【手続補正書】
【提出日】平成22年3月19日(2010.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（化１）を有する化合物、又はインビボにおいてその薬学的に許容し得る塩。
【化１】
2008536807.tif 000001
【請求項２】
下記構造式（化２）を有する化合物。
【化２】
2008536807.tif 000002
【請求項３】
下記構造式（化３）を有する化合物。
【化３】
2008536807.tif 000003
【請求項４】
構造式（化４）の化合物を製造する方法であって、
構造式（化５）の化合物を、（化６）と反応させる工程を含み、該工程は、（化７）の化合物を製造するのに効果的な条件下で実施されることを特徴とする方法。
【化４】
2008536807.tif 000004
【化５】
2008536807.tif 000005
【化６】
2008536807.tif 000006
【化７】
2008536807.tif 000007
【請求項５】
構造式（化８）の化合物及び（化９）が、ＤＭＦと炭酸カリウムの存在下で反応することを特徴とする請求項４記載の方法。
【化８】
2008536807.tif 000008
【化９】
2008536807.tif 000009
【請求項６】
下記構造式（化１０）を有する化合物。
【化１０】
2008536807.tif 000010
【請求項７】
構造式（化１１）の化合物を製造する方法であって、
構造式（化１２）の化合物を、炭上のパラジウム存在下で脱ホルミル化させる工程を含み、該工程は、構造式（化１３）の化合物を製造するのに効果的な条件下で実施されることを特徴とする方法。
【化１１】
2008536807.tif 000011
【化１２】
2008536807.tif 000012
【化１３】
2008536807.tif 000013
【請求項８】
下記構造式（化１４）を有する化合物、又は結晶形態においてその薬学的に許容し得る塩。
【化１４】
2008536807.tif 000014
【請求項９】
構造式（化１５）の化合物を製造する方法であって、
構造式（化１６）の化合物を、メタノール性水酸化ナトリウムと反応させる工程を含み、該工程は、構造式（化１７）の化合物を製造するのに効果的な条件下で実施されることを特徴とする方法。
【化１５】
2008536807.tif 000015
【化１６】
2008536807.tif 000016
【化１７】
2008536807.tif 000017
【請求項１０】
前記化合物が、遊離塩基形態であることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、約１８９−１９０℃の融点を有することを特徴とする請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、メタノールと酢酸エチルから構造式（化１８）の化合物を再結晶させる工程を含むことを特徴とする請求項１０記載の化合物を製造する方法。
【化１８】
2008536807.tif 000018
【請求項１３】
効果的な量の構造式（化１９）又はその薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体又はビヒクルを含む組成物。
【化１９】
2008536807.tif 000019
【請求項１４】
前記量が、前立腺疾患を治療するのに効果的であることを特徴とする請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記前立腺疾患が、前立腺癌であることを特徴とする請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、経口、非経口、経腸、腹腔内、外用、経皮、眼内、経鼻、局所、そして、スプレー、吸入のような非経口、皮下、静脈内、筋肉内、バッカル、舌下、経直腸、動脈内又は硬膜下腔内の形態によって、対象に投与するのに好適であることを特徴とする請求項１３乃至１５いずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
固体形態であることを特徴とする請求項１３乃至１５いずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記効果的な量が、約１ｍｇ乃至約５００ｍｇであることを特徴とする請求項１３乃至１５いずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記効果的な量が、約５０ｍｇ乃至約１５０ｍｇであることを特徴とする請求項１３乃至１５いずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
対象への投与後に、構造式（化２０）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を０．１５ｍｍｏｌ／ｋｇ送達可能であることを特徴とする請求項１３乃至１５いずれかに記載の組成物。
【化２０】
2008536807.tif 000020
【請求項２１】
請求項１記載の化合物の代謝産物。
【請求項２２】
前記代謝産物が、構造式（化２１）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の生物学的特性のうちの少なくとも１つを共有することを特徴とする請求項２１記載の代謝産物。
【化２１】
2008536807.tif 000021
【請求項２３】
ＣＹＰ１７酵素を阻害し且つアンドロゲン受容体においてヒトアンドロゲンに拮抗する置換アンドロスタン化合物であって、
アンドロゲン依存性前立腺疾患の治療又は前立腺癌細胞の成長を阻害するのに使用されることを特徴とする置換アンドロスタン化合物。
【請求項２４】
請求項２３記載の化合物が３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，１６−ジエン化合物であって、ＣＹＰ１７酵素を阻害し且つアンドロゲン受容体においてヒトアンドロゲンに拮抗し、対象においてアンドロゲン依存性前立腺疾患の治療又は前立腺癌細胞の成長を阻害するのに使用されることを特徴とする請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
アンドロゲン依存性前立腺疾患の治療用の医薬の製造における、細胞でＣＹＰ１７を阻害し且つ細胞でアンドロゲン受容体に拮抗する化合物の使用。
【請求項２６】
前記化合物が、癌の量を減少させることを特徴とする請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
前立腺癌細胞の成長を阻害するために、ＣＹＰ１７を阻害し且つアンドロゲン受容体に拮抗する化合物の使用。
【請求項２８】
アンドロゲン依存性前立腺疾患の治療用の医薬の製造における一般式Ｉの化合物の使用であって、
一般式Ｉの化合物が、下記構造式（化２２）又はその薬学的に許容し得る塩を含み、
ＡＢ環が、下記（化２３）に記載される化合物のうちの１つであって、
式中、ＡＢＣ環構造は、非置換又は置換であり；
１６，１７位間の結合（実線と点線）は二重結合か、または化合物が１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−３−オンである時には単結合であり；
ＡＢＣ環構造の１以上の隣接する炭素原子対への水素置換が、隣接する炭素原子間の追加の結合によって選択的に置換されることにより、これら炭素間に二重結合を形成し；及び、
Ｘは非置換又は置換ベンズイミダゾールイル、ベンゾトリアゾールイル、ピリミジノイミダゾールイル、ピリミジノトリアゾールイルまたはジアジノ基であり、ベンズイミダゾールイル、ベンゾトリアゾールイル、ピリミジノイミダゾールイル、又はピリミジノトリアゾールイル基は５員環の窒素原子を介してステロイド残基へ結合しており、そしてジアジノ基はその炭素原子の１つを介してステロイド残基へ結合しており；
置換時は、ベンズイミダゾールイル、ベンゾトリアゾールイル、ピリミジノイミダゾールイル、ピリミジノトリアゾールイル、またはジアジノ基が、その環の炭素原子の１つの位置で、１以上のハロゲン、アミノ、アミノアルキレン、ヒドロキシ、−ＳＨ，−Ｓ−アルキル、アルキル、又はハロゲン化アルキル基で置換されることを特徴とする使用。
【化２２】
2008536807.tif 000022
【化２３】
2008536807.tif 000023
【請求項２９】
ＡＢＣ環構造が、１以上のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキレン、ヒドロキシイミノ、又はヒドロキシ基で置換されることを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
前記ベンズイミダゾールイル、ベンゾトリアゾールイル、ピリミジノイミダゾールイル、ピリミジノトリアゾールイル、及びジアジノ基が、夫々以下の一般式（化２４）を有し、
式中の＊はステロイド残基への結合点を示すことを特徴とする請求項２８記載の使用。
【化２４】
2008536807.tif 000024
【請求項３１】
前記ＡＢＣ環構造が、Ｃ−１７ヘテロアリール置換基への結合に隣接するＤ環と共有する炭素において、アルキルによって置換されたＣ環を有することを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項３２】
前記化合物が、（化２５）に記載の化合物のいずれかであることを特徴とする請求項２８記載の使用。
【化２５】
2008536807.tif 000025
【請求項３３】
前記化合物は、
３β−ヒドロキシ−３α−メチル−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン； 
３β−フルオロ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン；
３β−クロロ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン；
３β−ブロモ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン；
３β−ヨード−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン；
３β−アミノ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン；
１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−３，５，１６−トリエン；
１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−２，４，１６−トリエン；
１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−メチレンアンドロスタ−５，１６−トリエン；
１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−メチレンアンドロスタ−４，１６−トリエン；
３，３−ジフルオロ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン；
３，３−ジフルオロ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−４，１６−ジエン；
１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−メチレンアンドロスタ−２，４，１６−トリエン；
１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−メチレンアンドロスタ−２，４，６，１６−テトラエン；
３−ヒドロキシイミノ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン；
３−ヒドロキシイミノ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−４，１６−ジエン；
３−ヒドロキシイミノ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−２，４，１６−トリエン；
３−ヒドロキシイミノ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−２，４，６，１６−ジエン；
３−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン；
３−フルオロ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン；
３−クロロ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン；
３−ブロモ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン；
３−ヨード−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン；又は
３，３−ジフルオロ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−２，４，１６−トリエン
であることを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項３４】
前記化合物が、ＣＹＰ１７に対し３００−９１５ｎＭのＩＣ５０を有することを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項３５】
前記化合物が、ＬＮＣａｐ及びＬＡＰＣ４細胞株の両方に対し、約１０μＭ未満のＩＣ５０の値を有することを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項３６】
前記化合物が、ヒト５−αレダクターゼタイプ１及びタイプ２のいずれか又は両方を阻害することを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項３７】
前記化合物が、対象に投与後、半減期約４５分間を有することを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項３８】
前記化合物が、対象に投与後、半減期４４．１７±１．１５分間を有し、排出速度定数５６．５±０．９４分−１を有し、最大濃度が約１６．８２±０．３７μｇ／ｍｌであり、分布容積が約２０９８．９９±４．１１ｍｌ／ｋｇであることを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項３９】
前記化合物が、医薬組成物中に加えられることを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項４０】
前記化合物が、細胞内においてＣＹＰ１７酵素を阻害する又はアンドロゲン受容体に拮抗することを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項４１】
前記治療が、前記対象中の腫瘍の量を減少させることを含むことを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項４２】
前記対象がヒトであることを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項４３】
前記アンドロゲン依存性前立腺疾患が、前立腺肥大症であることを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項４４】
前記アンドロゲン依存性前立腺疾患が、前立腺癌であることを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項４５】
前記医薬が、１日に１回実施されるように製剤されることを特徴とする請求項２８記載の使用。
【請求項４６】
前記医薬が、１日に２回実施されるように製剤されることを特徴とする請求項２８記載の使用。