(57)【要約】本開示は、ユビキチン特異的ペプチダーゼ９Ｘ（ＵＳＰ９Ｘ）の阻害物質として有用な新規化合物を提供する。ＵＳＰ９Ｘ阻害化合物は、がんなどのＵＳＰ９Ｘの調節に関連する疾患及び障害の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１８２】
2022501362.tif 000403
（式中、
Ｘは、原子価が許す限り、ＣＲ５Ｒ６、ＣＲ５、ＮＲ５、またはＮであり、
破線の結合は、原子価が許す限り、それぞれ独立して、単結合または二重結合であり、
ここで、少なくとも１つの破線の結合は、二重結合であり、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、または−ＣＮであり、
環Ａは、５〜６員アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクリル、または５〜７員シクロアルキルであり、
ここで、各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ’で任意に置換され、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｚ２は、ＯまたはＮＲであり、
Ｗは、ＣＲ１’Ｒ２’、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲであり、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と結合して、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか、
あるいは、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合している炭素と結合して、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
各ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のＲｅで任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、各ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
Ｒｂ及びＲｃは、−Ｈ、ハロゲン、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒｅは、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅの−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを持たず、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｂは、単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、前記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
前記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
前記環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
ｍが０であり、前記環が飽和または部分不飽和である場合、前記環は、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各Ｒｄは、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルであり、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲン、オキソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルで任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ７、及びＲ９は、原子価が許す限り、それぞれ独立して、存在するか、または存在しないか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはこれらの組み合わせは、それらが結合している炭素と結合して、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、オキソ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、１つ以上のオキソもしくは−ＯＨで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルで任意に置換され、
各Ｒ’は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、オキソ、１つ以上のオキソもしくは−ＯＨで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で任意に置換される）
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、ＣＲ５Ｒ６、ＣＲ５、またはＮである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚ１が、ＯまたはＳである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚ２が、ＯまたはＮＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物が式ＩＩ：
【化１８３】
2022501362.tif 000404
（式中、
環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される）
のものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が式ＩＩ−ｃ：
【化１８４】
2022501362.tif 000405
（式中、Ｙ２は、ＣＨまたはＮである）
のものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
【化１８５】
2022501362.tif 000406
が、
【化１８６】
2022501362.tif 000407
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化１８７】
2022501362.tif 000408
が、
【化１８８】
2022501362.tif 000409
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｂが、フェニル環または二環式環であり、
ここで、前記二環式環の環のうちの少なくとも１つは、フェニル環であり、
前記フェニル環または前記二環式環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
前記フェニル環または前記二環式環は、１つ以上のＲｄで任意に置換される、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化１８９】
2022501362.tif 000410
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化１９０】
2022501362.tif 000411
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１９１】
2022501362.tif 000412
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化１９２】
2022501362.tif 000413
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記化合物が、表２１のように、キラル分取ＨＰＬＣによって分離した場合、２番目の溶出異性体である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月１９日に出願された米国特許仮出願第６２／７３３，５９５号の優先権及び利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、ユビキチン特異的ペプチダーゼ９Ｘを阻害する新規化学組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）は、ユビキチン化を逆転させることによって、種々のオンコプロテインの安定性及び機能を含む、多数の細胞プロセスを制御している。ユビキチン特異的ペプチダーゼ９Ｘ（ＵＳＰ９Ｘ）は、ＵＳＰファミリーであるＤＵＢのメンバーであり、がんにおいて重要であることが知られているいくつかのタンパク質基質を含む、タンパク質基質のタンパク質ホメオスタシスの重要な制御因子である。これらには、発がん性または腫瘍形成性タンパク質及び抗腫瘍免疫応答に関与するタンパク質が含まれる。これらのタンパク質は、腫瘍細胞、免疫細胞、または他の細胞、例えば、がんに関与する間質細胞において重要であり得る。例としては、ＭＣＬ−１、サバイビン、ＩＴＣＨ、及びＣＥＰ５５が挙げられる。ＤＵＢ及びその基質の過剰発現及び／または変異は、がんの発生及び進行と相関している。ＵＳＰ９Ｘは、いくつかの腫瘍適応症において、負の予後因子であることが示唆されており、一部のがん種（例えば、食道扁平上皮癌、非小細胞肺癌、及び多発性骨髄腫）では、全生存率の低下に関係している可能性がある。ＵＳＰ９Ｘを標的とすることで、重要な維持タンパク質の調節を介して、抗腫瘍免疫応答を高めることができる。したがって、ＵＳＰ９Ｘは、特に、創薬困難と分類されたオンコプロテイン基質を枯渇させる手段として、及び／または免疫応答の活性化を介した、抗がん剤開発の標的となっている。ＵＳＰ９Ｘを阻害し、ＵＳＰ９Ｘの調節に関連する疾患及び障害の治療に有用である化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示の一態様は、式Ｉの化合物：
【化１】
2022501362.tif 000002
（式中、
Ｘは、原子価が許す限り、ＣＲ５Ｒ６、ＣＲ５、ＮＲ５、またはＮであり、
破線の結合は、原子価が許す限り、それぞれ独立して、単結合または二重結合であり、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、または−ＣＮであり、
環Ａは、５〜６員アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクリル、または５〜７員シクロアルキルであり、
ここで、各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ’で任意に置換され、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｚ２は、ＯまたはＮＲであり、
Ｗは、ＣＲ１’Ｒ２’、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲであり、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と結合して、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか、
あるいは、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合している炭素と結合して、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
各ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のＲｅで任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、各ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
Ｒｂ及びＲｃは、−Ｈ、ハロゲン、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒｅは、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒｅの−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを持たず、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｂは、単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
ｍが０であり、環が飽和または部分不飽和である場合、環は、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各Ｒｄは、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルであり、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲン、オキソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルで任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ７、及びＲ９は、原子価が許す限り、それぞれ独立して、存在するか、または存在しないか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはこれらの組み合わせは、それらが結合している炭素と結合して、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、オキソ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、１つ以上のオキソもしくは−ＯＨで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルで任意に置換され、
各Ｒ’は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、オキソ、１つ以上のオキソもしくは−ＯＨで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で任意に置換される）
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
本発明の別の態様は、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質である式Ｉの化合物に関する。特に指定のない限り、本明細書で使用される「ＵＳＰ９Ｘ阻害物質」は、実施例１の生化学的アッセイで試験したとき、次の特徴：（ｉ）２μＭ以下であり０．００１μＭを超えるＩＣ５０値、（ｉｉ）０．２μＭ以下であり０．００１μＭを超えるＩＣ５０値、及び（ｉｉｉ）０．０５μＭ以下であり０．００１μＭを超えるＩＣ５０値のうちの１つ以上を有する式Ｉの化合物を指す。いくつかの実施形態において、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質は、実施例１の生化学的アッセイで試験したとき、２μＭ以下であり０．００１μＭを超えるＩＣ５０値を有する式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態において、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質は、実施例１の生化学的アッセイで試験したとき、０．２μＭ以下であり０．００１μＭを超えるＩＣ５０値を有する式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態において、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質は、実施例１の生化学的アッセイで試験したとき、０．０５μＭ以下であり０．００１μＭを超えるＩＣ５０値を有する式Ｉの化合物である。
【０００６】
いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有する（例えば、ジオキサン、テトラヒドロピラン、モルホリン、またはフラン）、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが窒素原子を含有しない（例えば、ジオキサン、テトラヒドロピラン、またはフラン）、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、窒素原子を含有しない（例えば、ジオキサン、テトラヒドロピラン、またはフラン）、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が更に置換されていない（例えば、ＮまたはＣＨ）、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、それにより、α炭素が二置換されている、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、小さな基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分小さな基（例えば、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、または−ＣＨ２ＮＨＭｅ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、嵩高い基ではない。すなわち、他方は、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に嵩高い基ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、中性基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に中性である基（例えば、−ＯＨまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、中性の水素結合供与基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に中性であり水素結合供与する基（例えば、−ＯＨまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、塩基性基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分塩基性である基（例えば、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２アゼチジニル、−ＣＨ２ピロリジニル、または−ＣＨ２モルホリニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が共役酸のｐＫａがおよそ８またはおよそ８．５である塩基性基（例えば、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２アゼチジニル、−ＣＨ２ピロリジニル、または−ＣＨ２モルホリニル）である、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｂが単環式アリール（例えば、フェニル）である、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、Ｂがメタ位でＲｄ（例えば、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、オキセタニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、２−（ジフルオロメチル）ピペラジニル、４−シクロプロピルピペラジニル、モルホリニル、２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロリル、３ａ−フルオロ−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、−ＯＭｅ、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ（シクロプロピル）、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（Ｎ−メチルアゼチジニル）、または−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ））で置換された単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、Ｂは、メタ位が大きなＲｄ基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分大きな基（例えば、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、２−（ジフルオロメチル）ピペラジニル、４−シクロプロピルピペラジニル、モルホリニル、２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロリル、３ａ−フルオロ−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、または９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル）で置換された単環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｂは、メタ位が塩基性のＲｄ基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分塩基性である基（例えば、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、２−（ジフルオロメチル）ピペラジニル、４−シクロプロピルピペラジニル、モルホリニル、２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、または−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ））で置換された単環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｂは、パラ位が小さなＲｄ基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分小さな基（例えば、フルオロ、クロロ、または−ＯＭｅ）で置換された単環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｂは、パラ位に−Ｈを有する単環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｂは、オルト位が小さなＲｄ基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分小さな基（例えば、フルオロ、クロロ、または−ＯＭｅ）で置換された単環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｂは、オルト位に−Ｈを有する単環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｂは、二環式環であり、その環のうちの少なくとも１つは、芳香族環である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、Ｂが単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が小さな基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分小さな基であり、Ｂが単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が中性基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に中性である基であり、Ｂが単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が中性の水素結合供与基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に中性であり水素結合供与する基であり、Ｂが単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が塩基性基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分塩基性である基であり、Ｂが単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が共役酸のｐＫａがおよそ８またはおよそ８．５である塩基性基であり、Ｂが単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、Ｂがメタ位でＲｄで置換された単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が小さな基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分小さな基であり、Ｂがメタ位でＲｄで置換された単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が中性基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に中性である基であり、Ｂがメタ位でＲｄで置換された単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が中性の水素結合供与基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に中性であり水素結合供与する基であり、Ｂがメタ位でＲｄで置換された単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が塩基性基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分塩基性である基であり、Ｂがメタ位でＲｄで置換された単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が共役酸のｐＫａがおよそ８またはおよそ８．５である塩基性基であり、Ｂがメタ位でＲｄで置換された単環式アリールである、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、Ｂが二環式環であり、その環のうちの少なくとも１つが芳香族環である、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が小さな基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分小さな基であり、Ｂが二環式環であり、その環のうちの少なくとも１つが芳香族環である、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が中性基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に中性である基であり、Ｂが二環式環であり、その環のうちの少なくとも１つが芳香族環である、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が中性の水素結合供与基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に中性であり水素結合供与する基であり、Ｂが二環式環であり、その環のうちの少なくとも１つが芳香族環である、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が塩基性基、すなわち、化合物がＵＳＰ９Ｘ阻害物質である程度に十分塩基性である基であり、Ｂが二環式環であり、その環のうちの少なくとも１つが芳香族環である、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。いくつかの実施形態において、環Ａが少なくとも１つの酸素原子を含有し、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｈであり、他方が共役酸のｐＫａがおよそ８またはおよそ８．５である塩基性基であり、Ｂが二環式環であり、その環のうちの少なくとも１つが芳香族環である、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化２】
2022501362.tif 000003
（式中、Ｘ、破線の結合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｗ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、式Ｉについて上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよい）
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物：
【化３】
2022501362.tif 000004
（式中、Ｘ、破線の結合、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ２、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよく、
環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物：
【化４】
2022501362.tif 000005
（式中、Ｘ、破線の結合、Ｙ１、Ｙ２、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよく、
環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｂの化合物：
【化５】
2022501362.tif 000006
（式中、Ｘ、破線の結合、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよく、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮである）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｃの化合物：
【化６】
2022501362.tif 000007
（式中、Ｘ、破線の結合、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよく、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮである）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物：
【化７】
2022501362.tif 000008
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよい）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−ａの化合物：
【化８】
2022501362.tif 000009
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＢは、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよく、
環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−ｂの化合物：
【化９】
2022501362.tif 000010
（式中、Ｂ、Ｒ１、及びＲ２は、上記に定義されるとおりであり、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮである）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−ｃの化合物：
【化１０】
2022501362.tif 000011
（式中、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ＮＨＭｅであり、
Ｂは、フェニル環または二環式環であり、
ここで、二環式環の環のうちの少なくとも１つは、フェニル環であり、
フェニル環または二環式環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
フェニル環または二環式環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換された３〜８員ヘテロシクリルである）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物が提供され、式中、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
Ｒａは、−Ｈまたはハロゲンであり、
環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換され、
Ｚ１は、ＯまたはＳであり、
Ｚ２は、ＯまたはＮＲであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、
ここで、各ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを持たず、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、−Ｈであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｂは、単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
環が飽和または部分不飽和である場合、環は、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各Ｒｄは、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、ならびにＣ６〜Ｃ１４アリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒは、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各アルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＨで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルで任意に置換され、
各Ｒ’は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物が提供され、式中、
【化１１】
2022501362.tif 000012
は、
【化１２】
2022501362.tif 000013
からなる群から選択され、
Ｚ１は、ＯまたはＳであり、
Ｚ２は、ＯまたはＮＲであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、メチル、−（ＣＨ２）ｎシクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎアゼチジニル、−（ＣＨ２）ｎピロリジニル、−（ＣＨ２）ｎピロリジノニル、−（ＣＨ２）ｎモルホリニル、−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、または−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲであり、
ここで、各アゼチジニルは、フルオロ及び−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、−ＯＨは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを持たないか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と結合して、シクロプロピルまたはピロリジニルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｂは、
【化１３】
2022501362.tif 000014
からなる群から選択される単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
各Ｒｄは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、シクロプロピル、オキセタニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、２−（ジフルオロメチル）ピペラジニル、４−シクロプロピルピペラジニル、モルホリニル、２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、３ａ−フルオロ−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、及び４−フルオロフェニルからなる群から独立して選択され、
各Ｒは、−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、及びオキセタニルからなる群から独立して選択され、
各メチル、エチル、またはアゼチジニルは、１つ以上のフルオロ、メチル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、−ＯＭｅ、−ＮＨＭｅ、及び−ＮＭｅ２で任意に置換され、
各Ｒ’は、メチルである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物：
【化１４】
2022501362.tif 000015
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよい）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、式ＩＶ−ａの化合物：
【化１５】
2022501362.tif 000016
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｂ、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよく、
環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、式ＩＶ−ｂの化合物：
【化１６】
2022501362.tif 000017
（式中、Ｂ、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよく、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮである）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物が提供され、式中、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
Ｒａは、−Ｈであり；
環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリルであり、
Ｚ１は、Ｏであり、
Ｚ２は、Ｏであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＲ、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２であり、
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、−Ｈであり、
ｎは、１であり、
Ｂは、単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、環は、部分不飽和または芳香族であり、
環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物が提供され、式中、
【化１７】
2022501362.tif 000018
は、
【化１８】
2022501362.tif 000019
からなる群から選択され、
Ｚ１は、Ｏであり、
Ｚ２は、Ｏであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨＭｅであり、
Ｂは、
【化１９】
2022501362.tif 000020
からなる群から選択される単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
各Ｒｄは、フルオロ、クロロ、メチル、及び−ＯＭｅからなる群から独立して選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物：
【化２０】
2022501362.tif 000021
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよい）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−ａの化合物：
【化２１】
2022501362.tif 000022
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｂ、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよく、
環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−ｂの化合物：
【化２２】
2022501362.tif 000023
（式中、Ｂ、Ｒ１、及びＲ２は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよく、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮである）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物が提供され、式中、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、各ＣＲａであり、
各Ｒａは、−Ｈであり、
環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリルであり、
Ｚ１は、Ｏであり、
Ｚ２は、Ｏであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＲであり、
Ｂは、単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、環は、部分不飽和または芳香族であり、
環は、Ｏ及びＮからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
環は、１つ以上の−ＯＲで任意に置換され、
各Ｒは、独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物が提供され、式中、
【化２３】
2022501362.tif 000024
は、
【化２４】
2022501362.tif 000025
であり、
Ｚ１は、Ｏであり、
Ｚ２は、Ｏであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり、
Ｂは、
【化２５】
2022501362.tif 000026
からなる群から選択される単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、環は、１つ以上の−ＯＭｅで任意に置換される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−ａの化合物：
【化２６】
2022501362.tif 000027
（式中、Ｘ、破線の結合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよい）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−ｂの化合物：
【化２７】
2022501362.tif 000028
（式中、Ｘ、破線の結合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよい）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−ｄの化合物：
【化２８】
2022501362.tif 000029
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、及びＲ１は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよい）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−ｅの化合物：
【化２９】
2022501362.tif 000030
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、及びＲ１は、上記で定義され、本明細書における分類及びサブクラスに記載されるとおりであり、単独及び組み合わせのいずれでもよい）
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３７】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、及びＩＩ−ｃのいくつかの実施形態において、少なくとも１つの破線の結合は、二重結合である。いくつかの実施形態において、１つの破線の結合は、二重結合である。いくつかの実施形態において、２つの破線の結合は、二重結合である。
【００３８】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、及びＩＩ−ｃのいくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＲ５Ｒ６、ＣＲ５、またはＮである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＲ５Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＮＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＮＨである。
【００３９】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、Ｖ、及びＶ−ａのいくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、それぞれ独立して、ＣＲａである。いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、それぞれＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３のうちの少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙ１及びＹ２のうちの少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙ１は、ＣＲａである。いくつかの実施形態において、Ｙ１は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙ２は、ＣＲａである。いくつかの実施形態において、Ｙ２は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙ３は、ＣＲａである。いくつかの実施形態において、Ｙ３は、Ｎである。
【００４０】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、Ｖ、及びＶ−ａのいくつかの実施形態において、各Ｒａは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、各Ｒａは、−Ｈである。いくつかの実施形態において、各Ｒａは、−Ｆである。いくつかの実施形態において、各Ｒａは、−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、各Ｒａは、−ＣＮである。
【００４１】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、Ｖ、及びＶ−ａのいくつかの実施形態において、環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される。いくつかの実施形態において、環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される。いくつかの実施形態において、環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される。いくつかの実施形態において、環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの酸素原子を含有する、非置換の５〜６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの酸素原子を含有する、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。
【００４２】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、Ｖ、及びＶ−ａのいくつかの実施形態において、
【化３０】
2022501362.tif 000031
は、
【化３１】
2022501362.tif 000032
からなる群から選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、
【化３２】
2022501362.tif 000033
は、
【化３３】
2022501362.tif 000034
からなる群から選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、
【化３４】
2022501362.tif 000035
は、
【化３５】
2022501362.tif 000036
からなる群から選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、
【化３６】
2022501362.tif 000037
は、
【化３７】
2022501362.tif 000038
である。いくつかの実施形態において、
【化３８】
2022501362.tif 000039
は、
【化３９】
2022501362.tif 000040
である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、
【化４０】
2022501362.tif 000041
は、
【化４１】
2022501362.tif 000042
である。
【００４７】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、及びＶのいくつかの実施形態において、Ｚ１は、ＯまたはＳである。いくつかの実施形態において、Ｚ１は、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚ１は、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｚ１は、ＮＲである。いくつかの実施形態において、Ｚ１は、ＮＨ、ＮＯＨ、またはＮＮＨ２である。
【００４８】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、及びＶのいくつかの実施形態において、Ｚ２は、ＯまたはＮＨである。いくつかの実施形態において、Ｚ２は、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｚ２は、ＮＲである。いくつかの実施形態において、Ｚ２は、ＮＨである。
【００４９】
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＲ１’Ｒ２’である。いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｗは、ＮＲ（例えば、ＮＨ）である。
【００５０】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂのいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｎシクロプロピル）、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル（例えば、−（ＣＨ２）ｎアゼチジニル、−（ＣＨ２）ｎピロリジニル、−（ＣＨ２）ｎピロリジノニル、または−（ＣＨ２）ｎモルホリニル）、−ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２（例えば、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２）、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（例えば、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’）、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’（例えば、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’）、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２（例えば、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここで、各ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−ＯＲ（例えば、−ＯＨ）、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを持たず、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）を形成し、
ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しない。
【００５１】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂのいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲであり、
ここで、各ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを持たず、各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル（例えば、−（ＣＨ２）ｎアゼチジニルまたは−（ＣＨ２）ｎピロリジニル）、−ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２（例えば、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２）、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（例えば、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’）、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２（例えば、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ）からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、各ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）は、１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ）で任意に置換され、各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、各ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と結合して、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）を形成し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＲ、−ＣＨ２ＮＲ２、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈである。
【００５２】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂのいくつかの実施形態において、Ｒ１’及びＲ２’は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、
あるいは、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、
あるいは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しない。
【００５３】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂのいくつかの実施形態において、Ｒ１’及びＲ２’は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、各ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、あるいは、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合している炭素と結合して、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’である。いくつかの実施形態において、Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ−Ｈである。
【００５４】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂのいくつかの実施形態において、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、またはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂ及びＲｃは、両方とも−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒｂ及びＲｃは、両方ともハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｂ及びＲｃは、両方とも−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂ及びＲｃの一方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｂ及びＲｃの一方は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒｂ及びＲｃの一方は、−Ｆである。
【００５５】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂのいくつかの実施形態において、各ｎは、独立して、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、各ｎは、０である。いくつかの実施形態において、各ｎは、１である。いくつかの実施形態において、各ｎは、２である。
【００５６】
式Ｉのいくつかの実施形態において、ｍは、０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。
【００５７】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂのいくつかの実施形態において、
Ｂは、
（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜８員ヘテロアリール環を含む、単環式３〜８員環
（ここで、環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
３〜８員ヘテロシクリルを含む環は、Ｃ（＝Ｚ）を基準としてγ位にＯを含有しない）、または
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜１１員ヘテロアリール環を含む、二環式６〜１４員環
（ここで、環は、芳香族、飽和、または部分不飽和の３〜８員炭素環式または複素環式環に縮合しており、
環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
３〜１１員ヘテロシクリルを含む環は、Ｃ（＝Ｚ）を基準としてγ位にＯを含有しない）
である。
【００５８】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂのいくつかの実施形態において、Ｂは、フェニル環または二環式環であり、ここで、二環式環の環のうちの少なくとも１つは、フェニル環であり、フェニル環または二環式環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、フェニル環または二環式環は、１つ以上のＲｄで任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｂは、１つ以上のＲｄで任意に置換されたフェニル環である。いくつかの実施形態において、Ｂは、１つ以上のＲｄで任意に置換されたフェニル環であり、芳香族、飽和、または部分不飽和の５〜８員炭素環式または複素環式環に縮合している。いくつかの実施形態において、Ｂは、１つ以上のＲｄで任意に置換されたフェニル環であり、飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式環に縮合している。いくつかの実施形態において、Ｂは、単環式または二環式のヘテロアリール環であり、ここで、環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、環は、１つ以上のＲｄで任意に置換される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｂは、
【化４２】
2022501362.tif 000043
からなる群から選択され、ここで、環は、１つ以上のＲｄで任意に置換される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｂは、
【化４３】
2022501362.tif 000044
【化４４】
2022501362.tif 000045
からなる群から選択され、ここで、環は、１つ以上のＲｄで任意に置換される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｂは、
【化４５】
2022501362.tif 000046
からなる群から選択され、ここで、環は、１つ以上のＲｄで任意に置換される。
【００６２】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂのいくつかの実施形態において、各Ｒｄは、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、−ＯＲ（例えば、−ＯＭｅ、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（シクロプロピル）、または−Ｏ（シクロブチル））、−ＮＲ２（例えば、−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３）、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、２−（ジフルオロメチル）ピペラジニル、４−シクロプロピルピペラジニル、モルホリニル、２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、３ａ−フルオロ−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、または９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル）、ならびにＣ６〜Ｃ１４アリール（例えば、４−フルオロフェニル、またはフェニル、ナフチル、またはアントラセニル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ヘテロシクリル（例えば、ピペラジニルまたはオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）、またはアリール（例えば、フェニル）は、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）で任意に置換され、１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ）、または−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、各Ｒｄは、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、−ＯＲ（例えば、−ＯＭｅ、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（シクロプロピル）、または−Ｏ（シクロブチル））、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３）、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、２−（ジフルオロメチル）ピペラジニル、４−シクロプロピルピペラジニル、モルホリニル、２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、３ａ−フルオロ−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、または９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル）からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒｄは、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、及び−ＯＲ（例えば、−ＯＭｅまたは−Ｏ（１−メチルアゼチジニル））からなる群から独立して選択される。
【００６３】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、及びＩＩ−ｃのいくつかの実施形態において、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、存在する場合、−Ｈである。
【００６４】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂのいくつかの実施形態において、各Ｒは、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル）、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、及びＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニルまたはオキセタニル）からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）は、１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＯＭｅ）、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）、−ＯＨで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたは−（ＣＨ２）２ＯＨ）、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロペンチル）、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリル（例えば、１−メチルアゼチジニルまたはテトラヒドロピラニル）で任意に置換される。いくつかの実施形態において、各Ｒは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換された３〜８員ヘテロシクリル（例えば、１−メチルアゼチジニル）である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、独立して、−Ｈまたはメチルである。
【００６５】
式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂのいくつかの実施形態において、各Ｒ’は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ’は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【００６６】
本開示の別の態様は、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
表１．
【表１−１】
2022501362.tif 000047
【表１−２】
2022501362.tif 000048
【表１−３】
2022501362.tif 000049
【表１−４】
2022501362.tif 000050
【表１−５】
2022501362.tif 000051
【表１−６】
2022501362.tif 000052
【表１−７】
2022501362.tif 000053
【表１−８】
2022501362.tif 000054
【表１−９】
2022501362.tif 000055
【表１−１０】
2022501362.tif 000056
【表１−１１】
2022501362.tif 000057
【表１−１２】
2022501362.tif 000058
【表１−１３】
2022501362.tif 000059
【表１−１４】
2022501362.tif 000060
【表１−１５】
2022501362.tif 000061
【表１−１６】
2022501362.tif 000062
【表１−１７】
2022501362.tif 000063
【表１−１８】
2022501362.tif 000064
【表１−１９】
2022501362.tif 000065
【表１−２０】
2022501362.tif 000066
【表１−２１】
2022501362.tif 000067
＊絶対立体化学は未決定。
【００６７】
本開示全体を通して、特に指定のない限り、式Ｉの化合物への言及は、Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ａ、及びＶ−ｂ、ならびに本明細書で開示される当該式の化合物種も含まれることが意図されることが認識される。
【００６８】
特に指示のない限り、特定の変数について「１つ以上の」置換基が列挙されている場合、原子価が許す限り、１、２、３、４、またはそれ以上の置換基を含むことが理解される。
【００６９】
本明細書で開示される任意の式のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＢ位置のヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）またはＣ（＝Ｏ）を基準としてγ位にＯを含有しない。本明細書で開示される任意の式のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＢ位置のヘテロシクリルは、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。本明細書で開示される任意の式のいくつかの実施形態において、Ｒｅが−ＯＲである場合、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを持たない。
【００７０】
特に指示のない限り、本明細書に図示される構造は、その構造の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）だけでなく、その構造の幾何異性体または配座異性体、例えば、各立体中心のＲ及びＳの立体配置も含むことを意味する。したがって、本化合物の１つの立体化学異性体だけでなく、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（または配座異性体）の混合物も本開示の範囲内である。例えば、いくつかの場合において、表１は、化合物の１つ以上の立体異性体を示し、特に指定のない限り、それぞれの立体異性体を単独で及び／または混合物として表している。特に指示のない限り、本開示の化合物の全ての互変異性体は、本開示の範囲内である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られる。いくつかの実施形態において、化合物は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られ、精製方法の１番目の溶出異性体である。いくつかの実施形態において、化合物は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られ、精製方法の２番目の溶出異性体である。いくつかの実施形態において、化合物は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られ、精製方法の３番目の溶出異性体である。いくつかの実施形態において、化合物は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られ、精製方法の４番目の溶出異性体である。いくつかの実施形態において、化合物は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られ、精製方法の５、６、７、または８番目の溶出異性体である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られる。いくつかの実施形態において、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られ、精製方法の１番目の溶出異性体である。いくつかの実施形態において、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られ、精製方法の２番目の溶出異性体である。いくつかの実施形態において、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られ、精製方法の３番目の溶出異性体である。いくつかの実施形態において、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られ、精製方法の４番目の溶出異性体である。いくつかの実施形態において、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質は、表２１の精製方法を含むプロセスによって得られ、精製方法の５、６、７、または８番目の溶出異性体である。
【００７３】
加えて、特に指示のない限り、本明細書に図示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、水素を重水素もしくはトリチウムで置き換えたもの（例えば、実施例１０３〜４４、１０３〜４５、１０３〜４６、及び１０３〜４７）、または炭素を１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素で置き換えたものを含む、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のプロドラッグが提供される。本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、投与後に化学的または生理学的プロセスを介してｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、プロドラッグは、生理的なｐＨに達したときに薬物を放出するか、あるいは、酵素作用を介して所望の薬物形態に変換される）。プロドラッグは、溶解性または生体吸収性を高めるための基（例えば、リン酸基）を化合物に含めることによって得ることができる。一例において、プロドラッグ基は、リン酸基であり、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１で式Ｉの化合物に結合され得、プロドラッグは、投与されると、代謝されて式Ｉの化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、プロドラッグの代謝産物として形成される。
【００７５】
本開示はまた、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール及び／またはコントロール化合物として有用である式Ｉの化合物（例えば、ＵＳＰ９Ｘ阻害物質でない化合物）を提供する。
【００７６】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、これもまた本開示の範囲内である。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、特に指定のない限り、その塩への言及を含むものと理解される。薬学的に許容される塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩について詳しく記載している。
【００７７】
本開示は、本明細書に記載される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物も含む。いくつかの実施形態において、本明細書で報告される医薬組成物は、単位剤形（例えば、カプセル剤、錠剤など）で提供することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で報告される医薬組成物は、経口剤形で提供することができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口的に許容される任意の剤形で経口投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の経口剤形は、カプセル剤であり得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の経口剤形は、錠剤である。いくつかの実施形態において、経口剤形は、１つ以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、付着防止剤及び／または帯電防止剤を含む。いくつかの実施形態において、経口剤形は、乾燥混合によって調製される。いくつかの実施形態において、経口剤形は、錠剤であり、乾燥造粒によって調製される。
【００７８】
本明細書において、「α」、「β」、「γ」、「δ」、「ε」などの表記は、標準的な命名法に従って、カルボニル基を基準とした分子内の位置を指すために使用される。例えば、α位の炭素（またはα炭素）は、カルボニル基に隣接する位置の炭素原子であり、β位の酸素（またはβ酸素）は、カルボニル基から２原子離れた位置にある酸素原子である。以下の図は、この命名法を適用した例示的な化合物である：
【化４６】
2022501362.tif 000068
【００７９】
本開示の化合物の使用方法
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物の使用である。式Ｉの化合物は、医薬に有用である。例えば、本明細書に記載される化合物及び組成物は、ＵＳＰ９Ｘの阻害物質である。治療方法（例えば、ＵＳＰ９Ｘを阻害することによる）は、それを必要とする対象に、（ｉ）本明細書で開示される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または（ｉｉ）本明細書で開示される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、ＵＳＰ９Ｘの調節に関連する疾患を治療する方法は、本明細書で開示される化合物の治療上有効な量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、がんを治療する方法は、本明細書で開示される化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【００８０】
本開示の化合物の合成方法
本開示の化合物は、標準的な化学反応を含む、種々の方法によって作製することができる。好適な合成経路は、以下に提供されるスキームに示される。
【実施例】
【００８１】
実施例
分析方法、材料、及び機器
特に記載のない限り、試薬及び溶媒は、民間の供給業者から受け取ったままの状態で使用した。特に記載のない限り、反応は、窒素による不活性雰囲気下で実施した。ＮＭＲ機器：Ｂｒｕｋｅｒ  ＢＢＦＯ  ＡＳＣＥＮＤ（商標）４００  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ及びＢｒｕｋｅｒ  ＢＢＦＯ  ＵＬＴＲＡＳＨＩＥＬＤ（商標）３００  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ３００ＭＨｚ。内部標準：テトラメチルシラン（ＴＭＳ）。質量分析機器及びイオン化方法：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０２０、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）。クロマトグラフィー機器（逆相クロマトグラフィー：Ａｇｅｌａ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＭＰ２００。分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）：Ｗａｔｅｒｓ。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ）。
【００８２】
本明細書で使用される略語：
【表２４−１】
2022501362.tif 000069
【表２４−２】
2022501362.tif 000070
【表２４−３】
2022501362.tif 000071
【００８３】
実施例１．ＵＳＰ９Ｘ阻害の生化学的アッセイ
アッセイは、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０（１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０溶液；Ｃｏｒｎｉｎｇ  ４６−０３１−ＣＭ））、Ｌ−グルタチオン（ＧＳＨ）還元型（１ｍＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇ４２５１−１００Ｇ）、０．０３％ウシガンマグロブリン（ＢＧＧ）（０．２２μＭ濾過済み、Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１６−２５Ｇ）、及び０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（Ｓｉｇｍａ、Ｔ９２８４−１０Ｌ）を含有する最終体積６μＬのアッセイバッファーで実施した。ナノリットル量の化合物のＤＭＳＯ溶液（１０点、３倍連続希釈）を１５３６のアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３７２４ＢＣ）に分注し、最終試験濃度を、最高用量から最低用量までそれぞれ２５μＭ〜１．３ｎＭにした。濃度及びインキュベーション時間は、固定基質濃度（＜＜Ｋｍ）での初期速度条件を維持しながら、シグナル対バックグラウンドが最大になるように最適化した。ＵＳＰ９Ｘ（酵素、Ｅ）の最終濃度は０．０２５ｎＭであり、ユビキチン−ローダミン１１０（Ｕｂ−Ｒｈ１１０、ＵｂｉＱ−１２６）（基質、Ｓ）の最終濃度は２５ｎＭであった。アッセイプレート（化合物が事前にスタンプされている）に、３μＬの２×酵素を加えた。酵素を３０分間プレインキュベートし、次いで、３μＬの２×基質で処理した。プレートを室温で１１分間インキュベートし（連続的な動的読み取り）、その後、蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）またはＰｈｅｒａＳＴＡＲプレートリーダー（ＢＭＧ）で励起４８５ｎｍ及び蛍光５３５ｎｍで読み込んだ。５つの読み取りの傾き（ベストフィット線形回帰）を使用して阻害を正規化した。全てのアッセイについて、データは、次の式：阻害率（％）＝１００＊（（ＦＬＵ−ＡｖｅＬｏｗ）／（ＡｖｅＨｉｇｈ−ＡｖｅＬｏｗ））（式中、ＦＬＵは、測定された蛍光であり、ＡｖｅＬｏｗは、酵素対照なしの平均蛍光（ｎ＝６４）であり、ＡｖｅＨｉｇｈは、ＤＭＳＯ対照の蛍光（ｎ＝６４）である）に基づいて、対照ウェルと比較した阻害率として報告される。ＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアパッケージ：ＩＤＢＳ  ＸＥ  Ｄｅｓｉｇｎｅｒ  Ｍｏｄｅｌ２０５に含まれる、標準的な４パラメーターロジスティックフィッティングアルゴリズムのカーブフィッティングによって決定する。データのフィッティングは、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用して行う。
【００８４】
表２２及び２３に記載されるように、ＩＣ５０値は、次のように定義される：２５μＭ以下２μＭ超（＋）；２μＭ以下０．２μＭ超（＋＋）；０．２μＭ以下０．０５μＭ超（＋＋＋）；０．０５μＭ以下０．００１μＭ超（＋＋＋＋）；及び試験せず（−−）。
【００８５】
中間体の合成
中間体２−１．５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールＴＦＡ塩
【化４７】
2022501362.tif 000072
ステップ１．３，４−ジメチル＝１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート
テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の１，４−ジメチル＝（２Ｚ）−ブタ−２−エンジオエート（７．４ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トシルメチルイソシアニド（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｔ−ＢｕＯＫ（１１．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をブライン（５００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。固体を酢酸エチルで処理し、濾過し、真空下で乾燥させて、３，４−ジメチル＝１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレートを黄褐色固体として得た（５．５ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  １８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８６】
ステップ２．３，４−ジメチル＝１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，４−ジメチル＝１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．１ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を０℃で攪拌しながら少しずつ加えた。得られた溶液を室温で０．５時間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（６．９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくり加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜３３：６６  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、３，４−ジメチル＝１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレートを白色固体として得た（４．０ｇ、３９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８７】
ステップ３．［４−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノール
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３，４−ジメチル＝１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（４．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（９００ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら少しずつ加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。硫酸ナトリウム１０Ｈ２Ｏを慎重に加えることによって、反応物をクエンチした。得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜３３：６６  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、［４−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノールを暗赤色固体として得た（２．５ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２６４  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋．
【００８８】
ステップ４．３，４−ビス（ブロモメチル）−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の［４−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノール（２．５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモホスファン（４．８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、３，４−ビス（ブロモメチル）−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロールを暗赤色固体として得た（１．９ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ４０８，  ４０６，  ４１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８９】
ステップ５．３，４−ビス（ブロモメチル）−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を０℃で攪拌しながら少しずつ加えた。得られた溶液を室温で０．５時間攪拌した。３，４−ビス（ブロモメチル）−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール（１．８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を水（２０ｍＬ）中に注いだ。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、３，４−ビス（ブロモメチル）−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロールを黄色固体として得た（１．４ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３］＋．
【００９０】
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
メタノール（１５ｍＬ）中の３，４−ビス（ブロモメチル）−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール（７００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６５℃で３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（３００ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  １５３  ［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋．
【００９１】
ステップ７．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（６１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（３４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（３：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートを褐色油状物として得た（２００ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３］＋．
【００９２】
ステップ８．５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールＴＦＡ塩
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールＴＦＡ塩を黄色油状物として得た（１９０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９３】
中間体２−２．２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化４８】
2022501362.tif 000073
ステップ１．１，４−ジブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ブタ−２−エン
４Ｌの四口丸底フラスコに入れたＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の２，３−ジメチルブタ−２−エン（１０００ｇ、１１．９ｍｏｌ）の溶液に、臭化水素水溶液（１５０ｍＬ、４８％）を１０〜１５℃で攪拌しながら加えた。反応物を、０℃で攪拌しながら、臭素（９．９０ｋｇ、６２．０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃の油浴中で２日間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０Ｌ）中に慎重に注いだ。沈殿物を濾過によって収集し、オーブンで乾燥させて、１，４−ジブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ブタ−２−エンを薄黄色固体として得た（３０００ｇ、４４％）。ＧＣＭＳ：（ＥＩ，  ｍ／ｚ）：３９８，  ４００，  ４０２  ［Ｍ］＋．
【００９４】
ステップ２．２，５−ジトシル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ＤＭＦ（２０Ｌ）中の１，４−ジブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ブタ−２−エン（２０００ｇ、３．５０ｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（２１３７ｇ、１２．５ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５１７５ｇ、３７．４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を水／氷（２０Ｌ）中にゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、オーブンで乾燥させて、２，５−ジトシル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを薄黄色固体として得た（１３４５ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９５】
ステップ３．１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩
１０Ｌの四口丸底フラスコに入れた臭化水素水溶液（４５００ｍＬ、４８％）中の２，５−ジトシル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１３４５ｇ、２．７３ｍｏｌ）に、フェノール（１２７０ｇ、１３．５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で２日間攪拌した。室温まで冷却した後、水層を収集し、真空下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ＝１０：１、３×３００ｍＬ）で洗浄し、オーブンで乾燥させて、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩を黄色固体として得た（４８０ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９６】
ステップ４．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシレート
水（４Ｌ）中の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩（４５８ｇ、１．５２ｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（４２４ｇ、５．０５ｍｏｌ）を加え、続いて、メタノール（５００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０７ｇ、３．７０ｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃で１６時間攪拌した。沈殿物を濾過によって収集し、オーブンで乾燥させて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシレートを白色固体として得た（３００ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９７】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル＝４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−カルボキシレート＝４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩
プロパン−２−イル＝アセテート（５Ｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシレート（２００ｇ、６１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（１２３ｇ、６４７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を５５℃の油浴中で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過によって収集し、オーブンで乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル＝４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−カルボキシレート＝４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩を黄色固体として得た（１９７ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９８】
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−カルボキシレート
水（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−カルボキシレート＝４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（６１ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（１３ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（２５ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−カルボキシレートを白色固体として得た（３０ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９９】
ステップ７．２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−カルボキシレート（３０．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２００ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を黄色固体として得た（２０ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１００】
中間体２−３．メチル＝２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）アセテート
【化４９】
2022501362.tif 000074
ステップ１．メチル＝２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のメチル＝２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）アセテート（８４０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３８８ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアザニウムヨージド（１３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜４：９６  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエートを黄色油状物として得た（３００ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０１】
ステップ２．メチル＝２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセテート
トルエン（３０ｍＬ）中のメチル＝２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセテート（５．００ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解した。その溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（１８．４ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）及びトリエチルアミン（５．１ｍＬ、０．０３７ｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で１０時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、安息香酸銀（３．００ｇ、０．０１３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１０時間攪拌し、真空下で濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセテートを黄色油状物として得た（２．００ｇ、３６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２５９，  ２６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０２】
ステップ３．メチル＝２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）アセテート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル＝２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセテート（１．６０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９８６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）アセテートを薄黄色油状物として得た（８４０ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０３】
中間体２−４．メチル＝２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート
【化５０】
2022501362.tif 000075
ステップ１．２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．０１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．５８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾールを薄黄色油状物として得た（２．００ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０４】
ステップ２．メチル＝２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル＝２−ブロモプロパ−２−エノエート（４４７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  ３Ｇ（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）プロパ−２−エノエートを薄黄色油状物として得た（２８０ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０５】
上の中間体２−４に記載する手順に従って、表２中の中間体を合成した。
表２．
【表２−１】
2022501362.tif 000076
【表２−２】
2022501362.tif 000077
【表２−３】
2022501362.tif 000078
【表２−４】
2022501362.tif 000079
【表２−５】
2022501362.tif 000080
【０１０６】
中間体３−１．メチル＝２−（３−メトキシフェニル）アクリレート
【化５１】
2022501362.tif 000081
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル＝２−（３−メトキシフェニル）アセテート（５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃の油浴中で１０分間攪拌した。室温まで冷却した後、溶液を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３ｇ（５７％）のメチル＝２−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエートを黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０７】
上の中間体３−１について記載される手順に従って、表３中の中間体を合成した。
表３．
【表３−１】
2022501362.tif 000082
【表３−２】
2022501362.tif 000083
【表３−３】
2022501362.tif 000084
【０１０８】
中間体４−１．（２Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）−２−フルオロプロパン酸
【化５２】
2022501362.tif 000085
ステップ１．エチル＝２−（３−クロロフェニル）−２−シアノアセテート
トルエン（２０ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）アセトニトリル（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０２ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、続いて、炭酸ジエチル（１２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝２−（３−クロロフェニル）−２−シアノアセテートを黄色油状物として得た（１．５０ｇ、５４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２２４，  ２２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０９】
ステップ２．エチル＝（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フルオロアセテート
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．９０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（５．２９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）及び３Åモレキュラーシーブ（５ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、−８０℃まで冷却し、続いて、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のエチル＝２−（３−クロロフェニル）−２−シアノアセテート（８００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながらゆっくり加えた。−８０℃で６時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フルオロアセテートを黄色油状物として得た（６００ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２４２，  ２４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１０】
ステップ３．エチル＝（２Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）−２−フルオロプロパノエート
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル＝（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フルオロアセテート（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（４０４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．０３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。バルーンで水素を導入した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（６．３３分かけて１７％〜５１％）；流量：６０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。画分を濃縮して、エチル＝（２Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）−２−フルオロプロパノエートを無色油状物として得た（２００ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２９０，  ２９２  ［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋．
【０１１１】
ステップ４．（２Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）−２−フルオロプロパン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のエチル＝（２Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）−２−フルオロプロパノエート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）−２−フルオロプロパン酸を黄色油状物として得た（１２０ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２６２，  ２６４  ［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋．
【０１１２】
中間体５−１．１−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルベンゼン
【化５３】
2022501362.tif 000086
アセトン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルフェノール（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（０．６６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、１−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルベンゼンを薄黄色油状物として得た（１．８７ｇ、８２％）。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：２３４，  ２３６  ［Ｍ］＋．
【０１１３】
上の中間体５−１について記載される手順に従って、表４中の中間体を合成した。
表４．
【表４】
2022501362.tif 000087
【０１１４】
中間体６−１．２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−２−オキソ酢酸
【化５４】
2022501362.tif 000088
ステップ１．１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン
ＣＣｌ４（７５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジメチルベンゼン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１ｇ、５９ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（１２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８５℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１００  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを薄黄色油状物として得た（７．０ｇ、７８％）。
【０１１５】
ステップ２．２−ベンジル−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フェニルメタンアミン（９００ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素カリウム（２．０８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で８時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−ベンジル−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを黄色油状物として得た（２ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３０６，  ３０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１６】
ステップ３．エチル＝２−（２−ベンジル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−オキソアセテート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル＝２−ベンジル−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１２ｍＬ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。１０分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（８．５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝２−（２−ベンジル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−オキソアセテートを黄色油状物として得た（１．１５ｇ、３６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１７】
ステップ４．２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−２−オキソ酢酸
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２−（２−ベンジル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−オキソアセテート（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロエチルカルボノクロリデート（３９６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８５℃で２時間攪拌し、室温まで冷却した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。８５℃で１時間攪拌した後、反応物を室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）で塩基性（ｐＨ＝１０）にした。この溶液にＢｏｃ２Ｏ（６４２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−２−オキソ酢酸を黄色固体として得た（３００ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１８】
中間体７−１．２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−２−オキソ酢酸
【化５５】
2022501362.tif 000089
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチ＝４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．６ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。−７８℃で１５分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（３．１ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートを薄黄色固体として得た（１．１２ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１９】
ステップ２．２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−２−オキソ酢酸
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（１．１２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６ｍＬ）及びＬｉＯＨ（４２１ｍｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−２−オキソ酢酸を薄黄色固体として得た（１．０ｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２０】
上の中間体７−１について記載される手順に従って、表５中の中間体を合成した。
表５．
【表５−１】
2022501362.tif 000090
【表５−２】
2022501362.tif 000091
【０１２１】
中間体８−１．メチル＝２−（３−シクロプロポキシフェニル）アセテート
【化５６】
2022501362.tif 000092
窒素でパージし、窒素による不活性雰囲気に維持した２００ｍＬの密封管に、２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（２０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１００ｍｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３０ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５０℃の油浴中で４８時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を１００ｍＬの水で処理し、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、１．５ｇ（２２％）のメチル＝２−（３−シクロプロポキシフェニル）アセテートを赤色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＩ，  ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ］＋．
【０１２２】
中間体９−１．エチル＝２−（キノリン−８−イル）アセテート
【化５７】
2022501362.tif 000093
窒素でパージし、窒素による不活性雰囲気に維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、８−ブロモキノリン（５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（８．２ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（アリル）２Ｃｌ２（３５２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びメシチレン（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１４０℃で７時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で処理し、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７／３  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、３ｇ（５８％）のエチル＝２−（キノリン−８−イル）アセテートを褐色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２３】
中間体１０−１．ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−２−（３−エチルフェニル）−３−オキソプロピル（メチル）カルバメート
【化５８】
2022501362.tif 000094
窒素でパージし、窒素による不活性雰囲気に維持した８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＴＨＦ中のジエチル亜鉛（１．０Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０℃で一晩攪拌した。得られた溶液を１０ｍＬの水中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、４０ｍｇ（３８％）のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−２−（３−エチルフェニル）−３−オキソプロピル（メチル）カルバメートを薄黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：５９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２４】
中間体１１−１．メチル＝２−（３，５−ジクロロフェニル）アセテート
【化５９】
2022501362.tif 000095
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸（３ｇ、１４．６ｍｍｏ）及び塩化チオニル（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、２０ｍＬのメタノール中に溶解した。得られた溶液を６０℃で１０分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２．６ｇ（７３％）のメチル＝２−（３，５−ジクロロフェニル）アセテートを無色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＩ，  ｍ／ｚ）：２１８，  ２２０［Ｍ］＋．
【０１２５】
中間体１２−１．ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（３−シクロプロピルフェニル）−３−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル（メチル）カルバメート
【化６０】
2022501362.tif 000096
窒素でパージし、窒素による不活性雰囲気に維持した８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒第三世代（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃の油浴中で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、８０ｍｇ（７５％）のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（３−シクロプロピルフェニル）−３−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル（メチル）カルバメートを黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２６】
中間体１３−１．メチル＝２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）  アクリレート
【化６１】
2022501362.tif 000097
窒素でパージし、窒素による不活性雰囲気に維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（３−クロロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、メチル＝２−ブロモプロパ−２−エノエート（４４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓプレ触媒第三世代（２２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃の油浴中で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２３０ｍｇ（３９％）のメチル＝２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アクリレートを黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
上の中間体１３−１について記載される手順に従って、表６中の中間体を合成した。
表６．
【表６】
2022501362.tif 000098
【０１２８】
中間体１４−１．メチル＝３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパノエート
【化６２】
2022501362.tif 000099
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のメチル＝３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパノエート（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（２１１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパノエートを薄黄色油状物として得た（１６０ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３７６，  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２９】
中間体１５−１．ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルカルバメート
【化６３】
2022501362.tif 000100
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−メチルカルバメート（１０ｇ、０．７２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳの溶液（４４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で攪拌しながらゆっくり加えた。この温度で３０分間攪拌した後、続いて、これにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のブロモ（メトキシ）メタン（１１．４ｇ、０．９１ｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を自然に室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で処理し、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５：９５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルカルバメートを黄色油状物として得た（１２．５ｇ、８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  １７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３０】
中間体１６−１．（２Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパン酸
【化６４】
2022501362.tif 000101
ステップ１．（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（３−クロロフェニル）アセチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
トルエン（３００ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）酢酸（２３．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、続いて、１５℃で攪拌しながらＴＥＡ（４６ｇ、０．４５ｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１７．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）を３０℃で攪拌しながらゆっくり加えた。得られた混合物を１１０℃で３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５：９５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（３−クロロフェニル）アセチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを黄色固体として得た（１８ｇ、４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．４３−７．１２  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．７６−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５−３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．７４  （ｍ，  １Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３３０，  ３３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３１】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（２Ｒ）−３−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート
ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（３−クロロフェニル）アセチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１５ｇ、０．４１ｍｏｌ）の溶液に、塩化チタン（ＩＶ）の溶液（４８．４ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を−２０℃で攪拌しながら滴加した。−２０℃で２時間攪拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＩＥＡ（５．１ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）の溶液を攪拌しながらゆっくり加えた。−２０℃で１．５時間後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルカルバメート（１０．４ｇ、０．５９ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で処理した。生成物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（２Ｒ）−３−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメートを黄色固体として得た（１８ｇ、８４％）。
【０１３２】
ステップ３．（２Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパン酸
水（１２５ｍＬ）中の水酸化リチウム（２．３ｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を加え、過酸化水素溶液（９．２ｍＬ、水中３０％）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（２Ｒ）−３−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート（１８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら順に滴加した。得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、１２．５重量％）を慎重に加えることによって、反応物をクエンチした。室温で３０分間攪拌した後、混合物（ｐＨ＝１４）を濃縮して有機溶媒を除去し、次いで、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、温度を１５℃未満に維持しながら、水層を二硫酸カリウム水溶液（２７重量％）でｐＨ＝２〜３に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパン酸を黄色油状物として得た（１０ｇ、８４％）。注：この物質は、ＨＮＭＲ測定に基づくと、約２０重量％の（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを含有し、そのｅｅ値は、約９６％である。
【０１３３】
粗製物質（４．５ｇ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃まで３時間加熱し、攪拌せずに、室温まで１６時間かけてゆっくり冷却した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（２Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパン酸錯体を白色固体として得た（５ｇ）。次いで、この錯体を、ＫＨＳＯ４の水溶液（５０ｍＬ、２７重量％）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な（２Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパン酸を白色固体として得た（２．３０ｇ、純度９９％、＞９９％ｅｅ）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．４３−７．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０７−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３１４，３１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３４】
中間体１７−１．１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルベンゼン
【化６５】
2022501362.tif 000102
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メトキシ−１−メチルベンゼン（８．００ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１．２ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルベンゼンを無色油状物として得た（５．２ｇ、３５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１９，  ２２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３５】
上の中間体１７−１について記載される手順に従って、表７中の中間体を合成した。
表７．
【表７】
2022501362.tif 000103
【０１３６】
中間体１８−１．４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）ボロン酸
【化６６】
2022501362.tif 000104
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルベンゼン（５．２０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（プロパン−２−イル）ボレート（７．７４ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１１ｍＬ、ＴＨＦ中２．５０Ｍ）を−７８℃で滴加した。得られた混合物を−３０℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで温めた。硫酸（２５ｍＬ、０．２Ｍ）を加えることによって反応物をクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜４０：６０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）ボロン酸を白色固体として得た（２．２０ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３７】
中間体１９−１．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート
【化６７】
2022501362.tif 000105
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６．１７ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．３０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを白色固体として得た（２．７０ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３１２，  ３１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３８】
中間体２０−１．３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メチルシクロペンチル）プロパン酸
【化６８】
2022501362.tif 000106
ステップ１．エチル＝２−シアノ−２−［（１Ｚ）−２−メチルシクロペンチリデン］アセテート
トルエン（１００ｍＬ）中の２−メチルシクロペンタン−１−オン（５．００ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（２．７０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、酢酸（２．８ｍＬ）、及び２−シアノ酢酸エチル（５．７０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝２−シアノ−２−［（１Ｚ）−２−メチルシクロペンチリデン］アセテートを無色油状物として得た（２．５０ｇ、２５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３９】
ステップ２．エチル＝３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メチルシクロペンチル）プロパノエート
エタノール（１００ｍＬ）中のエチル＝２−シアノ−２−［（１Ｚ）−２−メチルシクロペンチリデン］アセテート（１．３０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（２００ｍｇ、１０ｗｔ％Ｐｄ）を加えた。バルーンで水素を導入した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、次いで、ラネーニッケル（４００ｍｇ）、トリエチルアミン（２．７４ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）で処理した。バルーンで水素を導入した。溶液を室温で更に１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（２−メチルシクロペンチル）プロパノエートを無色油状物として得た（１．００ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３００  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４０】
ステップ３．３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メチルシクロペンチル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中のエチル＝３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（２−メチルシクロペンチル）プロパノエート（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２００ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃で１４時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。水溶液のｐＨ値を飽和クエン酸水溶液で５〜６に調整した。生成物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（２−メチルシクロペンチル）プロパン酸を無色油状物として得た（３５０ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４１】
中間体２１−１．ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化６９】
2022501362.tif 000107
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エテニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（６．１０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムエテニルトリフルオロボレート（４．３４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及び水（２０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４．１０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エテニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（４．００ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  １９０  ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｕ］＋．
【０１４２】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−エテニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（４．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６．９３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（４１３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（２．５０ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  １９２  ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｕ］＋．
【０１４３】
中間体２２．３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
【化７０】
2022501362.tif 000108
１，４−ジオキサン（８．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（２．５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８．１ｍＬ）、水酸化カリウム（２．２５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、トリブロモメタン（２．５４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（８４７ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、１２を超えるｐＨ値を維持しながら、３５℃で更に２４時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸でｐＨ＝１に酸性化した。生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（７分かけて５％〜４０％Ｂ）；流量：６０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸を白色固体として得た（５８０ｍｇ、５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４４】
上の中間体２２について記載される手順に従って、表８中の中間体を合成した。
表８．
【表８−１】
2022501362.tif 000109
【表８−２】
2022501362.tif 000110
【０１４５】
中間体２２−１．エチル＝２−［２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］プロパ−２−エノエート
【化７１】
2022501362.tif 000111
ステップ１．エチル＝２−［２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−オキソアセテート
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．３０ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を１０分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（１．３０ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝２−［２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−オキソアセテートを黄色油状物として得た（５６５ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４６】
ステップ２．エチル＝２−［２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］プロパ−２−エノエート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のブロモ（メチル）トリフェニル−ラムダ５−ホスファン（２９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１３７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、７０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル＝２−［２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−オキソアセテート（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。得られた混合物を７０℃で２時間攪拌し、室温まで温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝２−［２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］プロパ−２−エノエートを黄色油状物として得た（３５ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４７】
上の中間体２２−１について記載される手順に従って、表９中の中間体を合成した。
表９．
【表９】
2022501362.tif 000112
【０１４８】
中間体２３−１４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
【化７２】
2022501362.tif 000113
ステップ１．Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）アセトアミド
酢酸（３０ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−４−メトキシアニリン（５．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（２．１８ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃で３０分間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注いだ。得られた固体を濾過によって収集し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）アセトアミドを薄黄色固体として得た（３．２０ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３２２，３２４，  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４９】
ステップ２．Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）エタンチオアミド
トルエン（１００ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（３．２０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（１．７４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）エタンチオアミドを白色固体として得た（２．３０ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３３８，３４０，３４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５０】
ステップ３．４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）エタンチオアミド（２．５０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．６０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１３２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを白色固体として得た（１．１０ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５８，  ２６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
中間体２４−１．４−ブロモ−７−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール
【化７３】
2022501362.tif 000114
４−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（４．００ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）に、臭化水素（４０ｍＬ、酢酸中４０％）を加え、続いて、臭素（１．３８ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−ブロモ−７−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾールを薄黄色固体として得た（２．８０ｇ、４５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２９，  ２３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５２】
中間体２５−１．５−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７４】
2022501362.tif 000115
ステップ１．（Ｅ）−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−２−アミン（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミン（１２．０ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮して、（Ｅ）−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミドを薄黄色固体として得た（６．９０ｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４２，  ２４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
ステップ２．５−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド（６．９０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４．５８ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）及び（アミノオキシ）スルホン酸（４．５０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜４０：６０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、５−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを薄黄色固体として得た（１．５０ｇ、２５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１２，  ２１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５４】
中間体２６−１．３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−シクロヘキシルプロパン酸
【化７５】
2022501362.tif 000116
ステップ１．エチル＝２−シアノ−２−シクロヘキシルアセテート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−シアノ酢酸エチル（１．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（９９１ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、ブロモシクロヘキサン（１．２０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝２−シアノ−２−シクロヘキシルアセテートを薄黄色油状物として得た（４７０ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５５】
ステップ２．エチル＝３−アミノ−２−シクロヘキシルプロパノエート
エタノール（５ｍＬ）中のエチル＝２−シアノ−２−シクロヘキシルアセテート（４７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％Ｐｄ活性炭）を加えた。得られた混合物を、水素（２〜３気圧）下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝３−アミノ−２−シクロヘキシルプロパノエートを薄黄色油状物として得た（４２０ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２００  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５６】
ステップ３．エチル＝３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−シクロヘキシルプロパノエート
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のエチル＝３−アミノ−２−シクロヘキシルプロパノエート（４２０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８８ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９２０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−シクロヘキシルプロパノエートを薄黄色固体として得た（５１０ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３００  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５７】
ステップ４．３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−シクロヘキシルプロパン酸
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のエチル＝３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−シクロヘキシルプロパノエート（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、クエン酸溶液（１０％）でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−シクロヘキシルプロパン酸を薄黄色油状物として得た（１１０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
中間体２７−１．メチル＝２−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エノエート
【化７６】
2022501362.tif 000117
ステップ１．メチル＝２−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）アセテート
トルエン（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３時間還流し、次いで、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃のトリエチルアミン（２．４７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）及び（ジアゾメチル）トリメチルシラン（８．８ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた混合物をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、０℃のトリエチルアミン（２．４７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）及び安息香酸銀（Ｉ）（１．４０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）アセテートを無色油状物として得た（０．９８ｇ、３５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２６５，  ２６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５９】
ステップ２．メチル＝２−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロフェニル）アセテート
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のメチル＝２−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）アセテート（１．７０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（８６５ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．２０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び水（８ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜３０：７０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロフェニル）アセテートを無色油状物として得た（５５０ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
ステップ３．メチル＝２−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エノエート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル＝２−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロフェニル）アセテート（５５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８４０ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアモニウムヨージド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（２６３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜３０：７０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エノエートを無色油状物として得た（１５９ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６１】
中間体２８−１．エチル＝２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート
【化７７】
2022501362.tif 000118
ステップ１．エチル＝２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）アセテート
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のエチル＝２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセテート（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（３．７７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。混合物を７５℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）アセテートを黄色油状物として得た（２．７０ｇ、４１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５０，  ２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
ステップ２．エチル＝２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル＝２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）アセテート（２．５０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１．２０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（３６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１：１００  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−２−エノエートを黄色油状物として得た（３５０ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２６２，  ２６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６３】
中間体２９−１．エチル＝３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）プロパノエート
【化７８】
2022501362.tif 000119
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル＝２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパノエート（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１１５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５６６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−（２−シクロプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）プロパノエートを黄色油状物として得た（１８０ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６４】
中間体３０−１．３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）プロパン酸
【化７９】
2022501362.tif 000120
ステップ１．メチル＝２−シアノ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセテート
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シアノ酢酸メチル（１．３０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３・ＨＢＦ４（３１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びリン酸ナトリウム（２．１９ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にマイクロ波を１２５℃で３時間照射し、室温まで冷却した。反応を３回繰り返し、バッチを合わせ、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜３０：７０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−シアノ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセテートを黄色油状物として得た（１．８０ｇ、４４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６５】
ステップ２．メチル＝３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）プロパノエート
メタノール（９０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中のメチル＝２−シアノ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセテート（１．８０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．０８ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（８００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（２〜３気圧）下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜３０：７０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）プロパノエートを黄色油状物として得た（７３０ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６６】
ステップ３．３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のメチル＝３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）プロパノエート（７３０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２５１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×８ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）プロパン酸を黄色油状物として得た（５７０ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
中間体３１−１．４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール
【化８０】
2022501362.tif 000121
ステップ１．Ｎ−（２，６−ジブロモフェニル）アセトアミド
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の２，６−ジブロモアニリン（５．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセチルアセテート（２．７８ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。氷水（１００ｍＬ）で反応物をクエンチした。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（２，６−ジブロモフェニル）アセトアミドを白色固体として得た（２．００ｇ、３３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２９２，  ２９４，  ２９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６８】
ステップ２．４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジブロモフェニル）アセトアミド（２．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１１７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．７９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾールを黄色固体として得た（９００ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１２，  ２１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６９】
中間体３２−１．４−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
【化８１】
2022501362.tif 000122
ステップ１．Ｎ−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジフルオロアニリン（４．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．６４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）、及び塩化アセチル（１．９８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、Ｎ−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドを黄色油状物として得た（４．３０ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５０，  ２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７０】
ステップ２．４−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（２．５０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（２．４３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、４−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを黄色固体として得た（２．２０ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４６，  ２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
中間体３３−１．２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−２−（３−クロロフェニル）酢酸
【化８２】
2022501362.tif 000123
ステップ１．メチル＝２−（３−クロロフェニル）−２−ジアゾアセテート
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）酢酸メチル（５．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．８７ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴加し、続いて、４−メチルベンゼン−１−スルホニルアジド（６．４０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴加した。溶液を２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）によって精製して、メチル＝２−（３−クロロフェニル）−２−ジアゾアセテートを黄色固体として得た（５．００ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１１，  ２１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝２−［１−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
ヘキサン（１５０ｍＬ）中のピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス［（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（Ｐ−ドデシルフェニルスルホニル）プロリナト］ジロジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、−５０℃で攪拌しながら、ヘキサン（１００ｍＬ）中の溶液であるメチル＝２−（３−クロロフェニル）−２−ジアゾアセテート（５５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）で６０分かけて処理した。得られた溶液を−５０℃で１０時間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−［１−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た（４００ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３５４，  ３５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７３】
ステップ３．２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−２−（３−クロロフェニル）酢酸
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝２−［１−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１３５ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸でｐＨ＝６に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−２−（３−クロロフェニル）酢酸を黄色油状物として得た（３００ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３４０，  ３４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
上の中間体３３−１について記載される手順に従って、表１０中の中間体を合成した。
表１０．
【表１０】
2022501362.tif 000124
【０１７５】
中間体３４−１．３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパン酸
【化８３】
2022501362.tif 000125
ステップ１．エチル＝３−オキソ−２−フェニルプロパノエート
トルエン（２５ｍＬ）中のエチル＝２−フェニルアセテート（５．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．２０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を０℃で攪拌しながら少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、ギ酸メチル（９．３４ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）によって精製して、エチル＝３−オキソ−２−フェニルプロパノエートを黄色固体として得た（２．００ｇ、２２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】
ステップ２．エチル＝（３Ｅ）−３−［（オキセタン−３−イル）イミノ］−２−フェニルプロパノエート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル＝３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−アミン（９４９ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２５：７５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝（３Ｅ）−３−［（オキセタン−３−イル）イミノ］−２−フェニルプロパノエートを黄色油状物として得た（３５０ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７７】
ステップ３．エチル＝３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパノエート
メタノール（５ｍＬ）中のエチル＝３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパノエート（３５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム活性炭（３５ｍｇ、１０重量％）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（２〜３気圧）下、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、エチル＝３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパノエートを黄色油状物として得た（１００ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７８】
ステップ４．３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパン酸
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）エチル＝中の３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパノエート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×８ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。生成物を酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパン酸を黄色油状物として得た（６０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７９】
中間体３５−１．３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸
【化８４】
2022501362.tif 000126
ステップ１．エチル＝３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−フェニルプロパノエート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル＝３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液にアゼチジン−３−オール塩酸塩（１．４５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（５ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−フェニルプロパノエートを黄色油状物として得た（３００ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８０】
ステップ２．３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のエチル＝３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−フェニルプロパノエート（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）、及び水酸化リチウム（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−フェニルプロパン酸を白色固体として得た（１００ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
上の中間体３５−１について記載される手順に従って、表１１中の中間体を合成した。
表１１．
【表１１】
2022501362.tif 000127
【０１８２】
中間体３６−１．２−（［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル］オキシ）−２−フェニル酢酸
【化８５】
2022501362.tif 000128
ステップ１．メチル＝２−クロロ−２−フェニルアセテート
２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（６．００ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）に塩化スルフリル（３０ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃で３０分間攪拌し、室温まで冷却した。次いで、反応物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜３０：７０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−クロロ−２−フェニルアセテートを無色油状物として得た（６．００ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１８５，  １８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８３】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（６．２０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．９０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を０℃で攪拌しながら少しずつ加えた。３０分間攪拌した後、２−クロロ−２−フェニルアセテート（６．００ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で５時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１００：０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（２．００ｇ、１９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８４】
ステップ３．２−（［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル］オキシ）−２−フェニル酢酸
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５ｍＬ）及び水酸化リチウム（７４７ｍｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝４に酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０３％ＮＨ３含有）及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（３０分かけて５％〜５０％）；流量：１００ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、２−（［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル］オキシ）−２−フェニル酢酸を黄色油状物として得た（７００ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
中間体３７−１．２−［（１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アゼチジン−３−イル）オキシ］−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フェニルエタン−１−オン
【化８６】
2022501362.tif 000129
メタノール（８ｍＬ）中の２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フェニルエタン−１−オンＴＦＡ塩（３３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２ｍＬ）及び２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］アセトアルデヒド（１２７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、２−［（１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アゼチジン−３−イル）オキシ］−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フェニルエタン−１−オンを黄色油状物として得た（１５０ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：６５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８６】
中間体３８−１．１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩
【化８７】
2022501362.tif 000130
ステップ１．１，４−ジブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ブタ−２−エン
４Ｌの四口丸底フラスコに入れたＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２，３−ジメチルブタ−２−エン（１０００ｇ、１１．９ｍｏｌ）の溶液に、臭化水素水溶液（１５０ｍＬ、４８％）を加えた。反応物を０℃で攪拌しながら臭素（９．９０ｋｇ、６２．０ｍｏｌ）で処理し、次いで、油浴中で４５℃まで加熱し、更に２日間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（１０Ｌ）中に慎重に注いだ。沈殿物を濾過によって収集し、オーブンで乾燥させて、１，４−ジブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ブタ−２−エンを薄黄色固体として得た（３３４５ｇ、４９％）。ＧＣＭＳ：（ＥＩ，  ｍ／ｚ）：３９８，  ４００，  ４０２  ［Ｍ］＋．
【０１８７】
ステップ２．２，５−ジトシル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ＤＭＦ（２０Ｌ）中の１，４−ジブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ブタ−２−エン（２０００ｇ、３．５０ｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（２１３７ｇ、１２．５ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５１７５ｇ、３７．４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２日間攪拌した。次いで、反応混合物を水／氷（２０Ｌ）中にゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、オーブンで乾燥させて、２，５−ジトシル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを薄黄色固体として得た（１３４５ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
ステップ３．１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩
１０Ｌの四口丸底フラスコに入れた臭化水素水溶液（４５００ｍＬ、４８％）中の２，５−ジトシル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１３４５ｇ、２．７３ｍｏｌ）に、フェノール（１２７０ｇ、１３．５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で２日間攪拌した。室温まで冷却した後、水層を収集し、真空下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ＝１０：１、３×３００ｍＬ）で洗浄し、オーブンで乾燥させて、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩を黄色固体として得た（４８０ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８９】
中間体３９−１．７−（４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
【化８８】
2022501362.tif 000131
ステップ１．２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニルクロリド
ｎ−ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ２Ｍｇ（４．８ｍＬ、ヘプタン中１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。反応物を−１０℃で攪拌しながら、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の７−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加することで処理した。混合物を−１０℃で１時間攪拌し、次いで、トルエン（１６ｍＬ）中の塩化スルフリル（１６ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）の溶液に−１０℃でゆっくり加え、更に１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を０℃で慎重に加えることによって、反応物をクエンチした。生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（１：３  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニルクロリドを白色固体として得た（１．３ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３６，  ２３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９０】
ステップ２．７−（４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール（１４．５ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニルクロリド（２５．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。固体を無水エタノール（１２５ｍＬ）中に溶解し、水（１２５ｍＬ）中の１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールジヒドロブロミド（８６．８ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで、６０℃で４８時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５０重量％）で塩基性（ｐＨ＝１４）にした。生成物をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールを黄色固体として得た（１３ｇ、３９．５％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】
中間体４０−１．２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸
【化８９】
2022501362.tif 000132
水（１１．６ｍＬ）中の水酸化カリウム（３．２５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（１．３０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１１．６ｍＬ）、２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びトリブロモメタン（３．６７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５℃で２４時間攪拌し、次いで、３５℃で２４時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル（１×８ｍＬ）で洗浄し、次いで、塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝１に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸を黄色油状物として得た（１．８０ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１８３  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０１９２】
中間体４１−１．２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）酢酸
【化９０】
2022501362.tif 000133
ステップ１．メチル＝２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）アセテート
トルエン（３０ｍＬ）中の３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３時間還流し、次いで、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた混合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）で溶解した。反応物を０℃のトリエチルアミン（３．７０ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）及び（ジアゾメチル）トリメチルシラン（１３．２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた混合物をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、０℃のトリエチルアミン（３．７０ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）及び安息香酸銀（Ｉ）（２．１０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）アセテートを無色油状物として得た（２．００ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２１，  ２２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９３】
ステップ２．メチル＝２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２−ジアゾアセテート
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル＝２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）アセテート（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（４９６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルアジド（７５１ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２−ジアゾアセテートを黄色固体として得た（６００ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４７，  ２４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９４】
ステップ３．メチル＝２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）アセテート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のメチル＝２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２−ジアゾアセテート（６８９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート（５８７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、及び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）アセテートを薄黄色油状物として得た（７００ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３９４，  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９５】
ステップ４．２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）酢酸
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のメチル＝２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）アセテート（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７ｍＬ）及び水酸化リチウム（６１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和クエン酸でｐＨ＝６〜７に酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−２−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）酢酸を薄黄色油状物として得た（１８０ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３８０，  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
中間体４２−１．２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）酢酸
【化９１】
2022501362.tif 000134
ステップ１．メチル＝２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセテート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（２．７５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．８４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１２時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセテートを黄色油状物として得た（１．００ｇ、３４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９７】
ステップ２．メチル＝２−ジアゾ−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセテート
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のメチル＝２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセテート（１．００ｇ、３．９３ｍｏｌ）の溶液に、１−（アジドジメチリデン−ラムダ６−スルファニル）−４−メチルベンゼン（９７９ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（８８２ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−ジアゾ−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセテートを黄色油状物として得た（８００ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
ステップ３．メチル＝２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）アセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル＝２−ジアゾ−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセテート（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタン−１−オール（１３５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）アセテートを黄色油状物として得た（３００ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９９】
ステップ４．２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）酢酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル＝２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）アセテート（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）及び水酸化リチウム（１１１ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をジエチルエーテル（１×５ｍＬ）で洗浄し、塩酸（０．５Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）酢酸を白色固体として得た（１５０ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２００】
中間体４３−１．２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）酢酸
【化９２】
2022501362.tif 000135
ステップ１．３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
無水酢酸（１６００ｍＬ）中の３−メチル−２−ニトロフェノール（２００ｇ、１．２９ｍｏｌ）の溶液に、硫酸（２４０ｍＬ）及び酢酸（１６２０ｍＬ）を加えた。続いて、これに、０℃で攪拌しながら、三酸化クロム（２８０ｇ、２．７７ｍｏｌ）を数回のバッチで加えた。得られた混合物を０℃で２．５時間攪拌し、次いで、氷／水（５０００ｍＬ）中に注いだ。固体を濾過によって収集し、次いで、水（３×１Ｌ）で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム溶液（３×８００ｍＬ）、及び水（３×１Ｌ）で洗浄した。固体をエタノール（３８０ｍＬ）及び濃塩酸（６１７ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を１１０℃で１．５時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮して、３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを黄色固体として得た（３８．０ｇ、１８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１６６  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０１】
ステップ２．２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトニトリル
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（３８．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎＩ２（１４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で攪拌しながら、トリメチルシリルシアニド（１００ｍＬ、７０８ｍｍｏｌ）を滴加することで処理した。得られた混合物を２５℃で２．５時間攪拌した。反応物をブライン（２００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトニトリルを黄色固体として得た（３４．０ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０２】
ステップ３．メチル＝２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセテート
メタノール（８０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトニトリル（３４．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（８０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を加えた。得られた溶液を６０℃で４５分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜３５：６５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセテートを黄色固体として得た（２３．０ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】
ステップ４．メチル＝２−（２−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシアセテート
メタノール（５００ｍＬ）中のメチル＝２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセテート（２３．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、無水パラジウム炭素（２．３ｇ、１０重量％Ｐｄ）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（３気圧）下、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、メチル＝２−（２−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシアセテートを黄色固体として得た（１４．０ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
ステップ５．メチル＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテート
１，１，１−トリエトキシエタン（１５０ｍＬ）中のメチル＝２−（２−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（９．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）（８００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で１０分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテートを白色固体として得た（６．３ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
ステップ６．２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）酢酸
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテート（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２７１ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝６に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）酢酸を白色固体として得た（３８６ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０６】
中間体４４−１．２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルバルデヒド
【化９３】
2022501362.tif 000136
ステップ１．（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノール
１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（２．１０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリブチルスタンニル）メタノール（３．８４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．６０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜８０：２０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノールを黄色油状物として得た（１．２０ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０７】
ステップ２．２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルバルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．３９ｍＬ、１３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（１．４３ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノール（１．２０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えることで処理した。２時間後、ＴＥＡ（５．５８ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。反応物をブライン（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルバルデヒドを黄色油状物として得た（９００ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０８】
中間体４５−１．２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）酢酸
【化９４】
2022501362.tif 000137
ステップ１．２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセトニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルバルデヒド（９００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（２．０２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＺｎＩ２（１６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセトニトリルを黄色油状物として得た（８００ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０９】
ステップ２．メチル＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセテート
メタノール（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセトニトリル（８００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（３０ｍＬ、１２Ｎ）を加えた。得られた溶液を６０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセテートを黄色油状物として得た（３００ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
ステップ３．２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）酢酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）酢酸アセテート（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２５３ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×８ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）酢酸を黄色油状物として得た（３００ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１１】
上の中間体４５−２について記載される手順に従って、表１２中の中間体を合成した。
表１２．
【表１２】
2022501362.tif 000138
【０２１２】
中間体４６−１．４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
【化９５】
2022501362.tif 000139
ステップ１．４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１０．０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のＮＢＳ（１６．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら加えた。溶液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、飽和水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で処理した。生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを白色固体として得た（１３．０ｇ、７７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１８９，１９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１３】
ステップ２．４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（８９４ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを薄褐色固体として得た（９００ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１４】
中間体４７−１．３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−スルホニルクロリド
【化９６】
2022501362.tif 000140
ｎ−ＢｕＬｉ（８．５ｍＬ、ヘプタン中２．５Ｍ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ２Ｍｇ（２１ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。続いて、これに、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で攪拌しながら滴加した。得られた混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次いで、トルエン（２５ｍＬ）中の塩化スルフリル（２５ｍＬ）の溶液に−１０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を−１０℃で３０分間攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を０℃で慎重に加えることによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（０：１００〜３０：７０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−スルホニルクロリドを黄色油状物として得た（２．５ｇ、７８％）。ＧＣＭＳ  （ＥＳ）：２３２  ［Ｍ］＋．
【０２１５】
中間体４８−１．４−ブロモ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール
【化９７】
2022501362.tif 000141
ステップ１．３−ブロモフェニルアセテート
無水酢酸（１７．４ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）中の３−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を塩酸（１００ｍＬ、２重量％）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｎ）で２回洗浄し、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−ブロモフェニルアセテートを無色油状物として得た（１３ｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１５，  ２１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１６】
ステップ２．１−（２−ブロモ−６−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン
３−ブロモフェニルアセテート（１３ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）にトリクロロアルミヌム（１２ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を塩酸（３２ｍＬ、５重量％）中に注ぎ、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム（１００ｍＬ、５Ｎ）で洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（２−ブロモ−６−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを白色固体として得た（７．４ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１５，  ２１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１７】
ステップ３．４−ブロモ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール
１−（２−ブロモ−６−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）に、アンモニア溶液（１５ｍＬ、メタノール中７Ｍ）を加えた。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で溶解した。反応物をＮ−クロロコハク酸イミド（２．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０／８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、４−ブロモ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾールを黄色固体として得た（１．８ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１２，  ２１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
中間体４９−１．２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−カルバルデヒド
【化９８】
2022501362.tif 000142
ステップ１．メチル＝２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のモルホリン（１．５３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．２０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−カルボキシレートを黄色油状物として得た（３７５ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
ステップ２．［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メタノール
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のメチル＝２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−カルボキシレート（３７５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−１０℃で滴加した。得られた混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）を慎重に加えることによって、クエンチした。得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して、［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メタノールを黄色油状物として得た（２１０ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２０】
ステップ３．２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−カルバルデヒド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メタノール（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−カルバルデヒドを黄色油状物として得た（１３０ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
中間体５０−１．メチル＝２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート
【化９９】
2022501362.tif 000143
ステップ１．エチル＝２−［２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−オキソアセテート
酢酸（２５ｍＬ）中の２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）酢酸（２．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．７４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−ブロモ酢酸を薄黄色固体として得た（２．６０ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５６，  ２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２２】
ステップ２．メチル＝２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−ブロモアセテート
ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−ブロモ酢酸（２．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．６６ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４０℃で１５分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、メタノール（３０ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１５：８５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−ブロモアセテートを薄黄色油状物として得た（２．００ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２７０，  ２７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
ステップ３．メチル＝２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート
メタノール（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のメチル＝２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−ブロモアセテート（２．００ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．３０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−ヒドロキシアセテートを薄黄色油状物として得た（１８０ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】
上の中間体５０−１について記載される手順に従って、表１３中の中間体を合成した。
表１３．
【表１３】
2022501362.tif 000144
【０２２５】
中間体５１−１．２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸
【化１００】
2022501362.tif 000145
ステップ１．２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アセトニトリル
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎＩ２（８００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、これに、０℃で攪拌しながら、トリメチルシリルシアニド（４．９７ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アセトニトリルを黄色油状物として得た（２．０ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２６】
ステップ２．２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アセトニトリル（２．０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、四ホウ酸ナトリウム十水和物水溶液（６０ｍＬ、０．５Ｍ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応物を水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ、１．０Ｍ）で処理し、１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却したら、溶液を濃塩酸でｐＨ＝８に酸性化した。得られた混合物を凍結乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  ジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸を黄色固体として得た（２００ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２７】
中間体５２−１．５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド
【化１０１】
2022501362.tif 000146
ステップ１．５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の３−フルオロベンゼン−１，２−ジオール（１０．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジブロモエタン（１８．９ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７６．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。得られた溶液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンを黄色油状物として得た（５ｇ、４３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２８】
ステップ２．６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
メタノール（１１５ｍＬ）中の５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（３．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（１．２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物は、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを黄色油状物として得た（２．００ｇ、４４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３３，  ２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２９】
ステップ３．５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド
ｎ−Ｂｕ２Ｍｇ（１３ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ）にｎ−ＢｕＬｉ（１５ｍＬ、ヘプタン中２．５Ｍ）を加えた。室温で５分間攪拌した後、反応物を−１５℃まで冷却し、−１５℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（２．００ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−１５℃で１時間攪拌し、次いで、トルエン（１５ｍＬ）中の塩化スルフリル（１５ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合物を−１０℃まで温め、０．５時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜３０：７０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリドを黄色油状物として得た（２００ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５３，  ２５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】
中間体５３−１．２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化１０２】
2022501362.tif 000147
ステップ１．２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−２ラムダ３，４，７−ピロロ［３，４−ｅ］［１ラムダ３，３］オキサゼピン−３−オン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−２ラムダ３，４，７−ピロロ［３，４−ｅ］［１ラムダ３，３］オキサゼピン−３−オン（１６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−２ラムダ３，４，７−ピロロ［３，４−ｅ］［１ラムダ３，３］オキサゼピン−３−オンを無色油状物として得た（１５０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３１】
ステップ２．２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−２ラムダ３，４，７−ピロロ［３，４−ｅ］［１ラムダ３，３］オキサゼピン−３−オン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで、飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた溶液をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールを褐色油状物として得た（４０ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３２】
中間体５４−１．２−ヒドロキシ−２−（３−ヨードフェニル）酢酸
【化１０３】
2022501362.tif 000148
ステップ１．２−ヒドロキシ−２−（３−ヨードフェニル）アセトニトリル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−ヨードベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＩ２（２７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、トリメチルシリルシアニド（１．７２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で３時間攪拌しながら滴加した。反応物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（３−ヨードフェニル）アセトニトリルを黄色油状物として得た（０．８ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３３】
ステップ２．２−ヒドロキシ−２−（３−ヨードフェニル）酢酸
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−ヨードフェニル）アセトニトリル（１．４７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（３．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９５℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（３−ヨードフェニル）酢酸を黄色油状物として得た（７５０ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３４】
上の中間体５４−１について記載される手順に従って、表１４中の中間体を合成した。
表１４．
【表１４−１】
2022501362.tif 000149
【表１４−２】
2022501362.tif 000150
【表１４−３】
2022501362.tif 000151
【０２３５】
中間体５５−１．２−［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールＴＦＡ塩
【化１０４】
2022501362.tif 000152
ステップ１．７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジオール（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジブロモエタン（２．７２ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２４．０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜４０：６０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを白色固体として得た（２．８０ｇ、５１％）。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：２３３，  ２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３６】
ステップ２．８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド
ｎ−ＢｕＬｉ（１５ｍＬ、ヘプタン中２．５Ｍ）の攪拌溶液に、ｎ−Ｂｕ２Ｍｇ（１３ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ）を加えた。５分後、反応物を−１０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（２．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。反応物にトルエン（１５ｍＬ）中のスルホニクロリド（１５ｍＬ）を加え、−１０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜４０：６０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリドをオフホワイト固体として得た（８００ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５３，  ２５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３７】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１．９７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を攪拌しながら、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（１．００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を滴加することで処理した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートを白色固体として得た（１．２０ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
ステップ４．２−［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールＴＦＡ塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝５−［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮して、２−［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールＴＦＡ塩を褐色固体として得た（４００ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３９】
中間体５６−１．リチウム＝２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセテート
【化１０５】
2022501362.tif 000153
ステップ１．６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（５．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３．２６ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．３０ｇ、３６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応物を酢酸（５ｍＬ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜８０：２０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンを赤色油状物として得た（２．５０ｇ、５５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２８，  ２３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４０】
ステップ２．エチル＝２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−オキソアセテート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。１５分後、シュウ酸ジエチル（４．４６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌し続けた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−オキソアセテートを黄色油状物として得た（５００ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４１】
ステップ３．エチル＝２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセテート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエチル＝２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−オキソアセテート（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセテートを無色油状物として得た（１８０ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４２】
ステップ４リチウム＝２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセテート
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のエチル＝２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセテート（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（８７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×８ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮して、リチウム＝２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセテートを黄色油状物として得た（１００ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
中間体５７−１．２−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールＴＦＡ塩
【化１０６】
2022501362.tif 000154
ステップ１．４−ブロモ−２−（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−メトキシベンゼン
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシフェノール（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（２６ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、４−ブロモ−２−（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−メトキシベンゼンを薄黄色油状物として得た（１５．０ｇ、８１％）。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：３８０，  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４４】
ステップ２．４−ブロモ−２−（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノール
酢酸（７２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−メトキシベンゼン（１０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に臭化水素酸（２８ｍＬ、酢酸中４８％）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜４０：６０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリドを黄色油状物として得た（５．０ｇ、５４％）。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：３６６，  ３６８，  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
ステップ３．６−ブロモ−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−メトキシベンゼン（４．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムメトキシド（１．０８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（２０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を１４０℃で１４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、６−ブロモ−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを薄黄色油状物として得た（２００ｍｇ、７％）。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：２８６，  ２８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４６】
ステップ４．２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド
ｎ−ＢｕＬｉ（０．６３ｍＬ、ヘプタン中２．５Ｍ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ２Ｍｇ（１．５７ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の６−ブロモ−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を−１０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温まで温め、２時間攪拌した。反応物をトルエン（３ｍＬ）中のスルホニクロリド（１．７ｍＬ）の冷却溶液に−１０℃で攪拌しながら滴加した。得られた混合物を０．５時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜４０：６０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリドを薄黄色油状物として得た（１２０ｍｇ、４２％）。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：３０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−２ラムダ３，４，７−ピロロ［３，４−ｅ］［１ラムダ３，３］オキサゼピン−３−オン（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴加した。得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（６０ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４８】
ステップ６．２−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールＴＦＡ塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝５−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮して、２−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールＴＦＡ塩を黄色油状物として得た（５０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４９】
中間体５８−１．５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
【化１０７】
2022501362.tif 000155
ステップ１．エチル＝５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中のエチル＝５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（７２４ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、次いで、水（５ｍＬ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色固体として得た（９００ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５０】
ステップ２．（５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル＝５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（１５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で５分間攪拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）を慎重に加えることによって、反応物をクエンチした。得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して、（５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを黄色固体として得た（７００ｍｇ、９６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５１】
ステップ３．５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（６５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ（２．６７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドをオフホワイト固体として得た（６００ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５２】
上の中間体５８−１について記載される手順に従って、表１５中の中間体を合成した。
表１５．
【表１５】
2022501362.tif 000156
【０２５３】
中間体５９−１．２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルバルデヒド
【化１０８】
2022501362.tif 000157
ステップ１．４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（２，６−ジブロモフェニル）エタン−１−オール（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化第一銅（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びリチウムｔ−ブトキシド（５２０ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２日間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５：９５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランを黄色油状物として得た（０．３ｇ、４５％）。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：１９８，  ２００  ［Ｍ］＋．
【０２５４】
ステップ２．２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルバルデヒド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（８００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。−７８℃で１０分間攪拌した後、ＤＭＦ（０．４０ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルバルデヒドを黄色油状物として得た（４１０ｍｇ、９７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５５】
中間体６０−１．２−アセトアミド−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）酢酸
【化１０９】
2022501362.tif 000158
ステップ１．メチル＝２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）−２−オキソアセテート
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のメチル＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテート（６００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＭＰ（１．２７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をブライン（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル＝２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）−２−オキソアセテートを薄黄色油状物として得た（４００ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
ステップ２．メチル＝２−アミノ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテート
酢酸（６ｍＬ）中のメチル＝２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）−２−オキソアセテート（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルヒドラジン（１７８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及び亜鉛末（８９１ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２日間攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜４：９６  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、メチル＝２−アミノ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテートを褐色油状物として得た（２００ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
ステップ３．メチル＝２−アセトアミド−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテート
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のメチル＝２−アミノ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．０５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−アセトアミド−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテートを薄黄色油状物として得た（９０ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５８】
ステップ４．２−アセトアミド−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）酢酸
テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）中のメチル＝２−アセトアミド−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテート（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（８３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×８ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−アセトアミド−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）酢酸を薄黄色油状物として得た（７０ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５９】
中間体６１−１．３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−４−カルバルデヒド
【化１１０】
2022501362.tif 000159
ステップ１．３−ブロモフェニルアセテート
無水酢酸（１７．４ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）中の３−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を塩酸（１００ｍＬ、２重量％）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｎ）で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−ブロモフェニルアセテートを無色油状物として得た（１３ｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１５，  ２１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６０】
ステップ２．１−（２−ブロモ−６−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン
３−ブロモフェニルアセテート（１３ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）にトリクロロアルマン（１２ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を塩酸（３２ｍＬ、５重量％）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム（１００ｍＬ、５Ｎ）で洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（２−ブロモ−６−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを白色固体として得た（７．４ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１５，  ２１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６１】
ステップ３．４−ブロモ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール
１−（２−ブロモ−６−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）に、アンモニア溶液（１５ｍＬ、メタノール中７Ｍ）を加えた。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。生成した固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で溶解した。次いで、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０／８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、４−ブロモ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾールを黄色固体として得た（１．８ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１２，  ２１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
ステップ４．（３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）メタノール
１，２−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール（１．７２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９３８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び（トリブチルスタンニル）メタノール（３．３９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０／８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、（３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）メタノールを薄黄色油状物として得た（９００ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
ステップ５．３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−４−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．４０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（１．１７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，２−ベンゾオキサゾール−４−イルメタノール（９００ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、ＴＥＡ（４．６０ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をブライン（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、３−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−４−カルバルデヒドを無色油状物として得た（３７０ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６４】
中間体６３−１．ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−（３−（５−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソ−２−フェニルプロピル）カルバメート
【化１１１】
2022501362.tif 000160
Ｎ２下の乾燥させた２５ｍｌのＲＢＦに、２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルプロパン酸（１８９ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１７０μｌ、０．９７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応物を５０ｍｌの飽和炭酸水素塩水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５２４ｍｇの褐色のゴム状固体を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−２５  Ｓｉｌｉｃａカラムによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出した。所望の生成物を単離し、３０９ｍｇの白色固体を得た。
【０２６５】
上の中間体６３−１について記載される手順に従って、表１６中の中間体を合成した。
表１６．
【表１６−１】
2022501362.tif 000161
【表１６−２】
2022501362.tif 000162
【表１６−３】
2022501362.tif 000163
【０２６６】
中間体６６．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［３−［（１Ｓ）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］フェニル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
【化１１２】
2022501362.tif 000164
トルエン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（６０９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  ２Ｇ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２５  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［３−［（１Ｓ）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］フェニル］−オクタヒドロピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートを薄黄色固体として得た（１００ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：６５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６７】
上の中間体６６について記載される手順に従って、表１８中の中間体を合成した。
表１８．
【表１８−１】
2022501362.tif 000165
【表１８−２】
2022501362.tif 000166
【０２６８】
中間体６７．２−アセトアミド−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）酢酸
【化１１３】
2022501362.tif 000167
ステップ１．２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−ブロモ酢酸
酢酸（３０ｍＬ）中の２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）酢酸（３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（３．２１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−ブロモ酢酸をオフホワイト固体として得た（３．２ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：５０９，  ５１１，  ５１３  ［２Ｍ−Ｈ］−．
【０２６９】
ステップ２．２−アミノ−２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）酢酸
メタノール（５ｍＬ）中の２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−ブロモ酢酸（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニア（１５ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を加えた。得られた溶液を４０℃で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−アミノ−２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）酢酸をオフホワイト固体として得た（０．７ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７０】
ステップ３．２−アセトアミド−２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）酢酸
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２−アミノ−２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）酢酸（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１．５９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  ＭｅＣＮ／水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３含有）で溶出）によって精製して、２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−アセトアミド酢酸を白色固体として得た（０．６ｇ、８２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７１】
中間体６８．４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）ブタン酸
【化１１４】
2022501362.tif 000168
ステップ１．メチル＝４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）ブタノエート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル＝２−アミノ−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート塩酸塩（２．００ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム（８５８ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（７７６ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、及びギ酸カリウム（４１７ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で４８時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）ブタノエートを黄色油状物として得た（８２７ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３２８，  ３３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７２】
ステップ２．４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）ブタン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のエチル＝メチル＝４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）ブタノエート（８２７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３０３ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸水溶液でｐＨ＝７に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）ブタン酸を黄色油状物として得た（５２４ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３１４，  ３１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７３】
中間体７０．２−［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化１１５】
2022501362.tif 000169
ステップ１．５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３−フルオロベンゼン−１，２−ジオール（４．４０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１４．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（１４．８ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを黄色油状物として得た（４．３０ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
ステップ２．７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
メタノール（４０ｍＬ）中の５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（４．４０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（５．０９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを薄黄色固体として得た（５．００ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３３，  ２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
ステップ３．８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（２．００ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．６２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で滴加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、溶液にＳＯ２（ｇ）を３０分間バブリングした。混合物を２０℃まで温め、１５分間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮＣＳ（１．２６ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で４５分後、反応物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１００：０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリドを黄色固体として得た（１．２０ｇ、５５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５３，  ２５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７６】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）及び８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１００：０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（３４０ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７７】
ステップ５．２−［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝５−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールを褐色油状物として得た（６０ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７８】
中間体７１．ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート
【化１１６】
2022501362.tif 000170
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１．４０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．８１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレートを白色固体として得た（１．４０ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３１４，  ３１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７９】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート（３．１３ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２ｍＬ、ヘキサン中２．５０Ｍ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を３０分間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３．８ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温まで温め、１時間攪拌した後、内容物を水（５０ｍＬ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレートを薄黄色油状物として得た（１．８０ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
中間体７２．ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレート
【化１１７】
2022501362.tif 000171
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（７．８０ｍＬ、１．７４ｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃で一晩攪拌し、室温まで冷却した。得られた混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で処理した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル＝（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た（３．５ｇ、５１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８１】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレート
エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（０．６５ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃で４８時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、ヘキサンで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル＝２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレートを赤色油状物として得た（６２０ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８２】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレート（２６８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレートを薄黄色固体として得た（２００ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８３】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレート
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性（ｐＨ＝８）にした。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを白色固体として得た（１７０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８４】
中間体７３．２−（ジフルオロメチル）ピペラジンＨＣｌ塩
【化１１８】
2022501362.tif 000172
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（５６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９．００ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（５．７７ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜８０：４０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た（６．６０ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８５】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ベンジル−３−ホルミルピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．２９ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化オキサリル（１．８３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。反応物を−７８℃のジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．５０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１時間攪拌した。溶液をＴＥＡ（１２．５ｍＬ、８９．８ｍＬ）で処理し、室温まで温めた。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ベンジル−３−ホルミルピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（３．５ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ベンジル−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−ベンジル−３−ホルミルピペラジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１７ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で２時間攪拌した。反応物をエタノール（１．９ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間攪拌した。内容物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ベンジル−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（２．０ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８７】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−ベンジル−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％Ｐｄ）を加えた。得られた混合物を、水素（２〜３気圧）下、室温で２時間攪拌した。反応物を窒素ガスでパージし、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（３００ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８８】
ステップ５．２−（ジフルオロメチル）ピペラジンＨＣｌ塩
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩酸（５ｍＬ、３Ｎ）を加えた。４時間後、反応物を真空下で濃縮して、２−（ジフルオロメチル）ピペラジンＨＣｌ塩を白色固体として得た（３００ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８９】
中間体７４．２−アセトアミド−２−フェニルプロパン酸
【化１１９】
2022501362.tif 000173
メタノール／水（７０ｍＬ、ｖ：ｖ＝５：１）中の２−アミノ−２−フェニルプロパン酸（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．９４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５．７２ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液でｐＨ＝５〜６に酸性化した。得られた溶液をＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−アセトアミド−２−フェニルプロパン酸を薄黄色固体として得た（１５０ｍｇ、６％）。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：２０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９０】
中間体７５．４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）ブタン酸
【化１２０】
2022501362.tif 000174
ステップ１．メチル＝３−シアノ−２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノエート
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル＝２−（３，５−ジクロロフェニル）アセテート（２．００ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（５．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応物を２−ヨードアセトニトリル（２．３０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１時間攪拌した。内容物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝３−シアノ−２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノエートを黄色油状物として得た（１．３０ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５８，  ２６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９１】
ステップ２．メチル＝４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）ブタノエート
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル＝３−シアノ−２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノエート（１．５０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（９４６ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．０３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、水素（２〜３気圧）下、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）ブタノエートを黄色油状物として得た（１．８０ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３６２，  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９２】
ステップ３．４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）ブタン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル＝４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）ブタノエート（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（９４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸水溶液でｐＨ＝７に酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）ブタン酸を黄色油状物として得た（１８０ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３４８，  ３５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９３】
中間体７６．２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル酢酸
【化１２１】
2022501362.tif 000175
トルエン（２０ｍＬ）中のピロリジン−２−オン（８００ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８２０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を０℃で攪拌しながら少しずつ加えた。得られた混合物を６０℃で１時間攪拌した。トルエン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−フェニル酢酸（２．００ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、６０℃で１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解し、塩酸（６Ｎ）で酸性（ｐＨ＝２）にした。生成物をジクロロメタン（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（５ｍｍｏｌ／ＬのＴＦＡ含有）及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（４０分にわたって５０％Ｂ保持）；流量：２５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮して、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル酢酸を黄色油状物として得た（７００ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９４】
中間体７７．２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸
【化１２２】
2022501362.tif 000176
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１．４０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．８１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレートを白色固体として得た（１．４０ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３１４，  ３１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９５】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート（３．１３ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２ｍＬ、ヘキサン中２．５０Ｍ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を３０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３．８ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレートを薄黄色油状物として得た（１．８０ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９６】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［シアノ（ヒドロキシ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝６−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート（１．２０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（１．７１ｍＬ、３．００当量）、及びＺｎＩ２（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［シアノ（ヒドロキシ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレートを黄色油状物として得た（９００ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９７】
ステップ４．２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（シアノ（ヒドロキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に塩酸（８ｍＬ、６Ｎ）を加えた。得られた溶液を６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空下で濃縮して、２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸を黄色固体として得た（４５０ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９８】
中間体７８．（２Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸；（２Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸
【化１２３】
2022501362.tif 000177
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）酢酸（５．００ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．２３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間攪拌した。反応物を０℃のヨードメタン（８．６８ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温まで温め、３０分間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）中に注いだ。得られた溶液を塩酸（６Ｎ）でｐＨ＝６に酸性化した。生成物を酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（１０：９０〜３８／６２  ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）で溶出）によって精製して、２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸を黄色油状物として得た（３ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２７，  ２２９  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９９】
２つのエナンチオマーを分取ＳＦＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）−ＷＨＥＬＫ−Ｏ１−Ｋｒｏｍａｓｉｌ、５μｍ、１００×４６０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２及び移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（６分にわたって１５％Ｂ保持）；流量：４０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：Ａ３．７２分；Ｂ４．２３分）によって分離した。１番目の溶出異性体の画分を収集し、真空下で濃縮して、（２Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸を黄色油状物として得た（１．４ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２７，  ２２９  ［Ｍ−Ｈ］−．２番目の溶出異性体の画分を収集し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸を黄色油状物として得た（９５０ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２７，  ２２９  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０３００】
中間体７９．リチウム＝２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−４−イル）−２−ヒドロキシアセテート
【化１２４】
2022501362.tif 000178
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩（４．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．１７ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．６２ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートを白色固体として得た（５．８ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４２，  ２４４  ［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋．
【０３０１】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８ｍＬ、ヘキサン中２．５ｍｏＬ／Ｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で１分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（２．７３ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴加した。内容物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）中に注ぐことによって反応をクエンチし、生成物をＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートを黄色油状物として得た（０．９５ｇ、３０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２６４  ［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋．
【０３０２】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（０．６５ｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２６６  ［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋．
【０３０３】
ステップ４．リチウム＝２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−４−イル）−２−ヒドロキシアセテート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシド（１４６ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）で溶出）によって精製して、リチウム＝２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−４−イル）−２−ヒドロキシアセテートを白色固体として得た（０．２３ｇ、３８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２９２  ［Ｍ−Ｌｉ＋］−．
【０３０４】
中間体８０．メチル＝３−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）プロパノエート
【化１２５】
2022501362.tif 000179
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル＝２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液にアゼチジン（９８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（２０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、メチル＝３−（アゼチジン−１−イル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）プロパノエートを褐色油状物として得た（１７０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０５】
中間体８１．２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）酢酸
【化１２６】
2022501362.tif 000180
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（４．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．１７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３３４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５．７０ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを白色固体として得た（５．１２ｇ、７６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０６】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（シアノ（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５．１０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＩ２（６６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシランカルボニトリル（９．０８ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら加えた。得られた溶液を室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［シアノ（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（５．００ｇ、８８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０７】
ステップ３．２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）酢酸
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝３−［シアノ（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（１０ｍＬ、６Ｎ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を黄色油状物として得た（６５０ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０８】
中間体８２．２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝−２−アセトアミド酢酸
【化１２７】
2022501362.tif 000181
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１．９ｍＬ、６２．３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレートを黄色油状物として得た（３．００ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３１４，  ３１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０９】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．７０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。１時間後、反応物を攪拌しながら、シュウ酸ジエチル（０．９８ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を滴加することで処理した。３時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレートを緑がかった固体として得た（７００ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１０】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［（１Ｅ）−２−エトキシ−２−オキソ−１−（２−フェニルヒドラジン−１−イリデン）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−  ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
酢酸（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝６−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルヒドラジン（５５４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、６−［（１Ｅ）−２−エトキシ−２−オキソ−１−（２−フェニルヒドラジン−１−イリデン）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレートを黄色固体として得た（６００ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１１】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
酢酸（１０ｍＬ）中の６−［（１Ｅ）−２−エトキシ−２−オキソ−１−（２−フェニルヒドラジン−１−イリデン）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛末（１．１５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０：１００〜４０：６０  ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３含有）で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレートを白色固体として得た（４００ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１２】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（１−アセトアミド−２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝６−（１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）及びアセチルアセテート（０．３３ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜７０：３０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（１−アセトアミド−２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレートを白色固体として得た（４２０ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１３】
ステップ６．２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝−２−アセトアミド酢酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝６−（１−アセトアミド−２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２２２ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝６に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−アセトアミド酢酸を黄色固体として得た（３７０ｍｇ、９５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１４】
中間体８３．２−（３−ブロモフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オン
【化１２８】
2022501362.tif 000182
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（８００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３１４ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（０．４３ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５０：５０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２−（３−ブロモフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オンを薄黄色油状物として得た（７５０ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：６３５，  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１５】
上の中間体８３について記載される手順に従って、表１９中の中間体を合成した。
表１９．
【表１９】
2022501362.tif 000183
【０３１６】
中間体８４．ｔｅｒｔ−ブチル＝９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
【化１２９】
2022501362.tif 000184
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝７−ベンジル−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−９−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（５．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６．０ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を氷／水（４０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝７−ベンジル−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを薄黄色油状物として得た（６００ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１７】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝７−ベンジル−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ、２０％Ｐｄ）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（２〜３気圧）下、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；グラジエント：７分かけて３０％Ｂ〜５０％Ｂ；検出器：２５４ｎｍ）によって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを薄黄色固体として得た（３６０ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１８】
中間体８５．ｔｅｒｔ−ブチル＝７−（３−｛２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル｝フェニル）−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
【化１３０】
2022501362.tif 000185
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（３−｛９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル｝フェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１−オン（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にＴＢＡＦ（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で３０時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（３：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝７−（３−［２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］フェニル）−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを黄色油状物として得た（２２０ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：７０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１９】
上の中間体８５について記載される手順に従って、表２０中の中間体を合成した。
表２０．
【表２０】
2022501362.tif 000186
【０３２０】
中間体８６．（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−２−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化１３１】
2022501362.tif 000187
ステップ１．エチル＝（２Ｅ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロブタ−２−エノエート
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル＝２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロアセテート（１０．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１６．５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で攪拌しながら滴加した。１時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（６．５７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝（２Ｅ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロブタ−２−エノエートを薄黄色油状物として得た（４．１ｇ、３８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２１】
ステップ２．エチル＝（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル＝（２Ｅ）−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−フルオロブタ−２−エノエート（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）及びベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミン（２．６４ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレートを薄黄色油状物として得た（１．２ｇ、３１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２２】
ステップ３．（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−６ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル＝（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレート（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−６ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オンを白色固体として得た（５１０ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２３】
ステップ４．（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３ａＲ、６ａＳ）−５−ベンジル−６ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン（１０．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。得られた溶液を６０℃で１６時間攪拌した。塩酸水溶液（１０ｍＬ、１．０Ｎ）を加えることによって、反応物をクエンチした。得られた混合物を６０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを薄黄色油状物として得た（３００ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２４】
ステップ５．（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（２ｍＬ、水中４０％）を加えた。得られた溶液を３０分間攪拌し、続いて、ＳＴＡＢ（８６５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを無色油状物として得た（２２０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２５】
ステップ６．（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−２−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２２０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２１．９ｍｇ、５重量％Ｐｄ）を加えた。得られた混合物を、水素（２〜３気圧）下、２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−２−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを薄黄色油状物として得た（１００ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２６】
中間体８７．ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−スルファニリデンエチル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１３２】
2022501362.tif 000188
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−［１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソエチル］フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、生成物を薄黄色油状物として得た（１３０ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ７５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２７】
中間体８８．ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（３−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１３３】
2022501362.tif 000189
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．８０ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２．５０ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物をブライン（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（１１．１ｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２８】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（３−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（１０．７ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２２．５ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル＝３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１．１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（３−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（５．５８ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３２８，  ３３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２９】
中間体８９．２−［２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｄ４）−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化１３４】
2022501362.tif 000190
ステップ１．２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド
ｎ−ＢｕＬｉ（５．６ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）の溶液にｎ−Ｂｕ２Ｍｇ（１４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１，４−ベンゾジオキシン（２．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を−１０℃で攪拌しながら滴加して処理した。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、トルエン（８ｍＬ）中の塩化スルフリル（１６ｍＬ）の溶液に−１０℃で攪拌しながら加えた。得られた混合物を０．５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリドを黄色油状物として得た（１．３ｇ、６０％）。
【０３３０】
ステップ２．１−［２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（１．３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ−イミダゾール（７４２ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、１−［２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル］−１Ｈ−イミダゾールを白色固体として得た（１．２ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３１】
ステップ３．２−［２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
水（１５ｍＬ）及びエタノール（１５ｍＬ）中の１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールジヒドロブロミド（３．６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール（１．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで、６０℃で４８時間攪拌した。室温まで冷却した後、この溶液を水酸化ナトリウムでｐＨ＝１４に塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−［２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールを黄色固体として得た（５００ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３２】
中間体９０．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［（２，２，３，３−２Ｈ４）−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
【化１３５】
2022501362.tif 000191
ステップ１．２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）オキシ］（２Ｈ４）エタン−１−オール
テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中のトリフェニルホスファン（５．７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（４．２８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。続いて、これに、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−オール（３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｈ４）エタン−１，２−ジオール（９５７ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）オキシ］（２Ｈ４）エタン−１−オールを薄黄色油状物として得た（２ｇ、５５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５６，  ２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３３】
ステップ２．７−ブロモ（２，２，３，３−２Ｈ４）−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中の２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）オキシ］（２Ｈ４）エタン−１−オール（２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４７０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を８０℃の油浴中で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、７−ブロモ（２，２，３，３−２Ｈ４）−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジンを薄黄色固体として得た（６００ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２０，  ２２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３４】
ステップ３．（２，２，３，３−２Ｈ４）−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニルクロリド
ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２ｍＬ、ヘプタン中２．５Ｍ）にｎ−Ｂｕ２Ｍｇ（５ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。続いて、これに、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−ブロモ（２，２，３，３−２Ｈ４）−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で攪拌しながら滴加した。得られた混合物をこの温度で２時間攪拌した。トルエン（６ｍＬ）中の塩化スルフリル（６ｍＬ）の溶液を−１０℃で攪拌しながら滴加した。０．５時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、（２，２，３，３−２Ｈ４）−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニルクロリドを薄黄色油状物として得た（２００ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４０，  ２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３５】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［（２，２，３，３−２Ｈ４）−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（２，２，３，３−２Ｈ４）−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニルクロリド（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［（２，２，３，３−２Ｈ４）−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（２００ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３６】
中間体９１．（１Ｓ）−２−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンイミドイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソ−１−フェニル酢酸エチル。
【化１３６】
2022501362.tif 000192
２ドラムのアンバーバイアル中の（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２．２０１ｍｌ、１．１００ｍｍｏｌ）の試料を氷浴で冷却し、次いで、Ｎ−スルフィニルトリチルアミン（３３９．７ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）で処理した。試料を５分攪拌し、次いで、低光量の次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７．４ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ；注意：火災危険）を加えた。アンバーバイアルに次亜塩素酸塩を秤量し、ＴＨＦ（０．１０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を残りに加えた。試料を１５分攪拌し、次いで、（Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）酢酸エチル塩酸塩（３５９．５ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を静置して氷を溶かし、試料を周囲温度で週末にかけて攪拌した。ＭｓＯＨ（０．４０ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をトリチュレートした。試料をＥｔＯＡｃと０．３Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（各２０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質をＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（２５ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）によってクロマトグラフ処理して、（１Ｓ）−２−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンイミドイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソ−１−フェニル酢酸エチル及び（２Ｓ）−１−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンイミドイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オンの混合物（約１：１）を淡オレンジ色の固体として得た（２１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：保持時間２．１５分、ｍ／ｚ＋４４２．３３［脱アセチル化生成物Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間２．２９分、ｍ／ｚ＋４８４．５９［生成物、Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
最終化合物を調製する方法
方法Ａ
（２Ｓ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン及び（２Ｒ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン
実施例９４−１．１番目の溶出異性体；実施例９４−２．２番目の溶出異性体
【化１３７】
2022501362.tif 000193
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）酢酸（８９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１０．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６３．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、水（５０ｍＬ）中に注いだ。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（１：１０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製した。２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＲＫ  ＩＣ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＤＣＭ及び移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２５分間８５％Ｂ保持）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：Ａ（１番目）１６．２４分；Ｂ（２番目）２１．６１分）によって分離した。Ａの画分を濃縮し、凍結乾燥させて、１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体として得た（３９．８ｍｇ、１９％）。Ｂの画分を濃縮し、凍結乾燥させて、１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体として得た（３１．７ｍｇ、１５％）。
【０３３８】
方法Ｂ
（２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン）及び（２Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン）
実施例９５−１．１番目の溶出異性体；実施例９５−２．２番目の溶出異性体
【化１３８】
2022501362.tif 000194
ステップ１．メチル＝３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）プロパノエート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル＝２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアミン（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、真空下で濃縮して、過剰なメチルアミンを除去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４２３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１６時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５：９５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）プロパノエートを薄黄色油状物として得た（２００ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３９】
ステップ２．３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル＝３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）、及び水酸化リチウム（６６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）プロパン酸を薄黄色油状物として得た（１５０ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４０】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間攪拌し、水（５ｍＬ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメートを薄黄色油状物として得た（１５０ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ６４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４１】
ステップ４．（２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン）及び（２Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。反応物を飽和炭酸カリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（７分かけて３０％〜５８％）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮した。２つのエナンチオマーを（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ含有）及び移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（１８分にわたって５０％Ｂ保持）；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：Ａ（１番目）９．５４分；Ｂ（２番目）１２．９６分）によって更に分離した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン）（１番目の溶出異性体）を白色固体（４４．３ｍｇ、７０％）として得、２−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン）（２番目の溶出異性体）を白色固体（３０．２ｍｇ４８％）として得た。
【０３４２】
方法Ｃ
（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フルオロ−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン及び（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フルオロ−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン
実施例９６−１．１番目の溶出異性体；実施例９６−２．２番目の溶出異性体
【化１３９】
2022501362.tif 000195
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フルオロ−３−オキソプロピル］カルバメート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（３−クロロフェニル）−２−フルオロプロパン酸（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（２：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フルオロ−３−オキソプロピル］カルバメートを黄色油状物として得た（１２０ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ６０８，  ６１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４３】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フルオロ−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フルオロ−３−オキソプロピル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フルオロ−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメートを黄色油状物として得た（１２０ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ６２２，  ６２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４４】
ステップ３．（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フルオロ−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン及び（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フルオロ−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フルオロ−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（１５分かけて２８％〜５０％）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。２つのエナンチオマーを（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：メタノール（０．１％ＤＥＡ含有）及び移動相Ｂ：ＤＣＭ（１５分にわたって５０％Ｂ保持）；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：Ａ（１番目）８．８１７分；Ｂ（２番目）１１．０５９分）によって更に分離した。Ａの生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、２−（３−クロロフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フルオロ−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体として得た（２４．４ｍｇ、２６％）。Ｂの生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、２−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体として得た（１１．９ｍｇ、１２％）。
【０３４５】
方法Ｄ
（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン及び（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例９７−１．１番目の溶出異性体；実施例９７−２．２番目の溶出異性体
【化１４０】
2022501362.tif 000196
ステップ１．１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−［２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（７８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（６ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮して、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オンＨＣｌ塩を暗赤色固体として得た（６８０ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４６】
ステップ２．（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）エタン−１−オン及び（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）エタン−１−オン
メタノール（７ｍＬ）中の１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（６８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアルデヒド（７ｍＬ、水中４０重量％）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１：１０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製した。エナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＤＣＭ及び移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）（１０分にわたって４０％Ｂ保持）；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１番目６．６３分；２番目８．６３分によって更に分離した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）エタン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体（４１．２ｍｇ、６％）として得、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）エタン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体（４２．４ｍｇ、５％）として得た。
【０３４７】
方法Ｅ
（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン及び（２Ｒ）−２−（２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例９８−１．１番目の溶出異性体；実施例９８−２．２番目の溶出異性体
【化１４１】
2022501362.tif 000197
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール  −２−イル］−２−オキソアセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（５２９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−２−オキソ酢酸（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６６５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７８３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（３：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソアセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートを黄色油状物として得た（３００ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４８】
ステップ２．１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）エタン−１，２−ジオン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−［２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソアセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた混合物を飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、次いで、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）エタン−１，２−ジオンを黄色固体として得た（２００ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ４８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４９】
ステップ３．１−（２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１，２−ジオン
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）エタン−１，２−ジオン（２１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を大気雰囲気下７０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、水（１０ｍＬ）中に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（３：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、１−（２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１，２−ジオンを白色固体として得た（６０ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５０】
ステップ４．（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン及び（２Ｒ）−２−（２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン
メタノール（１．５ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］エタン−１，２−ジオン（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ）５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（７分かけて３０％Ｂ〜５５％Ｂ）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：２５４／２２０ｎｍ）によって更に精製した。２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ含有）、移動相Ｂ：ＤＣＭ（１４分にわたって３５％Ｂ保持）；流量：１９ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；Ａ：９．３９分；Ｂ：１２．４分）によって更に分離した。Ａの画分を濃縮し、凍結乾燥させて、２−（２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体として得た（５．０ｍｇ、１０％）。Ｂの画分を濃縮し、凍結乾燥させて、２−（２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体として得た（５．３ｍｇ、１０％）。
【０３５１】
方法Ｆ
実施例９９−１．（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン
【化１４２】
2022501362.tif 000198
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ、６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパン酸（２．３０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．０７ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（２．５２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３．８２ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１５  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメートを白色固体として得た（３．５ｇ、７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．４０−７．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０７−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．１１−３．８８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．８８−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７−１．１６  （ｍ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ６０４，  ６０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５２】
ステップ２．（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート（１．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸の溶液（１０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を加えた。得られた溶液を２５℃で３時間攪拌した。混合物を真空下で約１／３の体積まで濃縮し、固体を濾過によって収集した。固体を７０℃のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で処理し、室温で濾過し、飽和炭酸カリウム溶液／ＥＡ（１：１、１０ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を３時間攪拌し、次いで、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オンを白色固体として得た（１ｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．３６−７．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０７−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．０６−３．８８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．０６−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５０４，  ５０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５３】
方法Ｆ−１
（２Ｓ）−２−３−クロロフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン（２番目の溶出異性体）
【化１４３】
2022501362.tif 000199
ステップ１．メチル＝２−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エノエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５Ｌ）中の２−（３−クロロフェニル）酢酸メチル（２００ｇ、１．０９ｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１１７ｇ、１．３０ｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３７３ｇ、２．７０ｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を６０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エノエートを無色油状物として得た（６０ｇ、２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  １９７，  １９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５４】
ステップ２．メチル＝３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパノエート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル＝２−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エノエート（６０ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液にメチルアミンの溶液（１００ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解した。上記溶液にＴＥＡ（８４．９ｍＬ、０．６１ｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０．１ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜５：９５  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパノエートを黄色油状物として得た（６５ｇ、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．３４−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９５−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９６−２．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３２８，  ３３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５５】
ステップ３．３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパン酸
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチル＝３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパノエート（６０ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、水（３００ｍＬ）、及び水酸化リチウム（２２ｇ、０．９１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をジエチルエーテル（１×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和クエン酸溶液でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパン酸を黄色油状物として得た（２３ｇ、７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．４６−７．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０５−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３１４，  ３１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５６】
ステップ４．１，４−ジブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ブタ−２−エン
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２，３−ジメチルブタ−２−エン（１０００ｇ、１１．９ｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸の溶液（１５０ｍＬ、水中４８重量％）をゆっくり加えた。続いて、これに、０〜１５℃で攪拌しながら、臭素（９．９０ｋｇ、６１．９ｍｏｌ）を約８時間滴加した。得られた混合物を４５℃で７２時間攪拌した。次いで、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０Ｌ）を慎重に加えることによって、反応物をクエンチした。形成された固体を濾過によって収集し、赤外線ランプ下で乾燥させて、１，４−ジブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ブタ−２−エンを薄黄色固体として得た（３．３４ｋｇ、４９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：４．３５  （ｓ，  ８Ｈ）．ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：３９８，  ４００，  ４０２  ［Ｍ］＋．
【０３５７】
ステップ５．２，５−ビス（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０Ｌ）中の１，４−ジブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ブタ−２−エン（２．００ｋｇ、３．５０ｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（２．１４ｋｇ、１２．５ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．１８ｋｇ、３７．４ｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。次いで、水／氷（２０Ｌ）を加えることによって、反応物をクエンチした。次いで、固体を濾過によって収集し、エタノール（１Ｌ）で処理し、濾過し、真空下で乾燥させて、２，５−ビス（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールを薄黄色固体として得た（１．３４ｋｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．７９−７．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ８Ｈ），  ２．４３−２．３５  （ｍ，  ６Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５８】
ステップ６．１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールジヒドロブロミド
２，５−ビス（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１．３４ｋｇ、２．７３ｍｏｌ）に、臭化水素酸の溶液（４．５Ｌ、水中４８重量％）、及びフェノール（１．２７ｋｇ）を慎重に加えた。得られた混合物を１２０℃で７２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１Ｌ）で処理し，濾過し、真空下で乾燥させて、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールジヒドロブロミドを黄色固体として得た（４８０ｇ、５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：４．１７  （ｓ，  ８Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  １１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５９】
ステップ７．２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５−ジカルボキシレート
水（４Ｌ）中の１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールジヒドロブロミド（４５８ｇ、１．６８ｍｏｌ）の溶液に炭酸水素ナトリウム（４２４ｇ、５．０５ｍｏｌ）を加えた。続いて、これに、メタノール（５００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０７ｇ、３．７０ｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５−ジカルボキシレートを白色固体として得た（３００ｇ、６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：４．１１  （ｓ，  ８Ｈ），  １．４７  （ｓ，  １８Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２９６  ［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ］＋．
【０３６０】
ステップ８．ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートＰＴＳＡ塩
プロパン−２−イル＝アセテート（５Ｌ）中の２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５−ジカルボキシレート（２００ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（１２３ｇ、０．６５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートＰＴＳＡ塩を黄色固体として得た（１９７ｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．７３−７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ８Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６１】
ステップ９．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートＰＴＳＡ塩（６１ｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物に、水（３００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１３ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートを得た（３０ｇ、４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．３７−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０９−４．０１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ４０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６２】
ステップ１０．２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（３０ｇ、０．６９ｍｏｌ）の溶液に、塩酸の溶液（２００ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を黄色固体として得た（２０ｇ、７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：１０．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．９４−３．８７  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ３０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６３】
ステップ１１．ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）プロパン酸（５０．９ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５７．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（４０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４０ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１Ｌ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：９０  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）によって精製した。２つのエナンチオマーを次の条件のＳＦＣ：カラム：Ｅｎａｎｔｉｏｃｅｌ−Ｃ１、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２及び移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＭのＮＨ３含有）（１０分間５０％Ｂ保持）；流量：１８０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；保持時間：Ａ６．０２分；Ｂ７．６６分）によって更に分離した。次いで、Ｂの画分を濃縮し、凍結乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメートを白色固体として得た（１４ｇ、２１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．４０−７．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０７−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．１１−３．８８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．８８−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７−１．１６  （ｍ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ６０４，  ６０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６４】
ステップ１２．（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート（３．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸の溶液（１０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を加えた。得られた溶液を２５℃で４時間攪拌した。得られた混合物を真空下で約１／３の体積まで濃縮した。形成された固体を濾過によって収集し、ＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和炭酸カリウム溶液／ＥＡ（１：１、２００ｍＬ）で溶解した。得られた溶液を３時間攪拌し、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オンを白色固体として得た（１．９ｇ、７５．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．３６−７．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０７−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０６−３．８８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．０６−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５０４，  ５０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６５】
方法Ｇ
（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）エタン−１−オン及び（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）エタン−１−オン
実施例１００−１．１番目の溶出異性体；実施例１００−２．２番目の溶出異性体
【化１４４】
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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソアセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−オキソ酢酸（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２９８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（２：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソアセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソノリン−２−カルボキシレートを白色固体として得た（１８０ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６６】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝５−［２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソアセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（５：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝５−［２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを白色固体として得た（１２０ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：５９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６７】
ステップ３．１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）エタン−１−オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝５−［２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた混合物を飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、次いで、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）エタン−１−オンを白色固体として得た（１００ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６８】
ステップ４．（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）エタン−１−オン及び（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）エタン−１−オン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（７分かけて２８％Ｂ〜４８％Ｂ）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：２５４／２２０ｎｍ）によって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮した。２つのエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２３分にわたって５０％Ｂ保持）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；１番目：１２．０分；２番目：１８．９分）によって更に分離した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）エタン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体（３．８ｍｇ、１％）として得、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）エタン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体（３ｍｇ、１％）として得た。
【０３６９】
方法Ｈ
（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン及び（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
実施例１０１−１．１番目の溶出異性体；実施例１０１−２．２番目の溶出異性体
【化１４５】
2022501362.tif 000201
ステップ１．メチル＝２−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセテート
ジメチルアミン（１０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液にメチル＝２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル＝２−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセテートを黄色油状物として得た（５００ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７０】
ステップ２．３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル＝３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパノエート（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２１０ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。得られた溶液をジエチルエーテル（１×１０ｍＬ）で洗浄し、塩酸（０．５Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸を白色固体として得た（４００ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７１】
ステップ３．
（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン及び（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．９２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（７分かけて３０％〜５５％）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって更に精製した。生成物の画分を真空下で濃縮した。２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ヘキサン／ＤＣＭ（３：１）及び移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（１０分にわたって５０％Ｂ保持）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１番目６．２０１分；２番目８．０７分）によって更に分離した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体（１２．１ｍｇ、３．９％）として得、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体（１５．３ｍｇ、４．９％）として得た。
【０３７２】
方法Ｉ
実施例１０２−１．１−［（１Ｓ）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−３−メチルウレア
【化１４６】
2022501362.tif 000202
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フェニルエタン−１−オン（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルカルバモイルクロリド（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＰｒｅｐ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸含有）及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（１２分かけて１５％〜７０％）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮して、１−［（１Ｓ）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−３−メチルウレアを白色固体として得た（１１．１ｍｇ、１５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：７．４１−７．３１  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２５−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９２−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７３】
方法Ｊ
（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパン−１−オン及び（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパン−１−オン
実施例１０３−１．１番目の溶出異性体；実施例１０３−２．２番目の溶出異性体
【化１４７】
2022501362.tif 000203
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパン酸（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（９３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（７分かけて２５％〜４５％）；流量：６０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮した。２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ含有）及び移動相Ｂ：ＤＣＭ（１６分にわたって１０％Ｂ保持）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１番目１７．２８５分；２番目２１．５３２分）によって更に分離した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体（１ｍｇ、１．４％）として得、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］−２−フェニルプロパン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体（１ｍｇ、１．４％）として得た。
【０３７４】
方法Ｋ
（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ］−２−フェニルエタン−１−オン及び（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ］−２−フェニルエタン−１−オン
実施例１０４−１．１番目の溶出異性体；実施例１０４−２．２番目の溶出異性体
【化１４８】
2022501362.tif 000204
アセトニトリル（１．９ｍＬ）中の２−［（１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アゼチジン−３−イル）オキシ］−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フェニルエタン−１−オン（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化水素酸（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール（２ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）でｐＨ＝８に塩基性化し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（８分かけて１０％〜５０％）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮した。２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ（０．１％ＩＰＡ含有）及び移動相Ｂ：ＤＣＭ（１３分にわたって１００％Ａ保持）；流量：１４ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１番目７．５６６分；２番目８．９７７分）によって分離した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥して、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ］−２−フェニルエタン−１−オン（１番目の溶出異性体）を薄黄色固体（３．２ｍｇ、６％）として得、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ］−２−フェニルエタン−１−オン（２番目の溶出異性体）を薄黄色固体（１．８ｍｇ、３％）として得た。
【０３７５】
方法Ｌ
（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−２−フェニルプロパン−１−オン及び（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−２−フェニルプロパン−１−オン
実施例１０５−１．１番目の溶出異性体；実施例１０５−２．２番目の溶出異性体
【化１４９】
2022501362.tif 000205
ステップ１．１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フェニルエタン−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−フェニル酢酸（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をブライン（２ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥＡ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２０  ＥＡ／ＰＥで溶出）によって精製して、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フェニルエタン−１−オンを薄褐色固体として得た（１５０ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７６】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
８ｍＬのバイアル中のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フェニルエタン−１−オン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−６０℃で加えた。得られた混合物を−６０℃で４５分間攪拌した。反応物をｔｅｒｔ−ブチル＝１−オキサ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物をブライン（２ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートを薄黄色油状物として得た（１１０ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：６１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７７】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝３−［３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をブライン（２ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレートを薄黄色油状物として得た（４０ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：６１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７８】
ステップ４．（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−２−フェニルプロパン−１−オン及び（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−２−フェニルプロパン−１−オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝３−［３−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶液のｐＨ値をアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で９に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（７分かけて５％〜４０％）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮した。２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ含有）及び移動相Ｂ：ＤＣＭ（１５分にわたって５０％Ｂ保持）；流量：１８ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１番目７．８７分；２番目１１．８分）によって分離した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−２−フェニルプロパン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体（２．１ｍｇ、１４％）として得、１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−２−フェニルプロパン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体（０．４ｍｇ、３％）として得た。
【０３７９】
方法Ｍ
実施例１０６−１．Ｎ−［（１Ｓ）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］メタンスルホンアミド
【化１５０】
2022501362.tif 000206
２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールコア（１当量）の溶液に、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）及びＤＩＥＡ（６当量）を加えた。反応物を２５℃で３日間攪拌し、次いで、窒素流下で乾燥させた。物質をジオキサン（１３．３当量）中の４Ｎ  ＨＣｌにとり、５０℃で５時間攪拌した。２３℃まで冷却したら、溶媒を窒素流で除去し、次いで、トルエンで希釈した。溶媒を窒素流で除去することによってトルエンと共沸させ、次いで、ＤＣＥ中に溶解した。溶液にメタンスルホン酸無水物（３当量）、ＤＩＥＡ（３当量）、及びＤＣＥ（１当量）中０．２Ｍ溶液としてＤＭＡＰを加えた。反応物を８０℃で１８時間攪拌し、次いで、酢酸エチル及びブラインで希釈した。有機層を収集し、窒素流下で乾燥させ、ＨＰＬＣ精製にかけた。
【０３８０】
方法Ｎ
実施例１０７−１．（２Ｓ）−１−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エタン−１−オン
【化１５１】
2022501362.tif 000207
ジオキサン中の２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３０ｕｍｏｌ）及びアリールブロミド（３０ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）及びジオキサン中０．２Ｍ溶液として第二級アミンを加えた。反応物を１００℃で１８時間振盪した。生成物を窒素流下で乾燥させ、ジオキサン（２００ｕＬ）及びジオキサン（１００ｕＬ）中４Ｍ  ＨＣｌで希釈した。反応物を５０℃で４時間振盪した。生成物を窒素流下で乾燥させ、スルホニルクロリド（４３ｕｍｏｌ）をジオキサン中０．２Ｍ溶液で加えた。反応物を２３℃で１８時間振盪した。生成物を窒素流下で乾燥させ、物質をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）で希釈し、固体物質が溶解するまで５０℃で振盪した。ＤＭＴ  ＳＰＥカートリッジによるＬＬＳＥを実施した。０．５ｍＬのブラインを加え、有機層をＤＭＴカラムに抽出した。０．５ｍＬのＥｔＯＡｃをバイアルに加え、ＤＭＴカラムで溶出した。カラムを３ｍＬの３：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄した。溶液を乾燥させ、分取逆相ＨＰＬＣのために、０．５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した。
【０３８１】
方法Ｏ
実施例１０８−１．（２Ｓ）−１−［５−（１−ベンゾフラン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン
【化１５２】
2022501362.tif 000208
ｔｅｒｔ−ブチル＝３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１当量）及び（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）酢酸（１．１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＥＡ（５当量）を５０℃で２時間加えた。反応物を窒素流下で濃縮し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を収集し、真空下で乾燥させた。物質をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで５０℃で２時間処理し、次いで、窒素流下で濃縮した。トルエンを加え、窒素流下で濃縮することによって、水を除去した。物質にベンゾフラン−６−スルホニルクロリドをＤＣＥ及びＤＩＥＡ（５当量）中の溶液として加えた。２時間後、溶媒を窒素流下で除去し、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を収集し、窒素流下で濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけた。
【０３８２】
方法ＯＡ
実施例１０９−１．１−（５−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−モルホリノフェニル）エタノン
【化１５３】
2022501362.tif 000209
２−（３−ブロモフェニル）−１−（５−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン（０．２Ｍ無水１，４−ジオキサン、１００μＬ、２０μｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．２Ｍ無水１，４−ジオキサン、１５０μＬ、３０μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２プレ触媒（０．０２Ｍ無水１，４−ジオキサン、５０μＬ、１μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をブライン（０．３５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。ＲｕＰｈｏｓ  ３Ｇは、アリールハライド／アミンクロスカップリング反応の触媒としても使用することができる。
【０３８３】
方法Ｐ
（２Ｓ）−１−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−メトキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン及び（２Ｒ）−１−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−メトキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン
実施例１１０−１．１番目の溶出異性体；実施例１１０−２．２番目の溶出異性体
【化１５４】
2022501362.tif 000210
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（３１６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び酸化銀（１４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＤＣＭ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：１７ｍＬ／分；グラジエント：１７分にわたって５０Ｂ〜５０Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１番目１２．７８分；２番目１５．０３分）によって分離した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−メトキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体（６．３ｍｇ、６％）として得、１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−メトキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体（８．０ｍｇ、８％）として得た。
【０３８４】
方法Ｑ
（２Ｓ）−１−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル｝フェニル）エタン−１−オン及び（２Ｒ）−１−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル｝フェニル）エタン−１−オン
実施例１１１−１．１番目の溶出異性体；実施例１１１−２．２番目の溶出異性体
【化１５５】
2022501362.tif 000211
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヨードフェニル）エタン−１−オン（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ３Ｇ（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：７分かけて２５％Ｂ〜５５％Ｂ；流量：２０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮した。２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＤＣＭ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：１７ｍＬ／分；グラジエント：１２分にわたって５０Ｂ〜５０Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１番目８．０１分；２番目１０．０７分）によって分離した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−［２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］フェニル）エタン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体（６．２ｍｇ、９％）として得、１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−［２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］フェニル）エタン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体（６．２ｍｇ、９％）として得た。
【０３８５】
方法Ｒ
（２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン及び（２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１１２−１．１番目の溶出異性体；実施例１１２−２．２番目の溶出異性体
【化１５６】
2022501362.tif 000212
ステップ１．１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）エタン−１，２−ジオン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−オキソ酢酸（２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（４５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４３ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）エタン−１，２−ジオンを薄黄色固体として得た（２００ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８６】
ステップ２．（２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン及び（２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）エタン−１，２−ジオン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（１０分かけて１５％〜４５％）；流量：２０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮した。２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ含有）及び移動相Ｂ：ＤＣＭ（５０分にわたって４０％Ｂ保持）；流量：１５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１番目１９．２２３分；２番目２９．４０４分）によって分離した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体（３０．５ｍｇ、１５％）として得、２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１−（５−｛２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体（３３．５ｍｇ、１７％）として得た。
【０３８７】
方法Ｓ
実施例１１４−１．（Ｒ）−３−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−１−（５−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニルプロパン−１−オン
【化１５７】
2022501362.tif 000213
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−（３−（５−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソ−２−フェニルプロピル）カルバメート（１８０μｌ、３６．０μｍｏｌ；ジオキサン中０．２Ｍ）に、酢酸（１５０μｌ、３０．０μｍｏｌ；ジオキサン中０．２Ｍ）及びＤＣＥ、シクロペンタンカルバルデヒド（１８０μｌ、３６．０μｍｏｌ；ジオキサン中０．２Ｍ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３００μｌ、６０．０μｍｏｌ；ジオキサン中０．２Ｍ）を加えた。反応物を５０℃で４時間加熱した。反応物をＳＣＸ−ＳＰＥカートリッジに通し、２ｍｌの１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（ＥＴＷ）で溶出し、続いて、２ｍｌの２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（ＥＴＣ）で溶出した。塩基性溶出液をＮ２流下で乾燥させ、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３８８】
方法Ｔ
実施例１１５．（２Ｓ）−１−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンイミドイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン。
【化１５８】
2022501362.tif 000214
不純な（１Ｓ）−２−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンイミドイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソ−１−フェニル酢酸エチル（１００．５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）（物質のほぼ半分は既に脱アセチル化されている）及び炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（６ｍｌ）で処理し、周囲温度で７０分攪拌した。固体をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質をＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）によってクロマトグラフ処理して、（２Ｓ）−１−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンイミドイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オンを得た（３１．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率３４．８％）。
【０３８９】
方法Ｕ
（２Ｓ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン及び（２Ｒ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン］
実施例９４−２７．１番目の溶出異性体；実施例９４−２８．２番目の溶出異性体
【化１５９】
2022501362.tif 000215
ステップ１．３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
２０００ｍＬの三口丸底フラスコに、３−メチル−２−ニトロフェノール（５０ｇ、３２６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＡｃ（４０５ｍＬ）、Ａｃ２Ｏ（４００ｍＬ）、Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）を入れた。次いで、Ｃｒ２Ｏ３（７０ｇ、４６０．５６ｍｍｏｌ、２．１４当量）を５〜１０℃で加えた。添加が完了したら、この温度で６時間攪拌し続け、次いで、濃緑色の混合物を氷水中に注いだ。１時間攪拌し続け、次いで、混合物を冷却室に一晩置き、それにより固化した反応生成物を収集し、無色になるまで冷水で洗浄した。次いで、固体を溶かし、冷却した３６０ｍＬの２％Ｎａ２ＣＯ３溶液とともに機械的に１．５時間攪拌した。オレンジ色の混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。乾燥させると、２７ｇの無色物質が得られた。これをＥｔＯＨ（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）、濃ＨＣｌ（９８ｍＬ）と１．５時間還流することによって加水分解した。混合物を真空下で濃縮して、６．８ｇ（１０％）の３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを褐色固体を得た。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：１６７．
【０３９０】
ステップ２．２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトニトリル
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（４．４ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を入れた。続いて、これに、ＴＭＳＣＮ（７．８ｇ、７８．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＺｎＩ２（８２９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温（１５℃）で３時間攪拌した。次いで、２００ｍＬのブラインを加えることによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×３００ｍＬのＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥＡ／ＰＥ（１：１）によるシリカゲルカラムにかけて、１．８ｇ（３５％）の２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトニトリルを黄色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９１】
ステップ３．メチル＝２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセテート
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトニトリル（１．８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を入れた。続いて、これに、ＨＣｌ（１２ｍｏＬ／Ｌ、５．７ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ、７．４０当量）を加えた。得られた溶液を６０℃で４５分間攪拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮して、１．８ｇ（８５％）のメチル＝２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセテートを黄色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９２】
ステップ４．メチル＝２−（２−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシアセテート
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル＝２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセテート（１．８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ）を入れた。上記にＨ２（気体）を導入した。得られた混合物を室温（１３℃）で４時間攪拌した。固体を濾去した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２．０ｇ（８９％、７０％純度）のメチル＝２−（２−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシアセテートを赤色油状物として得た。更に精製することなく、生成物を次のステップに直接使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９３】
ステップ５．メチル＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテート
２０ｍＬのマイクロ波試験管に、メチル＝２−（２−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｂｉ（ＯＴｆ）３（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ，０．０２７当量）、１，１，１−トリエトキシエタン（５ｍＬ）を入れた。最終反応混合物にマイクロ波を８５℃で１０分間照射した。（反応を２回繰り返した。）室温まで冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（０〜１００％）によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３２０ｍｇ（４９％）のメチル＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテートを薄黄色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：２２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９４】
ステップ６．リチウム＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）アセテート
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）アセテート（３２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（１７４ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温（１５℃）で１０分間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を次の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００％／０％から１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝７０％／３０％へ３０分以内で増加；検出器：ＵＶ２２０ｎｍによるＦｌａｓｈによって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、１５０ｍｇ（粗製物）のリチウム＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）アセテートを黄色油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：２０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９５】
ステップ７．１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オンの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、リチウム＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）アセテート（６７ｍｇ、粗製物）、２−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１２６ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温（１８℃）で１時間攪拌した。混合物を次の条件による分取ＨＰＬＣ（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１００Ａ、５ｕｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１４％Ｂ〜４４％Ｂ；２５４ｎｍによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、３０ｍｇ（１９％）の１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オンを白色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９６】
ステップ８．（２Ｓ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（１番目の溶出異性体）及び（２Ｒ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（２番目の溶出異性体）のキラル分離（絶対立体化学の決定）。
１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を、次の条件によるキラル分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ−００９）：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：ＤＣＭ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：１６ｍＬ／分；グラジエント：１８分で６０Ｂ〜６０Ｂ；２５４／２２０ｎｍによって分離した。１番目の溶出異性体（保持時間＝１１．２３分）を収集し、真空下で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、５．１ｍｇ（１７％）の（２Ｓ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オンを白色固体として得た。２番目の溶出異性体（保持時間＝１５．３９分）を収集し、真空下で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、９．２ｍｇ（３１％）の（２Ｒ）−１−（５−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）エタン−１−オンを白色固体として得た。
【０３９７】
１番目の溶出異性体：１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８−４．１３（ｍ，  ７Ｈ），  ４．３２−４．４０（ｍ，  ３Ｈ），  ４．５０−４．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０（ｓ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．６３（ｍ，  ２Ｈ），８．１６（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ｅｅ＝１００％．
【０３９８】
２番目の溶出異性体：１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８−４．１３（ｍ，  ７Ｈ），  ４．３２−４．４０（ｍ，  ３Ｈ），  ４．５０−４．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０（ｓ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．６３（ｍ，  ２Ｈ），８．１６（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ｅｅ＝９９．４％．
【０３９９】
方法Ｖ
（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）エタン−１−オン（１番目の溶出異性体）及び（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）エタン−１−オン（２番目の溶出異性体）
実施例９４−３１．１番目の溶出異性体；実施例９４−３２．２番目の溶出異性体
【化１６０】
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ステップ１．（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノール
１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（２．１ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、（トリブチルスタンニル）メタノール（３．８４ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩攪拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）（１００ｍＬ）を加えることによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（４：１）によるシリカゲルカラムにかけた。これにより、１．２ｇ（７３％）の（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノールを黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  １８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４００】
ステップ２．２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルバルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の二塩化オキサリル（１．７ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＳＯ（１．５７ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノール（１．２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、２時間攪拌し、最後に、ＴＥＡ（４．０６ｇ、４０．１２ｍｍｏｌ、６．００当量）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃から室温まで２時間攪拌した。次いで、３０ｍＬのブラインを加えることによって、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、０．９ｇ（７６％）の２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルバルデヒドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  １７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０１】
ステップ３．２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセトニトリル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルバルデヒド（９００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣＮ（１．５１ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）及びＺｎＩ２（１６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。次いで、ブラインを加えることによって、反応物をクエンチし、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、０．８ｇ（６５％）の２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセトニトリルを薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０２】
ステップ４．２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセテート
メタノール（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセトニトリル（８００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化水素（３０ｍＬ、３６．５％）を加え、得られた溶液を６０℃で４時間攪拌した。次いで、３０ｍＬのブラインを加えることによって、反応物をクエンチし、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇのメチル＝２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）アセテートを薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０３】
ステップ５．２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）酢酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）酢酸アセテート（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（２５３ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬのエーテルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（４Ｍ、水溶液）で５に調整した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（５８％）の２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）酢酸を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０４】
ステップ６．（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）エタン−１−オン（１番目の溶出異性体）及び（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）エタン−１−オン（２番目の溶出異性体）
２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）酢酸（１１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールの混合物；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（２０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、３×３０の酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を次の条件による分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２５％Ｂ〜５０％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：８分によって精製した。
【０４０５】
２つのエナンチオマーを次の条件によるキラル分取ＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＤＣＭ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：１６ｍＬ／分；グラジエント：２５分で５０Ｂ〜５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：１７．９７；保持時間２：２１．３４によって分離した。これにより、１３．９ｍｇ（６％）の（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）エタン−１−オン（１番目の溶出異性体）を白色固体として得、１０．４ｍｇ（４％）の（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）エタン−１−オン（２番目の溶出異性体）を白色固体として得た。絶対立体化学が決定された。
【０４０６】
（２Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）エタン−１−オン（１番目の溶出異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８−４．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．２０−４．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．００−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０７】
（２Ｒ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）エタン−１−オン（２番目の溶出異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），７．３８−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８−４．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．１６−４．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．００−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０８】
方法Ｗ
（２Ｓ）−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（１番目の溶出異性体）；及び（２Ｒ）−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（２番目の溶出異性体）；及び（２Ｓ）−２−｛３−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（３番目の溶出異性体）；及び（２Ｒ）−２−｛３−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（４番目の溶出異性体）
実施例１０９−２．１番目の溶出異性体；実施例１０９−３．２番目の溶出異性体；実施例１０９−４．３番目の溶出異性体；実施例１０９−５．４番目の溶出異性体
【化１６１】
2022501362.tif 000217
ステップ１．エチル＝（２Ｅ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロブタ−２−エノエート
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル＝２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロアセテート（１０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１６．５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で加え、１時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（６．５７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝（２Ｅ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロブタ−２−エノエートを薄黄色油状物として得た（４．１ｇ、３８．９３％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０９】
ステップ２．エチル＝（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（０．１ｍＬ）中のエチル＝（２Ｅ）−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−フルオロブタ−２−エノエート（２．５ｇ、１０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミン（２．６４ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル＝（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレートを薄黄色油状物として得た（１．２ｇ、３１．２０％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１０】
ステップ３．（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−６ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル＝（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレート（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−６ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オンを白色固体として得た（５１０ｍｇ、６９．０２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１１】
ステップ４．（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−６ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（１０．８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で１６時間攪拌し、１０ｍＬの１．０Ｍ  ＨＣｌを加えることによってクエンチし、６０℃で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  塩化メチレン／メタノールで溶出）によって精製して、（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを薄黄色油状物として得た（３００ｍｇ、６３．８１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１２】
ステップ５．（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、次いで、ＳＴＡＢ（８６５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０：１００〜１０：９０  塩化メチレン／メタノールで溶出）によって精製して、（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを無色油状物として得た（２２０ｍｇ、６８．９４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１３】
ステップ６．（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−２−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２２０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素下でＰｄ／Ｃ（２１．９ｍｇ）を加えた。得られた溶液を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−２−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを薄黄色油状物として得た（１００ｍｇ、７３．８７％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：１４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１４】
ステップ７．（２Ｓ）−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（１番目の溶出異性体）
（２Ｒ）−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（２番目の溶出異性体）
（２Ｓ）−２−｛３−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（３番目の溶出異性体）
（２Ｒ）−２−｛３−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（４番目の溶出異性体）
トルエン（１５ｍＬ）中の（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−２−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（２７．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓパラダサイクル第三世代（４９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（３０７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５７７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（７分にわたって３０％〜６０％）；流量：２５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；保持時間：６．５分）によって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮した。２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．２％ＩＰＡ含有）及び移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（３０分にわたって５０％Ｂ保持）；流量：１３ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；Ｍ１  １６．２４９分；Ｍ２  ２３．３２８分）によって更に分離した。Ｍ１から：カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ａｍｙｌｏｓｅ−ＳＡ  Ｓ−５ｕｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：６５、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１（２ｎＭ  ＮＨ３−ＭＥＯＨ）：３５；流量：５０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；０Ａ：保持時間：１４．５３分；０Ｂ：保持時間：１６．５分。Ｍ２から：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．２％ＩＰＡ含有）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１２ｍＬ／分；グラジエント：４０分で５０Ｂ〜５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；０Ｃ：保持時間：２４．６０３分；０Ｄ：保持時間：３２．５９１分。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、（２Ｓ）−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オンを白色固体として得た（１．３ｍｇ、０．３８％）。白色固体の（２Ｒ）−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（２．０ｍｇ、０．５８％）。白色固体の（２Ｓ）−２−｛３−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（５．７ｍｇ、１．６％）。白色固体の（２Ｒ）−２−｛３−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（５．３ｍｇ、１．５％）。
【０４１５】
（２Ｓ）−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（１番目の溶出異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２８−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２６−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９５−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１６】
（２Ｒ）−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（２番目の溶出異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２８−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２６−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９５−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１７】
（２Ｓ）−２−｛３−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（３番目の溶出異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２８−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２６−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９５−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１８】
（２Ｒ）−２−｛３−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル｝−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（４番目の溶出異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２８−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２６−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９５−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）  ５８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
表２１．
【表２１−１】
2022501362.tif 000218
【表２１−２】
2022501362.tif 000219
【表２１−３】
2022501362.tif 000220
【表２１−４】
2022501362.tif 000221
【表２１−５】
2022501362.tif 000222
【表２１−６】
2022501362.tif 000223
【表２１−７】
2022501362.tif 000224
【表２１−８】
2022501362.tif 000225
【表２１−９】
2022501362.tif 000226
【表２１−１０】
2022501362.tif 000227
【表２１−１１】
2022501362.tif 000228
【表２１−１２】
2022501362.tif 000229
【表２１−１３】
2022501362.tif 000230
【表２１−１４】
2022501362.tif 000231
【表２１−１５】
2022501362.tif 000232
【表２１−１６】
2022501362.tif 000233
【表２１−１７】
2022501362.tif 000234
【表２１−１８】
2022501362.tif 000235
【表２１−１９】
2022501362.tif 000236
【表２１−２０】
2022501362.tif 000237
【表２１−２１】
2022501362.tif 000238
【０４１９】
表２２及び２３に記載されるように、ＩＣ５０値は、実施例１の生化学的アッセイに基づいて、次のように定義される：２５μＭ以下２μＭ超（＋）；２μＭ以下０．２μＭ超（＋＋）；０．２μＭ以下０．０５μＭ超（＋＋＋）；０．０５μＭ以下０．００１μＭ超（＋＋＋＋）；及び試験せず（−−）。
【０４２０】
表１及び表２２では、いくつかの実施例において、絶対立体化学が決定されていない。したがって、特に記載のない限り、任意の実施例を「Ｒ」立体異性体または「Ｓ」立体異性体と指定することは、任意である。いくつかの場合において、実施例は、立体異性体の分離に使用した精製方法に基づいて、「１番目の溶出異性体」、「２番目の溶出異性体」などと呼ばれる（表２１参照）。
表２２．
【表２２−１】
2022501362.tif 000239
【表２２−２】
2022501362.tif 000240
【表２２−３】
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【表２２−４】
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【表２２−５】
2022501362.tif 000243
【表２２−６】
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【表２２−７】
2022501362.tif 000245
【表２２−８】
2022501362.tif 000246
【表２２−９】
2022501362.tif 000247
【表２２−１０】
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【表２２−１１】
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【表２２−１２】
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【表２２−１３】
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【表２２−１４】
2022501362.tif 000252
【表２２−１５】
2022501362.tif 000253
【表２２−１６】
2022501362.tif 000254
【表２２−１７】
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【表２２−１８】
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【表２２−１９】
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【表２２−２０】
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【表２２−２１】
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【表２２−２２】
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【表２２−２３】
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【表２２−２４】
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【表２２−２５】
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【表２２−２６】
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【表２２−２７】
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【表２２−２８】
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【表２２−２９】
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【表２２−３０】
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【表２２−３１】
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【表２２−３２】
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【表２２−３３】
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【表２２−３４】
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【表２２−３５】
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【表２２−３６】
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【表２２−３７】
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【表２２−３８】
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【表２２−３９】
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【表２２−４０】
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【表２２−４１】
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【表２２−４２】
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【表２２−４３】
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【表２２−４４】
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【表２２−４５】
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【表２２−４６】
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【表２２−４７】
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【表２２−４８】
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【表２２−４９】
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【表２２−５０】
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【表２２−５１】
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【表２２−５２】
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【表２２−５３】
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【表２２−５４】
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【表２２−５５】
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【表２２−５６】
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【表２２−５７】
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【表２２−５８】
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【表２２−５９】
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【表２２−６０】
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【表２２−６１】
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【表２２−６２】
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【表２２−６３】
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【表２２−６４】
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【表２２−６５】
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【表２２−６６】
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【表２２−６７】
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【表２２−６８】
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【表２２−６９】
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【表２２−７０】
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【表２２−７１】
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【表２２−７２】
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【表２２−７３】
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【表２２−７４】
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【表２２−７５】
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【表２２−７６】
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【表２２−７７】
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【表２２−７８】
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【表２２−７９】
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【表２２−８０】
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【表２２−８１】
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【表２２−８２】
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【表２２−８３】
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【表２２−８４】
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【表２２−８５】
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【表２２−８６】
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【表２２−８７】
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【表２２−８８】
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【表２２−８９】
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【表２２−９０】
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【表２２−９１】
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【表２２−９２】
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【表２２−９３】
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【表２２−９４】
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【表２２−９５】
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【表２２−９６】
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【表２２−９７】
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【表２２−９８】
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【表２２−９９】
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【表２２−１００】
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【表２２−１０１】
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【表２２−１０２】
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【表２２−１０３】
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【表２２−１０４】
2022501362.tif 000342
【表２２−１０５】
2022501362.tif 000343
【表２２−１０６】
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【表２２−１０７】
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【表２２−１０８】
2022501362.tif 000346
【表２２−１０９】
2022501362.tif 000347
【表２２−１１０】
2022501362.tif 000348
【表２２−１１１】
2022501362.tif 000349
【表２２−１１２】
2022501362.tif 000350
【表２２−１１３】
2022501362.tif 000351
【表２２−１１４】
2022501362.tif 000352
【表２２−１１５】
2022501362.tif 000353
【表２２−１１６】
2022501362.tif 000354
【表２２−１１７】
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【表２２−１１８】
2022501362.tif 000356
【表２２−１１９】
2022501362.tif 000357
【表２２−１２０】
2022501362.tif 000358
【表２２−１２１】
2022501362.tif 000359
【表２２−１２２】
2022501362.tif 000360
【表２２−１２３】
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【表２２−１２４】
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【表２２−１２５】
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【表２２−１２６】
2022501362.tif 000364
【表２２−１２７】
2022501362.tif 000365
【表２２−１２８】
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【表２２−１２９】
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【表２２−１３０】
2022501362.tif 000368
【表２２−１３１】
2022501362.tif 000369
【表２２−１３２】
2022501362.tif 000370
【表２２−１３３】
2022501362.tif 000371
【表２２−１３４】
2022501362.tif 000372
【表２２−１３５】
2022501362.tif 000373
【表２２−１３６】
2022501362.tif 000374
【表２２−１３７】
2022501362.tif 000375
【表２２−１３８】
2022501362.tif 000376
【表２２−１３９】
2022501362.tif 000377
【表２２−１４０】
2022501362.tif 000378
【表２２−１４１】
2022501362.tif 000379
【表２２−１４２】
2022501362.tif 000380
表２３．追加の化合物の生物学的データ
【表２３−１】
2022501362.tif 000381
【表２３−２】
2022501362.tif 000382
【０４２１】
等価物
当業者であれば、通常の実験を行うだけで、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態の等価物を数多く認識または確認できるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【０４２２】
実施形態１．式Ｉの化合物
【化１６２】
2022501362.tif 000383
（式中、
Ｘは、原子価が許す限り、ＣＲ５Ｒ６、ＣＲ５、ＮＲ５、またはＮであり、
破線の結合は、原子価が許す限り、それぞれ独立して、単結合または二重結合であり、
ここで、少なくとも１つの破線の結合は、二重結合であり、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、または−ＣＮであり、
環Ａは、５〜６員アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクリル、または５〜７員シクロアルキルであり、
ここで、各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、１つ以上のハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ’で任意に置換され、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｚ２は、ＯまたはＮＲであり、
Ｗは、ＣＲ１’Ｒ２’、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲであり、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と結合して、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ６〜Ｃ１４アリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロアリール、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣＮ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＯ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＳＯ２ＯＲであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、
各ヘテロアリールは、５〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するか、
あるいは、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合している炭素と結合して、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
各ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のＲｅで任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、各ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
Ｒｂ及びＲｃは、−Ｈ、ハロゲン、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒｅは、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅの−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを持たず、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｂは、単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、当該環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
当該環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
当該環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
ｍが０であり、当該環が飽和または部分不飽和である場合、当該環は、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各Ｒｄは、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルであり、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲン、オキソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルで任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ７、及びＲ９は、原子価が許す限り、それぞれ独立して、存在するか、または存在しないか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、またはこれらの組み合わせは、それらが結合している炭素と結合して、オキソ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、オキソ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、１つ以上のオキソもしくは−ＯＨで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルで任意に置換され、
各Ｒ’は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、オキソ、１つ以上のオキソもしくは−ＯＨで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で任意に置換される）
またはその薬学的に許容される塩。
【０４２３】
実施形態２．Ｗが、ＣＲ１’Ｒ２’である、実施形態１の化合物。
【０４２４】
実施形態３．Ｒ１’及びＲ２’が、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、
あるいは、Ｒ及びＲ１’が、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しない、
実施形態１または２の化合物。
【０４２５】
実施形態４．Ｒ１’及びＲ２’が、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、
あるいは、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しない、
実施形態１〜３のいずれか１つの化合物。
【０４２６】
実施形態５．Ｒ１’及びＲ２’が、それぞれ−Ｈである、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４２７】
実施形態６．ｍが０である、実施形態１の化合物。
【０４２８】
実施形態７．Ｘが、ＣＲ５Ｒ６、ＣＲ５、またはＮである、実施形態１〜６のいずれか１つの化合物。
【０４２９】
実施形態８．Ｚ１が、ＯまたはＳである、実施形態１〜７のいずれか１つの化合物。
【０４３０】
実施形態９．Ｚ２が、ＯまたはＮＨである、実施形態１〜８のいずれか１つの化合物。
【０４３１】
実施形態１０．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、存在する場合、それぞれ−Ｈである、実施形態１〜９のいずれか１つの化合物。
【０４３２】
実施形態１１．環Ａが、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される、実施形態１〜１０のいずれか１つの化合物。
【０４３３】
実施形態１２．当該化合物が、式ＩＩ：
【化１６３】
2022501362.tif 000384
（式中、
環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される）
のものである、実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０４３４】
実施形態１３．当該化合物が、式ＩＩ−ａ：
【化１６４】
2022501362.tif 000385
のものである、実施形態１〜１２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０４３５】
実施形態１４．当該化合物が、式ＩＩ−ｂ：
【化１６５】
2022501362.tif 000386
（式中、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮである）
のものである、実施形態１〜１３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４３６】
実施形態１５．当該化合物が、式ＩＩ−ｃ：
【化１６６】
2022501362.tif 000387
（式中、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮである）
のものである、実施形態１〜１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４３７】
実施形態１６．当該化合物が、式ＩＩＩ：
【化１６７】
2022501362.tif 000388
のものである、実施形態１〜１５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４３８】
実施形態１７．
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
Ｒａが、−Ｈまたはハロゲンであり、
環Ａが、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換され、
Ｚ１が、ＯまたはＳであり、
Ｚ２が、ＯまたはＮＲであり、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、
ここで、各ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを持たず、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有せず、
Ｒｂ及びＲｃが、それぞれ独立して、−Ｈであり、
ｎが、０、１、または２であり、
Ｂが、単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、当該環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
当該環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
当該環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
当該環が飽和または部分不飽和である場合、当該環は、Ｃ（＝Ｚ）を基準としてγ位にＯを含有せず、
各Ｒｄが、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各アルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＨで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルで任意に置換され、
各Ｒ’が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
実施形態１６の化合物。
【０４３９】
実施形態１８．当該化合物が、式ＩＩＩ−ａ：
【化１６８】
2022501362.tif 000389
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される）
のものである、実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４４０】
実施形態１９．当該化合物が、式ＩＩＩ−ｂ：
【化１６９】
2022501362.tif 000390
（式中、Ｙ２は、ＣＨまたはＮである）
のものである、実施形態１〜１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４４１】
実施形態２０．当該化合物が、式ＩＩＩ−ｃ：
【化１７０】
2022501362.tif 000391
（式中、
Ｙ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ＮＨＭｅであり、
Ｂは、フェニル環であり、
ここで、当該フェニル環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族、飽和、または部分不飽和の５〜６員環に任意に縮合しており、
各環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換された３〜８員ヘテロシクリルである）
のものである、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４４２】
実施形態２１．当該化合物が、式ＩＶ：
【化１７１】
2022501362.tif 000392
のものである、実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４４３】
実施形態２２．
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
Ｒａが、−Ｈであり；
環Ａが、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリルであり、
Ｚ１が、Ｏであり、
Ｚ２が、Ｏであり、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＲ、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２であり、
Ｒｂ及びＲｃが、それぞれ独立して、−Ｈであり、
ｎが、１であり、
Ｂが、単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、当該環は、部分不飽和または芳香族であり、
当該環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
当該環は、１つ以上のＲｄで任意に置換され、
各Ｒｄが、独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から独立して選択され、
各Ｒが、独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される、
実施形態２１の化合物。
【０４４４】
実施形態２３．当該化合物が、式ＩＶ−ａ：
【化１７２】
2022501362.tif 000393
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される）
のものである、実施形態１〜１１及び２１〜２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４４５】
実施形態２４．当該化合物が、式ＩＶ−ｂ：
【化１７３】
2022501362.tif 000394
（式中、Ｙ２は、ＣＨまたはＮである）
のものである、実施形態１〜１１及び２１〜２３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４４６】
実施形態２５．当該化合物が、式Ｖ：
【化１７４】
2022501362.tif 000395
のものである、実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４４７】
実施形態２６．
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、それぞれ独立して、ＣＲａであり、
各Ｒａが、−Ｈであり、
環Ａが、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリルであり、
Ｚ１が、Ｏであり、
Ｚ２が、Ｏであり、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＲであり、
Ｂが、単環式または二環式の３〜１４員環であり、
ここで、当該環は、部分不飽和または芳香族であり、
当該環は、Ｏ及びＮからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
当該環は、１つ以上の−ＯＲで任意に置換され、
各Ｒが、独立して、−Ｈ及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される、
実施形態２５の化合物。
【０４４８】
実施形態２７．当該化合物が、式Ｖ−ａ：
【化１７５】
2022501362.tif 000396
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、各ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、少なくとも１つの酸素原子を含有し、１つ以上のハロゲンまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換される）
のものである、実施形態１〜１１及び２５〜２６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４４９】
実施形態２８．当該化合物が、式Ｖ−ｂ：
【化１７６】
2022501362.tif 000397
（式中、Ｙ２は、ＣＨまたはＮである）
のものである、実施形態１〜１１及び２５〜２７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４５０】
実施形態２９．Ｙ３が、ＣＲａである、実施形態１〜２８のいずれか１つの化合物。
【０４５１】
実施形態３０．Ｙ２が、ＣＲａである、実施形態１〜２９のいずれか１つの化合物。
【０４５２】
実施形態３１．Ｒａが、−Ｈである、実施形態１〜３０のいずれか１つの化合物。
【０４５３】
実施形態３２．
【化１７７】
2022501362.tif 000398
が、
【化１７８】
2022501362.tif 000399
からなる群から選択される、実施形態１〜３１のいずれか１つの化合物。
【０４５４】
実施形態３３．
【化１７９】
2022501362.tif 000400
が、
【化１８０】
2022501362.tif 000401
である、実施形態１〜３２のいずれか１つの化合物。
【０４５５】
実施形態３４．Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＯＲであり、
ここで、各ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを持たず、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しない、
実施形態１〜３３のいずれか１つの化合物。
【０４５６】
実施形態３５．Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｃ）ｎヘテロシクリル、−ＯＲ、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲ２、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、または−（ＣＲｂＲｃ）ｎＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２からなる群から独立して選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＲ、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、−ＯＲは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを持たず、
各ヘテロシクリルは、３〜１４員であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しないか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と結合して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｚ１）を基準としてγ位にＯを含有しない、
実施形態１〜３４のいずれか１つの化合物。
【０４５７】
実施形態３６．Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＨＭｅである、実施形態１〜３５のいずれか１つの化合物。
【０４５８】
実施形態３７．Ｒ２が、−Ｈである、実施形態１〜３６のいずれか１つの化合物。
【０４５９】
実施形態３８．Ｒ１が、−ＯＨである、実施形態１〜３７のいずれか１つの化合物。
【０４６０】
実施形態３９．Ｒｂ及びＲｃが、それぞれ−Ｈである、実施形態１〜３８のいずれか１つの化合物。
【０４６１】
実施形態４０．ｎが、０、１、または２である、実施形態１〜３９のいずれか１つの化合物。
【０４６２】
実施形態４１．Ｂが、フェニル環または二環式環であり、
ここで、当該二環式環の環のうちの少なくとも１つは、フェニル環であり、
当該フェニル環または当該二環式環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、
当該フェニル環または当該二環式環は、１つ以上のＲｄで任意に置換される、
実施形態１〜４０のいずれか１つの化合物。
【０４６３】
実施形態４２．Ｂは、
【化１８１】
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からなる群から選択される環であり、ここで、当該環は、１つ以上のＲｄで任意に置換される、
実施形態１〜４１のいずれか１つの化合物。
【０４６４】
実施形態４３．Ｂが、１つ以上のＲｄで任意に置換されたフェニルである、実施形態１〜４２のいずれか１つの化合物。
【０４６５】
実施形態４４．各Ｒｄが、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリル、ならびにＣ６〜Ｃ１４アリールからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、
実施形態１〜４３のいずれか１つの化合物。
【０４６６】
実施形態４５．各Ｒｄが、独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＯＲからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４４のいずれか１つの化合物。
【０４６７】
実施形態４６．各Ｒが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ここで、各アルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＨで任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルで任意に置換される、実施形態１〜４５のいずれか１つの化合物。
【０４６８】
実施形態４７．各Ｒが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換された３〜８員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４６のいずれか１つの化合物。
【０４６９】
実施形態４８．各Ｒが、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物。
【０４７０】
実施形態４９．各Ｒ’が、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクリルである、実施形態１〜４８のいずれか１つの化合物。
【０４７１】
実施形態５０．各Ｒ’が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１〜４９のいずれか１つの化合物。
【０４７２】
実施形態５１．表１から選択される化合物。
【０４７３】
実施形態５２．当該化合物が、実施例１のアッセイで２μＭ以下のＩＣ５０値を有するＵＳＰ９Ｘ阻害物質である、実施形態１〜５１のいずれか１つの化合物。
【０４７４】
実施形態５３．当該化合物が、実施例１のアッセイで０．２μＭ以下のＩＣ５０値を有するＵＳＰ９Ｘ阻害物質である、実施形態１〜５２のいずれか１つの化合物。
【０４７５】
実施形態５４．当該化合物が、実施例１のアッセイで０．０５μＭ以下のＩＣ５０値を有するＵＳＰ９Ｘ阻害物質である、実施形態１〜５３のいずれか１つの化合物。
【０４７６】
実施形態５５．実施形態１〜５４のいずれか１つの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【国際調査報告】
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