(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンから選択される少なくとも１つの追加の剤と、の組み合わせを使用する、組成物及び方法に関する。本発明の一態様は、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、リジンとの、有効量の組み合わせを投与することによって、インスリン抵抗性及び糖尿病を発症するリスクのある小児における健常な脂肪代謝を促進する及び代謝に関する健康を増進する方法、代謝における健常な脂肪分解及び脂肪酸の利用を促進する方法、思春期及び青年期における健常な脂肪代謝及び脂肪細胞代謝を促進する方法、酸化ストレスを受けている状態、酸化ストレスに関連する状態、グルタチオン濃度の低下、又はグルタチオン濃度の低下に関連する状態を治療又は予防する方法、である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン抵抗性の増大の防止に使用するための組成物であって、少なくとも１つのヒスチジンと、少なくとも１つのグリシンと、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンから選択される少なくとも１つの追加の剤と、の組み合わせを含む、組成物。
【請求項２】
（ｉ）インスリン抵抗性の増大の防止、及び（ｉｉ）糖尿病の予防又は治療、に使用するための組成物であって、少なくとも１つのヒスチジンと、少なくとも１つのグリシンと、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンから選択される少なくとも１つの追加の剤と、の組み合わせを含む、組成物。
【請求項３】
少なくとも１つのヒスチジンと、少なくとも１つのグリシンと、リジンと、の組み合わせを含む、請求項１及び２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記使用が、健常な脂肪代謝の促進のためのものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記使用が、少なくとも１つの追加の身体状態の治療又は予防のためのものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの追加の身体状態が、皮下脂肪細胞による脂肪分解、非効率的な脂肪分解（基礎的な分解が高いこと／刺激による分解が低いこと）、又は非効率的な脂肪分解に関連する状態からなる群から選択される、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの追加の身体状態が、高ＨＯＭＡ−ＩＲ、空腹時高血糖、及び高インスリンからなる群から選択される、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの追加の身体状態が、酸化ストレスを受けている状態、酸化ストレスに関連する状態、又はグルタチオン濃度の低下に関連する状態からなる群から選択される、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの追加の身体状態が、成長期及び発達段階における高度の体重増加及びそれに伴うグルコース代謝の乱れ、成長及び発達段階における高度の体脂肪増加及びそれに伴うグルコース代謝の乱れ、並びに成長期及び発達段階における高度の中心性肥満及びそれに伴うグルコース代謝の乱れからなる群から選択される、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記使用が、肥満又は糖尿病のうちの少なくとも１つを有する個体における、活性酸素種の代謝の増強、グルコース調節の改善、及び／又は筋機能の改善のためのものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記使用が、サルコペニアを有する個体におけるミトコンドリア機能の改善のためのものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記使用が、前記組成物を必要とする対象への経口投与によるものである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
（ｉ）インスリン抵抗性の防止、及び／又は（ｉｉ）糖尿病の予防又は治療、に使用するための食品製品であって、組成物を含み、前記組成物が、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンから選択される少なくとも１つの追加の活性剤と、の組み合わせを含む、食品製品。
【請求項１４】
組成物を含み、前記組成物は、少なくとも１つのヒスチジンと、少なくとも１つのグリシンと、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンから選択される少なくとも１つの追加の活性剤と、の組み合わせを含む、請求項１３に記載の使用のための食品製品。
【請求項１５】
少なくとも１つのヒスチジンと、少なくとも１つのグリシンと、リジン、アルギニン、又はＮ−アセチルシステインから選択される少なくとも１つの追加の活性剤と、を含む、混合して請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物を形成するための、キット。
【請求項１６】
前記混合が、２つ以上の溶液又は乾燥粉末として別個の収容器内で生じるものである、請求項１５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
序論
２０１３年の時点で、世界で１８億人の青少年（世界人口の２５％）及び約４千２百万人の５歳未満の小児が、過体重又は肥満であり、小児期及び青年期における前糖尿病及び２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の管理が重要になってきている。前糖尿病及びＴ２Ｄのいずれも、ほとんどが予防可能であり、生活習慣、食物摂取量及び運動に密接に関連していることから、栄養摂取には極めて重要な役割がある。
【０００２】
更に、小児における（前）糖尿病は、インスリン、性的成熟及び成長、低血糖症に対する神経学的脆弱性、並びに自己管理能力を含む、多くの生理学的及び代謝的様相が成人とは異なる。しかしながら、インスリン抵抗性（ＩＲ）が顕著な変動の影響下にあり、特に、思春期になる時機、並びに身体組成及び身体活動の両方の変化が影響する小児のデータは、成人の研究と比較して少ない。若年者では、思春期のＩＲの有意性には議論の余地があり、更に、肥満とＩＲとを関連付ける根本的な機序についての理解が不十分である。ＩＲは、インスリン感受性の組織におけるインスリン介在性のグルコースの取込みに対する抵抗性に関連するが、小児期及び思春期のＩＲは、成長ホルモンの分泌量の増加による影響（直接なもの又はＩＧＦ−１の作用を介するもののいずれか）を含む様々な代謝要件及び生理学的要件により生じ得る（Ｐｉｎｋｎｅｙ，Ｓｔｒｅｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０００３】
小児期、及び青年期の代謝面での健康において、肥満は、正常な成長及び思春期パターンを有意に障害する（Ｓａｎｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｍａｒｃｏｖｅｃｃｈｉｏ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｒｅｌｌｉ，２０１３）。Ｅａｒｌｙｂｉｒｄ調査からの最近の分析により、思春期では年齢及び性別がＩＲに重要な影響を及ぼすことが実証された（Ｊｅｆｆｅｒｙ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１７）。これは成人の表現型とは多くの点で異なっている（Ｊｅｆｆｅｒｙ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。この調査により、思春期の数年前の小児期中期においてＩＲがどのようにして増強され始めるかが実証されたが、思春期前のＩＲにおける６０％超の変動はなお原因不明である。更に、糖尿病を検出するための、並びに糖尿病を発症するリスクが高い個体、及び成人の代謝疾患のリスクがある個体を特定するための、従来のマーカー、例えばＨｂＡ１ｃは、小児用途では感度及び特異性が減じるため、若年者におけるこれらのマーカーの変化には他の因子が影響していることが示唆されている（Ｈｏｓｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【０００４】
現在調査されており、重要である可能性のある因子には、小児期の過剰な体重によるものがある。過剰な体重は、思春期のはじまる時機及びホルモンレベルに影響して、思春期の発育にも影響することがある（Ｍａｒｃｏｖｅｃｃｈｉｏ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｒｅｌｌｉ，２０１３）。脂肪症と思春期との相互的影響は、複雑で遺伝特異的なものである。更に女児における、ＩＲの制限レベルが高くなるほど長期的には体脂肪が更に増加するという観察は、ＩＲは体重増加に対する適応的応答としてのインスリン脱感作の機序であるとする概念と合致する（Ｈｏｓｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。最近では、体重増加及び糖代謝障害は、皮下脂肪細胞による脂肪分解が非効率的なものであることによって予測されることが示されている（Ａｒｎｅｒ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１８）。脂肪細胞による脂肪酸の動員（脂肪分解）は、エネルギー消費に関与する。脂肪分解は自発的（基礎）活性及びホルモン刺激活性の両方を示す。したがって、非効率的な脂肪分解（基礎的な分解が高いこと／刺激による分解が低いこと）は、その後の体重増加及びグルコース代謝障害に関連するものであり、治療目標になり得る。
【０００５】
思春期が長期身体組成に及ぼす影響を調査することを特に目的として、小児における安静時代謝量及び体重増加の役割が議論されている。肥満は、エネルギー摂取量がエネルギー消費量よりも大きい場合に進行し、超過したエネルギーは、主に脂肪として脂肪組織に蓄えられる。減量と、体重増加の予防とは、エネルギーの摂取量若しくは生物学的利用能を低減させること、エネルギー消費量を増大させること、及び／又は脂肪としての貯蔵を低減させることにより達成することができる。しかしながら、過体重の対象者又は過体重となるリスクがある対象者は、多くの場合、例えば満腹感を高めること、及び／又は体重増加を減少させることにより体重をより良く管理するために、栄養学的な補助を必要としている。
【０００６】
これらの特定のエビデンスギャップに対処するために、ＥａｒｌｙＢｉｒｄ調査は、小児期及び青年期のグルコース及びインスリン代謝に対し身体形態の推移、臨床的な推移、及び代謝の推移が与える影響を調査することを意図した、健康な小児の縦断的コホート研究として設計された。ＥａｒｌｙＢｉｒｄのコホートは、３００名の健常な英国小児を小児期の間に毎年追跡調査した、非介入的な前向き調査である。研究員らは、５歳から２０歳までのＥａｒｌｙｂｉｒｄの小児期コホートにおいて、身体形態データ、臨床データ、及び血清バイオマーカー（代謝）のデータをはじめとする、これらの様々なデータ型の経時的な変動を統合及び相関させるという、困難な課題に取組んだ。
【０００７】
本発明者らは、健康な小児からなるこのコホートの小児期及び青年期を通して、ごく少数の特定のアミノ酸及び脂質由来代謝産物がＩＲの発症に関連していることを観察した。５歳で過体重又は肥満の小児集団は、思春期及び青年期を通して更に過剰量の脂肪を獲得し及び体重が増加し、他の小児よりも高いＨＯＭＡ−ＩＲを有する。Ｅａｒｌｙｂｉｒｄのコホートにおいて、５歳で過体重の小児は、小児期を通して過体重を維持し、１０歳から思春期の発育の間に高ＩＲ状態を獲得し、及び脂肪量が更に増大する。本発明者らは、クレアチン、グリシン、ヒスチジン、リジン、及びアルギニンの状態との負の相関を特定した。この相関は、ＩＲの発症に付随する又は関与する、成長期及び発達段階における酸化ストレス及び脂肪細胞による脂肪分解の潜在的な脱調節を示すものであり得る。
【０００８】
理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、グルタチオンジスルフィド（ＧＳＳＧ）が、細胞の還元−酸化（レドックス）反応に機能するグルタチオン（ＧＳＨ）へと還元されること、このＧＳＨは、従来の抗酸化物質補給と比較して生理学的な仕組みにより、活性酸素種（ＲＯＳ）が介在する損傷を防止する電位を有することに着目した。しかしながら、ＲＯＳストレスの条件下で、細胞において還元されたＧＳＨを維持することは、健康上の利益を提供するのに重要である。本発明者らは、ヒスチジン及びグリシンと、リジン又はアルギニン又はＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）のいずれかとの組み合わせが、ＧＳＨの再利用機序を提供し、単に総グルタチオンを増加させるのと比較して優れたレドックス電位を提供することができると考えている。更に、この点に関して、これらの化合物の組み合わせは、成長期及び発達段階における健常な脂肪代謝及び除脂肪代謝を促進する更なる効果を有し得る。
【０００９】
定義
本明細書全体にわたって使用される様々な用語は、以下に示すように定義される。
【００１０】
以下の用語は、本発明の対象、特にヒト対象の様々な早期ライフステージを説明するために、本明細書を通して使用される。
乳児、新生児：生後１ヶ月以内の対象（ヒト）、
乳児：１〜２３ヶ月齢の対象（ヒト）、
小児、未就学児：２〜５歳の対象（ヒト）、すなわち、２回目の誕生日から６回目の誕生日の前日までの対象。
小児：６〜１２歳の対象（ヒト）、
思春期前：６〜７歳の対象（ヒト）、
小児期中期：７〜８歳の対象（ヒト）、
青年期（又は青年期）：１３〜１８歳の対象（ヒト）（他の対象において相当する早期ライフステージは、例えば、イヌでは、６〜１８ヶ月齢である）。
成人期：１９歳以上。
【００１１】
本明細書全体にわたって記述される様々な代謝産物は、他の名称によっても知られている。
【００１２】
代謝産物「ヒスチジン」は、（Ｓ）−４−（２−アミノ−２−カルボキシエチル）イミダゾール、（Ｓ）−α−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−プロパン酸、（Ｓ）−α−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−プロピオン酸、（Ｓ）−１Ｈ−イミダゾール−４−アラニン、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸、（Ｓ）−ヒスチジン、（Ｓ）１Ｈ−イミダゾール−４−アラニン、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｌ−アラニン、アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−プロパノエート、アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−プロパン酸、アミノ−４−イミダゾールプロピオネート、アミノ−４−イミダゾールプロピオン酸、グリオキサリン−５−アラニンとも呼ばれる。
【００１３】
代謝産物「グリシン」は、アミノ酢酸、アミノ酢酸（Ａｍｉｎｏｅｓｓｉｇｓａｅｕｒｅ）、アミノエタン酸、グリココール、グリココール（Ｇｌｙｋｏｋｏｌｌ）、グリシン（Ｇｌｙｚｉｎ）、ライムザッカー（Ｌｅｉｍｚｕｃｋｅｒ）、２−アミノアセテート、アミノ酢酸、グリコアミン、グリコリキシル、グリコステン（Ｇｌｙｃｏｓｔｈｅｎｅ）、Ｇｙｎ−ヒドラリン、パディル（Ｐａｄｉｌ）とも呼ばれる。
【００１４】
代謝産物「リジン」は、（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸、（Ｓ）−α，ε−ジアミノカプロン酸、（Ｓ）−リジン、６−アンモニオ−Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２，６−ジアミノカプロン酸、Ｌ−リジン、リジン（Ｌｙｓｉｎａ）、リジン酸、リジナム、（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサノエート、（＋）−Ｓ−リジン、（Ｓ）−２，６−ジアミノ−ヘキサノエート、（Ｓ）−２，６−ジアミノ−ヘキサン酸、（Ｓ）−ａ，ｅ−ジアミノカプロエート、（Ｓ）−ａ，ｅ−ジアミノカプロン酸、２，６−ジアミノヘキサノエート、２，６−ジアミノヘキサン酸、６−アミノ−アミヌトリン、６−アミノ−Ｌ−ノルロイシン、ａ−リジン、α−リジン、アミヌトリン（Ａｍｉｎｕｔｒｉｎ）、Ｌ−２，６−ジアミノヘキサノエート、Ｌ−２，６−ジアミノヘキサン酸、エニシルＭｅＳＨとも呼ばれる。
【００１５】
代謝産物「アルギニン」は、（２Ｓ）−２−アミノ−５−（カルバムイミドアミド）ペンタン酸、（２Ｓ）−２−アミノ−５−グアニジノペンタン酸、（Ｓ）−２−アミノ−５−グアニジノペンタン酸、（Ｓ）−２−アミノ−５−グアニジノ吉草酸、Ｌ−（＋）−アルギニン、（Ｓ）−２−アミノ−５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−ペンタノエート、（Ｓ）−２−アミノ−５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−ペンタン酸、（Ｓ）−２−アミノ−５−［（アミノイミノメチル）アミノ］ペンタノエート、（Ｓ）−２−アミノ−５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−ペンタン酸、２−アミノ−５−グアニジノバレラート、２−アミノ−５−グアニジノ吉草酸、５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ａ−アミノ−Ｄ−グアニジノバレラート、Ｌ−ａ−アミノ−Ｄ−グアニジノ吉草酸、Ｌ−α−アミノ−δ−グアニジノバレラート、Ｌ−α−アミノ−δ−グアニジノ吉草酸、Ｎ５−（アミノイミノメチル）−Ｌ−オルニチンとも呼ばれる。
【００１６】
用語「インスリン抵抗性（ＩＲ）」は、細胞がホルモンのインスリンに対して正常に応答できない病理的状態のことである。身体では、（主に）食事に含まれる炭水化物の消化によりグルコースが血流に放出され始めると、インスリンが生成される。インスリンへの反応性が正常な状態では、このインスリン応答は、エネルギーとして使用するための血糖の身体細胞への取込みを生じ、身体が脂肪をエネルギーとして使用することを阻害することから、結果として血糖濃度は減少し、大量の炭水化物が摂取された場合であっても正常範囲内に留まる。しかし、インスリン抵抗性である間は、インスリンの存在下であっても過剰な血糖が細胞に十分に吸収されず、それにより血糖値の増加が引き起こされる。ＩＲは、２型糖尿病及び前糖尿病に関与する因子の１つである。
【００１７】
ＩＲは、異なる尺度により診断することができる：
空腹時インスリン値：２５ｍＩＵ／Ｌ又は１７４ｐｍｏｌ／Ｌを超える空腹時血清インスリン値は、インスリン抵抗性であるとみなされる。
耐糖能試験及びＭａｔｓｕｄａ指数。
Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＨＯＭＡ）、ＨＯＭＡ−ＩＲの正常基準範囲は民族性及び性差に応じて異なり、集団ごとに定義する必要がある。
定量的インスリン感受性検査指数（ＱＹＵＩＣＫＩ）。
高インスリン正常血糖クランプ。
改変したインスリン抑制試験。
【００１８】
用語「前糖尿病」は、血漿の空腹時血糖値が５．６ｍｍｏｌ／Ｌ以上であり、ただし、２型糖尿病と診断されるほどには高くない状態を示す。前糖尿病には、兆候又は症状がない。前糖尿病者では、２型糖尿病及び心血管（心臓及び循環器）疾患を発症するリスクが高い。健康的な食生活、活動量の増加、及び減量をはじめとする、継続的な生活習慣の変更がなされない場合、前糖尿病では３名のうち約１名が、２型糖尿病を発症するに至る。前糖尿病には２つの条件がある：
耐糖能異常（ＩＧＴ）では、血漿の血糖値が５．６ｍｍｏｌ／Ｌ以上であり、ただし、糖尿病として分類されるほどには高くない。耐糖能異常は、７５ｇの経口耐糖能試験時の２時間血糖値が１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ（７．８〜１１．０ｍｍｏｌ）であることとして定義される。糖尿病の場合、経口耐糖能試験の値は１１ｍｍｏｌ超である。
空腹時血糖異常（ＩＦＧ）では、血糖値が空腹状態でも上昇しており、ただし、糖尿病として分類されるほどには高くない。空腹時血糖異常は、空腹時の患者において血糖値が１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ（５．６〜６．９ｍｍｏｌ／Ｌ）であることとして定義される。糖尿病では、６．９ｍｍｏｌ超である。
空腹時血糖異常（ＩＦＧ）及び耐糖能異常（ＩＧＴ）の両方になる可能性もある。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「基準値」は、実質的に健常な正常血糖の集団の生体液試料において測定された平均値として定義することができる。当該集団は、５．６ｍｍｏｌ／Ｌ未満の平均空腹時血糖濃度を有することがある。当該集団の平均年齢は、好ましくは対象の平均年齢と実質的に同じである。当該集団の平均ＢＭＩ標準偏差は、好ましくは対象の平均ＢＭＩ標準偏差と実質的に同じである。当該集団の平均身体活動レベルは、好ましくは対象の平均身体活動レベルと実質的に同じである。この集団は、対象（ヒト）と実質的に同じ人種のものであってもよい。この集団は、少なくとも２名、５名、１０名、１００名、２００名、５００名、又は１０００名に達してもよい。この集団は、対象がペットである場合には実質的に同じ品種であってもよい。
【００２０】
用語「高い値のグルコース」又は「高グルコース値」は、対象の生体液試料において測定したとき、５．６ｍｍｏｌ／Ｌ以上であると定義される。
【００２１】
用語「生体液」は、例えば、ヒト血液（特にヒト血清、ヒト血漿）、尿又は間質液であってもよい。
【００２２】
「過体重」は、２５〜３０のＢＭＩを有する成人のヒトに対して定義される。「ボディマス指数」、すなわち「ＢＭＩ」は、体重のキログラム値を身長のメートル値の二乗で除算した比率を意味する。「肥満」とは、動物、特にヒト及び他の哺乳類の脂肪組織に蓄えられた天然のエネルギー貯蔵が、特定の健康状態又は死亡率の増加に関係する点まで増加した状態である。「肥満の」は、３０超のＢＭＩを有する成人のヒトに対して定義される。成人に関し、「正常体重」は、ＢＭＩ１８．５〜２５として定義されるのに対し、「低体重」は、ＢＭＩ１８．５未満であるとして定義できる。ボディマス指数（ＢＭＩ）は、小児及びティーンエイジャーにおける小児過体重及び肥満を決定するために使用する尺度である。小児及びティーンエイジャーにおける過体重は、同じ年齢及び性別の小児及びティーンエイジャーに対して、ＢＭＩが８５パーセンタイル以上かつ９５パーセンタイル未満であることとして定義される。肥満は、同じ年齢及び性別の小児及びティーンエイジャーに対してＢＭＩが９５パーセンタイル以上であることとして定義される。小児及びティーンエイジャーにおける正常体重は、同じ年齢及び性別の小児及びティーンエイジャーに対して、ＢＭＩが５パーセンタイル以上かつ８５パーセンタイル未満であることとして定義される。小児及びティーンエイジャーにおける低体重は、同じ年齢及び性別の小児及びティーンエイジャーに対して、ＢＭＩが５パーセンタイル未満であることとして定義される。ＢＭＩは、人間の体重のキログラム値を身長のメートル値の二乗で除算することによって算出される。小児及びティーンエイジャーについては、ＢＭＩは年齢特異的及び性別特異的なものであり、多くの場合、年齢別ＢＭＩと呼ばれる。小児の体重状態は、成人に使用されるＢＭＩ分類ではなく、ＢＭＩの年齢特異的及び性別特異的なパーセンタイルを使用して決定される。これは、小児の身体組成が年齢を重ねるにつれて変わること、及び男児と女児とで変わることによる。したがって、小児及びティーンエイジャーでのＢＭＩレベルは、同じ年齢及び性別の他の小児に対して表される必要がある。
【００２３】
用語「対象」は、好ましくはヒトであり、又は例えばネコ、イヌなどといったペットであってもよい。一実施形態では、対象は、男性／雄性である。一実施形態では、対象は、女性／雌性である。
【００２４】
用語「実質的に」は、５０％以上、より好ましくは７５％以上、又はより好ましくは９０％以上であることを意味するものとする。用語「約」又は「およそ」は、値を指すとき、又は量若しくは百分率を指すとき、いくつかの実施形態では、±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、及びいくつかの実施形態では±０．１％の、特定の値、量、又は百分率からの変動を包含することを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明はまた、インスリン抵抗性を発症するリスクがある対象における、代謝に関する健康の増進に使用するための、組成物にも関する。
【００２６】
本発明はまた、糖尿病を発症するリスクがある対象における、代謝に関する健康の増進に使用するための、組成物にも関する。
【００２７】
本発明はまた、インスリン抵抗性及び糖尿病を発症するリスクがある対象における、代謝に関する健康の増進に使用するための、組成物にも関する。
【００２８】
本発明はまた、対象におけるインスリン抵抗性の予防に使用するための、組成物にも関する。
【００２９】
本発明はまた、対象におけるインスリン抵抗性の増大の予防に使用するための、組成物にも関する。
【００３０】
本発明はまた、対象における糖尿病の予防又は治療に使用するための、組成物にも関する。
【００３１】
本発明はまた、対象における、（ｉ）インスリン抵抗性の予防又はインスリン抵抗性の増大の予防及び（ｉｉ）糖尿病の予防又は治療に使用するための、組成物にも関する。
【００３２】
一実施形態では、対象は、ヒト対象である。一実施形態では、ヒト対象は、小児である。一実施形態では、ヒト対象は、青年である。一実施形態では、ヒト対象は、成人である。
【００３３】
組成物は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体を含む。
【００３４】
組成物は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、任意に、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、若しくはアルギニンから選択される少なくとも１つの追加の剤又は当該追加の剤の誘導体と、を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つのヒスチジンと、少なくとも１つのグリシンと、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンから選択される少なくとも１つの追加の剤と、を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つのヒスチジンと、少なくとも１つのグリシンと、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンから選択される少なくとも２つの追加の剤と、を含む。
【００３７】
一実施形態では、組成物は、少なくとも１つのヒスチジンと、少なくとも１つのグリシンと、追加の剤であるＮ−アセチルシステイン、リジン、及びアルギニンと、を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるような少なくとも１つの追加の身体状態の治療又は予防に使用するためのものである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加の身体状態の治療又は予防に使用するためのものであり、当該身体状態は、炎症性疾患である。一実施形態では、当該炎症性疾患は、青年期の男性において治療又は予防される。一実施形態では、当該青年期の男性は、１３歳又は１４歳である。一実施形態では、当該組成物は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又は誘導体と、任意に少なくとも１つのリジンと、を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、組成物は、基礎的な脂肪分解が高い、刺激による脂肪分解が低いなどといった非効率的な脂肪分解、又は非効率的な脂肪分解に関連する状態からなる群から選択される少なくとも１つの身体状態の治療又は予防に使用するために、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのリジン又はその誘導体と、の組み合わせを含むものである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、組成物は、皮下脂肪細胞による効率的な脂肪分解及び脂肪酸代謝の促進及び維持に使用するために、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、リジンと、の組み合わせを含むものである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、組成物は、高ＨＯＭＡ−ＩＲ、空腹時高血糖、及び高インスリンからなる群から選択される少なくとも１つの身体状態の治療又は予防に使用するために、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、リジンと、の組み合わせを含むものである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、組成物は、酸化ストレス、酸化的ストレスに関連する状態、又はグルタチオン濃度の低下に関連する状態からなる群から選択される少なくとも１つの身体状態の治療又は予防に使用するために、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、リジンと、の組み合わせを含むものである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、組成物は、成長期及び発達段階における高度の体重増加及びそれに伴うグルコース代謝の乱れ、成長期及び発達段階における高度の体脂肪増加及びそれに伴うグルコース代謝の乱れ、並びに成長期及び発達段階における高度の中心性肥満及びそれに伴うグルコース代謝の乱れからなる群から選択される少なくとも１つの身体状態の治療又は予防に使用するために、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、リジンと、の組み合わせを含むものである。
【００４５】
別の実施形態では、組成物は、肥満又は糖尿病のうちの少なくとも１つを有する個体における、活性酸素種の代謝の増強、グルコース調節の改善、及び／又は筋機能の改善に使用するために、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのリジン又はその誘導体と、の組み合わせを含むものである。
【００４６】
別の実施形態では、組成物は、肥満又は糖尿病のうちの少なくとも１つを有する個体における、活性酸素種の代謝の増強、グルコース調節の改善、及び／又は筋機能の改善に使用するために、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのアルギニン又はその誘導体と、の組み合わせを含むものである。
【００４７】
別の実施形態では、組成物は、肥満又は糖尿病のうちの少なくとも１つを有する個体における、活性酸素種の代謝の増強、グルコース調節の改善、及び／又は筋機能の改善に使用するために、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのＮ−アセチルシステイン又はその誘導体と、の組み合わせを含むものである。
【００４８】
別の実施形態では、組成物は、サルコペニアを有する個体における、ミトコンドリア機能の改善に使用するために、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのリジン又はその誘導体と、の組み合わせを含むものである。サルコペニアを有する個体は、それ以外の点では健康であっても、サルコペニア肥満であってもよい。
【００４９】
別の実施形態では、組成物は、サルコペニアを有する個体における、ミトコンドリア機能の改善に使用するために、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのアルギニン又はその誘導体と、の組み合わせを含むものである。サルコペニアを有する個体は、それ以外の点では健康であっても、サルコペニア肥満であってもよい。
【００５０】
別の実施形態では、組成物は、サルコペニアを有する個体における、ミトコンドリア機能の改善に使用するために、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのＮ−アセチルシステイン又はその誘導体と、の組み合わせを含むものである。サルコペニアを有する個体は、それ以外の点では健康であっても、サルコペニア肥満であってもよい。
【００５１】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病からの合併症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、過体重、肥満、コレステロール濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、脂肪酸濃度の上昇、脂肪肝疾患、心血管疾患、ミオパチー、例えばスタチン誘発性ミオパチー、非アルコール性脂肪性肝炎、高血圧、アテローム性動脈硬化症／冠動脈疾患、ストレス後の心筋損傷、による有害な影響からなる群から選択される少なくとも１つの身体状態の、治療又は予防に使用するためのものである。
【００５２】
一実施形態では、組成物は、経口投与による本発明による使用のための、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンから選択される少なくとも１つの追加の剤と、の組み合わせである。
【００５３】
一実施形態では、組成物は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンから選択される少なくとも１つの追加の剤と、の組み合わせであり、本発明による使用のために食品製品として投与される。
【００５４】
一実施形態では、組成物は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、Ｎ−アセチルシステイン又はその機能的誘導体と、の組み合わせであり、ジペプチドが、少なくとも１つのグリシン又はその機能的誘導体と、少なくとも１つのＮ−アセチルシステイン又はその機能的誘導体と、の少なくとも一部分を、本発明による使用のために提供する。
【００５５】
それぞれの化合物を、他の化合物と同時に投与することができ（すなわち、単一のユニットとする）、又は間隔をおいて別個に投与することもできる（すなわち、別個のユニットとする）。
【００５６】
一実施形態では、組成物は、単一のユニットとして同じ組成物で投与することによる本発明による使用のための、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのリジン又はその誘導体と、の組み合わせである。
【００５７】
一実施形態では、組成物は、単一のユニットとして同じ組成物で投与することによる本発明による使用のための、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのアルギニン又はその誘導体と、の組み合わせである。
【００５８】
一実施形態では、組成物は、単一のユニットとして同じ組成物で投与することによる本発明による使用のための、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのＮ−アセチルシステイン又はその誘導体と、の組み合わせである。
【００５９】
一実施形態では、組成物は、別個のユニットとして投与することによる本発明による使用のための、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのリジン又はその誘導体と、の組み合わせである。
【００６０】
一実施形態では、組成物は、別個のユニットとして投与することによる本発明による使用のための、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのアルギニン又はその誘導体と、の組み合わせである。
【００６１】
一実施形態では、組成物は、別個のユニットとして投与することによる本発明による使用のための、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのＮ−アセチルシステイン又はその誘導体と、の組み合わせである。
【００６２】
本発明の組成物は、（ｉ）皮下脂肪細胞による脂肪分解及び代謝における脂肪酸の利用、非効率的な脂肪分解（基礎的な分解が高いこと／刺激による分解が低いこと）、非効率的な脂肪分解に関連する状態、（ｉｉ）高度のＨＯＭＡ−ＩＲ、空腹時高血糖及びインスリン、（ｉｉｉ）酸化ストレス、酸化ストレスに関連する状態、又はグルタチオン濃度の低下に関連する状態、（ｉｖ）成長期及び発達段階における高度の体重増加及びそれに伴うグルコース代謝の乱れ、成長期及び発達段階における高度の体脂肪増加及びそれに伴うグルコース代謝の乱れ、並びに成長期及び発達段階における高度の中心性肥満及びそれに伴うグルコース代謝の乱れ、のうちの少なくとも１つに使用するための有効量の組み合わせを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、（ｉ）非効率的な脂肪分解に関連する状態、（ｉｉ）高度のＩＲに関連する状態、（ｉｉｉ）酸化ストレスに関連する状態、（ｉｖ）成長期及び発達段階における高度の体重増加及びそれに伴うグルコース代謝の乱れに関連する状態、のうちの少なくとも１つに使用するための有効量の組み合わせを含む。
【００６４】
一実施形態では、本発明の組成物は、本発明による使用のための食品製品である。
【００６５】
本発明は更に、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、以下のアミノ酸、リジン、アルギニン、若しくはＮ−アセチルシステインのうちの少なくとも１つ又は当該アミノ酸の誘導体とを含み、例えば、２つ以上の溶液若しくは乾燥粉末として別個の収容器において、本明細書に開示される組成物のうちの１つ以上を混合するための、及び／又は、本発明による使用をするための、キットに関するものである。いくつかの実施形態では、これらの化合物のうちの１つ以上は、単離された化合物であってもよい。
【００６６】
少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのＮ−アセチルシステイン又はその機能的誘導体と、の組み合わせは、米国特許第８，３６２，０８０号、同第８，８０２，７３０号、及び同第９，０８４，７６０号、それぞれ発明の名称「療法のためのグルタチオン濃度の増加」、並びに国際公開第２０１６／１９１４６８号、発明の名称「グルタチオン濃度を改善するためのＮ−アセチルシステインとグリシンとによる栄養補助の効果」で開示されている組成物のいずれかによって提供することができ、それぞれの全容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６７】
したがって、本発明の一態様は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、以下のアミノ酸、リジン、アルギニン、又はＮ−アセチルシステインのうちの少なくとも１つ又はその誘導体と、を（ｉ）皮下脂肪細胞による脂肪分解及び代謝における脂肪酸の利用、非効率的な脂肪分解（基礎的な分解が高いこと／刺激による分解が低いこと）、非効率的な脂肪分解に関連する状態、（ｉｉ）高度のＨＯＭＡ−ＩＲ、空腹時高血糖及びインスリン、（ｉｉｉ）酸化ストレス、酸化ストレスに関連する状態、又はグルタチオン濃度の低下に関連する状態、又は（ｉｖ）成長期及び発達段階における高度の体重増加及びそれに伴うグルコース代謝の乱れ、成長期及び発達段階における高度の体脂肪増加及びそれに伴うグルコース代謝の乱れ、並びに成長期及び発達段階における高度の中心性肥満及びそれに伴うグルコース代謝の乱れ、による有害な影響からなる群から選択される少なくとも状態の治療又は予防に使用するための有効量で含む、組成物である。
【００６８】
本発明はまた、概して、インスリン抵抗性及び／又は糖尿病を発症するリスクがある対象における、代謝に関する健康を増進する方法にも関する。
【００６９】
本発明はまた、インスリン抵抗性の予防、又はインスリン抵抗性の増大の予防のための方法にも関する。
【００７０】
本発明はまた、糖尿病の予防又は治療のための方法にも関する。
【００７１】
本発明はまた、（ｉ）インスリン抵抗性の予防、又はインスリン抵抗性の増大の予防のための、及び（ｉｉ）糖尿病の予防又は治療のための、方法にも関する。
【００７２】
一実施形態では、対象は、ヒト対象である。一実施形態では、ヒト対象は、小児である。一実施形態では、ヒト対象は、青年である。一実施形態では、ヒト対象は、成人である。
【００７３】
本発明はまた、概して、インスリン抵抗性及び糖尿病を発症するリスクがあるヒト対象における、健常な脂肪代謝を促進する方法にも関する。
【００７４】
本発明の方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、任意に、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンから選択される少なくとも１つの追加の剤と、の組み合わせを投与すること、を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、方法は、基礎的な脂肪分解が高い、刺激による脂肪分解が低いなどの非効率的な脂肪分解、又は非効率的な脂肪分解に関連する状態の治療又は予防のためのものであり、当該方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、リジンと、の有効量の組み合わせを投与すること、を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、健常な脂肪代謝の促進のための方法は、健常な皮下脂肪細胞による脂肪分解及び脂肪酸代謝を促進及び維持すること、を含み、当該方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、リジンと、の有効量の組み合わせを投与すること、を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、方法は、高度のＨＯＭＡ−ＩＲ、空腹時高血糖、及び高インスリンからなる群から選択される少なくとも１つの身体状態の治療又は予防のためのものであり、当該方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、リジンと、の有効量の組み合わせを投与すること、を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、方法は、酸化ストレス、酸化ストレスに関連する状態、又はグルタチオン濃度の低下に関連する状態からなる群から選択される少なくとも１つの身体状態の治療又は予防のためのものであり、当該方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、リジンと、の有効量の組み合わせを投与すること、を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、方法は、成長期及び発達段階における高度の体重増加及び関連するグルコース代謝の乱れ、成長期及び発達段階における高度の体脂肪増加及びそれに伴うグルコース代謝の乱れ、並びに成長期及び発達段階における高度の中心性肥満及びそれに伴うグルコース代謝の乱れからなる群から選択される少なくとも１つの身体状態の治療又は予防のためのものであり、当該方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、リジンと、の有効量の組み合わせを投与すること、を含む。
【００８０】
別の実施形態では、方法は、肥満又は糖尿病のうちの少なくとも１つを有する個体における、活性酸素種の代謝の増強、グルコース調節の改善、及び／又は筋機能の改善のためのものであり、当該方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのリジン又はその誘導体と、の有効量の組み合わせを個体に投与すること、を含む。
【００８１】
別の実施形態では、方法は、肥満又は糖尿病のうちの少なくとも１つを有する個体における、活性酸素種の代謝の増強、グルコース調節の改善、及び／又は筋機能の改善のためのものであり、当該方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのアルギニン又はその誘導体と、の有効量の組み合わせを個体に投与すること、を含む。
【００８２】
別の実施形態では、方法は、肥満又は糖尿病のうちの少なくとも１つを有する個体における、活性酸素種の代謝の増強、グルコース調節の改善、及び／又は筋機能の改善のためのものであり、当該方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのＮ−アセチルシステイン又はその誘導体と、の有効量の組み合わせを個体に投与すること、を含む。
【００８３】
別の実施形態では、方法は、サルコペニアを有する個体における、ミトコンドリア機能の改善のためのものであり、当該方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのリジン又はその誘導体と、の有効量の組み合わせを個体に投与すること、を含む。サルコペニアを有する個体は、それ以外の点では健康であっても、サルコペニア肥満であってもよい。
【００８４】
別の実施形態では、方法は、サルコペニアを有する個体における、ミトコンドリア機能の改善のためのものであり、当該方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのアルギニン又はその誘導体と、の有効量の組み合わせを個体に投与すること、を含む。サルコペニアを有する個体は、それ以外の点では健康であっても、サルコペニア肥満であってもよい。
【００８５】
別の実施形態では、方法は、サルコペニアを有する個体における、ミトコンドリア機能の改善のためのものであり、当該方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのＮ−アセチルシステイン又はその誘導体と、の有効量の組み合わせを個体に投与すること、を含む。サルコペニアを有する個体は、それ以外の点では健康であっても、サルコペニア肥満であってもよい。
【００８６】
一実施形態では、方法は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病からの合併症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、過体重、肥満、コレステロール濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、脂肪酸濃度の上昇、脂肪肝疾患、心血管疾患、ミオパチー、例えばスタチン誘発性ミオパチー、非アルコール性脂肪性肝炎、高血圧、アテローム性動脈硬化症／冠動脈疾患、ストレス後の心筋損傷、による有害な影響からなる群から選択される少なくとも１つの身体状態の、治療又は予防のためのものである。
【００８７】
一実施形態では、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体は、Ｌ−グリシン、Ｌ−グリシンエチルエステル、Ｄ−アリルグリシン、Ｎ−［ビス（メチルチオ）メチレン］グリシンメチルエステル、Ｂｏｃ−アリル−Ｇｌｙ−ＯＨ（ジシクロヘキシルアンモニウム）塩、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−（２’−クロロフェニル）グリシン、Ｂｏｃ−Ｌ−シクロプロピルグリシン、Ｂｏｃ−Ｌ−シクロプロピルグリシン、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルグリシン、Ｂｏｃ−Ｄ−プロパルギルグリシン、Ｂｏｃ−（Ｓ）−３−チエニルグリシン、Ｂｏｃ−（Ｒ）−３−チエニルグリシン、Ｄ−ａ−シクロヘキシルグリシン、Ｌ−ａ−シクロプロピルグリシン、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシン、Ｆｍｏｃ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−（２−フロイル）グリシン、Ｌ−ａ−ネオペンチルグリシン、Ｄ−プロパルギルグリシン、サルコシン、Ｚ−ａ−ホスホノグリシントリメチルエステル、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００８８】
一実施形態では、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンなどの少なくとも１つの追加の活性剤と、の組み合わせが、経口投与される。
【００８９】
一実施形態では、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンなどの少なくとも１つの追加の剤と、の組み合わせが、食品製品として投与される。
【００９０】
一実施形態では、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、Ｎ−アセチルシステイン、リジン、又はアルギニンなどの少なくとも１つの追加の剤と、の組み合わせが、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのＮ−アセチルシステイン又はその誘導体と、の少なくとも一部分を提供するジペプチドを含む組成物として投与される。
【００９１】
一実施形態では、少なくとも１つのヒスチジン又はその機能的誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのリジン又はその誘導体とが、同じ組成物として投与される。
【００９２】
一実施形態では、少なくとも１つのヒスチジン又はその機能的誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのアルギニン又はその誘導体とが、同じ組成物として投与される。
【００９３】
一実施形態では、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのＮ−アセチルシステイン又はその誘導体とが、同じ組成物として投与される。
【００９４】
一実施形態では、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのリジン又はその誘導体とが、組成物の残部とは異なる組成物として投与される。
【００９５】
一実施形態では、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのアルギニン又はその誘導体とが、組成物の残部とは異なる組成物として投与される。
【００９６】
一実施形態では、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのＮ−アセチルシステイン又はその誘導体とが、組成物の残部とは異なる組成物として投与される。
【００９７】
成人（例えば、出生後少なくとも１８年）についての「体重管理」は、その個体が、組成物を１週間摂取した後、好ましくは組成物を１カ月間摂取した後、より好ましくは組成物を１年間摂取した後に、組成物の摂取を開始したときのＢＭＩと比較してほぼ同じボディマス指数ＢＭＩを有することを意味する。若年個体についての「体重管理」は、ＢＭＩが、組成物を１週間摂取した後、好ましくは組成物を１カ月間摂取した後、より好ましくは組成物を１年間摂取した後に、相当する年齢の個体に対するパーセンタイルが、組成物の摂取を開始したときのＢＭＩパーセンタイルと比較してほぼ同じであることを意味する。
【００９８】
関連する実施形態では、個体における体重管理方法は、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つの以下のアミノ酸、リジン、アルギニン、若しくはＮ−アセチルシステイン、又はその誘導体と、の有効量の組み合わせを含む組成物を個体に投与すること、を含む。
【００９９】
例えば、少なくとも１つのヒスチジン又はその誘導体と、少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つの以下のアミノ酸、リジン、アルギニン、若しくはＮ−アセチルシステイン、又はその誘導体と、の組み合わせの組み合わせを含む組成物は、体重管理している、又は体重減少プログラムを行っている個体に、投与することができる。体重減少プログラムには、例えば、減量食（例えば、一食に含まれる脂肪由来のカロリーが２０％未満である、好ましくは脂肪由来のカロリーが１５％未満である低脂肪食；例えば、一食に含まれる炭水化物由来のカロリーが２０％未満である低炭水化物食；例えば、食事介入前に個体が摂取していたものと比較して１日あたりのカロリーが少ない食事、又は同様の体型の平均的な人物と比較して１日あたりのカロリーが少ない食事である、低カロリー食；又は超低カロリー食、例えば、１日あたり８００ｋｃａｌ（３，３００ｋＪ）以下である食事；のうちの１つ以上）が含まれ得る。更に又は代替的に、体重減量プログラムには、減量トレーニング計画（例えば、耐久トレーニング及び／又は筋力トレーニング）も含まれ得る。
【０１００】
方法は、例えば、組成物の初回の投与の前に、体重管理若しくは体重の減量を必要としているとして個体を識別すること及び／又は肥満若しくは過体重として個体を識別すること、を含み得る。
【０１０１】
本明細書に開示される組成物及び方法の各々では、組成物は、好ましくは、食品添加物、食品成分、機能性食品、栄養補給剤、医療用食品、栄養補助食品、又はサプリメントを含む、食品製品である。
【０１０２】
ヒスチジンは、化学名２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸を有するアミノ酸である。ヒスチジンは、以下に示すように、２つのエナンチオマー形態、Ｌ−ヒスチジン、及びＤ−ヒスチジンにて存在する。
【０１０３】
【化１】
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【０１０４】
本明細書における全般用語「ヒスチジン」への言及は、エナンチオマーの任意のラセミではない（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物又はラセミ混合物（ただし、ラセミではない混合物は、任意の相対的割合でエナンチオマーを含有し、ラセミ混合物は、５０：５０の比でエナンチオマーを含有する）、並びにＬ−ヒスチジン及び／又はＤ−ヒスチジンを包含する。本明細書における個々のエナンチオマーへの参照は、そのエナンチオマーのみに特定したものである。ラセミではない混合物が提供される場合、混合物は、好ましくはＤ−ヒスチジンよりも多くＬ−ヒスチジンを含み、より好ましくは、混合物が含むもののほとんどがＬ−ヒスチジンである。例えば、ラセミではない混合物は、少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、更により好ましくは少なくとも９０重量％のＬ−ヒスチジンを含んでもよい。本明細書における全般用語「ヒスチジン」への言及はまた、すべての互変異性体の形態を包含する。好ましくは、ヒスチジンは、Ｌ−ヒスチジン及び／又はその誘導体である。Ｌ−ヒスチジンは天然に存在し、天然資源から容易に得ることが可能である。
【０１０５】
ヒスチジンは、有機化学の標準的な手順を用いて好適な出発物質から合成することができ、又は公知の手順を用いて天然資源から単離することができる。ヒスチジンの特定のエナンチオマーの合成又は単離は、当該技術分野において公知の有機化学の標準的な技術によって、例えば、光学活性出発物質からの合成によって、又はラセミ体の分割によって、例えば好適な公知の技術によって行うことができる。
【０１０６】
Ｌ−ヒスチジンは、任意の好適な供給源、例えば、肉、鶏肉、乳製品、魚、米、小麦及びライ麦などから単離することができる。
【０１０７】
ヒスチジンは、固体又は半固体、好ましくは粉末として提供することができる。
【０１０８】
ヒスチジンの任意の好適な誘導体は、当該誘導体が医薬組成物中に含めるのに好適なものであり、また本明細書で論じる所望の医薬効果をもたらすものであるならば、本発明で使用することができる。ヒスチジン及びその好適な誘導体の組み合わせを使用することができる。ヒスチジンの誘導体は、有機化学の標準的な手順を用いて好適な出発物質から合成することができ、又は公知の手順を用いて天然資源から単離することができる。
【０１０９】
ヒスチジンの好適な誘導体は、ヒスチジンコアの官能基に対してわずかな変性を有するヒスチジンコアから主に構成されてもよい。例えば、本明細書におけるヒスチジン誘導体への言及は、ヒスチジンコアのカルボン酸基又はアミノ基が置換基又は代替の官能基を含むように誘導体化された、ヒスチジンから誘導された化合物（すなわち、ヒスチジンコアを有するもの）を包含する。例えば、カルボン酸基のヒドロキシ基が誘導体化された好適な誘導体としては、エステル（カルボン酸と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はブタノールなどのアルコールとの反応により形成されたエステルなど）を挙げることができる。アミノ基が誘導体化された好適な誘導体としては、ジアルキルアミン又はトリアルキルアミン（アミノ基とアルキルハライドとの反応により形成されたジアルキルアミン又はトリアルキルアミンなど）を挙げることができる。
【０１１０】
ヒスチジンの更なる好適な誘導体としては、ヒスチジンのペプチド、例えば２個以上のヒスチジン単位を含むペプチド、例えば２〜２０個のヒスチジン単位を含むペプチド、特に２〜１０個のヒスチジン単位を含むペプチド、又は７〜１０個のヒスチジン単位を含むペプチド、又は例えば２０個以上のヒスチジン単位を含むペプチドが挙げられる。特定のこのような誘導体は、ヒスチジンのジペプチド及びトリペプチドであってもよい。
【０１１１】
ヒスチジンの更なる好適な誘導体としては、ヒスチジン及び１つ以上の追加のアミノ酸のペプチド、例えば２個以上のヒスチジン／追加のアミノ酸単位を含むペプチド、例えば、２〜２０個のヒスチジン／追加のアミノ酸単位、特に２〜１０個のヒスチジン／追加のアミノ酸単位、又は７〜１０個のヒスチジン／追加のアミノ酸単位、又は、例えば２０個以上のヒスチジン／追加のアミノ酸単位を含むペプチドが挙げられる。特定のこのような誘導体は、ヒスチジン及びβ−アラニンのジペプチド及びトリペプチド、例えばジペプチド（別名ではカルノシンと呼ばれる）であってもよい。
【０１１２】
更なる好適な誘導体としては、例えば、ヒスチジンの医薬的に許容される塩又はプロドラッグ、及び官能化した化合物又は上述のようなポリペプチドを挙げることができる。本発明者らによると、用語「プロドラッグ」とは、対象において、例えば、ヒトなどの温血動物において分解されて、ヒスチジン及び／又はその誘導体を放出する化合物を意味する。プロドラッグの例としては、上記のものなどのインビボで開裂可能なエステル誘導体を挙げることができる。好適な医薬的に許容される塩及びプロドラッグは、望ましくない薬理活性を示さず、また過度の毒性を伴うことなく対象、例えばヒトなどの温血動物に投与するのに好適であるとする、妥当な医学的判断に基づくものである。好適な医薬的に許容される塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸などの無機酸又は有機酸による、酸付加塩が挙げられる。
【０１１３】
本明細書に記載される本発明のすべての態様では、ヒスチジンの任意の誘導体は、好ましくは、ヒスチジンのペプチド（特にヒスチジンのジペプチド及びトリペプチド）、ヒスチジン及び１つ以上の追加のアミノ酸のペプチド（特に、ジペプチド及びトリペプチド、例えばカルノシン）、並びにヒスチジンの医薬的に許容される塩のうちの１つ以上から選択される。より好ましくは、ヒスチジンの任意の誘導体は、好ましくは、ヒスチジンのジペプチド又はトリペプチド、ヒスチジン及び１つ以上の追加のアミノ酸のジペプチド又はトリペプチド（例えばカルノシン）、並びにヒスチジンの医薬的に許容される塩のうちの１つ以上から選択される。更により好ましくは、ヒスチジンの任意の誘導体は、ヒスチジンの医薬的に許容される塩である。
【０１１４】
最も好ましくは、本明細書に記載される本発明のすべての態様では、活性成分は、ヒスチジンであり、より好ましくはＬ−ヒスチジンである。換言すれば、本発明は、好ましくは、対象の皮膚のバリア機能の維持及び／又は改善に使用するための、並びに本明細書に記載の皮膚疾患（特に炎症性皮膚疾患、とりわけ慢性炎症性皮膚疾患、更にはアトピー性皮膚炎）の予防のためのヒスチジン（より好ましくはＬ−ヒスチジン）、並びに本明細書に記載のとおりのヒスチジン（より好ましくはＬ−ヒスチジン）を含む医薬組成物及び栄養製品を提供する。
【０１１５】
（１つ以上の添加物を含有する又は非含有である）活性成分としての、リジン、その異性体形態（Ｌ体若しくはＤ体のいずれか単独、又はそれらのうちの様々な組み合わせ）、その塩、並びに短いオリゴマー（最も好ましくは、最大Ｍ．Ｗ．１０００）及びその塩、誘導体（例えば、アセチルリジン／オリゴリジン）は、本発明により使用することができる。
【０１１６】
グリシンは、好ましくは、Ｌ−グリシン及び／又はＬ−グリシンエチルエステルである。好適なグリシンの機能的誘導体の非限定的な例としては、Ｄ−アリルグリシン、Ｎ−［ビス（メチルチオ）メチレン］グリシンメチルエステル、Ｂｏｃ−アリル−Ｇｌｙ−ＯＨ（ジシクロヘキシルアンモニウム）塩、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈｇ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−（２’−クロロフェニル）グリシン、Ｂｏｃ−Ｌ−シクロプロピルグリシン、Ｂｏｃ−Ｌ−シクロプロピルグリシン、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルグリシン、Ｂｏｃ−Ｄ−プロパルギルグリシン、Ｂｏｃ−（Ｓ）−３−チエニルグリシン、Ｂｏｃ−（Ｒ）−３−チエニルグリシン、Ｄ−ａ−シクロヘキシルグリシン、Ｌ−ａ−シクロプロピルグリシン、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシン、Ｆｍｏｃ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−（２−フロイル）グリシン、Ｌ−ａ−ネオペンチルグリシン、Ｄ−プロパルギルグリシン、サルコシン、Ｚ−ａ−ホスホノグリシントリメチルエステル、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１１７】
一実施形態では、グリシンとＮ−アセチルシステインとの両方を、Ｎ−アセチルシステイニルグリシン又はシステイニルグリシンなどのジペプチドとして提供することができる。
【０１１８】
組成物は、１週間に少なくとも１日、好ましくは１週間に少なくとも２日、より好ましくは１週間に少なくとも３日若しくは４日（例えば、１日おき）、最も好ましくは１週間に少なくとも５日、１週間に６日、又は１週間に７日、投与してよい。投与期間は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１カ月間、より好ましくは少なくとも２カ月間、最も好ましくは少なくとも３カ月間、例えば、少なくとも４カ月間であり得る。一実施形態では、投与は少なくとも毎日であり、例えば、対象は１日に１回以上投与され得る。いくつかの実施形態では、投与は、個体の残りの寿命にわたって継続される。別の実施形態では、投与は、医学的状態について検出可能な症状がなくなるまで行われる。特定の実施形態において、投与は、少なくとも１つの症状について検出可能な改善が見られるまで行われ、更なる場合においては、寛解を維持するために継続される。
【０１１９】
Ｎ−アセチルシステイン又はその機能的誘導体は、対象の体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．１〜１００ミリグラム（ｍｇ）となるＮ−アセチルシステイン又はその機能的誘導体の量で投与することができる。グリシン又はその機能的誘導体は、対象の体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．１〜１００ミリグラム（ｍｇ）となるグリシン又はその機能的誘導体の量で投与することができる。
【０１２０】
本明細書に開示される組成物は、対象に経口投与しても非経口投与してもよい。非経口投与の非限定的な例としては、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、関節内、滑液嚢内、眼内、髄腔内、局所、及び吸入によるものが挙げられる。したがって、組成物の形態の非限定的な例としては、自然食品、加工食品、天然果汁、濃縮物及び抽出物、注射液、マイクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、硬膏、吸入形態、点鼻スプレー、点鼻液、点眼液、舌下錠、及び持続放出性製剤が挙げられる。
【０１２１】
本明細書に開示される組成物は、治療用投与のための様々な製剤のいずれかを使用することができる。より詳細には、医薬組成物は、適切な薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含むことができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、及びエアゾール剤などの固体、半固体、液体又は気体形態の製剤として処方され得る。したがって、組成物の投与は、経口、頬側、直腸内、非経口、腹腔内、皮内、経皮、及び気管内投与を含む様々な方法で達成することができる。活性剤は、投与後に全身性のものであってもよく、又は局所投与の使用、壁内投与の使用、若しくは埋め込み部位において有効用量を保持するように作用する埋入物の使用によって局在化させてもよい。
【０１２２】
医薬剤形では、化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与されてもよい。これらはまた、別の薬学的に活性な化合物と適切に関連させて使用してもよい。以下の方法及び賦形剤は、単なる例示であり、決して限定ではない。
【０１２３】
経口製剤では、化合物は、単独で使用することができ、又は、錠剤、散剤、顆粒剤若しくはカプセル剤を製造するための適切な添加剤と組み合わせて、例えば、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、若しくはバレイショデンプンなどの従来の添加剤と；結晶セルロース、セルロース機能性誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤と；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤と；タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と；及び所望であれば、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤及び香味物質と組み合わせて、使用することができる。
【０１２４】
化合物は、水性又は非水性溶剤中に、例えば、植物油若しくは他の類似の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル又はプロピレングリコールなどに、また所望であれば、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、及び保存剤などの従来の添加剤と一緒に、溶解、懸濁又は乳化することによって、注射用の製剤として処方することができる。
【０１２５】
化合物は、吸入により投与されるエアゾール製剤として利用することができる。例えば、化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素などといった、加圧された許容可能な噴射剤中に配合することができる。
【０１２６】
更に、化合物は、乳化基剤又は水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって坐剤として製造することができる。化合物は、坐剤によって直腸内に投与することができる。坐剤は、ココアバター、カーボワックス、及びポリエチレングリコールなどの、体温では融解するが室温では凝固するビヒクルを含むことができる。
【０１２７】
シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁剤などの経口又は直腸内投与用の単位剤形が提供されてもよく、各投与量単位、例えば、小さじ１杯、大さじ１杯、錠剤又は坐剤は、規定量の組成物を含有する。同様に、注射又は静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、生理食塩水又は別の薬学的に許容可能な担体による溶液としての組成物中に化合物を含んでもよく、各投与量単位、例えばｍＬ又はＬは、化合物のうちの１つ以上を含有する組成物を規定量含有する。
【０１２８】
本明細書で説明されている現在の好ましい実施形態に対する様々な変更及び改変が、当業者には明らかとなる点を理解されたい。かかる変更及び改変は、本発明の主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なわずに、行うことができる。それゆえ、そのような変更及び改変は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【０１２９】
本発明の一態様では、食生活の変更は、身体活動プログラムの管理と関連している。身体活動プログラムは、対象の身体組成、医学的状態及び年齢に適したものである必要があり、最適なグルコース管理による成果のため、減量又は体重管理、並びに体脂肪量及び除脂肪量の改善を目的とする。
【０１３０】
例えば、この解決策を、生徒が身体的に活動的になる機会をすべて使用するものであり、国が推奨する毎日の身体活動についての分単位の時間（例えば、毎日６０分の中高強度活動）を満たすことができる、身体活動プログラム（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｐｒｏｇｒａｍ）の一部とすることもできる。例えば、プログラムは、小児及び若年者の身体活動に関する公的健康指針（例としては、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｃａｒｅ  ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ，ＵＫ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｉｃｅ．ｏｒｇ．ｕｋ／ｇｕｉｄａｎｃｅ）に従うものであってもよい。
【実施例】
【０１３１】
実施例１
試験において使用される方法
試験集団
ＥａｒｌｙＢｉｒｄの糖尿病調査では、１９９５／１９９６年の出生コホートを２０００／２００１年に募集して、５歳の小児（３０７名の小児、１７０名は男児）として組み入れている。ＥａｒｌｙＢｉｒｄのコホートからのデータの収集は、いくつかの臨床変数及び身体形態変数を５歳から１６歳までの毎年測定することにより構成されている。調査は、Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ  ＩＩの倫理原則に従って行った。倫理審査の承認は、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｌｏｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（１９９９）から得て、保護者からは書面による同意を得て、小児からは口頭で同意を得た。
【０１３２】
一部の若年者が保護者の元を離れて自身の生活を開始するだろう年齢の時点でも十分にコホートを追跡する。追跡調査は２０１３年６月から準備し、２０１５年２月に訪問調査を始め、２０１６年夏までとした。適合させた調査プロトコルによりデータを収集するこの追跡調査は、Ｅａｒｌｙｂｉｒｄの参加者のうち合計１７８名が成人時（平均年齢２０歳）に完了した。
【０１３３】
身体形態パラメータ
ＢＭＩは、身長（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ  Ｈｅｉｇｈｔ  Ｍｅａｓｕｒｅ；Ｃｈｉｌｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｕ．Ｋ．））、及び体重（Ｔａｎｉｔａ  Ｓｏｌａｒ  １６３２  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｓｃａｌｅｓ）の直接測定から導出し、盲検で２重に行い、平均した。ＢＭＩの標準偏差を、英国の１９９０年度の標準をもとに算出した。
【０１３４】
５歳から毎年、加速度計（Ａｃｔｉ−Ｇｒａｐｈ［旧称ＭＴＩ／ＣＳＡ］）により身体活動を測定した。小児に、各年のタイムポイントで加速度計を７日間連続して着用するようお願いし、少なくとも４日間は捕捉された記録のみを使用した。
【０１３５】
フードを介し抜き出した空気を利用する間接熱量測定法により安静時代謝量を測定した（Ｇａｓ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ，Ｎｕｔｒｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ））。報告によると、パフォーマンス試験は、酸素消費量の測定において０．３±２．０％の平均誤差、及び二酸化炭素の産生の測定において１．８±１％の平均誤差を示している。少なくとも６時間の終夜絶食期間後に、静穏で常温（２０℃）の室内で測定を行い、食事誘発性熱産生に起因するあらゆる影響を最小限に抑えた。データを少なくとも１０分間収集し、基礎代謝率（ＢＭＲ）の指標として呼吸商（ＲＱ）を算出した。
【０１３６】
臨床パラメータ
毎年、終夜絶食後、末梢血をＥＤＴＡ管に採取し、−８０℃で保存した。小児において認証された恒常性モデル評価プログラム（ＨＯＭＡ−ＩＲ）を使用して、空腹時血糖（Ｃｏｂａｓ  Ｉｎｔｅｇｒａ  ７００分析器；Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）及びインスリン（ＤＰＣ  ＩＭＭＵＬＩＴＥ）（プロインスリンとの交差反応性、１％）によりインスリン抵抗性（ＩＲ）を毎年診断した。
【０１３７】
血清メタボノミクス
４００μＬの血清を、１ｍＭのナトリウム３−（トリメチルシリル）−［２，２，３，３−２Ｈ４］−１−プロピオネート（ＴＳＰ、化学シフト基準δＨ＝０．０ｐｐｍ）を含有する２００μＬの重水素化リン酸緩衝液（０．６Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４）と混合した。５５０μＬの混合物を、５ｍｍのＮＭＲ管に移した。
【０１３８】
血清試料の１Ｈ  ＮＭＲ代謝プロファイルを、５ｍｍのクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ６００ＭＨｚスペクトル測定器（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ（Ｒｈｅｉｎｓｔｅｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））により３１０Ｋで取得し、ＴＯＰＳＰＩＮ（バージョン２．１，Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ，Ｒｈｅｉｎｓｔｅｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）ソフトウェアパッケージを使用して、既報のとおりに処理した。９８Ｋのデータ点で３２回スキャンを行って、水抑制を用いる標準的な１Ｈ  ＮＭＲ１次元パルスシーケンスである、Ｃａｒｒ−Ｐｕｒｃｅｌｌ−Ｍｅｉｂｏｏｍ−Ｇｉｌｌ（ＣＰＭＧ）スピンエコーシーケンス（水抑制）と、拡散を編集したシーケンスとを得た。スペクトルデータ（δ０．２からδ１０まで）を、２２Ｋのデータ点の分解能を有するＭａｔｌａｂソフトウェア（バージョンＲ２０１３ｂ、Ｍａｔｈｗｏｒｋｓｉｎｃ  Ｉｎｃ（Ｎａｔｗｉｃｋ  ＭＡ））にインポートし、溶媒ピーク除去後の総面積に対して正規化した。質の悪い、又は非常に希薄なスペクトルについては、以降の解析では除外した。
【０１３９】
ヒト血漿の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、トリグリセリド、リン脂質、及びコレステリルエステルに見出される脂肪酸アシル基を結合したリポタンパク質に関連するシグナルを、トリグリセリドのグリセリル部分及びホスファチジルコリンのコリン頭部に由来するピークと共にモニタリングすることが可能になる。このデータはまた、血中に存在する主要な低分子量分子の定量的プロファイリングを網羅している。内部データベースに基づいて、１Ｈ  ＣＰＭＧ  ＮＭＲスペクトルで帰属可能な、アスパラギン、ロイシン、イソロイシン、バリン、２−ケト酪酸、３−メチル−２−オキソ吉草酸、α−ケトイソ吉草酸、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸、乳酸、アラニン、アルギニン、リジン、酢酸、Ｎ−アセチルグリコタンパク質、Ｏ−アセチルグリコタンパク質、アセト酢酸、グルタミン酸、グルタミン、クエン酸、ジメチルグリシン、クレアチン、シトルリン、トリメチルアミン、トリメチルアミンＮ−オキシド、タウリン、プロリン、メタノール、グリシン、セリン、クレアチニン、ヒスチジン、チロシン、ギ酸、フェニルアラニン、スレオニン、及びグルコースをはじめとする、代謝産物を表すシグナルを積分した。加えて、拡散を編集したスペクトルでは、コリン、ＶＬＤＬ、不飽和脂肪酸及び多価不飽和脂肪酸、を含有するリン脂質をはじめとする、異なる種類の脂質に関連するシグナルを積分した。全代謝プロファイルに対し正規化したピーク面積に対応し、血清中の代謝産物の濃度の相対的変化を表すものである任意単位でシグナルを表す。
【０１４０】
質量分析に基づく血清アミノ酸の測定
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによるヒト血漿及び血清中のアミノ酸の施設内自動定量法を用い、選択した試料の血清アミノ酸を定量した。簡潔に述べると、沈降、誘導体化、及び希釈の工程に続いて、試料を、マススペクトロメトリー（Ｘｅｖｏ  ＴＱ−ＸＳ  ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ，Ｗａｔｅｒｓ）に連結した液体クロマトグラフィ（Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ｃｌａｓｓ，Ｗａｔｅｒｓ）に供する。クロマトグラフィ分取の際、勾配は、ギ酸アンモニウム（水１Ｌ当たり０．５５ｇのギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸）の移動相及びアセトニトロション（アセトニトリル、０．１％ギ酸）の第２の移動相から構成した。検体濃度は、対応する内部標準に対する化合物のピーク面積比から計算する。結果をμＭ単位で表す。ピークは、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアに含まれるＴａｒｇｅｔＬｙｎｘ機能におけるＡＡ＿ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎｍｅｔｈを用いて積分する。
【０１４１】
統計
結果変数ＩＲの分布は歪んでいたので、解析のために対数変換した。予備及び主調査分析の両方について、全年齢データを同時に使用して、混合効果モデリングにより、ＩＲ（ＨＯＭＡ−ＩＲ）と個々の代謝産物との相関について、年齢、ＢＭＩ標準偏差、身体活動、及び思春期になる時機（ＡＰＨＶ）を考慮して評価した。ランダム切片、並びに年齢（ＩＲを経時的に非線形変化させるように分類）、性差、ＤＥＸＡによる脂肪％、ＡＰＨＶ、ＭＶＰＡ（中等度以上の身体活動に費やした分数）、及び個々の代謝産物（別個のモデルで）を、固定効果として含めた。
【０１４２】
本発明者らは、５歳〜１４歳の参加者４０名からなる部分集団に最初の調査（予備調査）を行い、５歳〜１６歳の参加者１５０名からなる別の部分集団に調査を繰り返した（主調査）した。予備調査では、５歳及び１４歳の時点でＩＲについて層別化し、５歳〜１４歳までの各タイムポイント（男児２０名）について解析に利用可能な試料がすべて揃っていることを基準として、４０名の被験者を選択した。主調査では、調査過程の１つ以上のタイムポイントで空腹時血糖異常を示していた１５０名の被験者をすべて選択して含めた。２つの調査で共通していた小児はわずか２８名であった。選抜の結果、空腹時血糖異常を示していた被験者の性別は、男児１０５名及び女児４５名であった。
【０１４３】
更に、ＩＲ関連代謝産物のうちＩＲトラジェクトリーの初期指標にできるものを評価するために、本発明者らは、１４歳〜１６歳の年齢範囲での低ＩＲ状態又は高ＩＲ状態により主調査集団を層別化した。任意に、ＨＯＭＡ−ＩＲ分布での９１パーセンタイルを閾値として用い、高ＩＲ状態を有する小児を特定した。ここで、混合効果モデリングを用いて、ＩＲと個々の代謝産物との相関を評価した。モデリングは、Ｒソフトウェア（ｗｗｗ．Ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）にて、パッケージｌｍｅ４のｌｍｅｒ関数（Ｂａｔｅｓ，Ｍａｅｃｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）を用いて行い、ｐ値は、ｌｍｅｒＴｅｓｔパッケージ（Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖａ，Ｂｒｏｃｋｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）にてＳａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ近似を実行して計算した。
【０１４４】
実施例２
代謝産物の濃度測定
５歳及び１４歳での予備調査における小児の臨床特性及び身体形態特性を表１にまとめ、５歳、１４歳、及び１６歳での主調査における同特性を表２にまとめる。両性において、ＨＯＭＡ−ＩＲは約８歳まで減少し、思春期では増加し、この傾向は、身長の発育速度が最大になる時機に応じて変化していた（「ＡＰＨＶ」年齢の交互作用、ｐ＜０．００１）。ＩＲはまた、ＢＭＩ標準偏差とも正に相関していた（ｐ＜０．００１）。
【０１４５】
【表１】
2022501321.tif 000003
データは中央値（四分位数範囲）である。
【０１４６】
【表２】
2022501321.tif 000004
データは中央値（四分位数範囲）である。
【０１４７】
全年齢データを同時に使用して、混合効果モデリングにより、ＨＯＭＡ−ＩＲと個々の代謝産物との相関を評価した。表３に示すように、予備調査では、ＢＣＡＡ、脂質、及び他のアミノ酸を含むいくつかの代謝産物は、縦断モデルにおいて、ＢＭＩ標準偏差、身体活動、及び思春期になる時機とは独立して、ＨＯＭＡ−ＩＲと有意な相関（ｐ＜０．０５）を示した。表４は、主調査コホートで行った同じ分析の結果を報告する。
【０１４８】
【表３】
2022501321.tif 000005
【０１４９】
【表４】
2022501321.tif 000006
【０１５０】
分析では、小児期のＨＯＭＡ−ＩＲの変動の説明において、アミノ酸代謝、ケトン体代謝、解糖、及び脂肪酸代謝における特定の代謝産物の重要性が明らかになった。この報告は、特定の代謝プロセスの代謝がインスリン代謝の変動全体に関与することについての、縦断的かつ継続的な手法での初めての報告であると考えられる。
【０１５１】
中枢エネルギーに関連する代謝産物
予備及び主調査のコホートにおいて、混合効果モデリングにより、ＩＲと、クエン酸及び３−Ｄ−ヒドロキシブチレート全体との逆相関（ｐ＜０．００１）、並びにＩＲと乳酸との正相関（ｐ＜０．０１）が示された。主調査の分析により、クエン酸については年齢間で統計的に有意な相関（ｒ＝０．２８〜ｒ＝０．６６の範囲、ｐ＜０．０５）が示されたものの、３−Ｄ−ヒドロキシブチレートについては８歳未満では有意ではなく、ｒ＝０．２１〜ｒ＝０．５８の範囲（ｐ＜０．０５）であった。主調査では、クエン酸は、５歳〜１６歳の各横断タイムポイントでＩＲと逆相関していた（ｒ＝−０．２１〜ｒ＝−０．５２の範囲の相関、ｐ＜０．０５）。３−Ｄ−ヒドロキシブチレートは、所定の年齢まで横断調査で逆相関を示した（ｒ＝−０．２１〜ｒ＝−０．５３の範囲の相関、ｐ＜０．０５）。乳酸は、ＩＲと正の横断的相関を示した（ｒ＝０．１３〜ｒ＝０．４５の範囲の相関、ｐ＜０．０５）。
【０１５２】
アミノ酸代謝
混合効果モデリングにより、ヒスチジン、クレアチン、及びリジンと、ＩＲとには統計的に有意な逆相関（ｐ＜０．０５）があることが特定され、この逆相関は主調査でも再現された（ｐ＜０．００１）。各代謝産物はまた、ＩＲと横断的逆相関を示し、特に９歳〜１４歳で示した（ｒ＝−０．１７〜ｒ＝−０．４６の範囲の相関、ｐ＜０．０５）。
【０１５３】
ＩＲと相関する脂質関連代謝産物
ヒト血清の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、トリグリセリド、リン脂質、及びコレステリルエステルに見出される脂肪酸アシル基を結合したリポタンパク質に関連するシグナルを、トリグリセリドのグリセリル部分及びホスファチジルコリンのコリン頭部に由来するピークと共にモニタリングすることが可能になる。
【０１５４】
ここで、コリンを含有するリン脂質中のメチル脂肪アシル基に由来するシグナルは、ＩＲと逆相関を示したのに対し、ＬＤＬ粒子中のメチル脂肪アシル基に由来するシグナルは、ＩＲと正相関を示した。脂質シグナルは、互いに高度に相関していた（５歳〜１３歳でｒ＞０．８、１４歳でｒ＝０．６）。これらの相関はまた、主調査において、混合効果モデル及びそれぞれのタイムポイントの両方で見出された。ＩＲとリン脂質との間の横断的相関は逆相関であり、７歳から統計的に有意であった（ｒ＝−０．１９〜ｒ＝−０．５４の範囲の相関）一方で、ＩＲと、ＬＤＬ粒子中の脂肪族アシル基との相関は正であり、７歳〜１４歳で統計的に有意であった（ｒ＝０．２４〜ｒ＝０．４１の範囲の相関）。予備調査では有意ではなかったものの（ｐ＝０．０６）、ＶＬＤＬ粒子中の脂肪アシル基は、混合効果モデルにおいてＩＲと正相関を示し、この相関は、５歳で、及び７歳〜１４歳で正であり統計的に有意であった横断的相関と一致した（ｒ＝０．２５〜ｒ＝０．４６の範囲の相関）。
【０１５５】
実施例３
青年期で高くなるＨＯＭＡ−ＩＲを示す代謝産物
本発明者らは、ＩＲと経時的に有意な相関を示す各代謝産物について、それらの代謝産物の血清濃度が１４歳〜１６歳の年齢範囲にわたって低ＩＲ状態又は高ＩＲ状態についての情報を示した場合に、更に評価した。任意に、ＨＯＭＡ−ＩＲ分布での９１パーセンタイルを閾値として用いて、高ＩＲの状態を有する小児を特定した（表５）。小児期のＨＯＭＡ−ＩＲの変動に最も関係する代謝産物のなかでも、青年期での高ＨＯＭＡ−ＩＲについてより早期により情報を提供することができるものを更に探索した。
【０１５６】
【表５】
2022501321.tif 000007
【０１５７】
したがって、小児期の高ＨＯＭＡ−ＩＲに関係する生化学種のうち最も影響の強いものについて、分析は次のことを示している。
【０１５８】
混合効果モデリングにより、高ＩＲ状態と、乳酸、ＬＤＬ及びＶＬＤＬ粒子中の脂肪族アシル基、及びクレアチン：グリシン比との、有意な正相関が経時的に特定された。
高ＩＲ状態と、クエン酸、ヒスチジン、３−Ｄ−ヒドロキシブチレート、グリシン、クレアチン、リジン、及びリン脂質との間には、経時的に有意な負の相関が見出された。
脂肪量（腰部周囲）も、高ＩＲ群において経時的に増加する統計的に有意（ｐ＜０．００１）な変数であり、年齢と群との間の交互作用は有意であった（ｐ＜０．００１）。
【０１５９】
近年、Ｍａｙｅｒ−Ｄａｖｉｓらによって、米国の若年者（１０〜１９歳）において１型糖尿病及び２型糖尿病のいずれもの年間発症率が有意に増加していることが報告されている（Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  １  ａｎｄ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｍｏｎｇ  Ｙｏｕｔｈｓ，２００２−２０１２，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３７６：１４１９−１４２９，２０１７）。人種群間及び民族群間に変動が存在することは十分に認められている。Ｍａｙｅｒ−Ｄａｖｉｓらによって示されているように、この変動の一例としては、米国における非ヒスパニック系白人以外の人種群及び民族群における２型糖尿病の発生率の高相関での増加を含む。人口統計的下位群にわたる変動は、糖尿病に寄与する遺伝因子、環境因子、及び行動因子の様々な組み合わせを反映している場合がある。したがって、提案されるマーカーについて適宜基準値を作成する必要がある。
【０１６０】
本調査コホートの一例として、群間の変動率は、人数から決定され、代表的な年齢で提示される（表６）。
【０１６１】
【表６】
2022501321.tif 000008
【０１６２】
５歳で過体重又は肥満の小児集団は、思春期及び青年期の間に過剰量の脂肪の増加及び体重増加を維持して更に発育し、他の小児よりも高いＨＯＭＡ−ＩＲを有する。特に、青年期のＨＯＭＡ−ＩＲについて９１パーセンタイルの対象は、９歳から血清中ヒスチジン濃度が顕著に低く、これは、群間でＩＲトラジェクトリーが分岐する期間に対応する。かかる対象はまた、小児期を通して、より体脂肪増加及び中心性肥満（腰部周囲）を示す。ヒスチジンの状態は、Ｅａｒｌｙｂｉｒｄ集団の各年齢におけるＣ反応性タンパク質濃度と負に相関している。
【０１６３】
本発明者らによる結果はまた、小児期、成長期、及び発達段階における、血中リン脂質種の再構築を説明するものである。これは、ＩＲ及びＴ２Ｄの分野で十分に実証された現象（Ｓｚｙｍａｎｓｋａ，ｏｕｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）であるが、成長、発育、及び過剰な脂肪増加に関しては、小児期にはないものである。リン脂質種の再構築は、多くの場合、酸化ストレスに対応したエーテル脂質（プラズマローゲン）の濃度の低下と関連するものであり、いくつかの疾患、例えば、糖尿病、血管疾患、及び肥満で報告されている。
【０１６４】
ヒスチジンとリジンとは、酸化による変性の２種類の代表的な標的である。ヒスチジンは、金属に触媒される酸化に極めて敏感であり、２−オキソ−ヒスチジン及びその開環生成物が生じるのに対して、リジンの酸化では、アミノアジピンセミアルデヒドなどのカルボニル生成物が生じる。一方で、ヒスチジンとリジンとは両方とも求核性アミノ酸であり、したがって、脂質過酸化に由来する求電子物質、例えば２−アルケナール、４−ヒドロキシ−２−アルケナール、及びケトアルデヒドによる変性を受けやすい。ヒスチジンは、２−アルケナール及び４−ヒドロキシ−２−アルケナールに対して特異的な反応性を示すのに対し、リジンは、アルデヒドの一般的な標的であり、様々な種類の付加体が生じる。反応性アルデヒドと、ヒスチジン及びリジンとの共有結合は、カルボニル反応性及びタンパク質の抗原性の形成に関係する。これらのアミノ酸のなかで、成人肥満対象におけるＩＲマーカーであることが報告されているものはない。
【０１６５】
非効率的な脂肪分解（基礎的な分解が高いこと／刺激による分解が低いこと）は、その後の体重増加及びグルコース代謝障害に関連していたこと、及び治療標的となり得ることから（Ａｒｎｅｒ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１８）、本発明者らの観察は、健常な脂肪代謝を促進するための、成長期及び発達段階に特徴的な栄養必要量を示す。Ｅａｒｌｙｂｉｒｄのコホートにおいて、５歳で過体重の小児は、小児期を通して過体重を維持し、１０歳から思春期の間には高ＩＲ状態を獲得し、脂肪量が更に増大する。したがって、本発明者らによる、ヒスチジン、リジン、及びアルギニン状態との負の相関についての観察は、ＩＲの発症に付随する又は関与する、成長期及び発達段階における酸化ストレス並びに脂肪細胞による脂肪分解に関し、潜在的な脱調節を直接示すものであり得る。
【０１６６】
推奨栄養所要量から：１０ｔｈ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ．１９８９．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ａｌｌｏｗａｎｃｅｓ：１０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｅｓ  Ｐｒｅｓｓ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１７２２６／１３４９．）。
【０１６７】
ヒスチジンは、乳児には必須アミノ酸であるが、成人に必要とされることは最近まで示されていなかった（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４；Ｋｏｐｐｌｅ  ａｎｄ  Ｓｗｅｎｄｓｅｉｄ，１９８１）。
乳児期を過ぎてからのヒスチジンの必要量は定量されていない。長期間にわたり摂取が不十分であった場合にのみ欠乏症状が現れることから、必要量を設定することは難しい。Ｋｏｐｐｌｅ  ａｎｄ  Ｓｗｅｎｄｓｅｉｄ（１９８１）により、ヒスチジン摂取が１日当たり２ｍｇ／ｋｇ未満の場合には窒素バランスが損なわれること、摂取が１日当たり４ｍｇ／ｋｇまで増加した場合には窒素バランスが向上したことが示されている。ＷＨＯ（１９８５）は、乳児の必要量を外挿することにより、成人に見込まれるヒスチジン必要量は１日当たり８〜１２ｍｇ／ｋｇであると推定しており、この推定値は、高いものの安全である可能性が高い。
成人の場合、必要量は、１日当たり８〜１２ｍｇ／ｋｇである。
（Ｐｅｎｃｈａｒｚ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ２００６）から、
２〜１０歳の小児の場合、必要量は、１日当たり約１２ｍｇ／ｋｇである。
１０〜１４歳の小児又は青年の場合、必要量は、１日当たり約１２ｍｇ／ｋｇである。
１４〜１８歳の青年の場合、必要量は、１日当たり約１１ｍｇ／ｋｇである。
成人の場合、必要量は、１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１６８】
哺乳類はアルギニンを合成するが、大部分の種では若年での必要量を満たすのに十分な量ではない。ヒトの乳児の正常な発育に必要とされるとは考えられないが、未熟児についてはアルギニンの必要量は明らかになっていない。アルギニンが他のアミノ酸に対して少量で存在する場合（静脈内溶液又はアミノ酸混合物などで）、又は肝機能が損なわれている場合、アルギニン合成は尿素サイクルの適切な機能に不十分である可能性がある（Ｈｅｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）。
【０１６９】
Ｐｅｎｃｈａｒｚ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ２００６によると、α−アミノ酸の必要量は、複数の構成要素、すなわち、タンパク質への正味の組み込みに必要とされる量と、他の生物学的プロセスに必要とされる量とが合わさって構成されている。具体的には、以下のものが、アミノ酸、すなわち、（ａ）グルタチオン合成のためのシステイン、グルタメート、及びグリシン、（ｂ）尿素サイクル活性のためのアルギニン、並びに（ｃ）クレアチン合成のためのアルギニン、グリシン及びメチオニン、に必要とされる相当量である。
【０１７０】
リジンは、ヒトの生涯の全段階において必須アミノ酸である。
成人の場合、必要量は、１日当たり約１２ｍｇ／ｋｇである。
１０〜１２歳の小児の場合、必要量は、１日当たり約４４ｍｇ／ｋｇである。
２歳の小児の場合、必要量は、１日当たり約６４ｍｇ／ｋｇである。
Ｐｅｎｃｈａｒｚ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ２００６によると、
２〜１０歳の小児の場合、必要量は、１日当たり約３５ｍｇ／ｋｇである。
１０〜１４歳の小児又は青年の場合、必要量は、１日当たり約３５ｍｇ／ｋｇである。
１４〜１８歳の青年の場合、必要量は、１日当たり約３３ｍｇ／ｋｇである。
成人の場合、必要量は、１日当たり約３０ｍｇ／ｋｇである。
【０１７１】
実施例４
青年期のアミノ酸及びＨＯＭＡ−ＩＲの状態は、成人期のＨＯＭＡ−ＩＲの状態と相関している。
【０１７２】
本発明者らは、インスリン及びＨＯＭＡ−ＩＲの両方についてスピアマンの相関分析を用い、小児期及び青年期でのインスリン及びＨＯＭＡ−ＩＩの状態が、１１歳から小児期及び青年期を通して一貫して成人での状態と統計的に優位に相関することを示した（表７）。このことから、小児期におけるＨＯＭＡ−ＩＲの変動に最も関係する代謝産物は、小児期においてＨＯＭＡ−ＩＲが高くなることについてのさらなる指標であり、かつ成人期における高ＨＯＭＡ−ＩＲ状態に関連するマーカーである。
【０１７３】
【表７】
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【０１７４】
更に、同じ健康な対象から１５歳及び２０歳の時点で収集した血清試料に対してアミノ酸の定量的測定を行い、健康な基準範囲についての指針とした。
【０１７５】
【表８】
2022501321.tif 000010
【０１７６】
実施例５
青年期のアミノ酸の状態は、炎症の状態と相関している。
【０１７７】
本発明者らは、スピアマン相関分析を用いて、青年期のリジン、ヒスチジン、グリシン、及びクレアチン：グリシン比が、炎症マーカーであるＣ反応性タンパク質（ＣＲＴ）とどのように相関するかを示した（表９及び表１０）。このことから、ＨＯＭＡ−ＩＲ状態と相関している代謝産物の、小児期での濃度もまた、炎症状態と相関している。特に、リジン、グリシン、及びヒスチジンは、ＨＯＭＡ−ＩＲと負に相関し、また、ＣＲＰとも負に相関している一方で、クレアチン：グリシン比は、ＨＯＭＡ−ＩＲ及び炎症状態と正に相関している。
【０１７８】
【表９】
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【０１７９】
【表１０】
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【０１８０】
Ａｒｎｅｒ，Ｐ．，Ｄ．Ｐ．Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｊ．Ｂａｃｋｄａｈｌ，Ｉ．Ｄａｈｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｒｙｄｅｎ（２０１８）．「Ｗｅｉｇｈｔ  Ｇａｉｎ  ａｎｄ  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｗｏｍｅｎ  Ａｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｆａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｐｏｌｙｓｉｓ．」Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．
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Ｓｚｙｍａｎｓｋａ，Ｅ．，Ｊ．Ｂｏｕｗｍａｎ，Ｋ．Ｓｔｒａｓｓｂｕｒｇ，Ｊ．Ｖｅｒｖｏｏｒｔ，Ａ．Ｊ．Ｋａｎｇａｓ，Ｐ．Ｓｏｉｎｉｎｅｎ，Ｍ．Ａｌａ−Ｋｏｒｐｅｌａ，Ｊ．Ｗｅｓｔｅｒｈｕｉｓ，Ｊ．Ｐ．ｖａｎ  Ｄｕｙｎｈｏｖｅｎ，Ｄ．Ｊ．Ｍｅｌａ，Ｉ．Ａ．Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｒ．Ｊ．Ｖｒｅｅｋｅｎ，Ａ．Ｋ．Ｓｍｉｌｄｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ｍ．Ｊａｃｏｂｓ（２０１２）．「Ｇｅｎｄｅｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ａｎｄ  ｂｏｄｙ  ｆａｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｗｈｉｔｈ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｏｂｅｓｉｔｙ：ｔｏｗａｒｄｓ  ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．」ＯＭＩＣＳ  １６（１２）：６５２−６６７．
【国際調査報告】
2022501321.tif 000013
2022501321.tif 000014