(57)【要約】免疫刺激性コンジュゲートの投与に伴う毒性を軽減するため、特に、このようなコンジュゲートの静脈内投与に伴う毒性を軽減するための、方法およびコンジュゲートが開示されている。ＴＬＲアゴニストにより処置可能な疾患を処置するための方法であって、前記方法は、（ａ）疾患細胞表面に発現された抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、それを必要とする対象に投与することを含み、前記有効なレジメンが、前記対象への前記コンジュゲートの少なくとも２サイクルの投与を含み、前記有効なレジメンが、前記対象において、前記免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える前記免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、方法。
2022500414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＬＲアゴニストにより処置可能な疾患を処置するための方法であって、前記方法は、（ａ）疾患細胞表面に発現された抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、それを必要とする対象に投与することを含み、前記有効なレジメンが、前記対象への前記コンジュゲートの少なくとも２サイクルの投与を含み、前記有効なレジメンが、前記対象において、前記免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える前記免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、方法。
【請求項２】
対象における標的とされた免疫刺激を誘発する方法であって、前記方法は、（ａ）疾患細胞上に発現された抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを投与することを含み、前記有効なレジメンが、前記対象への前記コンジュゲートの少なくとも２サイクルの投与を含み、前記有効なレジメンが、前記対象において、前記免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える前記免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、方法。
【請求項３】
ＴＬＲアゴニストにより処置可能な疾患を処置するための方法であって、前記方法は、（ａ）疾患細胞上に発現された抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、それを必要とする対象に皮下投与することを含み、前記有効なレジメンが、前記対象への前記コンジュゲートの少なくとも２サイクルの投与、および１サイクルあたり約０．４ｍｇ／ｋｇを超える合計用量の前記免疫刺激性コンジュゲートを含む、方法。
【請求項４】
がんを処置するための方法であって、前記方法は、（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、がんを有する対象に投与することを含み、前記有効なレジメンが、前記対象への前記コンジュゲートの少なくとも２サイクルの投与を含み、前記有効なレジメンが、前記対象において、前記免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、４時間を超える前記免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、方法。
【請求項５】
対象における標的とされた免疫刺激を誘発する方法であって、前記方法は、（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを投与することを含み、前記有効なレジメンが、前記対象への前記コンジュゲートの少なくとも２サイクルの投与を含み、前記有効なレジメンが、前記対象において、前記免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える前記免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、方法。
【請求項６】
がんを処置するための方法であって、前記方法は、（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、がんを有する対象に皮下投与することを含み、前記有効なレジメンが、前記対象への前記コンジュゲートの少なくとも２サイクルの投与、および１サイクルあたり約０．４ｍｇ／ｋｇを超える合計用量の前記免疫刺激性コンジュゲートを含む、方法。
【請求項７】
ウイルス感染を処置するための方法であって、前記方法は、ウイルス感染を有する対象に、（ａ）（ｉ）前記ウイルスに感染している細胞表面に存在する抗原、または（ｉｉ）細胞に感染するウイルスに由来するウイルス抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを投与することを含み、前記有効なレジメンが、前記対象への前記コンジュゲートの少なくとも２サイクルの投与を含み、前記有効なレジメンが、前記対象において、前記免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える前記免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、方法。
【請求項８】
がんを処置するための方法であって、Ｂ細胞枯渇剤、ならびに（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、がんを有する対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
対象における標的とされた免疫刺激を誘発する方法であって、Ｂ細胞枯渇剤、ならびに（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記有効なレジメンが、前記免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える前記免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｂ細胞枯渇剤を投与することをさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｂ細胞枯渇剤が抗体である、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｂ細胞枯渇剤が、抗ＣＤ１９抗体または抗ＣＤ２０抗体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｂ細胞枯渇剤が、前記免疫刺激性コンジュゲートの第１の投与と同時に、あるいはその約１４日以内、約７日以内、約１日以内、または約２４時間、約１２時間、約６時間、約４時間、約３時間、約２時間もしくは約１時間以内に投与される、請求項８から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｂ細胞枯渇剤が、前記免疫刺激性コンジュゲートの投与前に前記対象に投与される、請求項８から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｂ細胞が、前記免疫刺激性コンジュゲートの投与前に枯渇される、請求項８から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記有効なレジメンが、１サイクルあたり約０．４ｍｇ／ｋｇを超える合計用量の前記免疫刺激性コンジュゲートを含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記有効なレジメンが、前記免疫刺激性コンジュゲートの３回またはそれより多い投与を含み、前記免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘが、各投与後、約４時間を超える、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記有効なレジメンが、前記免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、６時間を超える、約８時間を超える、約１０時間を超える、約１２時間を超える、または約１５時間を超えるＴｍａｘをもたらす、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫刺激性コンジュゲートが、各投与時に皮下投与される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫刺激性コンジュゲートが、緩徐注入により静脈内に投与され、前記有効なレジメンが、各投与後、約４時間を超える前記免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、請求項１、２、４、５または７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記有効なレジメンが、各投与後、６時間を超える、約８時間を超える、約１０時間を超える、約１２時間を超える、または約１５時間を超えるＴｍａｘをもたらす、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｔｍａｘが、各投与後、約７２時間時またはその前に到達される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｔｍａｘが、各投与後、約４８時間時またはその前に到達される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｔｍａｘが、各投与後、約３０時間時またはその前に到達される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｔｍａｘが、各投与後、約２４時間時またはその前に到達される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
免疫刺激性コンジュゲートの静脈内投与に伴う、望ましくない毒性を軽減または回避するための方法であって、前記方法は、
（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、それを必要とする対象に皮下投与することを含み、
それにより、前記コンジュゲートの静脈内投与と比較して、前記コンジュゲートの静脈内投与の毒性が、軽減または回避され、前記毒性がアナフィラキシー様毒性である、
方法。
【請求項２８】
免疫刺激性コンジュゲートの静脈内投与に伴う有害事象を軽減するための方法であって、前記方法は、
（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、それを必要とする対象に皮下投与することを含み、
それにより、前記コンジュゲートの静脈内投与に伴うアナフィラキシー様毒性が、前記対象においてもたらされない、
方法。
【請求項２９】
免疫活性化コンジュゲートによる処置の耐容性を向上させるための方法であって、前記方法は、
（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、それを必要とする対象に皮下投与すること
を含み、
それにより、前記有効なレジメンで投与される合計用量が、静脈剤投与による前記コンジュゲートの耐容用量より多く、これにより、アナフィラキシー様毒性の発症が、前記コンジュゲートの静脈内投与と比べて、前記対象においてもたらさない、
方法。
【請求項３０】
対象において標的とされた免疫刺激を誘発させる方法であって、
標的とされた免疫刺激に対する部位において腫瘍抗原を発現する、処置のための前記対象を選択すること、
（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの第１の用量を前記対象に投与することであって、前記第１の用量が皮下投与されること、
前記免疫刺激性コンジュゲートの第２の用量を前記対象に投与することであって、前記第２の用量が皮下投与されること、および
前記コンジュゲートの静脈内投与に伴う毒性をモニタリングすることであって、前記毒性がアナフィラキシー様毒性であること、および
前記対象における標的とされた免疫応答を観察すること
を含む、方法。
【請求項３１】
前記静脈内投与が、反復ボーラス投与である、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記免疫刺激性コンジュゲートの投与後、アナフィラキシー様毒性に関して前記対象をモニタリングすることを含む、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記モニタリングすることが、前記対象のバイタルサインをモニタリングすることである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が、前記免疫刺激性コンジュゲートの投与後、グレード１より高いアナフィラキシー様毒性を経験しない、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象が、前記免疫刺激性コンジュゲートの投与後、アナフィラキシー様毒性を経験しない、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記アナフィラキシー様毒性が、低血圧、気道狭窄、低体温および／または血管漏出症候群を特徴とする、請求項２７から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記アナフィラキシー様毒性が、低血圧、気道狭窄および／または低体温を特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記免疫刺激性コンジュゲートが、前記抗原のエピトープに特異的に結合する抗原結合可変ドメインを含む抗体構築物を含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ８アゴニストであり、前記対象がＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ８アゴニストによって処置可能な疾患を有する、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記免疫刺激性化合物が、ＴＬＲ８アゴニストであり、前記対象がＴＬＲ８アゴニストによって処置可能な疾患を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＴＬＲ８アゴニストが、合成低分子アゴニストである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＴＬＲ８アゴニストが、ベンゾアゼピン、イミダゾキノリン、チアゾロキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ジヒドロピリミジニルベンゾアゼピンカルボキサミド、ベンゾ［ｂ］アゼピン、三級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体、二級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体、キナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ジアミノ−ピリミジン、アミノ−キナゾリン、複素環式置換２−アミノ−キナゾリン、ジアミノ−ピリミジン、ピペリジノ−ピリミジン、アルキルアミノ−ピリミジン、８−置換ベンゾアゼピン、アミノ−ジアゼピン、アミノ−ベンゾ−ジアゼピン、アミド−インドール、アミド−ベンゾイミダゾール、フェニルスルホンアミド、ジヒドロプテリジノン、縮合アミノ−ピリミジン、キナゾリン、ピリド−ピリミジン、アミノ−置換ベンゾアゼピン、ピロロ−ピリジン、イミダゾ−ピリジン誘導体およびアミノ−ベンゾアゼピン、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＴＬＲ８アゴニストが、モトリモド、レシクイモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにＵＳ２０１８００８６７５５（Ｇｉｌｅａｄ、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１７２１６０５４（Ｒｏｃｈｅ、ジヒドロピリミジニルベンゾアゼピンカルボキサミド誘導体）、ＷＯ２０１７１９０６６９（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、ベンゾ［ｂ］アゼピン誘導体）、ＷＯ２０１６１４２２５０（Ｒｏｃｈｅ、ベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体）、ＷＯ２０１７２０２７０４（Ｒｏｃｈｅ、三級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体）、ＷＯ２０１７２０２７０３（Ｒｏｃｈｅ、二級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体）、ＵＳ２０１７００７１９４４（Ｇｉｌｅａｄ、キナゾリンおよびピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ、ジアミノ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ、アミノ−キナゾリン誘導体）、ＷＯ２０１４０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１４０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ、複素環式置換２−アミノ−キナゾリン誘導体）、ＷＯ２０１４１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ、ジアミノ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ、ピペリジノ−ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１４０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ、アルキル−アミノピリミジン誘導体）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、８−置換ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、アミノ−ジアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１０００２９５８５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１１００９２４８５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１２００８２６５８（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン、ＶＴＸ−３７８）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン、ＶＴＸ−２３３７）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピンおよびアミノ−ベンゾ−ジアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、アミド−インドールおよびアミド−ベンゾイミダゾール誘導体）およびＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、フェニルスルホンアミド誘導体）、ＵＳ２０１６／０１０８０４５（Ｇｉｌｅａｄ、ジヒドロプテリジノン誘導体）、ＵＳ２０１８／００６５９３８（Ｇｉｌｅａｄ、縮合アミノ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１８／０２６３９８５（Ｇｉｌｅａｄ、キナゾリンおよびピリド−ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１７／０４６１１２（Ｒｏｃｈｅ、アミノ置換ベンゾアゼピン誘導体）、ＷＯ２��１６／０９６７７８（Ｒｏｃｈｅ、アミノ置換ベンゾアゼピン誘導体）およびＵＳ２０１９／００１６８０８（Ｂｉｒｄｉｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ピロロ−またはイミダゾ−ピリジン誘導体またはアミノ−ベンゾアゼピン誘導体）に開示されているＴＬＲ８モジュレーター化合物、ならびに化合物１．１〜１．２、１．４〜１．２０、１．２３〜１．２７、１．２９〜１．４６、１．４８および１．５０〜１．６７、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＴＬＲ８アゴニストが、分類Ａの式（ＩＡ）、分類Ａの式（ＩＢ）、分類Ａの式（ＩＩＡ）、分類Ａの式（ＩＩＢ）、分類Ａの式（ＩＩＣ）、分類Ａの式（ＩＩＩＡ）、分類Ａの式（ＩＩＩＢ）、分類Ａの式（ＩＶＡ）、分類Ａの式（ＩＶＢ）もしくは分類Ａの式（ＩＶＣ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＴＬＲ８アゴニストが、分類Ａの式（ＩＩＢ）：
【化２２４】
2022500414.tif 000253
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌ１０は、−Ｘ１０−であり、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−および−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン上で１つまたは複数のＲ１２により必要に応じて置換されており、
Ｘ１０は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１０がＲ５に結合している箇所を表し、
Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、不飽和Ｃ４〜８炭素環；二環式炭素環；ならびに縮合５−５、縮合５−６および縮合６−６二環式複素環から選択され、Ｒ５は、必要に応じて置換されており、置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から出現ごとに独立して選択され、Ｒ５中のＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１０は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から出現ごとに独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
ベンゾアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫刺激性化合物が、分類Ａの式ＩＩＣ：
【化２２５】
2022500414.tif 000254
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素であり、
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ１０は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊であり、＊は、Ｌ１０がＲ５に結合している箇所を表し、
Ｒ５は、縮合５−５、縮合５−６または縮合６−６二環式複素環であり、Ｒ５は、必要に応じて置換されており、置換基が、
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびに
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ４が−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、Ｌ１０が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−＊である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ４が、
【化２２６】
2022500414.tif 000255
である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記免疫刺激性化合物が、
【化２２７】
2022500414.tif 000256
【化２２８】
2022500414.tif 000257
【化２２９】
2022500414.tif 000258
ならびに薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記免疫刺激性化合物がＴＬＲ７アゴニストである、請求項３９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＴＬＲ７アゴニストが、合成低分子アゴニストである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＴＬＲ７アゴニストが、イミダゾキノリン、イミダゾキノリンアミン、チアゾキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ヘテロアロチアジアジド−２，２−ジオキシド、ベンゾナフチリジン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−イミダゾキノリン、イミダゾ−ピリジノン、イミダゾ−ピリミジノン、プリン、縮合ピリミジン−ラクタム、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ピリミジン、ベンゾアゼピン、イミダゾ−ピリジン、ピロロ−ピリミジンおよび２−アミノ−キナゾリン、ならびに分類Ｂの式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項５０または請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミクイモド、レシクイモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、リムトップ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２、ＲＧ−７８６３、ＲＧ−７７９５、ならびにＵＳ２０１６０１６８１６４（Ｊａｎｓｓｅｎ、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１５０２９９１９４（Ｒｏｃｈｅ、４−アミノ−イミダゾキノリン誘導体）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、イミダゾ−ピリジノン、イミダゾ−ピリミジノンおよびプリン誘導体）、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、縮合ピリミジン−ラクタム誘導体）、ＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、プリン誘導体）、ＷＯ２０１８／００９９１６（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ／Ｂｏｌｔ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン誘導体）、ＷＯ２０１８／１１２１０８（Ｂｏｌｔ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ピリミジン、ベンゾアゼピン、イミダゾ−ピリジン、ピロロ−ピリミジンおよびプリン誘導体）、ＵＳ２０１９／００５５２４７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、プリン誘導体）、ＷＯ２０１８／１９８０９１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ピロロ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１７／０１２１４２１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ピロロ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ１０，２５３，００３（Ｊａｎｓｓｅｎ、２−アミノ−キナゾリン誘導体）およびＵＳ１０，２３３，１８４（Ｒｏｃｈｅ、イミダゾ−ピリミジノン誘導体）に開示されているＴＬＲ７モジュレーター化合物から選択される、請求項５０または請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＴＬＲ７アゴニストが、分類Ｂの式（ＩＡ）；分類Ｂの式（ＩＢ）；分類Ｂの式（ＩＣ）；分類Ｂの式（ＩＩＡ）；分類Ｂの式（ＩＩＢ）；もしくは分類Ｂの式（ＩＩＣ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項５０または請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記コンジュゲートが、式（Ｉ）：
【化２３０】
2022500414.tif 000259
によって表され、式中、
Ａは、前記標的化部分、必要に応じて、少なくとも１つの抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを有する抗体構築物であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｄｘは、前記免疫刺激性化合物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
ｚは、１〜２０から選択される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ｎが１であり、ｚが１〜８である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ＬおよびＤｘが一緒になって、式（ＩＶＢ）：
【化２３１】
2022500414.tif 000260
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌ１２は、−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ３−および−Ｘ３−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ３−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン上で、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｌ２２は、−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ４−および−Ｘ４−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ４−から独立して選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン上で、Ｒ１０から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｘ３およびＸ４は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、Ｌ３および水素；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、必要に応じてＬ３に結合しており、かつこれらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ８は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ３に必要に応じて結合しており、かつこれらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ４およびＲ８におけるＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環はそれぞれ、Ｌ３に必要に応じて結合しており、Ｒ４およびＲ８におけるＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１０は、Ｌ３、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカー部分であり、Ｌ３は少なくとも１つ出現し、
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から出現ごとに独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
ベンゾアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する、請求項５５または請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＬおよびＤｘが一緒になって、式（ＩＶＣ）：
【化２３２】
2022500414.tif 000261
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素であり、
Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ１０は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊であり、＊は、Ｌ１２がＲ８に結合している箇所を表し、
Ｒ８は、リンカー部分Ｌ３に結合している、必要に応じて置換されている縮合５−５、縮合５−６または縮合６−６二環式複素環であり、
必要に応じた置換基は、
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびに
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）
から出現ごとに独立して選択される、請求項５５から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ４が、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、Ｌ１２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−＊である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ４が、
【化２３３】
2022500414.tif 000262
である、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
ＬおよびＤｘが一緒になって、以下：
【化２３４】
2022500414.tif 000263
【化２３５】
2022500414.tif 000264
【化２３６】
2022500414.tif 000265
【化２３７】
2022500414.tif 000266
ならびにそれらの塩から選択される構造を有し、
式中、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分、または加水分解されたスクシンイミド部分であり、
ＲＸ＊上の
【化２３８】
2022500414.tif 000267
は、前記抗体構築物の前記残基への結合点を表す、請求項５５から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ＬおよびＤｘが一緒になって、以下：
【化２３９】
2022500414.tif 000268
【化２４０】
2022500414.tif 000269
ならびにそれらの塩から選択される構造を有し、
式中、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分、または加水分解されたスクシンイミド部分であり、
ＲＸ＊上の
【化２４１】
2022500414.tif 000270
は、前記抗体構築物の前記残基への結合点を表す、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記方法が、がんを処置するためのものであり、前記抗原結合性ドメインが、腫瘍抗原に特異的に結合する、請求項５５から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記腫瘍抗原が、肉腫抗原または癌腫抗原である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記腫瘍抗原が癌腫抗原である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記癌腫抗原が、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２、ＬＩＶ−１、ＭＵＣ１６、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ７、ＣＥＡＣＡＭ８、ＣＥＡＣＡＭ１６、ＣＥＡＣＡＭ１８、ＣＥＡＣＡＭ１９、ＣＥＡＣＡＭ２０、ＣＥＡＣＡＭ２１、ＵＲＬＣ１０、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＧＡＡ、ＯＦＡ、サイクリンＢ１、ＷＴ−１、ＣＥＦ、ＶＥＧＲＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＴＫ、ＭＵＣ１、ＨＰＶ１６Ｅ７、ＣＥＡ、ＩＭＡ９１０、ＫＯＣ１、ＳＬ−７０１、ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＧＳＫ２３０２０５０Ａ、サバイビン、ＭＡＧＥ−３．１、ＭＡＧＥ−１０．Ａ２、ＯＶＡ  ＢｉＰ、ｇｐ２０９−２Ｍ、メラン−Ａ、ＮＡ１７．Ａ２、ＫＯＣ１、ＣＯ１６、ＤＥＰＤＣ１、ＭＰＨＯＳＰＨ１、ＭＡＧＥ１２、ＯＮＴ−１０、ＧＤ２Ｌ、ＧＤ３Ｌ、ＧＳＫ２３０２０３２Ａ、ＵＲＬＣ１０、ＣＤＣＡ１、ＴＦ、ｒｓＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＭＵＣ−２、ＴＥＲＴ、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＳＴＦ−ＩＩ、Ｇ１７ＤＴ、ＩＣＴ−１０７、Ｄｅｘ２、ｈＴＥＲＴ、ＰＡＰおよびチロシナーゼ関連ペプチド２（ＴＲＰ２）からなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記腫瘍抗原が肉腫抗原である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記肉腫抗原がＬＲＲＣ１５である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記腫瘍抗原が、以下：
（ｉ）  肺がん表面に存在する抗原であって、メソテリン、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＭＳＬＮ、ＬＹ６Ｋ、ＣＤ５６、ＰＴＫ７、ＦＯＬＲ１、ＤＬＬ３、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＥＣＡＭ５、ＭＵＣ１６、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＭＵＣ１から必要に応じて選択される抗原、
（ｉｉ）  肝臓がん表面に存在する抗原であって、ＧＰＣ３、ＥＰＣＡＭおよびＣＥＣＡＭ５から必要に応じて選択される抗原、
（ｉｉｉ）  腎臓がん表面に存在する抗原であって、ＨＡＶＣＲ１、ＥＮＰＰ３、ＣＤＨ６、ＣＤ７０およびｃＭＥＴから必要に応じて選択される抗原、
（ｉｖ）  膵臓がん表面に存在する抗原であって、ＰＴＫ７、ＭＵＣ１６、ＭＳＬＮ、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＦＮＡ４、ＭＵＣ５ＡおよびＭＵＣ１から必要に応じて選択される抗原、
（ｖ）  結腸直腸がん表面に存在する抗原であって、ＥＰＨＢ２、ＴＭＥＭ２３８、ＣＥＣＡＭ５、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＦＮＡ４およびＧＰＡ３３から必要に応じて選択される抗原、
（ｖｉ）  卵巣がん表面に存在する抗原であって、ＭＵＣ１６、ＭＵＣ１、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＲ１、ｓＴＮ、ＶＴＣＮ１、ＨＥＲ２、ＰＴＫ７、ＦＡＰ、ＴＭＥＭ２３８、ＬＲＲＣ１５、ＣＬＤＮ６、ＳＬＣ３４Ａ２およびＥＦＮＡ４から必要に応じて選択される抗原、
（ｖｉｉ）  頭頸部がん表面に存在する抗原であって、ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＴＮＣから必要に応じて選択される抗原、
（ｖｉｉｉ）  骨がん表面に存在する抗原であって、ＥＰＨＡ２、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＧＰＮＭＢ、ＴＰ−３およびＣＤ２４８から必要に応じて選択される抗原、
（ｉｘ）  中皮腫表面に存在する抗原であって、必要に応じてＭＳＬＮである抗原、
（ｘ）  膀胱がん表面に存在する抗原であって、ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＵＰＫ１Ｂ、ＵＰＫ２、ＴＮＣ、ネクチン４、ＳＬＩＴＲＫ６、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＨＥＲ２から必要に応じて選択される抗原、
（ｘｉ）  胃がん表面に存在する抗原であって、ＨＥＲ２、ＥＰＨＢ２、ＴＭＥＭ２３８、ＣＥＣＡＭ５およびＥＦＮＡ４から必要に応じて選択される抗原、
（ｘｉｉ）  前立腺がん表面に存在する抗原であって、ＰＳＭＡ、ＦＯＬＨ１、ＰＴＫ７、ＳＴＥＡＰ、ＴＭＥＦＦ２（ＴＥＮＢ２）、ＯＲ５１Ｅ２、ＳＬＣ３０Ａ４およびＥＦＮＡ４から必要に応じて選択される抗原、
（ｘｉｉｉ）  甲状腺がん表面に存在する抗原であって、必要に応じてＰＴＫ７である抗原、
（ｘｉｖ）  子宮がん表面に存在する抗原であって、ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＥＰＨＢ２、ＦＯＬＲ１、ＡＬＰＰＬ２、ＭＵＣ１６およびＥＦＮＡ４から必要に応じて選択される抗原、
（ｘｖ）  子宮頸部／子宮内膜がん表面に存在する抗原であって、ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＭＵＣ１６、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＭＵＣ１から必要に応じて選択される抗原、
（ｘｖｉ）  乳がん表面に存在する抗原であって、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２、ＬＩＶ−１、ＣＤＨ３（ｐ−カドヘリン）、ＭＵＣ１、シアロ−エピトープＣＡ６、ＰＴＫ７、ＧＰＮＭＢ、ＬＡＭＰ−１、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＰＨＡ２、ＴＮＣ、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＣＬＤＮ６から必要に応じて選択される抗原
から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
前記腫瘍抗原が、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２、ＬＩＶ−１、ＣＤＨ３（ｐ−カドヘリン）、ＭＵＣ１、シアロ−エピトープＣＡ６、ＰＴＫ７、ＧＰＮＭＢ、ＬＡＭＰ−１、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＰＨＡ２、ＴＮＣ、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＣＬＤＮ６から選択される、乳がんの表面に存在する抗原である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７１】
標的化剤が抗体である、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記方法が、ＨＥＲ２を発現するがんを処置するためのものであり、前記抗体が抗ＨＥＲ２抗体である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＨＥＲ２を発現するがんが、免疫組織化学によって決定すると、２＋または３＋のレベルでＨＥＲ２を発現する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＨＥＲ２を発現するがんが、免疫組織化学によって決定すると、３＋のレベルでＨＥＲ２を発現する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記抗体が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、サシツズマブもしくはラジラツズマブであるか、またはペルツズマブ、トラスツズマブ、サシツズマブもしくはラジラツズマブの抗原結合性断片を含む、請求項７２から７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＨＥＲ２を発現するがんが、乳がん、肺がん、胃がん、膀胱がんまたは卵巣がんである、請求項７２から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ＨＥＲ２を発現するがんが乳がんである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記方法が、ウイルス感染を処置するためのものであり、前記抗原が、ＡＳＧＲ１またはＡＳＧＲ２である、請求項７から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記ウイルス感染が、ＨＢＶまたはＨＣＶである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記免疫刺激性コンジュゲートが、Ｆｃドメインを含む、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記ＦｃドメインがＩｇＧ領域である、請求項５５から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記Ｆｃドメインが、野生型ＩｇＧ１  Ｆｃ領域である、請求項８１または請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記Ｆｃドメインが、野生型ＩｇＧ領域のアミノ酸配列と比べて、ＩｇＧ領域中に１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＦｃドメインバリアントである、請求項５５から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記Ｆｃドメインが、野生型ＩｇＧ１  Ｆｃドメインであるか、または野生型ＩｇＧ１  Ｆｃドメインと比較して同じもしくは実質的に類似した１つもしくは複数のＦｃγ受容体への結合親和性を有するＩｇＧ１  Ｆｃドメインバリアントである、請求項５５から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記Ｆｃドメインが、野生型ＩｇＧ１  Ｆｃドメインであるか、または野生型ＩｇＧ１  Ｆｃドメインと比較して同じもしくは実質的に類似したＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩへの結合親和性を有するＩｇＧ１  Ｆｃドメインバリアントである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記Ｆｃドメインが、野生型ＩｇＧ１  Ｆｃドメインであるか、または野生型ＩｇＧ１  Ｆｃドメインと比較して同じもしくは実質的に類似したＦｃＲｎへの結合親和性を有するＩｇＧ１  Ｆｃドメインバリアントである、請求項５５から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記Ｆｃドメインバリアントが、前記野生型ＩｇＧ領域と比べて増大した１つまたは複数のＦｃγ受容体への親和性を有する、請求項８４から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記レジメンの１サイクルあたりに投与される前記コンジュゲートの前記合計用量が、約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１から８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記コンジュゲートの前記合計用量が、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記コンジュゲートの前記合計用量が、約０．５〜約４ｍｇ／ｋｇである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記コンジュゲートの前記合計用量が、約０．５〜約３．５ｍｇ／ｋｇである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
前記コンジュゲートの前記合計用量が、約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
１サイクルあたりの前記合計用量が、単回用量として投与される、請求項８９から９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
１サイクルあたりの前記合計用量が、分割用量として投与される、請求項８９から９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記有効なレジメンの各サイクルが、１週間である、請求項１から９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記有効なレジメンの各サイクルが、２週間である、請求項１から９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記有効なレジメンの各サイクルが、３週間である、請求項１から９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記有効なレジメンの各サイクルが、４週間である、請求項１から９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
コンジュゲートの少なくとも２回の用量が、７日間を超える間隔をあけて投与される、請求項１から９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
コンジュゲートの少なくとも２回の用量が、１０日間を超える間隔をあけて投与される、請求項１から９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
投与の少なくとも１つのサイクル間に休止期間が存在する、請求項８９から１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記対象に試験用量を投与すること、およびアナフィラキシー様毒性の症状に関して前記対象をモニタリングすることを含む、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
対象における前記免疫刺激性コンジュゲートの標的化に好適な抗原を提示する、前記対象における標的組織を特定することによって、前記対象を選択することを含む、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記免疫刺激性コンジュゲートが、少なくとも２つのサイクルにおいて投与され、各サイクルが、２週間、３週間、または４週間の期間を含み、１サイクルあたりに投与される前記コンジュゲートの第１の用量の合計が約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１から８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
１サイクルあたりに投与される前記コンジュゲートの前記合計用量が約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇである、１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記対象が、アナフィラキシー様毒性に関してモニタリングされ、前記モニタリングすることが、発疹、紅潮、かゆみ、じんましん、唇、舌または喉の腫れ、嚥下困難、呼吸困難、喘鳴、心拍数増加、心拍数低下、目まい、失神、胃疼痛、嘔吐または下痢の始まりに関して前記対象を観察することを含む、請求項１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記免疫刺激性コンジュゲートが、アナフィラキシー様毒性を軽減する薬剤と一緒に投与される、請求項１から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
アナフィラキシー様毒性を軽減する前記薬剤が、エピネフリン、抗ヒスタミン薬、コルチゾンおよびベータ−アゴニストから選択される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記対象がヒトである、請求項１から１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記抗原が、ＨＥＲ２、ネクチン４またはＰＳＭＡである、請求項１から１１０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、いかなる目的のためにも、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１８年９月１２日に出願の米国仮出願第６２／７３０，４９９号、２０１９年２月２６日に出願の米国仮出願第６２／８１０，８１６号、および２０１９年３月１２日に出願の米国仮出願第６２／８１６，９９２号への優先権を主張する。
【０００２】
分野
本出願は、免疫刺激性コンジュゲート、および免疫刺激性コンジュゲートを投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
米国における主要な死因の１つはがんである。化学療法、手術または放射線療法のようながん処置の従来の方法は、がんに対して毒性が高く、かつ／またはがんに対して非特異的となる傾向があり、有効性は限定的であり、有害な副作用をもたらす。免疫系は、がんとの闘いに、強力で特異的な手段となる可能性を有する。この観察により、臨床試験のための薬物候補として免疫療法の開発がもたらされている。免疫療法は、特異的な免疫応答を亢進することによって作用することができ、強力な抗がん処置となる可能性を有する。化学療法と同様に、免疫療法の実施は、患者における副作用を引きこす恐れがある。これらの副作用は、がん処置の従来の方法に伴うものとは異なることがあり、患者における管理のために異なる方法または技法を必要とすることになろう。
【０００４】
参照による組込み
本明細書において明記されている、刊行物、特許および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれるように示されているかのごとく、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
本開示は、免疫刺激性コンジュゲートの投与に伴う毒性を管理するための方法および組成物を提供する。
【０００６】
本開示の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載されている。本開示の特徴および利点の一層良好な理解は、本開示の原理を利用する例示的な態様を説明する以下の詳細説明、および以下の添付の図面を参照することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ−Ｂ】図１Ａ〜Ｄは、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ投与を受けた野性型マウスは、アナフィラキシーの臨床的兆候を示す（１Ａ、１Ｄ）一方、ＴおよびＢ細胞欠損ＳＣＩＤマウス（１Ｂ、１Ｄ）、ならびにＢ細胞欠損ＪＨ−／−マウス（１Ｃ、１Ｄ）は、そのような臨床的兆候を示さなかったことを示す。
【図１Ｃ−Ｄ】図１Ａ〜Ｄは、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ投与を受けた野性型マウスは、アナフィラキシーの臨床的兆候を示す（１Ａ、１Ｄ）一方、ＴおよびＢ細胞欠損ＳＣＩＤマウス（１Ｂ、１Ｄ）、ならびにＢ細胞欠損ＪＨ−／−マウス（１Ｃ、１Ｄ）は、そのような臨床的兆候を示さなかったことを示す。
【０００８】
【図２】図２は、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ投与前に、Ｂ細胞枯渇抗体によってマウスを予め処置すると、アナフィラキシーの臨床的兆候が低減したことを示す。
【０００９】
【図３】図３Ａ〜Ｂは、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ投与を受けた野生型（３Ａ）および肥満細胞欠損（３Ｂ）マウスはどちらも、アナフィラキシーの臨床的兆候を示したことを示す。
【００１０】
【図４】図４は、観察される直腸温度に及ぼす、第２のＨＥＲ２−ＴＬＲ７の毎週の用量前に、マウスにおいて様々なエフェクター細胞が枯渇する作用を示す。
【００１１】
【図５】図５Ａ〜Ｂは、ネイキッドＨＥＲ２  ｍＡｂおよびＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶまたはＳＣ投与後に、抗薬物抗体（ＡＤＡ）（５Ａ）およびＩｇＧ１抗体（５Ｂ）のレベルを示す。
【００１２】
【図６】図６Ａ〜Ｂは、マウスにおける５ｍｇ／ｋｇのＳＣおよびＩＶ投与後（６Ａ）、ならびにマウスにおける５０ｍｇ／ｋｇのＳＣ投与後（６Ｂ）の、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７の薬物動態研究からの血漿中レベルの結果を示す。
【００１３】
【図７】図７は、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ投与前に投与した血小板−活性化因子（ＰＡＦ）阻害剤および抗ヒスタミン薬は、毒性を軽減したが、デキサメタゾンは毒性を軽減しなかったことを示す。
【００１４】
【図８】図８は、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ投与後に投与されたエピネフリンが、毒性を軽減したことを示す。
【００１５】
【図９】図９は、マウスにおいて、ＨＥＲ２  ｍＡｂ単独と比較すると、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＳＣ投与後に生存率が改善したことを示す。
【００１６】
【図１０】図１０は、皮下注射によって、ＨＥＲ２−ＴＬＲ８を６ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇで４回の用量を投与したカニクイザルからの薬力学プロファイルを示。
【００１７】
【図１１Ａ−Ｂ】図１１Ａ〜Ｄは、抗ＨＥＲ２  ｍＡｂおよびＰＢＳ対照（１１Ａ、ＨＥＲ２  ｍＡｂ；１１Ｂ、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７；１１Ｃ、ＰＢＳ）により処置したマウスと比較すると、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７の反復用量の皮下投与後のマウスにおいて腫瘍成長が鈍化したこと、およびＨＥＲ２−ＴＬＲにより処置したマウスは、対照（１１Ｄ）よりも生存率の有意な利益を示すことを示す。
【図１１Ｃ−Ｄ】図１１Ａ〜Ｄは、抗ＨＥＲ２  ｍＡｂおよびＰＢＳ対照（１１Ａ、ＨＥＲ２  ｍＡｂ；１１Ｂ、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７；１１Ｃ、ＰＢＳ）により処置したマウスと比較すると、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７の反復用量の皮下投与後のマウスにおいて腫瘍成長が鈍化したこと、およびＨＥＲ２−ＴＬＲにより処置したマウスは、対照（１１Ｄ）よりも生存率の有意な利益を示すことを示す。
【００１８】
【図１２Ａ】ナイーブマウス、および結腸癌細胞をチャレンジした、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７で皮下に事前処置したマウスの場合の腫瘍体積（１２Ａ、ナイーブマウス対５ｍｇ／ｋｇで事前処置したマウス；１２Ｂ、ナイーブマウス対２０ｍｇ／ｋｇで事前処置したマウス）の結果を示しており、結腸癌細胞により再チャレンジ（re-challene）したマウスは、防御されていることを実証している。
【図１２Ｂ】ナイーブマウス、および結腸癌細胞をチャレンジした、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７で皮下に事前処置したマウスの場合の腫瘍体積（１２Ａ、ナイーブマウス対５ｍｇ／ｋｇで事前処置したマウス；１２Ｂ、ナイーブマウス対２０ｍｇ／ｋｇで事前処置したマウス）の結果を示しており、結腸癌細胞により再チャレンジ（re-challene）したマウスは、防御されていることを実証している。
【００１９】
【図１３】図１３は、ＨＥＲ２−ネガティブＣＴ２６細胞によりチャレンジしたマウス（ナイーブマウスに比較して、５０ｍｇ／ｋｇのＨＥＲ２−ＴＬＲ７によりＳＣで事前処置したマウス）に関する腫瘍体積の結果を示す図であり、再チャレンジしたマウスは、ＨＥＲ２−ネガティブＣＴ２６腫瘍細胞の成長から防御されたことを実証している。
【００２０】
【図１４】図１４Ａ〜Ｂは、ＨＥＲ２ポジティブ細胞の存在下で、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７およびＴＬＲ７ペイロードは、マウス骨髄由来マクロファージからのＴＮＦ−α産生を誘発した一方、ＨＥＲ２ネガティブ細胞の存在下では、ＴＬＲ７ペイロードは、ＴＮＦ−α産生を刺激したが、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７は刺激しなかったことを示す（１４Ａ、ＢＭＤＭ＋ＳＫ−ＢＲ−３；１４Ｂ、ＢＭＤＭ＋ＭＤＡ−ＭＧ−４６８）。
【００２１】
【図１５Ａ−Ｂ】図１５Ａ〜Ｄは、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおいて、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７の単回用量により処置して４８時間後に、サイトカイン、ケモカイン、および免疫細胞の浸潤／活性化が向上したことを示す（１５Ａ、ＩＦＮγ；１５Ｂ、ＩＬ−１α；１５Ｃ、ＭＣＰ−１；１５Ｄ、ＭＩＰ１α）。
【図１５Ｃ−Ｄ】図１５Ａ〜Ｄは、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおいて、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７の単回用量により処置して４８時間後に、サイトカイン、ケモカイン、および免疫細胞の浸潤／活性化が向上したことを示す（１５Ａ、ＩＦＮγ；１５Ｂ、ＩＬ−１α；１５Ｃ、ＭＣＰ−１；１５Ｄ、ＭＩＰ１α）。
【００２２】
【図１６】図１６Ａ〜Ｆは、ＨＥＲ２＋ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおける、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７の３回の用量の３番目で処置して４８時間後に、サイトカイン、ケモカイン、および免疫細胞の浸潤／活性化が向上したことを示す（１６Ａ、ＩＦＮγ；１６Ｂ、ＩＬ−６；１６Ｃ、ＭＣＰ−１；１６Ｄ、ＩＰ−１０；１６Ｅ、ＣＸＣＬ１；１６Ｆ、ＣＸＣＬ２）。
【００２３】
【図１７Ａ−Ｃ】図１７Ａ〜Ｇは、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７の単回用量の４８時間後、またはこの３回の用量の３番目の４８時間後の、増殖したＡＨ−１＋腫瘍抗原細胞集団（１７Ａ）、マクロファージＭ１対Ｍ２の比の向上（１７Ｂ）、ＡＨ−１応答性ＣＤ８＋  Ｔ細胞の増殖（１７Ｃ）、腫瘍細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現量の向上（１７Ｄ、１７Ｅ）、および好中球の浸潤の増大（１７Ｆ、１７Ｇ）を示す。
【図１７Ｄ−Ｇ】図１７Ａ〜Ｇは、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７の単回用量の４８時間後、またはこの３回の用量の３番目の４８時間後の、増殖したＡＨ−１＋腫瘍抗原細胞集団（１７Ａ）、マクロファージＭ１対Ｍ２の比の向上（１７Ｂ）、ＡＨ−１応答性ＣＤ８＋  Ｔ細胞の増殖（１７Ｃ）、腫瘍細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現量の向上（１７Ｄ、１７Ｅ）、および好中球の浸潤の増大（１７Ｆ、１７Ｇ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
本開示の追加的な態様および利点は、本開示の例示的な態様が示されて、記載されている、以下の詳細説明から当業者に明白となろう。認識される通り、本開示は、他のおよび異なる態様が可能であり、そのいくつかの詳細は、本開示からすべてが逸脱することなく、様々な点で修飾が可能である。したがって、本説明は、実際に例示的なものとして見なされるべきであり、限定として見なされるべきではない。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「％同一性」または「同一の」は、あるポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質配列と別のポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質配列と比較する文脈では、それらの配列の同一性を指す。同一性は、第２の配列に対する第１の配列の配列同一性の百分率に関して表現される。基準ポリヌクレオチド配列に関するパーセント（％）配列同一性は、配列をアラインした後の基準ポリヌクレオチド配列におけるヌクレオチドと同一である候補配列中のヌクレオチドの百分率である。基準アミノ酸配列に関するパーセント（％）配列同一性は、配列をアラインし、必要な場合、最大パーセント配列同一性を実現するためギャップを導入した後に、基準アミノ酸配列におけるアミノ酸残基と同一である配列中のアミノ酸残基の百分率であり、いずれの保存的置換も配列同一性の部分と考えない。
【００２６】
本明細書で使用する場合、天然のＬ−鏡像異性体アミノ酸の略称は従来通りであり、以下：アラニン（Ａ、Ａｌａ）；アルギニン（Ｒ、Ａｒｇ）；アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）；アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）；システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）；グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）；グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）；グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）；ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）；イソロイシン（Ｉ、Ｉｌｅ）；ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）；リシン（Ｋ、Ｌｙｓ）；メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）；フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）；プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）；セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）；スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）；トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）；チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）；バリン（Ｖ、Ｖａｌ）とすることができる。別段の指定がない限り、Ｘは、任意のアミノ酸を示すことができる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「抗原」とは、宿主における免疫応答を誘発することができる抗原物質を指す。抗原は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖、脂質または糖脂質とすることができ、これらは、抗体または他の抗原結合性ドメインによって認識され得る。１種または複数のこれらの抗原への免疫細胞の曝露により、速やかな細胞分裂および分化応答が誘発されて、曝露されたＴ細胞およびＢ細胞のクローン形成がもたらされ得る。Ｂ細胞は、形質細胞へと分化することができ、ひいては、抗原に選択的に結合する抗体を産生することができる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「腫瘍抗原」とは、抗体または抗原結合性ドメインによって認識され得るがん細胞表面に存在する抗原物質であって、正常な（非がん性）細胞に比べてがん細胞表面に優先的に存在する抗原物質を指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「腫瘍関連抗原」とは、正常な（非がん性）細胞（ell）の細胞外環境と比べて、がん細胞の細胞外環境に優先的に存在する抗原物質である。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「固形腫瘍抗原」とは、抗体または抗原結合性ドメインによって認識され得る固形腫瘍のがん細胞表面に存在する抗原物質であって、正常な（非がん性）細胞に比べてがん細胞表面に優先的に存在する抗原物質を指す。固形腫瘍には、脳、乳房、肺、肝臓、腎臓、膵臓、結腸直腸、卵巣、頭頸部、骨、皮膚、中皮腫（mesothelioma）、膀胱、胃、前立腺、甲状腺、子宮および子宮頸部／子宮内膜がんが含まれる。固形腫瘍には、肉腫および癌腫が含まれる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「抗体」とは、特異的抗原に特異的に結合する、または特異的抗原に対して免疫学的に反応性を示す免疫グロブリン分子を指す。抗体という用語は、例えば、遺伝的に操作されたポリクローナル、モノクローナル、およびそれらの抗原結合性断片を含む。抗体は、例えば、マウス、キメラ、ヒト化、ヘテロコンジュゲート、二重特異性、ダイアボディ、トリアボディまたはテトラボディとすることができる。抗原結合性断片は、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｒＩｇＧ、ｓｃＦｖ、ｈｃＡｂ（重鎖抗体）、単一ドメイン抗体、ＶＨＨ、ＶＮＡＲ、ｓｄＡｂまたはナノボディを含むことができる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「抗体構築物」とは、少なくとも１つの抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含む、タンパク質などの構築物を指す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「抗原結合性ドメイン」とは、抗原に特異的に結合することができる抗体または非抗体に由来する結合性ドメインを指す。抗原結合性ドメインは、所与のコンジュゲートまたは抗体構築物における１つより多い抗原結合性ドメインが存在する場合、番号を付与することができる（例えば、第１の抗原結合性ドメイン、第２の抗原結合性ドメイン、第３の抗原結合性ドメインなど）。同一コンジュゲートまたは構築物における様々な抗原結合性ドメインは、同じ抗原を標的にして結合する、または異なる抗原に結合することができる（例えば、第１の抗原結合性ドメインは、第１の腫瘍抗原に特異的に結合することができ、第２の抗原結合性ドメインは、第２の腫瘍抗原に特異的に結合することができる）。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「Ｆｃドメイン」とは、抗体のＦｃ部分に由来するドメイン、またはＦｃガンマ受容体もしくはＦｃＲｎ受容体などのＦｃ受容体に特異的に結合することができる非抗体分子に由来するドメインを指す。抗体に由来するＦｃドメインは、例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３および／もしくはＣＨ４ドメイン、またはそのＦｃ受容体結合性部分とすることができる。Ｆｃドメインはまた、複数の抗体Ｆｃドメインを含む、Ｆｃ領域を含むことができる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、ある抗原との抗原結合性ドメインの相互作用に関して「認識する」および「特異的に結合する」とは、抗原結合性ドメインと別の抗原との相互作用（すなわち、非特異的結合性）と比較した、抗原結合性ドメインと上記のある抗原との間の特異的会合または特異的結合を指す。一部の実施形態では、抗原を認識する、または抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインは、＜＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭまたは＜０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍまたはそれ未満、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）となる解離定数（ＫＤ）を有する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「実質的に類似した結合親和性」は、参照分子の結合親和性に比べて、３０％未満、または２０％未満、または１０％未満で異なる結合親和性を意味し、この場合、結合親和性は、同一標的に対する２つの異なる分子間の比較である。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「Ｆｃヌル」とは、Ｆｃガンマ受容体のいずれに対して弱い結合を示す、乃至は結合を示さないＦｃドメインを指す。一部の実施形態では、Ｆｃヌルドメインまたは領域は、Ｆｃガンマ受容体に対する結合親和性が、少なくとも１０００分の１倍、低いことを示す（例えば、Ｋｄの向上）。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「骨髄細胞」は、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）を指す。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」とは、Ｔ細胞またはＢ細胞に抗原を提示し、前記抗原に特異的なＴ細胞またはＢ細胞のクローンの活性化および／または増殖を生産的にもたらす細胞を指す。非限定的な例示的ＡＰＣは、樹状細胞、マクロファージ、単球およびＢ細胞を含む。一部の実施形態では、抗原提示細胞は、樹状細胞、マクロファージまたは単球である。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「免疫刺激性化合物」は、骨髄細胞またはＡＰＣなどの免疫細胞を直接もしくは間接的に活性化または刺激する化合物あるいは他の分子である。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「骨髄細胞アゴニスト」とは、骨髄細胞による免疫応答を活性化または刺激する化合物を指す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｂ細胞枯渇剤」とは、対象に投与されると、対象におけるＢ細胞の数の低下を引き起こす作用剤を指す。一部の実施形態では、Ｂ細胞枯渇剤は、例えば、ＣＤ２０、ＣＤ２２またはＣＤ１９などのＢ細胞表面分子に結合する。一部の実施形態では、Ｂ細胞枯渇剤は、例えば、ＢＬｙＳまたはＡＰＲＩＬなどのＢ細胞生存因子を阻害する。Ｂ細胞枯渇剤には、以下に限定されないが、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＢＬｙＳ抗体、ＴＡＣＩ−Ｉｇ、ＢＲ３−Ｆｃおよび抗ＢＲ３抗体が含まれる。非限定的な例示的Ｂ細胞枯渇剤には、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、エプラツズマブ、ＭＥＤＩ−５１（抗ＣＤ１９抗体）、ベリムマブ、ＢＲ３−Ｆｃ、ＡＭＧ−６２３およびアタシセプトが含まれる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「コンジュゲート」とは、必要に応じて、リンカーを介して、少なくとも１つの免疫刺激性化合物に結合している抗体構築物を指す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「免疫刺激性コンジュゲート」とは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでのアッセイによって決定される、免疫系もしくはその一部を活性化または刺激するコンジュゲートを指す。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「免疫細胞」とは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞または抗原提示細胞を指す。一部の実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞またはＮＫＴ細胞である。一部の実施形態では、免疫細胞は、抗原提示細胞である。一部の実施形態では、免疫細胞は抗原提示細胞ではない。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「最大耐量」またはＭＴＤとは、許容されない副作用を引き起こさない薬物または処置の最高用量を指す。
【００４７】
用語「塩」または「薬学的に許容される塩」とは、当分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され得る。塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成され得る。塩が由来し得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれる。塩が由来し得る有機塩基には、例えば、天然に存在する置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含めた、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの一級、二級および三級アミン、置換アミンが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。
【００４８】
用語「Ｃｘ〜ｙ」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルなどの化学部分と関連して使用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことが意図される。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素を含有する直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含めた、置換または無置換の飽和炭化水素基を指す。用語−Ｃｘ〜ｙアルキレンとは、アルキレン鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を有する置換または無置換アルキレン鎖を指す。例えば、−Ｃ１〜６アルキレン−は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンから選択することができ、これらのいずれの１つも必要に応じて置換されている。
【００４９】
用語「Ｃｘ〜ｙアルケニル」および「Ｃｘ〜ｙアルキニル」は、長さおよび上に記載したアルキルへの可能な置換に類似した、置換または無置換の不飽和脂肪族基を指すが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する。用語−Ｃｘ〜ｙアルケニレン−とは、アルケニレン鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む置換または無置換アルケニレン鎖を指す。例えば、−Ｃ２〜６アルケニレン−は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンから選択することができ、これらのいずれの１つも必要に応じて置換されている。アルケニレン鎖は、アルケニレン鎖中に１つの二重結合、または１つより多い二重結合を有することがある。用語−Ｃｘ〜ｙアルキニレン−とは、アルケニレン鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む置換または無置換のアルキニレン鎖を指す。例えば、−Ｃ２〜６アルケニレン−は、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレンから選択することができ、これらのいずれの１つも必要に応じて置換されている。アルキニレン鎖は、アルキニレン鎖中に１つの三重結合、または１つより多い三重結合を有することがある。
【００５０】
「アルキレン」とは、分子の残部を、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルキレンは、１〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子（すなわち、Ｃ１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換されている。
【００５１】
「アルケニレン」とは、分子の残部を、炭素および水素だけからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルケニレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン）を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルケニン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換されている。
【００５２】
「アルキニレン」とは、分子の残部を、炭素および水素だけからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルキニレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキニレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換されている。
【００５３】
「ヘテロアルキレン」とは、鎖中に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、不飽和を含有せず、好ましくは１〜１２個の炭素原子、および１〜６個のヘテロ原子、例えば−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−を有する、二価の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。ヘテロアルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、鎖の末端原子を介する。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜３個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜２個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、５〜８個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、３〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアルキレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換されている。
【００５４】
用語「炭素環」とは、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和環、不飽和環または芳香族環を指す。炭素環には、３〜１０員の単環式環、６〜１２員の二環式環および６〜１２員の架橋環が含まれる。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択することができる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンに縮合していてもよい。二環式炭素環には、価数が許容する、飽和環、不飽和環および芳香族二環式環のいかなる組合せも含まれる。二環式炭素環には、４−５縮合環系、５−５縮合環系、５−６縮合環系、６−６縮合環系、５−７縮合環系、６−７縮合環系、５−８縮合環系および６−８縮合環系などの環サイズのいずれの組合せも含まれる。例示的な炭素環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニルおよびナフチルが含まれる。用語「不飽和炭素環」とは、少なくとも１つの不飽和度を有し、芳香族炭素環を除外する炭素環を指す。不飽和炭素環の例には、シクロヘキサジエン、シクロヘキセンおよびシクロペンテンが含まれる。
【００５５】
用語「複素環」とは、本明細書で使用する場合、１個または複数のヘテロ原子を含む、飽和環、不飽和環または芳香族環を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、ＢおよびＳ原子が含まれる。複素環には、３〜１０員の単環式環、６〜１２員の二環式環および６〜１２員の架橋環が含まれる。二環式複素環には、価数が許容する、飽和二環式環、不飽和二環式環および芳香族二環式環のいかなる組合せも含まれる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばピリジルが、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジンまたはシクロヘキセンに縮合していてもよい。二環式複素環には、４−５縮合環系、５−５縮合環系、５−６縮合環系、６−６縮合環系、５−７縮合環系、６−７縮合環系、５−８縮合環系および６−８縮合環系などの環サイズのいずれの組合せも含まれる。用語「不飽和複素環」とは、少なくとも一不飽和度を有し、芳香族複素環を除外する複素環を指す。不飽和複素環の例には、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、オキサゾリン、ピラゾリンおよびジヒドロピリジンが含まれる。
【００５６】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族単環構造、好ましくは５〜７員の環、より好ましくは５〜６員の環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」はまた、２個またはそれより多い炭素が、２つの隣接する環に共通している、２つまたはそれより多い環を有する多環式環系であって、環の少なくとも１つが複素芳香族である、例えば、他の環が、芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式であってもよい、多環式環系も含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。
【００５７】
用語「置換されている」とは、構造の１個または複数の炭素上の、または置換可能なヘテロ原子、例えば−ＮＨ−上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「により置換されている」は、このような置換が、置換されている原子および置換基の許容される価数に従うこと、およびこの置換が、安定な化合物、すなわち、転位、環化、脱離などによって変換を自発的に受けない化合物をもたらすという暗黙の前提を含むことが理解されよう。ある特定の実施形態では、置換されているとは、単一炭素上の２個の水素原子をオキソ基、イミノ基またはチオキソ基により置換するなどの、同一炭素原子上の２個の水素原子を置き換える置換基を有する部分を指す。本明細書で使用する場合、用語「置換されている」は、有機化合物の許容される置換基をすべて含むことが企図されている。広い態様では、許容される置換基は、有機化合物の、非環式および環式、分岐状および非分岐状の炭素環式ならびに複素環式、芳香族置換基および非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、１つまたは複数とすることができ、適切な有機化合物に対して同一であっても異なっていてもよい。本開示の目的として、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足する、本明細書に記載されている有機化合物の任意の許容される置換基を有することができる。
【００５８】
一部の実施形態では、置換基は、本明細書に記載されている任意の置換基、例えば：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルを含むことができ、これらのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）により必要に応じて置換されていてもよく、Ｒａはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、Ｒａはそれぞれ、価数が許すと、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）に必要に応じて置換されていてもよく、Ｒｂはそれぞれ、直接結合、あるいは直鎖状もしくは分岐状アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖から独立して選択され、Ｒｃはそれぞれ、直鎖状または分岐状アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖である。
【００５９】
置換基は、適切な場合、それ自体が置換され得ることが当業者によって理解されよう。「無置換の」として具体的に明記されない限り、本明細書における化学部分を言う場合、置換されている変形体を含むことが理解される。例えば、「ヘテロアリール」基または部分を言う場合、置換変形体と無置換変形体の両方を暗示的に含む。
【００６０】
炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を有するケミカルエンティティ（chemical  entity）は、Ｚ体またはＥ体（または、シス体もしくはトランス体）で存在することがある。さらに、一部のケミカルエンティティは、様々な互変異性体で存在することがある。特に指定がない限り、本明細書に記載されているケミカルエンティティは、やはり、Ｚ体、Ｅ体、および互変異性体のすべてを含むことが意図されている。
【００６１】
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同一分子の別の原子へのプロトンのシフトが可能な分子を指す。本明細書において提示されている化合物は、ある特定の実施形態では、互変異性体として存在する。互変異性が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在するであろう。互変異性体の正確な比は、物理状態、温度、溶媒およびｐＨを含めた、いくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例には、以下が含まれる：
【化１】
2022500414.tif 000003
【００６２】
言い回し「静脈内投与」および「静脈内に投与する」とは、本明細書で使用する場合、対象の静脈にコンジュゲートを注射または注入することを指す。
【００６３】
言い回し「静脈内緩徐注入」および「ＩＶ緩徐注入」とは、ここで使用する場合、約４時間またはそれより長いＴｍａｘをもたらす静脈注入を指す。
【００６４】
言い回し「皮下投与」、「皮下に投与する」などは、対象の皮下組織にコンジュゲートを投与することを指す。明確にするため、皮下投与は、皮下（subcuta）に位置する腫瘍またはがん性病変への腫瘍内注射とは区別される。
【００６５】
「薬学的に許容される」という言い回しは、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題、または合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに好適な、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために本明細書において使用される。
【００６６】
言い回し「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料などの、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。担体はそれぞれ、投与経路に準じて、製剤の他の成分と適合可能である、および対象に有害ではないという意味において、「許容される」ものでなければならない。
【００６７】
言い回し「標的化部分」とは、他の非標的分子よりも標的分子に対して選択的親和性を有する構造体を指す。標的化部分は、標的分子に結合する。標的化部分は、例えば、抗体、ペプチド、リガンド、受容体またはそれらの結合性部分を含むことができる。標的生物分子は、生物受容体または腫瘍抗原などの細胞の他の構造体とすることができる。標的化部分は、多くの場合、免疫刺激性化合物が標的細胞または疾患部位を標的とするよう、特定の細胞表面抗原に対して特異的である。
【００６８】
「低分子」は、１５００または１００または９００または７５０または６００または５００ダルトン未満の分子量を有する有機化合物である。一部の実施形態では、低分子アゴニストは、３〜６または４〜５または２〜４の範囲のオクタノール−水分配係数（ｌｏｇＰ）を有する。一部の実施形態では、低分子アゴニストは、２００Å２未満または１５０Å２未満の極性表面積を有する。一部の実施形態では、低分子アゴニストは、５つ以下、または３つ以下の水素結合供与体、および１０以下または３つ以下の水素結合受容体を有する。低分子骨髄細胞アゴニストは、タンパク質、多糖または核酸ではない。
【００６９】
さらに、個々の化合物、または本明細書に記載されている構造および置換基の様々な組合せに由来する化合物の群は、あたかも各化合物または化合物の群が個々に説明されているかのごとく同じ程度に本出願によって開示されていると理解されるべきである。したがって、特定の構造または具体的な置換基の選択は、本開示の範囲内にある。
【００７０】
用語「約」は、数の文脈で本明細書において使用する場合、その数を中央にして、その数より１０％小さい数とその数より１０％大きな数に及ぶ範囲を指す。用語「約」は、範囲の文脈において使用される場合、その範囲に列挙されている最低数より１０％小さく、その範囲に列挙されている最高数より１０％大きい範囲に及ぶ拡張範囲を指す。用語「ａ」および「ａｎ」は、本明細書で使用する場合、「１つまたは複数」の列挙されている構成成分を指すことを理解すべきである。代替（例えば、「または」）の使用は、代替物のいずれか１つ、両方またはそれらの任意の組合せを意味することを理解すべきである。本明細書で使用する場合、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、同義で使用され、それらの用語および変化形は、非限定として解釈されることが意図されている。
【００７１】
言い回し「少なくとも１つの」は、項目または要素の一覧に続く場合、この一覧における要素のうちの１つまたは複数のオープンエンドな組を指すが、これは、１つより多い要素を必ずしも含まなくてもよい。
【００７２】
詳細な説明
本発明者らは、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニスト）が、免疫刺激性コンジュゲートとして対象に投与される場合、送達様式が重要となり得ることを驚くべきことに発見した。ボーラス反復ＩＶ投与は、アナフィラキシー毒性をもたらす恐れがある。本発明者らは、免疫刺激性コンジュゲートが、各用量後、約４時間を超えるＴｍａｘをもたらすように投与された場合に、このコンジュゲートは安全に投与され得ることを発見した。さらに、本発明者らは、ボーラス反復ＩＶ投与に伴うアナフィラキシー毒性は、Ｂ細胞媒介性であること、およびＢ細胞枯渇剤と一緒に投与することにより、低減し得ることを発見した。
【００７３】
本明細書に記載されている方法およびコンジュゲートは、とりわけ、免疫刺激性コンジュゲートの投与に伴う毒性を軽減または回避するための方法、特に、このようなコンジュゲートの静脈内投与（すなわち、ボーラス反復静脈内投与）に伴う毒性を軽減または回避するための方法を提供する。一般に、ボーラス反復ＩＶ投与に伴うアナフィラキシー様毒性は、第１の用量を投与した後、後続の用量が投与されるまで、少なくとも７日間または８日間、観察されない。すなわち、アナフィラキシー様毒性を引き起こすことなく、最初の約７日間に多回用量が投与されてもよいが、約７日後に投与される後続用量は、アナフィラキシー様毒性を引き起こす恐れがある。本方法は、例えば、約４時間を超える免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらすよう、免疫刺激性コンジュゲートを投与することによって、用量間の時間に関わらず、アナフィラキシー様毒性を最小源にするおよび／または回避するような免疫刺激性コンジュゲートの投与を実現する。一部の態様では、投与は皮下投与によるものとすることができる。他の態様では、投与は、静脈内緩徐注入によるものとすることができる。一部の態様では、軽減され得る、害をもたらし得ない（spare）、または回避され得る毒性とは、アナフィラキシー様毒性である。一部の実施形態では、軽減される、害をもたらさない、または回避される毒性は、アナフィラキシー様毒性である。治療的に有効なレジメンは、対象への、少なくとも２サイクルまたは少なくとも３サイクルのコンジュゲートの投与を含む。サイクル内のコンジュゲートの用量は、単回用量とすることができるか、または分割用量とすることができる。用量は、１サイクル内、またはサイクル間で同一であっても異なっていてもよい。
【００７４】
本方法において有用な免疫刺激性コンジュゲートは、通常、リンカーを介して、少なくとも１つの免疫刺激性化合物に結合されている抗体構築物を含む。本抗体構築物は、少なくとも１つの抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを有する。一部の実施形態では、コンジュゲートは、抗体構築物あたり、１〜２０、通常１〜８つの免疫刺激性化合物を有する。
【００７５】
本明細書に記載されるのは、ＴＬＲアゴニストにより処置可能な疾患を処置するための方法であって、方法は、（ａ）疾患細胞表面に発現された抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、がんを有する対象に投与することを含み、有効なレジメンが、対象へのコンジュゲートの少なくとも２サイクルの投与を含み、有効なレジメンが、対象において、免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、方法である。
【００７６】
一部の態様では、ＴＬＲアゴニストにより処置可能な疾患はがんである。従って、本明細書に記載されるのは、がんを処置するための方法であって、方法は、（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、がんを有する対象に投与することを含み、有効なレジメンが、対象へのコンジュゲートの少なくとも２サイクルの投与を含み、有効なレジメンが、対象において、免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、方法である。
【００７７】
一部の態様では、ＴＬＲアゴニストによって処置可能な疾患は、ウイルス感染である。したがって（acccordingly）、ウイルス感染を処置するための方法であって、ウイルス感染を有する対象に、（ａ）（ｉ）ウイルスに感染している細胞表面に存在する抗原、または（ｉｉ）細胞に感染するウイルスに由来するウイルス抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを投与することを含み、有効なレジメンが、対象にコンジュゲートを少なくとも２サイクル投与することを含み、有効なレジメンが、対象において、免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、方法が本明細書に記載されている。
【００７８】
同様に、対象における標的とされた免疫刺激を誘発する方法であって、（ａ）疾患細胞表面に発現する抗原（例えば、腫瘍抗原または腫瘍関連抗原）に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを投与することを含み、有効なレジメンが、対象にコンジュゲートを少なくとも２サイクル投与することを含み、有効なレジメンが、対象において、免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす、方法が本明細書に記載されている。
【００７９】
本開示は、ＴＬＲアゴニストにより処置可能な疾患（例えば、がんまたはウイルス性疾患）を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）関連抗原（例えば、腫瘍抗原または腫瘍関連抗原またはウイルス抗原または疾患に関連する別の抗原）に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを皮下投与することを含み、有効なレジメンが、対象にコンジュゲートを少なくとも２サイクル投与すること、および１サイクルあたりの免疫刺激性コンジュゲートの合計用量が０．４ｍｇ／ｋｇを超えることを含む、方法にさらに関する。
【００８０】
本開示はまた、疾患（例えば、がん、ウイルス性疾患またはＴＬＲアゴニストにより処置可能な別の疾患）を処置する方法であって、Ｂ細胞枯渇剤、ならびに（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
【００８１】
同様に、対象における標的とされた免疫刺激を誘発する方法であって、Ｂ細胞枯渇剤、ならびに（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分および（ｂ）ＴＬＲアゴニストである免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
【００８２】
抗体構築物
本明細書に記載されている免疫刺激性コンジュゲートは、１つまたは複数の抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含む抗体構築物を有する。抗原結合性ドメインはそれぞれ、抗原に特異的に結合する。抗体構築物は、例えば、第１の抗原に特異的に結合する第１の抗原結合性ドメイン、第２の抗原に特異的に結合する第２の抗原結合性ドメイン、およびＦｃドメインを有することができる。抗体構築物は、抗体であって、抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメイン、または一対の抗原結合性ドメイン、およびＦｃドメインを有する抗体とすることができる。抗体構築物は、二重特異的抗体であって、第１の抗原に特異的に結合する第１の抗原結合性ドメイン、第２の抗原に特異的に結合する第２の抗原結合性ドメイン、およびＦｃドメインを含む二重特異的抗体とすることができる。
【００８３】
抗原結合性ドメイン
抗原結合性ドメインは、抗体の抗原−結合性部分、または抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体断片とすることができる。抗原結合性ドメインは、通常、単一抗原を認識する。抗体構築物は、通常、例えば、１つまたは２つの抗原結合性ドメインを含むが、さらに多くの抗原結合性ドメインが、抗体構築物に含まれ得る。抗体構築物は、２つの抗原結合性ドメインであって、抗原結合性ドメインがそれぞれ、同じ抗原を認識する、２つの抗原結合性ドメインを含むことができる。抗体構築物は、２つの抗原結合性ドメインであって、抗原結合性ドメインがそれぞれ、抗原上の同じエピトープを認識する、２つの抗原結合性ドメインを含むことができる。抗体構築物は、２つの抗原結合性ドメインであって、抗原結合性ドメインがそれぞれ、同一抗原上の違うエピトープを認識する、２つの抗原結合性ドメインを含むことができる。抗体構築物は、２つの抗原結合性ドメインであって、抗原結合性ドメインがそれぞれ、異なる抗原を認識する、２つの抗原結合性ドメインを含むことができる。抗体構築物は、３つの抗原結合性ドメインであって、抗原結合性ドメインがそれぞれ、異なる抗原を認識する、３つの抗原結合性ドメインを有することができる。抗体構築物は、３つの抗原結合性ドメインであって、抗原結合性ドメインの２つが同じ抗原を認識し、第３の抗原結合性ドメインが違う抗原を認識する、３つの抗原結合性ドメインを有することができる。
【００８４】
抗体構築物の抗原結合性ドメインは、抗原に特異的に結合する抗体の任意の部分から選択することができる。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、モノクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの抗原結合性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｒＩｇＧ、ｓｃＦｖ、ｈｃＡｂ（重鎖抗体）、単一ドメイン抗体、ＶＨＨ、ＶＮＡＲ、ｓｄＡｂまたはナノボディとすることができる。
【００８５】
一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、以下に限定されないが、ＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、リポカリン、アンチカリン、「Ｔ−ボディ」、アフィボディ、ペプチボディ、アフィニティークランプ、アプタマーまたはペプチドを含めた、抗原に特異的に結合する非抗体分子である。
【００８６】
一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、公開されている国際出願番号ＷＯ２０１４／１４０３４２、ＷＯ２０１３／０５０６１５、ＷＯ２０１３／０５０６１６およびＷＯ２０１３／０５０６１７（それらの開示が、参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている二環式ペプチド（例えば、Ｂｉｃｙｃｌｅ（登録商標））などの、抗体またはその抗原結合性断片以外である。
【００８７】
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＣＤ５、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、ＨＬＤ−ＤＲ、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、葉酸−結合タンパク質（ＦＯＬＲ１）、Ａ３３、Ｇ２５０（炭酸脱水酵素ＩＸ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９（ＭＵＣ１  ｓＬｅ（ａ））、上皮増殖因子、ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７  ＥＧＦＲ）、線維芽活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、ａｖＢ３、ＬＭＰ２、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＡＦＰ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ｓＬｅ（ａ）、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＴＦ、ＧｌｏｂｏＨ、ＳＴｎ、ＣＳＰＧ４、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、レグマイン、Ｔｉｅ２、Ｔｉｍ３、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ１８．２、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲアルファ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、ＣＬＤＮ６、ＧＰＣ３、ＡＤＡＭ１２、ＬＲＲＣ１５、ＣＤＨ６、ＴＭＥＦＦ２、ＴＭＥＭ２３８、ＧＰＮＭＢ、ＡＬＰＰＬ２、ＵＰＫ１Ｂ、ＵＰＫ２、ＬＡＭＰ−１、ＬＹ６Ｋ、ＥｐｈＢ２、ＳＴＥＡＰ、ＥＮＰＰ３、ＣＤＨ３、ネクチン４、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４、ＧＰＡ３３、ＳＬＩＴＲＫ６またはＨＡＶＣＲ１から選択されるものなどの抗原に特異的に結合する。
【００８８】
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ポリシアル酸、フコシルＧＭ１、ＧＭ３、Ｔｎ、ＳＴｎ、ｓＬｅ（動物）またはＧｌｏｂｏＨなどの、非タンパク質または糖抗原に特異的に結合する。
【００８９】
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、固形腫瘍抗原に特異的に結合する。一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、肉腫細胞または癌細胞表面に優先的に存在する。一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、肉腫細胞表面に優先的に存在する。一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、癌細胞表面に優先的に存在する。
【００９０】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、脳、乳房、肺、肝臓、腎臓、膵臓、結腸直腸、卵巣、頭頸部、骨、皮膚、中皮腫、膀胱、胃、前立腺、甲状腺、子宮または子宮頸部／子宮内膜のがんの細胞表面に存在する。
【００９１】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２、ＬＩＶ−１、ＣＤＨ３（ｐ−カドヘリン）、ＭＵＣ１、シアロ−エピトープＣＡ６、ＰＴＫ７、ＧＰＮＭＢ、ＬＡＭＰ−１、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＰＨＡ２、ＴＮＣ、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＣＬＤＮ６などの乳がんの表面に存在する抗原である。
【００９２】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＴＮＣおよびＤＬＬ−３などの脳がんの表面に存在する抗原である。
【００９３】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、メソテリン、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＭＳＬＮ、ＬＹ６Ｋ、ＣＤ５６、ＰＴＫ７、ＦＯＬＲ１、ＤＬＬ３、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＥＣＡＭ５、ＭＵＣ１６、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＭＵＣ１などの肺がんの表面に存在する抗原である。
【００９４】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＧＰＣ３、ＥＰＣＡＭ、ＣＥＣＡＭ５などの肝臓がんの表面に存在する抗原である。
【００９５】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＨＡＶＣＲ１、ＥＮＰＰ３、ＣＤＨ６、ＣＤ７０およびｃＭＥＴなどの腎臓がんの表面に存在する抗原である。
【００９６】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＰＴＫ７、ＭＵＣ１６、ＭＳＬＮ、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＦＮＡ４、ＭＵＣ５ＡおよびＭＵＣ１などの膵臓がんの表面に存在する抗原である。
【００９７】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＥＰＨＢ２、ＴＭＥＭ２３８、ＣＥＣＡＭ５、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＦＮＡ４およびＧＰＡ３３などの結腸直腸がんの表面に存在する抗原である。
【００９８】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＭＵＣ１６、ＭＵＣ１、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＲ１、ｓＴＮ、ＶＴＣＮ１、ＨＥＲ２、ＰＴＫ７、ＦＡＰ、ＴＭＥＭ２３８、ＬＲＲＣ１５、ＣＬＤＮ６、ＳＬＣ３４Ａ２およびＥＦＮＡ４などの卵巣がんの表面に存在する抗原である。
【００９９】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＴＮＣなどの頭頸部がんの表面に存在する抗原である。
【０１００】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＥＰＨＡ２、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＧＰＮＭＢ、ＴＰ−３およびＣＤ２４８などの骨がんの表面に存在する抗原である。
【０１０１】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＭＳＬＮなどの中脾腫の表面に存在する抗原である。
【０１０２】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＵＰＫ１Ｂ、ＵＰＫ２、ＴＮＣ、ネクチン４、ＳＬＩＴＲＫ６、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＨＥＲ２などの膀胱がんの表面に存在する抗原である。
【０１０３】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＨＥＲ２、ＥＰＨＢ２、ＴＭＥＭ２３８、ＣＥＣＡＭ５およびＥＦＮＡ４などの胃がんの表面に存在する抗原である。
【０１０４】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＰＳＭＡ、ＦＯＬＨ１、ＰＴＫ７、ＳＴＥＡＰ、ＴＭＥＦＦ２（ＴＥＮＢ２）、ＯＲ５１Ｅ２、ＳＬＣ３０Ａ４およびＥＦＮＡ４などの前立腺がんの表面に存在する抗原である。
【０１０５】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＰＴＫ７などの甲状腺がんの表面に存在する抗原である。
【０１０６】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＥＰＨＢ２、ＦＯＬＲ１、ＡＬＰＰＬ２、ＭＵＣ１６およびＥＦＮＡ４などの子宮がんの表面に存在するなどの、子宮がんの表面に存在する抗原である。
【０１０７】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＭＵＣ１６、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＭＵＣ１などの子宮頸部／子宮内膜がんの表面に存在する抗原である。
【０１０８】
一部の実施形態では、固形腫瘍抗原は、ＬＲＲＣ１５などの肉腫がんの表面に存在する抗原である。
【０１０９】
一部の態様では、抗原は、肝臓細胞抗原である。一部の態様では、肝臓細胞抗原は、毛細胆管細胞、クッパー細胞、肝細胞、またはそれらの任意の組合せの表面に発現する。一部の態様では、肝臓細胞抗原は、肝細胞抗原である。一部の態様では、肝臓細胞抗原は、ＡＳＧＲ１（アシアロ糖タンパク質受容体１）、ＡＳＧＲ２（アシアロ糖タンパク質受容体２）、ＴＲＦ２、ＵＧＴ１Ａ１、ＳＬＣ２２Ａ７、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２２Ａ１およびＣ９からなる群から選択される。一部の態様では、肝臓細胞抗原は、ＡＳＧＲ１、ＡＳＧＲ２およびＴＲＦ２からなる群から選択される。一部の態様では、肝臓細胞抗原は、ＨＢＶおよびＨＣＶからなる群から選択されるウイルスに感染した肝臓細胞の表面に発現する。
【０１１０】
一部の態様では、抗原は、ＨＢＶおよびＨＣＶからなる群から選択されるウイルスに由来するウイルス抗原である。一部の態様では、ウイルス抗原は、ＨＢＶ抗原である。一部の態様では、ウイルス抗原は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇまたはＨＢｅＡｇである。一部の態様では、ウイルス抗原は、ＨＢｓＡｇである。
【０１１１】
Ｆｃドメイン
抗体構築物は、Ｆｃドメインを含む。Ｆｃドメインは、１つまたは複数のＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合することができる構造体である。Ｆｃドメインは、抗体に由来することができる。Ｆｃドメイン、ＩｇＧ抗体に由来することができる。Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４抗体に由来することができる。Ｆｃドメインは、Ｆｃ領域の一部またはすべて（例えば、抗体のタイプにより、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４）とすることができる。
【０１１２】
Ｆｃドメインは、抗体構築物を形成する抗体の部分とすることができる。Ｆｃドメインはまた、抗原結合性ドメインに共有結合して、抗体構築物を形成することができる。抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを有することができ、Ｆｃドメインは、抗原結合性ドメインに共有結合している。抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを有することができ、Ｆｃドメインは、Ｆｃドメイン−抗原結合性ドメイン融合タンパク質として、抗原結合性ドメインに共有結合している。抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを有することができ、Ｆｃドメインは、リンカーによって抗原結合性ドメインに共有結合している。
【０１１３】
Ｆｃドメインは、ＦｃＲに結合することができる、抗体のドメインとすることができる。ＦｃＲは、ＦｃＲが認識する抗体のクラスに基づくクラス（例えば、ガンマ（γ）、アルファ（α）およびイプシロン（ε））へと体系化される。ＦｃαＲクラスはＩｇＡに結合し、いくつかのアイソフォーム、ＦｃαＲＩ（ＣＤ８９）およびＦｃαμＲを含む。ＦｃγＲクラスは、ＩｇＧに結合し、いくつかのアイソフォーム、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）およびＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）を含む。ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）は、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）Ｆ１５８バリアントまたはＶ１５８バリアントとすることができる。ＦｃＲはまた、ＦｃＲｎ受容体とすることができる。
【０１１４】
ＦｃγＲアイソフォームはそれぞれ、ＩｇＧ抗体のＦｃドメインに対する結合親和性が異なり得る。例えば、ＦｃγＲＩは、ＦｃγＲＩＩまたはＦｃγＲＩＩＩよりも大きな親和性で、ＩｇＧに結合することができる。ＩｇＧに対する特定のＦｃγＲアイソフォームの親和性は、ＩｇＧ抗体のＣＨ２  ８４．４位におけるグリカン（例えば、オリゴ糖）によって、部分的に制御され得る。例えば、ＣＨ２  ８４．４グリカンを含有するフコースは、ＦｃγＲＩＩＩＡに対するＩｇＧ親和性を低下させることができる。さらに、Ｇ０グルカンは、ガラクトースおよび末端ＧｌｃＮＡｃ部分が欠如しているため、ＦｃγＲＩＩＩＡに対する親和性を増大させることができる。
【０１１５】
ＦｃＲへのＦｃドメインの結合は、免疫応答を増強することができる。ＦｃドメインがＦｃＲに結合することに起因し得るＦｃＲ媒介性シグナル伝達は、免疫細胞の成熟をもたらすことができる。ＦｃドメインがＦｃＲに結合することに起因し得るＦｃＲ媒介性シグナル伝達は、樹状細胞（ＤＣ）の成熟をもたらすことができる。ＦｃドメインがＦｃＲに結合することに起因し得るＦｃＲ媒介性シグナル伝達は、細胞の細胞毒性に依存する抗体をもたらすことができる。ＦｃドメインがＦｃＲに結合することに起因し得るＦｃＲ媒介性シグナル伝達は、一層効果的な免疫細胞抗原の取込みおよびプロセシングをもたらすことができる。ＦｃドメインがＦｃＲに結合することに起因し得るＦｃＲ媒介性シグナル伝達は、Ｔ細胞の増殖および活性化を促進することができる。ＦｃドメインがＦｃＲに結合することに起因し得るＦｃＲ媒介性シグナル伝達は、ＣＤ８＋  Ｔ細胞の増殖および活性化を促進することができる。ＦｃドメインがＦｃＲに結合することに起因し得るＦｃＲ媒介性シグナル伝達は、Ｔ細胞応答の免疫細胞調節に影響を及ぼし得る。ＦｃドメインがＦｃＲに結合することに起因し得るＦｃＲ媒介性シグナル伝達は、Ｔ細胞応答の免疫細胞調節に影響を及ぼし得る。ＦｃドメインがＦｃＲに結合することに起因し得るＦｃＲ媒介性シグナル伝達は、Ｔ細胞応答の樹状細胞調節に影響を及ぼし得る。ＦｃドメインがＦｃＲに結合することに起因し得るＦｃＲ媒介性シグナル伝達は、Ｔ細胞の機能的分極に影響を及ぼすことができる（例えば、分極は、ＴＨ１細胞応答に向かわせることができる）。
【０１１６】
Ｆｃドメインは、アミノ酸配列の修飾などによって修飾し、ＦｃドメインのＦｃＲの認識を改変することができる。このような修飾は、この修飾に応じて、ＦｃＲ媒介性シグナル伝達を依然として可能とすることができる。修飾は、Ｆｃドメインの残基におけるあるアミノ酸の代わりに、その残基において異なるアミノ酸を置換することとすることができる。修飾は、Ｆｃドメインの残基におけるアミノ酸の挿入または欠失とすることができる。修飾は、ＦｃＲが、修飾されていない場合、結合することができないＦｃドメイン上の部位へのＦｃＲの結合を可能にすることができる。修飾により、Ｆｃドメインに対するＦｃＲの結合親和性が増大し得る。修飾により、Ｆｃドメインに対するＦｃＲの結合親和性が低下し得る。
【０１１７】
Ｆｃドメインは、天然Ｆｃドメイン（例えば、野性型Ｆｃドメイン）のバリアントとすることができ、野生型Ｆｃドメインの配列に比べて、少なくとも１つのアミノ酸の交換を含むことができる。Ｆｃドメインにおけるアミノ酸の交換により、抗体構築物またはコンジュゲートは、野生型Ｆｃドメインと比べて、一層大きな親和性で、少なくとも１つのＦｃ受容体に結合することが可能になり得る。Ｆｃドメインにおけるアミノ酸の交換により、抗体構築物またはコンジュゲートが、野生型Ｆｃドメインと比べて、一層小さな親和性で、少なくとも１つのＦｃ受容体に結合することが可能になり得る。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、１つまたは複数のＦｃ受容体に対する結合親和性の増大を示す。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、１つまたは複数のＦｃガンマ受容体に対する結合親和性の増大を示す。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＦｃＲｎ受容体に対する結合親和性の増大を示す。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＦｃガンマおよびＦｃＲｎ受容体に対する結合親和性の増大を示す。他の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１抗体）に由来する野生型Ｆｃドメインに比べて、Ｆｃガンマおよび／またはＦｃＲｎ受容体に対して同じまたは実質的に類似した結合親和性を示す。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、１つまたは複数のＦｃ受容体に対する結合親和性の低下を示す。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、１つまたは複数のＦｃガンマ受容体に対する結合親和性の低下を示す。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＦｃＲｎ受容体に対する結合親和性の低下を示す。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＦｃガンマおよびＦｃＲｎ受容体に対する結合親和性の低下を示す。一部の実施形態では、ＦｃドメインはＦｃヌルドメインである。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＦｃＲｎ受容体に対する結合親和性の低下を示すが、野性型Ｆｃドメインに比べると、１つまたは複数のＦｃガンマ受容体に対して同じまたは増大した結合親和数を示す。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＦｃＲｎ受容体に対する結合親和性の増大を示すが、１つまたは複数のＦｃガンマ受容体に対して同じまたは低下した結合親和数を示す。
【０１２０】
Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体へのＦｃドメインの結合を低下させる、１つもしくはそれより多い、２つもしくはそれより多い、３つもしくはそれより多い、または４つもしくはそれより多いアミノ酸置換を有してもよい。ある特定の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）またはそれらの任意の組合せのうちの１つまたは複数に対する結合親和性が低下している。Ｆｃ受容体へのＦｃドメインの結合親和性を低下させるため、Ｆｃドメインは、ＦｃドメインのＦｃ受容体への親和性を低下させる、１つまたは複数のアミノ酸置換を含んでもよい。他の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１抗体）に由来する野生型Ｆｃドメインに比べて、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）またはそれらの任意の組合せのうちの１つまたは複数に対して同じまたは実質的に類似した結合親和性を示す。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、野生型ＩｇＧ配列から修飾されたＩｇＧアイソフォームの配列を含むことができる。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、野生型ＩｇＧ１配列から修飾されたＩｇＧ１アイソフォームの配列を含むことができる。一部の実施形態では、修飾は、すべてのＦｃγ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を低下させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。
【０１２１】
修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５ＡまたはＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／ΔＧ２３６などのＥ２３３、Ｌ２３４およびＬ２３５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｐ２３８ＡなどのＰ２３８の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｄ２６５ＡなどのＤ２６５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｎ２９７ＡなどのＮ２９７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ３２７ＱなどのＡ３２７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｐ２３９ＡなどのＰ３２９の置換とすることができる。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＩｇＧ  Ｆｃドメインは、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインと比べて、ＦｃγＲ１への結合親和性を低下させる、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｆ２４１ＡなどのＦ２４１における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｆ２４３ＡなどのＦ２４３における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｖ２６４ＡなどのＶ２６４における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｄ２６５ＡなどのＤ２６５における置換を含むことができる。
【０１２３】
一部の実施形態では、ＩｇＧ  Ｆｃドメインは、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインと比べて、ＦｃγＲ１への結合親和性を向上させる、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ３２７Ｑ／Ｐ３２９ＡなどのＡ３２７およびＰ３２９における置換を含むことができる。
【０１２４】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体およびＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を低下させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｄ２７０ＡなどのＤ２７０の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｑ２９５ＡなどのＱ２９５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ２３７ＳなどのＡ３２７の置換とすることができる。
【０１２５】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体およびＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を向上させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｔ２５６ＡなどのＴ２５６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ２９０ＡなどのＫ２９０の置換とすることができる。
【０１２６】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を向上させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｒ２５５ＡなどのＲ２５５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ２５８ＡなどのＥ２５８の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｓ２６７ＡなどのＳ２６７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ２７２ＡなどのＥ２７２の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｎ２７６ＡなどのＮ２７６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｄ２８０ＡなどのＤ２８０の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｈ２８５ＡなどのＨ２８５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｎ２８６ＡなどのＮ２８６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｔ３０７ＡなどのＴ３０７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｌ３０９ＡなどのＬ３０９の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｎ３１５ＡなどのＮ３１５の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ３２６ＡなどのＫ３２６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｐ３３１ＡなどのＰ３３１の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｓ３３７ＡなどのＳ３３７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ３７８ＡなどのＡ３７８の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ４３０などのＥ４３０の置換とすることができる。
【０１２７】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を向上させて、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体への結合親和性を低下させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｈ２６８ＡなどのＨ２６８の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｒ３０１ＡなどのＲ３０１の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ３２２ＡなどのＫ３２２の置換とすることができる。
【０１２８】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を低下させるが、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体への結合親和性に影響を及ぼさない、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｒ２９２ＡなどのＲ２９２の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ４１４ＡなどのＫ４１４の置換とすることができる。
【０１２９】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を低下させて、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体への結合親和性を向上させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｓ２９８ＡなどのＳ２９８の置換とすることができる。修飾は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０ＬなどのＳ２３９、Ｉ３３２およびＡ３３０の置換とすることができる。修飾は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２ＥなどのＳ２３９およびＩ３３２の置換とすることができる。
【０１３０】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を低下させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｆ２４１Ｓ／Ｆ２４３ＳまたはＦ２４１Ｉ／Ｆ２４３ＩなどのＦ２４１およびＦ２４３の置換とすることができる。
【０１３１】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を低下させて、ＦｃγＲＩＩ受容体への結合親和性に影響を及ぼさない、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｓ２３９ＡなどのＳ２３９の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ２６９ＡなどのＥ２６９の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ２９３ＡなどのＥ２９３の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｙ２９６ＦなどのＹ２９６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｖ３０３ＡなどのＶ３０３の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ３２７ＧなどのＡ３２７の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ３３８ＡなどのＫ３３８の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｄ３７６ＡなどのＤ３７６の置換とすることができる。
【０１３２】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を向上させて、ＦｃγＲＩＩ受容体への結合親和性に影響を及ぼさない、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｅ３３３ＡなどのＥ３３３の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ３３４ＡなどのＫ３３４の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ａ３３９ＴなどのＡ３３９の置換とすることができる。修飾は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２ＥなどのＳ２３９およびＩ３３２の置換とすることができる。
【０１３３】
一部の実施形態では、修飾は、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体へのＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を向上させる、１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｌ２３５Ｖ／Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｐ３９６Ｌ（ＩｇＧ１ＶＬＰＬＬ）などのＬ２３５、Ｆ２４３、Ｒ２９２、Ｙ３００およびＰ３９６の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４ＡなどのＳ２９８、Ｅ３３３およびＫ３３４の置換とすることができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｋ２４６ＦなどのＫ２４６の置換とすることができる。
【０１３４】
１つまたは複数のＦｃγ受容体との相互作用に影響を及ぼすＩｇＧ  Ｆｃドメインにおける他の置換は、米国特許第７，３１７，０９１号および同第８，９６９，５２６号（それらの開示は参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている。
【０１３５】
一部の実施形態では、ＩｇＧ  Ｆｃドメインは、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインと比べて、ＦｃＲｎへの結合親和性を低下させる、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｈ４３５ＡなどのＨ４３５における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｉ２５３ＡなどのＩ２５３における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｈ３１０ＡなどのＨ３１０における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｉ２５３Ａ／Ｈ３１０Ａ／Ｈ４３５ＡなどのＩ２５３、Ｈ３１０およびＨ４３５における置換を含むことができる。
【０１３６】
修飾は、野生型または参照ＩｇＧ  Ｆｃドメインに比べて、ＦｃＲｎに対するＩｇＧ  Ｆｃドメインの結合親和性を向上させる、１つのアミノ酸残基の置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｖ３０８ＰなどのＶ３０８における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｍ４２８ＬなどのＭ４２８における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｎ４３４Ａなどの、またはＫａｂａｔのＥＵ指標によるＮ４３４Ｈなどの、Ｎ４３４における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｔ２５０ＱおよびＭ４２８ＬなどのＴ２５０およびＭ４２８における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ、Ｎ４３４ＡまたはＮ４３４ＨなどのＭ４２８およびＮ４３４における置換を含むことができる。修飾は、ＫａｂａｔのＥＵ指標による、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６ＥなどのＭ２５２、Ｓ２５４およびＴ２５６における置換を含むことができる。修飾は、Ｐ２５７Ｌ、Ｐ２５７Ｎ、Ｐ２５７Ｉ、Ｖ２７９Ｅ、Ｖ２７９Ｑ、Ｖ２７９Ｙ、Ａ２８１Ｓ、Ｅ２８３Ｆ、Ｖ２８４Ｅ、Ｌ３０６Ｙ、Ｔ３０７Ｖ、Ｖ３０８Ｆ、Ｑ３１１Ｖ、Ｄ３７６ＶおよびＮ４３４Ｈから選択される、１つまたは複数のアミノ酸の置換とすることができる。ＦｃＲｎとの相互作用に影響を及ぼすＩｇＧ  Ｆｃドメインにおける他の置換は、米国特許第９，８０３，０２３号（その開示は、参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている。
【０１３７】
一部の実施形態では、抗体構築物は、ＩｇＧ２  Ｆｃ領域を含むヒトＩｇＧ２抗体である。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ２抗体の重鎖は、システインにおいて、１２７位、２３２位または２３３位として変異され得る。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ２抗体の軽鎖は、２１４位のシステインにおいて変異され得る。ヒトＩｇＧ２抗体の重鎖および軽鎖における変異は、システイン残基からセリン残基への変異とすることができる。
【０１３８】
融合タンパク質
抗体構築物では、第１の抗原結合性ドメインおよびさらなる抗原結合性ドメイン（存在する場合）は、融合タンパク質としてＦｃドメインに結合することができる。第１の抗原結合性ドメインおよび第２の抗原結合性ドメインは、ＦｃドメインのＮ末端においてＦｃドメインに結合することができる。第１の抗原結合性ドメインは、ＦｃドメインのＮ末端において、Ｆｃドメインに結合することができ、第２の抗原結合性ドメインは、Ｃ末端において、Ｆｃドメインに結合することができる。第１の抗原結合性ドメインは、ポリペプチドリンカーを介して、ＦｃドメインのＮ末端において、Ｆｃドメインに結合することができ、第２の抗原結合性ドメインは、Ｃ末端において、Ｆｃドメインに結合することができる。一部の実施形態では、ポリペプチドリンカーは、約１０〜約２５のアミノ酸の範囲であり、例えば、配列［Ｇ４Ｓ］ｎ（ｎ＝２〜約５）を有することができる。
【０１３９】
一部の実施形態（embodment）では、第１の抗原結合性ドメインは、ＦｃドメインのＣ末端において、Ｆｃドメインに結合することができ、第２の抗原結合性ドメインは、Ｎ末端において、Ｆｃドメインに結合することができる。第１の抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインは、抗体を含むことができ、第２の結合性ドメインは、抗体に結合した一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含むことができる。第１の抗原結合性ドメイン、第２の抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインは、抗体を含むことができ、必要に応じた第３の結合性ドメインは、抗体に結合した一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含むことができる。第２の抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインは、抗体を含むことができ、第１の結合性ドメインは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含むことができる。一本鎖可変断片は、抗体の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含むことができる。融合タンパク質の第１の抗原結合性ドメインは、第１の抗原結合性ドメインの一本鎖可変断片の重鎖可変ドメインにおいて、第２の抗原結合性ドメインに結合することができる（ＨＬ配向）。代替的に、融合タンパク質の第１の抗原結合性ドメインは、第１の結合性ドメインの一本鎖可変断片の軽鎖可変ドメインにおいて、第２の抗原結合性ドメインに結合することができる（ＬＨ配向）。いずれの配向でも、第１の抗原結合性ドメインおよび第２の抗原結合性ドメインは、ポリペプチドリンカーを介して結合することができる。一部の実施形態では、ポリペプチドリンカーは、長さが約１５〜約２５のアミノ酸で様々となり得、例えば、配列［Ｇ４Ｓ］ｎ（ｎ＝３〜約５）を有することができる。
【０１４０】
一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインは、抗体を含み、第２の抗原結合性ドメインは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む場合、融合タンパク質の第２の抗原結合性ドメインは、第１の抗原結合性ドメインの一本鎖可変断片の重鎖可変ドメインにおいて第１の抗原結合性ドメインに結合することができる（ＨＬ配向）。代替的に、融合タンパク質の第２の抗原結合性ドメインは、第１の抗原結合性ドメインの一本鎖可変断片の軽鎖可変ドメインにおいて、第１の抗原結合性ドメインに結合することができる（ＬＨ配向）。
【０１４１】
抗体構築物は、第１の抗原結合性ドメインおよび第２の抗原結合性ドメインを含むことができ、第２の抗原結合性ドメインは、第１の抗原結合性ドメインに結合することができる。抗体構築物は、軽鎖および重鎖を有する抗体を含むことができる。第１の抗原結合性ドメインは、軽鎖および重鎖のＦａｂ断片を含むことができる。第２の抗原結合性ドメインは、融合タンパク質として、軽鎖のＣ末端（C-terminus）またはＣ末端（C-terminal  end）において軽鎖に結合することができる。第２の抗原結合性ドメインは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含むことができる。
【０１４２】
抗体構築物は、第１の抗原結合性ドメイン、第２の抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを含むことができ、第１の抗原結合性ドメインおよび第２の抗原結合性ドメインは、融合タンパク質として、Ｆｃドメインに結合している。
抗体
【０１４３】
抗体構築物は、抗原結合性ドメイン（単数または複数）およびＦｃドメインを有することができる、抗体を含むことができる。抗体は、ジスルフィド連結基による共有結合によって一緒に保持されている、２つの軽鎖ポリペプチド（軽鎖）および２つの重鎖ポリペプチド（重鎖）を含むことができる。軽鎖および重鎖のＮ末端領域は一緒になって、抗体の抗原認識部位を形成する。抗原を認識することができ、かつ抗原に結合することができる部位は、２つの重鎖および２つの軽鎖のＮ末端において、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のフレームワーク内にある、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）または超可変領域からなる。定常ドメインは、抗体の一般的なフレームワークをもたらすことができ、抗体の抗原への結合に直接、関与し得ないが、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）への抗体の関与などの、様々なエフェクター機能に関与し得る。
【０１４４】
抗体構築物の抗体は、任意のタイプの抗体を含むことができ、これらは、様々なクラスの免疫グロブリン（immunoglobin）、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭに帰属することができる。いくつかの異なるクラスは、アイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分類することができる。様々なクラスの免疫グロブリンに相当する重鎖定常領域（Ｆｃ）は、それぞれ、α、δ、ε、γおよびμとすることができる。軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパすなわちκ、およびラムダすなわちλのどちらか一方とすることができる。抗体構築物はまた、以下に限定されないが、抗原に特異的に結合することができる、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｒＩｇＧ、ｓｃＦｖ、ｈｃＡｂ（重鎖抗体）、単一ドメイン抗体、ＶＨＨ、ＶＮＡＲ、ｓｄＡｂまたはナノボディを含めた、抗体の抗原結合性断片または組換え形態を含むことができる。
【０１４５】
抗体の抗原結合性ドメインは、１つもしくは複数の軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）、および１つもしくは複数の重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）、１つもしくは複数のＬＣＤＲ、または１つもしくは複数のＨＣＤＲを通常、含む。例えば、抗体の抗原結合性ドメインは、以下：軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）または軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）のうちの１つまたは複数を含むことができる。別の例の場合、抗原結合性ドメインは、以下：重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）または重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）のうちの１つまたは複数を含むことができる。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、以下：軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）および重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）のすべてを含む。特に明記しない限り、本明細書に記載されているＣＤＲは、ＩＭＧＴ（国際免疫遺伝学情報システム）に準拠して定義することができる。
【０１４６】
抗原結合性ドメインは、抗体の重鎖（例えば、ＨＣ  ＣＤＲを含む）のみを含むことができ、抗体のいかなる他の部分も含まない。抗原結合性ドメインは、抗体の重鎖の可変ドメインのみを含むことができる。代替的に、抗原結合性ドメインは、抗体の軽鎖（例えば、軽鎖ＣＤＲを含む）のみを含むことができる。抗原結合性ドメインは、抗体の軽鎖の可変ドメインのみを含むことができる。
【０１４７】
抗体は、キメラまたはヒト化とすることができる。非ヒト（例えば、マウス）抗体のキメラ形態およびヒト化形態は、無傷（完全長）キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそれらの抗原結合性断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の標的結合性サブドメインなど）とすることができ、これらは、非ヒト免疫グロブリンに由来する配列を含有することができる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、および通常、２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むことができ、この場合、ＣＤＲ領域のすべてもしくは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンのそれに対応し、フレームワーク（ＦＲ）領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のフレームワーク領域となる。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、すなわちＦｃドメインの少なくとも一部、通常、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列の少なくとも一部を含むことができる。
【０１４８】
本明細書に記載されている抗体は、ヒト抗体とすることができる。本明細書で使用する場合、「ヒト抗体」は、例えば、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含むことができ、ヒト免疫グロブリンライブラリから、または１種もしくは複数のヒト免疫グロブリンを遺伝子導入した動物であって、内因性免疫グロブリンを通常、発現しない動物から分離した抗体を含むことができる。ヒト抗体は、機能的に内因性の免疫グロブリンを発現することはできないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができる、トランスジェニックマウスを使用して産生することができる。選択したエピトープを認識する完全なヒト抗体は、誘導選択を使用して産生することができる。この手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全なヒト抗体の選択を誘導する。
【０１４９】
本明細書に記載されている抗体は、二重特異性抗体または二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）とすることができる。二重特異性抗体およびＤＶＤ抗体は、モノクローナルであり、多くの場合、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有するヒト抗体またはヒト化抗体である。
【０１５０】
本明細書に記載されている抗体は、誘導体化され得るか、またはそうでない場合、修飾され得る。例えば、誘導化抗体は、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解性開裂などにより修飾され得る。
【０１５１】
本明細書に記載されている抗体は、がん抗原に特異的に結合することができる。抗体は、固形腫瘍抗原に特異的に結合することができる。
【０１５２】
一部の実施形態では、抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、ベリムマブ、イピリムマブ、ペルツズマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＭＤＸ−１１０５（ＷＯ２００７／００５８７４）、ダセツズマブ、ウレルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ランブロリズマブ、ブリナツモマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、オナルツズマブ、パトリツマブ、クリバツズマブ、ソフィツズマブ、エドレコロマブ、アデカツムマブ、アネツマブ、ｈｕＤＳ６、リファツズマブ、サシツズマブ、ＰＲ１Ａ３、ヒト化ＰＲ１Ａ３、ヒト化Ａｂ２−３、クラウディキシマブ、ＡＭＧ５９５、ＡＢＴ８０６、シブロツヅマブ、ＤＳ−８８９５ａバリアント１、ＤＳ−８８９５ａバリアント２、ＭＥＤＩ−５４７、ナルナツマブ、ＲＧ７８４１、ファルレツズマブ、ミルベツキシマブ、Ｊ５９１バリアント１、Ｊ５９１バリアント２、ロバルピツズマブ、ＰＦ−０６６４７０２０、ラジラツズマブ、サームツズマブ、ラジラツズマブ、ｈｕＬｉｖ１−１４（ＷＯ２０１２０７８６８８）、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４（ＵＳ２０１１／０１１７０１３）、ｈｕＬｉｖ１−２２（ＷＯ２０１２０７８６８８）、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、グレムバツムマブ、オポルツズマブ、エンフォルツマブ、デパツキシズマブ、ＡＳＧ−１５ＭＥの抗体、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）またはコドリツズマブとすることができる。
【０１５３】
一部の実施形態では、抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、ベリムマブ、イピリムマブ、ペルツズマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＭＤＸ−１１０５（ＷＯ２００７／００５８７４）、ダセツズマブ、ウレルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ランブロリズマブ、ブリナツモマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、オナルツズマブ、パトリツマブ、クリバツズマブ、ソフィツズマブ、エドレコロマブ、アデカツムマブ、アネツマブ、ｈｕＤＳ６、リファツズマブ、サシツズマブ、ＰＲ１Ａ３、ヒト化ＰＲ１Ａ３、ヒト化Ａｂ２−３、クラウディキシマブ、ＡＭＧ５９５、ＡＢＴ８０６、シブロツヅマブ、ＤＳ−８８９５ａバリアント１、ＤＳ−８８９５ａバリアント２、ＭＥＤＩ−５４７、ナルナツマブ、ＲＧ７８４１、ファルレツズマブ、ミルベツキシマブ、Ｊ５９１バリアント１、Ｊ５９１バリアント２、ロバルピツズマブ、ＰＦ−０６６４７０２０、ラジラツズマブ、サームツズマブ、ラジラツズマブ、ｈｕＬｉｖ１−１４（ＷＯ２０１２０７８６８８）、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４（ＵＳ２０１１／０１１７０１３）、ｈｕＬｉｖ１−２２（ＷＯ２０１２０７８６８８）、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、グレムバツムマブ、オポルツズマブ、エンフォルツマブ、デパツキシズマブ、ＡＳＧ−１５ＭＥの抗体、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）またはコドリツズマブの抗原結合性ドメインとすることができる。
【０１５４】
一部の実施形態では、抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、ベリムマブ、イピリムマブ、ペルツズマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＭＤＸ−１１０５（ＷＯ２００７／００５８７４）、ダセツズマブ、ウレルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ランブロリズマブ、ブリナツモマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、オナルツズマブ、パトリツマブ、クリバツズマブ、ソフィツズマブ、エドレコロマブ、アデカツムマブ、アネツマブ、ｈｕＤＳ６、リファツズマブ、サシツズマブ、ＰＲ１Ａ３、ヒト化ＰＲ１Ａ３、ヒト化Ａｂ２−３、クラウディキシマブ、ＡＭＧ５９５、ＡＢＴ８０６、シブロツヅマブ、ＤＳ−８８９５ａバリアント１、ＤＳ−８８９５ａバリアント２、ＭＥＤＩ−５４７、ナルナツマブ、ＲＧ７８４１、ファルレツズマブ、ミルベツキシマブ、Ｊ５９１バリアント１、Ｊ５９１バリアント２、ロバルピツズマブ、ＰＦ−０６６４７０２０、ラジラツズマブ、サームツズマブ、ラジラツズマブ、ｈｕＬｉｖ１−１４（ＷＯ２０１２０７８６８８）、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４（ＵＳ２０１１／０１１７０１３）、ｈｕＬｉｖ１−２２（ＷＯ２０１２０７８６８８）、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、グレムバツムマブ、オポルツズマブ、エンフォルツマブ、デパツキシズマブ、ＡＳＧ−１５ＭＥの抗体、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）またはコドリツズマブの、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む。
【０１５５】
一部の実施形態では、抗体は、乳房がん抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、サシツズマブ、ラジラツズマブ、ｈｕＬｉｖ１−１４（ＷＯ２０１２０７８６８８）、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４（ＵＳ２０１１／０１１７０１３）、ｈｕＬｉｖ１−２２（ＷＯ２０１２０７８６８８）、ｈｕＤＳ６、グレムバツムマブ、ＰＦ−０６６４７２０、ＭＥＤＩ−５４７、ＤＳ−８８９５ａバリアント１またはＤＳ−０８８９５ａバリアント２とすることができる。一部の実施形態では、抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、サシツズマブ、ラジラツズマブ、ｈｕＬｉｖ１−１４（ＷＯ２０１２０７８６８８）、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４（ＵＳ２０１１／０１１７０１３）、ｈｕＬｉｖ１−２２（ＷＯ２０１２０７８６８８）、ｈｕＤＳ６、グレムバツムマブ、ＰＦ−０６６４７２０、ＭＥＤＩ−５４７、ＤＳ−８８９５ａバリアント１またはＤＳ−０８８９５ａバリアント２の抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、サシツズマブ、ラジラツズマブ、ｈｕＬｉｖ１−１４（ＷＯ２０１２０７８６８８）、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４（ＵＳ２０１１／０１１７０１３）、ｈｕＬｉｖ１−２２（ＷＯ２０１２０７８６８８）、ｈｕＤＳ６、グレムバツムマブ、ＰＦ−０６６４７２０、ＭＥＤＩ−５４７、ＤＳ−８８９５ａバリアント１またはＤＳ−０８８９５ａバリアント２の、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む。
【０１５６】
一部の実施形態では、抗体は、脳がん表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、ＡＭＧ５９５、ＡＢＴ８０６、ロバルピツズマブまたはデパツキシズマブの抗体とすることができる。一部の実施形態では、抗体は、ＡＭＧ５９５、ＡＢＴ８０６、ロバルピツズマブまたはデパツキシズマブの抗体の抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ＡＭＧ５９５、ＡＢＴ８０６、ロバルピツズマブまたはデパツキシズマブの抗体を含む。
【０１５７】
一部の実施形態では、抗体は、肺がん表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、パニツムマブ、セツキシマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブおよびニモツズマブ、リファツズマブ、アネツマブ、ＰＦ−０６６４７２０、ファルレツズマブ、ロバルピツズマブ、リファツズマブ、ソフィツズマブ、ｈｕＤＳ６、ＡＢＴ８０６、ＡＭＧ５９５またはｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）とすることができる。一部の実施形態では、抗体は、パニツムマブ、セツキシマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブおよびニモツズマブ、リファツズマブ、アネツマブ、ＰＦ−０６６４７２０、ファルレツズマブ、ロバルピツズマブ、リファツズマブ、ソフィツズマブ、ｈｕＤＳ６、ＡＢＴ８０６、ＡＭＧ５９５またはｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）の抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、パニツムマブ、セツキシマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブおよびニモツズマブ、リファツズマブ、アネツマブ、ＰＦ−０６６４７２０、ファルレツズマブ、ロバルピツズマブ、リファツズマブ、ソフィツズマブ、ｈｕＤＳ６、ＡＢＴ８０６、ＡＭＧ５９５またはｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）を含む。
【０１５８】
一部の実施形態では、抗体は、肝臓がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、コドリツズマブ、オポルツズマブまたはヒト化ＰＲ１Ａ３とすることができる。一部の実施形態では、抗体は、コドリツズマブ、オポルツズマブまたはヒト化ＰＲ１Ａ３の抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、コドリツズマブ、オポルツズマブまたはヒト化ＰＲ１Ａ３を含む。
【０１５９】
一部の実施形態では、抗体は、腎臓がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、ＡＧＳ−１６Ｍ８Ｆ、ＡＧＳ−１６Ｃ３、ＣＤＸ−０１４の抗体またはオナルツズマブとすることができる。一部の実施形態では、抗体は、ＡＧＳ−１６Ｍ８Ｆ、ＡＧＳ−１６Ｃ３、ＣＤＸ−０１４の抗体またはオナルツズマブの抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ＡＧＳ−１６Ｍ８Ｆ、ＡＧＳ−１６Ｃ３、ＣＤＸ−０１４の抗体またはオナルツズマブを含む。
【０１６０】
一部の実施形態では、抗体は、膵臓がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、ＰＦ−０６６４７２０、クリバツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、アネツムマブ、ｈｕＤＳ６、ソフィツズマブ、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）またはＲＧ７８４１とすることができる。一部の実施形態では、抗体は、ＰＦ−０６６４７２０、クリバツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、アネツムマブ、ｈｕＤＳ６、ソフィツズマブ、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）またはＲＧ７８４１の抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ＰＦ−０６６４７２０、クリバツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、アネツムマブ、ｈｕＤＳ６、ソフィツズマブ、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）またはＲＧ７８４１を含む。
【０１６１】
一部の実施形態では、抗体は、結腸直腸がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）、ＰＲ１Ａ３、ヒト化ＰＲ１Ａ３、パンツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブまたはザルツムマブとすることができる。一部の実施形態では、抗体は、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）、ＰＲ１Ａ３、ヒト化ＰＲ１Ａ３、パンツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブまたはザルツムマブの抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）、ＰＲ１Ａ３、ヒト化ＰＲ１Ａ３、パンツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブまたはザルツムマブを含む。
【０１６２】
一部の実施形態では、抗体は、卵巣がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、ソフィツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、ｈｕＤＳ６、ファルレツズマブ、アネツマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ＰＦ−０６６４７２０、シブロツヅマブ、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）またはリファツズマブとすることができる。一部の実施形態では、抗体は、ソフィツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、ｈｕＤＳ６、ファルレツズマブ、アネツマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ＰＦ−０６６４７２０、シブロツヅマブ、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）またはリファツズマブの抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ソフィツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、ｈｕＤＳ６、ファルレツズマブ、アネツマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ＰＦ−０６６４７２０、シブロツヅマブ、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）またはリファツズマブを含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、抗体は、頭頸部がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ニムツズマブ、ＰＦ−０６６４７２０、パンツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブまたはザルツムマブとすることができる。一部の実施形態では、抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニムツズマブ、ＰＦ−０６６４７２０、パンツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブまたはザルツムマブの抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、セツキシマブ、パニツムマブ、ニムツズマブ、ＰＦ−０６６４７２０、パンツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブまたはザルツムマブを含む。
【０１６４】
一部の実施形態では、抗体は、骨がん表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）、ＤＳ−８８９５ａバリアント１、ＤＳ−８８９５ａバリアント２またはグレムバツマブとすることができる。一部の実施形態では、抗体は、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）、ＤＳ−８８９５ａバリアント１、ＤＳ−８８９５ａバリアント２またはグレムバツマブの抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ｈｕＭ２５（ＷＯ２０１７／０９５８０８Ａ１）、ＤＳ−８８９５ａバリアント１、ＤＳ−８８９５ａバリアント２またはグレムバツマブを含む。
【０１６５】
一部の実施形態では、抗体は、皮膚がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。
【０１６６】
一部の実施形態では、抗体は、中皮腫の表面に存在する抗原に特異的に結合する。
【０１６７】
一部の実施形態では、抗体は、子宮頸部／子宮内膜がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、ＰＦ−０６６４７２０、アネツムマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、ｈｕＤＳ６またはソフィツズマブとすることができる。一部の実施形態では、抗体は、ＰＦ−０６６４７２０、アネツムマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、ｈｕＤＳ６またはソフィツズマブの抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ＰＦ−０６６４７２０、アネツムマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、ｈｕＤＳ６またはソフィツズマブを含む。
【０１６８】
一部の実施形態では、抗体は、膀胱がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、エンフォルツマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブまたはＳＬＩＴＲＫ６とすることができる。一部の実施形態では、抗体は、エンフォルツマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブまたはＳＬＩＴＲＫ６の抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、エンフォルツマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブまたはＳＬＩＴＲＫ６を含む。
【０１６９】
一部の実施形態では、抗体は、胃がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、ソフィツズマブ、アネツマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブまたはヒト化ＰＲ１Ａ３とすることができる。一部の実施形態では、抗体は、ソフィツズマブ、アネツマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブまたはヒト化ＰＲ１Ａ３の抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ソフィツズマブ、アネツマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブまたはヒト化ＰＲ１Ａ３を含む。
【０１７０】
一部の実施形態では、抗体は、前立腺がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、ミルベツキシマブ、Ｊ５９１バリアント１またはＪ５９１バリアント２とすることができる。一部の実施形態では、抗体は、ミルベツキシマブ、Ｊ５９１バリアント１またはＪ５９１バリアント２の抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ミルベツキシマブ、Ｊ５９１バリアント１またはＪ５９１バリアント２を含む。
【０１７１】
一部の実施形態では、抗体は、甲状腺がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。
【０１７２】
一部の実施形態では、抗体は、子宮がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。抗体は、例えば、ＰＦ−０６６４７２０、ファルレツズマブ、ソフィツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２または４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）とすることができる。一部の実施形態では、抗体は、ＰＦ−０６６４７２０、ファルレツズマブ、ソフィツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２または４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）の抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＩＭＧＴシステムによる、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、ＰＦ−０６６４７２０、ファルレツズマブ、ソフィツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２または４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）を含む。
【０１７３】
一部の実施形態では、抗体は、肉腫がんの表面に存在する抗原に特異的に結合する。
【０１７４】
一部の実施形態では、抗体は、肝臓細胞の表面に存在する抗原に特異的に結合し、対象は、ウイルス感染（例えば、ＨＢＶまたはＨＣＶ）を有する。抗体は、例えば、ＡＳＧＲ１またはＡＳＧＲ２に結合する抗体とすることができる。
【０１７５】
免疫刺激性化合物
抗体構築物は、通常、リンカーを介して、免疫刺激性化合物に結合し、免疫刺激性コンジュゲートを形成する。抗体構築物は、１つまたは複数の免疫刺激性化合物、通常、抗体構築物あたり約１〜約１０の化合物に結合することができる。
【０１７６】
一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、以下に限定されないが、樹状細胞、マクロファージ、単球、骨髄由来抑制因子細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞もしくは腫瘍細胞、またはそれらの組合せを含めた、ヒト免疫細胞を活性化する。一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、骨髄細胞アゴニストである。骨髄細胞アゴニストとは、骨髄細胞による免疫応答を活性化または刺激する化合物である。例えば、骨髄細胞アゴニストは、骨髄細胞によるサイトカインの放出を引き起こすことによって免疫応答を刺激することができ、これによって、免疫細胞が活性化される。骨髄細胞アゴニストによる免疫応答の刺激は、コンジュゲートにより標的化される細胞と共に免疫細胞（例えば、末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ））を共培養し、サイトカイン放出、ケモカイン放出、免疫細胞の増殖、免疫細胞活性化マーカーの上方調節および／またはＡＤＣＣを測定することによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定することができる。例示的なアッセイは、実施例に記載されている。ＡＤＣＣは、標的細胞およびＰＢＭＣとのコンジュゲートを投与した後、共培養物中の残留する標的細胞の割合を求めることによって測定することができる。
【０１７７】
一般に、免疫刺激性化合物は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ヌクレオチド−オリゴマー化ドメイン様受容体（ＮＯＤ）、ＲＩＧ−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）もしくはサイトゾルＤＮＡセンサー（ＣＤＳ）、またはそれらの組合せ物に作用する。
【０１７８】
一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ７／ＴＬＲ８、ＴＬＲ９およびＴＬＲ１０からなる群から選択される、１つまたは複数のＴＬＲのリガンドを含む。
【０１７９】
一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、骨髄細胞アゴニストである。一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、（ａ）熱殺菌細菌生成物、好ましくはＨＫＡＬ、ＨＫＥＢ、ＨＫＨＰ、ＨＫＬＭ、ＨＫＬＰ、ＨＫＬＲ、ＨＫＭＦ、ＨＫＰＡ、ＨＫＰＧまたはＨＫＳＡ、ＨＫＳＰ、および（ｂ）細胞壁構成成分生成物、好ましくはＬＡＭ、ＬＭ、ＬＰＳ、ＬＩＡ、ＬＩＡ、ＰＧＮ、ＦＳＬ、Ｐａｍ２ＣＳＫ４、Ｐａｍ３ＣＳＫ４またはザイモサンからなる群から選択される、ＴＬＲ２のリガンドである。
【０１８０】
一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、リンタトリモド、ポリ−ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ−３３、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５およびＮＤ−１．１からなる群から選択される、ＴＬＲ３のリガンドである。
【０１８１】
一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＬＰＳ、ＭＰＬＡ、またはＷＯ２０１４／０５２８２８（カリフォルニア大）に記載されているものなどのピリミド［５，４−ｂ］インドールからなる群から選択されるＴＬＲ４のリガンドである。
【０１８２】
一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＦＬＡおよびフラジェリンからなる群から選択されるＴＬＲ５のリガンドである。
【０１８３】
一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＴＬＲ６のリガンドである。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＴＬＲ７アゴニストおよび／またはＴＬＲ８アゴニストである。ある特定の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＴＬＲ７アゴニストである。ある特定の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＴＬＲ８アゴニストである。一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＴＬＲ７を選択的に作動させて、ＴＬＲ８を選択的に作動させない。他の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＴＬＲ８を選択的に作動させて、ＴＬＲ７を選択的に作動させない。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＴＬＲ７アゴニストである。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、イミダゾキノリン、イミダゾキノリンアミン、チアゾキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ヘテロアロチアジアジド−２，２−ジオキシド、ベンゾナフチリジン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−イミダゾキノリン、イミダゾ−ピリジノン、イミダゾ−ピリミジノン、プリン、縮合ピリミジン−ラクタム、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ピリミジン、ベンゾアゼピン、イミダゾ−ピリジン、ピロロ−ピリミジン、２−アミノ−キナゾリン、グアノシンアナログ、アデノシンアナログ、チミジンホモポリマー、ｓｓＲＮＡ、ＣｐＧ−Ａ、ポリＧ１０およびポリＧ３から選択される。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、イミダゾキノリン、イミダゾキノリンアミン、チアゾキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ヘテロアロチアジアジド−２，２−ジオキシド、ベンゾナフチリジン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−イミダゾキノリン、イミダゾ−ピリジノン、イミダゾ−ピリミジノン、プリン、縮合ピリミジン−ラクタム、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ピリミジン、ベンゾアゼピン、イミダゾ−ピリジン、ピロロ−ピリミジンおよび２−アミノ−キナゾリンから選択されるが、グアノシンアナログ、アデノシンアナログ、チミジンホモポリマー、ｓｓＲＮＡ、ＣｐＧ−Ａ、ポリＧ１０およびポリＧ３以外である。一部の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、非天然化合物である。ＴＬＲ７モジュレーターの例には、ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミクイモド、レシクイモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、リムトップ（Limtop）、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２、ＲＧ−７８６３、ＲＧ−７７９５、およびＵＳ２０１６０１６８１６４（Ｊａｎｓｓｅｎ、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１５０２９９１９４（Ｒｏｃｈｅ、４−アミノ−イミダゾキノリン誘導体）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、イミダゾ−ピリジノン、イミダゾ−ピリミジノンおよびプリン誘導体）、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、縮合ピリミジン−ラクタム誘導体）およびＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、プリン誘導体）に開示されているＴＬＲ７モジュレーター化合物が含まれ、これらの刊行物は、参照により本明細書に組み込まれている。ＴＬＲ７モジュレーターのさらなる例には、ＷＯ２０１８／００９９１６（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ／Ｂｏｌｔ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン誘導体）、ＷＯ２０１８／１１２１０８（Ｂｏｌｔ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ピリミジン、ベンゾアゼピン、イミダゾ−ピリジン、ピロロ−ピリミジンおよびプリン誘導体）、ＵＳ２０１９／００５５２４７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、プリン誘導体）、ＷＯ２０１８／１９８０９１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ピロロ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１７／０１２１４２１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ピロロ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ１０，２５３，００３（Ｊａｎｓｓｅｎ、２−アミノ−キナゾリン誘導体）およびＵＳ１０，２３３，１８４（Ｒｏｃｈｅ、イミダゾ−ピリミジノン誘導体）に開示されている化合物が含まれ、これらの刊行物は、参照により本明細書に組み込まれている。一部の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生またはＩＦＮアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、５００ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生またはＩＦＮアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、１００ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生またはＩＦＮアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、５０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生またはＩＦＮアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、１０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＴＬＲ８アゴニストである。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ベンゾアゼピン、イミダゾキノリン、チアゾロキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ジヒドロピリミジニルベンゾアゼピンカルボキサミド、ベンゾ［ｂ］アゼピン、三級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体、二級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体、キナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ジアミノ−ピリミジン、アミノ−キナゾリン、複素環式置換２−アミノ−キナゾリン、ジアミノ−ピリミジン、ピペリジノ−ピリミジン、アルキルアミノ−ピリミジン、８−置換ベンゾアゼピン、アミノ−ジアゼピン、アミノ−ベンゾ−ジアゼピン、アミド−インドール、アミド−ベンゾイミダゾール、フェニルスルホンアミド、ジヒドロプテリジノン、縮合アミノ−ピリミジン、キナゾリン、ピリド−ピリミジン、アミノ−置換ベンゾアゼピン、ピロロ−ピリジン、イミダゾ−ピリジン誘導体、アミノ−ベンゾアゼピン、およびｓｓＲＮＡからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ベンゾアゼピン、イミダゾキノリン、チアゾロキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ジヒドロピリミジニルベンゾアゼピンカルボキサミド、ベンゾ［ｂ］アゼピン、三級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体、二級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体、キナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ジアミノ−ピリミジン、アミノ−キナゾリン、複素環式置換２−アミノ−キナゾリン、ジアミノ−ピリミジン、ピペリジノ−ピリミジン、アルキルアミノ−ピリミジン、８−置換ベンゾアゼピン、アミノ−ジアゼピン、アミノ−ベンゾ−ジアゼピン、アミド−インドール、アミド−ベンゾイミダゾール、フェニルスルホンアミド、ジヒドロプテリジノン、縮合アミノ−ピリミジン、キナゾリン、ピリド−ピリミジン、アミノ−置換ベンゾアゼピン、ピロロ−ピリジン、イミダゾ−ピリジン誘導体およびアミノ−ベンゾアゼピンからなる群から選択され、ｓｓＲＮＡ以外である。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、天然に存在しない化合物である。ＴＬＲ８アゴニストの例は、モトリモド、レシクイモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにＵＳ２０１８００８６７５５（Ｇｉｌｅａｄ、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１７２１６０５４（Ｒｏｃｈｅ、ジヒドロピリミジニルベンゾアゼピンカルボキサミド誘導体）、ＷＯ２０１７１９０６６９（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、ベンゾ［ｂ］アゼピン誘導体）、ＷＯ２０１６１４２２５０（Ｒｏｃｈｅ、ベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体）、ＷＯ２０１７２０２７０４（Ｒｏｃｈｅ、三級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体）、ＷＯ２０１７２０２７０３（Ｒｏｃｈｅ、二級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体）、ＵＳ２０１７００７１９４４（Ｇｉｌｅａｄ、キナゾリンおよびピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ、ジアミノ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ、アミノ−キナゾリン誘導体）、ＷＯ２０１４０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１４０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ、複素環式置換２−アミノ−キナゾリン誘導体）、ＷＯ２０１４１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ、ジアミノ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ、ピペリジノ−ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１４０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ、アルキル−アミノピリミジン誘導体）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、８−置換ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、アミノ−ジアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１０００２９５８５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１１００９２４８５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１２００８２６５８（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン、ＶＴＸ−３７８）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン、ＶＴＸ−２３３７）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピンおよびアミノ−ベンゾ−ジアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、アミド−インドールおよびアミド−ベンゾイミダゾール誘導体）およびＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、フェニルスルホンアミド誘導体）に開示されているＴＬＲ８モジュレーター化合物を包含し、これらの刊行物は、本明細書に参考として援用される。ＴＬＲ８モジュレーターのさらなる例は、ＵＳ２０１６／０１０８０４５（Ｇｉｌｅａｄ、ジヒドロプテリジノン誘導体）、ＵＳ２０１８／００６５９３８（Ｇｉｌｅａｄ、縮合アミノ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１８／０２６３９８５（Ｇｉｌｅａｄ、キナゾリンおよびピリド−ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１７／０４６１１２（Ｒｏｃｈｅ、アミノ置換ベンゾアゼピン誘導体）、ＷＯ２０１６／０９６７７８（Ｒｏｃｈｅ、アミノ置換ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１９／００１６８０８（Ｂｉｒｄｉｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ピロロ−またはイミダゾ−ピリジン誘導体またはアミノ−ベンゾアゼピン誘導体）に開示されているＴＬＲ８モジュレーター化合物を包含し、これらの刊行物は、本明細書に参考として援用される。一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、構造：
【化２】
2022500414.tif 000004
を含む（式中、この構造は、−ＮＨ２位以外の任意の位置において必要に応じて置換されている）。一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、５００ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、１００ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、５０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、１０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。
【０１８７】
一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、実施例に示されている、化合物１．１〜１．２、１．４〜１．２０、１．２３〜１．２７、１．２９〜１．４６、１．４８および１．５０〜１．６７から選択されるベンゾアゼピンである。
【０１８８】
一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＯＤＮ１５８５、ＯＤＮ１６６８、ＯＤＮ１８２６、ＰＦ−３５１２６７６（ＯＤＮ２００６）、ＯＤＮ２００７、ＯＤＮ２２１６、ＯＤＮ２３３６、ＯＤＮ２３９５、ＢＢ−００１、ＢＢ−００６、ＣＹＴ−００３、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、ＩＭＯ−３１００、ＩＭＯ−８４００、ＩＲ−１０３、ＩＭＯ−９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ−９０５４、ＤＶ−１０７９、ＤＶ−１１７９、ＡＺＤ−１４１９、レフトリモド（leftolimod）（ＭＧＮ−１７０３）、リテニモド（litenimod）およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧｌ０からなる群から選択されるＴＬＲ９のリガンドである。
【０１８９】
他の実施形態では、骨髄アゴニストは、ＴＬＲ９、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ２、ＴＬＲ５、ＲＩＧ−Ｉ、ＳＴＩＮＧ、ｃＧＡＳ、ＮＯＤ１、ＮＯＤ２、ＮＯＤ１／ＮＯＤ２、ＮＲＬＰ３、ＡＬＰＫ１、ＭＤＡ５  ＡＩＭ２、ＩＲＥ１およびＰＥＲＫを選択的に作動させる。
【０１９０】
一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＴＬＲ１０のリガンドである。
【０１９１】
一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＮＯＤ１アゴニスト（Ｃ１２−ｉＥ−ＤＡＰ、ｉＥ−ＤＡＰ、Ｔｒｉ−ＤＡＰ）、ＮＯＤ２アゴニスト（Ｌ１８−ＭＤＰ、ＭＤＰ、Ｍ−ＴｒｉＬＹＳ、Ｍ−ＴｒｉＬＹＳ−Ｄ−ＡＳＮ、ムラブチド、Ｎ−グリコリル−ＭＤＰ）およびＮＯＤ１／ＮＯＤ２アゴニスト（Ｍ−ＴｒｉＤＡＰ、ＰＧＮ）からなる群から選択される、ヌクレオチド−オリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）様のリガンドのリガンドである。
【０１９２】
一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、Ｓ’ｐｐｐ−ｄｓＲＮＡ、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）およびポリ（Ｉ：Ｃ）からなる群から選択される、１つまたは複数のＲＩＧ−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）のリガンドである。
【０１９３】
一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、カードラン（Cnrdlan）ＡＬ、ＨＫＣＡ、ＨＫＳＣ、ＷＧＰ、ザイモサンおよびトレハロース−６，６−ジベヘネートからなる群から選択される、１つまたは複数のＣ型レクチン受容体（ＣＬＲ）のリガンドである。
【０１９４】
一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、ＡＤＵ−Ｓ１００、ｃ−ＧＭＰ、ｃ−Ｇ−ＡＭＰ、ｃ−Ｇ−ＧＭＰ、ｃ−Ａ−ＡＭＰ、ｃ−ジ−ＡＭＰ、ｃ−ジ−ＩＭＰ、ｃ−ジ−ＧＭＰ、ｃ−ジ−ＵＭＰ、ＨＳＶ−６０、ＩＳＤ、ｐＣｐＧ、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、ポリ（ｄＡ）、ＶＡＣＶ−７０およびα−マンゴスチン、ならびにＷＯ２０１８１５６６２５（テキサス大）、ＷＯ２０１８１５２４５３（エーザイ）、ＷＯ２０１８１３８６８５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１８１００５５８（武田）、ＷＯ２０１８０９８２０３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１８０６５３６０（Ｂｉｏｌｏｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１８０６０３２３（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１８０４５２０４（ＩＦＭ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＷＯ２０１８００９４６６（Ａｄｕｒｏ）、ＷＯ２０１７１６１３４９（Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｅｎｓｏｒ）、ＷＯ２０１７１２３６６９、ＷＯ２０１７１２３６５７、ＷＯ２０１７０２７６４６（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１７０２７６４５（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１６１２０３０５（ＧＳＫ）、ＷＯ２０１６０９６１７４（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）およびＵＳ２０１４０３４１９７６（Ａｄｕｒｏ）に開示されている化合物からなる群から選択される１つまたは複数のサイトゾルＤＮＡセンサー（ＣＤＳ）のリガンドである。
【０１９５】
一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニストは、（ａ）ＮＬＲＰ３インフラマソームタンパク質複合体、好ましくはミョウバン結晶、ＡＴＰ、ＣＰＰＤ結晶、ヘモゾイン（Hennozoin）、ＭＳＵ結晶、ナノ−Ｓｉ  ０２、ニゲリシンおよび（ｂ）ポリ（ｄＡ：ｄＴ）などのＡＩＭ２インフラマソームタンパク質複合体からなる群から選択される、インフラマソームインデューサのリガンドである。
【０１９６】
ある特定の態様では、ＴＬＲ８アゴニストまたはＴＬＲ７アゴニストは、それぞれ、本明細書にさらに記載されている通り、分類Ａまたは分類Ｂから選択される。分類Ａ（ＴＬＲ８アゴニスト）の化合物の可変基および式は、分類Ａの化合物と表題が付けられた項目に記載されており、分類Ｂ（ＴＬＲ７アゴニスト）の化合物の可変基および式は、その後の、分類Ｂの化合物と表題が付けられた項目に記載されている。分類Ａの化合物および分類Ｂの化合物の式ならびに可変基は、命名で重なることがあり、例えば、分類Ａと分類Ｂの両方の化合物に対して式ＩＡとなる。しかし、可変基および式の記載は、これらの分類間で相互変換可能であることは意図されていない。
【０１９７】
一部の態様では、骨髄細胞アゴニストは、ベンゾアゼピン−４−カルボキサミド化合物である。一部の態様では、ベンゾアゼピン−４−カルボキサミド化合物は、式Ｘ−１の構造を有する：
【化３】
2022500414.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜７アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ３〜７アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、
無置換であるか、またはフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくは２つの基により置換されているＣ１〜７アルキルであって、前記ヘテルアリール（heteraryl）は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１個、２個もしくは３個の原子を含む５員または６員の芳香族環である、Ｃ１〜７アルキル、
無置換であるか、またはフェニルもしくはフェニルアミノ−Ｃ１〜４アルキルにより置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキル、および
ＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和環であるヘテロシクリルであって、無置換であるか、またはフェニルによって置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択される）。式Ｘ−１の構造は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１７／２０２７０３に記載されている。
【０１９８】
一部の態様では、骨髄細胞アゴニストは、ベンゾアゼピン−ジカルボキサミド化合物である。一部の態様では、ベンゾアゼピン−ジカルボキサミド化合物は、式Ｘ−２の構造を有する：
【化４】
2022500414.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜７アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ３〜７アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルであり、
Ｒ３は、
ａ）
【化５】
2022500414.tif 000007
（式中、
Ｘ１は、（ＣＨ２）ｍであり（ｍは、１または２である）、
Ｘ２は、（ＣＨ２）ｎであり（ｎは、１または２である）、
Ｘ３は、（ＣＨ２）Ｏであり（ｏは、１または２である）、
Ｘ４は、（ＣＨ２）ｐであり（ｐは、１または２である）、
Ｚ１は、フェニルであり、フェニルは、無置換であるか、またはＣ１〜７アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキルおよびジ−Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの基により置換されている）、または
ｂ）
【化６】
2022500414.tif 000008
（式中、
Ｘ５は、（ＣＨ２）ｑであり（ｑは、１または２である）、
Ｘ６は、（ＣＨ２）ｒであり（ｒは、１または２である）、
Ｙ１は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｚ２は、水素であり、
Ｚ３は、水素、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ２〜７アルケニルオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜７アルキル、フェニル−Ｃ１〜７アルキルオキシ、フェニル−Ｃ１〜７アルキルアミノ、フェニルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、フェニルアミノからなる群から選択され、フェニルは、無置換であるか、またはＣ１〜７アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキルおよびジ−Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの基により置換されている）、または
ｃ）
【化７】
2022500414.tif 000009
（式中、
Ｘ７は、（ＣＨ２）ｓであり（ｓは、１または２である）、
Ｚ４は、フェニルであり、フェニルは、無置換であるか、またはＣ１〜７アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキルおよびジ−Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの基により置換されている）、または
ｄ）
【化８】
2022500414.tif 000010
（式中、
Ｘ８は、（ＣＨ２）ｔであり（ｔは、１または２である）、
Ｚ５は、フェニルであり、フェニルは、無置換であるか、またはＣ１〜７アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキルおよびジ−Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの基により置換されている）から選択される複素環である）。式Ｘ−２の化合物は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１７／２０２７０４に記載されている。
【０１９９】
一部の態様では、骨髄細胞アゴニストは、ベンゾアゼピンスルホンアミド化合物である。一部の態様では、ベンゾアゼピンスルホンアミド化合物は、式Ｘ−３の構造を有する：
【化９】
2022500414.tif 000011
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じであるか、または異なっており、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜７アルキル、アミノ−Ｃ２〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニルおよびＣ３〜７アルキニルからなる群（grup）から選択され、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜７アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜７アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５の一方は、水素、Ｃ１〜７アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜７アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５の他方は、
【化１０】
2022500414.tif 000012
（式中、Ｒ７およびＲ８は、同一であるか、または異なっており、水素、Ｃ１〜７アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルキル−カルボニルおよびＣ１〜７アルキル−キサミノ（xamino）−Ｃ１〜７アルキル−カルボニルからなる群から選択されるか、または
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成し、この複素環は、無置換であるか、またはアミノ、Ｃ１〜７アルキル−アミノ、ヒドロキシおよびヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキルからなる群から選択される基により置換されており、かつ上記の複素環は、さらなるＮ−Ｒ１０基を含有していてもよく、Ｒ１０は、水素、アミノ−Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキルからなる群から選択される）であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ９であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜７アルキルおよびハロゲン−Ｃ１〜７アルキルからなる群から選択される）。式Ｘ−３の化合物は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１６／０９６７７８に記載されている。
【０２００】
一部の態様では、骨髄細胞アゴニストは、ジヒドロピリミジニルベンゾアゼピンカルボキサミド化合物である。一部の態様では、ジヒドロピリミジニルベンゾアゼピンカルボキサミド化合物は、式Ｘ−４の構造を有する：
【化１１】
2022500414.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜７アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ３〜７アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜７アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜７アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜７アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜７アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜７アルコキシからなる群から選択される）。式Ｘ−４の化合物は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１７／２１６０５４に記載されている。
【０２０１】
一部の態様では、骨髄細胞アゴニストは、スルフィニルフェニルまたはスルホンイミドイルフェニルベンゾアゼピン化合物である。一部の態様では、スルフィニルフェニルまたはスルホンイミドイルフェニルベンゾアゼピン化合物は、式Ｘ−５の構造を有する：
【化１２】
2022500414.tif 000014
（式中、
Ｘは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ３〜７アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ３〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７−アルキニル、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４の一方は、
【化１３】
2022500414.tif 000015
であり、Ｒ３およびＲ４の他方は、水素、Ｃ１〜７アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜７アルキルおよびハロゲンから互いに独立して選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜７アルキルであり、
Ｒ９は、存在しないか、または＝Ｎ−Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜７アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキルからなる群から選択される）。式Ｘ−５の化合物は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１７／０４６１１２に記載されている。
【０２０２】
一部の態様では、骨髄細胞アゴニストは、式Ｘ−６の構造を有するＴＬＲモジュレーター化合物である：
【化１４】
2022500414.tif 000016
（式中、
【化１５】
2022500414.tif 000017
（１）は、二重結合または単結合であり、
【化１６】
2022500414.tif 000018
（２）は、単結合であるか、または二重結合であり、Ｒ１は、存在せず、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよび低級アルキルから独立して選択されるか、またはＲ２とＲ３は、連結して、３〜７環員を有する飽和炭素環を形成し、
Ｒ７およびＲ８の一方は、−ＮＲｆＲｇ、
【化１７】
2022500414.tif 000019
であり、それらの他方は水素であり、
ＲｆおよびＲｇは、低級アルキルであるか、またはＲｆとＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６環員を有する飽和複素環式環を形成し、
Ｒ４は、−ＮＲｃＲｄまたは−ＯＲ１０であり、
ＲｃおよびＲｄは、低級アルキルであり、アルキルは、１つまたは複数の−ＯＨにより必要に応じて置換されており、
Ｒ１０は、アルキルであり、アルキルは、１つまたは複数の−ＯＨにより必要に応じて置換されており、
Ｚは、Ｃであり、
【化１８】
2022500414.tif 000020
（１）は、二重結合であるか、またはＺはＮであり、
【化１９】
2022500414.tif 000021
（１）は、単結合であり、
ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＲｅから独立して選択され、アルキルは、１つもしくは複数の−ＯＲ１０またはＲｅにより必要に応じて置換されており、
Ｒｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２から選択され、
Ｒ１は、
【化２０】
2022500414.tif 000022
（２）が、二重結合の場合、存在しないか、または
【化２１】
2022500414.tif 000023
（２）が、単結合である場合、Ｒ１と、ＲａまたはＲｂの一方とは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７環員を有する飽和、部分不飽和または不飽和複素環を形成し、ＲａまたはＲｂの他方は、水素であるか、または環の不飽和に適合するために必要な場合、存在しない）。
【０２０３】
一部の態様では、骨髄細胞アゴニストは、式Ｘ−７の構造を有するＴＬＲモジュレーター化合物である：
【化２２】
2022500414.tif 000024
（式中、
Ｙは、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ７Ｒ６またはアリールまたはヘテロアリール環であり、前記アリール環およびヘテロアリール環は、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基により置換されており、アリール環およびヘテロアリール環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＨＣＦ２Ｏ−、アルキル、ヘテロアルキルおよびＡｒＯ−から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じてさらに置換されており、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されているか、
またはＲ３とＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分不飽和な炭素環式環を形成し、炭素環式環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ８は、Ｈ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されているか、
またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、前記複素環式環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されている）。
【０２０４】
一部の態様では、骨髄細胞アゴニストは、式Ｘ−８の構造を有するＴＬＲモジュレーター化合物である：
【化２３】
2022500414.tif 000025
（式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されているか、
またはＲ１とＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分不飽和な炭素環式環を形成し、前記炭素環式環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されているか、
またはＲ３とＲ４は一緒になって、オキソであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されているか、
またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、前記複素環式環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、
ｎは、０、１、２、３または４である）。
【０２０５】
式Ｘ−６、Ｘ−７およびＸ−８の化合物は、例えば、米国公開番号ＵＳ２０１９／００１６８０８およびＵＳ２０１４／００８８０８５に記載されている。
【０２０６】
一部の態様では、骨髄細胞アゴニストは、式Ｘ−９の構造を有するＴＬＲモジュレーター化合物である：
【化２４】
2022500414.tif 000026
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜７アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ３〜７アルキニル、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルおよびフェニル−Ｃ１〜７アルキルからなる群から選択され、フェニルは無置換であるか、またはアミノ−Ｃ１〜７アルキルにより置換されており、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、
無置換であるか、またはＣ１〜７アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ２〜７アルケニル、ジ−Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ２〜７アルケニル、アミノ−Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ２〜７アルキニル、ジ−Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ２〜７アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびフェニル−Ｃ１〜７アルキル、（フェニルは無置換であるか、またはＣ１〜７アルコキシもしくはアミノ−Ｃ１〜７アルキルにより置換されている）からなる群から選択される１つまたは２つの基により置換されているフェニル、または
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、無置換であるか、またはＣ１〜７アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ２〜７アルケニル、ジ−Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ２〜７アルケニル、アミノ−Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ２〜７アルキニル、ジ−Ｃ１〜７アルキル−アミノ−Ｃ２〜７アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、アミノ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびフェニル−Ｃ１〜７アルキル、（フェニルが、無置換であるか、またはＣ１〜７アルコキシまたはアミノ−Ｃ１〜７アルキルにより置換されている）からなる群から選択される１つまたは２つの基により置換されているヘテロアリール
からなる群から選択される）。式Ｘ−９の化合物は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１６／１４２２５０に記載されている。
【０２０７】
分類Ａの化合物であるＴＬＲ８アゴニスト
一部の態様では、本開示は、式（ＩＩＡ）：
【化２５】
2022500414.tif 000027
の構造によって表されるＴＬＲ８アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
【化２６】
2022500414.tif 000028
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ１０は、−Ｘ１０−であり、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−および−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン上で１つまたは複数のＲ１２により必要に応じて置換されており、
Ｘ１０は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１０がＲ５に結合している箇所を表し、
Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、不飽和Ｃ４〜８炭素環；二環式炭素環；ならびに縮合５−５、縮合５−６および縮合６−６二環式複素環から選択され、Ｒ５は、必要に応じて置換されており、置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から出現ごとに独立して選択され、Ｒ５中のＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１０は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から出現ごとに独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
ベンゾアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。
【０２０８】
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＢ）：
【化２７】
2022500414.tif 000029
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【０２０９】
一部の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択される。Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ水素とすることができる。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、−ＯＲ１０である。例えば、Ｒ２１は−ＯＣＨ３とすることができる。
【０２１０】
一部の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、水素である。他の実施形態では、Ｒ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜５炭素環を形成し、置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により独立して必要に応じて置換されている）から選択される。
【０２１１】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２１２】
一部の実施形態では、Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される。ある特定の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。例えば、Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−＊とすることができる。
【０２１３】
一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている二環式炭素環である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式炭素環である。Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されている、必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式炭素環とすることができる。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２および＝Ｏから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されている、必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されているインダンおよび必要に応じて置換されているテトラヒドロナフタレンである。Ｒ５は、以下：
【化２８】
2022500414.tif 000030
から選択されてもよく、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている。例えば、Ｒ５は、以下：
【化２９】
2022500414.tif 000031
から選択される。
【０２１４】
一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている不飽和Ｃ４〜８炭素環である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている不飽和Ｃ４〜６炭素環である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環および必要に応じて置換されている３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている不飽和Ｃ４〜６炭素環である。Ｒ５は、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている３〜１２の複素環、必要に応じて置換されているＣ１〜１０アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている不飽和Ｃ４〜６炭素環とすることができる。
【０２１５】
一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている縮合５−５、縮合５−６および縮合６−６二環式複素環から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０および必要に応じて置換されているＣ１〜１０アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている縮合５−５、縮合５−６および縮合６−６二環式複素環である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０により置換されている、必要に応じて置換されている縮合５−５、縮合５−６および縮合６−６二環式複素環である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている縮合６−６二環式複素環である。例えば、縮合６−６二環式複素環は、必要に応じて置換されているピリジン−ピペリジンとすることができる。一部の実施形態では、Ｌ１０は、縮合ピリジン−ピペリジンのピリジンの炭素原子に結合している。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、シクロペンタピリジンおよびジヒドロベンゾオキサボロールから選択され、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている。Ｒ５は、必要に応じて置換されているテトラヒドロナフチリジンであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ５は、以下：
【化３０】
2022500414.tif 000032
【化３１】
2022500414.tif 000033
から選択される。
【０２１６】
一部の実施形態では、Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５上の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ５上の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ５上の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏおよび−ＣＮ；ならびにＣ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＯ２、＝Ｏおよび−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ５は置換されていない。
【０２１７】
一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択することができる。例えば、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。
【０２１８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員のもの（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０および−Ｎ（Ｒ１０）２；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２である。−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択することができる。ある特定の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから出現ごとに独立して選択され、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている。例えば、Ｒ４は、
【化３２】
2022500414.tif 000034
とすることができる。ある特定の実施形態では、−Ｌ２−Ｒ４は、
【化３３】
2022500414.tif 000035
である。
【０２１９】
一部の実施形態では、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
【０２２０】
一部の実施形態では、式（ＩＩＢ）の化合物は、式（ＩＩＣ）：
【化３４】
2022500414.tif 000036
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素であり、
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ１０は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊であり、＊は、Ｌ１０がＲ５に結合している箇所を表し、
Ｒ５は、縮合５−５、縮合５−６または縮合６−６二環式複素環であり、Ｒ５は、必要に応じて置換されており、置換基が、
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびに
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから出現ごとに独立して選択され、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されており、かつ／または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０は、水素である。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
【化３５】
2022500414.tif 000037
であり、かつ／または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０は、水素である。
【０２２３】
一部の実施形態では、本化合物は、
【化３６】
2022500414.tif 000038
【化３７】
2022500414.tif 000039
【化３８】
2022500414.tif 000040
ならびにそれらのいずれか１つの塩から選択される。
【０２２４】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＩＩＡ）の構造：
【化３９】
2022500414.tif 000041
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【化４０】
2022500414.tif 000042
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ１１は、−Ｘ１１−であり、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−および−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン上で１つまたは複数のＲ１２により必要に応じて置換されており、
Ｘ１１は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１１がＲ６に結合している箇所を表し、
Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ６は、フェニル、および５員または６員のヘテロアリールから選択され、これらのいずれの１つも、Ｒ７から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは複数の追加の置換基によりさらに必要に応じて置換されており、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ１０、および３〜１２員の複素環（Ｒ１２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ１０は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から選択され、これらはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から出現ごとに独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
ベンゾアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
によって表される化合物を提供する。
【０２２５】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）：
【化４１】
2022500414.tif 000043
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【０２２６】
一部の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜５炭素環を形成する。
【０２２７】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２２８】
一部の実施形態では、Ｌ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。例えば、Ｌ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−＊とすることができる。
【０２２９】
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは複数の追加の置換基によりさらに必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；ならびに３〜１２員の複素環（これは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０および−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）から選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているフェニルから選択され、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは複数の追加の置換基によりさらに必要に応じて置換されている。例えば、Ｒ６は、
【化４２】
2022500414.tif 000044
から選択することができる。
【０２３０】
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されている５員および６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ６は、Ｒ１２から選択される１つまたは複数の追加の置換基によりさらに必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０および−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されている５員および６員のヘテロアリール；ならびに３〜１２員の複素環（これは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０および−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）から選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは複数の追加の置換基によりさらに必要に応じて置換されている。Ｒ６は、置換されている、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾールおよびトリアゾールから選択されてもよく、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは複数の追加の置換基により必要に応じてさらに置換されている。一部の実施形態では、Ｒ６は、置換ピリジンであり、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは複数の追加の置換基により必要に応じてさらに置換されている。Ｒ６は、以下：
【化４３】
2022500414.tif 000045
の通り表すことができる。一部の実施形態では、Ｒ６は、置換ピリジンであり、Ｒ７は、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ１０である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１アルキレン−Ｒ１０である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１アルキレン−ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ６は、以下：
【化４４】
2022500414.tif 000046
【化４５】
2022500414.tif 000047
から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、
【化４６】
2022500414.tif 000048
である。
【０２３１】
一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択することができる。例えば、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２３２】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員のもの（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０および−Ｎ（Ｒ１０）２；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから選択される１つまたは複数の置換基により、出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２である。−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択されてもよい。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから出現ごとに独立して選択され、これらのいずれのも、必要に応じて置換されている。例えば、Ｒ４は、
【化４７】
2022500414.tif 000049
とすることができる。一部の実施形態では、−Ｌ２−Ｒ４は、
【化４８】
2022500414.tif 000050
である。
【０２３３】
一部の実施形態では、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
【０２３４】
一部の実施形態では、本化合物は、
【化４９】
2022500414.tif 000051
【化５０】
2022500414.tif 000052
【化５１】
2022500414.tif 000053
【化５２】
2022500414.tif 000054
ならびにそれらのいずれか１つの塩から選択される。
【０２３５】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＡ）の構造によって表される化合物：
【化５３】
2022500414.tif 000055
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【化５４】
2022500414.tif 000056
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ１は、−Ｘ１−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−および−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン上で、１つまたは複数のＲ１２により必要に応じて置換されており、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−および−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン上で１つまたは複数のＲ１２により必要に応じて置換されており、
Ｘ１は、−Ｓ−＊、−Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−ＣＲ１０２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ  （Ｏ）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｃ（ＮＲ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−＊、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｓ（Ｏ）２−＊、−ＯＳ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１がＲ３に結合している箇所を表し、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環および必要に応じて置換されている３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から出現ごとに独立して選択され、Ｒ３中のＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１０は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から出現ごとに独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
ベンゾアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
を提供する。
【０２３６】
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＢ）：
【化５５】
2022500414.tif 000057
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【０２３７】
一部の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素である。
【０２３８】
一部の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜５炭素環を形成する。
【０２３９】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２４０】
一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、−ＣＲ１０２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊および−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−から選択される。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊から選択される。ある特定の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊のＲ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。例えば、Ｌ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−＊とすることができる。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される。ある特定の実施形態では、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。例えば、Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−＊である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＲ１０２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−＊および−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−＊から選択される。
【０２４１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環および必要に応じて置換されている３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ３〜１２炭素環および必要に応じて置換されている３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
【０２４２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているアリールおよび必要に応じて置換されているヘテロアリールから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているヘテロアリールである。Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されている、必要に応じて置換されているヘテロアリールとすることができる。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されている６員のヘテロアリールから選択される。例えば、Ｒ３は、必要に応じて置換されているピリジンとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されている、必要に応じて置換されているアリールである。Ｒ３は、必要に応じて置換されているフェニルとすることができる。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ピリジン、フェニル、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インダン、シクロプロピルベンゼン、シクロペンタピリジンおよびジヒドロベンゾオキサボロールから選択され、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている。Ｒ３は、以下：
【化５６】
2022500414.tif 000058
【化５７】
2022500414.tif 000059
から選択されてもよく、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている。例えば、Ｒ３は、
【化５８】
2022500414.tif 000060
【化５９】
2022500414.tif 000061
から選択されてもよい。
【０２４３】
一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。ある特定の実施形態では、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。ある特定の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択することができる。例えば、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。
【０２４４】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。
【０２４５】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０および−Ｎ（Ｒ１０）２；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２である。−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択され得る。ある特定の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから出現ごとに独立して選択され、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている。例えば、Ｒ４は、
【化６０】
2022500414.tif 000062
とすることができる。ある特定の実施形態では、Ｌ２−Ｒ４は、
【化６１】
2022500414.tif 000063
である。
【０２４６】
一部の実施形態では、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
【０２４７】
一部の実施形態では、本化合物は、
【化６２】
2022500414.tif 000064
およびそれらのいずれか１つの塩から選択される。
【０２４８】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＶＡ）：
【化６３】
2022500414.tif 000065
の構造によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
【化６４】
2022500414.tif 000066
は、必要に応じた二重結合を表し、
Ｌ１２は、−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ３−および−Ｘ３−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ３−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン上で、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｌ２２は、−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ４−および−Ｘ４−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ４−から独立して選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン上で、Ｒ１０から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｘ３およびＸ４は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、Ｌ３および水素；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、必要に応じてＬ３に結合しており、かつこれらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ８は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ３に必要に応じて結合しており、かつこれらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ４およびＲ８におけるＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環はそれぞれ、Ｌ３に必要に応じて結合しており、これらのそれぞれは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１０は、Ｌ３、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカー部分であり、Ｌ３は少なくとも１つ出現し、
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環から出現ごとに独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環および３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
ベンゾアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。
【０２４９】
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＩＶＢ）：
【化６５】
2022500414.tif 000067
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、またはＲ２４とＲ２５は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表される。
【０２５０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｌ３である。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｌ３である。
【０２５１】
一部の実施形態では、Ｌ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−のＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＬ３から選択される。例えば、Ｌ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。
【０２５２】
一部の実施形態では、Ｒ８は、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールである。Ｒ８は、Ｌ３に結合されている、必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｌ３に結合されている、必要に応じて置換されているピリジンである。
【０２５３】
一部の実施形態では、Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。ある特定の実施形態では、Ｌ２２は−Ｃ（Ｏ）−である。ある特定の実施形態では、Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−である。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｌ３から選択することができる。例えば、Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。
【０２５４】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０および−Ｎ（Ｒ１０）２；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環、アリールおよびヘテロアリール（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、かつこれらはそれぞれ、Ｌ３にさらに必要に応じて結合している）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２であり、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、Ｌ３および水素から選択され、−Ｎ（Ｒ１０）２の少なくとも１つのＲ１０は、Ｌ３である。
【０２５５】
一部の態様では、式（ＩＶＢ）の化合物は、式（ＩＶＣ）：
【化６６】
2022500414.tif 000068
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素であり、
Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ１０は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；ならびにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊であり、＊は、Ｌ１２がＲ８に結合している箇所を表し、
Ｒ８は、リンカー部分Ｌ３に結合している、必要に応じて置換されている縮合５−５、縮合５−６または縮合６−６二環式複素環であり、
必要に応じた置換基は、
ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）および−ＣＮ；
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびに
Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）
から出現ごとに独立して選択される。
【０２５６】
ある特定の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから出現ごとに独立して選択され、これらのいずれの１つも、必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０は、水素である。
【０２５７】
一部の実施形態では、本化合物は、リンカーであるＬ３にさらに共有結合している。一部の実施形態では、Ｌ３は、非開裂性リンカーである。一部の実施形態では、Ｌ３は、開裂性リンカーである。Ｌ３は、リソソーム酵素による開裂性を有し得る。一部の実施形態では、本化合物は、抗体構築物に共有結合している。一部の実施形態では、本化合物は、必要に応じてリンカーを介して、標的化部分に共有結合している。一部の実施形態では、標的化部分または抗体構築物は、腫瘍抗原に特異的に結合する。一部の実施形態では、本抗体構築物または標的化部分は、標的結合性ドメインをさらに含む。
【０２５８】
一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の式：
【化６７】
2022500414.tif 000069
（式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３２から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、ＲＸは、反応性部分であり、
Ｒ３２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
【０２５９】
一部の実施形態では、ＲＸは、脱離基を含む。一部の実施形態では、ＲＸは、マレイミドを含む。一部の実施形態では、Ｌ３は、抗体構築物にさらに共有結合している。一部の実施形態では、本抗体構築物は、腫瘍抗原に指向する。一部の実施形態では、本抗体構築物は、標的結合性ドメインをさらに含む。
【０２６０】
一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の式：
【化６８】
2022500414.tif 000070
（式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、
Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、
Ｌ５は、Ｒ３２から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、
ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分、または加水分解されたスクシンイミド部分を含み、
ＲＸ＊上の
【化６９】
2022500414.tif 000071
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
Ｒ３２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；およびＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）によって表される。一部の実施形態では、Ｌ３のペプチドは、Ｖａｌ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ａｌａを含む。
【０２６１】
一部の態様では、本開示は、
【化７０】
2022500414.tif 000072
【化７１】
2022500414.tif 000073
【化７２】
2022500414.tif 000074
【化７３】
2022500414.tif 000075
から選択される化合物または塩、およびそれらのいずれか１つの塩を提供する。
【０２６２】
一部の態様では、本開示は、
【化７４】
2022500414.tif 000076
【化７５】
2022500414.tif 000077
【化７６】
2022500414.tif 000078
【化７７】
2022500414.tif 000079
から選択される化合物もしくは塩、およびそれらのいずれか１つの塩
（式中、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分、または加水分解されたスクシンイミド部分であり、
ＲＸ＊上の
【化７８】
2022500414.tif 000080
は、抗体構築物の残基への結合点を表す）
を提供する。
【０２６３】
一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の式：
【化７９】
2022500414.tif 000081
によって表され、式中、ＲＸは、反応性部分を含み、ｎ＝０〜９である。一部の実施形態では、ＲＸは、脱離基を含む。一部の実施形態では、ＲＸは、マレイミドを含む。一部の実施形態では、Ｌ３は、以下：
【化８０】
2022500414.tif 000082
の通り表され、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分、または加水分解されたスクシンイミド部分を含み、ＲＸ＊上の
【化８１】
2022500414.tif 000083
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、ｎ＝０〜９である。
【０２６４】
一部の態様では、本開示は、
【化８２】
2022500414.tif 000084
から選択される化合物または塩、およびそれらのいずれか１つの塩を提供する。
【０２６５】
一部の態様では、本開示は、
【化８３】
2022500414.tif 000085
【化８４】
2022500414.tif 000086
から選択される化合物または塩、およびそれらのいずれか１つの塩を提供し、ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分、または加水分解されたスクシンイミド部分を含み、ＲＸ＊上の
【化８５】
2022500414.tif 000087
は、抗体構築物の残基への結合点を表す。
【０２６６】
一部の実施形態では、ＲＸ＊は、スクシンアミド部分を含み、抗体構築物のシステイン残基に結合している。一部の実施形態では、ＲＸ＊は、加水分解されているスクシンアミド部分を含み、抗体構築物のシステイン残基に結合している。
【０２６７】
一部の態様では、本開示は、式：
【化８６】
2022500414.tif 000088
によって表されるコンジュゲートであって、抗体が、抗体構築物であり、Ｄが、本明細書において開示されている分類Ａの化合物または塩であり、Ｌ３が、リンカー部分である、コンジュゲートを提供する。
【０２６８】
一部の態様では、本開示は、式：
【化８７】
2022500414.tif 000089
によって表されるコンジュゲートであって、抗体が、抗体構築物であり、Ｄ−Ｌ３が、本明細書において開示されている分類Ａの化合物または塩である、コンジュゲートを提供する。
【０２６９】
一部の態様では、本開示は、本明細書において開示されているコンジュゲート、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２７０】
一部の実施形態では、コンジュゲートの平均ＤＡＲは、約２〜約８、または約１〜約３、または約３〜約５である。
分類Ｂの化合物であるＴＬＲ７アゴニスト
【０２７１】
一部の態様では、本開示は、式（ＩＡ）の構造：
【化８８】
2022500414.tif 000090
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｘは、１、２または３であり、
ｗは、０、１、２、３または４であり、
ｚは、０、１または２である）
によって表される化合物を提供する。
【０２７２】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物の場合、Ｘ１はＯである。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物の場合、ｎは２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物の場合、ｘは２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物の場合、ｚは０である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物の場合、ｚは１である。
【０２７３】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＢ）：
【化８９】
2022500414.tif 000091
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ７’、Ｒ７”、Ｒ８’、Ｒ８”、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’およびＲ１０”は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
【０２７４】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＣ）：
【化９０】
2022500414.tif 000092
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ７’、Ｒ７”、Ｒ８’、Ｒ８”、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’およびＲ１０”は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
【０２７５】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。
【０２７６】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素である。
【０２７７】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ３は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。
【０２７８】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ３は、水素である。
【０２７９】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ４は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。
【０２８０】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ４は、水素である。
【０２８１】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ５は、水素である。
【０２８２】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）２；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
【０２８３】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
【０２８４】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ６は、−ＯＲ２０により置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は、水素、ならびにハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。
【０２８５】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ７’、Ｒ７”、Ｒ８’、Ｒ８”、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’およびＲ１０”は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
【０２８６】
ある特定の実施形態では、式（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ７’およびＲ８’は、それぞれ水素である。ある特定の実施形態では、式（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ７”およびＲ８”は、それぞれＣ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、式（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ７”およびＲ８”は、それぞれメチルである。
【０２８７】
ある特定の実施形態では、式（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’およびＲ１０”は、水素およびＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択される。
【０２８８】
ある特定の実施形態では、式（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’およびＲ１０”はそれぞれ、水素である。
【０２８９】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。
【０２９０】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。
【０２９１】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ３とＲ１１は一緒になって、必要に応じて置換されている５〜６員の複素環を形成する。
【０２９２】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ１１とＲ１２は一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成する。
【０２９３】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｘ２はＣ（Ｏ）である。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、本化合物は、以下：
【化９１】
2022500414.tif 000093
またはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩によって表される。
【０２９５】
ある特定の態様では、本開示は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤からなる医薬組成物を提供する。
【０２９６】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、これらの化合物または塩は、リンカーＬ３にさらに共有結合している。
【０２９７】
ある特定の態様では、本開示は、式（ＩＩＡ）：
【化９２】
2022500414.tif 000094
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択され、
Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＬ３から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ１１は、一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環を形成し、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２５のうちの１つは、Ｌ３であり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２および−ＣＮ；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１２は一緒になって、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）；ならびにＣ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｒ１６は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｘは、１、２または３であり、
ｗは、０、１、２、３または４であり、
ｚは、０、１または２である）
によって表される化合物を提供する。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、Ｘ１はＯである。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、ｎは２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、ｘは２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、ｚは０である。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物または塩の場合、ｚは１である。
【０２９９】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、（ＩＩＢ）または（ＩＩＣ）：
【化９３】
2022500414.tif 000095
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ７’、Ｒ７”、Ｒ８’、Ｒ８”、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’およびＲ１０”は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
【０３００】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２およびＲ４は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。
【０３０１】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２およびＲ４は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、水素である。
【０３０２】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２３は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２３は、水素である。
【０３０３】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２１は、水素、および１つまたは複数のハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２１は、水素である。
【０３０４】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２１は、Ｌ３である。
【０３０５】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２５は、水素およびＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択される。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２５は、水素である。
【０３０６】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２５は、Ｌ３である。
【０３０７】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）２；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から選択され、
Ｒ２０は、水素；ならびにＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
【０３０８】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
【０３０９】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、
Ｒ６は、−ＯＲ２０により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、ならびにハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。
【０３１０】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ７’、Ｒ７”、Ｒ８’、Ｒ８”、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’およびＲ１０”は、水素およびハロゲン；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される。
【０３１１】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ７’およびＲ８’は、水素である。
【０３１２】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ７”およびＲ８”は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０３１３】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ７”およびＲ８”は、メチルである。
【０３１４】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’およびＲ１０”は、水素およびＣ１〜６アルキルから出現ごとに独立して選択される。
【０３１５】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ９’、Ｒ９”、Ｒ１０’およびＲ１０”はそれぞれ、水素である。
【０３１６】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。
【０３１７】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；ならびにＣ１〜６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ３〜１２炭素環および３〜１２員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている）から独立して選択される。
【０３１８】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ２３とＲ１１は一緒になって、必要に応じて置換されている５〜６員の複素環を形成する。
【０３１９】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｒ１１とＲ１２は一緒になって、必要に応じて置換されているＣ３〜６炭素環を形成する。
【０３２０】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｘ２はＣ（Ｏ）である。
【０３２１】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｌ３は、開裂性リンカーである。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｌ３は、リソソーム酵素による開裂性を有する。
【０３２２】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｌ３は、以下の式：
【化９４】
2022500414.tif 000096
（式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、ＲＸは、反応性部分であり、
Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；ならびにＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
【０３２３】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、ＲＸは、脱離基を含む。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、ＲＸは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｌ３のペプチドは、Ｖａｌ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ａｌａを含む。
【０３２４】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｌ３は、以下の式：
【化９５】
2022500414.tif 000097
（式中、
ＲＸは、反応性部分を含み、
ｎは、０〜９である）
によって表される。
【０３２５】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、ＲＸは、脱離基を含む。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、ＲＸは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、Ｌ３は、抗体構築物にさらに共有結合して、コンジュゲートを形成する。
【０３２６】
ある特定の実施形態では、本開示は以下の式：
【化９６】
2022500414.tif 000098
（式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０であり、
Ｄは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の分類Ｂの化合物のいずれか１つの化合物または塩であり、Ｌ３は、リンカー部分であるか、または
ＤーＬ３は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）または（ＩＩＣ）の分類Ｂの化合物のいずれか１つの化合物または塩である）
によって表されるコンジュゲートを提供する。
【０３２７】
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩のコンジュゲートの場合、ｎは、１〜８から選択される。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩のコンジュゲートの場合、ｎは、２〜５から選択される。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩のコンジュゲートの場合、ｎは、２である。
【０３２８】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、−Ｌ３は、以下の式：
【化９７】
2022500414.tif 000099
（式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３０から独立して選択される１つまたは複数の基により必要に応じて置換されており、
ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
【化９８】
2022500414.tif 000100
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
Ｒ３０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；ならびにＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基により出現ごとに独立して必要に応じて置換されている）から出現ごとに独立して選択される）
によって表される。
【０３２９】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）のいずれか１つの化合物または塩の場合、ＲＸ＊は、スクシンアミド部分、加水分解されたスクシンアミド部分またはその混合物であり、抗体構築物のシステイン残基に結合している。
【０３３０】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）の化合物の場合、−Ｌ３は、以下の式：
【化９９】
2022500414.tif 000101
（式中、
ＲＸ＊は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分、または加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
【化１００】
2022500414.tif 000102
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
ｎは、０〜９である）
によって表される。
分類Ａおよび分類Ｂのコンジュゲート
【０３３１】
ある特定の実施形態では、本開示は、標的化部分または抗体構築物、ならびに分類Ａの式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）のうちのいずれか１つである少なくとも１つの化合物からなる免疫刺激性コンジュゲート（またはコンジュゲート）であって、各化合物が、リンカーを介して、標的化部分または抗体構築物に必要に応じて結合している、免疫刺激性コンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、標的化部分または抗体構築物、ならびに分類Ｂの式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）のうちのいずれか１つである少なくとも１つの化合物からなる免疫刺激性コンジュゲートであって、各化合物が、リンカーを介して、標的化部分または抗体構築物に必要に応じて結合している、免疫刺激性コンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態では、本医薬組成物の薬物対抗体比（ＤＡＲ）の平均値は、１〜８から選択される。
【０３３２】
ある特定の実施形態では、本開示は、分類Ａである式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）のいずれか１つの化合物の免疫刺激性コンジュゲート、および薬学的に許容される賦形剤を含む、皮下投与に好適な医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、分類Ｂである式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）のいずれか１つの化合物の免疫刺激性コンジュゲート、および薬学的に許容される賦形剤を含む、皮下投与に好適な医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本医薬組成物の薬物対抗体比（ＤＡＲ）の平均値は、１〜８から選択される。
【０３３３】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＴＬＲアゴニストにより処置可能な疾患（例えば、がん、ウイルス性疾患）の処置方法であって、皮下投与に好適な、有効量の分類Ａである式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）のいずれか１つの化合物のコンジュゲートまたはその医薬組成物を、それを必要とする対象に皮下投与することを含み、該コンジュゲートのボーラス静脈内投与に伴う毒性を軽減する、これをもたらさないまたはこれを回避することを同時に行う、処置方法を提供する。一部の実施形態では、軽減される、害をもたらさない、または回避される毒性は、アナフィラキシー様毒性である。ある特定の実施形態では、本開示は、がんを処置方法であって、皮下投与に好適な、有効量の分類Ｂである式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）のいずれか１つの化合物のコンジュゲートまたはその医薬組成物を、それを必要とする対象に皮下投与することを含み、該コンジュゲートのボーラス静脈内投与に伴う毒性を軽減する、これをもたらさないまたはこれを回避することを同時に行う、処置方法を提供する。軽減され得る、害がもたらされ得ない、または回避され得る毒性としては、アナフィラキシー様毒性が挙げられる。
【０３３４】
ある特定の実施形態では、本開示は、処置方法であって、皮下投与に好適な、分類Ａである式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）のいずれか１つの化合物のコンジュゲートまたはその医薬組成物を、それを必要とする対象に皮下投与することを含み、該コンジュゲートのボーラス静脈内投与に伴う毒性を軽減する、これをもたらさないまたはこれを回避することを同時に行う、処置方法を提供する。軽減され得る、害がもたらされ得ない、または回避され得る毒性としては、アナフィラキシー様毒性が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、処置方法であって、皮下投与に好適な、分類Ｂである式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）のいずれか１つの化合物のコンジュゲートまたはその医薬組成物を対象に皮下投与することを含み、該コンジュゲートのボーラス静脈内投与に伴う毒性を軽減する、これをもたらさないまたはこれを回避することを同時に行う、処置方法を提供する。軽減され得る、害がもたらされ得ない、または回避され得る毒性としては、アナフィラキシー様毒性が挙げられる。
【０３３５】
本開示は、分類Ａである式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）のいずれか１つの化合物のコンジュゲートであって、該コンジュゲートの皮下投与による治療法によって、該コンジュゲートのボーラス静脈内投与に伴う毒性を軽減する、これをもたらさないまたはこれを回避することを同時に行う、対象の身体の処置方法に使用するための、皮下投与に好適なコンジュゲートまたはその医薬組成物を提供する。軽減され得る、害がもたらされ得ない、または回避され得る毒性としては、アナフィラキシー様毒性が挙げられる。本開示は、治療法による対象の身体の処置方法に使用するための、皮下投与に好適な、分類Ｂである式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）のいずれか１つの化合物のコンジュゲートまたはその医薬組成物であって、該コンジュゲートのボーラス静脈内投与に伴う毒性を軽減する、これをもたらさないまたはこれを回避することを同時に行う、コンジュゲートまたはその医薬組成物を提供する。軽減され得る、害がもたらされ得ない、または回避され得る毒性としては、アナフィラキシー様毒性が挙げられる。
【０３３６】
本開示は、以下の式である抗体コンジュゲート：
【化１０１】
2022500414.tif 000103
（式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｄは、分類Ａの式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）ならびに分類Ｂの式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または化合物の塩から選択される）
を調製する方法であって、
Ｄ−Ｌ３に抗体構築物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０３３７】
本開示は、以下の式である抗体コンジュゲート：
【化１０２】
2022500414.tif 000104
（式中、
抗体は、抗体構築物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
Ｌ３は、リンカーであり、
Ｄは、分類Ａの式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）ならびに分類Ｂの式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物から選択される）
を調製する方法であって、
Ｌ３に抗体構築物を接触させて、Ｌ３−抗体を形成すること、およびＬ３抗体にＤを接触させて、コンジュゲートを形成することを含む、方法を提供する。
【０３３８】
本明細書において開示されている化合物は、一部の実施形態では、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有に富む、様々に富む同位体で使用される。特定の一実施形態では、本化合物は、少なくとも１つの位置において重水素化されている。このような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって作製され得る。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている通り、重水素化は、代謝安定性およびまたは有効性を改善し、こうして、薬物の作用期間を増大させることができる。
【０３３９】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物を含むことが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
【０３４０】
本開示の化合物は、このような化合物を構成する１個または複数の原子において、非天然の比率の原子同位体を必要に応じて含有する。例えば、本化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの同位体により標識されていてもよい。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによる同位体置換のすべてが企図される。放射活性があるまたは否かに関わらず、本開示の化合物のすべての同位体変形体が、本発明の範囲内に包含される。
【０３４１】
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてが２Ｈ原子により置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は、当分野で公知であり、非限定例に過ぎない、以下の合成法を含む。
【０３４２】
重水素置換化合物は、Dean,  Dennis  C.;  Editor.  Recent  Advances  in  the  Synthesis  and  Applications  of  Radiolabeled  Compounds  for  Drug  Discovery  and  Development.  [Curr.,  Pharm.  Des.,  2000;  6(10)]  2000,  110  pp;  George  W.;  Varma,  Rajender  S.  The  Synthesis  of  Radiolabeled  Compounds  via  Organometallic  Intermediates,  Tetrahedron,  1989,  45(21),  6601-21;およびEvans,  E.  Anthony.  Synthesis  of  radiolabeled  compounds,  J.  Radioanal.  Chem.,  1981,  64(1-2),  9-32に記載されているものなどの、様々な方法を使用して合成される。
【０３４３】
重水素化されている出発原料は、容易に入手可能であり、本明細書に記載されている合成方法に施し、重水素含有化合物を合成する。多数の重水素含有試薬およびビルディングブロックが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの化学品供給業者から商業的に入手可能である。
【０３４４】
本開示の化合物はまた、例えば、該化合物の多形、擬多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和物多形（無水物を含む）、立体構造多形およびアモルファス形態、ならびにそれらの混合物を含めた、同じタイプの活性を有する、そのような化合物の結晶形態およびアモルファス形態、これらの化合物の薬学的に許容される塩、ならびに活性代謝産物を含む。
【０３４５】
本明細書において記載されている化合物の塩、特に薬学的に許容される塩が本開示に含まれる。酸性の十分な官能基、塩基性の十分な官能基、またはその両方の官能基を有する本開示の化合物は、いくつかの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。代替的に、四級窒素との化合物などの本質的に電荷を帯びている化合物は、適切な対イオン、例えば、臭化物イオン、塩化物イオンまたはフッ化物イオンなどハロゲン化物イオンと塩を形成することができる。
【０３４６】
本明細書において記載されている化合物は、一部の場合、ジアステレオマー、鏡像異性体または他の立体異性体として存在することがある。本明細書において提示されている化合物は、ジアステレオマー体、鏡像異性体およびエピマー体、ならびに適切なそれらの混合物のすべてを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成させて、再結晶もしくはクロマトグラフィーにより、またはそれらの任意の組合せにより分離することができる。（本開示のため、参照により本明細書に組み込まれている、Jean  Jacques,  Andre  Collet,  Samuel  H.  Wilen,  "Enantiomers,  Racemates  and  Resolutions",  John  Wiley  and  Sons,  Inc.,  1981）。立体異性体はまた、立体選択的合成によって得ることもできる。
【０３４７】
本明細書に記載されている方法および組成物は、アモルファス形態および結晶形態（多形としても知られている）の使用を含む。本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物が、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書において記載されている化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在することができる。本明細書において提示されている化合物の溶媒和物形態もまた、本明細書において開示されていると見なされる。
【０３４８】
ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている化合物または化合物の塩は、抗体構築物に結合されて、コンジュゲートを形成するプロドラッグであってもよい。用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、活性化合物、例えば、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、他のＴＬＲアゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ−Ｉ様受容体アゴニスト、ｃ型レクチン受容体アゴニストまたはサイトゾルＤＮＡセンサーアゴニストに変換される化合物を包含することが意図されている。プロドラッグを作製するための方法の１つは、生理的条件下で加水分解されるか、または他の方法で開裂されて望ましい分子を放出する（reveal）、１つまたは複数の選択的された部分を含ませることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物中の特異的標的細胞などの、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【０３４９】
ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて、本明細書に記載されている化合物を生成する、本明細書において記載されている化合物のプロドラッグ形態が、特許請求の範囲内に含まれる。一部の場合、本明細書において記載されている化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物に対するプロドラッグとなり得る。
【０３５０】
ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストまたはＴＬＲ７アゴニストなどの免疫刺激性化合物は、マスキング基（masking  group）を有するプロドラッグとして修飾され、こうして、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニストまたは他のアゴニストは、このマスキング基が除去されて、活性化合物を放出する環境に到達するまで、活性が制限されているか、または不活性状態にある。例えば、ＴＬＲ８アゴニストまたはＴＬＲ７アゴニストは、ＴＬＲ８受容体の活性部位への結合に関与するアミンにおいて、共有結合により修飾され得、こうして、この化合物は、その修飾（プロドラッグ）形態では受容体の活性部位に結合することができない。このような例では、マスキング基は、生理的条件下、例えば、送達部位、例えば細胞内または標的細胞に隣接する細胞外に特異的な酵素条件または酸性条件下で除去される。マスキング基は、リソソームのプロテアーゼ、例えばカテプシンおよびプラスミンの作用により、本明細書に記載されている化合物または塩のアミンから除去され得る。これらのプロテアーゼは、ある特定の腫瘍組織中に高レベルで存在することができる。マスキング基は、リソソーム酵素によって除去され得る。リソソーム酵素は、例えば、カテプシンＢ、カテプシンＳ、β−グルクロニダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼとすることができる。
【０３５１】
ある特定の実施形態では、アミンのマスキング基は、本化合物のアミン基がＴＬＲ８受容体の残基と結合するのを阻止する。アミンのマスキング基は、細胞内の生理的条件下で除去可能となり得るが、細胞の外側ではアミンに共有結合した状態のままである。化合物のアミン基のＴＬＲ８受容体の残基との結合を阻止または弱化させるために使用することができるマスキング基としては、例えば、ペプチドおよびカルバメートが挙げられる。
【０３５２】
本明細書において記載されている化合物の合成に有用な合成化学変換および方法は、当分野において公知であり、例えば、R.  Larock,  Comprehensive  Organic  Transformations  (1989);  T.  W.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  2d.  Ed.  (1991);  L.  Fieser  and  M.  Fieser,  Fieser  and  Fieser's  Reagents  for  Organic  Synthesis  (1994);  and  L.  Paquette,  ed.,  Encyclopedia  of  Reagents  for  Organic  Synthesis  (1995)に記載されているものを含む。
リンカー
【０３５３】
本コンジュゲートは、骨髄細胞アゴニストなどの少なくとも１つの免疫刺激性化合物に抗体構築物を結合させるリンカーを含む。リンカーは、例えば、開裂性リンカーまたは非開裂性リンカーとすることができる。コンジュゲートは複数のリンカーを含むことができる。コンジュゲート中のリンカーは、同じリンカーとすることができるか、または異なるリンカーとすることができる。
【０３５４】
当業者によって認識されている通り、リンカーは、１つの場所で化合物への共有結合性連結基を、および別の位置で抗体構築物への共有結合性連結基を形成することによって、抗体構築物に骨髄細胞アゴニストなどの免疫刺激性化合物を連結する。共有結合性連結基は、リンカー上の官能基と、免疫刺激性化合物および抗体構築物上の官能基との間の反応によって形成することができる。本明細書で使用する場合、「リンカー」という表現は、（ｉ）リンカーを免疫刺激性化合物に共有結合することが可能な官能基、およびリンカーを抗体構築物に共有結合することが可能な官能基を含むことができるリンカーの非結合形態、（ｉｉ）リンカーを抗体構築物に共有結合することが可能な官能基を含むことができるリンカーであって、免疫刺激性化合物に共有結合され得るリンカー、またはその反対の部分結合形態；および（ｉｉｉ）免疫刺激性化合物と抗体構築物の両方に共有結合され得るリンカーの完全な結合形態を含むことができる。一部の特定の実施形態では、リンカー上の官能基、およびリンカーと抗体構築物との間に形成された共有結合性連結基は、それぞれ、ＲｘおよびＲｘ’として具体的に例示することができる。
【０３５５】
リンカーは、短いものとすることができ、または長いものとすることができ、開裂性とすることができる、または非開裂性とすることができる。リンカーは、フレキシブル部のセグメント、またはリジッド部のセグメント、親水部のセグメントおよび／または疎水部のセグメントなどの、異なる特徴を有するセグメントを含有することができる。リンカーは、細胞外環境に対して化学的に安定とすることができ、例えば血流中で化学的に安定とすることができる、および／または安定ではない連結基を含んでもよい。リンカーは、切断するおよび／または犠牲にするよう設計されているか、またはそうではない場合、細胞内で特異的または非特異的に分解する連結基を含むことができる。開裂性リンカーは、リソソーム、またはがん細胞に隣接する細胞外空間なの特定部位において酵素に感受性が高くてもよい。
【０３５６】
開裂性リンカーは、プロテアーゼの認識部位および開裂部位を形成するペプチドなどの、バリン−シトルリンペプチド、バリン−アラニンペプチド、フェニルアラニン−リシンまたは他のペプチドを含むことができる。このようなペプチド含有リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含むことができる。ペプチド含有リンカーは、スクシンイミド（succimide）基またはマレイミド基を含むことができる。ペプチド含有リンカーは、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）基を含むことができる。ペプチド含有リンカーは、アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）基を含むことができる。ペプチド含有リンカーは、ＰＡＢＡ基またはＰＡＢＣ基およびペンタフルオロフェニル基を含むことができる。ペプチド含有リンカーは、ＰＡＢＡ基またはＰＡＢＣ基およびスクシンイミド基を含むことができる。ペプチド含有リンカーは、ＰＡＢＡ基またはＰＡＢＣ基およびマレイミド基を含むことができる。
【０３５７】
非開裂性リンカーは、一般に、プロテアーゼに非感受性であり、細胞内過程に対して非感受性である。非開裂性リンカーは、マレイミド基を含むことができる。非開裂性リンカーは、スクシンイミド基を含むことができる。非開裂性リンカーは、マレイミド−アルキル−Ｃ（Ｏ）−リンカーとすることができる。非開裂性リンカーは、マレイミドカプロイルリンカーとすることができる。マレイミドカプロイルリンカーは、Ｎ−マレイミドメチルシクロヘキサン−１−カルボキシレートとすることができる。マレイミドカプロイルリンカーは、スクシンイミド基を含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含むことができる。
【０３５８】
リンカーは、マレイミドカプロイル基、および１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、マレイミド−ＰＥＧ４リンカーとすることができる。リンカーは、スクシンイミド基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、ポリエチレングリコール分子に連結しているマレイミドを含有することができ、この場合、ポリエチレングリコールにより、リンカーは一層フレキシブルになり得るか、またはポリエチレングリコールを使用して、リンカーを長くすることができる。
【０３５９】
リンカーは、（マレイミドカプロイル）−（バリン−アラニン）−（パラ−アミノベンジルオキシカルボニル）リンカーとすることができる。リンカーは、（マレイミドカプロイル）−（バリン−シトルリン）−（パラ−アミノベンジルオキシカルボニル）リンカーとすることができる。リンカーは、（マレイミドカプロイル）−（フェニルアラニン−リシン）−（パラ−アミノベンジルオキシカルボニル）リンカーとすることができる。
【０３６０】
リンカーはまた、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリアミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、開裂性ペプチドおよび／またはアミノベンジル−カルバメートのセグメントを含むことができる。リンカーは、一方の末端にマレイミドを、およびもう一方の末端にＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを含有することができる。リンカーは、Ｎ末端アミンがアセチル化されたリシン、およびバリン−シトルリン、バリン−アラニンまたはフェニルアラニン−リシン開裂部位を含有することができる。リンカーは、微生物のトランスグルタミナーゼによって作製される連結部とすることができ、この場合、この連結部は、グルタミン側鎖のアシル基とリシン鎖の一級アミンとの間の結合形成を酵素が触媒する結果として、アミン含有部分とグルタミンを含有するよう操作された部分との間に作製することができる。リンカーは、反応性一級アミンを含有することができる。リンカーは、ソルターゼＡリンカーとすることができる。ソルターゼＡリンカーは、ＬＸＰＴＧ認識モチーフ（配列番号１）をＮ末端ＧＧＧモチーフに融合して、生来のアミド結合を再生成させるソルターゼＡ酵素により作製され得る。したがって、作製されたリンカーは、ＬＸＰＴＧ認識モチーフ（配列番号１）に結合した部分と、Ｎ末端ＧＧＧモチーフに結合した部分とを連結することができる。リンカーは、１つの部分上のアルコキシアミンによりケトン基を修飾することによって形成されたオキシム結合と反応する別の部分上の非天然アミノ酸の間に生成する連結部とすることができる。部分は、コンジュゲートの部分とすることができる。部分は、抗体などの抗体構築物の部分とすることができる。部分は、骨髄細胞アゴニストなどの免疫刺激性化合物の部分とすることができる。部分は、結合性ドメインの部分とすることができる。リンカーは、無置換とすることができるか、または例えば、置換基により置換され得る。置換基は、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基およびエステル基を含むことができる。
【０３６１】
リンカーは、これが１つ超の免疫刺激性化合物を抗体構築物上の単一部位に共有結合により連結するよう多価とすることができるか、または単一免疫刺激性化合物を抗体構築物上の単一部位に共有結合により連結するよう一価とすることができる。
【０３６２】
多数の免疫刺激性化合物をコンジュゲートの抗体構築物に結合させるために使用することができる例示的な多価リンカーが記載されている。例えば、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術は、良好な物理化学特性を有するＤＡＲの高いコンジュゲートにすることができる可能性を有する。以下に示されている通り、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術は、エステル結合の配列により、可溶性ポリアセタール骨格への薬物分子の組み込みに基づくものである。この方法は、良好な物理化学特性を維持しながら、高度に搭載されたコンジュゲート（ＤＡＲは最大で２０）をもたらす。この方法は、以下のスキームに示されている通り、免疫刺激性化合物を用いて利用することができ、スキーム中、「薬物」が、免疫刺激性化合物を指す。
【化１０３】
2022500414.tif 000105
【０３６３】
上のスキームに図示されているＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術を利用するため、脂肪族アルコールが免疫刺激性化合物に存在し得るか、または導入され得る。次に、このアルコール部分は、アラニン部分に結合され、アラニン部分は、次に、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーに合成により組み込まれる。このコンジュゲートのリポソーム処理により、親アルコール含有薬物がｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出される。
【０３６４】
例として、および非限定的に、本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る開裂性リンカーおよび非開裂性リンカーのいくつかが、以下に記載されている。
【０３６５】
開裂性リンカーは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで開裂性となり得る。開裂性リンカーは、化学的にもしくは酵素に不安定な連結基、または分解性連結基を含むことができる。開裂性リンカーは、細胞質での還元、リソソーム中での酸性条件への曝露、または細胞内での特異的プロテアーゼもしくは他の酵素による開裂など、免疫刺激性化合物を遊離させる細胞内部の過程に依存し得る。開裂性リンカーは、化学的に開裂性または酵素開裂性な１つまたは複数の化学結合を組み込むことができる一方、リンカーの残部は、非開裂性とすることができる。
【０３６６】
リンカーは、ヒドラゾン基および／またはジスルフィド基などの化学的不安定性基を含むことができる。化学的不安定性基を含むリンカーは、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の異なる特性を活用することができる。ヒドラジン含有リンカーの場合の、免疫刺激性化合物の放出を促進することができる細胞内条件は、エンドソームおよびリソソームの酸性環境とすることができる一方、ジスルフィド含有リンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含有することができるサイトゾル中で還元され得る。化学的不安定性基を含有するリンカーの血漿中安定性は、化学的不安定性基の近傍の置換基を使用する立体障害の導入によって増大することができる。
【０３６７】
ヒドラゾンなどの酸不安定性基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）における体循環の間は、無傷のままで存在することができ、コンジュゲートが、細胞のわずかに酸性なエンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）およびリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）のコンパートメントに一旦、内部移行すると、加水分解を受けることができ、免疫刺激性化合物を放出することができる。このｐＨ依存的放出機構は、免疫刺激性化合物の非特異的放出に関係し得る。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増大させるため、リンカーは、化学修飾、例えば置換により変化させることができ、これにより、循環中の損失を最小限にしながら、リソソーム中での一層効率的な放出を実現することができるようになる。
【０３６８】
ヒドラゾン含有リンカーは、追加の酸不安定開裂部位および／または酵素不安定開裂部位などの、追加の開裂部位を含有することができる。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含むコンジュゲートは、例えば、以下の構造：
【化１０４】
2022500414.tif 000106
（式中、それぞれ、Ｄは、免疫刺激性化合物であり、Ａｂは、抗体構築物であり、ｎは、抗体構築物に結合している化合物が結合しているリンカー（ＬＰ）の数を表す）を含むことができる。リンカー（Ｉａ）などのある特定のリンカーでは、リンカーは、２つの開裂性基、すなわちジスルフィド部分およびヒドラゾン部分を含むことができる。このようなリンカーの場合、非修飾遊離免疫刺激性化合物の効果的な放出には、酸性ｐＨ、またはジスルフィド還元と酸性ｐＨが必要となり得る。（Ｉｂ）および（Ｉｃ）などのリンカーは、単一ヒドラゾン開裂部位の場合に有効になり得る。
【０３６９】
リンカーに含まれ得る他の酸不安定性基は、ｃｉｓ−アコニチル含有リンカーを含む。ｃｉｓ−アコニチルの化学的性質は、酸性条件下で、アミド結合に並列したカルボン酸を使用して、アミド加水分解を促進することができる。
【０３７０】
開裂性リンカーはまた、ジスルフィド基を含むことができる。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定であり得、細胞内への内部移行時に免疫刺激性化合物を放出するよう設計され得、この場合、サイトゾルが、細胞外環境と比べて、かなり一層高い還元性環境をもたらすことができる。ジスルフィド結合の切断は、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）などの細胞質チオール補因子の存在を必要とし、こうして、ジスルフィド含有リンカーは、循環中において妥当な程度に安定であり、サイトゾル中で免疫刺激性化合物を選択的に放出することができる。細胞内酵素タンパク質であるジスルフィドイソメラーゼ、またはジスルフィド結合を開裂することが可能な類似酵素もやはり、細胞内でのジスルフィド結合の優先的開裂に寄与し得る。ＧＳＨ、または最も豊富に存在する低分子量チオールであるシステインの濃度はかなり低いことに比べると（血液循環中では約５μＭである）、ＧＳＨは、０．５〜１０ｍＭという濃度範囲で細胞内に存在し得る。不規則な血流が低酸素状態をもたらす恐れがある腫瘍細胞は、還元酵素の活性増大をもたらすことができ、したがって、一層高いグルタチオン濃度をもたらすことができる。ジスルフィド含有リンカーのｉｎ  ｖｉｖｏ安定性は、リンカーの化学修飾、例えばジスルフィド結合に隣接する立体障害の使用によって増強することができる。
【０３７１】
ジスルフィド含有リンカーを含む免疫刺激性コンジュゲートは、以下の構造：
【化１０５】
2022500414.tif 000107
（式中、それぞれ、Ｄは、免疫刺激性化合物であり、Ａｂは、抗体構築物であり、ｎは、抗体構築物に結合しているリンカーに結合している化合物の数を表し、Ｒは、例えば、水素またはアルキルから出現ごとに独立して選択される）を含むことができる。ジスルフィド結合に隣接する立体障害を増大させると、リンカーの安定性を増大させることができる。（ＩＩａ）および（ＩＩｃ）などの構造は、１つまたは複数のＲ基をメチルなどの低級アルキルから選択すると、ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性の向上を示すことができる。
【０３７２】
使用することができる別のタイプのリンカーは、酵素によって特異的に開裂されるリンカーである。例えば、リンカーは、リソソーム酵素によって開裂され得る。このようなリンカーは、ペプチドをベースとすることができるか、または酵素の基質として働くことができるペプチド領域を含むことができる。ペプチドをベースとするリンカーは、化学的不安定性リンカーよりも血漿および細胞外環境において安定性が高くなり得る。
【０３７３】
リソソームのタンパク質分解酵素は、内因性阻害剤およびリソソームに比べると血液のｐＨの値が不利なために、血中では非常に低い活性を有し得るので、ペプチド結合は、良好な血清安定性を有することができる。リソソームのプロテアーゼ、例えば、カテプシンおよびプラスミンの作用のために、抗体構築物からの免疫刺激性化合物の放出が起こり得る。これらのプロテアーゼは、ある特定の腫瘍組織中に高レベルで存在することができる。リンカーは、リソソーム酵素による開裂性を有し得る。リソソーム酵素は、例えば、カテプシンＢ、カテプシンＳ、β−グルクロニダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼとすることができる。
【０３７４】
開裂性ペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕなどのテトラペプチド、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−ＡｌａおよびＰｈｅ−Ｌｙｓなどのジペプチド、または他のペプチドから選択することができる。ジペプチドは、ペプチドの組成に応じて、より長いペプチドに比べると、より低い疎水性を有することができる。
【０３７５】
様々なジペプチドをベースとする開裂性リンカーは、本明細書に記載されている免疫刺激性コンジュゲートに使用することができる。
【０３７６】
酵素開裂性リンカーは、免疫刺激性化合物と酵素による開裂部位を空間的に隔離する自壊性スペーサーを含むことができる。免疫刺激性化合物のペプチドリンカーへの直接結合は、免疫刺激性化合物、または免疫刺激性化合物のアミノ酸付加物のタンパク質分解性放出をもたらす恐れがあり、これによりその活性が損なわれる。自壊性スペーサーの使用により、アミド結合の加水分解時に、十分に活性な化学的に修飾されていない免疫刺激性化合物の脱離が可能になる。
【０３７７】
自壊性スペーサーの１つは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基（ＰＡＢＡ）とすることができ、この基は、アミノ基を介してペプチドに連結し、アミド結合を形成することができる一方、アミン含有免疫刺激性化合物は、カルバメート官能基を介して、リンカーのベンジル位ヒドロキシル基に結合することができる（ＰＡＢＣ、すなわちｐ−アミドベンジルカルバメートが得られる）。得られた免疫刺激性化合物前駆体は、プロテアーゼ媒介性開裂時に活性化されて、１，６−脱離反応をもたらし、非修飾免疫刺激性化合物、二酸化炭素およびリンカーの残骸物を放出することができる。以下のスキームは、ｐ−アミドベンジルカルバメートの断片化、および免疫刺激性化合物の放出を図示している。
【化１０６】
2022500414.tif 000108
（式中、Ｘ−Ｄは、非修飾免疫刺激性化合物を表し、「ペプチド」に隣接するカルボニル基は、ペプチドの一部である）。この自壊性基の複素環式変形体も記載されている。
【０３７８】
酵素開裂性リンカーは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーとすることができる。免疫刺激性化合物の容易な放出は、リソソーム酵素であるβ−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の開裂によって実現することができる。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在することができ、一部の腫瘍タイプに過剰発現し得る一方、細胞外の酵素活性は低くなり得る。β−グルクロン酸をベースとするリンカーを使用して、免疫刺激性コンジュゲートが、β−グルクロニドの親水性性質のために凝集を受ける傾向を回避することができる。ある特定の実施形態では、β−グルクロン酸をベースとするリンカーは、抗体構築物を疎水性免疫刺激性化合物に連結することができる。以下のスキームは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーを含有する免疫刺激性コンジュゲートからの免疫刺激性化合物（Ｄ）の放出を図示している：
【化１０７】
2022500414.tif 000109
（式中、Ａｂは、抗体構築物を示す）。
【０３７９】
アウリスタチン、カンプトテシンおよびドキソルビシンアナログなどの薬物、ＣＢＩ副溝結合剤、ならびにプシムベリン（psymberin）を抗体に連結させるのに有用な様々な開裂性のβ−グルクロン酸をベースとするリンカーが記載されている。これらのβ−グルクロン酸をベースとするリンカーは、本明細書に記載されているコンジュゲートに使用されてもよい。ある特定の実施形態では、酵素開裂性リンカーは、β−ガラクトシドをベースとするリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に豊富存在する一方、細胞外での酵素活性は低い。
【０３８０】
さらに、フェノール基を含有する免疫刺激性化合物は、フェノール性酸素を介して、リンカーに共有結合することができる。このようなリンカーの１つは、ジアミノ−エタン「空間連結部」を従来的な「ＰＡＢＯ」をベースとする自壊性基と共に使用して、フェノールを送達する方法によるものである。
【０３８１】
開裂性リンカーは、非開裂性部分またはセグメントを含むことができる、および／または開裂性セグメントまたは部分を、それ以外の非開裂性リンカーに含ませて、これを開裂性にすることができる。単なる例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および関連ポリマーは、ポリマー骨格中に開裂性基を含むことができる。例えば、ポリエチレングリコールまたはポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾンまたはジペプチドなどの１つまたは複数の開裂性基を含むことができる。
【０３８２】
リンカーに含ませることができる他の分解可能な連結基は、ＰＥＧカルボン酸または活性化ＰＥＧカルボン酸と免疫刺激性化合物上のアルコール基との反応により形成されるエステル連結基を含むことができ、この場合、このようなエステル基は、生理的条件下で加水分解を受けて免疫刺激性化合物を放出することができる。加水分解により分解可能な連結基には、以下に限定されないが、カーボネート連結基；アミンとアルデヒドとの反応から得られるイミン連結基；アルコールとホスフェート基との反応により形成されるリン酸エステル連結基；アルデヒドとアルコールとの反応生成物であるアセタール連結基；ギ酸エステルとアルコールとの反応生成物であるオルトエステル連結基；および以下に限定されないが、ポリマーの末端部およびリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基におけるものを含めた、ホスホロアミダイト基により形成されるオリゴヌクレオチド連結基が含まれ得る。
【０３８３】
リンカーは、酵素開裂性ペプチド部分、例えば、構造式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）：
【化１０８】
2022500414.tif 000110
または薬学的に許容されるその塩（式中、「ペプチド」は、リソソーム酵素による開裂性を有するペプチド（Ｎ→Ｃの向きで例示されており、ここでは、ペプチドは、アミノ「末端」およびカルボキシ「末端」を含む）を表し、Ｔは、エチレングリコール単位またはアルキレン鎖のうちの１つもしくは複数、またはそれらの組合せを含むポリマーを表し、Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびメチルスルホネートから選択され、Ｒｙは、水素またはＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１またはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２または糖部分であり、Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２ＨまたはＰＥＧ４−３２部分であり、ｒは、０または１であり、ｓは、０または１であり、ｐは、０〜５の範囲の整数であり、ｑは、０または１であり、ｘは、０または１であり、ｙは、０または１であり、
【化１０９】
2022500414.tif 000111
は、免疫刺激性化合物へのリンカーの結合点を表し、＊は、リンカーの残部への結合点を表す）を含むリンカーを含有することができる。
【０３８４】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸またはそれらの組合せから選択することができる。ある特定の実施形態では、ペプチドは、トリペプチドまたはジペプチドから選択することができる。特定の実施形態では、ジペプチドは、Ｌ−アミノ酸を含むことができ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−  Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；およびＴｒｐ−Ｃｉｔまたはそれらの塩から選択することができる。
【０３８５】
構造式（ＩＩＩａ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されている（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な反応性基を含む）：
【化１１０】
2022500414.tif 000112
【化１１１】
2022500414.tif 000113
（式中、
【化１１２】
2022500414.tif 000114
は、免疫刺激性化合物へのリンカーの結合部位を示す）
【０３８６】
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な反応性基を含むことができる）：
【化１１３】
2022500414.tif 000115
【化１１４】
2022500414.tif 000116
【化１１５】
2022500414.tif 000117
【化１１６】
2022500414.tif 000118
【化１１７】
2022500414.tif 000119
【化１１８】
2022500414.tif 000120
【化１１９】
2022500414.tif 000121
（式中、
【化１２０】
2022500414.tif 000122
は、免疫刺激性化合物への結合部位を示す）。
【０３８７】
リンカーは、酵素開裂性糖部分、例えば構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）または（ＩＶｅ）：
【化１２１】
2022500414.tif 000123
【化１２２】
2022500414.tif 000124
または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、ｑは、０または１であり、ｒは、０または１であり、Ｘ１は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
【化１２３】
2022500414.tif 000125
は、免疫刺激性化合物へのリンカーの結合点を表し、＊は、リンカーの残部への結合点を表す）を含むリンカーを含有することができる。
【０３８８】
本明細書に記載されている免疫刺激性コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶａ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
【化１２４】
2022500414.tif 000126
【化１２５】
2022500414.tif 000127
【化１２６】
2022500414.tif 000128
（式中、
【化１２７】
2022500414.tif 000129
は、免疫刺激性部（immune-stimulatory）へのリンカーの結合点を表す）。
【０３８９】
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｂ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
【化１２８】
2022500414.tif 000130
【化１２９】
2022500414.tif 000131
【化１３０】
2022500414.tif 000132
（式中、
【化１３１】
2022500414.tif 000133
は、免疫刺激性化合物へのリンカーの結合点を表す）。
【０３９０】
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｃ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
【化１３２】
2022500414.tif 000134
【化１３３】
2022500414.tif 000135
【化１３４】
2022500414.tif 000136
（式中、
【化１３５】
2022500414.tif 000137
は、免疫刺激性化合物へのリンカーの結合点を表す）。
【０３９１】
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｄ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
【化１３６】
2022500414.tif 000138
（式中、
【化１３７】
2022500414.tif 000139
は、免疫刺激性化合物へのリンカーの結合点を表す）。
【０３９２】
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｅ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む）：
【化１３８】
2022500414.tif 000140
（式中、
【化１３９】
2022500414.tif 000141
は、免疫刺激性化合物へのリンカーの結合点を表す）。
【０３９３】
開裂性リンカーは、ある特定の利点を実現することができるが、本明細書に記載されているコンジュゲートを含むリンカーは、開裂性である必要はない。非開裂性リンカーの場合、免疫刺激性化合物の放出は、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の特性の差異に依存することがない。免疫刺激性化合物の放出は、抗原を媒介とするエンドサイトーシスにより免疫刺激性コンジュゲートが内部移行し、リソソームコンパートメントへ送達された後に起こることができ、このリソソームコンパートメントにおいて、抗体構築物は、細胞内でのタンパク質分解により、アミノ酸のレベルにまで分解され得る。この過程は、免疫刺激性化合物、リンカーおよびアミノ酸残基、またはリンカーが共有結合していた残基によって形成される、免疫刺激性化合物誘導体を放出することができる。非開裂性リンカーを有する免疫刺激性コンジュゲートに由来する免疫刺激性化合物誘導体は、親水性がより高く、膜透過性がより低くなり得、これにより、開裂性リンカーを有する免疫刺激性コンジュゲートと比べると、バイスタンダー効果は一層小さくなり、非特異的毒性が一層低くなり得る。非開裂性リンカーを有する免疫刺激性コンジュゲートは、血液循環中で、開裂性リンカーを有する免疫刺激性コンジュゲートよりも大きな安定性を有することができる。非開裂性リンカーは、アルキレン鎖を含むことができるか、または例えば、ポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーをベースとするものなどのポリマーとすることができるか、またはアルキレン鎖、ポリアルキレングリコールおよび／またはアミドポリマーのセグメントを含むことができる。リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含有することができる。
【０３９４】
リンカーは、例えば、以下の式（formulation）：
【化１４０】
2022500414.tif 000142
またはそれらの塩（式中、Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびメチルスルホネートから選択され、Ｒｘは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結することが可能な官能基を含む反応性部分であり、
【化１４１】
2022500414.tif 000143
は、免疫刺激性化合物へのリンカーの結合点を表す）により、ｉｎ  ｖｉｖｏで非開裂性となり得る。
【０３９５】
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（Ｖａ）〜（Ｖｆ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む。例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含み、
【化１４２】
2022500414.tif 000144
は、リンカーの免疫刺激性化合物への結合点を表す：
【化１４３】
2022500414.tif 000145
【化１４４】
2022500414.tif 000146
【０３９６】
抗体構築物にリンカーを結合するために使用される結合基は、求電子的な性質があるものとすることができ、例えば、マレイミド基、アルキン、アルキノエート、アレンおよびアレノエート、活性化ジスルフィド、活性エステル（ＮＨＳエステルおよびＨＯＢｔエステル、ハロギ酸エステル、酸ハロゲン化物など）、ハロゲン化アルキル、およびハロアセトアミドなどのハロゲン化ベンジルを含む。本開示より使用することができる「自己安定化性」マレイミドおよび「架橋性ジスルフィド」に関連する技術も現れている。
【０３９７】
マレイミド基は、例えば、コンジュゲートの抗体のシステイン基のチオール基との反応に対して特異的であるので、コンジュゲートの調製に使用されることが多い。抗体のチオール基とマレイミド基を含むリンカーを有する薬物との間の反応は、以下のスキーム：
【化１４５】
2022500414.tif 000147
により進行する。
【０３９８】
チオ置換スクシンイミドからマレイミドの脱離をもたらす逆反応も起こり得る。この逆反応は、マレイミド基が、続いて、利用可能なシステインを有する体内の他のタンパク質などの別の利用可能なチオール基と反応し得るので、望ましいものではない。したがって、この逆反応は、コンジュゲートの特異性を損なう恐れがある。逆反応を防止する方法の１つは、塩基性基を上のスキームに示されている連結基に組み込むことである。理論によって拘泥されることを望むものではないが、塩基性基の存在により、近傍の水分子の求核性が増大して、スクシンイミド基の開環加水分解を促進することがある。結合基の加水分解された形態は、血漿中タンパク質の存在下での脱コンジュゲーションに抵抗する。いわゆる「自己安定化」リンカーは、安定性の改善されたコンジュゲートをもたらす。代表的な概略図が、以下に示されている：
【化１４６】
2022500414.tif 000148
【０３９９】
上の模式的に表されている加水分解反応は、スクシンイミド基のどちらか一方のカルボニル基に起こり得る。したがって、以下：
【化１４７】
2022500414.tif 000149
に示されている通り、２つの可能な異性体が生じ得る。
【０４００】
塩基が何であるか、および塩基とマレイミド基の距離を改変して、チオ置換スクシンイミド基の加水分解速度を調節し、例えば、コンジュゲートの特異性および安定性を改善することによる標的へのコンジュゲートの送達を最適化することができる。
【０４０１】
抗体構築物にコンジュゲートする前に、本明細書に記載されているリンカー、例えば、マレイミド基を有する本明細書に記載されている任意のリンカーに含ませるのに好適な塩基は、リンカーへの抗体構築物のコンジュゲーション後に形成される近傍のスクシンイミド基の加水分解を促進することがある。塩基は、例えば、アミン（例えば、−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり、式中、Ｒ２６およびＲ２７は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される）、窒素含有複素環（例えば、１個または複数の窒素原子および必要に応じて１つまたは複数の二重結合を含む３〜１２員の複素環）、アミジン、グアニジン、および１つもしくは複数のアミン基により置換されている炭素環または複素環（例えば、窒素原子などのヘテロ原子を必要に応じて含んでおり、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）というタイプのアミンにより置換されている３〜１２員の芳香族または非芳香族環であり、Ｒ２６およびＲ２７は、ＨまたはＣ１〜６アルキルから独立して選択される）を含むことができる。塩基性単位は、例えば、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは、０〜１０の整数である）という形態のアルキレン鎖によりマレイミド基から隔離され得る。アルキレン鎖は、本明細書に記載されている他の官能基により必要に応じて置換されていてもよい。
【０４０２】
マレイミド基を有する本明細書に記載されているリンカーは、以下に限定されないが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯＸ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＳＯ２ＮＲ２、ＰＯ３Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨＲ、−ＮＯ、−ＮＲ３＋、−ＣＲ＝ＣＲ２および−Ｃ≡ＣＲなどの電子求引基を含むことができ、Ｒはそれぞれ、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、Ｘはそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから独立して選択される。自己安定性リンカーはまた、本明細書に記載されているものなどの、電子求引基により必要に応じて置換されている、アリール基、例えば、フェニル基またはヘテロアリール基、例えば、ピリジン基を含むことができる。
【０４０３】
自己安定性リンカーの例は、例えば、そのリンカーが、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開番号２０１３／０３０９２５６に提示されている。免疫刺激性化合物と組み合わせて有用な自己安定性リンカーは、無置換マレイミド含有リンカー、チオ置換スクシンイミド含有リンカーまたは加水分解された開環チオ置換スクシンイミド含有リンカーとして、同等に記載され得ることが理解されよう。
【０４０４】
ある特定の実施形態では、リンカーは、
【化１４８】
2022500414.tif 000150
から選択される安定性リンカー部分を含む。
【０４０５】
上に提示されているスキームでは、下側の構造は、（マレイミド）−ＤＰＲ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢと称することができ、この場合、ＤＰＲは、ジアミノプロパン酸（diaminopropinoic  acid）を指し、Ｖａｌはバリンを指し、Ｃｉｔは、シトルリンを指し、ＰＡＢは、パラ−アミノベンジルカルボニルを指す。
【化１４９】
2022500414.tif 000151
は、免疫刺激性化合物への結合点を表す。
【０４０６】
元々存在するヒンジのジスルフィド結合の還元から誘導される一対のスルフヒドリル基を架橋する方法が開示されており、以下に模式的に図示されている。この方法の利点は、ＩｇＧの完全な還元（鎖間ジスルフィドから四対のスルフヒドリルが生成する）と、その後の４当量のアルキル化剤との反応によって、均質なＤＡＲ４コンジュゲートを合成することができることである。「架橋ジスルフィド」を含有するコンジュゲートもまた、安定性が向上すると主張されている。
【化１５０】
2022500414.tif 000152
【０４０７】
同様に、以下に図示されている通り、一対のスルフヒドリル基を架橋することができるマレイミド誘導体が開発されている。
【化１５１】
2022500414.tif 000153
【０４０８】
リンカーは、以下の構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）：
【化１５２】
2022500414.tif 000154
【化１５３】
2022500414.tif 000155
またはそれらの塩（式中、Ｒｑは、Ｈまたは−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、ｘは、０または１であり、ｙは、０または１であり、Ｇ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、＊は、リンカーの残部への結合点を表す）を含有することができる。
【０４０９】
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含むことができる）：
【化１５４】
2022500414.tif 000156
【化１５５】
2022500414.tif 000157
【化１５６】
2022500414.tif 000158
【化１５７】
2022500414.tif 000159
（式中、
【化１５８】
2022500414.tif 000160
は、免疫刺激性化合物へのリンカーの結合点を表す）。
【０４１０】
本明細書に記載されている免疫刺激性コンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＶＩｃ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含むことができる）：
【化１５９】
2022500414.tif 000161
【化１６０】
2022500414.tif 000162
（式中、
【化１６１】
2022500414.tif 000163
は、免疫刺激性化合物へのリンカーの結合点を表す）。
【０４１１】
リンカーは、好適な任意の位置において、抗体構築物に結合することができる。結合部位を選択する際に考慮すべき因子は、リンカーが開裂性であるかまたは非開裂性であるかどうか、抗体構築物への結合のためのリンカーの反応性基、免疫刺激性化合物の化学的性質、ならびにリンカー上および抗体構築物上の反応部位との適合性、ならびにＦｃドメインの機能活性に及ぼす結合部位の効果を含む。リンカーは、抗体構築物のアミノ酸配列の末端に結合することができるか、またはリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基もしくはグルタミン酸残基の側鎖などの抗体構築物のアミノ酸の側鎖に結合することができる。リンカーは、抗体構築物のＦｃドメインまたはＦｃ領域のアミノ酸配列の末端に結合することができるか、またはリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基またはグルタミン酸残基の側鎖などの抗体構築物のＦｃドメインのアミノ酸の側鎖に結合することができる。
【０４１２】
一部の実施形態では、リンカーは、抗体Ｆｃドメインのヒンジシステインに結合する。リンカーは、軽鎖定常ドメインのリシンにおいて、抗体構築物に結合することができる。リンカーは、軽鎖中の操作されたシステインにおいて、抗体構築物に結合することができる。リンカーは、操作された軽鎖グルタミンにおいて、抗体構築物に結合することができる。リンカーは、軽鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に結合することができる。リンカーは、重鎖定常ドメインのリシンにおいて、抗体構築物に結合することができる。リンカーは、重鎖中の操作されたシステインにおいて、抗体構築物に結合することができる。リンカーは、操作された重鎖グルタミンにおいて、抗体構築物に結合することができる。リンカーは、重鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に結合することができる。アミノ酸は、本明細書に記載されているか、または当業者に公知の抗体構築物のアミノ酸配列に操作され得、コンジュゲートのリンカーに結合することができる。操作されたアミノ酸は、既存のアミノ酸の配列に付加され得る。アミノ酸の配列の１つまたは複数の既存のアミノ酸の代わりに、操作されたアミノ酸が置換されていてもよい。
【０４１３】
リンカーは、スルフヒドリル基を介して、抗体構築物に結合することができる。リンカーは、一級アミンを介して、抗体構築物に結合することができる。リンカーは、免疫刺激性化合物上のアルコキシアミンによりケトン基を修飾することによって形成されたオキシム結合と反応する抗体構築物上の非天然アミノ酸の間に生成される連結部とすることができる。
【０４１４】
当業者によって公知の通り、特定のコンジュゲートのために選択されるリンカーは、以下に限定されないが、抗体構築物への結合部位（例えば、ｌｙｓ、ｃｙｓまたは他のアミノ酸残基）、薬物ファーマコフォアの構造上の制約、および薬物の親油性を含めた様々な因子により影響を受け得る。コンジュゲートのために選択される具体的なリンカーは、具体的な抗体構築物／組合せ薬物に関する、これらの様々な因子のバランスをとるように探求するべきである。
【０４１５】
例えば、コンジュゲートは、抗原−陽性腫瘍細胞の近傍に存在するバイスタンダー抗原陰性細胞の殺滅をもたらすことが観察されている。コンジュゲートによってバイスタンダー細胞を殺滅する機構は、コンジュゲートの細胞内でのプロセシングの間に形成される代謝産生物が、ある役割を果たし得ることを示している。抗体−陽性細胞中のコンジュゲートの代謝により産生する中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞の殺滅においてある役割を果たすように思われる一方、電荷を帯びた代謝産物は、膜を通過して媒体に拡散すること、または媒体が膜を通過するのを防止することができ、したがって、バイスタンダーを殺滅することができない。ある特定の実施形態では、リンカーは、コンジュゲートの細胞代謝産物によって引き起こされるバイスタンダー効果を減ずるよう選択される。ある特定の実施形態では、リンカーは、バイスタンダー効果を増大するよう選択される。
【０４１６】
リンカーまたはリンカー−化合物の特性もまた、使用および／または保管の条件下で、コンジュゲートの凝集をもたらすことがある。通常、文献に報告されているコンジュゲートは、抗体分子１つあたり３〜４つ以下の薬物分子を含有する。より高い薬物対抗体の比率（「ＤＡＲ」）を得る試みは、特に、薬物とリンカーの両方が疎水性の場合、コンジュゲートが凝集するために、多くの場合、不成功であった。多くの例では、３〜４より高いＤＡＲは、効力を向上する手段として有益となり得る。免疫刺激性化合物が一層の疎水的な性質である場合、とりわけ、３〜４より高いＤＡＲが望ましい例では、コンジュゲートの凝集を低減する手段として、比較的親水性であるリンカーを選択することが望ましいことがある。したがって、ある特定の実施形態では、リンカーには、保管および／または使用中に、コンジュゲートの凝集を低減する化学部分を組み込む。リンカーには、コンジュゲートの凝集を低減させるよう、電荷を帯びた基、または生理的ｐＨ下で電荷を帯びた状態になる基などの極性基または親水基を組み込むことができる。例えば、リンカーには、生理的ｐＨにおいて、例えばカルボキシレートを脱プロトン化する、または例えばアミンをプロトン化する塩または基などの電荷を帯びた基を組み込んでもよい。
【０４１７】
特定の実施形態では、保管または使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約４０％未満である。特定の実施形態では、保管または使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約３０％未満など、約２５％未満など、約２０％未満など、約１５％未満など、約１０％未満など、約５％未満など、約４％未満など、または一層低いなどの３５％未満である。
骨髄細胞アゴニスト−リンカーの例示的合成
【０４１８】
骨髄細胞アゴニスト−リンカー化合物は、抗体構築物に結合させて本明細書に記載されているコンジュゲートを形成する前に、様々な方法によって合成することができる。例えば、スキームＢ１に示されている通り合成することができる。
スキームＢ１：
【化１６２】
2022500414.tif 000164
アミド結合形成のために活性化させたＰＥＧ化カルボン酸（ｉ）を、適切に置換されているアミンを含有する骨髄細胞アゴニストと反応させて、中間体のアミドを得ることができる。活性化エステル（ｉｉ）の形成は、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカップリング剤の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェノールなどの試薬を使用して、中間体のアミド含有カルボン酸を反応させて、化合物（ｉｉ）を得ることにより達成した。
【０４１９】
別の例として、骨髄細胞アゴニスト−リンカーは、スキームＢ２に示されている通り合成することができる。
スキームＢ２：
【化１６３】
2022500414.tif 000165
【０４２０】
（ｉ）などの活性化カーボネートを適切に置換されているアミン含有骨髄細胞アゴニストと反応させて、カルバメート（ｉｉ）を得ることができ、このカルバメート（ｉｉ）は、Ｒ３エステル基の性質に基づく標準法を使用して脱保護することができる。次に、得られたカルボン酸（ｉｉｉ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェノールなどの活性化剤とカップリングすることにより、化合物（ｉｖ）を得ることができる。
【０４２１】
追加例として、骨髄細胞アゴニスト−リンカーは、スキームＢ３に示されている通り合成することができる。
スキームＢ３：
【化１６４】
2022500414.tif 000166
【０４２２】
（ｉ−ａ）などの活性化カルボキン酸エステルは、適切に置換されているアミン含有骨髄細胞アゴニストと反応させると、アミド（ｉｉ）を得ることができる。代替的に、タイプ（ｉ−ｂ）のカルボン酸は、ジシクロへキシルカルボジイミド（dicyclohexycarbodiimde）（ＤＣＣ）などのアミド結合形成剤の存在下で、適切に置換されているアミン含有骨髄細胞アゴニストにカップリングさせて、所望の骨髄細胞アゴニスト−リンカーを得ることができる。
【０４２３】
追加例として、骨髄細胞アゴニスト−リンカーは、スキームＢ４に示されている通り合成することができる。
スキームＢ４：
【化１６５】
2022500414.tif 000167
【０４２４】
（ｉ）などの活性化カーボネートは、適切に置換されているアミン含有骨髄細胞アゴニストと反応させると、標的骨髄細胞アゴニストとして、カルバメート（ｉｉ）を得ることができる。
【０４２５】
追加例として、骨髄細胞アゴニスト−リンカーは、スキームＢ５に示されている通り合成することができる。
スキームＢ５：
【化１６６】
2022500414.tif 000168
【０４２６】
（ｉ−ａ、ｉ−ｂ、ｉ−ｃ）などの活性化カルボン酸は、適切に置換されているアミン含有骨髄細胞アゴニストと反応させて、標的骨髄細胞アゴニストとして、アミド（ｉｉ−ａ、ｉｉ−ｂ、ｉｉ−ｃ）を得ることができる。
【０４２７】
これらの骨髄細胞アゴニスト−リンカーは、様々な方法によって作製することができる。当業者は、類似の方法により、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより、これらの化合物を作製することが可能となり得ることを理解している。当業者は、適切な出発原料を使用し、必要に応じて合成経路を修正することにより、本明細書に記載されている類似の方法で作製することができることも理解される。出発原料および試薬は、市販供給業者から得ることができるか、または当業者に公知の情報源に準拠して合成することができるか、または本明細書に記載されている通り調製することができる。
【０４２８】
コンジュゲート
本明細書に記載されているコンジュゲートは、抗体構築物、および骨髄細胞アゴニストまたは他のアゴニスト（例えば、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、他のＴＬＲアゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ−Ｉ様受容体アゴニスト、ｃ型レクチン受容体アゴニストまたはサイトゾルＤＮＡセンサーアゴニスト）などの少なくとも１つの免疫刺激性化合物に結合した少なくとも１つのリンカーを含む。一部の態様では、本開示は以下の式Ｉ：
【化１６７】
2022500414.tif 000169
（式中、
Ａは、抗体構築物であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｄｘは、免疫刺激性化合物であり、
ｎは、１〜２０から選択され、
ｚは、１〜２０から選択される）
によって表されるコンジュゲートを提供する。
【０４２９】
一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、骨髄細胞アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、ＴＬＲ８アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、ＴＬＲ７アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、ＴＬＲ３アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、ＴＬＲ４アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、ＴＬＲ５アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、ＴＬＲ９アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、ＲＩＧ−Ｉ様受容体アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、ｃ型レクチン受容体アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、サイトゾルＤＮＡセンサーアゴニストである。
【０４３０】
一部の態様では、本開示は、少なくとも１つの免疫刺激性化合物（例えば、化合物またはその塩）、抗体構築物、および少なくとも１つのリンカーを含むコンジュゲートであって、免疫刺激性化合物の各々が、リンカーを介して、抗体構築物に連結されている、すなわち共有結合されているコンジュゲートを提供する。リンカーは、開裂性リンカーまたは非開裂性リンカーから選択することができる。一部の実施形態では、リンカーは、開裂性である。他の実施形態では、リンカーは、非開裂性である。リンカーは、本出願の上記の項目においてさらに記載されており、これらのいずれか１つを使用して、抗体構築物を免疫刺激性化合物に結合することができる。
【０４３１】
コンジュゲートでは、薬物搭載量は、特定のコンジュゲートに応じて、ｚ、すなわち抗体構築物あたりの免疫刺激性化合物−リンカー分子の数、または抗体構築物あたりの免疫刺激性化合物の数により表される。文脈に応じて、ｚは、平均薬物搭載量とも称される、抗体構築物あたりの免疫刺激性化合物（−リンカー）分子の平均数を表すことができる。ｚは、１〜２０、１〜５０または１〜１００の範囲とすることができる。一部のコンジュゲートでは、ｚは、好ましくは１〜８である。一部の好ましい実施形態では、ｚは、平均薬物搭載量を表す場合、ｚは、約２〜約５の範囲である。一部の実施形態では、ｚは、約２、約３、約４または約５である。コンジュゲートの調製における抗体構築物あたりの免疫刺激性化合物の平均数は、質量分光法、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）、ＨＩＣ、ＥＬＩＳＡアッセイおよびＨＰＬＣなどの従来手段によって特徴付けることができる。
【０４３２】
いくつかのコンジュゲートは、本明細書における開示と一致している。本コンジュゲートは、標的組織、細胞集団または細胞にコンジュゲートを局在化する標的化部分または抗体構築物に共有結合している免疫刺激性化合物を一般に含む。標的化部分は、抗体の可変ドメインのすべてまたは一部を含むことができるが、代替的な標的化部分も企図される。標的化部分または抗体構築物は、各免疫刺激性化合物に、直接、または標的化部分もしくは抗体構築物に免疫刺激性化合物を繋ぎとめるリンカーを介して共有結合される。本明細書に列挙されている抗体、および本明細書に列挙されている、他には当業者に公知の抗原に対する抗体またはエピトープ（epitiope）は、本明細書において開示されているコンジュゲートと一致する。
【０４３３】
一部の例示的なコンジュゲートは、以下の通りである。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つの免疫刺激性化合物、および必要に応じて少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つのＴＬＲ７アゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つのＴＬＲ８アゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つの化合物ＡであるＴＬＲ８アゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つの化合物ＢであるＴＬＲ７アゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つのＴＬＲ３アゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つのＴＬＲ４アゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つのＴＬＲ５アゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つのＴＬＲ９アゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つのＳＴＩＮＧアゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つのＲＩＧ−Ｉアゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つのｃ型レクチン受容体アゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。コンジュゲートは、抗体構築物、少なくとも１つのサイトゾルＤＮＡセンサーアゴニスト、および少なくとも１つのリンカーを含むことができる。
【０４３４】
一部の実施形態では、免疫刺激性化合物は、骨髄細胞アゴニストである。いくつかの骨髄細胞アゴニストは、ＴＬＲ８アゴニストなどの本明細書における開示と一致する。例示的なＴＬＲ８アゴニストは、化合物１．１〜１．２、１．４〜１．２０、１．２３〜１．２７、１．２９〜１．４６、１．４８および１．５０〜１．６７（実施例）から選択される。一部の実施形態では、骨髄細胞アゴニスト−リンカー化合物（リンカー−ペイロード）は、リンカー−ペイロード２．１〜２．１７（実施例）のいずれかから選択される。
【０４３５】
本明細書に記載されている免疫刺激性コンジュゲートは、免疫刺激性コンジュゲートのボーラス静脈内投与に伴う毒性をもたらさない、軽減するまたは回避すると同時に、状態の疾患の細胞に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増大することができる。骨髄細胞アゴニストなどの免疫刺激性コンジュゲートによる免疫応答の活性化、刺激または増大は、コンジュゲートにより標的化される細胞と共に免疫細胞（例えば、骨髄細胞）を共培養し、サイトカイン放出、ケモカイン放出、免疫細胞の増殖、免疫細胞活性化マーカーの上方調節および／またはＡＤＣＣを測定することによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定することができる。ＡＤＣＣは、標的細胞、骨髄細胞および他の免疫細胞と共にコンジュゲートを投与した後に、共培養物中の残留する標的細胞の割合を求めることによって測定することができる。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートは、サイトカイン放出アッセイなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって、活性化マーカー（例えば、ＭＨＣクラスＩＩマーカー）または当分野で公知の他のアッセイの検出によって決定される、免疫細胞活性を活性化または刺激することができる。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートは、サイトカイン放出アッセイによって決定すると、１００ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートは、サイトカイン放出アッセイによって決定すると、５０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートは、サイトカイン放出アッセイによって決定すると、１０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートは、１ｍＭまたはそれ未満のＥＣ５０を有する。
医薬製剤
【０４３６】
本明細書に記載されているコンジュゲートは、それを必要とする対象への投与（例えば、皮下、緩徐ＩＶ注入）向け医薬組成物として有用である。医薬組成物は、皮下投与に好適な、本明細書に記載されているコンジュゲートおよび１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。医薬組成物は、本明細書に記載されている任意のコンジュゲートを含むことができる。医薬組成物は、緩衝液、炭水化物および／または保存剤を適宜、さらに含むことができる。コンジュゲートを含む医薬組成物は、例えば、該コンジュゲートを凍結乾燥する、該コンジュゲートを混合する、溶解する、乳化する、カプセル封入するまたは捕捉することにより製造することができる。本医薬組成物はまた、遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態で、本明細書に記載されているコンジュゲートを含むことができる。
【０４３７】
本医薬組成物を製剤化する方法は、本明細書に記載されているコンジュゲートのいずれかを、１種または複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体と共に製剤化し、皮下投与向けの固体、半固体または液体組成物を形成させることを含むことができる。固体組成物は、例えば、散剤を含むことができ、一部の態様では、固体組成物は、非毒性の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、および他の薬学的に許容される添加物をさらに含有する。代替的に、本明細書に記載されている組成物は、凍結乾燥され得るか、または使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる復元用粉末形態とすることができる。
【０４３８】
本医薬組成物および製剤は、殺菌され得る。殺菌は、滅菌ろ過によるろ過によって実施することができる。
【０４３９】
本明細書に記載されている医薬組成物は、注射、すなわち皮下注射としての投与向けに製剤化することができる。注射用の製剤の非限定例は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の滅菌懸濁液剤、溶液剤またはエマルション剤を含むことができる。好適な油性ビヒクルは、以下に限定されないが、脂肪油もしくは合成脂肪酸エステルなどの親油性溶媒またはビヒクル、あるいはリポソームを含むことができる。水性注射懸濁液剤は、この懸濁液剤の粘度を向上させる物質を含むことができる。懸濁液剤はまた、好適な安定化剤を含むことができる。代替的に、本明細書に記載されている医薬組成物は、凍結乾燥され得るか、または使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる復元用粉末形態とすることができる。
【０４４０】
皮下投与向け製剤は、例えば、ＷＯ２０１８／１３６４１２、ＷＯ２０１６／０３６６７８、ＷＯ２０１３／１７３６８７、ＷＯ２０１３／０９６８３５、ＷＯ２０１２／１５１１９９、ＷＯ２０１１／１４７９２１、ＷＯ２０１１／１０４３８１、ＷＯ２０１１／０９００８８、ＷＯ２０１１／０１７０７０、ＷＯ２０１１／０１２６３７、ＷＯ２００９／０８４６５９およびＷＯ２００４／０９１６５８に記載されており、それらの各々の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
【０４４１】
本コンジュゲートは、薬学的に許容されるビヒクルと連携して単位剤形中で皮下投与向けに製剤化することができる。このようなビヒクルは、本質的に非毒性であり、かつ非治療的なものとすることができる。ビヒクルは、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液および５％ヒト血清アルブミンとすることができる。不揮発性油およびオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルも使用することができる。ビヒクルは、等張性および化学安定性（例えば、緩衝液および保存剤）を増強する物質などの添加物を少量含むことができる。
治療用途
【０４４２】
免疫刺激性コンジュゲートおよびその医薬組成物は、以下に限定されないが、哺乳動物、ヒト、非ヒト哺乳動物、家畜動物（例えば、実験室動物、家庭用ペットまたは家禽）、非家畜動物（例えば、野生生物）、イヌ、ネコ、げっ歯類、マウス、ハムスター、ウシ、鳥類、ニワトリ、魚類、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギおよびそれらの任意の組合せを含む、複数の様々な対象を処置するために、本開示の方法に有用である。
【０４４３】
免疫刺激性コンジュゲートおよびその医薬組成物は、コンジュゲートのボーラス反復静脈内投与に伴う毒性を軽減する、これをもたらさないまたはこれを回避すると同時に、治療的処置として、例えばそれを必要とする対象に治療作用を実現するために有効なレジメンで投与することができる処置として、本明細書に記載されている方法に使用することができる。軽減され得る、害がもたらされ得ない、または回避され得る毒性としては、アナフィラキシー様毒性が挙げられる。治療作用は、対象において、以下に限定されないが、その１つまたは複数の症状を含めた、疾患状態の低減、抑制、寛解、軽減または根絶によって得ることができる。疾患または状態を有する、あるいはそれらの早期症状を示す、あるいは疾患もしくは状態の早期段階を示す、あるいは代わりにこれらの早期段階にあることまたは早期段階に近づきつつあることが疑われる対象における治療作用は、その状態もしくは疾患、または前状態もしくは前疾患状態の低減、抑制、予防、遅延、寛解、軽減または根絶によって得ることができる。様々な実施形態では、有効なレジメンは、免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす。一部の実施形態では、有効なレジメンが、免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約６時間を超える、約８時間を超える、約１０時間を超える、約１２時間を超える、または約１５時間を超えるＴｍａｘをもたらす。
【０４４４】
ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物を、ＴＬＲアゴニストにより処置可能な疾患（例えば、がんまたはウイルス性疾患）に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増強するために有効なレジメンで皮下投与または静脈内緩徐注入投与することを含む。本コンジュゲートの抗体構築物は、疾患または疾患状態に関連する抗原を認識する。
【０４４５】
ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物を、状態の疾患の細胞に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増強するための有効なレジメンで皮下投与または静脈内緩徐注入投与することを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物を、がん細胞に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増強するための有効なレジメンで皮下投与または静脈内緩徐注入投与することを含み、がん細胞は、本コンジュゲートの抗体構築物によって認識される腫瘍抗原または腫瘍関連抗原を発現する。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物を、本コンジュゲートの抗体構築物によって認識される腫瘍抗原を発現するがん細胞に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増強するための有効なレジメンで皮下投与または静脈内緩徐注入投与することを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物を、本コンジュゲートの抗体構築物によって認識される腫瘍抗原を発現するがん細胞に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増強するための有効なレジメンで皮下投与または静脈内緩徐注入投与することを含む。
【０４４６】
ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物を、肉腫、癌腫またはリンパ腫などの固形腫瘍の腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増強するために有効なレジメンで皮下投与または静脈内緩徐注入投与することを含む。本コンジュゲートの抗体構築物は、腫瘍細胞などの標的細胞表面の抗原を認識する。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物を、肉腫の腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増強するための有効なレジメンで皮下投与または静脈内緩徐注入投与することを含む。本コンジュゲートの抗体構築物は、肉腫細胞表面の抗原を認識する。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物を、癌腫の腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増強するために有効なレジメンで皮下投与または静脈内緩徐注入投与することを含む。本コンジュゲートの抗体構築物は、腫瘍細胞表面の抗原を認識する。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物を、リンパ腫の腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増強するための有効なレジメンで皮下投与または静脈内緩徐注入投与することを含む。本コンジュゲートの抗体構築物は、腫瘍細胞表面の抗原を認識する。
【０４４７】
ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物を、脳、乳房、肺、肝臓、腎臓、膵臓、結腸直腸、卵巣、頭頸部、骨、皮膚、中皮腫、膀胱、胃、前立腺、甲状腺、子宮すなわち子宮頸部／子宮内膜の細胞などの固形腫瘍の腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増強するための有効なレジメンで皮下投与または静脈内緩徐注入投与することを含む。本コンジュゲートの抗体構築物は、腫瘍細胞表面の抗原を認識する。
【０４４８】
ある特定の実施形態では、がんは、ＨＥＲ２を発現するがんであり、本方法は、それを必要とする対象に、免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物を、ＨＥＲ２を発現するがんの細胞に対する免疫応答を活性化する、刺激するまたは増強するための有効なレジメンで皮下投与または静脈内緩徐注入投与することを含む。一部の態様では、ＨＥＲ２を発現するがんは、免疫組織化学によって決定すると、２＋または３＋のレベルでＨＥＲ２を発現する。
【０４４９】
一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートの静脈内投与に伴う、害をもたらし得ない、軽減され得る、または回避され得る毒性とは、アナフィラキシー様毒性である。このような毒性は、免疫刺激性コンジュゲートの単回または多回静脈内投与に伴う恐れがある。本明細書で使用する場合、毒性を「軽減する」または「軽減すること」とは、毒性の重症度をより小さくすることを指す。用語「害をもたらさない」または「害をもたらさないこと」とは、毒性を有意に低減すること、および対象への害を低減することを指す。
【０４５０】
一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートの静脈内投与に伴う、アナフィラキシー様反応の毒性は、もたらされない、軽減される、または回避される。アナフィラキシー様反応は、有意なサイトカイン放出の非存在下での、低血圧、気道狭窄、低体温および／または血管漏出症候群などの症状を指す。本明細書で使用する場合、アナフィラキシー様反応は、ＩｇＧ応答またはＩｇＥ応答に起因する、古典的なアナフィラキシー以外のものである。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートの反復ボーラス静脈内投与に伴う、グレード４またはそれより高いアナフィラキシー様有害事象は、もたらされない、軽減されるまたは回避される。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートの反復ボーラス静脈内投与に伴う、グレード３またはそれより高いアナフィラキシー様有害事象は、もたらされない、軽減されるまたは回避される。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートの反復ボーラス静脈内投与に伴う、グレード２またはそれより高いアナフィラキシー様有害事象は、軽減される、もたらされない、または回避される。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートの反復ボーラス静脈内投与に伴う、グレード１またはそれより高いアナフィラキシー様有害事象は、軽減される、もたらされない、または回避される。
【０４５１】
当業者は、本明細書に記載されている医薬組成物またはコンジュゲートのそれを必要とする対象への投与の量、期間および頻度は、例えば、以下に限定されないが、対象の健康、対象の具体的な疾患または状態、対象の具体的な疾患もしくは状態のグレードまたはレベル、対象が現在投与を受けている、もしくは投与を受けた追加の治療剤などを含めた、いくつかの要因に依存することを理解していると思われる。
【０４５２】
本明細書に記載されている方法を実行する一部の態様では、免疫刺激性コンジュゲートは、少なくとも２サイクルまたは少なくとも３サイクルの有効なレジメンで、皮下投与されるか、または緩徐ＩＶ注入により投与される。各サイクルは、必要に応じて、サイクル間の休止期間を含むことができる。投与サイクルは、任意の好適な長さとすることができる。一部の実施形態では、各サイクルは、１週間（７日間）、１０日間、２週間毎に（１４日間または２週間毎）、３週間毎（２１日間）または４週間毎（２８日間）である。一部の実施形態では、各サイクルは１か月である。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートの少なくとも２回の用量は、７日間を超える間隔をあけて、または１０日間を超える間隔をあけて投与される。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートの少なくとも１つの用量は、免疫刺激性コンジュゲートの最初の用量の、７日間を超えた後に、または１０日間を超えた後に投与される。
【０４５３】
各サイクル内の免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物の用量は、治療作用を達成するのに好適な量である。サイクル内の用量は、単回用量または分割用量（すなわち、１サイクル内での多回用量）とすることができる。一部の実施形態では、投与される医薬組成物の分量が、選択した経路による単回用量で通常、投与されるよりも多い場合、分割用量が投与される。例えば、通常、皮下に投与される最大分量は、約１．５ｍＬであり、なぜならそれより多い分量は、注射部位の疼痛および注射部位における他の有害事象を伴うと考えられるからである。したがって、一部の実施形態では、皮下投与される医薬組成物の量が、約１．５ｍＬより多い場合、分割用量が投与され、このことは、この分量は、例えばそれぞれ１．５ｍＬ未満となる、より少ない分量へと分割されること、およびこのより少ない分量は、対象の身体表面の様々な部位にそれぞれ注射されることを意味する。ある特定の実施形態では、１サイクル内での免疫刺激性コンジュゲートまたはその医薬組成物の合計用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、合計用量は、約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、合計用量は、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、合計用量は、約０．５〜約４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、合計用量は、約０．５〜約３．５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、合計用量は、約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇである。
【０４５４】
本明細書において開示されている免疫刺激性コンジュゲートを使用する、本明細書において開示されている方法は、複数の用量の免疫刺激性コンジュゲートの逐次投与（例えば、連続皮下投与）に関する。この逐次投与は、免疫刺激性コンジュゲートの反復のボーラス投与（adminstration）に伴う毒性を回避する。一部の態様では、本免疫刺激性コンジュゲートは、対象において、免疫刺激性コンジュゲートの各投与後、約４時間を超える免疫刺激性コンジュゲートのＴｍａｘをもたらす有効なレジメンで投与される。一部の態様では、約７２時間時もしくはその前、約４８時間時もしくはその前、約３０時間時もしくはその前、約２４時間時もしくはその前、または約１６時間もしくはその前にＴｍａｘに到達する。
【０４５５】
本明細書において一般に議論されているコンジュゲートの構成要素として特に送達される免疫刺激性化合物は、抗体可変ドメイン、またはその標的に選択的に結合することによって抗体構築物の特定の標的に区別して結合する他の標的化部分などの、抗体構築物へのコンジュゲーションによって、特定の標的に局在化した特定の免疫応答経路の標的活性化を刺激または誘発する。
【０４５６】
このようなコンジュゲートを施用することにより、疾患または障害に関連する細胞などの、疾患または障害の特定の部位の細胞へと対象自身の免疫応答を指向させる際に大きな利益が示される。標的細胞へと指向された免疫応答の活性化または刺激は、増殖の低減、阻害、成長の阻害、進行の阻害、転移の阻害、または代わりに一部の場合、標的細胞のクリアランス以下の阻害を促進する。したがって、一部の場合、標的免疫応答の活性化または刺激は、対象における１つの症状から全疾患状態までの完全な根絶未満であり、一部の場合は、完全な根絶を含む、患者における疾患進行の阻害、または明らかな疾患の少なくとも１つの症状の軽減をもたらす。
【０４５７】
そうであってもやはり、免疫刺激性コンジュゲートの投与は、ある程度のリスクがないわけではない。本明細書において開示されている通り、免疫刺激性コンジュゲートのボーラス反復静脈内投与は、アナフィラキシー様反応などの望ましくないまたは意図しない免疫応答を誘発する恐れがある。このような毒性は、様々な場合、体温の低下、血圧の低下、気道の制限、頻脈および徐脈のうちの１つまたは複数、ならびに一部の場合、死亡を含めたある特定の症状によって特徴付けることができる。
【０４５８】
このような毒性のリスクは、免疫刺激性コンジュゲートが、連続した複数のボーラス静脈内投与を含む投与量レジメンで投与されると増大する。第２の用量での、対象への免疫刺激性コンジュゲートの静脈内ボーラス投与は、特定の疾患もしくは障害、またはそれらの細胞を指向する標的とされた免疫応答の誘発に加えて、またはその前に、対象がアナフィラキシー様毒性などの毒性を経験する恐れのあるリスクを増大する。
【０４５９】
したがって、すべての場合に以下に限定されるわけではないが、本明細書において開示されている免疫刺激性コンジュゲートなどの免疫刺激性コンジュゲートの反復ボーラス静脈内投与に伴う毒性を低減するまたはなくす処置レジメンが、本明細書において開示されている。このような毒性はアナフィラキシー様毒性を含む。
【０４６０】
このような一部の処置レジメンは、免疫刺激性化合物が免疫刺激性コンジュゲートの抗体構築物の特異的結合により標的化されるエピトープを示す腫瘍細胞または細胞集団などの、特定の標的に対して、所望の最初の標的とされた免疫応答を誘発するよう、本明細書において開示されているものなどの、例えば、免疫刺激性コンジュゲートの第１の皮下投与または静脈内緩徐注入投与を含むことができる。
【０４６１】
次に、処置レジメンは、例えば、免疫刺激性コンジュゲートが、疾患もしくは障害の特定の部位、またはそれらの細胞において、その標的とされた免疫刺激性作用をもたらしつつ、免疫刺激性コンジュゲートの静脈内投与に伴う毒性をもたらさないまたは軽減するよう、皮下投与または静脈内緩徐注入投与により免疫刺激性コンジュゲートの第２の投与を含むことができる。本明細書において開示されている通り、第２の投与などは、免疫刺激性コンジュゲートの皮下投与または静脈内緩徐注入投与を含む。以下の実施例において開示される通り、第１の用量の免疫刺激性コンジュゲートを既に受けている対象への、第２の用量の免疫刺激性コンジュゲートの皮下投与または静脈内緩徐注入投与は、多くの場合、対象に有害なアナフィラキシー様反応／毒性を特徴とする、コンジュゲートのボーラス反復静脈内投与に伴う毒性を軽減する、低減する、または一部の場合、低減するもしくは最小化することが観察される。
【０４６２】
本明細書において開示されている様々な処置レジメンでは、第２の用量の皮下投与または静脈内緩徐注入投与は、皮下投与による免疫刺激性コンジュゲートの第１の用量の、先行投与を含む処置レジメンに組み込まれる。これらの場合では、用語「第１の」用量および「第２の」用量は、互いに対する相対的な投与の時機を示すことが意図されているが、処置レジメン全体における用量の時機または相対的な位置を必ずしも示すものではない。
【０４６３】
第２の用量の皮下投与または静脈内緩徐注入投与は、１つまたは複数の「第１の」投与とは一時的に区別され、こうして、免疫刺激性コンジュゲートの第１の用量またはサイクルは、例えば、数日間またはそれより長い期間によって間隔が設けられ、続いて、より長い期間の後に、皮下送達または静脈内緩徐注入送達により第２の用量が投与される。第２のおよびその後の皮下投与または静脈内緩徐注入投与は、多くの場合、規則正しい間隔または不規則な間隔での皮下投与または静脈内緩徐注入投与などの、第１の皮下投与または静脈内緩徐注入投与、およびその後の投与を含めた、規則正しい一連の投与事象の一部となる。
【０４６４】
一部の実施形態では、Ｂ細胞は、免疫刺激性コンジュゲートの投与前に枯渇される。一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートは、Ｂ細胞枯渇剤と共に投与される。Ｂ細胞枯渇剤は、免疫刺激性コンジュゲートの前、同時に、またはその後に投与されてもよい。Ｂ細胞枯渇剤は、例えば、免疫刺激性コンジュゲートの第１の投与の１４日以内、７日以内、１日以内、２４、１２、６、４、３、２または１時間以内に投与され得る。Ｂ細胞枯渇剤には、以下に限定されないが、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＢＬｙＳ抗体、ＴＡＣＩ−Ｉｇ、ＢＲ３−Ｆｃおよび抗ＢＲ３抗体が含まれる。非限定的な例示的なＢ細胞枯渇剤には、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、エプラツズマブ、ＭＥＤＩ−５１（抗ＣＤ１９抗体）、ベリムマブ、ＢＲ３−Ｆｃ、ＡＭＧ−６２３およびアタシセプトが含まれる。
【０４６５】
一部の実施形態では、免疫刺激性コンジュゲートは、アナフィラキシー様毒性を軽減する薬剤と一緒に投与される。アナフィラキシー様毒性を軽減する非限定的な例示的薬剤としては、エピネフリン、抗ヒスタミン薬、コルチゾンおよびベータ−アゴニストが挙げられる。投与は、例えば、免疫刺激性コンジュゲートを投与して１時間以内、または数分以内とすることができる。
【０４６６】
本明細書において開示されている投与方法は、抗体構築物または他の標的化部分に結合された免疫刺激性化合物の免疫刺激性コンジュゲートの幅広い範囲の使用に一致する。特に、本明細書において開示されている方法は、対象における免疫応答を、特定の障害もしくは疾患の位置、細胞タイプ、または細胞へと指向させる免疫刺激性コンジュゲートなどの免疫刺激性コンジュゲートとの使用に十分に適する。したがって、本明細書における一部の方法の実施は、特定の障害もしくは疾患の位置、細胞タイプ、または細胞へとコンジュゲートの免疫刺激性化合物を指向させる免疫刺激性コンジュゲートによる処置が施されることになる、またはこの処置を受けている対象などの好適な対象の選択を含む。多くの場合、対象は、本明細書において開示されている免疫刺激性コンジュゲートによる処置に好適な、疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を有するので、または疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を発症する（寛解状態および再発のリスクにある対象など）と推定されるので、本方法の実施に選択される。一部の疾患は、疾患タイプに基づかないで選択されるか、または疾患タイプだけに基づいて選択されないが、エピトープへの免疫刺激性コンジュゲートの局在化を容易にする腫瘍、細胞タイプまたは特定の細胞の表面の好適なエピトープの検出または存在に基づく。
【０４６７】
本明細書における開示と一致する免疫刺激性コンジュゲートの皮下投与または緩徐ＩＶ注入投与は、アナフィラキシー様反応などのコンジュゲートの反復ボーラス静脈内投与に伴う毒性をもたらさないように、またはこの毒性を軽減するように、またはこの毒性を回避するように行われる。いくつかの適時レジメンは、第１の用量の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４日間以内の第２の用量を投与するなどの、第１の用量の投与後の第２の用量の投与と一致する。交互に、一部の投与量レジメンは、第１の用量を投与して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４日後に、第２の用量を皮下投与することを含む。
【０４６８】
同様に、いくつかの投与量は、本明細書において開示されている方法に一致する。通常、第２の用量およびその後の用量の投与は、第１の用量の投与とほぼ同じまたは同じレベルにある。第２の用量は、第１の用量よりも多くする、これと等量にする、またはこれより少なくするなど、様々であり得る。例えば、第２の用量は、第１の用量の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％となるように選択される。交互に、第２の用量は、第１の用量の最大でも１０％、最大でも２０％、最大でも３０％、最大でも４０％、最大でも５０％、最大でも６０％、最大でも７０％、最大でも８０％、最大でも９０％または最大でも９５％となるように選択される。同様に、第２の用量は、一部の場合、第１の用量の少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも３００％または少なくとも４００％などの第１の用量よりも多くなるように選択される。同様に、第２の用量は、一部の場合、第１の用量の最大でも１２５％、最大でも１５０％、最大でも２００％、最大でも３００％または最大でも４００％などの第１の用量よりも多くなるように選択される。
【０４６９】
対象への投与量は、対象の体重などの対象の属性に関連づけて決定されることが多い。例示的な投与量（例えば、皮下投与量）は、１ｍｇ／ｋｇ未満から１、２、３、４、５、６、７、８、９まで、１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲であり、上述の値の範囲に列挙されるものに対する中間の値もやはり企図する。様々な処置レジメンにおける例示的な用量には、皮下投与または静脈内緩徐注入投与に好適な、ＰＢＳ緩衝液または他の医薬製剤中での、例えば、最初に１ｍｇ／ｋｇの用量、３週間後の２１日目に２番目の１ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、３週間毎に１ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；最初に２ｍｇ／ｋｇの用量、３週間後の２１日目に２番目の２ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、３週間毎に２ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；最初に３ｍｇ／ｋｇの用量、３週間後の２１日目に２番目の３ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；最初に４ｍｇ／ｋｇの用量、３週間後の２１日目に２番目の４ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、３週間毎に４ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；または最初に５ｍｇ／ｋｇの用量、３週間後の２１日目に２番目の５ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、３週間毎に５ｍｇ／ｋｇの用量を投与することを含む。様々な処置レジメンにおける追加的な例示的用量には、皮下投与または静脈内緩徐注入投与に好適な、ＰＢＳ緩衝液または他の医薬製剤中での、例えば、最初に１ｍｇ／ｋｇの用量、２週間後の１４日目に２番目の１ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、２週間毎に１ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；最初に２ｍｇ／ｋｇの用量、２週間後の１４日目に２番目の２ｍｇ／ｋｇ用量を投与し、その後、２週間毎に２ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；最初に３ｍｇ／ｋｇの用量、２週間後の１４日目に２番目の３ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、２週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；最初に４ｍｇ／ｋｇの用量、２週間後の２１日目に２番目の４ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、２週間毎に４ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；および最初に５ｍｇ／ｋｇの用量、２週間後の１４日目に２番目の５ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、２週間毎に５ｍｇ／ｋｇの用量を投与することを含む。様々な処置レジメンにおける他の例示的な用量には、皮下投与または静脈内緩徐注入投与に好適な、ＰＢＳ緩衝液または他の医薬製剤中での、例えば、最初に１ｍｇ／ｋｇの用量、４週間後の２８日目に２番目の１ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、４週間毎に１ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；最初に２ｍｇ／ｋｇの用量、４週間後の２８日目に２番目の２ｍｇ／ｋｇ用量を投与し、その後、４週間毎に２ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；最初に３ｍｇ／ｋｇの用量、４週間後の２８日目に２番目の３ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、４週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；最初に４ｍｇ／ｋｇの用量、４週間後の２８日目に２番目の４ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、４週間毎に４ｍｇ／ｋｇの用量を投与する；および最初に５ｍｇ／ｋｇの用量、４週間後の２８日目に２番目の５ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、その後、４週間毎に５ｍｇ／ｋｇの用量を投与することを含む。当業者は、これらの範囲内、またはこれらの範囲外であるが、これらの範囲の上限値または下限値から、例えば１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下または５０％以下だけ異なる代替値もまた企図されることを理解している。
【０４７０】
本明細書において開示されている方法は、多くの場合、第１の用量、第２の用量、または１つまたは複数の追加の用量の投与後、対象をモニタリングすることを含む。いくつかのモニタリング手法が、本明細書における開示と一致する。モニタリングは、少なくとも１つの症状もしくは有害事象、またはアナフィラキシー様反応のリスクの増大の少なくとも１つの指標の検出を一般に対象とする。例示的なモニタリングは、血液の細胞数、体温、皮膚の脱色、対象の敏捷性またはアナフィラキシー様反応の他の指標のモニタリングを含むリストから選択される少なくとも１つのモニタリング過程を含む。
【０４７１】
本明細書において開示されている投与レジメンは、上記の第２の皮下用量または静脈内緩徐注入用量などの第２の用量の前またはその後の、「試験用量」を必要に応じて含む。試験用量は、コンジュゲートの標的とされた免疫刺激性作用の誘発に好適な選択されるレベル未満であるが、例えば、静脈内投与による第２の用量の投与から生じ得るアナフィラキシー様反応を示すのに十分な量のレベルで免疫刺激性コンジュゲートを投与することを含む。試験用量の投与は、体温、呼吸、心拍数もしくは血圧の変化、または本明細書に開示されている、または開示されていないがアナフィラキシー様反応に伴う他の兆候などの症状に関する対象のモニタリングを伴うことが多い。
【０４７２】
したがって、本明細書における方法は、腫瘍抗原などの抗原を指向する免疫刺激性処置を必要とする対象を選択すること、免疫刺激性コンジュゲートの皮下投与または静脈内緩徐注入投与を含む投与量レジメンを実施すること、アナフィラキシー様反応などの応答をモニタリングすること、および障害に関連する少なくとも１つの症状の緩和を観察することからなる、１つまたは複数の要素を含む。
【０４７３】
様々な例において、免疫刺激性コンジュゲートは、ベンゾアゼピンを含む。一部の場合、免疫刺激性コンジュゲートは、ＴＬＲ８アゴニストである。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ベンゾアゼピン、イミダゾキノリン、チアゾロキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ジヒドロピリミジニルベンゾアゼピンカルボキサミド、ベンゾ［ｂ］アゼピン、三級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体、二級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体、キナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ジアミノ−ピリミジン、アミノ−キナゾリン、複素環式置換２−アミノ−キナゾリン、ジアミノ−ピリミジン、ピペリジノ−ピリミジン、アルキルアミノ−ピリミジン、８−置換ベンゾアゼピン、アミノ−ジアゼピン、アミノ−ベンゾ−ジアゼピン、アミド−インドール、アミド−ベンゾイミダゾール、フェニルスルホンアミド、ジヒドロプテリジノン、縮合アミノ−ピリミジン、キナゾリン、ピリド−ピリミジン、アミノ−置換ベンゾアゼピン、ピロロ−ピリジン、イミダゾ−ピリジン誘導体、アミノ−ベンゾアゼピン、およびｓｓＲＮＡである。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ベンゾアゼピン、イミダゾキノリン、チアゾロキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ジヒドロピリミジニルベンゾアゼピンカルボキサミド、ベンゾ［ｂ］アゼピン、三級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体、二級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体、キナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ジアミノ−ピリミジン、アミノ−キナゾリン、複素環式置換２−アミノ−キナゾリン、ジアミノ−ピリミジン、ピペリジノ−ピリミジン、アルキルアミノ−ピリミジン、８−置換ベンゾアゼピン、アミノ−ジアゼピン、アミノ−ベンゾ−ジアゼピン、アミド−インドール、アミド−ベンゾイミダゾール、フェニルスルホンアミド、ジヒドロプテリジノン、縮合アミノ−ピリミジン、キナゾリン、ピリド−ピリミジン、アミノ−置換ベンゾアゼピン、ピロロ−ピリジン、イミダゾ−ピリジン誘導体およびアミノ−ベンゾアゼピンからなる群から選択され、他のｓｓＲＮＡである。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、天然に存在しない化合物である。ＴＬＲ８アゴニストの例は、モトリモド、レシクイモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにＵＳ２０１８００８６７５５（Ｇｉｌｅａｄ、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１７２１６０５４（Ｒｏｃｈｅ、ジヒドロピリミジニルベンゾアゼピンカルボキサミド誘導体）、ＷＯ２０１７１９０６６９（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、ベンゾ［ｂ］アゼピン誘導体）、ＷＯ２０１６１４２２５０（Ｒｏｃｈｅ、ベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体）、ＷＯ２０１７２０２７０４（Ｒｏｃｈｅ、三級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体）、ＷＯ２０１７２０２７０３（Ｒｏｃｈｅ、二級アミドを有するベンゾアゼピンジカルボキサミド誘導体）、ＵＳ２０１７００７１９４４（Ｇｉｌｅａｄ、キナゾリンおよびピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ、ジアミノ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ、アミノ−キナゾリン誘導体）、ＷＯ２０１４０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１４０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ、複素環式置換２−アミノ−キナゾリン誘導体）、ＷＯ２０１４１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ、ジアミノ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ、ピペリジノ−ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１４０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ、アルキル−アミノピリミジン誘導体）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、８−置換ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、アミノ−ジアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１０００２９５８５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１１００９２４８５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１２００８２６５８（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン、ＶＴＸ−３７８）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピン、ＶＴＸ−２３３７）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａ、アミノ−ベンゾアゼピンおよびアミノ−ベンゾ−ジアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、アミド−インドールおよびアミド−ベンゾイミダゾール誘導体）およびＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、フェニルスルホンアミド誘導体）に開示されているＴＬＲ８モジュレーター化合物を包含し、これらの刊行物は、本明細書に参考として援用される。ＴＬＲ８モジュレーターのさらなる例は、ＵＳ２０１６／０１０８０４５（Ｇｉｌｅａｄ、ジヒドロプテリジノン誘導体）、ＵＳ２０１８／００６５９３８（Ｇｉｌｅａｄ、縮合アミノ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１８／０２６３９８５（Ｇｉｌｅａｄ、キナゾリンおよびピリド−ピリミジン誘導体）、ＷＯ２０１７／０４６１１２（Ｒｏｃｈｅ、アミノ置換ベンゾアゼピン誘導体）、ＷＯ２０１６／０９６７７８（Ｒｏｃｈｅ、アミノ置換ベンゾアゼピン誘導体）、ＵＳ２０１９／００１６８０８（Ｂｉｒｄｉｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ピロロ−またはイミダゾ−ピリジン誘導体またはアミノ−ベンゾアゼピン誘導体）に開示されているＴＬＲ８モジュレーター化合物を包含し、これらの刊行物は、本明細書に参考として援用される。一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、構造：
【化１６８】
2022500414.tif 000170
を含む（式中、この構造は、−ＮＨ２位以外の任意の位置において必要に応じて置換されている）。一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、５００ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、１００ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、５０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、１０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。
【０４７４】
一部の場合には、免疫刺激性コンジュゲートは、ＴＬＲ７アゴニストを含む。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、イミダゾキノリン、イミダゾキノリンアミン、チアゾキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ヘテロアロチアジアジド−２，２−ジオキシド、ベンゾナフチリジン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−イミダゾキノリン、イミダゾ−ピリジノン、イミダゾ−ピリミジノン、プリン、縮合ピリミジン−ラクタム、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ピリミジン、ベンゾアゼピン、イミダゾ−ピリジン、ピロロ−ピリミジン、２−アミノ−キナゾリン、グアノシンアナログ、アデノシンアナログ、チミジンホモポリマー、ｓｓＲＮＡ、ＣｐＧ−Ａ、ポリＧ１０およびポリＧ３から選択される。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、イミダゾキノリン、イミダゾキノリンアミン、チアゾキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ヘテロアロチアジアジド−２，２−ジオキシド、ベンゾナフチリジン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−イミダゾキノリン、イミダゾ−ピリジノン、イミダゾ−ピリミジノン、プリン、縮合ピリミジン−ラクタム、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ピリミジン、ベンゾアゼピン、イミダゾ−ピリジン、ピロロ−ピリミジンおよび２−アミノ−キナゾリンから選択されるが、グアノシンアナログ、アデノシンアナログ、チミジンホモポリマー、ｓｓＲＮＡ、ＣｐＧ−Ａ、ポリＧ１０およびポリＧ３以外である。一部の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、非天然化合物である。ＴＬＲ７モジュレーターの例には、ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミクイモド、レシクイモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、リムトップ（Limtop）、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２、ＲＧ−７８６３、ＲＧ−７７９５、およびＵＳ２０１６０１６８１６４（Ｊａｎｓｓｅｎ、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１５０２９９１９４（Ｒｏｃｈｅ、４−アミノ−イミダゾキノリン誘導体）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、イミダゾ−ピリジノン、イミダゾ−ピリミジノンおよびプリン誘導体）、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、縮合ピリミジン−ラクタム誘導体）およびＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、プリン誘導体）に開示されているＴＬＲ７モジュレーター化合物が含まれ、これらの刊行物は、参照により本明細書に組み込まれている。ＴＬＲ７モジュレーターのさらなる例には、ＷＯ２０１８／００９９１６（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ／Ｂｏｌｔ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン誘導体）、ＷＯ２０１８／１１２１０８（Ｂｏｌｔ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ピリミジン、ベンゾアゼピン、イミダゾ−ピリジン、ピロロ−ピリミジンおよびプリン誘導体）、ＵＳ２０１９／００５５２４７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、プリン誘導体）、ＷＯ２０１８／１９８０９１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ピロロ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ２０１７／０１２１４２１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ピロロ−ピリミジン誘導体）、ＵＳ１０，２５３，００３（Ｊａｎｓｓｅｎ、２−アミノ−キナゾリン誘導体）およびＵＳ１０，２３３，１８４（Ｒｏｃｈｅ、イミダゾ−ピリミジノン誘導体）に開示されている化合物が含まれ、これらの刊行物は、参照により本明細書に組み込まれている。一部の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生またはＩＦＮアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、５００ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生またはＩＦＮアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、１００ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生またはＩＦＮアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、５０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ＴＮＦアルファ産生またはＩＦＮアルファ産生を測定するＰＢＭＣアッセイによって、１０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。
【０４７５】
本明細書のどこかで開示されている他の免疫刺激性化合物もまた、本明細書において開示されている方法に一致する。
【０４７６】
免疫刺激性化合物は、一部の場合、本明細書のどこかに開示されている抗体または抗体ドメインを含む。
【０４７７】
一部の場合、障害に関連する少なくとも１つの症状の軽減は、腫瘍成長の低下を含む。一部の場合、障害に関連する少なくとも１つの症状の軽減は、腫瘍の抑止を含む。
【０４７８】
一般合成スキームおよび実施例
以下の合成スキームは、限定ではなく、例示目的で提示されている。以下の実施例は、本明細書に記載されている化合物を作製する様々な方法を例示する。当業者は、類似の方法により、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより、これらの化合物を作製することができることを理解している。当業者は、適切な出発原料を使用することにより、および必要に応じて合成経路を修正することにより、以下に記載されている類似の方法で作製が可能であることも理解される。一般に、出発原料および試薬は、市販供給業者から得ることができるか、または当業者に公知の情報源に準拠して合成することができるか、または本明細書に記載されている通りに調製することができる。
【０４７９】
スキーム１
Ｃ−８カルボキサミドの合成
【化１６９】
2022500414.tif 000171
アルデヒド（ｉ）を、高温で３−シアノ−２−（トリフェニルホスホラニリデン（triphenylphosphorylidene））プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの適切なＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させて、オレフィン（ｉｉ）を得て、このオレフィン（ｉｉ）は、温酢酸中、鉄粉などの還元剤によりこのオレフィン（ｉｉ）を処理することによって、還元的環化を受けてアゼピン（ｉｉｉ）が得られる。ＨＣｌなどの強酸を使用することによりＣ−４エステル基を脱保護すると化合物（ｉｖ）が得られ、次に、この化合物（ｉｖ）をＢＯＰ試薬などのカップリング剤を使用して置換アミンとカップリングする。化合物（ｖ）の２−アミノ置換基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護する。得られた化合物（ｖｉ）をＴＨＦおよびメタノールの混合物中、ＬｉＯＨなどの試薬を用いて加水分解すると、化合物（ｖｉｉ）が得られる。ＨＢＴＵおよび三級アミン塩基などの公知の試薬を使用して、（ｖｉｉ）のＣ−８カルボン酸をアミド基に変換する。ジクロロメタン中のＴＦＡなどの試薬を使用する化合物（ｖｉｉｉ）の酸媒介性脱保護により、目的化合物（ｉｘ）が得られる。
【０４８０】
スキーム２
Ｃ−８カルボキサミドの代替合成
【化１７０】
2022500414.tif 000172
ＴＨＦと水の混合物中で、一酸化炭素、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）などの配位子およびリン酸カリウムなどの塩基などの、ハロゲン化アリールのカルボニル化に使用される標準条件下で（ｉ）を反応させて、カルボン酸（ｉｉ）を得る。次に、最終生成物への変換は、スキーム１に記載されている方法（ｖｉｉ→ｉｘ）と同様の方法で行うことができる。
【０４８１】
スキーム３
Ｃ−８アミンアナログの合成
【化１７１】
2022500414.tif 000173
アルデヒド（ｉ）を、周囲温度で３−シアノ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸エチルなどの適切なＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させて、オレフィン（ｉｉ）を得て、このオレフィン（ｉｉ）は、温酢酸中、鉄粉などの還元剤によりこのオレフィン（ｉｉ）を処理することによって、還元的環化を受けてアゼピン（ｉｉｉ）が得られる。Ｂｏｃ無水物を使用することによってＣ−２アミン基を保護すると、化合物（ｉｉｉ）が得られ、この化合物（ｉｉｉ）を、次に、ＬｉＯＨなどのアルカリ金属水酸化物でけん化すると、カルボン酸が得られ、これをＢＯＰ試薬などのカップリング剤を使用して置換アミンとカップリングすると、化合物（ｉｖ）が得られる。ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴおよび三級アミン塩基などの公知の試薬を使用して、（ｖ）のＣ−８カルボン酸をアミド基に変換する。ハロゲン−アミン交換は、銅を媒介とするカップリングまたはパラジウムを触媒とするカップリング（ベンゾフェノンイミン／Ｐｄ（ＩＩ））などの標準法を使用して行うと、Ｃ−８アニリン（ｖｉ）を得ることができる。アシル化またはスルホニル化によるアミン（ｖｉ）の官能基化により、アニリド（Ｘ＝Ｃ）またはスルホンアミド（Ｘ＝ＳＯ）化合物（ｖｉｉ）が得られる。代替的に、化合物（ｖｉｉ）は、臭化物（ｖ）と適切に置換されているアミドまたはスルホンアミドとのパラジウムを媒介とするカップリングにより直接、調製することができる。ジクロロメタン中のＴＦＡなどの試薬を使用する化合物（ｖｉｉ）の酸媒介性脱保護により、目的化合物（ｖｉｉｉ）が得られる。
【０４８２】
スキーム４
【化１７２】
2022500414.tif 000174
ペンダントアミノ官能基を有する４−アミノイミダゾキノリン（ｉ）は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、適切な求電子剤により処理すると、アシル化またはアルキル化されて、タイプ（ｉｉ）の化合物を与えることができる。その後に保護基（ＰＧ）を脱保護すると、適用可能な場合、遊離アミンを含む化合物（ｉｉｉ）が生成し、この遊離アミンをこのシーケンスの第１の工程に類似した様式（ｉ→ｉｉ）で官能基化することができる。代替的に、４−アミノ化合物（ｉｉ）は、適切な求電子剤による処理によりキャップして、タイプ（ｖ）の化合物を入手することができる。タイプ（ｖ）の化合物は、まさにタイプ（ｉｉ）の化合物が（ｉｖ）に変換されるように、タイプ（ｖｉｉ）の化合物に変換することができる。一部の例では、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、適切な求電子剤で処理することにより、タイプ（ｉｖ）の化合物を直接、修飾してタイプ（ｖｉｉ）の化合物を入手することができる。
【０４８３】
スキーム５
リンカー−ペイロードの合成
リンカー−ペイロード（ＬＰ）は、様々な方法によって合成することができる。例えば、ＬＰ化合物は、スキーム５−１に示される通りに合成することができる。
【０４８４】
スキーム５−１
【化１７３】
2022500414.tif 000175
アミド結合形成のために活性化させたＰＥＧ化カルボン酸（ｉ）を、適切に置換されているアミンを含有する免疫刺激性化合物と反応させて、中間体のアミドを得ることができる。活性化エステル（ｉｉ）の形成は、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカップリング剤の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェノールなどの試薬を使用して、中間体のアミド含有カルボン酸（carboxylic）を反応させて、化合物（ｉｉ）を得ることによって達成することができる。
【０４８５】
ＬＰは、スキーム５−２に示される通りに合成することができる。
【０４８６】
スキーム５−２
【化１７４】
2022500414.tif 000176
（ｉ）などの活性化カーボネートを適切に置換されているアミン含有免疫刺激性化合物と反応させて、カルバメート（ｉｉ）を得ることができ、このカルバメート（ｉｉ）は、Ｒ３エステル基の性質に基づいた標準法を使用して脱保護することができる。次に、得られたカルボン酸（ｉｉｉ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェノールなどの活性化剤とカップリングすることにより、化合物（ｉｖ）を得ることができる。
【０４８７】
ＬＰ化合物は、スキーム５−３に示される通り合成することができる。
【０４８８】
スキーム５−３
【化１７５】
2022500414.tif 000177
（ｉ−ａ）などの活性化カルボン酸エステルは、適切に置換されているアミン含有免疫モドスティミュラトリー（modstimulatory）化合物と反応させると、アミド（ｉｉ）を得ることができる。代替的に、タイプ（ｉ−ｂ）のカルボン酸は、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのアミド結合形成剤の存在下で、適切に置換されているアミンを含有する免疫刺激性化合物とカップリングして、所望のＬＰを得ることができる。
【０４８９】
ＬＰ化合物は、スキーム５−４に示されるものなどの様々な方法により合成することができる。
【０４９０】
スキーム５−４
【化１７６】
2022500414.tif 000178
（ｉ）などの活性化カーボネートは、適切に置換されているアミン含有免疫モドスティミュラトリー化合物と反応させると、ＩＳＣ標的としてのカルバメート（ｉｉ）を得ることができる。
【０４９１】
ＬＰ化合物はまた、スキーム５−５に示される通りに合成することができる。
【０４９２】
スキーム５−５
【化１７７】
2022500414.tif 000179
（ｉ−ａ、ｉ−ｂ、ｉ−ｃ）などの活性化カルボン酸は、適切に置換されているアミン含有免疫刺激性化合物と反応させて、標的リンカー連結されたペイロード（ＬＰ）として、アミド（ｉｉ−ａ、ｉｉ−ｂ、ｉｉ−ｃ）を得ることができる。
【０４９３】
本開示のさらなる理解は、以下の番号付き実施形態を参照することにより見出される。１．免疫刺激性コンジュゲートの静脈内投与に伴う望ましくない毒性を軽減する方法であって、（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、それを必要とする対象に皮下投与することを含み、これにより、コンジュゲートの静脈内投与の毒性が、コンジュゲートの静脈内投与と比べて軽減されており、毒性が、造血組織毒性、アナフィラキシー様毒性およびサイトカイン放出症候群から選択される、方法。２．免疫刺激性コンジュゲートの静脈内投与に伴う有害事象を軽減する方法であって、（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、それを必要とする対象に皮下投与することを含み、これにより、コンジュゲートの静脈内投与（adminitration）に伴う造血組織毒性、アナフィラキシー様毒性またはサイトカイン放出症候群が対象にもたらされない、方法。３．免疫活性化コンジュゲートによる処置の耐容性を増大する方法であって、（ａ）腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する標的化部分、および（ｂ）免疫刺激性化合物を含む免疫刺激性コンジュゲートの有効なレジメンを、それを必要とする対象に皮下投与することを含み、有効なレジメンで投与される合計用量が、静脈内投与によるコンジュゲートの耐容用量よりも多く、これにより、コンジュゲートの静脈内投与と比べて、造血組織毒性、アナフィラキシー様毒性またはサイトカイン放出症候群の発症が、対象においてもたらされない、方法。４．コンジュゲートが、式（Ｉ）：
【化１７８】
2022500414.tif 000180
によって表され、Ａが、標的化部分、必要に応じて少なくとも１つの抗原結合性ドメインおよびＦｃドメインを有する抗体構築物であり、Ｌがリンカーであり、Ｄｘが、免疫刺激性化合物であり、ｎが、１〜２０から選択され、ｚが１〜２０から選択される、実施形態１〜３のいずれかの方法。５．抗原結合性ドメインが腫瘍抗原に特異的に結合する、実施形態４の方法。６．腫瘍抗原が、肉腫抗原または癌腫抗原である、実施形態１〜５のいずれか１つの方法。７．腫瘍抗原が癌腫抗原である、実施形態１〜６のいずれか１つの方法。８．癌腫抗原が、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２、ＬＩＶ−１、ＭＵＣ１６、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ７、ＣＥＡＣＡＭ８、ＣＥＡＣＡＭ１６、ＣＥＡＣＡＭ１８、ＣＥＡＣＡＭ１９、ＣＥＡＣＡＭ２０、ＣＥＡＣＡＭ２１、ＵＲＬＣ１０、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＧＡＡ、ＯＦＡ、サイクリンＢ１、ＷＴ−１、ＣＥＦ、ＶＥＧＲＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＴＫ、ＭＵＣ１、ＨＰＶ１６Ｅ７、ＣＥＡ、ＩＭＡ９１０、ＫＯＣ１、ＳＬ−７０１、ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＧＳＫ２３０２０５０Ａ、サバイビン、ＭＡＧＥ−３．１、ＭＡＧＥ−１０．Ａ２、ＯＶＡ  ＢｉＰ、ｇｐ２０９−２Ｍ、メラン−Ａ、ＮＡ１７．Ａ２、ＫＯＣ１、ＣＯ１６、ＤＥＰＤＣ１、ＭＰＨＯＳＰＨ１、ＭＡＧＥ１２、ＯＮＴ−１０、ＧＤ２Ｌ、ＧＤ３Ｌ、ＧＳＫ２３０２０３２Ａ、ＵＲＬＣ１０、ＣＤＣＡ１、ＴＦ、ｒｓＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＭＵＣ−２、ＴＥＲＴ、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＳＴＦ−ＩＩ、Ｇ１７ＤＴ、ＩＣＴ−１０７、Ｄｅｘ２、ｈＴＥＲＴ、ＰＡＰおよびチロシナーゼ関連ペプチド２（ＴＲＰ２）からなる群から選択される、実施形態７の方法。９．腫瘍抗原が肉腫抗原である、実施形態１〜６のいずれか１つの方法。１０．肉腫抗原が選択されたＬＲＲＣ１５である、実施形態９の方法。１１．腫瘍抗原が、以下の抗原のうちの１つから選択される：（ｉ）メソテリン、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＭＳＬＮ、ＬＹ６Ｋ、ＣＤ５６、ＰＴＫ７、ＦＯＬＲ１、ＤＬＬ３、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＥＣＡＭ５、ＭＵＣ１６、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＭＵＣ１からなる群から選択される、肺がん表面に存在する抗原、（ｉｉ）ＧＰＣ３、ＥＰＣＡＭおよびＣＥＣＡＭ５からなる群から選択される、肝臓がん表面に存在する抗原、（ｉｉｉ）ＨＡＶＣＲ１、ＥＮＰＰ３、ＣＤＨ６、ＣＤ７０およびｃＭＥＴからなる群から選択される、腎臓がん表面に存在する抗原、（ｉｖ）ＰＴＫ７、ＭＵＣ１６、ＭＳＬＮ、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＦＮＡ４、ＭＵＣ５ＡおよびＭＵＣ１からなる群から選択される、膵臓がん表面に存在する抗原、（ｖ）ＥＰＨＢ２、ＴＭＥＭ２３８、ＣＥＣＡＭ５、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＦＮＡ４およびＧＰＡ３３からなる群から選択される、結腸直腸がん表面に存在する抗原、（ｖｉ）ＭＵＣ１６、ＭＵＣ１、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＲ１、ｓＴＮ、ＶＴＣＮ１、ＨＥＲ２、ＰＴＫ７、ＦＡＰ、ＴＭＥＭ２３８、ＬＲＲＣ１５、ＣＬＤＮ６、ＳＬＣ３４Ａ２およびＥＦＮＡ４からなる群から選択される、卵巣がん表面に存在する���原、（ｖｉｉ）ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＴＮＣからなる群から選択される、頭頸部がん表面に存在する抗原、（ｖｉｉｉ）ＥＰＨＡ２、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＧＰＮＭＢ、ＴＰ−３およびＣＤ２４８からなる群から選択される、骨がん表面に存在する抗原、（ｉｘ）中皮腫表面に存在する抗原である、ＭＳＬＮ、（ｘ）ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＵＰＫ１Ｂ、ＵＰＫ２、ＴＮＣ、ネクチン４、ＳＬＩＴＲＫ６、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＨＥＲ２からなる群から選択される、膀胱がん表面に存在する抗原、（ｘｉ）ＨＥＲ２、ＥＰＨＢ２、ＴＭＥＭ２３８、ＣＥＣＡＭ５およびＥＦＮＡ４からなる群から選択される、胃がん表面に存在する抗原、（ｘｉｉ）ＰＳＭＡ、ＦＯＬＨ１、ＰＴＫ７、ＳＴＥＡＰ、ＴＭＥＦＦ２（ＴＥＮＢ２）、ＯＲ５１Ｅ２、ＳＬＣ３０Ａ４およびＥＦＮＡ４からなる群から選択される、前立腺がん表面に存在する抗原、（ｘｉｉｉ）甲状腺がん表面に存在する抗原である、ＰＴＫ７、（ｘｉｖ）ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＥＰＨＢ２、ＦＯＬＲ１、ＡＬＰＰＬ２、ＭＵＣ１６およびＥＦＮＡ４からなる群から選択される、子宮がん表面に存在する抗原、（ｘｖ）ＬＹ６Ｋ、ＰＴＫ７、ＭＵＣ１６、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＭＵＣ１からなる群から選択される、子宮頸部／子宮内膜がん表面に存在する抗原、ならびに（ｘｖｉ）ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２、ＬＩＶ−１、ＣＤＨ３（ｐ−カドヘリン）、ＭＵＣ１、シアロ−エピトープＣＡ６、ＰＴＫ７、ＧＰＮＭＢ、ＬＡＭＰ−１、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＰＨＡ２、ＴＮＣ、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＣＬＤＮ６からなる群から選択される、乳がん表面に存在する抗原。１２．腫瘍抗原が、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ２、ＬＩＶ−１、ＣＤＨ３（ｐ−カドヘリン）、ＭＵＣ１、シアロ−エピトープＣＡ６、ＰＴＫ７、ＧＰＮＭＢ、ＬＡＭＰ−１、ＬＲＲＣ１５、ＡＤＡＭ１２、ＥＰＨＡ２、ＴＮＣ、ＬＹＰＤ３、ＥＦＮＡ４およびＣＬＤＮ６からなる群から選択される乳がんの表面に存在する抗原である、実施形態１１の方法。１３．免疫刺激性化合物が骨髄細胞アゴニストである、実施形態１〜１２のいずれか１つの方法。１４．骨髄細胞アゴニストが、ＴＬＲ７アゴニストである、実施形態１３の方法。１５．ＴＬＲ７アゴニストが、イミダゾキノリン、イミダゾキノリンアミン、チアゾキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ヘテロアロチアジアジド−２，２−ジオキシド、ベンゾナフチリジン、ならびに分類Ｂの式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物からなる群から選択される、実施形態１４の方法。１６．ＴＬＲ７アゴニストが、ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミクイモド、レシクイモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、リムトップ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２、ＲＧ−７８６３、ＲＧ−７７９５、および���Ｓ２０１６０１６８１６４（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１５０２９９１９４（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物からなる群から選択される、実施形態１４の方法。１７．骨髄細胞アゴニストが、ＴＬＲ８アゴニストである、実施形態１３の方法。１８．ＴＬＲ８アゴニストが、ベンゾアゼピン、イミダゾキノリン、チアゾロキノリン、アミノキノリン、アミノキナゾリン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、２−アミノイミダゾール、１−アルキル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、テトラヒドロピリドピリミジン、ならびに分類Ａの式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）の化合物からなる群から選択される、実施形態１７の方法。１９．ＴＬＲ８アゴニストが、モトリモド、レシクイモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにＵＳ２０１８００８６７５５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＷＯ２０１７２１６０５４（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７１９０６６９（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、ＷＯ２０１７２０２７０４（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７２０２７０３（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７００７１９４４（Ｇｉｌｅａｄ）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物、ならびに化合物１．１〜１．２、１．４〜１．２０、１．２３〜１．２７、１．２９〜１．４６、１．４８および１．５０〜１．６７からなる群から選択される、実施形態１７の方法。２０．ＦｃドメインがＩｇＧ領域である、実施形態１〜１９のいずれか１つの方法。２１．Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域である、実施形態２０の方法。２２．Ｆｃドメインが、野生型ＩｇＧ領域のアミノ酸配列と比較すると、ＩｇＧ領域中に１つまたは複数���アミノ酸置換を含むＦｃドメインバリアントである、実施形態１〜２１のいずれか１つの方法。２３．Ｆｃドメインバリアントが、野生型ＩｇＧ領域と比較して、１つまたは複数のＦｃγ受容体に対して増大した親和性を有する、実施形態２２の方法。２４．毒性が、血小板または赤血球の減少を含むヘム毒性である、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。２５．血小板レベルが、コンジュゲートの投与後、５０，０００細胞／ｕＬ未満に低下せず、好ましくは、１００，０００細胞／ｕＬ未満に低下しない、実施形態２４の方法。２６．赤血球レベルが、コンジュゲートの投与後、４百万細胞／ｕＬ未満に低下することがない、実施形態２４の方法。２７．毒性が、低血圧、気道狭窄、低体温および／または血管漏出症候群を特徴とするアナフィラキシー様毒性であり、低血圧、気道狭窄、低体温および／または血管漏出症候群のうちの少なくとも１つが、コンジュゲートの静脈内投与に比べて低減する、実施形態１〜２６のいずれか１つの方法。２８．対象が、コンジュゲートの皮下投与後、グレード１より高いヘム毒性またはアナフィラキシー様毒性を経験しない、実施形態２７の方法。２９．レジメンの１サイクルあたりに投与されるコンジュゲートの合計用量が、約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇである、実施形態１〜２８のいずれか１つの方法。３０．コンジュゲートの合計用量が、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇである、実施形態２９の方法。３１．コンジュゲートの合計用量が、約０．５〜約４ｍｇ／ｋｇである、実施形態３０の方法。３２．コンジュゲートの合計用量が、約０．５〜約３．５ｍｇ／ｋｇである、実施形態３１の方法。３３．コンジュゲートが分割用量として投与される、実施形態１〜３２のいずれか１つの方法。３４．対象における標的とされた免疫刺激を誘発する方法であって、標的とされた免疫刺激に対する部位において腫瘍抗原を発現する処置のため、対象を選択すること、対象に第１の用量の免疫刺激性コンジュゲートを投与することであって、第１の用量が皮下に投与されること、対象に第２の用量の免疫刺激性コンジュゲートを投与することであって、第２の用量が皮下に投与されること、およびコンジュゲートの静脈内投与に伴う毒性をモニタリングすることであって、毒性がヘム毒性、アナフィラキシー様毒性およびサイトカイン放出症候群から選択される、こと、および対象における標的とされた
免疫応答を観察することを含む、方法。３５．免疫刺激性コンジュゲートが、腫瘍抗原のエピトープに特異的に結合する抗原結合可変ドメインを含む抗体構築物を含む、実施形態３４の方法。３６．毒性が、造血組織毒性またはアナフィラキシー様毒性である、実施形態１〜３４のいずれか１つの方法。３７．対象への試験用量を投与して、毒性の症状をモニタリングすることを含む、実施形態３４の方法。３８．対象を選択することが、対象において免疫刺激性コンジュゲートの標的化に好適な腫瘍抗原を提示する、対象における標的組織を特定することを含む、実施形態３４の方法。３９．腫瘍抗原が癌腫抗原である、実施形態３４の方法。４０．免疫刺激性コンジュゲートが、約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態３４の方法。４１．免疫刺激性コンジュゲートが、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態４０の方法。４２．免疫刺激性コンジュゲートが、少なくとも２つのサイクルに投与され、各サイクルが、２週間、３週間、４週間の期間を含み、１サイクルあたりに投与されるコンジュゲートの第１の用量の合計が約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇである、実施形態１〜４１のいずれか１つの方法。４３．１サイクルあたりに投与されるコンジュゲートの合計用量が約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇである、実施形態４２の方法。実施形態は、番号付きで提示されているが、列挙されている他の実施形態のすべて、および本明細書において列挙されている他の要素に様々に関連する。
【実施例】
【０４９４】
以下の実施例は、本開示の一部の実施形態をさらに記載するために含まれており、本開示の範囲を限定するために使用されるべきではない。
【０４９５】
（実施例１）
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミドＴＦＡ塩（化合物１．１）の合成
【化１７９】
2022500414.tif 000181
工程Ａ：中間体１．１ａの調製
【化１８０】
2022500414.tif 000182
（トリフェニルホスホラニリデン（triphenylphosphorylidine））酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）溶液に、２５℃でブロモアセトニトリル（８．６０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ、４．７８ｍＬ）を加えた。この反応物を８０℃で１６時間、加熱し、この後のＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１；Ｒｆ＝０．４）およびＬＣＭＳにより、この反応が完了したことが示された。この混合物を冷却してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により洗浄して濃縮すると、粗製中間体１．１ａが赤色固体として得られ、これを精製することなく直接、使用した。
【０４９６】
工程Ｂ：中間体１．１ｂの調製：
【化１８１】
2022500414.tif 000183
中間体１．１ａ（１１．４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−ホルミル−３−ニトロ安息香酸メチル（２４．８ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を２５℃で１８時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により、この反応が完了したことが示され、この混合物を濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜８：１〜４：１）により精製すると、中間体１．１ｂ（１１．３ｇ）が黄色固体として得られた。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.86  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.40  (dd,  J  =  7.9,  1.3  Hz,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  3.97-4.05  (m,  3H),  3.27  (s,  2H),  1.60  ppm  (s,  9H).
【０４９７】
工程Ｃ：中間体１．１ｃの調製：
【化１８２】
2022500414.tif 000184
中間体１．１ｂ（２３．４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の氷酢酸（２３０ｍＬ）溶液に、６０℃で鉄粉（６．７９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で３時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２；Ｒｆ＝０．４３）によりこの反応が完了したことが示され、この混合物を冷却してろ過し、酢酸（１００ｍＬ×２）により洗浄して濃縮した。この粗製残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１５．９ｇの中間体１．１ｃが黄色固体として得られた。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.95  (s,  1H),  7.76  (dd,  J  =  8.2,  1.5  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.93  (s,  3H),  2.99  (s,  2H),  1.56  (s,  9H).
【０４９８】
工程Ｄ：中間体１．１ｄの調製：
【化１８３】
2022500414.tif 000185
ＨＣｌ／ジオキサン（１６０ｍＬ）中の中間体１．１ｃ（８．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間、撹拌し、この時間の後に、ＬＣＭＳにより、この反応が完了したことが示された。この混合物を濃縮すると、１２．５ｇの中間体１．１ｄが明黄色固体として得られ、これを精製することなく直接、使用した。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  13.43  (br  s,  1H),  13.00  (br  s,  1H),  10.20  (s,  1H),  9.22  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.85-7.92  (m,  2H),  7.78-7.83  (m,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.52  (s,  2H).
【０４９９】
工程Ｅ：中間体１．１ｅの調製：
【化１８４】
2022500414.tif 000186
３．３ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｄを含有する６０ｍＬのＤＭＦ溶液に、０℃で５．０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび７．７ｍＬ（４４．４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加えた。５分後、２．２ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルアミンを加え、この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ、次に２０ｍＬの水によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×）により洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を除去してＥｔＯＡｃ溶液を濃縮した後、この残留物をシリカゲル（８０ｇのカラム；０％〜２０％メタノール／ＤＣＭ）上で精製すると、３．０ｇの中間体１．１ｅが得られた。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.92  (d,  J=1.5  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J  =  8.2,  1.5  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.39  (t,  J=7.5  Hz,  4H),  3.22  (s,  2H),  1.68  (m,  4H),  0.91  (bs,  6H).    ESI,  m/z  343  [M+H].
【０５００】
工程Ｆ：中間体１．１ｆの調製：
【化１８５】
2022500414.tif 000187
１．８ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｅを含有する３０ｍＬのジクロロメタン溶液を０℃に冷却し、２．２ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）のＴＥＡ、次に１．７ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏにより処理した。この反応混合物を室温まで一晩、撹拌し、次に１０ｍＬの水でクエンチした。これらの層を分離して、水をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）により逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、カラム；０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望の中間体１．１ｆが白色固体として得られた。
【０５０１】
工程Ｇ：中間体１．１ｇの調製
【化１８６】
2022500414.tif 000188
１０ｍＬのＴＨＦと水の１：１混合物中の５００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｆを含有する溶液を０℃に冷却し、１．７ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＬｉＯＨにより処理した。１６時間、撹拌した後、氷のチップ、次いで、十分な５％のクエン酸溶液を加えて沈殿（ｐＨ約５．５）を行った。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより３回、洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この溶液を溶媒蒸発させて、４１９ｍｇの中間体１．１ｇが淡黄色固体として得られ、これを精製することなく使用した。
【０５０２】
工程Ｈ：化合物１．１の調製
【化１８７】
2022500414.tif 000189
４３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｆを含有する１．０ｍＬのＤＭＦ溶液に、４６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加えた。この反応混合物を５分間、撹拌し、次に、３０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび０．０２２ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）のＮＭＭにより処理した。この反応混合物を１６時間、撹拌し、次に、５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および５ｍＬの水で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより３回、抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒の蒸発後、粗製油状物を３ｍＬのＤＣＭに溶解し、次に０℃に冷却した。次に、この混合物に０．６ｍＬのＴＦＡを加えた。この混合物を４時間、撹拌して溶媒蒸発させて、得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、化合物１．１のＴＦＡ塩が白色固体として得られた。1H  NMR  (CD3OD)  δ  7.96  (s,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.85  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  7.79  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.38  (d,  J=7.5Hz,  1H),  7.25  (d,  J=7.5Hz,  1H),  7.10  (s,  1H),  3.55  (t,  J=7.5Hz,  6H),  3.33  (m,  2H),  2.90  (t,  J=6.6Hz,  2H),  2.10  (m,  1H),  1.69  (m,  4H),  0.77  (bs,  6H).ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＝４６０．２５。
（実施例２）
骨髄細胞アゴニストベンゾアゼピン化合物
【０５０３】
表１は、骨髄細胞アゴニストであるベンゾアゼピン化合物を示す。化合物１．２〜１．６７は、中間体１．１ｆおよび適切に置換されているアミン、以下の実施例に記載されている方法、または当業者に公知の他の方法を使用することにより、化合物１．１（実施例２）の合成に使用した方法と同様の方法で調製することができる。
【表１−１】
2022500414.tif 000190
【表１−２】
2022500414.tif 000191
【表１−３】
2022500414.tif 000192
【表１−４】
2022500414.tif 000193
【表１−５】
2022500414.tif 000194
【表１−６】
2022500414.tif 000195
【表１−７】
2022500414.tif 000196
【表１−８】
2022500414.tif 000197
【表１−９】
2022500414.tif 000198
【表１−１０】
2022500414.tif 000199
【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【０５０４】
（実施例３）
８−置換アニリドの合成：２−アミノ−８−（ニコチンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（化合物１．６２）の調製
【化１８８】
2022500414.tif 000208
工程Ａ：化合物１．６２の調製
４６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメートを含有する５ｍＬのＤＭＦ溶液に、６５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および１５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のニコチンアミドを加えた。この溶液を脱気し、次に、１８ｍｇ（０．２当量）の［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートメタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）および１１ｍｇ（０．２当量）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）により処理し、９０℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を冷却して、分取ＨＰＬＣによりクロマトグラフィーにかけると、６ｍｇの所望のカップリングした脱保護化合物が、オフホワイト色の固体として得られた。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.4  (s,  1H),  9.10  (d,  J=1.6Hz,  1H),  8.76  (d,  J=8.0Hz,  1H),  8.28  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.55  (m,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.36  (d,  J=8.2Hz,  1H),  7.27  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.80  (bs,  1H),  6.68  (s,  1H),  3.44  (m,  4H),  2.69  (m,  1H),  1.54  (m,  4H),  0.89  (bs,  6H).    LCMS  (M+H)  =  406.2.
【０５０５】
（実施例４）
８−置換スルホンアミドの合成：２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（化合物１．６３）の調製
【化１８９】
2022500414.tif 000209
工程Ａ：化合物１．６３の調製
４６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメートを含有する５０ｍＬのジオキサン溶液に、２１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１４０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のベンジルチオールを加えた。次に、この溶液を脱気して、１８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および１１６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）により処理して、９０℃で６時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、珪藻土に通してろ過し、次に、逆相クロマトグラフィーによってクロマトグラフィーにかけると、２５０ｍｇの所望のチオールエーテルが得られ、これを直ちにＤＣＭ（２０ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を氷水浴中で冷却し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル（dimethy）２−イミダゾリジンジオン（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この混合物をＤＣＭおよびブラインにより抽出し、有機物を乾燥して溶媒蒸発させた。この残留物をＭｅＣＮに溶解し、０℃で１−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび３−アミノピリジンにより処理して、２時間かけて室温まで撹拌した。この溶液をブラインにより抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。次に、この残留物を４ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡにより処理して、２時間、撹拌した。溶媒の蒸発および逆相ＨＰＬＣによる精製によって、３０ｍｇの所望の化合物１．６３が得られた。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.5  (bs,  1H),  8.32  (s,  1H),  8.25  (d,  J=2.0Hz,  1H),  7.54  (d,  8.0Hz,  1H),  7.52  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.22  (dd,  J=8.0,  2.0Hz,  1H),  7.07  (m,  2H),  6.73  (s,  1H),  3.30  (m,  4H),  2.95  (s,  2H),  2.11  (s,  1H),  1.54  (m,  4H),  0.85  (bs,  6H).    LCMS  (M+H)  =  442.1.
【０５０６】
（実施例５）
リンカー修飾したペイロード（ＬＰ）の合成：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（（５−（２−アミノ−４−（ジプロピル−カルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメート（化合物−リンカー２．１）の調製
【化１９０】
2022500414.tif 000210
工程Ａ：化合物２．１の調製
【化１９１】
2022500414.tif 000211
１．０ｍＬのＤＭＦおよび３２μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中の４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−Ｎ８−（５−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミドを含有する溶液に、５４ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰ（ＣＡＳ番号１５９８５７−８１−５）を加えた。この反応混合物を１６時間、撹拌し、次に、逆相クロマトグラフィー（ＴＦＡを含まない）によって直接、精製した。不純物のないフラクションを凍結乾燥すると、６０ｍｇ（７１％）の所望の生成物が得られ、これを５ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡにより室温で処理した。この混合物を４５分間、撹拌し、次に溶媒蒸発させた。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（ＴＦＡを含まない）によって精製すると、３４ｍｇ（６２％）の化合物−リンカー２．１が白色固体として得られた。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.81  (s,  1H),  8.25  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.58  (m,  2H),  7.45  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.33  (d,  J=8.4Hz,  2H),  6.91  (s,  1H),  6.75  (s,  2H),  5.08  (s,  2H),  4.49  (m,  1H),  4.39  (m,  2H),  4.14  (d,  J=6.5Hz,  1H),  3.47  (t,  J=7.1Hz,  2H),  3.42  (m,  4H),  3.15  (m,  1H),  3.10  (m,  1H),  2.27  (t,  J=7.4Hz,  2H),  2.05  (m,  1H),  1.88  (m,  1H),  1.75-1.52  (m,  13H),  1.31  (m,  2H),  0.97  (t,  J=6.5Hz,  6H).    LCMS  [M+H]  =  1033.
【０５０７】
（実施例６）
骨髄細胞アゴニストを有するリンカー修飾されたペイロード（ＬＰ）の合成：２−アミノ−Ｎ８−（５−（（６−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）ヘキサンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド（化合物−リンカー２．２）の調製
【化１９２】
2022500414.tif 000212
工程Ａ：化合物２．２の調製
【化１９３】
2022500414.tif 000213
２．０ｍＬのＤＣＭおよび１５μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中の６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−Ｎ８−（５−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミドを含有する溶液に、５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ−スクシンイミジル６−［［４−（マレイミドメチル）シクロヘキシル］カルボキサミド］カプロエート（ＣＡＳ番号１２５５５９−００−４）を加えた。この反応混合物を１６時間、撹拌し、次に、逆相クロマトグラフィー（ＴＦＡを含まない）によって直接、精製した。不純物のないフラクションを凍結乾燥すると、所望の生成物が得られ、これを５ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡにより室温で処理した。この混合物を２時間、撹拌し、次に、溶媒蒸発させた。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（ＴＦＡを含まない）によって精製すると、４９ｍｇの化合物−リンカー２．２が白色固体として得られた。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.78  (s,  1H),  8.25  (s,  2H),  7.70  (d,  J=1.8Hz,  1H),  7.58  (dd,  J=1.8,  8.1Hz,  1H),  7.46  (d,  J=8.3Hz,  1H),  6.91  (s,  1H),  6.77  (s,  2H),  4.42  (s,  2H),  3.43  (m,  4H),  3.13  (t,  J=6.9Hz,  2H),  2.85  (d,  J=16.6Hz,  1H),  2.29  (t,  J=7.3Hz,  2H),  2.05  (m,  1H),  1.8-1.6  (m,  12H),  1.51  (m,  1H),  1.37  (m,  4H),  1.11-0.84  (m,  9H).    LCMS  (M+H)  =  767.
【０５０８】
（実施例７）
リンカー修飾したペイロード（ＬＰ）の合成
実施例７Ａ：２−アミノ−Ｎ８−（５−（（６−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）ヘキサンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド（化合物−リンカー２．３）の調製
【化１９４】
2022500414.tif 000214
５８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の化合物１．３５および３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールー１−イル）ヘキサノエートを含有する２ｍＬのＤＣＭ溶液を０．０７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡにより処理し、この反応物を室温で４時間、撹拌した。この反応混合物を後処理することなく逆相クロマトグラフィーによって精製すると、２８ｍｇの化合物−リンカー２．３が白色固体として得られた。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.81  (d,  J=2.3Hz,  1H),  8.19  (d,  J=1.9Hz,  1H),  8.08  (t,  J=2.1Hz,  1H),  7.90  (m,  2H),  7.64  (dd,  J=1.9,  8.1Hz,  1H),  7.25-7.15  (m,  5H),  7.06  (s,  1H),  6.77  (s,  2H),  4.62-4.57  (m,  3H),  4.39  (s,  2H),  3.45-3.40  (m,  4H),  3.39  (t,  J=7.5Hz,  2H),  3.10  (m,  1H),  2.90  (m,  1H),  2.16  (t,  J=7.5Hz,  2H),  1.70  (m,  4H),  1.50  (m,  4H),  1.10  (m,  4H),  0.95  (m,  6H).    LCMS  (M+H)  =  775.8.
以下の化合物−リンカー２．４〜２．７は、化合物１．３５と適切に置換されているリンカー基とを反応させることにより、上の化合物−リンカー２．３に関して記載されている方法と同様の方法で調製することができた。
【０５０９】
化合物−リンカー２．４
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ８−（５−（（２−（６−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド
【化１９５】
2022500414.tif 000215
スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシ−（６−アミドカプロエート）（ＬＣ−ｓｍｃｃ）から白色固体を得た。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.79  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.17  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.09  (t,  J=2.0Hz,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.69  (m,  1H),  7.55  (m,  1H),  7.25-7.15  (m,  5H),  6.96  (s,  1H),  6.79  (s,  2H),  4.62-4.57  (m,  1H),  4.38  (s,  2H),  3.45-3.40  (m,  6H),  3.14  (m,  1H),  3.05  (t,  J=7.5Hz,  2H),  2.90  (m,  1H),  2.18  (t,  J=7.5Hz,  2H),  2.10  (m,  1H),  1.80-1.60  (m,  10H),  1.50-1.30  (m,  6H),  1.20-1.10  (m,  3H),  0.95  (m,  6H).    LCMS  (M+H)  =  914.9.
【０５１０】
化合物−リンカー２．５
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ８−（５−（４−ベンジル−２４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，２２−トリオキソ−９，１２，１５，１８−テトラオキサ−２，５，２１−トリアザテトラコシル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド
【化１９６】
2022500414.tif 000216
（α−マレイミドプロピオニル−ω−スクシンイミジル−４（エチレングリコール））（ｍａｌ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ）から白色固体を得た。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.91  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.24  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.15  (t,  J=2.0Hz,  1H),  8.01-7.98  (m,  2H),  7.72  (d,  8.0Hz,  1H),  7.25-7.15  (m,  5H),  7.12  (s,  1H),  6.78  (s,  2H),  4.60  (m,  1H),  4.43  (s,  2H),  3.73  (t,  J=7.5Hz,  2H),  3.70-3.40  (m,  20H),  3.39  (s,  2H),  3.15  (m,  1H),  2.95  (m,  1H),  2.45  (t,  J=7.5Hz,  2H),  1.70  (q,  J=7.5Hz,  4H),  0.97-0.91  (m,  6H).    LCMS  (M+H)  =  980.9.
【０５１１】
化合物−リンカー２．６
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ８−（５−（（２−（４−（４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１９７】
2022500414.tif 000217
スクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ  ＮＨＳエステル）から白色固体を得た。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.95  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.63  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.28  (s,  1H),  8.24  (m,  2H),  7.98  (m,  2H),  7.70  (d,  J=9.0Hz,  1H),  7.25-7.15  (m,  9H),  7.16  (s,  1H),  6.94  (s,  2H),  4.60  (m,  1H),  4.51-4.37  (m,  2H),    3.15  (m,  1H),  2.91  (m,  1H),  2.51  (t,  J=7.5Hz,  2H),  2.22  (m,  2H),  1.81  (t,  J=7.5Hz,  2H),  1.70  (q,  J=7.5Hz,  4H),  0.95  (m,  6H).    LCMS  (M+H)  =  823.8.
【０５１２】
化合物−リンカー２．７
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（（Ｓ）−１−（（（５−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート
【化１９８】
2022500414.tif 000218
ｍｃ−ＶＣ−ＰＡＢＡ−ＰＮＰから白色固体を得た。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.78  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.89  (m,  2H),  7.64  (dd,  J=1.9,  8.1Hz,  1H),  7.49  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.25-7.15  (m,  7H),  7.06  (s,  1H),  6.77  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.48  (m,  1H),  4.49-4.34  (m,  3H),  4.14  (d,  J=7.5Hz,  1H),  3.46-3.44  (m,  6H),  3.22  (m,  1H),  3.11  (m,  1H),  2.90  (m,  1H),  2.33-2.25  (m,  2H),  2.08  (m,  1H),  1.91  (m,  1H),  1.75-1.50  (m,  13H),  1.30  (m,  2H),  1.00-0.85  (m,  12H).    LCMS  (M+H)  =  1181.4.
【０５１３】
化合物−リンカー２．８
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（２−（１−（５−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）エチル）カルバメート
【化１９９】
2022500414.tif 000219
化合物１．６１およびｍｃ−ＶＣ−ＰＡＢＡ−ＰＮＰから白色固体を得た。1H  NMR  (CD3OD)  δ  10.1  (s,  1H),  9.49  (s,  1H),  9.33  (bs,  2H),  7.88  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.61  (s,  1H),  7.45  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.35  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.02  (s,  1H),  6.85-6.80  (m,  2H),  6.75  (s,  1H),  4.25  m,  2H),  3.54-3.34  (m,  10H),  3.05  (s,  4H),  2.85-2.75  (m,  4H),  2.44  (m,  1H),  1.99  (m,  1H),  1.70-1.60  (m,  12H),  0.95  (bs,  6H).
【０５１４】
化合物−リンカー２．９
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１−（５−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
【化２００】
2022500414.tif 000220
化合物１．５７およびｍｃ−ＶＣ−ＰＡＢＡ−ＰＮＰから白色固体を得た。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.37  (d,  J=2.5Hz,  1H),  7.88  (dd,  J=8.0,  2.5Hz,  1H),  7.57-7.54  (m,  3H),  7.43  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.31  (d,  J=8.0Hz,  2H),  6.89  (s,  1H),  6.85-6.80  (m,  1H),  6.78  (s,  2H),  5.03  (s,  2H),  4.45  (m,  2H),  4.12  (m,  3H),  3.65  (m,  1H),  3.54  (t,  J=7.5Hz,  2H),  3.44  (m,  4H),  3.20-2.96  (m,  4H),  2.26  (t,  J=7.5Hz,  2H),  2.05  (m,  1H),  1.99-1.50    (m,  18H),  1.30  (m,  2H),  0.97  (t,  J=7.5Hz,  6H),  0.89  (bs,  6H).
【０５１５】
化合物−リンカー２．２０
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（２−（（（５−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
【化２０１】
2022500414.tif 000221
化合物１．６４およびｍｃ−ＶＣ−ＰＡＢＡ−ＰＮＰから白色固体を得た。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.81  (s,  1H),  8.25  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.58  (m,  2H),  7.45  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  7.33  (d,  J=8.4Hz,  2H),  6.91  (s,  1H),  6.75  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.48  (m,  1H),  4.49-4.34  (m,  3H),  4.14  (d,  J=7.5Hz,  1H),  3.46-3.44  (m,  6H),  3.22  (m,  1H),  3.11  (m,  1H),  2.90  (m,  1H),  2.33-2.25  (m,  2H),  2.08  (m,  1H),  1.91  (m,  1H),  1.75-1.50  (m,  13H),  1.30  (m,  2H),  1.00-0.85  (m,  12H).    LCMS  (M+H)  =  1090.2.
【０５１６】
化合物−リンカー２．２１
２−アミノ−Ｎ８−（６−（４−（（２−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド
【化２０２】
2022500414.tif 000222
化合物１．６１およびスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートから白色固体を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.1  (s,  1H),  8.46  (s,  1H),  8.61  (bs,  2H),  7.92  (dd,  J=8.0,  2.5Hz,  1H),  7.81  (m,  1H),  7.72  (m,  1H),  7.61  (s,  1H),  7.53  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.41  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.03  (s,  2H),  6.85-6.80  (m,  2H),  6.78  (s,  1H),  4.25  (m,  2H),  3.65  (m,  1H),  3.54  (t,  J=7.5Hz,  2H),  3.44  (m,  4H),  3.20-2.96  (m,  4H),  2.26  (t,  J=7.5Hz,  2H),  2.05  (m,  1H),  1.99-1.50    (m,  18H),  1.30  (m,  2H),  0.97  (t,  J=7.5Hz,  6H),  0.89  (bs,  6H).  LCMS  (M+H)  =  794.5.
実施例７Ｂ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（２−（４−（（３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）エチル）カルバメート（化合物−リンカー２．１０）の合成
【化２０３】
2022500414.tif 000223
【０５１７】
工程Ａ：中間体７Ｂ−１の調製：
【化２０４】
2022500414.tif 000224
氷−水浴中で冷却した、３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン二塩酸塩（１．０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．７６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却浴を切りながら、得られた濁りのない溶液を一晩、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、大部分が所望の生成物であり、ＳＭが少量残存していることが示された。この反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水（４５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）により希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲル上に吸収させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  ４０ｇ；乾式ロード、０〜２０％  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、１．３２ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエートが、オレンジ色のシロップ状物として得られた。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  9.15  (d,  J=2.5Hz,  1H),  8.36  (d,  J=2.5Hz,  1H),  7.88  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.49  (d,  J=8.0Hz,  2H),  4.00  (s,  3H),  3.79  (s,  2H),  3.71  (s,  2H),  3.04  (m,  2H),  2.85  (m,  2H),  1.55  (s,  9H).
【０５１８】
工程Ｂ：中間体７Ｂ−２の調製：
【化２０５】
2022500414.tif 000225
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート（１．３２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した２７ｍＬのＤＣＭ溶液に、室温で、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（９ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間、撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を真空で乾燥すると、明黄色固体が得られ、この固体をさらに精製することなく、直接、使用した。1H  NMR  (CD3OD)  δ  9.33  (d,  J=2.5Hz,  1H),  8.53  (d,  J=2.5Hz,  1H),  8.19  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.72  (d,  J=8.0Hz,  2H),  4.82  (m,  2H),  4.66  (m,  2H),  4.61  (s,  2H),  3.44  (m,  2H).
【０５１９】
工程Ｃ：中間体７Ｂ−３の調製：
【化２０６】
2022500414.tif 000226
氷−水浴中で冷却した、４−（（３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）安息香酸二塩酸塩（１．２８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−アミノエチル）カルバメート塩酸塩（１．０６０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．６５ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）の撹拌した３０ｍＬのＤＣＭ溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標）；３．０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却槽を切りながら、混合物を一晩、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、２．２ｇの所望の生成物がオレンジ色から赤色の固体として得られた。
【０５２０】
工程Ｄ：中間体７Ｂ−４の調製：
【化２０７】
2022500414.tif 000227
酢酸（３０ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（４−（（３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）エチル）カルバメート（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および鉄（１．９３０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）からなる混合物を５０℃で４５分間、撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過して濃縮した。この残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（９０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）により希釈した。この沈殿物を採集し、水およびＥｔＯＡｃにより洗浄し、真空で乾燥すると、１．９ｇの黄色−褐色固体が得られ、これを１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに懸濁して、シリカゲル上に吸収させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  ８０ｇ；乾式ロード、ＣＨ２Ｃｌ２中Ｂを０〜５０％のグラジエント、Ｂ：８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、１．１２ｇの所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。
【０５２１】
工程Ｅ：中間体７Ｂ−５の調製：
【化２０８】
2022500414.tif 000228
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、室温でＨＡＴＵ（３４１ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間、撹拌した後、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の６６９ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（４−（（３−アミノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）エチル）カルバメートを加えた。この反応物を３５分間、撹拌した後、０．４２７ｍＬ（２．４４ｍｍｏｌ）のＨｕｎｉｇ塩基を加えた。得られた黄色溶液を１８時間、撹拌し、次に、真空で濃縮した。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  ４０ｇ；乾式ロード、ＣＨ２Ｃｌ２中Ｂを０〜５０％のグラジエント、Ｂ：８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、４３５ｍｇの所望の生成物が明黄色固体として得られた。
【０５２２】
工程Ｆ：中間体７Ｂ−６の調製：
【化２０９】
2022500414.tif 000229
３．６ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（（６−（４−（（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（４３５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、０．９０ｍＬ（９．１ｍｍｏｌ）のピペリジンを加えた。この反応物を１時間、撹拌し、次に濃縮した。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  ２４ｇ；、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢを０〜５０％のグラジエント、Ｂ：８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、２４１ｍｇの所望の生成物が明黄色固体として得られた。
【０５２３】
工程Ｇ：化合物−リンカー２．１０の調製
【化２１０】
2022500414.tif 000230
窒素下、氷−水浴中で冷却したＤＭＦ（３．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（（６−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．０５７ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カーボネート（８０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下して加えた。冷却浴を切りながら、この反応物を一晩、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３により中和し、逆相カラム（Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  ３０ｇ；水中の５〜６０％ＣＨ３ＣＮ、ＴＦＡを含まず）によって精製した。フラクションをプールして濃縮すると、１００ｍｇのオフイエロー固体が得られ、これを５０ｍＬのＤＣＭに直接、溶解し、１０ｍＬのＴＦＡにより処理した。得られた溶液を１時間、撹拌し、次に減圧下で濃縮した。この残留物を真空で乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  ３０ｇ；水中の５〜７０％ＭｅＣＮとなるグラジエント、ＴＦＡを含まず）により精製した。主要フラクションを合わせて凍結乾燥すると、２２ｍｇのオフホワイト色の固体が得られた。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.67  (d,  J=2.5Hz,  1H),  7.91  (d,  J=2.5Hz,  1H),  7.80  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.69  (d,  J=2.5Hz,  1H),  7.58-7.50  (m,  5H),  7.45  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.26  (d,  J=8.5Hz,  2H),  6.89  (s,  1H),  6.77  (s,  2H),  5.04  (s,  2H),  4.90  (m,  1H),    4.14  (d,  J=7.5Hz,  1H),  3.81  (s,  2H),  3.69  (s,  2H),  3.51-3.40  (m,  8H),  3.34  (m,  2H),  3.22  (m,  1H),  3.11  (m,  2H),  2.97  (m,  2H),  2.90  (m,  3H),  2.25  (t,  J=7.5Hz,  2H),  2.06  (m,  1H),  1.88  (m,  1H),  1.75-1.52  (m,  12H),  1.28  (m,  2H),  0.95  (t,  J=7.5Hz,  6H),  0.89  (bs,  6H).    LCMS  (M+H)  =  1235.9.
実施例７Ｃ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（２−（４−（（３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）エチル）カルバメート（化合物−リンカー２．１１）の合成
【化２１１】
2022500414.tif 000231
【０５２４】
工程Ａ：化合物−リンカー２．１１の調製
【化２１２】
2022500414.tif 000232
８４．５ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（８−（（６−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（上記の工程Ｆから）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（３８．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．０４０ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  １００ｇ；水中の５〜７０％ＭｅＣＮとなるグラジエント、ＴＦＡを含まず）により精製した。所望のフラクションをプールして濃縮すると、７９ｍｇの所望の生成物が黄色固体として得られ、これを、続いて室温で２．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、次にＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この反応混合物を濃縮し、この残留物を真空で乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  １００ｇ；水中の５〜６０％ＭｅＣＮとなるグラジエント、ＴＦＡを含まず）により精製した。主要フラクションをプールして濃縮した。残留物をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥すると、２５ｍｇの所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.67  (d,  J=2.5Hz,  1H),  7.91  (d,  J=2.5Hz,  1H),  7.80  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.68  (d,  J=2.5Hz,  1H),  7.55  (dd,  J=2.0,  8.0Hz,  1H),  7.53  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.45  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.77  (s,  2H),  4.57  (s,  1H),  3.81  (s,  2H),    3.49-3.38  (m,  8H),  3.00  (m,  2H),  2.90  (m,  2H),  2.84  (m,  1H),  2.11  (m,  1H),  1.88  (m,  1H),  1.70-1.58  (m,  8H),  1.39  (m,  2H),  1.0-0.89  (m,  10H).    LCMS  (M+H)  =  856.8.
実施例７Ｄ：パーフルオロフェニル４−（（３−（（２−（４−（（３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）エチル）チオ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート  トリスＴＦＡ塩（化合物−リンカー２．１２）の合成
【化２１３】
2022500414.tif 000233
【０５２５】
化合物−リンカー２．１２の調製
【化２１４】
2022500414.tif 000234
３ｍＬの１：１アセトニトリル／水中の２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（６−（４−（（２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル）カルバモイル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）（トリＴＦＡ塩）および３，３’，３”−ホスファントリルトリプロピオン酸塩酸塩（３８．９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮乾固すると、黄色泡状固体の中間体７Ｄ−１が得られ、これをさらになんら精製することなく、直接、使用した。上のスキームに従い、この中間体を最終の化合物−リンカー２．１２に変換した。1H  NMR  (CD3OD)  δ  8.77  (d,  J=2.0Hz,  1H),  8.22  (d,  J=2.5Hz,  1H),  8.00-7.95  (m,  3H),  7.10  (s,  1H),    4.57  (bs,  2H),  4.47  (bs,  2H),  4.11  (dd,  J=9.0,  3.5Hz,  1H),  3.76-3.62  (m,  3H),  3.45-3.35  (m,  4H),  3.40-3.35  (m,  4H),  3.24-3.18  (m,  4H),  2.98  (m,  1H),  2.71  (m,  1H),  2.54  (d,  J=3.5Hz,  0.5H),  2.50  (d,  J=3.5Hz,  0.5H),    2.15  (m,  2H),  1.83-1.79  (m,  2H),  1.74-1.64  (m,  6H),  1.55-1.45  (m,  2H),  1.17-1.10  (m,  2H),  0.96  (bs,  3H),  0.91  (bs,  3H).    LCMS  (M+H)  =  1057.7.
実施例７Ｅ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物−リンカー２．１４）の調製
【化２１５】
2022500414.tif 000235
２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸および市販のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ番号３５５８１９−０２−２）を使用して、化合物２．１（実施例５）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  12.1  (s,  1H),  10.4  (s,  1H),  10.0  (s,  1H),  9.14  (s,  1H),  8.73  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.08  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.80  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.60  (d,  J=8.4Hz,  2H),  7.41  (s,  1H),  7.34  (d,  J=8.8Hz,  2H),  7.03  (s,  1H),  7.00  (s,  1H),  5.99  (bs,  1H),  5.07  (s,  2H),  4.65  (m,  4H),  4.40  (m,  2H),  4.21  (m,  2H),  3.97  (s,  3H),  3.74  (bt,  2H),  3.37  (t,  J=6.8Hz,  5H),  3.29  (s,  2H),  3.11-2.95  (m,  4H),  2.22-1.95  (m,  4H),  1.60-1.15  (m,  12H),  0.88  (d,  J=7.0Hz,  6H),  0.82  (d,  J=7.0Hz,  6H).  LCMS  [M+H]  =  1090.5.
実施例７Ｆ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物−リンカー２．１５）の調製
【化２１６】
2022500414.tif 000236
２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸から出発して、化合物２．１（実施例５）と同様の方法で調製した。
実施例７Ｇ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物−リンカー２．１６）の調製
【化２１７】
2022500414.tif 000237
２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸から出発して、化合物２．１（実施例５）と同様の方法で調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  12.2  (s,  1H),  10.8  (s,  1H),  10.0  (s,  1H),  9.89  (s,  1H),  9.27  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.08  (d,  J=2.4Hz,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.80  (d,  J=8.8Hz,  2H),  7.70-7.64  (m,  2H),  7.60  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.34  (d,  J=8.8Hz,  2H),  7.02  (s,  1H),  7.00  (s,  2H),  5.99  (bs,  1H),  5.07  (s,  2H),  4.65  (m,  4H),  4.40  (m,  2H),  4.21  (m,  2H),  3.73  (bt,  2H),  3.36  (m,  5H),  3.29  (s,  2H),  3.11-2.95  (m,  4H),  2.22-1.95  (m,  4H),  1.60-1.15  (m,  12H),  0.88  (d,  J=7.0Hz,  6H),  0.82  (d,  J=7.0Hz,  6H).  LCMS  [M+H]  =  1079.5.
実施例７Ｈ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（３−（４−（（３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）−２，２−ジフルオロプロピル）カルバメート（化合物−リンカー２．１７）の調製
【化２１８】
2022500414.tif 000238
化合物２．１（実施例５）と同様の方法で調製した。
表２は、化合物−リンカー２．１〜２．２１を示す。
【表２−１】
2022500414.tif 000239
【表２−２】
2022500414.tif 000240
【表２−３】
2022500414.tif 000241
【表２−４】
2022500414.tif 000242
【０５２６】
（実施例８）
リンカーを介して、抗体構築物を骨髄細胞アゴニストに連結する。
この実施例は、リンカーを介して、抗体構築物を骨髄細胞アゴニストに連結させてコンジュゲートを形成する様々な方法を示している。
【０５２７】
マレイミドカプロイル）−（バリン−シトルリン）−（パラ−アミノベンジルオキシカルボニル）リンカーまたはジスルフィドリンカー（例えば、式Ｉｇ〜Ｉｌに開示されている）などのリンカーをまず、骨髄細胞アゴニストに結合させて、骨髄細胞アゴニスト−リンカー化合物を形成することができる。続いて、骨髄細胞アゴニスト−リンカーを抗体構築物にコンジュゲートする。
【０５２８】
リンカーを抗体構築物に結合し、この場合、このリンカーは、リンカー−抗体構築物を形成するジスルフィドリンカー（例えば、式Ｉｇ〜Ｉｌ中）またはヒドラゾンリンカーである。続いて、抗体構築物に連結させたリンカーに、骨髄細胞アゴニストをコンジュゲートする。
【０５２９】
（実施例９）
リシンをベースとするバイオコンジュゲーション
抗体構築物を、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の適切な緩衝液、例えば、リン酸、ホウ酸、ＰＢＳまたはＴｒｉｓ−酢酸に交換する。撹拌しながら、適切な当量数の骨髄細胞アゴニスト−リンカーを溶液として加える。骨髄細胞アゴニスト−リンカー構築物の物理特性に応じて、共溶媒を骨髄細胞アゴニスト−リンカー構築物の添加前に導入して、溶解を促進することができる。観察される反応性に応じて、この反応物を２時間〜約１２時間、室温で撹拌する。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニタリングする。この反応が一旦、完了したと見なすと、適用可能な方法によって、残りの骨髄細胞アゴニスト−リンカー構築物を除去し、リシンに連結した骨髄細胞アゴニストコンジュゲートを所望の製剤用緩衝液に交換する。
【０５３０】
リシンに連結したコンジュゲートは、以下のスキーム３４（ＡＤＣ＝コンジュゲート；ＡＴＡＣ＝骨髄細胞アゴニスト−リンカー）に記載されている条件を使用し、１０ｍｇの抗体構築物（ｍＡｂ）および１０当量の骨髄細胞アゴニスト−リンカーから出発して合成する。モノマー含有率および薬物−抗体比は、以下に記載されている方法によって求めることができる。
【化２１９】
2022500414.tif 000243
【０５３１】
（実施例１０）
システインをベースとするバイオコンジュゲーション
抗体を、適切な当量数の還元剤、例えばジチオスレイトールまたはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンを用い、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の適切な緩衝液、例えば、リン酸、ホウ酸、ＰＢＳまたはＴｒｉｓ−酢酸に交換する。得られた溶液を適量の時間および温度で撹拌し、所望の還元を行う。撹拌しながら、骨髄細胞アゴニスト−リンカー構築物を溶液として加える。骨髄細胞アゴニスト−リンカー構築物の物理特性に応じて、共溶媒を骨髄細胞アゴニスト−リンカー構築物の添加前に導入して、溶解を促進する。観察される反応性に応じて、この反応物を約１時間〜約１２時間、室温で撹拌する。反応の進行を液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によってモニタリングする。反応が一旦、完了したと見なすと、残存した遊離免疫刺激性化合物−リンカー構築物を適用可能な方法により除去し、コンジュゲートを所望の製剤用緩衝液に交換する。このようなシステインをベースとするコンジュゲートは、以下のスキーム３５（ＡＤＣ＝コンジュゲート：ＡＴＡＣ＝骨髄細胞アゴニスト−リンカー）に記載されている条件を使用し、１０ｍｇの抗体構築物（ｍＡｂ）および７当量の骨髄細胞アゴニスト−リンカーから出発して合成する。モノマー含有率と薬物−抗体の比は、本明細書において求めることができる。
スキーム３５：
【化２２０】
2022500414.tif 000244
【０５３２】
（実施例１１）
モル比の決定
この実施例は、モル比を求める方法の１つを例示する。Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＨＰＬＣシステムを接続したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｄｕａｌ  Ｊｅｔ  Ｓｔｒｅａｍ  ＥＳＩ源を装備した、Ａｇｉｌｅｎｔ６５５０  ｉＦｕｎｎｅｌ  Ｑ−ＴＯＦなどのＬＣ／ＭＳに１マイクログラムのコンジュゲートを注入する。生データを収集し、最大エントロピーデコンボリューションアルゴリズムを使用して、ＢｉｏＣｏｎｆｉｒｍを備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅなどのソフトウェアによりデコンボリューションする。無傷のコンジュゲートの平均質量をこのソフトウェアによって計算し、これは、計算に２５％の上部ピーク高さを使用することができる。次に、このデータをＡｇｉｌｅｎｔモル比計算機などの別のプログラムにインポートし、骨髄細胞アゴニスト：コンジュゲートのモル比を計算する。
【０５３３】
（実施例１２）
モル比を決定するさらなる方法
モル比を決定する別の方法は、以下の通りである。最初に、５ｍｇ／ｍＬのコンジュゲートの溶液１０μＬを、接続したＴＯＳＯＨ  ＴＳＫｇｅｌ  Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲ（商標）疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）カラム（２．５μＭの粒子サイズ、４．６ｍｍ×３５ｍｍ）を据え付けたＨＰＬＣシステムに注入する。次に、移動相のグラジエントを移動相Ａ１００％から移動相Ｂ１００％まで１２分間かけて実施し、次いで、移動相Ａ１００％で６分間、再平衡する方法を１８分間かけて実施する。流速を０．８ｍＬ／分とし、検出器を２８０ｎＭに設定する。移動相Ａは、１．５Ｍ硫酸アンモニウム、２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７）とする。移動相Ｂは、２５ｍＭリン酸ナトリウム中の２５％イソプロパノール（ｐＨ７）とする。実施後、クロマトグラムを積分し、測定したピーク面積を合計することによりモル比を求める。
（実施例１３）
ＰＢＭＣによるＴＮＦα発現は、ＴＬＲ８骨髄細胞アゴニストコンジュゲートによって誘発される。
【０５３４】
この実施例は、骨髄細胞アゴニストコンジュゲートが、該コンジュゲートにより認識される抗原を発現する細胞の存在下で、ＰＢＭＣによる、炎症誘発性サイトカインであるＴＮＦαの産生を増大させることができることを示している。
【０５３５】
ＰＢＭＣは、標準法によってヒトから分離する。手短に述べると、フィコール勾配遠心法によってＰＢＭＣを分離し、ＲＰＭＩに再懸濁させて、９６ウェル平底マイクロタイタープレート（約１２５，０００／ウェル）でプレート培養する。次に、抗原を発現する組換え細胞（例えば、ＨＥＲ２）を、滴定濃度のコンジュゲート、または対照として非コンジュゲート親抗体と共に加える（約２５，０００／ウェル）。このコンジュゲートは抗原に対する抗体を含有する。抗体は、ＴＬＲ８ベンゾアゼピンアゴニストに結合している。一晩の培養後、上清を収穫し、ＴＮＦαレベルをアルファＬＩＳＡによって決定する。ＴＮＦαの発現量は、コンジュゲートの存在下で増大する。
【０５３６】
（実施例１４）
マウスマクロファージによるマウスＴＮＦα産生は、免疫刺激性コンジュゲートによって誘発される。
免疫刺激性コンジュゲートのスクリーニングの一般手順。この実施例は、免疫刺激性コンジュゲートが、腫瘍細胞を発現する抗原の存在下で、骨髄由来マウスマクロファージからの、炎症誘発性サイトカインであるマウスＴＮＦαの産生を増大させることができることを示している。
【０５３７】
マウス骨髄細胞は、マクロファージに分化させる。分化後、骨髄由来マウスのマクロファージを、９６ウェル平底マイクロタイタープレート（８０，０００／ウェル）中、ｃＲＰＭＩアッセイ培地でプレート培養する。次に、抗原を発現するまたは抗原を発現しない腫瘍細胞（４０，０００／ウェル）を、ｃＲＰＭＩ培地中、１００〜０．００６ｎＭの範囲の滴定濃度のコンジュゲートまたは対照抗体と共に加える。一晩の培養後、上清を収穫し、マウスＴＮＦαレベルをＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）によって決定する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ７．０１ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を使用してデータを解析し、非線形回帰を使用してＥＣ５０値を計算する。データは、コンジュゲートが活性であり、抗原発現の存在下、マウスマクロファージからのマウスＴＮＦαの産生を用量依存的に刺激することが示されよう。対照的に、このコンジュゲートは、非発現細胞表面の抗原の非存在下で、マウスマクロファージからのマウスＴＮＦαの産生を刺激しない。
【０５３８】
（実施例１５）
ＨＥＲ２−ＴＬＲ７およびＨＥＲ２−ＴＬＲ８免疫アゴニストコンジュゲート
以下の実施例において言及されている抗ＨＥＲ２ヒト化抗体−ＴＬＲ７コンジュゲート（「ＨＥＲ２−ＴＬＲ７」）に関する骨髄細胞アゴニスト−リンカー構築物は、以下に示されている通りである。コンジュゲーションは、本明細書に記載されている、システインをベースとするバイオコンジュゲーションによるものである。
【化２２１】
2022500414.tif 000245
【０５３９】
以下の実施例において言及されている抗ＨＥＲ２ヒト化抗体−ＴＬＲ８コンジュゲート（「ＨＥＲ２−ＴＬＲ８」）に関する骨髄細胞アゴニスト−リンカー構築物は、以下に示されている通りである。コンジュゲーションは、本明細書に記載されている、システインをベースとするバイオコンジュゲーションによるものである。
【化２２２】
2022500414.tif 000246
【０５４０】
（実施例１６）
免疫アゴニストコンジュゲートの皮下投与により、マウスモデルにおいて、静脈内投与の場合に観察されたアナフィラキシー様反応が回避される。マウスにおいてアナフィラキシー様反応は、Ｂ細胞を必要とする。
この実施例により、皮下（ＳＣ）投与ではなく、静脈内（ＩＶ）によりＨＥＲ２−ＴＬＲ７を投与されたマウスは、低体温によって証明される通り、反復投与時にアナフィラキシー様毒性の症状を経験することが示される。腫瘍不含雌Ｂａｌｂ／ｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ実験室）に、０日目および７日目に、５ｍｇ／ｋｇで２用量のＨＥＲ２−ＴＬＲ７をボーラスＩＶまたはＳＣで投与した。第２の用量の直後に（７日目）、直腸温度を１時間、５〜１０分ごとに記録した。ＳＣではなくＩＶで薬物の投与を受けたマウスは、アナフィラキシー様反応の指標となる、温度の安定した低下を示した（図１Ａ）。体温の臨床症状または変化は、経路に関わらず、第１の用量後に観察されなかった（データは図示せず）ことに留意されたい。
【０５４１】
腫瘍不含雌Ｔ細胞およびＢ細胞欠損ＳＣＩＤマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ実験室；図１Ｂ）、およびＢ細胞欠損ＪＨ−／−マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  実験室；図１Ｃ）に、０日目および７日目に、５ｍｇ／ｋｇでＨＥＲ２−ＴＬＲ７をＩＶまたはＳＣで投与した、第２の用量後、直腸温度を５〜１０分毎に評価した。Ｂａｌｂ／ｃマウスとは異なり、ＳＣＩＤおよびＪＨ−／−マウスは、どちらの経路によって投与した後も、体温の急激な持続性低下（それぞれ、図１Ｂ、１Ｃ）を示さず、Ｂ細胞がこの応答に必要であることを示した。これらの結果は、ＩＶのＨＥＲ２−ＴＬＲ７により抗体を媒介とするアナフィラキシー応答があることを示唆している。体温に加えて、アナフィラキシーの臨床的兆候を以下の表３に従いスコア化した。重要なことに、ＩＶ投与の場合に限り、Ｂ細胞コンピテントＢａｌｂ／ｃマウスは、アナフィラキシーの外的兆候、および安楽死を必要とする持続的な体温の低下（図１Ｄ）を示した。
【表３】
2022500414.tif 000247
【０５４２】
（実施例１７）
Ｂ細胞枯渇抗体による前処置により、マウスはアナフィラキシー応答から保護される。
アナフィラキシー応答に及ぼす予防的Ｂ細胞枯渇の効果を評価するため、腫瘍不含雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ実験室）を２５０μｇのＢ細胞枯渇抗ＣＤ２０により処置した。４８時間後、上記のマウスに、５ｍｇ／ｋｇでＨＥＲ２−ＴＬＲ７の第１のＩＶ用量を投与した。７日後に、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７の第２のＩＶ用量を投与し、５〜１０分毎に直腸温度を評価した。図２に示される通り、Ｂ細胞枯渇マウスは、アナフィラキシー応答から保護された。
【０５４３】
（実施例１８）
マウスにおけるアナフィラキシー様反応は、肥満細胞を必要としない。
腫瘍不含雌肥満細胞欠損マウス（ＷＢＢ６Ｆ１／Ｊ−ＫｉｔＷ／ＫｉｔＷ−ｖ／Ｊ）およびその野性型同腹マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ実験室）に、０日目および７日目に、５ｍｇ／ｋｇでＨＥＲ２−ＴＬＲ７をＩＶ投与した。第２の用量後、直腸温度（teperature）を５〜１０分毎に評価した。有意な持続性の温度低下が、マウスにおけるアナフィラキシーの代用指標である。
【０５４４】
図３に示される通り、野性型（３Ａ）マウスと肥満細胞欠損（３Ｂ）マウスのどちらも、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ投与後、アナフィラキシーの臨床症状を示した。これらの結果は、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ投与後、マウスにおいて観察されたアナフィラキシー応答に肥満細胞が必要でないことを示唆している。
【０５４５】
（実施例１９）
マクロファージ／単球は、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ反復投与へのアナフィラキシー応答に必要である。
肥満細胞は、アナフィラキシー応答に必要ではないので、次に、本発明者らは、他のエフェクター細胞のどれが原因となり得るかを探求した。腫瘍不含雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ実験室）に、７日間の間隔を空けて、５ｍｇ／ｋｇでＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ用量を２回、投与した。第２の用量の２４〜４８時間前に、１５０μＬのクロドロネートリポソーム（マクロファージ／単球）、２５μｇの抗ＣＤ２００Ｒ３クローンＢａ１０３（好塩基球）または５００μｇの抗Ｌｙ６Ｇクローン１Ａ８（好中球）をＩＶ投与することによってエフェクター細胞を枯渇させた。第２の用量後、５〜１０分毎に直腸温度をモニタリングした。図４に示される通り、マクロファージ／単球の枯渇だけが、アナフィラキシー応答からマウスを保護した。
【０５４６】
（実施例２０）
ＨＥＲ２−ＴＬＲ７に対するＡＤＡは、投与経路に関わりなく、マウス血漿中で検出された（古い図８Ａ〜８Ｂ）。
抗薬物抗体（ＡＤＡ）レベルのアナフィラキシー応答との関連性を決定するため、本発明者らは、ＥＬＩＳＡを行い、ＩＶまたはＳＣ投与後に生成するＡＤＡレベルと比較した。雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ研究所）に、１週間の間隔をあけて、５ｍｇ／ｋｇのＨＥＲ２−ＴＬＲ７またはＨＥＲ２ネイキッド抗体をＩＶまたはＳＣで２用量、投与した。第２の用量の７日後に、血液を採取し、ブリッジングＥＬＩＳＡを使用して、血漿中のＡＤＡを分析した。この実施例では、ＨＥＲ２ネイキッド抗体を使用してＡＤＡを捕捉し、血漿中ＡＤＡを検出した。ＨＥＲ２−ＴＬＲ７の投与を受けたマウスでは、投与経路に関わりなく、抗体主鎖に対して等レベルのＡＤＡが生成した（図５Ａ）。重要なことに、マウスにネイキッド抗体を投与した場合、ＡＤＡは形成されず、このことは、ＴＬＲ７アゴニストの補助の重要性を強調するものであった。これをさらに実証するため、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７に対するＩｇＧ１抗体レベルを算定するために、これらの試料に第２のＥＬＩＳＡを行った。このアッセイでは、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７を使用して、血漿中ＡＤＡを捕捉し、抗マウスＩｇＧ１を検出に使用した。ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶおよびＳＣ投与後のＡＤＡは、ほぼ同じ力価まで生成し、観察された応答は、ＡＤＡレベル単独によって説明されないことを示唆している（図５Ｂ）。
【０５４７】
（実施例２１）
アナフィラキシー応答はＣｍａｘによらないが、迅速なＴｍａｘと関連している。
ピーク血漿中レベルまでの時間（Ｔｍａｘ）およびピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）などの薬物動態パラメータは、ＳＣ投与経路とＩＶ投与経路間で異なる。ＳＣ投与の場合に観察されるアナフィラキシー応答の欠如に対する、これらのパラメータの関連性を試験するため、本発明者らは、ＩＶまたはＳＣのどちらか一方で５ｍｇ／ｋｇ（図６Ａ）およびＳＣで５０ｍｇ／ｋｇ（図６Ｂ）のＨＥＲ２−ＴＬＲ７を投与した、ＣＴ２６−Ｈｅｒ２腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃ  マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ実験室）のＰＫ分析を行った。血液は、注射して４時間後、２４時間後、７２時間後および７日後に採取した。ＨＥＲ２−ＴＬＲ７の血漿中レベルは、ＥＬＩＳＡによってアッセイした。表４に示される通り、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のピーク血漿中レベルは、ＩＶ注射後４時間時点に、およびＳＣ注射後の２４時間時に到達する。ＩＶ投与した動物における５ｍｇ／ｋｇでのＣｍａｘは、ＳＣ投与マウスのＣｍａｘの約２倍である。重要なことに、腫瘍を有するマウス（データを示さない）に繰り返し投与した場合に、アナフィラキシーをもたらさなかったレベルである、５０ｍｇ／ｋｇの用量をＳＣで投与したマウスにおけるＣｍａｘは、５ｍｇ／ｋｇをＩＶで投与した動物におけるＣｍａｘのレベルの約２．２倍である（９０対４１ｕｇ／ｍＬ）。まとめると、これは、アナフィラキシー応答は、Ｃｍａｘによらないが、迅速なＴｍａｘと関連していることを示唆している。
【表４】
2022500414.tif 000248
【０５４８】
（実施例２２）
ＰＡＦまたはヒスタミンの中和は、マウスにおけるアナフィラキシー様反応を低減する。
抗原−抗体複合体の結合時に、肥満細胞、好塩基球、好中球、単球およびマクロファージなどのエフェクター細胞は、血管透過性、およびアナフィラキシーに伴う血管拡張を増大させる化学メディエータであるＰＡＦおよび／またはヒスタミンを放出する引き金となる。これらのメディエータのどれがアナフィラキシー応答に関与しているかを決定するため、腫瘍不含雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ実験室）に、７日間の間隔をあけて、２用量の５ｍｇ／ｋｇのＨＥＲ２−ＴＬＲ７をＩＶ投与した。マウスあたり２００μｇのＰＡＦ阻害剤ＣＶ６２０９（ＩＰ）、またはマウスあたり１２５μｇの抗ヒスタミン薬トリプロリジン−ＨＣｌ（ＩＰ）を第２の用量の３０分前に投与した。直腸温度を１時間、５〜１０分毎に測定した。さらに、以下の表５中の診断基準を使用して、臨床スコアを評価した。
【表５】
2022500414.tif 000249
【０５４９】
図７に示される通り、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ投与前にＰＡＦおよびヒスタミンを中和すると、毒性が軽減する。
【０５５０】
（実施例２３）
デキサメタゾンではなくエピネフリンは、マウスにおけるアナフィラキシー応答を低減する。
アナフィラキシーショックを処置するため、エピネフリンが一般に使用される。マウスにおいて、アナフィラキシー応答がエピネフリンにより軽減されるかどうかを決定するため、腫瘍不含雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ実験室）に、７日間の間隔をあけて、２用量の５ｍｇ／ｋｇのＨＥＲ２−ＴＬＲ７をＩＶ投与した。ＩＶでのエピネフリンは、マウスあたり１０μｇの第２の用量の５分後に投与した。直腸温度および臨床スコアは、先に示した通り評価した。
【０５５１】
図８に示されている通り、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７をＩＶ投与して５分後にエピネフリンを投与すると毒性が軽減される一方、マウスあたり６０μｇの抗炎症剤であるデキサメタゾンのＳＣでの予防的用量は効果がなかった（図７）。
【０５５２】
（実施例２４）
反復用量でのアナフィラキシーは、マウスにおいて非自己反応性により推進される。
腫瘍不含雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ実験室）に、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＳＣ用量を５ｍｇ／ｋｇで投与し、７日後、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のＩＶ用量を５ｍｇ／ｋｇで、ネイキッド抗ＨＥＲ２抗体のＩＶ用量を５ｍｇ／ｋｇで、非ＨＥＲ２がん抗原を指向するマウスネイキッド抗体（マウス抗体１）のＩＶ用量を５ｍｇ／ｋｇで、またはマウス抗体１にコンジュゲートしたＴＬＲ７アゴニストのＩＶ用量を５ｍｇ／ｋｇで投与した。ネガティブ対照として、一部のマウスに、第２のＳＣ用量のＨＥＲ２−ＴＬＲ７を５ｍｇ／ｋｇで投与した。第２の用量後、直腸温度を５〜１０分毎に評価した。有意な持続性の温度低下が、マウスにおけるアナフィラキシーの代用指標である。ＨＥＲ２−ＴＬＲ７、ネイキッド抗ＨＥＲ２抗体、、またはマウス抗体１にコンジュゲートしたＴＬＲ７アゴニストをＩＶ投与したマウスは、アナフィラキシー様反応を示した一方、ＳＣ  ＨＥＲ２−ＴＬＲ７またはＩＶマウス抗体１を投与したマウスは、アナフィラキシー様反応を示さなかった。これらの結果は、アナフィラキシーは、ＨＥＲ２−ＴＬＲ７のヒト化構成成分に対する、またはリンカーペイロード自体に対する非自己反応性によって推進されるが、どちらの抗体のマウス構成成分に対する非自己反応性によって推進されるわけではないことを示唆している（データは示さず）。
【０５５３】
（実施例２５）
ＨＥＲ２−ＴＬＲ７で処置したＨｅｒ２−ＣＴ２６腫瘍を有するマウスの生存率の改善
試験物品に対する抗薬物抗体による潜在的な妨害を回避するため、本発明者らは、Ｂａｌｂ／ｃバックグラウンドを有するＢ細胞欠損株である、Ｊｈマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）において有効性実験を行った。腫瘍形成後、マウスに２０ｍｇ／ｋｇの抗ＨＥＲ２抗体、または２０および２ｍｇ／ｋｇのＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストをＳＣで４週間（ＱＷ）、投与した。苣鞃菣뎃裢麃苣ꒃ菣龔귥늛럧ꮁ苣誂胣銼볯趽뷯込뷯螽臣龁臣銼뷯螽볯讽뷯꺁볯ꖼ볯銼裢뒼볯늼볯꺁髧许諦躸뻥ꮁ볯ꖼ볯銼諦鎽跥겋臣뒠郥ꢁ꿦릁臣膀铧颭軧貁铦蒖臣龁臣ꢁ臣龮꣨閁苣讂볯뎛볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯隼볯㲉牢ਾ鷩銃菣誜闩麡臣馃菣뺂苣벂菣뎃볯겼볯颼苣뒂菣릂菣銂郥覜臣讂藥ꮖ裥肿胦뎂菣뢂菣늂菣袃苣趏뻥ꢔ蟩ꞁ鷩袄蛥閊룤馁苣ꢁ胣ꖀ胦ꊂ菣閃苣ꦃ苣랂菣颧迥鲿苣节臣覂臣芀戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀苣讃苣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣ꢼ볯늼볯銈볯겼볯颼臣鲃菣ꦃ苣趏뻥馝蓨薆諦躸臣袂苣膀胦Ꞁ苣誃菣ꎂ菣궂苣벃꟦趏뿥貁苣龁苣閁苣讂臣ꢁ苣몤臣ꚁ臣讂胣鎁臣鲤꣨ꮁ臣蒁臣뾽铧鞁臣떂菣꾁胣꺛髧膹껦閁苣龁苣꺁臣膀蟥꺽菣ꒂ菣隃臣芁苣膀뇧붛볯꒼볯꺁볯겼볯辦裥ꮁ뻥蒁胣ꎼ뷯膽뷯貽뷯鎽†볯覽뷯薽뷯ₒ겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯薽뷯袼볯薽뷯辽胣꺼볯覼臣誁臣ꚁ迥릮臣袂臣ꚇ뷧閁苣龁胣閊룤芙臣開觧꺁鯧馨맥ꊽ臣袂臣鎽蟩꾁胣鶁苣麁苣膀볯鲀볯뎭臣袂臣銼볯閼胣鎼볯閼뷯螽臣芁苣膀ꓦ躨臣뾽铧鞁臣開觧꾁鯩ꞁ臣ꎁ臣芀볯ꖼ볯銼裢뒼볯늼볯꾁胣ꖻ룤꺁胩誂臣趏뻥ꢔ蟩릂苣뢂菣벃菣ꞁꧨꆾ臣龁볯醼韦꺛臣醼뷯螽볯讽뷯銂諦躸臣膀곦蒁臣鞼볯閼뷯螽볯讽뷯꺁铧辇苣醼胩鎖뻥꺁볯ꖗ鯧ꮁ諦躸臣膀볯놀雩貾臣銼볯ꖗ鯧ꮁ곧鎼臣ꪁ苣鞼볯閼뷯螽볯讽뷯꺁铧辇苣閊룤鞁臣芀郥ꢔ蟩貾胣鎁苣覂臣開觧꺁諦躸臣뒼臣ꢇ뫥蒚藥馀臣袂臣螗諧銂苣벃苣뒁臣覂ꛨ龯臣龁胣醼胩鎖臣鎖髩銂臣醁臣財臣龁곧醼臣銼鯥꺁铧辇臣꾁胣ꊂ菣閃苣ꦃ苣랂菣颧迥鲿臣龔臣ꪁ臣ꎁ臣芀볯馼韦꺛臣ꢼ볯늼볯銈볯겼볯颼臣견볯꺁鷩袄蛥ꢔ蟩꺁諦躸臣뒇귦ꮁ蟨ꎁ臣芀臣꺁该ꦉ臣膀鷩붙臣颲蛨誁苣뎁ꇩꊝ胣ꮌ菨꺁꟥ꊋ胣뮴该躽룤膀뷤鎽룦袼꟨讂臣랆臣蒁臣ꢁ臣袂苣閩뻤覼胣誁苣뎁诨鞁臣薵臣벑郥ꢁ臣蚁蟨誺髧蚅胥銂胦龀臣몙韧鞁臣龁苣ꮁ껥붥귦閁臣龁胣銼볯ꖗ鯧꺁諦躸뻥꺁볯躼볯芙雩ꖻ蛥ꮁ臣貂苣꺁蟨誺髧蚅胥銂釥鞁臣芀諦躸臣ꊖ臣讂蟨誺髧뎦꿥꺁胦ꪳ臣袂臣芙ꧦ꾁胣鲽鳥蒚臣ꊂ菣閃苣ꦃ苣랂菣颧迥鲿苣몤铥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤銼볯覼戼㹲麝菣袃鳩랕ꇩꮁ菣뎃苣ꊂ苣钃菣ꊂ苣讃苣袃苣ꮐ鳦馁苣超雧몈뿦Ꞁ苣뎃苣ꖃ苣벃菣銂迥ꦾ铧辇臣꺚룤閊룤鞁臣节胣ꖀ胦ꊂ菣閃苣ꦃ苣랂菣颧迥鲿苣龔臣ꪁ臣芀戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀苣讃苣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣ꢼ볯늼볯銈볯겼볯颼臣趏뻥꺚룤閊룤ꮁ苣誂胣ꖀ胦ꊂ菣閃苣ꦃ苣랂菣颧迥鲿臣节臣覂臣貂臣蒁臣ꢁ苣몤臣ꚁ臣讂胣鎁臣鲤꣨ꮁ臣蒁臣뾽铧鞁臣떂菣꾁胣꺛髧膹껦閁苣龁苣꺁臣膀蟥꺽菣ꒂ菣隃臣芁苣膀뇧붛볯꒼볯꺁볯겼볯辦裥ꮁ뻥蒁胣ꎼ뷯膽뷯貽뷯鎽†볯覽뷯薽뷯ₒ겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯薽뷯袼볯薽뷯辽胣꺼볯覼臣誁臣ꚁ迥릮臣袂臣ꚇ뷧閁苣龁胣閊룤芙臣開觧꺁鯧馨맥ꊽ臣袂臣鎽蟩꾁胣鶁苣麁苣膀볯鲀볯뎭臣袂臣銼볯閼胣鎼볯閼뷯螽臣芁苣膀ꓦ躨臣뾽铧鞁臣開觧꾁鯩ꞁ臣ꎁ臣芀볯ꖼ볯銼裢뒼볯늼볯꾁胣ꖻ룤꺁胩誂臣趏뻥ꢔ蟩릂苣뢂菣벃菣ꞁꧨꆾ臣龁볯銼뷯螽볯讽뷯꺁铧辇苣膀볯閊룤떂苣꾂菣ꮁ苣龁苣膀볯銼볯꺁諦躸苣놂苣ꖃ菣ꮃ臣꺚룤閊룤鞁胣隼뷯螽볯讽뷯銂볯閊룤떂苣꾂菣ꮁ苣龁苣膀볯鎼볯꺁諦躸苣놂苣ꖃ菣ꮃ臣꺚룤閊룤鞁胣醼볯趽뷯込뷯螽苣钼諦躸苣ꒂ苣ꮃ臣辂臣誂胣놼볯랼臣閊룤릂苣뢂菣벃菣ꞁ髧许諦躸臣龁胣蒐铧辇뻥膀臣貂苣꺁该ꦉ臣閊룤ꮁ볤蚁蟨誺髧蚅胥誁苣뎁韧뚊苣놂菣뢂臥讁苣뎦꿥鞁臣芀볯ꖼ볯銼裢뒼볯늼볯꾁胣馁臣ꚁ臣ꢔ蟩것菣ꮃ臣袂臣馁臣ꚁ臣閊룤떂苣꾂菣ꮁ臣蒁臣膍裥ꮁ胨릮臣貂臣芀믤辄臣ꢔ蟩것菣ꮃ臣꺁곧醼臣ꢔ蟩뺁臣꾁迥ꦾ铧辇臣ꦁ臣覂臣肸雦꺁뻥ꮁ胣낕駦鎖臣袂臣낕韦鎖臣辂臣誂볯ꖼ볯銼裢뒼볯늼볯銂髧许諦躸臣龁뻥ꮁ臣膀蟨誺髧ꪁ苣誃菣ꎂ菣궂苣벃꟦蚅胥节韧뚊苣뎦꿥閁苣ꪁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤銼볯覼戼㹲ꎼ볯낼臣袂臣ꚁ룦骮臣貂苣겖郧ꚭ髧뮴胦겖菣馃菣ꮁ臣蒁臣膀鷩銃菣誜闩麡臣馃菣뺂苣벂菣뎃苣뒂菣릂菣銂郥覜臣讂藥ꮖ裥肿胦뎂菣뢂菣늂菣袃苣趏뻥ꢔ蟩ꞁ髧许諦躸臣ꚁ苣膀胦Ꞁ苣誃菣ꎂ菣궂苣벃꟦趏뿥꾁铧颁臣蒁胣㲂牢ਾ†볯趽뷯込뷯螽胣隼뷯螽볯讽뷯誁苣뎁볯銼뷯螽볯讽뷯ꞁ鷩銃菣誜闩麡臣ꢼ볯늼볯銈볯겼볯颼苣趏뻥ꢔ蟩ꞁ髧许諦躸臣讂臣膀룤ꮲ臣龁雨蚐귥蒚뿥钭苣节臣覂臣膀郥閊룤떂苣꾂菣ꮁ苣誂듦Ꞁ雨꺁鯦늜臣芁苣鎁臣貁껥벨臣貂苣芀꟦薀臣芙雩릂臣股뛦ꚩ雦銂鷩袄ꧧ몈臣袂苣ꆎ迥鞁胣馨뫦股뛦蚈黦ꢙ苣뾽铧鞁臣膀볯趏뿥Ꞁ苣뎃菣꾂돨袼볯늼볯覼苣ꮐ苣股뛦隌귥꺁裥邞苣財臣龁胣뎛볯邼臣몤臣貂苣骀苣膀볯ꖼ볯銼裢뒼볯늼볯꾁胣蒐諦躸苣ꒂ苣ꮃ臣袂苣膀볯趏뿥Ꞁ苣뎃菣꾂돨袼볯늼볯覼臣肸단鞁臣ꦁ뫥ꪁ郥誸苣节臣覂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤銼볯覼戼㹲趏뻥ꢔ蟩꺁볯뚼諦躸駦ꮁ꿦Ꞁ苣뒼臣겖觧鶛鳩것菣ꮃ臣覭臣蒁雨ꦉ鯦늜菣馃菣ꮁ臣蒁臣膀鷩銃菣誜闩麡臣馃菣뺂苣벂菣뎃苣뒂菣릂菣銂郥覜臣讂藥ꮖ裥肿胦뎂菣뢂菣늂菣袃苣趏뻥ꢔ蟩ꞁ髧许諦躸臣ꚁ苣膀胦Ꞁ苣誃菣ꎂ菣궂苣벃꟦趏뿥꾁铧颁臣蒁胣㲂牢ਾ†苣讃苣ꒂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣銼胣隼臣龁臣醼볯趽뷯込뷯螽臣꺚룤閊룤鞁臣膀臣龁臣鞼볯閼뷯螽볯讽뷯ꞁ鷩袄蛥ꮁ諦躸臣龁跥麛铧辇臣ꢼ볯늼볯銈볯겼볯颼臣겖觧開藦鞃菣閃苣ꒂ菣銂ꓦ躨臣龁胣閊룤趉뻥꺁룤ꎀ臣芙雩릂臣誁臣ꚁ鷩袄ꧧ몈臣袂臣ꚁꇨ늶苣ꆎ迥鞁臣芀ꇨ薸苣뾪ꏨ鞁胣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ苣莃苣ꒂ臣袂臣ꚁ볯ꖼ볯銼裢뒼볯늼볯銂룦骮臣膀臣꺁ꃥ袐胣股룦ꚩ雦銂뗧鮏臣ꢼ볯늼볯ꮁ苣誂苣벃菣ꎂ菣낂臣龁苣莃苣ꒂ铧鞃菣벃菣ꮁ諥袁胣뒼볯늼볯骃苣궃菣覃臣螌郥馁苣馨귨鞊뷤銂뷤ꢔ臣ꚁ볯ꖼ볯銼裢뒼볯늼볯銂ꓦ몇臣龁胣ꢡ볯ꮁꓧ閁苣讂胩誂胣꺚룤膀臩鞁臣醼볯趽뷯込뷯螽臣ꢔ蟩뺁臣꾁鷩袄蛥膀臩鞁臣鞼볯閼뷯螽볯讽뷯꺁铧辇臣蒁臣貂臣뒠郥节胣股룦궸臣麡볤것菣ꮃ臣ꢼ볯늼볯銈볯겼볯颼臣낈臩鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲〰ㄴ⸴楴≦㈾㈰㔲〰ㄴ⸴楴쉦゠〰㔲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯覼戼㹲趏뻥ꢔ蟩꺁볯뚼諦躸駦꺁꿦Ꞁ苣뒼臣겖觧鶛鳩것菣ꮃ臣覭臣蒁雨ꦉ鯦늜菣馃菣ꮁ臣蒁臣膀鷩銃菣誜闩麡臣馃菣뺂苣벂菣뎃苣뒂菣릂菣銂郥覜臣讂藥ꮖ裥肿胦뎂菣뢂菣늂菣袃苣趏뻥ꢔ蟩ꞁ髧许諦躸臣ꚁ苣膀胦Ꞁ苣誃菣ꎂ菣궂苣벃꟦趏뿥꾁铧颁臣蒁胣㲂牢ਾ†菣Ꚃ苣貐돧ꮅ飧ꮁ臣蒁臣膀볯겼볯鞼諦鎽苣뎃苣ꖃ苣벃菣貁藨趘듧麃裦랕苣릔ꓥ閁臣讂菨鮊苣ꖻ룤꺁胩誂ꧨꆾ臣龁胣隼胣鞼胩ꊽ臣ꊼ뷯貽뷯込뷯ꪼ菣Ꚃ苣ꮁ胣醼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胥꺁볯ꖼ볯銼볯ꖼ볯뒼볯내菨銂매명蓨ꪂ뷤ꮁ髧许볯뎼볯覼軦꺨臣龁胣隼韦貾臣膀苣ꎃ菣醃菣銂铧蒁臣ꮅ飧銂룦骮臣膀믤许臣込苣뾽铧鞁臣鎽ꧧ銂꣨鞮臣龁볯鎽ꧧ鶼볯袼鳦辰闩閁볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵쌾袼鳦Ꞥ闩閁볯覼볯銼胣钼볯躼볯閼胣醼볯閼볯鞼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵꺁꿧늛臣ꮅ飧鎽ꧧ銂鳦馁苣麃苣릂苣膀맥螝藨趘苣ꒂ苣馼볯躼볯钼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰苣覜臣讂볯邼賥讁苣ꪁ苣鎼臣꺁뻧ꮁ럧邈臣龁胣麃苣릂臣膀볯邼뷯螽볯讽뷯꺁諦ꢼ볯늼볯ₒ趽볯芽볯趽볯螽볯銼뷯覼胣醼볯趽뷯込뷯螽臣讖ꏨꞀ菣뎃苣벃裢뒼볯늼볯ꊂ苣讃苣袃볯ꢼ볯늼볯銈볯겼볯鞼胣誸臣龮雦设볯閼臣몤臣貂臣蒁苣讧胩覼臣뎂菣뢂菣늂菣袃臣龁諦ꢼ볯늼볯뺁臣꾁볯ꊼ볯銂볯ꎼ臣钼胩鎖胣躯胩醼鯥膀諦躸臣龁胣ꮅ飧鎽ꧧ銂볯놀雩芁臣誂볯麛胣겸껥鞁臣芀藨趘뷤趩臣醼볯邼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꮁ裥钁臣龁ꃥ袐胣뺁臣꾁藨趘臣ꊻ꟧鞁臣뒠郥膀菣Ꚃ苣銂껥붥귦閁臣龁胣鎁臣鲤꣨꾁胣견볯꺁铧辇뻥膀듧閼胩鎖볯鎼볯ꖗ鯧覼臣芵뫤鞁臣芀뷤趩臣袂臣龔귥螎臣膀볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯銽뷯鎽뷯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣궃菣袃臣龁胣龔귥늛럧꾁胣겼뷯螽菣뎃苣袼볯膽뷯钽뷯貽裢ꎼ뷯颽볯鲤껥銂뷤ꢔ臣ꚁ꟨邞臣龁胣邽볯邼볯邼볯銂뗧袨髧覜蓦Ꞁ臣芁苣ꢁꛨꪁ臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꖼ볯銼裢뒼볯늼볯ꊂ苣讃苣袃苣뎃苣ꖃ苣벃菣ꮁ苣誂蟥꺽臣龁苣鮃菣袃臣膀볯ꖼ볯銼臣袂臣낼볯뎼꿥ꞅ臣钯볨馁苣ꢁ胣ꮅ飧邈闩꺁裩隌볯뎛볯醼볯銂鯥醼볯ꆼ臣袂臣뎛볯醼볯ꢁ꿦莼볯膀鳦辄臣龔귥螎臣ꦈ苧袼鯥醼볯꒼볯銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯覼戼㹲ꢼ볯늼볯銈볯겼볯鞼臣鲿귧馁苣ꢼ볯늼볯鶃苣蚃苣隃볯뒼볯隼藨趘臣袶믦鞁臣麃苣릂臣膀蛥膃菣것菣뢂駦ꮁ볯ꖼ볯銼菣뢂菣ꎂ菣ꎼ볯銼볯ꮅ飧銂详뚵臣讂胣㲂牢ਾ†臣貂苣꺁ꓦ躨臣膀볯ꖼ볯銼裢뒼볯늼볯袼룤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