(57)【要約】ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)コポリマーと、酸化防止剤であるブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)との混合物を含む過酸化物安定性ポリマー組成物である。前記安定性ポリマー組成物を含む製品または用途、およびその製造方法が本出願に開示される。【選択図】図１
2022501472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)95重量%〜約99.999重量%のポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)コポリマーと、(ii)0.001重量%〜5.0重量%のブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)との混合物を含む、過酸化物安定性ポリマー組成物。
【請求項２】
前記BHAは0.1〜4.0重量%の量で存在する、請求項1に記載の過酸化物安定性ポリマー組成物。
【請求項３】
前記BHAは0.5〜1.5重量%の量で存在する、請求項1に記載の過酸化物安定性ポリマー組成物。
【請求項４】
前記PVP/VAコポリマーは、50重量%〜80重量%の量のPVPモノマーと、20重量%〜50重量%の量のVAモノマーとを有する線状ランダムコポリマーである、請求項1に記載の過酸化物安定性ポリマー組成物。
【請求項５】
前記PVPモノマーおよび前記VAモノマーの重量比は60:40である、請求項1に記載の過酸化物安定性ポリマー組成物。
【請求項６】
前記PVP/VAコポリマーの重量平均分子量は20,000〜40,000の範囲である、請求項1に記載の過酸化物安定性ポリマー組成物。
【請求項７】
前記PVP/VAコポリマーの重量平均分子量は24,000〜30,000の範囲である、請求項6に記載の過酸化物安定性ポリマー組成物。
【請求項８】
前記PVP/VAコポリマーのK値は10〜150の範囲である、請求項1に記載の過酸化物安定性ポリマー組成物。
【請求項９】
前記PVP/VAコポリマーのK値は25〜32の範囲である、請求項8に記載の過酸化物安定性ポリマー組成物。
【請求項１０】
過酸化物含有量は、前記PVP/VAコポリマーの固形分に基づいて、0〜180ppmの範囲で変化する、請求項1に記載の過酸化物安定性ポリマー組成物。
【請求項１１】
前記過酸化物含有量は、前記PVP/VAコポリマーの固形分に基づいて、0〜120ppmの範囲で変化する、請求項10に記載の過酸化物安定性ポリマー組成物。
【請求項１２】
(i)95重量%〜99.999重量%のポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)コポリマーと、0.001重量%〜5重量%のブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)との混合物を含む過酸化物安定性ポリマー組成物；および、
(ii)少なくとも1つの医薬品有効成分(API)を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ソフトゼラチンカプセル剤、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、微粒子剤、顆粒剤、散剤、ディスク剤、カプレット剤、および分包剤からなる群から選択される固体剤形に製剤化される、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬品有効成分は、抗生物質、抗炎症剤、防黴剤、抗感染症剤、免疫抑制剤、抗うつ剤、抗癌剤、抗結核剤、心血管剤、胃腸管剤、抗ウイルス剤、抗精神病剤、抗ヒスタミン剤、抗糖尿病剤、コレステロール低下剤、免疫調節剤、抗てんかん剤、鎮痛剤、抗乾癬性剤、解熱剤、抗マラリア剤、消毒剤、粘液溶解剤、充血除去剤、鎮静剤、抗凝固剤、利尿剤、コリン作動薬、ドパミン作動薬、およびこれらの混合物を含む群から選択される、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１５】
(i)水性および/または有機溶媒中に95重量%〜99.999重量%のPVP/VAコポリマーおよび0.001重量%〜5重量%のBHAを含む供給混合物を調製するステップ；および
(ii)ステップ(i)で得られた前記供給混合物を噴霧乾燥して、PVP/VAコポリマーおよびBHAの混合物を含む流動性の過酸化物安定性ポリマー組成物を形成するステップを含む、過酸化物安定性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１６】
前記水性および/または有機溶媒は、イソプロパノール、エタノール、水、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、エチルメチルケトン、メタノール、アセトン、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの溶媒を含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記水性および/または有機溶媒は、水、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
(i)95重量%〜99.999重量%のポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)コポリマーと、(ii)0.001重量%〜5重量%のブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)との混合物からなる、過酸化物安定性ポリマー組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過酸化物安定性ポリマー組成物およびその用途に関する。より詳細には、本発明は、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)コポリマーおよびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)を含む過酸化物安定性ポリマー組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリビニルピロリドン(PVP)ポリマーは広範囲の工業用途に使用されており、例えば、結着剤として医薬製剤に、強度を改善するために接着剤に、強度を増加させるために製紙製造に、また、色素受容性を改善するために合成繊維に使用されており、インクや塗料にも使用されている。これは、水および有機溶媒系の両方に対する優れた溶解性、無毒性、ならびに親水性物質および疎水性物質の両方と複合化する親和性など、その独特の物理的および化学的特性によるものと考えられる。しかしながら、PVPポリマーはまた、不純物として存在する反応性過酸化物によって引き起こされる酸化劣化を非常に受けやすいことが知られている。過酸化物は、閾値濃度を超えるとポリマーの安定性および性能に悪影響を及ぼすため、PVPポリマーやPVPポリマーに由来する製品に有害である。
【０００３】
PVPポリマーは医薬用途における賦形剤として広く使用されている。賦形剤は、剤形の全体的な特性に対する寄与が大きいため、医薬剤形の製剤化に非常に重要な役割を果たす。反応性過酸化物が存在すると、酸化しやすい薬剤は、色分解と共に分解し得る。したがって、過酸化物レベルを閾値濃度未満に維持することは最大の関心事である。現在の欧州薬局方（Ph. Eur.6）および日本薬局方（JP XIV）によれば、これらのポリマーの過酸化物含有量は最大400ppmに制限されている。
【０００４】
PVPポリマー中の過酸化物の主要な発生要因の１つは重合反応を開始するための過酸化物の使用であると考えられる。過酸化物の導入は合成後の乾燥工程中で起こり得ることを示唆している研究もある。過酸化物含有量は、その後の貯蔵、包装および取扱いの際にさらに増加する傾向がある。
【０００５】
従来、PVPポリマー中の過酸化物の形成を抑制するために多くの防止対策がとられている。最初に、初期過酸化物濃度を抑制することが推奨された。PVPポリマー中の過酸化物含有量を低減させるために採用されている他のアプローチとしては、酵素、金属、添加剤を使用することや、架橋剤の化学修飾、超臨界流体抽出、真空乾燥などが挙げられる。しかしながら、PVPポリマー中の過酸化物不純物は貯蔵時に増加する傾向があり、依然として問題がある。
【０００６】
特許文献１には、フリーラジカル重合による低過酸化物・水不溶性架橋ビニルラクタムポリマー(PVPP)の製造方法が開示されている。該方法では、トコフェロール、カテキン水和物、尿酸、プロピル3，4，5-トリヒドロキシベンゾエート、4-ヒドロキシ-2，2，6，6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル、トリス(テトラメチル-ヒドロキシピペリジノール)シトレート、N-アセチルシステイン、ビス-(2，2，6，6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル-4-イル)デカンジオエート、および1，2-ジオチオラン-3-ペンタン酸などの酸化防止剤、ならびに架橋剤の存在下で、ビニルラクタム系モノマーを重合する。
【０００７】
特許文献２には、ポリアミド、ポリエーテル、ポリビニルアミド(架橋水不溶性PVPP)などの低過酸化物重合体の調製方法が開示されており、これらの重合体は、水などの液体の存在下、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、白金、パラジウム、ロジウム、イリジウム、ルテニウム、ニッケル、金などの金属またはこれら金属の合金で処理される。
【０００８】
特許文献３には、ポリビニルピロリドンを、二酸化硫黄、亜硫酸またはアルカリ金属亜硫酸などの硫黄含有化合物で処理し、続いてフリーラジカルスカベンジャーで処理するポリビニルピロリドンの安定化法が開示されている。該特許文献に開示されているフリーラジカルスカベンジャーは、アスコルビン酸、ノルジヒドログアレチン酸、エトキシキン、ビサボロール、アソルビルパルミテート、およびBHT(「ブチル化ヒドロキシトルエン」；2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール)である。
【０００９】
特許文献４には、ポリマー調製物にメチオニンを添加することによって生体適合性ポリマー中の過酸化物のレベルを低減する方法が開示されている。該特許文献に開示されている生体適合性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、またはメチルセルロースである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第8,623,978号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第2011/0257339号明細書
【特許文献３】米国特許第8,524,827号明細書
【特許文献４】国際公開第2006083950号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記を鑑みると、反応性過酸化物の形成によって引き起こされる酸化劣化に対して安定なポリマー組成物を提供する必要性が依然として存在する。長期間貯蔵しても過酸化物含有量が増加しない、様々な用途やエンドユーザ製品に使用するためのポリマー組成物を提供し、それにより、より良好な安定性と所望の性能をエンドユーザ製品に付与することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様は、(i)95重量%〜約99.999重量%のポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)コポリマーと、(ii)0.001重量%〜5.0重量%のブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)との混合物を含む、過酸化物安定性ポリマー組成物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、95重量%〜約99.999重量%のポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)コポリマーと、0.001重量%〜5重量%のブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)との混合物を含む過酸化物安定性ポリマー組成物；および、少なくとも1つの有効成分を含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、(i)水性および/または有機溶媒中に95重量%〜約99.999重量%のPVP/VAコポリマーおよび0.001重量%〜5重量%のBHAを含む供給混合物を調製するステップ；および、(ii)ステップ(i)で得られた前記供給混合物を噴霧乾燥して、PVP/VAコポリマーおよびBHAの混合物を含む流動性の過酸化物安定性ポリマー組成物を形成するステップを含む、過酸化物安定性ポリマー組成物の製造方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、(i)95重量%〜約99.999重量%のポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)コポリマーと、(ii)0.001重量%〜5重量%のブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)との混合物からなる過酸化物安定性ポリマー組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例1(BHA添加)および比較例1(BHT添加)に従って調製したポリマー組成物中の過酸化物増加を示す。
【図２】実施例1(BHA添加)および比較例1(BHT添加)のポリマー組成物の走査型電子顕微鏡(SEM)画像を示す。
【図３】実施例1(BHA添加)および比較例1(BHT添加)のポリマー組成物の溶融レオロジープロファイルを示す。
【図４】実施例1(BHA添加)および比較例1(BHT添加)のポリマー組成物から製造された錠剤の黄色度指数を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本出願のさらなる実施形態は、添付の図面を参照して理解することができる。開示および/またはクレームされた発明概念の少なくとも1つの態様を詳細に説明する前に、開示および/またはクレームされた発明概念は、その適用において、以下の説明に記載されまたは図面に示された構成要素またはステップまたは方法論の構成および配置の詳細に限定されないことを理解されたい。開示および/またはクレームされた発明概念は他の態様が可能であり、様々な方法で実施または実行されることが可能である。また、本明細書で使用される語句および用語は説明の目的のためのものであり、限定的とみなされるべきではないことを理解されたい。
【００１８】
本開示に従って使用される場合、別段の指示がない限り、以下の用語は、以下の意味を有するものと理解されるものとする。
【００１９】
本明細書で別段の定義がない限り、開示および/またはクレームされた発明概念に関連して使用される技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって特に必要とされない限り、単数の用語は複数を含むものとし、複数の用語は、単数を含むものとする。
【００２０】
単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が特に明記されていない限り、または参照される文脈によって反対に明確に示唆されていない限り、複数形を含み、用語「含む」は、「から実質的になる」および「からなる」などのより限定的な請求を含む。
【００２１】
用語「約」は、特定された値の10パーセントの差を示すことができる。本明細書で使用される数値範囲は、特に開示されているか否かにかかわらず、当該範囲内に包含されるあらゆる数および数のサブセットを含むことを意味する。さらに、これらの数値範囲は、当該範囲内の任意の数または数のサブセットを対象とする請求項のサポートを提供するものとして解釈されるべきである。
【００２２】
本明細書で使用される全ての百分率、部、割合および比率は、特に明記しない限り、全組成物の重量基準である。列挙された成分に関連するこのような重量はすべて、有効成分レベルに基づくものであり、そのため、特に明記しない限り、市販の材料に含まれ得る溶媒または副生成物を含まない。
【００２３】
本明細書において、用語「好ましい」または「好ましくは」、およびその変形は、所定の状況下で所定利益をもたらす本出願の実施形態を指す。しかしながら、同じまたは他の状況下で、他の実施形態も好ましい場合がある。さらに、1つ以上の好ましい実施形態の記載は、他の実施形態が有用ではないことを意味するものではなく、他の実施形態を本出願の範囲から除外することを意図しない。
【００２４】
本明細書において、本出願の「一実施形態」、「一態様」、「1つのバージョン」または「1つの目的」との言及は、文脈が別段に明確に指示しない限り、1つ以上のそのような実施形態、態様、バージョンまたは目的を含む。
【００２５】
本明細書に引用される全ての刊行物、記事、論文、特許、特許公報その他の参考文献は、全ての目的のために、本明細書の開示と矛盾のない範囲でその全体を本明細書に援用する。
【００２６】
用語「少なくとも1つ」の使用は、1つだけでなく、1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、100などを含むがこれらに限定されない、任意の1を超える量を含むと理解される。また、用語「少なくとも1つ」は、それが付されている用語に応じて、100または1000またはそれ以上まで拡張されうる。さらに、100/1000の量は、より低いかまたはより高い限界も満足のいく結果をもたらし得るので、限定的であると見なされるべきではない。
【００２７】
本明細書において、「含む（comprise、include、contain）」およびその任意の変形、「有する（have）」およびそれらの任意の変形は、包括的つまりオープンエンドであり、追加の非記載の要素または方法ステップを除外するものではない。
【００２８】
用語「からなる群からそれぞれ独立して選択される」は、ある一つの群が構成中に2回以上出現する場合に、当該群が出現毎に独立して選択されうることを意味する。
【００２９】
用語「ポリマー」は、共有結合によって連結された繰り返し構造単位(モノマー)を含む化合物を指す。ポリマーは、さらに誘導体化、架橋、グラフトまたは末端キャップされていてもよい。ポリマーの非限定的な例には、コポリマー、ターポリマー、テトラポリマー、第四級ポリマー、および同族体（ホモログ）が含まれる。「コポリマー」との用語は、当該コポリマーを得るために重合された2種類以上のモノマーから実質的になるポリマーを指す。
【００３０】
一態様では、本発明は、反応性過酸化物によって引き起こされる酸化劣化に対して安定なポリマー組成物を提供する。
【００３１】
実施形態の1つにおいて、本発明は、ポリマーと少なくとも1つの酸化防止剤との混合物を含む過酸化物安定性ポリマー組成物を提供する。
【００３２】
本発明の過酸化物安定性組成物への使用に適したポリマーの例は、N-ビニルラクタムポリマー、ポリエーテル、ポリアルキレンイミン、ポリビニルアミン、ポリビニルホルムアミドおよびその部分加水分解生成物、ポリイミド、およびポリアミドである。
【００３３】
実施形態の1つでは、ポリマーはN-ビニルラクタムポリマーである。N-ビニルラクタムポリマーは、ホモポリマーまたは2種類以上の上記モノマーのコポリマーとすることができる。実施形態の1つによれば、N-ビニルラクタムポリマーは、モノマー(a)とモノマー(b)とのコポリマーである。
【００３４】
本発明の目的に適したモノマー(a)の例は、例えば、以下のものである。
【００３５】
N-ビニル-2-ピロリドン、N-ビニルピペリドン、N-ビニルラクタムなどのN-ビニルカプロラクタム；3-メチル、4-メチルまたは5-メチル-N-ビニルピロリドンなどのC1〜C8アルキル基で置換されたその誘導体。
【００３６】
一実施形態において、適切なモノマー(a)は、N-ビニル-2ピロリドン、3-メチル-N-ビニルピロリドン、4-メチル-N-ビニルピロリドン、5-メチル-N-ビニルピロリドン、N-ビニルピペリドン、およびN-ビニルカプロラクタムである。
【００３７】
別の実施形態によれば、モノマー(b)は、酢酸ビニルであり、また、重合後に加水分解によって得ることができるビニルアルコール、ビニルホルムアミドなどのビニルアミド、また、重合後に加水分解によって得ることができるビニルアミン、N-ビニルイミダゾール、1-ビニル-3-メチルイミダゾリウムクロライド、1-ビニル-3-メチルイミダゾリウムサルフェート、ビニルメチルアセトアミド、およびそれらの誘導体である。
【００３８】
実施形態の1つによれば、ポリマーは、ポリ(N-ビニル-2-ピロリドン-co-酢酸ビニル)(PVP/VA)コポリマーである。PVP/VAコポリマーは、以下の式で示されるような一般構造を有する:
【化１】
2022501472.tif 000003
式中、「m」および「n」は、独立して、1以上の整数である。PVP/VAコポリマーは、ランダムな線状コポリマー、または架橋コポリマーとすることができる。本発明の実施形態の1つによれば、PVP/VAは線状ランダムコポリマーである。本発明のPVP/VAコポリマー中のN-ビニル-2-ピロリドンモノマーの重量比は、約50重量%〜約80重量%の範囲、または約70重量%〜約60重量%の範囲で変化する。同様に、PVP/VAコポリマー中の酢酸ビニルモノマーの重量百分率は、約20重量%〜約50重量%の範囲、または約20重量%〜約40重量%の範囲で変化する。本発明の実施形態の1つによれば、N-ビニル-2-ピロリドンモノマーおよび酢酸ビニルモノマーは、それぞれ60重量%および40重量%の量で存在する。
【００３９】
PVP/VAコポリマーは、N-ビニル-2-ピロリドンモノマーおよび酢酸ビニルモノマーのフリーラジカル重合によって製造することができる。フリーラジカル重合は、水、水の混合液または適切な有機溶媒などの適切な溶媒中で溶液重合または沈殿重合として実施することができる。本発明において好適な有機溶媒の例としては、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールが挙げられる。フリーラジカル重合法は周知の方法であり、本発明のPVP/VAコポリマーは当業者に知られている方法により製造することができる。
【００４０】
N-ビニル-2-ピロリドン(PVP)および酢酸ビニル(VA)をそれぞれ約60%および約40%という特定の割合で含むPVP/VAコポリマーは、コポビドンとしても知られている。市販のPVP/VAコポリマーとしては、限定されないが、Plasdone（登録商標）S-630(Ashland Specialty Ingredients社製)、およびKollidon（登録商標）（BASF社製)が挙げられる。
【００４１】
本発明に係るPVP/VAコポリマーは、約10〜約150の範囲、または約15〜約30、約30〜約60、約60〜約90、約90〜約120、または約120〜約150の範囲のK値を有する。本発明の実施形態の1つによれば、PVP/VAコポリマーのK値は、約25〜約32の範囲である。PVP/VAコポリマーのK値は、平均分子量、重合度および固有粘度の関数である。K値は粘度測定から得られ、Fikentcherの式に従って計算される。本発明のPVP/VAコポリマーの重量平均分子量は、約20,000〜40,000ダルトンの範囲、または約24,000〜30,000ダルトンの範囲で変化する。
【００４２】
本発明の過酸化物安定性ポリマー組成物中のPVP/VAコポリマーの量は、約95重量%〜約99.999重量%、または約95重量%〜約96重量%、約96重量%〜約97重量%、約97重量%〜約98重量%、約98重量%〜約99重量%、または約99重量%〜約99.99重量%の範囲である。
【００４３】
本発明の過酸化物安定性ポリマー組成物は、少なくとも1つの酸化防止剤をさらに含む。本発明の文脈における用語「酸化防止剤」は、本発明の重合体に使用された場合に加熱および/または空気の影響下でその酸化劣化を阻害する物質、好ましくは「有機物」を指す。本発明での使用に適した酸化防止剤の例としては、限定されないが、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)またはブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)が挙げられる。本発明の実施形態の1つによれば、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)である。本発明の過酸化物安定性ポリマー組成物に使用される酸化防止剤の量は、約0.001重量%〜約5.0重量%、または約0.1〜約4.0重量%、約1.0〜約2.0重量%、約2.0〜約3.0重量%、約3.0〜約4.0重量%の範囲で変化しうる。本発明の実施形態の1つによれば、酸化防止剤は、約0.5重量%〜約1.5重量%の量で存在する。
【００４４】
本発明に係る過酸化物安定性ポリマー組成物は、当該技術分野で公知の手段によって調製することができ、酸化防止剤は重合前、重合中または重合後に添加することができる。本発明の実施形態の1つによれば、酸化防止剤は、重合後に添加される。酸化防止剤の重合体への添加は、水、有機溶媒またはそれらの混合物などの適切な溶媒を使用することにより、当該技術分野で知られている手段によって行うことができる。有機溶媒の例は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物である。実施形態の1つでは、上記ポリマーであるPVP/VAコポリマーを、約25℃の室温で、連続撹拌下で溶媒と混合してポリマー溶液を得る。次いで、ポリマー溶液を連続撹拌下で酸化防止剤と混合して、本発明の過酸化物安定性組成物を得る。過酸化物安定性組成物は、乾燥によって固体形態に変換することができる。乾燥方法は当業者に知られている。本発明の過酸化物安定性ポリマー組成物の乾燥は、例えば、噴霧乾燥、ドラム乾燥、または任意の他の温風乾燥または接触加熱乾燥法によって行うことができる。本発明の実施形態の1つにおいて、過酸化物安定性ポリマー組成物は、噴霧乾燥によって乾燥される。
【００４５】
本発明の過酸化物安定性ポリマー組成物は、貯蔵中、過酸化物形成に対して優れた安定性を示す。本発明の過酸化物安定性ポリマー組成物の安定性は、当該組成物中に存在する過酸化物含有量を様々な時間間隔で測定することによって決定される。百万分率(ppm)レベルの過酸化物含有量は、典型的には、当業者に容易に知られ、かつ、当業者が利用可能な適切な方法を使用することによって測定される。本発明の実施形態の1つによれば、PVP/VAコポリマーと酸化防止剤との混合物の過酸化物含有量の範囲は、HDPE(高密度ポリエチレン)ボトル内で60℃の温度で1〜3週間貯蔵後、180ppm以下であり、別の実施形態では、PVP/VAコポリマーと酸化防止剤との混合物の過酸化物含有量の範囲は、HDPEボトル内で60℃の温度で1〜3週間貯蔵後、120ppm以下である。さらに、PVP/VAコポリマーと酸化防止剤との混合物の過酸化物含有量は、LDPE、ボロシル（borosil）、ガラス、アンバー、プラスチック、PETなどを含むがこれらに限定されないHDPE以外の任意の種類のボトル中で60℃の温度で1〜3週間貯蔵後、180ppm以下であることが企図される。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、(i)約95重量%〜約99.999重量%のポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)コポリマーと、(ii)約0.001重量%〜約5.0重量%のブチル化ヒドロキシアニソールとの混合物からなる過酸化物安定性組成物を提供する。
【００４７】
過酸化物形成に対する安定化に加えて、本発明の過酸化物安定性組成物は色安定性の点でも有利である。過酸化物安定化ポリマー組成物の色および臭いは、過酸化物が存在しないかまたは過酸化物含有量が低いため、経時でほとんど変化しない。
【００４８】
したがって、本発明の過酸化物安定性ポリマー組成物は、医薬品、化粧品、農薬、食品技術、動物の健康、動物の飼料、飲料技術、感光性電子材料、接着性付与剤などの様々な用途に有利に使用することができる。本発明の実施形態の1つによれば、過酸化物安定性ポリマー組成物は医薬組成物に使用される。
【００４９】
別の態様において、本発明は、本発明の過酸化物安定性ポリマー組成物を含む医薬組成物を提供する。過酸化物安定化ポリマー組成物は、有効成分または賦形剤のいずれかとして使用することができる。本発明の実施形態の1つによれば、医薬組成物は、賦形剤としての過酸化物安定化ポリマーと、少なくとも1つの医薬品有効成分(active pharmaceutical ingredient；API)とを含む。APIは、限定されないが、抗生物質、抗炎症剤、防黴剤、抗感染症剤、免疫抑制剤、抗うつ剤、抗癌剤、抗結核剤、心血管剤、胃腸管剤、抗ウイルス剤、抗精神病剤、抗ヒスタミン剤、抗糖尿病剤、コレステロール低下剤、免疫調節剤、抗てんかん剤、鎮痛剤、抗乾癬性剤、解熱剤、抗マラリア剤、消毒剤、粘液溶解剤、充血除去剤、鎮静剤、抗凝固剤、利尿剤、コリン作動薬、およびドパミン作動薬からなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む。
【００５０】
任意に、追加の1つ以上の賦形剤を使用することもできる。本発明の医薬組成物に適した非限定的な追加の賦形剤の例には、医薬用の潤滑剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、流動促進剤、充填剤、界面活性剤、またはそれらの混合物が含まれる。
【００５１】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、ソフトゼラチンカプセル剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、微粒子剤（particulates）、顆粒剤、散剤、ディスク剤、カプレット剤、分包剤（sachets）、および懸濁剤からなる群から選択される固形剤形に製剤化することができる。本発明の実施形態の1つに係る固体剤形は、経口投与に特に適している。種々の剤形の調製方法は当該技術分野において知られている。したがって、本発明の医薬組成物は、従来方法によって固体剤形に製剤化することができる。
【００５２】
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。これらの実施例は例示目的のためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５３】
試験方法の詳細:
ポリマー組成物中の過酸化物含有量の測定
本発明のポリマー組成物中の過酸化物含有量は、欧州薬局方の方法に基づいて計算した。
【００５４】
過酸化物増加実験のために、噴霧乾燥1日後に各サンプルの初期過酸化物値(t=0)を測定した。次いで、各サンプルをオーブン内で60oCでエージングし、1週間、2週間、および3週間における過酸化物濃度を測定した。各サンプルの値は、過酸化物増加の比較を理解するために適切に評価した。
【００５５】
K値の決定:
エタノールまたは水溶液のいずれかにおける本発明のPVP/VAコポリマーのK値は下記Fikentscher方程式によって定義される:
【数１】
2022501472.tif 000004
K=1000 Ko、C=濃度（g/100ml）、ηrel=相対粘度である。
【００５６】
特定の濃度(C)を有するPVP/VAコポリマー溶液の相対粘度を決定する。K値は、以下の式に従って計算することができる：
【数２】
2022501472.tif 000005
【００５７】
この方法では、1.00%におけるK値を、この方法の最後においてK値および相対粘度の相関表から決定した。
【００５８】
分子量の決定：
ポリマーの重量平均分子量および数平均分子量、ならびに多分散性指数を決定するために、分子量値が特定のポリマー標準に対して決定されるサイズ排除クロマトグラフィー法、すなわちSEC-RIを使用した。
【００５９】
実施例1:本発明のポリマー組成物の調製
反応容器中で、脱イオン水2043gを添加することによって1164gのPlasdone S630を固形分12%に希釈した。商用グレード材料のPlasdone S630は炭素処理後および噴霧乾燥前に収集した。炭素処理材料の固形分（%）は33.07%であった。このようにして得られたPlasdone S630の水溶液を、200ppmのイソプロピルアルコールで希釈した200ppmのブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)と連続撹拌下で混合して、ポリマー組成物を得た。ポリマー組成物を連続撹拌下で十分に混合し、その後、噴霧乾燥技術を使用して乾燥した。噴霧乾燥は、ヤマト噴霧乾燥機(モデル# Pulvis GB22)を用いて行った。噴霧乾燥機は入口温度190℃および出口温度90℃に予熱した。ポンプを用いて、ポリマー組成物を40分間で250モル溶液の速度で乾燥チャンバに供給した。供給速度は出口温度が78℃を下回らないように調整した。ポリマー組成物は白色の流動性（free flowing）粉末形態で得られた。これをレシーバに集め、ジャーに移した。ポリマー組成物の過酸化物含有量は、乾燥した流動性粉末形態のポリマー組成物を調製した直後と、1週間、2週間、および3週間連続して貯蔵した後に測定した。
【００６０】
比較例1:
酸化防止剤としてBHAの代わりにブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)を使用した以外は施例1と同じ方法で別の一連の実験を行った。過酸化物含有量の決定も実施例1と同様に行った。実施例1および比較例１のポリマー組成物の過酸化物含有量を表１に示す。
【表１】
2022501472.tif 000006
【００６１】
表1のデータから明らかなように、BHAは、BHTと比較して優れた過酸化物阻害(より低い過酸化物濃度)を示した。BHAは、時間ゼロとエージング後の両方で過酸化物濃度をより低減させた。
【００６２】
実施例1および比較例１のポリマー組成物について、密度、粒度分布、流動性および熱物性を更に分析した。これらの特性を表2に示す。
【表２】
2022501472.tif 000007
【００６３】
表2から、両方のポリマー組成物が、同程度の真密度、嵩密度およびタップ密度を有することが明らかである。また、両ポリマー組成物は同様の粒径および分布を示した。これは、使用した実験室規模の噴霧乾燥機のために、市販のS630よりも著しく小さいものである。両ポリマー組成物は流動性が悪かったが、比較例１（BHT）のポリマー組成物は実施例１（BHA）よりもわずかに良好な流動性を有し、FFに基づく流動性は凝集性である。両ポリマー組成物とも、大気中およびN2中の両方で同様のガラス転移温度および熱安定性を示した。酸化防止剤は熱特性に影響を及ぼさなかった。さらに、両ポリマー組成物は同様の水分量を示した。
【００６４】
また、走査型電子顕微鏡(SEM)を用いて両ポリマー組成物の表面形態を撮影した。SEM像を図2に示す。SEM像は、両ポリマー組成物が球形または半球形という典型的な噴霧乾燥材料の形態を有することを示した。さらに、SEM像は、両酸化防止剤が噴霧乾燥処理に対して顕著な影響を及ぼさないことを明らかにした。これは、生成物の形態や、粒子サイズおよび分布が同様であることからわかる。
【００６５】
さらに、両ポリマー組成物の溶融レオロジーを、AR2000レオメーターを用いてモニターした。図3から明らかなように、両ポリマー組成物は周波数および温度掃引下でほぼ同一のレオロジー応答を示し、これは、酸化防止剤がPVP/VAコポリマーのレオロジー特性に影響を及ぼさないことを示している。したがって、両ポリマー組成物は実質的に同じ熱加工性、すなわち、ホットメルト押出(hot melt extrusion；HME)プロセスにおける押出性を有すると考えられる。
【００６６】
また、実施例1および比較例１のポリマー組成物の色安定性を評価した。この目的のために、両ポリマー組成物を定法により錠剤に製剤化した。両ポリマー組成物に由来する錠剤の黄色度指数(180℃で1時間のストレス付与)を測定した。実施例1のポリマー組成物(BHA添加)に由来する錠剤は、比較例１のポリマー組成物（BHT添加）に由来する錠剤よりも良好な性能(黄色が少なく、黄色度指数値が小さい)を示した。これは、BHAが予想外にもBHTよりも過酸化物増加を抑制することを示す表1の過酸化物データと一致している。
【００６７】
本明細書に開示された物品および／または方法の全ては、本発明に照らして、過度の実験を行うことなく作製および実行することができる。開示および／またはクレームされた発明概念の物品および方法を特定の態様に関して説明したが、開示および／またはクレームされた発明概念の概念、要旨および範囲から逸脱することなく、上記物品および／または方法、ならびに方法のステップまたはステップの順序に変形が適用され得ることが当業者には明らかである。当業者に明らかな全てのそのような類似の置換および改変は、開示および／またはクレームされた発明概念の趣旨、範囲および概念内であると見なされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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