【手続補正書】
【提出日】平成22年10月12日(2010.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
合計10-50核酸塩基の連続核酸塩基配列を含む10-50核酸塩基長のオリゴマーであって、該連続核酸塩基配列が哺乳類PCSK9をコードする核酸の対応する領域に対して少なくとも80%の相同性を有するオリゴマー。
【請求項２】
前記連続核酸塩基配列が、哺乳類PCSK9をコードする核酸の対応する領域に対して、ミスマッチを含まない場合を含め3以下のミスマッチを含む、請求項１に記載のオリゴマー。
【請求項３】
オリゴマーの核酸塩基配列が前記連続核酸塩基配列からなる、請求項1または2に記載のオリゴマー。
【請求項４】
哺乳類PCSK9をコードする核酸が、齧歯類PCSK9、非ヒト霊長類PCSK9、イヌPCSK9、またはヒトPCSK9ヌクレオチド配列をコードする核酸、および配列番号2、およびそれらの天然アレル変異体からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項５】
連続核酸塩基配列が、ヒトPCSK9核酸配列および非ヒト哺乳類PCSK9核酸配列の両方の対応する領域に対して相補的である、請求項1〜4のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項６】
連続核酸塩基配列が、相補的PCSK9標的RNAと二本鎖を形成する際にリボヌクレアーゼHを動員することができる、少なくとも6核酸塩基残基長の連続サブ配列を含む、請求項1〜5のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項７】
1以上の非核酸塩基化合物とコンジュゲートしている、請求項1〜6のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項８】
10〜22核酸塩基長を有する、請求項1〜7のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項９】
一本鎖である、請求項1〜8のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項１０】
連続核酸塩基配列が、少なくとも1つの親和性増大ヌクレオチド類似体を含む、請求項1〜9のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項１１】
少なくとも1つの親和性増大ヌクレオチド類似体を含み、残りの核酸塩基がDNAヌクレオチドおよびRNAヌクレオチドからなる群から選択される、請求項1〜10のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項１２】
5'から3'の方向に、式A-B-Cまたは式A-B-C-Dの核酸塩基配列を含む、請求項1〜11のいずれかに記載のオリゴマーであって、ここで：
Aは、少なくとも1つのヌクレオチド類似体を含み；
Bは、相補的PCSK9標的RNA分子と二本鎖を形成する際に、リボヌクレアーゼHを動員することができる、少なくとも5の連続核酸塩基を含み；
Cは、少なくとも1つのヌクレオチド類似体を含み；
Dは、存在する場合、1以上のDNAヌクレオチドを含む。
【請求項１３】
領域Aが2、3または4の連続ヌクレオチド類似体を含む、請求項12に記載のオリゴマー。
【請求項１４】
領域Bが、相補的PCSK9標的RNAと二本鎖を形成する際にリボヌクレアーゼHを動員することができる、7、8、9または10の連続DNAヌクレオチドまたは同等の核酸塩基を含む、請求項12または13に記載のオリゴマー。
【請求項１５】
領域Cが2、3または4の連続ヌクレオチド類似体を含む、請求項12〜14のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項１６】
領域Dが、存在する場合、1または2のDNAヌクレオチドからなる、請求項12〜15のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項１７】
Aが、3の連続ヌクレオチド類似体を含み；
Bが、相補的PCSK9標的RNAと二本鎖を形成する際にリボヌクレアーゼHを動員することができる、7、8、9または10の連続DNAヌクレオチドまたは同等の核酸塩基を含み；
Cが、3の連続ヌクレオチド類似体を含み；
Dが、存在する場合、1または2のDNAヌクレオチドからなる、
請求項12〜16のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項１８】
連続核酸塩基配列が、10、11、12、13または14核酸塩基からなり、ここで；
Aが、1、2または3の連続ヌクレオチド類似体からなり；
Bが、相補的PCSK9標的RNAと二本鎖を形成する際にリボヌクレアーゼHを動員することができる、7、8または9の連続DNAヌクレオチドまたは同等の核酸塩基からなり；
Cが、1、2または3の連続ヌクレオチド類似体からなり；
Dが、存在する場合、1つのDNAヌクレオチドからなる、
請求項12に記載のオリゴマー。
【請求項１９】
Bが、アルファ-L立体配置にある少なくとも1つのLNA核酸塩基を含む、請求項12〜18のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項２０】
前記少なくとも1つのLNA核酸塩基が、α-L-オキシLNAである、請求項19に記載のオリゴマー。
【請求項２１】
前記ヌクレオチド類似体が、ロックド核酸（LNA）ユニット；2'-O-アルキル-RNAユニット、2'-OMe-RNAユニット、2'-アミノ-DNAユニット、2'-フルオロ-DNAユニット、PNAユニット、HNAユニット、およびINAユニットからなる群から独立してまたは共通して選択される、請求項1〜20のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項２２】
全ての前記ヌクレオチド類似体がLNAユニットである、請求項21に記載のオリゴマー。
【請求項２３】
1、2、3、4、5、6、7、8、9または10のLNAユニットを含む、請求項1〜22のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項２４】
LNAが、ベータ-D、アルファ-L立体配置またはそれらの組み合わせのいずれかの、オキシ-LNA、チオ-LNAおよびアミノ-LNAから独立して選択される、請求項19〜23のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項２５】
LNAが全てβ-D-オキシ-LNAである、請求項24に記載のオリゴマー。
【請求項２６】
領域AおよびCのヌクレオチド類似体または核酸塩基がβ-D-オキシ-LNAである、請求項12〜25のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項２７】
オリゴマーに存在する少なくとも1つの核酸塩基が、5-メチルシトシン、イソシトシン、プソイドイソシトシン、5-ブロモウラシル、5-プロピニルウラシル、6-アミノプリン、2-アミノプリン、イノシン、ジアミノプリンおよび2-クロロ-6-アミノプリンからなる群から選択される修飾核酸塩基である、請求項1〜26のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項２８】
少なくとも40℃のTmによって、対応する哺乳類PCSK9 mRNAとハイブリダイズする、請求項1〜27のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項２９】
80℃以下のTmによって、対応する哺乳類PCSK9 mRNAとハイブリダイズする、請求項1〜28のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項３０】
ヌクレオシド間結合が、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートおよびボラノホスフェートからなる群から独立して選択される、請求項1〜29のいずれかに記載のオリゴマー
【請求項３１】
前記オリゴマーが少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、あるいは、DNAもしくはRNAユニットに隣接する、またはDNAもしくはRNAユニット間の、または領域B内のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、あるいは、少なくとも1対の連続ヌクレオチド類似体間の結合がリン酸ジエステル結合である、請求項30に記載のオリゴマー。
【請求項３２】
連続ヌクレオチド類似体間の全ての結合がリン酸ジエステル結合である、または全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、請求項31に記載のオリゴマー。
【請求項３３】
前記連続的な核酸塩基配列が、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18および配列番号19からなる群から選択される核酸配列に存在する連続ヌクレオチド配列に対応する、請求項1〜32のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項３４】
前記連続的な核酸塩基配列が、配列番号40〜配列番号393からなる群から選択される核酸配列に存在する連続ヌクレオチド配列である、請求項1〜33のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項３５】
前記連続的な核酸塩基配列が、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38および配列番号39からなる群から選択される核酸配列に存在する連続ヌクレオチド配列である、請求項1〜34のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項３６】
配列番号10、配列番号20、配列番号11、配列番号9、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28および配列番号29からなる群から選択される、請求項1〜35のいずれかに記載のオリゴマー。
【請求項３７】
請求項1〜36のいずれかに記載のオリゴマー、および該化合物に共有結合した少なくとも1つの非ヌクレオチドまたは非ポリヌクレオチド部分を含む、コンジュゲート。
【請求項３８】
請求項1〜36のいずれかに記載のオリゴマーまたは請求項37に記載のコンジュゲート、および製薬的に許容される希釈剤、担体、塩またはアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項３９】
オリゴマーがプロドラッグとして構成される、請求項38に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
Apo-B-100（アンチセンス）オリゴマー、FABP4（アンチセンス）オリゴマー、スタチン、フィブラート、チアゾリジンジオン、抗炎症性化合物および抗ウイルス性化合物からなる群から選択されるさらなる治療剤をさらに含む、請求項38または39に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
高コレステロール血症または関連障害、炎症性疾患または障害、関節炎、喘息、アルツハイマー病、代謝疾患または障害、メタボリックシンドローム、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害を処置するための医薬の製造における、請求項1〜36のいずれかに記載のオリゴマー、または請求項37に記載のコンジュゲートの使用。
【請求項４２】
高コレステロール血症または関連障害、炎症性疾患または障害、関節炎、喘息、アルツハイマー病、代謝疾患または障害、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症および糖尿病からなる群から選択される疾患または障害を処置するための、請求項38に記載の医薬組成物。