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　平成　９年特許願第５０１２５４号「高いキラル純度のホスホロチオエート結合を有するオリゴヌクレオチド」拒絶査定不服審判事件〔平成　８年１２月１２日国際公開、ＷＯ９６／３９１５４、平成１０年１０月１３日国内公表、特表平１０−５１０４３３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．出願の経緯及び本願発明
　本願は，１９９６年　６月　５日（パリ条約による優先権主張，１９９５年　６月　６日，米国）を国際出願日とする出願であって，その請求項１ないし６に係る発明は，平成１２年　８月３１日付けで提出された手続補正書によって補正された明細書の特許請求の範囲に記載されたとおりのものと認められるところ，その請求項１ないし６に係る発明（以下，これらを各々「本願発明１」ないし「本願発明６」という。）は次のとおりのものである。
　
「【請求項１】配列番号８により表され、ヌクレオシドユニットの少なくとも７５％は、Ｓｐホスホロチオエート３’−５’結合により一緒に結合されているオリゴヌクレオチド。
【請求項２】ヌクレオシドユニットのすべてがＳｐホスホロチオエート３’−５’結合により一緒に結合されている、請求項１記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３】請求項１記載のオリゴヌクレオチドおよび許容しうる担体を含む組成物。
【請求項４】配列番号８により表され、ヌクレオシドユニットの少なくとも７５％は、Ｒｐホスホロチオエート３’−５’結合により一緒に結合されているオリゴヌクレオチド。
【請求項５】ヌクレオシドユニットのすべてがＲｐホスホロチオエート３’−５’結合により一緒に結合されている、請求項４記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６】請求項４記載のオリゴヌクレオチドおよび許容しうる担体を含む組成物。」
　
２．引用刊行物に記載された発明
　これに対して，原査定の拒絶の理由に引用された，本願の優先日前である平成　７年　４月２７日に頒布された「特表平　７−５０３８５６号公報 」（以下「引用例１」という。）及び本願の優先日前である平成　６年１２月２２日に頒布された「特表平　６−５１１４９２号公報 」（以下「引用例２」という。）には，それぞれ次の事項が記載されている。
（１）引用例１
ア．「ＰＫＣの発現を調節する方法であって、前記遺伝子を含む組織または細胞をＰＫＣ遺伝子由来の選択されたＤＮＡまたはＲＮＡと特異的にハイブリダイズ可能な５から５０のヌクレオチド単位を含むオリゴヌクレオチドと接触させることからなる方法。」（請求項７）
イ．「前記ＤＮＡまたはＲＮＡが，下記の酵素：ＰＫＣ−α、・・・をコードする請求項第９項に記載の方法。」（請求項１０）
ウ．「前記オリゴヌクレオチドが・・・、配列ＩＤ番号：２、を含む請求項第７項に記載の方法。」（請求項１２）
エ．「配列ＩＤ番号：２を含むオリゴヌクレオチド。」（請求項３４）
オ．「請求項第３４項に記載のオリゴヌクレオチドおよび薬学的に受容可能な担体を含む医薬組成物。」（請求項３５）
カ．「別の好適な実施態様に従うと、オリゴヌクレオチドは，オリゴヌクレオチド単位間の連結基の少なくとも一つがホスホロチオエート部分のような硫黄含有種を含むように形成される。」（第４頁右上欄第１２行〜第１４行）
キ．「アンチセンスオリゴヌクレオチドは多くのヒト疾患の治療のための治療剤として非常に有望である。」（第４頁左下欄第２行〜第３行）
ク．「本発明のオリゴヌクレオチドは診断薬、治療薬、予防薬および研究用試薬およびキットとして使用することができる。」（第５頁右上欄第２１行〜第２２行）
ケ．「実施例１　オリゴヌクレオチド合成」，「非修飾ＤＮＡオリゴヌクレオチドはヨウ素により酸化する標準ホスホロアミダイトの化学を使用する自動ＤＮＡシンセサイザー（・・・）にて合成された。」，「ホスホロチオエート　オリゴヌクレオチドに対しては、ホスファイト結合の段階的チオ化のために標準酸化ボトルを３Ｈ―１，２−ベンゾジチオール−３−オン　１，１，−ジオキシドの０．２Ｍアセトニトリル溶液に置き換えた。チオ化サイクル待ち時間は６８秒に増加し、続いてキャッピング工程を実施した。」（第５頁右下欄第１行〜第１４行の「実施例１」）
コ．「実施例２　細胞培養およびホルボールエステルおよびＰＫＣ−αを標的とするオリゴヌクレオチドによる処理」，「ホスホロチオエート　オリゴヌクレオチドを１μＭの濃度まで添加し、細胞を３７℃でさらに４時間インキュベートした。」，「ホスホロチオエート　オリゴヌクレオチド（１μＭ）を加えて細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。」，「ＰＫＣ−αタンパク質の細胞内レベルはイムノブロッティングにより決定した。」，「本アッセイで試験されたオリゴヌクレオチドは表１に示されている。」（第５頁右下欄第１５行〜第６頁左下欄第１６行の「実施例２」）
サ．「　　　　　　　　　　　　表１
ヒトＰＫＣ−αを標的とするオリゴヌクレオチド　
　　　配列ＩＤ　　　　　配列　　　　　　　　　　　標的
　　　　　　　　　　　・・・
　　　　２　　　GTT CTC GCT GGT GAG TTT CA    3’非翻訳
　　　　　　　　2063             2044
　　　　　　　　　　　・・・　　　　　　　　　　　　　　 」（表１）
シ．「実施例３　ＰＫＣ発現のイムノブロットアッセイ」，「実験の結果はオリゴヌクレオチドで処理されていない細胞と比較して、存在するタンパク質のパーセントに対して標準化されている（図１）。・・・次に最も有効なオリゴヌクレオチドはＲＮＡ３’非翻訳領域を標的としている（オリゴ２、５、１４）。」（第６頁左下欄第１７行〜右上欄第６行の「実施例３」）
ス．「実施例５　ＰＫＣのオリゴヌクレオチド阻害の用量依存性」，「ＰＫＣ−αに対して活性である図１の４つのオリゴヌクレオチドをさらに検討した。実施例３に記載したイムノブロッティングアッセイを用いたＩＳＩＳ　３５２０（配列ＩＤ番号：１）、３５２１（配列ＩＤ番号：２）、・・・の用量応答研究により、全てのものがＰＫＣ−αタンパク質発現に対して用量応答活性を有することが示された。ＩＳＩＳ　３５２１、３５２２および３５２７は・・・すべてが５００ｎＭで最高にＰＫＣ発現を阻害した。」（第８頁左上欄第１行〜第１０行の「実施例５」）
セ．「実施例８　ＰＫＣ−α　ｍＲＮＡ発現に対するオリゴヌクレオチドの影響」，「Ａ５４９細胞をＤＯＴＭＡ存在下、５００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドで４時間処理し，続いてさらに２０時間インキュベートすると、両方の転写体のレベルが減少した。このことは図４に示されている。最大の減少はオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ　３５２１（配列ＩＤ番号：２）および・・・で観察された（両方とも３’−非翻訳領域に特異的にハイブリダイズ可能である）。」（第８頁左上欄下から第４行〜左下欄第２行の「実施例８」）
ソ．「実施例９　アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＰＫＣ−αの特異的阻害」，「ＰＫＣ−αイソ酵素を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによるこれらの細胞中におけるＰＫＣ−αの阻害の特異性が、ＩＳＩＳ　３５２１（配列ＩＤ番号：２）、・・・処理後のイムノブロッティングにより示された。」（第８頁左下欄第３行〜末行の「実施例９」）
タ．ＰＫＣ−αとハイブリダイズ可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドであるＩＳＩＳ　３５２１（配列ＩＤ番号：２）が，ＰＫＣタンパク質及びｍＲＮＡの発現を減少させること。（図１ｂ，図４）
　
　これらの記載からみて，引用例１には，配列ＩＤ番号：２を含むホスホロチオエート　オリゴヌクレオチド，並びに，該オリゴヌクレオチド及び薬学的に受容可能な担体を含む医薬組成物が記載され，該オリゴヌクレオチドは，ＰＫＣ―αタンパク質及びｍＲＮＡ発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドであり，診断薬，治療薬等として用いることが記載されていると認められる。
　
（２）引用例２
ア．「実質的にすべてのＳｐのホスフェート結合または実質的にすべてのＲｐのホスフェート結合により互いに結合した少なくとも３つのヌクレオシッドユニットを有するオリゴヌクレオチドであって、標的ＲＮＡまたはＤＮＡの配列の少なくとも１部分に相補的である、オリゴヌクレオチド。」（請求項４０）
イ．「前記ホスフェート結合が、キラルＳｐホスホロチオエート、キラルＲｐホスホロチオエート、・・・からなる群より選択される、請求項４０記載のオリゴヌクレオチド。」（請求項４１）
ウ．「本発明のさらに他の目的は、ＤＮＡ配列およびＲＮＡ配列に対するアンチセンスのハイブリッド形成能を有するホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、・・・を提供することにある。」，「本発明のさらに他の目的は、アンチセンス診断法およびアンチセンス治療法に使用するためのホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、・・・を提供することにある。」，「本発明のさらに他の目的は、ＤＮＡとＲＮＡの活性を調節することにより疾病を処置するための研究・治療法とその材料を提供することにある。」（第７頁左上欄第７行〜第１８行）
エ．「本発明のオリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡや標的ＤＮＡがもつヘテロ二重鎖の熱力学的安定性を高めるのに有用である。・・・本発明の他の特定のオリゴヌクレオチドは，耐ヌクレアーゼ性を高めるのに有用である。」（第８頁右下欄第１１行〜第１５行）
オ．「本発明によれば、実質的に純粋なキラルホスフェート結合（ホスホロチオエート結合、・・・）を含んだ配列特異的なオリゴヌクレオチドが提供される。・・・本発明によれば、オリゴヌクレオチド中に存在するキラルホスフェート結合の少なくともあるものは、約７５％以上のキラル純度を有していなければならない。このような結合は、好ましくは約９０％以上（さらに好ましくは約９５％以上、さらに好ましくは約１００％）のキラル純度を有する。」（第９頁右上欄第１１行〜第２５行）
カ．「実質上キラル的に純粋な糖間結合を有するオリゴヌクレオチドが相補的なストランドに結び付くことができる相対的能力は、実質上キラル的に純粋な糖間結合を有するオリゴヌクレオチドとその相補的ストランドとのハイブリッド形成複合体（hybridization complex）の融点を調べることによって比較することができる。融点（Ｔｍ）（二重鎖らせんの特徴的な物理的性質）は、らせん形とコイル巻き形（ハイブリッド形成されていない）が５０％ずつ存在するときの摂氏温度を示している。・・・Ｔｍが高くなるほど、ストランドの結合の強さは大きくなる。」（第１１頁左下欄第２３行〜右上欄第８行）
キ．「実施例５７」，「熱変性」，「オリゴヌクレオチド（本発明のホスホロチオエート　オリゴヌクレオチドまたはその他のものでも）は、相補的ＤＮＡかまたはＲＮＡオリゴヌクレオチドとともに、各々のオリゴヌクレオチドに対し・・・インキュベートした。」，「次に試料を除々に１５℃まで冷却し、熱変性過程の間２６０ｎｍで吸光度の変化をモニターした。」，「これらの試験の結果は表１に示されている。」（第２１頁右下欄第３行〜第１５行の「実施例５７」）
ク．「表１
熱変性
配列　　　　　　　　　配列番号ＩＤ　　補体　　Ｔｍ
　　　　　　　・・・
ラセミ体糖間結合を持つホスホロチオエート
CGA CTA TGC AAG TAC 　　　９　　　　　ＤＮＡ　　４６．０
CGA CTA TGC AAG TAC 　　　９　　　　　ＲＮＡ　　３６．５
　
キラル的に純粋な糖間結合を持つホスホロチオエート
CGA CTA TGC AAG TAC 　　　９　　　　　ＤＮＡ　　４５．５
CGA CTA TGC AAG TAC 　　　９　　　　　ＲＮＡ　　４１．５
　　　　　　　・・・
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
ケ．キラル的に純粋な糖間結合を持つホスホロチオエート　オリゴヌクレオチドとそれに相補的なＲＮＡとのヘテロ二重鎖のＴｍは、ラセミ体糖間結合を持つホスホロチオエート　オリゴヌクレオチドとそれに相補的なＲＮＡとのヘテロ二重鎖のＴｍと比べて高いこと。（表１）
コ．「表２から明らかなように、実質的にキラル的に純粋な糖間結合を持つホスホロチオエート　オリゴヌクレオチドは、ラセミ体糖間結合を持つホスホロチオエート　オリゴヌクレオチドよりもより強いヌクレアーゼ消化耐性を示した。」（第２２頁右上欄第１２行〜左下欄第１９行の「実施例５９」）
　
　これらの記載からみて，引用例２には，約７５％以上のキラル純度を有する実質的にすべてのＳｐのホスフェート結合又は実質的にすべてのＲｐのホスフェート結合により互いに結合したホスホロチオエート　オリゴヌクレオチドが記載され，該オリゴヌクレオチドは，アンチセンス診断法及びアンチセンス治療法に使用するためのものであることが記載されている。また，該オリゴヌクレオチドは，同じ塩基配列からなるラセミ体糖間結合を持つホスホロチオエート　オリゴヌクレオチドと比べて，耐ヌクレアーゼ性が高いこと，並びに，標的ＲＮＡとのヘテロ二重鎖の熱力学的安定性が高いことが記載されていると認められる。
　
３．対比
　上述のとおり，引用例１には塩基配列が配列ＩＤ番号：２のホスホロチオエート　オリゴヌクレオチドが記載されている。
　そこで，本願発明１と引用例１に記載された発明を対比すると，本願発明の配列番号８により表されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は，引用例１に記載された配列ＩＤ番号：２の塩基配列と同一である。また，引用例１の実施例で用いられている配列ＩＤ番号：２のオリゴヌクレオチドのホスファイト結合はチオ化されていることから，該オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシドユニットはホスホロチオエート結合により結合している。そして，その結合は３’−５’結合により一緒に結合していることは出願時における技術常識である。
　したがって，両発明は，「配列番号８により表され，ヌクレオシドユニットが，ホスホロチオエート３’−５’結合により一緒に結合されているオリゴヌクレオチド」である点で一致し，本願発明１が，ヌクレオシドユニットの少なくとも７５％は，Ｓｐホスホロチオエート３’−５’結合により一緒に結合されているのに対し，引用例１に記載された発明では，そのような特定がされていない点で相違する。
 　 
４．当審の判断
（１）本願発明１について
　上記相違点について検討すると，上記２．（２）ウ．，エ．，カ．〜コ．で指摘したとおり，引用例２には，アンチセンス診断法及びアンチセンス治療法に使用するためのオリゴヌクレオチドについて，オリゴヌクレオチドの耐ヌクレアーゼ性を高めるため，また，その際に，アンチセンスオリゴヌクレオチドと標的ＲＮＡとから構成されるヘテロ二重鎖の熱力学的安定性を高めるために，ヌクレオシドユニット相互の結合を約７５％以上のキラル純度を有する実質的にすべてＳｐのホスホロチオエート３’−５’結合とすることが記載されている。
　引用例１に記載された発明は，ＰＫＣ―αタンパク質及びｍＲＮＡの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドに係るものであり，当該オリゴヌクレオチドを診断薬，治療薬等として用いるものであるから，同じくアンチセンス診断法及びアンチセンス治療法に係る引用例２に記載された技術的事項を引用例１に記載された発明に適用し，引用例２に記載の上述の効果を得ることを期待して，ヌクレオシドユニットの少なくとも７５％をＳｐホスホロチオエート３’−５’結合により一緒に結合するようにすることは，当業者にとって容易に想到し得たことと認められる。また，それにより得られた効果も，本願明細書をみても，引用例１及び引用例２に記載された事項から当業者が予測し得る範囲を超えるものとはいえない。
　
（２）本願発明２〜６について
　引用例２には，上記２．（２）ア．及びオ．で指摘したように，アンチセンスオリゴヌクレオチドのＳｐ又はＲｐのホスホロチオエート３’−５’結合を，約７５％以上，好ましくは約１００％のキラル純度とすることが記載されている。
　また，引用例１には，上記２．（１）オ．で指摘したように，本願発明の配列番号８の塩基配列を有するホスホロチオエート　オリゴヌクレオチドと薬学的に受容可能な担体を含む医薬組成物が記載されている。
　本願発明４〜６は，Ｒｐホスホロチオエート３’−５’結合により一緒に結合されているオリゴヌクレオチドに係る発明であり，本願発明２及び５は，ヌクレオシドユニットのすべてがＳｐ又はＲｐホスホロチオエート３’−５’結合により一緒に結合されたものであり，また，本願発明３及び６はオリゴヌクレオチド及び許容しうる担体を含む組成物であるから，本願発明２〜６は，本願発明１と同様に，引用例１及び引用例２に記載された発明に基づいて，当業者が容易に想到し得たことと認められ，また，その効果は当業者の予測の範囲内のものと認められる。
　
（３）審判請求書における請求人の主張について
　請求人は，「本願優先日当時の当業者が，刊行物１に記載の発明および刊行物２に記載の発明を組み合わせる合理的理由も動機付けも存在せず，したがって，これらの刊行物１および２の記載を参照したとしても，当業者は本願発明を容易になしえるものではなく，本願発明は特許に値する進歩性を有する発明」である旨、主張する。
　しかしながら，４．（１）で上述したように，引用例１に記載の発明及び引用例２に記載の発明は，ともにアンチセンス診断法及びアンチセンス治療法に用いるためのホスホロチオエートオリゴヌクレオチドに係る発明であるから，両発明の属する技術分野は極めて類似しており，両発明を組合わせる動機付けが存在しないとは認められない。
　よって，請求人のこの主張を採用することはできない。
　　
５．むすび
　したがって，本願発明１ないし６は，引用例１及び引用例２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法２９条２項の規定により特許を受けることができない。
　よって，結論のとおり審決する。