(57)【要約】  本開示は、ＥｒｂＢ受容体の特定の細胞外変異体における受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤としての式Ｉの新規化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体に関する。本開示は、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む組成物、および哺乳動物（例えばヒト）における異常細胞成長の治療におけるそれらの使用方法にも関する。2022502496.tif 000294
2022502496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2022502496.tif 000273
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２】
2022502496.tif 000274
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル（ｈａｌ）、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｘは、式（ｉ）ａ
【化３】
2022502496.tif 000275
の基であり、式中、
Ａｒは、６員アリールまたはＮ−ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3から選択される基のうちの１つ以上で置換されており、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハル、好ましくは共有結合または−ＣＨ2−で置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｌ1が、共有結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＣＨ（ハル）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−、好ましくは−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、より好ましくは−ＣＨ2−から選択される、式Ｉの請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｚが、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員、好ましくは５員ヘテロアリール、または３〜９員、好ましくは６〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されている、式Ｉの請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
式Ｉａ（およびＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のＡｒが、式（ｉ）ａ
【化４】
2022502496.tif 000276
の基であり、式中、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ4、Ｘ4’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であるが、
但し、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ4、Ｘ4’のうちの少なくとも２つが−ＣＨ＝であることを条件とする、式Ｉの請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
（ｉ）Ｘ2およびＸ2’が−ＣＨ＝であるか、または（ｉｉ）Ｘ2が−ＣＨ＝であり、Ｘ2’が−Ｎ＝であるか、もしくはＸ2’が−ＣＨ＝であり、Ｘ2が−Ｎ＝であるか、または（ｉｉｉ）またはＸ2およびＸ2’が−Ｎ＝である、式Ｉの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
（ｉ）Ｘ4およびＸ4’が−ＣＨ−であるか、または（ｉｉ）Ｘ4が−Ｎ＝であり、Ｘ4’が−ＣＨ＝であるか、もしくはＸ4’が−Ｎ−であり、Ｘ4が−ＣＨ＝であるか、または（ｉｉｉ）Ｘ4およびＸ4’が−Ｎ＝である、式Ｉの請求項４もしくは５の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
Ｘが、式（ｉｉ）ｂ、好ましくは（ｉｉ）ｃまたは（ｉｉ）ｃ‘
【化５】
2022502496.tif 000277
の基であり、式中、
Ｘ2、Ｘ2‘は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
ｎは、１または２である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
Ｘが、以下の式ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ
【化６】
2022502496.tif 000278
を有し、式中、Ｘ2、Ｘ2‘は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、１または２である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
Ｘが、
【化７】
2022502496.tif 000279
であり、式中、
Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、好ましくはＨ、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌであり、
ｎは、１または２である、式Ｉの請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＲ6Ｒ7）が、
【化８】
2022502496.tif 000280
から選択され、式中、
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、
Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である、式Ｉの請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
−（ＮＲ6Ｒ7）が、
【化９】
2022502496.tif 000281
から選択され、式中、
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、
Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌ、好ましくはＨ、−ＣＨ3であり、
Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である、式Ｉの請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
式ＩＩまたはＩＩＩ
【化１０】
2022502496.tif 000282
を有し、式中、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１１】
2022502496.tif 000283
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４、好ましくは共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルであり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、好ましくはＨであり、Ｒeは、Ｈまたはメチルであり、Ｘは、式（ｉｉ）ａ
【化１２】
2022502496.tif 000284
の基であり、式中、
Ｘ2、Ｘ2‘は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、好ましくはＨ、ハルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
式ＩＶ
【化１３】
2022502496.tif 000285
を有し、式中、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2、Ｘ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１４】
2022502496.tif 000286
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、好ましくはＬは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルであり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
式ＶＩＩ
【化１５】
2022502496.tif 000287
を有し、式中、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2、Ｘ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１６】
2022502496.tif 000288
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、好ましくはＬは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルであり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
式Ｘ
【化１７】
2022502496.tif 000289
を有し、式中、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2、Ｘ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１８】
2022502496.tif 000290
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、好ましくはＬは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１６】
以下の式ＸＩＩＩ
【化１９】
2022502496.tif 000291
を有し、式中、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2、Ｘ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、Ｒa、Ｒbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２０】
2022502496.tif 000292
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、好ましくはＬは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルであり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１７】
−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）が、
【化２１】
2022502496.tif 000293
から選択され、式中、
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、オキセタンであり、
Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌであり、
Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−であり、
Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである、式Ｉの請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１８】
表Ｉに記載の化合物から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
表Ｉに記載の化合物から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、組成物。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
第２の治療活性剤をさらに含む、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
癌の治療に使用するための、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型を阻害する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
癌を予防または治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象に存在する場合、前記治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）前記治療を必要とする対象に治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することと、を含む、方法。
【請求項２９】
癌を予防または治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象に存在する場合、前記治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）前記治療を必要とする対象に請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物を投与することと、を含む、方法。
【請求項３０】
癌を予防または治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象からの生物学的試料中に存在する場合、前記治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）前記治療を必要とする対象に治療有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を投与することと、を含む、方法。
【請求項３１】
癌を予防または治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象からの生物学的試料中に存在する場合、前記治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）前記治療を必要とする対象に請求項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物を投与することと、を含む、方法。
【請求項３２】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象に存在すると特定される場合、治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象に存在すると特定される場合、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象からの生物学的試料中に存在すると特定される場合、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
癌を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が前記対象からの生物学的試料中に存在すると特定される場合、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３６】
ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型の阻害に使用するための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型の阻害に使用するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型が、前記対象に存在する、対象における癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型が、前記対象に存在する、対象における癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型が、前記対象からの生物学的試料中に存在する、対象における癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発癌変異型が、前記対象からの生物学的試料中に存在する、対象における癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型を阻害するための薬剤の製造における、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
癌を予防または治療するための薬剤の製造における、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
前記癌、腫瘍、またはその細胞が、ＥＧＦＲの前記発癌変異型を発現する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項４７】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、ＥＧＦＲのアロステリック変異型である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項４８】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、ＥＧＦＲ変異型ＩＩＩ（ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ）突然変異を含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項４９】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、配列番号１の位置２８９においてアラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）での置換を含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５０】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、前記ＥＧＦＲの構造の修飾を含み、ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、共有結合された二量体を形成することができ、前記共有結合された二量体が、構成的に活性であり、前記共有結合された二量体が、Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤に接触させられた場合、ＥＧＦＲの活性を強化する、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５１】
前記ＥＧＦＲの前記構造の前記修飾が、核酸配列、アミノ酸配列、二次構造、三次構造、および四次構造のうちの１つ以上の修飾を含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５２】
前記発癌変異型が、突然変異、スプライシング事象、翻訳後プロセス、立体構造変化、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５３】
前記ＥＧＦＲの前記構造の前記修飾が、ＥＧＦＲの第１のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第２のシステイン豊富（ＣＲ２）領域内で生じる、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５４】
ＥＧＦＲの前記第１のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第２のシステイン豊富（ＣＲ２）領域が、それぞれ、配列番号１のアミノ酸残基Ｔ２１１〜Ｒ３３４および／またはＣ５２６〜Ｓ６４５を含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５５】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、前記ＣＲ１および／または前記ＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を生成する、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５６】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、前記ＣＲ１および／または前記ＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を除去する、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５７】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、前記ＥＧＦＲの二量体界面に位置する１つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５８】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、配列番号１によるＣ１９０〜Ｃ１９９、Ｃ１９４〜Ｃ２０７、Ｃ２１５〜Ｃ２２３、Ｃ２１９〜Ｃ２３１、Ｃ２３２〜Ｃ２４０、Ｃ２３６〜Ｃ２４８、Ｃ２５１〜Ｃ２６０、Ｃ２６４〜Ｃ２９１、Ｃ２９５〜Ｃ３０７、Ｃ３１１〜Ｃ３２６、Ｃ３２９〜Ｃ３３３、Ｃ５０６〜Ｃ５１５、Ｃ５１０〜Ｃ５２３、Ｃ５２６〜Ｃ５３５、Ｃ５３９〜Ｃ５５５、Ｃ５５８〜Ｃ５７１、Ｃ５６２〜Ｃ５７９、Ｃ５８２〜Ｃ５９１、Ｃ５９５〜Ｃ６１７、Ｃ６２０〜Ｃ６２８、およびＣ６２４〜Ｃ６３６からなる群から選択される部位に１つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項５９】
前記修飾が、配列番号１によるＣ１９０〜Ｃ１９９、Ｃ１９４〜Ｃ２０７、Ｃ２１５〜Ｃ２２３、Ｃ２１９〜Ｃ２３１、Ｃ２３２〜Ｃ２４０、Ｃ２３６〜Ｃ２４８、Ｃ２５１〜Ｃ２６０、Ｃ２６４〜Ｃ２９１、Ｃ２９５〜Ｃ３０７、Ｃ３１１〜Ｃ３２６、Ｃ３２９〜Ｃ３３３、Ｃ５０６〜Ｃ５１５、Ｃ５１０〜Ｃ５２３、Ｃ５２６〜Ｃ５３５、Ｃ５３９〜Ｃ５５５、Ｃ５５８〜Ｃ５７１、Ｃ５６２〜Ｃ５７９、Ｃ５８２〜Ｃ５９１、Ｃ５９５〜Ｃ６１７、Ｃ６２０〜Ｃ６２８、およびＣ６２４〜Ｃ６３６からなる群から選択される部位の１０オングストローム以内またはそれ以下の分子内ジスルフィド結合で生じる、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６０】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型をコードするヌクレオチド配列が、エクソン１９またはその一部をコードする配列の欠失を含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６１】
前記欠失が、アデノシン三リン酸結合（ＡＴＰ）部位をコードする、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６２】
前記ＡＴＰ結合部位が、配列番号１のＥ７４６〜Ａ７５０を含む、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６３】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型をコードするヌクレオチド配列が、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６４】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＡＲ（配列番号７）をコードする配列を含む、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６５】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、Ｃ−ヘリックス、前記Ｃ−ヘリックスの末端、または前記Ｃ−ヘリックス後のループをコードする配列を含む、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６６】
前記挿入が、ＡＳＶ、ＳＶＤ、ＮＰＨ、またはＦＱＥＡのアミノ酸配列を含む、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６７】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、
（ａ）配列番号１の位置Ｖ７６９とＤ７７０との間にアミノ酸配列ＡＳＶの挿入、
（ｂ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸配列ＳＶＤの挿入、
（ｃ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＮＰＨの挿入、
（ｄ）配列番号１の位置Ａ７６３とＹ７６４との間にアミノ酸配列ＦＱＥＡの挿入、
（ｅ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＰＨの挿入、
（ｆ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｇの挿入、
（ｇ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸Ｈの挿入、
（ｈ）配列番号１の位置Ｖ７７４とＣ７７５との間にアミノ酸配列ＨＶの挿入、
（ｉ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＡＨの挿入、
（ｊ）配列番号１の位置Ａ７６７とＳ７６８との間にアミノ酸配列ＳＶＡの挿入、
（ｋ）配列番号１の位置７７０と７７１との間のＤＮのアミノ酸配列ＧＹＮでの置換、
（ｌ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｈの挿入、
（ｍ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸Ｙの挿入、
（ｎ）配列番号１の位置Ｃ７７５とＲ７７６との間にアミノ酸配列ＰＨＶＣの挿入、
（ｏ）配列番号１の位置７７３のＨのアミノ酸配列ＹＮＰＹでの置換、
（ｐ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＤＮＰの挿入、
（ｑ）配列番号１の位置Ｓ７６８とＶ７６９との間にアミノ酸配列ＶＤＳの挿入、
（ｒ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｈの挿入、
（ｓ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｎの挿入、
（ｔ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＰＮＰの挿入、
（ｕ）配列番号１の位置７７０と７７１との間のＤＮのアミノ酸配列ＧＳＶＤＮでの置換、
（ｖ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＧＹＰでの置換、
（ｗ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｇの挿入、
（ｘ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＧＮＰの挿入、
（ｙ）配列番号１の位置Ｖ７６９とＤ７７０との間にアミノ酸配列ＧＳＶの挿入、
（ｚ）配列番号１の位置７７４と７７５との間のＶＣのアミノ酸配列ＧＮＰＨＶＣでの置換、
（ａａ）配列番号１の位置Ａ７６３とＹ７６４との間にアミノ酸配列ＬＱＥＡの挿入、
（ｂｂ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸配列ＧＬの挿入、
（ｃｃ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｙの挿入、
（ｄｄ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＮＰＹの挿入、
（ｅｅ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＴＨの挿入、
（ｆｆ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＫＧＰでの置換、
（ｇｇ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＳＶＤＮＰでの置換、
（ｈｈ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸配列ＮＮの挿入、
（ｉｉ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｔの挿入、および
（ｊｊ）配列番号１の位置７６８と７６９との間のＳＶのアミノ酸配列ＳＴＬＡＳＶでの置換、のうちの１つ以上を含む、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６８】
ＥＧＦＲの前記発癌変異型が、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ−Ｒ２２２Ｃ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５２Ｃ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５２Ｐ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５６Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｔ２６３Ｐ、ＥＧＦＲ−Ｙ２７０Ｃ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｔ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｄ、ＥＧＦＲ−Ｈ３０４Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｇ３３１Ｒ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｓ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｌ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｒ、ＥＧＦＲ−Ｇ５９８Ｖ、ＥＧＦＲ−Ｇ５９８Ａ、ＥＧＦＲ−Ｇ６１４Ｄ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２０Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｃ６１４Ｗ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２８Ｆ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２８Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｃ６３６Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｇ６４５Ｃ、ＥＧＦＲ−Δ６６０、ＥＧＦＲ−Δ７６８、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項６９】
対象における癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含み、前記癌が、
（ａ）野生型ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体、または
（ｂ）ＨＥＲ−２受容体の発癌変異型のうちの１つ以上を発現を特徴とする、方法。
【請求項７０】
前記癌、腫瘍、またはその細胞が、
（ａ）野生型ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体、または
（ｂ）ＨＥＲ−２受容体の発癌変異型のうちの１つ以上を発現する、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７１】
前記野生型ＨＥＲ２受容体が、配列番号２、３、４、５、または６のアミノ酸配列を含む、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７２】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、前記ＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型である、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７３】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置３１０においてセリン（Ｓ）のフェニルアラニン（Ｆ）での置換を含む、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７４】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置３１０においてセリン（Ｓ）のチロシン（Ｙ）での置換を含む、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７５】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置６７８においてアルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）での置換を含む、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７６】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置７７７においてバリン（Ｖ）のロイシン（Ｌ）での置換を含む、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７７】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置７７７においてバリン（Ｖ）のメチオニン（Ｍ）での置換を含む、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７８】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置８４２においてバリン（Ｖ）のイソロイシン（Ｉ）での置換を含む、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項７９】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のアラニン（Ａ）での置換を含む、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８０】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のプロリン（Ｐ）での置換を含む、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８１】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のセリン（Ｓ）での置換を含む、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８２】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型をコードするヌクレオチド配列が、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８３】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲ（配列番号８）をコードする配列を含む、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８４】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、Ｃ−ヘリックス、前記Ｃ−ヘリックスの末端、または前記Ｃ−ヘリックス後のループをコードする配列を含む、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８５】
前記挿入が、ＧＳＰまたはＹＶＭＡのアミノ酸配列を含む、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８６】
エクソン２０またはその一部をコードする前記配列が、
（ａ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、
（ｂ）配列番号２の位置Ｐ７８０とＹ７８１との間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、
（ｃ）配列番号２の位置Ａ７７１とＹ７７２との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、
（ｄ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、
（ｅ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｖの挿入、
（ｆ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｖの挿入、
（ｇ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＧＣＶでの置換、
（ｈ）配列番号２の位置７７６間のＧのアミノ酸配列ＬＣでの置換、
（ｉ）配列番号２の位置７７６間のＧのアミノ酸配列ＬＣＶでの置換、
（ｊ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、
（ｋ）配列番号２の位置７５５と７５７との間のＬＲＥのアミノ酸配列ＰＳでの置換、
（ｌ）配列番号２の位置７７９と７８０との間のＳＰのアミノ酸配列ＣＰＧＳＰでの置換、
（ｍ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｃの挿入、
（ｎ）配列番号２の位置７７５と７７６との間のＡＧのアミノ酸配列ＶＶＭＡでの置換、
（ｏ）配列番号２の位置７７６でＧのアミノ酸配列ＶＶでの置換、
（ｐ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＣＶでの置換、
（ｑ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＣＶでの置換、
（ｒ）配列番号２の位置Ｇ７７８とＳ７７９との間にアミノ酸Ｇの挿入、
（ｓ）配列番号２の位置７５５と７５７との間のＬＲＥのアミノ酸配列ＰＫでの置換、
（ｔ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸Ｖの挿入、
（ｕ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＡＭＡの挿入、
（ｖ）配列番号２の位置７７６でＧのアミノ酸配列ＣＶでの置換、
（ｗ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＡＶＣＧＧでの置換、
（ｘ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＣＶＣＧでの置換、
（ｙ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＶＶＶＧでの置換、
（ｚ）配列番号２の位置７７６と７７９との間のＧＶＧＳのアミノ酸配列ＳＶＧＧでの置換、
（ａａ）配列番号２の位置７７６と７７９との間のＧＶＧＳのアミノ酸配列ＶＶＧＥＳでの置換、
（ｂｂ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＧＳＧＶでの置換、
（ｃｃ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＣＶＣでの置換、
（ｄｄ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＨＶＣでの置換、
（ｅｅ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＡＡＧＶでの置換、
（ｆｆ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＡＧＶでの置換、
（ｇｇ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＶＶでの置換、
（ｈｈ）配列番号２の位置Ｇ７７８とＳ７７９との間にアミノ酸配列ＦＰＧの挿入、
（ｉｉ）配列番号２の位置Ｓ７７９とＰ７８０との間にアミノ酸配列ＧＳの挿入、
（ｊｊ）配列番号２の位置７５４と７５７との間のＶＬＲＥのアミノ酸配列ＶＰＳでの置換、
（ｋｋ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｅの挿入、
（ｌｌ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＭＡＧＶの挿入、
（ｍｍ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｓの挿入、
（ｎｎ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＳＣＶの挿入、および
（ｏｏ）配列番号２の位置Ｙ７７２とＶ７７３との間にアミノ酸配列ＬＭＡＹの挿入、のうちの１つ以上を含む、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８７】
ＨＥＲ２受容体の前記発癌変異型が、ＨＥＲ２−Δ１６、ＨＥＲ２−Ｃ３１１Ｒ、ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆ、ｐ９５−ＨＥＲ２−Ｍ６１１、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項８８】
対象における癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含み、前記癌が、ＨＥＲ−４受容体の発癌変異型の発現を特徴とする、方法。
【請求項８９】
前記ＨＥＲ−４受容体の前記発癌変異型が、前記ＨＥＲ４受容体のアロステリック変異型である、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９０】
ＨＥＲ４受容体の前記発癌変異型が、エクソン１６の欠失（ＨＥＲ４−Δ１６）を含む、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９１】
前記投与が全身である、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９２】
前記投与が経口である、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９３】
前記投与が静脈内である、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９４】
前記投与が局所である、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９５】
前記投与が、腫瘍内、眼内、骨内、脊髄内、または脳室内である、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９６】
前記発癌変異型または前記発癌突然変異が、食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の診断法によって検出される、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９７】
本開示の化合物での前記治療前に、前記対象が、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物とは異なる治療薬で治療される、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９８】
前記癌、もしくは腫瘍、またはその細胞が、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物とは異なる前記治療薬での治療に非感受性であるか、または耐性がある、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項９９】
前記対象が、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の化合物とは異なる治療薬での治療に有害反応を有する、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１００】
前記癌、腫瘍、またはその細胞が、ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上での治療に非感受性であるか、または耐性がある、請求項１〜９９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０１】
前記対象が、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上での治療に有害反応を有する、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０２】
前記有害反応が、ＥＧＦＲの発癌変異型の活性化であり、前記発癌変異型が、前記受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０３】
前記有害反応が、ＨＥＲ−２受容体の前記発癌変異型の活性化であり、前記発癌変異型が、前記受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０４】
前記癌、腫瘍、またはその細胞が、ＥＧＦＲの発癌変異型を発現し、前記ＥＧＦＲの前記発癌変異型をコードする前記配列が、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、前記癌、前記腫瘍、または前記その細胞が、ＥＧＦＲのエクソン２０以外の配列に第２の発癌変異を含まない、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０５】
前記第２の発癌変異が、ＥＧＦＲキナーゼドメイン（ＫＤ）、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ、およびＫＲＡＳのうちの１つ以上をコードする配列を含む、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０６】
前記癌、腫瘍、またはその細胞が、ＥＧＦＲの発癌変異型を発現し、前記ＥＧＦＲの前記発癌変異型をコードする前記配列が、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、前記癌、前記腫瘍、または前記その細胞が、免疫療法に対する応答性を示すマーカーを含まない、請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０７】
前記癌が固形腫瘍を含む、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０８】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプである、請求項１〜１０７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１０９】
前記癌が、神経膠芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプである、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１０】
前記癌が、乳癌またはその任意のサブタイプである、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１１】
前記癌が、肺癌またはその任意のサブタイプである、請求項１〜１１０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１２】
前記治療有効量が、前記癌の兆候または症状の重症度を低減する、請求項１〜１１１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１３】
前記癌の前記兆候が、腫瘍悪性度を含み、前記兆候の前記重症度の低減が、前記腫瘍悪性度の減少を含む、請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１４】
前記癌の前記兆候が、腫瘍転移を含み、前記兆候の前記重症度の低減が、前記転移の排除または前記転移の速度もしくは程度の低減を含む、請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１５】
前記癌の前記兆候が、腫瘍体積を含み、前記兆候の前記重症度の低減が、前記腫瘍の排除または前記体積の低減を含む、請求項１〜１１４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１６】
前記癌の前記症状が、疼痛を含み、前記兆候の前記重症度の低減が、前記疼痛の排除または低減を含む、請求項１〜１１５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１７】
前記治療有効量が、寛解期を誘導する、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１８】
前記治療有効量が、前記対象の予後を改善する、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１１９】
前記対象が、臨床試験またはそのプロトコルの参加者または参加候補者である、請求項１〜１１８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２０】
前記対象が、Ｉ型阻害剤での治療から除外される、請求項１〜１１９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２１】
前記Ｉ型阻害剤には、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、またはＡＺＤ９２９１が含まれる、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２２】
前記方法が、前記対象を非Ｉ型阻害剤で治療することを含む、請求項１〜１２１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２３】
前記組成物が、非Ｉ型阻害剤を含む、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２４】
前記非Ｉ型阻害剤には、ＩＩ型小分子阻害剤が含まれる、請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２５】
前記ＩＩ型小分子阻害剤には、ネラチニブ、ＡＳＴ−１３０６、ＨＫＩ−３５７、またはラパチニブが含まれる、請求項１〜１２４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２６】
対象における癌を治療する方法であって、前記対象に非Ｉ型阻害剤または強力なＩ型阻害剤を投与することを含み、前記対象が、ＥＧＦＲのアロステリック変異型、ＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型、またはＨＥＲ４受容体のアロステリック変異型を有し、前記アロステリック変異型が、前記受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む、方法。
【請求項１２７】
前記非Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤には、ＩＩ型小分子阻害剤が含まれる、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２８】
前記非Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤または強力なＩ型阻害剤には、ＡＭＧ−５９５、リンドペプムト（ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ）、サピチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ＡＳＴ−１３０６、ＨＫＩ−３５７、またはラパチニブが含まれる、請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１２９】
前記癌が固形癌を含む、請求項１〜１２８のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３０】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプを含む、請求項１〜１２９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３１】
前記癌が、神経膠芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプを含む、請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３２】
前記癌が、乳癌またはその任意のサブタイプを含む、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３３】
前記癌が、肺癌またはその任意のサブタイプを含む、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３４】
前記化合物が、表Ｉに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【請求項１３５】
前記化合物が、表Ｉに記載の化合物から選択される、請求項１〜１３４のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、または使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１９年９月２０日に出願された米国出願第６２／９０３，５９８号および２０１８年９月２５日に出願された同第６２／７３６，２９１号に対して優先権およびそれらの利益を主張するものであり、その各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ＥｒｂＢ受容体の特定の発癌変異体における受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤としての新規化合物に関する。本開示は、本開示の化合物の調製方法、この化合物を含む組成物、および哺乳動物（例えばヒト）における異常細胞成長の治療におけるそれらの使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ＥｒｂＢ受容体の細胞内触媒ドメインまたは細胞外リガンド結合ドメインいずれかに影響を及ぼす突然変異は、発癌活性を生成することができる（ＥｒｂＢタンパク質ファミリーは、ヒトにおいて上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とも称されるＥｒｂＢ−１およびＨＥＲ２とも称されるＥｒｂ−２を含む４つのメンバーからなる）。ＥｒｂＢ阻害剤は、いくつかの癌のための既知の治療である。しかしながら、全ての患者がこの治療に十分に応答するわけではない。したがって、既知の療法に対する癌患者の可変応答性に対処することができる新たな療法の長年にわたる必要性が当該技術分野において存在する。本開示は、これらのＥｒｂＢ変異体を有する患者が既存の標準治療を使用して治療される場合に観察される可変応答性なく、これらの発癌突然変異を有する患者の癌を治療するための組成物および方法を提供する。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ
【化１】
2022502496.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２】
2022502496.tif 000004
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル（ｈａｌ）、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｘは、式（ｉ）ａ
【化３】
2022502496.tif 000005
の基であり、式中、Ａｒは、６員アリールまたはＮ−ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3から選択される基のうちの１つ以上で置換されており、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハル（例えば、共有結合または−ＣＨ2−）で置換されている。
【０００５】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のＡｒは、式（ｉ）ｂ
【化４】
2022502496.tif 000006
の基であり、式中、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ4、およびＸ4’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であるが、但し、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ4、およびＸ4’のうちの少なくとも２つが−ＣＨ＝であることを条件とする。
【０００６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、−ＣＨ＝であるＸ基に結合される。いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ4、およびＸ4’のうちの２つ、３つ、または全てが−ＣＨ＝であり、したがって、式（ｉ）ｂのＡｒは、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジン（例えば、フェニル、ピリジニル、またはピラジニル、例えば、フェニル）から選択される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、式（ｉｉ）ａ
【化５】
2022502496.tif 000007
の基であり、式中、Ｘ2およびＸ2‘は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｂ（例えば、（ｉｉ）ｃまたは（ｉｉ）ｃ’）
【化６】
2022502496.tif 000008
【化７】
2022502496.tif 000009
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2‘は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2’は、−Ｎ＝であるか、またはＸ2’は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2は、−Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｄ、（ｉｉ）ｅ、（ｉｉ）ｆ
【化８】
2022502496.tif 000010
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、１または２である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式
【化９】
2022502496.tif 000011
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、またはＣｌ）であり、ｎは、１または２である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１０】
2022502496.tif 000012
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化１１】
2022502496.tif 000013
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｒdは、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）を形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されている。
【００１７】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化１２】
2022502496.tif 000014
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｘが、式（ｉ）ａ（Ｌ1は−ＣＨ2−であり、Ａｒは３−フルオロベンジルであり、Ｒ1はＣＨ2＝ＣＨ−であり、Ｙ2はＯであり、Ｌはプロピルであり、Ｚは４−モルホリノ、つまり、Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−７−［３−（４−モルホリノ）プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドである）である化合物ではない。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩまたはＩＩＩ
【化１３】
2022502496.tif 000015
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１４】
2022502496.tif 000016
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル）であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3（例えば、Ｈ）であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルであり、Ｘは、式（ｉｉ）ａ
【化１５】
2022502496.tif 000017
の基であり、式中、Ｘ2およびＸ2‘は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3（例えば、Ｈまたはハル）である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｘが、式（ｉ）ａ（Ｌ1は−ＣＨ2−であり、Ａｒは３−フルオロベンジルであり、Ｒa、ＲbはＨであり、Ｙ2はＯであり、Ｌはプロピルであり、Ｚは４−モルホリノ、つまり、Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−７−［３−（４−モルホリノ）プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドである）である化合物ではない。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶ
【化１６】
2022502496.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１７】
2022502496.tif 000019
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩＩ
【化１８】
2022502496.tif 000020
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１９】
2022502496.tif 000021
であり、式中、ｍ１、ｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、式中、Ｌ1が−ＣＨ2−であり、Ｘ2、Ｘ2’が−ＣＨ＝であり、Ｒ2が３−フルオロであり、Ｒ2’がＨであり、Ｒ1がＣＨ2＝ＣＨ−であり、Ｌがプロピルであり、Ｚが４−モルホリノ、つまり、Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−７−［３−（４−モルホリノ）プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドである化合物ではない。
【００２４】
いくつかの態様では、本開示は、式Ｘ
【化２０】
2022502496.tif 000022
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２１】
2022502496.tif 000023
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＸＩＩＩ
【化２２】
2022502496.tif 000024
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２３】
2022502496.tif 000025
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）および−（ＣＨＲ6Ｒ7）は、
【化２４】
2022502496.tif 000026
から選択され、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−であり、Ｒdは、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、第２の治療活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の治療活性剤は、非Ｉ型阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、小分子ＩＩ型阻害剤を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本開示は、癌の治療に使用するための本開示の組成物を提供する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本開示は、癌を治療するための本開示の組成物の使用を提供し、これには、対象に治療有効量の組成物を投与することが含まれる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における癌を治療する方法を提供し、これには、対象に治療有効量の本開示の組成物を投与することが含まれる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における癌を治療する方法を提供し、これには、対象に治療有効量の本開示の組成物を投与することが含まれ、癌は上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発癌変異型の発現を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌変異型を発現する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＥＧＦＲのアロステリック変異型である。
【００３２】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲのアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＥＧＦＲ変異型ＩＩＩ（ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ）突然変異を含む。
【００３３】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲのアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、配列番号１の位置２８９においてアラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）での置換を含む。
【００３４】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲのアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型はＥＧＦＲの構造の修飾を含み、ＥＧＦＲの発癌変異型は共有結合された二量体を形成することができ、共有結合された二量体は構成的に活性であり、共有結合された二量体は、Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤に接触させられた場合、ＥＧＦＲの活性を強化する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの構造の修飾は、核酸配列、アミノ酸配列、二次構造、三次構造、および四次構造のうちの１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態では、発癌変異型は、突然変異、スプライシング事象、翻訳後プロセス、立体構造変化、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの構造の修飾は、ＥＧＦＲの第１のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第２のシステイン豊富（ＣＲ２）領域内で生じる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの第１のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第２のシステイン豊富（ＣＲ２）領域は、それぞれ、配列番号１のアミノ酸残基Ｔ２１１〜Ｒ３３４および／またはＣ５２６〜Ｓ６４５を含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＣＲ１および／またはＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を生成する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＣＲ１および／またはＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を除去する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＥＧＦＲの二量体界面に位置する１つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、配列番号１によるＣ１９０〜Ｃ１９９、Ｃ１９４〜Ｃ２０７、Ｃ２１５〜Ｃ２２３、Ｃ２１９〜Ｃ２３１、Ｃ２３２〜Ｃ２４０、Ｃ２３６〜Ｃ２４８、Ｃ２５１〜Ｃ２６０、Ｃ２６４〜Ｃ２９１、Ｃ２９５〜Ｃ３０７、Ｃ３１１〜Ｃ３２６、Ｃ３２９〜Ｃ３３３、Ｃ５０６〜Ｃ５１５、Ｃ５１０〜Ｃ５２３、Ｃ５２６〜Ｃ５３５、Ｃ５３９〜Ｃ５５５、Ｃ５５８〜Ｃ５７１、Ｃ５６２〜Ｃ５７９、Ｃ５８２〜Ｃ５９１、Ｃ５９５〜Ｃ６１７、Ｃ６２０〜Ｃ６２８、およびＣ６２４〜Ｃ６３６からなる群から選択される部位に１つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、配列番号１によるＣ１９０〜Ｃ１９９、Ｃ１９４〜Ｃ２０７、Ｃ２１５〜Ｃ２２３、Ｃ２１９〜Ｃ２３１、Ｃ２３２〜Ｃ２４０、Ｃ２３６〜Ｃ２４８、Ｃ２５１〜Ｃ２６０、Ｃ２６４〜Ｃ２９１、Ｃ２９５〜Ｃ３０７、Ｃ３１１〜Ｃ３２６、Ｃ３２９〜Ｃ３３３、Ｃ５０６〜Ｃ５１５、Ｃ５１０〜Ｃ５２３、Ｃ５２６〜Ｃ５３５、Ｃ５３９〜Ｃ５５５、Ｃ５５８〜Ｃ５７１、Ｃ５６２〜Ｃ５７９、Ｃ５８２〜Ｃ５９１、Ｃ５９５〜Ｃ６１７、Ｃ６２０〜Ｃ６２８、およびＣ６２４〜Ｃ６３６からなる群から選択される部位の１０オングストローム以内またはそれ以下の分子内ジスルフィド結合で生じる。
【００３５】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲの突然変異であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型をコードするヌクレオチド配列は、エクソン１９またはその一部をコードする配列の欠失または置換を含む。いくつかの実施形態では、欠失または置換は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合部位をコードする１つ以上のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡＴＰ結合部位は、配列番号１のアミノ酸Ｅ７４６〜Ａ７５０を含む。いくつかの実施形態では、ＡＴＰ結合部位またはその欠失もしくは置換は、配列番号１のＫ８５８を含む。いくつかの実施形態では、欠失は、配列番号１のＫ８５８を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１の位置８５８で、リジン（Ｋ）をアルギニン（Ｒ）で置換する（Ｋ８５８Ｒ）。いくつかの実施形態では、配列番号１の位置８５８で、ロイシン（Ｌ）をアルギニン（Ｒ）で置換する（Ｌ８５８Ｒ）。
【００３６】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲのアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型をコードするヌクレオチド配列は、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＡＲ（配列番号７）をコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、Ｃ−ヘリックス、Ｃ−ヘリックスの末端、またはＣ−ヘリックス後のループをコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、挿入は、ＡＳＶ、ＳＶＤ、ＮＰＨ、またはＦＱＥＡのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、（ａ）配列番号１の位置Ｖ７６９とＤ７７０との間にアミノ酸配列ＡＳＶの挿入、（ｂ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸配列ＳＶＤの挿入、（ｃ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＮＰＨの挿入、（ｄ）配列番号１の位置Ａ７６３とＹ７６４との間にアミノ酸配列ＦＱＥＡの挿入、（ｅ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＰＨの挿入、（ｆ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｇ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｈ）配列番号１の位置Ｖ７７４とＣ７７５との間にアミノ酸配列ＨＶの挿入、（ｉ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＡＨの挿入、（ｊ）配列番号１の位置Ａ７６７とＳ７６８との間にアミノ酸配列ＳＶＡの挿入、（ｋ）配列番号１の位置７７０と７７１との間のＤＮのアミノ酸配列ＧＹＮでの置換、（ｌ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｍ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸Ｙの挿入、（ｎ）配列番号１の位置Ｃ７７５とＲ７７６との間にアミノ酸配列ＰＨＶＣの挿入、（ｏ）配列番号１の位置７７３でＨのアミノ酸配列ＹＮＰＹでの置換、（ｐ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＤＮＰの挿入、（ｑ）配列番号１の位置Ｓ７６８とＶ７６９との間にアミノ酸配列ＶＤＳの挿入、（ｒ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｓ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｎの挿入、（ｔ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＰＮＰの挿入、（ｕ）配列番号１の位置７７０と７７１との間のＤＮのアミノ酸配列ＧＳＶＤＮでの置換、（ｖ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＧＹＰでの置換、（ｗ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｘ）配列番号１の位置Ｐ７７２とＨ７７３との間にアミノ酸配列ＧＮＰの挿入、（ｙ）配列番号１の位置Ｖ７６９とＤ７７０との間にアミノ酸配列ＧＳＶの挿入、（ｚ）配列番号１の位置７７４と７７５との間のＶＣのアミノ酸配列ＧＮＰＨＶＣでの置換、（ａａ）配列番号１の位置Ａ７６３とＹ７６４との間にアミノ酸配列ＬＱＥＡの挿入、（ｂｂ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸配列ＧＬの挿入、（ｃｃ）配列番号１の位置Ｄ７７０とＮ７７１との間にアミノ酸Ｙの挿入、（ｄｄ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＮＰＹの挿入、（ｅｅ）配列番号１の位置Ｈ７７３とＶ７７４との間にアミノ酸配列ＴＨの挿入、（ｆｆ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＫＧＰでの置換、（ｇｇ）配列番号１の位置７７１と７７２との間のＮＰのアミノ酸配列ＳＶＤＮＰでの置換、（ｈｈ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸配列ＮＮの挿入、（ｉｉ）配列番号１の位置Ｎ７７１とＰ７７２との間にアミノ酸Ｔの挿入、および（ｊｊ）配列番号１の位置７６８と７６９との間のＳＶのアミノ酸配列ＳＴＬＡＳＶでの置換、のうちの１つ以上を含む。
【００３７】
癌が発癌変異型の発現を特徴とし、ＥＧＦＲの発癌変異型がＥＧＦＲのアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの発癌変異型は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ−Ｒ２２２Ｃ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５２Ｃ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５２Ｐ、ＥＧＦＲ−Ｒ２５６Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｔ２６３Ｐ、ＥＧＦＲ−Ｙ２７０Ｃ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｔ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｄ、ＥＧＦＲ−Ｈ３０４Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｇ３３１Ｒ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｓ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｌ、ＥＧＦＲ−Ｐ５９６Ｒ、ＥＧＦＲ−Ｇ５９８Ｖ、ＥＧＦＲ−Ｇ５９８Ａ、ＥＧＦＲ−Ｇ６１４Ｄ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２０Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｃ６１４Ｗ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２８Ｆ、ＥＧＦＲ−Ｃ６２８Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｃ６３６Ｙ、ＥＧＦＲ−Ｇ６４５Ｃ、ＥＧＦＲ−Δ６６０、ＥＧＦＲ−Δ７６８、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における癌を治療する方法を提供し、これには、対象に治療有効量の本開示の組成物を投与することが含まれ、癌は、（ａ）野生型ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体、または（ｂ）ＨＥＲ−２受容体の発癌変異型のうちの１つ以上の発現を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、（ａ）野生型ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体、または（ｂ）ＨＥＲ−２受容体の発癌変異型のうちの１つ以上を発現する。癌が野生型ＨＥＲ２受容体の発現を特徴とするものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、野生型ＨＥＲ２受容体は、配列番号２、３、４、５、または６のアミノ酸破裂を含む。
【００３９】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とするものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、ＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型である。
【００４０】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置３１０においてセリン（Ｓ）のフェニルアラニン（Ｆ）での置換を含む。
【００４１】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置３１０においてセリン（Ｓ）のチロシン（Ｙ）での置換を含む。
【００４２】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置６７８においてアルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）での置換を含む。
【００４３】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置７７７においてバリン（Ｖ）のロイシン（Ｌ）での置換を含む。
【００４４】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置７７７においてバリン（Ｖ）のメチオニン（Ｍ）での置換を含む。
【００４５】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置８４２においてバリン（Ｖ）のイソロイシン（Ｉ）での置換を含む。
【００４６】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のアラニン（Ａ）での置換を含む。
【００４７】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のプロリン（Ｐ）での置換を含む。
【００４８】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、配列番号２または５の位置７５５においてロイシン（Ｌ）のセリン（Ｓ）での置換を含む。
【００４９】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型をコードするヌクレオチド配列は、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲ（配列番号８）をコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、Ｃ−ヘリックス、Ｃ−ヘリックスの末端、またはＣ−ヘリックス後のループをコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、挿入は、ＧＳＰまたはＹＶＭＡのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、（ａ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｂ）配列番号２の位置Ｐ７８０とＹ７８１との間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、（ｃ）配列番号２の位置Ａ７７１とＹ７７２との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｄ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｅ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｆ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｇ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＧＣＶでの置換、（ｈ）配列番号２の位置７７６間のＧのアミノ酸配列ＬＣでの置換、（ｉ）配列番号２の位置７７６間のＧのアミノ酸配列ＬＣＶでの置換、（ｊ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、（ｋ）配列番号２の位置７５５と７５７との間のＬＲＥのアミノ酸配列ＰＳでの置換、（ｌ）配列番号２の位置７７９と７８０との間のＳＰのアミノ酸配列ＣＰＧＳＰでの置換、（ｍ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｃの挿入、（ｎ）配列番号２の位置７７５と７７６との間のＡＧのアミノ酸配列ＶＶＭＡでの置換、（ｏ）配列番号２の位置７７６でＧのアミノ酸配列ＶＶでの置換、（ｐ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＣＶでの置換、（ｑ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＣＶでの置換、（ｒ）配列番号２の位置Ｇ７７８とＳ７７９との間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｓ）配列番号２の位置７５５と７５７との間のＬＲＥのアミノ酸配列ＰＫでの置換、（ｔ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｕ）配列番号２の位置Ａ７７５とＧ７７６との間にアミノ酸配列ＹＡＭＡの挿入、（ｖ）配列番号２の位置７７６でＧのアミノ酸配列ＣＶでの置換、（ｗ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＡＶＣＧＧでの置換、（ｘ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＣＶＣＧでの置換、（ｙ）配列番号２の位置７７６と７７８との間のＧＶＧのアミノ酸配列ＶＶＶＧでの置換、（ｚ）配列番号２の位置７７６と７７９との間のＧＶＧＳのアミノ酸配列ＳＶＧＧでの置換、（ａａ）配列番号２の位置７７６と７７９との間のＧＶＧＳのアミノ酸配列ＶＶＧＥＳでの置換、（ｂｂ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＡＶＧＳＧＶでの置換、（ｃｃ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＣＶＣでの置換、（ｄｄ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＨＶＣでの置換、（ｅｅ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＡＡＧＶでの置換、（ｆｆ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＡＧＶでの置換、（ｇｇ）配列番号２の位置７７６と７７７との間のＧＶのアミノ酸配列ＶＶＶでの置換、（ｈｈ）配列番号２の位置Ｇ７７８とＳ７７９との間にアミノ酸配列ＦＰＧの挿入、（ｉｉ）配列番号２の位置Ｓ７７９とＰ７８０との間にアミノ酸配列ＧＳの挿入、（ｊｊ）配列番号２の位置７５４と７５７との間のＶＬＲＥのアミノ酸配列ＶＰＳでの置換、（ｋｋ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｅの挿入、（ｌｌ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＭＡＧＶの挿入、（ｍｍ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸Ｓの挿入、（ｎｎ）配列番号２の位置Ｖ７７７とＧ７７８との間にアミノ酸配列ＳＣＶの挿入、および（ｏｏ）配列番号２の位置Ｙ７７２とＶ７７３との間にアミノ酸配列ＬＭＡＹの挿入、のうちの１つ以上を含む。
【００５０】
癌がＨＥＲ２受容体の発癌変異型の発現を特徴とし、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型がＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型であるものを含む本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌変異型は、ＨＥＲ２−Δ１６（すなわち、エクソン１６を欠くＨＥＲ２変異型）、ＨＥＲ２−Ｃ３１１Ｒ、ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆ、ｐ９５−ＨＥＲ２−Ｍ６１１（すなわち、タンパク質をコードするアミノ酸が、配列番号２を含む野生型ＨＥＲ２配列のＭ６１１で始まるＨＥＲ２変異型）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における癌を治療する方法を提供し、これには、対象に治療有効量の本開示の組成物を投与することが含まれ、癌はＨＥＲ−４受容体の発癌変異型の発現を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ−４受容体の発癌変異型は、ＨＥＲ４受容体のアロステリック変異型である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ４受容体の発癌変異型は、エクソン１６の欠失（ＨＥＲ４−Δ１６）を含む。
【００５２】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、投与は全身である。いくつかの実施形態では、投与は経口である。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。
【００５３】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、投与は局所である。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍内、眼内、骨内、脊髄内、または脳室内である。
【００５４】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、対象または癌は、ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上での治療に非感受性であるか、または耐性がある。
【００５５】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、対象または癌は、ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上での治療に有害反応を有する。いくつかの実施形態では、有害反応はＥＧＦＲの発癌変異型の活性化であり、発癌変異型は受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、有害反応は、ＨＥＲ−２受容体の発癌変異型の活性化であり、発癌変異型は受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む。
【００５６】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌変異型を発現し、ＥＧＦＲの発癌変異型をコードする配列は、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲのエクソン２０以外の配列に第２の発癌変異を含まない。いくつかの実施形態では、第２の発癌変異は、ＥＧＦＲキナーゼドメイン（ＫＤ）、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ、およびＫＲＡＳのうちの１つ以上をコードする配列を含む。
【００５７】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌変異型を発現し、ＥＧＦＲの発癌変異型をコードする配列は、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、免疫療法に対する応答性を示すマーカーを含まない。
【００５８】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプである。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプである。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌またはその任意のサブタイプである。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌またはその任意のサブタイプである。
【００５９】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、治療有効量は、癌の兆候または症状の重症度を低減する。いくつかの実施形態では、癌の兆候は、腫瘍悪性度を含み、兆候の重症度の低減は腫瘍悪性度の減少を含む。いくつかの実施形態では、癌の兆候は、腫瘍転移を含み、兆候の重症度の低減は、転移の排除または転移の速度もしくは程度の低減を含む。いくつかの実施形態では、癌の兆候は、腫瘍体積を含み、兆候の重症度の低減は、腫瘍の排除または体積の低減を含む。いくつかの実施形態では、癌の症状は、疼痛を含み、兆候の重症度の低減は、疼痛の排除または低減を含む。
【００６０】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、治療有効量は、寛解期を誘導する。
【００６１】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、治療有効量は、対象の予後を改善する。
【００６２】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、対象は、臨床試験またはそのプロトコルの参加者または参加候補者である。いくつかの実施形態では、対象は、Ｉ型阻害剤での治療から除外される。いくつかの実施形態では、Ｉ型阻害剤には、ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ−１６８６、またはＡＺＤ９２９１が含まれる。
【００６３】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの態様では、本方法は、対象を非Ｉ型阻害剤で治療することをさらに含む。
【００６４】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの態様では、本組成物は、非Ｉ型阻害剤をさらに含む。
【００６５】
本開示の癌を治療する方法のいくつかの態様では、非Ｉ型阻害剤には、ＩＩ型小分子阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、ＩＩ型小分子阻害剤には、ネラチニブ、ＡＳＴ−１３０６、ＨＫＩ−３５７、またはラパチニブが含まれる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における癌を治療する方法を提供し、これには、対象に非Ｉ型阻害剤または強力なＩ型阻害剤を投与することが含まれ、対象は、ＥＧＦＲのアロステリック変異型またはＨＥＲ２受容体のアロステリック変異型を有する。いくつかの実施形態では、非Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤には、ＩＩ型小分子阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、非Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤または強力なＩ型阻害剤には、ＡＭＧ−５９５、リンドペプムト（ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ）、サピチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ＡＳＴ−１３０６、ＨＫＩ−３５７、またはラパチニブが含まれる。いくつかの実施形態では、癌は固形癌を含む。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプを含む。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプを含む。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌またはその任意のサブタイプを含む。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌またはその任意のサブタイプを含む。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
特許および出願ファイルは、少なくとも１枚のカラー図面を含む。カラー図面（複数可）を伴うこの特許または特許出願公開のコピーは、要請および必要な料金の支払いにより特許庁により提供される。
【００６８】
【図１】ＥＧＦＲの構造およびＥＧＦＲのＣＲ１またはＣＲ２領域に影響を及ぼし、ＧＢＭ腫瘍において発現される２０のゲノム突然変異群を図示する。突然変異は、ＥＧＦＲ（１ＩＶＯ）の外部ドメインの結晶構造内で強調されている。突然変異は、赤紫色の球として示される。ＥＧＦリガンドは緑色で示され、ＥＧＦＲプロトマーは灰色および橙色で示される。表２も参照されたい。
【図２】１６４のＧＢＭ腫瘍群のＣＲ１およびＣＲ２領域におけるＥＧＦＲスプライシング事象および突然変異の発現パターンの略図である。４つの変異型（ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＲ−Ａ２８９Ｔ、ＥＧＦＲ−Ａ２８９ＶおよびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｄを発現する１つの腫瘍ＴＣＧＡ．８７８が示される。６５％超のＧＢＭ腫瘍が、ＣＲ１／２領域に影響を及ぼすＥＧＦＲ外部ドメイン変異型を発現する。
【図３】形質転換しているＥｒｂＢ受容体の例示的な外部ドメイン変異型を示すグラフである。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、もしくはＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖを発現する、またはＩＬ−３の不在下で培養されたベクターのみ（親）のＢａＦ３細胞の増殖。ＩＬ−３の存在下で培養された親ＢａＦ３細胞の増殖は対照として示される。
【図４】ＥＧＦＲの構造、ならびに癌におけるゲノム突然変異および選択的スプライシング事象の結果としてＥＧＦＲの細胞外二量体界面で形成される例示的な遊離システインの図である。矢印は、事象ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、およびＥＧＦＲ−Ｖｖｉの結果として生成されると予測される遊離システインの位置を示す。位置は、ＥＧＦＲの外部ドメインの結晶構造（１ＩＶＯ）上にマッピングされる。ＥＧＦリガンドは緑色で示され、ＥＧＦＲプロトマーは灰色および橙色で示される。
【図５Ａ】非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖの総およびリン酸化単量体ＥＧＦＲ対共有結合ＥＧＦＲ二量体の発現を示すウエスタンブロットの一連の写真である。データは、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖが共有結合により活性化された二量体として存在することを示す。
【図５Ｂ】図５Ａからの結果の定量化、および総受容体対リン酸化受容体の共有結合二量体として存在する受容体のパーセンテージの定量化を示すグラフである。
【図６】ＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ｖｖｉの単量体および二量体リン酸化ＥＧＦＲのレベルに対するＥＧＦ治療の効果を示すウエスタンブロットの一組の写真である。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉとは対照的に、ＥＧＦは、ＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ｖｖｉの活性共有結合二量体の形成をさらに強化する。
【図７Ａ】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、またはＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖを発現する細胞における単量体および二量体ＥＧＦＲレベルのレベルに対する１００ｎＭエルロチニブ治療の効果を示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、Ｉ型阻害剤が全ての共有結合により活性化されたＥＧＦＲ変異型の共有結合二量体の形成を強化することを示す。
【図７Ｂ】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉを発現する細胞における単量体および二量体ＥＧＦＲレベルに対する様々な濃度のエルロチニブの効果を示すウエスタンブロットの一組の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。
【図７Ｃ】図７Ｂに提示されるデータを定量化するグラフである。データは、エルロチニブが共有結合により二量体化された受容体において用量依存的増加を誘導することを示す。
【図８】ＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖを発現する細胞の二量体および単量体ＥＧＦＲレベルに対するＩ型およびＩＩ型阻害剤のパネルの効果を示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、ＩＩ型ＥｒｂＢ阻害剤ではなく、Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤が共有結合により活性化されたＥＧＦＲ変異型の共有結合二量体の形成を強化することを示す。
【図９】２つのＥＧＦＲ変異型の単量体および二量体ＥＧＦＲレベルに対する１００ｎＭエルロチニブ治療の効果を示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、ＥＧＦＲ−Δ６６０およびＥＧＦＲ−Δ７６８の両方が共有結合二量体として存在することができ、共有結合二量体がエルロチニブでの治療後に強化されることを示す。
【図１０Ａ】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖを発現する細胞におけるリン酸化ＥＧＦＲの単量体および二量体レベルに対する様々な濃度のエルロチニブの効果を示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、飽和未満（ｓｕｂ−ｓａｔｕｒａｔｉｎｇ）濃度のエルロチニブが共有結合により二量体化されたスプライス活性化ＥＧＦＲアイソフォームのリン酸化を刺激することを示す。
【図１０Ｂ】ＥＧＦＲ−ＶｉｉまたはＥＧＦＲ−Ｖｖｉを発現する細胞における総およびリン酸化ＥＧＦＲレベルに対する様々な濃度のエルロチニブ治療、その後の３０分の洗い流しの効果を示すウエスタンブロットの一連の写真である。タンパク質は、非還元下で分解された。データは、エルロチニブが逆説的にＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ｖｖｉの共有結合二量体のリン酸化を強化することを示す。
【図１１Ａ】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現するＢａＦ３細胞の増殖に対するＤＭＳＯ、３７ｎＭエルロチニブ、または１００ｎＭエルロチニブの効果を示すグラフである。増殖データは、３日間にわたって複数の時点で収集された。データは、飽和未満濃度のエルロチニブがスプライス活性化ＥＧＦＲを発現する細胞において逆説的な増殖の刺激をもたらすことを示す。
【図１１Ｂ】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、またはＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖを発現するＢａＦ３細胞の増殖に対する様々な濃度のエルロチニブの効果を示すグラフである。増殖は、エルロチニブ投与の７２時間後に評価された。データは、飽和未満濃度のエルロチニブがＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖにより駆動されたＢａＦ３細胞の成長を逆説的に刺激することを示す。
【図１２】ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現するＢａＦ３細胞の増殖に対する１２．５ｎＭもしくは１ｕＭのＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、またはＷＺ４００２の効果を示す一連のグラフである。増殖データは、３日間にわたって複数の時点で収集された。データは、飽和未満濃度のＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、またはＷＺ４００２がＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現する細胞において逆説的な増殖の刺激をもたらすことを示す。
【図１３Ａ】ＥＧＦＲの構造の図であり、例示的な遊離システインは、癌におけるゲノム突然変異および選択的スプライシング事象の結果としてＨＥＲ２受容体の細胞外二量体界面で形成される。矢印は、Δ１６スプライス事象またはＣ３１１ＲもしくはＳ３１０Ｆ突然変異によって生成された遊離システインの位置を指し示す。
【図１３Ｂ】ＨＥＲ２およびＨＥＲ４スプライス変異型が形質転換されていることを示す一組のグラフである。ＨＥＲ４−ＷＴ（ＪＭＡ）、ＨＥＲ４Δ１６（ＪＭＣ）、およびＨＥＲ２Δ１６を発現する、またはＩＬ−３の不在下で培養されたベクターのみ（親）のＢａＦ３細胞の増殖。ＩＬ−３の存在下で培養された親ＢａＦ３細胞の増殖は対照として示される。
【図１４】各変異型を発現する細胞におけるリン酸化ＨＥＲ２またはＨＥＲ４受容体の二量体および単量体の発現レベルを示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体ＥＧＦＲレベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、ＣＲ１およびＣＲ２領域における複数のＨＥＲ２およびＨＥＲ４スプライシング事象および突然変異が共有結合による活性二量体をもたらすことを示す。
【図１５Ａ】ＨＥＲ２−Δ１６、ＨＥＲ２−Ｃ３１１Ｒ、ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆ、またはＨＥＲ４Δ１６を発現する細胞の二量体化受容体のレベルに対するＩ型ＨＥＲ２阻害剤サピチニブまたはＩ型ＨＥＲ４阻害剤アファチニブの効果を示すウエスタンブロットの一連の写真である。単量体および二量体のＨＥＲ２およびＨＥＲ４レベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、Ｉ型阻害剤が共有結合により活性化されたＨＥＲ２およびＨＥＲ４アイソフォームの共有結合二量体の形成を誘導することを示す。
【図１５Ｂ】ＨＥＲ２−Δ１６またはＨＥＲ４−Δ１６を発現する細胞における二量体化ＨＥＲ２またはＨＥＲ２のレベルに対する様々な濃度のサピチニブまたはアファチニブの効果を示すウエスタンブロットの一連の写真および対応するグラフである。単量体および二量体のＨＥＲ２およびＨＲＥ４レベルは、非還元条件下でタンパク質を分解することによって検出された。データは、Ｉ型阻害剤がＨＥＲ２およびＨＥＲ４変異型の共有結合により二量体化された受容体の用量依存的増加を誘導することを示す。
【図１６】ＢａＦ３−ＨＥＲ２−Δ１６細胞の増殖に対する様々な濃度のサピチニブの効果を示すグラフである。データは、飽和未満濃度のＩ型阻害剤サピチニブがＢａＦ３−ＨＥＲ２Δ１６細胞の増殖を逆説的に刺激することを示す。
【図１７Ａ】ＥｒｂＢスプライス変異型の発現レベルがアイソフォーム選択的ＰＣＲによって測定することができることを示す一連のグラフである。それぞれのスプライス変異型を発現しない細胞と比較した、それぞれのスプライス変異型を発現するように操作された細胞におけるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ（Ａ）、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ（Ｂ）、およびＥＧＦＲ−Ｖｖｉ（Ｃ）の発現レベル。各変異型を検出するために使用されたプライマーおよびプローブを列記する。ＥＧＦＲＶＩＩＩを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号９（フォワード）、配列番号１０（プローブ）、および配列番号１１（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｉｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１２（フォワード）、配列番号１３（プローブ）、および配列番号１４（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｖｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１５（フォワード）、配列番号１６（プローブ）、および配列番号１７（リバース）として特定される。
【図１７Ｂ】ＥｒｂＢスプライス変異型の発現レベルがアイソフォーム選択的ＰＣＲによって測定することができることを示す一連のグラフである。それぞれのスプライス変異型を発現しない細胞と比較した、それぞれのスプライス変異型を発現するように操作された細胞におけるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ（Ａ）、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ（Ｂ）、およびＥＧＦＲ−Ｖｖｉ（Ｃ）の発現レベル。各変異型を検出するために使用されたプライマーおよびプローブを列記する。ＥＧＦＲＶＩＩＩを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号９（フォワード）、配列番号１０（プローブ）、および配列番号１１（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｉｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１２（フォワード）、配列番号１３（プローブ）、および配列番号１４（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｖｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１５（フォワード）、配列番号１６（プローブ）、および配列番号１７（リバース）として特定される。
【図１７Ｃ】ＥｒｂＢスプライス変異型の発現レベルがアイソフォーム選択的ＰＣＲによって測定することができることを示す一連のグラフである。それぞれのスプライス変異型を発現しない細胞と比較した、それぞれのスプライス変異型を発現するように操作された細胞におけるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ（Ａ）、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ（Ｂ）、およびＥＧＦＲ−Ｖｖｉ（Ｃ）の発現レベル。各変異型を検出するために使用されたプライマーおよびプローブを列記する。ＥＧＦＲＶＩＩＩを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号９（フォワード）、配列番号１０（プローブ）、および配列番号１１（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｉｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１２（フォワード）、配列番号１３（プローブ）、および配列番号１４（リバース）として特定される。ＥＧＦＲＶｖｉを検出するために使用されたプライマーおよびプローブは、配列番号１５（フォワード）、配列番号１６（プローブ）、および配列番号１７（リバース）として特定される。
【図１８】強力なＩ型共有結合阻害剤ＮＴ−１１３での、例えばＥＧＦＲ−Ｖｉｉ突然変異を有する細胞の最大増殖画分を示すグラフである。ＮＴ−１１３は、共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体の二量体化を誘導する。可逆性Ｉ型阻害剤および他の共有結合Ｉ型阻害剤とは対照的に、ＮＴ−１１３に応答した細胞増殖の増加の証拠はない。したがって、可逆性Ｉ型阻害剤および他の共有結合Ｉ型阻害剤とは対照的に、ＮＴ−１１３は、共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体によって駆動された腫瘍を治療するために使用することができる強力なＩ型共有結合分子を表す。
【図１９】ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２受容体変異型に対して販売されている代表的なＥｒｂＢ阻害剤の効力値を提供する表である。データは、これらの化合物がアロ−ＨＥＲ２突然変異に対して効力および選択性を欠くことを示す。これらの化合物は、ＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体およびＥｒｂＢエクソン２０欠失変異体に対しても効力および選択性を欠く。効力値は、細胞抗増殖活性（ＩＣ５０、ｎＭ）を反映する。ＥＧＦＲ−ＷＴ＝Ａ４３１（＋Ｈ２９２）、ＨＥＲ２−ＷＴ＝ＢＴ４７４、Ｈ４００６＝ＥＧＦＲ１９欠失であり、全ての変異体はＢａＦ３形質転換体である。緑色のボックスは、ＷＴ−ＥＧＦＲに対して１０倍を超える発癌変異体の選択的阻害を示し、赤色のボックスは、ＷＴ−ＥＧＦＲに対して１０倍未満の発癌変異体の選択的阻害を示す。
【図２０】ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２受容体変異型に対して販売されている代表的なＥｒｂＢ阻害剤の効力値を提供する表である。データは、これらの化合物がＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体およびＥｒｂＢエクソン２０欠失変異体に対して効力および選択性を欠くことを示す。効力値は、細胞抗増殖活性（ＩＣ５０、ｎＭ）を反映する。ＥＧＦＲ−ＷＴ＝Ａ４３１（＋Ｈ２９２）、ＨＥＲ２−ＷＴ＝ＢＴ４７４、Ｈ４００６＝ＥＧＦＲ１９欠失であり、全ての変異体はＢａＦ３形質転換体である。緑色のボックスは、ＷＴ−ＥＧＦＲに対して１０倍を超える発癌変異体の選択的阻害を示し、赤色のボックスは、ＷＴ−ＥＧＦＲに対して１０倍未満の発癌変異体の選択的阻害を示す。
【図２１】ＨＥＲ変異体シグナル伝達を伴う腫瘍に対する化合物番号３の効果、およびインビボでの対応する化合物番号３の血漿レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
本開示は、ＥｒｂＢ受容体の特定の発癌変異体における受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤として有用な新規化合物に関する。本開示のいくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異体は、ＥｒｂＢ受容体のアロステリック変異体でもある。本開示のいくつかの実施形態では、アロステリック変異体は、ＡＴＰ結合部位の外側の配列に突然変異を有するＥｒｂＢ受容体変異型を含むか、またはそれからなり得る。本開示のいくつかの実施形態では、アロステリック変異体は、エクソン１９、エクソン２０、またはＣ１−Ｃ２細胞外二量体化界面内のうちの１つ以上の配列に突然変異を有するＥｒｂＢ受容体変異型を含むか、またはそれからなり得る。
【００７０】
ＥｒｂＢ受容体の細胞内触媒ドメインまたは細胞外リガンド結合ドメインいずれかに影響を及ぼす突然変異は、発癌活性を生成することができる（ＥｒｂＢタンパク質ファミリーは、ヒトにおいて上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とも称されるＥｒｂＢ−１およびＨＥＲ２とも称されるＥｒｂ−２を含む４つのメンバーからなる）。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ（ＥＧＦＲ−Ｖ３も）およびＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆを含む癌におけるＥｒｂＢ受容体の細胞外変異体は、リガンドの不在下で構成的に活性化され、下方制御に耐性がある持続的なシグナル伝達を呈し、形質転換および腫瘍原性の両方である（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９４，２０１３，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。それらの発現は、転移および長期全生存期間の不良に関連している。
【００７１】
神経膠芽腫（多形神経膠芽腫またはＧＢＭも）において、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉは、２０％の腫瘍によって発現される（Ｓｕｇａｗａ，Ｅｋｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．１９９０，Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｖｅｒｈａａｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。ＧＢＭにおけるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉの発現は、たった７％のＧＢＭ腫瘍においてＥＧＦＲ変異型と共発現される他のＲＴＫ癌遺伝子の発現と相互排他的である傾向がある（Ｆｕｒｎａｒｉ，Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。これらのデータは、他の発癌ドライバーと比較して、ＧＢＭにおけるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉがどのように主要かつ相互排他的な発現パターンを有するかを示す。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉは、約３０％のＳＣＣＨＮ腫瘍（Ｓｏｋ，Ｃｏｐｐｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２００６、Ｋｅｌｌｅｒ，Ｓｈｒｏｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０、Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１０、Ｔｉｎｈｏｆｅｒ，Ｋｌｉｎｇｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１１、Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｅｇｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）および１０％の扁平上皮ＮＳＣＬＣ（Ｊｉ，Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．２００６、Ｓａｓａｋｉ，Ｋａｗａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２００７）によっても発現され、抗ＥＧＦＲ抗体のセツキシマブを含む現在の治療法に対する耐性に関連している（Ｓｏｋ，Ｃｏｐｐｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２００６，Ｔｉｎｈｏｆｅｒ，Ｋｌｉｎｇｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。正常な組織は、この発癌受容体変異型を発現しない。
【００７２】
ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆは、全腫瘍の約０．５％によって発現される、ヒト腫瘍において発現されるＨＥＲ２の最も一般的な突然変異である。ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆの発現は、ＨＥＲ２増幅の発現と相互排他的である。ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆは、高度に発癌性であり、ＢａＦ３細胞（マウスインターロイキン−３（ＩＬ−３）依存性プロＢ細胞株）をＩＬ−３非依存性に形質転換し、インビボで腫瘍成長を促進する。
【００７３】
ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２のエクソン２０内の短い挿入は、肺腺癌腫瘍および他の腫瘍群によって発現される。ＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体は、４〜５％の肺腺癌腫瘍によって発現される。例としては、ＨＥＲ２−ＹＶＭＡ、ＥＧＦＲ−ＳＶＤ、およびＥＧＦＲ−ＮＰＨが挙げられる。これらのＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体は、高度に発癌性であり、ＢａＦ３細胞をＩＬ−３非依存性に形質転換し、インビボで腫瘍成長を促進する。
【００７４】
ＥｒｂＢ阻害剤は、いくつかの癌のための既知の治療である。しかしながら、全ての患者がこの治療に十分に応答するわけではない。したがって、既知の療法に対する癌患者の可変応答性に対処することができる新たな療法の長年にわたる必要性が当該技術分野において存在する。本明細書に開示される組成物および方法の開発の前に存在したため、本開示は、標準治療のこれらの欠点のいくつかを克服することができる。
【００７５】
定義
別段の指定がない限り、以下の一般的な定義は、説明による本開示の化合物に適用される。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「本開示の化合物」という用語は、式Ｉ〜ＸＶにより表される化合物、および本明細書に開示される例のいずれかを指す。
【００７７】
「互いに独立して」とは、基が任意の化合物において２回以上生じる場合、各発生についてのその定義が任意の他の発生とは無関係であることを意味すると理解される。
【００７８】
破線（または結合に対して直角である波）は、残基の結合部位（すなわち、部分式）を示すとさらに理解される。
【００７９】
「共有結合」であると定義される基は、その２つの隣接基間の直接結合を指すことも理解する。
【００８０】
基Ｚに関する以下の定義は、以下に引用される実施形態のそれぞれに適用される：−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて「３〜６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【００８１】
「部分的芳香族」環系は、全環系にわたって完全にコンジュゲートされていない１つ以上の不飽和を有する環系である。
【００８２】
−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて「３〜６員ヘテロアリール」という用語は、３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＣ、Ｎ、およびＯから選択されるか、またはＣおよびＮから選択される５つの環原子、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である）を有する（完全な）芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリルおよびイミダゾリルが挙げられる。
【００８３】
−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて「３〜９員ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である）から選択される３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。３〜９員ヘテロシクロアルキルに関連して「単環」という用語は、単一環を形成する３〜９つの環原子を指す。そのような単環の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、単環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルを含む。
【００８４】
３〜９員ヘテロシクロアルキルに関連して「縮合二環」という用語は、２つの隣接する原子を共有している（すなわち、１つの結合）２つまたは３つの環（例えば２つの環）を形成し、縮合環系の少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子）を含有する、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３〜９つの環原子を指す。縮合ヘテロビシクリル（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｙ）基のいくつかの非限定的な例としては、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等が挙げられる。
【００８５】
３〜９員ヘテロシクロアルキルに関連して「架橋二環」という用語は、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）またはヘテロシクリルを有する環系を形成する３〜９つの環原子を指し、環の２つの隣接しない原子がＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される少なくとも１つ（例えば１つまたは２つ）の原子によって連結される（架橋される）が、但し、少なくとも１つのヘテロ原子が存在することを条件とする。そのような架橋環系の例としては、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）が挙げられる。
【００８６】
３〜９員ヘテロシクロアルキルに関連して「スピロ環」という用語は、そのそれぞれが独立してカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択される２つの環を有する環系を形成する３〜９つの環原子を指し、２つの環は１つの原子を共有する。そのようなスピロ環系の例としては、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。いくつかの実施形態では、例としては、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニルが挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハル」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード（例えば、フルオロまたはクロロ）であり得る。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和された分枝状または非分枝状炭化水素部分を指す。「Ｃ1-4アルキル」という用語は、１つ、２つ、３つ、または４つの炭素原子を有する完全に飽和された分枝状または非分枝状炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。基Ｌに関連して、「直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル」という用語は、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−を指す。
【００８９】
本開示の方法によると、例示的な対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、例示的な対象はヒトである。例示的な対象は、男性または女性であり得る。例示的な対象は、任意の年齢のもの（胎児、新生児、小児、青年、または成人）である。いくつかの実施形態では、対象は成人である。例示的な対象は、健康であり得、例えば、本開示の健康な対象は、本開示の方法の１つ以上ステップが行われる臨床試験に参加し得る。ある特定の実施形態では、例示的な対象は、少なくとも１つの良性または悪性腫瘍を有し得る。いくつかの実施形態では、例示的な対象は、少なくとも１つの癌形態または癌型を有する。本開示の方法の対象は、癌と診断された患者、癌の治療を受けている患者、研究および／もしくは臨床研究の参加予定者、ならびに／または研究および／もしくは臨床研究に包含するために選ばれた、またはそれから除外される参加者であり得る。
【００９０】
本開示の方法によると、「哺乳動物」という用語は、ヒト、家畜および農場動物、ならびに動物園、スポーツ、もしくはペット動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギ等を含む任意の哺乳動物（例えばヒト）を指す。
【００９１】
「予防」または「予防すること」という用語は、疾患（例えば癌）の症状または合併症の発症を低減または排除することを指す。いくつかの実施形態では、そのような予防には、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に開示される医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物）を、それを必要とする対象（例えば哺乳動物（例えばヒト）に投与するステップが含まれる。
【００９２】
「治療」または「治療すること」という用語は、療法および治癒を包含することを意図する。いくつかの実施形態では、そのような治療には、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に開示される医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物）を、それを必要とする対象（例えば哺乳動物（例えばヒト）に投与するステップが含まれる。いくつかの実施形態では、「治療すること」または「治療」という用語は、治療上の処置手段を指し、目的は、標的の病的状態または障害を緩徐する（軽減する）ことである。治療を必要とするものには、すでに障害をもつもの、および障害を有しやすいものが含まれる。例えば、本開示の方法により癌を治療する場合、対象または哺乳動物は、本開示の方法による治療量のＥｒｂＢ阻害剤を受けた後、患者が以下のうちの１つ以上における観察可能なおよび／もしくは測定可能な低減またはその不在を示す場合、癌が良好に治療される：癌細胞の数の低減もしくは癌細胞の不在、増殖もしくは癌細胞の生存の低減、ならびに／または特定の感染に関連する症状のうちの１つ以上のある程度の緩和、罹患率および死亡率の低減、ならびに生活の質の問題の改善。疾患における良好な治療および改善を評価するための上記のパラメータは、医師に知られている慣例の手順によって容易に測定することができる。
【００９３】
本開示の方法によると、本開示の突然変異を有する対象は、治療有効量の本開示の組成物、ＩＩ型ＥｒｂＢ阻害剤、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ選択的薬剤／阻害剤、またはＮＴ−１１３  Ｉ型阻害剤を投与することにより癌が治療され得る。「治療有効量」という用語は、対象または哺乳動物における疾患または障害（例えば癌）を「治療する」のに有効な本開示の組成物、ＩＩ型ＥｒｂＢ阻害剤、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ選択的薬剤／阻害剤、またはＮＴ−１１３  Ｉ型阻害剤の量を指す。前述の「治療すること」の定義を参照されたい。
【００９４】
本開示の方法によると、ＩＩ型ＥｒｂＢ阻害剤は、小分子を含み得る。「小分子」は、本明細書において、約１５００ダルトンを下回る分子量を有すると定義される。
【００９５】
本開示の方法によると、突然変異は、対象からの核酸またはアミノ酸配列のいずれかを分析することにより検出され得る。核酸および／またはアミノ酸配列は、配列分析の前に単離され得る。
【００９６】
「核酸」および「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書において、１本鎖または２本鎖のＲＮＡ、ＤＮＡまたは混合ポリマーを指すように同義に使用される。ポリヌクレオチドは、ポリペプチドを発現する、または発現するように適応され得るゲノム配列、ゲノム外およびプラスミド配列、およびより小さい操作された遺伝子セグメントを含み得る。
【００９７】
「単離された核酸」は、天然配列に自然に伴う、他のゲノムＤＮＡ配列、ならびにリボソームおよびポリメラーゼなどのタンパク質または複合体から実質的に分離される核酸である。本用語は、その天然に生じる環境から取り除かれた核酸配列を包含し、組換えまたはクローニングされたＤＮＡ単離体、および化学的に合成された類似体または異種系により生物学的に合成された類似体を含む。実質的に純粋な核酸は、核酸の単離された形態を含む。これは、核酸を最初に単離されたと称し、単離された核酸に後に付加された遺伝子または配列を除外しない。
【００９８】
「ポリペプチド」という用語は、その従来の意味において、すなわち、アミノ酸の配列として使用される。ポリペプチドは、産物の特定の長さに限定されない。ペプチド、オリゴペプチド、およびタンパク質は、ポリペプチドの定義内に含まれ、そのような用語は、本明細書において、別段の指示がない限り、同義に使用され得る。この用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、天然に生じるおよび非天然に生じる両方の、グリコシル化、アセチル化、リン酸化等、ならびに当該技術分野で既知の他の修飾を指さないか、または除外する。ポリペプチドは、タンパク質全体またはその部分であり得る。
【００９９】
「単離されたポリペプチド」は、特定され、その自然環境の構成成分から分離され、かつ／または回収されたものである。いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、（１）ローリー法により決定されるポリペプチドの９５重量％超まで（例えば、９９重量％超）、（２）スピニングカップ配列決定装置の使用によりＮ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシーブルーもしくは銀染色を使用して、還元もしくは非還元条件下で、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均質まで精製される。単離されたポリペプチドは、ポリペプチドの自然環境の少なくとも１つの構成成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイツでのポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製ステップにより調製される。
【０１００】
「天然配列」のポリヌクレオチドは、自然に由来するポリヌクレオチドと同じヌクレオチド配列を有するものである。「天然配列」のポリペプチドは、自然（例えば任意の種）に由来するポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するもの（例えばＥＧＦＲ）である。そのような天然配列のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、自然から単離され得るか、または組換えもしくは合成手段によって産生され得る。
【０１０１】
ポリヌクレオチド「変異型」は、本用語が本明細書で使用される場合、１つ以上の置換、欠失、付加、および／または挿入において、本明細書の開示されるポリヌクレオチドとは異なるポリヌクレオチドである。
【０１０２】
ポリペプチド「変異型」は、本用語が本明細書で使用される場合、１つ以上の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、または反転において、本明細書の開示されるポリペプチドとは異なるポリペプチドドである。そのような変異型は、天然に生じる、非天然に生じてもよいか、または合成により生成されてもよい。
【０１０３】
本開示のＥＧＦＲ突然変異（または変異型）は、得られるタンパク質の機能を改変するアミノ酸配列の１つ以上の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、または反転を含み得る。突然変異は、例えば、核酸またはアミノ酸配列と野生型配列との比較またはアライメントにより検出され得る。
【０１０４】
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を比較する場合、２つの配列は、以下に記載されるように、最大一致についてアライメントされたとき、２つの配列におけるヌクレオチドまたはアミノ酸の配列が同じである場合、「同一」であると言われる。２つの配列間の比較は、配列類似性の局所領域を特定し、比較するために比較枠にわたって配列を比較することにより行われる。本明細書で使用される場合、「比較枠」は、少なくとも約２０（例えば、３０〜約７５または４０〜約５０）の隣接位置のセブメントを指し、配列は、２つの配列が最適にアライメントされた後に、同じ数の隣接位置の参照配列と比較され得る。
【０１０５】
比較のための配列の最適なアライメントは、デフォルトのパラメータを使用して、Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ  ｓｕｉｔｅ  ｏｆ  ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓソフトウェア（ＤＮＡＳＴＡＲ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のＭｅｇａｌｉｇｎプログラムを使用して実施され得る。このプログラムは、以下の参考文献に記載されるいくつかのアライメントスキームを具体化している：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（１９７８）Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  −  Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．Ｉｎ  Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（ｅｄ．）Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ  Ｖｏｌ．５，Ｓｕｐｐｌ．３，ｐｐ．３４５−３５８、Ｈｅｉｎ  Ｊ．（１９９０）Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｓ  ｐｐ．６２６−６４５  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１８３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，Ｐ．Ｍ．（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ  ５：１５１−１５３、Ｍｙｅｒｓ，Ｅ．Ｗ．ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ  Ｗ．（１９８８）ＣＡＢＩＯＳ  ４：１１−１７、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．（１９７１）Ｃｏｍｂ．Ｔｈｅｏｒ  １１：１０５、Ｓａｎｔｏｕ，Ｎ．Ｎｅｓ，Ｍ．（１９８７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．４：４０６−４２５、Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｓｏｋａｌ，Ｒ．Ｒ．（１９７３）Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  −  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ，Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ、Ｗｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．，Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：７２６−７３０。
【０１０６】
比較のための配列の最適なアライメントは、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１）Ａｄｄ．ＡＰＬ．Ｍａｔｈ  ２：４８２の局所同一性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３の同一性アライメントアルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４の類似性検索法により、これらのアルゴリズムのコンピュータ実装により（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ），５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）、または調査により実施され得る。
【０１０７】
パーセント配列同一性および配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの一例は、ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ  ２．０アルゴリズムであり、これらは、それぞれ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２およびＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０に記載されている。ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ  ２．０は、例えば、本開示のポリヌクレオチドおよびポリペプチドのパーセント配列同一性を決定するために、本明細書に記載のパラメータを用いて使用され得る。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎを通して公的に入手可能である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、累積スコアは、ヌクレオチド配列については、パラメータＭ（一対の一致残基のリワードスコア；常に＞０）およびＮ（一対のミスマッチ残基のペナルティスコア；常に＜０）を使用して計算することができる。各方向におけるワードヒットの拡張は、累積アライメントスコアがその最大達成値から量Ｘだけ低下する場合、累積スコアが１つ以上の負のスコア残基アライメントの蓄積によりゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列が終わりに達する場合、停止する。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメータＷ、Ｔ、およびＸは、アライメントの感度および速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列について）は、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０、そしてＢＬＯＳＵＭ６２スコアマトリックス（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ  ａｎｄ  Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５を参照されたい）アルゴリズムは、（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両鎖の比較をデフォルトとして使用する。
【０１０９】
アミノ酸配列については、スコアマトリックスは、累積スコアを計算するために使用され得る。各方向におけるワードヒットの拡張は、累積アライメントスコアがその最大達成値から量Ｘだけ低下する場合、累積スコアが１つ以上の負のスコア残基アライメントの蓄積によりゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列が終わりに達する場合、停止する。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメータＷ、Ｔ、およびＸは、アライメントの感度および速度を決定する。
【０１１０】
１つのアプローチでは、「配列同一性のパーセンテージ」は、少なくとも２０の位置の比較枠にわたって２つの最適にアライメントされた配列を比較することによって決定され、比較枠におけるポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の一部は、２つの配列の最適なアライメントの参照配列（付加または欠失を含まない）と比較して、２０パーセント以下（例えば、５〜１５パーセントまたは１０〜１２パーセント）の付加または欠失（すなわち、ギャップ）を含み得る。同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が両配列で生じる位置数を決定して、一致位置数を得、一致位置数を参照配列の総位置数（すなわち、枠サイズ）で割り、結果を１００で掛けて、配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。
【０１１１】
配列
本開示の野生型ＥＧＦＲ配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表１】
2022502496.tif 000027
（配列番号１、上皮成長因子受容体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎｂａｎｋ受入番号．ＣＡＡ２５２４０に相当する）。
【０１１２】
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表２】
2022502496.tif 000028
（配列番号２、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームａ前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００４４３９に相当する）。
【０１１３】
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表３】
2022502496.tif 000029
（配列番号３、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームｂ［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１００５８６２に相当する）。
【０１１４】
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表４】
2022502496.tif 000030
（配列番号４、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームｃ［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１２７６８６５に相当する）。
【０１１５】
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表５】
2022502496.tif 000031
（配列番号５、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームｄ前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１２７６８６６に相当する）。
【０１１６】
本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
【表６】
2022502496.tif 000032
（配列番号６、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォームｅ［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１２７６８６７に相当する）。
【０１１７】
本出願を通して与えられた定義に基づいて、当業者は、どの組み合わせが合成的に実現可能かつ現実的であるか、例えば、互いに直接連結されるヘテロ原子をもたらす基の組み合わせは企図されないことが分かる。
【０１１８】
本開示の化合物
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ
【化２５】
2022502496.tif 000033
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２６】
2022502496.tif 000034
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｘは、式（ｉ）ａ
【化２７】
2022502496.tif 000035
の基であり、式中、Ａｒは、６員アリールまたはＮ−ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＦ3、および−ＯＣＦ3から選択される基のうちの１つ以上で置換されており、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハル（例えば、共有結合または−ＣＨ2−）で置換されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｘが、式（ｉ）ａ（Ｌ1は−ＣＨ2−であり、Ａｒは３−フルオロベンジルであり、Ｒ1はＣＨ2＝ＣＨ−であり、Ｙ2はＯであり、Ｌはプロピルであり、Ｚは４−モルホリノ、つまり、Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−７−［３−（４−モルホリノ）プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドである）である化合物ではない。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のＡｒは、式（ｉ）ｂ
【化２８】
2022502496.tif 000036
の基であり、式中、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ4、およびＸ4’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であるが、但し、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ4、およびＸ4’のうちの少なくとも２つが−ＣＨ＝であることを条件とする。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、−ＣＨ＝であるＸ基に結合される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ4、およびＸ4’のうちの２つ、３つ、または全てが−ＣＨ＝であり、したがって、式（ｉ）ｂのＡｒは、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジン（例えば、フェニル、ピリジニル、およびピラジニル、またはフェニル）から選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｂのＡｒは、フェニル基ａ（例えば、ａ１）である。
【化２９】
2022502496.tif 000037
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式Ｉａ’のＡｒは、基ｂまたはｃ（例えば、ｂ１またはｃ１）のうちの１つであり、ピリジンは、環窒素に対してオルトまたはメタ位置で連結される。
【化３０】
2022502496.tif 000038
【０１２５】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｂのＡｒは、基ｄまたはｅ（例えば、ｄ１またはｅ１）のうちの１つであり、ピリミジンは、環窒素に対してオルトまたはメタ位置で連結される。
【化３１】
2022502496.tif 000039
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｂのＡｒは、基ｆ（例えば、ｆ１）である。いくつかの実施形態では、式（ｉ）ｂのＡｒは、ピラジン基ｇ（例えば、ｇ１）である。
【化３２】
2022502496.tif 000040
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｘ4およびＸ4’は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ａｒ基は、ａ（Ｘ2、Ｘ2‘、Ｘ4、およびＸ4’は、−ＣＨ＝である）であるか、またはｂ（Ｘ2’、Ｘ4、およびＸ4’は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2は、−Ｎ＝である）であるか、またはｃ（Ｘ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2、Ｘ4、およびＸ4’は、−ＣＨ＝であるか、または環ｆ（式中、Ｘ2およびＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ4およびＸ4’は、−ＣＨ＝である（例えば、基ａもしくはｂもしくはｃ、または基ａ）。
【０１２８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ1は、インダゾール二環とＡｒとの間にリンカーを形成する。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、またはテトラヒドロフリル（例えば、ＨもしくはＣ1-4アルキルまたはＣＨ3）である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、基Ｚは、上記で定義される通りである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０１３１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ、またはＣおよびＮ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、３つ、４つ、または５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０１３２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）を形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されている。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化３３】
2022502496.tif 000041
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化３４】
2022502496.tif 000042
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｒdは、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化３５】
2022502496.tif 000043
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化３６】
2022502496.tif 000044
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０１３８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、以下の基Ｒ1の変形が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲaであり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、基ＬおよびＹ2は、基Ｚをキナゾリンコアに連結する。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化３７】
2022502496.tif 000045
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０１４２】
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ
【化３８】
2022502496.tif 000046
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化３９】
2022502496.tif 000047
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されており、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3（例えば、−ＣＲb＝ＣＨＲa）であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｘは、式（ｉｉ）ａ
【化４０】
2022502496.tif 000048
の基であり、式中、Ｘ2およびＸ2‘は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されている。
【０１４３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、以下の基Ｒ1の変形が含まれ、これは、上述の実施形態のそれぞれに適用される。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲaであり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｂ（例えば、（ｉｉ）ｃまたは（ｉｉ）ｃ’）
【化４１】
2022502496.tif 000049
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、０または１である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2’は、−Ｎ＝であるか、またはＸ2’は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2は、−Ｎ＝である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはハルであり（例えば、Ｒ2は、Ｈまたはハルである）、Ｒ2’は、Ｈである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｄ、（ｉｉ）ｅ、（ｉｉ）ｆ
【化４２】
2022502496.tif 000050
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、１または２である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０１５３】
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、
【化４３】
2022502496.tif 000051
であり、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、またはＣｌ）であり、ｎは、１または２である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）である。
【０１５５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリールは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯまたはＣおよびＮ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３（例えば、０または１）であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０１５６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、またはＯ）から選択される３〜９つ（例えば、５〜７つの環原子）を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指し、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３（例えば、０または１）であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜８員ヘテロシクロアルキルの例としては、単環および架橋二環が挙げられる。単環は、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）を含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に、０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する５員ヘテロアリール、または０、１つ、２つ、もしくは３つのＮ原子および０、１つ、もしくは２つのＯ原子を含有する５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、５〜７員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、もしくは−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化４４】
2022502496.tif 000052
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｙ2は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−ＮＨ−またはＮＣＨ3−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化４５】
2022502496.tif 000053
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化４６】
2022502496.tif 000054
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩまたはＩＩＩ
【化４７】
2022502496.tif 000055
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化４８】
2022502496.tif 000056
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル）であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3（例えば、Ｈ）であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルであり、Ｘは、式（ｉｉ）ａ
【化４９】
2022502496.tif 000057
の基であり、式中、Ｘ2およびＸ2‘は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3（例えば、Ｈまたはハル）である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｘが、式（ｉ）ａ（Ｌ1は−ＣＨ2−であり、Ａｒは３−フルオロベンジルであり、Ｒ1はＣＨ2＝ＣＨ−であり、Ｙ2はＯであり、Ｌはプロピルであり、Ｚは４−モルホリノ、つまり、Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−７−［３−（４−モルホリノ）プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドである）である化合物ではない。いくつかの実施形態では、Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｂ（例えば、（ｉｉ）ｃまたは（ｉｉ）ｃ’）
【化５０】
2022502496.tif 000058
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、１または２である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2’は、−Ｎ＝であるか、またはＸ2’は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2は、−Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、またはＣｌ、およびＨまたはＦ）である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｄ、（ｉｉ）ｅ、（ｉｉ）ｆ
【化５１】
2022502496.tif 000059
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、ｎは、１または２である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2’は、−Ｎ＝であるか、またはＸ2’は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2は、−Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、またはＣｌ、およびＨまたはＦ）である。
【０１７１】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、基Ｘは、以下の式（ｉｉ）ｇ、（ｉｉ）ｈ、（ｉｉ）ｉ
【化５２】
2022502496.tif 000060
を有し、式中、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはハル（例えば、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆ、またはＣｌ）であり、ｎは、１または２である。
【０１７２】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０１７３】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ、またはＣおよびＮ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、３つ、４つ、または５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０１７４】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物の基Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）を形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されている。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化５３】
2022502496.tif 000061
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化５４】
2022502496.tif 000062
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｙ2は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−ＮＨ−またはＮＣＨ3−である。いくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ
【化５５】
2022502496.tif 000063
のものであり、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化５６】
2022502496.tif 000064
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル）であり、
ｍ３は、１または２（例えば、１）である。
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3（例えば、Ｈまたはハル）である。
【０１８１】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）であり、いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０１８２】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−Ｃ≡Ｃ−（例えば、−Ｏ−、−ＮＭｅ−、または−Ｃ≡Ｃ−）である。
【０１８３】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）であり、式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する窒素と一緒に、３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせ（例えば、単環または二環）である。いくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、二環である。いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化５７】
2022502496.tif 000065
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化５８】
2022502496.tif 000066
を含み、式中、Ｘ7は、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物は、式ＩＩｂ
【化５９】
2022502496.tif 000067
のものであり、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化６０】
2022502496.tif 000068
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル）であり、
Ｙ2は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3（例えば、Ｈまたはハル）である。
【０１８５】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０１８６】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ2は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１８７】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｆである。
【０１８８】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）であり、式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する窒素と一緒に、３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせ（例えば、単環または二環）である。いくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、二環である。いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化６１】
2022502496.tif 000069
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化６２】
2022502496.tif 000070
を含み、式中、Ｘ7は、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂの化合物は、式ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅ
【化６３】
2022502496.tif 000071
のものであり、式中、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化６４】
2022502496.tif 000072
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル）であり、
Ｒ’’’は、ＨまたはＭｅであり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3（例えば、Ｈまたはハル）である。
【０１９０】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０１９１】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｆである。
【０１９２】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）であり、式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する窒素と一緒に、３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせ（例えば、単環または二環）である。いくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、二環である。いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化６５】
2022502496.tif 000073
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化６６】
2022502496.tif 000074
を含み、式中、Ｘ7は、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｙ2が共有結合である上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、これは、以下の式ＩＶ
【化６７】
2022502496.tif 000075
を有し、式中、Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化６８】
2022502496.tif 000076
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化６９】
2022502496.tif 000077
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化７０】
2022502496.tif 000078
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、−ＣＨ2−。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＶは、以下の式ＩＶ−１
【化７１】
2022502496.tif 000079
（例えば、以下の式ＩＶ−１ａまたはＩＶ−１ｂのうちの１つ）
【化７２】
2022502496.tif 000080
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化７３】
2022502496.tif 000081
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化７４】
2022502496.tif 000082
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化７５】
2022502496.tif 000083
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＶは、以下の式
【化７６】
2022502496.tif 000084
のうちの１つを有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化７７】
2022502496.tif 000085
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化７８】
2022502496.tif 000086
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化７９】
2022502496.tif 000087
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＶは、以下の式
【化８０】
2022502496.tif 000088
のうちの１つを有し、式中、Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化８１】
2022502496.tif 000089
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化８２】
2022502496.tif 000090
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２２２】
式ＩＶ、ＩＶ−１、およびＩＶ−１ａ〜ＩＶ−１ｌの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０２２３】
式ＩＶ、ＩＶ−１およびＩＶ−１ａ〜ＩＶ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ、またはＣおよびＮから選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、３つ、４つ、または５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０２２４】
式ＩＶ、ＩＶ−１およびＩＶ−１ａ〜ＩＶ−１ｌの化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化８３】
2022502496.tif 000091
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化８４】
2022502496.tif 000092
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｒdは、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０２２７】
式ＩＶ、ＩＶ−１およびＩＶ−１ａ〜ＩＶ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）を形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されており、３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化８５】
2022502496.tif 000093
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化８６】
2022502496.tif 000094
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＶまたはＶＩ
【化８７】
2022502496.tif 000095
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化８８】
2022502496.tif 000096
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）、−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−（例えば、−ＣＨ2−）である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化８９】
2022502496.tif 000097
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化９０】
2022502496.tif 000098
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、式ＶまたはＶＩの化合物は、式Ｖ−１またはＶＩ−１（例えば、Ｖ−１ａ、Ｖ−１ｂまたはＶＩ−１ａ、ＶＩ−１ｂ）
【化９１】
2022502496.tif 000099
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化９２】
2022502496.tif 000100
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化９３】
2022502496.tif 000101
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化９４】
2022502496.tif 000102
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−１およびＶＩ−１の化合物は、式Ｖ−１ｃ、Ｖ−１ｄ、Ｖ−１ｅおよびＶＩ−１ｃ、ＶＩ−１ｄ、ＶＩ−１ｅ
【化９５】
2022502496.tif 000103
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化９６】
2022502496.tif 000104
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化９７】
2022502496.tif 000105
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化９８】
2022502496.tif 000106
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−１およびＶＩ−１の化合物は、式Ｖ−１ｆ、Ｖ−１ｇ、Ｖ−１ｈおよびＶＩ−１ｆ、ＶＩ−１ｇ、ＶＩ−１ｈ
【化９９】
2022502496.tif 000107
を有し、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１００】
2022502496.tif 000108
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１０１】
2022502496.tif 000109
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１０２】
2022502496.tif 000110
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−１およびＶＩ−１の化合物は、式Ｖ−１ｉ、Ｖ−１ｋ、Ｖ−１ｌおよびＶＩ−１ｉ、ＶＩ−１ｋ、ＶＩ−１ｌ
【化１０３】
2022502496.tif 000111
を有し、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１０４】
2022502496.tif 000112
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１０５】
2022502496.tif 000113
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１０６】
2022502496.tif 000114
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２６４】
式Ｖ、Ｖ−１、Ｖ−１ａ〜Ｖ−１ｌおよびＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩ−１ａ〜ＶＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０２６５】
式Ｖ、Ｖ−１、Ｖ−１ａ〜Ｖ−１ｌおよびＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩ−１ａ〜ＶＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ、またはＣおよびＮ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、３つ、４つ、または５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０２６６】
式Ｖ、Ｖ−１、Ｖ−１ａ〜Ｖ−１ｌおよびＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩ−１ａ〜ＶＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１０７】
2022502496.tif 000115
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化１０８】
2022502496.tif 000116
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｒdは、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０２６９】
式Ｖ、Ｖ−１、Ｖ−１ａ〜Ｖ−１ｌおよびＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩ−１ａ〜ＶＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）を形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されており、３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）は、上記に定義される環系を含む。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化１０９】
2022502496.tif 000117
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化１１０】
2022502496.tif 000118
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｙ2が−Ｏ−である上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、これは、以下の式ＶＩＩ
【化１１１】
2022502496.tif 000119
を有し、式中、Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１１２】
2022502496.tif 000120
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルであるが、
但し、Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ2である場合、式ＶＩＩ（ＶＩＩ−１、ＶＩＩ−１ａ〜ＶＩＩ−１ｌおよびＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−１ａ〜ＶＩＩＩ−１ｌを含む）の化合物において、Ｘ2、Ｘ2’、Ｒ2、およびＲ2’は、ｍ−フルオロフェニルを形成し、Ｌ1は、メチレンであり、Ｌは、プロピレンであり、Ｚは、Ｎ連結モルホリンであってはならないことを条件とする。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１１３】
2022502496.tif 000121
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１１４】
2022502496.tif 000122
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、Ｘが、式（ｉ）ａ（Ｌ1は−ＣＨ2−であり、Ａｒは３−フルオロベンジルであり、Ｒ1はＣＨ2＝ＣＨ−であり、Ｙ2はＯであり、Ｌはプロピルであり、Ｚは４−モルホリノ、つまり、Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−７−［３−（４−モルホリノ）プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドである）である化合物ではない。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、化合物ＶＩＩは、以下の式ＶＩＩ−１
【化１１５】
2022502496.tif 000123
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１１６】
2022502496.tif 000124
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ−１またはＶＩＩ−１ａの化合物であるが、但し、Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ2である場合、式ＶＩＩ−１（ＶＩＩ−１ａを含む）の化合物において、Ｘ2、Ｘ2’、Ｒ2、Ｒ2’は、ｍ−フルオロフェニルを形成し、ｎは、１であり、Ｌは、プロピレンであり、Ｚは、Ｎ連結モルホリンであってはならないことを条件とする。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１１７】
2022502496.tif 000125
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１１８】
2022502496.tif 000126
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、化合物ＶＩＩは、以下の式
【化１１９】
2022502496.tif 000127
のうちの１つを有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１２０】
2022502496.tif 000128
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１２１】
2022502496.tif 000129
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１２２】
2022502496.tif 000130
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、化合物ＶＩＩは、以下の式
【化１２３】
2022502496.tif 000131
（例えば、
【化１２４】
2022502496.tif 000132
のうちの１つを有し、式中、Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１２５】
2022502496.tif 000133
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ−１ｆまたはＶＩＩ−１ｉの化合物であるが、但し、Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ2である場合、式ＶＩＩ−１（ＶＩＩ−１ａを含む）の化合物において、Ｘ2、Ｘ2’、Ｒ2、Ｒ2’は、ｍ−フルオロフェニルを形成し、ｎは、１であり、Ｌは、プロピレンであり、Ｚは、Ｎ連結モルホリンであってはならないことを条件とする。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、Ｘ2、Ｘ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３００】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１２６】
2022502496.tif 000134
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１２７】
2022502496.tif 000135
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０３０４】
式ＶＩＩ、ＶＩＩ−１およびＶＩＩ−１ａ〜ＶＩＩ−１ｌの化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０３０５】
式ＶＩＩ、ＶＩＩ−１およびＶＩＩ−１ａ〜ＶＩＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ、またはＣおよびＮ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、３つ、４つ、または５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０３０６】
式ＶＩＩ、ＶＩＩ−１およびＶＩＩ−１ａ〜ＶＩＩ−１ｌの化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１２８】
2022502496.tif 000136
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化１２９】
2022502496.tif 000137
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｒdは、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３０９】
式ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、およびＶＩＩ−１ａ〜ＶＩＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）を形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されており、３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）は、上記に定義される環系を含む。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化１３０】
2022502496.tif 000138
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化１３１】
2022502496.tif 000139
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩまたはＩＸ
【化１３２】
2022502496.tif 000140
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１３３】
2022502496.tif 000141
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−である。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１３４】
2022502496.tif 000142
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１３５】
2022502496.tif 000143
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩまたはＩＸの化合物は、式ＶＩＩＩ−１またはＩＸ−１（例えば、ＶＩＩＩ−１ａ、ＶＩＩＩ−１ｂまたはＩＸ−１ａ、ＩＸ−１ｂ）
【化１３６】
2022502496.tif 000144
【化１３７】
2022502496.tif 000145
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１３８】
2022502496.tif 000146
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ−１またはＶＩＩＩ−１ａの化合物であるが、但し、Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ2である場合、式ＶＩＩＩ−１またはＶＩＩＩ−１ａの化合物において、Ｘ2、Ｘ2’、Ｒ2、Ｒ2’は、ｍ−フルオロフェニルを形成し、ｎは、１であり、Ｌは、プロピレンであり、Ｚは、Ｎ連結モルホリンであってはならないことを条件とする。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１３９】
2022502496.tif 000147
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１４０】
2022502496.tif 000148
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−１およびＩＸ−１の化合物は、式ＶＩＩＩ−１ｃ、ＶＩＩＩ−１ｄ、ＶＩＩＩ−１ｅおよびＩＸ−１ｃ、ＩＸ−１ｄ、ＩＸ−１ｅ
【化１４１】
2022502496.tif 000149
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１４２】
2022502496.tif 000150
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ−１ｃ、ＶＩＩＩ−１ｄ、またはＶＩＩＩ−１ｅの化合物であるが、但し、ＲaおよびＲb、Ｒ2’がＨである場合、式ＶＩＩＩ−１ｃ、ＶＩＩＩ−１ｄ、またはＶＩＩＩ−１ｅの化合物において、Ｒ2は、Ｆであり、Ｘ2、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であり、ｎは、１であり、Ｌは、プロピレンであり、Ｚは、Ｎ連結モルホリンであってはならないことを条件とする。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１４３】
2022502496.tif 000151
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１４４】
2022502496.tif 000152
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−１およびＩＸ−１の化合物は、式ＶＩＩＩ−１ｆ、ＶＩＩＩ−１ｇ、ＶＩＩＩ−１ｈおよびＩＸ−１ｆ、ＩＸ−１ｇ、ＩＸ−１ｈ
【化１４５】
2022502496.tif 000153
を有し、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１４６】
2022502496.tif 000154
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ−１ｆの化合物であるが、但し、ＲaおよびＲb、Ｒ2’がＨである場合、式ＶＩＩＩ−１ｆの化合物において、Ｒ2は、３−Ｆであり、ｎは、１であり、Ｌは、プロピレンであり、Ｚは、Ｎ連結モルホリンであってはならないことを条件とする。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１４７】
2022502496.tif 000155
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１４８】
2022502496.tif 000156
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−１およびＩＸ−１の化合物は、式ＶＩＩＩ−１ｉ、ＶＩＩＩ−１ｋ、ＶＩＩＩ−１ｌおよびＩＸ−１ｉ、ＩＸ−１ｋ、ＩＸ−１ｌ
【化１４９】
2022502496.tif 000157
を有し、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１５０】
2022502496.tif 000158
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ−１ｉの化合物であるが、但し、ＲaおよびＲb、Ｒ2’がＨである場合、式ＶＩＩＩ−１ｉの化合物において、Ｒ2は、Ｆであり、であり、Ｌは、プロピレンであり、Ｚは、Ｎ連結モルホリンであってはならないことを条件とする。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１５１】
2022502496.tif 000159
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１５２】
2022502496.tif 000160
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０３５１】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−１ａ〜ＶＩＩＩ−１ｌおよびＩＸ、ＩＸ−１、ＩＸ−１ａ〜ＩＸ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの窒素原子（例えば、１つまたは２つの窒素原子）を含む。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等（例えば、モルホリニル、ピペラジニル、およびピペリジニル）が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０３５２】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−１ａ〜ＶＩＩＩ−１ｌおよびＩＸ、ＩＸ−１、ＩＸ−１ａ〜ＩＸ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ、またはＣおよびＮ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、３つ、４つ、または５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０３５３】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−１ａ〜ＶＩＩＩ−１ｌおよびＩＸ、ＩＸ−１、ＩＸ−１ａ〜ＩＸ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３（例えば、１または２）である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、���ピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１５３】
2022502496.tif 000161
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化１５４】
2022502496.tif 000162
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｒdは、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３５６】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−１ａ〜ＶＩＩＩ−１ｌおよびＩＸ、ＩＸ−１、ＩＸ−１ａ〜ＩＸ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）を形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されており、３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）は、上記に定義される環系を含む。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化１５５】
2022502496.tif 000163
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化１５６】
2022502496.tif 000164
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｙ2が−ＮＲ’’’−である上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、これは、以下の式Ｘ
【化１５７】
2022502496.tif 000165
を有し、式中、Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１５８】
2022502496.tif 000166
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１５９】
2022502496.tif 000167
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１６０】
2022502496.tif 000168
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−（例えば、−ＣＨ2−）である。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｘは、以下の式Ｘ−１
【化１６１】
2022502496.tif 000169
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１６２】
2022502496.tif 000170
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１６３】
2022502496.tif 000171
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｘは、以下の式
【化１６４】
2022502496.tif 000172
のうちの１つを有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１６５】
2022502496.tif 000173
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１６６】
2022502496.tif 000174
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｘは、以下の式
【化１６７】
2022502496.tif 000175
（例えば、
【化１６８】
2022502496.tif 000176
のうちの１つを有し、式中、Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１６９】
2022502496.tif 000177
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１７０】
2022502496.tif 000178
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０３８５】
式Ｘ、Ｘ−１、およびＸ−１ａ〜Ｘ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０３８６】
式Ｘ、Ｘ−１、およびＸ−１ａ〜Ｘ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ、またはＣおよびＮ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、３つ、４つ、または５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０３８７】
式Ｘ、Ｘ−１、およびＸ−１ａ〜Ｘ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１７１】
2022502496.tif 000179
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化１７２】
2022502496.tif 000180
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｒdは、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３９０】
式Ｘ、Ｘ−１、およびＸ−１ａ〜Ｘ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）を形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されており、３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）は、上記に定義される環系を含む。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化１７３】
2022502496.tif 000181
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化１７４】
2022502496.tif 000182
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、式ＸＩまたはＸＩＩ
【化１７５】
2022502496.tif 000183
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１７６】
2022502496.tif 000184
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−（例えば、−ＣＨ2−）である。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１７７】
2022502496.tif 000185
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０４００】
いくつかの実施形態では、式ＸＩまたはＸＩＩの化合物は、式ＸＩ−１またはＸＩＩ−１（例えば、ＸＩ−１ａ、ＸＩ−１ｂまたはＸＩＩ−１ａ、ＸＩＩ−１ｂ）
【化１７８】
2022502496.tif 000186
【化１７９】
2022502496.tif 000187
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１８０】
2022502496.tif 000188
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１８１】
2022502496.tif 000189
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１８２】
2022502496.tif 000190
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、式ＸＩ−１およびＸＩＩ−１の化合物は、式ＸＩ−１ｃ、ＸＩ−１ｄ、ＸＩ−１ｅおよびＸＩＩ−１ｃ、ＸＩＩ−１ｄ、ＸＩＩ−１ｅ
【化１８３】
2022502496.tif 000191
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１８４】
2022502496.tif 000192
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１８５】
2022502496.tif 000193
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１８６】
2022502496.tif 000194
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、式ＸＩ−１およびＸＩＩ−１の化合物は、式ＸＩ−１ｆ、ＸＩ−１ｇ、ＸＩ−１ｈおよびＸＩＩ−１ｆ、ＸＩＩ−１ｇ、ＸＩＩ−１ｈ
【化１８７】
2022502496.tif 000195
を有し、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ2、Ｒ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3である。
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１８８】
2022502496.tif 000196
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１８９】
2022502496.tif 000197
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１９０】
2022502496.tif 000198
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、式ＸＩ−１およびＸＩＩ−１の化合物は、式ＸＩ−１ｉ、ＸＩ−１ｋ、ＸＩ−１ｌおよびＸＩＩ−１ｉ、ＸＩＩ−１ｋ、ＸＩＩ−１ｌ
【化１９１】
2022502496.tif 000199
を有し、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化１９２】
2022502496.tif 000200
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｒ’’’は、Ｈまたは−ＣＨ3であり、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１９３】
2022502496.tif 000201
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化１９４】
2022502496.tif 000202
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０４２６】
式ＸＩ、ＸＩ−１、ＸＩ−１ａ〜ＸＩ−１ｌおよびＸＩＩ、ＸＩＩ−１、ＸＩＩ−１ａ〜ＸＩＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０４２７】
式ＸＩ、ＸＩ−１、ＸＩ−１ａ〜ＸＩ−１ｌおよびＸＩＩ、ＸＩＩ−１、ＸＩＩ−１ａ〜ＸＩＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ、またはＣおよびＮ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、３つ、４つ、または５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０４２８】
式ＸＩ、ＸＩ−１、ＸＩ−１ａ〜ＸＩ−１ｌおよびＸＩＩ、ＸＩＩ−１、ＸＩＩ−１ａ〜ＸＩＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙���られる。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化１９５】
2022502496.tif 000203
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化１９６】
2022502496.tif 000204
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｒdは、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０４３１】
式ＸＩ、ＸＩ−１、ＸＩ−１ａ〜ＸＩ−１ｌおよびＸＩＩ、ＸＩＩ−１、ＸＩＩ−１ａ〜ＸＩＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）を形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されており、３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）は、上記に定義される環系を含む。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化１９７】
2022502496.tif 000205
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化１９８】
2022502496.tif 000206
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｙ2が−Ｃ≡Ｃ−である上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を対象とし、これは、以下の式ＸＩＩＩ
【化１９９】
2022502496.tif 000207
を有し、式中、Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２００】
2022502496.tif 000208
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２０１】
2022502496.tif 000209
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２０２】
2022502496.tif 000210
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−（例えば、−ＣＨ2−）である。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、化合物ＸＩＩＩは、以下の式ＸＩＩＩ−１
【化２０３】
2022502496.tif 000211
（例えば、以下の式ＸＩＩＩ−１ａまたはＸＩＩＩ−１ｂ
【化２０４】
2022502496.tif 000212
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２０５】
2022502496.tif 000213
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２０６】
2022502496.tif 000214
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２０７】
2022502496.tif 000215
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、化合物ＸＩＩＩは、以下の式
【化２０８】
2022502496.tif 000216
のうちの１つを有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２０９】
2022502496.tif 000217
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２１０】
2022502496.tif 000218
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２１１】
2022502496.tif 000219
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、化合物ＸＩＩＩは、以下の式
【化２１２】
2022502496.tif 000220
のうちの１つを有し、式中、Ｒ1は、−ＣＲb＝ＣＨＲa、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２１３】
2022502496.tif 000221
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ハルまたは−Ｃ（ハル）＝ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3である。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２１４】
2022502496.tif 000222
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２１５】
2022502496.tif 000223
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０４６３】
式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ−１およびＸＩＩＩ−１ａ〜ＸＩＩＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０４６４】
式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ−１およびＸＩＩＩ−１ａ〜ＸＩＩＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ、またはＣおよびＮ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、３つ、４つ、または５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０４６５】
式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ−１およびＸＩＩＩ−１ａ〜ＸＩＩＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙げられる。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化２１６】
2022502496.tif 000224
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化２１７】
2022502496.tif 000225
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｒdは、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０４６８】
式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ−１およびＸＩＩＩ−１ａ〜ＸＩＩＩ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）を形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されており、３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）は、上記に定義される環系を含む。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化２１８】
2022502496.tif 000226
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化２１９】
2022502496.tif 000227
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶまたはＸＶ
【化２２０】
2022502496.tif 000228
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｌ1は、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキルであり、これは、非置換であるか、またはハルで置換されており、
Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２２１】
2022502496.tif 000229
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2−ＣＨ（ハル）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−（例えば、−ＣＨ2−）である。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２２２】
2022502496.tif 000230
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶまたはＸＶの化合物は、式ＸＩＶ−１またはＸＶ−１（例えば、ＸＩＶ−１ａ、ＸＩＶ−１ｂまたはＸＶ−１ａ、ＸＶ−１ｂ）
【化２２３】
2022502496.tif 000231
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２２４】
2022502496.tif 000232
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２２５】
2022502496.tif 000233
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２２６】
2022502496.tif 000234
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ−１およびＸＶ−１の化合物は、式ＸＩＶ−１ｃ、ＸＩＶ−１ｄ、ＸＩＶ−１ｅおよびＸＶ−１ｃ、ＸＶ−１ｄ、ＸＶ−１ｅ
【化２２７】
2022502496.tif 000235
を有し、式中、Ｘ2およびＸ2’は、互いに独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２２８】
2022502496.tif 000236
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、Ｘ2’は、−ＣＨ＝であるか、またはＸ2’は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘ2およびＸ2’の両方が、−Ｎ＝である。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２２９】
2022502496.tif 000237
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２３０】
2022502496.tif 000238
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ−１およびＸＶ−１の化合物は、式ＸＩＶ−１ｆ、ＸＩＶ−１ｇ、ＸＩＶ−１ｈおよびＸＶ−１ｆ、ＸＶ−１ｇ、ＸＶ−１ｈ
【化２３１】
2022502496.tif 000239
を有し、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２３２】
2022502496.tif 000240
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２３３】
2022502496.tif 000241
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２３４】
2022502496.tif 000242
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ−１およびＸＶ−１の化合物は、式ＸＩＶ−１ｉ、ＸＩＶ−１ｋ、ＸＩＶ−１ｌおよびＸＶ−１ｉ、ＸＶ−１ｋ、ＸＶ−１ｌ
【化２３５】
2022502496.tif 000243
を有し、式中、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、Ｈ、ハル、または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒeは、Ｈまたはメチルである。
【０５００】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハル、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２）であり、
Ｌは、共有結合、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、または
【化２３６】
2022502496.tif 000244
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり（例えば、Ｌは、共有結合、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキルである）、
Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、−（ＮＲ6Ｒ7）、または−（ＣＨＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員ヘテロアリールまたは３〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環、または縮合、架橋、もしくはスピロ環、またはそれらの組み合わせであり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキル、ハル、−ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’で置換されており、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、Ｈまたは−Ｃ1-4アルキルである。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、互いに独立して、Ｈ、ハル、またはＣ1-6アルキル（例えば、Ｈ、ハル、または−ＣＨ3）である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈまたはハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ2’は、ハルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハルであり、Ｒ2’は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ2’は、ハルである。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２３７】
2022502496.tif 000245
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、直鎖状または分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２３８】
2022502496.tif 000246
であり、式中、ｍ１およびｍ２は、互いに独立して、０、１、２、３、または４（例えば、０、１、または２）である。いくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｍ１は、０または１または２である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ１およびｍ２は、２である。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル（例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−）である。
【０５０５】
式ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＩＶ−１ａ〜ＸＩＶ−１ｌおよびＸＶ、ＸＶ−１、ＸＶ−１ａ〜ＸＶ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ4Ｒ5）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＯ原子を有する５員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルを含む。
【０５０６】
式ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＩＶ−１ａ〜ＸＩＶ−１ｌおよびＸＶ、ＸＶ−１、ＸＶ−１ａ〜ＸＶ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜６員ヘテロアリール（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ、またはＣおよびＮ）から選択される３つ、４つ、５つ、または６つの環原子（例えば、３つ、４つ、または５つの環原子）を有する（完全な）芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」の例としては、ピロリル、イミダゾリルが挙げられる。
【０５０７】
式ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＩＶ−１ａ〜ＸＩＶ−１ｌおよびＸＶ、ＸＶ−１、ＸＶ−１ａ〜ＸＶ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳ（例えば、Ｃ、Ｎ、およびＯ）から選択される３〜９つの環原子を有する非芳香族または部分的芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ原子の数は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ、０、１、または２である。３〜９員ヘテロシクロアルキル（−（ＮＲ6Ｒ7）または−（ＣＨＲ6Ｒ7）と組み合わせて）の例としては、単環、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジラジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）；縮合環系、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、３−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル、２，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，８−ジアザ−５−オキサビシクロ［４．３．０］ノニル、４，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル、３−チア−８−アザビシクロ［４．３．０］ノニル等；架橋環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）；スピロ環系、例えば、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する（例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ−アザスピロ［４．４］ノナニル）、スピロペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル）が挙���られる。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、−（ＮＲ6Ｒ7）環系は、
【化２３９】
2022502496.tif 000247
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨＲ6Ｒ7）環系は、
【化２４０】
2022502496.tif 000248
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｒdは、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【０５１０】
式ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＩＶ−１ａ〜ＸＩＶ−１ｌおよびＸＶ、ＸＶ−１、ＸＶ−１ａ〜ＸＶ−１ｌの各化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、−（ＮＲ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルである）、または−（ＮＲ6Ｒ7）であり、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する原子と一緒に３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）、または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）を形成し、３〜９員ヘテロシクロアルキルは、単環または架橋二環であり、非置換であるか、またはＣ1-4アルキルで置換されており、３〜６員（例えば、５員ヘテロアリール）または３〜９員（例えば、６〜８員ヘテロシクロアルキル）は、上記に定義される環系を含む。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化２４１】
2022502496.tif 000249
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ6は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、またはＣｌ（例えば、Ｈまたは−ＣＨ3）であり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、基Ｚの環系は、
【化２４２】
2022502496.tif 000250
を含み、式中、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはオキセタンであり、Ｘ7は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、化合物は、表Ｉに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその立体変異体から選択される。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、化合物は、表Ｉに記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、化合物は、表Ｉに記載の化合物から選択される。
【表７】
2022502496.tif 000251
【０５１６】
本開示の化合物は、分子に１つ以上の不斉中心を含有し得る。立体化学と指定されない化合物は、純粋なまたは実質的に純粋な形態の全ての光学異性体（例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体等）、ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物または鏡像異性的に濃縮された混合物）を含むことを理解するべきである。そのような光学的に活性な形態を調製する方法（例えば、再結晶技法によるラセミ形態の分割により、光学的に活性な出発材料からの合成により、キラル合成により、キラル固定相を使用するクロマトグラフ分離により、および他の方法）は、当該技術分野において周知である。
【０５１７】
本化合物は、同位体的に標識された化合物、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、または塩素の様々な同位体を含む化合物であり得る。本開示の化合物は、互変異性形態で存在し得、混合物および別個の個々の互変異性体が企図される。加えて、一部の化合物は多型を呈し得る。
【０５１８】
本開示の化合物は、遊離形態ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体を含む。薬学的に許容される塩は、全ての典型的な薬学的に許容される塩を含む。本化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法により、塩基性または酸性部分を含有する本開示の化合物から合成され得、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７：６６：１−１９を参照されたい。
【０５１９】
例えば、塩基性化合物の従来の薬学的に許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等に由来するもの、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等から調製された塩を含む。酸性化合物の従来の薬学的に許容される塩は、無機塩基に由来するものを含む、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩は、一級、二級、および三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。
【０５２０】
本開示の化合物は、固体、すなわち、結晶もしくは非晶質形態（任意選択的に溶媒和物として）、または液体形態で存在し得る。固体状態において、それは、その混合物中に、またはその混合物として存在し得る。結晶溶媒和物において、溶媒分子は、結晶化中に結晶格子に組み込まれる。溶媒和物の形成には、限定されないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒、または水などの水性溶媒（「水和物」とも呼ばれる）が含まれ得る。結晶形態（およびその溶媒和物）が多型を呈し得る、すなわち、「多形」として知られる異なる結晶構造で存在し、同じ化学組成を有するが、パッキング、幾何学的配置、および結晶の固体状態の他の記述的特性が異なることは、一般的な知識である。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形態、安定性、および溶解特性などの異なる物理的特性を有し得、特定のために使用され得る、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し得る。そのような異なる多形は、本開示の化合物の調製中に、例えば、反応条件または試薬を変更または調整することにより生成することができる。
【０５２１】
化合物の合成
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物の調製方法を提供する。いくつかの実施形態では、本化合物は、以下のスキームＡ〜Ｄに示される合成により調製される。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される１つ以上のステップを含む、化合物の方法を提供する。
【０５２４】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法によって得ることができる、それによって得られる、またはそれによって直接得られる化合物を提供する。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法に使用するのに好適な、本明細書に記載される中間体を提供する。
【０５２６】
本開示の化合物は、当該技術分野で既知の任意の好適な技法により調製され得る。これらの化合物の調製のためのプロセスは、付随する実施例に記載される。
【０５２７】
本明細書に記載の合成方法の説明において、および出発材料を調製するために使用される任意の参照合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、およびワークアップ手順を含む全ての提案される反応条件は、当業者によって選択され得ることを理解するべきである。
【０５２８】
分子の様々な部分に存在する機能性は、利用される試薬および反応条件と適合性がなければならないことは、有機合成の当業者によって理解される。
【０５２９】
本明細書に定義されるプロセスにおける本開示の化合物の合成中、またはある特定の出発材料の合成中、ある特定の置換基を保護して、それらの望ましくない反応を防止することが望ましい場合があることを理解する。熟練の化学者であれば、そのような保護が必要である場合、およびそのような保護基を配備し、後で除去する方法を理解するだろう。保護基の例については、主題についての多くの一般的なテキストのうちの１つ、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、問題の保護基の除去に応じて、文献に記載のまたは熟練の化学者に既知の任意の従来の方法によって除去することができ、そのような方法は、分子中の別の箇所の基の妨害を最小限に抑えながら保護基の除去をもたらすように選択される。したがって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシ、またはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記述される反応の一部において基を保護することが望ましい場合がある。
【０５３０】
有機合成の当業者によって理解されるように、本開示の化合物は、様々な合成経路によって容易に到達でき、そのうちの一部が付随する実施例において例示される。当業者は、本開示の化合物を得るために、どの種類の試薬および反応条件を使用するか、ならびに任意の特定の場合において、随時または有用に、それらを適用および適応する方法を容易に認識するだろう。いくつかの実施形態では、本開示の化合物のいくつかは、好適な条件下で本開示の他の化合物を反応させることにより、例えば、本開示の化合物中に存在する１つの特定の官能基、またはその好適な前駆体分子を、還元、酸化、付加、または置換反応のような標準的な合成方法を適用することによって別のものに変換することにより、容易に合成することができ、これらの方法は当業者には周知である。同様に、当業者は、随時または有用に、合成保護（または保護性）基を適用する。好適な保護基ならびにそれらを導入し除去するための方法は、化学合成の当業者には周知であり、より詳細に、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００６）（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）に記載されている。
【０５３１】
本出願の化合物の調製のための一般経路は、一般手順Ａ〜Ｄに記載される。
一般手順Ａ：
【化２４３】
2022502496.tif 000252
ステップＡ．１：
塩化チオニル（２０．０ｍＬ）中の７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、ジメチルホルムアミド（１７４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１８３ｕＬ、０．１０当量）を添加した。反応物を８０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン（６．００ｇ、粗製）をオフホワイト色の固体として得た。生成物を精製することなく次のステップに進めた。
【０５３２】
ステップＡ．２：
イソプロピルアルコール中の４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン（２．４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、１当量）および遊離アミンＨ2Ｎ−Ｘ（１当量）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチルで粉砕して、アミンＩＩＩを得た。
【０５３３】
ステップＡ．３：
アセトニトリル中のアミンＩＩＩ（１当量）およびＮＨまたはＯＨ求核剤Ｚ−（ＣＨ2）m−ＹＨ（１．１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２当量）またはＤＢＵ（２当量）および任意選択的にヨウ化カリウム（１当量）を添加した。次いで、混合物を８０〜１１０℃で１２時間攪拌した。水を添加して反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶを得た。
【０５３４】
ステップＡ．４：
変異型ｉ）：ジクロロメタンおよびメタノール（１：１）中のＩＶ（１当量）ならびに塩化ニッケル（ｉｉ）六水和物（２当量）の混合物を、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を添加し、次いで、混合物を０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、アミンＶを得た。
変異型ｉｉ）：メタノールおよび水（４：１）中のＩＶ（１当量）、鉄（３当量）、および塩化アンモニウム（５当量）の混合物を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆ＭＰＬＣにより精製して、アミンＶを得た。
【０５３５】
ステップＡ．５：
変異型ｉ）：ジメチルホルムアミド中のＶ（１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１．５当量）、およびアクリル酸（１．２当量）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２当量）を添加し、次いで、溶液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＶＩを得た。
変異型ｉｉ）：ジメチルホルムアミド中のＶ（１当量）およびトリエチルアミン（４当量）の溶液に、アクリル酸無水物（１．２当量）を添加し、次いで、溶液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＶＩを得た。
変異型ｉｉｉ）：ジメチルホルムアミド中のＶ（１．０当量）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．００当量）および塩化アクリロイル（１．２０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＶＩを得た。
【０５３６】
ステップＡ．６：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＶ（１．０当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．００当量）、およびピリジン（５．００当量）の溶液に、ブト−２−イン酸（１０．０当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間攪拌し、その後真空中で濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、インアミドＶＩＩを得た。
【０５３７】
一般手順Ｂ：
【化２４４】
2022502496.tif 000253
ステップＢ．１：
ジメチルスルホキシド（１０．０ｍＬ）中のステップＡ．２で得たＩＩＩ（１．００当量）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．００当量）の溶液に、２０℃でアミノアルコールの対応するジオール（６．００当量）を滴下して添加した。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アルコールＶＩＩＩを得た。
【０５３８】
ステップＢ．２：
変異型ｉ）：ジクロロメタンおよびジメチルスルホキシド（６：１）中のＶＩＩＩ（１当量）およびトリエチルアミン（４．００当量）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（４．００当量）を滴下して添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メシレートＩＸを得た。
変異型ｉｉ）：塩化チオニル中のＶＩＩＩ（１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１当量）を添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。混合物を、と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、塩化物ＩＸを得た。
【０５３９】
ステップＢ．３：
ジメチルスルホキシド中のＩＸ（１．０当量）および炭酸カリウム（４．００当量）の溶液に、２０℃で一度に対応するＮ−Ｈ求核剤（２．０当量）であった。混合物を５０℃で１２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｘを得た。
【０５４０】
ステップＢ．４：
変異型ｉ）：ジクロロメタンおよびメタノール（１：１）中のＸ（１当量）および塩化ニッケル（ｉｉ）六水和物（２当量）の混合物を、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を添加し、次いで、混合物を０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、アミンＸＩを得た。
変異型ｉｉ）：メタノールおよび水（４：１）中のＸ（１当量）、鉄（３当量）、および塩化アンモニウム（５当量）の混合物を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆ＭＰＬＣにより精製して、アミンＸＩを得た。
【０５４１】
ステップＢ．５：
変異型ｉ）：ジメチルホルムアミド中のＸＩ（１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１．５当量）、およびアクリル酸（１．２当量）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２当量）を添加し、次いで、溶液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＸＩＩを得た。
変異型ｉｉ）：ジメチルホルムアミド中のＸＩ（１当量）およびトリエチルアミン（４当量）の溶液に、アクリル酸無水物（１．２当量）を添加し、次いで、溶液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＸＩＩを得た。
変異型ｉｉｉ）：ジメチルホルムアミド中のＸＩ（１．０当量）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．００当量）および塩化アクリロイル（１．２０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＸＩＩを得た。
【０５４２】
一般手順Ｃ：
【化２４５】
2022502496.tif 000254
ステップＣ．１：
ナトリウム（３．０当量）を、２５℃で対応するジオール（１８．７当量）に添加した。懸濁液を２５℃で０．５時間攪拌した。アルコールＩ（１．０当量）を上記の懸濁液に添加した。混合物を７０℃に加熱し、７０℃で１．５時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、塩酸（３Ｍ）でｐＨ＝７に調整した。濾過後、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、ジオールＸＩＩＩを得た。
【０５４３】
ステップＣ．２：
塩化チオニル（１０．０ｍＬ）中のジオールＸＩＩＩ（１．００当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１当量）を添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、二塩化物ＸＩＶを得た。
【０５４４】
ステップＣ．３：
プロパン−２−オール中の二塩化物ＸＩＶ（１．０当量）およびＨ2Ｎ−Ｘ（１．５０当量）の溶液を、９０℃で１２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をメタノールで粉砕し、次いで、濾過し、減圧下で乾燥させて、ＸＶを得た。
【０５４５】
ステップＣ．４：
トルエン中のＸＶ（１．０当量）、ヨウ化カリウム（０．１当量）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１当量）の溶液に、ＨＮＲ’Ｒ’’（３．００当量）を添加した。混合物を１１０°Ｃで１２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を水で粉砕し、濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、ＸＶＩを得た。
【０５４６】
ステップＣ．５：
変異型ｉ）：ジクロロメタンおよびメタノール（１：１）中のＸＶＩ（１当量）ならびに塩化ニッケル（ｉｉ）六水和物（２当量）の混合物を、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を添加し、次いで、混合物を０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、アミンＸＶＩＩを得た。
変異型ｉｉ）：メタノールおよび水（４：１）中のＸＶＩ（１当量）、鉄（３当量）、および塩化アンモニウム（５当量）の混合物を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆ＭＰＬＣにより精製して、アミンＸＶＩＩを得た。
【０５４７】
ステップＣ．６：
変異型ｉ）：ジメチルホルムアミド中のＸＶＩＩ（１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１．５当量）、およびアクリル酸（１．２当量）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２当量）を添加し、次いで、溶液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＸＶＩＩＩを得た。
変異型ｉｉ）：ジメチルホルムアミド中のＸＶＩＩ（１当量）およびトリエチルアミン（４当量）の溶液に、アクリル酸無水物（１．２当量）を添加し、次いで、溶液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＸＶＩＩＩを得た。
変異型ｉｉｉ）：ジメチルホルムアミド中のＸＶＩＩ（１．０当量）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．００当量）および塩化アクリロイル（１．２０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＸＶＩＩＩを得た。
【０５４８】
ステップＣ．７：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＸＶＩＩ（１．０当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．００当量）、およびピリジン（５．００当量）の溶液に、ブト−２−イン酸（１０．０当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間攪拌し、その後真空中で濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、インアミドＸＩＸを得た。
【０５４９】
一般手順Ｄ：
【化２４６】
2022502496.tif 000255
ステップＤ．１：
ジメチルスルホキシド中の臭化物またはトリフレートＸＸ（１．００当量）の溶液に、２０℃で対応するアルキン（１．５０当量）、トリエチルアミン（３．００当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を添加した。混合物を窒素で脱気し、窒素下で、２０℃で１２時間攪拌した。混合物をメタノールを添加し、濾過し、濾過ケーキを濃縮して、アルキンＸＸＩを得た。
【０５５０】
ステップＤ．２：
塩化チオニル中のアルキンＸＸＩ（１．００当量）の懸濁液に、２０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０当量）を添加した。懸濁液が均質な溶液に変わるまで、混合物を９０℃で０．５時間攪拌した。溶液を濃縮して、塩化物ＸＸＩＩを得た。
【０５５１】
ステップＤ．３：
プロパン−２−オール中の塩化物ＸＸＩＩ（１．０当量）およびＨ2Ｎ−Ｘの懸濁液を、８０℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。そして、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ＸＸＩＩＩを得た。
【０５５２】
ステップＤ．４：
変異型ｉ）：ジクロロメタンおよびメタノール（１：１）中のＸＸＩＩＩ（１当量）ならびに塩化ニッケル（ｉｉ）六水和物（２当量）の混合物を、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を添加し、次いで、混合物を０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、アミンＸＸＩＶを得た。
変異型ｉｉ）：メタノールおよび水（４：１）中のＸＸＩＩＩ（１当量）、鉄（３当量）、および塩化アンモニウム（５当量）の混合物を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆ＭＰＬＣにより精製して、アミンＸＸＩＶを得た。
【０５５３】
ステップＤ．５：
変異型ｉ）：ジメチルホルムアミド中のＸＸＩＶ（１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１．５当量）、およびアクリル酸（１．２当量）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２当量）を添加し、次いで、溶液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＸＸＶを得た。
変異型ｉｉ）：ジメチルホルムアミド中のＸＸＩＶ（１当量）およびトリエチルアミン（４当量）の溶液に、アクリル酸無水物（１．２当量）を添加し、次いで、溶液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＸＸＶを得た。
変異型ｉｉｉ）：ジメチルホルムアミド中のＸＸＩＶ（１．０当量）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．００当量）および塩化アクリロイル（１．２０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、アクリルアミドＸＸＶを得た。
【０５５４】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物のうちの１つ以上またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体および／もしくは賦形剤（希釈剤とも称される）とを含む医薬組成物をさらに提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害ではないという意味で許容可能である。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、ある所望の治療効果をもたらすのに有効である本開示の化合物（それ自体または医薬組成物の形態で）の量を指す。
【０５５５】
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の本開示の化合物を含有する単位用量形態であり得る。そのような単位は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその塩、または複数の単位剤形が所望の治療有効量を達成するために所与の時間で投与され得るような治療有効量の画分を含有し得る。いくつかの実施形態では、単位投薬量製剤は、本開示の化合物またはその塩の１日量もしくは副用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、またはその適切な画分を含有するものである。
【０５５６】
本開示の化合物は、（１）経口投与、例えば、ドレンチ（水溶液もしくは非水溶液、または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身性吸収、ボーラスを標的としたもの、舌に適用するための粉末、顆粒、ペースト、（２）例えば、減菌溶液もしくは懸濁液のような、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による非経口投与、または徐放性製剤、（３）例えば、クリーム、軟膏のような局所適用、または皮膚に適用される制御放出パッチもしくはスプレー、（４）例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームのような膣内または直腸内、（５）舌下、（６）眼、（７）経皮的、（８）経鼻的、（９）肺、あるいは（１０）髄腔内を含む、固体または液体形態の任意の許容される手段により投与され得る。
【０５５７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という句は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくは亜鉛、またはステアリン酸）、または対象化合物を１つの臓器もしくは身体の一部から別の臓器もしくは身体の一部に運ぶもしくは輸送することに関与する溶媒封入材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に傷害性ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、（１）糖類、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース、（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス、（９）油、例えば、落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、コーン油、および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、および／またポリ無水物、ならびに（２２）医薬組成物に用いられる他の非毒性の適合性がある物質が挙げられる。
【０５５８】
そのような組成物は、薬学的調製物で常用の構成成分、例えば、湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および香味剤、保存剤および酸化防止剤、ｐＨ調整剤、増量剤、ならびにさらなる活性剤をさらに含有し得る。薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等、（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等、および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
【０５５９】
そのような組成物は、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、活性成分を１つ以上の担体および／または賦形剤と組み合わせる（ｂｒｉｎｇ  ｉｎｔｏ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ことにより調製され得る。異なる組成物ならびに担体および／または賦形剤の例は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３、Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｑｕｉｎｎ：Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００９に詳細に記載されている。医薬組成物の調製に使用され得る賦形剤は、選択の投与に好適な組成物を提供するために、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香味剤、風味剤、希釈剤、および他の既知の添加物うちの１つ以上を含み得る。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、固体または液体形態であってよく、任意の従来の投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等の様々な経路により投与され得る。
【０５６１】
経口投与用の本開示の固形剤（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣剤、粉末、顆粒、トローチ等）において、化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシム、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤もしくは増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなど、（３）保湿剤、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物、ならびに界面活性剤、例えば、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤など、（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物、（１０）着色剤、ならびに（１１）制御放出剤、例えば、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）またはエチルセルロース。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。類似する種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用するソフトシェルおよびハードシェルゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いることができる。錠剤は、任意選択的に、１つ以上の補助成分と圧縮もしくは成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。本開示の医薬組成物の錠剤および他の固形剤、例えば、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒は、任意選択的に、刻み目が入れられるか、または腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらはまた、例えば、様々な割合で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分の緩徐もしくは制御放出を提供して、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを提供するように製剤化され得る。それらは、速放性用に製剤化され、例えば、凍結乾燥され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルタを介する濾過によって、または使用直前に、滅菌水、もしくは��くつかの他の滅菌注射用媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択的に、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有し得、それらが活性成分（複数可）のみを、または胃腸管の特定の部分において、任意選択的に遅延様式で放出する組成物のものであり得る。使用することができる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上とともに、マイクロカプセル化形態であり得る。
【０５６２】
本開示の化合物の経口投与用の液剤には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液剤は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。経口用組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味剤、風味剤、着色剤、香味剤、および保存剤も含み得る。
【０５６３】
懸濁液の形態において、化合物は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有し得る。
【０５６４】
本開示の化合物の直腸または膣投与用の剤形には、本開示の１つ以上の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチレートを含み、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する、１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得る坐剤が含まれる。他の好適な形態には、適切であることことが当該技術分野で既知の担体などを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【０５６５】
本開示の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、減菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または推進剤と混合され得る。そのような軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本開示の化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。
【０５６６】
本開示の化合物の投与用の粉末およびスプレーなどの剤形は、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはそれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレーは、追加で、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）などの通例の推進剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有し得る。
【０５６７】
本開示の化合物の投与用の経皮パッチなどの剤形には、皮膚にわたって化合物の流動を増加または減少させるために、吸収増強剤または遅延剤が含まれ得る。そのような流動速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散するかのいずれかによって制御することができる。企図される他の剤形は、点眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等を含む。全ての企図される組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定しており、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならないことが理解される。
【０５６８】
本開示の医薬組成物における本開示の化合物の投薬量レベルは、患者に有害であることなく、特定の患者、化合物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な本開示の化合物の量を得るために調整され得る。選択の投薬量は、使用される本開示の特定の化合物の性質、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出または代謝速度、吸収速度およびその程度、治療期間、特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康、および以前の病歴を含む様々な要因、ならびに医療分野で周知の同様の要因に依存する。当該技術分野の医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の好適な１日量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物のその量である。そのような有効量は一般的に、上述の要因に依存する。いくつかの実施形態では、患者の本開示の化合物の経口、静脈内、脳室内、および皮下用量は、示される鎮痛効果に使用される場合、１日あたりレシピエント（患者、哺乳動物）の体重のキログラムあたり約０．０００１〜約１００ｍｇ、より通常には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。許容可能な１日の投薬量は、約１〜約１０００ｍｇ／日、例えば、約１〜約１００ｍｇ／日であり得る。
【０５７０】
本開示の化合物の有効量は、任意選択的に、単位剤形で、指定期間を通して適切な間隔で（１日あたり、または１週間あたり、または１ヶ月あたり）別個に投与される２回、３回、４回、５回、６回以上の副用量として投与され得る。いくつかの実施形態では、投与量は、上記に示される要因、例えば、投与にも依存し、医薬また薬学技術分野の当業者によって容易に達成され得る。
【０５７１】
本開示の化合物は、受容体チロシンキナーゼ、特に、ＥｒｂＢ−受容体、例えば、限定されないがＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ（ＥＧＦＲ−Ｖ３も）およびＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆの細胞外変異体の活性を阻害または調節する。したがって、本開示の化合物および組成物は、薬剤として、すなわち、療法における（例えば、癌の治療のための）薬剤として有用であり得る。したがって、さらなる態様では、本開示は、癌を患っている哺乳動物、例えばヒトの治療方法を提供する。「治療」という用語は、予防、療法、および治癒を包含することを意図する。そのような治療は、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその塩（または式Ｉの化合物もしくはその塩を含有する医薬組成物）を該哺乳動物、例えばヒトに投与するステップを含む。
【０５７２】
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物、例えばヒトにおいて、癌の治療のための、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、またはその医薬組成物の使用を対象とする。
【０５７３】
主題のそのような使用（または治療方法）は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ−２受容体のアロステリックおよび／または発癌変異型を標的とすることにより、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその医薬組成物を投与することを含む。
【０５７４】
本開示は、本開示の化合物単独での投与、または１つ以上の追加の治療薬、例えば、他のチロシンキナーゼ阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＲｏｃｈｅによるＴａｒｃｅｖａ（登録商標））、リニファニブ（またはＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＡＢＴ  ８６９）、リンゴ酸スニチニブ（例えば、ＰｆｉｚｅｒのＳｕｔｅｎｔ（登録商標））、ボスチニブ（またはＳＫＩ−６０６、ＵＳ  ６，７８０，９９６に記載される）、ダサチニブ（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂによるＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、ａｒｍａｌａ（例えば、パゾパニブ、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＶｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、イマチニブおよびメシル酸イマチニブ（例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓによるＧｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；血管内皮成長因子（ＶＥＧ）受容体阻害剤（ベバシズマブ、またはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＲｏｃｈｅによるＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アキシチニブ（またはＡＧ０１３７３６、ＷＯ０１／００２３６９に記載される）、ブリバニブアラニナート（またはＢＭＳ−５８２６６４）、モテサニブ（またはＡＭＧ−７０６、ＰＣＴ  ＷＯ０２／０６６４７０に記載される）、パシレオチド（例えば、ＳＯＭ２３０、ＷＯ０２／０１０１９２に記載される）、ソラフェニブ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）；ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＲｏｃｈｅによるＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ネラチニブ（またはＨＫＩ−２７２、ＷＯ０５／０２８４４３に記載される）、ラパチニブまたは二トシル酸ラパチニブ（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＴｙｋｅｒｂ（登録商標））；ＣＤ２０抗体：：リツキシマブ（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによる．Ｒｉｕｘａｎ（登録商標）およびＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））、トシツモマブ（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＢｅｘｘａｒ（登録商標））、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるオファツムマブ（例えば、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；Ｂｃｒ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤：ニロチニブ塩酸塩（例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓによるＴａｓｉｇｎａ（登録商標））；ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（例えば、ＲｏｃｈｅによるＸｅｌｏｄａ（登録商標））、ゲムシタビン塩酸塩（例えば、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  ＣｏｍｐａｎｙによるＧｅｍｚａｒ（登録商標））、ネララビン（またはＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＡｒｒａｎｏｎ（登録商標）およびＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標））；抗腫瘍剤：オキサリプラチン（例えば、ＵＳ４，１６９，８４６に記載されるＳａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによるＥｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ（またはＩｒｅｓｓａ（登録商標））、アファチニブ（またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍによるＴｏｖｏｋ（登録商標））、セツキシマブ（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂによるＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（例えば、ＡｍｇｅｎによるＶｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；ＨＥＲ二量体化阻害剤：ペルツズマブ（例えば、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＯｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））；ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）修飾薬：フィルグラスチム（例えば、ＡｍｇｅｎによるＮｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；免疫調節薬：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅによる（登録商標））、ペグフィルグラスチム（例えば、ＡｍｇｅｎによるＮｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、レナリドマイド（例えば、ＣＣ−５０１３、例えば、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（例えば、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））；（ｍ）ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ（例えば、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ＩｎｃによるＳＧＮ−４０またはｈｕＳ２Ｃ６）；アポトーシス促進受容体作動薬（ＰＡＲＡ）：ドゥラネルミン（例えば、Ａｍｇｅｎ／ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＡＭＧ−９５１）；ヘッジホッグ拮抗薬：ビスモデギブ（またはＧＤＣ−０４４９、ＷＯ０６／０２８９５８に記載される）；ＰＩ３Ｋ阻害剤：ピクチリシブ（またはＷＯ０９／０３６０８２およびＷＯ０９／０５５７３０に記載されるＧＤＣ−０９４１）、ダクトリシブ（またはＢＥＺ  ２３５もしくはＮＶＰ−ＢＥＺ  ２３５、ＷＯ０６／１２２８０６に記載される）；ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド（例えば、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標））；ＢＣＬ−２阻害剤：ナビトクラックス（またはＡＢＴ−２６３、ＷＯ０９／１５５３８６に記載される）；分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ−５１８（ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．によるＣａｓ番号１０２９８７２−２９−４）；アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（例えば、ＰｆｉｚｅｒによるＡｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓによるＦｅｍａｒａ（登録商標））、アナストロゾール（例えば、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（例えば、ＰｆｉｚｅｒによるＣａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、トポテカン塩酸塩（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＨｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（例えば、ＶＰ−１６およびリン酸エトポシド、例えば、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、テニポシド（例えば、ＶＭ−２６、例えば、Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（例えば、ＰｆｉｚｅｒによるＴｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、リダホロリムス（公式にはデフェロリムスとして知られる（またはＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９、ＷＯ０３／０６４３８３に記載される）、エベロリムス（例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓによるＡｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））；破骨細胞性骨吸収阻害剤：ゾレドロン酸（またはＮｏｖａｒｔｉｓによるＺｏｍｅｔａ（登録商標））；ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ／ＷｙｅｔｈによるＭｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ−５４４およびＷＡＹ−２０７２９４とも称される、Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓａｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．による）；ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲー���：イブリツモマブチウキセタン（例えば、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；ソマトスタイン（Ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）類似体（例えば、酢酸オクトレオチド、例えば、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標））；合成インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）：オプレルベキン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ／ＷｙｅｔｈによるＮｅｕｍｅｇａ（登録商標））；合成エリスロポエチン：ダルベポエチンアルファ（例えば、ＡｍｇｅｎによるＡｒａｎｅｓｐ（登録商標））；核内因子カッパＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）阻害剤：デノスマブ（例えば、ＡｍｇｅｎによるＰｒｏｌｉａ（登録商標））；トロンボポエチン模倣ペプチド：ロミプロスチム（例えば、ＡｍｇｅｎによるＮｐｌａｔｅ（登録商標）；細胞成長刺激因子：パリフェルミン（例えば、ＡｍｇｅｎによるＫｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）抗体：フィギツムマブ（例えば、ＡＣＣ  ＣｏｒｐによるＣＰ−７５１，８７１）、ロバツヌマ（ＣＡＳ  Ｎｏ．９３４２３５−４４−６）；抗ＣＳ１抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号９１５２９６−００−３）；ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（例えば、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；ＣＴＬＡ−４阻害剤：トレメリムマブ（ＰｆｉｚｅｒによるＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前はチシリムマブとして知られていた、ＣＰ−６７５，２０６）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、ＭＤＸ−０１０、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＩ）：ボニノスタット（Ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）（例えば、ＭｅｒｃｋによるＺｏｌｉｎｚａ（登録商標））；アルキル化剤：テモゾロミド（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／ＭｅｒｃｋによるＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））、ダクチノマイシン（例えば、アクチノマイシン−Ｄ、および例えば、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、メルファラン（例えば、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、およびフェニルアラニンマスタード、例えば、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、アルトレタミン（例えば、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、例えば、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、カルムスチン（例えば、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ベンダムスチン（例えば、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））、ブスルファン（例えば、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルボプラチン（例えば、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、ロムスチン（例えば、ＣＣＮＵ、例えば、ＣｅｅＮＵ（登録商標））、シスプラチン（例えば、ＣＤＤＰ、例えば、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱ）、クロラムブシル（例えば、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（例えば、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標））、ダカルバシン（例えば、ＤＴＩＣ、ＤＩＣ、およびイミダゾールカルボキサミド、例えば、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、アルトレタミン（例えば、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、例えば、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、イホスファミド（例えば．Ｉｆ���ｘ（登録商標））、プロカルバジン（例えば、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、メクロレタミン（例えば、ナイトロジェンマスタード、ムスチン、およびメクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）塩酸塩、例えば、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、ストレプトゾシン（例えば、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、チオテパ（例えば、チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡ、およびＴＳＰＡ、例えば、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）；生物学的応答修飾物質：ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍｅｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ（例えば、ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）およびＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧ）、デニロイキンジフチトックス（例えば、Ｏｎｔａｋ（登録商標））；抗腫瘍抗体：ドキソルビシン（例えば、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標およびＲｕｂｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン（例えば、ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ダウノルビシン（例えば、ダウオルビシン（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ）塩酸塩、ダウノマイシン、およびルビドマイシン塩酸塩、例えば、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、例えば、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、ミトキサントロン（例えば、ＤＨＡＤ、例えば、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、エピルビシン（例えば、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））、イダルビシン（例えば、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））、マイトマイシンＣ（例えば、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；微小管阻害薬：エストラムスチン（例えば、Ｅｍｃｙｌ（登録商標））；カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ（またはＬａｎｚｈｏｕ  Ｃｈｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．、およびＣｈｅｍｉｅＴｅｋによるＭＫ−０８２２、ＷＯ０３／０７５８３６に記載される）；エポチロンＢ類似体：イクサベピロン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂによるＬｘｅｍｐｒａ（登録商標））；熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、例えば、ＳＩＧＭＡによるＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧ、ＵＳ４，２６１，９８９に記載される）；ＴｐｏＲ作動薬：エルトロンボパグ（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＰｒｏｍａｃｔａ（登録商標）およびＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標））；抗有糸分裂
剤：ドセタキセル（例えば、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによるＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド（例えば、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標））；抗アンドロゲン薬：ニルタミド（例えば、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）およびＡｎａｎｄｒｏｎ（登録商標））、ビカルタミド（商品名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）で販売されている）、フルタミド（例えば、Ｆｕｌｅｘｉｎ（商標））；アンドロゲン：フルオキシメステロン（例えば、ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標））；プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ＣＤＫ１阻害剤：アルボシジブ（例えば、フラボピルドール（ｆｌｏｖｏｐｉｒｄｏｌ）またはＨＭＲ−１２７５、ＵＳ５，６２１，００２に記載される）；生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体作動薬：リュープロリドまたは酢酸リュープロリド（例えば、Ｂａｙｅｒ  ＡＧによるＶｉａｄｕｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによるＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）、およびＡｂｂｏｔｔ  ＬａｂによるＬｕｐｒｏｎ（登録商標））；タキサン系抗腫瘍剤：カバジタキセル、ラロタキセル；５ＨＴ１ａ受容体作動薬：キサリプロデン（またはＳＲ５７７４６、ＵＳ５，２６６，５７３に記載される）；ＨＰＣワクチン：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより販売されているＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋにより販売されているＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）；鉄キレート剤：デフェラシロクス（Ｄｅｆｅｒａｓｉｎｏｘ）（例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓによるＥｘｊａｄｅ（登録商標））；抗代謝剤：：クラリビン（２−クロロデオキシアデノシン、例えば、ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、５−フルオロウラシル（例えば、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、６−チオグアニン（例えば、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、ペメトレキセド（例えば、Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、シタラビン（例えば、アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）、例えば、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（例えば、Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  Ａｒａ−Ｃ、例えば、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標））、デシタビン（例えば、Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（例えば、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標））、フルダラビン（例えば、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フロクスウリジン（例えば、ＦＵＤＲ（登録商標））、クラドリビン（例えば、２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）、例えば、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標））、メトトレキサート（例えば、アメトプテリン、メトトレキサートソジム（ｓｏｄｉｍ）（ＭＴＸ）、例えば、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標））、ペントスタチン（例えば、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ビスホスホネート：パミドロネート（例えば、Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ゾレドロン酸（例えば、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））；脱メチル化剤：５−アザシチジン（例えば、Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、デシタビン（例えば、Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））；植物性アルカロイド：パクリタキセルタンパク質結合（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ビンブラスチン（例えば、硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン（ｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、およびＶＬＢ、例えば、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）およびＶｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（例えば、硫酸ビンクリスチン、ＬＣＲ、およびＶＣＲ、例えば、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）およびＶｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標））、ビノレルビン（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ  ａｎｄ  Ｏｎｘａｌ（商標））；レチノイド：アリトレチノイン（例えば、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン（全トランス型レチノイン酸、例えば、ＡＴＲＡ、例えば、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸、例えば、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標））、ベキサロテン（例えば、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；糖質コルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（例えば、コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ならびに例えば、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標））、デキサメタゾン、プレドニゾロン（例えば、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標））、プレドニゾン（例えば、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（例えば、６−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、例えば、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、およびＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））；サイトカイン：インターロイキン−２（例えば、アルデスロイキンおよびＩＬ−２、例えば、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、インターロイキン−１１（例えば、オプレベルキン（ｏｐｒｅｖｅｌｋｉｎ）、例えば、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、アルファインターロイキンアルファ（例えば、ＩＦＮ−アルファ、例えば、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）ＡおよびＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標））；黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬：ゴセレリン（例えば、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；；プロゲステロン：メゲストロール（例えば、酢酸メゲストロール、例えば、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；種々の細胞傷害性薬（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔ）：三酸化ヒ素（例えば、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｅｒｗｉｎｉａ  Ｌ���アスパラギナーゼ、例えば、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標））；制吐薬：ＮＫ−１受容体拮抗薬：カソピタント（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＲｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））；ならびに細胞保護剤：アミホスチン（例えば、Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、ロイコボリン（例えば、ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子、およびフォリン酸）と組み合わせた投与を企図する。
【０５７５】
生物学的アッセイ
上述の方法により設計、選択、および／または最適化された化合物は、生成されると、化合物が生物学的活性を有するかを決定するために、当業者に既知の様々なアッセイを使用して特徴付けされ得る。例えば、分子は、それらが予測された活性、結合活性、および／または結合特異性を有するかを決定するために、限定されないが、以下に記載のそれらのアッセイを含む従来のアッセイにより特徴付けされ得る。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、高処理スクリーニングを使用して、そのようなアッセイを使用する分析をスピードアップすることができる。結果として、当該技術分野で既知の技法を使用して、活性について本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。高処理スクリーニングを行うための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；ａｎｄ  Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，７６３，２６３に記載されている。高処理アッセイは、限定されないが、以下に記載のものを含む１つ以上の異なるアッセイ技法を使用することができる。
【０５７７】
様々なインビトロまたはインビボ生物学的アッセイが本開示の化合物の効果を検出するのに好適であり得る。これらのインビトロまたはインビボ生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存アッセイ、および本明細書に記載のアッセイが含まれ得るが、これらに限定されない。
【０５７８】
強力な阻害
本開示の化合物および組成物は、ＥＧＦＲの１つ以上の発癌変異型の強力な阻害剤である。あるいは、または加えて、本開示の化合物および組成物は、野生型ＨＥＲ−２受容体またはＨＥＲ−２受容体の発癌変異型のうちの１つ以上の強力な阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ−２受容体の発癌変異型は、ＨＥＲ−２受容体のアロステリック変異型である。
【０５７９】
表ＡおよびＢは、各化合物に効力コード：Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、またはＫを割り当てる。コードに従い、Ａは、ＩＣ５０値≦５ｎＭを表す。Ｂは、ＩＣ５０値＞５ｎＭかつ≦１０ｎＭを表す。Ｃは、ＩＣ５０値＞１０ｎＭかつ≦２０ｎＭを表す。Ｄは、ＩＣ５０値＞２０ｎＭかつ≦３０ｎＭを表す。Ｅは、ＩＣ５０値＞３０ｎＭかつ≦５０ｎＭを表す。Ｆは、ＩＣ５０値＞５０ｎＭかつ≦１００ｎＭを表す。Ｇは、ＩＣ５０値＞１００ｎＭかつ≦２００ｎＭを表す。Ｈは、ＩＣ５０値＞２００ｎＭかつ≦３００ｎＭを表す。Ｉは、ＩＣ５０値＞３００ｎＭかつ≦５００ｎＭを表す。Ｊは、ＩＣ５０値＞５００ｎＭかつ≦１０００ｎＭを表す。Ｋは、ＩＣ５０値＞１０００ｎＭを表す。
【表８】
2022502496.tif 000256
【表９】
2022502496.tif 000257
【０５８０】
いくつかの実施形態では、本化合物は、変異体ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−ＮＰＨ、またはＥＧＦＲ−ＳＶＤ）を阻害することができる。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、本化合物は、変異体ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−ＮＰＨ、またはＥＧＦＲ−ＳＶＤ）の阻害に対して約１００ｎＭ以下、約８０μＭ以下、約６０ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約３０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、または約５ｎＭ以下のＩＣ50値を呈する。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉの阻害に対して約１００ｎＭ以下のＩＣ50値を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、１、２、３、４、６、８、９、および１０からなる群、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉの阻害に対して約５０ｎＭ以下のＩＣ50値を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、２、３、４、６、８、９、および１０からなる群、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。
【０５８４】
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉの阻害に対して約３０ｎＭ以下のＩＣ50値を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、３、８、および１０からなる群、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および立体異性体から選択される。
【０５８５】
いくつかの実施形態では、本化合物は、野生型ＥＧＦＲに対してより大きい変異体ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−ＮＰＨ、またはＥＧＦＲ−ＳＶＤ）の阻害を呈する。
【０５８６】
いくつかの実施形態では、本化合物は、野生型ＥＧＦＲに対して少なくとも約２倍、約３倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約５０倍、または約１００倍大きい変異体ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−ＮＰＨ、またはＥＧＦＲ−ＳＶＤ）の阻害を呈する。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、本化合物は、野生型ＥＧＦＲに対して少なくとも約５倍大きいＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉの阻害を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、１、２、３、４、８、９、および１０からなる群、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、本化合物は、野生型ＥＧＦＲに対して少なくとも約１０倍大きいＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉの阻害を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、１、２、３、４、および９からなる群、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。
【０５８９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、野生型ＥＧＦＲに対して少なくとも約２０倍大きいＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉの阻害を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、２および４からなる群、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、本化合物は、野生型ＨＥＲ２または変異体ＨＥＲ２（例えば、ＨＥＲ２−Ｓ３１０ＦまたはＨＥＲ２−ＹＶＭＡ）を阻害することができる。
【０５９１】
いくつかの実施形態では、本化合物は、野生型ＨＥＲ２または変異体ＨＥＲ２（例えば、ＨＥＲ２−Ｓ３１０ＦまたはＨＥＲ２−ＹＶＭＡ）の阻害に対して約１００ｎＭ以下、約８０ｎＭ以下、約６０ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約３０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、または約５ｎＭ以下のＩＣ50値を呈する。
【０５９２】
いくつかの実施形態では、本化合物は、野生型ＨＥＲ２の阻害に対して約１００ｎＭ以下、約８０ｎＭ以下、約６０ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約３０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、または約５ｎＭ以下のＩＣ50値を呈する。
【０５９３】
いくつかの実施形態では、本化合物は、野生型ＨＥＲ２の阻害に対して約２０ｎＭ以下のＩＣ50値を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、３、４、５、６、７、８、９、および１０からなる群、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。
【０５９４】
いくつかの実施形態では、本化合物は、野生型ＨＥＲ２の阻害に対して約１０ｎＭ以下のＩＣ50値を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、３、５、６、８、９、および１０からなる群、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。
【０５９５】
いくつかの実施形態では、本化合物は、野生型ＨＥＲ２の阻害に対して約６ｎＭ以下のＩＣ50値を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、３、６、および１０からなる群、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。
【０５９６】
いくつかの実施形態では、本化合物は、変異体ＨＥＲ２（例えば、ＨＥＲ２−Ｓ３１０ＦまたはＨＥＲ２−ＹＶＭＡ）の阻害に対して約１００ｎＭ以下、約８０μＭ以下、約６０μＭ以下、約５０μＭ以下、約４０μＭ以下、約３０μＭ以下、約２０μＭ以下、約１０μＭ以下、または約５μＭ以下のＩＣ50値を呈する。
【０５９７】
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆの阻害に対して約５０ｎＭ以下のＩＣ50値を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、３、６、８、９、および１０からなる群、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆの阻害に対して約２０ｎＭ以下のＩＣ50値を呈する。いくつかの実施形態では、本化合物は、３、６、８、および９からなる群、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択される。
【０５９９】
逆説的なＥｒｂＢ受容体活性化
本明細書に記載の機構は、本開示のこれらのＥＧＦＲ変異型が発現される癌のいずれの形態にも適用されるが、神経膠芽腫（ＧＢＭ）におけるこれらの変異型の広がりが、例として提供される。本開示のＥＧＦＲ変異型を発現する他の癌には、固形癌、上皮癌、および／または上皮由来の癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、ならびに非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０６００】
ＧＢＭ腫瘍において、ＥＧＦＲは、細胞外二量体界面の変化をもたらすゲノム突然変異および代替えのスプライシング事象の標的であることが多い。多くの腫瘍が２つ以上の異常なアイソフォームを発現する。本開示は、最も一般的に生じる変異型ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖの活性化の機構を提供する。各アイソフォームは、独特な外部ドメイン変化の結果であるが、全てが共有結合リガンド依存二量体化を伴う一般的な機構によって活性化される。
【０６０１】
ＡＭＧ−５９５（Ａｍｇｅｎ）は、野生型ＥＧＦＲまたは他のスプライス活性化変異型に対して活性を有さないＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉアイソフォーム選択的抗体である。リンドペピムト（Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現するが、野生型ＥＧＦＲまたは他のスプライス活性化アイソフォームを発現しない腫瘍細胞に対して選択的に免疫学的応答をもたらすワクチンである。ＧＢＭ腫瘍（ＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ｖｖｉ）において発現される他のＥＧＦＲアイソフォームは、構成的に活性な共有結合受容体であり、それらの発現は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉにのみ選択的であるＥｒｂＢ阻害剤の治療利益の幅および持続期間を制限し得る。したがって、腫瘍がＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、またはＥＧＦＲ外部ドメイン点突然変異体を発現する患者を、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ選択的療法での治療から除外することが有用であり得る。
【０６０２】
腫瘍におけるＥｒｂＢ受容体の複数の外部ドメイン変異型の異種遺伝子型発現パターンは、全ての変異型を阻害する小分子阻害剤が好ましい場合があることを示す。共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームのファミリーは、ＮＳＣＬＣにおいて観察されるＥＧＦＲ触媒ドメイン突然変異と比較して、小分子ＥｒｂＢ阻害剤に対して非常に異なって応答をする。重要なことには、エルロチニブを含むＩ型阻害剤は全て、共有結合ＥＧＦＲ二量体の形成を誘導し、ＥｒｂＢ阻害剤が洗い流されたときにさらに強化される活性である、飽和未満濃度でのＥＧＦＲリン酸化を増加させる。これは、飽和未満濃度で増殖の逆説的活性化として現れる。
【０６０３】
Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤の飽和未満濃度での増殖の逆説的活性化の発見は、乳房および膀胱を含むいくつかの癌に広まっているＨＥＲ２の一連の細胞外変異型に対してさらに示される。共有結合により活性化された受容体として存在する全ての変異型および共有結合二量体のレベルは、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）およびアファチニブを含むＩ型阻害剤での治療後に増加した。共有結合により活性化されたＥＧＦＲ変異型と同様に、飽和未満用量のＩ型阻害剤は、逆説的にＨＥＲ２変異型のリン酸化を増加させ、それらを発現する細胞の増殖を増加させた。
【０６０４】
Ｉ型阻害剤とは対照的に、本開示は、ネラチニブを含む非Ｉ型（例えば、ＩＩ型）阻害剤がＥｒｂＢ外部ドメイン変異型を発現する細胞に対する逆説的活性化がないことを示す。ネラチニブは、共有結合により活性化されたＥＧＦＲファミリー対野生型ＥＧＦＲの各メンバーに対して強力かつ選択的の両方である分子を例示することが分かった。
【０６０５】
いくつかの実施形態では、本開示は、活性部位に遠位の受容体領域に影響を及ぼす構造変動がどのように小分子活性部位阻害剤に対して劇的に異なる応答を付与し得るかを予測するための構造／機能関係を提供する。Ｉ型阻害剤による共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体変異型の逆説的活性化の本明細書に記載の本開示は、重要な臨床的意義を有する。本開示のデータは、共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体の発現が広まっている腫瘍型におけるＩ型阻害剤の失敗した臨床研究の機械論的説明を提供する。これには、ＧＢＭ腫瘍におけるエルロチニブおよびゲフィチニブ、ＳＣＣＨＮ腫瘍におけるエルロチニブ、ならびに乳房腫瘍におけるサピチニブが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｉ型ＥｒｂＢ受容体阻害剤治療で患者を治療するための除外基準として共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体の腫瘍発現レベルを使用する方法を提供する。
【０６０６】
神経膠芽腫
神経膠芽腫（ＧＢＭ）、グレードＩＶ星細胞腫は、最も一般的な形態の脳癌である。この疾患の転帰は不良である。手術に続く放射線およびテモゾロミドの治療レジメンは、標準治療であるが、これによる全生存期間（ＯＳ）中央値はたった１４．６ヶ月であり、ほとんどの患者は５年間生存しない。過去１０年間にわたって、ＧＢＭ患者の生存延長における進歩はほとんどない。再発設定において、ベバシズマブは無増悪生存利益の改善を示したが、最先端設定における標準治療の療法へのベバシズマブの追加は、ＯＳ利益をもたらさなかった。
【０６０７】
ＥＧＦＲは、ＧＢＭにおいて最も頻繁に変化した癌遺伝子である。ＥＧＦＲ遺伝子増幅に加えて、多くの腫瘍が異常なスプライシングまたはゲノム突然変異によって生成された変異型を発現する。最初に認識された変異型は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉであり、エクソン２〜７の切り詰めに起因し、約３０％のＧＢＭ腫瘍によって発現される。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉは、発癌性である。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉは、ＥＧＦリガンドの不在下で構成的に活性化され、下方制御に耐性がある持続的なシグナル伝達を呈する。したがって、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉは、形質転換および腫瘍原性の両方である。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉの発現は、ＧＢＭにおいて、長期全生存の不良に関連する。
【０６０８】
ＲＮＡ配列決定データは、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉが、ＧＢＭ腫瘍において発現されたＥＧＦＲのいくつかの異常にスプライシングされた変異型のうちのたった１つであることを明らかにした。他の２つは、エクソン１２〜１３および１４〜１５の切り詰め（ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ）をもたらした。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉと同様、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉは、形質転換および腫瘍原性の両方である。スプライス変異型に加えて、ＧＢＭ腫瘍は、形質転換および腫瘍原性である、Ｃ６２０ＹおよびＡ２８９Ｖを含む一群のＥＧＦＲ点突然変異も発現する。ＧＢＭにおけるＥＧＦＲ変化の複雑な状況は、多くの腫瘍が２つ以上の受容体変異型を発現するという知見によってさらに複雑になる。
【０６０９】
ＧＢＭにおける複数のＥＧＦＲ変異型の発現が形質転換および腫瘍原性活性を生じさせるため、およびＥＧＦＲがＧＢＭ腫瘍に存在する最も頻繁に変化した癌遺伝子であるため、ＥＧＦＲは、小分子ＥｒｂＢ阻害剤の特に魅力的な標的である。ＥＧＦＲにおいて活性化突然変異を保有するＮＳＣＬＣ腫瘍に対する小分子ＥＧＦＲ治療薬（エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびアファチニブ）の成功後、これらの薬物はＧＢＭにおいて試験された。＞３０の臨床試験および＞１５００人の患者を伴う、ＧＢＭにおけるこの群のＥｒｂＢ阻害剤の集中的な臨床調査にもかからわず、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現したそれらの腫瘍に対してさえも、全て何の利益ももたらすことができなかった。ある証拠は、エルロチニブが疾患の進行を促進したことを示唆する。放射線およびテモゾロミドと組み合わせたエルロチニブを評価する第２相試験は、放射線およびテモゾロミドのみを受けた患者の６．９ヶ月および１４．６ヶ月と比較して、２．８ヶ月および８．６ヶ月のＰＦＳ中央値（ｍＰＦＳ）およびＯＳ中央値（ｍＯＳ）を示した。エルロチニブを用いた別の無作為化第ＩＩ相試験は、腫瘍がＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現したものを含む、エルロチニブを受けた患者が、標準治療の療法を受けたそれらの患者よりもいくつかのパラメータで悪化したことを示した。ＧＢＭ腫瘍におけるエルロチニブなどのＥｒｂＢ阻害剤の臨床失敗は、ＧＢＭにおける腫瘍成長のドライバーとしてのＥＧＦＲの役割に対して疑問を投げかけ、肺癌におけるＥＧＦＲ突然変異の治療に非常に有効であったＥｒｂＢ阻害剤がＧＢＭにおけるＥＧＦＲ変異型の治療になぜ非常に効果がなかったのかに関する追及につながった。
【０６１０】
ＧＢＭにおいて発現されたＥＧＦＲ変異型の独特な特徴は、細胞外ドメイン内でのそれらの位置である。これは、細胞内触媒ドメインに存在することが多い、肺癌で見られるＥＧＦＲの活性化突然変異とは対照的である。ＥＧＦＲは、４つの細胞外ドメイン（２つのリガンド結合ドメインおよび２つのシステイン豊富領域）、膜貫通ドメイン、および細胞内触媒ドメインから構成される。リガンド結合は、細胞内ドメインの二量体化および受容体触媒活性の活性化を付与する事象である、細胞外システイン豊富ドメイン（ＣＲ１およびＣＲ２）の二量体化を促進する。ＧＢＭにおけるほぼ全てのＥＧＦＲスプライシング事象および突然変異が、細胞外領域（例えば、細胞外二量体界面を形成する２つのシステイン豊富領域（ＣＲ１およびＣＲ２））に影響を及ぼす。ＣＲ領域は、＞４０のシステイン残基を含有し、その全てが分子内ジスルフィド結合を形成する。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉにおいて、エクソン２〜７の切り詰めは、ＣＲ１領域をコードする配列の部分的な喪失をもたらす。結果は、Ｃｙｓ２９５−Ｃｙｓ３０７対からの１つのシステインの喪失であり、Ｃｙｓ３０７を遊離の不対システインとして残す。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉについて、このシステインは、別のＥＧＦＲ単量体と分子間ジスルフィド結合を形成して、共有結合により二量体化され、構成的に活性化された受容体を導く。システイン３０７のセリン（Ｃ３０７Ｓ）への突然変異は、共有結合により二量体化されるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉの形成を妨げ、不活性である。
【０６１１】
最近のいくつかの前臨床研究は、エルロチニブなどのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉの阻害にあまり効果がないことを示唆したが、この効果に対して提案された機構はない。ＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖを含む、ＧＢＭにおける他の外部ドメイン変異型の活性化に関与している機構についての現在の理解も欠けている。本開示は、ＧＢＭにおいて最も一般的な外部ドメイン変異型の４つの群、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−デルタ１２〜１３、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖの受容体活性化の機構およびＥｒｂＢ阻害剤活性に対する影響を提供する。
【０６１２】
本開示は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉと同様、ＧＢＭにおいて一般的に生じるＥＧＦＲ変異型（ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖ）のさらなる群は全て、構成的に活性な共有結合二量体として存在し、この一般的な機構によって活性化されるＥＧＦＲアイソフォームのファミリーを一緒に形成することを示す。さらに、本開示は、これらの変異型が共有結合により二量体化する傾向は、細胞内触媒部位の立体構造に関連し、この遠位部位に結合する小分子阻害剤のクラスに対して独特な活性を付与することを示す。キナーゼ（Ｉ型阻害剤、エルロチニブを含む）の活性立体構造を安定させる阻害剤は、全ての共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームに対して共有結合二量体の形成を誘導する。これは、Ｉ型阻害剤が飽和未満濃度でＥＧＦＲリン酸化を増加させ、共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームを発現する細胞の増殖を逆説的に刺激する傾向と関連している。
【０６１３】
ＥＧＦＲの強化された二量体化または逆説的活性化のいずれも不活性キナーゼ立体構造を安定させる小分子阻害剤（ＩＩ型阻害剤、ラパチニブおよびネラチニブを含む）では見られない。共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームの強力な阻害剤であり、ＷＴ−ＥＧＦＲと比較してこのファミリーに選択的であるＩＩ型阻害剤の例が特定された。
【０６１４】
ＥＧＦＲに対して特定された突然変異と同様に、本開示は、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４のＣＲドメインに影響を及ぼす一群のスプライス事象および突然変異を特定する。本開示は、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４のＣＲドメインに影響を及ぼすこの群のスプライス事象および突然変異が共有結合二量体として存在し、Ｉ型結合モードの薬剤によって逆説的に活性化されることを示す。これらのデータは、ＧＢＭにおけるＩ型ＥｒｂＢ阻害剤の＞３０の臨床試験を含む、Ｉ型阻害剤を伴う複数の臨床試験の失敗の機械論的説明を提供する。まとめると、これらのデータは、共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームを発現する腫瘍が逆説的活性化により、エルロチニブなどのＩ型ＥｒｂＢ阻害剤での治療から除外されるべきであることを示す。これらのデータは、共有結合により活性化されたＥｒｂＢファミリーに対してＩＩ型ＥｒｂＢ阻害剤を最適化することに対する有用性をさらに示す。
【０６１５】
Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤を使用した臨床試験
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象の１つ以上の癌細胞または癌細胞型において、ＥｒｂＢファミリー受容体変異型を発現する対象を特定する。本開示の変異型を有するとして対象を特定することは、既存のもしくは新規の癌治療の有効性を評価するための臨床試験、または認可された治療プロトコルのいずれかの包含もしくは除外基準のいずれかとして使用され得る。
【０６１６】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本開示のＥｒｂＢ変異型のうちの１つ以上を発現する患者を、本開示のＩ型阻害剤の安全性および／または有効性を評価する臨床試験から除外するために使用され得る。本開示のＥｒｂＢ変異型は、癌細胞の増殖の増加をもたらすＩ型阻害剤との接触により逆説的に活性化される。過去のおよび進行中の臨床試験において、これらの研究に使用される患者集団は、本開示のＥｒｂＢ変異型の発現に関してスクリーニングされていない。その結果として、癌治療のための標準的な治療またはプラセボに対して有効性の増加を示すことができなかったことにより臨床試験が「失敗」した本開示のＩ型阻害剤は、実際には、効果的であり得るが、結果が、本開示のＥｒｂＢ変異型を発現する患者の包含により混同された可能性がある。本開示のＥｒｂＢ変異型を発現する患者は、Ｉ型阻害剤で治療された場合、癌細胞の増殖を増加させることを示し、したがって、改善の欠如、または癌のさらなる進行さえも示す可能性があるため、これらの患者は、本開示のＥｒｂＢ受容体変異型を発現しないそれらの患者にとっては救命であり得る癌治療薬の承認を妨げる場合がある。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本開示のＥｒｂＢ受容体変異型を発現するとして対象を特定することと、この患者をＩ型阻害剤での治療から除外することとを含む。いくつかの実施形態では、本開示のＥｒｂＢ受容体変異型を発現する患者は、ＩＩ型阻害剤を含む非Ｉ型阻害剤で良好に治療され得る。
【０６１７】
いくつかの実施形態では、本開示のＥｒｂＢ受容体変異型を発現する患者がＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉスプライス変異型のみを発現するとして特定される場合、患者は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ選択的阻害剤で治療され得るか、またはＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ選択的阻害剤の臨床試験に含まれ得る。本開示の方法のいくつかの実施形態では、患者は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ選択的阻害剤で治療されるＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉスプライス変異型のみを発現するべきである。いくつかの実施形態では、患者が、発現した変異型の組み合わせをもたらす、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ変異型を含む複数の変異型を発現する場合、患者は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ選択的阻害剤での治療から除外されるべきであるが、この患者は、非Ｉ型選択的阻害剤（例えば、ＩＩ型阻害剤）で良好に治療され得る。
【０６１８】
いくつかの実施形態では、選択的阻害剤が本開示のＥｒｂＢ受容体変異型のうちの任意の１つ以上を標的とする場合、患者におけるスプライス変異型の発現の特定は、その選択的阻害剤を提供する臨床研究または治療レジメンの包含基準として使用され得る。
【０６１９】
表１は、共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体を発現する腫瘍型において、研究に含まれたときに「失敗した」Ｉ型阻害剤の例示的な臨床試験のリストを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の１つ以上の共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体変異型の発現に関する臨床試験の参加者をスクリーニングまたは再スクリーニングする方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本開示の１つ以上の共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体変異型を発現しない腫瘍型または患者においてＩ型阻害剤の有効性を決定するためのＩ型阻害剤での最初のまたはその後の試みのために、本開示の１つ以上の共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体変異型を発現しないそれらの患者を治療することを含む。いくつかの実施形態では、Ｉ型阻害剤での最初のまたはその後の治療から除外されるそれらの患者は、ＩＩ型阻害剤を含む、本開示の非Ｉ型阻害剤で治療され得る。
【表１０】
2022502496.tif 000258
【０６２０】
表２は、本開示の例示的なＥｒｂＢ阻害剤のリストを提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、Ｉ型阻害剤を投与する治療もしくは臨床試験の除外基準、または非Ｉ型（例えば、ＩＩ型）阻害剤もしくはＮＴ−１１３  Ｉ型阻害剤を投与する治療もしくは臨床試験の包含基準のいずれかとしての、本開示のＥｒｂＢ受容体の発現の特定または決定を含み得る。
【表１１】
2022502496.tif 000259
*本開示のＩ型阻害剤は、ＡＴＰ結合を競合的に阻害するために活性立体構造においてＡＴＰ結合部位を標的とするそれらの能力により説明されるキナーゼ阻害剤のそれらのモードを特徴とする。特定の疎水性残基のアライメントを含む主要な構造要素が説明されている。
**不活性キナーゼの阻害剤は、特定の疎水性残基を含む活性立体構造の主要な構造要素を破壊するような様式で標的に結合する。これらの非Ｉ型阻害剤は、標的が活性ＡＴＰ結合立体構造をとるのを防ぐような方法で標的と相互作用することによってＩ型阻害剤とは区別される。本開示の非Ｉ型阻害剤は、ＩＩ型阻害剤を含むが、これに限定されない。この表においてＩ型阻害剤ではない阻害剤は、ＩＩ型阻害剤である。
【０６２１】
共有結合により活性化されたＥｒｂＢ腫瘍性タンパク質により駆動された細胞におけるＩ型阻害剤による増殖の逆説的刺激
神経膠芽腫の診断および治療におけるＥＧＦＲ変異型の例を通して図示されたが、本開示の方法は、これらの変異型が発現されるあらゆる癌におけるＥｒｂＢ受容体変異型（例えば、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２変異型）を含み得る。これらの変異型の例示的な群を表３に提供する。
【表１２】
2022502496.tif 000260
【０６２２】
ＥＧＦＲおよび神経膠芽腫に関して、１６４のＧＢＭ腫瘍のＲＮＡ配列決定は、ＥＧＦＲの複数の外部ドメイン変異型の異種発現を明らかにする。単独での、またはゲノム再編成と同時に起こる異常なスプライシングは、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ（エクソン２〜７の喪失）、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ（エクソン１４〜１５の喪失）、およびＥＧＦＲ−Ｖｖｉ（エクソン１２〜１３の喪失）をもたらす、表４。
【表１３】
2022502496.tif 000261
広がりは、ＴＣＧＡデータセット（Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｃｅｌｌ  １５５（２）：４６２−４７７）により報告されるように、＞１％の発現レベルに基づく。
【０６２３】
３つ全ての外部ドメイン変異型は、ＣＲ１またはＣＲ２領域に影響を及ぼし、細胞外二量体界面で配列をコードするエクソンの喪失をもたらす。ＧＢＭ腫瘍において見られる２０を超える一連のゲノム突然変異もあり、これも二量体界面のＣＲ１およびＣＲ２領域にマッピングされる（例えば、図１および表５を参照されたい）。
【表１４】
2022502496.tif 000262
【０６２４】
これらの最も一般的なものはＡ２８９に影響を及ぼし、Ａ２８９Ｖが最も広がっている。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉは２０％、Ｖｉｉは３％、そしてＶｖｉは３２％の腫瘍によって発現される。細胞外領域内の突然変異は、４０％の腫瘍で、そして１６％の腫瘍によって位置Ａ２８９で観察される。少なくとも１つの変異型の発現が６５％のＧＢＭ腫瘍において観察される（図（２）。多くの腫瘍が複数の変異型を発現する。これは、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、Ａ２８９Ｔ、Ａ２８９Ｖ、およびＡ２８９Ｄを発現するＧＢＭ腫瘍であるＴＣＧＡ．８７８により例示される（図２）。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現する腫瘍の６９％は、ＥＧＦＲの少なくとも１つの他の外部ドメイン変異型も共発現し、いくつかの腫瘍は、３つ全ての外部ドメイン変異型を共発現する。わずか６％のＧＢＭ腫瘍が単独でＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現する。ＧＢＭにおけるＥＧＦＲの発現は、たった７％のＧＢＭ腫瘍においてＥＧＦＲ変異型と共発現される他のＲＴＫ癌遺伝子の発現と相互排他的である傾向がある。まとめると、これらのデータは、ＧＢＭにおけるＥＧＦＲの変化が他の発癌トライバーと比較してどのように主要かつ相互排他的な発現パターンを有するかを示す。
【０６２５】
細胞外リガンド結合ドメインに影響を及ぼすスプライシング事象および突然変異は、形質転換および腫瘍原性の両方であることが示された。本開示のデータは、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖの形質転換特性を確認した。ＢａＦ３細胞において発現される場合、全ての形質転換細胞がＩＬ−３の不在下で増殖する（図３）。
【０６２６】
野生型ＥＧＦＲの外部ドメインのｘ線構造は、ＣＲ１およびＣＲ２領域の二量体界面を覆う２１の分子内ジスルフィド結合を明らかにする。ＣＲ１およびＣＲ２領域の二量体界面を覆う例示的なジスルフィド結合は、配列番号１によるＣ１９０〜Ｃ１９９、Ｃ１９４〜Ｃ２０７、Ｃ２１５〜Ｃ２２３、Ｃ２１９〜Ｃ２３１、Ｃ２３２〜Ｃ２４０、Ｃ２３６〜Ｃ２４８、Ｃ２５１〜Ｃ２６０、Ｃ２６４〜Ｃ２９１、Ｃ２９５〜Ｃ３０７、Ｃ３１１〜Ｃ３２６、Ｃ３２９〜Ｃ３３３、Ｃ５０６〜Ｃ５１５、Ｃ５１０〜Ｃ５２３、Ｃ５２６〜Ｃ５３５、Ｃ５３９〜Ｃ５５５、Ｃ５５８〜Ｃ５７１、Ｃ５６２〜Ｃ５７９、Ｃ５８２〜Ｃ５９１、Ｃ５９５〜Ｃ６１７、Ｃ６２０〜Ｃ６２８、およびＣ６２４〜Ｃ６３６のうちの１つ以上の領域で生じ得る。ＨＥＲ−２受容体のＣＲ１およびＣＲ２領域の二量体界面を覆う例示的なジスルフィド結合は、Ｃ１９９〜Ｃ２１２、Ｃ２２０〜Ｃ２２７、Ｃ２２４〜Ｃ２３５、Ｃ２３６〜Ｃ２４４、Ｃ２４０〜Ｃ２５２、Ｃ２５５〜Ｃ２６４、Ｃ２６８〜Ｃ２９５、Ｃ２９９〜Ｃ３１１、Ｃ３１５〜Ｃ３３１、Ｃ３３４〜Ｃ３３８、Ｃ３４２〜Ｃ３６７、Ｃ５１１〜Ｃ５２０、Ｃ５３１〜Ｃ５４０、Ｃ５４４〜Ｃ５６０、Ｃ５６３〜Ｃ５７６、Ｃ５６７〜Ｃ５８４、Ｃ５８７〜Ｃ５９６、Ｃ６００〜Ｃ６２３、Ｃ６２６〜Ｃ６３４、およびＣ６３０〜Ｃ６４２のうちの１つ以上の領域で生じ得る。
【０６２７】
これは、全てのＥｒｂＢ受容体において共通の特長である。ＥＧＦＲのＣＲ１領域における１１の分子内ジスルフィド結合のうちの１つは、Ｃｙｓ２９５−Ｃｙｓ３０７により形成され、これはＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉにおいて破壊される。ＣＲ１領域の一部をコードする配列の喪失は、Ｃｙｓ２９５を排除してＣｙｓ３０７を遊離させ、別のＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ単量体と分子間ジスルフィド結合を結合する（図４）。突然変異Ｃｙｓ３０７−Ｓｅｒは、共有結合ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ二量体の形成を妨げ、インビボでの低減した腫瘍原性を呈する。
【０６２８】
ＥＧＦＲ−ＶｖｉおよびＥＧＦＲ−Ｖｉｉ両方の切り詰めによりもたらされた配列喪失の調査は、ＣＲ２外部ドメイン二量体界面での分子内ジスルフィド結合が破壊されることを明らかにする。ＥＧＦＲ−Ｖｖｉにおけるエクソン１４〜１５の喪失は、Ｃｙｓ５３９−Ｃｙｓ５５５結合を破壊し、Ｃｙｓ５５５を遊離システインとし、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉにおけるエクソン１４〜１５の喪失は、Ｃｙｓ５３９−Ｃｙｓ５５５、Ｃｙｓ６２０−Ｃｙｓ６２８、およびＣｙｓ６２４−Ｃｙｓ６３６結合を破壊し、Ｃｙｓ５５５、Ｃｙｓ６２８、およびＣｙｓ６３６を遊離システインとする。Ｃｙｓ５５５、Ｃｙｓ６２８、およびＣｙｓ６３６は全て、二量体化界面のＣＲ２領域に存在する、図４。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉに関して示されたように、これらの部位で生成された遊離システインは、受容体が共有結合二量体を形成する可能性を付与し得る。
【０６２９】
大半の点突然変異は、システイン豊富領域ＣＲ１およびＣＲ２に存在し得、外部ドメイン二量体界面のジスルフィド結合にも影響を及ぼす可能性がある（図１）。いくつかの点突然変異は、新たなシステインをＣＲ１領域（例えばＲ２５２Ｃ）に導入する。他の突然変異は、野生型ＥＧＦＲのＣＲ２領域（例えばＣ６２４Ｆ）に分子内ジスルフィド結合を形成するシステインに直接影響を及ぼし、これらのうちのいくつかは、ＥＧＦリガンドの存在下で共有結合により二量体化された受容体を促進することが示されている。多くの他の突然変異は、外部ドメイン内のシステイン組成に直接影響を及ぼさないが、二量体界面の天然分子内ジスルフィド結合に近接して位置し、これらの構造を破壊する可能性を提示する。ＦＧＦＲ２の第３Ｉｇ様ドメインのジスルフィド結合に隣接する突然変異は、この結合を破壊し、共有結合により二量体化され、活性化された受容体を付与することが示されている。ＧＢＭにおける突然変異に最も一般的な部位であるＡ２８９は、Ｃｙｓ−２９５−Ｃｙｓ３０７結合から１０オングストローム未満であり、この部位での変化は、このジスルフィドを破壊し、ＣＲ１二量体界面領域に遊離システインを提示する。
【０６３０】
ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖの外部ドメイン二量体界面での遊離システインの発生は、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉに関して示されたように、共有結合および構成的に活性な二量体を生じさせる可能性がある。この仮説を試験するために、各受容体アイソフォームを、非常に低レベルの野生型ＥＧＦＲのみを内因的に発現するＵ８７−ＭＧ腫瘍細胞において発現させ、共有結合により二量体化された受容体対単量体受容体の検出を可能にする非還元下でＥＧＦＲのリン酸化について評価した。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｖｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖは全て、共有結合および活性受容体として存在した（図５）。共有結合二量体は、総受容体レベルのほんのわずかな画分を表すが、大半のリン酸化および活性化受容体は、共有結合二量体として存在した。したがって、ゲノム変化および異常なスプライシングによって生成された外部ドメイン内の独特な再編成は全て、リガンド非依存性共有結合二量体化を伴う共通機構によって活性化された受容体をもたらす。
【０６３１】
ＥＧＦリガンドがスプライス活性化ＥＧＦＲファミリーの各メンバーの活性を調節する能力を評価した。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉにおいて、リガンド結合ドメインは、エクソン２〜７によってコードされた配列の喪失ため、大半が切り詰められている。一貫して、ＥＧＦの付加は、Ｕ８７−ＭＧ細胞において発現された単量体のまたは共有結合により二量体化されたＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉのリン酸化に対して効果がない（図６）。ＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ｖｖｉ両方の外部ドメイン切り詰めは、下流で生じ、膜貫通ドメインにより近位のＣＲ２領域内の配列に影響を及ぼす。ＥＧＦ結合部位は、これらの変異型の両方に関して無傷である。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉとは対照的に、ＥＧＦＲ−ＶｉｉおよびＥＧＦＲ−Ｖｖｉの両方は、共有結合二量体に対して構成的基礎活性を有し、これは、ＥＧＦによってさらに強化され得る（図６）。
【０６３２】
ＧＢＭにおけるＥＧＦＲの複数の異常が構成的な活性化を駆動する能力は、ＥＧＦＲが重要な治療標的であることを示す。しかしながら、ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ触媒部位突然変異の治療に認可されたＥｒｂＢ阻害剤のいずれもＧＢＭの治療に効果的であることを証明しなかった。本開示の実験は、ＮＳＣＬＣにおいて発現された発癌触媒突然変異に対して臨床活性を示した小分子ＥｒｂＢ阻害剤が共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームのそれぞれに対して異なる活性を有し得るかを確立することを目指した。本明細書において、データは、エルロチニブが３つ全てのスプライス活性化ＥＧＦＲアイソフォームの共有結合二量体およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖの形成を強化することを示す（図７Ａ）。これらの効果は用量依存性である（図７Ｂ）。エルロチニブが共有結合により活性化されたＥＧＦＲ変異型の共有結合二量体を誘導するこの能力は、全てのＩ型ＥｒｂＢ阻害剤について観察されたが、ＩＩ型阻害剤については観察されず、可逆的または共有結合モードのいずれかを有する分子を含む（図８および表６）。
【表１５】
2022502496.tif 000263
【０６３３】
この発見は、神経膠芽腫および頭頚部癌において特定された２つの他のスプライス変異型ＥＧＦＲ−Δ７６８およびＥＧＦＲ−Δ６６０に拡大された（図９および表７）。両受容体アイソフォームは、共有結合により活性化された受容体として存在し得、エルロチニブは、両方に対して共有結合二量体化を誘導した。
【表１６】
2022502496.tif 000264
【０６３４】
飽和未満濃度のＩ型ＥｒｂＢ阻害剤エルロチニブでの治療も、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖについて示された、共有結合により活性化されたＥＧＦＲ変異型の強化されたリン酸化をもたらした（図１０Ａ）。さらに、ＥＧＦＲ−ＶｉｉまたはＥＧＦＲ−Ｖｖｉのいずれかを発現する細胞をエルロチニブで治療し、その後、溶解物の収集前に洗浄した場合、全てが未治療の対照細胞と比較して劇的に強化されたリン酸化を示し、Ｉ型阻害剤に応答して増加した二量体形成と一致した（図１０Ｂ）。
【０６３５】
細胞増殖に対する飽和未満濃度のエルロチニブによって引き起こされた強化されたＥＧＦＲ活性の影響を評価するために、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ−Ｖｉｉ、およびＥＧＦＲ−Ａ２８９ＶをＢａＦ３細胞において発現させて、それらをＩＬ−３非依存に形質転換した。高飽和濃度のエルロチニブ（１ｕＭ）はＢａＦ３−ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉ細胞の増殖を阻害したが、より低い飽和未満濃度（３７ｎＭ）は増殖を刺激した（図１１Ａ）。共有結合により活性化されたＥＧＦＲを発現する細胞の増殖に対するエルロチニブの二相効果は、ＥＧＦＲ−ＶｉｉまたはＥＧＦＲ−Ａ２９８９Ｖを発現するＢａＦ３細胞において同様に見られたが、発癌性ＥＧＦＲ触媒ドメイン突然変異Ｅ７４６−Ａ７５０を発現する同質遺伝子ＢａＦ３細胞においては見られず（図１１Ｂ）、したがって、逆説的活性化が共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームに特異的であることを示す。ＥＧＦＲ−Ｖｉｉｉを発現する細胞の増殖に対する二相効果は、共有結合阻害剤ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、およびＷＺ３１４６でも見られ、この挙動が可逆的および共有結合モード両方を有する小分子に存在することを示す（図１２）。Ｉ型阻害剤が飽和未満薬物濃度で細胞増殖を逆説的に強化する能力は、共有結合により活性化された二量体の形成を促進するこの種の機構を有する分子の能力と完全に一致する。
【０６３６】
ＨＥＲ２およびＨＥＲ４外部ドメインのＣＲ１およびＣＲ２領域に影響を及ぼす突然変異およびスプライシング事象も癌において観察された（表８）。これらの最も一般的なのは、ＨＥＲ２Δ１６であり、約５０％の乳癌において発現されるが、任意の正常な組織では検出されない。ＨＥＲ２Δ１６は、代替えのスプライシングおよび細胞外膜近傍領域をコードするエクソン１６の喪失に起因し、ＣＲ２領域の二量体界面に位置する２つの遊離システイン残基Ｃｙｓ６２６およびＣｙｓ６３０をもたらす（表８）。ＨＥＲ２−ＷＴと比較して、ＨＥＲ２Δ１６は高度に腫瘍原性である。乳癌患者において、ＨＥＲ２Δ１６の発現は、リンパ節関与および転移性疾患の高い発生率と関係がある。
【表１７】
2022502496.tif 000265
【０６３７】
ＥＧＦＲで観察されたように、点突然変異は、ＨＥＲ２  ＣＲ１領域の二量体界面でも生じる（表８および図１３）。いくつかの突然変異は、新しいシステインを導入するか、または分子内ジスルフィド結合を調整するシステイン対の１つのメンバーを除去する。ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆ／Ｙを含む他の突然変異は、ジスルフィド結合に近接して位置し、ＥＧＦＲ−Ａ２８９Ｖについて発見されたように、それらをアロステリックに破壊し得る。ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆ／Ｙ突然変異は、癌において最も頻繁に生じるＨＥＲ２突然変異であり、＞１５％の膀胱癌により発現される。
【０６３８】
ＨＥＲ２−Ｃ３１１ＲおよびＨＥＲ２Δ１６を含むＨＥＲ２の選択的細胞外変異型は、共有結合により活性化された二量体として存在する。本開示のデータは、ＨＥＲ２−Ｓ３１０Ｆを含む他の一般的に生じる細胞外変異型も共有結合により活性化された受容体として存在することを示す（図１４）。
【０６３９】
共有結合により活性化されたＥＧＦＲ変異型の知見と同様に、Ｉ型阻害剤（サピチニブおよびアファチニブ）は、ＨＥＲ２細胞外変異型の共有結合二量体の発現を誘導する（図１５Ａ）。これらの効果は用量依存性である（図１５Ｂ）。最後に、サピチニブは、ＨＥＲ２−Δ１６により駆動されるＢａＦ３細胞の増殖を逆説的に刺激し得る（図１６）。これらのデータは、Ｉ型阻害剤の除外基準およびこれらの変異型受容体を発現する腫瘍におけるＩＩ型ファーマコフォアの治療方法を含む、共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体を発現する腫瘍の治療のための指導的ガイドラインを提供し得る。
【０６４０】
方法
レトロウイルス産生：ＥＧＦＲ変異体をｐＭＸｓ−ＩＲＥＳ−ブラストサイジン（ＲＴＶ−０１６，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）にサブクローニングした。ＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞を、レトロウイルスＥＧＦＲ変異体発現ベクターｐＭＸｓ−ＩＲＥＳ−ブラストサイジン（ＲＴＶ−０１６，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ）、ｐＣＭＶ−Ｇａｇ−Ｐｏｌベクター、およびｐＣＭＶ−ＶＳＶ−Ｇ−エンベロープベクターで一過性にトランスフェクトすることによって、レトロウイルス発現ベクターレトロウイルスを産生した。ＨＥＫ  ２９３Ｔ／１７細胞を、１００ｍｍコラーゲンコーティングしたプレート（３５４４５０，Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）（４×１０5／プレート）に蒔き、一晩インキュベートした。翌日、レトロウイルスプラスミド（３μｇのＥＧＦＲ変異体、１．０μｇのｐＣＭＶ−Ｇａｇ−Ｐｏｌおよび０．５μｇのｐＣＭＶ−ＶＳＶ−Ｇ）を、５００μｌのＯｐｔｉｍｅｍ（３１９８５，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に混合した。混合物を室温で５分間インキュベートし、次いで、トランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（１１６６８，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＯｐｔｉｍｅｍに添加し、２０分間インキュベートした。次いで、混合物をＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞に滴下して添加した。翌日、培地を新しい培養培地で交換し、レトロウイルスを、２４時間および４８時間で採取した。
【０６４１】
ＥＧＦＲ変異体安定細胞株の生成：ＢａＦ３細胞（１．５Ｅ５細胞）を、１０００ｒｐｍで３０分間遠心分離することにより、８μｇ／ｍｌのポリブレンを補充した１ｍｌのウイルス上清に感染させた。細胞を、３７℃のインキュベータに一晩設置した。次いで、細胞を５分間回転させて、細胞をペレット化した。上清を除去し、細胞を、１０００ｒｐｍで３０分間遠心分離することにより、８μｇ／ｍｌのポリブレンを補充した新しい１ｍｌのウイルス上清に再感染させた。細胞を、３７℃のインキュベータに一晩設置した。次いで、細胞を、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３を含有する、１０％熱不活性化ＦＢＳ、２％  Ｌ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ中に維持した。４８時間後、細胞を、１週間の１０μｇ／ｍｌのブラストサイジンのレトロウイルス感染について選択した。ブラストサイジ耐性集団をリン酸緩衝食塩水中で２回洗浄した後、ＩＬ−３を欠く培地に蒔いて、ＩＬ−３非依存性成長について選択した。
【０６４２】
細胞増殖のためのアッセイ：ＢａＦ３細胞株を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、２％  Ｌ−グルタミン、および１％  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＲＰＭＩに、１．３Ｅ５ｃ／ｍｌで再懸濁し、３つ組（１７．５Ｅ４  ｃ／ウェル）で９６ウェルプレートに分注した。細胞増殖に対する薬物の効果を決定するために、細胞を、ビヒクル対照、または様々な濃度の試験薬物の存在下で３日間インキュベートした。細胞成長の阻害は、製造業者により提供されたプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞内ＡＴＰ含量の発光定量化により決定された。０日目対薬物治療の７２時間後の細胞数の比較を使用して、用量応答曲線をプロットした。生存細胞数を決定し、ビヒクル治療対照に正規化した。ビヒクル治療対照に対する増殖の阻害を、１の分数で表し、ＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してグラフ化した。ＥＣ50値を同じアプリケーションを用いて決定した。
【０６４３】
細胞タンパク質分析：細胞抽出物を、１０ｍＭのヨードアセトアミド（７８６−２２８，Ｇ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｔ，Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、プロテアーゼ阻害剤（Ｐ８３４０，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびホスファターゼ阻害剤（Ｐ５７２６，Ｐ００４４，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）カクテルを含有する洗剤溶解（ＲＩＰＡ，Ｒ０２７８，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）により調製した。可溶性タンパク質濃度は、マイクロＢＳＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）により決定した。タンパク質免疫検出を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分離タンパク質をニトロセルロースに電気泳動転写し、抗体とともにインキュベートし、化学発光第２ステップ検出を行うことにより行った。ニトロセルロース膜を、ＴＢＳ中５％脱脂粉乳で遮断し、５％ウシ血清アルブミン中、一次抗体とともに一晩インキュベートした。Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからの以下の一次抗体を１：１０００希釈で使用した：ホスホ−ＥＧＦＲ［Ｙ１１７３］および総ＥＧＦＲ。タンパク質負荷の対照として使用したβ−アクチン抗体はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから得、１：５０００希釈で使用した。西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体を、脱脂粉乳中で１時間インキュベートした。製造業者の指示に従いＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光試薬（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用し、Ａｌｐｈａ  Ｉｎｎｏｔｅｃｈ画像分析器およびＡｌｐｈａＥａｓｅＦＣソフトウェア（Ａｌｐｈａ  Ｉｎｎｏｔｅｃｈ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ  ＣＡ）を使用してブロットを画像化した。
【０６４４】
化合物および組成物の使用
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型（例えばＥＧＦＲの発癌変異型）を阻害する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
【０６４５】
いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異型（例えばＥＧＦＲの発癌変異型）を阻害する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することが含まれる。
【０６４６】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
【０６４７】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することが含まれる。
【０６４８】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、ｉ）対象候補者を、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象に存在する場合、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することと、が含まれる。
【０６４９】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、ｉ）対象候補者を、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象に存在する場合、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することと、が含まれる。
【０６５０】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、ｉ）対象候補者を、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象からの生物学的試料中に存在する場合、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することと、が含まれる。
【０６５１】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、ｉ）対象候補者を、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象からの生物学的試料中に存在する場合、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することと、が含まれる。
【０６５２】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象に存在すると特定される場合、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
【０６５３】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象に存在すると特定される場合、本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
【０６５４】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に、本明細書に記載のＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発癌変異型が対象からの生物学的試料中に存在すると特定される場合、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。
【０６５５】
いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、臣貂苣薿ꛨꢁ臣讂꿥ꆱ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁볯銽뷯ꊼ迥릮뷤꺁臣꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁駧貙ꓥ낕黥貁꿥ꆱ臣覂臣龔觧ꚭ髧ꚩ雦궸臣颭鳥馁苣ꢁ觧骮臣貂苣뒠郥膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜雩몤臣膀볯銽뷯ꊼ迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥袼뻤袁臣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥覼臣뮘껥ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ苣뺯뇨ꢁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꾁胣貙臣袺飩뺁臣꾁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁鳦躘듧뢛臣風볨꺁賥袐觧銂꿥ꆱ臣馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜雩몤臣膀볯銽뷯ꊼ迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥袼뻤袁臣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥覼臣뮘껥ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ苣뺯뇨ꢁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꾁胣貙臣袺飩뺁臣꾁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁鳦躘듧뢛臣風볨꺁뗧邈觧銂꿥ꆱ臣馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜雩몤臣膀꿥ꆱ臣誁臣讂駧꺁뫤늘臣龁臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ苣뺯뇨ꢁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁볯銽뷯ꊼ迥릮뷤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁駧貙ꓥ낕黥꾁꿥ꆱ臣颭鳥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜雩몤臣膀꿥ꆱ臣誁臣讂駧꺁뫤늘臣龁臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ苣뺯뇨ꢁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁볯銽뷯ꊼ迥릮뷤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁駧貙ꓥ낕黥꾁꿥ꆱ臣颭鳥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜雩몤臣膀꿥ꆱ臣誁臣讂駧꺁뫤늘臣龁臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ苣뺯뇨ꢁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁볯銽뷯ꊼ迥릮뷤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁駧貙ꓥ낕黥꾁꿥ꆱ臣覂臣龔觧ꚭ髧ꚩ雦궸臣颭鳥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜雩몤臣膀꿥ꆱ臣誁臣讂駧꺁뫤늘臣龁臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣蒵裦ꦉ苣뺯뇨ꢁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁볯銽뷯ꊼ迥릮뷤꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁駧貙ꓥ낕黥꾁꿥ꆱ臣覂臣龔觧ꚭ髧ꚩ雦궸臣颭鳥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜雩몤臣膀볯銽뷯ꊼ迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥袼뻤袁臣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥覼苣뮘껥馁苣龁苣꺁雨ꒉ臣붣胩ꮁ臣醁苣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣뾽铧銂꿥ꆱ臣馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜雩몤臣膀駧銂뫤늘臣龁臣뮲駧馁苣龁苣꺁雨ꒉ臣붣胩ꮁ臣醁苣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣뾽铧銂꿥ꆱ臣馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣隌郥ꦉ臣膀ꇨ醼臣風볨꺁賥袐觧膀臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣誁苣뎁臣꺁ꯧ鎽ꓥ낕뷤讁苣뢁諦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀賥袐觧꾁胣ꢡ볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣誁苣뎁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣隌郥ꦉ臣膀ꇨ醼臣風볨꺁賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧꾁鯥ꊽ藨趘苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙臣膀蛨놃駧膀매貙胣邭껥뢠駧膀뗧뢅鯧뢅駧膀귥꺮蛥鲆駧膀菨貙胣麥뗧ꂆ諨ꮅ볯Ꞽ볯궼볯膀ꃩ骠菩貙胣몂駧膀鷩辰듧麃苨貙볯꺼볯ꎼ볯ꎼ볯膀臣龁臣鶁苣覂臣뮻蓦꺁苣隃苣ꒂ菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧꾁胣麥뗧ꂆ諨ꮅ볯Ꞽ볯궼볯뺁臣꾁臣꺁믤辄臣떂菣뾂苣鞃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙臣膀ꗧ貵蛨붊藨ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦讖ꓧ꾁胣겜雩몤臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁ꯧ鎽闧Ꞁ뷤銂郥肂뗧邈觧銂迦鮾臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜뗧邈觧꾁胣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂详鎽苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦蒵裦ꦉ뗧邈觧꾁胣견볯꺁닦芙듦Ꞁ觥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣견볯꺁닦芙듦Ꞁ觥꾁胣겜雩몤臣견볯꺁賥袐觧銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣견볯꺁닦芙듦Ꞁ觥꾁胣麝볯讞飩뎮觥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣麝볯讞飩뎮觥꾁胣ꦼ볯讞飩뎮觥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꦼ볯讞飩뎮觥꾁胣辰裥邭飩뎮觥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦讖ꓧ꾁胣貙臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣邏뻤鞁胣貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣꺁듧麃臣膀룤꺚裦랕鯥邭迥릮뷤袼볯Ꞽ볯늼볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁룤꺚裦랕鯥邭迥릮뷤袼볯Ꞽ볯늼볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀볯Ꞽ볯늼臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨꾁胣誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽볯ꖼ볯ꚼ볯覼臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀볯Ꞽ볯늼ꓥ낕黥ꦼ볯ꦼ볯ꖼ볯ꚼ볯銈볯覽뷯覽볯膪蓧覤闧銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨꾁胣誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽볯ꖼ볯ꚼ볯覼臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯颼볯ꮁ臣蒁臣ꊂ菣讃菣袼볯覼臣邃菣뎃볯뚼볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨꾁胣誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽볯ꖼ볯ꚼ볯覼臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀볯Ꞽ볯늼臣讧胩꺁뿤뺣苣ꮐ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣놅鳦邵郥閁苣龁뫤辇뷤銂뷥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀藥覜뗧袐臣貂臣貺蟩鎽臣膀꟦邈髧ꮁ듦Ꞁ臣芁苣膀藥覜뗧袐臣貂臣貺蟩鎽臣膀볯讞볯銽뷯ꊼ飩뎮觥ꮁ軦ꚧ臣鮁苣貂臣뒠郥膀볯Ꞽ볯늼臣뮴胦銂볥隌臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁꟦ꂀ臣꺿ꏩ꾁胣뢠藩超裥膀苣龃菣뢅藩鞈胣貺곦讧胩膀룤ꆬ꟦ꂀ胣誁苣뎁鯥ꆬ꟦ꂀ臣蚁臣꺁볯ꒁ믤誸臣꺿ꏩ銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몙駧覤闧讞臣膀ꫧ뚄ꓥ낕胣릂菣ꦃ苣랂菣낂뫤ꆱ胣뮿꣨貾菣궃苣릂胣讫뷤讧胩覤賥膀臣龁臣鶁苣覂臣뮻蓦꺁뗧뾁郥辂臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁꟦ꂀ臣꺿ꏩ꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁곧醼臣랂苣蚃苣뎃뇨貯볯ꎼ볯醼볯誁苣뎁볯뺁臣꾁곧銼臣랂苣蚃苣뎃뇨貯볯ꎼ볯銼볯颠鿥薆臣龔臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁곧醼臣랂苣蚃苣뎃뇨貯볯ꎼ볯醼볯誁苣뎁볯뺁臣꾁곧銼臣랂苣蚃苣뎃뇨貯볯ꎼ볯銼볯颠鿥꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯꺁苣龃菣뢅껦몟볯銼볯醼胣늼볯鎼볯誁苣뎁볯뺁臣꾁볯閼볯隼胣뎼볯钼볯銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꎼ볯醼臣袂臣込臣龁臣ꎼ볯銼ꃩ龟蛥ꞁ臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥꺁뷥邈臣뺯臣讂觧蒚髩膣苣龔裦馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀볯늼볯誁苣뎁볯뺁臣꾁볯늼볯颠鿥薆臣꺁苣릂菣閃苣覃뗧袐臣ꊽ裦ꮁ꿥馁苣ꦉ髧鲚ꏥ銂駩뮎臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁뫤辇뷤貕鷩ꮁ뷤꺽臣讂볯ꒁ믤誸臣誁鯩뺁臣꾁룤뺯苣릂菣ꒂ菣袼볯覼껦몟苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀藩鞈闧랏볯ꮁ苣讂볯醼볯邼胣ꎼ볯馼볯膀볯醼볯钼胣ꎼ볯邼볯膀볯銼볯閼胣ꎼ볯銼볯膀볯銼볯馼胣ꎼ볯鎼볯膀볯銼볯銼胣ꎼ볯钼볯膀볯銼볯隼胣ꎼ볯钼볯膀볯銼볯醼胣ꎼ볯隼볯膀볯銼볯钼胣ꎼ볯馼볯膀볯銼볯閼胣ꎼ볯邼볯膀볯鎼볯醼胣ꎼ볯銼볯膀볯鎼볯馼胣ꎼ볯鎼볯膀볯閼볯隼胣ꎼ볯醼볯膀볯閼볯邼胣ꎼ볯銼볯膀볯閼볯隼胣ꎼ볯鎼볯膀볯閼볯馼胣ꎼ볯閼볯膀볯閼볯颼胣ꎼ볯鞼볯膀볯閼볯銼胣ꎼ볯鞼볯膀볯閼볯銼胣ꎼ볯馼볯膀볯閼볯閼胣ꎼ볯醼볯膀볯隼볯邼胣ꎼ볯銼볯膀臣袂臣ꎼ볯銼볯鲀볯隼볯隼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂菩趽臣醼臣ꖻ룤꺁臩ꊛ臣龁臣趸꿥랂苣蚃苣뎃볯ꎼ볯议鿥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣꺿ꏩ꾁胣超裥ꪕ迥醼臣袂苣ꎼ볯馼볯鲀볯醼볯馼胣ꎼ볯馼볯鲀볯銼볯鞼胣ꎼ볯醼볯鲀볯銼볯鎼胣ꎼ볯醼볯鲀볯銼볯醼胣ꎼ볯鎼볯鲀볯銼볯邼胣ꎼ볯鎼볯鲀볯銼볯颼胣ꎼ볯閼볯鲀볯銼볯邼胣ꎼ볯隼볯鲀볯銼볯醼胣ꎼ볯馼볯鲀볯鎼볯鞼胣ꎼ볯醼볯鲀볯鎼볯隼胣ꎼ볯銼볯鲀볯鎼볯鎼胣ꎼ볯邼볯鲀볯閼볯閼胣ꎼ볯醼볯鲀볯閼볯鎼胣ꎼ볯銼볯鲀볯閼볯閼胣ꎼ볯鎼볯鲀볯閼볯閼胣ꎼ볯閼볯鲀볯閼볯醼胣ꎼ볯隼볯鲀볯閼볯馼胣ꎼ볯颼볯鲀볯閼볯醼胣ꎼ볯馼볯鲀볯隼볯鞼胣ꎼ볯銼볯鲀볯隼볯颼胣誁苣뎁볯隼볯钼胣ꎼ볯鎼볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣ꢃ뷤꺁볯邼苣뎃苣릂菣궃菣ꂃ믤薆臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁裥邭蛥뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥ꞁ铧颁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜雩몤臣貙臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣蒵裦ꦉ臣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁ꫧ뚄ꓥ낕臣芁苣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞苣뎂菣覃臣讂菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣膀苣꾂苣뎃볯馼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥꺁곦놤臣龁臣꺽迦銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꂬꓥ뺁臣꾁뷧鮏臣膀苣螃菣랂菣覸菣뎃藩袼볯뒼볯覼뗧袐菩趽苣뎂菣覃臣讂볯ꒁ믤誸臣ꊂ菣躃藩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꆼ볯낼뗧袐菩趽臣膀藩鞈闧랏볯꺁苣龃菣뢅볯鞼볯隼胣ꆼ볯閼볯銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꆼ볯낼뗧袐菩趽臣龁臣鶁臣ꂬꓥ节臣辁臣꺽迦꾁胣超裥ꪕ迥醼臣ꮼ볯閼볯銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꂬꓥ꾁胣超裥ꪕ迥醼臣ꮼ볯閼볯銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣超裥ꪕ迥醼臣趽뷧颼볯颼臣膀菣뢂菣袼볯覼苣ꊂ菣꺂菣뎃볯늼볯ꞁ뷧鮏臣讂볯ꮼ볯閼볯늼볯芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯閼볯ꞁ胣궃苣랂菣袼볯覼苣ꊂ菣꺂菣뎃볯늼볯ꞁ뷧鮏臣讂볯겼볯閼볯늼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜雩몤臣貙臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣蒵裦ꦉ臣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣膀룤꺚裦랕鯥邭迥릮뷤袼볯Ꞽ볯늼볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀볯Ꞽ볯늼臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂苣벃菣馁苣貃苣것苣膃菣超裥꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ苣뎂菣覃臣讂藩鞈蛥ꮁ賦ꖅ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣ꮼ볯ꦼ볯꒼볯ꆼ볯뚼볯ꆼ볯뚼볯꺼볯ꢼ볯ꎼ볯늼볯超裥ꪕ迥鞼볯銂苣벃菣馁苣超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ苣뎂菣覃臣讂藩鞈臣膀볯銈菣ꪃ菣꾂苣膀볯銈菣ꪃ菣꾂苣꺁鳦꾫胣뺁臣꾁볯銈菣ꪃ菣꾂苣貾臣ꮃ菣鞃苣뎂菣覃臣讂藩鞈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀賦ꖅ臣膀볯뎼볯膀볯뚼볯膀볯낼볯膀臣龁臣ꚼ볯ꖼ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯馼臣꒼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥ꆼ볯뚼臣뾌藥膀볯芽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꒼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯醼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣뚼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥꺼볯ꢼ臣뾌藥膀볯蒽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꆼ볯隼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯놼볯ꆼ臣뾌藥膀볯薽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯ꢼ臣뾌藥膀볯蚽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꒼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯醼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣뚼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩ꢼ臣뾌藥膀볯袽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯閼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뚼臣뾌藥膀볯覽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯ꢼ臣뾌藥膀볯誽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꆼ볯隼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣꒼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯림볯ꞁ臣꺽迦膀볯貽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꺼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯銼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣뚼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩림臣뾌藥膀볯躽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꎼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯隼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯ꢼ볯ꎼ臣뾌藥膀볯辽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧鞼볯鎼臣ꢼ臣ꊂ菣躃藩超裥림볯낼볯ꞁ臣꺽迦膀볯邽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧낼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯鎼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯꺼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯颼臣뚼볯隼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯뎼臣뾌藥膀볯銽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꒼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯醼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯醼臣낼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩꺼臣뾌藥膀볯钽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧낼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯鎼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯꺼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣꒼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뎼볯꒼볯ꞁ臣꺽迦膀볯隽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧鞼볯醼臣鞼볯銼臣꺁雩꺁볯낼臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯낼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯醼臣낼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩Ꞽ臣뾌藥膀볯颽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧낼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯鎼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯꺼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯馼臣꒼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯뚼臣뾌藥膀볯骽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧鞼볯钼臣鞼볯閼臣꺁雩꺁볯ꎼ臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯낼볯뚼볯ꞁ臣꺽迦膀볯膽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣림볯隼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥겼볯ꖼ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯芽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꒼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯醼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯겼臣뾌藥膀볯莽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯邼臣꺼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩림臣뾌藥膀볯蒽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣뚼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥꺼볯림臣뾌藥膀볯薽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣뚼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥뒼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯蚽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧鞼볯醼臣鞼볯銼臣꺁雩꺁볯낼臣ꊂ菣躃藩超裥ꮼ볯낼臣꺁뷧鮏胣袼뷯螽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧鞼볯醼臣鞼볯銼臣꺁雩꺁볯낼臣ꊂ菣躃藩超裥뎼볯꒼볯낼臣꺁뷧鮏胣袼뷯袽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꺼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯銼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯꺼臣뾌藥膀볯覽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯醼臣낼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩뒼臣뾌藥膀臣袂臣袼뷯誽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧鞼볯颼臣鞼볯馼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥뎼볯겼볯뎼볯ꞁ臣꺽迦膀臣蚁臣꺁볯ꒁ믤誸苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜雩몤臣貙臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣蒵裦ꦉ臣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣膀룤꺚裦랕鯥邭迥릮뷤袼볯Ꞽ볯늼볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀볯Ꞽ볯늼臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯覽뷯膀볯Ꞽ볯늼裢뚼뷯覽胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯銼볯膀볯Ꞽ볯늼裢늼볯閼볯ꎼ胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯銼볯膀볯Ꞽ볯늼裢늼볯閼볯림胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯鎼볯膀볯Ꞽ볯늼裢림볯鞼볯ꎼ胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯馼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꆼ볯颼볯뚼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯馼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꢼ볯邼볯림胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯鎼볯醼볯膀볯Ꞽ볯늼裢낼볯馼볯뎼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯閼볯隼볯膀볯Ꞽ볯늼裢낼볯馼볯늼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯閼볯颼볯膀볯Ꞽ볯늼裢Ꞽ볯馼볯ꆼ胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隼볯钼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꎼ볯銼볯림胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隼볯钼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꎼ볯銼볯ꚼ胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隼볯颼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꎼ볯鎼볯림胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隼볯閼볯膀볯Ꞽ볯늼裢캒隼볯邼胣ꖼ볯ꚼ볯銈铎볯隼볯膀臣龁臣鶁苣覂臣뮻蓦꺁뗧뾁郥辂臣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꾁胣貙臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣邏뻤鞁胣貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨꾁胣袼뷯覼蟩龔黥銃菣誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽볯袼볯ꖼ볯銼볯鞏껥鎽胣뺁臣꾁볯芽볯ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤銂駧뺏臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁蟩龔黥ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤銂駧뺏臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀蟩龔黥ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꾁胣超裥ꪕ迥銼胣鎼胣钼胣閼胣뺁臣꾁볯꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鎼볯邼臣誁臣ꚁ苣ꪃ菣袼볯覼臣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥貁볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣节臣銂郥肂胣겜雩몤臣貙臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣蒵裦ꦉ臣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯醼볯ꮁ臣蒁臣뮂菣뎃볯뎼볯꺁菣궃苣뎃볯림볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧隼볯颼臣誁臣ꚁ苣ꮃ苣讃菣袼볯覼臣낂菣뾂菣뎃볯놼볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鞼볯鞼臣誁臣ꚁ菣ꪃ菣袼볯覼臣궃苣랂菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥貁볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣节臣銂郥肂胣겜雩몤臣貙臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣蒵裦ꦉ臣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꮁ臣蒁臣邃菣뎃볯뚼볯꺁菣膃苣讃菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥貁볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣节臣銂郥肂胣겜雩몤臣貙臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣蒵裦ꦉ臣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯钼볯ꮁ臣蒁臣邃菣뎃볯뚼볯꺁苣붂菣ꒂ苣뎃볯ꦼ볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鞼볯閼臣誁臣ꚁ菣ꒂ苣뎃볯겼볯꺁苣ꦃ菣뎃볯ꆼ볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鞼볯閼臣誁臣ꚁ菣ꒂ苣뎃볯뎼볯꺁菣궃菣뎃볯낼볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀鳦讖ꓧ꺁駧꺁닦芙臣뾽铧馁苣龁苣꺁뗧邈觧꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鞼볯閼臣誁臣ꚁ菣ꒂ苣뎃볯겼볯꺁苣ꪃ菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣节臣銂郥肂胣겜雩몤臣貙臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣蒵裦ꦉ臣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂苣벃菣馁苣貃苣것苣膃菣超裥꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ苣뎂菣覃臣讂藩鞈蛥ꮁ賦ꖅ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣ꮼ볯ꦼ볯꒼볯ꆼ볯뚼볯ꆼ볯뚼볯뎼볯림볯뎼볯袼藩鞈闧랏볯覼苣뎂菣覃臣讂藩鞈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣ꎼ裢颃菣莃苣릂胣ꎼ裢颃菣莃苣릂臣ꮜꯧ膀臣龁臣ꎼ裢颃菣莃苣릂뻥꺁菣벃菣銂苣벃菣馁苣超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뾌藥꾁胣Ꞽ볯낼臣龁臣림볯궼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯閼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥림볯궼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯邼臣림볯颼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯낼臣뾌藥膀볯莽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧ꆼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯銼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꆼ臣뾌藥膀볯蒽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧ꆼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯隼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꆼ臣뾌藥膀볯薽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩뚼臣뾌藥膀볯螽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥ꆼ볯Ꞽ볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎖臣Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥겼볯ꞁ臣꺽迦膀볯覽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼雩꺁볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯ꎼ볯ꞁ臣꺽迦膀볯誽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뎼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯閼볯ꢁ볯閼볯ꢁ臣鎖臣겼볯ꖼ臣ꊂ菣躃藩超裥낼볯ꞁ臣꺽迦膀볯貽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯馼臣鞼볯邼臣꺁雩꺁볯낼臣ꊂ菣躃藩超裥ꎼ볯Ꞽ볯낼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩ꎼ臣뾌藥膀볯躽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯閼臣鞼볯隼臣꺁雩꺁볯Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯궼볯ꞁ臣꺽迦膀볯辽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯ꞁ臣꺽迦膀볯邽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥ꆼ볯ꎼ볯ꞁ臣꺽迦膀볯醽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯颼臣뎼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩Ꞽ臣뾌藥膀볯鎽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯閼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯늼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯ꮼ臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯閼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩뚼臣뾌藥膀볯閽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧ꆼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯隼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯ꆼ볯ꆼ臣뾌藥膀볯隽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥ꎼ볯ꞁ臣꺽迦膀볯鞽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯颼臣꺁雩꺁볯뚼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯Ꞽ볯ꞁ臣꺽迦膀볯颽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯颼臣꺁雩꺁볯뚼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯Ꞽ臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯뚼볯ꞁ臣꺽迦膀볯骽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯馼臣꺁雩꺁볯뚼볯뎼臣ꊂ菣躃藩超裥뎼볯Ꞽ볯ꞁ臣꺽迦膀볯膽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꖼ볯ꞁ臣꺽迦膀볯芽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯뎼볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯莽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥ꎼ볯ꎼ臣꺁뷧鮏胣袼뷯蒽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥ꢼ볯ꎼ臣꺁뷧鮏胣袼뷯薽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯ꆼ볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯蚽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯Ꞽ볯ꞁ臣꺽迦膀볯螽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꞁ臣꺽迦膀볯袽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯颼臣뎼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥ꚼ볯Ꞽ臣뾌藥膀볯覽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯馼臣낼볯颼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯誽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯钼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯겼볯ꖼ臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯뎼臣꺁뷧鮏胣袼뷯讽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯貽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯ꆼ볯뚼臣뾌藥膀볯趽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩뎼臣뾌藥膀볯躽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥뎼볯뚼臣뾌藥膀臣袂臣袼뷯辽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧림볯鞼볯ꢁ볯鞼볯鎼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯궼볯림臣뾌藥膀臣蚁臣꺁볯ꒁ믤誸苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣节臣銂郥肂胣겜雩몤臣貙臣뮲駧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣蒵裦ꦉ臣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼볯銈铎볯隼胣ꢼ볯늼볯銈볯鎼볯醼볯膀볯ꖼ볯銼裢뎼볯醼볯ꚼ胣邽볯閼裢ꢼ볯늼볯銈볯隼볯醼胣뺁臣꾁臣貂苣꺁믤辄臣蒵臣袐苣鮁苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣膀駧銂닦芙臣讂臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ臣뾽铧銂迦鮾臣膀臣貂臣꾁胣뺯뇨ꮁ닦芙鳦릊蟩꺁뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ臣ꮐ臣貂胣貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨꾁胣誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽볯ꖼ볯ꚼ볯覼臣몙駧覤闧讞苣몙迧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀볯Ꞽ볯늼臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥貁볯Ꞽ볯늼臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀볯Ꞽ볯늼ꓥ낕黥ꦼ볯ꦼ볯ꖼ볯ꚼ볯銈볯覽뷯覽볯膪蓧覤闧銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥貁볯Ꞽ볯늼臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯颼볯ꮁ臣蒁臣ꊂ菣讃菣袼볯覼臣邃菣뎃볯뚼볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥貁볯Ꞽ볯늼臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀볯Ꞽ볯늼臣讧胩꺁뿤뺣苣ꮐ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣놅鳦邵郥閁苣龁뫤辇뷤銂뷥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀藥覜뗧袐臣貂臣貺蟩鎽臣膀꟦邈髧ꮁ듦Ꞁ臣芁苣膀藥覜뗧袐臣貂臣貺蟩鎽臣膀볯讞볯銽뷯ꊼ飩뎮觥ꮁ軦ꚧ臣鮁苣貂臣뒠郥膀볯Ꞽ볯늼臣뮴胦銂볥隌臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁꟦ꂀ臣꺿ꏩ꾁胣뢠藩超裥膀苣龃菣뢅藩鞈胣貺곦讧胩膀룤ꆬ꟦ꂀ胣誁苣뎁鯥ꆬ꟦ꂀ臣蚁臣꺁볯ꒁ믤誸臣꺿ꏩ銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몙駧覤闧讞臣膀ꫧ뚄ꓥ낕胣릂菣ꦃ苣랂菣낂뫤ꆱ胣뮿꣨貾菣궃苣릂胣讫뷤讧胩覤賥膀臣龁臣鶁苣覂臣뮻蓦꺁뗧뾁郥辂臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁꟦ꂀ臣꺿ꏩ꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁곧醼臣랂苣蚃苣뎃뇨貯볯ꎼ볯醼볯誁苣뎁볯뺁臣꾁곧銼臣랂苣蚃苣뎃뇨貯볯ꎼ볯銼볯颠鿥薆臣龔臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁곧醼臣랂苣蚃苣뎃뇨貯볯ꎼ볯醼볯誁苣뎁볯뺁臣꾁곧銼臣랂苣蚃苣뎃뇨貯볯ꎼ볯銼볯颠鿥꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯꺁苣龃菣뢅껦몟볯銼볯醼胣늼볯鎼볯誁苣뎁볯뺁臣꾁볯閼볯隼胣뎼볯钼볯銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꎼ볯醼臣袂臣込臣龁臣ꎼ볯銼ꃩ龟蛥ꞁ臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥꺁뷥邈臣뺯臣讂觧蒚髩膣苣龔裦馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀볯늼볯誁苣뎁볯뺁臣꾁볯늼볯颠鿥薆臣꺁苣릂菣閃苣覃뗧袐臣ꊽ裦ꮁ꿥馁苣ꦉ髧鲚ꏥ銂駩뮎臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁뫤辇뷤貕鷩ꮁ뷤꺽臣讂볯ꒁ믤誸臣誁鯩뺁臣꾁룤뺯苣릂菣ꒂ菣袼볯覼껦몟苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀藩鞈闧랏볯ꮁ苣讂볯醼볯邼胣ꎼ볯馼볯膀볯醼볯钼胣ꎼ볯邼볯膀볯銼볯閼胣ꎼ볯銼볯膀볯銼볯馼胣ꎼ볯鎼볯膀볯銼볯銼胣ꎼ볯钼볯膀볯銼볯隼胣ꎼ볯钼볯膀볯銼볯醼胣ꎼ볯隼볯膀볯銼볯钼胣ꎼ볯馼볯膀볯銼볯閼胣ꎼ볯邼볯膀볯鎼볯醼胣ꎼ볯銼볯膀볯鎼볯馼胣ꎼ볯鎼볯膀볯閼볯隼胣ꎼ볯醼볯膀볯閼볯邼胣ꎼ볯銼볯膀볯閼볯隼胣ꎼ볯鎼볯膀볯閼볯馼胣ꎼ볯閼볯膀볯閼볯颼胣ꎼ볯鞼볯膀볯閼볯銼胣ꎼ볯鞼볯膀볯閼볯銼胣ꎼ볯馼볯膀볯閼볯閼胣ꎼ볯醼볯膀볯隼볯邼胣ꎼ볯銼볯膀臣袂臣ꎼ볯銼볯鲀볯隼볯隼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂菩趽臣醼臣ꖻ룤꺁臩ꊛ臣龁臣趸꿥랂苣蚃苣뎃볯ꎼ볯议鿥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣꺿ꏩ꾁胣超裥ꪕ迥醼臣袂苣ꎼ볯馼볯鲀볯醼볯馼胣ꎼ볯馼볯鲀볯銼볯鞼胣ꎼ볯醼볯鲀볯銼볯鎼胣ꎼ볯醼볯鲀볯銼볯醼胣ꎼ볯鎼볯鲀볯銼볯邼胣ꎼ볯鎼볯鲀볯銼볯颼胣ꎼ볯閼볯鲀볯銼볯邼胣ꎼ볯隼볯鲀볯銼볯醼胣ꎼ볯馼볯鲀볯鎼볯鞼胣ꎼ볯醼볯鲀볯鎼볯隼胣ꎼ볯銼볯鲀볯鎼볯鎼胣ꎼ볯邼볯鲀볯閼볯閼胣ꎼ볯醼볯鲀볯閼볯鎼胣ꎼ볯銼볯鲀볯閼볯閼胣ꎼ볯鎼볯鲀볯閼볯閼胣ꎼ볯閼볯鲀볯閼볯醼胣ꎼ볯隼볯鲀볯閼볯馼胣ꎼ볯颼볯鲀볯閼볯醼胣ꎼ볯馼볯鲀볯隼볯鞼胣ꎼ볯銼볯鲀볯隼볯颼胣誁苣뎁볯隼볯钼胣ꎼ볯鎼볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣ꢃ뷤꺁볯邼苣뎃苣릂菣궃菣ꂃ믤薆臣龁臣鶁苣ꖻ룤꺁裥邭蛥뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥ꞁ铧颁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣ꖼ볯ꚼ볯꺁ꫧ뚄ꓥ낕臣芁苣节臣銂郥肂胣貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂苣벃菣馁苣貃苣것苣膃菣超裥꾁곦놤苣ꮐ苣讁胣뺁臣꾁뷧鮏臣膀苣螃菣랂菣覸菣뎃藩袼볯뒼볯覼뗧袐菩趽苣뎂菣覃臣讂볯ꒁ믤誸臣ꊂ菣躃藩銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꆼ볯낼뗧袐菩趽臣膀藩鞈闧랏볯꺁苣龃菣뢅볯鞼볯隼胣ꆼ볯閼볯銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꆼ볯낼뗧袐菩趽臣龁臣鶁臣ꂬꓥ节臣辁臣꺽迦꾁胣超裥ꪕ迥醼臣ꮼ볯閼볯銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꂬꓥ꾁胣超裥ꪕ迥醼臣ꮼ볯閼볯銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣超裥ꪕ迥醼臣趽뷧颼볯颼臣膀菣뢂菣袼볯覼苣ꊂ菣꺂菣뎃볯늼볯ꞁ뷧鮏臣讂볯ꮼ볯閼볯늼볯芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯閼볯ꞁ胣궃苣랂菣袼볯覼苣ꊂ菣꺂菣뎃볯늼볯ꞁ뷧鮏臣讂볯겼볯閼볯늼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 貙苣鞁臣꾁藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣ꖼ볯ꚼ볯꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣节臣銂郥肂駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞苣뎂菣覃臣讂菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥薆臣뾌藥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ苣뎂菣覃臣讂藩鞈臣膀볯ꖼ볯겼볯ꖼ볯림볯궼볯뎼볯꒼볯낼볯뚼볯ꆼ볯袼藩鞈闧랏볯覼苣뎂菣覃臣讂藩鞈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣ꎼ裢颃菣莃苣릂胣ꎼ裢颃菣莃苣릂臣ꮜꯧ膀臣龁臣ꎼ裢颃菣莃苣릂뻥꺁菣벃菣銂苣벃菣馁苣超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뾌藥꾁胣ꆼ볯뚼胣뎼볯꒼胣꺼볯ꢼ胣뺁臣꾁볯놼볯ꆼ臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ苣뎂菣覃臣讂藩鞈臣膀볯膽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧뚼볯隼볯ꢁ볯鞼볯邼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뎼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯邼臣꺼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥뎼볯꒼臣뾌藥膀볯莽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯낼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣림볯隼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥ꚼ볯ꖼ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣뚼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥낼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯邼臣꺼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩Ꞽ臣뾌藥膀볯螽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯钼臣ꎼ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥ꢼ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣뚼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥ꆼ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣뎼볯隼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥뎼볯ꆼ臣뾌藥膀볯讽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧鞼볯邼臣鞼볯醼臣꺁雩꺁볯꺼臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯꺼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯醼臣낼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩ꢼ臣뾌藥膀볯趽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯閼臣늼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥낼볯뚼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꞁ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯꺼볯림臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯銼臣ꢼ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥꒼볯낼臣뾌藥膀볯醽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧뎼볯隼볯ꢁ볯鞼볯馼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯꒼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯邼臣꺼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩ꢼ臣뾌藥膀볯鎽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꺼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯銼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯銼臣ꢼ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥낼볯낼臣뾌藥膀볯閽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧鞼볯邼臣鞼볯醼臣꺁雩꺁볯꺼臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯뚼볯꺼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣꺼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯림볯ꞁ臣꺽迦膀볯鞽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꺼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯銼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯銼臣ꢼ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯낼臣뾌藥膀볯馽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧뚼볯隼볯ꢁ볯鞼볯邼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뎼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣뚼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯꺼볯ꢼ볯ꎼ臣꺁뷧鮏胣袼뷯膽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꆼ볯隼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯놼볯ꆼ臣뾌藥膀볯芽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯邼臣꺼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯莽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꒼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯醼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯蒽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯낼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯薽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯ꢼ臣뾌藥膀볯蚽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣꺼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯Ꞽ볯ꞁ臣꺽迦膀볯螽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣꺼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯꺼볯ꞁ臣꺽迦膀볯袽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯醼臣낼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥꺼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꺼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯銼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣誁苣뎁볯誽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯隼볯ꢁ볯隼볯ꢁ臣鎖臣뎼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뒼볯ꆼ볯뚼臣꺁뷧鮏胣꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†駧节臣辁臣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥貁볯Ꞽ볯늼臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣膀볯Ꞽ볯늼裢뚼뷯覽胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隽뷯膀볯Ꞽ볯늼裢늼볯銼볯ꎼ胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯銼볯膀볯Ꞽ볯늼裢늼볯閼볯낼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯隼볯膀볯Ꞽ볯늼裢뒼볯隼볯낼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯邼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꆼ볯颼볯뒼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯馼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꆼ볯颼볯꒼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯鎼볯钼볯膀볯Ꞽ볯늼裢Ꞽ볯鎼볯늼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯閼볯隼볯膀볯Ꞽ볯늼裢낼볯馼볯겼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯閼볯隼볯膀볯Ꞽ볯늼裢Ꞽ볯馼볯뚼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯閼볯颼볯膀볯Ꞽ볯늼裢Ꞽ볯醼볯꒼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隼볯邼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꎼ볯醼볯랼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隼볯颼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꎼ볯銼볯림胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隼볯隼볯膀볯Ꞽ볯늼裢Ꞽ볯钼볯ꎼ胣ꖼ볯ꚼ볯銈铎볯隼볯膀볯Ꞽ볯늼裢캒鞼볯颼胣뺁臣꾁臣貂苣꺁믤辄臣蒵臣袐苣鮁苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣膀駧銂닦芙臣讂臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ臣뾽铧銂迦鮾臣膀臣貂臣꾁胣뺯뇨ꮁ닦芙鳦릊蟩꺁뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ臣ꮐ臣貂胣貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨꾁胣袼뷯覼蟩龔黥銃菣誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽볯袼볯ꖼ볯銼볯鞏껥鎽胣뺁臣꾁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣蚁臣꺁볯ꒁ믤誸苣몙迧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁蟩龔黥ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤銂駧뺏臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀蟩龔黥ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꾁胣超裥ꪕ迥銼胣鎼胣钼胣閼胣뺁臣꾁볯꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧馁苣节臣銂郥肂胣貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鎼볯邼臣誁臣ꚁ苣ꪃ菣袼볯覼臣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鎼볯邼臣誁臣ꚁ苣ꪃ菣袼볯覼臣膃菣랂菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧隼볯颼臣誁臣ꚁ苣ꮃ苣讃菣袼볯覼臣낂菣뾂菣뎃볯놼볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†駧膀藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥貁볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣节臣銂郥肂胣貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꮁ臣蒁臣邃菣뎃볯뚼볯꺁菣ꒂ苣뎃볯겼볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†駧膀藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥貁볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣节臣銂郥肂胣貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꮁ臣蒁臣邃菣뎃볯뚼볯꺁菣膃苣讃菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧颼볯銼臣誁臣ꚁ菣ꪃ菣袼볯覼臣ꒂ苣궃苣랂菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鞼볯閼臣誁臣ꚁ菣ꒂ苣뎃볯겼볯꺁苣ꦃ菣뎃볯ꆼ볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†駧膀藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥貁볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣节臣銂郥肂胣貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯閼볯ꮁ臣蒁臣궃苣랂菣袼볯覼臣鞃菣ꪃ菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鞼볯閼臣誁臣ꚁ菣ꒂ苣뎃볯겼볯꺁苣ꪃ菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂苣벃菣馁苣貃苣것苣膃菣超裥꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ苣뎂菣覃臣讂藩鞈蛥ꮁ賦ꖅ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣ꮼ볯ꦼ볯꒼볯ꆼ볯뚼볯ꆼ볯뚼볯뎼볯림볯뎼볯袼藩鞈闧랏볯覼苣뎂菣覃臣讂藩鞈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣ꎼ裢颃菣莃苣릂胣ꎼ裢颃菣莃苣릂臣ꮜꯧ膀臣龁臣ꎼ裢颃菣莃苣릂뻥꺁菣벃菣銂苣벃菣馁苣超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뾌藥꾁胣Ꞽ볯낼臣龁臣림볯궼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯閼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥림볯궼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯邼臣림볯颼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯낼臣뾌藥膀볯莽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧ꆼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯銼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꆼ臣뾌藥膀볯蒽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧ꆼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯隼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꆼ臣뾌藥膀볯薽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩뚼臣뾌藥膀볯螽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥ꆼ볯Ꞽ볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎖臣Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥겼볯ꞁ臣꺽迦膀볯覽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼雩꺁볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯ꎼ볯ꞁ臣꺽迦膀볯誽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뎼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯閼볯ꢁ볯閼볯ꢁ臣鎖臣겼볯ꖼ臣ꊂ菣躃藩超裥낼볯ꞁ臣꺽迦膀볯貽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯馼臣鞼볯邼臣꺁雩꺁볯낼臣ꊂ菣躃藩超裥ꎼ볯Ꞽ볯낼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩ꎼ臣뾌藥膀볯躽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯閼臣鞼볯隼臣꺁雩꺁볯Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯궼볯ꞁ臣꺽迦膀볯辽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯ꞁ臣꺽迦膀볯邽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥ꆼ볯ꎼ볯ꞁ臣꺽迦膀볯醽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯颼臣뎼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩Ꞽ臣뾌藥膀볯鎽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯閼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯늼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯ꮼ臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯閼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩뚼臣뾌藥膀볯閽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧ꆼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯隼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯ꆼ볯ꆼ臣뾌藥膀볯隽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥ꎼ볯ꞁ臣꺽迦膀볯鞽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯颼臣꺁雩꺁볯뚼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯Ꞽ볯ꞁ臣꺽迦膀볯颽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯颼臣꺁雩꺁볯뚼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯Ꞽ臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯뚼볯ꞁ臣꺽迦膀볯骽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯馼臣꺁雩꺁볯뚼볯뎼臣ꊂ菣躃藩超裥뎼볯Ꞽ볯ꞁ臣꺽迦膀볯膽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꖼ볯ꞁ臣꺽迦膀볯芽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯뎼볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯莽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥ꎼ볯ꎼ臣꺁뷧鮏胣袼뷯蒽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥ꢼ볯ꎼ臣꺁뷧鮏胣袼뷯薽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯ꆼ볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯蚽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯Ꞽ볯ꞁ臣꺽迦膀볯螽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꞁ臣꺽迦膀볯袽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯颼臣뎼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥ꚼ볯Ꞽ臣뾌藥膀볯覽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯馼臣낼볯颼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯誽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯钼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯겼볯ꖼ臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯뎼臣꺁뷧鮏胣袼뷯讽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯貽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯ꆼ볯뚼臣뾌藥膀볯趽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩뎼臣뾌藥膀볯躽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥뎼볯뚼臣뾌藥膀臣袂臣袼뷯辽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧림볯鞼볯ꢁ볯鞼볯鎼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯궼볯림臣뾌藥膀臣蚁臣꺁볯ꒁ믤誸苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨貁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼볯銈铎볯隼胣ꢼ볯늼볯銈볯鎼볯醼볯膀볯ꖼ볯銼裢뎼볯醼볯ꚼ胣邽볯閼裢ꢼ볯늼볯銈볯隼볯醼胣뺁臣꾁臣貂苣꺁믤辄臣蒵臣袐苣鮁苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣膀駧膀藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣ꢼ볯늼裢钼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥銂駧뺏臣讂苣꺁苣ꮐ苣膀駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧꺁뷤ꢔ苣邏뻤馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯钼迥릮뷤꺁苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯钼迥릮뷤꺁駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢂ苣붂菣醼볯꺁곦놤볯ꢼ볯늼볯銈铎볯隼볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뗧邈觧꾁胣ꢅ뫨閊룤ꮁꗥꦁ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뗧邈觧꾁胣貵迥閊룤ꮁꗥꦁ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뗧邈觧꾁胣馝蓨薆諦躸臣붥臩ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뗧邈觧꾁胣肱触閊룤ꮁꗥꦁ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뗧邈觧꾁胣ꮅ飧薆胣벜蛥膀ꫩ薆胣誄ꯩ薆胣뺁臣꾁蓨꒮蛥閊룤ꮁꗥꦁ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뺯뇨뺁臣꾁駧꾁胣늂菣ꎂ菣讃菣膀苣ꮃ菣膃菣隃胣ꊂ菣ꆂ菣讃菣膀苣랂菣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣趃苣蒃菣麃菣꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤ꞁ臣뮲駧ꮁ鷩龄迥Ꞁ臣芁苣讁胣뺁臣꾁胨Ꞁ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀꿥ꆱ臣龁臣貙臣膀苣ꪃ苣붂菣讃菣袼뷯銽뷯颽뷯钽뷯躽뷯芽볯覼胣ꊂ菣꾂菣讃菣膀臣袂臣뮂菣膃菣隃臣蚁臣꺁볯ꒁ믤誸臣꺁닦芙臣麝蓦鞏胦ꞁ臣讂臣膀臣龁臣邀胦貁臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뺯뇨뺁臣꾁駧꾁胣肃菣ꦃ菣Ꞃ菣隃臣袂臣袃菣ꆃ菣讃菣꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤ꞁ臣뮲駧ꮁ鷩龄迥Ꞁ臣芁苣讁胣뺁臣꾁胨Ꞁ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀꿥ꆱ臣龁臣貙臣膀苣ꪃ苣膃菣隃臣꺁닦芙臣麝蓦鞏胦ꞁ臣讂臣膀臣龁臣邀胦貁臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧膀藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞苣몙迧鞁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ臣ꂬꓥ銂郥뾁胣貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨꾁胣ꖼ볯ꚼ볯궂菣벃苣覃菣ꒂ菣袼볯꒼볯膀볯늼볯ꚼ胣꺼볯늼볯膀臣袂臣ꮼ볯ꆼ볯꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤銂苣벃菣馁苣超裥뺁臣꾁臣꺁룤ꮁ駧貙ꓥ낕苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂郥뾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁駧貙ꓥ낕黥銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ臣ꂬꓥ銂郥뾁胣貙胣ꮅ飧膀臣龁臣鶁苣覂臣내菨꾁胣超雧芙돦ꮁ꿥馁苣鲿귧Ꞁ苣몤臣麃菣ꮂ菣銂郥뺁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥袼뻤袁臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥覼臣龁臣몙駧膪蓧覤闧袼뻤袁臣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꫧ뚄ꓥ낕볯꾁胣龣鏥뮌雨膓뇥袼볯꒼볯覼ꫨ꾏臣모雦閳臣袂臣ꚁꓦ몇臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뺯뇨꾁胣겜雩몤臣隌郥ꦉ臣꾁闧ꪁ苣뮲駧겖臣꺁닦芙臣覜껥趏뿥銂鳦馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀꿥ꆱ臣膀볯讞飩뎮觥ꞁ臣뮲駧ꮁ鳦뎮迥鲿苣覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뺯뇨꾁胣늂菣ꎂ菣膃菣隃볯螽뷯蚽뷯躽뷯钽뷯躽뷯芽볯膀苣ꮃ菣膃菣隃胣ꊂ菣ꆂ菣讃菣膀苣랂菣ꮃ菣讃菣膀菣랂菣貃菣隃볯躽뷯莽뷯钽뷯躽뷯趽뷯芽볯膀苣ꪃ苣膃菣隃胣ꊂ菣꾂菣讃菣膀苣ꪃ菣讃菣膀菣隃菣閃苣讃菣膀菣ꦃ菣膃菣隃胣ꊂ菣ꆂ菣讃菣膀苣钃菣讃菣膀菣뎂菣膃菣隃胣ꮂ菣ꮃ菣讃菣膀菣ꪃ菣讃菣膀볯몼볯邼볯銼胣랼볯颼볯钼볯膀볯몼볯醼볯隼胣ꎼ볯銈볯隼볯隼胣誁苣뎁볯몼볯馼볯馼볯꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤ꞁ臣뮲駧ꮁ鳦뎮迥鲿苣覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣覜껥趏뿥꾁볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣뮴胦隌臣芁苣膀駧貙ꓥ낕黥꾁迥릮뷤꺁듧麃ꓥ覃菣ꒂ菣ꮁꫧ뚄ꓥ낕苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦뎮迥鲿臣膀볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣뮴胦隌臣芁苣膀駧貙ꓥ낕黥꾁迥릮뷤꺁듧麃ꓥ覃菣ꒂ菣ꮁꫧ뚄ꓥ낕苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雦閳臣膀臣貂苣薿ꛨꢁ臣讂꿥ꆱ臣뮲駧覜諥辇臣麝볯讞飩뎮觥銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鷩ꦼ黥뮘껥ꒉ臣膀냥蚈귥ꦼ볯讞飩뎮觥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦릖돦꾁胣鶁苣銂뿥膦臣馁苣뺯뇨ꮁ닦芙鳦릊蟩꺁鷩ꦼ黥뮘껥ꒉ苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣麝볯讞飩뎮觥꾁胣辰裥邭볯ꦼ黥뮘껥ꒉ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜賥袐觧꾁胣뮲駧覜諥辇臣麝볯讞飩뎮觥ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鷩ꦼ黥뮘껥ꒉ臣膀냥蚈귥ꦼ볯讞飩뎮觥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뗧邈觧꾁胣麝볯讞飩뎮觥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣麝볯讞飩뎮觥꾁胣辰裥邭볯ꦼ黥뮘껥ꒉ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙臣몛뷥ꮅ飧銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙臣膀蛨놃駧膀매貙胣邭껥뢠駧膀뗧뢅鯧뢅駧膀귥꺮蛥鲆駧膀菨貙胣麥뗧ꂆ諨ꮅ볯Ꞽ볯궼볯膀ꃩ骠菩貙胣몂駧膀鷩辰듧麃苨貙볯꺼볯ꎼ볯ꎼ볯膀臣龁臣鶁苣覂臣뮻蓦꺁苣隃苣ꒂ菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙臣膀ꗧ貵蛨붊藨袼볯ꊼ볯覼苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧꾁胣뎹駧銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙臣膀苨貙苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뮲駧覜諥辇臣膀駧꺁藥馀臣龁臣螗諧꺁蟩螗뫥銂뷤鮸臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙臣蚅胥꾁胣ꮅ飧ꪂ胦ꚺ苣ꮐ臣膀藥馀臣趇韧ꚺ臣躽룦꾁藨趘苦Ꞁ뫥꺁룦醰苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧꺁藥馀臣膀藨趘믨뮧苣ꮐ臣膀藥馀臣趇韧ꚺ臣躽룦꾁胣ꊻ꟧꺁軦꒙臣龁臣ꊻ꟧꺁胩ꚺ苣鞁臣꾁꣧ꚺ臣躽룦銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙臣蚅胥꾁胣ꮅ飧鎽ꧧ銂郥뾁胣蚅胥꺁蟩螗뫥꺁뷤鮸臣膀藨趘臣銎駩뺁臣꾁뷤趩臣躽룦銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣貙臣螗諧꾁胣벖韧銂郥뾁胣蚅胥꺁蟩螗뫥꺁뷤鮸臣膀雧鮗臣銎駩뺁臣꾁뷤鮸苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뮲駧覜諥辇臣膀꿥ꎧ鳦銂ꫨ躰臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†駧꺁닦芙臣龁苣꺁鳦讖ꓧ꺁뗧邈觧銂뷤ꢔ臣讂臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀닦芙鳦릊蟩꾁胣뺯뇨꺁뫤貾苣릔雥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뺯뇨꾁胣ꢇ뫥ꚩ꣩뺁臣꾁臣꺁菣궃菣뎂菣꺁迥ꂊ胨뺁臣꾁迥ꂊ胥鲣胨ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뺯뇨꾁胣ꦼ黥뮘껥ꒉ臣꺁닦芙臣覂駩隤臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯讞飩뎮觥ꮁ臣膀苣閃苣讃菣讃菣袼뷯薽뷯覽뷯覽뷯覽뷯覽뷯覼胣ꢂ菣궃菣讃菣膀苣閃苣膃菣隃胣ꪂ苣ꆃ菣膃菣隃胣趃苣蒃菣麃菣袼뷯薽뷯覽뷯閽뷯閽뷯膽뷯覼胣꾂菣뺂菣讃菣膀苣것苣膃菣隃胣뮂菣膃菣隃胣肃菣ꦃ菣Ꞃ菣隃胣袃菣ꆃ菣讃菣膀苣閃苣膃菣隃胣떂菣膃菣隃胣肃苣龃菣讃菣膀苣趃菣膃菣隃胣骃菣膃菣隃胣랼볯钼볯邼볯膀볯몼볯邼볯邼胣랼볯鎼볯钼볯膀볯꾼裢醼볯颼볯膀臣龁臣ꆼ볯꒼볯銼볯醼臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뾽铧ꮁ臣膀꿥ꆱ苣麝볯讞飩뎮觥ꞁ닦芙臣讂臣ꢁ臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣蒵裦ꦉ臣膀鷩ꦼ黥뮘껥ꒉ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貙臣뮲駧꺁臣膂臣겜雩몤臣蒵裦ꦉ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣麝볯讞飩뎮觥꾁胣ꦼ볯讞냥蚈귥뮘껥ꒉ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꦼ黥辰裥邭飩뎮觥ꮁ臣膀菣ꦃ菣讃菣膀볯뎼볯銈볯鎼볯隼胣ꢼ볯ꦼ裢鎼볯鞼胣뺁臣꾁菣醃菣讃菣貁郥뺁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꖼ뷯芽볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯銽뷯ꊼ迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣膀苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ뷯芽볯鞏껥鎽臣膀룤꺚裦랕鯥邭迥릮뷤袼볯Ꞽ볯늼볯뺁臣꾁菣袃룤꺚裦랕鯥邭迥릮뷤銼볯ꢼ볯늼볯覼迥릮뷤ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯銽뷯ꊼ迥릮뷤꾁胣誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽볯ꖼ볯ꚼ볯覼臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꖼ뷯芽볯鞏껥鎽臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁胣誸髧邈闩ꂛ귥鞏껥鎽볯ꖼ볯ꚼ볯覼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣몙駧覤闧讞臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꖼ볯ꚼ볯覤闧讞볯ꦼ볯袼볯Ꞽ볯늼裢뚼뷯覽뷯覼ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥醼臣趽뷧銼볯馼臣誁臣讂苣ꦃ菣뎃볯ꆼ볯꺁菣ꪃ菣袼볯覼臣꺁뷧鮏臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몙駧覤闧讞臣ꖼ볯ꚼ볯ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣芁苣膀볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣膀볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁볯Ꞽ볯늼臣讧胩꺁뿤뺣臣芁苣膀볯Ꞽ볯늼臣몙駧覤闧讞臣놅鳦邵郥閁苣龁뫤辇뷤銂뷥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀藥覜뗧袐臣貂臣貺蟩鎽臣讧裦蒚臣뮴胦ꞁ臣誂胣놅鳦邵郥閁苣龁뫤辇뷤꾁胣ꦼ黥ꖼ뷯芽볯뮘껥ꒉ臣ꖎ꟨閁臣覂苣龁ꃥ袐胣ꖼ볯ꚼ볯꺁듦Ꞁ苣랼賥馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣讧胩꺁뿤뺣臣膀ꃦ뢅藩鞈胣ꊂ菣躃藩超裥膀뫤ꆬ꟦ꂀ胣覸곦讧胩膀臣袂臣鮛곦讧胩꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤꺁뿤뺣苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣讧胩꺁뿤뺣臣膀볯Ꞽ볯늼臣견볯꺁苣릂菣ꒂ菣誱꿥袼볯늼볯覼臣袂臣込臣龁臣견볯꺁苣릂菣ꒂ菣誱꿥袼볯늼볯覼ꃩ龟蛥ꞁ铧颁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣견볯꺁苣릂菣ꒂ菣誱꿥袼볯늼볯覼臣袂臣込臣龁臣견볯꺁苣릂菣ꒂ菣誱꿥袼볯늼볯覼ꃩ龟臣膀臣貂臣貂胣超裥ꪕ迥醼臣ꊂ菣躃藩议鿥뒼볯醼볯鲀볯鎼볯钼臣袂臣込臣龁臣ꎼ볯銼볯鲀볯隼볯閼苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꎼ볯醼臣袂臣込臣龁臣ꎼ볯銼ꃩ龟蛥ꞁ臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥꺁뷥邈臣뺯臣讂觧蒚髩膣苣龔裦馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꎼ볯醼臣袂臣込臣龁臣ꎼ볯銼ꃩ龟蛥ꞁ臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥꺁뷥邈臣뺯臣讂觧蒚髩膣苣꒙軥馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꖼ볯ꚼ볯꺁뫤辇뷤貕鷩ꮁ뷤꺽臣讂볯ꒁ믤誸臣誁鯩뺁臣꾁룤뺯苣릂菣ꒂ菣袼볯覼껦몟苣节臣覂臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣超裥ꪕ迥醼臣袂苣ꎼ볯馼볯鲀볯醼볯馼胣ꎼ볯馼볯鲀볯銼볯鞼胣ꎼ볯醼볯鲀볯銼볯鎼胣ꎼ볯醼볯鲀볯銼볯醼胣ꎼ볯鎼볯鲀볯銼볯邼胣ꎼ볯鎼볯鲀볯銼볯颼胣ꎼ볯閼볯鲀볯銼볯邼胣ꎼ볯隼볯鲀볯銼볯醼胣ꎼ볯馼볯鲀볯鎼볯鞼胣ꎼ볯醼볯鲀볯鎼볯隼胣ꎼ볯銼볯鲀볯鎼볯鎼胣ꎼ볯邼볯鲀볯閼볯閼胣ꎼ볯醼볯鲀볯閼볯鎼胣ꎼ볯銼볯鲀볯閼볯閼胣ꎼ볯鎼볯鲀볯閼볯閼胣ꎼ볯閼볯鲀볯閼볯醼胣ꎼ볯隼볯鲀볯閼볯馼胣ꎼ볯颼볯鲀볯閼볯醼胣ꎼ볯馼볯鲀볯隼볯鞼胣ꎼ볯銼볯鲀볯隼볯颼胣誁苣뎁볯隼볯钼胣ꎼ볯鎼볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣ꢃ뷤ꮁ볯ꒁ믤誸臣誁鯩뺁臣꾁룤뺯苣릂菣ꒂ菣袼볯覼껦몟苣节臣覂臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뿤뺣臣膀藩鞈闧랏볯ꮁ苣讂볯醼볯邼胣ꎼ볯馼볯膀볯醼볯钼胣ꎼ볯邼볯膀볯銼볯閼胣ꎼ볯銼볯膀볯銼볯馼胣ꎼ볯鎼볯膀볯銼볯銼胣ꎼ볯钼볯膀볯銼볯隼胣ꎼ볯钼볯膀볯銼볯醼胣ꎼ볯隼볯膀볯銼볯钼胣ꎼ볯馼볯膀볯銼볯閼胣ꎼ볯邼볯膀볯鎼볯醼胣ꎼ볯銼볯膀볯鎼볯馼胣ꎼ볯鎼볯膀볯閼볯隼胣ꎼ볯醼볯膀볯閼볯邼胣ꎼ볯銼볯膀볯閼볯隼胣ꎼ볯鎼볯膀볯閼볯馼胣ꎼ볯閼볯膀볯閼볯颼胣ꎼ볯鞼볯膀볯閼볯銼胣ꎼ볯鞼볯膀볯閼볯銼胣ꎼ볯馼볯膀볯閼볯閼胣ꎼ볯醼볯膀볯隼볯邼胣ꎼ볯銼볯膀臣袂臣ꎼ볯銼볯鲀볯隼볯隼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂菩趽臣醼볯ꪂ菣낂苣袃菣벃菣ꖻ蛥뺁臣꾁臣貂믤许臣蚈귥薆苣릂菣閃苣覃뗧袐臣龔臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꖼ볯ꚼ볯ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣ꖼ볯ꚼ볯ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣몙駧覤闧讞苣覜臣讂볯Ꞽ볯늼苣뎂菣覃臣讂菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣ꂬꓥ銂郥뾁胣꺽迦꾁胣ꊂ菣躃苣뎃룤ꪃ菣뢅볯ꆼ볯낼볯邵郥ꢃ뷤銂苣벃菣馁苣醼臣ꖻ룤꺁苣龃菣뢅苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯뒼볯邵郥ꢃ뷤꾁胣超裥ꪕ迥醼臣ꊂ菣躃藩ꖼ볯钼볯鲀볯鞼볯邼苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯뒼볯邵郥ꢃ뷤뺁臣꾁臣꺁곦놤苣鞁臣꾁뷧鮏臣膀藩鞈闧랏볯꺁볯颼볯颼苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀곦놤臣膀藩鞈闧랏볯꺁볯颼볯颼苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯閼볯ꞁ胣ꪃ苣뎃볯ꮼ볯銂苣ꮃ苣讃菣袼볯覼臣꺽迦馁苣袼볯颼볯颼볯覼胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣超裥ꪕ迥醼臣趽뷧颼볯颼臣膀菣ꒂ苣뎃볯겼볯銂苣ꮃ苣讃菣袼볯覼臣꺽迦馁苣袼볯颼볯颼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꖼ볯ꚼ볯ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣ꖼ볯ꚼ볯ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣몙駧覤闧讞苣覜臣讂볯Ꞽ볯늼苣뎂菣覃臣讂菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥薆臣뾌藥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ苣뎂菣覃臣讂藩鞈臣膀볯ꖼ볯겼볯ꖼ볯림볯궼볯뎼볯꒼볯낼볯뚼볯ꆼ볯袼藩鞈闧랏볯覼苣뎂菣覃臣讂藩鞈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥꾁胣ꎼ裢颃菣莃苣릂胣ꎼ裢颃菣莃苣릂臣ꮜꯧ膀臣龁臣ꎼ裢颃菣莃苣릂뻥꺁菣벃菣銂苣벃菣馁苣超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뾌藥꾁胣ꆼ볯뚼胣뎼볯꒼胣꺼볯ꢼ胣뺁臣꾁볯놼볯ꆼ臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ苣뎂菣覃臣讂藩鞈臣膀볯膽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧뚼볯隼볯ꢁ볯鞼볯邼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뎼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯邼臣꺼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥뎼볯꒼臣뾌藥膀볯莽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯낼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣림볯隼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥ꚼ볯ꖼ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣뚼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥낼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯邼臣꺼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩Ꞽ臣뾌藥膀볯螽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯钼臣ꎼ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥ꢼ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎼臣뚼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥ꆼ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣뎼볯隼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥뎼볯ꆼ臣뾌藥膀볯讽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧鞼볯邼臣鞼볯醼臣꺁雩꺁볯꺼臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯꺼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯醼臣낼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩ꢼ臣뾌藥膀볯趽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯閼臣늼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥낼볯뚼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꞁ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯꺼볯림臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯銼臣ꢼ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥꒼볯낼臣뾌藥膀볯醽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧뎼볯隼볯ꢁ볯鞼볯馼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯꒼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯邼臣꺼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩ꢼ臣뾌藥膀볯鎽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꺼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯銼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯銼臣ꢼ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥낼볯낼臣뾌藥膀볯閽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧鞼볯邼臣鞼볯醼臣꺁雩꺁볯꺼臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯뚼볯꺼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣꺼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯림볯ꞁ臣꺽迦膀볯鞽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꺼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯銼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯銼臣ꢼ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯낼臣뾌藥膀볯馽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧뚼볯隼볯ꢁ볯鞼볯邼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뎼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣뚼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯꺼볯ꢼ볯ꎼ臣꺁뷧鮏胣袼뷯膽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꆼ볯隼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯놼볯ꆼ臣뾌藥膀볯芽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯邼臣꺼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯莽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꒼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯醼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯蒽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯낼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯薽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧ꢼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯钼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯ꢼ臣뾌藥膀볯蚽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣꺼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯Ꞽ볯ꞁ臣꺽迦膀볯螽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣꺼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯꺼볯ꞁ臣꺽迦膀볯袽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯醼臣낼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥꺼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覽볯超裥ꪕ迥醼臣趽뷧꺼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯銼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣誁苣뎁볯誽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯隼볯ꢁ볯隼볯ꢁ臣鎖臣뎼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뒼볯ꆼ볯뚼臣꺁뷧鮏胣꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꖼ볯ꚼ볯ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣ꖼ볯ꚼ볯ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣몙駧覤闧讞苣覜臣讂볯Ꞽ볯늼臣膀볯Ꞽ볯늼裢뚼뷯覽胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隽뷯膀볯Ꞽ볯늼裢늼볯銼볯ꎼ胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯銼볯膀볯Ꞽ볯늼裢늼볯閼볯낼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯隼볯膀볯Ꞽ볯늼裢뒼볯隼볯낼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯邼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꆼ볯颼볯뒼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯銼볯馼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꆼ볯颼볯꒼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯鎼볯钼볯膀볯Ꞽ볯늼裢Ꞽ볯鎼볯늼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯閼볯隼볯膀볯Ꞽ볯늼裢낼볯馼볯겼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯閼볯隼볯膀볯Ꞽ볯늼裢Ꞽ볯馼볯뚼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯閼볯颼볯膀볯Ꞽ볯늼裢Ꞽ볯醼볯꒼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隼볯邼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꎼ볯醼볯랼胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隼볯颼볯膀볯Ꞽ볯늼裢ꎼ볯銼볯림胣ꖼ볯ꚼ볯銈볯隼볯隼볯膀볯Ꞽ볯늼裢Ꞽ볯钼볯ꎼ胣ꖼ볯ꚼ볯銈铎볯隼볯膀볯Ꞽ볯늼裢캒鞼볯颼胣뺁臣꾁臣貂苣꺁믤辄臣蒵臣袐苣鮁苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣芁苣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣芁苣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꫧ뚄ꓥ낕臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯醼볯ꮁ臣蒁臣뮂菣뎃볯뎼볯꺁菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃볯ꚼ볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣芁苣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꫧ뚄ꓥ낕臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯醼볯ꮁ臣蒁臣뮂菣뎃볯뎼볯꺁菣궃苣뎃볯림볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣芁苣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꫧ뚄ꓥ낕臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꮁ臣蒁臣ꊂ菣꺂菣뎃볯늼볯꺁苣ꮃ苣龃菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧膪蓧覤闧꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鞼볯鞼臣誁臣ꚁ菣ꪃ菣袼볯覼臣궃苣랂菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧膪蓧覤闧꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鞼볯鞼臣誁臣ꚁ菣ꪃ菣袼볯覼臣ꆃ菣ꪂ菣뎃볯궼볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣芁苣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꫧ뚄ꓥ낕臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯钼볯ꮁ臣蒁臣邃菣뎃볯뚼볯꺁苣붂菣ꒂ苣뎃볯ꦼ볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣芁苣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꫧ뚄ꓥ낕臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯閼볯ꮁ臣蒁臣궃苣랂菣袼볯覼臣ꊂ菣讃菣袼볯覼臣꺁뷧鮏苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧膪蓧覤闧꾁胣超裥ꪕ迥銼臣龁臣閼臣趽뷧鞼볯閼臣誁臣ꚁ菣ꒂ苣뎃볯겼볯꺁菣궃菣뎃볯낼볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢼ볯늼裢銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣芁苣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꫧ뚄ꓥ낕臣膀藩鞈闧랏볯뺁臣꾁볯꺁뷤꺽볯閼볯ꮁ臣蒁臣궃苣랂菣袼볯覼臣뮂菣뎃볯뎼볯ꞁ臣꺽迦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁볯ꖼ볯銈볯ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣芁苣膀볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂苣궃苣蚃菣莃苣覤闧讞臣芁苣膀駧貙ꓥ낕黥銂鳦馁苣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽苣뎂菣覃臣讂菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩銂苣벃菣馁苣超裥薆臣뾌藥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ苣뎂菣覃臣讂藩鞈臣膀볯ꖼ볯겼볯ꖼ볯림볯궼볯Ꞽ볯Ꞽ볯낼볯뚼볯늼볯超裥ꪕ迥颼볯銂苣벃菣馁苣超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ苣뎂菣覃臣讂藩鞈臣膀볯銈菣ꪃ菣꾂苣膀볯銈菣ꪃ菣꾂苣꺁鳦꾫胣뺁臣꾁볯銈菣ꪃ菣꾂苣貾臣ꮃ菣鞃苣뎂菣覃臣讂藩鞈苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀賦ꖅ臣膀볯뎼볯뺁臣꾁볯뚼볯ꆼ臣ꊂ菣躃藩超裥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢂ苣붂菣銼볯뺁臣꾁臣꺁룤ꢃ苣뎂菣覃臣讂藩鞈臣膀볯膽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧ꆼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯隼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꆼ臣뾌藥膀볯芽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧낼볯颼볯ꢁ볯鞼볯醼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뎼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯醼臣림볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥림볯궼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯閼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥림볯궼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩뚼臣뾌藥膀볯蚽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꎼ볯ꞁ臣꺽迦膀볯袽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼雩꺁볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯ꎼ臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鎖臣Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥겼볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥Ꞽ볯낼臣뾌藥膀볯讽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯閼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯늼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뎼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯颼볯ꢁ臣鎖臣뎼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯낼볯뎼볯ꞁ臣꺽迦膀볯趽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꆼ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꆼ臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꞁ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯ꎼ볯ꞁ臣꺽迦膀볯銽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧Ꞽ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯馼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯閼볯ꢁ볯閼볯ꢁ臣鎖臣겼볯ꖼ臣ꊂ菣躃藩超裥낼볯ꞁ臣꺽迦膀볯钽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧ꆼ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯隼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯閼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥림볯궼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꞁ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯Ꞽ臣ꊂ菣躃藩超裥ꎼ볯ꎼ볯ꞁ臣꺽迦膀볯馽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯颼臣꺁雩꺁볯뚼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯Ꞽ臣꺁뷧鮏胣袼뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯Ꞽ臣꺁뷧鮏胣袼뷯膽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯馼臣꺁雩꺁볯뚼볯뎼臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯Ꞽ볯뎼臣꺁뷧鮏胣袼뷯芽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꞁ臣꺽迦膀볯莽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꞁ臣꺽迦膀볯蒽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯뚼볯ꞁ臣꺽迦膀볯薽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯ꆼ볯Ꞽ볯ꞁ臣꺽迦膀볯蚽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯ꢁ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣Ꞽ볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯ꆼ볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯螽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧鞼볯隼臣鞼볯鞼臣꺁雩꺁볯뚼臣ꊂ菣躃藩超裥뚼볯뚼臣꺁뷧鮏胣袼뷯袽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧Ꞽ볯鞼볯ꢁ볯鞼볯馼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯낼볯꺁賦ꖅ胣袼뷯覽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뎼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯邼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯뎼臣뾌藥膀볯誽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯閼볯ꢁ볯閼볯ꢁ臣鎖臣뚼볯늼볯꺁苣龃菣뢅藩鞈볯낼볯ꞁ臣꺽迦膀볯讽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩ꖼ臣뾌藥膀볯貽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯鞼臣Ꞽ볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥궼볯Ꞽ볯꺁賦ꖅ胣袼뷯趽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅볯꺁賦ꖅ胣袼뷯躽볯超裥ꪕ迥銼臣趽뷧뚼볯鞼볯ꢁ볯鞼볯颼臣꺁雩ꮁ苣龃菣뢅藩鞈볯ꎼ볯꺁賦ꖅ胣誁苣뎁볯辽뷯覼藩鞈闧랏볯꺁뷤꺽볯鞼볯銼臣뚼볯鞼볯ꢁ臣鎖臣ꊂ菣躃藩超裥겼볯ꆼ볯꺁賦ꖅ胣꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁볯ꖼ볯銼迥릮뷤ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣몙駧覤闧讞苣覜臣讂볯ꖼ볯銼迥릮뷤꾁胣ꢼ볯늼볯銈铎볯隼胣ꢼ볯늼볯銈볯鎼볯醼볯膀볯ꖼ볯銼裢뎼볯醼볯ꚼ胣邽볯閼裢ꢼ볯늼볯銈볯隼볯醼胣뺁臣꾁臣貂苣꺁믤辄臣蒵臣袐苣鮁苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯銈볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼裢钼迥릮뷤ꮁ臣醁苣몙駧覤闧讞臣膀볯ꖼ볯钼迥릮뷤ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꓥ낕黥ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꢼ볯늼볯鞏껥鎽臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥꾁胣ꢂ苣붂菣醼볯꺁곦놤볯ꢼ볯늼볯銈铎볯隼볯銂苣龁苣馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣몙駧覤闧讞苣覜臣讂볯Ꞽ볯늼苣뎂菣覃臣讂藩鞈臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩꺁곦놤苣ꮐ臣膀駧膀藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣膀볯Ꞽ볯늼臣ꢂ苣붂菣銼볯ꖻꓥ꺁藩鞈臣견볯꺁駧貙ꓥ낕苣ꮐ臣ꪁ臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀곧銼臣몙駧覤闧꾁胣ꖼ볯ꚼ볯궂菣벃苣覃菣ꒂ菣袼볯꒼볯膀볯늼볯ꚼ胣꺼볯늼볯膀臣袂臣ꮼ볯ꆼ볯꺁臣ꆁ臣醼臣ꖻ룤銂苣벃菣馁苣超裥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀駧貙ꓥ낕黥꾁볯Ꞽ볯늼臣誁臣讂駧貙ꓥ낕黥ꞁ臣誂胣몙駧覤闧讞苣覜臣讂볯Ꞽ볯늼苣뎂菣覃臣讂藩鞈臣膀苣꾂苣뎃볯邼臣龁臣鶁臣肸菩꺁곦놤苣ꮐ臣膀駧膀藨趘胣뺁臣꾁臣貂苣꺁듧麃臣膀藥ꮖ駧閳臣뺯臣讂뿥钭胦銂ꓧ馁菣벃苣벃苣ꮐ臣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯겜雩몤臣设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ臣袐裦㲐牢ਾ룤겈触蚠볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰㘲㰶愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꆼ볯醼볯㲚牢ਾ†ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯銼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢讃菣궃裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯閼볯邼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶苣膀苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯钼뷯螽胣銼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯颼볯閽볯膀볯躼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣钼裢꾂菣궃裢鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃菣궂菣뺂菣뎃볯隼볯邼볯螽胣鞲ꏨ覼苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣龔裦ꦉ苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ胩膂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꆼ볯銼볯㲚牢ਾ†苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣궸臣钼裢꾂菣궃裢鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃菣궂菣뺂菣뎃볯銼볯钼뷯膀볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣誁鯩ꊂ菣뎃볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼裢뢼볯醼뷥辇볯꺁럦袐觧銂胣颼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂뻥龁胣议闧ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣覲ꃧ鞁臣膀苣龃菣ꦼ볯ꦼ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꆼ볯鎼볯㲚牢ਾ†苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸臣ꊂ菣뎃볯ꦼ볯袼볯鎽蟩覼臣袂臣꺼볯뺁臣꾁볯ꢼ뇦뢠觥몼裢袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱭猯扵銈볯ꢼ볯醼볯醼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯銼뷥辇볯뺁臣꾁볯ꊼ볯袼볯鎽蟩覼臣袂臣뮻蓦뢁諦蒚臣ꢃ苣隌苣ꪃ苣ꂃ볯醼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣颼볯鲀볯醼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀냦銂럦ꂊ臣ꚁ迥鲿럦袐觧銂苣ꢂ菣膃臣膀곦蒁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣议闧ꦉ苣鞾臣芀껦馕觧銂菣ꦃ菣랂菣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꦼ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼볯骼戼㹲 覤闧讞뷯覼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯醼볯궸臣ꦼ볯袼볯鎽蟩覼臣覂臣ꮁꇥ隌菣莃苣ꮃ볯覽뷯覼藥뒰鋥ꦉ볯銼뷥辇볯꺁럦袐觧銂胣邼蓢ꞁ냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣议闧ꦉ苣鞾臣芀껦馕觧銂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣龃菣뚼苣鞾臣芀戼㹲 覤闧讞뷯覽볯骼菣뾂菣벃菣誁苣뎁냦袼볯骼볯覼룤꺁볯뚼볯醼뷥辇볯膀觩袼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯閼뷥辇볯꺁럦袐觧銂胣鞼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂뻥龁胣议闧ꦉ苣蚀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣龃菣뚼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꆼ볯閼볯㲚牢ਾ†ꓥ낕黥覽볯骼苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤꺁볯袼볯鎽蟩覼胣钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯醼볯閼뷥辇볯膀臣袂臣ꊂ苣ꪃ菣뢅볯醼볯銼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀곦蒁臣膀뫦늶苣銼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꊂ苣ꪃ菣ꊂ菣覃볯ꦼ苣鞾臣芀戼㹲 覤闧讞뷯覽볯骼苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤꺁볯袼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꊂ苣ꪃ菣뢅蓧뒰觧袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯躼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣龁胣뺿뛦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣꾂菣ꮃ苣龃菣뚼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ†ꓥ낕黥覽뷯覽볯骼苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤꺁볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯邼볯鎽蟩覼臣袂臣ꦡ賥ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣袼볯躼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣貾뿦躁臣龁胣뺿뛦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣꾂菣ꮃ苣龃菣뚼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼볯骼戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣궸臣뚼볯醼볯邼뷥辇볯膀볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯邼뷥辇볯膀臣袂臣钃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀菣袃裢銼裢ꒂ菣뢅볯醼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣貾鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꒂ菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤겈触蚠볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣ꊼ볯醼볯㲚牢ਾ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯醼볯躼볯趽볯覼룤꺁苣蚃菣鞃볯躼볯ꞁ뻥龁볯ꦼ볯袼볯躼볯邼뷥辇볯誁苣뎁苣ꪃ苣ꂃ뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覃볯钼볯邼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣銼볯莄臣ꊂ菣躃苣ꮃ苣벃菣꺁꿥鲿臣讂苣ꪂ菣ꮃ볯隼볯邼볯鎽蟩覼苣뒻룤鞁臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닧붣铧邈觧銂뻥龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯ꦼ볯ꦼ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꊼ볯銼볯㲚牢ਾ†ꓥ낕黥覽볯骼苣꾂菣궃菣뾂菣誁苣뎁苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯隼볯醼볯궸臣뚼볯ꦼ볯袼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯莄臣궼뷯ꎼ뷯袼볯躼볯邼뷥辇볯銂믦许臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣銼駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀菣랂菣벃菣ꦼ볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ†ꓥ낕黥覽뷯覼볯ꦡ賥膃苣讃菣궸臣뚼볯ꦼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂볯閼蓢ꮁ蛥뒍臣膀곦蒁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랷郥ꦉ苣膀臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇥ隌觧ꦼ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼볯骼戼㹲 뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣궸臣ꦼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯邼蓢ꞁ룤ꚺ臣뺯뿥馁苣꺼裢ꢼ뇦뢠觥袼볯躼볯鎽蟩覼臣芁臣龁胣랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣鞾臣芀닧붣铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼볯骼戼㹲 覤闧讞뷯覼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯醼볯궸臣뢼볯醼뷥辇볯誁苣뎁ꇥ隌菣莃苣ꮃ볯覽뷯覼藥뒰鋥ꦉ볯銼뷥辇볯꺁럦袐觧銂胣邼蓢ꞁ냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣议闧ꦉ苣鞾臣芀껦馕觧銂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣龃菣뢼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ†ꓥ낕黥覽뷯覼볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣袂臣뒰볯钼볯醼볯궸臣뢼볯醼뷥辇볯膀觩袼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯閼뷥辇볯꺁럦袐觧銂胣鞼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂뻥龁胣议闧ꦉ苣蚀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣龃菣뢼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼볯骼戼㹲 覤闧讞뷯覼볯뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣궸臣뢼볯袼볯鎽蟩覼胣钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯醼볯閼뷥辇볯膀臣袂臣ꊂ苣ꪃ菣뢅볯醼볯銼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀곦蒁臣膀뫦늶苣銼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꊂ苣ꪃ菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ†ꓥ낕黥覽뷯覼볯뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣궸臣뢼볯袼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꊂ苣ꪃ菣뢅蓧뒰觧袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯躼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣龁胣뺿뛦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣꾂菣ꮃ苣龃菣뢼볯ꦼ苣鞾臣芀戼㹲 覤闧讞뷯覽뷯覼볯뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣궸臣뢼볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯邼볯鎽蟩覼臣袂臣ꦡ賥ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣袼볯躼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣貾뿦躁臣龁胣뺿뛦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣꾂菣ꮃ苣龃菣뢼볯ꦼ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖肸裨讉ꃩꎼ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㈰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯躼볯骼戼㹲 誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯邼뷥辇볯銂胣銼볯莄臣뺯뿥馁苣뢂苣벃菣袼볯颼볯鞼뷥辇볯ꮁ럦ꂊ臣龁胣뢇뿦늶苣銼볯莄臣邼볯閼駦鎖铦貋臣龁胣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯袼볯躼볯鎽蟩覼苣誸꣨꺁蟦膿뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣鞼볯莄臣醼볯閼駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣랆跥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꦡ藩袼볯궼볯ꞁ뷯ꢼ볯鞼臣뾪闦鞁臣芀뿦躁뻥膀뿦躁苣벃苣銂룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀苣ꪂ菣ꮃ볯ꦼ볯ꦼ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯銼볯㲚牢ਾ†ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯醼볯躼볯趽볯覼룤꺁苣ꪂ菣ꮃ볯ꦼ볯ꦼ볯醼볯邼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂볯閼蓢ꮁ蛥뒍臣膀곦蒁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랷郥ꦉ苣膀냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣貺ꇥ隌觧뢼볯뚼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯鎼볯㲚牢ਾ†菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ룤꺁뫤ꦡ賥ꦉ볯ꦼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯袼볯躼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶苣膀볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣랆跥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂菣뾂菣벃菣ꞁ닧閠臣膀곦蒁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀볯뚼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯钼볯㲚牢ਾ†菣ꮃ苣뎃룤꺁볯뚼볯醼볯邼뷥辇볯膀菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁菣Ꚃ賥蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯늼胢늼胢馀볯鎼볯邼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯醼볯슐ꎼ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂볯閼蓢ꮁ蛥뒍臣膀곦蒁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣뒰臣覲ꃧ鞁胣뺿臩鞁胣뺿臩놂菣궂苣龜ꧧ궸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뢼볯ꦼ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯閼볯㲚牢ਾ†ꓥ낕黥覽볯骼苣꾂菣궃菣뾂菣誁苣뎁菣뾂菣벃菣袼볯骼볯覼룤꺁볯뚼볯袼볯鎽蟩覼臣覂臣ꮁꇥ隌菣莃苣ꮃ볯覽뷯覼藥뒰鋥ꦉ볯銼뷥辇볯꺁럦袐觧銂胣邼蓢ꞁ냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣议闧ꦉ苣鞾臣芀껦馕觧銂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣龃菣뢼볯ꦼ볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ†ꓥ낕黥覽뷯覼볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣袂臣뒰볯钼볯醼볯궸臣뢼볯ꦼ볯醼뷥辇볯膀觩袼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯閼뷥辇볯꺁럦袐觧銂胣鞼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂뻥龁胣议闧ꦉ苣蚀볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣龃菣뢼볯ꦼ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼볯骼戼㹲 覤闧讞뷯覼볯뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣궸臣뢼볯ꦼ볯袼볯鎽蟩覼胣钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯醼볯閼뷥辇볯膀臣袂臣ꊂ苣ꪃ菣뢅볯醼볯銼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀곦蒁臣膀뫦늶苣銼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꊂ苣ꪃ菣ꊂ菣覃볯뚼볯ꦼ볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ†ꓥ낕黥覽뷯覼볯뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣궸臣뢼볯ꦼ볯袼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꊂ苣ꪃ菣뢅蓧뒰觧袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯躼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣龁胣뺿뛦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣꾂菣ꮃ苣龃菣뢼볯ꦼ볯ꦼ苣鞾臣芀戼㹲 覤闧讞뷯覽뷯覼볯뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣궸臣뢼볯ꦼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯邼볯鎽蟩覼臣袂臣ꦡ賥ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣袼볯躼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣貾뿦躁臣龁胣뺿뛦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣꾂菣ꮃ苣龃菣뢼볯ꦼ볯ꦼ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯鞼볯㲚牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤꺁볯뚼볯ꦼ볯醼볯邼뷥辇볯膀볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯邼뷥辇볯膀臣袂臣钃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀菣袃裢銼裢ꒂ菣뢅볯醼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣貾鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꒂ菣ꊂ菣覃볯ꦼ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤겈触蚠볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰㘲㰹愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣꒼볯醼볯㲚牢ਾ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃룤꺁蟨隌觧뺁臣꾁菣ꪃ菣것菣袃볯뢼볯醼볯邼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣銼볯莄臣뺯뿥馁苣ꊂ菣궂菣袼볯躼볯邼뷥辇볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯邼볯鎽蟩覼胣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯邼볯閼뷥辇볯膀菣袃菣궂苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ蓨鞰臣膀ꫧꂴ룤ꞁ胣銼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂菣뾂菣벃菣銂럦ꂊ臣膀뿦躁臣膀뿦躁苣벃苣銂뿦꺸臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣뢼볯ꦼ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯銼볯㲚牢ਾ†ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ룤꺁苣ꮃ苣뎃볯뢼볯袼볯躼볯邼뷥辇볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣銼볯莄臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀蟦膿뛦貁鷥ꪳ臣뚺뛦ꮁꓥ辂苣뺁臣膀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀뫦늶苣莿룧鞁臣膀ꇥ隌觧뢼볯ꦼ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼볯骼戼㹲 鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣궸臣ꦡ賥ꦉ볯뢼볯ꦼ볯醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼裢뢼臣뢇뿦늶苣膀볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂뻥龁胣鶁臣ꚁ胣议闧ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯뢼볯ꦼ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼볯骼戼㹲 覤闧讞뷯覼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯醼볯궸臣뢼볯ꦼ볯ꦼ볯醼뷥辇볯ꪁ苣뎁臣ꦡ賥讃菣놂菣袼뷯覽볯궅냦貒觧袼볯鎽蟩覼臣랷郥ꦉ苣膀볯莄臣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀곦蒁臣膀럦袐觧銂볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂뻥龁胣议闧ꦉ苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꊂ菣뎃볯뢼볯뚼苣鞾臣芀戼㹲 覤闧讞뷯覽볯骼菣뾂菣벃菣誁苣뎁냦袼볯骼볯覼룤꺁볯뢼볯ꦼ볯袼볯鎽蟩覼胣蒉볯鎼뷥辇볯膀臣袂臣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯鎽蟩覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣议闧ꦉ苣鞾臣芀껦馕觧銂胩궼볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꊂ菣뎃볯뢼볯뚼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꒼볯閼볯㲚牢ਾ†ꓥ낕黥覽볯骼苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤꺁볯뢼볯뚼볯醼뷥辇볯膀볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁苣꾂菣ꮃ藩袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣醼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣袼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣龁胣뺿뛦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣꾂菣ꮃ苣龃菣뢼볯뚼苣鞾臣芀戼㹲 覤闧讞뷯覽볯骼苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤꺁볯뢼볯뚼볯醼뷥辇볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀苣꾂菣ꮃ藩ꆄ냦ꦉ볯醼볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀곦蒁臣膀뫦늶苣銼볯莄臣邼볯閼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꊂ苣ꪃ菣ꊂ菣覃볯뢼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ†ꓥ낕黥覽뷯覽볯骼苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤꺁볯뢼볯뚼볯醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯莄臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯邼뷥辇볯誁苣뎁ꇥ隌苣꾂菣궃苣ꮃ볯醼볯銼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣醼駦鎖铦貋臣膀臣꺁뻥뺿臩鞁臣芀뿦늶苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꊂ苣ꪃ菣ꊂ菣覃볯뢼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 醼볯肸裨讉ꃩꆼ臣鎾臣袐裦鞁胣릂菣莃菣ꆼ볯銼臣誁臣ꚁ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯꾁胣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣芁苣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣膀볯ꢼ뇦뢠觥꾁胣꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰裢袃菣ꆃ菣ꮃ苣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯醼볯醼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯ꞁ臣誂胣覤闧讞뷯覼臣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣뾽铧閁苣膀ꓥ낕黥覽볯꾁胣릂菣莃菣ꆼ볯閼臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂胣ꦼ볯讁苣꺁藥躏軧꾁볯薼臣芁臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎볯醼볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣馼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯醼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽胣ꪼ볯邼볯颼볯骽胣銼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯蒽胣ꪼ볯颼볯颼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽胣鎼볯覼胣隼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽胣醼볯覼胣隼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽胣醼볯覼胣閼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽胣醼볯覼胣閼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢銼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽胣銼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽†볯鎼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯骼볯ꞁ뻥龁룤鎖뷤ꦼ볯ꦼ볯隼볯邼뷯螽胣醼볯钼뷯趽뷯貽볯讁苣讖꟥馁苣肸裨讉ꃩꆼ臣鎾臣袐裦鞁胣릂菣莃菣ꆼ볯鎼臣誁臣ꚁ胣꺼볯花ꃦꒉ臣膀볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣ꢂ苣뎃苣龃菣袼볯邼볯躼볯钼뷯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣芁苣膀ꓥ낕黥覽볯꾁胣릂菣莃菣ꆼ볯钼臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂胣覤闧讞뷯覽볯꾁胣릂菣莃菣ꆼ볯閼臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂胣ꦼ볯ꦼ臣覂臣ꢅ迥螎臣钼볯薼臣芁臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎볯馼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯蒽胣ꪼ볯颼볯颼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽胣銼볯覼胣隼볯馼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢隼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣銼볯覼胣鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽胣钼볯覼胣鎼볯醼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯閼볯銈볯躼볯钼볯趽胣隼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯ₚ閼볯醼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鎼볯醼臣鞾臣궸雩鎽볯ꦼ볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂雩讧臣讂룤겈触蚠볯ꮁ뻥蒁郥邈臣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣膀볯ꢼ뇦뢠觥꾁胣銼裢ꊃ菣鮃菣躃苣뾂菣벃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣銼볯钼뷯겼볯ꞁ臣誂胣覤闧讞뷯覼臣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣뾽铧閁苣膀ꓥ낕黥覽볯꾁胣릂菣莃菣ꆼ볯閼臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂胣ꦼ볯ꦼ臣覂臣ꢅ迥螎臣醼볯薼臣芁臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵覼듎볯颼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽胣銼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢鞼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢鞼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣銼볯覼胣钼볯銼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢鎼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢銼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼裢銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽†볯醼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯骼볯ꞁ뻥龁룤鎖뷤ꦼ볯ꦼ볯隼볯邼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣覂雩讧臣讂룤겈触蚠볯ꮁ뻥蒁郥邈臣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣膀볯ꢼ뇦뢠觥꾁胣꺼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꊃ菣鮃菣躃菣궃菣뎃裢醼裢ꊂ菣뎃볯钼볯馼뷯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣芁苣膀ꓥ낕黥覽볯꾁胣릂菣莃菣ꆼ볯钼臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂胣覤闧讞뷯覽볯꾁胣릂菣莃菣ꆼ볯閼臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂胣ꦼ볯ꦼ臣覂臣ꢅ迥螎臣颼볯ꞁ臣ꎁ臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯캉鶼볯躼볯閼볯鎽胣醼볯覼胣馼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢鞼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢鞼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯邼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯芽뷯ₒ蒽뷯膀볯鶼볯隼볯隼胣馼볯颼볯骽胣醼볯覼胣隼볯鎼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯芽뷯ₒ蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣銼볯覼胣鎼볯閼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢銼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽胣隼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽†볯馼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯骼볯ꞁ뻥龁룤鎖뷤ꦼ볯ꦼ볯隼볯邼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣覂雩讧臣讂룤겈触蚠볯ꮁ뻥蒁郥邈臣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣膀볯ꢼ뇦뢠觥꾁胣銼裢ꊃ菣鮃菣躃苣뾂菣ꊂ菣뎃볯閼볯醼뷯螽胣钼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣芁苣膀ꓥ낕黥覽볯꾁胣릂菣莃菣ꆼ볯钼臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂胣覤闧讞뷯覼臣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣뾽铧閁苣膀볯ꦼ볯讁苣꺁藥躏軧꾁볯隼볯ꞁ臣ꎁ臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯캉鶼볯躼볯邼볯鎽胣醼볯覼胣馼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽胣銼볯覼胣鞼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯邼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯钼볯钼볯骽胣醼볯覼胣隼볯鎼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯隼볯颼볯骽胣醼볯覼胣閼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽胣銼볯覼胣閼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯芽뷯ₒ鎽胣钼볯覼胣鎼볯钼볯袼뷯銽†뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯芽뷯ₒ鎽胣钼볯覼胣銼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣銼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎볯颼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯芽뷯ₒ鎽胣醼볯覼胣颼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯芽뷯ₒ鎽胣醼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯銽†뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼裢鞼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢隼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢隼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼裢隼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯芽뷯ₒ蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯芽뷯ₒ蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽胣銼볯覼胣閼볯邼볯袼뷯銽†뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯芽뷯ₒ鎽胣钼볯覼胣鎼볯銼볯袼뷯銽†뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯芽뷯ₒ钽胣ꪼ볯隼볯邼볯骽胣銼볯覼胣銼볯钼볯袼뷯銽†뷯膀볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽†볯隼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯骼룤겈触蚠볯ꮁ뻥蒁郥邈臣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣膀菣궃菣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣벃菣袼볯躼볯醼뷯膀볯鞼볯颼뷯趽뷯貽볯貁뷤ꢔ臣貂胣릂菣莃菣ꊼ볯銼臣誁臣ꚁ胣覤闧讞뷯覼臣뾽铧閁苣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣膀뇦뢠觥꾁胣銼裢ꪂ苣떂裢閼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꞁ臣誂胣릂菣莃菣ꊼ볯钼臣誁臣ꚁ胣覤闧讞뷯覼臣뾽铧閁苣膀ꓥ낕黥覽볯꾁胣릂菣莃菣ꊼ볯閼臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂胣ꦼ볯ꦼ臣覂臣ꢅ迥螎臣钼볯ꞁ臣ꎁ臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯캉鶼볯躼볯颼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯芽뷯ₒ蒽胣ꪼ볯颼볯隼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢隼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯芽뷯ₒ蒽胣ꪼ볯馼볯钼볯骽胣醼볯覼胣隼볯閼볯銈볯躼볯颼볯趽胣醼볯覼胣隼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽胣醼볯覼胣閼볯馼볯袼뷯膀볯鶼볯邼볯邼볯骽胣醼볯覼胣閼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣醼볯覼胣钼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯颼볯骽胣醼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣銼볯馼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢銼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢銼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽胣ꪼ볯馼볯颼볯骽胣醼볯覼胣銼볯醼볯袼뫤趇럧膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢醼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯芽뷯ₒ蒽胣ꪼ볯馼볯钼볯骽胣醼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯ₚ閼볯钼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鞼볯肸裨讉ꃩꊼ臣鎾臣袐裦鞁胣릂菣莃菣ꊼ볯醼臣誁臣ꚁ胣鎼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯貁뷤ꢔ臣貂胣릂菣莃菣ꊼ볯銼臣誁臣ꚁ胣覤闧讞뷯覼臣뾽铧閁苣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣膀뇦뢠觥꾁胣銼裢ꪂ苣떂裢閼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꞁ臣誂胣릂菣莃菣ꊼ볯钼臣誁臣ꚁ胣覤闧讞뷯覼臣뾽铧閁苣膀ꓥ낕黥覽뷯覼臣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣뾽铧閁苣膀볯ꦼ볯讁苣꺁藥躏軧꾁볯躼볯薼臣芁臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎볯馼볯銼볯袼뷯銽†뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯芽뷯ₒ鎽胣銼볯覼胣颼볯邼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯閼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯芽뷯ₒ蒽胣ꪼ볯馼볯邼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽胣銼볯覼胣隼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽胣銼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯隼볯颼볯骽胣醼볯覼胣閼볯颼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯邼볯銼볯骽胣醼볯覼胣閼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯芽뷯ₒ鎽胣醼볯覼胣钼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯鞼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯芽뷯ₒ蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢鎼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢鎼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯芽뷯ₒ蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯銼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯醼볯銼볯骽胣醼볯覼胣銼볯邼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯醼볯銼볯骽胣醼볯覼胣醼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽胣銼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯ₚ隼볯鞼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 颼볯醼臣鞾臣궸雩鎽볯ꦼ볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯讁苣讖꟥馁苣肸裨讉ꃩꆼ臣鎾臣袐裦鞁胣릂菣莃菣ꆼ볯鎼臣誁臣ꚁ胣꺼볯花ꃦꒉ臣膀볯銈볯醼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼볯鞼뷯螽胣钼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣芁苣膀ꓥ낕黥覽볯꾁胣릂菣莃菣ꆼ볯钼臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂胣覤闧讞뷯覼臣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣뾽铧閁苣膀볯ꦼ볯讁苣꺁藥躏軧꾁볯钼볯ꞁ臣ꎁ臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯캉鶼볯躼볯隼볯鎽胣醼볯覼胣馼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢鞼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢鞼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣銼볯覼胣隼볯隼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯邼볯邼볯骽胣醼볯覼胣隼볯鎼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢閼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣銼볯覼胣钼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯钽胣ꪼ볯隼볯邼볯骽胣銼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯醽胣ꪼ볯閼볯隼볯骽胣钼볯覼胣醼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣銼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯ₚ閼볯隼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 馼볯肸裨讉ꃩ꒼臣鎾臣袐裦鞁胣릂菣莃菣꒼볯醼臣誁臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣꾁胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯銈菣膃菣隃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯膀볯邼볯醼뷯趽뷯貽볯ꞁ臣誂胣릂菣莃菣꒼볯鎼臣誁臣ꚁ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯꾁胣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꞁ臣誂胣릂菣莃菣꒼볯钼臣誁臣ꚁ胣覤闧讞뷯覽볯貁뷤ꢔ臣貂胣릂菣莃菣꒼볯閼臣誁臣ꚁ胣覤闧讞뷯覽뷯覼臣뾽铧閁苣膀볯뢼臣覂臣ꢅ迥螎臣邼볯閼볯ꞁ臣ꎁ臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯薽볯꒼볯캉鶼볯躼볯邼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢颼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽胣銼볯覼胣隼볯馼볯袼뷯銽†뷯膀볯鶼볯邼볯邼볯骽胣醼볯覼胣隼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽胣醼볯覼胣隼볯閼볯銈볯躼볯钼볯趽胣醼볯覼胣閼볯馼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯隼胣醼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣銼볯覼胣銼볯颼볯袼뷯銽†뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯芽뷯ₒ趽胣钼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣隼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯ₚ隼볯鎼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 醼볯骼볯ꞁ뻥龁룤鎖뷤ꦼ볯ꦼ볯醼볯邼볯螽胣銼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣覂雩讧臣讂룤겈触蚠볯ꮁ뻥蒁郥邈臣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣膀볯ꢼ뇦뢠觥꾁胣銼裢袼菣뢂菣ꮃ苣龃菣覼苣뾂菣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯ꞁ臣誂胣覤闧讞뷯覼臣膀苣蚃菣鞃볯躼볯ꮁ臣蒁臣뾽铧閁苣膀ꓥ낕黥覽볯꾁胣릂菣莃菣ꆼ볯閼臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂胣ꦼ볯ꦼ臣覂臣ꢅ迥螎臣鞼볯ꞁ臣ꎁ臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯캉鶼볯躼볯隼볯芽뷯ₒ鎽胣醼볯覼胣馼볯隼볯袼뷯銽†뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼裢鞼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢鞼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣鎼볯覼胣隼볯隼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯邼볯邼볯骽胣醼볯覼胣隼볯鎼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢閼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣銼볯覼胣钼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯钽胣ꪼ볯閼볯隼볯骽胣銼볯覼胣銼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽†볯銼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯겜雩몤臣设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ臣뮘껥뮴胦㲧牢ਾ†菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣ꎔ铧骼볯Ꞽ볯늼ꓥ낕뷤銂뷯궼볯鎽裢ꦼ볯ꖼ볯銈菣ꦃ苣袃苣ꒂ苣뎃볯늼볯뚼裢邼볯隼볯ꎼ뷯貽뷯₌ꊼ뷯辽뷯膽뷯鎽볯뎼뷯躽†볯覽뷯螽뷯貼볯ꆼ볯ꮁ苣隃苣궃菣讃菣낂臣龁胣ꢼ볯ꮼ†볯馼볯뒼듧麃苣膀菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣ꖼ볯ꚼ볯覤闧鎽駧뺏菣꾂苣벃뷯궼볯鎽裢ꦼ볯ꖼ볯銈菣ꦃ苣袃苣ꒂ苣뎃볯늼볯뚼裢邼볯隼볯ꎼ뷯貽뷯₌ꊼ뷯辽뷯膽뷯鎽볯膀뷯ꎼ볯뚼裢Ꞽ뷯螽裢낼뷯貽菣꾂苣벃胣誁苣뎁뷯ꎼ볯뚼裢뚼볯뚼裢Ꞽ裢ꢂ菣馃菣벃菣馃苣뾂菣ꞁ룤躁胦ꮁ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣袃臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣것菣궃苣ꒂ菣릂駧뺏菣꾂苣벃菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣銂铧龔臣龁胣ꢼ볯ꮼ†볯馼볯뒼볯醼볯내菨銂胣醼볯邼뷯趽苣ꦃ菣늂菣뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣鞃菣벃菣袼볯閼볯钼볯邼볯ꎼ뷯銽뷯覽뷯螽†볯覽뷯薽†볯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯뒼뷯鞽뷯鎽뷯閽뷯馽볯궼볯覼볯钼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯鞃菣벃菣覼臣钒臣膀룤ꦙ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀뿧ꖗ胣것菣궃苣ꒂ菣릂菣ꦃ苣龃菣袼볯캓螽臣ꖼ볯ꚼ볯覤闧鎽胣醼볯邼볎뷯꺁뷯ꎼ볯뚼裢Ꞽ뷯螽裢낼뷯貽臣袂臣邼볯閼볎뷯꺁뷯ꎼ볯뚼裢뚼볯뚼裢Ꞽ볯銂胣閼볯邼볎뷯꺁볯邽뷯覽뷯薽뷯袼볯醼볯颼볯貼볯覽뷯薽†볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯覽뷯鎽볯ꮁ럦袐臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀곦蒁臣膀菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣랂菣뎃ꧨ겖볯覽뷯辽뷯薽뷯钽뷯趽뷯躽뷯袼볯醼볯隼볯貼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽볯銂郥覜臣讂볯邽뷯覽뷯薽뷯ꮁ럦ꂊ臣膀볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀곦蒁臣膀럦袐觧銂볯ꖼ볯₫銼볯鎼볯내菨ꮁ믦许臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣貿韦膀鿥난苣낖臣蒁鿥誤鿥난臣꒺迦鞁胣것菣궃苣ꒂ菣릂苣膀볯钼駦鎖臣袂臣钼볯芙雩ꞁ軦随臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯Ꞽ볯늼ꓥ낕뷤覮껥내菨ꪠ臣龔裦骼볯膽볯鎼듧麃볯醼볯閼볯閼듧麃볯銂胣醼볯邼볯銽뷯趽臣鎼볯蚈雩ꂁ뿥蚈鯩馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣颼볎뷯込뷯貽臣鶃菣隃菣뎃苣鲣藥鞁臣醼뷯貽臣Ꚃ苣ꮃ苣誸룦ꮁ蓦鎟臣鮁臣芀듧麃苣膀볯鞼蓢꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꮁ룤ꦙ꣨꺽臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣내菨銂볯蚈雩麛믨閁臣ꚁ胣내菨銂菣것菣袃賥鞁臣芀룤薸苣꒙軥鞁胣내菨銂胣醼볯邼볯銽뷯趽臣鎼볯蚈雩ꂁ뿥蚈鯩馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣颼볎뷯込뷯貽臣鶃菣隃菣뎃苣鲣藥鞁臣낖臣蒁볯趽뷯꺁苣ꒂ菣릂룤薸臣趆蓦鎟臣鮁臣芀듧麃苣膀볯鞼蓢꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꮁ룤ꦙ꣨꺽臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣내菨銂胣醼볯躽뷯込뷯貽臣ꦼ볯銈볯銂郥覜臣讂胣醼볯薼蛧趸듦Ꞁ賥ꚼ볯뎼胣銼볯₅겼裢낂菣뾂菣뎃苣ꮐ鳦馁苣늼볯궼볯궸臣궶賦鞁臣芀볯颼駦鎖뻥膀듧麃苣膀볯놀雩꺁볯邼볎뷯込뷯貽臣隃菣릂菣떂苣뢂菣꺁菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦ꮁ臣蒁臣뢁諦鞁臣芀菣ꦃ苣袃苣ꒂ苣邀胦蚛鯥銂菣뎃藩ꦷꇨ龣ꇥ뒰룤ꞁ볯麛듦蒵臣龁뻥膀볯겼裢鎼苣ꂬ臣릟鳥ꮁ鋨蒁臣膀볯겼裢鎼鷩鶾귥Ꞁ裦랕臣ꒁ臣ꚁ臩麊臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†듧麃ꋥ隮臣龁苣꺁苣莃苣ꒂ볯ꊼ뷯ꚼ볯내菨ꪠ苣膀볯邼볯놆룤뮴胦隌볯ꊼ볯膀볯薼†볯銈苣ꮃ苣龃菣膀臣袂臣醼볯₅낼뷯躽볯뎼뷯銽뷯邽苣ꮐ鳦馁苣늼볯궼볯ꮁ胣醼볯鎼볯閼뷯込뷯貽臣趆蟦膿臣膀볯ꒁ뗧袼볯鞼볯閼볯钼†뷯込苣Ꞃ菣覼臣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣蚈돦鞁臣芀듧麃ꋥ隮臣뺯臣讂雨ꦉ臣릊黦銂뇦骮臣讂臣膂臣膀듧麃苣膀菣銃苣ꮃ꿥ꞅ胣뺁臣꾁꟦薀臣莿뫥꺁ꧨ鎨雨ꦉ臣颭鳥许臣鎼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀듧麃裦랕臣뮘껥꾁胣붣胩궥胨ꮁ苣誂迦鮾臣貂臣鞃菣袃苣ꮃ臣鎾臣ꚁ볯薽뷯貽볯覽뷯薽뷯Ꞽ뷯辽볯낼뷯辽뷯薽뷯膽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣내菨薆볯뒼볯ꮐ蟩꺁駧覅껥辇賥ꮁ苣誂뇦骮臣貂臣芀볯ꖗ鯧뺯雨ꦉ닦芙臣鞼볯芙雩貾臣내菨낕臣钯볨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢔ蟩鲿귧늛럧銂菣궃菣袃臣龁胣龔귥내菨낕苣몱껥鞁胣鎃菣꾂菣뮲駧뺯藧ꮁ귦辦賥鞁臣芀菣銃苣ꮃ닦芙꿥ꞅ臣뺯臣讂ꋥ隮臣뮘껥銂胣醼臣蚈闦ꞁꇨ鞁胣낼볯ꦼ볯궼볯뮙賩蚕꣦覼苣閃菣Ꚃ苣ꊂ볯Ꞽ뷯膽뷯袽뷯膽뷯₄뎼뷯蚽뷯鞽뷯銽뷯貼볯膽뷯₎꒼뷯薽뷯辽볯ꎼ볯覼苣뾽铧鞁臣낂菣閃賥鞁臣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵ꒀ苣貐臣ꊂ菣ꪃ苣벃苣ꞃ菣銂铧蒁臣몱껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 내菨뾂菣醃苣ꪳ裥邞볯내菨붊蟥ꦉ苣膀볯邼뷯궼臣ꢃ菣覃苣뮂菣ꊂ菣覃볯鞼볯隼裢銼볯颼볯Ꞽ裢ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯뎼뷯貼볯辽뷯覽뷯貼볯꾼볯膀菣궃菣ꊂ菣벂飩뎮觥袼볯颼볯钼볯貼볯覽뷯趽뷯貼볯钽볯겼뷯閽뷯鎽볯궼볯覼胣誁苣뎁菣릂菣ꆂ苣벃苣뮘껥ꒉ볯낼볯鞼볯隼볯낼볯邼볯钼볯뎼뷯螽뷯膽볯뎼뷯躼볯辽뷯覽뷯貼볯꾼볯ꮂ苣蚃菣銂郥覜臣讂듦ꒉ뫦ꎧ볯늼볯낼볯貼볯邼볯鞼볯貼볯覽뷯趽뷯貼볯钽†볯辽뷯覽뷯貼볯꾼볯ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣꾏뫦Ꞁ苣뎃菣꾂돨莿뫥꾁胣麃苣꾂菣ꊼ볯ꆼ苣莃苣ꒂ볯낼뷯薽뷯莽뷯貼볯辽뷯讽뷯辽뷯蒽†볯겼볯ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣뾂菣醃苣ꪳ藥ꮖꓦ몇苣膀볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ裥ꊛ苣뎃菣꾂돨銂菣袃菣뮂菣궃菣릂臣뮛냦뎳该ꊻ蛥鞁胣鞊뷤ꢁ臣节臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀賥ꚭ駧覅곧銼苣蚃菣鞃ꓦ몇苣財臣鎁臣ꮁ苣誂ꇨꎁ臣芀菣袃菣뮂菣궃菣릂蛨銂胣뒼볯뎼룤閼볯놄蓨覲매ꞁ臩궖臣膀볯薼苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣궸胣肸곦鞊뷤ꢁ臣节臣肸駦ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꎼ뷯貽뷯₌뎼뷯螽뷯膽뷯覽뷯螽†볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯馽臣覂臣ꖻ룤꺁룤ꆬ諦鎽苣醼볯醼볯邼볯貸蟩ꞁ뷤ꢔ臣龁볯鮃苣鮃裢ꖼ볯ꚼ볯뮼볯醼볯鞼볯붼臣袂臣辷볯Ꞽ볯늼胣뾂菣醃苣ꪳ단랍臣뺯藧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁닎裢ꊂ苣膃菣鞊뷤꾁볯覽뷯趽뷯₁ꎼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯鎽臣覂돨ꖅ臣龁胣뾥듦꾃苣鎃菣ꮃ苣궂苣肃菣벂苣뎃苣ꖃ苣벃菣貺곦鞊뷤꾁胣ꎼ뷯貽뷯₌뎼뷯螽뷯膽뷯覽뷯螽†볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯馽臣覂뻥膀볯骼볯邼볯邼룥袇臣뾽铧鞁臣芀ꗨ讴菣떂菣骃菣ꪂ苣랂菣벃苣뎂菣뢂菣늂菣袃뫤ꆬ諦鎽苣膀蓨芄닧뎹룤ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣붣胩궥胨꺁賦몤臣鎾臣뎼뷯邽뷯銽볯覽뷯躽뷯貽賥ꚭ駧覅ꧨ겖볯낼뷯薽뷯莽뷯₅ꊼ뷯辽뷯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯馽볯銂뷤ꢔ臣膀볯貽뷯袽뷯₁ꦼ뷯躽뷯钽뷯莽뷯뮔菥蚈黦ꢙ臣袂臣ꆼ뷯邽뷯膽볯膽뷯薽볯ꎼ苣閃菣Ꚃ苣ꊂ볯ꆼ뷯邽뷯膽†볯躽뷯辽뷯薽뷯袽볯뎼뷯躽†볯薽뷯躽뷯銽뷯₏ꎼ볯覼苣뾽铧鞁臣隃菣莃菣銂铧较賥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯誁苣뎁볯꾁胣蒐賥袐觧ꮁ諥鮊苣벃菣骼볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀臣龁臣ꮼ苣늉苣鎽臣讂胣뎂菣覃臣鎾臣膀볯꾁胣ꦼ볯閼볯ꒀ觢閼뷯궼苣ꢡ臣芀볯꾁胣ꦼ볯閼볯ꒀ볯閼뷯궼臣ꒁ觢醼볯躽볯銂ꇨ馁胣ꎼ臣膀볯ꎼ볯邼胥麼볯邼뷯궼臣ꒁ觢銼볯躽볯銂ꇨ馁胣꒼臣膀볯ꎼ볯邼胥麼볯邼뷯궼臣ꒁ觢鎼볯躽볯銂ꇨ馁胣ꖼ臣膀볯ꎼ볯邼胥麼볯邼뷯궼臣ꒁ觢閼볯躽볯銂ꇨ馁胣ꚼ臣膀볯ꎼ볯邼胥麼볯邼뷯궼臣ꒁ觢醼볯邼뷯궼苣ꢡ臣芀볯꾁胣ꦼ볯閼볯ꒀ볯醼볯邼뷯궼臣ꒁ觢銼볯邼뷯궼苣ꢡ臣芀볯꾁胣ꦼ볯閼볯ꒀ볯銼볯邼뷯궼臣ꒁ觢鎼볯邼뷯궼苣ꢡ臣芀볯꾁胣ꦼ볯閼볯ꒀ볯鎼볯邼뷯궼臣ꒁ觢閼볯邼뷯궼苣ꢡ臣芀볯꾁胣ꦼ볯閼볯ꒀ볯閼볯邼뷯궼臣ꒁ觢醼볯邼볯躽볯銂ꇨ馁胣ꮼ臣膀볯ꎼ볯邼胥麼볯邼볯邼뷯궼苣ꢡ臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㈰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯躼볯ꖼ볯銼ꓥ낕뷤ꮅ飧銂鳦馁苣麃苣릂臣뮲駧㲂牢ਾ†볯ꖼ볯銼†볯鎼볯邼볯膪蓧覤闧銂郥覜臣讂菣Ꚃ苣ꮅ飧ꊃ菣ꮃ苣뾽铧鞁臣膀苣뎃菣鲃臣ꮅ飧邈闩銂飩뎮臣膀藨趘胩꺸苣颪냥馁苣隌郥ꦉ闧랏볯꺁菨鮊苣ꚩ꣩鞁臣芀볯ꖼ볯銼†볯鎼볯邼볯₦ꊼ뷯ꚼ볯ꮅ飧銂鳦馁苣ꎼ뷯膽뷯貽뷯鎽†볯覽뷯薽뷯ₒ겼뷯芽뷯讁苣꺁菨명곦趐菣벃菣麃苣릂苣膀볯閼뷯螽볯讽뷯ꞁ胣隌郥ꦉ闧랏볯꺁볯ꖗ雩ꖀ胦貵迥閊룤ꞁ닦芙臣龁胣銼鯥꺛臣閊룤貾胣ꮅ飧銂胣銼駦鎖胣閼駦鎖胣醼볯芙雩膀臣袂臣銼볯芙雩ꞁ迥蚛臣膀볯貽뷯袽뷯겼뷯鎽뷯銂믤鞁臣膀뷯ꢼ볯늼볯뮴胦誁苣뎁뷯ꖼ볯ꮼ듦Ꞁ臣ꆸ雦ꮁ臣蒁臣蚈黦鞁臣芀臣貂苣꺁駦릂臣膀ꇨ뾼苣躏鯩鞁胣겖觧開藦鞃菣閃苣ꒂ菣銂뇦骮臣讂臣膂臣膀賥袐觧ꪕ迥鎼臣颭鳥ꮁ臣蒁臣蚈黦鞁臣芀藨趘뗧钹苣螈苣膀菣궃菣ꊂ菣벂飩뎮觥袼볯覽뷯趽뷯₁낼볯鎼볯邼볯ꪁ苣뎁臣鮃苣閃苣뾂菣벂飩뎮觥ꦼ볯誁苣뎁볯ꦼ볯袼볯覽뷯趽뷯₁낼볯鞼볯隼臣袂臣낼볯邼볯钼볯銂ꏨ薅臣龁胣뒼裢낼볯늼뗧钹苣뎃菣꾂돨붊蟥ꚩ雨袼볯袽뷯銽뷯辽†볯莽뷯薽뷯钽뷯蚽뷯莽†볯鞼볯閼볯邼볯銂郥覜臣讂볯銽뷯莽뷯貽뷯馽뷯ₓ뎼뷯蚽뷯ₔ뒼뷯鎽뷯閽뷯₅ꢼ뷯趽뷯螽뷯躽뷯骽뷯躽뷯궂菣袃볯ꮼ볯邼볯馼볯醼裢醼裢邼볯躼볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣螝돨隌臣龁胣蒵맧ꚩ雦銂胣鶁苣麁苣醼裥鎖胣銼鯥麛믨閁臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯銽뷯莽뷯貽뷯馽뷯龩ꋦꮁ臣蒁臣螝돨隌臣龁胣ꚩ雦膃菣벃菣銂胣钼蓢ꞁ胣醼볯貼볯邼볯銽뷯趽臣閼裥鎖臩莿臣龁胣誸룦銂雦鞁臣麃苣꾂菣膃菣벃菣ꮁ꟧鞁胣钼蓢ꞁ胣醼볯貼볯邼볯銽뷯趽臣閼裥鎖胣趆뫥麛믨閁臣龁胣鶁臣貾胣誸룦銂雦鞁臣麃苣꾂菣膃菣벃菣ꮁ꟧鞁胣랰룤ꮁ꣨꺽臣龁胣誸룦꺁苣뎃菣꾂돨莿뫥銂胣ꊼ볯ꆼꧨ겖苣莃菣袼볯袽뷯銽뷯辽†볯莽뷯薽뷯钽뷯蚽뷯莽†볯銼볯銼볯閼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣겸껥鞁臣芀藨趘뗧钹铧ꖝ뫦ꎧ觧銂胣ꆼ뷯邽뷯膽볯覽뷯膽苣讻臣ꚁ胣鶁苣麁苣膀뷯ꢼ볯늼볯袼볯馽뷯醼볯銼볯込볯銼볯銼볯뺁臣꾁뷯ꖼ볯ꮼ볯뒼뷯銽볯邼볯込볯馽뷯銼볯钼볯꺁菣릂菣떂苣袃苣鲤蟥馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꢼ볯늼볯뮴胦뺁臣꾁볯Ꞽ볯늼듦Ꞁ臣蒁臣貂臣ꮁ臣蒁臣蚈黦鞁臣芀냧钽臣膀藨趘뫦ꎧ觧銂胣鞃菣蚃苣벃苣뮘껥ꒉ볯뎼뷯螽뷯膽†볯颼볯钼볯覼臣覂臣ꮁ菣릂菣ꆂ苣벃苣뮘껥ꒉ볯ꦼ臣袂臣ꦼ볯ꦼ볯뎼뷯螽뷯膽†볯閼볯銼볯ₖ膽뷯蒽†볯邼볯钼볯覼苣鲣藥鞁臣膀볯뢼룥袇臣龁볯閽뷯薽볯覽뷯薽†볯貽뷯銽뷯₁ꮼ뷯钽†볯馽뷯覽뷯ₓꊼ뷯蚽뷯薽뷯袼볯뢼뻤ꚵ苣袃菣꾂볯궸볯躼볯閽뷯込뷯貽臣貸蟩鞁臣芀볯ꒁ뗧ꞁ胣Ꚃ苣ꮃ臣龁苣膀럧ꮅ飧뚺꟨ꦉ臣醼볯閽뷯銂胣鎼볯钼苣Ꞃ菣꾼뷯钽뷯銈뷯貽뷯钽뷯袼볯薽뷯讽뷯躽†볯貽뷯薽뷯ₒ莼볯邼볯鞼볯馼볯覼臣뮷諥鞁臣芀볯莽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽†볯閽뷯蚽뷯銽苣膀郥辂臣龁볯薽뷯莽뷯覽뷯躽†볯閽뷯蚽뷯銽†볯誁苣뎁볯薽뷯莽뷯覽뷯躽†볯閽뷯蚽뷯銽†볯ꮁ볯閼胥貸蟩鞁胣ꊂ苣뮂菣뾂菣鎃菣몂苣袐苣鮁臣늼뷯膽뷯钽뷯辽뷯₎ꊼ뷯蚽뷯薽뷯ꮁ볯邼胥貸蟩鞁臣芀볯閽뷯込苣Ꞃ菣꺁苣꾂苣鞃苣벃菣벃苣骼볯薽뷯莽뷯覽뷯躽†뷯閽뷯蚽뷯銽럦袐觧銂郥Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁臣芀菣것菣袃苣蚦臣膀菣것菣袃賦ꪛꧦꞁ볯蚈雩꾌鯧鞁胣ꆬ臣ꞁ胣鞚触ꞁ胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣貾臣궪臣随苣銂ꇨꎁ臣芀꿥ꞅ臣袂臣隌郥ꦉ闧랏볯ꞁ닦芙臣龁藨趘ꧨ首臣誁臣ꚁ胣邽볯薽뷯銼†볯貽뷯袽뷯겼뷯鎽뷯袼볯薽뷯讽뷯躽†볯貽뷯薽뷯ₒ莼†볯겼볯떼裢낼볯ꊼ볯銈볯醼볯ꮼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢼ뷯銽볯袼볯馽뷯醼볯銼볯込볯銼볯銼볯꺁菣뎃藩隌苣骮蟩隌臣讂臣膀臣龁臣邽볯늼볯₫ꆼ뷯邽뷯겼뷯鎽볯袼볯薽뷯讽뷯躽†볯貽뷯薽뷯ₒ莼†볯겼볯떼볯ꖼ볯ꮼ裢ꆼ볯邼볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯늼볯醼볯銼볯뒼뷯銽볯邼볯込볯馽뷯銼볯钼볯꺁菣뎃藩隌苣骮蟩隌臣龁胣뎛볯醼臣몤臣貂苣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ闧랏볯꺁諦躸臣膀菣벃苣股볦것菣ꮃ臣膀뷯ꢼ볯늼볯誁苣뎁뷯ꖼ볯ꮼ볯込볯꺁뷤鮸苣节臣覂臣膀賥袐觧ꪕ迥鎼臣馨髧ꢼ볯늼볯ₒ뎼볯醼볯ꚼꓥ낕뷤궂菣벃苣뮴胦銂飩뎮臣讂臣ꢁ苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖覭뻤ꦉ戼㹲 겜雩몤臣醼臣ꖻ룤꺁껥붖뷥讅臣뎩듧꾁胣誸뿨꺁믤辚髧겪飦ꮁ꣨覼臣貂苣芀鳦躘듧뢛臣風볨꺁苣꺁臣貐꟦뺁臣꾁귧鞁臣뮻蓦꺁雦閳臣袂臣邝雦銂鳦讖ꓧ꺁껥떷臣龁臣ꚩ꣩ꮁ臣蒁臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣貁胣붥臣鞁臣릖돦誁苣뎁鷦首臣鎁臣ꮁ꣨覼臣貂苣芀鳦讖ꓧ꺁믤꺁觧뒾胣꺛髧膀臣袂臣ꦈ苧꾁胣겪飦誁苣뎁觧놨ꯨ花臣蒯鯥讁苣躘苣讁臣芁苣蚁胣겜飦내鯦誁苣뎁믤麱臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣誁臣ꚁ胣螖蓨貁裥钀飦몢臣몤臣ꪁ臣邙苣膀跥낕뷥꾁ꓨ낕賦몤꿥ꆱ苣ꮐ苣芀裥钀껥ꦾ臣貂臣蒁駩誂胣겜飦내鯦ꞁ뷤ꢔ臣貂苣ꢅ臣꺁諦鎡臣袂臣醧귥ꢔꫨ꾁胣겜雩몤臣麱臣讂뷥궥胨ꮁ苣ꎁ臣骀룥蚐꟨閁苣讂臣ꢁ郥颁蓦뎑苣覜臣讂胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣閼铧閁苣讂藥ꚁ臣릉꣨誁苣뎁裥財觧꾁胣芏藧ꮁ苣誂뗧뾁뻨뺁苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†觥낿臣겪飦꾁胣颍臣뎛ꓧ꺁鯧蒚臣龁苣ꮁ迦몤臣貂胣颻髩馁苣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣袂苣ꖻꓥꮁ胣겜雩몤苣讖ꓧ閁苣讂귦몢臣ꊽ藦ꮁ駩骮臣讂臣ꢁ苣辄鯥鞁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㈰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㈰㤹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰〳㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰〳㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰〳㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥颼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰㜰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰㤰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰ㄳ㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰ㄳ㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰ㄳ㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰㔱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰ㄳ㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰ㄳ㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰ㄳ㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯颼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯馼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰㌲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣超裥ꢡ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽⼮〲㈲〵㐲㘹㈯〮㈲〵㐲㘹⭅㄰⼵〲㈲〵㐲㘹〰〰㄰愮灰㸢〲㈲〵㐲㘹〰〰㄰愮灰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㐲㘹琮晩㸢〲㈲〵㐲㘹琮晩ꃂ〰㌰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲㈰㤴⸶楴≦㈾㈰㔲㈰㤴⸶楴쉦゠〰㈳㰶愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ