【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年8月5日(2010.8.5)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式
【化１】
2003500367.tif 000001
の化合物であって、
式中、
aおよびbが3であり；
Ｑ1が単結合であり；
Ｒ1ないしＲ9が水素であり；
Ｗ1およびＸ1が−Ｃ（ＣＨ3）2であり；
Ｙ1が−（ＣＨ2）i−ＣＯＮＨ−Ｂmまたは−ＣＨ2−（ＣＨ2ＯＣＨ2）j−ＣＨ2−ＣＯＮＨ−Ｂmであり；
Ｚ1が−（ＣＨ2）r−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）t−ＣＯＮＨ−Ｄm、−ＣＨ2−（ＣＨ2ＯＣＨ2）s−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＨ2−（ＣＨ2ＯＣＨ2）u−ＣＨ2−ＣＯＮＨ−Ｄmであり；
i、rおよびtは1ないし4で変化し；
j、s、およびuは、1ないし100で変化し；
Ｂmは、オクトレオテート（octreotate）およびオクトレオチドから選択される腫瘍特異性バイオ分子であり；そして
Ｄmは、バイオ活性ペプチド、抗体、抗体フラグメント、オリゴ糖類、薬物、擬態薬物、擬態糖、糖ペプチド、擬態ペプチド、またはホルモンである、
化合物。
【請求項２】  式
【化２】
2003500367.tif 000002
の化合物であって、
式中、
a'およびb'が3であり；
Ｑ2が単結合であり；
Ｒ16ないしＲ28が水素であり；
Ｗ2およびＸ2が−Ｃ（ＣＨ3）2であり；
Ｙ2が−（ＣＨ2）i−ＣＯＮＨ−Ｂmまたは−ＣＨ2−（ＣＨ2ＯＣＨ2）j−ＣＨ2−ＣＯＮＨ−Ｂmであり；
Ｚ2が、−（ＣＨ2）r−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）t−ＣＯＮＨ−Ｄm、−ＣＨ2−（ＣＨ2ＯＣＨ2）s−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＨ2−（ＣＨ2ＯＣＨ2）u−ＣＨ2−ＣＯＮＨ−Ｄmであり；
i、rおよびtは1ないし4で変化し；
j、s、およびuは、1ないし100で変化し；
Ｂmが、オクトレオテート（octreotate）およびオクトレオチドから選択される腫瘍特異性バイオ分子であり；そして
Ｄmは、バイオ活性ペプチド、抗体、抗体フラグメント、オリゴ糖類、薬物、擬態薬物、擬態糖、糖ペプチド、擬態ペプチド、またはホルモンである、
化合物。
【請求項３】  請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物を含有する、診断または治療操作を実施する際に使用するための組成物であって、該組成物は、有効量で個体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４】  該操作が、350−1300nmの領域の波長の光を利用するものである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】  該診断操作が、光学的断層撮影を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】  該診断操作が、蛍光内視鏡検査を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】  該操作が、該化合物の血液クリアランス特性が、350−1300nmの領域の波長の光を利用する蛍光、光吸収または光散乱により、侵襲的にまたは非侵襲的にモニターされることをさらに特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】  該操作が、光吸収、光散乱、光音響、または音響蛍光技術から選択される造影または治療が実施されることをさらに特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】  該操作が、アテローム硬化型プラークまたは凝血の診断を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】  該操作が、局部治療の施用を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】  該治療操作が、光力学的治療を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】  該治療操作が、小ミクロ転移の検出用のレーザー補助誘導手術（laser assisted guided surgery・LAGS）を含む、請求項３に記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
発明の概要
本発明は、特に、一般式１のシアニン染料バイオコンジュゲートを含む、新規な組成物に関する：
【化３】
2003500367.tif 000003
式１
但し、式中、aおよびbは、0ないし5で変化し；Ｗ1およびＸ1は同一または異なり、-ＣＲ10Ｒ11-、-Ｏ-、-ＮＲ12-、-Ｓ-、および-Ｓe-からなる群から選択されるものであり;Ｑ1は単結合であるかまたは-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、および-ＮＲ13からなる群から選択されるものであり；Ｒ1、Ｒ10からＲ15、およびＲ29-Ｒ40は同一であってもまたは異なってもよく、そして水素、Ｃ1-Ｃ10アルキル、Ｃ1-Ｃ10アリール、Ｃ1-Ｃ10アルコキシル、Ｃ1-Ｃ10ポリアルコキシアルキル、-ＣＨ2(ＣＨ2ＯＣＨ2)c-ＣＨ2-ＯＨ、Ｃ1-Ｃ20ポリヒドロキシアルキル、Ｃ1-Ｃ10ポリヒドロキシアリール、Ｃ1-Ｃ10アミノアルキル、-(ＣＨ2)d-ＣＯ2Ｈ、-(ＣＨ2)e-ＣＯＮＨ-Ｂm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)f-ＣＨ2-ＣＯＮＨ-Ｂm、-(ＣＨ2)g-ＮＨＣＯ-Ｂm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)h-ＣＨ2-ＮＨＣＯ-Ｂm、-(ＣＨ2)yy-ＯＨ、および-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)zz-ＣＨ2-ＯＨからなる群から選択されるものであり；Ｙ1は、-(ＣＨ2)i-ＣＯＮＨ-Ｂm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)j-ＣＨ2-ＣＯＮＨ-Ｂm、-(ＣＨ2)k-ＮＨＣＯ-Ｂm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)l-ＣＨ2-ＮＨＣＯ-Ｂm、-(ＣＨ2)m-Ｎ(Ｒ14)-(ＣＨ2)n-ＣＯＮＨ-Ｂm、-(ＣＨ2)aa-Ｎ(Ｒ29)-(ＣＨ2)bb-ＮＨＣＯ-Ｂm、-(ＣＨ2)p-Ｎ(Ｒ15)-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)q-ＣＨ2-ＣＯＮＨ-Ｂm、-(ＣＨ2)cc-Ｎ(Ｒ30)-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)dd-ＣＨ2-ＮＨＣＯ-Ｂm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)ee-ＣＨ2-Ｎ(Ｒ31)-(ＣＨ2)ff-ＣＯＮＨ-Ｂm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)gg-ＣＨ2-Ｎ(Ｒ32)-(ＣＨ2)hh-ＮＨＣＯ-Ｂm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)ii-ＣＨ2-Ｎ(Ｒ33)-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)jj-ＣＨ2-ＣＯＮＨ-Ｂm、および-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)kk-ＣＨ2-Ｎ(Ｒ34)-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)ll-ＣＨ2-ＮＨＣＯ-Ｂmからなる群から選択されるものであり；d、e、g、i、k、m、n、p、aa、bb、cc、ff、hhおよびyyは、1ないし10で変化し；c、f、h、j、l、q、dd、ee、gg、ii、jj、kk、llおよびzzは、1ないし100で変化し；Ｂmは任意のバイオ活性ペプチド、タンパク質、細胞、オリゴ糖類、糖ペプチド、擬態ペプチド、薬物、擬態薬物、ホルモン、金属キレート剤、放射性または非放射性金属錯体、またはエコー発生剤であり；Ｚ1は、-(ＣＨ2)r-ＣＯ2Ｈ、-(ＣＨ2)r-ＯＨ、-(ＣＨ2)r-ＮＨ、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)s-ＣＨ2-ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)s-ＣＨ2-ＯＨ、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)s-ＣＨ2-ＮＨ2、-(ＣＨ2)t-ＣＯＮＨ-Ｄm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)u-ＣＨ2-ＣＯＮＨ-Ｄm、-(ＣＨ2)v-ＮＨＣＯ-Ｄm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)o-ＣＨ2-ＮＨＣＯ-Ｄm、-(ＣＨ2)w-Ｎ(Ｒ14)-(ＣＨ2)x-ＣＯＮＨ-Ｄm、-(ＣＨ2)mm-Ｎ(Ｒ35)-(ＣＨ2)nn-ＮＨＣＯ-Ｄm、-(ＣＨ2)y-Ｎ(Ｒ15)-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)z-ＣＨ2-ＣＯＮＨ-Ｄm、-(ＣＨ2)uu-Ｎ(Ｒ39)-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)vv-ＣＨ2-ＮＨＣＯ-Ｄm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)ww-ＣＨ2-Ｎ(Ｒ40)-(ＣＨ2)xx-ＣＯＮＨ-Ｄm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)oo-ＣＨ2-Ｎ(Ｒ36)-(ＣＨ2)pp-ＮＨＣＯ-Ｄm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)qq-ＣＨ2-Ｎ(Ｒ37)-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)rr-ＣＨ2-ＣＯＮＨ-Ｄm、および-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)ss-ＣＨ2-Ｎ(Ｒ38)-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)tt-ＣＨ2-ＮＨＣＯ-Ｄmからなる群から選択されるものであり；r、t、v、w、x、y、mm、nn、pp、uuおよびxxは、1ないし10で変化し、そしてo、s、u、z、oo、qq、rr、ss、tt、vvおよびwwは、1ないし100で変化し；Ｄmは、任意のバイオ活性ペプチド、抗体、抗体フラグメント、オリゴ糖類、薬物、擬態薬物、擬態糖、糖ペプチド、擬態ペプチド、ホルモン、またはその類似物であり；Ｒ２ないしＲ９は同一であってもまたは異なってもよく、そして水素、Ｃ1-Ｃ10アルキル、Ｃ1-Ｃ10アリール、ヒドロキシル、Ｃ1-Ｃ10ポリヒドロキシアルキル、Ｃ1-Ｃ10アルコキシル、アミノ、Ｃ1-Ｃ10アミノアルキル、シアノ、ニトロ、およびハロゲンからなる群から選択されるものである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
好ましい実施態様では、本発明によるバイオコンジュゲートは、一般式１を有するものである。但し、式中、aおよびbが、0ないし3で変化し；Ｑ1が単結合であり；Ｒ1ないしＲ9が水素であり；Ｗ1およびＸ1が-ＣＲ10-Ｒ11であり；Ｙ1が、-(ＣＨ2)i-ＣＯＮＨ-Ｂm、-(ＣＨ2)k-ＮＨＣＯ-Ｂm、または-(ＣＨ2)m-Ｎ(Ｒ14)-(ＣＨ2)n-ＣＯＮＨ-Ｂmであり；Ｚ1は、-(ＣＨ2)r-ＯＨ、-(ＣＨ2)r-ＣＯ2Ｈ、-(ＣＨ2)r-ＮＨ2、-(ＣＨ2)t-ＣＯＮＨ-Ｄm、-(ＣＨ2)v-ＮＨＣＯ-Ｄm、-(ＣＨ2)w-Ｎ(Ｒ14)-(ＣＨ2)x-ＣＯＮＨ-Ｄm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)s-ＣＨ2-ＯＨ、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)s-ＣＨ2-ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)s-ＣＨ2-ＮＨ、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)u-ＣＨ2-ＣＯＮＨ-Ｄm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)o-ＣＨ2-ＮＨＣＯ-Ｄm、または-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)ww-ＣＨ2-Ｎ(Ｒ40)-(ＣＨ2)xx-ＣＯＮＨ-Ｄmであり；そしてＢmが、2-50のモノマーユニットを含有するペプチドまたはオリゴ糖類、ソマトスタチン、ボンベシン、ニューロテンシン、コレシストキニンおよび血管作用性腸管ポリペプチドから選択される腫瘍特異性バイオ分子または擬態薬剤である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
別の好ましい実施態様では、本発明のバイオコンジュゲートは、一般式２を有するものである。但し、式中、a'およびb'が0ないし3で変化し；Ｑ2が単結合であり；Ｒ16ないしＲ28が水素であり；Ｗ2およびＸ2が-ＣＲ10Ｒ11であり；Ｙ2が-(ＣＨ2)i-ＣＯＮＨ-Ｂm、-(ＣＨ2)k-ＮＨＣＯ-Ｂm、または-(ＣＨ2)m-Ｎ(Ｒ14)-(ＣＨ2)n-ＣＯＮＨ-Ｂmであり；Ｚ2が、-(ＣＨ2)r-ＣＯ2Ｈ、-(ＣＨ2)r-ＮＨ2、-(ＣＨ2)r-ＯＨ、-(ＣＨ2)t-ＣＯＮＨ-Ｄm、-(ＣＨ2)v-ＮＨＣＯ-Ｄm、-(ＣＨ2)w-Ｎ(Ｒ14)--(ＣＨ2)x-ＣＯＮＨ-Ｄm、--ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)s-ＣＨ2-ＣＯ2Ｈ、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)s-ＣＨ2-ＮＨ2、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)s-ＣＨ2-ＯＨ、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)u-ＣＨ2-ＣＯＮＨ-Ｄm、-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)o-ＣＨ2-ＮＨＣＯ-Ｄm、または-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)ww-ＣＨ2-Ｎ(Ｒ40)-(ＣＨ2)xx-ＣＯＮＨ-Ｄmであり；Ｂmは、2-50のモノマーユニットを含有するペプチドおよびオリゴ糖類からなる群から選択される、腫瘍特異的バイオ分子または擬態薬物である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
実施例１
ビスエチルカルボキシメチルインドシアニン染料の合成(スキーム１、Ｒ1、Ｒ2=環縮合フェニル；Ａ=ＣＨ2、n=1、およびＲ=Ｒ'=ＣＯ2Ｈ)
1,2-ジクロロベンゼン(40 mL)中、1,1,2-トリメチル-[1H]-ベンゾ［e］インドール(9.1g, 43.58 mmol)および3-ブロモプロピオン酸(10.0 g, 65.37 mmol)の混合物を、110℃で12時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、得られた赤色残渣を濾過し、アセトニトリル:ジエチルエーテル(1:1)混合物で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、淡褐色粉末10 g(64%)を得た。エタノール(150 mL)中、この固体の１部(6.0 g; 16.56 mmol)、グルタコンアルデヒドジアニルモノ塩酸塩(2.36g, 8.28 mmol)および酢酸ナトリウム三水和物(2.93 g, 21.53 mmol)を90分間還流した。溶媒を蒸発留去した後、2N  HCl水溶液40 mLを残渣に加え、その混合物を遠心分離機にかけ、上澄をデカントした。上澄がほぼ無色になるまでこの手順を繰り返した。水：アセトニトリル(3:2)混合液約5mLを固体残渣に加え、凍結乾燥し、暗緑色フレーク 2 gを得た。化合物の純度を1Ｈ-ＮＭＲおよびＬＣ-質量分析で確立した。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
実施例２
ビスペンチルカルボキシメチルインドシアニン染料の合成(スキーム１、Ｒ1、Ｒ2=環縮合フェニル；Ａ=ＣＨ2、n=4、およびＲ=Ｒ'=ＣＯ2Ｈ)
1,2-ジクロロベンゼン(250 mL)中、1,1,2-トリメチル-[1H]-ベンゾ［e］インドール(20g, 95.6 mmol)および6-ブロモヘキサン酸(28.1 g, 144.1 mmol)混合物を、110℃で12時間加熱した。緑色溶液を室温まで冷却し、形成した褐色固体沈殿を濾過で集めた。固体を1,2-ジクロロベンゼンおよびジエチルエーテルで洗浄した後、得られた褐色粉末(24g, 64%)を減圧下、室温で乾燥した。エタノール(80 mL)中、この固体の１部(4.0 g; 9.8 mmol)、グルタコンアルデヒドジアニルモノ塩酸塩(1.4g, 5 mmol)および酢酸ナトリウム三水和物(1.8 g, 12.9 mmol)を、1時間還流した。溶媒を蒸発留去した後、2N  HCl水溶液 20 mLを残渣に加え、その混合物を遠心分離機にかけ、上澄をデカントした。この手順を上澄がほぼ無色になるまで繰り返した。水：アセトニトリル(3:2)混合液約5mLを固体残渣に加え、凍結乾燥し、暗緑色フレーク 約2 gを得た。化合物の純度を1Ｈ-ＮＭＲおよびＬＣ-質量分析で確立した。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
実施例７
ペプチド-染料コンジュゲートの合成
下記の方法はオクトレオテートコンジュゲートの合成であるが、同様の手順を他のペプチド-染料コンジュゲートの合成に使用した。
オクトレオテートを実施例６の記載のように調製したが、このペプチドを固体支持体から切り出さず、またPheのＮ末端Fmoc基を残しておいた。チオール基をトリフルオロ酢酸タリウムで環化し、そしてPheを脱保護し、保護されていないアミンを遊離させた。ビスエチルカルボキシメチルインドシアニン染料(53mg, 75μmol)を、DMSO中HBTU/HOBtの0.2 M溶液(375μL)およびDMSO中ジイソプロピルエチルアミンの0.2 M溶液(375μL)からなる活性化試薬と共に加えた。活性化は約30分で完了し、そして樹脂に結合させてあるペプチド(25μmol)を染料に加えた。カップリング反応を室温で3時間行った。混合物を濾過し、固体残渣を、DMF、アセトニトリルおよびTHFで洗浄した。緑色残渣を乾燥した後、このペプチドを樹脂から切り出し、そして側鎖保護基を、85%トリフルオロ酢酸、5%水、5%チオアニソール、および5%フェノールの混合物で除去した。樹脂を濾過し、そして冷t-ブチルメチルエーテル(MTBE)を使用して、染料-ペプチドコンジュゲートを沈殿させ、それからアセトニトリル：水(2:3)混合物に溶かして、凍結乾燥した。この生成物をHPLCで精製し、モノオクトレオテート-ビスエチルカルボキシメチルインドシアニン染料(サイテート1,80%)およびビスオクトレオテート-ビスエチルカルボキシメチルインドシアニン染料(サイテート2, 20%)を得た。反応時間を2時間に減らすと、モノオクトレオテートコンジュゲートをビスコンジュゲートに勝ってほぼ単独(>95%)で得ることができる。しかしながら、これは不完全な反応にもつながり、そして染料コンジュゲートされていないペプチドによってレセプターが飽和することを防ぐために遊離オクトレオテートを注意深く染料コンジュゲートから分離しなければならない。
オクトレオテート-ビスペンチルカルボキシメチルインドシアニン染料を、上記に幾らかの修正を加えて調製した。ビスペンチルカルボキシメチルインドシアニン染料(60mg, 75μmol)を、DMSO中0.2 M  HBTU/HOBt溶液(400μL)、およびDMSO中0.2 Mジイソプロピルエチルアミン溶液(400μL)からなる活性化試薬に加えた。活性化は約30分で完了し、樹脂-結合ペプチド(25μmol)を染料に加えた。この反応を室温で3時間行った。この混合物を濾過し、そして固体残渣をDMF、アセトニトリルおよびTHFで洗浄した。緑色残渣を乾燥した後、このペプチドを樹脂から切り出し、側鎖保護基を85%トリフルオロ酢酸、5%水、5%チオアニソール、および5%フェノールの混合物で除去した。この樹脂を濾過し、冷t-ブチルメチルエーテル(MTBE)を使用して、染料-ペプチドコンジュゲートを沈殿させ、それからアセトニトリル：水(2:3)混合物に溶かして、凍結乾燥した。この生成物をHPLCで精製し、オクトレオテート-1,1,2-トリメチル-[1H]-ベンゾ［e］インドール  プロピオン酸コンジュゲート(10%)、モノオクトレオテート-ビスペンチルカルボキシメチルインドシアニン染料(サイテート3,60%)およびビスオクトレオテート-ビスペンチルカルボキシメチルインドシアニン染料(サイテート4, 30%)を得た。