(57)【要約】  本発明は、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、およびその薬学的に許容可能な塩／共結晶から選択されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤および第二の治療剤をそれを必要とする対象に共投与することよって、トリプルネガティブ乳癌を治療する方法を提供する。第二の治療剤は、ＰＡＲＰ阻害剤、好ましいタラゾパリブ、オラパリブ、またはベリパリブである。2022500435.tif 000014
2022500435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳がんを治療するための方法であって、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、およびその薬学的に許容可能な塩／共結晶から選択されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤を、第二の治療剤と共にそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＢＥＴブロモドメイン阻害剤が、化合物Ｉである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＢＥＴブロモドメイン阻害剤が、化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第二の治療剤がＰＡＲＰ阻害剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
チェックポイント阻害剤の投与をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第二の治療剤がタラゾパリブである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記乳がんがトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が乳がん療法で以前に治療を受けたことがある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記乳がん療法が化学療法である、請求項８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記乳がん療法が免疫療法である、請求項８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が以前に、ＰＡＲＰ阻害剤による治療に疾患の進行を示していた、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象がヒトである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
乳がんを有する前記対象が、生殖系列変異ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の一方または両方を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
乳がんを有する前記対象が、生殖系列変異ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の一方または両方を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
乳がんを有する前記対象が、生殖系列変異ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を有しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
乳がんを有する前記対象が、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２に対して体細胞変異を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
乳がんを有する前記対象が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のいずれかに対して体細胞変異を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
乳がんを有する前記対象が、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ２、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＡＴＲ、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５４、ＤＳＳ１、ＲＰＡ１、ＣＨＫ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＭ、ＢＡＲＤ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＩＦ１、およびＢＲＩＰ１を含む、相同組換え（ＨＲ）遺伝子に対して１または複数の体細胞変異を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
乳がんを有する前記対象が、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ２、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＡＴＲ、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５４、ＤＳＳ１、ＲＰＡ１、ＣＨＫ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＭ、ＢＡＲＤ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＩＦ１、およびＢＲＩＰ１を含む、相同組換え（ＨＲ）遺伝子に対して１または複数の生殖系列変異を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、相同組換え（ＨＲ）−プロフィシエントとして特徴付けられる腫瘍を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が、相同組換えデフィシエント（ＨＲＤ）として特徴付けられる腫瘍を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンおよびその薬学的に許容可能な塩または共結晶から選択される化合物が、用量制限毒性として血小板減少症を引き起こすことなく、ＰＡＲＰ阻害剤と共に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、タラゾパリブである、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳癌の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）の発現の欠如、ならびにヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）の過剰発現および増幅の欠如によって定義されるトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、全乳がんの約１０〜２０％を占める。ＴＮＢＣ患者は、他のタイプの乳がんと比較して全体的な予後が悪化しており、早期遠隔再発および死亡の可能性が増加する可能性がある（Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００７）。転移性疾患は、高い割合の内臓および中枢神経の転移を特徴とし、生存期間中央値は約１年である（Ｋａｓｓａｍ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。そのため、新規の治療戦略が高度に必要とされている。
【０００３】
疾患の生物学における最近の進歩は、この不均一な実体を、明確なドライバーを有する分子サブタイプに分類する機会を提供する可能性がある（Ｂａｒｅｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１８）。特に、乳がんおよび生殖系列ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２変異を有する患者は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と呼ばれる標的薬剤クのラスを用いた治療で利益を得て、この阻害剤は、塩基切除修復（ＤＮＡ修復の機構）を標的とし、相同組換えなどのＤＮＡ修復機構に欠損を有する腫瘍において合成致死性を生じさせる。実際に、生殖系列ＢＲＣＡ１変異またはＢＲＣＡ２変異を有する転移性乳がん患者を登録した二つの第ＩＩＩ相試験は、標準化学療法と比較して、ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ（Ｒｏｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）およびタラゾパリブ（Ｌｉｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）で陽性の結果を報告した。これらの結果に続いて、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は生殖系列ＢＲＣＡが変異した転移性乳がんの治療のためにオラパリブを承認した。
【０００４】
ＴＮＢＣではＢＲＣＡ１変異およびＢＲＣＡ２変異の有病率が高いにもかかわらず（一部のコホートでは最大２４％）（Ｃｏｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１８）、ＴＮＢＣ患者の大多数は、生殖系列ＢＲＣＡ１変異またはＢＲＣＡ２変異を有さず、したがってＰＡＲＰ阻害剤による治療の利益を得ることがない（Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０００５】
前臨床環境では、組合せ戦略は、ＢＲＣＡ−プロフィシエント（proficient）腫瘍をＰＡＲＰ阻害剤に感作させることを約束しており、いくつかのブロモドメインおよびｅｘｔｒａ−ｔｅｒｍｉｎａｌドメイン（ＢＥＴ）阻害剤を用いて新しいデータが生成された。ＢＥＴタンパク質はエピジェネティックリーダーであり、ヒストンおよび他のタンパク質中のアセチル化リジン残基に対して高い選択性を示す。ＢＥＴタンパク質は、多くの遺伝子プロモーターまたはエンハンサーとの関連を介して転写調節因子として機能する。ＢＥＴ阻害剤（ＢＥＴｉ）を用いた早期臨床試験は、血液系腫瘍（Ｂｅｒｔｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）、ＮＵＴ細胞腫（Ｓｔａｔｈｉｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）、およびごく最近では固形腫瘍（Ａｆｔｉｍｏｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）を有する患者に限定的な単剤活性を示した。しかしながら、ＢＥＴｉは、耐性機構を調節し、様々な薬剤に感受性を付与するため、他の薬剤との組合せが約束される。チェックポイントモノクローナル抗体、アンドロゲン受容体拮抗薬、エストロゲン調節因子、ＢＣＬ２阻害剤などとの組合せを含む、ＢＥＴｉとのいくつかの探索的組合せ臨床試験が継続中である。
【０００６】
しかしながら、現時点で、どのＢＥＴ阻害剤がＰＡＲＰ阻害剤と相乗的に結合するか、どのレベルの相乗効果が必要とされるか、そしてどのＰＡＲＰ阻害剤が各ＢＥＴ阻害剤に対して最良の組合せパートナーであり、ＴＮＢＣ患者に投与した場合の臨床的利益をもたらすのかについては不明である。臨床的利益に加えて、この組合せは、安全かつ有効な用量で良好な忍容性を示さなければならない。現時点では、どの組合せが最良の全体的プロファイルを示すかは予測できない。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式Ｉａおよび式ＩｂのＢＥＴブロモドメイン阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶、および第二の治療剤をそれを必要とする対象に同時投与することによって、トリプルネガティブ乳癌を治療する方法を開示する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、第二の治療剤と同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、第二の治療剤と順次に投与される。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、第二の治療剤と共に単一の医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤および第二の治療剤は、別個の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤および第二の治療剤は、チェックポイント阻害剤と組合せて投与される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、第二の治療剤は、乳がんの治療に有益な薬剤である。いくつかの実施形態では、乳がんはＴＮＢＣである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、第二の治療剤はＰＡＲＰ阻害剤である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤は、チェックポイント阻害剤と組合せて投与される。
【００１２】
本発明の併用療法で使用されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物
【化１】
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またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは共結晶であり、
式中、
環Ａおよび環Ｂは、水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ、複素環（Ｃ４−Ｃ６）、炭素環（Ｃ４−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）、およびアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される基で任意で置換されてもよく、
Ｘは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ２−から選択され、一つまたは複数の水素は独立して、重水素、ヒドロキシル、メチル、ハロゲン、−ＣＦ３、ケトンで置換することができ、Ｓは酸化されて、スルホキシドまたはスルホンに酸化することができ、
Ｒ４は、任意に置換された３〜７員の炭素環および複素環から選択され、
Ｄ１は、以下の５員の単環式複素環から選択され：
【化２】
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これらは、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＯＯＨ、および／またはエステルで任意に置換され、その各々は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、および／またはチオオキソで任意に置換されてもよい。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法で使用されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、式Ｉａの化合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンであり、以下の式を有する。
【化３】
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【００１４】
いくつかの実施形態では、式ＩａのＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩または共結晶である。いくつかの実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、結晶性形態Ｉの化合物Ｉのメシル酸塩／共結晶である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、ＴＮＢＣ  ＨＣＣ１９３７細胞（変異ＢＲＣＡ１）の細胞生存率に対する化合物Ｉ、タラゾパリブ、および化合物Ｉとタラゾパリブの組合せの効果を示す。
【００１６】
【図２】図２は、ＴＮＢＣ  ＨＣＣ１９３７細胞（変異体ＢＲＣＡ１）の細胞生存率に対する化合物Ｉ、オラパリブ、および化合物Ｉとオラパリブの組合せの効果を示す。
【００１７】
【図３】図３は、ＴＮＢＣ細胞株ＨＣＣ１９３７細胞（ＢＲＣＡ１変異体）の細胞生存率に対する化合物Ｉ、ベリパリブ、および化合物Ｉとベリパリブの組合せの効果を示す。
【００１８】
【図４】図４は、ＴＮＢＣ  ＨＣＣ１５９９細胞（変異体ＢＲＣＡ２）の細胞生存率に対する化合物Ｉ、オラパリブ、および化合物Ｉとオラパリブの組合せの効果を示す。
【００１９】
【図５】図５は、ＴＮＢＣ  ＢＴ５４９細胞（野生型ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２）の細胞生存率に対する化合物Ｉ、タラゾパリブ、および化合物Ｉとタラゾパリブの組合せの効果を示す。
【００２０】
【図６】図６は、ＴＮＢＣ  ＢＴ５４９細胞（野生型ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２）の細胞生存率に対する化合物Ｉ、ベリパリブ、および化合物Ｉとベリパリブの組合せの効果を示す。
【００２１】
【図７】図７は、ＴＮＢＣ  ＢＴ５４９細胞（野生型ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２）の細胞生存率に対する化合物Ｉ、オラパリブ、および化合物Ｉとオラパリブの組合せの効果を示す。
【００２２】
【図８】図８は、ＨＣＣ−７０細胞（野生型ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２）の細胞生存率に対する化合物Ｉ、ニラパリブ、および化合物Ｉとニラパリブの組合せの効果を示す。
【００２３】
【図９】図９は、化合物Ｉのメシル酸塩／共結晶のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。
【００２４】
【図１０】図１０は、化合物Ｉのメシル酸塩／共結晶の示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００２５】
【図１１】図１１は、化合物Ｉのメシル酸塩／共結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００２６】
【図１２】図１２Ａは、ｍＣＲＰＣ患者における化合物Ｉとエンザルタミドとの組合せに応答した腫瘍の免疫応答の誘導を示す。エンザルタミドは、化合物Ｉ前の試料と化合物Ｉ後の試料の両方に継続的に存在した。図１２Ｂは、腫瘍内で増加した免疫応答遺伝子の一部を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」は、疾患もしくは障害、またはその少なくとも一つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、患者によって必ずしも識別可能ではない、少なくとも一つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、物理的、例えば、識別可能な症状の安定化、生理学的、例えば、物理的パラメータの安定化、またはその両方のいずれかで、疾患または障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の発症を遅らせることを指す。
【００２８】
「任意」または「任意に」とは、その後に記述される事象または状況が発生する場合と発生しない場合があり、記述には、事象または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されるアリール」は、以下に定義されるように「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。当業者であれば、一つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、こうした基は、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、および／または本質的に不安定である、いかなる置換または置換パターンも導入することを意図するものではないことを理解するであろう。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「水和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の水のいずれかが結晶構造に組み込まれる結晶形態を指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、本明細書では（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルと呼ばれる、２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐基などの少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、および４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素（−Ｏ−アルキル−）に結合したアルキル基を指す。「アルコキシ」基はまた、酸素（「アルケニルオキシ」）に結合したアルケニル基、または酸素（「アルキニルオキシ」）基に結合したアルキニル基を含む。例示的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、本明細書では（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシと呼ばれる、１〜８個の炭素原子のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する基が挙げられる。例示的なアルコキシ基には、メトキシおよびエトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、本明細書では（Ｃ１−Ｃ８）アルキルと呼ばれる、１〜８個の炭素原子の直鎖または分岐基などの飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｒｂ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃを指し、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃを介して別の基に結合することができる。アミドはまた、環状であってもよく、例えば、ＲｂおよびＲｃは、結合されて、５または６員環などの３〜８員環を形成してもよい。用語「アミド」は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、およびそれらの環状バージョンなどの基を包含する。用語「アミド」はまた、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨ、または−アミド−ＣＯＯＮａなどの塩、カルボキシ基に結合したアミノ基（例えば、−アミノ−ＣＯＯＨまたは−アミノ−ＣＯＯＮａなどの塩）を包含する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「アミン」または「アミノ」は、−ＮＲｄＲｅまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−の形態を指し、式中、ＲｄおよびＲｅは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、および水素から選択される。アミノは、窒素を介して親分子基に結合することができる。アミノはまた、環状であってもよく、例えば、ＲｄおよびＲｅの任意の二つが一緒にまたはＮと結合して、３〜１２員環（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）を形成してもよい。アミノという用語はまた、任意のアミノ基の対応する第四級アンモニウム塩も含む。例示的なアミノ基は、アルキルアミノ基を含み、ＲｄまたはＲｅのうちの少なくとも一つはアルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、エステル、またはアミノで任意に置換されてもよい。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単炭素環式、二炭素環式、または他の多炭素環式芳香族環系を指す。アリール基は、任意で、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される一つまたは複数の環に縮合されうる。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される基で置換されうる。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられる。例示的なアリール基はまた、限定されないが、単環式芳香族環系を含み、環は、本明細書では、「（Ｃ６）アリール」と称される６個の炭素原子を含む。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「アリールアルキル」は、少なくとも一つのアリール置換基（例えば、−アリール−アルキル−）を有するアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基は、限定されないが、単環式芳香族環系を有し、環は、本明細書では、「（Ｃ６）アリールアルキル」と称される６個の炭素原子を含む、アリールアルキルを含む。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「カルバメート」は、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形態を指し、式中、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉはそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。例示的なカルバメートには、限定されないが、アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメートが含まれる（例えば、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉのうちの少なくとも一つは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどのアリールまたはヘテロアリールから独立して選択される）。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「炭素環」は、アリール基またはシクロアルキル基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその対応するカルボン酸塩（例えば、−ＣＯＯＮａ）を指す。カルボキシという用語は、例えば、カルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａなどの塩である、「カルボキシカルボニル」も含む。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基を指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンから派生する、３〜１２個の炭素、または本明細書では「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と称される３〜８個の炭素の飽和または不飽和の環式、二環式、または架橋二環式炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、およびシクロペンテンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンで置換されうる。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル飽和もしくは不飽和のアリール基、またはヘテロシクリル基と縮合されうる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「ジカルボン酸」は、飽和および不飽和炭化水素ジカルボン酸およびその塩などの少なくとも二つのカルボン酸基を含有する基を指す。例示的なジカルボン酸は、アルキルジカルボン酸を含む。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンで置換されてもよい。ジカルボン酸には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）−リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸が含まれるが、これらに限定されない。ジカルボン酸は、無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、無水コハク酸およびスクシンイミド）などのそのカルボン酸誘導体をさらに含む。
【００４３】
用語「エステル」は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、または−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、式中、Ｏは水素に結合せず、ＲｊおよびＲｋは独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択されうる。Ｒｋは水素とすることができるが、Ｒｊは水素とすることはできない。エステルは環状であってもよく、例えば、炭素原子とＲｊ、酸素原子とＲｋ、またはＲｊとＲｋは結合して、３〜１２員の環を形成してもよい。例示的なエステルとしては、限定されないが、アルキルエステルを含み、ＲｊまたはＲｋのうちの少なくとも一つが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、および−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−などのアルキルである。例示的なエステルは、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルも含み、例えば、ＲｊまたはＲｋのうちの少なくとも一つは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどのヘテロアリール基、例えばニコチン酸エステルである。例示的なエステルは、構造−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を有するリバースエステルも含み、酸素は親分子に結合する。例示的なリバースエステルとしては、コハク酸塩、Ｄ−アルギニン酸塩、Ｌ−アルギニン酸塩、Ｌ−リシン酸塩、およびＤ−リシン酸塩が挙げられる。エステルはまた、カルボン酸無水物および酸ハロゲン化物を含む。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、一つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」はまた、一つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルケニル基またはアルキニル基も包含する。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、例えば、窒素、酸素、および硫黄などの１〜３個のヘテロ原子など、一つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式、二環式、または多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む一つまたは複数の置換基で置換されうる。ヘテロアリールはまた、非芳香族環に縮合されてもよい。ヘテロアリール基の実例には、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソキザゾリル、およびオキサゾリルが挙げられる。例示的なヘテロアリール基としては、限定されないが、単環式芳香族環を含み、環は、本明細書では「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と称される２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される一つ、二つ、または三つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の３員、４員、５員、６員、または７員環を指す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む一つまたは複数の置換基で置換されうる。複素環はまた、二環式、三環式、および四環式基を含み、上記複素環式環のいずれかが、アリール、シクロアルキル、および複素環から独立して選択される一つまたは二つの環に縮合されている。例示的な複素環には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジン、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合するヒドロキシを指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基に結合するヒドロキシを指す。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「ケトン」は、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）または−Ｒｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ−を指す。ケトンは、ＲｎまたはＲｏを介して別の基に結合することができる。ＲｎまたはＲｏは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであってもよく、またはＲｎまたはＲｏを結合して３〜１２員の環を形成することができる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「フェニル」は、６員の炭素環式芳香族環を指す。フェニル基はまた、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環に縮合されてもよい。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む一つまたは複数の置換基で置換されうる。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「チオアルキル」は、硫黄（−Ｓ−アルキル−）に結合したアルキル基を指す。
【００５４】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」および「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイドおよびＮから選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるか、またはそれによって中断されるか、または分岐されてもよい。置換基は分岐して、置換または非置換の複素環またはシクロアルキルを形成しうる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、任意に置換される置換基の適切な置換は、本開示の化合物またはそれらの調製に有用な中間体の合成または薬学的有用性を無効としない基を指す。適切な置換の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｃ１−８アルキル、アルケニルまたはアルキニル；Ｃ１−６アリール、Ｃ２−５ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；アミノ、例えば−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、または−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；ホルミル；ケトン、例えば−ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ６アリール）エステル、例えば−ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）および−ＣＯ２（Ｃ６アリール）。当業者は、本開示の化合物の安定性および薬理学的および合成活性に基づいて、適切な置換を容易に選択することができる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される組成物」という用語は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化された本明細書に開示される少なくとも一つの化合物を含む組成物を指す。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬投与と適合性のある、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足的、追加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
【００５８】
用語「トリプルネガティブ乳癌」または「ＴＮＢＣ」は、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体について陽性の１０％未満の細胞およびＨＥＲ２増幅を有しない腫瘍、ならびに内分泌療法（Ｄａｗｏｏｄ  ２０１０）の候補ではない患者を特徴とする乳がんを指すために本明細書では使用される。ＴＮＢＣは、他のタイプの乳がんよりも攻撃性が高い傾向があり、したがって、乳房の外側に広がる、および／または治療後に再発する可能性が高い。
【００５９】
用語「免疫療法剤」は、本明細書では、免疫系を活性化または抑制することによって疾患の治療に使用される薬剤を指すために使用される。
【００６０】
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書では、免疫チェックポイントを標的とする治療薬を指すために使用される。
【００６１】
（発明の具体的な実施態様）
上述のように、本発明は、式Ｉａもしくは式ＩｂのＢＥＴブロモドメイン阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶、および第二の治療剤をそれを必要とする対象に投与によることを含むＴＮＢＣを治療する方法を提供する。
【００６２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉａまたは式ＩｂのＢＥＴブロモドメイン阻害剤、
【化４】
2022500435.tif 000006
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは共結晶、もしくは水和物、および第二の治療剤と共に投与することを含む、ＴＮＢＣを治療する方法を提供し、式中、
環Ａおよび環Ｂは、水素、重水素、−ＮＨ２、アミノ、複素環（Ｃ４−Ｃ６）、炭素環（Ｃ４−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）、およびアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）から独立して選択される基で任意で置換されてもよく、
Ｘは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ２−から選択され、式中、一つ以上の水素は、独立して重水素、ヒドロキシル、メチル、ハロゲン、−ＣＦ３、ケトンで置換されてもよく、式中、Ｓはスルホキシドまたはスルホンに酸化されてもよく、
Ｒ４は、任意に置換された３〜７員の炭素環および複素環から選択され、
Ｄ１は、以下の５員の単環式複素環から選択され：
【化５】
2022500435.tif 000007
これらは、水素、重水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、アミノ、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＯＯＨ、および／またはエステルで任意に置換され、その各々は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、および／またはチオオキソで任意に置換されてもよい。
【００６３】
化合物Ｉを含む式ＩａおよびＩｂの化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開ＷＯ２０１５／００２７５４に、特に化合物Ｉを含む式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物のその説明、ならびにそれらの合成、およびそれらのＢＥＴブロモドメイン阻害剤活性の実証について、以前に記載されてきた。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式Ｉａまたは式ＩｂのＢＥＴブロモドメイン阻害剤は以下から選択され、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ，１−ジベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
４−（１−ベンジル−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール、
４−（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール、
１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−（シクロペンチルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
４−アミノ−１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
４−アミノ−１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤、およびその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶を、別の治療剤と同時投与することを含む、ＴＭＢＣを治療するための方法を提供する。
【００６６】
一実施形態では、第二の治療剤はＰＡＲＰ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、パミパリブ、ＣＥＰ９７２２、およびＥ７０１６から選択される。
【００６７】
一実施形態では、第二の治療剤はオラパリブである。
【００６８】
一実施形態では、第二の治療剤はタラゾパリブである。
【００６９】
一実施形態では、対象は、以前に乳がん療法で治療を受けたことがある。
【００７０】
一実施形態では、対象は、以前に化学療法で治療を受けたことがある。
【００７１】
一実施形態では、対象は、以前にＰＡＲＰ阻害剤で治療を受けたことがある。
【００７２】
一実施形態では、対象は、免疫治療剤と組合せてＰＡＲＰ阻害剤で以前に治療を受けたことがある。
【００７３】
一実施形態では、対象は、チェックポイント阻害剤と組合せて以前にＰＡＲＰ阻害剤で治療を受けたことがある。
【００７４】
一実施形態では、対象は、以前に、ＰＡＲＰ阻害剤による治療で疾患の進行を示したことがある。
【００７５】
一実施形態では、対象は、以前に、免疫治療剤と組合せてＰＡＲＰ阻害剤による治療で疾患の進行を示したことがある。
【００７６】
一実施形態では、対象は、以前に治療剤の一つとしてアブラキサンを含有する併用療法で治療を受けたことがある。
【００７７】
一実施形態では、対象は、以前に免疫療法で治療を受けたことがある。
【００７８】
一実施形態では、対象は、以前に、免疫療法による治療で疾患の進行を示したことがある。
【００７９】
一実施形態では、対象は、ネオアジュバントまたは転移性設定のいずれかにおいて、白金治療中に疾患進行のエビデンスを示さなかった。ネオアジュバント設定で白金の投与を受ける対象については、白金ベース治療の最終投与と登録まで少なくとも１２か月経過していなければならない。
【００８０】
一実施形態では、対象は、以前に治療剤の一つとしてテセントリクを含有する併用療法で治療を受けたことがある。
【００８１】
一実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩または共結晶である。一実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、化合物Ｉのメシル酸塩または共結晶である。
【００８２】
一実施形態では、対象はヒトである。
【００８３】
一実施形態では、乳がんを有する対象は、一方または両方の生殖系列変異ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２を有する。
【００８４】
一実施形態では、ＴＮＢＣを有する対象は、一方または両方の生殖系列変異ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２を有する。
【００８５】
一実施形態では、乳がんを有する対象は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２に生殖系列変異を有しない。
【００８６】
一実施形態では、ＴＮＢＣを有する対象は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２に生殖系列変異を有しない。
【００８７】
一実施形態では、乳がんを有する対象は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２に体細胞変異を有する。
【００８８】
一実施形態では、ＴＮＢＣを有する対象は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２に体細胞変異を有する。
【００８９】
一実施形態では、乳がんを有する対象は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のいずれかに体細胞変異を有する。
【００９０】
一実施形態では、ＴＮＢＣを有する対象は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のいずれかに体細胞変異を有する。
【００９１】
一実施形態では、乳がんを有する対象は、その発現を妨げるＢＲＣＡ１遺伝子またはＢＲＣＡ２遺伝子のプロモーターのメチル化を含む、ＢＲＣＡ１遺伝子および／またはＢＲＣＡ２遺伝子発現に影響を及ぼす変異または変化を有する。
【００９２】
一実施形態では、ＴＮＢＣを有する対象は、その発現を妨げるＢＲＣＡ１遺伝子またはＢＲＣＡ２遺伝子のプロモーターのメチル化を含む、ＢＲＣＡ１遺伝子および／またはＢＲＣＡ２遺伝子発現に影響を及ぼす変異または変化を有する。
【００９３】
一実施形態では、乳がんを有する対象は、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ２、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＡＴＲ、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５４、ＤＳＳ１、ＲＰＡ１、ＣＨＫ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＭ、ＢＡＲＤ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＩＦ１、およびＢＲＩＰ１を含む相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）遺伝子に一つ以上の体細胞変異を有する。
【００９４】
一実施形態では、ＴＮＢＣを有する対象は、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ２、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＡＴＲ、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５４、ＤＳＳ１、ＲＰＡ１、ＣＨＫ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＭ、ＢＡＲＤ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＩＦ１、およびＢＲＩＰ１を含む相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）遺伝子に一つ以上の体細胞変異を有する。
【００９５】
一実施形態では、乳癌を有する対象は、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ２、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＡＴＲ、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５４、ＤＳＳ１、ＲＰＡ１、ＣＨＫ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＭ、ＢＡＲＤ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＩＦ１、およびＢＲＩＰ１を含む相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）に一つ以上の生殖系列変異を有する。
【００９６】
一実施形態では、ＴＮＢＣを有する対象は、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ２、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＡＴＲ、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５４、ＤＳＳ１、ＲＰＡ１、ＣＨＫ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＭ、ＢＡＲＤ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＩＦ１、およびＢＲＩＰ１を含む相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）遺伝子に一つ以上の生殖系列変異を有する。
【００９７】
一実施形態では、対象は、相同組換え（ＨＲ）−プロフィシエントとして特徴付けられる腫瘍を有する。
【００９８】
一実施形態では、対象は、相同組換えデフィシエント（homologous recombination deficient：ＨＲＤ）として特徴付けられる腫瘍を有する。
【００９９】
一実施形態において、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンおよびその薬学的に許容可能な塩または共結晶から選択される化合物は、用量制限血小板減少症を引き起こすことなく、ＰＡＲＰ阻害剤と共に投与される。
【０１００】
一実施形態において、１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンおよびその薬学的に許容可能な塩または共結晶から選択される化合物は、用量制限毒性として血小板減少症を引き起こすことなく、タラゾパリブと共に投与される。
【０１０１】
一実施形態では、本明細書に記載のＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、他の治療剤と同時に投与されてもよい。本明細書で使用される場合、同時とは、本明細書に記載のＢＥＴブロモドメイン阻害剤および他の治療剤が、数秒（例えば、１５秒、３０秒、４５秒、６０秒以下）、数分（例えば、１分、２分、５分以下、１０分以下、または１５分以下）、または１〜１２時間の時間差で投与されることを意味する。同時投与される場合、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤および他の治療剤は、二つ以上の投与で投与されてもよく、別個の組成物または剤形に含まれてもよく、同一または異なるパッケージに含まれてもよい。
【０１０２】
一実施形態では、本明細書に記載されるＢＥＴブロモドメイン阻害剤およびＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）は、同じまたは異なるスケジュールで投与されてもよい。
【０１０３】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉおよびタラゾパリブは、以下を含む同じまたは異なるスケジュールで投与されてもよい：
化合物Ｉ−連続＋ＰＡＲＰｉ−連続
化合物Ｉ  −  ３週間投与、１週間休薬＋ＰＡＲＰｉ  −  連続
化合物Ｉ  −  ２週間投与、２週間休薬＋ＰＡＲＰｉ  −  連続
化合物Ｉ  −  ３週間投与、１週間休薬＋ＰＡＲＰｉ  −  ３週間投与、１週間休薬
化合物Ｉ  −  ２週間投与、２週間休薬＋ＰＡＲＰｉ  −  ３週間投与、１週間休薬
化合物Ｉ  −  連続＋ＰＡＲＰｉ  −  ３週間投与、１週間休薬、または
化合物Ｉ  −  連続＋ＰＡＲＰｉ  −  ２週間投与、２週間休薬。
【０１０４】
特定の実施形態では、本発明の併用療法に使用する化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、２５〜２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、３６〜１４４ｍｇ／日の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の併用療法に使用する化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、４８ｍｇ〜９６ｍｇ／日の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の併用療法に使用する化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物が、４８ｍｇ、６０ｍｇ、７２ｍｇ、または９６ｍｇ／日の用量で対象に投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉおよび１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、０．２５ｍｇ〜１ｍｇのタラゾパリブと組合せて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、３６〜１４４ｍｇの化合物Ｉは、０．２５〜１ｍｇのタラゾパリブと組合せて投与される。
【０１０５】
特定の実施形態では、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩または共結晶および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、対応する遊離塩基の２５〜２００ｍｇ／日の量と相当するヒトへの曝露を提供する用量レベルで本発明の併用療法で投与されてもよい。特定の実施形態では、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩または共結晶および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、対応する遊離塩基の３６〜１４４ｍｇ／日の量に相当するヒトへの曝露を提供する用量レベルで本発明の併用療法で投与されてもよい。特定の実施形態では、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩または共結晶および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、対応する遊離塩基の４８ｍｇ〜９６ｍｇ／日の量に相当するヒトへの曝露を提供する用量レベルで本発明の併用療法で投与されてもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩または共結晶、および１−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから選択される化合物は、０．２５ｍｇ〜１ｍｇのタラゾパリブと組合せて投与されてもよい。
【０１０６】
参考文献
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【実施例】
【０１０７】
組織培養培地および試薬を、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から取得した。タラゾパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、およびベリパリブを、Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から取得した。
【０１０８】
実施例１：化合物Ｉの合成
ステップＡ：５−ブロモ−Ｎ３−（フェニルメチレン）ピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｂ）の合成
【化６】
2022500435.tif 000008
【０１０９】
出発材料Ａをメタノールおよび酢酸に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、ベンズアルデヒドを滴下した。反応が完了すると、プロセス水およびＮａＨＣＯ３溶液を滴下し、温度を低く保った（０〜５℃）。固体を濾過し、１：１のメタノール／水で洗浄し、続いて乾燥して、化合物Ｂを９４％の収率および＋９９％の純度でＨＰＬＣにより残した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７５（１Ｈ）、８．０４（２Ｈ）、７．９３（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、７．５０〜７．６０（３Ｈ）。
【０１１０】
ステップＢ：Ｎ３−ベンジル−５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｃ）の合成  
【化７】
2022500435.tif 000009
化合物Ｂをエタノールに溶解し、１５〜２５℃の温度を維持しながらＮａＨＢ４を少しずつ添加した。反応混合物を、ＨＰＬＣによりモニタリングしながら反応が完了するまで８〜１５時間攪拌した。ＨＣｌ溶液を加え、ｐＨを６〜７に調整し、続いてプロセス水を加え、温度を１５〜２５℃に維持した。混合物を１〜５時間攪拌し、濾過し、エタノール／水の混合物で洗浄した。約６０℃で１５〜２０時間乾燥した後、化合物Ｃを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ７．２〜７．４（６Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、５．７０〜５．８３（３Ｈ）、４．３０（２Ｈ）。
【０１１１】
ステップＣ：Ｎ３−ベンジル−５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾル−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（化合物Ｄ）の合成
【化８】
2022500435.tif 000010
化合物Ｃ、化合物Ｇ、およびリン酸カリウム三塩基三水和物を混合し、続いて１，４−ジオキサンおよびプロセス水を添加した。得られた混合物を、窒素で完全にパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、化合物Ｄに対する化合物Ｃの比が１％以下になるまで、混合物を９０℃以上に加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、固体を１，４−ジオキサンで洗浄し、次いで濃縮した。プロセス水を加え、混合物を、母液中に残留する化合物Ｄの量が０．５％以下になるまで攪拌した。化合物Ｄを、濾過により単離し、１，４−ジオキサン／水およびｔ−ブチルメチルエーテルで順次洗浄した。湿潤ケーキを、塩化メチレンおよびシリカゲル中で混合した。攪拌後、混合物を濾過し、次いで濃縮した。混合物を冷却し、ｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。生成物を濾過により単離し、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、および水分レベルが０．５％以下になるまで乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３０〜７．４５（４Ｈ）、７．２０〜７．２５（２Ｈ）、６．３５（１Ｈ）、５．６５〜５．８０（３Ｈ）、４．３０〜４．４０（２Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、１．９５（３Ｈ）。
【０１１２】
ステップＤ：１−ベンジル−６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾル−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（化合物Ｅ）の合成
【化９】
2022500435.tif 000011
カルボニルジイミダゾール固体を、化合物Ｄおよびジメチルスルホキシドの攪拌混合物に加えた。混合物を、化合物Ｅに対する化合物Ｄの比がＮＭＴ０．５％になるまで加熱した。混合物を冷却し、プロセス水を数時間にわたって添加した。得られた混合物を、周囲温度で少なくとも２時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、プロセス水で洗浄した。ジメチルスルホキシドは、熱および真空を使用して乾燥する前に、ＮＭＴ  ０．５％であることが検証された。水分レベルがＮＭＴ  ０．５％のときに乾燥が完了し、化合物Ｅが残された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８５（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、７．２０−７．４５（６Ｈ）、５．０５（２Ｈ）、３．５７（３Ｈ）、２．３５（３Ｈ）、２．１５（３Ｈ）。
【０１１３】
ステップＥ：４−［１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール（化合物Ｆ）の合成
【化１０】
2022500435.tif 000012
化合物Ｅおよびオキシ塩化リンを混合し、次いで、滴下して添加することができるジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）で処理した。得られた混合物を、数時間加熱し、冷却し、反応完了確認のためにサンプリングした。化合物Ｅと化合物Ｆとの比が０．５％以下である場合、反応は完了した。さもなければ、反応物をさらに加熱し、前と同様にサンプリングした。反応が完了した後、混合物を濃縮し、次いで冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を真空下で数回濃縮した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を濃縮物に加え、混合物を冷却し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液に加えた。有機相を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機相を濃縮し、酢酸エチルを加え、混合物を濃縮して、水分レベルが０．２％以下であることを確認した。酢酸エチル中の混合物を、炭素で脱色した。混合物を濃縮し、ｎ−ヘプタンを添加した。生成物を濾過により単離し、真空下で乾燥させた。乾燥は、残留水分、酢酸エチル、およびｎ−ヘプタンが０．５％以下のときに完了した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．４０（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、７．２５−７．４５（５Ｈ）、５．６５（２Ｈ）、２．３７（３Ｈ）、２．２２（３Ｈ）。
【０１１４】
ステップＦ：１−ベンジル−６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾル−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ）の合成
【化１１】
2022500435.tif 000013
化合物Ｆを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチルアミンと混合し、化合物Ｉに対する化合物Ｆの比がＨＰＬＣによりＮＭＴ０．１％になるまで周囲温度で攪拌した。反応完了後、混合物を真空下で濃縮し、プロセス水を加え、生成物を濾過により単離した。濾過ケーキを、プロセス水で洗浄した。湿潤ケーキを塩酸に溶解し、得られた溶液を塩化メチレンで洗浄して不純物を除去した。水溶液を水酸化ナトリウム溶液で中和し、化合物Ｉを濾過により単離し、プロセス水で洗浄し、真空下で乾燥させた。必要に応じて、残留する塩酸を除去するために、乾燥物質をエタノールに溶解し、エタノール中の水酸化ナトリウムの溶液で処理し、その後にプロセス水を加えて生成物を沈殿させることができる。化合物Ｉを、濾過により単離し、プロセス水で洗浄し、乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄ、３Ｈ、４．５Ｈｚ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６４．８、１５８．４、１５７．７、１５６．０、１４１．１、１３６．４、１２８．６（２Ｃ）、１２７．５、１２７．４、１２７．２（２Ｃ）、１１５．８、１１４．２（２Ｃ）、４４．５、２９．３、１１．２、１０．３。
【０１１５】
実施例２：化合物Ｉの結晶性メシル酸塩
約５ｇの化合物Ｉをエタノール（１１５ｍＬ）に溶解し、エタノール（１０ｍＬ、１５８．７ｍｇ／ｍＬ）中のメタンスルホン酸の溶液を１：１のモル比に従って添加した。混合物を、５０℃で２時間振盪し、その後、半体積に濃縮し、一晩攪拌した。形成された固体（化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶）を単離し、乾燥させ、特徴解析した。
【０１１６】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶も、アセトンおよびアセトニトリルを含む他の溶媒および溶媒混合物から得られた。
【０１１７】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶は、ＸＲＰＤによって特徴付けされ、２θについて以下のピーク：８．４±０．２、１０．６±０．２、１１．７±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、１８．２±０．２、１９．０±０．２、１９．９±０．２、２０．５±０．２、２２．６±０．２、２３．８±０．２、２４．５±０．２、および２７．６±０．２°を含み、Ｃｕ−Ｋα輻射管（図９）を使用して回折計で決定した。
【０１１８】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶は、約２０７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣによって特徴付けられた（図１０）。
【０１１９】
化合物Ｉの形態Ｉのメシル酸塩／共結晶は、図１０に示すサーモグラムを有するＴＧＡにより特徴付けられ、化合物Ｉの形態Ｉが無水形態であることを確認した。
【０１２０】
実施例３：ＨＣＣ１９３７（ＢＲＣＡ１変異体）細胞における化合物Ｉおよびタラゾパリブ
化合物Ｉとタラゾパリブとの組合せによる、ＨＣＣ１９３７細胞生存率の相乗的阻害
ＨＣＣ１９３７細胞（ＣＲＬ−２３３６）を、１０％のＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中の９６ウェルの平底プレートにウェル当たり１，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に交換し、様々な用量の化合物Ｉまたはタラゾパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、７日間、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、０．１％のＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））にＧＦ−ＡＦＣ基質の１：１００の希釈液を１００ｕＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。３８０〜４００ｎｍの励起／５０５ｎｍの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組合せ指数（ＣＩ）を計算し、実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値の平均化によって行われた。図１に示されるように、化合物Ｉのタラゾパリブへの添加は、平均ＣＩ値が０．５のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
【０１２１】
実施例４：ＨＣＣ１９３７（ＢＲＣＡ１変異体）細胞における化合物Ｉおよびオラパリブ化合物Ｉとオラパリブとの組合せによる、ＨＣＣ１９３７細胞生存率の相乗的阻害
ＨＣＣ１９３７細胞（ＣＲＬ−２３３６）を、１０％のＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中の９６ウェルの平底プレートにウェル当たり１，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に交換し、様々な用量の化合物Ｉまたはオラパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、７日間、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。細胞を３日目または４日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、０．１％のＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））にＧＦ−ＡＦＣ基質の１：１００の希釈液を１００ｕＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。３８０〜４００ｎｍの励起／５０５ｎｍの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組合せ指数（ＣＩ）を計算し、実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値の平均化によって行われた。図２に示されるように、化合物Ｉのオラパリブへの添加は、平均ＣＩ値が０．４のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
【０１２２】
実施例５：ＨＣＣ１９３７（ＢＲＣＡ１変異体）細胞における化合物Ｉおよびベリパリブ化合物Ｉとベリパリブとの組合せによる、ＨＣＣ１９３７細胞生存率の相乗的阻害
ＨＣＣ１９３７細胞（ＣＲＬ−２３３６）を、１０％のＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中の９６ウェルの平底プレートにウェル当たり１０，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に交換し、様々な用量の化合物Ｉまたはベリパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、７日間、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。細胞を３日目または４日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、０．１％のＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））にＧＦ−ＡＦＣ基質の１：１００の希釈液を１００ｕＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。３８０〜４００ｎｍの励起／５０５ｎｍの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組合せ指数（ＣＩ）を計算し、実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値の平均化によって行われた。図３に示されるように、化合物Ｉのベリパリブへの添加は、平均ＣＩ値が０．１のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
【０１２３】
実施例６：ＨＣＣ１５９９（ＢＲＣＡ２変異体）細胞における化合物Ｉおよびオラパリブ
コンフルエントＨＣＣ１５９９細胞（ＣＲＬ−２３３１）を１：２に希釈し、１０％のＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中の９６ウェルの平底プレート中に５０ｕＬ／ウェルで播種した。１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０を有する５０ｕＬ／ウェルのウェル培地は、様々な用量の化合物Ｉまたはベリパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして細胞に添加し、３日間、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、０．２％のＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、２０ｕＬのＭＴＳテトラゾリウム化合物（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））を各ウェルに加え、３７°Ｃ、５％のＣＯ２でさらに３時間インキュベートした。９６ウェルプレートリーダーを使用して４９０ｎｍの吸光度を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組合せ指数（ＣＩ）を計算し、実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値の平均化によって行われた。図４に示されるように、化合物Ｉのオラパリブへの添加は、いずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
【０１２４】
実施例７：ＢＴ５４９（ＢＲＣＡ１／２野生型）細胞における化合物Ｉおよびタラゾパリブ
化合物Ｉとタラゾパリブとの組合せによる、ＢＴ５４９細胞生存率の相乗的阻害
ＢＴ−５４９細胞（ＨＴＢ−１２２）を、１０％のＦＢＳ、０．０２３  ＩＵ／ｍＬのインスリンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中の９６ウェルの平底プレートにウェル当たり１，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、１０％のＦＢＳ、０．０２３  ＩＵ／ｍＬのインスリンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に交換し、様々な用量の化合物Ｉまたはタラゾパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、７日間、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。細胞を３日目または４日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、０．１％のＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））にＧＦ−ＡＦＣ基質の１：１００の希釈液を１００ｕＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。３８０〜４００ｎｍの励起／５０５ｎｍの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組合せ指数（ＣＩ）を計算し、実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値の平均化によって行われた。図５に示されるように、化合物Ｉのタラゾパリブへの添加は、平均ＣＩ値が０．２のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
【０１２５】
実施例８：ＢＴ５４９（ＢＲＣＡ１／２野生型）細胞における化合物Ｉおよびベリパリブ
化合物Ｉとベリパリブとの組合せによる、ＢＴ５４９細胞生存率の相乗的阻害
ＢＴ−５４９細胞（ＨＴＢ−１２２）を、１０％のＦＢＳ、０．０２３  ＩＵ／ｍＬのインスリンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中の９６ウェルの平底プレートにウェル当たり１，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、１０％のＦＢＳ、０．０２３  ＩＵ／ｍＬのインスリンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に交換し、様々な用量の化合物Ｉまたはオラパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、７日間、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。細胞を３日目または４日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、０．１％のＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））にＧＦ−ＡＦＣ基質の１：１００の希釈液を１００ｕＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。３８０〜４００ｎｍの励起／５０５ｎｍの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組合せ指数（ＣＩ）を計算し、実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値の平均化によって行われた。図６に示されるように、化合物Ｉのベリパリブへの添加は、平均ＣＩ値が０．２のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
【０１２６】
実施例９：ＢＴ５４９（ＢＲＣＡ１／２野生型）細胞における化合物Ｉおよびオラパリブ
化合物Ｉとオラパリブとの組合せによる、ＢＴ５４９細胞生存率の相乗的阻害
ＢＴ−５４９細胞（ＨＴＢ−１２２）を、１０％のＦＢＳ、０．０２３  ＩＵ／ｍＬのインスリンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中の９６ウェルの平底プレートにウェル当たり１，０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、１０％のＦＢＳ、０．０２３  ＩＵ／ｍＬのインスリンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に交換し、様々な用量の化合物Ｉまたはベリパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、７日間、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。細胞を３日目または４日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、０．１％のＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））にＧＦ−ＡＦＣ基質の１：１００の希釈液を１００ｕＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。３８０〜４００ｎｍの励起／５０５ｎｍの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組合せ指数（ＣＩ）を計算し、実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値の平均化によって行われた。図７に示されるように、化合物Ｉのオラパリブへの添加は、平均ＣＩ値が０．２のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
【０１２７】
実施例１０：ＨＣＣ−７０（ＢＲＣＡ１／２野生型細胞）中の化合物Ｉおよびニラパリブ
化合物Ｉとニラパリブとの組合せによるＨＣＣ−７０細胞生存率の相乗的阻害
ＨＣＣ−７０細胞を、１０％のＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有する１６４０−ＲＰＭＩ培地中の９６ウェルの平底プレートにウェル当たり２，５００細胞の密度で播種し、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。培地を、一定比率の化合物Ｉまたはニラパリ部のいずれかで単剤として、または四つの異なる濃度（２倍ＩＣ５０、１倍ＩＣ５０、０．５倍ＩＣ５０、０．２５倍ＩＣ５０）の両方の薬剤の組合せを有する１０％ＦＢＳを含有する１６４０−ＲＰＭＩと交換し、３７℃、５％のＣＯ２で７日間インキュベートした。細胞を３日目または４日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、０．１％のＤＭＳＯを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ））にＧＦ−ＡＦＣ基質の１：１００の希釈液を１００ｕＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２でさらに３０〜９０分間インキュベートした。励起３８０〜４００ｎｍ／発光５０５ｎｍで、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、ＤＭＳＯ処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙアルゴリズム（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、１９８４）に基づいて、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して組合せ指数（ＣＩ）を計算し、実効線量（ＥＤ）５０、７５、および９０のＣＩ値の平均化によって行われた。図８に示されるように、化合物Ｉのアパルタミドへの添加は、平均ＣＩ値が０．２〜０．４のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
【０１２８】
実施例１１：臨床開発
パート１は、生殖系列ＢＲＣＡ１／２変異のないＴＮＢＣ患者における、タラゾパリブと組合せた化合物Ｉの非盲検、非無作為化、用量漸増であってもよく、安全性、薬物動態、および活性を評価することを目的としている。標準的な３＋３コホートデザインを利用する。最大６人の患者のコホートを各用量レベルで登録し、各患者は一つのコホートのみに参加する。各サイクルは２８日間である。用量漸増は、コホート内に登録されたすべての患者が、２８日間のサイクル１のＤＬＴ観察期間を完了した後も継続される。毒性は、米国国立がん研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）第５．０版に従って等級分けされ、記録される。ＤＬＴは、治験薬におそらく関連がある、ほぼ関連がある、または明らかに関連があると考えられ、以下の基準のいずれかを満たす、臨床的に意義のあるＡＥまたは臨床検査異常として定義される：
グレード３以上の非血液学的臨床毒性であって、ただし、最大薬物療法にもかかわらず７２時間以上持続しない限り、グレード３の悪心またはグレード３／４の嘔吐または下痢は例外とする。ベースラインに存在する疲労の重症度における少なくとも２グレードの増加。
グレード４の貧血。５日以上継続するグレード４の好中球減少。グレード３以上の発熱性好中球減少（体温≧３８．５°Ｃ）。グレード４の血小板減少症、または臨床的に有意な出血を伴うグレード３の血小板減少症、または血小板輸血の要件。入院を必要とする任意のその他のグレード３または４の臨床検査異常
総ビリルビン＞２ｘＵＬＮに付随するＡＬＴ＞３ｘＵＬＮ。治療のサイクル１中に投与欠落の２５％超をもたらす任意の毒性。最大耐量の定義：  ＭＴＤは、６人の患者のうち１人以下が治療の最初のサイクル中にＤＬＴを経験する、タラゾパリブと組み合わせた化合物１の最高用量レベルとして定義される。
【０１２９】
パート２：Ｓｉｍｏｎ  ２−Ｓｔａｇｅ：ステージ１：試験の用量漸増部分において、タラゾパリブと組合せた化合物Ｉの推奨用量が決定されると、１７名の患者が、ＲＥＣＩＳＴ  １．１による客観的奏功（完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、または４サイクル以上の安定的疾患（ＳＤ））の評価のために、Ｓｉｍｏｎ  ２−Ｓｔａｇｅデザインのステージ１に登録される。客観的奏功が４件以上ある場合、試験はステージ２に進む。Ｓｉｍｏｎ  ２−Ｓｔａｇｅの患者集団は、用量漸増患者集団と同一である。
【０１３０】
ステージ２：ステージ１の少なくとも４名の患者が、ＲＥＣＩＳＴ  １．１による客観的奏功（ＣＲ、ＰＲ、または４サイクル以上のＳＤ）を有する場合、２０名の患者がＳｉｍｏｎ  ２−Ｓｔａｇｅデザインのステージ２に登録される。患者は、タラゾパリブと組合せた化合物Ｉの毎日の推奨用量を受ける。患者は、Ｘ線写真または臨床的進行、許容できない毒性、非プロトコル療法の要件、または患者の試験からの離脱まで、タラゾパリブとの組合せで化合物Ｉの投与を継続することができる。
【０１３１】
実施例１２：ｍＣＲＰＣ患者における化合物Ｉとエンザルタミドとの組合せに応答した腫瘍の免疫応答およびインターフェロンガンマシグナル伝達の誘導
エンザルタミドで以前に進行したｍＣＲＰＣ患者に、エンザルタミドを継続しながら、化合物Ｉを一日四回投与した。腫瘍生検は、スクリーニング時（患者はエンザルタミドのみを投与されている）およびエンザルタミドおよび化合物Ｉの投与後８週間後に取得された。二つの生検について全トランスクリプトーム（ＲＮＡ−Ｓｅｑ）解析を行い、ＳＴＡＲソフトウェアを使用してアライメントを行い、ＢａｓｅＳｐａｃｅ（商標）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｈｕｂのデフォルトパラメータを使用したＣｕｆｆｌｉｎｋｓを用いた差次的遺伝子発現分析を２０１８年１２月から２０１９年８月の間に行った。ＳＡＬＭＯＮアラインメントソフトウェアおよびＢｉｏＣｏｎｄｕｃｔｏｒを使用して、追加の独立した分析を行った。差次的に発現した遺伝子シグネチャーの特定は、分子シグネチャーデータベース（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ  Ａ、Ｔａｍａｙｏ  Ｐ、ｅｔ  ａｌ．（２００５、ＰＮＡＳ  １０２、１５５４５−１５５５０）；Ｌｉｂｅｒｚｏｎ  Ａ、ｅｔ  ａｌ．（２０１１、Ｂｉｏｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２７、１７３９−１７４０）；Ｌｉｂｅｒｚｏｎ  Ａ、ｅｔ  ａｌ．（２０１５，  Ｃｅｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  １、４１７−４２５）からの遺伝子シグネチャーを使用してｇｅｎｅｓｅｔ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＥＡ法）を使用して行った。図１２Ａに示すように、いくつかの免疫関連シグネチャーは、治療中の生検において有意に増加した。関連する遺伝子セットは図中に示されており、各遺伝子セットに関与する遺伝子は、ＭＳｉｇＤＢからダウンロードすることができる。図１２Ｂでは、これらの遺伝子セットに見られる遺伝子の一部は、増加の程度を示すためにグラフ化されている。適応免疫応答、抗原提示、およびインターフェロン−ガンマシグナル伝達に関与する遺伝子セットの増加は、化合物Ｉとエンザルタミドの組合せが免疫応答表現型を誘導することを示唆する。ＰＡＲＰ阻害剤が、患者の免疫応答を上方制御することによってチェックポイント阻害剤に対する応答を増加させる可能性を示したことを考えると、これは、化合物Ｉ、ＰＡＲＰ阻害剤、およびチェックポイント阻害剤の組合せも、乳がんとの関連で応答を増加させる可能性があることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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