(57)【要約】  容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置は、フランジを有する第１の部材であって、フランジが容器またはチューブの壁部に対して第１の部材を装着するためのものであり、少なくとも１つのアパーチャを有する、第１の部材と、第１の部材に対して回転可能に結合された第２の部材であって、少なくとも１つのアパーチャを有する上方端部、および開口遠位端部を有する、第２の部材とを備える。第２の部材は、第２の部材の少なくとも１つのアパーチャがフランジ中の少なくとも１つのアパーチャに対して位置ずれされて流体の通過を防止する閉位置と、第２の部材の少なくとも１つのアパーチャがフランジ中の少なくとも１つのアパーチャに対して整列されて流体の通過を可能にする開位置との間において第１の部材に対して回転可能である。
2022501013.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置であって、
フランジを有する第１の部材であって、前記フランジが前記容器またはチューブの壁部に対して前記第１の部材を装着するためのものであり、少なくとも１つのアパーチャを有する、第１の部材と、
前記第１の部材に対して回転可能に結合された第２の部材であって、少なくとも１つのアパーチャを有する上方端部、および開口遠位端部を有する、第２の部材と、
を備え、
前記第２の部材は、前記第２の部材の前記少なくとも１つのアパーチャが前記フランジ中の前記少なくとも１つのアパーチャに対して位置ずれされて流体の通過を防止する閉位置と、前記第２の部材の前記少なくとも１つのアパーチャが前記フランジ中の前記少なくとも１つのアパーチャに対して整列されて流体の通過を可能にする開位置との間において、前記第１の部材に対して回転可能である、装置。
【請求項２】
前記フランジ中の前記少なくとも１つのアパーチャは、前記フランジの中心線から径方向にオフセットされた複数のアパーチャであり、
前記第２の部材の前記上方端部中の前記少なくとも１つのアパーチャは、前記フランジの前記複数のアパーチャに対応する複数のアパーチャであり、
前記第２の部材の前記上方端部中の前記複数のアパーチャは、前記フランジの前記複数のアパーチャの径方向位置および角度位置に対応する径方向位置および角度位置に位置する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記第１の部材は、キー溝および突出部のうちの一方を備え、
前記第２の部材は、前記キー溝および前記突出部のうちの他方を備え、
前記キー溝および前記突出部は、前記第２の部材を前記開位置に選択的にロックするように動作可能である、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記第１の部材は、一対の弾性アームを備え、
前記第２の部材は、周方向溝を備え、
前記弾性アームは、前記周方向溝に係合し、前記開位置と前記閉位置との間における前記第２の部材の回転を促進する、請求項１から３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記周方向溝は、少なくとも１つの位置ストッパを備え、前記少なくとも１つの位置ストッパは、前記第１の部材に対する前記第２の部材の回転を制限する、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記少なくとも１つの位置ストッパは、前記弾性アームの中の１つが前記位置ストッパに接触する位置へと前記第２の部材が回転することが、前記装置の前記開位置に対応するように配置される、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記第１の部材は、第１のねじ山部分を備え、
前記第２の部材は、第２のねじ山部分を備え、前記第２のねじ山部分は、前記第１のねじ山部分に対する前記第２のねじ山部分の回転が可能となるように前記第１のねじ山部分に螺合するように構成される、請求項１から６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記第２の部材の前記開口遠位端部は、前記装置に対してドレインチューブを連結するためのホースバーブコネクタを備える、請求項１から７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記容器または前記チューブは、可撓性のシングルユースバイオプロセスバッグである、請求項１から８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の前記装置を備える可撓性のシングルユースバイオリアクターバッグ。
【請求項１１】
放射線滅菌などにより事前滅菌される、請求項１０に記載の可撓性のシングルユースバイオリアクターバッグ。
【請求項１２】
容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置であって、
第１の部材であって、前記第１の部材は、前記容器または前記チューブの壁部に対して前記第１の部材を装着するためのフランジおよび前記フランジから延在する略中空のスリーブを有する、第１の部材と、
前記略中空のスリーブ内に摺動可能に受けられたプランジャであって、前記第１の部材に封止的に係合するように構成された先端部を有するプランジャと
を備え、
前記プランジャは、前記先端部が前記フランジに隣接する前記スリーブに封止的に係合して前記スリーブ内への流体の通過を防止する閉位置と、前記プランジャが前記閉位置から線形的に変位されて前記スリーブ内への流体の通過を可能にする開位置との間で摺動可能である、装置。
【請求項１３】
前記プランジャは、流体の通過を可能にする少なくとも１つのレリーフ加工領域または通路を前記先端部の下方に備える、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記第１の部材は、前記スリーブから延在する分岐レッグをさらに備え、前記分岐レッグは、ドレインチューブを連結するためのホースバーブコネクタにて終端する、請求項１２または１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記プランジャは、Ｌ字形状キー溝およびラグのうちの一方を備え、
前記スリーブは、前記Ｌ字形状キー溝および前記ラグのうちの他方を備え、
前記プランジャは、前記ラグが前記Ｌ字形状キー溝の上方部分内に受けられたときに前記プランジャが前記閉位置にあり、且つ前記ラグが前記Ｌ字形状キー溝の下方部分内に受けられたときに前記プランジャが前記開位置にロックされるように、前記スリーブに対して回転可能および線形的に可動である、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
前記プランジャは、前記プランジャの遠位端部にハンドルを備える、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
前記容器または前記チューブは、可撓性のシングルユースバイオプロセスバッグである、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
請求項１２から１７のいずれか一項に記載の前記装置を備える可撓性のシングルユースバイオリアクターバッグ。
【請求項１９】
放射線滅菌などにより事前滅菌される、請求項１８に記載の可撓性のシングルユースバイオリアクターバッグ。
【請求項２０】
容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置であって、
第１の部材であって、前記第１の部材は、前記容器または前記チューブの壁部に対して前記第１の部材を装着するためのフランジ、前記フランジから延在する略中空のスリーブ、および前記スリーブを貫通する通路を閉鎖するために前記スリーブにわたり延在する封止要素を有する、第１の部材と、
前記略中空のスリーブ内に摺動可能に受けられた略中空の穿刺部材であって、穿刺先端部を有する略中空の穿刺部材と、
を備え、
前記略中空の穿刺部材は、前記穿刺先端部が前記封止要素の下方に位置決めされることにより前記封止要素が完全な状態にとどまることによって、前記封止要素を越える流体の通過を防止する第１の位置と、前記略中空の穿刺部材が前記封止要素を穿刺し、前記穿刺先端部が前記容器または前記チューブ内に延在し、前記略中空の穿刺部材の内部が前記容器または前記チューブの内部と流体連通状態になることにより、前記略中空の中空穿刺部材内へのおよび前記封止要素を越える流体の通過を可能にする第２の位置との間において可動である、装置。
【請求項２１】
前記封止要素は、前記第１の部材に一体化された無菌コネクタの一部を形成する、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記容器または前記チューブの内部に位置決めされた保護要素であって、前記保護要素は、前記容器または前記チューブとの前記穿刺先端部の接触を防止するために前記フランジ中の開口を囲む側壁部を有する、保護要素
をさらに備え、
前記側壁部は、流体を通過させるための複数のスロットまたはアパーチャを備える、請求項２０または２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記穿刺部材は、前記装置に対してドレインチューブを連結するためのホースバーブコネクタを前記穿刺部材の遠位端部に備える、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２４】
容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置であって、
前記容器またはチューブの壁部に対して第１の部材を装着するためのフランジであって、開口を有するフランジと、
前記フランジに対して連結された主要本体であって、前記フランジ中の前記開口と流体連通状態にある通路を有する、主要本体と、
前記装置に対してドレインチューブを連結するために前記主要本体に対して連結された連結部材と、
前記通路内に位置決めされた弁であって、前記通路を通る流体流が防止される閉位置と、前記通路を通る流体流が可能となる開位置との間において作動可能である、弁と
を備える、装置。
【請求項２５】
請求項２０から２４のいずれか一項に記載の前記装置を備える可撓性のシングルユースバイオリアクターバッグ。
【請求項２６】
放射線滅菌などにより事前滅菌される、請求項２５に記載の可撓性のシングルユースバイオリアクターバッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、一般的にはバイオプロセスシステムおよびバイオプロセス方法に関し、さらに詳細にはバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるまたはその形成を防止するためのデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオ医薬品産業では、シングルユースすなわち使い捨ての容器または可撓性バッグの使用が増加しつつある。かかる容器は、可撓性または潰縮性のプラスチックバッグであり、これはステンレス鋼シェルなどの本明細書では「ヴェッセル」と呼ばれる外方剛性構造体により支持される。滅菌済みの使い捨てバッグを使用することにより、この鋼製のバイオリアクターヴェッセルを洗浄するという多大な時間を要するステップが省かれ、汚染の可能性が低下する。使用時に、バッグは、混合することを望まれる流体で充填され、バッグ内に配設された撹拌羽根が（ヴェッセル外部に位置決めされた磁気駆動システムまたはモータにより駆動される）、この流体を混合するために使用される。処理されることとなる流体に応じて、システムは、複数の流体ラインと、モニタリング、分析、サンプリング、および流体移送のためにバッグに結合された種々のセンサ、プローブ、およびポートとを備え得る。例えば、典型的には、ハーベストポートが、使い捨てバッグおよびヴェッセルの底部に位置し、バイオプロセスの完了後にバッグから回収および排出を行うためにハーベストラインがバッグに対して連結されるのを可能にする。
【０００３】
現在入手可能なシングルユースのバイオリアクターは、流体搬送のための入口箇所および出口箇所としてバッグフィルムに対して溶接されるホースバーブまたは同様のフィッティングを使用する。ドレインラインフィッティングは、一方向流体流をもたらす管状部分を一般的に有する。媒体は、フィッティングのこの管状部分内に流れ込むが、媒体、細胞、および他の流体成分は、滞留し、大きなバイオリアクター環境から隔離された状態にとどまり得る。細胞が、フィッティングのこの部分内に溜まると、一般的に栄養素が奪われ、死滅し、バルク培養における細胞の成長および産生にとって有害となり得る有毒化合物を放出する。これが生じる場合に、媒体および細胞が溜まる領域をデッドレッグまたはデッドレッグスペースと呼ぶ。混合システムの場合には、デッドレッグスペースを最小限に抑えることが完全な混合を助長し、固形物が沈殿する可能性を低下させる。
【０００４】
現時点において、ドレインフィッティングのデッドレッグ部分におけるこの流体および細胞の隔離ボリュームの形成を防止するまたは完全に解消するための有効な手段は存在しない。既存のシステムは、典型的には非侵襲的なピンチ弁を使用し、クランプまたは他の手段が、ドレインラインをクランプ締めすることによりドレインラインチューブ内のチャネルを閉じるために使用されるが、流体は依然としてクランプ上方の空間内に集まり滞留し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記を鑑みると、シングルユースの可撓性バイオリアクター容器を使用するバイオプロセスシステムのドレインラインまたはドレインフィッティングにおけるデッドレッグスペースの形成を防止または実質的に最小限に抑えるためのデバイスおよび方法の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置が提供される。この装置は、フランジを有する第１の部材であって、フランジが容器またはチューブの壁部に対して第１の部材を装着するためのものであり、少なくとも１つのアパーチャを有する、第１の部材と、第１の部材に対して回転可能に結合された第２の部材であって、少なくとも１つのアパーチャを有する上方端部、および開口遠位端部を有する、第２の部材とを備える。第２の部材は、第２の部材の少なくとも１つのアパーチャがフランジ中の少なくとも１つのアパーチャに対して位置ずれされて流体の通過を防止する閉位置と、第２の部材の少なくとも１つのアパーチャがフランジ中の少なくとも１つのアパーチャに対して整列されて流体の通過を可能にする開位置との間において第１の部材に対して回転可能である。
【０００７】
別の実施形態では、容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置は、第１の部材であって、容器またはチューブの壁部に対して第１の部材を装着するためのフランジおよびフランジから延在する略中空のスリーブを有する、第１の部材と、中空スリーブ内に摺動可能に受けられたプランジャであって、第１の部材に封止的に係合するように構成された先端部を有するプランジャとを備える。プランジャは、先端部がフランジに隣接するスリーブに封止的に係合してスリーブ内への流体の通過を防止する閉位置と、プランジャが閉位置から線形的に変位されてスリーブ内への流体の通過を可能にする開位置との間で摺動可能である。
【０００８】
さらに別の実施形態では、容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置は、第１の部材であって、第１の部材は、容器またはチューブの壁部に対して第１の部材を装着するためのフランジ、フランジから延在する略中空のスリーブ、およびスリーブを貫通する通路を閉鎖するためにスリーブにわたり延在する封止要素を有する、第１の部材と、中空スリーブ内に摺動可能に受けられた略中空の穿刺部材であって、穿刺先端部を有する略中空の穿刺部材とを備える。穿刺部材は、穿刺先端部が封止要素の下方に位置決めされることにより封止要素が完全な状態にとどまることによって、封止要素を越える流体の通過を防止する第１の位置と、穿刺部材が封止要素を穿刺し、穿刺先端部が容器またはチューブ内に延在し、穿刺部材の内部が容器またはチューブの内部と流体連通状態になることにより、中空穿刺部材内へのおよび封止要素を越える流体の通過を可能にする第２の位置との間において可動である。
【０００９】
さらに別の実施形態では、容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置は、容器またはチューブの壁部に対して第１の部材を装着するためのフランジであって、開口を有するフランジと、フランジに対して連結された主要本体であって、フランジ中の開口と流体連通状態にある通路を有する、主要本体と、装置に対してドレインチューブを連結するために主要本体に対して連結された連結部材と、通路内に位置決めされた弁であって、通路を通る流体流が防止される閉位置と、流路を通る流体流が可能となる開位置との間において作動可能である弁とを備える。
【００１０】
添付の図面を参照として以下の非限定的な実施形態の説明を読むことにより、本発明がさらによく理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の一実施形態によるバイオリアクターシステムの前方立面図である。
【図２】本発明の一実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置の斜視図である。
【図３】図２の装置の上方部材の断面斜視図である。
【図４】図２の装置の下方部材の断面斜視図である。
【図５】流体流が防止される閉位置を示す、図２の装置の部分破断平面図である。
【図６】流体流が可能となる開位置を示す、図２の装置の部分破断平面図である。
【図７】流体流が可能となる開位置を示す、本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための別の装置の斜視図である。
【図８】流体流が防止される閉位置を示す、図７の装置の斜視図である。
【図９】図８の領域Ａの拡大詳細図である。
【図１０】図７の装置の側方断面図である。
【図１１】本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための別の装置の斜視図である。
【図１２】図１１の装置の側方断面図である。
【図１３】本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための別の装置の斜視図である。
【図１４】流体流が防止される閉位置を示す、図１３の装置の斜視図である。
【図１５】流体流が可能となる開位置を示す、図１３の装置の斜視図である。
【図１６】流体流が防止される閉位置を示す、本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置の側方断面図である。
【図１７】流体流が可能となる開位置を示す、図１６の装置の側方断面図である。
【図１８】流体流が防止される閉位置を示す、本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置の側方断面図である。
【図１９】流体流が可能となる開位置を示す、図１８の装置の側方断面図である。
【図２０】図１８の装置の穿刺先端部の拡大断面図である。
【図２１】図１８の装置のスパイク部材の斜視図である。
【図２２】本発明の一実施形態による図１８の装置と共に使用するための保護要素の斜視図である。
【図２３】本発明の別の実施形態による図１８の装置と共に使用するための保護要素の斜視図である。
【図２４】本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置の斜視図である。
【図２５】図２４の装置を使用するバイオプロセスシステムの可撓性バッグの概略図である。
【図２６】本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置の概略図である。
【図２７】図２６の装置の封止境界部の拡大詳細図である。
【図２８】本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置の概略図である。
【図２９】本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置の斜視図である。
【図３０】図２９の装置の断面図である。
【図３１】本発明の一実施形態による、隔壁を使用した、デッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置の概略図である。
【図３２】閉位置を示す、本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置の側方断面図である。
【図３３】開位置を示す、図３２の装置の側方断面図である。
【図３４】閉位置を示す、本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置の側方断面図である。
【図３５】開位置を示す、図３４の装置の側方断面図である。
【図３６】本発明の別の実施形態によるバイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置の断面斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下では、本発明の例示の実施形態を詳細に参照する。これらの実施形態の例は、添付の図面に示される。可能な限りにおいて、複数の図面にわたり使用される同一の参照符号は、同一または同様のパーツを示す。
【００１３】
本明細書において、「可撓性の」または「潰縮性の」という用語は、柔軟であるすなわち破壊を伴わない屈曲が可能である構造体または材料を指し、さらに圧縮可能または拡張可能である材料を指す。可撓性構造体の一例は、ポリエチレンフィルムから形成されたバッグである。本明細書では、「剛性の」および「半剛性の」という用語は、「非潰縮性」である構造体、すなわち通常の力の下において長尺寸法を大幅に縮小させるように折れ曲がらない、潰縮しない、または他の様式で変形しない構造体を示すために同義的に使用される。文脈によっては、「半剛性の」は、例えば屈曲可能なチューブまたは導管などの「剛性の」要素よりも可撓性の高い、しかし依然として通常の条件および力の下において長手方向に潰縮しない構造体を示し得る。
【００１４】
「ヴェッセル」は、本明細書においては、場合に応じて可撓性バッグ、可撓性容器、半剛性容器、剛性容器、または可撓性もしくは半剛性のチューブを意味する。本明細書において、「ヴェッセル」という用語は、可撓性または半剛性の壁部または壁部の一部を有するバイオリアクターヴェッセルと、シングルユース可撓性バッグと、例えば細胞培養／細胞精製システム、混合システム、媒体／緩衝剤調製システム、および例えばクロマトグラフィシステムおよび接線流フィルタシステムなどのろ過／精製システム、ならびにそれらに関連する流路などを含む、バイオプロセスまたはバイオケミカルプロセスにおいて共通に使用される他の容器または導管とを包含するように意図される。本明細書において、「バッグ」という用語は、例えば内部にある内容物のためのバイオリアクターまたは混合器などとして使用される、可撓性または半剛性の容器またはヴェッセルを意味する。
【００１５】
本発明の実施形態は、可撓性のシングルユースバイオプロセスバッグのドレインポートもしくはドレインラインチューブにおけるデッドレッグを最小限に抑えるための、および／または可撓性のシングルユースバイオプロセスバッグのドレインポートもしくはドレインラインチューブにおけるゼロデッドレッグ（デッドレッグの形成防止）を実現するための様々なデバイスを提供する。本明細書において、「デッドレッグを最小限に抑える」という表現は、本発明の装置を使用しない場合のデッドレッグボリューム（典型的にはクランプが使用されてきた）と比較して、ドレインポートまたはドレインラインチューブのデッドレッグボリューム（すなわちチューブの無循環部分のボリュームまたは容器内の移動しない液体のボリューム）を縮小する条件を示す。本発明の実施形態は、バイオ医薬品産業において使用するための可撓性のシングルユースバイオプロセスバッグとの関連において説明されるが、本明細書において説明されるデッドレッグスペースの形成を防止するまたは最小限に抑えるためのデバイス、システム、および方法は、容器、チューブ、およびヴェッセルにおいて同じようにより一般的に使用することが可能である。本明細書において、「上方部材」および「第１の部材」という用語は、同一の構成要素を示すために同義的に使用され、「下方部材」および「第２の部材」という用語についてもこれと同様である。
【００１６】
図１を参照すると、本発明の一実施形態によるバイオリアクターシステム１０が図示される。バイオリアクターシステム１０は、複数の脚部１６を有するベース１４の頂部に取り付けられた、略剛性のバイオリアクターヴェッセルまたは支持構造体１２を備える。ヴェッセル１２は、例えばステンレス鋼、ポリマー、複合材料、ガラス、または他の金属などから形成されてもよく、円筒状の形状を有し得るが、本発明のさらに広い態様から逸脱することなく他の形状もまた使用され得る。ヴェッセル１２は、ヴェッセル１２内に配設されたシングルユース可撓性バッグ２０に対して支持を与えるリフトアセンブリ１８を備え得る。ヴェッセル１２は、可撓性バッグ２０内の流体高さの目視を可能にする１つまたは複数ののぞき窓２２と、ヴェッセル１２の下方領域に位置決めされた窓２４とを備え得る。窓２４は、可撓性バッグ２０内への様々なセンサおよびプローブ（図示せず）の挿入および位置決めのために、ならびに流体およびガス等を可撓性バッグ２０に追加するまたは可撓性バッグ２０から抜き出すための１つまたは複数の流体ラインを可撓性バッグ２０に対して連結するために、ヴェッセル１２の内部に対するアクセスを与える。センサ／プローブおよび制御部は、温度、圧力、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存二酸化炭素（ｐＣＯ２）、混合速度、およびガス流量などの任意の１つまたは複数および組合せを含む、重要なプロセスパラメータをモニタリングおよび制御する。また、ヴェッセル１２は、その底部に開口を備えてもよく、これによりドレインチューブまたは放出チューブ２６は、可撓性バッグ２０の内容物を排出および／または回収するために溶接または他のコネクタにより可撓性バッグ２０に連結されることが可能となる。
【００１７】
本発明の実施形態では、可撓性バッグ２０のドレイン出口が、ドレインチューブ２６、関連するコネクタ、および／または可撓性バッグ２０の隣接する領域におけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるまたはその形成を防止するように構成されたデバイスを有して構成され得る、またはそのようなデバイスを備え得る。図２〜図６は、可撓性バッグ２０および放出チューブ２６におけるデッドレッグスペースの形成を防止するために可撓性バッグ２０と一体化され得る装置１００の可能な一構成を示す。そこに示すように、装置１００は、第１の上方部材１１０と、上方部材１１０に対して回転可能に結合するように構成された第２の下方部材１１２とを備える。特に図２および図３を参照すると、上方部材１１０は、環状フランジ１１４と、フランジ１１４から下方に延在する中空ステム１１６とを備える。フランジ１１４には、複数のアパーチャ１１８が形成され、これらのアパーチャ１１８は、上方部材１１０の中心軸１２０から径方向に距離をおいてそれぞれが離間され、以下で論じるように流体がフランジ１１４を通過し中空ステム１１６の内部部分に進むための通路を提供する。また、ステム１１６の遠位端部は、そこから外方に延在する少なくとも１つの突出部またはピン１２１を備え、この突出部またはピン１２１の目的は、以降に説明される。
【００１８】
図４に示すように、下方部材１１２は、略閉じられた上方端部１２４と開口底端部１２６とを有する略管状の本体部分１２２を備える。上方端部には、複数のアパーチャ１２８が形成され、これらのアパーチャ１２８は、上方部材１１０のアパーチャ１１８が中心軸１２０から離間される距離に対応する径方向距離をおいて下方部材１１２の中心軸１３１からそれぞれが離間される。さらに、下方部材１１２のアパーチャ１２８同士の角度間隔は、上方部材１１０のアパーチャ１１８同士の角度間隔に対応する。さらに図４に示すように、本体部分１２２は、上方部材１１０のステム１１６を受けるための環状スロット１３２を画定した、外方に離間された環状スリーブまたは側壁部１３０を備える。この点において、スリーブ１３０の内径は、ステム１１６外径に略対応し、ステム１１６の内径は、本体部分１２２の外径に略対応する。上記で示唆したように、および図５および図６に示すように、下方部材１１２は、開位置および／または閉位置にアパーチャを選択的にロックするために上方部材１１０の突出部１２１を受けるように構成されたキー溝１３６を備える。一実施形態では、下方部材１１２の遠位端部１２６は、図２に示すようにドレインチューブ２６に対する連結のためのホースバーブ連結部１３４（またはＴＣ連結部）を備え得る。
【００１９】
さらに図２を参照すると、フランジ１１４は、溶接などにより可撓性バッグ２０の内方表面に対して封止的に装着されるが、本発明のさらに広い態様から逸脱することなく他の装着手段が使用され得る。上方部材１１０のステム１１６は、下方部材１１２中の環状スロット１３２内に摺動可能および回転可能に受けられる。使用時に、一体化された装置１００の可撓性バッグ２０は、図１および図２に示すように装置１００がヴェッセル１２の底部のドレイン開口／アパーチャを通過して延在しドレインチューブ／ドレインライン２６に対して連結されるように、バイオリアクターヴェッセル１２内に位置決めされる。
【００２０】
図５および図６を参照すると、下方部材１１２は、アパーチャ１１８、１２８を選択的に整列させる（または位置ずれさせる）ように、上方部材１１０に対して回転可能である。具体的には、プロセス媒体で可撓性バッグ２０を充填する前に、およびバイオプロセシングを開始する前に、図５の領域Ａに示すように、下方部材１１２は、下方部材１１２中のアパーチャ１２８が上方部材１１０中のアパーチャ１１８に整列されないような閉位置へと回転される。この配向により、装置１００を通過し可撓性バッグ２０から出る流体流が防止される。上方部材１１０のフランジ１１４が、可撓性バッグ２０の底部と実質的に同一平面内に位置することにより、放出チューブ２６中になど可撓性バッグ２０の底部よりも下方に位置するデッドレッグスペースは、その形成が防止される、または実質的に最小限に抑えられる。プロセス後にまたは所望の任意の時点に、図６の領域Ｂに示すように、下方部材１１２は、下方部材中のアパーチャ１２８に上方部材１１０中のアパーチャ１１８を整列させるように、上方部材１１０に対して回転され得る。この整列により、流体は、可撓性バッグ２０から装置１００を通過し連結された放出チューブ／ドレインチューブ２６内へと流れることが可能になる。一実施形態では、突出部１２１およびキー溝１３６は、この開位置に装置１００をロックするように動作可能である。
【００２１】
したがって、装置１００は、可撓性バッグ２０からのおよびドレインチューブ２６内への流体流を防止するまたは可能にするように選択的に動作可能である。アパーチャ同士が位置ずれされる閉位置では、フランジ１１４およびアパーチャ１１８、１２８が可撓性バッグ２０の底部と実質的に同一平面内に位置することにより、流体は、フランジ１１４により通過不可能となり、ドレインチューブ２６内になど可撓性バッグ２０の主要ボリューム外に（すなわち管理されたバイオリアクター環境の外部に）留まる。一実施形態では、下方部材１１２がモータまたは他の回転駆動機構１８０に対して連結され得ることにより、装置１００の位置に関する自動制御を可能にすることが予期される。
【００２２】
図７〜図１０は、可撓性バッグ２０および放出チューブ２６におけるデッドレッグスペースの形成を防止するまたは最小限に抑えるための、可撓性バッグ２０と一体化され得る別の構成の装置２００を示す。図示されるように、装置２００は、図２〜図６の装置１００と構成および動作において略同様であり、上方部材２１０と、上方部材２１０に対して回転可能に結合される下方部材２１２とを備える。上方部材２１０は、環状フランジ２１４と、フランジ２１４から下方に延在する短い中空ステム２１６と、ステム２１６から下方に延在する一対の弾性アーム２１８とを有する。一実施形態では、弾性アーム２１８同士は、約１８０度離間され、突出部２２０と、装置２００の中心線または中心軸２２２に向かって延在する突出部２２０のそれぞれの遠位端部とを備える。図７に示すように、フランジ２１４には、少なくとも１つのアパーチャ２２４が形成され、このアパーチャ２２４は、以下で論じるように流体がフランジ２１４を通過し中空ステム２１６の内部部分に進むための通路を提供する。一実施形態では、アパーチャ２２４は、半円形の形状を有するが、本発明のさらに広い態様から逸脱することなく他の形状もまた使用され得る。
【００２３】
さらに図７を参照すると、下方部材２１２は、アパーチャ２２８が形成された上方端部２２７と略開口した底端部２３０とを有する略中空の管状本体部分２２６を備える。一実施形態では、アパーチャ２２８は、アパーチャ２２４と同様に半円形の形状を有するが、他の形状も可能である。図７および図９に示すように、下方部材２１２の本体部分２２６は、ショルダ２３４を画定する周方向溝２３２をさらに備える。周方向溝２３２は、少なくとも１つの位置ストッパ２３６により中断されるが、その目的は以降において説明する。図１０を参照すると、下方部材２１２の上方部分は、周方向溝２４０内に配設された封止要素２３８をさらに備え得る。一実施形態では、下方部材２１２の遠位端部２３０は、ドレインチューブに対する連結のためにホースバーブ連結部２４２を備え得る（図示せず）。
【００２４】
図１０において最も良く示されるように、上方部材２１０のフランジ２１４は、溶接などにより可撓性バッグ２０の内方表面に対して封止的に装着されるが、本発明のさらに広い態様から逸脱することなく他の装着手段もまた使用され得る。下方部材２１２は、Ｏリング２３８がステム２１６の内部表面に封止的に係合することによりＯリング２３８とステム２１６との間における流体の通過が防止されるように、上方部材２１０の中空ステム２１６内に受けられる。下方部材２１２が、ステム２１６内に完全に受けられると、上方部材２１０の弾性アーム２１８は、下方部材２１２の本体部分２２６の周方向溝２３２内に受けられる。この位置において、弾性アーム２１８の端部に位置する突出部２２０がショルダ２３４に接触することにより、上方部材２１０および下方部材２１２の相互からの結合解除が防止される。一実施形態では、装置２００は、Ｄ字型Ｏリング（図示せず）（またはアパーチャ２２４、２２８の形状に対応するように構成された他の形状のもの）を備えてもよく、このＯリングは、アパーチャ２２４、２２８間に位置決めされることにより、以下で論じるように閉位置にあるときに流体漏れを防ぐ流体封止を回転要素同士の間にもたらす。
【００２５】
使用時には、一体化された装置２００を有する可撓性バッグ２０は、装置２００がヴェッセル１２の底部中のドレイン開口／ドレインアパーチャを通り延在し、ドレインチューブ／ドレインライン２６に対して連結されるように、バイオリアクターヴェッセル１２内に位置決めされる。再び図７および図８を参照すると、下方部材２１２は、アパーチャ２２４、２２８を選択的に整列させる（または位置ずれさせる）ように、上方部材２１０に対して回転可能である。具体的には、プロセス媒体で可撓性バッグ２０を充填する前に、およびバイオプロセシングを開始する前に、図８に示すように、下方部材２１２は、下方部材のアパーチャ２２８がフランジ２１４のアパーチャ２２４に整列されないような閉位置へと回転される。この位置において、下方部材２１２の閉じられた上方表面２２７は、アパーチャ２２４の下方に存在する。この配向により、装置２００を通過し可撓性バッグ２０から出る流体流が防止される。上方部材２１０のフランジ２１４が可撓性バッグ２０の底部と実質的に同一平面内に位置することにより、放出チューブ２６においてなど可撓性バッグ２０の底部よりも下方に位置するデッドレッグスペースの形成が防止される、またはそのようなデッドレッグスペースが実質的に最小限に抑えられる。プロセス後または所望の任意の時点に、下方部材２１２は、アパーチャ２２４、２２８が相互に垂直方向に整列されるように、矢印Ｂの方向へと上方部材２１０に対して回転され得る。この垂直方向整列により、流体は、可撓性バッグ２０から装置２００を通過し連結された放出チューブ／ドレインチューブ２６内へと流れることが可能になる。位置ストッパ２３６は、下方部材２１２の過剰回転を防止するように機能し、突出部２２０が位置ストッパ２３６に接触するまで下方部材２１２が一方向に回転されたときに、閉位置に装置２００がおかれ、突出部２２０が対向側の位置ストッパ２３６に接触するまで下方部材２１２が逆方向に回転されたときに、アパーチャ２２４、２２８が整列される開位置に装置２００がおかれるように、位置決めされる。この点において、位置ストッパ２３６は、装置２００の完全開位置および完全閉位置の触覚的示唆を与える。
【００２６】
したがって、装置２００は、可撓性バッグ２０からのおよびドレインチューブ２６内への流体流を防止するまたは可能にするように選択的に動作可能である。アパーチャ同士が位置ずれされる閉位置では、フランジ２１４およびアパーチャ２２４、２２８が可撓性バッグ２０の底部と実質的に同一平面内に位置することにより、流体は、フランジ２１４により通過不可能となり、ドレインチューブ２６内になど可撓性バッグ２０の主要ボリュームの外部に留まる。上記で論じたように、一実施形態では、下方部材２１２がモータまたは他の回転駆動機構に対して連結され得ることにより、装置２００の位置に関する自動制御を可能にすることが予期される。さらに、一実施形態では、装置２００は、所望に応じて装置２００を開位置または閉位置に選択的にロックするためのロック機構を備え得る。
【００２７】
図１１および図１２は、可撓性バッグ２０および放出チューブ２６におけるデッドレッグスペースの形成を防止するまたは最小限に抑えるための、可撓性バッグ２０に一体化され得る別の装置３００を示す。この装置３００は、図７〜図１０の装置２００と構成および動作において略同様であり、同様の参照数字は、同様のパーツを示す。しかし、図１２に示すように、上方部材に対する下方部材の回転を案内するために周方向スロット内に受けられる弾性アームを使用するのではなく、装置３００は、下方部材２１２の上方部分の外部表面上のテーパ状ねじ山部分３１０（雌ねじ山または雄ねじ山の一方を有する）を使用する。このテーパ状ねじ山部分３１０は、上方部材２１０のステム２１６の内方表面上の対応するテーパ状ねじ山部分３１２（雄ねじ山または雌ねじ山の他方を有する）により螺着されるように構成される。この点において、装置３００の上方部材２１０および下方部材２１２は、相互に対して螺合的におよび回転可能に結合される。使用時に、ユーザは、下方部材２１２を回転させることにより、所望に応じてバッグ２０からの排出を助長または防止するように上方部材２１０のアパーチャ２２４に下方部材２１２のアパーチャ２２８を選択的に整列（または位置ずれ）させることが可能となる。一実施形態では、装置３００は、Ｄ字型Ｏリング（図示せず）（またはアパーチャ２２４、２２８の形状に対応するように構成された他の形状のもの）を備えてもよく、このＯリングは、アパーチャ２２４、２２８間に位置決めされることにより、以下で論じるように閉位置にあるときに流体漏れを防ぐ流体封止を回転要素同士の間にもたらす。
【００２８】
装置１００および２００と同様に、下方部材２１２が、モータまたは他の回転駆動機構に対して連結され得ることにより、装置３００の位置に関する自動制御が可能となることが同様に予期される。
【００２９】
次に図１３〜図１５を参照すると、バイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースの形成を防止するためのさらに別の装置４００が示される。装置４００は、上方部材４１０を備え、上方部材４１０は、略環状のフランジ４１２と、フランジ４１２から下方におよび実質的に垂直に延在する中空チューブまたはスリーブ４１４とを有する。上方部材４１０は、スリーブ４１４からある角度にて下方に延在するＹ字型レッグまたは分岐チューブ４１６をさらに備える。一実施形態では、分岐チューブ４１６は、Ｔ字型レッグであってもよい。図１３に示すように、ドレインラインまたはドレインチューブ２６は、クランプ４１８を使用して分岐チューブ４１６の端部に対して連結され得るが、本発明のさらに広い態様から逸脱することなく分岐チューブ４１６の遠位端部上のホースバーブなどの他の連結手段が使用されてもよい。一実施形態では、スリーブ４１４は、径方向突出部またはラグ４２８を有して構成され得るが、その目的は以降において論じる。
【００３０】
図１３〜図１５をさらに参照すると、装置４００は、開口底端部を通りスリーブ４１４により摺動可能に受けられるプランジャ４２２をさらに備える。プランジャ４２２は、人間工学的に効率的な把持を実現するＴ字形状ハンドル４２４にて終端する下方端部と、スリーブ４１４の内方壁部に封止的に係合する一体封止要素を有するプランジャ先端部４２６を有する上方端部とを有する。プランジャの本体は、以降において論じるように、流体流が先端部を越えることを可能にするためにレリーフ加工部分、縦溝付き部分、または先端部４２６よりも小さな径を有して構成される。図１４および図１５において最も良く示されるように、プランジャ４２２は、スリーブ４１４上にラグ４２８を受けるために構成されたキー溝４２０をさらに備える。図１４および図１５に示すように、キー溝４２０は略Ｌ字形状であってもよい。
【００３１】
使用時に、フランジ４１２は、溶接などにより可撓性バッグ２０の内方表面に対して装着されるが、本発明のさらに広い態様から逸脱することなく他の装着手段もまた使用され得る。次いで、ドレインチューブ２６が、分岐レッグ４１６に対して固定され、プランジャ４２２は、ラグ４２８がキー溝４２０内に位置決めされるようにスリーブ４１４内に受けられる。図１４に示すように、閉位置において、プランジャ先端部は、スリーブ４１４内におよびフランジ４１２の略下方に着座して、フランジ４１２を越えて可撓性バッグ２０の外へ流れる流体流を防止する。この位置において、ラグ４２８は、キー溝４２０の最上部分内に受けられる。図１３および図１５を参照すると、バッグ２０からの排出が望まれる場合に、プランジャ４２２は、矢印Ａの方向へと上方に付勢されてフランジ４１２の上方へと突出されることにより、流体は、先端部４２６を越えてスリーブ４１４内へと進み分岐レッグ４１６を通過しドレインチューブ２６内へと流れることが可能となる。プランジャが開位置へと上方へ押されると、プランジャは、矢印Ｂの方向へとさらに回転されることにより、図１５に示すようにキー溝４２０の下方部分／レッグ内にラグ４２８が位置決めされる。基本的に、これによりプランジャ４２２が開位置にロックされ、それによってスリーブ４１４に対するプランジャ４２２の上方または下方への移動が防止される。
【００３２】
図１３〜図１５は、プランジャが上方へと付勢されることによりプランジャ先端部４２６とスリーブ４１４の内部との間のシールが破壊されて、流体がバッグ２０から排出されることが可能となる一実施形態を示すが、他の実施形態では、装置４００は、プランジャが分岐チューブ４１６の下方へと引き戻される得ることにより、バッグ２０の内容物が分岐レッグ４１６および連結されたドレインチューブ２６内へと排出されることが可能になるように構成され得る。さらに、上記で示唆したように、一実施形態では、プランジャは、アクチュエータ４８０またはモータに対して連結されて装置４００の自動動作を可能にし得る。先述の実施形態に関連して上記で論じたように、装置４００は、可撓性バッグ２０の底部の下方の位置に、流体が内部で滞留し得るいかなる空洞部も形成しない。この点において、本発明の装置４００は、プロセスされつつあるバッチに対して悪影響を及ぼし得るデッドレッグスペースの形成を防止する。
【００３３】
図１６および図１７は、可撓性バッグ２０および放出チューブ２６におけるデッドレッグスペースの形成を防止するまたは最小限に抑えるための、可撓性バッグ２０と一体化され得る本発明の別の実施形態による装置５００を示す。装置５００は、図１３〜図１５の装置４００と構成および動作において実質的に同様である。具体的には、装置５００は、上述の様式で可撓性バッグ２０に対して装着されるように構成されたフランジ５１２を有する上方部材５１０と、フランジ５１２から下方に延在する略円筒状かつ中空のスリット５１４とを備え、このスリーブは、開口頂端部５１６および開口底端部５１８を有する。また、装置５００は、開口底端部５１８を通りスリーブ中空チューブまたはスリーブ５１４内に摺動可能に受けられるプランジャ５２０を備える。プランジャ５２０は、略中空の円筒状の第１の部分５２２と、第１の部分５２２から延在する縦溝付きの第２の部分５２４と、第２の部分５２４に対して連結された円錐状先端部５２６とを有する。先端部５２６は、図１６に示すように、先端部がスリーブ５１４により受けられるとスリーブ５１４の内部側壁部と共に液密シールを形成するように寸法設定される。一実施形態では、先端部５２６は、シリコーンで覆われてもまたは形成されてもよい。また図１６に示すように、プランジャ５２０の円筒状部分５２２は、スリーブ５１４と共に液密シールを同様に形成するＯリングなどの１つまたは複数の封止要素５２８を備える。プランジャ５２０の遠位端部は、ドレインチューブ２６を連結するためのホースバーブ連結部５３０を有して形成され得る。
【００３４】
さらに図１６を参照すると、閉位置において、先端部５２６は、スリーブ５１４内に引き戻され、スリーブ５１４と共にシールを形成することによりバッグ２０から出る流体の通過を防止する。図１７を参照すると、バッグ２０の排出が望まれる場合に、プランジャは、移動経路Ｂに沿って矢印Ａの方向へと上方に付勢され、それにより先端部５２６は、スリーブ５１４から着座解除され得る。この位置において、流体は、先端部を通過し、プランジャの縦溝付き部分５２４を通り、中空円筒状部分５２２を通り、装着されたドレインチューブ２６内へと流れ込むことが可能となる。このようにすることで、装置５００は、図１３〜図１５の装置４００と実質的に同様に動作する。
【００３５】
次に図１８〜図２１を参照すると、バイオプロセスシステムにおいてデッドレッグスペースの形成を防止するための別の装置６００が示される。この装置６００は、可撓性バッグ２０と連結または一体化されるように構成された略環状のフランジ６１０と、環状フランジ６１０に装着されたまたは一体形成されたコネクタ６１２とを有する。一実施形態では、コネクタ６１２は、第１のコネクタ部材６１４および第２のコネクタ部材６１６を有する無菌コネクタであり、これらの第１のコネクタ部材６１４および第２のコネクタ部材６１６は、相互に対合的に接合し、間に穿刺可能または割断性のシールまたは隔壁６１８を形成する。一実施形態では、コネクタ６１２は、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ（登録商標）により製造されるＲｅａｄｙＭａｔｅ（商標）使い捨て無菌コネクタである。図１８および図１９に示すように、第２のコネクタ部材６１６は、そこから下方に延在する中空円筒状チューブまたはスリーブ６２０に連結されるか、またはそれと一体形成される。スリーブ６２０の遠位端部は、ハンドルグリップ６２２を形成するフランジを備える。コネクタ６１２は、シールを間に有する２ピース構成要素として図示されるが、一実施形態では、可撓性バッグ２０の内部とスリーブ６２０との間の流体隔離を可能にするシール要素を有する単一の構成要素であってもよい。
【００３６】
さらに図１８および図１９に示すように、装置６００は、スリーブ６２０内に摺動可能に受けられる中空スパイク６２４をさらに備える。図２１に示すように、スパイク６２４の終端部は、以降において論じられるようにシール６１８を穿刺するための先鋭カヌー形状先端部６２６を有する。一実施形態では、先端部６２６は、薄膜を穿刺するのに適した任意の先鋭形状を有し得る。スパイク６２４の対向側の遠位端部は、ドレインチューブ２６を連結するためのホースバーブ連結部６２８を有する。一実施形態では、スパイク６２４は、第２のハンドルグリップ６３０を形成する相補的フランジをさらに備え得る。
【００３７】
特に図１８を参照すると、使用時に、装置６００は、上述の様式で環状フランジ６１０を介して可撓性バイオプロセスバッグ２０に対して連結される。中空スパイク６２４は、先端部６２６がコネクタ６１２のシール要素６１８の下方に位置決めされるようにスリーブ６２０内に摺動可能に受けられる。図１８に示すように、一実施形態では、取外し可能クランプ６３２が、フランジ６２２、６３０の中間においてスリーブ６２０およびスパイク６２４の上に位置決めされることにより、意図しない作動（すなわち意図しないシール要素６１８の穿刺）を防止し得る。この状態において、シール要素６１８は、可撓性バッグ２０の底部と略同一平面内に位置決めされるため、バッグ２０内の流体は、バッグ２０のプロセスボリューム外のいかなる空洞部またはチューブへも進入することができない。したがって、滞留が生じ得るデッドレッグスペースが実質的に解消される。ドレインチューブ２６は、排出の直前、またはバッグ２０がヴェッセル１２内に位置決めされた後の排出前の任意の時点のいずれかにおいて、スパイク６２４の遠位端部上のホースバーブ連結部６２８に対して連結され得る。バッグ２０からその内容物を排出することが望まれる場合には、クランプ６３２を取り外すことが可能であり、中空スパイク６２４がバッグ内へと上方に付勢され得る。スパイク６２４のこの移動は、シール要素６１８を穿刺するように機能して、それによりスパイク６２４の先端部６２６は、図１９に示すように可撓性バッグ２０に進入することにより、流体が可撓性バッグ２０から退出するための経路が形成される。具体的には、流体は、中空スパイク６２４内へと流れ、その遠位端部から出て連結されたドレインチューブ２６内へと流れることが可能となる。
【００３８】
一実施形態では、図１８〜図２１の装置６００は、スパイク６２４による穿刺の最中および排出プロセスの最中を含む排出動作の最中に可撓性バッグ２０の完全性を保護するように構成されたデバイスをさらに使用し得る。例えば、図２２および図２３に示すように、保護要素６４０、６５０が、可撓性バッグ２０の内部６４４に位置決めされ得る。場合によっては、保護要素６４０、６５０は、可撓性バッグ２０の内壁部に動作的に装着または一体化されるように構成されたフランジ６４６と、複数のアパーチャ６５２またはスロット６５４が形成された直立ケージ要素６４８とを備え得る。一実施形態では、フランジ６４６は、装置６００のフランジ６１０と同一のフランジまたは異なるフランジであってもよい。ケージ６４８は、排出中にスパイクがシール要素を貫通して付勢されるときに可撓性バッグ２０を穿刺から保護するように機能し、バッグ２０内に突出するときにスパイクを囲むことにより、スパイクの先鋭先端部とバッグ２０との接触を防止する。一実施形態では、ケージ６４８内に種々の穴またはスロットのパターンが、最適な流体流をもたらすために使用され得る。一実施形態では、保護要素６４０、６５０は、バッグ２０の任意の切れ端部分（穿刺動作の結果として生じ得るもの）がバッグ２０内部に遊離してしまうのを防止するためのキャップ（図示せず）をさらに備え得る。
【００３９】
図２４および図２５は、上述の装置６００と構成および動作において略同様である、およびバイオリアクターまたはバイオプロセスシステムにおいてデッドレッグスペースを最小限に抑えるように機能する、別の装置７００を示す。本明細書において示すように、装置７００は、ポート要素７１０を備え、このポート要素７１０は、フランジ７１２と、フランジ７１２から垂下する中空円筒状ステム７１４とを有する。上述の実施形態と同様に、フランジ７１２は、可撓性バッグ２０と連結されることによりステム７１４がバッグ２０から出る流体のための通路を形成するように構成される。図２４に示すように、ポート要素７１０は、穿刺可能または割断性の膜７１６と、可撓性隔壁７１８とを備える。図２４は、フランジ７１２に隣接して位置するものとして膜７１６を示すが、膜７１６は、意図せずに穿刺してしまう可能性を最小限に抑えるためにステム７１４内に位置してもよい。一実施形態では、および図２５を参照すると、ポート要素７１４が、排出またはサンプリングが望まれ得る任意の位置にて可撓性バッグ２０と一体化されることにより、複数のアクセス可能なポート７２０を形成し得る。
【００４０】
再び図２４を参照すると、装置７００は、排出またはサンプリングのためになどバッグ２０の内容物へのアクセスが望まれる場合に膜７１６を穿刺するためのスパイク７３０をさらに備え得る。一実施形態では、スパイク７３０は、図１８〜図２１のスパイク６２４と実質的に同様であってもよく、先鋭先端部７３２と、把持のためのフランジ７３４と、排出または他のプロセスのためにチューブを選択的に連結するためのホースバーブ連結部７３６とを備える。
【００４１】
動作時に、可撓性バッグ２０は、ポート要素７１０から構成される複数のポートを有して製造され得る。バッグ２０の内容物へのアクセスは、膜７１６を穿刺するためにステム７１４内へと中空スパイク７３０を挿入することにより実現される。スパイクがバッグ２０内に付勢されると、隔壁７１８は、スパイク７３０の外周部に沿ってシールを形成して漏れを防ぐ。この位置において、流体は、スパイク７３０内へとおよび連結されたチューブ外へと流れることが可能となる。さらに他の実施形態では、この隔壁は、自動封止要素として機能し、この場合に、スパイク７３０は、排出またはサンプリングのためにバッグ２０内へと押し込まれ、スパイク７３０が引き戻されるまたは除去されると、隔壁は、開口を閉じ流体漏れを防ぐように機能する。
【００４２】
次に図２６を参照すると、一実施形態では、ポート要素７１０は、可撓性バッグ２０の内部７６２に位置決めされる保護要素７６０との組合せにおいて使用され得る。一実施形態では、保護要素７６０は、図２２および図２３に示し上述した保護要素６４０または６５０の形態をとり得る。本明細書において既述のように、保護要素７６０は、排出中にスパイク７３０がバッグ２０内に付勢されるときに、可撓性バッグの不慮の穿刺または裂開を防止するように機能する。図２６に示すように、装置が保護要素７６０を備える実施形態では、膜７１６は、ポート要素のフランジと保護要素のフランジとの間に挟まれ得る。この構成は、図２７においてより明確に示される。図２６および図２７に示すように、一実施形態では、スパイク７３０自体が、流体を通過させるための複数のアパーチャ７６４を備え得る。具体的には、スパイク７３０は、可撓性バッグ２０内に押し込まれたときに保護要素７６０中のアパーチャ７６６と密接な関係におかれる複数のアパーチャ７６４を有し得る。この構成により、バッグ内が低ボリュームの場合の流体流が促進される。
【００４３】
図２８を参照すると、一実施形態では、スパイク７３０は、無菌コネクタとしてポート要素７１０に組み込まれ得る。図示するように、スパイク７３０およびポートコネクタは、上述の装置７００におけるものと実質的に同様であるが、装置７００は、無菌連結機構７７０をさらに備える。図２４〜図２８に関連して上述した実施形態のいずれにおいても、スパイク７３０が、膜の自動穿刺およびバッグ内への進入を促進するためにアクチュエータに対して結合され得ることが予期される。
【００４４】
最後に図２９〜図３１を参照すると、バイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるまたはその形成を防止するためのさらに別の装置８００が示される。装置８００は、フランジ８１０と、フランジに対して動作的に連結された略球状の本体８１２とを備える。フランジ８１０は、主要本体部分８１２を貫通して延在する流体流通路８１６と流体連通状態にある開口８１４を備える。この主要本体は、流体流通路８１６内に位置決めされた弁８１８と、弁８１８を選択的に開閉するように回転可能であるアクチュエータハンドルまたはレバー８２０とをさらに備える。一実施形態では、弁８１８およびレバー８２０が止水栓を形成する。図２９および図３０に示すように、主要本体８１２の下方端部は、上述の様式でドレインチューブ２６を連結するためのホースバーブ連結部８２２を備えてもよい。
【００４５】
使用時に、装置８００は、上述の様式でフランジ８１０を介して可撓性バッグ２０に対して動作的に連結され得る。次いで、ユーザは、レバー８２０を回転させて弁８１８を選択的に開閉することによりバッグ２０から流体流が出ることを可能にするまたは防ぎ得る。装置８００は、ドレイン弁が複数回にわたり開閉され得るバイオプロセスシステムの間中にわたり使用され得ることが予期される。さらに、装置８００が開閉可能であるという特性により、排出動作および供給動作の両方に対して装置８００を使用することが助長される。一実施形態では、レバー８２０は、弁８１８の自動動作を助長するためにアクチュエータに対して結合され得ることが予期される。
【００４６】
隔壁が、本明細書において説明される装置８００などの装置のいずれかの設計に組み込まれることにより、可能性のあるあらゆるデッドレッグボリュームをさらに最小限に抑え得ることが予期される。図３１は、本明細書において説明される実施形態の１つまたは複数と共に一体化され得る隔壁８３０の位置を示す。
【００４７】
次に図３２および図３３を参照すると、バイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースの形成を防止するための別の装置９００が示される。装置９００は、上記で論じたように、溶接などにより可撓性バッグ２０に連結または一体化されるように構成された略環状のフランジ９１０を有する。環状フランジ９１０は、略円筒状の中空外方スリーブ９１２を画定する垂下レッグ部分を備える。外方スリーブ９１２内には、中空内方スリーブ９１４が摺動可能に受けられる。内方スリーブ９１４は、ガスケット９１６を備えてもよく、このガスケット９１６は、外方スリーブ９１２の内方壁部に封止的に係合することにより外方スリーブ９１２を通る流体流を防止するように構成される。図３２に示すように、内方スリーブ９１４は、薄膜９１８をさらに備え、この薄膜９１８は、内方スリーブ９１４の頂部開口にわたり延在することによりバッグ２０から内方スリーブ９１４内への流体流を防止する。装置９００は、内方スリーブ９１４内において膜９１８の下方に静止位置にある中空スパイク９２０または穿刺部材をさらに備える。
【００４８】
動作時には、バッグ２０からの排出のために、内方スリーブ９１４の下方部分が、把持され、矢印Ａの方向へと下方に引かれる。この動作により、ガスケット９１６は、外方スリーブ９１２の内方表面に沿って摺動される。内方スリーブ９１４が続けて下方に付勢されることにより、膜９１８は、スパイク９２０の先鋭先端部と接触状態にされ、それによりスパイクは、図３３に示すように膜９１８を穿通する。この位置において、バッグ内の流体は、バッグ２０の内容物を排出するように膜９１８中の裂開部を通過しスパイク９２０を通過して流れることが可能となる。
【００４９】
図３４および図３５を参照すると、バイオプロセスシステムにおけるデッドレッグスペースの形成を防止するための別の装置１０００が示される。この装置１０００は、可撓性のプロセスバッグ２０のドレインポート１０１０内に位置決めされるように構成される。一実施形態では、ドレインポートは、環状フランジを有して構成されてもよく、この環状フランジは、バッグ２０に溶接され、上述のものと同様にバッグの内容物を排出するための円筒状出口開口を有する。装置１０００は、ドレインポート１０１０内に位置決めされた圧縮可能ガスケット１０１２（その半分が図３４および図３５に示される）と、ガスケット１０１２の中央通路１０１６内に受けられたクレーブデバイス／クレーブニードル１０１４とを備える。本明細書に示されるように、クレーブニードル１０１４は、頂部に位置する流体開口１０１８と、開口１０１８からニードル１０１４を貫通して延在する中央流体通路１０２０とを備える。
【００５０】
図３４に示すように、閉位置において、開口１０１８は、バッグ２０の底部表面（および／またはガスケット１０１２の頂部表面）の下方に位置決めされるため、流体は、開口１０１８内に流れ込むことができない。図３５を参照すると、バッグ２０からの排出を行うために、クレーブニードル１０１４は、開口１０１８がバッグ２０の内部と流体連通状態になることにより、内容物が開口１０１８および流体通路１０２０を通り排出可能になるまで矢印Ａの方向に上方へと付勢される。本明細書に示すように、クレーブニードル１０１４の上方移動によりガスケット１０１２が圧縮されると、クレーブニードル１０１４の外部表面がテーパ状構成であることによりガスケットの外側部分が距離ｄだけ縮小される。
【００５１】
最後に図３６を参照すると、バイオプロセスシステムにおいてデッドレッグスペースの形成を防止するための別の装置１１００が示される。装置１１００は、可撓性プロセスバッグ２０のドレインポート１１１０内に位置決めされるように構成される。一実施形態では、ドレインポート１１１０は、環状フランジを有して構成されてもよく、この環状フランジは、バッグ２０に対して溶接され、上述のものと同様にバッグの内容物を排出するための円筒状出口開口を有する。装置１１００は、図１８および図１９に示す実施形態と略同様であり、第１の対合コネクタ１１１４および第２の対合コネクタ１１１６を介してバッグポート１１１０に対して連結されるシリンジアセンブリ１１１２を備える。シリンジアセンブリ１１１２は、中空プランジャ１１１８を備え、中空プランジャ１１１８の下方端部は、ドレインチューブ１１２０に対して連結されるように構成される。上述の実施形態と同様に、プランジャ１１１８は、プランジャ１１１８中の開口とバッグ２０の内部との間における流体連通が可能となるようにバッグ２０内へと上方に摺動可能である。図３６に示すように、シール要素１１２２が、ポート１１１０の内部と共に流体シールを形成し得る。また、装置１１００は、ロック機構１１２４（例えばラッチまたはＬロック機構）と、取り外されるまでプランジャ１１１８の上方移動を防止する安全デバイス１１２６とを備え得る。装置１１００は、プランジャ１１１８がバッグの内部へと上方に付勢されるときにバッグ２０を穿刺から保護するためのケージ要素１１２８をさらに備え得る。
【００５２】
本明細書において説明されるように、説明した本発明の実施形態は、バイオプロセスシステムにおける、および具体的にはバイオリアクターのドレインシステムのドレインチューブ、関連するコネクタ、または構成要素におけるデッドレッグスペースの形成を防止するまたは実質的に最小限に抑えるために使用され得る。デッドレッグスペースを最小限に抑えることにより、媒体、細胞、および他の流体成分は、それらが主要バイオリアクター環境から隔離され得る領域内に留まることを防止され、それにより細胞が栄養素を奪われ死滅する可能性が最小限に抑えられる。したがって、これらのデッドレッグスペースを最小限に抑えることにより、最大限の産生が実現され得ることになり、沈殿が軽減される。
【００５３】
一実施形態では、容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置が、第１の部材を備え、この第１の部材は、容器またはチューブの壁部に対して第１の部材を装着するためのフランジを有し、フランジは、少なくとも１つのアパーチャを有する。さらにこの装置は、第１の部材に対して回転可能に結合された第２の部材を備え、この第２の部材は、少なくとも１つのアパーチャを有する上方端部と、開口遠位端部とを有する。第２の部材は、第２の部材の少なくとも１つのアパーチャがフランジ中の少なくとも１つのアパーチャと位置ずれされることにより流体の通過を防止する閉位置と第２の部材の少なくとも１つのアパーチャがフランジ中の少なくとも１つのアパーチャと整列されることにより流体の通過を可能にする開位置との間において第１の部材に対して回転可能である。一実施形態では、フランジ中の少なくとも１つのアパーチャが、フランジの中心線から径方向にオフセットされた複数のアパーチャであり、第２の部材の上方端部中の少なくとも１つのアパーチャが、フランジの複数のアパーチャに対応する複数のアパーチャである。第２の部材の上方端部中の複数のアパーチャは、フランジの複数のアパーチャの径方向位置および角度位置に対応する径方向位置および角度位置に位置する。一実施形態では、第１の部材は、キー溝および突出部の一方を備え、第２の部材は、キー溝および突出部の他方を備えてもよく、これらのキー溝および突出部は、開位置において第２の部材を選択的にロックするように動作可能である。一実施形態では、第１の部材は、一対の弾性アームを備え、第２の部材は、周方向溝を備え、弾性アームは、周方向溝に係合し、開位置と閉位置との間における第２の部材の回転を促進する。一実施形態では、周方向溝は、少なくとも１つの位置ストッパを備え、この少なくとも１つの位置ストッパは、第１の部材に対する第２の部材の回転を制限する。一実施形態では、少なくとも１つの位置ストッパは、第２の部材が弾性アームの中の１つが位置ストッパに接触する位置へと回転することが、装置の開位置に対応するように配置される。一実施形態では、第１の部材は、第１のねじ山部分を備え、第２の部材は、第２のねじ山部分を備え、この第２のねじ山部分は、第１のねじ山部分に対する第２のねじ山部分の回転が可能となるように第１のねじ山部分に螺合するように構成される。一実施形態では、第２の部材の遠位端部は、装置に対してドレインチューブを連結するためのホースバーブコネクタを備える。一実施形態では、容器またはチューブは、可撓性のシングルユースバイオプロセスバッグである。
【００５４】
別の実施形態では、容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置が、容器またはチューブの壁部に対して第１の部材を装着するためのフランジおよびこのフランジから延在する略中空のスリーブを有する第１の部材と、中空スリーブ内に摺動可能に受けられたプランジャとを備え、プランジャは、第１の部材に封止的に係合するように構成された先端部を有する。プランジャは、先端部がフランジに隣接するスリーブに封止的に係合してスリーブ内への流体の通過を防止する閉位置と、プランジャが閉位置から線形的に変位されてスリーブ内への流体の通過を可能にする開位置との間で摺動可能である。一実施形態では、プランジャは、流体の通過を可能にする少なくとも１つのレリーフ加工領域または通路を先端部の下方に備える。一実施形態では、第１の部材は、スリーブから延在する分岐レッグをさらに備え、この分岐レッグは、ドレインチューブを連結するためのホースバーブコネクタにて終端する。一実施形態では、プランジャは、Ｌ字形状キー溝およびラグの一方を備え、スリーブは、キー溝およびラグの他方を備え、プランジャは、ラグがキー溝の上方部分内に受けられたときに、プランジャが閉位置におかれ、ラグがキー溝の下方部分内に受けられたときに、プランジャが開位置にロックされるように、スリーブに対して回転可能であり線形的に可動である。一実施形態では、プランジャは、プランジャの遠位端部にハンドルを備える。一実施形態では、容器またはチューブは、可撓性のシングルユースバイオプロセスバッグである。
【００５５】
さらに別の実施形態では、容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置が、第１の部材を備え、この第１の部材は、容器またはチューブの壁部に対して第１の部材を装着するためのフランジと、フランジから延在する略中空のスリーブと、スリーブを貫通する通路を封鎖するためにスリーブにわたり延在する封止要素とを有する。さらに、この装置は、中空スリーブ内に摺動的に受けられた略中空の穿刺部材を備え、この穿刺部材は、穿刺先端部を有する。穿刺部材は、穿刺先端部が封止要素の下方に位置決めされることにより封止要素が完全な状態にとどまることによって、封止要素を越える流体の通過を防止する第１の位置と、穿刺部材が封止要素を穿刺し、穿刺先端部が容器またはチューブ内に延在し、穿刺部材の内部が容器またはチューブの内部と流体連通状態になることにより、中空穿刺部材内へのおよび封止要素を越える流体の通過を可能にする第２の位置との間で可動である。一実施形態では、封止要素は、第１の部材と一体である無菌コネクタの一部を形成する。一実施形態では、この装置は、容器またはチューブの内部に位置決めされた保護要素をさらに備え、この保護要素は、容器またはチューブとの穿刺先端部の接触を防止するためにフランジ中の開口を囲む側壁部を有し、この側壁部は、流体を通過させるための複数のスロットまたはアパーチャを備える。一実施形態では、穿刺部材は、装置に対してドレインチューブを連結するためのホースバーブコネクタを穿刺部材の遠位端部に備える。
【００５６】
さらに別の実施形態では、容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための装置が、容器またはチューブの壁部に対して第１の部材を装着するためのフランジを備え、このフランジは開口を備える。さらに、この装置は、フランジに対して連結された主要本体を備え、この主要本体は、フランジ中の開口と流体連通状態にある通路を有する。さらに、この装置は、装置に対してドレインチューブを連結するために主要本体に対して連結された連結部材と、通路内に位置決めされた弁とを備える。この弁は、通路を通る流体流が防止される閉位置と、通路を通る流体流が可能となる開位置との間において作動可能である。
【００５７】
さらに他の実施形態では、バイオプロセスシステムが提供される。このシステムは、ドレイン開口または出口ポートを有するシングルユースの可撓性バイオリアクターバッグと、可撓性バイオリアクターバッグおよび／または関連するドレインチューブおよび／または構成要素におけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための、ドレイン開口内に位置決めされ可撓性バッグに対して装着された装置またはデバイスとを備える。この装置は、図２〜図３１に関連して上述した装置の中のいずれであってもよい。この装置を有するバイオリアクターバッグは、例えば典型的には当技術において周知の条件下でガンマ放射線に対する曝露を伴う放射線滅菌などにより事前滅菌されて適切に供給され得る。
【００５８】
さらに他の実施形態では、バイオプロセスシステムの容器またはチューブにおけるデッドレッグスペースを最小限に抑えるための方法が提供される。この方法は、支持ヴェッセル内に可撓性のシングルユースバイオリアクターバッグを位置決めするステップであって、可撓性バイオプロセスバッグが、可撓性バッグ中の出口ポートまたはドレイン開口内に位置決めされた、デッドレッグスペースを最小限に抑えるように構成されたデバイスを備える、ステップと、このデバイスに対してドレインチューブを連結するステップとを含む。このデバイスは、図２〜図３１に関連して上述した装置のいずれであってもよい。また、この方法は、可撓性バッグからの流体がデバイスを通りドレインチューブ内へと流れ得るように、ドレインチューブと流体連通状態に可撓性バッグの内部をおくようにデバイスを作動させるステップをさらに含む。
【００５９】
本明細書において、単数で挙げられ「１つの（ａ、ａｎ）」という語が先行する要素またはステップは、複数の前記要素またはステップを排除しないものとして、そのような排除が明示されない限りは理解されるべきである。さらに、本発明の「一実施形態」という言及は、挙げられた特徴を同様に組み込んださらなる実施形態の存在を排除するもとして解釈されるべきではない。さらに、対照的なことが明言されない限りは、ある特定の特性を有するある要素または複数の要素を「備える」、「含む」、または「有する」実施形態は、その特性を有さないさらなるかような要素を包含し得る。
【００６０】
この発明の詳細な説明は、最良の実施形態を含む本発明の複数の実施形態を開示し、さらに当業者が、任意のデバイスまたはシステムの作製および使用ならびに任意の組み込まれた方法の実施を含む本発明の実施形態を実施することが可能となるような実施例を用いる。本発明の特許性の範囲は、特許請求の範囲により定義され、当業者に想起される他の例を包含し得る。かかる他の例は、特許請求の範囲の文言から逸脱しない構造要素を有する場合には、または特許請求の範囲の文言との実質的相違のない均等な構造要素を有する場合には、本特許請求の範囲内に含まれるように意図される。
【符号の説明】
【００６１】
１０  バイオリアクターシステム
１２  略剛性のバイオリアクターヴェッセル、支持構造体
１４  ベース
１６  脚部
１８  リフトアセンブリ
２０  シングルユース可撓性バッグ、可撓性プロセスバッグ、可撓性バイオプロセスバッグ
２２  のぞき窓
２４  窓
２６  ドレインチューブ、放出チューブ、ドレインライン
２８  ホースバーブ連結部
１００  装置
１１０  第１の上方部材
１１２  第２の下方部材
１１４  環状フランジ
１１６  中空ステム
１１８  アパーチャ
１２０  中心軸
１２１  突出部、ピン
１２２  略管状の本体部分
１２４  略閉じられた上方端部
１２６  開口底端部、遠位端部
１２８  アパーチャ
１３０  環状スリーブ、側壁部
１３１  中心軸
１３２  環状スロット
１３４  ホースバーブ連結部
１３６  キー溝
１８０  モータまたは他の回転駆動機構
２００  装置
２１０  上方部材
２１２  下方部材
２１４  環状フランジ
２１６  中空ステム
２１８  弾性アーム
２２０  突出部
２２２  中心線、中心軸
２２４  アパーチャ
２２６  略中空の管状本体部分
２２７  上方端部、上方表面
２２８  アパーチャ
２３０  略開口した底端部、遠位端部
２３２  周方向溝
２３４  ショルダ
２３６  位置ストッパ
２３８  封止要素、Ｏリング
２４０  周方向溝
２４２  ホースバーブ連結部
３００  装置
３１０  テーパ状ねじ山部分
３１２  テーパ状ねじ山部分
４００  装置
４１０  上方部材
４１２  フランジ
４１４  スリーブ
４１６  Ｙ字型レッグ、分岐チューブ、分岐レッグ
４１８  クランプ
４２０  キー溝
４２２  プランジャ
４２４  Ｔ字形状ハンドル
４２６  プランジャ先端部
４２８  ラグ
４８０  アクチュエータ
５００  装置
５１０  上方部材
５１２  フランジ
５１４  略円筒状かつ中空のスリット、スリーブ中空チューブ、スリーブ
５１６  開口頂端部
５１８  開口底端部
５２０  プランジャ
５２２  第１の部分
５２２  円筒状部分
５２２  中空円筒状部分
５２４  第２の部分、縦溝付き部分
５２６  円錐状先端部
５２８  封止要素
５３０  ホースバーブ連結部
６００  装置
６１０  環状フランジ
６１２  コネクタ
６１４  第１のコネクタ部材
６１６  第２のコネクタ部材
６１８  穿刺可能または割断性のシールまたは隔壁、シール要素
６２０  中空円筒状チューブ、スリーブ
６２２  ハンドルグリップ、フランジ
６２４  中空スパイク
６２６  先鋭カヌー形状先端部
６２８  ホースバーブ連結部
６３０  第２のハンドルグリップ、フランジ
６３２  取外し可能クランプ
６４０  保護要素
６４４  内部
６４６  フランジ
６４８  直立ケージ要素
６５０  保護要素
６５２  アパーチャ
６５４  スロット
７００  装置
７１０  ポート要素
７１２  フランジ
７１４  中空円筒状ステム、ポート要素
７１６  膜
７１８  可撓性隔壁
７２０  アクセス可能ポート
７３０  スパイク
７３２  先鋭先端部
７３４  フランジ
７３６  ホースバーブ連結部
７６０  保護要素
７６２  内部
７６４  アパーチャ
７６６  アパーチャ
７７０  無菌連結機構
８００  装置
８１０  フランジ
８１２  主要本体部分
８１４  開口
８１６  流体流通路
８１８  弁
８２０  アクチュエータハンドル、レバー
８２２  ホースバーブ連結部
８３０  隔壁
９００  装置
９１０  略環状のフランジ
９１２  略円筒状の中空外方スリーブ
９１４  中空内方スリーブ
９１６  ガスケット
９１８  薄膜
９２０  中空スパイク
１０００  装置
１０１０  ドレインポート
１０１２  圧縮可能ガスケット
１０１４  クレーブデバイス、クレーブニードル
１０１６  中央通路
１０１８  開口
１０１８  流体開口
１０２０  中央流体通路
１１００  装置
１１１０  ドレインポート、バッグポート
１１１２  シリンジアセンブリ
１１１４  第１の対合コネクタ
１１１６  第２の対合コネクタ
１１１８  中空プランジャ
１１２０  ドレインチューブ
１１２２  シール要素
１１２４  ロック機構
１１２６  安全デバイス
１１２８  ケージ要素
【図１】
2022501013.tif 000003
【図２】
2022501013.tif 000004
【図３】
2022501013.tif 000005
【図４】
2022501013.tif 000006
【図５】
2022501013.tif 000007
【図６】
2022501013.tif 000008
【図７】
2022501013.tif 000009
【図８】
2022501013.tif 000010
【図９】
2022501013.tif 000011
【図１０】
2022501013.tif 000012
【図１１】
2022501013.tif 000013
【図１２】
2022501013.tif 000014
【図１３】
2022501013.tif 000015
【図１４】
2022501013.tif 000016
【図１５】
2022501013.tif 000017
【図１６】
2022501013.tif 000018
【図１７】
2022501013.tif 000019
【図１８】
2022501013.tif 000020
【図１９】
2022501013.tif 000021
【図２０】
2022501013.tif 000022
【図２１】
2022501013.tif 000023
【図２２】
2022501013.tif 000024
【図２３】
2022501013.tif 000025
【図２４】
2022501013.tif 000026
【図２５】
2022501013.tif 000027
【図２６】
2022501013.tif 000028
【図２７】
2022501013.tif 000029
【図２８】
2022501013.tif 000030
【図２９】
2022501013.tif 000031
【図３０】
2022501013.tif 000032
【図３１】
2022501013.tif 000033
【図３２】
2022501013.tif 000034
【図３３】
2022501013.tif 000035
【図３４】
2022501013.tif 000036
【図３５】
2022501013.tif 000037
【図３６】
2022501013.tif 000038
【国際調査報告】
2022501013.tif 000039
2022501013.tif 000040
2022501013.tif 000041
2022501013.tif 000042
2022501013.tif 000043