(57)【要約】  環状ジヌクレオチド類似体、その医薬組成物及び使用である。環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体又は薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する。環状ジヌクレオチド類似体は、インターフェロン遺伝子刺激因子ＳＴＩＮＧ及びその関連するシグナル経路のモジュレーターとして使用することができ、悪性腫瘍、炎症、自己免疫疾患、感染症を含むがこれらに限定されない様々なタイプの疾患を効果的に治療及び／又は緩和することができる。又、ＳＴＩＮＧモジュレーターはワクチンアジュバントとしても使用できる。【化１】2022500476.tif 000095
2022500476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【化１】
2022500476.tif 000075
（ここで、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＦ２又はＳｅであり；
Ｂ１は
【化２】
2022500476.tif 000076
であり；
Ｂ２は
【化３】
2022500476.tif 000077
であり；
Ｌ及びＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’及びＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＯ、Ｓ又はＣＲ３Ｒ４であり；Ｌ２’はＯ、Ｓ又はＣＲ３１Ｒ４１であり；
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＣＲ５Ｒ６であり；Ｘ１１はＯ、Ｓ又はＣＲ５１Ｒ６１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＣＲ７Ｒ８であり；及びＸ２１はＯ、Ｓ又はＣＲ７１Ｒ８１であり；
Ｘ３及びＸ３１はそれぞれ独立してＯＨ、ＳＨ又はＢＨ３−であり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド、シアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アジド、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ又はＯＲａであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド、シアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
Ｒ１１及びＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アジド、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ又はＯＲａであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド、シアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
或は、Ｒ１及びＲ２一緒にカルボニル基を形成し；
或は、Ｒ１１及びＲ２１一緒にカルボニル基を形成し；
或は、Ｒは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−Ｏ−であり、ＲとＲ１はお互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成し；
或は、Ｒ’は−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は−Ｏ−であり、Ｒ’とＲ１１お互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３１とＲ４１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５１とＲ６１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり基；
Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり基；
Ｒ７１とＲ８１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり基；
ＹとＹ１ｖはそれぞれ独立してＣＲＥ又はＮであり；
ＵはＣＨＲＥ’又はＮＲＤ’であり；
Ｕ１はＣＨ又はＮであり；
Ｖ、Ｖ１、Ｖ２とＶ３はそれぞれ独立してＣＲＥ’’又はＮであり；
ＷはＯ又はＳであり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立してＮ又はＣＲＦ’であり；
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＥ’、ＲＥ’’、ＲＦ、ＲＦ’及びＲＧはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、Ｒｃ、−ＳＲｃ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（＝ＮＨ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ又は−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；
各ＲＤ及びＲＤ’はそれぞれ独立してＨ又はＲｃであり；
各Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは独立してＨ、置換又は無置換のＣ１−１０アルキル、置換又は無置換のＣ２−８アルケニル、置換又は無置換のＣ２−８アルキニル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキル、置換又は無置換のＣ６−１０アリール、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換又は無置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル又は５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位で１個又は複数個のＲｄで選択的に置換されたものであり；
各Ｒｄは独立してハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＲｅ、−ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｅＲｅ’、置換又は無置換のＣ６−１０アリール、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキル又は置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり；前記Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は３〜１０員ヘテロシクロアルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びハロＣ１−４アルコキシのうちの１個又は複数個の置換基で選択的に置換されたものであり；
各ＲｅとＲｅ’はそれぞれ独立してＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルである。）
【請求項２】
Ｂ１は以下の任意の構造：
【化４】
2022500476.tif 000078
であり；
及び／又は、Ｂ２は以下の任意の構造：
【化５】
2022500476.tif 000079
である、請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌ２はＣＨ２であり；
及び／又は、Ｌ２’はＣＨ２であり；
及び／又は、Ｘ１はＯであり；
及び／又は、Ｘ１１はＯであり；
及び／又は、Ｘ２はＯであり；
及び／又は、Ｘ２１はＯであり；
及び／又は、Ｌ、Ｌ１、Ｌ’及びＬ１’は以下の任意の組み合わせ：
１）Ｌは連結結合であり、Ｌ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ’はＣＲ１１Ｒ２１であり、Ｌ１’は連結結合であり、又は
２）ＬはＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ１は連結結合であり、Ｌ’は連結結合であり、Ｌ１’はＣＲ１１Ｒ２１である、請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素であり；
及び／又は、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
及び／又は、Ｒ１１及びＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
及び／又は、各Ｒａはそれぞれ独立してＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＯであり；
Ｂ１は
【化６】
2022500476.tif 000080
であり；
Ｂ２は
【化７】
2022500476.tif 000081
であり；
Ｌ及びＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’及びＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；且つ，Ｌ、Ｌ１、Ｌ’及びＬ１’は以下の組み合わせ：
１）Ｌは連結結合であり、Ｌ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ’はＣＲ１１Ｒ２１であり、Ｌ１’は連結結合であり、又は
２）ＬはＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ１は連結結合であり、Ｌ’は連結結合であり、Ｌ１’はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＣＨ２であり；
Ｌ２’はＣＨ２であり；
Ｘ１はＯであり；
Ｘ１１はＯであり；
Ｘ２はＯであり；
Ｘ２１はＯであり；
Ｘ３及びＸ３１はそれぞれ独立してＯＨ又はＳＨであり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
Ｒ１１及びＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
各Ｒａはそれぞれ独立してＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＯであり；
Ｂ１は
【化８】
2022500476.tif 000082
であり；
Ｂ２は
【化９】
2022500476.tif 000083
であり；
Ｌ及びＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’及びＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；且つ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ’及びＬ１’以下の組み合わせであり：
１）Ｌは連結結合であり、Ｌ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ’はＣＲ１１Ｒ２１であり、Ｌ１’は連結結合であり、又は
２）ＬはＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ１は連結結合であり、Ｌ’は連結結合であり、Ｌ１’はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＣＨ２であり；
Ｌ２’はＣＨ２であり；
Ｘ１はＯであり；
Ｘ１１はＯであり；
Ｘ２はＯであり；
Ｘ２１はＯであり；
Ｘ３及びＸ３１はそれぞれ独立してＯＨ又はＳＨであり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
Ｒ１１及びＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
各Ｒａはそれぞれ独立してＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体又は薬学的に許容される塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【化１０】
2022500476.tif 000084
（ここで、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２及びＲ２１の定義は請求項１〜６のいずれか１項に記載の通りである。）
【請求項８】
Ｐ立体配置は（Ｓｐ、Ｓｐ）、（Ｓｐ、Ｒｐ）、（Ｒｐ、Ｒｐ）又は（Ｒｐ、Ｓｐ）である、請求項７に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｂ１は
【化１１】
2022500476.tif 000085
であり；
及び／又は、Ｂ２は
【化１２】
2022500476.tif 000086
であり；
ＶＩにおいて、Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ２１は−ＯＨであり；
ＶＩＩにおいて、Ｒ２は−ＯＨ又は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２１は−ＯＨ又はＦである、請求項７に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下の任意の構造である請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【化１３】
2022500476.tif 000087
2022500476.tif 000088
2022500476.tif 000089
2022500476.tif 000090
2022500476.tif 000091
2022500476.tif 000092
2022500476.tif 000093
2022500476.tif 000094
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜１０項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
ＳＴＩＮＧモジュレーターの製造における、請求項１〜１０項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
ＳＴＩＮＧモジュレーターはＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＳＴＩＮＧが介する関連疾患を治療、緩和及び／又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜１０項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
前記ＳＴＩＮＧが介する関連疾患は、ウイルス感染症又はその他の感染症、自己免疫疾患又は悪性腫瘍である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
Ｔ細胞又はその他の免疫細胞の増殖を調節する医薬の製造における、請求項１〜１０項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
悪性腫瘍を治療及び／又は緩和する医薬の製造における、請求項１〜１０項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
ワクチンアジュバントの製造における、請求項１〜１０項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１０項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１１に記載の医薬組成物を癌の治療のためのその他のタイプの治療薬及び／又は治療方法と併用することを特徴とする配合製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は出願日が２０１８年９月２１日である中国特許出願ＣＮ２０１８１１１０５９７３．６、出願日が２０１８年１０月３０である中国特許出願ＣＮ２０１８１１２７６２９７．９、出願日が２０１９年１月１７である中国特許出願ＣＮ２０１９１００４２９８４．２、出願日が２０１９年４月１１である中国特許出願ＣＮ２０１９１０２８７５２８．４の優先権を要求する。本出願は、前記中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、環状ジヌクレオチド類似体、その医薬組成物、並びにそのＳＴＩＮＧアゴニストとしての使用、及びＳＴＩＮＧ経路を活性化する使用に関する。
【０００３】
［背景技術］
インターフェロン遺伝子刺激因子ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ）はＴ１ＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＭＰＹＳ及びＥＲＩＳとも呼ばれ、自然免疫シグナルの重要なシグナル分子であり、当該遺伝子によってコードされるタンパク質は、５つの膜貫通構造を含有し、ウイルス又は細菌による感染に関連する免疫応答プロセスにおいて重要な調節作用をする。ＳＴＩＮＧは、パターン認識受容体として、細胞質内の外因性核酸を検出・認識し、Ｉ型インターフェロン応答に関連するシグナル伝達経路を活性化できる。それ以外に、研究により、ＳＴＩＮＧは、ＩＩ型主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣＩＩ）と相互作用することにより、アポトーシスシグナルの調節に関与するこが示された。自発性Ｔ細胞浸潤を有するヒト腫瘍に関する研究により、ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤がＩ型インターフェロンの転写特性と密接に関連していることが示された（Ｈａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００９；６９（７）：ＯＦ１）。マウスモデルに実施されたメカニズムの研究により、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達が欠損している実験動物では、腫瘍関連抗原に対するＴ細胞活性化プロセスが異常であることが示された（Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０１１；２０８（１０）：１９８９；Ｆｕｅｒｔｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０１１；２０８（１０）：２００５）。生体内での自然免疫システムの腫瘍認識プロセス、及び当該プロセスにおいて腫瘍によって引き起こされ、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって媒介されるＩＦＮ発現などの関連シグナル経路に関するさらなる研究により、ＳＴＩＮＧシグナル経路が細胞質ゾルにおけるＤＮＡによって活性化できることが明らかになり、これらの外因性核酸は、ｃｙｃｌｉｃ−ＧＭＰ−ＡＭＰシンテターゼ（ｃＧＡＳ）によって認識され、例えばｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ−ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）のような環状核酸物質の産生を促進し、これらの環状核酸物質は、内因性リガンドとしてＳＴＩＮＧを活性化することができる（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３；３３９（１５）：７８６）。活性化されたＳＴＩＮＧは、ＴＢＫ１キナーゼの自己リン酸化とインターフェロン調節因子３（ＩＲＦ−３）のリン酸化を誘発でき、リン酸化されたＩＲＦ３は、Ｉ型インターフェロンの遺伝子転写プロセスをさらに活性化し、Ｉ型インターフェロンの合成と分泌を調節でき、更に免疫応答を引きおこす。以上に記載のように、既存の研究により、ＳＴＩＮＧシグナル伝達経路は、自然免疫系が関与する腫瘍認識プロセスにおいて非常に重要な役割を果たし、当該シグナル伝達経路が抗原提示細胞での活性化は、腫瘍関連抗原に対するＴ細胞の活性化プロセスに直接関係していることが示された。その腫瘍免疫認識における役割に基づいて、薬物又はその他の薬理学的方法によるＳＴＩＮＧシグナルの活性化は、ＩＦＮの発現を増強でき、腫瘍治療に積極的な効果を生み出すことが期待できる。従って、腫瘍性疾患の治療のためのＳＴＩＮＧシグナルアゴニストの開発は、研究のホットスポットになった。
【０００４】
それ以外に、ＳＴＩＮＧシグナル経路の活性化を刺激することも抗ウイルス反応に有利であることが研究によって示された。細胞又は生物学的レベルでの機能的応答の喪失は、ＳＴＩＮＧがない場合、ウイルス量を制御できないことを証明している。ＳＴＩＮＧシグナル伝達経路の活性化は、免疫応答を引き起こせ、抗血管性及び炎症誘発性サイトカインをウイルスと対抗させ、自然免疫及び獲得免疫システムを動員する。従って、ＳＴＩＮＧシグナル伝達経路にアゴニスト作用を有する小分子化合物は、慢性ウイルス感染症を治療する潜在力があり、例えば、ＨＢＶの治療に使用できる。
【０００５】
現在、多くのＳＴＩＮＧシグナル伝達経路にアゴニスト作用を有する環状ジヌクレオチド類似体が開示された（ＷＯ２０１４／０９３９３６、ＷＯ２０１４／１８９８０５、ＷＯ２０１４／１８９８０６、ＷＯ２０１６／１２０３０５、ＷＯ２０１６／１４５１０２、ＷＯ２０１７／０２７６４５、ＷＯ２０１７／０７５４７７、ＷＯ２０１７／０９３９３３、ＷＯ２０１７／１２３６５７、ＷＯ２０１７／１２３６６９、ＷＯ２０１７／１６１３４９、ＷＯ２０１７／１８６７１１、ＷＯ２０１８／００９４６６、ＷＯ２０１８／００９６４８、ＷＯ２０１８／００９６５２、ＷＯ２０１８／０４５２０４、ＷＯ２０１８／０６０３２３、ＷＯ２０１８／０６５３６０、ＷＯ２０１８／０９８２０３、ＷＯ２０１８／１００５５８）が、現在、医薬として市場に出たＳＴＩＮＧアゴニストはない。
【０００６】
［発明の開示］
［発明が解決しようとする課題］
本発明の解決しようとする技術的課題は、新規な環状ジヌクレオチド類似体、その医薬組成物及び使用を提供することである。本発明の環状ジヌクレオチド類似体は優れたＳＴＩＮＧ調節作用を有し、免疫抑制によって引き起こされる、例えば、腫瘍、感染症、神経変性疾患、精神障害又は自己免疫疾患などの様々な関連疾患を有効に治療、緩和及び／又は予防することができる。
【０００７】
本発明は環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩を提供し；
【０００８】
【化１】
2022500476.tif 000003
【０００９】
ここで、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＦ２又はＳｅであり；
Ｂ１は
【００１０】
【化２】
2022500476.tif 000004
であり；
【００１１】
Ｂ２は
【００１２】
【化３】
2022500476.tif 000005
であり；
【００１３】
Ｌ及びＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’及びＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＯ、Ｓ又はＣＲ３Ｒ４であり；Ｌ２’はＯ、Ｓ又はＣＲ３１Ｒ４１であり；
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＣＲ５Ｒ６であり；Ｘ１１はＯ、Ｓ又はＣＲ５１Ｒ６１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＣＲ７Ｒ８であり；及びＸ２１はＯ、Ｓ又はＣＲ７１Ｒ８１であり；
Ｘ３及びＸ３１はそれぞれ独立してＯＨ、ＳＨ又はＢＨ３−であり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド及びシアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アジド、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ又はＯＲａであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド及びシアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
Ｒ１１及びＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アジド、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ又はＯＲａであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド及びシアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
或いは、Ｒ１とＲ２は一緒にカルボニルを形成し；
或いは、Ｒ１１とＲ２１は一緒にカルボニルを形成；
或いは、Ｒは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−Ｏ−であり、ＲとＲ１はお互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成し；
或いは、Ｒ’は−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は−Ｏ−であり、Ｒ’とＲ１１はお互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３１及びＲ４１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５１及びＲ６１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７１及びＲ８１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｙ及びＹ１はそれぞれ独立してＣＲＥ又はＮであり；
ＵはＣＨＲＥ’又はＮＲＤ’であり；
Ｕ１はＣＨ又はＮであり；
Ｖ、Ｖ１、Ｖ２及びＶ３はそれぞれ独立してＣＲＥ’’又はＮであり；
ＷはＯ又はＳであり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立してＮ又はＣＲＦ’であり；
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＥ’、ＲＥ’’、ＲＦ、ＲＦ’及びＲＧはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、Ｒｃ、−ＳＲｃ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（＝ＮＨ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ又は−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；
各ＲＤ及びＲＤ’はそれぞれ独立してＨ又はＲｃであり；
各Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは独立してＨ、置換又は無置換のＣ１−１０アルキル、置換又は無置換のＣ２−８アルケニル、置換又は無置換のＣ２−８アルキニル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキル、置換又は無置換のＣ６−１０アリール、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換又は無置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル又は５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルは無置換であるか、又は任意の位置で１個又は複数個のＲｄで選択的に置換されたものであり；
各Ｒｄは独立してハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＲｅ、−ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｅＲｅ’、置換又は無置換のＣ６−１０アリール、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキル又は置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり；前記Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は３〜１０員ヘテロシクロアルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びハロＣ１−４アルコキシのうちの１個又は複数個の置換基で選択的に置換されたものであり；
各ＲｅとＲｅ’はそれぞれ独立してＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルである。
【００１４】
幾つかの実施の態様において、前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩の構造式は：
【００１５】
【化４】
2022500476.tif 000006
【００１６】
であり、
ここで、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＦ２又はＳｅであり；
Ｂ１は
【００１７】
【化５】
2022500476.tif 000007
であり；
【００１８】
Ｂ２は
【００１９】
【化６】
2022500476.tif 000008
であり；
【００２０】
Ｌ及びＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’及びＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＯ、Ｓ又はＣＲ３Ｒ４であり；Ｌ２’はＯ、Ｓ又はＣＲ３１Ｒ４１であり；
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＣＲ５Ｒ６であり；Ｘ１１はＯ、Ｓ又はＣＲ５１Ｒ６１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＣＲ７Ｒ８であり；及びＸ２１はＯ、Ｓ又はＣＲ７１Ｒ８１であり；
Ｘ３及びＸ３１はそれぞれ独立してＯＨ、ＳＨ又はＢＨ３−であり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド、シアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アジド、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ又はＯＲａであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド及びシアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
Ｒ１１及びＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アジド、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ又はＯＲａであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド及びシアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
或いは、Ｒ１とＲ２は一緒にカルボニル基を形成し；
或いは、Ｒ１１とＲ２１は一緒にカルボニル基を形成；
或いは、Ｒは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−Ｏ−であり、ＲとＲ１はお互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成し；
或いは、Ｒ’は−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は−Ｏ−であり、Ｒ’とＲ１１はお互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３１及びＲ４１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５１及びＲ６１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７１及びＲ８１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｙ及びＹ１はそれぞれ独立してＣＲＥ又はＮであり；
ＵはＣＨＲＥ’又はＮＲＤ’であり；
Ｕ１はＣＨ又はＮであり；
Ｖ及びＶ１はそれぞれ独立してＣＲＥ’’又はＮであり；
ＷはＯ又はＳであり；
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＥ’、ＲＥ’’、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、Ｒｃ、−ＳＲｃ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（＝ＮＨ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ又は−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；
各ＲＤ及びＲＤ’はそれぞれ独立してＨ又はＲｃであり；
各Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは独立してＨ、置換又は無置換のＣ１−１０アルキル、置換又は無置換のＣ２−８アルケニル、置換又は無置換のＣ２−８アルキニル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキル、置換又は無置換のＣ６−１０アリール、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換又は無置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル又は５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルは無置換であるか、又は任意の位置で１個又は複数個のＲｄで選択的に置換されたものであり；
各Ｒｄは独立してハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＲｅ、−ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｅＲｅ’、置換又は無置換のＣ６−１０アリール、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキル又は置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり；前記Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は３〜１０員ヘテロシクロアルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノとハロＣ１−４アルコキシのうちの１個又は複数個の置換基で選択的に置換されたものであり；
各Ｒｅ及びＲｅ’はそれぞれ独立してＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルである。
【００２１】
幾つかの実施の態様において、前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩の構造式は：
【００２２】
【化７】
2022500476.tif 000009
【００２３】
であり、
ここで、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＦ２又はＳｅであり；
Ｂ１は
【００２４】
【化８】
2022500476.tif 000010
であり；
【００２５】
Ｂ２は
【００２６】
【化９】
2022500476.tif 000011
であり；
【００２７】
Ｌ及びＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’及びＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＯ、Ｓ又はＣＲ３Ｒ４であり；Ｌ２’はＯ、Ｓ又はＣＲ３１Ｒ４１であり；
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＣＲ５Ｒ６であり；Ｘ１１はＯ、Ｓ又はＣＲ５１Ｒ６１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＣＲ７Ｒ８であり；及びＸ２１はＯ、Ｓ又はＣＲ７１Ｒ８１であり；
Ｘ３及びＸ３１はそれぞれ独立してＯＨ、ＳＨ又はＢＨ３−であり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド、シアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アジド、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ又はＯＲａであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド及びシアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
Ｒ１１とＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アジド、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ又はＯＲａであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド及びシアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
或いは、Ｒ１とＲ２は一緒にカルボニル基を形成し；
或いは、Ｒ１１とＲ２１は一緒にカルボニル基を形成；
或いは、Ｒは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−Ｏ−であり、ＲとＲ１はお互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成し；
或いは、Ｒ’は−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は−Ｏ−であり、Ｒ’とＲ１１はお互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３１及びＲ４１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５１及びＲ６１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７１及びＲ８１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｙ及びＹ１はそれぞれ独立してＣＲＥ又はＮであり；
ＵはＣＨＲＥ’又はＮＲＤ’であり；
Ｕ１はＣＨ又はＮであり；
Ｖ及びＶ１はそれぞれ独立してＣＲＥ’’又はＮであり；
ＷはＯ又はＳであり；
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＥ’、ＲＥ’’、ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、Ｒｃ、−ＳＲｃ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（＝ＮＨ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ又は−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；
各ＲＤとＲＤ’はそれぞれ独立してＨ又はＲｃであり；
各ＲａとＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは独立してＨ、置換又は無置換のＣ１−１０アルキル、置換又は無置換のＣ２−８アルケニル、置換又は無置換のＣ２−８アルキニル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキル、置換又は無置換のＣ６−１０アリール、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換又は無置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル又は５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルは無置換であるか、又は任意の位置で１個又は複数個のＲｄで選択的に置換されたものであり；
各Ｒｄは独立してハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＲｅ、−ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｅＲｅ’、置換又は無置換のＣ６−１０アリール、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキル又は置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり；前記Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は３〜１０員ヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は任意の位置でハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノとハロＣ１−４アルコキシから選択される１個又は複数個の置換基で任意に置換され；
各ＲｅとＲｅ’はそれぞれ独立してＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルである。
【００２８】
幾つかの実施の態様において、各Ｒｃは独立してＨ、置換又は無置換のＣ１−１０アルキル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキル、置換又は無置換のＣ６−１０アリール、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換又は無置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル又は５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルは無置換であるか、又は任意の位置で１個又は複数個のＲｄで選択的に置換されたものであり；Ｒｄの定義は前記に記載の通りである。
【００２９】
Ｒｃにおいて、前記置換又は無置換のＣ１−１０アルキルは、好ましくは、置換又は無置換のＣ１−６アルキルであり、例えば、置換又は無置換の以下の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチルであり；
Ｒｃにおいて、前記置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキルは、好ましくは、置換又は無置換の以下の基：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルであり；
Ｒｃにおいて、前記置換又は無置換のＣ６−１０アリールは、好ましくは、置換又は無置換のフェニルであり；
Ｒｃにおいて、前記置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、置換又は無置換の以下の基：テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルであり；
Ｒｃにおいて、前記置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリールは、好ましくは、置換又は無置換の５〜６員ヘテロアリールである。
【００３０】
幾つかの実施の態様において、各Ｒｃは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルキルである。
幾つかの実施の態様において、各Ｒｂは独立してＨ又はＣ１−４アルキルである。
【００３１】
幾つかの実施の態様において、前記Ｚ１はＯである。
幾つかの実施の態様において、前記Ｚ２はＯである。
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−４〜Ｂ−１６において、前記ＹはＮである。
【００３２】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−４〜Ｂ−１６において、前記ＹはＣＲＥであり、ＲＥは、好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２である。
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−４〜Ｂ−１６において、前記Ｙ１はＮである。
【００３３】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−４〜Ｂ−１６において、前記Ｙ１はＣＲＥであり、ＲＥは、好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＮ又は−ＮＨ２である。
【００３４】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−６〜Ｂ−９、Ｂ−１３、Ｂ−１６〜Ｂ−１７において、前記ＵはＮＲＤ’であり、ＲＤ’はＨ又は−ＣＨ３である。
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１〜Ｂ−５、Ｂ−１０〜Ｂ−１３、Ｂ−１５において、前記ＶはＮ又はＣＨである。
【００３５】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１〜Ｂ−１２、Ｂ−１７において、前記Ｖ１はＮ又はＣＨである。
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１〜Ｂ−３において、前記ＲＡはＨ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−ＮＲｂＲｃであり；ここで、ＲｂとＲｃの定義は前記に記載の通りである。
【００３６】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−１０〜Ｂ−１２、Ｂ−１５において、前記ＲＢはＨ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−ＮＲｂＲｃであり；ここで、ＲｂとＲｃの定義は前記に記載の通りである。
【００３７】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−４、Ｂ−６〜Ｂ−８、Ｂ−１０〜Ｂ−１３、Ｂ−１７において、前記ＲＣはＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｂＲｃ又はＲｃであり；ここで、Ｒｃの定義は前記に記載の通りである。
【００３８】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１５、Ｂ−１６において、前記ＲＧはＨである。
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１５、Ｂ−１６において、前記ＲＦはＨである。
【００３９】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１８〜Ｂ−２０において、前記Ｖ３はＮ又はＣＨである。
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１８〜Ｂ−２０において、前記Ｖ２はＣＨである。
【００４０】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１８〜Ｂ−２０において、前記Ｗ１はＮ又はＣＨである。
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１８〜Ｂ−２０において、前記Ｗ２はＣＲＦ’であり；ここで、ＲＦ’はＨ又は−ＮＨ２である。
【００４１】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１８〜Ｂ−２０において、前記Ｗ３はＣＨである。
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ−１８において、前記Ｗ４はＣＨである。
【００４２】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ１は以下の任意の構造：
【００４３】
【化１０】
2022500476.tif 000012
である。
【００４４】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ１は
【００４５】
【化１１】
2022500476.tif 000013
である。
【００４６】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ１は
【００４７】
【化１２】
2022500476.tif 000014
である。
【００４８】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ１は以下の任意の構造：
【００４９】
【化１３】
2022500476.tif 000015
である。
【００５０】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ１は以下の任意の構造：
【００５１】
【化１４】
2022500476.tif 000016
である。
【００５２】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ１は以下の任意の構造：
【００５３】
【化１５】
2022500476.tif 000017
である。
【００５４】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ１は以下の任意の構造：
【００５５】
【化１６】
2022500476.tif 000018
である。
【００５６】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ１は以下の任意の構造：
【００５７】
【化１７】
2022500476.tif 000019
である。
【００５８】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ２は以下の任意の構造：
【００５９】
【化１８】
2022500476.tif 000020
である。
【００６０】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ２は：
【００６１】
【化１９】
2022500476.tif 000021
である。
【００６２】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ２は：
【００６３】
【化２０】
2022500476.tif 000022
である。
【００６４】
幾つかの実施の態様において、前記Ｂ２は：
【００６５】
【化２１】
2022500476.tif 000023
である。
【００６６】
幾つかの実施の態様において、前記Ｌが連結結合である場合、Ｌ１はＣＲ１Ｒ２であり；Ｒ１とＲ２の定義は前記に記載の通りである。
幾つかの実施の態様において、前記ＬがＣＲ１Ｒ２である場合、Ｌ１は連結結合であり；Ｒ１とＲ２の定義は前記に記載の通りである。
【００６７】
幾つかの実施の態様において、前記Ｌ’が連結結合である場合、Ｌ１’はＣＲ１１Ｒ２１であり；Ｒ１１とＲ２１の定義は前記に記載の通りである。
幾つかの実施の態様において、前記Ｌ’がＣＲ１１Ｒ２１である場合、Ｌ１’は連結結合であり；Ｒ１１とＲ２１の定義は前記に記載の通りである。
【００６８】
幾つかの実施の態様において、前記Ｌ２はＣＨ２である。
幾つかの実施の態様において、前記Ｌ２’はＣＨ２である。
幾つかの実施の態様において、Ｘ１はＯである。
【００６９】
幾つかの実施の態様において、Ｘ１１はＯである。
幾つかの実施の態様において、Ｘ２はＯである。
幾つかの実施の態様において、Ｘ２１はＯである。
【００７０】
幾つかの実施の態様において、ＲａはＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルキルである。
幾つかの実施の態様において、ＲａはＣ１−４アルキルである。
幾つかの実施の態様において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；Ｒａの定義は前記に記載の通りである。
【００７１】
幾つかの実施の態様において、Ｒ１１とＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；Ｒａの定義は前記に記載の通りである。
幾つかの実施の態様において、Ｒ１は水素である。
【００７２】
幾つかの実施の態様において、Ｒ２は水素、フッ素、ヒドロキシル又はメトキシである。
幾つかの実施の態様において、Ｒ１１は水素である。
【００７３】
幾つかの実施の態様において、Ｒ２１は水素、フッ素、ヒドロキシル又はメトキシである。
幾つかの実施の態様において、Ｒは水素である。
【００７４】
幾つかの実施の態様において、Ｒ’は水素である。
幾つかの実施の態様において、前記式Ｉの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩において、幾つかの基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記の任意の方法に記載の通りであり：
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＯであり；
Ｂ１は
【００７５】
【化２２】
2022500476.tif 000024
であり；
【００７６】
Ｂ２は
【００７７】
【化２３】
2022500476.tif 000025
であり；
【００７８】
ＬとＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’とＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；且つ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ’とＬ１’は以下の組み合わせであり：
１）Ｌは連結結合であり、Ｌ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ’はＣＲ１１Ｒ２１であり、Ｌ１’は連結結合であり、又は
２）ＬはＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ１は連結結合であり、Ｌ’は連結結合であり、Ｌ１’はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＣＨ２であり；
Ｌ２’はＣＨ２であり；
Ｘ１はＯであり；
Ｘ１１はＯであり；
Ｘ２はＯであり；
Ｘ２１はＯであり；
Ｘ３とＸ３１はそれぞれ独立してＯＨ又はＳＨであり；
ＲとＲ’はそれぞれ独立して水素であり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
Ｒ１１とＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
各Ｒａはそれぞれ独立してＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルキルである。
【００７９】
幾つかの実施の態様において、前記式Ｉの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩において、幾つかの基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前述の任意の方案に記載の通りであり：
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＯであり；
Ｂ１は
【００８０】
【化２４】
2022500476.tif 000026
であり；
【００８１】
Ｂ２は
【００８２】
【化２５】
2022500476.tif 000027
であり；
【００８３】
ＬとＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’とＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；且つ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ’とＬ１’は以下の組み合わせであり：
１）Ｌは連結結合であり、Ｌ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ’はＣＲ１１Ｒ２１であり、Ｌ１’は連結結合であり、又は
２）ＬはＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ１は連結結合であり、Ｌ’は連結結合であり、Ｌ１’はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＣＨ２であり；
Ｌ２’はＣＨ２であり；
Ｘ１はＯであり；
Ｘ１１はＯであり；
Ｘ２はＯであり；
Ｘ２１はＯであり；
Ｘ３とＸ３１はそれぞれ独立してＯＨ又はＳＨであり；
ＲとＲ’はそれぞれ独立して水素であり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
Ｒ１１とＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
各Ｒａはそれぞれ独立してＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルキルである。
【００８４】
幾つかの実施の態様において、前記式Ｉの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩において、幾つかの基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前述の任意の方案に記載の通りであり：
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＯであり；
Ｂ１は
【００８５】
【化２６】
2022500476.tif 000028
であり；
【００８６】
Ｂ２は
【００８７】
【化２７】
2022500476.tif 000029
であり；
【００８８】
ＬとＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’とＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；且つ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ’とＬ１’は以下の組み合わせであり：
１）Ｌは連結結合であり、Ｌ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ’はＣＲ１１Ｒ２１であり、Ｌ１’は連結結合であり、又は
２）ＬはＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ１は連結結合であり、Ｌ’は連結結合であり、Ｌ１’はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＣＨ２であり；
Ｌ２’はＣＨ２であり；
Ｘ１はＯであり；
Ｘ１１はＯであり；
Ｘ２はＯであり；
Ｘ２１はＯであり；
Ｘ３とＸ３１はそれぞれ独立してＳＨであり；
ＲとＲ’はそれぞれ独立して水素であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ２１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
各Ｒａはそれぞれ独立してＣ１−４アルキルである。
【００８９】
幾つかの実施の態様において、前記式Ｉの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩において、幾つかの基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前述の任意の方案に記載の通りであり：
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＯであり；
Ｂ１は
【００９０】
【化２８】
2022500476.tif 000030
であり；
【００９１】
Ｂ２は
【００９２】
【化２９】
2022500476.tif 000031
であり；
【００９３】
ＬとＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’とＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；且つ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ’とＬ１’は以下の組み合わせであり：
１）Ｌは連結結合であり、Ｌ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ’はＣＲ１１Ｒ２１であり、Ｌ１’は連結結合であり、又は
２）ＬはＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ１は連結結合であり、Ｌ’は連結結合であり、Ｌ１’はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＣＨ２であり；
Ｌ２’はＣＨ２であり；
Ｘ１はＯであり；
Ｘ１１はＯであり；
Ｘ２はＯであり；
Ｘ２１はＯであり；
Ｘ３とＸ３１はそれぞれ独立してＳＨであり；
ＲとＲ’はそれぞれ独立して水素であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ２１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
各Ｒａはそれぞれ独立してＣ１−４アルキルである。
【００９４】
幾つかの実施の態様において、前記式Ｉの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩であり：
【００９５】
【化３０】
2022500476.tif 000032
【００９６】
ここで、Ｂ１、Ｂ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｘ３、Ｘ３１、Ｌ２とＬ２’の定義は前記に記載の通りである。
式Ｉで表され、Ｂ１、Ｂ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｘ３、Ｘ３１、Ｌ２とＬ２’の任意の実施形態を含む組み合わせは、いずれも、本発明の式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで表される構造式の範囲内に含まれる。
【００９７】
以下に記載の式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで表されるすべての実施形態は、いずれも、本発明の式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで表される構造式の範囲内に含まれる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで表される幾つかの実施の態様において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２は−ＯＨ、Ｆ、−Ｎ３、−ＳＣＦ３又は−ＯＣＨ３である。
【００９８】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで表される幾つかの実施の態様において、Ｒ１１はＨであり；Ｒ２１は−ＯＨ、Ｆ、−Ｎ３、−ＳＣＦ３又は−ＯＣＨ３である。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで表される幾つかの実施の態様において、Ｒは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−Ｏ−であり、ＲとＲ１はお互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成する。
【００９９】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで表される幾つかの実施の態様において、Ｒ’は−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は−Ｏ−であり、Ｒ’とＲ１１はお互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１００】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで表される幾つかの実施の態様において、Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯである。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで表される幾つかの実施の態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−であり；Ｌ２’は−ＣＨ２−である。
【０１０１】
幾つかの実施の態様において、前記式Ｉの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩は、好ましくは、式ＶＩ又はＶＩＩの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩であり：
【０１０２】
【化３１】
2022500476.tif 000033
【０１０３】
ここで、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２とＲ２１の定義は前記に記載の通りである。
式Ｉで表され、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２とＲ２１の任意の実施形態を含む組み合わせは、いずれも、本発明の式ＶＩ又はＶＩＩで表される構造式の範囲内に含まれる。
【０１０４】
以下に記載の式ＶＩ又はＶＩＩで表されるすべての実施形態は、いずれも、本発明の式ＶＩ又はＶＩＩで表される構造式の範囲内に含まれる。
式ＶＩ又はＶＩＩで表される幾つかの実施例において、Ｒ２は−ＯＨである。
【０１０５】
式ＶＩ又はＶＩＩで表される幾つかの実施例において、Ｒ２はＦである。
式ＶＩ又はＶＩＩで表される幾つかの実施例において、Ｒ２１は−ＯＨである。
式ＶＩ又はＶＩＩで表される幾つかの実施例において、Ｒ２１はＦである。
【０１０６】
式ＶＩ又はＶＩＩで表される幾つかの実施例において、Ｂ１は
【０１０７】
【化３２】
2022500476.tif 000034
である。
【０１０８】
式ＶＩ又はＶＩＩで表される幾つかの実施例において、Ｂ２は
【０１０９】
【化３３】
2022500476.tif 000035
である。
【０１１０】
式ＶＩ又はＶＩＩで表される幾つかの実施例において、立体配置は（Ｓｐ、Ｓｐ）、（Ｓｐ、Ｒｐ）、（Ｒｐ、Ｒｐ）又は（Ｒｐ、Ｓｐ）である。
式ＶＩで表される幾つかの実施例において、Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ２１は−ＯＨである。
【０１１１】
式ＶＩＩで表される幾つかの実施例において、Ｒ２は−ＯＨ又は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２１は−ＯＨ又はＦである。
幾つかの実施の態様において、前記式Ｉの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩は以下の構造である。
【０１１２】
【化３４】
2022500476.tif 000036
2022500476.tif 000037
【０１１３】
幾つかの実施の態様において、前記式Ｉの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩は以下の任意の構造である。
【０１１４】
【化３５】
2022500476.tif 000038
【０１１５】
幾つかの実施の態様において、前記式Ｉの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩は以下の任意の構造である。
【０１１６】
【化３６】
2022500476.tif 000039
【０１１７】
前記式Ｉの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩は、最も好ましくは、以下の任意の構造である。
【０１１８】
【化３７】
2022500476.tif 000040
2022500476.tif 000041
2022500476.tif 000042
【０１１９】
幾つかの実施の態様において、前記式Ｉの化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩は以下の任意の構造である。
【０１２０】
【化３８】
2022500476.tif 000043
2022500476.tif 000044
2022500476.tif 000045
。
【０１２１】
前記式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩は一般的な化学的方法によって合成することができる。
一般に、塩の製造は、適切な溶媒又は溶媒組成物中で、遊離塩基又は酸を、化学量論的に同等又は過剰の酸（無機酸又は有機酸）又は塩基（無機塩基又は有機塩基）と反応させることにより実施することができる。
【０１２２】
本発明は、さらに、治療有効量の活性成分と薬学的に許容される助剤を含む医薬組成物を提供し；前記活性成分は環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体及び薬学的に許容される塩の一種又は複数種を含む。
【０１２３】
前記医薬組成物において、前記活性成分は、さらに、ウイルス感染又は他の感染症（例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ感染など）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、エリテマトーデス、乾癬など）又は悪性腫瘍のための他の治療薬をも含むことができる。
【０１２４】
前記医薬組成物において、前記薬学的に許容される助剤は薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含むことができる。
治療の目的に応じて、前記医薬組成物を、例えば、錠剤、丸剤、粉末、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒、カプセル、坐剤及び注射剤（液剤及び懸濁剤）などの様々な種類の投与単位剤形に製剤化することができ、液体、懸濁液、乳液、坐剤及び注射液（液剤及び懸濁液）などが好ましい。
【０１２５】
錠剤の形態の医薬組成物を成形させるために、当分野で知られ広く使用されている任意の賦形剤を使用することができる。例えば、乳糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース及びケイ酸などの担体；水、エタノール、プロパノール、普通のシロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース及びリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどのバインダー；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末及び昆布粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン及びラクトースなどの崩壊剤；白糖、グリセリルトリステアレート、ヤシ油及び水素化油などの崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩基及びラウリル硫酸ナトリウムなどの吸着促進剤；グリセリン、デンプンなどの湿潤剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト及びコロイドケイ酸などの吸着剤；並びに純粋なタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、及びポリエチレングリコールなどの潤滑剤が挙げられる。必要に応じて、通常のコーティング材料を使用して、糖衣錠、ゼラチンフィルム錠、ケーシング錠、フィルムコーティング錠、二層フィルムコーティング錠及び多層フィルムコーティング錠に製造することも可能である。
【０１２６】
丸剤の形態の医薬組成物を成形するために、当分野で公知で広く使用されている任意の賦形剤を使用することができ、例えば、乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリン及びタルクなどの担体；アラビアガムパウダー、トラガカントガムパウダー、ゼラチン及びエタノールなどのバインダー；寒天及び昆布パウダーなどの崩壊剤が挙げられる。
【０１２７】
坐剤の形態の医薬組成物を成形するために、当分野で公知で広く使用されている任意の賦形剤を使用することができ、例えば、ポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン及び半合成グリセリドなどが挙げられる。
【０１２８】
注射剤の形態の医薬組成物を製造するために、溶液又は懸濁液を滅菌した後に（好ましくは、適量の塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンなどを添加することにより）、血液の等張注射剤を製造することができる。注射剤を製造する際に、当分野で一般的に使用される任意の担体を使用することができる。例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシル化イソステアリルアルコール及びポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステルなどが挙げられる。さらに、通常の可溶化剤、緩衝剤、鎮痛剤などを添加することができる。
【０１２９】
本発明において、前記医薬組成物における組成物の含有量は特に限定されなく、広い範囲から選択することができ、通常５〜９５質量％、好ましくは３０〜８０質量％である。
【０１３０】
本発明において、前記医薬組成物の投与方法は特に限定されない。患者の年齢、性別、その他の状態及び症状に応じて、様々な剤形の製剤を選択して投与することができる。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤又はカプセル剤は経口投与されることができ；注射剤は単独で、又は注射液（例えば、グルコース溶液及びアミノ酸溶液）と組み合わせて静脈注射により投与されることができ；坐剤は直腸に投与される。
【０１３１】
本発明は、更に、インターフェロン遺伝子刺激因子ＳＴＩＮＧモジュレーターの製造における前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の使用を提供する。前記インターフェロン遺伝子刺激因子ＳＴＩＮＧモジュレーターは、インターフェロン遺伝子刺激因子ＳＴＩＮＧアゴニストであることが好ましい。前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＳＴＩＮＧシグナルを活性化できる式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物を指す。
【０１３２】
本発明は、更に、Ｔ細胞又は他の免疫細胞の増殖を調節する医薬の製造における、前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定的な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の使用を提供する。
【０１３３】
本発明は、更に、ワクチンアジュバントの製造における前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定的な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の使用を提供する。
【０１３４】
本発明は、更に、ＳＴＩＮＧが介する関連腫瘍疾患及び非腫瘍性疾患を治療及び／又は緩和する医薬の製造における前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定的な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の使用を提供する。前記ＳＴＩＮＧが介する関連疾患とは、ＳＴＩＮＧシグナルによって引き起こされる免疫抑制又は過剰活性化によって引き起こされる疾患を指す。前記関連疾患のタイプには、ウイルス感染症又はその他の感染症、自己免疫疾患、悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
本発明は、好ましくは、免疫抑制によって引き起こされる悪性腫瘍を治療及び／又は緩和する医薬の製造における前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定的な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
【０１３６】
本発明は、更に、前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物でウイルス感染症、又はほかの感染症、悪性腫瘍、自己免疫性疾患を治療する方法であった、哺乳動物の治療に必要な投与量の式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１３７】
前記哺乳動物は、好ましくは、ヒトである。
本発明は、好ましくは、ＳＴＩＮＧが介する関連疾患を治療及び／又は緩和するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供し；前記ＳＴＩＮＧが介する関連疾患とは、ＳＴＩＮＧが介する免疫抑制によって引き起こされる疾患を指し、前記疾患は：ウイルス感染症又はその他の感染症（例えば：ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ感染症など）、自己免疫疾患（例えば：関節リウマチ、紅斑性狼瘡、乾癬など）又は悪性腫瘍が含まれる。
【０１３８】
本発明は、更に、悪性腫瘍を治療及び／又は緩和するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
【０１３９】
本発明は、更に、ウイルス又は他の感染症を治療及び／又は緩和するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
【０１４０】
本発明は、更に、自己免疫疾患を治療及び／又は緩和するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
【０１４１】
本発明は、更に、ＳＴＩＮＧが介する関連疾患の治療、緩和及び／又は予防するための医薬の製造における、前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物を１種又は複数種のほかの種類の治療剤及び／又は治療方法と併用する使用を提供する。前記ＳＴＩＮＧが介する関連疾患とは、ＳＴＩＮＧが介する免疫抑制によって引き起こされる疾患を指し、前記疾患は：ウイルス又はその他の感染症（例えば：ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ感染症など）、自己免疫疾患（例えば：関節リウマチ、紅斑性狼瘡、乾癬など）又は悪性腫瘍を含むことができる。
【０１４２】
本発明は、好ましくは、癌を治療及び／又は緩和するための医薬の製造における、前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物を１種又は複数種のほかの種類の治療剤及び／又は治療方法と併用する使用である。
【０１４３】
本発明は、好ましくは、ＳＴＩＮＧが介する癌を治療及び／又は緩和するための医薬の製造における、前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物を１種又は複数種のほかの種類の治療剤及び／又は治療方法と併用する使用である。
【０１４４】
本発明において、前記その他のタイプの治療薬（例えば：癌を治療するためのその他のタイプの治療薬）は、前記環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）と単回投与治療剤形にしてもよく、又はそれぞれ順次に投与する治療剤形にしてもよい。
【０１４５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物と他のタイプの癌を治療する治療剤及び／又は治療方法を組み合わせる配合製剤を提供する。
【０１４６】
本発明において、前記その他のタイプの癌を治療する治療剤は：チューブリン阻害剤、アルキル化剤、トポザイムＩ／ＩＩ阻害剤、プラチナ系化合物、代謝拮抗剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、血管新生阻害剤、標的治療薬（例えば：特殊なキナーゼ阻害剤）、免疫治療剤、プロアポトーシス剤及び細胞周期シグナル経路阻害剤の１種又は複数種を含むが、これらに限定されない。
【０１４７】
本発明において、前記他のタイプの癌を治療する治療方法は：腫瘍免疫療法及び放射線療法の１種又は複数種を含むが、これらに限定されない。
本発明において、前記他のタイプの癌を治療する治療剤は、好ましくは、免疫治療剤である。
【０１４８】
本発明において、前記チューブリン阻害剤は：ビンブラスチン系（例：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン）、タキサン系（ドセタキセル、パクリタキセル）及びエリブリンメシル酸塩の１種又は複数種から選択されるが、これらに限定されない。
【０１４９】
本発明において、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブシル、ウラシルマスタード、シクロホスファミド、イソシクロホスファミド、チオテパ、カルボコン、トリイミンキノン、トシル酸インプロスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、プロカルバジン、ポリエチレンイミン誘導体、メタンスルホン酸塩系、ニトロソウレア、トリアゼン系の１種又は複数種から選択されるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明において、前記トポテカンＩ／ＩＩ阻害剤は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、アドリアマイシン、及びデクスラゾキサン、カンプトテシンの１種又は複数種から選択されるが、これらに限定されない。
【０１５１】
本発明において、前記白金化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンの１種又は複数種から選択されるが、これらに限定されない。
本発明において、前記代謝拮抗剤は、葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン及びゲムシタビンのようなアデノシンデアミナーゼ阻害剤の１種又は複数種から選択されるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明において、前記免疫療法剤は、免疫調節剤、腫瘍微小環境調節剤、及び抗血管新生因子の１種又は複数種から選択されるが、これらに限定されない。前記免疫調節剤には：１）Ｔ細胞活性を阻害するタンパク質アゴニスト（例：免疫チェックポイント阻害剤）：ＣＴＬＡ４（例えば：ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ａｂａｔａｃｅｐｔ、ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ、ＢＭＳ−９８６２４９、ＢＭＳ−９８６２１８、ＡＧＥＮ−１８８４とＫＮ−０４６の中の１種又は複数種）、ＰＤ−１（例えば：ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ、ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ、ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ、ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ、ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ、ＨＬＸ−１０、ＢＣＤ−１００、ＡＫ−１０５、ＭＥＤＩ−０６８０、ＣＳ−１００３、ＢＡＴ−１３０６、ＨＸ−００８、ｓａｓａｎｌｉｍａｂ、ＡＧＥＮ−２０３４、ＢＩ−７５４０９１、ＧＬＳ−０１０、ＭＧＡ−０１２、ＡＫ−１０４とＡＫ−１０３の中の１種又は複数種）、ＰＤ−Ｌ１（例えば：ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、ａｖｅｌｕｍａｂ、ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ、ｃｏｓｉｂｅｌｉｍａｂ、ＣＳ１００１、ＳＨＲ−１３１６、ｌａｚｅｒｔｉｎｉｂ、ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐａｌｆａ、ＴＱＢ−２４５０、ＣＡ−１７０、ＣＸ−０７２、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＢＭＳ−９３６５５９、ＧＥＮ−１０４６、ＫＬ−Ａ１６７とＩＯ−１０３の中の１種又は複数種）、ＬＡＧ３とＴＩＭ３の１種又は複数種；２）Ｔ細胞活性を刺激するタンパク質アゴニスト：ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７及びＣＤ４０の中の一種又は複数種；３）ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト及びＴＬＲ９アゴニストの中の一種又は複数種；４）ＩＤＯ阻害剤、ＣＤ７３阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本発明において、前記シグナル伝達経路阻害剤（ＳＴＩ）は、ＢＣＲ／ＡＢＬキナーゼ阻害剤、上皮成長因子受容体阻害剤、ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、ＡＫＴファミリーキナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路阻害剤と細胞周期チェックポイント阻害剤の１種又は複数種から選択されるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本発明において、前記血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲシグナル伝達経路阻害剤、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤、Ｓｒｃシグナル伝達経路阻害剤、及びｃ−Ｆｅｓキナーゼ阻害剤の１種又は複数種から選択されるが、これらに限定されない。
【０１５５】
本発明において、前記標的治療薬は、エルロチニブ、イマチニブ、アパチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、パゾールパニ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ニンテダニブ、レンバチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、ネラチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、トラメチニブ、ブリバニブアラニンエステル、セディラニブ、カルボチニブリンゴ酸塩、イブルチニブ、イコチニブ、Ｓｉｐａｔｉｎｉｂ、コビメチニブ、イデラリシブ、ポナチニブ、ａｌｉｓｅｒｔｉｂ、ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ、ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ、ｏｒａｎｔｉｎｉｂ、ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ、ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ、ｔｉｖｏｚａｎｉｂ、ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ、ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ、及びｆｅｄｒａｔｉｎｉｂから選択される１種又は複数種を含む。
【０１５６】
本発明において、前記腫瘍免疫療法は：抗腫瘍ワクチン（例えば、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン及び組換えウイルス）、腫瘍溶解性ウイルス、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２及びＧＭ−ＣＳＦ）及びキメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ−Ｔ）のうちの１つ又は複数を含むが、これらに限定されない。。
【０１５７】
本発明において、前記ウイルス及びその他の感染は：インフルエンザ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ポリオウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス又はＩ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのウイルスによる感染を含むことができる。
【０１５８】
本発明において、前記悪性腫瘍は、転移性及び非転移性の癌を含み、ならびに家族性の遺伝性及び偶発的な癌も含み、固形腫瘍及び非固形腫瘍も含むこともできる。
本発明において、前記固形腫瘍の具体例には、目、骨、肺、胃、膵臓、乳房、前立腺、脳（膠芽腫及び髄芽腫を含む）、卵巣（上皮細胞から産生されるストローマ細胞、生殖細胞及び間質細胞を含む）、膀胱、精巣、脊髄、腎臓（腺癌、腎芽腫を含む）、口、唇、喉、口腔（扁平上皮癌を含む）、鼻腔、小腸、結腸、直腸、副甲状腺、胆嚢、胆管、子宮頸部、心臓、下咽頭腺、気管支、肝臓、尿管、膣、肛門、喉頭、甲状腺（甲状腺癌及び髄様癌を含む）、食道、鼻咽頭下垂体、唾液腺、副腎、頭頸部上皮内腫瘍様病変（Ｂｏｗｅｎ病及びＰａｇｅｔ病を含む）、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、骨肉腫を含む）、皮膚（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞癌（ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒ癌）及び扁平上皮癌を含む）などの関連腫瘍が含まれるが、これらに限定されない
本発明において、前記固形腫瘍は、ヒトの眼癌、骨癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、脳癌（悪性神経膠腫、髄芽腫を含むが、これらに限定されない）、卵巣癌、膀胱癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌（腺癌、腎芽腫を含むが、これらに限定されない）、口腔癌（扁平上皮癌を含む）、舌癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、結腸癌、小腸癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、食道癌、胆嚢癌、胆管癌、子宮頸癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない）、絨毛上皮癌、骨肉瘤、ユーイング腫瘍、軟部組織肉腫、及び皮膚癌のうちの１種又は複数種であることが好ましい。
【０１５９】
本発明において、前記非固形腫瘍（血液腫瘍を含む）の具体例には、リンパ球性白血病（急性リンパ球性白血病、リンパ腫、骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病を含む）、骨髄関連白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病を含む）、及びＡＩＤｓ関連白血病のうちの１種又は複数種が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本発明において、前記の自己免疫性疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群を含む）、皮膚筋炎、結節性脈管炎、腎臓病（グッドパスチャー症候群、急性糸球体腎炎、原発性膜性増殖性糸球体腎炎などを含む）、内分泌関連疾患（Ｉ型糖尿病、性腺機能不全、悪性貧血、甲状腺機能亢進などを含む）、肝臓病（原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎などを含む）及び感染による自己免疫反応（例えば、エイズ、マラリアなど）のうちの１種又は複数種を含むが、これらに限定されない。
【０１６１】
特に説明しない限り、本発明の明細書及び請求の範囲で示される下記の用語は、下記の意味を指す。
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。１〜１０個の炭素原子が好ましく、１〜８、１〜６、１〜４、又は１〜３個の炭素原子がより好ましい。アルキルの代表的な実例は、：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの様々な異性体などを含むが、これらに限定されない。
【０１６２】
用語「シクロアルキル」とは、３〜２０個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和（１個又は２個の二重結合を含む）の単環式又は多環式の基を指す。「単環式シクロアルキル」は、３〜１０員単環式シクロアルキルが好ましく、３〜８員単環式シクロアルキルがより好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニルが挙げられる。「多環式シクロアルキル」は、「架橋環基」、「縮合シクロアルキル基」及び「スピロシクロアルキル」を含む。単環式シクロアルキル又は多環式シクロアルキルは、環における任意の１個又は２個の炭素原子を介して親分子に結合することができる。
【０１６３】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子と、窒素、酸素又は硫黄などから選択されるヘテロ原子からなる飽和又は部分不飽和（１又は２個の二重結合を含む）の非芳香族環式基を指し、当該環式基は、単環式又は多環式であってもよく、本発明において、ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子の数は、１、２、３又は４であることが好ましく、ヘテロシクロアルキルにおける窒素、酸素又は硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は、任意に他の基でさらに置換されて、第三級又は第四級アンモニウム塩を形成することができる。「単環式ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０員単環式ヘテロシクロアルキルが好ましく、３〜８員単環式ヘテロシクロアルキルがさらに好ましい。例えば、アジリジニル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−Ｓ−オキシド−４−イル、ピペリジン−１−イル、Ｎ−アルキルピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ−アルキルピロリジン−２−イル、ピペラジン−１−イル、４−アルキルピペラジン−１−イルなどが挙げられる。「多環式ヘテロシクロアルキル」は、「縮合ヘテロシクロアルキル」、「スピロヘテロシクリル」及び「架橋ヘテロシクロアルキル」を含む。単環式ヘテロシクロアルキル及び多環式ヘテロシクロアルキルは、環における任意の環原子を介して親分子に結合することができる。上記の環原子とは、特に、環骨格を構成する炭素原子及び／又は窒素原子を指す。
【０１６４】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキルと母核構造との間にアルキルを介して結合することを指す。従って、「シクロアルキルアルキル」は上記アルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
【０１６５】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロシクロアルキルと、母核構造との間にアルキルを介して結合することを指す。従って、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は上記アルキル及びヘテロシクロアルキルの定義を含む。
【０１６６】
用語「アルコキシ」とは、酸素ブリッジを介して結合した、前記炭素原子の数を有する環式又は非環式アルキル基を指し、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシを含む。従って、「アルコキシ」は上記アルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
【０１６７】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環状の非芳香族炭化水素基を指す。アルケニルには、１〜３個の炭素−炭素二重結合が存在することができ、１個の炭素〜炭素二重結合が存在することが好ましい。用語「Ｃ２−４アルケニル」とは２〜４個の炭素原子を有するアルケニルを指し、用語「Ｃ２−６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルを指し、ビニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルを含む。前記アルケニルは、置換されてもよい。
【０１６８】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を指す。アルキニルには、１〜３個の炭素−炭素三重結合が存在することができ、１個の炭素−炭素三重結合が存在することが好ましい。用語「Ｃ２−６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルを含む。
【０１６９】
用語「アリール」とは、任意の安定な６〜２０員単環式又は多環式芳香族基を指し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロインデニル、又はビフェニルなどがある。
【０１７０】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環上の炭素原子を窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子で置換することにより形成される芳香環基を指し、５〜７員単環式構造又は７〜１２員ニ環構造であってもよく、５〜６員単環式ヘテロアリールであることが好ましい。本発明において、ヘテロ原子の数は、１、２又は３であることが好ましい。ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジン−３（２Ｈ）−ケト、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、イソインダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニルなどを含む
用語「アリールアルキル」とは、アリールと、母核構造との間にアルキルを介して結合することを指す。従って、「アリールアルキル」は上記アルキル及びアリールの定義を含む。
【０１７１】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロシクロアルキルと、母核構造との間にアルキルを介して結合することを指す。従って、「ヘテロアリールアルキル」は上記アルキル及びヘテロアリールの定義を含む。
【０１７２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
用語「ハロアルキル」とは、ハロゲンにより任意に置換されるアルキルを指す。従って、「ハロアルキル」は上記ハロゲン及びアルキルの定義を含む。
【０１７３】
用語「ハロアルコキシ」とは、ハロゲンにより任意に置換されるアルコキシを指す。従って、「ハロアルコキシ」は、上記ハロゲン及びアルコキシの定義を含む。
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２を指し、用語「アルキルアミノ」とは、アミノ基における少なくとも１つの水素原子がアルキルに置換されたものを指し、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２を含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
用語「アジド」は、−Ｎ３を指す。
【０１７５】
本発明に記載の「室温」は、１５〜３０℃を指す。
前記同位体置換誘導体は、式（Ｉ）における任意の水素原子が１〜５個の重水素原子により置換された同位体置換誘導体、式（Ｉ）における任意の炭素原子が１〜３個の炭素１４原子により置換された同位体置換誘導体、又は式（Ｉ）における任意の酸素原子が１〜３個の酸素１８原子により置換された同位体置換誘導体を含む。
【０１７６】
前記「プロドラッグ」とは、体内での代謝後に化合物が元の活性化合物に変換されることを指す。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、又は活性な親化合物よりも活性が低いが、便利な取り扱い、投与又は改善された代謝特性を提供できる。
【０１７７】
本発明に記載の「薬学的に許容される塩」は、Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ  ａｌ．、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）で検討されており、製薬化学者にとって自明であり、前記塩は実質的に非毒性であり、所望の医薬動態特性、適口性、吸収、分布、代謝又は排泄などを提供できる。本発明の前記化合物は、酸性基、塩基性基又は両性基を有していてもよく、典型的な薬学的に許容される塩は、本発明の化合物を酸と反応させることにより得られる塩を含む。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、オクタン酸塩、ギ酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、メチル安息香酸塩、フタル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、（Ｄ、Ｌ）−酒石酸、クエン酸、マレイン酸、（Ｄ、Ｌ）−リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、コハク酸塩、乳酸塩、トリフレート、ナフタレン−１−スルホン酸塩、マンデル酸塩、ピルビン酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩がある。本発明の化合物が酸性基を含む場合、その薬学的に許容される塩は、リチウム、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩；亜鉛、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニア、アルキルアミン系（メチルアミン、トリエチルアミンを含むが、これらに限定されない）、ヒドロキシアルキルアミン系、アミノ酸（リジン、アルギニンを含むが、これらに限定されない）、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基性塩をさらに含むことができる。
【０１７８】
本発明で使用される「異性体」とは、本発明の式（Ｉ）の化合物が不斉中心及びラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーを有し得ることを指す。立体異性体及び幾何異性体を含むそのような異性体はすべて、本発明に含まれる。本発明において、式（Ｉ）の化合物及びその塩が立体異性体の形態（例えば、１個又は複数個の不斉炭素原子を含む）として存在する場合、単一の立体異性体（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式（Ｉ）の化合物又は塩の個々の異性体、及び１個又は複数個のキラル中心が反転している異性体との混合物も含む。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、及び精製されたエナンチオマー又はエナンチオマー／ジアステレオマーに富んだ混合物を含む。本発明は、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマーのすべての可能な異なる組み合わせの立体異性体の混合物を含む。本発明は、上記で定義されたすべての具体的な基の立体異性体のすべての組み合わせ及びサブセットを含む。本発明も式（Ｉ）の化合物は、キラルＰ原子を含み、Ｒｐ又はＳｐ配置を有するため、個々の立体配置が（Ｓｐ、Ｓｐ）、（Ｓｐ、Ｒｐ）、（Ｒｐ、Ｒｐ）又は（Ｒｐ、Ｓｐ）である化合物及びそれらの任意の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【０１７９】
前記好ましい条件は、当分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせ、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】マウス結腸癌ＣＴ２６皮下移植腫瘍モデルにおける化合物６−ｐ３（１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｔ．）とＲｅｆ．１（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｔ．）の腫瘍体積変化曲線である。
【発明を実施するための形態】
【０１８１】
以下は、実施例に基づいて本発明をさらに説明するが、本発明をこれらの実施例の範囲に制限するものではない。以下の実施例に具体的な条件を指定しない実験方法は、従来の方法及び条件に従って、又は製品の説明書に従って選択される。
【０１８２】
本発明のすべての化合物の構造は、核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって同定することができる。
１Ｈ  ＮＭＲ化学シフト（δ）はＰＰＭ（１０−６）で記録される。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００分光計で実施される。適切な溶媒は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）であり、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用する。
【０１８３】
液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ／６１２０質量分析計によって測定され、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、３．０×５０  ｍｍ、３μｍ、カラム温度は４０℃であり；又はＴｈｅｒｍｏＵｌｔｉＭａｔｅ３０００ＨＰＬＣ／ＭＳＱＰＬＵＳ質量分析計で、クロマトグラフィーカラムＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、３．５μｍ、カラム温度は３０℃を使用して測定した。Ａｇｉｌｅｎｔ勾配溶離条件１は：９５〜５％溶媒Ａ１及び５〜９５％溶媒Ｂ１（０〜２．０分）の後、９５％溶媒Ｂ１及び５％溶媒Ａ１（１．１分以上維持）で、百分率は全溶媒体積におけるある溶媒の体積百分率である。溶媒Ａ１は０．０１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の水溶液で、溶媒Ｂ１は０．０１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液で、百分率は溶液における溶質の体積百分率である。Ｔｈｅｒｍｏ勾配溶離条件２は：９５〜５％の溶媒Ａ２及び５〜９５％の溶媒Ｂ２（０〜２分）、次に９５％の溶媒Ｂ２及び５％の溶媒Ａ２（１．８分以上維持）、百分率は、溶媒全体の体積に対する特定の溶媒の体積百分率である。溶媒Ａ２は１０ｎＭの炭酸水素アンモニウム水溶液であり；溶媒Ｂ２はアセトニトリルである。
【０１８４】
本発明のすべての化合物は、高速液体クロマトグラフィー又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）は、島津ＬＣ−２０分取液体クロマトグラフィーを使用し、カラムがｗａｔｅｒｓ  ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅ  Ｃ１８，１０ｕｍ，１９ｍｍｘ２５０ｍｍである。第１の分離条件（酸性方法）：移動相Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｂは４０％であり、溶出時間：２０分である。第２の分離条件（塩基性方法）：移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配溶出移動相Ｂは１０％から８０％までであり、溶出時間：３０分である。第３の分離条件（塩基性方法）：移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配溶出移動相Ｂは０％から１５％までであり、溶出時間：３０分である。第４の分離条件（塩基性方法）：移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配溶出移動相Ｂは０％から４％までであり、溶出時間：１０分であり；勾配溶出移動相Ｂは４％から８％までであり、溶出時間：１５分である。第５の分離条件（塩基性方法）：移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配溶出移動相Ｂは０％から５％までであり、溶出時間：１０分であり；勾配溶出移動相Ｂは５％から１０％までであり、溶出時間：１５分である；第６の分離条件（塩基性方法）：移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配溶出移動相Ｂは１０％から３０％までであり、溶出時間：５分であり；勾配溶出移動相Ｂは３０％から７５％までであり、溶出時間：２０分である；第７の分離条件（塩基性方法）：移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配溶出移動相Ｂは０％から１０％までであり、溶出時間：７分であり；勾配溶出移動相Ｂは１０％から４０％までであり、溶出時間：１８分である。検出波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；流速：１５．０ｍＬ／分である。
【０１８５】
フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー）（ｆｌａｓｈ  ｓｙｓｔｅｍ  ／  ＣｈｅｅｔａｈＴＭ）はＡｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＭＰ２００を使用し、セットとして使用した順相分離カラムはＦｌａｓｈｃｏｌｕｍｍ  Ｓｉｌｉｃａ−ＣＳ（２５ｇ、４０ｇ、８０ｇ、１２０ｇ、又は３３０ｇ）、Ｔｉａｎｊｉｎ  Ｂｏｎｎａ−Ａｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓであり、溶出系は酢酸エチル／石油エーテル、又はジクロロメタン／メタノールであり；逆相分離カラムはＣ１８逆相カラム（１２ｇ、２０ｇ又は４０ｇ）、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓａｎｔａｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙであり、溶出系はアセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）である。
【０１８６】
本発明のすべての化合物は、高速液体クロマトグラフで分析することができ、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  ｅ２６９５、２４９８  ＵＶ／ＶＩＳ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを使用し、クロマトグラフィーカラムは：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＨＳ  Ｃ１８（４．６＊１５０ｍｍ）５μｍであり、移動相Ａは：アセトニトリル、移動相Ｂは：１０ｍｍの酢酸トリエチルアミン緩衝液を酢酸でｐＨ値を５．０に調整したものである。勾配溶出移動相Ｂは９５％から１５％までであり、溶出時間：３０分である。検出波長は：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍであり；カラム温度は：３５℃である。
【０１８７】
実施例１：中間体１〜８の合成
【０１８８】
【化３９】
2022500476.tif 000046
【０１８９】
工程１：アデノシン（５０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を酢酸／酢酸ナトリウム（ｐＨ＝４．０、０．５Ｍ、１Ｌ）の緩衝液に懸濁し、ゆっくりと液体臭素（６０ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を滴下し、系の温度を１０℃未満に維持させ、添加完了後、反応系を室温で４８時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、過剰の臭素を除去した後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）でｐＨを中性に調整し、氷水浴で冷却させ、２時間撹拌した。固体を析出し、濾過し、固体を収集し、真空乾燥させた後、中間体１−１（２９ｇ）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．０／３４８．０。
【０１９０】
工程２：中間体１−１（１０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、ナトリウムメトキシド（９．３６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を５時間還流しながら撹拌し、減圧濃縮してメタノールを除去し、残留物をメタノール／ジクロロメタン（１／１０）の混合溶媒に溶解させ、ブフナー漏斗に一層のシリカゲルを添加し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、中間体１−２（３．８ｇ）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．２。
【０１９１】
工程３：窒素ガスの保護、０℃下で、トリメチルクロロシラン（１６ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を中間体１−２（１０ｇ、３３６ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に添加し、次に反応系を室温で２時間撹拌した後、塩化ベンゾイル（９．４ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）を前記反応系にゆっくりと添加し、得られた反応溶液を室温化で一晩撹拌した。次に、アンモニア水（２５〜２８％）を添加し、３０分間攪拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して、中間体１−３（７．３ｇ）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．２。
【０１９２】
工程４：窒素ガスの保護、０℃下で、４，４’−ジメトキシトリフェニルクロロメタン（ＤＭＴｒＣｌ、５．９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をバッチに中間体１−３（７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）溶液に添加し、反応系を室温で３時間攪拌した後、水（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して中間体１−４（７．４ｇ）を得、黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０４．２。
【０１９３】
工程５：窒素ガスの保護、０℃下で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ、０．３１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．２９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を中間体１−４（１．２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に添加し、反応系を室温下で１６時間撹拌した。次に、反応系を氷水浴で冷却させ、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して希釈し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、中間体１−５（低極性、２７６ｍｇ、白色固体）と１−６（高極性、６７０ｍｇ、オフホワイトの固体）を得た。中間体１−５：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８１８．３；ＴＬＣＲｆ＝０．４２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．００（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．１６（ｍ、７Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．２７〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。中間体１−６：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８１８．３；ＴＬＣＲｆ＝０．２３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．００（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．１６（ｍ、７Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、４Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．３５〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０９〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９４】
工程６：亜リン酸ジフェニル（４６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を中間体１−６（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で３０分間撹拌し、次にトリエチルアミン（０．４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）をそれぞれ反応溶液に添加し、３０分間撹拌した。その後、ジクロロメタン（５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ、５％）をそれぞれ前記反応溶液に添加し、有機相を水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して中間体１−７（トリエチルアミン塩、６００ｍｇ）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８８２．３。
【０１９５】
工程７：０℃下で、ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）のジクロロメタン（０．６Ｍ、２３．７ｍＬ）溶液を、中間体１−７（２．８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合溶液に添加し、室温で１時間撹拌した後、反応溶液にピリジン（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温下で続いて１０分間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体１−８（ピリジン塩、粗生成物）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．１。
【０１９６】
実施例２：化合物１−ｐ１、１−ｐ２、１−ｐ３と１−ｐ４の合成
【０１９７】
【化４０】
2022500476.tif 000047
【０１９８】
工程１：中間体１−８（２．８５ｍｍｏｌ）を乾燥のアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、前記作業を２回繰り返し、最後に１０ｍＬのアセトニトリルが残り、Ｎｏ．４モレキュラーシーブ（０．８ｇ）を添加した。化合物１−９（ＣＡＳＮｏ：１０４９９２−５５−４、３．３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、次に減圧濃縮して溶媒を除去し、上記の作業を２回繰り返し、最後に５ｍＬのアセトニトリルが残った。０℃下で、化合物１−９のアセトニトリル溶液をゆっくりと化合物１−８のアセトニトリル溶液に滴下し、得られた反応系を室温下で０．５時間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムアミジン（ＤＤＴＴ、６９７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、４０分間撹拌した後、モレキュラーシーブを濾過して除去し、濾液を減圧濃縮して、化合物１−１０（７．５ｇ）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１４９９．３。
【０１９９】
工程２：化合物１−１０（３．７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）と水（０．７ｍＬ）に溶解させ、室温でＤＣＡのジクロロメタン溶液（０．６Ｍ、３１ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応系を室温で２時間撹拌した。トリエチルシラン（２０ｍＬ）を滴下した後、反応溶液を室温で１時間撹拌した。ピリジン（１０ｍＬ）を滴下した後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１−１１（４００ｍｇ）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１９６．２。
【０２００】
工程３＆４：−４０℃下で、ジフェニルクロロホスフェート（ＤＰＣＰ、１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりとピリジン（５ｍＬ）に滴下し、化合物１−１１（２３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、−４０℃下でゆっくりと前記反応溶液に添加し、次に、当該温度下で３０分間撹拌して、化合物１−１２を含有する反応溶液を得た。３Ｈ−１，２−ベンゾジスルホフェノール−３−オン（６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を直接的に化合物１−１２の反応溶液に添加し、室温で１時間撹拌し、水（６８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（２．７％、３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、有機相を濃縮して化合物１−１３を得た。化合物１−１３を分取ＨＰＬＣ（分離条件２）で分離して３つの異性体を得：１−１３−ｐ１（６０ｍｇ）は黄色の固体であって、１−１３−ｐ２（３０ｍｇ）は白色の固体であって、１−１３−ｐ３（４０ｍｇ）は白色の固体であった。
【０２０１】
工程５：化合物１−１３−ｐ１（８０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍＬ）を添加し、反応系を室温下で０．５時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、塩酸メタノール溶液（２Ｍ、４ｍＬ）を添加し、反応溶液を４５℃下で１時間撹拌し、次に減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物１−１４−ｐ１（１００ｍｇ）を得、黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１４３．１。
【０２０２】
工程６：化合物１−１４−ｐ１（１００ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液にアンモニア水（６ｍＬ）を添加し、反応系を４５℃下で一晩撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残りの液体を凍結乾燥させた後、化合物１−１５−ｐ１（１００ｍｇ、粗生成物）を得、黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋９３５．２。
【０２０３】
工程７：化合物１−１５−ｐ１（４５ｍｇ）を乾燥ピリジン溶液（１０ｍＬ）の中で３回共沸乾燥させた後、ピリジン（２ｍＬ）を添加して溶解させ、窒素ガスの保護下でトリエチルアミン（０．６６ｍＬ）とトリエチルアミン三フッ化水素（３８７ｍｇ）を添加し、得られた反応溶液を４５℃下で３時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（分離条件３）で精製して、化合物１−ｐ１（０．３４ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：８．５８４ｍｉｎ）と１−ｐ２（０．３０ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：８．６６２ｍｉｎ）を得、いずれも白色の固体であった。
【０２０４】
化合物１−ｐ３の合成：
同じ方法で、化合物１−１３−ｐ２（５０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍＬ）を添加し、室温下で０．５時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、塩酸メタノール溶液（２ｍＬ、２Ｍ）を添加し、反応溶液を４０℃下で４時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、アンモニア水（１ｍＬ）を添加し、５０℃下で１６時間撹拌し、反応溶液に窒素を吹き込んでほとんどのアンモニアを除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残りの液体を凍結乾燥させ、得られた粗生成物を乾燥ピリジン（１０ｍＬ）溶液に溶解させ、３回共沸乾燥させた後、ピリジン（２ｍＬ）を添加して溶解させ、窒素ガスの保護下でトリエチルアミン（０．６６ｍＬ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．３６ｍＬ）を添加し、得られた反応溶液を５０℃下で２時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（分離条件３）で精製して、化合物１−ｐ３（０．４０ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：９．７８９分）を得、オフホワイトの固体であった。
【０２０５】
化合物１−ｐ４の合成：
化合物１−ｐ３の合成方法を利用して、化合物１−１３−ｐ３（４０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を反応させて、化合物１−ｐ４（２．４ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：９．９６０ｍｉｎ）を得、白色の固体であった。ｌＨ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ５８．４７、４６．５８。
【０２０６】
実施例３：中間体２−８と２−９の合成
【０２０７】
【化４１】
2022500476.tif 000048
【０２０８】
工程１：窒素ガスの保護下で、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ、１３．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を７−アミノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（合成方法はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、４０７〜４１５の化合物２８を参照）（６．５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）とテトラアセチルリボース（１１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液に添加し、１時間還流させた。反応溶液が室温まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ、１７．２ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を前記反応溶液に添加し、続いて４８時間還流しながら攪拌した。反応溶液が室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を前記反応溶液にゆっくりと添加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝３／４）で精製して、中間体２−１（４．３ｇ）を得、淡黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．０。
【０２０９】
工程２：窒素ガスの保護、０℃下で、トリメチルクロロシラン（０．０７ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を中間体２−１（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に添加し、５分間撹拌した後、塩化ベンゾイル（０．３２ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を前記反応溶液に添加し、反応系を室温で一晩撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝９／１０）で精製して、中間体２−２（０．４５ｇ）を得、淡黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３４．８。
【０２１０】
工程３：水酸化リチウム水溶液（４７ｍＬ、１Ｍ）を中間体２−２（３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に添加し、反応系を室温で１５分間撹拌した後、塩酸（２Ｍ）で反応溶液をｐＨ＝６に中和し、反応溶液を総容積の１／３に濃縮し、固体が析出し、濾過し、ケーキを水で３回洗浄し、真空で乾燥させた後中間体２−３（１ｇ）を得、黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．０。
【０２１１】
工程４：窒素ガスの保護下で、ＤＭＴｒＣｌ（９．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を中間体２−３（７．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のピリジン（９５ｍＬ）溶液に添加し、反応系を室温下で一晩撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／２５）で精製して、中間体２−４（８．３ｇ）を得、オフホワイトの固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．８。
【０２１２】
工程５：窒素ガスの保護、０℃下で、ＴＢＳＣｌ（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を中間体２−４（８．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液に添加し、反応系を室温で一晩攪拌した。水（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／５０〜１／２０）で精製して中間体２−５（４ｇ、オフホワイトの固体、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．８１３ｍｉｎ）と２−６（２ｇ、オフホワイトの固体、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．７６３ｍｉｎ）を得た。中間体２−５：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８２１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０５〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．１７（ｍ、７Ｈ）、６．８４〜６．８２（ｍ、４Ｈ）、６．０５〜６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．２９〜５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８８〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．５３〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．３５〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．０１（ｓ、３Ｈ）；中間体２−６：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８２１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０６〜８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．１７（ｍ、７Ｈ）、６．８５〜６．８２（ｍ、４Ｈ）、６．０９〜６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．００〜４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３１〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．２３〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０２１３】
工程６：窒素ガスの保護、０℃下で、亜リン酸ジフェニル（０．５７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を中間体２−５（０．５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に添加し、反応系を１時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合わせて水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）で精製して、中間体２−７（０．６ｇ、トリエチルアミン塩）を得、オフホワイトの固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８８４．５。
【０２１４】
工程７：窒素ガスの保護下で、ＤＣＡのジクロロメタン溶液（０．６Ｍ、９．１ｍＬ）を中間体２−７（０．６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に添加した。反応系を０．５時間撹拌した後、ピリジン（１ｍＬ）を添加し、減圧濃縮して、中間体２−８（粗生成物、ピリジン塩）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８２．９。
【０２１５】
化合物２−９の合成：中間体２−８の合成工程を使用し、中間体２−６を利用して反応させ、中間体２−９（ピリジン塩）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８３．０。
実施例４：化合物２−ｐ１、２−ｐ２、２−ｐ３と２−ｐ４の合成
【０２１６】
【化４２】
2022500476.tif 000049
【０２１７】
工程１：中間体２−８（０．６８ｍｍｏｌ）と１−９（０．８１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をそれぞれアセトニトリル（１０ｍＬ）と共沸濃縮し、２回繰り返し、次に、それぞれをアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、準備し；窒素ガスの保護、０℃下で、中間体１−９のアセトニトリル溶液をＮｏ．４モレキュラーシーブを含有する化合物２−８のアセトニトリル溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した後、ＤＤＴＴ（０．１６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を前記反応系に添加し、続いて１時間撹拌した後、濾過してモレキュラーシーブを除去し、濾液を減圧濃縮して、化合物２−９（１ｇ）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５０１．５。
【０２１８】
工程２：窒素ガスの保護下で、ＤＣＡのジクロロメタン溶液（０．６Ｍ、２．９３ｍＬ）を化合物２−９（０．３３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合溶液に添加した。反応系を０．５時間撹拌した。ピリジン（１ｍＬ）を添加し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝６０％）で精製して化合物２−１０（０．２５ｇ、ピリジン塩）を得、白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１９９．６。
【０２１９】
工程３＆４：化合物２−１０（２５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とピリジン（１ｍＬ）を共沸濃縮し、３回繰り返した後、ピリジン（２ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解さで、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（ＤＭＯＣＰ）（７７５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を前記反応系に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、化合物２−１１を含有する反応溶液を得た；水（７５６ｍｇ、４２ｍｍｏｌ）と３Ｈ−１，２−ベンゾジスルホフェノール−３−オン（７１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を直接的に前記２−１１の反応溶液に添加し、室温で２０分間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液（２．７％、５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝１０〜８０％）で精製して、化合物２−１２−ｐ１（３０ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．１４７ｍｉｎ）、２−１２−ｐ２（３５ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．２４７分）、２−１２−ｐ３（５０ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．３２７分）を得、いずれも白色の固体であった。
【０２２０】
工程５：化合物２−１２−ｐ１（３０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍＬ）を添加し、反応系を室温下で０．５時間撹拌し、直接的に濃縮して化合物２−１３−ｐ１（３０ｍｇ、粗生成物）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１５９．９。
【０２２１】
工程６：化合物２−１３−ｐ１（３０ｍｇ、粗生成物）のメタノール（２ｍＬ）溶液にアンモニア水（２ｍＬ）を添加し、反応系を密閉管内で４５℃で一晩撹拌し、次に反応溶液を直接的に減圧濃縮し、残留物を乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、３回共沸乾燥させた。次にピリジン（２ｍＬ）を添加して溶解させ、窒素ガスの保護下でトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．２８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を前記反応系に添加し、得られた混合物を４５℃下で６時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を炭酸水素アンモニウム水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝８に調整した後、直接的に分取ＨＰＬＣ（分離条件３）で精製して、化合物２−ｐ１（二アンモニウム塩、２ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２３．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：８．１１６ｍｉｎ）と２−ｐ２（二アンモニウム塩、２ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２３．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．１２１ｍｉｎ）を得、いずれも白色の固体であった。
【０２２２】
化合物２−ｐ３の合成：
化合物２−１２−ｐ２（３０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍＬ）を添加し、反応系を室温下で０．５時間撹拌し、直接的に濃縮して化合物２−１３−ｐ２を得た。化合物２−１３−ｐ２のメタノール（２ｍＬ）溶液にアンモニア水（２ｍＬ）を添加し、反応系を密閉管内で４５℃で一晩撹拌し、次に反応溶液を直接的に減圧濃縮し、残留物を乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、３回共沸乾燥させた。次にピリジン（２ｍＬ）を添加して溶解させ、窒素ガスの保護下でトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．２８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を前記反応系に添加し、得られた混合物を４５℃下で６時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を炭酸水素アンモニウム水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝８に調整した後、分取ＨＰＬＣ（分離条件３）で精製して、化合物２−ｐ３（二アンモニウム塩、０．３ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２３．７、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．１２１ｍｉｎ）を得、白色の固体であった。
【０２２３】
化合物２−ｐ４の合成：
化合物２−ｐ３の合成方法を利用し、化合物２−１２−ｐ３（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を使用して反応させて、化合物２−ｐ４（二アンモニウム塩、０．４ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２３．７、ＨＰＬＣ−ＲＴ：９．６３２ｍｉｎ）を得、白色の固体であった。
【０２２４】
実施例５：化合物３−ｐ１、３−ｐ１／３−ｐ２と３−ｐ３の合成
【０２２５】
【化４３】
2022500476.tif 000050
【０２２６】
工程１：化合物３−１（ＣＡＳＮｏ．：１２９４５１−９５−８）（２．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と中間体２−９（１．０５ｇ、２ｍｍｏｌ）をそれぞれアセトニトリル（１０ｍＬ）と共沸濃縮し、２回繰り返した後、それぞれアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、準備した；窒素ガスの保護、０℃下で、化合物３−１のアセトニトリル溶液をゆっくりとＮｏ．４モレキュラーシーブを含有する化合物２−９のアセトニトリル溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した後、ＤＤＴＴ（０．４９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を前記反応系添加し、続いて１時間撹拌した後、濾過してモレキュラーシーブを除去し、濾液を減圧濃縮して、化合物３−３（１．３ｇ）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５０１．５。
【０２２７】
工程２：窒素ガスの保護下で、ＤＣＡのジクロロメタン溶液（０．６Ｍ、１０ｍＬ）を化合物３−３（１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合溶液に添加した。反応系を０．５時間撹拌した。ピリジン（３ｍＬ）を添加し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝６０％）で精製して、化合物３−４（３９０ｍｇ、ピリジン塩）を得、白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１９９．６。
【０２２８】
工程３＆４：化合物３−４（２５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とピリジン（１ｍＬ）を共沸濃縮し、３回繰り返した後、ピリジン（２ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、ＤＭＯＣＰ（７７５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を前記反応系に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌して、化合物３−５を含有する反応物を得た；水（７５６ｍｇ、４２ｍｍｏｌ）と３Ｈ−１，２−ベンゾジスルホフェノール−３−オン（７１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を直接的に前記３−５の反応溶液に添加し、室温で２０分間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液（２．７％、５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝１０〜８０％）で精製して、化合物３−６−ｐ１（５０ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．１４３ｍｉｎ）、３−６−ｐ２（１５ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．２３０ｍｉｎ）、３−６−ｐ３（１８ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．３２０ｍｉｎ）を得、いずれも白色の固体であった。
【０２２９】
工程５：化合物３−６−ｐ１（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍＬ）を添加し、反応系を室温下で０．５時間撹拌し、次に直接的に濃縮して化合物３−７−ｐ１（２５ｍｇ、粗生成物）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１５９．９。
【０２３０】
工程６：化合物３−７−ｐ１（２５ｍｇ、粗生成物）のメタノール（２ｍＬ）溶液にアンモニア水（２ｍＬ）を添加し、反応系を密閉管内で４５℃で一晩撹拌し、次に反応溶液を直接的に減圧濃縮し、残留物を乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、３回共沸乾燥させた。次にピリジン（２ｍＬ）を添加して溶解させ、窒素ガスの保護下で、トリエチルアミン（０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．２８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を前記反応系に添加し、得られた混合物を５０℃下で６時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を炭酸水素アンモニウム水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝８に調整し、直接的に分取ＨＰＬＣ（分離条件３）で精製して、化合物３−ｐ１（二アンモニウム塩、０．７ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２３．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：９．７２６ｍｉｎ）と３−ｐ１／３−ｐ２の混合物（二アンモニウム塩、１．１ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２３．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：９．７２６分及び１１．１６１ｍｉｎ）を得た。
【０２３１】
化合物３−ｐ３の合成：
化合物３−６−ｐ３（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍＬ）を添加し、反応系を室温下で０．５時間撹拌し、直接的に濃縮して化合物３−７−ｐ３を得た。化合物３−７−ｐ３のメタノール（２ｍＬ）溶液にアンモニア水（２ｍＬ）を添加し、反応系を密閉管内で４５℃で一晩撹拌し、次に反応溶液を直接的に減圧濃縮し、残留物を乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、３回共沸乾燥させた。次にピリジン（２ｍＬ）を添加して溶解させ、窒素ガスの保護下で、トリエチルアミン（０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．２８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を前記反応系に添加し、得られた混合物を４５℃下で６時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を炭酸水素アンモニウム水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝８に調整した後、分取ＨＰＬＣ（分離条件３）で精製して、化合物３−ｐ３（二アンモニウム塩、２．２ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２３．７、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１１．７６ｍｉｎ）を得、白色の固体であった。
【０２３２】
実施例６：中間体４−３の合成
【０２３３】
【化４４】
2022500476.tif 000051
【０２３４】
工程１：窒素ガスの保護、０℃下で、トリメチルクロロシラン（２３．５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を２’−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＣＡＳＮｏ．：６４１８３−２７−３）（９．７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１１０ｍＬ）溶液に添加し、２時間撹拌した後、塩化ベンゾイル（７．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液に水（４０ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した後、アンモニア水（４０ｍＬ）を添加して、更に２時間攪拌した。再び水（５００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に１／５の容量に濃縮し、濾過し、ケーキを真空乾燥させ、中間体４−１（１０ｇ）を得、白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．０。
【０２３５】
工程２：窒素ガスの保護下で、ＤＭＴｒＣｌ（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を中間体４−１（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して、中間体４−２（１．９ｇ）を得、淡黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７６．０。
【０２３６】
工程３：窒素ガスの保護、０℃下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）と２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト（９４７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を中間体４−２（１．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して中間体４−３（１．２ｇ）を得、黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８７６．１。
【０２３７】
実施例７：化合物４−ｐ１、４−ｐ２と４−ｐ３の合成
【０２３８】
【化４５】
2022500476.tif 000052
【０２３９】
工程１：中間体４−４（実施例４の工程１−４の合成方法を利用し、中間体４−３と２−８を出発原材料として使用して立体異性体の混合物４−４を得た）（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温下で０．５時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝１０〜８０％）で精製して化合物４−５（１５ｍｇ）を得、白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０４７．８。
【０２４０】
工程２：化合物４−５（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にアンモニア水（２ｍＬ）を添加し、反応溶液を密閉管内で４５℃で一晩撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を乾燥ピリジン（２ｍＬ）溶液で３回共沸乾燥させた。次にピリジン（１ｍＬ）溶液を添加し、窒素ガスの保護下でトリエチルアミン（０．９１ｇ、９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃下で６時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をアンモニア水で中和してｐＨ＝８に調整した後、直接的に分取ＨＰＬＣ（分離条件３）で精製して、化合物４−ｐ１（二アンモニウム塩、０．７６ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２５．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：９．０４ｍｉｎ）、４−ｐ２（二アンモニウム塩、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２５．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．４５ｍｉｎ）と化合物４−ｐ３（二アンモニウム塩、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２５．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．３５分）を得、いずれも白色の固体であった。
【０２４１】
実施例８：化合物５−ｐ１、５−ｐ２、５−ｐ３と５−ｐ４の合成
【０２４２】
【化４６】
2022500476.tif 000053
【０２４３】
工程１：化合物５−１−ｐ１（実施例４の工程の１〜４の合成方法を利用し、中間体３−２と３’−ＴＢＤＭＳ−ＩＢＵ−ＲＧホスホルアミダイトモノマー（ＣＡＳＮｏ：１４４５９０５−５１−０）を出発原材料として使用して、５−ｐ１、５−２−ｐ２と５−３−ｐ３を得、対応するＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）保持時間は：２．１１分、２．１４分、２．３１分であった）（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温下で０．５時間撹拌し、減圧濃縮して、化合物５−２−ｐ１（３０ｍｇ、粗生成物）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１４１．６。
【０２４４】
工程２：化合物５−２−ｐ１（３０ｍｇ、粗生成物）のメタノール（２ｍＬ）溶液にアンモニア水（２ｍＬ）を添加し、反応溶液を密閉管内で４５℃で一晩撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶液の中で、３回共沸乾燥させた。次にピリジン（１ｍＬ）を添加して溶解させ、窒素ガスの保護下でトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．２８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃下で６時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をアンモニア水で中和してｐＨ＝８に調整した後、直接的に分取ＨＰＬＣ（分離条件３）で精製して、化合物５−ｐ１（二アンモニウム塩、０．８９ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７３９．８，ＨＰＬＣ−ＲＴ：６．４９５ｍｉｎ）を得、白色の固体であった。
【０２４５】
化合物５−ｐ２と５−ｐ３の合成：
化合物５−ｐ１合成方法を利用し、化合物５−ｐ２（７６．５ｍｇ、粗生成物）を使用して反応させて化合物５−ｐ２（二アンモニウム塩、１３ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７３９．８、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．６６６ｍｉｎ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４〜５．２８（ｍ、１Ｈ）、５．２１〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．１２〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．４３〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９〜３．５５（ｍ、１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５９．３６、５７．５２）と５−ｐ３（二アンモニウム塩、０．７ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７３９．９、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．６６３ｍｉｎ）を得、いずれも白色の固体であった。
【０２４６】
化合物５−ｐ４の合成：
化合物５−ｐ１の合成方法を利用し、化合物５−ｐ３（１００ｍｇ、粗生成物）を使用して反応させて化合物５−ｐ４（二アンモニウム塩、１．４１ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７３９．９，ＨＰＬＣ−ＲＴ：１１．９７３ｍｉｎ）を得、白色の固体であった。
【０２４７】
実施例９：中間体６−１４の合成
【０２４８】
【化４７】
2022500476.tif 000054
【０２４９】
工程１：テトラアセチルリボース（１５０ｇ、４７２ｍｍｏｌ）をアセトン（１Ｌ）に溶解させ、０℃下でゆっくりとヨウ素（１１．９ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）添加し、添加完了後、反応系を室温下で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、過剰のヨウ素を除去した後、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、中間体６−１（１００ｇ）を得、黄色の油状物であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７５．０。
【０２５０】
工程２：中間体６−１（１００ｇ、３６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（１５０ｇ、１．０９ｍｏｌ）を添加し、反応系を室温で１２時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して、中間体６−２（６０．３ｇ）を得、白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９１．０。
【０２５１】
工程３：窒素ガスの保護、０℃下で、ＤＭＴｒＣｌ（１２８ｇ、３７９ｍｍｏｌ）をバッチで中間体６−２（６０ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３００ｍＬ）溶液に添加し、反応系を室温で１２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％の石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、中間体６−３（１５０．３ｇ）を得、白色の固体であった。
【０２５２】
工程４：窒素ガスの保護、０℃下で、水素化ナトリウム（１８．３ｇ、４５８ｍｍｏｌ、６０％）を中間体６−３（１５０ｇ、３０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に添加し、反応系を０℃下で０．５時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（５６．３ｇ、３９６ｍｍｏｌ）を前記反応系に添加し、室温で３時間撹拌した後０℃下でゆっくりと水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（３００×３ｍＬ）を添加して希釈し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮して、中間体６−４（１５０ｇ）得、白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．１。
【０２５３】
工程５：０℃下で、ＤＣＡ（３４４ｇ、２．６７ｍｏｌ）を、中間体６−４（１５０ｇ、２９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に添加し、反応系を０℃下で３時間撹拌した。次に、反応溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングさせ、水相をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して、中間体６−５（５０．２ｇ）を得、白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０５．０。
【０２５４】
工程６：０℃下で、塩化ベンゾイル（４１．２ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を、中間体６−５（５０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に添加し、反応系を室温下で１２時間撹拌した。次に水を添加して反応をクエンチングさせ、水相をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％の石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、中間体６−６（６５．３ｇ）を得、黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．０。
【０２５５】
工程７：０℃下で、中間体６−６（６５ｇ、２１１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸水溶液（１５０ｍＬ、８０％）に溶解させ、反応系を室温下で５時間撹拌した。減圧濃縮して大部分の溶媒を除去し、次に反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮して、中間体６−７（５０．２ｇ）を得、オフホワイトの固体であった。
【０２５６】
工程８：中間体６−７（５０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液にゆっくりと無水酢酸（１１４ｇ、１．１１ｍｏｌ）を添加し、反応系を室温下で１２時間撹拌した。減圧濃縮して大部分の溶媒を除去し、次に反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％の石油エーテル／酢酸エチル）で精製して中間体６−８（６０．２ｇ）を得、オフホワイトの固体であった。
【０２５７】
工程９：窒素ガスの保護下で、ＢＳＡ（１３．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を７−アミノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（６．５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）と中間体６−８（１６．３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液に添加し、反応系を１時間還流しながら撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、ＴＭＳＯＴｆ（１７．２ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を前記反応溶液に添加し、続いて７２時間還流しながら攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと前記反応溶液に添加し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝３／４）で精製して、中間体６−９（５ｇ）を得、淡黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．０。
【０２５８】
工程１０：０℃下で、塩化ベンゾイル（５．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、中間体６−９（５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に添加し、反応系を室温で一晩撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で精製して、中間体６−１０（６．８ｇ）を得、淡黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６９．１。
【０２５９】
工程１１：０℃下で、水酸化リチウム水溶液（３６ｍＬ、１Ｍ）を中間体６−１０（６．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（６０／２０ｍＬ）の混合溶液に添加し、反応系を０℃下で２時間攪拌した。酢酸で反応溶液をｐＨ＝６に中和し、反応溶液を総容積の１／３に濃縮し、固形物が析出し、濾過し、ケーキを水で３回洗浄し、真空で乾燥させて中間体６−１１（３．８ｇ）を得、黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．０。
【０２６０】
工程１２：窒素ガスの保護下で、ＤＭＴｒＣｌ（３．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をバッチで中間体６−１１（３．８ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液に添加し、反応系を室温下で一晩撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、中間体６−１２（６ｇ）を得、淡黄色の固体であった。
【０２６１】
工程１３：亜リン酸ジフェニル（４．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を中間体６−１２（５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に添加し、反応溶液を室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）を添加し、反応溶液を室温で５分間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％）で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）で精製して、中間体６−１３（５．１ｇ、トリエチルアミン塩）を得、オフホワイトの固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋８８６．３。
【０２６２】
工程１４：０℃下で、ＤＣＡのジクロロメタン溶液（０．６Ｍ、５０ｍＬ）を中間体６−１３（３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加し、室温で１時間撹拌した後、反応溶液にトリエチルシラン（１ｍＬ）とピリジン（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で続いて１０分間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体６−１４（２．５ｇ、ピリジン塩）を得た。
【０２６３】
実施例１０：化合物６−ｐ１、６−ｐ２、６−ｐ３と６−ｐ４の合成
【０２６４】
【化４８】
2022500476.tif 000055
【０２６５】
工程１：化合物６−１５（実施例４の工程１〜４の合成方法を利用し、中間体６−１４と４−３を出発原材料として使用し、立体異性体の混合物である６−１５を得た）（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温下で０．５時間撹拌し、減圧濃縮して、化合物６−１６（４０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋９４８．０。
【０２６６】
工程２：化合物６−１６（４０ｍｇ、粗生成物）のメタノール（１ｍＬ）溶液にアンモニア水（１ｍＬ）を添加し、密閉管内で５０℃下で５時間撹拌し、反応溶液を室温に冷却させた後、酢酸で反応をクエンチングさせ、直接的に凍結乾燥させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して、化合物６−ｐ１（二アンモニウム塩、３．６ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７４０．０，ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．８１４ｍｉｎ）、６−ｐ２（二アンモニウム塩、３．２ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７４０．０、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１１．３８０ｍｉｎ）、６−ｐ３（二アンモニウム塩、３．９ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７４０．０；ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．３７０ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．３６（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝５１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．４８（ｍ、３Ｈ）、３．８４〜４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ５６．４９、５１．１３；１９Ｆ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−２０２．９２．）と６−ｐ４（二アンモニウム塩、２．３ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７４０．０、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１１．６５０ｍｉｎ）を得、いずれも白色の固体であった。
【０２６７】
実施例１１：中間体７−１の合成
【０２６８】
【化４９】
2022500476.tif 000056
【０２６９】
実施例３の中間体２−８の合成方法を利用し、テトラアセチルリボースと５−アミノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ、６Ｈ）−ジオン（合成法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、４０７〜４１５の化合物４を参照）を反応させて、中間体７−１を得、黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９９．１。
【０２７０】
実施例１２：化合物７−ｐ１、７−ｐ２、７−ｐ３と７−ｐ４の合成
【０２７１】
【化５０】
2022500476.tif 000057
【０２７２】
工程１：化合物７−２（実施例４の工程１〜４の合成方法を利用し、中間体７−１と４−３を出発原材料として使用して、立体異性体の混合物である７−２を得た）（３３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝０〜６０％）で精製して化合物７−３（１００ｍｇ）を得、白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０６３．８。
【０２７３】
工程２：化合物７−３（１００ｍｇ、９４μｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にアンモニア水（２ｍＬ）を添加し、反応溶液を密閉管内で５５℃で５時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を乾燥ピリジン（２ｍＬ）溶液に溶解させ、３回共沸乾燥させた後、ピリジン（１ｍＬ）を添加して溶解させ、窒素ガスの保護下でトリエチルアミン（１ｍＬ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物５０℃下で３時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をアンモニア水でｐＨを中性に調整した後、直接的に分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して化合物７−ｐ１（二アンモニウム塩、１．２９ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７４１．３、ＨＰＬＣ−ＲＴ：９．０５８ｍｉｎ）、７−ｐ２（二アンモニウム塩、４．４１ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７４１．３、ＨＰＬＣ−ＲＴ：９．５９０ｍｉｎ）、７−ｐ３（二アンモニウム塩、２．３ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７４１．３、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．４３８ｍｉｎ）と化合物７−ｐ４（二アンモニウム塩、２４ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７４１．７、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．９２９ｍｉｎ）を得、いずれも白色の固体であった。
【０２７４】
実施例１３：化合物８−ｐ１、８−ｐ２、８−ｐ３と８−ｐ４の合成
【０２７５】
【化５１】
2022500476.tif 000058
【０２７６】
工程１：化合物８−１（実施例４の工程１〜４の合成方法を利用し、中間体２−９と４−３を出発原材料として使用して、立体異性体の混合物である８−１を得た）（６１８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝１０〜８０％）で精製して化合物８−２−ｐ１（６７ｍｇ）、８−２−ｐ２（４０ｍｇ）、８−２−ｐ３（４０ｍｇ）、８−２−ｐ４（８７ｍｇ）を得、いずれも白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０４７．７。
【０２７７】
工程２：化合物８−２−ｐ１（５０ｍｇ、５２μｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にアンモニア水（１ｍＬ）を添加し、反応溶液を密閉管内で５０℃で４時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を乾燥ピリジン（１ｍＬ）溶液で３回共沸乾燥させた後、ピリジン（１ｍＬ）を添加して溶解させ、窒素ガスの保護下で、トリエチルアミン（１ｍＬ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５５℃下で４時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をアンモニア水でｐＨを中性に調整し、直接的に分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して、化合物８−ｐ１（二アンモニウム塩、７ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２５．５、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１１．７０２ｍｉｎ）を得、白色の固体であった。
【０２７８】
化合物８−ｐ２の合成：
化合物８−ｐ１の合成方法を利用し、化合物８−２−ｐ２（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を使用して反応させて、化合物８−ｐ２（二アンモニウム塩、１．９８ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２５．６、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．６０２ｍｉｎ）を得、白色の固体であった。
【０２７９】
化合物８−ｐ３の合成：
化合物８−ｐ１の合成方法を利用し、化合物８−２−ｐ３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を使用して反応させて、化合物８−ｐ３（二アンモニウム塩、１．１ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２６．１、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．５５６ｍｉｎ）を得、白色の固体であった。
【０２８０】
化合物８−ｐ４の合成：
化合物８−ｐ１の合成方法を利用し、化合物８−２−ｐ４（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して反応させて、化合物８−ｐ４（二アンモニウム塩、７．５ｍｇ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２５．６、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１２．１０２ｍｉｎ）を得、白色の固体であった。
【０２８１】
実施例１４：中間体９−４と９−５の合成
【０２８２】
【化５２】
2022500476.tif 000059
【０２８３】
工程１：窒素ガスの保護下で、１−ヒドロキシイソキノリン（２５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）、テトラアセチルリボース（１３７ｇ、４３１ｍｍｏｌ）とＢＳＡ（１０５ｇ、５１７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に添加し、１時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却させ、ＴＭＳＯＴｆ（６２ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）を前記反応溶液に添加し、続いて５時間還流しながら攪拌した。反応溶液を０℃に冷却された後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を前記反応溶液にゆっくりと添加し、ｐＨを約７に調整し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、中間体９−１（４１．１ｇ）を得、オレンジ色の油状物であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．０。
【０２８４】
工程２：０℃下で、水酸化リチウム水溶液（５１０ｍＬ、１Ｍ）を中間体９−１（４１．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に添加し、反応系を室温で１．５時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキを水で３回洗浄し、真空乾燥させて中間体９−２（１８．５ｇ）を得、白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７８．０。
【０２８５】
工程３：窒素ガスの保護下で、中間体９−２（１７．５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）をピリジンと３回共沸乾燥させた後無水ピリジン（１００ｍＬ）に溶解させた。０℃下で、ＤＭＴｒＣｌのピリジン（２２．５ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、５０ｍＬ）溶液を前記溶液に添加し、当該温度下で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して中間体９−３（３２．６ｇ）を得、オフホワイトの固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋６０２．０。
【０２８６】
工程４：窒素ガスの保護下で、化合物９−３（１２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４．９ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）をピリジンと３回共沸乾燥させた後、無水ピリジン（５０ｍＬ）に溶解させた。０℃下で、ＴＢＳＣｌ（３．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を前記溶液に添加し、反応系を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜６／１）で精製して、化合物９−４（４．３ｇ、オフホワイトの固体、低極性）と９−５（３．５ｇ、オフホワイトの固体、高極性）を得た。９−４：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋７１６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．３７〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｍ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、０．０１（ｓ、３Ｈ）；９〜５：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋７１６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．４６〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｍ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、０．０１（ｓ、３Ｈ）。
【０２８７】
実施例１５：化合物９−ｐ１、９−ｐ２と９−ｐ３の合成
【０２８８】
【化５３】
2022500476.tif 000060
【０２８９】
工程１：窒素ガスの保護、０℃下で、亜リン酸ジフェニル（３．１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を化合物９−５（３．１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に添加し、反応系を０．５時間撹拌した後、トリエチルアミン（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、イソプロパノール／クロロホルムで抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合わせて水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝１００／５／１）で精製して、化合物９−６（４．５ｇ、トリエチルアミン塩）を得、オフホワイトの固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］−７５６．０。
【０２９０】
工程２：室温下で、ＤＣＡのジクロロメタン溶液（０．６Ｍ、４６．５ｍＬ）を化合物９−６（３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に添加し、室温で３０分間撹拌し、次に反応溶液にトリエチルシラン（２８ｍＬ）を添加して続いて１時間撹拌し、反応溶液の色が褐色から無色に変化した後、ピリジン（２８ｍＬ）を添加し、減圧濃縮して溶媒を除去して化合物９−７（３ｇピリジン塩、粗生成物）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．０。
【０２９１】
工程３＆４：化合物９−７（３ｇ、粗生成物）を乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、減圧濃縮し、当該操作を３回繰り返した後、アセトニトリル（５０ｍＬ）を添加して溶解させ、次に４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）を添加した。３’−ＴＢＤＭＳ−ｉｂｕ−ｒＧホスホルアミダイトモノマー（ＣＡＳＮｏ．：１４４５９０５−５１−０、３．４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、減圧濃縮し、当該操作を３回繰り返した後、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加して溶解させ、再び４Ａモレキュラーシーブ（２ｇ）を添加した。０℃下で、３’−ＴＢＤＭＳ−ｉｂｕ−ｒＧホスホルアミダイトモノマーのアセトニトリル溶液を、ゆっくりと化合物９−７のアセトニトリル溶液に滴下し、得られた混合物を室温下で０．５時間撹拌した後、ＤＤＴＴ（０．７２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を前記反応溶液に添加し、室温で３時間攪拌した後濾過し、モレキュラーシーブを除去し、次に反応混合物に水（１ｍＬ）を添加し、ゆっくりとＤＣＡ（３．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応系にトリエチルシラン（２８ｍＬ）を滴下し、続いて１時間撹拌し、ピリジン（２８ｍＬ）を添加した後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝５０％）で精製して、化合物９−１０（６８０ｍｇ）を得、白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０５３．９。
【０２９２】
工程５：ＤＭＯＣＰ（０．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を一回にかけて化合物９−１０（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（８ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温下で０．５時間撹拌した。３Ｈ−１，２−ベンゾジスルホンフェノール−３−オン（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を直接的に前記反応溶液に添加し、室温で０．５時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２．７％）を添加して反応をクエンチングさせた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して化合物９−１１−ｐ１（１３．５ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．０２３ｍｉｎ）、９−１１−ｐ２（３０．２ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．１５７ｍｉｎ）と９−１１−ｐ３（３８．０ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．３００ｍｉｎ）を得、いずれも白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０６７．９。
【０２９３】
工程６：化合物９−１１−ｐ１（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をメチルアミンエタノール溶液（１ｍＬ、３０％）に溶解させ、室温で１時間撹拌した後直接的に減圧濃縮し、残留物をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．２５ｍＬ）を添加し、反応系を５０℃下で５時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をメタノールで希釈し、ゆっくりと濃アンモニア水を滴下してｐＨを８〜９に調整した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して、化合物９−ｐ１（４．０７ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１１．３１１ｍｉｎ；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１〜６．４７（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０〜５．８２（ｍ、２Ｈ）、５．５２〜５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．０８〜５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．９５〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８８〜４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６５〜４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９４〜３．８７（ｍ、２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５６．４９、５４．１０。）を得、白色の固体であった。
【０２９４】
化合物９−ｐ２の合成：
化合物９−ｐ１の合成方法を利用し、化合物９−１１−ｐ２を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して、化合物９−ｐ２（４．４５ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１１．３８９ｍｉｎ；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜６．３４（ｍ、４Ｈ）、５．８７〜５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３７〜５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２１〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１１〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７４〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜２．９９（ｍ、８Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５９．１８、５６．６５、５４．３２、４７．７４。）を得、白色の固体であった。
【０２９５】
化合物９−ｐ３的合成：
化合物９−ｐ１の合成方法を利用し、化合物９−１１−ｐ３を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して、化合物９−ｐ３（７．０ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．９１２ｍｉｎ；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６〜６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７〜５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０６〜５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．４６〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２２〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９６〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜２．９５（ｍ、４Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５７．７７、５０．２７。）を得、白色の固体であった。
【０２９６】
実施例１６：化合物１０−ｐ１、１０−ｐ２と１０−ｐ３の合成
中間体１０−４と１０−５の合成：
【０２９７】
【化５４】
2022500476.tif 000061
【０２９８】
化合物９−４と９−５の合成方法を利用し、キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを出発原材料として使用して反応させ、化合物１０−４（２．０ｇ、高極性）と１０−５（３．４ｇ、低極性）を得、いずれも白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９５．０；１０−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２２（ｍ、７Ｈ）、６．８９〜６．８７（ｍ、４Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、０．０１〜０．００（ｓ、６Ｈ）；１０〜５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．１９（ｍ、７Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．０６〜６．０５（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）、０．０２〜０．００（ｓ、６Ｈ）。
【０２９９】
【化５５】
2022500476.tif 000062
【０３００】
化合物１０−１１−ｐ１、１０−１１−ｐ２と１０−１１−ｐ３の合成：実施例１５の工程１〜５の合成方法を利用し、化合物１０−５を出発原材料として使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件６）で精製して、化合物１０−１１−ｐ１（７．０ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．０２０ｍｉｎ）、１０−１１−ｐ２（２６ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．１７０ｍｉｎ）と１０−１１−ｐ３（１９ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．３５０ｍｉｎ）を得、いずれも白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０６８．９。
【０３０１】
化合物１０−ｐ１の合成：
化合物１０−１１−ｐ１（７．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）にメチルアミンエタノール溶液（１ｍＬ、３０％）を添加し、反応系を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を乾燥ピリジン溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．２５ｍＬ）を添加し、得られた反応溶液を５０℃下で１時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をメタノールで希釈し、ゆっくりと濃アンモニア水を滴下してｐＨを８〜９に調整した。次に、分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して、化合物１０−ｐ１（０．７３ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．６７１ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１７．８）を得、白色の固体であった。
【０３０２】
化合物１０−ｐ２の合成：
化合物１０−ｐ１の合成方法を利用し、化合物１０−１１−ｐ２を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して化合物１０−ｐ２（７．１０ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．８２６ｍｉｎ；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１７．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２５〜８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜６．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．５２〜６．４８（ｍ、２Ｈ）、６．０７〜６．００（ｍ、１Ｈ）、５．９１〜５．７９（ｍ、１Ｈ）、０．５６（ｓ、１Ｈ）、５．３４〜５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．２０〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．０９〜５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７０〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２７〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜３．７０（ｍ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）。）を得、白色の固体であった。
【０３０３】
化合物１０−ｐ３の合成：
化合物１０−ｐ１の合成方法を利用し、化合物１０−１１−ｐ３を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して化合物１０−ｐ３（５．４６ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．９２５ｍｉｎ；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１７．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２２〜８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４〜５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．７１〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜３．９５（ｍ、５Ｈ）、３．７９〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）。）を得、白色の固体であった。
【０３０４】
実施例１７：化合物１１−ｐ１、１１−ｐ２、１１−ｐ３と１１−ｐ４の合成
中間体１１−４と１１−５の合成：
【０３０５】
【化５６】
2022500476.tif 000063
【０３０６】
化合物９−４と９−５の合成方法を利用し、ピリミド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを出発原材料として使用して、化合物１１−４（６５０ｍｇ、高極性）と１１−５（６１０ｍｇ、低極性）を得、いずれも白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９６．０；１１−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０１〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．４０〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）；１１−５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．００〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、６Ｈ）、３．３６〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【０３０７】
【化５７】
2022500476.tif 000064
【０３０８】
化合物１１−１１−ｐ１、１１−１１−ｐ２、１１−１１−ｐ３と１１−１１−ｐ４の合成：実施例１５の工程１〜５の合成方法を利用し、化合物１１−５を出発原材料として反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件６）で精製して、化合物１１−１１−ｐ１（２７ｍｇ）、１１−１１−ｐ２（１５ｍｇ）、１１−１１−ｐ３（１９ｍｇ）と１１−１１−ｐ４（３６ｍｇ）を得、いずれも白色の固体であった。
【０３０９】
化合物１１−ｐ１の合成：
化合物１１−１１−ｐ１（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）にメチルアミンエタノール溶液（２ｍＬ、３０％）を添加し、反応系を室温下で１０時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を乾燥ピリジン溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．２５ｍＬ）を添加し、得られた反応溶液を５０℃下で１時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をメタノールで希釈し、ゆっくりと濃アンモニア水を滴下してｐＨを８〜９に調整した。次に、分取ＨＰＬＣ（分離条件７）で精製して、化合物１１−ｐ１（２．４５ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：８．９６３分、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１８．８）を得、白色の固体であった。
【０３１０】
化合物１１−ｐ２の合成：
化合物１１−ｐ１の合成方法を利用し、化合物１１−１１−ｐ２を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して、化合物１１−ｐ２（３．０７ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：８．５２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１８．７）を得、白色の固体であった。
【０３１１】
化合物１１−ｐ３の合成：
化合物１１−ｐ１の合成方法を利用し、化合物１１−１１−ｐ３を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して、化合物１１−ｐ３（１．２８ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：９．１０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１９．１）を得、白色の固体であった。
【０３１２】
化合物１１−ｐ４の合成：
化合物１１−ｐ１の合成方法を利用し、化合物１１−１１−ｐ４を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して、化合物１１−ｐ４（３．０３ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：９．４０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１８．６）を得、白色の固体であった。
【０３１３】
実施例１８：中間体１２−１の合成
【０３１４】
【化５８】
2022500476.tif 000065
【０３１５】
工程１：２，６−ジクロロニコチノニトリル（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）とアンモニア水（２５０ｍＬ）を密閉管に添加した。反応系を１２０℃下で密閉して４８時間撹拌した後、１０℃に冷却させ、得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、ケーキを真空乾燥させた後、２，６−ジアミノニコチノニトリル（１２．５ｇ）を得、淡黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１３５．０。
【０３１６】
工程２：２，６−ジアミノニコチノニトリル（１２．５ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液にゆっくりと濃硫酸（３ｍＬ）を添加し、反応系を９時間還流しながら撹拌した後、室温に冷却させ、減圧濃縮した。残留物に濃アンモニア水を添加してスラリー化し、得られた固体を濾過し、ケーキを冷水で洗浄し、ケーキを真空乾燥させた後、７−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５．１ｇ）を得、淡黄色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６３．０。
【０３１７】
工程３：７−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５．１ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５Ｌ）に溶解させた。反応にゆっくりと塩化イソブチリル（２９．７ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を室温下で１８時間撹拌した後、水（１．５Ｌ）を添加した。反応溶液をクロロホルム／イソプロパノール（１．５Ｌ）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６．２％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して、化合物１２−１（１１．９ｇ）を得、白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．１。
【０３１８】
実施例１９：化合物１２−ｐ１、１２−ｐ２、１２−ｐ３と１２−ｐ４の合成
中間体１２−４と１２−５の合成：
【０３１９】
【化５９】
2022500476.tif 000066
【０３２０】
中間体９−４と９−５の合成方法を利用し、化合物１２−１を出発原材料として使用して反応させ、中間体１２−４（１．７３ｇ、高極性）と１２−５（１．１ｇ、低極性）を得、いずれも白色の固体あった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７８１．０；１２−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．４０〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、〜０．０４（ｓ、３Ｈ）；１２〜５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７〜４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．４３〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０３２１】
【化６０】
2022500476.tif 000067
【０３２２】
化合物１２−１１−ｐ１、１２−１１−ｐ２、１２−１１−ｐ３と１２−１１−ｐ４の合成：実験例１５の工程１〜５の合成方法を利用し、中間体１２−５を出発原材料として反応させた後、化合物を分取ＨＰＬＣ（分離条件６）で精製し、化合物１２−１１−ｐ１（２５ｍｇ）、１２−１１−ｐ２（７ｍｇ）、１２−１１−ｐ３（４０ｍｇ）と１２−１１−ｐ４（３２ｍｇ）を得、いずれも白色の固体であった。
【０３２３】
化合物１２−ｐ１の合成：
化合物１２−１１−ｐ１（２５ｍｇ、１９μｍｏｌ）にメチルアミンエタノール溶液（２ｍＬ、３０％）を添加し、反応系を室温下で３時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を乾燥ピリジン（０．５ｍＬ）溶液に溶解させ、窒素ガスの保護下で、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．２５ｍＬ）を添加し、得られた反応溶液を５０℃下で１時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をメタノールで希釈し、ゆっくりと濃アンモニア水を滴下してｐＨを８〜９に調整した。次に、分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して、化合物１２−ｐ１（０．９ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：８．８９１ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７３３．７）を得、白色の固体であった。
【０３２４】
化合物１２−ｐ２の合成：
化合物１２−ｐ１の合成方法を利用し、化合物１２−１１−ｐ２を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して化合物１２−ｐ２（０．５ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：８．５７１分、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７３３．７）を得、白色の固体であった。
【０３２５】
化合物１２−ｐ３の合成：
化合物１２−ｐ１の合成方法を利用し、化合物１２−１１−ｐ３を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して化合物１２−ｐ３（１．５ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．０２０ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７３３．８）を得、白色の固体であった。
【０３２６】
化合物１２−ｐ４の合成：
化合物１２−ｐ１の合成方法を利用し、化合物１２−１１−ｐ４を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して化合物１２−ｐ４（３．０７ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：９．４６８ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７３３．８）を得、白色の固体であった。
【０３２７】
実施例２０：中間体１３−４と１３−５の合成
【０３２８】
【化６１】
2022500476.tif 000068
【０３２９】
イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成：４−アミノピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１８ｇ、０．１６ｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド水溶液（６３．６ｇ、０．３２ｍｏｌ、４０％）と酢酸ナトリウム（３２．８ｇ、０．４０ｍｏｌ）を水（１８０ｍＬ）に懸濁した。反応系を８０℃下で３時間撹拌し、次に１０℃に冷却させ、得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、ケーキを真空で乾燥させた後、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンを得、褐色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１３６．０。
【０３３０】
工程１：イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１７．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）、テトラアセチルリボース（４６．１ｇ、０．１４ｍｏｌ）とＢＳＡ（３９．７ｇ、０．１９ｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁し、０℃下でゆっくりとＴＭＳＯＴｆ（４３．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）を滴下した。反応系を６０℃下で３時間撹拌し、減圧濃縮した後、化合物１３−１（１００ｇ、粗生成物）を得、褐色の油状物であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．０。
【０３３１】
工程２：化合物１３−１（４５ｇ、粗生成物）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ゆっくりとアンモニアのメタノール溶液（８１．７ｍＬ、７Ｍ）を添加した。反応系を室温で一晩撹拌し、得られた固体を濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し、ケーキを真空で乾燥させて、化合物１３−２（８ｇ）を得、褐色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．０。
【０３３２】
工程３：化合物１３−２（１２．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２０ｍＬ）溶液に溶解させ、３回共沸乾燥させた後、再びピリジン（１００ｍＬ）溶液に溶解させ、窒素ガスの保護、０〜５℃下で、ＤＭＴｒＣｌ（１９．５２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をバッチで前記反応に添加した。当該系を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０〜３％）で精製して、化合物１３−３（１６．６５ｇ）を得、褐色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７０．０。
【０３３３】
工程４：化合物１３−３（５．３８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２０ｍＬ）溶液に溶解させ、共沸乾燥させ、当該作業を３回繰り返した後、再びピリジン（６０ｍＬ）溶液に溶解させ、窒素ガスの保護、０℃下でＴＢＳＣｌ（２．１３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．２５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を順次に前記反応溶液に添加した。当該反応系を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して、化合物１３−４（１．３２ｇ、低極性）と化合物１３−５（３．６８ｇ、高極性）を得、いずれも白色の泡状固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８４．０；１３−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２６（ｍ、９Ｈ）、６．９２〜６．９０（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．２８〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）、〜０．１２（ｓ、３Ｈ）。１３−５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．３６〜７．２１（ｍ、９Ｈ）、６．８８〜６．８６（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、〜０．０１（ｓ、３Ｈ）。
【０３３４】
実施例２１：化合物１３−ｐ１、１３−ｐ２、１３−ｐ３と１３−ｐ４の合成
【０３３５】
【化６２】
2022500476.tif 000069
【０３３６】
化合物１３−１１−ｐ１、１３−１１−ｐ２と１３−１１−ｐ３の合成：実施例１５の工程１〜５の合成方法を利用し、化合物１３−５を出発原材料として使用して反応させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／炭酸水素アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝４０％）で精製して、化合物１３−１１−ｐ１（５５ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：１．８７４、１．９４４ｍｉｎ）、１３−１１−ｐ２（２５ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．０３０ｍｉｎ）と１３−１１−ｐ３（１１ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．１７０ｍｉｎ）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０５７．９。
【０３３７】
化合物１３−ｐ１と１３−ｐ２の合成：
化合物１３−１１−ｐ１（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメチルアミンエタノール溶液（３ｍＬ、３０％）に溶解させ、室温で３時間撹拌した後減圧濃縮し、残留物を乾燥ピリジン溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．２５ｍＬ）を添加し、反応系を５０℃下で３時間撹拌した後、減圧濃縮し、メタノールで希釈し、ゆっくりと濃アンモニア水を滴下し、ｐＨを８〜９に調整した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して、化合物１３−ｐ１（２．２８ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：６．０４８ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．８）と１３−ｐ２（０．６８ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：７．７８１ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．８）を得、いずれも白色の固体であった。
【０３３８】
化合物１３−ｐ３の合成：
化合物１３−ｐ１／１３−ｐ２の合成方法を利用し、化合物１３−１１−ｐ２を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して、化合物１３−ｐ３（３３．８２ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：６．４４５ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．８）を得、白色の固体であった。
【０３３９】
化合物１３−ｐ４の合成：
化合物１３−ｐ１／１３−ｐ２の合成方法を利用し、化合物１３−１１−ｐ３を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して、化合物１３−ｐ４（４．０３ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．３９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．８）を得、白色の固体であった。
【０３４０】
実施例２２：化合物１４−ｐ１、１４−ｐ２、１４−ｐ３と１４−ｐ４の合成
中間体１４−４と１４−５の合成：
【０３４１】
【化６３】
2022500476.tif 000070
【０３４２】
化合物１３−４と１３−５の合成方法を利用し、イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＣＡＳＮｏ．：８６５４４４−７６−４）を出発原材料として使用して反応させ、化合物１４−４（１．３ｇ、高極性）と１４−５（０．５６ｇ、低極性）を得、いずれも白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８５．０。
【０３４３】
【化６４】
2022500476.tif 000071
【０３４４】
化合物１４−１１−ｐ１、１４−１１−ｐ２、１４−１１−ｐ３と１４−１１−ｐ４の合成：実施例１５の工程１〜５の合成方法を利用し、化合物１４−５を出発原材料として反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件７）で精製して、化合物１４−１１−ｐ１（５ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：１．８５０ｍｉｎ）、１４−１１−ｐ２（１７ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：１．８８０ｍｉｎ）、１４−１１−ｐ３（２２ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．０２０ｍｉｎ）と１４−１１−ｐ４（１８ｍｇ，ＬＣＭＳ−ＲＴ（Ｔｈｅｒｍｏ）：２．１４０ｍｉｎ）を得、いずれも白色の固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋１０５９．０。
【０３４５】
化合物１４−ｐ１の合成：
化合物１４−１１−ｐ１（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）にメチルアミンエタノール溶液（３．０ｍＬ、３０％）を添加し、反応系を室温下で３時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を乾燥ピリジン溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）とトリエチルアミン三フッ化水素（０．３ｍＬ）を添加し、得られた反応溶液を５０℃下で２時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をメタノールで希釈し、ゆっくりと濃アンモニア水を滴下してｐＨを８〜９に調整した。次に、分取ＨＰＬＣ（分離条件５）で精製して、化合物１４−ｐ１（３．６５ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：１．９１４ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．５）を得、白色の固体であった。
【０３４６】
化合物１４−ｐ２の合成：
化合物１４−ｐ１の合成方法を利用し、化合物１４−１１−ｐ２を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して、化合物１４−ｐ２（１７．５ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：３．１２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．５）を得、白色の固体であった。
【０３４７】
化合物１４−ｐ３の合成：
化合物１４−ｐ１の合成方法を利用し、化合物１４−１１−ｐ３を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して、化合物１４−ｐ３（１．０４ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：３．１９３ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．５）を得、白色の固体であった。
【０３４８】
化合物１４−ｐ４の合成：
化合物１４−ｐ１の合成方法を利用し、化合物１４−１１−ｐ４を使用して反応させた後、分取ＨＰＬＣ（分離条件４）で精製して、化合物１４−ｐ４（１．０４ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＲＴ：６．０３６ｍｉｎ、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．５）を得、白色の固体であった。
【０３４９】
生物試験実施例
実施例１：Ｉ型インターフェロンの活性化レベル試験
ＴＨＰ−１  ｄｕａｌ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎから購入）を１０００００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、最終濃度が３０ｎｇ／ｍｌであるホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（ｐｈｏｒｂｏｌ  １２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  １３−ａｃｅｔａｔｅ、ＰＭＡ）を添加し、２４時間誘導させた。２４時間後、上澄みを捨て、細胞を新鮮な培地で２回すすいだ後、細胞にＰＢ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＫＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＤＴＴ、８５ｍＭのｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍＭのＡＴＰ、０．１ｍＭのＧＴＰ、０．２％のｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎと５ｕｇ／ｍｌのｄｉｇｉｔｏｎｉｎ）で製造され、３倍濃度で勾配希釈した試験化合物を添加し、ここで、化合物の最高の最終濃度は１０μＭであり、最低の最終濃度は０．００１５μＭであった。細胞をインキュベーターに戻せ、３０分間インキュベーショした後、上澄みを捨て、細胞を再び新鮮な培地で２回すすい、新鮮な培地を添加し、インキュベーターに戻せて、続いて２４時間インキュベーショした。２４時間後、各ウェルから１０ｕｌの上澄みを新しい９６ウェルプレートに取り、５０ｕｌ／ウェルのＱＵＡＮＴＩ−Ｌｕｃ試薬（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎから購入）を添加し、直ちにＴＥＣＡＮＭ１０００でルシフェラーゼの読み取り値を読み取った。Ｉ型インターフェロンの活性化レベルは、検出されたルシフェリンの強度と正の相関があった。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、用量反応曲線を描き、試験化合物のＥＣ５０を分析した。
【０３５０】
【表１】
2022500476.tif 000072
【０３５１】
実施例２：ＳＴＩＮＧインターフェロンβの分泌試験
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣから購入）を１６０００細胞／ウェルで９６ウェルプレート（ｃｏｒｎｉｎｇから購入、カタログ番号は３５９６である）に播種し、容積は４０ｕｌであった。細胞に、緩衝液（ＲＰＭＩ１６４０＋２ｍＭのＬ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ＋１ｘｎｏｎ−ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ＋１ｍＭのｓｏｄｉｕｍ  ｐｙｒｕｖａｔｅ＋０．５％のＦｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）で製造され、３倍濃度で勾配希釈した試験化合物を添加し、ここで、化合物の最高の最終濃度は１００μＭであり、最低の最終濃度は１．２３μＭであった。細胞をインキュベーターに戻せ、５時間インキュベーショした後、各ウェルから２ｕｌの上澄みを新しい３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒから購入、カタログ番号は７８４０７５である）に移し、ＡｌｌｐｈａＬＩＳＡＩＦＮ−β検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入、カタログ番号はＡＬ５７７Ｃである）で、１０ｘ緩衝液を使用して１ｘ緩衝液を製造し、３８４ウェルプレートに１ｘ緩衝液を使用して製造した２０μｇ／ｍのＬＡｎｔｉ−ｐＩＦＮβＡｌｐｈａＬＩＳＡ受容体ビーズ４ｕｌを添加し、室温で３０分間インキュベーショした後、再び４ｕｌの１ｘ緩衝液を使用して製造した２ｎＭのｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  Ａｎｔｉ−ｐＩＦＮβ抗体を添加し、４℃で一晩インキュベーシした後、１ｘ緩衝液で製造した４０ｕｇ／ｍｌのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（ＳＡ）受容体ビーズを添加し、室温で３０分間インキュベーシした後、ＴＥＣＡＮを使用して読み取った。ＩＦＮ−βの活性化レベルは、検出されたルシフェリンの強度と正の相関があった。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、用量反応曲線を描き、試験化合物のＥＣ５０を分析した。
【０３５２】
【表２】
2022500476.tif 000073
【０３５３】
実施例３：マウス結腸癌ＣＴ２６皮下移植腫瘍モデルの生体内薬力学的実験
細胞の培養：マウス結腸癌ＣＴ２６細胞（ＡＴＣＣから購入）を、１０％のウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地で、５％のＣＯ２を含有する３７℃の恒温インキュベーター内で単層を維持させた。トリプシン−ＥＤＴＡで処理した後、週２回で継代培養した。接種のために指数増殖期の細胞を収集してカウントした。
実験動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６〜８週、１９〜２２ｇ、北京Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入した。
【０３５４】
下記の表を通り、四つの実験群を設置した：
【０３５５】
【表３】
2022500476.tif 000074
【０３５６】
実験方法：ＣＴ２６細胞株（１．５×１０５細胞／マウス）を実験マウスの右背部に皮下接種し、各マウスの接種量は０．１ｍＬであって、腫瘍の成長を定期的に観察し、腫瘍が約１５０ｍｍ３に成長した時、腫瘍のサイズとマウスの体重に従ってランダムに群を分け、投与スケジュールに従って投与し、実験全過程で、マウスの体重と腫瘍サイズを週２〜３回測定した。
【０３５７】
腫瘍サイズの計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝０．５×（腫瘍の長径×腫瘍の短径２）。
４つの実験群の腫瘍体積変化曲線は図１に示す通りであり、結果は：陽性対照Ｒｅｆ．１と比較して、本発明の化合物が、マウス結腸癌のＣＴ２６皮下移植腫瘍モデルにおいてより良好な効力を示すことができることを示した。
【０３５８】
注：生物実施例１と３において、Ｒｅｆ．１はＭＬＲＲ−ＣＤＡ（ａｍｍｏｎｉａ  ｓａｌｔ）、ＣＡＳＮｏ．：１６３８７５０−９６−５であり、合成方法はＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１４／１８９８０５Ａ１の化合物２２を参照できる。
【図１】
2022500476.tif 000096
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月12日(2021.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【化１】
2022500476.tif 000097
（ここで、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＦ２又はＳｅであり；
Ｂ１は
【化２】
2022500476.tif 000098
であり；
Ｂ２は
【化３】
2022500476.tif 000099
であり；
Ｌ及びＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’及びＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＯ、Ｓ又はＣＲ３Ｒ４であり；Ｌ２’はＯ、Ｓ又はＣＲ３１Ｒ４１であり；
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＣＲ５Ｒ６であり；Ｘ１１はＯ、Ｓ又はＣＲ５１Ｒ６１であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ又はＣＲ７Ｒ８であり；及びＸ２１はＯ、Ｓ又はＣＲ７１Ｒ８１であり；
Ｘ３及びＸ３１はそれぞれ独立してＯＨ、ＳＨ又はＢＨ３−であり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド、シアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アジド、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ又はＯＲａであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド、シアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
Ｒ１１及びＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アジド、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ又はＯＲａであり；前記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド、シアノのうちの１〜３個の置換基で選択的に置換されたものであり；
或いは、Ｒ１及びＲ２一緒にカルボニル基を形成し；
或いは、Ｒ１１及びＲ２１一緒にカルボニル基を形成し；
或いは、Ｒは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−Ｏ−であり、ＲとＲ１はお互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成し；
或いは、Ｒ’は−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は−Ｏ−であり、Ｒ’とＲ１１お互いに連結されてヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３１とＲ４１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５１とＲ６１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７１とＲ８１はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；
ＹとＹ１ｖはそれぞれ独立してＣＲＥ又はＮであり；
ＵはＣＨＲＥ’又はＮＲＤ’であり；
Ｕ１はＣＨ又はＮであり；
Ｖ、Ｖ１、Ｖ２とＶ３はそれぞれ独立してＣＲＥ’’又はＮであり；
ＷはＯ又はＳであり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立してＮ又はＣＲＦ’であり；
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＥ’、ＲＥ’’、ＲＦ、ＲＦ’及びＲＧはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、Ｒｃ、−ＳＲｃ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（＝ＮＨ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲｃ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ又は−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；
各ＲＤ及びＲＤ’はそれぞれ独立してＨ又はＲｃであり；
各Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは独立してＨ、置換又は無置換のＣ１−１０アルキル、置換又は無置換のＣ２−８アルケニル、置換又は無置換のＣ２−８アルキニル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキル、置換又は無置換のＣ６−１０アリール、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換又は無置換のＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル又は５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキルは無置換のもの又は任意の部位で１個又は複数個のＲｄで選択的に置換されたものであり；
各Ｒｄは独立してハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＲｅ、−ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｅＲｅ’、置換又は無置換のＣ６−１０アリール、置換又は無置換の５〜１０員ヘテロアリール、置換又は無置換のＣ３−１０シクロアルキル又は置換又は無置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり；前記Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は３〜１０員ヘテロシクロアルキルは無置換のもの又は任意の部位でハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びハロＣ１−４アルコキシのうちの１個又は複数個の置換基で選択的に置換されたものであり；
各ＲｅとＲｅ’はそれぞれ独立してＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルである。）
【請求項２】
Ｂ１は以下の任意の構造：
【化４】
2022500476.tif 000100
であり；
及び／又は、Ｂ２は以下の任意の構造：
【化５】
2022500476.tif 000101
である、請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌ２はＣＨ２であり；
及び／又は、Ｌ２’はＣＨ２であり；
及び／又は、Ｘ１はＯであり；
及び／又は、Ｘ１１はＯであり；
及び／又は、Ｘ２はＯであり；
及び／又は、Ｘ２１はＯであり；
及び／又は、Ｌ、Ｌ１、Ｌ’及びＬ１’は以下の任意の組み合わせ：
１）Ｌは連結結合であり、Ｌ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ’はＣＲ１１Ｒ２１であり、Ｌ１’は連結結合であり、又は
２）ＬはＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ１は連結結合であり、Ｌ’は連結結合であり、Ｌ１’はＣＲ１１Ｒ２１である、請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素であり；
及び／又は、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
及び／又は、Ｒ１１及びＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
及び／又は、各Ｒａはそれぞれ独立してＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＯであり；
Ｂ１は
【化６】
2022500476.tif 000102
であり；
Ｂ２は
【化７】
2022500476.tif 000103
であり；
Ｌ及びＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’及びＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；且つ，Ｌ、Ｌ１、Ｌ’及びＬ１’は以下の組み合わせ：
１）Ｌは連結結合であり、Ｌ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ’はＣＲ１１Ｒ２１であり、Ｌ１’は連結結合であり、又は
２）ＬはＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ１は連結結合であり、Ｌ’は連結結合であり、Ｌ１’はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＣＨ２であり；
Ｌ２’はＣＨ２であり；
Ｘ１はＯであり；
Ｘ１１はＯであり；
Ｘ２はＯであり；
Ｘ２１はＯであり；
Ｘ３及びＸ３１はそれぞれ独立してＯＨ又はＳＨであり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
Ｒ１１及びＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
各Ｒａはそれぞれ独立してＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＯであり；
Ｂ１は
【化８】
2022500476.tif 000104
であり；
Ｂ２は
【化９】
2022500476.tif 000105
であり；
Ｌ及びＬ１はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１Ｒ２であり；
Ｌ’及びＬ１’はそれぞれ独立して連結結合又はＣＲ１１Ｒ２１であり；且つ、Ｌ、Ｌ１、Ｌ’及びＬ１’以下の組み合わせであり：
１）Ｌは連結結合であり、Ｌ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ’はＣＲ１１Ｒ２１であり、Ｌ１’は連結結合であり、又は
２）ＬはＣＲ１Ｒ２であり、Ｌ１は連結結合であり、Ｌ’は連結結合であり、Ｌ１’はＣＲ１１Ｒ２１であり；
Ｌ２はＣＨ２であり；
Ｌ２’はＣＨ２であり；
Ｘ１はＯであり；
Ｘ１１はＯであり；
Ｘ２はＯであり；
Ｘ２１はＯであり；
Ｘ３及びＸ３１はそれぞれ独立してＯＨ又はＳＨであり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
Ｒ１１及びＲ２１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＯＲａであり；
各Ｒａはそれぞれ独立してＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体又は薬学的に許容される塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【化１０】
2022500476.tif 000106
（ここで、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２及びＲ２１の定義は請求項１〜６のいずれか１項に記載の通りである。）
【請求項８】
Ｐ立体配置は（Ｓｐ、Ｓｐ）、（Ｓｐ、Ｒｐ）、（Ｒｐ、Ｒｐ）又は（Ｒｐ、Ｓｐ）である、請求項７に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｂ１は
【化１１】
2022500476.tif 000107
であり；
及び／又は、Ｂ２は
【化１２】
2022500476.tif 000108
であり；
ＶＩにおいて、Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ２１は−ＯＨであり；
ＶＩＩにおいて、Ｒ２は−ＯＨ又は−ＯＣＨ３であり；Ｒ２１は−ＯＨ又はＦである、請求項７に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下の任意の構造である請求項１に記載の環状ジヌクレオチド類似体（Ｉ）、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【化１３】
2022500476.tif 000109
2022500476.tif 000110
2022500476.tif 000111
2022500476.tif 000112
2022500476.tif 000113
2022500476.tif 000114
2022500476.tif 000115
2022500476.tif 000116
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
ＳＴＩＮＧモジュレーター又はワクチンアジュバントとして使用される、或いは、ＳＴＩＮＧが介する関連疾患を治療、緩和及び／又は予防するため、Ｔ細胞又はその他の免疫細胞の増殖を制御するため、又は、悪性腫瘍を治療及び／又は緩和するために使用される請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＳＴＩＮＧモジュレーターはＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＳＴＩＮＧが介する関連疾患は、ウイルス感染症又はその他の感染症、自己免疫疾患又は悪性腫瘍である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１１に記載の医薬組成物、及び、癌の治療のためのその他のタイプの治療薬及び／又は治療方法を含むことを特徴とする配合製剤。
【国際調査報告】
2022500476.tif 000117
2022500476.tif 000118
2022500476.tif 000119
2022500476.tif 000120
2022500476.tif 000121
2022500476.tif 000122
2022500476.tif 000123
2022500476.tif 000124