(57)【要約】  本発明は、血管新生阻害剤として新規なセレノフェノクロメンヒドロキサム酸、ならびにそれらの製造方法、およびそのような物質の投与による様々な疾患および障害の治療または予防のための異なる医薬組成物における使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物、
【化１】
2022500356.tif 000014
式中、
Ｒ１はハロゲン原子（例えば、Ｂｒ）を表し、
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜４−アルキル−Ｎ−ヘテロシクリルから選択される、
その光学異性体、多形体、および薬学的に許容され得る酸付加塩ならびにそれらの水和物および溶媒和物、
から選択される化合物。
【請求項２】
ＭＭＰおよび血管新生の阻害が望まれるかまたは必要とされる疾患、アテローム、関節炎、癌、および組織潰瘍の治療のための薬剤としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、以下、
７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド
７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（ピペラジン−１−イルメチル）−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド
７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド
８−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド
ならびにそれらの薬学的に許容され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、および塩、
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、以下の構造を有する、
【化２】
2022500356.tif 000015
請求項１または３に記載の化合物、または請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
以下の式Ｉの化合物、
【化３】
2022500356.tif 000016
式中、
Ｒ１はハロゲン原子（例えば、Ｂｒ）を表し、
Ｒ２はＣ１〜４−アルキル−Ｎ−ヘテロシクリルを表す、
から選択される化合物の合成方法であって、
塩化水素との、
以下の中間体５〜８の化合物の反応を含み、
【化４】
2022500356.tif 000017
式中、
ＲはＣ１〜４アルキル−Ｎ−ヘテロシクリルである、
中間体５〜８は、以下の初期化合物１〜４から、
【化５】
2022500356.tif 000018
式中、
ＲはＣ１〜４アルキル−Ｎ−ヘテロシクリルである、
Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩で処理することによって得られた、
合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管新生阻害剤として作用し得る、新規なセレノフェノクロメノンヒドロキサム酸、それらの合成方法、ならびにそのような物質の投与による様々な疾患および障害の治療および／または予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、全年齢層の死亡の主原因である。また、腫瘍成長は、複雑な多段階過程である。発生と進行性の腫瘍増殖は、癌細胞の特性と免疫学的反応性の状態の両方に依存する。このことにより、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法など、１つまたはいくつかの基本的な方法を使用した癌治療のアプローチの多様性が決定される。それらの目標は、腫瘍の大きさを可能な限り小さくすることである。マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、細胞外マトリックスを分解することにより、腫瘍の浸潤と転移を刺激する。特に、ヒドロキサム酸部分を有する小分子は、癌治療の分野においてだけでなく、変異原性を防止する薬剤としても有効である［Ｊ  Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｒｅｓ．  ２０１２，  ３，  ９２−９９］。
【０００３】
ヒドロキサム酸の様々な誘導体の中で、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）患者の皮膚症状の治療に有効な抗癌剤と考えられている。加えて、様々なヒドロキサム酸が癌の治療における薬剤として承認された。例えば、バチマスタットは、血管新生阻害剤と呼ばれる薬のファミリーに属する抗癌剤であり、抗腫瘍薬として提案されたマリマスタットと同様に、イロマスタットは、広域スペクトルのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の作用を示す。また、サリチルヒドロキサム酸は、インビボとインビトロの両方で抗結核活性を示している［Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９７７，  １１，  ７５３−５］。立体障害のあるスルホンアミドヒドロキサム酸は、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１３の活性を抑制する能力を示すことが見出された。一連の中で代謝的により安定な化合物には、ヒドロキサメート基に隣接する単環式または二環式ピラン環のいずれかが含まれている［Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，  ２００４，  １４，  ３３８９−３３９５；  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．  ２０１１，  ２１，  ６４４０−６４４５］。さらに、ＭＭＰ１０（ストロメリシン２）の過剰発現は、肺癌幹様細胞（ＣＳＣ）の発達を増加させる［ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ２０１２，  ７，  ｅ３５０４０］。
【０００４】
近年、本発明者らは、癌腫および黒色腫の治療における抗転移剤としての２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメンに対する権利を主張した。これらの誘導体は、低い急性毒性を示し、視覚的副作用なしに、インビボ（ＢＡＬＢ／ｃ雌性マウス）での乳癌４Ｔ１転移形成をほぼ完全に（９８％）、そして肺における黒色腫Ｂ１６−Ｆ１０転移を８２％予防する［ＷＯ２０１８０１５７８８（Ａｌ）］。
【０００５】
残念ながら、過去数年間の癌診断の数はほぼ２倍に増加している。臨床診療では、癌の治療に、様々な化学療法薬が関与する。その上、それらのほとんどは、様々な副作用、高い毒性、および中程度の選択性を示す。したがって、新世代の選択的で低毒性の抗癌剤が、医薬品化学および製薬業界の主要な課題の１つである。
【発明の概要】
【０００６】
本発明者らは、特定のセレノフェノクロメンヒドロキサム酸がマトリックスメタロプロテイナーゼを抑制する能力を示すため、血管新生の阻害剤として作用する可能性があることを見出した。したがって、これらの物質は、細胞増殖を含む様々な疾患および障害の治療および／または予防を含む、状態の治療において治療的に有益であり得る。これらの物質は、医薬組成物の形態で投与することができ、前記組成物中、それらは、１つまたは複数の薬学的に許容され得る希釈剤、担体、または賦形剤と一緒に存在する。
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤であるため、血管新生阻害剤として使用できる新規な医薬化合物、それらの合成方法、ならびにそのような物質の投与によりマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現によって引き起こされる様々な疾患および障害の治療および／または予防を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、以下の式Ｉの化合物、
【化１】
2022500356.tif 000002
Ｒ１はハロゲン原子（例えば、Ｂｒ）を表し、
Ｒ２はＣ１〜４−アルキル−Ｎ−ヘテロシクリルを表す、
から選択される化合物を開示している。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、アルキル基が１から１２個（両端を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。「アルキレン」という用語は、二価のアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を指す。アルキルまたはアルキレンは、任意に置換され得る。
【００１０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３から１２個の炭素を有する非芳香族で、飽和または部分的に不飽和の環状、二環式、三環式または多環式の炭化水素基を指す。任意の環原子は、（例えば、１つまたは複数の置換基で）置換され得る。シクロアルキル基は、縮合環を含み得る。縮合環は、１つまたは複数の共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニルおよびノルボルネニルが含まれる。
【００１１】
「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐した炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニルおよび３−オクテニル基が含まれる。二重結合炭素の１つは、場合により、アルケニル置換基の結合点であり得る。「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−を指す。
【００１２】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、非芳香族で、飽和または部分的に不飽和の３〜１０員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式の環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉおよびＰから選択される（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合はそれぞれ、炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓ、ＳｉおよびＰの１〜３、１〜６、または１〜９個のヘテロ原子を有する）。任意の環原子は、（例えば、１つまたは複数の置換基で）置換され得る。ヘテロシクリル基は、１つまたは複数の共通の原子を共有する環である、縮合環を含み得る。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリン、ピリミジン、ピロリジン、インドリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、チアンスレン、ピラン、ベンゾピラン、キサンテン、フェノキサチイン、フェノチアジン、フラザン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどのラジカルが含まれる。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００１４】
本開示の実施形態は、本明細書に記載の有用な特性を有する、本開示の化合物の、任意のラセミ、光学活性、多型、互変異性、または立体異性体の形態またはそれらの混合物を包含する。
【００１５】
化合物が安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、薬学的に許容され得る塩としての化合物の使用が適切であり得る。本開示の実施形態の範囲内の薬学的に許容され得る塩の例には、生理学的に許容され得るアニオンで無機の塩を形成する酸を用いて形成される有機酸付加塩が含まれる。
【００１６】
本発明の範囲内の式Ｉの特定の化合物には、これらに限定されないが、以下が含まれる：
７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド
７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（ピペラジン−１−イルメチル）−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド
７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド
８−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、アルキル基が１から１２個（両端を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。「アルキレン」という用語は、二価のアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を指す。アルキルまたはアルキレンは、任意に置換され得る。
【００１８】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３から１２個の炭素を有する非芳香族で、飽和または部分的に不飽和の環状、二環式、三環式または多環式の炭化水素基を指す。任意の環原子は、（例えば、１つまたは複数の置換基で）置換され得る。シクロアルキル基は、縮合環を含み得る。縮合環は、１つまたは複数の共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニルおよびノルボルネニルが含まれる。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐した炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニルおよび３−オクテニル基が含まれる。二重結合炭素の１つは、場合により、アルケニル置換基の結合点であり得る。「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−を指す。
【００２０】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、非芳香族で、飽和または部分的に不飽和の３〜１０員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式の環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉおよびＰから選択される（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合はそれぞれ、炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓ、ＳｉおよびＰの１〜３、１〜６、または１〜９個のヘテロ原子を有する）。任意の環原子は、（例えば、１つまたは複数の置換基で）置換され得る。ヘテロシクリル基は、１つまたは複数の共通の原子を共有する環である、縮合環を含み得る。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリン、ピリミジン、ピロリジン、インドリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、チアンスレン、ピラン、ベンゾピラン、キサンテン、フェノキサチイン、フェノチアジン、フラザン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどのラジカルが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００２２】
本開示の実施形態は、本明細書に記載の有用な特性を有する、本開示の化合物の、任意のラセミ、光学活性、多型、互変異性、または立体異性体の形態またはそれらの混合物を包含する。
【００２３】
化合物が安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、薬学的に許容され得る塩としての化合物の使用が適切であり得る。本開示の実施形態の範囲内の薬学的に許容され得る塩の例には、生理学的に許容され得るアニオンで無機の塩を形成する酸を用いて形成される有機酸付加塩が含まれる。
【００２４】
スキーム１は、本発明の式Ｉの化合物の調製について記載している。出発物質１〜４は全て、ＷＯ２０１８０１５７８８（Ａｌ）に記載されている手順によって、中間体５〜８は、有機化学の当業者に周知の手順によって調製される。本発明の最終化合物は全て、これらのチャートに記載された手順によってまたはそれに類似した手順によって調製され、これらの手順は、有機化学の当業者に周知である。前記スキームで使用される変数は全て、以下に定義されているか、または特許請求の範囲内にある。
【化２】
2022500356.tif 000003
【００２５】
ＤＭＦ中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８ｍｍｏｌ、１２２ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンで、セレノフェノクロメノンカルボン酸１〜４を処理することにより、６２〜７６％の収率で中間体５〜８の形成がもたらされることを、本発明者らは発見した。次に、ＴＨＰおよびＢｏｃ保護基を、ジエチルエーテル／ＤＣＭ混合物中の塩化水素溶液を使用して除去した。驚くべきことに、所望のヒドロキサム酸Ｉ−１〜Ｉ−４は、追加の精製を行うことなく、非常に高い収率で単純な濾過によって塩酸塩として単離された。
【実施例】
【００２６】
本発明の開示された化合物の調製は、以下の実施例に記載されており、これらは、例示として意図され、本発明の範囲を限定するものではない。
以下、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、「ＨＣｌ」は塩酸、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリル、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミン、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチル、「ｒｔ」は室温と定義される。
【００２７】
７−ブロモ−８−（置換）−２−オキソ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド（５〜８）の一般的な調製手順：
バイアルに充填された１〜４（０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８ｍｍｏｌ、１２２ｍｇ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．８ｍｍｏｌ、９４ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で溶解した。次に、Ｎ−メチル−モルホリン（１．３ｍｍｏｌ、１４２μＬ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ｍｍｏｌ、１９２ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧蒸留し、乾燥残留物をメタノールで洗浄し、濾過して、純粋な中間体５および６を得た。中間体７および８をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製した。
【００２８】
中間体５
７−ブロモ−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド（５）
【化３】
2022500356.tif 000004
収率、７６％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６２〜１．９８（ｍ、６Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．６５〜２．８９（ｍ、８Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、４．０６〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、５．１３〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８．３、２４．９、２７．９、４５．２、５２．１、５４．８、５８．５、６２．４、１０２．３、１１３．９、１１６．６、１２１．７、１２５．５、１２６．３、１４６．４、１４９．３、１５１．７、１５９．２、１６０．３。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：５８４。
【００２９】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−ブロモ−２−オキソ−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）カルバモイル）−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６）
【化４】
2022500356.tif 000005
収率、６４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜１．９６（ｍ、６Ｈ）、２．６１〜２．６３（ｍ、４Ｈ）、３．４７〜３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．６７〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、４．０５〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、５．１２〜５．１４（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、１１．０４（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８．３、２４．９、２７．９、２８．３、５３．４、５８．８、６２．３、７９．８、１０２．２、１０６．０、１１３．８、１１６．５、１２１．４、１２５．４、１２６．２、１４６．３、１４９．１、１５１．６、１５２．４、１５４．６、１５９．１、１６０．１。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：６７０。
【００３０】
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−ブロモ−２−オキソ−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）カルバモイル）−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−８−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７）
【化５】
2022500356.tif 000006
収率、６９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜１．９５（ｍ、６Ｈ）、２．５４〜２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、２Ｈ）、３．５８〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．６８〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、５．１２〜５．１４（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８．３、２４．９、２７．９、２８．４、２９．６、５２．５、５６．０、６２．３、７９．７、１０２．２、１０８．５、１１３．６、１１５．９、１２１．５、１２５．４、１２６．０、１２７．５、１４４．７、１４８．１、１４９．１、１５１．５、１５４．７、１５９．２、１６０．４。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：６８４。
【００３１】
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−ブロモ−２−オキソ−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）カルバモイル）−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−８−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（８）
【化６】
2022500356.tif 000007
収率、６２％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．６１〜１．９７（ｍ、６Ｈ）、２．７８〜２．８９（ｍ、４Ｈ）、３．４８〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．６９〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．０６〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、５．１３〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、１１．０６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：６８４。
【００３２】
８−（置換）−７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド（Ｉ−１〜Ｉ−４）の調製のための一般的手順：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のカルボキサミド（５〜８）（１５０〜２００ｍｇ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の１Ｎ塩化水素溶液を滴加した。反応混合物を一晩または出発物質が消費されるまで撹拌した。沈殿物を濾別して乾燥させ、純粋な化合物（Ｉ−１〜Ｉ−４）を得た。
【００３３】
実施例１
７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ−１）
【化７】
2022500356.tif 000008
収率、８４％、ｍ．ｐ．＞２００℃。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１５〜３．７６（ｍ、８Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、７．１８〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：５００。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓｅ、計算値。［Ｍ＋１］：４９９．９６４６、実測値：４９９．９７２６。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓｅ  ｘ  ２．５ＨＣ１に関する元素分析、計算値（％）：Ｃ、３６．６２；Ｈ、３．５０；Ｎ、７．１２；実測値：Ｃ、３６．５４；Ｈ、３．６３；Ｎ、６．９１。
【００３４】
実施例２
７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（ピペラジン−１−イルメチル）−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ−２）
【化８】
2022500356.tif 000009
収率、９９％、ｍ．ｐ．＞２００℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９０〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜３．２３（ｍ、４Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１０．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４８６。ＨＰＬＣ純度：９８．４％（検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓｅ、計算値。［Ｍ＋１］：４８５．９４８９、実測値：４８５．９５６９。Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓｅ  ｘ  ３ＨＣ１に関する元素分析、計算値（％）：Ｃ、３４．３４；Ｈ、３．２２；Ｎ、７．０７；実測値：Ｃ、３４．２８；Ｈ、３．３９；Ｎ、６．８９。
【００３５】
実施例３
７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ−３）
【化９】
2022500356.tif 000010
収率、９９％、ｍ．ｐ．＞２００℃。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：３．３１〜３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．４６〜３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．６０〜３．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４７〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：５００。ＨＰＬＣ純度：９８．３％（検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓｅ、計算値。［Ｍ＋１］：４９９．９６４６、実測値：４９９．９７４３。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓｅ  ｘ  ３ＨＣ１に関する元素分析、計算値（％）：Ｃ、３５．５２；Ｈ、３．４８；Ｎ、６．９０；実測値：Ｃ、３５．３８；Ｈ、３．３５；Ｎ、６．７９。
【００３６】
実施例４
８−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ−４）
【化１０】
2022500356.tif 000011
収率、９４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９４〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：５００。ＨＰＬＣ純度：９７．７％（検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓｅ、計算値。［Ｍ＋１］：４９９．９６４６、実測値：４９９．９７３０。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓｅ  ｘ  ３ＨＣ１に関する元素分析、計算値（％）：Ｃ、３５．５２；Ｈ、３．４８；Ｎ、６．９０；実測値：Ｃ、３５．３７；Ｈ、３．３９；Ｎ、６．８１。
【００３７】
血管新生阻害
マトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰは、マトリキシンとも呼ばれ、細胞外マトリックスの成分を加水分解する。これらのプロテイナーゼは、胚発生、正常組織リモデリング、創傷治癒、血管新生などの多くの生物学的過程において、およびアテローム、関節炎、癌、組織潰瘍などの疾患において中心的な役割を果たす。癌の浸潤および転移は、細胞から細胞および細胞からマトリックスへの接着の喪失、細胞外マトリックスの分解、および血管新生の誘導を含む一連のステップを通じて進んでいく。マトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−１０（ストロメリシン２）は、あまり研究されていないＭＭＰの１つであり、上皮細胞に限定されており、コラーゲン、エラスチン、ラミニンを標的とすることで腫瘍細胞の浸潤を促進し得る。しかし、ＭＭＰ１０の過剰発現は、通常、特に子宮頸癌、結腸癌、膀胱癌の腫瘍患者で検出されることが知られている。
【００３８】
合成セレノフェノ［３，２−ｈ］クロメンＩ−１〜Ｉ−４によるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害は、標準としてＮＮＧＨ（Ｎ−イソブチル−Ｎ−４−メトキシフェニルスルホニル）グリシル−ヒドロキサム酸）を使用するＭＭＰ阻害剤蛍光プロファイリングキットで検出された。
【００３９】
驚くべきことに、新規なセレノフェノ［３，２−ｈ］クロメンヒドロキサム酸Ｉ−１は、２０μＭの濃度で最大９７％のＭＭＰ  １０（ストロメリシン２）を選択的に阻害する能力を示す（ＩＣ５０＝１．９２μＭ、表１および２）。さらに、ピペラジニル部分からメチル基を除去すると選択性が失われ（化合物Ｉ−２）、Ｉ−２はＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−１４をＩＣ５０＝１．３７〜６．２７μＭで阻害する。最も活性の高いものは、ＭＭＰ−１０に対してＩＣ５０＝０．９６μＭの活性を有する誘導体Ｉ−３である。注目すべきは、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、およびＭＭＰ−１２は、これらの化合物に感受性がないことである。
【００４０】
ＭＭＰアッセイ：
マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤は、製造元の指示に従ってＭＭＰ阻害剤蛍光プロファイリングキット（Ｂｉｏｍｏｌ、米国）を使用して検出された。ＭＭＰ活性アッセイは、組換えヒトＭＭＰ−１〜１０、１２、１３および１４触媒ドメインおよびＯｍｎｉＭＭＰ（登録商標）蛍光発生基質、ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２を使用して９６ウェルプレートで実施した。試験化合物（２０μＭ）をＤＭＳＯに溶解した。化合物ＮＮＧＨ（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−グリシルヒドロキサム酸）を典型的な対照阻害剤として使用した。基質の加水分解速度は、蛍光プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００、オーストリア）を使用して３２８ｎｍで励起して４２０ｎｍで発光させながら３７℃の温度で１０分間蛍光強度を測定することにより決定した。データ分析は、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）３．０のプログラムを使用して実行した。
【表１】
2022500356.tif 000012
【表２】
2022500356.tif 000013
【国際調査報告】
2022500356.tif 000019
2022500356.tif 000020