(57)【要約】本発明は、一連の三環式縮合フラン置換を有するピペリジンジオン系化合物、及びＣＲＢＮタンパク質関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用を開示し、具体的に、式（Ｉ）で表される誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。【化１】2022502355.tif 000097
2022502355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2022502355.tif 000080
（ただし、
ｎは０、１、２及び３から選ばれ；
Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及び
【化２】
2022502355.tif 000081
から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及び
【化３】
2022502355.tif 000082
は任意に１、２又は３個のＲａで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、５〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びＣ５−１０シクロアルキルアミノ基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、５〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びＣ５−１０シクロアルキルアミノ基は任意に１、２又は３個のＲで置換され；
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ及び
【化４】
2022502355.tif 000083
から選ばれ；
環Ａは５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基及び４〜７員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれ；
前記５〜６員ヘテロアリール基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基はそれぞれ１、２、３又は４個の独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
Ｒａはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、５〜８員ヘテロシクロアルキル基、５〜８員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びＣ５−８シクロアルキルアミノ基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、５〜８員ヘテロシクロアルキル基、５〜８員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びＣ５−８シクロアルキルアミノ基は任意に１、２又は３個のＲで置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒａはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリル基、ピラニル基、ピロリジル基、シクロヘキシルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、ピペリジルアミノ基、ピペラジニルアミノ基及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリル基、ピラニル基、ピロリジル基、シクロヘキシルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、ピペリジルアミノ基、ピペラジニルアミノ基及び３−アザビシロロ［３．１．０］ヘキシル基は任意に１、２又は３個のＲで置換される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒａはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５】
2022502355.tif 000084
から選ばれ、ここで、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化６】
2022502355.tif 000085
は任意に１、２又は３個のＲで置換される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒａはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、
【化７】
2022502355.tif 000086
から選ばれる、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｃ１−６アルコキシ基及び
【化８】
2022502355.tif 000087
から選ばれ、ここで、前記Ｍｅ、Ｃ１−６アルコキシ基及び
【化９】
2022502355.tif 000088
は任意に１、２又は３個のＲａで置換される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１はＨ、Ｍｅ、
【化１０】
2022502355.tif 000089
から選ばれる、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａはフェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、２，３−ジヒドロフリル基、フリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾリル基、オキサゾリル基、２，３−ジヒドロオキサゾリル基、ピリジル基及び２，３−ジヒドロピリジル基から選ばれる、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位
【化１１】
2022502355.tif 000090
は
【化１２】
2022502355.tif 000091
から選ばれる、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下から選ばれる請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１３】
2022502355.tif 000092
（ただし、ｎ、Ｒ１、環Ａは請求項１〜９で定義された通りである。）
【請求項１１】
以下から選ばれる下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１４】
2022502355.tif 000093
2022502355.tif 000094
【請求項１２】
以下から選ばれる請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１５】
2022502355.tif 000095
2022502355.tif 000096
【請求項１３】
活性成分として治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＣＲＢＮタンパク質関連疾患を治療する薬物の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
ＣＲＢＮタンパク質関連疾患を治療する薬物の製造における、請求項１３に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の引用］
本願は以下の優先権を要求する：
ＣＮ２０１８１１０４８５１２．Ｘ、出願日２０１８／０９／０７；
ＣＮ２０１８１１３５６４１５．７、出願日２０１８／１１／１４；
ＣＮ２０１９１０２２５３２６．７、出願日２０１９／０３／２２。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、一連の三環式縮合フラン置換を有するピペリジンジオン系化合物、及びＣＲＢＮタンパク質関連疾患を治療する医薬の製造におけるその使用に関し、具体的に、式（Ｉ）で表される誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００３】
［背景技術］
サリドマイドは、商品名がコンテルガンで、最初にドイツのグリュネンタール社によって合成された。２０世紀５０年代後半から６０年代初期、４０数か国で鎮静剤として市販され、妊婦の吐き気止め薬としても広く使用され、最終的に１万例超のアザラシ肢奇形（形態形成障害）の新生児の惨劇を起こして市場からなくなった。
【０００４】
「コンテルガン」事件後、サリドマイドによる奇形の作用機序は大勢の研究者から多くの関心を寄せられた。タンパク質セレブロン（Ｃｅｒｅｂｌｏｎ、ＣＲＢＮ）はサリドマイドによる奇形の作用の標的タンパク質であることがすでに実証された。サリドマイドはＣＲＢＮ、損傷ＤＮＡ結合タンパク質ＤＤＢ１（Ｄａｍａｇｅｄ  ＤＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ＣＵＬ４Ａ（カリン４Ａ、Ｃｕｌｌｉｎ−４Ａ）及びカリン調節因子１（ＲＯＣ１）と結合してＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、多くの基質タンパク質をユビキチン化し、ユビキチン化鎖になることで、基質タンパク質がプロテアソームに認識して加水分解されるようになる。ドミド類薬物は免疫調節薬物（Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ、ＩＭｉＤ）と呼ばれ、ＣＲＢＮと形成したＥ３ユビキチンリガーゼ複合体の転写因子ＩＫＺＦ１とＩＫＺＦ３に対するユビキチン化を活性化させ、さらにプロテアソームに認識して分解されることで、多発性骨髄腫（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ）に対して毒性作用が生じる。この２つの転写因子の欠失は骨髄腫の増殖を停止させる。現在、ドミド類薬物、たとえばレナリドミド、ポマリドミドは多発性骨髄腫を治療する第一選択薬になっている。
【０００５】
ＣＲＢＮは植物からヒトまで保存的な４４２アミノ酸のタンパク質で、ヒト３番染色体のｐ２６．３短腕に位置し、分子量が５１  ｋＤａである。ヒトにおいて、ＣＲＢＮ遺伝子は既に常染色体劣性遺伝性非症候群性軽度精神遅滞（ＡＲＮＳＭＲ）の候補遺伝子として同定されている。ＣＲＢＮは広く睾丸、脾臓、前立腺、肝臓、膵臓、胎盤、腎臓、肺、骨格筋、卵巣、小腸、末梢血白血球、結腸、脳部及び網膜で発現され、また脳組織（網膜を含む）及び睾丸における発現がほかの組織よりも顕著に高い。
【０００６】
ＣＲＢＮは抗腫瘍薬及び免疫調節薬物の重要な標的として、既に多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病などの多くの血液性悪性腫瘍、癩性結節性紅斑などの皮膚病、及び全身性エリテマトーデスなどの自己免疫性疾患において明らかな治療効果あることが実証された。ドミド類薬物はいずれも多くの副作用、特に末梢神経病変がある。現在、臨床治療効果を向上させ、臨床副作用を低下させ、患者の長期間にわたる使用に適するようにするために、催奇作用がなく、末梢神経病変がより少なく、免疫調節作用がより強く、かつ抗腫瘍活性がより高いＣＲＢＮ調節剤の薬物の開発が切望されている。
【０００７】
［発明の概要］
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
【化１】
2022502355.tif 000003
【０００９】
ただし、
ｎは０、１、２及び３から選ばれる。
Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及び
【００１０】
【化２】
2022502355.tif 000004
から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及び
【００１１】
【化３】
2022502355.tif 000005
は任意に１、２又は３個のＲａで置換された。
【００１２】
Ｒａはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、５〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びＣ５−１０シクロアルキルアミノ基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、５〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びＣ５−１０シクロアルキルアミノ基は任意に１、２又は３個のＲで置換された。
【００１３】
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ及び
【００１４】
【化４】
2022502355.tif 000006
から選ばれる。
【００１５】
環Ａは５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基及び４〜７員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれる。
前記５〜６員ヘテロアリール基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基はそれぞれ１、２、３又は４個の独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００１６】
本発明の一部の形態において、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下のものから選ばれる。
【００１７】
【化５】
2022502355.tif 000007
【００１８】
ただし、
ｎは０、１、２及び３から選ばれる。
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキル基から選ばれ、ここで、Ｃ１−６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲａで置換された。
【００１９】
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＮから選ばれる。
環Ａは５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、Ｃ４−６シクロアルキル基及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
【００２０】
前記５〜６員ヘテロアリール基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ１、２、３又は４個の独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００２１】
６．環Ａはフェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、フリル基及びオキサゾリル基から選ばれる、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００２２】
本発明の一部の形態において、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下のものから選ばれる。
【００２３】
【化６】
2022502355.tif 000008
【００２４】
ただし、
ｎは０、１、２及び３から選ばれる。
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキル基から選ばれ、ここで、Ｃ１−６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲａで置換された。
【００２５】
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＮから選ばれる。
環Ａは５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、Ｃ４−６シクロアルキル基及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
【００２６】
前記５〜６員ヘテロアリール基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ１、２、３又は４個の独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００２７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒａはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、５〜８員ヘテロシクロアルキル基、５〜８員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びＣ５−８シクロアルキルアミノ基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、５〜８員ヘテロシクロアルキル基、５〜８員ヘテロシクロアルキルアミノ基及びＣ５−８シクロアルキルアミノ基は任意に１、２又は３個のＲで置換された。
【００２８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒａはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリル基、ピラニル基、ピロリジル基、シクロヘキシルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、ピペリジルアミノ基、ピペラジニルアミノ基及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリル基、ピラニル基、ピロリジル基、シクロヘキシルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、ピペリジルアミノ基、ピペラジニルアミノ基及び３−アザビシロロ［３．１．０］ヘキシル基は任意に１、２又は３個のＲで置換された。
【００２９】
本発明の一部の形態において、上記Ｒａはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００３０】
【化７】
2022502355.tif 000009
から選ばれ、ここで、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【００３１】
【化８】
2022502355.tif 000010
は任意に１、２又は３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３２】
本発明の一部の形態において、上記Ｒａはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、
【００３３】
【化９】
2022502355.tif 000011
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３４】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｃ１−６アルコキシ基及び
【００３５】
【化１０】
2022502355.tif 000012
から選ばれ、ここで、前記Ｍｅ、Ｃ１−６アルコキシ基及び
【００３６】
【化１１】
2022502355.tif 000013
は任意に１、２又は３個のＲａで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、ここで、Ｃ１−３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲａで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＭｅから選ばれ、ここで、Ｍｅは任意に１、２又は３個のＲａで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３９】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｍｅから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、ここで、Ｃ１−３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲａで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＭｅから選ばれ、ここで、Ｍｅは任意に１、２又は３個のＲａで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＨ、Ｍｅ、
【００４２】
【化１２】
2022502355.tif 000014
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はＭｅから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
個の独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団である。
【００４４】
本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、２，３−ジヒドロフリル基、フリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾリル基、オキサゾリル基、２，３−ジヒドロオキサゾリル基、ピリジル基及び２，３−ジヒドロピリジル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４５】
本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリル基、オキサゾリル基、シクロブチル基、オキセパニル基及び１，４−オキサゼパニル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４６】
本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリル基及びオキサゾリル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、フリル基及びオキサゾリル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４７】
本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリル基、オキサゾリル基、シクロブチル基、オキセパニル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基及び１，４−オキサゼパニル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４８】
本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基及びオキサゾリル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４９】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００５０】
【化１３】
2022502355.tif 000015
は
【００５１】
【化１４】
2022502355.tif 000016
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００５２】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００５３】
【化１５】
2022502355.tif 000017
は
【００５４】
【化１６】
2022502355.tif 000018
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００５５】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００５６】
【化１７】
2022502355.tif 000019
は
【００５７】
【化１８】
2022502355.tif 000020
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００５８】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００５９】
【化１９】
2022502355.tif 000021
は
【００６０】
【化２０】
2022502355.tif 000022
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００６１】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００６２】
【化２１】
2022502355.tif 000023
は
【００６３】
【化２２】
2022502355.tif 000024
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００６４】
本発明のほかの一部の形態は上記変量の任意の組み合わせから得られる。本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は以下のものから選ばれる。
【００６５】
【化２３】
2022502355.tif 000025
【００６６】
ただし、ｎ、Ｒ１及び環Ａは本発明で定義された通りである。
本発明のほかの一部の形態は上記変量の任意の組み合わせから得られる。
また、本発明は、下記化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６７】
【化２４】
2022502355.tif 000026
2022502355.tif 000027
【００６８】
本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は以下のものから選ばれる。
【００６９】
【化２５】
2022502355.tif 000028
2022502355.tif 000029
【００７０】
また、本発明は、活性成分として治療有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、ＣＲＢＮタンパク質関連疾患を治療する医薬の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７１】
また、本発明は、ＣＲＢＮタンパク質関連疾患を治療する医薬の製造における、上記組成物の使用を提供する。
［定義と説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されたいない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【００７２】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００７３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、たとえば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【００７４】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【００７５】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００７６】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【００７７】
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋を、「（−）」は左旋を、「（±）」はラセミを表す。
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
【００７８】
【化２６】
2022502355.tif 000030
）及び楔形点線結合（
【００７９】
【化２７】
2022502355.tif 000031
）で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（
【００８０】
【化２８】
2022502355.tif 000032
）及び棒状点線結合（
【００８１】
【化２９】
2022502355.tif 000033
）で一つの立体中心の相対配置を、波線（
【００８２】
【化３０】
2022502355.tif 000034
）で楔形実線結合（
【００８３】
【化３１】
2022502355.tif 000035
）又は楔形点線結合（
【００８４】
【化３２】
2022502355.tif 000036
）を、あるいは波線（
【００８５】
【化３３】
2022502355.tif 000037
）で棒状実線結合（
【００８６】
【化３４】
2022502355.tif 000038
）及び棒状点線結合（
【００８７】
【化３５】
2022502355.tif 000039
）を表す。
【００８８】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、たとえばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【００８９】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
【００９０】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。たとえば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【００９１】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）又は酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。
【００９２】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５  Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位体の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００９３】
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００９４】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、たとえば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００９５】
連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。
【００９６】
別途に定義しない限り、環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５−７員環」とは５−７個の原子が環状に並んでいる「環」を表す。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−１０アルキル基」は直鎖又は分岐鎖の１〜１０個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１−１０アルキル基はＣ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ８、Ｃ７、Ｃ６及びＣ５アルキル基などを含み、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。Ｃ１−１０アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−６アルキル基」は直鎖又は分岐鎖の１〜６個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１−６アルキル基はＣ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６及びＣ５アルキル基などを含み、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。Ｃ１−６アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９８】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−３アルキル基」は直鎖又は分岐鎖の１〜３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１−３アルキル基はＣ１−２及びＣ２−３アルキル基などを含み、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。Ｃ１−３アルキル基の実例は、メチル基  （Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）などを含むが、これらに限定されない。
【００９９】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−１０アルコキシ基」は一つの酸素原子を通して分子のほかの部分と連結している、１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１−１０アルコキシ基はＣ１−９、Ｃ１−８、Ｃ１−７、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ基などを含む。Ｃ１−１０アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基及びｔ−ブトキシ基を含む）、ペントキシ基（ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基及びネオペントキシ基を含む）、ヘキソキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【０１００】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−６アルコキシ基」は一つの酸素原子を通して分子のほかの部分と連結している、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ基などを含む。Ｃ１−６アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基及びｔ−ブトキシ基を含む）、ペントキシ基（ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基及びネオペントキシ基を含む）、ヘキソキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−３アルコキシ基」は一つの酸素原子を通して分子のほかの部分と連結している、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１−３アルコキシ基はＣ１−２、Ｃ２−３、Ｃ３及びＣ２アルコキシ基などを含む。Ｃ１−３アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）などを含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−１０アルキルアミノ基」はアミノ基を通して分子のほかの部分と連結している、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１−６アルキルアミノ基はＣ１−９、Ｃ１−８、Ｃ１−７、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ１−６アルキルアミノ基の実例は−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などを含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−６アルキルアミノ基」はアミノ基を通して分子のほかの部分と連結している、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１−６アルキルアミノ基はＣ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ１−６アルキルアミノ基の実例は−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などを含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
別途に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。
別途に定義しない限り、「Ｃ４−６シクロアルキル基」は４〜６個の炭素原子からなる、飽和の環状炭化水素基を表し、単環系及び二環系で、ここで、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含み、前記Ｃ４−６シクロアルキル基はＣ４−５及びＣ５−６シクロアルキル基などを含み、１価、２価又は多価のものでもよい。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
別途に定義しない限り、用語「５〜１０員ヘテロシクロアルキル基」自身又はほかの用語との併用はそれぞれ５〜６個の環原子からなる飽和の環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子で、ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。それは単環系、二環系及び三環系を含み、ここで、二環系及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「５〜１０員ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。前記５〜１０員ヘテロシクロアルキル基は５〜８員、５〜６員、５−７員、５−９員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。５〜１０員ヘテロシクロアルキル基の実例は、ピロリジル基、ピラゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン−２−イル基及びテトラヒドロチエン−３−イル基などを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン−２−イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１−ピペリジル基、２−ピペリジル基及び３−ピペリジル基などを含む）、ピペラジル基（１−ピペラジル基及び２−ピペラジル基などを含む）、モルホリル基（３−モルホリル基及び４−モルホリル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基、ホモピペリジニル基やジオキセパニル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
別途に定義しない限り、用語「５〜８員ヘテロシクロアルキル基」自身又はほかの用語との併用はそれぞれ５〜８個の環原子からなる飽和の環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子で、ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。それは単環系及び二環系を含み、ここで、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「５〜８員ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。前記５〜８員ヘテロシクロアルキル基は５〜６員、５〜６員、５−７員、８員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。３−８員ヘテロシクロアルキル基の実例は、ピロリジル基、ピラゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン−２−イル基及びテトラヒドロチエン−３−イル基などを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン−２−イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１−ピペリジル基、２−ピペリジル基及び３−ピペリジル基などを含む）、ピペラジル基（１−ピペラジル基及び２−ピペラジル基などを含む）、モルホリル基（３−モルホリル基及び４−モルホリル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基、ホモピペリジニル基やジオキセパニル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
別途に定義しない限り、「Ｃ４−６シクロアルキル基」は４〜６個の炭素原子からなる、飽和の環状炭化水素基を表し、単環系及び二環系で、前記Ｃ４−６シクロアルキル基はＣ４−５及びＣ５−６シクロアルキル基などを含み、１価、２価又は多価のものでもよい。Ｃ３−６シクロアルキル基の実例は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
別途に定義しない限り、用語「４〜７員ヘテロシクロアルキル基」自身又はほかの用語との併用はそれぞれ４〜７個の環原子からなる飽和の環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子で、ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。それは単環系及び二環系を含み、ここで、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「４〜７員ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基は４−５員、４−６員、５〜６員、５−７員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。４〜７員ヘテロシクロアルキル基の実例は、アゼチジル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジル基、ピラゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン−２−イル基及びテトラヒドロチエン−３−イル基などを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン−２−イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１−ピペリジル基、２−ピペリジル基及び３−ピペリジル基などを含む）、ピペラジル基（１−ピペラジル基及び２−ピペラジル基などを含む）、モルホリル基（３−モルホリル基及び４−モルホリル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基、ホモピペリジニル基やオキセパニル基を含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
別途に定義しない限り、用語「４〜７員ヘテロシクロアルケニル基」自身又はほかの用語との併用はそれぞれ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、４〜７個の環原子からなる、部分的に不飽和の環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子で、ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。それは単環系、二環系及び三環系を含み、ここで、二環系及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含み、当該系の環のいずれも非芳香性のものである。また、当該「４〜７員ヘテロシクロアルケニル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルケニル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。前記４〜７員ヘテロシクロアルケニル基は５〜６員、４−５員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。４〜７員ヘテロシクロアルケニル基の実例は
【０１１０】
【化３６】
2022502355.tif 000040
を含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
別途に定義しない限り、本発明の用語「５〜６員ヘテロ芳香環」及び「５〜６員ヘテロアリール基」は入れ替えて使用することができ、用語「５〜６員ヘテロアリール基」は５〜６個の環原子からなる、共役π電子系を有する単環基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。５〜６員ヘテロアリール基はヘテロ原子又は炭素原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。前記５〜６員ヘテロアリール基は５員ヘテロアリール基及び６員ヘテロアリール基を含む。前記５〜６員ヘテロアリール基の実例は、ピロリル基（Ｎ−ピロリル基、２−ピロリル基及び３−ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２−ピラゾリル基及び３−ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基及び５−イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基及び５−オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基及び５−イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基及び５−チアゾリル基などを含む）、フリル基（２−フリル基及び３−フリル基などを含む）、チエニル基（２−チエニル基及び３−チエニル基などを含む）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基及び４−ピリジル基などを含む）、ピラジニル基又はピリミジニル基（２−ピリミジニル基及び４−ピリミジニル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
別途に定義しない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍ又はＣｎ−Ｃｎ＋ｍはｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、たとえば、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、たとえば、Ｃ１−１２はＣ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２、及びＣ９−１２などを含む。同様に、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを表し、たとえば、３−１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、たとえば、３−１２員環は３−６員環、３−９員環、５〜６員環、５−７員環、６−７員環、６−８員環、及び６−１０員環などを含む。
【０１１３】
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換される官能基又は原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【０１１４】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０１１６】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、Ｍはｍｏｌ／Ｌを表す。
【０１１７】
化合物は本分野の通常の命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。  
［技術効果］
本発明の化合物は１００ｎＭ又は５００ｎＭ及び５０ｎＭの濃度で多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓを処理したところ、ＷＢによる検出では、細胞内におけるＩＫＺＦ３タンパク質のレベルが明らかに低下したことが示された。リンパ腫細胞系ＯＣＩ-ＬＹ１０、ＤＯＨＨ２及びＭｉｎｏのいずれにおいても優れた細胞増殖の抑制作用を示す。本発明の化合物は経口投与による血漿系暴露量が高い。齧歯動物のマウスにおいて、本発明の化合物は薬物動態学的性質が良い。本発明の化合物はヒトリンパ腫ＯＣＩ−ＬＹ１０体内薬効モデルにおいて顕著な腫瘍縮小作用を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】本発明の化合物の１００ｎＭ、５００ｎＭ、５０ｎＭの濃度で多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓを処理した後の、ＷＢによる検出での細胞内におけるＩＫＺＦ３タンパク質のレベルの変化状況である。
【発明を実施するための形態】
【０１１９】
［具体的な実施形態］
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【０１２０】
【化３７】
2022502355.tif 000041
【０１２１】
工程１：化合物ＷＸ００１-２の合成
-７８℃で、窒素ガスの保護下において、ｎ−ブチルリチウム（２．５  Ｍ，  ２７．２３  ｍＬ，  ２．５  Ｍでｎ−ヘキサンに溶解したもの）を１滴ずつＷＸ００１-１（１０．１６  ｇ，  ６４．２２  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）溶液に滴下し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、-７８℃に降温させ、１，２-ジクロロエタン（１３．２７  ｇ，  ７０．６５  ｍｍｏｌ，  ２８．０１  ｍＬ）を入れ、反応混合液を２０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００  ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、食塩水（２００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０−１００／１、体積比）、中間体ＷＸ００１-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５-７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０-７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０-７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７-７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２２】
工程２：中間体ＷＸ００１-３の合成
-７８℃で、窒素ガスの保護下において、三臭化ホウ素（６３．４３  ｇ，  ２５３．１９  ｍｍｏｌ，  ２４．４０  ｍＬ）１滴ずつ中間体ＷＸ００１-２（２０．０１  ｇ，  ８４．４０  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０  ｍＬ）溶液に滴下し、反応液をゆっくり２０℃に昇温させて２０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液をゆっくり氷水（４００  ｍＬ）に滴下し、ジクロロメタン（３００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、食塩水（３００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５０／１、体積比）、中間体ＷＸ００１-３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｔｄ，  Ｊ＝１．０，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１２３】
工程３：中間体ＷＸ００１-４の合成
２０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００１-３（２０．６７  ｇ，  ９２．６６  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０  ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（２５．６１  ｇ，  １８５．３３  ｍｍｏｌ）及び４−ブロモクロトン酸エチル（３５．７８  ｇ，  １８５．３３  ｍｍｏｌ，  ２５．５５  ｍＬ）を入れ、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、水（３００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５０／１、体積比）、中間体ＷＸ００１-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３３４．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３３６．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
【０１２４】
工程４：中間体ＷＸ００１-５の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００１-４（４４．８７  ｇ，  １１６．６０  ｍｍｏｌ、純度：８７．１０％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００  ｍＬ）に溶解させた後、順に炭酸ナトリウム（３０．８９  ｇ，  ２９１．４９  ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７．９３  ｇ，  １１６．６０  ｍｍｏｌ，  ６．２９  ｍＬ）、酢酸パラジウム（１．３１  ｇ，  ５．８３  ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムクロリド（３５．６４  ｇ，  １２８．２５  ｍｍｏｌ，  ３５．８６  ｍＬ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（５００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（６００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５０／１、体積比）、中間体ＷＸ００１-５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９-７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７-７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１２５】
工程５：化合物ＷＸ００１の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００１-５（５．２４  ｇ，  ２０．６１  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（２．３１  ｇ，  ２０．６１  ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で０．５時間撹拌し、さらにアクリルアミド（１．４６  ｇ，  ２０．６１  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で窒素ガスの保護下において続いて撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をメタノール（２０  ｍＬ）でスラリー化し、２０℃で２時間撹拌した後、ろ過し、ケーキをメタノール（５  ｍＬ）で洗浄し、ケーキを収集し、目的の化合物ＷＸ００１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２８０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３-７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０-７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４-２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７-２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８-２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１-２．１３  （ｍ，  １Ｈ）．  
【０１２６】
【化３８】
2022502355.tif 000042
【０１２７】
工程１：中間体ＷＸ００１-２の合成
０℃で、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１  Ｍ，  １６．５６  ｍＬ）にゆっくりＷＸ００１-１（１．９９  ｇ，  １３．８０  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍＬ）溶液を滴下し、窒素ガスの保護下において、反応混合物を０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた後、ゆっくりクロロアセトニトリル（１．２５  ｇ，  １６．５６  ｍｍｏｌ，  １．０５  ｍＬ）を滴下し、反応混合物を０℃で続いて撹拌しながら０．５時間反応させ、最後に三塩化アルミニウム（９２０．２６  ｍｇ，  ６．９０  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温に昇温させて続いて撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水（５０  ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜２０／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ００１-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔｄ，  Ｊ＝０．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔｄ，  Ｊ＝１．２，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０１２８】
工程２：中間体ＷＸ００１-３の合成
０℃で、中間体ＷＸ００１-２（０．４８５  ｇ，  ２．２０  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（１０  ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６６７．２６  ｍｇ，  ６．５９  ｍｍｏｌ，  ９１７．８２  μＬ）を入れ、窒素ガスの保護下において反応混合物を室温に昇温させて撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（５０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ００１-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １８５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔｄ，  Ｊ＝１．２，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔｄ，  Ｊ＝１．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０１２９】
工程３：中間体ＷＸ００１-４の合成
室温で、中間体ＷＸ００１-３（０．３３２  ｇ，  １．８０  ｍｍｏｌ）をトルエン（２０  ｍＬ）に溶解させた後、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（７５３．５３  ｍｇ，  ２．１６  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下において反応混合物を１３０℃に加熱して撹拌しながら３５時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ００１−４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２５５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔｄ，  Ｊ＝１．２，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔｄ，  Ｊ＝０．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１３０】
工程４：化合物ＷＸ００１の合成
０℃で、中間体ＷＸ００１-４（０．１８５  ｇ，  ７２７．５４  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させた後、それぞれカリウムｔ−ブトキシド（８１．６４  ｍｇ，  ７２７．５４  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（１０３．４２  ｍｇ，  １．４６  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下において反応混合物を０℃で撹拌しながら１．５時間反応させた。反応終了後、水（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離して化合物ＷＸ００１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２７９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６-２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０-２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８-２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４-２．２２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１３１】
【化３９】
2022502355.tif 000043
【０１３２】
工程１：中間体ＷＸ００２-２の合成
０℃で、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１  Ｍ，  ８．７１  ｍＬ）にゆっくりＷＸ００２-１（１．００  ｇ，  ７．２５  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０  ｍＬ）溶液を滴下し、窒素ガスの保護下において、反応混合物を０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた後、ゆっくりクロロアセトニトリル（６５７．２３  ｍｇ，  ８．７１  ｍｍｏｌ，  ５５２．３０  μＬ）を滴下し、窒素ガスの保護下において反応混合物を０℃で続いて撹拌しながら０．５時間反応させ、最後に２回に分けて三塩化アルミニウム（４８３．６６  ｍｇ，  ３．６３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温に昇温させて続いて撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水（１００  ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ００２-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １２．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０１３３】
工程２：中間体ＷＸ００２-３の合成
０℃で、中間体ＷＸ００２-２（０．４６０  ｇ，  ２．１４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（１０  ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（６５０．７０  ｍｇ，  ６．４３  ｍｍｏｌ，  ８９５．０５  μＬ）を入れ、窒素ガスの保護下において反応混合物を室温に昇温させて撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（２０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ００２-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １７９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０１３４】
工程３：中間体ＷＸ００２-４の合成
室温で、中間体ＷＸ００２-３（０．２４５  ｇ，  １．３８  ｍｍｏｌ）をトルエン（１０  ｍＬ）に溶解させた後、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（５７４．９５  ｍｇ，  １．６５  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下において反応混合物を１３０℃に加熱して撹拌しながら３５時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ００２−４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２４９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１３５】
工程４：化合物ＷＸ００２の合成
０℃で、中間体ＷＸ００３-２（０．１３５  ｇ，  ５４３．８５  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（６１．０３  ｍｇ，  ５４３．８５  μｍｏｌ）を入れ、さらにアクリルアミド（７７．３１  ｍｇ，  １．０９  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下において反応混合物を０℃で撹拌しながら１．５時間反応させた。反応終了後、水（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離して化合物ＷＸ００２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２７４．１．  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８-２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０-２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｑｄ，  Ｊ＝４．４，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３-２．００  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１３６】
【化４０】
2022502355.tif 000044
【０１３７】
工程１：中間体ＷＸ００３-２の合成
室温で、ＷＸ００３-１（５．０１  ｇ，  ３６．００  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０  ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（１４．９３  ｇ，  １０８．０１  ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（８．１２  ｇ，  ４３．２０  ｍｍｏｌ，  ３．２６  ｍＬ）を入れ、反応混合物を１２５℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（２００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ００３-２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １６６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ６．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７-３．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１３８】
工程２：中間体ＷＸ００３-３の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００３-２（１．８９  ｇ，  １１．４４  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０  ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（４．７４  ｇ，  ３４．３２  ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．１５  ｇ，  １２．５９  ｍｍｏｌ，  １．４９  ｍＬ）を入れ、反応混合物を５０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（２００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１、体積比）、中間体ＷＸ００３-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２５６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４３-７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１３９】
工程３：中間体ＷＸ００３-４の合成
−７８℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００３-３（１．９０  ｇ，  ６．５８  ｍｍｏｌ，  純度：８８．４２％）及びＷＸ００３-３（２．２２  ｇ，  ８．１１  ｍｍｏｌ，  純度：９３．２５％）をジクロロメタン溶液（３０  ｍＬ）に溶解させた後、ゆっくり三臭化ホウ素（１２．１９  ｇ，  ４８．６５  ｍｍｏｌ，  ４．６９  ｍＬ）のジクロロメタン（２０  ｍＬ）溶液を入れ、反応混合物を室温に昇温させて撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、水（２００  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１、体積比）、中間体ＷＸ００３-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２４２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３０-７．１９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．００  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１４０】
工程４：中間体ＷＸ００３-５の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００３-４（１．１１  ｇ，  ４．１８  ｍｍｏｌ，  純度：９０．７６％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（１．１５  ｇ，  ８．３５  ｍｍｏｌ）を入れ、そして０℃で撹拌しながら０．５時間反応させ、さらにブロモ酢酸エチル（６９７．２８  ｍｇ，  ４．１８  ｍｍｏｌ，  ４６１．７７  μＬ）を入れ、反応混合物を室温に昇温させて続いて撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ００３-５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３２８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３８-７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８-４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４-４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１４１】
工程５：中間体ＷＸ００３-６の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００３-５（１．３５  ｇ，  ４．０１  ｍｍｏｌ，  純度：９７．２３％）をテトラヒドロフラン（８  ｍＬ）、エタノール（４  ｍＬ）及び水（２  ｍＬ）に溶解させた後、水酸化ナトリウム（１６０．３８  ｍｇ，  ４．０１  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、減圧でテトラヒドロフラン及びエタノールを除去した。得られた残留物に水（５０  ｍＬ）を入れ、２Ｍ希塩酸水溶液でｐＨが２〜３になるように調整し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、中間体ＷＸ００３-６を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ７．４０-７．１９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１４２】
工程６：中間体ＷＸ００３-７の合成
第一の反応瓶では、１０℃で、窒素ガスの保護下において、マロン酸モノエチルカリウム塩（１．２７  ｇ，  ７．４８  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０  ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（１．２２  ｇ，  １２．０４  ｍｍｏｌ，  １．６８  ｍＬ）及び塩化マグネシウム（８３６．４７  ｍｇ，  ８．７９  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温に昇温させて撹拌しながら２時間反応させた。第二の反応瓶では、０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００３-６（１．０１  ｇ，  ３．２５  ｍｍｏｌ，純度：９６．４３％）をアセトニトリル（１０  ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５２７．６１  ｍｇ，  ３．２５  ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２９．２６  ｍｇ，  ３．２５  ｍｍｏｌ，  ４５２．９０  μＬ）を入れ、反応混合物を室温に昇温させて撹拌しながら２時間反応させた。０℃で、窒素ガスの保護下において、第二の反応瓶の反応混合物を第一の反応瓶に滴下し、反応混合物を室温に昇温させて続いて撹拌しながら１０時間反応させた。反応終了後、氷水（６０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１  −  ３／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ００３-７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３７０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４２-７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１４３】
工程７：中間体ＷＸ００３-８の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００３-７（０．６９３  ｇ，  １．６０  ｍｍｏｌ，純度：８５．４５％）をトルエン（１０  ｍＬ）に溶解させた後、ポリリン酸（０．５００  ｇ）を入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００３-８を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３５２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８-７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１４４】
工程８：中間体ＷＸ００３-９の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００３-８（０．１１０  ｇ，  ３１３．０４  μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１  ｍＬ）溶液に溶解させ、湿潤パラジウム炭素（３０  ｍｇ，  純度：１０％）を入れ、反応混合物を真空に吸引し、そして水素ガスで数回置換し、反応混合物を室温で水素ガス（１５  ｐｓｉ）の雰囲気において撹拌しながら０．５時間反応させた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜２／１、体積比）、中間体ＷＸ００３-９を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２６２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１４５】
工程９：ＷＸ００３の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００３-９（７８  ｍｇ，  ２９８．５４  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させた後、順にカリウムｔ−ブトキシド（３３．５０  ｍｇ，  ２９８．５４  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（４２．４４  ｍｇ，  ５９７．０８  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で窒素ガスの保護下において撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）にかけ、化合物ＷＸ００３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２８７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ＿ｄ４）  δ：  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８-２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４-２．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１４６】
【化４１】
2022502355.tif 000045
【０１４７】
工程１：中間体ＷＸ００４-２の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、三塩化ホウ素（１  Ｍ，  １１８．２１  ｍＬ）を反応瓶に入れ、０℃に冷却した後、ＷＸ００４-１（２０  ｇ，  ９８．５１  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０  ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、０℃で撹拌しながら０．５時間反応させ、さらにクロロアセトニトリル（８．９２  ｇ，  １１８．２１  ｍｍｏｌ，  ７．５０  ｍＬ）を滴下し、最後にゆっくり三塩化アルミニウム（１３．１３  ｇ，  ９８．５１  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温に昇温させて続いて撹拌しながら４．５時間反応させた。反応終了後、水（４０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（４０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、粗製品の中間体ＷＸ００４−２のジクロロメタン溶液（１６０  ｍＬ）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
【０１４８】
工程２：中間体ＷＸ００４-３の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００４-２のジクロロメタン溶液（９２．３５  ｍｍｏｌ，  １５０  ｍＬ）にトリエチルアミン（１０．１４  ｇ，  １００．１７  ｍｍｏｌ，  １３．９４  ｍＬ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（２００  ｍＬ）を入れ、分液し、水相をジクロロメタン（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ００４-３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４９】
工程３：中間体ＷＸ００４-４の合成
室温で、中間体ＷＸ００４-３（７．８７  ｇ，  ３２．３８  ｍｍｏｌ）をトルエン（１００  ｍＬ）に溶解させた後、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１６．９２  ｇ，  ４８．５７  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を１３０℃に加熱して撹拌しながら４０時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（１００  ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ００４-４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１５０】
工程４：中間体ＷＸ００４-５の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００４-４（２．８  ｇ，  ８．９４  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０  ｍＬ）に溶解させた後、ベンゾフェノンイミン（２．４３  ｇ，  １３．４１  ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６５５．０４  ｍｇ，  ７１５．３３  μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８２７．８１  ｍｇ，  １．４３  ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．７４  ｇ，  ２６．８２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２０／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ００４-５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８６-７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７-７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２５-７．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１５１】
工程５：中間体ＷＸ００４-６の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００４-５（１．２  ｇ，  ２．９０  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、順にカリウムｔ−ブトキシド（３２５．６７  ｍｇ，  ２．９０  ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（２０６．２９  ｍｇ，  ２．９０  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応終了後、水（１００  ｍＬ）及び酢酸エチル（１００  ｍＬ）を入れて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、有機相を半飽和食塩水で洗浄し（５０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０  −  ２／３、体積比）、中間体ＷＸ００４-６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８-７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５-７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６-７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１０-３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６-２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１-２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６-２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３-２．０２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１５２】
工程６：中間体ＷＸ００４-７の合成
室温で、中間体ＷＸ００４-６（５００  ｍｇ，  １．１４  ｍｍｏｌ）に塩酸／酢酸エチル溶液（２０  ｍＬ，  ４  Ｍ）及び水（０．２  ｍＬ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら４８時間反応させた。反応終了後、水（４０  ｍＬ）を入れ、分液して有機相を除去し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨが６〜７になるように調整し、酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×２）。有機相を合併し、減圧で溶媒を除去し、目的の中間体ＷＸ００４−７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２７５．１  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋．
【０１５３】
工程７：中間体ＷＸ００４-８の合成
室温で、中間体ＷＸ００４-７（３００  ｍｇ，  ７１７．８７  μｍｏｌ，  純度：６５．６３％）をジクロロメタン（１０  ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、三臭化ホウ素（５．２０  ｇ，  ２０．７６  ｍｍｏｌ，  ２  ｍＬ）を入れ、反応混合物を室温に自然昇温させて撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５０  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０  ｍＬ）を入れて希釈し、分液して有機相を除去し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨが６〜７になるように調整し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ００４-８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９-２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１-２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６-２．０３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１５４】
工程８：ＷＸ００４の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００４-８（６０  ｍｇ，  ２３０．５５  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶解させた後、順にオルトギ酸トリエチル（４１．００  ｍｇ，  ２７６．６６  μｍｏｌ，  ４６．０２  μＬ）及び四塩化ジルコニウム（５．３７  ｍｇ，  ２３．０６  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（２０  ｍＬ）及び酢酸エチル（２０  ｍＬ）を入れて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチル（１５  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、塩基性系：１０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）によって分離し、化合物ＷＸ００４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２７１．０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５-２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９-２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４-２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２-２．０９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１５５】
【化４２】
2022502355.tif 000046
【０１５６】
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００４-８（８０  ｍｇ，  ３０７．４０  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させた後、順にオルト酢酸トリエチル（５９．８４  ｍｇ，  ３６８．８８  μｍｏｌ，  ６７．６２  μＬ）及び四塩化ジルコニウム（７．１６  ｍｇ，  ３０．７４  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（２０  ｍＬ）及び酢酸エチル（２０  ｍＬ）を入れて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、塩基性系：１０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）によって分離し、化合物ＷＸ００５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２８５．１  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３-２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７-２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６-２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６-２．１５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１５７】
【化４３】
2022502355.tif 000047
【０１５８】
工程１：中間体ＷＸ００６-２の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、ＷＸ００６-１（１５．００  ｇ，  ７３．８８  ｍｍｏｌ）及び１，２-ジブロモエタン（４１．６４  ｇ，  ２２１．６４  ｍｍｏｌ，  １６．７２  ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０  ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（２０．４２  ｇ，  １４７．７６  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を５０℃に加熱し、そして５０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を水（３００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００６-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１５９】
工程２：中間体ＷＸ００６-３の合成
−７０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００６-２（５．４１  ｇ，  １６．９７  ｍｍｏｌ，  純度：９７．２６％）をテトラヒドロフラン（４０  ｍＬ）に溶解させた後、ゆっくりｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５Ｍ，  ２０．３７  ｍＬ）を滴下し、反応混合物を−７０℃で窒素ガスの保護下において撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００６-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １５１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３-６．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１６０】
工程３：中間体ＷＸ００６-４の合成
−７８℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００６-３（２．６３  ｇ，  １６．３９  ｍｍｏｌ，  純度：９３．６１％）をジクロロメタン（３０  ｍＬ）に溶解させ、三臭化ホウ素（１２．３２  ｇ，  ４９．１８  ｍｍｏｌ，  ４．７４  ｍＬ）のジクロロメタン（５  ｍＬ）溶液をゆっくり上記反応液に滴下し、反応混合物を室温に昇温させ、そして室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、０℃に冷却し、反応混合物をメタノール（５  ｍＬ）に注ぎ、さらに水（５０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１、体積比）、中間体ＷＸ００６-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １３７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１６１】
工程４：中間体ＷＸ００６-５の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００６-４（１．７２  ｇ，  １２．６３  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（３．４９  ｇ，  ２５．２７  ｍｍｏｌ）を入れ、そして０℃で撹拌しながら０．５時間反応させ、さらにブロモ酢酸エチル（２．１１  ｇ，  １２．６３  ｍｍｏｌ，  １．４０  ｍＬ）を入れ、反応混合物を室温に昇温させ、そして室温で続いて撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応混合物に水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ００６-５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２２３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３-６．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２-４．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２７  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１６２】
工程５：中間体ＷＸ００６-６の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００６-５（２．６７  ｇ，  １１．７３  ｍｍｏｌ，  純度：９７．６４％）をテトラヒドロフラン（１６  ｍＬ）、エタノール（８  ｍＬ）及び水（４  ｍＬ）に溶解させた後、水酸化ナトリウム（４６９．２３  ｍｇ，  １１．７３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、減圧でテトラヒドロフラン及びエタノールを除去した。得られた残留物に水（１００  ｍＬ）を入れ、２Ｍ希塩酸水溶液でｐＨが２〜３になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、中間体ＷＸ００６-６を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １９５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １２．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８-６．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１６３】
工程６：中間体ＷＸ００６-７の合成
１０℃で、窒素ガスの保護下において、第一の反応瓶を用い、マロン酸モノエチルカリウム塩（２．５５  ｇ，  １４．９９  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０  ｍＬ）に入れた後、トリエチルアミン（２．４４  ｇ，  ２４．１２  ｍｍｏｌ，  ３．３６  ｍＬ）及び塩化マグネシウム（１．６８  ｇ，  １７．６０  ｍｍｏｌ）の混合物を上記反応液に入れ、反応混合物を室温に昇温させ、そして室温で撹拌しながら２時間反応させた。０℃で、窒素ガスの保護下において、第二の反応瓶を用い、中間体ＷＸ００６-６（１．２８  ｇ，  ６．５２  ｍｍｏｌ，純度：９８．８８％）をアセトニトリル（５  ｍＬ）に溶解させ、順にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０６  ｇ，  ６．５２  ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５９．５４  ｍｇ，  ６．５２  ｍｍｏｌ，  ９０７．２１  μＬ）を入れ、反応混合物を室温に昇温させ、そして室温で撹拌しながら２時間反応させた。最後に、０℃で、窒素ガスの保護下において、第二の反応瓶における反応混合物を第一の反応瓶に滴下し、反応混合物を室温に昇温させ、そして室温で続いて撹拌しながら１０時間反応させた。反応終了後、反応混合物に氷水（１００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（６０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ００６-７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１-６．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３-４．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１６４】
工程７：中間体ＷＸ００６-８の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００６-７（０．８４５  ｇ，  ２．７３  ｍｍｏｌ，純度：８５．３６％）をトルエン（１０  ｍＬ）に溶解させた後、ポリリン酸（０．４００  ｇ）を入れ、反応混合物を１１０℃に加熱し、そして１１０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００６-８を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２４６．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１６５】
工程８：ＷＸ００６の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００６-８（０．６７０  ｇ，  ２．６７  ｍｍｏｌ，  純度：  ９８．１２％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（２９９．５５  ｍｇ，  ２．６７  ｍｍｏｌ）を入れ、さらにアクリルアミド（１８９．７５  ｍｇ，  ２．６７  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で窒素ガスの保護下において撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応混合物に水（５０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離し、化合物ＷＸ００６を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２７２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｔ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７８-２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１-２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６-２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５-２．０５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１６６】
【化４４】
2022502355.tif 000048
【０１６７】
工程１：中間体ＷＸ００７-２の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、化合物ＷＸ００７-１（３０．００  ｇ，  ２４１．６７  ｍｍｏｌ）及び３-ブロモ-１-プロペン（３５．０８  ｇ，  ２９０．００  ｍｍｏｌ）をアセトン（３００  ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６６．８０  ｇ，  ４８３．３４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を６５℃に加熱し、そして６５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物をろ過し、ケーキを捨て、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１００／１、体積比）、中間体ＷＸ００７−２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １６５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．９２-６．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．１３-６．００  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄｑ，  Ｊ＝１．６，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄｑ，  Ｊ＝１．４，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｔ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０１６８】
工程２：中間体ＷＸ００７-３の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００７-２（３３．００  ｇ，  １９６．６３  ｍｍｏｌ，純度：９７．８４％）を一ツ口フラスコに入れ、反応混合物を１８０℃に加熱し、そして１８０℃で撹拌しながら６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００７−３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １６５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．７９-６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２-６．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１１-５．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３-５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６-５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１６９】
工程３：中間体ＷＸ００７-４の合成
室温で、中間体ＷＸ００７-３（５．００  ｇ，  ２８．８６  ｍｍｏｌ，純度：９４．７７％）をジメチルアセトアミド（３  ｍＬ）及び水（０．５  ｍＬ）に溶解させ、塩化パラジウム（１０２．３５  ｍｇ，  ５７７．１６  μｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４．７３  ｇ，  ５７．７２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を真空に吸引し、酸素ガスで数回置換した。反応混合物を２５℃で酸素ガス（１５  ｐｓｉ）の保護下において撹拌しながら１時間反応させた。３ロットを合併して処理した。反応終了後、反応混合物に水（２００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００７-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １６３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１７０】
工程４：中間体ＷＸ００７-５の合成
−７８℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００７-４（４．２２  ｇ，  ２５．４２  ｍｍｏｌ，  純度：９７．６９％）をジクロロメタン（４０  ｍＬ）に溶解させ、ゆっくり三臭化ホウ素（１９．１０  ｇ，  ７６．２６  ｍｍｏｌ，  ７．３５  ｍＬ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液を入れ、反応混合物を２５℃に昇温させ、そして２５℃で撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、反応混合物を水（１００  ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜８／１、体積比）、中間体ＷＸ００７-５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １４８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１７１】
工程５：中間体ＷＸ００７-６の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００７-５（３．０８  ｇ，  ２０．４８  ｍｍｏｌ，  純度：９８．５３％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５．６６  ｇ，  ４０．９７  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で撹拌しながら０．５時間反応させ、２−ブロモ酢酸エチル（３．４２  ｇ，  ２０．４８  ｍｍｏｌ，  ２．２７  ｍＬ）を入れ、反応混合物を２５℃で窒素ガスの保護下において撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応混合物に水（１００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００７-６を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１７２】
工程６：中間体ＷＸ００７-７の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００７-６（２．１０  ｇ，  ８．６７  ｍｍｏｌ，  純度：９６．７４％）をテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）、エタノール（１０  ｍＬ）及び水（５  ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３４６．９１  ｍｇ，  ８．６７  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応混合物から減圧でテトラヒドロフラン及びエタノールを除去し、反応混合物に水（１００  ｍＬ）を入れた。反応混合物に２Ｍ希塩酸（１０  ｍＬ）を入れてｐＨが２〜３になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、中間体ＷＸ００７-７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２０７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１７３】
工程７：中間体ＷＸ００７-８の合成
１０℃で、窒素ガスの保護下において、マロン酸モノエチルカリウム塩（３．２９  ｇ，  １９．３１  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０  ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．１４  ｇ，  ３１．０６  ｍｍｏｌ，  ４．３２  ｍＬ）及び塩化マグネシウム（２．１６  ｇ，  ２２．６６  ｍｍｏｌ，  ９３０．１４  μＬ）の混合物を上記反応液に入れ、反応混合物を２５℃に昇温させ、そして２５℃で撹拌しながら２時間反応させた。０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００７-７（１．７７  ｇ，  ８．３９  ｍｍｏｌ，純度：９７．７９％）をアセトニトリル（１０  ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．３６  ｇ，  ８．３９  ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４９．４３  ｍｇ，  ８．３９  ｍｍｏｌ，  １．１７  ｍＬ）を入れ、反応混合物を２５℃に昇温させ、そして２５℃で撹拌しながら２時間反応させた。０℃で、窒素ガスの保護下において、反応混合物を上記溶液に滴下し、反応混合物を２５℃に昇温させ、そして２５℃で撹拌しながら１０時間反応させた。反応終了後、反応混合物に氷水（１００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（６０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ００７-８を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２７７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｔ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１７４】
工程８：中間体ＷＸ００７-９の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００７-８（０．８２１  ｇ，  ２．４４  ｍｍｏｌ，純度：８２．０４％）をトルエン（１０  ｍＬ）に溶解させ、ポリリン酸（０．３００  ｇ）を入れ、反応混合物を１１０℃に加熱し、そして１１０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，  ３ｕｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素，Ｂ：エタノール  （０．０５％  ジエチルアミン）；流速：２．５  ｍＬ／分；カラム温度：４０  ℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離し、保存時間が３．０６６分のサンプルを収集して中間体ＷＸ００７-９を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２５９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｔ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１７５】
工程９：ＷＸ００７の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００７-９（０．１００  ｇ，  ３８７．１９  μｍｏｌ，  純度：  １００％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（４３．４５  ｍｇ，  ３８７．１９  μｍｏｌ）を入れ、さらにアクリルアミド（２７．５２  ｍｇ，  ３８７．１９  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で窒素ガスの保護下において撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応混合物に水（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ００７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３-２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５-２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３-２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０-２．０８  （ｍ，  １Ｈ）．  
【０１７６】
【化４５】
2022502355.tif 000049
【０１７７】
工程１：中間体ＷＸ００８-１の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、化合物ＷＸ００４-１（１０．００  ｇ，  ４９．２５  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１００  ｍＬ）に溶解させた後、水素化ナトリウム（２．１７  ｇ，  ５４．１８  ｍｍｏｌ，  純度：６０％）を分けて入れ、最後にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１２．６２  ｇ，  ６４．０３  ｍｍｏｌ，  ９．６３  ｍＬ）を入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液に水（３００  ｍＬ）を入れ、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した（１００  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１９／１、体積比）、中間体ＷＸ００８-１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２-３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０-３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  
【０１７８】
工程２：中間体ＷＸ００８-２の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００８-１（１０  ｇ，  ３１．３３  ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０  ｍＬ）に溶解させた後、ポリリン酸（１０  ｇ）を入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、上清液を収集し、減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４９／１、体積比）、中間体ＷＸ００８-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７９】
工程３：中間体ＷＸ００８-３の合成
１０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００８-２（２．８  ｇ，  １２．３３  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０  ｍＬ）に溶解させ、−６０℃に降温させて三臭化ホウ素（３．７１  ｇ，  １４．８０  ｍｍｏｌ，  １．４３  ｍＬ）を入れ、反応混合物をゆっくり１０℃に戻して撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２０  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１９／１、体積比）、中間体ＷＸ００８-３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝０．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１８０】
工程４：中間体ＷＸ００８-４の合成
２０℃で、中間体ＷＸ００８-３（１．４５  ｇ，  ６．８１  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０  ｍＬ）に溶解させた後、順に炭酸カリウム（２．８２  ｇ，  ２０．４２  ｍｍｏｌ）、４−ブロモクロトン酸エチル（２．２３  ｇ，  １１．５７  ｍｍｏｌ，  １．６０  ｍＬ）を入れ、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液をそのままろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し（２０  ｍＬ×２）、ろ液を収集し、減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１９／１、体積比）、中間体ＷＸ００８-４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｔ，  Ｊ＝４．０，  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄｔ，  Ｊ＝２．０，  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１８１】
工程５：中間体ＷＸ００８-５の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００８-４（１．３  ｇ，  ４．００  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解させた後、順に炭酸ナトリウム（１．０６  ｇ，  １０．００  ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（２７１．９１  ｍｇ，  ４．００  ｍｍｏｌ，  ２１５．８０  μＬ）、酢酸パラジウム（４４．８８  ｍｇ，  １９９．９１  μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（１．２２  ｇ，  ４．４０  ｍｍｏｌ，  １．２３  ｍＬ）を入れ、反応混合物を８０℃に昇温させて撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（１００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機相を合併し、順に半飽和食塩水で洗浄し（５０  ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１９／１、体積比）、中間体ＷＸ００８-５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３９９  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６８-７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１８２】
工程６：ＷＸ００８の合成
２０℃で、中間体ＷＸ００８-５（４００  ｍｇ，  １．６４  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させた後、順にアクリルアミド（１１６．４１  ｍｇ，  １．６４  ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（１８３．７７  ｍｇ，  １．６４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（３０  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜３／１、体積比）、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目的の化合物ＷＸ００８を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２７０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２-２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９-２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６-２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９-２．０８  （ｍ，  １Ｈ）．  
【０１８３】
【化４６】
2022502355.tif 000050
【０１８４】
工程１：中間体ＷＸ００９-２の合成
室温で、化合物ＷＸ００９-１（１０  ｇ，  ４４．０４  ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００  ｍＬ）に溶解させた後、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（７．８２  ｇ，  ５２．８５  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜３／２、体積比）、中間体ＷＸ００９-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３９９  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１８５】
工程２：中間体ＷＸ００９-３の合成
２０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００９-２（６．７  ｇ，  ２７．７９  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００  ｍＬ）に溶解させ、−６０℃〜−５０℃に冷却した後、三臭化ホウ素（１０．４４  ｇ，  ４１．６９  ｍｍｏｌ，  ４．０２  ｍＬ）を入れ、反応混合物を２０℃に昇温させて撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２００  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（３０  ｍＬ）で室温で３０分間撹拌し、固体が析出し、ろ過し、固体を収集し、減圧で濃縮して溶媒を除去した。中間体ＷＸ００９−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５（ｓ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１８６】
工程３：中間体ＷＸ００９-４の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００９-３（２．５  ｇ，  １１．０１  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０  ｍＬ）に溶解させた後、順に炭酸カリウム（４．５７  ｇ，  ３３．０３  ｍｍｏｌ）、４−ブロモクロトン酸エチル（３．１９  ｇ，  １６．５２  ｍｍｏｌ，  ２．２８  ｍＬ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた後、反応混合物を５０℃に加熱して撹拌しながら６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液に水（２００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×３）。有機相を合併し、順に飽和食塩水で洗浄し（５０  ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝９／１〜３／２、体積比）、中間体ＷＸ００９-４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｔ，  Ｊ＝３．８，  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄｔ，  Ｊ＝１．８，  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１８７】
工程４：中間体ＷＸ００９-５の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ００９-４（１．６  ｇ，  ４．７２  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解させた後、順に炭酸ナトリウム（９９９．９４  ｍｇ，  ９．４３  ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（３２０．８０  ｍｇ，  ４．７２  ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５２．９５  ｍｇ，  ２３５．８６  μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（１．４４  ｇ，  ５．１９  ｍｍｏｌ，  １．４５  ｍＬ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液に水（２００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（６０  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／２、体積比）、中間体ＷＸ００９-５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ＿ｄ４）  δ：  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１８８】
工程５：ＷＸ００９の合成
室温で、中間体ＷＸ００９-５（６００  ｍｇ，  ２．３２  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）に溶解させた後、順にアクリルアミド（１６５．１２  ｍｇ，  ２．３２  ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（１  Ｍ，  ２．３２  ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）で室温で１５分間撹拌し、淡黄色の固体が析出し、ろ過し、ケーキをアセトニトリルで洗浄し（２  ｍＬ×２）、固体を収集した。目的の化合物ＷＸ００９を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２-２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８-２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３-２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９-２．０９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１８９】
【化４７】
2022502355.tif 000051
【０１９０】
工程１：中間体ＷＸ０１０-２の合成
室温で、濃硫酸（２２０．８０  ｇ，  ２．２１  ｍｏｌ，  １２０  ｍＬ，  純度：９８％）を氷水（４０  ｍＬ）に滴下した後、化合物ＷＸ０１０-１（１５  ｇ，  １２０．８３  ｍｍｏｌ，  １３．０４  ｍＬ）を入れ、反応混合物を５〜１０℃に冷却した後、４-クロロアセト酢酸エチル（２５．８５  ｇ，  １５７．０８  ｍｍｏｌ，  ２１．１９  ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００  ｍＬ）に注ぎ、淡黄色の固体が析出し、ろ過し、固体を収集した。トルエン（５０  ｍＬ）を入れ、減圧で濃縮して溶媒を除去し、中間体ＷＸ０１０-２を得た。
【０１９１】
工程２：中間体ＷＸ０１０-３の合成
室温で、水酸化ナトリウム（１６．００  ｇ，  ４００  ｍｍｏｌ）を水（２００  ｍＬ）に溶解させた後、中間体ＷＸ０１０-２（２７  ｇ，  １２０．１９  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、２  Ｍ希塩酸を入れてｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去し、中間体ＷＸ０１０−３を得た。  
【０１９２】
工程３：中間体ＷＸ０１０-４の合成
室温で、中間体ＷＸ０１０-３（２０  ｇ，  ９７．００  ｍｍｏｌ）をエタノール（２００  ｍＬ）に溶解させた後、濃硫酸（５．５２  ｇ，  ５５．１６  ｍｍｏｌ，  ３  ｍＬ，  純度：９８％）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮してエタノールを除去し、得られた残留物を水（２００  ｍＬ）及び酢酸エチル（２００  ｍＬ）で希釈し、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１９／１、体積比）、中間体ＷＸ０１０-４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１９３】
工程４：中間体ＷＸ０１０-５の合成
２０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１０-４（１４．２  ｇ，  ６０．６２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００  ｍＬ）に溶解させ、−６０℃に冷却した後、三臭化ホウ素（２２．７８  ｇ，  ９０．９３  ｍｍｏｌ，  ８．７６  ｍＬ）を滴下し、反応混合物を２０℃に戻して撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００  ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（２００  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）、中間体ＷＸ０１０-５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１９４】
工程５：中間体ＷＸ０１０-６の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１０-５（５  ｇ，  ２２．７０  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６．２８  ｇ，  ４５．４１  ｍｍｏｌ）及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（６．７１  ｇ，  ３４．０６  ｍｍｏｌ，  ５．１２  ｍＬ）を入れ、反応混合物を１００℃に加熱して撹拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液に水（３００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×３）。有機相を合併し、順に半飽和食塩水で洗浄し（１００  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）、中間体ＷＸ０１０-６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４-３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１-３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３-１．１９  （ｍ，  ９Ｈ）．  
【０１９５】
工程６：中間体ＷＸ０１０-７の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１０-６（２  ｇ，  ５．９５  ｍｍｏｌ）をトルエン（５０  ｍＬ）に溶解させた後、ポリリン酸（３  ｇ）を入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して撹拌しながら１５分間反応させた。反応終了後、反応液をそのまま出して上清液を収集し、減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、減圧で濃縮してアセトニトリルを除去し、水相を酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して溶媒を除去した。中間体ＷＸ０１０−７を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （３９９  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７-７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
【０１９６】
工程７：ＷＸ０１０の合成
室温で、中間体ＷＸ０１０-７（５００  ｍｇ，  ２．０５  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させた後、順にアクリルアミド（１４５．５１  ｍｇ，  ２．０５  ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（２２９．７１  ｍｇ，  ２．０５  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機相を合併し、順に半飽和食塩水で洗浄し（２０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目的の化合物ＷＸ０１０を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２７０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２-２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９-２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４-２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９-２．１０  （ｍ，  １Ｈ）  ．
【０１９７】
【化４８】
2022502355.tif 000052
【０１９８】
工程１：中間体ＷＸ０１１-２の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、濃硫酸（３７．１５  ｇ，  ３７１．２０  ｍｍｏｌ，  純度：９８％）を水（２０  ｍＬ）溶解させ、３-ニトロベンゼンスルホン酸水和物（１５．９９  ｇ，  ７８．６９  ｍｍｏｌ）及びグリセロール（２５．３０  ｇ，  ２７４．６９  ｍｍｏｌ，  ２０．５７  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃に昇温させた後、化合物ＷＸ０１１-１（１５  ｇ，  ７４．２４  ｍｍｏｌ）、水（２０  ｍＬ）、濃硫酸（２０  ｍＬ，純度：９８％）及びグリセロール（２０  ｍＬ）を入れ、反応混合物を１４０℃に昇温させて撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００  ｍＬ）に注ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ値が８になるように調整し、酢酸エチル（５００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜６／１、体積比）、中間体ＷＸ０１１-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝１．０，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９９】
工程２：中間体ＷＸ０１１-３の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１１-２（１２．６  ｇ，  ５２．９２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５００  ｍＬ）に溶解させ、−２０℃に冷却し、三臭化ホウ素（６６．２９  ｇ，  ２６４．６２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を−２０℃で撹拌しながら１時間反応させた。その後、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。２０℃で三臭化ホウ素（１３．５  ｇ）を追加し、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。０℃で三臭化ホウ素（１３．５  ｇ）を追加し、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２０００  ｍＬ）に注ぎ、ろ過し、ケーキを水（４０００  ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ値が８〜９になるように調整した後、２−メチルテトラヒドロフラン（１５００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、順に飽和食塩水（２００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、中間体ＷＸ０１１-３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１-７．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２００】
工程３：中間体ＷＸ０１１-４の合成
２０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１１-３（２．２２  ｇ，  ９．９１  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０  ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６．８５  ｇ，  ４９．５４  ｍｍｏｌ）及び４−ブロモクロトン酸エチル（２．４２  ｇ，  ９．４１  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を水（１００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０  ｍＬ）を入れて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチル（８０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜６／１、体積比）、中間体ＷＸ０１１-４を得た。
【０２０１】
工程４：中間体ＷＸ０１１-５の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１１-４（１  ｇ，  ２．９７  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）に溶解させ、さらに順に炭酸ナトリウム（４９３．７８  ｍｇ，  ５．９５  ｍｍｏｌ）及び（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル）［２−（２−アミノ−１，１−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（４６８．０８  ｍｇ，  ５９４．９２  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に昇温させて撹拌しながら１６時間反応させた。（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル）［２−（２−アミノ−１，１−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（６０  ｍｇ）を追加し、反応混合物を８０℃に昇温させて撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、反応液に半飽和食塩水（４００  ｍＬ）及び酢酸エチル（２００  ｍＬ）を入れ、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、半飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、さらに飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）、さらに分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、中間体ＷＸ０１１-５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ９．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２０２】
工程５：ＷＸ０１１の合成
２０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１１-５（１２０  ｍｇ，  ４７０．０９  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）に溶解させた後、順にアクリルアミド（３３．４１  ｍｇ，  ４７０．０９  μｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（７９．１３  ｍｇ，  ７０５．１４  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を２０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に２Ｎ希塩酸を滴下してｐＨ値が６〜７になるように調整し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、塩基性系：１０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目的の化合物ＷＸ０１１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２８１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．６，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝４．２，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８-２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９-２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６-２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４-２．１２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２０３】
【化４９】
2022502355.tif 000053
【０２０４】
工程１：中間体ＷＸ０１２-２の合成
０℃で、化合物ＷＸ０１２-１（５  ｇ，  ３３．０８  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０  ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４．８８  ｇ，  ６６．１５  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液をろ過し、ケーキを収集し、ケーキを減圧で濃縮して溶媒を除去し、ＷＸ０１２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９-９．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２０５】
工程２：中間体ＷＸ０１２-３の合成
２０℃で、中間体ＷＸ０１２-２（４．７  ｇ，  １１．６６  ｍｍｏｌ）及び４−ブロモクロトン酸エチル（３．００  ｇ，  １１．６６  ｍｍｏｌ，  ２．１４  ｍＬ）をアセトニトリル（７０  ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（４．０３  ｇ，  ２９．１６  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を水（１００  ｍＬ）に注ぎ、ろ過し、ケーキを収集し、水（１００  ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮して溶媒を除去した。中間体ＷＸ０１２−３を得た。
【０２０６】
工程３：中間体ＷＸ０１２-４の合成
２０℃で、中間体ＷＸ０１２-３（２．９  ｇ，  ５．６３  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０  ｍＬ）に溶解させた後、順にギ酸ナトリウム（５８５．７５  ｍｇ，  ５．６３  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．４９  ｇ，  １４．０８  ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．４１  ｇ，  ６．１９  ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（６３．２０  ｍｇ，  ２８１．５１  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を２０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（３００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１、体積比）、中間体ＷＸ０１２-４を得た。
【０２０７】
工程４：中間体ＷＸ０１２-５の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１２-４（０．３３  ｇ，  ８５２．３４  μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶解させた後、ローソン試薬（３４４．７４  ｍｇ，  ８５２．３４  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を５５℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、体積比）、中間体ＷＸ０１２-５を得た。
【０２０８】
工程５：中間体ＷＸ０１２-６の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１２-５（２５０  ｍｇ，  ６１９．９９  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）に溶解させた後、湿潤パラジウム炭素（０．２５  ｇ，  純度：１０％）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を収集し、ろ液に水（２０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機相を合併し、順に半飽和食塩水で洗浄し（１０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ０１２-６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
【０２０９】
工程６：ＷＸ０１２の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１２-６（４０  ｍｇ，  １４５．２８  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）に溶解させた後、順にアクリルアミド（１０．３３  ｍｇ，  １４５．２８  μｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（１６．３０  ｍｇ，  １４５．２８  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×２）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、中性系：１０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目的の化合物ＷＸ０１２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３０１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９-２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４-２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４-２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９-２．０９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２１０】
【化５０】
2022502355.tif 000054
【０２１１】
工程１：中間体ＷＸ０１３-２の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、化合物ＷＸ０１３-１（１０  ｇ，  ４４．０４  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド（７．４１  ｍｇ，  ６６．０６  ｍｍｏｌ）を分けて上記溶液に入れた後、ヨードメタン（１７．１９  ｇ，  １２１．１１  ｍｍｏｌ，  ７．５４  ｍＬ）を上記反応液に滴下し、反応混合物を２０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（２００  ｍＬ）、脱イオン水（２００  ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１、体積比）、中間体ＷＸ０１３-２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２４０．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２４２．６  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
【０２１２】
工程２：中間体ＷＸ０１３-３の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１３-２（５  ｇ，  ２０．７４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００  ｍＬ）に溶解させ、三臭化ホウ素（１５．５９  ｇ，  ６２．２２  ｍｍｏｌ，  ６．００  ｍＬ）をゆっくり上記反応液に滴下し、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２００  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、体積比）、中間体ＷＸ０１３-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２２６．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２２８．７  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
【０２１３】
工程３：中間体ＷＸ０１３-４の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１３-３（１．０  ｇ，  ４．４０  ｍｍｏｌ）、４-ブロモクロトン酸エチル（１．２８  ｇ，  ６．６１  ｍｍｏｌ，  ９１０．９０  μＬ）、炭酸カリウム（１．２２  ｇ，  ８．８１  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、中間体ＷＸ０１３-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３３８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３４０．９  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５-７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３９-６．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８-４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２１４】
工程４：中間体ＷＸ０１３-５の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１３-４（０．９  ｇ，  ２．２３  ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５０．０４  ｍｇ，  ２２２．８９  μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（７４３．３３  ｍｇ，  ２．６７  ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１５１．５８  ｍｇ，  ２．２３  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５９０．６０  ｍｇ，  ５．５７  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、体積比）、中間体ＷＸ０１３-５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２５８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１５】
工程５：ＷＸ０１３の合成
０〜５℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１３-５（０．３  ｇ，  １．０３  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させ、順にカリウムｔ−ブトキシド（１１６．００  ｍｇ，  １．０３  ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（７３．４８  ｍｇ，  １．０３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（２０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目的の化合物ＷＸ０１３を得た。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２-２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４-２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９-２．０９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２１６】
【化５１】
2022502355.tif 000055
【０２１７】
工程１：中間体ＷＸ０１４-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、化合物ＷＸ０１３-１（１０  ｇ，  ４４．０４  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド（７．４１  ｍｇ，  ６６．０６  ｍｍｏｌ）を分けて上記溶液に入れた後、ヨードメタン（１７．１９  ｇ，  １２１．１１  ｍｍｏｌ，  ７．５４  ｍＬ）を上記反応液に滴下し、反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（２００  ｍＬ）、脱イオン水（２００  ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１、体積比）、中間体ＷＸ０１４-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２４０．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２４２．７  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
【０２１８】
工程２：中間体ＷＸ０１４-２の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１４-１（０．１３  ｇ，  ５３９．２３  μｍｏｌ）をトルエン（１０  ｍＬ）に溶解させた後、三塩化アルミニウム（１４３．８０  ｍｇ，  １．０８  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、体積比）、中間体ＷＸ０１４-２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２２６．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２２８．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２１９】
工程３：中間体ＷＸ０１４-３の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１４-２（０．０９  ｇ，  ３９６．３８  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１０９．５６  ｍｇ，  ７９２．７５  μｍｏｌ）、４−ブロモクロトン酸エチル（１１４．７７  ｍｇ，  ５９４．５６  μｍｏｌ，  ８１．９８  μＬ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、体積比）、中間体ＷＸ０１４-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３３８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３４０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６-７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３８-６．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｔ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２２０】
工程４：中間体ＷＸ０１４-４の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１４-３（０．０９５  ｇ，  ２８０．０８  μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．２９  ｍｇ，  ２８．０１  μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（９３．４１  ｍｇ，  ３３６．１０  μｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１９．０５  ｍｇ，  ２８０．０８  μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７４．２２  ｍｇ，  ７００．２１  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、体積比）、中間体ＷＸ０１４-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２５８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２２１】
工程５：ＷＸ０１４の合成
窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１４-４（０．０７  ｇ，  ２７１．０３  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド（３０．４１  ｍｇ，  ２７１．０３  μｍｏｌ）、アクリルアミド（１９．２６  ｍｇ，  ２７１．０３  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）にかけ、目的の化合物ＷＸ０１４を得た。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８-２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４-２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９-２．０９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２２２】
【化５２】
2022502355.tif 000056
【０２２３】
工程１：中間体ＷＸ０１５-２の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、化合物ＷＸ０１５-１（５０  ｇ，  ２６５．６４  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０００  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を−６５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５  Ｍ，  １１６．８８  ｍＬ）をゆっくり上記反応液に約３０分間で滴下し、−６５℃で、１，２−ジブロモエタン（４９．９  ｇ，  ２６５．６４  ｍｍｏｌ，  ２０．０４  ｍＬ）をゆっくり上記溶液に滴下し、反応混合物を２０で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（６０００  ｍＬ）、脱イオン水（１０００  ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、飽和食塩水（１０００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、体積比）、中間体ＷＸ０１５-２を得た。
【０２２４】
工程２：中間体ＷＸ０１５-３の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-２（５０  ｇ，  １８７．１８  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０００  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１８７．５７  ｇ，  ７４８．７３  ｍｍｏｌ，  ７２．１４  ｍＬ）をゆっくり上記反応液に滴下し、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を０〜５℃に冷却し、メタノール（２００  ｍＬ）をゆっくり反応混合物に滴下し、０〜５℃で１０分間撹拌し、脱イオン水（５００  ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、飽和食塩水（５００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、体積比）、中間体ＷＸ０１５-３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７-７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４-６．９７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２２５】
工程３：中間体ＷＸ０１５-４の合成
０〜５℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-３  （２５  ｇ，  １０４．５７  ｍｍｏｌ）、４-ブロモクロトン酸エチル（２０．１９  ｇ，  １０４．５７  ｍｍｏｌ，  １４．４２  ｍＬ）、炭酸カリウム（２８．９１  ｇ，  ２０９．１５  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を０〜５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０００  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（５００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、体積比）、中間体ＷＸ０１５-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３５１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３５３．０  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
【０２２６】
工程４：中間体ＷＸ０１５-５の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-４（２０  ｇ，  ５０．６８  ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．４１  ｇ，  １５．２１  ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１４．０９  ｇ，  ５０．６８  ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１０．３４  ｇ，  １５２．０５  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６．１２  ｇ，  １５２．０５  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５００  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３００  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、体積比）、中間体ＷＸ０１５-５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２７１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｔ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８  Ｈｚ  ，１Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ  ，２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ  ，３Ｈ）．
【０２２７】
工程５：中間体ＷＸ０１５-６の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-５（０．５  ｇ，  １．８５  ｍｍｏｌ）、Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）モルホリン（３６３．９９  ｍｇ，  ２．７７  ｍｍｏｌ，  ３４０．１８  μＬ）、トリフェニルホスフィン（７２７．８２  ｍｇ，  ２．７７  ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５６１．１１  ｍｇ，  ２．７７  ｍｍｏｌ，  ５３９．５３  μＬ）をテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を７０℃に加熱して撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、中間体ＷＸ０１５-６を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２８】
工程６：ＷＸ０１５の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-６（０．１５  ｇ，  ３９１．２０  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド（６５．８５  ｍｇ，  ５８６．８０  μｍｏｌ）、アクリルアミド（２７．８１  ｍｇ，  ３９１．２０  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０〜５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目的の化合物ＷＸ０１５の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４０９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：１１．５９  （ｓ，１Ｈ），  １０．９８  （ｓ，１Ｈ），  ８．０４  （ｔ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６-４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４-３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７-３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５-３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１-２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９-２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７-２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５-２．１１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２２９】
【化５３】
2022502355.tif 000057
【０２３０】
工程１：中間体ＷＸ０１６-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-５（０．５  ｇ，  １．８５  ｍｍｏｌ）、１-（２-ヒドロキシエチル）ピペリジン（３５８．５２  ｍｇ，  ２．７７  ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７２７．８３  ｍｇ，  ２．７７  ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５６１．１１  ｍｇ，  ２．７７  ｍｍｏｌ，  ５３９．５３  μＬ）をテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を７０℃に加熱して撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、中間体ＷＸ０１６-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３８２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３１】
工程２：ＷＸ０１６の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１６-１（０．１５  ｇ，  ３９３．２２  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド（６６．１９  ｍｇ，  ５８９．８３  μｍｏｌ）、アクリルアミド（２７．９５  ｍｇ，  ３９３．２２  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０〜５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目的の化合物ＷＸ０１６の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４０７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），７．４８  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１-４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６-３．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１１-２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９-２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９-２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７-２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３-２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０-１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５-１．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７-１．３２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２３２】
【化５４】
2022502355.tif 000058
【０２３３】
工程１：中間体ＷＸ０１７-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-５（３００  ｍｇ，  １．１１  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０  ｍＬ）に溶解させ、順に酢酸銅（２０１．６０  ｍｇ，  １．１１  ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７５．６０  ｍｇ，  ２．２２  ｍｍｏｌ，  １７９．１８  μＬ）、トリエチルアミン（２２４．６３  ｍｇ，  ２．２２  ｍｍｏｌ，  ３０８．９９  μＬ）及び４-フルオロフェニルボロン酸（３１０．６１  ｍｇ，  ２．２２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（６０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１００／１、体積比）、中間体ＷＸ０１７-１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２３４】
工程２：ＷＸ０１７の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１７-１（１８０  ｍｇ，  ４９４．０１  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に入れた後、カリウムｔ−ブトキシド（５５．４３  ｍｇ，  ４９４．０１  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（３５．１１  ｍｇ，  ４９４．０１  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で窒素ガスの保護下において続いて撹拌しながら１．５時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目的の化合物ＷＸ０１７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３９０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２-７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０-７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２-２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２-２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７-２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６-２．０９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２３５】
【化５５】
2022502355.tif 000059
【０２３６】
工程１：中間体ＷＸ０１８-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-５（３００  ｍｇ，  １．１１  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０  ｍＬ）に溶解させ、順に酢酸銅（２０１．６０  ｍｇ，  １．１１  ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７５．６０  ｍｇ，  ２．２２  ｍｍｏｌ，  １７９．１８  μＬ）、トリエチルアミン（２２４．６３  ｍｇ，  ２．２２  ｍｍｏｌ，  ３０８．９９  μＬ）及び３-メトキシフェニルボロン酸（３３７．３４  ｍｇ，  ２．２２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（６０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１００／１、体積比）、中間体ＷＸ０１８-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３７７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２-６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７-６．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２３７】
工程２：ＷＸ０１８の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１８-１（２５０  ｍｇ，  ６１２．１１  μｍｏｌ，  純度：９２．１６％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に入れた後、カリウムｔ−ブトキシド（６８．６９  ｍｇ，  ６１２．１１  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（４３．５１  ｍｇ，  ６１２．１１  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で窒素ガスの保護下において続いて撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目的の化合物ＷＸ０１８を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４０２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１-８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６-８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４-７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｔ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３-２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７-２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５-２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７-２．０９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２３８】
【化５６】
2022502355.tif 000060
【０２３９】
工程１：中間体ＷＸ０１９-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-５（４００  ｍｇ，  １．４８  ｍｍｏｌ）及び２-ブロモエチルメチルエーテル（２０５．７０  ｍｇ，  １．４８  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６１３．６３  ｍｇ，  ４．４４  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１．２３  ｇ，  ７．４０  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を５０℃に昇温させて撹拌しながら３６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルプレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、体積比）、中間体ＷＸ０１９-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３２８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２４０】
工程２：ＷＸ０１９の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１９-１（３６０  ｍｇ，  １．０１  ｍｍｏｌ，  純度：９２．４０％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（１１３．６７  ｍｇ，  １．０１  ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（７２．００  ｍｇ，  １．０１  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で続いて撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（４０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ０１９を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３５４．１．  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０-４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６-２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９-２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５-２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０-２．１１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４１】
【化５７】
2022502355.tif 000061
【０２４２】
工程１：中間体ＷＸ０２０-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-５（３００  ｍｇ，  １．１１  ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２-ジフルオロエチル（２３７．６６  ｍｇ，  １．１１  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（４６０．２２  ｍｇ，  ３．３３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で続いて撹拌しながら３６時間反応させた。反応終了後、水（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ０２０-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３３４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８-７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５-６．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔｄ，  Ｊ＝４．２，  １３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２４３】
工程２：ＷＸ０２０の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２０-１（１０１  ｍｇ，  ２９９．３６  μｍｏｌ，  純度：９９．０９％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（３３．５９  ｍｇ，  ２９９．３６  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（２１．２８  ｍｇ，  ２９９．３６  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で続いて撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ０２０を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３６０．０．  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６-６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９-４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５-２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９-２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３-２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１-２．１３  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４４】
【化５８】
2022502355.tif 000062
【０２４５】
工程１：中間体ＷＸ０２１-１の合成
２０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-５（３００  ｍｇ，  １．１１  ｍｍｏｌ）及び３-アセチルアミノフェニルボロン酸（３９７．３２  ｍｇ，  ２．２２  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）に溶解させた後、酢酸銅（２０１．６０  ｍｇ，  １．１１  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２４．６３  ｍｇ，  ２．２２  ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７５．６０  ｍｇ，  ２．２２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を５０℃に昇温させて続いて撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をプレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、体積比）、中間体ＷＸ０２１-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４０３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６-７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２-７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２４６】
工程２：ＷＸ０２１の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２１-１（１１５  ｍｇ，  ２２２．８０  μｍｏｌ，  純度：７８．１６％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（２５．００  ｍｇ，  ２２２．８０  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（１５．８４  ｍｇ，  ２２２．８０  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で続いて撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ０２１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４２９．１．  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９-８．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２-２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３-２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７-２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７-２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３  Ｈ）．
【０２４７】
【化５９】
2022502355.tif 000063
【０２４８】
工程１：中間体ＷＸ０２２-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-５（０．５  ｇ，  １．６８  ｍｍｏｌ，  純度：９１％）をトルエン（５０  ｍＬ）に溶解させた後、１，２−ジブロモエタン（９４８．７６  ｍｇ，  ５．０５  ｍｍｏｌ，  ３８１．０３  μＬ）、炭酸カリウム（６９８．０１  ｍｇ，  ５．０５  ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（４．４５  ｇ，  １６．８３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、２ロットを合併して処理し、室温に冷却し、反応液を水（５０  ｍＬ）に注いで希釈し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（５０  ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ０２２-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３７６．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３７８．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７-７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２４９】
工程２：中間体ＷＸ０２２-２の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２２-１（０．２５  ｇ，  ６６２．７３  μｍｏｌ）をアセトニトリル（２５  ｍＬ）に溶解させた後、ジメチルアミン水溶液（２８３．８４  ｍｇ，  ２．５２  ｍｍｏｌ，  純度：４０％）及び炭酸カリウム（１８３．１９  ｍｇ，  １．３３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、残留物に水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルプレートによって分離し（ビヒクル：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１、体積比）、目的の中間体ＷＸ０２２-２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３４１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４-７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６-４．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２５０】
工程３：ＷＸ０２２の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２２-２（０．１５  ｇ，  ４２１．４９  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（５２．０２  ｍｇ，  ４６３．６３  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（２９．９６  ｍｇ，  ４２１．４９  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ０２２の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３６７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２-３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．８４-２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６-２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７-２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２-２．１３  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２５１】
【化６０】
2022502355.tif 000064
【０２５２】
工程１：中間体ＷＸ０２３-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２２-１（０．３  ｇ，  ７９５．２８  μｍｏｌ）をアセトニトリル（２５  ｍＬ）に溶解させた後、ピロリジン（２１６．８１  ｍｇ，  ３．０５  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１９．８３  ｍｇ，  １．６０  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、残留物に水（３０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルプレートによって分離し（ビヒクル：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１、体積比）、中間体ＷＸ０２３-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４-７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ）  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８-４．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３-２．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８-１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２５３】
工程２：ＷＸ０２３の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２３-１（０．２５  ｇ，  ６７０．７３  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（８２．７９  ｍｇ，  ７３７．８０  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（４７．６７  ｍｇ，  ６７０．７３  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ０２３の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９-３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０-３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７-２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９-２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６-２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２-２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８-１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５-１．８４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２５４】
【化６１】
2022502355.tif 000065
【０２５５】
工程１：中間体ＷＸ０２４-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２２-１（０．１５  ｇ，  ３８５．３５  μｍｏｌ，  純度：９６．９１％）をアセトニトリル（２５  ｍＬ）に溶解させた後、４−アミノテトラヒドロピラン（１５５．９１  ｍｇ，  １．５４  ｍｍｏｌ，  ４５５．１１  μＬ）及び炭酸カリウム（１０６．５２  ｍｇ，  ７７０．７０  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮して溶媒を除去し、残留物に水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルプレートによって分離し（ビヒクル：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１、体積比）、中間体ＷＸ０２４-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３８４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６-３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｔｄ，  Ｊ＝１．６，  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５-２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３-１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５-１．４４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２５６】
工程２：ＷＸ０２４の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２４-１（０．１２  ｇ，  ３０８．５２  μｍｏｌ，  純度：９８．５８％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（３８．０８  ｍｇ，  ３３９．３７  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（２１．９３  ｍｇ，  ３０８．５２  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＴＦＡ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ０２４のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４２３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．４，  １１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８-３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３-３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５-２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６-２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５-２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４-２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５-１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８-１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５-１．２１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２５７】
【化６２】
2022502355.tif 000066
【０２５８】
工程１：中間体ＷＸ０２５-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２２-１（１４５  ｍｇ，  ３８２．０４  μｍｏｌ，  純度：９９．３９％）をアセトニトリル（１０  ｍＬ）に溶解させた後、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３１．７６  ｍｇ，  ３８２．０４  μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０５．６０  ｍｇ，  ７６４．０８  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に昇温させ、そして８０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をプレートによって分離し（ビヒクル：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、中間体ＷＸ０２５-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３７９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５９】
工程２：ＷＸ０２５の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２５-１（１２４  ｍｇ，  ３１６．９９  μｍｏｌ，  純度：９７．００％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（３５．５７  ｍｇ，  ３１６．９９  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（２２．５３  ｍｇ，  ３１６．９９  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で窒素ガスの保護下において続いて撹拌しながら１．５時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目的の化合物ＷＸ０２５の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４０５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３-４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１-３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２-３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８６-２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８-２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７-２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１-２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１-１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６-０．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７２-０．５４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２６０】
【化６３】
2022502355.tif 000067
【０２６１】
工程１：中間体ＷＸ０２６-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２２-１（１５０  ｍｇ，  ３９４．５８  μｍｏｌ，  純度：９９．２３％）をアセトニトリル（１０  ｍＬ）に溶解させた後、１−アセチルピペラジン（５０．５７  ｍｇ，  ３９４．５８  μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０９．０７  ｍｇ，  ７８９．１５  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に昇温させ、そして８０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液に水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルプレートによって分離し（ビヒクル：石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、体積比）、中間体ＷＸ０２６-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４２５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
工程２：ＷＸ０２６の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２６-１（８０  ｍｇ，  １８３．９２  μｍｏｌ，  純度：９７．５９％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に入れた後、カリウムｔ−ブトキシド（２０．６４  ｍｇ，  １８３．９２  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（１３．０７  ｍｇ，  １８３．９２  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で窒素ガスの保護下において続いて撹拌しながら１．５時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目的の化合物ＷＸ０２６の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６-４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８-４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８-３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８-３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６-３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７-３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４-３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７-２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９-２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７-２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１-２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２６３】
【化６４】
2022502355.tif 000068
【０２６４】
工程１：中間体ＷＸ０２７-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２２-１（０．１５  ｇ，  ３８５．３５  μｍｏｌ，  純度：９６．９１％）をアセトニトリル（２５  ｍＬ）に溶解させた後、シクロヘキシルアミン（１５２．８７  ｍｇ，  １．５４  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０６．５２  ｍｇ，  ７７０．７０  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、残留物に水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルプレートによって分離し（ビヒクル：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１、体積比）、中間体ＷＸ０２７-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３８２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３-７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０-２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１-１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７-１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９-１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６-１．１０  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２６５】
工程２：ＷＸ０２７の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２７-１（７２．０４  ｍｇ，  １８３．５０  μｍｏｌ，  純度：９７．１７％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（２２．６５  ｍｇ，  ２０１．８５  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（１３．０４  ｍｇ，  １８３．５０  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＴＦＡ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ０２７のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６-３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８-３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７-２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８-２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５-２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２-２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２-２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３-１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８-１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８-１．２３  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０２６６】
【化６５】
2022502355.tif 000069
【０２６７】
工程１：中間体ＷＸ０２８-１の合成
２５℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２２-１（０．２  ｇ，  ４９２．８０  μｍｏｌ）、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（２２３．１４  ｍｇ，  １．９７  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３６．２２  ｍｇ，  ９８５．６１  μｍｏｌ）をアセトニトリル（４  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に２  ｍＬの水を入れ、酢酸エチル（５  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルプレートによって分離し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、体積比）、中間体ＷＸ０２８-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４１０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３-７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４-２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４-１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５-１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４-１．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２９-１．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１７-１．０９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２６８】
工程２：ＷＸ０２８の合成
２５℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２８-１（０．１５  ｇ，  ３６０．１３  μｍｏｌ，  純度：９８．３２％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却した後、反応液にアクリルアミド（２５．６０  ｍｇ，  ３６０．１３  μｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（４４．４５  ｍｇ，  ３９６．１５  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に２  ｍＬの水を入れて希釈し、酢酸エチル（５  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：ＨＣｌ）、目的の化合物ＷＸ０２８の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６-４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３-３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４-２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７４-２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２-２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２-２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２-２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９-１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８-１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３-１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５-１．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９-１．０７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２６９】
【化６６】
2022502355.tif 000070
【０２７０】
工程１：中間体ＷＸ０２９-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２２-１（２５２  ｍｇ，  ６０９．０２  μｍｏｌ，  純度：９１．１６％）をアセトニトリル（１５  ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（５６７．１５  ｍｇ，  ３．０５  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６８．３５  ｍｇ，  １．２２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を水（１０  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を薄層分取プレートによって分離し（ビヒクル：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、中間体ＷＸ０２９-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ＿ｄ４）  δ：７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５-７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１９-３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２７１】
工程２：ＷＸ０２９の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０２９-１（０．２８  ｇ，  ５７７．５６  μｍｏｌ，  純度：９９．５４％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（７１．２９  ｍｇ，  ６３５．３２  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（４１．０５  ｍｇ，  ５７７．５６  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を塩酸／酢酸エチル（５  ｍＬ）に溶解させた後、室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ０２９の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４０８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８-４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６-２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０-２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３-２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５-２．５２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．４７-２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２-２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２-２．１３  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７２】
【化６７】
2022502355.tif 000071
【０２７３】
工程１：中間体ＷＸ０３０-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-５（０．５  ｇ，  １．６８  ｍｍｏｌ，  純度：９１％）をトルエン（５０  ｍＬ）に溶解させた後、１，３−ジブロモプロパン（１．０２  ｇ，  ５．０５  ｍｍｏｌ，  ５１４．９５  μＬ）、炭酸カリウム（６９７．９９  ｍｇ，  ５．０５  ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（４．４５  ｇ，  １６．８３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を水（５０  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、順に水（５０  ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ０３０-１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６-７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６-７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７-４．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５-２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２７４】
工程２：中間体ＷＸ０３０-２の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０３０-１（０．２１  ｇ，  ５３６．７３  μｍｏｌ）をアセトニトリル（２０  ｍＬ）に溶解させた後、ジメチルアミン水溶液（２４１．９８  ｍｇ，  ２．１５  ｍｍｏｌ，  ９．９４  μＬ）及び炭酸カリウム（１４８．３６  ｍｇ，  １．０７  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、残留物に水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルプレートによって分離し（ビヒクル：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１、体積比）、中間体ＷＸ０３０-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３-７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０９-２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２７５】
工程３：ＷＸ０３０の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０３０-２（０．１２  ｇ，  ３３７．６２  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（４１．６７  ｍｇ，  ３７１．３８  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（２４．００  ｍｇ，  ３３７．６２  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＴＦＡ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ０３０のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３８１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９-３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．６８-２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５-２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０-２．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２７６】
【化６８】
2022502355.tif 000072
【０２７７】
工程１：中間体ＷＸ０３１-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、１-アセチルピペリジン-４-アミン（８６．８４  ｍｇ，  ６１０．７１  μｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２．２０  ｍｇ，  ３０５．３５  μｍｏｌ）及びＷＸ０２２-１（０．０６  ｇ，  １５２．６８  μｍｏｌ）をアセトニトリル（３  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、２ロットの平行反応を合併して処理し、反応液に水（２  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルプレートによって分離し（ビヒクル：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、体積比）、中間体ＷＸ０３１-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５-７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３-４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７-４．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５-３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１８-３．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８６-２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２-１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７-１．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７-１．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２７８】
工程２：ＷＸ０３１の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０３１-１（１１２  ｍｇ，  ２５５．２９  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（３１．５１  ｍｇ，  ２８０．８２  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（１８．１５  ｍｇ，  ２５５．２９  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ０３１の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４６４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０９-８．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６-４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８-３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１-３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８-２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８-２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５-２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１-２．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３-１．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１-１．３９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７９】
【化６９】
2022502355.tif 000073
【０２８０】
工程１：中間体ＷＸ０３２-１の合成
室温で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０１５-５（２００  ｍｇ，  ７４０．７２  μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解させた後、２-メチル-４−ブロモ-２-ブタノール（４９４．９３  ｍｇ，  ２．９６  ｍｍｏｌ，  ３８１．０３  μＬ）、炭酸カリウム（３０７．１２  ｍｇ，  ２．２２  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（６１．４８  ｍｇ，  ３７０．３６  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を水（５０  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、順に水（５０  ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ０３２-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３３８．９  ［Ｍ-ＯＨ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５-７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），１．３７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２８１】
工程２：ＷＸ０３２の合成
０℃で、窒素ガスの保護下において、中間体ＷＸ０３２-１（０．０９  ｇ，  ２４３．０２  μｍｏｌ，  純度：９６．２４％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（３０．００  ｍｇ，  ２６７．３２  μｍｏｌ）及びアクリルアミド（１７．２７  ｍｇ，  ２４３．０２  μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）によって分離し、目的の化合物ＷＸ０３２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３６４．１  ［Ｍ-ＯＨ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５-７．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５-４．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８４-２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９-２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５-２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２-２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  （ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２８２】
実験例１：多発性骨髄腫細胞のＩＫＺＦ３タンパク質のレベルの体外測定
実験目的：
ＷＢの方法により、目的の化合物の異なる濃度の条件での多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１ＳにおけるＩＫＺＦ３タンパク質のレベルに対する調節を研究した。
【０２８３】
実験プラン：
１）ＭＭ．１Ｓ細胞を解凍して２回継代した。
２）ＭＭ．１Ｓ細胞を１×１０６個細胞／ウェルで６ウェルプレートに接種し、さらに所定の濃度の被験中間体で処理した。
３）１６時間処理した後、培養された細胞サンプルを氷の上に置かれた完全のヒストン酵素阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を有するＲＩＰＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）又はＮＥＴＮ緩衝液（１５０  ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＮＰ-４０、５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ＝８．０）に溶解させ、そして２０分間静置した。
４）１５分間遠心（回転数：１７９５０ｒｐｍ）した後、上清液を収集してタンパク質の定量測定を行った（Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質測定キット、Ｔｈｅｒｍｏ）。
５）ＳＤＳ-ＰＡＧＥによって等量の２０  μｇタンパク質を分離し、そしてＰＶＤＦ又はナイロン膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移した。
６）５％脱脂粉乳を入れた後、一次抗体の抗ＩＫＺＦ３（ＮＢＰ２-２４４９５、Ｎｏｖμｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）及び抗アクチン（１８４４-１、  Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ））の５％ＢＳＡにおいて４℃で一晩インキュベートした。
７）最後に、ＨＲＰを連結された二次抗体（ヤギ抗ウサギＩｇＧ（ｓｃ-２００４，  Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ））で１時間反応させた後、化学発光基質（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で膜におけるバンドを検出した。
【０２８４】
実験結果を図１に示す。
結論：
本発明の化合物は１００ｎＭ又は５００ｎＭ及び５０ｎＭの濃度で多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓを処理した後、ＷＢによる検出では、細胞内におけるＩＫＺＦ３タンパク質のレベルが明らかに低下したことが示された。
【０２８５】
実験例２：リンパ腫細胞系ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＤＯＨＨ２及びＭｉｎｏにおける抗増殖作用の評価
実験目的：本実験では、被験化合物のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞系ＯＣＩ-ＬＹ１０とＤＯＨＨ２、及びマントル細胞リンパ腫細胞系Ｍｉｎｏにおける細胞増殖に対する抑制作用を検出した。
【０２８６】
実験材料：
１．  細胞系と培養方法
【０２８７】
【表１】
2022502355.tif 000074
２．  培地と試薬
【０２８８】
【表２】
2022502355.tif 000075
３．  マルチウェルプレート
【０２８９】
Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標）の９６ウェルプレート、（登録商標）平底の黒色プレート（蓋付きで透明な底）、＃  ６５５０９０。
４．  細胞活性実験に使用された試薬及び装置
（１）  Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ発光法細胞活性検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｇ７５７３）。
【０２９０】
（２）  ２１０４  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダー、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ。
実験プラン：
１．  細胞培養
腫瘍細胞系を上記培養条件で３７℃、５％  ＣＯ２のインキュベーターにおいて培養した。定期的に継代し、対数期にある細胞を取ってプレートに敷いた。
２．  細胞のプレートへの接種
（１）．トリパンブルーで細胞を染色して生細胞を計数した。
【０２９１】
（２）．細胞濃度を適切な濃度に調整した。
【０２９２】
【表３】
2022502355.tif 000076
【０２９３】
（３）．上記図に示すように培養プレートに９０  μＬ／ウェルで細胞懸濁液を入れ、ブランク対照ウェルに細胞を含まない培養液を入れた。
（４）．培養プレートを３７℃、５％  ＣＯ２、及び１００％相対湿度のインキュベーターにおいて一晩培養した。
３．  化合物ストックプレートの調製
４００倍化合物ストックプレート：化合物をＤＭＳＯで最高濃度から最低濃度に勾配希釈した。毎回現場で調製した。
４．  １０倍化合物使用液の調製及び化合物による細胞の処理
（１）．１０倍化合物使用液の調製：Ｖ底９６ウェルプレートに７６μＬの細胞培養液を入れ、２００倍化合物ストックプレートから４  μＬの化合物を吸い取って９６ウェルプレートの細胞培養液に入れた。溶媒対照及びブランク対照に４μＬのＤＭＳＯを入れた。化合物又はＤＭＳＯを入れた後、マルチチャンネルピペットで吹いて均一に混ぜ、Ｖ底９６ウェルプレートに７８μＬの細胞培養液を入れ、４００倍化合物ストックプレートから２μＬの化合物を吸い取って９６ウェルプレートの細胞培養液に入れた。溶媒対照及びブランク対照に２  μＬのＤＭＳＯを入れた。化合物又はＤＭＳＯを入れた後、マルチチャンネルピペットで吹いて均一に混ぜた。
【０２９４】
（２）．仕込み：１０  μＬの１０倍化合物使用液を細胞培養プレートに入れた。溶媒対照及びブランク対照に１０μＬのＤＭＳＯ−細胞培養液混合液を入れた。
（３）．９６ウェル細胞プレートをインキュベーターに戻してＯＣＩ-ＬＹ１０（５倍希釈し、仕込んで計５日インキュベート）、ＤＯＨＨ２（３倍希釈し、仕込んで計４日インキュベート）、Ｍｉｎｏ（３倍希釈し、仕込んで計４日インキュベート）を培養した。
５．   ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ発光法細胞活性検出
以下の手順でＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ発光法細胞活性検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｇ７５７３）の説明書に従って行った。
【０２９５】
（１）．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ緩衝液を溶解して室温に置いた。
（２）．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ基質を室温に置いた。
（３）．１本のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ基質に１０ｍＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ緩衝液を入れて基質を溶解させることにより、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ使用液を調製した。
【０２９６】
（４）．ゆっくりボルテックスで振とうして十分に溶解させた。
（５）．細胞培養プレートを取り出して３０分間おいて室温に平衡化した。
（６）．各ウェルに５０  μＬ（各ウェルにおける細胞培養の体積の半分に相当する）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ使用液を入れた。光を避けるようにアルミ箔で細胞プレートをカバーした。
【０２９７】
（７）．培養プレートをオービタルシェーカーにおいて２分間振とうして細胞の分解を誘導した。
（８）．培養プレートを室温で１０分間置いて発光信号を安定させた。
【０２９８】
（９）．２１０４  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて発光信号を検出した。
６．データ分析
以下の公式で被験化合物の抑制率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅ、ＩＲ）を計算した：ＩＲ  （％）＝（ＲＬＵ溶媒対照-ＲＬＵ化合物）／（ＲＬＵ溶媒対照-ＲＬＵブランク対照）×１００％。Ｅｘｃｅｌにおいて異なる濃度の化合物の抑制率を計算した後、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトによって抑制曲線図を作成して最小抑制率、最大抑制率及びＩＣ５０を含む関連プラメーターを計算した。
【０２９９】
実験結果：検出結果を表１に示す。
【０３００】
【表４】
2022502355.tif 000077
【０３０１】
結論：
本発明の化合物はリンパ腫細胞系ＯＣＩ-ＬＹ１０、ＤＯＨＨ２及びＭｉｎｏのいずれにおいても優れた細胞増殖の抑制作用を示す。
実施例３：化合物のマウスにおける薬物動態学の評価
実験目的：
本研究では、Ｃ５７ＢＬ雄マウスを被験動物とし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって定量的にマウスに被験化合物及び参照化合物を経口投与した異なる時点の血漿における薬物濃度を測定するこにより、被験薬物のマウス体内における薬物動態学の特徴を評価した。
【０３０２】
実験材料：
Ｃ５７Ｂａｌｂ／ｃ（Ｃ５７）マウス（雄、２０-３０  ｇ、７-１０週齢、北京維通利華又は上海ＳＬＡＣ）。
【０３０３】
実験操作：
被験化合物の清澄溶液又は懸濁溶液をＣ５７マウス（一晩断食）に胃内投与した。経口胃内投与して０  ｈ（投与前）ならびに投与後０．５、１、２、４、６、８、２４ｈで頚静脈穿刺によって採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を入れた抗凝血管（江蘇康健医療用品有限公司）に置き、混合物を十分にボルテックスで混合して１３０００ｒｐｍで１０分間遠心した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって血漿における薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３  （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，  ＣＡ）薬物動態学ソフトを使用し、非コンパートメントモデルの対数線形台形法で関連薬物動態学的パラメーターを計算した。
【０３０４】
実験結果：検出結果を表２に示す。
【０３０５】
【表５】
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【０３０６】
結論：
実験結果から、ＷＸ０１５及びＷＸ０２２の塩酸塩の経口投与による血漿系暴露量（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）が高いことが示された。齧歯動物のマウスにおいて、ＷＸ０１５及びＷＸ０２２の塩酸塩は薬物動態学的性質が良いことが分かる。
【０３０７】
実験例４：化合物のヒトリンパ腫ＯＣＩ-ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍ＣＢ-１７  ＳＣＩＤモデルにおける体内薬効の研究
細胞培養：ヒトリンパ腫ＯＣＩ−ＬＹ１０細胞（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を体外で単層培養を行い、培養条件はＲＰＭＩ  １６４０培地に１０％牛胎児血清、１００  Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシンを入れ、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。週に２回トリプシン−ＥＤＴＡで通常処理を行って継代した。細胞の飽和度が８０％〜９０％になり、数が要求に達すると、細胞を回収し、計数し、接種した。
【０３０８】
動物：ＣＢ-１７  ＳＣＩＤマウス、雌、６〜８週齢、体重１８〜２２グラム。
実験プラン：
０．２  ｍＬ（１０×１０６個）のＯＣＩ−ＬＹ１０細胞（マトリゲル添加、体積比１：１）を各マウスの右背中に皮下接種し、腫瘍平均体積が約１３９  ｍｍ３に達したら群分けをして投与を始めた。７日を１つの投与周期とし、毎日１回投与し、投与の間隔が２４時間で、実験化合物を計４つの投与周期で経口投与した。被験化合物ＷＸ００１の投与量は６０  ｍｇ／ｋｇで、腫瘍体積は毎週２回ノギスで測定し、体積はｍｍ３で表し、以下の式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２で計算し、ここで、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径である。抗腫瘍効果は化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を未処理動物の平均腫瘍増加体積で割ることによって決まる。
【０３０９】
実験結果：
測定結果を表３に示す。
【０３１０】
【表６】
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【０３１１】
結論：
本発明の化合物ＷＸ００１はヒトリンパ腫ＯＣＩ−ＬＹ１０体内薬効モデルにおいて顕著な腫瘍縮小作用を示した。  
【図１】
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【国際調査報告】
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