【手続補正書】
【提出日】平成22年8月11日(2010.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１種の脂質
ｂ）少なくとも１種の活性剤
ｃ）融合促進剤を含み、かつ
ｄ）膜安定化剤を含まない
ベシクルを含む凍結乾燥した活性剤を含む乾燥医薬組成物であって、この乾燥医薬組成物の水溶液を用いた再水和が、１μｍよりも大きい平均リポソーム直径を有する、活性剤をカプセル化するマルチラメラー状リポソームの形成を生じる、乾燥医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１種の活性剤が、タンパク質、特に、親水性タンパク質又はその活性断片である、請求項１記載の乾燥医薬組成物。
【請求項３】
融合促進剤が、アルギニン、ヒスチジン、リシン又はシトルリンから選択されたアルカリ性アミノ酸である、請求項１又は２記載の乾燥医薬組成物。
【請求項４】
保護糖、糖アルコール又はグリコシドが存在しない、請求項１から３までのいずれか１項記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５】
更に、無機の又は有機のアニオン、特に、スクシナート、フマラート、シトラート、マレアート、ホスファート、アセタート及びクリリドから選択された無機の又は有機のアニオンを含有する、請求項１から４までのいずれか１項記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６】
親水性タンパク質が、骨及び／又は軟骨再生剤である、請求項２記載の非経口医薬組成物。
【請求項７】
ａ）脂質、脂質混合物又は脂質フィルムの有機溶媒の非存在下での水和工程、
ｂ）有利には平均直径５０〜２００ｎｍを有するユニラメラー状小ベシクルの発生工程、
ｃ）活性剤の水溶液の添加工程、
ｄ）工程ｃ）の後、前又は一緒に、融合促進剤及び場合により無機の又は有機のアニオンの添加工程、及び
ｅ）膜安定化剤の添加なしでの前記脂質分散体の脱水工程
を含む、水溶液を用いた再水和後に、１μｍよりも大きい平均リポソーム直径を有する、活性剤をカプセル化するマルチラメラー状リポソームを形成する乾燥リポソーム組成物の製造方法。
【請求項８】
滅菌濾過工程が、工程ｂ）及び／又は工程ｃ）の後に実施される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ａ）脂質、脂質混合物又は脂質フィルムの有機溶媒の非存在下での水和工程、
ｆ）有利には平均直径５０〜２００ｎｍを有するユニラメラー状小ベシクルの発生工程、
ｇ）活性剤の水溶液の添加工程、
ｈ）工程ｃ）の後、前又は一緒に、融合促進剤及び場合により無機の又は有機のアニオンの添加工程、
ｉ）膜安定化剤の添加なしでの前記脂質分散体の脱水工程、
ｊ）水溶液での再水和及び、１μｍよりも大きい平均リポソーム直径を有する、活性剤をカプセル化するマルチラメラー状ベシクルの形成工程
を含み、滅菌濾過の工程が、工程ｂ）及び／又はｃ）の後に実施される、１μｍよりも大きい平均リポソーム直径を有する、活性剤をカプセル化するマルチラメラー状リポソームを含有する投与可能なリポソーム組成物の製造方法。
【請求項１０】
脂質が、少なくとも１種の中性脂質、有利には少なくとも２種の中性脂質、より有利にはホスファチジルコリン（ＰＣ）及びコレステロール（Ｃｈｏｌ）を含む、請求項７から９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
融合促進剤が、アルギニン、ヒスチジン、リシン又はシトルリンの群から選択されたアミノ酸である、請求項７から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
無機の又は有機のアニオンが、スクシナート、フマラート、シトラート、マレアート、ホスファート、アセタート及びクロリドの群から選択される、請求項７から１１までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
生じるマルチラメラー状リポソームが、凍結乾燥したリポソーム組成物の再水和の間に形成される、請求項７から１２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
活性剤が、タンパク質である、請求項７から１３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
活性剤が、骨及び／又は軟骨再生剤、有利にはＣＤ−ＲＡＰ又はその活性断片である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
活性剤のカプセル化効力が４０％よりも多い、請求項７から１５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
請求項７から８までのいずれか１項記載の方法により得られる、凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１８】
請求項９から１６までのいずれか１項記載の方法により得られる、医薬組成物。
【請求項１９】
被験体中への水溶液での凍結乾燥組成物の再水和後の注射による、骨及び／又は軟骨欠陥、免疫学的疾病、有利には変形性関節症、関節リウマチ及び脊髄疾患の治療のための請求項１から６までのいずれか１項又は請求項１７記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項２０】
局所的又は非全身的注射用の、請求項１９記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項２１】
滑液、滑液空間、髄核、髄核空間への、椎間板中への又は経椎間板的な注射用の、請求項２０記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項２２】
１週間に少なくとも１回実施される注射用の、請求項１９、２０又は２１記載の凍結乾燥医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
適した脂質混合物の有利な一例は、ホスファチジルコリン（Ｐｃ）、コレステロール（Ｃｈｏｌ）及びアスコルビルパルミタート、有利にはＰＣ：Ｃｈｏｌ：アスコルビルパルミタートは全脂質含有量の、６０％〜１％：０％〜４０％：０％〜５％の比、より有利には７０％〜９０％：７％〜３０％：０．１％〜３％の比、最も有利には７０％〜８０％：２０％〜２８％：０．１％〜１．５％（ｗ／ｗ）の比である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
ＴＧＦ−β−スーパーファミリー又はその活性のある変形の興味深いメンバーは、ＴＧＦ−β−タンパク質、例えばTGF-β1 , TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4, TGFβ5 (U.S. 5.284.763: EP 0376785; U.S. 4,886,747: DNA 7 (1988), 第1-8頁, EMBO J. 7 (1988), 第3737-3743頁, MoI. Endo. 2 (1988), 第1186-1195頁, J. Biol. Chem. 265 (1990), 第1089-1093頁), OP1 , OP2及びOP3 タンパク質 (U.S. 5.011.691. U.S. 5.652.337. WO91/05802) また同様に BMP-2, BMP-3, BMP-4 (WO88/00205, U.S. 5.013.649 及びWO89/10409, Science 242 (1988), 第1528-1534頁), BMP-5, BMP-6 及び BMP-7 (OP1 ) (Proc. Natl. Acad. Sci. 87 (1990), 第9841-9847頁, WO90/1 1366), BMP-8 (OP2) (WO91/18098), BMP-9 (W 093/00432), BMP-10 (WO94/26893), BMP-1 1 (WO94/26892), BMP-12 (WO95/16035), BMP-13 (WO95/16035), BMP-15 (WO96/36710), BMP-16 (WO98/12322), BMP-3b (Biochem. Biophys. Res. Comm. 219 (1996), 第656-662頁), GDF-1 (WO92/00382 及びProc. Natl. Acad. Sci. 88 (1991 ), 第4250-4254頁), GDF-8 (WO94/21681 ), GDF-10 (WO95/10539), GDF-11 (WO96/01845), GDF-5 (CDMP1 , MP52) (WO95/04819; WO96/01316; WO94/15949, WO96/14335及びWO93/16099及びNature 368 (1994),第639-643頁), GDF-6 (CDMP2, BMP-13) (WO95/01801 , WO96/14335及びWO95/16035), GDF-7 (CDMP3, BMP-12) (WO95/01802及びWO95/10635), GDF-14 (WO97/36926), GFD-15 (WO99/06445), GDF-16 (WO99/06556), 6OA (Proc.Natl. Acad. Sci. 88 (1991), 第9214-9218頁), DPP (Nature 325 (1987), 第81 -84頁), VgM (Proc. Natl. Acad. Sci. 86 (1989), 第4554-4558頁) Vg-1 , (Cell 51 (1987),第861 -867頁), ドーサリン (Cell 73 (1993), 第687-702頁), MIS (Cell 45 (1986), 第685-698頁), pCL13 (WO97/00958), BIP (WO94/01557), インヒビン a, アクチビンβA及びアクチビン βB (EP 0222491 ), アクチビンβC (MP121 ) (WO96/01316), アクチビン βE及びGDF-12 (WO96/02559及びWO98/22492), アクチビンβD (Biochem. Biophys. Res. Comm. 210 (1995), 第581 -588頁), GDNF (Science 260 (1993), 第1130-1132頁, WO93/06116), ノイルツリン（Neurturin ）(Nature 384 (1996),第467-470頁), パラセプチン（Parsephin） (Neuron 20 (1998), 第245-253頁, WO97/3391 1 ), アルテミン（Artemin） (Neuron 21 (1998), 第1291 -1302頁), Mic-1 (Proc. Natl. Acad. Sci USA 94 (1997), 第11514-1 1519頁), ユニビン（Univin ）(Dev. Biol. 166 (1994), 第149-158頁), ADMP (Development 121 (1995), 第4293-4301頁), Nodal (Nature 361 (1993), 第543-547頁), スクリュー（Screw） (Genes Dev. 8 (1994), 第2588-2601頁)又はこれらの組み合わせを含む。他の適した使用可能なタンパク質は、生物学的に活性のある生合成されたコンストラクト、例えば生合成されたタンパク質であって、２種以上の既知の形態学的なタンパク質からの配列を用いて設計されたものである。生合成されたコンストラクトの例は、U.S. 5.011.691中（例えば、COP-1 , COP-3, COP-4, COP-5, COP-7及びCOP-16）に開示されている。使用可能なＳＯＸタンパク質ファミリーメンバー（例えばＳＯＸ−９）の例は、WO96/17057中に開示されている。この特許文献又は特許出願を含む引用された刊行物の開示は、本願明細書中に参照により組み込まれる。