【手続補正書】
【提出日】平成21年11月20日(2009.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006516974.tif 000001
[式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し；各々所望により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ３は基ＣＯ−ＧまたはＳＯ２−Ｇであり、ここでＧは、窒素原子と、窒素に隣接する酸素および硫黄から選択される第２のヘテロ原子を含む５員または６員環であり；この環はハロゲンまたはＣ１−４アルキル(所望により５個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から選択される少なくとも１個の基により置換されており、かつ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキル(所望により５個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から独立に選択される、さらに４個までの基により置換されていてもよく；
ＱはＣＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４は水素、フッ素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は水素、フッ素またはヒドロキシであり；
Ａｒは５員〜１０員の芳香環系であり、ここで、４個までの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であってよく、この環系は所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１、２または３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、さらにＡｒは所望により、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される４個までのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環により置換されていてもよく、かつ、この５員または６員の芳香環は所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１、２または３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｐは１、２、３または４であり；
Ｒ６およびＲ７は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和複素環式環を形成しており；そして
Ｒ８およびＲ９は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和複素環式環を形成している]
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がエチル、プロピル、ブチルまたはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が基ＣＯ−Ｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが所望により請求項１で定義した通りに置換されていてもよい２個のヘテロ原子を含む５員の芳香環であるか、あるいは１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、所望により請求項１で定義した通りに置換されていてもよい９員もしくは１０員の二環式環、または所望により請求項１で定義した通りに置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、各々、２または３個のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル置換基により置換され、かつ／または２−ピリミジニルまたは２−ピリジル基によっても置換されているチエニル、ピラゾールまたはチアゾール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが部分式(ｉ)：
【化２】
2006516974.tif 000002
[式中、Ｒ１０およびＲ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルから独立に選択され、かつ、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−６アルキル、もしくはハロＣ１−６アルキル、または３個までの環原子が酸素、硫黄および窒素から独立に選択されるヘテロ原子であってもよく、その環がＣ１−４アルキル(所望により１、２または３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、またはＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７(ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｐは請求項１で定義した通りである)から独立に選択される１以上の置換基により所望により置換されていてもよい５員もしくは６員の芳香環系から選択される]の基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０およびＲ１１がメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−３アルキル、または３個までの環原子が酸素、硫黄および窒素から独立に選択されるヘテロ原子であってもよく、所望によりオキソにより置換されていてもよい５員もしくは６員の芳香環系から選択される、請求項８または請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
(Ｓ)−２−[[６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(Ｓ)−２−[[６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
１−シクロプロピル−６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(Ｓ)−２−[[６−[(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(Ｓ)−２−[[６−[(４,５−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−エチル−３−メチル−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(４Ｓ)−４−メチル−２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−２,４−ジオキソ−１−プロピル−６−(４−キノリニルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[(２,４−ジクロロ−５−チアゾリル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[(３−ブロモ−２−チエニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(４−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(８−フルオロキノリン−４−イル)メチル]−５−｛[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル｝−１−イソプロピル−３−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−｛[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル｝−１−イソプロピル−３−メチル−６−(４−ピリミジン−２−イルベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[(５−(２−ピリジニル)−２−チエニル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(３,５−ジメチル−４−イソチアゾリル(isothiozolyl))メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(６−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[４−(２−ピリジニル)フェニル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(４Ｓ)−４−メチル−２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−１−(２−ピリミジニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−エチル−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[[１−(２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジニル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
５−[[(４Ｒ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
から選択される式(Ｉ)の化合物、およびその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
治療に用いるための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項で定義された式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１４】
癌の処置のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
Ｒ３が基ＣＯＧである場合、式(１０)：
【化３】
2006516974.tif 000003
の化合物をＧ−Ｈと反応させ[式中、Ｌａは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、ＱおよびＡｒは請求項１で定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である]、さらに所望によりその後に式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること、および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
Ｑがメチレンである場合、式(１１)：
【化４】
2006516974.tif 000004
の化合物を式Ａｒ−Ｈの化合物と反応させ[式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは請求項１で定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である]、さらに所望によりその後に式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること、および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
Ｑがメチレンである場合、式(１２)：
【化５】
2006516974.tif 000005
の化合物を還元し[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは請求項１で定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である]、さらに所望によりその後に式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること、および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
請求項１６に記載の式(１１)または(１３)：
【化６】
2006516974.tif 000006
の化合物を反応させて閉環反応によりＡｒを形成させ[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である]、さらに所望によりその後に式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること、および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
式(１４)：
【化７】
2006516974.tif 000007
の化合物をＲ１−Ｌ２と反応させ[式中、Ｌ２は脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＱおよびＡｒは請求項１で定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である]、さらに所望によりその後に式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること、および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
Ｒ３がＳＯ２Ｇである場合、式(１５)：
【化８】
2006516974.tif 000008
の化合物を化合物Ｇ−Ｈと反応させ[式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、ＧおよびＡｒは上記定義の通りである]、さらに所望によりその後に式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること、および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
本発明によれば、式(Ｉ)：
【化１】
2006516974.tif 000009
[式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し；各々所望により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ３は基ＣＯ−ＧまたはＳＯ２−Ｇであり、ここでＧは、窒素原子と、窒素に隣接する酸素および硫黄から選択される第２のヘテロ原子を含む５員または６員環であり；この環はハロゲンまたはＣ１−４アルキル(所望により５個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から選択される少なくとも１個の基により置換されており、かつ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキル(所望により５個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から独立に選択される、さらに４個までの基により置換されていてもよく；
ＱはＣＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４は水素、フッ素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は水素、フッ素またはヒドロキシであり；
Ａｒは５員〜１０員の芳香環系であり、ここで、４個までの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であってよく、この環系は所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１、２または３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、さらにＡｒは所望により、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される４個までのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環により置換されていてもよく、かつ、この５員または６員の芳香環は所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１、２または３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｐは１、２、３または４であり；
Ｒ６およびＲ７は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和複素環式環を形成しており；そして
Ｒ８およびＲ９は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和複素環式環を形成している]
の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
式(Ｉ)の特定の化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体をはじめとするその混合物を含むと理解される。これらもまた、本発明の一態様をなす。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
さらなる態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供し、その方法は、
ａ)Ｒ３が基ＣＯＧである場合、式(１０)：
【化３】
2006516974.tif 000010
の化合物をＧ−Ｈと反応させること；
ｂ)Ｑがメチレンである場合、式(１１)：
【化４】
2006516974.tif 000011
の化合物を式Ａｒ−Ｈの化合物と反応させること；
ｃ)Ｑがメチレンである場合、式(１２)：
【化５】
2006516974.tif 000012
の化合物を還元すること；
ｄ)式(１１)または(１３)：
【化６】
2006516974.tif 000013
の化合物を反応させて閉環反応によりＡｒを形成させること； 
ｅ)式(１４)：
【化７】
2006516974.tif 000014
の化合物をＲ１−Ｌ２と反応させること；または
ｆ)Ｒ３がＳＯ２Ｇである場合、式(１５)：
【化８】
2006516974.tif 000015
の化合物を化合物Ｇ−Ｈ
【化９】
2006516974.tif 000016
[式中、Ｌａ、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ、ＱおよびＡｒは上記定義の通りである]
と反応させること
のうちの１つと、さらに所望によりａ)、ｂ)、ｃ)、ｄ)、ｅ)またはｆ)の後に式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること、および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
基−Ｑ−Ａｒは閉環反応により、式(１１)または(１３)の化合物にて便宜に形成される。要約“The Chemistry of  Heterocyclic Compounds” E.C. Taylor and Weissberger (John Wiley and  Sonsから出版)および“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, A.R Katritzky and C. W Rees(Pergamon Press (Elsevier)から出版)を参照。Ａｒが３,５−ジメチル−(２−ピリジニル)ピラゾール−４−イルである式(Ｉ)の化合物の製造例については、具体例の中の実施例１１を参照。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
式(Ｉ)のある化合物は、式(Ｉ)の別の化合物から化学修飾によって製造することができる。例えば、Ｑがメチレンである式(Ｉ)の化合物は、Ｑがカルボニルである式(Ｉ)の化合物へと酸化することができる。好ましい酸化剤は、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)である。条件によっては、メチレン化合物を空気に曝すことにより酸化を行うことができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
上記の式(Ｉ)の化合物はその医薬上許容される塩または溶媒和物へと変換することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
式(Ｉ)の化合物のあるものは立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体をはじめとするその混合物を包含するものと理解される。これらもまた本発明の一態様をなす。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
従って、本発明は治療に用いるための、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
もう１つの態様では、本発明は治療に用いるための薬物の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩に使用を提供する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
本発明はさらに、免疫抑制を行う方法(例えば、同種移植片拒絶の処置において)であって、治療上有効な量の、上記で定義した式(Ｉ)のまたはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
上記の治療的使用に関して、投与量は、もちろん用いる化合物、投与様式、目的の処置、指示される疾患によって異なる。しかし、一般に、免疫抑制を行うための式(Ｉ)の化合物の一日用量は、０.１mg／ｋｇから、好ましくは０.３mg／ｋｇから、より好ましくは０.５mg／ｋｇから、よりいっそう好ましくは１mg／ｋｇから３０mg／ｋｇまで(３０mg／ｋｇを含む)の範囲である。気道疾患の処置には、式(Ｉ)の化合物の一日用量は通常０.００１mg／ｋｇから３０mg／ｋｇの範囲である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
式(Ｉ)の化合物およびその医薬上許容される塩はそれら単独で用いてもよいが、一般には式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(有効成分)が医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせてある医薬組成物の形態で投与される。投与様式にもよるが、医薬組成物は好ましくは０.０５〜９９重量％(重量パーセント)、より好ましくは８０重量％未満、例えば０.１０〜７０重量％、よりいっそう好ましくは５０重量％未満の有効成分を含む(全て全組成物に対する重量％)。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
よって、本発明はまた、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
本発明はさらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。