(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物、その医薬組成物、及び式（Ｉ）の化合物を用いて免疫関連症状を予防及び／又は治療する方法を提供する。2022501397.tif 000244
2022501397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2022501397.tif 000216
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、
【化２】
2022501397.tif 000217
から選ばれ、
ただし、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４はそれぞれ独立してＣＲｃ又はＮを表し、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、シアノ基又はニトロ基を表し、
Ｒ２は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢを表し、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、シアノ基又はニトロ基を表し、
Ｘは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−を表し、
Ｙは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３−６員へテロシクロアルキル）を表し、
前記Ｙの定義でアルキレン基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は所望により、−ＯＲａ、シアノ基、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換され、
又はＹは−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲＡＲＢを表し、
Ａは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＮＲＡＲＢ又は−（３−６員へテロシクロアルキル）ＣＨＲＡＲＢを表し、
又はＡは
【化３】
2022501397.tif 000218
を表し、
ただし、Ｑは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−を表し、
Ｗ５はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢを表し、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、シアノ基又はニトロ基を表し、
Ｒ６は水素、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲＡＲＢ、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３−６員へテロシクロアルキル）を表し、
前記Ｒ６の定義でアルキレン基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は所望により、−ＯＲａ、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換され、
【化４】
2022501397.tif 000219
は任意に接続された位置を表し、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐは０、１、２、３から選ばれ、
ＲＡ、ＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３−６員へテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂを表し、
前記ＲＡ、ＲＢの定義でアルキレン基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は所望により、−ＯＲａ、シアノ基、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換され、
又はＲＡ、ＲＢとそれに接続された原子が環化して５−７員環が形成され、且つ当該環は所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれた０、１、２又は３つのヘテロ原子を有し、さらに、当該環は所望により、オキソ、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）シアノアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２ＮＲａＲｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換され、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）を表し、
又はＲａ、Ｒｂとそれに接続された原子が環化して５−７員環が形成され、且つ当該環は所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれた０、１、２又は３つのヘテロ原子を有し、さらに、当該環は所望により、オキソ、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６）シアノアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＳＯ２Ｒｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２ＮＲｄＲｅから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換され、
ただし、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す、前記式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化５】
2022501397.tif 000220
の構造を有し、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｗ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏは請求項１の定義が適用される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
【化６】
2022501397.tif 000221
の構造を有し、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｗ１、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏは請求項１の定義が適用される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化７】
2022501397.tif 000222
の構造を有し、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｗ１、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏは請求項１の定義が適用される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢを表し、ただしＲＡ、ＲＢはそれぞれ独立して水素を表し又は−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは−ＯＲａ、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ又は−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂによって置換された、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（５−１０員ヘテロアリール）を表し、ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選ばれ、ただし前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、０、１又は２つの、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アミノ基、スルホン酸基、カルボキシ基によって置換され、好ましくは、Ｙは
【化８】
2022501397.tif 000223
から選ばれる請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙは−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３−６員へテロシクロアルキル）から選ばれ、ただし前記３−６員へテロシクロアルキル基は所望により、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基によって置換され、好ましくは、Ｙは
【化９】
2022501397.tif 000224
から選ばれる請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙは
【化１０】
2022501397.tif 000225
から選ばれ、式中、Ｗ４、Ｗ５はそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表し、ｐは０、１、２又は３であり、Ｚ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、シアノ基又はニトロ基を表し、Ｒａ、Ｒｂは水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、好ましくは、Ｙは
【化１１】
2022501397.tif 000226
から選ばれる請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙは
【化１２】
2022501397.tif 000227
から選ばれ、式中、Ｚ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、シアノメチル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、好ましくは、Ｙは
【化１３】
2022501397.tif 000228
から選ばれる請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙは−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲＡＲＢを表し、ただしＲＡ、ＲＢはそれぞれ独立して水素又は所望により−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、好ましくは、Ｙは
【化１４】
2022501397.tif 000229
から選ばれる請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙは−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲＡＲＢを表し、ただしＲＡ、ＲＢとそれに接続された窒素原子が環化して５−７員環が形成され、且つ当該環は所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれた０、１、２又は３つのヘテロ原子を有し、さらに、当該環は所望により、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）シアノアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＲｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換され、ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、好ましくは、Ｙは
【化１５】
2022501397.tif 000230
である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢを表し、ただしＲＡ、ＲＢとそれに接続された原子が環化して５−７員環が形成され、且つ当該環は所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれた０、１、２又は３つのヘテロ原子を有し、さらに、当該環は所望により、オキソ、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）シアノアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２ＮＲａＲｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換されてもよく、ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａは
【化１６】
2022501397.tif 000231
から選ばれ、好ましくは
【化１７】
2022501397.tif 000232
から選ばれる請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａは
【化１８】
2022501397.tif 000233
を表し、
式中、
Ｑは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−を表し、
Ｗ６はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢを表し、
ただし、ＲＡ、ＲＢはそれぞれ独立して水素、又は−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ又は−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、シアノ基又はニトロ基を表し、
Ｒ６は水素、又は−ＯＲａ、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ又は−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂによって置換された、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）もしくは−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）を表し、
ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ｑは０、１、２又は３である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は
【化１９】
2022501397.tif 000234
から選ばれ、好ましくは
【化２０】
2022501397.tif 000235
から選ばれる請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ５はＣＨを表す請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ１又はＺ２は水素、ハロゲン、シアノ基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、ただしハロゲンは塩素又は臭素であることが好ましい請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
【表１−１】
2022501397.tif 000236
【表１−２】
2022501397.tif 000237
【表１−３】
2022501397.tif 000238
【表１−４】
2022501397.tif 000239
【表１−５】
2022501397.tif 000240
【表１−６】
2022501397.tif 000241
【表１−７】
2022501397.tif 000242
【表１−８】
2022501397.tif 000243
上記のいずれかの構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を含み、所望により他の治療薬及び／又は免疫チェックポイント阻害薬をさらに含む医薬組成物。
【請求項２１】
ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合阻害に応答がある疾患又は症状を治療する薬物における請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２０に記載の医薬組成物の用途。
【請求項２２】
前記疾患又は症状は腫瘍、がん、ウイルス感染、炎症関連疾患、自己免疫疾患から選ばれる請求項２１に記載の用途。
【請求項２３】
ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合阻害に応答がある疾患又は症状の治療方法であって、適用される哺乳動物に請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２０に記載の医薬組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項２４】
ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合の阻害方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２０に記載の医薬組成物をＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−１に曝露させることを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は２０１９年２月２１日に中国国家知識産権局に提出された出願番号が２０１９１０１３０３１３．１で、発明の名称が「ＰＤ−Ｌ１拮抗薬化合物」である中国特許出願、及び２０１９年７月３０日に中国国家知識産権局に提出された出願番号が２０１９１０６９５７６８．８で、発明の名称が「ＰＤ−Ｌ１拮抗薬化合物」である中国特許出願の優先権を主張し、その全ての内容は参照して本願に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明はＰＤ−Ｌ１拮抗薬化合物及びそれを用いて免疫関連症状を治療／予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍免疫療法は、その優れた効果及び新規性から２０１３年に「サイエンス」誌によって年間最も重要な科学上のブレークスルーと評価された。腫瘍免疫療法は手術、化学療法、放射線療法、標的療法に次いで腫瘍治療分野を変革させると見込まれる。腫瘍免疫療法は免疫学的原理及び方法を用いて、腫瘍細胞の免疫原性及びエフェクター細胞の傷害に対する感受性を高め、生体の抗腫瘍免疫応答を刺激及び増強させるとともに、宿主に注入された免疫細胞及びエフェクター分子を用いて、宿主の免疫系と協働して腫瘍を傷害し、腫瘍の成長を阻害するものである。腫瘍免疫療法は最近多くの注目を集め、腫瘍治療分野の焦点になる。近年、腫瘍免疫療法をめぐり朗報が連発され、今のところ黒色腫、非小細胞肺がんなどの一部の腫瘍の治療で優れた抗腫瘍活性が示され、一部の腫瘍免疫療法薬はアメリカ食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、略称ＦＤＡ）によって臨床使用が承認された。
【０００４】
ＰＤ−１（プログラム細胞死１受容体、ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ  １）はＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーである。ＰＤ−１を標的とする免疫調節が抗腫瘍、抗感染、抗自己免疫疾患及び移植器官生存などにおいて重要な役割を果たす。そのリガンドＰＤ−Ｌ１も標的になり、対応する抗体が同じ役割を果たす。ＰＤ−Ｌ１（プログラム細胞死受容体−リガンド１、ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−Ｌｉｇａｎｄ  １）はサイズが４０ｋＤａの１型膜貫通型タンパク質である。通常、免疫系がリンパ節又は脾臓に蓄積された外来抗原に応答を生じて、抗原特異的Ｔ細胞の増殖を促進する。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１が結合すると、阻害性シグナルを伝達して、Ｔ細胞の増殖が低減される。
【０００５】
腫瘍細胞がＴ細胞の破壊を回避する経路の１つは、表面にＰＤ−Ｌ１を産生させることである。免疫細胞であるＴ細胞の表面のＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１を認識して、阻害性シグナルが伝達されると、Ｔ細胞が腫瘍細胞を発見して腫瘍細胞に攻撃シグナルを発することができない。ＰＤ−１は腫瘍細胞の免疫系回避を解除する新規な免疫療法である。ＰＤ−１免疫療法の作用機序はＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に対して特定のタンパク質抗体を設計し、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１認識のプロセスを遮断し、Ｔ細胞の一部機能を回復させることにより、Ｔ細胞に腫瘍細胞を死滅させることである。
【０００６】
ＰＤ−１は活性化させたＴ細胞、Ｂ細胞及び骨髄細胞に発現され、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の２つのリガンドを有する。抗原提示細胞でＰＤ−Ｌ１／Ｌ２の両方が発現され、ＰＤ−Ｌ１が多くの組織でも発現される。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の結合がＴ細胞の活性化の共阻害性シグナルを媒介し、Ｔ細胞の活性化及び増殖を調節して、ＣＴＬＡ−４の負の調節のような役割を果たす。中国系科学者陳列平氏が最初に実験室でＰＤ−Ｌ１が腫瘍組織で高発現され、腫瘍を浸潤するＣＤ８  Ｔ細胞の機能を調節することを発見した。したがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１を標的とする免疫調節は抗腫瘍に重要な役割を果たす。
【０００７】
ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を標的とする多くの治療用モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）はアメリカ食品医薬品局の承認を経て発売された。関連するモノクローナル抗体の開発の他に、がん患者に経口投与しやすい小分子化合物を見つけて免疫チェックポイントを標的として阻害するのも腫瘍免疫療法で先端の分野である。小分子化合物が細胞膜を通過して細胞内の標的に作用できるものであるため、幅広く利用できる。また、小分子は化学的修飾が行われると一般に優れた生物学的利用能及び良好なコンプライアンスを備えるため、腸内酵素の消化で分解され不活性化になることが効果的に避けられる。さらに、製造プロセス、剤形設計及び投与方式などに関する小分子の研究も、盛んに行われている。
【０００８】
モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）の殆どが高用量の静脈内注射で投与される。小分子薬のほうがより経口投与に適し、深刻な免疫関連の有害事象が軽減される。モノクローナル抗体と比べ、小分子阻害薬は他にも多くの利点を有し、例えば、製造コストが安く、安定し的であり、しかも器官及び腫瘍への透過性がより優れる。小分子薬の薬物動態特性上の多くの利点から、単剤療法又は併用療法でその用量設定に柔軟性が高いと考えられる。本発明の小分子化合物は患者及び医師に治療上魅力的な選択を示している。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化１】
2022501397.tif 000003
式中、
Ｒ１は、
【化２】
2022501397.tif 000004
から選ばれ、
ただし、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４はそれぞれ独立してＣＲｃ又はＮを表し、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、シアノ基又はニトロ基を表し、
Ｒ２は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢを表し、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、シアノ基又はニトロ基を表し、
Ｘは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−を表し、
Ｙは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３−６員へテロシクロアルキル）を表し、
前記Ｙの定義でアルキレン基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は所望により、−ＯＲａ、シアノ基、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換され、
又はＹは−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲＡＲＢを表し、
Ａは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＮＲＡＲＢ又は−（３−６員へテロシクロアルキル）ＣＨＲＡＲＢを表し、
もしくはＡは
【化３】
2022501397.tif 000005
を表し、
ただし、Ｑは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−を表し、
Ｗ５はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢを表し、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、シアノ基又はニトロ基を表し、
Ｒ６は水素、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲＡＲＢ、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３−６員へテロシクロアルキル）を表し、
前記Ｒ６の定義でアルキレン基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は所望により、−ＯＲａ、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換されてもよく、
【化４】
2022501397.tif 000006
は任意に接続された位置を表し、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐは０、１、２、３から選ばれ、
ＲＡ、ＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３−６員へテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂを表し、
前記ＲＡ、ＲＢの定義でアルキレン基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は所望により、−ＯＲａ、シアノ基、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換され、
又はＲＡ、ＲＢとそれに接続された原子が環化して５−７員環が形成され、且つ当該環は所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれた０、１、２又は３つのヘテロ原子を有してもよく、さらに、当該環は所望により、オキソ、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）シアノアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２ＮＲａＲｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換され、
ただし、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）を表し、
又はＲａ、Ｒｂとそれに接続された原子が環化して５−７員環が形成され、且つ当該環は所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれた０、１、２又は３つのヘテロ原子を有してもよく、さらに、当該環は所望により、オキソ、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６）シアノアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＳＯ２Ｒｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２ＮＲｄＲｅから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換され、
ただし、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。
【００１０】
さらに本発明は、次の式（ＩＩ）の構造の化合物を提供し、
【化５】
2022501397.tif 000007
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｗ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏは式（Ｉ）の定義が適用される。
【００１１】
さらに本発明は、次の式（ＩＩＩ）の構造の化合物を提供し、
【化６】
2022501397.tif 000008
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｗ１、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏは式（Ｉ）の定義が適用される。
【００１２】
さらに本発明は、次の式（ＩＶ）の構造の化合物を提供し、
【化７】
2022501397.tif 000009
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｗ１、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏは式（Ｉ）の定義が適用される。
【００１３】
本発明の化合物で、Ｒ２は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢから選ばれることが好ましく、ただしＲＡ、ＲＢはそれぞれ独立して水素を表し又は−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【００１４】
本発明の化合物で、Ｙは−ＯＲａ、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ又は−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂによって置換された、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ（５−１０員ヘテロアリール）から選ばれることが好ましく、ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【００１５】
本発明の化合物で、Ｙは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選ばれることが好ましく、ただし前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、０、１又は２つの、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アミノ基、スルホン酸基、カルボキシ基によって置換され、好ましくは、Ｙは
【化８】
2022501397.tif 000010
から選ばれる。
【００１６】
本発明の化合物で、Ｙは−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３−６員へテロシクロアルキル）から選ばれることが好ましく、ただし前記３−６員へテロシクロアルキル基は所望により、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基によって置換され、好ましくは、Ｙは
【化９】
2022501397.tif 000011
から選ばれる。
【００１７】
本発明の化合物で、Ｙは
【化１０】
2022501397.tif 000012
から選ばれることが好ましく、式中、Ｗ４、Ｗ５はそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表し、ｐは０、１、２又は３であり、Ｚ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、シアノ基又はニトロ基を表し、Ｒａ、Ｒｂは水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、好ましくは、Ｙは
【化１１】
2022501397.tif 000013
から選ばれる。
【００１８】
本発明の化合物で、Ｙは
【化１２】
2022501397.tif 000014
から選ばれることが好ましく、式中、Ｚ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、シアノメチル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、好ましくは、Ｙは
【化１３】
2022501397.tif 000015
から選ばれる。
【００１９】
本発明の化合物で、Ｙは−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲＡＲＢから選ばれることが好ましく、ただしＲＡ、ＲＢはそれぞれ独立して水素、又は所望により−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、好ましくは、Ｙは
【化１４】
2022501397.tif 000016
から選ばれる。
【００２０】
本発明の化合物で、Ｙは−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＯＮＲＡＲＢから選ばれることが好ましく、ただしＲＡ、ＲＢとそれに接続された窒素原子が環化して５−７員環が形成され、且つ当該環は所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれた０、１、２又は３つのヘテロ原子を有してもよく、さらに、当該環は所望により、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）シアノアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＲｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換され、ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、好ましくは、Ｙは
【化１５】
2022501397.tif 000017
である。
【００２１】
本発明の化合物で、Ａは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢから選ばれることが好ましく、ただしＲＡ、ＲＢとそれに接続された原子が環化して５−７員環が形成され、且つ当該環は所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれた０、１、２又は３つのヘテロ原子を有し、さらに、当該環は所望により、オキソ、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）シアノアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＳＯ２ＮＲａＲｂから選ばれた０、１、２又は３つの置換基によって置換されてもよく、ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【００２２】
本発明の化合物で、Ａは
【化１６】
2022501397.tif 000018
から選ばれることが好ましく、
【化１７】
2022501397.tif 000019
から選ばれることがより好ましい。
【００２３】
本発明の化合物で、Ａは
【化１８】
2022501397.tif 000020
を表してもよく、
式中、Ｑは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−を表し、
Ｗ６はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲＡＲＢを表し、
ただし、ＲＡ、ＲＢはそれぞれ独立して水素、又は−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、シアノ基又はニトロ基を表し、
Ｒ６は水素、又は置換基−ＯＲａ、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂによって置換された、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）もしくは−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）を表し、ただしＲａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ｑは０、１、２又は３である。
【００２４】
本発明の化合物で、Ｒ２は
【化１９】
2022501397.tif 000021
から選ばれることが好ましく、
【化２０】
2022501397.tif 000022
から選ばれることがより好ましい。
【００２５】
本発明の化合物で、Ｗ５はＣＨであることが好ましい。
【００２６】
本発明の化合物で、Ｚ１又はＺ２は水素、ハロゲン、シアノ基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、ただしハロゲンは塩素又は臭素であることが好ましい。
【００２７】
具体的には、本発明は次の構造の化合物を提供する。
【表１−１】
2022501397.tif 000023
【表１−２】
2022501397.tif 000024
【表１−３】
2022501397.tif 000025
【表１−４】
2022501397.tif 000026
【表１−５】
2022501397.tif 000027
【表１−６】
2022501397.tif 000028
【表１−７】
2022501397.tif 000029
【表１−８】
2022501397.tif 000030
【００２８】
さらに本発明は、本発明に記載の化合物を含み、所望により他の治療薬及び／又は免疫チェックポイント阻害薬をさらに含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は薬用担体を含んでもよい。
【００２９】
さらに本発明は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合阻害によって治療できる疾患又は症状を治療する薬物の製造における本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の用途を提供する。好ましくは、前記疾患は腫瘍、がん、ウイルス感染、炎症関連疾患、自己免疫疾患から選ばれる。
【００３０】
さらに本発明は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合阻害に応答がある疾患又は症状を治療する薬物の製造における本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の用途を提供する。好ましくは、前記疾患又は症状は腫瘍、がん、ウイルス感染、炎症関連疾患、自己免疫疾患から選ばれる。
【００３１】
さらに本発明は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合阻害によって治療できる疾患又は症状（好ましくは腫瘍、がん、ウイルス感染、炎症関連疾患、自己免疫疾患）の治療方法であって、適用される哺乳動物に本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００３２】
さらに本発明は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合阻害に応答がある疾患又は症状の治療方法であって、適用される哺乳動物に本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。用語「ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合阻害に応答がある疾患又は症状」とは、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合阻害によって疾患の経過を変え、又は疾患、症状、障害等を緩和、阻害、解消もしくは改善させる効果があり、又は予防できる疾患又は症状を意味する。好ましくは、前記ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合阻害に応答がある疾患又は症状は、腫瘍、がん、ウイルス感染、炎症関連疾患、自己免疫疾患から選ばれる。
【００３３】
さらに本発明は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合の阻害方法であって、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物をＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−１に曝露させることを含む前記方法を提供する。
【００３４】
本発明の化合物、医薬組成物、本発明の化合物又は医薬組成物を用いた用途及び方法に関する前記実施形態では、前記本発明の化合物は特に薬学的に許容されるその塩の形態を含む。
【００３５】
炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫媒介性疾患の代表的な例は、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、他の関節炎性症状、狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、痛み、肺疾患、肺部炎症、成人急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、じんま疹（風疹）、多発性硬化症、強皮症、器官移植拒絶反応、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病関連疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄異形成腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
がん又は腫瘍の代表的な例は、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器系がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫瘍、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明の化合物又はその薬用塩ががん又は腫瘍を治療する他の治療薬又は免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与される場合に、本発明の化合物又はその薬用塩は増強された抗がん効果を示す。
【００３８】
がん又は腫瘍を治療する治療薬の代表的な例は、細胞シグナル伝達阻害薬、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ラパチニブ、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、パゾパニブ、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ポナチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ  ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＣＳＦ１Ｒ阻害薬、Ａ２Ａ及び／又はＡ２Ｂ受容体拮抗薬、ＩＤＯ阻害薬、抗ＰＤ−１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、又はこれらの任意の組み合わせを含むが、こられに限定されない。
【００３９】
本発明の化合物又はその薬用塩が炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫媒介性疾患を治療する他の治療薬と組み合わせて投与される場合に、本発明の化合物又はその薬用塩は増強された治療効果を示す。
【００４０】
炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫媒介性疾患の治療薬の代表的な例は、ステロイド薬（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα薬（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリズマブ等）、カルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス等）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、エバスチン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン等）を含むが、これらに限定されず、この中から選ばれた少なくとも１種の治療薬が本発明の医薬組成物に含まれてもよい。
【００４１】
本発明の化合物又はその薬用塩は有効成分として経口又は非経口投与されてもよく、その有効量の範囲はヒトをはじめとする哺乳動物（体重は約７０ｋｇ）の場合に０．１ないし２０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１ないし１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが好ましく、且つ１日に１回でもしくは４回に分けて投与され、又は所定の時刻もしくは任意の時刻で投与される。有効成分の用量は複数の関連要因（例えば、治療対象の状況、疾患のタイプ及び重症度、投与頻度及び医師の意見）に基づいて調整されてもよい。場合によっては、上記より少ない用量が適切である場合がある。有害な副作用が出現しない限り、上記より多い用量が１日に数回に分けて投与されてもよい。
【００４２】
さらに本発明は、ＰＤ−Ｌ１阻害方法であって、本発明に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩又は本発明に記載の薬物の組み合わせをＰＤ−Ｌ１に曝露させることを含む前記方法を提供する。
【００４３】
「用語の定義」
なお、本明細書で特定の構造式を有する「化合物」が言及される場合に、一般に、その立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ混合物、同位体誘導体、及びその代替的な存在形態としてその薬用塩、溶媒和物、水和物等の形態が含まれる。当業者に周知されるように、化合物の塩、溶媒和物、水和物は化合物の代替的な存在形態であり、特定の条件下で当該化合物に変換される。したがって、本明細書で対象化合物が言及される場合に、一般にその薬用塩が含まれ、その溶媒和物及び水和物が含まれる。
【００４４】
同様に、本明細書で対象化合物が言及される場合に、一般にそのプロドラッグ、代謝物、窒素酸化物が含まれる。
【００４５】
本発明に記載の薬用塩又は薬学的に許容される塩は無機酸又は有機酸によって形成されてもよく、前記「薬用塩」又は「薬学的に許容される塩」とは合理的な医学的判断では、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応等がなく、合理的な利益／リスク比に見合うような塩をいう。本発明の化合物の最終的な分離及び精製の時、前記塩をその場合成してもよいし、下記のように、遊離塩基又は遊離酸と適切な試薬を反応させて前記塩を製造してもよい。例えば、遊離塩基が適切な酸と反応できる。また、本発明の化合物が酸性部分を有する場合に、その適切な薬用塩には、金属塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）が含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例としては、アミノ基が無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸）もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸）と形成した塩、又は従来技術による他の方法、例えば、イオン交換によって形成させた塩が挙げられる。他の薬用塩には、アジピン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセリンリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｒｎｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩にはナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。他の薬用塩には、（適切であれば）非毒性のアンモニウム塩、第四アンモニウム塩、対イオンによって形成させたアンモニウムカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩が含まれる。
【００４６】
本発明の薬用塩は従来の方法で製造してもよく、例えば、本発明の化合物を水混和性有機溶媒（例えば、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル）に溶解し、その後、過剰量の有機酸又は無機酸の水溶液を加えて混合物から塩を沈殿させ、中から溶媒及び余剰の遊離酸を除去して、沈殿した塩を分離する。
【００４７】
本発明に記載の前駆体又は代謝物は、体内の代謝によって化合物に変換されるものであれば、本分野で周知される前駆体又は代謝物でも構わない。例えば「プロドラッグ」とは、合理的な医学的判断では、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応等がなく、合理的な利益／リスク比に見合い、所望の用途に効果的であるような本発明の化合物のプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」とは、例えば、体内の代謝、又は本発明の化合物のＮ−脱メチル化によって、体内で速やかに変換されて前記式に示す母体化合物が生成されるような化合物をいう。
【００４８】
本発明に記載の「溶媒和物」とは本発明の化合物が（有機分子でも無機分子でもよい）１つ以上の溶媒分子と物理的に結合されたものを意味する。当該物理的結合は水素結合を含む。場合によって、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれた場合に、溶媒和物を分離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は規則的に配置されてもよく且つ／又は無秩序に配置されてもよい。溶媒和物が化学量論的に溶媒分子を含んでもよいし、又は非化学量論的に溶媒分子を含んでもよい。「溶媒和物」は溶液相及び分離可能な溶媒和物を含む。溶媒和物の例としては、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。溶媒和化の方法は本分野で周知される事項である。
【００４９】
本発明に記載の「立体異性」は立体配座異性及び立体配置異性に分けられ、立体配置異性はシス−トランス異性及び光学異性に分けられる。立体配座異性とは、炭素−炭素単結合の回転又はねじれにより、特定の配置を有する有機分子で各原子又は原子集団の空間的配列が変わる立体異性の現象をいい、アルカン、シクロアルカン類化合物の構造に良く見られ、シクロヘキサン構造のいす形配座及び舟形配座がその例である。「立体異性体」とは、本発明の化合物が１つ以上の不斉中心を有するため、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び単一のジアステレオマーであり得ることをいう。本発明の化合物が不斉中心を有してもよく、不斉中心ごとに２つの光学異性体があり、光学異性体、ジアステレオマー混合物及び純粋な又は部分的に純粋な化合物が存在するものであれば、その全てが本発明に含まれる。本発明の化合物は互変異性体として存在してもよく、１つ以上の二重結合の変位によって異なる水素接続部位を有する。例えば、ケトン形態とエノール形態がケトン−エノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物が本発明の化合物に含まれる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、メソマー、シス−トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピ異性体及びその混合物等が本発明に含まれる。
【００５０】
本発明で「同位体誘導体」とは、同位体で標識された本願の化合物の分子をいう。一般に同位体標識に使用される同位体は、水素同位体（２Ｈ、３Ｈ）、炭素同位体（１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ）、塩素同位体（３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、フッ素同位体（１８Ｆ）、ヨウ素同位体（１２３Ｉ、１２５Ｉ）、窒素同位体（１３Ｎ、１５Ｎ）、酸素同位体（１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ）、硫黄同位体（３５Ｓ）である。これらの同位体で標識された化合物は組織内の薬用分子の分布状況を研究するために利用できる。特に、重水素２Ｈ及び炭素１３Ｃは、標識及び検出しやすいため幅広く利用される。特定の重同位体（例えば、重水素（２Ｈ））で置換される場合に代謝の安定性を向上させ、半減期を引き伸ばすことによって用量の低減と効果の確保を両立できる。同位体で標識される化合物は一般に標識された出発物質から従来の合成技術を利用して、非同位体標識化合物の合成のように合成できる。
【００５１】
通常の方法のいずれかで本発明の化合物又は医薬組成物を経口投与又は非経口投与（筋肉内、静脈内、皮下、腫瘍内注射を含む）用の剤形、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液又は懸濁液として製剤化することができる。
【００５２】
経口投与用の本発明の医薬組成物は有効成分を、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などの担体と混合して製造されてもよい。本発明の注射用組成物に用いる担体の例としては、水、塩溶液、グルコース溶液、グルコース様溶液（ｇｌｕｃｏｓｅ−ｌｉｋｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤が挙げられる。
【００５３】
本発明では、例示的な実施形態の説明により、本発明の他の特徴が明瞭なものになり、これらの実施形態は本発明を非限定的に説明するものに過ぎず、下記の実施例では本発明が開示する方法を利用して、製造、分離及び同定を行う。
【００５４】
本発明の技術的解決手段で、
【化２１】
2022501397.tif 000031
は任意に接続された位置を表し、例えば、Ａ−Ｒ１−Ｘセグメントで、Ｒ１が
【化２２】
2022501397.tif 000032
から選ばれる場合に、前記Ａ−Ｒ１−Ｘは
【化２３】
2022501397.tif 000033
を表してもよいし、
【化２４】
2022501397.tif 000034
を表してもよい。
【００５５】
特に説明がない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、次のように定義される。なお、明細書及び特許請求の範囲で、特に説明がない限り、単数形の「１つ」は複数の場合を含む。特に説明がない限り、質量分析、核磁気共鳴、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、薬理学分野の従来の方法を用いる。本願では、特に説明がない限り、「又は」又は「及び」が「及び／又は」を意味する。
【００５６】
明細書及び特許請求の範囲では、記載された化学式又は名称には全ての立体異性体、光学異性体及び前記異性体が存在するラセミ体が含まれる。特に説明がない限り、全てのキラル分子（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びラセミ体が本発明の範囲に含まれる。前記化合物にはＣ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の様々な幾何異性体が存在してもよく、前記安定的な異性体も本発明に含まれる。本発明では、本発明の化合物のシス−及びトランス−（又はＥ−及びＺ−）幾何異性体であって、異性体の混合物又は個別の異性体として分離され得るものが開示される。本発明の化合物は光学活性又はラセミ化により分離できる。本発明の化合物の製造方法及びその中間体の調製方法がいずれも本発明に含まれる。鏡像異性体又はジアステレオマー生成物を得ようとする場合に、従来の方法（例えば、クロマトグラフィー又は分別晶析）により分離できる。方法の条件によって、本発明の最終生成物が遊離（中性）の形態又は塩として得られる。遊離形態及び塩であるこれらの最終生成物も本発明の範囲に含まれる。必要があれば、化合物を１種の形態から別の形態に変換してもよい。遊離塩基もしくは酸を塩に変換し、又は塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換してもよいし、本発明の化合物の異性体の混合物を個別な異性体に分離できる。本発明の化合物、その遊離形態及び塩は、水素原子が分子の他の部位に転位されることで当該分子の原子間の化学結合が再配置される様々な互変異性体として存在する。なお、存在する互変異性体の形態の全てが本発明に含まれる。
【００５７】
特に定義されない限り、本発明の置換基は互いに関係せず、それぞれ独立して定義されたものであり、例えば、置換基中のＲａ（又はＲｂ）は、異なる置換基でそれぞれ独立して定義される。具体的には、Ｒａ（又はＲｂ）が特定の置換基で既に定義されている場合には、他の置換基における当該Ｒａ（又はＲｂ）は必ずしも当該定義を有することを意味しない。より具体的には、例えば（例示的ではあるが）、ＮＲａＲｂで、Ｒａ（又はＲｂ）が水素と定義される場合に、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂで、Ｒａ（又はＲｂ）は必ずしも水素であることを意味しない。
【００５８】
特に定義されない限り、置換基について「所望により……に置換される」と記載された場合は、前記置換基は、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ、アルカノイル基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、二置換アミノ基（２つのアミノ基置換基はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれる）、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基、置換アルカノイルアミノ基、置換アリールアミノ基、置換アラルカノイルアミノ基、チオ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、アリールチオカルボニル基、アリールアルキルチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールアルキルスルホニル基、スルホニルアミノ基（例えば、−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基（例えば、−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル基（例えば、−ＣＯＮＨアルキル基、−ＣＯＮＨアリール基、−ＣＯＮＨアリールアルキル基又は窒素でアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれた２つの置換基を有するもの）、アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、グアニジノ基、複素環基（例えば、インドリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基等）及び置換複素環基から選ばれる。
【００５９】
本明細書で使用される用語「アルキル基」又は「アルキレン基」は、所定の炭素原子数の分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「アルケニル基」は１つ以上の二重結合を有し、且つ一般に炭素原子数が２個ないし２０個の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」は２個ないし６個の炭素原子を有する。アルケニル基の例は、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、１−メチル−２−ブテン−１−イル基等を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「アルキニル基」は１つ以上の三重結合を有し、且つ一般に炭素原子数が２個ないし２０個の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」は２個ないし６個の炭素原子を有する。アルキニル基の例は、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基等を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
用語「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」は−Ｏ−アルキル基を表す。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（又はアルキルオキシ基）」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えば、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基）、ｔ−ブトキシ基を含むが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ基」又は「チオアルコキシ基」は上記で定義したアルキル基で所定の数の炭素原子が硫黄による架橋で接続されたものを表し、例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−である。
【００６３】
用語「カルボニル基」は炭素及び酸素の２種の原子が二重結合で接続された有機官能基（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００６４】
用語「アリール基」は、それ自体で又は例えば、「アラルキル基」、「アラルコキシ基」又は「アリールオキシアルキル基」の一部として、合計で５個ないし１２個の環上原子からなる単環、二環又は三環の環系を意味し、ただし前記環系中の少なくとも１つの環は芳香族環であり、且つ前記環系中の各環は３個ないし７個の環上原子を有する。本発明のいくつかの実施形態では、「アリール基」は、フェニル基、ビフェニル基、インダニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、テトラヒドロナフチル基を含むがこれらに限定されない芳香族環系を意味する。用語「アラルキル基」又は「アリールアルキル基」は芳香族環に接続されたアルキル残基を意味する。非限定的な例として、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。縮合アリール基はシクロアルキル環又は芳香族環の適切な位置で他の基に接続されたものであってもよい。例えば、環系から引いた破線が、任意の適切な環上原子に結合が接続されてもよいことを意味する。
【００６５】
用語「シクロアルキル基」は単環又は二環の環状アルキル基を意味する。単環の環状アルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルナニル基を含むがこれらに限定されないＣ３−Ｃ８の環状アルキル基を意味する。１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基等の分岐シクロアルキル基も「シクロアルキル基」の定義に含まれる。二環の環状アルキル基は架橋環、スピロ環又は縮合環のシクロアルキル基を含む。
【００６６】
用語「シクロアルケニル基」は単環又は二環の環状アルケニル基を意味する。単環の環状アルケニル基はシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、ノルボルネニル基を含むがこれらに限定されないＣ３−Ｃ８の環状アルケニル基を意味する。１−メチルシクロプロペニル基、２−メチルシクロプロペニル基等の分岐シクロアルケニル基も「シクロアルケニル基」の定義に含まれる。二環の環状アルケニル基は架橋環、スピロ環又は縮合環の環状アルケニル基を含む。
【００６７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「ハロアルキル基」は所定の炭素原子数を有し、且つ１つ以上のハロゲンによって置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基を含むが、これらに限定されない。ハロアルキル基には、所定の炭素原子数を有し、且つ１つ以上のフッ素原子によって置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図された「フルオロアルキル基」が例としてさらに含まれる。
【００６８】
用語「ハロアルコキシ基」又は「ハロアルキルオキシ基」は上記で定義したハロアルキル基で所定の数量の炭素原子が酸素による架橋で接続されたものを表す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ハロアルコキシ基を含むことを意図するものである。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基を含むが、これらに限定されない。同様に、用語「ハロアルキルチオ基」又は「チオハロアルコキシ基」は上記で定義したハロアルキル基で所定の数量の炭素原子が硫黄による架橋で接続されたものを表し、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【００６９】
本開示で、一部の置換基の説明で使用される「Ｃｘ１−Ｃｘ２」という表現は、前記置換基中の炭素原子数がｘ１ないしｘ２個であることを表す。例えば、Ｃ０−Ｃ８は対象基が０、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ１−Ｃ８は対象基が１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ２−Ｃ８は対象基が２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ３−Ｃ８は対象基が３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ４−Ｃ８は対象基が４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ０−Ｃ６は対象基が０、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ１−Ｃ６は対象基が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ２−Ｃ６は対象基が２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ３−Ｃ６は対象基が３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表す。
【００７０】
本開示で、環状基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の説明で使用される「ｘ１−ｘ２員環」という表現は、対象基中の環上原子数がｘ１ないしｘ２個であることを表す。例えば、３−１２員の環状基である場合に、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。３−６員環である場合に、当該環状基が３、４、５又は６員環で、その環上原子数は３、４、５又は６個であることを表す。３−８員環である場合に、当該環状基が３、４、５、６、７又は８員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７又は８個であることを表す。３−９員環である場合に、当該環状基が３、４、５、６、７、８又は９員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７、８又は９個であることを表す。４−７員環である場合に、当該環状基が４、５、６又は７員環で、その環上原子数は４、５、６又は７個であることを表す。５−８員環である場合に、当該環状基が５、６、７又は８員環で、その環上原子数は５、６、７又は８個であることを表す。５−１２員環である場合に、当該環状基が５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。６−１２員環である場合に、当該環状基が６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。前記環上原子は炭素原子又はヘテロ原子であり、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子である。前記環が複素環である場合に、前記複素環は１、２、３、４、５、６、７、８、９個又は１０個以上のヘテロ環上原子であって、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子を有してもよい。
【００７１】
本発明で、１つ又は複数のハロゲンはそれぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれる。
【００７２】
用語「ヘテロアリール基」は、安定的な３員、４員、５員、６員、又は７員の芳香族単環もしくは芳香族二環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員の芳香族多環式複素環であって、炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓから独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する完全に不飽和の又は部分的に不飽和のもので、上記で定義した任意の複素環とベンゼン環が縮合されてなる多環式基を含むものを意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい。窒素原子が置換されてもよいし置換されなくてもよい（即ちＮ又はＮＲで、ここでＲはＨ、又は定義がある場合は他の置換基である）。複素環は、安定的な構造にできる任意のヘテロ原子又は炭素原子においてペンダント基に接続されてもよい。得られた化合物が安定的なものである場合に、本明細書に記載の複素環基は炭素又は窒素原子において置換されてもよい。複素環中の窒素原子は所望により四級化されてもよい。なお、複素環でＳとＯ原子の総数が１を超えた場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環でＳとＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。用語「複素環」が使用される場合は、芳香族複素環を含むことが意図される。芳香族複素環の例は、アクリジニル基、アゼチジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、イミダゾピリジル基、インドレニル基（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、ジヒドロインドリル基、インダジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イサチノイル基（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフリル基、イソクロマニル基、イソインダゾリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾロピリジル基、イソオキサゾリル基、イソキサゾロピリジル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、フタラジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾピリジル基、オキサゾリジニル基、ペリミジニル基、インドキシル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２−ピロリドニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリル基、キヌクリジニル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チアゾロピリジル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基、キサンテニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ジヒドロインドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル基、クロマニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニル基を含むが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール基」は上記で定義した「アリール基」と単環式「ヘテロアリール基」が形成したビアリール基構造（例えば、−フェニルビピリジル−、−フェニルビピリミジニル、−ピリジルビフェニル、−ピリジルビピリミジニル−、−ピリミジニルビフェニル−）をさらに含んでもよく、本発明は、例えば前記複素環を有する縮合環化合物及びスピロ環化合物をさらに含む。
【００７３】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル基」は単環のヘテロシクロアルキル系、又は二環のヘテロシクロアルキル系を意味し、スピロヘテロシクロアルキル基及び架橋ヘテロシクロアルキル基をさらに含む。単環のヘテロシクロアルキル基は３〜８員でＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐから選ばれた少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族の環状アルキル系を意味する。二環のヘテロシクロアルキル系とは１つのヘテロシクロアルキル基が１つのフェニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基に縮合されたものをいう。
【００７４】
本明細書で使用される用語「架橋シクロアルキル基」は２つ以上の炭素原子を共有する多環式化合物を意味する。二環架橋環状炭化水素及び多環架橋環状炭化水素に分けられる。前者は２つの脂肪環が２つ以上の炭素原子を共有して構成され、後者は３つ以上の環からなる架橋環状炭化水素である。
【００７５】
本明細書で使用される用語「スピロシクロアルキル基」は単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子）を共有してなる多環式炭化水素を意味する。
【００７６】
本明細書で使用される用語「架橋複素環基」は２つ以上の炭素原子が共有されてなる多環式化合物を意味し、当該環はＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた原子を少なくとも１つ含む。二環架橋複素環及び多環架橋複素環に分けられる。
【００７７】
本明細書で使用される用語「ヘテロスピロ環基」は単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子）を共有してなる多環式炭化水素を意味し、当該環はＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた少なくとも１つのヘテロ原子を含む。
【００７８】
本明細書で使用される用語「置換」は少なくとも１つの水素原子が非水素基に置き換えられたことを意味し、ただし正常な原子価が維持され且つ前記置換により安定的な化合物が得られることが条件である。本明細書で使用される「環二重結合」は２つの隣り合う環上原子において形成された二重結合を意味する（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎである）。
【００７９】
本発明の化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミンである）場合には、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）で処理してこれらの窒素原子をＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、窒素原子が表示された又はその保護を求める場合は、本発明の誘導体を得るために、前記窒素及びそのＮ−オキシドの両方が含まれる。
【００８０】
変数が化合物の任意の組成又は化学式に１回以上出現する場合には、その都度、互いに関係なく独立して定義される。したがって、例えば、０〜３個のＲによって置換された基と記載された場合には、前記基は所望により最大３つのＲ基によって置換されてもよく、しかもＲは出現するたびに、それぞれ独立してＲの定義から選ばれる。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該組み合わせから安定的な化合物を得られる場合にのみ、存在が許容される。
【００８１】
本明細書で使用される用語「患者」は、本発明の方法で治療される生物を意味する。このような生物は哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）を非限定的に含むことが好ましく、ヒトであることが最も好ましい。
【００８２】
本明細書で使用される用語「有効量」は組織、系、動物又はヒトにおいて研究者や臨床医師が期待する生物学的又は医学的応答を引き起こせる薬物もしくは薬剤（本発明の化合物）の量を意味する。また、用語「治療有効量」は、当該量の投与を受けない被験者と比べて、治療効果、治癒、予防効果の改善が見られ、又は疾患、症状もしくは副作用の軽減が見られ、又は疾患もしくは症状の進行速度の低減が見られるような量を意味する。有効量は特定の製剤又は投与経路に限定されることなく、１回以上に分けて又は１つ以上の用量で投与されてもよい。当該用語は、正常な生理学的機能を増強できる範囲という意味での有効量をさらに含む。
【００８３】
本明細書で用語「治療」は、対象に対する治療的処理及び／又は予防的処理を含め広い意味で使用される。具体的には、前記「治療」は症状、疾患、障害等を緩和、阻害、解消、改善させ、及び／又は予防する任意の処理を含み、例えば、症状を軽減、減少、調節、改善、解消、予防、防止又は改善させる。前記治療的処理は疾患の症状又は状態を緩和、阻害又は改善させること、合併症の発生を阻害すること、潜在的なメタボリックシンドロームを改善させること、疾患又は症状の発生を阻害し、例えば、疾患又は状況の進行をコントロールすること、疾患又は症状を軽減させること、疾患又は症状を軽減させること、疾患又は症状が引き起こす合併症を軽減し、又は疾患又は症状に関連する症候を治療することを含む。前記予防的処理は事前の処理により疾患又は症状の発生もしくは進行を防止、遮断もしくは遅延、緩和し、又は疾患又は症状の重症度を軽減させることを含む。
【００８４】
同様に、「治療薬」は対象に治療的処理及び／又は予防的処理の効果がある薬剤又は試薬を含む。
【００８５】
本明細書で使用される用語「薬用」又は「薬学的に許容される」は、合理的な医学的判断では、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応及び／又は他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味する。
【００８６】
「薬学用語及び医学用語」
本明細書で使用される用語「がん」は、制御できない状態で、しかも特定の条件で転移（拡散）できる細胞の異常な増殖を意味する。がんには、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、胸部、子宮、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、他の内分泌器官（例えば、甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫））又は血液系腫瘍（例えば、非白血性白血病）を含むが、これらに限定されない。
【００８７】
本明細書で使用される用語「組み合わせて投与」又は類似する用語は、所定の複数種の治療薬物を、同じ又は異なる投与方式で同じ又は異なる時刻に同一の患者に投与することを意味する。
【００８８】
本明細書で使用される用語「増強」又は「増強できる」は、期待される結果は効能が増し又は持続期間が延長されることを意味する。したがって、薬物の治療効果の増強に関する文脈で使用される場合、用語「増強できる」は薬物がその投与対象に効能を増し又は持続期間を延長させる能力を有することを意味する。本明細書で使用される用語「相乗効果」とは、理想的な環境で他の治療薬物の効果を最大限に高められる能力をいう。
【００８９】
用語「免疫疾患」は内因性又は外因性の抗原に対して好ましくない又は有害な反応が生じる疾患又は症状を意味する。結果的には、一般に細胞の機能障害、破壊もしくは機能不全、又は免疫応答を引き起こす器官もしくは組織の破壊が生じる。
【００９０】
用語「キット」と「製品包装」は同じ意味である。
【００９１】
用語「対象」、「被験者」又は「患者」には哺乳動物及び非哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、哺乳類（ヒト、ヒト以外の霊長類、例えば、オランウータン、サル）、産業動物（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、家畜（ウサギ、イヌ）、実験動物（げっ歯類、例えば、ラット、マウス、モルモット等）を含むが、これらに限定されない。非哺乳類動物は、鳥類、魚類等を含むが、これらに限定されない。好ましい一例では、哺乳動物はヒトである。
【００９２】
本明細書に記載の特定の化合物又は医薬組成物は、投与された後、特定の疾患、症状もしくは状態を改善させ、特に重症度を軽減し、発症を遅延させ、疾患の進行を遅らせ、又は疾患の持続期間を短縮させる。固定用量の投与か一時投与に関わらず、連続投与か間欠投与に関わらず、投与の結果と認められる。
【００９３】
「投与経路」
適切な投与経路は、経口、静脈注射、経直腸、エアゾール剤、非経口投与、眼内投与、肺内投与、経皮投与、経膣投与、耳道内投与、鼻腔投与、局所投与を含むが、これらに限定されない。また、例示的に、非経口投与は、筋肉内注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射、心室注射、腹腔内注射、リンパ内注射、鼻腔内注射を含む。
【００９４】
本発明の化合物の投与方式は局所投与であってもよい。特定の実施例では、長時間作用型製剤は注入（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与される。また、別の特定の一実施例では、薬物は標的薬物送達システム、例えば、器官特異的抗体によって内包されたリポソームにより投与される。このような実施例では、前記リポソームは選択的に特定の器官に誘導されて吸収される。
【００９５】
「医薬組成物及び用量」
本明細書で使用される用語「薬用担体」は薬用物質、組成物又はビヒクルを意味し、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、各種助剤（例えば、潤滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛もしくはステアリン酸）又は溶媒封入物質であって、対象化合物を担持しながら特定の器官又は身体の部分から他の器官又は身体の部分に輸送するように機能するものを意味する。各担体は製剤の他の成分に適合し、患者に無害であるという意味で「許容され」なければならない。
【００９６】
用語「医薬組成物」は本発明の化合物と、所望により他の薬用担体とを含む組成物を意味する。「薬用担体」は本分野で一般に使用が許容される生物学的活性剤を動物（具体的には哺乳動物）に送達するための媒体を意味し、投与方法及び剤形の特性によって、アジュバント、賦形剤又はビヒクル、例えば、希釈剤、防腐剤、充填剤、流動調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、分散剤を含む。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、所望により１種以上の薬用担体（添加剤）及び／又は希釈剤と配合された治療有効量の１種以上の本発明の化合物と、所望により１種以上の他の治療薬とを含んでもよい。上記の任意の用途のために、任意の適切な方式で、例えば、経口（例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥された分散液を含む）、シロップ、乳濁液）、舌下、頬側、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術（例えば、注射用の無菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液））、経鼻（例えば、鼻膜への投与（例えば、吸入スプレー））、局所（例えば、クリーム剤もしくは軟膏剤）、経直腸（例えば、坐剤）、又は腫瘍内注射により本発明の化合物を投与できる。また、単独でも投与するが、一般には所定の投与経路及び標準的な薬学実験に基づいて医薬担体を選んで投与する。
【００９８】
薬用担体は当業者の知識の範囲で様々な要因を考慮して調製される。このような要因には、配合される活性剤のタイプ及び特性、活性剤を有する組成物の投与対象、組成物の所定の投与経路、適応症を含むが、これらに限定されない。薬用担体は水性と非水性の液体媒体、及び各種の固体と半固体剤形を含む。
【００９９】
上記の担体に活性剤の他に様々な成分及び添加剤が含まれてもよく、前記他の成分、例えば、安定活性剤、接着剤等は当業者の知る各種の要因から製剤に使用される。適切な薬用担体及び担体の選択に関わる要因の説明は多くの文献を参照できる（例えば、Ａｌｌｅｎ  Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０１００】
なお、本発明の化合物の投与計画は既知の要因、例えば、薬剤の薬力学的特性、投与頻度及び経路、投与対象の生物種、年齢、性別、健康状態、病状及び重量、症状の特徴及び程度、同時に実施する治療の種類、治療頻度、投与経路、患者の腎機能と肝機能及び期待効果によって変わる。一般には、所定の効果が得られるように、各有効成分の１日経口用量は約０．００１ｍｇ／日ないし約１０〜５０００ｍｇ／日であり、約０．０１ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日であることが好ましく、約０．１ｍｇ／日ないし約２５０ｍｇ／日であることが最も好ましい。定速注入投与の場合には、静脈内用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／分ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／分であることが最も好ましい。本発明の化合物は１日用量を一度に投与し、又は１日用量を２回、３回又は４回に分けて一日中に投与してもよい。
【０１０１】
前記化合物は一般に所望の投与経路（例えば、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤）に応じて、且つ一般的な薬学的実験に基づいて適切に選ばれた薬物希釈剤、賦形剤、担体（本明細書では一括して医薬担体と称される）と混合物として投与される。
【０１０２】
投与用剤形（医薬組成物）は約１ｍｇないし約２０００ｍｇの有効成分／用量ユニットを有する。このような医薬組成物には、組成物の総重量に対し、有効成分が一般に約０．１〜９５重量％の割合で存在する。
【０１０３】
経口投与用の典型的なカプセル剤は少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）と、ラクトース（７５ｍｇ）と、ステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）とを含む。当該混合物を６０メッシュのスクリーンで選別した後、＃１ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０４】
典型的な注射用製剤の製造方法は以下のとおりである。無菌の状態で少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）をボトルに入れ、無菌の状態で凍結乾燥させて密封する。使用時は、ボトルの内容物を生理食塩水２ｍＬと混合して、注射用製剤を得る。
【０１０５】
本発明には、（単独で又は医薬担体との組み合わせとして）治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物が含まれる。所望により、本発明の化合物は単独で使用され、又は本発明の他の化合物と組み合わせて使用され、又は１種以上の他の治療薬（例えば、抗がん剤もしくは他の薬学活性物質）と組み合わせて使用される。
【０１０６】
選択された投与経路に関係なく、当業者の知る従来の方法で本発明の化合物（適切な水和物でもよい）及び／又は本発明の医薬組成物を薬用用量で配合する。
【０１０７】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを調整して、特定の患者に期待される治療応答、組成及び投与方式を効果的に実現でき、且つ患者に毒性がない有効成分の量を得る。
【０１０８】
用量レベルは、使用される本発明の化合物、そのエステル、塩又はアミドの活性、投与経路、投与期間、使用される化合物の代謝速度、吸収の速度及び程度、治療の持続期間、使用される化合物と組み合わせて投与される他の薬物、化合物及び／又は物質、治療患者の年齢、性別、体重、状態、基本健康状態及び病歴等医学分野の多くの既知の要因により決定される。
【０１０９】
当業者である医師又は獣医は、容易に有効量の医薬組成物を決定及び処方することができる。例えば、所望の治療効果を達成するために、医師又は獣医は目標レベルより低い量の本発明の化合物を含む医薬組成物から、期待効果が出現するまで段階的に用量を増やすことができる。一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は治療効果を達成するために最低限の化合物の用量である。当該有効用量は一般に上記の要因により決定される。一般に、患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内又は皮下用量の範囲は約０．０１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。必要があれば、１日有効用量の活性化合物は２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の分割用量で１日中に適切な間隔で投与されてもよく、所望により単位剤形で投与されてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、薬物は１日１回で投与される。
【０１１０】
本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、薬物製剤（組成物）として化合物を投与することが好ましい。
【０１１１】
「キット／製品包装」
ここで、上記の適応症を治療するために使用されるキット／製品包装を説明する。これらのキットは輸送装置、薬品パック又はコンテナーボックスから構成され、コンテナーボックスはいくつかの部分に分割されて、１種以上の容器（例えば、バイアル、試験管等）を収容でき、各容器には前記方法に係る１種の成分が含まれる。適切な容器がボトル、バイアル、注射器、試験管等を含む。容器は使用が許容されるガラス又はプラスチック等の材料から製造される。
【０１１２】
例えば、容器には１種以上の前記化合物が含まれてもよく、化合物は薬物の成分として存在してもよいし、本明細書に記載の他の成分との混合物として存在してもよい。容器に１つの無菌送出口が設けられてもよい（例えば、容器は栓の部分を皮下注射器の針先で穿破できる点滴静脈注射用薬剤バッグ又はボトルである）。このような製品包装は化合物、及び本明細書に記載の使用方法の説明、ラベル又はマニュアルを備えてもよい。
【０１１３】
典型的な製品包装は１種以上の容器を含み、販売上及び化合物の使用上の要求事項を満たすように、各容器に１種以上の材料（例えば、試薬、濃縮された母液、及び／又は機器）が含まれる。これらの材料、例えば、バッファ、希釈剤、フィルタ、針先、注射器、輸送装置、バッグ、容器、ボトル及び／又は試験管は内容リスト及び／又は取扱い説明書とともに提供され、内部の包装にも取扱い説明書が提供される。説明として提供される内容は、漏れなく提供されなければならない。
【０１１４】
ラベルは容器に貼り付けられ、又は容器に関連付けられるように設置される。ラベルが容器に設置される場合は、文字、数字又は他の特徴が容器に貼り付けられ、成形され、刻印されることである。また、ラベルは例えば、製品の説明として、複数種の容器を含むコンテナーボックス又は配送箱内に設置されてもよい。ラベルは内容物の特定の治療用途を示す。また、上記の方法で説明されるように、ラベルは内容物の使用方法を示してもよい。
【０１１５】
本明細書で説明される全ての特徴（特許請求の範囲、要約書及び図面の全てを含む）、及び／又は任意の方法もしくは手順に関連する全てのステップは、一つの組み合わせで一部の特徴もしくはステップが互いに矛盾するものでなければ、いずれも任意の組み合わせとして存在する。
【０１１６】
本発明に係る上記の特徴、又は実施例に係る特徴は任意に組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての特徴は適切な組成物の形態で提供されることが可能で、明細書に記載の各特徴は、同一の、均等な又は類似する目的を達成できる代替的な特徴に置き換えられてもよい。したがって、特に説明がない限り、記載された特徴は均等な又は類似する特徴の一例に過ぎない。
【０１１７】
次に、特定の実施例と結び付けて、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく本発明の説明に過ぎない。次の実施例で具体的な条件を示さない実験方法は、通常の条件又はメーカーの推奨する条件で行われる。特に説明がない限り、パーセンテージ、割合、比率、部数はいずれも重量に基づく。
【０１１８】
本発明では、重量体積百分率を示す時に使用される単位は当業者に知られる事項であり、例えば、１００ｍＬの溶液中の溶質の重量を意味する。特に定義がない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はいずれも当業者が理解している通常の意味である。また、記載された内容に類似する又は均等な方法及び材料はいずれも本発明の方法に利用できる。本明細書に記載の好ましい実施形態及び材料は例示的なものに過ぎない。
【発明を実施するための形態】
【０１１９】
本発明のいくつかの中間体の合成方法は次のとおりである。
【０１２０】
中間体Ｉ１：
【化２５】
2022501397.tif 000035
中間体Ｉ１の合成ルートは次のとおりである。
【化２６】
2022501397.tif 000036
【０１２１】
ステップ１で、２−ブロモ−３−メチルアニリン（３１．５ｇ、１６９．３２ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１００ｍＬ）に加え、室温で２０分間攪拌し、反応系に２５０ｇの砕氷を加えた。氷浴下でゆっくりと亜硝酸ナトリウム（２６．２５ｇ、３８０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液の温度を５℃未満に限定した。加え終えると氷浴のままで１時間攪拌し、次に氷浴下でゆっくりとヨウ化カリウム（１１２．８９ｇ、６７９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を連続的に２時間攪拌し、ゆっくりと室温に温め、次に６０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、２００ｍＬの亜硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、石油エーテルで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機相を合わせ、２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、１５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して２−ブロモ−３−メチルヨードベンゼン（３６．０ｇ、１２１．２３ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は７１．６％であった。
【０１２２】
ステップ２で、２−ブロモ−３−メチルヨードベンゼン（３３．０ｇ、１１１．１４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９．６ｇ、２２２．２７ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（５．０ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で反応混合物を一晩還流させた。次に濾過し、濾液を濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーにより粗生成物に対し分離して２−ブロモ−３−ブロモメチルヨードベンゼン（２８．０ｇ、７４．５０ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は６７．０％であった。
【０１２３】
ステップ３で、２−ブロモ−３−ブロモメチルヨードベンゼン（１４．０ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６．４３ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１０．０ｇ、１１９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌して一晩還流させた。反応液を室温に冷却し、攪拌しながら１５０ｍＬの水を加え、連続的に２０分間攪拌し、濾過し、２０ｍＬの水でケーキを３回洗浄し、乾燥して、中間体Ｉ１（１７．０ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は９７．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４．９（Ｍ−Ｈ）−．
【０１２４】
中間体Ｉ２：
【化２７】
2022501397.tif 000037
中間体Ｉ２の合成ルートは次のとおりである。
【化２８】
2022501397.tif 000038
【０１２５】
中間体Ｉ１（１．３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、オルトギ酸トリメチル（１．９６ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３１．７３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を直接濃縮し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６１．１７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、４−クロロメチル−２−シアノピリジン（１．３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で反応混合物を６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸（５ｍＬ）を加え、連続的に２０分間攪拌し、濾過し、１０ｍＬの水でケーキを３回洗浄し、１０ｍＬの酢酸エチルで２回洗浄し、乾燥して、中間体Ｉ２（０．９７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は５６．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２６】
中間体Ｉ３：
【化２９】
2022501397.tif 000039
中間体Ｉ３の合成ルートは次のとおりである。
【化３０】
2022501397.tif 000040
【０１２７】
将中間体Ｉ１（１０．５ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２．２４ｇ、８８．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．４９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−３−シアノピリジン（５．４１ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で反応混合物を６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍＬの水を加え、連続的に２０分間攪拌し、濾過し、ケーキを５０ｍＬの水で３回洗浄し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回洗浄し、乾燥して、中間体Ｉ３（１３．０ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９３．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２８】
中間体Ｉ４：
【化３１】
2022501397.tif 000041
中間体Ｉ４の合成ルートは次のとおりである。
【化３２】
2022501397.tif 000042
【０１２９】
ステップ１で、３−ブロモ−２−メチルベンジルアルコール（１０．０ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸ジオキサン溶液（１．２５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で塩化チオニル（１１．８ｇ、１００．００ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で反応混合物を３時間攪拌した。反応液を直接濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して３−クロロメチル−２−メチルブロモベンゼン（１０．０５ｇ、４６．１０ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９２．２％であった。
【０１３０】
ステップ２で、３−クロロメチル−２−メチルブロモベンゼン（１０．０５ｇ、４６．１０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（７．９３ｇ、４６．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１１．６２ｇ、１１９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌して一晩還流させた。反応液を室温に冷却し、攪拌しながら２００ｍＬの水を加え、連続的に２０分間攪拌し、濾過し、ケーキを２０ｍＬの水で３回洗浄し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回洗浄し、乾燥して、中間体Ｉ４（１４．７１ｇ、４１．５６ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は９０．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５３．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０１３１】
中間体Ｉ５：
【化３３】
2022501397.tif 000043
中間体Ｉ５の合成ルートは次のとおりである。
【化３４】
2022501397.tif 000044
【０１３２】
中間体Ｉ４（１０．０ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１．７ｇ、８４．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．４７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−３−シアノピリジン（５．１５ｇ、３３．９０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で反応混合物を６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍＬの水を加え、連続的に２０分間攪拌し、濾過し、ケーキを５０ｍＬの水で３回洗浄し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回洗浄し、乾燥して、中間体Ｉ５（１２．４ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９３．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３３】
中間体Ｉ６：
【化３５】
2022501397.tif 000045
中間体Ｉ６の合成ルートは次のとおりである。
【化３６】
2022501397.tif 000046
【０１３４】
ステップ１で、１−ブロモ−３−クロロプロパン（５．９９ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５．０ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７．０１ｇ、５０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して４−ブロモ−１−（４−クロロプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は４３．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３５】
ステップ２で、４−ブロモ−１−（４−クロロプロピル）−１Ｈ−インダゾール（１．５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（９５５．４２ｍｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．０３ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した後、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、２０ｍＬの水で３回洗浄し、そして２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−１−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピル）ピロリジン−３−オール（１．７８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は１００％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３６】
ステップ３で、（Ｒ）−１−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピル）ピロリジン−３−オール（１．７８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０９ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１．６２ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４０１．７２ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で９０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、濾液を５０ｍＬの水で３回洗浄し、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して中間体Ｉ６（１．３８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は６８．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３７】
中間体Ｉ７〜Ｉ１７：
【化３７】
2022501397.tif 000047
中間体Ｉ７〜Ｉ１７の合成方法は中間体Ｉ６と同じである。
【表２】
2022501397.tif 000048
【０１３８】
中間体Ｉ１８：
【化３８】
2022501397.tif 000049
中間体Ｉ１８の合成ルートは次のとおりである。
【化３９】
2022501397.tif 000050
【０１３９】
ステップ１で、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシル−８−メタンスルホネート（７．５ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４．１７ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．８５ｇ、４２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、４００ｍＬの酢酸エチルを加え、１００ｍＬの水で３回洗浄し、１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ１８−ａ（２．５ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を得た。無色の油性液体で、収率は３５．０％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４０】
ステップ２で、化合物Ｉ１８−ａ（２．３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応混合物のｐＨを約７に調節し、減圧下でテトラヒドロフランを除去し、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を２０ｍＬの水で洗浄し、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物Ｉ１８−ｂ（１．６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は８０．０％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４１】
ステップ３で、化合物Ｉ１８−ｂ（１５０ｍｇ、５１１．６７μｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（８９．１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。２５℃で反応混合物を１時間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２５．３３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に２０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの水で洗浄し、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ１８−ｃ（１５０ｍｇ、４１１．７７μｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は８０．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４２】
ステップ４で、化合物Ｉ１８−ｃ（１．３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１．０５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２６１．１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で９０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、８０ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、濾液を３０ｍＬの水で３回洗浄し、３０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して中間体Ｉ１８（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は６８．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４３】
中間体Ｉ１９：
【化４０】
2022501397.tif 000051
中間体Ｉ１９の合成ルートは次のとおりである。
【化４１】
2022501397.tif 000052
【０１４４】
ステップ１で、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（６．３８ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６．３１ｇ、４５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、５０ｍＬの水で３回洗浄し、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ−１９ａ（３．２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を得た。無色の液体で、収率は５５．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４５】
ステップ２で、化合物Ｉ−１９ａ（３．２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応系を濃縮して化合物Ｉ−１９ｂ（２．６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は１００％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４６】
ステップ３で、化合物Ｉ−１９ｂ（１．２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（６６８．９１ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１．２６ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で反応混合物を１時間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７２ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に２０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの水で洗浄し、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ−１９ｃ（１．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は６５．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４７】
ステップ４で、化合物Ｉ−１９ｃ（１．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（８２１．３５ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で９０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、７０ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、濾液を２０ｍＬの水で３回洗浄し、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ−１９（９００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は７３．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４２．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４８】
中間体Ｉ２０、Ｉ２１：
【化４２】
2022501397.tif 000053
中間体Ｉ２０、Ｉ２１の合成ルートは次のとおりである。
【化４３】
2022501397.tif 000054
【０１４９】
ステップ１で、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシル−８−メチルメタンスルホネート（７．９３ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４．１７ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．８５ｇ、４２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、５０ｍＬの水で３回洗浄し、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ２０−ａ（３．１６ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を得た。無色の液体で、収率は４２．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５０】
ステップ２で、化合物Ｉ２０−ａ（３．１６ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応混合物のｐＨを約７に調節し、減圧下でテトラヒドロフランを除去し、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を５０ｍＬの水で洗浄し、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物Ｉ２０−ｂ（２．７６ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は１００％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０７．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５１】
ステップ３で、化合物Ｉ２０−ｂ（２．５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（１．０６ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸（１．４７ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で反応混合物を１時間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．１７ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、２０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの水で洗浄し、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ２０−ｃ（１．６３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は５３．１％であった。化合物Ｉ２１−ｃ（１．１４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は３７．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７８．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５２】
ステップ４で、化合物Ｉ２０−ｃ（１．６３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１．２７ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で９０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、濾液を２０ｍＬの水で３回洗浄し、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ２０（１．３０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は７０．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２６．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
同じ方法で化合物Ｉ２１（１．０２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の油性液体で、収率は７９．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２６．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５３】
中間体Ｉ２２：
【化４４】
2022501397.tif 000055
中間体Ｉ２２の合成ルートは次のとおりである。
【化４５】
2022501397.tif 000056
【０１５４】
ステップ１で、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１０１．０１ｇ、６４１．６０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルフェノール（８０．０ｇ、４２７．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１７７．３５ｇ、１．２８ｍｏｌ）を加えた。６０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して１−ブロモ−３−（３−クロロプロピル）−２−メチルベンゼン（１１２．５ｇ、４２７．７３ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率はは１００％であった。
【０１５５】
ステップ２で、１−ブロモ−３−（３−クロロプロピル）−２−メチルベンゼン（１１０ｇ、４１７．３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（５４．５４ｇ、６２６．０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１７３．０５ｇ、１．２５ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６．９３ｇ、４１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した後、１０００ｍＬの酢酸エチルを加え、２００ｍＬの水で３回洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮して（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（１３０．０ｇ、４１３．７３ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は９９．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５６】
ステップ３で、（Ｒ）−１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール（１３０．０ｇ、４１３．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５７．５９ｇ、６２０．５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１０４．２６ｇ、１．２４ｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１５．１４ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で９０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、５００ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、濾液を１００ｍＬの水で３回洗浄し、１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して中間体Ｉ２２（６３．７ｇ、１７６．３２ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は４２．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６２．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５７】
中間体Ｉ２３：
【化４６】
2022501397.tif 000057
中間体Ｉ２３の合成ルートは中間体Ｉ２２と同じである。
【０１５８】
中間体Ｉ２４：
【化４７】
2022501397.tif 000058
中間体Ｉ２４の合成ルートは次のとおりである。
【化４８】
2022501397.tif 000059
【０１５９】
ステップ１で、中間体Ｉ１（２．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、酢酸（２５６．９１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応混合物を一晩攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９０６．７３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３時間攪拌し、水を加えてクエンチし、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、３０ｍＬの水で２回洗浄し、３０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ２４−ａ（２．８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は９７．９％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６０】
ステップ２で、化合物Ｉ２４−ａ（２．８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で二炭酸ジｔ−ブチル（１．０１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）を加え、反応混合物をゆっくりと室温に温め、連続的に一晩攪拌した。反応液に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、２０ｍＬの水で２回洗浄し、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ２４（３．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は９３．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６１】
中間体Ｉ２５：
【化４９】
2022501397.tif 000060
中間体Ｉ２５の合成ルートは次のとおりである。
【化５０】
2022501397.tif 000061
【０１６２】
ステップ１で、中間体Ｉ２４（１．０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸メチル（２９８．４３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３９．２５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で反応混合物を６時間攪拌し、６０ｍＬの酢酸エチルを加え、２０ｍＬの水で３回洗浄し、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｉ２５−ａ（１．０９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率はは１００％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６３】
ステップ２で、化合物Ｉ２５−ａ（１．０９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム（１０８．８８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応混合物を３時間攪拌した。飽和クエン酸で反応液を酸性に調節し、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、３０ｍＬの水で２回洗浄し、３０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して中間体Ｉ２５（１．０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は９３．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６４】
中間体Ｉ２６：
【化５１】
2022501397.tif 000062
中間体Ｉ２６の合成ルートは次のとおりである。
【化５２】
2022501397.tif 000063
【０１６５】
ステップ１で、２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（２９．０ｇ、１６８．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気及び氷浴下で１．０ｍｏｌ／Ｌのボランテトラヒドロフラン溶液（３３６．１０ｍＬ、３３６．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加が完了した後、反応液を室温に温めて１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１、Ｒｆ＝０．２）で原料が完全に消費されたことを検出した後、氷浴下で、気泡が発生しなくなるまで反応液にメタノールを滴加して反応をクエンチした。溶媒を濃縮して化合物Ｉ２６−ａ（２６．６ｇ、１６７．７４ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９９．８％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６６】
ステップ２で、化合物Ｉ２６−ａ（２６．６ｇ、１６７．７４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１１．５３ｇ、１６９．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、０℃で数回に分けてＴＢＳＣｌ（２５．５３ｇ、１６９．４１ｍｍｏｌ、２９．３５ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３０℃に温めて１６時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、ジクロロメタンで水相を抽出した（１００ｍＬ×２）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ２６−ｂ（３３．４ｇ、１２２．７９ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は７３．０％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．
【０１６７】
ステップ３で、化合物Ｉ２６−ｂ（８．０ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４．８３ｇ、１４６．６０ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化マグネシウム（５．５８ｇ、５８．６４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８．８０ｇ、２９３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を９０℃に加熱して２０時間激しく攪拌した。反応液に１００ｍＬの水を加えて希釈し、飽和クエン酸水溶液でｐＨを３〜４に調節し、次に酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ２６−ｃ（５．０ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は５６．７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）．
【０１６８】
ステップ４で、５−クロロメチル−３−シアノピリジン塩酸塩（３．２ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４８ｇ、４２．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８６ｇ、４２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、化合物Ｉ２６−ｃ（４．２５ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２３４．５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴下で混合物を３０分間攪拌し、次に５０℃に温めて１６時間攪拌した。氷浴下で反応液を冷却し、１００ｍＬの水を加えて希釈し、固体が析出しなくなると固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した後、高速カラムクロマトグラフィーにより分離して化合物Ｉ２６−ｄ（５．０ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は８４．９％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６９】
ステップ５で、化合物Ｉ２６−ｄ（５．０ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、エチレングリコール（１４．８９ｇ、２３９．８２ｍｍｏｌ、１３．２９ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２２８．０９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次にオルトギ酸トリメチル（２．５５ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ、２．６２ｍＬ）を滴加した。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して１６時間攪拌した。氷浴下で反応液を冷却し、３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ２６−ｅ（５．５ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は９９．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．
【０１７０】
ステップ６で、化合物Ｉ２６−ｅ（２．２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌのフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（７．１６ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で反応液を３０分間攪拌した。１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチルと石油エーテルの混合液（３％のＥＡ、２０ｍＬ）で残留物をパルプ化し、濾過して化合物Ｉ２６−ｆ（１．５８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９５．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．０（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０１７１】
ステップ７で、化合物Ｉ２６−ｆ（１．５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ）を加え、０℃で窒素雰囲気下でメタンスルホン酸無水物（１．５１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ）と塩酸ジオキサン（４Ｍ、１．６２ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合液を加えた。２５℃で反応液を１６時間攪拌した。２０ｍＬの水で反応をクエンチし、ジクロロメタンで水溶液を抽出した（２×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ２６−ｇ（１．４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は８８．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７２】
ステップ８で、化合物Ｉ２６−ｇ（１．３６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（７３３．７２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。５０℃で混合物を１６時間攪拌した。氷浴下で反応液を冷却し、水で希釈して固体が析出しなくなると濾過し、水で洗浄し、乾燥し、さらに高速カラムクロマトグラフィーにより分離して中間体Ｉ２６（１．０８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は５５．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０１７３】
中間体Ｉ２７：
【化５３】
2022501397.tif 000064
中間体Ｉ２７の合成ルートは次のとおりである。
【化５４】
2022501397.tif 000065
【０１７４】
中間体Ｉ２６（０．１ｇ、１９０．１９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。３０℃で混合物を１時間攪拌した。次に１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物Ｉ２７（０．０９ｇ、１８６．８３μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９８．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７５】
中間体Ｉ２８：
【化５５】
2022501397.tif 000066
中間体Ｉ２８の合成方法は中間体Ｉ２７とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ２６の合成で５−クロロメチル−３−シアノピリジン塩酸塩の代わりにヨードメタンを用い、このように得た中間体に、中間体Ｉ２７の合成方法のように加水分解処理を行った。
【０１７６】
中間体Ｉ２９：
【化５６】
2022501397.tif 000067
中間体Ｉ２９の合成ルートは次のとおりである。
【化５７】
2022501397.tif 000068
【０１７７】
中間体Ｉ２６（１．０ｇ、９１２．９３μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６９５．４８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３７．５８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６．８０ｍｇ、９１．２９μｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に混合した。窒素雰囲気下で混合物を１００℃に加熱して１６時間攪拌した。反応液が室温に冷却すると、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、さらに５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して中間体Ｉ２９（０．２８ｇ、４８９．５１μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は５３．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７８】
中間体Ｉ３０：
【化５８】
2022501397.tif 000069
中間体Ｉ３０の合成ルートは次のとおりである。
【化５９】
2022501397.tif 000070
【０１７９】
ステップ１で、４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（５．５ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気及び氷浴下で１．０ｍｏｌ／Ｌのボランテトラヒドロフラン溶液（６３．７４ｍＬ、６３．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加が完了した後、反応液を室温に温めて一晩攪拌した。３０ｍＬのメタノールで反応をクエンチし、溶媒を濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ３０−ａ（４．７ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は９３．０％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５７．１（Ｍ−Ｈ）−．
【０１８０】
ステップ２で、化合物Ｉ３０−ａ（１．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．７０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ３０−ｂ（１．１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は５８．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８３．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１８１】
ステップ３で、化合物Ｉ３０−ｂ（８５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。さらにＴＢＳＣｌ（１．３５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で混合物を３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ３０−ｃ（１．２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を得た。油性の液体で、収率は７８．３％であった。
【０１８２】
ステップ４で、化合物Ｉ３０−ｃ（１．０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を超脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（０．９４ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間攪拌した後、反応液にゆっくりとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴加した。滴加が完了した後、反応液をゆっくりと室温に温め２時間攪拌した。２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、且つ室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ３０−ｄ（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を得た。油性の液体で、収率は５１．２％であった。
【０１８３】
ステップ５で、化合物Ｉ３０−ｄ（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４４．５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ブロモメチル−３−ヨードベンゼン（７４９．５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱して３時間反応させた。室温に冷却した後、１０ｍＬの水を加え、沈殿物が析出すると、濾過して固体を水で洗浄し、固体を乾燥した。さらに酢酸エチルで固体を洗浄し、乾燥して化合物Ｉ３０−ｅ（８２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は８２．８％であった。
【０１８４】
ステップ６で、化合物Ｉ３０−ｅ（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌのフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を２時間攪拌した後、１０ｍＬの水を加えてクエンチし、沈殿物が析出すると、濾過して固体を水で洗浄し、固体を乾燥した。さらに酢酸エチルで固体を洗浄し、乾燥して化合物Ｉ３０−ｆ（２７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は６８．１％であった。
【０１８５】
ステップ７で、化合物Ｉ３０−ｆ（１００ｍｇ、２０７．６８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、トリエチルアミン（４２ｍｇ、４１５．３６μｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（５４．２０ｍｇ、３１１．５２μｍｏｌ）を加えた。０℃で混合物を２時間攪拌し、ＴＬＣで反応の終了を検出した。２０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。当該白色の固体をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、５−ヒドロキシ−３−シアノピリジン（２９．９３ｍｇ、２４９．２２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３．５８ｍｇ、４１５．３６μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱して引き続き２時間攪拌した。次に１０ｍＬの水を加えてクエンチし、沈殿物が析出すると、濾過して固体を水で洗浄し、固体を乾燥した。さらに酢酸エチルで固体を洗浄し、乾燥して中間体Ｉ３０（５９ｍｇ、１０１．３７μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は４８．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８６】
中間体Ｉ３１：
【化６０】
2022501397.tif 000071
中間体Ｉ３１の合成ルートは次のとおりである。
【化６１】
2022501397.tif 000072
【０１８７】
ステップ１で、中間体Ｉ４（３．３６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．６１ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、７０５．８５μＬ）を加え、室温で混合物を１時間攪拌した。次に３０ｍＬの水を加えてクエンチし、沈殿物が析出すると、濾過し、水で洗浄し、乾燥して化合物Ｉ３１−ａ（３．４ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９７．４％であった。
【０１８８】
ステップ２で、化合物Ｉ３１−ａ（３．４ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０４ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７１ｇ、２７．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３６．５２ｍｇ、４５９．９１μｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に混合した。窒素雰囲気下で混合物を１００℃に加熱して１６時間攪拌した。反応液が室温に冷却すると、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、さらに５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して中間体Ｉ３１（３．７４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９７．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８９】
中間体Ｉ３２：
【化６２】
2022501397.tif 000073
中間体Ｉ３２の合成ルートは次のとおりである。
【化６３】
2022501397.tif 000074
【０１９０】
中間体Ｉ３１（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｌ−セリンイソプロピル（４２４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、酢酸（２８８ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を２時間攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応系を一晩攪拌した。次に５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して中間体Ｉ３２（１．１ｇ、２．０１μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は８３．８％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９１】
中間体Ｉ３３：
【化６４】
2022501397.tif 000075
中間体Ｉ３３の合成方法は中間体Ｉ３２とほぼ同じで、ただしＬ−セリンイソプロピルの代わりにＯ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステルを用いる。
【０１９２】
中間体Ｉ３４：
【化６５】
2022501397.tif 000076
中間体Ｉ３４の合成ルートは次のとおりである。
【化６６】
2022501397.tif 000077
【０１９３】
中間体Ｉ２７（０．１４ｇ、２９０．６２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（６９．４７ｍｇ、３１９．６８μｍｏｌ）、酢酸（３４．９０ｍｇ、５８１．２４μｍｏｌ、３３．２４μＬ）を加えた。３０℃で混合物を１時間攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４６．３８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で反応系を１時間攪拌した。次に２０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して中間体Ｉ３４（０．１２ｇ、１７５．６９μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は６０．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９４】
中間体Ｉ３５：
【化６７】
2022501397.tif 000078
中間体Ｉ３５の合成方法は中間体Ｉ３４とほぼ同じで、ただしＯ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステルの代わりにＬ−セリンイソプロピルを用いる。
【０１９５】
中間体Ｉ３６：
【化６８】
2022501397.tif 000079
中間体Ｉ３６の合成ルートは次のとおりである。
【化６９】
2022501397.tif 000080
【０１９６】
ステップ１で、中間体Ｉ５（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（５５４．０４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸（２５５．６ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を２時間攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．１６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応系を一晩攪拌した。次に５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ３６−ａ（１．１６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は８１．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９７】
ステップ２で、化合物Ｉ３６−ａ（１．１６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７８．８４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５０８．６２ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２６．４６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に混合した。窒素雰囲気下で混合物を１００℃に加熱して１６時間攪拌した。反応液が室温に冷却すると、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、さらに５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して中間体Ｉ３６（９７８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は７８．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９８】
中間体Ｉ３７：
【化７０】
2022501397.tif 000081
中間体Ｉ３７の合成方法は中間体Ｉ３６とほぼ同じで、ただしＯ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステルの代わりにＬ−セリンイソプロピルを用いる。
【０１９９】
中間体Ｉ３８：
【化７１】
2022501397.tif 000082
中間体Ｉ３８の合成ルートは次のとおりである。
【化７２】
2022501397.tif 000083
【０２００】
中間体Ｉ５（２．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２５ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に混合した。窒素雰囲気下で混合物を１００℃に加熱して１６時間攪拌した。反応液が室温に冷却すると、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、さらに５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して中間体Ｉ３８（１．７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は７６．９％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０１】
中間体Ｉ３９：
【化７３】
2022501397.tif 000084
中間体Ｉ３９の合成ルートは次のとおりである。
【化７４】
2022501397.tif 000085
【０２０２】
ステップ１で、化合物Ｉ２６−ｃ（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３５４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解した。５０℃で混合物を３０分間攪拌した。続いて濃塩酸（１．１ｍＬ、１３．２８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（４３６ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応液に加えた。５０℃で混合物を１５分間攪拌した後、当該懸濁液にゆっくりと２ｍＬの３０％水酸化アンモニウムを滴加し、室温で１５分間攪拌した。混合液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物Ｉ３９−ａ（５４０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は８７．０％であった。
【０２０３】
ステップ２で、化合物Ｉ３９−ａ（１．０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。炭酸ジｔ−ブチル（１．４０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（３２．５６ｍｇ、２６６．４９μｍｏｌ）を加え、室温で混合物を一晩攪拌した。次に５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（４×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物Ｉ３９−ｂ（９００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は５８．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．
【０２０４】
ステップ３で、化合物Ｉ３９−ｂ（９００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。次に５−クロロメチル−３−シアノピリジン（５７２．７０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に加熱して１時間攪拌した。次に５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（４×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ３９−ｃ（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は９４．９％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
ステップ４で、化合物Ｉ３９−ｃ（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下でメタンスルホン酸無水物（８６２．６６ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ）と塩酸ジオキサン（４Ｍ、１．２４ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合液を加えた。２５℃で反応液を１２時間攪拌した。２０ｍＬの水で反応をクエンチし、ジクロロメタンで水溶液を抽出した（２×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ３９−ｄ（９００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は８６．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０６】
ステップ５で、化合物Ｉ３９−ｄ（９００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４１９．９１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４１．８２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した。５０℃で混合物を１６時間攪拌した。次に５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（４×１００ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して中間体Ｉ３９（０．６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は４８．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０７】
中間体Ｉ４０：
【化７５】
2022501397.tif 000086
中間体Ｉ４０の合成ルートは次のとおりである。
【化７６】
2022501397.tif 000087
【０２０８】
ステップ１で、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６２ｇ、４３．６０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。次にゆっくりと２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５．７９ｇ、３４．８８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液をゆっくりと室温に温め、室温で３時間攪拌した。１００ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ４０−ａ（５．５ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は６２．６％であった。
【０２０９】
ステップ２で、化合物Ｉ４０−ａ（５．５ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．０３ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．０２ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−３−シアノピリジン（３．３２ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱して２時間攪拌した。反応系が室温に冷却すると、６０ｍＬの水を加え、沈殿物が析出すると、濾過して固体を水で洗浄し、固体を乾燥した。さらに酢酸エチルで固体を洗浄し、乾燥して化合物Ｉ４０−ｂ（７．０ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は９２．０％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１０】
ステップ３で、化合物Ｉ４０−ｂ（４．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（２．４９ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）、酢酸（１．１５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を３時間攪拌し、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．０９ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で一晩攪拌した。５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ４０−ｃ（５．５７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は９４．０％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１１】
ステップ４で、化合物Ｉ４０−ｃ（５．５７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．７２ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。さらに数回に分けて炭酸ジｔ−ブチル（３．９２ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で混合物を一晩攪拌した。６０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物Ｉ４０−ｄ（４．３１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は６６．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２０．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１２】
ステップ５で、化合物Ｉ４０−ｄ（４．３１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、１．０ｍｏｌ／Ｌのフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（２９．９５ｍＬ、２９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して一晩攪拌した。反応液が室温に冷却すると、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出し（３×６０ｍＬ）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して中間体Ｉ４０（１．８１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は５１．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１３】
中間体Ｉ４１：
【化７７】
2022501397.tif 000088
中間体Ｉ４１の合成ルートは次のとおりである。
【化７８】
2022501397.tif 000089
【０２１４】
ステップ１で、３−ブロモ−２−クロロフェノール（３．０ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．４１ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．２６ｇ、４３．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２９．０６ｍｇ、７２３．０６μｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に混合した。窒素雰囲気下で混合物を９０℃に加熱して一晩攪拌した。反応液が室温に冷却すると、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、さらに１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。高速カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により残留物に対し分離して化合物Ｉ４１−ａ（３．１７ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は８６．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１５】
ステップ２で、６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジンカルバルデヒド（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ４１−ａ（８９０．０２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６．６１ｍｇ、１４５．７０μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。１００ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により残留物に対し分離して化合物Ｉ４１−ｂ（５６５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は７３．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６２．１（Ｍ−Ｈ）−．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．
【０２１６】
ステップ３で、化合物Ｉ４１−ｂ（９５０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でピリジン（７４０．９７ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４４．０２ｍｇ、３６０．２９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６５．６１ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）をこの順に加えた。ドライアイス浴で−７８℃に冷却し、さらに反応液にゆっくりとトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、６９５．８３μＬ）を滴加し、滴加が完了した後１５分間攪拌し、さらに徐々に室温に温め、引き続き１時間攪拌した。次に２００ｍＬの酢酸エチルで反応液を希釈し、１００ｍＬのクエン酸水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により残留物に対し分離して化合物Ｉ４１−ｃ（１．１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は７７．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）．
【０２１７】
ステップ４で、化合物Ｉ４１−ｃ（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８５．０１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７１．９９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２．４５ｍｇ、１２６．３５μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に混合した。窒素雰囲気下で混合物を９０℃に加熱して一晩攪拌した。反応液が室温に冷却すると、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、さらに５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。高速カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により残留物に対し分離して中間体Ｉ４１（２２５ｍｇ、６０２．１９μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は４７．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１８】
中間体Ｉ４２：
【化７９】
2022501397.tif 000090
中間体Ｉ４２の合成ルートは次のとおりである。
【化８０】
2022501397.tif 000091
【０２１９】
ステップ１で、４−ホルミルフェニルボロン酸ピナコール（４．５ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−２−クロロベンゼン（１０．４８ｇ、３８．７８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（８．０４ｇ、５８．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。１００ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（２×２００ｍＬ）。有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により残留物に対し分離して化合物Ｉ４２−ａ（３．７ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は６４．６％であった。
【０２２０】
ステップ２で、化合物Ｉ４２−ａ（７００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７２１．７１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６９７．３ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７３．３ｍｇ、２３６．８４μｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に混合した。窒素雰囲気下で混合物を９０℃に加熱して一晩攪拌した。反応液が室温に冷却すると、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、さらに５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。高速カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により残留物に対し分離して中間体Ｉ４２（６１５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は７５．８％であった。
【０２２１】
中間体Ｉ４３：
【化８１】
2022501397.tif 000092
中間体Ｉ４３の合成ルートは次のとおりである。
【化８２】
2022501397.tif 000093
【０２２２】
中間体Ｉ３（１．０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０５ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を一晩攪拌し、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で１時間した。１００ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により残留物に対し分離して中間体Ｉ４３（８００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は５９．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２３】
中間体Ｉ４４：
【化８３】
2022501397.tif 000094
中間体Ｉ４４の合成方法は化合物Ｉ２６−ｇとほぼ同じで、ただし５−クロロメチル−３−シアノピリジン塩酸塩の代わりにヨードメタンを用いる。
【０２２４】
中間体Ｉ４５：
【化８４】
2022501397.tif 000095
中間体Ｉ４５の合成ルートは次のとおりである。
【化８５】
2022501397.tif 000096
【０２２５】
中間体Ｉ３４（１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５５７．６７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４３１．０６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７．１３ｍｇ、１４６．４１μｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に混合した。窒素雰囲気下で混合物を９０℃に加熱して一晩攪拌した。反応液が室温に冷却すると、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、さらに１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。高速カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により残留物に対し分離して中間体Ｉ４５（６００ｍｇ、８２１．８１μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は５６．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７３０．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２６】
本発明の実施例の化合物の合成方法は次のとおりである。
実施例１：
（４−（（２−ブロモ−３−（１−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（（２−シアノピリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化８６】
2022501397.tif 000097
【化８７】
2022501397.tif 000098
【０２２７】
ステップ１で、中間体Ｉ２（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ６（１９０．８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９４．７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５．０８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で９５℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、３０ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、濾液を１０ｍＬの水で３回洗浄し、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物１ａ（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。収率は３３．３％で、淡黄色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７００．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２８】
ステップ２で、化合物１ａ（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）と酢酸（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｌ−セリン（２３．９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で反応混合物を一晩攪拌した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９０．６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３時間攪拌した。反応液を室温に冷却し水を滴加してクエンチし、濾過し、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し精製して化合物１（４．６ｍｇ、５．８２μｍｏｌ）を得た。収率は５．１％で、白色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｑ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．１０−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ）．
【０２２９】
実施例２：
（４−（（２−ブロモ−３−（１−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化８８】
2022501397.tif 000099
【化８９】
2022501397.tif 000100
【０２３０】
ステップ１で、中間体Ｉ３（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ６（１９０．８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９４．７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５．０８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で９５℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、３０ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、濾液を１０ｍＬの水で３回洗浄し、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物２ａ（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。収率は５３．１％で、淡黄色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７００．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３１】
ステップ２で、化合物２ａ（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）と酢酸（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｌ−セリン（５８．４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で反応混合物を一晩攪拌した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５７．２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３時間攪拌した。反応液を室温に冷却し水を滴加してクエンチし、濾過し、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し精製して化合物２（２０ｍｇ、２５．３１μｍｏｌ）を得た。収率は１３．７％で、白色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０１（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．４３−５．２５（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ）．
【０２３２】
次の化合物は中間体Ｉ３、対応するボロン酸エステル中間体Ｉ６〜Ｉ２１及びアミノ酸誘導体から出発し、実施例２と同じ合成方法で得たものである。
【表３−１】
2022501397.tif 000101
【表３−２】
2022501397.tif 000102
【表３−３】
2022501397.tif 000103
【表３−４】
2022501397.tif 000104
【表３−５】
2022501397.tif 000105
【表３−６】
2022501397.tif 000106
【表３−７】
2022501397.tif 000107
【表３−８】
2022501397.tif 000108
【表３−９】
2022501397.tif 000109
【表３−１０】
2022501397.tif 000110
【表３−１１】
2022501397.tif 000111
【表３−１２】
2022501397.tif 000112
【表３−１３】
2022501397.tif 000113
【０２３３】
実施例２２：
（４−（（２−ブロモ−３−（１−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化９０】
2022501397.tif 000114
【化９１】
2022501397.tif 000115
【０２３４】
粗化合物１７（２６０ｍｇ、３０７．２７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸（３ｍＬ）を加え、２５℃で反応混合物を３時間攪拌した。次に炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを弱酸性に調節し、濃縮して溶媒を除去し、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで残留物を浸し、１時間攪拌し、濾過して、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し精製して化合物２２（２９．７ｍｇ、３６．８４μｍｏｌ）を得た。収率は１２．０％で、白色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．００（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１Ｈ）．
【０２３５】
実施例２３：
（４−（４−（２−ブロモ−３−（（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブチル）−Ｌ−プロリン
【化９２】
2022501397.tif 000116
【化９３】
2022501397.tif 000117
【０２３６】
ステップ１で、中間体Ｉ３（２６０ｍｇ、３３１．２５μｍｏｌ）、中間体Ｉ１４（１７３．３３ｍｇ、３６９．２５μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）の混合物に溶解し、炭酸カリウム（１３７．３５ｍｇ、９９３．７５μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２４．２４ｍｇ、３３．１３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で８０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、３０ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、濾液を１０ｍＬの水で３回洗浄し、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物２３ａ（１１０ｍｇ、１０９．９５μｍｏｌ）を得た。収率は３３．２％で、淡黄色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７９８．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３７】
ステップ２で、化合物２３ａ（１１０ｍｇ、１０９．９５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）と酢酸（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｌ−セリン（５８．４７ｍｇ、５５６．３４μｍｏｌ）を加え、４５℃で反応混合物を一晩攪拌した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５７．２６ｍｇ、７４１．７９μｍｏｌ）を加え、引き続き３時間攪拌した。反応液を室温に冷却して水を加え、濾過し、残留物を直接水で２回洗浄して粗生成物２３ｂを得た。淡黄色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８８７．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
ステップ３で、粗生成物２３ｂをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸（３ｍＬ）を加え、５０℃で反応混合物を一晩攪拌した。直接酢酸ナトリウムを加えてｐＨを弱酸性に調節し、混合物を濃縮して、固体残留物を得、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで浸し、濾過し、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し精製して化合物２３（５ｍｇ、６．０１μｍｏｌ）を得た。収率は１５．０％で、白色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０１（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４７−５．２２（ｍ，４Ｈ），４．５４−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，４Ｈ）．
【０２３９】
実施例２４：
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２−シクロプロピル−３−（１−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化９４】
2022501397.tif 000118
【化９５】
2022501397.tif 000119
【０２４０】
ステップ１で、化合物２ａ（１００ｍｇ、１４２．６５μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１５ｍｇ、１７４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）の混合物に溶解し、炭酸カリウム（６２ｍｇ、４５０μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１０．９ｍｇ、１５．００μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で８０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、３０ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、濾液を１０ｍＬの水で３回洗浄し、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物２４ａ（５３．０９ｍｇ、８０．３２μｍｏｌ）を得た。収率は５６．３％で、淡黄色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４１】
ステップ２で、化合物２４ａ（５３．０９ｍｇ、８０．３２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）と酢酸（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｌ−セリン（５８．４７ｍｇ、５５６．３４μｍｏｌ）を加え、４５℃で反応混合物を一晩攪拌した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５７．２６ｍｇ、７４１．７９μｍｏｌ）を加え、引き続き３時間攪拌した。反応液を室温に冷却し水を滴加してクエンチし、濾過し、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し精製して化合物２４（２．２ｍｇ、２．９３μｍｏｌ）を得た。収率は３．７％で、白色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０４−９．００（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０２４２】
次の化合物は中間体Ｉ５、対応するボロン酸エステル中間体Ｉ６、Ｉ１２及びアミノ酸誘導体から出発し、実施例２と同じ合成方法で得たものである。
【表４−１】
2022501397.tif 000120
【表４−２】
2022501397.tif 000121
【表４−３】
2022501397.tif 000122
【０２４３】
実施例２８：
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（１−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ニトロベンジル）オキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化９６】
2022501397.tif 000123
【化９７】
2022501397.tif 000124
【０２４４】
ステップ１で、２−ニトロ−３−メチルブロモベンゼン（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９２８ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で反応混合物を一晩還流させた。次に濾過し、濾液を濃縮し、高速カラムクロマトグラフィーにより粗生成物に対し分離して化合物２８ａ（６０９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は４４．７％であった。
【０２４５】
ステップ２で、中間体Ｉ４０（２００ｍｇ、３３８．９２μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９４ｍｇ、６７７．８４μｍｏｌ）、化合物２８ａ（１２０ｍｇ、４０６．７１μｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して３時間反応させた。室温に冷却した後、２０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物２８ｂ（１４０ｍｇ、１７４．１０μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は５１．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４６】
ステップ３で、化合物２８ｂ（１４０ｍｇ、１７４．１０μｍｏｌ）、中間体Ｉ７（８１ｍｇ、２０８．９２μｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（７３ｍｇ、５２２．３１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、１７．４１μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物２８ｃ（１２３ｍｇ、１２５．１８μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は７１．９％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４７】
ステップ４で、化合物２８ｃ（５０ｍｇ、５０．９７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、６．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して一晩保持した。室温に冷却し、酢酸ナトリウム（４９３ｍｇ）を加え、減圧下で溶媒を蒸発させ、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。固体を濾過し、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで固体を洗浄し、直接、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し分離して化合物２８（２３．２１ｍｇ、３０．１８μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は５９．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ）．
【０２４８】
実施例２９：
（４−（（２−アミノ−３−（１−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化９８】
2022501397.tif 000125
【化９９】
2022501397.tif 000126
【０２４９】
ステップ１で、（２−アミノ−３−ブロモフェニル）メタノール（８０ｍｇ、３９５．９５μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２５ｍｇ、４７５．１３μｍｏｌ）を超脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、中間体Ｉ４０（２３４ｍｇ、３９５．９５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加えた。氷浴で０℃に冷却し、窒素雰囲気下でゆっくりとアゾジカルボン酸イソプロピル（９６ｍｇ、４７５．１３μｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物２９ａ（８８ｍｇ、１１３．６７μｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は２８．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５０】
ステップ２で、化合物２９ａ（８８ｍｇ、１１３．６７μｍｏｌ）、中間体Ｉ７（５３ｍｇ、１３６．４０μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（４７ｍｇ、３４１．０２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、１１．３７μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物２９ｂ（４８ｍｇ、５０．３９μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は４４．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５１】
ステップ４で、化合物２９ｂ（４８ｍｇ、５０．３９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合溶液（ｖ／ｖ＝２ｍＬ／１ｍＬ）を加えた。室温で混合物を一晩攪拌した。減圧下で反応溶媒を蒸発させ、３ｍＬのアセトニトリルを加え、２滴のトリエチルアミンを滴加し、直接、逆相分取クロマトグラフィーにより分離して化合物２９（１２．０３ｍｇ、１６．２８μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は３２．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ）．
【０２５２】
実施例３０：
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（３−（１−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）ベンジル）オキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１００】
2022501397.tif 000127
【０２５３】
化合物３０の合成は化合物２９とほぼ同じで、ただし（２−アミノ−３−ブロモフェニル）メタノールの代わりに（３−ブロモ−２−（メチルアミノ）フェニル）メタノールを用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７５４．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ）．
【０２５４】
実施例３１：
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（２−（ジメチルアミノ）−３−（１−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１０１】
2022501397.tif 000128
【０２５５】
化合物３１の合成は化合物２９とほぼ同じで、ただし（２−アミノ−３−ブロモフェニル）メタノールの代わりに（３−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）フェニル）メタノールを用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７６８．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１３−９．０４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．３１（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０２５６】
実施例３２：
（４−（（２−ブロモ−３−（１−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（（（５−シアノピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１０２】
2022501397.tif 000129
【化１０３】
2022501397.tif 000130
【０２５７】
ステップ１で、中間体Ｉ３０（１１５ｍｇ、１９７．０５μｍｏｌ）、中間体Ｉ６（９０ｍｇ、２３６．４５μｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（８１．７ｍｇ、５９１．１５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．４ｍｇ、１９．７μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して一晩攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物３２ａ（１００ｍｇ、１４３．０６μｍｏｌ）を得た。油性の液体で、収率は７２．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７００．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５８】
ステップ２で、化合物３２ａ（７５ｍｇ、１０６．９９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ、１２８．３９μｍｏｌ）、酢酸（１２．８５ｍｇ、２１３．９８μｍｏｌ、１２．２４μＬ）を加えた。室温で混合物を４時間攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９０．７０ｍｇ、４２７．９６μｍｏｌ）を加え、室温で反応系を一晩攪拌した。次に５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物３２ｂ（７６ｍｇ、８４．４４μｍｏｌ）を得た。油性の液体で、収率は７８．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５９】
ステップ３で、化合物３２ｂ（５０ｍｇ、５５．４１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、６．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して一晩保持した。室温に冷却し、酢酸ナトリウム（１．４８ｇ）を加え、減圧下で溶媒を蒸発させ、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。固体を濾過し、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで固体を洗浄し、直接、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し分離して化合物３２（２２．４５ｍｇ、２８．４９μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は５１．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０２６０】
実施例３３：
（４−（（２−ブロモ−３−（１−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（（（５−シアノピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１０４】
2022501397.tif 000131
【０２６１】
化合物３３の合成は化合物３２とほぼ同じで、ただしＯ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステルの代わりにメチルセリノールを用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，３Ｈ）．
【０２６２】
実施例３４：
（４−（（２−ブロモ−３−（１−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（シアノメトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１０５】
2022501397.tif 000132
【化１０６】
2022501397.tif 000133
【０２６３】
ステップ１で、中間体Ｉ２４（１３０ｍｇ、１６９．０７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ブロモアセトニトリル（４６．１８ｍｇ、３５０．０４μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０．１０ｍｇ、５０７．２２μｍｏｌ）を加え、５０℃で反応混合物を６時間攪拌し、３０ｍＬの酢酸エチルを加え、１０ｍＬの水で３回洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して化合物３４ａ（１３７ｍｇ、１６９．０７μｍｏｌ）を得た。収率は１００％で、淡黄色の液体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６４】
ステップ２で、中間体３４ａ（２２０ｍｇ、３１０．８１μｍｏｌ）、中間体Ｉ７（１３１．７３ｍｇ、３４１．８９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）の混合物に溶解し、炭酸カリウム（１２８．８７ｍｇ、９３２．４４μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２２．７４ｍｇ、３１．０８μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で８０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、３０ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、濾液を１０ｍＬの水で３回洗浄し、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物３４ｂ（２６０ｍｇ、３０９．８０μｍｏｌ）を得た。収率は９９．７％で、淡黄色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
ステップ３で、化合物３４ｂ（２６０ｍｇ、３０９．８０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸（３ｍＬ）を加え、５０℃で反応混合物を一晩攪拌した。酢酸ナトリウムで反応液を弱酸性に調節し、直接濃縮して残留物を得、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで浸し、濾過し、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し精製して化合物３４（４０ｍｇ、５５．０２μｍｏｌ）を得た。収率は１７．８％で、白色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３８６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，２Ｈ）．
【０２６６】
次の化合物は中間体Ｉ２４から出発し、実施例３４と同じ合成方法で得たものである。
【表５−１】
2022501397.tif 000134
【表５−２】
2022501397.tif 000135
【表５−３】
2022501397.tif 000136
【表５−４】
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【表５−５】
2022501397.tif 000138
【表５−６】
2022501397.tif 000139
【表５−７】
2022501397.tif 000140
【表５−８】
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【表５−９】
2022501397.tif 000142
【表５−１０】
2022501397.tif 000143
【表５−１１】
2022501397.tif 000144
【表５−１２】
2022501397.tif 000145
【０２６７】
実施例４９：
（４−（（２−ブロモ−３−（１−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１０７】
2022501397.tif 000146
【化１０８】
2022501397.tif 000147
【０２６８】
ステップ１で、中間体Ｉ２５（８５ｍｇ、１０２．７９μｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（１３．４３ｍｇ、１５４．１８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３１．２０ｍｇ、３０８．３７μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５８．６３ｍｇ、１５４．１８μｍｏｌ）をこの順に加え、２５℃で反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に水を加えてクエンチし、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、１０ｍＬの水で洗浄し、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物４９ａ（９０ｍｇ、１００．４４μｍｏｌ）を得た。収率は９７．７％で、淡黄色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
ステップ２で、中間体４９ａ（９０ｍｇ、１００．４４μｍｏｌ）、中間体Ｉ７（３８．７０ｍｇ、１００．４４μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）の混合物に溶解し、炭酸カリウム（４１．６５ｍｇ、３０１．３３μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７．３５ｍｇ、１０．０４μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で８０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、３０ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、濾液を１０ｍＬの水で３回洗浄し、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物４９ｂ（１００ｍｇ、９７．３３μｍｏｌ）を得た。収率は９６．９％で、淡黄色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １０２５．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７０】
ステップ３で、化合物４９ｂ（１００ｍｇ、９７．３３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸（３ｍＬ）を加え、５０℃で反応混合物を一晩攪拌した。酢酸ナトリウムで反応液を弱酸性に調節し、直接濃縮して残留物を得、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで浸し、濾過し、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し精製して化合物４９（１５ｍｇ、１８．４０μｍｏｌ）を得た。収率は１８．９％で、白色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．９３−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ）．
【０２７１】
次の化合物は中間体Ｉ２５から出発し、実施例４９と同じ合成方法で得たものである。
【表６−１】
2022501397.tif 000148
【表６−２】
2022501397.tif 000149
【表６−３】
2022501397.tif 000150
【表６−４】
2022501397.tif 000151
【０２７２】
実施例５４：
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（４−（３−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１０９】
2022501397.tif 000152
【化１１０】
2022501397.tif 000153
【０２７３】
ステップ１で、中間体Ｉ２６（１．５ｇ、９１２．９３μｍｏｌ）、中間体Ｉ２２（４９４．７４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３０．８８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６．８０ｍｇ、９１．２９μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に混合した。窒素雰囲気下で混合物を１００℃に加熱して３時間攪拌した。反応液が室温に冷却すると、２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗化合物５４ａ（０．６２ｇ、９１３．１０μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は１００％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
ステップ２で、化合物５４ａ（０．６ｇ、８８２．１１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１．８５ｍＬ）を加えた。２５℃で混合物を３０分間攪拌した。次に１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物５４ｂ（０．５６ｇ、８８１．１９μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９９．８％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７５】
ステップ３で、化合物５４ｂ（０．１ｇ、１５７．２０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ、４１４．１７μｍｏｌ）、酢酸（２６２．５０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）を加えた。３０℃で混合物を２時間攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９９．９０ｍｇ、９４３．１９μｍｏｌ）を加え、３０℃で反応系を１時間攪拌した。次に２０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物５４ｃ（０．０９ｇ、１０７．６６μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は６８．４％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７６】
ステップ４で、化合物５４ｃ（０．０８ｇ、９５．５３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、６．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（６ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して３時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸ナトリウムを加えてｐＨを４〜５に調節し、減圧下で溶媒を蒸発させ、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。固体を濾過し、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで固体を洗浄し、直接、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し分離して化合物５４（２０ｍｇ、２７．６２μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は２８．９％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，１Ｈ）．
【０２７７】
実施例５５：
（４−（（４−（２−ブロモ−３−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１１１】
2022501397.tif 000154
【０２７８】
化合物５５の合成は化合物５４とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ２２の代わりに中間体Ｉ２３を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．１３−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０２７９】
実施例５６：
（４−（（３−（１−（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−メトキシベンジル）−Ｌ−セリン
【化１１２】
2022501397.tif 000155
【化１１３】
2022501397.tif 000156
【０２８０】
ステップ１で、中間体Ｉ２６（０．４５ｇ、８５５．８７μｍｏｌ）、中間体Ｉ３１（０．４ｇ、９５９．９２μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５４．８７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．３１ｍｇ、４２．７９μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に混合した。窒素雰囲気下で混合物を１００℃に加熱して１６時間攪拌した。反応液が室温に冷却すると、２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物５６ａ（０．３８ｇ、５１６．５８μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は６０．４％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８１】
ステップ４で、化合物５６ａ（０．３８ｇ、５１６．５８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。３０℃で混合物を１時間攪拌した。次に１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物５６ｂ（０．３５ｇ、５０６．１０μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９８．０％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
ステップ５で、化合物５６ｂ（０．３５ｇ、５０６．１０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（２４１．９５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、酢酸（１２１．５７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１１５．７８μＬ）を加えた。３０℃で混合物を１６時間攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２９．０５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で反応系を１時間攪拌した。次に２０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物５６ｃ（０．３５ｇ、３１９．８８μｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は６３．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４８．６（Ｍ／２＋Ｈ）＋．
【０２８３】
ステップ６で、化合物５６ｃ（０．３５ｇ、３１９．８８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、６．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して３時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸ナトリウムを加えてｐＨを４〜５に調節し、減圧下で溶媒を蒸発させ、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。固体を濾過し、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで固体を洗浄し、直接、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し分離して化合物５６（０．１１ｇ、１２６．４７μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は３９．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８６９．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ＨＣＯＯＨ，ｓ，０．３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．８１（ｍ，７Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０２８４】
実施例５７：
（４−（（３−（１−（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１１４】
2022501397.tif 000157
【化１１５】
2022501397.tif 000158
【０２８５】
ステップ１で、中間体Ｉ３４（０．１２ｇ、１７５．６９μｍｏｌ）、中間体Ｉ３６（１５１．８１ｍｇ、２１０．８２μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２．８４ｍｇ、５２７．０６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．８６ｍｇ、１７．５７μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に混合した。窒素雰囲気下で混合物を１００℃に加熱して１６時間攪拌した。反応液が室温に冷却すると、２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物５７ａ（０．１３ｇ、１０８．６７μｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は６１．９％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９８．０（Ｍ／２＋Ｈ）＋．
【０２８６】
ステップ２で、化合物５７ａ（０．１３ｇ、１０８．６７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、６．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して１６時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸ナトリウムを加えてｐＨを４〜５に調節し、減圧下で溶媒を蒸発させ、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。固体を濾過し、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで固体を洗浄し、直接、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し分離して化合物５７（０．０２５ｇ、２５．７２μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は２３．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９７１．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ＨＣＣＯＨ，ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．４２−５．３１（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．０６（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【０２８７】
実施例５８：
（４−（（４−（２−ブロモ−３−（（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１１６】
2022501397.tif 000159
【化１１７】
2022501397.tif 000160
【０２８８】
ステップ１で、４−クロロメチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。７０℃で混合物を１８時間攪拌した。次に５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物５８ａ（８００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は４１．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８９】
ステップ２で、化合物５８ａ（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８６．７５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７４．１７ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２．８７ｍｇ、１２６．９２μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に混合した。窒素雰囲気下で混合物を１００℃に加熱して１６時間攪拌した。反応液が室温に冷却すると、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、さらに５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物５８ｂ（３００ｍｇ、８２８．２１μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は６５．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９０】
ステップ３で、化合物５８ｂ（１５０ｍｇ、４１４．１０μｍｏｌ）、中間体Ｉ３（２３０ｍｇ、３９４．１１μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３．４１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．８４ｍｇ、３９．４１μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に混合した。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して１６時間攪拌した。反応液が室温に冷却すると、２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物５８ｃ（１４０ｍｇ、２０２．３３μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は５１．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９１】
ステップ４で、化合物５８ｃ（１１０ｍｇ、１５８．９７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（１０３．６３ｍｇ、４７６．９１μｍｏｌ）、酢酸（１０５．００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を加えた。３０℃で混合物を２時間攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２００ｍｇ、９４３．６６μｍｏｌ）を加え、３０℃で反応系を１時間攪拌した。次に２０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物５８ｄ（１２０ｍｇ、１０９．６３μｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は６９．０％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４７．１（Ｍ／２＋Ｈ）＋．
【０２９２】
ステップ５で、化合物５８ｄ（１２０ｍｇ、１０９．６３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、６ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して３時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸ナトリウムを加えてｐＨを４〜５に調節し、減圧下で溶媒を蒸発させ、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。固体を濾過し、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで固体を洗浄し、直接、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し分離して化合物５８（５ｍｇ、５．７５μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は５．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．３２−５．２６（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，９Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０２９３】
実施例５９：
（４−（（４−（２−ブロモ−３−（（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−３−クロロベンジル）−Ｌ−セリン
【化１１８】
2022501397.tif 000161
【０２９４】
化合物５９の合成方法は化合物５８と同じである。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０３−８．９６（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，０．５Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．４０−５．２８（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ）．
【０２９５】
実施例６０：
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−５−（（１’−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビインダゾール］−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１１９】
2022501397.tif 000162
【０２９６】
化合物６０の合成は化合物５４とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ２２の代わりに中間体Ｉ６を用い、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステルの代わりに２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールを用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．
【０２９７】
実施例６１：
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビインダゾール］−１，１’−ジイルビス（メチレン））ビス（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（３−ヒドロキシプロパン酸）
【化１２０】
2022501397.tif 000163
【化１２１】
2022501397.tif 000164
【０２９８】
ステップ１で、中間体Ｉ２６（０．３ｇ、５７２．５２μｍｏｌ）、中間体Ｉ２９（０．３９ｇ、６８７．０２μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５８．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．６７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に混合した。窒素雰囲気下で混合物を１００℃に加熱して３時間攪拌した。反応液が室温に冷却すると、２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗化合物６１ａ（４１３ｍｇ、４６４．３１μｍｏｌ）を得た。黒い固体で、収率は８１．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９９】
ステップ２で、化合物６１ａ（４１３ｍｇ、４６４．３１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。２５℃で混合物を３０分間攪拌した。次に１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を合わせ、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物６１ｂ（３５９ｍｇ、４４７．５９μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９６．４％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８０３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３００】
ステップ３で、化合物６１ｂ（３５９ｍｇ、４４７．５９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（２４２．８２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（１０７．４２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で混合物を２時間攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７９．５６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応系を３０分間攪拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７９．５６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を追加し、２５℃で引き続き３０分間攪拌した。次に２０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物６１ｃ（０．２５ｇ、２０７．６４μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は４６．４％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０３．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋．
【０３０１】
ステップ１３で、化合物６１ｃ（０．２ｇ、１６５．８０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、６．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して４時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸ナトリウムを加えてｐＨを４〜５に調節し、減圧下で溶媒を蒸発させ、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。固体を濾過し、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで固体を洗浄し、直接、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し分離して化合物６１（２５ｍｇ、２５．５１μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は１５．４％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），８．２１（ＨＣＯＯＨ，ｓ，０．２７Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，４Ｈ），５．２０−５．０６（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３０２】
実施例６２：
イソプロピル（５−クロロ−４−（（３−（１−（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−メトキシベンジル）−Ｌ−セリネート
【化１２２】
2022501397.tif 000165
【化１２３】
2022501397.tif 000166
【０３０３】
中間体Ｉ３５（２００ｍｇ、３２７．３３μｍｏｌ）、中間体Ｉ３２（２１５ｍｇ、３９２．８０μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（９０ｍｇ、６５４．６６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３２．７３μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相分取クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物６２（１５３ｍｇ、１６０．７１μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は４９．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９５３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．１４−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．８１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．１５（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０４】
実施例６３：
イソプロピル（５−クロロ−４−（（３−（１−（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリネート
【化１２４】
2022501397.tif 000167
【０３０５】
化合物６３の合成は化合物６２とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ３２の代わりに中間体Ｉ３７を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １０５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．３２−５．３０（ｍ，４Ｈ），５．１３−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．８３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．１０（ｍ，１２Ｈ）．
【０３０６】
実施例６４：
（５−クロロ−４−（（４−（３−（（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１２５】
2022501397.tif 000168
【化１２６】
2022501397.tif 000169
【０３０７】
ステップ１で、中間体Ｉ３４（２００ｍｇ、２９３．６８μｍｏｌ）、中間体Ｉ３７（２２９ｍｇ、３５２．４２μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（８１ｍｇ、５８７．３６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、２９．３７μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物６４ａ（１８５ｍｇ、１６４．５９μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は５６．０％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６３．４（Ｍ／２＋Ｈ）＋．
【０３０８】
ステップ２で、化合物６４ａ（１８５ｍｇ、１６４．５９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、６．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して一晩保持した。室温に冷却し、酢酸ナトリウム（９８６ｍｇ）を加え、減圧下で溶媒を蒸発させ、４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。固体を濾過し、２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで固体を洗浄し、直接、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し分離して化合物６４（１２４ｍｇ、１２２．５３μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は７４．４％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １０１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．３２−５．３０（ｍ，４Ｈ），５．１３−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．１０（ｍ，６Ｈ）．
【０３０９】
実施例６５：
（５−クロロ−４−（（３−（１−（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１２７】
2022501397.tif 000170
【０３１０】
化合物６５の合成は化合物６４とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ３４の代わりに中間体Ｉ３５を用い、中間体Ｉ３７の代わりに中間体Ｉ３６を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １０１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．４１−５．２８（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１１】
実施例６６：
（４−（（３−（１−（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−メトキシベンジル）−Ｌ−セリン
【化１２８】
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【化１２９】
2022501397.tif 000172
【０３１２】
ステップ１で、中間体Ｉ２８（２００ｍｇ、５２９．１０μｍｏｌ）、中間体Ｉ３１（２６４ｍｇ、６３４．９２μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９ｍｇ、５２．９１μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物６６ａ（２０３ｍｇ、３４５．２４μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は６５．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１３】
ステップ２で、化合物６６ａ（２０３ｍｇ、３４５．２４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、８２８．５８μｍｏｌ）、酢酸（８３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を３時間攪拌し、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４３９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で一晩攪拌した。５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物６６ｂ（３１０ｍｇ、３１３．１３μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９０．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１４】
ステップ３で、化合物６６ｂ（１００ｍｇ、１０１．０１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、６．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して一晩保持した。室温に冷却し、酢酸ナトリウム（２．４７ｇ）を加え、減圧下で溶媒を蒸発させ、６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。固体を濾過し、２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで固体を洗浄し、直接、逆相分取クロマトグラフィーにより濾液に対し分離して化合物６６（２３．２４ｍｇ、３０．３４μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は３０．０％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，７Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０３１５】
実施例６７：
（４−（（４−（３−（（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−メトキシベンジル）−Ｌ−セリン
【化１３０】
2022501397.tif 000173
【０３１６】
化合物６７の合成は化合物６６とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ３１の代わりに中間体Ｉ３８を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．３９−５．３０（ｍ，４Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０３１７】
実施例６８：
５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（（２−クロロ−４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−５−メトキシフェノキシ）メチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１３１】
2022501397.tif 000174
【化１３２】
2022501397.tif 000175
【０３１８】
化合物５６ｂ（１００ｍｇ、１４４．９３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、エタノールアミン（２２ｍｇ、３４７．８３μｍｏｌ）、酢酸（３５ｍｇ、５７９．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を３時間攪拌し、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８４ｍｇ、８６９．５８μｍｏｌ）を加え、引き続き室温で一晩攪拌した。５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相分取クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物６８（２５．６３ｍｇ、３２．８６μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は２２．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０３１９】
実施例６９：
５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（（２−クロロ−５−メトキシ−４−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１３３】
2022501397.tif 000176
【０３２０】
化合物６９の合成は化合物６８とほぼ同じで、ただしエタノールアミンの代わりに（Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−ピロリドンを用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．８１（ｍ，８Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，４Ｈ）．
【０３２１】
実施例７０：
１−（４−（（３−（１−（４−（（３−カルボキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−メトキシベンジル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化１３４】
2022501397.tif 000177
【０３２２】
化合物７０の合成は化合物６８とほぼ同じで、ただしエタノールアミンの代わりに３−メチルピロリジン−３−ギ酸を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．８１（ｍ，８Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．
【０３２３】
実施例７１：
５−（（４−クロロ−５−（（３−（１−（２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１３５】
2022501397.tif 000178
【化１３６】
2022501397.tif 000179
【０３２４】
ステップ１で、中間体Ｉ２７（１００ｍｇ、２０８．３３μｍｏｌ）、中間体Ｉ３８（１３０ｍｇ、２５０．００μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（５８ｍｇ、４１６．６６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、２０．８３μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物７１ａ（１２１ｍｇ、１５２．７８μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は７３．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２５】
ステップ２で、化合物７１ａ（５０ｍｇ、６３．１３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、エタノールアミン（１０ｍｇ、１５１．５１μｍｏｌ）、酢酸（１５ｍｇ、２５２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を３時間攪拌し、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８１ｍｇ、３７８．７８μｍｏｌ）を加え、引き続き室温で一晩攪拌した。５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相分取クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物７１（１６．５４ｍｇ、１８．７５μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は２９．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．８１（ｍ，８Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０３２６】
実施例７２：
５−（（２−（アミノメチル）−５−（（４−（３−（（４−（アミノメチル）−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）メチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−４−クロロフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１３７】
2022501397.tif 000180
【化１３８】
2022501397.tif 000181
【０３２７】
ステップ１で、中間体Ｉ３９（２００ｍｇ、３４４．２３μｍｏｌ）、中間体Ｉ３１（１７２ｍｇ、４１３．０８μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（９５ｍｇ、６８８．４６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、３４．４２μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物７２ａ（２３６ｍｇ、２９８．３６μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は８６．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２８】
ステップ２で、化合物７２ａ（１００ｍｇ、１２６．４２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、７．０ｍｏｌ／Ｌのアンモニアメタノール溶液（０．２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム（７６ｍｇ、６３２．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応混合物を３時間攪拌し、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８１ｍｇ、３７９．２６μｍｏｌ）を加え、引き続き室温で一晩攪拌した。５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物７２ｂ（３２ｍｇ、４０．４０μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は２９．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２９】
ステップ３で、化合物７２ｂ（３２ｍｇ、４０．４０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合溶液（ｖ／ｖ＝２ｍＬ／１ｍＬ）を加えた。室温で混合物を一晩攪拌した。減圧下で反応溶媒を蒸発させ、３ｍＬのアセトニトリルを加え、２滴のトリエチルアミンを滴加し、直接、逆相分取クロマトグラフィーにより分離して化合物７２（１０．５１ｍｇ、１５．１９μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は３７．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【０３３０】
実施例７３：
（４−（（３−（１−（４−（アミノメチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−メトキシベンジル）−Ｌ−セリン
【化１３９】
2022501397.tif 000182
【０３３１】
化合物７３の合成は化合物７２とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ３１の代わりに中間体Ｉ３３を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０３３２】
実施例７４：
（４−（（４−（３−（（４−（アミノメチル）−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）メチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１４０】
2022501397.tif 000183
【０３３３】
化合物７４の合成は化合物７２とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ３９の代わりに中間体Ｉ３４を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ＨＣＯＯＨ，ｓ，０．３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０３３４】
実施例７５：
５−（（２−（アミノメチル）−５−（（３−（１−（４−（アミノメチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４−クロロフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１４１】
2022501397.tif 000184
【０３３５】
化合物７５の合成は化合物７２とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ３１の代わりに中間体Ｉ３８を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．４２−５．３１（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．０６（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【０３３６】
実施例７６：
（５−クロロ−４−（（４−（２−クロロ−３−（６−メトキシ−５−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１４２】
2022501397.tif 000185
【化１４３】
2022501397.tif 000186
【０３３７】
ステップ１で、中間体Ｉ３４（７０ｍｇ、１０２．４８μｍｏｌ）、中間体Ｉ４１（４５．９５ｍｇ、１２２．９８μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（２８．３３ｍｇ、２０４．９７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５０ｍｇ、１０．２５μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により残留物に対し分離して化合物７６ａ（７５ｍｇ、８８．２６μｍｏｌ）を得た。黄色の固体で、収率は８６．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８４９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３８】
ステップ２で、化合物７６ａ（７５ｍｇ、８８．２６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１２．０９ｍｇ、１０５．９１μｍｏｌ）、酢酸（６．３５ｍｇ、１０５．９１μｍｏｌ）をこの順に加えた。室温で混合物を一晩攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７．４１ｍｇ、１７６．５１μｍｏｌ）を加えた。引き続き室温で反応液を３時間攪拌し、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により残留物に対し分離して化合物７６ｂ（４７ｍｇ、４９．５８μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は５６．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３９】
ステップ３で、化合物７６ｂ（４７ｍｇ、４９．５８μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合溶液を加えた。２５℃で混合物を４時間攪拌した。減圧下で全ての溶媒を蒸発させ、逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物７６（１７．９６ｍｇ、２１．４９μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は４３．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８３５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．０７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０３４０】
実施例７７：
（５−クロロ−４−（（４−（２−クロロ−４’−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１４４】
2022501397.tif 000187
【０３４１】
化合物７７の合成は化合物７６とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ４１の代わりに中間体Ｉ４２を用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８０４．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，９Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ）．
【０３４２】
実施例７８：
（４−（（３−（１−（４−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−メトキシベンジル）−Ｌ−セリン
【化１４５】
2022501397.tif 000188
【０３４３】
化合物７８の合成は化合物５６とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ２６を合成するステップで４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールを用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ＨＣＯＯＨ，ｓ，０．５９Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，７Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０３４４】
実施例７９：
５−（（５−（（２−ブロモ−３−（１−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−４−クロロ−２−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１４６】
2022501397.tif 000189
【０３４５】
化合物７９は中間体Ｉ３、対応するボロン酸エステル中間体Ｉ７及び（Ｓ）−３−ピロリジノールから出発し、実施例２と同じ合成方法で得たものである。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６０（ｍ，７Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，４Ｈ）．
【０３４６】
実施例８０：
（Ｒ）−５−（（５−（（２−ブロモ−３−（１−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−４−クロロ−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１４７】
2022501397.tif 000190
【０３４７】
化合物８０は中間体Ｉ３、対応するボロン酸エステル中間体Ｉ７及びエタノールアミンから出発し、実施例２と同じ合成方法で得たものである。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０３４８】
実施例８１：
５−（（５−（（２−ブロモ−３−（１−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−４−クロロ−２−（（（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１４８】
2022501397.tif 000191
【０３４９】
化合物８１は中間体Ｉ３、対応するボロン酸エステル中間体Ｉ７及び（Ｒ）−２−アミノプロパノールから出発し、実施例２と同じ合成方法で得たものである。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７７３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５３−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，４Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３５０】
実施例８２：
５−（（５−（（２−ブロモ−３−（１−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−４−クロロ−２−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１４９】
2022501397.tif 000192
【０３５１】
化合物８２は中間体Ｉ３、対応するボロン酸エステル中間体Ｉ７及び（Ｒ）−３−ピロリジノールから出発し、実施例２と同じ合成方法で得たものである。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，３Ｈ）．
【０３５２】
実施例８３：
５−（（５−（（２−ブロモ−３−（１−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−４−クロロ−２−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１５０】
2022501397.tif 000193
【０３５３】
化合物８３は中間体Ｉ３、対応するボロン酸エステル中間体Ｉ７及び（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンから出発し、実施例２と同じ合成方法で得たものである。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８１２．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｐ，Ｊ＝６．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
【０３５４】
実施例８４：
１−（４−（（２−ブロモ−３−（１−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化１５１】
2022501397.tif 000194
【０３５５】
化合物８４は中間体Ｉ３、対応するボロン酸エステル中間体Ｉ７及び３−メチルピロリジン−３−ギ酸から出発し、実施例２と同じ合成方法で得たものである。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８２９．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０３５６】
実施例８５：
（Ｒ）−５−（（５−（（２−ブロモ−３−（１−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
【化１５２】
2022501397.tif 000195
【０３５７】
化合物８５は中間体Ｉ３、対応するボロン酸エステル中間体Ｉ７及びテトラヒドロピロールから出発し、実施例２と同じ合成方法で得たものである。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，４Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，２Ｈ）．
【０３５８】
実施例８６：
（４−（（２−ブロモ−３−（１−（４−（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１５３】
2022501397.tif 000196
【化１５４】
2022501397.tif 000197
【０３５９】
ステップ１で、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（４．３５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．２６ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物８６ａ（１．９ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は５２．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６０】
ステップ２で、化合物８６ａ（３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（３０１．６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３６４．３２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２１９．３５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で反応混合物を一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物８６ｂ（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を得た。淡黄色の液体で、収率は９３．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６１】
ステップ３で、化合物８６ｂ（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２４９．３２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔ−ブチル（２６８．８８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。室温で混合物を一晩攪拌した。１００ｍＬのジクロロメタンで反応液を希釈し、５０ｍＬの水、５０ｍＬの飽和ブラインをこの順に使用して有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により残留物に対し分離して化合物８６ｃ（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は８７．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６２】
ステップ４で、化合物８６ｃ（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４０９．２４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３１６．３２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７８．６１ｍｇ、１０７．４４μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で１００℃で反応混合物を５時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、珪藻土で濾過し、１００ｍＬの酢酸エチルでケーキを洗浄し、濾液を濃縮した。高速カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８５／１５）により残留物に対し分離して化合物８６ｄ（２８０ｍｇ、５４６．４０μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は５０．９％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６３】
ステップ５で、中間体Ｉ４３（１５０ｍｇ、１９１．１１μｍｏｌ）、化合物８６ｄ（１００ｍｇ、２００．６３μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（８３．１９ｍｇ、６０１．９０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６８ｍｇ、２０．０６μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して一晩攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物８６ｅ（１８０ｍｇ、１７４．８５μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は８７．２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １０４２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６４】
ステップ６で、化合物８６ｅ（１８０ｍｇ、１７４．８５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合溶液を加えた。２５℃で混合物を４時間攪拌した。減圧下で全ての溶媒を蒸発させ、逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物８６（１４．１４ｍｇ、１７．３０μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は９．９％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８３０．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４−８．９７（ｍ，２Ｈ），８．５６−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．４４−５．３０（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，２Ｈ）．
【０３６５】
実施例８７：
（４−（（２−ブロモ−３−（１−（３−（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１５５】
2022501397.tif 000198
【０３６６】
化合物８７の合成は化合物８６とほぼ同じで、ただし１−ブロモ−４−クロロブタンの代わりに１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６−８．９８（ｍ，２Ｈ），８．５６−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．３１（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ）．
【０３６７】
実施例８８：
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（４−（３−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１５６】
2022501397.tif 000199
【０３６８】
化合物８８の合成は化合物５４とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ２６を合成するステップで４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２６．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ）．
【０３６９】
実施例８９：
（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（４−（３−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１５７】
2022501397.tif 000200
【０３７０】
化合物８９の合成は化合物５４とほぼ同じで、ただし中間体Ｉ２６を合成するステップで４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７２６．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，１Ｈ）．
【０３７１】
実施例９０：
（５−クロロ−４−（（４−（２−クロロ−３−（（４−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１５８】
2022501397.tif 000201
【化１５９】
2022501397.tif 000202
【０３７２】
ステップ１で、化合物９０ａ（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２８２．３７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、４−クロロメチルベンズアルデヒド（１８９．５１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６７．８３ｍｇ、４０８．６２μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱して一晩攪拌した。１００ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により残留物に対し分離して化合物９０ｂ（２０７ｍｇ、５５５．４８μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は５４．４％であった。
【０３７３】
ステップ２で、中間体Ｉ３４（５０ｍｇ、７３．２０μｍｏｌ）、化合物９０ｂ（３２．７３ｍｇ、８７．８４μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（２０．２３ｍｇ、１４６．４１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３６ｍｇ、７．３２μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により残留物に対し分離して化合物９０ｃ（５３ｍｇ、６２．４４μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は８５．３％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７４】
ステップ３で、化合物９０ｃ（５３ｍｇ、６２．４４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩（２３．１５ｍｇ、１８７．３２μｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１５．３６ｍｇ、１８７．３２μｍｏｌ）をこの順に加えた。室温で混合物を一晩攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２．３１ｍｇ、３７４．６４μｍｏｌ）を加えた。室温で反応液を２時間攪拌し、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により残留物に対し分離して化合物９０ｄ（１９ｍｇ、２０．６５μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は３３．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ９１９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７５】
ステップ４で、化合物９０ｄ（１９ｍｇ、２０．６５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、６ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。５０℃で混合物を一晩攪拌した。反応系が室温に冷却すると、酢酸ナトリウム（５００ｍｇ）で反応液を中和し、減圧下で全ての溶媒を蒸発させ、逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９０（５．３１ｍｇ、６．５７μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は３１．８％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．６８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ）．
【０３７６】
実施例９１：
（５−クロロ−４−（（４−（２−クロロ−４’−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｌ−セリン
【化１６０】
2022501397.tif 000203
【化１６１】
2022501397.tif 000204
【０３７７】
ステップ１で、中間体Ｉ４４（２６８．４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−ブロモインドール（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８１．９９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。６０℃で混合物を３時間攪拌した。反応液が室温に冷却すると、１００ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９１ａ（１２０ｍｇ、２８３．８９μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は２７．８％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７８】
ステップ２で、化合物９１ａ（１２０ｍｇ、２８３．８９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。３０℃で混合物を１時間攪拌した。次に５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物９１ｂ（１００ｍｇ、２６４．１０μｍｏｌ）を得た。淡黄色の固体で、収率は９３．０％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７９】
ステップ３で、化合物９１ｂ（１００ｍｇ、２６４．１０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル（６８．８７ｍｇ、３１６．９２μｍｏｌ）、酢酸（１９．０２ｍｇ、３１６．９２μｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を１時間攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４７．７８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応系を１時間攪拌した。次に５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９１ｃ（８６ｍｇ、１４８．２９μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は５６．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８０】
ステップ４で、化合物９１ｃ（８６ｍｇ、１４８．２９μｍｏｌ）、中間体Ｉ４２（６０．９７ｍｇ、１７７．９５μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（４０．９３ｍｇ、２９６．５８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．８４ｍｇ、１４．８３μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９１ｄ（７６ｍｇ、１０６．０４μｍｏｌ）を得た。黄色の固体で、収率は７１．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８１】
ステップ５で、化合物９１ｄ（７６ｍｇ、１０６．０４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１８．１６ｍｇ、１５９．０６μｍｏｌ）、酢酸（９．５４ｍｇ、１５９．０６μｍｏｌ）をこの順に加えた。室温で混合物を一晩攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４．９５ｍｇ、２１２．０８μｍｏｌ）を加えた。引き続き室温で反応液を３時間攪拌し、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９１ｅ（４５ｍｇ、５５．２９μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は５２．１％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８２】
ステップ６で、化合物９１ｅ（４５ｍｇ、５５．２９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合溶液を加えた。２５℃で混合物を４時間攪拌した。減圧下で全ての溶媒を蒸発させ、逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９１（１３．７５ｍｇ、１９．６０μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は３５．４％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７０１．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｓ，Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１０Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．６８（ｍ，１Ｈ）．
【０３８３】
実施例９２：
（５−クロロ−４−（（４−（２−クロロ−４’−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｌ−セリン
【化１６２】
2022501397.tif 000205
【０３８４】
化合物９２の合成は化合物９１とほぼ同じで、ただし４−ブロモインドールの代わりに４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，１Ｈ）．
【０３８５】
実施例９３：
（５−クロロ−４−（（４−（２−クロロ−４’−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｌ−セリン
【化１６３】
2022501397.tif 000206
【０３８６】
化合物９３の合成は化合物９１とほぼ同じで、ただし４−ブロモインドールの代わりに４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７０２．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，１Ｈ）．
【０３８７】
実施例９４：
（５−クロロ−４−（（４−（２−クロロ−３−（（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１６４】
2022501397.tif 000207
【化１６５】
2022501397.tif 000208
【０３８８】
ステップ１で、化合物９４ａ（２００ｍｇ、７８６．２６μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、３−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（２２４．３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、酢酸（９４．４３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を一晩攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６６．５６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応系を３時間攪拌した。次に５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９４ｂ（２００ｍｇ、４３６．８４μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は５５．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８９】
ステップ２で、化合物９４ｂ（２００ｍｇ、４３６．８４μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸ジオキサン溶液（４３６．８４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を３時間攪拌した。次に反応液を濃縮して化合物９４ｃ（１７２ｍｇ、４３６．３５μｍｏｌ）を得た。黄色の固体で、収率は９９．９％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９０】
ステップ３で、化合物９４ｃ（１７２ｍｇ、４３６．３５μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ホルマリン（１４１．６６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１２９．９６μＬ）、酢酸（５２．４１ｍｇ、８７２．７１μｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を１時間攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６９．９２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応系を３時間攪拌した。次に５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９４ｄ（１６０ｍｇ、４３０．４１μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は９８．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９１】
ステップ４で、化合物９４ｄ（３２．６６ｍｇ、８７．８４μｍｏｌ）、中間体Ｉ４５（５０ｍｇ、７３．２０μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（３０．３５ｍｇ、２１９．６１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３６ｍｇ、７．３２μｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応をクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９４ｅ（２０ｍｇ、２２．３５μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は３０．５％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９２】
ステップ５で、化合物９４ｅ（２０ｍｇ、２２．３５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合溶液を加えた。２５℃で混合物を４時間攪拌した。減圧下で全ての溶媒を蒸発させ、逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９４（５ｍｇ、６．３９μｍｏｌ）を得た。白色の固体で、収率は２８．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８２．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．１４−５．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，８Ｈ）．
【０３９３】
実施例９５：
（５−クロロ−４−（（４−（２−クロロ−３−（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１６６】
2022501397.tif 000209
【化１６７】
2022501397.tif 000210
【０３９４】
ステップ１で、化合物９４ａ（２００ｍｇ、７８６．２６μｍｏｌ）、３−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２４０．６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６３．１６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９８．９６ｍｇ、７８６．２６μｍｏｌ）をこの順に加えた。室温で混合物を一晩攪拌した。次に混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６６．５６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応系を３時間攪拌した。次に５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９５ａ（２４０ｍｇ、５０８．６７μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は６４．７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２からステップ５は化合物９４を参照し、最終に化合物９５（７ｍｇ、８．７９μｍｏｌ）を得た。白色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７９６．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，８Ｈ）．
【０３９５】
実施例９６：
（５−クロロ−４−（（４−（２−クロロ−３−（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｌ−セリン
【化１６８】
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【化１６９】
2022501397.tif 000212
【０３９６】
ステップ１で、化合物９４ａ（２００ｍｇ、７８６．２６μｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−２−クロロベンゼン（２１２．５７ｍｇ、７８６．２６μｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．００ｍｇ、３９．３１μｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７５．５６ｍｇ、７８６．２６μｍｏｌ）をこの順に加えた。窒素雰囲気下で混合物を１００℃に加熱して一晩攪拌した。次に５０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水溶液を抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーにより残留物に対し分離して化合物９６ａ（２５０ｍｇ、５６３．３１μｍｏｌ）を得た。黄色い液体で、収率は７１．６％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２からステップ５は化合物９４を参照し、最終に化合物９６（１０ｍｇ、１３．０１μｍｏｌ）を得た。白色の固体であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７８２．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．１３−５．０３（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，８Ｈ）．
【０３９７】
細胞レベルのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル阻害の生物学的活性検出
本検出方法は本発明に記載の化合物の細胞レベルの生物学的活性評価に用いる。
【０３９８】
実験原理：
本検出方法はルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを用いて、細胞レベルのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル阻害に対する化合物の生物学的活性を検出する。ＰＤ−１／ＮＦＡＴ−レポーター−Ｊｕｒｋａｔ細胞がヒトＰＤ−１を安定的に発現し、且つＮＦＡＴエレメントによって調節されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する。ＴＣＲアクティベーター／ＰＤ−Ｌ１−ＣＨＯ細胞がヒトＰＤ−Ｌ１及びＴＣＲアクティベーターを安定的に発現する。２つの細胞株を共培養すると、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の結合がＴＣＲシグナル伝達経路を阻害し、そして下流のＮＦＡＴによってコントロールされるルシフェラーゼレポーター遺伝子発現を阻害する。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体又は阻害薬を加えると、このような阻害が逆転され、ルシフェラーゼが発現されるため、ルシフェラーゼ活性に対するＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害薬の影響を検出できる。
【０３９９】
実験材料及び装置：
ＰＤ−１／ＮＦＡＴ−レポーター−Ｊｕｒｋａｔ細胞（カタログ番号６０５３５）及びＴＣＲアクティベーター／ＰＤ−Ｌ１−ＣＨＯ細胞（カタログ番号６０５３６）はＢＰＳバイオサイエンス社から購入した。ＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、カタログ番号Ａ２００４）はセレック（Ｓｅｌｌｅｃｋ）社から購入した。ルシフェラーゼ検出試薬（ＯＮＥ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号Ｅ６１２０）はプロメガ社から購入した。多目的マイクロプレートリーダー（モデルＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｉ３ｘ）はモレキュラーデバイス社から購入した。
【０４００】
主な実験手順：
通常の細胞培養実験手順に従ってＰＤ−１／ＮＦＡＴ−レポーター−Ｊｕｒｋａｔ細胞及びＴＣＲアクティベーター／ＰＤ−Ｌ１−ＣＨＯ細胞を培養した。
【０４０１】
ＴＣＲアクティベーター／ＰＤ−Ｌ１−ＣＨＯ細胞を収集し３万５０００個／ウェルで９６ウェル培養プレートに接種し、培地の体積は１００μＬで、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を捨て、化合物を加えて３０分間インキュベートし、同時に溶媒対照（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、最終濃度０．１％）及びＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、最終濃度約１０ｎＭ）陽性対照を設けた。ＰＤ−１／ＮＦＡＴ−レポーター−Ｊｕｒｋａｔ細胞を加えた。引き続き６時間培養した後、ルシフェラーゼ検出試薬取扱説明書に従ってルシフェラーゼ活性を検出した。
【０４０２】
ＰＤ−Ｌ１抗体を陽性対照として、被験化合物のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合阻害率（％）を（化合物処理ウェルの化学発光値／溶媒対照ウェルの化学発光値の平均値−１）／（ＰＤ−Ｌ１抗体ウェルの化学発光値の平均値／溶媒対照ウェルの化学発光値の平均値−１）×１００％と計算した。
【０４０３】
前記検出方法で、本発明に記載の化合物の細胞レベルの生物学的活性を評価した。
【０４０４】
データを次の表にまとめた。
【０４０５】
本発明の化合物の活性データは次のとおりである。
【表７−１】
2022501397.tif 000213
【表７−２】
2022501397.tif 000214
【表７−３】
2022501397.tif 000215
【０４０６】
前記結果から、本発明の化合物はＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の結合を効果的に阻害でき、良好なＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合阻害活性を有することが示された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０４０７】
【非特許文献１】Ａｌｌｅｎ  Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ．
【国際調査報告】
2022501397.tif 000245
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