(57)【要約】  患者の疾患に対処するための耳介神経刺激技術、並びに関連するシステム及び方法。代表的なシステムは、電気治療信号を生成するための命令を有する信号生成器を含み、該電気治療信号の少なくとも一部は、患者が耳で聞こえる周波数（以下、「聴覚周波数」）の限界以上の周波数と、約０．１ｍＡから約１０ｍＡまでの振幅の範囲に入る振幅と、５マイクロ秒から３０マイクロ秒のパルス幅の範囲に入るパルス幅とを有する。このシステムは、患者の外耳、外耳道、又はその両方の皮膚に適合するように形作られた輪郭の外面を有する少なくとも１つのイヤピースをさらに含み、該少なくとも１つのイヤピースは、患者の耳介神経、例えば、耳介迷走神経の刺激と電気通信する状態に位置決めされた少なくとも２つの経皮電極を担持している。
2022502139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気治療信号を生成するための命令を有する信号生成器であって、前記電気治療信号の少なくとも一部が、患者の聴覚周波数限界以上の周波数と、約０．１ｍＡから約１０ｍＡの振幅範囲内の振幅と、５マイクロ秒から３０マイクロ秒のパルス幅範囲内のパルス幅と、を有することを特徴とする信号生成器と、
前記患者の外耳、外耳道、又はその両方の皮膚に適合するように形作られた輪郭の外面を有する少なくとも１つのイヤピースであって、患者の耳介神経と電気通信する状態に位置決めされた少なくとも２つの経皮電極を担持していることを特徴とする少なくとも１つのイヤピースと、
を備えることを特徴とする患者を治療するためのシステム。
【請求項２】
前記電気治療信号の前記周波数が、約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚの周波数範囲内にあることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記電気治療信号が、感覚異常が生じない電気治療信号であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記電気治療信号が、感覚反応を伴わない電気治療信号であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記少なくとも２つの経皮電極が、導電性ポリマー製の外面を含むことを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記信号生成器が、前記患者の首の周りで前記患者によって支持されるように位置決め可能なネックピースを含み、前記システムが、前記ネックピースと前記少なくとも１つのイヤピースとの間に結合されたイヤピースリンクをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記イヤピースリンクが、少なくとも１つの細長い導体を含むことを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記少なくとも１つのイヤピースが、前記イヤピースリンクから取り外し可能であることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記イヤピースリンク及び前記信号生成器が、一体型ハウジング内に含まれていることを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのイヤピースが、前記患者の右耳に適合するように形作られた第１のイヤピースと、前記患者の左耳に適合するように形作られた第２のイヤピースとを含むことを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのイヤピースが、前記患者の耳にカスタムフィットすることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記患者の可聴周波数範囲内でのフィードバック信号を生成するために、前記少なくとも１つのイヤピースに結合された可聴フィードバック装置をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記フィードバック信号の周波数が患者固有であることを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記患者の皮膚に対する前記少なくとも１つの電極の位置を検出するように位置決めされた近接センサをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記信号生成器と無線通信するように構成された外部コントローラをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記外部コントローラが、前記信号生成器を制御するためのアプリケーションを有するモバイル装置を含むことを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
電気治療信号を生成するための命令を有する信号生成器であって、前記電気治療信号の少なくとも一部が、
患者の聴覚周波数限界以上の平均周波数であって、前記平均周波数は、複数の周期にわたる前記信号の平均周期の逆数であり、個々の周期が、第１の極性における第１のパルスの第１のパルス幅と、前記第１の極性と反対の第２の極性における隣接する第２のパルスと、前記第１及び第２のパルス間の相間期間と、前記第２のパルスと前記第１の極性の次のパルスとの間のパルス間の期間との合計であることを特徴とする平均周波数と、
０．１ｍＡから１０ｍＡの振幅範囲内の振幅と、
５マイクロ秒から３０マイクロ秒のパルス幅範囲内のパルス幅と、
を有することを特徴とする電気治療信号を生成するための命令を有する信号生成器と、
患者の外耳、外耳道、又はその両方の皮膚に適合するように形作られた輪郭の外面を有する少なくとも１つのイヤピースであって、患者の耳介神経と電気通信するように位置決めされた少なくとも２つの経皮電極を担持している少なくとも１つのイヤピースと、
を備えることを特徴とする患者を治療するためのシステム。
【請求項１８】
前記電気治療信号の前記周波数が、約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚの周波数範囲にあることを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記電気治療信号が、感覚異常が生じない電気治療信号であることを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２０】
前記電気治療信号が、感覚反応を伴わない電気治療信号であることを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２１】
前記信号生成器が、前記患者の首の周りで前記患者によって支持されるように位置決め可能なネックピースを含み、前記システムが、前記ネックピースと前記少なくとも１つのイヤピースとの間に結合されたイヤピースリンクをさらに備えることを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項２２】
前記イヤピースリンクが、少なくとも１つの細長い導体を含むことを特徴とする請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのイヤピースが、前記イヤピースリンクから取り外し可能であることを特徴とする請求項２１に記載のシステム。
【請求項２４】
患者の外耳、外耳道、又はその両方の皮膚に対して位置決めされたイヤピースによって担持される複数の経皮電極を介して、電気治療信号を前記患者の耳介神経に印加することを含む、患者を治療するための方法であって、
前記電気治療信号の少なくとも一部が、
前記患者の聴覚周波数限界以上の周波数と、
１ｍＡから１０ｍＡの振幅範囲内の振幅と、  
５マイクロ秒から３０マイクロ秒のパルス幅範囲内のパルス幅と、
を有することを特徴とする前記患者を治療するための方法。
【請求項２５】
前記電気治療信号が前記患者に感覚異常を生じさせないことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記電気治療信号が、患者が気づく感覚反応を生じさせないことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記周波数が１５ｋＨｚから５０ｋＨｚの周波数範囲にあることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記電気治療信号を印加することにより、前記患者の迷走神経の耳介枝に求心性反応を生じさせることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
電気治療信号を印加することは、前記電気治療信号を前記患者の耳の片方だけに印加することを含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
電気治療信号を印加することは、少なくとも１つの電気治療信号を前記患者の両耳に印加することを含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記同じ電気治療信号が両耳に印加されることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者の一方の耳に印加される電気治療信号が、前記患者の他方の耳に印加される電気治療信号の対応するパラメータ値とは異なるパラメータ値を有することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
１つ又は複数の電気信号が両耳に同時に印加されることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
１つ又は複数の電気信号が両耳に順次印加されることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記電気治療信号を印加することにより、前記患者の脳の少なくとも２つの領域間の接続性が改善されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
前記電気信号を印加することは、第１の値から第２の値への複数のステップにわたって前記信号の前記振幅を増加させることを含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
前記電気信号を印加することは、前記患者の炎症状態に対処するために前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
前記炎症状態が関節リウマチを含むことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記電気信号を印加することは、前記患者の睡眠障害に対処するために前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
前記電気信号を印加することは、前記患者の神経系の適応症に対処するために前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経系の適応症が産後うつ病を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項４２】
前記電気信号を印加することは、前記患者の機能を高めるために前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者の機能が、前記患者の記憶を含むことを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記電気信号を印加することは、前記患者の頭痛及び／又は片頭痛の適応症に対処するために前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項４５】
前記電気信号を印加することが、前記患者の薬理学的治療も含む治療レジメンの一部として実行されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者の前記薬理学的治療が、ＤＭＡＲＤの部類の医薬化合物による治療を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記電気信号を印加することは、１日あたり最大２回のセッション中に前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項４８】
個々のセッションが２秒から６０分の間続くことを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
個々のセッションが２秒から３０分の間続くことを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
個々のセッションが１５分間続くことを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
いくつかのセッションを追跡することをさらに含むことを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記耳介神経が、前記患者の迷走神経の耳介枝を含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項５３】
電気治療信号を生成するように信号生成器をプログラミングすることであって、前記電気治療信号の少なくとも一部が、患者の聴覚閾値以上の周波数と、約０．１ｍＡから約１０ｍＡの振幅範囲内の振幅と、約５マイクロ秒から約３０マイクロ秒のパルス幅範囲内のパルス幅と、を有することを特徴とする信号生成器をプログラミングすることと、
患者の外耳、外耳道、又はその両方の皮膚に適合するように形作られた輪郭の外面を有する少なくとも１つのイヤピースに前記信号生成器を結合することであって、前記少なくとも１つのイヤピースは、患者の耳介神経と電気通信する状態に位置決めされた少なくとも２つの経皮電極を担持していることを特徴とする信号生成器を結合することを含むことを特徴とする患者治療装置を製造するための方法。
【請求項５４】
前記周波数が、約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚの周波数範囲にあることを特徴とする請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記患者の耳の患者固有の生理的特徴に少なくとも部分的に基づいて、前記少なくとも１つのイヤピースの輪郭外面を形成することをさらに含むことを特徴とする請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
積層造形技術を使用して、前記少なくとも１つのイヤピースの前記少なくとも一部を形成することをさらに含むことを特徴とする請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、以下の同時係属中の、２０１８年９月２４日に出願された米国仮出願第６２／７３５，４９２号、２０１８年１２月２６日に出願された米国仮出願第６２／７８５，２０５号、及び２０１９年８月２３日に出願された米国仮出願第６２／８９１，２０３号に基づく優先権を主張する。前述の出願のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本技術は、一般に、患者の疾患に対処するための耳介神経刺激技術、並びに関連するシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
医学的状態の治療のために神経又は他の神経組織へ電気エネルギーを加えること（「電気刺激」）は、何十年にもわたって行われてきた。心臓ペースメーカーは、医学的状態を治療するための電気刺激の最も初期の最も普及した例の１つであり、ウェアラブルペースメーカーは１９５０年代後半から１９６０年代初頭に登場した。さらに、脊髄や末梢神経、更には迷走神経にも電気刺激が印加されてきた。より具体的には、電気刺激は、迷走神経に経皮的に印加されて、様々な患者の適応症に対処してきた。そのような刺激は、少なくともいくつかの例で患者に成功的な結果をもたらしてきたが、コンパクトで、軽く、患者にとって快適で、刺激によって誘発される知覚がなく、同じ場所に一貫して位置決め可能で、解剖学的差異に対応するために比較的広い領域に亘って一貫して電流を供給できる、経皮的迷走神経刺激を送達するための改善されたシステムがまだ必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図１は、人間の耳の部分概略側面図であり、本技術の実施形態による刺激のための代表的な標的領域を示す。
【図２】図２は、本技術の代表的な実施形態に従って配置されたイヤピース、信号生成器、及び外部コントローラを有するシステムの部分概略図である。
【図３Ａ】図３Ａは、本技術の代表的な実施形態による、臨床現場で刺激を印加するように位置決めされた電極を有するイヤピースを示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本技術の代表的な実施形態による、臨床現場で刺激を印加するように位置決めされた電極を有するイヤピースを示す。
【図４】図４は、本技術の実施形態による、患者の首の周りに適合するハウジング内に位置決めされた信号生成器を有するシステムの部分概略図である。
【図５Ａ】図５Ａは、図４に示される代表的なシステムの部分をさらに図示した図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、図４に示される代表的なシステムの部分をさらに図示した図である。
【図６Ａ】図６Ａは、本技術の代表的な実施形態による、２つの電極を担持するイヤピースの部分概略等角図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、本技術の代表的な実施形態による、２つの電極を担持するイヤピースの部分概略等角図である。
【図７】図７は、本技術の実施形態による、カスタムフィット構成要素を含むイヤピースの部分概略図である。
【図８Ａ】図８Ａは、本技術の代表的な実施形態による、２つのイヤピースと一体化した信号生成器を有するシステムの部分概略背面図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、本技術の代表的な実施形態による、２つのイヤピースと一体化した信号生成器を有するシステムの部分概略側面図である。
【図９Ａ】図９Ａは、本技術の実施形態による、一体化された信号生成器をそれぞれに備える複数のイヤピースを含むシステムを示している。
【図９Ｂ】図９Ｂは、本技術の実施形態による、一体化された信号生成器をそれぞれに備える複数のイヤピースを含むシステムを示している。
【図１０Ａ】図１０Ａは、本技術の代表的な実施形態による、耳介刺激を提供するための電極を製造するための技術を示している。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、本技術の代表的な実施形態による、耳介刺激を提供するための電極を製造するための技術を示している。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、本技術の代表的な実施形態による、耳介刺激を提供するための電極を製造するための技術を示している。
【図１１Ａ】図１１Ａは、本技術の代表的な実施形態による、より大容量の電極を製造するための代表的な技術を示している。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、本技術の代表的な実施形態による、より大容量の電極を製造するための代表的な技術を示している。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、本技術の代表的な実施形態による、より大容量の電極を製造するための代表的な技術を示している。
【図１２】図１２は、本技術の実施形態による代表的な波形の概略図である。
【図１３】図１３は、本技術の実施形態に従って構成された刺激装置の使用を実証するための代表的な臨床プロセスを示している。
【図１４】図１４は、本技術の実施形態に従って構成された刺激装置の使用を実証するための代表的な臨床プロセスを示している。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
開示された技術が作用する解剖学的及び生理学的環境の一般的な特徴は、以下の見出し１．０（「はじめに」）に記載されている。選択された用語の定義は、見出し２．０（「定義」）に記載されている。代表的な治療システム及びその特徴は、見出し３．０（「代表的なシステム」）で説明されている。代表的な信号送出パラメータは、見出し４．０で説明され、代表的な適応症及び効果は、見出し５．０で説明され、代表的な臨床評価は、見出し６．０で説明され、代表的な薬理学的サプリメントは、見出し７．０で説明され、さらに代表的な実施形態は、見出し８．０で説明されている。
【０００６】
１．０  はじめに
本技術は、一般に、患者の疾患に対処するための耳介神経刺激、並びに関連するシステム及び方法に関する。特定の実施形態では、電気信号は、例えば関節リウマチ、片頭痛、及び喘息を含む様々な患者の障害のいずれかに対処するために、迷走神経の耳介枝に経皮的に送達される。これらの技術によって治療可能なさらなる障害は、本明細書の以下に説明される。電気信号は、一般に、約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚの範囲内の周波数で提供される。特定の実施形態では、信号の周波数は、患者の聴覚能力を介する潜在的に望ましくない副作用を誘発するのを回避するように、患者の聴覚限界を超えるように選択される。さらなる代表的な実施形態では、電気信号が送達される生理学的位置は、主に又は排他的に求心性の信号を生成するように意図的に選択される。したがって、刺激の効果は、脳の特定の領域を標的とする刺激によって、患者の障害の影響及び／又は根本的な原因を減少させることに限定することができ、信号が患者の他の（例えば、末梢）神経を不注意に刺激することはない。
【０００７】
２．０  定義
特に明記しない限り、「約」及び「おおよそ」という用語は、記載された値の２０％以内の値を指す。
【０００８】
本明細書で使用される場合、及び、特に断りのない限り、「調節する」、「調節」、「刺激する」及び「刺激」という用語は、一般に、標的神経細胞集団に対して抑制的、興奮的、及び／又は他の効果を有する信号を指す。したがって、「刺激装置」、「電気刺激」及び「電気治療信号」は、標的神経細胞集団との電気交信（例えば、相互作用）を介して、特定の神経細胞集団に対して前述の効果のいずれかを有することができる。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「耳介神経」という用語は、迷走神経の耳介枝（アーノルド神経又はａＶＮと呼ばれることもある）、並びに他の耳介神経、例えば、大耳介神経、及び／又は三叉神経を含む。
【００１０】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、所望の有益な結果を開始及び／又は維持するために必要な生物学的活性薬剤の量を指す。使用される生物学的活性薬剤の量は、所望の結果を達成するために必要な量である。実際には、これは、送達される特定の生物学的活性薬剤や、送達部位や、生物学的活性薬剤の送達のための溶解・放出動態（薬剤が局所的に送達されるのか、経口的に送達されるのか、及び／又は別の方法で送達されるのかを含む）や、投与に対する患者の個別の反応によって、大幅に異なる。
【００１１】
「感覚異常」という用語は、一般に、しびれ、うずき、チクチクする痛み（「ピン及び針」）、ヒリヒリする痛み、虫酸、及び／又は痒みが誘発された感覚を指す。
【００１２】
技術のいくつかの態様は、コンピューティングデバイス、例えば、プログラムされた／プログラム可能なパルス発生器、コントローラ、及び／又は他の装置に具体化される。説明された技術が実装可能なコンピューティングデバイスは、１つ又は複数の中央処理装置、メモリ、入力装置（例えば、入力ポート）、出力装置（例えば、表示装置）、記憶装置、及びネットワーク装置（例えば、ネットワークインターフェース）を含み得る。メモリ及び記憶装置は、本技術を実装する命令を記憶できるコンピュータ可読媒体である。いくつかの実施形態では、コンピュータ（又は機械）可読媒体は、有形媒体である。いくつかの実施形態では、データ構造及びメッセージ構造は、通信リンク上の信号などの無形のデータ伝送媒体を介して記憶又は送信され得る。ローカルエリアネットワーク及び／又はワイドエリアネットワークを含むがこれらに限定されない、様々な適切な通信リンクを使用することができる。
【００１３】
３．０  代表的なシステム
本技術による代表的なシステムは、電気信号を経皮的に患者の迷走神経の耳介枝に送達する。この電気信号は、患者の片方又は両方の耳に位置決めされた、又はその内部に部分的に位置決めされた電極を介して送達される。図１は、人間の耳１８０の外側部分の一般的な生理機能を示しており、電気信号が印加される代表的な標的領域１９５を示している。外耳１８０は、三角窩１８２及び舟状窩１８４を部分的に取り囲み、耳垂又は耳たぶ１９０で終端する耳輪１８１を含む。耳輪１８１内には、対輪１８５、対輪脚１８３、対珠１８８、及び珠間切痕１８９がある。耳甲介１９１は、対輪１８５から内方にあり、耳甲介舟１９２及び耳甲介腔１９３を含み、耳甲介腔１９３は、耳珠１８７に接し、耳輪脚１８６によって耳甲介舟１９２から分離されている。外耳１８０の皮膚１９６は、鼓膜（図１では見えない）で終端する外耳道１９４の中へ延びている。迷走神経の耳介枝１９７は耳１８０を神経支配し、標的領域１９５は、一般に耳介枝１９７の上にある、及び／又は隣接している。
【００１４】
図１に示されるように、標的領域１９５は、主に耳甲介１９１に位置決めされ、少なくとも部分的に外耳道１９４の中へ延在することができる。本技術の実施形態に従って構成された装置は、電気治療信号を標的領域１９５に送達するだけでなく、そのための快適で再現可能であり、少なくともいくつかの実施形態では、患者の特徴に合わせた構造及び治療信号を提供するように構成されている。
【００１５】
図２は、本技術の代表的な実施形態による、患者の迷走神経の耳介枝に電気治療信号を経皮的に送達するための代表的なシステム１００の部分概略図である。システム１００は、１つ又は複数のイヤピース１２０（左イヤピース１２０ａ及び右イヤピース１２０ｂとして示されている）に結合された信号生成器１１０、及び外部コントローラ１３０を含む。信号生成器１１０は、信号生成回路１１４を囲む、又は部分的に囲むハウジング１１１を含むことができる。信号生成回路１１４は、内部コントローラ１０８、例えば、メモリ１１２に記憶された命令にアクセスするプロセッサ１１３によって制御することができる。信号生成器１１０は、イヤピース１２０と通信するための、例えば、電気治療信号をイヤピース１２０に送信し、任意選択で、イヤピース１２０からフィードバック又は他の通信を受信するための信号送信ポート１１５を含むことができる。システム１００が使用されているとき、電気治療信号は、標的神経細胞集団と電気的に通信して、標的神経細胞集団に所望の効果を生み出す。通信トランシーバ１１６は、信号生成器１１０と外部コントローラ１３０との間の通信を提供する。
【００１６】
イヤピース１２０は、１つ又は複数のイヤピースリンク１２１を介して、信号生成器１１０に結合することができる。特定の実施形態では、イヤピースリンク１２１は、有線リンク、例えば、ケーブル又は他の細長い導体を含む。他の実施形態では、イヤピースリンク１２１は、無線接続を含むことができる。１つ又は複数のイヤピースリンク１２１は、それぞれのイヤピース１２０に接続して、それぞれに同じ入力を提供するか、又はそれぞれに異なった入力を提供することができる。１つ又は複数のイヤピースリンク１２１はまた、例えば、イヤピース１２０によって担持されるセンサから、通信（例えば、患者データ）を信号生成器１１０に戻すことができる。
【００１７】
信号生成器１１０は、任意の適切な表面（例えば、テーブルの表面）上に置くように構成することができ、又は患者が患者の手で、もしくはホルスターで、又は別の適切な方法で運ぶことができる。信号生成器１１０は、電源１１７、例えば、１つ又は複数の電池（例えば、充電式電池）及び／又は外部電源によって電力を供給することができる。特定の実施形態では、信号生成器１１０は、コントローラリンク１３２を介して外部コントローラ１３０によって制御される。外部コントローラ１３０は、携帯電話又は他のモバイル装置（例えば、スマートウォッチ）を含むことができ、特定の電話ベースのアプリ１３１にアクセスして、信号生成器１１０に制御を提供することができる。動作中、医師又は他の適切な施術者は、外部コントローラ１３０を介して信号生成器１１０で刺激パラメータを設定することができ、患者及び／又は施術者は、同じ又は異なる外部コントローラ１３０を介して信号送出パラメータを更新することができる。いくつかの実施形態では、施術者は、例えば、起こり得る患者の転帰をよりよく制御するために、患者が制御するよりも多くのパラメータを制御することができる。施術者（及び／又は他の人）は、外部コントローラ１３０及び／又は他の装置、例えば、図４を参照してさらに説明されるようなバックエンド装置を介して、内部コントローラ１０８に遠隔で指示するか、又は他の方法で影響を与えることができる。
【００１８】
図３Ａ及び図３Ｂは、代表的なイヤピース３２０自体（図３Ａ）と、患者の耳１８０上の位置にあるイヤピース３２０（図３Ｂ）とを示している。最初に図３Ａを参照すると、イヤピース３２０は、２つの電極３２２と、関連する信号生成器と通信するためのイヤピースリンク３２１とを含む。２つの電極３２２は、患者の耳に経皮的にバイポーラ信号を提供するように位置決めされている。
【００１９】
次に図３Ｂを参照すると、イヤピース３２０は、患者の耳１８０に位置決めされ、イヤピース３２０の一部は、支持のために耳輪１８１の後ろに延在し、電極３２２は、標的領域１９５で、例えば、耳甲介１９１で患者の皮膚１９６に対して位置決めされる。この位置決めは、患者に有効な治療を提供することが臨床現場で実証されてきた。以下でさらに説明するように、他のイヤピース構成は、さらなる位置決め精度及び／又は患者に快適性を提供することができる。
【００２０】
図４は、本技術に従って構成された代表的なシステム４００の部分概略図である。システム４００は、使用時に患者の首の周りに快適に適合するように、概ね馬蹄形のハウジング４１１を有する信号生成器４１０を含み、したがって、本明細書ではネックピースと呼ぶことができる。次に、ハウジング４１１は、図２を参照して上述した内部構成要素を含むことができる。２つのイヤピースリンク４２１（例えば、可撓性ケーブルの形態で）は、信号生成器４１０を、それぞれが２つの電極４２２を担持する対応するイヤピース４２０ａ、４２０ｂに接続する。信号生成器４１０は、無線コントローラリンク４３２を介して外部コントローラ４３０によって制御することができる。したがって、外部コントローラ４３０は、信号生成器４１０がイヤピース４２０に治療電気信号を提供するのに応じて、信号送出パラメータを設定及び／又は調整するために使用することができる。
【００２１】
外部コントローラ４３０はまた、バックエンドリンク４４１を介してバックエンド装置４４０（例えば、クラウド又は他の媒体上に位置するサーバ又は他の適切な装置）と通信することができる。したがって、外部コントローラ４３０は、バックエンド４４０とデータを交換することができる。例えば、外部コントローラ４３０は、患者の容体に関する情報（例えば、システム４００に含まれるフィードバックセンサから得られる）、及び／又は、時間の経過とともに患者又は施術者によって選択された信号送出パラメータのスケジュールをバックエンド４４０に提供することができる。さらに（又は代わりに）、バックエンド４４０を使用して、電話ベースのアプリに、又は外部コントローラ４３０上に含まれる他のソフトウェアに更新を提供することができる。内部コントローラ１０８（図２）と、外部コントローラ４３０と、バックエンド４４０との間の処理タスク及び／又はデータストレージの割り当ては、患者、施術者、及び／又は他の人の好みに合うように選択することができる。
【００２２】
図５Ａ及び図５Ｂは、図４を参照して上述したシステム４００の特徴をさらに示している。特に、図５Ａは、入力装置４１８及び出力装置４１９を含むものとして、信号生成器４１０を示している。入力装置４１８は、信号生成器４１０を起動又は停止するためのボタン又は他の要素を含むことができる。出力装置４１９は、信号生成器４１０がオンであるときを示すためのＬＥＤ又は他の要素を含むことができる。他の実施形態では、他の適切な機能を実行するために、入力装置４１８及び／又は出力装置４１９を使用することができる。例えば、出力装置４１９は、イヤピース１２０が正しく位置決めされていない場合に、可聴音又は他のアラートを提供することができる。入力装置４１８は、（上述のように）ユーザの入力を受け入れることができるか、又は、インピーダンス測定又はその他の方法で患者の皮膚との接触を検出し、かつアラートを提供するために出力装置４１９に結合されているセンサ、例えば、近接センサであってもよい。後で説明するように、様々な患者が様々な聴力範囲を有する可能性があるため、アラート音の周波数は患者に合わせたものであり得る。
【００２３】
図５Ｂは、信号生成器４１０の一部を概略的に示しており、ハウジング４１１の一部は、プリント回路基板４０９を示すために切り取られている。プリント回路基板４０９は、図２を参照して上述された内部構成要素を担持することができ、イヤピースリンク４２１に結合されている。
【００２４】
図６Ａ及び図６Ｂは、それぞれ、様々な患者の生理機能に適合するように構成された代表的なイヤピース６２０の正面図及び背面図を示している。イヤピース６２０は、標的領域１９５（図１）に経皮的な刺激を提供するように位置決めされた２つの電極６２２を含む。さらに、イヤピース６２０は、患者に快適性を提供し、電極６２２を標的領域の所定の位置に確実に、しかも取り外し可能に維持するように構成された特徴を含む。例えば、イヤピース６２０は、電極６２２と標的領域での患者の皮膚との間のぴったりとした接触を提供する、膨らんだ可撓部６７０を含むことができる。このアプローチにより、装置の配置をより一貫性のあるものにでき、患者集団全体での再現性を高めることができる。
【００２５】
図６Ａ及び図６Ｂ、及び本明細書の他の箇所に示されているイヤピースは、正常摩耗により定期的に交換される代替可能なアイテムであってもよい。したがって、イヤピースは、交換のためにシステムの他の部分から分離するように構成することができる。
【００２６】
図７は、電極７２２を有する別の代表的なイヤピース７２０を示している。図７に示すように、電極７２２は、図６Ａ及び図６Ｂに示す円形以外の形状を有することができる。例えば、電極７２２は、長方形の形状を有することができる。他の実施形態では、電極７２２は、例えば、患者の生理機能に基づいて、１人又は複数の患者に固有の卵形又は他の形状を有することができる。
【００２７】
少なくともいくつかの実施形態では、図７に示すイヤピース７２０は、特定の患者に適合するように特注で作ることができる。例えば、図７に示すイヤピース７２０と図６Ａに示すイヤピース６２０とを比較すると、特注のイヤピース７２０の可撓部７７０は、図６Ａに示す対応する可撓部６７０よりも大きく、外側に膨らんでいることが明らかである。したがって、特注のイヤピース７２０は、特定の患者の耳に、より良好に適合することができる。イヤピース７２０を形成するための代表的な技術は、患者の耳の型を作ること、及びイヤピースの少なくとも一部について患者の耳に適合するように型の輪郭を複製することを含むことができる。他の実施形態では、プロセスの多くは、例えば、患者の耳の輪郭を識別するための３Ｄ画像化技術、及びイヤピースの輪郭を形成するための３Ｄ積層造形技術又はコンピュータ制御のサブトラクティブ製造技術を使用して、デジタル的に実行することができる。イヤピースは、柔らかく成形可能な材料（例えば、ショアＡ硬度スケールで１０〜６０）で構成することができる。したがって、イヤピースは、電極を標的領域（例えば、耳甲介、特に耳甲介舟）に位置決めするために、患者の耳にしっかりと、及び／又は「ぴったり」適合することができる。いくつかの実施形態では、カスタムフィットは、成形可能なプラスチック材料によって達成することができる。他の実施形態では、カスタムフィットは、外耳道に入ることによってのみ固定することができる装置に見られる不快感又は次善の接続がなく、患者の耳の外側領域に密着してぴったり留まり、耳甲介を標的にすることができる、適切な粘着性を有する材料を使用することで達成することができる。イヤピースのコンフォーマルな性質により、露出した電極表面積の２０％から１００％の範囲で電極と皮膚の接触エリアを作り出すことができる。この密接な接触により、治療効果を達成するために電極に送達する必要のあるエネルギーが少なくて済むため、感覚異常を引き起こす可能性をさらに低減できる。
【００２８】
特注のイヤピースの利点は、標準サイズのイヤピースよりも快適であり、及び／又はより効果的な治療を提供する可能性が高いことである。逆に、標準サイズのイヤピースは、製造コストが低くなる可能性が高い。したがって、場合によっては、患者及び施術者は、差し支えければ、標準のイヤピースを使用し、必要に応じて特注のイヤピースを使用することができる。
【００２９】
図８Ａ及び図８Ｂは、信号生成器８１０、イヤピース８２０ａ、８２０ｂ、及びイヤピースリンク８２１を有する別の代表的なシステム８００を示しており、これらはすべて、一体型の単一部品装置を提供するように結合されている。例えば、信号生成器８１０は、（信号生成回路に加えて）イヤピースリンク８２１を収容し、かつ、イヤピース８２０ａ、８２０ｂを直接支持するハウジング８１１を含むことができる。特定の実施形態では、イヤピース８２０ａ、８２０ｂは、（上述のように）定期的な交換のためにハウジング８１１から取り外し可能であるが、それにもかかわらず、ハウジング８１１は、図２を参照して上述された可撓性ケーブルよりもイヤピースに対して強固な支持を提供することができる。患者が図８Ａ及び図８Ｂに示されるような一体型構成を使用するか、又は本明細書に示される他の構成を使用するかは、患者の好み、及びシステムが特定の患者に一貫した効果的な治療を提供する度合に依存し得る。
【００３０】
図９Ａ及び図９Ｂは、信号生成器９１０が単一のハウジング９１１内のイヤピース９２０と一体化された、さらに代表的なシステム９００を示している。図９Ａをはじめとして、（典型的なように）複数のイヤピースを使用する患者のために、各イヤピースは専用の信号生成器９１０を含む。少なくともいくつかの実施形態では、信号生成器９１０は、一貫した治療を提供するために、互いに（例えば、無線で）通信することができる。図９Ａに示されているアプローチの利点は、信号生成器がイヤピースからある程度離れた位置にある装置よりも、快適で、及び／又は煩わしさが少ないことである。逆に、信号生成器がイヤピースから離れた位置にある装置は、イヤピースの安定性を高め、及び／又は患者の快適性を向上させることができる。
【００３１】
図９Ｂは、図９Ａに示される信号生成器９１０を充電するための代表的な充電ステーション９５０を示す。充電ステーション９５０は、複数のポート９５１（例えば、各イヤピース９２０に１つのポート）を有する台座９５２と、充電中にイヤピース９２０を保護するためのオプションのカバー９５３とを含むことができる。イヤピース９２０は、信号生成器９１０の電気要素と充電ステーション９５０の電気要素との間の直接的な機械的接触の必要性がないように、誘導的に充電することができる。充電ステーション９５０自体は、従来の壁コンセント、電池、及び／又は他の適切な電源を介して電力を受け取ることができる。
【００３２】
図１０Ａ〜図１０Ｃは、本技術の実施形態による電極を製造するための代表的な技術を示している。最初に図１０Ａ及び図１０Ｂを参照すると、代表的な電極１０２２は、裏地１０２３、例えば、アクリル接着剤の付いた布地及び／又は織物及び／又は非布地（例えば、ビニール）を含む。イヤピースリンク１０２１は、裏地１０２３に対して広げられて配置される個々のワイヤストランド１０２４を有する絶縁された導電性ワイヤを含むことができる。次に、任意選択により、追加の接着剤１０２６を使用して、ワイヤストランド１０２４及び裏地１０２３を、患者の皮膚に接触する導電材料１０２５（図１０Ｂでは除去されている）に固定する。
【００３３】
図１０Ｃは、裏地１０２３、ワイヤストランド１０２４、及び導電材料１０２５のサンドイッチ構造を示す、電極１０２２の部分概略切欠図である。特定の実施形態では、導電材料１０２５は、導電性シリコーン及び／又は他のポリマー（例えば、１つ又は複数の導電材料を含浸させたシリコーン）を含むことができ、それは、患者の皮膚１９６に対して快適な配置ができる。使用中、施術者又は患者は、導電材料１０２５上に導電性溶液１０２９をブラシで塗ることができる。電極１０２２を所定の位置に保持するために使用される力は、イヤピース構造の他の部分で患者の皮膚と接触しているものによって提供される機械的な力であるため、溶液は接着剤である必要はない。導電材料１０２５は、治療期間の間、溶液１０２９を保持するように、粗面化あるいはテクスチャ化することができる。見出し４．０で以下にさらに詳しく説明するように、個々の治療期間は、比較的短い期間である。
【００３４】
特定の実施形態では、前述の電極設計及び製造プロセスにより、ユーザ（患者及び／又は施術者）は、電極１０２２と皮膚表面との間に溶液１０２９をより良好に保持するのに役立つように、（例えば、上述のような粗面化によって）表面特性を調整することができる。さらに、この設計は、導線（例えば、金属又は炭素から形成された）を特定の形状で配置することによって、電極表面全体にわたるインピーダンスの調整を容易にすることができる。本明細書に記載の電極はまた、金型内の特徴によって電流の「ホットスポット」を低減するように設計され得る。いくつかの実施形態では、電極は、イヤピースハウジング又はエンクロージャとともに、各使用の前及び／又は後に電極表面に溶液１０２９を塗布するための内蔵機構を含むことができる。
【００３５】
イヤピースは全体として、患者の耳の特徴を手段として利用することにより、機能面で皮膚との密接な接触を維持することもできる。例えば、対珠の内側を押し出すことによって、又は外耳道との位置合わせを行うことによって、耳甲介舟で密接な電気的接触を提供することができる。
【００３６】
図１１Ａ〜図１１Ｃは、電極１０２２のより大規模な製造のための技術を示している。図１１Ａ〜図１１Ｃは、製造の中間段階の上面図、底面図、及び断面図をそれぞれ示しており、その中間段階では、導電材料１０２５の一部が開口部１０２８を通って突出して導電材料１０２５を所定の位置に保持するように、導電材料１０２５がフォイル１０２７の層（図１１Ａでは見えない）に対して位置決めされる。フォイル１０２７は、電極１０２２への電気経路を提供する。この実施形態では、６つの（長方形の）電極が一緒に形成され、次いで、対応するイヤピース上に取り付ける前に分離される。
【００３７】
４．０  代表的な信号送出パラメータ
上記の代表的なシステムは、選択された信号送出パラメータに従って、患者に電気信号を送達する。信号送出パラメータには、信号を定義又は説明する特性、及び信号が送出される位置を含めることができる。一般に、信号は二相性であり、約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚの範囲の周波数で印加される。図１２は、代表的な信号１２６０の概略図である。信号（例えば、信号波形）は、相間間隔１２６４によって分離された陽極パルス１２６１及び陰極パルス１２６２を含む。陽極パルス１２６１及び陰極パルス１２６２の個々の対は、パルス間間隔１２６５によって、隣接する対から分離することができる。各パルスは、パルス幅１２６３を有することができ、パルス幅１２６３は、実施形態に応じて、陽極パルス１２６１の幅と陰極パルス１２６２の幅とが同じであっても異なっていてもよい。信号の繰り返し周期１２６６は、陽極パルス１２６１、陰極パルス１２６２、相間間隔１２６４、及びパルス間間隔１２６５から構成される。周期１２６６の逆数は、信号の周波数に対応する。
【００３８】
代表的な実施形態では、信号１２６０の少なくとも一部は、以下の範囲の信号送出パラメータを有する。
・周波数：約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚ、もしくは約２０ｋＨｚから約５０ｋＨｚ、又は２０ｋＨｚ
・振幅：約０．１ｍＡから約１０ｍＡ、もしくは約１ｍＡから約５ｍＡ、又は約２ｍＡから約４ｍＡ
・パルス幅：約５マイクロ秒から約３０マイクロ秒、例えば約２０マイクロ秒
・相間間隔：約１〜約１０マイクロ秒
・パルス間間隔：約１〜約１５マイクロ秒
・デューティサイクル：０．１秒〜１５分のオン期間、０．１秒〜１５分のオフ期間
【００３９】
いくつかの実施形態では、信号１２６０（例えば、前述のパラメータの値）は、信号が送出されている期間中、一定のままである。他の実施形態では、前述のパラメータの１つ又はすべては、平均値が前述の範囲内のままで、変化することができる。例えば、周波数は、平均周波数が前述の約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚの範囲内に収まるように、変化させることができる。代表的な変動波形には、ガウス波形及び／その他の非線形波形が含まれる。平均周波数は、複数の周期にわたって取得された信号の平均周期の逆数に対応する。上述のように、個々の周期は、陽極パルス幅（例えば、第１のパルス幅）、隣接するパルスの陰極パルス幅（例えば、第２のパルス幅）、相間間隔、及びパルス間間隔の合計である。
【００４０】
本明細書に記載されているように、信号の少なくとも一部は、前述の範囲内のパラメータを有する。したがって、いくつかの実施形態では、信号は、治療の有効性及び／又は患者の快適性に重大な影響を及ぼさない限り、前述の範囲から逸脱してもよい。
【００４１】
電気治療信号は、通常、限られた持続時間の１回又は複数回のセッション中に患者に送達される。例えば、個々のセッションは、通常６０分以内で、持続時間は、通常は少なくとも２秒である。より特定の実施形態では、持続時間は、約２秒から約３０分までの範囲であり、さらなる特定の実施形態では、持続時間は、５分から２０分、又は約１５分である。患者は、例えば、治療に対する患者の反応に応じて、最大で１日１回、もしくは最大で１日２回、又は他の適切な間隔で治療セッションを受けることができる。代表的な実施形態では、患者は、約１２時間の間隔をあけて、２回の１５分間のセッションで治療を受ける。
【００４２】
前述の範囲のパラメータを有する電気治療信号は、患者に感覚異常及び／又は他の潜在的に望ましくない感覚反応を引き起こすことなく、患者に効果的な治療を提供することが期待される。したがって、電気治療信号は、本明細書では、感覚反応を伴わない治療信号と呼ばれることがある。望ましくない感覚反応には、感覚異常に加えて、又は感覚異常に代わって、熱感及び／又は圧迫感、及び／又は患者の聴覚能力に関連する副作用が含まれる。特に、信号の周波数は、患者の聴覚の上限閾値を超えるように意図的に選択することができる。治療信号が音波を生成するとは考えられていないが、それでも、おそらく機械的、骨、及び／又は遠距離場電気伝導を介して、及び／又は生来備わっている機械的音響減衰システム、例えば、鼓膜張筋との相互作用を介して、聴覚反応、例えば「耳鳴り」の感覚を引き起こす可能性がある。患者の典型的な聴覚上限閾値は、１５ｋＨｚ以下であり、したがって、約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚの範囲内の周波数を有する信号は、聴覚的影響を引き起こすことなく、感覚異常のない刺激を提供することができる。上限閾値は患者ごとに異なるため、信号周波数は患者ごとに選択できる。例えば、上限閾値が低下している患者（例えば、高齢の患者）は、上記の周波数範囲の下限に近い方のところで、又は上記の周波数範囲よりも低くても、刺激から有益な効果を潜在的に受けることができる。患者の聴覚の上限閾値は、時間の経過とともに変化する可能性がある。個々の患者に合わせて周波数をカスタマイズすることにより、施術者は、より広い範囲の周波数を利用できる。さらに、周波数が低いほど、消費電力を少なくすることができるため、刺激を印加する装置をより小さく、及び／又は再充電のサイクルをより少なくすることができる。
【００４３】
上述のように、刺激を印加する電極は、患者の迷走神経の耳介枝を標的にするように位置決めされている。耳介枝を標的とすることにより、信号の効果は、遠心性効果（例えば、他の末梢神経に影響を与える）ではなく、求心性効果（例えば、脳に影響を与える）に限定されることが期待される。この配置の利点は、望ましくない副作用を誘発する可能性が制限され、その代わりに、治療結果を提供するために、刺激が患者の脳に影響を与えることに特化されることである。
【００４４】
５．０  代表的な適応症と効果
本技術の実施形態は、様々な患者の適応症を治療するのに適している。代表的な適応症は次のとおりである。
（１）炎症性の適応症（例：関節炎、関節リウマチ、線維筋痛症、過敏性腸症候群、クローン病、喘息、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性腎症（例：ベルジェＩｇＡ腎症）、敗血症、ループス）、
（２）神経性の適応症（例：うつ病、産後うつ病、アルツハイマー病、片頭痛、頭痛、群発頭痛、てんかん、気分障害）、
（３）睡眠関連の適応症（例：不眠症、熟睡できない、レム睡眠行動障害、睡眠時随伴症）、
（４）機能強化（例：記憶増強、連想学習）、及び／又は
（５）肺機能障害（喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、運動誘発性気管支収縮）。
【００４５】
理論に縛られることなく、現在開示されている治療技術の有効性は、脳の機能の変化と相関している可能性があると考えられている。特に、治療の結果として、脳の領域間のネットワーク及び／又は接続性が改善するか、又は正常に戻ることが期待される。影響を受ける脳の代表的な部位には、島皮質、帯状皮質、視床下部、視床核複合体のサブセット、扁桃体複合体、分界条床核、内側側頭葉（海馬、海馬傍回及び嗅内皮質）、大脳基底核の要素（被殻、淡蒼球、尾状核）及び／又は前頭前皮質及び／又は眼窩前頭皮質が含まれ得る。そのような結果は、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）及び／又は適切な技術によって実証することができる。電気治療信号は、少なくとも１つの炎症誘発性マーカーを減少させ、及び／又は少なくとも１つの抗炎症性バイオマーカーを増加させ得るとさらに考えられている。代表的な炎症誘発性バイオマーカーには、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、Ｃ反応性タンパク質、ＴＮＦ−α、及びＩＮＦ−γが含まれる。代表的な抗炎症性バイオマーカーには、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＦＮ−α、及びＴＧＦ−βが含まれる。バイオマーカーは、患者のスクリーニングプロセスの一部として、及び／又は治療レジメン中の任意の時点で評価することができ、図１３及び１４を参照して以下でさらに説明する。
【００４６】
上述のように、現在の技術の実施形態の１つの特徴は、電気治療信号が患者に感覚異常を生じさせないということである。感覚異常は、望ましい治療効果を低下させる競合脳信号を発生させることにより、神経刺激の利益を損なう可能性がある。このことは、感覚異常によって、機能的磁気共鳴画像法及び脳波記録法などの神経画像分析に交絡情報がもたらされることに部分的に起因する。感覚異常を誘発する刺激は、迷走神経回路のみを標的にするのではなく、体性感覚神経回路を変調させるため、神経画像処理の結果の解釈が制限される。例えば、迷走神経刺激の有効性のバイオマーカーとして、島皮質（皮質領域）の変調が一般的に挙げられる。しかし、島皮質は、痛み／侵害刺激の処理にも関係しており、体性感覚路を介して変調され得る。したがって、感覚異常を誘発する刺激は、汚染及び／又は禁忌の影響を与える可能性がある。その結果、治療計画から感覚異常を排除することで、患者の快適性及び治療を受けることに対する意欲を改善させるだけでなく、治療の有効性を評価して調整する施術者の能力も改善させることができる。
【００４７】
６．０  代表的な臨床評価
本出願の譲受人であるＶｏｒｓｏ  Ｃｏｒｐ．は、現在、本技術に従って構成された装置の安全性、忍容性、及び有効性を研究するために、複数の見込みのある多施設パイロット試験を行っている。ある試験は、図１３に示すように、中等度から重度の活動性関節リウマチの患者を対象とし、別の試験は、図１４に示すように、反復性片頭痛の患者を対象としている。
【００４８】
図１３及び図１４では、次の頭字語が使用されている。
・ＤＡＳ２８−ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質を使用した疾患活動性スコア２８）
・ＥＣＧ（心電図）
・ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）
・ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）
・ＨＡＱ−ＤＩ（健康評価アンケート障害指数）
・ＣＫ（クレアチンキナーゼ）
・ＲＦ（リウマチ因子）
・Ａｎｔｉ−ＣＣＰ（抗環状シトルリン化ペプチド）
【００４９】
最初に図１３を参照すると、臨床プロセス１３００は、登録プロセス１３０１（治療の約３５日前に開始する）及びスクリーニングプロセス１３０３（治療の８日前に開始する）を含む。ブロック１３０５で、登録及びスクリーニングプロセスに基づいて、患者の適格性が決定される。試験に登録される患者の参画／除外基準は、ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）に対する反応が不十分な患者、及び、生物学的製剤治療に一度失敗した患者、又は生物学的製剤を使用したことがない患者である。試験は、基準値として特定された多数の患者の測定基準を用いて開始される（ブロック１３０７）。図１３に示すように、測定基準には、患者の薬剤摂取量、ＤＡＳ２８−ＣＲＰスコア、患者の睡眠特性、ＨＡＱ−ＤＩスコア、ＡＣＲ、及び血液特性（ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）、分析（ａｎａｌｙｔｉｃｓ）、ＣＫ、ＲＦ、及びａｎｔｉ−ＣＣＰを含む）を含めることができる。ブロック１３０７では、患者は、装置を使用するためのトレーニングも受ける。
【００５０】
次に、患者の経過が、１週間後（ブロック１３０９）、２週間後（ブロック１３１１）、４週間後（ブロック１３１３）、８週間後（ブロック１３１５）、及び１２週間後（ブロック１３１７）に追跡される。前述の各ブロックで、図１３に示されている患者の測定基準が測定及び追跡される。
【００５１】
図１３に記載されている試験の初期の結果は、圧痛関節／腫脹関節の変化、患者及び医師の評価スコア、ＭＲＩスコア、超音波スコア、及びＨＡＱ−ＤＩの変化に基づいて、その治療法が、中等度から重度の関節リウマチ患者の治療に安全かつ有効であることを示している。患者には感覚異常又は他の感覚的な副作用は見られなかった。したがって、これらの予備的な結果は、有望である。
【００５２】
Ｖｏｒｓｏ  Ｃｏｒｐ．はｆＭＲＩ（機能的ＭＲＩ）試験も実施しており、初期の結果は、この治療が、炎症の制御に関連する脳領域の機能的結合の変化を引き起こすことを示している。
【００５３】
ここで図１４を参照すると、Ｖｏｒｓｏ  Ｃｏｒｐ．は、反復性片頭痛の患者に適用される前述の説明に従って、装置の安全性と有効性を対象とする試験も開始した。この試験の目的は、月に４日〜１４日の片頭痛に悩まされている被験者において、片頭痛及び／又は関連する症状に対する治療の効果を観察及び評価することである。図１４に示されるように、臨床プロセス１４００は、患者登録（ブロック１４０１）、及び適格性の決定（ブロック１４０３）を含み、試験はブロック１４０５で開始される。試験中の最初の測定基準は、患者の片頭痛日誌であり、患者はそこに片頭痛の事象を記録する。この試験では、患者は１ヶ月の基準期間を経験し、その間、患者は電気治療信号がない状態で片頭痛の活動性を追跡する。追跡調査来院（ブロック１４０７）中に、基準日誌の記録が評価され、イヤモールドを使用して、患者には１つの特注イヤピース又は２つの特注イヤピースが装備される。ブロック１４０９では、患者は、装置を使用するためのトレーニングを受ける。残りのプロセスには、１ヶ月目の評価（ブロック１４１１）、電話による２ヶ月目の評価（ブロック１４１３）、３ヶ月目の日誌評価（ブロック１４１５）、電話による４ヶ月目の評価（ブロック１４１７）、電話による５ヶ月目の評価（ブロック１４１９）、及び患者の日誌の評価が完了する６ヶ月目の最終来院（ブロック１４２１）を含む定期的な評価が含まれる。
予備的な結果は、良好である。
【００５４】
７．０  代表的な薬理学的／生物学的サプリメント
本技術の少なくともいくつかの実施形態では、前述の電気治療信号は、薬理学的／生物学的製剤を患者に投与することも含む全体的な治療レジメンの一部として提供することができる。薬理学的／生物学的サプリメントは、電気治療の有効性及び／又は持続期間を増加させること、及び／又は電気治療は、薬理学的治療を介して得られた結果を改善することが期待される。例えば、電気治療信号は、薬効と毒性との間の差に対応する、投薬のための治療「ウィンドウ」を改善することができる。これらの薬理学的／生物学的薬剤の中には、用量依存的効果が強いものがあり、電気治療は、患者が必要とする薬剤の量を減らし、事実上、副作用を抑えることができると期待されている。代表的な例では、治療レジメンは、以下のグループから選択されるがこれらに限定されない有効量の医薬品を投与することを含むことができる。
・ｃｓＤＭＡＲＤ（従来型合成疾患修飾性抗リウマチ性関節炎薬）群。メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、金塩を含むが、これらに限定されない。
・ｂＤＭＡＲＤ（生物学的疾患修飾性抗リウマチ性関節炎薬）群。アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブを含むが、これらに限定されない。
・ｔｓＤＭＡＲＤ（分子標的合成疾患修飾性抗リウマチ性関節炎薬）群。トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、デセルノチニブ、ウパダシチニブを含むが、これらに限定されない。
及び／又は
・ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）阻害薬群。エレヌマブ、フレマネズマブ、ガルカネズマブ、エプチネズマブを含むが、これらに限定されない。
・喘息の治療に有用な薬剤には、吸入コルチコステロイド、ロイコトリエン修飾剤、長時間作用性ベータ刺激薬（ＬＡＢＡｓ）、テオフィリン、短時間作用性ベータ刺激薬（例えばアルブテロール）、イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））、静脈内コルチコステロイド（重篤な喘息発作用）、アレルギー注射（免疫療法）、及びオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））などがある。
【００５５】
８．０  さらなる実施形態
前述のことから、開示された技術の特定の実施形態は、例示の目的で本明細書に記載されているが、技術から逸脱することなく様々な修正を行うことができることが理解されよう。例えば、上記のイヤピースの実施形態は、バイポーラ信号を送達する電極の対を含む。他の実施形態では、個々のイヤピースは、イヤピースから離れて位置決めされた戻り電極を備える単一の単極電極を含むことができ、又はイヤピースは、３つ以上の電極を含むことができる。ネックピースは、前述の図に具体的に示されている構成以外の構成にすることができる。電気治療信号が送達されるときの振幅は、いくつかの実施形態では、治療の期間を通して一定のままであるステップ関数の形態で提供することができる。他の実施形態では、例えば、振幅が単一のステップで増加するときに、患者が不快感などの感覚的な副作用を経験する場合、信号の振幅は、徐々に（例えば、複数の増分ステップにわたって）増加させることができる。
【００５６】
そのようなシステムを使用及び製造するためのシステム及び方法に加えて、本技術は、使用するためにシステムをプログラミングするための方法を含む。例えば、上述のように、医師又は他の施術者（例えば、会社の代表者）は、信号送出パラメータの一部又はすべてを信号生成器内へプログラムすることができる。また、上述のように、患者は、例えば、外部コントローラを介して、パラメータの少なくともいくつかを変更する能力を有していてもよい。
【００５７】
上述のように、イヤピースと信号生成器との間、及び信号生成器と外部コントローラとの間の通信経路は、２つの方向にあり得る。したがって、信号生成器は、イヤピース及び／又はシステムの他の要素から情報を受信し、その情報に基づいてアクションを起こすことができる。１つの代表的な例では、イヤピースは、治療セッション中にイヤピースが外れるか、誤った位置に置かれた場合に、それを示す近接センサを含むことができる。システムはさらに、イヤピースの位置を調整する必要があることを患者に示す小さなスピーカー又は他の聴覚フィードバック要素を含むことができる。別の代表的な例では、外部コントローラは、各治療セッションの特性、例えば、治療セッションの回数、治療セッションの持続時間、治療セッションの時間帯、及び／又は患者の反応と治療セッションの特性との相関に関連する他のデータを追跡することができる。システムは、例えば、ネックピースの形態で、もしくは（上述のように）イヤピースと一体化されて、又はヘッドバンドもしくは他のウェアラブルな形態で、ウェアラブル信号生成器を含むことができる。さらなる例では、イヤピースは、音楽及び／又は他の音声入力をユーザに（例えば、外部コントローラを介して）提供するためのスピーカーを含むことができる。
【００５８】
より一般的には、システムは、身体信号を感知することができる少なくとも１つのセンサを含むことができる。このセンサは、心臓センサ、血液酸素センサ、心肺センサ、呼吸センサ、及び温度センサから選択することができるが、これらに限定されない。一実施形態では、電極自体は、患者の皮膚への近接性、及び／又はインピーダンスを検出するためのセンサとして動作することができる。システムの１つ又は複数のプロセッサが、身体信号に基づいて身体パラメータを決定する。例えば、プロセッサは、心臓信号からは、心拍数、心拍変動、副交感神経の緊張、交感神経の緊張、又は交感神経及び副交感神経のバランスを、血液酸素信号からはパルスオキシメトリ値を、呼吸信号からは呼吸数又は終末１回換気量を、及び／又は、患者の体に結合された加速度計、ジャイロスコープ及び／又はＧＰＳ装置からは、睡眠レベル及び／又は運動レベルを計算することができる。次に、システムは身体パラメータを使用して、電気信号が送出される（又は送出されない）１つ又は複数のパラメータを調整できる。例えば、患者の心拍数が所定の下限を下回った場合、又は活動レベルが上昇もしくは低下した場合、信号をオフにすることができる。代表的な実施形態では、センサは、耳の側面（すなわち、患者の方に面している耳の側面）の皮膚上に配置される。別の実施形態では、センサは、乳様突起より下で患者の頭部の皮膚上に外部から配置されている。さらに別の実施形態では、センサは、異なる場所に位置決めすることができ、イヤピース（１つ又は複数）、ネックピース、及び／又はシステムの別の部分によって担持され得る。
【００５９】
電気治療信号は、片耳だけに、又は両耳に印加することができる。両耳に治療を行う場合、信号は、どちらの耳に対しても同じであることがあり、又は、少なくとも１つの信号送出パラメータは、左耳に印加される信号と右耳に印加される信号とでは、異なることがある。信号は、各耳に同時に又は順次印加できる。いくつかの実施形態では、片耳又は両耳を使用することによって、システムは、主にそれぞれＮＴＳ（孤束核）の流入又は流出システムとして、左右の迷走神経の既知の違いを活用することができる。迷走神経及び交感神経の求心性神経流入の耳珠での体細胞再現の中でアクセス可能な求心性線維により、本技術に従った治療信号が、より高次のＣＮＳ（中枢神経系）構造での内臓感覚信号の統合に潜在的に影響を与える可能性がある。そのＣＮＳ構造には、ＮＴＳ、ＲＶＬＮ（吻側腹外側網様核）、三叉神経核、青斑核、傍小脳脚核、視床下部、視床のサブセット、及び／又は、自律神経機能及び／又は背側運動核に関連する皮質構造が含まれる。
【００６０】
治療信号は、図１２に示されているもの以外の波形、例えば、三角波形又は正弦波形を含むことができる。治療信号は、連続的に（例えば、１００％のデューティサイクル）、又はより低いデューティサイクル、例えば、５０％のデューティサイクル又は他のデューティサイクルに従って印加することができる。上述のように、信号は変化する可能性がある。例えば、信号は、不規則な非周期的な方法で、例として、１マイクロ秒から１００マイクロ秒の間隔でランダムに繰り返される総持続時間が５０ｕｓの二相性パルスを用いて、変化する可能性がある。別の実施形態では、不規則な波形は、信号の（極性の変化によって定義される）ゼロ交差の平均数によって特徴付けることができる。例えば、刺激信号の任意の所与の秒におけるゼロ交差の平均数は、二相性の矩形パルスを有する２０ｋＨｚ信号の場合、４０，０００である。信号は、治療効果をさらに高めるために、他の末梢神経に同時に又は交互に適用することもできる。
【００６１】
上述のように、患者及び／又は施術者は、臨床医のガイドライン及び患者のアプリの順守に基づいて、モバイル電子装置（ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）又はＡｎｄｒｏｉｄ（登録商標）ベースのモバイル装置など）用のソフトウェアアプリケーション（「アプリ」）を介して、刺激の治療用量を変更できる。他の実施形態では、システムは、治療の状態、フィードバック、及び／又は指示についての口頭での説明を患者に提供するための口頭での応答オプションと、コンディショニング及び／又は他のセンサ応答に基づいてユーザの治療の最大振幅（及び／又は他のパラメータ）を調節する能力と、アプリ（及び／又はシステムハードウェア）による治療用量のカウントを監視すること、及び／又は患者がアプリ又はコンパニオンデバイスを使用して治療セッションを購入できることと、臨床医がインターネットを介して患者の状態と治療への反応を監視できること、及び／又は臨床医がインターネットに対応した通信を介して治療パラメータを変更できることを含むことができる。
【００６２】
耳甲介に加えて、又は耳甲介の代わりに、電気治療信号の代表的な標的には、対輪、耳珠、対珠、耳輪、舟状窩、三角窩、耳垂、及び／又は耳の側面（すなわち、患者の方に面している耳の側面）が含まれるが、耳甲介に与えられた刺激は、優れた結果をもたらすことが期待される。
【００６３】
上述のように、本技術によるいくつかの技法は、治療信号の送達を患者の呼吸周期と調整することを含む。したがって、システムは、患者の呼吸呼気を監視し、（ａ）各呼気相のほぼ開始時に刺激装置を作動させ、（ｂ）各呼気相のほぼ終了時に刺激装置を停止状態にする呼吸センサを含むことができる。呼吸センサは、動き又は音響モニタリング技術を使用して、各呼気相の開始と終了を識別できる。呼吸センサは、胸部又は腹部ベルトに一体化、又はフェイスマスクに一体化することができる。さらに、呼吸センサは、バンドエイドタイプのフォームファクタを有することができ、患者の首に配置することができる。別の構成では、呼吸センサは、イヤピースと一体化されたフォトプレチスモグラム（ＰＰＧ）センサなどの光学センサを含むことができる。
【００６４】
上述のように、開示された電気治療は、単独で、又は薬理学的／生物学的製剤治療と組み合わせて適用することができる。他の実施形態では、治療は、薬理学的／生物学的製剤治療との組み合わせに加えて、又はその代わりに、さらなる治療タイプ（例えば、身体の別の部位での電気刺激）と組み合わせることができる。
【００６５】
特定の見出しの下で記載された本開示の要素は、他の見出しの下で記載された要素と、様々な適切な方法のいずれかで組み合わせることができる。参照により本明細書に開示された任意の資料が本開示と矛盾する限り、本開示が優先する。
【００６６】
以下の例は、本技術のさらなる代表的な実施形態を提供する。
【００６７】
例１．電気治療信号を生成するための命令を有する信号生成器であって、前記電気治療信号の少なくとも一部が、
患者の聴覚周波数限界以上の周波数と、約０．１ｍＡから約１０ｍＡの振幅範囲内の振幅と、５マイクロ秒から３０マイクロ秒のパルス幅範囲内のパルス幅と、を有することを特徴とする信号生成器と、
患者の外耳、外耳道、又はその両方の皮膚に適合するように形作られた輪郭の外面を有する少なくとも１つのイヤピースであって、患者の耳介神経と電気通信する状態に位置決めされた少なくとも２つの経皮電極を担持していることを特徴とする少なくとも１つのイヤピースと、
を備えることを特徴とする患者を治療するためのシステム。
例２．前記電気治療信号の前記周波数が、約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚの周波数範囲内にあることを特徴とする例１のシステム。
例３．前記電気治療信号が、感覚異常が生じない電気治療信号であることを特徴とする例１のシステム。
例４．前記電気治療信号が、感覚反応を伴わない電気治療信号であることを特徴とする例１のシステム。
例５．前記少なくとも２つの経皮電極が、導電性ポリマー製の外面を含むことを特徴とする例１のシステム。
例６．前記信号生成器が、前記患者の首の周りで前記患者によって支持されるように位置決め可能なネックピースを含み、前記システムが、前記ネックピースと前記少なくとも１つのイヤピースとの間に結合されたイヤピースリンクをさらに備えることを特徴とする例１のシステム。
例７．前記イヤピースリンクが、少なくとも１つの細長い導体を含むことを特徴とする例６のシステム。
例８．前記少なくとも１つのイヤピースが、前記イヤピースリンクから取り外し可能であることを特徴とする例６のシステム。
例９．前記イヤピースリンク及び前記信号生成器が、一体型ハウジングに含まれていることを特徴とする例６のシステム。
例１０．前記少なくとも１つのイヤピースが、前記患者の右耳に適合するように形作られた第１のイヤピースと、前記患者の左耳に適合するように形作られた第２のイヤピースとを含むことを特徴とする例１のシステム。
例１１．前記少なくとも１つのイヤピースが、前記患者の耳にカスタムフィットすることを特徴とする例１のシステム。
例１２．前記患者の可聴周波数範囲内でのフィードバック信号を生成するために、前記少なくとも１つのイヤピースに結合された可聴フィードバック装置をさらに備えることを特徴とする例１のシステム。
例１３．前記フィードバック信号の周波数が患者固有であることを特徴とする例１２のシステム。
例１４．前記患者の皮膚に対する前記少なくとも１つの電極の位置を検出するように位置決めされた近接センサをさらに備えることを特徴とする例１のシステム。
例１５．前記信号生成器と無線通信するように構成された外部コントローラをさらに備えることを特徴とする例１のシステム。
例１６．前記外部コントローラが、前記信号生成器を制御するためのアプリケーションを有するモバイル装置を含むことを特徴とする例１５のシステム。
例１７．電気治療信号を生成するための命令を有する信号生成器であって、前記電気治療信号の少なくとも一部が、
患者の聴覚周波数限界以上の平均周波数であって、前記平均周波数は、複数の周期にわたる前記信号の平均周期の逆数であり、個々の周期が、第１の極性における第１のパルスの第１のパルス幅と、前記第１の極性と反対の第２の極性における隣接する第２のパルスと、前記第１及び第２のパルス間の相間期間と、前記第２のパルスと前記第１の極性の次のパルスとの間のパルス間の期間との合計であることを特徴とする平均周波数と、
０．１ｍＡから１０ｍＡの振幅範囲内の振幅と、
５マイクロ秒から３０マイクロ秒のパルス幅範囲内のパルス幅と、
を有することを特徴とする電気治療信号を生成するための命令を有する信号生成器と、
前記患者の外耳、外耳道、又はその両方の皮膚に適合するように形作られた輪郭の外面を有する少なくとも１つのイヤピースであって、前記患者の耳介神経と電気通信する状態に位置決めされた少なくとも２つの経皮電極を担持していることを特徴とする少なくとも１つのイヤピースと、
を備えることを特徴とする患者を治療するためのシステム。
例１８．前記電気治療信号の前記周波数が、約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚの周波数範囲にあることを特徴とする例１７のシステム。
例１９．前記電気治療信号が、感覚異常が生じない電気治療信号であることを特徴とする例１７のシステム。
例２０．前記電気治療信号が、感覚反応を伴わない電気治療信号であることを特徴とする例１７のシステム。
例２１．前記信号生成器が、前記患者の首の周りで前記患者によって支持されるように位置決め可能なネックピースを含み、前記システムが、前記ネックピースと前記少なくとも１つのイヤピースとの間に結合されたイヤピースリンクをさらに備えることを特徴とする例１７のシステム。
例２２．前記イヤピースリンクが、少なくとも１つの細長い導体を含むことを特徴とする例２１のシステム。
例２３．前記少なくとも１つのイヤピースが、前記イヤピースリンクから取り外し可能であることを特徴とする例２１のシステム。
例２４．患者の外耳、外耳道、又はその両方の皮膚に対して位置決めされたイヤピースによって担持される複数の経皮電極を介して、電気治療信号を前記患者の耳介神経に印加することを含む、患者を治療するための方法であって、前記電気治療信号の少なくとも一部が、前記患者の聴覚周波数限界以上の周波数と、０．１ｍＡから１０ｍＡの振幅範囲内の振幅と、５マイクロ秒から３０マイクロ秒のパルス幅範囲内のパルス幅と、を有することを特徴とする患者を治療するための方法。
例２５．前記電気治療信号が前記患者に感覚異常を生じさせないことを特徴とする例２４の方法。
例２６．前記電気治療信号が、患者が気づく感覚反応を生じさせないことを特徴とする例２４の方法。
例２７．前記周波数が１５ｋＨｚから５０ｋＨｚの周波数範囲にあることを特徴とする例２４の方法。
例２８．前記電気治療信号を印加することにより、前記患者の迷走神経の耳介枝に求心性反応を生じさせることを特徴とする例２４の方法。
例２９．電気治療信号を印加することは、前記電気治療信号を前記患者の耳の片方だけに印加することを含むことを特徴とする例２４の方法。
例３０．電気治療信号を印加することは、少なくとも１つの電気治療信号を前記患者の両耳に印加することを含むことを特徴とする例２４の方法。
例３１．前記同じ電気治療信号が両耳に印加されることを特徴とする例３０の方法。
例３２．前記患者の一方の耳に印加される電気治療信号が、前記患者の他方の耳に印加される電気治療信号の対応するパラメータ値とは異なるパラメータ値を有することを特徴とする例３０の方法。
例３３．１つ又は複数の電気信号が両耳に同時に印加されることを特徴とする例３０の方法。
例３４．１つ又は複数の電気信号が両耳に順次印加されることを特徴とする例３０の方法。
例３５．前記電気治療信号を印加することにより、前記患者の脳の少なくとも２つの領域間の接続性が改善されることを特徴とする例２４の方法。
例３６．前記電気信号を印加することは、第１の値から第２の値への複数のステップにわたって前記信号の前記振幅を増加させることを含むことを特徴とする例２４の方法。
例３７．前記電気信号を印加することは、前記患者の炎症状態に対処するために前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする例２４の方法。
例３８．前記炎症状態が関節リウマチを含むことを特徴とする例３７の方法。
例３９．前記電気信号を印加することは、前記患者の睡眠障害に対処するために前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする例２４の方法。
例４０．前記電気信号を印加することは、前記患者の神経系の適応症に対処するために前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする例２４の方法。
例４１．前記神経系の適応症が産後うつ病を含むことを特徴とする例２４の方法。
例４２．前記電気信号を印加することは、前記患者の機能を高めるために前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする例２４の方法。
例４３．前記患者の機能が、前記患者の記憶を含むことを特徴とする例４２の方法。
例４４．前記電気信号を印加することは、前記患者の頭痛及び／又は片頭痛の適応症に対処するために前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする例２４の方法。
例４５．前記電気信号を印加することが、前記患者の薬理学的治療も含む治療レジメンの一部として実行されることを特徴とする例２４の方法。
例４６．前記患者の前記薬理学的治療が、ＤＭＡＲＤの部類の医薬化合物による治療を含むことを特徴とする例４５の方法。
例４７．前記電気信号を印加することは、１日あたり最大２回のセッション中に前記電気信号を印加することを含むことを特徴とする例２４の方法。
例４８．個々のセッションが２秒から６０分の間続くことを特徴とする例４７の方法。
例４９．個々のセッションが２秒から３０分の間続くことを特徴とする例４７の方法。
例５０．個々のセッションが１５分間続くことを特徴とする例４７の方法。
例５１．いくつかのセッションを追跡することをさらに含むことを特徴とする例４７の方法。
例５２．前記耳介神経が、前記患者の迷走神経の耳介枝を含むことを特徴とする例２４の方法。
例５３．電気治療信号を生成するように信号生成器をプログラミングすることであって、前記電気治療信号の少なくとも一部が、患者の聴覚閾値以上の周波数と、約０．１ｍＡから約１０ｍＡの振幅範囲内の振幅と、約５マイクロ秒から約３０マイクロ秒のパルス幅範囲内のパルス幅と、を有することを特徴とする信号生成器をプログラミングすることと、
前記患者の外耳、外耳道、又はその両方の皮膚に適合するように形作られた輪郭の外面を有する少なくとも１つのイヤピースに前記信号生成器を結合することであって、前記少なくとも１つのイヤピースは、前記患者の耳介神経と電気通信するように位置決めされた少なくとも２つの経皮電極を担持していることを特徴とする信号生成器を結合することとを含む、患者治療装置を製造する方法。
例５４．前記周波数が、約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚの周波数範囲にあることを特徴とする例５３の方法。
例５５．前記患者の耳の患者固有の生理的特徴に少なくとも部分的に基づいて、前記少なくとも１つのイヤピースの輪郭外面を形成することをさらに含むことを特徴とする例５３の方法。
例５６．積層造形技術を使用して、前記少なくとも１つのイヤピースの少なくとも一部を形成することをさらに含むことを特徴とする例５３の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ−５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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