(57)【要約】【解決手段】本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、およびファルネソイドＸ受容体活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置にそのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
【化１】
2022500391.tif 000112
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ７）、またはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｌ２は存在しないか、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；
および、ｔは０、１、または２である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２】
化合物は式（Ｉａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化２】
2022500391.tif 000113
【請求項３】
環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、またはトリアゾリルである、５員のヘテロアリールであり、あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４】
ｎは０である、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５】
【化３】
2022500391.tif 000114
は、
【化４】
2022500391.tif 000115
である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ８フルオロアルキルである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物
【請求項９】
Ｒ８は−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０】
ｔは１である、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
【化５】
2022500391.tif 000116
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ７）、またはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＣ４−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｌ２は存在しないか、または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１２】
化合物は式（ＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有する、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化６】
2022500391.tif 000117
【請求項１３】
環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり、あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである、請求項１１または１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１４】
ｎは０である、請求項１１−１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１５】
【化７】
2022500391.tif 000118
は、
【化８】
2022500391.tif 000119
である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ８はＣ４−Ｃ８アルキルである、請求項１１−１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ８は−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１１−１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ４とＲ５はＨである、請求項１１−１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
【化９】
2022500391.tif 000120
式中、
環Ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｒ７）またはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣ（Ｒ７）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールは、ハロゲンとＣ１−Ｃ６アルキルから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｌ２は存在しないか、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；および、
ｔは０、１、または２である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２０】
化合物は式（ＩＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有する、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化１０】
2022500391.tif 000121
【請求項２１】
【化１１】
2022500391.tif 000122
は、
【化１２】
2022500391.tif 000123
である、請求項１９または２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ８は、
【化１３】
2022500391.tif 000124
である、請求項１９−２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２３】
ｔは１である、請求項１９−２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｘ１はＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はＣＨである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＣＦであり、およびＸ５とＸ７はＣＨである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｘ１とＸ６はＮであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はＣＨである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｌ２は存在しない、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｌ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｌ２は−ＣＨ２−である、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ１２はＨである、請求項１−３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ１１はＨである、請求項１−３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ９はＨである、請求項１−３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３５】
１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである、請求項１−３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｘ４はそれぞれＣＨである、請求項１−３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｘ３はＣＨである、請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｘ３はＮである、請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３９】
Ｘ２はＣＲ２である、請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４０】
Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１−３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１−４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４２】
Ｘ２はＮである、請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１７）２である、請求項１−４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ１は−ＯＣＨ３である、請求項１−４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１７）２である、請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ１７はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４８】
Ｒ１７はそれぞれ−ＣＨ３である、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４９】
Ｌは存在しない、請求項１−４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５０】
ｍは０である、請求項１−４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５１】
以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化１４】
2022500391.tif 000125
【請求項５２】
以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化１５】
2022500391.tif 000126
【化１６】
2022500391.tif 000127
【化１７】
2022500391.tif 000128
【請求項５３】
以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化１８】
2022500391.tif 000129
【請求項５４】
以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化１９】
2022500391.tif 000130
【請求項５５】
請求項１−５４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５６】
前記医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
哺乳動物の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−５４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項５９】
肝臓の疾患または疾病が、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
哺乳動物の肝線維症を処置または予防する方法であって、請求項１−５４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項６８】
哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変と診断される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
哺乳動物の肝臓炎を処置または予防する方法であって、請求項１−５４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項７１】
哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変と診断される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
肝臓炎は胃腸管の炎症に関連付けられる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
哺乳動物は炎症性腸疾患と診断される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
哺乳動物の胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−５４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項７６】
胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃の発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
胃腸の疾患または疾病は、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−５４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項７９】
請求項１−５４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項５８−７８のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／７３３，００４号と、２０１９年８月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８８１，５７６号の利益を主張するものであり、これらは両方とも全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、ならびにファルネソイドＸ受容体活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、肝臓、腸、腎臓、副腎、および脂肪組織中で高度に発現される核内受容体である。ＦＸＲは、胆汁酸の合成と輸送、脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与する多種多様な標的遺伝子を調節する。ＦＸＲアゴニズムは、多くの代謝障害、肝臓の疾患または疾病、炎症性の疾患、胃腸疾患、あるいは細胞増殖疾患のための処置様式である。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に記載され、
【０００５】
【化１】
2022500391.tif 000002
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ７）、またはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｌ２は存在しないか、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；および、
ｔは０、１、または２である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【０００７】
【化２】
2022500391.tif 000003
【０００８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり、あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環
【０００９】
【化３】
2022500391.tif 000004
は、
【００１０】
【化４】
2022500391.tif 000005
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ８フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｔは１である。
【００１１】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に記載され、
【００１２】
【化５】
2022500391.tif 000006
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ７）、またはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＣ４−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｌ２は存在しないか、または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【００１４】
【化６】
2022500391.tif 000007
【００１５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり、あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００１６】
【化７】
2022500391.tif 000008
は、
【００１７】
【化８】
2022500391.tif 000009
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ４−Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５はＨである。
【００１８】
別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に記載され、
【００１９】
【化９】
2022500391.tif 000010
式中、
環Ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｒ７）またはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣ（Ｒ７）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールは、ハロゲンとＣ１−Ｃ６アルキルから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｌ２は存在しないか、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；および、
ｔは０、１、または２である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【００２１】
【化１０】
2022500391.tif 000011
【００２２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００２３】
【化１１】
2022500391.tif 000012
は、
【００２４】
【化１２】
2022500391.tif 000013
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、
【００２５】
【化１３】
2022500391.tif 000014
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｔは１である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＣＦであり、およびＸ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１とＸ６はＮであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２は存在しない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１７）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１７）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１７はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１７はそれぞれ−ＣＨ３であるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。
【００２７】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００２８】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。
【００２９】
別の態様では、ＦＸＲアゴニズムから恩恵を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に記載されるような化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、代謝疾患である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、肝疾患である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または眼投与によって哺乳動物に投与される。
【００３１】
１つの態様では、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の１つを処置または予防する方法が本明細書に記載されている。
【００３２】
１つの態様では、哺乳動物における代謝または肝臓の疾患の処置または予防のための方法が本明細書に記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。他の実施形態では、代謝または肝臓の疾患は、ＦＸＲアゴニストによる処置に反応しやすい。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、第２の治療剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
【００３３】
１つの態様では、哺乳動物における肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、アルコール性または非アルコール性の肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００３４】
１つの態様では、哺乳動物における肝線維症を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。
【００３５】
１つの態様では、哺乳動物における肝臓炎を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。いくつかの実施形態では、肝臓炎は胃腸管の炎症に関連付けられる。いくつかの実施形態では、哺乳動物は炎症性腸疾患と診断される。
【００３６】
１つの態様では、哺乳動物における胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃の発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
【００３７】
１つの態様では、ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる、哺乳動物における疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法はさらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００３８】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が：（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され；あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される。
【００３９】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物に１日に１回投与されるか、または化合物が哺乳動物に１日の間に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態において、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００４０】
疾患または疾病の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【００４１】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物または被験体はヒトである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに投与される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は経口で投与される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の代謝障害を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化し、被験体の代謝障害を処置または予防する、工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物の吸収は、優先的に腸の内部に制限される。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強しない。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達された化合物の全身の血漿レベルの保持をもたらす。いくつかの実施形態では、上記方法は、食事による体重の増加を減少または予防する。いくつかの実施形態では、上記方法は、被験体における代謝率を増大させる。いくつかの実施形態では、代謝率の増大は、被験体において酸化的リン酸化を増強することを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、被験体においてグルコースおよび／または脂質の恒常性を改善する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、結果的に被験体における食物摂取量および／または脂肪消費量の大きな変化を引き起こさない。いくつかの実施形態では、上記方法は、被験体における食欲の大きな変化を引き起こさない。いくつかの実施形態では、代謝障害は、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、代謝障害は、インスリン非依存性糖尿病である。いくつかの実施形態では、上記方法は、食事による体重の増加を防ぐか、炎症を減少させるか、熱産生を増強するか、肝臓におけるインスリン感受性を増強するか、肝臓脂肪症を減少させるか、ＢＡＴの活性化を促進するか、血糖を低下させるか、体重減少を増大させるか、またはそれらの任意の組み合わせをもたらす。いくつかの実施形態では、上記方法は、肝臓におけるインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）活性化を促進する。いくつかの実施形態では、上記方法は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の腸内領域における炎症を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のＦＸＲ受容体を活性化する工程、および被験体の腸内領域における炎症を処置または予防する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物の吸収は、優先的に腸の内部に制限される。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強しない。いくつかの実施形態では、炎症は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、胃の発癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される臨床症状に関連付けられている。いくつかの実施形態において、１つ以上のＦＸＲ標的遺伝子は、ＩＢＡＢＰ、ＯＳＴα、Ｐｅｒ１、ＦＧＦ１５、ＦＧＦ１９、ＳＨＰ、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、治療上有効な量の抗生物質治療薬（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）を被験体に投与する工程をさらに含み、ここで上記方法は、被験体の偽膜性大腸炎に関連付けられた炎症を処置または予防する。いくつかの実施形態では、上記方法は、治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症治療薬または免疫調節治療薬（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈｅｒａｐｙ）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、ＨＳＬリン酸化およびβ３−アドレナリン受容体発現を増大させる。いくつかの実施形態では、被験体における化合物の血清中濃度は、化合物の投与後にそのＥＣ５０を下回ったままである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本明細書には、被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を被験体の胃腸管に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患は腺癌である。いくつかの実施形態では、腺癌は結腸癌である。いくつかの実施形態では、腺癌を処置することで、腺癌のサイズ、腺癌の体積、腺癌の数、腺癌による悪液質を減少させ、腺癌の進行を遅らせ、被験体の生存率を上昇させ、またはこれらの組み合わせを引き起こす。いくつかの実施形態では、上記方法は、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される追加の治療用化合物を被験体に投与する工程をさらに含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、アルコール性または非アルコール性の肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性の肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００４８】
パッケージング材と、パッケージング材内の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、および上記化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物が、ＦＸＲアゴニズムから恩恵を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを示すラベルとを含む、製品が提供される。
【００４９】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の趣旨と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例として与えられるものに過ぎないことが、理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
核ホルモン受容体のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲまたは核内受容体のサブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）としても知られている）（ＯＭＩＭ：６０３８２６）は、胆汁酸代謝のための制御因子として機能する。ＦＸＲは、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、および白色および褐色の脂肪組織を含む多様な組織において発現されたリガンド活性化転写受容体である。ＦＸＲは、肝臓、腸、および腎臓などの胆汁酸の代謝に関与する組織で高度に発現される。胆汁酸は、ＦＸＲのための内因性リガンドとして機能し、その結果、胆汁酸の腸溶および全身の放出が、遺伝子発現ネットワークにおけるＦＸＲ配向の変化を誘発する。胆汁酸は、コレステロールの一次的な酸化生成物であり、場合によっては、腸内への分泌で、コレステロール吸収の制御因子となる。胆汁酸へのコレステロールの転換のための律速段階は、チトクロムｐ４５０酵素コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）によって触媒され、肝臓において生じる。シトクロムＰ４５０酵素ステロール１２−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）は、コール酸の産生を媒介し、２つの主要な胆汁酸、コール酸とケノデオキシコール酸の相対量を決定する。ＦＸＲの活性化は、肝小ヘテロ二量体パートナー（ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｍａｌｌ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  ｐａｒｔｎｅｒ）（ＳＨＰ）（核内受容体サブファミリー０、群Ｂ、メンバー２；またはＮＲ０Ｂ２としても知られている）の発現レベル、および、マウスにおける線維芽細胞増殖因子１５（ＦＧＦ１５）とヒトにおける線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）の腸内の発現を増大させることによって、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１の転写を抑制することができる。ＳＨＰは肝臓受容体ホモログ（ＬＲＨ−１）および肝細胞核因子４アルファ（ＨＮＦａ４）、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１の遺伝子発現を調節する転写因子を抑制する。ＦＸＲによるＣＹＰ８Ｂ１抑制は、種特異的であり得、ＦＸＲ活性化は、場合によっては、ヒトでＣＹＰ８Ｂ１発現を増大させることがある（Ｓａｎｙａｌ  ｅｔ  ａｌ  ＰＮＡＳ、２００７、１０４、１５６６５）。場合によっては、腸から放出されたＦＧＦ１５／１９は、その後、肝臓において線維芽細胞増殖因子受容体４を活性化し、これは、Ｃｙｐ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１を抑制するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化につながる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、高いレベルの胆汁酸は、インスリン抵抗性に関連している。例えば、インスリン抵抗性は、しばしば血液からのグルコースの取り込みの減少、および肝臓における新規のグルコース産生の増加につながる。いくつかの例では、胆汁酸の腸内の隔離は、腸内のＬ細胞からのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）の分泌を促進することによってインスリン抵抗性を改善することが示された。ＧＬＰ−１は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するインクレチンである。それは、食物の摂取に応じて放出され、食欲および胃腸機能の制御を行い、膵臓からのインスリン分泌を促進する。ＧＬＰ−１の生物学的に活性な形態は、ＧＬＰ−１−（７−３７）およびＧＬＰ−１−（７−３６）ＮＨ２を含み、これは、結果としてプログルカゴン分子の選択的な切断をもたらす。そのような場合、胆汁酸の産生の減少につながるＦＸＲの活性化は、インスリン抵抗性の低減に相関している。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲの活性化はペプチドＹＹ（ＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６）などの膵臓ポリペプチドの倍（−ｆｏｌｄ）の分泌にも相関している。いくつかの例では、ペプチドＹＹは、報酬処理（ｒｅｗａｒｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）に関係する脳の領域である、視床下部および脳幹内のニューロン活性を調節する消化管ホルモンペプチドである。いくつかの例では、ＰＹＹのレベルの低下は、食欲および体重増加の増大に相関している。
【００５３】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、間接的に血漿トリグリセリドの減少につながる。血流からのトリグリセリドのクリアランスは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によるものである。ＬＰＬ活性は、その活性化因子、アポリポタンパク質ＣＩＩの誘導によって増強され、肝臓におけるその阻害剤、アポリポタンパク質ＣＩＩＩの抑制は、ＦＸＲ活性化で生じる。
【００５４】
場合によっては、ＦＸＲの活性化はさらに、脂肪細胞の分化および機能などのエネルギー消費を調節する。脂肪組織は、含脂肪細胞または脂肪細胞を含む。いくつかの例では、脂肪細胞は、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）または白色脂肪組織（ＷＡＴ）へとさらに分化される。ＢＡＴの機能は体熱を発することであるが、ＷＡＴは脂肪蓄積組織として機能する。
【００５５】
いくつかの例では、ＦＸＲは腸内で広く発現される。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、腸内のＦＧＦ１９（またはマウスにおけるＦＧＦ１５）の発現および分泌を誘発することが示されている。ＦＧＦ１９は、胆汁酸合成を調節するほかに、グルコース代謝、脂質代謝、およびエネルギー消費に対して効果を発揮するホルモンである。いくつかの例では、ＦＧＦ１９は、脂肪細胞の機能および分化を調節することも観察された。実際に、試験では、高脂肪食を与えたマウスへのＦＧＦ１９の投与によって、エネルギー消費が増加し、脂肪細胞の分化および機能が調節され、体重増加が逆転し、インスリン抵抗性が改善されたことが示されている（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １９  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｄｉｅｔａｒｙ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５：２５９４−２６０３（２００４）を参照）。
【００５６】
場合によっては、腸内のＦＸＲ活性は、食物摂取間などのマイクロバイオームの異常増殖の減少にも関与することが示されてきた（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ４：２３８４，２０１３）。例えば、ＦＸＲの活性化が、Ａｎｇ２、ｉＮｏｓ、およびＩｌ１８などの回腸におけるいくつかの遺伝子の発現の増加に相関しており、これによって抗菌作用が確立されたことを、試験は示した（Ｉｎａｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０３：３９２０−３９２５，２００６）。
【００５７】
場合によっては、ＦＸＲは腸における障壁機能と免疫調節に関与している。ＦＸＲは、肝臓と腸における胆汁塩の合成、輸送、および代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、場合によっては、腸の炎症の改善と胃腸管への細菌移行の予防につながることが示されている（Ｇａｄａｌｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ．２０１１  Ａｐｒ；６０（４）：４６３−７２）。
【００５８】
場合によっては、胆汁酸の過剰産生、または胆汁酸の不適切な輸送および再循環は、下痢を引き起こすことがあり得る。ＦＸＲは、肝臓と腸における胆汁塩の合成、輸送、および代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、場合によっては、下痢の改善をもたらすこともある（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｇｕｔ  Ｌｉｖｅｒ．２０１５  Ｍａｙ；９（３）：３３２ー３３９）
【００５９】
Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＧＰＢＡＲ２、ＧＰＣＲ１９、胆汁酸に対する膜型受容体またはＭ−ＢＡＲ、またはＴＧＲ５としても知られている）は、胆汁酸に対する細胞表面受容体である。胆汁酸による活性化で、ＴＧＲ５は、細胞内ｃＡＭＰの産生を誘発し、これは、その後、ＢＡＴにおける脱ヨード酵素（ＤＩＯ２）の活性化が原因のトリヨードサイロニンの増加を引き起こし、結果としてエネルギー消費が増大する。
【００６０】
したがって、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節は、ＦＸＲの活性化によって調節される。さらに、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、結果として、糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病、腸の炎症、または細胞増殖性障害などの、代謝疾患をもたらす。
【００６１】
本明細書には、特定の実施形態において、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、胆汁酸、他の合成ＦＸＲリガンド、および他の天然ＦＸＲリガンドとは構造的に異なる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを投与することによって、糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、またはインスリン抵抗性などの代謝障害を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの例では、化合物は被験体のＧＩ管に投与される。
【００６３】
追加の実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えば、ＧＩ管経由で）それを必要としている被験体に投与することによって、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病（例えば、胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪症、肝硬変、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、または肝酵素の上昇）を処置または予防する方法が本明細書で開示される。追加の実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、原発性胆汁性肝硬変を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＳＨを処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＦＬＤを処置または予防する方法が本明細書で開示される。
【００６４】
さらなる実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えば、ＧＩ管経由で）それを必要としている被験体に投与することによって、腸における炎症および／または癌などの細胞増殖性障害を処置または予防する方法が本明細書で開示される。
【００６５】
またさらなる実施形態において、例えば、ＦＧＦ１９（マウスにおけるＦＧＦ１５）の活性の増加、ＧＬＰ−１の分泌の増加、またはＰＹＹの分泌の増加などの、胆汁酸合成、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスに関連付けられたタンパク質または遺伝子の１つ以上を調節するＦＸＲアゴニストが本明細書で開示される。
【００６６】
代謝障害
本明細書には、特定の態様において、必要としている被験体の代謝障害を処置する方法が開示される。本明細書には、必要としている被験体の代謝障害を予防する方法も記載される。いくつかの例では、これらの方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物の１つ以上を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、本明細書に開示される１つ以上の化合物は、胃腸（ＧＩ）管に吸収される。さらなる例では、ＧＩ管に吸収された１つ以上の開示された化合物は、ＦＸＲ受容体を活性化し、それによって、被験体の代謝障害を処置または予防する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、開示された化合物は全身曝露を実証する。いくつかの例では、開示された化合物は、腸内に局所曝露を有するが、肝臓または全身での曝露は限定される。いくつかの実施形態では、腸内の開示された化合物の局所曝露は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子の調節によって実証され得る。いくつかの実施形態では、標的遺伝子は、ＳＨＰ、ＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）、ＩＢＡＢＰ、Ｃ３、ＯＳＴ  α／βを含み得る。いくつかの実施形態では、開示された化合物の曝露は、腸内における約４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、開示された化合物の曝露は、体循環における約０．５％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以下である。いくつかの実施形態では、腸管腔内のＦＸＲアゴニストの曝露は、全身作用に起因する副作用の確率を低下させ、それによって、治療の安全性プロフィールが改善される。追加の実施形態では、開示された化合物は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を増強する。追加の実施形態では、開示された化合物は、例えば、肝臓内のＣＹＰ７Ａ１およびＣＹＰ８Ｂ１遺伝子の発現を阻害するＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）などの、ＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子の発現をさらに調節する。いくつかの例では、開示された化合物は、ＦＸＲ媒介性の経路において遺伝子発現を増強する。他の例では、開示された化合物は、ＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子発現を低減または阻害する。いくつかの例では、開示された化合物の不存在下での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、または他の組織内の遺伝子発現における増強は、約１％、５％  １０％  １５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、５００％、１，０００％、５，０００％、１０，０００％、５０，０００％、１００，０００％、５００，０００％、またはそれ以上である。場合によっては、開示された化合物の不存在下での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、または他の組織内の遺伝子発現における低減は、約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、またはそれ以下である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達された化合物の全身の血漿レベルの保持をもたらす。
【００６９】
いくつかの実施形態では、代謝障害は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、またはその組み合わせの正常な代謝の変化を伴う障害を指す。いくつかの例では、代謝障害は、代謝経路の不足または過剰のいずれかに関係し、これは、結果として、核酸、タンパク質、脂質、および／または炭水化物の代謝の不均衡をもたらす。代謝に影響を与える因子は、限定されないが、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、ＰＹＹなどを含む腸内分泌ホルモン）、または神経制御系（例えば、脳内のＧＬＰ−１）を含む。典型的な代謝障害は、限定されないが、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝疾患、炎症関連の腸疾患、細胞増殖性障害などを含む。
【００７０】
真性糖尿病および糖尿病関連の疾病または障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストの投与によって、真性糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害を有する被験体を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの例では、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病または障害は、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、およびインスリン抵抗性を含む。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病または障害は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの、二次的な合併症をさらに含む。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、ＩＩ型糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、またはアテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの二次的な合併症の処置のために投与される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、糖尿病の被験体（例えば、ＩＩ型糖尿病の被験体）はさらに、２５〜２９、３０〜３４、または３５〜４０の肥満度指数（ＢＭＩ）などの、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上のＢＭＩを特徴とする。
【００７２】
いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、被験体の体重増加を減少または予防する。いくつかの例では、体重増加は、食事性の体重増加である。他の例では、体重増加は、家族性／遺伝性の肥満症または薬物に起因する肥満症など、食事に関連しないものである。いくつかの例では、そのような方法は、被験体の体重増加を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減または予防する。いくつかの例では、体重増加は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減または予防される。場合によっては、体重増加の低減または予防は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された体重増加の低減または予防に関連している。
【００７３】
同様に、場合によっては、ＦＸＲアゴニストは被験体のＢＭＩを低下させる。いくつかの例では、そのような方法は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体と比較して、被験体のＢＭＩを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、またはそれ以上低下させる。いくつかの例では、被験体は、体重過多であるが肥満ではない。他の例では、被験体は、体重過多でも肥満でもない。
【００７４】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は血清脂質の量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清脂質の量の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された血清脂質の量に関連している。
【００７５】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は、トリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下をもたらす。いくつかの例では、トリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、トリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％である。場合によっては、トリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたトリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルに関連している。
【００７６】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は、肝臓におけるインスリンに対するインスリン感受性の増大をもたらす。いくつかの例では、インスリン感受性の増大は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。場合によっては、インスリン感受性の増大は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％である。場合によっては、インスリン感受性の増大は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された感受性に関連している。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体における血清インスリンの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清インスリンの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、血清インスリンは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％減少される。場合によっては、血清インスリンレベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたレベルに関連している。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体における血清グルコースの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清グルコースの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、血清グルコースは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％減少される。場合によっては、血清グルコースレベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたレベルに関連している。
【００７９】
いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、被験体の白色脂肪組織の褐色化を増加させる。いくつかの例では、被験体の白色脂肪組織の褐色化の増加率は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体の食物摂取量および／または脂肪消費量の有意な変化をもたらさない。いくつかの例では、食物摂取量および／または脂肪消費量は、例えば、１５％未満、１０％未満、または５％未満減少される。いくつかの実施形態では、被験体の食欲の有意な変化は生じない。他の実施形態では、被験体によって報告された食欲の低下は最小である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体の代謝率の増加をもたらす。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体において代謝率を増加させる。場合によっては、被験体における代謝率は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。いくつかの例では、代謝率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％増加する。場合によっては、代謝率の増加は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された代謝率に関連している。
【００８２】
いくつかの実施形態では、代謝の増加は、被験体における酸化的リン酸化の増強によって生じ、これは（ＢＡＴなどの）組織におけるエネルギー消費の増大につながる。そのような事例では、ＦＸＲアゴニストは、ＢＡＴの活性を増大させる助けとなる。いくつかの例では、ＢＡＴの活性は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。いくつかの例では、ＢＡＴの活性は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％増加する。場合によっては、ＢＡＴの活性の増大は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたＢＡＴの活性に関連している。
【００８３】
アルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
本明細書には、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病を処置および／または予防する方法が開示される。典型的なアルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、限定されないが、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝酵素の上昇、およびトリグリセリドレベルの上昇を含む。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝疾患の予防または処置に使用される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の予防または処置に使用される。
【００８４】
胆汁うっ滞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置に使用される。胆汁うっ滞は胆汁の流れの障害または休止であり、場合によっては、肝臓における胆汁酸および他の毒素の蓄積により肝毒性を引き起こす。いくつかの例では、胆汁うっ滞は、胆石症、妊娠時胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、多くの肝疾患の要素である。いくつかの例では、閉塞症は、胆石、胆汁外傷、薬物、１つ以上の追加の肝疾患、または癌が原因である。場合によっては、胆汁酸の腸肝循環によって、腸から脂肪および脂溶性ビタミンを吸収することができ、肝臓からのコレステロール、毒素、およびビリルビンなどの代謝副産物の除去が可能になる。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、小管の胆汁輸送体ＢＳＥＰ（ＡＢＣＢ１１）と多剤耐性関連タンパク質２（ＭＲＰ２；ＡＢＣＣ２、ｃＭＯＡＴ）の発現を引き起こし、例えば、ステロール１２α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）とＣＹＰ７Ａ１などの胆汁酸生合成に含まれる遺伝子を抑制する。
【００８５】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、胆汁うっ滞は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、胆汁うっ滞のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における胆汁うっ滞のレベルに関連している。
【００８６】
原発性胆汁性肝硬変および肝硬変
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の処置に使用される。ＰＢＣは、主として肝臓から胆汁酸（ＢＡ）を輸送する胆管の自己免疫破壊から生じ、胆汁うっ滞をもたらす肝疾患である。ＰＢＣが進行すると、ＢＡの持続的な毒性の蓄積が進行性の肝損傷を引き起こす。慢性の炎症および線維症は、肝硬変を進行させかねない。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＰＢＣを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＰＢＣは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＰＢＣのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＰＢＣのレベルに関連している。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝硬変を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝硬変を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝硬変は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝硬変のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝硬変のレベルに関連している。
【００８８】
非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓における脂肪過多（脂肪症）に関係し、場合によっては、炎症、細胞死、および線維症の組織学的特徴によって定義されるＮＡＳＨへと進行する。いくつかの例では、原発性のＮＡＳＨはインスリン抵抗性に関係し、一方で二次的なＮＡＳＨは、医学的または外科的な状態、あるいは限定されないが、タモキシフェンなどの薬物によって引き起こされる。場合によっては、ＮＡＳＨは、進行性の線維症、肝細胞癌、または肝臓移植を必要とする末期の肝疾患に進行する。
【００８９】
いくつかの例では、ＮＡＳＨはトリグリセリド（ＴＧ）不均衡の結果として進行する。例えば、機能不全の脂肪細胞は、サイトカインおよびケモカインなどの炎症促進性の分子を分泌し、これは、インスリン抵抗性および脂肪細胞における脂肪分解抑制の失敗につながる。いくつかの例では、脂肪分解抑制のこの失敗は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の循環への放出および肝臓内の取り込みにつながる。場合によっては、脂肪滴におけるトリグリセリド（ＴＧ）の形態でのＦＦＡの過剰蓄積は、酸化ストレス、ミトコンドリアの機能不全、および炎症促進性の分子のアップレギュレーションにつながる。
【００９０】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、ＳＨＰの活性化を介してステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）を抑制することによって促進されたトリグリセリド（ＴＧ）／脂肪酸（ＦＡ）合成を阻害する。場合によっては、ＦＸＲは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）活性の刺激によってＴＧのクリアランスを、およびシンデカン１（ＳＤＣ１）およびＶＬＤＬ受容体（ＶＬＤＬＲ）の誘導によってレムナントおよび低密度リポタンパク質の肝摂取を増大させる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＳＨを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＳＨは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＳＨのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＮＡＳＨのレベルに関連している。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤの処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＦＬＤを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＦＬＤは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＦＬＤのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＮＡＦＬＤのレベルに関連している。
【００９３】
脂肪症
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の脂肪肝（脂肪症）を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体中の脂肪症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、脂肪症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、脂肪症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における脂肪症のレベルに関連している。
【００９４】
バルーン障害
細胞の損傷を表す特徴である肝細胞バルーン障害はＮＡＳＨの特徴である。バルーン障害は進行性のＮＡＦＬ（３型および４型）を意味する特徴である。この用語は肥大した肝細胞（腫れたように見える肝細胞）に当てはまり、罹患した細胞は、脂肪過多症の領域、および古典的脂肪性肝炎、細静脈周囲領域でしばしば混ざりあっている。肝細胞性のバルーン障害は、Ｈ＆Ｅで検知できる類洞周囲線維症の領域で最も一般的に見られる。バルーン障害の肝細胞は、（典型的な、あるいは、形成不良の）ＭＨを含むときに、最も容易に分かる。肝細胞バルーン障害は微小管の破壊と重度の細胞障害の構造的な徴候である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓バルーン障害を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓バルーン障害を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝臓バルーン障害は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓バルーン障害は、ＦＸＲアゴニストでは処置されなかった被験体における肝臓バルーン障害のレベルに関連している。
【００９６】
アルコール性肝炎
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるアルコール性肝炎のレベルに関連している。
【００９７】
原発性硬化性胆管炎
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の処置に使用される。ＰＳＣは、慢性および進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。ＰＳＣは、肝管における進行性の炎症、線維症、および狭窄形成を特徴とする。一般的な症状は、そう痒症および黄疸を含む。該疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に強く関係しており、潰瘍性大腸炎の患者の約５％はＰＳＣを有する。ＰＳＣの患者の最大７０％までは、ＩＢＤ、最も一般には潰瘍性大腸炎を有している。
【００９８】
さらなるアルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓酵素を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素（例えば、血清ＡＬＴおよび／またはＡＳＴのレベル）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝酵素のレベルに関連している。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝臓トリグリセリドのレベルに関連している。
【０１００】
炎症性腸疾患
本明細書には、炎症性腸疾患を処置または予防する方法が開示される。典型的な炎症性の疾患は、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸管の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を含む。いくつかの実施形態では、炎症性の疾患はＮＥＣであり、被験体は新生児または未熟で出生した幼児である。いくつかの実施形態では、被験体は経腸栄養児または人工栄養児である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、炎症性腸疾患を抱える被験体に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸管の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を有する被験体に投与される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体（ヒトなど）の腸の炎症を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腸の炎症を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腸の炎症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腸の炎症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における腸の炎症のレベルに関連している。
【０１０３】
胃腸疾患
本明細書では、特定の実施形態において、被験体の胃腸疾患を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、本明細書に記載されるようなファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
【０１０４】
過敏性大腸症候群
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、腹痛を含む症状と、長期間、しばしば数年にわたって存続する排便パターンの変化との組み合わせである。ＩＢＳの原因は依然として不明であり、しかしながら、腸運動性に関する問題、食物アレルギー、遺伝因子、小腸細菌の過剰成長、および腸−脳の軸に関する問題は、潜在的な役割を持つものと考えられている。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢を伴い、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは便秘を伴い、便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢と便秘の交互のパターンを伴い、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢または便秘のいずれかを伴い、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳには４つの異なる変形：ＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｃ、ＩＢＳ−Ｍ、およびＩＢＳ−Ｕがある。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳの症状は異なる疾病によって模倣される。いくつかの実施形態において、糖消化不良症、セリアック病、セリアック病のないグルテン不耐性、膵臓の外分泌腺機能不全、小腸細菌の過剰成長、顕微鏡的大腸炎、または胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）が、ＩＢＳ−Ｄを模倣する。いくつかの実施形態では、アニスムス、骨盤底協調障害または恥骨直腸筋痙攣、または下行性会陰症候群はＩＢＳ−Ｃを模倣する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＩＢＳまたはその変形のいずれかの処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニスト治療剤は、哺乳動物におけるＩＢＳ障害を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。
【０１０７】
胆汁酸吸収不良
胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）、胆汁酸により引き起こされた下痢、胆汁性または胆汁分泌性の腸疾患、または胆汁塩吸収不良としても知られている胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）は、結腸中の胆汁酸の存在が下痢を引き起こす疾病である。ＢＡＭはクローン病、胆嚢摘出術、小児脂肪便症、放射線療法、および膵臓病などの多くの疾病によって引き起こされる。いくつかの例では、ＢＡＭはメトホルミンなどの薬物によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ＢＡＭは胆汁酸の過剰生産によって引き起こされる。胆汁酸合成は、回腸のホルモン線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ−１９）によって負に調節され、低レベルのＦＧＦ−１９は胆汁酸の増大を引き起こす。ＦＸＲ活性化はＦＧＦ−１９の合成を促し、結果的に、胆汁酸のレベルを低下させる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物のＢＡＭの処置に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは胆汁酸合成を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは胆汁酸レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストおよび追加の治療剤はＢＡＤを防ぐ。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＢＡＭを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。
【０１０９】
移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）
移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）は、組織不適合性のドナー（つまり、遺伝学的または免疫学的に異なるドナー）からの組織または細胞の移植の後に発生する医学的合併症である。提供された組織または細胞（移植片）中の免疫細胞は、レシピエント（宿主）を異物として認識し、惹起し、攻撃する。ＧｖＨＤを生じさせる移植組織または細胞の非限定的な例は血液製剤、骨髄細胞などの幹細胞、および臓器である。症状がどこで現れ、あるいは、進行するかに基づいて、様々なタイプのＧｖＨＤ：皮膚ＧｖＨＤ、肝臓ＧｖＨＤ、眼ＧｖＨＤ、神経筋ＧｖＨＤ、尿生殖器ＧｖＨＤ、および胃腸（ＧＩ）管ＧｖＨＤがある。ＧＩ管ＧｖＨＤの症状は、嚥下障害、嚥下に伴う痛み、体重減少、悪心、嘔吐、下痢、および／または腹部痙攣を含む。ＧＩ管ＧｖＨＤは粘膜および重度の腸の炎症の皮膚脱落を引き起こす。胆管上皮の炎症は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＦＸＲ、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）などの核内受容体によって制御されやすい。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧｖＨＤまたはＧｖＨＤの合併症の処置で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症の処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、ＧＩ管ＧｖＨＤによって引き起こされた腸の炎症を減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、ＧＩ管ＧｖＨＤによって引き起こされる腸の炎症を、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少させる。
【０１１１】
腎疾患
特定の実施形態では、被験体の腎疾患を処置または予防する方法が本明細書で開示され、上記方法は、本明細書に記載されるようなファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、腎疾患は肝臓病に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は線維性の肝疾患に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は代謝性の肝疾患に関連する。いくつかの実施形態において、腎疾患は、限定されないが、糖尿病、メタボリックシンドローム、ＮＡＦＬＤ、インスリン抵抗性、脂肪酸代謝障害、および胆汁うっ滞などの代謝性疾病に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は、糖尿病腎症、線維症に関連する腎疾患、線維症に関連しない腎疾患、腎線維症、または任意の組み合わせである。
【０１１２】
糖尿病腎症
糖尿病腎症は腎臓の糸球体への損傷を特徴とする腎疾患である。糖尿病は、活性酸素種の生産過剰に寄与し、これは、ネフローゼ症候群と糸球体の瘢痕につながる。糖尿病腎症が進行するにつれ、糸球体濾過障壁（ＧＦＢ）はますます破損し、結果的に、血液中のタンパク質は障壁から漏れて、ボーマン腔に蓄積する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の糖尿病腎症の処置に使用される。
【０１１４】
腎線維症
腎線維症は、慢性腎疾患の特徴である、線維芽細胞の活性化および腎臓中の細胞外マトリックスまたは結合組織の過度の沈着を特徴とする。ＦＸＲは腎線維症を防ぐ際に重要な役割を果たす。ＦＸＲの活性化は腎線維症を抑え、腎臓中の細胞外マトリックスタンパク質の蓄積を減少させる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の腎線維症の処置に使用される。
【０１１６】
１つの態様では、哺乳動物における腎臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、腎臓の疾患または疾病は、糖尿病腎症、線維症に関連する腎疾患、線維症に関連しない腎疾患、腎線維症、代謝疾患に関連する腎疾患、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、急性腎疾患、またはこれらの任意の組み合わせである。
【０１１７】
細胞増殖性疾患
本明細書には、例えば、特定のタイプの癌において細胞増殖性疾患を予防または処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、腺癌、あるいは腺組織に由来するか、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌腫の予防または処置に使用される。いくつかの実施形態では、腺癌は、細胞配置の優性パターンに従って乳頭状腺癌、肺胞腺癌として、または、細胞の特定の生成物に従って粘液性腺癌として分類される。いくつかの例では、腺癌は、例えば、結腸、腎臓、乳房、頚部、食道、胃、膵臓、前立腺、または肺において観察される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、結腸癌、例えば、結腸（大腸の最長部分）の組織で形成される癌、あるいは空腸および／または回腸などの、腸の別の部分の癌などの腸の癌の予防または処置に使用される。いくつかの例では、結腸癌はまた「大腸癌」とも呼ばれる。いくつかの例では、最も一般的なタイプの結腸癌は、結腸腺癌である。
【０１１９】
場合によっては、癌進行は身体中の癌のステージまたは範囲を特徴とする。ステージ分類は通常、腫瘍のサイズ、リンパ節における癌の存在、および原発性癌の部位以外の部位における癌の存在に基づく。結腸癌のステージは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、およびステージＩＶを含む。いくつかの実施形態では、結腸腺癌はあらゆるステージから生じる。他の実施形態では、結腸腺癌は、ステージＩの癌、ステージＩＩの癌、またはステージＩＩＩの癌である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの癌を有する被験体に投与される。いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩの結腸腺癌を有する被験体に投与される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストはさらに、被験体の腫瘍量を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍量（結腸腫瘍量など）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腫瘍量は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腫瘍量のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における腫瘍量のレベルに関連している。
【０１２２】
いくつかの例では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストはさらに、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量を減少させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量（結腸腫瘍など）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腫瘍サイズは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腫瘍サイズは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の腫瘍サイズに関連している。
【０１２３】
追加の実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体における腫瘍による悪液質の効果を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の悪液質（結腸腫瘍などが原因）の効果を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、悪液質の効果は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、悪液質の効果は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の悪液質の効果に関連している。
【０１２４】
他の実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、腫瘍を抱える被験体の生存率を上昇させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍（結腸癌など）を有する被験体の生存率を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上増加させる。いくつかの例では、生存率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％増加する。いくつかの例では、生存率は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の生存率に関連している。
【０１２５】
化合物
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、
【０１２７】
【化１４】
2022500391.tif 000015
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１はＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、またはＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ７）、またはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｌ２は存在しないか、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；および、
ｔは０、１、または２である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【０１２９】
【化１５】
2022500391.tif 000016
【０１３０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１３２】
【化１６】
2022500391.tif 000017
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１３３】
【化１７】
2022500391.tif 000018
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１３４】
【化１８】
2022500391.tif 000019
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１３５】
【化１９】
2022500391.tif 000020
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１３６】
【化２０】
2022500391.tif 000021
である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ８フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ４−Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨＣ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）５ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ８ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ８フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＣＦであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１とＸ６はＮであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１とＸ７はＮであり、および、Ｘ５とＸ６はＣＨである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＨである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＮである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１７）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１７）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１７）２であり、および、Ｒ１７はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１７）２であり、および、Ｒ１７はそれぞれ−ＣＨ３である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２は−ＣＨ２−である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｔは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｔは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｔは０である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌは存在しない。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が本明細書に記載され：
【０１５２】
【化２１】
2022500391.tif 000022
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１はＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、またはＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ７）、またはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＣ４−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｌ２は存在しないか、または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【０１５４】
【化２２】
2022500391.tif 000023
【０１５５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１５７】
【化２３】
2022500391.tif 000024
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１５８】
【化２４】
2022500391.tif 000025
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１５９】
【化２５】
2022500391.tif 000026
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１６０】
【化２６】
2022500391.tif 000027
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１６１】
【化２７】
2022500391.tif 000028
である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ４−Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨＣ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）５ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ８ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ８フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＦ３である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＣＦであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１とＸ６はＮであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１とＸ７はＮであり、および、Ｘ５とＸ６はＣＨである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＨである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＮである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１７）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであるいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１７）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１７）２であり、および、Ｒ１７はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１７）２であり、および、Ｒ１７はそれぞれ−ＣＨ３である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２は−ＣＨ２−である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５はＨである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌは存在しない。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、
【０１７７】
【化２８】
2022500391.tif 000029
式中、
環Ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｒ７）またはＮであり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣ（Ｒ７）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールは、ハロゲンとＣ１−Ｃ６アルキルから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｌ２は存在しないか、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；および、
ｔは０、１、または２である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【０１７９】
【化２９】
2022500391.tif 000030
【０１８０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１８２】
【化３０】
2022500391.tif 000031
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１８３】
【化３１】
2022500391.tif 000032
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１８４】
【化３２】
2022500391.tif 000033
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０１８５】
【化３３】
2022500391.tif 000034
である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、
【０１８７】
【化３４】
2022500391.tif 000035
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、
【０１８８】
【化３５】
2022500391.tif 000036
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、
【０１８９】
【化３６】
2022500391.tif 000037
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、
【０１９０】
【化３７】
2022500391.tif 000038
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、
【０１９１】
【化３８】
2022500391.tif 000039
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＣＦであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１とＸ６はＮであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１とＸ７はＮであり、および、Ｘ５とＸ６はＣＨである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＨである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＮである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１７）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１７）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１７）２であり、各Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１７）２であり、各Ｒ１７は−ＣＨ３である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌ２は−ＣＨ２−である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｔは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｔは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｔは０である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌは存在しない。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。
【０２０５】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、表１に記載される化合物を含む。
【０２０７】
【表１−１】
2022500391.tif 000040
【０２０８】
【表１−２】
2022500391.tif 000041
【０２０９】
【表１−３】
2022500391.tif 000042
【０２１０】
【表１−４】
2022500391.tif 000043
【０２１１】
【表１−５】
2022500391.tif 000044
【０２１２】
【表１−６】
2022500391.tif 000045
【０２１３】
【表１−７】
2022500391.tif 000046
【０２１４】
いくつかの実施形態において、表１に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供される。
【０２１５】
一態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態に加え、非溶媒和形態で存在することができる。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものとみなされる。
【０２１６】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、その材料は、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制せず、比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害な様式で相互作用することなく、個体に投与される。
【０２１７】
「薬学的に許容可能な塩」との用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオンの形態、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２。薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択的な溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の１つの態様として操作することができる。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な酸付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な塩基付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることによって得られる。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させられる。こうした状況下で、本明細書で記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
【０２２２】
薬学的に許容可能な塩への言及には、溶媒付加形態が含まれることを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で化合物を分離または精製するプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態でも存在する。
【０２２３】
本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩、ならびに、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の有機基（例えば、アルキル基、芳香族環）の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。有機基において適切な置換基を取り込むと、この代謝経路が低減され、最小化され、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を低減するか、または排除するための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
【０２２５】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、または、限定されないが、発色団もしくは蛍光性部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。
【０２２６】
本明細書で記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、その化合物は、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除いて、本明細書で提示される様々な式と構造中に詳述される化合物と同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つ以上の水素原子は、重水素と取り替えられる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を保有し、各立体中心はＲ配置またはＳ配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態、ならびにこれらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（トランス）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体、ならびにこれらの適切な混合物を含む。
【０２２８】
個々の立体異性体は、必要に応じて、立体選択的な合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩を形成し、再結晶化もしくはクロマトグラフィーにより分離することによって、あるいはこれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換された薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与しやすいため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは輸送体用の基質であってもよい。さらにまたは代替的に、プロドラッグは、親薬物よりも、医薬組成物中での溶解度が向上している。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計により、有効な水溶性が増大する。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解され活性な実体を与える、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与の際に、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝され、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態になる。
【０２３０】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ここで、上記ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されてカルボン酸基をもたらす。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いることでエステルまたはアミド（つまり、プロドラッグ）がもたらされ、その後、これをインビボで代謝することでカルボン酸基がもたらされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０２３１】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態であって、本明細書で説明されるように本明細書に記載される化合物を生成するためにインビボで代謝されるプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物のプロドラッグは、胃腸管の特定の領域への化合物の標的送達を可能にする。薬物の結腸代謝による薬理学的に活性な代謝物の形成は、結腸に特異的な薬物送達系のために一般に用いられる「プロドラッグ」アプローチである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、経口投与の際に、胃と小腸で無傷のままであるように、薬物と担体との間の共有結合の形成によって形成される。このアプローチはプロドラッグの形成に関与し、そのプロドラックは、活性な薬剤を放出するために生物学的環境において自発的または酵素的な形質転換を必要とする親薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体である。プロドラッグを形成すると、親薬物分子よりも送達特性が向上する。上部消化管の悪環境に由来する薬物の安定性の問題は、結腸に達すると親薬物分子に変換されるプロドラッグ形成によって排除することが可能である。部位特異的なプロドラッグ活性化による部位特異的な薬物送達は、プロドラッグ−薬物変換のための非標的組織に対する特定の酵素の改変されたｐＨあるいは高活性などの、標的部位における複数の特異的な特性を利用することによって達成され得る。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、薬物と担体との共有結合により、抱合体が形成される。こうした抱合体としては、限定されないが、アゾ結合抱合体、グリコシド抱合体、グルクロニド抱合体、シクロデキストリン抱合体、デキストラン抱合体、あるいはアミノ酸抱合体が挙げられる。
【０２３４】
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生物への投与の際に新陳代謝されて代謝産物を生成し、その後、この代謝産物を用いることで所望の治療効果を含む所望の効果がもたらされる。
【０２３５】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、上記化合物の誘導体である。「活性代謝物」との用語は、化合物が代謝されるときに形成される、上記化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」との用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指すしたがって、酵素は、化合物に対して特異的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主に化合物を投与し、その宿主からの組織サンプルを解析することによって、または、インビトロで、肝細胞で化合物をインキュベートし、その結果生じる化合物を解析することによって、同定される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、消化管からの吸収後に急速に代謝されて、ＦＸＲアゴニスト活性を有意に減少させる代謝産物になる。
【０２３７】
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は血漿中で急速に代謝される。
【０２３８】
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は腸によって急速に代謝される。
【０２３９】
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は肝臓によって急速に代謝される。
【０２４０】
化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、当該技術分野で知られている方法を本明細書に記載される方法と組み合わせて使用して合成される。
【０２４１】
別段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換ＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。
【０２４２】
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．に記載されるような、標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬、ならびに他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられてもよい。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０２４３】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献および論文としては、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２が挙げられる。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文としては、例えば、  Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ��ｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  および、“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
【０２４４】
本明細書に記載される化合物は、以下のスキーム１〜１３に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム１に概説されるように調製される。
【０２４６】
【化３９】
2022500391.tif 000047
【０２４７】
スキーム１では、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒはアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは独立してアルキル基または水素である。いくつかの実施形態では、同じホウ素原子上のそれぞれの酸素原子を介して同じホウ素原子に結合するアルキル基は、同じホウ素原子上の２つの酸素原子を架橋するアルキレン基である。いくつかの実施形態では、ホウ素原子、同じホウ素原子上の２つの酸素原子、および２つの酸素原子を架橋するアルキレン基の炭素原子は、５員または６員の環を形成する。いくつかの実施形態では、架橋するアルキレン基は、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−であり、５員環の一部である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、ピラゾール（Ｉ−１）は適切なＳＮ１条件下で反応し、ヘテロアリールハロゲン化物（Ｉ−２）をもたらす。いくつかの実施形態では、適切なＳＮ１条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、Ｉ−１をｔＢｕＯＨおよび適切な酸と反応させることが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸は強酸である。いくつかの実施形態では、強酸は、硫酸、塩酸、または臭化水素酸である。いくつかの実施形態では、強酸は硫酸である。いくつかの実施形態では、強酸は濃硫酸である。いくつかの実施形態では、適切な時間とは、約１時間から約１２〜１８時間であり、ここで、約１２−１８時間の時間範囲は、本明細書において「一晩」として交換可能に言及される。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約６０℃〜約１１０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約８０℃〜約９０℃である。いくつかの実施形態では、適切なＳＮ２条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、Ｉ−１を適切な溶媒中のハロゲン化アルキルおよび適切な塩基と反応させることが含まれる。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アルキルは２−ヨードプロパンである。いくつかの実施形態では、適切な塩基は水素化物塩基（ｈｙｄｒｉｄｅ  ｂａｓｅ）である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は水素化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１時間〜およそ一晩である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約０℃〜およそ室温である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ホウ素試薬（Ｉ−３）をヘテロアリールハロゲン化物（Ｉ−２）と反応させることで、Ｉ−４が得られる。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はアリールボロン酸である。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はアリールボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬は置換ピリジルボロン酸である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールハロゲン化物はピラゾリルブロミド（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールハロゲン化物は３−ブロモピラゾールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールハロゲン化物は４−ブロモピラゾールである。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、パラジウムが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は、Ｃ１−４−アルコール、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１時間から約１２〜１８時間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約５０℃〜約１１５℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約８０℃である。いくつかの実施形態では、反応はマイクロ波で行われる。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１０分〜約３０分である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１３０℃〜約１７０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１５０℃〜約１６０℃である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化アリール（Ｉ−５）をホウ素試薬（Ｉ−６）と反応させることでＩ−４が得られる。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは臭化アリールである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは、置換されたハロゲン化ピリジン、ハロゲン化ピリミジン、ハロゲン化ピラジン、またはハロゲン化トリアジンである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは、置換されたハロゲン化ピリジン基、ハロゲン化ピリミジン、またはハロゲン化ピラジンである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは、置換された臭化ピリジル、臭化ピリミジン、または臭化ピラジンである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは置換された臭化ピリジルである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは４−ブロモピリジンである。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールボロン酸である。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールピナコリルボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールホウ素試薬はピラゾリルホウ素試薬である。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、パラジウムが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は、Ｃ１−４−アルコール、ＴＨＦ、２−Ｍｅ  ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は２−ＭｅＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間〜一晩、および約９０℃である。いくつかの実施形態では、反応はマイクロ波で行われる。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１０分〜約３０分である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１３０℃〜約１７０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１���０℃〜約１６０℃である。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム２に概説されるように調製される。
【０２５２】
【化４０】
2022500391.tif 000048
【０２５３】
スキーム２では、ＸはＣ−ＨまたはＮであり、および、「−−−」は存在するか、または存在しないかのいずれかである。いくつかの実施形態では、ＩＩ−２〜ＩＩ−１５の５員の複素環は、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルである。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、適切なＳＮＡｒ反応条件下で、フッ化アリール（ＩＩ−１）をピラゾール（ＩＩ−２）と反応させることで、ＩＩ−３が得られる。いくつかの実施形態では、適切なＳＮＡｒ反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、炭酸塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、適切なアルカリ金属炭酸塩はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約２時間〜約２４時間である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は、およそ室温〜約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度はおよそ室温であり、および反応物は約４０℃、１００℃、または１４０℃に温められる。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、ＩＩ−３を、適切なアンモニア源の存在下で、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件下にさらすことで、ＩＩ−４が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアンモニア源はＬｉＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、適切なリガンド、および、適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンおよび／またはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間〜一晩、および約１００℃である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、塩化アリール（ＩＩ−１）を、適切なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件下にさらすことで、ＩＩ−５が得られる。いくつかの実施形態では、適切なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、ＮＨ２Ｂｏｃ、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２である。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属酸化物である。いくつかの実施形態では、適切なアルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、ＮａＯＨ、あるいはその水和物または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、溶媒はジオキサン／水の混合物である。いくつかの実施形態では、上記時間は一晩であり、上記温度は約１００℃である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、フッ化アリール（ＩＩ−５）を、適切なＳＮＡｒ反応条件でヘテロアリール（ＩＩ−６）と反応させることで、ＩＩ−７が得られる。いくつかの実施形態では、適切なＳＮＡｒ反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、炭酸塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、適切なアルカリ金属炭酸塩はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約２時間〜約２４時間である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は、およそ室温〜約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度はおよそ室温であり、および反応物は約４０℃、１００℃、または１４０℃に温められる。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件は、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルで保護されたアニリン（ＩＩ−７）を脱保護して、ＩＩ−４を得るのに十分である。いくつかの実施形態では、適切な加水分解条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約１６時間および５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌ水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約３時間および３５℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＴＦＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間および室温である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、フッ化アリール（ＩＩ−５）を、適切なＳＮＡｒ反応条件下でピラゾール（ＩＩ−８）と反応させ、結果として生じるＢｏｃで保護されたアニリンを加水分解することで、ＩＩ−９が得られる。いくつかの実施形態では、適切なＳＮＡｒ反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、炭酸塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、適切なアルカリ金属炭酸塩はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約２時間〜約２４時間である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は、およそ室温〜約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度はおよそ室温であり、および反応物は約４０℃、１００℃、または１４０℃に温められる。いくつかの実施形態では、適切な加水分解条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約１６時間および５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌ水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約３時間および３５℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＴＦＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間および室温である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、ボロン酸エステル（ＩＩ−１０）を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下でハロゲン化物（ＩＩ−９）と反応させることで、ＩＩ−１１が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせはＮａ２ＣＯ３とＣｓ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物での有機溶媒は、Ｃ１−４−アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約５０℃〜約１１５℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約１００℃である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、イソプロペニル（ＩＩ−１１）を適切な還元条件下で反応させることで、アニリン（ＩＩ−４）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な触媒、適切な気体環境、適切な圧力、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な触媒は金属触媒である。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒は、鉄、パラジウム、またはプラチナを含む。いくつかの実施形態では、金属触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒はパラジウム炭素である。いくつかの実施形態では、パラジウム炭素は、約５％〜約１０％の間のパラジウム炭素である。いくつかの実施形態では、パラジウム炭素は約１０％のパラジウム炭素である。いくつかの実施形態では、適切な気体環境は水素である。いくつかの実施形態では、適切な圧力は１気圧である。いくつかの実施形態では、適切な圧力は約１気圧の水素ガスである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はアルコール溶媒である。いくつかの実施形態では、アルコール溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間での適切な温度は、一晩でおよそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間での適切な温度は、約０．５時間にわたっておよそ室温である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、フッ化アリール（ＩＩ−１２）を、適切なＳＮＡｒ反応条件下でトリアゾールまたはイミダゾール（ＩＩ−１３）と反応させることで、ＩＩ−１４が得られる。いくつかの実施形態では、適切なＳＮＡｒ反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、炭酸塩基はアルカリ金属炭酸塩である。ＩＩ−１３がトリアゾールであるいくつかの実施形態では、アルカリ金属炭酸塩はＫ２ＣＯ３である。ＩＩ−１３がイミダゾールであるいくつかの実施形態では、アルカリ金属炭酸塩はＣｓ２ＣＯ３である。ＩＩ−１３がトリアゾールであるいくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエン、またはそれらの組み合わせである。ＩＩ−１３がトリアゾールであるいくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＳＯである。ＩＩ−１３がトリアゾールであるいくつかの実施形態では、適切な溶媒はＮＭＰである。ＩＩ−１３がイミダゾールであるいくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約２時間〜約２４時間である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は、およそ室温〜約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度はおよそ室温である。ＩＩ−１３がトリアゾールであるいくつかの実施形態では、適切な反応温度は約４０℃である。ＩＩ−１３がトリアゾールであるいくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１００℃である。ＩＩ−１３がトリアゾールであるいくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１４０℃である。ＩＩ−１３がトリアゾールであるいくつかの実施形態では、適切な初期温度はおよそ室温であり、反応物は約４０℃、１００℃、または約１４０℃に温められる。ＩＩ−１３がイミダゾールであるいくつかの実施例では、適切な反応温度は約８０℃である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、ニトロアリール（ＩＩ−１４）を適切な還元条件下で反応させることで、アニリン（ＩＩ−１５）が得られる。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な触媒、適切な気体環境、適切な圧力、および適切な溶剤が含まれる。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な触媒は金属触媒である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な金属触媒は、鉄、パラジウム、またはプラチナを含む。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、金属触媒はパラジウム触媒である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、パラジウム触媒はパラジウム炭素である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、パラジウム炭素は、約５％〜約１０％の間のパラジウム炭素である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、パラジウム炭素は約１０％のパラジウム炭素である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な気体環境は水素である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な圧力は約２５〜５０ｐｓｉである。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な圧力は約５０ｐｓｉである。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な圧力は約５０ｐｓｉの水素ガスである。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な溶媒はアルコール溶媒である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、アルコール性溶媒はメタノールである。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な時間での適切な温度は一晩でおよそ室温である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な時間での適切な温度は、４時間にわたりおよそ室温である。ＸがＣＨであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、鉄、塩化アンモニウム、および適切な溶媒が含まれる。ＸがＣＨであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な溶媒はアルコール溶媒と水の混合物である。ＸがＣＨであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、アルコール溶媒はエタノールである。ＸがＣＨであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な時間での適切な温度は、１時間にわたり約８０℃である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム３に概説されるように調製される。
【０２６５】
【化４１】
2022500391.tif 000049
【０２６６】
スキーム３では、Ｘ１およびＲ８は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒはアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは独立してアルキル基または水素である。いくつかの実施形態では、同じホウ素原子上のそれぞれの酸素原子を介して同じホウ素原子に結合するアルキル基は、同じホウ素原子上の２つの酸素原子を架橋するアルキレン基である。いくつかの実施形態では、ホウ素原子、同じホウ素原子上の２つの酸素原子、および２つの酸素原子を架橋するアルキレン基の炭素原子は、５員または６員の環を形成する。いくつかの実施形態では、架橋するアルキレン基は、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−であり、５員環の一部である。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、チオアミド（ＩＩＩ−１）を、適切な縮合反応条件下で、その後、適切な臭素化反応条件で、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２ブロモ−１，１ジメトキシエタン）と反応させることで、２−置換ブロモチアゾール（ＩＩＩ−２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な縮合反応条件は、適切な臭素化反応条件下での臭素化後に２−置換ブロモチアゾール（ＩＩＩ−２）をもたらす中間体である２−置換チアゾールをもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、適切な縮合反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸触媒および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はｐ−トルエンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は酢酸である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約１２０℃である。いくつかの実施形態では、適切な臭素化反応条件は、中間体である２−置換チアゾールを臭素化し（ｂｒｏｍｉｎａｔｅ）、ＩＩＩ−２をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、適切な臭素化条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な臭素化剤および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な臭素化剤はＮＢＳである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約１時間および室温である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、ホウ素試薬（ＩＩＩ−３）を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、２−置換ブロモチアゾール（ＩＩＩ−２）と反応させることで、ＩＩＩ−４が得られる。いくつかの実施形態では、２−置換ブロモチアゾールは、５ブロモ−２置換チアゾールである。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、パラジウムが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は、Ｃ１−４−アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、またそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約８０℃である。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム４に概説されるように調製される。
【０２７０】
【化４２】
2022500391.tif 000050
【０２７１】
スキーム４では、Ｘ１およびＲ８は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、ピリジンカルボン酸（ＩＶ−１）は、メチルケトン（ＩＶ−２）に変換される。いくつかの実施形態では、ＩＶ−１は、代替的にワインレブケトン合成とも呼ばれる一連の反応を使用して、ＩＶ−２に変換される。いくつかの実施形態では、ＩＶ−１を一連の適切な反応条件下で反応させることで、ＩＶ−２が得られる。いくつかの実施形態では、上記一連の適切な反応条件には、適切なカルボン酸活性化反応条件、適切なワインレブアミド形成反応条件、および適切なアルキル化反応条件が含まれ、その順序で適用される。いくつかの実施形態では、カルボン酸活性化反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なカルボン酸活性化剤および溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、カルボン酸活性化剤はカルボニルジイミダゾールである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＥまたはＤＣＭである。いくつかの実施形態では、時間および温度は、１５分〜６０分および室温である。いくつかの実施形態では、ワインレブアミド形成反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの酸性塩および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ）の酸性塩は塩酸塩である。いくつかの実施形態では、溶媒は、カルボン酸活性化反応条件に含まれる溶媒と同じ物である。いくつかの実施形態では、時間および温度は、一晩および室温である。いくつかの実施形態では、アルキル化反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なアルキル有機金属試薬および溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル有機金属試薬は、ＣＨ３ＭｇＢｒ、ＣＨ３ＭｇＣｌ、ＣＨ３ＭｇＩ、（ＣＨ３）２Ｍｇ、またはＣＨ３Ｌｉである。いくつかの実施形態では、アルキル有機金属試薬はＣＨ３ＭｇＢｒである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、時間および温度は、一晩および０℃〜室温である。いくつかの実施形態では、初期温度が第１の時間にわたって維持され、その後、温度は第２の時間にわたって第２の温度に温められる。いくつかの実施形態では、初期温度は約０℃であり、第１の時間は１５分〜６０分であり、第２の温度は室温であり、第２の時間は一晩である。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、α−ブロモケトン（ＩＶ−３）は、ケトン（ＩＶ−２）を適切な臭素化条件にさらすことにより得られる。いくつかの実施形態では、適切な臭素化条件には、適切な温度での、適切な時間にわたる、臭素、ＨＢｒ、および酢酸が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は一晩である。いくつかの実施形態では、適切な温度はおよそ室温である。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、α−ハロケトン（ＩＶ−３）を、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒においてアミド（ＩＶ−４）および適切な銀塩で処置することで、ＩＶ−５が得られる。いくつかの実施形態では、銀塩は、ＡｇＯＴｆ、ＡｇＢＦ４、ＡｇＣｌＯ４、またはＡｇＳｂＦ６である。いくつかの実施形態では、銀塩はＡｇＳｂＦ６である。いくつかの実施形態では、銀塩はＡｇＯＴｆである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＡｃ、ジオキサン、またはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、時間は一晩である。いくつかの実施形態では、温度は、約５０℃〜約１００℃である。いくつかの実施形態では、温度は約７０℃または約１００℃である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、ＩＶ−５を、適切なアンモニア源の存在下で、パラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件にさらすことで、ＩＶ−６が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアンモニア源はＬｉＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、適切なリガンド、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンまたはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間〜一晩、および約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約６０℃である。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム５に概説されるように調製される。
【０２７６】
【化４３】
2022500391.tif 000051
【０２７７】
スキーム５では、Ｘは、ハロゲンまたは−ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、メシルまたはトシルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ヨード、ブロモ、またはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｘはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｘはブロモである。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、酸（Ｖ−１）を、適切な酸ハロゲン化反応条件下で反応させることで、塩化アシル（Ｖ−２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な酸塩素化反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒における塩素化剤および触媒が含まれる。いくつかの実施形態では、塩素化剤は塩化オキサリルである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭまたはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、初期の反応温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、反応温度は室温に温められる。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および室温である。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、塩化アシル（Ｖ−２）を、適切なアミドカップリング条件下でヒドラジド（Ｖ−３）と反応させることで、ヒドラジド（Ｖ−４）が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアミドカップリング条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒を有する塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基は非求核塩基である。いくつかの実施形態では、非求核塩基は窒素塩基である。いくつかの実施形態では、窒素塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、初期の反応温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、反応温度は室温に温められる。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および室温である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、ヒドラジド（Ｖ−４）は、適切な酸化的環化条件下で、１，３，４−オキサジアゾール（Ｖ−５）に環化される。いくつかの実施形態では、酸化的環化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な酸化試薬、適切な脱水環化試薬、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸化試薬は分子状ヨウ素である。いくつかの実施形態では、適切な脱水環化試薬はトリフェニルホスフィンである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、初期の反応温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、反応温度は室温に温められる。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および室温である。Ｘ１がＣＨであり、かつＶ−３ヒドラジドであるＶ−５の合成のためのいくつかの実施形態では、シクロプロピルであり、適切な脱水環化試薬はバージェス試薬である。Ｘ１がＣＨであり、かつＶ−３ヒドラジドがシクロプロピルであるＶ−５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。Ｘ１がＣＨであり、かつＶ−３がヒドラジドはシクロプロピルであるＶ−５の合成のためのいくつかの実施形態では、反応温度は約７５℃であり、時間は６時間である。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、臭化アリール（Ｖ−５）を、適切なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件下にさらし、結果として生じるＢｏｃで保護されたアニリンを加水分解することで、Ｖ−６が得られる。いくつかの実施形態では、適切なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、ＮＨ２Ｂｏｃ、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３である。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、時間は２時間であり、温度は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な加水分解条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約１６時間および５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌ水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約３時間および３５℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＴＦＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間および約０℃〜約５０℃である。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、酸（Ｖ−１）を、適切なアミドカップリング条件下でアミジン（Ｖ−７）と反応させることで、Ｖ−８が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアミドカップリング条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒とともに、適切なカップリング試薬および適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なカップリング試薬は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、またはＴ３Ｐである。いくつかの実施形態では、適切なカップリング試薬はＨＡＴＵである。いくつかの実施形態では、塩基は非求核塩基である。いくつかの実施形態では、非求核塩基は窒素塩基である。いくつかの実施形態では、窒素塩基はＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、初期の反応温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約４時間および室温である。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、Ｖ−８は、適切な酸化的環化条件下で、１，２，４−オキサジアゾール（Ｖ−９）に環化される。いくつかの実施形態では、適切な環化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒における適切な酸化試薬および適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸化試薬はＮＣＳまたはＮＢＳである。いくつかの実施形態では、適切な酸化試薬はＮＢＳである。いくつかの実施形態では、適切な塩基は非求核塩基である。いくつかの実施形態では、非求核塩基は窒素塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はＤＢＵである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および室温である。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、Ｖ−９を、適切なアンモニア源の存在下で、パラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件にさらすことで、Ｖ−６が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアンモニア源はＬｉＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、適切なリガンド、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンおよび／またはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間〜一晩、および約１００℃である。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、ニトリル（Ｖ−１０）を、適切なカップリング条件下で、Ｎ−ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることで、Ｎ−ヒドロキシルイミダミド（Ｖ−１１）が得られる。いくつかの実施形態では、Ｎ−ヒドロキシルアミンとの適切なカップリング条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無期塩基はＮａ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、溶媒は、エタノールと水の混合物である。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および８０℃である。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−ヒドロキシルイミダミド（Ｖ−１１）を、適切な環化条件下で反応させることで、１，２，４−オキサジアゾール（Ｖ−１３）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な環化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切なハロゲン化アシルおよび適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化アシルは、ハロゲン化アシル（Ｖ−１２）である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はピリジンである。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および１２０℃である。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、塩化アリール（Ｖ−１３）を、バックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件下にさらし、結果として生じるＢｏｃで保護されたアナリン（ａｎａｌｉｎｅ）を加水分解することで、Ｖ−６が得られる。いくつかの実施形態では、適切なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、ＮＨ２Ｂｏｃ、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３である。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、時間は２時間であり、温度は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な加水分解条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約１６時間および５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌ水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約３時間および３５℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＴＦＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間および約０℃〜約５０℃である。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム６に概説されるように調製される。
【０２８９】
【化４４】
2022500391.tif 000052
【０２９０】
スキーム６では、Ｘ２およびＲ１は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は臭化物である。いくつかの実施形態では、Ｒは、−ＣＯ２Ｒ’または−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物（ＶＩ−１）を適切な温度に冷却し、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて、適切な金属ハロゲン交換条件下で反応させ、その後、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なケトン（ＶＩ−２）と反応させることで、三級アルコールが得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属ハロゲン交換条件には有機金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬はアルキルリチウムである。いくつかの実施形態では、アルキルリチウムはｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬の添加前に、ＶＩ−１を約−７８℃に冷却する。いくつかの実施形態では、ケトン（ＶＩ−２）の添加前に、ＶＩ−１を約−７８℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ケトン（ＶＩ−２）の添加後に、ＶＩ−１を約２時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩ−１およびケトン（ＶＩ−２）を反応させるための適切な温度は、約−７８℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、アリル化試薬とルイス酸の使用を含む適切なアリル化条件下で、三級アルコールを反応させることで、ＶＩ−３が形成される。いくつかの実施形態では、適切なアリル化試薬はアリルトリメチルシランである。いくつかの実施形態では、適切なルイス酸はＢＦ３−ＯＥｔ２である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約−７８℃である。いくつかの実施形態では、反応物をおよそ室温で一晩さらに温める。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたる適切な温度は、一晩にわたり約０℃である。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物（ＶＩ−１）を適切な温度に冷却し、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて、適切な金属ハロゲン交換条件下で反応させ、その後、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なケトン（ＶＩ−４）と反応させることで、三級アルコールが得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属ハロゲン交換条件には有機金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬はアルキルリチウムである。いくつかの実施形態では、アルキルリチウムはｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬の添加前に、ＶＩ−１を約−６０℃に冷却する。いくつかの実施形態では、ＶＩ−４は、約−６０℃で約４５分かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、ケトン（ＶＩ−４）を完全に添加した後に、ＶＩ−１を−６０℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩ−１およびケトン（ＶＩ−４）を反応させるための適切な温度は、約−６０℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒において、アリル化試薬とルイス酸の使用を含む適切なアリル化条件下で、五級アルコールを反応させることで、ＶＩ−３が形成される。いくつかの実施形態では、適切なアリル化試薬はアリルトリメチルシランである。いくつかの実施形態では、適切なルイス酸はＢＦ３−ＯＥｔ２である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約−６５℃である。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、ＶＩ−５を、適切な期間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、１，３−ジオキサラン（ｄｉｏｘａｌａｎｅ）脱保護条件下で反応させ、その後、適切な期間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、結果として生じるケトン中間体の還元的シアノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ｃｙａｎａｔｉｏｎ）を行うことで、ＶＩ−６が得られる。いくつかの実施形態では、１，３−ジオキサラン脱保護条件には、適切な酸の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はギ酸である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦ／水の混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたる適切な温度は、一晩にわたり約４０℃〜約６５である。いくつかの実施形態では、適切な期間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、適切な還元的シアノ化条件下で、結果として生じるケトンを反応させることで、ＶＩ−６が形成される。いくつかの実施形態では、適切な還元的シアノ化条件には、適切なシアノ化試薬および適切な塩基の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なシアノ化試薬は適切なイソシアン化物である。いくつかの実施形態では、適切なイソシアン化物はトルエンスルホニルメチルイソシアン化物（Ｔｏ−ＭＩＣ）である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、強力な非求核塩基である。いくつかの実施形態では、強力な非求核塩基はｔ−ＢｕＯＫである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＥである。いくつかの実施形態では、ケトン中間体および適切なシアノ化試薬は、適切な塩基の添加前に、約０〜５℃に冷却される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、約０〜５℃で約１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、還元的シアノ化反応は、塩基を完全に添加した後に２５℃で約１時間起こる。いくつかの実施形態では、還元的シアノ化反応は、塩基を完全に添加した後に２５℃で約２時間起こる。いくつかの実施形態では、還元的シアノ化反応のための適切な温度は約−２５℃である。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、適切な期間にわたって適切な温度で、および適切な溶媒において、適切な酸化的開裂条件下で、ＶＩ−３またはＶＩ−６を反応させることで、ＶＩ−７が得られる。いくつかの実施形態では、酸化的開裂条件には、中間体のジオールを形成するためのオスミウム、試薬とＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドの使用が含まれる。いくつかの実施形態では、オスミウム試薬はＯｓＯ４またはＫ２ＯｓＯ４−２Ｈ２Ｏである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＡＣＮ／水の混合物である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はアセトン／水の混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、一晩にわたって約０℃〜およそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、２時間にわたって約０℃〜およそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、２時間にわたっておよそ室温である。いくつかの実施形態では、ジオールを、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、適切な酸化的開裂条件下で切断することで、ＶＩ−７が形成される。いくつかの実施形態では、適切な酸化的開裂条件にはＮａＩＯ４の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦ／水の混合物である。いくつかの実施形態では、ＮａＩＯ４は、約０〜５℃で約０．５時間かけて、ジオール中間体に添加される。いくつかの実施形態では、ＮａＩＯ４を完全に添加した後の適切な時間にわたって適切な温度とは、３時間にわたって約０℃〜およそ室温である。いくつかの実施形態では、ＮａＩＯ４を完全に添加した後の適切な時間にわたって適切な温度とは、３時間にわたっておよそ室温である。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、ＶＩ−７を適切な還元条件下で一級アルコールに還元し、その後、適切なハロゲン化条件下でハロゲン化することで、ＶＩ−８が得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には水素化ホウ素試薬の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、還元条件には、適切な時間にわたって、適切な温度で、適切な溶媒において、ＮａＢＨ４の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約−０℃である。いくつかの実施形態では、反応物を３時間にわたりおよそ室温に温める。いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化条件下で、一級アルコールを反応させることで、ハロゲン化アルキルが得られる。いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化条件は、適切な当初温度で適切な溶媒においてＣＢｒ４を使用すること、その後に、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度でＰＰｈ３ｗｐ使用することを含む、臭素化条件である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭなどのハロゲン化溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度は約０℃であり、ＰＰｈ３は１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、ＰＰｈ３を完全に添加した後の適切な温度および適切な時間は、約１．５時間にわたり約２５℃である。いくつかの実施形態では、ＰＰｈ３の添加のための適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、反応物をおよそ室温で一晩さらに温める。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、ＶＩ−８を分子内アルキル化条件にさらすことで、ＶＩ−９が形成される。いくつかの実施形態では、分子内アルキル化条条件には、適切な時間にわたって、適切な温度で、および適切な溶媒において適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＨＭＰＡとＴＨＦの混合物である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、約−６５℃で１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、適切な塩基を完全に添加した後の適切な時間にわたる適切な温度は、約３時間にわたり約−６５℃Ｃである。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、Ｒが−ＣＮである場合、ＶＩ−９は、適切な還元条件によってアルデヒド（ＶＩ−１０）に還元される。いくつかの実施形態では、Ｒが−ＣＯ２Ｅｔである場合、ＶＩ−９は、適切な還元条件によって還元され、その後、適切な酸化条件によって、アルデヒド（ＶＩ−１０）に酸化される。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な時間にわたる適切な温度で、適切な溶媒において、ＤＩＢＡＬＨを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、ＤＩＢＡＬＨは、適切な温度で、適切な時間にわたって添加される。いくつかの実施形態では、ＤＩＢＡＬＨは、約６５℃で１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、適切なＤＩＢＡＬＨを完全に添加した後の適切な時間にわたる適切な温度は、約１時間にわたり約−６５℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件はクロムベースの酸化である。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、ＰＣＣを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、シリカゲルが添加される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な温度は約２時間にわたりおよそ室温である。代替的に、いくつかの実施形態では、酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、アミン塩基とともに塩化オキサリルおよびＤＭＳＯを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切なアミン塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約７８℃である。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、アルデヒド（ＶＩ−１０）は、適切な条件下で亜硫酸水素付加物（ＶＩ−１１）に変換される。いくつかの実施形態では、適切な条件には、適切な時間にわたって、適切な温度で、適切な溶媒において試薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、適切な試薬はメタ重亜硫酸カリウム水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な温度および適切な時間は、約３．５時間にわたり約４５℃である。いくつかの実施形態では、反応物は、一晩にわたりおよそ室温にさらに温められる。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、亜硫酸水素塩付加物（ＶＩ−１１）は、適切な条件によってアルデヒド（ＶＩ−１０）に変換し戻される。いくつかの実施形態では、適切な条件には、適切な時間にわたって、適切な温度で、適切な溶媒において、適切な塩基を使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は炭酸塩である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は炭酸ナトリウム水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な温度および適切な時間は、約１時間にわたり約−２５℃である。
【０３００】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム７に概説されるように調製される。
【０３０１】
【化４５】
2022500391.tif 000053
【０３０２】
スキーム７では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、およびＲ２は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３の両方はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２またはＸ３の一方はＮであり、他方はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３の両方はＣＲ２である。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物（ＶＩＩ−１）を適切な温度に冷却し、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶剤を用いて適切な金属−ハロゲン交換条件下で反応させることで、アリールまたはヘテロアリール臭化マグネシウム塩（ＶＩＩ−２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属−ハロゲン交換条件には金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、金属試薬はマグネシウムである。いくつかの実施形態では、適切な金属−ハロゲン交換条件には塩が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩は塩化リチウムを含む。いくつかの実施形態では、適切な金属−ハロゲン交換条件にはマグネシウム活性化試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なマグネシウム活性化試薬はＤＩＢＡＬ−Ｈを含む。いくつかの実施形態では、適切な金属、適切な塩、および適切な溶媒は、１０℃または室温で組み合わせられる。いくつかの実施形態では、マグネシウム、塩化リチウム、およびＴＨＦは、１０℃で組み合わせられる。いくつかの実施形態では、マグネシウム、塩化リチウム、およびＴＨＦは、室温で組み合わせられる。いくつかの実施形態では、ＤＩＢＡＬ−Ｈは、１０℃または室温で適切な金属、適切な塩、および適切な溶媒の混合物に添加され、反応物は約１５分間撹拌される。いくつかの実施形態では、温度を下げるか、または維持する。いくつかの実施形態では、温度を０℃に下げる。いくつかの実施形態では、ＴＨＦ中のＶＩＩ−１の溶液を反応物に添加する。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ−１の添加後に、ＶＩＩ−１を約１時間〜２時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ−１を約１０℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ−１を反応させるための適切な温度は約２５℃である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて、適切な亜鉛置換条件下でアリールまたはヘテロアリール臭化マグネシウム塩（ＶＩＩ−２）を反応させることで、亜鉛アリールまたはヘテロアリール二量体（ＶＩＩ−３）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な亜鉛置換条件にはハロゲン化亜鉛塩が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な亜鉛置換条件には塩化亜鉛が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化亜鉛塩の添加後に、ＶＩＩ−２を約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ハロゲン化亜鉛塩の添加後に、ＶＩＩ−２を約２５℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ−２を反応させるための適切な温度は約２５℃である。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、適切なカップリング反応条件下で、１，４−エンドエチレンシクロヘキシルカルボン酸をＮ−ヒドロキシフタルイミドと反応させることで、ＶＩＩ−４が得られる。いくつかの実施形態では、適切なカップリング反応条件には、適切な時間わたって、および適切な温度で、適切なカップリング剤、適切な塩基、適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、カップリング剤はＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミドである。いくつかの実施形態では、塩基はＤＭＡＰである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭまたはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、上記時間および温度は、一晩および室温である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件下で、ＶＩＩ−２およびＶＩＩ−４を反応させることで、アリール−アルキル（ＶＩＩ−５）が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件下で、ＶＩＩ−３およびＶＩＩ−４を反応させることで、アリール−アルキル（ＶＩＩ−５）が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件下で、ＶＩＩ−４を反応させることで、アリール−アルキル（ＶＩＩ−５）が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３が−ＣＭｅであるか、または、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３が−ＣＨである場合、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３が−ＣＭｅである場合、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３が−ＣＨである場合、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切なＮｉ源、適切なアリール亜鉛（ａｒｙｌｚｉｎｃ）またはヘテロアリール亜鉛（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｚｉｎｃ）試薬、適切な補助リガンド（ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｌｉｇａｎｄ）、および溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｎｉ源は、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネートである。いくつかの実施形態では、Ｎｉ源は、Ｎｉ（ＩＩ）ハロゲン化物またはその溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｎｉ（ＩＩ）ハロゲン化物は、Ｎｉ（ＩＩ）塩化物またはＮｉ（ＩＩ）臭化物である。いくつかの実施形態では、アリール亜鉛試薬は、置換フェニル亜鉛試薬である。いくつかの実施形態では、置換フェニル亜鉛試薬はメトキシフェニル亜鉛試薬である。いくつかの実施形態では、メトキシフェニル亜鉛試薬は、ビス（４−メトキシ−３−メチルフェニル）亜鉛またはビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）亜鉛である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール亜鉛は、置換ピリジニル亜鉛（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｚｉｎｃ）試薬である。いくつかの実施形態では、置換ピリジニル亜鉛試薬は、メトキシピリジニル亜鉛（ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｙｌｚｉｎｃ）試薬である。いくつかの実施形態では、メトキシピリジニル亜鉛試薬は、ビス（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）亜鉛である。いくつかの実施形態では、補助リガンドは、２，２’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３が−ＣＭｅである場合、補助リガンドは２，２’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、補助リガンドは、アルキル置換２，２’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、アルキル置換２，２’−ビピリジンは、６，６’−ジメチル−２，２’−ビピリジンまたは４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−���，２’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、アルキル置換２，２’−ビピリジンは、６，６’−ジメチル−２、２’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３が−ＣＨである場合、アルキル置換２，２’−ビピリジンは、６，６’−ジメチル−２，２’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、鉄が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３がＮである場合、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には鉄が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３がＮである場合、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には鉄が含まれ、および、ＶＩＩ−２はＶＩＩ−４と反応する。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＰＵである。いくつかの実施形態では、上記時間および温度は、一晩および２５℃である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、アリール−アルキル（ＶＩＩ−５）は、適切な還元条件によってアルコールに還元され、その後、適切な酸化条件によってアルデヒド（ＶＩＩ−６）に酸化される。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な時間にわたる適切な温度で、適切な溶媒において、ＤＩＢＡＬＨを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約−７８℃である。いくつかの実施形態では、アルコールを得るために、反応物を約２時間にわたっておよそ室温にさらに温める。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件はクロムベースの酸化である。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、ＰＣＣを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、シリカゲルが添加される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な温度は約２時間にわたりおよそ室温である。代替的に、いくつかの実施形態では、酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、アミン塩基とともに塩化オキサリルおよびＤＭＳＯを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切なアミン塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約７８℃である。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム８に概説されるように調製される。
【０３０９】
【化４６】
2022500391.tif 000054
【０３１０】
スキーム８では、置換基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、ボロン酸エステル（ＶＩＩＩ−２）を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化物（ＶＩＩＩ−１）と反応させることでＶＩＩＩ−３が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物での有機溶媒は、Ｃ１−４−アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約５０℃〜約１１５℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約１００℃である。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、ＶＩＩＩ−３を適切な水素化条件下にさらし、その後、適切な酸性条件下で処理することで、シクロヘキサノン（ＶＩＩＩ−４）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な水素化条件にはパラジウム触媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒性の水素化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶剤において、水素ガスを含む大気下での１０％のＰｄ／Ｃが含まれる。いくつかの実施形態では、水素ガスは、約１気圧の分圧で大気中に存在する。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＡｃ、エタノール、メタノール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約４．５時間〜一晩であり、適切な温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、水とトルエンの混合物中のギ酸が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は約４時間であり、適切な温度は約１２０℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は一晩であり、適切な温度は溶媒の沸点である。いくつかの実施形態では、酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたる、アセトンと水の混合物中のＰＰＴＳが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１０時間であり、適切な温度は約６０℃である。いくつかの実施形態では、酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、３ＭのＨＣｌおよびＴＨＦが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は約３時間〜一晩であり、適切な温度は約６０℃である。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、ＶＩＩＩ−４を、適切な一炭素増炭反応条件（ｏｎｅ  ｃａｒｂｏｎ−ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下で反応させることで、エノールエーテル（ＶＩＩＩ−５）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な一炭素増炭条件には、適切な第１の温度で適切な第１の時間にわたって、適切な溶剤において適切な塩基を用いてホスホニウム塩を脱プロトン化してから、第２の温度で第２の時間にわたってシクロヘキサノン（ＶＩＩＩ−４）を添加することが含まれる。いくつかの実施形態では、ホスホニウム塩はアルキルトリフェニルホスホニウム塩である。いくつかの実施形態では、アルキルトリフェニルホスホニウム塩はアルキルトリフェニルホスホニウム塩化物である。いくつかの実施形態では、アルキルトリフェニルホスホニウム塩化物は、（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウム塩化物［Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯＣＨ３  Ｃｌ−］である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、または、ＫＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＮａＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な第１の時間は、約０．５時間〜約２時間であり、適切な第１の温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、適切な第２の時間は約０．５時間〜約３時間であり、適切な第２の温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、適切な第２の時間は一晩であり、適切な第２の温度は０℃で始まり、第２の時間にわたっておよそ室温まで上昇する。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、トランス−アルデヒドがＶＩＩＩ−６である場合、エノールエーテル（ＶＩＩＩ−５）は、シス−アルデヒドとトランス−アルデヒドの混合物をもたらす、適切な酸性条件下で加水分解される。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒における適切な酸が含まれる。いくつかの実施形態では、酸はギ酸であり、溶媒は水とトルエンの混合物であり、時間は約２時間〜一晩であり、温度は約１２０℃〜約１３０℃である。いくつかの実施形態では、酸はＨＣｌであり、溶媒はＴＨＦであり、時間は約１時間〜約６時間であり、温度は約６０℃である。いくつかの実施形態では、適切な塩基条件下でシス−アルデヒドとトランス−アルデヒドの混合物を処理すると、トランス−アルデヒド（ＶＩＩＩ）−６がさらに富化された混合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な塩基条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒における適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基はＮａＯＨである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨ、トルエン、ＴＨＦ、またはそれらの組み合わせを含む、水溶媒混合物である。いくつかの実施形態では、水溶媒混合物はトルエンを含む。いくつかの実施形態では、水溶媒混合物はＴＨＦを含む。いくつかの実施形態では、適切な時間は約５時間〜一晩であり、適切な温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、塩基はＮａＯＭｅである。いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｃ１−４アルコール、またはその混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールまたはエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間は４時間〜一晩であり、適切な温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、シス−アルデヒドとトランス−アルデヒドの混合物のさらなる精製により、トランス−アルデヒド（ＶＩＩＩ−６）が得られる。いくつかの実施形態では、さらなる精製は、結晶化、クロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせの技術を含む。いくつかの実施形態では、さらなる精製は結晶化を含む。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム９に概説されるように調製される。
【０３１６】
【化４７】
2022500391.tif 000055
【０３１７】
スキーム９では、置換基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｍは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、ＩＸ−１を適切な温度に冷却し、適切な第１の時間にわたって、および適切な第１の温度で、適切な溶媒において、適切な金属−ハロゲン交換条件下で反応させ、その後、適切な第２の時間にわたって、および適切な第２の温度で、適切なケトン（ＩＸ−２）と反応させることで、ＩＸ−３が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属ハロゲン交換条件には有機金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、有機金属試薬はアルキルリチウム試薬である。いくつかの実施形態では、アルキルリチウム試薬はｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬の添加前に、ＩＸ−１を約−７８℃に冷却する。いくつかの実施形態では、第１の時間は約１時間〜約２時間であり、第１の温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態では、第２の時間は約３時間であり、第２の温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態では、第２の時間は一晩であり、第２の温度は、最初は約−７８℃で、上記第２の時間にわたって室温まで温められる。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、アルコール（ＩＸ−３）を、適切な還元条件下で反応させることで、ＩＸ−３に由来する飽和または不飽和の置換シクロヘキシルケタールの混合物を形成する。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒における適切な還元剤および適切な酸が含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤はシリル水素化物であり、酸はトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）である。いくつかの実施形態では、シリル水素化物はトリエチルシランである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、上記時間は、約１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、上記温度は、約０℃〜およそ室温である。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、ＩＸ−３に由来する飽和および不飽和の置換シクロヘキシルケタールの混合物を、適切な加水分解反応条件下で反応させることで、飽和ケトン（ＶＩＩＩ−４）を含む、飽和および不飽和の置換シクロヘキシルケトンの混合物を形成する。いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒における適切な酸が含まれる。いくつかの実施形態では、酸はギ酸であり、溶媒はトルエン／水の混合物であり、上記温度は約１３０℃であり、上記時間は一晩である。いくつかの実施形態では、酸はギ酸であり、溶媒はＴＨＦ／水の混合物であり、上記温度は約８０℃であり、上記時間は一晩である。いくつかの実施形態では、飽和ケトン（ＶＩＩＩ−４）を含む、飽和置換および不飽和置換のシクロヘキシルケトンの混合物を、適切な還元反応条件下で還元することで、不飽和の成分をＶＩＩＩ−４に変換する。いくつかの実施形態では、適切な還元反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な還元剤および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤は水素である。いくつかの実施形態では、水素は、約１５ｐｓｉ〜約３０ｐｓｉの圧力で送達される。いくつかの実施形態では、適切な還元反応条件には触媒が含まれる。いくつかの実施形態では、触媒はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、パラジウムを含む触媒は、１０％のパラジウム炭素である。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルおよび濃縮されたＨＣｌである。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、上記時間は、約３０分〜およそ一晩である。いくつかの実施形態では、上記温度はおよそ室温である。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、スキーム８に記載されるように、ケトン（ＶＩＩＩ−４）は、トランス−アルデヒド（ＶＩＩＩ−６）へのケトン（ＶＩＩＩ−４）の変換にも適している反応条件下で、トランスアルデヒド（ＶＩＩＩ−６）に変換される。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム１０に概説されるように調製される。
【０３２２】
【化４８】
2022500391.tif 000056
【０３２３】
いくつかの実施形態では、混合されたメチルエステルカルボン酸（Ｘ−１）は、対応する一炭素増炭および二炭素増炭された、混合されたｔｅｒｔ−ブチルエステルカルボン酸（それぞれＸ−３およびＸ−６）に変換される。いくつかの実施形態では、Ｘ−１は、適切な酸ハロゲン化反応条件と、それに続く、代替的にアルント・アイシュテルト合成とも呼ばれる一連の反応との組み合わせの１つの適用（Ｘ−３の場合）または２つの適用（Ｘ−６の場合）を使用して、Ｘ−３およびＸ−６に変換される。いくつかの実施形態では、混合されたメチルエステルカルボン酸（Ｘ−１およびＸ−４）は、適切な酸ハロゲン化反応条件と、代替的にアルント・アイシュテルト合成とも呼ばれる一連の反応との組み合わせを使用して、混合されたメチルｔｅｒｔ−ブチルジエステル（Ｘ−２およびＸ−５）にそれぞれ変換される。いくつかの実施形態では、適切な酸ハロゲン化反応条件は、適切な酸塩素化反応条件であり、混合されたメチルエステルカルボン酸（Ｘ−１およびＸ−４）を、対応する酸塩化物に変換するのに適している。いくつかの実施形態では、適切な酸塩素化反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒において塩素化剤および触媒が含まれる。いくつかの実施形態では、塩素化剤は塩化オキサリルである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭまたはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、上記時間および上記温度は、約２時間およびおよそ室温である。いくつかの実施形態では、アルント・アイシュテルト合成は、Ｘ−１およびＸ−４に由来する酸塩化物を、Ｘ−２およびＸ−５にそれぞれ変換するのに適した一連の反応条件を含み、ここで、上記一連の反応条には、初めにジアゾケトン形成反応条件が、次にジアゾケトン転位反応条件が含まれる。いくつかの実施形態では、ジアゾケトン形成反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なジアゾ化試薬および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、ジアゾ化試薬はトリメチルシリルジアゾメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルとＴＨＦの混合物である。いくつかの実施形態では、上記時間は一晩であり、上記温度は、最初は約０℃で、上記時間にわたっておよそ室温まで上昇させる。いくつかの実施形態では、ジアゾケトン転位反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な銀試薬、適切な捕捉剤（ｔｒａｐｐｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、銀試薬は、酸化銀、安息香酸銀（ｓｉｌｖｅｒ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）、または硝酸銀である。いくつかの実施形態では、銀試薬は安息香酸銀である。いくつかの実施形態では、捕捉剤はｔｅｒｔ−ブタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、上記時間および上記温度は、一晩およびおよそ室温である。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、混合されたメチルｔｅｒｔ−ブチルジエステル（Ｘ−２およびＸ−５）を適切な選択的な加水分解反応条件下で加水分解することで、対応する混合されたｔｅｒｔ−ブチルエステルカルボン酸（Ｘ−３およびＸ−６）をそれぞれ得る。いくつかの実施形態では、適切な選択的な加水分解反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属酸化物である。いくつかの実施形態では、適切なアルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、ＬｉＯＨ、あるいはその水和物または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦ／水の混合物である。いくつかの実施形態では、上記時間は一晩であり、上記温度は室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間は約４時間〜一晩であり、適切な温度は３０℃である。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、混合されたメチルｔｅｒｔ−ブチルジエステル（Ｘ−２）を、適切な加水分解反応条件下で選択的に加水分解することで、混合されたメチルエステルカルボン酸（Ｘ−４）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、酸はジオキサン中の４ＭのＨＣｌである。いくつかの実施形態では、上記時間は約１時間であり、上記温度はおよそ室温である。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム１１に概説されるように調製される。
【０３２７】
【化４９】
2022500391.tif 000057
【０３２８】
スキーム１１では、Ｒ’は酸保護基である。いくつかの実施形態では、酸保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  “Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  （２０１４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ９７８−１−１１８−０５７４８−３に記載されているような、メチル、置換メチル基、置換エチル基、ｔ−ブチル基、または置換ベンジル基である。いくつかの実施形態では、酸保護基は、メチル、エチル、またはｔ−ブチルである。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、保護された酸（ＸＩ−１）は、適切な塩素化反応条件下で、酸塩化物（ＸＩ−２）に変換される。いくつかの実施形態では、塩素化反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒において、（クロロメチレン）ジメチルイミニウム塩化物および適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基は無水Ｋ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、上記時間は、約０．５時間〜約２時間である。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、上記温度は室温である。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキーム１２で概説されるように調製される。
【０３３１】
【化５０】
2022500391.tif 000058
【０３３２】
スキーム１２では、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、および置換基Ｒ１およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン化物または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は、ヨード、ブロモ、またはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ’はアルコール保護基である。いくつかの実施形態では、アルコール保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  “Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  （２０１４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ９７８−１−１１８−０５７４８−３に記載されるような、メチル、置換メチル基、置換エチル基、ｔ−ブチル基、置換ベンジル基、またはシリル基である。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、アルデヒド（ＶＩＩＩ−６）（例えば、Ｘ３および各Ｘ４がＣＨであるスキーム８中のような）を、適切な還元的アミノ化反応条件下でアニリン（ＸＩＩ−１）と反応させることで、ＸＩＩ−２ａが得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な還元剤および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、上記時間は約３０分〜１９時間であり、上記温度は最初に約０℃で、上記時間にわたっておよそ室温まで上昇する。いくつかの実施形態では、上記温度はおよそ室温である。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、アルデヒド（ＶＩＩ−６）（例えば、Ｘ３および各Ｘ４がＣＨであるスキーム７中のような）を、適切な還元的アミノ化反応条件下で、アニリン（ＸＩＩ−１）と反応させることで、ＸＩＩ−２ｂが得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な縮合触媒、適切な還元剤、および随意に適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、第１の時間にわたって第１の温度で、適切な溶媒において、ＶＩＩ−６、ＸＩＩ−１、および縮合触媒を保持し、その後、還元剤を添加して、第２の時間にわたって第２の温度で、結果として生じる混合物を保持することが含まれる。いくつかの実施形態では、溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、縮合触媒は酢酸である。いくつかの実施形態では、還元試薬はピコリン−ＢＨ３である。いくつかの実施形態では、第１の反応温度は、およそ室温〜約７０℃であり、第１の時間は約２時間〜約６８時間である。いくつかの実施形態では、ピコリン−ＢＨ３は、第１の時間の後に添加される。いくつかの実施形態では、第２の反応温度は、およそ室温〜約４０℃であり、第２の時間は、約１６時間〜約４日である。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、ＶＩＩ−６、ＸＩＩ−１、および適切な溶媒の混合物に適切な還元剤を添加すること、および、適切な時間にわたって適切な温度で、結果として生じる混合物を保持することが含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭまたはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、上記時間は約１．５時間〜およそ一晩であり、上記温度は約０℃〜約４０℃である。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、アミン（ＸＩＩ−２ａまたはＸＩＩ−２ｂ）（スキーム１２に関して本明細書の開示において、集合的におよび代替的に「ＸＩＩ−２」として呼ばれる）を、適切なアシル化またはアミドカップリング反応条件下で、その後、適切な加水分解反応条件下で、シクロヘキサン（ＸＩＩ−３）（例えば、スキーム１２中のような）と反応させることで、ＸＩＩ−５が得られる。いくつかの実施形態では、シクロヘキサン（ＸＩＩ−３）は、ハロゲン化アシルまたはカルボン酸である。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−３がカルボン酸である場合、カップリング試薬が使用される。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、Ｔ３Ｐ、ＨＢＴＵ、ＢＣＴＵ、またはｐｙＢＯＰである。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−３はカルボン酸であり、塩基はトリエチルアミンであり、溶媒はＤＣＭであり、カップリング試薬は、適切な時間にわたって適切な温度で、Ｔ３Ｐであり、および随意にＤＭＡＰである。いくつかの実施形態では、上記温度は、約０℃〜約４０℃であり、上記時間は約１時間〜約３日である。いくつかの実施形態では、初期温度は約２５℃であり、反応物は４０ソに温められる。いくつかの実施形態では、反応条件にはＤＭＡＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−３がハロゲン化アシルである場合、適切なアシル化反応条件は、エステル（ＸＩＩ−４）をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、アシル化反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＥまたはＤＣＭである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃〜約２５℃であり、上記時間は約１時間〜約２９時間である。いくつかの実施形態では、上記時間は室温であり、上記時間は約１時間〜約２９時間である。いくつかの実施形態では、初期温度は０℃であり、反応物は室温に温められ、上記時間は約３０分〜約２９時間である。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件は、エステル（ＸＩＩ−４）を加水分解し、かつ酸（ＸＩＩ−５）をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、Ｒ’がｔ−ブチルである場合、加水分解反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な酸、適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸またはＨＣｌである。いくつかの実施形態では、ＨＣｌの濃度は、約４Ｍである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃〜およそ室温であり、上記時間は約１時間〜約４時間である。いくつかの実施形態では、溶媒中のトリフルオロ酢酸の濃度は２０％である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃〜およそ室温であり、上記時間は約１時間〜約３時間である。いくつかの実施形態では、加水分解反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な塩基、適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ’はメチルまたはエチルであり、塩基は１ＭのＮａＯＨであり、溶媒はＴＨＦ、メタノール、またはエタノールの組み合わせであり、温度は約０℃〜およそ室温であり、時間は約１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、Ｒ’はメチルまたはエチル以外のものであり、保護基Ｒ’は、例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”に開示されるような対応する方法に従って、ＸＩＩ−５を得るために除去される。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキーム１３で概説されるように調製される。
【０３３９】
【化５１】
2022500391.tif 000059
【０３４０】
いくつかの実施形態では、酸（ＸＩＩＩ−１）は、アルント・アイシュテルト反応条件と関係する一連の工程を使用して、増炭された酸（ＸＩＩＩ−４）に変換される。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、酸（ＸＩＩＩ−１）は、適切な塩素化反応条件下で、酸塩化物（ＸＩＩＩ−２）に変換される。いくつかの実施形態では、塩素化反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒において、塩化オキサリルまたは塩化スルホニルおよび適切な触媒が含まれる。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、時間は、約０．５時間〜約１時間である。いくつかの実施形態では、初期反応温度は約０℃であり、反応物は室温に温められる。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、上記温度は室温である。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、酸塩化物（ＸＩＩＩ−２）は、適切なジアゾ化反応条件下で、ジアゾケトン（ＸＩＩＩ−３）に変換される。いくつかの実施形態では、適切なジアゾ化反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒において、ジアゾメタン試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なジアゾメタン試薬はトリメチルシリルジアゾメタンである。いくつかの実施形態では、適切なジアゾメタン試薬はヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＴＨＦとアセトニトリルの混合物である。いくつかの実施形態では、時間は約１６時間である。いくつかの実施形態では、初期反応温度は約０℃であり、反応物は室温に温められる。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、上記温度は室温である。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、ジアザケトン（ＸＩＩＩ−３）は、適切なウォルフ転位条件下で、増炭された酸（ＸＩＩＩ−４）に変換される。いくつかの実施形態では、適切なウォルフ転位条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒において、適切な触媒、適切な塩基、および水を含む。いくつかの実施形態では、適切な触媒は金属触媒である。いくつかの実施形態では、金属触媒は銀触媒である。いくつかの実施形態では、銀触媒は酸化銀（Ｉ）である。いくつかの実施形態では、銀触媒はトリフルオロ酢酸塩である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は非求核塩基である。いくつかの実施形態では、非求核塩基は窒素塩基である。いくつかの実施形態では、窒素塩基はＤＩＥＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ＴＨＦと水の混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、４５時間にわたって−２５℃である。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、化合物は、実施例に記載されるように調製される。
【０３４５】
特定の用語
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されてはならない。
【０３４６】
本明細書で用いられているように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含んでいる。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定される基は、その部分に１から４の炭素原子があること、すなわち、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する基であることを示す。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１〜４の炭素原子があることを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０３４７】
「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１〜１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に所定の範囲内の各々の整数を指し、例えば、「１〜１０の炭素原子」とは、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子などから、最大１０の炭素原子までの炭素原子からなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現もカバーする。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０３４８】
「アルキレン」基とは、二価アルキル基を指す。上記の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキレン）を含む。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０３４９】
「重水素化アルキル」とは、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と置き換えられているアルキル基を指す。
【０３５０】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、ここで、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０３５１】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態において、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０３５２】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０３５３】
「アルキルアミン」との用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘは０であり、かつｙは２であるか、または、ｘは１であり、かつｙは１であるか、または、ｘは２であり、かつｙは０である。
【０３５４】
「芳香族」との用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含有する、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指す。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と、複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含んでいる。この用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、炭素または窒素の原子の隣接する対を共有する環）基を含んでいる。
【０３５５】
「炭素環式」または「炭素環」との用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、上記用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。
【０３５６】
本明細書で使用されるように、「アリール」との用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０３５７】
「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族基を指し、ここで、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは随意に芳香環で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。
【０３５８】
「ハロ」、あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０３５９】
「ハロアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０３６０】
「フルオロアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と置き換えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル２−フルオロエチルなどから選択される。
【０３６１】
「ヘテロアルキル」との用語は、アルキルの１つ以上骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、あるいはそれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で残りの分子に付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０３６２】
「ヘテロアルキレン」との用語は、二価ヘテロアルキル基を指す。
【０３６３】
「複素環」または「複素環式」との用語は、環中に１〜４つのヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を指し、ここで、環中の各ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、ここで、環の各複素環基は、その環系中に３〜１０の原子を有し、ただし、いずれの環も２つの隣接するＯあるいはＳ原子を含んでいないことを条件とする。いくつかの実施形態では、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環、または架橋の化合物である。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３〜１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５〜１０の原子を有する環を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（または、Ｃ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）またはピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０３６４】
「ヘテロアリール」あるいは代替的に「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。二環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０３６５】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基とは、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物のすべて環状形態も含んでいる。一態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。
【０３６６】
「結合」または「単結合」との用語は、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０３６７】
「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれているか、または付加された化学物質と認識されることが多い。
【０３６８】
「随意に置換される」または「置換される」との用語は、参照基が１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２アルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に、および独立して選択される。「随意に置換される」または「置換される」との用語は、参照された基がＤ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に、および独立して選択された１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、置換基は一つの保護基で置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０３６９】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【０３７０】
本明細書で使用されるように、「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」との用語は、標的の活性を変更するように、直接または間接的に標的と相互作用することを意味し、標的の活性を変更するころには、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することが含まれる。
【０３７１】
本明細書で使用されるように、「モジュレーター」との用語は、直接または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用としては、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用が挙げられる。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。
【０３７２】
本明細書で使用されるように、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法とともに使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０３７３】
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対して選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なる時間に、薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【０３７４】
「有効な量」または「治療上有効な量」との用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患あるいは疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０３７５】
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」との用語は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増大させるか延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、「増強する」との用語は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させるか、または延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、「増強有効量」とは、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０３７６】
本明細書で使用されるように、「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」との用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む、生成物を意味する。「固定された組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）が両方とも、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、または順次に、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語は、カクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０３７７】
「キット」および「製品」との用語は、同義語として使用される。
【０３７８】
「被験体」または「患者」との用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーが挙げられる：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【０３７９】
「処置する」、「処置すること」、または「処置」との用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発現を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。
【０３８０】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄで見つけられ、これらは、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。これらは、そのような開示のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単独で、あるいは、医薬組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含む、カプセル、カシェ、あるいは錠剤などの分散単位として；粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、またはペースト剤として提供される。
【０３８３】
経口的に使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、ならびに、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた密封された軟カプセル剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤化されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェ・コーティング（Ｄｒａｇｅｅ  ｃｏａｔｉｎｇｓ）に加えられ得る。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、ボーラス注入または持続注入などの注入によって非経口投与のために製剤化される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、あるいは、無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で、保存され得る。即席の注射液および懸濁液は、上に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。
【０３８５】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注入溶液と；懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液とを含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルあるいはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでいてもよい。
【０３８６】
医薬組成物はデボー製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば、皮下あるいは筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化されてもよい。
【０３８７】
頬側投与または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、またはゲル剤の形態をとり得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【０３８８】
医薬組成物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含むなどして、坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物でも製剤化されてもよい。
【０３８９】
医薬組成物は局所的に、すなわち、非全身投与によって投与され得る。これには、表皮または頬腔の外部への本発明の化合物の適用、および、化合物が血流に大量に入ることのないように、上記化合物の耳、目、および鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０３９０】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤、および、目、耳、あるいは鼻への投与に適した液滴などの、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適した液体あるいは半液体の製剤を含む。有効成分は、局所投与の場合、製剤の０．００１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％を含み得る。
【０３９１】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から都合よく送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、胃腸管の特定の領域への送達が達成されるように製剤される。例えば、本明細書に開示される化合物は、胃腸管の特定の領域への化合物の送達を達成するために、生体接着性ポリマー、ｐＨ感受性コーティング、時間依存性の生分解性ポリマー、ミクロフローラ活性化システムなどによる経口送達のために製剤化される。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、化合物の制御放出をもたらすように製剤化される。制御放出とは、本明細書に記載される化合物が長期間にわたって所望のプロファイルにしたがって組みこまれる剤形からの本明細書に記載される化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、および遅延放出の特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、あらかじめ定められた特性に従って、長期間にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間、治療上有効なレベルの薬剤を提供し、その結果として、より長期間の薬理反応を提供し、一方で、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小に抑える。こうした長期間の反応により、対応する短時間作用性の即時放出調合剤では達成されない多くの固有の利益がもたらされる。
【０３９４】
胃腸管（例えば、結腸など）の特定の領域に無傷の治療用化合物を送達するためのアプローチは、以下のものを含む。
【０３９５】
（ｉ）ポリマーによるコーティング：無傷の分子は、結腸でのみ分解する適切なポリマーを用いた薬物分子のコーティングにより、腸の上部部分で吸収されることなく、結腸に送達され得る。
【０３９６】
（ｉｉ）ｐＨ感受性ポリマーによるコーティング：腸溶性の、および、結腸を標的とした送達系の大半は、従来の硬カプセル内に充填される錠剤またはペレット剤のコーティングに基づく。最も一般的に使用されるｐＨ依存性コーティンポリマーはメタクリル酸コポリマーであり、これは、一般的にはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとして、より具体的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとして知られている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００およびＳ１００は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーである。
【０３９７】
（ｉｉｉ）生分解性ポリマーによるコーティング；
【０３９８】
（ｉｖ）マトリックスへの埋め込み；
【０３９９】
（ｖ）生物分解性マトリックスおよびヒドロゲルへの埋め込み；
【０４００】
（ｖｉ）ｐＨ感受性マトリックスへの埋め込み；
【０４０１】
（ｖｉｉ）時限放出系；
【０４０２】
（ｖｉｉｉ）Ｒｅｄｏｘ感受性ポリマー；
【０４０３】
（ｉｘ）生体接着系；
【０４０４】
（ｘ）微粒子によるコーティング；
【０４０５】
（ｘｉ）浸透圧制御された薬物送達；
【０４０６】
結腸を標的とした薬物送達または制御放出系に対する別のアプローチは、薬物を捕捉して結腸中で放出するためにポリマーマトリクスに薬物を埋め込むことを含む。これらの細胞外マトリックスはｐＨ感受性であり得るか、生分解性であり得る。マルチマトリックス（ＭＭＸ）ベースの遅延放出錠剤などのマトリックスに基づく系は、結腸での薬物放出を確かなものにする。
【０４０７】
胃腸管の特定の領域に対する治療薬の標的送達に対するさらなる薬学的アプローチが知られている。Ｃｈｏｕｒａｓｉａ  ＭＫ，  Ｊａｉｎ  ＳＫ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｃｏｌｏｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．  ２００３  Ｊａｎ−Ａｐｒ；  ６（１）：３３−６６。Ｐａｔｅｌ  Ｍ，  Ｓｈａｈ  Ｔ，  Ａｍｉｎ  Ａ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．  ２００７；  ２４（２）：１４７−２０２。Ｋｕｍａｒ  Ｐ，  Ｍｉｓｈｒａ  Ｂ．  Ｃｏｌｏｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ−ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ．  Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  ２００８  Ｊｕｌ；  ５（３）：１８６−９８。Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ  Ｇ．  Ｃｏｌｏｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  ２００６  Ｊａｎ；  ３（１）：１１１−２５。Ｓｅｔｈ  Ａｍｉｄｏｎ，  Ｊａｃｋ  Ｅ．  Ｂｒｏｗｎ，  ａｎｄ  Ｖｉｖｅｋ  Ｓ．  Ｄａｖｅ，  Ｃｏｌｏｎ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ：  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｔｒｅｎｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．  ２０１５  Ａｕｇ；  １６（４）：  ７３１−７４１。
【０４０８】
例えば、とりわけ上で述べられた成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適した薬剤は香料を含むことがあることを理解されたい。
【０４０９】
投薬方法と処置レジメン
一実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、ＦＸＲアゴニストの投与から利益を得ることになる哺乳動物における、疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
【０４１０】
本明細書には、追加の治療薬と組み合わせてＦＸＲアゴニストを投与する方法が開示される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、糖尿病または糖尿病関連の疾患または疾病、アルコール性または非アルコール性の肝疾患、炎症関連の腸疾患、または細胞増殖性障害の処置のための治療薬を含む。
【０４１１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または用量範囲探索の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０４１２】
予防的な適用では、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受けやすいか、またはそうでなければ、そのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の健康状態や体重などによっても変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０４１３】
患者の状態が改善されない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を改善するか、あるいはそうでなければ管理または制限するために、医師の裁量により、化合物は、慢性的に、つまり患者の生涯を含む長期間にわたって投与される。
【０４１４】
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一時的に減らされるか、または一定の期間にわたり一時的に止められる（つまり「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日より長い期間を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％〜１００％である。
【０４１５】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状が再発すると、長期間にわたって断続的な処置を必要とする。
【０４１６】
そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする被験体または宿主の独自性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に応じて決定される。
【０４１７】
しかし、一般に、成人のヒトの処置に使用される投与量は典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０４１８】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０４１９】
こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
【０４２０】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効な量が、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注射によって投与され、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０４２１】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が１日１回投与されるか、または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０４２２】
前述の態様のいずれかでは、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態が提供され、該実施形態は、（ｉ）化合物が継続的または断続的に単回投与として投与され、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態では、前記方法は休薬期間を含み、そこでは化合物の投与は一時的に中断され、または投与されている化合物の量は一時的に減らされ、休薬期間の終わりに化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは２日〜１年と様々である。
【０４２３】
ある例では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。
【０４２４】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバント自体は、治療利益は最小限であるが、別の治療薬と組み合わせると患者への全体的な治療利益が増強される）。またはいくつかの実施形態では、患者が受ける利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を持つ別の薬剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加される。
【０４２５】
１つの特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節し、それによりいずれかの治療薬単独を投与した場合よりも大きな全体的な利益をもたらす。
【０４２６】
どの場合にも、処置されている疾患、障害、または疾病に関係なく、患者が受ける全体的な利益は、２つの治療薬の相加によりもたらされるか、または患者は相乗的な利益を受ける場合がある。
【０４２７】
ある実施形態では、本明細書に開示の化合物の様々な治療上有効な投与量は、本明細書に開示の化合物が、治療上有効な薬物やアジュバントなどの１以上の追加の薬剤と併用して投与されるとき、医薬組成物の製剤および／または処置レジメンに利用されることになる。併用療法レジメンに使用される薬物と他の薬剤の治療上有効な量は随意に、有効成分自体について上述されるものと同様の手段により決定される。さらに、本明細書に記載の予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含し、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁かつ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用処置レジメンは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与が本明細書に記載の第２の薬剤による処置の前、最中、または後に開始され、かつ第２の薬剤による処置の間または当該処置の終了後のあらゆる時点まで継続する、処置レジメンを包含する。併用処置レジメンはまた、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および併用して使用される第２の薬剤が、同時あるいは異なる時間に、および／または処置期間中の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始かつ停止される周期的な処置を含む。
【０４２８】
緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投薬レジメンは、様々な要因（例えば、被験体の疾患、障害、または疾病、被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に合わせて改変されることを理解されたい。ゆえにいくつかの例では、実際に利用される投薬レジメンは、本明細書に明記される投薬レジメンとは異なるものであり、いくつかの実施形態では前記投薬レジメンから逸脱するものである。
【０４２９】
本明細書に記載の併用療法では、共投与化合物の用量は、併用される薬物の種類、利用される特定の薬物、処置される疾患または疾病などにより変動する。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療薬と共投与されるとき、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時に、または連続して投与される。
【０４３０】
併用療法では、多数の治療薬（うち１つは本明細書に記載の化合物のうち１つである）は、任意の順で、または同時にも投与される。同時投与の場合、複数の治療薬は、ほんの一例ではあるが、単一の統合形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤として、あるいは２つの別個の丸剤として）提供される。
【０４３１】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、最中、または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。ゆえに一実施形態では、本明細書に記載される化合物は予防薬として使用されるとともに、疾患または疾病の発症を防ぐために、疾病または疾患を進行させる傾向のある被験体に連続投与される。別の実施形態では、前記化合物と組成物は、症状の発症中、または発症後可能な限り早急に被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患または疾病の発症が検出されるか疑われた後で可能な限り早急に、かつ疾患の処置に必要な期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の特定のニーズに合わせて調整される。例えば特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、または該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１か月〜約５年間にわたり投与される。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の疾患あるいは疾病の処置のための追加の治療薬と併用して投与される。
【０４３３】
いくつかの例では、追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン（ａｎａｇｌｐｔｉｎ）、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｐｔｉｎ）、あるいはデュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｐｉｔｉｎ）など）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、あるいはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、あるいはトログリタゾンなど）、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、あるいはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせを含む。場合により、前記スタチンはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。他の例では、追加の治療薬は、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、あるいはそれらのアナログなどビタミン、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ＮＡＤ＋産生を促すニコチンアミドリボヌクレオシドまたはそのアナログ、すなわち多くの酵素反応のための基質は、ＦＸＲの標的であるｐ４５０を含む（例えば、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４５８−６１，２００７を参照）。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病あるいは糖尿病関連の障害もしくは疾病の処置のために追加の治療薬と併用して投与され、該追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、あるいはデュトグリプチンなど）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、あるいはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、あるいはトログリタゾンなど）、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、あるいはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせなどである。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病あるいは糖尿病関連の障害もしくは疾病の処置のために、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、あるいはそれらのアナログなどのビタミン、またはこれらの組み合わせなどの追加の治療薬と併用して投与される。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、脂質異常症の処置のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのスタチン、魚油、フィブラート、ナイアシン、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
【０４３６】
追加の実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、食物摂取による体重増加および／または血糖値上昇を下げるなど、糖尿病と糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、レチノイン酸などのビタミンと併用して投与される。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、ファルネソイドＸ受容体アゴニストは少なくとも１つの追加の治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は血糖降下薬である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は抗肥満薬である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、あるいはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）アナログ、インスリンあるいはインスリンアナログ、インスリン分泌促進物質、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、チアゾリジンジオン、およびスルホニル尿素の中から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、メトホルミン、シタグリプチン、サクサグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、リラグルチド、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソフェン、およびグルカゴン様ペプチド１、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は脂質低下剤である。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストと同時に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストほど頻繁には投与されない。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストよりも頻繁に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与前に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与後に投与される。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、抗炎症薬、放射線療法、モノクローナル抗体、またはこれらの組み合わせと併用して投与される。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または非アルコール性肝疾患の処置のための追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの実施形態では、前記追加の治療薬は、抗酸化剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはこれらの組み合わせを含む。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性あるいは非アルコール性の肝疾患の処置のために抗酸化剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはこれらの組み合わせなどの追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性あるいは非アルコール性の肝疾患の処置のために抗酸化剤、ビタミン前駆体、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはこれらの組み合わせと併用して投与される。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連腸疾病の処置のための追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの例では、前記追加の治療薬は、抗生物質（メトロニダゾール、バンコマイシン、および／あるいはフィダキソマイシンなど）、コルチコステロイド、または追加の抗炎症性あるいは免疫調節性の治療薬を含む。
【０４４２】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連腸疾病の処置のために、抗生物質、コルチコステロイド、または追加の抗炎症性あるいは免疫調節性の治療薬などの追加の治療薬と併用して投与される。場合によりＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾病の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、コルチコステロイド、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
【０４４３】
上記で議論されるように、炎症は時に、偽膜性大腸炎に関連する。いくつかの例では、偽膜性大腸炎は、細菌の過剰増殖（クロストリジウム・ディフィシルの過剰増殖など）に関連する。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細菌の過剰増殖に関連した炎症（例えば偽膜性大腸炎）の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、またはそれらの組み合わせなどの抗生物質と併用して投与される。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のための追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、化学療法薬、生物剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（抗体、例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブなど）、放射線治療薬（例えばＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、あるいはオキサリプラチン）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、原発性胆汁性肝硬変の処置のための追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬としてウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）が挙げられる。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、生物剤、化学療法薬、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と併用して投与される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、抗体（例えばベバシズマブ、セツキシマブ、あるいはパニツムマブ）、化学療法薬、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、オキサリプラチン、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
【実施例】
【０４４７】
以下の実施例は説明目的のためだけに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するものではない。
【０４４８】
上記で使用されるように、かつ本発明の記載全体にわたり、以下の略語は、他に明記されない限り以下の意味を持つものであると理解される。
ａｃａｃ                      アセチルアセトン
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＡｃＯＨ                      酢酸
Ａｃ                          アセチル
ＢＩＮＡＰ                    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｎ                          ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ            ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ｉ−Ｂｕ                      ｉｓｏ−ブチル
ｔ−Ｂｕ                      ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ                          シクロヘキシル
ＣＤＩ                        １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＡまたはｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ                        ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ                        ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ                水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                      ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ                        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＰＵ                      Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆまたはｄｐｐｆ        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ          Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＥＤＱ                      ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
ｅｑ                          当量
Ｅｔ                          エチル
Ｅｔ２Ｏ                      ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                      エタノール
ＥｔＯＡｃ                    酢酸エチル
ＨＡＴＵ                      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＰＡ                      ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＢｔ                      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ                        ２−ヨードキシ安息香酸
ＫＨＭＤＳ                    カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ                  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＨＭＤＳ                  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＡＨ                        無水アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）
ＬＣＭＳ                      液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ                          メチル
ＭｅＯＨ                      メタノール
ＭＳ                          質量分析
Ｍｓ                          メシル
２−ＭｅＴＨＦ                ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ                      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ                        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ                        Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ                        Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
ＯＴｆ                        トリフルオロメタンスルホネート
ＰＣＣ                        クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＥ                          石油エーテル
Ｐｈ                          フェニル
ＰＰＴＳ                      ピリジウムｐ−トルエンスルホネート
ｉＰｒ／ｉ−Ｐｒ              ｉｓｏ−プロピル
ＲＰ−ＨＰＬＣ                逆相高圧液体クロマトグラフィー
ｒｔ                          室温
ＴＢＳ                        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＦ                      テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＩ                      テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ                        トリエチルアミン
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                        薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ                    Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳ                        トリメチルシリル
ＴｓＯＨ／ｐ−ＴｓＯＨ        ｐ−トルエンスルホン酸
【０４４９】
中間体１
トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０４５０】
【化５２】
2022500391.tif 000060
【０４５１】
工程１：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（２５．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチルアニソール（２８．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４７０ｍＬ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２８２ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、５０℃で２．５時間撹拌し、次いで室温に冷ました。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１９．９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．８９−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
工程２：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
パラジウム炭素（１０ｗｔ％、８．０８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エンをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。Ｎ２インレットをＨ２のバルーンと取り替えた。反応物を４．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトに通して濾過し、次いで濃縮することで、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１８．２ｇ、１３％のケトンを含有）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
工程３：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン
ギ酸（９６％、１４ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）、次いでＨ２Ｏ（２．２０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロデカンをトルエン（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。反応物を１２０℃で４時間加熱し、室温に冷まし、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とトルエン（２００ｍＬ）へ注いだ。トルエン層を洗浄した（２００ｍＬのＨ２Ｏ、次いで２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３）。水層をトルエン（１００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせたトルエン抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１５．５ｇ、２工程にわたり８８％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
工程４：１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３５．７４ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２６０ｍＬ）の混合物をＮ２下において、氷／ブライン槽中、−２．２℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中で２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、添加用漏斗を介して液滴により、ＴＨＦ水洗（５ｍＬ）を用いて１２分かけて（内部温度は０．６℃以下）添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１４．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を５分かけて（７．３℃まで発熱）少量ずつ添加した。残りのシクロヘキサノンをすすいで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と反応させた。反応物を０℃で２５分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（４００ｍＬ）とトルエン（４００ｍＬ）へ注いだ。トルエン層を洗浄し（４００ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中でＥｔＯＡｃ０〜５％）により精製することで、１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（１５．６ｇ、９５％）を薄金油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
工程５：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
ギ酸（９６％、１２．５ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）、次いで水（２．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を、１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼンをトルエン（１３０ｍＬ）に溶かした溶液にＮ２下で添加した。反応物を１２０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、次いで３５０ｍＬのＥｔＯＡｃと３５０ｍＬのＨ２Ｏへ注いだ。有機層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１５．０５ｇ）を１：１の立体異性体の混合物として得た。
【０４５６】
工程６：トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
水酸化ナトリウム水溶液（３．２Ｍ、３１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、工程５（１４．６８ｇ、６３．１９ｍｍｏＬ）、トルエン（６０ｍＬ）、およびエタノール（２５０ｍＬ）の粗製混合物に室温で添加した。反応物を５．５時間撹拌し（平衡をＮＭＲによりモニタリング）、次いで３５０ｍＬのＨ２Ｏと３５０ｍＬのＥｔＯＡｃへ注いだ。有機層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、水層を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中でＥｔＯＡｃ０〜５％）により精製することで、トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１０．１７ｇ、６９％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
中間体２
４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
【０４５８】
【化５３】
2022500391.tif 000061
【０４５９】
工程１：エチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、６０ｍＬ、１５０．０ｍｍｏｌ）を液滴により、４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（２７．７８ｇ、１３８．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に−７８℃で添加した。混合物を−７８℃に１時間撹拌し、次いで液滴によりエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２２．３４ｇ、１３１．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を洗浄し（水４００ｍＬ、次いでブライン４００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製することで、エチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１８．９ｇ、４５％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１１−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．１１−１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７５．２［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０４６０】
工程２：エチル４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２４．８５ｇ、８４．０３ｍｍｏｌ）を、エチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１８．９０ｇ、６４．６４ｍｍｏｌ）、アリルトリメチルシラン（１１．８２ｇ、１０３．４２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）の溶液に−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、次いでブライン（２００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、洗浄し（２×２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブライン２００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製することで、エチル４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１５ｇ、７１％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．２６−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，０．５Ｈ），４．０３（ｑ，１．５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，１．５Ｈ），１．９８（ｄ，０．５Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，２．５Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，０．５Ｈ），１．３３−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，０．８Ｈ），１．１８（ｔ，２．２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３３９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６１】
工程３：エチル４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中で０．１Ｍ、７．６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、エチル４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（４．８１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−オキシド（２．６７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、水（８０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製することで、エチル４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（５．２３ｇ、９４％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．０６−４．１７（ｍ，０．５Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１．５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｔ，３Ｈ），１．３２−１．６８（ｍ，７Ｈ），１．２４（ｔｄ，０．８Ｈ），１．１７（ｔ，２．２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３７３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６２】
工程４：エチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート
過ヨウ素酸ナトリウム（３．８３ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）を、エチル４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（５．２３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、洗浄し（水８０ｍＬ、次いでブライン８０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、エチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．９５ｇ、８２％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２８−９．４２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，０．５Ｈ），４．０４（ｑ，１．５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．３１（ｔ，０．５Ｈ），１．１９（ｔ，２．５Ｈ）；ＬＣＭＳ：３４１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６３】
工程５：エチル４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム（７０４ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、エチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．９５ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で稀釈した。有機溶媒を減圧下で取り除き、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製することで、エチル４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．１１ｇ、６７％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．０３−４．１２（ｑ，０．４Ｈ），３．９７（ｑ，，  １．６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．２４（ｔ，１Ｈ），１．１２（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３４３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６４】
工程６：エチル４−（２−ブロモエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
トリフェニルホスフィン（４．６０ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を液滴により、エチル４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．８１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（４．３６ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製することで、エチル４−（２−ブロモエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．６２ｇ、７７％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９６−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，０．３Ｈ），４．０３（ｑ，１．７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，１Ｈ），１．１８（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６５】
工程７：エチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中で２Ｍ、４．８ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を液滴により、エチル４−（２−ブロモエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１．８１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（４．２３ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（９０ｍＬ）の溶液に−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を洗浄し（１００ｍＬのＨ２Ｏ、次いでブライン１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）により精製することで、エチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、８２％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，１２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
工程８：（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中で１Ｍ、１４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、エチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液に−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌し、次いで冷たいＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に添加した。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌにより調整し（ｐＨ＝６）、混合物を濾過した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を洗浄し（水１００ｍＬ、次いでブライン１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製することで、（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール（１．２２ｇ、８２％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
工程９：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
ピリジニウムクロロクロメート（１．０３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール（６２１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＳｉＯ２（１．９３ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、中性のアルミナプラグに通して濾過し、次いで濃縮することで、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド（６０１ｍｇ、９３％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４８−９．５６（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
中間体２に記載される手順に従い、以下の中間体を５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンから合成した。
【０４６９】
【表２】
2022500391.tif 000062
【０４７０】
中間体３
４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
【０４７１】
【化５４】
2022500391.tif 000063
【０４７２】
工程１：１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）４−メチル  ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（１７．９８ｇ、１４２．５ｍｍｏｌ）を、４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２５ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１９．２２ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．３２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０／１〜２／１）により精製することで、１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）４−メチル  ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシレート（２３ｇ）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
工程２ａ：（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）マグネシウムリチウムブロミドクロリド
マグネシウム（２．３７ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）と乾燥ＬｉＣｌ（４．１４ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）を計量し、炉乾燥され二重マニホルドに接続された２５０ｍＬ二首フラスコへ入れた。フラスコに封をし、真空状態にし、Ｎ２（３回）を入れ戻した。テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中で１Ｍ、１．３０ｍＬ）を液滴により室温で添加した。反応物を１５分間撹拌し、０℃に冷却し、次いで５−ブロモ−２−メトキシ−１，３−ジメチルベンゼン（１４ｇ、６５．０９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（７０ｍＬ）の溶液を液滴により添加した。混合物を室温に暖め、２時間撹拌することで、ＴＨＦ（〜１４０ｍＬ）に溶けた灰色の溶液として（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）マグネシウムリチウムブロミドクロリドを得た。
【０４７４】
工程２ｂ：ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）亜鉛
亜鉛（ＩＩ）クロリド（１Ｍ  ＴＨＦ、３９ｍＬ）を液滴により、（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）マグネシウムリチウムブロミドクロリドとＴＨＦの溶液（〜１４０ｍＬ）に室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌することで、ＴＨＦ（〜１８０ｍＬ）に溶かした灰色の溶液としてビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）亜鉛を得た。
【０４７５】
工程２ｃ：メチル４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）亜鉛とＴＨＦの溶液（〜１８０ｍＬ）を、１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）４−メチル  ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシレート（４．９ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−（６−メチル−２−ピリジル）ピリジン（１．５２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（ａｃａｃ）２（１．７６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮により有機溶媒を取り除き、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）により精製することで、メチル４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（２．３ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
工程３：（４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中で１Ｍ、３４ｍＬ）を、メチル４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の溶液に−７８℃で添加した。混合物を室温に暖め、室温で一晩撹拌し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１００ｍＬ）へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、次いで室温で３時間撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製することで、（４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール（２．３ｇ７４％）を濃い茶色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
工程４：４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
クロロクロム酸ピリジニウム（３．６１ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）とＳｉＯ２（６．８０ｇ、１１３．１６ｍｍｏｌ）を、（４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール（２．３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで中性アルミナプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製することで、４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド（１．９ｇ、７４％の収率）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
中間体３に記載される手順に従い、以下の中間体を中間体３（工程１）と適切な出発物質から合成した。
【０４７９】
【表３】
2022500391.tif 000064
【０４８０】
中間体４
４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
【０４８１】
【化５５】
2022500391.tif 000065
【０４８２】
工程１：１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）４−メチル  ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（１７．９８ｇ、１４２．５ｍｍｏｌ）を、４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２５ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１９．２２ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．３２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０／１〜２／１）により精製することで、１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）４−メチル  ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシレート（２３ｇ）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
工程２ａ：（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）マグネシウムリチウムブロミドクロリド
マグネシウム（１５４．０ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（２６２．３ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２バルーンと温度計を搭載した炉乾燥済み１００ｍＬ三つ首フラスコに添加した。このフラスコをゴム栓で封をし、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気させた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、反応物を１０℃で１５分間撹拌した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、０．１ｍＬ）をシリンジにより１０℃で添加した。反応物を１０℃で１５分間撹拌し、０℃に冷却し、次いで５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に添加したものを加えた。結果として生じる混合物を１０℃で１時間撹拌することで、（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）マグネシウムリチウムブロミドクロリドを得た。
【０４８４】
工程２ｂ：メチル４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（５４３．５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）４−メチル  ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシレート（５５０．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）、およびＤＭＰＵ（３．１５ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を５分間撹拌した。上記で調製したグリニャール試薬溶液を一度に添加した。混合物を一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７０／１→４０／１）により精製することで、メチル４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２７％）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
工程３：（４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中で１Ｍ、１０．５ｍＬ）を、メチル４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（３．３０ｇ、粗製）とＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において−７８℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、０℃に暖め、飽和酒石酸ナトリウムカリウム（〜１００ｍＬ）で徐々に希釈した。ガスは出なかった。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製することで、（４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール（９００ｍｇ）を暗緑色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
工程４：４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
クロロクロム酸ピリジニウム（１．６５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）とＳｉＯ２（３．１０ｇ、５１．６５ｍｍｏｌ）を、（４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール（１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、濾過により固形物を除去した。濾液を濃縮し、次いでＡｌ２Ｏ３クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）により精製することで、４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド（５４０ｍｇ、５１％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
中間体２
４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
【０４８８】
【化５６】
2022500391.tif 000066
【０４８９】
工程１：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
３つのバッチを並行して用意した。ｎ−ＢｕＬｉ（７６２ｍＬ、１．９０ｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中で２．５Ｍ）を液滴により１時間かけて、４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（３３３ｇ、１．６６ｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（２Ｌ）の溶液に、Ｎ２において−６０℃で添加した。反応物を−６０℃で１時間撹拌し、次いで１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２８４．５３ｇ、１．８２ｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）の溶液を液滴により４５分かけて添加した。反応物を−６０℃で１時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでｎ−ヘキサン（１．２Ｌ）の中で一晩かけて室温で粉状にした。混合物を濾過し、この濾過ケークを冷たいｎヘキサン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させることで、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１１００ｇ、８２％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．０２−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０４９０】
工程２：８−アリル−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
４つのバッチを並行して用意した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３７６．９５ｇ、２．６５ｍｏｌ）を、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２７５ｇ、０．９９ｍｏｌ）、アリルトリメチルシラン（１８０．６２ｇ、１．５８ｍｏｌ）、および乾燥ＤＣＭ（３Ｌ）の溶液に、Ｎ２下において−６５℃で添加した。反応混合物を−６５℃で１時間撹拌し、次いで４つのバッチを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０Ｌ）に慎重に注いだ。この混合物をＤＣＭ（５Ｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、８−アリル−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１３５０ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【０４９１】
工程３：４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン
３つのバッチを並行して用意した。水（４５０ｍＬ）、次いでギ酸（２８５．９５ｇ、５．９５ｍｏｌ）を、８−アリル−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４５０ｇ）とＴＨＦ（１．８Ｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を一晩還流させ、室温に冷ましてから、３つのバッチを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥＡ（３Ｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５０／１）により精製することで、４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（８００ｇ、２工程にわたり６９．３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．０５（ｍ，９Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０４９２】
工程４：４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ｔ−ＢｕＯＫ（２９９．６９ｇ、２．６７ｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ（内部温度を５℃未満に維持）、４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（２３０ｇ、８９０．２５ｍｍｏｌ）、Ｔｏｓ−ＭＩＣ（２６０．７２ｇ、１．３４ｍｏｌ）、およびＤＭＥ（２Ｌ）の溶液に、Ｎ２下において０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５０／１）により精製することで、４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０８ｇ、７０．６％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．０２（ｍ，７Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０４９３】
工程５：４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ＮＭＯ（２４２．６６ｇ、２．０７ｍｏｌ）、次いでＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（７．６３ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）を、４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１８６ｇ、６９０．４７ｍｍｏｌ）、アセトン（２Ｌ）、およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温に暖め、２時間撹拌した。３つのバッチを飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４Ｌ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／２）により精製することで、４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（６００ｇ、９５．４％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．３８（ｍ，６Ｈ）。
【０４９４】
工程６：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ＮａＩＯ４（１６９．２０ｇ、７９１．０５ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ（内部温度を５℃未満に維持）、４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（２００ｇ、６５９．２１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２Ｌ）、およびＨ２Ｏ（１Ｌ）に０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで３つのバッチを水（２Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル（５１０ｇ）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４３−９．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０４９５】
工程７：４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ＮａＢＨ４（３５．５５ｇ、９３９．７３ｍｍｏｌ）を、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル（１７０ｇ）とＴＨＦ（１．７Ｌ）の溶液に、Ｎ２下において０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで３つのバッチを氷冷水（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（４９５ｇ）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１８−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，０．５Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，０．５Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，０．５Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，０．５Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０４９６】
工程８：４−（２−ブロモエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ＰＰｈ３（３１６．６２ｇ、１．２１ｍｏｌ）とＤＣＭ（１Ｌ）の溶液を１時間かけて液滴により、４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１６５ｇ）、ＣＢｒ４（３００．２４ｇ、９０５．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１．５Ｌ）の溶液に、Ｎ２下において０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、他の２つのバッチと組み合わせて濃縮した。粗製生成物をＭＴＢＥ（５Ｌ）に入れ、室温で一晩かけて粉状にした。固形物を濾過により除去し、ケークをＭＴＢＥ（５００ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）により精製することで、４−（２−ブロモエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５３０ｇ、８０％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，０．５Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，０．５Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．４５（ｍ，３Ｈ）。
【０４９７】
工程９：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル
３つのバッチを並行して用意した。ＬＤＡ（４２０ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を１時間かけて液滴により、４−（２−ブロモエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１４３ｇ、４２５．２６ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（３８１．０３ｇ、２．１３ｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１４３０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において−６５℃で添加した。混合物を−６５℃で３時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３Ｌ）で洗浄し、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでＥＡ：ヘキサン（１：３０、７７５ｍＬ）に入れて室温で一晩かけて粉状にした。混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ：ヘキサン（１：３０、１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル（２４０ｇ、７３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，６Ｈ）。
【０４９８】
工程１０：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
３つのバッチを並行して用意した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ  ＰｈＭｅ、８３０ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）を、４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル（１０６ｇ、４１５．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１Ｌ）に溶かした溶液に、Ｎ２下において−６５℃で添加した。混合物を−６５℃で１時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮａＫテトラート水溶液（３Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈した。この混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２Ｌ×２）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド（３３６ｇ）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０−９．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，６Ｈ）。
【０４９９】
工程１１：カリウム−ヒドロキシ（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンスルホネート
６つのバッチを並行して用意した。メタ重亜硫酸カリウム水溶液（２Ｍ、５４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を１０分かけて、４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド（５６ｇ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に４５℃で添加した。混合物を４５℃で３．５時間撹拌し、室温に冷まし、次いで室温で一晩撹拌した。６つのバッチを濾過し、濾過ケークをＰＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、カリウム−ヒドロキシ（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンスルホネート（３８１ｇ、２工程にわたり８１％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１２−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．５６（ｍ，１２Ｈ）。
【０５００】
工程１２：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
６つのバッチを並行して用意した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を、カリウム−ヒドロキシ（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンスルホネート（６３．５ｇ、１６７．７６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで６つのバッチをＤＣＭ（１５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）の混合物へ注いだ。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（１５００ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド（２４０．３ｇ、９２％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５２−９．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
中間体５
（２−アミノピリジン−４−イル）ボロン酸
【０５０２】
【化５７】
2022500391.tif 000067
【０５０３】
酢酸カリウム（４７．９３ｇ、４８８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３．３４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモピリジン−２−アミン（５０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１０．１ｇ、４３３．５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０００ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１００℃で一晩加熱し、室温に冷まし、次いで水（１０００ｍＬ）へ注ぐことで水性懸濁液を得た。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で洗浄し、濾過した。濾過ケークをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、（２−アミノピリジン−４−イル）ボロン酸（２５ｇ、６２％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：１３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
中間体６
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール
【０５０５】
【化５８】
2022500391.tif 000068
【０５０６】
２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（４５．０６ｇ、２６６．６ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチルプロパンチオアミド（２５．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、ｐＴｓＯＨ（４．５９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１２０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、水（１００ｍＬ）へ注ぎ、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール（３０ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：１４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
中間体７
４−（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０５０８】
【化５９】
2022500391.tif 000069
【０５０９】
工程１：５−ブロモ−２−イソプロピルチアゾール
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７．５７ｇ、２６７．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ、２−イソプロピルチアゾール（１７ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３００ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：２０／１→１０／１）により精製することで、５−ブロモ−２−イソプロピルチアゾール（２１ｇ、６７％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
工程２：４−（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−イソプロピルチアゾール（１５ｇ、７２．７８ｍｍｏｌ）、中間体５（１２．０５ｇ、８７．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．２Ｍ、９９ｍＬ、２１８．３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１５０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、８０℃で一晩加熱し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１→１／１）により精製することで、４−（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１０ｇ、６２％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
中間体７に記載される手順に従い、以下の中間体を適切なチアゾールから合成した。
【０５１２】
【表４】
2022500391.tif 000070
【０５１３】
中間体８
４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０５１４】
【化６０】
2022500391.tif 000071
【０５１５】
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．６２ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）を、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５ｇ、３１７．６ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン−２−アミン（５８．８０ｇ、３３９．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．２Ｍ、４３３ｍＬ）、およびジオキサン（７５０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において室温で添加した。この混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、９０℃で０．５時間撹拌し、室温に冷まし、水（３００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ×）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を１８０ｇ以下の１００メッシュシリカゲルの上に載せ、次いで１０００メッシュシリカゲル２００ｇ［石油エーテル／酢酸エチル／ＥｔＯＨ＝１０／３／１（２．５Ｌ）、次いで石油エーテル／酢酸エチル／ＥｔＯＨ＝６／３／１（５Ｌ）］の上で精製することにより、灰色の固形物５５ｇを得た。この固形物を石油エーテル／酢酸エチル（１：１、１４７ｍＬ）に入れ、室温で一晩かけて粉状にした。濾過の後、ケークを石油エーテル／酢酸エチル（１：１、〜２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させることで、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（４６ｇ、７５％）を灰色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
中間体８に記載される手順に従い、以下の中間体を適切なハライドと適切なボロン酸エステルから合成した。
【０５１７】
【表５】
2022500391.tif 000072
【０５１８】
中間体９
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０５１９】
【化６１】
2022500391.tif 000073
【０５２０】
工程１：４−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール
硫酸（２０ｍＬ、３７４．２ｍｍｏｌ）を液滴により、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ、３４０．２ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）の溶液に３０℃で添加した。混合物を３０℃で３０分間撹拌し、９０℃で５．５時間加熱し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：２０／１→１０／１）により精製することで、（４０ｇ、５８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
工程２：４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．２１ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール（４０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）、中間体５（３２．６０ｇ、２３６．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４．４５ｇ、３９３．９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、８０℃で一晩加熱し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１→１／１）により精製することで、黄色固形物を得た。この固形物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に入れて一晩かけて粉状にし、次いで濾過した。濾過ケークを冷たいＭＴＢＥ（〜１０ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥させることで、４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（９ｇ、２１％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７９（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
中間体９の工程２に記載されるように、アルキル化（２−ヨードプロパン、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃〜室温、一晩）、続いてスズキ・カップリングにより、中間体を４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールから合成した。
【０５２３】
【表６】
2022500391.tif 000074
【０５２４】
中間体９
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０５２５】
【化６２】
2022500391.tif 000075
【０５２６】
２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、次いでＫ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモピリジン−２−アミン（１．８７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、４０ｍＬバイアルの中で添加した。反応物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、５０℃で２１時間加熱し、次いで室温に冷ました。層を分離し、有機層を飽和ＮａＫテトラート水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで真空下で１時間かけて乾燥させた。粗製材料とＭＴＢＥ（２５ｍＬ）の懸濁液を２時間還流させ、一晩かけて室温に冷まし、次いで濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させることで、４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（１．１５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
中間体１１
６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
【０５２８】
【化６３】
2022500391.tif 000076
【０５２９】
４−アミノ−６−ブロモピリミジン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブチルピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル（８９８ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、および１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を計量し、２０ｍＬマイクロウェーブバイアルへ移した。１，４−ジオキサン（３．９２ｍＬ）と炭酸カリウム水溶液（２．２Ｍ、３．９２ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。反応混合物を電子レンジに入れ、１５０℃で１５分間加熱した。水層をピペットにより取り除き、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、続いてセライトとＮａ２ＳＯ４を有機層に添加した。有機層を濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中で０〜１２％ＣＨ３ＯＨ）により精製することで、６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（４８４ｍｇ、７７％）を紫色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
中間体１１に記載される手順に従い、以下の中間体を適切なアミノ／ハロ−（ヘテロ）芳香族出発物質から合成した。
【０５３１】
【表７】
2022500391.tif 000077
【０５３２】
中間体１２
３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０５３３】
【化６４】
2022500391.tif 000078
【０５３４】
工程１：３−シクロプロピル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
炭酸カリウム（５．８８ｇ、４２．５２ｍｍｏｌ）を、１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（５ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．２５ｇ、３８．９８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、４０℃でさらに１日かけて撹拌し、室温に冷まし、水（１００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ＥｔＯＨ：１０／３／１〜６／３／１）により精製することで、３−シクロプロピル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．５ｇ、５５％）をピンク色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｔ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
工程２：３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
３−シクロプロピル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．５ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）、およびＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を、３回の真空／Ｈ２サイクルで脱気し、次いで室温で４時間、５０ｐｓｉのＨ２の下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して逆相ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＣＨ３ＣＮ）により精製した。分画を集めてＣＨ３ＣＮを取り除き、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）へ注いだ。結果として生じる固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（２．４ｇ、６１％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
中間体１２に記載されるのと同様の方法で、以下の中間体を１−フルオロ−３−ニトロベンゼンと４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールから合成した。
【０５３７】
【表８】
2022500391.tif 000079
【０５３８】
中間体１３
４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
【０５３９】
【化６５】
2022500391.tif 000080
【０５４０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート
酢酸パラジウム（ＩＩ）（８５．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−フルオロピリジン（５ｇ、３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４．９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４３９．９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．２８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１００℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、次いで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２−プロパノール（１５ｍＬ）を残渣に添加し、透明な溶液が生じるまで混合物を８０℃で加熱した。適度な撹拌により溶液を室温に冷ました。１４時間後、混合物を濾過した。濾過ケークを冷たいｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ×２）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させることで、ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート（２．５ｇ、４０％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−チアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート（２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．０３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（２５ｍＬ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１００℃に一晩撹拌し、室温に冷まし、水（６０ｍＬ）へと注いで、次いでＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＬｉＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−チアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（２ｇ、粗製）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：３０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
工程３：４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を３５℃で３時間撹拌し、次いで濃縮することでＣＨ３ＯＨを取り除いた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣ（水（０．０５％アンモニア水酸化物）−ＣＨ３ＣＮ）により精製することで、４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（８７０ｍｇ、６５％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．８１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
中間体１３に記載される手順に従い、以下の中間体を３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから合成した。
【０５４４】
【表９】
2022500391.tif 000081
【０５４５】
中間体１４
４−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
【０５４６】
【化６６】
2022500391.tif 000082
【０５４７】
炭酸カリウム（１５．６８ｇ、１１３．４７ｍｍｏｌ）を、４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、４５．３９ｍｍｏｌ）、中間体１３（工程１）（１９．２７ｇ、９０．７８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（５０ｍＬ）の溶液を室温で添加した。混合物を１４０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝３０／７０）により精製することで不純材料を得て、これをさらに逆相ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＣＨ３ＣＮ）によりさらに精製し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）の中、室温で一晩かけて粉状にした。混合物を冷たいＭＴＢＥ洗浄剤（２×２ｍＬ）で濾過し、次いで減圧下で乾燥させることで、４−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（６００ｍｇ、９％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
中間体１５
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０５４９】
【化６７】
2022500391.tif 000083
【０５５０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）、中間体１３（工程１）（７．２２ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．０５ｇ、５１．０３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（５０ｍＬ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１００℃で２時間撹拌し、室温に冷まし、次いでＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）へ注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（６ｇ、５２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
工程２：４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
トリフルオロ酢酸（２６ｍＬ、３５３．７９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（６ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れ、室温で０．５時間かけて粉状にし、次いで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（３ｇ、７１％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
工程３：４−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（４．４７ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．４８ｇ、５０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．２８ｇ、５６．０９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１００℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製することで、４−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（３．１１ｇ、８３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
工程４：４−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
パラジウム炭素（８００ｍｇ、１０％）を、４−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（３．８ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。この懸濁液を３回の真空／Ｈ２サイクルにより脱気し、Ｈ２下において室温で１時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾過ケークをＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）により精製し、次いでＭＴＢＥ（３０ｍＬ）の中、室温で一晩かけて粉状にした。混合物をＭＴＢＥ洗浄剤（３×５ｍＬ）で洗浄し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、次いで減圧下で乾燥させることで、４−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（２．１ｇ、６１％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ  １Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
中間体１６
４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
【０５５５】
【化６８】
2022500391.tif 000084
【０５５６】
工程１：２−クロロ−４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
２−クロロ−４−フルオロピリジン（２３．８８ｇ、１８１．５６ｍｍｏｌ）、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、１８１．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７．６４ｇ、２７２．３４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（２００ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下において１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（８００ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により精製することで、２−クロロ−４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（９ｇ）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），３．１５−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
工程２：４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
ＸＰｈｏｓ（１．５５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（１．４９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（９ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルにより脱気した。ＬｉＨＭＤＳ（８６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、水（３００ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／２）により精製することで不純材料（５．５ｇ）を得て、これを石油エーテル（３５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）の中、室温で一晩かけて粉状にした。固形物を濾過し、濾過ケークを冷たいＰＥ／ＥＡ＝５／１（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることで、４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（５．２５ｇ、２工程にわたり１７％）を灰色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
中間体１７
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０５５９】
【化６９】
2022500391.tif 000085
【０５６０】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
２−ブロモピリジン−４−カルボン酸（５０ｇ、２４７．５２ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（４２．１４ｇ、２５９．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に入れた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。Ｎ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド（４８．２９ｇ、４９５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）とブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮することで、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−４−カルボキサミド（６０ｇ、粗製）を茶色の油として得た。
【０５６１】
工程２：１−（２−ブロモピリジン−４−イル）エタノン
臭化メチルマグネシウム溶液（エーテル中で３Ｍ、２０４ｍＬ）を液滴により４０℃で、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−４−カルボキサミド（６０ｇ、粗製）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いで粉状にすることで（ＰＥ、２００ｍＬ）、１−（２−ブロモ−４−ピリジル）エタノン（４０ｇ、２工程にわたり８１％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０５６２】
工程３：２−ブロモ−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）エタノン
臭素（１２．４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を液滴により、１−（２−ブロモピリジン−４−イル）エタノン（３０ｇ、１４９．９８ｍｍｏｌ）とＨＢｒ（４００ｍＬ、ＡｃＯＨ中で３０％）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）へ注ぎ、次いで濾過した。濾過ケークを水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に添加した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで粉状にすることにより精製することで（ＭＴＢＥ、１５０ｍＬ）、２−ブロモ−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）エタノン（３６ｇ、８６％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
工程４：４−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール
トリフルオロメタンスルホン酸銀（２７．６３ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）エタノン（１５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、ピバルアミド（７．０７ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）の混合物に室温で添加した。反応物を８０℃で２２時間加熱し、室温に冷まし、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）へ注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→２０／１）により精製することで、４−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール（１２．５ｇ、８５％）を茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
工程５：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｍ、５６．８ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を液滴により、４−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール（１４．５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２．４６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（４００ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１００℃で一晩加熱し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→０／１）により精製することで不純材料を得て、これをＰＥ／ＥＡ＝５：１（３０ｍＬ）により粉状にし、濾過し、次いで乾燥させることで、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（７．１５ｇ、６３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
中間体１７に記載される手順に従い、以下の中間体をイソブチラミドから合成した。
【０５６６】
【表１０】
2022500391.tif 000086
【０５６７】
中間体１８
４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキザジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０５６８】
【化７０】
2022500391.tif 000087
【０５６９】
工程１：２−ブロモイソニコチノイルクロリド
塩化オキサリル（１３．０ｍＬ、１４８．５１ｍｍｏｌ）を、２−ブロモイソニコチン酸（２０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８ｍＬ、１０．３９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温に暖め、２時間撹拌し、次いで濃縮することで、２−ブロモイソニコチノイルクロリド（２８ｇ）を黄色固形物として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０５７０】
工程２：２−ブロモ−Ｎ’−イソブチリルイソニコチノヒドラジド
トリエチルアミン（２８ｍＬ、１９９．５９ｍｍｏｌ）を、２−ブロモイソニコチノイルクロリド（２２ｇ）、イソブチロヒドラジド（１０．１９ｇ、９９．８０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、徐々に室温に暖め、２時間撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／５０〜１／３０）により精製することで、２−ブロモ−Ｎ’−イソブチリルイソニコチノヒドラジド（２５ｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
工程３：２−（２−ブロモピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール
ヨウ素（３９．０３ｇ、１５３．７８ｍｍｏｌ）を一度に、２−ブロモ−Ｎ’−イソブチリルイソニコチノヒドラジド（２２ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（５４ｍＬ、３８７．９７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４０．３３ｇ、１５３．７８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）により精製することで、２−（２−ブロモピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール（１４ｇ、３工程にわたり７６％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート
ＸＰｈｏｓ（６．９３ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（５．３３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を、２−（２−ブロモピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール（１３ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１．６０ｇ、９６．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６．２５ｇ、５３．３４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１３０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１００℃で２時間撹拌し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／２）により精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１０ｇ、６８％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
工程５：４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキザジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ、８１０．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（９ｇ、２９．５７ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）の混合物に０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ）に入れ、室温で１時間かけて粉状にし、次いで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させることで、４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキザジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（４ｇ、８４％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．０８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
中間体１８に記載される手順に従い、以下の中間体を３−ブロモ安息香酸とシクロプロパンカルボヒドラジドから合成した。
【０５７５】
【表１１】
2022500391.tif 000088
【０５７６】
中間体１９
４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０５７７】
【化７１】
2022500391.tif 000089
【０５７８】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−（１−イミノ−２−メチルプロピル）イソニコチンアミド
ＨＡＴＵ（４５．１７ｇ、１１８．８１ｍｍｏｌ）を、２−ブロモピリジン−４−カルボン酸（２０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６９ｍＬ、３９６．０３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物に室温で添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いで２−メチルプロパンアミジン塩酸塩（１４．５７ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製することで、２−ブロモ−Ｎ−（１−イミノ−２−メチルプロピル）イソニコチンアミド（９ｇ、３４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
工程２：５−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．００ｇ、３９．３３ｍｍｏｌ）を一度に、２−ブロモ−Ｎ−（１−イミノ−２−メチルプロピル）イソニコチンアミド（７ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（７ｍＬ、４５．９８ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）の混合物に室温で添加した。混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製することで、５−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（３．６ｇ、５２％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
工程３：４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、５−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（３ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．０７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３００ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルにより脱気した。ＬｉＨＭＤＳ（２３．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を室温で徐々に添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製することで、４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１．８５ｇ、８０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
中間体２０
４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキザジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
【０５８２】
【化７２】
2022500391.tif 000090
【０５８３】
工程１：（Ｚ）−２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミド
２−クロロイソニコチノニトリル（２５ｇ、１８０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎａ２ＣＯ３（９．５６ｇ、９０．２２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２３．３８ｇ、３３６．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物を室温で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）へ注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１、５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製することで、（Ｚ）−２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミド（１７ｇ、５４％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：１７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
工程２：３−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
塩化イソブチリル（８．０ｍＬ、７６．９３ｍｍｏｌ）を一度に、（Ｚ）−２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミド（１２ｇ、６９．９４ｍｍｏｌ）とピリジン（１１３ｍＬ）の混合物に室温で添加した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌し、室温に冷まし、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）により精製することで、３−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（１２．７０ｇ、８１％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（ｄ，１Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート
ＸＰｈｏｓ（１１．５１ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（８．８４ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を、３−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（１８ｇ、８０．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０．３７ｇ、８８．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２．４４ｇ、１６０．９６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２００ｍＬ）の混合物にＮ２下で添加した。混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１００℃で２時間撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１〜１０／１）により精製することで不純生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の中、室温で１時間かけて粉状にした。混合物を濾過し、冷たいＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させることで、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１５ｇ、４１％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
工程４：４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキザジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３３７．７２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１３ｇ、４２．７１ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製生成物をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、液滴によりＭＴＢＥ（３００ｍＬ）に添加し、次いで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）によりｐＨ＝８に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製することで、４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキザジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（２．６ｇ、３０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
中間体２１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（トランス−４−（クロロカルボニル）シクロヘキシル）アセテート
【０５８８】
【化７３】
2022500391.tif 000091
【０５８９】
工程１：トランス−メチル４−（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
塩化オキサリル（４７．７２ｇ、３７５．９ｍｍｏｌ）を液滴により、トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（３５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．３７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を２時間撹拌し、濃縮乾固させることで、トランス−メチル４−（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート（３８．５ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０５９０】
工程２：トランス−メチル４−（２−ジアゾアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中で２Ｍ、３８５ｍＬ、７７０ｍｍｏｌ）を、トランス−メチル４−（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート（３８．５ｇ、１８８．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（７００ｍＬ）、およびＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温に暖め、一晩撹拌し、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。有機質相を水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）により精製することで、トランス−メチル４−（２−ジアゾアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（３５ｇ、８９％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２７（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０５９１】
工程３：トランス−メチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート
安息香酸銀（８．１７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、メチル４−（２−ジアゾアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（２５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３００ｍＬ）、およびｔ−ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において室温で添加した。混合物を１５時間撹拌し、水（５００ｍＬ）へ注ぎ、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）により精製することで、トランス−メチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート（２１．４３ｇ、６７％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，２Ｈ），１．９７（ｄ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４３（ｄ，１１Ｈ），１．０７−０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０５９２】
工程４：トランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム一水和物（６５．４８ｇ、１．５６ｍｏｌ）を、メチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）シクロヘキサンカルボキシレート（２０ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４００ｍＬ）、および水（４００ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮することで有機溶媒を取り除いた。塩酸（３Ｍ）を混合物（ｐＨ＝４）に添加し、結果として生じる沈殿物を濾過により集め、真空下で乾燥させることで、トランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸（７．２ｇ、粗製）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），２．０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３９（ｍ，１１Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０５９３】
中間体２２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トランス−４−（クロロカルボニル）シクロヘキシル）プロパノエート
【０５９４】
【化７４】
2022500391.tif 000092
【０５９５】
工程１：２−（トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）酢酸
中間体２１の工程３（２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）と塩酸（ジオキサン中で４Ｍ、５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、２−（トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）酢酸（１．５６ｇ、粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０５９６】
工程２：トランス−メチル４−（２−クロロ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート
塩化オキサリル（１．９８ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）を、２−（トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）酢酸（１．５６ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５７．０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾固させることで、トランス−メチル４−（２−クロロ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１．７ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０５９７】
工程３：トランス−メチル４−（３−ジアゾ−２−オキソプロピル）シクロヘキサンカルボキシレート
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中で２Ｍ、１１．６ｍＬ）を、トランス−メチル４−（２−クロロ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１．７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を一晩かけて室温に暖め、濃縮乾固させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製することで、トランス−メチル４−（３−ジアゾ−２−オキソプロピル）シクロヘキサンカルボキシレート（１．２ｇ、６２％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０６（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０５９８】
工程４：トランス−メチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート
安息香酸銀（３６７．５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、トランス−メチル４−（３−ジアゾ−２−オキソプロピル）シクロヘキサンカルボキシレート（１．２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、およびｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）へ注ぎ、次いで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）により精製することで、トランス−メチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート（７３０ｍｇ、５０％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５９（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．２５（ｍ，１３Ｈ），１．２２−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０５９９】
工程５：トランス−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム一水和物（１１３．３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を、トランス−メチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）シクロヘキサンカルボキシレート（７３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を３０℃で一晩撹拌し、濃縮してＴＨＦを取り除き、３Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ＝５に調整し、次いで濾過した。ケークを真空下で乾燥させることで、トランス−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）シクロヘキサンカルボン酸（３３０ｍｇ）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２７−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｄ，２Ｈ），１．７６（ｄ，２Ｈ），１．４９−１．２７（ｍ，１３Ｈ），１．２６−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０６００】
中間体２３
トランス−メチル４−（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０６０１】
【化７５】
2022500391.tif 000093
【０６０２】
（クロロメチレン）ジメチル  イミニウムクロリド（５５．５３ｇ、４３３．８ｍｍｏｌ）を計量し、１０００ｍＬ丸底フラスコ（３首）に移した。トルエン（２８０ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物を氷槽の中で冷却した（〜１．７℃）。無水炭酸カリウム＊（１１２ｇ、８１０．４ｍｍｏｌ）とトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（４０．２１ｇ、２１６．０ｍｍｏｌ）を連続して反応物に添加した。氷槽を取り除き、混合物を５０分間撹拌した。反応物をトルエン洗浄剤（３×１００ｍＬ）によりセライト（７０ｇ、Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ  ３５０ｍＬフリット漏斗）に通して濾過した。この溶液（５１６ｇ、酸塩化物８．１％、収率９５％、７２ｍｇ／ｍＬ）をアシル化反応の直後に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１４７（ｍ，４Ｈ）。〜１０分間にわたりヒートガンにより加熱し、次いで一晩冷ますことにより、＊炭酸カリウムを真空下で乾燥させた。
【０６０３】
中間体２３に記載される手順に従い、以下の中間体を適切なカルボン酸から合成した。
【０６０４】
【表１２】
2022500391.tif 000094
【０６０５】
化合物１
メチル−３−（４−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）プロパン酸
【０６０６】
【化７６】
2022500391.tif 000095
【０６０７】
工程１：４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５９６．６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、中間体２（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、中間体８（２８４．７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびＤＣＥ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）へ注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３５／６５）により精製することで、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（４８０ｍｇ、７１％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．２５−６．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
工程２：メチル−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）プロパノエート
中間体２３．０３（〜２０ｍＬ）を、４−（１−イソプロピルラゾール−４−イル）−Ｎ−［［４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］メチル］ピリジン−２−アミン（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において０℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）へ注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）により精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（トランス−４−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）プロパノエート（２７０ｍｇ、６３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ），１．４１−１．２３（ｍ，１９Ｈ），１．２２−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
工程３：メチル−３−（４−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）プロパン酸
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、５０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（トランス−４−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）プロパノエート（２７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＣＨ３ＣＮ）により精製することで、白色固形物を得た。固形物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（３３０μＬ、Ｈ２Ｏ中で１Ｍ）によりｐＨ＝９に調整し、次いでＨＣｌ（３００μＬ、Ｈ２Ｏ中で１Ｍ）によりｐＨ＝６に室温で調整した。混合物を室温で１０分間撹拌し、冷たいＨ２Ｏ洗浄剤（３×１ｍＬ）で洗浄し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、次いで真空下で乾燥させることで、３−（トランス−４−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）プロパン酸（１６２ｍｇ、６５％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．０８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ），１．４２−１．２３（ｍ，１０Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
化合物１に記載される手順に従い、中間体２、中間体８、および中間体２３．０２を使用して以下の化合物を合成した。
【０６１１】
【表１３】
2022500391.tif 000096
【０６１２】
化合物２
トランス−２−（４−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸
【０６１３】
【化７７】
2022500391.tif 000097
【０６１４】
工程１：５−（４−（（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、中間体２．０１（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、中間体８．０２（純度７１．６％、６０．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下において０℃で添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌した。さらにＳＴＡＢ（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加して、反応の完遂を促した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０〜５％ＣＨ３ＯＨ）により精製することで、５−（４−（（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（８７．４ｍｇ、純度９３％、９０％）をオフホワイト発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），５．２８（ｔ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１５Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
工程２：トランス−エチル２−（４−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）アセテート
トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、次いで中間体２３．０１（１．２ｍＬ、６２．７ｍｇ／ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、５−（４−（（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（８１．４ｍｇ、純度９３％、０．１６５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。反応物を４時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。有機層を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブライン２０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で３０〜６５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、トランス−エチル２−（４−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）アセテート（９０．７ｍｇ、８４％）を白色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ），３．９０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，１１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，８Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），０．７３−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
工程３：トランス−２−（４−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、トランス−エチル２−（４−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）アセテート（８５．９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。反応物を３時間撹拌し、濃縮し、次いでＨ２Ｏ（３〜４ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ）により酸性化してｐＨ＝７とし、次いでＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈した。有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮することで、トランス−２−（４−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸（（７６．６ｍｇ、９３％）を白色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），３．９３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，２Ｈ），１．７１−１．５１（ｍ，２０Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，８Ｈ），０．７０−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６２６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
化合物２に記載した手順に従い、以下の化合物を適切な中間体から合成した。
【０６１８】
【表１４−１】
2022500391.tif 000098
【０６１９】
【表１４−２】
2022500391.tif 000099
【０６２０】
化合物３
トランス−２−（４−（（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸
【０６２１】
【化７８】
2022500391.tif 000100
【０６２２】
工程１：６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン
メタノール（５．０ｍＬ）、次いで酢酸（１５０μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を、中間体２（６７８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）と中間体８．０４（５３３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）に、４０ｍＬバイアル中で添加した。混合物を６０℃で２３時間撹拌し、室温に冷ました。２−メチルピリジンボラン複合体（２８１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で２３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０〜６％ＣＨ３ＯＨ）により精製することで、６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン（４８１ｍｇ、４１％）をオフホワイト固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓｅｐ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
工程２：トランス−エチル２−（４−（（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）アセテート
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）とトリエチルアミン（１８４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を、６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン（１４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とトランス−４―（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸（１４１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、４０ｍＬバイアルの中で添加した。１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＣＨ２Ｃｌ２中でＴ３Ｐ  ５０＋％ｗ／ｗ溶液、６３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を計量して別のバイアルへ移し、反応物に添加した。ジクロロメタン（１．０ｍＬ）をＴ３Ｐバイアルに添加し、この溶液を反応物に添加した。反応物を室温で１７時間撹拌した。さらにトランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＴ３Ｐ（ＣＨ２Ｃｌ２中で５０＋％ｗ／ｗ溶液、１２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を４０℃で１８．５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、トランス−エチル２−（４−（（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）アセテート（２０６ｍｇ、９６％）を黄色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｓｅｐ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．５０−１．３１（ｍ，１４Ｈ），１．１７−１．１２（ｔ，３Ｈ），０．８９−０．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
工程３：トランス−２−（４−（（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２３４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を液滴により、トランス−エチル２−（４−（（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバミル）シクロヘキシル）アセテート、エタノール（０．５ｍＬ）、およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。氷／水槽を取り除き、反応物を室温で３０分間撹拌した。さらにＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、３５１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で５０分間撹拌した。さらにＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５８４μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。さらにＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で５０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、１．０Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０〜５％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。不純材料を分取−ＨＰＬＣ（水中の０．１％ＴＦＡにおいて５０〜８０％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮することで、トランス−２−（４−（（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸（２０ｍｇ、２６％）を白色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｓｅｐ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．５０−１．３１（ｍ，１４Ｈ），０．８９−０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
化合物３に記載される手順に従い、以下の化合物を適切な中間体または出発物質から合成した。
【０６２６】
【表１５】
2022500391.tif 000101
【０６２７】
化合物４
トランス−２−（４−（（４−（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸
【０６２８】
【化７９】
2022500391.tif 000102
【０６２９】
工程１：４−（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
酢酸（４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を、中間体２（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、中間体１７．０１（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）の混合物に室温で添加した。反応物を６０℃で４時間撹拌し、室温に冷ました。２−メチルピリジンボラン複合体（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１９時間撹拌した。さらに２−メチルピリジンボラン複合体（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに３時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。有機層を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ブライン２０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で１５〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、４−（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（７８．３ｍｇ、８１％）を白色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．５９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
工程２：トランス−エチル２−（４−（（４−（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）アセテート
トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、次いで中間体２３．０１（０．９ｍＬ、６２．７ｍｇ／ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、４−（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（７３．１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした溶液に室温で添加した。反応物を１．５時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。有機層を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブライン２０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、トランス−エチル２−（４−（（４−（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）アセテート（８９．５ｍｇ、８５％）を白色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，９Ｈ），１．４６−１．２９（ｍ，１４Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．８０−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
工程３：トランス−２−（４−（（４−（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、トランス−エチル２−（４−（（４−（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）アセテート（８４．３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）、およびＣＨ３ＯＨ（０．７ｍＬ）の溶液に室温で添加した。反応物を５時間撹拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、再び濃縮することで、有機物すべてを取り除いた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）により酸性化してｐＨ＝１とし、次いでＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈した。有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０〜７％ＣＨ３ＯＨ）により精製することで、トランス−２−（４−（（４−（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸（５４．１ｍｇ、６８％）を白色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｄ，２Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，９Ｈ），１．４６−１．２９（ｍ，１４Ｈ），０．７８−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
化合物４に記載した手順に従い、以下の化合物を適切な中間体から合成した。
【０６３３】
【表１６−１】
2022500391.tif 000103
【０６３４】
【表１６−２】
2022500391.tif 000104
【０６３５】
【表１６−３】
2022500391.tif 000105
【０６３６】
【表１６−４】
2022500391.tif 000106
【０６３７】
【表１６−５】
2022500391.tif 000107
【０６３８】
化合物５
シス−２−（３−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸
【０６３９】
【化８０】
2022500391.tif 000108
【０６４０】
工程１：シス−３−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボニルクロリド
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、次いでＤＭＦ（７μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を化合物３．０５（５４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下において４０ｍＬバイアルの中で添加した。バイアルを氷／水槽の中で冷却した。塩化オキサリル（１５３μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を液滴により、シリンジを介して０℃で添加した。混合物を０℃〜室温で１時間撹拌し、次いで濃縮することで、シス−３−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（６３３ｍｇ）を薄いオレンジ色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓｅｐ，１Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．５６（ｍ，９Ｈ），１．５２−１．１０（ｍ，１６Ｈ），１．０９−０．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０６４１】
工程２：シス−３−（２−ジアゾアセチル）−Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）とＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）を、シス−３−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（６３３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下において４０ｍＬバイアルの中で添加した。バイアルを氷／水槽の中で冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中で０．６Ｍ、４．５０ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を液滴により、シリンジを介して添加した。反応物を０℃〜室温で１６時間撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、シス−３−（２−ジアゾアセチル）−Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（３６６ｍｇ、２工程にわたり６５％）を黄色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２（ｓｅｐ，１Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，７Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，７Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０６４２】
工程３：シス−２−（３−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸
シス−３−（２−ジアゾアセチル）−Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（１ｍＬ、１０：１）に溶かした溶液を液滴により、トリフルオロ酢酸銀（２ｍｇ、０，０００８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２ｍＬ、１０：１）に溶かした溶液に室温で添加した。反応物を４５時間撹拌し、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いでＨＰＬＣ（水中で０．１％ＴＦＡにおいて７０〜８５％ＣＨ３ＣＮ）により精製した。分画を組み合わせてＣＨ３ＣＮを取り除いた。残りの溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮することで、シス−２−（３−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）酢酸（４４ｍｇ、４４％）を白色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｓｅｐ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，９Ｈ），１．５０−１．１９（ｍ，１４Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
化合物５に記載される手順に従い、以下の化合物を適切な化合物から合成した。
【０６４４】
【表１７】
2022500391.tif 000109
【０６４５】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物１〜１０００ｍｇを滅菌水に溶解させ、次いで０．９％滅菌塩１０ｍＬと混合した。適切な緩衝液を随意に添加し、同様に随意に酸または塩基を添加することでｐＨを調整する。混合物を注入による投与に適した投与ユニットの形態に組み込む。
【０６４６】
実施例Ａ−２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（随意に可溶化剤、緩衝液、および矯味賦形剤と共に）水に添加し、溶液２０ｍｇ／ｍＬを得る。
【０６４７】
実施例Ａ−３：経口錠剤
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩２０〜５０重量％、微結晶性セルロース２０〜５０重量％、低置換ヒドロキシプロピルセルロース１〜１０重量％、およびステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤１〜１０重量％を混合することにより、錠剤を調製する。錠剤は直接圧縮により調製される。圧縮錠剤の全重量を１００〜５００ｍｇに維持する。
【０６４８】
実施例Ａ−４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩１０〜５００ｍｇを、デンプンなどの適切な粉末混合物と合わせる。経口投与に適したハードゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに混合物を組み込む。
【０６４９】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩１０〜５００ｍｇを、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０６５０】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
局所ゲル医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。次いで、結果として生じるゲル混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
【０６５１】
実施例Ｂ−１：インビトロＦＸＲアッセイ（ＴＫ）
播種
ＤＭＥＭ＋１０％チャコール二重処理済みＦＢＳを含んだＴ１７５フラスコの中でＣＶ−１細胞を２，０００，０００の細胞密度で播種し、５％ＣＯ２の中１８時間（Ｏ／Ｎ）、３７℃でインキュベートした。
【０６５２】
トランスフェクション
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％チャコール超処理した血清で変化させた。ポリプロピレンチューブの中では、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃３１９８５−０６２）２５００μＬを、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ＴＫ−ＥＣＲＥ−ｌｕｃ、ｐＣＭＸ−ＹＦＰに対する発現プラスミドと組み合わせた。その後、チューブに軽くボルテックス処理を施し、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ  ＨＰ、Ｃａｔ＃０６  ３６６  ２３６  ００１）をＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に添加し、ボルテックス処理を施し、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体をＴ１７５フラスコの中で細胞に添加し、この細胞を５％ＣＯ２の中で１８時間（Ｏ／Ｎ）、３７℃でインキュベートした。
【０６５３】
試験化合物
化合物をＤＭＳＯの中で連続希釈し、トランスフェクト済みのＣＶ−１細胞に添加した。その後、細胞を１８時間かけてインキュベートした。翌日、細胞を溶解し、その発光を調べた。
【０６５４】
本明細書に開示される典型的な化合物の代表的なデータを表２に提示する。
【０６５５】
【表１８−１】
2022500391.tif 000110
【０６５６】
【表１８−２】
2022500391.tif 000111
【０６５７】
実施例Ｂ−２：インビトロＦＸＲアッセイ（ｈＳＨＰ）
播種
ＤＭＥＭ＋１０％チャコール二重処理済みＦＢＳを含んだＴ１７５フラスコの中でＣＶ−１細胞を２，０００，０００の細胞密度で播種し、５％ＣＯ２の中１８時間（Ｏ／Ｎ）、３７℃でインキュベートした。
【０６５８】
トランスフェクション
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％チャコール超処理した血清で変化させた。ポリプロピレンチューブの中では、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ＃３１９８５−０６２）２５００μＬを、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ｈＳＨＰ−ｌｕｃ、ｐＣＭＸ−ＹＦＰに対する発現プラスミドと組み合わせた。その後、チューブに軽くボルテックス処理を施し、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ  ＨＰ、Ｃａｔ＃０６  ３６６  ２３６  ００１）をＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に添加し、ボルテックス処理を施し、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体をＴ１７５フラスコの中で細胞に添加し、この細胞を５％ＣＯ２の中で１８時間（Ｏ／Ｎ）、３７℃でインキュベートした。
【０６５９】
試験化合物
化合物をＤＭＳＯの中で連続希釈し、トランスフェクト済みのＣＶ−１細胞に添加した。その後、細胞を１８時間かけてインキュベートした。翌日、細胞を溶解し、その発光を調べた。
【０６６０】
実施例Ｂ−３：ＮＡＳＨ活性試験（ＳＴＺモデル）
生後２日でＳＴＺ２００ｕｇの皮下注入一回、その後、生後４週で自由裁量により高脂肪食（ＨＦＤ）を与えることにより、オスのＣ５７ＢＬ／６にＮＡＳＨを誘導する。ＨＦＤを継続している間、化合物を４〜８週間投薬し、ＮＡＳＨに対する効果を求めることができる。試験全体にわたる空腹時血糖を、手持ち式グルコース計で測定することができる。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびトリグリセリド（ＴＧ）を、臨床化学分析器により測定することができる。トリグリセリドＥ−試験キット（Ｗａｋｏ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して肝臓組織中のＴＧ含有量を測定することができる。Ｔｉｓｓｕｅ−ＴＥＫ  Ｏ．Ｃ．Ｔ．化合物に埋め込んだ組織上で肝切片の組織学的分析を実施し、液体窒素中で急速凍結させ、−８０℃で保管することができる。切片を切断し（５ｕｍ）、空気乾燥し、アセトン中に固定することができる。ヘマトキシリン・エオシン染色では、肝切片をブアン液によりあらかじめ固定し、次いでヘマトキシリン・エオシン溶液で染色することができる。肝線維症の程度（ゾーン３）をシリウスレッド染色で評価することができる。
【０６６１】
実施例Ｂ−４：ＮＡＳＨ活性試験（ＡＭＬＮモデル）
ＡＭＬＮ食（ＤＩＯ−ＮＡＳＨ）（Ｄ０９１００３０１，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ，ＵＳＡ）（脂肪４０％（トランス脂肪１８％）、炭水化物４０％（フルクトース２０％）、およびコレステロール２％）による食事誘発によって、オスのＣ５７ＢＬ／６マウスにＮＡＳＨを誘導させる。２９週間かけて動物に食事を与え続ける。食事誘導の２６週間後、肝生検を実施して疾患進行（脂肪肝と線維症）に対するベースライン組織学的評価を行い、肝線維症の段階、脂肪症スコア、体重に応じて処置群へと階層化および無作為割り付けを行う。生検の３週間後、マウスを処置群に階層化し、経口胃管栄養によりＦＸＲアゴニストを８週間毎日投与する。研究の終わりに肝生検を実施して、Ｈ＆Ｅとシリウスレッドでそれぞれ染色した組織切片を調べることで脂肪肝と線維症を評価する。コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量によって、肝臓内の全コラーゲン含有量を測定する。製造業者の指示に従い、市販のキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えた自動分析器Ｃｏｂａｓ  Ｃ−１１１を使用して、肝臓ホモジネート内のトリグリセリドと総コレステロールの含有量を一回の判定で測定する。
【０６６２】
実施例Ｂ−５：ＣＣｌ４線維症モデル
腹腔内注入によりＣＣｌ４を隔週投与することで、オスのＢＡＬＢ／ｃマウスに線維症を誘導させることができる。ＣＣｌ４は油と１：１の比で製剤され、１ｍＬ／ｋｇでＩＰ注入される。線維症を誘導して２〜４週間後、ＣＣｌ４投与を継続させながら、２〜６週間の処置にわたり経口胃管栄養により化合物を毎日投与することができる。試験の終わりに、肝臓をホルマリンで固定し、シリウスレッドにより染色することで、線維症の組織病理学評価を行うことができる。コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量によって、全コラーゲン含有量を測定することができる。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を臨床化学分析器により測定することができる。
【０６６３】
実施例Ｂ−６：肝内胆汁うっ滞モデル
げっ歯類に対する１７ａ−エチニルエストラジオール（ＥＥ２）処置により誘導される実験用肝内胆汁うっ滞は、エストロゲンで誘導された胆汁うっ滞に関与するメカニズムを調べるために広く使用されているインビボモデルである。１７ａ−エチニルエストラジオール（Ｅ２）１０ｍｇ／ｋｇを５日間毎日皮下注入することで、オスの成体マウスに肝内胆汁うっ滞を誘導させることができる。胆汁うっ滞のＥ２誘導の間に化合物を投与することで、ＦＸＲリガンドの検査を実施することができる。肝臓／体重の比を評価して、血清中の総胆汁酸量を測定することより胆汁うっ滞性効果を定量化することができ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．の試薬と対照、およびＣｏｂａｓ  Ｍｉｒａ  ｐｌｕｓ  ＣＣ分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用してアルカリフォスファターゼ値を測定することができる。組織学的測定と有糸分裂測定では、各マウスの肝臓試料を１０％中性緩衝ホルマリンの中に固定させることができる。標準プロトコルを使用してスライドをヘマトキシリン・エオシンにより染色し、構造変化を顕微鏡で調べる。Ｋｉ６７に対する免疫組織化学的染色により肝細胞増殖を評価する。
【０６６４】
実施例Ｂ−７：直接の標的遺伝子調節
マウスに化合物を急性的または慢性的に投与して、投与後の様々な時点で組織を採取することにより、ＦＸＲリガンドによる直接の標的遺伝子調節を評価することができる。回腸や肝臓などの組織からＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡへ逆転写することで、ＳＨＰ、ＢＳＥＰ、ＩＢＡＢＰ、ＦＧＦ１５、Ｃｙｐ７ａ１、Ｃｙｐ８ｂ１、Ｃ３などのＦＸＲにより直接的または間接的に調節されることが文献中で知られている遺伝子の定量的ＰＣＲ分析を行うことができる。
【０６６５】
実施例Ｂ−８：マウスＰＫ研究
マウス（ＣＤ−１マウス、Ｃ５７ＢＬマウス、食事により肥満を誘導させたマウス）への単回ボーラス静脈内投与と経口投与の後、被験物質として本明細書に開示される化合物のいずれか１つの血漿薬物動態を測定する。被験物質は、静脈内投与のためにＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）のビヒクル溶液中で製剤化され、選択される投与量（例えば３ｍＬ／ｋｇの投与量）で投与される。経口投与製剤は適切な経口投与ビヒクル（植物油、ＰＥＧ４００、Ｓｏｌｕｔｏｌ、クエン酸塩緩衝液、またはカルボキシメチルセルロース）中で調製され、選択された投与量において５〜１０ｍＬ／ｋｇの投与量で投与される。静脈内投与または経口投与後に所定の間隔でチークパウチ方法により血液試料（約０．１５ｍＬ）を採取し、ＥＤＴＡを含有するチューブへ入れる。１０，０００ｇで５分間の血液遠心分離により血漿を単離させ、アリコートを９６ウェルのプレートに移し、分析を行うまで６０℃以下で保管する。
【０６６６】
被験物質の較正標準を、一定の濃度域においてＤＭＳＯ保存溶液をＤＭＳＯで希釈することにより調製する。ＤＭＳＯ中の較正標準のアリコートを未処置マウスの血漿と組み合わせ、そうすることで血漿中の較正標準の最終濃度はＤＭＳＯ中の較正標準より１０倍低くなるＰＫ血漿試料をブランクＤＭＳＯと組み合わせることで、マトリクスを一致させる。較正標準とＰＫサンプルを、分析的内部標準を含有する氷冷アセトニトリルと組み合わせ、４℃で３０分間、１８５０ｇで遠心分離する。上清画分をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析し、較正曲線に対して定量化する。薬物動態パラメータ（曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、排出半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、および平均滞留時間（ＭＲＴ））を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（２０１３年版）を用いた非コンパートメント解析により計算する。
【０６６７】
実施例Ｂ−９：ラットＡＮＩＴモデル
ある範囲の投与量（例えば０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量）を超える胆汁うっ滞の慢性的処置モデルに対して、本明細書に記載される化合物を評価する。このモデルを使用して、胆汁酸吸収不良（例えば、一次または二次胆液酸性下痢）、胆汁逆流胃炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、アラジール症候群、胆道閉鎖症、減少性肝移植拒絶反応（ｄｕｃｔｏｐｅｎｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、骨髄または幹細胞移植に関連する移植片対宿主病、嚢胞性線維症肝疾患、非経口栄養に関連する肝疾患など、胆汁うっ滞性肝障害の処置に対する、ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に記載される化合物の使用の適合性を評価する。
【０６６８】
ある投与量の範囲（例えば０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量）で、本明細書に記載の化合物による処置前３日間にわたり食物にα−ナフチルイソチオシアネート（ＡＮＩＴ）（０．１％ｗ／ｗ）を含ませて、ラットを処置する。非胆汁うっ滞の対照群は、ＡＮＩＴを含んでいない標準の固形飼料を与えられ、非胆汁うっ滞の対照動物（「対照」）として扱われる。経口投与の１４日後、ラットの血清を分析物のレベルに対して分析する。ＬＬＱ  定量下限。平均±ＳＥＭ；Ｎ＝５。
【０６６９】
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ビリルビン、および胆汁酸を循環させるレベルの上昇など、肝胆道の損傷指標のレベルをラットの血清に対して測定する。ＡＮＩＴ曝露により、深刻な胆汁うっ滞と肝細胞損傷を誘発する。このような指標の多くを改善する化合物は、上記の疾患または疾病の処置に役立つ。
【０６７０】
肝臓中の胆汁酸蓄積の減少、胆管中の胆汁酸排出の増大、および胆汁酸合成の阻害は、ＦＸＲアゴニストの薬理作用と一貫している。血清抱合型ビリルビン（肝機能に対する直接指標）の改善は、胆汁排出が改善された胆汁うっ滞からの回復を示唆する。
【０６７１】
さらに分析を行い、血清ＦＧＦ１５線維芽細胞増殖因子１５（げっ歯類中のＦＧＦ１５、ヒト中のＦＧＦ１９）の発現、すなわち、門脈血の中で分泌され、かつ肝臓へのシグナル伝達によりＳＨＰでＣｙｐ７ａ１発現を相乗的に抑えるホルモンに対する、本明細書に記載される化合物の効果を確認する。ＦＧＦ１５／１９の抗胆汁うっ滞性の特性を伴うＦＧＦ１５／１９の直接的ＦＸＲ依存性誘発により、ＦＸＲアゴニストの標的結合を検出するのに好都合な血清バイオマーカーになる。
【０６７２】
ＦＧＦ１５  Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して血清ＦＧＦ１５値を定量化する。例えば、Ｒ＆Ｄ  ＳｙｓｔｅｍｓのマウスＦＧＦ１５抗体（ＡＦ６７５５）を、このアッセイにおいて捕捉抗体と検出抗体の両方として使用する。ＭＳＤ  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ  ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒを使用してＦＧＦ１５抗体を標識する。ＭＳＤ標準９６ウェルプレートをＦＧＦ１５捕捉抗体で覆い、このプレートをＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａ（Ｒ９３ＡＡ−２）で遮断する。ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０でプレートを洗浄後、ＭＳＤ希釈液４を各ウェルに分注し、３０分間インキュベートする。２５ｐｉのキャリブレータ希釈または試料（血清またはＥＤＴＡ血漿）を各ウェルに分注し、室温で振盪させながらインキュベートする。
【０６７３】
洗浄後、検出抗体を加え、室温で１時間振盪させながらインキュベートする。洗浄し、ＭＳＤ  Ｒｅａｄ緩衝液（Ｒ９２ＴＣ−２）を加えた後、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００の上でプレートを読む。ＭＳＤデータ分析ソフトウェアを使用して標準曲線と未知の試料のプロットを算出する。
【０６７４】
本明細書に記載される実施例と実施形態は、単に例示を目的とするものであり、当業者に示唆される様々な改変または変更は、本出願、および添付の特許請求の範囲の趣旨と範囲内に包含される。
【０６７５】
実施例Ｂ−１０：マウス慢性ＤＳＳ大腸炎モデル
慢性デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導マウスを使用して、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する化合物の治療可能性を試験することができる。ＤＳＳを含む飲料水をマウスに与えることで、慢性大腸炎を誘導することができる。例えば、２％ＤＳＳを含む飲料水を５日間与え、標準の飲料水を５日間与えるというサイクルを２回以上繰り返すことができ、ＤＳＳの濃度は計３回のサイクルにおいてそれぞれ２．５％および３％と高かった。大腸炎は１回目のＤＳＳ供給の後に進行し、この様子を体重減少、便の硬さ、直腸出血によりモニタリングすることができる。開始と同時に２％ＤＳＳを含む水をマウスに与えることでＦＸＲアゴニストを試験することができる。代替的に、１回目の２％ＤＳＳ水と通常の水の供給後に、ＦＸＲアゴニストの試験を実行することができる。マウスにＦＸＲアゴニストを投与する期間中、体重減少、便の硬さ、直腸出血を観察することにより治療効果をモニタリングすることができる。マウスを安楽死させた後、結腸の重量と長さ、Ｈ＆Ｅ染色による結腸組織構造および粘膜内の構造変化、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質発現とＲＮＡ発現を測定することにより、疾患進行とＦＸＲアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
【０６７６】
実施例Ｂ−１１：養子Ｔ細胞移入大腸炎マウスモデル
養子Ｔ細胞移入大腸炎モデルを、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する関連マウスモデルとして容認する。このモデルに大腸炎を誘導するために、ＣＤ４  Ｔリンパ球集団をドナーマウスの脾臓から単離し、続いてＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞の部分集団を、フローサイトメトリーを用いる細胞選別により精製する。精製したＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞をレシピエントＳＣＩＤマウスの腹膜腔に注入する。Ｔ細胞移入後約３〜６週間で大腸炎が進行する。この様子は、体重減少（体重減少は変動する場合がある）、便の硬さ、または出血性下痢によりモニタリングすることができる。ＦＸＲアゴニストの試験は、レシピエントＳＣＩＤマウスへの精製ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞の注入と同時に開始することができる。代替的に、大腸炎がこのモデルで既に進行しているとき、Ｔ細胞移入の２または３週間後にＦＸＲアゴニストを投与することができる。マウスにＦＸＲアゴニストを投与する期間中、体重減少、便の硬さ、直腸出血を観察することにより治療効果をモニタリングすることができる。マウスを安楽死させた後、結腸の重量と長さ、Ｈ＆Ｅ染色による結腸と回腸組織構造および粘膜内の構造変化、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質発現とＲＮＡ発現を測定することにより、疾患進行とＦＸＲアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
【０６７７】
実施例Ｂ−１２：Ｍｄｒ１ａ−／−マウスモデル
Ｍｄｒ１ａ−／−マウスモデルは、ヒトＩＢＤを対象とする新たな治療法の試験に使用される、自然発症大腸炎モデルである。このモデルにおいてＭｄｒ１ａ遺伝子が減少すると、腸の障壁機能が損なわれ、この結果、腸バクテリアの浸潤が増加し、さらには大腸炎が生じる。適切な収容条件下では、Ｍｄｒ１ａ−／−マウスは約８〜１３週齢で大腸炎を進行させる場合がある。疾患の進行中、直腸脱、便の硬さ、および直腸出血に対する臨床観察スコアを合計して疾患活動性指数（ＤＡＩ）を求め、これを用いて疾患をモニタリングすることができる。疾患の初期段階でＦＸＲアゴニストの試験を開始することができ、この時のＤＡＩスコアは通常、１．０未満である。代替的に、大腸炎が進行したときにＦＸＲアゴニストの投与を開始することができ、この時のＤＡＩスコアは一般的に２．０以上である。ＤＡＩの測定によりＦＸＲアゴニストの治療効果をモニタリングすることができ、所望の疾患重症度が達成されたときに試験を終了させることができる。この時のＤＡＩスコアは一般的に５．０である。マウスを安楽死させた後、結腸の重量と長さ、Ｈ＆Ｅ染色による結腸組織構造および粘膜内の構造変化、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質発現とＲＮＡ発現を測定することにより、疾患進行とＦＸＲアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
【０６７８】
本明細書に記載される実施例と実施形態は、単に例示を目的とするものであり、当業者に示唆される様々な改変または変更は、本出願、および添付の特許請求の範囲の趣旨と範囲内に包含される。
【国際調査報告】
2022500391.tif 000131
2022500391.tif 000132