【手続補正書】
【提出日】平成22年2月1日(2010.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006524221.tif 000001
Ｉ
[式中、Mは、部分構造II：
【化２】
2006524221.tif 000002
ＩＩ
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、水素、C1〜C4アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル、アロイル、アリールアルキル、アルキルシリル、アルキルシリルアルコキシアルキルからなる群から互いに独立に選択され；
RNは、L鎖のX1との共有結合を示す）
のマクロライドサブユニットを示し、
Lは、部分構造III： 
-X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2-
III
（式中、X1は-CH2-または-C(O)-であり；
X2は、-NH-または-O-であり；
Qは、-NH-または-CH2-であり；
記号mおよびnは、独立に0〜4の整数であり；ただし、QがNHのときは、nは0にはなることができない）
の鎖を示し、
Dは、非ステロイド系抗炎症性サブユニットまたはステロイドサブユニットを示す；
ここで、
「アルキル」は、特記しない限り、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和一価炭化水素基を意味し、該基はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、シアノ、アミノ、N-(C1〜C4)アルキルアミノ、N,N-ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールオキシアリール、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびオキシカルボニルアミノを含めて、1〜最大5つの置換基で置換されてよく、該アルキルの定義はアルコキシまたはアルカノイルなどのアルキル部分を有する他の基にも及び；
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、2〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝の一価炭化水素基を意味し、該基はアルキルの場合と同じ基で置換されてもよく；
「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有し、アリールまたはヘテロアリール基と縮合されていてもよい単環の環状の基を意味し、下記の「アリール」について記載されるように置換されていてもよく；
「アリール」は、6〜14個の炭素原子を有し、単環または複数の縮合環を有する不飽和芳香族炭素環基を意味し、脂肪族基またはアリール基とさらに縮合されても、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルコキシもしくはアリールオキシ、C1〜C7アルキルチオもしくはアリールチオ、アルキルスルフォニル、シアノ、または第1級もしくはそれ以外のアミノより選択される1種または複数の置換基で置換されてもよく；
「ヘテロアリール」は、2〜10個の炭素原子およびO、SまたはNより選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、単環または二環の芳香族炭化水素環を意味し、別のヘテロアリール基、アリール基、または環状脂肪族基と縮合されてよく、かつ上記のアリールについて記載したのと同じ置換基で置換されていてもよく；
「複素環」は、単一または複数の環、ならびに1〜10個の炭素原子、および窒素、硫黄または酸素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の基を意味し、縮合環系では、他の環または環はアリールまたはヘテロアリールとすることができ、該複素環はアルキル基について上記したように置換されていてもよい］
によって示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Dが、部分構造IV： 
【化３】
2006524221.tif 000003
ＩＶ
（式中、RaおよびRbは、水素およびハロゲンからなる群から互いに独立に選択され、
Rfは、水素、ヒドロキシル基、ハロゲンからなる群から選択され、あるいは、結合している炭素原子と共にカルボニル基を形成し、
Rcは、L鎖のX2との共有結合であり、
RdおよびReは、水素、ヒドロキシ、メチル、C1〜C4アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいは、付随するC原子と共に、さらにアルキルまたはアルケニルで一置換または二置換することができる1,3-ジオキソラン環を示し、
Rjは、水素および塩素からなる群から選択され、
ここで、
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、2〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝の一価炭化水素基を意味し、該基はアルキルの場合と同じ基で置換されてもよい）
のステロイドサブユニットである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1、R2、R3、R4およびR5が、水素およびC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1、R2、R3、R4およびR5が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R1、R2、R3、R4およびR5が、水素およびメチルからなる群から独立に選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
X1がCH2であり、X2がNHである、請求項2に記載の化合物。
【請求項７】
mが1、nが1、QがCH2である、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
RdおよびReが、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、あるいは付随するC原子と一緒になって、さらにC1〜C４アルキルまたはC２〜C６アルケニルで一置換または二置換することができる1,3-ジオキソラン環を示す、請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
部分構造IVが以下からなる群： 
【化４】
2006524221.tif 000004
から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項１０】
部分構造IVが以下のもの： 
【化５】
2006524221.tif 000005
である、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造： 
【化６】
2006524221.tif 000006
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
以下の構造： 
【化７】
2006524221.tif 000007
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
以下の構造式：
【化８】
2006524221.tif 000008
を有する、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造： 
【化９】
2006524221.tif 000009
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
以下の構造： 
【化１０】
2006524221.tif 000010
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
以下の構造： 
【化１１】
2006524221.tif 000011
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
以下の構造：
【化１２】
2006524221.tif 000012
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
以下の構造： 
【化１３】
2006524221.tif 000013
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
以下の構造： 
【化１４】
2006524221.tif 000014
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
以下の構造： 
【化１５】
2006524221.tif 000015
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
以下の構造： 
【化１６】
2006524221.tif 000016
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
以下の構造： 
【化１７】
2006524221.tif 000017
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
前記Dが非ステロイド系抗炎症性 サブユニットである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
前記非ステロイド系抗炎症性サブユニットが、アセクロフェナク、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセチルサリチル酸、アセチル-サリチル-2-アミノ-4-ピコリン酸、5-アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アミノプロフェン、アンフェナク、アンピロン、アンピロキシカム、アニレニジン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、α-ビサボロール、ブロムフェナク、5-ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブクロキス酸、ブチブフェン、カルプロフェン、セレコキシブ、クロモグリケート、シンメタシン、クリダナック、クロピラック、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ジタゾール、ドロキシカム、エンフェナム酸、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フルフェナック、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、メシアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、パルサルミド、ペリソキサール、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、ピラゾラク、ピロキシカム、ピルフロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、レセルベラトール、サラセタミド、サリチルアミド、サリチルアミド-O-酢酸、サリチル硫酸、サリシン、サルサレート、スリンダク、スプロフェン、スキシブゾン、タモキシフェン、テノキシカム、テオフィリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チクロピジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、トモキシプロール、ザフィルルカスト、およびシクロスポリンからなる群から選択される、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
前記非ステロイド系抗炎症性サブユニットが、アセクロフェナク、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセチル-サリチル-2-アミノ-4-ピコリン酸、5-アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アミノプロフェン、アンフェナク、アンピロン、アンピロキシカム、アニレニジン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、α-ビサボロール、ブロムフェナク、5-ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブクロキス酸、ブチブフェン、カルプロフェン、セレコキシブ、クロモグリケート、シンメタシン、クリダナック、クロピラック、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ジタゾール、ドロキシカム、エンフェナム酸、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フルフェナック、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、メシアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、パルサルミド、ペリソキサール、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、ピラゾラク、ピロキシカム、ピルフロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、レセルベラトール、サラセタミド、サリチルアミド、サリチルアミド-O-酢酸、サリチル硫酸、サリシン、サルサレート、スリンダク、スプロフェン、スキシブゾン、タモキシフェン、テノキシカム、テオフィリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チクロピジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、トモキシプロール、ザフィルルカスト、およびシクロスポリンからなる群から選択される、請求項23に記載の化合物。
【請求項２６】
前記非ステロイド系抗炎症性サブユニットが、インドメタシン、フルフェナム酸、フルニキシン、およびテオフィリンからなる群から選択される、請求項23に記載の化合物。
【請求項２７】
前記非ステロイド系抗炎症性サブユニットが、インドメタシンである、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の構造： 
【化１８】
2006524221.tif 000018
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
以下の構造： 
【化１９】
2006524221.tif 000019
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
以下の構造： 
【化２０】
2006524221.tif 000020
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
以下の構造： 
【化２１】
2006524221.tif 000021
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
以下の構造： 
【化２２】
2006524221.tif 000022
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
以下の構造： 
【化２３】
2006524221.tif 000023
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
以下の構造： 
【化２４】
2006524221.tif 000024
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
請求項1ないし34に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項３６】
望ましくない炎症性の免疫応答を特徴とするか、またはそれに関連する炎症性の疾患、障害、および状態、ならびに、TNF-αおよびIL-1の過剰分泌によって誘発されるか、またはそれに関連するすべての疾患および状態を治療するための医薬の製造における、請求項1ないし34に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３７】
炎症を起こした組織中への白血球の浸潤に関連する炎症性の状態および免疫異常またはアナフィラキシー性の障害を治療するための医薬の製造における、請求項1ないし34に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３８】
炎症性の状態および免疫異常が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、クローン病、気管支炎、および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項37に記載の使用。
【請求項３９】
前記炎症性の状態および免疫異常が、肺、関節、眼、腸、皮膚、および心臓の炎症性の状態または免疫異常からなる群から選択される、請求項37に記載の使用。
【請求項４０】
前記炎症性の状態および免疫異常が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、嚢胞性線維症、関節リウマチ、脊椎リウマチ、変形関節炎、痛風関節炎、ブドウ膜炎、結膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、遠位直腸炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、心筋梗塞損傷、慢性炎症、エンドトキシンショック、および平滑筋増殖異常からなる群から選択される、請求項37に記載の使用。
【請求項４１】
サイトカインまたは炎症メディエータの非調節な過剰産生を特徴とするか、またはそれに関連する炎症性の疾患、障害、および状態を治療するための医薬の製造における、請求項1ないし34のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４２】
喘息の治療用医薬の製造における請求項１ないし３４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４３】
慢性閉塞性肺疾患の治療用医薬の製造における請求項１ないし３４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４４】
炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における請求項１ないし３４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４５】
乾癬の治療用医薬の製造における請求項１ないし３４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
その全体を参照により本明細書に組み込むクロアチア特許出願HR 20010018、国際公開
第04/005309号、国際公開第04/005310号、および国際公開第02/0５5531号は、以下の形
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
【化１７】
2006524221.tif 000025
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
アルゴン気流下で乾燥ジクロルメタン5mL中に化合物D5(57.8mg、0.16mmol)を溶解した
。トリエチルアミン0.209mLを溶液に加え、清澄にした。続いて、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール43.9mg、マクロライドM4(76mg、0.1595mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩129.2ｍｇを加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させた。シリカゲルカラムで溶離液CHCl3:MeOH:NH4OH=6:1:0.1を用いて、得られた混合物を精製した。32mgの化合物2を得た。MS (m/z): 821.4 [MH]+。IR (KBr) cm-1: 3423、2939、2876、1718、1664、1625、1560、1541、1458、1376、1353、1296、1249、1178、1089、1054、975、959、928、889、828、811、750、669。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
【化２５】
2006524221.tif 000026