(57)【要約】ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を用いるトゥレット症候群の処置が提供される。ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を用いるチックを処置する方法が提供される。ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を用いる吃音を処置する方法が提供される。トゥレット症候群の一つまたはそれ以上の症状の改善に使用され得る治療用組成物が提供される。吃音の一つまたはそれ以上の症状の改善に使用され得る治療用組成物も提供される。
2022501384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むトゥレット症候群を処置する方法であって、患者におけるトゥレット症候群の一つまたはそれ以上の症状の改善が提供される方法。
【請求項２】
改善が、投与後6時間を超えて提供される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約1mg〜約15mgを含む組成物を投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが50％を超えて減少する、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のAUC6-12が投与量の75％未満である、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
単純チック、複雑チック、および障害を引き起こすチックからなる群から選択される少なくとも一つの症状の改善が提供される、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
単純チックが、まばたき、目の動き、顔しかめ、肩のすくめ、頭または肩の痙攣、反復的な咳払い、鼻すすり、呻吟声およびほえる声からなる群から選択され、複雑チックが、頭のひねりと組み合わされた顔しかめ、肩のすくめと組み合わされた顔しかめ、物体のにおいを嗅いだり、触れること、ホッピングすること、ジャンプすること、屈伸すること、ひねること、言語を繰り返すことおよび語句を繰り返すことからなる群から選択され、障害を引き起こすチックが、自傷行為チック、汚言症および反響言語からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
組成物により、患者において少なくと12時間改善が提供される、請求項2に記載の方法。
【請求項９】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含むトゥレット症候群を処置する方法であって、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法。
【請求項１０】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含むトゥレット症候群を処置する方法であって、約900ng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法
【請求項１１】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むチックを処置する方法であって、患者におけるチックの一つまたはそれ以上の症状の改善が提供される方法。
【請求項１２】
改善が、投与後6時間を超えて提供される、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約1mg〜約15mgを含む組成物を投与する、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが50％を超えて減少する、請求項11に記載の方法。
【請求項１５】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のAUC6-12が投与量の75％未満である、請求項11に記載の方法。
【請求項１６】
単純チック、複雑チック、および障害を引き起こすチックからなる群から選択される少なくとも一つの症状の改善が提供される、請求項11に記載の方法。
【請求項１７】
単純チックが、まばたき、目の動き、顔しかめ、肩のすくめ、頭または肩の痙攣、反復的な咳払い、鼻すすり、呻吟声およびほえる声からなる群から選択され、複雑チックは、頭のひねりと組み合わされた顔しかめ、肩のすくめと組み合わされた顔しかめ、物体のにおいを嗅いだり、触れること、ホッピングすること、ジャンプすること、屈伸すること、ひねること、言語を繰り返すことおよび語句を繰り返すことからなる群から選択され、障害を引き起こすチックが、自傷行為チック、汚言症および反響言語からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
組成物により、患者において少なくとも12時間改善が提供される、請求項11に記載の方法。
【請求項１９】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含むチックを処置する方法であって、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法。
【請求項２０】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含むチックを処置する方法であって、約900ng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法。
【請求項２１】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含む吃音を処置する方法であって、患者における吃音の一つまたはそれ以上の症状の改善が提供される方法。
【請求項２２】
改善が、投与後6時間を超えて提供される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約1mg〜約15mgを含む組成物を投与する、請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが50％を超えて減少する、請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のAUC6-12が投与量の75％未満である、請求項21に記載の方法。
【請求項２６】
音の繰り返し、音節の繰り返し、単語の繰り返し、音の延長、ブロックおよびもがき苦しむ行動からなる群から選択される少なくとも一つの症状の改善が提供される、請求項21に記載の方法。
【請求項２７】
組成物により、患者において少なくとも12時間改善が提供される、請求項21に記載の方法。
【請求項２８】
吃音が、発達性吃音である、請求項21に記載の方法。
【請求項２９】
吃音が、神経原性吃音である、請求項21に記載の方法。
【請求項３０】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む吃音を処置する方法であって、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法。
【請求項３１】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む吃音を処置する方法であって、約900ng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2018年9月20日出願の米国仮出願62/733,730の利益および優先権を主張し、その全内容は引用により本明細書に包含される。
【０００２】
トゥレット症候群、チックおよび吃音の処置。
【背景技術】
【０００３】
トゥレット症候群(TS)は、反復的で型通りの不随意の運動や音声を特徴とする、チックと称する神経学的障害である。国立神経疾患・脳卒中研究所（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke）によると、TSの最初の症状はほとんどの場合、小児期に認識され、通常は3歳から12歳の間に現れる。チックは、単純チックと複雑チックに分類される。単純運動性チックは、限られた数の筋肉群が関係する突然の、短い、反復的な運動である。より一般的な単純チックとしては、まばたきおよびその他の目の動き、顔しかめ、肩のすくめ、頭または肩の痙攣がある。単純音声には、反復的な咳払い、鼻すすりまたは呻吟声があり得る。複雑チックは、さまざまな筋肉群が関与する明確で協調的な運動パターンである。複雑運動チックには、頭のひねりや肩のすくめと組み合わされた顔しかめがあり得る。他の複雑な運動チックは、本当に意図的に見えることがあり、それには、物体のにおいを嗅いだり触れたり、ホッピングしたり、ジャンプしたり、屈伸したり、ひねったりするなどがある。単純音声チックには、咳払い、鼻すすり/鼻息荒い、呻吟または吠えることなどがあり得る。より複雑な音声チックには、言語や語句が関係する。最も劇的で障害を引き起こすチックは、自分を殴るなどの自傷行為や、汚言症(悪い言葉を繰り返す)や反響言語(他人の言語や語句をおうむ返しすること)を含む音声チックであろう。TSのいくつかの症状を制御するために、薬物が投与されることがある。例えば、リスペリドン、ジプラシドン、ハロペリドール、ピモジドおよびフルフェナジンなどの典型的および非定型的神経遮断薬を利用することができるが、これらは、長期的および短期的な副作用を有することがある。クロニジンおよびグアンファシンなどの抗高血圧薬も、チックの処置に使用される。
【０００４】
国立聴覚・伝達障害研究所(NIDCD)によると、吃音は、音、音節または単語の繰り返し、音の延長、およびブロックと称される会話の中断を特徴とする会話障害である。吃音のある人は、自分が言いたいことを正確に知っているが、通常の会話の流れを作り出すのに苦労している。これらの会話の中断は、迅速な瞬目や唇の震えなどの、もがき苦しむ行動を伴うことがある。吃音は、他人とのコミュニケーションを困難にし、これは、人間のクオリティ・オブ・ライフや対人関係に影響を与えることが多い。吃音はまた、職務遂行や機会に悪影響を及ぼすことがあり、その処置には高い経済的コストがかかる。吃音の症状は、人の一日の中で大きく変化することがある。
【０００５】
吃音は、全ての年齢層の人々に影響を及ぼす。2歳から6歳の間の児童は、言葉能力を発達させているため、最もよく発症する。全児童の約5〜10％は、人生のある期間、数週間から数年持続する吃音を引き起こす。約75％の児童は、吃音から回復する。吃音が続く残りの25％は、吃音が一生のコミュニケーション障害として持続することがある。
【０００６】
吃音は一般的に、発達性と神経原性と称される二つのタイプに分類される。発達性吃音は、幼児がまだ会話や言語能力を学習している間に発生する。これは、吃音の最も一般的な形態である。ほとんどの科学者や臨床医は、発達性吃音は複数の要因の複雑な相互作用から生じると考えている。最近の脳画像研究では、吃音のある人には、吃音のない人と比較して、一貫した違いがあることが示された。発達性吃音はまた、家族で発症することがあり、研究では、遺伝的要因がこのタイプの吃音の一因となることを示している。神経原性吃音は、脳卒中、頭部外傷または他のタイプの脳損傷の後に起こることがある。神経原性吃音により、脳は話すことに関与するさまざまな脳領域を調整することが困難になり、その結果、明瞭で流暢な会話の生成に問題が生じる。
【０００７】
アメリカ食品医薬品局は、吃音の処置のための医薬を承認していない。しかし、てんかん、不安またはうつ病などの他の健康問題の処置に承認されているいくつかの医薬が、吃音の処置に使用されている。これらの医薬は、長期間の使用を困難にする副作用があることが多い。
【０００８】
ガボキサドール(4,5,6,7-テトラヒドロイソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3−オール)(THIP))は、EP特許0000338およびEP特許0840601、米国特許4,278,676、米国特許4,362,731、米国特許4,353,910およびWO2005/094820に記載されている。ガボキサドールは、GABAA受容体を含有するδ-サブユニットを指向する選択的GABAA受容体アゴニストである。1980年代初頭、ガボキサドールは、鎮痛薬および抗不安薬としての有効性、ならびに遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および痙縮の処置を試験する一連のパイロット研究の対象であった。1990年代には、ガボキサドールは不眠症の処置のための後期開発に移行した。3ヵ月の有効性試験において、化合物が入眠や睡眠維持に有意な効果を示さなかったことから、その開発は中止された。さらに、ガボキサドールを投与された薬物濫用の病歴のある患者は、精神医学的有害事象の急激な増加を経験した。
【発明の概要】
【０００９】
トゥレット症候群を処置する方法は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することにより、トゥレット症候群の一つまたはそれ以上の症状の改善が提供されることを含む。ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、トゥレット症候群の処置に使用するために提供される。トゥレット症候群を処置する方法は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。ある実施態様において、トゥレット症候群を処置する方法は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することにより、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の1日後に、患者におけるトゥレット症候群の症状の改善が提供されることを含む。
【００１０】
本明細書に記載されるトゥレット症候群を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法によりトゥレット症候群の改善が提供される。本明細書に記載されるトゥレット症候群を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、トゥレット症候群の改善が提供される。本明細書に記載されるトゥレット症候群を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、トゥレット症候群の一つまたはそれ以上の症状の改善が提供される。本明細書に記載されるトゥレット症候群を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、トゥレット症候群の一つまたはそれ以上の症状の改善が提供される。本明細書に記載されるトゥレット症候群を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、翌日にトゥレット症候群の改善が提供される。本明細書に記載されるトゥレット症候群を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、翌日にトゥレット症候群の改善が提供される。本明細書に記載されるトゥレット症候群を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、患者への投与後6時間を超えて患者において改善が提供される。本明細書に記載されるトゥレット症候群を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、患者への投与後6時間を超えて患者において改善が提供される。本明細書には、トゥレット症候群を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで、該方法により、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、トゥレット症候群を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、該方法により、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、トゥレット症候群を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含み、ここで、該方法により、約900ng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、トゥレット症候群を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、約900ng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、該方法により、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、トゥレット症候群を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含み、ここで、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より少なくとも20％低い平均AUC0-∞を含むインビボ血漿プロファイルが提供される方法が記載される。本明細書には、トゥレット症候群を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを、非定型神経遮断薬および抗高血圧薬からなる群から選択される薬物と組み合わせて投与することを含み、ここで、該方法により、トゥレット症候群の改善が提供される方法が記載される。本明細書には、トゥレット症候群を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を、非定型神経遮断薬および抗高血圧薬からなる群から選択される薬物と組み合わせて投与することを含み、ここで、該組成物によりトゥレット症候群の改善が提供される方法が記載される。
【００１１】
チックを処置する方法は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することにより、一つまたはそれ以上のチック症状の改善が提供されることを含む。ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、チックの処置に使用するために提供される。チックを処置する方法は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。ある実施態様において、チックを処置する方法は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することにより、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の1日後に、患者におけるチック症状の改善が提供されることを含む。ある実施態様において、チックはTSに関連しない。
【００１２】
本明細書に記載されるチックを処置する方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法によりチックの改善が提供される。本明細書に記載されるチックを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物によりチックの改善が提供される。本明細書に記載されるチックを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、該方法により、一つまたはそれ以上のチック症状の改善が提供される。本明細書に記載されるチックを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩組成物約0.05mg〜約30mgを含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、一つまたはそれ以上のチック症状の改善が提供される。本明細書に記載されるチックを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、翌日にチックの改善が提供される。本明細書に記載されるチックと処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、翌日にチックの改善が提供される。本明細書に記載されるチックを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、患者への投与後6時間を超えて患者において改善が提供される。本明細書に記載されるチックを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgをを含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、患者への投与後6時間を超えて患者において改善が提供される。本明細書には、チックを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで、該方法により、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、チックを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、該方法により、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、チックを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで、該方法により、約900ng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、チックを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、約900ng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、該方法により、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、チックを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含み、ここで、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より少なくとも20％低い平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が記載される。本明細書には、チックを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを、非定型神経遮断薬および抗高血圧薬からなる群から選択される薬物と組み合わせて投与することを含み、ここで、該方法によりチックの改善が提供される方法が記載される。本明細書には、チックと処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を、非定型神経遮断薬および抗高血圧薬からなる群から選択される薬物と組み合わせて投与することを含み、ここで、該組成物によりチックの改善が提供される方法が記載される。
【００１３】
吃音を処置する方法は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することにより、一つまたはそれ以上の吃音症状の改善が提供されることを含む。ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、吃音の処置に使用するために提供される。吃音を処置する方法は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。ある実施態様において、吃音を処置する方法は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することにより、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の一日後に、患者における吃音症状の改善が提供されることを含む。
【００１４】
本明細書に記載される吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により吃音の改善が提供される。本明細書に記載される吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により吃音の改善が提供される。本明細書に記載される吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、一つまたはそれ以上の吃音症状の改善が提供される。本明細書に記載される吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、一つまたはそれ以上の吃音症状の改善が提供される。本明細書に記載される吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により翌日に吃音の改善が提供される。本明細書に記載される吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を投与することを含み、該組成物により、翌日に吃音の改善が提供される。本明細書に記載される吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、患者への投与後6時間を超えて患者において改善が提供される。本明細書に記載される吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、患者への投与後6時間を超えて患者において改善が提供される。本明細書には、吃音を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで、該方法により、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、吃音を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、該方法により、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、吃音を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで、該方法により、約900ng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、吃音を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、約900ng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、該方法により、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、吃音を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含み、ここで、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より少なくとも20％低い平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が記載される。本明細書には、吃音を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを、非定型神経遮断薬および抗高血圧薬からなる群から選択される薬物と組み合わせて投与することを含む方法が記載される。本明細書には、吃音を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む組成物を、非定型神経遮断薬および抗高血圧薬からなる群から選択される薬物と組み合わせて投与することを含み、ここで、該組成物により吃音の改善が提供される方法が記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図1は、ガボキサドールの、実施例1に記載される単回経口投与(2.5mg、5mg、10mg、15mgおよび20mg)後の算術的平均血漿濃度-時間プロファイルを示し、横線Δで6時間と12時間との間の変動を示す。
【００１６】
【図２】図2は、ガボキサドールの、実施例1に記載される単回経口投与(2.5mg、5mg、10mg、15mgおよび20mg)後の算術的平均血漿濃度-時間プロファイルを示す。
【００１７】
詳細な説明
本明細書には、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を用いてトゥレット症候群(TS)を処置する方法が記載される。本明細書にはまた、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を用いてチックを処置する方法が記載される。ある実施態様において、チックは単純なものである。ある実施態様において、チックは複雑なものである。ある実施態様において、チックは、TSに関連しない。本明細書にはまた、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を用いて吃音を処置する方法が記載される。ある実施態様において、吃音は、発達性のものである。ある実施態様において、吃音は、神経原性のものである。
【００１８】
多数の医薬品は、規定の間隔で所定の用量が投与されて、治療有効性を達成する。その作用持続時間は、その血漿中半減期によって反映される。ガボキサドールは、半減期(t1/2=1.5h)が相対的に短い選択的GABAA受容体アゴニストである。有効性は中枢神経系での十分な曝露に依存することが多いため、半減期の短いCNS薬を投与する場合は、頻繁な維持投与を必要とすることがある。
【００１９】
有利には、本明細書には、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与によってTSを処置する方法が開示される。例えば、ある実施態様において、TSを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、患者への投与後6時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００２０】
有利には、本明細書には、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与によってチックを処置する方法が開示される。例えば、ある実施態様において、チックを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、患者への投与後6時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００２１】
有利には、本明細書には、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与によって吃音を処置する方法が開示される。例えば、ある実施態様において、吃音を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、該組成物により、患者への投与後6時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００２２】
本明細書に記載されるTSを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、一つまたはそれ以上のTSの症状の改善が提供される。本明細書に記載されるTSを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、翌日にTSの改善が提供される。本明細書に記載されるTSを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、患者への投与後6時間を超えて患者において改善が提供される。本明細書には、TSを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで、該方法により、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、TSを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで、該方法により、約900ngng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、TSを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含み、ここで、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より少なくとも20％低い平均AUC0-∞を含むインビボ血漿プロファイルが提供される方法が記載される。
【００２３】
本明細書に記載されるチックを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、一つまたはそれ以上のチックの症状の改善が提供される。本明細書に記載されるチックを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、翌日にチックの改善が提供される。本明細書に記載されるチックを処置する方法、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、患者への投与後6時間を超えて患者において改善が提供される。本明細書には、チックを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで、該方法により、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、チックを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで、該方法により、約900ngng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、チックを処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含み、ここで、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より少なくとも20％低い平均AUC0-∞を含むインビボ血漿プロファイルが提供される方法が記載される。
【００２４】
本明細書に記載される吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、一つまたはそれ以上の吃音の症状の改善が提供される。本明細書に記載される吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、翌日に吃音の改善が提供される。本明細書に記載される吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含み、ここで、該方法により、患者への投与後6時間を超えて患者において改善が提供される。本明細書には、吃音を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで、該方法により、約400ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、吃音を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで、該方法により、約900ngng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルが提供され、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与後6時間を超えて患者において改善が提供される方法が記載される。本明細書には、吃音を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含み、ここで、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より少なくとも20％低い平均AUC0-∞を含むインビボ血漿プロファイルが提供される方法が記載される。
【００２５】
本明細書に記載されるある実施態様において、処置を必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が投与されることを提供する。ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩は、酸付加塩、双性イオン水和物、双性イオン無水物、ヒドロクロライドまたは臭化水素酸塩、または双性イオン一水和物の形態として提供され得る。酸付加塩には、マレイン酸付加塩、フマル酸付加塩、安息香酸付加塩、アスコルビン酸付加塩、コハク酸付加塩、シュウ酸付加塩、ビス-メチレンサリチル酸付加塩、メタンスルホン酸付加塩、エタン-ジスルホン酸付加塩、酢酸付加塩、プロピオン酸付加塩、酒石酸付加塩、サリチル酸付加塩、クエン酸付加塩、グルコン酸付加塩、乳酸付加塩、リンゴ酸付加塩、マンデル酸付加塩、桂皮酸付加塩、シトラコン酸付加塩、アスパラギン酸付加塩、ステアリン酸付加塩、パルミチン酸付加塩、イタコン酸付加塩、グリコール酸付加塩、p-アミノ-安息香酸付加塩、グルタミン酸付加塩、ベンゼンスルホン酸付加塩またはテオフィリン酢酸付加塩、および8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモ-テオフィリンがあるが、これらに限定されない。他の適当な実施態様において、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硫酸付加塩、スルファミン酸付加塩、リン酸付加塩または硝酸付加塩を含むが、これらに限定されない無機酸付加塩が使用され得る。
【００２６】
ある実施態様において、ガボキサドールはガボキサドール一水和物として提供される。当業者であれば、医薬組成物における有効成分の量は、提供されるガボキサドールの形態に依存することを容易に理解できるであろう。例えば、ガボキサドール5.0mg、10.0mgまたは15.0mgを含む医薬組成物は、ガボキサドール一水和物5.6mg、11.3mgまたは16.9mgに該当する。
【００２７】
ある実施態様において、ガボキサドールは、結晶性塩酸塩、結晶性臭化水素酸塩または結晶性双性イオン一水和物などの結晶である。ある実施態様において、ガボキサドールは、結晶性一水和物として提供される。
【００２８】
薬物動態(PK)、薬力学(PD)および毒性プロファイルを改善するための医薬品の重水素化は、以前にいくつかのクラスの薬物で実証されている。したがって、重水素濃縮ガボキサドールの使用が企図されており、これは、本明細書に記載される方法および組成物の範囲内である。重水素を、当技術分野で知られている合成手順によって、水素の代わりに任意の位置に合成的に取り込むことができる。例えば、重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、アミンN-Hなどの交換可能なプロトンを有するさまざまな位置に取り込むことができる。このように、当技術分野で知られている方法によって重水素を選択的または非選択的に取り込んで、重水素濃縮ガボキサドールを提供することができる。Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982)を参照のこと。
【００２９】
重水素濃縮ガボキサドールは、分子内の特定の位置に水素の代わりに重水素が取り込まれている割合で表すことができる。例えば、特定の位置に1％の重水素が濃縮されているということは、特定の試料の1％の分子がその特定の位置に重水素を含有することを意味する。重水素の濃縮は、マススペクトロメトリーや核磁気共鳴スペクトロスコピーなどの従来の分析方法を用いて測定できる。ある実施態様において、重水素濃縮ガボキサドールとは、指定位置が自然に発生する分布を超える程度(すなわち、約.0156%超)で重水素が濃縮されていることを意味する。ある実施態様において、重水素の濃縮は、指定位置の重水素が約1％以上、約5％以上、約10％以上、約20％以上、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上または約98％以上である。
【００３０】
ある実施態様において、TSを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、チックを処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む塩医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、吃音を処置する方法は、それを必要とする患者に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００３１】
ある実施態様において、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩0.1mg〜25mg、0.1mg〜20mg、0.1mg〜15mg、0.5mg〜25mg、0.5mg〜20mg、0.5mg〜15mg、1mg〜25mg、1mg〜20mg、1mg〜15mg、1.5mg〜25mg、1.5mg〜20mg、1.5mg〜15mg、2mg〜25mg、2mg〜20mg、2mg〜15mg、2.5mg〜25mg、2.5mg〜20mg、2.5mg〜15mg、3mg〜25mg、3mg〜20mg、3mg〜15mgを含む。
【００３２】
ある実施態様において、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩5mg〜20mg、5mg〜10mg、4mg〜6mg、6mg〜8mg、8mg〜10mg、10mg〜12mg、12mg〜14mg、14mg〜16mg、16mg〜18mgまたは18mg〜20mgを含む。
【００３３】
ある実施態様において、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、12mg、12.5mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、17.5mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mgまたは30mgを含むか、またはこのような用量の複数の量含む。ある実施態様において、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mgまたは20mgを含む。
【００３４】
ある実施態様において、本明細書の医薬組成物は、錠剤、カプセル、坐薬、吸入剤、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態で提供され得る。ある実施態様において、本明細書の医薬組成物は、例えば、筋肉内(i.m.)投与、静脈内(i.v.)投与、皮下(s.c.)投与、腹腔内(i.p.)投与または髄腔内(i.t.)投与を含む非経腸投与に適する。本明細書の非経腸組成物は、体内への注射、輸液または移植による投与のために無菌であるべき、単回投与用または多回投与用の容器に包装されていてもよい。非経腸組成物は、バッグ、ガラスバイアル、プラスチックバイアルまたはボトルに含有され得る。
【００３５】
ある実施態様において、対象への非経腸投与のための液体医薬組成物であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を約0.005μg/ml〜約500μg/mlの濃度で含む医薬組成物が提供される。ある実施態様において、組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、例えば、約0.005μg/ml〜約250μg/ml、約0.005μg/ml〜約200μg/ml、約0.005μg/ml〜約150μg/ml、約0.005μg/ml〜約100μg/mlまたは約0.005μg/ml〜約50μg/mlの濃度で含む。
【００３６】
ある実施態様において、非経腸投与のための組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、例えば、約0.05μg/ml〜約50μg/ml、約0.1μg/ml〜約50μg/ml、約0.05μg/ml〜約25μg/ml、約0.05μg/ml〜約10μg/ml、約0.05μg/ml〜約5μg/mlまたは約0.05μg/ml〜約1μg/ml濃度で含む。ある実施態様において、非経腸投与のための組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、例えば、約0.05μg/ml〜約15μg/ml、約0.5μg/ml〜約10μg/ml、約0.5μg/ml〜約7μg/ml、約1μg/ml〜約10μg/ml、約5μg/ml〜約10μg/mlまたは約5μg/ml〜約15μg/mlの濃度で含む。ある実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、例えば、約10ml、約20ml、約25ml、約50ml、約100ml、約200ml、約250mlまたは約500mlの総量に製剤化される。
【００３７】
ある実施態様において、非経腸投与のための組成物であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を約0.05mg〜約100mg含む組成物が提供される。ある実施態様において、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、例えば、約0.1mg〜約25mg、約0.1mg〜約20mg、約0.1mg〜約15mg、約0.5mg〜約25mg、約0.5mg〜約20mg、約0.5mg〜約15mg、約1mg〜約25mg、約1mg〜約20mg、約1mg〜約15mg、約1.5mg〜約25mg、約1.5mg〜約20mg、約1.5mg〜約15mg、約2mg〜約25mg、約2mg〜約20mg、約2mg〜約15mg、約2.5mg〜約25mg、約2.5mg〜約20mg、約2.5mg〜約15mg、約3mg〜約25mg、約3mg〜約20mg、約3mg〜約15mg含む。
【００３８】
ある実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物はガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、例えば、約5mg〜約20mg、約5mg〜約10mg、約4mg〜約6mg、約6mg〜約8mg、約8mg〜約10mg、約10mg〜約12mg、約12mg〜約14mg、約14mg〜約16mg、約16mg〜約18mgまたは約18mg〜約20mg含む。ある実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物はガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を、例えば、約0.1mg、約0.25mg、約0.5mg、約1mg、約2.5mg、約3mg、約4mg、約5mg、約7mg、約7.5mg、約10mg、約12.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、またはこのような用量の複数の量含む。
【００３９】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む、非経腸投与のための医薬組成物であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩が約1.0M未満のモル濃度で存在する組成物が提供される。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩は、例えば、約0.0001M、約0.001M、約0.01M、約0.1M、約0.2M、約0.5M、約1.0M、約1.2M、約1.5M、約1.75M、約2.0Mまたは約2.5Mを超えるモル濃度で存在する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩は、例えば、約0.00001M〜約0.1M、約0.01M〜約0.1M、約0.1M〜約1.0M、約1.0 M〜約5.0Mまたは約5.0M〜約10.0Mのモル濃度で存在する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩は、例えば、約0.01M未満、約0.1M未満、約1.0M未満、約5.0M未満または約10.0M未満のモル濃度で存在する。
【００４０】
ある実施態様において、非経腸投与のための組成物におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の溶解度は、例えば、25℃下水中で測定した場合、例えば、約10mg/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約40mg/mL、約50mg/mL、約75mg/mL、約100mg/mL、約150mg/mLよりも高い。
【００４１】
ある実施態様において、非経腸投与のための組成物におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の溶解度は、25℃下水中で測定した場合、例えば、約1mg/mL〜約50mg/mL、約5mg/mL〜約50mg/mL、約10mg/mL〜約50mg/mL、約20mg/mL〜約50mg/ml、約20mg/mL〜約30mg/mLまたは約10mg/mL〜約45mg/mLである。
【００４２】
ある実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物であって、少なくとも6ヵ月間安定的な医薬組成物が提供される。ある実施態様において、本明細書の医薬組成物は、例えば、3ヵ月または6ヵ月後、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩において約5％以下の減少を示す。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の分解量は、例えば、約2.5%以下、約1%以下、約0.5%以下または約0.1%以下である。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の分解は少なくとも6ヵ月間、例えば、約5％未満、約2.5％未満、約1％未満、約0.5％未満、約0.25％未満、約0.1％未満である。
【００４３】
ある実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物であって、可溶性が維持される医薬組成物が提供される。ある実施態様において、安定的な、可溶性の、局所部位に適合した、および/またはすぐに使用できる医薬組成物が提供される。ある実施態様において、本明細書の医薬組成物は、それを必要とする患者に直接投与するようにすぐに使用できる。
【００４４】
本明細書の非経腸組成物は、一つまたはそれ以上の賦形剤、例えば、溶媒、溶解度向上剤、懸濁化剤、緩衝剤、等張剤、安定化剤または抗菌防腐剤を含む。非経口組成物の賦形剤は、使用される場合、組成物に使用されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の安定性、バイオアベイラビリティ、安全性および/または有効性に悪影響を及ぼさない。したがって、剤形のいずれかの成分の間に不和合性がない非経腸組成物が提供される。
【００４５】
したがって、ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の非経腸組成物であって、少なくとも一つの安定化量の賦形剤を含む非経腸組成物が提供される。例えば、賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、等張化剤、抗酸化剤、キレート剤、抗菌剤、防腐剤、およびこれらの組み合わせから選択され得る。当業者は、賦形剤が複数の機能を有し、一つまたはそれ以上の定義されたグループに分類され得ることを理解するであろう。
【００４６】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩および賦形剤を含む非経腸投与のための医薬組成物であって、賦形剤が安定化量の緩衝剤を含む医薬組成物が提供される。ある実施態様において、緩衝剤は、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、酒石酸緩衝液、炭酸緩衝液、グルタミン酸緩衝液、乳酸緩衝液、コハク酸緩衝液、重炭酸緩衝液、およびこれらの組み合わせであり得る。例えば、クエン酸ナトリウム、無水クエン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、トリエタノールアミン(TRIS)、クエン酸三ナトリウムペンタ水和物二水和物(すなわち、クエン酸三ナトリウム二水和物)、酢酸、クエン酸、グルタミン酸、リン酸は、緩衝剤として使用され得る。ある実施態様において、緩衝剤は、アミノ酸緩衝液、アルカリ金属緩衝液またはアルカリ土類金属緩衝液であり得る。例えば、緩衝剤は、酢酸ナトリウムまたはリン酸水素であり得る。ある実施態様において、本明細書では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の非経腸組成物であって、組成物のpHが約4.0〜約8.0である組成物が提供される。ある実施態様において、組成物のpHは、例えば、約5.0〜約8.0、約6.0〜約8.0、約6.5〜約8.0である。ある実施態様において、組成物のpHは、例えば、約6.5〜約7.5、約7.0〜約7.8、約7.2〜約7.8または約7.3〜約7.6である。ある実施態様において、ガボキサドール水溶液のpHは、例えば、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.7、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4または約8.6である。
【００４７】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩および賦形剤を含む、非経腸投与のための医薬組成物であって、賦形剤が可溶化剤を含む医薬組成物が提供される。例えば、本発明による可溶化剤は、例えば、水酸化ナトリウム、L-リシン、L-アルギニン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウムおよび/またはリン酸カリウムを含み得る。ある実施態様において、本明細書では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩および賦形剤を含む医薬組成物であって、賦形剤が粒子形成阻害物質を含む医薬組成物が提供される。粒子形成阻害物質とは、非経腸組成物中の粒子の形成を阻害するという所望の性質を有する化合物を意味する。本発明の粒子形成阻害物質は、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)およびその塩、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸、カルシウム二ナトリウム塩(好ましくは、水和物として);エチレンジアミンテトラ酢酸、二アンモニウム塩(好ましくは、水和物として);エチレンジアミンテトラ酢酸、二カリウム塩(好ましくは、二水和物として);エチレンジアミンテトラ酢酸、二ナトリウム塩(好ましくは、二水和物として、および必要に応じて、無水形態として);エチレンジアミンテトラ酢酸、テトラナトリウム塩(好ましくは、水和物として);エチレンジアミンテトラ酢酸、三カリウム塩(好ましくは、二水和物として);エチレンジアミンテトラ酢酸、三ナトリウム塩(好ましくは、水和物として)およびエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩、USP(好ましくは、二水和物として)を含み得る。
【００４８】
ある実施態様において、本明細書では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩および賦形剤を含む医薬組成物であって、賦形剤が可溶化剤を含む医薬組成物が提供される。例えば、可溶化剤は、カルボン酸、アミノ酸などの酸を含み得るが、これらに限定されない。他の例として、可溶化剤は、飽和カルボン酸、不飽和カルボン酸、脂肪酸、ケト酸、芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、α-ヒドロキシ酸、アミノ酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、アクリル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ピルビン酸、安息香酸、サリチル酸、アルダル酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン酸、乳酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プラリーヌ、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびこれらの組み合わせであり得る。
【００４９】
ある実施態様において、本明細書では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩および賦形剤を含む非経腸投与のための医薬組成物であって、賦形剤が組成物を等張にする医薬組成物が提供される。本明細書の等張医薬組成物は、塩化ナトリウム、グルコース、果糖、デキストロース、マンニトール、塩化カリウム、塩化カルシウムもしくはグルコノグルコヘプトン酸カルシウム、またはこれらの混合物の適量を添加することによって達成できる。ある実施態様において、本明細書では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩および賦形剤を含む医薬組成物であって、賦形剤がフリーラジカルアンタゴニストを含む医薬組成物が提供される。ある実施態様において、フリーラジカルアンタゴニストは、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、少なくとも一つのチオールを有する有機化合物、アルキルポリヒドロキシ化化合物、シクロアルキルポリヒドロキシ化化合物、およびこれらの組み合わせである。
【００５０】
ある実施態様において、本明細書では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩および賦形剤を含む、非経腸投与のための医薬組成物であって、賦形剤が防腐剤を含む医薬組成物が提供される。ある実施態様において、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、フェノール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、p-ヒドロキシ安息香酸ブチルおよびチメロサールから選択され得る。他の実施態様において、防腐剤はフェノール、メタクレゾール、ベンジルアルコール、パラベン(例えば、メチル、プロピル、ブチル)、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀塩(例えば、酢酸塩、ホウ酸塩または硝酸塩)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５１】
本明細書の非経腸組成物が投与されると、約1時間またはそれ以上の時間(例えば、約1.5時間またはそれ以上の時間)の、ヒト患者におけるガボキサドールの最大血漿中濃度(Tmax)の時間が提供される。ある実施態様において、ヒト患者におけるガボキサドールのTmaxは、例えば、約1時間〜約5時間、約1時間〜約4時間、約1時間〜約3時間、約1時間〜約2時間の範囲である。ある実施態様において、ヒト患者におけるガボキサドールのTmaxが約1.5時間を超えることが観察される。ある実施態様において、ヒト患者におけるガボキサドールのTmaxが約3時間未満であることが観察される。最大血漿中濃度の時間は、輸液が完了した後に測定される。
【００５２】
本明細書のある実施態様において、剤形は、ガボキサドール約1mg〜約500mgを含み、ここで、該剤形の非経腸投与(例えば、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与または髄腔内投与)により、約25ng・hr/mlを超える平均AUC0-∞を含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、剤形の単回投与により、例えば、約50ng・hr/ml、約75ng・hr/ml、約150ng・hr/ml、約250ng・hr/ml、約500ng・hr/ml、約1000ng・hr/mlまたは約1500ng・hr/mlを超える平均AUC0-∞を含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルが提供される。
【００５３】
ある実施態様において、非経腸投与のための剤形は、ガボキサドール約1mg〜約500mgを含み、ここで、該剤形の投与により、約10000ng/ml未満の平均Cmaxを含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、非経腸投与のための組成物の単回投与により、例えば、約5000ng/ml未満、約2500ng/ml未満、約1000ng/ml未満、約500ng/ml未満、約250ng/ml未満または約100ng/ml未満の平均Cmaxを含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルが提供される。
【００５４】
ある実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含み、ここで、非経腸投与により、非経腸組成物の投与後のTmaxが約1分〜120分であり；その後、血漿中薬物濃度が約90分〜約360分間少なくとも50％のCmaxであるという薬物動態プロファイルを示す。ある実施態様において、ガボキサドールの非経腸投与後、血漿中薬物濃度が例えば、約10〜約60分間、約15〜約90分間、約30〜約120分間、約60〜約180分間、約90〜約180分間少なくとも50％のCmaxとなる。
【００５５】
本明細書の医薬組成物は、即時放出、遅延放出、延長放出、または修正放出プロファイルで提供され得る。ある実施態様において、異なる薬物放出プロファイルを有する医薬組成物を組み合わせて、二相または三相放出プロファイルを産生させることができる。例えば、医薬組成物は、即時放出および延長放出プロファイルで提供され得る。ある実施態様において、医薬組成物は、延長放出および遅延放出プロファイルで提供され得る。このような組成物は、パルス製剤、多層錠剤、またはカプセル含有錠剤、ビーズ、顆粒などとして提供され得る。組成物は、安全で効果的であると見なされる材料物質からなる製薬的に許容できる「担体」を用いて調製することができる。「担体」には、有効成分または成分以外の医薬品製剤に存在するすべての成分が含まれる。用語「担体」には、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤およびコーティング組成物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
ある実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、1日に1回、2回もしくは3回、または1日おきに投与され得る。ある実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、夕方に患者に提供される。ある実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、就寝時に患者に提供される。ある実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、夕方に1回および朝に1回患者に提供される。ある実施態様において、24時間以内に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の総量は、1mg〜30mgである。ある実施態様において、24時間以内に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の総量は、1mg〜20mgである。ある実施態様において、24時間以内に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の総量は、5mg、10mgまたは15mgである。ある実施態様において、24時間以内に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の総量は、20mgである。
【００５７】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、少なくとも一つのTS症状の改善が提供される方法が提供される。TS症状には、単純チック、例えばまばたき、他の目の動き、顔しかめ、肩のすくめ、および頭または肩の痙攣、単純音声、例えば反復的な咳払い、鼻すすり、呻吟声およびほえる声があり得るが、これらに限定されない。TSの複雑症状には、さまざまな筋肉が関係する明確で協調的な動きのパターンと定義されるチック、例えば頭のひねりおよび/または肩のすくめと組み合わされた顔しかめ、物体のにおいを嗅いだり触れたりこと、ホッピングすること、ジャンプすること、屈伸すること、ひねることがあり得るが、これらに限定されない。より複雑音声チックには、言語または語句があり得る。TSの症状には、より障害を引き起こすチック、例えば、自分を殴るなどの自傷行為、または汚言症(悪い言葉を繰り返す)や反響言語(他人の単語や語句をおうむ返しこと)があり得る。
【００５８】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、少なくとも一つのチック症状の改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、チックはTSに関連していない。チックのさまざまな例は、全段落に記載されている。
【００５９】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、少なくとも一つの吃音症状の改善が提供される方法が提供される。吃音症状には、音、音節または単語の繰り返し；音の延長；およびブロックと称される会話の中断があるが、これらに限定されない。吃音症状は、迅速な瞬目や唇の震えなどの、もがき苦しむ行動を伴うことがある。吃音症状は、発達性のものまたは神経原性のものであり得る。
【００６０】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、患者への該医薬組成物の投与後4時間を超えて少なくとも一つのTS症状の改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後6時間を超えて少なくとも一つのTS症状の改善が提供されることが提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後、例えば、8時間、10時間、12時間、15時間、18時間、20時間または24時間を超えて少なくとも一つのTS症状の改善が提供されることが提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後、例えば、少なくとも8時間、10時間、12時間、時間15時間、18時間、20時間または24時間少なくとも一つのTS症状の改善が提供されることが提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後12時間少なくとも一つのTS症状の改善が提供されることが提供される。
【００６１】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、患者への医薬組成物の投与後4時間を超えて少なくとも一つのチック症状の改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後6時間を超えて少なくとも一つのチック症状の改善が提供されることが提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後、例えば、8時間、10時間、12時間、15時間、18時間、20時間または24時間を超えて少なくとも一つのチック症状の改善が提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後、例えば、少なくとも8時間、10時間、12時間、15時間、18時間、20時間または24時間少なくとも一つのチック症状の改善が提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後12時間少なくとも一つのチック症状の改善が提供されることが提供される。
【００６２】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、患者への医薬組成物の投与後4時間を超えて少なくとも一つの吃音症状の改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後6時間を超えて少なくとも一つの吃音症状の改善が提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後、例えば、8時間、10時間、12時間、15時間、18時間、20時間または24時間を超えて少なくとも一つの吃音症状の改善が提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後、例えば、少なくとも8時間、10時間、12時間、15時間、18時間、20時間または24時間少なくとも一つの吃音症状の改善が提供される。ある実施態様において、本明細書では、患者への医薬組成物の投与後12時間少なくとも一つの吃音症状の改善が提供される。
【００６３】
図1は、ガボキサドールの単回経口投与(2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg)(後述の実施例1を参照のこと)後の算術平均血漿濃度-時間プロファイルを示し、横線Δは6時間から12時間の間の変化を示す。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むTSを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが50％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むTSを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが55％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むTSを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが60％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むTSを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが65％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むTSを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが70％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むTSを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが75％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００６４】
ある実施態様において、本明細書では、TSを処置する方法であって、医薬組成物の投与の約4時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約75％未満である方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、医薬組成物の投与の、例えば、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約15時間または約20時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量が約75%未満である方法が提供される。
【００６５】
ある実施態様において、本明細書では、TSを処置する方法であって、医薬組成物の投与の約4時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約80％未満である方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、医薬組成物の投与の、例えば、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約15時間または約20時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約80％未満である方法が提供される。
【００６６】
ある実施態様において、本明細書では、TSを処置する方法であって、医薬組成物の投与の4時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約65％〜約85％の間である方法が提供される。ある実施態様において、医薬組成物の投与の、例えば、6時間、8時間、10時間、12時間、15時間または20時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約65％〜約85％の間である方法が提供される。
【００６７】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の75％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の80％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の85％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の90％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の95％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の100％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００６８】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むチックを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが50％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むチックを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが55％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むチックを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが60％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含む、チックを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが65％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むチックを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが70％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含むチックを処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが75％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００６９】
ある実施態様において、本明細書では、チックを処置する方法であって、医薬組成物の投与の4時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約75％未満である方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、医薬組成物の投与の、例えば、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約15時間または約20時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量が約75％未満である方法が提供される。
【００７０】
ある実施態様において、本明細書では、チックを処置する方法であって、医薬組成物の投与の約4時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約80％未満である方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、医薬組成物の投与の、例えば、約6時間後、約8時間後、約10時間後、約12時間後、約15時間後または約20時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約80％未満である方法が提供される。
【００７１】
ある実施態様において、本明細書では、チックを処置する方法であって、医薬組成物の投与の約4時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約65%〜約85%の間である方法が提供される。ある実施態様において、医薬組成物の投与の、例えば、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約15時間または約20時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約65%〜約85%の間である方法が提供される。
【００７２】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の75％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の80％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の85％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の90％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の95％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の100％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００７３】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含む吃音を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが50％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含む吃音を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが55％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含む吃音を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが60％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含む吃音を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが65％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含む吃音を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが70％を超えて減少し、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.05mg〜約30mgを投与することを含む吃音を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の投与の6時間後、患者のインビボ血漿プロファイルが75％を超えて減少し、投与後患者において、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００７４】
ある実施態様において、本明細書では、吃音を処置する方法であって、医薬組成物の投与の4時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約75％未満である方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、医薬組成物の投与の、例えば、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約15時間または約20時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量が約75％未満である方法が提供される。
【００７５】
ある実施態様において、本明細書では、吃音を処置する方法であって、医薬組成物の投与の4時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約80％未満である方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、医薬組成物の投与の、例えば、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約15時間または約20時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量が約80％未満である方法が提供される。
【００７６】
ある実施態様において、本明細書では、吃音を処置する方法であって、医薬組成物の投与の約4時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約65％〜約85％の間である方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、医薬組成物の投与の、例えば、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約15時間または約20時間後、患者体内のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量がその投与量の約65％〜約85％の間である方法が提供される。
【００７７】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の75％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の80％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の85％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の90％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の95％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、投与の6時間後、その投与量の100％未満のインビボ血漿中濃度が提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００７８】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、約500ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、患者への投与後6時間を超えて改善が提供される。
【００７９】
ある実施態様において、組成物により、例えば、約450ng/ml未満、約400ng/ml未満、約350ng/ml未満または約300ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与の一日後、一つまたはそれ以上のTS症状の改善が提供される。ある実施態様において、組成物により、例えば、約250ng/ml未満、約200ng/ml未満、約150ng/ml未満または約100ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与の一日後、一つまたはそれ以上のTS症状の改善が提供される。
【００８０】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、約900ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、投与の一日後、一つまたはそれ以上のTS症状の改善が提供される。ある実施態様において、該組成物により、例えば、約850ng・hr/ml未満、約800ng・hr/ml未満、約750ng・hr/ml未満または約700ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与の一日後、一つまたはそれ以上のTS症状の改善が提供される。ある実施態様において、該組成物により、投与後6時間を超えて一つまたはそれ以上のTS症状の改善が提供される。
【００８１】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、例えば、約650ng・hr/ml未満、約600ng・hr/ml未満、約550ng・hr/ml未満、約500ng・hr/ml未満または約450ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、例えば、約400ng・hr/ml未満、約350ng・hr/ml未満、約300ng・hr/ml未満、約250ng・hr/ml未満または約200ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、該組成物により、例えば、約150ng・hr/ml未満、約100ng・hr/ml未満、約75ng・hr/ml未満または約50ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、該組成物により、患者への投与後、例えば、4時間、6時間、8時間、10時間または12時間を超えてTS症状の改善が提供される。
【００８２】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むTSを処置する方法であって、Cmaxの75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むTSを処置する方法であって、Cmaxの80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むTSを処置する方法であって、Cmaxの85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むTSを処置する方法であって、Cmaxの90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むTSを処置する方法であって、Cmaxの95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むTSを処置する方法であって、Cmaxの100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００８３】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００８４】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００８５】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より少なくとも約20％低い平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。
【００８６】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、約500ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、患者への投与後6時間を超えて改善が提供される。
【００８７】
ある実施態様において、組成物により、例えば、約450ng/ml未満、約400ng/ml未満、約350ng/ml未満または約300ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与の一日後、一つまたはそれ以上のチック症状の改善が提供される。ある実施態様において、該組成物により、例えば、約250ng/ml未満、約200ng/ml未満、約150ng/ml未満または約100ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与の一日後、一つまたはそれ以上のチック症状の改善が提供される。
【００８８】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、約900ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、投与の一日後、一つまたはそれ以上のチック症状の改善が提供される。ある実施態様において、該組成物により、例えば、約850ng・hr/ml未満、約800ng・hr/ml未満、約750ng・hr/ml未満または約700ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与の一日後、一つまたはそれ以上のチック症状の改善が提供される。ある実施態様において、該組成物により、投与後6時間を超えて一つまたあはそれ以上のチック症状の改善が提供される。
【００８９】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、例えば、約650ng・hr/ml未満、約600ng・hr/ml未満、約550ng・hr/ml未満、約500ng・hr/ml未満または約450ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、例えば、約400ng・hr/ml未満、約350ng・hr/ml未満、約300ng・hr/ml未満、約250ng・hr/ml未満または約200ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、該組成物により、例えば、約150ng・hr/ml未満、約100ng・hr/ml未満、約75ng・hr/ml未満または約50ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、該組成物により、患者への投与後、例えば、4時間、6時間、8時間、10時間または12時間を超えて一つまたはそれ以上のチック症状の改善が提供される。
【００９０】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むチックを処置する方法であって、Cmaxの75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むチックを処置する方法であって、Cmaxの80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むチックを処置する方法であって、Cmaxの85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むチックを処置する方法であって、Cmaxの90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むチックを処置する方法であって、Cmaxの95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含むチックを処置する方法であって、Cmaxの100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００９１】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００９２】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、該組成物により、その投与量の100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００９３】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より少なくとも約20％低い平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。
【００９４】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、約500ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、患者への投与後6時間を超えて改善が提供される。
【００９５】
ある実施態様において、組成物により、例えば、約450ng/ml未満、約400ng/ml未満、約350ng/ml未満または約300ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与の一日後に、一つまたはそれ以上の吃音症状の改善が提供される。ある実施態様において、該組成物により、例えば、約250ng/ml未満、約200ng/ml未満、約150ng/ml未満または約100ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与の一日後に、一つまたはそれ以上の吃音症状の改善が提供される。
【００９６】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、約900ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、投与の一日後に、一つまたはそれ以上の吃音症状の改善が提供される。ある実施態様において、該組成物により、例えば、約850ng・hr/ml未満、約800ng・hr/ml未満、約750ng・hr/ml未満または約700ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与の一日後に、一つまたはそれ以上の吃音症状の改善が提供される。ある実施態様において、該組成物により、投与後6時間を超えて一つまたはそれ以上の吃音症状の改善が提供される。
【００９７】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、例えば、約650ng・hr/ml未満、約600ng・hr/ml未満、約550ng・hr/ml未満、約500ng・hr/ml未満または約450ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、例えば、約400ng・hr/ml未満、約350ng・hr/ml未満、約300ng・hr/ml未満、約250ng・hr/ml未満または約200ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、該組成物により、例えば、約150ng・hr/ml未満、100ng・hr/ml未満、約75ng・hr/ml未満または約50ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、該組成物により、患者への投与後、例えば、4時間、6時間、8時間、10時間または12時間を超えて一つまたはそれ以上の吃音症状の改善が提供される。
【００９８】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含む吃音を処置する方法であって、Cmaxの75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含む吃音を処置する方法であって、Cmaxの80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含む吃音を処置する方法であって、Cmaxの85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含む吃音を処置する方法であって、Cmaxの90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含む吃音を処置する方法であって、Cmaxの95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩のある量を投与することを含む吃音を処置する方法であって、Cmaxの100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【００９９】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、Cmaxの100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【０１００】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、その投与量の75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、その投与量の80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、その投与量の85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、その投与量の90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、その投与量の95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、該組成物により、その投与量の100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルが提供され、投与後患者において6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間または24時間を超えて改善が提供される方法が提供される。
【０１０１】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より少なくとも20％低い平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。
【０１０２】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物の投与を含むある実施態様において、第一および/または第二の医薬組成物は、1日に1回、2回もしくは3回、または1日おきに投与され得る。ある実施態様において、第一または第二の医薬組成物は、夕方に患者に提供される。ある実施態様において、第二の医薬組成物は、第一の医薬組成物において提供されるガボキサドールの量の少なくとも3分の1である量のガボキサドールを含む。ある実施態様において、第二の医薬組成物は、第一の医薬組成物において提供されるガボキサドールの量の少なくとも半分である量のガボキサドールを含む。
【０１０３】
ある実施態様において、第一または第二の医薬組成物は、夕方に1回および朝に1回患者に提供される。ある実施態様において、24時間の間対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の総量は、1mg〜30mgである。ある実施態様において、24時間の間対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の総量は、1mg〜20mgである。ある実施態様において、24時間の間対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の総量は、10mg、15mgまたは20mgである。ある実施態様において、24時間の間対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の総量は、20mgである。
【０１０４】
ある実施態様において、第一および/または第二の医薬組成物は、即時放出、遅延放出、延長放出、または修正放出プロファイルで提供され得る。第一および第二の医薬組成物は、同時に提供されてもよく、例えば、6時間、12時間など、時間間隔をあけて提供されてもよい。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物は、二相プロファイルを形成するように、異なる薬物放出プロファイルで提供されてもよい。例えば、第一の医薬組成物は即時放出プロファイルで提供され、第二の医薬組成物は延長放出プロファイルで提供されてもよい。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物の一方または両方は、延長放出プロファイルで提供されてもよく、遅延放出プロファイルで提供されてもよい。このような組成物は、パルス製剤、多層錠剤またはカプセル含有錠剤、ビーズ、顆粒などとして提供されてもよい。ある実施態様において、第一の医薬組成物は即時放出用組成物である。ある実施態様において、第二の医薬組成物は即時放出用組成物である。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物は、別々の即時放出用組成物、例えば、錠剤またはカプセルとして提供される。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物は、12時間間隔で提供される。
【０１０５】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より、例えば、少なくも約25%、約30%、約35%、約40%、約45%または約50%低い平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、投与の一日後に、一つまたはそれ以上のTS症状の改善が提供される。例えば、該組成物により、第一および/または第二の医薬組成物の投与後、例えば、約6時間、8時間、10時間または12時間を超えて一つまたはそれ以上の症状の改善が提供される。
【０１０６】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、第二の医薬組成物により、約900ng・hr/ml未満の平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、第二の医薬組成物により、例えば、約800ng・hr/ml未満、約750ng・hr/ml未満、約700ng・hr/ml未満、約650ng・hr/ml未満または約600ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、第二の医薬組成物により、例えば、約550ng・hr/ml未満、約500ng・hr/ml未満、約450ng・hr/ml未満、約400ng・hr/ml未満または約350ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、第二の医薬組成物により、例えば、約300ng・hr/ml未満、約250ng・hr/ml未満、約200ng・hr/ml未満、約150ng・hr/ml未満または約100ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物は投与され、ここで、該組成物により、患者の翌日の機能の改善が提供される。ある実施態様において、第一の医薬組成物により、第一の医薬組成物の投与後、例えば、6時間、8時間または12時間を超えて一つまたはそれ以上の症状の改善が提供される。
【０１０７】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含むTSを処置する方法であって、第一の組成物により、第二の医薬組成物によって提供されるCmaxより約50％を超えて高いCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。本明細書で使用されるように、第二の医薬組成物の投与によって提供されるCmaxは、第一の医薬組成物の血漿プロファイル影響を含むことも含まないこともある。ある実施態様において、第二の医薬組成物の投与は、第一の医薬組成物の血漿プロファイル影響を含まない。ある実施態様において、第一の組成物により、第二の医薬組成物の投与によって提供されるCmaxより例えば、約60％、約70％、約80％または約90％を超えて高いCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供される。
【０１０８】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より、例えば、少なくとも約25%、約30%、約35％、約40％、約45％または約50％低い平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、投与の一日後、一つまたはそれ以上のチックまたは吃音の症状の改善が提供される。例えば、該組成物により、第一および/または第二の医薬組成物の投与後、例えば、6時間、8時間、10時間または12時間を超えて一つまたはそれ以上の症状の改善が提供される。
【０１０９】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、第二の医薬組成物により、約900ng・hr/ml未満の平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、第二の医薬組成物により、例えば、約800ng・hr/ml未満、約750ng・hr/ml未満、約700ng・hr/ml未満、約650ng・hr/ml未満または約600ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、第二の医薬組成物により、例えば、約550ng・hr/ml未満、約500ng・hr/ml未満、約450ng・hr/ml未満、約400ng・hr/ml未満または約350ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、第二の医薬組成物により、例えば、約300ng・hr/ml未満、約250ng・hr/ml未満、約200ng・hr/ml未満、約150ng・hr/ml未満または約100ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物は投与され、ここで、該組成物により、患者の翌日の機能の改善が提供される。ある実施態様において、第一の医薬組成物により、第一の医薬組成物の投与後、例えば、6時間、8時間または12時間を超えて一つまたはそれ以上の症状の改善が提供される。
【０１１０】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含むチックを処置する方法であって、第一の組成物により、第二の医薬組成物によって提供されるCmaxより約50％を超えて高いCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する方法が提供される。本明細書に使用されるように、第二の医薬組成物の投与によって提供されるCmaxは、第一の医薬組成物の血漿プロファイル影響を含むことも含まないこともある。ある実施態様において、第二の医薬組成物の投与は、第一の医薬組成物の血漿プロファイル影響を含まない。ある実施態様において、第一の組成物により、第二の医薬組成物の投与によって提供されるCmaxより、例えば、約60％、約70％、約80％または約90％を超えて高いCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供される。
【０１１１】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、第二の医薬組成物により、第一の医薬組成物より、例えば、少なくとも約25%、約30%、約35%、約40%、約45%または約50%低い平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、該組成物により、投与の一日後に、一つまたはそれ以上の吃音症状の改善が提供される。例えば、該組成物により、第一および/または第二の医薬組成物の投与後、例えば、約6時間、約8時間、約10時間または約12時間を超えて一つまたはそれ以上の症状の改善が提供される。
【０１１２】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、第二の医薬組成物により、約900ng・hr/ml未満の平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。ある実施態様において、第二の医薬組成物により、例えば、約800ng・hr/ml未満、約750ng・hr/ml未満、約700ng・hr/ml未満、約650ng・hr/ml未満または約600ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、第二の医薬組成物により、例えば、約550ng・hr/ml未満、約500ng・hr/ml未満、約450ng・hr/ml未満、約400ng・hr/ml未満または約350ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、第二の医薬組成物により、例えば、約300ng・hr/ml未満、約250ng・hr/ml未満、約200ng・hr/ml未満、約150ng・hr/ml未満または約100ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルが提供される。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物は投与され、ここで、該組成物により、患者の翌日の機能の改善が提供される。ある実施態様において、第一の医薬組成物により、第一の医薬組成物の投与後、例えば、6時間、8時間または12時間を超えて一つまたはそれ以上の症状の改善が提供される。
【０１１３】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物を投与することを含む吃音を処置する方法であって、第一の組成物により、第二の医薬組成物によって提供されるCmaxより約50％を超えて高いCmaxを有するインビボ血漿プロファイルが提供される方法が提供される。本明細書に使用されるように、第二の医薬組成物の投与によって提供されるCmaxは、第一の医薬組成物の血漿プロファイル影響を含むことも含まないこともある。ある実施態様において、第二の医薬組成物の投与は、第一の医薬組成物の血漿プロファイル影響を含まない。ある実施態様において、第一の組成物により、第二の医薬組成物の投与によって提供されるCmaxより、例えば、約60％、約70％、約80％または約90％を超えて高いCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。
【０１１４】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第二の医薬組成物の投与を含むある実施態様において、第一の医薬組成物のTmaxは3時間未満である。ある実施態様において、第一の医薬組成物のTmaxは2.5時間未満である。ある実施態様において、第一の医薬組成物のTmaxは2時間未満である。ある実施態様において、第一の医薬組成物のTmaxは1.5時間未満である。ある実施態様において、第一の医薬組成物のTmaxは1時間未満である。
【０１１５】
ある実施態様において、第一および/または第二の医薬組成物は、治療量以下の投与量を含有する。ガボキサドールの治療量以下の投与量は、治療効果に必要な量よりも少ないガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量である。ある実施態様において、治療量以下の投与量は、単独では少なくとも一つのTS、チックまたは吃音の症状を改善できないが、そのような改善を維持するのに十分なガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量である。ある実施態様において、方法は、少なくとも一つのTS、チックまたは吃音の症状の改善が提供される第一の医薬組成物およびその改善が維持される第二の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、第一の医薬組成物の投与後、第二の医薬組成物により、少なくとも一つのTS、チックまたは吃音の症状の改善が提供される相乗効果を提供できる。ある実施態様において、第二の医薬組成物により、少なくとも一つのTS、チックまたは吃音の症状の改善が提供される相乗効果を提供できる。
【０１１６】
ある実施態様において、本明細書では、TS、チックまたは吃音を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩を含む第一の医薬を含む医薬組成物であって投与後6時間を超えて改善を提供するものおよびガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の治療量以下の投与量を含む第二の医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１１７】
第一および第二の医薬組成物の投与は、少なくとも一つのTS、チックまたは吃音の症状を長期間改善するために、時間間隔をあけて行ってもよい。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物は、6時間間隔で投与されてもよい。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物は、12時間間隔で投与されてもよい。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物は、例えば、6時間、12時間、18時間、24時間などの範囲内で投与されてもよい。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物は、例えば、少なくとも6時間、12時間、18時間、24時間などをあけて投与されてもよい。ある実施態様において、患者への投与後8時間を超えて少なくとも一つのTS、チックまたは吃音の症状改善が提供される。ある実施態様において、患者への投与後、例えば、約10時間、約12時間、約15時間、約18時間、約20時間または約24時間改善する。ある実施態様において、患者への投与後8時間を超えて少なくとも一つのTS、チックまたは吃音の症状の改善が提供される。ある実施態様において、患者への投与後、例えば、約10時間、約12時間、約15時間、約18時間、約20時間または約24時間を超えて改善が提供される。
【０１１８】
ある実施態様において、第一の医薬組成物および/または第二の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩約0.1mg〜約40mgを含む。第一の医薬組成物と第二の医薬組成物中のガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩の量は、同じであってもよく、異なっていてもよい。ある実施態様において、第一および第二の医薬組成物の投与により、少なくとも一つのTS、チックまたは吃音の症状の改善が提供される相乗効果を提供する。
【０１１９】
ある実施態様において、第一および/または第二の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩0.1mg〜25mg、0.1mg〜20mg、0.1mg〜15mg、0.5mg〜25mg、0.5mg〜20mg、0.5mg〜15mg、1mg〜25mg、1mg〜20mg、1mg〜15mg、1.5mg〜25mg、1.5mg〜20mg、1.5mg〜15mg、2mg〜25mg、2mg〜20mg、2mg〜15mg、2.5mg〜25mg、2.5mg〜20mg、2.5mg〜15mg、3mg〜25mg、3mg〜20mgまたは3mg〜15mgを含む。
【０１２０】
ある実施態様において、第一および/または第二の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩5mg〜15mg、5mg〜10mg、4mg〜6mg、6mg〜8mg、8mg〜10mg、10mg〜12mg、12mg〜14mg、14mg〜16mg、16mg〜18mgまたは18mg〜20mgを含む。
【０１２１】
ある実施態様において、第一および/または第二の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mgを含むか、またはそのような用量の複数
の量を含む。ある実施態様において、第一の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mgまたは20mgを含む。ある実施態様において、第二の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容できる塩2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mgまたは20mgを含む。
【０１２２】
ある実施態様において、第一の医薬組成物は、それを必要とする患者への投与の最初の20分以内に少なくとも約80％溶解する。ある実施態様において、第一の医薬組成物は、それを必要とする患者の投与の最初の20分以内に、例えば、少なくとも約85％、約90%または約95％溶解する。ある実施態様において、第一の医薬組成物は、それを必要とする患者への投与の最初の10分以内に少なくとも80％溶解する。
【０１２３】
ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者に、ガボキサドールを含む医薬組成物を、第二の薬学的活性物質と組み合わせて投与することを含む、TSを処置する方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者に、ガボキサドールを含む医薬組成物を、第二の薬学的活性物質と組み合わせて投与することを含む、チックを処置する方法が提供される。ある実施態様において、本明細書では、処置を必要とする患者に、ガボキサドールを含む医薬組成物を、第二の薬学的活性物質と組み合わせて投与することを含む、吃音を処置する方法が提供される。
【０１２４】
第二の活性物質としては、典型的および非定型神経遮断薬、例えばリスペリドン、ジプラシドン、ハロペリドール、ピモジドおよびフルフェナジンが挙げられる。第二の活性物質として、抗高血圧薬、例えばクロニジン、グアンファシンおよびプロパノロールが挙げられる。第二の活性物質として、抗てんかん薬、例えばフェノバルビタール、フェニトイン、ラモトリジン、ギャバペンチン、プレガバリン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウムおよびビガバトリン；抗不安薬(anti-anxiety agent)(抗不安剤(anxiolytic agent))、例えばアルプラゾラム、クロナゼパム、クロバゼパム(clobazepam)およびジアゼパムを含むベンゾジアゼピン;または抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、ドキセピン、ブプロピオン、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラムおよびエスシタロプラムが挙げられる。前述の第二の活性物質は代表的なものであり、限定的なものと見なされるべきではない。
【０１２５】
他に定義されていない限り、本明細書に使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本明細書の開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を有する。
【０１２６】
本明細書で使用される用語「約(about)」または「約(approximately)」とは、当業者によって決定される特定の値の許容可能な誤差範囲内であることを意味し、これは、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、当技術分野の慣行に従って、3標準偏差以内または3標準偏差を超えることを意味することができる。あるいは、「約」とは、与えられた値の20％まで、10％まで、5％までおよび/または1％までの範囲を意味する。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、値の1桁以内、好ましくは5倍以内、より好ましくは2倍以内を意味することができる。
【０１２７】
「改善」とは、少なくとも一つのそれぞれの症状対して測定されたTS、チック、または吃音の処置を意味する。
【０１２８】
「投与の一日後、一つまたはそれ以上のTS、チックまたは吃音の症状の改善が提供される」とは、少なくとも一つの症状の有益な効果が一定期間、例えば、6時間、12時間、24時間などにわたって持続する改善を意味する。「翌日に改善する」とは、活性物質の投与の一日後に起こる改善を意味する。
【０１２９】
「PK」とは、薬物動態プロファイルを意味する。Cmaxは、実験中に推定される最高血漿中薬物濃度(ng/ml)と定義される。Tmaxは、Cmaxが推定される時間(分)である。AUC0-∞は、薬物投与から薬物が除去されるまでの、血漿中薬物濃度-時間曲線下総面積(ng-hr/ml)である。曲線下面積は、クリアランスによって決定される。クリアランスは、単位時間あたりにその薬物含有量が全体的に除去される血液または血漿の量(ml/min)と定義される。
【０１３０】
「処置する」または「処置」とは、疾患または病気に悩んでいるか、またはその傾向があるが、その疾患または病気の臨床的症状または無症候性症状をまだ経験または表していない対象において、その疾患または病気の臨床的症状の出現を軽減または遅延させることを意味する。特定の実施態様において、「処置する」または「処置」とは、疾患または病気に悩んでいるか、またはその傾向があるが、その疾患または病気の臨床的症状または無症候性症状をまだ経験または表していない対象において、その疾患または病気の臨床的症状の出現を予防することを意味することができる。「処置する」または「処置」とはまた、疾患または病気を阻害すること、例えば、その進行またはその少なくとも一つの臨床的症状もしくは無症候性症状を阻止または減少することも意味することができる。「処置する」または「処置」とはさらに、疾患または病気を緩和すること、例えば、疾患または病気、または少なくとも一つのその臨床的症状もしくは無症候性症状の軽減を引き起こすことを意味することができる。処置される対象に対する利益は、統計的に有意であるか、数学的に有意であるか、または対象および/または医師が少なくとも感知できるものである。それにもかかわらず、予防的(prophylactic)(予防的(preventive))処置と治療的(治癒的)処置は、本明細書の開示の二つの別々の態様である。
【０１３１】
「薬学的に許容できる」とは、「一般的に安全と見なされる」分子実体および組成物、すなわち、例えば、生理学的に許容でき、ヒトの投与される場合に、急性胃蠕動などのアレルギー性または同程度の不都合な反応を一般的に引き起こさないものである。ある実施態様において、この用語は、連邦食品・医薬品・化粧品法のセクション204(s)および409に基づいたGRASリストとして、連邦政府または州政府の規制機関により承認された、FDAまたは同程度のリスト、動物、特にヒトへの使用のための米国薬局方または別の一般的に認められた薬局方による市販前審査および承認の対象となる分子実体および組成物を意味する。
【０１３２】
「組成物」、「医薬組成物」、「治療用組成物」、「製剤」、「医薬品製剤」は、本明細書で同義的に使用される。「組成物」、「医薬組成物」、「治療用組成物」、「製剤」、「医薬品製剤」は、剤形を包含する。剤形は、単位用量を包含する。
【０１３３】
「有効量」または「治療有効量」とは、処置される障害、疾患または病気、例えば、一つまたはそれ以上のTS、チックまたは吃音の症状を軽減するのに十分な、そうでなければ所望の薬理学的および/または生理的効果を提供する用量を意味する。
【０１３４】
「〜と併用投与される」、「〜と組み合わせて(in combination with)」、「〜の組み合わせ(a combination of)」、「〜とともに投与される」または「併用療法」は、同義的に使用され、これらは、二つまたはそれ以上の物質がある治療過程で投与されることを意味する。物質は、同時に投与されてもよく、間隔をあけて別々に投与されてもよい。物質は、単一の剤形で投与されてもよく、別々の剤形で投与されてもよい。
【０１３５】
「それを必要とする患者」には、TS、チックまたは吃音と診断された個体が含まれる。この方法は、例えば、新生児、乳児、小児患者(6ヶ月から12歳)、思春期の患者(12〜18歳)または成人(18歳以上)を含むいずれかの個人患者に提供され得る。「患者」と「対象」は本明細書で同義的に使用される。
【実施例】
【０１３６】
本明細書で提供される実施例は、ただ本明細書の開示内容を補強するために含まれるものであり、いかなる意味においても本明細書の開示内容を限定するものと考えるべきではない。
【０１３７】
実施例1
以下の実施例により、ガボキサドール一水和物を2.5mg〜20mgの範囲で単回経口投与した後の、血漿中濃度プロファイルと用量比例性を提供する。2.5mg〜20mgの範囲のガボキサドール一水和物カプセルの絶対的バイオアベイラビリティも評価する。
【０１３８】
本試験は、2.5mg〜20mgの用量範囲にわたるガボキサドールの5回の単回経口投与の用量比例性と絶対バイオアベイラビリティを評価できるように設計された6期間、二重盲検、無作為化、クロスオーバー試験に参加した別々のグループの10人の健康な成人対象(各性別少なくとも4人)で構成された。ガボキサドールを、対象に5回(2.5mg;5mg;10mg;15mg;および20mg)単回経口投与する順序は、処置1期〜5期において無作為化した。各対象は6つの処置期間すべてを完了することが予期されており、各処置期間の間に少なくとも4日間のウォッシュアウトを設けた。
【０１３９】
処置期間中の各経口投与は、予定された各投与で同時に服用される2カプセルの試験薬物で構成された。経口投与する試験薬物の処置指定は以下の通りであった：処置A - 2.5mgガボキサドールカプセル1個およびマッチング(そろいの)プラシーボカプセル1個；処置B - 5mgガボキサドールカプセル1個およびマッチングプラシーボカプセル1個；処置C - 10mgガボキサドールカプセル1個およびマッチングプラシーボカプセル1個；処置D - 15mgガボキサドールカプセル1個およびマッチングプラシーボカプセル1個；および処置E - 20mgガボキサドール(10mgガボキサドールカプセル2個)。対象には、一晩絶食した後、朝8時頃に240mLの水とともに試験薬物を投与した。水は、試験薬物投与の前後1時間以内を除き、自由摂取とした。投与後4時間は、食事は与えなかった。
【０１４０】
各処置における各対象に対し、薬物投与後16時間にわたって血漿および尿試料を採取し、薬物動態パラメーター(例えば、AUC、Cmax、Tmax、見かけのt1/2，累積尿排泄、腎クリアランス、クリアランス、および必要に応じて定常状態の分布容積)を測定した。複数の試験での薬物動態データの比較を容易にするために、ガボキサドールのAUCおよびCmaxを効力調整した。表1では、単回経口投与(2.5mg、5mg、10mg、15mgおよび20mg)後のガボキサドールの個々に効力調整した薬物動態パラメーターを提供する。
【表１】
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【０１４１】
図2は、単回経口投与(2.5mg、5mg、10mg、15mgおよび20mg)後のガボキサドールの算術的平均血漿中濃度-時間プロファイルを示す。ガボキサドールのバイオアベイラビリティは約92％である。ガボキサドールの血漿AUC0-∞およびCmaxは、検査した2.5〜20mgの全投与量範囲にわたって、投与量に比例して増加し、線形性を示した。ガボキサドールの血漿中濃度のピークまでの時間(Tmax 30〜60分)および半減期(t1/2 1.5時間)は、ガボキサドールの投与量2.5〜20mgの範囲で投与量に依存しないと考えられる。ガボキサドールの排泄は主に尿を介して行われ、投与量の96.5％が回収され、75％は投与後4時間以内に回収される。
【０１４２】
実施例2
ガボキサドール投与による残留効果の評価
本試験では、健康な高齢男女対象において、二重盲検、ダブルダミー、無作為の活性およびプラシーボ 制御した単回投与の3期クロスオーバー試験を行い、続いて非盲検、単回投与の1期試験を実施した。対象を、3つの処置(処置A、BおよびC)それぞれに無作為に割り付けて、最初の3つの処置期間にわたってクロスオーバー方式で投与した。処置Aではガボキサドール10mgを、処置Bではフルラゼパム30mgを、処置Cではプラシーボを対象にそれぞれ単回投与した。投与において、1日目の就寝時に経口投与した。対象は、各処置期間中、投与日の夕方の早い時間から投与後36時間(3日目の朝)まで管理した。処置期間1〜3に参加した対象が処置期間4に参加した。この期間では、ガボキサドールのPKのために、1日目の朝にガボキサドール10mg(処置D)を非盲検方式で単回経口投与した。連続した処置期間の投与の間に、少なくとも14日間のウォッシュアウトを設けた。試験参加者は、簡易知能評価(ミニメンタルステート)24、少なくとも55kgの体重の65歳から80歳の間の健康な高齢男女を対象とした。対象全員に10mgガボキサドール一水和物カプセルと30mgフルラゼパム(15mgカプセル2個として提供)を投与し、ガボキサドールとフルラゼパムの両方に対応するマッチングプラシーボを提供した。
【０１４３】
評価した主要エンドポイントには、薬物動力学(午後の投与後に精神運動機能、記憶力、注意力および日中の眠気を測定）、ガボキサドールの薬物動態、および安全性を入れた。ガボキサドール(10mg単回投与)は、主要エンドポイントである選択反応時間および重要フリッカー融合において、投与の9時間後に残留効果が認められなかったが，活性参照物質であるフルラゼパム(30mg単回投与)では、同じ試験で有意な効果を示した。さらに、ガボキサドールは、試験で適用された他の測定値(睡眠潜時反復検査(MSLT)、数字符号置換検査(DSST)、追跡、記憶検査、体の揺れおよびリーズ睡眠評価アンケート)において残留効果の兆候を示さなかった。
【０１４４】
実施例3
トゥレット症候群患者におけるガボキサドールの有効性の予想される評価
本試験は、ガボキサドールがトゥレット症候群の改善につながるかどうかを判定できるように設計した。本試験の主な目的は、7〜17歳のトゥレット症候群対象において、さまざまな用量レベルにわたって二つの投与スケジュールで、ベースラインから6週目および12週目までのガボキサドールの安全性、忍容性および有効性を評価することである。以下の投与スケジュールでプラシーボとの比較試験を行うことができる：(1)一日1回(o.d.)：耐えられない場合を除き、目標投与量15mgに用量設定して夕方に投与；(2)一日2回(b.i.d.)：耐えられない場合を除き、目標投与量である夕方15mgおよび朝10mgに用量設定して夕方および朝に投与。
【０１４５】
本試験に関連する安全性エンドポイントとしては、1)有害事象(AE)および重篤な有害事象の頻度および重症度；(2)バイタルサイン(体重、血圧、体温)；(3)臨床検査項目(Laboratory Parameter)(電解質、脂質、ブドウ糖、肝・膵臓機能検査、ヘマトロジー、クレアチニン)、が挙げられる。
【０１４６】
本試験の副次的な目的として、その後の有効性試験のために、成人喘息対象におけるガボキサドールの有効性を最もよく特徴づけ得る一連のパラメーターを特定することが挙げられる。これらの検査は、成人喘息患者に検査を提供するために適切に訓練された専門家によって、4日間現場訪問(スクリーニング、ベースライン、処置の中間および終了)で管理される場合がある。評価は、部分的には、患者の症状に対する認識に基づいて行われることもある。
【０１４７】
本試験では、3つの処置群を設けることができる。例えば、合計で約75名の対象が登録され、試験完了時には、1)夕方単回投与、2)朝夕投与、および3)プラシーボ、の3つの処置群それぞれが約25名の対象であり得る。対象全員は、この目標投与量に耐えられない場合を除き、目標投与量まで漸増してもよい(後述の漸増漸減規約)。対象全員は、最適な耐量で最大12週間の処置を受けることができる。
【０１４８】
投与量は、スケジュールAおよびBでは夕方の用量3カプセル、スケジュールBでは朝の用量2カプセルの目標投与量に、5mgの増分(活性物質またはプラシーボ)で徐々に増やすことができる。介護者と治験責任医師が十分な忍容性を評価した後、各用量の増量を行うことができる。例えば、1日目に夕方に1カプセル(活性物質(Act)またはプラシーボ(Plc))で処置開始。その後、目標の漸増は、3日目(ウィンドウ＋2日)にを開始することができる：介護者および/または治験責任医師によって試験薬物に関連する有害事象(AE)が観察されなければ、夕方にもう1カプセル(活性物質またはプラシーボ)を追加する。7日目(ウインドウ＋2日)、10日目(ウインドウ＋2日)、14日目(ウインドウ＋2日)にも、介護者および/または治験責任医師によって試験薬物に関連する有害事象が観察されなければ、朝にもう1カプセル(活性物質またはプラシーボ)を追加する。以下の表IIでは、漸増漸減スケジュールのグラフィックイラストレーションを提供する。
【表２】
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【０１４９】
忍容性の問題で、上記の詳細な(3、7、10、14)日目のいずれかで即時にさらなる用量増加ができない場合は、ゆっくりとした漸増の用量設定または遅らせた漸増の用量設定が許容される。前回の漸増段階の後、または12週間の処置期間中に忍容性が許されない場合(例えば眠気、めまい、行動の変化)の漸減の用量設定は、以前のレベルまで、またはそれ以上に減少させるができる。ただし、耐容量に達したら、処置期間中は一定の用量を維持するべきである。目標投与量に達したら、処置を継続してもよい。例えば、14日目：目標投与量(朝2カプセル、夕方3カプセル)に達することができる最も早い日に、耐え難さのために漸減用量設定の必要がない限り、対象を、処置終了時(12週目)まで安定した状態を保つようにすることができる。
【０１５０】
対象全員を、初回投与の28日前までに、スクリーニングして試験に参加させる。試験対象患者基準には、以下の一つまたはそれ以上が含まれる：(1)年齢が18歳以上、40歳以下であること；(2)トゥレット症候群の臨床診断を受けていること。処置群別すべての主要および副次エンドポイント、ならびにベースライン変数を要約するのに、記述統計学を使用することができる。連続変数の場合、n、欠落値の数、平均偏差、標準偏差、中央値、最小値および最大値を提供する。カテゴリー変数の場合、頻度とパーセンテージをカテゴリーごとに表示する。信頼区間(CI)は、意味のある場合に提供する。すべてのCIは、両側の95％信頼区間になる。
【０１５１】
主要結果測定:YGTSS(Yale Global Tic Severity スケール)は、トゥレット症候群の症状に対する新たな処置の効果を評価するのに使用される標準的な評価尺度である。
【０１５２】
副次的結果測定：安全性は、すべての有害事象(AE)および重篤な有害事象(SAE)のモニタリングと記録、血液学的数値、血液化学的数値、尿の数値の定期的なモニタリング、バイタルサインの定期的測定、身体検査および心電図の実施により評価する。DuPaul ADHD 評価尺度-IV：これは、注意力欠如障害の症状に対する有効な評価尺度である。なお、トゥレット障害の人は注意欠如・多動性障害(ADHD)も有していることが多いため、これが含まれている。子供のエール-ブラウンの強迫性のスケール：これは、強迫性行動の症状を測定する有効な評価尺度である。トゥレットを有する人はまた、強迫性行動の症状をよく示す。子供の抑うつ尺度：子供の抑うつ尺度は、子供のうつ病の徴候を測定する有効な評価尺度である。トゥレットを有する人は、うつ病の気分をよく訴える。臨床全般印象-改善および重症度スケール-臨床全般印象スケール(改善および重症度)は、処置により、疾患(CGI-I)の症状の改善が提供されるかどうか、および疾患(CGI-S)の重症度を減少させるかどうか、を測定する有効な評価尺度である。
【０１５３】
当業者であれば、本明細書に記載されている特定の実施態様の多くの等価物を認識するか、ただ日常的な実験を用いてそれを確認することができるだろう。そのような等価物は、特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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