(57)【要約】  本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症（ＨＢＶ）の処置に有用な一般式（Ｉ）を有するフラボン誘導体を提供する。これらの化合物は、ｃｃｃＤＮＡ（共有結合閉環状ＤＭＡ）阻害剤として作用する。2022500373.tif 000248【選択図】なし
2022500373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2022500373.tif 000244
（式中、
ＷはＯまたはＳであり；
Ａ１はＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ２はＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ３はＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ４はＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ５はＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ６はＣＨであり；
Ａ７はＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシまたはフェニルＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３はカルボキシまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ４はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソピロリジニル、モルホリニルまたはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｇ１はＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルであり；
Ｇ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフェニルである）、
またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項２】
ＷがＯまたはＳであり；
Ａ１がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ２がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ３がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ４がＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ５がＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ７がＮまたはＣＨであり；
Ｒ１がＣｌ、Ｂｒ、メチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３がカルボキシ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり；
Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、オキソピロリジニル、モルホリニルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｇ１がシクロブチルメチル、エチル、ヒドロキシプロピル、メチルエチルまたはプロピルであり；
Ｇ２がシクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジメチルエチル、エチル、メチルおよびフェニルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項３】
Ａ１がＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ４がＣＨまたはＣＲ４である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ５がＣＨまたはＣＲ４である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ７がＣＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がカルボキシである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ１がＣ１〜６アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ２がＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＯまたはＳであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ３がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ４がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ５がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ７がＣＨであり；
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がカルボキシであり；
Ｒ４がハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｇ１がＣ１〜６アルキルであり；
Ｇ２がＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＷがＯまたはＳであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ３がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ４がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ５がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ７がＣＨであり；
Ｒ１がＣｌ、Ｂｒであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がカルボキシであり；
Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エトキシまたはメトキシであり；
Ｇ１がエチルまたはメチルエチルであり；
Ｇ２が、シクロブチルまたはメチルである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
エチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］安息香酸；
エチル２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボキシレート；
シス−２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボン酸；
トランス−２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロペンタンカルボン酸；
シス−４−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロヘキサンカルボン酸；
２−［３−［［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロブトキシ］酢酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］プロパン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−１−メチル−エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］プロポキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］安息香酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（７，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−６−シアノ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−７−シアノ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−イソプロポキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（５−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−メチル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−５−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
シス−３−［２−［［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
トランス−３−［２−［［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−メチル３−［２−［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレート；
シス−メチル３−［２−［６−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピリダジン−３−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレート；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［２−クロロ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シクロプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−イソプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−エトキシ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（３，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−モルホリノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセトアミド；
メチル３−［２−［４−［８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（トリフルオロメトキシ）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート；
３−［２−［４−［８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（トリフルオロメトキシ）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（３−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（３−ベンジルオキシ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−６−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−７−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
エチル２−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；および
シス−３−［２−［２−クロロ−４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
から選択される請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項１６】
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
トランス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−１−メチル−エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［２−クロロ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−エトキシ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；および
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセトアミド；
から選択される請求項１３または１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項１７】
（ａ）式（Ｘ）の化合物
【化２】
2022500373.tif 000245
を、塩基の存在下で、式（ＸＩ）の化合物で置換するステップ；
（ｂ）式（ＩＸ）の化合物
【化３】
2022500373.tif 000246
を、塩基の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物で置換するステップ；
（ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物
【化４】
2022500373.tif 000247
を、適切なルイス酸の存在下で、環化するステップ；
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ａ１〜Ａ７、Ｇ１およびＧ２は請求項１から１４のいずれか一項に定義される通りである）
を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
ＨＢＶ感染症を処置または予防するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＨＢＶ感染症を処置または予防するための医薬を調製するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
ｃｃｃＤＮＡを阻害するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＨＢｅＡｇを阻害するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
ＨＢｓＡｇを阻害するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ＨＢＶ  ＤＮＡを阻害するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
ＨＢＶ感染症を処置または予防するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１７に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＨＢＶ感染症を処置または予防する方法であって、有効量の請求項１から１６のいずれか一項に定義される化合物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の治療および／または予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症の処置に有用なｃｃｃＤＮＡ（共有結合閉環状ＤＮＡ）阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、医薬活性を有する新規なフラボン誘導体、その製造、これらを含有する医薬組成物、および医薬としてのその潜在的な使用に関する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2022500373.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ａ１〜Ａ７およびＷは、以下に記載される通りである）、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。
【背景技術】
【０００５】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、最も流行性のウイルス感染症の１つであり、慢性肝炎の主因である。世界中で約２０億人がＨＢＶの過去または現在の感染の証拠を有すると推定される。現在、２億５０００万人超がＨＢＶに慢性的に感染しており、したがって、肝線維症、肝硬変および肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症するリスクが高い。年間約８０００００人の死亡がＨＢＶ感染に直接関連していることを示すデータがある（Ｌｏｚａｎｏ，Ｒ．ら、Ｌａｎｃｅｔ（２０１２）、３８０（９８５９）、２０９５〜２１２８；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｔ．ら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ（２００５）、３４（６）、１３２９〜１３３９）。
【０００６】
世界の多くの国では、出生時または幼児期にＢ型肝炎ワクチンを投与しており、これにより、過去数十年にわたってほとんどの流行地域でＢ型肝炎の発生率および有病率が大幅に減少した。しかしながら、ワクチンは、末期肝疾患またはＨＣＣの発症ではワクチンの広範な使用前に感染した人々には全く影響を与えない（Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｓ．、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ（２００９）、５０（４）、８０５〜８１６）。ＨＢＶ陽性の母親から生まれた乳児の出生時のワクチン接種は、通常、垂直感染を防ぐのに十分ではなく、Ｂ型肝炎免疫グロブリンとの組み合わせが必要である（Ｌｉ，Ｘ．Ｍ．ら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００３）、９（７）、１５０１〜１５０３）。
【０００７】
現在ＦＤＡが承認している慢性Ｂ型肝炎の処置には、ＩＦＮアルファ−２ｂおよびペグ化ＩＦＮアルファ−２ａである２つの１型インターフェロン（ＩＦＮ）、ならびにラミブジン（３ＴＣ）、テノホビル  ジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、アデホビル（ＡＤＶ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、エンテカビル（ＥＴＶ）およびベムリディ（テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ））である６つのヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＡ）が含まれる。ＩＦＮ処置は限定されているが、重篤な副作用があることが知られており、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の喪失として測定される、持続的なウイルス学的反応を示した患者の割合はごくわずかであった。ＮＡはＨＢＶ逆転写酵素の阻害剤であり、処置を受けた患者の大多数でウイルス負荷を大幅に減らし、肝機能の改善ならびに肝不全および肝細胞癌の発生率の低下をもたらす。しかしながら、ＮＡの処置は無限である（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ（２０１５）、２０（５）、５４８〜５６１；Ｚｏｕｌｉｍ，Ｆ．およびＬｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００９）、１３７（５）、１５９３〜１６０８  ｅ１５９１〜１５９２）。
【０００８】
ＨＢＶ慢性感染症は、肝細胞核にエピソーム型として存在する共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡの持続によって引き起こされる。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡ転写とその後のウイルスＤＮＡ産生の鋳型として機能する。肝細胞１個当たり数コピーのｃｃｃＤＮＡだけで、ウイルス複製を確立または再開することができる。したがって、慢性Ｂ型肝炎を完全に治癒するには、ｃｃｃＤＮＡを排除する、またはｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングする必要がある。しかしながら、ｃｃｃＤＮＡは本質的に非常に安定であり、現在利用可能な治療法ではｃｃｃＤＮＡを排除することも、ｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングすることもできなかった（Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．、Ｇｕｔ（２０１５）、６４（１２）、１９７２〜１９８４；Ｇｉｓｈ，Ｒ．Ｇ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ（２０１５）、１２１、４７〜５８；Ｌｅｖｒｅｒｏ，Ｍ．ら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ（２００９）、５１（３）、５８１〜５９２）。現在のＳｏＣは、感染細胞に既に存在するｃｃｃＤＮＡを排除することができなかった。慢性化の原因であるｃｃｃＤＮＡを排除または永続的にサイレンシングするために、新たな抗ＨＢＶ試薬を発見および開発する緊急の必要性がある（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ（２０１５）、２０（５）、５４８〜５６１；Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．、Ｇｕｔ（２０１５）、６４（１２）、１９７２〜１９８４）。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬およびその製造、ならびにｃｃｃＤＮＡ阻害剤としてのおよびＨＢＶ感染症を処置または予防するための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物は良好なＰＫプロファイルも示す。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2022500373.tif 000004
（式中、
ＷはＯまたはＳであり；
Ａ１はＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ２はＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ３はＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ４はＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ５はＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ６はＣＨであり；
Ａ７はＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３はカルボキシまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ４はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｇ１はＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルであり；
Ｇ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはフェニルである）
またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。さらに特に、「Ｃ１〜６アルキル」基はメチルである。
【００１２】
「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「Ｃ３〜７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【００１３】
「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、「Ｃ１〜６アルキル」が上に定義される通りである、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。特定の「Ｃ１〜６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。さらに特に、「Ｃ１〜６アルコキシ」基は、メトキシまたはエトキシである。
【００１４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１５】
「カルボニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００１６】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
【００１７】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の不斉中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。
【００１８】
本発明による化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適切な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および第四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するものが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性、ならびに溶解性を改善させるために、薬剤師に周知の技術である。これは例えば、Ｂａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｊ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００、４、４２７〜４３５に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
【００１９】
１個または数個のキラル中心を含む一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、または光学活性単一異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩は、例えば、Ｄ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応によってラセミ混合物から形成される。
【００２０】
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）を有する化合物：
【化３】
2022500373.tif 000005
（式中、
ＷはＯまたはＳであり；
Ａ１はＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ２はＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ３はＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ４はＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ５はＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ６はＣＨであり；
Ａ７はＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシまたはフェニルＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３はカルボキシまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ４はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソピロリジニル、モルホリニルまたはハロＣ１〜６アルキルであり；
Ｇ１はＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルであり；
Ｇ２は  Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはフェニルである）
【００２１】
またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーを提供する。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、
ＷがＯまたはＳであり；
Ａ１がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ２がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ３がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ４がＮ、ＣＨまたはＣＲ４；
Ａ５がＮ、ＣＨまたはＣＲ４；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ７がＮまたはＣＨであり；
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３がカルボキシまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ４がハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｇ１がＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルであり；
Ｇ２がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはフェニルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）
ＷがＯまたはＳであり；
Ａ１がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ２がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ３がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ４がＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ５がＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ７がＮまたはＣＨであり；
Ｒ１がＣｌ、Ｂｒ、メチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３がカルボキシ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり；
Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、オキソピロリジニル、モルホリニルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｇ１がシクロブチルメチル、エチル、ヒドロキシプロピル、メチルエチルまたはプロピルであり；
Ｇ２がシクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジメチルエチル、エチル、メチルおよびフェニルである、
（ｉ）による式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態は、
ＷがＯまたはＳであり；
Ａ１がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ２がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ３がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ４がＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ５がＮ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ７がＮまたはＣＨであり；Ｒ１が Ｃｌ、Ｂｒ、メチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、Ｃｌまたはメトキシであり；
Ｒ３がカルボキシ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり；
Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｇ１がシクロブチルメチル、エチル、ヒドロキシプロピル、メチルエチルまたはプロピルであり；
Ｇ２がシクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジメチルエチル、エチル、メチルおよびフェニルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）Ａ１がＣＨである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）Ａ４がＣＨまたはＣＲ４である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）Ａ５がＣＨまたはＣＲ４である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）Ａ７がＣＨである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ１がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）Ｒ２がＨである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）Ｒ３がカルボキシである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）Ｒ４がハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３３】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）Ｇ１がＣ１〜６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）Ｇ２がＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３５】
本発明の別のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ）
ＷがＯまたはＳであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ３がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ４がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ５がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ７がＣＨであり；
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がカルボキシであり；
Ｒ４がハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｇ１がＣ１〜６アルキルであり；
Ｇ２がＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３６】
本発明の別のさらなる実施形態は、（ｘｉｖ）
ＷがＯまたはＳであり；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ３がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ４がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ５がＣＨまたはＣＲ４であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ７がＣＨであり；
Ｒ１がＣｌ、Ｂｒであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がカルボキシであり；
Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エトキシまたはメトキシであり；
Ｇ１がエチルまたはメチルエチルであり；
Ｇ２がクロブチルまたはメチルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３７】
本発明の別の実施形態（ｘｖ）では、本発明の特定の化合物が、
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
エチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］安息香酸；
エチル２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボキシレート；
シス−２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボン酸；
トランス−２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロペンタンカルボン酸；
シス−４−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロヘキサンカルボン酸；
２−［３−［［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロブトキシ］酢酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］プロパン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−１−メチル−エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］プロポキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］安息香酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（７，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−６−シアノ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−７−シアノ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−イソプロポキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（５−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−メチル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−５−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
シス−３−［２−［［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
トランス−３−［２−［［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−メチル３−［２−［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレート；
シス−メチル３−［２−［６−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピリダジン−３−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレート；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［２−クロロ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シクロプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−イソプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−エトキシ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（３，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；および
２−［２−［４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー
から選択される。
【００３８】
本発明のさらなる実施形態（ｘｖｉ）では、本発明のさらに特定の化合物が、
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
トランス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−１−メチル−エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［２−クロロ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス−３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−エトキシ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−モルホリノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセトアミド；
メチル３−［２−［４−［８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（トリフルオロメトキシ）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート；
３−［２−［４−［８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（トリフルオロメトキシ）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（３−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（３−ベンジルオキシ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−６−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３−［２−［４−（８−クロロ−７−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
エチル２−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；および
シス−３−［２−［２−クロロ−４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー
から選択される。
【００３９】
同様のフラボン化合物、６，４’−ジメトキシフラボン（化合物Ｆ−１）、４’−メトキシフラボン（化合物Ｆ−２）は、ＳＴＩＮＧアゴニストとして、ＨＢＶ感染症を処置するために特許、国際公開第２０１５０６１２９４号パンフレットに開示されており、４−（７−メトキシ−４−オキソ−クロメン−３−イル）安息香酸（化合物Ｆ−３）は、ＨＢＶ感染症を処置するために特許（中国特許第１０２６１７５３６号明細書）に開示されており、本発明の参照化合物として選択した。
【化４】
2022500373.tif 000006
【００４０】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発物質を合成する適切な方法は、以下のスキームおよびその後の実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ１〜Ｒ３、Ｘ、Ｇ１、Ｇ２、Ａ１〜Ａ７は、特に指示しない限り、以下のように定義される。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、当業者に周知の意味を有する。
【００４１】
スキーム１
【化５】
2022500373.tif 000007
（式中、Ｑはハロゲン、ＯＴ、ＯＴｆまたはＯＭｓであり；ＷはＯまたはＳである）。
【００４２】
エタノールなどの適切な溶媒中、ＫＯＨなどの塩基の存在下で置換ケトンＩＶを置換アルデヒドＶと縮合させると、α，β−不飽和カルボニル中間体ＶＩが得られる。ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、Ｉ２、ＫＩまたはＮａＩなどの適切なルイス酸の存在下で中間体ＶＩを環化すると、フラボン誘導体ＶＩＩが得られる。ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、ＢＢｒ３などの適切なルイス酸で中間体ＶＩＩを脱メチル化すると、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。ＤＭＦなどの適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物で置換すると、式Ｘの化合物が得られる。ｗｉｔｈ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ  ＸＩ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｂａｓｅ，ｓｕｃｈ  ａｓ  ＮａＨ，ｉｎ  ａ  ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｓｏｌｖｅｎｔ，ｓｕｃｈ  ａｓ  ＤＭＳＯ，ａｆｆｏｒｄｓ  ｆｉｎａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ  Ｉ．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ，Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ  ＶＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下で、式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物で置換すると、式Ｉの最終化合物が得られる。あるいは、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物を式ＸＩＩの化合物で置換しても、式Ｉの化合物が得られる。
【００４３】
式Ｉの最終化合物はまた、エタノールなどの適切な溶媒中、ＫＯＨなどの塩基の存在下で、置換ケトンＩＶを置換アルデヒドＸＩＩＩと縮合させることから開始することによっても調製することができ、式ＸＩＶのα，β−不飽和カルボニル化合物を与える。ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、Ｉ２などの適切なルイス酸の存在下で、式ＸＩＶの化合物を環化すると、式Ｉの最終化合物が得られる。
【００４４】
スキーム２
【化６】
2022500373.tif 000008
（式中、ＷはＯまたはＳである）。
【００４５】
中間体Ｘは、スキーム２に従って調製することもできる。エタノールなどの適切な溶媒中、ＫＯＨなどの塩基の存在下で、置換ケトンＩＶを置換アルデヒドＸＶＩと縮合させると、α，β−不飽和ケトン中間体ＸＶＩＩが得られる。ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、Ｉ２などの適切なルイス酸の存在下で、中間体ＸＶＩＩを環化すると、中間体Ｘが得られる。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（Ｘ）の化合物
【化７】
2022500373.tif 000009
を、塩基の存在下で、式（ＸＩ）の化合物で置換するステップ；
（ｂ）式（ＩＸ）の化合物
【化８】
2022500373.tif 000010
を、塩基の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物で置換するステップ；
（ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物
【化９】
2022500373.tif 000011
を、適切なルイス酸の存在下で、環化するステップ；
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ａ１〜Ａ７、Ｇ１およびＧ２は上記のように定義され；
ステップ（ａ）の塩基は、例えばＮａＨであり得；
ステップ（ｂ）の塩基は、例えばＫ２ＣＯ３であり得；
ステップ（ｃ）のルイス酸は、例えばＩ２であり得る）
を含む方法に関する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物はまた、上記の方法によって製造される場合、本発明の目的となる。
【００４８】
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物が、ｐＨ５の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
【００４９】
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。本文脈で考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医学専門家に既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって支配され、ＨＢＶ患者のｃｃｃＤＮＡを阻害し、結果として血清中のＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇ（ＨＢＶ  ｅ抗原）の減少をもたらすために必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
【００５０】
一例では、１回の投与当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり患者の体重の約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形が、好ましくは約２５〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００５１】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、ならびに硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。
【００５２】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等で投与され得る。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、およびさらなる活性剤を含有することができる。
【００５３】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
【００５４】
適切な経口剤形の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５〜５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝剤に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物および汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけられ得る。
【００５５】
したがって、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。
【００５６】
さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーを、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。
【００５７】
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。
【００５８】
適応症および処置方法
本発明の化合物は、ｃｃｃＤＮＡを阻害し、抗ＨＢＶ活性を有することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置または予防に有用である。
【００５９】
本発明は、ｃｃｃＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６０】
本発明はまた、ＨＢｅＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６１】
本発明はさらに、ＨＢｓＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６２】
本発明は、ＨＢＶ  ＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６３】
本発明は、ＨＢＶ感染症を処置または予防するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６４】
ＨＢＶ感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用が、本発明の目的である。
【００６５】
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症を処置または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６６】
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症を処置または予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】実施例１がＨｅｐＤＥＳ１９細胞中のｃｃｃＤＮＡレベルを用量依存的に低下させたことを示す、ｃｃｃＤＮＡサザンブロットアッセイにおける実施例１の結果を示す図である。
【実施例】
【００６８】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００６９】
本明細書で使用される略語は、以下の通りである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００７０】
ＥＣ５０：その阻害剤に対して可能な最大応答の５０％をもたらす阻害剤のモル濃度。
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ（ｓ）：時間
ｍｉｎ：分
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
Ｍｓ：メチルスルホニル
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｏｂｓｄ．：実測値
ＰＥ：石油エーテル
ＰＰＡ：ポリリン酸
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｐｙ：ピリジン
ｒｔ：室温
Ｓｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｓ：ｐ−トリルスルホニル
δ：化学シフト
【００７１】
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルブランドおよび細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
【００７２】
中間体および最終化合物を、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって精製した。
【００７３】
ＬＣ／ＭＳスペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ  Ｍａｓｓを使用して取得した。標準的ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りとした（実行時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸および１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００７４】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【００７５】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを使用して取得した。
【００７６】
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
【００７７】
調製実施例
中間体１：メチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート
【化１０】
2022500373.tif 000012
【００７８】
ステップ１：２−ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シランの調製
【化１１】
2022500373.tif 000013
【００７９】
０℃に冷却した２−ベンジルオキシエタノール（２０．０ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０．０ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルクロリド（１７．１ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１で溶出）によって精製して、２−ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ、８４．９％）を無色油として得た。
【００８０】
ステップ２：メチル３−（２−ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１２】
2022500373.tif 000014
【００８１】
２−ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）およびメチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（ＣＡＳ番号：４９３４−９９−０、カタログ番号：ＰＢ０１３９０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（Ｎａｎｊｉｎｇ）Ｒ＆Ｄ  Ｃｏ．Ｌｔｄ製、１５．０ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１２．４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。添加後、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、得られた混合物にトリエチルシラン（１４．２５ｇ、１２２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温に加温し、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１で溶出）によって精製して、メチル３−（２−ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２８ｇ、９５．１％）を無色油として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６５．１。
【００８２】
ステップ３：メチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１３】
2022500373.tif 000015
【００８３】
メチル３−（２−ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２８．０ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（湿潤）（１．４８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物をＨ２雰囲気下、室温で一晩水素化した。反応が完了した後、反応物をシリカゲルパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、粗メチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート１８ｇ（１８ｇ、９７．６％）を無色油として得た。
【００８４】
中間体２：メチル３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート
【化１４】
2022500373.tif 000016
【００８５】
メチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．２６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．０２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、粗メチル３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（８．１ｇ、８５．６％）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２９．２。
【００８６】
中間体３：メチル３−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート
【化１５】
2022500373.tif 000017
【００８７】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）およびメチル３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（５．３８ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．５３ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１で溶出）によって精製して、メチル３−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（３．６ｇ  ７８．９９％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７９．１。
【００８８】
中間体４：シス−エチル３−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート
【化１６】
2022500373.tif 000018
【００８９】
ステップ１：２−（４−ホルミルフェノキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【化１７】
2022500373.tif 000019
【００９０】
４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（３．８７ｇ、４．２１ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．１７ｇ、５．３３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で２回、水（２０ｍＬ）で２回、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗２−（４−ホルミルフェノキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート（５．４ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９９．１。
【００９１】
ステップ２：シス−エチル３−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１８】
2022500373.tif 000020
【００９２】
エチル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（ＣＡＳ番号：１７２０５−０２−６、カタログ番号：ＰＢＮ２０１２０７３０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（Ｎａｎｊｉｎｇ）Ｒ＆Ｄ  Ｃｏ．Ｌｔｄ製、２．６ｇ、１８ｍｍｏｌ、シス異性体：トランス異性体の比＝１０：１）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７９３ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、得られた混合物に、２−（４−ホルミルフェノキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート（５．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、粗）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。添加後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜３：１で溶出）によって精製して、シス−エチル３−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートを黄色固体（１．７ｇ、収率３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ９．７８−９．９４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，５．３２  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７９，５．２６  Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２３（ｍ，３Ｈ）。トランス異性体は精製で回収されなかった。
【００９３】
中間体５：メチル３−メチルスルホニルオキシシクロブタンカルボキシレート
【化１９】
2022500373.tif 000021
【００９４】
メチル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１７ｇ、１．６１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．１４ｇ、７７８μＬ、９．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、得られた溶液を水（２０ｍＬ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で２回、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗メチル３−メチルスルホニルオキシシクロブタンカルボキシレート（１．６ｇ、１００％）を無色油として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０９．２。
【００９５】
実施例１
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化２０】
2022500373.tif 000022
【００９６】
ステップ１：（Ｅ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２１】
2022500373.tif 000023
【００９７】
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（７．７９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中溶液に、ＫＯＨ（５．２６ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ約４に調整して、懸濁液を得た。固体をフィルタにかけることによって回収し、真空中で乾燥させて、粗（Ｅ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（１４ｇ、９３．７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２９．２。
【００９８】
ステップ２：８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オンの調製
【化２２】
2022500373.tif 000024
【００９９】
（Ｅ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（１４ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｉ２（５５７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物に飽和ＮａＨＳＯ３溶液（１０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収し、真空中で乾燥させて、粗８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オン（１２ｇ、８６．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１７．２。
【０１００】
ステップ３：３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化２３】
2022500373.tif 000025
【０１０１】
８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オン（２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．１４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、得られた混合物にメチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタンカルボキシレート（５．２６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を１時間以内に添加した。添加後、混合物を、室温でさらに４時間撹拌した。反応が完了した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応物をｐＨ約４に調整し、水（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１．６７ｇ、６２．７％）を白色固体として得た。固体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によってさらに精製して、シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（実施例１−Ａ）およびトランス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（実施例１−Ｂ）を得た。実施例１−Ａおよび実施例１−Ｂの配置を、ＮＯＥＳＹによって決定した。
【０１０２】
実施例１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．１７−１２．０７（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１５．１。
【０１０３】
実施例１−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１５．１。
【０１０４】
実施例１−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，７．０，１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１５．１。
【化２４】
2022500373.tif 000026
【０１０５】
実施例２
エチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート
【化２５】
2022500373.tif 000027
【０１０６】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、エチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（３０５．０ｍｇ、７１．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１４（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．３−１．２５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４３．１。
【０１０７】
実施例３
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］安息香酸
【化２６】
2022500373.tif 000028
【０１０８】
ステップ１：（Ｅ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２７】
2022500373.tif 000029
【０１０９】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（２．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．６４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、２Ｎ  ＨＣｌを添加して混合物をＰＨ約４に調整し、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、粗（Ｅ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（３．３ｇ、７８％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８９．１。
【０１１０】
ステップ２：８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンの調製
【化２８】
2022500373.tif 000030
【０１１１】
（Ｅ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（５．３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｉ２（４６６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水１００ｍＬで希釈した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収し、真空中で乾燥させて、８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（５ｇ、収率９５％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８７．２。
【０１１２】
ステップ３：８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの調製
【化２９】
2022500373.tif 000031
【０１１３】
８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、６９．８ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけることによって回収し、真空中で乾燥させて、粗８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７２．１。
【０１１４】
ステップ４：２−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−８−クロロクロメン−４−オンの調製
【化３０】
2022500373.tif 000032
【０１１５】
８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（８００．０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１，２−ジブロモエタン（２．７６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗２−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−８−クロロクロメン−４−オン（１．０ｇ、８９．７％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７９．０。
【０１１６】
ステップ５：メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］ベンゾエートの調製
【化３１】
2022500373.tif 000033
【０１１７】
２−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−８−クロロクロメン−４−オン（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびメチル３−ヒドロキシベンゾエート（４８．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０７．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物をＮ２下、室温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］ベンゾエート（１１７ｍｇ、１００％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５１．２。
【０１１８】
ステップ６：３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］安息香酸の調製
【化３２】
2022500373.tif 000034
【０１１９】
メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］ベンゾエート（１１７．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応が完了した後、４Ｎ  ＨＣｌを添加して反応物をｐＨ約４に調整した。次いで、得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］安息香酸（８．０ｍｇ、７．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０７−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４５  ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，４．５  Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３７．２。
【０１２０】
実施例４
エチル２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボキシレート
【化３３】
2022500373.tif 000035
【０１２１】
ステップ１：２−ビニルオキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【化３４】
2022500373.tif 000036
【０１２２】
２−ビニルオキシエタノール（４．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２．６６ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２．９８ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１で溶出）によって精製して、２−ビニルオキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１０．５ｇ、９５．４６％）を得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４３．１。
【０１２３】
ステップ２：エチル２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロプロパンカルボキシレートの調製
【化３５】
2022500373.tif 000037
【０１２４】
０℃に冷却した２−ビニルオキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（０．１ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、エチル２−ジアゾアセテート（０．５７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１）によって精製して、エチル２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロプロパンカルボキシレート（１．１ｇ、８１．１６％）を得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２９．１。
【０１２５】
ステップ３：エチル２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボキシレートの調製
【化３６】
2022500373.tif 000038
【０１２６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロプロパンカルボキシレート（１４５．７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１１０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１６７．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗エチル２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボキシレートを得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、シス配置およびトランス配置を有する２つのジアステレオマーを得た。そのうちの一方を実施例４−Ａ（４０ｍｇ、２０．４％）として特徴付け、他方を実施例４−Ｂ（６０ｍｇ、３５％）として特徴付ける。
【０１２７】
実施例４−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．１５−８．０６（ｍ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｑ，Ｊ＝１．８，７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝２．１，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２９．１。
【０１２８】
実施例４−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２９．１。
【０１２９】
実施例５−Ａおよび実施例５−Ｂ
シス−２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボン酸およびトランス−２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボン酸
【化３７】
2022500373.tif 000039
【０１３０】
エチル２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボキシレート（５２０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ約５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス配置およびトランス配置を有する２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロプロパンカルボン酸の２つのジアステレオマーを得た。そのうちの一方を実施例５−Ａ（２．９ｍｇ、３．６％）として特徴付け、他方を実施例５−Ｂ（１７ｍｇ、３５．３％）として特徴付ける。
【０１３１】
実施例５−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０１．０。
【０１３２】
実施例５−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０１．０。
【０１３３】
実施例６
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロペンタンカルボン酸
【化３８】
2022500373.tif 000040
【０１３４】
ステップ１：メチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタンカルボキシレートの調製
【化３９】
2022500373.tif 000041
【０１３５】
化合物６ａを、ステップ２でメチル３−オキソシクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル３−オキソシクロペンタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、中間体１の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０１３６】
ステップ２：メチル３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロペンタンカルボキシレートの調製
【化４０】
2022500373.tif 000042
【０１３７】
化合物６ｂを、ステップ２でメチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、中間体２の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０１３８】
ステップ３：メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロペンタンカルボキシレートの調製
【化４１】
2022500373.tif 000043
【０１３９】
メチル３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロペンタンカルボキシレート（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（化合物３ｃ、１．３８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロペンタンカルボキシレート（１．６ｇ、９８．４％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４３．１。
【０１４０】
ステップ４：３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロペンタンカルボン酸の調製
【化４２】
2022500373.tif 000044
【０１４１】
メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロペンタンカルボキシレート（１．６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５９．５５ｍｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ約５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロペンタンカルボン酸（１．２ｇ、７７．７％）を固体として得た。
【０１４２】
実施例６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２９．１。
【０１４３】
実施例７−Ａおよび実施例７−Ｂ
シス−４−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロヘキサンカルボン酸およびトランス−４−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【化４３】
2022500373.tif 000045
【０１４４】
ステップ１：メチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキシレートの調製
【化４４】
2022500373.tif 000046
【０１４５】
化合物７ａを、ステップ２でメチル３−オキソシクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、中間体１の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０１４６】
ステップ２：メチル４−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロヘキサンカルボキシレートの調製
【化４５】
2022500373.tif 000047
【０１４７】
化合物７ｂを、ステップ２でメチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、中間体２の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０１４８】
ステップ３：メチル４−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロヘキサンカルボキシレートの調製
【化４６】
2022500373.tif 000048
【０１４９】
メチル４−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロヘキサンカルボキシレート（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、２−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−８−クロロ−クロメン−４−オン（１．４４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗メチル４−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロヘキサンカルボキシレート（１．４５ｇ、８６．４％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５７．１。
【０１５０】
ステップ４：４−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の調製
【化４７】
2022500373.tif 000049
【０１５１】
メチル４−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロヘキサンカルボキシレート（１．４５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５９．５５ｍｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ約５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス配置およびトランス配置を有する４−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の２つのジアステレオマーを得た。そのうちの一方を実施例７−Ａ（７２０ｍｇ、５１．２％）として特徴付け、他方を実施例７−Ｂ（３０ｍｇ、２．１％）として特徴付ける。
【０１５２】
実施例７−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．３９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４３．０。
【０１５３】
実施例７−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４３．０。
【０１５４】
実施例８
２−［３−［［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロブトキシ］酢酸
【化４８】
2022500373.tif 000050
【０１５５】
ステップ１：３−（ヒドロキシメチル）シクロブタノールの調製
【化４９】
2022500373.tif 000051
【０１５６】
−７８℃のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のメチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂ２Ｈ６・Ｍｅ２Ｓ（２．０ｍＬ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗３−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール（２．０ｇ、７４．５％）を油として得た。
【０１５７】
ステップ２：（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【化５０】
2022500373.tif 000052
【０１５８】
３−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、粗（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．０ｇ、１９．４％）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５７．１。
【０１５９】
ステップ３：８−クロロ−２−［４−［（３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］フェニル］クロメン−４−オンの調製
【化５１】
2022500373.tif 000053
【０１６０】
８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗８−クロロ−２−［４−［（３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］フェニル］クロメン−４−オン（１．０ｇ、７５．６％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５７．１。
【０１６１】
ステップ４：エチル２−［３−［［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロブトキシ］アセテートの調製
【化５２】
2022500373.tif 000054
【０１６２】
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−２−［４−［（３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］フェニル］クロメン−４−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびエチル２−ジアゾアセテート（０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗エチル２−［３−［［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロブトキシ］アセテート（０．１ｇ、７５．２％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４３．１。
【０１６３】
ステップ５：２−［３−［［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロブトキシ］酢酸の調製
【化５３】
2022500373.tif 000055
【０１６４】
エチル２−［３−［［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロブトキシ］アセテート（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、粗）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５９．５５ｍｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ約５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−［３−［［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロブトキシ］酢酸（４５．０ｍｇ、４１．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０３（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１５．２。
【０１６５】
実施例９
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸
【化５４】
2022500373.tif 000056
【０１６６】
ステップ１：メチル２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセテートの調製
【化５５】
2022500373.tif 000057
【０１６７】
８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オン（０．３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．１ｇ、油中６０％）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物にメチル２−クロロアセテート（０．３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗メチル２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート（０．３８ｇ、１００％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８９．２。
【０１６８】
ステップ２：２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸の調製
【化５６】
2022500373.tif 000058
【０１６９】
メチル２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート（０．３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ、粗）のＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ約５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸（１５３ｍｇ、４０．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．１０−８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），８．００−７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７５．０。
【０１７０】
実施例１０
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］プロパン酸
【化５７】
2022500373.tif 000059
【０１７１】
実施例１０を、ステップ１でメチル２−クロロアセテートの代わりにエチル３−クロロプロパノエートを出発物質として使用することによって、実施例９の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０１７２】
実施例１０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．１０−８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４７（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８９．０．
【０１７３】
実施例１１
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］−２，２−ジメチル−プロパン酸
【化５８】
2022500373.tif 000060
【０１７４】
８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オン（１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，２−ジメチル−プロパン酸（１７２．５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７５．８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、濃ＨＣｌを添加してｐＨ約４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］−２，２−ジメチル−プロパン酸（５ｍｇ、３．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０８−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１７．１。
【０１７５】
実施例１２
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−１−メチル−エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化５９】
2022500373.tif 000061
【０１７６】
ステップ１：（２−クロロ−１−メチル−エトキシ）−トリメチルシランの調製
【化６０】
2022500373.tif 000062
【０１７７】
１−クロロプロパン−２−オール（６．０ｇ、６３．４７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．２７ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルクロリド（７．５１ｇ、６９．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１で溶出）によって精製して、（２−クロロ−１−メチル−エトキシ）−トリメチルシラン（７．２ｇ、６８．０％）を無色油として得た。
【０１７８】
ステップ２：メチル３−（２−クロロ−１−メチル−エトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
【化６１】
2022500373.tif 000063
【０１７９】
（２−クロロ−１−メチル−エトキシ）−トリメチルシラン（７．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）およびメチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（５．８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４．８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。添加後、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、得られた混合物にトリエチルシラン（１４．２５ｇ、１２２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１で溶出）によって精製して、メチル３−（２−クロロ−１−メチル−エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（５．６ｇ、収率６２．７％）を得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０７．２。
【０１８０】
ステップ３：３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−１−メチル−エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化６２】
2022500373.tif 000064
【０１８１】
実施例１２を、ステップ３でメチル４−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロヘキサンカルボキシレートの代わりにメチル３−（２−クロロ−１−メチル−エトキシ）シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，１Ｈ），，２．９４−２．８２（ｍ，０．５  Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，０．５  Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２９．２。
【０１８２】
実施例１３
３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］プロポキシ］シクロブタンカルボン酸
【化６３】
2022500373.tif 000065
【０１８３】
ステップ１：８−クロロ−２−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］クロメン−４−オンの調製
【化６４】
2022500373.tif 000066
【０１８４】
８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（４００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、３−ブロモプロパン−１−オール（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗８−クロロ−２−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］クロメン−４−オン（４００ｍｇ、９３．１％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０．１。
【０１８５】
ステップ２：３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］プロポキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化６５】
2022500373.tif 000067
【０１８６】
実施例１３を、ステップ３で８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−２−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］クロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０１８７】
実施例１３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０８−８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），８．００−７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２８．９。
【０１８８】
実施例１４
３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］安息香酸
【化６６】
2022500373.tif 000068
【０１８９】
ステップ１：８−クロロ−２−［４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル］クロメン−４−オンの調製
【化６７】
2022500373.tif 000069
【０１９０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（８００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）オキシラン（８１４ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４０５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、再結晶（ＭｅＯＨ、２０ｍＬ）によってさらに精製して、８−クロロ−２−［４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル］クロメン−４−オン（６５０ｍｇ、６７．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２９．２。
【０１９１】
ステップ２：メチル３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］ベンゾエートの調製
【化６８】
2022500373.tif 000070
【０１９２】
８−クロロ−２−［４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル］クロメン−４−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メチル３−ヒドロキシベンゾエート（４６．３ｍｇ、０．３μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、鉱油中６０％、１μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮して、粗メチル３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］ベンゾエート（１４６ｍｇ、９９．８％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８１．３。
【０１９３】
ステップ３：３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］安息香酸の調製
【化６９】
2022500373.tif 000071
【０１９４】
メチル３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］ベンゾエート（１４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、粗、上記で調製）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４μｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物にＡｃＯＨ（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［３−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］安息香酸（４０ｍｇ、２７．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．９５−１３．０３（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０７  Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．８９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６７．２。
【０１９５】
実施例１５
３−［２−［４−（８−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化７０】
2022500373.tif 000072
【０１９６】
ステップ１：（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）アセテートの調製
【化７１】
2022500373.tif 000073
【０１９７】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロフェノール（１０．０ｇ、６８．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．６ｇ、７５．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（５．３６ｇ、６８．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１で溶出）によって精製して、（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）アセテート（１０．０ｇ、７５％）を無色油として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８９．２。
【０１９８】
ステップ２：１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンの調製
【化７２】
2022500373.tif 000074
【０１９９】
（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）アセテート（１０．０ｇ、５３．０３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（７．０７ｇ、５３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１で溶出）によって精製して、１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（３．０ｇ、３０．０％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８９．２。
【０２００】
ステップ３：（Ｅ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化７３】
2022500373.tif 000075
【０２０１】
１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（２．０ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンズアルデヒド（１．２９ｍＬ、１０．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１．７９ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ約４に調整して、懸濁液を得た。固体をフィルタにかけることによって回収し、真空中で乾燥させて、粗（Ｅ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．５ｇ、４６．１％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０７．０。
【０２０２】
ステップ４：８−クロロ−７−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンの調製
【化７４】
2022500373.tif 000076
【０２０３】
（Ｅ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｉ２（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水１００ｍＬで希釈した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収し、再結晶（ＥｔＯＨ、１０ｍＬ）によってさらに精製して、８−クロロ−７−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（１．２ｇ、８０．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０４．９。
【０２０４】
ステップ４：８−クロロ−７−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの調製
【化７５】
2022500373.tif 000077
【０２０５】
８−クロロ−７−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（１．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（２．９６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、一晩攪拌した。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）にゆっくり添加することによって、反応物をクエンチした。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収し、真空中で乾燥させて、粗８−クロロ−７−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（７００ｍｇ、６１．８％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９０．９。
【０２０６】
ステップ５：メチル３−［２−［４−（８−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化７６】
2022500373.tif 000078
【０２０７】
８−クロロ−７−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびメチル３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（４３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（３３３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗メチル３−［２−［４−（８−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（２００ｍｇ、３７．２％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４７．０。
【０２０８】
ステップ６：３−［２−［４−（８−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化７７】
2022500373.tif 000079
【０２０９】
濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中のメチル３−［２−［４−（８−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（８−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、２５．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１８（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，０．４  Ｈ），２．５９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，２  Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，０．６  Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３３．０。
【０２１０】
実施例１９
３−［２−［４−（８−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化７８】
2022500373.tif 000080
【０２１１】
ステップ１：１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）エタノンの調製
【化７９】
2022500373.tif 000081
【０２１２】
Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（１０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３．２ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物に、内部温度を２０℃以下に保ちながら、ＮａＣｌＯ（５．３８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり（１時間にわたって）添加した。添加後、混合物を、室温で１７時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して混合物をｐＨ約３に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）溶液で２回、水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１で溶出）によって精製して、１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）エタノン（３ｇ、２５．６％）を固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８７．０。
【０２１３】
ステップ２：３−［２−［４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化８０】
2022500373.tif 000082
【０２１４】
１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）エタノン（６３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびメチル３−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（中間体３、１．０３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．５７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ約４に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗３−［２−［４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２００ｍｇ、１３．５％）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３３．１。
【０２１５】
ステップ３：３−［２−［４−（８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化８１】
2022500373.tif 000083
【０２１６】
３−［２−［４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、粗）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、Ｉ２（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗３−［２−［４−（８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸を褐色固体として得た。粗生成物を再結晶（ＥｔＯＡｃ、５ｍＬ）によってさらに精製して、３−［２−［４−（８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（６０ｍｇ、３０．２％）灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０７−８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３１．０。
【０２１７】
ステップ４：メチル３−［２−［４−（８−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化８２】
2022500373.tif 000084
【０２１８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［２−［４−（８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４８．１２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（４１．１８ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（５．０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、粗メチル３−［２−［４−（８−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（５０．０ｍｇ、９０．７％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５９．１。
【０２１９】
ステップ５：３−［２−［４−（８−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化８３】
2022500373.tif 000085
【０２２０】
ＴＨＦ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒中のメチル３−［２−［４−（８−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．７２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（５．０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、３−［２−［４−（８−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２０ｍｇ、４０．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０８−８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），８．０１−７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，０．６  Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．０３（ｍ，０．４Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５．１。
【０２２１】
実施例２０
３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化８４】
2022500373.tif 000086
【０２２２】
ステップ１：１−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンの調製
【化８５】
2022500373.tif 000087
【０２２３】
化合物２０ａを、ステップ１で２−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２−クロロ−４−フルオロ−フェノールを出発物質として使用することによって、化合物１５ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２２４】
ステップ２：３−［２−［４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化８６】
2022500373.tif 000088
【０２２５】
化合物２０ｂを、ステップ２で１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）エタノンの代わりに１−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンを出発物質として使用することによって、化合物１９ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２２６】
ステップ３：３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化８７】
2022500373.tif 000089
【０２２７】
３−［２−［４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、Ｉ２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ、２０．１％）を黄色固体として得た。
【０２２８】
実施例２０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３３．１。
【０２２９】
実施例２１
３−［２−［４−（７，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化８８】
2022500373.tif 000090
【０２３０】
実施例２１を、ステップ１で２−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，３−ジクロロフェノールを出発物質として使用することによって、実施例１５の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２３１】
実施例２１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．００（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．９９−７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４９．０。
【０２３２】
実施例２２
３−［２−［４−（８−クロロ−６−シアノ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化８９】
2022500373.tif 000091
【０２３３】
ステップ１：１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンの調製
【化９０】
2022500373.tif 000092
【０２３４】
化合物２２ａを、ステップ１で２−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに４−ブロモ−２−クロロ−フェノールを出発物質として使用することによって、化合物１５ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２３５】
ステップ２：６−ブロモ−８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンの調製
【化９１】
2022500373.tif 000093
【０２３６】
化合物２２ｂを、ステップ３で１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンの代わりに１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンを出発物質として使用することによって、化合物１５ｄの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２３７】
ステップ３：８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−６−カルボニトリルの調製
【化９２】
2022500373.tif 000094
【０２３８】
６−ブロモ−８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（１．４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６４３ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で添加した。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、粗８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−６−カルボニトリル（１．２ｇ、１００％）を固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１２．０。
【０２３９】
ステップ４：８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−６−カルボニトリルの調製
【化９３】
2022500373.tif 000095
【０２４０】
８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−６−カルボニトリル（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、ＢＢｒ３（３．８６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）にゆっくり添加することによって、反応物をクエンチした。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収し、真空中で乾燥させて、粗８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−６−カルボニトリル（９００ｍｇ、７８．５％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９７．９。
【０２４１】
ステップ５：３−［２−［４−（８−クロロ−６−シアノ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化９４】
2022500373.tif 000096
【０２４２】
実施例２２を、ステップ５で８−クロロ−７−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−６−カルボニトリルを出発物質として使用することによって、実施例１５の調製について記載される手順と同様に調製した。３−［２−［４−（８−クロロ−６−シアノ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸１００ｍｇを超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によってさらに精製して、シス配置およびトランス配置を有する２つのジアステレオマーを得た。そのうちの一方を実施例２２−Ａ（４５ｍｇ）として特徴付け、他方を実施例２２−Ｂ（４５ｍｇ）として特徴付ける。
【０２４３】
実施例２２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４０．２。
【０２４４】
実施例２２−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，６．９，１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４０．２。
【０２４５】
実施例２２−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．３０−１１．８０（ｍ，１Ｈ），８．６１−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４０．２。
【０２４６】
実施例２３
３−［２−［４−（８−クロロ−７−シアノ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化９５】
2022500373.tif 000097
【０２４７】
ステップ１：１−（４−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンの調製
【化９６】
2022500373.tif 000098
【０２４８】
化合物２３ａを、ステップ１で２−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに４−ブロモ−２−クロロ−フェノールを出発物質として使用することによって、化合物１５ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２４９】
ステップ２：７−ブロモ−８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンの調製
【化９７】
2022500373.tif 000099
【０２５０】
化合物２３ｂを、ステップ３で１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンの代わりに１−（４−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンを出発物質として使用することによって、化合物１５ｄの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２５１】
ステップ３：８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−７−カルボニトリルの調製
【化９８】
2022500373.tif 000100
【０２５２】
７−ブロモ−８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（１．４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６４３ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で添加した。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、粗８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−７−カルボニトリル（１．２ｇ、１００％）を固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１２．０。
【０２５３】
ステップ４：８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−７−カルボニトリルの調製
【化９９】
2022500373.tif 000101
【０２５４】
８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−７−カルボニトリル（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、ＢＢｒ３（３．８６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）にゆっくり添加することによって、反応物をクエンチした。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収し、真空中で乾燥させて、粗８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−７−カルボニトリル（９００ｍｇ、７８．５％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９７．９。
【０２５５】
ステップ５：３−［２−［４−（８−クロロ−７−シアノ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１００】
2022500373.tif 000102
【０２５６】
実施例２３を、ステップ５で８−クロロ−７−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−クロメン−７−カルボニトリルを出発物質として使用することによって、実施例１５の調製について記載される手順と同様に調製した。３−［２−［４−（８−クロロ−７−シアノ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸４５ｍｇを超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によってさらに精製して、シス配置およびトランス配置を有する２つのジアステレオマーを得た。そのうちの一方を実施例２３−Ａ（３１ｍｇ）として特徴付け、他方を実施例２３−Ｂ（１１ｍｇ）として特徴付ける。
【０２５７】
実施例２３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１  Ｈｚ，３Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４０．０。
【０２５８】
実施例２３−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１４−８．０８（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４０．０。
【０２５９】
実施例２３−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１７−８．０７（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，６．９，１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４０．２。
【０２６０】
実施例２４
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１０１】
2022500373.tif 000103
【０２６１】
ステップ１：１−（３−クロロ−２，６−ジヒドロキシ−フェニル）エタノンの調製
【化１０２】
2022500373.tif 000104
【０２６２】
１−（２，６−ジヒドロキシフェニル）エタノン（５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（４．８３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製して、１−（３−クロロ−２，６−ジヒドロキシ−フェニル）エタノン（２００ｍｇ  収率３．２６％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８７．１。
【０２６３】
ステップ２：１−［３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］エタノンの調製
【化１０３】
2022500373.tif 000105
【０２６４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２，６−ジヒドロキシ−フェニル）エタノン（６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（４．８１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．８９ｇ、３．８８ｍｌ、６４．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（５０ｍＬ）にで希釈し、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１で溶出）によって精製して、１−［３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］エタノン（８．０ｇ、９０．６％）を無色油として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７５．１。
【０２６５】
ステップ３：シス−３−［２−［４−［（Ｅ）−３−［３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１０４】
2022500373.tif 000106
【０２６６】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１−［３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］エタノン（１．３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、シス−エチル３−（２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（中間体４、１．３８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．０６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を氷水（６０ｍＬ）でクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ約６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗シス−３−［２−［４−［（Ｅ）−３−［３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２．６ｇ、１００％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２１．１。
【０２６７】
ステップ４：シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１０５】
2022500373.tif 000107
【０２６８】
シス−３−［２−［４−［（Ｅ）−３−［３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１００ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｉ２（５ｍｇ、１９．２μｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水１００ｍＬで希釈した。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収し、分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２０ｍｇ、収率２４．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．８８−１２．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．３２−１１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３１．１。
【０２６９】
実施例２５
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１０６】
2022500373.tif 000108
【０２７０】
実施例２５を、ステップ１で３−［２−［４−（８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（中間体１９ｃ）の代わりにシス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸を出発物質として使用することによって、実施例１９の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２７１】
実施例２５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９３  Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９３  Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５．２。
【０２７２】
実施例２７
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−イソプロポキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１０７】
2022500373.tif 000109
【０２７３】
実施例２７を、ステップ１で３−［２−［４−（８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（中間体１９ｃ）およびヨードメタンの代わりにシス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸および２−ヨードプロパンを出発物質として使用することによって、実施例１９の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２７４】
実施例２７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９３  Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１７  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．９９  Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７３．３。
【０２７５】
実施例２８
シス−３−［２−［４−（５−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１０８】
2022500373.tif 000110
【０２７６】
ステップ１：１−（６−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンの調製
【化１０９】
2022500373.tif 000111
【０２７７】
化合物２８ａを、ステップ１で２−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに５−ブロモ−２−クロロ−フェノールを出発物質として使用することによって、化合物１５ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２７８】
ステップ２：シス−３−［２−［４−［（Ｅ）−３−（６−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製酸
【化１１０】
2022500373.tif 000112
【０２７９】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（２３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、シス−エチル３−（２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２６８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２０７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を氷水（６０ｍＬ）でクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ約６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗シス−３−［２−［４−［（Ｅ）−３−（６−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（３００ｍｇ、６５．６％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９５．２。
【０２８０】
ステップ３：シス−３−［２−［４−（５−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１１１】
2022500373.tif 000113
【０２８１】
実施例２８を、ステップ３で３−［２−［４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（中間体１９ｂ）の代わりにシス−３−［２−［４−［（Ｅ）−３−（６−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル））−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸を使用することによって、実施例１９の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２８２】
実施例２８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１５（ｓ，１Ｈ），８．００−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９３．２。
【０２８３】
実施例２９
シス−３−［２−［４−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１１２】
2022500373.tif 000114
【０２８４】
ステップ１：１−（３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンの調製
【化１１３】
2022500373.tif 000115
【０２８５】
化合物２９ａを、ステップ１で２−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２，５−ジクロロフェノールを出発物質として使用することによって、化合物１５ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２８６】
ステップ２：シス−３−［２−［４−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１１４】
2022500373.tif 000116
【０２８７】
実施例２９を、ステップ２で１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）エタノン（中間体１９ａ）およびメチル３−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの代わりに、１−（３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンおよびシス−エチル３−（２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、実施例１９の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２８８】
実施例２９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４７．２。
【０２８９】
実施例３０
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１１５】
2022500373.tif 000117
【０２９０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のシス−３−［２−［４−（５−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２６．１ｍｇ、３０４μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４３ｍｇ、２０３μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、５０．６μｍｏｌ）の混合物をマイクロ波放射下、１００℃で１時間加熱した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１４ｍｇ、３０．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９３  Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５．１。
【０２９１】
実施例３１
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１１６】
2022500373.tif 000118
【０２９２】
実施例３１を、シクロプロピルボロン酸の代わりに２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンを出発物質として使用することによって、実施例３０の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２９３】
実施例３１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２９．２。
【０２９４】
実施例３３
シス−３−［２−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１１７】
2022500373.tif 000119
【０２９５】
実施例３３を、ステップ２で１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）エタノン（中間体１９ａ）およびメチル３−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの代わりに、１−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンおよびシス−エチル３−（２−（４−ホルミルフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、実施例１９の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２９６】
実施例３３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１８（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．８９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５９．３。
【０２９７】
実施例３４
シス−３−［２−［４−（８−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１１８】
2022500373.tif 000120
【０２９８】
実施例３４を、シス−３−［２−［４−（５−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の代わりに３−［２−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸を出発物質として使用することによって、実施例３０の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０２９９】
実施例３４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １１．５２−１３．１５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９３  Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，７．５８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９３  Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２１．２。
【０３００】
実施例３５
シス−３−［２−［４−（８−メチル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１１９】
2022500373.tif 000121
【０３０１】
実施例３５を、シス−３−［２−［４−（５−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸および２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンの代わりに３−［２−［４−（８−ブロモ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸および２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンを使用することによって、実施例３０の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３０２】
実施例３５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９３  Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９５．２。
【０３０３】
実施例３７
２−［２−［４−（８−クロロ−５−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸
【化１２０】
2022500373.tif 000122
【０３０４】
ステップ１：１−（３−クロロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンの調製
【化１２１】
2022500373.tif 000123
【０３０５】
化合物３７ａを、ステップ１で２−クロロ−３−フルオロ−フェノールの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−フェノールを出発物質として使用することによって、化合物１５ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３０６】
ステップ２：８−クロロ−５−フルオロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オンの調製
【化１２２】
2022500373.tif 000124
【０３０７】
化合物３７ｂを、ステップ１で１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンの代わりに１−（３−クロロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンを出発物質として使用することによって、化合物１ａの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３０８】
ステップ３：２−［２−［４−（８−クロロ−５−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸の調製
【化１２３】
2022500373.tif 000125
【０３０９】
実施例３７を、ステップ１で８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−５−フルオロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、実施例９の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３１０】
実施例３７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ１２．０７−１１．９２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９３．１。
【０３１１】
実施例３８−Ａおよび実施例３８−Ｂ
シス−３−［２−［［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸およびトランス−３−［２−［［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１２４】
2022500373.tif 000126
【０３１２】
ステップ１：（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）６−クロロピリジン−３−カルボキシレートの調製
【化１２５】
2022500373.tif 000127
【０３１３】
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５６ｇ、４．９１ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド（５．４２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１４分間撹拌した。反応が完了した後、溶液を真空中で濃縮して、粗（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（９．１ｇ、１００％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１０．１。
【０３１４】
ステップ２：１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（６−クロロ−３−ピリジル）プロパン−１，３−ジオンの調製
【化１２６】
2022500373.tif 000128
【０３１５】
（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（９ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、０．５Ｎ  ＨＣｌを添加して水をｐＨ約６に調整した。次いで、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をヘキサン（１５ｍＬ）で粉砕し、次いで、混合物をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（６−クロロ−３−ピリジル）プロパン−１，３−ジオン（９．０ｇ、１００％）を淡褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１０．１。
【０３１６】
ステップ３：８−クロロ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）クロメン−４−オンの調製
【化１２７】
2022500373.tif 000129
【０３１７】
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（６−クロロ−３−ピリジル）プロパン−１，３−ジオン（２．５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の混合物に触媒濃Ｈ２ＳＯ４（２滴）を添加した。次いで、混合物を１３０で４時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残渣を水（２０ｍＬ）に懸濁した。次いで、懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収し、真空中で乾燥させて、８−クロロ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）クロメン−４−オン（２．０ｇ、８４．９％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９２．１。
【０３１８】
ステップ４：
シス−３−［２−［［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸およびトランス−３−［２−［［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１２８】
2022500373.tif 000130
【０３１９】
メチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１．９１ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（９８６ｍｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物を、８−クロロ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）クロメン−４−オン（１．６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。添加後、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（３２０ｍｇ、１４．０％）を白色固体として得た。次いで、固体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によってさらに精製して、シス配置およびトランス配置を有する２つのジアステレオマーを得た。そのうちの一方を実施例３８−Ａ（１７５ｍｇ、７．６８％）として特徴付け、他方を実施例３８−Ｂ（４０ｍｇ、１．７６％）として特徴付ける。
【０３２０】
実施例３８−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．８５−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１６．１。
【０３２１】
実施例３８−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １１．７２−１２．６１（ｍ，１Ｈ），８．８７−８．９６（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，７．８３  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１６．１。
【０３２２】
実施例３９および実施例４０
シス−３−［２−［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボン酸およびシス−メチル３−［２−［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレート
【化１２９】
2022500373.tif 000131
【０３２３】
ステップ１：５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリドの調製
【化１３０】
2022500373.tif 000132
【０３２４】
５−クロロピラジン−２−カルボン酸（３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（２．５２ｇ、１．７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、混合物にＤＭＦ  ２滴を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮して、５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド（３．４ｇ、１００％）を白色固体として得た。
【０３２５】
ステップ２：８−クロロ−２−（５−クロロピラジン−２−イル）クロメン−４−オンの調製
【化１３１】
2022500373.tif 000133
【０３２６】
化合物３９ｂを、ステップ１で６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリドの代わりに５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリドを出発物質として使用することによって、化合物３８ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３２７】
ステップ３：シス−３−［２−［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボン酸およびシス−メチル３−［２−［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１３２】
2022500373.tif 000134
【０３２８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１６６ｍｇ、９５５μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（３４．５ｍｇ、８６３μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物に、８−クロロ−２−（５−クロロピラジン−２−イル）クロメン−４−オン（１４０ｍｇ、４７９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。添加後、混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボン酸（５ｍｇ、２．５％）およびメチル３−［２−［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１４ｍｇ、６．８％）のシス配置を白色泡として得た。トランス異性体は精製で回収されなかった。
【０３２９】
実施例３９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ８．８３−８．９８（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１７．１。
【０３３０】
実施例４０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．２２  Ｈｚ，１Ｈ），８．５５−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３１．１。
【０３３１】
実施例４１
シス−メチル３−［２−［６−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピリダジン−３−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレート
【化１３３】
2022500373.tif 000135
【０３３２】
ステップ１：６−クロロピリダジン−３−カルボニルクロリドの調製
【化１３４】
2022500373.tif 000136
【０３３３】
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（４．４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（３．７ｇ、２．５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、混合物にＤＭＦ  ２滴を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮して、５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド（５．０ｇ、１００％）を黄色固体として得た。
【０３３４】
ステップ２：８−クロロ−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）クロメン−４−オンの調製
【化１３５】
2022500373.tif 000137
【０３３５】
化合物４１ｂを、ステップ１で６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボニルクロリドを出発物質として使用することによって、化合物３８ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３３６】
ステップ３：シス−メチル３−［２−［６−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピリダジン−３−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１３６】
2022500373.tif 000138
【０３３７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１６６ｍｇ、９５５μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（３４．５ｍｇ、８６３μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物に、８−クロロ−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）クロメン−４−オン（１４０ｍｇ、４７９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。添加後、混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル３−［２−［５−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）ピラジン−２−イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレートのシス配置（６０ｍｇ、２９．２％）を白色泡として得て、トランス異性体は精製で回収されなかった。
【０３３８】
実施例４１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００  ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．４１  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３１．１。
【０３３９】
実施例４２
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１３７】
2022500373.tif 000139
【０３４０】
ステップ１：８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）クロメン−４−オンの調製
【化１３８】
2022500373.tif 000140
【０３４１】
化合物４２ａを、ステップ１で６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリドの代わりに３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリドを出発物質として使用することによって、化合物３８ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３４２】
ステップ２：８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）クロメン−４−オンの調製
【化１３９】
2022500373.tif 000141
【０３４３】
８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）クロメン−４−オン（８５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１．０Ｍ、１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）にゆっくり添加することによって、反応物をクエンチした。得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収し、真空中で乾燥させて、粗８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）クロメン−４−オン（２５０ｍｇ）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９１．１。
【０３４４】
ステップ３：シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１４０】
2022500373.tif 000142
【０３４５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）クロメン−４−オン（１８０ｍｇ、６１９μｍｏｌ）およびメチル３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２２４ｍｇ、６８１μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、得られた混合物に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＬｉＯＨ（４４．５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を、室温で４時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸のシス配置（１５ｍｇ、５．６％）を白色泡として得て、トランス異性体は精製で回収されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．９０−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３３．１。
【０３４６】
実施例４３
シス−３−［２−［２−クロロ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１４１】
2022500373.tif 000143
【０３４７】
ステップ１：８−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）クロメン−４−オンの調製
【化１４２】
2022500373.tif 000144
【０３４８】
化合物４３ａを、ステップ１で６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリドの代わりに３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリドを出発物質として使用することによって、化合物３８ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３４９】
ステップ２：シス−３−［２−［２−クロロ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１４３】
2022500373.tif 000145
【０３５０】
実施例４３を、ステップ２で８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）クロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、実施例４２の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３５１】
実施例４３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．０２−１２．４４（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４９．１。
【０３５２】
実施例４４
シス−３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１４４】
2022500373.tif 000146
【０３５３】
ステップ１：２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−８−クロロ−クロメン−４−オンの調製
【化１４５】
2022500373.tif 000147
【０３５４】
化合物４４ａを、ステップ１で４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを出発物質として使用することによって、化合物３ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３５５】
ステップ２：メチル３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１４６】
2022500373.tif 000148
【０３５６】
２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−８−クロロ−クロメン−４−オン（２５０ｍｇ、７１１μｍｏｌ）、メチル３−（２−（４−（トシルオキシ）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２９９ｍｇ、７１１μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９８．３ｍｇ、７１１μｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応物に水（３０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、メチル３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（２００ｍｇ、５５．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０７．１。
【０３５７】
ステップ３：シス−３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１４７】
2022500373.tif 000149
【０３５８】
メチル３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（２００ｍｇ、３９４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ（４０．９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸のシス配置（９０ｍｇ、３２％）を白色泡として得て、トランス異性体は精製で回収されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．０−１２．４（ｍ，１Ｈ），８．１−８．２（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９３．１。
【０３５９】
実施例４５
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シクロプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１４８】
2022500373.tif 000150
【０３６０】
ステップ１：メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シクロプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１４９】
2022500373.tif 000151
【０３６１】
ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒中のメチル３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（２００ｍｇ、３９４μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６７．７ｍｇ、７８８μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５５．３ｍｇ、７８．８μｍｏｌ）の混合物をマイクロ波放射下、１００℃で２時間加熱した。反応が完了した後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ  １００：１〜２：１で溶出）によって精製して、メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シクロプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１５０ｍｇ、８１．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６９．１。
【０３６２】
ステップ２：シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シクロプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１５０】
2022500373.tif 000152
【０３６３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒中のメチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シクロプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１５０ｍｇ、３２０μｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シクロプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１１ｍｇ、１１．６％）を白色泡として得て、トランス異性体は精製で回収されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．０５−１２．１８（ｍ，１Ｈ），７．８７−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．１。
【０３６４】
実施例４６
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１５１】
2022500373.tif 000153
【０３６５】
ステップ１：メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１５２】
2022500373.tif 000154
【０３６６】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中のメチル３−［２−［２−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１５０ｍｇ、２９５μｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（１０６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波放射下１６０℃で１．５時間加熱した。反応が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をシリカパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、粗メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１３４ｍｇ、１００％）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３６７】
ステップ２：３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１５３】
2022500373.tif 000155
【０３６８】
メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１３０ｍｇ、２８６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了した後、混合物をＡｃＯＨ（０．３ｇ）でクエンチし、得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２２ｍｇ、１７．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．４７−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４０．１。
【０３６９】
実施例４７
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１５４】
2022500373.tif 000156
【０３７０】
ステップ１：８−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）クロメン−４−オンの調製
【化１５５】
2022500373.tif 000157
【０３７１】
化合物４７ａを、ステップ１で４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドを出発物質として使用することによって、化合物３ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３７２】
ステップ２：３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１５６】
2022500373.tif 000158
【０３７３】
実施例４７を、ステップ５で８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）クロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、実施例１５の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３７４】
実施例４７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．２７−１１．８３（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９１（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ）ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２９．２。
【０３７５】
実施例４８
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−イソプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１５７】
2022500373.tif 000159
【０３７６】
ステップ１：８−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）クロメン−４−オンの調製
【化１５８】
2022500373.tif 000160
【０３７７】
化合物４８ａを、ステップ１で４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを出発物質として使用することによって、化合物３ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３７８】
ステップ２：３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−イソプロピル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１５９】
2022500373.tif 000161
【０３７９】
実施例４８を、ステップ５で８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）クロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、実施例１５の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３８０】
実施例４８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０４−７．９１（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９０  −  ２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，０．６  Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，０．４  Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５７．３。
【０３８１】
実施例５０
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１６０】
2022500373.tif 000162
【０３８２】
ステップ１：８−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）クロメン−４−オンの調製
【化１６１】
2022500373.tif 000163
【０３８３】
化合物４９ａを、ステップ１で４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを出発物質として使用することによって、化合物３ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３８４】
ステップ２：メチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１６２】
2022500373.tif 000164
【０３８５】
化合物４９ｂを、ステップ５で８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）クロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、化合物１５ｆの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３８６】
ステップ２：３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１６３】
2022500373.tif 000165
【０３８７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１２０ｍｇ、粗、純度６０％）の混合物に、ＬｉＯＨ（４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２０ｍｇ、１０．３％）を白色固体として得た。
【０３８８】
実施例５０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，０．７  Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，０．３  Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５．２。
【０３８９】
実施例５１
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−エトキシ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１６４】
2022500373.tif 000166
【０３９０】
ステップ１：（Ｅ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１６５】
2022500373.tif 000167
【０３９１】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（６００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（６６４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（４３６ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、２Ｎ  ＨＣｌを添加して反応物をｐＨ約４．０に調整し、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、粗（Ｅ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（５１ａ）（６００ｍｇ、純度５０％）を橙色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３３．２。
【０３９２】
ステップ２：８−クロロ−２−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）クロメン−４−オンの調製
【化１６６】
2022500373.tif 000168
【０３９３】
化合物５１ｂを、ステップ２で（Ｅ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに（Ｅ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを出発物質として使用することによって、化合物３ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３９４】
ステップ３：３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−エトキシ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１６７】
2022500373.tif 000169
【０３９５】
実施例５１を、ステップ５で８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−２−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）クロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、実施例１５の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０３９６】
実施例５１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，３Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，０．５Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，０．５Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５９．２。
【０３９７】
実施例５３
３−［２−［４−（３，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１６８】
2022500373.tif 000170
【０３９８】
ステップ１：エチル３−［２−［４−（３，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１６９】
2022500373.tif 000171
【０３９９】
エチル３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１２０ｍｇ、２７１μｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（２９ｍｇ、０．５ｍＬ、２７１μｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１０９ｍｇ、８１３μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を５０℃で４８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３−［２−［４−（３，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１２０ｍｇ、９２．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７７．２。
【０４００】
ステップ２：３−［２−［４−（３，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１７０】
2022500373.tif 000172
【０４０１】
エチル３−［２−［４−（３，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１２０ｍｇ、２５１μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ（３６．１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物にＡｃＯＨ（１２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（３，８−ジクロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２６ｍｇ、２１．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １１２．１７−１１．９２（ｂｒ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．２  Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４９．１。
【０４０２】
実施例５５
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１７１】
2022500373.tif 000173
【０４０３】
ステップ１：３−［２−［４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１７２】
2022500373.tif 000174
【０４０４】
化合物５５ａを、ステップ５で１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ）フェニル）エタノンの代わりに１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンを出発物質として使用することによって、化合物１９ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０４０５】
ステップ２：シス−３−［２−［４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１７３】
2022500373.tif 000175
【０４０６】
３−［２−［４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（１．５ｍＬ、３０％）を室温で添加し、次いで、反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して混合物をｐＨ約２に調整した。固体を回収し、再結晶（ＥｔＯＨ、５ｍＬ）によってさらに精製して、シス−３−［２−［４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２５ｍｇ、４７．４％）を黄色固体として得て、トランス異性体は精製で回収されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３１．５。
【０４０７】
実施例５６
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１７４】
2022500373.tif 000176
【０４０８】
シス−３−［２−［４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、１１６μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９４．５ｍｇ、２９０μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（４１．２ｍｇ、１８．１μＬ、２９０μｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物にＬｉＯＨ溶液（水中１Ｎ、０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後、２Ｎ  ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ約２に調整し、得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−３−［２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（４０ｍｇ、７７．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８，１７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５．２。
【０４０９】
実施例５７
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１７５】
2022500373.tif 000177
【０４１０】
ステップ１：８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）チオクロメン−４−オンの調製
【化１７６】
2022500373.tif 000178
【０４１１】
ＰＰＡ（２０ｍＬ）中の２−クロロベンゼンチオール（２．５６ｇ、２ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）およびエチル３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（３．９３ｇ、３．３９ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。水（８０ｍＬ）に注ぎ入れることによって、反応物をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製して、８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）チオクロメン−４−オン（５００ｍｇ、９．１％）を灰色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０３．１。
【０４１２】
ステップ２：８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロメン−４−オンの調製
【化１７７】
2022500373.tif 000179
【０４１３】
化合物５７ｂを、ステップ３で８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）チオクロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、化合物３ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０４１４】
ステップ３：３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１７８】
2022500373.tif 000180
【０４１５】
実施例５７を、ステップ５で８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、実施例１５の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０４１６】
実施例５７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１９−１２．０７（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３１．２。
【０４１７】
実施例５８
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸
【化１７９】
2022500373.tif 000181
【０４１８】
ステップ１：８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］チオクロメン−４−オンの調製
【化１８０】
2022500373.tif 000182
【０４１９】
８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロメン−４−オン（４０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８．３ｍｇ、２７７μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、２−ブロモエタノール（２６ｍｇ、１４．８μＬ、２０８μｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、粗８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］チオクロメン−４−オン（４０ｍｇ、８５％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３３．２。
【０４２０】
ステップ２：２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−チオクロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸の調製
【化１８１】
2022500373.tif 000183
【０４２１】
実施例５８を、ステップ１で８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オンの代わりに８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］チオクロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、実施例９の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０４２２】
実施例５８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．０３−１１．９７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９１．１。
【０４２３】
実施例５９
２−［２−［４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸
【化１８２】
2022500373.tif 000184
【０４２４】
ステップ１：８−クロロ−３−ヒドロキシ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オンの調製
【化１８３】
2022500373.tif 000185
【０４２５】
（Ｅ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．９２ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（１．７８ｇ、１．６ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。添加後、混合物を、室温でさらに２時間撹拌した。次いで、濃ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ約２に調整し、次いで、得られた懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、８−クロロ−３−ヒドロキシ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オン（３４０ｍｇ、６１．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３３．１。
【０４２６】
ステップ２：８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（メトキシメトキシ）クロメン−４−オンの調製
【化１８４】
2022500373.tif 000186
【０４２７】
８−クロロ−３−ヒドロキシ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］クロメン−４−オン（３４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ブロモ（メトキシ）メタン（１５３ｍｇ、１００μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（メトキシメトキシ）クロメン−４−オン（２００ｍｇ、４１．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７７．１。
【０４２８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［４−［８−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］アセテートの調製
【化１８５】
2022500373.tif 000187
【０４２９】
８−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（メトキシメトキシ）クロメン−４−オン（１００ｍｇ、２６５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３１．８ｍｇ、７９６μｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、得られた混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１５５ｍｇ、７９６μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［４−［８−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］アセテート（１３０ｍｇ、１００％）を固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９１．２。
【０４３０】
ステップ４：２−［２−［４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸の調製
【化１８６】
2022500373.tif 000188
【０４３１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）と濃ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合溶媒中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［４−［８−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］アセテート（１３０ｍｇ、２６５μｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−［２−［４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸（４０ｍｇ、３６．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９１．１。
【０４３２】
実施例６０
３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−モルホリノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１８７】
2022500373.tif 000189
【０４３３】
ステップ１：２−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−８−クロロ−クロメン−４−オンの調製
【化１８８】
2022500373.tif 000190
【０４３４】
化合物６０ａを、ステップ１で４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを出発物質として使用することによって、中間体３ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０４３５】
ステップ２：メチル３−［２−［３−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１８９】
2022500373.tif 000191
【０４３６】
化合物６０ｂを、ステップ５で８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの代わりに２−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−８−クロロ−クロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、化合物１５ｆの調製について記載される手順と同様に調製した。
ステップ３：３−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−３−モルホリノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１９０】
2022500373.tif 000192
【０４３７】
ジオキサン（４ｍＬ）中のメチル３−（２−（３−ブロモ−４−（８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１００ｍｇ、１９７μｍｏｌ）、モルホリン（５１．５ｍｇ、５９１μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５９ｍｇ、２２０μｌ、１．５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５．７ｍｇ、７８８μｍｏｌ）、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（８３ｍｇ、１３３μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、８７．４μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分配し、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（２−（４−（８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−３−モルホリノフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸（９ｍｇ、収率９．１４％）を黄色泡として得た。
【０４３８】
実施例６０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．９６−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，６Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５００．１。
【０４３９】
実施例６１
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセトアミド
【化１９１】
2022500373.tif 000193
【０４４０】
２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸（実施例９、４００．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４８６．９９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１１４．２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）によって洗浄し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）で粉砕し、次いで、懸濁液をフィルタにかけて、２−［２−［４−（８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセトアミド（７５ｍｇ、１６．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７４．１。
【０４４１】
実施例６２
メチル３−［２−［４−［８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（トリフルオロメトキシ）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート
【化１９２】
2022500373.tif 000194
【０４４２】
ステップ１：メチル３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１９３】
2022500373.tif 000195
【０４４３】
化合物６２ａを、ステップ３で１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンの代わりに１−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノンを出発物質として使用することによって、化合物１５ｆの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０４４４】
ステップ２：メチル３−［２−［４−（３−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１９４】
2022500373.tif 000196
【０４４５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（０．６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｙ（１ｍＬ）およびＰｙＨＢｒ３（２．１５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、メチル３−［２−［４−（３−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの粗生成物（０．５ｇ、７０．８％）を黄色固体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２５．８。
【０４４６】
ステップ３：３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化１９５】
2022500373.tif 000197
【０４４７】
メチル３−［２−［４−（３−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、濃ＨＣｌを添加してｐＨ＝５〜６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の粗生成物（０．３ｇ、収率６８．５％）を黄色固体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４９．１。
【０４４８】
ステップ４：メチル３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１９６】
2022500373.tif 000198
【０４４９】
塩化水素メタノール溶液（４  ｍｏｌ／Ｌ、７．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）に溶解した３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮して、メチル３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（０．３ｇ、収率１００％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６３．２。
【０４５０】
ステップ５：メチル３−［２−［４−［３−［ブロモ（ジフルオロ）メトキシ］−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１９７】
2022500373.tif 000199
【０４５１】
メチル３−［２−［４−（８−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（３４．５７ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、得られた混合物にジブロモ（ジフルオロ）メタン（０．０７５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解し、次いで、混合物をフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮して、メチル３−［２−［４−［３−［ブロモ（ジフルオロ）メトキシ］−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの粗生成物（２０ｍｇ、８．０１％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５９２．１。
【０４５２】
ステップ６：メチル３−［２−［４−［８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（トリフルオロメトキシ）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化１９８】
2022500373.tif 000200
【０４５３】
−７０℃に冷却したメチル３−［２−［４−［３−［ブロモ（ジフルオロ）メトキシ］−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、アルゲンチオ（テトラフルオロ）ボロン（ａｒｇｅｎｔｉｏ（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ）ｂｏｒｏｎ）（３２．９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、メチル３−［２−［４−［８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（トリフルオロメトキシ）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、シス配置およびトランス配置を有する２つのジアステレオマーを白色固体として得た。そのうちの一方を実施例６２−Ａ（４．８ｍｇ、１２．８％）として特徴付け、他方を実施例６２−Ｂ（５．２ｍｇ、１４．３％）とする。
【０４５４】
実施例６２−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０３  Ｈｚ，２  Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２  Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９１  Ｈｚ，２  Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．７８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，２  Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２  Ｈ），３．７１（ｓ，３  Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１  Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，２  Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５３１．１。
【０４５５】
実施例６２−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０３  Ｈｚ，２  Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２  Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９３  Ｈｚ，２  Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１  Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，２  Ｈ），３．７０（ｓ，３  Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５３１．１。
【０４５６】
実施例６３
３−［２−［４−［８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（トリフルオロメトキシ）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化１９９】
2022500373.tif 000201
【０４５７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒中のメチル３−［２−［４−［８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（トリフルオロメトキシ）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートメチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１２時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ約４に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−［８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−（トリフルオロメトキシ）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１７．３ｍｇ、収率１７．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，２  Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，１  Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．１５（ｍ，１  Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，２  Ｈ），２．８０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，１  Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１７．１。
【０４５８】
実施例６４
３−［２−［４−（３−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化２００】
2022500373.tif 000202
【０４５９】
ステップ１：エチル３−［２−［４−（３−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２０１】
2022500373.tif 000203
【０４６０】
エチル３−（２−（４−（８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（８８．４ｍｇ、４９７μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １００：１〜１０：１で溶出）によって精製して、エチル３−［２−［４−（３−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（３０ｍｇ、収率１２．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２０．９。
【０４６１】
ステップ２：３−［２−［４−（３−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化２０２】
2022500373.tif 000204
【０４６２】
エチル３−（２−（４−（３−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（３０ｍｇ、５７．５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ（６．８８ｍｇ、２８７μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加して混合物をｐＨ約６に調整し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（３−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（３．６ｍｇ、１２．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９２．９。
【０４６３】
実施例６５
３−［２−［４−（３−ベンジルオキシ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化２０３】
2022500373.tif 000205
【０４６４】
３−（２−（４−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸（３０ｍｇ、６９．６μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６．７ｍｇ、１７４μｍｏｌ））のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（２６．２ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物にＬｉＯＨ（２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）を添加して混合物をｐＨ約６に調整し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（３−ベンジルオキシ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１８ｍｇ、４５．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．９３−８．１４（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２１．１。
【０４６５】
実施例６６
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化２０４】
2022500373.tif 000206
【０４６６】
ステップ１：６−ブロモ−８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの調製
【化２０５】
2022500373.tif 000207
【０４６７】
０℃に冷却した６−ブロモ−８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（中間体２２ｂ、５．０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１７．１３ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）によって順に洗浄した。固体を真空中で濃縮して、６−ブロモ−８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの粗生成物（４．３ｇ、収率７１．５５％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５１．６。
【０４６８】
ステップ２：メチル３−［２−［４−（６−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２０６】
2022500373.tif 000208
【０４６９】
６−ブロモ−８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（４．３ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．７５ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、メチル３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（中間体２４．４５ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜１０：１）によって精製して、メチル３−［２−［４−（６−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（４．５ｇ、収率６３．１１％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０７．８。
【０４７０】
ステップ３：メチル３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２０７】
2022500373.tif 000209
【０４７１】
ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸ナトリウム（１．０７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液に、メチル３−［２−［４−（６−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、１６０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの粗生成物（２３０ｍｇ、収率５２．８９％）を褐色油として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９６．８。
【０４７２】
ステップ４：３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化２０８】
2022500373.tif 000210
【０４７３】
メチル３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、水酸化リチウム（０．０３ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１５０ｍｇ、収率４４．４４％）を黄色固体として得た。固体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によってさらに精製して、シス配置およびトランス配置を有する２つのジアステレオマーを白色固体として得た。そのうちの一方を実施例６６−Ａ（５５．３ｍｇ、３６．２％）として特徴付け、他方を実施例６６−Ｂ（５４．６ｍｇ、３４．１％）として特徴付ける。
【０４７４】
実施例６６−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ  １Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８２．９。
【０４７５】
実施例６６−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．３９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８２．９。
【０４７６】
実施例６７
３−［２−［４−（８−クロロ−６−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化２０９】
2022500373.tif 000211
【０４７７】
ステップ１：メチル３−［２−［４−（８−クロロ−６−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２１０】
2022500373.tif 000212
【０４７８】
メチル３−［２−［４−（６−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（５００ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２７．６１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびリン酸、カリウム塩（０．２４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ２：１で溶出）によって精製して、メチル３−［２−［４−（８−クロロ−６−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（３００ｍｇ、収率５８．４７％）を黄色油として得た。
【０４７９】
ステップ２：３−［２−［４−（８−クロロ−６−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化２１１】
2022500373.tif 000213
【０４８０】
メチル３−［２−［４−（８−クロロ−６−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．０４ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−（８−クロロ−６−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１１９．５ｍｇ、収率３０．７４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．０。
【０４８１】
実施例６８
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化２１２】
2022500373.tif 000214
【０４８２】
ステップ１：メチル３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２１３】
2022500373.tif 000215
【０４８３】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル３−［２−［４−（６−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−ピロリドン（０．８ｍＬ、１０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９２．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ  ＰＤ  Ｇ３（４６．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、反応物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１で溶出）によって精製して、メチル３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１３０ｍｇ、収率１７．１９％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１１．９。
【０４８４】
ステップ２：３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化２１４】
2022500373.tif 000216
【０４８５】
メチル３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、水酸化リチウム（２５．６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、ＡｃＯＨを添加して混合物をｐＨ＝６に調整し、得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２５．２４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９８．１。
【０４８６】
実施例６９
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化２１５】
2022500373.tif 000217
【０４８７】
ステップ１：７−ブロモ−８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの調製
【化２１６】
2022500373.tif 000218
【０４８８】
化合物６９ａを、ステップ１で６−ブロモ−８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンの代わりに７−ブロモ−８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、化合物６６ａの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０４８９】
ステップ２：メチル３−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２１７】
2022500373.tif 000219
【０４９０】
化合物６９ｂを、ステップ２で６−ブロモ−８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンの代わりに７−ブロモ−８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを出発物質として使用することによって、化合物６６ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０４９１】
ステップ３：３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化２１８】
2022500373.tif 000220
【０４９２】
実施例６９を、ステップ３でメチル３−［２−［４−（６−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル３−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、実施例６６の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０４９３】
実施例６９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０５−８．１７（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８２．９。
【０４９４】
実施例７０
３−［２−［４−（８−クロロ−７−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化２１９】
2022500373.tif 000221
【０４９５】
実施例７０を、ステップ１でメチル３−［２−［４−（６−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル３−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、実施例６７の調製について記載される手順と同様に調製した。３−［２−［４−（８−クロロ−７−シクロプロピル−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の固体（１３０ｍｇ、ｍｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によってさらに精製して、シス配置およびトランス配置を有する２つのジアステレオマーを白色固体として得た。そのうちの一方を実施例７０−Ａ（４５ｍｇ、１７．８％）として特徴付け、他方を実施例７０−Ｂ（３０ｍｇ、２７．７％）として特徴付ける。
【０４９６】
実施例７０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．１。
【０４９７】
実施例７０−Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．１。
【０４９８】
実施例７０−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．１。
【０４９９】
実施例７１
エチル２−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート
【化２２０】
2022500373.tif 000222
【０５００】
ステップ１：エチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセテートの調製
【化２２１】
2022500373.tif 000223
【０５０１】
エチル２−（２−ベンジルオキシエトキシ）アセテート（２．０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム（１．１８ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をＨ２雰囲気下、室温で一晩水素化した。反応が完了した後、反応物をシリカゲルパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、エチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセテート（１．１ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、収率４４．２３％）を無色油として得た。
【０５０２】
ステップ２：エチル２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］アセテートの調製
【化２２２】
2022500373.tif 000224
【０５０３】
室温のエチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセテート（１．１ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２．０７ｍＬ、１４．８５ｍｍｏｌ）、ｍ−トルエンスルホニルクロリド（１．７ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１で溶出）によって精製して、エチル２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］アセテート（０．４００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０３．１。
【０５０４】
ステップ３：エチル２−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセテートの調製
【化２２３】
2022500373.tif 000225
【０５０５】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−８−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（３．０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）およびエチル２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］アセテート（３．１ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で粉砕し、次いで、混合物をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、エチル２−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート（３．５ｇ、収率５８．２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０５  Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．１７  Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，４Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８２．１。
【０５０６】
実施例７２
３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化２２４】
2022500373.tif 000226
【０５０７】
ステップ１：４−（メトキシメトキシ）−３−メチル−ベンズアルデヒドの調製
【化２２５】
2022500373.tif 000227
【０５０８】
０℃に冷却した４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（３０００．０ｍｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（２．０１ｍＬ、２６．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６３４．５９ｍｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜５：１で溶出）によって精製して、４−（メトキシメトキシ）−３−メチル−ベンズアルデヒドを黄色液体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８１．１。
【０５０９】
ステップ２：（Ｅ）−１−（４−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（メトキシメトキシ）−３−メチル−フェニル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２２６】
2022500373.tif 000228
【０５１０】
エタノール（１２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（２８７０．０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３２２７．３ｍｇ、５７．５２ｍｍｏｌ）および４−（メトキシメトキシ）−３−メチル−ベンズアルデヒド（２４８７．５１ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ約４．０に調整した。次いで、得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）によって順に洗浄した。固体を真空中で濃縮して、（Ｅ）−１−（４−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（メトキシメトキシ）−３−メチル−フェニル］プロパ−２−エン−１−オンの粗生成物（４．０ｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１１．１。
【０５１１】
ステップ３：７−ブロモ−８−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）クロメン−４−オンの調製
【化２２７】
2022500373.tif 000229
【０５１２】
（Ｅ）−１−（４−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（メトキシメトキシ）−３−メチル−フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（６００．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液に、ヨウ素（３６．９９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、得られた懸濁液をフィルタにかけ、固体をＮａ２ＳＯ３溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）によって順に洗浄した。固体を真空中で濃縮して、７−ブロモ−８−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）クロメン−４−オンの粗生成物（４３０ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６５．０。
【０５１３】
ステップ４：メチル３−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２２８】
2022500373.tif 000230
【０５１４】
７−ブロモ−８−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）クロメン−４−オン（３４０．０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、１  当量）、炭酸カリウム（３８５．５９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３当量）の  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、メチル３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（３３５．９２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス配置およびトランス配置を有するメチル３−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの２つのジアステレオマーを得た。そのうちの一方を７２ｄ−Ａ（８２ｍｇ、収率１４％、純度１００％）として指定し、他方を７２ｄ−Ｂ（１７０ｍｇ、収率１９％、純度６３．６９％）とする。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２０．９。
【０５１５】
ステップ５：メチル３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２２９】
2022500373.tif 000231
【０５１６】
メチル３−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（７２ｄ−Ａ、８２．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ヨード銅（５９．８６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１５０．９５ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、メチル３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの粗生成物（６２ｍｇ、収率４８％、純度３３．９１％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１１．１
【０５１７】
ステップ６：３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化２３０】
2022500373.tif 000232
【０５１８】
メチル３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（６２．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、水酸化リチウム（４．３６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を添加して混合物をｐＨ約５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（９．５ｍｇ、収率１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２７（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４８，６．８２，１２．９３  Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９７．０。
【０５１９】
実施例７３
シス−３−［２−［２−クロロ−４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化２３１】
2022500373.tif 000233
【０５２０】
ステップ１：２−ベンジルオキシエチルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【化２３２】
2022500373.tif 000234
【０５２１】
２−ベンジルオキシエタノール（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（２．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で２回、水（２０ｍＬ）で２回、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−ベンジルオキシエチルトリフルオロメタンスルホネートの粗生成物（４．０ｇ、収率１００％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０７．３。
【０５２２】
ステップ２：シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２３３】
2022500373.tif 000235
【０５２３】
シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（ＣＡＳ番号：９３９７６８−６４−６、カタログ番号：Ｂ２５３６６５、ＢｅＰｈａｒｍ  Ｌｔｄ製、２．２６ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３１５ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、得られた混合物に、２−ベンジルオキシエチルトリフルオロメタンスルホネート（４．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、粗）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。添加後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜３：１で溶出）によって精製して、シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１．５ｇ、収率３７．３％）を黄色油として得た。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：３２９．２。
【０５２４】
ステップ３：シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２３４】
2022500373.tif 000236
【０５２５】
化合物７３ｃを、ステップ２でメチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの代わりにシス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、中間体１の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０５２６】
ステップ４：シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２３５】
2022500373.tif 000237
【０５２７】
化合物７３ｄを、メチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの代わりにシス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、中間体２の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０５２８】
ステップ５：８−クロロ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オンの調製
【化２３６】
2022500373.tif 000238
【０５２９】
化合物７３ｅを、ステップ１で４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを出発物質として使用することによって、化合物７２ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０５３０】
ステップ６：シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−クロロ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化２３７】
2022500373.tif 000239
【０５３１】
化合物７３ｆを、ステップ４で７−ブロモ−８−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）クロメン−４−オンおよびメチル３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの代わりに８−クロロ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オンおよびシス−ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、化合物７２ｄの調製について記載される手順と同様に調製した。
【０５３２】
ステップ７：シス−３−［２−［２−クロロ−４−［８−クロロ−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロメン−２−イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化２３８】
2022500373.tif 000240
【０５３３】
実施例７３を、ステップ５でメチル３−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの代わりにシス−ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［４−（７−ブロモ−８−クロロ−４−オキソ−クロメン−２−イル）−２−クロロ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、化合物７２の調製について記載される手順と同様に調製した。
【０５３４】
実施例７３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１７．１。
【０５３５】
生物学的実施例
実施例７４：操作されたＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイ
このアッセイを使用して、新規なｃｃｃＤＮＡ阻害剤をスクリーニングした。ＨｅｐＤＥＳ１９はｃｃｃＤＮＡ産生細胞株である。この細胞株では、ＨＢｅＡｇの産生がｃｃｃＤＮＡのレベルおよび活性に依存するため、細胞培養上清中のＨＢｅＡｇが代理マーカーとなる。ＨｅｐＤＥＳ１９は、１．１ユニット長のＨＢＶゲノムを含む操作された細胞株であり、導入遺伝子からのｐｇＲＮＡ転写がテトラサイクリン（Ｔｅｔ）によって制御される。Ｔｅｔの非存在下では、ｐｇＲＮＡ転写が誘導されるが、ＨＢＶ  ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）開始コドン前のリーダー配列が非常に短く、開始コドンが破壊されるため、このｐｇＲＮＡからＨＢｅＡｇを産生できなかった。ｃｃｃＤＮＡが形成されて初めて、欠損しているリーダー配列および開始コドンの変異がｐｇＲＮＡの３’末端の冗長性から復元され、ＨＢｅＡｇを合成することができた。したがって、ＨＢｅＡｇをｃｃｃＤＮＡの代理マーカーとして使用することができた（Ｚｈｏｕ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．（２００６）、７２（２）、１１６〜１２４；Ｇｕｏ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００７）、８１（２２）、１２４７２〜１２４８４）。
【０５３６】
ＨｅｐＤＥＳ１９細胞をＴ１５０フラスコ１本当たり２×１０６個細胞で播種し、３μｇ／ｍＬ  Ｔｅｔ（Ｓｉｇｍａ、カタログ８７１２８）を含有する培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養素混合物Ｆ−１２  ［ＤＭＥＭ−Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏカタログ１１３２０−８２］、１０％ウシ胎仔血清［ＦＢＳ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈカタログ６３１１０１］、０．１ｍＭ非必須アミノ酸溶液［ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏカタログ１１１４０−０５０］、５０μｇ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン［ＰＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１５１４０−１６３］、５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  ［Ｇ４１８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１０１３１−０２７］）で５日間培養した。次いで、細胞を、Ｔｅｔの非存在下で８日間、上記と同じ培養培地にＴ１５０  １本当たり４×１０６個細胞で播種した。次いで、細胞を収穫し、１ｍＬ当たり２×１０６個細胞の密度で凍結した。化合物試験のために、凍結細胞を解凍し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり６×１０４個細胞の密度で播種した。播種後２４時間で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ＳｉｇｍａカタログＤ２６５０）で作製した化合物の半対数段階希釈液を、上記と同じ培養培地でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度および１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。次いで、プレートを３７℃でさらに５日間インキュベートした後、ＨＢｅＡｇレベルおよび細胞生存率を測定した。細胞内ＨＢｅＡｇレベルを、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｋｅｈｕａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用して測定した。Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（Ｄｏｎｊｉｎｄｏ、カタログＣＫ０４−２０）を使用して、細胞生存率を評価した。ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量反応曲線から導出した。
【０５３７】
本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、細胞外ＨＢｅＡｇレベルを阻害するその能力について試験した。本発明の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。式（Ｉ）の特定の化合物は、５．０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。ＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイの結果を表１に示す。
【表１】
2022500373.tif 000241
【０５３８】
実施例７５：ｃｃｃＤＮＡサザンブロットアッセイ：
ＨｅｐＤＥＳ１９細胞を、Ｔ１５０  １本当たり４×１０６個細胞で、Ｔｅｔの非存在下、培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養素混合物Ｆ−１２  ［ＤＭＥＭ−Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏカタログ１１３２０−８２］、１０％ウシ胎仔血清［ＦＢＳ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈカタログ６３１１０１］、０．１ｍＭ非必須アミノ酸溶液［ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏカタログ１１１４０−０５０］、５０μｇ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン［ＰＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１５１４０−１６３］、５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  ［Ｇ４１８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１０１３１−０２７］）に８日間播種した。これらの細胞を、６ウェルプレートに１ウェル当たり１ｘ１０６個細胞の密度で播種した。播種後２４時間で、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ２６５０）で作製した化合物の段階希釈液を、上記と同じ培養培地でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度および１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。５日間の化合物処理後、６ウェルプレートの１つのウェルで増殖している細胞を、５００μＬの再懸濁緩衝液（５０ｍＭトリス［ヒドロキシメチル］アミノメタンｐＨ  ７．５）、１０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、５０μｇ／ｍＬ  ＲＮａｓｅ  ［Ｑｉａｇｅｎ、カタログ１５８９２２］で再懸濁した。次いで、５００μＬの１．２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を再懸濁した細胞に添加して、細胞を溶解した。１５分間のインキュベーション後、７００μＬの沈殿緩衝液（３Ｍ塩化セシウム、１Ｍ酢酸カリウム、０．６７Ｍ酢酸）を添加し、溶解液を４℃で２時間インキュベートした。溶解液を４℃で１５分間、１５０００毎分回転数（ＲＰＭ）で遠心分離した。上清を回収し、Ｑｉａｇｅｎ  ｍｉｎｉｐｒｅｐカラム（ＱＩＡｐｒｅｐ  ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉ  ｐｒｅｐキット、カタログ番号２７０１６）にロードした。１５０００  ＲＰＭで１分間遠心分離した後、カラムを７５０μＬの洗浄緩衝液ＰＥ（ＱＩＡｐｒｅｐ  ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉ  ｐｒｅｐキット、カタログ番号２７０１６）で１回洗浄した。８０μＬの再蒸留水をカラムにロードしてＨｉｒｔ  ＤＮＡを溶出した。
【０５３９】
試料のＨｉｒｔ  ＤＮＡを１．２％  １ｘトリス酢酸電気泳動（ＴＡＥ）アガロースゲルにロードし、９０電圧で３時間分離した。次いで、ゲルを５０ｍＭ  ＮａＡｃ−ＨＡｃ、ｐＨ４．２で室温（ＲＴ）で３０分間処理し、次いで、変性緩衝液（０．５Ｍ水酸化ナトリウム、１．５Ｍ塩化ナトリウム）にＲＴで３０〜４５分間浸漬することによって変性させた。次いで、ゲルを中和緩衝液（１Ｍトリス［ヒドロキシメチル］アミノメタンｐＨ７．４および１．５Ｍ  ＮａＣｌ）で、ＲＴで３０〜４５分間処理した。
【０５４０】
ゲルを、キャピラリー移動法によって一晩、事前に湿らせたナイロンメンブレン（ＧＥライフサイエンス、Ｈｙｂｏｎｄ  Ｎ＋）に移し、引き続いてＵＶ架橋した。メンブレンをハイブリダイゼーションチューブに移し、次いで、６０℃で５分間再蒸留水ですすいだ。１０ｍＬのハイブリダイゼーション緩衝液（Ｌａｂ  ｋｉｔｓ、中国）を添加し、得られた試料を６０℃のハイブリダイゼーションオーブンで１時間回転させた。ジゴキシゲニン（ＤＩＧ）標識ＨＢＶプローブを９５℃で１０分間変性させ、次いで、７μＬの変性プローブをハイブリダイゼーションチューブに添加し、これを６０℃のハイブリダイゼーションオーブンで一晩回転させた。
【０５４１】
２日目に、ＤＩＧ洗浄およびブロック緩衝液セットキット（Ｒｏｃｈｅ、カタログ１１  ５８５  ７６２  ００１）の手順に従ってメンブレンを洗浄し、次いで、５０ｍＬの抗体溶液（１：１０，０００で新鮮な１×ブロッキング緩衝液に希釈した抗体抗ジゴキシゲニン−ＡＰ  Ｆａｂフラグメント［Ｒｏｃｈｅ  カタログ１１０９３２７４９１０］）と１時間インキュベートした。メンブレンを５０ｍＬの洗浄緩衝液（０．３％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む１×マレイン酸緩衝液）で１５分間、２回洗浄し、２０ｍＬの検出緩衝液（０．１Ｍトリス［ヒドロキシメチル］アミノメタンｐＨ９．５、０．１Ｍ塩化ナトリウム）で５分間平衡化した。ＣＤＰ−Ｓｔａｒ基質（Ｒｏｃｈｅ、カタログ１２０４１６７７００１）をメンブレンに５分間添加し、次いで、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｖｉｓｕａｌｉｚｅ  Ｉｍａｇｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏｒａｄ、ＣｈｅｍｉＤｏｃ−ＭＰ、シリアル番号７３１ＢＲ００９１６）によってメンブレンをスキャンした。
【０５４２】
ｃｃｃＤＮＡサザンブロットアッセイの結果を図１に示す。結果は、本発明の化合物が、ＨｅｐＤＥＳ１９細胞のｃｃｃＤＮＡレベルを用量依存的に低下させたことを示している。
【０５４３】
実施例７６：凍結保存された初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）アッセイ
このアッセイを使用して、ＨＢＶ  ＰＨＨ感染アッセイにおける化合物の抗ＨＢＶ効果を確認する。凍結保存されたＰＨＨ（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、ロットＹＪＭ）を３７℃で解凍し、予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ  ＨＴ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログＳ０３３１７）に穏やかに移した。混合物をＲＴで３分間、７０相対遠心力（ＲＣＦ）で遠心分離し、上清を廃棄した。予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ  ＣＰ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログ番号Ｓ０３３１６）を細胞ペレットに添加して、細胞を穏やかに再懸濁した。細胞を、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ  ＣＰ培地を含むコラーゲンＩでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｇｉｂｃｏ、カタログＡ１１４２８０３）に１ウェル当たり５．８×１０４個細胞の密度で播種した。全てのプレートを３７℃、５％ＣＯ２および８５％湿度でインキュベートした。
【０５４４】
プレーティングの２０時間後、培地をＰＨＨ培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（１：１）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１１３２０−０３３）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏカタログ１００９９１４１）、１００  Ｕ／ｍＬペニシリン、１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１５１４０１−１２２）、５  ｎｇ／ｍＬヒト上皮成長因子（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０  ｎｇ／ｍＬデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ４９０２）および２５０ｎｇ／ｍＬヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１２５８５−０１４））に交換した。そして、細胞を３７℃、５％ＣＯ２、８５％湿度で４時間インキュベートした。次いで、培地を、４％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ＭＷ８０００（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ１４５８−５０ＭＬ）および１％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ２６５０）を含有する予熱したＰＨＨ培地に交換した。５．８  ｘ１０６ゲノム相当のＨＢＶを培地に添加した。
【０５４５】
感染後２４時間で、細胞をＰＢＳで穏やかに洗浄し、１ウェル当たり２００μＬの１％ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３５６２３７）を補足したＰＨＨ培養培地でリフレッシュした。全てのプレートを直ちに３７℃のＣＯ２インキュベーターに入れた。
【０５４６】
２４時間後、ＤＭＳＯで作製した化合物の段階希釈液を、同じ培養培地（上記の１％ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲルを補足したＰＨＨ培養培地）でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度および１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。化合物を含有する培地を、３日毎にリフレッシュした。
【０５４７】
化合物処理９日後に、細胞外ＨＢｓＡｇレベルを化学発光免疫測定（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ、ＨＢｓＡｇ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ＣＬＩＡ）で測定した。細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡを、ＭａｇＮＡ  Ｐｕｒｅ  ９６システム（Ｒｏｃｈｅ）によって抽出し、次いで、以下のプライマーおよびプローブを使用して定量的ＰＣＲによって決定した：
ＨＢＶ−順方向プライマー（配列番号１）：ＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＣＣＧＣＣＴＧＴＡＡ（５’→３’）；
ＨＢＶ−逆方向プライマー（配列番号２）：ＣＣＴＧＴＴＣＴＧＡＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＴＣＣ（５’→３’）；
ＨＢＶ−プローブ：５’＋テトラメチルローダミン＋配列番号３＋ブラックホールクエンチャー２−３’（式中、配列番号３はＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣである）。
【０５４８】
ＨＢｓＡｇ  ＩＣ５０およびＨＢＶ  ＤＮＡ  ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量反応曲線から導出した。式（Ｉ）の化合物は、ＨＢｓＡｇ  ＩＣ５０が２０μＭ未満、特に１μＭ未満であり、ＨＢＶ  ＤＮＡ  ＩＣ５０が５０μＭ未満である。本発明の化合物の試験結果、ならびに凍結保存されたＰＨＨアッセイにおける参照化合物を表２および表３に示す。
【表２】
2022500373.tif 000242
【表３】
2022500373.tif 000243
【図１】
2022500373.tif 000249
【配列表】
2022500373000001.app
【国際調査報告】
2022500373.tif 000250
2022500373.tif 000251
2022500373.tif 000252