(57)【要約】  本開示は概して、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、および付随する化学療法と組み合わせて抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を用いた処置を受けている人を処置する方法に関する。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾン（ＣＨＰ）から本質的になる化学療法と組み合わせて、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む組成物を３週間ごとに投与することを含む、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）に罹患している対象を処置するための方法。
【請求項２】
前記ＰＴＣＬが、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＴＣＬが、ｓＡＬＣＬである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ｓＡＬＣＬが、未分化リンパ腫キナーゼ陽性（ＡＬＫ＋）ｓＡＬＣＬおよび未分化リンパ腫キナーゼ陰性（ＡＬＫ−）ｓＡＬＣＬからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＡＬＣＬが、ＡＬＫ＋ｓＡＬＣＬである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＴＣＬが、ｓＡＬＣＬではない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＴＣＬが、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＴＣＬが、ＡＩＴＬではない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＴＣＬが、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、２以上の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、以前に血液癌について処置を受けたことがない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、以前に血液癌について処置を受けたことがあり、前記癌が、再発しているか、または難治性である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＴＣＬが、ＩＩＩ期またはＩＶ期のＰＴＣＬである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＴＣＬが、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＴＣＬが、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬであり、前記ＣＤ３０発現が１０％以上である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＣＤ３０発現が、米国食品医薬品局承認試験によって測定される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記併用療法が、３週間ごとに投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記併用療法が、２１日周期の１日目に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記併用療法が、６〜８周期以下の間投与される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記併用療法が、８周期の間投与される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が、単剤抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を、さらに８〜１０周期、合計で１６周期の間受ける、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が、１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＥＴ走査により腫瘍または腫瘍の進行が存在しないと決定されるまで、前記併用療法が投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、
ｉ）配列番号４に明らかにされる重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に明らかにされる重鎖ＣＤＲ２、配列番号８に明らかにされる重鎖ＣＤＲ３、ならびに
ｉｉ）配列番号１２に明らかにされる軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１４に明らかにされる軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号１６に明らかにされる軽鎖ＣＤＲ１３を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、
ｉ）配列番号２に明らかにされる重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列、および
ｉｉ）配列番号１０に明らかにされる軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、モノクローナル抗ＣＤ３０抗体である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、キメラＡＣ１０抗体である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗体薬物複合体が、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ開裂性リンカーを含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記プロテアーゼ開裂性リンカーが、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記プロテアーゼ開裂性リンカーが、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン−シトルリンジペプチド、およびｐ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が、ブレンツキシマブベドチンである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が、ブレンツキシマブベドチンであり、２１日周期の１〜５日目に、１．８ｍｇ／ｋｇで投与され、シクロホスファミドが、７５０ｍｇ／ｍ２で投与され、ドキソルビシンが、５０ｍｇ／ｍ２で投与され、プレドニゾンが、１００ｍｇで投与される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１８年１０月１日出願の米国仮特許出願第６２／７３９，６３１号の優先権の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本開示は概して、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンの化学療法投与計画と組み合わせて、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を投与することによって末梢性Ｔ細胞リンパ腫を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）は、侵襲性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の異種性の群である。ＰＴＣＬは、米国および欧州ではすべてのＮＨＬ症例のおおよそ１０％を占めており、アジアでは２４％という高さである可能性がある。非特定型ＰＴＣＬ（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、および未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性／陰性未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）を含む最も一般的なＰＴＣＬの病型は、ＰＴＣＬの症例の半分を超えており、同様に処置される１。ＣＤ３０陽性末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）は、進行期の症候性疾患として現れることが多い侵襲性リンパ性腫瘍である。これらの種類のリンパ腫は、処置するのが困難であり、該種類のリンパ腫の普遍的に悲惨な結果に基づいて、臨床試験への登録ではまとめて群分けされることが多い。１３００人を超える患者を対象とした国際的な末梢性Ｔ細胞およびナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫の研究では、５年全生存率（ＯＳ）は、組織学的亜型によって、１２％〜４９％の範囲であった１。初期診断から進行、応答後の再発、または何らかの原因による死亡までの時間として定義される５年治療成功生存期間は、６％〜３６％の範囲であった。他の研究では、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（ＣＨＯＰ）化学療法による完全寛解（ＣＲ）率が４０％〜５０％であることが報告されている３。Ｍｅｒｃａｄａｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９（５）：９５８−６３））も参照されたい））。
【０００４】
ＰＴＣＬの最も一般的な最前線の処置は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（ＣＨＯＰ）または患者の大多数について永続的な寛解をもたらさないＣＨＯＰ様投与計画、を用いたアントラサイクリン系化学療法である。新たに診断されたＰＴＣＬ患者におけるいくつかの研究では、アントラサイクリン含有投与計画は、完全寛解の数が少なく、３９％〜８４％の範囲の最適を下回る全体的な応答率をもたらした。２〜４後向き分析では、標準のＣＨＯＰ療法（ＣＨＯＥＰ）は結果的に、正常な乳酸脱水素酵素を有するより若いＡＬＫ陽性ｓＡＬＣＬ患者（６０歳未満）において３年無イベント生存率の改善をもたらし、全体的な生存の差は観察されなかった５。ＰＴＣＬについての最適な療法は特定されていないが、これは、先行研究が後向き研究の設計、さまざまな予後の下位群の包含、および被験者数の少なさによって制限されていたからであることに一部よる２，６〜１１。これまでの最大の後向き研究は、国際末梢性Ｔ細胞リンパ腫プロジェクトによるものである１。本研究では、リンパ節病型であるＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＩＴＬ、ＡＬＫ−陰性ＡＬＣＬ、およびＡＬＫ陽性ＡＬＣＬについて、５年全生存率がそれぞれ３２％、３２％、４９％、および７０％であることがわかった。最前線療法に応答する患者におけるその後の疾患の進行する割合が高いことから、一部の研究者が、長期転帰を改善する手段として幹細胞移植（ＳＣＴ）を採用してきたが、無作為研究は行われてこなかった。エトポシドまたは移植などを含む最前線の療法への強化されたアプローチでさえ、ほとんどの患者は応答しない８，１２。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示は、化学療法投与計画と組み合わせて投与される抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与することを含む、末梢性Ｔ細胞リンパ腫を処置するための方法を提供する。治療投与計画は、癌の処置の分野で公知の化学療法薬を含めることができるよう企図されている。例示的な化学療法薬は、発明を実施するための形態においてより詳細に開示されている。さまざまな実施形態では、本明細書の方法には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）から本質的になる化学療法を含む処置が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本開示は、抗ＣＤ３０薬物複合体、例えば、ブレンツキシマブベドチンを、例えば、３週間ごとに、末梢性Ｔ細胞リンパ腫に罹患している対象に投与する方法を提供する。末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、例えば、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫、として、より詳しく診断されることができる。さまざまな実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０００７】
さまざまな実施形態では、ＰＴＣＬは、ｓＡＬＣＬである。さまざまな実施形態では、ｓＡＬＣＬは、未分化リンパ腫キナーゼ陽性（ＡＬＫ＋）ｓＡＬＣＬおよび未分化リンパ腫キナーゼ陰性（ＡＬＫ−）ｓＡＬＣＬからなる群から選択される。さまざまな実施形態では、ｓＡＬＣＬは、ＡＬＫ＋ｓＡＬＣＬである。さまざまな実施形態では、ｓＡＬＣＬは、ＡＬＫ−ｓＡＬＣＬである。
【０００８】
さまざまな実施形態では、ＰＴＣＬは、ｓＡＬＣＬではない。さまざまな実施形態では、ＰＴＣＬは、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【０００９】
さまざまな実施形態では、ＰＴＣＬは、ＡＩＴＬではない。さまざまな実施形態では、ＰＴＣＬは、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【００１０】
さまざまな実施形態では、対象は、０または１の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。さまざまな実施形態では、対象は、２以上の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。さまざまな実施形態では、対象は、２または３の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。さまざまな実施形態では、対象は、４以上の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。さまざまな実施形態では、対象は、４または５の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。
【００１１】
さまざまな実施形態では、対象は、０または１のベースラインＥＣＯＧ状態を有する。さまざまな実施形態では、対象は、２のベースラインＥＣＯＧ状態を有する。
【００１２】
さまざまな実施形態では、対象は、ＰＴＣＬと新たに診断されており、かつ／または以前に血液癌について処置を受けたことがない。さまざまな実施形態では、対象は、以前に血液癌について処置を受けたことがない。さまざまな実施形態では、癌は、再発しているか、または難治性である。
【００１３】
さまざまな実施形態では、ＰＴＣＬは、ＩＩＩ期またはＩＶ期のＰＴＣＬである。
【００１４】
さまざまな実施形態では、ＰＴＣＬは、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬ腫瘍である。さまざまな実施形態では、ＰＴＣＬは、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬであり、ＣＤ３０発現は、リンパ腫細胞の１０％以上である。
【００１５】
さまざまな実施形態では、ＣＤ３０発現は、米国食品医薬品局承認試験によって測定される。例示的な試験としては、ＣＤ３０認定研究所での局所病理評価が挙げられ、ＣＤ３０陽性は、免疫組織化学的性質を使用した診断生検において確認される。以下の３つの基準を使用して、ＣＤ３０陽性を宣告した。
１）腫瘍細胞の１０％以上において検出されるＣＤ３０（腫瘍細胞の算出が可能でなかった場合、全リンパ球を使用した可能性がある）。
２）背景を上回る何らかの強度でのＣＤ３０染色。
３）ＣＤ３０抗原の発現の膜、細胞質、および／またはゴルジパターン。
【００１６】
さまざまな実施形態では、併用療法は、３週間ごとに投与される。さまざまな実施形態では、併用療法は、２１日周期の１日目に投与される。さまざまな実施形態では、ＡＤＣ＋ＣＨＰ併用療法は、８周期以下の間投与される。さまざまな実施形態では、ＡＤＣ＋ＣＨＰ併用療法は、６〜８周期の間投与される。さまざまな実施形態では、Ａ＋ＣＨＰ療法は、４、５、６、７、または８周期の間投与される。場合により、対象は、単剤抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えば、ブレントキシマブベドチンを、さらに８〜１０周期、合計で１６周期の間受ける。さまざまな実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、ＣＨＰ併用療法とともに１．８ｍｇ／ｋｇで投与される。
【００１７】
さまざまな実施形態では、ＰＥＴ走査により腫瘍または腫瘍の進行が存在しないと決定されるまで、ＡＤＣまたは併用療法が投与される。
【００１８】
さまざまな実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体は、ｉ）配列番号４に明らかにされる重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に明らかにされる重鎖ＣＤＲ２、配列番号８に明らかにされる重鎖ＣＤＲ３、ならびにｉｉ）配列番号１２に明らかにされる軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１４に明らかにされる軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号１６に明らかにされる軽鎖ＣＤＲ１３を含む。
【００１９】
さまざまな実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体はまた、ｉ）配列番号２に明らかにされる重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列、およびｉｉ）配列番号１０に明らかにされる軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列も含む。アミノ酸可変領域配列は、配列番号２または配列番号１０のいずれかと９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である可能性があることが企図される。
【００２０】
さまざまな実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体は、モノクローナル抗ＣＤ３０抗体である。さまざまな実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体は、キメラＡＣ１０抗体である。
【００２１】
さまざまな実施形態では、抗体薬物複合体は、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ開裂性リンカーを含む。さまざまな実施形態では、プロテアーゼ開裂性リンカーは、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドであるを含む。さまざまな実施形態では、プロテアーゼ開裂性リンカーは、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン−シトルリンジペプチド、およびｐ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる。
【００２２】
さまざまな実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体、好ましくはＩｇＧ１抗体である。
【００２３】
さまざまな実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、ブレンツキシマブベドチンである。
【００２４】
さまざまな実施形態では、対象はまた、併用療法としてシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）から本質的になる化学療法も受けている。さまざまな実施形態では、シクロホスファミドは、７５０ｍｇ／ｍ２で投与され、ドキソルビシンは、５０ｍｇ／ｍ２で投与され、プレドニゾンは、１００ｍｇで２１日周期の１〜５日目に投与される。
【００２５】
さまざまな実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、ブレンツキシマブベドチンであり、１．８ｍｇ／ｋｇで投与され、シクロホスファミドは、７５０ｍｇ／ｍ２で投与され、ドキソルビシンは、５０ｍｇ／ｍ２で投与され、プレドニゾンは、１００ｍｇで２１日周期の１〜５日目に投与される。
【００２６】
第３の態様では、本開示は、最前線処置として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、ブレツキシマブベドチン（Ａ）を含む有効量の組成物を投与することを含む、末梢性Ｔ細胞リンパ腫に罹患している対象を処置する方法であって、最大８周期まで、ブレンツキシマブベドチンが、２週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇで投与され、シクロホスファミドが、２１日周期の１日目に７５０ｍｇ／ｍ２で投与され、ドキソルビシンが、２１日周期の１日目に５０ｍｇ／ｍ２で投与され、かつプレドニゾンが、２１日周期で１〜５日目に１００ｍｇで投与され、かつブレンツキシマブベドチンが、ＣＨＰ療法の投与後約１時間以内に投与され、場合により、対象が、以下、すなわち（１）２以上のＩＰＩスコアを有するＡＬＫ陽性ｓＡＬＣＬ、ＡＬＫ陰性ＳＡＬＣＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＩＴＬ、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ、急性型およびリンパ腫型のみ、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１に対して陽性でなければならない）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、（２）ＰＥＴによるフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）−ＰＥＴ陽性疾患であってＣＴによって少なくとも１．５ｃｍの測定可能な疾患、または（３）療法前に２以下である米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の定めた一般状態評価指標、のうちの１つ以上を特徴とする、方法を提供する。本明細書の方法はさらに、療法後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）が１年を超えて維持されることを提供する。さまざまな実施形態では、療法後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、おおよそ２年間維持される。ある特定の実施形態では、６〜８周期のＡ＋ＣＨＰ療法後、対象は、３以下または２以下のＤｅａｕｖｉｌｌｅスコアを有する。
【００２７】
本明細書では、処置方法を伴う先に説明した開示のすべての態様が、先に説明した適応症のいずれかにおける使用のための抗ＣＤ３０抗体薬物複合体に適用可能であることが具体的に提供される。
【００２８】
本明細書に説明する各々の特徴もしくは実施形態、または組み合わせは、本発明の態様のいずれかの非限定的で例示的な例であり、このようなものとして本明細書に説明する何らかの他の特徴もしくは実施形態、または組み合わせと組み合わせ可能であることを意味することが理解される。例えば、特徴が、「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「ある特定の実施形態」、「さらなる実施形態」、「具体的な例示的な実施形態」、および／または「別の実施形態」などのことばを用いて説明される場合、これらの種類の実施形態の各々は、あらゆる可能な組み合わせを列挙する必要なく、本明細書に説明される何らかの他の特徴または特徴の組み合わせと組み合わされることが意図される特徴の非限定的な例である。このような特徴または特徴の組み合わせは、本発明の態様のいずれにも適用される。範囲内に収まっている値の例が開示される場合、これらの例はいずれも、ある範囲に関する可能な終点として企図されており、このような終点と終点との間のありとあらゆる数値が企図されており、上限終点および下限終点のありとあらゆる組み合わせが想定されている。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本開示は、場合により化学療法投与計画と組み合わせて、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与することを含む、末梢性Ｔ細胞リンパ腫を処置するための方法を提供する。
【００３０】
定義
【００３１】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。以下の参考文献、すなわち、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ（２ｄ  ｅｄ．１９９４）、ＴＨＥ  ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）、ＴＨＥ  ＧＬＯＳＳＡＲＹ  ＯＦ  ＧＥＮＥＴＩＣＳ，５ＴＨ  ＥＤ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、およびＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，ＴＨＥ  ＨＡＲＰＥＲ  ＣＯＬＬＩＮＳ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＹ（１９９１）は、本発明で使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する。
【００３２】
本明細書に引用される各公表物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示と矛盾しない程度まで、その全体が参照により組み込まれる。
【００３３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「および」、ならびに「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「誘導体」への言及は、複数のこのような誘導体を含み、「対象」への言及は、１以上の対象への言及を含むなどである。
【００３４】
さまざまな実施形態の説明が「を含む」という用語を使用する場合、当業者は、いくつかの具体的な例では、実施形態が「から本質的になる」または「からなる」ということばを使用して代替的に説明されることができることを理解するであろうということはさらに理解されるべきである。
【００３５】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者にとって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に説明するものと類似または同等の方法および材料は、開示された方法および組成物の実施において使用することができるが、例示的な方法、デバイス、および材料が、本明細書で説明される。
【００３６】
本明細書で使用される「治療有効量」は、健康に対して意図される有益な効果を生み出すのに有効な薬剤の量を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「療法」は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による単剤療法、または化学療法投与計画と組み合わせて抗ＣＤ３０薬物複合体を含む併用療法のいずれかを指す。好ましい実施形態は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンからなる化学療法（ＣＨＰ療法）から本質的になる化学療法とともに投与することを含む、併用療法を含む。
【００３８】
本明細書で使用される「抗体＋ＣＨＰ療法」または「Ａ＋ＣＨＰ療法」は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン療法（ＣＨＰ療法）からなる化学療法と組み合わせて、本明細書に説明する抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を用いた対象の処置を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「リンパ腫」は、通常リンパ系起源の過剰増殖細胞から発生する血液学的悪性腫瘍である。リンパ腫は時折、２つの主要な種類、すなわち、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に分類される。リンパ腫はまた、表現型マーカー、分子マーカー、または細胞発生マーカーに従って、癌細胞に最も類似する正常な細胞型によって分類することもできる。該分類の下でのリンパ腫の病型には、成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、ならびに免疫不全関連リンパ増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫の病型には、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球が骨髄内で産生されるので、リンパ芽球性白血病と時折呼ばれる）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫（末梢血の関与により、白血病と時折呼ばれる）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症およびそのより侵襲性変異型であるセザリー病、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫の結節性硬化症、ならびに混合細胞型亜型ホジキンリンパ腫が含まれる。
【００４０】
「末梢性Ｔ細胞リンパ腫」は、異種性の侵襲性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の部分セットを指す。本明細書で使用される場合、「末梢性」は、四肢を指すものではないが、リンパ節、脾臓、消化管、および皮膚（例えば、皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫）などの骨髄外のリンパ組織内に生じる癌として、ＰＴＣＬを特定する。（リンパ腫研究財団ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｌｙｍｐｈｏｍａ．ｏｒｇ／ａｂｏｕｔｌｙｍｐｈｏｍａ／ｎｈｌ／ｐｔｃｌ／  ＰＴＣＬは、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の関与を含むことができる。ＰＴＣＬは、皮膚を起源とする皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）とは異なる。末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫が含まれる。以下を参照されたい。
【表１】
2022502508.tif 000002
【００４１】
「白血病」という用語は、該用語が本明細書で使用される場合、通常、骨髄起源の過剰増殖細胞から発生する血液悪性腫瘍であり、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）が含まれるが、これらに限定されない。他の白血病には、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、および成人Ｔ細胞白血病が含まれる。
【００４２】
本明細書で使用される「医薬として許容され得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症のない、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させるのに適した、医薬として許容され得る化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。「医薬として適合性のある成分」という用語は、抗体−薬物複合体とともに投与される医薬として許容され得る希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。
【００４３】
「特異的結合」および「特異的に結合する」という用語は、抗ＣＤ３０抗体が、非常に選択的な様式で、その相応の標的であるＣＤ３０と反応し、他の多数の抗原とは反応しないことを意味する。
【００４４】
「モノクローナル抗体」という用語は、何らかの真核生物または原核生物の細胞クローンを含む単細胞クローンに由来する抗体を指し、該抗体が産生される方法を指すものではない。したがって、本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術を経て産生される抗体に限定されない。
【００４５】
「同一」または「同一性％」という用語は、２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の状況において、最大の一致のために比較および整列したときに、同じであるか、または同じであるヌクレオチドもしくはアミノ酸残基の明示した百分率を有する、２つ以上の配列もしくは部分配列を指す。同一性％を決定するために、配列は、最適な比較目的のために整列させられる（例えば、第２のアミノ酸配列または核酸配列との最適な整列のために、第１のアミノ酸配列または核酸配列の配列内にギャップを導入することができる）。次に、相応のアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１の配列における位置が第２の配列における相応の位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されているとき、該位置の分子は、同一である。２つの配列間の同一性％は、配列によって共有される同一の位置の数の関数（すなわち、同一性％＝同一の位置の数／位置（例えば、重複する位置）の総数×１００）である。ある特定の実施形態では、２つの配列は、同じ長さである。
【００４６】
「実質的に同一」という用語は、２つの核酸またはポリペプチドの状況において、少なくとも７０％または少なくとも７５％の同一性、より典型的には、少なくとも８０％または少なくとも８５％の同一性、さらにより典型的には、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％の同一性（例えば、以下に明らかにされる方法のうちの１つを使用して決定されるように）を有する２つ以上の配列または部分配列を指す。
【００４７】
２つの配列間の同一性％の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４−２２６８のアルゴリズムであり、これは、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３−５８７７にあるように修正されている。このようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０のＮＢＬＡＳＴプログラムおよびＸＢＬＡＳＴプログラムへと組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行して、関心対象のタンパク質をコードする核酸と相同のヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行して、関心対象のタンパク質と相同のアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためのギャップつき整列を得るために、ギャップつきＢＬＡＳＴは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２において説明されるとおり利用することができる。あるいは、ＰＳＩ−Ｂｌａｓｔを使用して、分子間の遠隔関連性を検出する反復検索を実行することができる（同上）。配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例は、Ｍｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ，ＣＡＢＩＯＳ（１９８９）のアルゴリズムである。このようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列整列ソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（第２．０版）に組み込まれている。配列解析のための追加のアルゴリズムは、当技術分野で公知であり、Ｔｏｒｅｌｌｉｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｏｔｔｉ，１９９４，Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：３−５において説明されているＡＤＶＡＮＣＥおよびＡＤＡＭ、ならびにＰｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：２４４４−８において説明されているＦＡＳＴＡを含む。あるいは、タンパク質配列整列は、Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：３８３−４０２によって説明されるようなＣＬＵＳＴＡＬ  Ｗアルゴリズムを使用して実行してもよい。
【００４８】
「ＭＭＡＥ」という略語は、モノメチルオーリスタチンＥを指す。
【００４９】
「ｖｃ」および「ｖａｌ−ｃｉｔ」という略語は、ジペプチドのバリン−シトルリンを指す。
【００５０】
「ＰＡＢ」という略語は、自壊牲スペーサーを指す。
【化１】
2022502508.tif 000003
【００５１】
「ＭＣ」という略語は、伸長因子のマレイミドカプロイルを指す。
【化２】
2022502508.tif 000004
【００５２】
ｃＡＣ１０−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥは、ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢリンカーを経て薬物ＭＭＡＥに結合したキメラＡＣ１０抗体を指す。
【００５３】
抗ＣＤ３０  ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ抗体−薬物複合体は、米国特許第９，２１１，３１９号の式（Ｉ）に示されるような、ジペプチドのバリンシトルリンおよび自壊牲スペーサーＰＡＢを含むリンカーを介して薬物ＭＭＡＥに結合した抗ＣＤ３０抗体を指す。
【００５４】
抗体
当技術分野で公知のマウス抗ＣＤ３０ｍＡｂは、ホジキン病（ＨＤ）細胞株または精製されたＣＤ３０抗原を用いたマウスの免疫化によって生成されてきた。元来Ｃ１０と称されていたＡＣ１０（Ｂｏｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：５８９６  ５９０６）は、ヒトＮＫ様細胞株ＹＴに対して調製されたこの抗ＣＤ３０ｍＡｂという点で異なる（Ｂｏｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：５８９６  ５９０６）。初期には、このｍＡｂのシグナル伝達活性は、ＣＤ２８分子およびＣＤ４５分子の細胞表面発現の下方調節、細胞表面ＣＤ２５発現の上方調節、ならびにＣ１０のＹＴ細胞への結合後の同型接着の誘導によって証明された。ＡＣ１０抗体の配列は、配列番号１〜１６および以下の表Ａにおいて提示されている。また、キメラＡＣ１０抗体を開示する、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，０９０，８４３号も参照されたい。
【００５５】
概して、本開示の抗体は、ＣＤ３０を免疫特異的に結合し、ホジキン病および成熟Ｔ細胞リンパ腫における悪性細胞に対して細胞分裂抑制効果および細胞毒性効果を発揮する。本開示の抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成された断片、および先のうちのいずれかのＣＤ３０結合断片であってよい。「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、ＣＤ３０を免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を指す。本開示の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の何らかの種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）または下位クラスである可能性がある。
【００５６】
本開示のある特定の実施形態では、抗体は、本開示のヒト抗原結合抗体断片であり、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合ＦＶ（ｓｃＦｖ）、ならびにＶＬドメインまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片が含まれるが、これらに限定されない。一本鎖抗体を含む抗原結合抗体断片は、可変領域（複数可）を、単独で、または以下、すなわち、ヒンジ領域、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、およびＣＬドメインの全体もしくは一部と組み合わせて含むことができる。可変領域（複数可）とヒンジ領域、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、およびＣＬドメインとの何らかの組み合わせも含む抗原結合断片もまた本開示に含まれる。好ましくは、抗体は、ヒト、マウス（例えば、マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリである。本明細書で使用される場合、「ヒト」抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含み、上述のように、および例えばＫｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉらによる米国特許第５，９３９，５９８号において説明されるように、ヒト免疫グロブリンライブラリーから、ヒトＢ細胞から、または１つ以上のヒト免疫グロブリンについてのトランスジェニック動物から単離された抗体を含む。
【００５７】
本開示の抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、またはより高次の多重特異性のものであってよい。多重特異性抗体は、ＣＤ３０の異なるエピトープに特異的であってよいか、またはＣＤ３０および異種性タンパク質の両方に特異的であってよい。例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９３／１７７１５号、第ＷＯ９２／０８８０２号、第ＷＯ９１／００３６０号、第ＷＯ９２／０５７９３号、Ｔｕｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０  ６９、米国特許米国特許第４，４７４，８９３号、第４，７１４，６８１号、第４，９２５，６４８号、第５，５７３，９２０号、第５，６０１，８１９号、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７  １５５３を参照されたい。
【００５８】
本開示の抗体は、該抗体が含んでいる特定のＣＤＲに関して説明または明示されることができる。ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、ＡＣ１０の１つ以上のＣＤＲを含む。本開示は、重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインを含む抗体またはその誘導体を包含しており、該可変ドメインは、（ａ）３つのＣＤＲのセットであって、モノクローナル抗体ＡＣ１０に由来する、セット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであって、モノクローナル抗体ＡＣ１０のフレームワーク領域のセットとは異なり、該抗体またはその誘導体が、ＣＤ３０を免疫特異的に結合する、セット、を含む。
【００５９】
具体的な実施形態では、本開示は、重鎖可変ドメインを含む抗体またはその誘導体を包含しており、該可変ドメインは、（ａ）３つのＣＤＲのセットであって、配列番号４、６、または８を含む、モノクローナル抗体ＡＣ１０に由来する、セット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであって、モノクローナル抗体ＡＣ１０のフレームワーク領域のセットとは異なり、該抗体またはその誘導体が、ＣＤ３０を免疫特異的に結合する、セット、を含む。
【００６０】
さまざまな実施形態では、本開示は、重鎖可変ドメインを含む抗体またはその誘導体を包含しており、該可変ドメインは、（ａ）３つのＣＤＲのセットであって、配列番号１２、１４、または１６を含む、セット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであって、モノクローナル抗体ＡＣ１０のフレームワーク領域のセットとは異なり、該抗体またはその誘導体が、ＣＤ３０を免疫特異的に結合する、セット、を含む。
【００６１】
加えて、本開示の抗体はまた、該抗体の一次構造に関して説明または明示されることもできる。ＡＣ１０の可変領域と少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および最も好ましくは９８％の同一性（当技術分野で公知で本明細書に説明される方法を使用して計算）を有する抗体もまた本発明に含まれ、好ましくはＡＣ１０のＣＤＲを含む。本発明の抗体はまた、ＣＤ３０に対する該抗体の結合親和性に関して説明または明示されることもできる。好ましい結合親和性は、５×１０２Ｍ、１０−２Ｍ、５×１０−３Ｍ、１０−３Ｍ、５×１０−４Ｍ、１０−４Ｍ、５×１０−５Ｍ、１０−５Ｍ、５×１０−６Ｍ、１０−６Ｍ、５×１０−７Ｍ、１０−７Ｍ、５×１０−８Ｍ、１０−８Ｍ、５×１０−９Ｍ、１０−９Ｍ、５×１０−１０Ｍ、１０−１０Ｍ、５×１０−１１Ｍ、１０−１１Ｍ、５×１０−１２Ｍ、１０−１２Ｍ、５×１０−１３Ｍ、１０−１３Ｍ、５×１０−１４Ｍ、１０−１４Ｍ、５×１０−１５Ｍ、または１０−１５Ｍ未満の解離定数またはＫｄを有するものを含む。
【００６２】
抗体はまた、すなわち、共有結合が、抗体のＣＤ３０への結合を、またはホジキン病細胞に対する細胞分裂抑制効果もしくは細胞毒性効果を発揮するのを防止しないように、抗体への何らかの種類の分子の共有結合によって修飾された誘導体も含む。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／遮断基による誘導体化、タンパク質分解性開裂、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって修飾された抗体が含まれる。特異的な化学的開裂、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されない、多数の化学修飾のいずれが、公知の技術によって実行されてもよい。加えて、誘導体は、１つ以上の非古典的なアミノ酸を含有してもよい。
【００６３】
本発明の抗体は、当技術分野で公知の何らかの適切な方法によって生成することができる。
【００６４】
本発明はさらに、本発明のタンパク質およびその断片を含むがこれらに限定されないタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。本発明の核酸は、好ましくは、ＣＤ３０に結合し、ＨＤ細胞に対して細胞毒性効果または細胞分裂抑制効果を発揮する抗体の１つ以上のＣＤＲをコードする。本発明の例示的な核酸は、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号１１、配列番号１３、または配列番号１５を含む。本発明の可変領域核酸は、配列番号１または配列番号９を含む。（表Ａを参照されたい）。
【表２】
2022502508.tif 000005
【００６５】
さまざまな実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体、好ましくはＩｇＧ１抗体である。
【００６６】
抗体薬物複合体
ｖｃ−ＰＡＢリンカーを経てＭＭＡＥに共有結合した抗ＣＤ３０抗体を含む抗体薬物複合体の使用が、本明細書で企図されている。抗体薬物複合体は、医薬組成物として対象に送達される。ＣＤ３０抗体薬物複合体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，２１１，３１９号に説明されている。
【００６７】
さまざまな実施形態では、本発明の抗体−薬物複合体は、以下の式
【化３】
2022502508.tif 000006
【００６８】
またはその医薬として許容され得る塩を有し、式中、ｍＡｂは、抗ＣＤ３０抗体であり、Ｓは、抗体の硫黄原子であり、Ａ−は、ストレッチャー単位であり、ｐは、約３〜約５である。
【００６９】
薬物負荷は、医薬組成物中の抗体あたりの薬物分子の平均数であるｐによって表される。例えば、ｐが約４である場合、医薬組成物中に存在するすべての抗体を考慮した平均薬物負荷は、約４である。Ｐは、約３〜約５、より好ましくは約３．６〜約４．４、さらにより好ましくは約３．８〜約４．２の範囲である。Ｐは、約３、約４、または約５であってもよい。複合体反応物の調製における抗体あたりの薬物の平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣなどの従来の手段によって特徴づけることができる。ｐに関する抗体−薬物複合体の定量的分布もまた決定することができる。いくつかの例では、ｐが他の薬物負荷を有する抗体−薬物−複合体からのある特定の値である、均一な抗体−薬物−複合体の分離、精製、および特徴づけは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動法などの手段によって達成することができる。
【００７０】
ストレッチャー単位（Ａ）は、抗体のスルフヒドリル基を介して、抗体単位をバリン−シトルリンアミノ酸単位に結合することができる。スルフヒドリル基は、例えば、抗ＣＤ３０抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元によって生成することができる。例えば、ストレッチャー単位は、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元から生成された硫黄原子を介して抗体に結合することができる。いくつかの実施形態では、ストレッチャー単位は、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元から生成された硫黄原子を介してのみ抗体に結合する。いくつかの実施形態では、スルフヒドリル基は、抗ＣＤ３０抗体のリジン部分のアミノ基と２−イミノチオラン（トラウト試薬）または他のスルフヒドリル生成試薬との反応によって生成することができる。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、組換え抗体であり、１つ以上のリジンを担持するように操作される。ある特定の他の実施形態では、組換え抗ＣＤ３０抗体は、追加のスルフヒドリル基、例えば、追加のシステインを担持するように操作される。
【００７１】
ＭＭＡＥの合成および構造は、その全体がすべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，８８４，８６９号において説明されている。例示的なストレッチャー単位の合成および構造ならびに抗体薬物複合体を作製するための方法は、例えば、それらの各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第２００６／００７４００８号および第２００９／００１０９４５号に説明されている。
【００７２】
代表的なストレッチャー単位は、米国特許第９，２１１，３１９号の式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの角括弧内に説明されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７３】
さまざまな実施形態では、抗体薬物複合体は、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ開裂性リンカーを含む。プロテアーゼ開裂性リンカーは、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドであるを含む。さまざまな実施形態では、プロテアーゼ開裂性リンカーは、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン−シトルリンジペプチド、およびｐ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる。
【００７４】
好ましい実施形態では、抗体薬物複合体は、以下の構造：を有する抗体薬物複合体であるブレンツキシマブベドチンである。
【化４】
2022502508.tif 000007
【００７５】
ブレンツキシマブベドチンは、３つの構成要素、すなわち、（ｉ）ヒトＣＤ３０に特異的なキメラＩｇＧ１抗体ｃＡＣ１０、（ｉｉ）微小管破壊剤ＭＭＡＥ、および（ｉｉｉ）ＭＭＡＥをｃＡＣ１０に共有結合させるプロテアーゼ開裂性リンカーからなるＣＤ３０指向型抗体−薬物複合体である。薬物対抗体比または薬物負荷は、ブレンツキシマブベドチンの構造では「ｐ」によって表され、１〜８の整数値の範囲である。医薬組成物中のブレンツキシマブベドチンの平均薬物負荷は、約４である。
【００７６】
使用方法
本明細書では、末梢性Ｔ細胞リンパ腫に罹患している対象に抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体を投与するための改善された方法が提供される。さまざまな実施形態では、化学療法投与計画は、好ましくはＡ＋ＣＨＰ療法として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、および／またはプレドニゾンから本質的になる。
【００７７】
追加の化学療法薬は、以下の表に開示されており、単独で、または１つ以上の追加の化学療法薬と併用することができ、これはまた、順に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体と組み合わせて投与することもできる。
【表３−１】
2022502508.tif 000008
【表３−２】
2022502508.tif 000009
【００７８】
末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）は、ＣＤ３０抗原を発現する血液癌を指す。ＣＤ３０抗原は、ＩＰＩスコアが２以上のＡＬＫ陽性ｓＡＬＣＬ、ＡＬＫ陰性ｓＡＬＣＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＩＴＬ、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ；急性およびリンパ腫型のみ、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１について陽性でなければならない）、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、および腸症型Ｔ細胞リンパ腫を含む、選択されたＰＴＣＬの腫瘍細胞に多数発現している。
【００７９】
本明細書の態様または実施形態のいずれかでは、本明細書の方法は、新たに診断され、かつ／もしくは以前に末梢性Ｔ細胞リンパ腫について処置されたことがない対象、または以前に末梢性Ｔ細胞リンパ腫について処置されたことがあるが、再発しているか、もしくはＰＴＣＬが難治性である対象を処置することを準備する。
【００８０】
さまざまな実施形態では、本開示は、新たに診断された末梢性Ｔ細胞リンパ腫に罹患している対象を処置する方法であって、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンから本質的になる化学療法（ＣＨＰ療法）と組み合わせてブレンツキシマブベドチンを含む、有効量の併用療法を投与することを含む方法であって、２１日周期の１〜５日目に、ブレンツキシマブベドチンが１．８ｍｇ／ｋｇで投与され、シクロホスファミドが７５０ｍｇ／ｍ２で投与され、ドキソルビシンが５０ｍｇ／ｍ２で投与され、プレドニゾンが１００ｍｇで投与される、方法を提供する。本明細書の方法は、療法後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）が６か月または１年を超えて維持されることが企図される。さまざまな実施形態では、療法後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、おおよそ２年間維持される。ある特定の実施形態では、６〜８周期のＡ＋ＣＨＰ療法後、対象は、３以下または２以下のＤｅａｕｖｉｌｌｅスコアを有する。
【００８１】
場合により化学療法投与計画と組み合わせて、本明細書に説明する抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による療法の完了時に、対象は、処置終了時に残存している癌の１つ以上の症状に対処する追加の処置を受けることができるか、または本明細書の療法に対して難治性である可能性がある。このような処置には、手術、放射線療法、陽子線療法、幹細胞移植、および／または追加の化学療法投与計画が含まれるが、それらに限定されない。
【００８２】
製剤
【００８３】
抗体−薬物複合体を投与するために、さまざまな送達系を使用することができる。本発明のある特定の好ましい実施形態では、抗体−薬物複合体化合物の投与は、静脈内注入による。いくつかの実施形態では、投与は、３０分間、１時間、または２時間の静脈内注入による。
【００８４】
抗体−薬物複合体化合物は、１つ以上の医薬として適合性のある成分を含む医薬組成物として投与することができる。例えば、医薬組成物は、典型的には、１つ以上の医薬として許容され得る担体、例えば、水系担体（例えば、無菌の液体）を含む。医薬組成物が静脈内投与されるとき、水は、より典型的な担体である。
【００８５】
組成物はまた、所望の場合、例えば、塩類溶液塩、緩衝液、塩、非イオン性界面活性剤、および／または糖も含有することができる。適切な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」において説明されている。製剤は、投与様式に相応している。
【００８６】
本開示は、例えば、治療有効量の抗体−薬物複合体、緩衝剤、場合により凍結保護物質、場合により増量剤、場合により塩、および場合により界面活性剤を含む、医薬組成物を提供する。追加の薬剤は、組成物に添加されることができる。単一の薬剤が、複数の機能を担うことができる。例えば、トレハロースなどの糖は、凍結保護物質および増量剤の両方として作用することができる。本発明に従って、何らかの適切な医薬として許容され得る緩衝剤、界面活性剤、凍結保護物質および増量剤を使用することができる。
【００８７】
ＣＤ３０発現癌を処置するための方法を提供することに加えて、本発明は、凍結乾燥または他のタンパク質保存方法を受けた薬物複合体製剤、および凍結乾燥を受けていない抗体薬物製剤を含む、抗体薬物複合体製剤を提供する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体製剤は、（ｉ）約１〜２５ｍｇ／ｍｌ、約３〜約１０ｍｇ／ｍｌの抗体−薬物複合体、または約５ｍｇ／ｍｌ（例えば、式Ｉの抗体−薬物複合体またはその医薬として許容され得る塩）、（ｉｉ）クエン酸塩、リン酸塩、もしくはヒスチジン緩衝液、またはそれらの組み合わせ、好ましくはクエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ヒスチジン、塩酸ヒスチジン、またはそれらの組み合わせから選択される、約５〜５０ｍＭ、好ましくは約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、（ｉｉｉ）約３％〜約１０％のスクロースもしくはトレハロース、またはそれらの組み合わせ、（ｉｖ）場合によりポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０、またはそれらの組み合わせから選択される約０．０５〜２ｍｇ／ｍｌの界面活性剤、および（ｖ）水を含み、組成物のｐＨは、約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体製剤は、（ｉ）約１〜２５ｍｇ／ｍｌ、約３〜約１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５ｍｇ／ｍｌの抗体−薬物複合体、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ヒスチジン、塩酸ヒスチジン、またはそれらの組み合わせから選択される、約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、（ｉｉｉ）約３％〜約７％のトレハロースもしくはスクロース、またはそれらの組み合わせ、場合により（ｉｖ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０から選択される約０．０５〜約１ｍｇ／ｍｌの界面活性剤、および（ｖ）水を含むであろうし、組成物のｐＨは、約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの抗体−薬物複合体、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ヒスチジン、塩酸ヒスチジン、またはそれらの組み合わせから選択される、約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、（ｉｉｉ）約３％〜約７％のトレハロース、場合により（ｉｖ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０から選択される約０．０５〜１ｍｇ／ｍｌの界面活性剤、および（ｖ）水を含むであろうし、組成物のｐＨは、約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【００９１】
先に説明した製剤のいずれも、液状または凍結形態で保存することができ、場合により保存プロセスに供することができる。いくつかの実施形態では、先に説明した製剤は凍結乾燥される、すなわち、該製剤は凍結乾燥に供される。いくつかの実施形態では、先に説明した製剤は、保存プロセス、例えば、凍結乾燥に供され、その後、適切な液体、例えば、水で再構成される。凍結乾燥とは、組成物が真空下で凍結乾燥されていることを意味する。凍結乾燥は、典型的には、溶質が溶媒（複数可）から分離されるように特定の製剤を凍結することによって達成される。次に、溶媒は昇華（すなわち、一次乾燥）によって、次に脱離（すなわち、二次乾燥）によって除去される。
【００９２】
本開示の製剤は、本明細書に説明する方法とともにまたは疾患を処置するための他の方法とともに使用することができる。抗体薬物複合体製剤は、対象への投与前にさらに希釈されることができる。いくつかの実施形態では、製剤は、生理塩類溶液で希釈され、対象への投与前に、ＩＶバッグまたは注射器の中に保持される。この故に、いくつかの実施形態では、対象における成熟Ｔ細胞リンパ腫を処置するための方法は、成熟Ｔ細胞リンパ腫を処置することを必要とする対象に、式Ｉを有する抗体−薬物複合体を含む医薬組成物の毎週用量を投与することを含み、抗体−薬物複合体の投与される用量は、対象の体重の約１．８ｍｇ／ｋｇまたは１．２ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の０．９ｍｇ／ｋｇであり、医薬組成物は、少なくとも３週間投与され、抗体薬物複合体は、対象への投与前に、（ｉ）約１〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約３〜約１０ｍｇ／ｍｌの抗体−薬物複合体、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせから選択される、約５〜５０ｍＭ、好ましくは約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、（ＩＩＩ）約３％〜約１０％のスクロースもしくはトレハロース、またはそれらの組み合わせ、（ＩＶ）場合によりポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０、またはそれらの組み合わせから選択される、約０．０５〜２ｍｇ／ｍｌの界面活性剤、および（ｖ）水を含む製剤中に存在し、組成物のｐＨは、約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【００９３】
シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンを含む、本明細書での使用が企図される化学療法薬の製剤は、癌の処置において典型的に使用される場合に提供される。例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンは、市販されており、複数の種類の癌に罹患している患者を処置する上での使用について、米国食品医薬品局および他の規制機関によって承認されている。ビンクリスチンは、市販されており、複数の種類の癌に罹患している患者における使用について、米国食品医薬品局および他の規制機関によって承認されている。
【００９４】
研究処置の投与は、施設基準によって行われるものとする。投薬は、患者のベースライン（投薬前、周期１の１日目）の身長および体重に基づいて、またはその施設の施設基準に基づいているものとする。ビンクリスチンは、典型的にはＩＶプッシュとして投与され、各２１日周期の１日目に投与されるであろう。投薬は、患者のベースライン（投薬前、周期１の１日目）の身長および体重に基づいて、またはその施設の施設基準に基づいているものとする。
【００９５】
本開示はまた、成熟Ｔ細胞リンパ腫の処置のためのキットも提供する。キットは、（ａ）抗体−薬物複合体を含有する容器、ならびに場合により、シクロホスファミド、ドキソルビシン、および／またはプレドニゾンの１つ以上を含む容器を含むことができる。このようなキットはさらに、所望の場合、当業者に容易に明らかとなるように、例えば、１つ以上の医薬として許容され得る担体を有する容器、追加の容器などの、さまざまな従来の医薬キット構成要素の１つ以上を含むことができる。折り込み印刷物またはラベルのいずれかとして、投与される構成要素の量、投与のためのガイドライン、および／または構成要素を混合するためのガイドラインを示す印刷された説明書もまたキットに含めることができる。
【実施例】
【００９６】
多剤化学療法と逐次および同時に投与されるブレンツキシマブベドチンの臨床上の安全性および活性は、ｓＡＬＣＬを含む、新たに診断されたＣＤ３０陽性成熟Ｔ細胞およびＮＫ細胞腫瘍に罹患している患者における第１相試験において以前に評価された（試験ＳＧＮ３５−０１１）。この第１相試験は、ブレンツキシマブベドチンとＣＨＯＰまたはＣＨＰ化学療法との逐次および組み合わせの最前線処置アプローチの安全性および活性を決定するために実施された。ブレンツキシマブベドチンの最大耐量は、ＣＨＰと同時投与される１．８ｍｇ／ｋｇであった。この試験における中間分析（Ｔ−細胞リンパ腫フォーラム２０１２において発表されたデータ）では、この試験の２０人の患者が、ＣＨＰと同時投与される１．２または１．８ｍｇ／ｋｇのブレンツキシマブベドチンで６周期にわたって処置され、それに続いて、応答する患者には、３週間ごとにさらに１０周期までブレンツキシマブベドチンを継続した。
【００９７】
再発性および難治性の状況におけるブレンツキシマブベドチンによる処置の結果、ならびに第Ｉ相試験においてＣＨＰとの組み合わせたときに実証されたその安全性を考慮すると、成人における、多剤最前線導入療法の一部としてブレンツキシマブベドチンを組み込む処置アプローチは、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）の利益をもたらすことができるという仮説が立つ。活性が以前に観察されているので、ビンクリスチンのブレンツキシマブベドチンでの置き換えを評価することもまた合理的である。非標的微小管破壊剤の、強力な微小管破壊剤を送達するＣＤ３０指向型ＡＤＣでの置き換えによって、同じ投与計画において両方の薬剤を送達することに固有であろう末梢神経障害の潜在的な重複する毒性が回避される。
【００９８】
最前線療法としての、新たに診断されたＣＤ３０陽性末梢性Ｔ細胞リンパ腫の処置において、ブレンツキシマブベドチンを含めることの有効性および安全性を評価するために設計した、無作為化、二重盲検偽薬対照多施設第３相臨床試験を後述する。
【００９９】
主要評価項目は、無作為化当日から進行性疾患の最初の記録１７までの時間、何らかの原因による死亡までの時間、または治験責任医師が決定した残存するもしくは進行性のＴ細胞リンパ腫を処置するためのその後の抗癌療法の受理の当日までの時間のいずれか早い方として定義した、独立した審査施設ごとの無増悪生存期間とした。後者の結果は、ＰＴＣＬの最前線処置の治療意図の失敗であるので、イベントと見なした。処置後の放射線療法、末梢血幹細胞を動員することを目的とした処置後の化学療法、または進行性疾患がない場合の統合的自家または同種ＳＣＴはイベントとは見なさなかった。主な副次評価項目は、ｓＡＬＣＬ患者についての独立した審査施設ごとの無増悪生存期間、試験処置の完了後の独立した審査施設ごとの完全寛解率、全生存期間、および客観的奏功率（完全奏功＋部分奏功）とした。
【０１００】
ＰＦＳは、無作為化当日から無増悪生存期間（ＰＤ）までの時間、何らかの原因による死亡までの時間、または残存疾患もしくは進行性疾患を処置するためのその後の抗癌化学療法の受理までの時間のいずれか早い方として定義された。ＰＦＳは、腫瘍成長を直接反映したものであり、生存利益を決定する前に評価することができる。さらに、ＰＦＳは、何らかの原因による死亡を含むので、ＰＦＳは、本試験の副次評価項目である全生存期間との相関がある可能性がある。ＰＦＳの追加の利点は、その決定がその後の療法によって混乱しないことである。本試験では、処置後の地固め放射線療法、末梢血幹細胞を動員する目的のための処置後化学療法、または地固め自己もしくは同種ＳＣＴは、これらが進行性疾患を処置するために投与されるのではないので、その後の新たな抗癌処置とは見なされなかった。
〔０１００〕
リンパ腫の応答および進行は、Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ（Ｃｈｅｓｏｎ  ２００７）を用いて評価した。これらの基準の一貫した不偏の適用を確実にするために、本試験の間、疾患状態を確認し、進行を評価するために行われたすべての撮像試験は、盲検審査のために独立した第三者の撮像中枢研究所に提出し、すべての患者に対して、同じスケジュールで進行の評価を実行する。
【０１０１】
材料および方法
試験設計：この無作為化、二重盲検、実薬対照、多施設の第３相試験では、これまでに未処置のＣＤ３０陽性ＰＴＣＬの被験者を１：１で無作為化して、ブレンツキシマブベドチン＋シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾロン（Ａ＋ＣＨＰ）またはシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニソン（ＣＨＯＰ）のいずれかの６〜８、２１日周期を受けた。病期および国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを含む被験者特異的特徴に基づいて、治験責任医師の決定ごとに６〜８回の処置周期の標的を投与することとした。
【０１０２】
ＩＰＩとは、処置の結果を予測するのに役立つ採点システムである。患者が呈する以下の因子、すなわち、６０歳を超える年齢、ＩＩＩ期またはＩＶ期の癌、疾患に関与する複数のリンパ節、血清乳酸脱水素酵素の上昇、および毎日の行動成績の成績尺度、の各々について得点が付与される。
【０１０３】
患者：現地評価によって、改訂版欧米リンパ腫ＷＨＯ２００８年版分類ごとの、新たに診断されたＣＤ３０陽性末梢性Ｔ細胞リンパ腫に罹患している患者を、本試験に含める。適格な組織学的特徴は、以下、すなわち、ＩＰＩスコアが２以上のＡＬＫ陽性ｓＡＬＣＬ、ＡＬＫ陰性ｓＡＬＣＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＩＴＬ、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ、急性型およびリンパ腫型のみ、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１に対して陽性でなければならない）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、施設の放射線科医によって評価されるような、ＰＥＴによるフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）−ＰＥＴ陽性疾患であってＣＴによって少なくとも１．５ｃｍの測定可能な疾患、および１８歳以上の年齢に限定される。患者は、２以下の米国東海岸癌臨床試験グループの定めた一般状態評価指標、ならびに良好な好中球絶対数および血小板数、ヘモグロビン濃度、ならびに肝機能および腎機能のマーカーレベルを有することが必要とされた。
【０１０４】
除外基準には、少なくとも３年間にわたって寛解していない別の原発性浸潤癌、血液学的悪性腫瘍、または骨髄異形成症候群の病歴が含まれる。被験者は、以下、すなわち、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患およびリンパ腫のいずれの診断も現在受けていないものとする。局所領域リンパ節を超えて広がる皮膚外腫瘍随伴性皮膚ＡＬＣＬ（皮膚および局所領域疾患に対処するための以前の単剤処置は許可される）、菌状息肉症（ＭＦ）（形質転換型ＭＦを含む）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴、基礎悪性腫瘍に関する脳／髄膜疾患、ブレンツキシマブベドチンによる以前の処置、（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ第４．０３版による）悪性度２以上のベースライン末梢神経障害、または脱髄形態のシャルコー・マリー・トゥース症候群に罹患している患者は適格である。
【０１０５】
評価項目：主要評価項目は、独立審査機関（ＩＲＦ）による最前線療法の完了後の、進行、死亡、または非ＣＲの証拠までの時間として定義される、修正された無増悪生存期間（ＰＦＳ）とする。修正されたイベントのタイミングは、３以上のＤｅａｕｖｉｌｌｅスコアとして定義される、ＣＲがないことを実証する、最前線療法の完了後の第１のＰＥＴ走査の当日である。疾患進行がない場合、無作為化投与計画による処置の完了前の、何らかの理由での代替的な最前線療法への切り替えは、イベントとは見なさなかった。
【０１０６】
副次評価項目には、ＳＡＬＣＬ患者についてのＩＲＦによるＰＦＳ、試験処置の完了後のＩＲＦごとの完全寛解（ＣＲ）率、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間として定義される全生存期間（ＯＳ）、試験処置の完了後のＩＲＦごとの客観的奏功率（ＯＲＲ）、有害事象の種類、発生率、重症度、重篤度、および関連性が含まれる。完全寛解（ＣＲ）率は、Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ（Ｃｈｅｓｏｎ  ２００７）によって、ＩＲＦごとの処置の終了時のＣＲ患者の割合として定義される。疾患奏功を評価することができない患者は、ＣＲ率の計算については無応答者として採点される。
【０１０７】
全生存期間（ＯＳ）は、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間として定義される。具体的には、ＯＳ＝死亡日−無作為化日＋１である。試験の経過観察の終了時までに死亡したことが既知ではない患者については、ＯＳの観察は、患者が最後に生存していたことが既知である日付（すなわち、最後に連絡した日付）で、好ましくないものとして削除する。無作為化日を超えたデータが欠落している患者は、生存期間を無作為化日で、好ましくないものとして削除する（すなわち、１日のＯＳ持続期間）。ＩＲＦごとのＯＲＲは、Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ（Ｃｈｅｓｏｎ  ２００７）によって、（ＥＯＴでの）試験処置の完了後にＩＲＦごとのＣＲまたは部分寛解（ＰＲ）を有する患者の割合として定義される。
【０１０８】
追加の評価項目には、（試験中の何らかの時点で抗治療抗体を発達させる患者の割合として定義される）ブレンツキシマブベドチンに対するＡＴＡの発生率、医療遭遇の数に基づく医療資源利用、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）の生活の質の中核となる質問紙法（ＱＬＱ−Ｃ３０）およびＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ５−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ（ＥＱ−５Ｄ）によって測定される生活の質が含まれる。
【０１０９】
評価：奏功および進行を、先に示したように評価する。コンピュータ断層撮影走査は、スクリーニング時、周期４の後、最前線療法の最終投与後、ならびに経過観察期間中の最初の２年間については３か月ごと、およびその後は６か月ごとに実行される。ＰＥＴ走査は、周期４の終了時および処置の終了時に行う。
【０１１０】
安全性は、ＩＣＨ国際医薬用語集（ＭｅｄＤｒａ、第１９．０版）および米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準（第４．０３版）を使用して、有害事象の発生率によって、ならびにバイタルサインの変化および臨床研究所の結果によって評価する。
【０１１１】
患者が報告する転帰質問紙法は、処置全体を通して定期的に、例えば、周期ごとの間で実行する。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ（ＥｕｒｏＱＯＬ）ＥＱ−５Ｄは、０（想像できる最低の健康状態）から１００（想像できる最高の健康状態）までの範囲の「温度計」視覚的アナログ尺度を備えた、５項目質問紙法である。
【０１１２】
ＦＡＣＴ／ＧＯＧ−ＮＴＸは、生活の質の変化を評価することならびに処置誘発性神経症状（感覚、聴覚、運動、および機能障害）の評価のための自己記入質問紙法である。患者は、所与の陳述（０は「まったくそうではない」であり、最高の４は「非常にそうである」）と関係づける頻度を選択することによって、自らの幸福を採点する。神経毒性サブスケールは、１１の質問からなる。
【０１１３】
ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０は、癌患者の生活の質を評価するために開発された質問紙法である。ＱＬＱ−Ｃ３０には、９つの多項目スケール、すなわち、５つの機能スケール（身体的、役割的、認知的、感情的、および社会的）、３つの症状スケール（疲労、疼痛、ならびに悪心および嘔吐）、ならびに国際保健および生活の質の尺度（Ａａｒｏｎｓｏｎ  １９９３）が組み込まれている。
【０１１４】
別途明示されていない限り、すべての有効性評価は、処置企図集団を使用して行う。安全性は、少なくとも１用量の試験薬を受けた患者（安全性集団）において解析する。
【０１１５】
統計解析
【０１１６】
無増悪生存期間および独立した審査施設ごとの主要な副次評価項目について、正式な統計的検定を実施した  先行するすべての帰無仮説が棄却される限り、未調整のアルファレベルで検定を逐次実施する固定シーケンス試験手順１８を使用して、主要な副次評価項目のＩ型エラー管理を確実にした（検定順序：１］中央で確認されたｓＡＬＣＬを有する被験者についての独立した審査施設ごとの無増悪生存期間、２］独立した審査施設ごとの完全奏功、３］全生存期間、および４］独立した審査施設ごとの客観的な奏功率）。
【０１１７】
結果および考察
【０１１８】
合計で４５２人の被験者を試験で無作為化した（２２６人をＡ＋ＣＨＰ群に、および２２６人をＣＨＯＰ群に）。合計で３７０人の被験者（８２％）が処置を完了した（Ａ＋ＣＨＰ群では１９２人の被験者（８５％）、およびＣＨＯＰ群では１７８人の対象（７９％））。２０１８年８月１５日のデータ締め切り日現在で、２９６人の被験者（６５％）が長期経過観察に留まり、１５７人の被験者（６９％）がＡ＋ＣＨＰ群、１３９人の被験者（６２％）がＣＨＯＰ群であった。年齢全体の中央値は、５８歳（範囲、１８〜８５歳）であった。ほとんどの被験者は、男性（６３％）および白人（６２％）であった。この集団におけるＰＦＳの副次評価項目を支持するために、プロトコルは、被験者の７５％±５％がｓＡＬＣＬと診断されていることを必要とし、それゆえ、４５２人の登録済みの被験者のうち３１６人（７０％）が、現地評価でｓＡＬＣＬと診断された。ｓＡＬＣＬに罹患している３１６人の対象のうち、２１８人（６９％）が、ＡＬＫ陰性であった（無作為化被験者の総集団の４８％）。初回疾患診断から試験処置の第１の投薬までの時間の中央値は、０．９か月（範囲、０〜１９か月）であった。全体として、被験者の５３％が、初回診断時にＩＶ期の疾患に罹患していた。処置群間で、人口統計およびベースライン特徴における有意差はなかった。
【０１１９】
Ａ＋ＣＨＰまたはＣＨＯＰのいずれかの２１日周期を６周期または８周期受けるように、被験者を１：１の比で無作為に割り当て、周期数は、初めに治験責任医師の裁量に基づいて決定した。追加の神経毒性についての潜在性を排除するために、ビンクリスチンは、ブレンツキシマブベドチンとの組み合わせ処置から除外した。すべての被験者に、ＣＨＯＰ投与計画のＣＨＰ構成要素を投与した（各周期の１日目に静脈内投与される、シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２およびドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ２、各周期の１〜５日目に毎日経口投与されるプレドニゾン１００ｍｇ）。ブレンツキシマブベドチン（Ａ＋ＣＨＰ群、各周期の１日目に静脈内投与される１．８ｍｇ／ｋｇ）またはビンクリスチン（ＣＨＯＰ群、各周期の１日目に静脈内投与される１．４ｍｇ／ｍ２［最大２．０ｍｇ］）を、二重盲検、実薬対照様式でＣＨＰ後に被験者に投与した（被験者は、ブレンツキシマブベドチンおよびビンクリスチン偽薬またはビンクリスチンおよびブレンツキシマブベドチン偽薬のいずれかを受けた）。少なくとも６周期の試験処置を投与した後、治験責任医師の裁量で、処置後の強化ＳＣＴまたは放射線療法を許可した（意図はあらかじめ明示した）。
【０１２０】
無作為化は、現地の病理学評価ごとの組織学的病型（ＡＬＫ陽性ｓＡＬＣＬ対他のすべての組織型）およびベースラインの国際予後指標（ＩＰＩ）スコア１６（０〜１対２〜３対４〜５）によって層別化した。
【０１２１】
本試験の主要評価項目およびすべての重要な副次評価項目は満たされており、統計的に有意であった。本試験の主要評価項目である、独立審査機関（ＩＲＦ）ごとの無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、無作為化当日から、進行性疾患（ＰＤ）の最初の記録までの時間、何らかの原因による死亡までの時間、または残存するもしくは進行性の疾患を処置するためのその後の抗癌化学療法の受理までの時間のいずれか早い方として定義された。処置後の強化放射線療法、末梢幹細胞を動員する目的のための処置後の化学療法、または強化自家もしくは同種ＳＣＴの受理は、疾患進行または新たな抗癌療法の開始としては見なさなかった。
【０１２２】
試験結果は、ＩＲＦごとのＰＦＳが、ＣＨＯＰ群と比較して、Ａ＋ＣＨＰ群で有意に改善されたことを示している（層別化ＨＲ０．７１［９５％信頼区間：０．５４、０．９３］、Ｐ＝０．０１１）。この差は、ＣＨＯＰに対して、Ａ＋ＣＨＰでの、ＰＦＳイベント（疾患進行、死亡、または新たな療法の受理）のリスクの２９％の低減に等しい。
【０１２３】
副次評価項目解析
【０１２４】
一次解析の結果と一致して、Ａ＋ＣＨＰ群のｓＡＬＣＬを有する被験者の部分セットについて、ＣＨＯＰ群と比較して、ＩＲＦごとのＰＦＳイベントのリスクが４１％低減した（ＨＲ０．５９［９５％信頼区間：０．４２、０．８４］、Ｐ＝０．００３１）。
【０１２５】
ＩＲＦ評価による処置の終了時（ＥＯＴ）の完全奏功（ＣＲ）率は、ＣＨＯＰ群の被験者についての５６％（９５％信頼区間：４９．０、６２．３）と比較して、Ａ＋ＣＨＰ群の被験者については６８％（９５％信頼区間：６１．２、７３．７）であった。群間のＣＲ率の差は、層別化Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定によって統計的に有意であった（Ｐ＝０．００６６）。全生存率（ＯＳ）は、ＣＨＯＰに対して、Ａ＋ＣＨＰで有意に改善された（Ｐ＝０．０２４）。層別化ＨＲは、０．６６（９５％信頼区間：０．４６、０．９５）であり、これは、ＣＨＯＰに対して、Ａ＋ＣＨＰで処置した被験者についての死亡リスクの３４％の低減に等しい。一次解析の時点現在で、１２４人の被験者（２７％）が死亡し、Ａ＋ＣＨＰ群で５１人の被験者（２３％）に対して、ＣＨＯＰ群で７３人の被験者（３２％）であった。
【０１２６】
ＩＲＦ評価によるＥＯＴでの全奏効率（ＯＲＲ）は、ＣＨＯＰ群の被験者については７２％（９５％信頼区間：６５．８、７７．９）であったのと比較して、Ａ＋ＣＨＰ群の被験者については８３％（９５％信頼区間：７７．７、８７．８）であった。奏功率の差は、層別化ＣＭＨ検定によって統計的に有意であった（Ｐ＝０．００３２）。
【０１２７】
以下の表１〜表６は、さまざまな下位群についてのＩＲＦごとのＰＦＳおよびＯＳに関する詳細な解析を示している。
【表４−１】
2022502508.tif 000010
【表４−２】
2022502508.tif 000011
【表４−３】
2022502508.tif 000012
【表４−４】
2022502508.tif 000013
【表４−５】
2022502508.tif 000014
【表４−６】
2022502508.tif 000015
【０１２８】
この治験の結果は、独立審査機関（ＩＲＦ、ハザード比＝０．７１、ｐ値＝０．０１１０）によって評価されるとおり、ＡＤＣＥＴＲＩＳ＋ＣＨＰによる併用処置が、ＰＦＳについて対照群よりも優れていることを実証した。ＡＤＣＥＴＲＩＳ＋ＣＨＰ群はまた、ＣＨＯＰと比較して、重要な副次評価項目である、優れた全生存率も実証した（ハザード比＝０．６６、ｐ値＝０．０２４４）。全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）患者におけるＰＦＳ、完全寛解率、および客観的奏功率を含む、すべての他の重要な副次評価項目は、ＡＤＣＥＴＲＩＳ＋ＣＨＰ群を支持する形で統計的に有意であった。この臨床試験におけるＡＤＣＥＴＲＩＳ＋ＣＨＰの安全性特性は、ＣＨＯＰに匹敵し、化学療法と併用したＡＤＣＥＴＲＩＳの十分に確立された安全性特性と一致していた。
【０１２９】
先の例示的な実施例に明らかにされる本発明の多数の修正および変化が、当業者に想起されることが予想される。結果的に、添付の特許請求の範囲に見られるような制限のみが本発明にあるものとする。
【０１３０】
参考文献
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【０１３１】
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【０１３２】
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【０１３３】
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【０１３４】
５．Ｓｃｈｍｉｔｚ  Ｎ，Ｔｒｕｍｐｅｒ  Ｌ，Ｚｉｅｐｅｒｔ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｍａｔｕｒｅ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ＮＫ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：ａｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｉｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｒｍａｎ  Ｈｉｇｈ−Ｇｒａｄｅ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１０；１１６：３４１８−２５．
【０１３５】
６．Ｓａｖａｇｅ  ＫＪ，Ｈａｒｒｉｓ  ＮＬ，Ｖｏｓｅ  ＪＭ，ｅｔ  ａｌ．ＡＬＫ−ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌａｒｇｅ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｉｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃａｌｌｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｆｒｏｍ  ｂｏｔｈ  ＡＬＫ＋ＡＬＣＬ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｎｏｔ  ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ：ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｂｌｏｏｄ  ２００８；１１１：５４９６−５０４．
【０１３６】
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【０１３７】
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【０１３８】
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【０１４０】
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【０１４１】
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【０１４３】
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【０１４７】
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【配列表】
2022502508000001.app
【国際調査報告】
2022502508.tif 000016
2022502508.tif 000017
2022502508.tif 000018