(57)【要約】本明細書に記載するのは、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）によって表される化合物2022500472.tif 000290またはその医薬的に許容される塩、それを含む医薬組成物、ならびにそれらを調製及び使用する方法である。可変要素Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ａｒ、Ｚ及びｎは、本明細書に定義される。【選択図】なし
2022500472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式によって表される化合物：
【化１】
2022500472.tif 000261
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａｒは、任意に置換される単環式アリールまたは任意に置換される単環式ヘテロアリールであり、
Ｙ１及びＹ２は、各々、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＲ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＲ２Ｒ２）２、またはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒｃは、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
ｎは、０または１〜８の整数であり、
ｎが０以外のときには、Ｒ１は、出現ごとに独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２は、出現ごとに独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、もしくはＣ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、
または代替的に、２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、
または代替的に、Ｒ３及びＲ４が、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換される５〜７員のヘテロシクリルを形成する、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
下記の構造式によって表される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2022500472.tif 000262
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒｃは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、ｎは、１〜７の整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
下記の構造式によって表される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2022500472.tif 000263
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ１は、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
下記の構造式によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物：
【化４】
2022500472.tif 000264
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ２は、出現ごとに独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
下記の構造式によって表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
【化５】
2022500472.tif 000265
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ２は、出現ごとに独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｃは、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎは、１〜７の整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
下記の構造式のうちの１つによって表される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物：
【化６】
2022500472.tif 000266
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
下記の構造式によって表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物：
【化７】
2022500472.tif 000267
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、ｎは、１〜７の整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
下記の構造式のうちの１つによって表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物：
【化８】
2022500472.tif 000268
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、ｎは、０または１〜７の整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
下記の構造式によって表される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物：
【化９】
2022500472.tif 000269
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、ｎは、０または１〜６の整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
下記の構造式によって表される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物：
【化１０】
2022500472.tif 000270
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、ｎは、０または１〜３の整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
下記の構造式によって表される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物：
【化１１】
2022500472.tif 000271
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、ｎは、０または１〜３の整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
下記の構造式のうちの１つによって表される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物：
【化１２】
2022500472.tif 000272
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、ｎは、０、１、または２である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
下記の構造式によって表される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物：
【化１３】
2022500472.tif 000273
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、ｎは、０、１、または２である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
下記の構造式によって表される化合物：
【化１４】
2022500472.tif 000274
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａｒは、任意に置換される単環式アリールまたは任意に置換される単環式ヘテロアリールであり、
Ｙ１及びＹ２は、各々、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＲ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＲ２Ｒ２）２、またはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒｃは、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
ｎは、０または１〜７の整数であり、
ｎが０以外のときには、Ｒ１は、出現ごとに独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２は、出現ごとに独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、もしくはＣ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、
または代替的に、２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、
または代替的に、Ｒ３及びＲ４が、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換される５〜７員のヘテロシクリルを形成する、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
下記の構造式のうちの１つによって表される、請求項１４に記載の化合物：
【化１５】
2022500472.tif 000275
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ１は、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
下記の構造式によって表される、請求項１４もしくは請求項１５に記載の化合物：
【化１６】
2022500472.tif 000276
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ１は、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
下記の構造式によって表される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化１７】
2022500472.tif 000277
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ２は、出現ごとに独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎは、０または１〜３の整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
下記の構造式によって表される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物：
【化１８】
2022500472.tif 000278
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ２は、出現ごとに独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎは、０または１〜３の整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
下記の構造式のうちの１つによって表される、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の化合物：
【化１９】
2022500472.tif 000279
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、ｎは、０、１、または２である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
下記の構造式によって表される、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の化合物：
【化２０】
2022500472.tif 000280
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、ｎは、０、１、または２である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ａｒが、任意に置換される５員または６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒが、１つ以上の窒素原子を含む任意に置換される単環式ヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒが、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるピラジニル、または任意に置換されるピリダジニルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
Ａｒが、ピリジニル、任意に置換されるピリミジニル、または任意に置換されるピラジニルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ａｒが、
【化２１】
2022500472.tif 000281
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａｒが、
【化２２】
2022500472.tif 000282
である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
Ａｒが、
【化２３】
2022500472.tif 000283
である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
Ａｒが、
【化２４】
2022500472.tif 000284
である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
Ａｒが、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換され、
ここで、
前記ＡｒのＣ１−Ｃ４アルキル基の置換基は、任意に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）、単環式ヘテロアリール（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）またはフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）で置換され、
前記ＡｒのＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、フェニル及び単環式ヘテロアリール基の置換基は、任意にかつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換され、
各Ｒｘ及び各Ｒｙは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記ＲｘまたはＲｙで表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒｚは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒｚで表されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリル基は、任意に、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の基で置換され、
ｉは、０、１または２である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
Ａｒが、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換され、
ここで、
前記ＡｒのＣ１−Ｃ４アルキル基の置換基は、任意に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）、単環式ヘテロアリール（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）またはフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）で置換され、
前記ＡｒのＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、フェニル及び単環式ヘテロアリール基の置換基は、任意にかつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換され、
各Ｒｘ及び各Ｒｙは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記ＲｘまたはＲｙで表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒｚは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒｚで表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、任意に、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｉは、０、１または２である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
Ａｒが、任意に、任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されるＣ３−Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、フェニル及び任意に置換される単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
Ａｒが、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、フェニル及び任意に置換される単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
Ａｒが、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択される１つ以上の基で置換され、ここで、前記ＡｒのＣ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリル置換基は、各々任意に、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で置換され、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｒｘ及びＲｙで表されるＣ１−Ｃ４アルキル基は、任意に、ハロ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒｚで表されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルは、各々任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
Ａｒが、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、及び−ＯＲｚから選択される１つ以上の基で置換され、ここで、Ｒｚは、１つ以上のハロ基で任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
Ａｒが、任意に、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（３−メトキシシクロブチル）、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、
【化２５】
2022500472.tif 000285
−ＣＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５，−Ｎ（Ｈ）シクロブチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２（Ｏ）ＣＨ３）、−ＯＨ、アゼチジニル、
【化２６】
2022500472.tif 000286
、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニル、及びピペラジニルから選択される１つ以上の基で置換される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
Ａｒが、任意に、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｏ）ＣＨ３、及び−ＯＣＨＦ２から選択される１つ以上の基で置換される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
Ａｒが、任意に、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＨＦ２から選択される１つ以上の基で置換される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
ｎが０である、請求項８〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
下記の構造式のうちの１つによって表される、請求項１に記載の化合物：
【化２７】
2022500472.tif 000287
またはその医薬的に許容される塩であって、Ａｒは、
【化２８】
2022500472.tif 000288
であり、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、及び−ＯＲｚから選択される１つの置換基ＲＡｒで置換され、Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒｚで表されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルは、各々任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
Ａｒが、下記の式によって表される、請求項３９に記載の化合物：
【化２９】
2022500472.tif 000289
。
【請求項４１】
ＲＡｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＯＲｚであり、Ｒｚは、Ｈであるか、またはハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項３８または３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−アセチルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−モルホリノピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−モルホリノピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（４−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、及び
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４４】
神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択される疾患または状態である対象の治療方法であって、前記対象に、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項４３に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
前記疾患または前記状態が、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、闘拳家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン−シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患１型）、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト−ヤコブ病（ｖＣＪＤ）を含む）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患または前記状態が、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される、請求項４４及び４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患または前記状態が、アルツハイマー病である、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害する必要がある対象のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害方法であって、
前記対象に対して、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項４３に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
【請求項４９】
脳内のタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態の治療方法であって、前記対象に対して、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項４３に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１８年９月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／７３３，４８４号、及び２０１８年１０月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／７５０，０００号の優先権を主張する。上記両出願の開示または内容は、参照することにより、各々全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
広範な細胞タンパク質は、核タンパク質及び細胞質タンパク質の両方とも、Ｏ−グリコシド結合を介して結合される単糖２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の付加によって、翻訳後修飾が行われる。この単糖は概して、Ｏ結合Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＯ−ＧｌｃＮＡｃと称される。β−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を多くの核細胞質間タンパク質の特定のセリン残基及びトレオニン残基に翻訳後結合させることに関与する酵素は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）である。Ｏ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｄ−グルコピラノシダーゼまたはＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡとして知られる第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去してタンパク質を遊離させ、それにより、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、タンパク質の寿命期間中に数回行われる動的サイクルとなる。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば、転写、プロテアソーム分解及び細胞内シグナル伝達を含め、生命をつかさどる広範な細胞機能を調節する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、ニューロン内にタンパク質及び栄養を分配するのに不可欠である、微小管の重要な細胞ネットワークの安定化を担う細胞骨格タンパク質「タウ」を含む多くの構造タンパク質でも見られる。重要なことに、タウは、タウオパチー、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症及びがんを含むいくつかの疾患の病因に明確に関連付けられている。
【０００４】
アルツハイマー病、ならびに進行性核上麻痺（ＰＳＰ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む多くの関連タウオパチーが部分的には、神経原線維変化（ＮＦＴ）の発現を特徴とすることは充分に確立されている。これらのＮＦＴは、対らせん状細線維（ＰＨＦ）の凝集体であり、異常型のタウで構成される。ＡＤ患者では、タウが過剰にリン酸化されることによって、タウの正常な機能が阻害され、ＰＨＦが形成され、最終的にはＰＨＦが凝集してＮＦＴが形成される。
【０００５】
ヒトの脳内には、タウのアイソフォームが６個見られる。ＡＤ患者では、タウの６個のすべてのアイソフォームがＮＦＴで見られ、いずれも顕著に過剰リン酸化されている。健常な脳組織内のタウには、リン酸基が２個または３個のみ見られるが、ＡＤ患者の脳にあるタウには、平均で８個のリン酸基が見られる。
【０００６】
リン酸化レベルの上昇により、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルが低下し、逆に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、リン酸化レベルの低下と相関することが最近明らかになってきている。脳におけるグルコース利用率の低下によって、タウが過剰にリン酸化されることが示されている。グルコースの輸送及び代謝が徐々に低下すると、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃが低下し、タウ（及びその他のタンパク質）が過剰にリン酸化される。従って、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃがタウから除去されるのを防ぐことによって、タウの過剰リン酸化を防ぐ）により、健常な個体、及びアルツハイマー病または関連する神経変性疾患に罹患している患者の脳における加齢性のグルコース代謝低下が相殺されるはずである。
【０００７】
しかしながら、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む哺乳類グリコシダーゼの機能をブロックするための阻害剤を開発する際の大きな課題は、高等真核生物の組織には、機能的に関連する酵素が多数存在することである。従って、かかる機能的に関連する酵素が同時に阻害されることから、複合的な表現型が現れるため、１つの特定の酵素の細胞及び生物における生理学的な役割を研究する際に非選択的な阻害剤を使用すると、厄介になる。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの機能をブロックするように作用する既存の化合物は、非特異的であり、強力に作用して、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼを阻害する。
【０００８】
上記の技術的課題に鑑み、かつＡＤ、タウオパチー及びその他の神経疾患を治療するためにＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを調節することの可能性を考慮すると、強力かつ選択的なＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害剤の開発に対するニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書に記載するのは、様々な疾患、障害及び病状の治療に有用な化合物であり、その疾患、障害及び病状としては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅによって修飾されるタンパク質と関連するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１０】
本発明の化合物の第１の実施形態は、下記の構造式によって表されるか、
【化１】
2022500472.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ａｒは、任意に置換される単環式アリールまたは任意に置換される単環式ヘテロアリールであり、
Ｙ１及びＹ２は、各々、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＲ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＲ２Ｒ２）２、またはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒｃは、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
ｎは、０または１〜８の整数であり、
ｎが０以外のときには、Ｒ１は、出現ごとに独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２は、出現ごとに独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、もしくはＣ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、
または代替的に、２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、
または代替的に、Ｒ３及びＲ４が、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換される５〜７員のヘテロシクリルを形成する。
【００１１】
本発明の化合物の別の実施形態は、下記の構造式によって表されるか、
【化２】
2022500472.tif 000004
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ａｒは、任意に置換される単環式アリールまたは任意に置換される単環式ヘテロアリールであり、
Ｙ１及びＹ２は、各々、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＲ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＲ２Ｒ２）２、またはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒｃは、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
ｎは、０または１〜７の整数であり、
ｎが０以外のときには、Ｒ１は、出現ごとに独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２は、出現ごとに独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、もしくはＣ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、
または代替的に、２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、
または代替的に、Ｒ３及びＲ４が、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換される５〜７員のヘテロシクリルを形成する。
【００１２】
少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択される疾患または状態である対象の治療方法であって、該対象に、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を有効量、または少なくとも１つの本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を有効量投与することを含む方法も提供する。
【００１４】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害する必要がある対象のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害方法であって、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を有効量、または少なくとも１つの本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を有効量、該対象に投与することを含む方法も提供する。
【００１５】
脳内のタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態の治療方法であって、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を有効量、または少なくとも１つの本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を有効量、該対象に投与することを含む方法も提供する。１つの実施形態では、脳内のタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態は、アルツハイマー病である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書に記載するのは、様々な疾患、障害及び病状の治療に有用な化合物であり、該疾患、障害及び病状としては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅによって修飾されるタンパク質と関連するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１７】
第１の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化３】
2022500472.tif 000005
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、可変要素は、式（ＩＡ）によって表される化合物に関して上記発明の概要に定義される通りである。
【００１８】
第２の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化４】
2022500472.tif 000006
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒｃは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、ｎは、１〜７の整数であり、その他の可変要素は、第１の実施形態に定義される通りである。
【００１９】
第３の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化５】
2022500472.tif 000007
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、その他の可変要素は、第１の実施形態に定義される通りである。
【００２０】
第４の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化６】
2022500472.tif 000008
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、出現ごとに独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、その他の可変要素は、第１、第２、または第３の実施形態に定義される通りである。
【００２１】
第５の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化７】
2022500472.tif 000009
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、出現ごとに独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｃは、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎは、１〜７の整数であり、その他の可変要素は、第１、第２、第３、または第４の実施形態に定義される通りである。
【００２２】
第６の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表され、
【化８】
2022500472.tif 000010
その他の可変要素は、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態に定義される通りである。
【００２３】
第７の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化９】
2022500472.tif 000011
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｎは、１〜７の整数であり、その他の可変要素は、第１、第２、第３、第４、第５、または第６の実施形態に定義される通りである。
【００２４】
第８の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化１０】
2022500472.tif 000012
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｎは、０または１〜７の整数であり、その他の可変要素は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態に定義される通りである。
【００２５】
第９の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化１１】
2022500472.tif 000013
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｎは、０または１〜６の整数であり、その他の可変要素は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、または第８の実施形態に定義される通りである。
【００２６】
第１０の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化１２】
2022500472.tif 000014
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｎは、０または１〜３の整数であり、その他の可変要素は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、または第９の実施形態に定義される通りである。
【００２７】
第１１の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化１３】
2022500472.tif 000015
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｎは、０または１〜３の整数であり、その他の可変要素は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態に定義される通りである。
【００２８】
第１２の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化１４】
2022500472.tif 000016
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｎは、０、１、または２であり、その他の可変要素は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、または第１１の実施形態に定義される通りである。
【００２９】
第１３の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化１５】
2022500472.tif 000017
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｎは、０、１、または２であり、その他の可変要素は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態に定義される通りである。
【００３０】
第１４の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化１６】
2022500472.tif 000018
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、可変要素は、式（ＩＢ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩に関して上記発明の概要に定義される通りである。
【００３１】
第１５の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化１７】
2022500472.tif 000019
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、その他の可変要素は、第１４の実施形態に定義される通りである。
【００３２】
第１６の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化１８】
2022500472.tif 000020
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、その他の可変要素は、第１４または第１５の実施形態に定義される通りである。
【００３３】
第１７の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化１９】
2022500472.tif 000021
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、出現ごとに独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎは、０または１〜３の整数であり、その他の可変要素は、第１４、第１５、または第１６の実施形態に定義される通りである。
【００３４】
第１８の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化２０】
2022500472.tif 000022
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、出現ごとに独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎは、０または１〜３の整数であり、その他の可変要素は、第１４、第１５、第１６、または第１７の実施形態に定義される通りである。
【００３５】
第１９の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化２１】
2022500472.tif 000023
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｎは、０、１、または２であり、その他の可変要素は、第１４、第１５、第１６、第１７、または第１８の実施形態に定義される通りである。
【００３６】
第２０の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化２２】
2022500472.tif 000024
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｎは、０、１、または２であり、その他の可変要素は、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、または第１９の実施形態に定義される通りである。
【００３７】
第２１の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、もしくは第２０の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に置換される５員または６員の単環式ヘテロアリールである。
【００３８】
第２２の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、もしくは第２０の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、１つ以上の窒素原子を含む任意に置換される単環式ヘテロアリールである。
【００３９】
第２３の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、もしくは第２２の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるピラジニル、または任意に置換されるピリダジニルである。
【００４０】
第２４の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、もしくは第２３の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるピリミジニル、または任意に置換されるピラジニルである。
【００４１】
第２５の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、もしくは第２４の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、
【化２３】
2022500472.tif 000025
である。
【００４２】
第２６の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、もしくは第２５の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、
【化２４】
2022500472.tif 000026
である。
【００４３】
第２７の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、もしく第２６の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、
【化２５】
2022500472.tif 000027
である。
【００４４】
第２８の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、もしくは第２７の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、
【化２６】
2022500472.tif 000028
である。
【００４５】
第２９の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換され、
ここで、
ＡｒのＣ１−Ｃ４アルキル基の置換基は、任意に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）、単環式ヘテロアリール（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）またはフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）で置換され、
ＡｒのＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、フェニル及び単環式ヘテロアリール基の置換基は、任意にかつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換され、
各Ｒｘ及び各Ｒｙは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、ＲｘまたはＲｙで表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒｚは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｚで表されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリル基は、任意に、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の基で置換され、
ｉは、０、１または２である。
【００４６】
第３０の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換され、
ここで、
ＡｒのＣ１−Ｃ４アルキル基の置換基は、任意に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）、単環式ヘテロアリール（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）またはフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）で置換され、
ＡｒのＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、フェニル及び単環式ヘテロアリール基の置換基は、任意にかつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換され、
各Ｒｘ及び各Ｒｙは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、ＲｘまたはＲｙで表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒｚは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｚで表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、任意に、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｉは、０、１または２である。
【００４７】
第３１の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、もしくは第３０の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に、任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されるＣ３−Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、フェニル及び任意に置換される単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換される。
【００４８】
第３２の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、もしくは第３１の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、フェニル及び任意に置換される単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換される。
【００４９】
第３３の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、もしくは第３１の実施形態による本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択される１つ以上の基で置換され、ここで、ＡｒのＣ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリル置換基は、各々任意に、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で置換され、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、Ｒｘ及びＲｙで表されるＣ１−Ｃ４アルキル基は、任意に、ハロ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｚで表されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルは、各々、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００５０】
第３４の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、または第３３の実施形態による本発明の化合物において、Ａｒは、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、及び−ＯＲｚから選択される１つ以上の基で置換され、ここで、Ｒｚは、任意に１つ以上のハロ基で置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５１】
第３５の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、もしくは第３３の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（３−メトキシシクロブチル）、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、
【化２７】
2022500472.tif 000029
−ＣＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−Ｎ（Ｈ）シクロブチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２（Ｏ）ＣＨ３）、−ＯＨ、アゼチジニル、
【化２８】
2022500472.tif 000030
オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニル、及びピペラジニルから選択される１つ以上の基で置換される。
【００５２】
第３６の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、もしくは第３５の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｏ）ＣＨ３、及び−ＯＣＨＦ２から選択される１つ以上の基で置換される。
【００５３】
第３７の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、もしくは第３５の実施形態による本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＨＦ２から選択される１つ以上の基で置換される。
【００５４】
第３８の実施形態では、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、または第３７の実施形態による本発明の化合物において、ｎは０である。
【００５５】
第３９の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化２９】
2022500472.tif 000031
またはその医薬的に許容される塩であり、Ａｒは、
【化３０】
2022500472.tif 000032
であり、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、及び−ＯＲｚから選択される１つの置換基ＲＡｒで置換され、Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒｚで表されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルは、各々任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００５６】
第４０の実施形態では、第３９の実施形態による本発明の化合物において、Ａｒは、以下の式によって表され、
【化３１】
2022500472.tif 000033
その他の可変要素は、第３９の実施形態に定義される通りである。
【００５７】
第４１の実施形態では、第３９または第４０の実施形態による本発明の化合物において、ＲＡｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＯＲｚであり、Ｒｚは、Ｈまたはハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり、その他の可変要素は、第３９または第４０の実施形態に定義される通りである。
【００５８】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択されるか、
【化３２】
2022500472.tif 000034
またはその医薬的に許容される塩である。
【００５９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択されるか、
【化３３】
2022500472.tif 000035
またはその医薬的に許容される塩である。
【００６０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される。
【化３４】
2022500472.tif 000036
【化３５】
2022500472.tif 000037
【化３６】
2022500472.tif 000038
。
【００６１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書の実施例に記載の化合物から選択される。
【００６２】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される。
【化３７】
2022500472.tif 000039
【００６３】
１つの実施形態では、本発明の化合物、例えば、第１または第１４の実施形態による化合物は、以下から選択される。
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イルアセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−アセチルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−モルホリノピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（（１ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−シクロブトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−エトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−イソプロポキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−モルホリノピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（エチル（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（シクロブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−モルホリノピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（４−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル−４，５，６−１３Ｃ３）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（メトキシ−ｄ３）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（メトキシ−ｄ３）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド−２，２，２−ｄ３、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド−２，２，２−ｄ３、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル−４−ｄ）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、及び
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
またはそれらの医薬的に許容される塩。
【００６４】
別の実施形態では、本発明の化合物、例えば、第１または第１４の実施形態による化合物は、以下から選択される。
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−アセチルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−モルホリノピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−モルホリノピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（４−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、及び
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
またはそれらの医薬的に許容される塩。
【００６５】
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、完全飽和の分岐鎖または直鎖炭化水素部分を指す。別段の定めのない限り、アルキルは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子、または最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用される、「アルコキシ」という用語は、−ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキルであり、その用語は、上で定義した通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル及び−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される、「アリール」、「アリール基」、「アリール環」、「芳香族基」及び「芳香環」という用語は、同義で使用され、５〜１２員の芳香族単環式または二環式炭素環系を指す。単環式アリール系の例としては、シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イル、フェニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
基内の炭素原子の数は、本明細書では、「Ｃｘ−ｘｘ」という接頭語によって特定され、ここで、ｘ及びｘｘは整数である。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００６９】
本明細書で使用される、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロの場合も、クロロの場合も、ブロモの場合も、ヨードの場合もある。
【００７０】
本明細書で使用される、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義される１つ以上のハロ基で置換された、本明細書で定義されるアルキルを指す。
【００７１】
本明細書で使用される、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル基」、「ヘテロ環式」及び「ヘテロ環式環」という用語は、同義で使用され、３〜１２個の環員、または特には、３〜６個の環員もしくは５〜７個の環員を有し、そのうちの少なくとも１個がヘテロ原子であり、かつ最大４個（例えば、１、２、３または４個）がヘテロ原子であり得る飽和、不飽和、非芳香族、単環式または二環式（例えば、縮合）環系を指し、ここで、該ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、Ｃは酸化されてもよく（例えば、Ｃ（＝Ｏ））、Ｎは、酸化されても（例えば、Ｎ（Ｏ））四級化されても（例えば、Ｎ＋）よく、Ｓは、任意に、スルホキシド及びスルホンに酸化されてもよい。非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、ピロリジノニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジニル及びチオピラニル等が挙げられる。二環式非芳香族ヘテロ環式環系の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロインドリル、及び２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル等が挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用される、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロ芳香環」という用語は、同義で使用され、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式または二環式の芳香環系を指し、ここで、Ｎは、酸化されても（例えば、Ｎ（Ｏ））四級化されてもよく、Ｓは、任意に、スルホキシド及びスルホンに酸化されてもよい。「ヘテロアリール」としては、フェニル基または非芳香族ヘテロ環、例えば、テトラヒドロフラン、ピラン、ピロリジン、ピペリジン等に縮合されているヘテロ芳香族基が挙げられる。本明細書で使用される、ヘテロアリール基Ａｒは、本発明の化合物の残部に、空いている結合価を有する任意の環で結合することができる。単環式ヘテロアリール環系の例としては、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、チアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チアゼピニル、１−オキソ−ピリジル、チエニル、バレロラクタミル等が挙げられる。
【００７３】
本明細書で使用される、「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子、３〜６個の炭素原子または５〜７個の炭素原子の完全飽和の単環式または二環式（例えば、縮合）炭化水素基を指す。
【００７４】
本明細書で使用される、「ハロシクロアルキル」という用語は、本明細書で定義される１つ以上のハロ基で置換された、本明細書で定義されるシクロアルキルを指す。
【００７５】
置換アルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基とは、１個またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６個等）の置換基を有するアルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、置換アルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基は、１〜６、１〜３、または１〜２個の置換基を有するアルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基である。適切な置換基は、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害活性を大幅に低減しないものである。アルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基に適切な置換基の例としては、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１−Ｃ４アルキル基の置換基は、任意に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）、単環式ヘテロアリール（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）及びフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）で置換される。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリール基の置換基は、任意にかつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換される。これらの置換基では、各Ｒｘ及び各Ｒｙは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、ＲｘまたはＲｙで表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換される。これらの置換基では、Ｒｚは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、Ｒｚで表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（任意に、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換される。これらの置換基では、ｉは、０、１または２である。
【００７６】
本明細書に開示する化合物の医薬的に許容される塩もまた、本発明に含まれる。本明細書に提供する化合物が、安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに塩基性または酸性が十分である場合、該化合物を医薬的に許容される塩として調製及び投与することが適切な場合がある。医薬的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タータレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレートまたはα−グリセロホスフェートを形成する酸で形成される有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含めた無機塩も形成され得る。
【００７７】
医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物と、生理学的に許容されるアニオンを提供する適切な酸を反応させることによって得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製することができる。
【００７８】
医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。適切な塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本開示の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩は、その分子内に１つ以上の不斉中心を含むことができる。本開示によれば、立体化学を指定していないいずれの構造も、純粋な形態または実質的に純粋な形態の様々な立体異性体のすべて（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物、またはエナンチオマーが濃縮された混合物等）を含むものとして理解するものとする。かかる光学活性体の調製方法（例えば、再結晶化法によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からのキラル合成による合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離）は、当技術分野では周知である。本開示の化合物は、互変異性体で存在する場合もあり、混合物及び分離された個々の互変異性体が企図される。さらに、いくつかの化合物は、多形を示し得る。
【００８０】
本開示の方法で使用される化合物の特定の立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー等）が、名称または構造によって描写されている場合、該化合物の立体化学的純度は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」とは、すべての立体異性体の総重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
【００８１】
開示化合物の立体化学が、命名されているか、または構造によって描写されており、該命名または描写された構造が、複数の立体異性体を包含する場合（例えば、ジアステレオマー対等の場合）、包含される立体異性体の１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれると理解するものとする。さらに、該命名または描写された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％であると理解するものとする。この場合の立体異性体純度は、その名称または構造によって包含される立体異性体の混合物中の総重量を、すべての立体異性体の混合物中の総重量で除することによって求める。
【００８２】
１つの実施形態では、本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１つ以上の原子が置き換えられているという事実を除いては、本明細書に列挙されるものと同一である同位体標識化合物も提供する。指定の任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物及びそれらの用途の範囲内に企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。本発明のある特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出の容易さのため有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等の重同位体での置換は、代謝安定性がより高いことに起因するある特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の低減）をもたらし得るため、状況次第で好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、本明細書における以下のスキーム及び／または実施例に開示するものと類似の手順に従い、同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置換することによって調製され得る。
【００８３】
１つの実施形態では、本発明は、重水素化された本明細書に開示の化合物を提供し、この場合、水素が占める任意の位置が、天然存在度の重水素を超える重水素による濃縮を含むことも意図される。例えば、１つ以上の水素原子は、天然存在度の重水素よりも、少なくとも３３４０倍多い存在度、つまり、０．０１５％（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素の組み込み）、少なくとも３５００（各指定の重水素原子で５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み込み）の重水素で置き換えられる。１つの実施形態では、水素は、すべての位置において、その天然存在度で存在する。本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩は、互変異性体で存在する場合もあり、混合物及び分離された個々の互変異性体が企図される。
【００８４】
本発明の１つの態様は、細胞におけるグリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼシグナル伝達経路の阻害方法を含み、該方法は、該細胞を、有効量の式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む。該グリコシダーゼは、好ましくは、グリコシドヒドロラーゼ、より好ましくは、グリコシドヒドロラーゼファミリー８４、さらにより好ましくは、Ｏ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡ）、最も好ましくは、哺乳類のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅである。１つの実施形態では、該細胞は、インビトロまたはインビボで接触される。１つの実施形態では、該細胞の接触は、該化合物を対象に投与することを含む。
【００８５】
本発明の１つの態様は、グリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼシグナル伝達経路の阻害を必要とする対象におけるそのための方法を含み、該方法は、該対象に対して、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与し、それにより、該対象においてグリコシダーゼを活性化することを含む。該グリコシダーゼは、好ましくは、グリコシドヒドロラーゼ、より好ましくは、グリコシドヒドロラーゼファミリー８４、さらにより好ましくは、Ｏ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡ）、最も好ましくは、哺乳類のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅである。
【００８６】
本発明の１つの態様は、真核細胞（例えば、哺乳類細胞）の生存を促進する方法または該細胞の寿命を延長する方法を含み、該方法は、該対象に対して、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与し、それにより、該真核細胞の生存を促進することまたは該細胞の寿命を延長することを含む。
【００８７】
本発明の１つの態様は、対象においてＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性によって引き起こされる、媒介される及び／または伝播される疾患または状態の治療方法を含み、該方法は、該対象に対して、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。好ましくは、該疾患または状態は、神経障害、糖尿病、がんまたはストレスである。より好ましくは、該疾患または状態は、神経障害である。１つの実施形態では、該神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、闘拳家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン−シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患１型）、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト−ヤコブ病（ｖＣＪＤ）を含む）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される１つ以上のタウオパチーである。別の実施形態では、該神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される１つ以上のタウオパチーである。さらに別の実施形態では、該神経障害は、アルツハイマー病である。
【００８８】
本発明の１つの態様は、対象におけるタウの過剰リン酸化（例えば、脳内のタウの過剰リン酸化）を特徴とする疾患または状態の治療方法を含み、該方法は、該対象に対して、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。１つの実施形態では、該疾患または状態は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、闘拳家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン−シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患１型）、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト−ヤコブ病（ｖＣＪＤ）を含む）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される。別の実施形態では、該疾患または状態は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される。さらに別の実施形態では、該疾患または状態は、アルツハイマー病である。
【００８９】
本明細書で使用される、「対象」及び「患者」という用語は、同義で使用される場合があり、治療を必要とする哺乳類、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味する。通常、該対象は、治療を必要とするヒトである。
【００９０】
本明細書で使用される、「治療すること」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的な効果を得ることを指す。該効果は、治療的効果であり得る。これには、以下の結果の１つ以上を、部分的または実質的に達成することを含む：疾患、障害または症候群の程度を部分的または完全に低減すること、該障害と関連する臨床症状または臨床指標を改善または好転させること、及び該疾患、障害または症候群の進行を遅延、阻害またはその可能性を低減すること。
【００９１】
「有効量」という用語は、対象に投与された場合、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果が得られる、すなわち、例えば、臨床症状で判断して、対照と比較して、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩で治療可能な疾患または状態の進行を、逆転、緩和、阻害、低減または遅延する、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩で治療可能な疾患または状態またはその１つ以上の症状の再発の可能性を低減する、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の量、例えば、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重を意味する。「有効量」という表現には、正常な生理学的機能を向上させるのに有効である量も含まれる。
【００９２】
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００９３】
本明細書に記載の１つ以上の疾患または状態を治療するための薬剤の製造における、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も含まれる。本明細書に記載の１つ以上の疾患または状態を治療するための薬剤の製造における、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、任意に医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物もまた本明細書に含まれる。本明細書に記載の１つ以上の疾患または状態を有する対象の治療に使用するための、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩も含まれる。さらに、本明細書に記載の１つ以上の疾患または状態の治療に使用するための、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、任意に医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物が含まれる。
【００９４】
「医薬的に許容される担体」という用語は、それとともに製剤化される化合物の薬理学的活性に悪影響を及ぼさないとともに、ヒトに使用する際に安全でもある非毒性の担体、希釈剤、アジュバント、媒体または賦形剤を指す。本開示の組成物で使用され得る医薬的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩等の塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質（例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールならびに羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
他の賦形剤、例えば、香味剤、甘味剤、ならびに保存剤、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルパラベンもまた含むことができる。適切な賦形剤のより完全なリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５ｔｈ  Ｅｄ．，ａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００５））に見出すことができる。当業者であれば、様々な種類の投与経路に適する製剤の調製方法が分かるであろう。適切な製剤を選択及び調製するための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）に記載されている。
【００９６】
式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＶＡ−１）、（ＶＡ−２）、（ＶＩＡ−１）、（ＶＩＡ−２）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ−１）、（ＩＩＢ−２）、（ＩＩＩＢ−１）、（ＩＩＩＢ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、または本開示の組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔内投与、膣投与、経皮投与、パッチ投与、ポンプ投与、または埋め込み型リザーバによって投与される場合があり、該医薬組成物は、それに応じて製剤化される。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸及び局所の投与方法が挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであり得る。
【００９７】
本開示に含まれるその他の投与形態は、ＷＯ２０１３／０７５０８３、ＷＯ２０１３／０７５０８４、ＷＯ２０１３／０７８３２０、ＷＯ２０１３／１２０１０４、ＷＯ２０１４／１２４４１８、ＷＯ２０１４／１５１１４２及びＷＯ２０１５／０２３９１５に記載されており、それらの内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００９８】
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の有用な投与量は、そのインビトロ活性及び動物モデルでのインビボ活性を比較することによって特定され得る。マウス及びその他の動物における有効投与量をヒトに対して変換する方法は、当技術分野では既知であり、例えば、参照することにより全体として組み込まれる米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【実施例】
【００９９】
一般的方法
シリカゲルでのクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦまたはＥＬＳＤ精製システムを備えたＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２のいずれかを使用して、２０〜４０ｕＭ（粒径）、２５０〜４００メッシュ、または４００〜６３２メッシュのシリカゲルを使用して行った。
【０１００】
分析用ＨＰＬＣ
酸性ＨＰＬＣ：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ、３ｕｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚａ２０Ａ機器にて、２．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ水溶液（溶媒Ａ）及び２．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡのアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）により、以下の方法で溶出して行った。
方法Ａ：６分間で０％〜６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：６分間で１０％〜８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：６分間で３０％〜９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、及び２５４ｎｍ。
塩基性ＨＰＬＣ：Ｘｂｒｉｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８、５ｕｍ、２．１×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚａ２０Ａ機器にて、２ｍＬ／４ＬのＮＨ３Ｈ２Ｏ水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）により、以下の方法で溶出して行った。
方法Ｄ：４．０分間で０％〜６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。
方法Ｅ：４．０分間で１０％〜８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。
方法Ｆ：４．０分間で３０％〜９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。
【０１０１】
分析用ＬＣＭＳ
酸性ＬＣＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステムとＤＡＤ￥ＥＬＳＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ＼ＭＳＤ  ＶＬ（Ｇ１９５６Ａ）ＳＬ（Ｇ１９５６Ｂ）質量分析計、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステムとＤＡＤ＼ＥＬＳＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ＼ＭＳＤ  ＳＬ（Ｇ６１３０Ａ）ＳＬ（Ｇ６１４０Ａ）質量分析計、Ｓｈｉｍａｄｚａ２０１０シリーズ、Ｓｈｉｍａｄｚａ２０２０シリーズ、またはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）機器にて、Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍまたは２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７ｕｍ）を備え、１．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ水溶液（溶媒Ａ）及び０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡのアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）で溶出、またはＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  １．８μｍ  ４．６×１５ｍｍラピッドレゾリューションカートリッジで、溶媒Ａ−アセトニトリル、０．１％ギ酸、溶媒Ｂ−水（０．１％ギ酸）にて、以下の方法を使用して行った。
１．５分法：
一般的方法：０．７分間で５％〜９５％（溶媒Ｂ）の勾配及び９５％で０．４分間保持、流量１．５ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
２分法：
方法Ａ：０．９分間で０％〜６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．６分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：０．９分間で１０％〜８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．６分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：０．９分間で３０％〜９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．６分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
３．５分法：
初期条件、溶媒Ａ−９５％：溶媒Ｂ−５％、最初は０．０〜０．１分間保持、０．１〜３．２５分で溶媒Ａ−５％：溶媒Ｂ−９５％まで直線傾斜、３．２５〜３．５分で溶媒Ａ−５％：溶媒Ｂ−９５％に保持。ダイオードアレイ／ＭＳ検出。
４分法：
方法Ａ：３分間で０％〜６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：３分間で１０％〜８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：３分間で３０％〜９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
７分法：
方法Ａ：６分間で０％〜６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：６分間で１０％〜８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：６分間で３０％〜９００％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
塩基性ＬＣＭＳ：Ｓｈｉｍａｄｚａ２０２０シリーズまたはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）機器にて、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、５ｕｍカラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍ  ｉ．ｄ．）または２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７ｕｍカラムを備え、２ｍＬ／４ＬのＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する以下の方法を使用して行った。
３分法：
方法Ａ：２分間で０％〜６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．４８分間保持、流量１ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：２分間で１０％〜８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．４８分間保持、流量１ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：２分間で３０％〜９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．４８分間保持、流量１ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
３．５分法：
初期条件、溶媒Ａ−９５％：溶媒Ｂ−５％、最初は０．０〜０．１分間保持、０．１〜３．２５分で溶媒Ａ−５％：溶媒Ｂ−９５％まで直線傾斜、３．２５〜３．５分で溶媒Ａ−５％：溶媒Ｂ−９５％に保持。ダイオードアレイ／ＭＳ検出。
７分法：
方法Ａ：６分間で０％〜６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：６分間で１０％〜８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：６分間で３０％〜９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１０２】
ＳＦＣ分析分離
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２分析用ＳＦＣ（ＳＦＣ−Ｈ）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ、１５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ。移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ＤＥＡ）。勾配：Ｂ４０％。流量：２．５ｍＬ／分。背圧：１００バール。カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ
【０１０３】
分取ＨＰＬＣ精製
一般的方法：分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ−１５６にて、２２０／２５４ｎｍのＧｉｌｓｏｎ  ２８１自動収集でのＵＶ検出で行った。
酸性条件：塩酸及びギ酸の２酸評点方式を使用。
方法Ａ：塩酸：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、勾配は、０〜１００％のアセトニトリルと水及び対応する酸（０．０５％ＨＣｌ）を使用。
方法Ｂ：ギ酸：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配は、０〜１００％のアセトニトリルと水及び対応する酸（０．２２５％ギ酸）を使用し、個々の分離に応じて勾配の形状を最適化した。
中性条件：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配は、０〜１００％（水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ）を使用し、個々の分離に応じて勾配の形状を最適化した。
塩基性条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０  １０ｕｍ、勾配は、０〜１００％水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリルを使用し、個々の分離に応じて勾配の形状を最適化した。
【０１０４】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ精製
使用したカラム：
酸：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ、Ｃ１８  ５ｕｍ、ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ
塩基：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ
勾配プロファイル：１２分ラン：初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％、最初は０．０〜０．５分間保持、０．５〜７．５分でＡ−５％から可変Ｂ−％（典型的な範囲は、Ｂ−４０％〜Ｂ−７５％）まで直線傾斜、７．５〜８．０分でＢ−％〜Ｂ−９５％まで直線傾斜、８．０〜１０．０分でＡ−５％：Ｂ−９５％に保持、最後のＤＡＤ／ＭＳ検出、１０．０〜１０．５分で初期条件まで直線傾斜で下げ、初期条件で１．５分間保持する。
移動相：酸：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（ｖ／ｖ）。塩基：Ａ：０．１％アンモニアを含む水（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．１％アンモニアを含むアセトニトリル（ｖ／ｖ）
【０１０５】
分取ＳＦＣ精製
機器：ＭＧ  ＩＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ−１）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ、２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ。移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）。勾配：Ｂ５０％。流量：４０ｍＬ／分。背圧：１００バール。カラム温度：３８℃、波長：２２０ｎｍ。サイクルタイム：約８分間。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ６００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ  ５００、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ  ４００、Ｖａｒｉａｎ−４００  ＶＮＭＲＳ、またはＶａｒｉａｎ−４００ＭＲで記録した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）単位で表される。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（一重）、ｄ（二重）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｄｑ（二重の四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）と指定される。
【０１０７】
下記の一般的な反応スキーム１〜６は、本発明の化合物を調製するのに有用な詳細を示す。必要な中間体は、市販されている場合があるか、または文献の手順に従って調製することができる。これらの例示的な反応スキームは、記載されている化合物によっても、例示的な目的で使用されるいかなる特定の置換基によっても限定されず、これら反応スキームに示される置換基の標識（すなわち、Ｒ基）は、特許請求の範囲で使用されるものと必ずしも相関しておらず、多くの場合、明確にするために、複数の置換基が上記式（ＩＡ）または（ＩＢ）の定義の下で許容される場合に、当該化合物に単一の置換基が結合しているように示されている。
【０１０８】
スキーム１
【化３８】
2022500472.tif 000040
【０１０９】
スキーム２
【化３９】
2022500472.tif 000041
【０１１０】
一般的手順
【０１１１】
中間体１
【化４０】
2022500472.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−メトキシピリミジン（３．９５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＫＨＭＤＳ溶液（１．０ＭのＴＨＦ溶液、２７．３ｍＬ）を１０分間かけて加えた。この混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。その混合物に、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、続いてその混合物を真空中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、ＳｉＯ２で精製し（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、表題化合物を得た（６．３６ｇ、収率８２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３１０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７−５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４５−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝１４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
または
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０．００ｇ、７４５．３ｍｍｏｌ）を、６０％水素化ナトリウム（４４．７ｇ、１．１２ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８００ｍＬ）の撹拌混合物に室温で加えた。その混合物を２時間還流した。４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン（１０７．７ｇ、７４５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、その還流混合物にゆっくりと滴下した。還流にて３時間後、その反応物を冷却し、室温で終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）溶液（３００ｍｌ）を、氷浴で冷却した反応物にゆっくりと加えた。層を分離し、その水層を抽出した（ＴＨＦ１００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、３５ｇのバッチで、２２０ｇのＳｉＯ２で精製し（５分間１００％ヘプタン、３０分かけて２０％の３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨまで）、表題化合物を得た（１２５ｇ、収率５４％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３１０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５２ （ｄｄｄ， Ｊ＝５．５， ３．５， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９７ − ４．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ − ３．９７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４３ − １．５１ （ｍ， ９ Ｈ）， １．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０１１２】
中間体２
【化４１】
2022500472.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（０．３３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０８６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．１８ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．９７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．７５ｍＬ）懸濁液を、１２０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、ＳｉＯ２で精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、表題化合物を得た（０．３７ｇ、収率７２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５．
【０１１３】
中間体３
【化４２】
2022500472.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：６−フルオロピリジン−３−オール（１８５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（６０３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７８２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフ溶出（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、表題化合物を得た（９２．０ｍｇ、収率２１％）。１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．７８−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２−４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１１４】
中間体４
調製１
【化４３】
2022500472.tif 000045
４−メトキシ−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン塩酸塩：塩化アセチル（１４．１ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を、１０分間かけてＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に０℃で滴下し、その混合物をさらに２０分間撹拌した。この０℃の無水ＨＣｌ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（６．０９ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、表題化合物を得た（４．８４ｇ、収率９９％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２１０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０−５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄｄ， Ｊ＝６．７１， ７．９４， １４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝１．２２， ３．６６， ７．９４， １４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
調製２
【化４４】
2022500472.tif 000046
４−メトキシ−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジントリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８６８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．１５ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと共蒸発させ、表題化合物を得た（１．６５ｇ、約３当量のＴＦＡを含む）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２１０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝２．１３， ３．５１， ５．６２， ６．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９−３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄｄｄ， Ｊ＝６．７８， ７．９７， １４．６２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
または
ＴＦＡ（２３０ｇ、２．０２ｍｏｌ、１５４．４ｍＬ）を、氷浴で冷却したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６１．７ｇ、１９９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５４ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。この反応物を室温まで加温した。２時間後、その混合物を真空中で濃縮した。その残渣を水（８０ｍｌ）で希釈し、その混合物を氷浴で冷却した。この混合物に、５０％ＮａＯＨ水溶液（約２０ｍｌ）を滴下し、内部温度を３０℃未満に維持すると同時に、その混合物を最終ｐＨ約１１にした。その混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（４５ｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２１０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４７ （ｄｔｄ， Ｊ＝６．８， ３．４， ３．４， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２４ − ３．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．０， ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４７ （ｄｔ， Ｊ＝１４．２， ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５０ − １．６１ （ｍ， １ Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ４ Ｈ）．
【０１１５】
実施例１−１
【化４５】
2022500472.tif 000047
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：４−メトキシ−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン塩酸塩（９．２６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（７．５５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９５．０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（１１．４ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５５℃まで終夜加温した。この反応物を室温まで冷却し、その混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をＳｉＯ２で精製し（１０〜７０％ＥｔＯＡｃ：エタノール（３：１ｖ／ｖ）／ヘプタン）、フォーム状白色残渣を得た。この物質を温メタノールに溶解したところ、冷却後に固体が沈殿した。この固体を濾過し、表題化合物を得た（４．３２ｇ、収率３１％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１−５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ＝６．１０， １１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１１６】
実施例１−２
【化４６】
2022500472.tif 000048
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジフルオロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．３６， ７．７８， ９．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ＝３．６６， ８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｔｔ， Ｊ＝３．９７， ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１−２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．５６ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１７】
実施例１−３
【化４７】
2022500472.tif 000049
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジフルオロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ＝３．３６， ８．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｔｔ， Ｊ＝３．９７， ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３−２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．５６ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１８】
実施例１−４
【化４８】
2022500472.tif 000050
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジフルオロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ＝３．７， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ − ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ＝４．３， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ − １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１１９】
実施例１−５
【化４９】
2022500472.tif 000051
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジフルオロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ＝３．３６， ８．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６−５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝２．７５， １０．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ＝１０．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１２０】
実施例１−６
【化５０】
2022500472.tif 000052
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジフルオロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．０５， ７．６３， ８．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ＝３．６６， ９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２−５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ＝６．１０， １０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ＝２．７５， １０．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１−２．０２ （ｍ， １Ｈ）．
【０１２１】
実施例１−７
【化５１】
2022500472.tif 000053
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジフルオロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．０５， ７．９４， ９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ＝３．６６， ９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２−５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ＝６．１０， １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ＝２．７５， １０．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１−２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０−２．０２ （ｍ， １Ｈ）．
【０１２２】
実施例１−８
【化５２】
2022500472.tif 000054
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジフルオロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ＝３．６６， ９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１２３】
実施例１−９
【化５３】
2022500472.tif 000055
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジフルオロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ＝３．６６， ９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１．２２， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １０．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１．８３， ６．２６， １３．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．６３， ９．９２， １３．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１２４】
実施例１−１０
【化５４】
2022500472.tif 000056
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジフルオロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ＝３．６６， ９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５−５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１２５】
実施例１−１１
【化５５】
2022500472.tif 000057
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジフルオロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ＝３．６６， ９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３−５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５−１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１２６】
実施例１−１２
【化５６】
2022500472.tif 000058
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−６−メトキシピラジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ δ １１．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ＝６．１０， １０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１２７】
実施例１−１３
【化５７】
2022500472.tif 000059
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８３． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１９−８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝２．４４， ８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ＝５６．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ＝１３．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１２８】
実施例１−１４
【化５８】
2022500472.tif 000060
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−フルオロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３３． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０６−８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８−６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， １０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１２９】
実施例１−１５
【化５９】
2022500472.tif 000061
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、６−クロロ−３−フルオロ−２−メチルピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ＝８．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝２．７５， ８．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５−５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４−１．２９ （ｍ， ３Ｈ）．
【０１３０】
実施例１−１６
【化６０】
2022500472.tif 000062
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、６−フルオロニコチノニトリル、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５８． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２−５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９−２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１３１】
実施例１−１７
【化６１】
2022500472.tif 000063
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７−４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９−２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．９７， ８．７０， １２．９７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１３２】
実施例１−１８
【化６２】
2022500472.tif 000064
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ＝５５．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０−２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１３３】
実施例１−１９
【化６３】
2022500472.tif 000065
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１−５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１３４】
実施例１−２０
【化６４】
2022500472.tif 000066
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ＝７２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８−６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６−４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ，Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１３５】
実施例１−２１
【化６５】
2022500472.tif 000067
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２，４−ジクロロピリジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０−５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７−２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１３６】
実施例１−２２
【化６６】
2022500472.tif 000068
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：粗製４−メトキシ−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−ピリミジントリフルオロ酢酸塩（１．６５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、中間体３、調製２）及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）アセトアミド（４２９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８／１４０２９９Ａ１に記載の文献手順に従って調製）の混合物を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ  ６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃まで５分間加熱し、その後室温まで冷却した。その混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃まで１時間加熱し、その後室温まで冷却した。その混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びＥｔＯＡｃを加えた。その水層を取り出し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃと練和し、ピンク色の固体を得た（３２９ｍｇ）。その母液を真空中で濃縮し、残渣をＳｉＯ２で精製し（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、黄色固体を得た（９８ｍｇ）。その固形物（４２７ｍｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、木炭で処理した。その懸濁液をセライトで濾過し、溶離液を真空中で濃縮し、表題化合物を得た（４０２ｍｇ、収率４６％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１−５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７−２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
または
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００．３ｇ、４７３．１ｍｍｏｌ）を、４−メトキシ−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−ピリミジン（３３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１８．９ｇ、３１５ｍｍｏｌ、１８．０ｍＬ）の混合物を含むＥｔＯＡｃ（７４３ｍＬ）に４０℃で加えた。５分後、Ｎ−（４−フルオロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）アセトアミド（３０．７ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。４０℃で２時間後、この混合物を室温まで冷却し、終夜撹拌した。１ＮのＨＣｌ溶液（３１５ｍＬ）をゆっくりとこの反応物に加えた。水層を分離し、有機層をさらなる１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＨＣｌ層を、氷浴で冷却しながら５０％ＮａＯＨで処理して最終ｐＨ約１１にした。その混合物をＤＣＭで抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨと練和し、ピンク色の固体を得た。その固体を、２つのバッチでＳｉＯ２（２２０ｇ、２０％→６０％ヘプタン／（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ  ２％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を得た（２９ｇ、収率４８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．１６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．３６ − ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．０４ − ６．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２８ − ５．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８９ − ３．９４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ＝１１．１， ６．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４８ − ２．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ − ２．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６０ − １．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２０ − １．２９ （ｍ， ４ Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （４７１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１１６ （ｓ， １Ｆ）．
【０１３７】
中間体５
【化６７】
2022500472.tif 000069
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｇ、１９８．７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた１Ｌの丸底フラスコに、ＬｉＨＭＤＳ溶液（１Ｍ、１９８．７５ｍＬ）を室温で加え、その混合物を６０℃まで加温し、３０分間撹拌した。その反応物を０℃まで冷却し、４，６−ジクロロピリミジン（２９．６１ｇ、１９８．７５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間、その後室温で１６時間撹拌した。この混合物を室温にてＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ）、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配（０→２０→１００％）で精製し、表題化合物を得た（３５．５ｇ、１１３．３ｍｍｏｌ、収率５７％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３１３．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｔｔ， Ｊ＝５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３６−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， １Ｈ）， １．４３−１．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．３３ ｐｐｍ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１３８】
中間体６
【化６８】
2022500472.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：２−メトキシエタノール（６．３２ｇ、８３．０８ｍｍｏｌ、６．５２ｍＬ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．３２ｇ、８３．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を６０℃で３０分間撹拌した。その混合物を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２３．７０ｇ、７５．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ及びブラインを加えた。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣を、シリカゲルにて、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０→５０％）の勾配により精製し、表題化合物を得た（１６．５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５４．２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８−５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４−１．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６−０．９０ ｐｐｍ （ｍ， １Ｈ）．
【０１３９】
中間体７
【化６９】
2022500472.tif 000071
４−（２−メトキシエトキシ）−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］オキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２８．５８ｇ、８０．８７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭを入れた２Ｌの丸底フラスコを０℃まで冷却した。続いて、塩化水素溶液（４Ｍのジオキサン溶液、２０２．１８ｍＬ）を加えた。反応終了後、その混合物を濃縮し、水で希釈し、５０％ＮａＯＨでｐＨを約１１に調整した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１９．２１ｇ、７５．８４ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２５４．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝６．８， ５．１， ３．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７−４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２−３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．００−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｔ， Ｊ＝１４．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝１４．０， ７．９， ３．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１４０】
実施例１−２３
【化７０】
2022500472.tif 000072
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８．２２ｇ、２２７．５２ｍｍｏｌ）を、４−（２−メトキシエトキシ）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル］オキシ−ピリミジン（１９．２１ｇ、７５．８４ｍｍｏｌ）及び酢酸（９．１１ｇ、１５１．６８ｍｍｏｌ、８．７ｍＬ）の混合物を含むＥｔＯＡｃ（３２１．４８ｇ、３．６５ｍｏｌ、３５７ｍＬ）に４０℃で加えた。５分後、Ｎ−（４−フルオロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１４．７０ｇ、７８．１２ｍｍｏｌ）をこの混合物に４０℃で加えた。３０分後にこの反応物はピンク色に変わった。４０℃で２時間後、その反応物を室温まで冷却し、室温で１時間撹拌した。１ＭのＨＣｌを加え（泡立ちが止まるまで約５０ｍＬ）、反応をクエンチした。有機物から水層を分離し、その有機物を１ＭのＨＣｌ約７５ｍＬで抽出した。水層を回収し、５０％ＮａＯＨ（約７５ｍＬ）でｐＨを約１１〜１２に調整した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣を、シリカゲルにて、ヘプタン／［ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）］ｗ／１％ＴＥＡ（０→５０→１００％）の勾配により精製し、表題化合物を得た（２５ｇ、５８．７６ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４２６．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５−４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８−２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７−１．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， −０．１２−−０．０１ （ｍ， １Ｈ）．
【０１４１】
実施例１−２４
【化７１】
2022500472.tif 000073
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４，６−ジクロロピリミジン、アゼチジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、実施例１−２３と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０７． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９−２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１４２】
実施例１−２５
【化７２】
2022500472.tif 000074
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４，６−ジクロロピリミジン、３−フルオロアゼチジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、実施例１−２３と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４２５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ  ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９−２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１４３】
実施例１−２６
【化７３】
2022500472.tif 000075
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４，６−ジクロロピリミジン、３，３−ジフルオロアゼチジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、実施例１−２３と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４４３．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ  ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６−４．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１４４】
実施例１−２７
【化７４】
2022500472.tif 000076
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２−５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６−２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−１．９８ （ｍ， １Ｈ）．
【０１４５】
実施例１−２８
【化７５】
2022500472.tif 000077
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６−５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９−１．９３ （ｍ， １Ｈ）．
【０１４６】
実施例１−２９
【化７６】
2022500472.tif 000078
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．７１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．１５−１．２２ （ｍ， ３Ｈ）．
【０１４７】
実施例１−３０
【化７７】
2022500472.tif 000079
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ピラジンｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ＝６．２７， １１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔｄ， Ｊ＝６．０２， １０．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ＝４．０２， １１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１．７６， ６．０２， １３．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．２８， １０．２９， １３．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１４８】
実施例１−３１
【化７８】
2022500472.tif 000080
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１４９】
実施例１−３２
【化７９】
2022500472.tif 000081
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７−５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６−２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１５０】
実施例１−３３
【化８０】
2022500472.tif 000082
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６−５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１５１】
実施例１−３４
【化８１】
2022500472.tif 000083
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８−５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１５２】
実施例１−３５
【化８２】
2022500472.tif 000084
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−（クロロメチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．９５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０−５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１５３】
実施例１−３６
【化８３】
2022500472.tif 000085
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １ＨＮＭＲ： （５００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２−５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６−２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−２．１１ （ｍ， １Ｈ） ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３−１．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０１５４】
実施例１−３７
【化８４】
2022500472.tif 000086
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．９６ （ｍ， １Ｈ）．
【０１５５】
実施例１−３８
【化８５】
2022500472.tif 000087
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１５６】
実施例１−３９
【化８６】
2022500472.tif 000088
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４−５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１５７】
実施例１−４０
【化８７】
2022500472.tif 000089
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１５８】
実施例１−４１
【化８８】
2022500472.tif 000090
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１５９】
実施例１−４２
【化８９】
2022500472.tif 000091
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３−５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１６０】
実施例１−４３
【化９０】
2022500472.tif 000092
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７８． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１−５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１６１】
実施例１−４４
【化９１】
2022500472.tif 000093
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７８． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９−５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１６２】
実施例１−４５
【化９２】
2022500472.tif 000094
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロピオンアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）プロピオンアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ＝６．１５， １１．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｑ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ＝７．６５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１６３】
実施例１−４６
【化９３】
2022500472.tif 000095
Ｎ−（４−クロロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２−メチルピリジン、及びＮ−（４−クロロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１６４】
実施例１−４７
【化９４】
2022500472.tif 000096
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジフルオロピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６９． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１−５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ＝１４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１６５】
実施例１−４８
【化９５】
2022500472.tif 000097
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２７ （ｂｒ．， ｓ．， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２−４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５−２．０１．
【０１６６】
実施例１−４９
【化９６】
2022500472.tif 000098
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７１ （ｂｒ．， ｓ．， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２−４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７−２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６−１．９５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１６７】
実施例１−５０
【化９７】
2022500472.tif 000099
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、Ｎ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１−４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３−２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１６８】
実施例１−５１
【化９８】
2022500472.tif 000100
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．０９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７５−４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１６９】
実施例１−５２
【化９９】
2022500472.tif 000101
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３５−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２−４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１４， １３．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔｄ， Ｊ＝５．９９， １１．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４−２．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ４Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１７０】
実施例１−５３
【化１００】
2022500472.tif 000102
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、２，６−ジメチルピリジン−４−オール、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３−４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１７１】
実施例１−５４
【化１０１】
2022500472.tif 000103
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ６．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７−４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１−２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）．
【０１７２】
実施例１−５５
【化１０２】
2022500472.tif 000104
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３３−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．５５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１７３】
実施例１−５６
【化１０３】
2022500472.tif 000105
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９３．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６−２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４−２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．４３−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１７４】
実施例１−５７
【化１０４】
2022500472.tif 000106
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、２，６−ジメチルピリジン−４−オール、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、Ｎ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９３．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ６．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１−４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１５．０， １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１７５】
実施例１−５８
【化１０５】
2022500472.tif 000107
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．２５ （ｂｒ．， ｓ．， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５−４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６−２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１−２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８−１．９５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１７６】
実施例１−５９
【化１０６】
2022500472.tif 000108
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４５−２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０−１．９９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１７７】
実施例１−６０
【化１０７】
2022500472.tif 000109
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０−４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， １４．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１７８】
実施例１−６１
【化１０８】
2022500472.tif 000110
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７−４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０−２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１７９】
実施例１−６２
【化１０９】
2022500472.tif 000111
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、２，６−ジメチルピリジン−４−オール、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ＝１１．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１８０】
実施例１−６３
【化１１０】
2022500472.tif 000112
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８−４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１８１】
実施例１−６４
【化１１１】
2022500472.tif 000113
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３，） δ １１．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６−２．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０−２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｍ， １ Ｈ）．
【０１８２】
実施例１−６５
【化１１２】
2022500472.tif 000114
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．９６（ｍ， １Ｈ）， ２．７４−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１８３】
実施例１−６６
【化１１３】
2022500472.tif 000115
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３３−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１８４】
実施例１−６７
【化１１４】
2022500472.tif 000116
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、２，６−ジメチルピリジン−４−オール、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７−４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１８５】
実施例１−６８
【化１１５】
2022500472.tif 000117
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、３−クロロ−６−メトキシピリダジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−４．０２ （ｍ，１Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１８６】
実施例１−６９
【化１１６】
2022500472.tif 000118
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−メチルピラジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４８．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１８７】
実施例１−７０
【化１１７】
2022500472.tif 000119
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、６−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７−２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７−２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．０１−０．０５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１８８】
実施例１−７１
【化１１８】
2022500472.tif 000120
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシ−５−メチルピリミジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７８．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６０−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ＝１４．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ４Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１８９】
実施例１−７２
【化１１９】
2022500472.tif 000121
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２，５−ジメチルピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０−４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２−２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１９０】
実施例１−７３
【化１２０】
2022500472.tif 000122
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−メトキシピラジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８５−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９−５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１９１】
実施例１−７４
【化１２１】
2022500472.tif 000123
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９−５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１−２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６−２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７−２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．３， ９．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）．
【０１９２】
実施例１−７５
【化１２２】
2022500472.tif 000124
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシ−２−メチルピリミジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７８．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４−５．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．１， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５−３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ＝１４．６， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ５Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１９３】
実施例１−７６
【化１２３】
2022500472.tif 000125
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−アセチルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）エタノン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７６．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２７−１２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３５−４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．８０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１９４】
実施例１−７７
【化１２４】
2022500472.tif 000126
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２，２，２−トリフルオロエタノール、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４６−６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０２−５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２−２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）．
【０１９５】
実施例１−７８
【化１２５】
2022500472.tif 000127
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４，６−ジフルオロピリミジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５２．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２−５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄｔ， Ｊ＝１４．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．３７−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１９６】
実施例１−７９
【化１２６】
2022500472.tif 000128
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、及びＮ−［５−（トリクロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０２．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２６−１２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−２．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．８７−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ５Ｈ）．
【０１９７】
実施例１−８０
【化１２７】
2022500472.tif 000129
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４００．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７−５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２−２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．０， ８．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）．
【０１９８】
実施例１−８１
【化１２８】
2022500472.tif 000130
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−３，５−ジメチルピラジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２−１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１９９】
実施例１−８２
【化１２９】
2022500472.tif 000131
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２−メチルピリジン、及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３−２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２００】
実施例１−８３
【化１３０】
2022500472.tif 000132
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、３，６−ジフルオロピリダジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５２．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４０ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９−５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２０１】
実施例１−８４
【化１３１】
2022500472.tif 000133
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、３−クロロ−６−メトキシピリダジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−４．０２ （ｍ，１Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２０２】
実施例１−８５
【化１３２】
2022500472.tif 000134
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、６−フルオロピリジン−３−オール、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８−４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２０３】
実施例１−８６
【化１３３】
2022500472.tif 000135
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、２−クロロ−５−フルオロピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５２．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０５ − ５．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝１４．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ＝１４．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２２， ６．４８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４０ − ２．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１９ − ２．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．０１， ８．６６， ４．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１０ − １．２６ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ＝６．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）．
【０２０４】
実施例１−８７
【化１３４】
2022500472.tif 000136
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０−５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２０５】
実施例１−８８
【化１３５】
2022500472.tif 000137
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−６−メトキシピラジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２９−５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８−３．２０ （ｍ ， １Ｈ）， ２．７３−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２０６】
実施例１−８９
【化１３６】
2022500472.tif 000138
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２９−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２０７】
実施例１−９０
【化１３７】
2022500472.tif 000139
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、５−クロロ−２−フルオロピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８５． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．５７ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５−５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ＝１４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２０８】
実施例１−９１
【化１３８】
2022500472.tif 000140
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−４−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２−５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．２３（ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２０９】
実施例１−９２
【化１３９】
2022500472.tif 000141
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６−５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７−３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９−２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２１０】
実施例１−９３
【化１４０】
2022500472.tif 000142
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５２．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０−５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２１１】
実施例１−９４
【化１４１】
2022500472.tif 000143
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２，３−ジフルオロピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６９．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２１２】
実施例１−９５
【化１４２】
2022500472.tif 000144
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２，５−ジクロロピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８５．９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１−５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２１３】
実施例１−９６
【化１４３】
2022500472.tif 000145
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２，４−ジフルオロピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８．９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．０７−８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０−６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９−５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．９８ （ｍ，１Ｈ）， ３．５５−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６−２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２１４】
実施例１−９７
【化１４４】
2022500472.tif 000146
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２，４−ジフルオロピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８．９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ −３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２１５】
実施例１−９８
【化１４５】
2022500472.tif 000147
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−フルオロ−５−メトキシピリジン、及びＮ−（５−（クロロメチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８１．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８−５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２１６】
実施例１−９９
【化１４６】
2022500472.tif 000148
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−６−メトキシピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８１．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２１７】
実施例１−１００
【化１４７】
2022500472.tif 000149
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２−メトキシピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８１．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２１８】
実施例１−１０１
【化１４８】
2022500472.tif 000150
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２−フルオロピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８４．９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ＝５．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０−５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４−．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２１９】
中間体８
【化１４９】
2022500472.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２６２．３３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）混合物に、ＮａＨ（１０４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。室温で３０分後、２，５−ジフルオロピリジン（１５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１１８ｕＬ）をこの混合物に加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応物を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製し、表題化合物を得た（２８６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ、収率７４％）。
【０２２０】
中間体９
【化１５０】
2022500472.tif 000152
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．９４ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−フルオロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）混合物に、−７８℃にて、Ｎ２下で滴下した。０．５時間後、ヘキサクロロエタン（１．７３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、８２６ｕＬ）を加え、その混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、表題化合物を得た（４３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］ ２７５．
【０２２１】
中間体１０
【化１５１】
2022500472.tif 000153
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（４５９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）を、１６０℃にて、Ｎ２下、マイクロ波中で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、条件：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ、開始Ｂ：４８、終了Ｂ：７８、勾配時間（分）：１０、１００％Ｂ保持時間（分）：表題化合物を得た（１０１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］ ２５９．
【０２２２】
実施例１−１０２
【化１５２】
2022500472.tif 000154
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８７．０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．５ （ｄ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９ （ｄ， Ｊ＝１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ＝１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６ （ｄｄ， Ｊ＝１１， ６．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１０ − １．２６ （ｄ， ３ Ｈ）．
【０２２３】
中間体１１
【化１５３】
2022500472.tif 000155
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン：４，６−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（５８５ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７４７．２ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を得た（８２６ｍｇ、収率６２％）。１ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６−３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２−３．６３ （ｍ， ４Ｈ）．
【０２２４】
実施例１−１０３
【化１５４】
2022500472.tif 000156
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−モルホリノピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３７．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２８ （ｂｒ．， ｓ．， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４−３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５２−３．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４−１．２５ （ｍ， ３Ｈ）．
【０２２５】
実施例１−１０４
【化１５５】
2022500472.tif 000157
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン、及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４８．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４６−４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２−２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）．
【０２２６】
実施例１−１０５
【化１５６】
2022500472.tif 000158
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−メトキシピラジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０−５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４−１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２２７】
実施例１−１０６
【化１５７】
2022500472.tif 000159
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−３，５−ジメチルピラジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２２８】
実施例１−１０７
【化１５８】
2022500472.tif 000160
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２，５−ジメチルピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６−４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２２９】
実施例１−１０８
【化１５９】
2022500472.tif 000161
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−メチルピラジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２３０】
実施例１−１０９
【化１６０】
2022500472.tif 000162
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、スキーム２と同様に調製した（実施例１−２２から単離した副生成物）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８−５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ＝０．８８， １４．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７−２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．１６−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）
【０２３１】
実施例１−１１０
【化１６１】
2022500472.tif 000163
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２−メチルピリジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７−４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， １４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝１１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２−２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）
【０２３２】
実施例１−１１１
【化１６２】
2022500472.tif 000164
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリダジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、３，６−ジフルオロピリダジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−（クロロメチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４０ （ｄ， Ｊ＝９．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９−５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２３３】
実施例１−１１２
【化１６３】
2022500472.tif 000165
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、２−クロロ−５−フルオロピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７０．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２３４】
実施例１−１１３
【化１６４】
2022500472.tif 000166
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピラジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０２．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４ （ｔ）， ５．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３ （ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４−２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２３５】
実施例１−１１４
【化１６５】
2022500472.tif 000167
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、６−メトキシピリジン−３−オール、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０．９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２−４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２３６】
実施例１−１１５
【化１６６】
2022500472.tif 000168
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、６−フルオロピリジン−３−オール、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９−２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２３７】
実施例１−１１６
【化１６７】
2022500472.tif 000169
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、６−メチルピリジン−３−オール、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ − ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ − ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７７ − ４．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１８， ０．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ＝１１．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５４ − ２．６８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６４ （ｓ， １ Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２３８】
実施例１−１１７
【化１６８】
2022500472.tif 000170
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジン、５ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−（クロロメチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８３． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ １１．０８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０−５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２３９】
実施例１−１１８
【化１６９】
2022500472.tif 000171
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９９．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９ （ｄ， Ｊ＝１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５ （ｄ， Ｊ＝１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１ （ｄ， Ｊ＝１１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９−２．６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５−１．６ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２４０】
実施例１−１１９
【化１７０】
2022500472.tif 000172
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、５−ブロモピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５２．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３ （ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５−２．７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５−１．６ （ｍ， １Ｈ）， １．２ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２４１】
スキーム３
【化１７１】
2022500472.tif 000173
代表的手順Ａ：アルコール（３当量）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＯＫを（２．５当量）を加えた。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、続いて、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドを加えた。撹拌を６０℃で１６〜７２時間続けた。終了後、その混合物をＣ１８分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（勾配混合物Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨまたはＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）に供し、所望の生成物を得た。
【０２４２】
実施例１−１２０
【化１７２】
2022500472.tif 000174
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（（１ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及び（１ｒ，３ｒ）−３−メトキシシクロブタン−１−オールから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３４．２．
【０２４３】
実施例１−１２１
【化１７３】
2022500472.tif 000175
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−シクロブトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びシクロブタノールから、スキーム３と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０４．２．
【０２４４】
実施例１−１２２
【化１７４】
2022500472.tif 000176
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及び２−メトキシエタン−１−オールから、スキーム３と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０８．２．
【０２４５】
実施例１−１２３
【化１７５】
2022500472.tif 000177
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（（１ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及び（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブタン−１−オールから、スキーム３と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３４．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ − ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ − ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ − ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ − ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ − １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２４６】
実施例１−１２４
【化１７６】
2022500472.tif 000178
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及び（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブタン−１−オールから、スキーム３と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０６．２．
【０２４７】
実施例１−１２５
【化１７７】
2022500472.tif 000179
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及び１−メチルアゼチジン−３−オールから、スキーム３と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４１９．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４） δ １２．１２ − １１．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ − ４．０１ （ｍ， ０Ｈ）， ３．８３ − ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７ − ３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ − １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２４８】
実施例１−１２６
【化１７８】
2022500472.tif 000180
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−エトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びエタノールから、スキーム３と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７８．２．
【０２４９】
実施例１−１２７
【化１７９】
2022500472.tif 000181
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−イソプロポキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びイソプロパノールから、スキーム３と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９２．２．
【０２５０】
スキーム４
【化１８０】
2022500472.tif 000182
代表的手順Ｂ：Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１当量）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＯＫ（１．２当量）を加えた。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、続いて、ハロゲン化アリール（１．２当量）を加えた。その混合物を６０℃で１６〜７２時間撹拌した。終了後、その混合物をＣ１８分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（勾配混合物Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨまたはＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）に供し、所望の生成物を得た。
【０２５１】
中間体１２
【化１８１】
2022500472.tif 000183
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン：１Ｌの丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−オール（６．２１ｇ、４５．１３ｍｍｏｌ、塩酸塩）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（４．５７ｇ、４５．１３ｍｍｏｌ、６．２６ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、イミダゾール（７３７．３５ｍｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（８．１６ｇ、５４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。その反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＣＨＯ３（飽和）を加え、層を分離し、ＤＣＭで抽出した（２Ｘ）。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（９．７２ｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２１６．１２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．３４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．９， ４．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．３， ７．５， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ ｐｐｍ （ｓ， ６Ｈ）．
【０２５２】
中間体１３
【化１８２】
2022500472.tif 000184
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジンをアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．２５ｇ、１１１．２ｍｍｏｌ、１５．４１ｍＬ）を加えた。Ｎ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（５．３０ｇ、２７．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。この反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。勾配Ｈｅｐｔ／［Ｅａ／ＥｔＯＨ（３：１）］（０→２０→５０％）で精製し、所望の生成物を得た（７．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、収率７０％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６９．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ＝１０．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄｔ， Ｊ＝１２．８， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４−１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４−０．８９ （ｍ， １１Ｈ）， −０．０２−０．０２ ｐｐｍ （ｍ， ８Ｈ）．
【０２５３】
中間体１４
【化１８３】
2022500472.tif 000185
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：２５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ−［５−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル］メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド（１１．１ｇ、２９．９０ｍｍｏｌ）を入れた。ＭｅＯＨ（１１９．６ｍＬ）及びＫＨＦ２（５．８４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、２．４６ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、その反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。シリカゲル精製［１％ＴＥＡを含む［ヘプタン／ＥｔＯＨ（３：１）］、勾配（０→２０→５０→１００％）］により、表題化合物を得た（５．３０ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ、収率６９．４２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２５６．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４−２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９−１．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２５４】
中間体１５
【化１８４】
2022500472.tif 000186
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−オール（７００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（９５３ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。その混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を数滴（約１０滴）加え、ＭｅＣＮとともに蒸発させた。その残渣をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ３／１）で精製し、表題化合物を得た（４３０ｍｇ、収率３４％）。
【０２５５】
実施例１−１２８
【化１８５】
2022500472.tif 000187
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：２，６−ジメチルピリミジン−４−オール（２０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（３８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１．０ｍＬ）に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、４１ｕＬ）を加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌した。その混合物をＳｉＯ２で精製し（ＥｔＯＡｃ１００％〜ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ３／１）、表題化合物を得た（２３ｍｇ、収率４３％）。
． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５−５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， １４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４−２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３−１．３２ （ｍ， ３Ｈ）
【０２５６】
実施例１−１２９
【化１８６】
2022500472.tif 000188
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及び４−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジンから、スキーム４と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０３．
【０２５７】
実施例１−１３０
【化１８７】
2022500472.tif 000189
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−モルホリノピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及び４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリンから、スキーム４と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４１９．０．
【０２５８】
スキーム５
【化１８８】
2022500472.tif 000190
代表的手順Ｃ：Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１当量）、アミン（１．５当量）、及びＤＩＰＥＡ（２当量）の混合物を含むＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）を、９０℃で１６〜７２時間撹拌した。終了後、その混合物をＣ１８分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（勾配混合物Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨまたはＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）に供し、所望の生成物を得た。
【０２５９】
実施例１−１３１
【化１８９】
2022500472.tif 000191
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びジメチルアミンから、スキーム５と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ − ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９８ − ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２６０】
実施例１−１３２
【化１９０】
2022500472.tif 000192
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（エチル（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びＮ−メチルエチルアミンから、スキーム５と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９１．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ − ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３， ６．５， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ − ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２６１】
実施例１−１３３
【化１９１】
2022500472.tif 000193
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びアゼチジンから、スキーム５と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８９．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４） δ １１．７７ − １１．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ − ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ − ３．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ − ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２６２】
実施例１−１３４
【化１９２】
2022500472.tif 000194
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（シクロブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びシクロブタンアミンから、スキーム５と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０３．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ − ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ − ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２６３】
実施例１−１３５
【化１９３】
2022500472.tif 000195
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びエチルアミン塩酸塩から、スキーム５と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ − ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２６４】
実施例１−１３６
【化１９４】
2022500472.tif 000196
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びイソプロピルアミンから、スキーム５と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９１．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ − ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０２６５】
実施例１−１３７
【化１９５】
2022500472.tif 000197
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びメチルアミンから、スキーム５と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＋ＣＣｌ４） δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５０ − ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ − １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２６６】
スキーム６
【化１９６】
2022500472.tif 000198
代表的手順Ｄ：アルコール（１．３当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．２当量）を加え、その溶液を周囲温度で１時間撹拌した。Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１当量）を加え、撹拌を室温で２時間続け、その後温度を６０℃まで上げた。終了後、その混合物をＡｃＯＨ（１当量）で中和し、減圧下濃縮し、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（勾配混合物Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨまたはＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）に供し、所望の生成物を得た。
【０２６７】
実施例１−１３８
【化１９７】
2022500472.tif 000199
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びシクロペンタノールから、スキーム６と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４１８．２．
【０２６８】
実施例１−１３９
【化１９８】
2022500472.tif 000200
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４，６−ジクロロピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８５．９．
【０２６９】
実施例１−１４０
【化１９９】
2022500472.tif 000201
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド及びオキセタン−３−オールから、スキーム６と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４２４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５−５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４−４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０−４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３−２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２７０】
実施例１−１４１
【化２００】
2022500472.tif 000202
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド及び１−メチルアゼチジン−３−オールから、スキーム６と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３７．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７−５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２７１】
実施例１−１４２
【化２０１】
2022500472.tif 000203
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロピラジン−２−イル）オキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６７６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２０２ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、純度６０％）を加え、その後、２，５−ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。得られた混合物を９０℃で撹拌した。２時間後、その反応物を減圧下濃縮し、残渣をＳｉＯ２（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロピラジン−２−イル）オキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（７８５ｍｇ、収率７４％）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（５−モルホリノピラジン−２−イル）オキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロピラジン−２−イル）オキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、モルホリン（２７８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、２７７ｕＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、６３．７４ｕｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１２２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、６３．７ｕｍｏｌ）の混合物を含むトルエン（１０．０ｍＬ）を、１１０℃にて、Ｎ２下で２時間撹拌した。その反応物を減圧下濃縮し、残渣をＳｉＯ２（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（５−モルホリノピラジン−２−イル）オキシ−ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た（１５７ｍｇ、４３０．８０ｕｍｏｌ、収率６８％）。
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−モルホリノピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−モルホリノピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、実施例１−２２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３７． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｄ， Ｊ＝１．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝１．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１３ − ５．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１４．４８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７４ − ３．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．４８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３２ − ３．３８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３５， ６．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４９ − ２．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５４ − １．６９ （ｍ， １ Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝５．４８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２７２】
実施例１−１４３
【化２０２】
2022500472.tif 000204
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（４−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、４−（２−フルオロピリジン−４−イル）モルホリン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｄ， Ｊ＝６．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝６．２６， ２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝２．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０９ − ５．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７１ − ３．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２１ − ３．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ＝１１．１４， ６．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５０ − ２．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５４ − １．６７ （ｍ， １ Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２７３】
実施例１−１４４
【化２０３】
2022500472.tif 000205
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４２６． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝１．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝１．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０７ − ５．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２５ − ４．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ＝１５．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ＝５．２６， ３．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ＝１１．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１１．１３， ６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３６ − ２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５４ − １．６４ （ｍ， １ Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２７４】
実施例１−１４５
【化２０４】
2022500472.tif 000206
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．７２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ＝６．１１， ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．６７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ＝１４．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４１ − ３．５５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５６ − ２．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４１ − ２．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， ４ Ｈ）
【０２７５】
実施例１−１４６
【化２０５】
2022500472.tif 000207
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート：５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（３１５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１８４ｕＬ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１１９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、純度６０％）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９０℃で２時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液４ｍＬ）でクエンチした。この混合物を濃縮し、その後Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。その有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をＳｉＯ２で精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１〜５／１）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４５８ｍｇ、収率８６％）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−［（５−モルホリノ−２−ピリジル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート：モルホリン（２４３．８７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２４３．８７ｕＬ）のトルエン（８．００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、５６０ｕｍｏｌ）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［３，６−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（５１ｍｇ、５６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２下、１１０℃で１５時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＳｉＯ２で精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１〜５／１）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−［（５−モルホリノ−２−ピリジル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１９７ｍｇ、収率９７％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５９．
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−［（５−モルホリノ−２−ピリジル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）アセトアミドから、実施例１−２２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３６． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｄ， Ｊ＝２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝９．０５， ３．１８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝９．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１２ − ５．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ＝１４．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７５ − ３．８７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９９ − ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ＝１１．１３， ６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４８ − ２．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．７７， １１．８６， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２７６】
実施例１−１４７
【化２０６】
2022500472.tif 000208
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［５−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリジル］オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−フルオロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（２５７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、２６４ｕＬ）、カリウムｔ−ブトキシド（１５２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＳＯ（８．００ｍＬ）を、１２０℃で１２時間撹拌した。この反応物を抽出し（ＥｔＯＡｃ３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をＳｉＯ２で精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［５−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリジル］オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（７９ｍｇ、収率３３％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５３．
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［５−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリジル］オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）アセトアミドから、実施例１−２２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４２５． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ＝５．８７， １．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ＝１．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１２ − ５．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０８ − ４．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６９ − ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．１３， ６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４７ − ２．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５２ − １．６９ （ｍ， １ Ｈ）， １．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．３８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２７７】
実施例１−１４８
【化２０７】
2022500472.tif 000209
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート：４−フルオロフェノール（５０ｍｇ、４４６ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、８９２ｕｍｏｌ、純度６０％）を、２５℃で加え、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−メチルスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ）を加え、その混合物を９０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機相を水（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をＳｉＯ２で精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３／１）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３５ｍｇ、収率４０％）。
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）アセトアミドから、実施例１−２２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８８ − ６．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７０ − ６．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５３ − ４．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ＝１４．４８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ＝１４．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ＝１０．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．５６， ５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５０ − ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４１ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６６ − １．７３ （ｍ， １ Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２７８】
実施例１−１４９
【化２０８】
2022500472.tif 000210
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、１−メチルピペラジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、実施例１−１４６と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４４９． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．７３ （ｄ， Ｊ＝２．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝９．０１， ３．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝９．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１３ − ５．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ＝１４．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０６ − ３．１５ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．４９ − ２．７０ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５ − ２．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５２ − １．６９ （ｍ， １ Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝５．６３ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２７９】
実施例１−１５０
【化２０９】
2022500472.tif 000211
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［４−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリジル］オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−フルオロ−２−ピリジル）オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、３３７ｕｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（５１ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ、５３ｕＬ）、ＮａＨ（３４ｍｇ、８４４ｕｍｏｌ、純度６０％）の混合物を含むＴＨＦ（５．００ｍＬ）に加えた。その混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この混合物をクエンチし（ＮＨ４Ｃｌ水溶液）、抽出し（ＥｔＯＡｃ３×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［４−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリジル］オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１０６ｍｇ、収率８８％）。
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［４−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリジル］オキシ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４２５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．７６ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝９．００， ３．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝９．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１０ − ５．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ＝５．２６， ３．７４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ＝５．３４， ３．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２２， ６．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４９ − ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５５ − １．６８ （ｍ， １ Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２８０】
実施例１−１５１
【化２１０】
2022500472.tif 000212
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、実施例１−１４６と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５６ （ｄ， Ｊ＝３．１８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝９．０５， ３．１８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０８ − ５．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ＝１４．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４８ − ３．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３５ − ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ＝１１．００， ６．３６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４８ − ２．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５４ − １．６７ （ｍ， １ Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２８１】
実施例１−１５２
【化２１１】
2022500472.tif 000213
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから、実施例１−２２と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４４９． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝６．３６， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１４ − ５．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３３ − ３．３９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．１３， ６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５１ − ２．６０ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５４ − １．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２８２】
中間体１６
【化２１２】
2022500472.tif 000214
ピリミジン−４，６−ジオール−４，５，６−１３Ｃ３：ホルムアミド（２．４８ｇ、２．１９ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（２６．０ｇ、３０ｍＬ、８０．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２１重量％）の混合物に、マロン酸ジエチル−１３Ｃ３（４．００ｇ、３．７２ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を、６５〜７０℃で１時間かけて加えた。この混合物を灌流にて終夜撹拌し、その後室温まで冷却し、減圧下濃縮した。その残渣を濃ＨＣｌ水溶液（５．６ｍＬ）及び水（８．８ｍＬ）で０℃にて処理した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下乾燥し、表題化合物を得た（２．８１ｇ、９９％）。
【０２８３】
中間体１７
【化２１３】
2022500472.tif 000215
４，６−ジクロロピリミジン−４，５，６−１３Ｃ３：オキシ塩化リン溶液（４０．４ｇ、２４．５ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）に、ピリミジン−４，６−ジオール−４，５，６−１３Ｃ３（２．８２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４．７５ｇ、４．９７ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、水（５０ｍＬ）に注いだ。固体を濾過し、乾燥して、１．２６ｇの表題化合物を得た。残った溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、さらに１．２ｇを得た。これらの粗生成物を合わせ、ＳｉＯ２で精製して、表題化合物を得た（１．８５ｇ、５０％）。
【０２８４】
中間体１８
【化２１４】
2022500472.tif 000216
４−クロロ−６−メトキシピリミジン−４，５，６−１３Ｃ３：ナトリウム（９５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びメタノール（１．２ｇ、１．５３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）から調製したナトリウムメトキシド溶液を、４，６−ジクロロピリミジン−４，５，６−１３Ｃ３（６２４ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．６ｍＬ）溶液に滴下し、温度を室温に維持した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、その後さらなるナトリウムメトキシド（０．５当量）を加えた。その混合物を、３０分間撹拌し、その後ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得た（４２６ｍｇ、７０％）。
【０２８５】
中間体１９
【化２１５】
2022500472.tif 000217
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル−４，５，６−１３Ｃ３）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：３口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０．３ｍＬ）を入れ、ＮａＨ（６０％鉱油溶液、０．４３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．６０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。別の丸底フラスコに、４−クロロ−６−メトキシピリミジン−４，５，６−１３Ｃ３（１．１４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．４３ｍＬ）を入れた。この溶液を６０℃まで加熱し、前述の混合物をこの温度でゆっくりと加えた。得られた混合物を６０℃まで１．５時間加熱し、その後その混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた（４ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を、ＳｉＯ２で精製し、表題化合物を得た（１．３０ｇ、５４％）。
【０２８６】
中間体２０
【化２１６】
2022500472.tif 000218
４−メトキシ−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４，５，６−１３Ｃ３：３口丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル−４，５，６−１３Ｃ３）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解した。その溶液を０℃まで冷却し、ＴＦＡ（２．９０ｇ、１．９ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で終夜撹拌した。さらなるＴＦＡ（１．５当量）を加え、撹拌を室温で終夜続けた。この混合物を０℃まで冷却した。２ＭのＮａＯＨ（水溶液）をｐＨ＝１１になるまで加えた。層を分離し、アルカリ水層を、ＤＣＭを用いて抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、７８６ｍｇの表題化合物を得た。
【０２８７】
実施例１−１５３
【化２１７】
2022500472.tif 000219
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル−４，５，６−１３Ｃ３）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４，５，６−１３Ｃ３（０．７８６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及び酢酸（４４５ｍｇ、４２４μＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５．７ｇ、１７ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を４０℃まで加温し、その温度で５分間撹拌した。その後、Ｎ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミド（７１８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を４０〜５０℃で２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。層を分離し、有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた酸性層を０℃まで冷却し、ｐＨ＝１１になるまで２ＭのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化した。固体が沈殿した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）をその混合物に加え、層を分離した。その水層を再度ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た（１．３６ｇ）。この固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、還流にて１０分間撹拌した。その混合物を濾別し、固体を冷ＭｅＯＨで洗浄して、４８５ｍｇの表題化合物を得た。その溶液を濃縮したところ、さらなる固体が沈殿した。その固体を濾過して、さらに２１７ｍｇを得た。合計７０２ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ （ＥＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８５．４．
【０２８８】
中間体２１
【化２１８】
2022500472.tif 000220
Ｎ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミド−２，２，２−ｄ３：２−アミノチアゾール−５−カルバルデヒド（４９１ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びピリジン（９３０ｕＬ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．ｍＬ）溶液に、アセチル−ｄ３クロリド（５５０ｕＬ、７．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で３日間撹拌し、その後蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルのジクロロメタン溶液を溶離液として使用して精製し、表題化合物を得た（４５２ｍｇ、収率６８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ １７４．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）．
【０２８９】
中間体２２
【化２１９】
2022500472.tif 000221
Ｎ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミド−２，２，２−ｄ３：
ステップ１：２−アミノ−４−フルオロチアゾール−５−カルバルデヒド：臭化亜鉛（１．３８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）カルバメート（５０３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．５ｍＬ）混合物に室温で加えた。この反応物を４０℃で終夜撹拌し、その後室温まで冷却した。混合物の２０％を除去した。残りの混合物をエーテルで希釈し、濾過し、その後エーテルで洗浄して、表題化合物を淡黄色の固体として得（３７６ｍｇ、収率１５８％、調整される）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ １４６．９． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −９５．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｆ）．
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミド−２，２，２−ｄ３：２−アミノ−４−フルオロチアゾール−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７０ｕＬ、２．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．５ｍＬ）を０℃まで冷却した。無水酢酸−２，２，２−ｄ３（１３０ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、室温で１日撹拌した。反応物を蒸発させ、次いでその残渣を水、酢酸エチル間で分配した。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。サンプルをシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物まで精製した（２３ｍｇ、収率１８％または２ステップで収率２８％）。１ＨＮＭＲ： （６００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （５６５ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −１００．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｆ）．
【０２９０】
中間体２３
【化２２０】
2022500472.tif 000222
Ｎ−（５−（クロロメチル−ｄ）チアゾール−２−イル）アセトアミド：
ステップ１：Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル−ｄ）チアゾール−２−イル）アセトアミド：Ｎ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミド（３００．ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。この反応物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た（２２１ｍｇ、収率７２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ １７４．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２８ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２９１】
中間体２４
【化２２１】
2022500472.tif 000223
Ｎ−（５−（クロロメチル−ｄ）チアゾール−２−イル）アセトアミド：
ステップ１：Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル−ｄ）チアゾール−２−イル）アセトアミド：Ｎ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミド（３００．ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。この反応物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た（２２１ｍｇ、収率７２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ １７４．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２８ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２９２】
中間体２５
【化２２２】
2022500472.tif 000224
２−アセトアミド−４−フルオロチアゾール−５−カルボン酸：Ｎ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５００．ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、リン酸一カリウム（１．０９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液及び２−メチル−２−ブテン（３．７ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を含むｔｅｒｔ−ブタノール（２８ｍＬ）の撹拌混合物に、亜塩素酸ナトリウム（１．８０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、純度８０％）を含む水（３．０ｍＬ）を氷浴冷却下で滴下した。この混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物に酢酸エチルを加え、その混合物を５％クエン酸溶液、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。サンプルをシリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜５０％のメタノールを含む塩化メチレンを溶離液として使用して精製した。２５％の出発物質を含む単離物質から４５０ｍｇを単離した。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ修飾剤）により３２０ｍｇを再精製し、表題化合物を得た（１７４ｍｇ、調整収率４５％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２０５．０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −９７．０３ （ｓ， １Ｆ）．
【０２９３】
中間体２６
【化２２３】
2022500472.tif 000225
メチル２−アセトアミド−４−フルオロチアゾール−５−カルボキシレート：２０ｍＬのバイアルに、２−アセトアミド−４−フルオロチアゾール−５−カルボン酸（５０．ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２６ｕＬ、０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解した。５分後、ＤＭＦ（１０．ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で滴下したところ、多くのガスが発生した。この反応物を室温で２時間撹拌した。メタノール（１．０ｍＬ）を一度に加え、その反応物を室温で終夜撹拌した。この溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、その後ブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて、粗製の表題化合物を得た（３３ｍｇ、収率６３％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２１９．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −９６．２５ （ｓ， １Ｆ）．
【０２９４】
中間体２７
【化２２４】
2022500472.tif 000226
Ｎ−（４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）アセトアミド：メチル２−アセトアミド−４−フルオロチアゾール−５−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌トルエン（１．０ｍＬ）混合物に、重水素化トリエチルホウ素リチウム（３１０ｕＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後０℃まで冷却し、さらなる重水素化トリエチルホウ素リチウム（３１０ｕＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）をゆっくりと加え、その反応物を室温で３日間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、メタノール（０．２ｍＬ）を極めてゆっくりと加え、続いて５％クエン酸溶液（４ｍＬ）を加えた（ガス発生を伴う）。この混合物を室温で１０分間撹拌し、その後酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として使用して精製し、表題化合物を得た（１１ｍｇ、収率３８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ １９３．１． １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −１１８．８３ （ｓ， １Ｆ）．
【０２９５】
中間体２８
【化２２５】
2022500472.tif 000227
Ｎ−（４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）アセトアミド：メチル２−アセトアミド−４−フルオロチアゾール−５−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌トルエン（１．０ｍＬ）混合物に、重水素化トリエチルホウ素リチウム（３１０ｕＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後０℃まで冷却し、さらなる重水素化トリエチルホウ素リチウム（３１０ｕＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）をゆっくりと加え、その反応物を室温で３日間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、メタノール（０．２ｍＬ）を極めてゆっくりと加え、続いて５％クエン酸溶液（４ｍＬ）を加えた（ガス発生を伴う）。この混合物を室温で１０分間撹拌し、その後酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として使用して精製し、表題化合物を得た（１１ｍｇ、収率３８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ １９３．１． １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −１１８．８３ （ｓ， １Ｆ）．
【０２９６】
中間体２９
【化２２６】
2022500472.tif 000228
Ｎ−（４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）アセトアミド：メチル２−アセトアミド−４−フルオロチアゾール−５−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌トルエン（１．０ｍＬ）混合物に、重水素化トリエチルホウ素リチウム（３１０ｕＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後０℃まで冷却し、さらなる重水素化トリエチルホウ素リチウム（３１０ｕＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）をゆっくりと加え、その反応物を室温で３日間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、メタノール（０．２ｍＬ）を極めてゆっくりと加え、続いて５％クエン酸溶液（４ｍＬ）を加えた（ガス発生を伴う）。この混合物を室温で１０分間撹拌し、その後酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として使用して精製し、表題化合物を得た（１１ｍｇ、収率３８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ １９３．１． １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −１１８．８３ （ｓ， １Ｆ）．
【０２９７】
実施例１−１５４
【化２２７】
2022500472.tif 000229
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（メトキシ−ｄ３）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−ブロモ−６−（メトキシ−ｄ３）ピリミジン、及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６７．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９−５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１．１３， １４．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０−２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２９８】
実施例１−１５５
【化２２８】
2022500472.tif 000230
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−（メトキシ−ｄ３）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−ブロモ−６−（メトキシ−ｄ３）ピリミジン、及びＮ−（５−（クロロメチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８５．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， １４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ＝５．７７， １１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −１１７．９４ （ｓ， １Ｆ）．
【０２９９】
実施例１−１５６
【化２２９】
2022500472.tif 000231
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド−２，２，２−ｄ３：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミド−２，２，２−ｄ３から、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６７．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， １４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１−２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３００】
実施例１−１５７
【化２３０】
2022500472.tif 000232
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド−２，２，２−ｄ３トリフルオロ酢酸塩：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミド−２，２，２−ｄ３から、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８５．２． １ＨＮＭＲ： （６００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９４−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （５６５ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．１４ （ｂｒ ｓ， ３Ｆ）， −１１０．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｆ）．
【０３０１】
実施例１−１５８
【化２３１】
2022500472.tif 000233
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−（クロロメチル−ｄ）チアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１−２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， ５．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３０２】
実施例１−１５９
【化２３２】
2022500472.tif 000234
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−（クロロメチル−ｄ）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８３．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．１０−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｔｄ， Ｊ＝５．５５， １１．２３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −１１７．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｆ）．
【０３０３】
中間体３０
【化２３３】
2022500472.tif 000235
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ヒドロキシメチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）カルバメート：重水素化リチウムアルミニウム（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、０℃のエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（３００．ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後５ｍＬのエーテルで希釈し、０℃まで冷却し、水（５５ｕＬ）を滴下して注意深くクエンチした。１０分後、１５％ＮａＯＨ水溶液（５５ｕＬ）を加え、次に１６５ｕＬの水を加えた。さらに１０分後、この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過し、エーテルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃを含むヘプタンを溶離液として使用して精製し、表題化合物を得た（９３ｍｇ、収率３７％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］ ２５５．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）．
【０３０４】
中間体３１
【化２３４】
2022500472.tif 000236
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（クロロメチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）カルバメート：塩化チオニル（１２０ｕＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、０℃のｔｅｒｔ−ブチル（５−（ヒドロキシメチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）カルバメート（９３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）混合物に加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後真空濃縮して、表題化合物を得た（１１１ｍｇ）。メチルエーテル（ＭｅＯＨ中のＬＣＭＳサンプル）に関するＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］ １９１．１．
【０３０５】
中間体３２
【化２３５】
2022500472.tif 000237
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）カルバメート：４−メトキシ−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２５０ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（クロロメチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）カルバメート（１１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液として滴下した。２時間後、反応物を蒸発乾固させ、水及び酢酸エチル間で分配した。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、３：１酢酸エチル／エタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含む）を含むヘプタンを溶離液として使用して精製し、表題化合物を得た（１１０ｍｇ、収率５９％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４２４．２． １ＨＮＭＲ： （６００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９−５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．６７， ８．９９， １３．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３０６】
中間体３３
【化２３６】
2022500472.tif 000238
５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ２）チアゾール−２−アミン塩酸塩：Ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）カルバメート（５０．ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、これに、塩化水素（０．３０ｍＬ、４Ｍのジオキサン溶液）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌し、その後蒸発乾固させ、ＤＣＭと共蒸留し、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３２４．１．
【０３０７】
実施例１−１６０
【化２３７】
2022500472.tif 000239
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）アセトアミド：５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ２）チアゾール−２−アミン（０．１２ｍｍｏｌ、ｘ塩酸塩）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）及びピリジン（５０．ｕＬ、０．６２ｍｍｏｌ）に取った。これに、無水酢酸（２７ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、続いてさらなるピリジン（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３５ｕＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌し、その後蒸発乾固させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。サンプルをシリカゲルクロマトグラフィーにより、３：１酢酸エチル／エタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含む）を含むヘプタンを溶離液として使用して精製し、表題化合物を得た（１７ｍｇ、２ステップで収率３２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６．１． １ＨＮＭＲ： （６００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９−５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ＝１１．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３０８】
実施例１−１６１
【化２３８】
2022500472.tif 000240
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−（クロロメチル−ｄ２）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８４．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７−５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ＝６．２７， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −１１７．９２ （ｓ， １Ｆ）．
【０３０９】
中間体３４
【化２３９】
2022500472.tif 000241
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）カルバメート：ジイソプロピルアミン（３．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１４．８ｍＬ、１．６Ｍのヘキサン溶液）をゆっくりと加えた。この反応物を２０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバメート（２．００ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．ｍＬ）溶液としてゆっくりと加えた。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後ＤＭＦ（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で２時間撹拌した。ＥＡ及び水を加え、層を分離し、有機物をブラインで洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として使用して精製し、表題化合物を得た（１．５３ｇ、収率７０％）。８１Ｂｒに関するＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３０８．９．１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）．
【０３１０】
中間体３５
【化２４０】
2022500472.tif 000242
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ホルミルチアゾール−２−イル−４−ｄ）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１１３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコに、窒素下、パラジウム炭素（９１ｍｇ、１０％）及び無水メタノール−ｄ４（５．０ｍＬ）を加えた。重水素ガスを、この懸濁液に撹拌下１５分間ゆっくりとバブリングし、その後激しく撹拌しながらこの反応フラスコを重水素ガスで満たしたバルーンに終夜接続した。このパラジウム黒を濾別し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮した。残渣を水、ＥｔＯＡｃに取った。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た（１３１ｍｇ、収率８７％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］ １７４．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）．
【０３１１】
中間体３６
【化２４１】
2022500472.tif 000243
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル−４−ｄ）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ホルミルチアゾール−２−イル−４−ｄ）カルバメート（１３１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）及びＴＨＦ（２．２ｍＬ）の０℃撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下してクエンチした。この反応物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た（１２８ｍｇ、収率９７％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］ ２５４．１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）．
【０３１２】
中間体３７
【化２４２】
2022500472.tif 000244
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル−４−ｄ）カルバメート：塩化チオニル（１６０ｕＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、０℃のｔｅｒｔ−ブチル（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル−４−ｄ）カルバメート（１２８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）混合物に加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後真空中で濃縮して、粗製の表題化合物を得た。メチルエーテル（メタノール中のＬＣＭＳサンプル）に関するＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］ １９０．１．
【０３１３】
中間体３８
【化２４３】
2022500472.tif 000245
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル−４−ｄ）カルバメート：４−メトキシ−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン（１２８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、これに、ＴＥＡ（３４０ｕＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル−４−ｄ）カルバメート（０．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液として撹拌しながら滴下した。２時間後、反応物を蒸発乾固させ、水及び酢酸エチル間で分配した。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、３：１酢酸エチル／エタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含む）を含むヘプタンを溶離液として使用して精製し、表題化合物を得た（１７７ｍｇ、２ステップで収率６８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４２３．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝１４．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体３９
【化２４４】
2022500472.tif 000246
５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−４−ｄ−２−アミン塩酸塩：Ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル−４−ｄ）カルバメート（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４６０ｕＬ、４Ｍのジオキサン溶液）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌し、その後その反応物を蒸発乾固させ、ＭｅＯＨと１回共蒸留し、次いでＤＣＭと２回共蒸留し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３２３．１．
【０３１４】
実施例１−１６２
【化２４５】
2022500472.tif 000247
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル−４−ｄ）アセトアミド：５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−４−ｄ−２−アミン（０．１８ｍｍｏｌ、ｘ塩酸塩）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びピリジン（１．０ｍＬ）に取った。これに無水酢酸（５２ｕＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌し、その後蒸発乾固させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、３：１酢酸エチル／エタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含む）を含むヘプタンを溶離液として使用して精製し、表題化合物を得た（２２ｍｇ、２ステップで収率３２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１４．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０−２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３１５】
実施例１−１６３
【化２４６】
2022500472.tif 000248
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート−４−ｄ、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。生成物の混合物を、ＨＰＬＣ［ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  ３０×１００ｍｍ、方法：（Ａ）９５％｛Ｈ２Ｏ｝／／（Ｂ）５％｛アセトニトリル｝ｗ／０．２％ＮＨ４ＯＨ（初期条件は０．５分間保持）、その後、１２分間かけて５０％（Ａ）／５０％（Ｂ）への直線勾配（流量：５０ｍＬ／分）］に続いて、ＳＦＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：４０％ＩＰＡ  ｗ／０．１％ＤＥＡを含むＣＯ２（流量：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０バール、ＭＢＰＲ６０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）］により、個々のジアステレオマーに分離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ＝０．８８， １４．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ＝１４．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２３−１．２７ （ｍ， ３Ｈ）．
【０３１６】
実施例１−１６４
【化２４７】
2022500472.tif 000249
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート−４−ｄ、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。生成物の混合物を、ＨＰＬＣ［ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  ３０×１００ｍｍ、方法：（Ａ）９５％｛Ｈ２Ｏ｝／／（Ｂ）５％｛アセトニトリル｝ｗ／０．２％ＮＨ４ＯＨ（初期条件は０．５分間保持）、その後、１２分間かけて５０％（Ａ）／５０％（Ｂ）への直線勾配（流量：５０ｍＬ／分）］に続いて、ＳＦＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：４０％ＩＰＡ  ｗ／０．１％ＤＥＡを含むＣＯ２（流量：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０バール、ＭＢＰＲ６０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）］により、個々のジアステレオマーに分離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１４．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ＝１１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ＝６．１５， １３．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２９， １３．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３１７】
実施例１−１６５
【化２４８】
2022500472.tif 000250
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート−４−ｄ、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−（クロロメチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。生成物の混合物を、ＳＦＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：４５％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＤＥＡを含むＣＯ２（流量：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０バール、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）］により、個々のジアステレオマーに分離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８３．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， １４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −１１７．９４ （ｓ， １Ｆ）．
【０３１８】
実施例１−１６６
【化２４９】
2022500472.tif 000251
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−イル−４−ｄ）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート−４−ｄ、４−クロロ−６−メトキシピリミジン、及びＮ−（５−（クロロメチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミドから、スキーム１と同様に調製した。生成物の混合物を、ＳＦＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：４５％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＤＥＡを含むＣＯ２（流量：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０バール、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）］により、個々のジアステレオマーに分離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８３．２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， １４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝１０．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ＝１０．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ＝６．１５， １３．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ＝１０．１６， １３．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ： （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −１１８．１８ （ｓ， １Ｆ）．
【０３１９】
生物学データ
【０３２０】
ＯＧＡ酵素の阻害に関する生化学アッセイ
【０３２１】
組み換え完全長ヒトＯＧＡ酵素は、Ｏｒｉｇｅｎｅから購入した。４−ＭＵＧｌｃＮＡｃ基質は、Ｓｉｇｍａから購入した。他の試薬はすべて、ＳｉｇｍａまたはＦｉｓｈｅｒから購入した。アッセイ用緩衝液は、ｐＨ６．４のマッキルベイン緩衝液系（０．１Ｍのクエン酸と混合した０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４）及び０．０１％ＢＳＡからなる。反応物は、１ｎＭのＯＧＡ、１００μＭの４−ＭＵＧｌｃＮＡｃ（Ｋｍ）、及び最終体積１０μｌの化合物からなる。反応物を９０分間、室温でインキュベートし、３Ｍのグリシン４０μｌ、ｐＨ１０でクエンチし、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３５５ｎｍ／Ｅｍ：４６０ｎｍ）で読み取った。２０μＭから開始して４倍希釈を行う１０点用量応答で、化合物を試験した。データは、可変勾配による４パラメータフィットを用いたＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてフィッティングした。
【０３２２】
細胞ＯＧＡ−タウのＭＳＤアッセイの説明
【０３２３】
ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に、リポフェクタミンを使用してＯＧＴ及びタウ−Ｖ５プラスミドをトランスフェクトし、終夜増殖させた。翌日、細胞を回収し、９６ウェルのプレートに、ウェル当たり１×１０５細胞で再播種した。細胞を３７℃で４時間インキュベートした後、化合物を１ｕＭ、３倍希釈で１０点用量設定にて加えた。細胞のプレートを化合物とともに３７℃で終夜インキュベートした。翌日、培地を穏やかに吸引してウェルから除去し、プロテアーゼとホスファターゼのカクテルと混合した１倍の細胞溶解用緩衝液１２０ｕｌを各ウェルに加えた。凍結融解を−８０℃で行った後、混合し、その後、タウを捕捉するためのＶ５−タグ抗体でコートしたＭＳＤプレートに５０ｕｌ移した。ＭＳＤプレートを、プレートシェーカー上で、４℃にて終夜インキュベートした。翌日、プレートを洗浄し、タウ−Ｓ４００−ＧｌｃＮＡｃ抗体とともに２時間インキュベートした後、ウサギスルホタグ抗体で発色させた。最終的な読み出しは、ＭＳＤ６００リーダーで行った。このデータを、Ｇｒａｐｈ  ＰａｄまたはＧｅｎｅｄａｔａを使用して分析し、そのデータを正規化し、活性％対化合物濃度の対数をプロットした。ＩＣ５０値は、４パラメータフィットから得た。
【０３２４】
ラット肝臓ミクロソーム安定性アッセイの説明
【０３２５】
化合物（最終濃度１ｕＭ）を、ラット肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）とともに、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを加えた０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、１ｍＭニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）の存在下または非存在下で、３７℃にてインキュベートした。ＮＡＤＰＨの添加（またはＮＡＤＰＨの非存在下での反応のための化合物の添加）後０、５、１０、１５、２５及び４０分のアリコート（４０ｕＬ）を、４０ｎｇ／ｍｌの８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（ＣＰＤＰＸ、内部標準）を含む１６０ｕＬのアセトニトリル：メタノール（１：１ｖ／ｖ）を含む個々の９６ウェルプレートのウェルに移した。これらのサンプルを含むプレートを遠心し（１０分、３２２０×ｇ）、各ウェルから上清５０ｕＬを、３００ｕＬの２０：８０：０．１アセトニトリル／水／ギ酸を含む清浄な分析用サンプルの９６ウェルプレートのウェルに移し、混合し、その後、サンプル分析用のＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに直接入れた。
【０３２６】
安定性アッセイのためのＨＰＬＣ及び質量分析計の条件
【０３２７】
このＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムは、Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ  ５５００質量分析計（ＡＢＳｃｉｅｘ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）に接続された超高スループットＲａｐｉｄＦｉｒｅ（登録商標）３００システム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）で構成した。サンプルのロードと洗浄は、移動相Ａとして０．１％ギ酸を含む水を使用し、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ４カートリッジで行い、サンプル溶出は、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：メタノール（１：１ｖ／ｖ）を移動相Ｂとして使用した。
【０３２８】
【表１】
2022500472.tif 000252
【０３２９】
【表２】
2022500472.tif 000253
【０３３０】
データ分析：
【０３３１】
ＣＬｉｎｔ，ａｐｐ（見かけの固有クリアランス）は、ミクロソームの安定性について次式を使用して計算した。
【数１】
2022500472.tif 000254
ここで、「ａ」はラットの肝臓４５グラム／ｋｇ体重を表す。
ＣＬｉｎｔ，ａｐｐ（見かけの固有クリアランス）は、肝細胞の安定性について次式を使用して計算した。ＣＬｈｅｐ（肝クリアランス）は、ミクロソームについて次式を使用し、
【数２】
2022500472.tif 000255
ラットのＱｈ（肝血流量）として５５ｍＬ／分／ｋｇを使用して計算した。
【０３３２】
ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ排出比アッセイの説明
【０３３３】
ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞単層は、９６ウェルのＣｏｒｎｉｎｇインサートプレートの微多孔質ポリエステル膜上でコンフルエントになるまで増殖させた。透過性アッセイ用緩衝液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４を含むハンクス平衡塩類溶液であった。ロペラミド（１μＭ）を陽性対照Ｐ−ｇｐ基質として使用した。プロプラノロール及びベスタチン（１μＭ）を、それぞれ、高及び低透過性コンパレータとして使用した。
【０３３４】
試験化合物または陽性対照Ｐ−ｇｐ基質／透過性コンパレータを、透過性の双方向評価のために、それぞれ、頭頂及び基底膜側室に加えた。受取側緩衝液（トランスポート用緩衝液に１％ウシ血清アルブミンを補足）をそれぞれの受取室に加えた。ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞は、試験化合物と５％ＣＯ２とともに３７℃で２時間インキュベートした。サンプルは、供給室から０分と１２０分の両方で収集し、受取室からは１２０分で収集した。試験化合物及び対照化合物の濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を使用して特定した。各測定は３連で行った。見かけの透過性（Ｐａｐｐ）、排出比、及び物質収支（回収率）は次のように計算した：
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）ｘＶｒ／（ＡｘＣＥ）
物質収支＝１００ｘ（（ＶｒｘＣｒｆｉｎａｌ）＋（ＶｄｘＣｄｆｉｎａｌ））／（ＶｄｘＣＥ）
排出比＝Ｐａｐｐ（Ｂ−Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ−Ｂ）
ここで、
ｄＣｒ／ｄｔは、μＭｓ−１の単位での時間に対する受取側区画内の累積濃度であり、
Ｖｒは、ｃｍ３単位での受取側区画の体積であり
Ｖｄは、ｃｍ３単位での供給側区画の体積であり、
Ａは、インサートの面積であり（９６ウェルのインサートの場合は０．１４３ｃｍ２）
ＣＥは、投与溶液の推定実験濃度（時間＝０）であり、
Ｃｒｆｉｎａｌは、インキュベーション時間の終了時の受取側の濃度であり
Ｃｄｆｉｎａｌは、インキュベーション時間の終了時の供給側の濃度である。
【０３３５】
下記の表１に、本発明の化合物のうちのいくつかの活性データを示す。場合によっては、ＯＧＡ阻害、ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ排出比、及びラット肝臓ミクロソームの安定性アッセイを繰り返し、その後のアッセイの最終データが異なる場合は常に、データを以下に与え、アスタリスク（＊）で示す。記号「−」は、データが得られないことを示す。
【表３−１】
2022500472.tif 000256
【表３−２】
2022500472.tif 000257
【表３−３】
2022500472.tif 000258
【表３−４】
2022500472.tif 000259
【表３−５】
2022500472.tif 000260
【０３３６】
本開示の多くの実施形態を記載してきたが、基本的な実施例を変更して、本開示の化合物及び方法を用いる他の実施形態をもたらしてもよいことは明らかである。従って、本開示の範囲は、例として示してきた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることになることは明らかであろう。
【０３３７】
本出願の全体を通じて引用されているすべての参照（参照文献、発行済み特許、公開済み特許出願、及び同時係属特許出願を含む）の内容は、参照することにより、全体として本明細書に明示的に組み込まれる。別段の定義のない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学用語には、当業者に一般的に知られている意味が付与される。
【国際調査報告】
2022500472.tif 000291
2022500472.tif 000292