖の短い合成ポリヌクレオチドを指す。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、互いに排他的であるものではない。ポリヌクレオチドに関する上記の説明は、等しくかつ完全にオリゴヌクレオチドに適用され得る。本開示の抗ＳＩＲＰα抗体を産生する細胞は、親ハイブリドーマ細胞、ならびに抗体をコードする核酸が導入されている細菌及び真核生物の宿主細胞を含み得る。好適な宿主細胞は、以下に開示される。
【０１６４】
特に指示がない限り、本明細書で開示される任意の一本鎖ポリヌクレオチド配列の左側の末端が５’末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左側方向が５’方向と呼ばれる。新生ＲＮＡ転写物の５’から３’への付加方向は、転写方向と呼ばれ、ＲＮＡ転写物の５’末端までの５’側に存在するＲＮＡ転写物の配列と同じ配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「上流配列」と呼ばれ、ＲＮＡ転写物の３’末端までの３’側に存在するＲＮＡ転写物の配列と同じ配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「下流配列」と呼ばれる。
【０１６５】
「組換え抗体」という用語は、組換え手段によって、調製、発現、作製、または単離された抗体を指す。組換え抗体は、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリーから単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニック及び／またはトランスクロモソームである動物（例えば、マウスまたはウシ）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７−９５参照）、または免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製、もしくは単離された抗体であり得る。そのような組換え抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来するものを含む、可変領域及び定常領域を有し得る（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）参照）。ただし、ある特定の実施形態において、そのような組換え抗体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ変異導入（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックである動物が使用される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞変異導入）に供せられてもよく、そのため、組換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列のＶＨ及びＶＬ配列に由来し、関連しているが、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内に自然に存在することがない配列となる。
【０１６６】
「対象（被験者）」及び「患者」という用語は、区別なく使用され得る。本明細書で使用されるとき、ある特定の実施形態において、対象は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）または霊長類（例えば、サル及びヒト）などの哺乳動物である。具体的な実施形態において、対象は、ヒトである。
【０１６７】
「実質的に全て」は、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を指す。
【０１６８】
「検出可能な剤」または「検出可能な分子」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、サンプルまたは対象中の本明細書に記載される抗ＳＩＲＰα抗体などの所望の分子の実在または存在を確認するために使用することができる物質を指す。検出可能な剤は、視覚化することが可能な物質、または別様に決定及び／または測定すること（例えば、定量化による）ができる物質であり得る。
【０１６９】
「上昇」または「上方制御」という用語は、ＳＩＲＰαまたはサイトカインに関して使用される場合、ＳＩＲＰαまたはサイトカインのレベルが正常な参照範囲または対応する対照の対象レベルよりも高いことを意味することが意図される。そのようなＳＩＲＰαまたはサイトカインの「上昇」または「上方制御」は、対照の対象におけるものまたは正常な参照範囲のものの１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、１０００倍以上であり得る。
【０１７０】
「コード核酸」という用語またはその文法上の同等語は、核酸分子に関して使用される場合、その天然状態の核酸分子、または当業者によく知られている方法によって操作されている場合は、転写されてｍＲＮＡを産生することができ、次いで、ポリペプチド及び／またはその断片に翻訳される核酸分子を指す。アンチセンス鎖は、そのような核酸分子の相補体であり、そこからコード配列を推測することができる。
【０１７１】
「賦形剤」という用語は、希釈剤、ビヒクル、保存剤、結合剤、または安定化剤として一般に使用される不活性物質を指し、限定するものではないが、タンパク質（例えば、血清アルブミンなど）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、グリシン、ヒスチジンなど）、脂肪酸及びリン脂質（例えば、スルホン酸アルキル、カプリル酸など）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ、ポリソルベート、非イオン性界面活性剤など）、糖類（例えば、スクロース、マルトース、トレハロースなど）、ならびにポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトールなど）を含む。また、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０）も参照され、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１７２】
ペプチドまたはポリペプチドとの関係において、本明細書で使用される「断片」という用語は、全長未満のアミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドを指す。そのような断片は、アミノ酸配列からのアミノ末端での切断、カルボキシ末端での切断、及び／または残基（複数可）の内部欠失から生じ得る。断片は、例えば、選択的ＲＮＡスプライシングまたはｉｎ  ｖｉｖｏプロテアーゼ活性から生じ得る。ある特定の実施形態において、ＳＩＲＰα断片または抗ＳＩＲＰα抗体断片は、ＳＩＲＰαポリペプチドまたは抗ＳＩＲＰα抗体のアミノ酸配列の少なくとも５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも３０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも４０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも６０個の連続するアミノ残基、少なくとも７０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも８０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも９０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも連続する１００個のアミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１７５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２００個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも５５０、少なくとも６００、少なくとも６５０、少なくとも７００、少なくとも７５０、少なくとも８００、少なくとも８５０、少なくとも９００、または少なくとも９５０個の連続するアミノ酸残基のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。具体的な一実施形態において、ＳＩＲＰαポリペプチドまたは抗ＳＩＲＰα抗体の断片は、当該ポリペプチドまたは抗体の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ以上の機能を保持する。
【０１７３】
「約」及び「およそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以下以内を意味する。
【０１７４】
「投与する」または「投与」は、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達、及び／または本明細書に記載されるもしくは当該技術分野において知られている任意の他の物理的送達方法などによって、体外に存在する物質（例えば、本明細書に記載される抗ＳＩＲＰα抗体）を患者に注入またはその他の手段で物理的に送達する行為を指す。
【０１７５】
固形腫瘍との関係において、「阻害」は、特に、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍分泌因子の抑制、原発性または二次性腫瘍の発生の遅延、原発性または二次性腫瘍の成長の鈍化、原発性または二次性腫瘍の発生の低下、疾患の副作用の重症度の遅発または低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍の退縮、無増悪期間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）の延長によって評価することができる。本明細書で使用されるＯＳとは、無作為化（例えば、初回投与日）から何らかの原因による死亡までの時間を意味し、治療企図集団で測定される。本明細書で使用されるＴＴＰとは、無作為化（例えば、初回投与日）から客観的な腫瘍進行までの時間を意味し、ＴＴＰは死亡を含まない。本明細書で使用されるとき、ＰＦＳとは、無作為化（例えば、初回投与日）から客観的な腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。一実施形態において、ＰＦＳ率は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定量を使用して算出される。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、固形腫瘍の治療は、固形がんの効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）によって評価され得る。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ＥＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；４５（２）：２２８−２４７を参照されたい。ＲＥＣＩＳＴ１．１による評価を以下に要約する。
【０１７７】
総合効果は、標的病変を有する対象については表７及び非標的病変のみを有する対象については表８に従って評価されるものとする。
表７：各時点での効果：標的（±非標的）疾患を有する対象
【表４】
2022502051.tif 000014
ＣＲ＝完全奏効、ＰＲ＝部分奏効、ＳＤ＝安定、ＰＤ＝進行、ＮＥ＝評価不能。
表８：各時点での効果：非標的疾患のみを有する対象
【表５】
2022502051.tif 000015
ＣＲ＝完全奏効、ＳＤ＝安定、ＰＤ＝進行、ＮＥ＝評価不能。
ａ  非標的疾患については「安定」よりも「非ＣＲ／非ＰＤ」が好ましい。
【０１７８】
標的病変の評価に関して、完全奏効（ＣＲ）は、全ての標的病変の消失であり、部分奏効（ＰＲ）は、ベースライン長径和を基準として、標的病変の最長径の和が少なくとも３０％減少することであり、進行（ＰＤ）は、治療開始以降または１つ以上の新病変の出現以降に記録された最小の長径和を基準として、標的病変の最長径の和が少なくとも２０％増加することであり、安定（ＳＤ）は、治療開始以降の最小の長径和を基準として、部分奏効に相当する十分な縮小がなく、かつ進行に相当するに足る増大がないものである。
【０１７９】
非標的病変の評価に関して、ＣＲは、全ての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化であり、非完全奏効／非ＣＲ／非ＰＤは、１つ以上の非標的病変（複数可）の残存及び／または腫瘍マーカーレベルが依然として基準値上限を超えるものであり、ＰＤは、１つ以上の新病変の出現及び／または既存の非標的病変の明らかな増悪である。
【０１８０】
免疫療法剤の臨床試験で使用する効果判定基準のガイドライン（Ｓｅｙｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７；１８：ｅ１４３−ｅ１５２）は、オンラインでアクセスすることができる：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｈｅｌａｎｃｅｔ．ｃｏｍ／ｊｏｕｒｎａｌｓ／ｌａｎｏｎｃ／ａｒｔｉｃｌｅ／ＰＩＩＳ１４７０−２０４５（１７）３００７４−８。
【０１８１】
ある特定の実施形態において、固形腫瘍の治療は、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ  ＰＳとも呼ばれる）における変化によって評価され得る（Ｏｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．１９８２；５（６）：６４９−５５）。本明細書で使用されるとき、ＥＣＯＧ  ＰＳは以下のように定義される。
【表６】
2022502051.tif 000016
【０１８２】
ある特定の実施形態において、ＮＨＬの治療に関する有効性は、ＮＨＬ国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）効果判定基準を取り入れている「Ｌｕｇａｎｏ基準」（Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．３２（２７）：３０５９−３０６８（２０１４））及びフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ  ＰＥＴ）スキャンの解釈に関するＤｅａｕｖｉｌｌｅ基準（Ｉｔｔｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．４０（９）：１３１２−２０（２０１３））に従って評価される。本明細書で使用されるとき、Ｌｕｇａｎｏ基準は、部位の浸潤に関する初期評価、及び効果判定基準を含み、これらはいずれも以下の２つのパラグラフで更に詳細に記載される。
【０１８３】
部位の浸潤に関する評価基準
【表７】
2022502051.tif 000017
ＣＮＳ＝中枢神経系；ＣＳＦ＝脳脊髄液；ＣＴ＝コンピューター断層撮影；ＦＤＧ＝フルオロデオキシグルコース；ＧＩ＝消化管；ＭＲＩ＝磁気共鳴画像法；ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影。
ａ  ＰＥＴ−ＣＴは、骨髄浸潤の決定に適しており、他の節外部位への浸潤を強く示唆するものと考えることができる。これらの部位の生検による確認は、必要に応じて考慮され得る。
【０１８４】
効果判定基準
【表８】
2022502051.tif 000018
2022502051.tif 000019
2022502051.tif 000020
2022502051.tif 000021
５ＰＳ＝５ポイントスケール；ＣＴ＝コンピューター断層撮影；ＦＤＧ＝フルオロデオキシグルコース；ＧＩ＝消化管；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＬＤｉ＝病変の横方向の最長径；ＭＲＩ＝磁気共鳴画像法；ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影；ＰＰＤ＝ＬＤｉとそれに直交する径のクロス積；ＳＤｉ＝ＬＤｉに直交する最短軸；ＳＰＤ＝複数の病変における直交する径の積和。
ａ  スコア３は、多くの対象で、特に治療途中のスキャン時である場合、標準治療による予後が良好であることを示す。しかしながら、減少が検討されるＰＥＴを伴う試験において、スコア３は効果不十分と判断するのが好ましい場合がある（過少治療を回避するため）。
測定される主要な病変：２方向の直径を明確に測定できる最も大きい主要なリンパ節、節性腫瘤、及び節外病変のうち、最大６つ。リンパ節は、好ましくは、身体の異なる領域から得るのがよく、可能であれば、縦隔及び後腹膜の領域を含めるべきである。非節性病変には、固形臓器（例えば、肝臓、脾臓、腎臓、及び肺）の病変、ＧＩ浸潤、皮膚病変、または触診で認められるものが含まれる。非測定対象の病変：測定対象に選択されなかったあらゆる疾患、主要な疾患及び真に評価可能な疾患は、非測定対象とみなすものとする。これらの部位には、主要もしくは測定可能なものとして選択されなかった、または測定可能の要件を満たしていないが、なお異常であるとみなされる、あらゆるリンパ節、節性腫瘤、及び節外部位、ならびに真に評価可能な疾患が含まれ、真に評価可能な疾患は、胸水、腹水、骨病変、髄膜疾患、腹部腫瘤、及び画像検査による確認及び追跡ができない他の病変を含む、測定による定量的な追跡が困難な疑いのある疾患のあらゆる部位である。Ｗａｌｄｅｙｅｒ輪または節外部位（例えば、消化管、肝臓、骨髄）においては、ＦＤＧ集積が完全な代謝的効果のある縦隔よりも大きくなることがあるが、周囲の正常な生理学的集積を上回ってはならない（例えば、化学療法または骨髄増殖因子の結果としての骨髄活性化）。
ｂ  ＰＥＴ  ５ＰＳ：１  バックグラウンドを上回る集積がない；２  縦隔よりも少ない集積；３  縦隔よりは高いが肝臓よりは少ない集積；４  肝臓よりも中程度に高い集積；５  肝臓よりも顕著に高い集積及び／または新たな病変；Ｘ  リンパ腫との関連が低い新たな集積領域。
【０１８５】
Ｄｅａｕｖｉｌｌｅ５ポイントスケール（５ＰＳ）は、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）及びＮＨＬのある特定の種類の初期病期分類及び治療効果評価において、ＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴを使用する、臨床検査及び臨床試験に国際的に推奨されている尺度である（Ｉｔｔｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．４０（９）：１３１２−２０（２０１３）；Ｍｅｉｇｎａｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．５５（１）：３１−７（２０１４）参照）。
【０１８６】
Ｄｅａｕｖｉｌｌｅ５ポイントスケールは、ＦＤＧ集積の視覚的解釈に基づいたシンプルなツールである。連続した画像検査で比較的一定の集積を示している、個々の患者の２つの参照ポイントを利用する。２つの参照器官は、縦隔（血液プールとして知られる）及び肝臓である。スケールは１〜５の範囲であり、１が最良であり、５が最悪である。以下に示す。各ＦＤＧ−ａｖｉｄ（または以前のＦＤＧ−ａｖｉｄ）病変は、独立して評価される。
１．集積なしまたは残留集積なし（治療途中で使用される場合）
２．わずかな集積があるが、血液プール（縦隔）未満
３．縦隔よりも集積が高いが、肝臓の集積と同等以下
４．肝臓よりもわずか〜中程度に高い集積
５．顕著に高い集積または何らかの新病変（効果評価において）
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｄｅａｕｖｉｌｌｅ５ポイントスケールに従う治療効果は、以下のように評価される。
・完全奏効（ＣＲ）：スコア１、２または３であり、ＦＤＧ−ａｖｉｄ骨髄病変（複数可）がない場合は、ＣＴで腫瘤が残存していても、完全な代謝的効果（ＣＲ）と解釈される
・部分奏効（ＰＲ）：Ｄｅａｕｖｉｌｌｅスコア４または５。ただし、
−ベースラインと比較して集積が減少、及び
−ＣＴで構造的な進行の進展がない
・安定（ＳＤ）（代謝的効果なしとも呼ばれる）：Ｄｅａｕｖｉｌｌｅスコア４または５で、ＦＤＧ集積のベースラインからの顕著な変化がない
・進行（ＰＤ）：Ｄｅａｕｖｉｌｌｅスコア４〜５で、ベースラインもしくは治療途中のスキャンと比較して強度が増加、及び／または悪性リンパ腫に一致するあらゆる新しいＦＤＧ−ａｖｉｄ病巣
【０１８８】
がんとの関係において、「難治性」がん、例えば、難治性ＮＨＬ、難治性濾胞性リンパ腫、または難治性ＤＬＢＣＬは、初期治療に応答しなかったがんである。したがって、難治性がんという用語は、期待される初期治療の効果が観察されないがんを含む。難治性がんは、悪化しているまたは同じ状態であるがんであり得る。「再発性」がん、例えば、再発性ＮＨＬ、再発性濾胞性リンパ腫、または再発性ＤＬＢＣＬは、治療に応答した、例えば、進行が停止したか、未治療状態よりも進行が遅くなったか、退縮したか、またはほとんどもしくは完全に消失したが、その後、応答しなくなったり、再発するがんである。
【０１８９】
ポリペプチドとの関係において、本明細書で使用される「アナログ」という用語は、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、もしくは抗ＳＩＲＰα抗体と類似もしくは同一の機能を有するが、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、もしくは抗ＳＩＲＰα抗体と類似もしくは同一のアミノ酸配列を必ずしも含まないポリペプチド、またはＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、もしくは抗ＳＩＲＰα抗体と類似もしくは同一の構造を有するポリペプチドを指す。類似のアミノ酸配列を有するポリペプチドは、次のうちの少なくとも１つを満たすポリペプチドを指す：（ａ）本明細書に記載されるＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、もしくは抗ＳＩＲＰα抗体のアミノ酸配列に対して少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド、（ｂ）ストリンジェントな条件下で本明細書に記載されるＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、もしくは抗ＳＩＲＰα抗体（またはそのＶＨ領域もしくはＶＬ領域）をコードするヌクレオチド配列に少なくとも５アミノ酸残基、少なくとも１０アミノ酸残基、少なくとも１５アミノ酸残基、少なくとも２０アミノ酸残基、少なくとも２５アミノ酸残基、少なくとも３０アミノ酸残基、少なくとも４０アミノ酸残基、少なくとも５０アミノ酸残基、少なくとも６０アミノ残基、少なくとも７０アミノ酸残基、少なくとも８０アミノ酸残基、少なくとも９０アミノ酸残基、少なくとも１００アミノ酸残基、少なくとも１２５アミノ酸残基、もしくは少なくとも１５０アミノ酸残基ハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされたポリペプチド（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２００１）；及びＭａｎｉａｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（１９８２）参照）、または（ｃ）本明細書に記載されるＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、もしくは抗ＳＩＲＰα抗体（またはそのＶＨ領域もしくはＶＬ領域）をコードするヌクレオチド配列に対して少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドを指す。本明細書に記載されるＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、または抗ＳＩＲＰα抗体と類似の構造を有するポリペプチドは、本明細書に記載されるＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、または抗ＳＩＲＰα抗体と類似の二次、三次、または四次構造を有���るポリペプチドを指す。ポリペプチドの構造は、限定するものではないが、Ｘ線結晶学、核磁気共鳴法、及び結晶電子顕微鏡法を含む、当業者に知られている方法によって決定することができる。
【０１９０】
ポリペプチドとの関係において、本明細書で使用される「誘導体」という用語は、アミノ酸残基の置換、欠失、または付加の導入によって改変されている、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、またはＳＩＲＰαポリペプチドに結合する抗体のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。本明細書で使用される「誘導体」という用語はまた、化学的に修飾されている、例えば、任意のタイプの分子がポリペプチドに共有結合している、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、またはＳＩＲＰαポリペプチドに結合する抗体を指す。例えば、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、または抗ＳＩＲＰα抗体は、限定するものではないが、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解による開裂、化学的開裂、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結などによって化学修飾され得る。誘導体は、結合される分子のタイプまたは位置のいずれかが、天然または開始ペプチドまたはポリペプチドとは異なる様式で修飾されている。誘導体は、ペプチドまたはポリペプチド上に自然に存在する１つ以上の化学基の欠失を更に含む。更に、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、または抗ＳＩＲＰα抗体の誘導体は、１つ以上の非古典的アミノ酸を含有し得る。ポリペプチド誘導体は、本明細書に記載されるＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチドの断片、または抗ＳＩＲＰα抗体と類似または同一の機能を有する。
【０１９１】
「組成物」という用語は、明記された成分（例えば、本明細書で提供される抗体）を、任意選択により、特定の量で含有する生成物を包含することが意図される。
【０１９２】
４．３  組成物及びその作製方法
本明細書で提供されるのは、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチド断片、ＳＩＲＰαペプチド、またはＳＩＲＰαエピトープに結合する抗体である。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ヒト及び／またはカニクイザルＳＩＲＰαに結合する。一実施形態において、ＳＩＲＰα抗体は、ヒトＳＩＲＰαに結合する。一実施形態において、ＳＩＲＰα抗体は、カニクイザルＳＩＲＰαに結合する。一実施形態において、ＳＩＲＰα抗体は、ヒトＳＩＲＰαとカニクイザルＳＩＲＰαの両方に結合する。他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、げっ歯類ＳＩＲＰαに結合しない。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合する。ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαのＥＣＤ中のエピトープに結合し、そのエピトープは、ＣＤ４７結合部位と重複している。ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαのＥＣＤ中のエピトープに結合し、そのエピトープは、ＣＤ４７結合部位と同じである。
【０１９５】
また、提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体がＳＩＲＰαポリペプチドに結合するのを競合的に遮断する抗体である。
【０１９６】
また、提供されるのは、ＳＩＲＰαポリペプチドへの結合について、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体と競合する抗体である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、ＣＤ４７のＳＩＲＰαポリペプチドへの結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、ＣＤ４７のＳＩＲＰαポリペプチドへの結合について、競合する。
【０１９８】
ある特定の実施形態において、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合は、本明細書で提供される抗体によって阻害される。他の実施形態において、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合は、本明細書で提供される抗体によって遮断される。
【０１９９】
本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体はまた、例えば、検出可能な剤にコンジュゲートまたは組換え融合され得る。更に提供されるのは、抗ＳＩＲＰα抗体を含む組成物である。
【０２００】
また、本明細書で提供されるのは、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチド断片、ＳＩＲＰαペプチド、またはＳＩＲＰαエピトープに結合する抗ＳＩＲＰα抗体の免疫グロブリン重鎖、軽鎖、ＶＨ領域、ＶＬ領域、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及び／またはＶＬ  ＣＤＲ３をコードする単離核酸分子である。
【０２０１】
更に提供されるのは、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチド断片、ＳＩＲＰαペプチド、またはＳＩＲＰαエピトープに結合する抗ＳＩＲＰα抗体をコードする核酸分子を含む、ベクター及び宿主細胞である。また、提供されるのは、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチド断片、ＳＩＲＰαペプチド、またはＳＩＲＰαエピトープに結合する抗体を作製する方法である。
【０２０２】
４．３．１  抗ＳＩＲＰα抗体
一実施形態において、本開示は、本明細書における治療用物質としての使用を見出すことができる抗ＳＩＲＰα抗体を提供する。例示的な抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、及びヘテロコンジュゲート抗体、ならびに親和性または他の特性が改善されたそれらのバリアントが挙げられる。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチド断片、ＳＩＲＰαペプチド、またはＳＩＲＰαエピトープを含むＳＩＲＰαに結合する抗体である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ヒト及び／またはカニクイザルＳＩＲＰαに結合する。他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、げっ歯類ＳＩＲＰα（例えば、マウスＳＩＲＰα）に結合しない。一実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ヒトＳＩＲＰαに結合する。別の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、カニクイザルＳＩＲＰαに結合する。別の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ヒトＳＩＲＰα及びカニクイザルＳＩＲＰαに結合する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ヒトＳＩＲＰαに結合し、げっ歯類ＳＩＲＰα（例えば、マウスＳＩＲＰα）に結合しない。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、カニクイザルＳＩＲＰαに結合し、げっ歯類ＳＩＲＰα（例えば、マウスＳＩＲＰα）に結合しない。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ヒトＳＩＲＰαに結合し、カニクイザルＳＩＲＰαに結合し、げっ歯類ＳＩＲＰα（例えば、マウスＳＩＲＰα）に結合しない。いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、ＣＤ４７のＳＩＲＰαポリペプチドへの結合を遮断または阻害する。いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチドへの結合について、ＣＤ４７と競合する。他の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチド断片、ＳＩＲＰαペプチド、またはＳＩＲＰαエピトープを含むＳＩＲＰαに結合するヒトまたはヒト化抗体（例えば、ヒト定常領域を含む）である。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、表１〜４及び表９〜１０に記述されるアミノ酸配列などの、本明細書に記載されるモノクローナル抗体のいずれか１つのＶＨ領域、ＶＬ領域、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及び／またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される単離抗体またはその機能性断片は、表１〜２に示される（ａ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１、（ｂ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２、（ｃ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−３、（ｄ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−４、（ｅ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−５、（ｆ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−６、（ｇ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−７、（ｈ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−８、（ｉ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−９、（ｊ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１０、（ｋ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、（ｌ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１２、（ｍ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１３、（ｎ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１７、（ｏ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１８、（ｐ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１９、（ｑ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２０、または（ｒ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２１に由来する１、２、及び／または３つの重鎖ＣＤＲ及び／または１、２、及び／または３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
表１．ＶＬ  ＣＤＲアミノ酸配列
【表９】
2022502051.tif 000022
2022502051.tif 000023
表２．ＶＨ  ＣＤＲアミノ酸配列
【表１０】
2022502051.tif 000024
2022502051.tif 000025
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、６つのＣＤＲ、例えば、表１〜２に特定されるＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及び／またはＶＬ  ＣＤＲ３を含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、６つ未満のＣＤＲを含み得る。いくつかの実施形態において、抗体は、表１〜２に特定されるＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及び／またはＶＬ  ＣＤＲ３からなる群から選択される１、２、３、４、または５つのＣＤＲを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、抗体は、本明細書に記載される（ａ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１、（ｂ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２、（ｃ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−３、（ｄ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−４、（ｅ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−５、（ｆ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−６、（ｇ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−７、（ｈ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−８、（ｉ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−９、（ｊ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１０、（ｋ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、（ｌ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１２、（ｍ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１３、（ｎ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１７、（ｏ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１８、（ｐ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１９、（ｑ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２０、及び（ｒ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２１からなる群から選択されるモノクローナル抗体のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及び／またはＶＬ  ＣＤＲ３からなる群から選択される１、２、３、４、または５つのＣＤＲを含むか、またはこれらからなる。したがって、いくつかの実施形態において、抗体は、表１〜２に特定されるＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及び／またはＶＬ  ＣＤＲ３のいずれか１つの１、２、３、４、または５つのＣＤＲを含むか、またはこれらからなる。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、表２に列挙される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＶＨ  ＣＤＲを含む。他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、表１に列挙される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＶＬ  ＣＤＲを含む。更に他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、表２に列挙される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＶＨ  ＣＤＲ及び表１に列挙される１つ以上のＶＬ  ＣＤＲを含む。したがって、いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７８及び８２のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号６９及び８３のいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、表２に記述されるＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列（複数可）のいずれか１つから独立して選択されるＶＨ  ＣＤＲ１及び／またはＶＨ  ＣＤＲ２及び／またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１を含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号６３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、表１に記述されるＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列のいずれか１つから独立して選択されるＶＬ  ＣＤＲ１及び／またはＶＬ  ＣＤＲ２及び／またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【０２０７】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、（１）配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号６９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、及び（３）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域と、（１）配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号６３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、及び（３）配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域と、を含む。
【０２０８】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、（１）配列番号８２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号８３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、及び（３）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域と、（１）配列番号６２のアミノ酸を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号６３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、及び（３）配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域と、を含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、（１）配列番号７８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号６９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、及び（３）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。
【０２１０】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、（１）配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号６３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、及び（３）配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、（１）配列番号８２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号８３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、及び（３）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む。
【０２１２】
また、本明細書で提供されるのは、表１〜２に列挙される１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＶＨ  ＣＤＲ及び１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＶＬ  ＣＤＲを含む抗体である。特に、本明細書で提供されるのは、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）及びＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）を含む抗体である。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）及びＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）及びＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、及びＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、及びＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、及びＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列���号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、及びＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１（配列番号７８または８２）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ２（配列番号６９または８３）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ３（配列番号５７）、ＶＬ  ＣＤＲ１（配列番号６２）、ＶＬ  ＣＤＲ２（配列番号６３）、及びＶＬ  ＣＤＲ３（配列番号６５）を含む。別の実施形態において、抗体は、表１〜２に列挙されるＶＨ  ＣＤＲ及びＶＬ  ＣＤＲの任意の組み合わせを含む。
【０２１３】
更に別の態様において、本明細書で開示されるＣＤＲは、関連抗体の各群に由来するコンセンサス配列を含む（例えば、表１〜２参照）。本明細書に記載されるように、「コンセンサス配列」は、多数の配列間で共通する保存アミノ酸及び所与のアミノ酸配列内で変化する可変アミノ酸を有するアミノ酸配列を指す。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される単離抗体またはその機能性断片は、表３〜４に示される（ａ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１、（ｂ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２、（ｃ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−３、（ｄ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−４、（ｅ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−５、（ｆ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−６、（ｇ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−７、（ｈ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−８、（ｉ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−９、（ｊ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１０、（ｋ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、（ｌ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１２、（ｍ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１３、（ｎ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１７、（ｏ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１８、（ｐ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１９、（ｑ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２０、及び（ｒ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２１に由来する１、２、３、及び／または４つの重鎖ＦＲ及び／または１、２、３、及び／または４つの軽鎖ＦＲを更に含む。
表３．ＶＬ  ＦＲアミノ酸配列
【表１１】
2022502051.tif 000026
2022502051.tif 000027
2022502051.tif 000028
表４．ＶＨ  ＦＲアミノ酸配列
【表１２】
2022502051.tif 000029
2022502051.tif 000030
2022502051.tif 000031
【０２１５】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される単離抗体またはその機能性断片は、表４に示される（ａ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１、（ｂ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２、（ｃ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−３、（ｄ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−４、（ｅ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−５、（ｆ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−６、（ｇ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−７、（ｈ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−８、（ｉ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−９、（ｊ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１０、（ｋ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、（ｌ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１２、（ｍ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１３、（ｎ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１７、（ｏ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１８、（ｐ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１９、（ｑ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２０、及び（ｒ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２１に由来する１、２、３、及び／または４つの重鎖ＦＲを更に含む。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１に由来する。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−２に由来する。他の実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−３に由来する。ある特定の実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−４に由来する。他の実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−５に由来する。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−６に由来する。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−７に由来する。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−８に由来する。ある特定の実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−９に由来する。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１０に由来する。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１に由来する。ある特定の実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１２に由来する。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１３に由来する。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１７に由来する。ある特定の実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１８に由来する。いくつかの実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１９に由来する。ある特定の実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−２０に由来する。別の実施形態において、抗体重鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−２１に由来する。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される単離抗体またはその機能性断片は、表３に示される（ａ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１、（ｂ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２、（ｃ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−３、（ｄ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−４、（ｅ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−５、（ｆ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−６、（ｇ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−７、（ｈ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−８、（ｉ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−９、（ｊ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１０、（ｋ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１、（ｌ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１２、（ｍ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１３、（ｎ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１７、（ｏ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１８、（ｐ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−１９、（ｑ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２０、及び（ｒ）抗体ＳＩＲＰＡＢ−２１に由来する１、２、３、及び／または４つの軽鎖ＦＲを更に含む。いくつかの実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１に由来する。いくつかの実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−２に由来する。他の実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−３に由来する。ある特定の実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−４に由来する。他の実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−５に由来する。いくつかの実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−６に由来する。いくつかの実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−７に由来する。いくつかの実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−８に由来する。ある特定の実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−９に由来する。いくつかの実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１０に由来する。いくつかの実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１に由来する。ある特定の実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１２に由来する。いくつかの実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１３に由来する。いくつかの実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１７に由来する。ある特定の実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１８に由来する。いくつかの実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１９に由来する。ある特定の実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−２０に由来する。別の実施形態において、抗体軽鎖ＦＲ（複数可）は、抗体ＳＩＲＰＡＢ−２１に由来する。
【０２１７】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその断片は、（１）配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１、（２）配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２、（３）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３、及び／または（４）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４を含むＶＨ領域を含む。具体的な実施形態において、抗体は、先述のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４の４つ全てを含むＶＨ領域を含む。
【０２１８】
したがって、いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３を含むＶＨ領域を含む。他の実施形態において、ヒト化抗体は、配列番号５８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４を含むＶＨ領域を含む。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、（１）配列番号６１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１、（２）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２、（３）配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３、及び／または（４）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ４を含むＶＬ領域を含む。
【０２２０】
したがって、いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、配列番号６１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１を含むＶＬ領域を含む。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２を含むＶＬ領域を含む。他の実施形態において、ヒト化抗体は、配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３を含むＶＬ領域を含む。更に他の実施形態において、ヒト化抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ４を含むＶＬ領域を含む。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含み、ここで、ＶＨ領域は、（１）配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ１、（２）配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ２、（３）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ３、及び／または（４）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＦＲ４を含み、ここで、ＶＬ領域は、（１）配列番号６１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ１、（２）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ２、（３）配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ３、及び／または（４）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、先述のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４の４つ全てを含むＶＨ領域を含む。他の実施形態において、抗体は、先述のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４の４つ全てを含むＶＬ領域を含む。更に他の実施形態において、抗体は、先述のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４の４つ全てを含むＶＨ領域と、先述のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４の４つ全てを含むＶＬ領域と、を含む。
【０２２２】
また、本明細書で提供されるのは、表３〜４に列挙される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）のＶＨ  ＦＲ及び１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）のＶＬ  ＦＲを含む抗体である。特に、本明細書で提供されるのは、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）及びＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）を含む抗体である。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）及びＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）及びＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）及びＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、及びＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、及びＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ���（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、及びＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（
配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶ��  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ
４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。い���つかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ
３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配���番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。別の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。他の実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ１（配列番号５２）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。一実施形態において、抗体は、ＶＨ  ＦＲ２（配列番号５４）、ＶＨ  ＦＲ３（配列番号５６）、ＶＨ  ＦＲ４（配列番号５８）、ＶＬ  ＦＲ１（配列番号６１）、ＶＬ  ＦＲ２（配列番号１２）、ＶＬ  ＦＲ３（配列番号６４）、及びＶＬ  ＦＲ４（配列番号１６）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、表３〜４に列挙されるＶＨ  ＦＲ（配列番号５２、５４、５６、５８）及びＶＬ  ＦＲ（配列番号６１、１２、６４、１６）の任意の組み合わせを含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＶＨ領域またはＶＨドメインを含む。他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＶＬ領域またはＶＬドメインを含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、（ｉ）ＶＨドメインもしくはＶＨ領域、及び／または（ｉｉ）ＶＬドメインもしくはＶＬ領域の組み合わせを有する。更に他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、表９〜１０に記載される配列番号１８、４６、６７、１３３、１３８、１４１、９、２２、２７、３２、３６、４２、５０、６０、７１、７６、８０、８５、９０、１２３、及び１２７からなる群から選択される（ｉ）ＶＨドメインもしくはＶＨ領域、及び／または（ｉｉ）ＶＬドメインもしくはＶＬ領域の組み合わせを有する。更に他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、表９〜１０に記載される抗体ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１３、ＳＩＲＰＡＢ−１７、ＳＩＲＰＡＢ−１８、ＳＩＲＰＡＢ−１９、ＳＩＲＰＡＢ−２０、またはＳＩＲＰＡＢ−２１のいずれか１つの（ｉ）ＶＨドメインもしくはＶＨ領域、及び／または（ｉｉ）ＶＬドメインもしくはＶＬ領域の組み合わせを有する。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、（１）配列番号７８及び８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、（２）配列番号６９及び８３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、ならびに（３）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ領域と、表９に記載される配列番号１８、４６、６７、１３３、１３８、及び１４１からなる群から選択されるＶＬ領域と、を含む。いくつかの実施形態において、ＶＬ領域は、配列番号１８のアミノ酸配列を有する。他の実施形態において、ＶＬ領域は、配列番号４６のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＬ領域は、配列番号６７のアミノ酸配列を有する。
【０２２５】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、表１０に記載される配列番号９、２２、２７、３２、３６、４２、５０、６０、７１、７６、８０、８５、９０、１２３、及び１２７からなる群から選択されるＶＨ領域と、（１）配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、（２）配列番号６３のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、及び（３）配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ領域と、を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号９のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号２２のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号２７のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号３２のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号３６のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号４２のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号５０のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号６０のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号７１のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号７６のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号８０のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号８５のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号９０のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号１２３のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、ＶＨ領域は、配列番号１２７のアミノ酸配列を有する。
表９．ＶＬドメインアミノ酸配列
【表１３】
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2022502051.tif 000033
表１０．ＶＨドメインアミノ酸配列
【表１４】
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2022502051.tif 000036
【０２２６】
また、本明細書で提供されるのは、ＳＩＲＰαポリペプチド、ＳＩＲＰαポリペプチド断片、ＳＩＲＰαペプチド、またはＳＩＲＰαエピトープに結合する抗ＳＩＲＰα抗体の免疫グロブリン重鎖、軽鎖、ＶＨ領域、ＶＬ領域、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及び／またはＶＬ  ＣＤＲ３をコードする単離核酸分子である。抗体ＳＩＲＰＡＢ−１、ＳＩＲＰＡＢ−２、ＳＩＲＰＡＢ−３、ＳＩＲＰＡＢ−４、ＳＩＲＰＡＢ−５、ＳＩＲＰＡＢ−６、ＳＩＲＰＡＢ−７、ＳＩＲＰＡＢ−８、ＳＩＲＰＡＢ−９、ＳＩＲＰＡＢ−１０、ＳＩＲＰＡＢ−１１、ＳＩＲＰＡＢ−１２、ＳＩＲＰＡＢ−１３、ＳＩＲＰＡＢ−１８、ＳＩＲＰＡＢ−１９、ＳＩＲＰＡＢ−２０、またはＳＩＲＰＡＢ−２１のいずれか１つのＶＬ領域及びＶＨ領域についての例示的な核酸配列は、表１１〜１２に示される。
表１１．ＶＬ核酸配列
【表１５】
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表１２．ＶＨ核酸配列
【表１６】
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【０２２７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２２８】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−３のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２３０】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−４のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−５のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２３２】
更に、いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号４２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号５０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号６０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７１のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８５のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２３のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２３３】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−６のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号４２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−７のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号５０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２３５】
更に、いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号６０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７１のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８５のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２３のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２３６】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−８のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号６０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−９のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７１のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２３８】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１０のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１１のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２４０】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１２のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８５のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１３のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２４２】
更に、いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号４２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号５０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２３のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号６７のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１７のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２３のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２４４】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１８のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１９のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２４６】
更に、いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号４２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号５０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号６０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７１のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８５のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２３のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３３のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２４７】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２０のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２４８】
更に、いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号４２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号５０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号６０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７１のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８５のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２３のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１３８のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２１のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２５０】
更に、いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号４２のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号５０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号６０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７１のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号７６のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号８５のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９０のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１２３のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１４１のＶＬアミノ酸配列を含む。
【０２５１】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、軽鎖は、アミノ酸配列：
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２１１）を有する定常領域を含む。
【０２５２】
他の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、重鎖は、アミノ酸配列：
【化７】
2022502051.tif 000048
を有するヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域を含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号１５５のアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域を含まない。
【０２５４】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、重鎖は、アミノ酸配列：
【化８】
2022502051.tif 000049
を有するヒトＩｇＧ１−Ｋ３２２Ａ  Ｆｃ領域を含む。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、重鎖は、アミノ酸配列：
【化９】
2022502051.tif 000050
を有するヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域を含む。
【０２５６】
別の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、重鎖は、アミノ酸配列：
【化１０】
2022502051.tif 000051
を有するヒトＩｇＧ４Ｐ  Ｆｃ領域を含む。
【０２５７】
更に別の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、重鎖は、アミノ酸配列：
【化１１】
2022502051.tif 000052
を有するヒトＩｇＧ４ＰＥ  Ｆｃ領域を含む。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号１５９のアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ４ＰＥ  Ｆｃ領域を含まない。
【０２５９】
更なる別の実施形態において、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、軽鎖は、配列番号２１１のアミノ酸配列を有する定常領域を含み、重鎖は、配列番号１４４、及び１５５〜１５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＦｃ領域を含む。
【０２６０】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで軽鎖は、次のアミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＡＳＦＰＩＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１４３、ＬＣ＿ＳＩＲＰＡＢ−１１）を含む。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで重鎖は、次のアミノ酸配列：
【化１２】
2022502051.tif 000053
を含む。
【０２６２】
他の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで重鎖は、次のアミノ酸配列：
【化１３】
2022502051.tif 000054
を含む。
【０２６３】
別の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで重鎖は、次のアミノ酸配列：
【化１４】
2022502051.tif 000055
（配列番号１１２、ＨＣ＿ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４Ｐ、ＩｇＧ４Ｐ  Ｆｃ骨格を下線付きのイタリック体で示す）を含む。
【０２６４】
更に別の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで重鎖は、次のアミノ酸配列：
【化１５】
2022502051.tif 000056
（配列番号１２０、ＨＣ＿ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ、ＩｇＧ４ＰＥ  Ｆｃ骨格を下線付きのイタリック体で示す）を含む。
【０２６５】
更に別の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで重鎖は、次のアミノ酸配列：
【化１６】
2022502051.tif 000057
を含む。
【０２６６】
特定の一実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号１４２のアミノ酸配列を含む。
【０２６７】
別の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号９８のアミノ酸配列を含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号１２０のアミノ酸配列を含む。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含む。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２０５のアミノ酸配列を含む。
【０２７３】
更に別の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２００のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２１２のアミノ酸配列を含む。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２００のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２１３のアミノ酸配列を含む。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２００のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２１４のアミノ酸配列を含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２００のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２１５のアミノ酸配列を含む。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２００のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２１６のアミノ酸配列を含む。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２０２のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２１７のアミノ酸配列を含む。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２０２のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２１８のアミノ酸配列を含む。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２１９のアミノ酸配列を含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２２０のアミノ酸配列を含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２２１のアミノ酸配列を含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２２２のアミノ酸配列を含む。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２００のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２２３のアミノ酸配列を含む。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２００のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２０７のアミノ酸配列を含む。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２０８のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号１１７のアミノ酸配列を含む。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２０９のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２１０のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号１４８のアミノ酸配列を含む。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号１０６のアミノ酸配列を含む。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号１１１のアミノ酸配列を含む。
【０２９２】
例示的な軽鎖及び重鎖配列を以下の表１３に要約する。
表１３：軽鎖配列及び重鎖配列
【表１７】
2022502051.tif 000058
2022502051.tif 000059
2022502051.tif 000060
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2022502051.tif 000069
【０２９３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、本明細書で提供される軽鎖のいずれか１つ及び本明細書で提供される重鎖のいずれか１つを任意の組み合わせまたは順列で含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、以下の表１４に列挙される軽鎖と重鎖のペアを含む。
表１４：抗ＳＩＲＰα抗体の例示的な軽鎖と重鎖のペア
【表１８】
2022502051.tif 000070
【０２９４】
更に別の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＳＩＲＰαポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰαのＥＣＤ、例えば、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤ）に特異的に結合するものであり、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、（ｉ）軽鎖は、配列番号２００のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖は、配列番号２１３のアミノ酸配列を含む。
【０２９５】
更に別の態様において、ＳＩＲＰαへの結合について、例示される抗体または機能性断片のうちの１つと競合する抗体が提供される。そのような抗体はまた、本明細書に例示される抗体のうちの１つと同じエピトープ、または重複するエピトープに結合し得る。例示される抗体と同じエピトープと競合するまたは結合する抗体及び断片は、類似の機能特性を示すことが期待される。例示される抗原結合タンパク質及び断片には、表１〜４及び表９〜１０に示されるものを含む、本明細書で提供されるＶＨ領域及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲを含むものが挙げられる。したがって、具体例として、提供される抗体には、（ａ）表１〜２に列挙される抗体について列挙されるＣＤＲの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ全て、（ｂ）表９〜１０に列挙される抗体について列挙されるＶＨ領域及びＶＬ領域から選択されるＶＨ及びＶＬ、または（ｃ）表９〜１０に列挙される抗体について明記されるＶＨ及びＶＬを含む２つの軽鎖及び２つの重鎖を含む抗体と競合するものが挙げられる。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−３である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−４である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−５である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−６である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−７である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−８である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−９である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１０である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１１である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１２である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１３である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１７である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１８である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１９である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２０である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２１である。
【０２９６】
別の態様において、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片は、エピトープを含む、ヒトＳＩＲＰαまたはカニクイザルＳＩＲＰαの領域に結合する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ヒトＳＩＲＰαのアミノ酸残基３０〜９８を含む、ヒトＳＩＲＰαの領域（配列番号１４６）に結合する。更に別の態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒトＳＩＲＰαの特定のエピトープに結合する。
【０２９７】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３０〜３６（配列番号１４７）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３０〜５２（配列番号１６０）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３０〜６７（配列番号１６１）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３０〜６９（配列番号１６２）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３０〜７４（配列番号１６３）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３０〜９３（配列番号１６４）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３０〜９５（配列番号１６５）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３０〜９６（配列番号１６６）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３０〜９８（配列番号１６７）のうちの少なくとも１つに結合する。
【０２９８】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３６〜５２（配列番号１６８）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３６〜６７（配列番号１６９）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３６〜６９（配列番号１７０）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３６〜７４（配列番号１７１）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３６〜９３（配列番号１７２）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３６〜９５（配列番号１７３）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３６〜９６（配列番号１７４）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基３６〜９８（配列番号１７５）のうちの少なくとも１つに結合する。
【０２９９】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基５２〜６７（配列番号１７６）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基５２〜６９（配列番号１７７）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基５２〜７４（配列番号１７８）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基５２〜９３（配列番号１７９）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基５２〜９５（配列番号１８０）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基５２〜９６（配列番号１８１）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基５２〜９８（配列番号１８２）のうちの少なくとも１つに結合する。
【０３００】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６７〜６９（ＴＫＲのアミノ酸配列を有する）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６７〜７４（配列番号１８３）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６７〜９３（配列番号１８４）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６７〜９５（配列番号１８５）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６７〜９６（配列番号１８６）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６７〜９８（配列番号１８７）のうちの少なくとも１つに結合する。
【０３０１】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６９〜７４（配列番号１８８）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６９〜９３（配列番号１８９）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６９〜９５（配列番号１９０）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６９〜９６（配列番号１９１）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基６９〜９８（配列番号１９２）のうちの少なくとも１つに結合する。
【０３０２】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基７４〜９３（配列番号１９３）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基７４〜９５（配列番号１９４）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基７４〜９６（配列番号１９５）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基７４〜９８（配列番号１９６）のうちの少なくとも１つに結合する。
【０３０３】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基９３〜９５（ＫＦＲのアミノ酸配列を有する）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基９３〜９６（配列番号１９８）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基９３〜９８（配列番号１９９）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基９５〜９６（ＲＫのアミノ酸配列を有する）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基９５〜９８（配列番号２０１）のうちの少なくとも１つに結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内の残基９６〜９８（ＫＧＳのアミノ酸配列を有する）のうちの少なくとも１つに結合する。
【０３０４】
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される少なくとも１つの残基に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＴ６７、Ｒ６９、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される少なくとも１つの残基に結合する。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される２つ以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＴ６７、Ｒ６９、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される２つ以上の残基に結合する。
【０３０６】
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される３つ以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＴ６７、Ｒ６９、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される３つ以上の残基に結合する。
【０３０７】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される４つ以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＴ６７、Ｒ６９、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される４つ以上の残基に結合する。
【０３０８】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される５つ以上の残基に結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＴ６７、Ｒ６９、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる５つの残基に結合する。
【０３０９】
別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される６つ以上の残基に結合する。
【０３１０】
更に別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される７つ以上の残基に結合する。
【０３１１】
更に別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される８つ以上の残基に結合する。
【０３１２】
ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群から選択される９つ以上の残基に結合する。
【０３１３】
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０、Ｉ３６、Ｑ５２、Ｔ６７、Ｒ６９、Ｆ７４、Ｋ９３、Ｒ９５、Ｋ９６、及びＳ９８からなる群からの１０個全ての残基に結合する。
【０３１４】
別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＬ３０に結合する。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＩ３６に結合する。特定の一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＱ５２に結合する。具体的な一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＴ６７に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＲ６９に結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＦ７４に結合する。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＫ９３に結合する。更に別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＲ９５に結合する。更に別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＫ９６に結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＳＩＲＰαに結合する場合、配列番号１４６のアミノ酸配列内のＳ９８に結合する。先述のアミノ酸ＳＩＲＰα結合部位のうちの２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の任意の組み合わせも企図される。
【０３１５】
一態様において、本明細書で提供されるのは、ＳＩＲＰαに特異的に結合し、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の結合を減らすことができる抗体である。当業者に知られているように、天然に生じる多くのＳＩＲＰα多型がある。本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、当業者に知られているＳＩＲＰα多型のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上または全て、例えば、Ｔａｋｅｎａｋａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７  Ｄｅｃ；８（１２）：１３１３−２３に記載されるＳＩＲＰα多型のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上または全てに結合することができる。いくつかの具体的な実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される１つ以上のＳＩＲＰα多型に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される１つ以上のＳＩＲＰα多型とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される２つ以上のＳＩＲＰα多型に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される２つ以上のＳＩＲＰα多型とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。
【０３１７】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される３つ以上のＳＩＲＰα多型に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される３つ以上のＳＩＲＰα多型とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される４つ以上のＳＩＲＰα多型に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される４つ以上のＳＩＲＰα多型とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。
【０３１９】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される５つ以上のＳＩＲＰα多型に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される５つ以上のＳＩＲＰα多型とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる６つ全てのＳＩＲＰα多型に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる６つ全てのＳＩＲＰα多型とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／またはＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６とＣＤ４７との間の結合を減らすことができる。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ１との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ２との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ１との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ３との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ１との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ４との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ１との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ５との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ１との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ６との間の結合を減らすことができる。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ２との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ３との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ２との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ４との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ２との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ５との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ２との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ６との間の結合を減らすことができる。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ３との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ４との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ３との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ５との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ３との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ６との間の結合を減らすことができる。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ４との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ５との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ４との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ６との間の結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／またはＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ５との間の結合及びＣＤ４７と当該ＳＩＲＰα  ｖ６との間の結合を減らすことができる。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、及びＳＩＲＰα  ｖ３のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、及びＳＩＲＰα  ｖ４のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、及びＳＩＲＰα  ｖ５のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ３、及びＳＩＲＰα  ｖ４のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ３、及びＳＩＲＰα  ｖ５のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ３、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ５のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、及びＳＩＲＰα  ｖ４のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、及びＳＩＲＰα  ｖ５のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ５のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、及びＳＩＲＰα  ｖ４のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、及びＳＩＲＰα  ｖ５のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ５のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ５のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ５のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ５のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６に結合することができ、及び／または当該ＳＩＲＰα  ｖ１、ＳＩＲＰα  ｖ２、ＳＩＲＰα  ｖ３、ＳＩＲＰα  ｖ４、ＳＩＲＰα  ｖ５、及びＳＩＲＰα  ｖ６のそれぞれ及び全てに対するＣＤ４７結合を減らすことができる。
【０３４０】
具体的な実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、配列番号１４６を有するＳＩＲＰαの残基Ｐｈｅ７４、Ｉｌｅ３６、Ｌｅｕ３０、Ｌｙｓ９３、及びＡｓｎ５２によって主に形成される大きなＳＩＲＰαポケットに入り込み、これは、ＣＤ４７  Ｆ−Ｇループによって認識され相互作用するポケットと同じである。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαのＩｇ−ＶドメインにおけるＣＤ４７結合界面で約５０％または少なくとも５０％のＳＩＲＰα多型に結合する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαのＩｇ−ＶドメインにおけるＣＤ４７結合界面で約５５％または少なくとも５５％のＳＩＲＰα多型に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαのＩｇ−ＶドメインにおけるＣＤ４７結合界面で約６０％または少なくとも６０％のＳＩＲＰα多型に結合する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαのＩｇ−ＶドメインにおけるＣＤ４７結合界面で約６５％または少なくとも６５％のＳＩＲＰα多型に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαのＩｇ−ＶドメインにおけるＣＤ４７結合界面で約７０％または少なくとも７０％のＳＩＲＰα多型に結合する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαのＩｇ−ＶドメインにおけるＣＤ４７結合界面で約７５％または少なくとも７５％のＳＩＲＰα多型に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαのＩｇ−ＶドメインにおけるＣＤ４７結合界面で約８０％または少なくとも８０％のＳＩＲＰα多型に結合する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαのＩｇ−ＶドメインにおけるＣＤ４７結合界面で約８５％または少なくとも８５％のＳＩＲＰα多型に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαのＩｇ−ＶドメインにおけるＣＤ４７結合界面で約９０％または少なくとも９０％のＳＩＲＰα多型に結合する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαのＩｇ−ＶドメインにおけるＣＤ４７結合界面で約９５％または少なくとも９５％のＳＩＲＰα多型に結合する。他の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαのＩｇ−ＶドメインにおけるＣＤ４７結合界面で約９９％または少なくとも９９％のＳＩＲＰα多型に結合する。
【０３４１】
先のパラグラフに記載されるように、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰαに結合し、及び／またはＣＤ４７のＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのうちのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）への結合を減少させることができ、ＣＤ４７−ＳＩＲＰα結合の減少は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、または約９９．９９％であり得る。同様に、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片によるＣＤ４７−ＳＩＲＰα結合の減少（例えば、ＣＤ４７のＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのうちのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせへの結合）は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９９％であり得る。更に、抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片によるＣＤ４７−ＳＩＲＰα結合の減少（例えば、ＣＤ４７のＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのうちのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせへの結合）は、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約８０％〜約９０％、約５０％〜約９９％、約６０％〜約９９％、約７０％〜約９９％、約８０％〜約９９％、または約９０％〜約９９％の範囲であり得る。
【０３４２】
別の態様において、本明細書で提供されるＳＩＲＰαに特異的に結合する抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＳＩＲＰα活性を調節する（例えば、ＳＩＲＰαシグナル伝達を阻害する）ことができる。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその機能性断片は、ヒトＳＩＲＰαのＥＣＤに特異的に結合し、少なくとも１つのＳＩＲＰα活性を活性化させる（例えば、部分的に活性化させる）（例えば、ある特定のサイトカインの産生及び／または分泌を増加させる）本明細書に記載される抗体である。
【０３４３】
いくつかの具体的な実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその機能性断片は、ＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１ｎＭ、約１００ｐＭ〜約１０ｎＭ、約１ｎＭ〜約１００ｎＭ、もしくは約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭのＫＤ値で結合し、及び／またはＣＤ４７のＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）への結合を約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１ｎＭ、約１００ｐＭ〜約１０ｎＭ、約１ｎＭ〜約１００ｎＭ、もしくは約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭのＥＣ５０で減少させる。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、約０．０１ｎＭ、約０．０２ｎＭ、約０．０３ｎＭ、約０．０４ｎＭ、約０．０５ｎＭ、約０．０６ｎＭ、約０．０７ｎＭ、約０．０８ｎＭ、約０．０９ｎＭ、約０．１ｎＭ、約０．１１ｎＭ、約０．１２ｎＭ、約０．１３ｎＭ、約０．１４ｎＭ、約０．１５ｎＭ、約０．１６ｎＭ、約０．１７ｎＭ、約０．１８ｎＭ、約０．１９ｎＭ、約０．２ｎＭ、約０．３ｎＭ、約０．４ｎＭ、約０．５ｎＭ、約０．６ｎＭ、約０．７ｎＭ、約０．８ｎＭ、約０．９ｎＭ、約１．０ｎＭ、約１．２ｎＭ、約１．３ｎＭ、約１．４ｎＭ、約１．５ｎＭ、約１．６ｎＭ、約１．７ｎＭ、約１．８ｎＭ、約１．９ｎＭ、２ｎＭ、約２．１ｎＭ、約２．２ｎＭ、約２．３ｎＭ、約２．４ｎＭ、約２．５ｎＭ、約２．６ｎＭ、約２．７ｎＭ、約２．８ｎＭ、約２．９ｎＭ、約３ｎＭ、約３．１ｎＭ、約３．２ｎＭ、約３．３ｎＭ、約３．４ｎＭ、約３．５ｎＭ、約３．６ｎＭ、約３．７ｎＭ、約３．８ｎＭ、約３．９ｎＭ、約４．０ｎＭ、約４．１ｎＭ、約４．２ｎＭ、約４．３ｎＭ、約４．４ｎＭ、約４．５ｎＭ、約４．６ｎＭ、約４．７ｎＭ、約４．８ｎＭ、約４．９ｎＭ、約５．０ｎＭ、約５．１ｎＭ、約５．２ｎＭ、約５．３ｎＭ、約５．４ｎＭ、約５．５ｎＭ、約５．６ｎＭ、約５．７ｎＭ、約５．８ｎＭ、約５．９ｎＭ、約６．０ｎＭ、約６．１ｎＭ、約６．２ｎＭ、約６．３ｎＭ、約６．４ｎＭ、約６．５ｎＭ、約６．６ｎＭ、約６．７ｎＭ、約６．８ｎＭ、約６．９ｎＭ、約７．０ｎＭ、約７．１ｎＭ、約７．２ｎＭ、約７．３ｎＭ、約７．４ｎＭ、約７．５ｎＭ、約７．６ｎＭ、約７．７ｎＭ、約７．８ｎＭ、約７．９ｎＭ、約８．０ｎＭ、約８．１ｎＭ、約８．２ｎＭ、約８．３ｎＭ、約８．４ｎＭ、約８．５ｎＭ、約８．６ｎＭ、約８．７ｎＭ、約８．８ｎＭ、約８．９ｎＭ、約９．０ｎＭ、約９．１ｎＭ、約９．２ｎＭ、約９．３ｎＭ、約９．４ｎＭ、約９．５ｎＭ、約９．６ｎＭ、約９．７ｎＭ、約９．８ｎＭ、約９．９ｎＭ、または約１０．０ｎＭのＫＤ値でＳＩＲＰαに結合する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、０．０１ｎＭ以下、０．０２ｎＭ以下、０．０３ｎＭ以下、０．０４ｎＭ以下、０．０５ｎＭ以下、０．０６ｎＭ以下、０．０７ｎＭ以下、０．０８ｎＭ以下、０．０９ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．１１ｎＭ以下、０．１２ｎＭ以下、０．１３ｎＭ以下、０．１４ｎＭ以下、０．１５ｎＭ以下、０．１６ｎＭ以下、０．１７ｎＭ以下、０．１８ｎＭ以下、０．１９ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．９ｎＭ以下、１．０ｎＭ以下、１．２ｎＭ以下、１．３ｎＭ以下、１．４ｎＭ以下、１．５ｎＭ以下、１．６ｎＭ以下、１．７ｎＭ以下、１．８ｎＭ以下、１．９ｎＭ以下、２ｎＭ以下、２．１ｎＭ以下、２．２ｎＭ以下、２．３ｎＭ以下、２．４ｎＭ以下、２．５ｎＭ以下、２．６ｎＭ以下、２．７ｎＭ以下、２．８ｎＭ以下、２．９ｎＭ以下、３ｎＭ以下、３．１ｎＭ以下、３．２ｎＭ以下、３．３ｎＭ以下、３．４ｎＭ以下、３．５ｎＭ以下、３．６ｎＭ以下、３．７ｎＭ以下、３．８ｎＭ以下、３．９ｎＭ以下、４．０ｎＭ以下、４．１ｎＭ以下、４．２ｎＭ以下、４．３ｎＭ以下、４．４ｎＭ以下、４．５ｎＭ以下、４．６ｎＭ以下、４．７ｎＭ以下、４．８ｎＭ以下、４．９ｎＭ以下、５．０ｎＭ以下、５．１ｎＭ以下、５．２ｎＭ以下、５．３ｎＭ以下、５．４ｎＭ以下、５．５ｎＭ以下、５．６ｎＭ以下、５．７ｎＭ以下、５．８ｎＭ以下、５．９ｎＭ以下、６．０ｎＭ以下、６．１ｎＭ以下、６．２ｎＭ以下、６．３ｎＭ以下、６．４ｎＭ以下、６．５ｎＭ以下、６．６ｎＭ以下、６．７ｎＭ以下、６．８ｎＭ以下、６．９ｎＭ以下、７．０ｎＭ以下、７．１ｎＭ以下、７．２ｎＭ以下、７．３ｎＭ以下、７．４ｎＭ以下、７．５ｎＭ以下、７．６ｎＭ以下、７．７ｎＭ以下、７．８ｎＭ以下、７．９ｎＭ以下、８．０ｎＭ以下、８．１ｎＭ以下、８．２ｎＭ以下、８．３ｎＭ以下、８．４ｎＭ以下、８．５ｎＭ以下、８．６ｎＭ以下、８．７ｎＭ以下、８．８ｎＭ以下、８．９ｎＭ以下、９．０ｎＭ以下、９．１ｎＭ以下、９．２ｎＭ以下、９．３ｎＭ以下、９．４ｎＭ以下、９．５ｎＭ以下、９．６ｎＭ以下、９．７ｎＭ以下、９．８ｎＭ以下、９．９ｎＭ以下、または１０．０ｎＭ以下のＫＤ値でＳＩＲＰαに結合する。いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその機能性断片は、抗ＳＩＲＰα抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその機能性断片は、抗ＳＩＲＰα抗体の機能性断片である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６のハプロタイプから選択される。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、カニクイザルＳＩＲＰαである。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、約０．０１ｎＭ、約０．０２ｎＭ、約０．０３ｎＭ、約０．０４ｎＭ、約０．０５ｎＭ、約０．０６ｎＭ、約０．０７ｎＭ、約０．０８ｎＭ、約０．０９ｎＭ、約０．１ｎＭ、約０．１１ｎＭ、約０．１２ｎＭ、約０．１３ｎＭ、約０．１４ｎＭ、約０．１５ｎＭ、約０．１６ｎＭ、約０．１７ｎＭ、約０．１８ｎＭ、約０．１９ｎＭ、約０．２ｎＭ、約０．３ｎＭ、約０．４ｎＭ、約０．５ｎＭ、約０．６ｎＭ、約０．７ｎＭ、約０．８ｎＭ、約０．９ｎＭ、約１．０ｎＭ、約１．２ｎＭ、約１．３ｎＭ、約１．４ｎＭ、約１．５ｎＭ、約１．６ｎＭ、約１．７ｎＭ、約１．８ｎＭ、約１．９ｎＭ、２ｎＭ、約２．１ｎＭ、約２．２ｎＭ、約２．３ｎＭ、約２．４ｎＭ、約２．５ｎＭ、約２．６ｎＭ、約２．７ｎＭ、約２．８ｎＭ、約２．９ｎＭ、約３ｎＭ、約３．１ｎＭ、約３．２ｎＭ、約３．３ｎＭ、約３．４ｎＭ、約３．５ｎＭ、約３．６ｎＭ、約３．７ｎＭ、約３．８ｎＭ、約３．９ｎＭ、約４．０ｎＭ、約４．１ｎＭ、約４．２ｎＭ、約４．３ｎＭ、約４．４ｎＭ、約４．５ｎＭ、約４．６ｎＭ、約４．７ｎＭ、約４．８ｎＭ、約４．９ｎＭ、約５．０ｎＭ、約５．１ｎＭ、約５．２ｎＭ、約５．３ｎＭ、約５．４ｎＭ、約５．５ｎＭ、約５．６ｎＭ、約５．７ｎＭ、約５．８ｎＭ、約５．９ｎＭ、約６．０ｎＭ、約６．１ｎＭ、約６．２ｎＭ、約６．３ｎＭ、約６．４ｎＭ、約６．５ｎＭ、約６．６ｎＭ、約６．７ｎＭ、約６．８ｎＭ、約６．９ｎＭ、約７．０ｎＭ、約７．１ｎＭ、約７．２ｎＭ、約７．３ｎＭ、約７．４ｎＭ、約７．５ｎＭ、約７．６ｎＭ、約７．７ｎＭ、約７．８ｎＭ、約７．９ｎＭ、約８．０ｎＭ、約８．１ｎＭ、約８．２ｎＭ、約８．３ｎＭ、約８．４ｎＭ、約８．５ｎＭ、約８．６ｎＭ、約８．７ｎＭ、約８．８ｎＭ、約８．９ｎＭ、約９．０ｎＭ、約９．１ｎＭ、約９．２ｎＭ、約９．３ｎＭ、約９．４ｎＭ、約９．５ｎＭ、約９．６ｎＭ、約９．７ｎＭ、約９．８ｎＭ、約９．９ｎＭ、または約１０．０ｎＭのＥＣ５０でＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、０．０１ｎＭ以下、０．０２ｎＭ以下、０．０３ｎＭ以下、０．０４ｎＭ以下、０．０５ｎＭ以下、０．０６ｎＭ以下、０．０７ｎＭ以下、０．０８ｎＭ以下、０．０９ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．１１ｎＭ以下、０．１２ｎＭ以下、０．１３ｎＭ以下、０．１４ｎＭ以下、０．１５ｎＭ以下、０．１６ｎＭ以下、０．１７ｎＭ以下、０．１８ｎＭ以下、０．１９ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．９ｎＭ以下、１．０ｎＭ以下、１．２ｎＭ以下、１．３ｎＭ以下、１．４ｎＭ以下、１．５ｎＭ以下、１．６ｎＭ以下、１．７ｎＭ以下、１．８ｎＭ以下、１．９ｎＭ以下、２ｎＭ以下、２．１ｎＭ以下、２．２ｎＭ以下、２．３ｎＭ以下、２．４ｎＭ以下、２．５ｎＭ以下、２．６ｎＭ以下、２．７ｎＭ以下、２．８ｎＭ以下、２．９ｎＭ以下、３ｎＭ以下、３．１ｎＭ以下、３．２ｎＭ以下、３．３ｎＭ以下、３．４ｎＭ以下、３．５ｎＭ以下、３．６ｎＭ以下、３．７ｎＭ以下、３．８ｎＭ以下、３．９ｎＭ以下、４．０ｎＭ以下、４．１ｎＭ以下、４．２ｎＭ以下、４．３ｎＭ以下、４．４ｎＭ以下、４．５ｎＭ以下、４．６ｎＭ以下、４．７ｎＭ以下、４．８ｎＭ以下、４．９ｎＭ以下、５．０ｎＭ以下、５．１ｎＭ以下、５．２ｎＭ以下、５．３ｎＭ以下、５．４ｎＭ以下、５．５ｎＭ以下、５．６ｎＭ以下、５．７ｎＭ以下、５．８ｎＭ以下、５．９ｎＭ以下、６．０ｎＭ以下、６．１ｎＭ以下、６．２ｎＭ以下、６．３ｎＭ以下、６．４ｎＭ以下、６．５ｎＭ以下、６．６ｎＭ以下、６．７ｎＭ以下、６．８ｎＭ以下、６．９ｎＭ以下、７．０ｎＭ以下、７．１ｎＭ以下、７．２ｎＭ以下、７．３ｎＭ以下、７．４ｎＭ以下、７．５ｎＭ以下、７．６ｎＭ以下、７．７ｎＭ以下、７．８ｎＭ以下、７．９ｎＭ以下、８．０ｎＭ以下、８．１ｎＭ以下、８．２ｎＭ以下、８．３ｎＭ以下、８．４ｎＭ以下、８．５ｎＭ以下、８．６ｎＭ以下、８．７ｎＭ以下、８．８ｎＭ以下、８．９ｎＭ以下、９．０ｎＭ以下、９．１ｎＭ以下、９．２ｎＭ以下、９．３ｎＭ以下、９．４ｎＭ以下、９．５ｎＭ以下、９．６ｎＭ以下、９．７ｎＭ以下、９．８ｎＭ以下、９．９ｎＭ以下、または１０．０ｎＭ以下のＥＣ５０でＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を減少させる。いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその機能性断片は、抗ＳＩＲＰα抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその機能性断片は、抗ＳＩＲＰα抗体の機能性断片である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６のハプロタイプから選択される。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５である。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６である。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαは、カニクイザルＳＩＲＰαである。他の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、両方のＳＩＲＰαに結合し、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を減少させる。
【０３４７】
一態様において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、参照抗体と比較した場合、免疫原性が低下している。一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、参照抗体と比較した場合、免疫原性が低下しており、ここで、参照抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプコントロールである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、参照抗体と比較した場合、免疫原性が低下しており、ここで、参照抗体は、参照抗ＳＩＲＰα抗体である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、参照抗ＳＩＲＰα抗体と比較した場合、免疫原性が低下しており、ここで、参照抗ＳＩＲＰα抗体は、ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＬＴＣＳＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＹＷＹＱＱＫＰＧＳＳＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＳＹＦＣＨＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２２４）のアミノ酸配列を含むか、またはこれらからなる軽鎖と、ＥＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＴＡＳＧＦＮＩＫＤＹＹＩＨＷＶＱＱＲＴＥＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＥＤＧＥＴＫＹＡＰＫＦＱＤＫＡＴＩＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＬＨＬＳＳＬＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＧＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＡＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２２５）のアミノ酸配列を含むか、またはこれらからなる重鎖と、を含む。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＧ１アイソタイプコントロールまたは参照抗ＳＩＲＰα抗体などの参照抗体と比較した場合、免疫原性が低下しており、ここで、免疫原性の低下は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、または約９９．９９％であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＧ１アイソタイプコントロールまたは参照抗ＳＩＲＰα抗体などの参照抗体と比較した場合、免疫原性が低下しており、ここで、免疫原性の低下は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９９％であり得る。更に、免疫原性の低下は、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約８０％〜約９０％、約５０％〜約９９％、約６０％〜約９９％、約７０％〜約９９％、約８０％〜約９９％、または約９０％〜約９９％の範囲であり得る。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＧ１アイソタイプコントロールまたは参照抗ＳＩＲＰα抗体などの参照抗体と比較した場合、免疫原性が低下しており、ここで、抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片の免疫原性は、実施例７において更に記載されるＥｐｉＭａｔｒｉｘ抗体免疫原性スケールで測定した場合、２０％以下、１９％以下、１８％以下、１７％以下、１６％以下、１５％以下、１４％以下、１３％以下、１２％以下、１１％以下、１０％以下、９．５％以下、９％以下、８．５％以下、８％以下、７．５％以下、７％以下、６．５％以下、６％以下、５．５％以下、５％以下、４．５％以下、４％以下、３．５％以下、３％以下、２．５％以下、２％以下、１．５％以下、１％以下、０．９％以下、０．８％以下、０．７％以下、０．６％以下、０．５％以下、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、０．１％以下、またはそれ以下である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、実施例７に記載されるＥｐｉＭａｔｒｉｘ抗体免疫原性スケールで決定される場合、前文に記載される免疫原性の上限値及び０．０１または０．００１％の下限値を有する。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ＩｇＧ１アイソタイプコントロールまたは参照抗ＳＩＲＰα抗体などの参照抗体と比較した場合、免疫原性が低下しており、ここで、抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片の免疫原性は、実施例７に記載されるＥｐｉＭａｔｒｉｘ抗体免疫原性スケールで決定される場合、約１％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１５％、約０．１％、またはそれ以下である。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、ＫＤ及びＥＣ５０の値は、本明細書に記載される方法によって評価される。他の実施形態において、ＫＤ及びＥＣ５０の値は、当業者に知られている他の方法（例えば、ＢｉａＣｏｒｅ（登録商標）で実施される表面プラズモン共鳴、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）ベース結合アッセイ、及び／またはＥＬＩＳＡアッセイ）によって評価される。具体的な一実施形態において、ＫＤ及びＥＣ５０の値は、ＢｉａＣｏｒｅ（登録商標）アッセイで実施される表面プラズモン共鳴、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）ベース結合アッセイ、及び／またはＥＬＩＳＡアッセイによって評価される。
【０３５２】
一態様において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、当業者に知られているＳＩＲＰα多型の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上または全て、例えば、Ｔａｋｅｎａｋａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７  Ｄｅｃ；８（１２）：１３１３−２３（その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されるＳＩＲＰα多型の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上、または全てを含む。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプ（ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６）からなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせを含む。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択されるいずれか１つのＳＩＲＰα多型を含む。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される２つ以上のＳＩＲＰα多型を含む。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される３つ以上のＳＩＲＰα多型を含む。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される４つ以上のＳＩＲＰα多型を含む。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される５つ以上のＳＩＲＰα多型を含む。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む、６つ以上のＳＩＲＰα多型を含む。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰ��  ｖ６を含む。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０３７８】
当業者に知られているように、細胞の抗原を標的とする生物学的薬剤の臨床評価の１つは、その薬物が適切な標的に結合していることを示す受容体占有率（ＲＯ）である。ＲＯは、当業者に知られている方法、例えば、Ｌｉａｎｇ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｂ  Ｃｌｉｎ  Ｃｙｔｏｍ．２０１６  Ｍａｒ；９０（２）：１１７−１２７（その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されている方法によって評価することができる。本開示は、競合的な受容体結合アッセイを更に含む。アッセイは、非競合の抗ＳＩＲＰα抗体を利用するものであり、この抗体を使用して、ＳＩＲＰα発現細胞上でＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａが結合したＳＩＲＰα分子及び結合していないＳＩＲＰα分子の両方を特定することができる。簡潔に述べると、主要な白血球サブセットを特定するための蛍光標識した抗体、ならびにＳＩＲＰαに特異的な２つの抗体であるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの存在下で結合するａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ ４８８で標識した抗体（非競合）、及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの非存在下でのみ結合するａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ ６４７で標識した抗体（競合）と全血をインキュベートした。２つのＳＩＲＰα抗体の染色レベルを白血球サブグループについて算出し、そこから、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａによる受容体占有率のレベルを次式：ＳＩＲＰα  ＲＯ（％）＝１００％＊（（１−（競合ＡＦ６４７の実測値／競合ＡＦ６４７の投与前の値）÷（非競合ＡＦ４８８の実測値／非競合ＡＦ４８８の投与前の値））を使用して算出することができる。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約１００％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも９５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも９０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも８５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも８０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも７５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも７０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも６５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも６０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも５５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも５０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも４５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または���２時間で、約または少なくとも４０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも３５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で、約または少なくとも３０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成する。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約１００％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約１００％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも９５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも９５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも９０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも９０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも８５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも８０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも７５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも７５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも７０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも７０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも６５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも６５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも６��％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも６０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも５５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも５５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも５０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも５０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも４５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも４５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも４０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも４０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも３５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも３５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも３０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも３０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約１００％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも９０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも９５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも９０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも８５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも７５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも８０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも７０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも７５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも６５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも７０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも６０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも６５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも５５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約また��少なくとも６０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも５０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも５５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも４５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも５０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも４０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも４５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも３５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも４０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも３０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも３５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも２５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも３０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも２０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約１００％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも８０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも９５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも７５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも９０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも７０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも８５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも６５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも８０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも６０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも７５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも５５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも７０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも５０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも６５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも４５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約また��少なくとも６０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも４０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも５５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも３５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも５０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも３０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも４５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも２５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも４０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも２０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも３５％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも１５％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、患者への投与後約６、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間で約または少なくとも３０％のＳＩＲＰα受容体占有率を達成し、約または少なくとも１０％の占有率を、更に６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間維持する。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、先の４つのパラグラフで開示される受容体占有率は、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、または３．０ｍｇ／ｋｇの単回投与で達成及び／または維持され得る。いくつかの実施形態において、先の４つのパラグラフで提供される受容体占有率は、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、または４０００ｍｇの単回投与で、本パラグラフで提供されるように達成及び／または維持され得る。
【０３８４】
当業者に知られているように、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用は、食作用性マクロファージのパーセンテージとして決定することができ、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用の増加は、パーセントもしくは倍数の増加として、または食作用性マクロファージのパーセンテージにおける変化として決定することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのうちのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、マクロファージの集団（例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージの集団）における食作用性マクロファージのパーセンテージを約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％に増加させる。
【０３８５】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのうちのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、マクロファージの集団（例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージの集団）における食作用性マクロファージのパーセンテージを少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％に増加させる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのうちのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、マクロファージ（例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージ）の食作用を、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２５０％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％または約１０００％増加させる。他の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのうちのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、マクロファージ（例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージ）の食作用を、処理なしのコントロールまたはアイソタイプコントロール抗体と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％または少なくとも１０００％増加させる。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、上記の共培養されたマクロファージによるある特定のがん細胞の食作用の増加は、ある特定のがん細胞上のＣＤ４７とマクロファージ上のＳＩＲＰαとの間の結合の減少、ある特定のがん細胞上のＳＩＲＰαとマクロファージ上のＣＤ４７との間の結合の減少、及び／またはある特定のがん細胞上のＣＤ４７とマクロファージ上のＳＩＲＰαとの間の結合及びある特定のがん細胞上のＳＩＲＰαとマクロファージ上のＣＤ４７との間の結合の両方の減少から生じる。本開示は、がん細胞が、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する細胞を有する大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、またはＤＬＢＣＬに由来し得ることを更に提供する。本開示は、がん細胞が、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する細胞を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫などのＮＨＬに由来し得ることを更に提供する。本開示は、がん細胞が、グレード１の濾胞性リンパ腫、グレード２の濾胞性リンパ腫、グレード３ａの濾胞性リンパ腫、グレード３ｂの濾胞性リンパ腫、再発性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）、難治性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）、再発性ＤＬＢＣＬ、または難治性ＤＬＢＣＬに由来し得、ここで、がんは、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する細胞を有することを更に提供する。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、単剤療法として、例えば、マクロファージと共培養されるがん細胞を排除するための単一かつ唯一の治療薬として、マクロファージ（例えば、がん細胞と共培養されるマクロファージ）の食作用活性を増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片が、がん細胞を排除するための第２の治療薬、例えば、セツキシマブ及びリツキシマブからなる群から選択される第２の治療薬と組み合わせて使用される場合、マクロファージ（例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージ）の食作用活性を増加させる。一実施形態において、第２の治療薬は、セツキシマブである。別の実施形態において、第２の治療薬は、リツキシマブである。
【０３８８】
本開示は、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片が、マクロファージ（例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージ）の食作用活性を増加させることにおいて、第２の治療薬と相乗作用を示すことを更に提供する。食作用活性の増加におけるそのような相乗作用は、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体（またはその抗原結合断片）及び第２の治療薬が、組み合わせて使用される場合、抗ＳＩＲＰα抗体（またはその抗原結合断片）及び第２の治療薬によって個別に誘導される増加の合計よりも大きいマクロファージの食作用活性の増加をもたらすことを指す。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのうちのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、マクロファージ（例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージ）の食作用活性を増加させることにおいて、第２の治療薬と相乗作用を示し、ここで、相乗作用的に誘導された食作用性マクロファージのパーセンテージと抗ＳＩＲＰα抗体（またはその抗原結合断片）及び第２の治療薬によって個別に誘導された食作用性パーセンテージの合計との間の差（例えば、数学的に、相乗作用の食作用性パーセンテージ−（抗ＳＩＲＰαの食作用性パーセンテージ＋第２の剤の食作用性パーセンテージ））は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、または少なくとも８０％である。他の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのうちのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、マクロファージ（例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージ）の食作用活性を増加させることにおいて、第２の治療薬と相乗作用を示し、ここで、相乗作用的に誘導された食作用性マクロファージのパーセンテージと抗ＳＩＲＰα抗体（またはその抗原結合断片）及び第２の治療薬によって個別に誘導された食作用性パーセンテージの合計との間の差は、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、または約８０％である。
【０３８９】
食作用のアッセイは、マクロファージ（例えば、ヒトマクロファージ）の食作用を含め、当業者に知られている。例示的な食作用アッセイにおいて、ＣＤ４７結合の遮断及びがん細胞の食作用の増加における本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の評価は、第２の色素で標識されたマクロファージの内部にある第１の色素で標識された「食べられた」がん細胞を自動カウントすることによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定される。簡潔に述べると、滴定した本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片を予め分化させたマクロファージに加え、続いて、本明細書で提供される特異的抗ＳＩＲＰα抗体もしくはその抗原結合断片（単剤または単剤療法）、または第２のがん標的抗体及び本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体もしくはその抗原結合断片（組み合わせ）でオプソニン化された、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＳＦＥ、第１の色素）標識されたがん細胞と共培養する。食作用活性は、アロフィコシアニン（ＡＰＣ、第２の色素）で標識されたマクロファージ（例えば、ＣＤ１４  ＡＰＣ標識マクロファージ）内の標識されたがん細胞の数によって定量的に決定される。ＡＰＣ標識マクロファージのそれぞれの緑の強度（ＣＦＳＥ）を測定し、閾値ゲートを使用してＣＦＳＥ陽性マクロファージを特定する。いくつかの実施形態において、およそ１０００ＭＦＩの閾値が観察され、実験全体で数百ＭＦＩ以下のばらつきがある。各サンプルについて、算出される食作用のパーセンテージは、［（ＣＦＳＥ陽性マクロファージの数）／（マクロファージの総数）］×１００として決定される。他の食作用アッセイも当業者に知られ、本明細書でも提供されており、例えば、Ｈａｍｃｚｙｋ  ＭＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１５；１３３９：２３５−４６、及びＹａｎ，Ｑ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ  Ｐｒｏｔｏｃ．２０１５  Ｆｅｂ  ２０；５（４）：ｅ１４０６に記載されている。これらは、その全体が参照により援用される。市販の食作用アッセイフォーマット／キットも利用可能であり、本明細書で提供され、例えば、Ｅｓｓｅｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）によるＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）食作用アッセイ及びＣｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）によるＣｙｔｏＳｅｌｅｃｔ（商標）食作用アッセイが含まれる。
【０３９０】
本開示全体の説明から明らかなように、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、マクロファージまたは食作用活性を有する他の免疫細胞の食作用活性を増加させ、ここで、ＳＩＲＰα（例えば、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択されるＳＩＲＰαハプロタイプのうちのいずれか１つまたは２つの任意の組み合わせ）は、マクロファージ及び／または食作用活性を有する他の免疫細胞上に発現される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、マクロファージまたは食作用活性を有する他の免疫細胞の食作用活性を増加させ、ここで、ＳＩＲＰα（例えば、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択されるＳＩＲＰαハプロタイプのいずれか１つまたは２つの任意の組み合わせ）は、がん細胞上に発現される。他の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、マクロファージまたは食作用活性を有する他の免疫細胞の食作用活性を増加させ、ここで、ＳＩＲＰα（例えば、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択されるＳＩＲＰαハプロタイプのいずれか１つまたは２つの任意の組み合わせ）は、がん細胞上及びマクロファージを含む食作用活性を有する免疫細胞上の両方に発現される。
【０３９１】
ヒトＴ、ＮＫ、または単球系統を標的とした結合を誘導する抗体は、ある特定の炎症性サイトカインの全身放出カスケードを開始する可能性があり、有害な全身性免疫応答をもたらす可能性がある。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、動物（例えば、ヒトまたはサル）または培養細胞（例えば、培養された免疫細胞または末梢血単核細胞）において、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に結合し、マクロファージ（例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージ）の食作用を増加させるが、例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＮＦα、インターフェロンガンマ、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を含む炎症性サイトカインの放出の増加をもたらさない。ある特定の実施形態において、動物（例えば、ヒトまたはサル）または培養細胞（例えば、培養された免疫細胞または末梢血単核細胞）における炎症性サイトカインの放出の増加がないことは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片による治療後の炎症性サイトカインの放出と、コントロール抗体（例えば、セツキシマブなどの臨床的に安全が証明された抗体）による治療後の炎症性サイトカインの放出を比較することによって評価され、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の結合によって誘導される炎症性サイトカイン放出のレベルが、コントロール抗体によって誘導されるレベルと有意に異ならない場合に、炎症性サイトカインの放出の増加がないと決定される。ある特定の実施形態において、コントロール抗体は、抗体アイソタイプコントロール抗体である。他の実施形態において、コントロール抗体は、臨床的に安全が認められた治療用抗体である。いくつかの実施形態において、臨床的に認められた抗体は、セツキシマブである。
【０３９２】
他の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、動物（例えば、ヒトまたはサル）または培養細胞（例えば、培養された免疫細胞または末梢血単核細胞）において、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に結合し、マクロファージ（例えば、がん細胞と共培養されたマクロファージ）の食作用を増加させるが、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＮＦα、インターフェロンガンマ、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される炎症性サイトカインのいずれか１つまたは２、３、４、５、６、７、８、もしくは９つの任意の組み合わせの放出を増加させない。
【０３９３】
上述のように、ある特定の状況において、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び／またはＣＤＣは、細胞または動物に対して望ましくない細胞傷害であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び／またはＣＤＣ活性が減弱されている抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＣＣ活性が減弱している。他の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＣＤＣ活性が減弱している。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＣＰ活性が減弱している。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＣＣ活性とＣＤＣ活性の両方が減弱している。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＣＣ活性とＡＤＣＰ活性の両方が減弱している。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＣＤＣ活性とＣＤＣ活性の両方が減弱している。他の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、アイソタイプコントロール抗体と比較して、ＡＤＣＣ活性、ＡＤＣＰ活性、及びＣＤＣ活性が減弱している。
【０３９４】
当業者に知られているように、また上に記載されるように、一実施形態において、抗体のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｔａｎｇ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７９（５）２８１５−２８２３（その全体が参照により本明細書に援用される）において実施されるように、抗体とともに処理されたエフェクター細胞（ＮＫ細胞など）によって殺傷された標的細胞のパーセンテージとして定量化することができる（数学的には１００×（殺傷された標的細胞）／（全標的細胞））。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ＡＤＣＣ活性が減弱しており、それにより、最大ＡＤＣＣ活性は、殺傷された標的細胞のパーセンテージによって測定される場合、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の細胞傷害である。他の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ＡＤＣＣ活性が減弱しており、それにより、最大ＡＤＣＣ活性は、殺傷された標的細胞のパーセンテージによって測定される場合、５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、３５％以下、４０％以下、４５％以下、または５０％以下の細胞傷害である。
【０３９５】
当業者にも知られているように、また上に記載されるように、一実施形態において、抗体のＡＤＣＰ活性は、エフェクター細胞を、抗体で処理した標的細胞とともに共培養した場合の食作用性エフェクター細胞（マクロファージなど）のパーセンテージとして定量化することができる（数学的には１００×（１つ以上の標的細胞を貪食したエフェクター細胞）／（全エフェクター細胞））。いくつかの特定の実施形態において、抗体のＡＤＣＰ活性は、抗体でオプソニン化された自己由来ＣＤ３＋免疫細胞（自己標的）とともに共培養された食作用性マクロファージのパーセンテージとして定量化することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ＡＤＣＰ活性が減弱しており、それにより、最大ＡＤＣＰ活性は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の自己由来Ｔ細胞及び／または単球を標的とする食作用性マクロファージである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ＡＤＣＰ活性が減弱しており、それにより、最大ＡＤＣＰ活性は、１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、１０％以下、１０％以下、１１％以下、１２％以下、１３％以下、１４％以下、１５％以下、１６％以下、１７％以下、１８％以下、１９％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、３５％以下、４０％以下、４５％以下、または５０％以下の自己由来Ｔ細胞及び／または単球を標的とする食作用性マクロファージである。
【０３９６】
同様に、当業者に知られているように、抗体のＣＤＣ活性は、ＣＤＣを誘導する抗体のＥＣ５０に従って評価することができる。そのような評価において、ＣＤＣのＥＣ５０値が高い抗体は、ＥＣ５０値がそれより低い別の抗体と比較して、ＣＤＣ活性が減弱した抗体であることを示す。いくつかの特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ＣＤＣ活性が減弱しており、それにより、そのＣＤＣのＥＣ５０値は、約５０ｎＭ、約１００ｎＭ、約２００ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１０００ｎＭ、約２０００ｎＭ、約３０００ｎＭ、約４０００ｎＭ、約５０００ｎＭ、約６０００ｎＭ、約７０００ｎＭ、約８０００ｎＭ、約９０００ｎＭ、約１０４ｎＭ、約１０５ｎＭ、約１０６ｎＭ、約１０７ｎＭ、約１０８ｎＭ、約１０９ｎＭ、約１０１０ｎＭ、約１０１１ｎＭ、約１０１２ｎＭ、約１０１３ｎＭ、約１０１４ｎＭ、約１０１５ｎＭ、約１０１６ｎＭ、または約１０１７ｎＭである。他の具体的な実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、ＣＤＣ活性が減弱しており、それにより、そのＣＤＣのＥＣ５０値は、少なくとも５０ｎＭ、少なくとも１００ｎＭ、少なくとも２００ｎＭ、少なくとも３００ｎＭ、少なくとも４００ｎＭ、少なくとも５００ｎＭ、少なくとも６００ｎＭ、少なくとも７００ｎＭ、少なくとも８００ｎＭ、少なくとも９００ｎＭ、少なくとも１０００ｎＭ、少なくとも２０００ｎＭ、少なくとも３０００ｎＭ、少なくとも４０００ｎＭ、少なくとも５０００ｎＭ、少なくとも６０００ｎＭ、少なくとも７０００ｎＭ、少なくとも８０００ｎＭ、少なくとも９０００ｎＭ、少なくとも１０４ｎＭ、少なくとも１０５ｎＭ、少なくとも１０６ｎＭ、少なくとも１０７ｎＭ、少なくとも１０８ｎＭ、少なくとも１０９ｎＭ、少なくとも１０１０ｎＭ、少なくとも１０１１ｎＭ、少なくとも１０１２ｎＭ、少なくとも１０１３ｎＭ、少なくとも１０１４ｎＭ、少なくとも１０１５ｎＭ、少なくとも１０１６ｎＭ、または少なくとも１０１７ｎＭである。
【０３９７】
４．３．１．１  ポリクローナル抗体
本開示の抗体は、ポリクローナル抗体を含み得る。ポリクローナル抗体の調製方法は、当業者に知られている。ポリクローナル抗体は、例えば、免疫剤及び必要に応じたアジュバントの１回以上の注射によって、哺乳動物において産生され得る。典型的に、免疫剤及び／またはアジュバントは、複数回の皮下注射または腹腔内注射によって哺乳動物に注射される。免疫剤は、ＳＩＲＰαポリペプチドまたはその融合タンパク質を含み得る。免疫化する哺乳動物において免疫原性であることが知られているタンパク質に免疫剤をコンジュゲートすること、またはタンパク質及び１つ以上のアジュバントで哺乳動物を免疫化することが有用であり得る。そのような免疫原性タンパク質の例としては、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、及びダイズトリプシン阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。採用され得るアジュバントの例としては、Ｒｉｂｉ、ＣｐＧ、Ｐｏｌｙ  １Ｃ，フロイント完全アジュバント、及びＭＰＬ−ＴＤＭアジュバント（モノホスホリルリピドＡ、合成トレハロースジコリノミコール酸エステル）が挙げられる。当業者であれば、過度な実験をすることなく、免疫付与プロトコルを選択することができる。次いで、哺乳動物から採血し、抗ＳＩＲＰα抗体力価について、血清のアッセイを行うことができる。所望であれば、哺乳動物は、抗体力価が増加するか、またはプラトーになるまで追加免疫がなされてもよい。追加的または代替的に、リンパ球は、以下に記載されるように、ハイブリドーマ由来のモノクローナル抗体の融合及び調製のために、免疫化された動物から得ることができる。
【０３９８】
４．３．１．２  モノクローナル抗体
本開示の抗体は、代替的にモノクローナル抗体であり得る。モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−９７によって最初に記載されたハイブリドーマ方法を使用して作製されてもよいし、組換えＤＮＡ方法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）によって作製されてもよい。
【０３９９】
ハイブリドーマ法では、マウスまたはハムスターなどの他の適切な宿主動物を上述のように免疫化すると、免疫化に使用されたタンパク質に特異的に結合する抗体を産生するか、または産生することが可能なリンパ球が誘発される。あるいは、リンパ球は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫化され得る。免疫化の後、リンパ球を単離し、次いで、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して、リンパ球を骨髄腫細胞株と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ５９−１０３（１９８６））。
【０４００】
このように調製されたハイブリドーマ細胞を好適な培地に播種し、成長させる。ある特定の実施形態において、培地は、融合していない親骨髄腫細胞（融合パートナーとも呼ばれる）の成長または生存を阻害する１つ以上の物質を含有する。例えば、親骨髄腫細胞がヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）酵素を欠く場合、ハイブリドーマ用の選択培地は、典型的に、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の成長を妨げるヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジン（ＨＡＴ培地）を含む。
【０４０１】
例示的な融合パートナーの骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による安定した高レベルの抗体産生を支援し、融合していない親細胞に対して選択する選択培地に感受性を示すものである。例示的な骨髄腫細胞株は、ＳＰ−２及び誘導体などのマウス骨髄腫細胞株、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手可能なＸ６３−Ａｇ８−６５３細胞、ならびにＳａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手可能なＭＯＰＣ−２１及びＭＰＣ−１１マウス腫瘍に由来するものである。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒト異種骨髄腫細胞株もまた、ヒトモノクローナル抗体の産生について記載されている（Ｋｏｚｂｏｒ，１９８４，Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：３００１−０５；及びＢｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ５１−６３（１９８７））。
【０４０２】
ハイブリドーマ細胞が成長している培地を、抗原に指向するモノクローナル抗体の産生についてアッセイする。ハイブリドーマ細胞によって産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降によって、またはＲＩＡもしくはＥＬＩＳＡなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイによって決定される。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Ｍｕｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−３９に記載されるＳｃａｔｃｈａｒｄ分析によって決定することができる。
【０４０３】
所望の特異性、親和性、及び／または活性のある抗体を産生するハイブリドーマ細胞が特定されたら、限界希釈法によってクローンをサブクローニングし、標準的な方法によって成長させることができる（Ｇｏｄｉｎｇ（上掲））。この手順に好適な培地としては、例えば、ＤＭＥＭまたはＲＰＭＩ−１６４０培地が挙げられる。加えて、ハイブリドーマ細胞は、例えば、細胞をマウスに腹腔内注射することによって、動物中で腹水腫瘍としてｉｎ  ｖｉｖｏ成長させてもよい。
【０４０４】
サブクローンによって分泌されるモノクローナル抗体は、従来の抗体精製手順、例えば、アフィニティークロマトグラフィー（例えば、プロテインＡまたはプロテインＧセファロース使用）またはイオン交換クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析などによって培地、腹水、または血清から好適に分離される。
【０４０５】
モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用して）、容易に単離され配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、そのようなＤＮＡの供給源として機能することができる。ＤＮＡが単離されたら、そのＤＮＡを発現ベクターに配置することができ、次いで、これを、宿主細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または抗体タンパク質を別様に産生しない骨髄腫細胞などにトランスフェクトすることで、組換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成が得られる。抗体をコードするＤＮＡの細菌中での組換え発現に関する概論としては、Ｓｋｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：２５６−６２及びＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，１９９２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖｓ．１３０：１５１−８８が挙げられる。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαエピトープに結合する抗体は、（１）本明細書に記載されるＶＨドメイン及び／またはＶＬドメインのいずれか１つをコードするヌクレオチド配列の相補体に、ストリンジェントな条件下（例えば、約４５℃で６Ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中でフィルターに結合したＤＮＡへのハイブリダイゼーション後、約５０〜６５℃で０．２ＸＳＳＣ／０．１％ＳＤＳによる１回以上の洗浄）、高度にストリンジェントな条件下（例えば、約４５℃で６ＸＳＳＣ中でフィルターに結合した核酸へのハイブリダイゼーション後、約６８℃で０．１ＸＳＳＣ／０．２％ＳＤＳによる１回以上の洗浄）、または当業者に知られている他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるＶＨドメインのアミノ酸配列及び／またはＶＬドメインのアミノ酸配列を含む。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．Ｉ，６．３．１−６．３．６  ａｎｄ  ２．１０．３（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，１９８９）を参照されたい。
【０４０７】
いくつかの実施形態において、ＳＩＲＰαエピトープに結合する抗体は、表１〜２に示されるＶＨ  ＣＤＲ及び／またはＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つをコードするヌクレオチド配列の相補体に、ストリンジェントな条件下（例えば、約４５℃で６ＸＳＳＣ中でフィルターに結合したＤＮＡへのハイブリダイゼーション後、約５０〜６５℃で０．２ＸＳＳＣ／０．１％ＳＤＳによる１回以上の洗浄）、高度にストリンジェントな条件下（例えば、約４５℃で６ＸＳＳＣ中でフィルターに結合した核酸へのハイブリダイゼーション後、約６８℃で０．１ＸＳＳＣ／０．２％ＳＤＳによる１回以上の洗浄）、または当業者に知られている他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）参照）でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列またはＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。
【０４０８】
更なる実施形態において、モノクローナル抗体または抗体断片は、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ａｎｄ  Ａｉｔｋｅｎ  ｅｄｓ．，２００２）に記載されている技術を使用して生成される抗体ファージライブラリーから単離することができる。原則として、合成抗体クローンは、ファージコートタンパク質に融合した抗体可変領域（Ｆｖ）の様々な断片を提示するファージを含有するファージライブラリーをスクリーニングすることによって選択される。そのようなファージライブラリーは、所望の抗原に対してスクリーニングされる。所望の抗原に結合することが可能なＦｖ断片を発現するクローンは、抗原に吸着することから、ライブラリー中の非結合クローンから分離される。次いで、結合クローンは、抗原から溶出され、抗原吸着／溶出の追加サイクルによって更に濃縮することができる。
【０４０９】
可変ドメインは、例えば、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３−５５に記載されるように、ＶＨ及びＶＬが短い柔軟性ペプチドを介して共有結合されている一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片として、またはそれぞれが定常ドメインに融合し、非共有結合的に相互作用しているＦａｂ断片のいずれかとして、ファージ上に機能的に提示され得る。
【０４１０】
Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）に記載されるように、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーをＰＣＲによって個別にクローニングし、ファージライブラリーでランダムに組み換え、次いで、これらを抗原結合クローンについて探索することができる。免疫源からのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なく、免疫原に対して高親和性の抗体を提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−３４に記載されるように、ナイーブレパートリーをクローニングすることで、いかなる免疫化も行うことなく、広範囲の非自己抗原及び自己抗原に対する単一のヒト抗体源を得ることができる。最後に、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，１９９２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１−８８に記載されるように、幹細胞に由来する再構成されていないＶ遺伝子断片をクローニングし、ランダム配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して、高度可変ＣＤＲ３領域をコードし、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで再構成を達成することによって、ナイーブライブラリーを人工的に作製することもできる。
【０４１１】
ライブラリーのスクリーニングは、当該技術分野において知られている様々な技術によって達成することができる。例えば、ＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰαポリペプチド、断片、またはエピトープ）は、吸着プレートのウェルをコーティングするために使用したり、吸着プレートに固定化されたもしくはセルソーティングに使用される宿主細胞上に発現させたり、ストレプトアビジンをコーティングしたビーズで捕捉するためにビオチンにコンジュゲートさせたり、またはディスプレイライブラリーをパニングする任意の他の方法で使用したりすることができる。解離カイネティクスの遅い（例えば、結合親和性が良好である）抗体の選択は、Ｂａｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ８：３０９−１４及びＷＯ９２／０９６９０に記載されるように、長時間の洗浄及び一価ファージディスプレイの使用によって、ならびにＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：７７９−８３に記載されるように、抗原を低いコーティング密度で使用することによって促進することができる。
【０４１２】
抗ＳＩＲＰα抗体は、好適な抗原スクリーニング手順を設計することによって得ることができ、目的のファージクローンを選択し、続いて、目的のファージクローンからＶＨ配列及び／またはＶＬ配列（例えば、Ｆｖ配列）、またはＶＨ配列及びＶＬ配列に由来する様々なＣＤＲ配列、及びＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）に記載される好適な定常領域（例えば、Ｆｃ）配列を使用して全長抗ＳＩＲＰα抗体クローンを構築する。
【０４１３】
別の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体は、Ｂｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０８：２０４５５−６０に記載されている方法、例えば、ＳＨＭ−ＸＨＬ（商標）プラットフォーム（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用することによって、生成される。簡潔に述べると、このアプローチでは、開始ライブラリーとして、ＩｇＧの完全ヒトライブラリーが哺乳動物細胞株（例えば、ＨＥＫ２９３）で構築される。標的ペプチドまたはエピトープに結合する免疫グロブリンを提示する哺乳動物細胞を選択し（例えば、ＦＡＣＳ分取によって）、次いで、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）誘発による体細胞超変異をｉｎ  ｖｉｔｒｏで再現して、最初に選択された抗体プールの多様性を拡大する。哺乳動物細胞の表面提示とｉｎ  ｖｉｔｒｏ体細胞超変異を組み合わせることによる親和性成熟を数ラウンド行うと、高親和性で高特異性の抗ＳＩＲＰα抗体が生成される。抗体ライブラリー及び／または抗体親和性成熟を行うために使用することができる更なる方法は、例えば、米国特許第８，６８５，８９７号及び同第８，６０３，９３０号、ならびに米国特許公開第２０１４／０１７０７０５号、同第２０１４／００９４３９２号、同第２０１２／００２８３０１号、同第２０１１／０１８３８５５号、及び同第２００９／００７５３７８号に開示されており、そのそれぞれが参照により本明細書に援用される。
【０４１４】
４．３．１．３  抗体断片
本開示は、ＳＩＲＰαに結合する抗体及び抗体断片を提供する。ある特定の状況では、全抗体ではなく、抗体断片を使用する利点がある。断片は、サイズがより小さくなれば、迅速なクリアランスが可能となり、これにより、細胞、組織、または器官へのアクセスが改善し得る。ある特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：１２９−３４を参照されたい。
【０４１５】
抗体断片を産生するための様々な技法が開発されている。従来、これらの断片は、インタクト抗体のタンパク質分解消化により得られていた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４：１０７−１７；及びＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１−８３参照）。しかしながら、これらの断片は、現在、組換え宿主細胞によって直接産生され得る。Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ抗体断片は全て、Ｅ．ｃｏｌｉまたは酵母菌で発現され、そこから分泌され得るため、これらの断片を容易に大量に産生することができる。抗体断片は、上述の抗体ファージライブラリーから単離することができる。あるいは、Ｆａｂ’−ＳＨ断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収し、化学的にカップリングして、Ｆ（ａｂ’）２断片を形成することができる（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３−６７）。別のアプローチでは、Ｆ（ａｂ’）２断片は、組換え宿主細胞培養から直接単離することができる。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が延長されたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片については、例えば、米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。抗体断片を産生するための他の技術は、当業者に明白であろう。ある特定の実施形態において、抗体は、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である（例えば、ＷＯ９３／１６１８５；米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号参照）。Ｆｖ及びｓｃＦｖは、定常領域を持たないインタクト結合部位を有し、そのため、ｉｎ  ｖｉｖｏ使用において非特異的結合の減少に好適であり得る。ｓｃＦｖ融合タンパク質は、ｓｃＦｖのアミノ末端またはカルボキシ末端のいずれかでエフェクタータンパク質の融合を生じるように構築され得る（例えば、Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ  ｅｄ．（上掲）参照）。抗体断片はまた、例えば、上記で引用される参考文献に記載されるように、「線状抗体」であり得る。そのような線状抗体は、単一特異性、または二重特異性などの多重特異性であり得る。
【０４１６】
より小さい抗体由来の結合構造は、単一可変ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）とも呼ばれる、別個の可変ドメイン（Ｖドメイン）である。ラクダ科動物及び軟骨魚などのある特定の種類の生物は、その免疫系の一部として、Ｆｃと同等のドメイン構造に固定された高親和性単一Ｖ様ドメインを有する。（Ｗｏｏｌｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５０：９８−１０１；及びＳｔｒｅｌｔｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０１：１２４４４−４９）。Ｖ様ドメイン（ラクダ科動物ではＶｈＨ及びサメではＶ−ＮＡＲと呼ばれる）は、典型的に、長い表面ループを示し、それにより、標的抗原の空洞に侵入することが可能である。また、疎水性表面パッチをマスキングすることによって、孤立したＶＨドメインを安定化させる。
【０４１７】
これらのＶｈＨ及びＶ−ＮＡＲドメインは、ｓｄＡｂの設計に使用されている。ヒトＶドメインバリアントは、ファージライブラリーからの選択、ならびに安定した高結合性のＶＬ及びＶＨ由来ドメインをもたらす他のアプローチを使用して設計されている。
【０４１８】
本明細書で提供される抗体は、限定するものではないが、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、ＳＩＲＰαエピトープに結合する抗原結合部位を含有する分子を含む。本明細書で提供される免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）または任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）のものであり得る。
【０４１９】
抗体のバリアント及び誘導体は、ＳＩＲＰαエピトープに結合する能力を保持する抗体機能性断片を含む。例示的な機能性断片としては、Ｆａｂ断片（例えば、抗原結合ドメインを含有し、ジスルフィド結合によって架橋された軽鎖及び重鎖の一部を含む抗体断片）；Ｆａｂ’（例えば、Ｆａｂを含む単一抗原結合ドメイン及びヒンジ領域を介した重鎖の追加部分を含有する抗体断片）；Ｆ（ａｂ’）２（例えば、重鎖のヒンジ領域の鎖内ジスルフィド結合によって接続される２つのＦａｂ’分子；Ｆａｂ’分子は、同じまたは異なるエピトープを指向し得る）；二重特異性Ｆａｂ（例えば、２つの抗原結合ドメインを有し、そのそれぞれが異なるエピトープを指向し得るＦａｂ分子）；ｓｃＦｖとしても知られる可変領域を含む一本鎖（例えば、１０〜２５アミノ酸の鎖によって一緒に連結される抗体の１つの軽鎖及び重鎖の可変抗原結合決定領域）；ジスルフィド連結Ｆｖ、またはｄｓＦｖ（例えば、ジスルフィド結合によって一緒に連結される抗体の１つの軽鎖及び重鎖の可変抗原結合決定領域）；ラクダ化ＶＨ（例えば、ＶＨ界面のいくつかのアミノ酸が、天然ラクダ抗体の重鎖中に存在するものである、抗体の１つの重鎖の可変抗原結合決定領域）；二重特異性ｓｃＦｖ（例えば、２つの抗原結合ドメインを有し、そのそれぞれが異なるエピトープを指向し得るｓｃＦｖまたはｄｓＦｖ分子）；ダイアボディ（例えば、第１のｓｃＦｖのＶＨドメインが第２のｓｃＦｖのＶＬドメインと組み立てられ、第１のｓｃＦｖのＶＬドメインが第２のｓｃＦｖのＶＨドメインと組み立てられた場合に形成される二量体化ｓｃＦｖ；ダイアボディの２つの抗原結合領域は、同じまたは異なるエピトープを指向し得る）；及びトリアボディ（例えば、ダイアボディと同様の形式で形成されるが、３つの抗原結合ドメインが１つの複合体をなす三量体化ｓｃＦｖ；３つの抗原結合ドメインは、同じまたは異なるエピトープを指向し得る）が挙げられる。
【０４２０】
４．３．１．４  ヒト化抗体
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、ヒト及び／またはカニクイザルＳＩＲＰαを含むＳＩＲＰαに結合するヒト化抗体であり得る。例えば、本開示のヒト化抗体は、表１〜２に示される１つ以上のＣＤＲを含み得る。非ヒト抗体をヒト化するための方法は、様々なものが当該技術分野において知られている。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトの供給源から導入された１つ以上のアミノ酸残基を有し得る。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、「移入」残基と呼ばれ、典型的には「移入」可変ドメインから得られる。ヒト化は、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−２７；及びＶｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−３６）の方法に従って、超可変領域配列をヒト抗体の対応する配列に置き換えることによって、実施され得る。
【０４２１】
いくつかの場合において、ヒト化抗体は、親非ヒト抗体（例えば、げっ歯類）の６つのＣＤＲのアミノ酸配列がヒト抗体フレームワークにグラフトされる、ＣＤＲグラフティングによって構築される。例えば、Ｐａｄｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．は、抗原に実際に接触しているのはＣＤＲ中の残基の約３分の１のみであることを実証し、これらを「特異性決定残基」またはＳＤＲと名付けた（Ｐａｄｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：１３３−３９）。ＳＤＲグラフティングの技術では、ＳＤＲ残基のみがヒト抗体フレームワークにグラフトされる（例えば、Ｋａｓｈｍｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：２５−３４参照）。
【０４２２】
ヒト化抗体の作製に使用されるヒト可変ドメインの選択は、軽鎖と重鎖の両ドメインとも、抗原性を減少させることが重要であり得る。例えば、いわゆる「ベストフィット」法では、非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の可変ドメインの配列を、既知のヒト可変ドメイン配列の全ライブラリーに対してスクリーニングする。げっ歯類の配列に最も近いヒト配列をヒト化抗体のヒトフレームワークとして選択することができる（Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６−３０８；及びＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−１７）。別の方法は、軽鎖または重鎖の特定のサブグループの全ヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワークを使用する。同じフレームワークをいくつかの異なるヒト化抗体に使用することができる（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：４２８５−８９；及びＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３−３２）。いくつかの場合において、フレームワークは、最も豊富なヒトサブクラスであるＶＬ６サブグループＩ（ＶＬ６Ｉ）及びＶＨサブグループＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のコンセンサス配列に由来する。別の方法において、ヒト生殖細胞系列遺伝子は、フレームワーク領域の供給源として使用される。
【０４２３】
超ヒト化と呼ばれるＣＤＲの比較に基づく代替的な枠組みにおいて、ＦＲの相同性は、重要ではない。この方法は、非ヒト配列と機能的なヒト生殖細胞系列遺伝子レパートリーとの比較からなる。次いで、マウス配列と同じまたは密接に関係する標準的な構造をコードするこれらの遺伝子を選択する。次に、非ヒト抗体と標準的な構造を共有する遺伝子のうち、ＣＤＲと最も相同性の高い遺伝子をＦＲドナーとして選択する。最後に、これらのＦＲに非ヒトＣＤＲがグラフトされる（例えば、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：１１１９−２５参照）。
【０４２４】
更に、抗体は、抗原に対する親和性及び他の好ましい生物学的特性を維持したままヒト化されることが一般に望ましい。この目的を達成するために、ある方法では、親配列及びヒト化配列の三次元モデルを使用して、親配列及び種々の概念上のヒト化産物について分析するプロセスによって、ヒト化抗体が調製される。三次元免疫グロブリンモデルは、一般に利用可能であり、当業者にはよく知られている。選択された免疫グロブリン候補配列から推定される三次元高次構造を例示及び表示するコンピュータープログラムが利用可能である。これらには、例えば、ＷＡＭ（Ｗｈｉｔｅｌｅｇｇ  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ，２０００，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１３：８１９−２４），Ｍｏｄｅｌｌｅｒ（Ｓａｌｉ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ，１９９３，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３４：７７９−８１５）、及びＳｗｉｓｓ  ＰＤＢ  Ｖｉｅｗｅｒ（Ｇｕｅｘ  ａｎｄ  Ｐｅｉｔｓｃｈ，１９９７，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  １８：２７１４−２３）が挙げられる。これらの表示を検討することにより、免疫グロブリン候補配列の機能において、その残基が果たすと思われる役割の分析、例えば、免疫グロブリン候補の抗原に結合する能力に影響を与える残基を分析することが可能となる。このように、ＦＲ残基は、標的抗原（複数可）に対する親和性の増加などの所望の抗体特性が達成されるように、レシピエント配列及び移入配列から選択し、組み合わせることができる。一般に、超可変領域残基は、抗原結合への影響に直接的かつ最も実質的に関与している。
【０４２５】
抗体ヒト化の別の方法には、ヒトストリング含有量（ＨＳＣ）と呼ばれる抗体ヒト化の尺度に基づくものがある。この方法は、マウス配列をヒト生殖細胞系列遺伝子のレパートリーと比較し、差異をＨＳＣとしてスコア化する。次いで、全体的な同一性指標を使用するのではなく、そのＨＳＣを最大化することによって標的配列をヒト化して、複数の多様なヒト化バリアントを生成する（Ｌａｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４：１９８６−９８）。
【０４２６】
上記の方法に加えて、経験的方法を使用して、ヒト化抗体を生成及び選択することができる。これらの方法には、ヒト化バリアントの大規模なライブラリー生成、及び濃縮技術またはハイスループットスクリーニング技術を使用した最良クローンの選択に基づくものが含まれる。抗体バリアントは、ファージ、リボソーム、及び酵母ディスプレイライブラリーから、ならびに細菌コロニースクリーニングによって単離され得る（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，２００５，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１１０５−１６；Ｄｕｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２４：５２３−２９；Ｆｅｌｄｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：１６３−７０；及びＳｃｈｌａｐｓｃｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．１７：８４７−６０参照）。
【０４２７】
ＦＲライブラリーアプローチでは、残基バリアントのコレクションをＦＲの特定の位置に導入し、続いて、ライブラリーをスクリーニングして、グラフトされたＣＤＲを最も良く支えるＦＲが選択される。置換される残基は、ＣＤＲ構造に寄与する可能性があると特定された「Ｖｅｒｎｉｅｒ」残基のいくつかもしくは全てを含み得（例えば、Ｆｏｏｔｅ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，１９９２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７−９９参照）、またはＢａｃａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−８４）によって特定されたより限定された標的残基セットから含み得る。
【０４２８】
ＦＲシャッフリングでは、選択された残基バリアントのコンビナトリアルライブラリーを作製するのではなく、ＦＲ全体を非ヒトＣＤＲと組み合わせる（例えば、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：４３−６０参照）。ライブラリーは、２ステッププロセスで結合についてスクリーニングされ得、最初にＶＬをヒト化し、次にＶＨをヒト化する。あるいは、１ステップのＦＲシャッフリングプロセスが使用されてもよい。そのようなプロセスは、得られる抗体が、発現の増大、親和性の増加、及び熱安定性を含む、生化学的及び物理化学的特性の改善を示すことから、２ステップスクリーニングよりも効率的であることがわかっている（例えば、Ｄａｍｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４：３０４９−６０参照）。
【０４２９】
「ヒューマニアリング」法は、必須最小特異性決定基（ＭＳＤ）の実験的な特定に基づくものであり、ヒトＦＲのライブラリーへの非ヒト断片の逐次的置換及び結合の評価に基づく。非ヒトＶＨ鎖及びＶＬ鎖のＣＤＲ３の領域から始めて、ＶＨ及びＶＬ両方のＣＤＲ１及びＣＤＲ２を含む非ヒト抗体の他の領域をヒトＦＲへ漸進的に置き換えていく。この方法により、典型的には、エピトープが保持され、ヒトＶ断片ＣＤＲが異なる複数のサブクラスの抗体が特定される。ヒューマニアリングは、ヒト生殖細胞系列遺伝子抗体と９１〜９６％相同である抗体の単離を可能にする（例えば、Ａｌｆｅｎｉｔｏ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｈｅａｌｔｈｔｅｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ａｎｎｕａｌ  ＰＥＧＳ，Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｕｍｍｉｔ，２００７参照）。
【０４３０】
「ヒトエンジニアリング」法は、ヒトにおける免疫原性が減少しているが、それでもなお元の非ヒト抗体の所望の結合特性を保持している改変抗体を生成するように、抗体のアミノ酸配列に特定の変化をもたらすことによって、マウスもしくはキメラ抗体または抗体断片などの非ヒト抗体または抗体断片を改変することを伴う。一般に、この技術は、非ヒト（例えば、マウス）抗体のアミノ酸残基を「低リスク」、「中リスク」、または「高リスク」残基として分類することを伴う。分類は、特定の置換を行うことにより、結果として得られる抗体の折り畳みにその置換が影響を及ぼすリスクに対して予想される利益（例えば、ヒトにおける免疫原性）を評価する、全体的なリスク／リワードの算出を使用して実施される。非ヒト（例えば、マウス）抗体配列の所与の位置（例えば、低または中リスク）で置換される特定のヒトアミノ酸残基は、非ヒト抗体の可変領域に由来するアミノ酸配列を特定のヒト抗体配列またはコンセンサスヒト抗体配列の対応する領域と整列させることによって選択することができる。非ヒト配列中の低または中リスク位置にあるアミノ酸残基は、アライメントに従って、ヒト抗体配列中の対応する残基に置き換えることができる。ヒトエンジニアリングタンパク質を作製するための技術は、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７：８０５−１４；米国特許第５，７６６，８８６号；同第５，７７０，１９６号；同第５，８２１，１２３号；及び同第５，８６９，６１９号；ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ９３／１１７９４号に更に詳細に記載されている。
【０４３１】
４．３．１．５  ヒト抗体
ヒト抗ＳＩＲＰα抗体は、ヒト由来ファージディスプレイライブラリーから選択されたＦｖクローン可変ドメイン配列（複数可）を既知のヒト定常ドメイン配列（複数可）と組み合わせることによって構築することができる。あるいは、本開示のヒトモノクローナル抗ＳＩＲＰα抗体は、ハイブリドーマ方法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体産生のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒト異種骨髄腫細胞株は、例えば、Ｋｏｚｂｏｒ，１９８４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：３００１−０５；Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ５１−６３（１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６−９５に記載されている。
【０４３２】
また、免疫化すると、内因性免疫グロブリンの産生がない状態でヒト抗体の完全レパートリーを産生することのできるトランスジェニック動物（例えば、マウス）を作製することも可能である。ヒト抗体レパートリーを発現するトランスジェニックマウスは、多種多様な薬物標的候補に対して高親和性であるヒト配列モノクローナル抗体を生成するために使用されている（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ，Ａ．，１９９５，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６（５）：５６１−６６；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｔａｕｓｓｉｎｇ，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８（４）：４５５−５８；米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ならびにＬｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１１１７−２５参照）。
【０４３３】
あるいは、ヒト抗体は、標的抗原を指向する抗体を産生するヒトＢリンパ球の不死化を介して調製され得る（例えば、そのようなＢリンパ球は、個体から回収されてもよいし、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫化されたものであってもよい）（例えば、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（１）：８６−９５；及び米国特許第５，７５０，３７３号参照）。
【０４３４】
また、遺伝子シャッフリングを使用して、非ヒト、例えば、げっ歯類の抗体からヒト抗体を得ることができ、この場合、ヒト抗体は、出発した非ヒト抗体と同様の親和性及び特異性を有する。「エピトープインプリンティング」または「誘導選択」とも呼ばれるこの方法によれば、本明細書に記載されるファージディスプレイ技術によって得られる非ヒト抗体断片の重鎖または軽鎖可変領域のいずれかがヒトＶドメイン遺伝子のレパートリーで置き換えられることで、非ヒト鎖／ヒト鎖ｓｃＦｖまたはＦａｂキメラの集団が作製される。抗原で選択すると、非ヒト鎖／ヒト鎖キメラｓｃＦｖまたはＦａｂが単離されるが、ヒト鎖は、一次ファージディスプレイクローン中の対応する非ヒト鎖が除去されるときに破壊される抗原結合部位を回復する（例えば、エピトープがヒト鎖パートナーの選択を誘導する（インプリントする））。残りの非ヒト鎖を置き換えるために、このプロセスを繰り返すと、ヒト抗体が得られる（例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９３／０６２１３；及びＯｓｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：６１−６８参照）。ＣＤＲグラフティングによる非ヒト抗体の従来のヒト化とは異なり、この技術は、非ヒト起源のＦＲ残基もＣＤＲ残基も持たない完全なヒト抗体を提供する。細胞表面抗原に対するマウス抗体をヒト化するための誘導選択の例としては、卵巣癌細胞上に存在する葉酸結合タンパク質（例えば、Ｆｉｇｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：９９１−９６参照）、及び肝細胞癌上に高度に発現されるＣＤ１４７（例えば、Ｂａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．４：１３７４−８０参照）が挙げられる。
【０４３５】
誘導選択アプローチの潜在的な欠点は、一方の抗体鎖のシャッフリングを他方の抗体鎖が変わらないようにしながら行うことで、エピトープのずれが生じ得ることである。非ヒト抗体によって認識されるエピトープを維持するために、ＣＤＲ保持が適用され得る（例えば、Ｋｌｉｍｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．８３：２５２−６０；及びＢｅｉｂｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９６：８３３−４９参照）。この方法において、非ヒトＶＨ  ＣＤＲ３は、抗原結合部位の中心であり得、抗原認識にとって抗体の最も重要な領域であり得ることから、このＣＤＲは一般に保持される。しかし、場合によっては、非ヒト抗体のＶＨ  ＣＤＲ３及びＶＬ  ＣＤＲ３、ならびにＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ１が保持されることもある。
【０４３６】
４．３．１．６  二重特異性抗体
二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。ある特定の実施形態において、結合特異性の一方はＳＩＲＰαに対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。いくつかの実施形態において、結合特異性の一方はＳＩＲＰαに対するものであり、他方はＳＩＲＰα発現細胞上に発現される別の表面抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰαの２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二重特異性抗体）として調製することができる。
【０４３７】
二重特異性抗体を作製するための方法は、当該技術分野において知られており、例えば、２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖ペアの共発現によるものであり、ここで、２つの重鎖は、異なる特異性を有する（例えば、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ，１９８３，Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７−４０参照）。二重特異性抗体の生成についての更なる詳細については、例えば、Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ｅｄ．，２０１１）を参照されたい。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、表１に記載される抗体のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ならびに表２に記載される抗体のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−３のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−４のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−５のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−６のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−７のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−８のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−９のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１０のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１１のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１３のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、表９に記載される抗��のＶＬドメイン、及び表１０に記載される抗体のＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−３のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−４のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−５のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−６のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−７のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−８のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−９のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１０のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１１のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１２のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１３のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体を含む。
【０４３９】
ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、（ｉ）本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。別の実施形態において、二重特異性抗体は、（ｉ）本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、（ｉ）表１に記載される抗体のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３、ならびに表２に記載される抗体のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−３のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−４のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−５のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−６のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−７のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−８のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−９のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１０のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１１のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、��Ｌ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１３のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、表９に記載される抗体のＶＬドメイン、及び表１０に記載される抗体のＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−３のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−４のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−５のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−６のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−７のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−８のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−９のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１０のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１１のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１２のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１３のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）セツキシマブと、を含む。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、（ｉ）表１に記載される抗体のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３、ならびに表２に記載される抗体のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−３のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−４のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−５のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−６のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−７のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−８のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−９のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１０のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１１のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１２のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、��Ｌ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１３のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ３、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、表９に記載される抗体のＶＬドメイン、及び表１０に記載される抗体のＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−２のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−３のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−４のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−５のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−６のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−７のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−８のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−９のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１０のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１１のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１２のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰＡＢ−１３のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含む抗ＳＩＲＰα抗体と、（ｉｉ）リツキシマブと、を含む。
【０４４２】
４．３．１．７  多価抗体
多価抗体は、その抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内部移行（及び／または異化）され得る。本開示の抗体は、３つ以上の抗原結合部位を有する（ＩｇＭクラス以外の）多価抗体（例えば、四価抗体）であり得、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に産生することができる。多価抗体は、二量体化ドメイン及び３つ以上の抗原結合部位を含み得る。ある特定の実施形態において、二量体化ドメインは、Ｆｃ領域またはヒンジ領域を含む（またはこれらからなる）。このシナリオでは、抗体は、Ｆｃ領域と、Ｆｃ領域のアミノ末端側に３つ以上の抗原結合部位と、を含むことになる。ある特定の実施形態において、多価抗体は、３〜８つの抗原結合部位を含む（またはこれらからなる）。そのような一実施形態において、多価抗体は、４つの抗原結合部位を含む（またはこれらからなる）。多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（例えば、２つのポリペプチド鎖）を含み、ここで、ポリペプチド鎖（複数可）は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖（複数可）は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−（Ｘ２）ｎ−Ｆｃを含み得、ここで、ＶＤ１は第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は第２の可変ドメインであり、ＦｃはＦｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１及びＸ２はアミノ酸またはポリペプチドを表し、ｎは０または１である。例えば、ポリペプチド鎖（複数可）は、ＶＨ−ＣＨ１−フレキシブルリンカー−ＶＨ−ＣＨ１−Ｆｃ領域鎖、またはＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１−Ｆｃ領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、少なくとも２つ（例えば、４つ）の軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含み得る。本明細書における多価抗体は、例えば、約２〜約８つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書で企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意選択により、ＣＬドメインを更に含む。
【０４４３】
４．３．１．８  Ｆｃエンジニアリング
Ｆｃエンジニアリングによって、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体を改変することが望ましい場合がある。ある特定の実施形態において、抗体のＦｃ領域を改変することで、抗体のエフェクター機能が低下または排除される。ある特定の実施形態において、エフェクター機能は、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び／またはＣＤＣである。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、ＡＤＣＣである。他の実施形態において、エフェクター機能は、ＡＤＣＰである。他の実施形態において、エフェクター機能は、ＣＤＣである。一実施形態において、エフェクター機能は、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰである。一実施形態において、エフェクター機能は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣである。一実施形態において、エフェクター機能は、ＡＤＣＰ及びＣＤＣである。一実施形態において、エフェクター機能は、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ及びＣＤＣである。これは、１つ以上のアミノ酸置換を抗体のＦｃ領域に導入することによって達成され得る。例えば、位置２３３〜２３６にＩｇＧ２残基ならびに位置３２７、３３０、及び３３１にＩｇＧ４残基を使用するヒトＩｇＧ１への置換がＡＤＣＣ及びＣＤＣを大幅に減少させることがわかった（例えば、Ａｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９（８）：２６１３−２４；及びＳｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（９）：６５９１−６０４参照）。他のＦｃバリアントは、明細書に別途提供される。
【０４４４】
抗体の血清中半減期を延長させるために、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載されるように、サルベージ受容体結合エピトープを抗体（特に、抗体断片）中に組み込んでもよい。「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のｉｎ  ｖｉｖｏ血清中半減期の延長に関与するＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープを指す。
【０４４５】
４．３．１．９  代替的な結合作用物質
本開示は、本明細書で開示される抗ＳＩＲＰα抗体と同じエピトープに特異的に結合する非免疫グロブリン結合作用物質を包含する。いくつかの実施形態において、非免疫グロブリン結合作用物質は、競合結合アッセイにおいて、本開示の抗ＳＩＲＰα抗体に取って代わるか、または置き換えられる作用物質として特定される。これらの代替的な結合作用物質は、例えば、当該技術分野において知られている操作されたタンパク質足場のいずれかを含み得る。そのような足場は、表１〜２に示される１つ以上のＣＤＲを含み得る。そのような足場としては、例えば、リガンド結合部位を形成する４つの超可変ループを支える強固なベータバレルを特徴とするタンパク質構造であるリポカリン足場に基づくアンチカリンが挙げられる。新しい結合特異性は、ループ領域に標的化されたランダム変異導入と機能的提示及び誘導選択を組み合わせることで、設計され得る（例えば、Ｓｋｅｒｒａ，２００８，ＦＥＢＳ  Ｊ．２７５：２６７７−８３参照）。他の好適な足場としては、例えば、ヒトフィブロネクチンＩＩＩの１０番目の細胞外ドメインに基づくアドネクチン、またはモノボディ（例えば、Ｋｏｉｄｅ  ａｎｄ  Ｋｏｉｄｅ，２００７，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５２：９５−１０９参照）；ブドウ球菌プロテインＡのＺドメインに基づくアフィボディ（例えば、Ｎｙｇｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，ＦＥＢＳ  Ｊ．２７５：２６６８−７６参照）；アンキリンリピートタンパク質に基づくＤＡＲＰｉｎ（例えば、Ｓｔｕｍｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  １３：６９５−７０１参照）；ヒトＦｙｎプロテインキナーゼのＳＨ３ドメインに基づくフィノマー（例えば、Ｇｒａｂｕｌｏｖｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：３１９６−２０４参照）；Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ  ａｃｉｄｏｌａｒｉｕｓ由来のＳａｃ７ｄに基づくアフィチン（例えば、Ｋｒｅｈｅｎｂｒｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８３：１０５８−６８参照）；ヒトｙ−Ｂ−クリスタリンに基づくアフィリン（例えば、Ｅｂｅｒｓｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３７２：１７２−８５参照）；膜受容体タンパク質のＡドメインに基づくアビマー（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１５５６−６１参照）；システインリッチノッチンペプチド（例えば、Ｋｏｌｍａｒ，２００８，ＦＥＢＳ  Ｊ．２７５：２６８４−９０参照）；操作されたＫｕｎｉｔｚ型阻害剤（例えば、Ｎｉｘｏｎ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，２００６，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖ．９：２６１−６８参照）を挙げることができる。概説については、例えば、Ｇｅｂａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｓｋｅｒｒａ，２００９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １３：２４５−５５を参照されたい。
【０４４６】
４．３．２  抗体バリアント
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＳＩＲＰαに結合する抗体のアミノ酸配列修飾（複数可）が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性、例えば、限定するものではないが、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能、グリコシル化、低免疫原性、または溶解性を改善するのが望ましい場合がある。したがって、本明細書に記載される抗ＳＩＲＰα抗体に加えて、抗ＳＩＲＰα抗体バリアントが調製され得ることが企図される。例えば、抗ＳＩＲＰα抗体バリアントは、コードＤＮＡ中に適切なヌクレオチド変化を導入することによって、及び／または所望の抗体もしくはポリペプチドの合成によって、調製することができる。当業者であれば、アミノ酸変化により、グリコシル化部位の数もしくは位置の変化、または膜アンカリング特徴の改変など、抗ＳＩＲＰα抗体の翻訳後プロセスを変えることができることを認識している。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、例えば、任意のタイプの分子の抗体への共有結合によって化学修飾される。抗体誘導体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解による開裂、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結などによって化学修飾されている抗体を含み得る。多数の化学修飾のいずれかは、限定するものではないが、特定の化学的開裂、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成などを含む、既知の技術によって実施され得る。更に、抗体は、１つ以上の非典型的アミノ酸を含有し得る。
【０４４８】
変異は、天然配列抗体またはポリペプチドと比較してアミノ酸配列に変化をもたらす、抗体またはポリペプチドをコードする１つ以上のコドンの置換、欠失、または挿入であり得る。アミノ酸置換は、あるアミノ酸を類似の構造及び／または化学的特性を有する別のアミノ酸で置き換えた結果であり得、ロイシンのセリンによる置換、例えば、保存的アミノ酸置換などである。挿入または欠失は、任意選択により、約１〜５アミノ酸の範囲であり得る。ある特定の実施形態において、置換、欠失、または挿入は、元の分子を基準として、２５アミノ酸未満の置換、２０アミノ酸未満の置換、１５アミノ酸未満の置換、１０アミノ酸未満の置換、５アミノ酸未満の置換、４アミノ酸未満の置換、３アミノ酸未満の置換、または２アミノ酸未満の置換を含む。具体的な一実施形態において、置換は、１つ以上の予測された非必須アミノ酸残基で行われる保存的アミノ酸置換である。許容される変異は、配列中にアミノ酸の挿入、欠失、または置換を体系的に行い、それにより得られたバリアントを完全長または成熟天然配列によって示される活性について試験することによって決定され得る。
【０４４９】
アミノ酸配列の挿入には、１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドまでの長さに及ぶアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、ならびに１つまたは複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントには、酵素（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法用）または抗体の血清中半減期を延長させるポリペプチドを抗体のＮ末端またはＣ末端に融合することが含まれる。
【０４５０】
抗体の生物学的特性の実質的な修飾は、（ａ）置換領域におけるポリペプチド骨格の構造、例えば、シートもしくは螺旋コンフォメーション、（ｂ）標的部位における分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖のバルクを維持することに対する作用が著しく異なる置換を選択することによって達成される。あるいは、特性を維持するように、または特性を著しく変化させないように、保存的（類似の特性及び／または側鎖を有するアミノ酸基内での）置換が行われ得る。アミノ酸は、その側鎖の特性の類似性に従って、（１）非極性：Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）；（２）非電荷極性：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）；（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）；及び（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）にグループ分けされ得る（例えば、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７３−７５（２ｄ  ｅｄ．１９７５）参照）。
【０４５１】
あるいは、天然残基は、共通の側鎖特性に基づいたグループに分類され得る：（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖の方向性に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０４５２】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスに交換することを伴う。そのような置換残基は、保存的置換部位に導入されてもよいし、残りの（非保存的）部位に導入されてもよい。したがって、一実施形態において、ＳＩＲＰαエピトープに結合する抗体またはその断片は、本明細書に記載されるマウスモノクローナル抗体のアミノ酸配列に対して、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、ＳＩＲＰαエピトープに結合する抗体またはその断片は、表１〜４及び表９〜１０に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態において、ＳＩＲＰαエピトープに結合する抗体またはその断片は、表２に記述されるＶＨ  ＣＤＲアミノ酸配列及び／または表１に記述されるＶＬ  ＣＤＲアミノ酸配列に対して、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一であるＶＨ  ＣＤＲ及び／またはＶＬ  ＣＤＲアミノ酸配列を含む。オリゴヌクレオチド媒介（部位特異的）変異導入、アラニンスキャニング、及びＰＣＲ変異導入などの当該技術分野において知られている方法を使用して、変異を行うことができる。部位特異的変異導入（例えば、Ｃａｒｔｅｒ，１９８６，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２３７：１−７；及びＺｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１０：６４８７−５００参照）、カセット変異導入（例えば、Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｇｅｎｅ  ３４：３１５−２３参照）、または他の既知の技術をクローンＤＮＡで実施することで、抗ＳＩＲＰα抗体バリアントＤＮＡを生成することができる。
【０４５３】
抗ＳＩＲＰα抗体の適切なコンフォメーションの維持に関与しない任意のシステイン残基もまた、例えば、アラニンまたはセリンなどの別のアミノ酸に置換することができ、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を阻止することができる。逆に、システイン結合（複数可）を抗ＳＩＲＰα抗体に付加すると、その安定性を改善することができる（例えば、抗体がＦｖ断片などの抗体断片である場合）。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＳＩＲＰα抗体分子は、「脱免疫化」抗体である。「脱免疫化」抗ＳＩＲＰα抗体は、ヒト化またはキメラ抗ＳＩＲＰα抗体に由来する抗体であり、それぞれの元の脱免疫化されていない抗体と比較して、そのアミノ酸配列に抗体の免疫原性を減少させる１つ以上の改変がある抗体である。そのような抗体変異体を生成するための手順の１つは、抗体分子のＴ細胞エピトープの特定及び除去を伴う。最初のステップにおいて、いくつかの方法によって、例えば、当該技術分野において知られている、Ｔ細胞エピトープのｉｎ  ｖｉｔｒｏ決定またはそのようなエピトープのｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ予測によって、抗体分子の免疫原性を決定することができる。Ｔ細胞エピトープ機能にとって重要な残基が特定されたら、免疫原性を除去し、その抗体活性を保持するように変異を行うことができる。概説については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ５２５：４０５−２３を参照されたい。
【０４５５】
４．３．２．１  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性成熟
いくつかの実施形態において、親抗体と比較して、親和性、安定性、または発現レベルなどの特性が改善された抗体バリアントは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性成熟によって調製され得る。天然のプロトタイプと同様に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性成熟は、成熟及び選択の原理に基づく。抗体のライブラリーは、生物（例えば、ファージ、細菌、酵母菌、または哺乳動物細胞）の表面上、またはコードｍＲＮＡもしくはＤＮＡとの会合（例えば、共有結合または非共有結合）のいずれかで、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、またはＶドメイン断片として提示される。提示された抗体の親和性選択により、抗体をコードする遺伝子情報を保有する生物または複合体の単離が可能になる。ファージディスプレイなどのディスプレイ方法を使用する２または３ラウンドの変異及び選択により、通常、低ナノモル範囲の親和性を有する抗体断片が得られる。親和性成熟抗体は、標的抗原に対して、ナノモルまたは更にはピコモルの親和性を有し得る。
【０４５６】
ファージディスプレイは、抗体の提示及び選択について広く使用されている方法である。抗体は、バクテリオファージコートタンパク質との融合体として、ＦｄまたはＭ１３バクテリオファージの表面上に提示される。選択は、抗原に曝露して、ファージディスプレイ抗体がその標的に結合するようにすることを伴い、このプロセスは、「パニング」と呼ばれる。抗原に結合したファージを回収し、これを使用して細菌に感染させて、更なる選択ラウンドのためのファージを産生させる。概説については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，２００２，Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１７８：１−３７；及びＢｒａｄｂｕｒｙ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，２００４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２９０：２９−４９を参照されたい。
【０４５７】
酵母ディスプレイ系（例えば、Ｂｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１５：５５３−５７；及びＣｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  １：７５５−６８参照）では、抗体は、重鎖及び軽鎖がフレキシブルリンカーによって接続された単鎖可変融合体（ｓｃＦｖ）として提示され得る。ｓｃＦｖは、酵母菌のアグルチニンタンパク質Ａｇａ２ｐの接着サブユニットに融合され、Ａｇａ１ｐへのジスルフィド結合を介して酵母菌の細胞壁に付着している。Ａｇａ２ｐを介したタンパク質の提示により、タンパク質は、細胞表面から離れて突き出され、酵母菌の細胞壁上の他の分子との相互作用の可能性を最小限にする。親和性または安定性が改善された抗体を選択するために、磁気分離及びフローサイトメトリーを使用してライブラリーをスクリーニングする。目的の可溶性抗原への結合は、ビオチン化抗原で酵母を標識すること、及び蛍光色素にコンジュゲートされたストレプトアビジンなどの第２の試薬によって決定される。抗体の表面発現における変異は、ｓｃＦｖに隣接するヘマグルチニンまたはｃ−Ｍｙｃエピトープタグのいずれかの免疫蛍光標識により測定することができる。発現は、提示されるタンパク質の安定性と相関することが示されていることから、親和性だけでなく安定性の改善についても抗体を選択することができる（例えば、Ｓｈｕｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９２：９４９−５６参照）。酵母ディスプレイの更なる利点は、提示されたタンパク質が、真核生物である酵母菌の小胞体内で折り畳まれることで、小胞体シャペロン及び品質管理機構を利用することである。成熟完了後、酵母の表面上に提示されたまま抗体親和性を簡便に「タイトレーション」することができ、各クローンの発現及び精製の必要性が省かれる。酵母表面ディスプレイの理論的限界は、他のディスプレイ方法よりも機能的なライブラリーのサイズが小さくなる可能性があることであるが、最近のアプローチでは、酵母菌の交配系を使用して、サイズが１０１４と推定されるコンビナトリアル多様性が創出されている（例えば、米国特許公開第２００３／０１８６３７４号；及びＢｌａｉｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｇｅｎｅ  ３４２：２１１−１８参照）。
【０４５８】
リボソームディスプレイでは、無細胞系での選択のために抗体−リボソーム−ｍＲＮＡ（ＡＲＭ）複合体が生成される。抗体の特定のライブラリーをコードするＤＮＡライブラリーが、終止コドンを欠くスペーサー配列と遺伝的に融合される。このスペーサー配列は、翻訳されると、ペプチジルｔＲＮＡに結合したままであり、リボソームトンネルを占有することから、目的のタンパク質がリボソームから突出して折り畳まれることが可能になる。結果として得られるｍＲＮＡ、リボソーム、及びタンパク質の複合体は、表面結合リガンドに結合することができ、それにより、リガンドでの親和性捕捉により、抗体及びそのコードｍＲＮＡの同時単離が可能である。次いで、リボソーム結合ｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写し、次いで、変異導入を行い、それを次の選択ラウンドに使用することができる（例えば、Ｆｕｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３４：ｅ１２７参照）。ｍＲＮＡディスプレイでは、抗体とｍＲＮＡとの間の共有結合は、アダプター分子のピューロマイシンを使用して確立される（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：３７５０−５５）。
【０４５９】
これらの方法は、完全にｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施されるので、他の選択技術よりも２つの重要な利点を提供する。第１に、ライブラリーの多様性が、細菌細胞の形質転換効率ではなく、試験管内に存在するリボソーム及び様々なｍＲＮＡ分子の数によってのみ限定されることである。第２に、各選択ラウンドの後に、例えば、非プルーフリーディングポリメラーゼによってランダム変異を容易に導入することができ、いかなる多様化ステップの後にも、ライブラリーを形質転換する必要がないことである。
【０４６０】
哺乳動物細胞ディスプレイ系（例えば、Ｂｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０８：２０４５５−６０参照）では、予め再構成されたＤ（Ｊ）領域に接続された生殖細胞系列配列のＶ遺伝子断片に基づいて、ＩｇＧの完全ヒトライブラリーが構築される。重鎖及び軽鎖の全長Ｖ領域をヒト重鎖及び軽鎖定常領域と組み合わせ、哺乳動物細胞株（例えば、ＨＥＫ２９３）にトランスフェクトする。トランスフェクトしたライブラリーを拡大し、ストレプトアビジン（ＳＡ）結合磁気ビーズに対するネガティブ選択を数ラウンド行い、続いて、ビオチン化標的タンパク質、ペプチド断片、またはエピトープをコーティングしたＳＡ結合磁気ビーズに対するポジティブ選択を１ラウンド行う。ポジティブ選択された細胞を拡大し、次いで、数ラウンドのＦＡＣＳによってソーティングして、標的タンパク質、ペプチド断片、またはエピトープに特異的に結合する抗体を提示する単細胞クローンを単離する。これらの単細胞クローンに由来する重鎖及び軽鎖ペアを、更なる成熟のために、ＡＩＤとともに再トランスフェクトする。ＡＩＤ誘発性体細胞超変異と合わせた数ラウンドの哺乳動物細胞ディスプレイにより、高特異性高親和性抗体が生成される。
【０４６１】
多様性はまた、標的化した方法またはランダム導入を介して、抗体ライブラリーのＣＤＲまたはＶ遺伝子全体に導入され得る。前者のアプローチには、高レベルまたは低レベルの変異導入を介して抗体のＣＤＲを全て逐次的に標的にすること、あるいは体細胞超変異の孤立したホットスポット（例えば、Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：６０７−１７参照）または実験に基づいてもしくは構造的な理由で親和性に影響すると疑われる残基を標的にすることが含まれる。具体的な一実施形態において、体細胞超変異は、ＡＩＤ誘発性体細胞超変異によって、例えば、ＳＨＭ−ＸＥＬ（商標）プラットフォーム（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、実施される。ランダム変異は、Ｅ．ｃｏｌｉ変異株、ＤＮＡポリメラーゼによるエラープローン複製（例えば、Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−９６参照）、またはＲＮＡレプリカーゼを使用して、Ｖ遺伝子全体にわたって導入することができる。多様性はまた、ＤＮＡシャッフリングまたは類似の技術を介して、元から多様である領域を置換することによっても導入され得る（例えば、Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：４３４９６−５０７；米国特許第５，５６５，３３２号及び同第６，９８９，２５０号参照）。代替的な技術では、フレームワーク領域残基に及ぶ超可変ループを標的としたり（例えば、Ｂｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８：６９９−７０９参照）、ＣＤＲ中のループ欠失及び挿入を採用したり、ハイブリダイゼーションによる多様化を用いたりする（例えば、米国特許公開第２００４／０００５７０９号参照）。ＣＤＲに多様性をもたらす追加の方法は、例えば、米国特許第７，９８５，８４０号に開示されている。抗体ライブラリー及び／または抗体親和性成熟を行うために使用することができる更なる方法は、例えば、米国特許第８，６８５，８９７号及び同第８，６０３，９３０号、ならびに米国特許公開第２０１４／０１７０７０５号、同第２０１４／００９４３９２号、同第２０１２／００２８３０１号、同第２０１１／０１８３８５５号、及び同第２００９／００７５３７８号に開示されており、そのそれぞれが参照により本明細書に援用される。
【０４６２】
ライブラリーのスクリーニングは、当該技術分野において知られている様々な技術によって達成することができる。例えば、ＳＩＲＰαは、固体支持体、カラム、ピン、もしくはセルロース／ポリ（フッ化ビニリデン）メンブレン／他のフィルター上に固定化したり、吸着プレートに固定化されたもしくはセルソーティングに使用される宿主細胞上に発現させたり、またはストレプトアビジンをコーティングしたビーズで捕捉するためにビオチンにコンジュゲートさせたり、またはディスプレイライブラリーをパニングする任意の他の方法で使用したりすることができる。
【０４６３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性成熟方法の概説については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２３：１１０５−１６；Ｑｕｉｒｏｚ  ａｎｄ  Ｓｉｎｃｌａｉｒ，２０１０，Ｒｅｖｉｓｔａ  Ｉｎｇｅｎｅｒｉａ  Ｂｉｏｍｅｄｉａ  ４：３９−５１；及びその中の参考文献を参照されたい。
【０４６４】
４．３．２．２  抗ＳＩＲＰα抗体の修飾
抗ＳＩＲＰα抗体の共有結合修飾は、本開示の範囲内に含まれる。共有結合修飾には、抗ＳＩＲＰα抗体の標的アミノ酸残基を、抗ＳＩＲＰα抗体の選択された側鎖またはＮ末端もしくはＣ末端残基と反応することが可能な有機誘導体化剤と反応させることが含まれる。他の修飾としては、グルタミニル残基及びアスパラギニル残基の対応するグルタミル残基及びアスパルチル残基それぞれへの脱アミド化、プロリン及びリシンのヒドロキシル化、セリル残基またはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα−アミノ基メチル化（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ７９−８６（１９８３）参照）、Ｎ末端アミンのアセチル化、ならびに任意のＣ末端カルボキシル基のアミド化が挙げられる。
【０４６５】
本開示の範囲内に含まれる抗ＳＩＲＰα抗体の共有結合修飾の他のタイプには、抗体またはポリペプチドの天然グリコシル化パターンを改変すること（例えば、Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９：４８２−５０１；及びＷａｌｓｈ，２０１０，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  １５：７７３−８０参照）、及び例えば、米国特許第４，６４０，８３５号；同第４，４９６，６８９号；同第４，３０１，１４４号；同第４，６７０，４１７号；同第４，７９１，１９２号；または同第４，１７９，３３７号に記載されているように、抗体を様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンのうちの１つに連結させることが含まれる。
【０４６６】
本開示の抗ＳＩＲＰα抗体はまた、別の異種由来のポリペプチドまたはアミノ酸配列、例えば、エピトープタグ（例えば、Ｔｅｒｐｅ，２００３，Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６０：５２３−３３参照）またはＩｇＧ分子のＦｃ領域（例えば、Ａｒｕｆｆｏ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ２２１−４２（Ｃｈａｍｏｗ  ａｎｄ  Ａｓｈｋｅｎａｚｉ  ｅｄｓ．，１９９９）参照）に融合された抗ＳＩＲＰα抗体を含むキメラ分子を形成するために修飾され得る。
【０４６７】
また、本明細書で提供されるのは、ＳＩＲＰα抗原に結合する本明細書で提供される抗体及び異種ポリペプチドを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、抗体が融合される異種ポリペプチドは、細胞表面に発現されたＳＩＲＰαを有する細胞へ抗体を標的化するのに有用である。
【０４６８】
また、本明細書で提供されるのは、ＳＩＲＰα抗原に結合する抗体のパネルである。具体的な実施形態において、抗体のパネルは、ＳＩＲＰα抗原に対して異なる会合速度、異なる解離速度、異なる親和性、及び／またはＳＩＲＰα抗原に対して異なる特異性を有する。いくつかの実施形態において、パネルは、約１０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００個以上の抗体を含むか、またはこれらからなる。抗体のパネルは、ＥＬＩＳＡなどのアッセイのために、例えば、９６ウェルまたは３８４ウェルプレートで使用することができる。
【０４６９】
４．３．３  抗ＳＩＲＰα抗体の調製
抗ＳＩＲＰα抗体は、抗ＳＩＲＰα抗体をコードする核酸を含有するベクターで形質転換またはトランスフェクトした細胞を培養することによって産生され得る。本開示の抗体のポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチド配列は、標準的な組換え技術を使用して得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列は、ハイブリドーマ細胞などの抗体産生細胞から単離され、配列決定され得る。あるいは、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド合成機またはＰＣＲ技術を使用して合成することができる。ポリペプチドをコードする配列が得られたら、宿主細胞中で異種ポリヌクレオチドを複製及び発現することが可能な組換えベクターに挿入する。当該技術分野において利用可能であり、かつ知られている多くのベクターを本開示の目的に使用することができる。適切なベクターの選択は、ベクターに挿入される核酸の大きさ、及びベクターで形質転換される特定の宿主細胞に主に依存する。本開示の抗体の発現に好適な宿主細胞には、グラム陰性もしくはグラム陽性生物を含むＡｒｃｈａｅｂａｃｔｅｒｉａ及びＥｕｂａｃｔｅｒｉａなどの原核生物、糸状菌もしくは酵母菌などの真核微生物、昆虫などの無脊椎動物細胞、または植物細胞、及び哺乳動物の宿主細胞株などの脊椎動物細胞が含まれる。宿主細胞を上記の発現ベクターで形質転換し、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅のために適宜改変された従来の栄養培地中で培養する。宿主細胞によって産生される抗体は、当該技術分野において知られている標準的なタンパク質精製方法を使用して精製される。
【０４７０】
ベクターの構築、発現、及び精製を含む抗体産生のための方法は、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ：Ｆｒｏｍ  ＰＣＲ  ｔｏ  ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ２０３−５２（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，１９９６）；Ｋｗｏｎｇ  ａｎｄ  Ｒａｄｅｒ，Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆａｂ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ，ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９）；Ｔａｃｈｉｂａｎａ  ａｎｄ  Ｔａｋｅｋｏｓｈｉ，Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｆａｂ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｅｓｃｈｅｒｉｓｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ（Ａｌ−Ｒｕｂｅａｉ  ｅｄ．，２０１１）；及びＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂｅｎｃｈ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃ（Ａｎ  ｅｄ．，２００９）に更に記載されている。
【０４７１】
当然のことながら、抗ＳＩＲＰα抗体の調製には、当該技術分野においてよく知られている代替的な方法が採用され得ることが企図される。例えば、適切なアミノ酸配列、またはその部分は、固相技術を使用する直接ペプチド合成によって生成され得る（例えば、Ｓｔｅｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９６９）；及びＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，１９６３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９−５４参照）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質合成は、手動による技術を使用して、または自動化によって実施され得る。抗ＳＩＲＰα抗体の様々な部分を個別に化学合成し、化学的または酵素的な方法を使用して結合することで、所望の抗ＳＩＲＰα抗体が生成され得る。あるいは、抗体は、例えば、米国特許第５，５４５，８０７号及び同第５，８２７，６９０号に開示されるように、抗体を発現するように遺伝子操作されたトランスジェニック動物の細胞または乳などの体液から精製され得る。
【０４７２】
４．３．４  イムノコンジュゲート
本開示はまた、１つ以上の抗体以外の作用物質に合成リンカーによって共有結合された本開示の抗ＳＩＲＰα抗体のいずれか１つを含むコンジュゲートを提供する。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、例えば、検出可能な分子にコンジュゲートまたは組換え融合される。
【０４７４】
そのような検出は、例えば、抗体を検出可能な物質にカップリングすることによって、達成することができ、そのような物質には、限定するものではないが、様々な酵素、例えば、限定するものではないが、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼなど；補欠分子団、例えば、限定するものではないが、ストレプトアビジン／ビオチンまたはアビジン／ビオチンなど；蛍光材料、例えば、限定するものではないが、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、またはフィコエリトリンなど；発光材料、例えば、限定するものではないが、ルミノールなど；生物発光材料、例えば、限定するものではないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、またはエクオリンなど；化学発光材料、例えば、限定するものではないが、アクリジニウム系化合物またはＨＡＬＯＴＡＧなど；放射性物質、例えば、限定するものではないが、ヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１２１Ｉ，）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ、及び１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９Ｔｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａ及び６７Ｇａ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１６６Ｈｏ、９０Ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、６８Ｇｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎ、または１１７Ｓｎなど；様々な陽電子放出断層撮影を使用する陽電子放出金属；及び非放射性常磁性金属イオンが挙げられる。
【０４７５】
また、本明細書で提供されるのは、異種由来のタンパク質またはポリペプチド（またはその断片、例えば、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約１００アミノ酸のポリペプチド）に組換え融合または化学的コンジュゲート（共有または非共有結合性コンジュゲーション）されて融合タンパク質を生成している抗体、及びその使用である。特に、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体の抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆｃ断片、Ｆｖ断片、Ｆ（ａｂ）２断片、ＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメイン、またはＶＬ  ＣＤＲ）及び異種由来のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを含む、融合タンパク質である。一実施形態において、抗体が融合される異種由来のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドは、ＳＩＲＰαを発現する細胞などの特定の細胞型に抗体を標的化するのに有用である。例えば、特定の細胞型によって発現された細胞表面受容体に結合する抗体を本明細書で提供される修飾抗体に融合またはコンジュゲートすることができる。
【０４７６】
更に、本明細書で提供される抗体は、精製を容易にするために、ペプチドなどのマーカーまたは「タグ」配列に融合することができる。具体的な実施形態において、マーカーまたはタグアミノ酸配列は、なかでも、ｐＱＥベクター（例えば、ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．参照）に提供されるタグなどのヘキサヒスチジンペプチドであり、これらの多くは市販されている。例えば、Ｇｅｎｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：８２１−２４に記載されるように、ヘキサヒスチジンは、融合タンパク質の簡便な精製をもたらす。精製に有用な他のペプチドタグとしては、インフルエンザヘマグルチニンタンパク質に由来するエピトープに対応するヘマグルチニン（「ＨＡ」）タグ（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｃｅｌｌ  ３７：７６７−７８）、及び「ＦＬＡＧ」タグが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７７】
抗体に部分（ポリペプチドを含む）を融合またはコンジュゲートするための方法は、知られている（例えば、Ａｒｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２４３−５６（Ｒｅｉｓｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ６２３−５３（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，２ｄ  ｅｄ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ４７５−５０６（Ｐｉｎｃｈｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，１９８５）；Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ３０３−１６（Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，１９８５）；Ｔｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９−５８；米国特許第５，３３６，６０３号；同第５，６２２，９２９号；同第５，３５９，０４６号；同第５，３４９，０５３号；同第５，４４７，８５１号；同第５，７２３，１２５号；同第５，７８３，１８１号；同第５，９０８，６２６号；同第５，８４４，０９５号；及び同第５，１１２，９４６号；ＥＰ３０７，４３４；ＥＰ３６７，１６６；ＥＰ３９４，８２７；ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０６５７０、ＷＯ９６／０４３８８、ＷＯ９６／２２０２４、ＷＯ９７／３４６３１、及びＷＯ９９／０４８１３；Ａｓｈｋｅｎａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：１０５３５−３９；Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ，３３１：８４−８６；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：５５９０−６００；ならびにＶｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１１３３７−４１参照）。
【０４７８】
融合タンパク質は、例えば、遺伝子シャッフリング、モチーフシャッフリング、エクソンシャッフリング、及び／またはコドンシャッフリング（「ＤＮＡシャッフリング」と総称される）の技術により生成され得る。ＤＮＡシャッフリングは、例えば、より高い親和性及びより低い解離速度の抗体を含む、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体の活性を改変するために採用され得る（例えば、米国特許第５，６０５，７９３号；同第５，８１１，２３８号；同第５，８３０，７２１号；同第５，８３４，２５２号；及び同第５，８３７，４５８号；Ｐａｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：７２４−３３；Ｈａｒａｙａｍａ，１９９８，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６（２）：７６−８２；Ｈａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８７：２６５−７６；ならびにＬｏｒｅｎｚｏ  ａｎｄ  Ｂｌａｓｃｏ，１９９８，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２４（２）：３０８−１３）。抗体、またはコードされた抗体は、組換え前に、エラープローンＰＣＲ、ランダムヌクレオチド挿入、または他の方法によるランダム変異導入を行うことによって、改変され得る。本明細書で提供される抗体をコードするポリヌクレオチドは、１つ以上の異種分子の１つ以上の成分、モチーフ、セクション、部分、ドメイン、断片などと組み換えられてもよい。
【０４７９】
本明細書で提供される抗体はまた、例えば、米国特許第４，６７６，９８０号に記載されるように、第２の抗体にコンジュゲートされて、抗体ヘテロコンジュゲートを形成することができる。
【０４８０】
本明細書で提供されるＳＩＲＰαに結合する抗体はまた、固体支持体に付着させてもよく、特に、イムノアッセイまたは標的抗原の精製に有用である。そのような固体支持体としては、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、またはポリプロピレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８１】
リンカーは、コンジュゲートされた作用物質が細胞内で放出されるのを容易にする「切断可能リンカー」であり得るが、切断可能ではないリンカーも本明細書で企図される。本開示のコンジュゲートに使用されるリンカーとしては、限定するものではないが、酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾンリンカー）、ジスルフィド含有リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー（例えば、アミノ酸、例えば、バリン及び／またはシトルリンを含むペプチドリンカー、例えば、シトルリン−バリンまたはフェニルアラニン−リシン）、光不安定性リンカー、ジメチルリンカー（例えば、Ｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：１２７−３１；及び米国特許第５，２０８，０２０号参照）、チオエーテルリンカー、または多剤トランスポーター媒介性耐性を回避するように設計された親水性リンカー（例えば、Ｋｏｖｔｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０：２５２８−３７参照）が挙げられる。
【０４８２】
抗体と作用物質のコンジュゲートは、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、スルホ−ＳＭＰＢ、及びＳＶＳＢ（スクシンイミジル−（４−ビニルスルホン）ベンゾエート）などの様々な二官能性タンパク質カップリング剤を使用して行うことができる。本開示は、当該技術分野において開示されている任意の好適な方法を使用して、抗体と作用物質のコンジュゲートが調製され得ることを更に企図する（例えば、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ  ｅｄ．，２ｄ  ｅｄ．２００８）参照）。
【０４８３】
抗体と作用物質の従来のコンジュゲーション戦略は、Ｌｙｓ残基のε−アミノ基またはＣｙｓ残基のチオール基が関与するランダムコンジュゲーション化学に基づいており、不均質なコンジュゲートが生じていた。最近開発された技術では、抗体への部位特異的コンジュゲーションが可能になったことで、担持が均質になり、抗原結合または薬物動態学が改変されたコンジュゲート部分集団が回避されている。これらには、反応性チオール基を提供し、免疫グロブリンの折り畳み及び組み立てを妨害せず、抗原結合を改変しない、重鎖及び軽鎖上の位置におけるシステイン置換を含む「チオマブ」の設計が含まれる（例えば、Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．３３２：４１−５２；及びＪｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６：９２５−３２参照）。別の方法において、終止コドンＵＧＡを終止からセレノシステイン挿入へと再コード化することによって、抗体配列中にセレノシステインを同時翻訳的に挿入すると、他の天然アミノ酸の存在下でセレノシステインの求核性セレノール基における部位特異的共有結合性コンジュゲーションが可能となる（例えば、Ｈｏｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０５：１２４５１−５６；及びＨｏｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４８（５０）：１２０４７−５７参照）。
【０４８４】
４．４  抗体及び組成物の使用方法
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量とマクロファージを接触させることを含む、マクロファージによる食作用を増加させる方法であり、それにより、マクロファージによる食作用が、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージによる食作用と比較して増加する。
【０４８５】
また、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量とマクロファージを接触させることを含む、マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージを増加させる方法であり、それにより、マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージが、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージと比較して増加する。
【０４８６】
更に本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量とがん細胞、マクロファージ、またはがん細胞とマクロファージの両方を接触させることを含む、マクロファージの集団によるがん細胞の食作用を増加させる方法であり、それにより、マクロファージの集団によるがん細胞の食作用が、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージによる食作用と比較して増加する。
【０４８７】
上で更に述べられているように、本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、当業者に知られているＳＩＲＰαハプロタイプのうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上または全て、例えば、Ｔａｋｅｎａｋａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７  Ｄｅｃ；８（１２）：１３１３−２３に記載されるＳＩＲＰα多型のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上または全てを含み得る。
【０４８８】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプ（ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６）からなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせを含む。
【０４８９】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される１つのＳＩＲＰα多型を含む。
【０４９０】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される２つ以上のＳＩＲＰα多型を含む。
【０４９１】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０４９２】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０４９３】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０４９４】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０４９５】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法に好適ながん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０４９６】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０４９７】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０４９８】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０４９９】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０５００】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０５０１】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０５０２】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０５０３】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０５０４】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０５０５】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０５０６】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０５０７】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０５０８】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその断片は、ヒトＳＩＲＰα（例えば、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプからなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせ）に特異的に結合し、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用を増加させ、ここで、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、がん細胞及び／またはマクロファージは、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む。
【０５０９】
更に、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量を投与することを含む、対象におけるがん細胞の食作用を増加させる方法であり、それにより、対象におけるがん細胞の食作用が、未治療の対象またはアイソタイプコントロール抗体で治療された対象におけるがん細胞の食作用と比較して増加する、方法である。
【０５１０】
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量を投与することを含む、対象における食作用によるがん細胞の排除を増加させる方法である。
【０５１１】
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量を投与することを含む、対象における免疫除去のためにがん細胞を標的とする方法である。
【０５１２】
また、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量を投与することを含む、対象のがんを治療する方法である。
【０５１３】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、対象は、当業者に知られているＳＩＲＰαハプロタイプのうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上または全て、例えば、Ｔａｋｅｎａｋａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７  Ｄｅｃ；８（１２）：１３１３−２３に記載されるＳＩＲＰα多型のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上または全てを有する。
【０５１４】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＳＩＲＰα  ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５及びｖ６ハプロタイプ（ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６）からなる群から選択されるＳＩＲＰαのいずれか１つまたは２、３、４、５、もしくは６つの任意の組み合わせを有する。
【０５１５】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される１つのＳＩＲＰα多型を有する。
【０５１６】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６からなる群から選択される２つ以上のＳＩＲＰα多型を有する。
【０５１７】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１を有する。他の実施形態において、本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を有する。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を有する。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５１８】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５１９】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５２０】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５２１】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５２２】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５２３】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５２４】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５２５】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５２６】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５２７】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５２８】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５２９】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５３０】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５３１】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５３２】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５３３】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５３４】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を有する。
【０５３５】
上述のように、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用または対象におけるマクロファージによるがん細胞の食作用は、食作用性マクロファージのパーセンテージとして決定することができ、共培養されたマクロファージによるがん細胞の食作用または対象におけるマクロファージによるがん細胞の食作用の増加は、食作用のパーセントもしくは倍数の増加として、または食作用性マクロファージのパーセンテージにおける変化として決定することができる。したがって、食作用性マクロファージのパーセンテージは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは対象におけるマクロファージによる食作用及び／またはマクロファージによるがん細胞の食作用の測定値として使用することができる。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージは、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％に増加する。いくつかの実施形態において、集団は、がん細胞と共培養されたマクロファージの集団または対象におけるマクロファージの集団である。
【０５３６】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％に増加する。いくつかの実施形態において、集団は、がん細胞と共培養されたマクロファージの集団または対象におけるマクロファージの集団である。
【０５３７】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、マクロファージによる食作用またはマクロファージによるがん細胞の食作用は、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージによる食作用と比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２５０％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％または約１０００％増加する。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、マクロファージによる食作用またはマクロファージによるがん細胞の食作用は、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージによる食作用と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％または少なくとも１０００％増加する。いくつかの実施形態において、集団は、がん細胞と共培養されたマクロファージの集団または対象におけるマクロファージの集団である。
【０５３８】
したがって、本開示は、本明細書で提供される方法を使用して、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、またはＤＬＢＣＬに由来するがん細胞の食作用を増加させることができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現することを更に提供する。本開示はまた、本明細書で提供される方法を使用して、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫などのＮＨＬに由来するがん細胞の食作用を増加させることができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現することを提供する。本開示は、本明細書で提供される方法を使用して、グレード１の濾胞性リンパ腫、グレード２の濾胞性リンパ腫、グレード３ａの濾胞性リンパ腫、グレード３ｂの濾胞性リンパ腫、再発性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）、難治性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）、再発性ＤＬＢＣＬ、または難治性ＤＬＢＣＬに由来するがん細胞の食作用を増加させることができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現することを更に提供する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、大腸癌に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、大腸癌に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がんは、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、頭頸部扁平上皮癌に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、頭頸部扁平上皮癌に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、急性骨髄性白血病に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、急性骨髄性白血病に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＤＬＢＣＬに由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＤＬＢＣＬに由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、濾胞性リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、濾胞性リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現す���。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、辺縁帯リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、辺縁帯リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、マントル細胞リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、マントル細胞リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＮＨＬに由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＮＨＬに由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、グレード１の濾胞性リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、グレード１の濾胞性リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、グレード２の濾胞性リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、グレード２の濾胞性リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、グレード３ａの濾胞性リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、グレード３ａの濾胞性リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、グレード３ｂの濾胞性リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、グレード３ｂの濾胞性リンパ腫に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、再発性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、再発性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、難治性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、難治性濾胞性リンパ腫（例えば、グレード１、２、３ａ及び３ｂを含む）に由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、再発性ＤＬＢＣＬに由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、再発性ＤＬＢＣＬに由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、難治性ＤＬＢＣＬに由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができる。ある実施形態において、本明細書で提供される方法は、難治性ＤＬＢＣＬに由来するがん細胞の食作用を増加させるために使用することができ、ここで、がん細胞は、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、またはＣＤ４７とＳＩＲＰαの両方を発現する。
【０５３９】
ある特定の実施形態において、濾胞性リンパ腫は、世界保健機関（ＷＨＯ）分類に従って分類することができる（Ｎａｔｈｗａｎｉ  ＢＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ＆Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｕｒｓ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ  Ｔｉｓｓｕｅｓ  Ｌｙｏｎ：ＩＡＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；１６２−１６７，Ｊａｆｆｅ  ＥＳ，Ｈａｒｒｉｓ  ＮＬ，Ｓｔｅｉｎ  Ｈ，Ｖａｒｄｉｍａｎ  ＪＷ（ｅｄｓ）（２００１））。いくつかの実施形態において、ＷＨＯに採用されている３段階システム（グレード１〜３）は、０．１５９ｍｍ２の強拡大顕微鏡視野（ｈ．ｐ．ｆ．）ごとに表される１０個の腫瘍性濾胞内の濾胞中心芽細胞の絶対数を計数することに基づく。グレード１濾胞性リンパ腫は、濾胞中心芽細胞が０〜５／ｈ．ｐ．ｆ．であり、グレード２濾胞性リンパ腫は、濾胞中心芽細胞が６〜１５／ｈ．ｐ．ｆ．であり、グレード３濾胞性リンパ腫は、濾胞中心芽細胞が＞１５／ｈ．ｐ．ｆである。この組織学的分類方法は、全生存期間（ＯＳ）及び治療奏効維持生存率（ＦＦＳ）の両方を予測することができる（例えば、Ｍａｒｔｉｎ  ＡＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．８５：３６７１−３６７８（１９９５）参照）。更に、グレード３の濾胞性リンパ腫は、濾胞中心芽細胞の数に従って更に分けることができる。グレード３ａの濾胞性リンパ腫では、濾胞中心芽細胞が＞１５／ｈ．ｐ．ｆ．で存在するが、濾胞中心細胞もまだあり、グレード３ｂの濾胞性リンパ腫は、濾胞中心芽細胞が詰まったシートを有し、濾胞中心細胞はない。
【０５４０】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片を単剤療法として、例えば、方法における単一かつ唯一の治療薬として使用する。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片は、がん細胞を排除するための第２の治療薬と組み合わせて使用される。ある特定の実施形態において、第２の治療薬は、セツキシマブまたはリツキシマブである。一実施形態において、第２の治療薬は、セツキシマブである。別の実施形態において、第２の治療薬は、リツキシマブである。
【０５４１】
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＥＧＦＲ抗体を投与することを含む、対象におけるがん細胞の食作用を増加させる方法であり、それにより、対象におけるがん細胞の食作用が、未治療の対象またはアイソタイプコントロール抗体で治療された対象におけるがん細胞の食作用と比較して増加する。
【０５４２】
更に本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＥＧＦＲ抗体を投与することを含む、対象における食作用によるがん細胞の排除を増加させる方法である。
【０５４３】
更に本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＥＧＦＲ抗体を投与することを含む、対象における免疫除去のためにがん細胞を標的とする方法である。
【０５４４】
また、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＥＧＦＲ抗体を投与することを含む、対象のがんを治療する方法である。
【０５４５】
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＥＧＦＲ抗体とマクロファージを接触させることを含む、マクロファージによる食作用を増加させる方法であり、それにより、マクロファージによる食作用が、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージによる食作用と比較して増加する。
【０５４６】
また、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＥＧＦＲ抗体とマクロファージを接触させることを含む、マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージを増加させる方法であり、それにより、マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージが、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージと比較して増加する。
【０５４７】
更に本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＥＧＦＲ抗体とがん細胞、マクロファージ、またはがん細胞とマクロファージの両方を接触させることを含む、マクロファージの集団によるがん細胞の食作用を増加させる方法であり、それにより、マクロファージの集団によるがん細胞の食作用が、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージによる食作用と比較して増加する。
【０５４８】
いくつかの実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体には、ＥＧＦＲの二量体化を遮断する抗ＥＧＦＲ抗体、及び受容体上のリガンド結合部をリガンドへのアクセスから塞ぐことによって、リガンド受容体結合について競合する抗ＥＧＦＲ抗体が含まれる。いくつかの実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、及びマツズマブからなる群から選択され、これらは全て、当業者によく知られているがん治療で使用または試験されている抗ＥＧＦＲ抗体である。本明細書で提供される方法で使用することができる他の治療用抗ＥＧＦＲ抗体は、Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５８：１−９；Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｓ  Ｐｒａｃｔ．２０１２；２０１２：７６１５１８；Ｃａｐｄｅｖｉｌａ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００９；３５（４）：３５４−３６３に記載されており、これらは全て、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０５４９】
いくつかの具体的な実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブである。いくつかの実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、ニモツズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、ザルツムマブである。いくつかの実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、ネシツムマブである。いくつかの実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、マツズマブである。
【０５５０】
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む、対象におけるがん細胞の食作用を増加させる方法であり、それにより、対象におけるがん細胞の食作用が、未治療の対象またはアイソタイプコントロール抗体で治療された対象におけるがん細胞の食作用と比較して増加する。
【０５５１】
更に本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む、対象における食作用によるがん細胞の排除を増加させる方法である。
【０５５２】
更に本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む、対象における免疫除去のためにがん細胞を標的とする方法である。
【０５５３】
また、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む、対象のがんを治療する方法である。
【０５５４】
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＣＤ２０抗体とマクロファージを接触させることを含む、マクロファージによる食作用を増加させる方法であり、それにより、マクロファージによる食作用が、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージによる食作用と比較して増加する。
【０５５５】
また、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＣＤ２０抗体とマクロファージを接触させることを含む、マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージを増加させる方法であり、それにより、マクロファージの集団における食作用性マクロファージのパーセンテージが、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージと比較して増加する。
【０５５６】
更に本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量及び抗ＣＤ２０抗体とがん細胞、マクロファージ、またはがん細胞とマクロファージの両方を接触させることを含む、マクロファージの集団によるがん細胞の食作用を増加させる方法であり、それにより、マクロファージの集団によるがん細胞の食作用が、未処理のマクロファージまたはアイソタイプコントロール抗体で処理されたマクロファージによる食作用と比較して増加する。
【０５５７】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、オカラツズマブ、ベルツズマブ、及びウブリツキシマブからなる群から選択される。本明細書で提供される方法で使用することができる他の治療用抗ＣＤ２０抗体は、Ａｌｄｕａｉｊ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１７：２９９３−３００１（２０１１）；Ｄｕ，ＦＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏ  Ｉｍｍｕｎ  Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ．２０１７  Ｄｅｃ；８（１）：１２に記載されており、いずれもその全体が参照により本明細書に援用される。
【０５５８】
いくつかの具体的な実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オクレリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オファツムマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、トシツモマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オカラツズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、ベルツズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブである。
【０５５９】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象は、Ｃａｖｉｉｎａｅ（モルモット）、Ｓｕｓ（ブタ）、Ｍａｃａｃａ  Ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（サル、例えば、カニクイザル）、Ｈｏｍｉｎｏｉｄ  ａｐｅｓ（ギボン、オランウータン、ゴリラ、チンパンジー、及びヒト）、Ｃａｎｉｓ（イヌ）、Ｒａｔｔｕｓ（ラット）、及びＭｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ（マウス）からなる群から選択される哺乳動物である。具体的な一実施形態において、対象は、ヒトである。
【０５６０】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）の有効量が対象に投与される。抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の治療上または予防上の有効量は、約０．００５〜約１，０００ｍｇ／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／日、約０．０１〜約２５０ｍｇ／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／日、約０．１〜約１００ｍｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、約０．０２〜約２５ｍｇ／日、または約０．０５〜約１０ｍｇ／日である。一実施形態において、推奨される１日用量は、１日１回の単一用量として、または１日を通して分割用量で与えられる。
【０５６１】
ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）の有効量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．３ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、９５ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、９０ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、８５ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、８０ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、７５ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、６５ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、６０ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、５５ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、４５ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、３５ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、３０ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、２５ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、２０ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、１５ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、１０ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、５ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、３ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、０．５ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、０．３ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体の有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０５６２】
投与される用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位でも表すことができる。例えば、非経口投与の用量は、ｍｇ／ｍ２／日として表すことができる。ｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日に用量を変換する方法は、当業者であれば、対象の身長もしくは体重のいずれかまたはその両方を考慮して、容易にわかるであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍ参照）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、およそ３８ｍｇ／ｍ２／日に等しい。
【０５６３】
ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）の量は、定常状態における抗体の血漿中濃度をもたらすのに十分な量で投与され、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲である。
【０５６４】
他の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）の量は、定常状態における抗体の血漿中濃度をもたらすのに十分な量で投与され、約５〜約１００ｎＭ、約５〜約５０ｎＭ、約１０〜約１００ｎＭ、約１０〜約５０ｎＭ、または約５０〜約１００ｎＭの範囲である。
【０５６５】
本明細書で使用されるとき、「定常状態における血漿中濃度」という用語は、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の投与期間後に到達される濃度である。定常状態に到達すると、抗体の血漿中濃度の時間依存性曲線に小さなピーク及びトラフが現れる。
【０５６６】
ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）の量は、抗体の最高血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分な量で投与され、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲である。
【０５６７】
ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）の量は、抗体の最低血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分な量で投与され、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭ、約０．０１〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、または約０．０１〜約２０μＭの範囲である。
【０５６８】
ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）の量は、抗体の曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分な量で投与され、約１００〜約１００，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約５，０００〜約１０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲である。
【０５６９】
本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）は、１日１回（ＱＤ）投与することができ、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）などの１日複数回用量に分割され得る。加えて、投与は、連続的（すなわち、連続した複数日の１日１日または毎日）、断続的、例えば、サイクル（すなわち、数日、数週間、または数ヶ月の休薬を含む）であり得る。本明細書で使用されるとき、「毎日」という用語は、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体が１日１回またはそれ以上、例えば、一定期間投与されることを意味することが意図される。「連続的」という用語は、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体が少なくとも１０日〜５２週間の連続した期間、毎日投与されることを意味することが意図される。本明細書で使用される「断続的」または「断続的に」という用語は、定期的な間隔または不定期的な間隔のいずれかで停止及び開始することを意味することが意図される。例えば、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体の断続的な投与は、週１〜６日間の投与、サイクルでの投与（例えば、連続２〜８週間の毎日の投与、次いで、最大１週間の投与のない休薬期間）、または隔日での投与である。本明細書で使用される「サイクル療法」という用語は、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体が毎日または連続的に投与されるが、休薬期間があることを意味することが意図される。
【０５７０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）の投与の頻度は、約１日の用量〜約１ヶ月の用量の範囲である。ある特定の実施形態において、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日１回、週２回、週１回、２週に１回、３週に１回、または４週に１回である。一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１日１回投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１日２回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１日３回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１日４回投与される。
【０５７１】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）は、１日１回、１日〜６ヶ月、１週間〜３ヶ月、１週間〜４週間、１週間〜３週間、または１週間〜２週間投与される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１日１回、１週間、２週間、３週間、または４週間投与される。一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１日１回、１週間投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１日１回、２週間投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１日１回、３週間投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１日１回、４週間投与される。ある特定の実施形態において、用量は、週１回投与される。
【０５７２】
いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）の有効量は、約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、約０．００１、約０．００３、約０．００５、約０．０１、約０．０３、約０．０５、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約３、約５、約１０、約３０、または約５０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、０．００１ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、０．３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、０．５ｍｇ／ｋｇである。更に別の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、１ｍｇ／ｋｇである。更に別の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、３ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、５ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、１０ｍｇ／ｋｇである。更に別の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、３０ｍｇ／ｋｇである。更に別の実施形態において、抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、５０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、抗体は、１日１回投与される。ある特定の実施形態において、抗体は、週１回投与される。ある特定の実施形態において、抗体は、１ヶ月に１回投与される。
【０５７３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片の有効量は、用量あたり２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、または４０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、本パラグラフで提供される有効量は、本明細書で提供されるような任意の投与頻度、例えば、１日１回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、もしくは４週間に１回、または１カ月に１回と任意の組み合わせまたは順列で組み合わせられ得る。いくつかの実施形態において、本パラグラフで提供される有効量は、本明細書で提供されるような任意の投与頻度、例えば、１日１回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、もしくは４週間に１回、または１カ月に１回との任意の組み合わせまたは順列で、本明細書で提供されるような任意の期間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１年半、２年、２年半、または３年投与され得る。
【０５７４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）の投与の頻度は、週１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回であり得る。一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１週間に１回投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、２週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、３週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、４週間に１回投与される。
【０５７５】
一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）は、０．１ｍｇ／ｋｇの投与量で、１週間に１回投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で、１週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、１週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１ｍｇ／ｋｇの投与量で、１週間に１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、３ｍｇ／ｋｇの投与量で、１週間に１回投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、５ｍｇ／ｋｇの投与量で、１週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、１週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、１週間に１回投与される。
【０５７６】
一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）は、０．１ｍｇ／ｋｇの投与量で、２週間に１回投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で、２週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、２週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１ｍｇ／ｋｇの投与量で、２週間に１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、３ｍｇ／ｋｇの投与量で、２週間に１回投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、５ｍｇ／ｋｇの投与量で、２週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、２週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、２週間に１回投与される。
【０５７７】
一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）は、０．１ｍｇ／ｋｇの投与量で、３週間に１回投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で、３週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、３週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１ｍｇ／ｋｇの投与量で、３週間に１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、３ｍｇ／ｋｇの投与量で、３週間に１回投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、５ｍｇ／ｋｇの投与量で、３週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、３週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、３週間に１回投与される。
【０５７８】
一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）は、０．１ｍｇ／ｋｇの投与量で、４週間に１回投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で、４週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、４週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１ｍｇ／ｋｇの投与量で、４週間に１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、３ｍｇ／ｋｇの投与量で、４週間に１回投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、５ｍｇ／ｋｇの投与量で、４週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、４週間に１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、４週間に１回投与される。
【０５７９】
治療される疾患及び対象の状態に応じて、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ）は、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、連続静脈内、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または埋め込み）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）投与経路によって投与され得る。一実施形態において、投与経路は、皮下である。別の実施形態において、投与経路は、静脈内である。更に別の実施形態において、投与経路は、筋肉内である。更に別の実施形態において、投与経路は、腹腔内である。一実施形態において、投与経路は、連続静脈内である。別の実施形態において、投与経路は、槽内注射または注入である。更に別の実施形態において、投与経路は、埋め込みである。更に別の実施形態において、投与経路は、吸入である。一実施形態において、投与経路は、経鼻である。別の実施形態において、投与経路は、経直腸である。更に別の実施形態において、投与経路は、舌下である。更に別の実施形態において、投与経路は、経皮である。本明細書で提供される任意の抗ＳＩＲＰα抗体は、単独で、またはそれぞれの投与経路に適した薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルとともに好適な投与単位で製剤化され得る。
【０５８０】
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、方法は、第２の活性薬剤または支持療法剤の治療上有効な量を投与することを更に含む。第２の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成の無機分子、有機金属分子、または有機分子）であり得る。いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤は、本明細書で提供される抗体の投与に伴う有害作用を軽減することができる小分子である。しかしながら、いくつかの大分子と同様に、その多くは、本明細書で提供される抗体とともに（例えば、前、後または同時に）投与すると、相乗作用を得ることが可能であると考えられている。小分子の第２の活性薬剤の例としては、抗がん剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、及びステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、第２の活性薬剤は、抗ＥＧＦＲ抗体である。ある特定の実施形態において、第２の活性薬剤は、セツキシマブである。一実施形態において、第２の活性薬剤は、抗ＣＤ２０抗体である。別の実施形態において、第２の活性薬剤は、リツキシマブである。
【０５８１】
４．５  医薬組成物
一態様において、本開示は、本明細書で提供される少なくとも１つの抗ＳＩＲＰα抗体を含む医薬組成物を更に提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１）抗ＳＩＲＰα抗体、及び２）薬学的に許容される担体を含む。
【０５８２】
抗体を含む医薬組成物は、所望の純度を有する抗体を、任意選択の生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．１９８０）参照）と混合することによって、水溶液の形態または凍結乾燥形態もしくは他の乾燥形態で貯蔵用に調製される。
【０５８３】
本開示の抗体は、標的細胞／組織への送達に好適な任意の形態、例えば、マイクロカプセルまたはマクロエマルジョンとして（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（上掲）；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １０：１４６−６１；Ｍａｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．４：１４１−５１）、徐放性製剤として（Ｐｕｔｎｅｙ  ａｎｄ  Ｂｕｒｋｅ，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：１５３−５７）、またはリポソーム（Ｍａｃｌｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．１１：３２５−３２；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，２００６，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．８：３９−４５）に製剤化され得る。
【０５８４】
本明細書で提供される抗体はまた、例えば、コアセルベーション技術もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中に閉じ込めることができる。そのような技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（上掲）に開示されている。
【０５８５】
様々な組成物及び送達システムが知られており、本明細書に記載されるようなＳＩＲＰαに結合する抗体とともに使用することができ、限定するものではないが、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル中へのカプセル化、抗体を発現することが可能な組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕ  ａｎｄ  Ｗｕ，１９８７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９−３２参照）、レトロウイルスまたは他のベクターの一部としての核酸の構築などが含まれる。別の実施形態において、組成物は、制御放出または徐放性系として提供することができる。一実施形態において、ポンプを使用して制御放出または徐放を達成してもよい（例えば、Ｌａｎｇｅｒ（上掲）；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１−４０；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７−１６；及びＳａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５６９−７４参照）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用して、本発明の予防薬もしくは治療薬（例えば、本明細書に記載されるようなＳＩＲＰαに結合する抗体）または組成物の制御放出または徐放性を達成することができる（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ｅｄｓ．，１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１−１２６；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０−９２；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１−５６；Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５−１２；米国特許第５，６７９，３７７号；同第５，９１６，５９７号；同第５，９１２，０１５号；同第５，９８９，４６３号；及び同第５，１２８，３２６号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１５１５４号及び同第ＷＯ９９／２０２５３号参照）。徐放性製剤に使用されるポリマーの例としては、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ酸無水物、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレン）グリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、及びポリオルトエステルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、徐放性製剤に使用されるポリマーは、不活性であり、浸出性不純物を含まず、貯蔵時に安定であり、無菌であり、生分解性である。
【０５８６】
更に別の実施形態において、制御放出または徐放性系は、特定の標的組織、例えば、鼻腔または肺の近くに配置することができるので、全身用量の一部のみしか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｖｏｌ．２，１１５−３８（１９８４）参照）。制御放出系は、例えば、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−３３に考察されている。本明細書に記載されるようなＳＩＲＰαに結合する１つ以上の抗体を含む徐放性製剤を製造するためには、当業者に知られている任意の技術を使用することができる（例えば、米国特許第４，５２６，９３８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０５５４８号及び同第ＷＯ９６／２０６９８号、Ｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３９：１７９−８９；Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，ＰＤＡ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．＆  Ｔｅｃｈ．５０：３７２−９７；Ｃｌｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３−５４；ならびにＬａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９−６０参照）。
【０５８７】
４．６  キット
また、本明細書で提供されるのは、好適なパッケージ材料にパッケージングされた、本明細書で提供される抗体（例えば、抗ＳＩＲＰα抗体）、またはその組成物（例えば、医薬組成物）を含むキットである。キットは、任意選択により、キット内の構成要素の説明または構成要素のｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、もしくはｅｘ  ｖｉｖｏでの使用に関する説明を含む、ラベルまたは添付文書を含む。
【０５８８】
「パッケージ材料」という用語は、キットの構成要素を収容する物理的構造体を指す。パッケージ材料は、構成要素を無菌状態に維持することができ、そのような目的に一般的に使用される材料（例えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル、バイアル、チューブなど）で製造することができる。
【０５８９】
本明細書で提供されるキットは、ラベルまたは添付文書を含み得る。ラベルまたは添付文書は、構成要素、キットもしくはパッケージ材料（例えば、箱）とは分かれているか、もしくはそれらに貼り付けられているか、または例えば、キットの構成要素が入ったアンプル、チューブ、もしくはバイアルに取り付けられている、「印刷物」、例えば、紙または厚紙を含む。ラベルまたは添付文書は、更に、ディスク（例えば、ハードディスク、カード、メモリーディスク）、ＣＤもしくはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤなどの光学ディスク、ＭＰ３、磁気テープ、またはＲＡＭ及びＲＯＭなどの電気記憶媒体、または磁気／光学的記憶媒体などのこれらのハイブリッド、ＦＬＡＳＨメディア、またはメモリータイプカードなどのコンピューター可読媒体を含み得る。ラベルまたは添付文書は、製造者情報、ロット番号、製造場所、及び日付を特定する情報を含み得る。
【０５９０】
本明細書で提供されるキットは、他の構成要素を追加的に含み得る。キットの各構成要素は、個々の容器内に封入することができ、様々な容器の全てを１つのパッケージ内に収めることができる。キットはまた冷蔵用に設計することもできる。キットは、更に、本明細書で提供される抗体、または本明細書で提供される抗体をコードする核酸を含有する細胞を含有するように設計することができる。キット中の細胞は、使用直前まで、適切な貯蔵条件下で維持することができる。
【０５９１】
別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。本発明の実施または検証には、本明細書に記載される方法及び材料と同様または同等の方法及び材料を使用することができるが、好適な方法及び材料について以下に記載する。
【０５９２】
本明細書で引用される全ての出願、公開物、特許及び他の参考文献、ＧｅｎＢａｎｋの引用及びＡＴＣＣの引用は、その全体が参照により援用される。矛盾が生じる場合、定義を含め、本明細書が優先される。
【０５９３】
本明細書で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈により別途明示される場合を除き、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ペプチド配列（ａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）」への言及は、複数のペプチド配列を含み、他も同様である。
【０５９４】
本明細書で使用されるとき、数値は、多くの場合、本文書全体を通して、範囲形式で提示される。範囲形式の使用は、単に便宜上及び簡潔さのためであり、文脈により別途明示される場合を除き、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限と解釈されるものではない。したがって、範囲の使用は、文脈により別途明示される場合を除き、全ての可能なサブ範囲、その範囲内の全ての個々の数値、ならびに当該範囲内の整数及び範囲内の値または整数の小数を含む全ての数値または数の範囲を明示的に含む。この解釈は、範囲の幅にかかわらず、本特許文書の全文脈に適用される。したがって、例えば、９０〜１００％という範囲への言及は、９１〜９９％、９２〜９８％、９３〜９５％、９１〜９８％、９１〜９７％、９１〜９６％、９１〜９５％、９１〜９４％、９１〜９３％などを含む。９０〜１００％という範囲への言及はまた、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９７％など、及び９１．１％、９１．２％、９１．３％、９１．４％、９１．５％など、９２．１％、９２．２％、９２．３％、９２．４％、９２．５％などを含む。
【０５９５】
加えて、１〜３、３〜５、５〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１１０、１１０〜１２０、１２０〜１３０、１３０〜１４０、１４０〜１５０、１５０〜１６０、１６０〜１７０、１７０〜１８０、１８０〜１９０、１９０〜２００、２００〜２２５、２２５〜２５０の範囲への言及は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０などを含む。更なる例において、２５〜２５０、２５０〜５００、５００〜１，０００、１，０００〜２，５００、２，５００〜５，０００、５，０００〜２５，０００、２５，０００〜５０，０００という範囲への言及は、そのような値の範囲内またはそのような値を包含する任意の数値または範囲、例えば、２５、２６、２７、２８、２９…２５０、２５１、２５２、２５３、２５４…５００、５０１、５０２、５０３、５０４…などを含む。
【０５９６】
また、本明細書で使用されるように、一連の範囲も本文書全体を通して開示される。一連の範囲の使用は、別の範囲をもたらす、上側の範囲と下側の範囲の組み合わせを含む。この解釈は、範囲の幅にかかわらず、本特許文書の全文脈に適用される。したがって、例えば、５〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜７５、７５〜１００、１００〜１５０などの一連の範囲への言及は５〜２０、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜７５、５〜１００、５〜１５０、及び１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜７５、１０〜１００、１０〜１５０、及び２０〜４０、２０〜５０、２０〜７５、２０〜１００、２０〜１５０などの範囲を含む。
【０５９７】
簡潔のために、ある特定の略号が本明細書で使用される。一例は、アミノ酸残基を表す一文字の略号である。アミノ酸ならびにそれに対応する三文字及び一文字の略号は、以下のとおりである。
【表１９】
2022502051.tif 000071
【０５９８】
本開示の態様及び多数の実施形態は、概して、肯定的な言葉を使用して本明細書に記載される。本開示の態様はまた、物質または材料、方法のステップ及び条件、プロトコル、手順、アッセイまたは分析などの特定の主題が完全にまたは部分的に排除された実施形態を具体的に含む。したがって、本開示は、本開示が含まないものに関して、本明細書中で概して述べてはいないが、本開示の種々の実施形態または説明に明示的に含まれない態様は、それでもなお、本明細書で開示されている。
【０５９９】
数多くの実施形態が記載されてきた。だが、本開示の趣旨及び範囲を逸脱することなく、様々な変形がなされてもよいことが理解される。したがって、以下の実施例は、特許請求の範囲に記載される範囲を例示するものであり、限定するものではない。
【実施例】
【０６００】
５．実施例
本セクション（すなわち、セクション５）の実施例は、例示として提供するものであり、限定するためではない。
【０６０１】
５．１  実施例１：抗ＳＩＲＰα抗体の生成
５．１．１  抗ＳＩＲＰα抗体の生成
ＳＩＲＰαに対する完全ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）抗体のスクリーニング及び発見は、酵母ディスプレイプラットフォーム（図１）を使用して実施した。組換えヒトＳＩＲＰα細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を餌として使用して、酵母細胞上に発現させた合計約１０１０個の完全ヒトＩｇＧ抗体を含む８つのライブラリーから結合物質を単離した。更なる多様性のために、選択した産物から得た重鎖（ＨＣ）を９つの軽鎖（ＬＣ）ライブラリーに対して更にシャッフリングした。選択的ソーティングを数ラウンド行うことで、配列決定のために１３００個を超えるナイーブ単離物を得て、産生、結合、及びＣＤ４７遮断分析のために更に５６４個まで選別した。親和性成熟のために７つのナイーブＩｇＧ結合物質を試験して特定した。各系統について焦点を絞った相補性決定領域重鎖（ＣＤＲＨ）１及びＣＤＲＨ２ライブラリー（それぞれ＞１０８）を対応する軽鎖と対合させ、高親和性のヒト及びカニクイザルＳＩＲＰα結合物質についてスクリーニングした。６つの親系統から得た３５０個を超える「子孫」の配列決定をし、ＳＩＲＰα結合、多型範囲、及び交差反応性プロファイルに関する特性評価を行った。６つの系統のうち、上位２４のクローンを細胞結合、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による親和性決定、リガンド遮断、及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能性アッセイを含む内部特性評価に提供した（プロセスの概要については、図１参照）。
【０６０２】
Ｘｕ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓ  Ｓｅｌ．２０１３  Ｏｃｔ；２６（１０）：６６３−７０（その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されるように、ＥｐｉＶａｘ免疫原性分析と多重特異性試薬（ＰＳＲ）開発可能性スコアリングマトリックスを組み合わせることで、ＳＩＲＰα及びＳＩＲＰγに対する強力な親和性、細胞活性、ならびに好ましいカニクイザル交差反応性プロファイルを有する例示的な抗ＳＩＲＰαクローンとして、ＳＩＲＰＡＢ−１１を特定した（以下に詳述される）。Ｆｃエフェクター機能要件を評価するための更なるＦｃバリアントエンジニアリングならびに追加のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ試験について、このクローンを選択した。
【０６０３】
５．１．２  ＳＩＲＰαハプロタイプ範囲が広いＳＩＲＰα抗体の生成
ＳＩＲＰα  ＩｇＶ−ドメイン、特にＣＤ４７結合界面に及ぶ残基の多型分析により、ヒト集団のＣＤ４７結合界面の多型のうち、９５％超をカバーするいくつかのハプロタイプが特定されている（Ｔａｋｅｎａｋａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７  Ｄｅｃ；８（１２）：１３１３−２３）。スクリーニングプロジェクトの一環として、最も一般的なハプロタイプ（ＳＩＲＰα  Ｖ１：ＤＬＮ、図２）を最初のスクリーニングラウンドに利用し、続いて、上位２つの多型に対して親和性成熟を行った（ＳＩＲＰα  Ｖ１：ＤＬＮ及びＳＩＲＰα  Ｖ２：ＥＳＥ、図２）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価の一部として、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１４９を含むＳＩＲＰα  ｖ１、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５０を含むＳＩＲＰα  ｖ２、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５１を含むＳＩＲＰα  ｖ３、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５２を含むＳＩＲＰα  ｖ４、ＩｇＶ−ドメインに配列番号１５３を含むＳＩＲＰα  ｖ５、及びＩｇＶ−ドメインに配列番号１５４を含むＳＩＲＰα  ｖ６を含む、上位６つのハプロタイプ（図２）に対する各抗体の結合ＫＤを実施した（親和性測定については以下を参照）。結果として、ＳＩＲＰＡＢ−１１は、ヒトのＣＤ４７結合界面のＳＩＲＰα多型のうち、９５％を超える汎結合範囲のプロファイルを有する。
【０６０４】
５．１．３  抗ＳＩＲＰα抗体のバリアントの生成
後続の抗体試験のために、抗ＳＩＲＰα抗体ＶＨ／ＶＬペアを生成した。抗ＳＩＲＰα抗体を生成するために、ＶＬをＷＴヒトカッパ定常領域に融合し、ＶＨをヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域に融合した。ＳＩＲＰＡＢ−１１  ＩｇＧ１抗体（ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ１またはＳＩＲＰＡＢ−１１）、及びＩｇＧ４ＰＥ抗体（ＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥ）などのＦｃ改変バリアントを生成した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥは、Ｆｃ媒介性エフェクター機能が著しく低くなるように設計した。ＣＨ領域のγ４は、２つの非標準アミノ酸置換Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅを含有する（ＥＵナンバリングシステム、Ｋａｂａｔ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１  Ｓｅｐ  １；１４７（５）：１７０９−１９；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（５ｔｈ  ｅｄ．１９９１））。ＩｇＧ４のヒンジにおいて一般的なアミノ酸タイプであるセリン２２８をＩｇＧ４において一般的にあまり観察されないアミノ酸タイプであり、ＩｇＧ１において高度に保存されているアミノ酸であるプロリンに変えた。この変化は、ＩｇＧ４サブクラス抗体の産生において一般的に観察される「半抗体」のレベルを大幅に減少させた。Ｆｃγ受容体との重鎖相互作用に関与する決定的なアミノ酸のうちの１つであるロイシン２３５をグルタミン酸に変えた。Ｌ２３５Ｅ置換は、ＦｃγＲへのγ４鎖の相互作用を大幅に減少させ、ＡＤＣＣ及びＳＩＲＰα発現正常細胞のＦｃ受容体媒介性排除を排除した。加えて、γ４重鎖による補体結合の本質的な欠如により、ＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥ分子は、ＣＤＣ機能を欠く。
【０６０５】
ＣＤＣを減少させるために、Ｃ１ｑへの結合親和性が最小限になるように２つの他のバリアントを生成した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａを生成するために、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ１のリシン３２２をアラニンで置換した。Ｋ３２２Ａ置換は、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃとのキメラ抗体であるリツキシマブ上のＣ１ｑ結合を抑制することが報告されている（Ｉｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４（８）：４１７８−８４）。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ１のＦｃ骨格を、Ｓ２２８Ｐ置換を有するＩｇＧ４のＦｃ骨格に変換することによって、ＳＩＲＰＡＢ−１１−４Ｐを生成した。Ｓ２２８Ｐ置換は、ＩｇＧ４サブクラス抗体の産生において頻繁に観察される半抗体のレベルを大幅に減少させる。ＩｇＧ４抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ機能が減弱していることが報告されている（Ｏｖｅｒｄｉｊｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８９（７）：３４３０−３８）。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ１のＦｃ骨格を、Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ置換を有するＩｇＧ４のＦｃ骨格に変換することによって、ＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥを生成した。変化は全てＣＨ領域に行い、可変領域は変化させなかった。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ１の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列は、ＬＣ＿ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ１及びＨＣ＿ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ１とそれぞれ呼ばれる。２つの重鎖バリアントは、ＨＣ＿ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ１−Ｋ３２２Ａ及びＨＣ＿ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥを含む。軽鎖ＬＣ＿ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ１を３つの個々の重鎖と対合させて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ１（配列番号１４２）、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ（配列番号１１９）、及びＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥ（配列番号１２０）をそれぞれ生成する。ＳＩＲＰＡＢ−１１−４Ｐ（配列番号１１２）、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＡＡＳ（配列番号９８）、ＳＩＲＰＡＢ−１２（配列番号２０４）の重鎖及びＳＩＲＰＡＢ−１２の対応するバリアントなどの他の抗体及びバリアントを同様に生成した。
【０６０６】
全てのＳＩＲＰＡＢ−１１バリアントは、標準的な変異導入方法（例えば、部位特異的変異導入）によって、またはＶＨをバリアントヒトＩｇＧ  Ｆｃへ融合することによって、生成した。例えば、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの重鎖はまた、ＶＨを、位置３２２のリシンをアラニンにアミノ酸置換したヒトＩｇＧ１  Ｆｃへ融合することによって生成した（配列番号１１９、Ｋ３２２Ａ変異あり、ＥＵナンバリングシステム；Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１  Ｓｅｐ  １；１４７（５）：１７０９−１９）。
【０６０７】
５．１．４  抗マウスＳＩＲＰα抗体の生成
組換えヒトＳＩＲＰαを抗原として使用した上記プロジェクトで生成された抗ＳＩＲＰα抗体は、げっ歯類（例えば、マウス）ＳＩＲＰαに結合しなかった（図３）。したがって、二次発見プロジェクトを実施して、ＷＴ  Ｃ５７／ＢＬ６またはＮＯＤ−ＳＣＩＤ  ＳＩＲＰαに対する抗体を特定した。マウスＳＩＲＰα選択の最初のラウンドでは、ＮＯＤ−ＳＣＩＤ  ＳＩＲＰα結合を示す２つの抗体（ＳＩＲＰＡＢ−５及びＳＩＲＰＡＢ−１７）が特定された（図３）。ＳＩＲＰＡＢ−１７の追加の親和性成熟により、ＷＴ及びＮＯＤ−ＳＣＩＤ  ＳＩＲＰα結合親和性が大幅に改善された６つの子孫結合物質が得られた。ＳＩＲＰＡＢ−１９、ＳＩＲＰＡＢ−２０、及びＳＩＲＰＡＢ−２１の３つの例示的なクローンを結合親和性及びＣＤ４７遮断活性について更に評価した（以下を参照）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおける有効性試験のために、それぞれをｍＩｇＧ２ａ  Ｆｃに融合した。
【０６０８】
５．２  実施例２：抗ＳＩＲＰα抗体の特性評価
５．２．１  抗ヒトＳＩＲＰα抗体の結合特性の特性評価
ＦｃγＲエフェクター機能が減弱するように設計されたＩｇＧ４ＰＥ  ＦｃバリアントであるＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥを用いて、ヒトまたはカニクイザルＳＩＲＰα細胞に結合する抗体の最初の特性評価を実施した。ヒトまたはカニクイザルＳＩＲＰαのいずれかを過剰発現するＣＨＯ細胞を安定トランスフェクションまたは一過性トランスフェクションによって得た。段階希釈した抗体を細胞に加え、続いて、洗浄し、二次抗ヒトＩｇＧ−ＡＦ６４７検出抗体とともに更にインキュベーションした。抗体結合のレベルは、フローサイトメトリーによって平均蛍光強度（ＭＦＩ）を決定することによって分析した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、２．０６ｎＭのＥＣ５０でヒトＳＩＲＰα−ＣＨＯ細胞に結合し、１．９ｎＭのＥＣ５０でカニクイザルＳＩＲＰα−ＣＨＯに結合し、ラットまたはマウスＳＩＲＰα−ＣＨＯに結合しない（図４Ａ〜４Ｄ）。
【０６０９】
他のアッセイにおいて、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００で捕捉法を使用して、ＳＩＲＰα  ｖ１−ＤＬＮ（例えば、ＳＩＲＰα１）、ＳＩＲＰβ及びＳＩＲＰγ抗原への結合について、精製ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ抗体を分析した。結合アッセイを実施するために、配列番号１０１の配列を含むＳＩＲＰα  ｖ１−ＤＬＮ（例えば、ＳＩＲＰα１）の細胞外ドメイン、ＭＰＶＰＡＳＷＰＨＬＰＳＰＦＬＬＭＴＬＬＬＧＲＬＴＧＶＡＧＥＤＥＬＱＶＩＱＰＥＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＴＬＣＣＡＭＴＳＬＩＰＶＧＰＩＭＷＦＲＧＡＧＡＧＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＥＬＴＫＲＮＮＬＤＦＳＩＳＩＳＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳＡＰＶＶＳＧＰＡＶＲＡＴＰＥＨＴＶＳＦＴＣＥＳＨＧＦＳＰＲＤＩＴＬＫＷＦＫＮＧＮＥＬＳＤＦＱＴＮＶＤＰＡＧＤＳＶＳＹＳＩＨＳＴＡＲＶＶＬＴＲＧＤＶＨＳＱＶＩＣＥＭＡＨＩＴＬＱＧＤＰＬＲＧＴＡＮＬＳＥＡＩＲＶＰＰＴＬＥＶＴＱＱＰＭＲＡＥＮＱＡＮＶＴＣＱＶＳＮＦＹＰＲＧＬＱＬＴＷＬＥＮＧＮＶＳＲＴＥＴＡＳＴＬＩＥＮＫＤＧＴＹＮＷＭＳＷＬＬＶＮＴＣＡＨＲＤＤＶＶＬＴＣＱＶＥＨＤＧＱＱＡＶＳＫＳＹＡＬＥＩＳＡＨＱＫＥＨＧＳＤＩＴＨＥＰＡＬＡＰＴＡＰＬ（配列番号１０８）の配列を含むＳＩＲＰβ、及びＭＰＶＰＡＳＷＰＨＰＰＧＰＦＬＬＬＴＬＬＬＧＬＴＥＶＡＧＥＥＥＬＱＭＩＱＰＥＫＬＬＬＶＴＶＧＫＴＡＴＬＨＣＴＶＴＳＬＬＰＶＧＰＶＬＷＦＲＧＶＧＰＧＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＤＬＴＫＲＮＮＭＤＦＳＩＲＩＳＳＩＴＰＡＤＶＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＥＮＶＥＦＫＳＧＰＧＴＥＭＡＬＧＡＫＰＳＡＰＶＶＬＧＰＡＡＲＴＴＰＥＨＴＶＳＦＴＣＥＳＨＧＦＳＰＲＤＩＴＬＫＷＦＫＮＧＮＥＬＳＤＦＱＴＮＶＤＰＴＧＱＳＶＡＹＳＩＲＳＴＡＲＶＶＬＤＰＷＤＶＲＳＱＶＩＣＥＶＡＨＶＴＬＱＧＤＰＬＲＧＴＡＮＬＳＥＡＩＲＶＰＰＴＬＥＶＴＱＱＰＭＲＶＧＮＱＶＮＶＴＣＱＶＲＫＦＹＰＱＳＬＱＬＴＷＳＥＮＧＮＶＣＱＲＥＴＡＳＴＬＴＥＮＫＤＧＴＹＮＷＴＳＷＦＬＶＮＩＳＤＱＲＤＤＶＶＬＴＣＱＶＫＨＤＧＱＬＡＶＳＫＲＬＡＬＥＶＴＶＨＱＫＤＱＳＳＤＡＴＰ（配列番号１１４）の配列を含むＳＩＲＰγを調製した。
【０６１０】
ＧＥ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのプロテインＡチップ（カタログ番号２９１２７５５６）を使用して抗体を捕捉し、精製したＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ抗体をチャネル２で捕捉し、ＳＩＲＰ抗原を２０ｎＭ〜０．１６ｎＭの５倍希釈系列を使用してチャネル１と２の両方に流して、結合のカイネティクスを決定した。各抗原濃度の間、１０ｍＭグリシン（ｐＨ１．５）を使用して、チップの表面を再生した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ抗体とＳＩＲＰα、ＳＩＲＰβ、及びＳＩＲＰγのｋａ、ｋｄ、及び算出ＫＤの例を以下の表１５に示す。
表１５：ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡとＳＩＲＰα、ＳＩＲＰβ、及びＳＩＲＰγのそれぞれとの間の結合パラメーターのＢｉａｃｏｒｅ測定値
【表２０】
2022502051.tif 000072
【０６１１】
更に、Ｏｃｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｐａｌｌ  ＦｏｒｔｅＢｉｏによる）において、抗ＳＩＲＰα抗体と、６つの最も一般的なヒトＳＩＲＰαハプロタイプ（上記のようにＳＩＲＰα  ｖ１〜ｖ６を含む、配列番号１０１、１０３、１０５、９３、９５、９７）、ヒトＳＩＲＰβ（配列番号１０８）、ヒトＳＩＲＰγ（配列番号１１４）、カニクイザルＳＩＲＰα（配列番号１１５）、マウスＳＩＲＰα（配列番号１０２）、及びＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスＳＩＲＰα（配列番号１００）との間の親和性を特定し、比較した。様々なＳＩＲＰα、β、及びγ構造体を、ＧＳ（グリシン−セリン）リンカーを介して、ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１０９）の配列を有するヒトＩＧＨＧ１＿Ｆｃに融合した。様々なヒトＳＩＲＰα−Ｆｃ、カニクイザルＳＩＲＰα−Ｆｃ（配列番号１０４）、ヒトＳＩＲＰβ−Ｆｃ（配列番号９２）、ヒトＳＩＲＰγ−Ｆｃ（配列番号１１３）、マウスＳＩＲＰα−Ｆｃ（配列番号９６）、及びＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスＳＩＲＰα−Ｆｃ（配列番号９４）を含む、得られた融合タンパク質を、Ｏｃｔｅｔでの親和性測定に調製し使用した。Ｏｃｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓの測定は、多数の結合ペアの相互作用をハイスループット形式で試験し、様々な結合ペアの相互作用を比較するのに有用である。簡潔に述べると、抗原をバイオセンサー上で捕捉し、ハイスループット測定のために、抗体を含有する溶液に浸した。ｋｏｎ、ｋｏｆｆ、及びＫＤを含む結果を表１６にまとめた。
表１６  抗ヒトＳＩＲＰα抗体の結合プロファイルの要約
【表２１】
2022502051.tif 000073
2022502051.tif 000074
2022502051.tif 000075
2022502051.tif 000076
2022502051.tif 000077
2022502051.tif 000078
2022502051.tif 000079
2022502051.tif 000080
2022502051.tif 000081
ＳＩＲＰＡＢ＝抗ＳＩＲＰα抗体；Ｃｙｎｏ＝カニクイザル；Ｍｓ＝マウス；Ｎ．Ｂ．＝結合なし；Ｐ．Ｆ．＝フィッティング不良（測定が不正確であることを示す）
【０６１２】
マウスＳＩＲＰαに結合することが可能ないくつかのＳＩＲＰα抗体とマウスＳＩＲＰα−Ｆｃ（配列番号９６）またはＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスＳＩＲＰα−Ｆｃ（配列番号９４）との間の結合についても、上記のようにＯｃｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｐａｌｌ  ＦｏｒｔｅＢｉｏによる）で決定した。更なる実験において、マウスＳＩＲＰαに結合することが可能ないくつかのＳＩＲＰα抗体とマウスＳＩＲＰαを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞との間の結合についても、１００ｎＭの抗体濃度でのバックグラウンドに対する増加倍数として決定した。Ｏｃｔｅｔ結合アッセイ及びＣＨＯ細胞結合アッセイの結果を以下の表１７にまとめた。
表１７  いくつかの抗ＳＩＲＰα抗体とマウスＳＩＲＰαとの間の結合の要約
【表２２】
2022502051.tif 000082
Ａｂ＝抗体、Ｍｓ＝マウス
【０６１３】
同様に、ＳＩＲＰα抗体とカニクイザルまたはヒトＳＩＲＰαを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞との間の結合についても、１００ｎＭの抗体濃度でのバックグラウンドに対する増加倍数として決定し、以下の表１８に示す。
表１８：抗ＳＩＲＰα抗体とカニクイザルまたはヒトＳＩＲＰαを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞との間の結合の要約
【表２３】
2022502051.tif 000083
Ｈｕ＝ヒト。
【０６１４】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａバリアントと初代細胞の結合を実施して、ヒト及びカニクイザルの両方の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に結合する単球の相対的なパーセンテージを比較した。５例のヒトドナーのＰＢＭＣをＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ−ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７及び単球マーカーＣＤ１４で共染色し、続いて、フローサイトメトリーによって分析した（図５Ａ、左パネル）。５例のヒトドナーのうち、平均２２％のＰＢＭＣが陽性ＣＤ１４（単球）染色であり、その大部分がＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａへの共結合を示した（図５Ａ；左パネル）。同様に、５例のドナーカニクイザルのＰＢＭＣもＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及び交差反応性ＣＤ１４抗体で共染色した（図５Ａ；右パネル）。ヒト細胞と比較して、カニクイザルに存在するＣＤ１４陽性の単球の集団は少なかった。しかしながら、ヒト細胞と同様に、ＣＤ１４陽性のカニクイザル細胞の大部分もＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａに結合した（図５Ａ；右パネル）。
【０６１５】
更に、表面リンパ系及び骨髄系マーカーを使用して、初代ヒト免疫細胞サブセット：単球（ＣＤ１４＋ＣＤ１９−）；Ｂ細胞（ＣＤ１４−  ＣＤ１９＋）；Ｔ細胞（ＣＤ１４−  ＣＤ１９−  ＣＤ５６−  ＣＤ３＋）；ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞（ＣＤ１４−  ＣＤ１９−  ＣＤ５６＋  ＣＤ３−）を定義した。このフローサイトメトリーパネルには、カニクイザル表面マーカーの交差反応性クローンを選択した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及び陰性対照のＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２ＡをＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７で直接標識した（それぞれＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ−ＡＦ６４７及びＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ−ＡＦ６４７）。
【０６１６】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、ＣＤ１４＋単球、ＣＤ１４−  ＣＤ１１ｂ＋  ＨＬＡ−ＤＲ＋骨髄系樹状細胞、及びＣＤ３＋  Ｔ細胞に結合した（図５Ｂ）。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはＢ細胞に結合しなかった。試験した１１のヒトドナー全体で、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの結合は、単球（幾何平均蛍光強度［ｇＭＦＩ］＝８５７５．８±１８４３）のほうがＴ細胞（ｇＭＦＩ＝６８７．７±２１１．９）よりもはるかに高かった。ヒトＰＢＭＣにおいて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの結合した細胞の大部分は、ＣＤ１４＋単球であった。ＳＩＲＰＡＢ−１１＋  ＣＤ１４＋細胞のパーセンテージ（１７．０±５．７）は、ヒトＰＢＭＣにおけるＣＤ１４＋単球のパーセンテージ（１６．４±６．０）と同等であった。
【０６１７】
抗ＳＩＲＰα抗体の複数の種との結合を更に比較するために、カニクイザルＰＢＭＣにおける免疫サブ集団の詳細な免疫表現型検査を実施し、マルチパラメーターフローサイトメトリーによって分析した。ヒト／霊長類の表面マーカーに対する交差反応性抗体のパネルを、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡまたはＩｇＧアイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａとともに、５例のヒトまたはカニクイザルドナーＰＢＭＣセットに加えた。上記のようにＢ、Ｔ、ＮＫ、樹状細胞（ＤＣ）、及び単球集団を適切に定義及びゲーティングした後、図５Ｃ〜５Ｄにまとめるように、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ染色の量をヒトとカニクイザルの細胞間で比較した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａのカニクイザル免疫細胞サブセットへの結合は、ヒトと同等であり、ＣＤ１４＋単球、骨髄系樹状細胞、及びＴ細胞に限定された（図５Ｃ〜５Ｄ）；カニクイザルサルＰＢＭＣ：ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ対ＩｇＧアイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ、単球でｐ＝０．００１；骨髄系樹状細胞でｐ＝０．０１７；及びＴ細胞でｐ＜０．００１）。試験した５例のヒト及びカニクイザルドナーのうち、ＣＤ１４に対して陽性染色であったＰＢＭＣは、それぞれ平均２２％及び９％であった。ヒトＰＢＭＣと同様に、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａによって認識される主要な免疫サブセットは、カニクイザルＰＢＭＣのＣＤ１４＋単球であった。カニクイザルＣＤ１４＋単球に結合したＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ抗体分子の絶対数は、カニクイザル単球上のＳＩＲＰα発現が低いことにより、ヒトＣＤ１４＋単球に結合した数よりも少なかった（それぞれのｇＭＦＩ＝７２４５±４９０対３２５３２±１２６７２）。
【０６１８】
更に、ＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥのカニクイザル全血への結合を評価した。２例のカニクイザルドナーから得た新鮮な全血をＦｃ遮断した後、段階希釈したＰＥ結合ＳＩＲＰＡＢ−１１またはＩｇＧアイソタイプコントロール−４ＰＥ抗体を２つのウェルに加えた。各サンプルに抗ＣＤ１４−ＡＰＣも加え、単球集団を染色した。フローサイトメトリーを実施して、抗体結合を検出した。ＣＤ１４＋でゲーティングした集団内の各試験サンプルの平均蛍光強度は、図５Ｅに示すようにプロットされた。２匹のカニクイザルドナーで、ＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥは、用量依存的な結合を示し、算出されたＥＣ５０は、０．４３ｎＭ及び０．３９ｎＭであった。ＩｇＧアイソタイプコントロール−４ＰＥは、いずれのドナーにおいても、最高試験用量（４００ｎＭ）で最小の染色を示した。
【０６１９】
抗マウスＳＩＲＰαのマウスＳＩＲＰαへの結合を試験するために、マウスＩｇＧ２ａを含む６つの例示的な抗マウスＳＩＲＰα抗体を用量滴定し、Ｃ５７ＢＬ／６マウスＣＤ１１ｂ＋単球細胞への結合をフローサイトメトリーによって確認した（図５Ｆ）。ＳＩＲＰＡＢ−１９、ＳＩＲＰＡＢ−２０、及びＳＩＲＰＡＢ−２１が最も強い結合を示し、ＥＣ５０は、０．２８ｎＭ〜０．６３ｎＭであった。
【０６２０】
５．２．２  ＣＤ４７−ＳＩＲＰα結合の遮断における抗ＳＩＲＰα抗体の活性の特性評価
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡがＳＩＲＰαとＣＤ４７の相互作用を遮断する能力をＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００機器を使用して分析した。組換えヒトＣＤ４７−ＥＣＤをＨＥＫ２９３細胞で産生し、組換えＳＩＲＰαタンパク質をＮｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎ（カタログ番号Ｃ３８５）をから購入した。ＣＤ４７−ＥＣＤは、配列番号１１６の配列を有する。ＣＤ４７−ＥＣＤをＲＳＧＧＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＨＨＨＨＨＨ（配列番号１０７）の配列を有するＡｖｉ−Ｈｉｓタグと融合して、ｈｉｓタグ付きＣＤ４７−ＥＣＤ（配列番号９９）を生成した。遮断アッセイのために、ＣＤ４７−ＥＣＤをフローチャネル２に約４０２２ＲＵのレベルまで固定化し、２０ｎＭの固定濃度のＳＩＲＰα及び１００ｎＭ〜０．４ｎＭの３倍希釈系列のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａをプレインキュベートすることによってアッセイを行った。プレインキュベートしたＳＩＲＰα抗原及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａサンプルをチャネル１及び２に流し、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００のＡｆｆｉｎｉｔｙ−ｉｎ−Ｓｏｌｕｔｉｏｎモデルを使用してデータを分析した。代表的なデータを図６Ａに示す。算出されたＩＣ５０値は、１２．５９ｎＭであった。最高試験濃度の１００ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで、固定化したＣＤ４７に対するヒト組換えＳＩＲＰαタンパク質（２０ｎＭ）の結合が９７．４３％阻害された。
【０６２１】
加えて、抗マウスＳＩＲＰα抗体のＣＤ４７遮断活性を試験するために、Ｃ５７／ＢＬ６マクロファージとの結合について、抗マウスＳＩＲＰα抗体を６．７ｎＭのｍＣＤ４７−ｈＦｃ（先にｍＣＤ４７−ｈＦｃ結合ＥＣ５０を決定した）に対してインキュベートした。洗浄後、結合したｍＣＤ４７−ｈＦｃの残存量を抗ヒトＦｃ検出抗体を用いたフローサイトメトリーによって決定した。図６Ｂに示されるように、ＳＩＲＰＡＢ−１９、ＳＩＲＰＡＢ−２０、ＳＩＲＰＡＢ−２１、及びＳＩＲＰＡＢ−１８を含む４つの抗マウスＳＩＲＰα抗体は、ＣＤ４７のマウスマクロファージへの結合を有意に阻害し、そのなかでも、３つの抗マウスＳＩＲＰα抗体（ＳＩＲＰＡＢ−１９、ＳＩＲＰＡＢ−２０、及びＳＩＲＰＡＢ−２１）が効果的であり、０．５ｎＭ以上の濃度で９０％を超えてｍＣＤ４７結合を遮断した。
【０６２２】
５．３  実施例３：エピトープマッピング
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａエピトープは、ヒトＳＩＲＰα細胞外ドメイン１（ＳＩＲＰα  ＩｇＶドメインとしても知られる）と複合体化したＳＩＲＰＡＢ−１１断片抗原結合（Ｆａｂ）の結晶構造を２．２Åの分解能で解明することによって決定した（図７Ａ）。ＳＩＲＰα：Ｆａｂ相互作用は、膜貫通ドメインに対してＳＩＲＰα領域の最も遠位の部分で生じる。全体として、特徴付けられたＳＩＲＰα：Ｆａｂ相互作用部位は、ＣＤ４７結合部位と重複し（図７Ｂ）、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡがＣＤ４７の結合を完全に遮断することができるという観察結果と一致する。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＦａｂのＨＣ  ＣＤＲ３ループは、ＳＩＲＰα／Ｆａｂ極性相互作用の大部分を媒介し、残基Ｐｈｅ７４、Ｉｌｅ３６、Ｌｅｕ３０、Ｌｙｓ９３、及びＡｓｎ５２（図７Ａ）によって主に形成される大きなＳＩＲＰαポケットに部分的に入り込む。これと同じポケットがＣＤ４７Ｆ−Ｇループによっても認識される（図７Ｂ）。Ｆａｂ  ＨＣ上の負に荷電した３つの重要な残基（Ｇｌｕ５７、Ｇｌｕ９９、及びＡｓｐ１０６）が、正に荷電したＳＩＲＰα残基（それぞれＡｒｇ９５、Ｌｙｓ９６、及びＡｒｇ６９）と主要な静電相互作用を確立する（図７Ａ）。Ｆａｂ  ＨＣ  Ａｓｎ５９とＳＩＲＰα  Ｓｅｒ９８との間、Ｆａｂ  ＨＣ  Ｓｅｒ１０２とＳＩＲＰα  Ａｒｇ６９との間、及びＦａｂ  ＬＣ  Ａｓｎ５３とＳＩＲＰα  Ｔｈｒ６７との間には、複合体界面における追加の水素結合が観察される（図７Ａ）。
【０６２３】
５．４  実施例４：抗体発現及び抗体産生のための細胞株
５．４．１  重鎖及び軽鎖の分子クローニング
抗ＳＩＲＰα抗体の発現のために、複数のバージョンの哺乳動物発現ベクターｐＴＴ５（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｏｔｔｏｗａ，Ｃａｎａｄａ）を、コドン最適化シグナルペプチド、シームレスクローニングのために構成されたＶＨまたはＶＬスタッファー領域、及びＬＣまたはＨＣ定常領域（ＡＴＵＭ，Ｎｅｗａｒｋ，ＣＡ）を用いて構築した。具体的には、使用したＬＣベクターはｐＤＴ５−ＳＰ６−Ｖｋ−カッパ−Ｈｓ＿２５７４４５であり、使用したＨＣベクターはｐＤＴ５−ＳＰ１−ＶＨ−ＩｇＧ１＿Ｋ３２２Ａ＿ＫＥＭＡ＿２５７４４０であった（ＫＥＭＡは、ハーセプチンで使用されるのと同じ混合アロタイプを構成するアミノ酸を表し、ｐＤＴ５は、シームレスクローニングのために再構成されたｐＴＴ５骨格を示す）。可変領域をコドン最適化合成ＤＮＡに変換し、シームレスクローニング方法（ＡＴＵＭ）を使用して、記載のベクターのスタッファー領域にサブクローニングした。ＨＣベクターをｐＤＴ５−ＳＰ１−ＪＤＳ−１４６２と名付け、ＬＣベクターをｐＤＴ５−ＪＤＳ−ＳＰ６−１４６４＿２６１０６６と名付ける。
【０６２４】
５．４．２  一過性タンパク質産生
抗ＳＩＲＰα抗体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおける有効性試験のために、例えば、３Ｌの振盪フラスコ中の実験室スケールで製造した。ＥｘｐｉＣＨＯ細胞の一過性トランスフェクションのために、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の標準プロトコルを使用して、ＥｘｐｉＣＨＯ発現系を使用した。ＤＮＡ混合物は、１：１の比率のＬＣとＨＣで、トランスフェクション中、培養物１Ｌあたり０．５ｍｇ／Ｌで使用した。細胞を６×１０６細胞／ｍＬで３Ｌの振盪フラスコ中に播種し、１Ｌの作業量、３７℃＋５％ＣＯ２を保ち、次いで、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの標準プロトコルを使用して細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション後１日目に、標準的な促進剤１及び２を加えた。細胞生存率及び力価を毎日モニタリングし、トランスフェクション後８日目に上清を採取した。生存率分析にはＶＩＣＥＬＬ機器を使用し、力価分析にはプロテインＡセンサーを備えたＯｃｔｅｔ  ｒｅｄを使用した。ＧＥ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓの深層濾過及び滅菌カラムを使用して、細胞及び上清を採取した。ＵＬＴＡ  Ｐｒｉｍｅ  ＧＦ  ５μＭカプセルを深層濾過に使用し、続いて、ＵＬＴＡ  Ｐｕｒｅ  ＨＣ  ０．６／０．２μＭ滅菌カプセルを使用した。細胞の成長及び生存率、ならびに力価を図８に示す。
【０６２５】
５．４．３  抗ＳＩＲＰα抗体の精製
発現された抗ＳＩＲＰα抗体の精製は、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィー及び低ｐＨウイルス不活性化、続いて、ＩＥＸ相互作用（ＣＡＰＴＯ  Ａｄｈｅｒｅ及びＣＡＰＴＯ  ＳＰ  ＩｍｐＲｅｓ）クロマトグラフィーステップを含む、一連の下流精製ステップによって実施した。
【０６２６】
簡潔に述べると、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーは、生成物を捕捉し、プロセス関連夾雑物を除去するように設計されたＭＡＢＳＥＬＥＣＴ  ＳＵＲＥ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により実施した。その後のウイルス不活性化ステップは、酸性条件下（ｐＨ３．４±０．１）で実施し、続いて、不活性化プールをｐＨ５．５±０．１に調整した。ウイルス不活性化の後、ＣＡＰＴＯ  Ａｄｈｅｒｅを使用する中間精製ステップに、アニオン交換体をフロースルーモードで使用して、凝集体、ＤＮＡ、宿主細胞タンパク質、及び内毒素などの夾雑物を除去した。生成物プールのｐＨを６．５±０．１に調節し、次のプロセスステップの前に導電率を２ｍＳ／ｃｍに下げた。カチオン交換体ＣＡＰＴＯ  ＳＰ  ＩｍｐＲｅｓを精製ステップに使用し、生成物を１０ｍＳ／ｃｍで分離した。次いで、抗体をストック溶液（１０ｍＭコハク酸塩、９％スクロース、０．０５％ＰＳ２０、ｐＨ５．５）でバッファー交換し、１８．６ｍｇ／ｍＬに濃縮した。次いで、生成物プールを０．２μＭフィルターに通して濾過し、アリコートした。
【０６２７】
結晶学的研究を行うためのＳＩＲＰα及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａに由来するＦａｂの発現及び精製のために、ＷＴ  ＳＩＲＰαドメイン１の遺伝子（ＳＨＰＳ１、残基３１−１４９、ＵＮＩＰＲＯＴ識別名Ｐ７８３２４−１アイソフォーム１）をＳ．ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａでの発現にコドン最適化してＧＥＮＳＣＲＩＰＴによって合成し、ｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨ１とＸｈｏ１の部位の間にクローニングした。ＧＰ６７のシグナルペプチド配列（ＭＬＬＶＮＱＳＨＱＧＦＮＫＥＨＴＳＫＭＶＳＡＩＶＬＹＶＬＬＡＡＡＡＨＳＡＦＡ（配列番号２０６））をＳＩＲＰαの分泌に使用した。精製を容易にするために、トロンビン開裂部位及び６Ｘヒスチジンタグをタンパク質のＣ末端に加えた。ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して組換えバキュロウイルスを生成し、これを細胞の感染に使用した。タンパク質のグリコシル化を制限するために、キフネシンの存在下、感染細胞を２７℃で４８時間成長させ、過剰発現したタンパク質を精製するために培養上清を保存した。上清を、ＡｃｔａＰｕｒｅクロマトグラフィーシステムの５ｍＬ  Ｎｉ−ＮＴＡカラム（ＣＯＭＰＬＥＴＥ  Ｈｉｓ−Ｔａｇ精製樹脂、Ｒｏｃｈｅ）を５ｍＬ／分の流量で使用するアフィニティー精製に供した。目的のタンパク質を含有する画分をＥＮＤＯ−Ｈ酵素の使用により脱グリコシル化し、サイズ排除クロマトグラフィーステップ、続いて、陰イオン交換クロマトグラフィーステップにより更に精製した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ  ＩｇＧ１の抗原結合断片をＰｉｅｒｃｅ  Ｆａｂ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｋｉｔの使用により調製した。結晶化実験のために、ＳＩＲＰα及びＦａｂを同等の化学量論的比で混合し、１８ｍｇ／ｍＬに濃縮した。０．１Ｍ  ４−モルホリンエタンスルホン酸（ｐＨ６．５）、２５％ｗ／ｖポリエチレングリコールメチルエーテル５５０、及び０．０１Ｍ硫酸亜鉛中で、ＳＩＲＰα／Ｆａｂ  ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ結晶を得た。
【０６２８】
５．５  実施例５：結晶性断片ガンマ受容体への抗体結合の特性評価
ＩｇＧのＦｃ領域は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を含む免疫エフェクター機能を媒介する高親和性及び低親和性ＦｃγＲと相互作用することができる（Ｎｉｍｍｅｒｊａｈｎ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００６  Ｊａｎ；２４（１）：１９−２８；Ａｂｅｓ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９  Ｎｏｖ；５（６）：７３５−４７；Ｄｅｓｊａｒｌａｉｓ  ＪＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２０１１  Ｍａｙ  １５；３１７（９）：１２７８−８５）。
【０６２９】
ＳＩＲＰＡＢ−１１及びＦｃ骨格が異なるそのバリアントの結合能力を、異なるＦｃγＲを持つように操作されたＨＥＫ２９３細胞で評価した。表１９に要約されるように、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、野生型（ＷＴ）アイソタイプコントロール−ＩｇＧ１抗体及び別の市販のＩｇＧ１と同等のＥＣ５０で、ヒトＦｃγＲ１−３に結合することが示された。
表１９：ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａとコントロールの細胞結合ＥＣ５０測定の要約
【表２４】
2022502051.tif 000084
ＦｃγＲ＝結晶性断片ガンマ受容体。
【０６３０】
更に、ＩｇＧ１Ｋ３２２Ａ、ＩｇＧ１ＡＡＳ、またはＩｇＧ４ＰＥバリアントを含むＳＩＲＰＡＢ−１１の結合能力を、異なるＦｃγＲを持つように操作されたＨＥＫ２９３細胞で評価した。表２０に示されるように、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、アイソタイプコントロール−ＩｇＧ１抗体と同等のＥＣ５０で、ヒトＦｃγＲ１−３に結合することが示された。予想されたとおり、減弱されたＦｃ領域を有するＳＩＲＰＡＢ−１１−４ＰＥまたはＳＩＲＰＡＢ−１１−ＡＡＳバリアントは、全てのＦｃγＲラインに対して有意に低い結合を示した。表２０．
表２０：ＳＩＲＰＡＢ−１１バリアントの結晶性断片ガンマ受容体細胞株への結合ＥＣ５０（ｎＭ）の要約
【表２５】
2022502051.tif 000085
ＦｃγＲ＝結晶性断片ガンマ受容体；ＩｇＧ１＝免疫グロブリンＧ１。
【０６３１】
５．６  実施例６：抗ＳＩＲＰα抗体のＡＤＣＣ、ＣＤＣ、及びＡＤＣＰの特性評価
ＡＤＣＣは、ＦｃγＲ３（低親和性）を介して誘発されたアビディティ結合相互作用によりＮＫ細胞が活性化し、抗体が結合している標的細胞を溶解させる、既知の免疫機序である。ＳＩＲＰＡＢ−１１は、ＦｃγＲに結合することが示されているので（上記の表１９及び２０参照）、ＳＩＲＰＡＢ−１１が、ＳＩＲＰαを発現する細胞のＡＤＣＣを誘導する能力を調べた。ヒト細胞株ＭＯＬＭ−１３を標的とするＳＩＲＰＡＢ−１１媒介性ＡＤＣＣの誘導について、５例のドナーから得たＩＬ−２活性化ヒトＰＢＭＣをエフェクター細胞として使用する３時間の共培養アッセイによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。３つの異なる抗ＣＤ３３抗体で処理したエフェクター細胞を陽性対照として使用し、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ及びアイソタイプコントロール−ＩｇＧ１で処理した細胞を陰性対照として使用した。８０：１のエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）の細胞比で、細胞を抗体とインキュベートした。Ｍｉｒｒｏｒｂａｌｌ蛍光サイトメーターを使用する蛍光サイトメトリーによって、細胞溶解を決定した。
【０６３２】
ＭＯＬＭ−１３細胞におけるロバストなレベルのＳＩＲＰα及びＣＤ３３の発現は、蛍光色素に直接コンジュゲートさせたＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ−ＡＦ６４７及び抗ＣＤ３３−フィコエリトリン（ＰＥ）抗体を使用したフローサイトメトリーによって確認された。３例のドナーから得たＰＢＭＣを使用すると、ＡＤＣＣレベルの平均パーセントは、最高試験濃度である２００ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで０．５±２であった（例えば、図９Ａ参照）。このレベルは、アイソタイプコントロール−ＩｇＧ１抗体（−１．０±１．２）及びＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ抗体（−１．０±２．２）によって定義されるＡＤＣＣベースラインレベルのパーセントと同様であった。２例の追加ドナーから得たＰＢＭＣを使用したアッセイでは、最高試験濃度である１３３ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａによる処理で、ＡＤＣＣレベルの平均パーセントは、−１．２±３．１を示した。これは、アイソタイプコントロール−ＩｇＧ１抗体（−１．３±１．８）のベースラインレベルと同じであり、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ抗体（２．３±３．２）と同様であった（例えば、図９Ａ参照）。３つの陽性対照抗ＣＤ３３抗体（ＩｇＧ１フォーマットが２つ及びＩｇＧ４フォーマットが１つ）は、５例のドナー全体にわたり、最高試験濃度で１４．４％〜２２．１％ＡＤＣＣの範囲のＡＤＣＣを示した。これらのアッセイにより、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、ＭＯＬＭ−１３細胞に対するＡＤＣＣを誘導しないことが示された。
【０６３３】
更に、自己由来ＳＩＲＰγ発現ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞ならびに自己由来ＳＩＲＰα陽性単球を標的とするＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ媒介性ＡＤＣＣについて、ＩＬ−２活性化ＮＫ細胞をエフェクターとして使用して評価した。エフェクター細胞を標的細胞（単球、非活性化Ｔ細胞、またはブドウ球菌外毒素Ｂ［ＳＥＢ］活性化Ｔ細胞）と１０：１の比で３時間インキュベートした後、フローサイトメトリーまたは蛍光サイトメトリーのいずれかによって、細胞溶解を測定した。抗ＣＤ３  ＩｇＧ１及び抗ＣＤ４  ＩｇＧ１とプレインキュベートした標的Ｔ細胞を陽性対照として使用し、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ、アイソタイプコントロール−ＩｇＧ１、または抗ＣＤ３Ｆｃ  ｎｕｌｌを陰性対照として使用した。単球を標的細胞として用いるアッセイでは、標的細胞を抗ＣＤ３３  ＩｇＧ１とプレインキュベーションして試験し、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ及びアイソタイプコントロール−ＩｇＧ１を陰性対照として使用した。
【０６３４】
ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化状態に基づいてＳＩＲＰγ発現が変化するのかどうかを判断するために、Ａｌｅｘａ６４７に直接コンジュゲートしたＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥを、活性化Ｔ細胞に結合する抗ＣＤ６９−ＡＰＣ／Ｆｉｒｅ７５０抗体とともにフローサイトメトリー分析に使用した。３例の個々のドナーの非活性化及び活性化ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ＋  ＣＤ４＋  Ｔ細胞の平均ｇＭＦＩは、それぞれ４１２±９０．２及び４４５±１０９．７であり、これは、ＳＥＢ刺激の非存在下または存在下で、ＳＩＲＰγ発現が変わらないことを示す。２例の個々のドナーから得た非活性化及び活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞においても、類似のＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ結合データが得られた（平均ｇＭＦＩはそれぞれ２６７±２０２及び３０１±２２３）。
【０６３５】
３例のドナーから得た自己由来ＮＫエフェクター細胞及び標的ＣＤ４＋Ｔ細胞の共培養を使用した細胞傷害アッセイでは、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理が非活性化またはＳＥＢ活性化状態の自己由来ＣＤ４＋Ｔ細胞のＡＤＣＣを誘導しないことを示した（例えば、図９Ｂ〜９Ｃ参照）。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ（２０ｎＭ）とプレインキュベートしたＣＤ４＋Ｔ細胞と共培養したナチュラルキラー細胞は、ＳＥＢ活性化のあるウェル（１．２±５．８）または活性化のないウェル（２．２±４．２）で低い細胞傷害特異的殺傷パーセンテージを示した（ｎ＝３）。３例のドナーのうち２例において、１００ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで類似のデータが得られた（図９Ａ参照）。この細胞傷害のレベルは、陰性アイソタイプコントロールのＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ、ならびに標的及びエフェクター細胞を含有するが抗体を含まないベースラインウェルで観察されたものと同等であった。抗ＣＤ３  ＩｇＧ１及び抗ＣＤ４  ＩｇＧ１の２つの陽性対照は、２０ｎＭでより高い細胞傷害レベルを誘導した。抗ＣＤ３−ＩｇＧ１抗体で処理すると、３例の全ドナーにわたるＡＤＣＣの平均パーセンテージは、ＳＥＢ活性化あり及び活性化なしで、それぞれ３７．３±１０．３及び４４．５±１８．４であった。抗ＣＤ４−ＩｇＧ１抗体で処理すると、３例の全ドナーにわたるＡＤＣＣの平均パーセンテージは、ＳＥＢ活性化なし及びＳＥＢ活性化ありで、それぞれ２６．０±８．２及び１７．１±３．０であった。
【０６３６】
２例のドナーから得た自己由来ＮＫエフェクター細胞及び標的ＣＤ８＋Ｔ細胞の共培養を使用した細胞傷害アッセイでは、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理が非活性化またはＳＥＢ活性化状態の自己由来ＣＤ８＋Ｔ細胞のＡＤＣＣを誘導しないことを示した（例えば、図９Ｄ〜９Ｅ参照）。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ（１００ｎＭ）とプレインキュベートしたＣＤ８＋Ｔ細胞と共培養したナチュラルキラー細胞は、ＳＥＢ活性化ありまたは活性化なしで、低い細胞傷害レベルを示した（平均パーセンテージ［ｎ＝２］；それぞれ−１．７±１．１及び０．３±０．５の細胞傷害特異的殺傷）。この細胞傷害のレベルは、陰性アイソタイプコントロールのＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａで観察されたものと同等であった。陽性対照の抗ＣＤ３−ＩｇＧ１抗体は、１００ｎＭで、ＳＥＢ活性化あり（２０．１±１５．５、平均ｎ＝２）またはＳＥＢ活性化なし（２９．５±１６．０、平均ｎ＝２）でＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで観察されたものと比較して、より高い細胞傷害パーセンテージをもたらした。
【０６３７】
同様に、１例のドナーから得た自己由来ＮＫエフェクター細胞（Ｔ細胞のＡＤＣＣ実験に先に使用したもの）及び標的単球の共培養を使用した細胞傷害アッセイでは、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理が、試験したアッセイ条件下で自己由来単球のＡＤＣＣを誘導しないことを示した（図９Ｆ〜９Ｇ）。フローサイトメトリー（図９Ｆ）及びＭｉｒｒｏｒｂａｌｌ蛍光サイトメトリー（図９Ｇ）によって測定された細胞傷害も同様の結果をもたらした。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ（１００ｎＭ）とプレインキュベートした単球と共培養したナチュラルキラー細胞は、低い細胞傷害レベルを示し、陰性アイソタイプコントロールの抗ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａと同等であった（−０．５％ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ対−０．９％ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａの細胞傷害特異的殺傷）。抗ＣＤ３３  ＩｇＧ１処理は、ＭＯＬＭ−１３腫瘍細胞に対するＡＤＣＣを誘導することから、この共培養システムで試験したが、細胞殺傷を示さなかった（−０．６％抗ＣＤ３３−ＩｇＧ１対−０．８％アイソタイプコントロール−ＩｇＧ１の細胞傷害特異的殺傷）。
【０６３８】
補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）は、抗体でオプソニン化された標的（例えば、微生物及び細胞）が補体カスケードの成分によって除去される免疫機序として特定されている。ＳＩＲＰＡＢ−１１及びその操作ＦｃバリアントがＣＤＣを誘導する能力について、ＳＩＲＰα及びＣＤ２０の両方の発現が確認されているＲＥＣ−１リンパ腫細胞株を使用して評価した。ＣＤＣの評価を可能にするために、非ホジキンリンパ腫細胞株ＲＥＣ−１の表面標的発現を調べた。細胞をＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡまたはＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥで染色した。結合を抗ヒトＩｇＧ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７抗体で検出した。ヒトアイソタイプコントロールＩｇＧ１及びＩｇＧ４アイソタイプコントロール４ＰＥ抗体を陰性アイソタイプコントロールとして使用した。抗ＣＤ２０抗体を陽性染色対照として使用した。補体依存性細胞傷害アッセイは、ＲＥＣ−１細胞をＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ、または抗ＣＤ２０抗体とある濃度範囲にわたってインキュベートすることによって実施した。希釈したウサギ血清を補体源として加えた後、発光細胞生存率アッセイによって細胞生存率を決定した。アイソタイプコントロールＩｇＧ１及びＩｇＧ４アイソタイプコントロール−４ＰＥ抗体を陰性対照として使用した。
【０６３９】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ、及び抗ヒトＣＤ２０−ｍＩｇＧ２ａ抗体によるＳＩＲＰα陽性ヒト非ホジキンリンパ腫ＲＥＣ−１細胞への結合は、固定濃度６６．７ｎＭで、蛍光コンジュゲート二次抗体を使用するフローサイトメトリーによって確認された。上記のように、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡＦｃ領域は、補体Ｃ１ｑ相互作用を抑制するために、リシン３２２からアラニン（Ｋ３２２Ａ）への変異を含むように操作した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａが補体を固定する能力を、０．０２１ｎＭ〜３３３．３ｎＭの濃度範囲にわたり、３〜４週齢のウサギ血清の存在下で発光細胞生存率アッセイを使用して、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ（ＩｇＧ４ＰＥ骨格のため補体の結合は予想されない）と比較した。陽性対照の抗ＣＤ２０ヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）抗体は、ウサギ補体血清の存在下でＲＥＣ−１標的細胞の濃度依存性溶解を示し、ＥＣ５０値は０．０１２ｎＭであった。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ、及びアイソタイプコントロール−ＩｇＧ１及びＩｇＧ４アイソタイプコントロール−４ＰＥは、最高試験濃度の３３３．３ｎＭまでの濃度で識別可能なＣＤＣ活性を示さなかった（図９Ｉ）。
【０６４０】
更に、別のＳＩＲＰＡＢ−１１ＦｃバリアントであるＳＩＲＰＡＢ−１１−ＡＡＳは、最高試験用量で、５％ウサギ補体の存在下、ＣＤＣ活性を示さなかった（図９Ｈ）。対照的に、市販の抗ＣＤ２０抗体の陽性対照は、強力なＣＤＣ活性を示した（図９Ｈ）。
【０６４１】
抗体媒介性細胞食作用（ＡＤＣＰ）は、マクロファージ上に発現されるＦｃγＲ１にＦｃが結合することによって媒介される免疫エフェクター機序である。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、上記のようにＷＴヒトＩｇＧ１と同等のＥＣ５０でＦｃγＲ１に結合することから、ヒト単球由来マクロファージ（エフェクター）ならびにＳＩＲＰγ及びＳＩＲＰαをそれぞれ発現する抗体オプソニン化自己由来ＣＤ３＋免疫細胞及び自己由来単球（自己標的）を用いて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａによる自己由来ＡＤＣＰの能力を評価した。
【０６４２】
２例のドナーから単離したエフェクター細胞及び標的細胞を使用して、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａが、自己由来Ｔ細胞及び単球を標的とするマクロファージによるＡＤＣＰを誘導する能力を調査した。抗体依存性細胞食作用は、エフェクターのマクロファージ内にある蛍光標識された標的細胞を同時検出することによって決定した。食作用のパーセンテージレベルは、二重陽性細胞の数をウェルごとに播種されたマクロファージの総数で除算して算出した。各アッセイは、０．０３３ｎＭ〜２００ｎＭの濃度範囲にわたり、各ドナーから得た細胞を用いて２回実施した。Ｆｃエフェクターを媒介した食作用の寄与を評価するために、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａについて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと同一の可変領域を有するが、Ｆｃ骨格が異なるエフェクター機能を低下させたＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ抗体とともに試験した。自己由来Ｔ細胞のＡＤＣＰを評価するために、自己由来Ｔ細胞のＡＤＣＣを媒介することが既に知られているヒト抗ＣＤ３  ＩｇＧ１抗体を対照として使用した。腫瘍を標的としたＡＤＣＣの評価に陽性対照として先に使用したヒト抗ＣＤ３３  ＩｇＧ１抗体を、自己由来単球のＡＤＣＰを評価するための対照として含めた。
【０６４３】
自己由来マクロファージ及び標的Ｔ細胞を使用してＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａによって媒介されるＡＤＣＰ活性を評価する共培養アッセイにおいて、食作用のパーセンテージレベルは、最高試験濃度の２００ｎＭで、ドナー２２４では１．１４及び１．９８、ドナー３４５では２．０６及び１．３８（各ドナーｎ＝２）（ドナー２２４については図９Ｊ及び表２１）であった。これらのレベルは、２００ｎＭのＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ抗体（ドナー及び繰り返し全体で０．９９％〜２．３４％の範囲の食作用性マクロファージ）、ならびにＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ抗体及び対応するコントロールのＩｇＧ４アイソタイプコントロール−４ＰＥと同様であった。陽性対照の抗ＣＤ３抗体は、２例のドナーで、２１．１３％〜３９．７２％の範囲の食作用レベルをもたらした。
表２１：ドナー２２４の最高試験濃度でのＴ細胞食作用アッセイの結果
【表２６】
2022502051.tif 000086
ＡＤＣＰ＝抗体依存性細胞食作用；ＣＤ＝分化クラスター。
【０６４４】
自己由来単球を標的として使用するアッセイにおいて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した共培養物の食作用レベルは、最高試験濃度の２００ｎＭで、ドナー２２４では１．９９％及び２．０９％、ドナー３４５では１．１９％及び３．９２％（各ドナーｎ＝２）（ドナー３４５については図９Ｋ及び表２２）であった。これらのレベルは、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ抗体（ドナー及び繰り返し全体で０．６３％〜２．２９％の範囲の食作用性マクロファージ）、ならびにＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ抗体及び対応するコントロールのＩｇＧ４アイソタイプコントロール−４ＰＥと同様であった。抗ＣＤ３３  ＩｇＧ１抗体は、アイソタイプコントロールと同様の食作用レベルのパーセントを示したことから、このアッセイシステムでは、自己由来単球の食作用を誘導することができなかったことを示している。
表２２：ドナー３４５の最高試験濃度での単球食作用アッセイの結果
【表２７】
2022502051.tif 000087
ＡＤＣＰ＝抗体依存性細胞食作用；ＣＤ＝分化クラスター。
【０６４５】
５．７  実施例７：抗ＳＩＲＰα抗体の免疫原性分析
抗体及びタンパク質の免疫原性に寄与する要素には様々なものがある。生物学的製剤に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）反応の発現には、Ｔ細胞依存性応答が重要な役割を果たしていることが報告されている（Ｊａｗａ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３  Ｄｅｃ；１４９（３）：５３４−５５）。潜在的な免疫原性を評価するためのツールとして、インタラクティブスクリーニング及びタンパク質リエンジニアリングインターフェース（ＩＳＰＲＩ）が採用されている。インタラクティブスクリーニング及びタンパク質リエンジニアリングインターフェースは、ＥｐｉＶａｘ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩ）によって開発されたものであり、臨床的に十分確立されたＴ細胞依存性ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ分析ツールであることが知られている。ＩＳＰＲＩを使用して、ＳＩＲＰＡＢ−１１  ｍＡｂまたはそのバリアントの免疫原性の可能性をＥｐｉＶａｘサーバーにアップロードし、分析した。
【０６４６】
最初に、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの重鎖及び軽鎖全体をＥｐｉＭａｔｒｉｘによって分析した。これにより、推定上のエフェクターＴ細胞のエフェクター（Ｔｅｆｆ）及び制御性Ｔ細胞のエピトープ（Ｔｒｅｇ）の存在について、一次アミノ酸配列全体をスクリーニングする。正規化したスケールで、Ｔｅｆｆが多いほど各配列の免疫原性の可能性が高くなり、Ｔｒｅｇが多いほど各配列の免疫原性の可能性が低くなる。全体として、Ｔｒｅｇ調製済みスコアが−３０未満であれば、許容されるとみなされる（表２３）。詳細な分析により、ＣＤＲ  Ｌ２を除くほとんどのＣＤＲは、推定上のエフェクターＴ細胞のエピトープをほとんど含まないことが示された（データ示さず）。
表２３：免疫原性報告
【表２８】
2022502051.tif 000088
ＥｐｉＭａｔｒｉｘヒットは、配列で確認された１．６４を超えるＥｐｉＭａｔｒｉｘ  Ｚスコアの数である。ＥｐｉＭａｔｒｉｘスコアは、タンパク質の長さに対して正規化されたＥｐｉＭａｔｒｉｘヒットの数及び強度から得られる。言い換えれば、スコアは、ランダムなペプチド標準に対して予想される全体の免疫原性の過剰または不足である。タンパク質分析でアレルを考慮した：ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０３０１、ＤＲＢ１＊０４０１、ＤＲＢ１＊０７０１、ＤＲＢ１＊０８０１、ＤＲＢ１＊１１０１、ＤＲＢ１＊１３０１、ＤＲＢ１＊１５０１。ＨＬＡクラスＩＩ遺伝子座のこれらのアレルを使用して、潜在的なペプチド結合ドメインの抗体配列についてｉｎ  ｓｉｌｉｃｏスクリーニングを行い、これにより、免疫原性をもたらし得る推定上のＴ細胞エピトープを得た。Ｊａｗａ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４９；５３４−５５５（２０１３）。
【０６４７】
第２に、ＥｐｉＭａｔｒｉｘ抗体免疫原性予測モジュールによってＶＨ及びＶＬドメインにおけるＡＤＡ可能性を予測した。抗体配列の免疫原性の可能性を評価するにあたり、ＥｐｉＶａｘは、Ｔｒｅｇ含有量及びＴｅｆｆ含有量の２つの基準に従って、これらの抗体を特徴付ける。Ｔｅｆｆ含有量が低く、Ｔｒｅｇ含有量が高い抗体は、免疫原性である可能性が最も低い（最適な抗体）。Ｔｅｆｆ含有量が低く、Ｔｒｅｇ含有量が低い抗体もまた、多くの場合、非免疫原性である（低リスク抗体）。このカテゴリーの抗体は、多くの場合、５％〜１０％のＡＤＡ反応率である。Ｔｅｆｆ含有量が高く、Ｔｒｅｇ含有量が高い抗体は、特徴付けが最も難しい。一般に、このカテゴリーの抗体は、低リスク抗体よりも免疫原性が高いことが予想される（混合抗体）。Ｔｅｆｆ含有量が高く、Ｔｒｅｇ含有量が低い抗体は、最も免疫原性が高い傾向にあり、免疫原性率が１０％を超えることが多い（高リスク抗体）。ほとんどのキメラ抗体は、このカテゴリーに該当した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ抗体は、Ｔｅｆｆ含有量が低く、Ｔｒｅｇ含有量が高いので、最適抗体に分類される。（図１０Ａ及び図１０Ｂ）。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ抗体は、ＥｐｉＭａｔｒｉｘ抗体免疫原性スコアが０．１７％と優れており、これは、配列番号２２４のアミノ酸配列の軽鎖及び配列番号２２５のアミノ酸配列の重鎖を有するＳＩＲＰα参照抗体の免疫原性スコア（３．６６％）に対して、１／２０未満にすぎない。
【０６４８】
５．８  実施例８：サイトカイン放出アッセイ
ヒトＴ、ＮＫ、または単球系統を標的とした結合を誘導する抗体は、炎症性サイトカインの全身放出カスケードを開始する可能性があり、致命的な全身性免疫応答をもたらす可能性がある。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ結合が「サイトカインストーム」の誘発を媒介することができるかどうかを判断するために、１０例の正常ドナーから得たヒトＰＢＭＣでサイトカインのパネルを測定し、全身性サイトカイン放出を評価した。簡潔に述べると、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅを使用して全血からヒトＰＢＭＣを単離し、一晩静置した後、抗体をプレコーティングしたプレートに加えた。４８時間後、上清を回収し、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ９−ｐｌｅｘ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＬＬＣより）を使用してマルチサイトカインの決定及び分析を行った。合計１０例のドナーのデータを収集し、アイソタイプまたは陽性対照に対して分析した（図１１Ａ〜１１Ｊ）。次のサイトカイン：インターロイキン（ＩＬ）−１ベータ（β）、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を評価した。３０μｇ／ｍＬ〜０．００１μｇ／ｍＬ（３μｇ／ウェル〜０．０００１μｇ／ウェル）のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ濃度滴定を使用した。抗ＣＤ３抗体（クローンＯＫＴ−３）及びリポ多糖（ＬＰＳ）を陽性対照として使用し、ヒトＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ及び市販のヒトＩｇＧ１抗体をアイソタイプ陰性対照として使用した。ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマ、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子に関するサイトカイン放出プロファイルの代表的データを図１１Ａ〜１１Ｉに示す。完全なデータ及び統計解析を図１１Ｊに示す。陽性対照の抗ＣＤ３抗体クローンＯＫＴ−３及び／またはＬＰＳは、１０例のドナー全てのＰＢＭＣにおいて、８つのサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、及びＧＭ−ＣＳＦ）の放出を誘導した。陽性対照では、ＩＬ−８はほとんどまたは全く誘導されなかった。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、最小レベルのサイトカイン放出または陰性対照（ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ及びＩｇＧ１アイソタイプコントロール）と同等レベルの放出を誘導した。
【０６４９】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａがｉｎ  ｖｉｔｒｏでＬＰＳ及びＳＥＢで活性化したヒトＰＢＭＣからサイトカイン放出を誘導する能力についても調べた。次のサイトカイン：ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、及びＧＭ−ＣＳＦを評価した。可溶性及びプレート結合（固定化）フォーマットでそれぞれ０．０３、３、及び３０μｇ／ｍＬまたは０．０３、３及び３０μｇ／ウェルのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ濃度を使用した。Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅを使用して全血から末梢血単核細胞を単離した。ＬＰＳ刺激の場合、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを含むチューブと含まないチューブにＰＢＭＣを均等に分割し、抗体をプレコーティングしたプレートに加えるか、またはウェル中で可溶性抗体とインキュベートした。ＳＥＢ刺激の場合、ＰＢＭＣを０、１、または１００ｎｇ／ｍＬのＳＥＢと２４時間インキュベートし、洗浄し、次いで、０、１、または１００ｎｇ／ｍＬのＳＥＢを細胞に加え、その後、抗体をプレコーティングしたプレート上に播種するか、またはウェル中で可溶性抗体とインキュベートした。播種後４８時間のサイトカイン分析のために、培養した上清を回収した。
【０６５０】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａが活性化された骨髄系細胞の機能を変更するかどうかを判断するために、可溶性及び固定化ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理したＬＰＳ刺激ＰＢＭＣのサイトカイン放出を評価した。刺激していないＰＢＭＣにおいて、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１βの全体的なレベルは低かった。ＬＰＳで刺激すると、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１β、及びＩＬ−６の産生が上昇した。刺激していないＰＢＭＣ及びＬＰＳで刺激したＰＢＭＣからのＩＬ−１β放出のデータをそれぞれ図１２Ａ及び図１２Ｂに示す。刺激していないＰＢＭＣは、ＩＬ−１βの絶対レベルが少なく、生物学的に関係しないことが示された（図１２Ａ）。ＬＰＳで刺激したＰＢＭＣにおいて、ＩＬ−１βのレベルは、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理しても、抗体が可溶性か固定化されているかにかかわらず、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３３２Ａと比較して変わらなかった（図１２Ｂ）。可溶性または固定化ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａによる処理は、ＰＢＭＣがＬＰＳで活性化されているかいないかにかかわらず、陰性対照のＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａによって誘導されたレベルと類似のレベルのＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及びＩＦＮ−γを誘導した。データを図１２Ｃに更にまとめた。
【０６５１】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａが前もって活性化されたＴ細胞の機能を変更するかどうかを判断するために、可溶性及び固定化ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理したＳＥＢ刺激ＰＢＭＣのサイトカイン放出を評価した。刺激していないＰＢＭＣにおいて、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１βのサイトカインレベルは低かった。ＳＥＢで刺激すると、ＰＢＭＣにおけるＩＦＮ−γ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１β、及びＩＬ−６の産生が上昇した。刺激していない及びＳＥＢで刺激したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γ放出のデータを図１２Ｄ、１２Ｅ、及び１２Ｆに示す。１ｎｇ／ｍＬ及び１００ｎｇ／ｍＬのＳＥＢで刺激しても、ＩＦＮ−γレベルは、刺激していないＰＢＭＣのレベルと比較して変わらなかった。可溶性または固定化ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理しても、刺激していない（図１２Ｄ）または刺激した（図１２Ｅ及び１２Ｆ）ＰＢＭＣのいずれかからのＩＦＮ−γ放出のレベルは、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ処理と比較して変わらなかった。可溶性または固定化ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａによる処理は、ＰＢＭＣがいずれの濃度のＳＥＢで活性化されているかいないかにかかわらず、陰性対照のＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａで観察されたレベルと類似のレベルのＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ−αをもたらした。データを図１２Ｇ及び１２Ｈに更にまとめた。
【０６５２】
５．９  実施例９：食作用アッセイ
５．９．１  食作用アッセイの方法
単剤として、またはセツキシマブもしくはリツキシマブのいずれかと組み合わせて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａがヒトマクロファージによる腫瘍細胞の食作用を促進する活性を共培養アッセイによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。セツキシマブとの組み合わせ及び単剤の両方におけるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの効果について、５つの固形腫瘍細胞株をアッセイした。ＤＬＢＣＬ株を１つ使用して、リツキシマブとの組み合わせ効果を調べた。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの単剤効果は、３つの急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株及び２つのＰＤＸ培養物を利用して評価した。腫瘍細胞上のＳＩＲＰα、上皮成長因子（ＥＧＦＲ）、及びＣＤ４７の存在は、蛍光標識モノクローナル抗体（例えば、ＳＩＲＰα染色にはＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ−ＡＦ６４７）を使用するフローサイトメトリーによって確認した。
【０６５３】
滴定用量のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ（０．００１ｎＭ〜２０ｎＭ）を、セツキシマブ（０．２ｎＭまたは１ｎＭ）と組み合わせて、大腸癌（ＣＲＣ）細胞株ＧＰ２ｄ、ＧＰ５ｄ、ＳＷ４８０、及び頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）細胞株ＦａＤｕを含むいくつかの細胞株を標的細胞として使用して試験した。リツキシマブ（０．１ｎＭ）との組み合わせ試験では、ＯＣＩ−ＬＹ３細胞を標的細胞株として利用した。セツキシマブまたはリツキシマブ単独処理またはアイソタイプコントロール抗体と組み合わせた処理を受けた細胞を、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ併用ウェルで使用したのと同じ濃度の抗体で処理した。腫瘍細胞をカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＳＦＥ）で標識し、セツキシマブまたはリツキシマブでオプソニン化し、ヒトドナー単球から分化させた４０，０００個のマクロファージを含むウェルに加えた（ｎ＝２）。次いで、細胞をＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａまたはコントロール抗体と３時間インキュベートした後、マクロファージを抗ＣＤ１４−ＡＰＣで標識し、ハイコンテントイメージングを使用して定量化した。食作用のパーセンテージレベルは、両色素について陽性であったマクロファージの数をマクロファージの総数で除算して算出した。２０ｎＭでの抗ＣＤ４７  ＩｇＧ１単独処理を陽性対照として使用し、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ抗体（２０ｎＭ）を陰性対照として使用した。
【０６５４】
単剤活性について評価するために、ＡＭＬ細胞株のＯＣＩ−ＡＭＬ２、ＭＶ−４−１、ＭＯＬＭ−１３、ならびにＡＭＬ  ＰＤＸ培養物のＡＭＬ  ＰＤＸ  Ｐ１２０２及びＡＭＬ  ＰＤＸ  Ｐ５３７８を標的細胞として使用した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ、またはコントロール抗体でオプソニン化した腫瘍細胞を、４０，０００個の単球由来マクロファージ及び同じ滴定用量のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２ＡまたはＩｇＧ４アイソタイプコントロール−４ＰＥを含む共培養ウェルに加えた。方法は、本セクションに記載される組み合わせ実験と同じである。
【０６５５】
５．９．２  抗ＳＩＲＰα抗体単独またはセツキシマブとの組み合わせでの活性
セツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの食作用活性を、ＫＲＡＳ改変が確認されている４つのセツキシマブ耐性大腸癌（ＣＲＣ）細胞株で評価した（Ｍｅｄｉｃｏ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５  Ａｐｒ  ３０；６：７００２）。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及びセツキシマブの組み合わせは、試験した４つのＣＲＣ細胞株のうち３つで食作用を促進する効果があった。ＧＰ２ｄ及びＧＰ５ｄはともにＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を含有し、ＳＷ４８０はＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を含有していた。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及びセツキシマブによる処理で食作用の増加が観察されなかった４番目の細胞株では、他の３つのＣＲＣ細胞株と比較して、陽性対照抗体の抗ＣＤ４７  ＩｇＧ１でのみ細胞株の食作用にわずかな影響があったことから、この４番目の細胞株は、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα経路の調節に対する応答が小さいことが示される（データ示さず）。
【０６５６】
標的及び経路の発現を示すために、ＧＰ２ｄ、ＧＰ５ｄ及びＳＷ４８０細胞上のＳＩＲＰα、ＥＧＦＲ、及びＣＤ４７の細胞表面染色をフローサイトメトリーによって評価した（図１３Ａ〜１３Ｃ）。３つ全ての細胞株が同等に高いレベルのＣＤ４７及びＥＧＦＲ発現を示した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ−ＡＦ６４７では、アイソタイプコントロールと比較して、低いながらも陽性の細胞表面結合が示された。
【０６５７】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独処理またはセツキシマブと組み合わせた処理によるＣＲＣ腫瘍細胞のマクロファージ媒介性食作用を図１３Ｄ〜１３Ｆに示す。０．２ｎＭもしくは１ｎＭのセツキシマブでオプソニン化してＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理するか、またはＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独で処理した、単球由来マクロファージ及び標的腫瘍細胞の共培養物は、食作用の濃度依存的な増加を示した（図１３Ｄ〜１３Ｆ）。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理では、ＧＰ２ｄ、ＧＰ５ｄ、及びＳＷ４８０  ＣＲＣ細胞株の食作用は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独処理よりもセツキシマブとの組み合わせにおいて増加した。１ｎＭのセツキシマブとＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの組み合わせで処理した食作用性マクロファージパーセントの平均ＥＣ５０値は、これらの３つの細胞株で、０．２８ｎＭ〜０．４４ｎＭの範囲であり、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独処理が８．７９ｎＭ〜２０ｎＭ超であることと比較すると、組み合わせのＥＣ５０値は約４０倍低い計算になった（表２４）。０．２ｎＭのセツキシマブとＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの組み合わせでも、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独と比較して低い平均ＥＣ５０値が観察されたが、この濃度のセツキシマブではドナー間でのばらつきが多く認められた。セツキシマブ単独処理（１ｎＭ）またはＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ（２０ｎＭ）との組み合わせは、ＧＰ２ｄ、ＧＰ５ｄ、及びＳＷ４８０  ＣＲＣ細胞株のそれぞれで２４、１０．５、及び２１の食作用性マクロファージレベル平均パーセント（ドナーｎ＝２）を示した。この食作用レベルは、同じ細胞株における１ｎＭのセツキシマブとＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ（２０ｎＭ、最高試験濃度）の組み合わせの食作用性マクロファージレベルの平均パーセントよりも低く（ＧＰ２ｄ、ＧＰ５ｄ、及びＳＷ４８０  ＣＲＣ細胞株のそれぞれで６２、４２．５、及び５７、ドナーｎ＝２）、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理による食作用の増大を示している。
表２４：セツキシマブ組み合わせ食作用アッセイにおけるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの半数最大有効濃度
【表２９】
2022502051.tif 000089
ＥＣ５０＝半数最大有効濃度；ＦａＤｕ＝頭頸部扁平上皮癌細胞株；ＧＰ２ｄ、ＧＰ５ｄ、ＳＷ４８０＝大腸癌細胞株；ＮＣ＝計算なし；ｎＭ＝ナノモル。
【０６５８】
全ての場合で、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ単独で処理した共培養物は、低い食作用レベルを示した。
【０６５９】
ＣＲＣ腫瘍細胞におけるセツキシマブの飽和濃度を決定するために、ＧＰ２ｄ及びＧＰ５ｄ細胞を使用してフローサイトメトリー結合アッセイを実施した。そのＥＣ１０、ＥＣ５０、及びＥＣ９０の算出に基づいて、セツキシマブの染色飽和状態またはそれに近い状態でＧＰ２ｄ及びＧＰ５ｄ食作用アッセイを実施したところ、ＥＣ５０値及びＥＣ９０値は、食作用アッセイで使用した０．２ｎＭをはるかに下回った。ＧＰ２ｄ及びＧＰ５ｄ腫瘍細胞の食作用に対する０．２ｎＭ未満の濃度でのセツキシマブの効果を評価するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ組み合わせ処理アッセイを実施した（図１３Ｇ及び１３Ｈ）。ＥＣ９０、ＥＣ５０、及びＥＣ１０濃度のセツキシマブでは、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの濃度依存性効果を測定する食作用アッセイで使用した０．２ｎＭ及び１ｎＭと比較して、腫瘍食作用の著しい低下が検出された。
【０６６０】
更に、図１３Ｈは、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａが、マクロファージ食作用を促進させることにおいて、セツキシマブと相乗作用を示すことが示されている。例えば、０．６７ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、食作用性マクロファージのパーセンテージの増加を誘導するが、０．６７ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及び０．２ｎＭのセツキシマブの両方で認められた増加は、０．６７ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａまたは０．２ｎＭのセツキシマブで個別に誘導された増加の合計よりも大きい（図１３Ｈの左から２番目の棒、右から３番目の棒、及び右から２番目の棒を比較されたい）。
【０６６１】
セツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの食作用の可能性をＨＮＳＣＣ細胞株ＦａＤｕでも評価した（図１３Ｉ）。組み合わせ共培養アッセイにおいて、単球由来マクロファージは、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独処理よりもロバストな食作用の増加を示し、０．０２ｎＭ以上のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ濃度でおよそ７０％の食作用性マクロファージのプラトーに達した（０．２ｎＭ及び１ｎＭの両方のセツキシマブについて）。０．２ｎＭまたは１ｎＭのセツキシマブ及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した食作用性マクロファージパーセントの平均ＥＣ５０値は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独処理の２０ｎＭ超と比較して、それぞれ０．０８ｎＭ及び０．０５ｎＭであった（表２４）。２番目のドナーから得られたデータでは、０．２ｎＭのセツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理は、同様の食作用の増大を示したが（食作用性マクロファージパーセント：０．２ｎＭのセツキシマブと組み合わせた２０ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで３４．８対ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独で１．８４）、最初のドナーで観察されたのと同じ最大レベルの食作用には到達せず、ＥＣ５０値は算出できなかった。ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ（２０ｎＭ）と組み合わせたセツキシマブ処理は、セツキシマブとＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ（２０ｎＭ）の組み合わせで観察されたものよりも低い食作用性マクロファージレベルパーセントを示し、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理による食作用の増大を示している（ドナー３５８の食作用性マクロファージパーセント：ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと組み合わせた１ｎＭのセツキシマブで７２．１対ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａと組み合わせた１ｎＭのセツキシマブで３１．８）。
【０６６２】
５．９．３  リツキシマブと組み合わせた抗ＳＩＲＰα抗体の活性
血液悪性腫瘍におけるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの組み合わせ活性を評価するために、ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ−ＬＹ３の細胞をリツキシマブでオプソニン化し、次いで、濃度滴定したＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡまたはＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥバリアント抗体のいずれかを含有する培地中で、マクロファージと共培養した。アイソタイプ及びＦｃが一致する陰性対照抗体を使用した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理は、リツキシマブと組み合わせると、リツキシマブ単独処理よりもＯＣＩ−ＬＹ３細胞株の食作用を増加させた（図１４）。０．１ｎＭのリツキシマブと組み合わせてＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理した食作用性マクロファージパーセントの平均ＥＣ５０値（ドナーｎ＝２）は、リツキシマブ単独の１．４６ｎＭと比較して、０．１１ｎＭであり、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単剤のＥＣ５０値は、算出できなかった。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと同じ可変領域を有するＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥについても、同様の組み合わせ結果が観察された。０．０８２ｎＭ（約０．１ｎＭ）でのリツキシマブ処理は、試験した範囲濃度にわたって、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ（全ての濃度で５％未満の食作用性マクロファージ、ｎ＝２ドナー）と同様に、単剤（１１．９％及び１１．５％の食作用性マクロファージ、ドナーｎ＝２）で最小の食作用を示した。対照的に、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと０．１ｎＭのリツキシマブの組み合わせでは、低濃度のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａから開始して、ロバストな食作用の増加が観察された（２０ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及び０．１ｎＭのリツキシマブで最大６３．１％及び７５．３％までの食作用性マクロファージ、ドナーｎ＝２）。ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａと組み合わせたリツキシマブで、食作用性マクロファージのパーセンテージにわずかな増加が認められた（食作用性マクロファージ％、ドナーｎ＝２：０．０８２ｎＭ［約０．１ｎＭ］のリツキシマブ単独では１１．９及び１１．５、ならびに２０ｎＭのＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ単独では２以下であるのと比較して、２０ｎＭのＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａと組み合わせた０．１ｎＭのリツキシマブでは２０．７及び１８．６）。
【０６６３】
更に、図１４は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａが、マクロファージ食作用を促進させることにおいて、リツキシマブと相乗作用を示すことが示されている。例えば、０．１ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及び０．１ｎＭのリツキシマブの両方で認められたマクロファージ食作用の増加は、０．１ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａまたは０．１ｎＭのリツキシマブで個別に誘導された増加の合計よりも大きい（図１４のｘ軸上の「−１」のすぐ上のデータポイントを比較されたい）。同様の相乗作用がＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｉｇ４ＰＥとリツキシマブとの間でも観察されたことから、この相乗作用は、特定のＦｃバリアントに固有なものではないことが示された。
【０６６４】
上に示されるように、セツキシマブまたはリツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、ヒト単球由来マクロファージとの共培養アッセイにおいて、ＨＮＳＣＣ細胞株、ＤＬＢＣＬ細胞株またはＣＲＣ細胞株の食作用を促進した。試験細胞に対する組み合わせ効果の根底にある機序は、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα相互作用の遮断を介して「私を食べないで」というシグナルの遮断が解除され（Ｊａｉｓｗａｌ  Ｓ，Ｃｅｌｌ．２００９  Ｊｕｌ  ２３；１３８（２）：２７１−８５；Ｍａｊｅｔｉ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００９  Ｊｕｌ  ２３；１３８（２）：２８６−９９）、エフェクター能力のあるパートナー抗体がＦｃγＲ１結合及び活性化を介してマクロファージにポジティブなシグナルを与えることが考えられる。対照的に、上記のように、自己由来マクロファージによる自己細胞標的である自己由来Ｔ細胞及び単球の異常な食作用（抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ））は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理では起こらない。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理でＡＤＣＰが存在しないことは望ましいことではあるが、自己細胞標的の食作用を阻害する他の機序が存在することによる可能性がある。
【０６６５】
５．９．４  単剤活性
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独によるマクロファージ媒介性食作用の促進効果を３つのＡＭＬ腫瘍株及び２つのＡＭＬ  ＰＤＸモデルから得た培養物で更に評価した。これらの細胞上のＳＩＲＰαの表面発現は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ抗体を使用して、フローサイトメトリー結合分析によって確認された。
【０６６６】
単剤による食作用アッセイにおいて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理は、食作用性マクロファージのパーセンテージの濃度依存的な増加を示し、最大パーセント範囲はＭＯＬＭ１３で２８〜３１、ドナーマクロファージｎ＝３（図１５Ａ、ドナー３４５）；ＯＣＩ−ＡＭＬ２で４５〜７４、ドナーマクロファージｎ＝３（図１５Ｂ、ドナー３４５）；ＭＶ−４−１１で２６〜４８、ドナーマクロファージｎ＝３（図１５Ｃ、ドナー３４５）であった。単剤による食作用の平均ＥＣ５０値は、ＭＯＬＭ−１３、ＯＣＩ−ＡＭＬ−２、及びＭＶ−４−１１のＡＭＬ細胞株それぞれで０．２４ｎＭ、０．０３ｎＭ、及び０．４１ｎＭであった（表２５）。ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ抗体による単剤処理では、０．０１ｎＭ〜６６．６７ｎＭの濃度範囲にわたって試験した場合、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと比較して、３つのＡＭＬ細胞株で食作用の低下を示した。しかしながら、単一の高濃度で試験した場合、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ抗体による処理とＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ抗体による処理の間の差は、あまり明確ではなかった。
表２５：単剤食作用アッセイの半数最大有効濃度
【表３０】
2022502051.tif 000090
ＥＣ５０＝半数最大濃度；Ｍ＝平均；ＭＯＬＭ−１３、ＭＶ−４−１１、及びＯＣＩ−ＡＭＬ２＝急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株。
【０６６７】
全ての場合において、抗ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ及びＩｇＧ４アイソタイプコントロール−４ＰＥで処理したＡＭＬ細胞株及びマクロファージの共培養は、低い食作用レベルを示した。
【０６６８】
ＰＤＸモデルから得られた２名のＡＭＬ患者サンプルの培養物を用いて、追加の単剤による食作用データを作成した（図１５Ｄ及び１５Ｅ）。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ処理は、食作用性マクロファージの増大を示し、最大値は、ＡＭＬ  ＰＤＸモデルＰ１２０２及びＰ５４７８のそれぞれで６３．３５％及び７１．５４％であった。ＡＭＬ細胞株と同様に、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ抗体による単剤処理は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ最大値と比較して低い食作用を示した（ＰＤＸモデルＰ１２０２及びＰ５４７８のそれぞれで３５．３８％及び４５．０８％の食作用性マクロファージ、ＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ抗体で処理）。これらのレベルは、いずれの場合も、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａコントロールを依然として上回った。
【０６６９】
５．９．５  カニクイザル食作用アッセイ
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡがカニクイザルＳＩＲＰαに結合することの機能的関連性について、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理したカニクイザル単球由来マクロファージのヒト腫瘍細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ２に対する食作用活性を評価することによって決定した。カニクイザルＰＢＭＣ由来単球をマクロファージに分化させ、共培養アッセイに使用した（ｎ＝２）。腫瘍細胞をカルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）で標識し、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ（０．０６７ｎＭ〜６６．７ｎＭ）またはコントロール抗体（０．０６７〜６６．７ｎＭ）でオプソニン化し、４０，０００個のカニクイザルマクロファージ及び同じ濃度のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ、ＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ、またはＣＤ４７  ＩｇＧ１を含む共培養アッセイに１または３時間加えた。インキュベーション期間の終了時に、マクロファージを抗ＣＤ１４−アロフィコシアニン（ＡＰＣ）で標識し、ハイコンテントイメージングを使用して定量化した。食作用性マクロファージのパーセンテージは、両色素について陽性であったマクロファージの数をマクロファージの総数で除算して算出した。
【０６７０】
カニクイザルマクロファージをＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで処理すると、陰性対照のＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａで観察されたものと比較して、ＯＣＩ−ＡＭＬ２ヒト腫瘍細胞の食作用が有意に増加した（ｐ＜０．０００１、１時間のインキュベーション；図１５Ｆ）。２つの試験したＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ濃度の間で食作用性マクロファージパーセントに差はなかった。異なるカニクイザルドナーから得たマクロファージによるアッセイを繰り返しても同様の結果が得られた（濃度を一致させたアイソタイプコントロールであるＩｇＧ１アイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａと比較して、１時間のインキュベーションで、０．０６７ｎＭ、０．６７ｎＭ、６．６７ｎＭ、または６６．７ｎＭのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａについてｐ＜０．０００１）。これらのデータは、カニクイザルＳＩＲＰαに結合するＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａが、腫瘍細胞と共培養したマクロファージの食作用活性を促進することにおいて、機能的効果があることを示している。
【０６７１】
５．１０  実施例１０：進行性固形癌を有する被験者におけるＳＩＲＰα指向性モノクローナル抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの単独及びセツキシマブとの組み合わせの第１相オープンラベル用量設定試験
進行性固形癌（パートＡステージ１及びパートＢ）、ならびに進行性大腸癌（ＣＲＣ）及び／または進行性頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）（パートＡステージ２及びパートＢ）において、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａを試験する。
【０６７２】
５．１０．１  目的
主要目的：
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独及びセツキシマブとの組み合わせの安全性及び忍容性を決定すること。
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独及びセツキシマブとの組み合わせの許容されない用量（ＮＴＤ）、最大耐量（ＭＴＤ）及び／または第２相試験の推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を定義すること。
【０６７３】
副次的目的：
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独及びセツキシマブとの組み合わせの予備的な有効性に関する情報を提供すること。
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの薬物動態学（ＰＫ）を特徴付けること。
・抗ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ抗体の存在、頻度、及び機能的影響（ＡＤＡ）を評価すること。
【０６７４】
５．１０．２  試験デザイン
本試験は、進行性固形癌を有する被験者におけるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａのオープンラベル第１相用量漸増（パートＡ）及び用量拡大（パートＢ）ファースト・イン・ヒューマン臨床試験である。本試験の用量漸増パート（パートＡ）は、ベイズ法を使用して２つの段階で実施される。ステージ１は、進行性切除不能固形癌を有する被験者において静脈内（ＩＶ）投与されるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの漸増用量の安全性及び忍容性を評価して、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡのＭＴＤ、ＮＴＤ、及び／またはＲＰ２Ｄを決定する。ステージ２は、進行性ＣＲＣ及び／またはＳＣＣＨＮを有する被験者においていずれもＩＶ投与されるセツキシマブ（週１回）と組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの漸増用量の安全性及び忍容性を評価して、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ＋セツキシマブのＮＴＤ、ＭＴＤ、及び／またはＲＰ２Ｄを決定する。
【０６７５】
用量拡大パート（パートＢ）は、ＲＰ２Ｄを決定するために、それぞれ最大およそ２０名の評価可能な被験者からなる選択された拡大コホートにおいて、セツキシマブと組み合わせてステージ２のＭＴＤ以下で投与されるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの安全性及び有効性を更に評価する。パートＢの拡大コホートは、パートＡで決定された安全性及び忍容性に基づいて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの様々な用量及び／またはスケジュールが試験され得る。パートＢの拡大コホートは、進行性ＣＲＣ（ＫＲＡＳ／ＮＲＡＳ／ＢＲＡＦ野生型）、ＣＲＣ（ＫＲＡＳ／ＮＲＡＳ／ＢＲＡＦ変異）、ＳＣＣＨＮ、及び／または他の進行性固形癌を有する被験者を含み得る。パートＢでは、進行性固形腫瘍を有する被験者の追加コホートが検討され得る。全ての治療は、臨床的に重大な疾患進行、許容できない毒性、または中止の決定まで、２８日サイクルで実施される。
【０６７６】
ステージ１（パートＡ）において、各被験者は、指定用量のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａをサイクル１の１日目に投与され、その後は毎週（ＱＷ）投与される。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの開始用量（ステージ１のコホート１）は、０．３ｍｇ／ｋｇである。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの開始用量が許容されない場合、より低い用量レベルが探索され得る。各コホートの初期用量漸増の増分は、およそ３倍である。
【０６７７】
ステージ２に進むかどうかの決定は、ステージ１の少なくとも１コホートで観察された安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡに基づいてなされる。ステージ２は、ステージ１の少なくとも１つの用量コホートが許容されると判断された後に開始されるので、ステージ２は、ステージ１のＭＴＤまたはＮＴＤを確立する前に開始され得る。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの開始用量（ステージ２のコホート１）は、ステージ１で許容されることが決定されていなければならない。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ＋セツキシマブの開始用量が許容されない場合、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａのより低い用量レベルが探索され得る。ステージ２の後続コホートは、ステージ１の対応する用量コホートが許容されると判断された後にのみ登録を開始する。ステージ２において、セツキシマブの投与は、固定され、サイクル１の１日目（４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）に投与され、その後、毎週（２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ  ＱＷ）投与される。
【０６７８】
用量漸増中に、所与の用量レベルのベイズ流ロジスティック回帰モデル、臨床検査安全性データ（用量制限毒性［ＤＬＴ］と非ＤＬＴ安全性データの両方）、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡに基づいて、用量コホート内の追加被験者、次の高用量レベル、中間用量レベル、代替の投与間隔の評価、またはＭＴＤの判断を行うかどうかが決定される。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの投与頻度は、所与の用量レベルからのＰＫ及び／またはＰＤの検討に基づいて減少され得る。投与頻度を減らした場合、後続コホートの総用量強度は、３倍を超えない。
【０６７９】
パートＡにおいて、初回用量をいずれかのコホートに投与した後、各コホートの被験者を少なくとも２８日間（サイクル１の１〜２８日目、ＤＬＴウインドウ）観察し、その後、プロトコル指定の次のより高い用量コホートを開始することができる。最初の２名の被験者については、最初に登録された投与被験者と、それ以降に登録された被験者との間に１週間の間隔を置き、急性毒性について観察する。最初の２名の被験者の後は、所与のコホートにおける新たな被験者の初回投与に１日の間をあける。
【０６８０】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単剤療法を受ける被験者（パートＡステージ１）において、ＤＬＴの評価が可能な被験者は、以下である者と定義される：
・サイクル１の１〜２８日目（ＱＷ投与）中にＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの４回の完全用量のうちの少なくとも３回（または計画されたサイクル１の総用量強度の少なくとも７５％）を受けており、ＤＬＴがない者、または
・サイクル１の１〜２８日目中、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの少なくとも１回の用量もしくはその一部を受けた後にＤＬＴを経験した者。
【０６８１】
セツキシマブと組み合わせてＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａを受ける被験者（パートＡステー２）において、ＤＬＴの評価が可能な被験者は、以下である者と定義される：
・サイクル１の１〜２８日目中にセツキシマブの４回の完全用量のうちの少なくとも３回及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの４回の完全用量のうちの少なくとも３回（または計画されたセツキシマブ及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａのサイクル１の総用量強度の少なくとも７５％）を受けており、ＤＬＴがない者、または
・サイクル１の１〜２８日目中、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの少なくとも１回の用量もしくはその一部を受けた後にＤＬＴを経験した者。
【０６８２】
ＤＬＴの評価が不可能な被験者は交代される。ＢＬＲＭに従って、ＰＫ、ＰＤ、またはＭＴＤをより良好に特徴付けるために、いずれかのコホート内に追加の被験者を登録してもよい。
【０６８３】
用量漸増（パートＡ）が完了した後、コホートあたり最大およそ２０名の有効性の評価が可能な被験者の選択されたコホートに、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａをセツキシマブと組み合わせて投与する。拡大は、安全性、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡデータの検討に基づいて、セツキシマブ併用の用量漸増段階で確立されたＭＴＤ、及び／または低用量、または代替的な許容される投与計画で実施され得る。コホートは、進行性、切除不能ＣＲＣ（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＢＲＡＦ変異）、ＣＲＣ（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＢＲＡＦ野生型）、ＳＣＣＨＮ、及び／または進行性固形腫瘍を有する被験者を含み得る。全てのＣＲＣ被験者は、ＲＡＳ（ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳ）及びＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）変異について、腫瘍遺伝子の状態が確認されていなければならない（個別に、または次世代シーケンシングパネルの一部として）。ＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳのいずれかのエクソン２（コドン１２及び１３）、エクソン３（コドン５９及び６１）、及びエクソン４（コドン１１７及び１４６）における体細胞変異として定義される。米国におけるＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＢＲＡＦ変異の検査は、１９８８年臨床検査改善修正法案（ＣＬＩＡ−８８）に基づいて、高度に複雑な臨床検査室（分子病理学）検査を実施する資格があると認定された臨床検査室でしか実施されないものとする。変異状態は、被験者の登録後に中央臨床検査室での検査によって確認される。
【０６８４】
試験は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）医薬品の臨床試験の実施基準（ＧＣＰ）に準拠して実施される。
【０６８５】
５．１０．３  試験集団
１８歳以上の被験者（男性または女性）で、進行性ＣＲＣ及び進行性ＳＣＣＨＮを含む進行性固形癌を有し、標準的な抗がん療法で進行している場合（または医学的な併存疾患もしくは許容できない毒性に起因して耐えられない場合）または他に承認された従来の治療法がない場合、本試験に登録される。
【０６８６】
本試験は、およそ１４０名の進行性固形癌を有する被験者を登録する。パートＡでは、およそ６０名の被験者（ステージ１及びステージ２の用量漸増コホートでそれぞれおよそ３〜６名の評価可能被験者を含む）が登録される。パートＢの拡大段階では、最大４コホートで最大２０名の被験者が登録される（合計で最大およそ８０名の被験者）。
【０６８７】
５．１０．４  試験期間
完全な登録は、完了までおよそ３０ヶ月かかることが予想される（パートＡで１８ヶ月及びパートＢで１２ヶ月）。実薬投与及び治療後の追跡調査の完了には、更に６〜１２ヶ月かかることが予想される。試験全体として、およそ４２ヶ月継続することが予想される。
【０６８８】
試験の終了は、治療後の追跡調査を完了するための最後の被験者の最後の来院日、またはプロトコルにおいて予め指定された主要解析、副次的解析及び／または探索的解析に必要とされる最終データポイントの最後の被験者からの受領日のいずれか遅い日として定義される。
【０６８９】
５．１０．５  試験治療
試験薬（ＩＰ）のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、ＩＶ投与で提供される。
【０６９０】
注入関連反応（ＩＲＲ）のリスクを減らすために、サイクル１では解熱剤及び抗ヒスタミン薬による前投与が必要である。サイクル１中にＩＲＲを経験しない被験者の場合、後続の治療サイクルについては前投与をやめることができる。セツキシマブの投与を受ける被験者については、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ投与前に前投与を繰り返す必要はない。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ治療は、臨床的に問題となる疾患進行、許容できない毒性、または被験者／試験責任医師による中止の決定まで継続する。
【０６９１】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと組み合わせてセツキシマブの投与を受ける被験者については、セツキシマブが（添付文書及び施設内の標準手順に準じて）サイクル１の１日目（１２０分の注入として４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）に投与され、その後、毎週（６０分かけて注入される２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ  ＱＷ）投与される。両方の治療薬が投与される日には、被験者は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの注入を開始する前にセツキシマブの注入を受ける。セツキシマブの投与を受ける被験者は、初回投与の前に、Ｈ１アンタゴニスト（５０ｍｇのジフェンヒドラミンＩＶなど）の３０〜６０分の前投与を受けなければならない。施設内の標準治療及び国のセツキシマブ製品情報に従って、コルチコステロイドなどの追加の前投与が行われてもよい。これまでにセツキシマブ注入を受けたグレード２のＩＲＲの既往歴のある被験者には、コルチコステロイドによる前投与が推奨される（例えば、デキサメタゾン１０ｍｇまたは等量）。前投与は、臨床的判断及び先のＩＲＲの存在／重症度に基づいて、後続のセツキシマブ注入のために投与されるものとする。グレード１またはグレード２のＩＲＲ及び重篤でないグレード３のＩＲＲを経験する被験者の場合、セツキシマブ注入量を５０％減らす必要がある。医療介入及び／または入院を要する重篤な注入反応がある場合、セツキシマブは、即時かつ永続的に中止しなければならない。グレード３または４のざ瘡状発疹に対する減量は、セツキシマブの添付文書で認められている。ＦＤＡによって承認されたＥｒｂｉｔｕｘラベルを参照されたい（参照ＩＤ４２５８３６４、２０１８年５月改訂、セクション２．４、ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１８／１２５０８４Ｏｒｉｇ１ｓ２６８ｌｂｌ．ｐｄｆ）。
【０６９２】
パートＢの拡大では、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単剤及びセツキシマブ併用の用量漸増による安全性、ＰＫ、ＰＤ及びＡＤＡ評価に基づいて、被験者は、ＭＴＤ及び／または低用量で、ならびにＱＷ、Ｑ２Ｗ、または代替的な投与計画でＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの投与を受け得る。
【０６９３】
５．１０．６  主要な有効性評価の概要
有効性の主要項目は、腫瘍反応率である。被験者は、サイクル２、４、及び６後に有効性を評価し、その以降は３サイクルごとに有効性を評価する。治療された全ての被験者が有効性分析に含まれる。固形腫瘍について、評価は、主要な方法としては固形がんの効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ＥＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；４５（２）：２２８−２４７）に基づき、補助的な探索的方法としては免疫療法に関する修正版ＲＥＣＩＳＴ１．１（ｉＲＥＣＩＳＴ）（Ｓｅｙｍｏｕｒ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７；１８：ｅ１４３−ｅ１５２）に基づく。
【０６９４】
抗腫瘍活性の証拠の記述的分析は、標的病変、非標的病変、新病変及び総合効果の評価を含む、臨床、検査、及び放射線による評価に基づいて提供される。ＲＥＣＩＳＴ１．１によって確認された効果及び未確認の応答の両方が評価される。
【０６９５】
パートＡの焦点となる有効性の項目は、全奏効率（ＯＲＲ）である。分析される更なる有効性の項目には、奏効までの期間及び奏効持続期間が含まれる。
【０６９６】
パートＢでは、分析される有効性の項目には、ＯＲＲ、奏効までの期間、奏効持続期間、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）が含まれる。
【０６９７】
疾患進行、新しい抗がん療法の開始、または試験全体からの同意の撤回以外の理由により治療が中止される場合、被験者は、指定の腫瘍評価計画に従って、疾患進行及び／または新しい全身抗がん療法の開始まで、腫瘍評価を継続することが求められる。生存状態は、疾患進行後、およそ１２週ごとに最大１年間決定される。加えて、疾患進行後の抗がん療法についても収集される。
【０６９８】
有効性の項目は、各コホートの最後の被験者が試験から離脱するか、または６サイクル完了したとき、満たされる。
【０６９９】
パートＡにおける有効性の主要項目は、ＯＲＲである。パートＢでは、分析される有効性の項目には、ＯＲＲ、奏効までの期間、奏効持続期間、ＰＦＳ、及びＯＳが含まれる。ＯＲＲの点推定値及び両側９５％信頼区間が報告される。イベント発生までの時間については、カプラン・マイヤー生存分析が実施される。
【０７００】
５．１０．７  組み入れ基準
本試験に登録される被験者は、以下の基準を満たしていなければならない。
１．被験者は、試験に関連する何らかの評価／手順が実施される前に、インフォームド・コンセントフォーム（ＩＣＦ）を理解し、自発的にＩＣＦに署名しなければならない。
２．被験者（男性または女性）は、ＩＣＦの署名時に１８歳以上である。
３．被験者は、標準的な抗がん療法で進行している（または医学的な併存疾患もしくは許容できない毒性に起因して耐えられない）か、または他に承認された従来の治療法がなく、以下の組織学または細胞学的に確認されている必要がある。
・パートＡステージ１の場合、進行性切除不能固形腫瘍。
・パートＡステージ２の場合、進行性切除不能大腸癌または頭頸部扁平上皮癌。
・パートＢの場合、
−コホート１：ＲＡＳ（（ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ）またはＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）の変異の分子的記録がある進行性切除不能大腸癌。ＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳのいずれかのエクソン２（コドン１２及び１３）、エクソン３（コドン５９及び６１）、及びエクソン４（コドン１１７及び１４６）における体細胞変異として定義される。
−コホート２：野生型ＲＡＳ（ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳのいずれかのエクソン２、３、及び４における体細胞変異なし）、及びＶ６００ＥについてＢＲＡＦ  ＷＴである進行性切除不能大腸癌。
−コホート３：進行性切除不能頭頸部扁平上皮癌。
−コホート４：進行性切除不能固形腫瘍。
４．被験者は、ホルマリン固定パラフィン包理（ＦＦＰＥ）されたアーカイブ腫瘍組織が腫瘍ブロックまたは切片／マウント標本のいずれかで回収されることに同意している。
５．パートＡの集中ＰＤコホート及びパートＢのみに参加する被験者については、被験者は、スクリーニング及びサイクル１中に、ペアの腫瘍生検に利用可能な腫瘍を有し、同意している。
６．被験者は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１によって決定される少なくとも１つの測定可能な疾患部位を有していなければならない。
７．被験者は、ＥＣＯＧ  ＰＳが０または１である。
８．被験者は、以下の臨床検査値を有していなければならない：
・絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ。成長因子の支援なく、７日間（ペグフィルグラスチムの場合１４日間）。
・ヘモグロビン（Ｈｇｂ）≧８ｇ／ｄＬ。
・血小板（ｐｌｔ）≧７５×１０９／Ｌ。輸血なしで７日間。
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦２．５×正常値上限（ＵＬＮ）または肝臓腫瘍が存在する場合は≦５．０×ＵＬＮ。
・血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ。
・Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式を使用した４５ｍＬ／分以上の推定血清クレアチニンクリアランスまたは２４時間の採尿を使用して測定したクレアチニンクリアランス。
・国際標準比（ＩＮＲ）＜１．５×ＵＬＮ及び部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ。
９．妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）について：
・ＩＣＦへの署名以降、試験に参加している間、投与の中断、及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの最終投与から最大５６日間、異性との性的接触からの完全禁欲を約束するか（毎月調査し、原資料に記録しなければならない）、または少なくとも２つの効果的な避妊法（経口、注射、または埋め込み式のホルモン避妊薬；卵管結紮；子宮内避妊具；殺精子剤入りバリア避妊具；または精管切除したパートナー）を使用し、そのうちの１つはバリア法でなければならず、それを遵守することができることに同意すること。
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ開始前の２つ妊娠検査が陰性であること。試験期間中及び試験治療終了５６日後の妊娠検査の継続に同意していなければならない。これは、被験者が異性との性的接触からの完全禁欲を実施する場合にも適用される。被験者は、妊娠検査の結果が陰性になるまで、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの投与を受けない場合がある。
・スクリーニング中の血清妊娠検査（少なくとも２５ｍＩＵ／ｍＬの感度）が陰性であること。
・試験治療のサイクル１の−１日目前の７２時間以内、及び後続の各サイクルの−１日目前の７２時間以内の血清または尿妊娠検査が陰性であること（スクリーニング時の血清妊娠検査は、試験治療−１日前の７２時間以内に実施されている場合、試験治療−１日前の７２時間以内の検査として使用することができることに留意されたい）。血清または尿妊娠検査は、各ＦＣＢＰの試験終了時にも実施されなければならない。
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの最終投与後５６日間は妊娠を避けること。
・セツキシマブの投与を受ける妊娠可能な女性は、セツキシマブによる治療中、及びセツキシマブの最終投与から２ヶ月間、効果的な避妊法を使用するものとする。
１０．男性は、有効な精管切除を受けている場合であっても、ＩＣＦへの署名以降、試験に参加している間、投与の中断、及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ中断から少なくとも５６日間、完全禁欲を実施するか（毎月調査し、原資料に記録しなければならない）、または妊娠女性もしくはＦＣＢＰとの性的接触時にコンドーム（ラテックス製コンドーム推奨）を使用することに同意していなければならず、妊娠させることを避けるものとする。
１１．被験者は、試験来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで厳守することができる。
【０７０１】
５．１０．８  除外基準
以下のいずれかに該当する場合、被験者は登録から除外される：
１．被験者は、これまでにＣＤ４７またはＳＩＲＰαを対象とする治験薬の投与を受けたことがある。
２．被験者は、症候性の中枢神経系の障害があるがんを有する。
３．被験者は、長期の全身性免疫抑制療法またはコルチコステロイド（例えば、過去１４日間にわたる合計用量が１４０ｍｇを超えるプレドニゾンまたは同等物）を受けている。過敏反応の前投与としての鼻腔内、吸入、局所、または局部コルチコステロイド注射（例えば、関節内注射）、またはステロイド（例えば、コンピューター断層撮影［ＣＴ］スキャンの前投与）は、この基準の例外である。
４．過去６ヶ月以内のクラスＩＩＩもしくはＩＶのうっ血性心不全（ＣＨＦ）または重度の非虚血性心筋症、不安定狭心症、心筋梗塞もしくは心室性不整脈の既往歴のある被験者。
５．被験者は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ開始前に５半減期以下または４週間のいずれか短いほうで、全身がん指向性治療または治験モダリティーを受けている。
６．被験者は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａを開始する前の２週間以内に大きな手術を受けている。被験者は、最近の手術の何らかの臨床的に問題となる影響から回復していなければならない。
７．被験者は、妊娠している女性または授乳中の女性である。
８．被験者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染がわかっている。
９．被験者は、慢性活動性Ｂ型またはＣ型肝炎（ＨＢＶ／ＨＣＶ）の感染がわかっている。
１０．抗凝固剤（例えば、ワルファリン、低分子量ヘパリン、第Ｘａ因子阻害薬）の長期的な治療的投与による治療を継続している。
１１．自己免疫性溶血性貧血または自己免疫性血小板減少症の既往歴がある。
１２．積極的で継続的な全身治療を必要とする併発二次がんの既往歴がある。
１３．被験者は、試験参加を妨げるような何らかの重大な医学的状態、検査所見の異常、または精神疾患を有する。
１４．被験者は、検査所見の異常の存在を含め、試験に参加した場合に被験者が許容できないリスクにさらされると考えられる何らかの状態を有している。
１５．被験者は、試験データの解釈力に混乱をもたらす何らかの状態を有する。
１６．セツキシマブの投与を受ける被験者について、グレード３もしくは４の注入反応を含むセツキシマブ不耐性の既往歴；セツキシマブの中断を必要とする重度の持続性ざ瘡状発疹；または間質性肺疾患がわかっている。
１７．パートＡの集中ＰＤコホートにおけるフェルモキシトールＭＲＩ評価に参加する被験者について：
・任意の静脈内鉄産物に対するアレルギー反応の既往歴がある。
・フェルモキシトールまたはその成分のいずれか（例えば、鉄、デキストランまたは分子量１０００ダルトン以上の多糖）に対して過敏であることがわかっている。
・ＭＲＩ試験に対する何らかの禁忌、例えば、埋め込まれた金属製の材料／器具。
・鉄過剰を伴うヘモクロマトーシスの既往歴。
【０７０２】
５．１１  実施例１１：進行性固形癌及び血液癌を有する被験者におけるＳＩＲＰα指向性モノクローナル抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの単独及びセツキシマブまたはリツキシマブとの組み合わせの第１相オープンラベル用量設定試験
進行性固形癌（パートＡステージ１及びパートＢ）、進行性大腸癌（ＣＲＣ）及び／または進行性頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）（パートＡステージ２及びパートＢ）、ならびにＤＬＢＣＬ（再発性ＤＬＢＣＬ及び難治性ＤＬＢＣＬを含む）、濾胞性リンパ腫（グレード１、グレード２、グレード３ａ、グレード３ｂ、再発性、及び難治性濾胞性リンパ腫を含む）、辺縁帯リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫などのＣＤ２０陽性ＮＨＬにおいて、抗体ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａを試験する。（パートＡステージ３及びパートＣ）。
【０７０３】
５．１１．１  目的
主要目的：
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独及びセツキシマブまたはリツキシマブとの組み合わせの安全性及び忍容性を決定すること。
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独及びセツキシマブまたはリツキシマブとの組み合わせの許容されない用量（ＮＴＤ）、最大耐量（ＭＴＤ）及び／または第２相試験の推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を定義すること。
【０７０４】
副次的目的：
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独及びセツキシマブまたはリツキシマブとの組み合わせの予備的な有効性に関する情報を提供すること。
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの薬物動態学（ＰＫ）を特徴付けること。
・抗ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ抗体の存在、頻度、及び機能的影響（ＡＤＡ）を評価すること。
【０７０５】
５．１１．２  試験デザイン
本試験は、進行性固形癌及び血液癌を有する被験者におけるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａのオープンラベル第１相用量漸増（パートＡ）及び用量拡大（パートＢ及びＣ）ファースト・イン・ヒューマン臨床試験である。本試験の用量漸増パート（パートＡ）は、ベイズ法を使用して３つの段階で実施される。ステージ１は、進行性切除不能固形癌を有する被験者において静脈内（ＩＶ）投与されるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの漸増用量の安全性及び忍容性を評価して、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡのＭＴＤ、ＮＴＤ、及び／またはＲＰ２Ｄを決定する。ステージ２は、進行性ＣＲＣ及び／またはＳＣＣＨＮを有する被験者においていずれもＩＶ投与されるセツキシマブ（週１回）と組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの漸増用量の安全性及び忍容性を評価して、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ＋セツキシマブのＮＴＤ、ＭＴＤ、及び／またはＲＰ２Ｄを決定する。ステージ３は、ＤＬＢＣＬ、グレード１、２、及び３ａの濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、ならびにマントル細胞リンパ腫を含むＣＤ２０陽性ＮＨＬを有する被験者においていずれもＩＶ投与されるリツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの漸増用量の安全性及び忍容性を評価して、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ＋リツキシマブのＭＴＤ、ＮＴＤ、及び／またはＲＰ２Ｄを確立する。
【０７０６】
用量拡大パート（パートＢ）は、ＲＰ２Ｄを決定するために、それぞれ最大およそ２０名の評価可能な被験者からなる選択された拡大コホートにおいて、セツキシマブと組み合わせてステージ２のＭＴＤ以下で投与されるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの安全性及び有効性を更に評価する。
【０７０７】
パートＢの拡大コホートは、パートＡで決定された安全性及び忍容性に基づいて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの様々な用量及び／またはスケジュールが試験され得る。パートＢの拡大コホートは、進行性ＣＲＣ（ＫＲＡＳ／ＮＲＡＳ／ＢＲＡＦ野生型）、ＣＲＣ（ＫＲＡＳ／ＮＲＡＳ／ＢＲＡＦ変異）、ＳＣＣＨＮ、及び／または他の進行性固形癌を有する被験者を含み得る。パートＢでは、進行性固形腫瘍を有する被験者の追加コホートが検討され得る。
【０７０８】
パートＣの用量拡大は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及びリツキシマブ併用のＲＰ２Ｄを決定するために、それぞれ最大およそ２０名（濾胞性リンパ腫）または３０名の（ＤＬＢＣＬ）評価可能な被験者の選択された拡大コホートにおいて、リツキシマブと組み合わせてステージ３のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡのＭＴＤ以下で投与されるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの安全性及び有効性を更に評価する。
【０７０９】
パートＣの拡大コホートは、パートＡで決定された安全性及び忍容性に基づいて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの様々な用量及び／またはスケジュールも試験され得る。パートＣ拡大コホートは、再発性及び／または難治性ＤＬＢＣＬ及び／またはグレード１、２及び３ａの濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を含み得る。
【０７１０】
全ての治療は、臨床的に重大な疾患進行、許容されない毒性、または中止の決定まで、２８日サイクルで実施される。
【０７１１】
ステージ１（パートＡ）において、各被験者は、指定用量のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａをサイクル１の１日目に投与され、その後は毎週（ＱＷ）投与される。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの開始用量（ステージ１のコホート１）は、０．３ｍｇ／ｋｇである。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの開始用量が許容されない場合、より低い用量レベルが探索され得る。各コホートの初期用量漸増の増分は、およそ３倍である。
【０７１２】
ステージ２に進むかどうかの決定は、ステージ１の少なくとも２つの段階で観察された安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡに基づいてなされる。ステージ２または３は、ステージ１のＭＴＤまたはＮＴＤを確立する前に開始され得る。ステージ２のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの開始用量（ステージ２コホート１）は、ステージ１で許容されることが決定された用量を下回る少なくとも１つの用量レベルである。ステージ３は、ステージ１の少なくとも２つの用量レベルが完了した後に開始される。ステージ３のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの開始用量（ステージ３コホート１）は、ステージ１で許容されることが決定された最大用量を超えない。
【０７１３】
セツキシマブまたはリツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの開始用量が許容されない場合、より低いＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの用量レベルが探索され得る。ステージ２及び３の後続コホートは、ステージ１の対応する用量コホートが許容されると判断された後にのみ登録を開始する。
【０７１４】
ステージ２では、セツキシマブの開始用量（ステージ２コホート１ａ）は、サイクル１の１日目において２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶであり、続いて、サイクル１において毎週１５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶである。このセツキシマブの減量が１サイクルで許容される場合、毎週２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶへの患者内の用量漸増が生じ得る。ステージ２コホート１ａにおけるセツキシマブの用量レベルが許容されるとみなされる場合、ステージ２の第２のコホート（ステージ２コホート１ｂ）は、サイクル１の１日目において同量のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと、４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶのセツキシマブ、続いて、その後、毎週２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ（４００／２５０ｍｇ／ｍ２）の投与を受ける。コホート１ｂが許容される場合、後続のコホートは、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの用量を漸増させながら、セツキシマブ（４００／２５０ｍｇ／ｍ２）の投与を受ける。
【０７１５】
ステージ３において、リツキシマブの用量は、３７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶに固定される。リツキシマブは、毎週４回（サイクル１の１、８、１５、及び２２日目）、サイクル２〜５の１日目、及びサイクル６〜２４の１サイクルおきの１日目に投与される。
【０７１６】
用量漸増中に、所与の用量レベルのベイズ流ロジスティック回帰モデル、臨床検査安全性データ（用量制限毒性［ＤＬＴ］と非ＤＬＴ安全性データの両方）、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡに基づいて、用量コホート内の追加被験者、次の高用量レベル、中間用量レベル、代替の投与間隔の評価、またはＭＴＤの判断を行うかどうかが決定される。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの投与頻度は、所与の用量レベルからのＰＫ及び／またはＰＤの検討に基づいて減少され得る。投与頻度を減らした場合、後続コホートの総用量強度は、３倍を超えない。
【０７１７】
パートＡにおいて、初回用量をいずれかのコホートに投与した後、各コホートの被験者を少なくとも２８日間（サイクル１の１〜２８日目、ＤＬＴウインドウ）観察し、その後、プロトコル指定の次のより高い用量コホートを開始することができる。最初の２名の被験者については、最初に登録された投与被験者と、それ以降に登録された被験者との間に１週間の間隔を置き、急性毒性について観察する。最初の２名の被験者の後、１日あたり１名の被験者のみが所与の用量漸増コホートに登録される。
【０７１８】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単剤療法を受ける被験者（パートＡステージ１）において、ＤＬＴの評価が可能な被験者は、以下である者と定義される：
・サイクル１の１〜２８日目（ＱＷ投与）中にＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの４回の完全用量のうちの少なくとも３回（または計画されたサイクル１の総用量強度の少なくとも７５％）を受けており、ＤＬＴがない者、または
・サイクル１の１〜２８日目中、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの少なくとも１回の用量もしくはその一部を受けた後にＤＬＴを経験した者。
【０７１９】
セツキシマブ（パートＡステージ２）またはリツキシマブ（パートＡステージ３）と組み合わせてＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａを受ける被験者において、ＤＬＴの評価が可能な被験者は、以下である者と定義される：
・サイクル１の１〜２８日目中にセツキシマブもしくはリツキシマブの４回の完全用量のうちの少なくとも３回及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの４回の完全用量のうちの少なくとも３回（または計画されたセツキシマブ、リツキシマブ及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａのサイクル１の総用量強度の少なくとも７５％）を受けており、ＤＬＴがない者、または
・サイクル１の１〜２８日目中、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの少なくとも１回の用量もしくはその一部を受けた後にＤＬＴを経験した者。
【０７２０】
ＤＬＴの評価が不可能な被験者は交代される。ＢＬＲＭに従って、ＰＫ、ＰＤ、またはＭＴＤをより良好に特徴付けるために、いずれかのコホート内に追加の被験者を登録してもよい。
【０７２１】
用量漸増（パートＡ）が完了した後、コホートあたり最大およそ２０名（固形腫瘍、濾胞性リンパ腫）または３０名（ＤＬＢＣＬ）の有効性の評価が可能な被験者の選択されたコホートに、セツキシマブ（パートＢ）またはリツキシマブ（パートＣ）のいずれかと組み合わせて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａを投与する。拡大は、安全性、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡデータの検討に基づいて、併用用量漸増（パートＡステージ２及び３）で確立されたＭＴＤ、及び／または低用量、または代替的な許容される投与計画で実施され得る。
【０７２２】
パートＢのコホートは、進行性、切除不能ＣＲＣ（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＢＲＡＦ変異）、ＣＲＣ（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＢＲＡＦ野生型）、ＳＣＣＨＮ、及び／または進行性固形腫瘍を有する被験者を含み得る。全てのＣＲＣ被験者は、ＲＡＳ（ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳ）及びＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）変異について、腫瘍遺伝子の状態が確認されていなければならない（個別に、または次世代シーケンシングパネルの一部として）。ＮＲＡＳ及びＫＲＡＳ変異は、ある特定の体細胞点変異を指す。米国におけるＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＢＲＡＦ変異の検査は、１９８８年臨床検査改善修正法案（ＣＬＩＡ−８８）に基づいて、高度に複雑な臨床検査室（分子病理学）検査を実施する資格があると認定された臨床検査室でしか実施されないものとする。変異状態は、被験者の登録後に中央臨床検査室での検査によって確認される。
【０７２３】
パートＣの拡大コホートには、再発性及び／または難治性ＤＬＢＣＬ、他に特定されない（ＮＯＳ）及び再発性及び／または難治性濾胞性リンパ腫が含まれ得る。
【０７２４】
試験は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）医薬品の臨床試験の実施基準（ＧＣＰ）に準拠して実施される。
【０７２５】
５．１１．３  試験集団
１８歳以上の被験者（男性または女性）で、進行性固形癌、例えば、進行性ＣＲＣ、進行性ＳＣＣＨＮ及びＣＤ２０陽性ＮＨＬを有し、標準的な抗がん療法で進行している場合（または医学的な併存疾患もしくは許容できない毒性に起因して耐えられない場合）または他に承認された従来の治療法がない場合、本試験に登録される。
【０７２６】
本試験は、最大２３０名の進行性固形癌及び血液癌を有する被験者を登録する。パートＡでは、およそ１００名の被験者（ステージ１、２及びステージ３の用量漸増コホートでそれぞれおよそ３〜６名の評価可能被験者を含む）が登録される。パートＢの拡大段階では、最大４コホートで最大２０名の被験者が登録される（合計で最大およそ８０名の被験者）。パートＣ拡大段階では、最大２０名のＦＬ被験者及び最大３０名のＤＬＢＣＬ被験者のコホートが登録される（合計で最大およそ５０名の被験者）。
【０７２７】
５．１１．４  試験期間
完全な登録は、完了までおよそ３０ヶ月かかることが予想される（パートＡで１８ヶ月ならびにパートＢ及びＣで１２ヶ月）。実薬投与及び治療後の追跡調査の完了には、更に３０〜３６ヶ月かかることが予想される。試験全体として、およそ６６ヶ月継続することが予想される。
【０７２８】
試験の終了は、治療後の追跡調査を完了するための最後の被験者の最後の来院日、またはプロトコルにおいて予め指定された主要解析、副次的解析及び／または探索的解析に必要とされる最終データポイントの最後の被験者からの受領日のいずれか遅い日として定義される。
【０７２９】
５．１１．５  試験治療
試験薬（ＩＰ）のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、ＩＶ投与で提供される。
【０７３０】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ治療による注入関連反応（ＩＲＲ）がある被験者には、後続投与とともに、前投与（例えば、解熱剤、抗ヒスタミン薬、またはコルチコステロイド）が必要となる。セツキシマブまたはリツキシマブの投与を受ける被験者については、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ投与前に前投与を繰り返す必要はない。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ治療は、臨床的に問題となる疾患進行、許容できない毒性、または被験者／試験責任医師による中止の決定まで継続する。
【０７３１】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと組み合わせてセツキシマブの投与を受ける被験者については、セツキシマブがサイクル１の１日目（１２０分の注入として２５０または４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）に投与され、その後、毎週（６０分かけて注入される１５０または２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ  ＱＷ）投与される。両方の治療薬が投与される日には、被験者は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの注入を開始する前にセツキシマブの注入を受ける。セツキシマブの投与を受ける被験者は、初回投与の３０〜６０分前に、Ｈ１アンタゴニスト（５０ｍｇのジフェンヒドラミンＩＶなど）の前投与を受けなければならない。施設内の標準治療及び国のセツキシマブ製品情報に従って、コルチコステロイドなどの追加の前投与が行われてもよい。これまでにセツキシマブ注入を受けたグレード２のＩＲＲの既往歴のある被験者には、コルチコステロイドによる前投与が推奨される（例えば、デキサメタゾン１０ｍｇまたは等量）。前投与は、臨床的判断及び先のＩＲＲの存在／重症度に基づいて、後続のセツキシマブ注入のために投与されるものとする。グレード１またはグレード２のＩＲＲ及び重篤でないグレード３のＩＲＲを経験する被験者の場合、セツキシマブ注入量を５０％減らす必要がある。医療介入及び／または入院を要する重篤な注入反応がある場合、セツキシマブは、即時かつ永続的に中止しなければならない。グレード３または４のざ瘡状発疹に対する減量は、セツキシマブの添付文書で認められている。ＦＤＡによって承認されたＥｒｂｉｔｕｘラベルを参照されたい（参照ＩＤ４２５８３６４、２０１８年５月改訂、セクション２．４、ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１８／１２５０８４Ｏｒｉｇ１ｓ２６８ｌｂｌ．ｐｄｆ）。
【０７３２】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと組み合わせてリツキシマブの投与を受ける被験者の場合、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ２  ＩＶの固定用量でサイクル１の１、８、１５及び２２日目、サイクル２〜５の１日目、ならびにサイクル６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２及び２４の１日目に（リツキシマブの添付文書（ＦＤＡによって承認されたＲｉｔｕｘａｎラベル、参照ＩＤ４２７４２９３、２０１８年６月改訂、ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１８／１０３７０５ｓ５４５０ｌｂｌ．ｐｄｆ参照）及び施設内の標準手順に準じて）投与される。両方の治療薬が投与される日には、被験者は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの注入を開始する前にリツキシマブの注入を受ける。リツキシマブの投与を受ける被験者は、リツキシマブ注入の前に、解熱薬（例えば、アセトアミノフェン６５０〜１０００ｍｇ）及び抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン２５〜５０ｍｇまたはロラタジンもしくはセチリジンなどの同等の非鎮静性抗ヒスタミン剤１０ｍｇ）が前投与されるものとする。
【０７３３】
パートＢ及びＣの拡大では、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単剤及び併用の用量漸増による安全性、ＰＫ、ＰＤ及びＡＤＡ評価に基づいて、被験者は、ＭＴＤ及び／または低用量で、ならびにＱＷ、Ｑ２Ｗ、または代替的な投与計画でＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの投与を受け得る。
【０７３４】
５．１１．６  主要な有効性評価の概要
有効性の主要項目は、腫瘍反応率である。被験者は、サイクル２、４、及び６後に有効性を評価し、その以降は３サイクルごとに有効性を評価する。治療された全ての被験者が有効性分析に含まれる。固形腫瘍について、評価は、主要な方法としては固形がんの効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ＥＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；４５（２）：２２８−２４７）に基づき、補助的な方法としては免疫療法に関する修正版ＲＥＣＩＳＴ１．１（ｉＲＥＣＩＳＴ）（Ｓｅｙｍｏｕｒ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７；１８：ｅ１４３−ｅ１５２）に基づく。ＮＨＬについては、ＮＨＬ国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）効果判定基準を取り入れている「Ｌｕｇａｎｏ基準」（Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２（２７）：３０５９−３０６８）及びフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ  ＰＥＴ）スキャンの解釈に関するＤｅａｕｖｉｌｌｅ基準（Ｉｔｔｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１３  Ｓｅｐ；４０（９）：１３１２−２０；Ｍｅｉｇｎａｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１４  Ｊａｎ；５５（１）：３１−７）が有効性評価に利用される。
【０７３５】
抗腫瘍活性の証拠の記述的分析は、標的病変、非標的病変、新病変及び総合効果の評価を含む、臨床、検査、及び放射線による評価に基づいて提供される。ＲＥＣＩＳＴ１．１及びＬｕｇａｎｏ基準によって確認された効果及び未確認の応答の両方が評価される。
【０７３６】
パートＡの焦点となる有効性の項目は、全奏効率（ＯＲＲ）である。分析される更なる有効性の項目には、奏効までの期間及び奏効持続期間が含まれる。
【０７３７】
パートＢ及びパートＣでは、分析される有効性の項目には、ＯＲＲ、奏効までの期間、奏効持続期間、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）が含まれる。
【０７３８】
疾患進行、新しい抗がん療法の開始、または試験全体からの同意の撤回以外の理由により治療が中止される場合、被験者は、指定の腫瘍評価計画に従って、疾患進行及び／または新しい全身抗がん療法の開始まで、腫瘍評価を継続することが求められる。生存状態は、疾患進行後、およそ１２週ごとにパートＢでは最大１年間及びパートＣでは最大２年間決定される。加えて、疾患進行後の幹細胞移植を含む後続の抗がん療法の使用についても収集される。
【０７３９】
有効性の項目は、各コホートの最後の被験者が試験から離脱するか、または６サイクル完了したとき、満たされる。
【０７４０】
パートＡにおける有効性の主要項目は、ＯＲＲである。パートＢ及びパートＣでは、分析される有効性の項目には、ＯＲＲ、奏効までの期間、奏効持続期間、ＰＦＳ、及びＯＳが含まれる。ＯＲＲの点推定値及び両側９５％信頼区間が報告される。イベント発生までの時間については、カプラン・マイヤー生存分析が実施される。
【０７４１】
５．１１．７  組み入れ基準
本試験に登録される被験者は、以下の基準を満たしていなければならない。
１．被験者は、試験に関連する何らかの評価／手順が実施される前に、インフォームド・コンセントフォーム（ＩＣＦ）を理解し、自発的にＩＣＦに署名しなければならない。
２．被験者（男性または女性）は、ＩＣＦの署名時に１８歳以上である。
３．被験者は、標準的な抗がん療法で進行している（または医学的な併存疾患もしくは許容できない毒性に起因して耐えられない）か、または他に承認された従来の治療法がなく、以下の組織学または細胞学的に確認されている必要がある。
・パートＡステージ１の場合、進行性切除不能固形腫瘍。
・パートＡステージ２の場合、進行性切除不能大腸癌または頭頸部扁平上皮癌。
・パートＡステージ３の場合、ＣＤ２０陽性非ホジキンリンパ腫（ＤＬＢＣＬ、グレード１、２、及び３ａの濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、ならびにマントル細胞リンパ腫を含む）
・パートＢの場合、
−コホート１：ＲＡＳ（（ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ）またはＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）の変異の分子的記録がある進行性切除不能大腸癌。ＮＲＡＳ及びＫＲＡＳ変異は、ある特定の体細胞点変異を指す。
−コホート２：野生型ＲＡＳ（コホート１に含まれるものと同じＮＲＡＳ体細胞点変異がなく、またコホート１に含まれるものと同じＫＲＡＳ体細胞点変異もない）、及びＶ６００ＥについてＢＲＡＦ  ＷＴである進行性切除不能大腸癌。
−コホート３：進行性切除不能頭頸部扁平上皮癌。
−コホート４：進行性切除不能固形腫瘍。
・パートＣの場合
・コホート１：ＤＬＢＣＬ、他に特定されない（ＮＯＳ；無症候性組織学から転換したＤＬＢＣＬ、ＤＬＢＣＬ組織学を有する高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫グレード３ｂを含む）
・コホート２：濾胞性リンパ腫（グレード１、２、及び３ａ）
４．被験者は、ホルマリン固定パラフィン包理（ＦＦＰＥ）されたアーカイブ腫瘍組織が腫瘍ブロックまたは切片／マウント標本のいずれかで回収されることに同意している。
５．パートＡの集中ＰＤコホート、パートＢ及びパートＣに参加する被験者については、被験者は、スクリーニング及びサイクル１中に、ペアの腫瘍生検に利用可能な腫瘍を有し、同意している。
６．固形腫瘍を有する被験者は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１によって決定される少なくとも１つの測定可能な疾患部位を有していなければならない。ＮＨＬ被験者は、Ｌｕｇａｎｏ／ＩＷＧ基準によって定義されるように、ＣＴまたはＭＲＩによる断面画像で二次元的に測定可能な疾患を有していなければならない（Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２（２７）：３０５９−３０６８）。
７．被験者は、ＥＣＯＧ  ＰＳが０または１である。
８．被験者は、以下の臨床検査値を有していなければならない：
・絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ。成長因子の支援なく、７日間（ペグフィルグラスチムの場合１４日間）。
・ヘモグロビン（Ｈｇｂ）≧８ｇ／ｄＬ。
・血小板（ｐｌｔ）≧７５×１０９／Ｌ。輸血なしで７日間。
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦２．５×正常値上限（ＵＬＮ）または肝臓腫瘍が存在する場合は≦５．０×ＵＬＮ。
・血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ。
・Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式を使用した４５ｍＬ／分以上の推定血清クレアチニンクリアランスまたは２４時間の採尿を使用して測定したクレアチニンクリアランス。
・国際標準比（ＩＮＲ）＜１．５×ＵＬＮ及び部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ。
９．妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）について：
・ＩＣＦへの署名以降、試験に参加している間、投与の中断、及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの最終投与から最大５６日間、異性との性的接触からの完全禁欲を約束するか（毎月調査し、原資料に記録しなければならない）、または少なくとも２つの効果的な避妊法（経口、注射、または埋め込み式のホルモン避妊薬；卵管結紮；子宮内避妊具；殺精子剤入りバリア避妊具；または精管切除したパートナー）を使用し、そのうちの１つはバリア法でなければならず、それを遵守することができることに同意すること。
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ開始前の２つの定量的血清または尿妊娠検査が陰性であること。試験期間中及び試験治療終了５６日後の妊娠検査の継続に同意していなければならない。これは、被験者が異性との性的接触からの完全禁欲を実施する場合にも適用される。被験者は、妊娠検査の結果が陰性になるまで、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの投与を受けない場合がある。
・スクリーニング中の定量的血清妊娠検査（少なくとも２５ｍＩＵ／ｍＬの感度）が陰性であること。
・試験治療のサイクル１の−１日目前の７２時間以内、及び後続の各サイクルの−１日目前の７２時間以内の血清または尿妊娠検査が陰性であること（スクリーニング時の血清妊娠検査は、試験治療−１日前の７２時間以内に実施されている場合、試験治療−１日前の７２時間以内の検査として使用することができることに留意されたい）。血清または尿妊娠検査は、各ＦＣＢＰの試験終了時にも実施されなければならない。
・ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの最終投与後５６日間は妊娠を避けること。
・セツキシマブ（パートＡステージ２及びパートＢ）の投与を受ける妊娠可能な女性は、セツキシマブによる治療中、及びセツキシマブの最終投与から２ヶ月間、効果的な避妊法を使用するものとする。
・リツキシマブ（パートＡ、ステージ３及びパートＣ）の投与を受ける妊娠可能な女性は、リツキシマブによる治療中、及びリツキシマブの最終投与から１２ヶ月間、効果的な避妊法を使用するものとする。
１０．男性は、有効な精管切除を受けている場合であっても、ＩＣＦへの署名以降、試験に参加している間、投与の中断、及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ中断から少なくとも５６日間、完全禁欲を実施するか（毎月調査し、原資料に記録しなければならない）、または妊娠女性もしくはＦＣＢＰとの性的接触時にコンドーム（ラテックス製コンドーム推奨）を使用することに同意していなければならず、妊娠させることを避けるものとする。
１１．被験者は、試験来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで厳守することができる。
【０７４２】
５．１１．８  除外基準
以下のいずれかに該当する場合、被験者は登録から除外される：
１．被験者は、これまでにＣＤ４７またはＳＩＲＰαを対象とする治験薬の投与を受けたことがある。
２．高悪性度リンパ腫（バーキットまたはリンパ芽球性）。
３．被験者は、症候性の中枢神経系（ＣＮＳ）の障害があるがんを有する。
４．被験者は、長期の全身性免疫抑制療法またはコルチコステロイド（例えば、過去１４日間にわたる合計用量が１４０ｍｇを超えるプレドニゾンまたは同等物）を受けている。過敏反応の前投与としての鼻腔内、吸入、局所、または局部コルチコステロイド注射（例えば、関節内注射）、またはステロイド（例えば、コンピューター断層撮影［ＣＴ］スキャンの前投与）は、この基準の例外である。
５．過去６ヶ月以内のクラスＩＩＩもしくはＩＶのうっ血性心不全（ＣＨＦ）または重度の非虚血性心筋症、不安定狭心症、心筋梗塞もしくは心室性不整脈の既往歴のある被験者。
６．被験者は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ開始前に５半減期以下または４週間のいずれか短いほうで、全身がん指向性治療または治験モダリティーを受けている。
７．被験者は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａを開始する前の４週間以内にＣＡＲ−Ｔ療法による治療を受けている。
８．被験者は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａを開始する前の２週間以内に大きな手術を受けている。被験者は、最近の手術の何らかの臨床的に問題となる影響から回復していなければならない。
９．被験者は、妊娠している女性または授乳中の女性である。
１０．被験者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染がわかっている。
１１．被験者は、慢性活動性Ｂ型またはＣ型肝炎（ＨＢＶ／ＨＣＶ）の感染がわかっている。
ａ．リツキシマブの投与を受けるＮＨＬ被験者で、活動性Ｂ型肝炎に感染しておらず（例えば、ＨＢｓＡｇ陰性、抗ＨＢｃ陽性）、ＨＢＶ再活性化に対する適切な予防をしている者は、適格となる。
１２．ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａを開始する前の３ヶ月以内に自己由来幹細胞移植を受けている。
１３．ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａを開始する前の６ヶ月以内に標準強度または強度を落とした条件のいずれかで同種幹細胞移植を受けている。
１４．抗凝固剤（例えば、ワルファリン、低分子量ヘパリン、第Ｘａ因子阻害薬）の長期的な治療的投与による治療を継続している。
１５．自己免疫性溶血性貧血または自己免疫性血小板減少症の既往歴がある。
１６．積極的で継続的な全身治療を必要とする併発二次がんの既往歴がある。
１７．被験者は、試験参加を妨げるような何らかの重大な医学的状態、検査所見の異常、または精神疾患を有する。
１８．被験者は、検査所見の異常の存在を含め、試験に参加した場合に被験者が許容できないリスクにさらされると考えられる何らかの状態を有している。
１９．被験者は、試験データの解釈力に混乱をもたらす何らかの状態を有する。
２０．セツキシマブの投与を受ける被験者について、グレード３もしくは４の注入反応を含むセツキシマブ不耐性の既往歴；セツキシマブの中断を必要とする重度の持続性ざ瘡状発疹；または間質性肺疾患がわかっている。
２１．パートＡの集中ＰＤコホートにおけるフェルモキシトールＭＲＩ評価に参加する固形腫瘍を有する被験者について：
・任意の静脈内鉄産物に対するアレルギー反応の既往歴がある。
・フェルモキシトールまたはその成分のいずれか（例えば、鉄、デキストランまたは分子量１０００ダルトン以上の多糖）に対して過敏であることがわかっている。
・ＭＲＩ試験に対する何らかの禁忌、例えば、埋め込まれた金属製の材料／器具。
・鉄過剰を伴うヘモクロマトーシスの既往歴。
【０７４３】
５．１２  実施例１２：リツキシマブと組み合わせた抗ＳＩＲＰα抗体の活性に関する追加試験
セクション５．９．３に記載される試験と同様の第２の試験において、４つのＮＨＬ  ＤＬＢＣＬ細胞株：ＯＣＩ−ＬＹ３（Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＤＳＭＺ）より）、ＲＩＶＡ（ＤＳＭＺより）、Ｋａｒｐａｓ４２２（ＤＳＭＺより）、及びＰｆｅｉｆｆｅｒ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より）を使用してリツキシマブ（０．６７ｎＭまたは０．１ｎＭ）ありまたはなしのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ（０．００１ｎＭ〜２０ｎＭ）の食作用効果を評価した。細胞株のうちの２つのＯＣＩ−ＬＹ３及びＲＩＶＡは、活性化したＢ細胞様細胞であり、他の２つの細胞株Ｐｆｅｉｆｆｅｒ及びＫａｒｐａｓ４２２は、胚中心Ｂ細胞様細胞である。
【０７４４】
簡潔に述べると、全ての細胞株におけるＳＩＲＰα、ＣＤ４７、及びＣＤ２０の表面発現をＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７で標識したＳＩＲＰＡＢ−１１−ＩｇＧ４ＰＥ、リツキシマブ、及び抗ＣＤ４７  ｈＩｇＧ１（ＴＰＰ−２３）抗体を用いてフローサイトメトリーによって測定した。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７標識抗ＲＳＶ  ＩｇＧ４ＰＥを陰性対照として使用した。Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞は、ＳＩＲＰαについて陽性であり、ＯＣＩ−ＬＹ３、ＲＩＶＡ、及びＫａｒｐａｓ４２２細胞は、ＳＩＲＰα染色を示さなかった（図１６Ａ）。４つの細胞株は全てＣＤ２０及びＣＤ４７について陽性であり、ＲＩＶＡは最も高い染色レベルを示した（図１６Ｂ及び１６Ｃ）。
【０７４５】
食作用アッセイのために、腫瘍細胞をカルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステルで標識し、リツキシマブでオプソニン化するか、または未処理とし、ヒトドナー単球から分化させたマクロファージを含むウェルに加え（ｎ＝４）、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａまたはコントロール抗体とともに３時間インキュベートし、抗ＣＤ１４−アロフィコシアニンで標識し、ハイコンテントイメージングを使用して定量化した。食作用のレベルを測定し、４例の通常ドナーのマクロファージ全体に対して、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａまたはリツキシマブ処理単独と比較した。抗ＲＳＶ  ＩｇＧ１Ｋ３２２Ａを陰性対照として使用した。
【０７４６】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａをリツキシマブ（ＯＣＩ−ＬＹ３及びＲＩＶＡで０．１ｎＭまたはＰｆｅｉｆｆｅｒ及びＫａｒｐａｓ４２２で０．６７ｎＭの所定の次善のリツキシマブ濃度）と組み合わせて加えた場合のマクロファージ食作用は、全ての試験細胞株について、単剤ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと比較してより大きくなった（図１７Ａ〜１７Ｃ及び図１８Ａ〜１８Ｄ）。ＯＣＩ−ＬＹ３細胞またはＲＩＶＡ細胞に対して試験した場合、０．１ｎＭのリツキシマブと組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独処理と比較して４例の全てのドナーのマクロファージで食作用が増大した（図１７Ａ〜１７Ｂ、１例のドナーからの例示的なデータを示す）。Ｋａｒｐａｓ４２２細胞で組み合わせて試験した場合、０．６７ｎＭのリツキシマブとのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、４例のドナーうち３例のドナーで食作用が増大した（図１７Ｃ、１例のドナーからの例示的なデータを示す）。Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞に対して試験した場合、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独は、少なくとも３例のドナーでマクロファージ食作用活性が示され、算出されたＥＣ５０は、０．６０ｎＭ〜２．９０ｎＭの範囲であった（図１８Ａ〜１８Ｄ）。この細胞株では、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと０．６７ｎＭのリツキシマブの組み合わせが、４例のドナーマクロファージのうち３例のドナーにおいて、食作用を増大した（図１８Ａ〜１８Ｄ）。組み合わせ活性は、単剤活性が観察された１例のドナーについて、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独処理と比べて統計的に有意ではなかった（図１８Ａ）。
【０７４７】
試験した全ての細胞株及びドナーについて、リツキシマブ（０．１ｎＭまたは０．６７ｎＭ）と組み合わせたＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａのマクロファージ食作用ＥＣ５０値は、０．０２０８ｎＭ〜１．１７ｎＭの範囲であり、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ単独のＥＣ５０値よりも一貫して低かった（ｐ＜０．０００１〜０．２３４）。これらの結果は、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａと比較して、マクロファージ食作用活性の増大を媒介することにおけるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及びリツキシマブの組み合わせ効果を示した。
【０７４８】
５．１３  実施例１３：第１相臨床試験のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの受容体占有率
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、循環単球、好中球、及び樹状細胞、ならびにいくつかの腫瘍細胞上のＳＩＲＰαに結合する。細胞の抗原を標的とする生物学的薬剤の臨床評価の１つは、その薬物が適切な標的に結合していることを示す受容体占有率（ＲＯ）である。受容体占有率アッセイは、生物学的作用につながることが予測される占有率レベルの数学的モデルを生成するために使用することができる貴重なデータを提供することができる。患者から採取した全血中の単球、好中球及び樹状細胞上のＳＩＲＰαに対するＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの結合を正確に決定することができるように、ＳＩＲＰαについてＲＯアッセイを検証した。このアッセイは、非競合の抗ＳＩＲＰα抗体を利用するものであり、この抗体を使用して、ＳＩＲＰα発現細胞上でＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａが結合したＳＩＲＰα分子及び結合していないＳＩＲＰα分子の両方を特定することができる（図１９Ａ）。目的は、各ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ用量グループの標的結合及び飽和を定量化することである。
【０７４９】
簡潔に述べると、主要な白血球サブセットを特定するための蛍光標識した抗体、ならびにＳＩＲＰαに特異的な２つの抗体であるＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの存在下で結合するａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ４８８で標識した抗体（非競合）、及びＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの非存在下でのみ結合するａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ６４７で標識した抗体（競合）と全血をインキュベートした。２つのＳＩＲＰα抗体の染色レベルを白血球サブグループについて算出し、そこから、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａによる受容体占有率のレベルを次式：ＳＩＲＰα  ＲＯ（％）＝１００％＊（（１−（競合ＡＦ６４７の実測値／競合ＡＦ６４７の投与前の値）÷（非競合ＡＦ４８８の実測値／非競合ＡＦ４８８の投与前の値））を使用して算出することができる（図１９Ａ〜１９Ｂ）。表２６及び表２７に示されるように、０．３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの用量での投与後２４時間及び４８時間の単球、好中球及び樹状細胞において、ほぼ完全な受容体占有率が達成された。
表２６．第１相臨床試験で０．３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの用量コホートで投与された患者のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの投与後２４時間に代表的な受容体占有パーセントを測定した。
【表３１】
2022502051.tif 000091
表２７．第１相臨床試験で０．３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの用量コホートで投与された患者のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの投与後４８時間に代表的な受容体占有パーセントを測定した。（注：患者５の４８時間におけるデータは利用不能）
【表３２】
2022502051.tif 000092
【０７５０】
５．１４  実施例１４：第１相臨床試験のＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ投与後のＴ細胞、Ｂ細胞、単球及びナチュラルキラー細胞のパーセンテージ
ヒト白血球は、その生物学的機能及び細胞表面抗原発現に基づいて、４つの主要なサブセット集団：Ｔリンパ球（ＣＤ３＋）、Ｂリンパ球（ＣＤ１９＋）、単球（ＣＤ１４）及びＮＫリンパ球（ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋）に分けることができる。ＢＤ  Ｍｕｌｔｉｔｅｓｔ  ＴＢＮＫ試薬（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ  ＵＳＡ）は、単球も定量できることが確認されており、これを使用して、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ投与後のこれらの細胞のサブセットのパーセンテージを決定した。ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａは、ＱＷ（毎週）投与された。
【０７５１】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで治療した患者における１日目の投与前及び２９日目の０．３ｍｇ／ｋｇの投与後の白血球サブセットの代表的なパーセンテージを以下の表２８に示す。
表２８．用量０．３ｍｇ／ｍｌのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで治療した患者における白血球サブセットの代表的なパーセンテージ（ＣＤ４５＋細胞（リンパ球）のパーセンテージ）
【表３３】
2022502051.tif 000093
【０７５２】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで治療した患者における１日目の投与前及び２９日目の１ｍｇ／ｋｇの投与後の白血球サブセットの代表的なパーセンテージを以下の表２９に示す。
表２９：用量１ｍｇ／ｋｇのＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａで治療した患者における白血球サブセットの代表的なパーセンテージ（ＣＤ４５＋細胞（リンパ球）のパーセンテージ）
【表３４】
2022502051.tif 000094
【０７５３】
ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２ＡをＱＷで用量０．３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで治療した患者において、１ヶ月投与した後の細胞サブセットのパーセンテージに有意な変化は認められなかった。認められた変化は、アッセイの変動範囲内であり、健康な被験者の正常範囲内であった。これらの臨床データは、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａの優れた安全性プロファイルを示している。
【０７５４】
５．１５  実施例１５：本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体及び参照抗ＳＩＲＰα抗体のＳＩＲＰα、ＳＩＲＰβ及びＳＩＲＰγに対する結合の比較
抗ＳＩＲＰα及びコントロール抗体のヒトＳＩＲＰα、ＳＩＲＰβ及びＳＩＲＰγ抗原への結合について、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００機器を使用する表面プラズモン共鳴によって決定し、比較した。本試験で比較される抗体には、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ、ＳＩＲＰＡＢ−１２−Ｋ３２２Ａ、配列番号２２４のアミノ酸配列の軽鎖及び配列番号２２５のアミノ酸配列の重鎖を有するＳＩＲＰα参照抗体（本実施例の参照抗体）、ならびにアイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ抗体が含まれる。簡潔に述べると、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ、参照抗体、及びアイソタイプコントロール−Ｋ３２２Ａ抗体をＧＥ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＰｒｏｔｅｉｎ  Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓチップ（カタログ番号：２９１２７５５６）のチャネル２上に０．５ｕｇ／ｍＬで捕捉させた。次いで、ヒトＳＩＲα、ＳＩＲＰβ及びＳＩＲγ抗原をマイクロ流路からチャネル１及び２に３０μＬ／分の速度で注入した。Ｂｉａｃｏｒｅ  ＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用して、各抗原濃度における抗原会合時間３００秒及び抗原解離時間３００秒の範囲にわたる共鳴信号を取得し、分析し、１：１Ｌａｎｇｍｕｉｒモデルでフィッティングを行った。フィッティングさせた曲線から決定された結合親和性を以下の表３０に列挙する。表３０に示されるように、ＳＩＲＰＡＢ−１１−Ｋ３２２Ａ及びＳＩＲＰＡＢ−１２−Ｋ３２２Ａは、ヒトＳＩＲＰα、ＳＩＲＰβ及びＳＩＲＰγ抗原に対する結合において、参照抗体よりも優れた結合親和性を有する。
表３０：比較試験から決定された結合親和性（平衡定数ＫＤ、単位Ｍ）
【表３５】
2022502051.tif 000095
ＥＣＤ＝細胞外ドメイン
参照抗体＝配列番号２２４のアミノ酸配列の軽鎖及び配列番号２２５のアミノ酸配列の重鎖を有する参照抗ＳＩＲＰα抗体
【０７５５】
６．  配列表
本明細書は、配列表のコンピューター可読形式（ＣＲＦ）コピーとともに出願されている。１０６２４−４４２−２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔという名称のＣＲＦは、２０１９年９月２０日に作成され、サイズは２９８，０５７バイトで、配列表の紙のコピーと同一であり、その全体が参照により本明細書に援用される。
【図１】
2022502051.tif 000096
【図２−１】
2022502051.tif 000097
【図２−２】
2022502051.tif 000098
【図３】
2022502051.tif 000099
【図４】
2022502051.tif 000100
【図５Ａ】
2022502051.tif 000101
【図５Ｂ】
2022502051.tif 000102
【図５Ｃ】
2022502051.tif 000103
【図５Ｄ】
2022502051.tif 000104
【図５Ｅ】
2022502051.tif 000105
【図５Ｆ】
2022502051.tif 000106
【図６Ａ】
2022502051.tif 000107
【図６Ｂ】
2022502051.tif 000108
【図７Ａ】
2022502051.tif 000109
【図７Ｂ】
2022502051.tif 000110
【図８】
2022502051.tif 000111
【図９Ａ】
2022502051.tif 000112
【図９Ｂ】
2022502051.tif 000113
【図９Ｃ】
2022502051.tif 000114
【図９Ｄ】
2022502051.tif 000115
【図９Ｅ】
2022502051.tif 000116
【図９Ｆ】
2022502051.tif 000117
【図９Ｇ】
2022502051.tif 000118
【図９Ｈ】
2022502051.tif 000119
【図９Ｉ】
2022502051.tif 000120
【図９Ｊ】
2022502051.tif 000121
【図９Ｋ】
2022502051.tif 000122
【図１０Ａ】
2022502051.tif 000123
【図１０Ｂ】
2022502051.tif 000124
【図１１Ａ】
2022502051.tif 000125
【図１１Ｂ】
2022502051.tif 000126
【図１１Ｃ】
2022502051.tif 000127
【図１１Ｄ】
2022502051.tif 000128
【図１１Ｅ】
2022502051.tif 000129
【図１１Ｆ】
2022502051.tif 000130
【図１１Ｇ】
2022502051.tif 000131
【図１１Ｈ】
2022502051.tif 000132
【図１１Ｉ】
2022502051.tif 000133
【図１１Ｊ】
2022502051.tif 000134
【図１２Ａ】
2022502051.tif 000135
【図１２Ｂ】
2022502051.tif 000136
【図１２Ｃ】
2022502051.tif 000137
【図１２Ｄ】
2022502051.tif 000138
【図１２Ｅ】
2022502051.tif 000139
【図１２Ｆ】
2022502051.tif 000140
【図１２Ｇ】
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【図１２Ｈ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１３Ｅ】
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【図１３Ｆ】
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【図１３Ｇ】
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【図１３Ｈ】
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【図１３Ｉ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
2022502051.tif 000153
【図１５Ｂ】
2022502051.tif 000154
【図１５Ｃ】
2022502051.tif 000155
【図１５Ｄ】
2022502051.tif 000156
【図１５Ｅ】
2022502051.tif 000157
【図１５Ｆ】
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【図１６】
2022502051.tif 000159
【図１７】
2022502051.tif 000160
【図１８】
2022502051.tif 000161
【図１９】
2022502051.tif 000162
【手続補正書】
【提出日】令和3年6月18日(2021.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2022502051000001.app
【国際調査報告】
2022502051.tif 000163
2022502051.tif 000164
2022502051.tif 000165