(57)【要約】  本発明は、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の静脈内及び／又は皮下投与による従来又は既存の療法に対して不十分な応答又はこれらに忍容性不良を示す患者における潰瘍性大腸炎、特に中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎の、臨床的に証明された安全かつ有効な治療のための方法及び組成物が記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量の抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、前記抗体での治療後に、前記対象が、治療に対する応答者である、方法。
【請求項２】
前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の前記重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の前記軽鎖可変領域と、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖と、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
静脈内投与のための前記医薬組成物が、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ−メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
皮下投与のための前記医薬組成物が、６．７ｍＭのＬ−ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体が、約６．０ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で、前記対象に、好ましくは前記治療の０週目に静脈内投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体が、投与当たり約９０ｍｇの投与量で、前記対象に、好ましくは前記治療の８週目に更に皮下投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに不耐性であったか、又は前記対象が、コルチコステロイド依存性を示した、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体が、８週目における前記治療後に維持用量で８週間毎に投与されるか、又は８週目における前記治療後に維持用量で１２週間毎に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、世界定義及び米国定義のうちの少なくとも１つに基づく臨床的寛解を、前記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定され、前記臨床的寛解が、０週目以降少なくとも４４週間継続する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、０週目以降少なくとも４４週間、コルチコステロイドフリー臨床的寛解にある、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、０週目以降少なくとも４４週間継続する内視鏡的治癒を有するものとして特定される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、０週目以降少なくとも４４週間継続する、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアに基づく臨床応答を達成するものとして特定される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、０週目以降少なくとも４４週間継続する、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変化を有するものとして特定される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、０週目以降少なくとも４４週間継続する粘膜治癒を有するものとして特定される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、０週目以降少なくとも４４週間継続する、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの減少を有するものとして特定される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、０週目以降少なくとも４４週間継続する、Ｃ反応性タンパク質、糞便ラクトフェリン及び糞便カルプロテクチンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常化を有するものとして特定される、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、０週目以降少なくとも４４週間継続する、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインから≧３０％かつ≧３点の減少及び直腸出血サブスコアにおけるベースラインから≧１点の減少、又は０若しくは１の直腸出血サブスコアによって決定される臨床応答を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
ａ．前記対象に、第１の医薬組成物中の抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を、約６．０ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で、前記治療の０週目に静脈内投与することと、
ｂ．前記対象に、第２の医薬組成物中の前記抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を、投与当たり９０ｍｇの投与量で、好ましくは、前記治療の８週目に皮下投与することと、を含み、
前記抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、
前記対象が、治療に対する応答者であり、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに不耐性であったか、又は前記対象が、コルチコステロイド依存性を示した、方法。
【請求項２０】
前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の前記重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の前記軽鎖可変領域と、を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖と、を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
静脈内投与のための前記医薬組成物が、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ−メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
皮下投与のための前記医薬組成物が、６．７ｍＭのＬ−ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が、世界定義及び米国定義のうちの少なくとも１つに基づく臨床的寛解を、前記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が、内視鏡的治癒を、前記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアに基づく臨床応答を、前記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに達成するものとして特定される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象が、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変化を、前記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が、粘膜治癒を、前記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象が、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの減少を、前記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象が、Ｃ反応性タンパク質、糞便ラクトフェリン及び糞便カルプロテクチンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常化を、前記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインから≧３０％かつ≧３点の減少及び直腸出血サブスコアにおけるベースラインから≧１点の減少、又は０若しくは１の直腸出血サブスコアによって決定される臨床応答を、前記治療の１６週目まで、好ましくは８週目まで、より好ましくは２週目までに示す、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、前記治療の８週目までに前記抗体による治療に対する応答者ではなく、前記治療の１６週目までに応答者である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
ａ．前記対象に、第１の医薬組成物中の抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を、約６．０ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で、前記治療の０週目に静脈内投与することと、
ｂ．前記対象に、第２の医薬組成物中の前記抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を、投与当たり９０ｍｇの投与量で、好ましくは、前記治療の８週目に皮下投与することと、を含み、
前記抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、その後に、維持療法が続き、
前記維持療法が、前記対象に、前記抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を、投与当たり９０ｍｇの投与量で、８週間毎に１回又は１２週間毎に１回、皮下投与することを含み、前記維持療法が、４４週間提供される、方法。
【請求項３４】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の医薬組成物であって、
ａ．（ｉ）重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体であって、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含む、抗体、（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含む抗体、又は（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖と、を含む抗体と、
ｂ．中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する成人男性及び女性におけるランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験からのデータを含む、付録Ｉに開示される１つ以上の薬物製品ラベル要素を含む包装と、を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年９月２３日付で作成された「ＪＢＩ６０１０ＷＯＰＣＴ１Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」というファイル名のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子的に提出され、１４，８０１バイトのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の静脈内及び／又は皮下投与による従来又は既存の療法に対して不十分な応答又はそれらに忍容性不良を示す患者における潰瘍性大腸炎、特に中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎の、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な治療を提供する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸（ＧＩ）管の破壊的炎症及び上皮損傷によって特徴付けられる慢性再発性疾患である（Ｂａｕｍｇａｒｔ  ａｎｄ  Ｓａｎｄｂｏｒｎ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１０１０−１０２０（１９９６）、Ｄａｎｅｓｅ  ａｎｄ  Ｆｉｏｃｃｈｉ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．３６５：１７１５−１７２５（２０１１））。米国におけるＵＣの発生率は、１００，０００人当たり２０５〜２４０人の有病率で、１００，０００人当たり９〜１２人であると推定される（Ｔａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０６  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２−Ｓ２５（２０１１））。欧州におけるＵＣの有病数の推定は、約１，０００，０００人である（Ｌｏｆｔｕｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１２６（６）：１５０４−１５１７（２００４）、Ｌｏｆｔｕｓ，Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎ  Ａｍ．３１：１−２０（２００２））。ＵＣの病因は不明である。しかしながら、腸内細菌を含む腸内の内容物に対する異常な免疫応答は、遺伝的に罹患しやすい個体において疾患を引き起こすと考えられている（Ｇｅｒｅｍｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ．１３：３−１０（２０１４））。調節不全の先天性及び適応性免疫経路は、ＩＢＤにおける異常腸炎症に寄与し、インターロイキン（ＩＬ）−１２、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）、及びＩＬ−２３を含むサイトカインは、ＵＣの病因に関与している（Ｇｅｒｅｍｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｖ．２０１４；１３：３−１０；Ｎｅｕｒａｔｈ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４（５）：３２９−４２（２０１４））。
【０００４】
ＩＢＤの病因におけるＩＬ−１２／２３経路の関与は十分に確立されており、腸炎症におけるＩＬ−１２／ＩＬ−２３経路の重要な役割が大腸炎において解明されている（Ａｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．３３（２）：２７９−２８８（２０１０）；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ：ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ），ｅｄｉｔｉｏｎ  １８．Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣ（２０１７）、Ｕｈｌｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５：３０９  ３１８（２００６）、Ｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１６（５）：１３１０−１３１６（２００６））。初期の研究は、抗ＩＦＮγによる治療（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１０１０−１０２０（１９９６）、Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：３１４３−３１４９（１９９８））又は抗ＩＬ−１２ｐ４０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）による治療が、大腸炎の実験モデルにおける疾患を予防することを示しており、腸炎症を促進する１型ヘルパーＴ（Ｔｈ−１）細胞に対する重要な役割を示唆している（Ｎｅｕｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．１８２（５）：１２８１−１２９０（１９９５））。ゲノムワイド関連研究は、ＩＬ−２３  Ｒ及びＩＬ−１２Ｂを含む、ＵＣに対する感受性の増加と関連しているＩＬ−１２／２３経路におけるヒトのいくつかの遺伝子座に関係している（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．４３（３）：２４６−２５２（２０１１）、Ｂｒａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．１１（１）：２２−２６（２０１３））。活動期のＵＣを有する対象は、非活動期のＵＣを有する対象及び正常対照よりも有意に多くのＩＬ−２３、ＩＬ−２２、ＩＬ−２２Ｒ１及びｐ−ＳＴＡＴ３陽性細胞を有することが示された（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９（１７）：２６３８−２６４９（２０１３））。
【０００５】
ＵＣの治療に現在承認されている生物学的療法は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又はインテグリン阻害剤のいずれかである（Ｃｏｌｏｍｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３２：５２−６５（２００７）、Ｈａｎａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．３５９：１５４１−１５４９（２００２）、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．３６９：７１１−７２１（２０１３）、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１４２：２５７−２６５（２０１２））。しかしながら、全ての現在承認されている治療薬のうちのただ１つの療法、ベドリズマブ（vedolizumab）だけが、抗ＴＮＦに対する不十分な応答（すなわち、一次非応答性若しくは二次不応答性）又は抗ＴＮＦに忍容性不良を示す対象における有効性を示している（Ｆｅａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．３６９：６９９７１０（２０１３））。抗ＴＮＦは、免疫抑制に関連した安全リスクを有し、全ての対象がこのような治療に適切に応答するわけではない。更に、抗ＴＮＦで観察されたように、不十分な応答、及び忍容性不良が、それらのＵＣの治療のためのベドリズマブを受容している対象において特定されている。したがって、代替的な作用機序を有する新規な療法に対する未だ満たされていないニーズが残っている。
【０００６】
調べてみると、ＵＣの治療に現在承認されている生物学的療法もまた、クローン病における有効性を示している（Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３５（４）：１１３０−１１４１（２００８））。多数の証拠は、炎症性腸疾患（ＵＣ及びクローン病）が、炎症性サイトカイン、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３から強い寄与を有するＴｈ１又はＴｈ１７細胞によって媒介されることを示唆している。ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））は、ヒトＩＬ−１２／２３ｐ４０に対する完全ヒト免疫グロブリンＧ１  ｍＡｂであり、これは、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の生物活性を、それらがその細胞表面ＩＬ−１２Ｒβ１受容体タンパク質と相互作用することを阻害することによって防ぐ（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ：ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ），ｅｄｉｔｉｏｎ  １８．Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣ（２０１７））。この作用機序により、ウステキヌマブは、ＩＬ−１２（Ｔｈ１）−及びＩＬ−２３（Ｔｈ１７）−媒介細胞応答を効果的に中和する。ウステキヌマブは、中等症から重症の活動期のクローン病の成人対象の治療（クローン病の最初の承認は、２０１６年１１月１１に受けた）、中等症から重症の尋常性乾癬を有する成人対象、又は活動性乾癬性関節炎を有する成人対象の治療に、並びに中等症から重症の尋常性乾癬を有する小児対象（１２〜１７歳）の治療に、北米、ヨーロッパ、南米、及びアジア太平洋地域の国々を含む、世界中で販売承認を受けている。
【０００７】
クローン病における導入療法としての静脈内（ＩＶ）ウステキヌマブの有効性及び安全性は、臨床試験ＣＲＤ３００１及びＣＲＤ３００２において評価されている。試験ＣＲＤ３００１では、１つ以上のＴＮＦ拮抗薬に対する以前の不成功又は忍容性不良を示した対象を評価し、ＣＲＤ３００２では、コルチコステロイド又は免疫調節物質の不十分な応答又は忍容性不良の履歴を有するが、ＴＮＦ拮抗薬に対する不十分な応答又は忍容性不良の履歴がない対象を評価した。これらの試験では、２つのＩＶ用量を評価した：１３０ｍｇのＩＶ固定用量（ｍｇ／ｋｇ単位で約２ｍｇ／ｋｇ））を低用量群に選択し、一方、体重範囲に基づく用量約６ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ（体重≦５５ｋｇ：ウステキヌマブ２６０ｍｇ、体重＞５５かつ≦８５ｋｇ：ウステキヌマブ３９０ｍｇ、体重＞８５ｋｇ：ウステキヌマブ：５２０ｍｇ）を、高用量群として選択した。両方の試験において、ウステキヌマブは、プラセボと比べて臨床的に有意な有効性を示し、良好な安全性プロファイルで十分に忍容された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の以前には、ＵＣのためのウステキヌマブを用いた研究は行われておらず、生物学的療法若しくは他の従来の両方が以前に不成功であったか、又はこれらに忍容性不良であった対象、又はコルチコステロイド依存性を示した対象において、ＵＣを治療する、特に中等症から重症の活動期のＵＣを治療する改善された方法が当該技術分野において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本出願は、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の対象への投与によって、特に従来若しくは既存の療法に対して不十分な応答又はこれらに忍容性不良を示す対象における中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療のための臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法及び組成物に関し、それにより、この対象集団において、明らかに満たされていない医療ニーズに対処する。
【００１０】
１つの一般的態様では、本出願は、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法に関し、この方法は、対象に、安全かつ有効な量の抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を投与することを含み、抗体が重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含む。
【００１１】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ−１２及び／又は抗ＩＬ−２３抗体は、対象に静脈内で、好ましくは０週目に、約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で投与される。
【００１２】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ−１２及び／又は抗ＩＬ−２３抗体は、対象に静脈内又は皮下で、好ましくは８週目に、それぞれ約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり９０ｍｇの投与量で投与される。
【００１３】
好ましくは、本出願の実施形態による方法によって治療される対象は、従来又は既存の療法に対して不十分な応答を有したか、又はこれらに忍容性不良であった。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＴＮＦ及び／又はベドリズマブなどの生物学的療法に以前に不成功であったか、又はこれらに忍容性不良であった。いくつかの実施形態では、対象は、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び／又は６メルカプトプリン（６ＭＰ）による治療などの非生物学的療法に以前に不成功であったか、又はこれらに忍容性不良であった。いくつかの実施形態では、対象は、コルチコステロイド依存性を示した。
【００１４】
別の一般的態様では、本願は、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法に関し、この方法は、
対象に、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を、約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの抗体の投与量で、治療の０週目に静脈内投与することと、
対象に、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を、投与当たり９０ｍｇの抗体の投与量で、治療の８週目に皮下投与することと、を含み、
抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、
対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ（vedolizumab）、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに忍容性不良であったか、又は対象が、コルチコステロイド依存性を示した。
【００１５】
ある特定の実施形態では、本出願の方法は、（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列と、を含む、抗ＩＬ−１２及び／又は抗ＩＬ−２３抗体若しくは抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を、対象に静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む。
【００１６】
ある特定の実施形態では、本出願の方法は、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列と、を含む、抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体のウステキヌマブを含む医薬組成物を、対象に静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む。
【００１７】
ある特定の実施形態では、０週目のＩＶ用量は、約６．０ｍｇ／ｋｇである。例えば、ＩＶ用量は、体重が３５ｋｇ以上〜５５ｋｇ以下の対象に対しては２６０ｍｇであり、体重が５５ｋｇ超〜８５ｋｇ以下の対象に対しては３９０ｍｇであり、体重が８５ｋｇ超の対象に対しては５２０ｍｇである。
【００１８】
ある特定の実施形態では、対象は、本出願の一実施形態による方法の治療に対する応答者であり、下記のうちの少なくとも１つを有するものとして特定される：（１）世界申請書及び米国申請書のうちの少なくとも１つに基づく臨床的寛解、（２）内視鏡的治癒、（３）臨床応答、（４）炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire）（ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変化、（５）粘膜治癒、（６）Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの減少、並びに（７）Ｃ反応性タンパク質、糞便ラクトフェリン及び糞便カルプロテクチンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常化。好ましくは、上記の（１）〜（７）のうちの少なくとも１つは、治療の１６週目までに、より好ましくは８週目又は４週目までに、最も好ましくは２週目までに特定される。
【００１９】
ある特定の実施形態では、本発明は、対象において中等症から重症の活動期のＵＣを治療する、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０又は１のＭａｙｏ内視鏡サブスコアを有する内視鏡的治癒によって決定されるような疾患活動性における統計的に有意な改善を、抗体による治療の８週目までに有するものとして特定される。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、対象において中等症から重症の活動期のＵＣを治療する、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、対象が、抗体による治療に対する応答者であり、≦４の潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度評価指標（Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity）（ＵＣＥＩＳ）スコアによって決定されるような疾患活動性における統計的に有意な改善を、抗体による治療の８週目までに有するものとして特定される。
【００２１】
ある特定の実施形態では、対象は、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインから≧３０％かつ≧３点の減少及び直腸出血サブスコアにおけるベースラインから≧１点の減少、又は０若しくは１の直腸出血サブスコアによって決定される臨床応答を、抗体による治療の８週目までに示す。
【００２２】
他の実施形態では、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の維持用量が、８週目における治療後に８週間毎に、又は８週目における治療後に１２週間毎に投与され、臨床応答は、少なくとも４４週間にわたって対象によって維持される。
【００２３】
ある特定の実施形態では、本発明は、対象において中等症から重症の活動期のＵＣを治療する、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、初期治療に対する非応答者として特定された対象に、好ましくは初期治療とは異なる投与経路で第２の治療が施される。例えば、抗体又は抗体結合フラグメントのＩＶ投与による初期治療に対する非応答者として特定された対象は、本発明の実施形態による抗体又は抗体結合フラグメントの後続の皮下投与で治療することができる。
【００２４】
ある特定の実施形態では、本出願は、対象における中等症から重症の活動期のＵＣを治療する方法を提供し、ＩＶ投与で使用するための抗ＩＬ−１２及び／又は抗ＩＬ−２３抗体は、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。
【００２５】
ある特定の実施形態では、本出願は、対象における中等症から重症の活動期のＵＣを治療する、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、皮下投与で使用するための抗ＩＬ−１２及び／又は抗ＩＬ−２３抗体は、６．７ｍＭのＬ−ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。
【００２６】
ある特定の実施形態では、本出願は、ＵＣを治療するために使用される１つ以上の追加の薬物を対象に投与することを更に含む方法を提供する。好ましい実施形態では、追加の薬物は、経口５−アミノサリチレート（５−ＡＳＡ）化合物、経口コルチコステロイド、免疫調節剤、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）、又はメトトレキサート（ＭＴＸ）からなる群から選択される。
【００２７】
本出願の他の態様は、対象における中等症から重症の活動期のＵＣを治療する、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法で使用するための、抗ＩＬ−１２及び／又は抗ＩＬ−２３抗体を含む医薬組成物、並びに組成物の調製方法及び医薬組成物を含むキットを含む。
【００２８】
ある特定の実施形態では、本発明の方法に有用なキットは、本発明の静脈内投与用の医薬組成物、及び本発明の皮下投与用の医薬組成物のうちの少なくとも１つを含む。他の実施形態では、キットは、本発明の静脈内投与用医薬組成物及び皮下投与用医薬組成物の両方を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
上述の「課題を解決するための手段」及び以降の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。本発明は、図面に示される実施形態そのものに限定されない点は理解されるべきである。
【図１】試験設計の図式表現を示す。略語、Ｗ８＝８週目Ｗ１６＝１６週目ＬＴＥ＝長期継続投与。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載する。これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいかなる発明に対しても先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
【００３１】
特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。本明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によって恰もその全体が本明細書に記載されているものと同様にして組み込まれる。
【００３２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に文脈上明らかでない限り、複数の指示対象物を含むことに留意すべきである。
別途記載のない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連の全ての要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、単なる通常の実験手順を使用するだけで、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対して多くの同等物を認識するか、又は確認することができよう。このような等価物は、本発明によって包含されることが意図される。
【００３３】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈上必要としない限り、用語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、指定の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を除外するものではないことを意味すると理解されるであろう。本明細書で使用するとき、用語「含む」は、用語「含有する」又は「含む（including）」に置き換えることができ、又はときに本明細書で使用するとき、用語「有する」に置き換えることもできる。
【００３４】
本明細書で使用するとき、「からなる」は、特許請求の範囲の要素において指定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を除外する。本明細書で使用するとき、「から本質的になる」は、特許請求の範囲の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又はステップは除外しない。本発明の態様又は実施形態に関連して本明細書で使用するとき、本開示の範囲を変化させるために、「含む（comprising）」、「含有する」、「含む（including）」、及び「有する」という上記用語のいずれかを、用語「からなる」又は「から本質的になる」に置き換えることができる。
【００３５】
本明細書で使用するとき、複数の列挙された要素間の接続的な用語「及び／又は」は、個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つの要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしの第１の要素の適用性を指す。第２の選択肢は、第１の要素なしの第２の要素が適用可能であることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、意味に含まれ、したがって、本明細書で使用される用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の同時適用性もまた、意味に含まれることが理解され、したがって、用語「及び／又は」の要件を満たす。
【００３６】
本明細書で使用するとき、「対象」とは、本発明の実施形態による方法によって治療される、又は治療された任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書で使用するとき、用語「哺乳動物」とは、あらゆる哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、これらに限定されるものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル又は類人猿などの非ヒト霊長類（ＮＨＰ）、ヒト等、より好ましくはヒトが挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「併用される」は、対象への２つ以上の治療薬の投与との関連において、複数の治療薬の使用を指す。用語「併用される」の使用は、治療薬を対象に投与する順序について限定しない。例えば、第１の治療薬（例えば、本明細書に記載される組成物）を、対象への第２の治療薬の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、同時、又はその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与することができる。
【００３８】
本明細書で使用するとき、「抗ＩＬ−１２抗体」、「抗ＩＬ−２３抗体」、「抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体」、又は「ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体」は、サイトカインのインターロイキン−１２及びインターロイキン−２３（ＩＬ−１２／２３ｐ４０）によって共有される４０ｋＤａ（ｐ４０）サブユニットに結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合フラグメントを指す。この抗体は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、若しくはタンパク質合成、ＩＬ−１２／２３放出、ＩＬ−１２／２３受容体シグナル伝達、膜ＩＬ−１２／２３切断、ＩＬ−１２／２３活性、ＩＬ−１２／２３産生及び／又は合成などであるが、これらに限定されない、ＩＬ−１２／２３活性又は機能のうちの少なくとも１つに影響を及ぼすことができる。
【００３９】
用語「抗体」は、更に、抗体模倣薬を含む、あるいは単鎖抗体及びそのフラグメントなどといった抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分若しくはその特定フラグメント若しくは一部分を含む、抗体、その消化フラグメント、特定部分、及びバリアントを包含することを意図する。機能フラグメントとしては、哺乳類のＩＬ−１２／２３に結合する抗原結合フラグメントが挙げられる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）及びＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）フラグメントが挙げられるがこれらに限定されない、ＩＬ−１２／２３又はその部分に結合することができる抗体フラグメントが、本発明に包含される（例えば、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照のこと）。
【００４０】
かかるフラグメントは、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記載のような、酵素による切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗体はまた、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成することができる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコード化する遺伝子の組み合わせは、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコード化するＤＮＡ配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来技術により化学的に結合することができ、又は遺伝子工学技術を使用して隣接するタンパク質（contiguous protein）として調製することができる。
【００４１】
本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、実質的にタンパク質の全ての部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ（ＶＬ、ＶＨ））が軽微な配列の変化又は変異だけで実質的にヒトにおいて非免疫原性である抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖細胞系列型の免疫グロブリン配列に由来する抗体でも、又は厳密に一致する抗体でもあり得る。ヒト抗体は、生殖細胞系列型免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダムな若しくは部位特異的な変異の導入により、又はインビボにおける体細胞突然変異により導入された変異）を含み得る。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトにおいて実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の類似性に基づいたグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖配列を有する抗体を、ヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択することができる。同様に、名称に霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等）及び他の哺乳類を含む抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体であることを示す。更に、キメラ抗体は、上記の任意の組み合わせを含み得る。かかる変化又は変異は、場合により、及び好ましくは、改変していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減させる。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは異なる。
【００４２】
ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖）遺伝子を発現することができる、ヒト以外の動物、又は原核若しくは真核細胞により生成され得ることが指摘される。その上、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体では見られないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを接続する２〜約８個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含み得る。かかるリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。
【００４３】
本発明の方法及び組成物において有用である抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体（ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体とも称される）（又はＩＬ−２３に対する抗体）は、所望により、ＩＬ−１２／２３ｐ４０への高親和性結合、任意選択でかつ好ましくは低毒性を有することを特徴とし得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構成要素が、個々に及び／又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有する、本発明の抗体、その特定されたフラグメント、又はバリアントが本発明において有用である。本発明で使用することができる抗体は、所望により、症状の測定可能な緩和並びに低い及び／又は許容できる毒性を備えて、長期間対象を治療する能力を特徴とする。低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びに他の好適な特性が、得られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、治療される対象の約７５％未満、若しくは好ましくは約５０％未満で有意にＨＡＨＡ、ＨＡＣＡ若しくはＨＡＭＡ応答が増加する、及び／又は、治療される対象において低い力価（二重抗原酵素免疫アッセイで測定したとき約３００未満、好ましくは約１００未満）が増加することとして定義される（Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１１２５−１１２７（１９９４）、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。「低い免疫原性」は、治療期間中の推奨療法経過の間、推奨用量で治療される対象の２５％未満、好ましくは治療される対象の１０％未満で発生するとき、抗ＩＬ−１２抗体で治療される対象における抗ＩＬ−１２抗体に対する滴定レベルの抗体の発生率としても定義することができる。
【００４４】
「臨床的に証明された有効性」及び「臨床的に証明された有効な」という用語は、用量、投与レジメン、治療又は方法の文脈において本明細書で使用するとき、特定の用量、投与、治療レジメンの有効性を意味する。有効性は、本発明の薬剤に応答した、疾患の経過中の変化に基づいて測定され得る。例えば、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０（例えば、ウステキヌマブ）は、治療されている障害の重症度を反映する少なくとも１つの指標において改善、好ましくは持続的な改善を引き起こすのに十分な量及び時間で、対象に投与される。その治療の量及び時間が十分であるかどうかを判定するために、対象の病気、疾患又は病状の程度を反映する様々な指標が評価され得る。かかる指標には例えば、疾患重篤度、症状、又は対象となっている障害の発現についての、臨床的に認識されている指標が含まれる。改善度は全体的に医師により判定され、医師はこの判定を、徴候、症状、生検、又は他の検査結果に基づいて行うことができ、また対象に対して行うアンケート、例えば所与の疾患に関して開発された生活の質に関する質問票などを採用することもできる。例えば、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体は、潰瘍性大腸炎に関連する対象の状態の改善を達成するために投与され得る。
【００４５】
この改善は、疾患活動性指標の改善、臨床症状の寛解、又は疾患活動性の任意の他の測定によって示すことができる。このような疾患の指標は、潰瘍性大腸炎Ｍａｙｏスコアである。Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、内視鏡所見、及び医師の総合評価（ＰＧＡ）の４つのサブスコアの合計として計算される、軽症、中等症、及び重症の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）について、確立され、妥当性が検証された疾患活動性指数であり、０〜１２の範囲である。３〜５点のスコアは、軽度の活動性疾患を示し、６〜１０点のスコアは中等度の活動性疾患を示し、１１〜１２点のスコアは重度の疾患を示す。内視鏡サブスコアなしのＭａｙｏスコアである部分的Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、及び医師の総合評価サブスコアの合計として計算され、０〜９の範囲である。ＰＧＡサブスコアなしのＭａｙｏスコアである修正Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、及び内視鏡サブスコアの合計として計算され、０〜９の範囲である。ＵＣについての他の疾患活動性指標としては、例えば、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度評価指標（Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity）（ＵＣＥＩＳ）スコア及びブリストル便性状スケール（Bristol stoolformscale）（ＢＳＦＳ）スコアが挙げられる。ＵＣＥＩＳスコアは、粘膜血管パターン、出血、及び潰瘍化に基づいて、ＵＣの内視鏡的重症度の総合評価を提供する（Ｔｒａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ．６１：５３５−５４２（２０１２））。スコアは３〜１１の範囲であり、より高いスコアは、内視鏡検査によるより重度の疾患を示す。ＢＳＦＳスコアは、ヒト糞便の性状（又は一貫性）を７つのカテゴリに分類するために使用される（Ｌｅｗｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅａｔｏｎ，Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３２（９）：９２０−９２４（１９９７））。
【００４６】
本明細書で使用するとき、「臨床応答」という用語は、薬物投与に対する対象の応答に関連する場合、≧１の直腸出血サブスコアにおけるベースラインからの減少又は０若しくは１の直腸出血サブスコアのいずれかを伴う、≧３０％かつ≧３点のＭａｙｏスコアにおける導入期ベースラインからの減少を指す。
【００４７】
「臨床的に証明された安全性」という用語は、本発明の抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体（例えば、ウステキヌマブ）による用量、投与レジメン、治療又は方法に関する場合、標準治療又は別の比較薬と比べて、治療下で発現した有害事象（adverse event、ＡＥ又はtreatment-emergent adverse event、ＴＥＡＥと称される）の許容可能な頻度及び／又は許容可能な重症度を伴う、良好なリスク：利益比を指す。本明細書で使用するとき、「有害事象」、「治療中に発生した有害事象」、及び「有害反応」は、医薬組成物又は治療薬の投与に関連するか、若しくはこれらによって引き起こされた、任意の有害な、好ましくない、意図しない若しくは望ましくない兆候又は結果を意味する。これは、医薬品を投与された対象における好ましくない医療上の出来事である。しかしながら、異常な値又は観測結果は、治験担当医によって臨床的に有意であると見なされない限り、有害事象として報告されない。本明細書で使用するとき、有害事象を指す場合、「臨床的に明らかな」とは、当業者に許容される基準を使用して、医師又は治験担当医によって決定されるような臨床的に有意であることを意味する。有害事象の有害又は望ましくない結果がこのような重症度に達すると、規制当局は、医薬組成物又は治療薬を提案される使用には許容できないと見なし得る。特に、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体による用量、投与レジメン又は治療に関連する「安全」は、有害事象が抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体の使用による可能性がある、可能性が高い、又は非常に高いと考えられる場合、抗体の投与に関連する有害事象の許容される頻度及び／又は許容される重症度を指す。
【００４８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に証明された」（独立して、又は用語「安全性」及び／又は「有効」を修正するために使用される）は、臨床試験によって証明されており、臨床試験が、米国食品医薬品局、ＥＭＥＡ、又は対応する国家規制機関の承認基準を満たしていることを意味するものとする。例えば、臨床試験は、薬剤の効果を臨床的に証明するために使用される、適切なサイズのランダム化二重盲検試験であってもよい。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「ｍｇ／ｋｇ」単位での抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の投与量は、抗体を投与される対象の体重１キログラム当たりの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体のミリグラムの量を指す。
【００５０】
本発明の抗体−産生及び作製
本発明の方法において使用される少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）は、任意選択的に、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７−２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４−２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７−２００１）を参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００５１】
ヒトＩＬ−１２／２３ｐ４０若しくはＩＬ−２３タンパク質又はそのフラグメントに特異的なヒト抗体は、単離されたＩＬ−１２／２３ｐ４０タンパク質、ＩＬ−２３タンパク質、及び／又はそれらの一部分（合成ペプチドなどの合成分子を含む）などの適切な免疫原性抗原に対して生じ得る。他の特定の又は一般的な哺乳動物の抗体も同様に生じ得る。免疫原性抗原の調製及びモノクローナル抗体の産生は、本開示を考慮して、任意の好適な技術を用いて実施することができる。
【００５２】
１つのアプローチでは、適切な不死細胞株（例えば、限定されないが、Ｓｐ２／０、Ｓｐ２／０−ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ−１、Ｌ．５、Ｌ２４３、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２  ＳＡ３、Ｓｐ２  ＭＡＩ、Ｓｐ２  ＳＳ１、Ｓｐ２  ＳＡ５、Ｕ９３７、ＭＬＡ１４４、ＡＣＴ  ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ−１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ−５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ  ３Ｔ３、ＨＬ−６０、ＭＬＡ１４４、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＮＥＵＲＯ  ２Ａなどの骨髄腫細胞株、又はヘテロミローマス、その融合産物、又はそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において既知の任意の他の好適な細胞株）（例えば、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈ．ｃｏｍなどを参照されたい）を、限定されないが、単離された又はクローン化された脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、又は他の免疫若しくはＢ細胞含有細胞などの抗体産生細胞、あるいは内因性又は異種核酸として、組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核生物、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ若しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、単一、二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、又はそれらの任意の組み合わせとしてのいずれかで、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変、又はフレームワーク若しくはＣＤＲ配列を発現する任意の他の細胞と融合することによりハイブリドーマを産生する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ及びＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ｃｈａｐｔｅｒ  ２を参照されたく、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００５３】
抗体産生細胞はまた、目的の抗原で免疫されたヒト又は他の好適な動物の末梢血、又は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意の他の好適な宿主細胞を使用して、本発明の抗体、特定されたフラグメント又はそのバリアントをコードする異種核酸若しくは内在核酸を発現させることもできる。融合細胞（ハイブリドーマ）又は組換え細胞は、選択的培養条件又は他の好適な既知の方法を使用して単離し、限界希釈若しくは細胞選別又は他の既知の方法によってクローニングすることができる。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、好適なアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）によって選択することができる。
【００５４】
ペプチド又はタンパク質ライブラリから組換え抗体を選択する（例えば、バクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなどのディスプレイライブラリであるがこれに限定されない、例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ，Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ，ＤＥ、Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ、Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｚｏｎ，Ａｆｆｙｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｘｏｍａ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ、Ｉｘｓｙｓ。例えば、欧州特許第３６８，６８４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００２２４０号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８８３号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／００６０５号、米国特許出願第０８／３５０２６０号（５／１２／９４）、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０１４２２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２６６２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８３５号、（ＣＡＴ／ＭＲＣ）、国際公開第９０／１４４４３号国際公開第９０／１４４２４号国際公開第９０／１４４３０号国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２３４号、国際公開第９２／１８６１９号国際公開第９６／０７７５４号（Ｓｃｒｉｐｐｓ）、国際公開第９６／１３５８３号、国際公開第９７／０８３２０号（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、国際公開第９５／１６０２７号（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ）、国際公開第８８／０６６３０号国際公開第９０／３８０９号（Ｄｙａｘ）、米国特許第４，７０４，６９２号（Ｅｎｚｏｎ）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９８９号（Ａｆｆｙｍａｘ）、国際公開第８９／０６２８３号、欧州特許第３７１９９８号、欧州特許第５５０４００号、（Ｘｏｍａ）、欧州特許第２２９０４６号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０７１４９号（Ｉｘｓｙｓ）、又は確率論的に生成されるペプチド若しくはタンパク質−米国特許第５７２３３２３号、同第５７６３１９２号、同第５８１４４７６号、同第５８１７４８３号、同第５８２４５１４号、同第５９７６８６２号、国際公開第８６／０５８０３号、欧州特許第５９０  ６８９号（Ｉｘｓｙｓ、適用された分子進化（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）（ＡＭＥ）前身、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）か、又は当該技術分野において既知であり、かつ／又は本明細書に記載される、ヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物の免疫化に依存する（例えば、ＳＣＩＤマウス、Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９０１−９０７（１９９７）、Ｓａｎｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９５−１１８（１９９６）、Ｅｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３：１５４−１６１（１９９８）（各々は、参照により全体が組み込まれる）、並びに関連する特許及び出願）方法を含むがこれらに限定されない、必要な特異性の抗体を生成又は単離する他の好適な方法を使用することができる。かかる技術には、リボソームディスプレイ（Ｈａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４９３７−４９４２（Ｃａｎ  １９９７）、Ｈａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１４１３０−１４１３５（Ｎｏｖ．１９９８））、単一細胞抗体生成技術（例えば、選択リンパ球抗体方法（「ＳＬＡＭ」）（米国特許第５，６２７，０５２号、Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８８７−８９２（１９８７）、Ｂａｂｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：７８４３−７８４８（１９９６））、ゲルマイクロドロップレット（gel microdroplet）、及びフローサイトメトリー（Ｐｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：３３３−３３７（１９９０）、Ｏｎｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ、Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５−１６３（１９９５）、Ｋｅｎｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７−７９０（１９９５））、Ｂ細胞選択物（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  １９：１２５−１３４（１９９４）、Ｊｏｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９８８））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
ヒト以外の抗体又はヒト抗体を工学的処理又はヒト化する方法も同様に使用でき、当該技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体又は改変抗体は、ヒト以外、例えば、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、又は他の哺乳動物に由来する１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれる残基により置き換えられる。かかる「インポート」残基は、典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変ドメイン、定常ドメイン、又は他のドメインから得られる。
【００５６】
既知のヒトＩｇ配列が開示され、例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｐｈｐ、ｗｗｗ．ｋａｂａｔｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ、ｆｔｐ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ／ｋａｂａｔ、ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ／、ｗｗｗ．ａｂｃａｍ．ｃｏｍ／、ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／〜ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ、ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ／、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／〜ｍｒｃ７／ｍｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ、ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ、ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／〜ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ、ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／〜ｙａｓｕｈｉｔｏ／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｕｋ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｉｓａｃ−ｎｅｔ．ｏｒｇ、ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／〜ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓ１．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ−ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ、ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ、ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／〜ｕｂｃｇ０７ｓ、ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／〜ｍｒｃ７／ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄｅ、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ（１９８３）であり、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００５７】
かかるインポートされた配列は、免疫原性を低減させるため、あるいは、当該技術分野において既知のように、結合、親和性、結合速度定数、解離速度定数、結合活性、特異性、半減期、又は任意の他の好適な特性を低減、増強又は改変するために使用することができる。一般的に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に直接的にかつほとんど実質的に影響する。したがって、ヒト以外のＣＤＲ配列又はヒトＣＤＲ配列の一部又は全てを維持しつつ、可変領域及び定常領域のヒト以外の配列を、ヒトのアミノ酸又は他のアミノ酸に置き換えることもできる。
【００５８】
抗体は、任意選択的に、ヒト化されてもよく、又はヒト抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の有利な生物学的特性を保持させたまま改変され得る。この目的を達成するためには、任意選択的に、親及びヒト化配列の３次元モデルを使用して親配列及び様々な理論上のヒト化産物を解析するプロセスによって、ヒト化（又はヒト）抗体を調製することができる。３次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された免疫グロブリン配列候補について可能性の高い３次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらの表示を調べることにより、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの解析、すなわち免疫グロブリン候補の抗原結合能に影響する残基の解析が可能となる。このようにして、標的抗原（複数可）に対する親和性の増強などといった望ましい抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列からフレームワーク（ＦＲ）残基を選択し組み合わせることができる。
【００５９】
加えて、本発明の方法において使用されるヒト抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）特異的抗体は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、軽鎖生殖系列配列は、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２、Ａ２０、Ａ２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１、Ｏ１２、Ｏ１４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４、及びＯ８を含むが、これらに限定されないヒトＶＫ配列から選択される。ある特定の実施形態では、軽鎖ヒト生殖系列フレームワークは、Ｖ１−１１、Ｖ１−１３、Ｖ１−１６、Ｖ１−１７、Ｖ１−１８、Ｖ１−１９、Ｖ１−２、Ｖ１−２０、Ｖ１−２２、Ｖ１−３、Ｖ１−４、Ｖ１−５、Ｖ１−７、Ｖ１−９、Ｖ２−１、Ｖ２−１１、Ｖ２−１３、Ｖ２−１４、Ｖ２−１５、Ｖ２−１７、Ｖ２−１９、Ｖ２−６、Ｖ２−７、Ｖ２−８、Ｖ３−２、Ｖ３−３、Ｖ３−４、Ｖ４−１、Ｖ４−２、Ｖ４−３、Ｖ４−４、Ｖ４−６、Ｖ５−１、Ｖ５−２、Ｖ５−４、及びＶ５−６から選択される。
【００６０】
他の実施形態では、本発明の方法において使用されるヒト抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）特異的抗体は、ヒト生殖系列重鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、この重鎖ヒト生殖系列フレームワークは、ＶＨ１−１８、ＶＨ１−２、ＶＨ１−２４、ＶＨ１−３、ＶＨ１−４５、ＶＨ１−４６、ＶＨ１−５８、ＶＨ１−６９、ＶＨ１−８、ＶＨ２−２６、ＶＨ２−５、ＶＨ２−７０、ＶＨ３−１１、ＶＨ３−１３、ＶＨ３−１５、ＶＨ３−１６、ＶＨ３−２０、ＶＨ３−２１、ＶＨ３−２３、ＶＨ３−３０、ＶＨ３−３３、ＶＨ３−３５、ＶＨ３−３８、ＶＨ３−４３、ＶＨ３−４８、ＶＨ３−４９、ＶＨ３−５３、ＶＨ３−６４、ＶＨ３−６６、ＶＨ３−７、ＶＨ３−７２、ＶＨ３−７３、ＶＨ３−７４、ＶＨ３−９、ＶＨ４−２８、ＶＨ４−３１、ＶＨ４−３４、ＶＨ４−３９、ＶＨ４−４、ＶＨ４−５９、ＶＨ４−６１、ＶＨ５−５１、ＶＨ６−１、及びＶＨ７−８１から選択される。
【００６１】
特定の実施形態では、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域は、フレームワーク領域、又はフレームワーク領域の少なくとも一部（例えば、ＦＲ２及びＦＲ３などの２又は３つの小領域を含む）を含む。ある特定の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、完全ヒトである。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、完全ヒトである。いくつかの実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列（上述の既知のヒトＩｇ配列の供給源で容易に入手可能である）を含む。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列を含む。好ましい実施形態では、フレームワーク領域は、完全なヒトフレームワーク領域である。
【００６２】
本発明の抗体のヒト化又は工学的処理は、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７），Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳＣｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１−２６２３（１９９３）、米国特許第５７２３３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号、同第４８１６５６７号、国際出願ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０号、ＵＳ９６／１８９７８号、ＵＳ９１／０９６３０号、ＵＳ９１／０５９３９号、ＵＳ９４／０１２３４号、ＧＢ８９／０１３３４号、ＧＢ９１／０１１３４号、ＧＢ９２／０１７５５号、国際公開第９０／１４４４３号、国際公開第９０／１４４２４号、国際公開第９０／１４４３０号、欧州特許第２２９２４６号（各々、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引用される文献を含む）に記載されるものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知の方法を使用して行うことができる。
【００６３】
所定の実施形態において、抗体は、改変された（例えば、変異を導入された）Ｆｃ領域を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクター機能を低減又は増強するために改変されている。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。あるいは、又は加えて、アミノ酸修飾と、ＩＬ−２３結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害性機能を変更する１つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み合わせることが有用であり得る。特定の目的の出発ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合するものであることができ、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を示す。既存のＣ１ｑ結合活性を有し、任意選択的に更にＣＤＣを介在する能力を有するポリペプチドは、これらの活性のうちの１つ又は両方が増進するように、修飾され得る。Ｃ１ｑを改変する、かつ／又はその補体依存性細胞傷害機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、国際公開第００４２０７２号に記載され、参照により本明細書に組み入れる。
【００６４】
上記に開示されるように、例えば、Ｃ１ｑ結合及び／又はＦｃγＲ結合を修飾し、それにより、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）活性及び／又は抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）活性を変化させることによって、変更されたエフェクター機能を有する本発明のヒト抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）特異的抗体のＦｃ領域を設計することができる。「エフェクター機能」は、（例えば、対象における）生物活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクター機能の例として、これらに限定されるものではないが、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが挙げられる。かかるエフェクター機能は、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合することを必要とする場合があり、また多種多様なアッセイ（例えば、Ｆｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど）を使用して評価することができる。
【００６５】
例えば、改善されたＣ１ｑ結合及び改善されたＦｃγＲＩＩＩ結合を有する（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性及び改善されたＣＤＣ活性の両方を有する）ヒト抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）抗体の変異体Ｆｃ領域を生成することができる。あるいは、エフェクター機能を低減又は除去することが所望される場合、Ｆｃ領域のバリアントは、ＣＤＣ活性を低減させるよう及び／又はＡＤＣＣ活性を低減させるよう改変することができる。他の実施形態において、これらの活性の１つだけが増強されてもよく、任意選択的に、同時に他の活性が低減され得る（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性と低減されたＣＤＣ活性を有するＦｃ領域バリアント、及びこの逆のＦｃ領域バリアントを生成するため）。
【００６６】
Ｆｃ変異は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を変更し、それらの薬物動態特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。ＦｃＲｎへの結合を改善したヒトＦｃ変異体の収集は、説明されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１）．Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ１  ｆｏｒ  ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ  ＦｃＲｎ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ＩｇＧ１  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＦＣγＲ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１−６６０４）。
【００６７】
別の種類のアミノ酸置換は、ヒト抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）特異的抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを変更するのに役立つ。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付加を言う。Ｏ連鎖グリコシル化は、５−ヒドロキシプロリン又は５−ヒドロキシリジンも使用され得るが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの糖類、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの付着を言う。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配列は、アスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニンであり、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中にこれらのいずれかのペプチド配列が存在すると、グリコシル化が生じ得る部位がもたらされる。
【００６８】
グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される１つ以上のグリコシル化部位（複数可）を欠失させること、及び／又はポリペプチド中に存在しない１つ以上のグリコシル化部位を付加することによって変更され得る。ヒトＩＬ−２３特異的抗体のＦｃ領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の１つ以上を含むようにアミノ酸配列を改変することによって首尾よく達成される（Ｎ連鎖グリコシル化部位の場合）。例示的なグリコシル化変異体は、重鎖の残基Ａｓｎ２９７のアミノ酸置換を有する。この変更は、元々のポリペプチド配列への１つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれらによる置換によっても行われ得る（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。加えて、Ａｓｎ  ２９７をＡｌａに変更すると、グリコシル化部位の１つを除去することができる。
【００６９】
ある特定の実施形態では、本発明のヒト抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）特異的抗体は、ＧｎＴ  ＩＩＩがＧｌｃＮＡｃをヒト抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）抗体に付加するように、ベータ（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ  ＩＩＩ）を発現する細胞において発現される。かかる様式で抗体を産生するための方法は、国際公開第９９５４３４２号、国際公開第０３０１１８７８号、特許公報２００３０００３０９７Ａ１、及びＵｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：１７６−１８０，Ｆｅｂ．１９９９に提供されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
【００７０】
ヒト抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）抗体はまた、任意選択的に、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類など）の免疫化により生成することもできる。ヒト抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）抗体を産生する細胞を、かかる動物から単離し、本明細書に記載される方法などの好適な方法を使用して不死化してもよい。
【００７１】
ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニックマウスは、既知の方法によって生成することができる（例えば、これらに限定されないが、Ｌｏｎｂｅｒｇらに発行された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，７８９，６５０号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９８／２４８８４号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの国際公開第９６／３４０９６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０４６３  １５１  Ｂ１号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０７１０  ７１９  Ａ１号、Ｓｕｒａｎｉらの米国特許第５，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの欧州特許第０４３８  ４７４  Ｂ１号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの欧州特許第０８１４  ２５９  Ａ２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの英国特許第２  ２７２  ４４０  Ａ号、ＬｏｎｂｅｒｇらのＮａｔｕｒｅ  ３６８  ８５６−８５９（１９９４）、ＴａｙｌｏｒらのＩｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９−５９１（１９９４）、ＧｒｅｅｎらのＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：１３−２１（１９９４）、ＭｅｎｄｅｚらのＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６（１９９７）、ＴａｙｌｏｒらのＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０（２３）：６２８７−６２９５（１９９２）、ＴｕａｉｌｌｏｎらのＰｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０（８）３７２０−３７２４（１９９３）、ＬｏｎｂｅｒｇらのＩｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３（１）：６５−９３（１９９５）及びＦｉｓｈｗａｌｄらのＮａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １４（７）：８４５−８５１（１９９６）、これらは、参照により各全体が本明細書に組み込まれる）。一般に、これらのマウスは、機能的に再構成された、又は機能的な再構成を受けることができる少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するＤＮＡを含む、少なくとも１つの導入遺伝子を含む。かかるマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させて、当該マウスの、内因性遺伝子によりコードされている抗体の産生能を除去することができる。
【００７２】
類似のタンパク質又はフラグメントへの特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ましい機能又は構造をもつ個々の構成要素についてペプチドの大規模コレクションをスクリーニングすることを含む。ペプチド表示ライブラリの抗体スクリーニングは当該技術分野において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、３〜５０００個以上のアミノ酸であり、頻繁には５〜１００個のアミノ酸長、多くは約８〜２５個のアミノ酸長であり得る。ペプチドライブラリを作成する直接化学合成法に加えて、いくつかの組換えＤＮＡ方法も記述されている。１つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞の表面上でのペプチド配列のディスプレイを含む。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。かかる方法は、国際公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。
【００７３】
ペプチドライブラリを作成するための他のシステムは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの化学合成法及び組換え法の両方の態様を有する。国際公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号、及び同第９６／１９２５６号を参照されたい。また、米国特許第５，６５８，７５４号及び同第５，６４３，７６８号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクター、及びスクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）及びＣａｍｂｒｉｄｇｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）のような供給元から市販されている。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号、Ｄｙａｘに譲渡された同第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された同第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された同第５８８５７９３号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された同第５７５０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された同第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号、Ｃｏｌｌｉｇａｎ（上記）、Ａｕｓｕｂｅｌ（上記）、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたく、上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００７４】
本発明の方法に使用される抗体はまた、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸をコード化する少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）抗体を使用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して準備することができる。例えば、これらに限定されないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，８４９，９９２号、同第４，８７３，３１６号、同第５，８４９，９９２号、同第５，９９４，６１６号、同第５，５６５，３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照されたい（それらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【００７５】
本発明の方法に使用される抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、かかる抗体、特定された部分、又は変異体を産生するトランスジェニック植物及び培養された植物細胞（例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない）を提供するために、少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ−２３）抗体コード化核酸を使用して更に調製することができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモーターを用い、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用して大量の組換えタンパク質が提供されてきた。例えば、Ｃｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５−１１８（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系において生成されるタンパク質又は天然資源から精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する哺乳動物タンパク質を、商業生成レベルで発現するために使用されてきた。例えば、Ｈｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７−１４７（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。抗体はまた、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などの抗体フラグメントを含む、タバコ種子及びポテト塊茎などといったトランスジェニック植物の種子からも大量に生成されてきた。例えば、Ｃｏｎｒａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌａｎｔ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１−１０９（１９９８）及びその中で引用される文献を参照されたい。したがって、本発明の抗体はまた、既知の方法に従って、トランスジェニック植物を使用して産生することもできる。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９−１０８（Ｏｃｔ．，１９９９），Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２−７（１９９５）、Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１−６（１９９５）、Ｗｈｉｔｅｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０−９４４（１９９４）、及びその中で引用される文献も参照されたい。上記文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７６】
本発明の方法において使用される抗体は、広範囲にわたる親和性（ＫＤ）でヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３に結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトｍＡｂは、任意選択的に、高い親和性でヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３に結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３を約１０−７Ｍ以下、例えば、限定されないが、０．１〜９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）Ｘ１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、又はその中の任意の範囲若しくは値などのＫＤで結合することができる。
【００７７】
抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を用いて実験により求めることができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）、Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）、及び本明細書に記載される方法を参照されたい。）特定の抗体抗原相互作用について測定される親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の抗原結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）の測定は、好ましくは、抗体及び抗原の標準化溶液、及び本明細書で記載される緩衝剤等の標準化緩衝剤を用いて行われる。
【００７８】
ベクター及び宿主細胞
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子工学処理される宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の産生にも関する。例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋら、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００７９】
ポリヌクレオチドは、任意選択的に、宿主の増殖についての選択マーカーを含有するベクターに結合することができる。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスである場合は、適切な包装ング細胞株を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでこれを包装ングし、その後、宿主細胞内に形質導入することができる。
【００８０】
ＤＮＡ挿入物は、適切なプロモーターに機能的に連結されるべきである。発現コンストラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソーム結合部位を更に含む。構築により発現する成熟した転写産物のコード部分は、好ましくは、翻訳されるべきｍＲＮＡの最後に適切に位置する開始及び終止コドン（例えば、ＵＡＡ、ＵＧＡ、又はＵＡＧ）で始まる翻訳を含み、哺乳類又は真核生物細胞の発現ではＵＡＡ及びＵＡＧが好ましい。
【００８１】
発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカーを含むが、これは任意選択的である。かかるマーカーは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（dihydrofolate reductase、ＤＨＦＲ、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、同第４，６５６，１３４号、同第４，９５６，２８８号、同第５，１４９，６３６号、同第５，１７９，０１７号、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、マイコフェノール酸又はグルタミンシンセターゼ（glutamine synthetase、ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４号、同第５，７７０，３５９号、同第５，８２７，７３９号）抵抗性遺伝子、並びに大腸菌（E.coli）及び他の細菌又は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン抵抗性遺伝子を含むが、これらに限定されない（上記特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野において既知である。好適なベクターは、当事者にとって容易に明白となるであろう。宿主細胞へのベクターコンストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストランを介在させたトランスフェクション、カチオン性脂質を介在させたトランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により達成され得る。かかる方法については、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１〜４章及び第１６〜１８章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１、９、１３、１５、１６章など、当該技術分野において記載されている。
【００８２】
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗体は、融合タンパク質などの修飾された形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、追加アミノ酸の領域、特に荷電アミノ酸を抗体のＮ末端に追加して、精製中又は後続の処理及び保存中に、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペプチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくとも１つのそのフラグメントの最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１７．２９〜１７．４２章及び第１８．１〜１８．７４章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１６、１７及び１８章など、多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。
【００８３】
当業者であれば、本発明の方法に使用されるタンパク質をコード化する核酸の発現に利用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコード化する内因性ＤＮＡを含有する宿主細胞内で、（操作により）オン切換えすることにより、宿主細胞中で発現させることができる。かかる方法は、米国特許第５，５８０，７３４号、同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号、及び同第５，７３３，７６１号に記載されているように、当該技術分野において周知であり、これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００８４】
抗体、その特定された部分又はバリアントの産生に有用な細胞培養物の一例は哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞からなる単層形態を取るが、哺乳動物細胞の懸濁液又はバイオリアクターも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現可能ないくつかの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはＣＯＳ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５０）、ＣＯＳ−７（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ１６１０）及びＢＳＣ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２６）細胞株、Ｃｏｓ−７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ  Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０−Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが挙げられ、これらは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手できる。好ましい宿主細胞としては、骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系に由来する細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞はＰ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ−１５８０）及びＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ−１８５１）である。特に好ましい実施形態では、組換え細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３又はＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞である。
【００８５】
これらの細胞の発現ベクターは、複製起点、プロモーター（例えば、後期又は初期ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２号、同第５，３８５，８３９号）、ＨＳＶ  ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセレートキナーゼ）プロモーター、ＥＦ−１αプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくとも１つのヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサー、及び／又はリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ  Ａｇポリ付加部位）、並びに転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定されない、発現制御配列のうちの１つ以上を含み得る。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌら、上記のＳａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用なその他の細胞は既知であり、並びに／あるいは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの細胞株及びハイブリドーマのカタログ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）又はその他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。
【００８６】
真核宿主細胞が利用されるとき、典型的には、ベクター内にポリアデニル化又は転写終結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。スプライシング配列の一例は、ＳＶ４０由来のＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３−７８１（１９８３年））。加えて、当該技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列をベクター内に組み込むことができる。
【００８７】
抗体の精製
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィ、ホスホセルロースクロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ及びレクチンクロマトグラフィが挙げられるがこれらに限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィ（「high performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ又はＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７−２００１）の、例えば、第１、４、６、８、９、１０章を参照されたく、各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００８８】
本発明の方法に使用される抗体には、天然に精製された産物、化学合成による手法の産物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳動物細胞を含む、真核宿主から組換え法により産生された産物が含まれる。組換え産物の手順に利用される宿主に応じて、抗体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが好ましい。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、セクション１７．３７−１７．４２、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１０、１２、１３、１６、１８、及び２０章、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２〜１４章などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されており、全てが参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００８９】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体
本発明による抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体は、抗体に組み込むことができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分、例えば、限定されないが、少なくとも１つのリガンド結合部分（ligand binding portion、ＬＢＰ）、例えば、限定されないが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部分、重鎖又は軽鎖可変領域、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、又はそれらのフラグメント、更に場合により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、重鎖又は軽鎖定常領域（例えば、少なくとも１つのＣＨ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒンジ４、ＣＨ２、若しくはＣＨ３、又はそれらのフラグメント、更に場合により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、又はそれらの任意の部分を含む任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、又はそれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳動物を含むか、又はそれに由来し得る。
【００９０】
好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントは、ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３に結合し、それにより、タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。少なくとも１つのＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３タンパク質又はフラグメントの少なくとも１つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する抗体又はその特定された部分若しくは変異体は、タンパク質又はフラグメントに結合し、それによりＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３の、ＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２３受容体への結合を通して、又は他のＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３依存性又は媒介型機序を通して媒介される活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて約２０〜１２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％以上、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３依存活性を阻害することができる抗体を指す。抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体がＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３依存活性を阻害する能力は、好ましくは、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つの好適なＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。ヒト抗体は、任意のクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ等）又はアイソタイプのものであってもよく、カッパ又はラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態では、ヒト抗体は、ＩｇＧ重鎖又は規定されたフラグメント、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）のうちの少なくとも１つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＭ）導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のヒト以外のトランスジェニック哺乳動物を利用することによって調製することができる。別の実施形態において、抗ＩＬ−２３ヒト抗体は、ＩｇＧ１重鎖と、ＩｇＧ１軽鎖とを含む。
【００９１】
抗体は、少なくとも１つのＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３タンパク質、サブユニット、フラグメント、部分、又はそれらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも１つの特定されたエピトープに結合する。この少なくとも１つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、タンパク質の少なくとも１つの細胞外部分、可溶性部分、親水性部分、外側部分、又は細胞質部分から構成されている。
【００９２】
一般に、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの重鎖可変領域の変異体、及び少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。ＣＤＲ配列は、ヒト生殖細胞系列型配列に由来するものでよく、又は生殖細胞系列型配列に厳密に一致するものでもよい。例えば、元のヒト以外のＣＤＲに由来する合成ライブラリに由来するＣＤＲを使用することができる。これらのＣＤＲは、元のヒト以外の配列に由来する保存的置換の組込みによって形成され得る。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又は変異体は、対応するＣＤＲ１、２及び／又は３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部分を含む抗原結合領域を有することができる。
【００９３】
かかる抗体は、組換えＤＮＡ技術に関する従来技術を使用して抗体をコードする（すなわち、１つ又は２つ以上の）核酸分子を調製して発現させることによって、又は任意の他の好適な方法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク）を一緒に化学的に結合させることにより調製できる。
【００９４】
一実施形態では、本発明に有用な抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖ＣＤＲ  ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、好ましくはヒトｍＡｂである。
【００９５】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３特異的抗体は、規定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含むことができる。例えば、好ましい実施形態では、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体は、配列番号７に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を有する抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を含む。
【００９６】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３特異的抗体は、規定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖のうちの少なくとも１つを含むことができる。別の好ましい実施形態では、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体は、配列番号１０に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を有する抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を含む。
【００９７】
好ましくは、抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含むウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））である。本発明に有用な抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体の他の例としては、ブリアキヌマブ（Briakinumab）（ＡＢＴ−８７４、Ａｂｂｏｔｔ）及び米国特許第６，９１４，１２８号、同第７，２４７，７１１号、同第７７００７３９号（これらの内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている他の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本発明はまた、本明細書に記載されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列中のアミノ酸を含む抗体、抗原結合フラグメント、免疫グロブリン鎖及びＣＤＲにも関する。好ましくは、かかる抗体又は抗原結合フラグメント及びかかる鎖若しくはＣＤＲを含む抗体は、高い親和性（例えば、ＫＤが約１０−９Ｍ以下）で、ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３に結合することができる。本明細書に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列としては、保存的アミノ酸置換並びにアミノ酸欠失及び／又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第１のアミノ酸のものに類似する化学的及び／又は物理的特性（例えば、電荷、構造、極性、疎水性／親水性）をもつ第２のアミノ酸で、第１のアミノ酸を置換することを指す。保存的置換は、限定されないが、１個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換えることを含む：リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、及びヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸塩（Ｄ）及びグルタミン酸塩（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、及びＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）、及びグリシン（Ｇ）；Ｆ、Ｗ、及びＹ；Ｃ、Ｓ、及びＴ。
【００９９】
ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３に結合し、画定された重鎖又は軽鎖可変領域を含む抗体は、当該技術分野で既知及び／又は本明細書に記載の、ファージディスプレイ（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，１（５）：８６３−８６８（１９９８））又はトランスジェニック動物を採用する方法など、好適な方法を使用して調製することができる。例えば、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖導入遺伝子と、機能的な再配列を受けることが可能なヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座からのＤＮＡを含む導入遺伝子と、を含むトランスジェニックマウスを、ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３若しくはそのフラグメントで免疫化して抗体の産生を誘発することができる。所望する場合、抗体産生細胞を単離することができ、本明細書に記載されるように、かつ／又は当該技術分野において既知であるように、ハイブリドーマ又は他の不死化させた抗体産生細胞を調製することができる。あるいは、抗体、特定された部分又はバリアントは、好適な宿主細胞内で、コード核酸又はその一部分を使用して発現させることができる。
【０１００】
本発明の方法に使用される抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体は、本明細書で特定されるように、自然突然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含み得る。
【０１０１】
当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上記のものを含む多くの要因に基づく。一般的に言えば、所与の抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体、フラグメント又は変異体のアミノ酸置換、挿入又は欠失の数は、本明細書で特定されるように、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、例えば、１〜３０又はこの中の任意の範囲若しくは値を超えない。
【０１０２】
機能上不可欠である抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３特異的抗体内のアミノ酸は、部位特異的突然変異誘発又はアラニンスキャニング突然変異誘発などの、当該技術分野において既知の方法により特定することができる（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ８，１５；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：１０８１−１０８５（１９８９））。後者の手順では、分子内の各残基毎に単個のアラニンによる変異を導入する。得られた突然変異分子は、次いで、例えば、限定されないが、少なくとも１つのＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３中和活性などの生物活性について試験される。抗体結合にとって極めて重要である部位もまた、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造解析によって同定することができる（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９−９０４（１９９２）及びｄｅ  Ｖｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：３０６−３１２（１９９２））。
【０１０３】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、１０、又は１１のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸のうちの５個〜全てから選択される、少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
【０１０４】
ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体又は特定の部分若しくは変異体としては、上記配列番号の少なくとも３〜５個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５〜１７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５〜１０個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５〜１１個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５〜７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５〜９個の隣接アミノ酸から選択される少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１０５】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体は、更に任意選択的に、上記配列番号５、１７、１０、１１、７、９、１１９、１０８、４４９、又は２１４個の隣接アミノ酸の７０〜１００％の少なくとも１つのポリペプチドを含むことができる。一実施形態では、免疫グロブリン鎖、又はその一部分（例えば、可変領域、ＣＤＲ）のアミノ酸配列は、上記配列番号のうちの少なくとも１つの対応する鎖のアミノ酸配列と、約７０〜１００％の同一性（例えば、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を、上記配列番号の配列と比較することができ、又は重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列を、上記配列番号と比較することができる。好ましくは、７０〜１００％のアミノ酸同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）は、当該技術分野において既知であるように、好適なコンピュータアルゴリズムを使用して決定される。
【０１０６】
当該技術分野において既知のように、「同一性」は、配列を比較することにより判定される、２つ以上のポリペプチド配列間又は２つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係である。当該技術分野において、「同一性」はまた、かかる線状の配列間の一致によって決定されるような、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味する。「同一性」及び「類似性」は、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ  Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、及びＳｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ  Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、並びにＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，Ｓｉａｍ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない、既知の方法によって容易に算出することができる。加えて、同一性の割合に関する値は、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ  Ｓｕｉｔｅ  ８．０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）の構成要素であるＡｌｉｇｎＸのセッティングのデフォルトを用いて作成される、アミノ酸及びヌクレオチド配列アラインメントから得ることができる。
【０１０７】
同一性を決定する好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致度が得られるように設計される。同一性及び類似性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムにおいて成文化（codified）されている。２つの配列間の同一性及び類似性を決定するための好ましいコンピュータプログラム方法は、ＧＣＧプログラム包装（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０））を含むが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ  Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及び他のソース（ＢＬＡＳＴ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＮＣＢＩＮＬＭ  ＮＩＨ  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）から公的に入手可能である。周知のＳｍｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも同一性を決定するために使用され得る。
【０１０８】
例示的な重鎖及び軽鎖可変領域の配列、並びにそれらの部分は、上記配列番号に示される。本発明の抗体、又はその特定された変異体は、本発明の抗体から任意の数の隣接アミノ酸残基を含むことができ、その数は、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体における隣接残基数の１０〜１００％からなる整数の群から選択される。任意選択的に、隣接アミノ酸のこの部分列は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、又はそれ以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しくは値である。更に、かかる部分列の数は、少なくとも２、３、４、又は５などの、１〜２０からなる群から選択される任意の整数であり得る。
【０１０９】
当業者には明らかとなるように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物活性のある抗体が含まれている。生物活性抗体は、天然（非合成）、内因性、又は関連する、及び既知の抗体のものの、少なくとも２０％、３０％、又は４０％、及び好ましくは少なくとも５０％、６０％、又は７０％、及び最も好ましくは少なくとも８０％、９０％、又は９５％〜１００％以上（限定されないが、比活性の最大１０倍を含む）の比活性を有する。酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知である。
【０１１０】
別の態様では、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載されるヒト抗体及び抗原結合フラグメントに関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性（例えば、増大した、インビボでの血清半減期）をもつ抗体又は抗原結合フラグメントを産生することができる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、分子量が約８００〜約１２０，０００ダルトンであって、ポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（polypropylene glycol、ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドンであり得、また、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基は、約８〜約４０の炭素原子を含み得る。
【０１１１】
修飾された抗体及び抗原結合フラグメントは、抗体に直接的又は間接的に共有結合される、１つ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合フラグメントに結合される各有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含む。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に対する溶解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含される。本発明の抗体を修飾する好適な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり得、例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ−ポリエチレングリコール（monomethoxy-polyethylene glycol、ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及びポリビニルピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体として、約８００〜約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ５０００及びＰＥＧ２０，０００を使用することができる。下付き文字は、ポリマーの平均分子量（ダルトン）である。親水性ポリマー基は、１〜約６個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマー類は、好適な方法を利用することによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる。
【０１１２】
本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよいし、又は１つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するために適切な脂肪酸として、例えば、ｎ−ドデカン酸（Ｃ１２、ラウリン酸）、ｎ−テトラデカン酸（Ｃ１４、ミリスチン酸）、ｎ−オクタデカン酸（Ｃ１８、ステアリン酸）、ｎ−エイコサン酸（Ｃ２０、アラキジン酸）、ｎ−ドコサン酸（Ｃ２２、ベヘン酸）、ｎ−トリアコンタン酸（Ｃ３０）、ｎ−テトラコンタン酸（Ｃ４０）、シス−Δ９−オクタデカン酸（Ｃ１８、オレイン酸）、全てのシス−Δ５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（Ｃ２０、アラキドン酸）、オクタンジオン酸、テトラデカンジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、１〜約１２個、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含んでもよい。
【０１１３】
修飾ヒト抗体及び抗原結合フラグメントは、１つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適な方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、用語「修飾剤」は、活性化基を含む好適な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を意味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより修飾剤と第２の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、アミン反応性活性化基としては、トシル酸、メシル酸、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）などの求電子基、Ｎ−ヒドロキシスクシニミジルエステル（N-hydroxysuccinimidyl esters、ＮＨＳ）などが挙げられる。チオール類と反応可能な活性化基としては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５−チオール−２−ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ−チオール）などが挙げられる。アルデヒド官能基は、アミン−又はヒドラジド−含有分子と連結することができ、及び、アジド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性基を導入するための好適な方法が、当該技術分野において既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）参照）。活性化基は、有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接的に、又はリンカー部分（例えば、二価のＣ１〜Ｃ１２基、ここで１つ以上の炭素原子は酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子に置換できる）を介して、結合することができる。適切なリンカー部分としては例えば、テトラエチレングリコール、−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ−ＮＨ−が挙げられる。リンカー部分を含む修飾剤は、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide、ＥＤＣ）の存在下で、モノ−Ｂｏｃ−アルキルジアミン（例えば、モノ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン、モノ−Ｂｏｃ−ジアミノへキサン）を脂肪酸と反応させることにより、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間のアミド結合を形成することによって生成可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid、ＴＦＡ）処理により生成物から除去し、記載されているように別のカルボン酸塩にカップリングできる一級アミンを露出させることができ、又はこれを無水マレイン酸と反応させ、得られる生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成することができる。（例えば、国際公開第９２／１６２２１号（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら）を参照されたく、参照によりこの教示の全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１１４】
修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントを修飾剤と反応させることによって産生することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、ＰＥＧのＮＨＳエステルを利用して、部位特異的なものではない方法で抗体に結合させることができる。抗体又は抗原結合フラグメントのジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元することによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合フラグメントを調製することもできる。このとき、還元された抗体又は抗原結合フラグメントをチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾された抗体を産生することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合フラグメントは、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，３：１４７−１５３（１９９２）、Ｗｅｒｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，５：４１１−４１７（１９９４）、Ｋｕｍａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３−２２４１（１９９７）、Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４（１）：５９−６８（１９９６）、Ｃａｐｅｌｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）：４５６−４６３（１９９７））、及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）に記載される方法などの好適な方法を使用して調製することができる。
【０１１５】
本発明の方法はまた、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、非自然発生組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ以上のその抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体を含む、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体組成物も使用する。かかる組成物は、上記配列番号の隣接アミノ酸の７０〜１００％、又はその特定されるフラグメント、ドメイン、若しくは変異体からなる群から選択される抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体のアミノ酸配列の、少なくとも１つ又は２つの完全長、Ｃ及び／若しくはＮ末端欠失変異体、ドメイン、フラグメント、又は特定された変異体を含む非自然発生組成物を含む。好ましい抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体組成物は、例えば、上記配列番号の７０〜１００％の、本明細書に記載される抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体配列、又はその特定されたフラグメント、ドメイン、若しくは変異体の、少なくとも１つのＣＤＲ又はＬＢＰ含有部分として、少なくとも１つ又は２つの完全長、フラグメント、ドメイン、又は変異体を含む。更に好ましい組成物は、例えば、上記配列番号などの７０〜１００％、又はその特定されたフラグメント、ドメイン、若しくは変異体のうちの少なくとも１つを４０〜９９％含む。かかる組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるように、又は本明細書に記載されるように、重量、容量、濃度、モル濃度、あるいは液体若しくは無水溶液（dry solutions）、混合物、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、又はコロイドとしてのモル濃度によるものである。
【０１１６】
更なる治療活性成分を含む抗体組成物
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意に更に、抗感染症薬、心血管（cardiovascular、ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）薬、自律神経系（autonomic nervous system、ＡＮＳ）薬、呼吸器薬、消化（gastrointestinal、ＧＩ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、少なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬剤は、本明細書に示されるそれぞれの製剤、適応症、用量、及び投与を含めて、当該技術分野ではよく知られている（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ  Ｓａｄｄｌｅ  Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照されたく、各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１１７】
本発明の方法の抗体と組み合わせることができる薬剤の例として、抗感染薬は、殺アメーバ薬又は少なくとも１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は少なくとも１種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも１種であり得る。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも１種のアナボリックステロイド、エストロゲン、又は少なくとも１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なくとも１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び副甲状腺様薬から選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも１種であり得る。
【０１１８】
少なくとも１種のコルチコステロイド（coricosteroid）は、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及び二酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のアンドロゲン又はタンパク質同化ステロイド薬は、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、及びテストステロン経皮剤から選択される少なくとも１種であり得る。
【０１１９】
少なくとも１種の免疫抑制剤は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミゾリビン、及びタクロリムスから選択される少なくとも１種であり得る。
【０１２０】
少なくとも１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アンホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフテートから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の疥癬殺虫剤若しくは殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド（halcionide）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される少なくとも１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０９８〜１１３６ページを参照されたい。）
【０１２１】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体組成物は、かかる調節、処置、又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、又は対象に接触されるか又は投与される少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体を含み、場合により更に、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、ＴＮＦ化学若しくはタンパク質拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体又はフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）又はフラグメント、その融合ポリペプチド、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ−１又はＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ（nerelimonmab）、インフリキシマブ、エタナセプト（eternacept）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１種を含む、任意の好適かつ有効な量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも１つを更に含むことができる。かかるサイトカインの非制限的な例としては、ＩＬ−１〜ＩＬ−２３など（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２等）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照されたく、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
本発明の方法に使用される抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体化合物、組成物、又は混合物は更に、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどであるがこれらに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なくとも１つを含み得る。薬学的に許容される助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する方法及びその非限定例は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ、，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ），１９９０が挙げられるが、これに限定されない。当該技術分野において周知である、又は本明細書に記載されるように、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０、フラグメント、又は変異体組成物の投与方法、溶解度、及び／又は安定性に好適な医薬的に許容される担体を、日常的に選択することができる。
【０１２３】
本組成物において有用な薬学的賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物（例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並びに多糖類又は糖ポリマー）を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してもよく、単独で又は組み合わせて１〜９９．９９重量％又は容量％含まれる。例示的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（human serum albumin、ＨＳＡ）などの血清アルブミン、組換えヒトアルブミン（recombinant human albumin、ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである。
【０１２４】
本発明において使用に好適な炭水化物賦形剤として、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
【０１２５】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体組成物は、緩衝剤又はｐＨ調整剤も含み得、典型的には、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物における使用に好ましい緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。
【０１２６】
加えて、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」及び「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などのポリマー賦形剤／添加剤を含み得る。
【０１２７】
本発明による抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体、部分又は変異体組成物における使用に好適なこれら及び追加の既知の薬学的賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２ｎｄ  ｅｄ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙されており、これらの開示は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は賦形剤材料は、炭水化物（例えば単糖類及びアルジトール）及び緩衝剤（例えばクエン酸）又はポリマー剤である。例示的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、これらは関節内送達に有用であり得る。
【０１２８】
製剤
上述した通り、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸緩衝剤を含む安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに薬学的に許容できる製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも１つの既知の、すなわち少なくとも１つのフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はそれらの混合物からなる群から任意選択的に選択される保存剤を含有する。当該技術分野において既知であるように、０．００１〜５％、又は０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又はその中の任意の範囲若しくは値などであるがこれらに限定されない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃度又は混合物が使用され得る。非限定的な例としては、保存剤無添加、０．１〜２％ｍ−クレゾール（例えば、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１〜３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１〜０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１〜２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５〜１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例えば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。
【０１２９】
上述の通り、本発明の方法は、包装材と、場合により水性希釈剤中に処方された緩衝剤及び／又は保存剤を伴う少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、を含む製品を使用し、当該包装材は、かかる溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間以上にわたり保持することができることを記すラベルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾燥された抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体を含む第１のバイアルと、処方された緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む第２のバイアルと、を含む製品を更に使用し、当該包装材は、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体を水性希釈剤でもどして、２４時間以上にわたって保持することができる溶液を形成するように対象に指示するラベルを含む。
【０１３０】
本発明により使用される抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において既知の、哺乳類細胞又はトランスジェニック製剤から産生することを含む組換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から精製され得る。
【０１３１】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体の範囲は、湿式／乾式系の場合、もどすときに約１．０μｇ／ｍｌ〜約１０００ｍｇ／ｍｌの濃度が得られる量で含まれるが、より低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、意図される送達ビヒクルに依存し、例えば溶液製剤では、経皮パッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方法とは異なる。
【０１３２】
好ましくは、水性希釈剤は任意選択的に、薬学的に許容できる保存剤を更に含む。好ましい保存剤には、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。かかる濃度は選択された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。
【０１３３】
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサーは、任意選択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐性の緩衝剤を添加して、改善されたｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４〜約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５〜約ｐＨ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０〜約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲を対象にすることができる。好ましくは、本発明の処方は、約６．８〜約７．８のｐＨを有する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤を含み、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）を含む。
【０１３４】
他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、薬学的に許容できる可溶化剤、又はポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ｐｏｌｙｌｓなどの非イオン性界面活性剤、他のブロックコポリマー、並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を製剤又は組成物に任意選択的に添加することで、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又はプラスチック容器が使用される場合に特に有用である。薬学的に許容できる界面活性剤の存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。
【０１３５】
製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体と、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３特異的抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝溶液中の一定量の少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体を、所望の濃度のタンパク質及び保存剤を提供するのに十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【０１３６】
製剤は、透明な溶液として、又は水、保存剤及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸塩緩衝剤及び／若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアル（dual vial）として対象に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の対象治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供することができる。
【０１３７】
本製品は、即時から２４時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。したがって、本発明により特許請求される製品は、対象に大きな利益を提供する。本発明の処方は、約２℃〜約４０℃の温度で所望により安全に保管し、長期間タンパク質の生物学的活性を保持することができ、したがって包装ラベルには、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、又は９６時間以上にわたって保存及び／又は使用できることを示すことができる。保存されている希釈剤を使用する場合には、かかるラベルに最高１〜１２ヶ月、半年、１年半及び／又は２年までの使用を含むことができる。
【０１３８】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３特異的抗体の溶液は、少なくとも１つの抗体を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【０１３９】
特許請求される製品は、透明な溶液として、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、対象に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の対象治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
【０１４０】
特許請求される製品は、透明な溶液、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルを、薬局、診療所、又は他のかかる機関及び施設に提供することによって、対象に対し間接的に提供することができる。この場合の透明溶液は最高１リットル又は更にはそれ以上の容量であってもよく、この大きな容器からより少量の少なくとも１つの抗体溶液を１回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所により顧客及び／又は対象に提供できる。
【０１４１】
単一バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＢＤ  Ｐｅｎｓ、ＢＤ  Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｈｕｍａｊｅｃｔ（登録商標）、ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標）、Ｂ−Ｄ（登録商標）Ｐｅｎ、ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標）、及びＯｐｔｉＰｅｎ（登録商標）、ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ（登録商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ  Ｐｅｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏ  Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏ−Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ｐｅｎ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｊｅｃｔ（登録商標）、Ｊ−ｔｉｐ  Ｎｅｅｄｌｅ−Ｆｒｅｅ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ（登録商標）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ（登録商標）、Ｓｍａｒｔｊｅｃｔ（登録商標）などの溶液送達用のペン型インジェクタデバイス（例えば、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（Ｂｕｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ）、Ｂｉｏｊｅｃｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫ，ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ  Ｃｏｒｐ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）によって製造又は開発されている）、及び類似の好適なデバイスが挙げられる。併用バイアルシステムを含む承認済みデバイスとしては、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ（登録商標）などの、溶解した溶液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬剤を溶解させるためのペン型注射器システムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射器、自動注射器、針なし注射器、及び針なしＩＶ注入セットが挙げられる。
【０１４２】
製品は、包装材を含み得る。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、製品を使用することができる条件を提供する。本発明の包装材は、該当する場合、少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体を水性希釈剤でもどして溶液を形成し、２〜２４時間以上の期間にわたって、この溶液を湿式／乾式の２つのバイアル製品に使用する、という指示を対象に提供する。単一バイアルの溶液製品、予め充填された注射器、又は自動注射器の場合、ラベルは、かかる溶液が２〜２４時間以上の期間にわたって使用することができることを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。
【０１４３】
本発明の方法に使用される製剤は、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０及び選択された緩衝剤、好ましくは生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸塩緩衝剤を混合することを含むプロセスにより調製することができる。抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
【０１４４】
本発明の方法は、ヒト又は動物の対象に投与するのに有用かつ許容できる様々な製剤を含む医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び当業者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン一塩酸塩水和物などの緩衝構成要素が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の「標準状態」の水希釈剤、スクロース、及びポリソルベート８０が添加され得る。次いで、単離された抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用する「標準状態」条件の下で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製に好適ないくつかの他の方法を認識する。
【０１４５】
医薬組成物は、水の容量単位当たりの示される質量の各構成成分を含むか、又は「標準状態」の示されるｐＨを有する水溶液又は懸濁液であり得る。本明細書で使用されるとき、「標準状態」という用語は、２５℃＋／−２℃の温度及び１気圧の圧力を意味する。「標準状態」という用語は、当該技術分野では、単一技術分野が認識する一連の温度又は圧力を指すように使用されないが、代わりに参照「標準状態」条件下の特定の組成物を含む溶液又は懸濁液を説明するために使用される温度及び圧力を特定する参照状態である。これは、溶液の容量が一部温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書に開示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識する。かかる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「標準状態」条件下（例えば、２５℃＋／−２℃及び１気圧の圧力）で決定されるべきである。
【０１４６】
重要なことに、かかる医薬組成物は、医薬組成物の単位容積当たり「約」ある特定の値（例えば、「約０．５３ｍｇのＬ−ヒスチジン」）の構成要素質量を含有するか、又は約ある特定の値のｐＨ値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素質量又はｐＨ値は、単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去された後（例えば、希釈により）に、医薬組成物中に存在する単離された抗体がペプチド鎖に結合することができる場合の、「約」所与の数値である。つまり、構成要素の質量値又はｐＨ値などの値は、単離された抗体を医薬組成物に配置した後に単離された抗体の結合活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所与の数値である。
【０１４７】
競合結合解析を行って、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３特異的ｍＡｂが類似の若しくは異なるエピトープに結合し、かつ／又は互いに競合するかを決定する。ＥＬＩＳＡプレート上にＡｂを個々にコーティングする。競合するｍＡｂを添加し、続いてビオチン化ｈｒＩＬ−１２又はＩＬ−２３を添加する。陽性対照には、コーティングに同じｍＡｂを競合ｍＡｂ（「自己競合」）として使用され得る。ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３結合は、ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結果は、ｍＡｂがＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３上の類似の又は部分的に重複するエピトープを認識するかどうかを示す。
【０１４８】
医薬組成物の一実施形態では、単離された抗体濃度は、１ｍＬの医薬組成物当たり約７７〜約１０４ｍｇである。医薬組成物の別の実施形態では、ｐＨは約５．５〜約６．５である。
【０１４９】
安定又は保存製剤は、透明な溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及び賦形剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の対象治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
【０１５０】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を安定化するその他の処方又は方法は、抗体を含む凍結乾燥粉末の透明溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては、微粒子懸濁液を含む処方があり、このような微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、又はリポソームとして様々に知られる種々の大きさの構造内に、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を含有する組成物である。活性薬剤を含有するかかる比較的均質な本質的に球状の微粒子処方は、米国特許第４，５８９，３３０号に教示される通り、活性薬剤及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の合体を引き起こすことにより形成することができる。多孔性微小粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号に教示される通り、連続溶媒中に分散された活性薬剤とポリマーとを含有する第１相を使用し、凍結乾燥又は希釈−抽出−沈殿により懸濁液からこの溶媒を除去することで調製することができる。こうした調製に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（エプシロン−カプロラクトン、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６−ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレート）からなる群から選択される、天然又は合成のコポリマー又はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（エプシロン−カプロラクトン）、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、及びポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）などのポリエステルである。ポリマー及び／又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物がある。活性物質含有相を第２相に分散させるプロセスは、ノズル内のオリフィスに上記の第１相を圧力で強制的に通して液滴形成に作用させる工程を含むことができる。
【０１５１】
乾燥粉末処方は、例えば、噴霧乾燥法、又は蒸発による溶媒抽出法、若しくは水性又は非水性溶媒を除去するための１つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿による溶媒抽出法などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得ることができる。噴霧乾燥抗体製剤の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号に教示される。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、抗体の溶液又はスラリーを、及び任意選択的に、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で溶媒中の、賦形剤を、噴霧乾燥させることによって生産できる。溶媒には、容易に乾燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられ得る。抗体の安定性は、酸素不在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用気体として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した処方は、国際公開第９９１６４１９号中で教示されているような、典型的にヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安定化された分散物は、定量吸入器を用いて対象の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬剤の商業的製造において有用な機器は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．又はＮｉｒｏ  Ｃｏｒｐ．により製造されている。
【０１５２】
本明細書に記載される安定若しくは保存製剤又は溶液のいずれかの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０は、ＳＣ若しくはＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ又は当該技術分野において周知であり当業者により理解される他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明により対象に投与することができる。
【０１５３】
治療適用
本発明はまた、当該技術分野において既知又は本明細書に記載のように、少なくとも１つの本発明のＩＬ−２３抗体を用いて、例えば、細胞、組織、器官、動物、又は対象に、治療有効量のＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３特異的抗体を投与又は接触させて、細胞、組織、器官、動物、又は対象における潰瘍性大腸炎を調節又は治療するための方法をも提供する。
【０１５４】
本発明のいずれの方法も、かかる調節、治療、又は療法を必要としている細胞、組織、臓器、動物、又は対象に、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０を含む組成物又は医薬組成物を有効量で投与することを含み得る。かかる方法は、所望により、このような疾病又は疾患の処置のための同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、その少なくとも１つのＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０、特定部分又はその変異体を投与することは、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、以下に限定されないが、化学物質性若しくはタンパク質性ＴＮＦ拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体若しくはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０又はｐ８５）若しくはフラグメント、その融合ポリペプチド、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ又はＩＩ（ＴＢＰ−１又はＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、５−アミノサリチレート）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他抗菌薬）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくは類縁体、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１つを、前に、同時に、及び／又は後に、投与することを更に含む。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ  Ｓａｄｄｌｅ  Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ，を参照されたく、これらの参考文献の各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
治療処置
潰瘍性大腸炎の治療は、抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０組成物の有効量又は投与量を、それを必要とする対象に投与することによって影響を受ける。投与される用量は、特定の薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方法及び経路、レシピエントの年齢、健康及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。場合によっては、望ましい治療量に達するために、反復投与、すなわち特定の監視された量又は計量された量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日用量又は効果が得られるまで繰り返される。
【０１５６】
重症の活動期のＵＣの安全かつ有効な治療を、それを必要とする対象において提供する１つの例示的なレジメンでは、約１３０ｍｇの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の総投与量が、投与毎に対象に静脈内投与される。例えば、投与される組成物の総容量は、投与当たり８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ又は１８０ｍｇで抗体の目標とする投与量を対象に提供するように適切に調節される。
【０１５７】
重症の活動期のＵＣの安全かつ有効な治療を、それを必要とする対象において提供する１つの例示的なレジメンでは、約６．０±１．５ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の総投与量が、投与毎に対象に静脈内投与される。例えば、投与される組成物の総量は、投与当たり３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、又は９．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇで、抗体の目標とする投与量を対象に提供するように適切に調節される。
【０１５８】
投与当たりの対象に投与される抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の総投与量は、約３０分〜１８０分、好ましくは６０分〜１２０分の期間にわたって、例えば、３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、又は１８０分、静脈内注入によって投与することができる。
【０１５９】
重症の活動期のＵＣの安全かつ有効な治療を、それを必要とする対象において提供する別の例示的なレジメンでは、約９０ｍｇの抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の総投与量が、投与毎に対象に皮下投与される。例えば、投与される組成物の総量は、投与当たり４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、又は１４０ｍｇで抗体の目標とする投与量を対象に提供するように適切に調節される。投与当たりの目標とする投与量は、単回の皮下注射又は複数回の皮下注射、例えば、１、２、３、４、５回又はそれ以上の皮下注射で投与することができる。
【０１６０】
抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の総投与量は、１日１回、１週間に１回、１ヶ月に１回、６ヶ月毎に１回など、１日間、１週間、１ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間又はそれ以上の期間にわたって投与することができる。それぞれ本明細書に記載される総投与量での抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の複数回の投与は、それを必要とする対象に投与することができる。
【０１６１】
体内投与に好適な剤形（組成物）は、一般に、１単位又は容器当たり約０．００１ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を含む。
【０１６２】
非経口投与には、抗体は、薬学的に許容できる非経口ビヒクルと合わせて、又は別個に提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として、製剤化され得る。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液及び１〜１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び不揮発性油などの非水性ビヒクルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維持する添加剤（例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール；化学安定性に関しては緩衝剤及び保存剤）を含有することができる。製剤は、既知の又は好適な技術によって滅菌される。
【０１６３】
好適な薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版の中で記載されている。
【０１６４】
ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の薬学的に有効な量を投与するために、本発明に従って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。本発明のＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野において既知である他の方式による投与に好適な様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して、送達することができる。
【０１６５】
非経口投与用処方は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してもよい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってもよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、従来の注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されているようなガス加圧式無針注射デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されているようなレーザー穿孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６６】
代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体の投与に関する。抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０又はＩＬ−２３抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内、又は静脈内）又は任意の他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ、ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ「Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ；」Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９−９０（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬剤の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系などであるが、これらに限定されない形態で、経皮的に、調製することができる（上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１６７】
実施形態
本発明は以下の非限定的な実施形態も提供する。
【０１６８】
１．臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量の抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含む、方法。
【０１６９】
２．抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含む、実施形態１に記載の方法。
【０１７０】
３．抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖と、を含む、実施形態１に記載の方法。
【０１７１】
４．抗体が、約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で、対象に、好ましくは治療の０週目に静脈内投与される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０１７２】
５．抗体が、投与当たり約９０ｍｇの投与量で、対象に、好ましくは治療の８週目に更に皮下投与される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１７３】
６．対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ（vedolizumab）、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに忍容性不良であったか、又は対象が、コルチコステロイド依存性を示した、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０１７４】
７．抗体が、８週目における治療後に維持用量で８週間毎に投与されるか、又は８週目における治療後に維持用量で１２週間毎に投与される、実施形態５に記載の方法。
【０１７５】
８．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、世界定義及び米国定義のうちの少なくとも１つに基づく臨床的寛解を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定され、臨床的寛解が、０週目以降少なくとも４４週間継続する、実施形態７に記載の方法。
【０１７６】
９．対象が、０週目以降少なくとも４４週間、コルチコステロイドフリー臨床的寛解にある、実施形態８に記載の方法。
【０１７７】
１０．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降少なくとも４４週間継続する内視鏡的治癒を有するものとして特定される、実施形態７に記載の方法。
【０１７８】
１１．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降少なくとも４４週間継続する、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアに基づく臨床応答を達成するものとして特定される、実施形態７に記載の方法。
【０１７９】
１２．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降少なくとも４４週間継続する、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire）（ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変化を有するものとして特定される、実施形態７に記載の方法。
【０１８０】
１３．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降少なくとも４４週間継続する粘膜治癒を有するものとして特定される、実施形態７に記載の方法。
【０１８１】
１４．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降少なくとも４４週間継続する、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの減少を有するものとして特定される、実施形態７に記載の方法。
【０１８２】
１５．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降少なくとも４４週間継続する、Ｃ反応性タンパク質、糞便ラクトフェリン及び糞便カルプロテクチンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常化を有するものとして特定される、実施形態７に記載の方法。
【０１８３】
１６．対象が、０週目以降少なくとも４４週間継続する、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインから≧３０％かつ≧３点の減少及び直腸出血サブスコアにおけるベースラインから≧１点の減少、又は０若しくは１の直腸出血サブスコアによって決定される臨床応答を示す、実施形態７に記載の方法。
【０１８４】
１７．中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
ａ．対象に、第１の医薬組成物中の抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を、約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で、治療の０週目に静脈内投与することと、
ｂ．対象に、第２の医薬組成物中の抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を、投与当たり９０ｍｇの投与量で、好ましくは、治療の８週目に皮下投与することと、を含み、
抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、
対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ（vedolizumab）、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに忍容性不良であったか、又は対象が、コルチコステロイド依存性を示した、方法。
【０１８５】
１８．抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含む、実施形態１７に記載の方法。
【０１８６】
１９．抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖と、を含む、実施形態１７に記載の方法。
【０１８７】
２０．静脈内投与のための医薬組成物が、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ−メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０１８８】
２１．皮下投与のための医薬組成物が、６．７ｍＭのＬ−ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１８９】
２２．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、世界定義及び米国定義のうちの少なくとも１つに基づく臨床的寛解を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【０１９０】
２３．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、内視鏡的治癒を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０１９１】
２４．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアに基づく臨床応答を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに達成するものとして特定される、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【０１９２】
２５．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire）（ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変化を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【０１９３】
２６．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、粘膜治癒を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【０１９４】
２７．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの減少を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【０１９５】
２８．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、Ｃ反応性タンパク質、糞便ラクトフェリン及び糞便カルプロテクチンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常化を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、実施形態１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【０１９６】
２９．対象が、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインから≧３０％かつ≧３点の減少及び直腸出血サブスコアにおけるベースラインから≧１点の減少、又は０若しくは１の直腸出血サブスコアによって決定される臨床応答を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに示す、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【０１９７】
３０．対象が、治療の８週目までに抗体による治療に対する応答者ではなく、治療の１６週目までに応答者である、実施形態１７〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【０１９８】
３１．中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
ａ．対象に、第１の医薬組成物中の抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を、約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で、治療の０週目に静脈内投与することと、
ｂ．対象に、第２の医薬組成物中の抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を、投与当たり９０ｍｇの投与量で、好ましくは、治療の８週目に皮下投与することと、を含み、
抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、その後に維持療法が続き、
維持療法が、対象に、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体を、投与当たり９０ｍｇの投与量で、８週間毎に１回又は１２週間毎に１回、皮下投与することを含み、維持療法が、４４週間提供される、方法。
【０１９９】
３２．抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の医薬組成物であって、抗体と、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する成人男性及び女性におけるランダム化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験からのデータを含む、付録Ｉに開示される１つ以上の薬物製品ラベル要素を含む包装と、を含み、抗体が、（ｉ）重鎖可変領域及び軽鎖可変領域であって、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含む、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域、又は（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖、を含む、医薬組成物。
【０２００】
３３．ウステキヌマブを含む薬物製品を販売する方法であって、ウステキヌマブを製造することと、ウステキヌマブを含む療法が、潰瘍性大腸炎を有する対象の治療に安全かつ有効であることを促進することであって、工程ａ）及びｂ）を実施することにより、医療専門家（ＨＣＰ）が薬物製品を購入することをもたらすことと、これにより、薬物製品を販売することと、を含む、方法。
【０２０１】
本発明を全般的に記述したことから、同様物は、実例として提供されるが制限することを意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。更に、本発明の詳細は、以下の非限定例によって例示される。本明細書の全ての引用の開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【０２０２】
実施例１：ヒトにおける潰瘍性大腸炎の治療におけるウステキヌマブの導入研究
以下の中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する成人男性及び女性における多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験を実施した：中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎を有する被験者において、ウステキヌマブ導入及び維持療法の安全性並びに有効性を評価するための、第３相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較、多施設試験。
【０２０３】
全体的な理論的根拠
従来療法（コルチコステロイド若しくは６−メルカプトプリン／アザチオプリン［６−ＭＰ／ＡＺＡ］）又は生物学的療法（ＴＮＦ拮抗薬及び／又はインテグリン拮抗薬、ベドリズマブ）に対する不十分な応答又は忍容性不良を示した、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎を有する被験者において、ウステキヌマブの静脈内（ＩＶ）投与の有効性を評価するために、試験を実施した。被験者に、０週目に、単回の１３０ｍｇ、単回の６ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量、又はプラセボを投与した。８週目に臨床応答が示されていない被験者には、８週目に追加のＩＶ又は皮下（ＳＣ）用量を投与した。
【０２０４】
目的
この試験の主要目的には、（１）中等症から重症の活動期のＵＣを有する被験者における臨床的寛解を導入におけるウステキヌマブ有効性を評価することと、（２）中等症から重症の活動期のＵＣを有する被験者におけるＩＶウステキヌマブ安全性を評価することと、が含まれた。
【０２０５】
この試験の副次的目的には、（１）中等症から重症の活動期のＵＣを有する被験者において、内視鏡的治癒（すなわち、粘膜の内視鏡観察での改善）の誘発におけるＩＶウステキヌマブの有効性を評価すること、（２）中等症から重症の活動期のＵＣを有する被験者における臨床応答の誘導におけるＩＶウステキヌマブの有効性を評価することと、（３）疾患に特異的な健康関連の生活の質に対するＩＶウステキヌマブの影響を評価することと、（４）粘膜治癒（すなわち、内視鏡的治癒及び組織学的治癒）に対するウステキヌマブ治療の有効性を評価することと、（５）生物学的不全状態に対するＩＶウステキヌマブによる導入療法の有効性を評価することと、（６）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、糞便カルプロテクチン、糞便ラクトフェリン、及び他のＰＤバイオマーカーにおける変化を含む、中等症から重症の活動期のＵＣを有する被験者におけるウステキヌマブの導入療法の薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、及び薬力学（ＰＤ）を評価することと、が含まれた。
【０２０６】
研究の探索目的には、（１）医師総合評価（ＰＧＡ）サブスコアなしでＭａｙｏスコアを使用して応答を評価することと、（２）ブリストル便性状スケール（Bristol Stool Form Scale）（ＢＳＦＳ）スコアの性能を評価することと、が含まれた。
【０２０７】
実験計画
ウステキヌマブについての第３相開発プログラムは、２つの別個の試験、すなわち、導入試験及び維持試験を含んだ。導入試験では、被験者を０週目に３つの治療群：プラセボ、低用量のウステキヌマブ、及び高用量のウステキヌマブのうちの１つにランダム化した。８週目に、全ての被験者を臨床的寛解及び臨床応答の主要エンドポイントについて評価した。８週目で臨床応答を達成した被験者は、維持試験に入るのに適格であった。８週目に臨床応答を達成しなかった被験者には、治療の８週目に、ウステキヌマブの第２の用量を投与した。
【０２０８】
１６週目に、８週目に臨床応答を達成しなかった被験者を、臨床応答について再評価した。１６週目で臨床応答を達成した被験者は、維持試験に入るように適格であった。１６週目で臨床応答を達成しなかった被験者は、維持研究に入るのに適格ではなく、試験薬剤の最後の投与（８週目）の約２０週間後に安全性の経過観察のために来院した。
【０２０９】
導入中にＩＶウステキヌマブに臨床的に応答した被験者は、維持試験における主要な集団を構成した。維持試験は、ＳＣウステキヌマブを使用して維持療法を評価するように設計されたランダム化治療中止試験であり、現在進行中である。
【０２１０】
投与量及び投与
被験者には、試験の０週目に、ウステキヌマブの単回のＩＶ用量又はプラセボを投与した。投与された用量による導入試験抗体は、以下の通りである。
●１３０ｍｇの低固定用量でのウステキヌマブ
●約６ｍｇ／ｋｇの高い体重範囲に基づく用量でのウステキヌマブ、
○ウステキヌマブ２６０ｍｇ（体重≦５５ｋｇ）
○ウスタキヌマブ３９０ｍｇ（体重＞５５ｋｇであるが、≦８５ｋｇ）
○ウステキヌマブ５２０ｍｇ（体重＞８５ｋｇ）。
【０２１１】
臨床応答ではなかった被験者には、８週目に、ウステキヌマブの第２の用量を投与した。投与された第２の用量による試験抗体は、以下の通りである。
●０週目にプラセボにランダム化された被験者には、８週目に、ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇのＩＶの１用量＋プラセボＳＣ（盲検を維持するために）を投与した。
●０週目にウステキヌマブにランダム化された被験者には、８週目に、ウステキヌマブの９０ｍｇＳＣの１用量＋プラセボＩＶ（盲検を維持するために）を投与した。
【０２１２】
安全性の評価
安全性を、ＡＥ及び臨床検査室試験結果（すなわち、血液学及び血清化学）に基づいて評価した。有害事象は、被験者によって自発的に報告されたものであったか、又は試験来院時に、非誘導的方法で、被験者の面接を行うことによって得られたものであった。安全性評価は、以下の臨床検査室試験を含んだ。
【０２１３】
●血液学：ヘモグロビン（Ｈｂ）、ヘマトクリット、赤血球数、白血球（ＷＢＣ）数、及び血小板。
【０２１４】
●血清化学：ナトリウム、カリウム、クロリド、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン及び直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、カルシウム、リン酸塩、アルブミン、総タンパク質。
【０２１５】
●スクリーニング：ヒト免疫不全ウイルス抗体の血清学検査、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体の血清学検査、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、ＨＢＶ表面抗体（抗ＨＢ）、及びＨＢＶコア（抗ＨＢ）抗体の合計の血清学検査、クォンティフェロンＴＢゴールド（ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ  Ｇｏｌｄ）検査、妊娠検査（βヒト絨毛性ゴナドトロピン［βＨＣＧ］）。
【０２１６】
薬物動態
血清ウステキヌマブ濃度の測定のための血液サンプルを、０週目（注入前並びに注入後）及び２、４、及び８週目に採取した。血清ウステキヌマブ濃度の解析は、メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ（登録商標））プラットフォーム（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）上で、有効性が確認された電気化学発光免疫アッセイ（ＥＣＬＩＡ）法を使用して実施した。ＭＳＤプラットフォームを使用したＥＣＬＩＡ法のサンプル中の最低定量化可能濃度は、０．１６８８μｇ／ｍＬであった。
【０２１７】
免疫原性
全ての被験者から採取した血清サンプルを使用して、ウステキヌマブに対する抗体を評価した。ウステキヌマブに対する抗体の解析を、有効性が確認された、薬物耐性、電気化学発光免疫アッセイ（ＥＣＬＩＡ）を使用して実施し、このアッセイでは、ウステキヌマブを使用して、ウステキヌマブに対して誘発された免疫応答を捕捉及び検出した。ウステキヌマブに対する抗体を有する全ての被験者について抗体力価を決定し、抗薬物抗体陽性サンプルの中和抗体（Ｎａｂ）状態を決定した。
【０２１８】
有効性の評価
有効性の評価を、試験全体を通して採集した。Ｍａｙｏスコア並びに部分的Ｍａｙｏスコア、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度評価指標（Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity）（ＵＣＥＩＳ）、ブリストル便性状スケール（Bristol Stool Form Scale）（ＢＳＦＳ））スコア、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、糞便ラクトフェリン、糞便カルプロテクチン、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire）（ＩＢＤＱ）、３６項目のショートフォーム健康調査（ＳＦ−３６）、及び、ＥｕｒｏＱｏＬ−５Ｄ健康質問票が、全て評価され、有効性を決定する。有効性基準は、以下のように定義された。
●臨床的寛解（世界申請書）：＞１の個々のサブスコアがない、≦２点のＭａｙｏスコア。
●臨床的寛解（米国申請書）：≦３の絶対排便回数、０の直腸出血スコア、及び０又は１のＭａｙｏ内視鏡サブスコア。
●臨床応答：≧１の直腸出血サブスコアにおけるベースラインからの減少又は０若しくは１の直腸出血サブスコアのいずれかを伴う、≧３０％かつ≧３点のＭａｙｏスコアにおける導入期ベースラインからの減少。
●内視鏡的治癒（すなわち、粘膜の内視鏡観察での改善）：０又は１のＭａｙｏ内視鏡サブスコア。
●組織学的治癒：Ｇｅｂｏｅｓスコアに基づき、上皮中の０〜＜５％の好中球、及び陰窩破壊、びらん、潰瘍、又は肉芽を伴わないとして定義される。
●粘膜治癒：内視鏡的治癒及び組織学的治癒の両方。
●正常又は非活動的な粘膜疾患：０のＭａｙｏ内視鏡サブスコア。
●症候性寛解：０又は１のＭａｙｏ排便回数サブスコア及び０の直腸出血サブスコア。
●ＣＲＰ濃度の正常化：≦３ｍｇ／ＬのＣＲＰ濃度。
●糞便ラクトフェリン濃度の正常化：≦７．２４μｇ／ｇの糞便ラクトフェリン濃度。
●糞便カルプロテクチン濃度の正常化：≦２５０ｍｇ／ｋｇの糞便カルプロテクチン濃度。
●修正Ｍａｙｏスコア応答：
○定義１：≧２点かつ≧３５％の修正Ｍａｙｏスコアにおける減少及び≧１の直腸出血サブスコアにおける減少又は０若しくは１の直腸出血サブスコアのいずれか。
○定義２：≧２点かつ≧３０％の修正Ｍａｙｏスコアにおける減少及び≧１の直腸出血における減少又は０若しくは１の直腸出血スコアのいずれか。
【０２１９】
安全性の結果
約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの両方の静脈内ウステキヌマブ用量は、８週を通して概ねプラセボに匹敵する安全性プロファイルを伴い、概ね良好な忍容性を示した。安全性解析対象集団（safety analysis set）の９６０人の被験者のうちで、８週を通して、１つ以上の治療下で発現したＡＥを、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群における被験者の、それぞれ５０．０％、４１．４％、及び４８．０％について報告した。８週を通して、重篤な有害作用（ＳＡＥ）を、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群における被験者の、それぞれ３．１％、３．７％、及び６．６％で報告した。
【０２２０】
注入の１時間以内のＡＥは、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群において、それぞれ０．９％、２．２％、及び１．９％であった。
【０２２１】
１つ以上の感染症を有する被験者の割合は、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群における被験者で、それぞれ１５．３％、１５．９％、及び１５．０％であった。重篤な感染症は、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群における被験者の、それぞれ０．３％、０．６％、及び１．３％について報告した。
【０２２２】
薬物動態の結果
血清サンプルを、０週目（投与前）、０週目（投与後１時間）、２週目、４週目、及び８週目に採取した。ウステキヌマブ治療にランダム化された被験者について、ウステキヌマブの単回ＩＶ注入は、約６ｍｇ／ｋｇの体重に基づく調整用量として（すなわち、≦５５ｋｇの体重の被験者には２６０ｍｇ、＞５５ｋｇかつ≦８５ｋｇの体重の被験者には３９０ｍｇ、若しくは＞８５ｋｇの体重の被験者には５２０ｍｇ）、又は１３０ｍｇの固定用量として与えた。１３０ｍｇ群の被験者の体重中央値が７２ｋｇであることを考慮すると、ウステキヌマブの１３０ｍｇ用量は、１ｋｇ当たりに基づいて約２ｍｇ／ｋｇに相当した。したがって、平均して、約６ｍｇ／ｋｇ群のウステキヌマブ曝露は、１３０ｍｇ群の約３倍であった。この期待と一致して、ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇ又は１３０ｍｇの単回ＩＶ投与の後、血清ウステキヌマブ濃度の中央値は、８週を通して全てのサンプリング時点でおよそ用量比例した。０週目の注入終了１時間後に観察された血清ウステキヌマブ濃度の中央値ピークは、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群について、それぞれ、１２７．０μｇ／ｍＬ及び４３．１６μｇ／ｍＬであった。８週目の、主要有効性エンドポイントの評価時点で、血清ウステキヌマブ濃度中央値は、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群について、それぞれ、８．５９μｇ／ｍＬ及び２．５１μｇ／ｍＬであった。
【０２２３】
０週目にプラセボＩＶの投与を受けた後、８週目に臨床応答ではなかった被験者には、８週目にウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与したが、一方０週目にウステキヌマブＩＶの投与を受けた後に、８週目に臨床応答ではなかった被験者には、８週目でウステキヌマブ９０ｍｇをＳＣ投与した。第０週にプラセボＩＶを投与し、続いて、８週目にウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した被験者の中でも、１６週目（ウステキヌマブＩＶ投与後８週間）の血清ウステキヌマブ濃度中央値は、８週目で観察されたものよりもわずかに高かった（０週目でウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した被験者中では、［それぞれ１０．５１μｇ／ｍＬ対８．５９μｇ／ｍＬ］）。（０週目での初回ＩＶウステキヌマブ投与後の）８週目にウステキヌマブ９０ｍｇをＳＣ投与した被験者の中でも、１６週目の血清ウステキヌマブ濃度中央値は、０週目にウステキヌマブ１３０ｍｇを投与した被験者と比べて、０週目でウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した被験者でわずかに高かった（それぞれ、１．９２μｇ／ｍＬ対１．５９μｇ／ｍＬ）。
【０２２４】
免疫原性の結果
ウステキヌマブに対する抗体の評価に適切なサンプルを有するウステキヌマブ群における６３５人の被験者のうちで、４人（０．６％）の被験者は、８週を通して、ウステキヌマブに対する抗体に陽性であった。これら４人の被験者のうち、２人（５０％）は、ＮＡｂに対して陽性であった。
【０２２５】
１６週を通して任意の時間にウステキヌマブを投与し、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の評価に適切なサンプルを有した８２２人の被験者のうちで、１８人（２．２％）被験者が、最終的な安全性評価の来院まで、ウステキヌマブに対する抗体に陽性であった。これらのうち、１５人の被験者のうち４人（２６．７％）が、最終的な安全性評価の来院まで、ＮＡｂとして評価可能なものの中のＮＡｂに陽性であった。８週目にウステキヌマブ９０ｍｇをＳＣ投与した被験者の中でも、１６週を通してのウステキヌマブに対する抗体の発生率は、約６ｍｇ／ｋｇＩＶ→９０ｍｇＳＣ群と比べて、１３０ｍｇＩＶ→９０ｍｇＳＣ群で数値的に高かった（４．５％［１３２人の被験者のうち６人］対１．０％［１０１人の被験者のうち１人］。
【０２２６】
有効性の結果
８週目での臨床的寛解−世界定義
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞれ、１５．５％及び１５．６％）が、臨床的寛解を、プラセボ群の被験者と比べて達成した（５．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表１）。
【０２２７】
【表１】
2022500474.tif 000003
Ｎ＝被験者数、ＣＩ＝信頼区間。
【０２２８】
８週目での臨床的寛解−米国定義
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞれ、１８．９％及び１６．６％）が、臨床的寛解を、プラセボ群の被験者と比べて達成した（６．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表２）。
【０２２９】
【表２】
2022500474.tif 000004
Ｎ＝被験者数、ＣＩ＝信頼区間。
【０２３０】
８週目での内視鏡的治癒の内視鏡応答
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞれ、２７．０％及び２６．３％）が、内視鏡的治癒を、プラセボ群の被験者と比べて達成した（１３．８％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表３）。
【０２３１】
【表３】
2022500474.tif 000005
Ｎ＝被験者数、ＣＩ＝信頼区間。
【０２３２】
８週目での臨床応答
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞれ、６１．８％及び５１．３％）が、臨床応答を、プラセボ群の被験者と比べて達成した（３１．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表４）。
【０２３３】
【表４】
2022500474.tif 000006
Ｎ＝被験者数、ＣＩ＝信頼区間。
【０２３４】
８週目での総ＩＢＤＱスコアにおけるベースラインからの変化。
ベースラインでは、ＩＢＤＱスコア中央値は、全ての治療群にわたって類似していた。８週目では、ＩＢＤＱスコアにおけるベースラインからの中央値の改善は、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において（それぞれ、３１．０及び３１．５）、プラセボ群と比べて、有意に大きかった（１０．０；両方の比較についてｐ＜０．００１）。
【０２３５】
８週目での臨床的寛解
寛解が、８週目での０の直腸出血スコアにより臨床的寛解（世界定義）として評価された場合、このエンドポイントを達成した対象の割合は、主要有効性解析（世界定義）に基づいて観察された割合とほぼ同一であった。約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞれ、１５．２％及び１５．３％）が、このエンドポイントを、プラセボ群の被験者と比べて達成した（５．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１）。
【０２３６】
８週目での症候性寛解
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞれ、４４．７％及び４１．３％）が、症候性寛解を、プラセボ群の被験者と比べて達成した（２２．６％；両方の比較についてｐ＜０．００１）。
【０２３７】
８週目での組織学的治癒
組織学的治癒は、上皮中の０〜＜５％の好中球、及び陰窩破壊、びらん、潰瘍、又は肉芽を伴わないと定義された。８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞれ、３５．６％及び３７．９％）が、組織学的治癒を、プラセボ群の被験者と比べて達成した（２１．９％；両方の比較についてｐ＜０．００１）。
【０２３８】
８週目でのＭａｙｏスコアにおけるベースラインからの変化。
ベースラインでは、平均Ｍａｙｏスコアは、全ての治療群にわたって同じであった（全ての群について８．９）。８週目では、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの平均値の減少は、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において（それぞれ、３．５及び３．２）、プラセボ群の１．８と比べて、有意に大きかった（両方の比較についてｐ＜０．００１）。
【０２３９】
８週を通じての部分的Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの変化。
ベースラインでは、平均部分的Ｍａｙｏスコアは、全ての治療群にわたって同じであった（全ての群について６．２）。早くも２週目に、及び８週を通して来院まで継続して、部分的Ｍａｙｏスコアの平均値の減少は、プラセボ群と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において有意に大きかった。２週目では、部分的Ｍａｙｏスコアの平均値のベースラインからの減少は、プラセボ群の１．０と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において、それぞれ１．６及び１．５であった（両方の比較についてｐ＜０．００１）。８週目では、部分的Ｍａｙｏスコアの平均値のベースラインからの減少は、プラセボ群の１．５と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において、それぞれ２．９及び２．６であった（両方の比較についてｐ＜０．００１）。
【０２４０】
８週目でのＵＣＥＩＳスコア
ＵＣＥＩＳスコアは、粘膜血管パターン、出血、及び潰瘍化に基づいて、ＵＣの内視鏡的重症度の総合評価を提供する。スコアは３〜１１の範囲であり、より高いスコアは、内視鏡検査によるより重度の疾患を示す。ＵＣＥＩＳスコアは、内視鏡検査のビデオの中央読み取りの間にのみ評価された。
【０２４１】
ベースラインでは、平均ＵＣＥＩＳスコアは、全ての治療群にわたって類似していた（約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群で、それぞれで、７．６、７．５、７．５）。８週目では、ＵＣＥＩＳスコアにおけるベースラインからの平均値の減少は、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において（それぞれ、１．３及び１．１）、プラセボ群の０．５と比べて、有意に大きかった（両方の比較についてｐ＜０．００１）。
【０２４２】
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞれ、２０．２％及び１９．１％）が、プラセボ群の被験者１１．０％と比べて、≦４のＵＣＥＩＳスコアを有していた（それぞれ、ｐ＜０．００１及びｐ＝０．００４）。≦４のＵＣＥＩＳスコアが、本試験において定義された内視鏡的治癒を定義した０又は１のＭａｙｏ内視鏡サブスコアと関連付けられると仮定される。
【０２４３】
ブリストル便性状スケールスコア
来院時のＢＳＦＳスコアは、来院前のＢＳＦＳスコアの３日間の１日平均の平均であった。Ｍａｙｏスコアの排便回数及び直腸出血スコアを計算するために使用された同じ３日間を使用して、来院時の平均ＢＳＦＳスコアを算出した。
【０２４４】
ランダム化された被験者の約４０％（３７０／９６１人）は、ベースラインで収集されたＢＳＦＳスコアを有していた。ベースラインでは、被験者の９９．２％（３６７／３７０人）は、≧３の平均ＢＳＦＳスコアを有し、被験者の大部分（５４．３％）は、下痢を示す≧６の平均ＢＳＦＳスコアを有していた。早くも２週目に、及び８週を通して来院まで続く、下痢の被験者の割合（≧６の平均ＢＳＦＳスコア）は、プラセボ群と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において小さかった。８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ及びプラセボの群において、それぞれ、被験者の２２．８％、２１．１％、及び３２．０％が、下痢（≧６の平均ＢＳＦＳスコア）を有した。更に、８週目では、正常な糞便（≧３かつ＜５）を有する被験者の割合は、プラセボと比べて、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群で大きかった（それぞれ、４８．３％、４８．９％、及び２９．３％）。
【０２４５】
Ｃ反応性タンパク質の正常化
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、ＩＢＤを有する被験者における炎症のマーカーとして使用される。ＵＣにおいて、高いＣＲＰは、重度の臨床活動性、高い沈降率、及び大腸内視鏡検査で検出される活動性疾患に関連している。Ｃ反応性タンパク質は、検証済みの高感度ＣＲＰアッセイを使用して検定される。
【０２４６】
ベースラインでは、異常なＣＲＰ（＞３ｍｇ／Ｌ）を有した被験者の割合は、全ての治療群にわたって類似しており、全体として、ランダム化された被験者の５９．２％は、ベースラインにおいて異常なＣＲＰ濃度を有した。早くも２週目に、及び８週を通して来院まで継続して、ベースラインで異常な値を有した被験者の中で、プラセボ群と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合が、ＣＲＰの正常化（≦３ｍｇ／Ｌ）を達成した。８週目に、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において、それぞれ被験者の３８．７％及び３４．１％が、プラセボ群における被験者の２１．１％と比べて、ＣＲＰの正常化を達成した（両方の比較についてｐ＜０．００１）。
【０２４７】
糞便ラクトフェリンの正常化
ベースラインでは、異常な糞便ラクトフェリン（＞７．２４μｇ／ｇ）を有する被験者の割合は、全ての治療群にわたって類似しており、全体として、ランダム化された被験者の９０．０％は、ベースラインにおいて異常な糞便ラクトフェリン濃度を有した。４週目及び８週目において、ベースラインで異常な値を有した被験者の中で、プラセボ群と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合が、糞便ラクトフェリンの正常化（≦７．２４μｇ／ｇ）を達成した。８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の、それぞれ１４．６％及び１７．２％が、プラセボ群の被験者の９．３％と比べて、糞便ラクトフェリンの正常化を達成した（ウステキヌマブ群について、それぞれｐ＝０．０４２、ｐ＝０．００６）。
【０２４８】
糞便カルプロテクチンの正常化
ベースラインでは、異常な糞便カルプロテクチン（＞２５０ｍｇ／ｋｇ）を有する被験者の割合は、プラセボ群（７８．４％）と比べて、約６ｍｇ／ｋｇの群（８５．１％）においてわずかに大きく、１３０ｍｇの群の被験体の８２．５％は、ベースラインにおいて異常な糞便カルプロテクチンを有していた。２週目及び４週目において、ベースラインで異常な値を有した被験者の中で、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合が、糞便カプロテクチンの正常化（≦２５０ｍｇ／ｋｇ）を達成した。８週目では、ベースラインでの異常な糞便のカルプロテクチンを有する被験者のうちで、正常化された糞便カルプロテクチンを有する被験者の割合は、プラセボ群の被験者（２０．４％）と比べて、有意ではないが、ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において（それぞれ、２５．５％及び２４．２％）数字的に大きかった（それぞれ、両方の比較についてｐ＝０．１４８、ｐ＝０．３０１）。
【０２４９】
実施例２：ヒトの潰瘍性大腸炎の治療におけるウステキヌマブの維持試験
方法論
このランダム化治療中止維持試験では、全ての登録された被験者は、導入試験で投与された試験薬剤に対する応答者であった。主要（ランダム化）集団：導入後のＩＶウステキヌマブに対して臨床応答を示した対象は、維持試験における主要な集団を構成した。この集団は、以下を含んだ：導入試験の０週目に、ウステキヌマブ（すなわち、１３０ｍｇＩＶ又は約６ｍｇ／ｋｇＩＶ）を投与するためにランダム化された導入の８週目に臨床応答を示した被験者、及び導入試験の０週目にプラセボを投与するためにランダム化され、導入８週目で臨床応答ではなかったが、導入８週目でＩＶウステキヌマブの用量（約６ｍｇ／ｋｇ）を投与後、導入１６週目で臨床応答を示した（プラセボ→ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇＩＶ）被験者。これらの被験者を、維持期の０週目で、ウステキヌマブ９０ｍｇＳＣを８週間毎に（ｑ８ｗ）、ウステキヌマブ９０ｍｇＳＣを１２週間毎に（ｑ１２ｗ）、プラセボＳＣを投与するために、１：１：１の比でランダム化した。非ランダム化集団：維持試験に入る追加の被験者は、主要集団においてランダム化されず、本試験では以下のように維持治療を受けた：ウステキヌマブ導入遅延応答者（すなわち、導入期８週目でＩＶウステキヌマブに対して臨床応答ではなかったが、導入期の８週目でウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣ投与後の導入期の１６週目で臨床応答を示した被験者）には、ウステキヌマブ９０ｍｇをｑ８ｗでＳＣ投与し、プラセボ導入応答者（すなわち、プラセボＩＶ導入に臨床応答を示した被験者）には、プラセボをＳＣ投与した。非ランダム化被験者は、有効性及び安全性の両方について追跡したが、重要な有効性解析には含まれなかった。
【０２５０】
全ての被験者には、その割り当てられた用量のＳＣ試験薬剤を、維持期０週目の来院時に投与した。その後、盲検を維持するために、全ての被験者には、全ての予定された試験薬剤投与の来院時に、試験薬剤を投与した。被験者には、毎来院時に臨床的フレアについて評価し、臨床応答の減弱が確認された場合、救助薬の対象になった。維持試験の主要部分は、４４週目まで行われ、長期試験の延長は、２２０週目まで継続する。
【０２５１】
被験者の数（計画及び解析された）：
導入試験を完了し、導入試験薬剤に対する臨床応答を示した７８３人の被験者を、この維持試験において登録した。維持期０週目における各治療群における被験者数は、以下の通りであった。
●ランダム化（主要）集団（５２３人被験者［３２７人の対象が計画された］）：
−１７６人の被験者を、ウステキヌマブ９０ｍｇのｑ８ｗでＳＣ投与にランダム化した。
−１７２人の被験者を、ウステキヌマブ９０ｍｇのｑ１２ｗでＳＣ投与にランダム化した。
−１７５人の被験者を、プラセボのＳＣ投与にランダム化した。
●非ランダム化集団（２６０人の被験者）：
−ウステキヌマブ導入遅延応答者であった１５７人の被験者（すなわち、導入期８週目で、ウステキヌマブ対して臨床応答ではなかったが、導入期１６週目で臨床応答した）には、ウステキヌマブ９０ｍｇをｑ８ｗでＳＣ投与した。
−プラセボのＩＶ導入に臨床応答した（プラセボ導入応答者）１０３人の被験者には、プラセボをＳＣ投与した。
【０２５２】
組み入れのための診断及び主な基準
このランダム化治療中止維持試験に登録された全ての被験者は、従来の療法（すなわち、コルチコステロイド若しくは免疫調節剤）又は生物学的療法（すなわち、ＴＮＦ拮抗薬及び／若しくはベドリズマブ）に対して不十分な応答を有したか、又は忍容性が不良であって、導入試験中に試験薬剤に対する臨床応答を示した、中等症から重症の活動期のＵＣを有するものであった。これには、ＩＶウステキヌマブに対する臨床応答にあり、ＩＶプラセボに対する臨床応答にあり、又はウステキヌマブに対して遅延臨床応答にある被験者であって、導入試験中にプロトコルに禁止された薬剤変更を受けなかった被験者が含まれた。
【０２５３】
評価基準：
●薬物動態（ＰＫ）：血清ウステキヌマブ濃度
●免疫原性：ウステキヌマブに対する抗体
●薬力学（ＰＤ）／バイオマーカー：血清バイオマーカー；糞便マイクロビオーム；粘膜生検における疾患活動性及び治癒のＲＮＡ発現及び組織学的評価
●遺伝学及びエピジェネティクス：全血デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）
●有効性：Ｍａｙｏスコア並びに部分的Ｍａｙｏスコア、ＵＣ内視鏡的重症度評価指標（ＵＣＥＩＳ）、ＣＲＰ、糞便ラクトフェリン、及び糞便カルプロテクチン
●健康関連生活の品質：炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire）（ＩＢＤＱ）、３６項目のショートフォーム健康調査（ＳＦ−３６）、及び、ＥｕｒｏＱｏＬ−５Ｄ健康質問票（ＥＱ−５Ｄ）
●医療経済学：ＵＣ疾患に関連する入院及び手術；生産性視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、並びに仕事の生産性及び活動障害に関する質問票−健康全般（Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire-General Health）（ＷＰＡＩ−ＧＨ）
●安全性：有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、感染症、注射部位反応、アレルギー反応、血液学並びに化学パラメータ、バイタルサイン、身体検査、及び結核の早期検出
エンドポイント
●主要エンドポイントは、４４週目での臨床的寛解であった。臨床的寛解の定義（並びに試験手順）は、臨床的寛解の世界及び米国の好ましい定義に適応するために、米国内の申請書及び米国外の申請書で異なる。臨床的寛解の各定義は、主要有効性解析対象集団において全ての被験者に適用された。
−臨床的寛解の主要エンドポイントの世界定義は、＞１の個々のサブスコアを有さない、≦２点のＭａｙｏスコアとして定義された。
−臨床的寛解の米国定義は、≦３の絶対糞便数、０のＭａｙｏ直腸出血サブスコア、及び０若しくは１のＭａｙｏ内視鏡サブスコアとして定義された。
●それらが試験された順序で列挙された主要な副次的エンドポイントは、以下の通りであった：
−４４週目までの臨床応答の維持
−４４週目での内視鏡的治癒
−４４週目での臨床的寛解及び併用コルチコステロイドを投与しないこと（コルチコステロイドフリー臨床的寛解）
−維持ベースラインにおいて臨床的寛解を達成した被験者の中での、４４週目までの臨床的寛解の維持
第３及び第４の主要な副次的エンドポイントについて、臨床的寛解の世界定義を使用して、米国外の国々の申請書をサポートし、臨床的寛解の米国定義を使用して、米国における申請書をサポートした。
【０２５４】
人口統計学及びベースライン疾患特性を、主要有効性解析対象集団における９６１人の被験者に基づいてまとめた。
【０２５５】
臨床的寛解の維持に関連する第４の主要な副次的エンドポイントを除いて、多重性制御されたエンドポイントの解析を、維持ベースラインでの臨床的寛解（世界定義）状態（ＩＷＲＳによって決定されるようなはい／いいえ）及び導入治療（プラセボＩＶ［Ｉ−０］→ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇＩＶ［Ｉ−８］、ウステキヌマブ１３０ｍｇＩＶ［Ｉ−０］、又はウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇＩＶ［Ｉ−０］）によって層別化されたコクラン−マンテル−ヘンツェル（Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）カイ二乗検定を使用して実施した。第４の主要な副次的エンドポイント（臨床的寛解の維持）については、導入治療によって層別化されたＣＭＨカイ二乗検定を使用した。
世界及び米国特有の複数の試験手順は、この試験における多重性制御されたエンドポイントにわたる０．０５レベルでの全体的な第１種の過誤（Type 1 error）率を制御するために事前に指定された（セクション３．１１．２．７．３）。全ての統計的検定を、両側０．０５有意水準で行った。公称ｐ値が提示される。
【０２５６】
安全性は、治療下で発現した有害事象（ＡＥ）、実験室パラメータ（血液学及び化学）、及びバイタルサインパラメータの頻度及びタイプをまとめて評価した。安全性概要書は、ランダム化された被験者、非ランダム化被験者、及び全ての治療された被験者に対して別々に提供される。安全データの提示は、ランダム化された集団に焦点を合わせる。
【０２５７】
結果
試験集団
導入試験を完了し、導入試験薬に対して臨床応答にあった合計で７８３人の被験者を、この維持試験において登録した。これらのうち、５２３人の被験者は、維持試験のために標的化された主要集団に属しており、維持期の０週目にウステキヌマブ又はプラセボのＳＣ投与を受けるようにランダム化された（ウステキヌマブ９０ｍｇＳＣ  ｑ８ｗ群、ウステキヌマブ９０ｍｇＳＣ  ｑ１２ｗ、及びプラセボ群に、それぞれ１７６人、１７２人、及び１７５人の被験者）。残りの２５０人の被験者は、１５７人のウステキヌマブ導入遅延応答者（ウステキヌマブ９０ｍｇをｑ８ｗでＳＣ投与した）及び１０３人のプラセボ導入応答者（プラセボを投与した）を含む、非ランダム化集団に属していた。維持期のベースラインで治療を割り当てた全ての登録された被験者には、その時点でそれらの研究薬剤を投与した。
【０２５８】
４０週（維持試験の最後の投与のための来院）の前に、主要集団において８５人（１６．３％）の被験者が、試験薬剤を中断した。試験薬剤を中断した被験者の割合は、プラセボ群（２４．６％）において、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２Ｗの群（それぞれ、１０．２％及び１４．０％）の割合よりも大きかった。中断の最も一般的な理由は、ＵＣの悪化に起因する有効性の欠如及び有害事象であった。４４週の前に、主要集団の２９人の被験者（５．５％）は、試験の参加を終了し、試験の参加の終了の最も一般的な理由は、同意の撤回であった。
【０２５９】
ベースライン臨床疾患特性は、利用可能な療法に難治性である、中等症から重度の活動期のＵＣを有する被験者の集団を代表し、３つの治療群にわたって一般的にバランスがとれていた。疾患の持続時間の中央値は６．０５年であり、ベースラインＭａｙｏスコアの中央値は９．０であり、８６．９％及び１３．１％が、それぞれ中等症及び重症のＵＣを有した。導入期ベースラインでは、維持試験の主要集団における被験者の５２．２％はコルチコステロイドを摂取しており、２６．６％は免疫調節薬を摂取しており、７０．７％はアミノサリチレートを摂取していた。被験者の大部分（９３．５％）は、導入期ベースラインにおいて、コルチコステロイド及び／又は６−ＭＰ／ＡＺＡに対する不十分な応答を有したか、若しくは忍容性不良であったか、又はコルチコステロイド依存性を示した。全体的に主要集団では、被験者の４７．６％は、文書化された生物学的療法の不成功の履歴を有し、被験者の５２．４％はそうでなかった。また、４７．２％は、少なくとも１つの抗ＴＮＦに不成功であったが、１３．４％は、抗ＴＮＦ及びベドリズマブの両方に不成功であり、４９．３％は、生物学的療法に対して未経験であり、２人の被験者は、ベドリズマブのみに対して生物学的不全であった。
【０２６０】
有効性の結果
ウステキヌマブ維持療法は、ＴＮＦ拮抗薬及び／又はベドリズマブを含む従来の治療又は生物学的治療に以前に不成功であったか、又はこれらに忍容性不良であり、ウステキヌマブＩＶの単回投与の導入療法を受けた後に、８週目で臨床応答にあった、中等症から重症の活動期のＵＣを有する被験者の集団において有効性を示した。
予め指定された世界及び米国に限定の複数の試験手順に基づいて、統計的有意性は、４４週目での臨床的寛解の主要エンドポイント及び４４週を通じての臨床応答の維持、４４週目での内視鏡的治癒、並びに４４週目でのコルチコステロイドフリーの臨床的寛解の３つの主要な副次的エンドポイントに対して、ウステキヌマブ投与レジメン（９０ｍｇをｑ８ｗで、及び９０ｍｇをｑ１２ｗで）の両方を主張することができる。加えて、米国に限定の試験手順に基づくウステキヌマブ用量、及び世界試験に基づくウステキヌマブｑ１２ｗレジメンの両方に対して、４４週を通じた臨床的寛解の維持（維持期のベースラインで臨床的寛解を達成した被験者の中で）に統計的有意性を主張することができる。
【０２６１】
●主要集団における臨床的有効性（すなわち、ウステキヌマブのＩＶ導入療法を受けた後、８週間、臨床応答にある被験者）
−主要エンドポイント：臨床的寛解
○４４週目で臨床寛解（世界定義に基づく）にある被験者の割合は、プラセボ群の被験者（２４．０％）と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びウステキヌマブのｑ１２ｗ群（それぞれ、４３．８％及び３８．４％）で有意に大きかった（それぞれ、ｐ＜０．００１及びｐ＝０．００２）。
○４４週目で臨床寛解（米国に限定の定義に基づく）にある被験者の割合は、プラセボ群の被験者（２４．６％）と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びウステキヌマブのｑ１２ｗ群（それぞれ、４２．６％及び３９．５％）で有意に大きかった（それぞれ、ｐ＜０．００１及びｐ＝０．００２）。
○臨床的寛解（世界定義及び米国の限定の定義の両方に基づく）の達成に対するウステキヌマブの効果は、（生物学的治療に不成功であった被験者及び生物学的治療に不成功ではなかった被験者並びに導入期のベースラインにおいて併用免疫調節薬若しくはコルチコステロイドを投与されていた被験者及び投与されなかった被験者を含む）サブグループ全体にわたって概ね一貫しており、データ処理規則の予め規定された変化に対してロバストであった。
−主要な副次的エンドポイント：臨床応答の維持、内視鏡的治癒、コルチコステロイドフリーの臨床的寛解、及び臨床的寛解の維持
○４４週を通じて臨床応答を維持し、内視鏡的治癒を達成し、コルチコステロイドフリーの寛解（臨床的寛解の世界定義及び米国に限定の定義の両方を適用）を達成した被験者の割合は、プラセボ群のものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗの群で有意に大きかった（ｐ＜０．０１）。
○維持期のベースラインで臨床的寛解を達成した被験者の中で臨床的寛解を維持した被験者の割合は、プラセボ群におけるものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗの群の両方について、数値的に大きかった（臨床的寛解の世界定義及び米国に限定の定義の両方を適用）。統計的有意性（ｐ＜０．０１）は、臨床的寛解の米国に限定の定義を使用すると、プラセボに対するｑ８ｗ群及びｑ１２ｗ群の両方の比較について達成したが、統計的有意性は、臨床的寛解の世界定義を使用すると、プラセボと比べて、ｑ１２ｗ群についてのみ達成された（ｐ＜０．０１）。
−他の組織学的、粘膜、臨床的、及び内視鏡的エンドポイント
以下に要約される解析は、多重性に対して制御されなかった。統計的有意性の記述は、公称ｐ値に基づく。
○４４週目に組織学的治癒を達成した（すなわち、＜５％の陰窩における好中球浸潤、陰窩破壊はなく、浸食、潰瘍、又は肉芽組織がない）被験者の割合は、プラセボ群と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において有意に大きかった（ｐ＜０．００１）。
○４４週目に粘膜治癒（内視鏡治癒と組織学的治癒との組み合わせ）を達成した被験者の割合は、プラセボ群と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において有意に大きかった（ｐ＜０．０１）。
○臨床的寛解の世界定義及び米国限定の定義の両方を適用すると、４４週前に少なくとも９０日間、コルチコステロイドフリーの寛解を達成する対象の割合は、プラセボ群のものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において有意に大きかった（ｐ＜０．０１）。更に、維持期ベースラインでコルチコステロイドを投与されている被験者の中でも、プラセボ群のものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において、有意に大きな割合の被験者（ｐ＜０．０５）が、臨床的寛解であり、かつ、４４週前の少なくとも９０日間、併用のコルチコステロイドを投与されていなかった。
○ウステキヌマブ維持治療の有効性は、部分的Ｍａｙｏスコアの維持された改善、症候性寛解の維持、並びに内視鏡的治癒の維持によって測定された臨床転帰においても実証された。ウステキヌマブ維持療法の有効性の更なる証拠は、経時的な部分的Ｍａｙｏ寛解及び症候性寛解、並びに症状制御（排便回数及び直腸出血）において観察された。
【０２６２】
−炎症性バイオマーカー
○４４週目まで経時的に、ウステキヌマブ治療群は、維持期ベースラインで観察されたＣＲＰ、糞便ラクトフェリン、及び糞便カルプロテクチン濃度レベルを維持したが、一方、プラセボ群では、ＣＲＰ中央値、糞便ラクトフェリン、及び糞便カルプロテクチン濃度は、悪化（増加）した。
○４４週目では、正常化されたＣＲＰ、糞便カルプロテクチン及び糞便ラクトフェリンを有する被験者の割合は、プラセボ群と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において概して有意に大きかった。
−生物学的治療の不成功の状態による臨床エンドポイント
○生物学的治療の不成功の履歴を有する被験者及びそれを有さない被験者については、主要エンドポイント並びに主要な副次的エンドポイント及び粘膜治癒のそれぞれを達成した被験者の割合は、一般に、プラセボ群の被験者と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において大きかった。
○場合によっては、治療効果が生物学的治療に不成功ではなかった集団及び不成功集団において類似していた場合、ウステキヌマブのｑ８ｗ群に対する治療効果が、ウステキヌマブのｑ１２ｗ群に対するものよりも大きいという、エンドポイントにわたる一貫した傾向が、生物学的治療に不成功であった被験者においてあった。この傾向は、生物学的治療に不成功ではなかった集団においては観察されなかった。
−炎症性バイオマーカーサブグループに基づく有効性
○導入期又は維持期のベースラインのいずれかにおいて、より高い炎症負荷（ＣＲＰの上昇及び／又は糞便炎症マーカーの上昇）を有する被験者の中で、両方の投与量が、一般に、プラセボと比べて有効性を示したが、ウステキヌマブのｑ８ｗの有効性が、ウステキヌマブのｑ１２ｗ群よりも、臨床エンドポイントの範囲にわたって良好であると思われた。しかしながら、ベースラインでの炎症負荷が低い被験者では、ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びｑ１２ｗ群は、エンドポイントに対する同様の有効性を示した。
【０２６３】
−健康関連の生活の質
○４４週目までに、ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びｑ１２ｗ群の被験者は、一般に、プラセボ群の被験者と比べて、ＩＢＤＱ、ＳＦ３６及びＥＱ５Ｄ評価法を使用して評価されるとき、健康関連の生活の質の改善を維持することができた。
−ウステキヌマブ９０ｍｇのｑ８ｗ用量及びウステキヌマブ９０ｍｇのｑ１２ｗ用量の成果
○ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びｑ１２ｗ群の両方が、一般に、主要エンドポイント及び主要な副次的エンドポイントについての同様の有効性を示したが、ｑ８ｗは、以下のより客観的かつ厳格な有効性の尺度に基づいて、ｑ１２ｗよりもわずかに良好であった。
◆４４週目における内視鏡的治癒及び粘膜治癒
◆４４週目における長期部分的Ｍａｙｏ寛解
◆維持期のベースラインにおいてコルチコステロイドを投与されている被験者の中で、４４週の前の少なくとも９０日間、コルチコステロイドフリーの臨床的寛解及びコルチコステロイドの排除
○更に、有効性が経時的に（以下のエンドポイントについて）試験された場合、ｑ８ｗ群は、ｑ１２ｗ群よりも大きな有効性を示した。
◆非活動性又は軽度の疾患を示す（すなわち、０又は１のサブスコア）Ｍａｙｏ排便回数及び直腸出血サブスコア、並びに４４週目までの経時的な≦３の絶対糞便数。
◆４４週目までの経時的な部分的Ｍａｙｏ寛解及び症候性寛解
◆４４週目までの経時的な糞便ラクトフェリン及びカルプロテクチン濃度におけるベースラインからの中央値の変化。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者における有効性
ウステキヌマブ導入療法に対する遅延応答者であった被験者は、ウステキヌマブ９０ｍｇをｑ８ｗで投与される間に、臨床応答を維持し、臨床的寛解、内視鏡的治癒、組織学的治癒、及び粘膜治癒（内視鏡的治癒と組織学的治癒との組み合わせ）を達成することができた。
●有効性及び薬物動態／免疫原性
−一般に、維持中に、血清ウステキヌマブ濃度と臨床的寛解及び内視鏡的治癒の臨床的有効性の成果との間に明らかな関連性が観察された。加えて、ＣＲＰにより測定した場合、より低いレベルの炎症が、血清ウステキヌマブ濃度が高い被験者において観察された。
−維持ウステキヌマブを投与されている被験者の中で、ウステキヌマブに対するに対する抗体の発生は、臨床的寛解、内視鏡的治癒、臨床応答、及びＭａｙｏスコアにおける維持ベースラインからの変化などの複数のエンドポイントによって測定される臨床的有効性に影響を及ぼすようには見えなかったが、データの解釈は、小さいサンプルサイズによって制限される。
【０２６４】
薬物動態及び免疫原性結果
●ウステキヌマブ９０ｍｇのｑ８ｗ又はｑ１２ｗのＳＣ投与による維持治療に続いて、被験者がウステキヌマブ９０ｍｇをｑ８ｗでＳＣ投与するか、又はウステキヌマブ９０ｍｇをｑ１２ｗでＳＣ投与する維持投与レジメンをそれぞれ開始した後、約８週目又は１２週目に、定常状態に達した。経時的なトラフ型血清ウステキヌマブ濃度の定常状態の中央値は、ｑ１２ｗ群（０．９２μｇ／ｍＬ〜１．１９μｇ／ｍＬ）におけるよりも、ウステキヌマブｑ８ｗ群（２．６９μｇ／ｍＬ〜３．０９μｇ／ｍＬ）において約３倍上回った。
●ウステキヌマブの９０ｍｇをｑ８ｗ又はｑ１２ｗでＳＣ投与する維持投与レジメン後に、血清ウステキヌマブ濃度は、ほとんど全ての被験者で４４週目まで持続され、検出不能な経時的トラフ型濃度を有する被験者の割合は、９０ｍｇのｑ１２ｗの群のもの（４．９％〜７．１％）よりも９０ｍｇのｑ８ｗの群（０．７％〜２．４％）で少なかった。プラセボ群の被験者におけるウステキヌマブ濃度の中央値は、１６週目までに検出可能なレベルを下回った。
●維持中の血清ウステキヌマブ濃度に対する異なるウステキヌマブＩＶ導入用量の影響は、予想通りに経時的に減少し続けた。
●トラフ型血清ウステキヌマブ濃度の中央値は、より体重が重い被験者では低くなる傾向があった。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者群における非ランダム化された被験者は、９０ｍｇでｑ８ｗの同じウステキヌマブ投与レジメンのＳＣ投与後に、ウステキヌマブのｑ８ｗ群のランダム化された被験者と比べて、経時的に、より低い血清ウステキヌマブ濃度を有する傾向があった。
●ウステキヌマブに対する抗体を評価するための適切なサンプルを有する６８０人の治療被験者の中で、３９人（５．７％）は、５２週間の治療を通じて、ウステキヌマブの抗体に対して陽性であり、大部分は、≦１：８００の抗体力価を有した。この維持試験において、ウステキヌマブの抗体に対して陽性であった３９人の治療被験者のうち、１１人（２８．２％）は、中和抗体に対して陽性であった。
●全てのランダム化された治療群では、血清ウステキヌマブ濃度の中央値は、ウステキヌマブの抗体に対して陰性であった被験者のレベルと比べて、ウステキヌマブの抗体に対して陽性であった被験者において、経時的により低くなった。
【０２６５】
安全性の結果
４４週目までｑ１２Ｗ又はｑ８ｗで投与されたウステキヌマブ９０ｍｇの皮下維持レジメンは、概ね良好な忍容性を示し、ウステキヌマブの既知の安全性プロファイルと一致した。
●ＡＥは、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群の被験者のそれぞれ、７７．３％、６９．２％、及び７８．９％で報告された。
−合理的に因果関係があるＡＥは、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群の被験者のそれぞれ、２６．１％、１７．４％、及び２８．６％で報告された。
●感染症（治験担当医によって特定される）は、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群の被験者のそれぞれ、４８．９％、３３．７％、及び４６．３％で報告された。
−経口又は非経口抗生物質治療を必要とする感染は、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群の被験者のそれぞれ、２２．７％、１５．７％、及び１９．４％で報告された。
●重篤な感染症は、ランダム化された被験者の間で頻度が低く、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群で、それぞれ、１．７％、３．５％、及び２．３％で報告された。日和見的感染症は、３人の被験体（全てランダム化された集団で）で特定された。サイトメガロウイルス大腸炎は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群の２人の被験者について診断され、１人の被験者は、眼及び口唇ヘルペスの同時中程度のＡＥと診断された。活動性ＴＢの症例は、４４週を通じて、ウステキヌマブ治療被験者の中では報告されなかった。
●試験薬剤の中断をもたらすＡＥを有するランダム化された被験者の割合は、プラセボ群において、ｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群よりも高く、プラセボ群における中断をもたらす最も頻繁なＡＥは、ＵＣを悪化させた。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者を含む全ての治療被験者の中で、全体的な安全性プロファイルは、ランダム化された集団で観察されたものと一致した。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者であり、ウステキヌマブをｑ８ｗで投与されていた１人の被験者について死亡が報告された。死因は、多結節性甲状腺腫のための甲状腺手術中に発生した急性呼吸不全に起因していた。
●全ての治療された被験者のうち、２人の被験者（１人の被験者は、ウステキヌマブ導入遅延応答患者群［ウステキヌマブをｑ８ｗで投与］に属し、１人の被験者は、導入中にウステキヌマブＩをＩＶ投与されたプラセボ群にランダム化された）は、重篤な主要有害心血管事象を報告し、両者の事象は、周術期合併症と関連付けられた。
●全ての治療被験者の中で、悪性疾患が報告された６人の被験者がいた（５人のウステキヌマブ治療被験者及び１人のプラセボのみの被験者）。
−３人のウステキヌマブ治療被験者は、非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）を報告し、３人全員が、アザチオプリン又は６−ＭＰ治療の以前の履歴のいずれかを有し、２人は、診断時に併用免疫調節療法を受けていた。
−２人のウステキヌマブ治療被験者は、固形腫瘍を有することを報告し、１人の被験者は乳頭状腎細胞癌（ｑ１２ｗ）を有し、１人の被験者は結腸癌を有しており（ｑ８ｗ）、この維持試験における被験者の参加中に、両者の腫瘍が早期に検出された。
●アナフィラキシー又は遅延型過敏症反応の症例は、ウステキヌマブで治療された被験者の中で特定されなかった。
●≧１のベースライン後の最大毒性グレード化学的及び血液学的実験室値を有する被験者の割合は、プラセボ群とそれぞれのウステキヌマブ群との間に顕著な差はなかった。グレード３及びグレード４の化学的及び血液学的実験室値は、頻度が低い。
【０２６６】
医療経済性及び医学的資源利用の結果
●４４週目までに、併用されたウステキヌマブ群の被験者は、プラセボ群と比べて、ＵＣ疾患関連での入院又は手術はほとんどなかった。
●４４週目に、生産性の視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）における維持ベースラインからの変化は、ウステキヌマブ治療群における被験者の改善、及びプラセボ群の被験者における悪化を実証した。
●４４週目に、４つのＷＰＡＩ−ＧＨドメインのそれぞれの中のパーセンテージは、ウステキヌマブ治療群について維持期のベースラインから維持され、ウステキヌマブのｑ８ｗ群の被験者において、健康に起因する労働中の減損率、健康に起因する総合的な労働減損率、及び健康に起因する活動減損率についての追加の改善が観察された。プラセボ群の被験者については、全ての４つのＷＰＡＩ−ＧＨドメインについてのパーセンテージは悪化した（すなわち、増加した）。
【０２６７】
結論
●ウステキヌマブ維持試験は、ウステキヌマブ９０ｍｇをｑ１２ｗ及びｑ８ｗでＳＣ投与する投与レジメンが、単回のＩＶウステキヌマブ導入用量に応答した中等症から重症の活動期のＵＣを有する成人被験者において、両方とも有効であったという一貫して決定的な証拠を示した。
−ウステキヌマブの有効性は、生物学的療法に不成功であった被験者、並びに生物学的療法ではなく、従来の療法に不成功であったが生物学的療法に不成功ではなかった被験者（すなわち、生物学的療法未経験）で観察された。
−注目すべきことに、ウステキヌマブの両方の用量は有効であったが、ｑ８ｗ投与レジメンは、いくつかの客観的及び／又はより厳格なエンドポイント（例えば、内視鏡的治癒及び長期の部分的Ｍａｙｏ寛解）、並びに症候性及び部分的Ｍａｙｏ寛解の経時的な解析に対して、わずかにより良好な有効性を示した。
●ウステキヌマブの９０ｍｇでｑ１２ｗ及び９０ｍｇでｑ８ｗのＳＣ投与レジメンによる維持投与量は、中等症から重症の潰瘍性大腸炎を有する成人被験者の集団において、４４週間にわたって、概ね良好な忍容性を示した。
●この試験からの安全性及び有効性データは、ウステキヌマブＳＣ維持療法のための良好な利益／リスクプロファイルを支援する。
【０２６８】
欧州委員会（European Commission）は、２０１９年９月４日現在で、欧州において、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療のためのＳＴＥＬＡＲＡ（ＳＴＥＬＡＲＡ）（登録商標）（ウステキヌマブ）が承認されている。承認されたラベルは、静脈内投与製剤（セクション１〜１０）及び皮下投与製剤（セクション１〜１０）を記載する付録Ｉに示される。
【０２６９】
本発明は、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体の医薬組成物と、付録Ｉに開示される１つ以上のラベル要素を含む包装と、を含み、この抗体は、（ｉ）重鎖可変領域及び軽鎖可変領域であって、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含む、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域、又は（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖、を含む。
【０２７０】
付録Ｉ
製品特性の概要
１．医療品の名称
注入用溶液のためのＳＴＥＬＡＲＡ  １３０ｍｇの濃縮物
【０２７１】
２．定性的及び定量的組成物
各バイアルは、２６ｍＬ中、１３０ｍｇのウステキヌマブを含有する（５ｍｇ／ｍＬ）。
【０２７２】
ウステキヌマブは、組換えＤＮＡ技術を使用して、マウス骨髄腫細胞株で産生された、インターロイキン（ＩＬ）−１２／２３に対する完全ヒトＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。
【０２７３】
賦形剤の完全リストについては、セクション６．１を参照されたい。
【０２７４】
３．医薬品形態
輸液用の濃縮物。
【０２７５】
溶液は透明であり、無色から淡黄色である。
【０２７６】
４．臨床特性
４．１治療適応症
クローン病
ＳＴＥＬＡＲＡは、従来の療法若しくはＴＮＦα拮抗薬のいずれかに不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又はこれに忍容性不良を示した、あるいは、このような療法に医学的禁忌を有している、中等症から重症の活動期のクローン病を有する成人患者の治療に適応される。
【０２７７】
潰瘍性大腸炎
ＳＴＥＬＡＲＡは、従来の療法若しくは生物学的療法のいずれかに不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又はこれに忍容性不良を示した、あるいは、このような療法に医学的禁忌を有している、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎を有する成人患者の治療に適応される（セクション５．１を参照）。
【０２７８】
４．２用量及び用法
輸液用のＳＴＥＬＡＲＡ濃縮物は、クローン病又は潰瘍性大腸炎の診断及び治療において経験される医師の指導及び監視下での使用が意図される。輸液用のＳＴＥＬＡＲＡ濃縮物は、静脈内導入投与にのみ使用されるべきである。
【０２７９】
用量
クローン病及び潰瘍性大腸炎
ＳＴＥＬＡＲＡ治療は、体重に基づいて単回の静脈内投与で開始される。輸液は、ラベル表１に指定されたＳＴＥＬＡＲＡ１３０ｍｇのバイアルの数から構成される（製剤についてのセクション６．６を参照）。
【０２８０】
【表５】
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【０２８１】
初回皮下投与量は、静脈内投与後８週目に投与されるべきである。後続の皮下投与レジメンの用量については、注射（バイアル）用ＳＴＥＬＡＲＡ溶液及びプレフィルドシリンジＳｍＰＣ内の注射用溶液のセクション４．２を参照されたい。
【０２８２】
高齢者（≧６５歳）
高齢患者には、用量調節は必要ない（セクション４．４を参照）。
【０２８３】
腎障害及び肝障害
ＳＴＥＬＡＲＡは、これらの患者集団においては試験されていない。服用の推奨は行われない。
【０２８４】
小児集団
１８歳未満の小児におけるクローン病又は潰瘍性大腸炎の治療のためのＳＴＥＬＡＲＡの安全性及び有効性は未だ確立されていない。データは利用できない。
【０２８５】
投与方法
ＳＴＥＬＡＲＡ  １３０ｍｇは、静脈内投与のみに使用される。本剤は、少なくとも１時間にわたって投与されるべきである。
【０２８６】
投与前の医薬品の希釈に関する指示については、セクション６．６を参照されたい。
【０２８７】
４．３  禁忌
セクション６．１に列挙された活性物質又は賦形剤のいずれかに対する過敏症。
【０２８８】
臨床的に重要である活動性感染症（例えば、活動性結核；セクション４．４を参照）。
【０２８９】
４．４  特別な警告及び使用上の注意
追跡可能性
生物学的医薬品の追跡可能性を改善するために、投与される製品の商品名及びバッチ番号を明確に記録する必要がある。
【０２９０】
感染症
ウステキヌマブは、感染のリスクを増加させ、潜伏性感染を再活性化する可能性を有し得る。臨床試験では、ＳＴＥＬＡＲＡを投与された患者では、重篤な細菌、真菌、及びウイルス感染症が観察されている（セクション４．８を参照）。
【０２９１】
慢性感染症又は反復性感染症の既往歴を有する患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を考慮する際に、注意を払うべきである（セクション４．３を参照）。
【０２９２】
ＳＴＥＬＡＲＡによる治療を開始する前に、患者は結核感染症について評価されるべきである。ＳＴＥＬＡＲＡは、活動性結核症を有する患者には投与されてはならない（セクション４．３を参照）。潜伏性結核感染症の治療は、ＳＴＥＬＡＲＡを投与する前に開始されるべきである。抗結核治療はまた、適切な治療過程が確認できない潜在性又は活動性結核症の既往歴を有する患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの開始前にも考慮されるべきである。ＳＴＥＬＡＲＡを投与されている患者は、治療中及び治療後の活動性結核症の徴候及び症状について注意深く監視しなければならない。
【０２９３】
感染症の徴候又は症状が発生する場合、患者は医療アドバイスを求めるように指示されるべきである。患者が重篤な感染症を発症する場合、患者を注意深く監視するべきであり、感染症が解消するまでＳＴＥＬＡＲＡを投与すべきではない。
【０２９４】
悪性腫瘍
ウステキヌマブのような免疫抑制剤は、悪性疾患のリスクを増加させる可能性を有する。臨床試験においてＳＴＥＬＡＲＡを投与された一部の患者は、皮膚及び非皮膚悪性疾患を発症した（セクション４．８を参照）。
【０２９５】
悪性疾患の既往歴を有する患者を含むか、又はＳＴＥＬＡＲＡを投与される間に悪性疾患を発症する患者において治療を継続する試験は行われていない。したがって、これらの患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を考慮する際は、注意を払うべきである。
【０２９６】
全ての患者、特に６０歳を超える患者、長期の免疫抑制療法の病歴を有する患者、又はＰＵＶＡ治療の治療歴を有する患者は、非黒色腫皮膚癌の外観について監視されるべきである（セクション４．８を参照）。
【０２９７】
全身性及び呼吸過敏症反応
全身性
重度の過敏症反応は、市販後の医療現場で報告されており、いくつかの場合では治療後数日で報告されている。アナフィラキシー及び血管性水腫が発症した。アナフィラキシー又は他の重篤な過敏症反応が発症する場合、適切な治療を開始する必要があり、ＳＴＥＬＡＲＡの投与を中止する必要がある（セクション４．８参照）。
【０２９８】
呼吸器
アレルギー性肺胞隔炎及び好酸球性肺炎の症例は、ウステキヌマブの承認後の使用中に報告されている。臨床症状には、１〜３回投与後の咳、嚥下、及び間質性浸潤が含まれた。重篤な結果は、呼吸不全及び長期入院を含んでいた。改善は、ウステキヌマブの中断後、また場合によってはコルチコステロイドの投与後に報告されている。感染症が除外され、診断が確定された場合、ウステキヌマブを中止し、適切な治療を開始する（セクション４．８を参照）。
【０２９９】
ワクチン接種
生ウイルスワクチン又は生細菌ワクチン（カルメットゲラン杆菌（ＢＣＧ）など）は、ＳＴＥＬＡＲＡと同時に投与されるべきではないことが推奨される。特定の試験は、生ウイルスワクチン又は生細菌ワクチンを最近受けた患者において行われていない。ＳＴＥＬＡＲＡを投与している患者における生ワクチンによる感染の二次的伝染に関するデータはない。生ウイルスワクチン接種又は生細菌ワクチン接種の前に、ＳＴＥＬＡＲＡによる治療は、最後の投与の少なくとも１５週間後に保留されるべきであり、ワクチン接種から少なくとも２週間後に再開することができる。処方者は、ワクチン接種後の免疫抑制剤の併用に関する追加の情報及び指針のために、特定のワクチンの製品特性の概要を調べる必要がある。
【０３００】
ＳＴＥＬＡＲＡを投与されている患者は、併用の不活性化又は非生ワクチン接種を受けてもよい。
【０３０１】
ＳＴＥＬＡＲＡによる長期治療は、肺炎球菌多糖体又は破傷風ワクチンに対する体液性免疫応答を抑制しない（セクション５．１を参照）。
【０３０２】
併用免疫抑制療法
乾癬試験では、生物学的製剤、又は光線療法を含む免疫抑制剤と併用したＳＴＥＬＡＲＡの安全性及び有効性は評価されていない。乾癬性関節炎の試験では、併用ＭＴＸの使用は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。クローン病及び潰瘍性大腸炎の試験では、免疫抑制剤又はコルチコステロイドの併用は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。他の免疫抑制剤とＳＴＥＬＡＲＡとの併用を考慮する際、又は他の免疫抑制生物学的製剤からの移行時には、注意を払うべきである（セクション４．５を参照）。
【０３０３】
免疫療法
ＳＴＥＬＡＲＡは、アレルギー免疫療法を受けた患者において評価されていない。ＳＴＥＬＡＲＡがアレルギー免疫療法に影響を及ぼし得るかどうかは知られていない。
【０３０４】
重篤な皮膚病態
乾癬患者において、剥離性皮膚炎は、ウステキヌマブ治療後に報告されている（セクション４．８を参照）。尋常性乾癬の患者は、疾患の自然経過の一部として、剥離性皮膚炎から臨床的に区別できない症状を有する乾癬性紅皮症を発症し得る。患者の乾癬の監視の一部として、医師は、乾癬性紅皮症又は剥離性皮膚炎の症状に油断してはならない。これらの症状が現れる場合、適切な治療を開始するべきである。薬物反応が疑われる場合には、ＳＴＥＬＡＲＡを中止するべきである。
【０３０５】
特別な集団
高齢者（≧６５歳）
承認された適応症の臨床試験における、ＳＴＥＬＡＲＡを投与された６５歳以上の患者の、若年患者と比べての有効性又は安全性における全体的な違いは認められなかったが、６５歳以上の患者の数は、若年患者とは異なる応答を示すかどうかを判定するのに十分ではない。一般に高齢者集団における感染症の発生率が高いため、高齢者の治療には注意を要するべきである。
【０３０６】
ナトリウム含有量
ＳＴＥＬＡＲＡは、１用量当たり１ミリモル（２３ｍｇ）未満のナトリウムを含有し、すなわち本質的に「ナトリウムフリー」である。しかしながら、ＳＴＥＬＡＲＡは、注入のために塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍｌ（０．９％）溶液で希釈される。これは、減塩食の患者を考慮するべきである（セクション６．６を参照）。
【０３０７】
４．５  他の医薬品との相互作用及び他の形態の相互作用
生ワクチンは、ＳＴＥＬＡＲＡと併用して投与されるべきではない（セクション４．４を参照）。
【０３０８】
ヒトでは相互作用試験が行われていない。第ＩＩＩ相試験の母集団薬物動態解析では、乾癬の患者で最も頻繁に使用された併用医薬品（パラセタモール、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、メトホルミン、アトロバスタチン、レボチロキシンを含む）のウステキヌマブの薬物動態に対する影響を調べた。これらの併用投与された医薬品との相互作用の兆候はなかった。この解析は、少なくとも１００人の患者（試験された集団の＞５％）を、これらの医薬品と、試験期間の少なくとも９０％にわたって併用治療したことに基づいた。ウステキヌマブの薬物動態は、乾癬性関節炎、クローン病、又は潰瘍性大腸炎を有する患者におけるＭＴＸ、ＮＳＡＩＤ、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、及び経口コルチコステロイドの併用によって、又は乾癬性関節炎若しくはクローン病を有する患者における抗ＴＮＦα剤への以前の曝露によって、又は潰瘍性大腸炎を有する患者における生物学的製剤（すなわち、抗ＴＮＦα剤及び／又はベドリズマブ）への以前の曝露によって、影響を受けなかった。
【０３０９】
インビトロ試験の結果は、併用ＣＹＰ４５０基質を投与されている患者における用量調節の必要性を示唆していない（セクション５．２を参照）。
【０３１０】
乾癬試験では、生物学的製剤、又は光線療法を含む免疫抑制剤と併用したＳＴＥＬＡＲＡの安全性及び有効性は評価されていない。乾癬性関節炎の試験では、併用ＭＴＸの使用は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。クローン病及び潰瘍性大腸炎の試験では、免疫抑制剤又はコルチコステロイドの併用は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。（セクション４．４を参照）。
【０３１１】
４．６  生殖能力、妊娠及び授乳
妊娠する可能性のある女性
妊娠する可能性のある女性は、治療中及び治療後少なくとも１５週間に、有効な避妊方法を使用するべきである。
【０３１２】
妊娠
妊婦におけるウステキヌマブの使用からの適切なデータはない。動物試験は、妊娠、胚／胎児発生、分娩又は産後の発育に対する直接的又は間接的な有害な影響を示さない（セクション５．３を参照）。予防措置として、妊娠におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を避けることが好ましい。
【０３１３】
授乳
ウステキヌマブがヒト母乳中に排泄されるかどうかは不明である。動物試験は、母乳中の低レベルでのウステキヌマブの排泄物を示している。ウステキヌマブが摂取後に全身に吸収されるかは不明である。ウステキヌマブからの乳児における有害反応の可能性のために、治療中及び治療後最長１５週目まで授乳を中断するかどうか、又はＳＴＥＬＡＲＡによる治療を中断するかどうかに関する決定は、子供への授乳の利益、及び女性に対するＳＴＥＬＡＲＡ療法の利益を考慮して行わなければならない。
【０３１４】
生殖能力
ヒトの生殖能力に対するウステキヌマブの影響は、評価されていない（セクション５．３を参照）。
【０３１５】
４．７  運転及び機械操作能力に与える影響
ＳＴＥＬＡＲＡは、運転及び機械操作能力に影響を与えないか、又は無視できるほどの影響を有する。
【０３１６】
４．８  副作用
安全性プロファイルの要約
ウステキヌマブを用いた成人の乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験の比較対照期間における最も一般的な有害反応（＞５％）は、鼻咽頭炎及び頭痛であった。ほとんどは軽度であると考えられ、試験治療の中断を必要としなかった。ＳＴＥＬＡＲＡについて報告されている最も重篤な有害反応は、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症反応である（セクション４．４を参照）。全体的な安全性プロファイルは、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を有する患者と同様であった。
【０３１７】
有害反応の一覧表
以下に記載される安全性データは、６，７０９人の患者（乾癬及び／又は乾癬性関節炎を有する４，１３５人の患者、クローン病を有する１，７４９人の患者、及び潰瘍性大腸炎を有する８２５人の患者）における、１４の第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相の試験で、成人でのウステキヌマブの曝露を反映している。これには、少なくとも６ヶ月間又は１年間の臨床試験の比較対照期間及び非比較対照期間におけるＳＴＥＬＡＲＡへの曝露（それぞれ、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病又は潰瘍性大腸炎の４，５７７人の患者及び３，２５３人の患者）、及び少なくとも４年間又は５年間の曝露（それぞれ乾癬を有する１，４８２人の患者及び８３８人の患者）が含まれる。
【０３１８】
ラベル表２は、成人の乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床研究からの有害反応のリスト、並びに、市販後経験から報告された有害反応のリストを提供する。有害反応は、以下の慣習を使用して、器官別大分類（System Organ Class）及び頻度によって分類される：極めてよく起こる（Very Common）（≧１／１０）、良く起こる（Common）（≧１／１００〜＜１／１０）、一般的でない（Uncommon）（≧１／１，０００〜＜１／１００）、まれ（Rare）（≧１／１０，０００〜＜１／１，０００）、極めてまれ（＜１／１０，０００）、知られていない（not known）（利用可能なデータから推定することができない）。各頻度グループ分け内では、有害反応は、重症度が高い順に提示されている。
【０３１９】
【表６】
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【０３２０】
選択された有害反応の説明
感染症
乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を有する患者のプラセボ対照試験において、感染症又は重篤な感染症の割合は、ウステキヌマブ処置患者とプラセボ処置患者との間で類似していた。これらの臨床試験のプラセボ各対照期間では、感染率は、ウステキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察当たり１．３６であり、プラセボ処置患者では１．３４であった。重篤な感染症は、ウステキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察当たり０．０３の割合で発生し（９３０人の患者の年間経過観察において３０の重篤な感染症）、及びプラセボ処置患者では０．０３の割合で発生した（４３４人の患者の年間経過観察において１５の重篤な感染症）（セクション４．４を参照）。
【０３２１】
６，７０９人の患者の曝露の１１，５８１人の患者年を表す、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験の比較対照期間及び非比較対照期間において、経過観察の中央値は１．０年であり、乾癬疾患試験では１．１年であり、クローン病試験では０．６年であり、潰瘍性大腸炎試験では１．０年であった。感染率は、ウステキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察当たり０．９１であり、重症感染率は、ウステキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察当たり０．０２であり（１１，５８１人の患者の年間経過観察において１９９の重篤な感染症）、報告された重篤な感染症は、肺炎、肛門膿瘍、蜂巣炎、憩室炎、胃腸炎、及びウイルス感染症が含まれた。
【０３２２】
臨床試験では、イソニアジドで併用治療された潜伏性結核症を有する患者は、結核を発症しなかった。
【０３２３】
悪性腫瘍
乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験のプラセボを対照とした期間において、非黒色腫皮膚癌を除外した悪性疾患の発生率は、プラセボ処置患者の０．２３（４３４人の患者の年間経過観察において１人の患者）と比べて、ウステキヌマブ処置患者で１００人の患者の年間経過観察当たり０．１１（９２９人の患者の年間経過観察において１人の患者）であった。非黒色腫皮膚癌の発生率は、プラセボ処置患者の０．４６（４３３人の患者の年間経過観察において２人の患者）と比べて、ウステキヌマブ処置患者で１００人の患者の年間経過観察当たり０．４３（９２９人の患者の年間経過観察において４人の患者）であった。
【０３２４】
６，７０９人の患者の曝露の１１，５６１人の患者年を表す、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験の比較対照期間及び非比較対照期間において、経過観察の中央値は１．０年であり、乾癬疾患試験では１．１年であり、クローン病試験では０．６年であり、潰瘍性大腸炎試験では１．０年であった。非黒色腫皮膚癌を除外した悪性腫瘍を、１１，５６１人の患者の年間経過観察において、６２人の患者で報告された（ウステキヌマブ処置患者について、１００人の患者の年間経過観察当たり０．５４の発生率）。ウステキヌマブ処置患者で報告された悪性疾患の発生率は、一般集団で予測される発生率（標準化発生率＝０．９３［９５％信頼区間：０．７１、１．２０］年齢、性別、及び人種について調整）と同等であった。非黒色腫皮膚癌以外の最も頻繁に観察された悪性腫瘍は、前立腺癌、大腸直腸癌、黒色腫、及び乳癌であった。非黒色腫皮膚癌の発生率は、ウステキヌマブ処置患者について、１００人の患者の年間経過観察当たり０．４９（１１，５４５人の患者の年間経過観察において５６人の患者）であった。基底細胞皮膚癌の患者対扁平細胞皮膚癌の患者の比（３：１）は、一般集団で予想される比率と同等である（セクション４．４を参照）。
【０３２５】
過敏症及び輸液反応
クローン病及び潰瘍性大腸炎の静脈内導入試験では、アナフィラキシー又は他の重篤な輸液反応の事象は、単回の静脈内投与後には報告されなかった。これらの試験では、７８５人のプラセボ処置患者の２．２％及びウステキヌマブの推奨用量で治療された７９０人の患者の１．９％は、注入中又は注入中に生じる有害事象を報告した。
【０３２６】
小児集団
尋常性感染を有する１２歳以上の小児患者における副作用
ウステキヌマブの安全性は、１２〜１７歳から１１０人の患者の第ＩＩＩ相で、最長６０週目まで試験されている。この試験では、報告された有害事象は、尋常性乾癬を有する成人における以前の試験で見たものと同様であった。
【０３２７】
疑わしい有害反応の報告
医薬品の認可後に疑わしい有害反応を報告することは重要である。これにより、医薬品の利益／リスクバランスを継続的に監視することができる。医療従事者は、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｖに列挙されている国内報告システムを介して、疑わしい有害反応を報告するように依頼される。
【０３２８】
４．９  過量投与
最大６ｍｇ／ｋｇまでの単回用量は、用量制限毒性を伴わずに、臨床試験において静脈内投与されてきた。過量投与の場合、患者は、有害反応のいかなる徴候又は症状についても監視され、適切な対症療法が直ちに開始されることが推奨される。
【０３２９】
５．薬理学的特性
５．１  薬物動態特性
薬物療法群：免疫抑制剤、インターロイキン阻害剤、ＡＴＣコード：Ｌ０４ＡＣ０５。
【０３３０】
作用機序
ウステキヌマブは、ヒトサイトカインインターロイキン（ＩＬ）−１２及びＩＬ−２３の共有ｐ４０タンパク質サブユニットに特異的に結合する完全ヒトＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。ウステキヌマブは、免疫細胞の表面上に発現されたＩＬ−１２Ｒβ１受容体タンパク質へのｐ４０の結合を防止することにより、ヒトＩＬ−１２及びＩＬ−２３の生体活性を阻害する。ウステキヌマブは、ＩＬ−１２Ｒβ１細胞表面受容体に既に結合しているＩＬ−１２又はＩＬ−２３に結合することはできない。したがって、ウステキヌマブは、ＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２３受容体を有する細胞の補体又は抗体媒介性細胞傷害性に寄与する可能性はない。ＩＬ−１２及びＩＬ−２３は、マクロファージ及び樹状細胞などの活性化抗原提示細胞によって分泌されるヘテロ二量体サイトカインであり、両方のサイトカインは免疫機能に関与し、ＩＬ−１２は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を刺激し、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）表現型に向かってＣＤ４＋Ｔ細胞の分化を促進し、ＩＬ−２３は、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）経路を誘導する。しかしながら、ＩＬ  １２及びＩＬ  ２３の異常な調節は、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎などの免疫介在性疾患に関連している。
【０３３１】
ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の共有ｐ４０サブユニットに結合することにより、ウステキヌマブは、これらの疾患の病状の中心であるＴｈ１及びＴｈ１７サイトカイン経路の中断を通して、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、並びに潰瘍性大腸炎にその臨床効果を及ぼし得る。
【０３３２】
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者において、ウステキヌマブによる治療は、誘導期の間にＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便カルプロテクチンを含む炎症性マーカーの減少をもたらし、次いで維持期全体にわたって維持された。
【０３３３】
免疫化
乾癬試験２（ＰＨＯＥＮＩＸ２）の期間延長の間、少なくとも３．５年間ＳＴＥＬＡＲＡで治療された成人患者は、非全身治療乾癬対照群としての肺炎球菌多糖体ワクチン及び破傷風ワクチンの両方に対する同様の抗体応答を装着した。同様の割合の成人患者には、防御レベルの抗肺炎球菌及び抗破傷風抗体が作られ、ＳＴＥＬＡＲＡ治療及び対照患者の間で抗体価が類似していた。
【０３３４】
臨床的有効性
クローン病
ウステキヌマブの安全性及び有効性を、３つのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験で、中等症から重症の活動期のクローン病の成人患者（クローン病活動性指数［ＣＤＡＩ］スコア≧２２０かつ≦４５０）で評価した。臨床開発プログラムは、２つの８週間の静脈内導入試験（ＵＮＩＴＩ−１及びＵＮＩＴＩ−２）、それに続く、療法の５２週間を表す４４週の皮下ランダム化治療中止維持試験（ＩＭ−ＵＮＩＴＩ）で構成された。
【０３３５】
導入試験には、１４０９人（ＵＮＩＴＩ−１、ｎ＝７６９；ＵＮＩＴＩ−２、ｎ＝６４０）の患者が含まれた。両方の導入試験の主要エンドポイントは、６週目に臨床応答にある被験者の割合（≧１００点のＣＤＡＩスコアの減少として定義される）であった。有効性データを収集し、両方の試験について、８週目まで解析した。経口コルチコステロイド、免疫調節薬、アミノサリチレート及び抗生物質の併用投与が認められ、患者の７５％に、これらの薬剤のうちの少なくとも１つを投与し続けた。両方の試験において、患者を、０週目で約６ｍｇ／ｋｇの推奨される段階的用量（表１、セクション４．２を参照）、１３０ｍｇのウステキヌマブの固定用量、又はプラセボのいずれかの単回静脈内投与を受けるようにランダム化した。
【０３３６】
ＵＮＩＴＩ−１の患者は、以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であったか、又はこれに忍容性不良であった。患者の約４８％は、１つの以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であって、５２％は、２つ又は３つの以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であった。この試験では、患者の２９．１％は、不十分な初期応答を有し（一次非応答者）、６９．４％は応答したが応答を喪失し（二次非応答者）、及び３６．４％は抗ＴＮＦα療法に忍容性不良であった。
【０３３７】
ＵＮＩＴＩ−２の患者は、コルチコステロイド又は免疫調節薬を含む少なくとも１つの従来の療法に不成功であり、抗ＴＮＦα未経験（６８．６％）であったか、又は以前に受けたが抗ＴＮＦα療法に不成功ではなかった（３１．４％）のいずれかであった。
【０３３８】
ＵＮＩＴＩ−１及びＵＮＩＴＩ−２の両方において、患者の有意に大きい割合は、プラセボと比べて、ウステキヌマブ治療群において臨床応答及び臨床的寛解にあった（ラベル表３）。臨床応答及び臨床的寛解は、ウステキヌマブ処置患者において３週目ほどの早期に有意であり、８週目まで改善を続けた。これらの導入試験では、有効性は、１３０ｍｇ用量群と比べて、段階的用量群においてより高く、より良好に持続し、したがって、段階的投与は推奨される静脈内導入用量である。
【０３３９】
【表７】
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【０３４０】
維持試験（ＩＭ−ＵＮＩＴＩ）は、試験ＵＮＩＴＩ−１及びＵＮＩＴＩ−２において、ウステキヌマブによる導入の８週目に１００点の臨床応答を達成した３８８人の患者を評価した。患者を、８週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、１２週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、又はプラセボを４４週間のいずれかの皮下維持レジメンを受けるようにランダム化した（推奨される維持用量に関しては、注射（バイアル）用ＳＴＥＬＡＲＡ溶液及びプレフィルドシリンジＳｍＰＣ内の注射用溶液のセクション４．２を参照されたい）。
【０３４１】
４４週目には、ウステキヌマブ処置患者において、プラセボ群と比べて、有意に高い割合の患者が、臨床的寛解及び臨床応答を維持した（ラベル表４を参照）。
【０３４２】
【表８】
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【０３４３】
ＩＭ−ＵＮＩＴＩでは、１２９人の患者のうち２９人は、１２週間毎に治療されたときに、ウステキヌマブに対する応答を維持せず、８週間毎にウステキヌマブを投与されるように用量調節を行った。応答の喪失は、≧２２０点のＣＤＡＩスコア及びベースラインでのＣＤＡＩスコアからの≧１００点の増加として定義される。これらの患者では、用量調節後１６週間の患者の４１．４％において臨床的寛解が達成された。
【０３４４】
ＵＮＩＴＩ−１及びＵＮＩＴＩ−２導入試験の８週目でのウステキヌマブ導入に臨床応答していなかった患者（４７６人の患者）は、維持試験（ＩＭ−ＵＮＩＴＩ）の非ランダム化部分に参加し、その時点でウステキヌマブの９０ｍｇの皮下注射を受けた。８週間後、患者の５０．５％は臨床応答を達成し、８週毎に維持投与量を受け続け、維持投与量を継続したこれらの患者のうち、大多数が４４週目で、最初にウステキヌマブ導入に応答した患者と同様である割合で、応答を維持し（６８．１％）、寛解を達成した（５０．２％）。
【０３４５】
ウステキヌマブ導入に応答し、維持試験の開始時にプラセボ群にランダム化された１３１人の患者のうち、５１人が後に応答を喪失し、８週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブを皮下投与された。応答を喪失し、ウステキヌマブを再開した患者の大部分は、導入期の注入の２４週間以内にそれを行った。これらの５１人の患者のうち、７０．６％は臨床応答を達成し、３９．２％は、ウステキヌマブの最初の皮下投与を受けた１６週間後に、臨床的寛解を達成した。
【０３４６】
ＩＭ−ＵＮＩＴＩでは、４４週目までに試験を完了した患者は、試験延長期において治療を継続するために適格であった。試験延長期に参加した患者の中で、ＴＮＦ療法に不成功であった患者及び従来の療法に不成功であった患者の両方について、臨床的寛解及び応答は、概ね９２週目まで維持された。
【０３４７】
クローン病を有する患者において最長２年間までのこの試験延長期間においては、クローン病を有する患者において、新たな安全性の懸念は特定されなかった。
【０３４８】
内視鏡検査
粘膜の内視鏡的外観を、サブスタディ中の適格なベースライン内視鏡的疾患活動性を有する２５２人の患者において評価した。主要エンドポイントは、Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＥＳ−ＣＤ）におけるベースラインからの変化、潰瘍の存在／サイズの第５の回腸結腸部分にわたる複合スコア、潰瘍によって覆われた粘膜表面の割合、任意の他の病変及び狭小化／狭窄の存在／種類に影響を受ける粘膜表面の割合であった。８週目に、単回の静脈内導入投与後に、ＳＥＳ−ＣＤスコアの変化は、ウステキヌマブ群（ｎ＝１５５、平均変化＝−２．８）において、プラセボ群（ｎ＝９７、平均変化＝−０．７、ｐ＝０．０１２）よりも大きかった。
【０３４９】
瘻孔応答
ベースラインで廃液性瘻孔を有する患者のサブグループ（８．８％；ｎ＝２６）において、ウステキヌマブ処置患者の１２人／１５人（８０％）が、プラセボに曝露された５人／１１人（４５．５％）と比べて、４４週間にわたる瘻孔応答（廃液性瘻孔の数における導入試験のベースラインから≧５０％の低減として定義される）を達成した。
【０３５０】
健康関連の生活の質
健康関連の生活の質を、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire）（ＩＢＤＱ）及びＳＦ−３６質問票によって評価した。８週目に、ウステキヌマブを投与された患者は、プラセボと比較して、ＵＮＩＴＩ−１及びＵＮＩＴＩ−２の両方における総ＩＢＤＱスコア及びＳＦ−３６精神的サマリースコア（Ｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ  Ｓｃｏｒｅ）並びにＵＮＩＴＩ−２におけるＳＦ−３６の身体的サマリースコア（Physical Component Summary Score）の統計的に有意に大きくかつ臨床的に意味のある改善を示した。これらの改善は、プラセボと比較したとき、ＩＭ−ＵＮＩＴＩ試験でのウステキヌマブ処置患者において、４４週目まで概ねより良好に維持された。健康関連の生活の質の改善は、試験延長中に９２週目まで概ね維持された。
【０３５１】
潰瘍性大腸炎
ウステキヌマブの安全性及び有効性を、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（６〜１２のＭａｙｏスコア；≧２の内視鏡検査サブスコア）を有する成人患者の２つのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験で評価した。臨床開発プログラムは、最長１６週の治療を伴う１つの静脈内導入試験（ＵＮＩＦＩ−Ｉと称される）、それに続く、療法の少なくとも５２週を表す、４４週目までの皮下のランダム化治療中止維持試験（ＵＮＩＦＩ−Ｍと称される）から構成された。
【０３５２】
ＵＮＩＦＩ−Ｉ及び及びＵＮＩＦＩ−Ｍについて提示された有効性の結果は、内視鏡検査の中心レビューに基づくものであった。
【０３５３】
ＵＮＩＦＩ−Ｉは、９６１人の患者を含んだ。導入試験の主要エンドポイントは、８週目の臨床的寛解における被験者の割合であった。患者を、０週目で約６ｍｇ／ｋｇの推奨される段階的用量（ラベル表１、セクション４．２を参照）、１３０ｍｇのウステキヌマブの固定用量、又はプラセボのいずれかの単回静脈内投与を受けるようにランダム化した。
【０３５４】
経口コルチコステロイド、免疫調節薬、及びアミノサリチレートの併用投与が認められ、患者の９０％に、これらの薬剤のうちの少なくとも１つを投与し続けた。登録された患者は、従来の療法（コルチコステロイド又は免疫調節薬）、又は少なくとも１つの生物学的療法（ＴＮＦα拮抗薬及び／又はベドリズマブ）に不成功である必要があった。患者の４９％は、従来の療法に不成功であったが、生物学的療法には不成功ではなかった（そのうち９４％は、生物学的療法未経験であった）。患者の５１％は、生物学的療法に不成功であったか、又はこれに忍容性不良を示した。患者の約５０％は、少なくとも１つの以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であり（そのうち４８％は、一次非応答者であった）、１７％は、少なくとも１つの抗ＴＮＦα療法及びベドリズマブに不成功であった。
【０３５５】
ＵＮＩＦＩ−Ｉにおいて、患者の有意に大きい割合は、８週目において、プラセボと比べて、ウステキヌマブ治療群において臨床的寛解にあった（ラベル表５）。最も早い計画された試験のための来院の、早くも２週目に、及び以降の各来院において、より高い割合のウステキヌマブ患者が、直腸出血を有さず、又はプラセボ患者と比べて、正常な排便回数を達成した。部分的Ｍａｙｏスコア及び症候性寛解における有意な差異は、早くも２週目に、ウステキヌマブとプラセボとの間で観察された。
【０３５６】
選択されたエンドポイントにおける有効性は、１３０ｍｇ用量群と比べて、段階的用量群（６ｍｇ／ｋｇ）においてより高く、したがって、段階的投与は推奨される静脈内導入用量である。
【０３５７】
【表９】
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【０３５８】
ＵＮＩＦＩ−Ｍは、ＵＮＩＦＩ−Ｉにおけるウステキヌマブの単回ＩＶ投与によって臨床応答を達成した５２３人の患者を評価した。患者を、８週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、１２週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、又はプラセボを４４週間のいずれかの皮下維持レジメンを受けるようにランダム化した（推奨される維持用量に関しては、注射（バイアル）用ＳＴＥＬＡＲＡ溶液及びプレフィルドシリンジＳｍＰＣ内の注射用溶液のセクション４．２を参照されたい）。
【０３５９】
４４週目には、プラセボ群と比べて、有意に高い割合の患者が、両方のウステキヌマブ治療群において臨床的寛解にあった（ラベル表６を参照）。
【０３６０】
【表１０】
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【０３６１】
臨床応答、粘膜治癒、及び臨床的寛解に対するウステキヌマブの有益な効果は、従来の治療に不成功であったが生物学的療法では不成功ではなかった患者において、並びにＴＮＦα拮抗薬療法に対する一次非応答を有する患者が含まれる少なくとも１つの以前のＴＮＦα拮抗薬療法に不成功であった患者において導入及び維持で観察された。少なくとも１つの以前のＴＮＦα拮抗薬療法及びベドリズマブに不成功であった患者における導入においても有益な効果が観察されたが、このサブグループの患者の数は小さすぎて、維持中にこの群において有益な効果についての決定的な結論を引き出すことはできなかった。
【０３６２】
ウステキヌマブ導入に対する１６週目の応答
ＵＮＩＦＩ−Ｉの８週目に応答しなかったウステキヌマブ処置患者は、８週目でウステキヌマブの９０ｍｇのＳＣ投与を受けた（患者の３６％）。これらの患者のうち、推奨される導入用量に最初にランダム化された患者の９％が臨床的寛解を達成し、５８％が１６週目で臨床応答を達成した。
【０３６３】
ＵＮＦＩ−Ｉ試験の８週目に、ウステキヌマブ導入に臨床応答していなかったが、１６週目に応答した患者（１５７人の患者）は、ＵＮＩＦＩ−Ｍの非ランダム化部分に参加し、８週間毎に維持投与量を受けることを継続し、これらの患者の中でも、大部分（６２％）が応答を維持し、３０％が４４週目に寛解した。
【０３６４】
内視鏡的正常化
内視鏡的正常化は、０のＭａｙｏ内視鏡サブスコアとして定義され、ＵＮＩＦＩ−Ｉの早くも８週目に観察された。ＵＮＩＦＩ−Ｍの４４週目には、これは、プラセボ群の患者の１８％と比べて、１２週間又は８週間毎にウステキヌマブで治療された患者の、それぞれ２４％及び２９％で達成された。
【０３６５】
組織学的＆組織内視鏡的粘膜治癒
組織学的治癒（陰窩の＜５％における好中球浸潤として定義され、陰窩破壊なし、及び侵食、潰瘍、又は肉芽組織がない）を、ＵＮＩＦＩ−Ｉの８週目及びＵＮＩＦＩ−Ｍの４４週目で評価した。８週目に、単回の静脈内導入投与の後、プラセボ群の患者（２２％）と比べて、推奨用量群における患者の有意に大きい割合が、組織学的治癒を達成した（３６％）。４４週目で、この効果の維持は、プラセボ（３３％）と比べて、１２週間毎（５４％）及び８週間毎（５９％）のウステキヌマブ群の組織学的治癒において、有意に多い患者で観察された。
【０３６６】
粘膜治癒及び組織学的治癒の両方を有する被験者として定義された、組織−内視鏡的粘膜治癒の複合エンドポイントを、ＵＮＩＦＩ−Ｉの８週目及びＵＮＩＦＩ−Ｍの４４週目に評価した。推奨用量でウステキヌマブを投与された患者は、プラセボ群（９％）と比べて、ウステキヌマブ群（１８％）において、８週目の組織−内視鏡的粘膜治癒エンドポイントの有意な改善を示した。４４週目で、この効果の維持は、プラセボ（２４％）と比べて、１２週間毎（３９％）及び８週間毎（４６％）のウステキヌマブ群の組織−内視鏡的粘膜治癒において、有意に多い患者で観察された。
【０３６７】
健康関連の生活の質
健康関連の生活の質を、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire）（ＩＢＤＱ）、ＳＦ−３６及びＥｕｒｏＱｏＬ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ）質問票によって評価した。
【０３６８】
ＵＮＩＦＩ−Ｉの８週目では、ウステキヌマブを投与される患者は、プラセボと比べて、総ＩＢＤＱスコア、ＥＱ−５Ｄ並びにＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳ、及びＳＦ−３６精神的サマリースコア（Mental Component Summary Score）並びにＳＦ−３６身体的サマリースコア（Physical Component Summary Score）に対する有意に大きく、かつ臨床的に意味のある改善を示した。これらの改善は、ＵＮＩＦＩ−Ｍにおけるウステキヌマブ処置患者で４４週目まで維持された。
【０３６９】
ウステキヌマブを投与される患者は、プラセボを投与されている患者よりもＷＰＡＩ−ＧＨ質問票によって評価されるように、総労働損失及び活動性障害におけるより大きな低減によって評価される仕事生産性の大幅な改善を経験した。
【０３７０】
入院及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に関連する手術
ＵＮＩＦＩ−Ｉの８週目までに、ＵＣ疾患に関連して入院した被験者の割合は、プラセボ群の被験者（４．４％、１４人／３１９人）と比べて、ウステキヌマブ推奨用量群の被験者（１．６％、５人／３２２人）に対して有意に低く、ＵＣ疾患に関連する手術を受けた被験者は、プラセボ群の０．６％（２人／３１９人）の被験者と比べて、推奨される導入用量で、ウステキヌマブを投与される被験者にはいなかった。
【０３７１】
ＵＮＩＦＩ−Ｍの４４週目には、プラセボ群の被験者（５．７％、１０人／１７５人）と比べて、組み合わせたウステキヌマブ群の被験者（２．０％、７人／３４８人）において、有意に少ない数のＵＣ関連入院が観察された。４４週目までに、プラセボ群（１．７％、３人／１７５人）の被験者と比べて、ＵＣ疾患に関連する手術を受けた、ウステキヌマブ群の被験者の数（０．６％、２人／３４８人）は、数値的に下回った。
【０３７２】
免疫原性
ウステキヌマブに対する抗体は、ウステキヌマブ治療中に作られ得、大部分は中和抗体である。抗ウステキヌマブ抗体の形成は、クローン病又は潰瘍性大腸炎を有する患者において、ウステキヌマブのクリアランスの増加と関連付けられる。有効性の低下は観察されなかった。抗ウステキヌマブ抗体の存在と注射部位反応の発生との間に明らかな相関は存在しない。
【０３７３】
小児集団
欧州医薬品庁（European Medicines Agency）は、クローン病及び潰瘍性大腸炎における小児集団の１つ以上のサブセットにおいて、ウステキヌマブを用いた試験の結果を提出するための義務を延期している（小児の使用に関する情報についてのセクション４．２を参照されたい）。
【０３７４】
５．２  薬物動態特性
推奨される静脈内導入投与に続いて、注射１時間後に観察されたピーク血清ウステキヌマブ濃度の中央値は、クローン病患者において１２６．１μｇ／ｍＬであり、潰瘍性大腸炎患者において１２７．０μｇ／ｍＬであった。
【０３７５】
分布
乾癬患者に対する単回静脈内投与後の終末期（Ｖｚ）中の分布容積中央値は、５７〜８３ｍＬ／ｋｇの範囲であった。
【０３７６】
生体内変化
ウステキヌマブの正確な代謝経路は不明である。
【０３７７】
排泄
乾癬患者に対する単回静脈内投与後の全身クリアランス（ＣＬ）中央値は、１．９９〜２．３４ｍＬ／日／ｋｇの範囲であった。ウステキヌマブの半減期（ｔ１／２）中央値は、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬及び／又は乾癬性関節炎を有する患者において、約３週間であって、全乾癬及び乾癬性関節炎試験にわたって１５〜３２日の範囲であった。
【０３７８】
用量比例
０．０９ｍｇ／ｋｇ〜４．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量での単回静脈内投与後、およそ用量比例的に、ウステキヌマブの全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）が増加した。
【０３７９】
特別な集団
腎機能又は肝機能障害患者において、利用可能な薬物動態データはない。
高齢者又は小児患者において、静脈内ウステキヌマブを用いては特定の試験は行われていない。
【０３８０】
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者では、ウステキヌマブクリアランスにおける変動性は、体重、血清アルブミンレベル、性別、及びウステキヌマブ状態に対する抗体によって影響を受けたが、体重は、分布容積に影響を及ぼす主な共変数であった。更に、クローン病において、クリアランスは、Ｃ反応性タンパク質、ＴＮＦ拮抗薬不成功状態及び人種（アジア人対非アジア人）によって影響を受けた。これらの共変量の影響は、それぞれのＰＫパラメータの典型的又は基準的な値の±２０％以内であったため、用量調節は、これらの共変量に対して保証されない。免疫調節薬の併用は、ウステキヌマブの体内動態（disposition）に有意な影響を及ぼさなかった。
【０３８１】
ＣＹＰ４５０酵素の制御
ＩＬ−１２又はＩＬ−２３のＣＹＰ４５０酵素の制御に及ぼす効果を、ヒト肝細胞を使用するインビトロ試験で評価し、これは、１０ｎｇ／ｍＬのレベルのＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２３がヒトＣＹＰ４５０酵素活性を変化させなかったことを示した（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、又は３Ａ４；セクション４．５を参照）。
【０３８２】
５．３  前臨床安全性データ
非臨床データは、医薬品の安全性保証の評価を含む、反復投与毒性及び生殖発生毒性（developmental and reproductive toxicity）の試験に基づいて、ヒトに対する特別な危険性（例えば、器官毒性）を明らかにしていない。カニクイザルにおける生殖発生毒性試験では、雄の受胎率にも先天異常にも、又は発生毒性に対する有害な影響も観察されなかった。マウスにおけるＩＬ−１２／２３と類似の抗体を使用して、雌の受胎率に対する悪影響は観察されなかった。
【０３８３】
動物試験における用量レベルは、乾癬患者に投与されることを意図した最高等価用量よりも約４５倍高く、ヒトにおいて観察されたものよりも１００倍超高かったサルのピーク血清濃度をもたらした。
【０３８４】
げっ歯類ＩＬ−１２／２３ｐ４０に対する交差反応性を有さない抗体に対する適切なモデルの欠如により、ウステキヌマブによる発癌性試験は実施しなかった。
【０３８５】
６．  薬剤特性
６．１  賦形剤のリスト
ＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物
Ｌ−ヒスチジン
Ｌ−ヒスチジンモノ塩酸塩一水和物
Ｌ−メチオニン
ポリソルベート８０
スクロース
注射用水
【０３８６】
６．２  配合禁忌
適合性試験の非存在下では、この医薬品は、他の医薬品と混合されてはならない。ＳＴＥＬＡＲＡは、塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ（０．９％）溶液でのみ希釈されるべきである。ＳＴＥＬＡＲＡは、他の医薬品と同一の静脈ラインで同時に投与されるべきではない。
【０３８７】
６．３  使用期限
３年間。
凍結させない。
【０３８８】
実際に使用されるときの化学的及び物理的安定性は、１５〜２５℃で８時間にわたって実証されている。
【０３８９】
微生物の生物学的観点から、希釈方法が微生物汚染の危険性を排除しない限り、生成物は直ちに使用されるべきである。すぐに使用されない場合、実際に使用されるときの保管時間及び条件は、ユーザの責任である。
【０３９０】
６．４  保管上の留意点
冷蔵庫（２℃〜８℃）で保管する。凍結させない。
光から保護するために、バイアルを外側カートン内に保持する。
【０３９１】
医薬品の希釈後の保存条件については、セクション６．３を参照されたい。
【０３９２】
６．５  容器の性質及び内容物
コーティングされたブチルゴムストッパで閉じた、３０ｍＬのＩ型ガラスバイアル中の２６ｍＬ溶液。ＳＴＥＬＡＲＡは、１バイアルパックで入手可能である。
【０３９３】
６．６  使用及び取り扱い上の注意
ＳＴＥＬＡＲＡバイアル中の溶液は振盪されるべきではない。溶液は、投与前に粒子状物質又は変色について視覚的に検査されるべきである。溶液は透明であり、無色から淡黄色である。溶液が変色又は濁っている場合、又は異物が存在する場合には、医薬品は使用されるべきではない。
【０３９４】
希釈
輸液用のＳＴＥＬＡＲＡ濃縮物は、無菌技術を使用して医療従事者によって希釈及び調製されなければならない。
１．患者の体重に基づいて必要とされる投与量及びＳＴＥＬＡＲＡバイアルの数を計算する（セクション４．２、ラベル表１を参照）。ＳＴＥＬＡＲＡの各２６ｍＬバイアルには、１３０ｍｇのウステキヌマブが含まれる。ＳＴＥＬＡＲＡの完全なバイアルのみを使用する。
２．添加されるＳＴＥＬＡＲＡの容積に等しい２５０ｍＬの輸液バッグから塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ（０．９％）溶液を引き出して、廃棄する。（必要なＳＴＥＬＡＲＡの各バイアル瓶について、２６ｍＬの塩化ナトリウムを廃棄し、２バイアルでは、５２ｍＬを廃棄し、３バイアルでは７８ｍＬを廃棄し、４バイアルでは１０４ｍＬを廃棄する）
３．必要とされる各バイアルから２６ｍＬのＳＴＥＬＡＲＡを引き出し、それを２５０ｍＬの輸液バッグに加える。輸液バッグ内の最終容積は、２５０ｍＬであるべきである。穏やかに混合する。
４．投与前に希釈溶液を目視検査する。視覚的に不透明な粒子、変色、又は異物が観察される場合には使用しない。
５．希釈溶液を少なくとも１時間にわたって投与する。希釈されると、注入は、輸液バッグにおける希釈から８時間以内に完了されるべきである。
６．インライン、無菌、非発熱性、低タンパク質結合フィルタ（孔径０．２マイクロメートル）を有する輸液セットのみを使用する。
７．各バイアルは、１回のみ使用するためのものであり、いかなる未使用の医薬品も、地域の要件に従って廃棄されるべきである。
【０３９５】
７．販売承認取得者
Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＶ
Ｔｕｒｎｈｏｕｔｓｅｗｅｇ  ３０
２３４０Ｂｅｅｒｓｅ
Ｂｅｌｇｉｕｍ
【０３９６】
８．販売承認番号番号
ＥＵ／１／０８／４９４／００５
【０３９７】
９．初回承認日／承認更新日
初回承認日：２００９年１月１６日
最新更新日：２０１３年９月１９日
【０３９８】
１０．改訂日
この医薬品に関する詳細な情報は、欧州医療機関ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／のウェブサイトで入手可能である。
【０３９９】
１．医療品の名称
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
【０４００】
２．定性的及び定量的組成物
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
各バイアルは、０．５ｍＬ中、４５ｍｇのウステキヌマブを含有する。
【０４０１】
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
各バイアルは、１ｍＬ中、９０ｍｇのウステキヌマブを含有する。
【０４０２】
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
各プレフィルドシリンジは、０．５ｍＬ中に４５ｍｇのウステキヌマブを含有する。
【０４０３】
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
各プレフィルドシリンジは、１ｍＬ中に９０ｍｇのウステキヌマブを含有する。
【０４０４】
ウステキヌマブは、組換えＤＮＡ技術を使用して、マウス骨髄腫細胞株で産生された、インターロイキン（ＩＬ）−１２／２３に対する完全ヒトＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。
【０４０５】
賦形剤の完全リストについては、セクション６．１を参照されたい。
【０４０６】
３．医薬品形態
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
注射用溶液
【０４０７】
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
注射用溶液
【０４０８】
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
注射用溶液
【０４０９】
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
注射用溶液
【０４１０】
溶液は透明であり、わずかに乳白色、無色から淡黄色である。
【０４１１】
４．臨床特性
４．１治療適応症
尋常性乾癬
ＳＴＥＬＡＲＡは、シクロスポリン、メトトレキサート（ＭＴＸ）、又はＰＵＶＡ（ソラレン長波長紫外線）を含む他の全身療法に対して応答不良であったか、又はこれらに禁忌を有するか、又はこれらに忍容性不良を示す成人における中等症から重症の尋常性乾癬治療に適応される（セクション５．１を参照）。
【０４１２】
小児尋常性乾癬
ＳＴＥＬＡＲＡは、他の全身両方又は光線療法によって不十分に制御されるか、又はこれらに忍容性不良を示す、年齢１２歳以上の青年期患者における中等症から重症の尋常性乾癬の治療に適応される（セクション５．１を参照）。
【０４１３】
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）
ＳＴＥＬＡＲＡは、以前の非生物学的疾患修飾抗リウマチ薬（disease-modifying anti-rheumatic drug）（ＤＭＡＲＤ）療法に対する応答が不十分であった場合、単独で又はＭＴＸと組み合わせて、成人患者の活動期の乾癬性関節炎の治療に適用される（セクション５．１を参照）。
【０４１４】
クローン病
ＳＴＥＬＡＲＡは、従来の療法若しくはＴＮＦα拮抗薬のいずれかに不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又はこれに忍容性不良を示した、あるいは、このような療法に医学的禁忌を有している、中等症から重症の活動期のクローン病を有する成人患者の治療に適応される。
【０４１５】
潰瘍性大腸炎
ＳＴＥＬＡＲＡは、従来の療法若しくは生物学的療法のいずれかに不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又はこれに忍容性不良を示した、あるいは、このような療法に医学的禁忌を有している、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎を有する成人患者の治療に適応される（セクション５．１を参照）。
【０４１６】
４．２用量及び用法
ＳＴＥＬＡＲＡは、ＳＴＥＬＡＲＡが適応される病態の診断及び治療において経験される医師の指導及び監視下での使用が意図される。
【０４１７】
用量
尋常性乾癬
ＳＴＥＬＡＲＡの推奨される用量は、皮下投与される４５ｍｇの初回量、続いて、４週間後の４５ｍｇの用量、次いでその後の１２週間毎の４５ｍｇの用量である。
【０４１８】
治療の最長２８週間の応答が示されていない患者において、治療を中断することを考慮すべきである。
【０４１９】
体重＞１００ｋｇの患者
体重＞１００ｋｇの患者については、初回量は、皮下投与される９０ｍｇであり、続いて、４週間後の９０ｍｇの用量、次いでその後の１２週間毎の９０ｍｇの用量である。これらの患者において、４５ｍｇも有効であることが示された。しかしながら、９０ｍｇは、より高い有効性をもたらした。（セクション５．１、ラベル表４を参照）
【０４２０】
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）
ＳＴＥＬＡＲＡの推奨される用量は、皮下投与される４５ｍｇの初回量、続いて、４週間後の４５ｍｇの用量、次いでその後の１２週間毎の４５ｍｇの用量である。あるいは、９０ｍｇを体重＞１００ｋｇの患者に使用してもよい。
【０４２１】
治療の最長２８週間の応答が示されていない患者において、治療を中断することを考慮すべきである。
【０４２２】
高齢者（≧６５歳）
高齢患者には、用量調節は必要ない（セクション４．４を参照）。
【０４２３】
腎障害及び肝障害
ＳＴＥＬＡＲＡは、これらの患者集団においては試験されていない。服用の推奨は行われない。
【０４２４】
小児集団
１２歳未満の乾癬を有する小児、又は１８歳未満の乾癬性関節炎を有する小児におけるＳＴＥＬＡＲＡの安全性及び有効性は未だ確立されていない。
【０４２５】
小児尋常性乾癬（１２歳以上）
体重に基づくＳＴＥＬＡＲＡの推奨用量を以下に示す（ラベル表１及び２）。ＳＴＥＬＡＲＡは、０週目及び４週目に投与され、その後１２週間毎に投与されるべきである。
【０４２６】
【表１１】
2022500474.tif 000013
【０４２７】
【表１２】
2022500474.tif 000014
【０４２８】
治療の最長２８週間の応答が示されていない患者において、治療を中断することを考慮すべきである。
【０４２９】
クローン病及び潰瘍性大腸炎
治療レジメンでは、ＳＴＥＬＡＲＡの初回用量は、静脈内投与される。静脈内投与レジメンの用量については、ＳｍＰＣの注入溶液用のＳＴＥＬＡＲＡ１３０ｍｇ濃縮物のセクション４．２を参照されたい。
【０４３０】
９０ｍｇのＳＴＥＬＡＲＡの初回皮下投与は、静脈内投与後８週目に行われるべきである。これに続いて、１２週間毎に投与することが推奨される。
【０４３１】
初回皮下投与の８週間後に、十分な応答を示さなかった患者は、この時点で２回目の皮下投与を受けてもよい（セクション５．１を参照）。
【０４３２】
１２週間毎の投与に対する応答を喪失する患者は、８週間毎への投与頻度の増加から利益を得ることができる（セクション５．１、セクション５．２を参照）。
【０４３３】
続いて、臨床的判断に従って８週間毎又は１２週間毎で患者に投与してもよい（セクション５．１を参照）。
【０４３４】
ＩＶ導入投与の１６週間後又は８週間に１回の維持投与への切り替えから１６週間後の治療効果の証拠を示さない患者において治療を中断することを考慮すべきである。
【０４３５】
免疫調節薬及び／又はコルチコステロイドは、ＳＴＥＬＡＲＡによる治療中に継続してもよい。ＳＴＥＬＡＲＡによる治療に応答した患者において、コルチコステロイドは、標準的治療に従って低減又は中断されてもよい。
【０４３６】
クローン病において、治療が中断される場合、８週間毎の皮下投与による治療の再開が安全かつ有効である。
【０４３７】
高齢者（≧６５歳）
高齢患者には、用量調節は必要ない（セクション４．４を参照）。
【０４３８】
腎障害及び肝障害
ＳＴＥＬＡＲＡは、これらの患者集団においては試験されていない。服用の推奨は行われない。
【０４３９】
小児集団
１８歳未満の小児におけるクローン病又は潰瘍性大腸炎の治療におけるＳＴＥＬＡＲＡの安全性及び有効性は未だ確立されていない。データは利用できない。
【０４４０】
投与方法
ＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ及び９０ｍｇのバイアル又はプレフィルドシリンジは、皮下注射用だけのものである。可能な場合、乾癬を示す皮膚の領域は、注射部位としては回避されるべきである。
【０４４１】
皮下注射技術における適切なトレーニングの後、医師が適切であると医師が判定した場合、患者又は介護者はＳＴＥＬＡＲＡを注入してもよい。しかしながら、医師は、患者の適切な経過観察を確実にするべきである。患者又はその介護者は、添付文書に提供される指示に従って、所定量のＳＴＥＬＡＲＡを注入するように指示されるべきである。投与の総合的説明は、添付文書に与えられる。
【０４４２】
使用及び取り扱い上の注意に関する更なる指示については、セクション６．６を参照されたい。
【０４４３】
４．３  禁忌
セクション６．１に列挙された活性物質又は賦形剤のいずれかに対する過敏症。
【０４４４】
臨床的に重要である活動性感染症（例えば、活動性結核；セクション４．４を参照）。
【０４４５】
４．４  特別な警告及び使用上の注意
追跡可能性
生物学的医薬品の追跡可能性を改善するために、投与される製品の商品名及びバッチ番号を明確に記録する必要がある。
【０４４６】
感染症
ウステキヌマブは、感染のリスクを増加させ、潜伏性感染を再活性化する可能性を有し得る。臨床試験では、ＳＴＥＬＡＲＡを投与された患者では、重篤な細菌、真菌、及びウイルス感染症が観察されている（セクション４．８を参照）。
【０４４７】
慢性感染症又は反復性感染症の既往歴を有する患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を考慮する際に、注意を払うべきである（セクション４．３を参照）。
【０４４８】
ＳＴＥＬＡＲＡによる治療を開始する前に、患者は結核感染症について評価されるべきである。ＳＴＥＬＡＲＡは、活動性結核症を有する患者には投与されてはならない（セクション４．３を参照）。潜伏性結核感染症の治療は、ＳＴＥＬＡＲＡを投与する前に開始されるべきである。抗結核治療はまた、適切な治療過程が確認できない潜在性又は活動性結核症の既往歴を有する患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの開始前にも考慮されるべきである。ＳＴＥＬＡＲＡを投与されている患者は、治療中及び治療後の活動性結核症の徴候及び症状について注意深く監視しなければならない。
【０４４９】
感染症の徴候又は症状が発生する場合、患者は医療アドバイスを求めるように指示されるべきである。患者が重篤な感染症を発症する場合、患者を注意深く監視するべきであり、感染症が解消するまでＳＴＥＬＡＲＡを投与すべきではない。
【０４５０】
悪性腫瘍
ウステキヌマブのような免疫抑制剤は、悪性疾患のリスクを増加させる可能性を有する。臨床試験においてＳＴＥＬＡＲＡを投与された一部の患者は、皮膚及び非皮膚悪性疾患を発症した（セクション４．８を参照）。
【０４５１】
悪性疾患の既往歴を有する患者を含むか、又はＳＴＥＬＡＲＡを投与される間に悪性疾患を発症する患者において治療を継続する試験は行われていない。したがって、これらの患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を考慮する際には、注意を払うべきである。
【０４５２】
全ての患者、特に６０歳を超える患者、長期の免疫抑制療法の治療歴を有する患者、又はＰＵＶＡ治療の治療歴を有する患者は、非黒色腫皮膚癌の外観について監視されるべきである（セクション４．８を参照）。
【０４５３】
全身性及び呼吸過敏症反応
全身性
重度の過敏症反応は、市販後の医療現場で報告されており、いくつかの場合では治療後数日で報告されている。アナフィラキシー及び血管性水腫が発症した。アナフィラキシー又は他の重篤な過敏症反応が発症する場合、適切な治療を開始する必要があり、ＳＴＥＬＡＲＡの投与を中止する必要がある（セクション４．８参照）。
【０４５４】
呼吸器
アレルギー性肺胞隔炎及び好酸球性肺炎の症例は、ウステキヌマブの承認後の使用中に報告されている。臨床症状には、１〜３回投与後の咳、嚥下、及び間質性浸潤が含まれた。重篤な結果は、呼吸不全及び長期入院を含んでいた。改善は、ウステキヌマブの中断後、また場合によってはコルチコステロイドの投与後に報告されている。感染症が除外され、診断が確定された場合、ウステキヌマブを中止し、適切な治療を開始する（セクション４．８を参照）。
【０４５５】
ラテックス過敏症
ＳＴＥＬＡＲＡプレフィルドシリンジのシリンジ上の針カバーは、乾燥天然ゴム（ラテックスの誘導体）から製造され、これはラテックス過敏症の人にアレルギー反応を引き起こす可能性がある。
【０４５６】
ワクチン接種
生ウイルスワクチン又は生細菌ワクチン（カルメットゲラン杆菌（ＢＣＧ）など）は、ＳＴＥＬＡＲＡと同時に投与されるべきではないことが推奨される。特定の試験は、生ウイルスワクチン又は生細菌ワクチンを最近受けた患者において行われていない。ＳＴＥＬＡＲＡを投与している患者における生ワクチンによる感染の二次的伝染に関するデータはない。生ウイルスワクチン接種又は生細菌ワクチン接種の前に、ＳＴＥＬＡＲＡによる治療は、最後の投与の少なくとも１５週間後に保留されるべきであり、ワクチン接種から少なくとも２週間後に再開することができる。処方者は、ワクチン接種後の免疫抑制剤の併用に関する追加の情報及び指針のために、特定のワクチンの製品特性の概要を調べる必要がある。
【０４５７】
ＳＴＥＬＡＲＡを投与されている患者は、併用の不活性化又は非生ワクチン接種を受けてもよい。
【０４５８】
ＳＴＥＬＡＲＡによる長期治療は、肺炎球菌多糖体又は破傷風ワクチンに対する体液性免疫応答を抑制しない（セクション５．１を参照）。
【０４５９】
併用免疫抑制療法
乾癬試験では、生物学的製剤、又は光線療法を含む免疫抑制剤と併用したＳＴＥＬＡＲＡの安全性及び有効性は評価されていない。乾癬性関節炎の試験では、併用ＭＴＸの使用は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。クローン病及び潰瘍性大腸炎の試験では、免疫抑制剤又はコルチコステロイドの併用は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。他の免疫抑制剤とＳＴＥＬＡＲＡとの併用を考慮したとき、又は他の免疫抑制生物学的製剤からの移行時に注意を払うべきである（セクション４．５を参照）。
【０４６０】
免疫療法
ＳＴＥＬＡＲＡは、アレルギー免疫療法を受けた患者において評価されていない。ＳＴＥＬＡＲＡがアレルギー免疫療法に影響を及ぼし得るかどうかは知られていない。
【０４６１】
重篤な皮膚病態
乾癬患者において、剥離性皮膚炎は、ウステキヌマブ治療後に報告されている（セクション４．８を参照）。尋常性乾癬の患者は、疾患の自然経過の一部として、剥離性皮膚炎から臨床的に区別できない症状を有する乾癬性紅皮症を発症し得る。患者の乾癬の監視の一部として、医師は、乾癬性紅皮症又は剥離性皮膚炎の症状に油断してはならない。これらの症状が現れる場合、適切な治療を開始するべきである。薬物反応が疑われる場合には、ＳＴＥＬＡＲＡを中止するべきである。
【０４６２】
特別な集団
高齢者（≧６５歳）
承認された適応症の臨床試験における、ＳＴＥＬＡＲＡを投与された６５歳以上の患者の、若年患者と比べての有効性又は安全性における全体的な違いは認められなかったが、６５歳以上の患者の数は、若年患者とは異なる応答を示すかどうかを判定するのに十分ではない。一般に高齢者集団における感染症の発生率が高いため、高齢者の治療には注意を要するべきである。
【０４６３】
４．５  他の医薬品との相互作用及び他の形態の相互作用
生ワクチンは、ＳＴＥＬＡＲＡと併用して投与されるべきではない（セクション４．４を参照）。
【０４６４】
ヒトでは相互作用試験が行われていない。第ＩＩＩ相試験の集団薬物動態解析では、乾癬の患者で最も頻繁に使用された併用医薬品（パラセタモール、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、メトホルミン、アトロバスタチン、レボチロキシンを含む）のウステキヌマブの薬物動態に対する影響を調べた。これらの併用投与された医薬品との相互作用の兆候はなかった。この解析は、少なくとも１００人の患者（試験された集団の＞５％）を、これらの医薬品と、試験期間の少なくとも９０％にわたって併用治療したことに基づいた。ウステキヌマブの薬物動態は、乾癬性関節炎、クローン病、又は潰瘍性大腸炎を有する患者におけるＭＴＸ、ＮＳＡＩＤ、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、及び経口コルチコステロイドの併用によって、又は乾癬性関節炎若しくはクローン病を有する患者における抗ＴＮＦα剤への以前の曝露によって、又は潰瘍性大腸炎を有する患者における生物学的製剤（すなわち、抗ＴＮＦα剤及び／又はベドリズマブ）への以前の曝露によって、影響を受けなかった。
【０４６５】
インビトロ試験の結果は、併用ＣＹＰ４５０基質を投与されている患者における用量調節の必要性を示唆していない（セクション５．２を参照）。
【０４６６】
乾癬試験では、生物学的製剤、又は光線療法を含む免疫抑制剤と併用したＳＴＥＬＡＲＡの安全性及び有効性は評価されていない。乾癬性関節炎の試験では、併用ＭＴＸの使用は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。クローン病及び潰瘍性大腸炎の試験では、免疫抑制剤又はコルチコステロイドの併用は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。（セクション４．４を参照）。
【０４６７】
４．６  生殖能力、妊娠及び授乳
妊娠する可能性のある女性
妊娠する可能性のある女性は、治療中及び治療後少なくとも１５週間に、有効な避妊方法を使用するべきである。
【０４６８】
妊娠
妊婦におけるウステキヌマブの使用からの適切なデータはない。動物試験は、妊娠、胚／胎児発生、分娩又は産後の発育に対する直接的又は間接的な有害な影響を示さない（セクション５．３を参照）。予防措置として、妊娠におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を避けることが好ましい。
【０４６９】
授乳
ウステキヌマブがヒト母乳中に排泄されるかどうかは不明である。動物試験は、母乳中の低レベルでのウステキヌマブの排泄物を示している。ウステキヌマブが摂取後に全身に吸収されるかは不明である。ウステキヌマブからの乳児における有害反応の可能性のために、治療中及び治療後最長１５週目まで授乳を中断するかどうか、又はＳＴＥＬＡＲＡによる治療を中断するかどうかに関する決定は、子供への授乳の利益、及び女性に対するＳＴＥＬＡＲＡ療法の利益を考慮して行わなければならない。
【０４７０】
生殖能力
ヒトの生殖能力に対するウステキヌマブの影響は、評価されていない（セクション５．３を参照）。
【０４７１】
４．７  運転及び機械操作能力に与える影響
ＳＴＥＬＡＲＡは、運転及び機械操作能力に影響を与えないか、又は無視できるほどの影響を有する。
【０４７２】
４．８  副作用
安全性プロファイルの要約
ウステキヌマブを用いた成人の乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験の管理された期間における最も一般的な有害反応（＞５％）は、鼻咽頭炎及び頭痛であった。ほとんどは軽度であると考えられ、試験治療の中断を必要としなかった。ＳＴＥＬＡＲＡについて報告されている最も重篤な有害反応は、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症反応である（セクション４．４を参照）。全体的な安全性プロファイルは、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を有する患者と同様であった。
【０４７３】
有害反応の一覧表
以下に記載される安全性データは、６，７０９人の患者（乾癬及び／又は乾癬性関節炎を有する４，１３５人の患者、クローン病を有する１，７４９人の患者、及び潰瘍性大腸炎を有する８２５人の患者）における、１４の第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相の試験で、成人でのウステキヌマブの曝露を反映している。これには、少なくとも６ヶ月間又は１年間の臨床試験の管理された期間及び非管理期間におけるＳＴＥＬＡＲＡへの曝露（それぞれ、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病又は潰瘍性大腸炎の４，５７７人の患者及び３，２５３人の患者）、及び少なくとも４年間又は５年間の曝露（それぞれ乾癬を有する１，４８２人の患者及び８３８人の患者）が含まれる。
【０４７４】
表３は、成人の乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床研究からの有害反応のリスト、並びに、市販後経験から報告された有害反応のリストを提供する。有害反応は、以下の慣習を使用して、器官別大分類（System Organ Class）及び頻度によって分類される：極めてよく起こる（Very Common）（≧１／１０）、良く起こる（Common）（≧１／１００〜＜１／１０）、一般的でない（Uncommon）（≧１／１，０００〜＜１／１００）、まれ（Ｒａｒｅ）（≧１／１０，０００〜＜１／１，０００）、極めてまれ（＜１／１０，０００）、知られていない（not known）（利用可能なデータから推定することができない）。各頻度グループ分け内では、有害反応は、重症度が高い順に提示されている。
【０４７５】
【表１３】
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【０４７６】
選択された有害反応の説明
感染症
乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を有する患者のプラセボ対照試験において、感染症又は重篤な感染症の割合は、ウステキヌマブ処置患者とプラセボ処置患者との間で類似していた。これらの臨床試験のプラセボ各対照期間では、感染率は、ウステキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察１人当たり１．３６であり、プラセボ処置患者では１．３４であった。重篤な感染症は、ウステキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察当たり０．０３の割合で発生し（９３０人の患者の年間経過観察において３０の重篤な感染症）、及びプラセボ処置患者では０．０３の割合で発生した（４３４人の患者の年間経過観察において１５の重篤な感染症）（セクション４．４を参照）。
【０４７７】
６，７０９人の患者の曝露の１１，５８１人の患者年を表す、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験の比較対照期間及び非比較対照期間において、経過観察の中央値は１．０年であり、乾癬疾患試験では１．１年であり、クローン病試験では０．６年であり、潰瘍性大腸炎試験では１．０年であった。感染率は、ウステキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察１人当たり０．９１であり、重症感染率は、ウステキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察１人当たり０．０２であり（１１，５８１人の患者の年間経過観察において１９９の重篤な感染症）、報告された重篤な感染症は、肺炎、肛門膿瘍、蜂巣炎、憩室炎、胃腸炎、及びウイルス感染症が含まれた。
【０４７８】
臨床試験では、イソニアジドで併用治療された潜伏性結核症を有する患者は、結核を発症しなかった。
【０４７９】
悪性腫瘍
乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験のプラセボを対照とした期間において、非黒色腫皮膚癌を除外した悪性疾患の発生率は、プラセボ処置患者の０．２３（４３４人の患者の年間経過観察において１人の患者）と比べて、ウステキヌマブ処置患者で１００人の患者の年間経過観察当たり０．１１（９２９人の患者の年間経過観察において１人の患者）であった。非黒色腫皮膚癌の発生率は、プラセボ処置患者の０．４６（４３３人の患者の年間経過観察において２人の患者）と比べて、ウステキヌマブ処置患者で患者１００人の患者の年間経過観察当たり０．４３（９２９人の患者の年間経過観察において４人の患者）であった。
【０４８０】
６，７０９人の患者の曝露の１１，５６１人の患者年を表す、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験の比較対照期間及び非比較対照期間において、経過観察の中央値は１．０年であり、乾癬疾患試験では１．１年であり、クローン病試験では０．６年であり、潰瘍性大腸炎試験では１．０年であった。非黒色腫皮膚癌を除外した悪性腫瘍を、１１，５６１人の患者の年間経過観察において、６２人の患者で報告された（ウステキヌマブ処置患者について、１００人の患者の年間経過観察当たり０．５４の発生率）。ウステキヌマブ処置患者で報告された悪性疾患の発生率は、一般集団で予測される発生率（標準化発生率＝０．９３［９５％信頼区間：０．７１、１．２０］年齢、性別、及び人種について調整）で予測される発生率と同等であった。非黒色腫皮膚癌以外の最も頻繁に観察された悪性腫瘍は、前立腺癌、大腸直腸癌、黒色腫、及び乳癌であった。非黒色腫皮膚癌の発生率は、ウステキヌマブ処置患者について、１００人の患者の年間経過観察当たり０．４９（１１，５４５人の患者の年間経過観察において５６人の患者）であった。基底細胞皮膚癌の患者対扁平細胞皮膚癌の患者の比（３：１）は、一般集団で予想される比率と同等である（セクション４．４を参照）。
【０４８１】
過敏症反応
乾癬及び乾癬性関節炎のウステキヌマブの臨床試験の比較対照期間中、発疹及び蕁麻疹はそれぞれ、患者の＜１％において観察されている（セクション４．４を参照）。
【０４８２】
小児集団
尋常性感染を有する１２歳以上の小児患者における副作用
ウステキヌマブの安全性は、１２〜１７歳から１１０人の患者の第ＩＩＩ相で、最長６０週目まで試験されている。この試験では、報告された有害事象は、尋常性乾癬を有する成人における以前の試験で見たものと同様であった。
【０４８３】
疑わしい有害反応の報告
医薬品の認可後に疑わしい有害反応を報告することは重要である。これにより、医薬品の利益／リスクバランスを継続的に監視することができる。医療従事者は、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｖに列挙されている国内報告システムを介して、いかなる疑わしい有害反応も報告するように依頼される。
【０４８４】
４．９  過量投与
最大６ｍｇ／ｋｇまでの単回用量は、用量制限毒性を伴わずに、臨床試験において静脈内投与されてきた。過量投与の場合、患者は、有害反応のいかなる徴候又は症状についても監視され、適切な対症療法が直ちに開始されることが推奨される。
【０４８５】
５．薬理学的特性
５．１  薬物動態特性
薬物療法群：免疫抑制剤、インターロイキン阻害剤、ＡＴＣコード：Ｌ０４ＡＣ０５。
【０４８６】
作用機序
ウステキヌマブは、ヒトサイトカインインターロイキン（ＩＬ）−１２及びＩＬ−２３の共有ｐ４０タンパク質サブユニットに特異的に結合する完全ヒトＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。ウステキヌマブは、免疫細胞の表面上に発現されたＩＬ−１２Ｒβ１受容体タンパク質へのｐ４０の結合を防止することにより、ヒトＩＬ−１２及びＩＬ−２３の生体活性を阻害する。ウステキヌマブは、ＩＬ−１２Ｒβ１細胞表面受容体に既に結合しているＩＬ−１２又はＩＬ−２３に結合することはできない。したがって、ウステキヌマブは、ＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２３受容体を有する細胞の補体又は抗体媒介性細胞傷害性に寄与する可能性はない。ＩＬ−１２及びＩＬ−２３は、マクロファージ及び樹状細胞などの活性化抗原提示細胞によって分泌されるヘテロ二量体サイトカインであり、両方のサイトカインは免疫機能に関与し、ＩＬ−１２は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を刺激し、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）表現型に向かってＣＤ４＋Ｔ細胞の分化を促進し、ＩＬ−２３は、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）経路を誘導する。しかしながら、ＩＬ  １２及びＩＬ  ２３の異常な調節は、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎などの免疫介在性疾患に関連している。
【０４８７】
ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の共有ｐ４０サブユニットに結合することにより、ウステキヌマブは、これらの疾患の病状の中心であるＴｈ１及びＴｈ１７サイトカイン経路の中断を通して、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、並びに潰瘍性大腸炎にその臨床効果を及ぼし得る。
【０４８８】
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者において、ウステキヌマブによる治療は、誘導期の間にＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便のカルプロテクチンを含む炎症性マーカーの減少をもたらし、次いで維持期全体にわたって維持された。
【０４８９】
免疫化
乾癬試験２（ＰＨＯＥＮＩＸ２）の期間延長の間、少なくとも３．５年間ＳＴＥＬＡＲＡで治療された成人患者は、非全身治療乾癬対照群としての肺炎球菌多糖体ワクチン及び破傷風ワクチンの両方に対する同様の抗体応答を装着した。同様の割合の成人患者には、防御レベルの抗肺炎球菌及び抗破傷風抗体が作られ、ＳＴＥＬＡＲＡ治療及び対照患者の間で抗体価が類似していた。
【０４９０】
臨床的有効性
尋常性乾癬（成人）
ウステキヌマブの安全性及び有効性を、中等症から重症の乾癬を有し、光線療法又は全身療法の候補者であった患者の、２つのランダム化、二重盲検プラセボ対照試験において、１，９９６人の患者で評価した。加えて、ランダム化、評価者盲検、実薬対照試験は、シクロスポリン、ＭＴＸ、又はＰＵＶＡに対する不十分な応答を有したか、これらに忍容性不良を示したか、又は禁忌を示した、中等症から重症の尋常性乾癬を有する患者において、ウステキヌマブとエタネルセプトとを比較した。
【０４９１】
乾癬試験１（ＰＨＯＥＮＩＸ  １）は、７６６人の患者を評価した。これらの患者の５３％は、非応答性、忍容性不良のいずれかであったか、又は他の全身療法に対する禁忌を有した。患者は、０週目及び４週目の４５ｍｇ又は９０ｍｇの用量のウステキヌマブの投与にランダム化され、続いて１２週間毎に同じ用量の投与を受けた。患者は、０週目及び４週目のプラセボの投与にランダム化され、１２週目及び１６週目にウステキヌマブ（４５ｍｇ又は９０ｍｇのいずれか）を受けるようにクロスオーバーされ、続いて１２週間毎に投与された。２８週目及び４０週目の両方において、乾癬面積及び重篤度指標（Psoriasis Area and Severity Index）の７５応答（ベースラインに対して少なくとも７５％のＰＡＳＩの改善）を達成したウステキヌマブに最初にランダム化された患者は、１２週間毎にウステキヌマブを投与されるか、又はプラセボを投与される（すなわち、療法の中止）かに再ランダム化された。４０週目にプラセボに再ランダム化された患者は、４０週目に得られたＰＡＳＩ改善の少なくとも５０％の損失を経験したときに、最初の投与レジメンにおけるウステキヌマブを再度開始した。全ての患者に、試験治療の最初の投与後、最長７６週間にわたって経過観察した。
【０４９２】
乾癬試験２（ＰＨＯＥＮＩＸ  ２）は、１，２３０人の患者を評価した。これらの患者の６１％は、非応答性、忍容性不良のいずれかであったか、又は他の全身療法に対する禁忌を有した。患者は、０週目及び４週目の４５ｍｇ又は９０ｍｇの用量のウステキヌマブの投与にランダム化され、続いて１６週目に追加の用量の投与を受けた。患者は、０週目及び４週目のプラセボの投与にランダム化され、１２週目及び１６週目にウステキヌマブ（４５ｍｇ又は９０ｍｇのいずれか）を受けるようにクロスオーバーされた。全ての患者に、試験治療の最初の投与後、最長５２週間にわたって経過観察した。
【０４９３】
乾癬試験３（ＡＣＣＥＰＴ）は、他の全身療法に不十分に応答したか、これに忍容性不良で会ったか、又は禁忌を有した、中等症から重症の乾癬を有する９０３人の患者を評価し、ウステキヌマブの有効性をエタネルセプトと比較し、ウステキヌマブ及びエタネルセプトの安全性を評価した。試験の１２週の実薬対照部分中に、エタネルセプト（５０ｍｇを１週間に２回）、０週目及び４週目でのウステキヌマブ４５ｍｇ、又は０週目及び４週目でのウステキヌマブ９０ｍｇの投与に患者をランダム化した。
【０４９４】
ベースライン疾患特性は、乾癬試験１及び２における全ての治療群にわたって概ね一貫しており、１７〜１８のベースラインＰＡＳＩスコアの中央値、≧２０のベースライン対表面積（ＢＳＡ）の中央値、及び１０〜１２の範囲の皮膚疾患が生活の質に与える影響の評価指標（Dermatology Life Quality Index）（ＤＬＱＩ）であった。被験者の約１／３（乾癬試験１）及び１／４（乾癬試験２）は、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を有した。同様の疾患重症度も乾癬試験３に見られた。
【０４９５】
これらの試験における主要エンドポイントは、１２週目にベースラインからのＰＡＳＩ  ７５応答を達成した患者の割合であった（ラベル表４及び５を参照）。
【０４９６】
【表１４】
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【０４９７】
【表１５】
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【０４９８】
乾癬試験１では、ＰＡＳＩ  ７５の維持は、治療中止と比べて、継続的な治療で有意に優れていた（ｐ＜０．００１）。同様の結果が、ウステキヌマブのそれぞれの用量で見られた。１年目（５２週目）では、維持治療に再ランダム化された患者の８９％が、プラセボ（治療中止）に再ランダム化された患者の６３％と比べて、ＰＡＳＩ  ７５応答者であった（ｐ＜０．００１）。１８ヶ月目（７６週目）では、維持治療に再ランダム化された患者の８４％が、プラセボ（治療中止）に再ランダム化された患者の１９％と比べて、ＰＡＳＩ  ７５応答者であった。３年目（１４８週目）では、維持治療に再ランダム化された患者の８２％が、ＰＡＳＩ  ７５応答者であった。５年目（２４４週目）では、維持治療に再ランダム化された患者の８０％が、ＰＡＳＩ  ７５応答者であった。
【０４９９】
プラセボに再ランダム化された患者で、ＰＡＳＩ改善の≧５０％の喪失後に、その元のウステキヌマブ治療レジメンを再度開始した患者において、８５％が、療法の再開始後１２週間以内に、ＰＡＳＩ  ７５応答を取り戻した。
【０５００】
乾癬試験１では、２週目及び１２週目に、プラセボと比べて、各ウステキヌマブ治療群において、ＤＬＱＩにおけるベースラインからの有意に大きな改善が示された。この改善は、２８週目まで持続した。同様に、４週目及び１２週目の乾癬試験２において有意な改善が見られ、これは２４週目まで持続した。乾癬試験１では、ＳＦ−３６の身体的及び精神的サマリースコアにおける、及びかゆみの視覚的アナログスケール（Visual Analogue Scale）（ＶＡＳ）における爪乾癬の改善（爪乾癬重症度指数）もまた、プラセボと比べて、各ウステキヌマブ治療群において有意であった。乾癬試験２では、不安及び抑うつに関する質問票（Hospital Anxiety and Depression Scale）（ＨＡＤＳ）及び労働生産性に関する質問票（Work Limitations Questionnaire）（ＷＬＱ）もまた、プラセボと比べて、各ウステキヌマブ治療群において有意に改善された。
【０５０１】
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）（成人）
ウステキヌマブは、徴候及び症状、身体的機能及び健康関連の生活の質を改善し、活動性のＰｓＡを有する成人患者における末梢関節損傷の進行速度を低減することが示されている。
【０５０２】
ウステキヌマブの安全性及び有効性は、非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）又は疾患修飾性抗リウマチ（ＤＭＡＲＤ）療法にもかかわらず、活動性ＰｓＡ（≧５の関節腫脹及び≧５の圧痛関節）を有する患者の２つのランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験において、９２７人の患者で評価された。これらの試験における患者は、少なくとも６ヶ月間のＰｓＡの診断を有していた。リウマチ結節の証拠がない多関節型関節炎（３９％）、末梢関節炎を伴う脊椎炎（２８％）、非対称性関節炎（２１％）、遠位指節間関節の関与（１２％）及び離断性関節炎（０．５％）を含む、それぞれのＰｓＡのサブタイプを有する患者が登録された。両方の試験における患者の７０％以上及び４０％が、それぞれベースラインにおいて付着部炎（enthesitis）及び指炎（dactylitis)を有していた。患者を、０週目及び４週目にウステキヌマブの４５ｍｇ、９０ｍｇによる治療、又はプラセボの皮下投与による治療、続いて、１２週間毎の投与（ｑ１２ｗ）を受けるようにランダム化した。患者の約５０％は、ＭＴＸの安定した用量（≦２５ｍｇ／週）で継続した。
【０５０３】
ＰｓＡ試験１（ＰＳＵＭＭＩＴ  Ｉ）及びＰｓＡ試験２（ＰＳＵＭＭＩＴ  ＩＩ）では、患者のそれぞれ８０％及び８６％が、以前にＤＭＡＲＤで治療されていた。試験１では、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α剤による以前の治療は許容されなかった。研究２では、患者の大部分（５８％、ｎ＝１８０）は、１つ以上の抗ＴＮＦα剤（複数可）で以前に治療されており、７０％を超える患者が、いずれの時点でも有効性の欠如又は忍容性不良のためにそれらの抗ＴＮＦα治療を中断した。
【０５０４】
徴候及び症状
ウステキヌマブによる治療は、２４週目に、プラセボと比べて、疾患活動性の尺度の有意な改善をもたらした。主要エンドポイントは、２４週目におけるアメリアリウマチ学会基準判定（American College of Rheumatology）（ＡＣＲ）２０を達成した患者の割合であった。重要な有効性の結果を、以下のラベル表６に示す。
【０５０５】
【表１６】
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【０５０６】
ＡＣＲ  ２０、５０及び７０の応答は、改善し続け、５２週目まで（ＰｓＡ試験１並びに２）及び１００週目まで（ＰｓＡ試験１）維持された。ＰｓＡ試験１では、１００週目のＡＣＲ  ２０応答は、４５ｍｇ及び９０ｍｇについて、それぞれ５７％及び６４％まで達成された。ＰｓＡ試験２では、５２週目のＡＣＲ  ２０応答は、４５ｍｇ及び９０ｍｇについて、それぞれ４７％及び４８％まで達成された。
【０５０７】
修正ＰｓＡ応答基準（ＰｓＡＲＣ）応答を達成する患者の割合もまた、２４週目にプラセボと比べて、ウステキヌマブ群において有意に大きかった。ＰｓＡＲＣ応答は、５２週目及び１００週目まで維持された。末梢関節炎を伴う脊椎炎を主な症状として有した、ウステキヌマブで治療された患者のより高い割合が、２４週目に、プラセボと比べて、バス強直性脊椎炎疾患活動指数（Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index）（ＢＡＳＤＡＩ）スコアにおいて５０％及び７０％の改善を示した。
【０５０８】
ウステキヌマブ治療群で観察された応答は、併用ＭＴＸを投与されている及び投与されていない患者において類似しており、５２週目及び１００週目まで維持された。ウステキヌマブを投与された、以前に抗ＴＮＦα剤で治療された患者は、プラセボを投与された患者よりも、２４週目でより大きな応答を達成し（４５ｍｇ及び９０ｍｇについての２４週目のＡＣＲ  ２０応答は、プラセボ（１５％）と比べて、それぞれ３７％及び３４％であり（ｐ＜０．０５））、応答は、５２週目まで維持された。
【０５０９】
ベースラインにおいて付着部炎及び／又は指炎を有する患者については、ＰｓＡ試験１では、付着部炎及び指炎スコアにおける有意な改善が、２４週目にプラセボと比べて、ウステキヌマブ群で観察された。ＰｓＡ試験２では、付着部炎スコアにおける有意な改善及び指炎スコアにおける数値的改善（統計的に有意ではない）が、２４週目で、プラセボと比べて、ウステキヌマブの９０ｍｇ群において観察された。付着部炎スコア及び指炎スコアにおける改善は、５２週目及び１００週目まで維持された。
【０５１０】
放射線応答
両手及び両足における構造的損傷は、ベースラインと比べて、手の遠位指骨間関節を添加することによってＰｓＡに対して修正されたされた、総ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅ−Ｓｈａｒｐ  ｓｃｏｒｅ（ｖｄＨ−Ｓスコア）の変化として表された。ＰｓＡ試験１及び２の両方において９２７人の被験者からのデータを組み合わせた予め指定された統合解析を実施した。ウステキヌマブは、総修正ｖｄＨ−Ｓスコアにおける２４週目までのベースラインからの変化によって測定される、構造的損傷の進行速度の、プラセボと比べての統計的に有意な減少を実証した（平均値±ＳＤスコアは、ウステキヌマブの４５ｍｇ（ｐ＜０．０５）及び９０ｍｇ（ｐ＜０．００１）群において、それぞれ、０．４０±２．１１及び０．３９±２．４０と比べて、プラセボ群において、０．９７±３．８５であった）。この効果は、ＰｓＡ試験１によって推進された。この効果は、併用ＭＴＸの使用に関係なく実証され、５２週目（統合解析）及び１００週目（ＰｓＡ試験１）まで維持された。
【０５１１】
身体機能及び健康関連生活の質
ウステキヌマブ処置患者は、２４週目で健康評価質問票機能障害指数（Disability Index of Health Assessment Questionnaire）（ＨＡＱ−ＤＩ）によって評価される、身体機能の有意な改善を示した。ベースラインからのＨＡＱ−ＤＩスコアにおける臨床的に意味のある≧０．３の改善を達成する患者の割合もまた、プラセボと比較した場合に、ウステキヌマブ群において有意に大きかった。ベースラインからのＨＡＱ−ＤＩスコアの改善は、５２週目及び１００週目まで維持された。
【０５１２】
２４週目に、プラセボと比べて、ウステキヌマブ群のＤＬＱＩスコアにおける有意な改善があり、これは、５２週目及び１００週目まで維持された。ＰｓＡ試験２では、２４週目にプラセボと比較した場合に、ウステキヌマブ群において慢性疾患患者の疲労評価（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue）（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）スコアに有意な改善があった。疲労の臨床的に有意な改善を達成する患者の割合（ＦＡＣＩＴ−Ｆにおいて４点）もまた、プラセボと比べて、ウステキヌマブ群において有意に大きかった。ＦＡＣＩＴスコアの改善は、５２週目まで維持された。
【０５１３】
小児集団
欧州医薬品庁（European Medicines Agency）は、中等症から重症の尋常性乾癬及び若年性突発性関節炎の６歳〜１１歳の小児集団の１つ以上のサブセットにおいて、ウステキヌマブを用いた試験の結果を提出するための義務を延期している（小児の使用に関する情報についてのセクション４．２を参照）。
【０５１４】
小児尋常性乾癬
ウステキヌマブは、尋常性乾癬を有する１２歳以上の小児患者における徴候及び症状、並びに健康関連の生活の質を改善することが示されている。
【０５１５】
ウステキヌマブの有効性を、多施設、第３相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験（ＣＡＤＭＵＳ）において、中等症から重症の尋常性乾癬を有する１１０人の１２〜１７歳の小児患者で試験した。患者は、プラセボ（ｎ＝３７）、又はウステキヌマブの推奨用量（セクション４．２を参照、ｎ＝３６）若しくはウステキヌマブの推奨用量の半分（ｎ＝３７）を、０週目及び４週目に皮下注射により投与され、続いて１２週間毎に投与（ｑ１２ｗ）されるようにランダム化された。１２週目に、プラセボ処置患者は、ウステキヌマブを投与されるようにクロスオーバーした。
【０５１６】
全身療法及び光線療法の候補者であった、ＰＡＳＩ≧１２、ＰＧＡ≧３及び少なくとも１０％のＢＳＡ関与を有する患者が、試験のために適格であった。患者の約６０％は、従来の全身療法又は光線療法への曝露前であった。患者の約１１％は、生物学的療法への曝露前であった。
【０５１７】
主要エンドポイントは、１２週目でクリアされた（０）又は最小（１）のＰＧＡスコアを達成する患者の割合であった。副次的エンドポイントには、１２週目の、ＰＡＳＩ  ７５、ＰＡＳＩ  ９０、小児の皮膚科的生活の質指数（Children’s Dermatology Life Quality Index）（ＣＤＬＱＩ）におけるベースラインからの変化、ＰｅｄｓＱＬ（小児生活の質評価表（Paediatric Quality of Life Inventory））の総スケールスコアにおけるベースラインからの変化が含まれた。１２週目に、ウステキヌマブで処置した被験者は、プラセボと比べて、乾癬及び健康に関連する生活の質の有意な大きな改善を示した（表７）。
【０５１８】
全ての患者に、試験薬剤の最初の投与後、有効性を最長５２週間にわたって経過観察した。クリアされた（０）又は最小の（１）のＰＧＡスコアを有する患者の割合、及びＰＡＳＩ  ７５を達成する割合は、４週目に初回のベースライン後訪問時に、ウステキヌマブ処置群とプラセボとの間の分離を示し、１２週目まで最大に達した。ＰＧＡ、ＰＡＳＩ、ＣＤＬＱＩ及びＰｅｄＱＬの改善は、５２週目まで維持された（ラベル表７）。
【０５１９】
【表１７】
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【０５２０】
１２週目までのプラセボ比較対照期間中、推奨用量群及び推奨用量の半分の群の両方の有効性は、主要エンドポイントで概ね同等であった（それぞれ、６９．４％及び６７．６％）が、高レベルの有効性基準（例えば、クリアされた（０）のＰＧＡ、ＰＡＳＩ  ９０）についての用量応答の証拠があった。１２週目を超えて、有効性は、推奨投与の半分の群と比べて、推奨用量群において、概ね、より高くかつ良好に持続され、この推奨用量の半分の群では、有効性のわずかな喪失が、各１２週目の投与間隔の終わりに向かってより頻繁に観察された。推奨用量及び推奨用量の半分の安全性プロファイルは、同等であった。
【０５２１】
クローン病
ウステキヌマブの安全性及び有効性を、３つのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験で、中等症から重症の活動期のクローン病の成人患者（クローン病活動性指数［ＣＤＡＩ］スコア≧２２０かつ≦４５０）で評価した。臨床開発プログラムは、２つの８週間の静脈内導入試験（ＵＮＩＴＩ−１及びＵＮＩＴＩ−２）、それに続く、療法の５２週間を表す４４週の皮下ランダム化治療中止維持試験（ＩＭ−ＵＮＩＴＩ）で構成された。
【０５２２】
導入試験には、１４０９人（ＵＮＩＴＩ−１、ｎ＝７６９；ＵＮＩＴＩ−２、ｎ＝６４０）の患者が含まれた。両方の導入試験の主要エンドポイントは、６週目に臨床応答にある被験者の割合（≧１００点のＣＤＡＩスコアの減少として定義される）であった。有効性データを収集し、両方の試験について、８週目まで解析した。経口コルチコステロイド、免疫調節薬、アミノサリチレート及び抗生物質の併用投与が認められ、患者の７５％に、これらの薬剤のうちの少なくとも１つを投与し続けた。両方の試験において、患者を、０週目で約６ｍｇ／ｋｇの推奨される段階的用量（輸液ＳｍＰＣ用の溶液のＳＴＥＬＡＲＡ１３０ｍｇ濃縮物のセクション４．２を参照）、１３０ｍｇのウステキヌマブの固定用量、又はプラセボのいずれかの単回静脈内投与を受けるようにランダム化した。
【０５２３】
ＵＮＩＴＩ−１の患者は、以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であったか、又はこれに忍容性不良であった。患者の約４８％は、１つの以前の抗ＴＮＦα療法の前に不成功であって、５２％は、２つ又は３つの以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であった。この試験では、患者の２９．１％は、不十分な初期応答を有し（一次非応答者）、６９．４％は応答したが応答を受けたが応答を喪失し（二次非応答者）、及び３６．４％は抗ＴＮＦα療法に忍容性不良であった。
【０５２４】
ＵＮＩＴＩ−２の患者は、コルチコステロイド又は免疫調節薬を含む少なくとも１つの従来の療法に不成功であり、抗ＴＮＦα未経験（６８．６％）であったか、又は以前に受けたが抗ＴＮＦα療法に不成功ではなかった（３１．４％）のいずれかであった。
【０５２５】
ＵＮＩＴＩ−１及びＵＮＩＴＩ−２の両方において、患者の有意に大きい割合は、プラセボと比べて、ウステキヌマブ治療群において臨床応答及び臨床的寛解にあった（ラベル表８）。臨床応答及び臨床的寛解は、ウステキヌマブ処置患者において３週目ほどの早期に有意であり、８週目まで改善を続けた。これらの導入試験では、有効性は、１３０ｍｇ用量群と比べて、段階的用量群においてより高く、より良好に持続し、したがって、段階的投与は推奨される静脈内導入用量である。
【０５２６】
【表１８】
2022500474.tif 000020
【０５２７】
維持試験（ＩＭ−ＵＮＩＴＩ）は、試験ＵＮＩＴＩ−１及びＵＮＩＴＩ−２において、ウステキヌマブによる導入の８週目に１００点の臨床応答を達成した３８８人の患者を評価した。患者を、８週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、１２週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、又はプラセボを４４週間のいずれかの皮下維持レジメンを受けるようにランダム化した（推奨される維持用量に関しては、セクション４．２を参照されたい）。
【０５２８】
４４週目には、プラセボ群と比べて、有意に高い割合の患者が、ウステキヌマブ処置患者において、臨床的寛解及び臨床応答を維持した（ラベル表９を参照）。
【０５２９】
【表１９】
2022500474.tif 000021
【０５３０】
ＩＭ−ＵＮＩＴＩでは、１２９人の患者のうち２９人は、１２週毎に治療されたときに、ウステキヌマブに対する応答を維持せず、８週毎にウステキヌマブを投与されるように用量調節を行った。応答の喪失は、≧２２０点のＣＤＡＩスコア及びベースラインでのＣＤＡＩスコアからの≧１００点の増加として定義される。これらの患者では、用量調節後１６週間の患者の４１．４％において臨床的寛解が達成された。
【０５３１】
ＵＮＩＴＩ−１及びＵＮＩＴＩ−２導入試験の８週目でのウステキヌマブ導入に臨床応答していなかった患者（４７６人の患者）は、維持試験（ＩＭ−ＵＮＩＴＩ）の非ランダム化部分に参加し、その時点でウステキヌマブの９０ｍｇの皮下注射を受けた。８週間後、患者の５０．５％は臨床応答を達成し、８週毎に維持投与量を受け続け、維持投与量を継続したこれらの患者のうち、大多数が４４週目で、最初にウステキヌマブ導入に応答した患者と同様である割合で、応答を維持し（６８．１％）、寛解を達成した（５０．２％）。
【０５３２】
ウステキヌマブ導入に応答し、維持試験の開始時にプラセボ群にランダム化された１３１人の患者のうち、５１人が後に応答を喪失し、８週毎に９０ｍｇのウステキヌマブを皮下投与された。応答を喪失し、ウステキヌマブを再開した患者の大部分は、導入期の注入の２４週間以内にそれを行った。これらの５１人の患者のうち、７０．６％は臨床応答を達成し、３９．２％は、ウステキヌマブの最初の皮下投与を受けた１６週間後に、臨床的寛解を達成した。
【０５３３】
ＩＭ−ＵＮＩＴＩでは、４４週目までに試験を完了した患者は、試験延長期において治療を継続するために適格であった。試験延長期に参加した患者の中で、ＴＮＦ療法に不成功であった患者及び従来の療法に不成功であった患者の両方について、臨床的寛解及び応答は、概ね９２週目まで維持された。
【０５３４】
クローン病を有する患者において治療の最長２年間までのこの試験延長期間においては、新たな安全性の懸念は特定されなかった。
【０５３５】
内視鏡検査
粘膜の内視鏡的外観を、サブスタディ中の適格なベースライン内視鏡的疾患活動性を有する２５２人の患者において評価した。主要エンドポイントは、Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＥＳ−ＣＤ）におけるベースラインからの変化、潰瘍の存在／サイズの第５の回腸結腸部分にわたる複合スコア、潰瘍によって覆われた粘膜表面の割合、任意の他の病変及び狭小化／狭窄の存在／種類に影響を受ける粘膜表面の割合であった。８週目に、単回の静脈内導入投与後に、ＳＥＳ−ＣＤスコアの変化は、ウステキヌマブ群（ｎ＝１５５、平均変化＝−２．８）において、プラセボ群（ｎ＝９７、平均変化＝−０．７、ｐ＝０．０１２）よりも大きかった。
【０５３６】
瘻孔応答
ベースラインで廃液性瘻孔を有する患者のサブグループ（８．８％；ｎ＝２６）において、ウステキヌマブ処置患者の１２人／１５人（８０％）が、プラセボに曝露された５人／１１人（４５．５％）と比べて、４４週間にわたる瘻孔応答（廃液性瘻孔の数における導入試験のベースラインから≧５０％の低減として定義される）を達成した。
【０５３７】
健康関連の生活の質
健康関連の生活の質を、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire）（ＩＢＤＱ）及びＳＦ−３６質問票によって評価した。８週目に、ウステキヌマブを投与された患者は、プラセボと比較して、ＵＮＩＴＩ−１及びＵＮＩＴＩ−２の両方における総ＩＢＤＱスコア及びＳＦ−３６精神的サマリースコア（Ｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ  Ｓｃｏｒｅ）並びにＵＮＩＴＩ−２におけるＳＦ−３６の身体的サマリースコア（Physical Component Summary Score）の統計的に有意に大きくかつ臨床的に有意な改善を示した。これらの改善は、プラセボと比較したとき、ＩＭ−ＵＮＩＴＩ試験でのウステキヌマブ処置患者において、４４週目まで概ねより良好に維持された。健康関連の生活の質の改善は、試験延長中に９２週目まで概ね維持された。
【０５３８】
潰瘍性大腸炎
ウステキヌマブの安全性及び有効性を、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（６〜１２のＭａｙｏスコア；≧２の内視鏡検査サブスコア）を有する成人患者の２つのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験で評価した。臨床開発プログラムは、最長１６週の治療を伴う１つの静脈内導入試験（ＵＮＩＦＩ−Ｉと称される）、それに続く、療法の少なくとも５２週を表す、４４週目までの皮下のランダム化治療中止維持試験（ＵＮＩＦＩ−Ｍと称される）から構成された。
【０５３９】
ＵＮＩＦＩ−Ｉ及び及びＵＮＩＦＩ−Ｍについて提示された有効性の結果は、内視鏡検査の中心レビューに基づくものであった。
【０５４０】
ＵＮＩＦＩ−Ｉは、９６１人の患者を含んだ。導入試験の主要エンドポイントは、８週目の臨床的寛解における被験者の割合であった。患者を、０週目で約６ｍｇ／ｋｇの推奨される段階的用量（ラベル表１、セクション４．２を参照）、１３０ｍｇのウステキヌマブの固定用量、又はプラセボのいずれかの単回静脈内投与を受けるようにランダム化した。
【０５４１】
経口コルチコステロイド、免疫調節薬、及びアミノサリチレートの併用投与が認められ、患者の９０％に、これらの薬剤のうちの少なくとも１つを投与し続けた。登録された患者は、従来の療法（コルチコステロイド又は免疫調節薬）、又は少なくとも１つの生物学的療法（ＴＮＦα拮抗薬及び／又はベドリズマブ）に不成功である必要があった。患者の４９％は、従来の療法に不成功であったが、生物学的療法には不成功ではなかった（そのうち９４％は、生物学的療法未経験であった）。患者の５１％は、生物学的療法に不成功であったか、又はこれに忍容性不良を示した。患者の約５０％は、少なくとも１つの以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であり（そのうち４８％は、一次非応答者であった）、１７％は、少なくとも１つの抗ＴＮＦα療法及びベドリズマブに不成功であった。
【０５４２】
ＵＮＩＦＩ−Ｉにおいて、患者の有意に大きい割合は、８週目において、プラセボと比べて、ウステキヌマブ治療群において臨床的寛解にあった（ラベル表１０）。最も早い計画された試験のための来院の、早くも２週目に、及び以降の各来院において、より高い割合のウステキヌマブ患者が、直腸出血を有さず、又はプラセボ患者と比べて、正常な排便回数を達成した。部分的Ｍａｙｏスコア及び症候性寛解における有意な差異は、早くも２週目に、ウステキヌマブとプラセボとの間で観察された。
【０５４３】
選択されたエンドポイントにおける有効性は、１３０ｍｇ用量群と比べて、段階的用量群（６ｍｇ／ｋｇ）においてより高く、したがって、段階的投与は推奨される静脈内導入用量である。
【０５４４】
【表２０】
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【０５４５】
ＵＮＩＦＩ−Ｍは、ＵＮＩＦＩ−Ｉにおけるウステキヌマブの単回ＩＶ投与によって臨床応答を達成した５２３人の患者を評価した。患者を、８週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、１２週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、又はプラセボを４４週間のいずれかの皮下維持レジメンを受けるようにランダム化した（推奨される維持用量に関しては、注射（バイアル）用ＳＴＥＬＡＲＡ溶液及びプレフィルドシリンジＳｍＰＣ内の注射用溶液のセクション４．２を参照されたい）。
【０５４６】
４４週目には、プラセボ群と比べて、有意に高い割合の患者が、両方のウステキヌマブ治療群において臨床的寛解にあった（ラベル表１１を参照）。
【０５４７】
【表２１】
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【０５４８】
臨床応答、粘膜治癒、及び臨床的寛解に対するウステキヌマブの有益な効果は、従来の治療に不成功であったが生物学的療法では不成功ではなかった患者において、並びにＴＮＦα拮抗薬療法に対する一次非応答を有する患者が含まれる少なくとも１つの以前のＴＮＦα拮抗薬療法に不成功であった患者において導入及び維持で観察された。少なくとも１つの以前のＴＮＦα拮抗薬療法及びベドリズマブに不成功であった患者における導入においても有益な効果が観察されたが、このサブグループの患者の数は小さすぎて、維持中にこの群において有益な効果についての決定的な結論を引き出すことはできなかった。
【０５４９】
ウステキヌマブ導入に対する１６週目の応答者
ＵＮＩＦＩ−Ｉの８週目に応答しなかったウステキヌマブ処置患者は、８週目でウステキヌマブの９０ｍｇのＳＣ投与を受けた（患者の３６％）。これらの患者のうち、推奨される導入用量に最初にランダム化された患者の９％が臨床的寛解を達成し、５８％が１６週目で臨床応答を達成した。
【０５５０】
ＵＮＦＩ−Ｉ試験の８週目に、ウステキヌマブ導入に臨床応答していなかったが、１６週目に応答した患者（１５７人の患者）は、ＵＮＩＦＩ−Ｍの非ランダム化部分に参加し、８週間毎に維持投与量を受けることを継続し、これらの患者の中でも、大部分（６２％）が応答を維持し、３０％が４４週目に寛解した。
【０５５１】
内視鏡的正常化
内視鏡的正常化は、０のＭａｙｏ内視鏡サブスコアとして定義され、ＵＮＩＦＩ−Ｉの早くも８週目に観察された。ＵＮＩＦＩ−Ｍの４４週目には、これは、プラセボ群の患者の１８％と比べて、１２週間又は８週間毎にウステキヌマブで治療された患者の、それぞれ２４％及び２９％で達成された。
【０５５２】
組織学的＆組織内視鏡的粘膜治癒
組織学的治癒（陰窩の＜５％における好中球浸潤として定義され、陰窩破壊なし、及び侵食、潰瘍、又は肉芽組織がない）を、ＵＮＩＦＩ−Ｉの８週目及びＵＮＩＦＩ−Ｍの４４週目で評価した。８週目に、単回の静脈内導入投与の後、プラセボ群の患者（２２％）と比べて、推奨用量群における患者の有意に大きい割合が、組織学的治癒を達成した（３６％）。４４週目で、この効果の維持は、プラセボ（３３％）と比べて、１２週間毎（５４％）及び８週間毎（５９％）のウステキヌマブ群の組織学的治癒において、有意に多い患者で観察された。
【０５５３】
粘膜治癒及び組織学的治癒の両方を有する被験者として定義された、組織−内視鏡的粘膜治癒の複合エンドポイントを、ＵＮＩＦＩ−Ｉの８週目及びＵＮＩＦＩ−Ｍの４４週目に評価した。推奨用量でウステキヌマブを投与された患者は、プラセボ群（９％）と比べて、ウステキヌマブ群（１８％）において、８週目の組織−内視鏡的粘膜治癒エンドポイントの有意な改善を示した。４４週目で、この効果の維持は、プラセボ（２４％）と比べて、１２週間毎（３９％）及び８週間毎（４６％）のウステキヌマブ群の組織−内視鏡的粘膜治癒において、有意に多い患者で観察された。
【０５５４】
健康関連の生活の質
健康関連の生活の質を、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire）（ＩＢＤＱ）、ＳＦ−３６及びＥｕｒｏＱｏＬ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ）質問票によって評価した。
【０５５５】
ＵＮＩＦＩ−Ｉの８週目では、ウステキヌマブを投与される患者は、プラセボと比べて、総ＩＢＤＱスコア、ＥＱ−５Ｄ並びにＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳ、及びＳＦ−３６精神的サマリースコア（Mental Component Summary Score）並びにＳＦ−３６身体的サマリースコア（Physical Component Summary Score）に対する有意に大きく、かつ臨床的に意味のある改善を示した。これらの改善は、ＵＮＩＦＩ−Ｍにおけるウステキヌマブ処置患者で４４週目まで維持された。
【０５５６】
ウステキヌマブを投与される患者は、プラセボを投与されている患者よりもＷＰＡＩ−ＧＨ質問票によって評価されるように、総労働損失及び活動性障害におけるより大きな低減によって評価される仕事生産性の大幅な改善を経験した。
【０５５７】
入院及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に関連する手術
ＵＮＩＦＩ−Ｉの８週目までに、ＵＣ疾患に関連して入院した被験者の割合は、プラセボ群の被験者（４．４％、１４人／３１９人）と比べて、ウステキヌマブ推奨用量群の被験者（１．６％、５人／３２２人）に対して有意に低く、ＵＣ疾患に関連する手術を受けた被験者は、プラセボ群の０．６％（２人／３１９人）の被験者と比べて、推奨される導入用量で、ウステキヌマブを投与される被験者にはいなかった。
【０５５８】
ＵＮＩＦＩ−Ｍの４４週目には、プラセボ群の被験者（５．７％、１０人／１７５人）と比べて、組み合わせたウステキヌマブ群の被験者（２．０％、７人／３４８人）において、有意に少ない数のＵＣ関連入院が観察された。４４週目までに、プラセボ群（１．７％、３人／１７５人）の被験者と比べて、ＵＣ疾患に関連する手術を受けた、ウステキヌマブ群の被験者の数（０．６％、２人／３４８人）は、数値的に下回った。
【０５５９】
免疫原性
ウステキヌマブに対する抗体は、ウステキヌマブ治療中に作られ得、大部分は中和抗体である。抗ウステキヌマブ抗体の形成は、有効性の低減が観察されなかったクローン病又は潰瘍性大腸炎を有する患者を除いて、ウステキヌマブのクリアランスの増加及び有効性の低減の両方と関連付けられる。抗ウステキヌマブ抗体の存在と注射部位反応の発生との間に明らかな相関は存在しない。
【０５６０】
小児集団
欧州医薬品庁（European Medicines Agency）は、クローン病及び潰瘍性大腸炎における小児集団の１つ以上のサブセットにおいて、ウステキヌマブを用いた試験の結果を提出するための義務を延期している（小児の使用に関する情報についてのセクション４．２を参照されたい）。
【０５６１】
５．２  薬物動態特性
吸収
最大血清濃度（ｔｍａｘ）に達する時間の中央値は、健康な被験者における単回の９０ｍｇの皮下投与の８．５日後であった。乾癬患者における４５ｍｇ又は９０ｍｇのいずれかの単回の皮下投与後のウステキヌマブのｔｍａｘの中央値は、健康な被験者において観察されたものと同等であった。
【０５６２】
単回の皮下投与後のウステキヌマブの絶対生物学的利用能は、乾癬患者において５７．２％であると推定された。
【０５６３】
分布
乾癬患者に対する単回静脈内投与後の終末期（Ｖｚ）中の分布容積中央値は、５７〜８３ｍＬ／ｋｇの範囲であった。
【０５６４】
生体内変化
ウステキヌマブの正確な代謝経路は不明である。
【０５６５】
排泄
乾癬患者に対する単回静脈内投与後の全身クリアランス（ＣＬ）中央値は、１．９９〜２．３４ｍＬ／日／ｋｇの範囲であった。ウステキヌマブの半減期（ｔ１／２）中央値は、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病又は潰瘍性大腸炎を有する患者において、約３週間であって、全乾癬及び乾癬性関節炎試験にわたって１５〜３２日の範囲であった。母集団薬物動態解析において、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）及び見かけの分布容積（Ｖ／Ｆ）は、乾癬患者において、それぞれ０．４６５ｌ／日及び１５．７ｌであった。ウステキヌマブのＣＬ／Ｆは、性別によって影響を受けなかった。母集団薬物動態解析は、ウステキヌマブに対する抗体について陽性の試験した患者において、ウステキヌマブのより高いクリアランスに向かう傾向があったことを示した。
【０５６６】
用量比例
乾癬を有する患者における０．０９ｍｇ／ｋｇ〜４．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量での単回静脈内投与後、又は約２４ｍｇ〜２４０ｍｇの範囲の用量での単回皮下投与に続いて、およそ用量比例的に、ウステキヌマブの全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）が増加した。
【０５６７】
単回用量対複数回用量
ウステキヌマブの血清濃度−時間プロファイルは、単回又は複数回の皮下用量投与後に、概ね予測可能であった。乾癬患者において、ウステキヌマブの定常状態血清濃度は、０週目及び４週目の初期皮下投与、それに続く１２週間毎の投与の後に、２８週目までに達成された。定常状態トラフ型濃度中央値は、０．２１μｇ／ｍＬ〜０．２６μｇ／ｍＬ（４５ｍｇ）及び０．４７μｇ／ｍＬ〜０．４９μｇ／ｍＬ（９０ｍｇ）の範囲であった。１２週間毎に皮下投与したときに、血清ウステキヌマブ濃度に経時的な蓄積は見られなかった。
【０５６８】
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者において、８週目に開始する約６ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後、９０ｍｇのウステキヌマブの皮下維持用量を、８週間毎又は１２週間毎に投与した。定常状態のウステキヌマブ濃度は、第２の維持投与の開始によって達成された。クローン病を有する患者では、定常状態トラフ型濃度中央値は、９０ｍｇのウステキヌマブについて、８週間毎又は１２週間毎のそれぞれで、１．９７μｇ／ｍＬ〜２．２４μｇ／ｍＬ及び０．６１μｇ／ｍＬ〜０．７６μｇ／ｍＬの範囲であった。潰瘍性大腸炎を有する患者では、定常状態トラフ型濃度中央値は、９０ｍｇのウステキヌマブについて、８週間毎又は１２週間毎のそれぞれで、２．６９μｇ／ｍＬ〜３．０９μｇ／ｍＬ及び０．９２μｇ／ｍＬ〜１．１９μｇ／ｍＬの範囲であった。９０ｍｇのウステキヌマブの８週間毎から得られた定常状態のトロフ型ウステキヌマブレベルは、９０ｍｇを１２週間毎後の定常状態トラフ型レベルと比べて、より高い臨床的寛解率に関連していた。
【０５６９】
薬物動態に対する体重の影響
乾癬患者からのデータを使用する母集団薬物動態解析では、体重は、ウステキヌマブのクリアランスに影響を及ぼす最も有意な共変量であることが見出された。体重＞１００ｋｇの患者におけるＣＬ／Ｆ中央値は、体重≦１００ｋｇの患者と比べて約５５％高かった。体重＞１００ｋｇの患者におけるＶ／Ｆ中央値は、≦１００ｋｇの体重の患者と比べて、約３７％高かった。９０ｍｇ群における体重の多い（＞１００ｋｇ）の患者のウステキヌマブのトラフ型血清濃度中央値は、４５ｍｇ群における体重の少ない（≦１００ｋｇ）患者のものと同等であった。乾癬性関節炎を有する患者からのデータを使用して、母集団薬物動態確認解析から同様の結果を得た。
【０５７０】
投与頻度調節
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者において、観察されたデータ及び母集団ＰＫ解析に基づいて、治療に対する応答を喪失したランダム化された被験者は、応答を喪失しなかった被験者と比べて、経時的により低い血清ウステキヌマブ濃度を有した。クローン病では、９０ｍｇを１２週間毎から９０ｍｇを８週間毎への用量調節は、トラフ型血清ウステキヌマブ濃度の増加、及び付随する有効性の増加と関連していた。潰瘍性大腸炎では、母集団ＰＫモデルベースのシミュレーションは、９０ｍｇを１２週間毎から８週間毎へ投与量を調節することが、定常状態のトラフ型ウステキヌマブ濃度の３倍の増加をもたらすと予想されることが実証された。更に、潰瘍性大腸炎を有する患者における臨床治験データに基づいて、曝露応答の良好な関係が、トラフ型濃度と、臨床的寛解及び粘膜治癒との間に確立された。
【０５７１】
特別な集団
腎機能又は肝機能障害患者において、利用可能な薬物動態データはない。
【０５７２】
高齢患者において特定の試験は行われていない。
【０５７３】
ウステキヌマブの薬物動態は、乾癬及び潰瘍性大腸炎を有するアジア人患者と非アジア人患者との間で概ね同等であった。
【０５７４】
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者では、ウステキヌマブクリアランスにおける変動性は、体重、血清アルブミンレベル、性別、及びウステキヌマブ状態に対する抗体によって影響を受けたが、体重は、分布容積に影響を及ぼす主な共変数であった。更に、クローン病において、クリアランスは、Ｃ反応性タンパク質、ＴＮＦ拮抗薬不成功状態及び人種（アジア人対非アジア人）によって影響を受けた。これらの共変量の影響は、それぞれのＰＫパラメータの典型的又は基準的な値の±２０％以内であったため、用量調節は、これらの共変量に対して保証されない。免疫調節薬の併用は、ウステキヌマブの体内動態（disposition）に有意な影響を及ぼさなかった。
【０５７５】
母集団薬物動態解析では、ウステキヌマブの薬物動態に対するタバコ又はアルコールの影響の兆候はなかった。
【０５７６】
推奨される体重ベースの用量で処置された、１２歳〜１７際の小児乾癬患者における血清ウステキヌマブ濃度は、成人投与量で処置された成人の乾癬集団におけるものと概ね同等であり、一方推奨される体重ベースの用量の半分で処置された小児乾癬患者における血清ウステキヌマブ濃度は、成人におけるものよりも概ね低かった。
【０５７７】
ＣＹＰ４５０酵素の制御
ＩＬ−１２又はＩＬ−２３のＣＹＰ４５０酵素の制御に及ぼす効果を、ヒト肝細胞を使用するインビトロ試験で評価し、これは、１０ｎｇ／ｍＬのレベルのＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２３がヒトＣＹＰ４５０酵素活性を変化させなかったことを示した（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、又は３Ａ４；セクション４．５を参照）。
【０５７８】
５．３  前臨床安全性データ
非臨床データは、医薬品の安全性保証の評価を含む、反復投与毒性及び生殖発生毒性（developmental and reproductive toxicity）の試験に基づいて、ヒトに対する特別な危険性（例えば、器官毒性）を明らかにしていない。カニクイザルにおける生殖発生毒性試験では、雄の受胎率にも先天異常にも、又は発生毒性に対する有害な影響も観察されなかった。マウスにおけるＩＬ−１２／２３と類似の抗体を使用して、雌の受胎率に対する悪影響は観察されなかった。
【０５７９】
動物試験における用量レベルは、乾癬患者に投与されることを意図した最高等価用量よりも最大約４５倍高く、ヒトにおいて観察されたものよりも１００倍超高かったサルのピーク血清濃度をもたらした。
【０５８０】
げっ歯類ＩＬ−１２／２３ｐ４０に対する交差反応性を有さない抗体に対する適切なモデルの欠如により、ウステキヌマブによる発癌性試験は実施しなかった。
【０５８１】
６．薬剤特性
６．１  賦形剤のリスト
Ｌ−ヒスチジン
Ｌ−ヒスチジンモノ塩酸塩一水和物
ポリソルベート８０
スクロース
注入用水
【０５８２】
６．２  配合禁忌
適合性試験の非存在下では、この医薬品は、他の医薬品と混合されてはならない。
【０５８３】
６．３  使用期限
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
２年間
【０５８４】
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
２年間
【０５８５】
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
３年間
【０５８６】
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
３年間
【０５８７】
６．４  保管上の留意点
冷蔵庫（２℃〜８℃）で保管する。凍結させない。
光から保護するために、バイアル又はプレフィルドシリンジを外側カートン内に保持する。
【０５８８】
６．５  容器の性質及び内容物
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
コーティングされたブチルゴムストッパで閉じた、２ｍＬのＩ型ガラスバイアル中の０．５ｍＬ溶液。
【０５８９】
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
コーティングされたブチルゴムストッパで閉じた、２ｍＬのＩ型ガラスバイアル中の１ｍＬ溶液。
【０５９０】
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
固定ステンレス鋼針及び乾燥天然ゴム（ラテックスの誘導体）を含有するニードルカバーを含む、Ｉ型ガラス１ｍＬシリンジ内の０．５ｍＬの溶液。シリンジには、パッシブセーフティガードが取り付けられている。
【０５９１】
液プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶
固定ステンレス鋼針及び乾燥天然ゴム（ラテックスの誘導体）を含有するニードルカバーを含む、Ｉ型ガラス１ｍＬシリンジ内の１ｍＬの溶液。シリンジには、パッシブセーフティガードが取り付けられている。
【０５９２】
ＳＴＥＬＡＲＡは、１つのバイアルパック又は１つのプレフィルドシリンジのパックで入手可能である。
【０５９３】
６．６  使用及び取り扱い上の注意
ＳＴＥＬＡＲＡバイアル又はプレフィルドシリンジ中の溶液は振盪されるべきではない。溶液は、皮下投与前に粒子状物質又は変色について視覚的に検査されるべきである。溶液は、透明からわずかに不透明で、無色から淡黄色黄であり、いくつかの小さな半透明又は白色のタンパク質粒子を含有してもよい。この外観は、タンパク質溶液にとって珍しいことではない。溶液が変色又は濁っている場合、又は異物が存在する場合には、医薬品は使用されるべきではない。投与前に、ＳＴＥＬＡＲＡを室温に到達させるべきである（約３０分間）。使用の詳細な説明は、添付文書に提供される。
【０５９４】
ＳＴＥＬＡＲＡ、は防腐剤を含有しない。したがって、バイアル及びシリンジ内に残っているいかなる未使用の医薬品も使用されるべきではない。ＳＴＥＬＡＲＡは、無菌の単回使用のバイアル又は単回使用のプレフィルドシリンジとして供給される。シリンジ、針、及びバイアルは、決して再使用されてはならない。いかなる未使用の医薬品又は廃棄物材料も、地域の要件に従って廃棄されるべきである。
【０５９５】
７．販売承認取得者
Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＶ
Ｔｕｒｎｈｏｕｔｓｅｗｅｇ  ３０
２３４０  Ｂｅｅｒｓｅ
ベルギー
【０５９６】
８．販売承認番号番号
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
ＥＵ／１／０８／４９４／００１
【０５９７】
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
ＥＵ／１／０８／４９４／００２
【０５９８】
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
ＥＵ／１／０８／４９４／００３
【０５９９】
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
ＥＵ／１／０８／４９４／００４
【０６００】
９．初回承認日／承認更新日
初回承認日：２００９年１月１６日
最新更新日：２０１３年９月１９日
【０６０１】
１０．改訂日
この医薬品に関する詳細な情報は、欧州医療機関ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／のウェブサイトで入手可能である。
【図１】
2022500474.tif 000024
【配列表】
2022500474000001.app
【国際調査報告】
2022500474.tif 000025
2022500474.tif 000026