【手続補正書】
【提出日】平成22年9月30日(2010.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
[[ＭＣ]-Ｅn-[Ｄ]m-Ｘ1p1 Ｘ2p2 Ｘ3p3 Ｘ4p4]z- ｚＢ+      式Ｉ
（式中、
−  Ｍは磁気又はシンチグラフィーマーカーであり、好ましくはGd3+、Mn2+及び99mTc3+イオンから選択され、
−  Ｃは磁気マーカーＭ用のキレート剤であり、
−  [ＭＣ]は磁気マーカーＭのキレートであり、
−  Ｅはスペーサーであり、
−  ｎ＝０又は１、
−  [Ｄ]は、そのコアがベンジルアルコール又はベンジルアミンに由来する少なくとも１つの基を含んでなり、そのベンジル環が３位、４位、５位においてポリエチレングリコール単位から構成される鎖で置換されている樹状構造体であり、
−  ｍは１又は２又は４に等しい整数であり、
−  Ｘ1は錯体の親油性を増加させる基、好ましくはtert-ブチル(tBu)基であり、
−  p1は０〜12(両端を含む)に等しい整数であり、
−  Ｘ2は、特定の器官、好ましくは脳に対する錯体の特異性を増加させる基、例えばＬ-ドーパミンであり、
−  p2は０、１、２又は４(両端を含む)に等しい整数であり、
−  Ｘ3は治療活性、好ましくは神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症に対する治療活性を有する基であり、
−  p3は０、１、２又は４(両端を含む)に等しい整数であり、
−  Ｘ4はCH3基であり、
−  ｍ＝１のときp1＋p2＋p3＋p4＝３、又はｍ＝２のときp1＋p2＋p3＋p4＝６、又はｍ＝４のときp1＋p2＋p3＋p4＝12、
−  p4は０〜12(両端を含む)に等しい整数であり、
−  Ｂは対イオンであり、好ましくはNa+又はK+であり、
−  ｚは０、１、２、３又は４に等しい整数である）
を有することを特徴とする樹状キレート錯体。
【請求項２】
キレート剤Ｃがジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、カテコール由来トリポッド又は８-ヒドロキシキノリン由来トリポッドであることを特徴とする請求項１に記載の錯体。
【請求項３】
樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３つ又は４つのエチレングリコール単位を含んでなるポリエチレングリコール鎖であることを特徴とする請求項１又は２に記載の錯体。
【請求項４】
ｍ＝１であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項５】
ｍ＝２又は４であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項６】
−  ｎ＝p1＝p2＝p3＝０、
−  Ｘ4がCH3であり、
−  p4＝６、
−  樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３つのエチレングリコール単位を含んでなる鎖であり、
−  ｍ＝２、
−  Ｃがジエチレントリアミン五酢酸であり、
−  ＭがGd3+でｚ＝１であるか、又はＭがMn2+でｚ＝２であるか、又はＭが99mTc3+でｚ＝１であり、
−  ＢがNa+
であることを特徴とする請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項７】
−  Ｃがカテコール由来トリポッドであり、
−  ｎ＝１、
−  Ｅがエチレンジアミン又はブタンジアミン鎖であり、
−  樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３つ又は４つのエチレングリコール単位を有する鎖であり、
−  ｍ＝１、
−  ＭがGd3+でｚ＝３であるか、又はＭがMn2+でｚ＝４であるか、又はＭが99mTc3+でｚ＝３であり、
−  p1＝p2＝p3＝０、
−  Ｘ4がCH3であり、
−  p4＝３、
−  ＢがNa+
であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項８】
−  Ｃが８-ヒドロキシキノリン由来トリポッドであり、
−  ｎ＝１、
−  Ｅがエチレンジアミン又はブタンジアミン鎖であり、
−  樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３つ又は４つのエチレングリコール単位を含んでなる鎖であり、
−  ｍ＝１、
−  ＭがGd3+でｚ＝０であるか、又はＭがMn2+でｚ＝１であるか、又はＭが99mTc3+でｚ＝０であり、
−  p1＝p2＝p3＝０、
−  Ｘ4がCH3であり、
−  p4＝３、
−  ＢがNa+
であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項９】
−  Ｃがカテコール由来トリポッドであり、
−  ｎ＝１、
−  Ｅがエチレンジアミン又はブタンジアミン鎖であり、
−  樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３つ又は４つのエチレングリコール単位を含んでなる鎖であり、
−  ｍ＝２又は４、
−  ＭがGd3+でｚ＝３であるか、又はＭがMn2+でｚ＝４であり、
−  ｍ＝２のときp4＝６又はｍ＝４のときp4＝12、
−  ＢがNa+
であることを特徴とする請求項１、３及び５のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項１０】
−  Ｃがカテコール由来トリポッドであり、
−  ｎ＝１、
−  Ｅがエチレンジアミン又はブタンジアミン鎖であり、
−  樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３つ又は４つのエチレングリコール単位を含んでなる鎖であり、
−  ｍ＝２又は４、
−  Ｍが99mTc3+であり、
−  p1＝p2＝p3＝０、
−  Ｘ4がCH3であり、
−  ｍ＝２のときp4＝６又はｍ＝４のときp4＝12、
−  ＢがNa+であり、
−  ｚ＝３
であることを特徴とする請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項１１】
−  Ｃが８-ヒドロキシキノリン由来トリポッドであり、
−  ｎ＝１、
−  Ｅがエチレンジアミン又はブタンジアミン鎖であり、
−  樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３つ又は４つのエチレングリコール単位を含んでなる鎖であり、
−  ｍ＝２又は４、
−  ＭがGd3+でｚ＝０であるか、又はＭがMn2+でｚ＝１であるか、又はＭが99mTc3+でｚ＝０であり、
−  p1＝p2＝p3＝０、
−  Ｘ4がCH3であり、
−  ｍ＝２のときp4＝６又はｍ＝４のときp4＝12、
−  ＢがNa+
であることを特徴とする請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項１２】
−  ｎ＝p2＝p3＝p4＝０、
−  ＭがGd3+でｚ＝１であるか、又はＭがMn2+でｚ＝２であるか、又はＭが99mTc3+でｚ＝１であり、
−  樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３つ又は４つのエチレングリコール単位を含んでなる鎖であり、
−  ｍ＝１、
−  Ｃがジエチレントリアミン五酢酸であり、
−  Ｘ1がtert-ブチル(tBu)基であり、
−  p1＝３、
−  ＢがNa+
であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項１３】
−  ｎ＝p2＝p3＝p4＝０、
−  ＭがGd3+でｚ＝１であるか、又はＭがMn2+でｚ＝２であるか、又はＭが99mTc3+でｚ＝１であり、
−  樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３つ又は４つのエチレングリコール単位を含んでなる鎖であり、
−  ｍ＝２又は４、
−  Ｃがジエチレントリアミン五酢酸であり、
−  Ｘ1がtert-ブチル(tBu)基であり、
−  ｍ＝２のときp1＝６又はｍ＝４のときp1＝12、
−  ＢがNa+
であることを特徴とする請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項１４】
−  ｎ＝p3＝p4＝０、
−  樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３つ又は４つのエチレングリコール単位を含んでなる鎖であり、
−  Ｃがジエチレントリアミン五酢酸であり、
−  ＭがGd3+でｚ＝１であるか、又はＭがMn2+でｚ＝２であるか、又はＭが99mTc3+でｚ＝１であり、
−  ｍ＝１、
−  Ｘ1がtert-ブチル(tBu)基であり、
−  p1＝２、
−  Ｘ2がＬ-ドーパミンであり、
−  p2＝１、
−  ＢがNa+
であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項１５】
−  ｎ＝p3＝p4＝０、
−  樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３つ又は４つのエチレングリコール単位を含んでなる鎖であり、
−  Ｃがジエチレントリアミン五酢酸であり、
−  ＭがGd3+でｚ＝１であるか、又はＭがMn2+でｚ＝２であるか、又はＭが99mTc3+でｚ＝１であり、
−  ｍ＝２、
−  Ｘ1がtert-ブチル(tBu)基であり、
−  p1＝４、
−  Ｘ2がＬ-ドーパミンであり、
−  p2＝２、
−  ＢがNa+
であることを特徴とする請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項１６】
−  Ｃがジエチレントリアミン五酢酸又はカテコール由来若しくは８-ヒドロキシキノリン由来トリポッドのいずれかであり、
−  ｎ＝０又は１、
−  ｎ＝１のとき、Ｅはエチレンジアミン鎖又はブタンジアミン鎖であり、
−  樹状構造体[Ｄ]の各デンドライトが３又は４のエチレングリコール単位を含んでなる鎖であり、
−  ｍ＝１又は２又は４、
−  ＭがGd3+又はMn2+又は99mTc3+であり、
−  Ｘ1はtert-ブチル(tBu)基であり、
−  p1は０〜12(両端を含む)に等しい整数であり、
−  Ｘ2はＬ-ドーパミンであり、
−  p2は０、１、２又は４(両端を含む)に等しい整数であり、
−  Ｘ3は治療薬剤であり、
−  p3は０、１、２又は４(両端を含む)に等しい整数であり、
−  p4＝０、
−  ＢがNa+であり、
−  ｚ＝０、１、２、３又は４
であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項１７】
以下の工程：
ａ)トリエチレングリコールモノメチルエーテルと塩化トシルとの反応、
ｂ)工程ａ)で得られるトシレートとメチル３,４,５-トリヒドロキシベンゾエートとの反応、
ｃ)対応するアルコールを得るための、工程ｂ)で得られる生成物の、好ましくはLiAlH4での還元、
ｄ)工程ｃ)で得られる生成物の臭素化、
ｅ)工程ｄ)で得られる生成物とメチル３,５-ジヒドロキシベンゾエートとの反応、
ｆ)工程ｅ)で得られる生成物の、好ましくはLiAlH4との反応、
ｇ)工程ｆ)で得られる生成物とジエチレントリアミン五酢酸二無水物との反応、
ｈ)工程ｇ)で得られる生成物と塩化Gd又は塩化Mn又は過テクネテートとの反応
を含んでなることを特徴とする請求項６に記載の錯体を合成する方法。
【請求項１８】
以下の工程：
ａ)tert-ブタノールからのtert-ブトキシトリエチレングリコールの合成、
ｂ)工程ａ)で得られる生成物と塩化トシルとの反応、
ｃ)工程ｂ)で得られるトシレートとメチル３,４,５-トリヒドロキシベンゾエートとの反応、
ｄ)対応するアルコールを得るための、工程ｃ)で得られる生成物の、好ましくはLiAlH4での還元、
ｅ)工程ｄ)で得られる生成物とジエチレントリアミン五酢酸二無水物との反応
ｆ)工程ｅ)で得られる生成物と塩化Gd又は塩化Mn又は過テクネテートとの反応
を含んでなることを特徴とする請求項１２に記載の錯体を合成する方法。
【請求項１９】
以下の工程：
ａ)tert-ブタノールからのtert-ブトキシトリエチレングリコールの合成、
ｂ)工程ａ)で得られる生成物と塩化トシルとの反応、
ａ')メチル３,４,５-トリヒドロキシベンゾエートと無水酢酸との反応、
ｂ')工程ａ')で得られる生成物と臭化アリルとの反応、
ｃ')工程ｂ')で得られる生成物の、好ましくは炭酸カリウムでの塩基性加水分解、
ｄ')工程ｃ')で得られる生成物と工程ｂ)で得られるトシレートとの反応
ｅ')工程ｄ')で得られる生成物のアルコール官能基の脱保護、
ａ'')Ｌ-ドーパミンのFmocクロライドでの保護、
ｂ'')工程ａ'')で得られる生成物と臭化アリルとの反応、
ｃ'')工程ｂ'')で得られる生成物とモルホリンとの反応、
ｄ'')工程ｃ'')で得られる生成物のエステル化、
ｅ'')工程ｄ'')で得られる生成物の鹸化、
ｆ'')工程ｅ'')で得られる生成物の工程ｅ')で得られる生成物とのエステル化、
ｇ'')対応するアルコールを得るための、工程ｆ'')で得られる生成物の還元、
ｈ'')工程ｇ'')で得られる生成物とジエチレントリアミン五酢酸二無水物との反応、
ｉ'')工程ｈ'')で得られる生成物と塩化Gd(III)、塩化Mn(II)又は過テクネテートとの反応
を含んでなることを特徴とする請求項１４に記載の錯体を合成する方法。
【請求項２０】
以下の工程：
ａ)tert-ブタノールからのtert-ブトキシトリエチレングリコールの合成、
ｂ)工程ａ)で得られる生成物と塩化トシルとの反応、
ａ')メチル３,４,５-トリヒドロキシベンゾエートと無水酢酸との反応、
ｂ')工程ａ')で得られる生成物と臭化アリルとの反応、
ｃ')工程ｂ')で得られる生成物の炭酸カリウムでの塩基性加水分解、
ｄ')工程ｃ')で得られる生成物と工程ｂ)で得られるトシレートとの反応
ｅ')工程ｄ')で得られる生成物のアルコール官能基の脱保護、
ａ'')Ｌ-ドーパミンのFmocクロライドでの保護、
ｂ'')工程ａ'')で得られる生成物と臭化アリルとの反応、
ｃ'')工程ｂ'')で得られる生成物とモルホリンとの反応、
ｄ'')工程ｃ'')で得られる生成物のエステル化、
ｅ'')工程ｄ'')で得られる生成物の鹸化、
ｆ'')工程ｅ'')で得られる生成物の工程ｅ')で得られる生成物とのエステル化、
ｇ'')対応するアルコールを得るための、工程ｆ'')で得られる生成物の、好ましくはLiAlH4での還元、
ｈ'')工程ｇ'')で得られる生成物の臭素化
ｉ'')工程ｈ'')で得られる生成物とメチル３,５-ジヒドロキシベンゾエートとの反応、
ｊ'')対応するアルコールを得るための、工程ｉ'')で得られる生成物の、好ましくはLiAlH4での還元、
ｋ'')工程ｊ'')で得られる生成物とジエチレントリアミン五酢酸二無水物との反応、
ｌ'')工程ｋ'')で得られる生成物と塩化Gd(III)又は塩化Mn又は過テクネテートとの反応
を含んでなることを特徴とする請求項１５に記載の錯体を合成する方法。
【請求項２１】
医薬的に許容され得る賦形剤中に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の錯体又は請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法により得られる錯体を少なくとも１つ含んでなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症の検出のための請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病又は多発性硬化症を治療又は改善するための請求項２１に記載の医薬組成物の使用。