【手続補正書】
【提出日】平成22年3月3日(2010.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
変異を含むＰＧＲＮ核酸を哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を有することが疑われる哺乳動物において認知症を検出するための方法であって、変異を含む前記ＰＧＲＮ核酸の存在が、前記哺乳動物が認知症を有することを示す、方法。
【請求項２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＧＲＮ核酸がＰＧＲＮポリペプチドの配列をコードする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＧＲＮ核酸が、ＰＧＲＮポリペプチドの発現を制御するシス作用性制御エレメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記変異がヌクレオチド付加である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記変異がヌクレオチド欠失である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記変異がヌクレオチド置換である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記変異が、前記哺乳動物においてＰＧＲＮポリペプチドの発現を減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記変異が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも１つの変異を含むＰＧＲＮポリペプチドを発現させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＧＲＮポリペプチドが、５９３アミノ酸残基よりも短い長さである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記変異が、前記哺乳動物において切断型ＰＧＲＮポリペプチドを発現させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
変異を含むＰＧＲＮ核酸を哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を発症する危険性があるとして哺乳動物を分類するための方法であって、変異を含む前記ＰＧＲＮ核酸の存在が、前記哺乳動物が認知症を発症する危険があることを示す、方法。
【請求項１５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＧＲＮ核酸がＰＧＲＮポリペプチドの配列をコードする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＧＲＮ核酸が、ＰＧＲＮポリペプチドの発現を制御するシス作用性制御エレメントである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記変異がヌクレオチド付加である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記変異がヌクレオチド欠失である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記変異がヌクレオチド置換である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記変異が、前記哺乳動物においてＰＧＲＮポリペプチドの発現を減少させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記変異が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも１つの変異を含むＰＧＲＮポリペプチドを発現させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＰＧＲＮポリペプチドが、５９３アミノ酸残基よりも短い長さである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記変異が、前記哺乳動物において切断型ＰＧＲＮポリペプチドを発現させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
ＰＧＲＮポリペプチドまたはＰＧＲＮ  ｍＲＮＡの減少したレベルを哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を有することが疑われる哺乳動物において認知症を検出するための方法であって、前記減少したレベルの存在が、前記哺乳動物が認知症を有することを示す、方法。
【請求項２８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記ＰＧＲＮポリペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
ＰＧＲＮポリペプチドの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
ＰＧＲＮ  ｍＲＮＡの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＧＲＮポリペプチドまたはＰＧＲＮ  ｍＲＮＡの減少したレベルを哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を発症する危険性があるとして哺乳動物を分類するための方法であって、前記減少したレベルの存在が、前記哺乳動物が認知症を発症する危険があることを示す、方法。
【請求項３５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記ＰＧＲＮポリペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
ＰＧＲＮポリペプチドの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
ＰＧＲＮ  ｍＲＮＡの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載された少なくとも１０個の連続したアミノ酸をコードするが、ただし前記少なくとも１０個の連続したアミノ酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載の配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする核酸配列を含み、少なくとも３０ヌクレオチド長である、単離された核酸分子。
【請求項４２】
ポリメラーゼ連鎖反応に起因する、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４３】
ＤＮＡである、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４４】
前記核酸配列が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載された少なくとも２０個の連続したアミノ酸をコードするが、ただし前記少なくとも２０個の連続したアミノ酸は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載された前記配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４５】
前記核酸配列が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載された少なくとも４０個の連続したアミノ酸をコードするが、ただし前記少なくとも４０個の連続したアミノ酸は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載された前記配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４６】
少なくとも５０ヌクレオチド長である、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４７】
少なくとも１００ヌクレオチド長である、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４８】
前記変異がアミノ酸置換である、請求項４１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に記載された少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを有するが、ただし前記少なくとも１５個の連続したヌクレオチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に記載された前記配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする核酸配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項５０】
ポリメラーゼ連鎖反応に起因する、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５１】
ＤＮＡである、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５２】
前記核酸配列が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に記載された少なくとも２５個の連続したヌクレオチドを含むが、ただし前記少なくとも２５個の連続したアミノ酸は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に記載された前記配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５３】
前記核酸配列が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に記載された少なくとも５０個の連続したヌクレオチドを含むが、ただし前記少なくとも５０個の連続したアミノ酸は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に記載された前記配列に対して少なくとも１つの変異を含むことを条件とする、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５４】
少なくとも５０ヌクレオチド長である、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５５】
少なくとも１００ヌクレオチド長である、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５６】
前記変異がヌクレオチド付加である、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５７】
前記変異がヌクレオチド欠失である、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５８】
前記変異がヌクレオチド置換である、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項５９】
前記変異が、哺乳動物内部の内因性ＰＧＲＮ核酸内に存在する場合、前記哺乳動物においてＰＧＲＮポリペプチドの発現を減少させる、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項６０】
前記変異が、ヒト内部の内因性ＰＧＲＮ核酸内に存在する場合、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも１つの変異を含むＰＧＲＮポリペプチドを発現させる、請求項４９に記載の単離された核酸分子。
【請求項６１】
ＰＧＲＮポリペプチドまたは前記ＰＧＲＮポリペプチドをコードする核酸配列を含む核酸を含む、神経変性疾患を有するかまたは前記神経変性疾患を発症することが疑われる哺乳動物を治療するための薬学的組成物。
【請求項６２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
前記哺乳動物が神経変性疾患を有する、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
前記神経変性疾患の症状が改善するという条件の下、前記ＰＧＲＮポリペプチドまたは前記核酸が前記哺乳動物に投与される、請求項６３に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
前記症状が少なくとも２５パーセント改善する、請求項６４に記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
前記哺乳動物が前記神経変性疾患を発症することが疑われる、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
前記神経変性疾患の症状の発症が遅延されるという条件の下、前記ＰＧＲＮポリペプチドまたは前記核酸が前記哺乳動物に投与される、請求項６６に記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
前記発症が少なくとも５年間遅延される、請求項６７に記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
前記神経変性疾患が、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、および運動ニューロン疾患から成る群より選択される、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
前記ＰＧＲＮポリペプチドを含む、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
前記ＰＧＲＮポリペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項７０に記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
前記核酸を含む、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
前記核酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に記載されたヌクレオチド配列を含む、請求項７２に記載の薬学的組成物。
【請求項７４】
前記ＰＧＲＮポリペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
前記核酸が、ウイルスベクターを使用して投与される、請求項７２に記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、およびアデノウイルスベクターから成る群より選択される、請求項７５に記載の薬学的組成物。
【請求項７７】
（ｉ）変異を有するＰＧＲＮ核酸または（ｉｉ）ＰＧＲＮポリペプチドまたはＰＧＲＮ  ｍＲＮＡの減少したレベルを有する哺乳動物におけるＰＧＲＮポリペプチドのレベルを増加させる薬剤を含む、神経変性疾患を有するかまたは前記神経変性疾患を発症することが疑われる哺乳動物を治療するための薬学的組成物。
【請求項７８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７７に記載の薬学的組成物。
【請求項７９】
前記哺乳動物が神経変性疾患を有する、請求項７７に記載の薬学的組成物。
【請求項８０】
前記神経変性疾患の症状が改善するという条件の下、前記薬剤が前記哺乳動物に投与される、請求項７９に記載の薬学的組成物。
【請求項８１】
前記症状が少なくとも２５パーセント改善する、請求項８０に記載の薬学的組成物。
【請求項８２】
前記哺乳動物が前記神経変性疾患を発症することが疑われる、請求項７７に記載の薬学的組成物。
【請求項８３】
前記神経変性疾患の症状の発現が遅延されるという条件の下、前記薬剤が前記哺乳動物に投与される、請求項８２に記載の薬学的組成物。
【請求項８４】
前記発症が少なくとも５年間遅延される、請求項８３に記載の薬学的組成物。
【請求項８５】
前記神経変性疾患が、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、および運動ニューロン疾患から成る群より選択される、請求項７７に記載の薬学的組成物。
【請求項８６】
前記薬剤が、１７β−エストラジオール、エンドセリン、プロピオン酸テストステロン、リゾホスファチジン酸、ｃＡＭＰ、およびエチニルエストラジオールから成る群より選択される、請求項７７に記載の薬学的組成物。
【請求項８７】
前記薬剤が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項７７に記載の薬学的組成物。
【請求項８８】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、およびアスピリンから成る群より選択される、請求項８７に記載の薬学的組成物。
【請求項８９】
前記薬剤がＰＰＡＲアゴニストである、請求項７７に記載の薬学的組成物。
【請求項９０】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、クロフィブレート、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびＬ１６５，０４１から成る群より選択される、請求項８９に記載の薬学的組成物。
【請求項９１】
（ａ）分裂したＰＧＲＮ配列に対してヘテロ接合またはホモ接合である体細胞および胚細胞を含む非ヒト哺乳動物に対して試験薬剤を投与するステップ、ならびに
（ｂ）（ｉ）神経変性疾患の症状が前記非ヒト哺乳動物において改善したかどうか、または（ｉｉ）ＰＧＲＮポリペプチドまたはＰＧＲＮ  ｍＲＮＡ発現のレベルが前記非ヒト哺乳動物で増加したかどうかを判断するステップ
を含む、哺乳動物において神経変性疾患を治療するための薬剤を同定するための方法であって、
前記改善の存在または前記増加したレベルの存在が、前記試験薬剤が神経変性疾患を治療するための薬剤であることを示す、方法。
【請求項９２】
前記非ヒト哺乳動物がマウスである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記非ヒト哺乳動物が、微小管関連タンパク質タウ、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３、およびアミロイド前駆体タンパク質から成る群より選択されるポリペプチドをコードする外因性核酸を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記非ヒト哺乳動物が、体細胞および胚細胞に前記外因性核酸を含むトランスジェニックマウスである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記非ヒト哺乳動物が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも１つの変異を含むポリペプチドをコードする外因性核酸を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記非ヒト哺乳動物が、体細胞および胚細胞に前記外因性核酸を含むトランスジェニックマウスである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記非ヒト哺乳動物が、前記分裂したＰＧＲＮ配列に対してホモ接合である体細胞および胚細胞を含む、請求項９１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本発明における１つ以上の実施形態の詳細は、添付図面および以下の明細書本文に記載される。本発明のその他説明、目的と効果は、明細書本文および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
[請求項101]
変異を含むPGRN核酸を哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を有することが疑われる哺乳動物において認知症を診断するための方法であって、変異を含む前記PGRN核酸の存在が、前記哺乳動物が認知症を有することを示す、方法。
[請求項102]
前記哺乳動物がヒトである、請求項101に記載の方法。
[請求項103]
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項101に記載の方法。
[請求項104]
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項101に記載の方法。
[請求項105]
前記PGRN核酸がPGRNポリペプチドの配列をコードする、請求項101に記載の方法。
[請求項106]
前記PGRN核酸が、PGRNポリペプチドの発現を制御するシス作用性制御エレメントである、請求項101に記載の方法。
[請求項107]
前記変異がヌクレオチド付加である、請求項101に記載の方法。
[請求項108]
前記変異がヌクレオチド欠失である、請求項101に記載の方法。
[請求項109]
前記変異がヌクレオチド置換である、請求項101に記載の方法。
[請求項110]
前記変異が、前記哺乳動物においてPGRNポリペプチドの発現を減少させる、請求項101に記載の方法。
[請求項111]
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記変異が、SEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも1つの変異を含むPGRNポリペプチドを発現させる、請求項101に記載の方法。
[請求項112]
前記PGRNポリペプチドが、593アミノ酸残基よりも短い長さである、請求項111に記載の方法。
[請求項113]
前記変異が、前記哺乳動物において切断型PGRNポリペプチドを発現させる、請求項101に記載の方法。
[請求項114]
変異を含むPGRN核酸を哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を発症する危険性があるとして哺乳動物を分類するための方法であって、変異を含む前記PGRN核酸の存在が、前記哺乳動物が認知症を発症する危険があることを示す、方法。
[請求項115]
前記哺乳動物がヒトである、請求項114に記載の方法。
[請求項116]
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項114に記載の方法。
[請求項117]
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項114に記載の方法。
[請求項118]
前記PGRN核酸がPGRNポリペプチドの配列をコードする、請求項114に記載の方法。
[請求項119]
前記PGRN核酸が、PGRNポリペプチドの発現を制御するシス作用性制御エレメントである、請求項114に記載の方法。
[請求項120]
前記変異がヌクレオチド付加である、請求項114に記載の方法。
[請求項121]
前記変異がヌクレオチド欠失である、請求項114に記載の方法。
[請求項122]
前記変異がヌクレオチド置換である、請求項114に記載の方法。
[請求項123]
前記変異が、前記哺乳動物においてPGRNポリペプチドの発現を減少させる、請求項114に記載の方法。
[請求項124]
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記変異が、SEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも1つの変異を含むPGRNポリペプチドを発現させる、請求項114に記載の方法。
[請求項125]
前記PGRNポリペプチドが、593アミノ酸残基よりも短い長さである、請求項124に記載の方法。
[請求項126]
前記変異が、前記哺乳動物において切断型PGRNポリペプチドを発現させる、請求項114に記載の方法。
[請求項127]
PGRNポリペプチドまたはPGRN mRNAの減少したレベルを哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を有することが疑われる哺乳動物において認知症を診断するための方法であって、前記減少したレベルの存在が、前記哺乳動物が認知症を有することを示す、方法。
[請求項128]
前記哺乳動物がヒトである、請求項127に記載の方法。
[請求項129]
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項127に記載の方法。
[請求項130]
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項127に記載の方法。
[請求項131]
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記PGRNポリペプチドが、SEQ ID NO:1に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項127に記載の方法。
[請求項132]
PGRNポリペプチドの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項127に記載の方法。
[請求項133]
PGRN mRNAの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項127に記載の方法。
[請求項134]
PGRNポリペプチドまたはPGRN mRNAの減少したレベルを哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、認知症を発症する危険性があるとして哺乳動物を分類するための方法であって、前記減少したレベルの存在が、前記哺乳動物が認知症を発症する危険があることを示す、方法。
[請求項135]
前記哺乳動物がヒトである、請求項134に記載の方法。
[請求項136]
前記認知症が前頭側頭葉変性症である、請求項134に記載の方法。
[請求項137]
前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項134に記載の方法。
[請求項138]
前記哺乳動物がヒトであり、かつ前記PGRNポリペプチドが、SEQ ID NO:1に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項134に記載の方法。
[請求項139]
PGRNポリペプチドの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項134に記載の方法。
[請求項140]
PGRN mRNAの減少したレベルを前記哺乳動物が含むかどうかを判断するステップを含む、請求項134に記載の方法。
[請求項141]
SEQ ID NO:1に記載された少なくとも10個の連続したアミノ酸をコードするが、ただし前記少なくとも10個の連続したアミノ酸が、SEQ ID NO:1に記載の配列に対して少なくとも1つの変異を含むことを条件とする核酸配列を含み、少なくとも30ヌクレオチド長である、単離された核酸分子。
[請求項142]
ポリメラーゼ連鎖反応に起因する、請求項141に記載の単離された核酸分子。
[請求項143]
DNAである、請求項141に記載の単離された核酸分子。
[請求項144]
前記核酸配列が、SEQ ID NO:1に記載された少なくとも20個の連続したアミノ酸をコードするが、ただし前記少なくとも20個の連続したアミノ酸は、SEQ ID NO:1に記載された前記配列に対して少なくとも1つの変異を含むことを条件とする、請求項141に記載の単離された核酸分子。
[請求項145]
前記核酸配列が、SEQ ID NO:1に記載された少なくとも40個の連続したアミノ酸をコードするが、ただし前記少なくとも40個の連続したアミノ酸は、SEQ ID NO:1に記載された前記配列に対して少なくとも1つの変異を含むことを条件とする、請求項141に記載の単離された核酸分子。
[請求項146]
少なくとも50ヌクレオチド長である、請求項141に記載の単離された核酸分子。
[請求項147]
少なくとも100ヌクレオチド長である、請求項141に記載の単離された核酸分子。
[請求項148]
前記変異がアミノ酸置換である、請求項141に記載の単離された核酸分子。
[請求項149]
SEQ ID NO:2に記載された少なくとも15個の連続したヌクレオチドを有するが、ただし前記少なくとも15個の連続したヌクレオチドが、SEQ ID NO:2に記載された前記配列に対して少なくとも1つの変異を含むことを条件とする核酸配列を含む、単離された核酸分子。
[請求項150]
ポリメラーゼ連鎖反応に起因する、請求項149に記載の単離された核酸分子。
[請求項151]
DNAである、請求項149に記載の単離された核酸分子。
[請求項152]
前記核酸配列が、SEQ ID NO:2に記載された少なくとも25個の連続したヌクレオチドを含むが、ただし前記少なくとも25個の連続したアミノ酸は、SEQ ID NO:2に記載された前記配列に対して少なくとも1つの変異を含むことを条件とする、請求項149に記載の単離された核酸分子。
[請求項153]
前記核酸配列が、SEQ ID NO:2に記載された少なくとも50個の連続したヌクレオチドを含むが、ただし前記少なくとも50個の連続したアミノ酸は、SEQ ID NO:2に記載された前記配列に対して少なくとも1つの変異を含むことを条件とする、請求項149に記載の単離された核酸分子。
[請求項154]
少なくとも50ヌクレオチド長である、請求項149に記載の単離された核酸分子。
[請求項155]
少なくとも100ヌクレオチド長である、請求項149に記載の単離された核酸分子。
[請求項156]
前記変異がヌクレオチド付加である、請求項149に記載の単離された核酸分子。
[請求項157]
前記変異がヌクレオチド欠失である、請求項149に記載の単離された核酸分子。
[請求項158]
前記変異がヌクレオチド置換である、請求項149に記載の単離された核酸分子。
[請求項159]
前記変異が、哺乳動物内部の内因性PGRN核酸内に存在する場合、前記哺乳動物においてPGRNポリペプチドの発現を減少させる、請求項149に記載の単離された核酸分子。
[請求項160]
前記変異が、ヒト内部の内因性PGRN核酸内に存在する場合、SEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも1つの変異を含むPGRNポリペプチドを発現させる、請求項149に記載の単離された核酸分子。
[請求項161]
PGRNポリペプチドまたは前記PGRNポリペプチドをコードする核酸配列を含む核酸を哺乳動物に投与するステップを含む、神経変性疾患を有するかまたは前記神経変性疾患を発症することが疑われる哺乳動物を治療するための方法。
[請求項162]
前記哺乳動物がヒトである、請求項161に記載の方法。
[請求項163]
前記哺乳動物が神経変性疾患を有する、請求項161に記載の方法。
[請求項164]
前記神経変性疾患の症状が改善するという条件の下、前記PGRNポリペプチドまたは前記核酸が前記哺乳動物に投与される、請求項163に記載の方法。
[請求項165]
前記症状が少なくとも25パーセント改善する、請求項164に記載の方法。
[請求項166]
前記哺乳動物が前記神経変性疾患を発症することが疑われる、請求項161に記載の方法。
[請求項167]
前記神経変性疾患の症状の発症が遅延されるという条件の下、前記PGRNポリペプチドまたは前記核酸が前記哺乳動物に投与される、請求項166に記載の方法。
[請求項168]
前記発症が少なくとも5年間遅延される、請求項167に記載の方法。
[請求項169]
前記神経変性疾患が、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、および運動ニューロン疾患から成る群より選択される、請求項161に記載の方法。
[請求項170]
前記PGRNポリペプチドを前記哺乳動物に投与するステップを含む、請求項161に記載の方法。
[請求項171]
前記PGRNポリペプチドが、SEQ ID NO:1に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項170に記載の方法。
[請求項172]
前記核酸を前記哺乳動物に投与するステップを含む、請求項161に記載の方法。
[請求項173]
前記核酸が、SEQ ID NO:2に記載されたヌクレオチド配列を含む、請求項172に記載の方法。
[請求項174]
前記PGRNポリペプチドが、SEQ ID NO:1に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項172に記載の方法。
[請求項175]
前記核酸が、ウイルスベクターを使用して投与される、請求項172に記載の方法。
[請求項176]
前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、およびアデノウイルスベクターから成る群より選択される、請求項175に記載の方法。
[請求項177]
(a)(i)変異を有するPGRN核酸または(ii)PGRNポリペプチドまたはPGRN mRNAの減少したレベルを有する哺乳動物を取得するステップ、および
(b)前記哺乳動物におけるPGRNポリペプチドのレベルを増加させる薬剤を前記哺乳動物に投与するステップ
を含む、神経変性疾患を有するかまたは前記神経変性疾患を発症することが疑われる哺乳動物を治療するための方法。
[請求項178]
前記哺乳動物がヒトである、請求項177に記載の方法。
[請求項179]
前記哺乳動物が神経変性疾患を有する、請求項177に記載の方法。
[請求項180]
前記神経変性疾患の症状が改善するという条件の下、前記薬剤が前記哺乳動物に投与される、請求項179に記載の方法。
[請求項181]
前記症状が少なくとも25パーセント改善する、請求項180に記載の方法。
[請求項182]
前記哺乳動物が前記神経変性疾患を発症することが疑われる、請求項177に記載の方法。
[請求項183]
前記神経変性疾患の症状の発現が遅延されるという条件の下、前記薬剤が前記哺乳動物に投与される、請求項182に記載の方法。
[請求項184]
前記発症が少なくとも5年間遅延される、請求項183に記載の方法。
[請求項185]
前記神経変性疾患が、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、および運動ニューロン疾患から成る群より選択される、請求項177に記載の方法。
[請求項186]
前記薬剤が、17β-エストラジオール、エンドセリン、プロピオン酸テストステロン、リゾホスファチジン酸、cAMP、およびエチニルエストラジオールから成る群より選択される、請求項177に記載の方法。
[請求項187]
前記薬剤が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項177に記載の方法。
[請求項188]
前記非ステロイド性抗炎症薬が、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、およびアスピリンから成る群より選択される、請求項187に記載の方法。
[請求項189]
前記薬剤がPPARアゴニストである、請求項177に記載の方法。
[請求項190]
前記PPARアゴニストが、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、クロフィブレート、ロサグリタゾン(rosaglitazone)、ピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン(ciglitazone)、およびL165,041から成る群より選択される、請求項189に記載の方法。
[請求項191]
(a)分裂したPGRN配列に対してヘテロ接合またはホモ接合である体細胞および胚細胞を含む非ヒト哺乳動物に対して試験薬剤を投与するステップ、ならびに
(b)(i)神経変性疾患の症状が前記非ヒト哺乳動物において改善したかどうか、または(ii)PGRNポリペプチドまたはPGRN mRNA発現のレベルが前記非ヒト哺乳動物で増加したかどうかを判断するステップ
を含む、哺乳動物において神経変性疾患を治療するための薬剤を同定するための方法であって、
前記改善の存在または前記増加したレベルの存在が、前記試験薬剤が神経変性疾患を治療するための薬剤であることを示す、方法。
[請求項192]
前記非ヒト哺乳動物がマウスである、請求項191に記載の方法。
[請求項193]
前記非ヒト哺乳動物が、微小管関連タンパク質タウ、TAR DNA結合タンパク質43、およびアミロイド前駆体タンパク質から成る群より選択されるポリペプチドをコードする外因性核酸を含む、請求項191に記載の方法。
[請求項194]
前記非ヒト哺乳動物が、体細胞および胚細胞に前記外因性核酸を含むトランスジェニックマウスである、請求項193に記載の方法。
[請求項195]
前記非ヒト哺乳動物が、SEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を有する上に前記アミノ酸配列に少なくとも1つの変異を含むポリペプチドをコードする外因性核酸を含む、請求項191に記載の方法。
[請求項196]
前記非ヒト哺乳動物が、体細胞および胚細胞に前記外因性核酸を含むトランスジェニックマウスである、請求項195に記載の方法。
[請求項197]
前記非ヒト哺乳動物が、前記分裂したPGRN配列に対してホモ接合である体細胞および胚細胞を含む、請求項191に記載の方法。