【手続補正書】
【提出日】平成22年6月17日(2010.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)ＦＬＴ−３阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および(ｂ)ｍｃｌ−１アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｍｃｌ−１特異的ＲＮＡｉ構築物を含む、同時に、併用的に、個別にまたは逐次的に使用することを特徴とする、骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病ならびに固形腫瘍の処置剤。
【請求項２】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を処置するための請求項１に記載の処置剤。
【請求項３】
ＦＬＴ−３阻害剤がスタウロスポリン誘導体または４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたはイマチニブである請求項１に記載の処置剤。
【請求項４】
スタウロスポリン誘導体が式：
【化１】
2009541240.tif 000001
または
【化２】
2009541240.tif 000002
【化３】
2009541240.tif 000003
または
【化４】
2009541240.tif 000004
または
【化５】
2009541240.tif 000005
または
【化６】
2009541240.tif 000006
(式中、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは互いに独立して１以上４以下の数字であり；
ｎ'およびｍ'は互いに独立して０以上４以下の数字であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は互いに独立して水素、脂肪族、各々の場合に２９個までの炭素原子を有する炭素環式もしくは炭素環式脂肪族ラジカル、各々の場合に２０個までの炭素原子および各々の場合に９個までのヘテロ原子を有する複素環式もしくは複素環式脂肪族ラジカル、３０個までの炭素原子を有するアシルであり、ここでＲ４は不在でもよいか；
またはＲ３は３０個までの炭素原子を有するアシルであり、そしてＲ４はアシルではなく；
Ｒ４が不在である場合、ｐは０であるか、またはＲ３およびＲ４が双方共に存在し、そして各々の場合に前記のラジカルのうちの一つである場合は１であり；
Ｒ５は水素、脂肪族、各々の場合に２９個までの炭素原子を有する炭素環式もしくは炭素環式脂肪族ラジカル、または各々の場合に２０個までの炭素原子および各々の場合に９個までのヘテロ原子を有する複素環式もしくは複素環式脂肪族ラジカル、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はアシルもしくは−(低級アルキル)−アシル、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子およびヒドロキシ；Ｏ；または水素および低級アルコキシを意味し；
Ｚは水素または低級アルキルを表し；
そして波線で特徴付けられた２個の結合は環Ａで不在であり、４個の水素原子により置き換えられ、ならびに環Ｂの２本の波線の各々は各平行の結合と一緒に二重結合を示すか；
または波線で特徴付けられた２個の結合は環Ｂで不在であり、全部で４個の水素原子により置き換えられ、ならびに環Ａの２本の波線の各々は各平行の結合と一緒に二重結合を示すか；
または環Ａおよび環Ｂの双方で４個の波線の結合の全てが不在であり、全部で８個の水素原子により置き換えられているかのいずれかである)
の化合物または少なくとも一つの塩形成基が存在する場合はその塩から選択される請求項３に記載の処置剤。
【請求項５】
スタウロスポリン誘導体が式Ｉ：
【化７】
2009541240.tif 000007
(式中、
ｍおよびｎは各々０であり；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素、
カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；およびシアノから互いに独立して選択されるラジカルにより非置換または一もしくは二置換された、特に一置換された低級アルキルであるか；または
Ｒ４は水素もしくは−ＣＨ３であり、そして
Ｒ３は部分式Ｒｏ−ＣＯのアシルであり、式中Ｒｏは低級アルキルである；アミノ−低級アルキル、ここでアミノ基は非保護形態で存在するか、または低級アルコキシカルボニルにより保護されている；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；もしくは(４−低級アルキルピペラジノ)フェニルであるか；
または部分式Ｒｏ−Ｏ−ＣＯ−のアシルであり、式中、Ｒｏは低級アルキルであるか；
または部分式ＲｏＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−のアシルであり、式中、Ｗは酸素であり、そしてＲｏは以下の意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニルもしくは低級アルコキシカルボニルフェニル；
またはＲ３は低級アルキルフェニルスルホニル、典型的には４−トルエンスルホニルであり；
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｘは２個の水素原子またはＯを意味し；
Ｚはメチルまたは水素である)
のスタウロスポリン誘導体または少なくとも一つの塩形成基が存在する場合、その塩である請求項３に記載の処置剤。
【請求項６】
スタウロスポリン誘導体が式(VII)：
【化８】
2009541240.tif 000008
のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩である請求項３に記載の処置剤。
【請求項７】
骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病ならびに固形腫瘍の処置のための医薬品の調製のための(ａ)ＦＬＴ−３阻害剤および(ｂ)ｍｃｌ−１アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｍｃｌ−１特異的ＲＮＡｉ構築物の組み合わせの使用。
【請求項８】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、結腸直腸癌(ＣＲＣ)または非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を処置するための請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ＦＬＴ−３阻害剤が式(VII)：
【化９】
2009541240.tif 000009
のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩およびｍｃｌ−１アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｍｃｌ−１特異的ＲＮＡｉ構築物である請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病ならびに固形腫瘍の処置のための(ａ)ＦＬＴ−３阻害剤および(ｂ)ｍｃｌ−１アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｍｃｌ−１特異的ＲＮＡｉ構築物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、結腸直腸癌(ＣＲＣ)または非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を処置するための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＦＬＴ−３阻害剤が式(VII)：
【化１０】
2009541240.tif 000010
のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩およびｍｃｌ−１アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｍｃｌ−１特異的ＲＮＡｉ構築物である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
配列番号３、配列番号４、配列番号７、配列番号８および配列番号９またはその相補鎖配列から選択されるヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
【請求項１４】
請求項１３に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項１５】
ベクターが発現ベクターである請求項１４に記載のベクター。
【請求項１６】
請求項１３に記載の単離された核酸を含む宿主細胞。
【請求項１７】
配列番号７、配列番号８および配列番号９またはその相補鎖配列から選択される配列を含む短鎖ヘアピンＲＮＡ(ｓｈＲＮＡ)。
【請求項１８】
配列番号３および配列番号４またはその相補鎖配列から選択される配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。