【手続補正書】
【提出日】平成22年10月29日(2010.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
ニコチン、コリン様作用薬などの抗痴呆薬は、特に酸化ストレスの病態においては低い忍容性で特徴付けられる。
従って、先行技術の薬剤における欠点を示すことなく、酸化ストレスおよび／または内皮機能障害の病的状態にある患者に投与可能な、毒性が低くおよび／または高い効能を有する改善された治療効果を示す有効な薬剤が必要とされる。
驚くべきことに、本発明者らは、４−ヒドロキシチオベンズアミド（本願明細書において４−ＨＴＢ若しくはＴＢＺとも称する）が組織中の有効なＨ２Ｓ放出成分であり、薬剤と共有結合するか薬剤とともに塩を形成した場合、副作用が軽減された薬剤誘導体が形成されることを発見した。例えば、本発明の薬剤誘導体による胃腸系および／または心臓血管系副作用は有意に軽度である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【先行技術文献】  
【特許文献】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
【特許文献０１】  米国特許出願公開第２００２／０１６５２７６号明細書
【特許文献０２】  米国特許出願公開第２００３／０１１９９０３号明細書
【特許文献０３】  米国特許出願公開第２００６／０２７０６３５号明細書
【特許文献０４】  米国特許出願公開第２００７／０１９７４７９号明細書
【特許文献０５】  米国特許第４，３０１，１６３号明細書
【特許文献０６】  米国特許第４，４１２，９９２号明細書
【特許文献０７】  米国特許第４，４４０，７６３号明細書
【特許文献０８】  米国特許第４，７５１，２２１号明細書
【特許文献０９】  米国特許第５，０１３，７２７号明細書
【特許文献１０】  米国特許第５，２４５，０８０号明細書
【特許文献１１】  米国特許第５，５４１，１７０号明細書
【特許文献１２】  米国特許第５，８１１，５４７号明細書
【特許文献１３】  米国特許第６，１９７，３４１号明細書
【特許文献１４】  米国特許第６，３５３，０２４号明細書
【特許文献１５】  米国特許第６，４５８，７７６号明細書
【特許文献１６】  米国特許第６，６０２，９１５号明細書
【特許文献１７】  米国特許第６，９８６，９０１号明細書
【特許文献１８】  米国特許第７，０４１，７０４号明細書
【特許文献１９】  国際公開第９８／４８８２６号
【特許文献２０】  国際公開第０４／００６９０２号
【特許文献２１】  国際公開第０６／１２５２９３号
【特許文献２２】  国際公開第０６／１２５２９５号
【特許文献２３】  カナダ特許第２，２０４，７４７号明細書
【特許文献２４】  欧州特許第１，６４５，２８８号明細書
【非特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
【非特許文献１】Ａｂｅ，Ｋ．ａｎｄ  Ｋｉｍｕｒａ，Ｈ．Ｔｈｅ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ａｓ  ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ．１９９６．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．Ｖｏｌ．１６（３），ｐｐ．１０６６−７１．
【非特許文献２】Ａｊｕｅｂｏｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ＲＡＮＴＥＳ  ｉｓ  ａ  ｃｒｕｃｉａｌ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａｃｕｔｅ  ｔｏ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．２００１．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｖｏｌ．１６６，ｐｐ．５５２−８．
【非特許文献３】Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｏｌｏｎ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．２０００．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．１１９（５），ｐ．１２７６−８５．
【非特許文献４】Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．１９７７．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｖｏｌ．６６（１），ｐｐ．１−１９．
【非特許文献５】Ｂｕｃｃｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｔｏ  ａｎ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃａｖｅｏｌｉｎ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．２００４．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．２４，ｐｐ．７２１−６．
【非特許文献６】Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｏｖｅｌ  ａｚｏ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ａｍｉｎｏ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．２００１．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４４（１８），ｐｐ．３００１−１３．
【非特許文献７】Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ−ｂａｓｅｄ  ｓｅｍｉａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ．１９８７．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．４７，ｐｐ．９３６−４２．
【非特許文献８】Ｄｉｓｔｒｕｔｔｉ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ｅｘｅｒｔｓ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＫＡＴＰ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．２００５．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．３１６（１），ｐｐ．３２５−３５．
【非特許文献９】Ｄｚｉｅｒｚｅｗｉｃｚ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｔｏ  ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．２００４．Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ．Ｖｏｌ．１０（６），ｐｐ．ＢＲ１８５−９０．
【非特許文献１０】Ｅｄｍｏｎｄ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｕｌｆａｔｅ−ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ａｎｄ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｆｅｒｍｅｎｔｉｎｇ  ｂａｃｔｅｒｉａ．２００３．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｖｏｌ．９（１），ｐｐ．１０−７．
【非特許文献１１】Ｅｌｌｉｏｔ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｕｌｃｅｒ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ．１９９５．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．１０９，ｐｐ．５２４−３０．
【非特許文献１２】Ｆａｉｒｆｕｌｌ，Ｅ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．１９５２．Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．，ｐ．７４２．
【非特許文献１３】Ｆｕｊｉｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ａｓ  ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｂｉｌｉａｒｙ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ．２００５．Ａｎｔｉｏｘｉｄ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ．Ｖｏｌ．７，ｐｐ．７８８−９４．
【非特許文献１４】Ｆｉｏｒｕｃｃｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｄｒｕｇｓ．２００５．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．１２９（４），ｐｐ．１２１０−２４．
【非特許文献１５】Ｆｏｒｎａｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  １  ａｎｄ  ２  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２００６．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．３１７（３），ｐｐ．９３８−４５．
【非特許文献１６】Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｐ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｉｎ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃ  ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ．１９９４．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｖｏｌ．２６７，ｐｐ．Ｇ５６２−８．
【非特許文献１７】Ｇｈｉｄｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｉｎｇｌｅ  ｄｒｕｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｃｏｌｏｎ：ｒｏｃｉｖｅｒｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ．１９８６．Ｃｕｒｒ  Ｔｈｅｒ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．５４１−８．
【非特許文献１８】Ｇｒｉｓｈａｍ，Ｍ．ａｎｄ  Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｄ．５−Ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｕｍ  ｏｆ  ｃａｔ  ｓｍａｌｌ  ａｎｄ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．１９８９．Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．３４，ｐ．５７３−８．
【非特許文献１９】Ｇｒｏｓｓｅｒ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．２００６．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｖｏｌ．１１６，ｐ．４−１５．
【非特許文献２０】Ｋａｙｓｅｒ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  （Ｓ）−Ｎ−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．２０００．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６（５），ｐｐ．４３３−９．
【非特許文献２１】Ｋｈａｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｐｉｄ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ｉｎ  ｒｕｍｅｎ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｗｉｔｈ  ａ  ｓｕｌｆｉｄｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｏｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ．１９８０．Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍ  Ｊ．Ｖｏｌ．２５，ｐｐ．３８８−９５．
【非特許文献２２】Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｍａｔｓｏｎ，Ｅ．Ｃａｒｂａｍａｔｅ  ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌｓ．１９４８．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｖｏｌ．７０（１０），ｐｐ．３４３９−４２．
【非特許文献２３】Ｍａ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｕｌｃｅｒ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ａｎｄ  ＶＥＧＦ．２００１．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．Ｖｏｌ．９８，ｐｐ．６４７０−５．
【非特許文献２４】Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｐｈｅｎｙｌ−２−ｂｕｔｙｌ−３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ，ｔｈｅ  ｍａｉｎ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｏｆ  ｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ．２０００．Ａｒｚｎｅｌｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．５０，ｐ．５４４−９．
【非特許文献２５】Ｎｅｓｓ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ  Ｇｅｂｈａｒｔ，Ｇ．Ｆ．Ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．１９９０．Ｐａｉｎ．Ｖｏｌ．４１（２），ｐ．１６７−２３４．
【非特許文献２６】Ｎｅｕｒａｔｈ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌｏｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐ６５  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａ  Ｂ  ａｂｒｏｇａｔｅｓ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．１９９６．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．２，ｐｐ．９９８−１００４．
【非特許文献２７】Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｕｓｈ−ｂｏｒｄｅｒ−ｅｎｚｙｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ．１９９３．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｖｏｌ．３６，ｐｐ．４２０１−７．
【非特許文献２８】Ｒｉｂｅｉｒｏ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．１９９２．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．２９８−３０３．
【非特許文献２９】Ｒｏｍａｎ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ  ａｎｄ  Ｎ−ｍｏｎｏｄｅｓｍｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ．１９９９．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｖｏｌ．２８９（３），ｐｐ．１３９１−７．
【非特許文献３０】Ｓａｌｖｅｍｉｎｉ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．１９９４．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｖｏｌ．９３，ｐｐ．１９４０−７．
【非特許文献３１】Ｓａｎｔｕｃｃｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｌｅｃｔｉｎ−１  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．２００３．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．１２４，ｐｐ．１３８１−９４．
【非特許文献３２】Ｓｉｄｈｕ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｒｅｇｎａｎｔ  ｒａｔ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｓｔｒｉｐｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．２００１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  &  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．８８，ｐｐ．１９８−２０３．
【非特許文献３３】Ｓｔａｄｌｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｄｅｌａｙｓ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｄｕｏｄｅｎａｌ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．１９９１．Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｖｏｌ．３６，ｐｐ．５９４−６００．
【非特許文献３４】Ｔｅａｇｕｅ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｒｅｌａｘａｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｔｏ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ．２００２．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．１３７，ｐｐ．１３９−４５．
【非特許文献３５】Ｕｂｕｋａ，Ｔ．Ａｓｓａｙ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｌａｂｉｌｅ  ｓｕｌｆｕｒ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ．２００２．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｂ  Ａｎａｌｙｓｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．７８１，ｐｐ．２２７−４９．
【非特許文献３６】Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ  ｏｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ａｆｔｅｒ  ｍａｓｓｉｖｅ  ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ．２０００．Ｊ．Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．３６，ｐｐ．１１７−２６．
【非特許文献３７】Ｗａｌｆｏｒｄ，Ｇ．ａｎｄ  Ｌｏｓｃａｌｚｏ，Ｊ．Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ．２００３．Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２１１２−８．
【非特許文献３８】Ｗａｌｌａｃｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ＮＳＡＩＤ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｎｊｕｒｙ．１９９３．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｖｏｌ．２６５，ｐｐ．９９３−８．
【非特許文献３９】Ｗａｌｌａｃｅ，Ｊ．Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｅｏｐａｔｈｙ：ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ｈｕｎｄｒｅｄ  ｙｅａｒｓ．１９９７．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｅｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．１１２，ｐｐ．１０００−１６．
【非特許文献４０】Ｗａｌｌａｃｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  １  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｓｎｓｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ．１９９８．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．１１５，ｐｐ．１０１−９．
【非特許文献４１】Ｗａｌｌａｃｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｎｉｔｒｉｃ−ｏｘｉｄｅ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｏｆ  ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ．１９９９．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．１１７，ｐｐ．５５７−６６．
【非特許文献４２】Ｗａｌｌａｃｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｍｉｔｅｄ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ  ａｉｒｐｕｃｈ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．１９９９．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．１２６，ｐｐ．１２００−４．
【非特許文献４３】Ｗａｎｇ，Ｒ．Ｔｗｏ'ｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，ｔｈｒｅｅ'ｓ  ａ  ｃｒｏｗｄ：ｃａｎ  Ｈ２Ｓ  ｂｅ  ｔｈｅ  ｔｈｉｒｄ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｇａｓｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ？  ２００２．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．Ｖｏｌ．１６，ｐｐ．１７９２−８．
【非特許文献４４】Ｗａｎｇ，Ｒ．Ｔｈｅ  ｇａｓｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆｉｄｅ．２００３．Ａｎｔｉｏｘｉｄ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ．Ｖｏｌ．５，ｐｐ．４９３−５０１．
【非特許文献４５】Ｗｈｅｌｔｏｎ，Ａ．Ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．１９９９．Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．１０５（５Ｂ），ｐｐ．１３Ｓ−２４Ｓ．
【非特許文献４６】Ｗｈｉｔｅｍａｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆｉｄｅ：ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒａｔｅ  'ｓｃａｖｅｎｇｅｒ'？  ２００４．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．９０，ｐｐ．７６５−８．
【非特許文献４７】Ｚａｎａｒｄｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｐｈｉｄｅ  ｉｓ  ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２００６．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．２１１８−２０．
【非特許文献４８】Ｚｈａｏ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｖａｓｏｒｅｌａｘａｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｈ２Ｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｇａｓｅｏｕｓ  ＫＡＴＰ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｏｐｅｎｅｒ．２００１．ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ．Ｖｏｌ．２０（２１），ｐｐ．６００８−１６．
【非特許文献４９】Ｚｈａｏ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．Ｈ２Ｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｏｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．２００２．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｖｏｌ．２８３，ｐｐ．Ｈ４７４−８０．