【手続補正書】
【提出日】平成22年6月10日(2010.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α-4阻害剤化合物を使用して、炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者を治療することに関連するリスクを検出するための方法であって：
（a）  医薬的有効量のα-4阻害剤化合物を投与された患者から得られたサンプルを、進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標について、モニタリングする工程；そして
（b）  進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標が存在することを調べる工程；
を含み、ここで、モニタリングすることにより、治療の安全性を向上させる、前記方法。
【請求項２】
α-4阻害剤化合物を使用して、炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者を治療することに関連するリスクを検出する方法であって：
（a）  α-4阻害剤化合物を投与された患者から採取されたサンプルがJCウィルスに対するIgG抗体について陰性である場合に、その患者から得られたサンプルを、進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標について、モニタリングする工程；そして
（b）  進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標が存在することを調べる工程；
を含み、ここで、試験およびモニタリングにより、治療の安全性が向上する、
前記方法。
【請求項３】
α-4阻害剤化合物を使用して、炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者を治療することに関連するリスクを検出する方法であって：
（a）  α-4阻害剤化合物を投与された患者から採取されたサンプルがJCウィルスに対するIgG抗体について陽性である場合に、その患者から得られたサンプルを、進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標について、モニタリングする工程；そして
（b）  進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標が存在することを調べる工程；
を含み、ここで、試験およびモニタリングにより、治療の安全性が向上する、
前記方法。
【請求項４】
α-4阻害剤化合物を使用して、炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者を治療することに関連するリスクを検出する方法であって：
（a）  進行性多病巣性白質脳障害の精神的症候および身体的症候に関する情報を、処方医師および患者に対して提供する工程；
（b）  α-4阻害剤化合物を投与された患者から採取された血液サンプルがJCウィルスに対するIgG抗体について陽性である場合に、その患者から得られたサンプルを、進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標について、モニタリングする工程；そして
（c）  進行性多病巣性白質脳障害の指標が存在することを調べる工程；
を含み、ここで、試験、およびモニタリングにより、治療の安全性が向上する、
前記方法。
【請求項５】
α-4阻害剤化合物がフェニルアラニン誘導体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
α-4阻害剤化合物が、式I
【化１】
2009531304.tif 000001
の化合物、以下のもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル：
式中：
R1が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアリール、および-N(R5)(R6)からなる群から選択され、
ここでR5とR6は独立して水素、C1-C4アルキルからなる群から選択されるか、またはR5およびR6はそこに窒素ペンダントが一緒に結合して、複素環を形成し；
R2は、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、およびC2-C4アルキニルからなる群から選択され；そして
R3およびR4は、独立して、C1-C3アルキルであるか、またはR3、R4はそこに窒素原子ペンダントが一緒に結合して、複素環を形成する、
である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
α-4阻害剤化合物が、式II
【化２】
2009531304.tif 000002
の化合物、または以下のもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル：
式中：
それぞれのXは独立してフルオロ、クロロ、またはブロモであり；
pは0〜3の整数であり；
R1およびR3のそれぞれは、独立してHまたは低級アルキルから選択されるか、またはR1およびR3はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、2,5-ジヒドロピロル-1-イル、ピペリジニル、または1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-1-イル環を形成し；そして
R2は低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される；
である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
α-4阻害剤化合物が、式III
【化３】
2009531304.tif 000003
の化合物、または以下のもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル：
式中、
X1はハロゲン原子を含み；X2はハロゲン原子を含み；Qは-CH2-基または-(CH2)2-基を含み；YはC1-6アルキル基を含み；そしてCO2Rはエステル化されていてもよいカルボキシル基を含む；
である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
α-4阻害剤化合物が、式IV：
【化４】
2009531304.tif 000004
の化合物、または以下のもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
α-4阻害剤化合物が、式V
【化５】
2009531304.tif 000005
の化合物、または以下のもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル：
式中：
R1は、C1-C4アルキルおよびC1-C4ハロアルキルからなる群から選択され；そして
R2はC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびベンジルからなる群から選択される；
である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
α-4阻害剤化合物が、式VI
【化６】
2009531304.tif 000006
の化合物、または以下のもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル：
式中、
R1は式Y-1
【化７】
2009531304.tif 000007
の基であり；
式中、R22およびR23は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハロゲン、またはパーフルオロ低級アルキルから選択され、そしてR22およびR23の少なくとも一方が、水素以外であり、そしてR24が水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、またはハロゲンであるか；
またはR1は、炭素原子を介してアミドカルボニルに結合する5または6員のヘテロ芳香環である式Y-2の基であり、ここで前記環はN、O、およびSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、そして前記環の1個または2個の原子は独立して低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、またはアリールにより置換されており、そして少なくとも1つの前記置換された原子はアミドカルボニルに対して結合した炭素原子に隣接しており；
またはR1は3員環〜7員環の以下の式Y-3：
【化８】
2009531304.tif 000008
の基であり；
式中、R25は低級アルキル、非置換またはフッ素置換低級アルケニル、または式R26--(CH2)e--の基であり、ここでR26はアリール、ヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、パーフルオロ低級アルカノイル、ニトロであるか、またはR26は式--NR28R29の基であり、この場合R28は水素、または低級アルキルであり、R29は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイル、パーフルオロ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルであるか；または、R28およびR29は、結合する窒素原子と一緒に、O、S、およびN--R40から選択される1個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい4員、5員、または6員の飽和複素環を形成し、Qは--(CH2)fO--、--(CH2)fS--、--（CH2)fN(R27)--、--（CH2)f--であり、R27はH、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル、または低級アルコキシカルボニルであり、R40はH、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル、または低級アルコキシカルボニルであり、前記環中の炭素原子は非置換または低級アルキルまたはハロゲンにより置換されており、eは0〜4の整数であり、そしてfは0〜3の整数であり；
R2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルであり；
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、またはアリールであり；
R4は水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアリールであり；
R5は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチル、またはOHであり；
R6は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルであるか、またはR6は式P-3：
【化９】
2009531304.tif 000009
の基であり、
式中：
R32は水素、または低級アルキルであり；R33は水素、低級アルキル、アリールであり；R34は水素、または低級アルキルであり；
hは0〜2の整数であり；
gは0〜2の整数であり；hとgの合計は1〜3であるか；またはR6は式P-3：
【化１０】
2009531304.tif 000010
の基であり、
式中：
R32、g、およびhは以前に定義したとおりであり；Q'はO、S、--(CH2)j--、または式N--R35の基であり；ここでR35は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルであり；jは0、1、または2である；
そしてR7は水素、クロロ、低級アルコキシ、または低級アルキルである；
である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
α-4阻害剤化合物が、式VII
【化１１】
2009531304.tif 000011
式中、Bは分岐型の-アームハブ分子に対して共有結合していてもよい生体適合性のポリマー部分であり；
qは約2〜約100であり；
それぞれの場合においてAは独立して式IIa
【化１２】
2009531304.tif 000012
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、
Jは：
a）  式（a)：
【化１３】
2009531304.tif 000013
の基、式中、R31はリンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR31は-H、R31'、-NH2、-NHR31'、または-N(R31')2、-NC3-C6環、-OR31'、-SR31'であり、ここでそれぞれのR31'は独立して、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖C1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールであり、
そしてR32はリンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR32は-H、-NO2、ハロアルキル、または基-N（MR41）R42であり、ここでMは共有結合、-C(O)-、または-SO2-であり、R41はR41'、N(R41')2、または-OR41'であり、
ここでそれぞれのR41'は独立して水素、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖C1-C6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここで場合による置換基は、ハロゲン化物、C1-C6アルキル、または-OC1-C6アルキルであり、
そしてR42は水素、またはR41'である；そして
b）  式（b)：
【化１４】
2009531304.tif 000014
の基、
式中Rは、ポリマー部分への共有結合、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、チオール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、および置換アルキルからなる群から選択され、ここでアミノ、置換アミノ、アルキル、および置換アルキルのそれぞれは、ポリマー部分に対して共有結合していてもよく、ここで、それぞれの場合において、ポリマー部分は、ポリマー部分に共有結合するリンカーを含んでもよく；
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に共有結合していてもよく、ここで、ポリマー部分はAr1に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでもよく；
Xは、-NR1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2および置換されていてもよい-CH2-からなる群から選択され、ここでR1は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
mは0、1または2に等しい整数であり；そして
nは0、1または2に等しい整数である；
から選択され、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれはポリマー部分に共有結合されていてもよく、ここでポリマー部分は、Ar2に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでもよい；
Tは：
a）  式（c)
【化１５】
2009531304.tif 000015
の基、
式中Yは、-O-および-NR1-からなる群から選択され、ここでR1は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Wは、リンカーを含んでもよいポリマー部分に対する共有結合および-NR2R3からなる群から選択され、ここでR2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、そしてR2およびR3が、それらに結合する窒素原子と一緒に複素環または置換複素環を形成する場合、アルキル、置換アルキル、複素環、および置換複素環のそれぞれが、リンカーをさらに含んでもよいポリマー部分に対して共有結合していてもよい；そして
b）  式（d）
【化１６】
2009531304.tif 000016
の基、
式中、Gは、置換されていてもよいアリール、または0〜3個の窒素を含有する置換されていてもよいヘテロアリール5員環または6員環であり、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、リンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合をさらに含んでいてもよく；
R6は、リンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR6は、-H、アルキル、置換アルキル、または-CH2C(O)R17であり、ここでR17は-OH、-OR18、または-NHR18であり、ここでR18はアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである；
から選択され；
R55は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、および置換アリールオキシ、および-OHからなる群から選択される；
の化合物、そして前述したもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル、であるが、ただし：
A.  R、Ar1、Ar2、およびTの少なくとも1つが、ポリマー部分に対する共有結合を含有する；
B.  Rがポリマー部分に対して共有結合する場合、nは1であり、そしてXは-O-、-S-、-SO-、または-SO2-ではない；
C.  Xが-O-または-NR1-である場合、mは2である；そして
D.  式VIIの複合体が高々100,000の分子量を有する；
である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
疾患が多発性硬化症を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、二次進行型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、および慢性進行型多発性硬化症から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
疾患が炎症性腸疾患および関節リウマチから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
炎症性腸疾患がクローン病を含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
疾患が喘息を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
サンプルの血清または血漿をJCウィルスに対するIgM抗体について試験し、そして血清または血漿がJCウィルスに対してIgG抗体およびIgM抗体の両方共について陰性である場合に治療を開始すること、をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
モニタリングが、患者の尿、血液、および／または脳脊髄液中のJCウィルスを検出する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
モニタリングが、患者の血液サンプルを連続的に取り出し、サンプル中のJCウィルスに対するIgG抗体量を測定し、そしてサンプル中の抗体量を互いに比較することを含む、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
モニタリングが、サンプル中のJCウィルスに対するIgM抗体量を測定し、そしてサンプル中のIgM抗体量およびIgG抗体量を互いに比較することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
モニタリングが、セロコンバージョンおよび／または患者から採取された尿および／または血液サンプル中のJCウィルスの増加性の力価を検出し、そして連続的な尿サンプルおよび／または血液サンプルの比較により、セロコンバージョンおよび／またはJCウィルスの増加性の力価が検出される場合に、患者の脳脊髄液から取り出されたサンプルを、JCウィルスの存在について試験すること、をさらに含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
モニタリングが、進行性多病巣性白質脳障害の臨床的症候および放射線学的症候から選択される少なくとも1つの症候について試験することを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４】
臨床的症候についての試験が、新規のまたは進行性の神経学的症候について試験することを含む、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
神経学的症候が、中枢盲、精神錯乱、人格変化、および運動障害の1またはそれ以上のものを含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
放射線学的症候についての試験が、Gd-造影磁気共鳴画像スキャンを行うことを含む、請求項23に記載の方法。