【手続補正書】
【提出日】平成22年1月26日(2010.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における眼疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、該眼疾患または障害が糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血再灌流関連網膜損傷、および代謝性視神経症より選択され、該医薬組成物が、レチニルアミン誘導体および製薬的に許容される担体を含み、該レチニルアミン誘導体が式Ｉ：
【化１】
2009524684.tif 000001
の構造を有する化合物あるいはその立体異性体、プロドラッグ、製薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、Ｎオキシドまたは同形結晶形であり、
式中、Ｒ１およびＲ３が独立して、Ｃであり；
Ｒ２が、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ１０であり、Ｒ１０は飽和低級アルキルである；
医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ３のそれぞれがＣであり、Ｒ２がＣＨであり、Ｒ６が、−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５のそれぞれが低級アルキルであり、Ｒ６が−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ３がそれぞれＣであり、Ｒ２がＣＨであり、レチニルアミン誘導体化合物が以下の式Ｉ（Ｂ）：
【化２】
2009524684.tif 000002
の構造を有し、
式中、Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＨ２−ＳＲ７Ｒ８＋、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋であり；
Ｒ６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ１０であり、Ｒ１０は飽和低級アルキルである；
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５のそれぞれが低級アルキルであり、Ｒ６が−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記レチニルアミン誘導体化合物がレチノイドサイクルの異性化ステップを阻害する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記レチニルアミン誘導体がオールトランス−異性体、９−シス−異性体、１１−シス−異性体、１３−シス−異性体、９，１１−ジ−シス−異性体、９，１３−ジ−シス−異性体、１１，１３−ジ−シス−異性体、および９，１１，１３−トリ−シス−異性体より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記レチニルアミン誘導体が１１−シス−レチニルアミンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記レチニルアミン誘導体が９−シス−レチニルアミン、１３−シス−レチニルアミン、およびオールトランス−レチニルアミンより選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記レチニルアミン誘導体が以下の構造Ｉ（ａ）〜Ｉ（ｊ）：
【化３】
2009524684.tif 000003
【化４】
2009524684.tif 000004
より選択される構造を有する化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
対象における眼疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、該眼疾患または障害が糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血再灌流関連網膜損傷、および代謝性視神経症より選択され、該医薬組成物が、レチニルアミン誘導体および製薬的に許容される担体を含み、該レチニルアミン誘導体が式ＩＩ：
【化５】
2009524684.tif 000005
の構造を有する化合物あるいはその立体異性体、プロドラッグ、製薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、Ｎオキシドまたは同形結晶形であり、
式中、ｎが、１、２、３、または４であり；
ｍ１プラスｍ２が、１、２、または３に等しく；
Ｒ１およびＲ３がそれぞれＣであり；Ｒ２が、ＣＨまたはＮであり；Ｒ１１が、Ｃ（Ｈ２）であり；
Ｒ４が、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６が、Ｈ、グアニジニウム、イソウロニウム、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ１０であり、Ｒ１０は飽和低級アルキルである；
医薬組成物。
【請求項１２】
前記レチニルアミン誘導体が式ＩＩＩ：
【化６】
2009524684.tif 000006
の構造を有する化合物あるいはその立体異性体、プロドラッグ、製薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、Ｎオキシドまたは同形結晶形であり、
式中、ｎが、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ３がそれぞれＣであり；Ｒ２が、ＣＨまたはＮであり；Ｒ１１が、Ｃ（Ｈ２）であり；
Ｒ４が、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、グアニジニウム、イソウロニウム、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が飽和低級アルキルである；
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ３のそれぞれがＣであり、Ｒ２がＣＨであり、Ｒ１１がＣ（Ｈ２）であり、
Ｒ６が、−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ３がＣであり、Ｒ２がＣＨであり、Ｒ１１がＣ（Ｈ２）であり；
Ｒ４が、Ｈ、低級アルキル、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が飽和低級アルキルである；
請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記レチニルアミン誘導体が１１−シス固定レチニルアミンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象における眼疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、眼疾患または障害が糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血再灌流関連網膜損傷、および代謝性視神経症より選択され、該医薬組成物が、レチニルアミン誘導体および製薬的に許容される担体を含み、該レチニルアミン誘導体が式ＩＶ：
【化７】
2009524684.tif 000007
の化合物あるいはその立体異性体、プロドラッグ、製薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、Ｎオキシドまたは同形結晶形であり、
Ｒ１３が独立して、水素、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、または−ＮＲ１４Ｒ１５であり；Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈまたは飽和低級アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれＣであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、２置換イミダゾリウム、３置換イミダゾリウム、ピリジニウム、ピロリジニウム、または−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、グアニジニウム、イソウロニウム、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ１０であり、Ｒ１０は飽和低級アルキルである；
医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＣであり；Ｒ６が−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
各Ｒ１３が独立して、水素、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、または−ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ独立して、Ｈまたは飽和低級アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＣであり；
Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が飽和低級アルキルである；
請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記レチニルアミン誘導体がオールトランス−異性体、９−シス−異性体；１１−シス−異性体；１３−シス−異性体；９，１１−ジ−シス−異性体；９，１３−ジ−シス−異性体；１１，１３−ジ−シス−異性体；および９，１１，１３−トリ−シス−異性体より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。。
【請求項２０】
対象における眼疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、該眼疾患または障害が糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血再灌流関連網膜損傷、および代謝性視神経症より選択され、該医薬組成物が、レチニルアミン誘導体および製薬的に許容される担体を含み、該レチニルアミン誘導体が式Ｖ：
【化８】
2009524684.tif 000008
の化合物あるいはその立体異性体、プロドラッグ、製薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、Ｎオキシドまたは同形結晶形であり、
式中、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して置換または非置換低級アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
Ｒ１およびＲ３がそれぞれＣであり；
Ｒ２が、ＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、グアニジニウム、イソウロニウム、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ１０であり、Ｒ１０は飽和低級アルキルである；
医薬組成物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ３のそれぞれがＣであり、Ｒ２がＣＨであり；Ｒ６が、−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｒ１６およびＲ１７が、独立して置換または非置換低級アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
Ｒ１およびＲ３がＣであり、Ｒ２がＣＨであり；
Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、または−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ７Ｒ８Ｒ９＋であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ１０であり、Ｒ１０は飽和低級アルキルである；
請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記レチニルアミン誘導体が構造（Ｖ（ａ））：
【化９】
2009524684.tif 000009
を有する化合物１０−エチル−３，７−ジメチル−ドデカ−２，４，６，８−テトラエニルアミンである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
リポフスチン色素の蓄積が前記対象の眼において阻害される、請求項１、１１、１６、および２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記レチニルアミン誘導体が、経口、点眼、眼内注射、および眼周囲注射より選択される経路によって投与される、請求項１、１１、１６、および２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
網膜細胞の変性が阻害され、当該網膜細胞は、網膜神経細胞、光受容細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞および双極細胞より選択される、請求項１、１１、１６、および２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。