【手続補正書】
【提出日】平成21年11月26日(2009.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含み、２つ以上のヒトプロテアーゼを阻害する、単離されたタンパク質。
【請求項２】
各々が１０ｎＭ未満のＫｉで前記２つ以上のヒトプロテアーゼを阻害する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項３】
各々が１ｎＭ未満のＫｉで前記２つ以上のヒトプロテアーゼを阻害する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４】
前記操作されたプロテアーゼ阻害性配列として、２つ以上のヒトプロテアーゼを阻害する単一の操作されたＫｕｎｉｔｚドメインを含む、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項５】
前記単一の操作されたＫｕｎｉｔｚドメインが、各々が１０ｎＭ未満のＫｉで２つ以上のヒトプロテアーゼを阻害する、請求項４に記載のタンパク質。
【請求項６】
前記操作されたプロテアーゼ阻害性配列として少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメインを含む、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項７】
３つのＫｕｎｉｔｚドメインを含む、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項８】
４つのＫｕｎｉｔｚドメインを含む、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項９】
５つのＫｕｎｉｔｚドメインを含む、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項１０】
少なくとも６つのＫｕｎｉｔｚドメインを含む、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項１１】
前記Ｋｕｎｉｔｚドメインの少なくとも１つが、天然に存在するヒトＫｕｎｉｔｚドメインのフレームワークを含むが、プロテアーゼ結合ループ中の少なくとも１つの残基において該天然に存在するヒトＫｕｎｉｔｚドメインと異なる、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項１２】
前記Ｋｕｎｉｔｚドメインの少なくとも１つが、ＴＦＰＩ  Ｋｕｎｉｔｚドメインのフレームワークを含むが、プロテアーゼ結合ループ中の少なくとも１つの残基において該ＴＦＰＩ  Ｋｕｎｉｔｚドメインと異なる、請求項１１に記載のタンパク質。
【請求項１３】
少なくとも１５キロダルトンの分子量を有する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項１４】
少なくとも３０分というβ相半減期を有する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項１５】
前記Ｋｕｎｉｔｚドメインの少なくとも１つが、ジスルフィド結合を２つだけ含む、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項１６】
２つ以上のＰＥＧ部分で改変されている、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項１７】
好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ３およびカテプシンＧからなる群から選択される少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項１８】
好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ３およびカテプシンＧを阻害する、請求項１７に記載のタンパク質。
【請求項１９】
関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、癌および慢性閉塞性肺障害からなる群から選択される障害の原因となる過剰な活性を有する２つ以上のプロテアーゼを阻害する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項２０】
前記タンパク質が、少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメイン、好中球エラスターゼに特異的な第１のＫｕｎｉｔｚドメインおよびプロテイナーゼ３に特異的な第２のＫｕｎｉｔｚドメインを含む、請求項１７に記載のタンパク質。
【請求項２１】
前記第１のＫｕｎｉｔｚドメインが、前記第２のＫｕｎｉｔｚドメインのＣ末端側である、請求項２０に記載のタンパク質。
【請求項２２】
ヒト血漿カリクレインおよびヒト好中球エラスターゼを阻害する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項２３】
ヒト好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ３、カテプシンＧおよびトリプターゼのうちの２つ以上を阻害する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項２４】
ヒトカリクレイン６（ｈＫ６）、ヒトカリクレイン８（ｈＫ８）およびヒトカリクレイン１０（ｈＫ１０）のうちの２つ以上を阻害する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項２５】
ｈＫ６およびヒト好中球エラスターゼを阻害する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項２６】
ヒト組織カリクレイン（ｈ．Ｋ１）およびヒト血漿カリクレインを阻害する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項２７】
プラスミン、ヘプシン、マトリプターゼ、エンドセリアーゼ１およびエンドセリアーゼ２からなる群から選択される少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項２８】
前記タンパク質が、１０ｎＭ未満のＫｉで各々のプロテアーゼを阻害する、請求項１７、１８または２２〜２７に記載のタンパク質。
【請求項２９】
（ｉ）ＤＸ−８８またはＤＸ−８８のプロテアーゼ結合ループ中のアミノ酸残基の少なくとも９０％を含むＫｕｎｉｔｚドメイン、および（ｉｉ）ＤＸ−８９０またはＤＸ−８９０のプロテアーゼ結合ループ中のアミノ酸残基の少なくとも９０％を含むＫｕｎｉｔｚドメインを含む、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項３０】
少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメインを含み、その各々が、ＤＸ−８８またはＤＸ−８８のプロテアーゼ結合ループ中のアミノ酸残基の少なくとも９０％を含むＫｕｎｉｔｚドメインである、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項３１】
少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメインを含み、その各々が、ＤＸ−８９０またはＤＸ−８９０のプロテアーゼ結合ループ中のアミノ酸残基の少なくとも９０％を含むＫｕｎｉｔｚドメインである、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項３２】
前記少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメインが、互いに異なる、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項３３】
前記少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメインが、可撓性親水性リンカーによって接続されている、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項３４】
前記リンカーが、１５アミノ酸長未満であり、少なくとも２つのグリシン残基を含む、請求項３３に記載のタンパク質。
【請求項３５】
前記少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメインが、血清アルブミン部分によって分断されていない、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項３６】
前記少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメインが、Ｔ細胞エピトープを含まないリンカーによって接続されている、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項３７】
前記少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメインが、中型から大型の疎水性残基および荷電残基を有しないリンカーによって接続されている、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項３８】
前記少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメインが、グリコシル化部位を含むリンカーによって接続されている、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項３９】
３個未満のグリコシル化部位を有する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４０】
グリコシル化部位を有しない、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４１】
Ｎ結合型グリコシル化部位を有しない、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４２】
好中球ディフェンシンの存在下で前記ヒトプロテアーゼを阻害する、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４３】
ＭＴ６−ＭＭＰ（ロイコリジン）による分解に耐性である、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４４】
ＭＭＰ−８またはＭＭＰ−１２によって認識される切断部位を含まない、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４５】
前記プロテアーゼ阻害性配列が、ヒトプロテアーゼに結合して阻害する２０アミノ酸未満のペプチドのアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４６】
前記プロテアーゼ阻害性配列が、軽鎖可変ドメインとともにヒトプロテアーゼに結合して阻害する重鎖可変ドメインのアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４７】
第ＶＩＩａ因子と第Ｘａ因子の両方を阻害しない、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４８】
ビクニンと少なくとも２つのアミノ酸が異なる、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項４９】
被験体を処置するための組成物であって、請求項１〜４８のいずれか１項に記載のタンパク質を含み、ここで、該被験体は、少なくとも２つの異なるプロテアーゼによって引き起こされるプロテアーゼ活性を低下させる必要がある、組成物。
【請求項５０】
第１および第２のヒトプロテアーゼが原因となるヒト障害を処置するための組成物であって、複数のＫｕｎｉｔｚドメインを含むタンパク質を含み、該複数のＫｕｎｉｔｚドメインは、第１のヒトプロテアーゼを特異的に阻害するＫｕｎｉｔｚドメインおよび第２のヒトプロテアーゼを特異的に阻害するＫｕｎｉｔｚドメインを含む、組成物。
【請求項５１】
（ｉ）ヒトセリンプロテアーゼを阻害するＫｕｎｉｔｚドメイン、および（ｉｉ）メタロプロテアーゼの結合性および阻害に寄与するポリペプチド配列を含む、単離されたタンパク質。
【請求項５２】
１本のポリペプチド鎖からなる、請求項５１に記載のタンパク質。
【請求項５３】
メタロプロテアーゼの結合性および阻害に寄与する前記ポリペプチド配列が、メタロプロテアーゼと結合して阻害する抗原結合フラグメントの可変ドメインを含む、請求項５１に記載のタンパク質。
【請求項５４】
少なくとも２本のポリペプチド鎖を含み、一方のポリペプチド鎖は、前記抗原結合フラグメントの重鎖可変ドメインを含み、他方のポリペプチド鎖は、該抗原結合フラグメントの軽鎖可変ドメインを含む、請求項５３に記載のタンパク質。
【請求項５５】
前記Ｋｕｎｉｔｚドメインが、前記抗原結合フラグメントの重鎖可変ドメインと同じポリペプチド鎖の構成要素である、請求項５４に記載のタンパク質。
【請求項５６】
前記Ｋｕｎｉｔｚドメインが、前記抗原結合フラグメントの軽鎖可変ドメインと同じポリペプチド鎖の構成要素である、請求項５４に記載のタンパク質。
【請求項５７】
前記Ｋｕｎｉｔｚドメインが、前記抗原結合フラグメントの定常ドメインのＣ末端側である、請求項５３に記載のタンパク質。
【請求項５８】
２つ以上のヒトプロテアーゼを阻害するタンパク質を提供する方法であって：
第１のヒトプロテアーゼを阻害する第１のＫｕｎｉｔｚドメインおよび第２のヒトプロテアーゼを阻害する第２のＫｕｎｉｔｚドメインのアミノ酸配列を提供する工程；
複数のＫｕｎｉｔｚドメインを含むレシピエントタンパク質のアミノ酸配列を提供する工程；および
該レシピエントタンパク質の改変アミノ酸配列をコードする核酸を調製する工程であって、ここで、該レシピエントタンパク質は、（ａ）該レシピエントタンパク質中の該Ｋｕｎｉｔｚドメインのうちの１つのもののアミノ酸が、該第１のＫｕｎｉｔｚドメインの結合性または特異性に寄与するアミノ酸残基と置換され、そして（ｂ）該レシピエントタンパク質中の該Ｋｕｎｉｔｚドメインのうちの別のもののアミノ酸が、該第２のＫｕｎｉｔｚドメインの結合性または特異性に寄与するアミノ酸残基と置換されるように改変されている、工程
を含む、方法。
【請求項５９】
２つ以上のヒトプロテアーゼを阻害するタンパク質を提供する方法であって：
第１のヒトプロテアーゼを阻害する第１のＫｕｎｉｔｚドメインおよび第２のヒトプロテアーゼを阻害する第２のＫｕｎｉｔｚドメインのアミノ酸配列を提供する工程；ならびに該第１および第２のＫｕｎｉｔｚドメインをコードする配列がインフレームであり、かつリンカー配列をコードする配列によって分断されているポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを調製する工程であって、ここで、（ａ）該リンカーは、中型または大型の疎水性残基も荷電残基も含まないか、または（ｂ）ＭＨＣ  Ｉエピトープは、該第１および第２のＫｕｎｉｔｚドメイン由来の該第１および第２のＫｕｎｉｔｚドメインならびに該リンカー由来のアミノ酸によって形成されない工程、
を含む、方法。
【請求項６０】
前記第１および第２のヒトプロテアーゼが、単一のヒト疾患の原因となる、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記調製された核酸を細胞中で発現させる工程をさらに含む、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６２】
薬学的組成物として、前記調製された核酸によってコードされるタンパク質を製剤化する工程をさらに含む、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６３】
関節リウマチを処置するための組成物であって、１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質を含み、ここで、該タンパク質は、ヒト血漿カリクレイン、ヒト組織カリクレインおよびヒト好中球エラスターゼからなる群から選択される少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する、組成物。
【請求項６４】
前記タンパク質が、マトリクスメタロプロテアーゼ−（ＭＭＰ−）１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３からなる群から選択される少なくとも１つのプロテアーゼをさらに阻害する、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
肺の炎症性障害を処置するための組成物であって、１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質を含み、ここで、該タンパク質は、ヒト好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ３、カテプシンＧおよびトリプターゼからなる群から選択される少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する、組成物。
【請求項６６】
前記タンパク質は、マトリクスメタロプロテアーゼ−（ＭＭＰ−）９およびＭＭＰ−１２からなる群から選択される少なくとも１つのプロテアーゼをさらに阻害する、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記肺の炎症性障害が、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）であり、前記少なくとも２つのプロテアーゼは、ヒト好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ３（ＰＲ３）およびカテプシンＧからなる群から選択される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
多発性硬化症を処置するための組成物であって、１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質を含み、ここで、該タンパク質は、ヒトカリクレイン６（ｈＫ６）、ヒトカリクレイン８（ｈＫ８）およびヒトカリクレイン１０（ｈＫ１０）からなる群から選択される少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する、組成物。
【請求項６９】
脊髄損傷を処置するための組成物であって、１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質を含み、ここで、該タンパク質は、ヒトカリクレイン６（ｈＫ６）とヒト好中球エラスターゼの両方を阻害する、組成物。
【請求項７０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための組成物であって、少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質を含み、ここで、該２つのプロテアーゼは、血漿カリクレイン、ヒト組織カリクレイン（ｈ．Ｋ１）およびヒト好中球エラスターゼからなる群から選択される、組成物。
【請求項７１】
前記ＩＢＤが、クローン病である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記タンパク質が、マトリクスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）をさらに阻害する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７３】
前記タンパク質が、マトリクスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）をさらに阻害する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７４】
急性膵炎を処置するための組成物であって、少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質を含み、ここで、該２つのプロテアーゼは、ヒトトリプシン１、ヒトトリプシン２、ヒト膵臓キモトリプシンおよびヒト膵臓エラスターゼからなる群から選択される、組成物。
【請求項７５】
癌を処置するための組成物であって、少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質を含み、該２つのプロテアーゼは、ヒトプラスミン、ヒトヘプシン、ヒトマトリプターゼ、ヒトエンドセリアーゼ１およびヒトエンドセリアーゼ２からなる群から選択される、組成物。
【請求項７６】
前記２つのプロテアーゼが、ヒトプラスミン、ヒトヘプシンおよびヒトマトリプターゼからなる群から選択される、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
血漿カリクレイン、ヒト好中球エラスターゼおよびプラスミンからなる群から選択されるヒトプロテアーゼを阻害する操作されたＫｕｎｉｔｚドメインを含むタンパク質であって、ここで、該Ｋｕｎｉｔｚドメインは、１４−３８ジスルフィドを有しない、タンパク質。
【請求項７８】
前記Ｋｕｎｉｔｚドメインの結合ループが、ＤＸ−８８、ＤＸ−８９０またはＤＸ−１０００の結合ループと同一である、請求項７７に記載のタンパク質。
【請求項７９】
前記Ｋｕｎｉｔｚドメインが、ＤＸ−８８、ＤＸ−８９０またはＤＸ−１０００と少なくとも９５％同一であるが、システイン１４およびシステイン３８に相当する位置においてシステインを含まない、請求項７７に記載のタンパク質。
【請求項８０】
複数のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドのライブラリーであって、該ポリヌクレオチドの各々は、１４位および３８位に相当する位置においてシステインを有しないＫｕｎｉｔｚドメインをコードする配列を含み、該Ｋｕｎｉｔｚドメインの第１および／または第２の結合ループ中の１つ以上の残基が、該複数のポリヌクレオチド間で異なるように、該複数のポリヌクレオチドが異なる、ライブラリー。
【請求項８１】
ウシ膵臓トリプシンインヒビター（ＢＰＴＩ）の配列に関して１３位、１６位、１７位、１８位、１９位、３１位、３２位、３４位および３９位をコードするコドンが異なる、請求項８０に記載のライブラリー。
【請求項８２】
９５％以下が異なる少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメインを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、該Ｋｕｎｉｔｚドメインをコードする該配列は、該少なくとも２つのＫｕｎｉｔｚドメイン間で同一である１つ以上の残基に相当する位置において異なるコドンを使用する、ポリヌクレオチド。
【請求項８３】
前記Ｋｕｎｉｔｚドメインが、同一である、請求項８２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項８４】
前記Ｋｕｎｉｔｚドメインが、同一であるが、該同一のＫｕｎｉｔｚドメインをコードする配列が、少なくとも１０コドンにおいて異なる、請求項８２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項８５】
被験体を処置するための医薬の調製における請求項１〜４８のいずれか１項に記載のタンパク質の使用であって、ここで、該被験体は、少なくとも２つの異なるプロテアーゼによって引き起こされるプロテアーゼ活性を低下させる必要がある、使用。
【請求項８６】
第１および第２のヒトプロテアーゼが原因となるヒト障害を処置するための医薬の調製における、複数のＫｕｎｉｔｚドメインを含むタンパク質の使用であって、該複数のＫｕｎｉｔｚドメインは、第１のヒトプロテアーゼを特異的に阻害するＫｕｎｉｔｚドメインおよび第２のヒトプロテアーゼを特異的に阻害するＫｕｎｉｔｚドメインを含む、使用。
【請求項８７】
関節リウマチを処置するための医薬の調製における、１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質の使用であって、ここで、該タンパク質は、ヒト血漿カリクレイン、ヒト組織カリクレインおよびヒト好中球エラスターゼからなる群から選択される少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する、使用。
【請求項８８】
前記タンパク質が、マトリクスメタロプロテアーゼ−（ＭＭＰ−）１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３からなる群から選択される少なくとも１つのプロテアーゼをさらに阻害する、請求項８７に記載の使用。
【請求項８９】
肺の炎症性障害を処置するための医薬の調製における、１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質の使用であって、ここで、該タンパク質は、ヒト好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ３、カテプシンＧおよびトリプターゼからなる群から選択される少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する、使用。
【請求項９０】
前記タンパク質は、マトリクスメタロプロテアーゼ−（ＭＭＰ−）９およびＭＭＰ−１２からなる群から選択される少なくとも１つのプロテアーゼをさらに阻害する、請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
前記肺の炎症性障害が、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）であり、前記少なくとも２つのプロテアーゼは、ヒト好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ３（ＰＲ３）およびカテプシンＧからなる群から選択される、請求項８９に記載の使用。
【請求項９２】
多発性硬化症を処置するための医薬の調製における、１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質の使用であって、ここで、該タンパク質は、ヒトカリクレイン６（ｈＫ６）、ヒトカリクレイン８（ｈＫ８）およびヒトカリクレイン１０（ｈＫ１０）からなる群から選択される少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する、使用。
【請求項９３】
脊髄損傷を処置するための医薬の調製における、１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質の使用であって、ここで、該タンパク質は、ヒトカリクレイン６（ｈＫ６）とヒト好中球エラスターゼの両方を阻害する、使用。
【請求項９４】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための医薬の調製における、少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質の使用であって、ここで、該２つのプロテアーゼは、血漿カリクレイン、ヒト組織カリクレイン（ｈ．Ｋ１）およびヒト好中球エラスターゼからなる群から選択される、使用。
【請求項９５】
前記ＩＢＤが、クローン病である、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記タンパク質が、マトリクスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）をさらに阻害する、請求項９４に記載の使用。
【請求項９７】
前記タンパク質が、マトリクスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）をさらに阻害する、請求項９５に記載の使用。
【請求項９８】
急性膵炎を処置するための医薬の調製における、少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質の使用であって、ここで、該２つのプロテアーゼは、ヒトトリプシン１、ヒトトリプシン２、ヒト膵臓キモトリプシンおよびヒト膵臓エラスターゼからなる群から選択される、使用。
【請求項９９】
癌を処置するための医薬の調製における、少なくとも２つのプロテアーゼを阻害する１つ以上の操作されたプロテアーゼ阻害性配列を含むタンパク質の使用であって、該２つのプロテアーゼは、ヒトプラスミン、ヒトヘプシン、ヒトマトリプターゼ、ヒトエンドセリアーゼ１およびヒトエンドセリアーゼ２からなる群から選択される、使用。
【請求項１００】
前記２つのプロテアーゼが、ヒトプラスミン、ヒトヘプシンおよびヒトマトリプターゼからなる群から選択される、請求項９９に記載の使用。