(57)【要約】  本発明は、放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物のPARP阻害剤との併用療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
PARP阻害剤と組み合わせて同時に、別々に、又は逐次投与される、癌の治療を必要とする対象における癌の治療における使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項２】
前記ソマトスタチン受容体結合化合物が、次式
M-C-S-P(式中:
Mは、放射性核種であり;
Cは、前記放射性核種をキレート化することができるキレート剤であり;
Sは、CとPの間に共有結合した任意選択によるスペーサーであり;
Pは、Cに直接的又はSを介して間接的に共有結合したソマトスタチン受容体結合ペプチドである)
の化合物である、請求項1に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項３】
Mが、90Y、114mIn、117mSn、186Re、188Re、64Cu、67Cu、59Fe、89Sr、198Au、203Hg、212Pb、165Dy、103Ru、149Tb、161Tb、212Bi、166Ho、165Er、153Sm、177Lu、213Bi、223Ra、225Ac、227Th、211At、67Cu、186Re、188Re、161Tb、175Yb、105Rh、166Dy、198Au、44Sc、及び47Scから選択され、好ましくは177Luである、請求項2に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項４】
Cが、DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC、及びNOTAキレート剤から選択され、好ましくは、DOTA、NOTA、又はDTPAキレート剤であり、より好ましくはDOTAキレート剤である、請求項2又は3に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項５】
Pが、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、請求項2、3、又は4に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項６】
ソマトスタチン受容体結合化合物が、DOTA-OC、DOTA-TOC(エドトレオチド)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(オキソドトレオチド)、DOTA-LAN、及びDOTA-VAPから選択され、好ましくは、DOTA-TOC及びDOTA-TATEから選択され、より好ましくはDOTA-TATEである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項７】
177Lu-DOTA-TOC(177Lu-エドトレオチド)又は177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)であり、より好ましくは177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項８】
前記PARP阻害剤が、オラパリブ、ニラパリブ、及びルカパリブから選択され、好ましくはオラパリブである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項９】
前記癌が、消化管及び膵臓の神経内分泌腫瘍である、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)であり、より典型的にはSSTR陽性GEP-NET腫瘍である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項１０】
2〜4用量の7.4GBqの177Lu-DOTA-TATEが対象に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項１１】
177Lu-DOTA-TATEの投与が、6〜10週毎、典型的には8週毎に行われる、請求項10に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項１２】
ソマトスタチン受容体結合化合物療法とPARP阻害剤療法との併用効果によって、全体的な奏効率が、単一のPPRTと比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、又は少なくとも50%まで増加する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項１３】
前記癌が神経内分泌腫瘍である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項１４】
前記神経内分泌腫瘍が、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頸部腫瘍、尿路上皮癌(膀胱)、腎細胞癌、肝細胞癌、GIST、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、子宮頸部腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、小細胞肺癌、前立腺癌、メラノーマ、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫、血管芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、及び感覚神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項13に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項１５】
前記神経内分泌腫瘍が、機能性カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管作動性腸ペプチド(VIP)オーマ、グルカゴノーマ、セロトニノーマ、ヒスタミノーマ、ACTHオーマ、褐色細胞腫、及びソマトスタチノーマからなる群から選択される、請求項13に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項１６】
前記神経内分泌腫瘍が、低グレード、中グレード、又は高グレードの神経内分泌腫瘍である、請求項13に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項１７】
前記神経内分泌腫瘍が手術不能なGEP-NETである、請求項13に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項１８】
前記神経内分泌腫瘍が、68Ga-DOTA-TATE PETスキャンによって示されるSSTR陽性疾患である、請求項13に記載の使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。
【請求項１９】
癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象にペプチド受容体放射性核種療法とPARP阻害剤療法との組み合わせを投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物のPARP阻害剤との併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化管及び膵臓の神経内分泌腫瘍(NET)は稀有で不均一であるが、独特な腫瘍生物学、自然史、及び臨床管理の問題を有する、臨床的に重要なグループの新生物である。
【０００３】
局在性NETの治療は外科的切除であるが、進行NETを有する患者には種々の治療の選択肢が利用可能である。これらには、過剰なホルモンレベル及び関連する症状の医療制御、進行疾患を有する患者の腫瘍縮小術、放射線塞栓術、化学塞栓術、全身化学療法、インターフェロン、長時間作用性ソマトスタチン類似体、受容体が標的化された放射性核種療法、及び/又は肝移植が含まれる。
【０００４】
ソマトスタチン受容体(SSTR)は、数ある中でも、神経芽細胞腫、前立腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、及びNETを含めた、幾つものヒト腫瘍に過剰発現することが示されている。
【０００５】
Lu-177-DOTATATEは、直接的機序と間接的機序の両方を通してその標的細胞にDNA損傷を引き起こす電離放射線を放出する、SSTRアゴニスト剤である。加えて、電離放射線は、バイスタンダー効果として公知の現象を通して細胞死を誘導することも示されており、これは、照射細胞から非照射細胞への細胞内シグナル伝達が、近傍周囲の細胞の細胞損傷を誘導し、最終的には死滅させる現象である。
【０００６】
オラパリブ(AZD2281、KU-0059436)は、単独療法(維持を含む)としての、また化学療法及び他の抗癌剤と組み合わせるための、その両方の経口療法として開発されている、強力なポリアデノシン5'二リン酸リボース[ポリ(ADPリボース]ポリメラーゼ(PARP)阻害剤(PARP-1、-2、及び-3)である。
【０００７】
放射線増感剤[Verhagen,C.V.等、RadiotherOncol、2015.116(3):358〜65頁];オラパリブ及びルタセラを用いたヒトGEP-NET生腫瘍スライスでの前臨床試験[Nonnekens,J.等、Theranostics、2016.6(11):1821〜32頁];並びに2D単層及び3D球状モデルの2つのタイプのNET細胞に及ぼすルタセラの細胞毒性効果を強化するPARP阻害剤の能力(Purohit等2018、Oncotarget9巻(37)24693〜24709頁)等のオラパリブに特に着目した以前の研究があるが、SSTR標的を標的とするペプチド受容体放射線療法とPARP阻害剤との組み合わせの治療効力に関する臨床的に意義のある情報は、これまでに試行も記載もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第6,780,996号
【特許文献２】PCT公開第WO02/066470号
【特許文献３】米国特許第5,621,002号
【特許文献４】PCT公開第WO03/064383号
【特許文献５】PCT公開第WO2003077914号
【特許文献６】PCT公開第WO2000035436号
【特許文献７】PCT公開第WO2002006213号
【特許文献８】米国特許第2,779,780号
【特許文献９】PCT公開第WO2007014011号
【特許文献１０】PCT公開第WO2003076424号
【特許文献１１】米国特許第4,261,989号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Verhagen, C.V.等、RadiotherOncol、2015.116(3):358〜65頁
【非特許文献２】Nonnekens, J.等、Theranostics、2016.6(11):1821〜32頁
【非特許文献３】Purohit等2018、Oncotarget9巻(37)24693〜24709頁
【非特許文献４】Pharmaceutics and Pharmacy Practice、J.B. Lippincott Company、フィラデルフィア、PA、Banker及びChalmers編、238-250頁(1982)
【非特許文献５】^SHP Handbook on Injectable Drugs、Trissel、15版、622-630頁(2009)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本開示は、SSTRを標的とするペプチド受容体放射線療法とPARP阻害剤との組み合わせで神経内分泌腫瘍(NET)を治療するための併用療法アプローチを提供する。
【００１１】
より詳細には、本開示は、PARP阻害剤と組み合わせて同時に、別々に、又は逐次投与される、癌の治療を必要とする対象における癌の治療における使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
特定の実施形態では、前記ソマトスタチン受容体結合化合物は、次式
M-C-S-P(式中:
Mは、放射性核種であり;
Cは、前記放射性核種をキレート化することができるキレート剤であり;
Sは、CとPの間に共有結合した任意選択によるスペーサーであり;
Pは、Cに直接的に又はSを介して間接的に共有結合したソマトスタチン受容体結合ペプチドである)
の化合物である。
【００１３】
特定の実施形態では、Mは、90Y、114mIn、117mSn、186Re、188Re、64Cu、67Cu、59Fe、89Sr、198Au、203Hg、212Pb、165Dy、103Ru、149Tb、161Tb、212Bi、166Ho、165Er、153Sm、177Lu、213Bi、223Ra、225Ac、227Th、211At、67Cu、186Re、188Re、161Tb、175Yb、105Rh、166Dy、198Au、44Sc、及び47Scから選択され、好ましくは177Luである。
【００１４】
特定の実施形態では、Cは、DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC、及びNOTAキレート剤から選択され、好ましくは、DOTA、NOTA、又はDTPAキレート剤であり、より好ましくは、DOTAキレート剤である。
【００１５】
特定の実施形態では、Pは、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択される。
【００１６】
より詳細には、前記ソマトスタチン受容体結合化合物は、DOTA-OC、DOTA-TOC(エドトレオチド)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(オキソドトレオチド)、DOTA-LAN、及びDOTA-VAPから選択され、好ましくは、DOTA-TOC及びDOTA-TATEから選択され、より好ましくは、DOTA-TATEである。
【００１７】
好ましい実施形態では、放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、177Lu-DOTA-TOC(177Lu-エドトレオチド)又は177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)であり、より好ましくは、177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)である。
【００１８】
特定の実施形態では、前記PARP阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、及びルカパリブから選択され、好ましくは、オラパリブである。
【００１９】
典型的には、前記癌は、消化管及び膵臓の神経内分泌腫瘍である、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)であり、より典型的にはSSTR陽性GEP-NET腫瘍である。
【００２０】
特定の実施形態では、2〜4用量の7.4GBqの177Lu-DOTA-TATEが対象に投与される。より詳細には、177Lu-DOTA-TATEは、6〜10週毎、典型的には8週毎に投与される。
【００２１】
特定の実施形態では、ソマトスタチン受容体結合化合物療法とPARP阻害剤療法との併用効果によって、全体的な奏効率が、単一のPPRTと比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%又は少なくとも50%まで増加する。
【００２２】
好ましい実施形態では、前記癌は、神経内分泌腫瘍である。より詳細には、前記神経内分泌腫瘍は、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍、又は膵神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頚部腫瘍、尿路上皮癌(膀胱)、腎細胞癌、肝細胞癌、GIST、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、子宮頸部腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、小細胞肺癌、前立腺癌、メラノーマ、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫、血管芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、及び感覚神経芽細胞腫からなる群から選択される。
【００２３】
或いは、前記神経内分泌腫瘍は、機能性カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管作動性腸ペプチド(VIP)オーマ、グルカゴノーマ、セロトニノーマ、ヒスタミノーマ(histaminoma)、ACTHオーマ、褐色細胞腫、及びソマトスタチノーマからなる群から選択されることがある。
【００２４】
より詳細には、前記神経内分泌腫瘍は、低グレード、中グレード、又は高グレードの神経内分泌腫瘍である。典型的には、前記神経内分泌腫瘍は、手術不能なGEP-NETである。
【００２５】
より特定の実施形態では、前記神経内分泌腫瘍は、68Ga-DOTA-TATE PETスキャンによって示されるSSTR陽性疾患である。
【００２６】
本開示は更に、癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象にペプチド受容体放射性核種療法とPARP阻害剤療法との組み合わせを投与する工程を含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】PRRT+/-オラパリブのinvivo療法を示す図である。図1Aは、ビヒクル(四角)、オラパリブ単独(黒丸)、PRRT単独(白丸)、又はPARP阻害剤との組み合わせ(三角)の存在下での注射後の腫瘍量を示す。図1Bに、ビヒクル、オラパリブ単独、PRRT単独、又はPARP阻害剤との組み合わせの存在下での注射後の生存率も示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本開示は、癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象にペプチド受容体放射性核種療法(PRRT)とPARP阻害剤療法との組み合わせを投与する工程を含む方法を含む。
【００２９】
よって、本開示は、PRRTとして、PARP阻害剤と組み合わせて同時に、別々に、又は逐次投与される、癌の治療を必要とする対象における癌の治療における使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物に関する。
【００３０】
本開示はまた、癌の治療を必要とする対象における癌を治療するための薬物の調製における放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物の使用であって、前記放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物が、PARP阻害剤と組み合わせて同時に、別々に、又は逐次投与される、使用に関する。
【００３１】
一般的定義
説明及び特許請求の範囲の両方における「ある(a)」、「ある(an)」、及び「その(the)」という冠詞の使用は、本明細書で特に示さない限り、又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を網羅すると解釈されるものとする。「含む(comprising)」、「有する(having)」、「〜の(beingof)」(例えば、「放射性核種及びキレート剤に連結された細胞受容体結合有機部分の」錯体におけるような)、「含む(including)」、及び「含有する(containing)」という用語は、特に断りのない限り、非制限用語として解釈されるものとする(すなわち、「〜を含むが、これらに限定されない」を意味する)。加えて、「含む(comprising)」又は別の非制限用語がある実施形態で使用されるときは必ず、同じ実施形態が、中間用語「から本質的になる」又は制限用語「からなる」を使用してより狭義に言明されることがあることが理解されるものとする。
【００３２】
「約」又は「およそ」という用語は、本明細書では、それに続く値が±20%、好ましくは±10%、より好ましくは±5%、更により好ましくは±2%、更により好ましくは±1%変動し得るという意味を有する。
【００３３】
特に定義のない限り、「%」は、本明細書では質量パーセント(wt%)の意味を有し、質量/質量パーセント(w/w%)とも呼ばれる。
【００３４】
「総濃度」とは、1つ又は複数の個々の濃度の合計を指す。
【００３５】
「水溶液」とは、1種又は複数の溶質の水中溶液を指す。
【００３６】
「〜の治療」及び「治療する」という語句には、疾患、障害、又はその症状の改善又は休止が含まれる。特に、腫瘍の治療に関して、「治療」という用語は、腫瘍の増殖の阻害、又は腫瘍の大きさの低減を指すことがある。
【００３７】
本明細書で使用する場合、化合物の「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答を誘発することとなる、例えば、症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を緩徐化する若しくは遅延させる、又は疾患を予防する、化合物の量を指す。
【００３８】
相互に交換可能に使用される「患者」及び「対象」という用語は、例えば癌を有する対象を含めた、ヒトを指す。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「PRRT」又は「ペプチド受容体放射性核種療法」という用語は、明確な受容体、例えばソマトスタチン受容体(SSTR)に対して高親和性を有するペプチドを使用する療法を指し、前記ペプチドは、電離放射線(Lu-177によって放出されるベータ粒子等)を放出する放射性同位体を担持する錯体にコンジュゲートされており、それによって標的細胞に損傷を引き起こす。
【００４０】
該ペプチドは、特定の腫瘍型に対する特異性を与え、細胞受容体結合部分又はペプチドと呼ばれることが多い。例えばキレーターと錯体を形成した放射性同位体は、細胞毒性効果をもたらす。本開示の多くの実施形態では、キレーターに連結された細胞受容体結合部分は、SSTRアゴニストであるDOTA-TATEである。これらの及び他の実施形態では、放射性同位体は177Luである。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「癌」という用語は、自律的増殖能を有する細胞、すなわち、急増する細胞増殖によって特徴付けられる異常な状況又は状態を有する細胞を指す。過剰増殖及び新生物の病態は、病的(すなわち、病態を特徴付けるか、又は病態を構成する)と分類される場合も、非病的(すなわち、正常から逸脱しているが、病態とは関連しない)と分類される場合もある。特に指定のない限り、この用語は、病理組織学的タイプ又は侵襲性の段階に無関係に、すべてのタイプの癌性増殖若しくは発癌過程、転移性組織、又は悪性形質転換細胞、組織、若しくは器官を含むことを意味する。
【００４２】
「商業的用途のための」とは、製剤、例えば、医薬水溶液が、保健当局、例えば米国食品医薬品局(US-FDA)又は欧州医薬品庁(EMA)による販売承認を、そのような保健当局に要求される通りのすべての製剤の品質及び安定性の要件を遵守することによって取得可能である(好ましくは取得している)こと、品質管理試験手順に従って医薬品生産現場から又はそこで商業規模で製造可能である(好ましくは製造している)こと、そして遠く離れた最終使用者、例えば、病院又は患者に供給可能である(好ましくは供給している)ことを指す。
【００４３】
「組み合わせ」とは、1つの単位剤形に固定された組み合わせ、又は併用投与のいずれかを指し、併用投与では、本開示の化合物及び組み合わせ相手(例えば、「治療剤」又は「助剤」とも呼ばれる、後で説明するような別の薬物)は、同時に独立に若しくは時間間隔内で別々に投与されてもよく、とりわけこの場合、これらの時間間隔は、組み合わせ相手が協同的な、例えば相乗効果を示すことを可能にするものである。単一の成分は、キットにパッケージ化されても、別々であってもよい。成分(例えば、粉末又は液体)の一方又は両方は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈されてもよい。「共投与」又は「併用投与」等の用語は、本明細書で利用する場合、選択された組み合わせ相手を、それを必要とする単一の対象(例えば、患者)に投与を包含することを意味しており、作用剤が必ずしも同じ投与経路によって又は同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図される。
【００４４】
「医薬としての組み合わせ」という用語は、本明細書で使用する場合、2つ以上の治療剤を混合する又は合わせることによって得られる生成物を意味しており、治療剤の固定された組み合わせと固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、治療剤、例えば放射性標識ソマトスタチン結合受容体化合物と組み合わせパートナー、例えばPARP阻害剤の両方が、単一の実体又は調剤の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、治療剤、例えば放射性標識ソマトスタチン結合受容体化合物と組み合わせパートナー、例えばPARP阻害剤の両方が、別々の実体として、同時に、並行して、又は逐次、特定の時間制限を有することなく患者に投与され、そのような投与が、患者の体内に2つの化合物の治療的に有効なレベルをもたらすことを意味する。後者は、カクテル療法、例えば、3種以上の治療剤の投与にも適用される。
【００４５】
ペプチド受容体放射性核種療法に使用する放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物
本明細書で使用する場合、「放射性標識」という用語は、典型的には金属性の放射性核種元素で標識された化合物を指す。したがって、放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、放射性核種を含み、且つソマトスタチン受容体に対して特異的な結合親和性を有する化合物である。本開示の幾つかの実施形態では、前記放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、少なくともSSTR2受容体に対して特異的な結合親和性を有する。
【００４６】
本開示のこれらの又は他の実施形態では、前記ソマトスタチン受容体結合化合物は、次式
M-C-S-P(式中:
・  Mは、放射性核種であり;
・  Cは、前記放射性核種をキレート化することができるキレート剤であり;
・  Sは、CとPの間に共有結合した任意選択によるスペーサーであり;
・  Pは、例えばそのN末端を介して、直接的に又はSを介して間接的にCに共有結合したソマトスタチン受容体結合ペプチドである)
の化合物である。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「ソマトスタチン受容体結合ペプチド」という用語は、ソマトスタチン受容体に対して特異的な結合親和性を有するペプチド性部分を指す。そのようなソマトスタチン受容体結合ペプチドは、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択されてもよく、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択される。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「キレート剤」という用語は、放射性核種と非共有結合を形成し、それによって安定な放射性核種錯体を形成することができる官能基を含む有機部分を指す。本開示との関係におけるキレート剤は、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、ニトリロ三酢酸(NTA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸(DO3A)、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸(NOTA)であってもよい。本開示の多くの実施形態では、キレート剤はDOTAである。
【００４９】
そのようなキレート剤は、ソマトスタチン受容体結合ペプチドに直接連結されているか、又はリンカー分子を介して接続されており、好ましくは、それは直接連結されている。この連結する結合は、細胞受容体結合有機部分(及びリンカー)とキレート剤の間の共有結合又は非共有結合であり、好ましくは、該結合は、共有結合である。
【００５０】
本開示の幾つかの実施形態では、放射性核種Mは、PRRTに適するように選択された放射性核種同位体である。
【００５１】
そのような適切な放射性核種Mの例として、限定するものではないが、90Y、114mIn、117mSn、186Re、188Re、64Cu、67Cu、59Fe、89Sr、198Au、203Hg、212Pb、165Dy、103Ru、149Tb、161Tb、212Bi、166Ho、165Er、153Sm、177Lu、213Bi、223Ra、225Ac、227Th、211At、67Cu、186Re、188Re、161Tb、175Yb、105Rh、166Dy、198Au、44Sc、及び47Scが挙げられる。好ましくは、Mは177Luである。
【００５２】
本開示の方法の多くの実施形態によれば、キレート剤に連結されたソマトスタチン受容体結合ペプチドは、DOTA-OC、DOTA-TOC(エドトレオチド)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(オキソドトレオチド)、DOTA-LAN、及びDOTA-VAPから選択される。これらの実施形態の多くでは、ソマトスタチン受容体結合ペプチドは、DOTA-TOC又はDOTA-TATEである。多くのそのような実施形態では、ソマトスタチン受容体結合ペプチドはDOTA-TATEである。
【００５３】
本開示の多くの実施形態は、177Lu-DOTA-TOC(177Lu-エドトレオチド)又は177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)との併用療法を包含し、これらの実施形態の多くは、177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)である。
【００５４】
したがって、細胞受容体結合部分及びキレート剤は、一緒に以下の分子を形成し得る:
DOTA-OC:[DOTA0,D-Phe1]オクトレオチド、
DOTA-TOC:[DOTA0,D-Phe1,Tyr3]オクトレオチド、エドトレオチド(INN)、
これは、次式によって表される:
【００５５】
【化１】
2022502505.tif 000002
【００５６】
DOTA-NOC:[DOTA0,D-Phe1,1-Nal3]オクトレオチド、
DOTA-TATE:[DOTA0,D-Phe1,Tyr3]オクトレオテート、DOTA-Tyr3-オクトレオテート、DOTA-d-Phe-Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(シクロ2,7)、オキソドトレオチド(INN)、これは、次式によって表される:
【００５７】
【化２】
2022502505.tif 000003
【００５８】
DOTA-LAN:[DOTA0,D-β-Nal1]ランレオチド、
DOTA-VAP:[DOTA0,D-Phe1,Tyr3]バプレオチド。
【００５９】
サトレオチドトリゾキセタン
【００６０】
【化３】
2022502505.tif 000004
【００６１】
サトレオチドテトラキセタン
【００６２】
【化４】
2022502505.tif 000005
【００６３】
併用療法に使用するための本開示の一般的な「キレート剤に連結された細胞受容体結合部分」の分子は、DOTA-TOC、DOTA-TATE、及びサトレオチドテトラキセタンであり、より好ましくは、該分子はDOTA-TATEである。
【００６４】
より詳細には、本開示の多くの実施形態では、本発明による、放射性核種及びキレート剤に連結された細胞受容体結合部分によって形成された錯体は、177Lu-DOTA-TATEであり、これはルテチウム(177Lu)オキソドトレオチド(INN)とも呼ばれ、すなわち水素[N-{[4,7,10-トリス(カルボキシラト-κO-メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル-κ4N1,N4,N7,N10]アセチル-κO}-D-フェニルアラニル-L-システイニル-チロシル-D-トリプトフィル-L-リジル-L-トレオニル-L-システイニル-L-トレオニナト環状(2→7)-ジスルフィド(4-)](177Lu)ルテテート(1-)であり、
次式によって表される:
【００６５】
【化５】
2022502505.tif 000006
【００６６】
前記放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、典型的には、それを必要とする対象に治療的有効量を投与するために製剤化される。
【００６７】
放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、100MBq/mL以上の体積放射能(volumetric radioactivity)をもたらす濃度で存在し得る。本開示の多くの実施形態では、体積放射能は250MBq/mL以上である。
【００６８】
本開示の多くの実施形態では、放射標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、100MBq/mL〜1000MBq/mLの間、例えば、250MBq/mL〜500MBq/mLの間に含まれる体積放射能をもたらす濃度、例えば、約370MBq/mL(10mCi/mL)をもたらす濃度で存在し得る。
【００６９】
医薬として許容される賦形剤は、従来使用されるもののいずれかであってもよく、溶解性及び活性化合物との反応性が無いこと等の物理化学的な考察によってのみ限定される。
【００７０】
特に、1種又は複数の医薬として許容される賦形剤は、多数の様々な部類のそのような医薬として許容可能な賦形剤から選択することができる。そのような部類の例として、放射線分解に対する安定剤、緩衝液、金属イオン封鎖剤、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「放射線分解に対する安定剤」とは、有機分子を放射線分解から保護する安定化剤を指し、例えば、放射性核種から放出されたガンマ線が有機分子の原子間の結合を切断してラジカルが形成されているとき、これらのラジカルはそのとき該安定剤によって捕捉され、それによってラジカルが、望ましくない、潜在的に効果がないか又は有毒ですらある分子を生じるおそれがある他のいずれかの化学反応を起こさないようにする。したがって、これらの安定剤は、「フリーラジカル捕捉剤」、又は短く「ラジカル捕捉剤」とも呼ばれる。これらの安定剤についての他の代わりの用語は、「放射線安定性向上剤」、「放射線分解安定剤」、又は単純に「クエンチャー」である。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「金属イオン封鎖剤」とは、調合物中の遊離放射性核種金属イオン(放射性標識ペプチドと錯体を形成していないもの)と錯体を形成するのに適したキレート剤を指す。
【００７３】
緩衝液として、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及びリン酸緩衝液が挙げられる。
【００７４】
本開示の多くの実施形態によれば、該医薬組成物は、水溶液、例えば注射用調合物である。特定の実施形態によれば、該医薬組成物は輸液である。
【００７５】
注射可能な組成物に有効な医薬担体の要件は、当業者には周知である(例えば、Pharmaceutics and Pharmacy Practice、J.B. Lippincott Company、フィラデルフィア、PA、Banker及びChalmers編、238-250頁(1982)、及び^SHP Handbook on Injectable Drugs、Trissel、15版、622-630頁(2009)を参照されたい)。
【００７６】
以下の条項は、本開示の併用方法での使用に適した医薬水溶液の様々な実施形態に言及する。提供する以下の条項は、限定するものではない。
【００７７】
1.  (a)(ai)放射性核種、及び
(aii)キレート剤に連結された細胞受容体結合有機部分
によって形成される錯体と;
(b)放射線分解に対する少なくとも1つの安定剤と
を含み、
前記放射性核種が、少なくとも100MBq/mL、好ましくは少なくとも250MBq/mLの体積放射能をもたらす濃度で存在する、医薬水溶液。
【００７８】
2.  前記安定剤である成分(b)が、少なくとも0.2mg/mL、好ましくは少なくとも0.5mg/mL、より好ましくは少なくとも1.0mg/mL、更により好ましくは少なくとも2.7mg/mLの総濃度で存在する、実施形態1による医薬水溶液。
【００７９】
3.  前記放射性核種が、100〜1000MBq/mL、好ましくは250〜500MBq/mLの体積放射能をもたらす濃度で存在する、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００８０】
4.  前記安定剤が、0.2〜20.0mg/mL、好ましくは0.5〜10.0mg/mL、より好ましくは1.0〜5.0mg/mL、更により好ましくは2.7〜4.1mg/mLの総濃度で存在する、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００８１】
5.  成分(b)が、放射線分解に対する唯一の安定剤、すなわち、第1の安定剤のみである、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００８２】
6.  成分(b)が、放射線分解に対する少なくとも2種の安定剤、すなわち、少なくとも第1及び第2の安定剤、好ましくは2種だけの安定剤、すなわち、第1及び第2の安定剤だけである、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００８３】
7.  第1の安定剤が、0.2〜5mg/mL、好ましくは0.5〜5mg/mL、より好ましくは0.5〜2mg/mL、更により好ましくは0.5〜1mg/mL、更により好ましくは0.5〜0.7mg/mLの濃度で存在する、実施形態5〜6のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００８４】
8.  第2の安定剤が、0.5〜10mg/mL、より好ましくは1.0〜8.0mg/mL、更により好ましくは2.0〜5.0mg/mL、更により好ましくは2.2〜3.4mg/mLの濃度で存在する、実施形態6〜7による医薬水溶液。
【００８５】
9.  安定剤が、ゲンチシン酸(2,5-ジヒドロキシ安息香酸)又はその塩、アスコルビン酸(L-アスコルビン酸、ビタミンC)又はその塩(例えば、アスコルビン酸ナトリウム)、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、エタノール、及びSe-メチオニンから選択され、好ましくは、ゲンチシン酸又はその塩、及びアスコルビン酸又はその塩から選択される、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００８６】
10.  第1の安定剤が、ゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは、第1の安定剤がゲンチシン酸である、実施形態5〜9のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００８７】
11.  第2の安定剤が、ゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは、第2の安定剤がアスコルビン酸である、実施形態6〜10のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００８８】
12.  第1の安定剤がゲンチシン酸又はその塩であり、第2の安定剤がアスコルビン酸又はその塩であり、第1の安定剤の濃度(単位mg/mL)の第2の安定剤の濃度(単位mg/mL)に対する比率が、1:3〜1:7、好ましくは1:4〜1:5である、実施形態6〜8のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００８９】
13.  放射性核種が、90Y、114mIn、117mSn、186Re、188Re、64Cu、67Cu、59Fe、89Sr、198Au、203Hg、212Pb、165Dy、103Ru、149Tb、161Tb、212Bi、166Ho、165Er、153Sm、177Lu、213Bi、223Ra、225Ac、227Th、211At、67Cu、186Re、188Re、161Tb、175Yb、105Rh、166Dy、198Au、44Sc、及び47Scから選択され、好ましくは177Luである、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００９０】
14.  細胞受容体結合部分がソマトスタチン受容体結合ペプチドであり、好ましくは、前記ソマトスタチン受容体結合ペプチドが、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００９１】
15.  キレート剤が、DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC、及びNOTAから選択され、好ましくはDOTAである、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００９２】
16.  細胞受容体結合部分及びキレート剤が一緒に、DOTA-OC、DOTA-TOC(エドトレオチド)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(オキソドトレオチド)、DOTA-LAN、及びDOTA-VAPから選択される、好ましくはDOTA-TOC及びDOTA-TATEから選択される、より好ましくはDOTA-TATEである分子を形成する、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００９３】
17.  放射性核種、細胞受容体結合部分、及びキレート剤が一緒に、錯体177Lu-DOTA-TOC(177Lu-エドトレオチド)又は177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)、好ましくは177Lu-DOTA-TATEを形成する、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００９４】
18.  緩衝液を更に含み、好ましくは、前記緩衝液が酢酸緩衝液であり、好ましくは、0.3〜0.7mg/mL(好ましくは約0.48mg/mL)の酢酸濃度、及び0.4〜0.9mg/mL(好ましくは約0.66mg/mL)の酢酸ナトリウム濃度となる量のものである、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００９５】
19.  金属イオン封鎖剤を更に含み、好ましくは、前記金属イオン封鎖剤が、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)又はその塩であり、好ましくは、0.01〜0.10mg/mL(好ましくは約0.05mg/mL)の濃度となる量のものである、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００９６】
20.  ≦25℃で少なくとも24時間、≦25℃で少なくとも48時間、≦25℃で少なくとも72時間、≦25℃で24時間〜120時間、≦25℃で24時間〜96時間、≦25℃で24時間〜84時間、≦25℃で24時間〜72時間の貯蔵寿命を有し、特に、≦25℃で72時間の貯蔵寿命を有する、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００９７】
21.  前記溶液が商業規模の製造で生産され、特に、少なくとも20GBq、少なくとも50GBq、又は少なくとも70GBqのバッチサイズで生産される、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００９８】
22a.  即時使用可能である、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【００９９】
22b.  商業的用途のための、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【０１００】
23.  (a)(ai)250〜500MBq/mLの体積放射能をもたらす濃度で存在する放射性核種177ルテチウム(Lu-177)、及び
(aii)キレート剤が連結したソマトスタチン受容体結合有機部分である、DOTA-TATE(オキソドトレオチド)又はDOTA-TOC(エドトレオチド)
によって形成される錯体と;
(bi)0.5〜1mg/mLの濃度で存在する、放射線分解に対する第1の安定剤としてのゲンチシン酸又はその塩と;
(bii)2.0〜5.0mg/mLの濃度で存在する、放射線分解に対する第2の安定剤としてのアスコルビン酸又はその塩と
を含む、医薬水溶液。
【０１０１】
24.  (c)0.01〜0.10mg/mLの濃度のジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)又はその塩
を更に含む、実施形態23による医薬水溶液。
【０１０２】
25.  (d)0.3〜0.7mg/mLの濃度の酢酸及び0.4〜0.9mg/mLの濃度の酢酸ナトリウム
を更に含む、実施形態23又は24による医薬水溶液。
【０１０３】
26.  安定剤が、成分(ai)と(aii)との錯体形成の間に溶液中に存在する、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【０１０４】
27.  成分(ai)と(aii)との錯体形成の間に第1の安定剤だけが、最終溶液中で好ましくは、0.5〜5mg/mL、より好ましくは0.5〜2mg/mL、更により好ましくは0.5〜1mg/mL、更により好ましくは0.5〜0.7mg/mLの濃度になる量で存在する、実施形態5〜26のいずれか1つによる医薬水溶液。
【０１０５】
28.  一部の量の第2の安定剤が、成分(ai)と(aii)との錯体形成の間に既に溶液中に存在し、別の一部の量の第2の安定剤が、成分(ai)と(aii)との錯体形成の後に添加される、実施形態6〜27のいずれか1つによる医薬水溶液。
【０１０６】
29.  第2の安定剤が、成分(ai)と(aii)との錯体形成の後に添加される、実施形態6〜28のいずれか1つによる医薬水溶液。
【０１０７】
30.  第2の安定剤が、成分(ai)と(aii)との錯体形成の後に、最終溶液中で好ましくは0.5〜10mg/mL、より好ましくは1.0〜8.0mg/mL、更により好ましくは2.0〜5.0mg/mL、更により好ましくは2.2〜3.4mg/mLの濃度になる量で添加される、実施形態6〜29のいずれか1つによる医薬水溶液。
【０１０８】
31.  成分(ai)と(aii)との錯体形成の後に、錯体形成されなかったすべてのLuを除去するために添加される金属イオン封鎖剤を更に含み、好ましくは、前記金属イオン封鎖剤が、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)又はその塩であり、最終溶液中で好ましくは0.01〜0.10mg/mL(好ましくは約0.05mg/mL)の濃度になる量である、先行する実施形態のいずれか1つによる医薬水溶液。
【０１０９】
多くの場合、370MBq/mL(±5%)の比放射能濃度を有するもの等の177Lu-DOTA-TATE又は177Lu-DOTA-TOCの輸液が、本開示の併用方法で使用される。
【０１１０】
先行する実施形態のいずれか1つに規定された医薬水溶液を製造するための特定の方法は、
(1)以下によって、放射性核種と、キレート剤が連結した細胞受容体結合有機部分との錯体を形成する工程
(1.1)放射性核種を含む水溶液を調製する工程;
(1.2)キレート剤が連結した細胞受容体結合有機部分、第1の安定剤、任意選択により第2の安定剤を含む水溶液を調製する工程;並びに
(1.3)工程(1.1)及び(1.2)で得られた溶液を混合し、得られた混合物を加熱する工程;
(2)以下によって、工程(1)によって得られた錯体溶液を希釈する工程
(2.1)任意選択により第2の安定剤を含む水性希釈溶液を調製する工程;並びに
(2.2.)工程(1)によって得られた錯体溶液を、工程(2.1)で得られた希釈溶液と混合する工程
を含み得る。
【０１１１】
前記放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、1.85〜18.5GBq(50〜500mCi)の間に含まれる治療的有効量で前記対象に投与される。特定の実施形態では、治療的有効量の該組成物は、前記対象に治療当たり1〜8回、例えば2〜4回投与される。
【０１１２】
本開示の多くの実施形態では、PRRTは、対象に投与される2〜4用量の7.4GBqの177Lu-DOTA-TATEからなる。
【０１１３】
併用療法に使用するPARP阻害剤
本明細書で使用する場合、PARP阻害剤とは、酵素ポリADPリボースポリメラーゼの薬理学的阻害剤を指す。
【０１１４】
PARP阻害剤は、癌の治療を含めた複数の適応症のために開発されてきた。
【０１１５】
PARP1は、一本鎖切断(DNAにおける「ニック」)を修復するのに重要なタンパク質である。もしそのようなニックが、DNAが複製される(細胞分裂に先行しなければならない)までに修復されずに存続するならば、複製自体が二本鎖切断を形成する可能性がある。
【０１１６】
PARP1を阻害する薬物は、このように複数の二本鎖切断の形成を引き起こし、BRCA1、BRCA2、又はPALB2変異を有する腫瘍等のある特定の腫瘍では、これらの二本鎖切断を効率的に修復することができず、細胞が死に至る。癌細胞ほど頻繁にそのDNAの複製を行わず、変異したBRCA1又はBRCA2をいずれも持たない正常細胞は、相同修復作用をまだ有しているために、それらがPARPの阻害を切り抜けることが可能になる。PARP阻害剤は、PARPタンパク質の触媒作用をブロックするのに加えて、DNA上のPARPタンパク質の捕捉を引き起こす。これによって複製が妨げられ、非癌性細胞より速く増殖する癌細胞において優先的に細胞死が引き起こされる。
【０１１７】
PARP阻害剤として、限定するものではないが、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、CEP9822、ニラパリブ、E7016、イニパリブ、及び3-アミノベンズアミドが挙げられる。
【０１１８】
より詳細には、ルカパリブ(米国商品名「Rubraca」)は、次式:
【０１１９】
【化６】
2022502505.tif 000007
【０１２０】
又は医薬として許容されるその塩を有する。
【０１２１】
タラゾパリブは、次式:
【０１２２】
【化７】
2022502505.tif 000008
【０１２３】
又は医薬として許容されるその塩を有する。
【０１２４】
ベリパリブは、次式:
【０１２５】
【化８】
2022502505.tif 000009
【０１２６】
又は医薬として許容されるその塩を有する。
【０１２７】
オラパリブ(米国商品名「Lynparza」)は、次式:
【０１２８】
【化９】
2022502505.tif 000010
【０１２９】
又は医薬として許容されるその塩を有する。
【０１３０】
本開示の併用療法の特定の実施形態では、前記PARP阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、及びルカパリブから選択され、好ましくはオラパリブである。これらのPARP阻害剤は、市販されている。
【０１３１】
PARP阻害剤は、経口、静脈内、局所、腹腔内、又は鼻腔経路によって投与されてもよく、好ましくは、経口経路によって投与される。
【０１３２】
PARP阻害剤は、投与経路に応じて製剤化されてもよい。特定の実施形態では、該阻害剤は、経口用調合物、典型的には錠剤として製剤化される。
【０１３３】
例えば、該阻害剤は、従来の錠剤基剤(ラクトース、スクロース、及びコーンスターチ等)に、結合剤(アカシアゴム、コーンスターチ、又はゼラチン等)、投与後の錠剤の崩壊及び溶解を助けることが意図される崩壊剤(ジャガイモテンプン、アルギン酸、コーンスターチ、及びグアーガム、トラガカントゴム、アカシアゴム等)、錠剤の造粒の流動を向上させ、錠剤の金型及び穿孔器の表面に錠剤材料が接着するのを防ぐことが意図される潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸、又は、ステアリン酸マグネシウム、カルシウム、若しくは亜鉛)、錠剤の美的品質を高め、患者がそれらをより許容できるようにすることが意図される、染料、着色料、及び香味剤(ペパーミント、ウィンターグリーン油、又はチェリー香味料等)を組み合わせて錠剤化することができる。経口用液体剤形に使用するのに適した賦形剤として、リン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば、水及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコール(これらには、医薬として許容される界面活性剤、懸濁化剤、若しくは乳化剤が添加されているか、又はされていない)が挙げられる。様々な他の材料が、コーティングとして、又はそうでなければ投薬量単位の物理的形状を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされてもよい。
【０１３４】
分散性の粉末及び顆粒は、水性懸濁剤の調製に適している。それらは、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び1種又は複数の防腐剤と混合させる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。追加的な賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤、及び着色料も存在してもよい。
【０１３５】
PARP阻害剤は、水中油型乳剤の形態であることもできる。油性相は、植物油、例えば流動パラフィン、又は植物油の混合物であってもよい。適切な乳化剤は、(1)天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴム及びトラガカントゴム、(2)天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ及びレシチン、(3)脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、(4)前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。該乳剤は、甘味剤及び香味剤も含有してもよい。
【０１３６】
油性懸濁剤は、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油等の植物油、又は流動パラフィン等の鉱油に活性成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、例えば、ビーズワックス、固形パラフィン、又はセチルアルコール等の増粘剤を含有してもよい。該懸濁剤は、1種又は複数の防腐剤、例えば、p-オキシ安息香酸エチル又はn-プロピル;1種又は複数の着色料;1種又は複数の香味剤;及び1種又は複数の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンも含有してもよい。
【０１３７】
オラパリブは、典型的には、300mg、400mg、若しくは800mgの投薬量で1日1回患者に投与されるか、又は50mg〜400mgの投薬量で1日2回投与される。
【０１３８】
オラパリブは、100mg又は150mgの錠剤の形態で利用可能である。オラパリブの推奨用量は、300mg(150mgの錠剤を2錠)を1日2回服用することであり、これは600mgの日用量に等しい。減量には100mgの錠剤が利用可能である。
【０１３９】
オラパリブは、50mgのカプセル剤の形態でも利用可能であり、推奨用量は400mg(50mgのカプセル剤を8個)を1日2回服用することであり、これは800mgの日用量に等しい。
【０１４０】
Lynparza(登録商標)は、オラパリブの商品名である。
【０１４１】
ルカパリブの推奨用量は、600mg(300mgの錠剤を2錠)を1日2回経口で服用することである。それは、200mg、250mg、又は300mg錠剤の形態で利用可能である。
【０１４２】
Rubraca(登録商標)は、ルカパリブの商品名である。
【０１４３】
ニラパリブの推奨用量は、300mgを1日1回服用することである。それは、100mgのカプセル剤の形態で利用可能である。
【０１４４】
Zejula(登録商標)は、ニラパリブ(niparib)の商品名である。
【０１４５】
当然のことながら、各患者に関する特定の初回及び継続する投薬レジメンは、担当診断医によって決定される状態の性質及び重症度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与の時刻、投与経路、薬物の排出速度、薬物の組み合わせ等に応じて変動することとなる。本明細書に開示する通りの併用療法に所望される治療様式及び化合物の用量の数は、当業者であれば従来の治療試験を使用して見極めることができる。
【０１４６】
PARP阻害剤、特に、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、及びタラゾパリブについての適切な用量、投与レジメン、及び投与経路は、当業者に公知の標準的技法によって容易に決定し得る。用量、投与レジメン、及び投与経路は、数ある要因の中でも、とりわけ、適応症、適応症の段階、患者の年齢及び/又は患者の性別に従って適合させなければならない場合がある。そのような適合は、当業者に公知の標準的技法によって容易に決定することができる。
【０１４７】
併用療法
本開示は、癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象にペプチド受容体放射性核種療法(PRRT)とPARP阻害剤療法との組み合わせを投与する工程を含む方法を対象とする。
【０１４８】
本開示のある特定の実施形態では、本開示の併用療法は、好ましくは、神経内分泌腫瘍を有する対象を治療するために提供される。
【０１４９】
特に、前記神経内分泌腫瘍は、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍、又は膵神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頸部腫瘍、尿路上皮癌(膀胱)、腎細胞癌、肝細胞癌、GIST、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、子宮頸部腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、小細胞肺癌、前立腺癌、メラノーマ、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫、血管芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、及び感覚神経芽細胞腫からなる群から選択される。
【０１５０】
本開示の他の実施形態では、前記神経内分泌腫瘍は、機能性カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管作動性腸ペプチド(VIP)オーマ、グルカゴノーマ、セロトニノーマ、ヒスタミノーマ、ACTHオーマ、褐色細胞腫、及びソマトスタチノーマからなる群から選択される。
【０１５１】
前記癌は、消化管及び膵臓の神経内分泌腫瘍である、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)であることが多く、より典型的にはSSTR陽性GEP-NET腫瘍である。
【０１５２】
本開示のある特定の実施形態では、前記神経内分泌腫瘍は、68Ga-DOTA-TATE PETスキャンによって示されるSSTR陽性疾患である。
【０１５３】
よって、本開示は、PRRTとして、PARP阻害剤と組み合わせて同時に、別々に又は逐次投与される、癌の治療を必要とする対象における癌の治療における使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物に関する。
【０１５４】
本開示はまた、癌の治療を必要とする対象における癌を治療するための薬物の調製における放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物の使用であって、前記放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物が、PARP阻害剤と組み合わせて同時に、別々に、又は逐次投与される、使用に関する。
【０１５５】
本開示の様々な実施形態では、該併用療法は、それを必要とする対象に、共同で治療的有効量の(i)PARP阻害剤を含む医薬組成物と(ii)放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物を含む医薬組成物とを投与する工程を含む。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「共同で治療的有効(な)」という用語は、治療剤を、(好ましくは相乗的な)相互作用(すなわち、共同治療効果)を示すような時間間隔で別々に(時間的にずらすように、とりわけ順序が特定であるように)与えることができることを意味する。
【０１５７】
本開示の様々な実施形態では、PARP阻害剤(例えば、オラパリブ)と放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物(例えば、177Lu-DOTA-TATE)とが、同時に独立に、又は時間間隔内で別々に投与され、とりわけこの場合、これらの時間間隔は、組み合わせ相手が協同的な、例えば相乗効果を示すことを可能にするものである、併用投与。
【０１５８】
オラパリブについての適切な用量、投与レジメン、及び投与経路として、NCCN診療ガイドライン(NCCNガイドライン)に記載されるものが挙げられる。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、前記PARP阻害剤、例えばオラパリブは、放射性標識ソマトスタチン受容体結合ペプチド化合物の1回目の投与の7〜2日前に最初に投与され、PRRTの各サイクルに先立って投与される。
【０１６０】
オラパリブについての上記の用量レジメンと並行して、前記放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、前記対象に1.85〜18.5GBq(50〜500mCi)の間に含まれる治療的有効量で投与される。特定の実施形態では、治療的有効量の該組成物は、前記対象に治療当たり1〜8回、例えば、2〜4回投与される。好ましい実施形態では、オラパリブについての上記の用量レジメンと組み合わせて投与されるPRRTは、対象に投与される2〜4用量の7.4GBqの177Lu-DOTA-TATEからなる。
【０１６１】
177Lu-DOTA-TATEの投与は、6〜10週毎に、典型的には8週毎に行われてもよい。
【０１６２】
有利なことに、ソマトスタチン受容体結合化合物療法とPARP阻害剤療法との併用効果によって、全体的な奏効率が、単一のPPRTと比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%又は少なくとも50%まで増加する。
【０１６３】
単一の成分又はその前駆体、典型的には非標識DOTATEは、キットにパッケージ化されても、別々であってもよい。成分(例えば、粉末又は液体)の一方又は両方は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈されてもよい。
【０１６４】
ある特定の態様では、放射標識ソマトスタチン受容体結合化合物を含む組成物を、前記治療にふさわしい対象に投与すると、該対象における腫瘍増殖を阻害する、遅延させる、及び/又は低減させることができる。ある特定の態様では、腫瘍の増殖は、未治療対照の対象と比較して、少なくとも50%、60%、70%、又は80%遅延する。ある特定の態様では、腫瘍の増殖は、未治療対照の対象と比較して、少なくとも80%遅延する。ある特定の態様では、腫瘍の増殖は、未治療で予測される腫瘍の増殖と比較して、少なくとも50%、60%、70%、又は80%遅延する。ある特定の態様では、腫瘍の増殖は、未治療で予測される腫瘍の増殖と比較して、少なくとも80%遅延する。
【０１６５】
ある特定の態様では、放射標識ソマトスタチン受容体結合化合物を含む組成物を、前記治療にふさわしい対象に投与すると、該対象の生存期間を増加させることができる。ある特定の態様では、生存の増加は、未治療対照の対象と比較したものである。ある特定の態様では、生存の増加は、未治療の対象の予測される生存期間と比較したものである。ある特定の態様では、生存期間は、未治療対照の対象と比較して、期間が少なくとも3倍、4倍、又は5倍増加する。ある特定の態様では、生存期間は、未治療対照の対象と比較して、期間が少なくとも4倍増加する。ある特定の態様では、生存期間は、未治療の対象の予測される生存期間と比較して、期間が少なくとも3倍、4倍、又は5倍増加する。ある特定の態様では、生存期間は、未治療の対象の予測される生存期間と比較して、期間が少なくとも4倍増加する。ある特定の態様では、生存期間は、未治療対照の対象と比較して、少なくとも1週間、2週間、1か月、2か月、3か月、6か月、1年、2年、又は3年増加する。ある特定の態様では、生存期間は、未治療対照の対象と比較して、少なくとも1か月、2か月、又は3か月増加する。ある特定の態様では、生存期間は、未治療の対象の予測される生存期間と比較して、少なくとも1週間、2週間、1か月、2か月、3か月、6か月、1年、2年、又は3年増加する。ある特定の態様では、生存期間は、未治療の対象の予測される生存期間と比較して、少なくとも1か月、2か月、又は3か月増加する。
【０１６６】
他の可能な組み合わせ
本発明は、本明細書で定義する通りの放射性核種177Lu(ルテチウム-177)及びキレート剤に連結されたソマトスタチン受容体結合ペプチドによって形成された錯体、又は本明細書で定義する通りの医薬水溶液を、以下に概説する1種又は複数の治療剤と合わせた組み合わせ又は併用療法を更に提供する。
【０１６７】
場合によっては、本発明の医薬水溶液は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤(又は制吐剤)、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組み合わせ等の他の治療剤と組み合わされる。
【０１６８】
併用療法での使用が考慮される一般的な化学療法剤として、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ビカルタミド(Casodex(登録商標))、ブレオマイシン硫酸塩(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(Myleran(登録商標))、ブスルファン注射液(Busulfex(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、N4-ペントキシカルボニル-5-デオキシ-5-フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)又はNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビンリポソーム注射液(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(ActinomycinD、コスメゲン)、ダウノルビシン塩酸塩(Cerubidine(登録商標))、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射液(DaunoXome(登録商標))、デキサメタゾン、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、塩酸ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、フルダラビンリン酸エステル(Fludara(登録商標))、5-フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシチビン、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、L-アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Alkeran(登録商標))、6-メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、nab-パクリタキセル(Abraxane(登録商標))、フェニックス(イットリウム90/MX-DTPA)、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを有するポリフェプロザン20(Gliadel(登録商標))、タモキシフェンクエン酸塩(Nolvadex(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、6-チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用トポテカン塩酸塩(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、及びビノレルビン(Navelbine(登録商標))が挙げられる。
【０１６９】
本発明の医薬水溶液との組み合わせに特に興味深い抗癌剤として、以下が挙げられる:
【０１７０】
チロシンキナーゼ阻害剤:  エルロチニブ塩酸塩(Tarceva(登録商標));リニファニブ  (N-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-4-イル)フェニル]-N'-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)尿素、ABT869としても公知であり、Genentech社から入手可能である);スニチニブリンゴ酸塩(Sutent(登録商標));ボスチニブ(4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン-3-カルボニトリル、SKI-606としても公知であり、米国特許第6,780,996号に記載されている);ダサチニブ(Sprycel(登録商標));パゾパニブ(Votrient(登録商標));ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));ザクティマ(ZD6474);及びイマチニブ又はイマチニブメシル酸塩(Gilvec(登録商標)及びGleevec(登録商標))。
【０１７１】
血管内皮増殖因子(VEGF)受容体阻害剤:  ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、アキシチニブ(Inlyta(登録商標));ブリバニブアラニンエステル(BMS-582664、(S)-((R)-1-(4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)2-アミノプロパノエート);ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));パゾパニブ(Votrient(登録商標));スニチニブリンゴ酸塩(Sutent(登録商標));セディラニブ(AZD2171、CAS288383-20-1);バルガテフ(BIBF1120、CAS928326-83-4);フォレチニブ(GSK1363089);テラチニブ(BAY57-9352、CAS332012-40-5);アパチニブ(YN968D1、CAS811803-05-1);イマチニブ(Gleevec(登録商標));ポナチニブ(AP24534、CAS943319-70-8);チボザニブ(AV951、CAS475108-18-0);レゴラフェニブ(BAY73-4506、CAS755037-03-7);バタラニブ二塩酸塩(PTK787、CAS212141-51-0);ブリバニブ(BMS-540215、CAS649735-46-6);バンデタニブ(Caprelsa(登録商標)又はAZD6474);モテサニブ二リン酸塩(AMG706、CAS857876-30-3、N-(2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インドール-6-イル)-2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド、PCT公開第WO02/066470号に記載されている);ドビチニブ二乳酸(TKI258、CAS852433-84-2);リニファニブ(ABT869、CAS796967-16-3);カボザンチニブ(XL184、CAS849217-68-1);レスタウルチニブ(CAS111358-88-4);N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド(BMS38703、CAS345627-80-7);(3R,4R)-4-アミノ-1-((4-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール(BMS690514);N-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[[(3aα,5β,6aα)-オクタヒドロ-2-メチルシクロペンタ[c]ピロール-5-イル]メトキシ]-4-キナゾリンアミン(XL647、CAS781613-23-8);4-メチル-3-[[1-メチル-6-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-ベンズアミド(BHG712、CAS940310-85-0);及びアフリベルセプト(Eylea(登録商標))、スルファチニブ(sulfatinib)、スルファチニブ(surufatinib)。
【０１７２】
血小板由来増殖因子(PDGF)受容体阻害剤:  イマチニブ(Gleevec(登録商標));リニファニブ(N-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-4-イル)フェニル]-N'-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)尿素、ABT869としても公知であり、Genentech社から入手可能である);スニチニブリンゴ酸塩(Sutent(登録商標));キザルチニブ(AC220、CAS950769-58-1);パゾパニブ(Votrient(登録商標));アキシチニブ(Inlyta(登録商標));ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));バルガテフ(BIBF1120、CAS928326-83-4);テラチニブ(BAY57-9352、CAS332012-40-5);バタラニブ二塩酸塩(PTK787、CAS212141-51-0);及びモテサニブ二リン酸塩(AMG706、CAS857876-30-3、N-(2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インドール-6-イル)-2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド、PCT公開第WO02/066470号に記載されている)。
【０１７３】
線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤:  ブリバニブアラニンエステル(BMS-582664、(S)-((R)-1-(4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)2-アミノプロパノエート);バルガテフ(BIBF1120、CAS928326-83-4);ドビチニブ二乳酸(TKI258、CAS852433-84-2);3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-{6-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1-メチル-尿素(BGJ398、CAS872511-34-7);ダヌセルチブ(PHA-739358);及びN-[2-[[4-(ジエチルアミノ)ブチル]アミノ]-6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-N'-(1,1-ジメチルエチル)-尿素(PD173074、CAS219580-11-7)、スルファチニブ(sulfatinib)、スルファチニブ(surufatinib)。
【０１７４】
オーロラキナーゼ阻害剤:  ダヌセルチブ(PHA-739358);N-[4-[[6-メトキシ-7-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]-4-キナゾリニル]アミノ]フェニル]ベンズアミド(ZM447439、CAS331771-20-1);4-(2-アミノ-4-メチル-5-チアゾリル)-N-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン(CYC116、CAS693228-63-6);トザセルチブ(VX680又はMK-0457、CAS639089-54-6);アリセルチブ(MLN8237);(N-{2-[6-(4-シクロブチルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-(1S,4R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピアザノ-ナフタレン-9-イル]-2-オキソ-エチル}-アセトアミド)(PF-03814735);4-[[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンザゼピン-2-イル]アミノ]-安息香酸(MLN8054、CAS869363-13-3);セニセルチブ(Cenisertib)(R-763);バラセルチブ(AZD1152);及びN-シクロプロピル-N'-[3-[6-(4-モルホリニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル]-尿素(AT9283)。
【０１７５】
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤:  アロイシンA;アルボシジブ(フラボピリドール又はHMR-1275としても公知であり、2-(2-クロロフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-[(3S,4R)-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-ピペリジニル]-4-クロメノンであり、米国特許第5,621,002号に記載されている);クリゾチニブ(PF-02341066、CAS877399-52-5);2-(2-クロロフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-[(2R,3S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-3-ピロリジニル]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、塩酸塩(P276-00、CAS920113-03-7);インジスラム(E7070);ロスコビチン(CYC202);6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、塩酸塩(PD0332991);ジナシクリブ(SCH727965);N-[5-[[(5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)メチル]チオ]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド(BMS387032、CAS345627-80-7);4-[[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンザゼピン-2-イル]アミノ]-安息香酸(MLN8054、CAS869363-13-3);5-[3-(4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]-N-エチル-4-メチル-3-ピリジンメタンアミン(AG-024322、CAS837364-57-5);4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸N-(ピペリジン-4-イル)アミド(AT7519、CAS844442-38-2);4-[2-メチル-1-(1-メチルエチル)-1H-イミダゾール-5-イル]-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン(AZD5438、CAS602306-29-6);パルボシクリブ(PD-0332991);及び(2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-シクロプロピルスルホンイミドイル]-フェニル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-4-ピリミジニル]オキシ]-2-ブタノール(BAY10000394)、リボシクリブ。
【０１７６】
チェックポイントキナーゼ(CHK)阻害剤: 7-ヒドロキシスタウロスポリン(UCN-01);6-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3R)-3-ピペリジニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(SCH900776、CAS891494-63-6);5-(3-フルオロフェニル)-3-ウレイドチオフェン-2-カルボン酸N-[(S)-ピペリジン-3-イル]アミド(AZD7762、CAS860352-01-8);4-[((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)アミノ]-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン(CHIR124、CAS405168-58-3);7-アミノダクチノマイシン(7-AAD)、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン;N-[5-ブロモ-4-メチル-2-[(2S)-2-モルホリニルメトキシ]-フェニル]-N'-(5-メチル-2-ピラジニル)尿素(LY2603618、CAS911222-45-2);スルフォラファン(CAS4478-93-7、4-メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート);9,10,11,12-テトラヒドロ-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1,3(2H)-ジオン(SB-218078、CAS135897-06-2);並びにTAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL)、及びCBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr);並びに(αR)-α-アミノ-N-[5,6-ジヒドロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1H-ピロロ[4,3,2-ef][2,3]ベンゾジアゼピン-8-イル]-シクロヘキサンアセトアミド(PF-0477736)。
【０１７７】
3-ホスホイノシチド依存性キナーゼ1(PDK1又はPDPK1)阻害剤: 7-2-アミノ-N-[4-[5-(2-フェナントレニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]-アセトアミド(OSU-03012、CAS742112-33-0);ピロリジン-1-カルボン酸(3-{5-ブロモ-4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-アミド(BX912、CAS702674-56-4);及び4-ドデシル-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(PHT-427、CAS1191951-57-1)。
【０１７８】
プロテインキナーゼC(PKC)活性化剤:  ブリオスタチンI(bryo-1)及びソトラスタウリン(AEB071)。
【０１７９】
B-RAF阻害剤:  レゴラフェニブ(BAY73-4506、CAS755037-03-7);チボザニブ(Tuvizanib)(AV951、CAS475108-18-0);ベムラフェニブ(Zelboraf(登録商標)、PLX-4032、CAS918504-65-1);5-[1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロインデン-1-オンオキシム(GDC-0879、CAS905281-76-7);5-[2-[4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]-5-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンオキシム(GSK2118436又はSB590885);(+/-)-メチル(5-(2-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)カルバメート(XL-281及びBMS908662としても公知である)、及びN-(3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(PLX4720としても公知である)。
【０１８０】
C-RAF阻害剤:  ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));3-(ジメチルアミノ)-N-[3-[(4-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]-4-メチルフェニル]-ベンズアミド(ZM336372、CAS208260-29-1);及び3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-[3-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-6-キナゾリニル)アミノ]-4-メチルフェニル]-ベンズアミド(AZ628、CAS1007871-84-2)。
【０１８１】
ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)モジュレーター:  フィルグラスチム(Neupogen(登録商標));スニチニブリンゴ酸塩(Sutent(登録商標));ペグフィルグラスチム(Pegilgrastim)(Neulasta(登録商標))、及びキザルチニブ(AC220、CAS950769-58-1)。
【０１８２】
RET阻害剤:  スニチニブリンゴ酸塩(Sutent(登録商標));バンデタニブ(Caprelsa(登録商標));モテサニブ二リン酸塩(AMG706、CAS857876-30-3、N-(2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インドール-6-イル)-2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド、PCT公開第WO02/066470号に記載されている);ソラフェニブ(BAY43-9006);レゴラフェニブ(BAY73-4506、CAS755037-03-7);及びダヌセルチブ(PHA-739358)。
【０１８３】
FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)阻害剤又はCD135:  スニチニブリンゴ酸塩(Sutent(登録商標));キザルチニブ(AC220、CAS950769-58-1);N-[(1-メチル-4-ピペリジニル)メチル]-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミンスルフェート(SGI-1776、CAS1173928-26-1);及びバルガテフ(BIBF1120、CAS928326-83-4)。
【０１８４】
c-KIT阻害剤:  パゾパニブ(Votrient(登録商標));ドビチニブ二乳酸(TKI258、CAS852433-84-2);モテサニブ二リン酸塩(AMG706、CAS857876-30-3、N-(2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インドール-6-イル)-2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド、PCT公開第WO02/066470号に記載されている);マシチニブ(Masivet(登録商標));レゴラフェニブ(BAY73-4506、CAS755037-03-7);チボザニブ(AV951、CAS475108-18-0);バタラニブ二塩酸塩(PTK787、CAS212141-51-0);テラチニブ(BAY57-9352、CAS332012-40-5);フォレチニブ(GSK1363089、以前のXL880、CAS849217-64-7);スニチニブリンゴ酸塩(Sutent(登録商標));キザルチニブ(AC220、CAS950769-58-1);アキシチニブ(Inlyta(登録商標));ダサチニブ(BMS-345825);及びソラフェニブ(Nexavar(登録商標))。
【０１８５】
Bcr/Ablキナーゼ阻害剤:  イマチニブ(Gleevec(登録商標));イニロチニブ(Inilotinib)塩酸塩;ニロチニブ(Tasigna(登録商標));ダサチニブ(BMS-345825);ボスチニブ(SKI-606);ポナチニブ(AP24534);バフェチニブ(INNO406);ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT9283(CAS1133385-83-7);サラカチニブ(AZD0530);及びN-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(シクロブチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリミジニル]アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,4-イミン-9-イル]-2-オキソエチル]-アセトアミド(PF-03814735、CAS942487-16-3)。
【０１８６】
IGF-1R阻害剤:  リンシチニブ(Linsitnib)(OSI-906);[7-[trans-3-[(アゼチジン-1-イル)メチル]シクロブチル]-5-(3-ベンジルオキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]アミン(AEW541、CAS475488-34-7);[5-(3-ベンジルオキシフェニル)-7-[trans-3-[(ピロリジン-1-イル)メチル]シクロブチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]アミン(ADW742又はGSK552602A、CAS475488-23-4);(2-[[3-ブロモ-5-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]メチレン]-プロパンジニトリル(チルホスチンAG1024、CAS65678-07-1);4-[[(2S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ]-3-[7-メチル-5-(4-モルホリニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-2(1H)-ピリジノン(BMS536924、CAS468740-43-4);4-[2-[4-[[(2S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ]-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-ピリジニル]-7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1-ピペラジンプロパンニトリル(BMS554417、CAS468741-42-6);(2S)-1-[4-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(6-フルオロ-3-ピリジニル)-2-メチル-2-ピロリジンカルボキサミド(BMS754807、CAS1001350-96-4);ピクロポドフィロトキシン(AXL1717);及びノルジヒドログアイアレチン酸(Nordihydroguareaceticacid)。
【０１８７】
IGF-1R抗体:  フィギツムマブ(CP751871);シクスツムマブ(IMC-A12);ガニツマブ(AMG-479);ロバツムマブ(SCH-717454);ダロツズマブ(MK0646);R1507(Roche社から入手可能);BIIB022(Biogen社から入手可能);及びMEDI-57(MedImmune社から入手可能)。
【０１８８】
MET阻害剤:カボザンチニブ(XL184、CAS849217-68-1);フォレチニブ(GSK1363089、以前のXL880、CAS849217-64-7);チバンチニブ(ARQ197、CAS1000873-98-2);1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(AMG458);クリゾチニブ(Cryzotinib)(Xalkori(登録商標)、PF-02341066);(3Z)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルスルホニル)-3-({3,5-ジメチル-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-2-イル}メチレン)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(SU11271);(3Z)-N-(3-クロロフェニル)-3-({3,5-ジメチル-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-2-イル}メチレン)-N-メチル-2-オキソインドリン-5-スルホンアミド(SU11274);(3Z)-N-(3-クロロフェニル)-3-{[3,5-ジメチル-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1H-ピロール-2-イル]メチレン}-N-メチル-2-オキソインドリン-5-スルホンアミド(SU11606);6-[ジフルオロ[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル]メチル]-キノリン(JNJ38877605、CAS943540-75-8);2-[4-[1-(キノリン-6-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピラジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール(PF04217903、CAS956905-27-4);N-((2R)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-N-メチル-N'-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-オキソ-5H-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-7-イル]スルファミド(MK2461、CAS917879-39-1);6-[[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル]チオ]-キノリン(SGX523、CAS1022150-57-7);及び(3Z)-5-[[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]スルホニル]-3-[[3,5-ジメチル-4-[[(2R)-2-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピロリジニル]カルボニル]-1H-ピロール-2-イル]メチレン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(PHA665752、CAS477575-56-7)。
【０１８９】
上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤:  エルロチニブ塩酸塩(Tarceva(登録商標))、ゲフィチニブ(Gefitnib)(Iressa(登録商標));N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3"S")-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド、Tovok(登録商標));バンデタニブ(Caprelsa(登録商標));ラパチニブ(Tykerb(登録商標));(3R,4R)-4-アミノ-1-((4-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール(BMS690514);カネルチニブ二塩酸塩(CI-1033);6-[4-[(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル]-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(AEE788、CAS497839-62-0);ムブリチニブ(TAK165);ペリチニブ(EKB569);アファチニブ(BIBW2992);ネラチニブ(HKI-272);N-[4-[[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]-カルバミン酸、(3S)-3-モルホリニルメチルエステル(BMS599626);N-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[[(3aα,5β,6aα)-オクタヒドロ-2-メチルシクロペンタ[c]ピロール-5-イル]メトキシ]-4-キナゾリンアミン(XL647、CAS781613-23-8);及び4-[4-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェノール(PKI166、CAS187724-61-4)。
【０１９０】
EGFR抗体:  セツキシマブ(Erbitux(登録商標));パニツムマブ(Vectibix(登録商標));マツズマブ(EMD-72000);トラスツズマブ(Herceptin(登録商標));ニモツズマブ(hR3);ザルツムマブ;TheraCIMh-R3;MDX0447(CAS339151-96-1);及びch806(mAb-806、CAS946414-09-1)。
【０１９１】
mTOR阻害剤:  テムシロリムス(Torisel(登録商標));リダホロリムス(正式にはデフォロリムス(deferolimus)として公知である、(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、AP23573及びMK8669としても公知であり、PCT公開第WO03/064383号に記載されている);エベロリムス(Afinitor(登録商標)又はRAD001);ラパマイシン(AY22989、Sirolimus(登録商標));セマピモド(Simapimod)(CAS164301-51-3);(5-{2,4-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-2-メトキシフェニル)メタノール(AZD8055);2-アミノ-8-[trans-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]-6-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-4-メチル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(PF04691502、CAS1013101-36-4);N2-[1,4-ジオキソ-4-[[4-(4-オキソ-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-2-イル)モルホリニウム-4-イル]メトキシ]ブチル]-L-アルギニルグリシル-L-α-アスパルチルL-セリン-、内塩(SF1126、CAS936487-67-1);及びN-[4-[[[3-[(3,5-ジメトキシフェニル)アミノ]-2-キノキサリニル]アミノ]スルホニル]フェニル]-3-メトキシ-4-メチル-ベンズアミド(XL765、SAR245409としても公知である);及び(1r,4r)-4-(4-アミノ-5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸(OSI-027)。
【０１９２】
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤: XL-518(GDC-0973としても公知である;Cas番号1029872-29-4、ACCCorp.から入手可能);セルメチニブ(5-[(4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ]-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、AZD6244又はARRY142886としても公知であり、PCT公開第WO2003077914号に記載されている);2-[(2-クロロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-N-(シクロプロピルメトキシ)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミド(CI-1040又はPD184352としても公知であり、PCT公開第WO2000035436号に記載されている);N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド(PD0325901としても公知であり、PCT公開第WO2002006213号に記載されている);2,3-ビス[アミノ[(2-アミノフェニル)チオ]メチレン]-ブタンジニトリル(U0126としても公知であり、米国特許第2,779,780号に記載されている);N-[3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6-メトキシフェニル]-1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-シクロプロパンスルホンアミド(RDEA119又はBAY869766としても公知であり、PCT公開第WO2007014011号に記載されている);(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(エチルアミノ)-8,9,16-トリヒドロキシ-3,4-ジメチル-3,4,9,19-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾオキサシクロテトラデシン-1,7(8H)-ジオン](E6201としても公知であり、PCT公開第WO2003076424号に記載されている);2'-アミノ-3'-メトキシフラボン(PD98059としても公知であり、BiaffinGmbH&Co.,KG(ドイツ)から入手可能である);ベムラフェニブ(PLX-4032、CAS918504-65-1);(R)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-4,7(3H,8H)-ジオン(TAK-733、CAS1035555-63-5);ピマセルチブ(AS-703026、CAS1204531-26-9);トラメチニブジメチルスルホキシド(GSK-1120212、CAS1204531-25-80);2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(AZD8330);及び3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-[(3-オキソ-[1,2]オキサジナン-2-イル)メチル]ベンズアミド(CH4987655又はRo4987655)。
【０１９３】
アルキル化剤:  オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標));テモゾロミド(Temodar(登録商標)及びTemodal(登録商標));ダクチノマイシン(アクチノマイシン-Dとしても公知である;Cosmegen(登録商標));メルファラン(L-PAM、L-サルコリシン、及びフェニルアラニンマスタードとしても公知である;Alkeran(登録商標));アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン(HMM)としても公知である;Hexalen(登録商標));カルムスチン(BiCNU(登録商標));ベンダムスチン(Treanda(登録商標));ブスルファン(Busulfex(登録商標)及びMyleran(登録商標));カルボプラチン(Paraplatin(登録商標));ロムスチン(CCNUとしても公知である;CeeNU(登録商標));シスプラチン(CDDPとしても公知である;Platinol(登録商標)及びPlatinol(登録商標)-AQ);クロラムブシル(Leukeran(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)及びNeosar(登録商標));ダカルバジン(DTIC、DIC、及びイミダゾールカルボキサミドとしても公知である;DTIC-Dome(登録商標));アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン(HMM)としても公知である;Hexalen(登録商標));イホスファミド(Ifex(登録商標));プレドニマスチン(Prednumustine);プロカルバジン(Matulane(登録商標));メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード、ムスチン、及びメクロレタミン(mechloroethamine)塩酸塩としても公知である;Mustargen(登録商標));ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標));チオテパ(チオホスホアミド、TESPA、及びTSPAとしても公知である;Thioplex(登録商標));シクロホスファミド(Endoxan(登録商標)、Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標)、Procytox(登録商標)、Revimmune(登録商標));及びベンダムスチンHCl(Treanda(登録商標))。
【０１９４】
アロマターゼ阻害剤:  エキセメスタン(Aromasin(登録商標));レトロゾール(Femara(登録商標));及びアナストロゾール(Arimidex(登録商標))。
【０１９５】
トポイソメラーゼI阻害剤:  イリノテカン(Camptosar(登録商標));トポテカン塩酸塩(Hycamtin(登録商標));及び7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(hydroxycampothecin)(SN38)。
【０１９６】
トポイソメラーゼII阻害剤:  エトポシド(VP-16及びリン酸エトポシド、Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)、及びEtopophos(登録商標));テニポシド(VM-26、Vumon(登録商標));及びタフルポシド。
【０１９７】
DNA合成阻害剤:  カペシタビン(Xeloda(登録商標));ゲムシタビン塩酸塩(Gemzar(登録商標));ネララビン((2R,3S,4R,5R)-2-(2-アミノ-6-メトキシ-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3,4-ジオール、Arranon(登録商標)、及びAtriance(登録商標));及びサパシタビン(1-(2-シアノ-2-デオキシ-β-D-アラビノフラノシル)-4-(パルミトイルアミノ)ピリミジン-2(1H)-オン)。
【０１９８】
葉酸アンタゴニスト又は葉酸代謝拮抗薬:  グルクロン酸トリメトレキサート(Neutrexin(登録商標));ピリトレキシムイセチオネート(BW201U);ペメトレキセド(LY231514);ラルチトレキセド(Tomudex(登録商標));及びメトトレキサート(Rheumatrex(登録商標)、Trexal(登録商標))。
【０１９９】
免疫調節薬:  アフツズマブ(Roche(登録商標)社から入手可能);ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標));レナリドマイド(CC-5013、Revlimid(登録商標));サリドマイド(Thalomid(登録商標))、Actimid(CC4047);及びIRX-2(インターロイキン1、インターロイキン2、及びインターフェロンγを含めたヒトサイトカインの混合物、CAS951209-71-5、IRXTherapeutics社から入手可能)。
【０２００】
Gタンパク質共役型ソマトスタチン(Somatostain)受容体阻害剤:  オクトレオチド(オクトレオチド酢酸塩としても公知である;Sandostatin(登録商標)及びSandostatinLAR(登録商標));ランレオチド酢酸塩(CAS127984-74-1);セグリチド(MK678);バプレオチド酢酸塩(Sanvar(登録商標));及びシクロ(D-Trp-Lys-Abu-Phe-MeAla-Tyr)(BIM23027)。
【０２０１】
インターロイキン-11及び合成インターロイキン-11(IL-11):  オプレルベキン(Neumega(登録商標))。
【０２０２】
エリスロポイエチン及び合成エリスロポイエチン:  エリスロポイエチン(Epogen(登録商標)及びProcrit(登録商標));ダルベポエチンアルファ(Aranesp(登録商標));ペギネサチド(Hematide(登録商標));及びポリエチレングリコールに共有結合したEPO(Micera(登録商標))。
【０２０３】
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤:  ボリノスタット(Voninostat)(Zolinza(登録商標));ロミデプシン(Istodax(登録商標));トリコスタチンA(TreichostatinA)(TSA);オキサムフラチン;ボリノスタット(Zolinza(登録商標)、スベロイルアニリドヒドロキサム酸);ピロキサミド(スベロイル(syberoyl)-3-アミノピリジンアミドヒドロキサム酸);トラポキシンA(RF-1023A);トラポキシンB(RF-10238);シクロ[(αS,2S)-α-アミノ-η-オキソ-2-オキシランオクタノイル-O-メチル-D-チロシル-L-イソロイシル-L-プロリル](Cyl-1);シクロ[(αS,2S)-α-アミノ-η-オキソ-2-オキシランオクタノイル-O-メチル-D-チロシル-L-イソロイシル-(2S)-2-ピペリジンカルボニル](Cyl-2);環状[L-アラニル-D-アラニル-(2S)-η-オキソ-L-α-アミノオキシランオクタノイル-D-プロリル](HC-毒素);シクロ[(αS,2S)-α-アミノ-η-オキソ-2-オキシランオクタノイル-D-フェニルアラニル-L-ロイシル-(2S)-2-ピペリジンカルボニル](WF-3161);クラミドシン((S)-環状(2-メチルアラニル-L-フェニルアラニル-D-プロリル-η-オキソ-L-α-アミノオキシランオクタノイル);アピシジン(シクロ(8-オキソ-L-2-アミノデカノイル-1-メトキシ-L-トリプトフィル-L-イソロイシル-D-2-ピペリジンカルボニル);ロミデプシン(Istodax(登録商標)、FR-901228);4-酪酸フェニル;スピルコスタチンA;ミルプロイン(バルプロ酸);エンチノスタット(MS-275、N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル-メトキシカルボニル)-アミノ-メチル]-ベンズアミド);及びデプデシン(4,5:8,9-ジアンヒドロ-1,2,6,7,11-ペンタデオキシ-D-threo-D-ido-ウンデカ-1,6-ジエニトール)。
【０２０４】
生物反応修飾物質:  インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、モノクローナル抗体、ワクチン(治療的及び予防的)、遺伝子療法薬、及び非特異的免疫調節剤等の治療薬が含まれる。インターフェロンアルファ(Intron(登録商標)、Roferson(登録商標)-A);インターフェロンベータ;インターフェロンガンマ;インターロイキン-2(IL-2又はアルデスロイキン、Proleukin(登録商標));フィルグラスチム(Neupogen(登録商標));サルグラモスチム(Leukine(登録商標));エリスロポイエチン(エポエチン);インターロイキン-11(オプレルベキン);イミキモド(Aldara(登録商標));レナリドマイド(Revlimid(登録商標));リツキシマブ(Rituxan(登録商標));トラスツズマブ(Herceptin(登録商標));カルメット-ゲラン菌(theraCys(登録商標)及びTICE(登録商標)BCG);レバミソール(Ergamisol(登録商標));及びデニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標))。
【０２０５】
植物性アルカロイド:  パクリタキセル(タキソール及びOnxal(商標));タンパク質結合パクリタキセル(Abraxane(登録商標));ビンブラスチン(ビンブラスチン硫酸塩、ビンカロイコブラスチン、及びVLBとしても公知である;Alkaban-AQ(登録商標)及びVelban(登録商標));ビンクリスチン(ビンクリスチン硫酸塩、LCR、及びVCRとしても公知である;Oncovin(登録商標)及びVincasarPfs(登録商標));及びビノレルビン(Navelbine(登録商標))。
【０２０６】
タキサン系抗悪性腫瘍剤:  パクリタキセル(Taxol(登録商標));ドセタキセル(Taxotere(登録商標));カバジタキセル(Jevtana(登録商標)、1-ヒドロキシ-7β,10β-ジメトキシ-9-オキソ-5β,20-エポキシタキサ-11-エン-2α,4,13α-トリイル-4-アセテート-2-ベンゾエート-13-[(2R,3S)-3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノエート);及びラロタキセル((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-ビス(アセチルオキシ)-13-({(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノイル}オキシ)-1-ヒドロキシ-9-オキソ-5,20-エポキシ-7,19-シクロタキサ-11-エン-2-イルベンゾエート)。
【０２０７】
熱ショックタンパク質(HSP)阻害剤:  タネスピマイシン(17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、KOS-953及び17-AAGとしても公知であり、SIGMA社から入手可能であり、米国特許第4,261,989号に記載されている);レタスピマイシン(IPI504)、ガネテスピブ(STA-9090);[6-クロロ-9-(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]アミン(BIIB021又はCNF2024、CAS848695-25-0);trans-4-[[2-(アミノカルボニル)-5-[4,5,6,7-テトラヒドロ-6,6-ジメチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル]フェニル]アミノ]シクロヘキシルグリシンエステル(SNX5422又はPF04929113、CAS908115-27-5);及び17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-DMAG)。
【０２０８】
トロンボポエチン(TpoR)アゴニスト:  エルトロンボパグ(SB497115、Promacta(登録商標)及びRevolade(登録商標));及びロミプロスチム(Nplate(登録商標))。
【０２０９】
脱メチル化剤: 5-アザシチジン(Vidaza(登録商標));及びデシタビン(Dacogen(登録商標))。
【０２１０】
サイトカイン:  インターロイキン-2(アルデスロイキン及びIL-2としても公知である;Proleukin(登録商標));インターロイキン-11(オプレルベキン(oprevelkin)としても公知である;Neumega(登録商標));及びアルファインターフェロンアルファ(IFN-アルファとしても公知である;Intron(登録商標)A、及びRoferon-A(登録商標))。
【０２１１】
17α-ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ(CYP17A1)阻害剤:  アビラテロン酢酸エステル(Zyitga(登録商標))。
【０２１２】
種々の細胞毒性薬:  三酸化二ヒ素(Trisenox(登録商標));アスパラギナーゼ(L-アスパラギナーゼ、エルウィニアL-アスパラギナーゼとしても公知である;Elspar(登録商標)及びKidrolase(登録商標));及びアスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー(Erwinaze(登録商標))。
【０２１３】
C-Cケモカイン受容体4(CCR4)抗体:  モガムリズマブ(Potelligent(登録商標))
【０２１４】
CD20抗体:  リツキシマブ(Riuxan(登録商標)及びMabThera(登録商標));及びトシツモマブ(Bexxar(登録商標));及びオファツムマブ(Arzerra(登録商標))。
【０２１５】
CD20抗体薬物コンジュゲート:  イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標));及びトシツモマブ。
【０２１６】
CD22抗体薬物コンジュゲート:  イノツズマブオゾガマイシン(CMC-544及びWAY-207294とも呼ばれ、HangzhouSageChemicalCo.,Ltd.から入手可能である)
【０２１７】
CD30mAb-細胞毒素コンジュゲート:  ブレンツキシマブベドチン(Adcetrix(登録商標));
【０２１８】
CD33抗体薬物コンジュゲート:  ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg(登録商標))。
【０２１９】
CD40抗体:  ダセツズマブ(SGN-40又はhuS2C6としても公知であり、SeattleGenetics,Incから入手可能である)。
【０２２０】
CD52抗体:  アレムツズマブ(Campath(登録商標))。
【０２２１】
抗CS1抗体:  エロツズマブ(HuLuc63、CAS番号915296-00-3)
【０２２２】
CTLA-4阻害因子抗体:  トレメリムマブ(Pfizer社から入手可能なIgG2モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、CP-675,206として公知である);及びイピリムマブ(CTLA-4抗体、MDX-010としても公知である;CAS番号477202-00-9)。
【０２２３】
TPH阻害剤:  テロトリスタット
【０２２４】
PARP(ポリADPリボースポリメラーゼ)阻害剤:  オラパリブ(Lynparza)、ルカパリブ(Rubraca)、ニラパリブ(Zeluja)、タラゾパリブ、ベリパリブ。
【０２２５】
PD-1阻害剤:  スパルタリズマブ(PDR001、Novartis社)、ニボルマブ(Bristol-MyersSquibb社)、ペムブロリズマブ(Merck&Co社)、ピジリズマブ(CureTech社)、MEDI0680(Medimmune社)、REGN2810(Regeneron社)、TSR-042(Tesaro社)、PF-06801591(Pfizer社)、BGB-A317(Beigene社)、BGB-108(Beigene社)、INCSHR1210(Incyte社)、又はAMP-224(Amplimmune社)。
【０２２６】
PD-L1阻害剤:  デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ
【０２２７】
特に、本開示は、本明細書で定義する通りの放射性核種177Lu(ルテチウム-177)及びキレート剤に連結されたソマトスタチン受容体結合ペプチドによって形成された錯体、又は本明細書で定義する通りの医薬水溶液を、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド(vaproreotide)、パシレオチド、サトレオチド、エベロリムス、テモゾロミド、テロトリスタット、スニチニブ、スルファチニブ、リボシクリブ、エンチノスタット、及びパゾパニブからなる群から選択される1種又は複数の治療剤と合わせた組み合わせ又は併用療法を提供する。特定の実施形態では、これらの組み合わせは、NET腫瘍、例えば、GEP-NET、肺(pulmonary)NET、pNET、肺(lung)NET、カルチノイド症候群、SCLCの治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、本開示は、NET腫瘍、例えば、GEP-NET,肺(pulmonary)NET、pNET、肺(lung)NET、カルチノイド症候群、SCLCを有する患者を、これらの組み合わせの治療的有効量の成分を投与することによって治療する方法を提供する。
【０２２８】
特定の実施形態では、本開示は、本明細書で定義する通りの放射性核種177Lu(ルテチウム-177)及びキレート剤に連結されたソマトスタチン受容体結合ペプチドによって形成された錯体、又は本明細書で定義する通りの医薬水溶液を、PD-1、PD-L1、及びCTLA-4阻害剤からなる群から選択される1種又は複数の癌免疫治療剤、特に、スパルタリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブ、及びトレメリムマブから選択されるI-O治療剤と合わせた組み合わせ又は併用療法を提供する。特定の実施形態では、これらの組み合わせは、NET腫瘍、例えば、GEP-NET、肺(pulmonary)NET、pNET、肺(lung)NET、カルチノイド症候群、SCLCの治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、本開示は、NET腫瘍、例えば、GEP-NET、肺(pulmonary)NET、pNET、肺(lung)NET、カルチノイド症候群、SCLCを有する患者を、これらの組み合わせの治療的有効量の成分を投与することによって治療する方法を提供する。
【実施例】
【０２２９】
以降、実施例を参照して本発明をより詳細に、具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を限定することを意図するものではない。
【０２３０】
材料:
177LuCl3は、商業的供給元、例えば、I.D.B.HollandBV社から得ることができる。DOTA0-Tyr3-オクトレオテートは、商業的供給元、例えば、piCHEMForschungs-undEntwicklungsGmbH(オーストリア)から得ることができる。製剤の他のすべての成分は、様々な供給元から市販されている。
【０２３１】
(実施例1)
製剤の組成
製剤(177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートの370MBq/mLの輸液)は、基準日時(較正時間(tc))で370MBq/mLの体積放射能を有する177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートを原薬として含有する、滅菌した即時使用可能な輸液として設計される。較正時間(tc)は、製造終了に相当し(EOP=t0)、最初のQCバイアルの放射能を測定する時間である。製剤の貯蔵寿命は、較正時間後72時間に設定する。製剤は、注射時間に7.4GBqの放射能の送達を可能にするのに適した量の溶液を含有する単回用量バイアルである。
【０２３２】
製造現場では、製造終了後に7.4GBq±10%(200mCi)の範囲内に較正した単回用量を調製する。分析証明書には、提供する正確な放射能及びこの放射能に達する時間の両方を報告する。この値は、「注射時間:{DDMMYYYY}{hh:mm}UTC」として明言される。可変の注射時間及び放射性核種の一定の崩壊を考慮して、注射時間での7.4GBqの放射能に必要な充填量を算出する。その量は、20.5〜25.0mLの範囲になり得る。
【０２３３】
1mL当たりの製剤の組成
【０２３４】
【表１】
2022502505.tif 000011
【０２３５】
(実施例2)
製剤の製造
74GBqのバッチサイズ(2Ciのバッチサイズ)の場合、HCl中約74GBqである177LuCl3溶液を、DOTA-Tyr3-オクトレオテート(約2mg)溶液、及び酸化防止剤(及び放射線分解に対する安定剤)(すなわち、ゲンチシン酸、約157mg)と緩衝系(すなわち、酢酸緩衝液系)とを含有する反応緩衝液溶液と一緒に混合して合計約5.5mLの溶液とし、それを約90〜約98℃の温度で15分以内に行う放射性標識に使用する。
【０２３６】
合成は、流路(管)、リアクターバイアル、及び密封された試薬バイアルを含有する合成モジュールの正面に取り付けられた、単回使用の使い捨てキットのカセットを使用して実施する。
【０２３７】
得られた母液を、キレート剤(すなわち、DTPA)、酸化防止剤(すなわち、アスコルビン酸)、水酸化ナトリウム、及び塩化ナトリウムを含有する溶液で希釈し、次いで0.2μmを通して滅菌ろ過して、4.5〜6.0、特に5.2〜5.3のpHを有する実施例1に記載の通りの即時使用可能な溶液を得る。最後に、この溶液を20.5〜25.0mLの体積で滅菌バイアル中に分注する。ストッパー付きバイアルは、防護遮へいのために鉛の容器内に封入する。
【０２３８】
製造プロセスは、74GBqより大きいバッチサイズで遂行することもできる。この場合、原料(ルテチウム、ペプチド、及び反応緩衝液)の量は倍増させて、原料比率が確実に同じになるようにする。
【０２３９】
(実施例3)
CA20948腫瘍モデルを使用する併用療法
BALB-c免疫不全マウスに神経内分泌腫瘍細胞を異種移植した。治療機会を延ばすために、PARP阻害剤の投与をPRRT注射の2日前から開始し、合計14日間行った。
【０２４０】
アウトカム
PRRTの群とPRRT+オラパリブの群からの動物は両方とも、注射後3日で始まる腫瘍の縮小を示した。PRRT+オラパリブの群からの平均腫瘍サイズの方が速く減少し、小さいサイズになった。PRRT+オラパリブでの腫瘍再増殖までの時間は、PRRTと比較して有意に増加する。腫瘍再増殖の速度は、両方の群で同じである。PRRT+オラパリブの生存中央値は、PRRTと比較して有意に増加し、PRRT+オラパリブの群における1匹の動物(10%)は、臨床での完全奏功を示した。オラパリブによる腫瘍増殖及び生存への効果は、ビヒクルと比較して何も観察されなかった(図1を参照されたい)。
【０２４１】
いずれの群でも急性毒性の徴候は観察されなかった。
【０２４２】
結論
このinvivo実験は活性を示すことから、オラパリブのこのレジメンがGEP-NETにおけるPRRTの放射線増感剤として使用できることが示される。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年7月16日(2021.7.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
PARP阻害剤と組み合わせて同時に、別々に、又は逐次投与される、癌の治療を必要とする対象における癌の治療における使用のための放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記ソマトスタチン受容体結合化合物が、次式
M-C-S-P(式中:
Mは、放射性核種であり;
Cは、前記放射性核種をキレート化することができるキレート剤であり;
Sは、CとPの間に共有結合した任意選択によるスペーサーであり;
Pは、Cに直接的又はSを介して間接的に共有結合したソマトスタチン受容体結合ペプチドである)
の化合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Mが、90Y、114mIn、117mSn、186Re、188Re、64Cu、67Cu、59Fe、89Sr、198Au、203Hg、212Pb、165Dy、103Ru、149Tb、161Tb、212Bi、166Ho、165Er、153Sm、177Lu、213Bi、223Ra、225Ac、227Th、211At、67Cu、186Re、188Re、161Tb、175Yb、105Rh、166Dy、198Au、44Sc、及び47Scから選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Cが、DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC、及びNOTAキレート剤から選択される、請求項2又は3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Pが、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択される、請求項2、3、又は4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ソマトスタチン受容体結合化合物が、DOTA-OC、DOTA-TOC(エドトレオチド)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(オキソドトレオチド)、DOTA-LAN、及びDOTA-VAPから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ソマトスタチン受容体結合化合物が、177Lu-DOTA-TOC(177Lu-エドトレオチド)又は177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記PARP阻害剤が、オラパリブ、ニラパリブ、及びルカパリブから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
前記癌が、消化管及び膵臓の神経内分泌腫瘍である、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
2〜4用量の7.4GBqの177Lu-DOTA-TATEが対象に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
177Lu-DOTA-TATEの投与が、6〜10週毎に行われる、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ソマトスタチン受容体結合化合物療法とPARP阻害剤療法との併用効果によって、全体的な奏効率が、単一のPPRTと比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、又は少なくとも50%まで増加する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌が神経内分泌腫瘍である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記神経内分泌腫瘍が、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頸部腫瘍、尿路上皮癌(膀胱)、腎細胞癌、肝細胞癌、GIST、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、子宮頸部腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、小細胞肺癌、前立腺癌、メラノーマ、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫、血管芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、及び感覚神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記神経内分泌腫瘍が、機能性カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管作動性腸ペプチド(VIP)オーマ、グルカゴノーマ、セロトニノーマ、ヒスタミノーマ、ACTHオーマ、褐色細胞腫、及びソマトスタチノーマからなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記神経内分泌腫瘍が、低グレード、中グレード、又は高グレードの神経内分泌腫瘍である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記神経内分泌腫瘍が手術不能なGEP-NETである、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記神経内分泌腫瘍が、68Ga-DOTA-TATE PETスキャンによって示されるSSTR陽性疾患である、請求項13に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2022502505.tif 000013
2022502505.tif 000014