(57)【要約】本発明は、ｍＲＮＡと、本発明の化合物及びイオン性脂質を含む脂質ナノ粒子とを含む組成物、それらの調製方法、製造方法、及び治療目的の使用方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2022501348.tif 000364
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または
【化２】
2022501348.tif 000365
であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、及びＲｂ３のそれぞれは独立に、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化３】
2022501348.tif 000366
であり、
それぞれの
【化４】
2022501348.tif 000367
は独立に、単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化５】
2022501348.tif 000368
を形成し、
Ｌ１ａは、存在しない、
【化６】
2022501348.tif 000369
であり、
Ｌ１ｂは、存在しない、
【化７】
2022501348.tif 000370
であり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌ１ｃは、存在しない、
【化８】
2022501348.tif 000371
であり、
Ｒ６は、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１９ヘテロアリールである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化９】
2022501348.tif 000372
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化１０】
2022501348.tif 000373
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化１１】
2022501348.tif 000374
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化１２】
2022501348.tif 000375
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１ａが存在しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１ａが
【化１３】
2022501348.tif 000376
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１ａが
【化１４】
2022501348.tif 000377
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１ｂが存在しない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１ｂが
【化１５】
2022501348.tif 000378
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１または２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１ｂが
【化１６】
2022501348.tif 000379
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ１ｂが
【化１７】
2022501348.tif 000380
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１ｃが存在しない、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ１ｃが
【化１８】
2022501348.tif 000381
である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ１ｃが
【化１９】
2022501348.tif 000382
である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が
【化２０】
2022501348.tif 000383
であり、
式中、
ｎ１は、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ７は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
それぞれのＲ７が独立に、
【化２１】
2022501348.tif 000384
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎ１が、０、１、または２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、
【化２２】
2022501348.tif 000385
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０シクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が
【化２３】
2022501348.tif 000386
であり、
式中、
ｎ０は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３であり、
それぞれのＲ８は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
それぞれのＲ８が独立に、
【化２４】
2022501348.tif 000387
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎ０が、０、１、２、３、４、５、または６である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が
【化２５】
2022501348.tif 000388
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１〜１６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０モノシクロアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６が、
【化２６】
2022501348.tif 000389
であり、
式中、
ｎ２は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎ３は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎ４は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
ｎ６は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３であり、
それぞれのＲ８は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
それぞれのＲ８が独立に、
【化２７】
2022501348.tif 000390
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎ２が０または１である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６が
【化２８】
2022501348.tif 000391
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎ３が０または１である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ６が
【化２９】
2022501348.tif 000392
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ｎ４が、０、１、または２である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６が
【化３０】
2022501348.tif 000393
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ｎ５が、０、１、２、または３である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６が、
【化３１】
2022501348.tif 000394
である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ｎ６が、０、１、２、３、または４である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６が
【化３２】
2022501348.tif 000395
である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０ポリシクロアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が、
【化３３】
2022501348.tif 000396
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０シクロアルケニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６が、
【化３４】
2022501348.tif 000397
であり、
式中、
ｎ７は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
ｎ９は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
それぞれのＲ９は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６が、
【化３５】
2022501348.tif 000398
である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
それぞれのＲ９が独立に、
【化３６】
2022501348.tif 000399
である、請求項４９または５０に記載の化合物。
【請求項５２】
ｎ７が、０、１、または２である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ６が
【化３７】
2022501348.tif 000400
である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
ｎ８が、０、１、２、または３である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ６が
【化３８】
2022501348.tif 000401
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
ｎ９が、０、１、２、３、または４である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ６が
【化３９】
2022501348.tif 000402
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１９ヘテロシクリルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１１ヘテロシクリルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ６が、
【化４０】
2022501348.tif 000403
であり、
式中、
ｎ１０は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎ１１は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎ１２は、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｎ１３は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
それぞれのＲ１０は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲＢ、またはＣＲ１１ａＲ１１ｂであり、但し、ＲＢはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ２がＣＲ１１ａＲ１１ｂである場合には、Ｙ１はＯ、Ｓ、またはＮＲＢである、
請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｙ１がＯである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｙ２がＯである、請求項６１または６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｙ２がＣＲ１１ａＲ１１ｂである、請求項６１または６２に記載の化合物。
【請求項６５】
それぞれのＲ１０が独立に、
【化４１】
2022501348.tif 000404
である、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
ｎ１０が０または１である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ６が
【化４２】
2022501348.tif 000405
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
ｎ１１が、０、１、２、３、４、または５である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ６が、
【化４３】
2022501348.tif 000406
である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
ｎ１２が、０、１、２、３、４、５、または６である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ６が、
【化４４】
2022501348.tif 000407
である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１９ヘテロアリールである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１１ヘテロアリールである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ６が
【化４５】
2022501348.tif 000408
であり、
式中、
Ｙ３は、ＮＲＣ、Ｏ、またはＳであり、
ｎ１４は、０、１、２、３、または４であり、
ＲＣはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ１２は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
それぞれのＲ１２が独立に、
【化４６】
2022501348.tif 000409
である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
ｎ１４が、０、１、または２である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｙ３がＳである、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ６が
【化４７】
2022501348.tif 000410
である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｙ３がＮＲＣである、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
ＲＣがＨまたは
【化４８】
2022501348.tif 000411
である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ６が
【化４９】
2022501348.tif 000412
である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
式ＩＩ：
【化５０】
2022501348.tif 000413
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化５１】
2022501348.tif 000414
であり、
【化５２】
2022501348.tif 000415
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化５３】
2022501348.tif 000416
を形成し、
Ｌ１は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１３ｃのそれぞれは独立に、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項８４】
式ＩＩａ：
【化５４】
2022501348.tif 000417
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
式ＩＩｂ：
【化５５】
2022501348.tif 000418
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１３ｃのそれぞれが独立に、
【化５６】
2022501348.tif 000419
である、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
式ＩＩＩ：
【化５７】
2022501348.tif 000420
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化５８】
2022501348.tif 000421
であり、
それぞれの
【化５９】
2022501348.tif 000422
は独立に、単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４ｃであり、但し、Ｒ４ｃは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化６０】
2022501348.tif 000423
を形成し、
Ｒ１４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５は、
【化６１】
2022501348.tif 000424
であり、但し、
Ｒ１６はＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７ｂは、Ｈ、ＯＲ１７ｃ、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７ｃはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｏ１は、０、１、２、４、５、６、７、または８であり、
ｐ１は、０、１、または２であり、
ｐ２は、０、１、または２であり、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤであり、但し、ＲＤはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項８８】
式ＩＩＩａ：
【化６２】
2022501348.tif 000425
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
式ＩＩＩｂ：
【化６３】
2022501348.tif 000426
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項８７に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１４が、
【化６４】
2022501348.tif 000427
である、請求項８７〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１４が
【化６５】
2022501348.tif 000428
である、請求項８７〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１５が
【化６６】
2022501348.tif 000429
である、請求項８７〜９１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１６が、
【化６７】
2022501348.tif 000430
である、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ１５が
【化６８】
2022501348.tif 000431
である、請求項８７〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１７ａがＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１７ｂがＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９４または９５に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１７ｂが任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項９４または９５に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１７ｂがＯＲ１７ｃである、請求項９４または９５に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１５が
【化６９】
2022501348.tif 000432
である、請求項８７〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
それぞれのＲ１８が独立に、
【化７０】
2022501348.tif 000433
である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
ＺがＣＨ２である、請求項９９または１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
ＺがＯまたはＮＲＤである、請求項９９または１００に記載の化合物。
【請求項１０３】
ｐ１が０または１である、請求項９９〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
ｐ２が０または１である、請求項９９〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
式ＩＶ：
【化７１】
2022501348.tif 000434
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化７２】
2022501348.tif 000435
であり、
【化７３】
2022501348.tif 000436
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化７４】
2022501348.tif 000437
を形成し、
ｓは０または１であり、
Ｒ１９はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１０６】
式ＩＶａ：
【化７５】
2022501348.tif 000438
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
式ＩＶｂ：
【化７６】
2022501348.tif 000439
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１のそれぞれが独立に、
【化７７】
2022501348.tif 000440
である、請求項１０５〜１０７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
式Ｖ：
【化７８】
2022501348.tif 000441
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化７９】
2022501348.tif 000442
であり、
【化８０】
2022501348.tif 000443
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化８１】
2022501348.tif 000444
を形成し、
Ｒ２２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は、ハロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１１０】
式Ｖａ：
【化８２】
2022501348.tif 000445
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
式Ｖｂ：
【化８３】
2022501348.tif 000446
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれが独立に、
【化８４】
2022501348.tif 000447
である、請求項１０９〜１１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１３】
式ＶＩ：
【化８５】
2022501348.tif 000448
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化８６】
2022501348.tif 000449
であり、
【化８７】
2022501348.tif 000450
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化８８】
2022501348.tif 000451
を形成し、
Ｒ２４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのそれぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１１４】
式ＶＩａ：
【化８９】
2022501348.tif 000452
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
式ＶＩｂ：
【化９０】
2022501348.tif 000453
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ２４、Ｒ２５ａ、及びＲ２５ｂのそれぞれが独立に、
【化９１】
2022501348.tif 000454
である、請求項１１３〜１１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
式ＶＩＩ：
【化９２】
2022501348.tif 000455
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、または
【化９３】
2022501348.tif 000456
であり、但し、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅは独立に、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化９４】
2022501348.tif 000457
であり、
【化９５】
2022501348.tif 000458
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化９６】
2022501348.tif 000459
を形成し、
ｑは０または１であり、
Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂのそれぞれは独立に、Ｈもしくは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２６ａ及びＲ２６ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化９７】
2022501348.tif 000460
を形成し、但し、Ｒ２６ｃ及びＲ２６ｄのそれぞれは独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂのそれぞれは、Ｈ、ヒドロキシル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１１８】
式ＶＩＩａ：
【化９８】
2022501348.tif 000461
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
式ＶＩＩｂ：
【化９９】
2022501348.tif 000462
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ２６、Ｒ２７ａ、及びＲ２７ｂのそれぞれが独立に、
【化１００】
2022501348.tif 000463
である、請求項１１７〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
式ＶＩＩＩ：
【化１０１】
2022501348.tif 000464
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化１０２】
2022501348.tif 000465
であり、
【化１０３】
2022501348.tif 000466
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化１０４】
2022501348.tif 000467
を形成し、
Ｒ２８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｒ２９は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、及びＲ３０ｃのそれぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１２２】
式ＶＩＩＩａ：
【化１０５】
2022501348.tif 000468
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
式ＶＩＩＩｂ：
【化１０６】
2022501348.tif 000469
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ２８、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ及びＲ３０ｃのそれぞれが独立に、
【化１０７】
2022501348.tif 000470
である、請求項１２１〜１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２５】
それぞれのＲ２９が独立に、Ｈ、
【化１０８】
2022501348.tif 000471
である、請求項１２１〜１２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
式ＩＸ：
【化１０９】
2022501348.tif 000472
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化１１０】
2022501348.tif 000473
であり、
【化１１１】
2022501348.tif 000474
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化１１２】
2022501348.tif 000475
を形成し、
Ｒ３１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３２ａ及びＲ３２ｂのそれぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１２７】
式ＩＸａ：
【化１１３】
2022501348.tif 000476
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
式ＩＸｂ：
【化１１４】
2022501348.tif 000477
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ３１、Ｒ３２ａ、及びＲ３２ｂのそれぞれが独立に、
【化１１５】
2022501348.tif 000478
である、請求項１２６〜１２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３０】
式Ｘ：
【化１１６】
2022501348.tif 000479
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化１１７】
2022501348.tif 000480
であり、
【化１１８】
2022501348.tif 000481
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化１１９】
2022501348.tif 000482
を形成し、
Ｒ３３ａは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは
【化１２０】
2022501348.tif 000483
であり、但し、Ｒ３５は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ３３ｂはＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ３５及びＲ３３ｂが、それぞれが結合している原子と共に任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３４は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１３１】
式Ｘａ：
【化１２１】
2022501348.tif 000484
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
式Ｘｂ：
【化１２２】
2022501348.tif 000485
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ３３ａが
【化１２３】
2022501348.tif 000486
である、請求項１３０〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ３５が、
【化１２４】
2022501348.tif 000487
である、請求項１３０〜１３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ３５が
【化１２５】
2022501348.tif 000488
であり、但し、
ｔは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ３６は独立に、ハロ、ヒドロキシ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、
請求項１３０〜１３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ３４が
【化１２６】
2022501348.tif 000489
であり、但し、ｕは、０、１、２、３、または４である、請求項１３０〜１３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３７】
ｕが３または４である、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
式ＸＩ：
【化１２７】
2022501348.tif 000490
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化１２８】
2022501348.tif 000491
であり、
【化１２９】
2022501348.tif 000492
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化１３０】
2022501348.tif 000493
を形成し、
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂのそれぞれは独立に、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、またはヒドロキシルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１３９】
式ＸＩａ：
【化１３１】
2022501348.tif 000494
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４０】
式ＸＩｂ：
【化１３２】
2022501348.tif 000495
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ３７ａがヒドロキシルである、請求項１３８〜１４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ３７ｂが、
【化１３３】
2022501348.tif 000496
である、請求項１３８〜１４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４３】
式ＸＩＩ：
【化１３４】
2022501348.tif 000497
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化１３５】
2022501348.tif 000498
であり、
【化１３６】
2022501348.tif 000499
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化１３７】
2022501348.tif 000500
を形成し、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥであり、但し、ＲＥはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１４４】
式ＸＩＩａ：
【化１３８】
2022501348.tif 000501
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
式ＸＩＩｂ：
【化１３９】
2022501348.tif 000502
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４６】
ＱがＮＲＥである、請求項１４３〜１４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４７】
ＲＥがＨまたは
【化１４０】
2022501348.tif 000503
である、請求項１４３〜１４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４８】
ＲＥが
【化１４１】
2022501348.tif 000504
である、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ３８が
【化１４２】
2022501348.tif 000505
であり、但し、ｕが、０、１、２、３、または４である、請求項１４４〜１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５０】
式ＸＩＩＩ：
【化１４３】
2022501348.tif 000506
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または
【化１４４】
2022501348.tif 000507
であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、及びＲｂ３のそれぞれは独立に、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【化１４５】
2022501348.tif 000508
であり、
それぞれの
【化１４６】
2022501348.tif 000509
は独立に、単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【化１４７】
2022501348.tif 000510
を形成し、
Ｒ３９はＨまたは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ４０ａは任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ４０ｂは任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１５１】
式ＸＩＩＩａ：
【化１４８】
2022501348.tif 000511
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５２】
式ＸＩＩＩｂ：
【化１４９】
2022501348.tif 000512
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５３】
式ＸＩＩＩｃ：
【化１５０】
2022501348.tif 000513
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５４】
式ＸＩＩＩｄ：
【化１５１】
2022501348.tif 000514
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ３９がＨである、請求項１５０〜１５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ３９が任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキルである、請求項１５０〜１５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ３９が任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ３９が任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ３９が
【化１５２】
2022501348.tif 000515
である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ４０ａが任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２アルキルである、請求項１５０〜１５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ４０ａが任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０アルキルである、請求項１６０に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ４０ａが、
【化１５３】
2022501348.tif 000516
である、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ４０ａが
【化１５４】
2022501348.tif 000517
である、請求項１６２に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ４０ａが任意選択で置換されたＣ４〜Ｃ２０アルキルである、請求項１５０〜１５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ４０ａが、
【化１５５】
2022501348.tif 000518
である、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ４０ａが
【化１５６】
2022501348.tif 000519
である、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ４０ａが
【化１５７】
2022501348.tif 000520
である、請求項１５０〜１６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ４０ｂが任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２アルキルである、請求項１５０〜１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ４０ｂが任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０アルキルである、請求項１５０〜１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ４０ｂが、
【化１５８】
2022501348.tif 000521
である、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ４０ｂが
【化１５９】
2022501348.tif 000522
である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒ４０ｂが任意選択で置換されたＣ４〜Ｃ２０アルキルである、請求項１５０〜１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ４０ｂが、
【化１６０】
2022501348.tif 000523
である、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ４０ｂが
【化１６１】
2022501348.tif 000524
である、請求項１７３に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ４０ｂが
【化１６２】
2022501348.tif 000525
である、請求項１５０〜１７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７６】
ＸがＯである、請求項１〜１７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ１ａがＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ１ａがＨである、請求項１〜１７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｒ１ｂがＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ１ｂがＨである、請求項１〜１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｒ４ａがＨである、請求項１〜１８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｒ４ｂがＨである、請求項１〜１８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８４】
【化１６３】
2022501348.tif 000526
が二重結合を表す、請求項１〜１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８５】
Ｒ３がＨである、請求項１〜１８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ３が
【化１６４】
2022501348.tif 000527
である、請求項１〜１８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｒ５ａがＨである、請求項１〜１８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｒ５ｂがＨである、請求項１〜１８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８９】
表１の化合物１〜４２、１５０、１５４、１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４〜２０９のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１９０】
表２の化合物４３〜５０及び１７５〜１７８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１９１】
表３の化合物５１〜６７、１４９、及び１５３のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１９２】
表４の化合物６８〜７３のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１９３】
表５の化合物７４〜７８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１９４】
表６の化合物７９及び８０のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１９５】
表７の化合物８１〜８３、８５〜８７、１５２、及び１５７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１９６】
表８の化合物８８〜９７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１９７】
表９の化合物９８〜１０５、１８０〜１８２、及び２１０〜２１３のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１９８】
表１０の化合物１０６、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項１９９】
表１１の化合物１０７〜１０８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項２００】
表１２の化合物１０９、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項２０１】
表１３の化合物２１４〜２１８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項２０２】
表１４の化合物１１０〜１３０、１５５、１５６、１６０、１６１、１６６〜１６８、１７３、１７４、１７９、及び２１９〜２２６のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物。
【請求項２０３】
（ｉ）イオン性脂質と、
（ｉｉ）構造成分と
を含み、前記構造成分が、請求項１〜２０２のいずれか１項に記載の化合物または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種を含む脂質ナノ粒子。
【請求項２０４】
前記脂質ナノ粒子が核酸分子をさらに含む、請求項２０３に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２０５】
（ｉ）イオン性脂質と、
（ｉｉ）構造成分と、
（ｉｉｉ）任意選択で、非カチオン性ヘルパー脂質と、
（ｉｖ）任意選択で、ＰＥＧ脂質と、
（ｖ）核酸分子と
を含み、前記構造成分が、請求項１〜２０２のいずれか１項に記載の化合物または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種を含む脂質ナノ粒子。
【請求項２０６】
請求項１〜２０２のいずれか１項に記載の化合物または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種を、前記化合物を含まない脂質ナノ粒子と比較して、前記核酸分子の細胞への送達を高める量で含む、請求項２０３〜２０５のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２０７】
１種以上の構造脂質またはそれらの塩をさらに含む、請求項２０３〜２０６のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２０８】
前記１種以上の構造脂質がステロールである、請求項２０７に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２０９】
前記１種以上の構造脂質がフィトステロールである、請求項２０８に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１０】
前記フィトステロールが、β−シトステロール、カンペステロール、スティグマステロール、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２０９に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１１】
前記１種以上の構造脂質が、β−シトステロール、カンペステロール、スティグマステロールの混合物を含む、請求項２０９または２１０に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１２】
前記１種以上の構造脂質が、約４０％のβ−シトステロール、約２５％のスティグマステロール、及び約２５％のカンペステロールを含む、請求項２１１に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１３】
前記１種以上の構造脂質が、約７０％のβ−シトステロール、約１０％のスティグマステロール、及び約１０％のカンペステロールを含む、請求項２１１に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１４】
前記１種以上の構造脂質がズーステロールである、請求項２０８に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１５】
前記ズーステロールがコレステロールである、請求項２１４に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１６】
前記１種以上の構造脂質が、表１６の化合物８４、１３４〜１４８、１５１、及び１５９のいずれか１種である、請求項２０７に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１７】
前記１種以上の構造脂質が構造脂質の組成物である、請求項２０７に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１８】
前記構造脂質の組成物が表１７の組成物１８３である、請求項２１７に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１９】
組成物１８３が、約３５％〜約４５％の化合物１４１、約２０％〜約３０％の化合物１４０、約２０％〜約３０％の化合物１４３、及び約５％〜約１５％の化合物１４８を含む、請求項２０８に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２２０】
請求項２０７〜２１９のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子であって、前記１種以上の構造脂質のｍｏｌ％が、前記脂質ナノ粒子中に存在する、請求項１〜２０２のいずれか１項に記載の化合物または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種のｍｏｌ％の約１％〜５０％である、前記脂質ナノ粒子。
【請求項２２１】
請求項２０７〜２１９のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子であって、前記１種以上の構造脂質のｍｏｌ％が、前記脂質ナノ粒子中に存在する、請求項１〜２０２のいずれか１項に記載の化合物または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種のｍｏｌ％の約１０％〜４０％である、前記脂質ナノ粒子。
【請求項２２２】
請求項２０７〜２２１のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子であって、前記１種以上の構造脂質のｍｏｌ％が、前記脂質ナノ粒子中に存在する、請求項１〜２０２のいずれか１項に記載の化合物のｍｏｌ％の約２０％〜３０％である、前記脂質ナノ粒子。
【請求項２２３】
請求項２０７〜２２１のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子であって、前記１種以上の構造脂質のｍｏｌ％が、前記脂質ナノ粒子中に存在する、請求項１〜２０２のいずれか１項に記載の化合物のｍｏｌ％の約３０％である、前記脂質ナノ粒子。
【請求項２２４】
１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質を含む、請求項２０３〜２２３のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２２５】
前記１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質が、リン脂質、脂肪酸、または任意のそれらの組み合わせである、請求項２２４に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２２６】
前記リン脂質が、ホスホコリン部分、ホスホエタノールアミン部分、またはリン（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）−１−グリセロール部分を含むリン脂質である、請求項２２５に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２２７】
前記リン脂質が、
１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、
１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、
１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０  Ｄｉｅｔｈｅｒ  ＰＣ）、
１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、
１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、
１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、
１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、または
１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
である、請求項２２５または２２６に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２２８】
前記リン脂質がＤＳＰＣである、請求項２２７に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２２９】
前記リン脂質が、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、
１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６．０  ＰＥ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、または
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）
である、請求項２２５または２２６に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３０】
前記リン脂質がスフィンゴミエリンである、請求項２２５または２２６に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３１】
前記脂肪酸が長鎖脂肪酸である、請求項２２５に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３２】
前記脂肪酸が、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２３１に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３３】
前記脂肪酸がオレイン酸である、請求項２３２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３４】
前記脂肪酸がステアリン酸である、請求項２３２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３５】
１種以上のＰＥＧ脂質を含む、請求項２０３〜２３４のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３６】
前記１種以上のＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、またはそれらの混合物である、請求項２３５に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３７】
前記１種以上のＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−ＤＬＰＥ、ＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ＰＥＧ−ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ−ＤＳＰＥ脂質である、請求項２３５または２３６に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３８】
前記１種以上のＰＥＧ脂質がＰＥＧ−ＤＭＧである、請求項２３７に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３９】
約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の１種以上のイオン性脂質、約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％の１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％の構造成分、及び約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％の１種以上のＰＥＧ脂質を含む、請求項２０３〜２３８のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４０】
約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％の１種以上のイオン性脂質、約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％の１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の構造成分、及び約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％の１種以上のＰＥＧ脂質を含む、請求項２０３〜２３９のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４１】
約５０ｍｏｌ％の１種以上のイオン性脂質、約１０ｍｏｌ％の１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造成分、及び１．５ｍｏｌ％の１種以上のＰＥＧ脂質を含む、請求項２０３〜２４０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４２】
前記核酸分子がＲＮＡまたはＤＮＡである、請求項２０３〜２４１のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４３】
核酸がＤＮＡである、請求項２０３〜２４２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４４】
前記核酸分子がｓｓＤＮＡである、請求項２４３記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４５】
前記核酸がＣＲＩＳＰＲを含むＤＮＡである、請求項２４３に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４６】
核酸がＲＮＡである、請求項２０３〜２４２のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４７】
前記核酸分子が、ショートマー、アンタゴミール、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、またはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である、請求項２４６に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４８】
前記核酸分子がｍＲＮＡである、請求項２４２または２４７に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４９】
前記ｍＲＮＡが、１種以上の修飾核酸塩基を含む修飾ｍＲＮＡである、請求項２４８に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５０】
前記ｍＲＮＡが、ステムループ、連鎖停止ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、及び５’キャップ構造のうちの１種以上を含む、請求項２４８または２４９に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５１】
前記構造成分が、請求項１〜８２または１７６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５２】
前記構造成分が、請求項８３〜８６または１７６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５３】
前記構造成分が、請求項８７〜１０４または１７６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５４】
前記構造成分が、請求項１０５〜１０８または１７６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５５】
前記構造成分が、請求項１０９〜１１２または１７６〜１８８のいずれか１つに記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５６】
前記構造成分が、請求項１１３〜１１６または１７６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５７】
前記構造成分が、請求項１１７〜１２０または１７６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５８】
前記構造成分が、請求項１２１〜１２５または１７６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５９】
前記構造成分が、請求項１２６〜１２９または１７６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２６０】
前記構造成分が、請求項１３０〜１３７または１７６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２６１】
前記構造成分が、請求項１３８〜１４２または１７６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２６２】
前記構造成分が、請求項１４３〜１４９または１７６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２６３】
前記構造成分が、請求項１５０〜１８８のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２６４】
前記構造成分が、請求項１８９〜２０２のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２６５】
さらなる請求項１〜２０２のいずれか１項に記載の化合物をさらに含む、請求項２０３〜２５０のいずれか１項に記載の脂質ナノ粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ステロール類似体及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、核酸はますます有望な治療薬として注目されている。メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）は、多くの用途向けの多種多様なポリペプチドをコードするように設計することができることから、ｍＲＮＡの治療目的の使用が特に求められている。例えば、嚢胞性線維症を含む多くの疾患、障害、及び疾病が、異常なタンパク質の活性及び／またはタンパク質の欠乏を特徴とする。適当なｍＲＮＡの導入が細胞内で翻訳されてポリペプチドを産生し、異常な種を置換する、破壊する、またはその他の形態で異常な種と戦うことができると理論付けられている。ｍＲＮＡ送達システムを用いて、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの重要なポリペプチドを調節することもでき、一過性の且つ標的化されたＶＥＧＦの発現は、腎血管構造における狭窄と戦うことが仮定されている。非翻訳性ｍＲＮＡの導入による翻訳機構の破壊も実現の可能性がある。しかしながら、ＲＮＡが比較的不安定であること及びＲＮＡの細胞透過性が低いことによって、治療用ＲＮＡの細胞への送達は困難になる。
【０００３】
したがって、特に安全性、有効性、及び特異性の改善に関して、ｍＲＮＡなどのＲＮＡの細胞への送達を助長にするための方法及び脂質含有組成物を開発する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ｍＲＮＡを細胞中に送達するための脂質ナノ粒子において利用することができるステロール化合物を特徴とする。一態様において、本発明の脂質ナノ粒子は、イオン性脂質及び本発明の化合物を含む。
【０００５】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2022501348.tif 000002
【０００７】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または
【０００８】
【化２】
2022501348.tif 000003
【０００９】
であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、及びＲｂ３のそれぞれは独立に、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【００１０】
【化３】
2022501348.tif 000004
【００１１】
であり、
それぞれの
【００１２】
【化４】
2022501348.tif 000005
【００１３】
は独立に、単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【００１４】
【化５】
2022501348.tif 000006
【００１５】
を形成し、
Ｌ１ａは、存在しない、
【００１６】
【化６】
2022501348.tif 000007
【００１７】
であり、
Ｌ１ｂは、存在しない、
【００１８】
【化７】
2022501348.tif 000008
【００１９】
であり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌ１ｃは、存在しない、
【００２０】
【化８】
2022501348.tif 000009
【００２１】
であり、
Ｒ６は、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１９ヘテロアリールである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【００２２】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式Ｉａ：
【００２３】
【化９】
2022501348.tif 000010
【００２４】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式Ｉｂ：
【００２５】
【化１０】
2022501348.tif 000011
【００２６】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式Ｉｃ：
【００２７】
【化１１】
2022501348.tif 000012
【００２８】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式Ｉｄ：
【００２９】
【化１２】
2022501348.tif 000013
【００３０】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｌ１ａは存在しない。いくつかの実施形態において、Ｌ１ａは
【００３１】
【化１３】
2022501348.tif 000014
【００３２】
である。いくつかの実施形態において、Ｌ１ａは
【００３３】
【化１４】
2022501348.tif 000015
【００３４】
である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１ｂは存在しない。いくつかの実施形態において、Ｌ１ｂは
【００３５】
【化１５】
2022501348.tif 000016
【００３６】
である。いくつかの実施形態において、Ｌ１ｂは
【００３７】
【化１６】
2022501348.tif 000017
【００３８】
である。いくつかの実施形態において、Ｌ１ｂは
【００３９】
【化１７】
2022501348.tif 000018
【００４０】
である。
いくつかの実施形態において、ｍは１または２である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｌ１ｃは存在しない。いくつかの実施形態において、Ｌ１ｃは
【００４２】
【化１８】
2022501348.tif 000019
【００４３】
である。いくつかの実施形態において、Ｌ１ｃは
【００４４】
【化１９】
2022501348.tif 000020
【００４５】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【００４７】
【化２０】
2022501348.tif 000021
【００４８】
であり、
式中、
ｎ１は、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ７は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲ７は独立に、
【００５０】
【化２１】
2022501348.tif 000022
【００５１】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ１は、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎ１は、１である。いくつかの実施形態において、ｎ１は、２である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
【００５３】
【化２２】
2022501348.tif 000023
【００５４】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【００５６】
【化２３】
2022501348.tif 000024
【００５７】
であり、
式中、
ｎ０は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３であり、
それぞれのＲ８は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲ８は独立に、
【００５９】
【化２４】
2022501348.tif 000025
【００６０】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ０は、０、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態において、ｎ０は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｎ０は０である。いくつかの実施形態において、ｎ０は１である。いくつかの実施形態において、ｎ０は２である。いくつかの実施形態において、ｎ０は３である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【００６２】
【化２５】
2022501348.tif 000026
【００６３】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０モノシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
【００６５】
【化２６】
2022501348.tif 000027
【００６６】
であり、
式中、
ｎ２は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎ３は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎ４は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
ｎ６は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３であり、
それぞれのＲ８は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲ８は独立に、
【００６８】
【化２７】
2022501348.tif 000028
【００６９】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ２は０または１である。いくつかの実施形態において、ｎ２は０である。いくつかの実施形態において、ｎ２は１である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【００７１】
【化２８】
2022501348.tif 000029
【００７２】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ３は０または１である。いくつかの実施形態において、ｎ３は１である。いくつかの実施形態において、ｎ３は２である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【００７４】
【化２９】
2022501348.tif 000030
【００７５】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ４は、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎ４は０である。いくつかの実施形態において、ｎ４は１である。いくつかの実施形態において、ｎ４は２である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【００７７】
【化３０】
2022501348.tif 000031
【００７８】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ５は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｎ５は０である。いくつかの実施形態において、ｎ５は１である。いくつかの実施形態において、ｎ５は２である。いくつかの実施形態において、ｎ５は３である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
【００８０】
【化３１】
2022501348.tif 000032
【００８１】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ６は、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎ６は０である。いくつかの実施形態において、ｎ６は１である。いくつかの実施形態において、ｎ６は２である。いくつかの実施形態において、ｎ６は３である。いくつかの実施形態において、ｎ６は４である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【００８３】
【化３２】
2022501348.tif 000033
【００８４】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０多環シクロアルキルである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
【００８６】
【化３３】
2022501348.tif 000034
【００８７】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０シクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
【００８９】
【化３４】
2022501348.tif 000035
【００９０】
であり、
式中、
ｎ７は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
ｎ９は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
それぞれのＲ９は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
【００９２】
【化３５】
2022501348.tif 000036
【００９３】
である。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲ９は独立に、
【００９４】
【化３６】
2022501348.tif 000037
【００９５】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ７は、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎ７は０である。いくつかの実施形態において、ｎ７は１である。いくつかの実施形態において、ｎ７は２である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【００９７】
【化３７】
2022501348.tif 000038
【００９８】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ８は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｎ８は０である。いくつかの実施形態において、ｎ８は１である。いくつかの実施形態において、ｎ８は２である。いくつかの実施形態において、ｎ８は３である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【０１００】
【化３８】
2022501348.tif 000039
【０１０１】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ９は、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎ９は０である。いくつかの実施形態において、ｎ９は１である。いくつかの実施形態において、ｎ９は２である。いくつかの実施形態において、ｎ９は３である。いくつかの実施形態において、ｎ９は４である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【０１０３】
【化３９】
2022501348.tif 000040
【０１０４】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１９ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１１ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
【０１０６】
【化４０】
2022501348.tif 000041
【０１０７】
であり、
式中、
ｎ１０は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎ１１は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎ１２は、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｎ１３は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
それぞれのＲ１０は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲＢ、またはＣＲ１１ａＲ１１ｂであり、但し、ＲＢはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ２がＣＲ１１ａＲ１１ｂである場合には、Ｙ１はＯ、Ｓ、またはＮＲＢである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｙ１はＯである。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＳである。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＮＲ８である。
いくつかの実施形態において、Ｙ２はＯである。いくつかの実施形態において、Ｙ２はＳである。いくつかの実施形態において、Ｙ２はＮＲ８である。いくつかの実施形態において、Ｙ２はＣＲ１１ａＲ１１ｂである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲ１０は独立に、
【０１１０】
【化４１】
2022501348.tif 000042
【０１１１】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ１０は０または１である。いくつかの実施形態において、ｎ１０は０である。いくつかの実施形態において、ｎ１０は１である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【０１１３】
【化４２】
2022501348.tif 000043
【０１１４】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ１１は、０、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態において、ｎ１１は０である。いくつかの実施形態において、ｎ１１は１である。いくつかの実施形態において、ｎ１１は２である。いくつかの実施形態において、ｎ１１は３である。いくつかの実施形態において、ｎ１１は４である。いくつかの実施形態において、ｎ１１は５である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
【０１１６】
【化４３】
2022501348.tif 000044
【０１１７】
である。
いくつかの実施形態において、ｎ１２は、０、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態において、ｎ１２は０である。いくつかの実施形態において、ｎ１２は１である。いくつかの実施形態において、ｎ１２は２である。いくつかの実施形態において、ｎ１２は３である。いくつかの実施形態において、ｎ１２は４である。いくつかの実施形態において、ｎ１２は５である。いくつかの実施形態において、ｎ１２は６である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
【０１１９】
【化４４】
2022501348.tif 000045
【０１２０】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１１ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【０１２２】
【化４５】
2022501348.tif 000046
【０１２３】
であり、
式中、
Ｙ３は、ＮＲＣ、Ｏ、またはＳであり、
ｎ１４は、０、１、２、３、または４であり、
ＲＣはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ１２は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ｎ１４は、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎ１４は０である。いくつかの実施形態において、ｎ１４は１である。いくつかの実施形態において、ｎ１４は２である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲ１２は独立に、
【０１２６】
【化４６】
2022501348.tif 000047
【０１２７】
である。
いくつかの実施形態において、Ｙ３はＳである。いくつかの実施形態において、Ｙ３はＮＲＣである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【０１２９】
【化４７】
2022501348.tif 000048
【０１３０】
である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【０１３１】
【化４８】
2022501348.tif 000049
【０１３２】
である。
いくつかの実施形態において、ＲＣはＨまたは
【０１３３】
【化４９】
2022501348.tif 000050
【０１３４】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【０１３５】
【化５０】
2022501348.tif 000051
【０１３６】
である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は
【０１３７】
【化５１】
2022501348.tif 000052
【０１３８】
である。
一態様において、本発明は、
式ＩＩ：
【０１３９】
【化５２】
2022501348.tif 000053
【０１４０】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０１４１】
【化５３】
2022501348.tif 000054
【０１４２】
であり、
【０１４３】
【化５４】
2022501348.tif 000055
【０１４４】
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０１４５】
【化５５】
2022501348.tif 000056
【０１４６】
を形成し、
Ｌ１は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１３ｃのそれぞれは独立に、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＩＩａ：
【０１４８】
【化５６】
2022501348.tif 000057
【０１４９】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＩＩｂ：
【０１５０】
【化５７】
2022501348.tif 000058
【０１５１】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
【０１５２】
【化５８】
2022501348.tif 000059
【０１５３】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１３ｃのそれぞれは独立に、
【０１５４】
【化５９】
2022501348.tif 000060
【０１５５】
である。
一態様において、本発明は、
式ＩＩＩ：
【０１５６】
【化６０】
2022501348.tif 000061
【０１５７】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０１５８】
【化６１】
2022501348.tif 000062
【０１５９】
であり、
それぞれの
【０１６０】
【化６２】
2022501348.tif 000063
【０１６１】
は独立に、単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４ｃであり、但し、Ｒ４ｃは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０１６２】
【化６３】
2022501348.tif 000064
【０１６３】
を形成し、
Ｒ１４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５は、
【０１６４】
【化６４】
2022501348.tif 000065
【０１６５】
であり、但し、
Ｒ１６はＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７ｂは、Ｈ、ＯＲ１７ｃ、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７ｃはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｏ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐ１は、０、１、または２であり、
ｐ２は、０、１、または２であり、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤであり、但し、ＲＤはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８は独立に、ハロまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＩＩＩａ：
【０１６７】
【化６５】
2022501348.tif 000066
【０１６８】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＩＩＩｂ：
【０１６９】
【化６６】
2022501348.tif 000067
【０１７０】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ、
【０１７１】
【化６７】
2022501348.tif 000068
【０１７２】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は
【０１７３】
【化６８】
2022501348.tif 000069
【０１７４】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は
【０１７５】
【化６９】
2022501348.tif 000070
【０１７６】
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は
【０１７７】
【化７０】
2022501348.tif 000071
【０１７８】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、
【０１７９】
【化７１】
2022501348.tif 000072
【０１８０】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｂはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｂは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｂは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｂはＯＲ１７ｃである。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｃは、Ｈ、
【０１８３】
【化７２】
2022501348.tif 000073
【０１８４】
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｃは
【０１８５】
【化７３】
2022501348.tif 000074
【０１８６】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は
【０１８７】
【化７４】
2022501348.tif 000075
【０１８８】
である。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲ１８は独立に、
【０１８９】
【化７５】
2022501348.tif 000076
【０１９０】
である。
いくつかの実施形態において、ＺはＯまたはＮＲＤである。
いくつかの実施形態において、ＺはＣＨ２である。いくつかの実施形態において、ＺはＯである。いくつかの実施形態において、ＺはＮＲＤである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、ｏ１は、０、１、２、３、４、５、または６である。
いくつかの実施形態において、ｏ１は０である。いくつかの実施形態において、ｏ１は１である。いくつかの実施形態において、ｏ１は２である。いくつかの実施形態において、ｏ１は３である。いくつかの実施形態において、ｏ１は４である。いくつかの実施形態において、ｏ１は５である。いくつかの実施形態において、ｏ１は６である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、ｐ１は０または１である。
いくつかの実施形態において、ｐ１は０である。いくつかの実施形態において、ｐ１は１である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、ｐ２は０または１である。
いくつかの実施形態において、ｐ２は０である。いくつかの実施形態において、ｐ２は１である。
【０１９４】
一態様において、本発明は、式ＩＶ：
【０１９５】
【化７６】
2022501348.tif 000077
【０１９６】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０１９７】
【化７７】
2022501348.tif 000078
【０１９８】
であり、
【０１９９】
【化７８】
2022501348.tif 000079
【０２００】
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０２０１】
【化７９】
2022501348.tif 000080
【０２０２】
を形成し、
ｓは０または１であり、
Ｒ１９はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＩＶａ：
【０２０４】
【化８０】
2022501348.tif 000081
【０２０５】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＩＶｂ：
【０２０６】
【化８１】
2022501348.tif 000082
【０２０７】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、Ｈ、
【０２０８】
【化８２】
2022501348.tif 000083
【０２０９】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は
【０２１０】
【化８３】
2022501348.tif 000084
【０２１１】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は独立に、
【０２１２】
【化８４】
2022501348.tif 000085
【０２１３】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、Ｈ、
【０２１４】
【化８５】
2022501348.tif 000086
【０２１５】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１のそれぞれは独立に、
【０２１６】
【化８６】
2022501348.tif 000087
【０２１７】
である。
一態様において、本発明は、式Ｖ：
【０２１８】
【化８７】
2022501348.tif 000088
【０２１９】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０２２０】
【化８８】
2022501348.tif 000089
【０２２１】
であり、
【０２２２】
【化８９】
2022501348.tif 000090
【０２２３】
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０２２４】
【化９０】
2022501348.tif 000091
【０２２５】
を形成し、
Ｒ２２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は、ハロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式Ｖａ：
【０２２７】
【化９１】
2022501348.tif 000092
【０２２８】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式Ｖｂ：
【０２２９】
【化９２】
2022501348.tif 000093
【０２３０】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、Ｈ、
【０２３１】
【化９３】
2022501348.tif 000094
【０２３２】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は
【０２３３】
【化９４】
2022501348.tif 000095
【０２３４】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２３はＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２３はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２３はヒドロキシルまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２３はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２３は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２３はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２３はヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２３は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２３は、
【０２３７】
【化９５】
2022501348.tif 000096
【０２３８】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれは独立に、
【０２３９】
【化９６】
2022501348.tif 000097
【０２４０】
である。
一態様において、本発明は、式ＶＩ：
【０２４１】
【化９７】
2022501348.tif 000098
【０２４２】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０２４３】
【化９８】
2022501348.tif 000099
【０２４４】
であり、
【０２４５】
【化９９】
2022501348.tif 000100
【０２４６】
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０２４７】
【化１００】
2022501348.tif 000101
【０２４８】
を形成し、
Ｒ２４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのそれぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＶＩａ：
【０２５０】
【化１０１】
2022501348.tif 000102
【０２５１】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＶＩｂ：
【０２５２】
【化１０２】
2022501348.tif 000103
【０２５３】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、Ｈ、
【０２５４】
【化１０３】
2022501348.tif 000104
【０２５５】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２４は
【０２５６】
【化１０４】
2022501348.tif 000105
【０２５７】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのそれぞれは独立に、
【０２５８】
【化１０５】
2022501348.tif 000106
【０２５９】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２４、Ｒ２５ａ、及びＲ２５ｂのそれぞれは独立に、
【０２６０】
【化１０６】
2022501348.tif 000107
【０２６１】
である。
一態様において、本発明は、式ＶＩＩ：
【０２６２】
【化１０７】
2022501348.tif 000108
【０２６３】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、または
【０２６４】
【化１０８】
2022501348.tif 000109
【０２６５】
であり、但し、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅは独立に、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０２６６】
【化１０９】
2022501348.tif 000110
【０２６７】
であり、
【０２６８】
【化１１０】
2022501348.tif 000111
【０２６９】
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０２７０】
【化１１１】
2022501348.tif 000112
【０２７１】
を形成し、
ｑは０または１であり、
Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂのそれぞれは独立に、Ｈもしくは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２６ａ及びＲ２６ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０２７２】
【化１１２】
2022501348.tif 000113
【０２７３】
を形成し、但し、Ｒ２６ｃ及びＲ２６ｄのそれぞれは独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂのそれぞれは、Ｈ、ヒドロキシル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＶＩＩａ：
【０２７５】
【化１１３】
2022501348.tif 000114
【０２７６】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＶＩＩｂ：
【０２７７】
【化１１４】
2022501348.tif 000115
【０２７８】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、
【０２７９】
【化１１５】
2022501348.tif 000116
【０２８０】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０２８１】
【化１１６】
2022501348.tif 000117
【０２８２】
を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０２８３】
【化１１７】
2022501348.tif 000118
【０２８４】
を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０２８５】
【化１１８】
2022501348.tif 000119
【０２８６】
を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２６ｃ及びＲ２６のそれぞれは独立に、Ｈ、
【０２８７】
【化１１９】
2022501348.tif 000120
【０２８８】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂのそれぞれは独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ヒドロキシル、
【０２９０】
【化１２０】
2022501348.tif 000121
【０２９１】
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、
【０２９２】
【化１２１】
2022501348.tif 000122
【０２９３】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、及びＲ２７ｂのそれぞれは独立に、
【０２９４】
【化１２２】
2022501348.tif 000123
【０２９５】
である。
一態様において、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【０２９６】
【化１２３】
2022501348.tif 000124
【０２９７】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０２９８】
【化１２４】
2022501348.tif 000125
【０２９９】
であり、
【０３００】
【化１２５】
2022501348.tif 000126
【０３０１】
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０３０２】
【化１２６】
2022501348.tif 000127
【０３０３】
を形成し、
Ｒ２８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｒ２９は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、及びＲ３０ｃのそれぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＶＩＩＩａ：
【０３０５】
【化１２７】
2022501348.tif 000128
【０３０６】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＶＩＩＩｂ：
【０３０７】
【化１２８】
2022501348.tif 000129
【０３０８】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２８は、Ｈ、
【０３０９】
【化１２９】
2022501348.tif 000130
【０３１０】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２８は
【０３１１】
【化１３０】
2022501348.tif 000131
【０３１２】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、及びＲ３０ｃのそれぞれは独立に、
【０３１３】
【化１３１】
2022501348.tif 000132
【０３１４】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２８、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ及びＲ３０ｃのそれぞれは独立に、
【０３１５】
【化１３２】
2022501348.tif 000133
【０３１６】
である。
いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲ２９は独立に、Ｈ、
【０３１８】
【化１３３】
2022501348.tif 000134
【０３１９】
である。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲ２９は独立に、Ｈまたは
【０３２０】
【化１３４】
2022501348.tif 000135
【０３２１】
である。
一態様において、本発明は、式ＩＸ：
【０３２２】
【化１３５】
2022501348.tif 000136
【０３２３】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０３２４】
【化１３６】
2022501348.tif 000137
【０３２５】
であり、
【０３２６】
【化１３７】
2022501348.tif 000138
【０３２７】
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０３２８】
【化１３８】
2022501348.tif 000139
【０３２９】
を形成し、
Ｒ３１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３２ａ及びＲ３２ｂのそれぞれはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＩＸａ：
【０３３１】
【化１３９】
2022501348.tif 000140
【０３３２】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＩＸｂ：
【０３３３】
【化１４０】
2022501348.tif 000141
【０３３４】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３１は、Ｈ、
【０３３５】
【化１４１】
2022501348.tif 000142
【０３３６】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３１は
【０３３７】
【化１４２】
2022501348.tif 000143
【０３３８】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３２ａ及びＲ３２ｂのそれぞれは独立に、
【０３３９】
【化１４３】
2022501348.tif 000144
【０３４０】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３１、Ｒ３２ａ、及びＲ３２ｂのそれぞれは独立に、
【０３４１】
【化１４４】
2022501348.tif 000145
【０３４２】
である。
一態様において、本発明は、式Ｘ：
【０３４３】
【化１４５】
2022501348.tif 000146
【０３４４】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０３４５】
【化１４６】
2022501348.tif 000147
【０３４６】
であり、
【０３４７】
【化１４７】
2022501348.tif 000148
【０３４８】
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０３４９】
【化１４８】
2022501348.tif 000149
【０３５０】
を形成し、
Ｒ３３ａは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは
【０３５１】
【化１４９】
2022501348.tif 000150
【０３５２】
であり、但し、Ｒ３５は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ３３ｂはＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ３５及びＲ３３ｂが、それぞれが結合している原子と共に任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３４は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式Ｘａ：
【０３５４】
【化１５０】
2022501348.tif 000151
【０３５５】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式Ｘｂ：
【０３５６】
【化１５１】
2022501348.tif 000152
【０３５７】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３３ａは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３３ａは
【０３５８】
【化１５２】
2022501348.tif 000153
【０３５９】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３３ｂはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３３ｂは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３５は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３５は任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３５は、
【０３６２】
【化１５３】
2022501348.tif 000154
【０３６３】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３５は
【０３６４】
【化１５４】
2022501348.tif 000155
【０３６５】
であり、但し、
ｔは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ３６は独立に、ハロ、ヒドロキシ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３５及びＲ３３ｂは、それぞれが結合している原子と共に任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３４は
【０３６７】
【化１５５】
2022501348.tif 000156
【０３６８】
であり、但し、ｕは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態において、ｕは３または４である。
一態様において、本発明は、式ＸＩ：
【０３６９】
【化１５６】
2022501348.tif 000157
【０３７０】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０３７１】
【化１５７】
2022501348.tif 000158
【０３７２】
であり、
【０３７３】
【化１５８】
2022501348.tif 000159
【０３７４】
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０３７５】
【化１５９】
2022501348.tif 000160
【０３７６】
を形成し、
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂのそれぞれは独立に、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、またはヒドロキシルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＸＩａ：
【０３７８】
【化１６０】
2022501348.tif 000161
【０３７９】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＸＩｂ：
【０３８０】
【化１６１】
2022501348.tif 000162
【０３８１】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３７ａはヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３７ｂは、
【０３８２】
【化１６２】
2022501348.tif 000163
【０３８３】
である。
一態様において、本発明は、式ＸＩＩ：
【０３８４】
【化１６３】
2022501348.tif 000164
【０３８５】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０３８６】
【化１６４】
2022501348.tif 000165
【０３８７】
であり、
【０３８８】
【化１６５】
2022501348.tif 000166
【０３８９】
は単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０３９０】
【化１６６】
2022501348.tif 000167
【０３９１】
を形成し、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥであり、但し、ＲＥはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＸＩＩａ：
【０３９３】
【化１６７】
2022501348.tif 000168
【０３９４】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＸＩＩｂ：
【０３９５】
【化１６８】
2022501348.tif 000169
【０３９６】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、ＱはＮＲＥである。
いくつかの実施形態において、ＲＥはＨまたは
【０３９７】
【化１６９】
2022501348.tif 000170
【０３９８】
である。
いくつかの実施形態において、ＲＥはＨである。いくつかの実施形態において、ＲＥは
【０３９９】
【化１７０】
2022501348.tif 000171
【０４００】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３８は
【０４０１】
【化１７１】
2022501348.tif 000172
【０４０２】
であり、但し、ｕは、０、１、２、３、または４である。
一態様において、本発明は、式ＸＩＩＩ：
【０４０３】
【化１７２】
2022501348.tif 000173
【０４０４】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または
【０４０５】
【化１７３】
2022501348.tif 000174
【０４０６】
であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、及びＲｂ３のそれぞれは独立に、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ２はＨまたはＯＲＡであり、但し、ＲＡはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたは
【０４０７】
【化１７４】
2022501348.tif 000175
【０４０８】
であり、
それぞれの
【０４０９】
【化１７５】
2022501348.tif 000176
【０４１０】
は独立に、単結合または二重結合を表し、
ＷはＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、但し、Ｗと隣接する炭素との間に二重結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａであり、Ｗと隣接する炭素との間に単結合が存在する場合には、ＷはＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれは独立にＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれが結合している原子と共に連合して
【０４１１】
【化１７６】
2022501348.tif 000177
【０４１２】
を形成し、
Ｒ３９はＨまたは任意選択で置換されたＣ４〜Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ４０ａは任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０アルキルであり、
Ｒ４０ｂは任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０アルキルである）、
あるいは薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＸＩＩＩａ：
【０４１４】
【化１７７】
2022501348.tif 000178
【０４１５】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＸＩＩＩｂ：
【０４１６】
【化１７８】
2022501348.tif 000179
【０４１７】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＸＩＩＩｃ：
【０４１８】
【化１７９】
2022501348.tif 000180
【０４１９】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＸＩＩＩｄ：
【０４２０】
【化１８０】
2022501348.tif 000181
【０４２１】
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３９はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３９は任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３９は任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３９は任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３９は任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３９は任意選択で置換されたＣ４〜Ｃ２０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３９は任意選択で置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３９は任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキルである。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３９は
【０４２３】
【化１８１】
2022501348.tif 000182
【０４２４】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４０ａは任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４０ａは任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０アルキルである。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４０ａは、
【０４２６】
【化１８２】
2022501348.tif 000183
【０４２７】
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４０ａは
【０４２８】
【化１８３】
2022501348.tif 000184
【０４２９】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４０ａは任意選択で置換されたＣ４〜Ｃ２０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４０ａは任意選択で置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４０ａは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキルである。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４０ａは、
【０４３１】
【化１８４】
2022501348.tif 000185
【０４３２】
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４０ａは
【０４３３】
【化１８５】
2022501348.tif 000186
【０４３４】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４０ａは
【０４３５】
【化１８６】
2022501348.tif 000187
【０４３６】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４０ｂは任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４０ｂは任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０アルキルである。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４０ｂは、
【０４３８】
【化１８７】
2022501348.tif 000188
【０４３９】
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４０ｂは
【０４４０】
【化１８８】
2022501348.tif 000189
【０４４１】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４０ｂは任意選択で置換されたＣ４〜Ｃ２０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４０ｂは任意選択で置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４０ｂは任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキルである。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４０ｂは、
【０４４３】
【化１８９】
2022501348.tif 000190
【０４４４】
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４０ｂは
【０４４５】
【化１９０】
2022501348.tif 000191
【０４４６】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４０ｂは
【０４４７】
【化１９１】
2022501348.tif 000192
【０４４８】
である。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｂはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｂはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＨである。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４ｂはＨである。
いくつかの実施形態において、
【０４５２】
【化１９２】
2022501348.tif 000193
【０４５３】
は二重結合を表す。いくつかの実施形態において、
【０４５４】
【化１９３】
2022501348.tif 000194
【０４５５】
は単結合を表す。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は
【０４５６】
【化１９４】
2022501348.tif 000195
【０４５７】
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ｂはＨである。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１の化合物１〜４２、１５０、１５４、１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１の化合物１〜４２、１５０、１５４、１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４〜２０９のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１の化合物１〜４２、１５０、１５４、１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４〜２０７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１の化合物１〜４２のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１の化合物１５０、１５４、１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１の化合物１８５〜２０９のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１の化合物１８５〜２０７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
【０４５９】
一態様において、本発明は、表１の化合物１〜４２、１５０、１５４、１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４６０】
一態様において、本発明は、表１の化合物１〜４２、１５０、１５４、１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４〜２０９のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４６１】
一態様において、本発明は、表１の化合物１〜４２、１５０、１５４、１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４〜２０７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４６２】
一態様において、本発明は、表１の化合物１〜４２のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
一態様において、本発明は、表１の化合物１５０、１５４、１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４６３】
一態様において、本発明は、表１の化合物１８５〜２０９のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
一態様において、本発明は、表１の化合物１８５〜２０７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４６４】
本明細書では、「ＣＭＰＤ」とは「化合物」を指す。
【０４６５】
【表１−１】
2022501348.tif 000196
【０４６６】
【表１−２】
2022501348.tif 000197
【０４６７】
【表１−３】
2022501348.tif 000198
【０４６８】
【表１−４】
2022501348.tif 000199
【０４６９】
【表１−５】
2022501348.tif 000200
【０４７０】
【表１−６】
2022501348.tif 000201
【０４７１】
【表１−７】
2022501348.tif 000202
【０４７２】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表２の化合物４３〜５０及び１７５〜１７８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表２の化合物４３〜５０のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表２の化合物１７５〜１７８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
【０４７３】
一態様において、本発明は、表２の化合物４３〜５０及び１７５〜１７８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
一態様において、本発明は、表２の化合物４３〜５０のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４７４】
一態様において、本発明は、表２の化合物１７５〜１７８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４７５】
【表２】
2022501348.tif 000203
【０４７６】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表３の化合物５１〜６７、１４９、及び１５３のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表３の化合物５１〜６７及び１４９のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表３の化合物１５３、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
【０４７７】
一態様において、本発明は、表３の化合物５１〜６７、１４９、及び１５３のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
一態様において、本発明は、表３の化合物５１〜６７及び１４９のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４７８】
一態様において、本発明は、表３の化合物１５３、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４７９】
【表３−１】
2022501348.tif 000204
【０４８０】
【表３−２】
2022501348.tif 000205
【０４８１】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表４の化合物６８〜７３のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
一態様において、本発明は、表４の化合物６８〜７３のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４８２】
【表４】
2022501348.tif 000206
【０４８３】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表５の化合物７４〜７８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
一態様において、本発明は、表５の化合物７４〜７８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４８４】
【表５】
2022501348.tif 000207
【０４８５】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表６の化合物７９及び８０のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
一態様において、本発明は、表６の化合物７９及び８０のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４８６】
【表６】
2022501348.tif 000208
【０４８７】
一態様において、本発明は、表７の化合物８１〜８７、１５２、及び１５７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表７の化合物８１〜８３、８５〜８７、１５２、及び１５７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表７の化合物８１〜８３及び８５〜８７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表７の化合物１５２及び１５７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
【０４８８】
一態様において、本発明は、表７の化合物８１〜８３、８５〜８７、１５２、及び１５７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４８９】
一態様において、本発明は、表７の化合物８１〜８３及び８５〜８７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
一態様において、本発明は、表７の化合物１５２及び１５７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４９０】
【表７】
2022501348.tif 000209
【０４９１】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表８の化合物８８〜９７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
一態様において、本発明は、表８の化合物８８〜９７のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４９２】
【表８】
2022501348.tif 000210
【０４９３】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表９の化合物９８〜１０５及び１８０〜１８２のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表９の化合物９８〜１０５、１８０〜１８２、及び２１０〜２１３のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表９の化合物９８〜１０５のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表９の化合物１８０〜１８２のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表９の化合物２１０〜２１３のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
【０４９４】
一態様において、本発明は、表９の化合物９８〜１０５及び１８０〜１８２のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
一態様において、本発明は、表９の化合物９８〜１０５、１８０〜１８２、及び２１０〜２１３のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４９５】
一態様において、本発明は、表９の化合物９８〜１０５のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
一態様において、本発明は、表９の化合物１８０〜１８２のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４９６】
一態様において、本発明は、表９の化合物２１０〜２１３のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０４９７】
【表９−１】
2022501348.tif 000211
【０４９８】
【表９−２】
2022501348.tif 000212
【０４９９】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１０の化合物１０６、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
一態様において、本発明は、表１０の化合物１０６、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０５００】
【表１０】
2022501348.tif 000213
【０５０１】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１１の化合物１０７もしくは１０８、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
一態様において、本発明は、表１１の化合物１０７もしくは１０８、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０５０２】
【表１１】
2022501348.tif 000214
【０５０３】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１２の化合物１０９、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
一態様において、本発明は、表１２の化合物１０９、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０５０４】
【表１２】
2022501348.tif 000215
【０５０５】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１３の化合物２１４〜２１８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
一態様において、本発明は、表１３の化合物２１４〜２１８のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０５０６】
【表１３】
2022501348.tif 000216
【０５０７】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１４の化合物１１０〜１３０、１５５、１５６、１５８、１６０、１６１、１６６〜１６８、１７３、１７４、及び１７９のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１４の化合物１１０〜１３０、１５５、１５６、１５８、１６０、１６１、１６６〜１６８、１７３、１７４、１７９、及び２１９〜２２６のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、表１４の化合物２１９〜２２６のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
【０５０８】
一態様において、本発明は、表１４の化合物１１０〜１３０、１５５、１５６、１５８、１６０、１６１、１６６〜１６８、１７３、１７４、及び１７９のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０５０９】
一態様において、本発明は、表１４の化合物２１９〜２２６のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
一態様において、本発明は、表１４の化合物１１０〜１３０、１５５、１５６、１５８、１６０、１６１、１６６〜１６８、１７３、１７４、１７９、及び２１９〜２２６のいずれか１種、またはいずれかの薬学的に許容されるその塩の構造を有する化合物を特徴とする。
【０５１０】
【表１４−１】
2022501348.tif 000217
【０５１１】
【表１４−２】
2022501348.tif 000218
【０５１２】
【表１４−３】
2022501348.tif 000219
【０５１３】
【表１４−４】
2022501348.tif 000220
【０５１４】
【表１５】
2022501348.tif 000221
【０５１５】
一態様において、本発明は、
（ｉ）イオン性脂質と、
（ｉｉ）構造成分と
を含み、上記構造成分が、上記化合物のいずれかの構造を有する化合物を含む脂質ナノ粒子を特徴とする。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、上記脂質ナノ粒子は核酸分子をさらに含む。
一態様において、本発明は、
（ｉ）イオン性脂質と、
（ｉｉ）構造成分と、
（ｉｉｉ）任意選択で、非カチオン性ヘルパー脂質と、
（ｉｖ）任意選択で、ＰＥＧ脂質と、
（ｖ）核酸分子と
を含み、上記構造成分が、上記化合物のいずれかの構造を有する化合物、及び任意選択で構造脂質を含む脂質ナノ粒子を特徴とする
いくつかの実施形態において、上記脂質ナノ粒子は、上記の化合物のいずれかの化合物を、上記化合物を含まない脂質ナノ粒子と比較して、上記核酸分子の細胞への送達を高める量で含む。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、上記構造成分は、１種以上の構造脂質またはそれらの塩をさらに含む。
いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質はステロールである。
【０５１８】
いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質はフィトステロールである。
いくつかの実施形態において、上記フィトステロールは、単独もしくは組み合わせでの、シトステロール、スティグマステロール、カンペステロール、シトスタノール、カンペスタノール、ブラシカステロール、フコステロール、β−シトステロール、スティグマスタノール、β−シトスタノール、エルゴステロール、ルペオール、シクロアルテノール、Δ５−アベナステロール、Δ７−アベナステロール、またはΔ７−スティグマステロール（それらの類似体、塩、もしくはエステルを含む）である。いくつかの実施形態において、本開示のＬＮＰの上記フィトステロール成分は、異なるフィトステロール（例えば、２、３、４、５、または６種の異なるフィトステロール）の混合物である。いくつかの実施形態において、本開示のＬＮＰの上記フィトステロール成分は、フィトステロール（例えば、β−シトステロールなどのシトステロール）とコレステロールとの配合物などの、１種以上のフィトステロールと１種以上のズーステロールとの配合物である。いくつかの実施形態において、上記フィトステロールは、β−シトステロール、カンペステロール、スティグマスタノール、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記フィトステロールは、β−シトステロールである。いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、β−シトステロール、カンペステロール、及びスティグマステロールの混合物を含む。
【０５１９】
いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、約３５％〜約８５％のβ−シトステロール、約５％〜約３５％のスティグマステロール、及び約５％〜約３５％のカンペステロールを含む。いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、約４０％〜約８０％のβ−シトステロール、約１０％〜約３０％のスティグマステロール、及び約１０％〜約３０％のカンペステロールを含む。いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、約４０％〜約７０％のβ−シトステロール、約１０％〜約２５％のスティグマステロール、及び約１０％〜約２５％のカンペステロールを含む。いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、約４０％〜約７０％のβ−シトステロール、約１５％〜約２５％のスティグマステロール、及び約１５％〜約２５％のカンペステロールを含む。いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、約３５％〜約４５％のβ−シトステロール、約２０％〜約３０％のスティグマステロール、及び約２０％〜約３０％のカンペステロールを含む。いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、約４０％〜約５０％のβ−シトステロール、約２５％〜約３５％のスティグマステロール、及び約２５％〜約３５％のカンペステロールを含む。いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、約６５％〜約７５％のβ−シトステロール、約５％〜約１５％のスティグマステロール、及び約５％〜約１５％のカンペステロールを含む。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、約４０％のβ−シトステロール、約２５％のスティグマステロール、及び約２５％のカンペステロールを含む。
いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、約７０％のβ−シトステロール、約１０％のスティグマステロール、及び約１０％のカンペステロールを含む。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、約４０％のβ−シトステロールを含む。いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質は、約７０％のβ−シトステロールを含む。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質はズーステロールである。いくつかの実施形態において、上記ズーステロールはコレステロールである。
いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質のｍｏｌ％は、上記脂質ナノ粒子中に存在する上記化合物のいずれかの構造を有する化合物のｍｏｌ％の約１％〜５０％である。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質のｍｏｌ％は、上記脂質ナノ粒子中に存在する上記化合物のいずれかの構造を有する化合物のｍｏｌ％の約１０％〜４０％である。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質のｍｏｌ％は、上記脂質ナノ粒子中に存在する上記化合物のいずれかの構造を有する化合物のｍｏｌ％の約２０％〜３０％である。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、上記１種以上の構造脂質のｍｏｌ％は、上記脂質ナノ粒子中に存在する上記化合物のいずれかの構造を有する化合物のｍｏｌ％の約３０％である。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、上記脂質ナノ粒子は１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質を含む。
いくつかの実施形態において、上記１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質は、リン脂質、脂肪酸、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０５２７】
いくつかの実施形態において、上記リン脂質は、ホスホコリン部分、ホスホエタノールアミン部分、またはリン（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）−１−グリセロール部分を含むリン脂質である。
【０５２８】
いくつかの実施形態において、上記リン脂質は、
１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、
１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、
１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０  Ｄｉｅｔｈｅｒ  ＰＣ）、
１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、
１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、
１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、
１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、または
１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
である。
【０５２９】
いくつかの実施形態において、上記リン脂質はＤＳＰＣである。
いくつかの実施形態において、上記リン脂質は、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、
１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６．０  ＰＥ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、または
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）
である。
【０５３０】
いくつかの実施形態において、上記リン脂質はスフィンゴミエリンである。
いくつかの実施形態において、上記脂肪酸は長鎖脂肪酸である。いくつかの実施形態において、上記脂肪酸は中鎖脂肪酸である。
【０５３１】
いくつかの実施形態において、上記脂肪酸は、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、またはオレイン酸である。いくつかの実施形態において、上記脂肪酸はオレイン酸である。いくつかの実施形態において、上記脂肪酸はステアリン酸である。
【０５３２】
いくつかの実施形態において、上記脂質ナノ粒子は１種以上のＰＥＧ脂質を含む。
いくつかの実施形態において、上記１種以上のＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、またはそれらの混合物である。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、上記１種以上のＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−ＤＬＰＥ、ＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ＰＥＧ−ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ−ＤＳＰＥ脂質である。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、上記１種以上のＰＥＧ脂質はＰＥＧ−ＤＭＧである。
いくつかの実施形態において、上記脂質ナノ粒子は、約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の１種以上のイオン性脂質、約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の１種以上のイオン性脂質、約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％の１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％の構造成分、及び約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％の１種以上のＰＥＧ脂質を含む。
【０５３５】
いくつかの実施形態において、上記脂質ナノ粒子は、約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％の１種以上のイオン性脂質、約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％の１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の構造成分、及び約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％の１種以上のＰＥＧ脂質を含む。
【０５３６】
いくつかの実施形態において、上記脂質ナノ粒子は、約５０ｍｏｌ％の１種以上のイオン性脂質、約１０ｍｏｌ％の１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造成分、及び１．５ｍｏｌ％の１種以上のＰＥＧ脂質を含む。
【０５３７】
いくつかの実施形態において、上記核酸分子はＲＮＡまたはＤＮＡである。
いくつかの実施形態において、上記核酸はＤＮＡである。
いくつかの実施形態において、上記核酸分子はｓｓＤＮＡである。いくつかの実施形態において、上記核酸はＣＲＩＳＰＲを含むＤＮＡである。
【０５３８】
いくつかの実施形態において、上記核酸はＲＮＡである。
いくつかの実施形態において、上記核酸分子は、ショートマー、アンタゴミール、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、またはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である。
【０５３９】
いくつかの実施形態において、上記核酸分子はｍＲＮＡである。
いくつかの実施形態において、上記ｍＲＮＡは、１種以上の修飾核酸塩基を含む修飾ｍＲＮＡである。
【０５４０】
いくつかの実施形態において、上記ｍＲＮＡは、ステムループ、鎖終結ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、及び５’キャップ構造のうちの１種以上を含む。
いくつかの実施形態において、上記構造成分は式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は式ＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は式ＩＶの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は式Ｖの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は式ＶＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は式ＶＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は式ＶＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は式ＩＸの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は式Ｘの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は式ＸＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は式ＸＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において上記構造成分は、式ＸＩＩＩの化合物を含む。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表１の化合物１〜４２、１５０、１５４、１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４〜２０９のいずれか１種の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表２の化合物４３〜５０及び１７５〜１７８のいずれか１種の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表３の化合物５１〜６７、１４９、及び１５３のいずれか１種の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表４の化合物６８〜７３のいずれか１種の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表５の化合物７４〜７８のいずれか１種の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表６の化合物７９〜８０のいずれか１種の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表７の化合物８１〜８３、８５〜８７、１５２、及び１５７のいずれか１種の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表８の化合物８８〜９７のいずれか１種の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表９の化合物９８〜１０５、１８０〜１８２、及び２１０〜２１３のいずれか１種の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表１０の化合物１０６の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表１１の化合物１０７または１０８の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表１２の化合物１０９の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表１３の化合物２１４〜２１８のいずれか１種の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、上記構造成分は、表１４の化合物１１０〜１３０、１５５、１５６、１６０、１６６〜１６８、１７３、１７４、１７９、及び２１９〜２２６のいずれか１種の構造を有する化合物を含む。
【０５４２】
いくつかの実施形態において、上記脂質ナノ粒子は、上記化合物のいずれか１種の構造を有するさらなる化合物をさらに含む。
用語の定義
本明細書では、対象となる１つ以上の値に適用される用語「おおよそ」及び「約」とは、記載された基準となる値と類似の値をいう。特定の実施形態において、上記用語「およそ」または「約」とは、別段の明記がない限り、または文脈上それに反することが明白でない限り、記載された基準となる値の、いずれの方向（基準となる値よりも大きいもしくは小さい）であっても、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下以内に入る範囲の値をいう（かかる数が可能な値の１００％を超える場合を除く）。例えば、脂質ナノ粒子の所与の成分の量の文脈で用いられる場合、「約」は、記載された値の±１０％を意味することができる。例えば、約４０％の所与の化合物を有する構造成分を含む脂質ナノ粒子は、３０〜５０％の当該化合物を含んでいてよい。
【０５４３】
本明細書では、用語「化合物」とは、描かれている構造のすべての幾何異性体及び同位体による置換体を包含することを意図する。「同位体」とは、原子番号は同一であるが、原子核中の中性子の数が異なるために質量数が異なる原子をいう。例えば、水素の同位体としては三重水素及び重水素が挙げられる。さらに、本開示の化合物、塩、または複合体を、通常の方法によって、溶媒分子または水分子と結合させて調製して、溶媒和物または水和物を形成させてもよい。
【０５４４】
本明細書では、用語「接触させる」とは、２つ以上の実体の間の物理的接続を確立することを意味する。例えば、哺乳動物細胞を組成物と接触させるとは、当該哺乳動物細胞とナノ粒子が物理的接続を共有するようにすることを意味する。インビボ及びエクスビボの両方において、細胞を外部実体と接触させる方法は、生物学の分野で周知である。例えば、組成物と哺乳動物内に位置する哺乳動物細胞とを接触させることは、様々な投与の経路（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、及び皮下投与）によって実施することができ、様々な量の組成物を伴っていてもよい。さらに、２種以上の哺乳動物細胞に組成物を接触させてもよい。
【０５４５】
本明細書では、用語「送達する」とは、実体を目的の箇所に供給することを意味する。例えば、対象にｍＲＮＡを送達することは、当該の対象にｍＲＮＡを含む組成物を投与することを含んでいてもよい（例えば、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、または皮下経路による）。哺乳動物または哺乳動物細胞への組成物の投与は、１種以上の細胞を当該組成物と接触させることを含んでいてよい。
【０５４６】
本明細書では、「カプセル化効率」とは、組成物の調製に使用される当初のｍＲＮＡの総量に対する、組成物の一部となるｍＲＮＡの量をいう。例えば、組成物に当初与えられた総量１００ｍｇのｍＲＮＡのうち、９７ｍｇのｍＲＮＡが該組成物中にカプセル化される場合、カプセル化効率は９７％とすることができる。
【０５４７】
本明細書では、「カプセル化」とは、完全な、実質的な、もしくは部分的な封入、閉込め、取り囲み、または内包をいう場合がある。
本明細書では、核酸配列の「発現」とは、ｍＲＮＡのポリペプチドもしくはタンパク質への翻訳及び／またはポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾をいう。
【０５４８】
本明細書では、「脂肪酸」とは脂肪族鎖を有するカルボン酸をいう。本明細書では、「短鎖脂肪酸」または「ＳＣＦＡ」とは、６炭素未満の脂肪族尾部を有する脂肪酸（例えば酪酸）である。本明細書では、「中鎖脂肪酸」または「ＭＣＦＡ」とは、６〜１２炭素の脂肪族尾部を有する脂肪酸（例えばラウリン酸）であり、中鎖トリグリセリドを形成することができる。本明細書では、「長鎖脂肪酸」または「ＬＣＦＡ」とは、１３〜２１炭素の脂肪族尾部を有する脂肪酸（例えば、アラキジン酸またはオレイン酸）である。本明細書では、「非常に長鎖の脂肪酸」または「ＶＬＣＦＡ」とは、２２炭素以上の脂肪族尾部を有する脂肪酸（例えばセロチン酸）である。
【０５４９】
本明細書では、用語「インビトロ」とは、生物（動物、植物、または微生物）の体内ではなく、人工的な環境中、例えば、試験管または反応容器中、細胞培養物中、ペトリ皿中などで生じる事象をいう。
【０５５０】
本明細書では、用語「インビボ」とは、生物（例えば、動物、植物、もしくは微生物またはそれらの細胞もしくは組織）内で生じる事象をいう。
本明細書では、用語「エクスビボ」とは、生物（例えば、動物、植物、もしくは微生物またはそれらの細胞もしくは組織）の外部で生じる事象をいう。エクスビボ事象は、天然の（例えばインビボ）環境から最小限に変化した環境で生じ得る。
【０５５１】
本明細書では、「リンカー」とは、２つの部分を接続する部分、例えば、キャップ種の２つのヌクレオシド間の接続部分である。リンカーは、リン酸基（例えば、リン酸、ボラノリン酸、チオリン酸、セレノリン酸、及びホスホン酸）、アルキル基、アミド化物、またはグリセロールを含む、但しこれらに限定されない１種以上の基を含んでいてもよい。例えば、キャップ類似体の２つのヌクレオシドは、それらの５’位で、三リン酸基によって、または２つのリン酸部分及びボラノリン酸部分を含む連鎖によって連結されていてもよい。
【０５５２】
本明細書では、「投与方法」としては、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または対象に組成物を送達する他の方法を挙げることができる。投与方法は、身体の特定の領域または系への送達を標的とするように選択されてもよい。
【０５５３】
本明細書では、「修飾された」は非天然を意味する。例えば、ｍＲＮＡは修飾ｍＲＮＡであってもよい。すなわち、ｍＲＮＡは、天然に存在しない１種以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含んでいてもよい。「修飾された」種は、本明細書では「改変された」種と称されることもある。種は、化学的に、構造的に、もしくは機能的に修飾または改変されていてもよい。例えば、修飾された核酸塩基種は、天然に存在しない１種以上の置換を含んでいてもよい。
【０５５４】
本明細書では、「ｍＲＮＡ」とは、天然にまたは非天然に存在していてもよいメッセンジャーリボ核酸をいう。例えば、ｍＲＮＡは、１種以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーなどの修飾された及び／または天然に存在しない成分を含んでいてもよい。ｍＲＮＡは、キャップ構造、鎖終結ヌクレオシド、ステムループ、ポリＡ配列、及び／またはポリアデニル化シグナルを含んでいてもよい。ｍＲＮＡは、目的のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有していてもよい。ｍＲＮＡの翻訳、例えば、哺乳動物細胞内のｍＲＮＡのインビボ翻訳によって、目的のポリペプチドを産生することができる。
【０５５５】
本明細書では、「非カチオン性ヘルパー脂質」とは、少なくとも８個の炭素原子（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子）を含む少なくとも１つの脂肪酸鎖、及び少なくとも１つの極性頭部基部分を含む脂質をいう。いくつかの実施形態において、上記非カチオン性ヘルパー脂質は、リン脂質またはリン脂質代替物である。いくつかの実施形態において、上記非カチオン性ヘルパー脂質は、ＤＳＰＣ類似体、ＤＳＰＣ代替物、オレイン酸、またはオレイン酸類似体である。
【０５５６】
本明細書では、「フィトステロール」とは、植物ステロールであって、その塩またはエステルを含む上記植物ステロールをいう。
本明細書では、「Ｎ：Ｐ比」とは、例えば、脂質成分（例えば脂質ナノ粒子）及びｍＲＮＡなどのＲＮＡを含む組成物中の、ＲＮＡ中のリン酸基に対する脂質中のイオン性（生理学的ｐＨ範囲における）窒素原子のモル比である。
【０５５７】
本明細書では、「天然に存在する」とは、人工的な支援なしに自然界に存在することを意味する。
本明細書では、「患者」とは、治療を求めるもしくは治療を必要とする可能性がある、治療を要する、治療を受けている、治療を受ける予定の対象、または特定の疾患もしくは疾病に関して訓練を受けた専門家による治療を受けている対象をいう。
【０５５８】
本明細書では、「ＰＥＧ脂質」または「ＰＥＧ化脂質」とは、ポリエチレングリコール成分を含む脂質をいう。
本明細書では、「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくはその他の問題、または合併症を起こすことがなく、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に適した化合物、材料、組成物、ならびに／あるいは剤形をいう。
【０５５９】
本明細書では、「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書に記載の化合物以外の、患者において実質的に非毒性且つ非炎症性であるという特性を有する任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁、錯化、または溶解することができるビヒクル）をいう。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮成型助剤、崩壊剤、色素（着色料）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動促進剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、クエン酸、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、ビタミンＣ、キシリトール、及び本明細書に開示される他の種を挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０５６０】
本明細書では、「薬学的に許容される塩」とは、本開示の化合物の誘導体であって、その親化合物を、存在する酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することによって（例えば、当該の遊離塩基基を適宜の有機酸と反応させることによって）変化させた、上記誘導体をいう。本発明の組成物は、１種以上の化合物の薬学的に許容される塩を含んでいてもよい。薬学的に許容される塩としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定はされない。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、但しこれらに限定されない、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩が挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、遊離酸または遊離塩基形態のこれらの化合物を、水もしくは有機溶媒中で、または上記２種の混合液中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい）、化学量論量の適宜の塩基または酸と反応させることによって調製することができる。好適な塩の一覧が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  ３０  １９８５，  ｐ．  １４１８，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｐ．Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （ｅｄｓ．），  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ��，  ２００８，及びＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６，  １−１９  （１９７７）に記載され、これらのそれぞれは、その全体が本明細書に援用される。
【０５６１】
本明細書では、「多分散性指数」とは、系の粒度分布の均一性を表す比率である。小さい値、例えば０．３未満は、粒度分布が狭いことを示す。
本明細書では、「ポリペプチド」または「目的のポリペプチド」とは、天然に生成する（例えば、単離もしくは精製される）または合成的に生成することができる、一般的にはペプチド結合によって結合したアミノ酸残基のポリマーをいう。
【０５６２】
本明細書では、「単回単位用量」とは、１回の投与で／一度に／単一の経路で／単一の接触点で、すなわち、単一の投与事象で投与される任意の治療薬の用量である。
本明細書では、組成物の文脈における「粒度」または「平均粒度」とは、組成物の平均径をいう。
【０５６３】
本明細書では、「ステロール」とは、ステロイドアルコールとしても知られるステロイドの下位群であって、その塩またはエステルを含む上記下位群をいう。ステロールは通常２つの種別、すなわち、１）植物ステロール（例えばフィトステロール）、及び２）動物ステロール（例えばズーステロール）に分けられる。動物ステロールとしてはコレステロールが挙げられるが、これに限定はされない。
【０５６４】
本明細書では、「スタノール」とは、ステロール環構造中に二重結合をもたない飽和ステロールの種別をいう。
本明細書では、「構造脂質」とは、ステロイド及び／またはステロイド部分を含む脂質（例えば、ステロール及び／またはステロール部分を含む脂質）をいう。
【０５６５】
本明細書では、「分割用量」とは、単回単位用量または総日用量を２つ以上の用量に分割することである。
本明細書では、「対象」または「患者」とは、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療の目的で、本発明に係る組成物が投与されてもよい任意の生物をいう。一般的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長動物、及びヒトなどの哺乳動物）ならびに／または植物が挙げられる。
【０５６６】
本明細書では、「総日用量」とは、２４時間の間に与えられるかまたは処方される量である。総日用量は単回単位用量として投与されてもよい。
本明細書では、「標的細胞」とは、任意の１種以上の目的の細胞をいう。上記細胞は、インビトロ、インビボ、インサイチュで、または生物の組織もしくは器官中に存在していてよい。上記生物は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、最も好ましくは患者であってよい。
【０５６７】
用語「治療薬」とは、対象に投与される際に、治療上の、診断上の、及び／もしくは予防上の効果を有し、且つ／または所望の生物学的及び／もしくは薬理学的効果を誘発する任意の薬剤をいう。
【０５６８】
本明細書では、用語「治療有効量」とは、送達される薬剤（例えば、核酸、薬物、組成物、治療薬、診断薬、予防薬など）の量であって、感染症、疾患、障害、及び／または疾病に罹患している、またはそれらに罹患しやすい対象に投与される際に、上記感染症、疾患、障害、及び／または疾病を治療する、それらの症状を改善する、それらを診断する、予防する、及び／またはそれらの発症を遅延させるのに十分な上記薬剤の量をいう。
【０５６９】
本明細書では、「トランスフェクション」とは、細胞中への種（例えばｍＲＮＡ）の導入をいう。トランスフェクションは、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで行う場合がある。
【０５７０】
本明細書では、用語「治療する」とは、特定の感染症、疾患、障害、及び／もしくは疾病の１つ以上の症状または特徴を、部分的または完全に緩和する、改善する、向上させる、和らげる、それらの発症を遅延させる、それらの進行を抑制する、それらの重症度を低減する、ならびに／あるいはそれらの発生頻度を低減するこという。例えば、がんを「治療する」とは、腫瘍の生存、増殖、及び／または拡大を抑制することをいう場合がある。治療は、疾患、障害、及び／もしくは疾病の兆候を示さない対象、ならびに／または疾患、障害、及び／もしくは疾病の初期の兆候のみを示す対象に、上記疾患、障害、及び／または疾病に関連する病状の発症のリスクを低減する目的で施してもよい。
【０５７１】
本明細書では、「ゼータ電位」とは、例えば粒子組成物中の脂質の動電学的電位である。
化学用語
当業者であれば、本明細書に記載の特定の化合物が、１種以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、互変異性体）の形態及び／または同位体による置換体（例えば、１つ以上の原子が当該原子の異なる同位体で置換されている、例えば、重水素が水素で置換されている）の形態で存在してもよいことを理解しよう。別段の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、描かれる構造は、かかる異性体または同位体による置換体の形態を、個別にまたは組み合わせで表すと理解することができる。
【０５７２】
本明細書に記載の化合物は、不斉（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であってもよい。別段の指示がない限り、鏡像異性体及びジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図される。不斉に置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学活性な形態またはラセミの形態で単離することができる。ラセミ混合物の分割によるまたは立体選択的な合成によるなどの、光学活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は当技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物中に存在する場合があり、かかるすべての安定な異性体が本開示において企図される。本開示の化合物のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体の形態として単離される場合もある。
【０５７３】
いくつかの実施形態において、本明細書に描かれる１種以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在する場合がある。文脈から明らかなように、明示的に除外されない限り、かかる化合物への言及は、すべてのかかる互変異性形態を包含する。いくつかの実施形態において、互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換及びそれに付随するプロトンの移動から生じる。特定の実施形態において、互変異性形態は、対照となる形態と同一の実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン付加状態であるプロトトロピック互変異性体であってもよい。プロトトロピック互変異性形態を有する部分の例は、ケト−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびに１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、及び１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールなどの、プロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態である。いくつかの実施形態において、互変異性形態は、平衡状態にあるか、または適宜の置換によって、一方の形態に立体的に固定される場合がある。特定の実施形態において、互変異性形態は、アセタール相互変換、例えば、以下のスキーム：
【０５７４】
【化１９５】
2022501348.tif 000222
【０５７５】
に示す相互変換から生じる。
当業者であれば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の同位体による置換体が、本発明に従って調製及び／または利用されてもよいことを理解しよう。「同位体」とは、原子番号は同一であるが、原子核中の中性子の数が異なるために質量数が異なる原子をいう。例えば、水素の同位体としては三重水素及び重水素が挙げられる。いくつかの実施形態において、同位体置換（例えば、水素の重水素による置換）によって、代謝及び／またはキラル中心のラセミ化の速度などの分子の物理化学的特性が変化する場合がある。
【０５７６】
当技術分野で公知であるように、多くの化学的実体（特に多くの有機分子及び／または多くの小分子）は、例えば、非晶形態及び／または結晶形態（例えば、多形、水和物、溶媒和物など）のような様々な異なる固体形態をとることができる。いくつかの実施形態において、かかる実体は、任意の固体形態を含む、任意の形態で利用することができる。いくつかの実施形態において、かかる実体は、特定の形態で、例えば特定の固体形態で利用される。
【０５７７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の及び／または描かれる化合物は、塩の形態で提供及び／または利用されてもよい。
特定の実施形態において、本明細書に記載の及び／または描かれる化合物は、水和物または溶媒和物の形態で提供及び／または利用されてもよい。
【０５７８】
本明細書の様々な場所で、本開示の化合物の置換基は、群または範囲で開示されている。本開示は、かかる群及び範囲の構成因子のそれぞれの及びあらゆる個々の下位の組み合わせを包含することを特に意図する。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、具体的に、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することを意図する。さらに、化合物が、複数の位置であって、その位置における置換が群または範囲で開示される上記複数の位置を含む場合、別段の指示がない限り、本開示は、それぞれの位置における構成因子のそれぞれの及びあらゆる個々の下位の組み合わせを含む個々の化合物及び化合物の群（例えば、属及び下位属）を包含することを意図する。
【０５７９】
本明細書において、「任意選択で置換されたＸ」（例えば、任意選択で置換されたアルキル）の形態での語句は、「Ｘ、但し、Ｘは任意選択で置換されている」（例えば、「アルキル、但し、上記アルキルは任意選択で置換されている」）と等価であることが意図される。これは、特徴「Ｘ」（例えばアルキル）それ自体が任意選択であることを意味することを意図するものではない。本明細書に記載されるように、目的の特定の化合物は、１つ以上の「任意選択で置換された」部分を含んでいてよい。一般に、用語「置換された」とは、用語「任意選択で」がその前に付されるかどうかにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が適宜の置換基、例えば、本明細書に記載の置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。別段の指示がない限り、「任意選択で置換された」基は、当該の基のそれぞれの置換可能な位置に適宜の置換基を有していてもよく、任意の所与の構造における複数の位置が、指定された基から選択される複数の置換基で置換されていてもよい場合、これらの置換基は、すべての位置において、同一であるかまたは異なっているかのいずれであってもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成につながるものである。本明細書では、用語「安定な」とは、化合物であって、該化合物の生成、検出、及び特定の実施形態において、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される１つ以上の目的のための使用が可能になる条件に供された際に、実質的に変化しない上記化合物をいう。
【０５８０】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することを目的としており、限定することを意図するものではないことを理解されたい。
本明細書では、用語「アシル」とは、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子の基に結合する水素または明細書で定義されるアルキル基を表し、例としてホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルが挙げられる。例示的な非置換アシル基には、１〜６、１〜１１、または１〜２１個の炭素が含まれる。
【０５８１】
本明細書では、用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子）の分岐または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。アルキレンは二価のアルキル基である。
【０５８２】
本明細書において、単独でまたは他の基との組み合わせで使用される用語「アルケニル」とは、炭素−炭素二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６個、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐の炭化水素残基をいう。
【０５８３】
本明細書において、単独でまたは他の基との組み合わせで使用される用語「アルキニル」とは、炭素−炭素三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６個、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐の炭化水素残基をいう。
【０５８４】
本明細書では、用語「アリール」とは、少なくとも１つの芳香環を有する６〜１２個の炭素原子の芳香族の単環または多環の炭素環式ラジカルをいう。アリール基としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ−インデニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０５８５】
本明細書では、用語「アリールアルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、７〜３０個の炭素からなり（例えば、７〜１６個または７〜２０個の炭素からなり、例えば、Ｃ１〜６アルキルＣ６〜１０アリール、Ｃ１〜１０アルキルＣ６〜１０アリール、またはＣ１〜２０アルキルＣ６〜１０アリール）、例えばベンジル及びフェネチルである。いくつかの実施形態において、上記アルキル及び上記アリールはそれぞれ、１、２、３、または４個の、それぞれの基について本明細書で規定される置換基でさらに置換されていてもよい。
【０５８６】
本明細書では、用語「カルボシクリル」とは、非芳香族のＣ３〜Ｃ２０の単環式、二環式、または三環式構造であって、該構造において当該の環が炭素原子によって形成される上記構造をいう。カルボシクリル構造としては、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリルラジカルが挙げられる。
【０５８７】
本明細書では、用語「シクロアルキル」とは、３〜２０個、好ましくは３〜１０個または３〜６個の炭素原子の、飽和、非芳香族、一価の単環または多環炭素環式ラジカルをいう。この用語の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルなどのラジカルがさらに挙げられる。
【０５８８】
本明細書では、用語「シクロアルケニル」とは、３〜２０個、好ましくは３〜１０個または３〜６個の炭素原子の、不飽和、非芳香族、一価の単環または多環の炭素環式ラジカルをいう。この用語の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びノルボルニルなどのラジカルがさらに挙げられる。
【０５８９】
用語「多環シクロアルキル」とは、２個以上の共通の原子を有する２つ以上のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。当該シクロアルキル部分がちょうど２個の共通の原子を有する場合、それらの部分は「縮合している」と呼ばれる。当該シクロアルキル部分が３個以上の共通の原子を有する場合、それらの部分は「架橋されている」と呼ばれる。
【０５９０】
本明細書では、用語「ハロ」とは、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書では、用語「ヘテロアルキル」とは、１個以上の構成炭素原子が窒素、酸素、または硫黄で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基をいう。いくつかの実施形態において、上記ヘテロアルキル基は、アルキル基に関して本明細書に記載される１、２、３、または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。ヘテロアルキル基としては、本明細書でアルキル−Ｏ−（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す「アルコキシ」が挙げられるが、これに限定はされない。ヘテロアルキレンは二価のヘテロアルキル基である。
【０５９１】
本明細書では、用語「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環であって、いずれも芳香族ではない上記環を有する、３〜１２個の原子を有する単環式または多環式ラジカルを意味する。ヘテロシクリル基としては、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３−ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０５９２】
本明細書では、用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７〜３０個の炭素からなる（例えば、７〜１６個または７〜２０個の炭素からなり、例えば、Ｃ１〜６アルキルＣ２〜９ヘテロシクリル、Ｃ１〜１０アルキルＣ２〜９ヘテロシクリル、またはＣ１〜２０アルキルＣ２〜９ヘテロシクリル）。いくつかの実施形態において、上記アルキル及び上記ヘテロシクリルはそれぞれ、それぞれの基について本明細書で定義される１、２、３、または４個の置換基でさらに置換されていてもよい
本明細書では、用語「ヒドロキシル」とは−ＯＨ基を表す。
【０５９３】
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えばシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。置換されている場合には、別段の明記がない限り、一般に１〜４個の置換基が存在することとなる。置換基としては、例えば、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロゲン（例えばフルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、またはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２またはモノもしくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、またはチオールが挙げられる。アリール、カルボシクリル（例えばシクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基もまたアルキルで置換されていてもよい（非置換及び置換アリールアルキル（例えば、置換及び非置換ベンジル）など）。
【０５９４】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在していてもよい。上記の光学活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤またはキラル溶離液を用いたクロマトグラフィー）によって得ることができる。すなわち、開示された化合物のいくつかは、様々な立体異性体の形態で存在していてもよい。立体異性体とは、それらの空間配置のみが異なる化合物である。鏡像異性体とは、それらの鏡像を重ね合わせることができない立体異性体の対であり、鏡像を重ね合わせることができない最も一般的な理由は、キラル中心として機能する不斉に置換された炭素原子を含むことである。「鏡像異性体」とは、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子の一方を意味する。ジアステレオマーは、鏡像とは関係しない立体異性体であり、その最も一般的な理由は、２つ以上の不斉に置換された炭素原子を含み、１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を示すことである。化合物の鏡像異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１種以上の周知の技法及び方法を使用して、ラセミ体から鏡像異性体を分離することによって調製することができる。本明細書に記載の化合物の鏡像異性体をラセミ混合物から分離するのに適した技法及び／または方法は、当業者であれば容易に決定することができる。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、２種の鏡像異性体を含む化合物の混合物であって、光学活性を示さない、すなわち、偏光面を回転させない上記混合物を意味する。「幾何異性体」とは、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環系に関連して置換基原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合のそれぞれの側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基が同一側を向いている）の配置になっていてもよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」、及び「ｔｒａｎｓ」は、コア分子に対する相対的な配置を示す。開示される化合物のいくつかは、アトロプ異性形態で存在する場合がある。アトロプ異性体とは、単結合の周りの回転が妨げられることから生じる立体異性体であって、回転に対する立体ひずみの障壁が十分に高く、当該の配座異性体の単離が可能になる、上記立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成または異性体混合物からの分割のいずれかによって、個別の異性体として調製することができる。従来の分割技法としては、光学活性な酸を使用して、異性体の対のそれぞれの異性体の遊離塩基の塩を形成すること（それに続いて、分別結晶化及び上記遊離塩基の再生）、光学活性なアミンを使用して、異性体の対のそれぞれの異性体の酸形態の塩を形成すること（それに続いて、分別結晶化及び上記遊離酸の再生）、光学的に純粋な酸、アミン、もしくはアルコールを使用して、異性体の対のそれぞれの異性体のエステルまたはアミドを形成すること（それに続いて、クロマトグラフィーによる分離及びキラル補助剤の除去）、あるいは種々の周知のクロマトグラフィー法を使用して、出発物質または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することが挙げられる。開示される化合物の立体化学が構造によって命名されるまたは描かれる場合、当該の命名されるまたは描かれる立体異性体は、他の立体異性体との対比で、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一の鏡像異性体が構造によって命名されるまたは描かれる場合、当該の描かれるまたは命名される鏡像異性体の光学純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のジアステレオマーが構造によって命名されるまたは描かれる場合、当該の描かれるまたは命名されるジアステレオマーの純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。パーセントで表した光学純度は、当該鏡像異性体の重量とその光学異性体の重量の和に対する当該鏡像異性体の重量の比率である。重量でのジアステレオマー純度は、すべてのジアステレオマーの重量に対する１種のジアステレオマーの重量の比率である。開示される化合物の立体化学が構造によって命名されるまたは描かれる場合、当該の命名されるまたは描かれる立体異性体の純度は、他の立体異性体との対比で、少なくとも６０モル％、７０モル％、８０モル％、９０モル％、９９モル％、または９９．９モル％である。単一の鏡像異性体が構造によって命名されるまたは描かれる場合、当該の描かれるまたは命名される鏡像異性体の光学純度は、少なくとも６０モル％、７０モル％、８０モル％、９０モル％、９９モル％、または９９．９モル％である。単一のジアステレオマーが構造によって命名されるまたは描かれる場合、当該の描かれるまたは命名されるジアステレオマーの純度は、少なくとも６０モル％、７０モル％、８０モル％、９０モル％、９９モル％、または９９．９モル％である。モルパーセントで表した純度は、当該鏡像異性体のモルとその光学異性体のモルの和に対する当該鏡像異性体のモルの比率である。同様に、モルパーセントで表した純度は、当該ジアステレオマーのモルとその異性体のモルの和に対する当該ジアステレオマーのモルの比率である。開示される化合物が立体化学を示すことなく構造によって命名されるかまたは描かれ、且つ当該化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、その対応する光学異性体を含まない当該化合物の鏡像異性体、該化合物のラセミ混合物、または一方の鏡像異性体がその対応する光学異性体に比較して濃縮された混合物のいずれかを包含することが理解されよう。開示される化合物が立体化学を示すことなく構造によって命名されるかまたは描かれ、且つ２つ以上のキラル中心を有する場合、その名称または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１種のジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）に比較して濃縮されたジアステレオマーの混合物、または１種以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーに比較して濃縮されたジアステレオマーの混合物を包含することが理解されよう。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【発明を実施するための形態】
【０５９５】
本発明は、一態様において、ｍＲＮＡを細胞中に送達するための脂質含有組成物に利用することができるステロール化合物を特徴とする。脂質含有組成物は、種々のＲＮＡの細胞及び／または細胞内区画中への輸送用ビヒクルとして有効であることが判明している。これらの組成物は一般に、１種以上の「カチオン性」及び／またはイオン性脂質、構造脂質（例えば、ステロールまたはステロール類似体）、ならびにポリエチレングリコールを含む脂質（ＰＥＧ脂質）を含む。カチオン性及び／またはイオン性脂質としては、例えば、容易にプロトン化することができるアミン含有脂質が挙げられる。
【０５９６】
本開示は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、または式ＸＩＩＩの化合物）を含む脂質ナノ粒子、及びその使用方法に関する。例えば、本発明は、細胞中での目的のポリペプチドの産生方法であって、本発明の組成物を、細胞であり、該細胞中で上記ｍＲＮＡが翻訳され、上記目的のポリペプチドを産生することができる上記細胞と接触させることを含む上記方法を提供する。本発明はさらに、ｍＲＮＡを含む組成物の対象への投与を含む、哺乳動物細胞へのｍＲＮＡの送達方法であって、上記投与が細胞を上記組成物と接触させることを含み、上記組成物中で上記ｍＲＮＡが上記細胞に送達される、上記方法を含む。
【０５９７】
本発明の脂質ナノ粒子は、イオン性脂質及び本発明の化合物を含む。
脂質ナノ粒子
本発明の脂質ナノ粒子は、イオン性脂質及び本発明の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、または式ＸＩＩＩの化合物）または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種を含む。本発明の脂質ナノ粒子は、任意選択で、構造脂質、非カチオン性ヘルパー脂質、ＰＥＧ脂質、及び／または核酸分子をさらに含む。
イオン性脂質
本発明の脂質ナノ粒子は、１種以上のイオン性脂質を含む。例えば、脂質ナノ粒子はイオン性脂質を含む。本明細書に記載のイオン性脂質は、細胞（例えば哺乳動物細胞）への核酸分子の送達のための本発明の脂質ナノ粒子において、有利に使用することができる。
【０５９８】
イオン性脂質としては、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザオクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、４−（ジメチルアミノ）ブタン酸ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（Ｏｃｔｙｌ−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（Ｏｃｔｙｌ−ＣＬｉｎＤＭＡ  （２Ｒ））、及び（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（Ｏｃｔｙｌ−ＣＬｉｎＤＭＡ  （２Ｓ））が挙げられるが、これらに限定はされない。これらに加えて、イオン性脂質はまた、環状アミンを含む脂質であってもよい。
【０５９９】
イオン性脂質としては、国際公開第ＷＯ２０１５／１９９９５２号、第ＷＯ２０１７／０７５５３１号、及び／または第ＷＯ２０１７／０４９２４５号に開示のイオン性脂質が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０６００】
イオン性脂質は、生理学的ｐＨにおいて正電荷または部分的な正電荷を有することができる。かかるイオン性脂質は、カチオン性脂質及び／またはイオン性脂質と呼ぶことができる。イオン性脂質は双性イオン性であってもよい。
【０６０１】
いくつかの実施形態において、イオン性脂質は、以下の構造：
【０６０２】
【化１９６】
2022501348.tif 000223
【０６０３】
（式中、Ｒｉ１はＨもしくは任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒｉ２及びＲｉ５のそれぞれは独立に、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ５０アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ５０ヘテロアルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ５０アルケニルであり、Ｒｉ３及びＲｉ４のそれぞれは独立に、ＨもしくはＣ３〜Ｃ１０アルキルであり、ａは５〜２０の整数である）、またはその塩を有する。式Ａに係る構造を有するイオン性脂質の例としては、
【０６０４】
【化１９７】
2022501348.tif 000224
【０６０５】
またはその塩が挙げられる。
本明細書に開示の脂質ナノ粒子は、本明細書に開示のイオン性脂質に加えて、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、もしくは式ＸＩＩＩの化合物）または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種を含む。本明細書に開示の脂質ナノ粒子は、任意選択で、非カチオン性ヘルパー脂質、ＰＥＧ脂質、構造脂質、及び／もしくは核酸分子、またはそれらの任意の組み合わせを含んでいてもよい。
構造成分
本発明の脂質ナノ粒子は構造成分を含む。上記構造成分は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、もしくは式ＸＩＩＩの化合物；または表１の化合物１〜４２、１５０、１５４、１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４〜２０９、表２の化合物４３〜５０及び１７５〜１７８、表３の化合物５１〜６７、１４９、及び１５３、表４の化合物６８〜７３、表５の化合物７４〜７８、表６の化合物７９及び８０、表７の化合物８１〜８３、８５〜８７、１５２、及び１５７、表８の化合物８８〜９７、表９の化合物９８〜１０５、１８０〜１８２、及び２１０〜２１３、表１０の化合物１０６、表１１の化合物１０７及び１０８、表１２の化合物１０９、表１３の化合物２１４〜２１８、ならびに表１４の化合物１１０〜１３０、１５５、１５６、１６０、１６１、１６６〜１６８、１７３、１７４、１７９、及び２１９〜２２６のいずれか１種）、あるいは表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種を含む。上記構造成分は、構造脂質を含んでいてもよい。例えば、上記構造成分は、本発明の化合物または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種及び構造脂質を含む。
【０６０６】
上記構造成分は、さらなる本発明の化合物または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種を含んでいてもよい。
例えば、脂質ナノ粒子は、１種の本発明の化合物または１種以上の本発明の化合物（例えば、２種以上の本発明の化合物、３種以上の本発明の化合物、または４種以上の本発明の化合物）を含んでいてもよい。本明細書に記載のイオン性脂質は、細胞（例えば哺乳動物細胞）への核酸分子の送達のための本発明の脂質ナノ粒子において、有利に使用することができる。
【０６０７】
上記構造成分は１種以上の構造脂質を含んでいてもよい。例えば、上記構造成分は、１種の本発明の化合物、１種以上の本発明の化合物の混合物、本発明の化合物と構造脂質との混合物、本発明の化合物と１種以上の構造脂質との混合物、または１種以上の本発明の化合物と１種以上の構造脂質との混合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物
本発明の化合物としては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、もしくは式ＸＩＩＩ：
【０６０８】
【化１９８】
2022501348.tif 000225
【０６０９】
【化１９９】
2022501348.tif 000226
【０６１０】
またはその薬学的に許容される塩に係る構造を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物もまた、表１の化合物１〜４２、１５０，１５４，１６２〜１６５、１６９〜１７２、及び１８４〜２０９、表２の化合物４３〜５０及び１７５〜１７８、表３の化合物５１〜６７、１４９、及び１５３、表４の化合物６８〜７３、表５の化合物７４〜７８、表６の化合物７９もしくは８０、表７の化合物８１〜８３、８５〜８７、１５２、及び１５７、表８の化合物８８〜９７、表９の化合物９８〜１０５、１８０〜１８２、及び２１０〜２１３、表１０の化合物１０６、表１１の化合物１０７もしくは１０８、表１２の化合物１０９、表１３の化合物２１４〜２１８、または表１４の化合物１１０〜１３０、１５５、１５６、１６０、１６１、１６６〜１６８、１７３、１７４、１７９、及び２１９〜２２６の構造を有する化合物を含む。
構造脂質
本発明の脂質ナノ粒子は、１種以上の構造脂質を含んでいてもよい。例えば、脂質ナノ粒子は、１種の構造脂質または１種以上の構造脂質（例えば、２種以上の構造脂質、３種以上の構造脂質、４種以上の構造脂質、もしくは５種以上の構造脂質）を含んでいてもよい。本明細書に記載のイオン性脂質は、細胞（例えば哺乳動物細胞）への核酸分子の送達のための本発明の脂質ナノ粒子において、有利に使用することができる。
【０６１１】
構造脂質としては、ステロール（例えば、フィトステロールまたはズーステロール）を挙げることができるが、これらに限定はされない。例えば、ステロールとしては、コレステロール、β−シトステロール、フェコステロール、エルゴステロール、シトステロール、カンペステロール、スティグマステロール、ブラシカステロール、エルゴステロール、トマチジン、トマチン、ウルソル酸、α−トコフェロール、または表１６の化合物８４、１３４〜１４８、１５１、及び１５９のいずれか１種を挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０６１２】
【表１６−１】
2022501348.tif 000227
【０６１３】
【表１６−２】
2022501348.tif 000228
【０６１４】
本発明の脂質ナノ粒子の上記１種以上の構造脂質は、構造脂質の組成物（例えば、２種以上の構造脂質の混合物、３種以上の構造脂質の混合物、４種以上の構造脂質の混合物、または５種以上の構造脂質の混合物）であってもよい。構造脂質の組成物としては、ステロール（例えば、コレステロール、β−シトステロール、フェコステロール、エルゴステロール、シトステロール、カンペステロール、スティグマステロール、ブラシカステロール、エルゴステロール、トマチジン、トマチン、ウルソル酸、α−トコフェロール、または表１６の化合物８４、１３４〜１４８、１５１、及び１５９のいずれか１種）の任意の組み合わせが挙げられる。例えば、本発明の脂質ナノ粒子の上記１種以上の構造脂質は、表１７の組成物１８３であってもよい。
【０６１５】
【表１７】
2022501348.tif 000229
【０６１６】
組成物１８３は、化合物１４１、１４０、１４３、及び１４８の混合物である。いくつかの実施形態において、組成物１８３は、約３５％〜約４５％の化合物１４１、約２０％〜約３０％の化合物１４０、約２０％〜約３０％の化合物１４３、及び約５％〜約１５％の化合物１４８を含む。いくつかの実施形態において、組成物１８３は、約４０％の化合物１４１、約２５％の化合物１４０、約２５％の化合物１４３、及び約１０％の化合物１４８を含む。
構造脂質に対する化合物の比率
本発明の脂質ナノ粒子は構造成分を含む。本脂質ナノ粒子の上記構造成分は、本発明の化合物もしくは表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種、１種以上の本発明の化合物の混合物及び／もしくは表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種の混合物、本発明の化合物もしくは表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種と１種以上の構造脂質との混合物、または１種以上の本発明の化合物と１種以上の構造脂質との混合物であってよい。
【０６１７】
例えば、本脂質ナノ粒子の上記構造成分は本発明の化合物であってよい。上記構造脂質のｍｏｌ％は、本脂質ナノ粒子中に存在する本化合物のｍｏｌ％の０％である。
別の例において、本脂質ナノ粒子の上記構造成分は、本発明の化合物と構造脂質との混合物であってよい。本脂質ナノ粒子中に存在する上記構造脂質のｍｏｌ％は１０ｍｏｌ％であってよい。本脂質ナノ粒子中に存在する本化合物のｍｏｌ％は２０ｍｏｌ％のであってよい。この例では、上記１０ｍｏｌ％の上記構造脂質は、上記２０ｍｏｌ％の本化合物の５０％である。
【０６１８】
さらに別の例において、本脂質ナノ粒子の上記構造成分は、本発明の化合物と２種の構造脂質、すなわち、脂質１と脂質２との混合物であってよい。本脂質ナノ粒子に存在する脂質１のｍｏｌ％は５ｍｏｌ％であってよい。本脂質ナノ粒子に存在する脂質２のｍｏｌ％は１０ｍｏｌ％であってよい。本脂質ナノ粒子に存在する本化合物のｍｏｌ％は２０ｍｏｌ％であってよい。この例では、５ｍｏｌ％＋１０ｍｏｌ％の上記２種の構造脂質は、２０ｍｏｌ％の本化合物の７５％である。
【０６１９】
別の例において、本脂質ナノ粒子の上記構造成分は、本発明の化合物のいずれか１種以上及び／または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種とコレステロールとの混合物であってよい。コレステロールに対する、本脂質ナノ粒子中に存在する、本発明の化合物のいずれか１種以上及び／または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種のｍｏｌ％は０〜９９ｍｏｌ％であってよい。コレステロールに対する、本脂質ナノ粒子中に存在する、本発明の化合物のいずれか１種以上及び／または表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種のｍｏｌ％は、約１０ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％、４０ｍｏｌ％、５０ｍｏｌ％、６０ｍｏｌ％、７０ｍｏｌ％、８０ｍｏｌ％、または９０ｍｏｌ％であってよい。
非カチオン性ヘルパー脂質
本発明の脂質ナノ粒子は、１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質（例えばリン脂質）を含んでいてもよい。例えば、脂質ナノ粒子は、１種の非カチオン性ヘルパー脂質または１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質（例えば、２種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、３種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、４種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、または５種以上の非カチオン性ヘルパー脂質）を含んでいてもよい。本明細書に記載のイオン性脂質は、細胞（例えば哺乳動物細胞）への核酸分子の送達のための本発明の脂質ナノ粒子において、有利に使用することができる。
【０６２０】
非カチオン性ヘルパー脂質としては、リン脂質（例えば多価不飽和リン脂質）及び脂肪酸（例えばオレイン酸）が挙げられるが、これらに限定はされない。
リン脂質はリン脂質部分及び１つ以上の脂肪酸部分を含む。例えば、リン脂質は式：
【０６２１】
【化２００】
2022501348.tif 000230
【０６２２】
に係る脂質であって、
式中、Ｒｐはリン脂質部分を表し、Ｒ１ｐ及びＲ２ｐは、同一であってももしくは異なっていてもよい、飽和または不飽和の脂肪酸部分を表す、上記脂質であってよい。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２−リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群より選択されてもよい。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群より選択されてもよい。分岐、酸化、環化、及びアルキンを含む修飾ならびに置換を伴う天然種を含む非天然種も企図される。
【０６２３】
リン脂質としては、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、またはＤＳＰＣとＤＯＰＥの両方が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の組成物及び方法において有用なリン脂質は、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＥ、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０  Ｄｉｅｔｈｅｒ  ＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６．０  ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群より選択されてもよい。
【０６２４】
脂肪酸としては、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）、または極長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０６２５】
短鎖脂肪酸としては、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、及びイソ吉草酸が挙げられるが、これらに限定はされない。中鎖脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、及びラウリン酸が挙げられるが、これらに限定はされない。長鎖脂肪酸としては、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘネイコシル酸、ベヘン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、サピエン酸、パウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、バクセン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、リノレイド酸、ドクサヘキサエン酸、ミリスチン酸、またはリノール酸が挙げられるが、これらに限定はされない。極長鎖脂肪酸としては、トリコシル酸、イグノセリン酸、セロチン酸、ネルボン酸、ペンタコシル酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ノナコシル酸、メリシン酸、またはヘナトリアコンチル酸が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０６２６】
ＰＥＧ脂質
本発明の脂質ナノ粒子は、１種以上のＰＥＧ脂質を含んでいてもよい。例えば、脂質ナノ粒子は、１種のＰＥＧ脂質または１種以上のＰＥＧ脂質（例えば、２種以上のＰＥＧ脂質、３種以上のＰＥＧ脂質、４種以上のＰＥＧ脂質、または５種以上のＰＥＧ脂質）を含んでいてもよい。本明細書に記載のＰＥＧ脂質は、細胞（例えば哺乳動物細胞）への核酸分子の送達のための本発明の脂質ナノ粒子において、有利に使用することができる。
【０６２７】
ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ−セラミドコンジュゲート、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミン、及びＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロールであってよい。ＰＥＧ脂質としては、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロールメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ＤＭＧ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ（ポリエチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）、ＰＥＧ−ジステリルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＳＧ）、ＰＥＧ−ジパルメトレイル、ＰＥＧ−ジオレイル、ＰＥＧ−ジステアリル、ＰＥＧ−ジアシルグリカミド（ＰＥＧ−ＤＡＧ）、ＰＥＧ−ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＰＰＥ）、ＰＥＧ−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡ）、Ｒ−３−［（ω）−メトキシポリ（エチレングリコール）２０００）カルバモイル）］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ）、ＰＥＧ−１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＬＰＥ）、ＰＥＧ−１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＭＰＥ）、ＰＥＧ−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＥＧ−ＤＰＰＣ）、１−Ｏ−（２’−（ω−メトキシポリエチレングリコール）スクシノイル）−２−Ｎ−ミリストイルスフィンゴシン（ＰＥＧ−ＣｅｒＣ１４）、または１−Ｏ−（２’−（ω−メトキシポリエチレングリコール）スクシノイル）−２−Ｎ−アラキドイルスフィンゴシン（ＰＥＧ−ＣｅｒＣ２０）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０６２８】
上記ＰＥＧ脂質の脂肪族鎖はそれぞれ、１４〜２２個の炭素（例えば、１４〜１６、１６〜１８、１４〜２０、または１４〜１８個の炭素）を有していてもよい。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ部分、例えば、ｍＰＥＧ−ＮＨ２は、約１０００、２０００、５０００、１０，０００、１５，０００、または２０，０００ドルトンの大きさを有する。いくつかの実施形態において、上記ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ−ＤＭＧである。
【０６２９】
本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、非拡散性ＰＥＧであるＰＥＧ脂質を含んでいてもよい。非拡散性ＰＥＧの非限定的な例としては、ＰＥＧ−ＤＳＧ及びＰＥＧ−ＤＳＰＥが挙げられる。
【０６３０】
ＰＥＧ脂質としては、米国特許第８，１５８，６０１号及び国際公開第ＷＯ２０１５／１３０５８４号及び第ＷＯ２０１２／０９９７５５号に記載されるＰＥＧが挙げられる。本明細書に記載のＰＥＧ脂質は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０００１２９号に記載のようにして合成することができる。
【０６３１】
いくつかの実施形態において、上記ＰＥＧ脂質は改変形態のＰＥＧ−ＤＭＧである。ＰＥＧ−ＤＭＧは以下の構造：
【０６３２】
【化２０１】
2022501348.tif 000231
【０６３３】
を有する。
特定の実施形態において、本発明で有用なＰＥＧ脂質はＰＥＧ化脂肪酸である。
一実施形態において、本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物中のＰＥＧ脂質の量は、約０．１ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約１．５ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約０．１ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約１．５ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約０．１ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約１．５ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約０．１ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％、約１．５ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％、約０．１ｍｏｌ％〜約１．５ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％〜約１．５ｍｏｌ％、または約１ｍｏｌ％〜約１．５ｍｏｌ％の範囲である。
【０６３４】
一実施形態において、本明細書に開示の脂質組成物中のＰＥＧ脂質の量、約２ｍｏｌ％である。一実施形態において、本明細書に開示の脂質組成物中のＰＥＧ脂質の量は約１．５ｍｏｌ％である。
【０６３５】
一実施形態において、本明細書に開示の脂質組成物中のＰＥＧ脂質の量は、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５ｍｏｌ％である。
【０６３６】
いくつかの態様において、本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物はＰＥＧ脂質を含まない。
その他の成分
本発明の組成物は、以前の節に記載される成分に加えて、１種以上の成分を含んでいてもよい。例えば、組成物は、ビタミン（例えば、ビタミンＡもしくはビタミンＥ）またはステロールなどの１種以上の疎水性の小分子を含んでいてもよい。
【０６３７】
組成物はまた、１種以上の透過性向上剤分子、炭水化物、ポリマー、治療薬、表面改変剤、または他の成分も含んでいてよい。透過性向上剤分子は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０２２２０６４号に記載される分子であってもよい。炭水化物としては、単糖（例えばグルコース）及び多糖（例えば、グリコーゲンならびにその誘導体及び類似体）を挙げることができる。
【０６３８】
ポリマーが組成物中に含まれていてもよく、且つ／または組成物をカプセル化または部分的にカプセル化するために使用されてもよい。ポリマーは生分解性及び／または生体適合性であってよい。ポリマーは、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバミン酸エステル、ポリ尿素、ポリカーボナート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアナート、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリロニトリル、及びポリアクリル酸エステルから選択されてもよく、但しこれらに限定はされない。例えば、ポリマーとしては、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−共−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−共−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリＤ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリＬ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−共−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−共−カプロラクトン−共−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−共−ＰＥＯ−共−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−共−ＰＰＯ−共−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリシアノアクリル酸アルキル、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リシン（ＰＬＬ）、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＡ）、ポリエチレングリコール、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリヒドロキシ酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリエステルエーテル、ポリカーボナート、ポリエチレン及びポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリアルキレングリコール）、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレンテレフタラートなどのポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）などのポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの誘導体化セルロース、ポリ（メチル（メタ）アクリル酸）（ＰＭＭＡ）、ポリ（メタ）アクリル酸エチル、ポリ（メタ）アクリル酸ブチル、ポリ（メタ）アクリル酸イソブチル、ポリ（メタ）アクリル酸ヘキシル、ポリ（メタ）アクリル酸イソデシル、ポリ（メタ）アクリル酸ラウリル、ポリ（メタ）アクリル酸フェニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸イソプロピル、ポリアクリル酸イソブチル、ポリアクリル酸オクタデシル、及びそれらのコポリマー及び混合物などのアクリル酸のポリマー、ポリジオキサノン及びそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカン酸、ポリプロピレンフマラート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリオキサミン、ポリ（オルト）エステル、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリ（ラクチド−共−カプロラクトン）、ならびにトリメチレンカーボナート、ポリビニルピロリドンを挙げることができる。
【０６３９】
治療薬としては、細胞毒性剤、化学療法剤、及び他の治療薬を挙げることができるが、これらに限定はされない。細胞毒性剤としては、例えば、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、プロマイシン、メイタンシノイド、ラケルマイシン、及びそれらの類似体を挙げることができる。放射性イオンもまた治療薬として使用することができ、放射性イオンとしては、例えば、放射性のヨウ素、ストロンチウム、リン、パラジウム、セシウム、イリジウム、コバルト、イットリウム、サマリウム、及びプラセオジムを挙げることができる。他の治療薬としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、及び５−フルオロウラシル、及びｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、ラケルマイシン、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、ならびにｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）、及びシスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン）、ならびに抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、及びメイタンシノイド）を挙げることができる。
【０６４０】
界面活性剤としては、アニオン性タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）、界面活性剤（例えば、ジメチルジオクタデシル−アンモニウムブロムイドなどのカチオン性界面活性剤）、糖または糖誘導体（例えばシクロデキストリン）、核酸、ポリマー（例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール、及びポロキサマー）、粘液溶解剤（例えば、アセチルシステイン、ヨモギ、ブロメライン、パパイン、クレロデンドルム、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトスタイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルソリン、チモシンβ４、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、及びエルドステイン）、ならびにＤＮアーゼ（例えばｒｈＤＮアーゼ））が挙げられるが、これらに限定はされない。表面改変剤は、ナノ粒子内及び／または組成物の表面上に配置することができる（例えば、コーティング、吸着、共有結合、または他のプロセスによって）。
【０６４１】
本発明の組成物は、これらの成分に加えて、医薬組成物において有用な任意の物質を含んでいてもよい。例えば、本組成物は、１種以上の溶媒、分散媒体、希釈剤、分散助剤、懸濁助剤、造粒助剤、崩壊剤、充填剤、滑剤、液体ビヒクル、結合剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしく乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、油、防腐剤、及び他の種などの、但しこれらに限定されない、１種以上の薬学的に許容される賦形剤または副成分を含んでいてもよい。ワックス、バター、着色料、コーティング剤、香味料、及び芳香剤などの賦形剤も挙げることができる。薬学的に許容される賦形剤は当技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ，  ２００６を参照されたい）。
【０６４２】
希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、及び／もしくはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。造粒剤及び分散剤は、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木質製品、天然カイメン、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、ならびに／またはそれらの組み合わせからなる非限定的な一覧から選択することができる。
【０６４３】
界面活性剤及び／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド状クレー（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びＶＥＥＧＵＭ（登録商標）［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、ｔｒｉａｃｅｔｉｎ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン［ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０］、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０］、モノパルミチン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）４０］、モノステアリン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）６０］、トリステアリン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン［ＭＹＲＪ（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、及びＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ポリビニルピロリドン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュサートナトリウム、及び／またはそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０６４４】
結合剤は、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）、ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然及び合成のガム（例えば、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスのエキス、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム、ｉｓａｐｏｌ  ｈａｓｋの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、及びカラマツ由来のアラビノガラクタン）；アルギン酸塩；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリル酸エステル；ワックス；水；アルコール；及びそれらの組み合わせ、または任意の他の適宜の結合剤であってよい。
【０６４５】
防腐剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び／または他の防腐剤が挙げられるが、これらに限定はされない。抗酸化剤としては、α−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ亜硫酸水素カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、及び／または亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定はされない。キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及び／またはエデト酸三ナトリウムが挙げられる。抗菌性防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及び／またはチメロサールが挙げられるが、これらに限定はされない。抗真菌性防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及び／またはソルビン酸が挙げられるが、これらに限定はされない。アルコール防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、ベンジルアルコール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、及び／またはフェニルエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定はされない。酸性防腐剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及び／またはフィチン酸が挙げられるが、これらに限定はされない。他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ亜硫酸水素カリウム、ＧＬＹＤＡＮＴ  ＰＬＵＳ（登録商標）、ＰＨＥＮＯＮＩＰ（登録商標）、メチルパラベン、ＧＥＲＭＡＬＬ（登録商標）１１５、ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標）ＩＩ、ＮＥＯＬＯＮＥ（商標）、ＫＡＴＨＯＮ（商標）、及び／またはＥＵＸＹＬ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０６４６】
緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、アミノスルホン酸緩衝液（例えばＨＥＰＥＳ）、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱因子を含まない水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる非限定的な群より選択することができる。
【０６４７】
油としては、アーモンド油、アンズ核油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロスグリ種子油、ルリジサ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナバ油、ヒマシ油、シナモン油、カカオ脂、ヤシ油、肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、マツヨイグサ油、魚油、アマニ油、ゲラニオール、ウリ油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、モモ核油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、ナタネ油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サスカナ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイボリー油、サジー油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、チャノキ油、アザミ油、ツバキ油、ベチバ油、クルミ油、及び小麦胚芽油、ならびにステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、シメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。
ＲＮＡ
ＲＮＡはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）であってよい。ｍＲＮＡは、天然に存在するまたは天然に存在しないｍＲＮＡであってよい。ｍＲＮＡは、１つ以上の修飾された核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを含んでいてもよい。ｍＲＮＡの核酸塩基は、プリンもしくはピリミジンまたはそれらの誘導体などの有機塩基である。核酸塩基は、カノニカルな塩基（例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、及びシトシン）、あるいは、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、及び／もしくはチオによる置換を含む、但しこれらに限定されない１つ以上の置換または修飾；１つ以上の環の縮合または開環；酸化；及び／または還元を含む非カノニカルなあるいは修飾された塩基であってもよい。したがって、核酸塩基は、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、７−メチルグアニン、５−メチルシトシン、５−ヒドロキシメチルシトシン、チミン、シュードウラシル、ジヒドロウラシル、ヒポキサンチン、及びキサンチンからなる非限定的な群より選択することができる。
【０６４８】
ｍＲＮＡのヌクレオシドは、核酸塩基との組み合わせで糖分子（例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、もしくはそれらのデオキシ誘導体などの５炭糖または６炭糖）を含む化合物である。ヌクレオシドは、カノニカルなヌクレオシド（例えば、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン、５−メチルウリジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシシチジン、デオキシウリジン、及びチミジン）またはその類似体であってもよく、上記核酸塩基及び／もしくは糖成分の、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、及び／またはチオによる置換を含む、但しこれらに限定されない１つ以上の置換または修飾；１つ以上の環の縮合または開環；酸化；及び／または還元を含んでいてもよい。
【０６４９】
ｍＲＮＡのヌクレオチドは、ヌクレオシド及びリン酸基またはそれに代わる基（例えば、ボラノリン酸、チオリン酸、セレノリン酸、ホスホン酸、アルキル基、アミダート、及びグリセロール）を含む化合物である。ヌクレオチドは、カノニカルなヌクレオチド（例えば、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン、５−メチルウリジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシシチジン、デオキシウリジン、及びチミジンモノリン酸）またはその類似体であってよく、上記核酸塩基、糖、及び／もしくはリン酸またはそれに代わる成分の、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、及び／またはチオによる置換を含む、但しこれらに限定されない１つ以上の置換または修飾；１つ以上の環の縮合または開環；酸化；及び／または還元を含んでいてもよい。ヌクレオチドは、１つ以上のリン酸基またはそれに代わる基を含んでいてもよい。例えば、ヌクレオチドは、ヌクレオシド及び三リン酸基を含んでいてもよい。「ヌクレオシド三リン酸」（例えば、グアノシン三リン酸、アデノシン三リン酸、シチジン三リン酸、及びウリジン三リン酸）は、カノニカルなヌクレオシド三リン酸またはその類似体もしくは誘導体を指してもよく、本明細書に記載の１つ以上の置換または修飾を含んでいてもよい。例えば、「グアノシン三リン酸」は、カノニカルなグアノシン三リン酸、７−メチルグアノシン三リン酸、または本明細書に包含される他の任意の定義を含むと解されるべきである。
【０６５０】
ｍＲＮＡは、５’非翻訳領域、３’非翻訳領域、及び／またはコード配列もしくは翻訳配列を含んでいてもよい。ｍＲＮＡは、数十、数百、または数千の塩基対を含む、任意の数の塩基対を含んでいてもよい。任意の数（例えば、すべて、一部、もしくはゼロ個）の核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドが、カノニカルな種の類似体であってよく、置換されていても、修飾されていても、または他の形態で天然に存在しなくてもよい。特定の実施形態において、特定の核酸塩基の種類のすべてが修飾されていてもよい。例えば、ｍＲＮＡ中のすべてのシトシンが５−メチルシトシンであってもよい。
【０６５１】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、５’キャップ構造、鎖終結ヌクレオチド、ステムループ、ポリＡ配列、及び／またはポリアデニル化シグナルを含んでいてもよい。
キャップ構造またはキャップ種は、リンカーによって連結された２つのヌクレオシド部分を含む化合物であり、天然に存在するキャップ、天然に存在しないキャップ、またはキャップアナログ、もしくは抗リバースキャップアナログ（ＡＲＣＡ）から選択することができる。キャップ種は、１つ以上の修飾ヌクレオシド及び／またはリンカー部分を含んでいてもよい。例えば、天然のｍＲＮＡキャップは、グアニンヌクレオチド及び７位でメチル化されたグアニン（Ｇ）ヌクレオチドであって、その５’位で三リン酸結合によって結合された上記ヌクレオチド、例えば、一般的にはｍ７ＧｐｐｐＧと記述されるｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇを含んでいてもよい。キャップ種はまた、抗リバースキャップアナログであってもよい。キャップ種としては、ｍ７ＧｐｐｐＧ、ｍ７Ｇｐｐｐｍ７Ｇ、ｍ７３’ｄＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３’ＧｐｐｐＧ、ｍ２７Ｏ３’ＧｐｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ２’ＧｐｐｐｐＧ、ｍ７Ｇｐｐｐｍ７Ｇ、ｍ７３’ｄＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３’ＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３’ＧｐｐｐｐＧ、及びｍ２７，Ｏ２’ＧｐｐｐｐＧが挙げられる。
【０６５２】
これに代えて、またはこれに加えて、ｍＲＮＡは鎖終結ヌクレオシドを含んでいてもよい。例えば、鎖終結ヌクレオシドとしては、ヌクレオシドであって、それらの糖基の２’及び／または３’位で脱酸素化されたヌクレオシドを挙げることができる。かかる種としては、３’−デオキシアデノシン（コルジセピン）、３’−デオキシウリジン、３’−デオキシシトシン、３’−デオキシグアノシン、３’−デオキシチミン、及び２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシウリジン、２’，３’−ジデオキシシトシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、及び２’，３’−ジデオキシチミンを挙げることができる。
【０６５３】
これに代えて、またはこれに加えて、ｍＲＮＡはヒストンステムループなどのステムループを含んでいてもよい。ステムループは、１、２、３、４、５、６、７、８個、またはそれを超えるヌクレオチド塩基対を含んでいてもよい。例えば、ステムループは、４、５、６、７、または８個のヌクレオチド塩基対を含んでいてもよい。ステムループは、ｍＲＮＡの任意の領域に位置していてもよい。例えば、ステムループは、非翻訳領域（５’非翻訳領域もしくは３’非翻訳領域）、コード領域、もしくはポリＡ配列中、その前、またはその後に位置していてもよく、あるいはテールであってもよい。
【０６５４】
これに代えて、またはこれに加えて、ｍＲＮＡはポリＡ配列及び／またはポリアデニル化シグナルを含んでいてもよい。ポリＡ配列は、完全にまたは大部分がアデニンヌクレオチドまたはそれらの類似体もしくは誘導体から構成されていてもよい。ポリＡ配列は、ｍＲＮＡの３’非翻訳領域に隣接して位置するテールであってもよい。ｍＲＮＡは、天然に存在するかもしくは天然に存在しない、または他の形態で修飾されたポリペプチドを含む、任意の目的のポリペプチドをコードしていてもよい。ｍＲＮＡによってコードされるポリペプチドは、任意の大きさのポリペプチドであってよく、任意の二次構造または活性を有していてもよい。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡによってコードされるポリペプチドは、細胞中で発現される場合、治療効果を有していてもよい。
組成物
本発明の脂質ナノ粒子はイオン性脂質及び構造成分を含み、上記構造成分は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、もしくは式ＸＩＩＩの化合物、または表１〜１４に示す化合物）、あるいは表１５の化合物１３１〜１３３のいずれか１種を含む。上記脂質ナノ粒子は、１種以上の構造脂質、１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、１種以上のＰＥＧ脂質、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含んでいてもよい。例えば、脂質ナノ粒子は、４０ｍｏｌ％のイオン性脂質、約１５ｍｏｌ％の非カチオン性ヘルパー脂質、約４３．５ｍｏｌ％の構造成分、及び約１．５％のＰＥＧ脂質を含んでいてもよい。脂質ナノ粒子は核酸分子（例えばｍＲＮＡ）をさらに含んでいてもよい。
【０６５５】
例示的な本発明の化合物としては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、及び式ＸＩＩＩ式の化合物が挙げられる。さらなる例示的な本発明の化合物としては、表１〜１４に示す化合物が挙げられる。
【０６５６】
本発明の組成物は、１つ以上の特定の用途または標的に向けて設計することができる。例えば、組成物は、腎系などの哺乳動物の体内の特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群にｍＲＮＡを送達するように設計することができる。特定の身体上の標的に対する選択性を高めるために、組成物の物理化学的特性を変化させることができる。例えば、種々の器官の開窓の大きさに基づいて、粒度を調整してもよい。組成物に含まれるｍＲＮＡも、所望の送達標的または複数の標的に依拠する。例えば、ｍＲＮＡは、特定の適応症、疾病、疾患、もしくは障害に向けて、及び／または特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群への送達（例えば、局所的または特異的な送達）に向けて選択することができる。組成物は、１種以上の目的のポリペプチドをコードする１種以上のｍＲＮＡ分子を含んでいてよい。
【０６５７】
組成物中のｍＲＮＡの量は、当該ｍＲＮＡの大きさ、配列、及び他の特性に依存していてよい。組成物中のｍＲＮＡの量はまた、当該組成物の粒度、組成、所望の標的、及び他の特性にも依存していてよい。ｍＲＮＡと他の要素（例えば脂質）との相対的な量もまた変化してよい。いくつかの実施形態において１種以上のイオン性脂質、構造成分、１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、１種以上のＰＥＧ脂質、またはそれらの任意の組み合わせの、組成物中のｍＲＮＡに対するｗｔ／ｗｔ比は、約５：１〜約５０：１、例えば、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、及び５０：１であってよい。例えば、１種以上のイオン性脂質、構造成分、１種以上の非カチオン性ヘルパー脂質、１種以上のＰＥＧ脂質、またはそれらの任意の組み合わせの、ｍＲＮＡに対するｗｔ／ｗｔ比は、約１０：１〜約４０：１であってよい。組成物中のｍＲＮＡの量は、例えば、吸収分光法（例えば、紫外−可視光分光法）を使用して測定することができる。
【０６５８】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡ、脂質ナノ粒子、及びそれらの量は、特定のＮ：Ｐ比を与えるように選択してもよい。本組成物のＮ：Ｐ比とは、ｍＲＮＡ中のリン酸基の数に対する１種以上の脂質中の窒素原子のモル比をいう。一般に、より低いＮ：Ｐ比が好ましい。上記ｍＲＮＡ、脂質ナノ粒子、及びそれらの量は、約２：１〜約８：１、例えば、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、及び８：１のＮ：Ｐ比を与えるように選択してもよい。特定の実施形態において、上記Ｎ：Ｐ比は約２：１〜約５：１であってよい。
物理的特性
組成物の特性は該組成物の成分に依存する場合がある。同様に、組成物の特性は、その成分の絶対量または相対量に依存する場合がある。例えば、より高いモル分率のカチオン性脂質を含む組成物は、より低いモル分率のカチオン性脂質を含む組成物とは異なる特性を有する場合がある。特性はまた、当該組成物の調製の方法及び条件に応じて変化する場合がある。
【０６５９】
組成物は様々な方法でキャラクタライズすることができる。例えば、顕微鏡法（例えば、透過型電子顕微鏡法または走査型電子顕微鏡法）を使用して、組成物の形態学及び粒度分布を調べることができる。動的光散乱法または電位差測定法（例えば電位差滴定法）を使用して、ゼータ電位を測定することができる。動的光散乱法を利用して粒度を測定することもできる。Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，  Ｍａｌｖｅｒｎ，  Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）などの機器を使用して、粒度、多分散性指数、及びゼータ電位などの組成物の複数の特性を測定することもできる。
【０６６０】
本発明の組成物の平均粒度は、数十ｎｍ〜数百ｎｍであってよい。例えば、上記平均粒度は、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、例えば、約４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、または１５０ｎｍであってよい。いくつかの実施形態において、組成物の上記平均粒度は約８０ｎｍ〜約１２０ｎｍであってよい。特定の実施形態において、上記平均粒度は約９０ｎｍであってよい。
【０６６１】
本発明の組成物は比較的に均一であることができる。多分散性指数を用いて、組成物の均一性、例えば、本組成物の粒度分布を示すことができる。小さい（例えば０．３未満の）多分散性指数は一般に狭い粒度分布を示す。本発明の組成物は、約０〜約０．１８、例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、または０．１８の多分散性指数を有していてもよい。いくつかの実施形態において、組成物の多分散性指数は、約０．１３〜約０．１７であってよい。
【０６６２】
組成物のゼータ電位を使用して、本組成物の動電学的電位を示すことができる。例えば、ゼータ電位は組成物の表面電荷を表すことができる。より高いレベルで荷電した種は、細胞、組織、及び体内の他の要素と望ましくない相互作用をする可能性があることから、正にしても負にしても、比較的低電荷の組成物が一般に望ましい。いくつかの実施形態において、本発明の組成物のゼータ電位は、約−１０ｍＶ〜約＋２０ｍＶであってよい。
【０６６３】
ｍＲＮＡのカプセル化の効率は、与えられた当初の量に対する、調製後にカプセル化されたまたは他の形態で組成物に結び付いたｍＲＮＡの量を表す。上記カプセル化効率は高い（例えば１００％に近い）ことが望ましい。上記カプセル化効率は、例えば、当該組成物を１種以上の有機溶媒または界面活性剤で分離させる前後で、当該組成物を含む溶液中のｍＲＮＡの量を比較することによって測定することができる。蛍光を用いて、溶液中の遊離ｍＲＮＡの量を測定することができる。本発明の組成物に関しては、ｍＲＮＡのカプセル化効率は、少なくとも５０％、例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であってよい。いくつかの実施形態において、上記カプセル化効率は少なくとも８０％であってよい。特定の実施形態において、上記カプセル化効率は少なくとも９０％であってよい。
【０６６４】
本発明の組成物は、任意選択で、１種以上のコーティングを備えていてもよい。例えば、組成物は、コーティングを有するカプセル剤、フィルム剤、または錠剤に製剤化されてもよい。本発明の組成物を含むカプセル剤、フィルム剤、または錠剤は、任意の有用な大きさ、引張強さ、硬さ、または密度を有していてもよい。
医薬組成物
本発明の組成物は、全体をまたは一部を、医薬組成物として製剤化してもよい。本発明の医薬組成物は１種以上の組成物を含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、１種以上の異なるｍＲＮＡを含む１種以上の組成物を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの１種以上の薬学的に許容される賦形剤または副成分をさらに含んでいてもよい。医薬組成物及び薬剤の製剤及び製造に関する概括的な指針は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ，  ２００６において利用可能である。いずれかの従来の賦形剤または副成分が本発明の組成物の１種以上の成分と不適合の可能性がある場合を除いて、従来の賦形剤及び副成分を本発明のいずれかの医薬組成物に使用することができる。賦形剤または副成分は、それを組成物の成分と組み合わせることによって、望ましくない生物学的影響または他の形態の有害な影響が生じる可能性がある場合、組成物の当該成分と適合性がない場合がある。
【０６６５】
いくつかの実施形態において、１種以上の賦形剤または副成分は、本発明の組成物を含む医薬組成物の総質量または総体積の５０％超を構成していてもよい。例えば、上記１種以上の賦形剤または副成分は、医薬組成物の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上を構成していてもよい。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤の純度は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％である。いくつかの実施形態において、賦形剤は、ヒトにおける使用及び獣医学的使用が認可されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局によって認可されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は医薬品グレードである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／または国際薬局方の基準を満たす。
【０６６６】
本開示に係る医薬組成物中の上記１種以上の組成物、上記１種以上の薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意のさらなる成分の相対的な量は、治療を受ける対象の個々のアイデンティティー、背格好、及び／または状態に応じて、さらには当該組成物が投与される経路に応じて変化することとなる。例として、医薬組成物は、０．１％〜１００％（ｗｔ／ｗｔ）の１種以上の組成物を含んでいてもよい。
【０６６７】
組成物及び／または１種以上の組成物を含む医薬組成物は、腎系などの１種以上の特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群にｍＲＮＡを送達することによって提供される治療効果から利益を受けることができる患者または対象を含む、任意の患者または対象に投与することができる。本明細書でなされる組成物及び組成物を含む医薬組成物の説明は、主としてヒトへの投与に適した組成物を対象とするが、当業者であれば、かかる組成物が概括的には任意の他の哺乳動物への投与に適していることを理解しよう。ヒトへの投与に適した組成物を、当該組成物を様々な動物への投与に適したものにするために改変することは十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者であれば、もしあれば、単に通常の実験によってかかる改変を設計及び／または実行することができる。組成物の投与が企図される対象としては、ヒト、他の霊長動物、ならびにウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、及び／またはラットなどの商業的に関連する哺乳動物が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０６６８】
１種以上の組成物を含む医薬組成物は、薬理学の分野において公知の、または今後開発される任意の方法によって調製することができる。かかる調製方法は、概括的には、有効成分を賦形剤及び／または１種以上の他の副成分と組み合わせること、次いで、それが望ましいまたは必要な場合には、製品を所望の単回投与単位または複数回投与単位に分割、賦形、及び／または包装することを含む。
【０６６９】
本開示に係る医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／もしくは複数の単回単位用量として、調製、包装、ならびに／または販売されてもよい。本明細書では、「単位用量」とは、所定量の有効成分（例えば組成物）を含む医薬組成物の量である。上記有効成分の量は、一般には、対象に投与される有効成分の投与量、及び／またはかかる投与量の利便性のよい一部分、例えば、かかる投与量の２分の１または３分の１に等しい。
【０６７０】
本発明の医薬組成物は、様々な投与経路及び投与方法に適した様々な形態で調製することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、液体剤形（例えば、乳液剤、マイクロエマルション剤、ナノエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤）、注射剤形態、固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤）、局所投与及び／または経皮投与用剤形（例えば、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、及びパッチ剤）、懸濁液剤、粉末剤、及び他の形態で製剤化することができる。
【０６７１】
経口投与及び非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳液剤、マイクロエマルション剤、ナノエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及び／またはエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定はされない。液体剤形は、有効成分に加えて、例えば、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボナート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤、ならびに乳化剤などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでいてもよい。経口用組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料、及び／または芳香剤を含んでいてもよい。非経口投与用の特定の実施形態において、組成物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及び／またはそれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
【０６７２】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用の水性または油性懸濁液剤は、適宜の分散剤、湿潤剤、及び／または懸濁剤を使用し、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤及び／または溶媒中の無菌の注射用溶液剤、懸濁液剤、及び／または乳液剤であってよい。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。無菌の不揮発性油が従来より溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の刺激のない不揮発性油を用いることができる。オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤化に使用することができる。
【０６７３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通してろ過することによって、及び／あるいは使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解または分散することができる殺菌固体組成物の形態で殺菌剤を導入することによって、滅菌することができる。
【０６７４】
有効成分の効果を長く維持するために、多くの場合、皮下注射または筋肉内注射による有効成分の吸収を遅延させることが望ましい。水溶性の低い結晶性または非晶性物質の懸濁液を使用することによって、これを実現することができる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次いで溶解速度は結晶径及び結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口投与された剤形の遅延吸収は、当該薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポ剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作成される。ポリマーに対する薬物の比率及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーとしてはポリオルトエステル及びポリ無水物が挙げられる。デポ注射用製剤は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することによって製剤化される。
【０６７５】
直腸投与または膣投与用の組成物は、一般的には、組成物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸腔もしくは膣腔中で融解し、有効成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックスなどの適宜の非刺激性賦形剤と混合することによって製剤化することができる坐剤である。
【０６７６】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、フィルム剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。かかる固体剤形においては、有効成分は、少なくとも１種の、不活性であり薬学的に許容される、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの賦形剤、及び／または充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアガム）、吸湿剤（例えばグリセロール）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）、吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイトクレー、ケイ酸塩）、及び滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
【０６７７】
類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングならびにシェルを用いて製剤化されてもよい。上記固体剤形は、任意選択で乳濁剤を含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみにおいて、または腸管の特定の部分において優先的に有効成分を（任意選択で遅延形態で）放出する組成物であってもよい。用いることができる包埋用組成物としては高分子物質及びワックスが挙げられるが、これらに限定はされない。類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用することができる。
【０６７８】
組成物の局所及び／または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、及び／またはパッチ剤を挙げることができる。概括的には、有効成分を無菌条件下で薬学的に許容される賦形剤及び／または任意の必要な防腐剤及び／または必要に応じて緩衝剤と混合する。さらに、本開示は、経皮パッチ剤の使用を企図しており、多くの場合、経皮パッチ剤は身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。かかる剤形は、例えば、本化合物を適宜の媒体中に溶解及び／または分配することによって製剤化することができる。あるいはまたはそれに加えて、速度制御膜を設けることによって、及び／または本化合物をポリマーマトリクス及び／またはゲル中に分散させることによって、速度を制御してもよい。
【０６７９】
本明細書に記載の皮内医薬組成物を送達する際に使用するのに適した装置としては、米国特許４，８８６，４９９、５，１９０，５２１、５，３２８，４８３、５，５２７，２８８、４，２７０，５３７、５，０１５，２３５、５，１４１，４９６、及び５，４１７，６６２に記載されるものなどの、短針装置が挙げられる。皮内組成物は、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／３４８５０及びその機能的等価物に記載されるものなど、皮膚中への針の有効貫通長さを制限する装置によって投与することができる。液体ジェットインジェクターを介して、及び／または角質層を貫通し、真皮に到達するジェットを生み出す針を介して、液体組成物を真皮に送達するジェット注射装置が好適である。ジェット注射装置は、例えば、米国特許５，４８０，３８１、５，５９９，３０２、５，３３４，１４４、５，９９３，４１２、５，６４９，９１２、５，５６９，１８９、５，７０４，９１１、５，３８３，８５１、５，８９３，３９７、５，４６６，２２０、５，３３９，１６３、５，３１２，３３５、５，５０３，６２７、５，０６４，４１３、５，５２０，６３９、４，５９６，５５６、４，７９０，８２４、４，９４１，８８０、４，９４０，４６０、及びＰＣＴ公開ＷＯ９７／３７７０５及びＷＯ９７／１３５３７に記載される。圧縮ガスを使用して粉末形態のワクチンを皮膚の外層から真皮まで加速する弾道粉末／粒子送達装置が好適である。あるいはまたはそれに加えて、従来の注射器を皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。
【０６８０】
局所投与に好適な製剤としては、塗布剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏、及び／もしくはペースト剤などの油中水型及び／もしくは水中油型乳液剤、及び／または溶液剤及び／または懸濁液剤などの液体ならびに／あるいは半液体製剤が挙げられるが、これらに限定はされない。局所投与製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗｔ／ｗｔ）の有効成分を含んでいてもよい。但し、有効成分の濃度は、当該溶媒中の当該有効成分の溶解度の限度と同程度に高くてもよい。局所投与用製剤は、本明細書に記載の１種以上の更なる成分をさらに含んでいてもよい。
【０６８１】
医薬組成物は、口腔を介した肺投与に適した製剤で、製剤化、包装、及び／または販売されてもよい。かかる製剤は、有効成分を含み、径が約０．５ｎｍ〜約７ｎｍまたは約１ｎｍ〜約６ｎｍの範囲である乾燥粒子を含んでいてもよい。かかる組成物は、利便性の点では、噴射剤の流れが送り込まれ、粉末を分散させる乾燥粉末リザーバを備える装置を使用する、ならびに／または密閉容器中の低沸点噴射剤に溶解及び／もしくは懸濁させた有効成分を備える装置などの、自己噴射性溶媒／粉末分配容器を使用する投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、粒子であって、該粒子の重量で少なくとも９８％の径が０．５ｎｍより大きく、該粒子の数で少なくとも９５％の径が７ｎｍ未満である上記粒子を含む。あるいは、上記粒子の重量で少なくとも９５％の径が１ｎｍよりも大きく、上記粒子の数で少なくとも９０％の径が６ｎｍ未満である。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでいてもよく、単位剤形で利便性よく提供される。
【０６８２】
低沸点噴射剤としては、一般に、大気圧での沸点が６５°Ｆ未満である液体噴射剤が挙げられる。一般に、上記噴射剤は本組成物の５０％〜９９．９％（ｗｔ／ｗｔ）を構成していてもよく、有効成分は本組成物の０．１％〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成していてもよい。噴射剤は、液体の非イオン性界面活性剤及び／もしくは固体のアニオン性界面活性剤ならびに／または（粒度が、有効成分を含む粒子と同一オーダーであってよい）固体希釈剤などの、さらなる成分をさらに含んでいてもよい。
【０６８３】
肺送達用に製剤化される医薬組成物は、溶液及び／または懸濁液の液滴の形態で有効成分を提供してもよい。かかる製剤は、有効成分を含む、任意選択で滅菌された、水性及び／もしくは希薄なアルコール溶液及び／または懸濁液として、製剤化、包装、ならびに／あるいは販売することができ、任意の噴霧（ｎｅｂｕｌｉｚａｔｉｏｎ）及び／または噴霧（ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ）装置を使用して利便性よく投与することができる。かかる製剤は、サッカリンナトリウムなどの香味料、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、及び／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの防腐剤を含む、但しこれらに限定されない１種以上のさらなる成分をさらに含んでいてもよい。この投与経路によって提供される液滴の平均径は、約１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲であってよい。
【０６８４】
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達にも有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、有効成分を含み、平均粒子径が約０．２μｍ〜５００μｍである粗粉である。かかる製剤は、嗅ぎタバコを吸うやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末の容器から鼻腔を通して素早く吸入することによって投与される。
【０６８５】
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、わずか約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から１００％（ｗｔ／ｗｔ）という高濃度までの有効成分を含んでいてもよく、本明細書に記載の１種以上のさらなる成分を含んでいてもよい。医薬組成物は、頬側投与に適した製剤で製剤化、包装、及び／または販売されてもよい。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤及び／またはロゼンジ剤の形態であってもよく、例えば、０．１％〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）の有効成分を含んでいてもよく、その残りの部分は、溶解性及び／または分解性組成物、ならびに任意選択で、本明細書に記載の１種以上のさらなる成分を含んでいてよい。あるいは、頬側投与に適した製剤は、有効成分を含む粉末ならびに／あるいはエアロゾル化及び／もしくは噴霧化された溶液及び／または懸濁液を含んでいてもよい。かかる粉末化、エアロゾル化、及び／もしくは噴霧化された製剤の平均粒子径ならびに／または平均液滴径は、分散させた場合、約０．１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲であってよく、また上記製剤は、１種以上の任意の本明細書に記載のさらなる成分をさらに含んでいてもよい。
【０６８６】
医薬組成物は、眼科投与に好適な製剤で製剤化、包装、及び／または販売されてもよい。かかる製剤は、例えば、０．１／１．０％（ｗｔ／ｗｔ）の有効成分の、水性もしくは油性の液体賦形剤中の溶液及び／または懸濁液を含む点眼薬の形態であってよい。かかる点眼薬は、緩衝剤、塩、及び／または１種以上の本明細書に記載の任意のさらなる成分をさらに含んでいてもよい。有用な他の眼科投与用製剤としては、微結晶形態及び／またはリポソーム調製物中に有効成分を含む眼科投与用製剤が挙げられる。点耳薬及び／または点眼薬は、本開示の範囲内であることが企図される。
細胞におけるポリペプチドの産生方法
本開示は、哺乳動物細胞中における目的のポリペプチドの産生方法を提供する。ポリペプチドの産生方法は、細胞を、当該の目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含む組成物に接触させることを含む。該細胞を上記組成物に接触させると、上記ｍＲＮＡが細胞中に取り込まれ、そこで翻訳されて、目的のポリペプチドを産生することができる。
【０６８７】
概括的には、哺乳動物細胞を、目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含む組成物に接触させるステップは、インビボ、エクスビボ、培養中、またはインビトロで実施することができる。細胞と接触させる組成物の量、及び／または上記組成物中のｍＲＮＡの量は、接触させる細胞または組織の種類、投与手段、上記組成物及び該組成物中のｍＲＮＡの物理化学的特性（例えば、粒度、電荷、及び化学的組成）、ならびにその他の因子に依存する場合がある。一般的には、有効量の上記組成物によって、当該細胞においてポリペプチドを効率的に産生することが可能になる。効率の測定基準としては、ポリペプチドの翻訳（ポリペプチドの発現によって示される）、ｍＲＮＡ分解のレベル、及び免疫応答の指標を挙げることができる。
【０６８８】
ｍＲＮＡを含む組成物を細胞に接触させるステップは、トランスフェクションを含んでいても、またはトランスフェクションを生じさせてもよい。組成物の非カチオン性ヘルパー脂質に含まれるリン脂質は、例えば、細胞膜もしくは細胞内膜と相互作用及び／または融合することによって、トランスフェクションを促進し、ならびに／あるいはトランスフェクション効率を高める場合がある。トランスフェクションによって細胞内のｍＲＮＡの翻訳が可能になる場合がある。
【０６８９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は治療薬として使用することができる。例えば、組成物に含まれるｍＲＮＡは、治療用ポリペプチドを（例えば翻訳可能領域中に）コードし、細胞に接触及び／または侵入（例えば、トランスフェクション）すると治療用ポリペプチドを産生することができる。他の実施形態において、本発明の組成物に含まれるｍＲＮＡは、対象の免疫を改善または向上させることができるポリペプチドをコードしていてもよい。例えば、ｍＲＮＡは顆粒球コロニー刺激因子またはトラスツズマブをコードしていてもよい。
【０６９０】
特定の実施形態において、本発明の組成物に含まれるｍＲＮＡは、本組成物と接触する細胞中に実質的に存在しない場合がある１種以上のポリペプチドを置換することができる組換えポリペプチドをコードしていてもよい。上記１種以上の実質的に存在しないポリペプチドは、それをコードする遺伝子またはその調節経路の遺伝子変異に起因して欠失している可能性がある。あるいは、上記ｍＲＮＡの翻訳によって産生される組換えポリペプチドは、上記細胞の中、該細胞の表面上に存在する、または該細胞から分泌される内因性タンパク質の活性に拮抗する場合がある。拮抗作用のある組換えポリペプチドは、変異によって生じる活性の変化または局在化などの、上記内因性タンパク質の活性によって生じる有害な影響と戦うのに望ましい場合がある。別の選択肢において、上記ｍＲＮＡの翻訳によって産生される組換えポリペプチドは、上記細胞の中、該細胞の表面上に存在する、または該細胞から分泌される生物学的部分の活性に間接的または直接的に拮抗する場合がある。拮抗を受ける生物学的部分としては、脂質（例えばコレステロール）、リポタンパク質（例えば低密度リポタンパク質）、核酸、炭水化物、及び小分子毒素を挙げることができるが、これらに限定はされない。上記ｍＲＮＡの翻訳によって産生される組換えポリペプチドは、核などの特定の区画内などの当該細胞内に局在化されるように操作されていてもよく、または該細胞から分泌されるように、もしくは該細胞の原形質膜へ移行するように操作されていてもよい。
【０６９１】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡを含む組成物に細胞を接触させることによって、外因性核酸に対する細胞の自然免疫応答が低下する場合がある。翻訳可能領域を含む第１の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第１の組成物に細胞を接触させ、第１の外因性ｍＲＮＡに対する当該細胞の自然免疫応答のレベルを測定してもよい。続いて、第１の量と比較してより少ない量である第２の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第２の組成物に上記細胞を接触させてもよい。あるいは、第２の組成物は、第１の量の、第１の外因性ｍＲＮＡとは異なる第２の外因性ｍＲＮＡを含んでいてもよい。上記細胞を第１及び第２の組成物に接触させる上記ステップを１回以上繰り返してもよい。さらに、上記細胞中でのポリペプチド産生（例えば翻訳）の効率を任意選択で測定してもよく、目標とするタンパク質の産生効率が達成されるまで、上記細胞を第１及び／または第２の組成物に繰り返し再接触させてもよい。
ｍＲＮＡの細胞への送達方法
本開示はｍＲＮＡの哺乳動物細胞への送達方法を提供する。ｍＲＮＡの細胞への送達は、当該ｍＲＮＡを含む組成物を対象に投与することを含み、上記組成物の投与は、上記細胞を上記組成物に接触させることを含む。上記細胞を上記組成物に接触させると、該細胞中で翻訳可能なｍＲＮＡが翻訳されて、目的のポリペプチドを産生することができる。但し、実質的に翻訳可能ではないｍＲＮＡも細胞に送達してよい。実質的に翻訳不能のｍＲＮＡはワクチンとして有用である場合があり、且つ／または細胞の翻訳成分を隔離して、当該細胞中の他の種の発現を低下させる場合がある。
【０６９２】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、特定の種類または種別の細胞を標的としてもよい。例えば、細胞表面上のタンパク質結合パートナー（例えば、抗体またはその機能的フラグメント、足場タンパク質、もしくはペプチド）または受容体をコードするｍＲＮＡが組成物に含まれていてもよい。ｍＲＮＡは、それに加えてまたはそれに代えて、脂質、炭水化物、または他の生物学的部分の合成及び細胞外局在化を指示するために使用されてもよい。あるいは、組成物の他の要素（例えば、脂質またはリガンド）は、組成物が受容体を含む標的細胞集団とより容易に相互作用することができるように、特定の受容体（例えば低密度リポタンパク質受容体）に対する上記要素の親和性に基づいて選択されてもよい。例えば、リガンドとしては、特異的結合対の構成要素、抗体、モノクローナル抗体、Ｆｖフラグメント、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、単一ドメイン抗体、ラクダ化抗体及びそのフラグメント、ヒト化抗体及びそのフラグメント、及びにそれらの多価バージョン；ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖタンデム、ダイアボディ、トリアボディ、もしくはテトラボディなどの単一特異性または二重特異性抗体を含む多価結合試薬；ならびにアプタマー、受容体、及び融合タンパク質を挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０６９３】
いくつかの実施形態において、リガンドは表面結合抗体であってよく、この表面結合抗体は細胞標的化特異性の調整を可能にすることができる。これは、所望の標的部位の目的のエピトープに対して非常に特異的な抗体を生成することができることから、特に有用である。一実施形態において、複数の抗体が細胞の表面上に発現され、それぞれの抗体が、所望の標的に対して異なる特異性を有することができる。かかる手法は、標的化相互作用の結合活性及び特異性を高めることができる。
【０６９４】
リガンドは、例えば、所望の局在化または当該細胞の機能に基づいて、生物学技術分野の当業者が選択することができる。例えば、タモキシフェンなどのエストロゲン受容体リガンドは、細胞表面に存在するエストロゲン受容体の数が増加しているエストロゲン依存性乳癌細胞を標的とすることができる。リガンド／受容体相互作用としては、ＣＣＲ１（例えば、関節リウマチにおける関節組織の炎症もしくは脳の治療、及び／または多発性硬化症の治療向け）、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８（例えば、リンパ節組織に向けて標的化する）、ＣＣＲ６、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０（例えば、腸組織に向けて標的化するため）、ＣＣＲ４、ＣＣＲ１０（例えば、皮膚に向けて標的化するため）、ＣＸＣＲ４（例えば、全般的に遊走を強化するため）、ＨＣＥＬＬ（例えば、炎症及び炎症性障害、骨髄の治療向け）、α４β７（例えば、腸粘膜に標的化するため）、及びＶＬＡ−４ＮＣＡＭ−１（例えば、内皮に向けて標的化する）が挙げられるが、これらに限定はされない。一般に、標的化（例えばがん転移）に関与する任意の受容体を、本明細書に記載の方法及び組成物に使用するために利用してもよい。
【０６９５】
標的細胞としては、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、ベータ細胞、下垂体細胞、滑膜内層細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、細網細胞、白血球、顆粒球、及び腫瘍細胞が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０６９６】
特定の実施形態において、本発明の組成物は肝細胞を標的としてもよい。アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）などのアポリポタンパク質は、体内の中性または略中性の脂質含有組成物と結合することが明らかになっており、肝細胞の表面にある低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）などの受容体と結合することが知られている。したがって、対象に投与される、電荷が中性または略中性の脂質ナノ粒子を含む組成物は、対象の体内でａｐｏＥを獲得し、その後、標的化された形態でＬＤＬＲを含む肝細胞にｍＲＮＡを送達することができる。
【０６９７】
本発明の組成物は、タンパク質またはポリペプチドの活性の欠失または異常を特徴とする疾患、障害、または疾病の治療に有用である場合がある。上記欠失したまたは異常なポリペプチドをコードするｍＲＮＡを細胞に送達すると、ｍＲＮＡの翻訳により上記ポリペプチドが産生され、それにより、当該ポリペプチドによって生じる活性の欠失または異常な活性によって生じる問題が軽減または排除される可能性がある。翻訳は迅速に行うことができるため、本発明の方法及び組成物は、敗血症、脳卒中、及び心筋梗塞などの急性の疾患、障害、または疾病の治療に有用となることができる。本発明の組成物に含まれるｍＲＮＡはまた、所与の種の転写速度を変化させることができ、それにより遺伝子発現に影響を与えることができる。
【０６９８】
本発明の組成物が投与される場合がある、対象となるタンパク質もしくはポリペプチドの活性の機能不全または異常を特徴とする疾患、障害、及び／あるいは疾病としては、がん及び増殖性疾患、遺伝性疾患（例えば嚢胞性線維症）、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管及び腎血管疾患、ならびに代謝性疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。複数の疾患、障害、及び／または疾病が、タンパク質活性の欠失（または、適切なタンパク質機能が生じないような実質的な減少）を特徴とする場合がある。かかるタンパク質は存在していないか、または本質的に機能しない場合がある。機能不全タンパク質の具体的な例としては嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子のミスセンス変異体があり、該遺伝子変異体はＣＦＴＲタンパク質の機能不全タンパク質変異体を産生し、このタンパク質変異体が嚢胞性線維症を引き起こす。本開示は、ｍＲＮＡ及び、ＫＬ２２、非カチオン性ヘルパー脂質（例えば、任意選択で不飽和であるリン脂質）、ＰＥＧ脂質、及び構造脂質を含むイオン性脂質を含む組成物を投与することによって、対象におけるかかる疾患、障害、ならびに／または疾病の治療方法であって、上記ｍＲＮＡが、上記対象の細胞中に存在する異常なタンパク質活性に拮抗するか、または別の形態でこれを克服するポリペプチドをコードする、上記方法を提供する。
【０６９９】
本発明は、ｍＲＮＡを含む組成物または該組成物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の組成物、またはそれらの画像診断用、診断用、もしくは予防用の組成物を、疾患、障害、及び／もしくは疾病の予防、治療、診断、または画像診断、ならびに／あるいは任意のその他の目的に対して有効な、任意且つ合理的な量及び任意の投与経路を用いて対象に投与することができる。所与の対象に投与される具体的な量は、当該対象の種、年齢、及び全般的な状態；投与の目的；特定の組成物；投与形態などに応じて変化することがある。本開示に係る組成物は、投与を容易にし、投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化されてもよい。但し、本開示の組成物の１日当りの総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解されよう。特定の患者に対する、治療上有効な、予防上有効な、またはその他の点で適切な（例えば画像診断に対して）、具体的な用量レベルは、治療を受けている障害（存在する場合）の重症度及びアイデンティティー、使用される１種以上のｍＲＮＡ；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食餌；投与時間、投与経路、及び使用される特定の医薬組成物の排泄速度；治療期間；使用される特定の医薬組成物と併用されるまたは偶然に重なる薬物；ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。
【０７００】
１種以上のｍＲＮＡを含む組成物は、任意の経路で投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の１種以上の組成物を含む予防用、診断用、または画像診断用の組成物を含む本発明の組成物は、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内、髄内投与、髄腔内投与、皮下投与、脳室内投与、経皮もしくは皮内投与、ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ、直腸投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（例えば、粉末剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、及び／もしくは滴剤による）、粘膜投与、経鼻投与、頬側投与、腸投与、硝子体投与、腫瘍内投与、舌下投与、鼻腔内投与を含む様々な経路の１種以上によって；気管内注入、気管支注入、及び／または吸入によって；経口スプレー及び／もしくは粉末、鼻腔スプレー、及び／またはエアロゾルとして；ならびに／あるいは門脈カテーテルを介して投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、または皮下投与されてもよい。但し、本開示は、薬物送達の科学における可能性のある進歩を考慮に入れた任意且つ適宜の経路による本発明の組成物の送達を包含する。一般に、最も適切な投与経路は、１種以上のｍＲＮＡを含む組成物の性質（例えば、血流及び消化管などの様々な身体の環境におけるその安定性）、患者の状態（例えば、患者が特定の投与経路に耐えることができるかどうか）などを含む様々な因子に依存することとなる。
【０７０１】
特定の実施形態において、本開示に係る組成物は、所与の投与において、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルで投与されてもよく、但し、１ｍｇ／ｋｇの用量は、対象の体重１ｋｇ当り１ｍｇの組成物を提供する。特定の実施形態において、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量の本発明の組成物を投与してもよい。所望のレベルのｍＲＮＡの発現及び／または治療上の、診断上の、予防上の、もしくは画像診断上の効果を得るために、投与は１日当り１回以上、同一の量または異なる量で行ってもよい。上記所望の投与量を、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達してもよい。特定の実施形態において、上記所望の投与量を、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて送達してもよい。いくつかの実施形態において、単回投与を、例えば、外科的処置の前もしくは後に、または急性の疾患、障害、もしくは疾病の場合に行ってもよい。
【０７０２】
１種以上のｍＲＮＡを含む組成物は、１種以上の他の治療薬、予防薬、診断薬、または造影剤と併用されてもよい。「併用」とは、上記薬剤が、同時に投与されなければならない、及び／または一緒に送達されるように製剤化されなければならないことを意図するものではない。但し、これらの送達方法は本開示の範囲内である。例えば、１種以上の異なるｍＲＮＡを含む１種以上の組成物を併用で投与してもよい。組成物を、１種以上の他の所望の治療薬または医療処置と同時に、それらの前に、またはそれらの後に投与してもよい。一般に、それぞれの薬剤は、その薬剤について決定される用量及び／またはタイムスケジュールで投与されることとなる。いくつかの実施形態において、本開示は、本発明の組成生物、またはそれらの画像診断用、診断用、もしくは予防用の組成物を、それらの生物学的利用能を向上させ、それらの代謝を低減及び／もしくは改変し、それらの排泄を抑制し、ならびに／または体内でのそれらの分布を改変する薬剤との併用で送達することを包含する。
【０７０３】
併用で利用される治療上の、予防上の、診断上の、または画像診断上の活性薬剤は、単一の組成物中で一緒に投与されてもよく、または異なる組成物中で別個に投与されてもよいことがさらに理解されよう。一般に、併用で利用される薬剤は、それらが個別に利用される場合のレベルを超えないレベルで利用されることが予期される。いくつかの実施形態において、併用で利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低くてよい。
【０７０４】
併用レジメンで使用する治療（治療薬または処置）の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び／または処置の適合性、及び達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れることとなる。用いられる複数の治療は、同一の障害に対して所望の効果を達成してもよく（例えば、がんの治療に有用な組成物を化学療法剤と同時に投与してもよく）、またはそれらは異なる効果（例えば、いずれかの有害な影響の制御）を達成してもよい。
【実施例】
【０７０５】
実施例１  （Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３，６−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸メチル（６６）の合成
【０７０６】
【化２０２】
2022501348.tif 000232
【０７０７】
ヒオデオキシコール酸（１０．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．２１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、飽和食塩水（２×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（１０．４ｇ、定量的）を白色非晶性固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ６．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．５２  （ｍ，  １２Ｈ），  １．５１−０．９８  （ｍ，  １６Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２  （Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−３，６−ビス（トシルオキシ）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸メチル（６７）の合成
【０７０８】
【化２０３】
2022501348.tif 000233
【０７０９】
化合物（６６）（１．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．８８ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（９ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物に氷片及び水を加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、水、及び飽和食塩水で洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（１．７６ｇ、定量的）を白色非晶性固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ６．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３９−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−０．９２  （ｍ，  ２６Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５８  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例３  （Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸メチル（５１）の合成
【０７１０】
【化２０４】
2022501348.tif 000234
【０７１１】
水（６２ｍＬ）及びＤＭＦ（４０２ｍＬ）に溶解したジトシル酸エステル（６７）（６７．０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１８．４ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間還流した。この反応混合物を室温に冷却したところで、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出液／層を１つにまとめ、飽和食塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−３０−５０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１２．３ｇ、３４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ．  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−１．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−０．８７  （ｍ，  １８Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例４  （Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸（１４９）の合成
【０７１２】
【化２０５】
2022501348.tif 000235
【０７１３】
コレン酸メチルエステル（４．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の水（５５．３ｍＬ）及びＴＨＦ（５５．３ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１．３８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この粗反応混合物をロータリーエバポレータで留去して有機層を除去し、水性残渣を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。この水溶液にメタノールを加えて溶解性を高め、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物（３．７６ｇ、９７％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９−１．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７０−０．８８  （ｍ，  １８Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例５  （Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸エチル（５２）の合成
【０７１４】
【化２０６】
2022501348.tif 000236
【０７１５】
コレン酸（１４９）（１７５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、飽和食塩水（２×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−３０−５０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、所望の生成物（１２２ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−１．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６４−０．８７  （ｍ，  １７Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例６  （Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸イソプロピル（５３）の合成
【０７１６】
【化２０７】
2022501348.tif 000237
【０７１７】
撹拌子を備えた丸底フラスコに、コレン酸（１４９）（１７５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱還流し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。ＥｔＯＡｃ相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、飽和食塩水（２×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−３０−５０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（８６ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （七重線，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３−１．６８  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６３−０．７８  （ｍ，  １９Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例７  ステロールアミドの合成の概括的手順
コレン酸（１当量）及びトリエチルアミン（１．４４当量）のＴＨＦ溶液（０．０１３Ｍ）に、０℃でクロロギ酸イソブチル（１．５４当量）を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した後、０℃でアミン（２０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質を以下に示すようにして精製した。
（Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−１−オン（５５）
【０７１８】
【化２０８】
2022501348.tif 000238
【０７１９】
コレン酸（１７５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９４．０μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（９４．０μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（７６７μＬ、９．３４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３７ｍＬ）を用い、上記概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−７５−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１５１ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４０−２．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６−１．７４  （ｍ，  １３Ｈ），  １．６５−０．８５  （ｍ，  １６Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
（Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン（５６）
【０７２０】
【化２０９】
2022501348.tif 000239
【０７２１】
コレン酸（１７５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９４．０μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（９４．０μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルピペリジン（１．４０ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３７ｍＬ）を用い、上記概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−５０−７０−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１５６ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４−３．２８  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ），  ２．４３−２．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−０．８６  （ｍ，  ３１Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
（Ｒ）−１−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン−１−オン（５７）
【０７２２】
【化２１０】
2022501348.tif 000240
【０７２３】
コレン酸（１７５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９４．０μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（９４．０μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（９２３μＬ、９．３４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３７ｍＬ）を用い、上記概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−３０−５０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１１９ｍｇ、５８％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．３７  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ），  ２．４６−２．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６−０．８０  （ｍ，  ３２Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
（Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（５９）
【０７２４】
【化２１１】
2022501348.tif 000241
【０７２５】
コレン酸（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０７μＬ、０．７６９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（１０７μＬ、０．８２２ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．３４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（４３ｍＬ）を用い、上記概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−７５−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１３５ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−０．８９  （ｍ，  ２７Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。
（Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド（６０）
【０７２６】
【化２１２】
2022501348.tif 000242
【０７２７】
コレン酸（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０７μＬ、０．７６９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（１０７μＬ、０．８２２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．３４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４３ｍＬ）を用い、上記概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２５−５０−７５−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１４２ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．４２−２．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−０．８６  （ｍ，  ２３Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタンアミド（６１）
【０７２８】
【化２１３】
2022501348.tif 000243
【０７２９】
コレン酸（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０７μＬ、０．７６９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（１０７μＬ、０．８２２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１．１０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（４３ｍＬ）を用い、上記概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−７０−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１４８ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １Ｈ），  ３．４５−３．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４５−２．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−０．８９  （ｍ，  ２３Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。
（Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルペンタンアミド（６２）
【０７３０】
【化２１４】
2022501348.tif 000244
【０７３１】
コレン酸（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０７μＬ、０．７６９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（１０７ｍｍｏｌ、０．８２２ｍｍｏｌ）、ジプロピルアミン（１．４６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（４３ｍｍｏｌ）を用い、上記概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−５０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１７３ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ３．５６−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８−２．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３−１．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６２−０．８０  （ｍ，  ２９Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。
（Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタンアミド（６３）
【０７３２】
【化２１５】
2022501348.tif 000245
【０７３３】
撹拌子を備えた丸底フラスコに、コレン酸（１４９）（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）を仕込んだ。ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を添加して溶解し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６５μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルアミン（１５０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で６０時間撹拌した。この反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機分を１つにまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（２１３ｍｇ、８７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−０．８０  （ｍ，  ３１Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
（Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）フェニル）ペンタンアミド（６４）
【０７３４】
【化２１６】
2022501348.tif 000246
【０７３５】
Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（９１．０μＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬ丸底フラスコに、コレン酸（１４９）（３００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３．６ｍＬ）、及び無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を仕込んだ。この溶液をトリエチルアミン（１１７μＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した後にＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で撹拌し、終夜にわたってゆっくりと室温まで加温した。この反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機分を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−７５−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（２０６ｍｇ、５４％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０５−０．８６  （ｍ，  ２３Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例８  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（８５）の合成
【０７３６】
【化２１７】
2022501348.tif 000247
【０７３７】
Ｎ２雰囲気下の、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２２．５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．０７ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌した後、プレグネノロン（６．６５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を氷水（約１００〜１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。１つにまとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２５−５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（５．９９ｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３−１．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２８−０．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５９  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例９  （（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（８６）の合成
【０７３８】
【化２１８】
2022501348.tif 000248
【０７３９】
撹拌子を備えたフラスコにＥｔ２Ｏ（２２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を仕込み、−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（６．８２ｇ、５．９８ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．２ｍＬ）を−２０℃で添加した。このフラスコをさらに−４０℃に冷却し、アルケン（８５）（３．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液を仕込み、−４０℃で２時間撹拌した。次いで、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ込み、ヘキサンで抽出し、水洗し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１５−３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（４．９５ｇ、９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．３６  （ｍ，  １４Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９−０．７８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０６  （ｓ，  １８Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５８  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１０  （Ｓ）−２−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オール（１５２）の合成
【０７４０】
【化２１９】
2022501348.tif 000249
【０７４１】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解したアルケン（８６）（１．５０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で１５分かけて、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、２２．５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで加温還流し、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）及び３０％  Ｈ２Ｏ２（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、さらに１８時間撹拌した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１５−３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１．１６ｇ、７４％）を白色非晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，主要なジアステレオマーについてのみ）  δ  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５−２．１９  （ｍ  ２Ｈ），  ２．０５−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７−０．７８  （ｍ，  ２５Ｈ），  １．０６  （ｓ，  １８Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１１  （（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（１５０）の合成
【０７４２】
【化２２０】
2022501348.tif 000250
【０７４３】
ステップａ  ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−２−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロピル（ｉ−１１ａ）
【０７４４】
【化２２１】
2022501348.tif 000251
【０７４５】
撹拌下のアルコール（８７）（１．５８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温でトリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４．００ｍｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７４０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１６時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＨＣｌとの間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、１つにまとめた有機層を５％  ＮａＯＨ（ｗ／ｖ）、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０−２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１．８５ｇ、８９％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−０．８２  （ｍ，  ２６Ｈ），  １．０５  （ｓ，  １８Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ）。
ステップｂ  ２−（（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロピル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（ｉ−１１ｂ）
【０７４６】
【化２２２】
2022501348.tif 000252
【０７４７】
トシル化アルコール（ｉ−１１ａ）（５３５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液を、２−メルカプトベンゾチアゾール（４４５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８０５ｍｇ、５．８２ｍｇ）で処理した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させ、層を分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（４６５ｍｇ、８８％）を白色非晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７３−０．７９  （ｍ，  ２０Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｓ，  １８Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。
ステップｃ  ２−（（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロピル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（ｉ−１１ｃ）
【０７４８】
【化２２３】
2022501348.tif 000253
【０７４９】
スルフィド（ｉ−１１ｂ）（４６１ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の９５％  ＥｔＯＨ（１３．４ｍＬ）溶液に、溶解性を確保するためにヘキサン（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、続いてヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物（８７．４ｍｇ、７２．０μｍｏｌ）を３０％  Ｈ２Ｏ２（２４６ｍｇ、８０２μＬ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液として滴加した。この反応混合物を室温に加温し、６０時間撹拌した。ヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物（５４５ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を３０％  Ｈ２Ｏ２（１．５４ｇ、５．００ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液として室温でさらに添加し、得られた混合物をさらに１６時間撹拌した。この反応混合物を水とＥｔ２Ｏとの間で分配させ、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を１つにまとめ、５％チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をＤＣＭ（５〜１０ｍＬ）に再溶解し、ヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物（５４５ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を３０％  Ｈ２Ｏ２（１．５４ｇ、５．００ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液として室温でさらに添加した。得られた混合物をさらに１６時間撹拌した。この反応混合物を水とＥｔ２Ｏとの間で分配させ、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を１つにまとめ、５％チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１−２−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３０５ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６５−０．８１  （ｍ，  ２１Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  １８Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
ステップｄ  （（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（１５０）
【０７５０】
【化２２４】
2022501348.tif 000254
【０７５１】
Ｎ２雰囲気下のＫＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２４６μＬ、２４６μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３１４μＬ）溶液に、スルホン（ｉ−１１ｃ）（１５０ｍｇ、２２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液を−５５℃で添加した。得られた混合物を−５５℃で３０分間撹拌した後に、ベンズアルデヒド（２５．０μＬ、２４６μｍｏｌ）のＴＨＦ（５６０μＬ）溶液を滴加した。この反応混合物を−５５℃で１時間撹拌し、次いで終夜にわたってゆっくりと室温まで加温した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（６４ｍｇ、５１％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−０．８０  （ｍ，  ２４Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｓ，  １８Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１２  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１８）の合成
【０７５２】
【化２２５】
2022501348.tif 000255
【０７５３】
アミド（６４）（２１７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに氷酢酸（５ｍＬ）を仕込んだ。得られた混合物を６５℃に加熱し、２時間撹拌した。ＡｃＯＨを減圧下で除去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０−７０−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−１．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９−０．８７  （ｍ，  １７Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１３  （Ｅ）−１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（３０）の合成
【０７５４】
【化２２６】
2022501348.tif 000256
【０７５５】
プレグネノロン（２．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（０．７１ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．７７ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を、ｐＨ紙によりｐＨが約５〜６になるまで１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。この反応混合物を真空中で濃縮してＥｔＯＨを除去し、水中に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し（３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｅ）−１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オンをジアステレオマーの４：１混合物として得た（０．０８１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、３％）。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：  ＲＴ  ＝  ２．２６分。ＭＳ  （ＥＳ）：  Ｃ２８Ｈ３６Ｏ２に対してｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ４０５．６。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ｐｐｍ  ７．５８−７．５３  （ｂｒ．  ｍ，  ３Ｈ）；７．４０−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ）；６．８１−６．７３  （ｂｒ．  ｍ，  １Ｈ）；５．３７  （ｍ，  １Ｈ）；３．５９−３．４７  （ｂｒ．  ｍ，  １Ｈ）；３．１５  （ｄｄ，  ０．２５Ｈ）；２．８６  （ｔ，  ０．７５Ｈ）；２．４１−２．１９  （ｂｒ．  ｍ，  ３Ｈ）；２．０６−１．２３  （ｂｒ．  ｍ，  １７Ｈ）；１．００  （ｓ，  ３Ｈ）；０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１４  （Ｅ）−１−（（３Ｓ  ，８Ｓ  ，９Ｓ  ，１０Ｒ  ，１３Ｓ  ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−３−（ｏ−トリル）プロパ−２−エン−１−オン（３１）の合成
【０７５６】
【化２２７】
2022501348.tif 000257
【０７５７】
プレグネノロン（２．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（０．７１ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）及び２−メチルベンズアルデヒド（０．８７ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を、ｐＨ紙によりｐＨが約５〜６になるまで１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。この反応混合物を真空中で濃縮してＥｔＯＨを除去し、水中に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し（３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｅ）−１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−３−（ｏ−トリル）プロパ−２−エン−１−オンをジアステレオマーの３．５：１混合物として得た（０．３６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１３．６％）。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：  ＲＴ  ＝  ２４４分。ＭＳ  （ＥＳ）：  Ｃ２９Ｈ３８Ｏ２に対してｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ４１９．７。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ｐｐｍ  ７．９０−７．７９  （ｂｒ．  ｍ，  １Ｈ）；７．６０  （ｄ，  １Ｈ）；７．３３−７．２１  （ｂｒ．  ｍ，  ３Ｈ）；６．７５−６．６７  （ｂｒ．  ｍ，  １Ｈ）；５．３８  （ｍ，  １Ｈ）；３．６０−３．４７  （ｂｒ．  ｍ，  １Ｈ）；３．１５  （ｄｄ，  ０．３Ｈ）；２．８８  （ｔ，  ０．７Ｈ）；２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）；２．４１−１．０７  （ｂｒ．  ｍ，  １９Ｈ）；１．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；０．９８−０．８５  （ｂｒ．  ｍ，  １Ｈ）；０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１５  （Ｅ）−３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３２）の合成
【０７５８】
【化２２８】
2022501348.tif 000258
【０７５９】
プレグネノロン（２．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（０．７１ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルベンズアルデヒド（０．９８ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を、ｐＨ紙によりｐＨが約５〜６になるまで１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。この反応混合物を真空中で濃縮してＥｔＯＨを除去し、水中に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し（３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｅ）−３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパ−２−エン−１−オンをジアステレオマーの１．５：１混合物として得た（０．８０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２９％）。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：  ＲＴ  ＝  ２．６１分。ＭＳ  （ＥＳ）：  Ｃ３０Ｈ４０Ｏ２に対してｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ４３３．６。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ｐｐｍ  ７．７３−７．６２  （ｂｒ．  ｍ，  １Ｈ）；７．１６−７．０６  （ｄ，  ３Ｈ）；６．４５−６．３５  （ｂｒ．  ｍ，  １Ｈ）；５．３６  （ｍ，  １Ｈ）；３．５８−３．４８  （ｂｒ．  ｍ，  １Ｈ）；３．１１  （ｄｄ，  ０．３５Ｈ）；２．８３  （ｔ，  ０．６５Ｈ）；２．３５  （ｓ，  ６Ｈ）；２．３０−１．０５  （ｂｒ．  ｍ，  １９Ｈ）；１．０１  （ｓ，  ３Ｈ）；０．９６−０．８６  （ｂｒ．  ｍ，  １Ｈ）；０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１６  改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順
Ｎ２雰囲気下のＫＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１当量）の無水ＴＨＦ溶液（０．７８Ｍ）に、スルホン（１当量）のＴＨＦ溶液（０．４４Ｍ）を−５５℃で添加した。得られた混合物を−５５℃で３０分間撹拌した後に、アルデヒド（１．１当量）のＴＨＦ溶液（０．４４Ｍ）を滴加した。この反応混合物を−５５℃で１時間撹拌し、次いでゆっくりと室温まで加温した。この溶液を、以下に示すそれぞれに割り当てた時間、室温で継続して撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製物質を以下に示すように精製した。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（１５０）
【０７６０】
【化２２９】
2022501348.tif 000259
【０７６１】
スルホン（１５０ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（２５．０μＬ、２４６μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（２４６μＬ、２４６μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．２ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（６４ｍｇ、５１％）を透明な油状物として得た（完全なＥ選択性）。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−０．８０  （ｍ，  ２４Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｓ，  １８Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５−メチルヘキサ−３−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ａ）
【０７６２】
【化２３０】
2022501348.tif 000260
【０７６３】
スルホン（２００ｍｇ、２９８μｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（２９．９μＬ、３２８μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（３２８μＬ、３２８μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（８６ｍｇ、５５％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略２：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３４−５．２８  （ｂｒ  ｍ，  １．８０  Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ０．８１  Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ０．８０  Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ０．２６  Ｈ），  ５．０５−４．９４  （ｍ，  ０．７５  Ｈ），  ３．６２−３．４９  （ｍ，  １．５１  Ｈ），  ２．６９−２．５４  （ｍ，  ０．５１  Ｈ），  ２．５１−２．３８  （ｍ，  ０．５３  Ｈ），  ２．３５−２．１３  （ｍ，  ４．４２  Ｈ），  ２．０８−１．９０  （ｍ，  ４．３３  Ｈ），  １．８７−１．３８  （ｍ，  １５．７  Ｈ），  １．３３−０．７９  （ｍ，  ６６．９  Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  １．３７  Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３．００  Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５，５−ジメチルヘキサ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｂ）
【０７６４】
【化２３１】
2022501348.tif 000261
【０７６５】
スルホン（２００ｍｇ、２９８μｍｏｌ）、ピバルデヒド（３５．６μＬ、３２８μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（３２８μＬ、３２８μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１０５ｍｇ、６５％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略４．５：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３７−５．２９  （ｍ，  ２．３４Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ０．７４Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ０．５０Ｈ），  ４．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ９．０  Ｈｚ，  ０．１９Ｈ），  ３．６３−３．４９  （ｍ，  １．２３Ｈ），  ２．７７−２．６２  （ｍ，  ０．１９Ｈ），  ２．３６−２．１９  （ｍ，  ２．６４Ｈ），  ２．０９−１．８８  （ｍ，  ３．８５Ｈ），  １．８８−１．７４  （ｍ，  ２．７２Ｈ），  １．７４−１．３８  （ｍ，  １０．６Ｈ），  １．３６−０．８０  （ｍ，  ５８．２Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ０．６５Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３．００Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５−エチルヘプタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１、１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｃ）
【０７６６】
【化２３２】
2022501348.tif 000262
【０７６７】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、２−エチルブチルアルデヒド（１０１μＬ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（７８ｍｇ、１９％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略１：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １．９３Ｈ），  ５．２３−５．１２  （ｍ，  １．８３Ｈ），  ５．０３−４．８２  （ｍ，  １．９４Ｈ），  ３．６４−３．４９  （ｍ，  １．９４Ｈ），  ２．５０−１．８８  （ｍ，  １１．９Ｈ），  １．８８−０．７８  （ｍ，  １１７Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３．００Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ２．７６Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−６，６−ジメチルヘプタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｄ）
【０７６８】
【化２３３】
2022501348.tif 000263
【０７６９】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタナール（１０３μＬ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（６２ｍｇ、１５％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略２：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．４０−５．１５  （ｍ，  ４．６３Ｈ），  ３．６４−３．４９  （ｍ，  １．５６Ｈ），  ２．５３−２．３６  （ｍ，  １．２０Ｈ），  ２．３６−２．１８  （ｍ，  ３．４２Ｈ），  ２．１１−１．３８  （ｍ，  ２３．６Ｈ），  １．３３−０．９３  （ｍ，  ５４．９Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９．１４Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ３．９５Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３．００Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  １．３５Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−シクロヘキシルブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｅ）
【０７７０】
【化２３４】
2022501348.tif 000264
【０７７１】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボキサルデヒド（１００μＬ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３５１ｍｇ、８３％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略１：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １．９６Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ０．２０Ｈ），  ５．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ６．０  Ｈｚ，  １．６４Ｈ），  ５．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ０．２０Ｈ），  ５．０８−４．９５  （ｍ，  １．７４Ｈ），  ３．６３−３．４９  （ｍ，  １．８７Ｈ），  ２．５２−２．３６  （ｍ，  ０．８８Ｈ），  ２．３６−２．１７  （ｍ，  ４．８９Ｈ），  ２．１４−１．３７  （ｍ，  ３８．２Ｈ），  １．３７−０．７９  （ｍ，  ８４．５Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ２．６４Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３．００Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−（ｏ−トリル）ブタ−３−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｆ）
【０７７２】
【化２３５】
2022501348.tif 000265
【０７７３】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、ｏ−トルアルデヒド（９４．９μＬ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２３０ｍｇ、５４％）を透明な油状物として得た（完全なＥ選択性）。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １Ｈ），  ３．６７−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１２−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．４４  （ｍ，  １１  Ｈ），  １．４２−０．８６  （ｍ，  ３９  Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ３Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−（２，６−ジメチルフェニル）ブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｇ）
【０７７４】
【化２３６】
2022501348.tif 000266
【０７７５】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３４４ｍｇ、７８％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略３：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ７．１２−６．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ０．３０Ｈ），  ５．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  ０．３４Ｈ），  ５．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｂｒ  ｓ，  ０．３３Ｈ），  ３．６７−３．５１  （ｍ，  １．３４Ｈ），  ２．４１−２．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２−１．７１  （ｍ，  ８．３７Ｈ），  １．６８−０．８６  （ｍ，  ６５．５Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５２  （ｓ，  １Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−１−イル）ブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｈ）
【０７７６】
【化２３７】
2022501348.tif 000267
【０７７７】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、１−アダマンタンカルボキサルデヒド（１３５ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１５１ｍｇ、３３％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略３：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １．３７Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１−４．８３  （ｍ，  ０．６９Ｈ），  ３．６４−３．４９  （ｍ，  １．３４Ｈ），  ２．７９−２．６３  （ｍ，  ０．３０Ｈ），  ２．３７−２．１９  （ｍ，  ２．８２Ｈ），  ２．０８−１．３７  （４１．６Ｈ），  １．３５−０．８０  （ｍ，  ５４．９Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  １．１４Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
トリイソプロピル（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５−イソプロピル−６−メチルヘプタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）シラン（ｉ−１６ｉ）
【０７７８】
【化２３８】
2022501348.tif 000268
【０７７９】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、２−イソプロピル−３−メチルブタナール（１０５ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２１３ｍｇ、４９％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略１．５：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ０．７７Ｈ），  ５．１８−４．９１  （ｍ，  ２．１９Ｈ），  ３．６４−３．４９  （ｍ，  １．６８Ｈ），  ２．６３−２．４８  （ｍ，  ０．３１Ｈ），  ２．４６−２．１３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１３−０．６６  （ｍ，  １１４Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  １．７４Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５，５−ジエチルヘプタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｊ）
【０７８０】
【化２３９】
2022501348.tif 000269
【０７８１】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、２，２−ジエチルブタナール（１０５ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１１７ｍｇ、２７％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略５：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １．１７Ｈ），  ５．１４−４．９８  （ｍ，  １．１８Ｈ），  ４．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  ０．２１Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ０．０８Ｈ），  ３．６５−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．５２  （ｍ，  ０．１４Ｈ），  ２．４７−２．１５  （ｍ，  ２．５３Ｈ），  ２．１２−１．３５  （ｍ，  １５．８Ｈ），  １．３４−０．６３  （ｍ，  ５１．５Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−シクロペンチルブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｋ）
【０７８２】
【化２４０】
2022501348.tif 000270
【０７８３】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、シクロペンタンカルボキサルデヒド（８８．０μＬ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１５６ｍｇ、３８％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略３：２のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３５−５．００  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６３−３．４９  （ｍ，  １．６４Ｈ），  ２．７７−２．６１  （ｍ，  ０．６１Ｈ），  ２．５３−２．１９  （ｍ，  ５．１７Ｈ），  ２．０９−１．８８  （ｍ，  ４．５８Ｈ），  １．８８−１．３６  （ｍ，  ２７Ｈ），  １．３６−０．７９  （ｍ，  ６４Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  １．８９Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−シクロヘプチルブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｌ）
【０７８４】
【化２４１】
2022501348.tif 000271
【０７８５】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、シクロヘプタンカルバルデヒド（１１３μＬ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１７０ｍｇ、３９％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略１：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３６−５．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２０−５．０８  （ｍ，  １．９１Ｈ），  ４．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．３７  （ｍ，  ２．３６Ｈ），  ２．３６−２．１６  （ｍ，  ４．８５Ｈ），  ２．１６−１．８８  （ｍ，  ７．２５Ｈ），  １．８８−１．３７  （ｍ，  ４６．２Ｈ），  １．３６−０．８２  （ｍ，  ７８．２Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
トリイソプロピル（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−（４−イソプロピルシクロヘキシル）ブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）シラン（ｉ−１６ｍ）
【０７８６】
【化２４２】
2022501348.tif 000272
【０７８７】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、４−イソプロピルシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（１２７ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２３０ｍｇ、５１％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略１：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．４４−４．９３  （ｍ，  ５．８３Ｈ），  ３．６４−３．４９  （ｍ，  １．８９Ｈ），  ２．６５−２．５３  （ｍ，  ０．４２Ｈ），  ２．５２−２．３６  （ｍ，  １．０８Ｈ），  ２．３６−２．１０  （ｍ，  ５．３Ｈ），  ２．１０−１．８８  （ｍ，  ５．９２Ｈ），  １．８８−１．３４  （ｍ，  ３３．９Ｈ），  １．３４−０．７８  （ｍ，  ９１．９Ｈ），  ０．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−シクロドデシルブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｎ）
【０７８８】
【化２４３】
2022501348.tif 000273
【０７８９】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、シクロドデカンカルバルデヒド（１６１ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３０５ｍｇ、６３％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略２：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １．６３Ｈ），  ５．２４−５．０４  （ｍ，  ２．６１Ｈ），  ４．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０  Ｈｚ，  ０．４７Ｈ），  ３．６５−３．４９  （ｍ，  １．５８Ｈ），  ２．６２−２．３９  （ｍ，  １．２３Ｈ），  ２．３９−２．１８  （ｍ，  ３．３９Ｈ），  ２．１３−１．８９  （ｍ，  ５．８９Ｈ），  １．８９−０．８１  （ｍ，  １２５Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  １．５９Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ，Ｅ）−４−（２−エチルシクロヘキシル）ブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｏ）
【０７９０】
【化２４４】
2022501348.tif 000274
【０７９１】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、２−エチルシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（１１５ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２０３ｍｇ、４６％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略１：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．５３−４．８５  （ｍ，  ５．５１Ｈ），  ３．６３−３．４９  （ｍ，  １．８３Ｈ），  ２．７３−２．５９  （ｂｒ  ｍ，  ０．５９Ｈ），  ２．５３−２．１８  （ｍ，  ５．６１Ｈ），  ２．１３−１．３７  （ｍ，  ４０．２Ｈ），  １．３７−０．７７  （ｍ，  ９３．８Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２．５７Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−６−プロピルノナ−３−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｐ）
【０７９２】
【化２４５】
2022501348.tif 000275
【０７９３】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、３−プロピルヘキサナール（１１７ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２４５ｍｇ、５５％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略４：３のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２７−５．１２  （ｍ，  ３．５７Ｈ），  ３．６３−３．５０  （ｍ，  １．８６Ｈ），  ２．５２−２．１８  （ｍ，  ５．２１Ｈ），  ２．１２−１．８８  （ｍ，  ８．７０Ｈ），  １．８８−１．７４  （ｍ，  ４．１３Ｈ），  １．７４−１．４２  （ｍ，  １４．３Ｈ），  １．４１−０．７９  （ｍ，  ９７Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−６−ブチルデカ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｑ）
【０７９４】
【化２４６】
2022501348.tif 000276
【０７９５】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、３−ブチルヘプタナール（１４０ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０−２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１５２ｍｇ、３３％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略３：２のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １．９０Ｈ），  ５．２７−５．１２  （ｍ，  ３．２９Ｈ），  ３．６３−３．４９  （ｍ，  １．８１Ｈ），  ２．５４−２．３６  （ｍ，  １．１９Ｈ），  ２．３６−２．１９  （ｍ，  ３．８４Ｈ），  ２．１０−１．８８  （ｍ，  ８．２２Ｈ），  １．８８−１．７５  （ｍ，  ３．９６Ｈ），  １．７５−１．３９  （ｍ，  １４．７Ｈ），  １．３８−０．８１  （ｍ，  １００Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ２．１７Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−６−エチルオクタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｒ）
【０７９６】
【化２４７】
2022501348.tif 000277
【０７９７】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、３−エチルペンタナール（９４．０ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０−２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２７３ｍｇ、６４％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略２：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １．６９Ｈ），  ５．２８−５．１２  （ｍ，  ３．０８Ｈ），  ３．６４−３．４９  （ｍ，  １．６０Ｈ），  ２．５３−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．１９  （ｍ，  ３．３５Ｈ），  ２．１０−１．８８  （ｍ，  ７．３１Ｈ），  １．８８−１．３８  （ｍ，  １７．８Ｈ），  １．３８−０．７８  （ｍ，  ８３．３Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  １．８５Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ，Ｅ）−５，６−ジエチルオクタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｓ）
【０７９８】
【化２４８】
2022501348.tif 000278
【０７９９】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、２，３−ジエチルペンタナール（１１７ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１８８ｍｇ、４２％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略３：２のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １．７７Ｈ），  ５．２５−５．１１  （ｍ，  １．７５Ｈ），  ５．１０−４．９５  （ｍ，  １．８０Ｈ），  ３．６５−３．４８  （ｍ，  １．７６Ｈ），  ２．４９−２．２０  （ｍ，  ５．８４Ｈ），  ２．１０−１．８８  （ｍ，  ４．６２Ｈ），  １．８８−１．７５  （ｍ，  ４．７８Ｈ），  １．７５−０．９４  （ｍ，  ９２．６Ｈ），  ０．９４−０．７７  （ｍ，  １９．４Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ２．１４Ｈ）。
（（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ，Ｅ）−５−エチル−６−プロピルノナ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１６ｔ）
【０８００】
【化２４９】
2022501348.tif 000279
【０８０１】
スルホン（５００ｍｇ、７４６μｍｏｌ）、２−エチル−３−プロピルヘキサナール（１４０ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（８２１μＬ、８２１μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）を用い、上記改変Ｊｕｌｉａオレフィン化の概括的手順に従って合成した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２９ｍｇ、６％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略１：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２．０６Ｈ），  ５．２４−４．８８  （ｍ，  ２．７３Ｈ），  ３．６５−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．４９  （ｍ，  ０．３５Ｈ），  ２．４６−２．１８  （ｍ，  ６．３１Ｈ），  ２．０９−１．８８  （ｍ，  ５．４３Ｈ），  １．８７−１．７２  （ｍ，  ４．９２Ｈ），  １．７２−０．７６  （ｍ，  １１３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１７  シリル基脱保護の概括的手順
撹拌子を備えたバイアルに、ＴＨＦに溶解したステロール（１当量）（０．１Ｍ）を加えた。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５当量）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後ＴＬＣ分析を行った。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製物質を以下に示すように精製した。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１５４）
【０８０２】
【化２５０】
2022501348.tif 000280
【０８０３】
ステロール（１５０）（６０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（５３５μＬ、５３５μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．１ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３４ｍｇ、７９％）を白色固体として得た（完全なＥ選択性）。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２１−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０−１．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６３−０．８９  （ｍ，  １６Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５−メチルヘキサ−３−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１５５）
【０８０４】
【化２５１】
2022501348.tif 000281
【０８０５】
ステロール（ｉ−１６ａ）（８６ｍｇ、１６３μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（８１６μＬ、８１６μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．６ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（５４ｍｇ、８８％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略２：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３５  （ｍ，  １．５２Ｈ），  ５．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ６．０  Ｈｚ，  １．１５Ｈ），  ５．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０  Ｈｚ，  １．０８Ｈ），  ５．０５−４．９４  （ｍ，  ０．８１Ｈ），  ３．５９−３．４６  （ｍ，  １．５２Ｈ），  ２．６９−２．５２  （ｍ，  ０．４５Ｈ），  ２．５１−２．３６  （ｍ，  ０．５０Ｈ），  ２．３５−２．１２  （ｍ，  ４．３３Ｈ），  ２．０９−１．７７  （ｍ，  ７．７２Ｈ），  １．７７−１．３６  （ｍ，  １３．５Ｈ），  １．３４−０．８４  （ｍ，  ２５Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  １．３３Ｈ），  ０．６９  （ｍ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５，５−ジメチルヘキサ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１５６）
【０８０６】
【化２５２】
2022501348.tif 000282
【０８０７】
ステロール（ｉ−１６ｂ）（１０５ｍｇ、１９４μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（９７０μＬ、９７０μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．９ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（６２ｍｇ、８３％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略５：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３７−５．２９  （ｍ，  ２．３１Ｈ），  ５．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０  Ｈｚ，  １．２２Ｈ），  ４．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ９．０  Ｈｚ，  ０．１５Ｈ），  ３．５９−３．４５  （ｍ，  １．２４Ｈ），  ２．７６−２．６１  （ｍ，  ０．１８Ｈ），  ２．３４−２．１６  （ｍ，  ２．５８Ｈ），  ２．０８−１．９０  （ｍ，  ３．７５Ｈ），  １．９０−１．７７  （ｍ，  ２．７５Ｈ），  １．７３−１．３６  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３４−０．８６  （ｍ，  １６．７Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ０．６０Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５−エチルヘプタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１６０）
【０８０８】
【化２５３】
2022501348.tif 000283
【０８０９】
ステロール（ｉ−１６ｃ）（７８ｍｇ、１４１μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（７０３μＬ、７０３μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．４ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３９ｍｇ、７０％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略１：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １．９３Ｈ），  ５．２２−５．１２  （ｍ，  １．９３Ｈ），  ４．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０  Ｈｚ，  ０．９１Ｈ），  ４．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．４５  （ｍ，  １．９５Ｈ），  ２．５０−１．７８  （ｍ，  １８．４Ｈ），  １．７７−０．７７  （ｍ，  ６７．３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ２．５６Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−６，６−ジメチルヘプタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１６１）
【０８１０】
【化２５４】
2022501348.tif 000284
【０８１１】
ステロール（ｉ−１６ｄ）（６２ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（５５９μＬ、５５９μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．１ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（４５ｍｇ、１００％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略２：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３９−５．１４  （ｍ，  ４．４２Ｈ），  ３．５９−３．４５  （ｍ，  １．４９Ｈ），  ２．５０−２．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１１−１．７７  （ｍ，  ９．８５Ｈ），  １．７６−１．３８  （ｍ，  １１．３Ｈ），  １．３７−０．８４  （ｍ，  ２６．３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  １．３３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−シクロヘキシルブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１６４）
【０８１２】
【化２５５】
2022501348.tif 000285
【０８１３】
ステロール（ｉ−１６ｅ）（３５１ｍｇ、６１９μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（３．１０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６．２ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１８９ｍｇ、７４％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略１：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０６−４．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０３−１．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９０−１．７８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７６−１．３７  （ｍ，  ２６Ｈ），  １．３４−０．８７  （ｍ，  ３３Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−（ｏ−トリル）ブタ−３−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１６２）
【０８１４】
【化２５６】
2022501348.tif 000286
【０８１５】
ステロール（ｉ−１６ｆ）（２３０ｍｇ、４００μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（４．０ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１５７ｍｇ、９４％）を白色固体として得た（完全なＥ選択性）。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−０．８５  （ｍ，  １４Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−（２，６−ジメチルフェニル）ブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１６３）
【０８１６】
【化２５７】
2022501348.tif 000287
【０８１７】
ステロール（ｉ−１６ｇ）（３４４ｍｇ、５８４μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（２．９２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５．８ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２３９ｍｇ、９５％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略３：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ７．１１−６．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ０．３１Ｈ），  ５．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ９．０  Ｈｚ，  ０．３４Ｈ），  ５．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０−５．３１  （ｂｒ  ｍ，  １．３０Ｈ），  ３．５９−３．４４  （ｍ，  １．３１Ｈ），  ２．３７−２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１１−１．７３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６７−１．３５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３３−０．８８  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５０  （ｓ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ，Ｅ）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−アダマンタン−１−イル）ブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１６５）
【０８１８】
【化２５８】
2022501348.tif 000288
【０８１９】
ステロール（ｉ−１６ｈ）（１５１ｍｇ、２４４μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．４ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１０３ｍｇ、９１％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略３：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １．３９Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７−４．８２  （ｍ，  ０．７３Ｈ），  ３．５９−３．４４  （ｍ，  １．４４Ｈ），  ２．７８−２．６２  （ｍ，  ０．３３Ｈ），  ２．３７−２．１４  （ｍ，  ２．８５Ｈ），  ２．０７−１．３７  （ｍ，  ４２Ｈ），  １．３１−０．８８  （ｍ，  １６Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  １．２０Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５−イソプロピル−６−メチルヘプタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１６７）
【０８２０】
【化２５９】
2022501348.tif 000289
【０８２１】
ステロール（ｉ−１６ｉ）（２１３ｍｇ、３６５μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．８３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３．７ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１３２ｍｇ、８５％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略２：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １．６６Ｈ），  ５．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ６．０  Ｈｚ，  ０．６２Ｈ），  ５．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０  Ｈｚ，  ０．６４Ｈ），  ４．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４６  （ｍ，  １．６５），  ２．４５−２．１６  （ｍ，  ４．５２Ｈ），  ２．１２−１．３８  （ｍ，  ２６Ｈ），  １．３７−０．７４  （ｍ，  ４１Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  １．７５Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５，５−ジエチルヘプタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１６６）
【０８２２】
【化２６０】
2022501348.tif 000290
【０８２３】
ステロール（ｉ−１６ｊ）（１１７ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（４０ｍｇ、４７％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略５：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １．２０Ｈ），  ５．１１−４．９８  （ｍ，  ２．１６Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ０．２０Ｈ），  ３．５９−３．４６  （ｍ，  １．２１Ｈ），  ２．６７−２．５２  （ｍ，  ０．２３Ｈ），  ２．３５−２．１６  （ｍ，  ２．５５Ｈ），  ２．１１−１．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−１．７７  （ｍ，  ２．５３Ｈ），  １．７６−１．３６  （ｍ．  １２Ｈ），  １．３５−０．８６  （ｍ，  ２０Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８１−０．６５  （ｍ，  １４．７Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−シクロペンチルブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１８５）
【０８２４】
【化２６１】
2022501348.tif 000291
【０８２５】
ステロール（ｉ−１６ｋ）（１５６ｍｇ、２８２μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．４１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．８ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１０４ｍｇ、９３％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略３：２のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３９−４．９９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５９−３．４５  （ｍ，  １．６６Ｈ），  ２．７６−２．５９  （ｍ，  ０．６１Ｈ），  ２．５０−２．１４  （ｍ，  ５．１０Ｈ），  ２．０８−１．９０  （ｍ，  ４．５３Ｈ），  １．９０−１．３７  （ｍ，  ２８．１Ｈ），  １．３３−０．８６  （ｍ，  ２６．１Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  １．９３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−シクロヘプチルブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１８６）
【０８２６】
【化２６２】
2022501348.tif 000292
【０８２７】
ステロール（ｉ−１６ｌ）（１７０ｍｇ、２９３μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．９ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１０４ｍｇ、８４％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略１：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３８−５．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１９−５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−１．９０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８９−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６−１．３６  （ｍ，  ３７Ｈ），  １．３５−０．８７  （ｍ，  ３１Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−（４−イソプロピルシクロヘキシル）ブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１８７）
【０８２８】
【化２６３】
2022501348.tif 000293
【０８２９】
ステロール（ｉ−１６ｍ）（２３０ｍｇ、３７８μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．８９ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３．８ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１３８ｍｇ、８１％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略１：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．４３−４．９１  （ｍ，  ５．７７  Ｈ），  ３．５９−３．４４  （ｍ，  １．９２Ｈ），  ２．６３−２．５１  （ｍ，  ０．４３Ｈ），  ２．５０−２．３５  （ｍ，  １．１３Ｈ），  ２．３５−２．１０  （ｍ，  ５．２３Ｈ），  ２．１０−１．９１  （ｍ，  ５．３１Ｈ），  １．９１−１．７７  （ｍ，  ４．３０Ｈ），  １．７７−０．７８  （ｍ，  ７５．２Ｈ），  ０．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２．５７Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−４−シクロドデシルブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１８８）
【０８３０】
【化２６４】
2022501348.tif 000294
【０８３１】
ステロール（ｉ−１６ｎ）（３０５ｍｇ、４６８μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（２．３４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（４．７ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２２１ｍｇ、９５％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略２：１のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １．５８Ｈ），  ５．２３−４．９１  （ｍ，  ３．１４Ｈ），  ３．５９−３．４４  （ｍ，  １．５４Ｈ），  ２．６１−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．１５  （ｍ，  ３．１４Ｈ），  ２．１１−１．９０  （ｍ，  ５．３８Ｈ），  １．９０−１．７６  （ｍ，  ３．１９Ｈ），  １．７５−０．８６  （ｍ，  ７０Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  １．５７Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ，Ｅ）−４−（２−エチルシクロヘキシル）ブタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１８９）
【０８３２】
【化２６５】
2022501348.tif 000295
【０８３３】
ステロール（ｉ−１６ｏ）（２０３ｍｇ、３４１μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．７１ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３．４ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１２２ｍｇ、８２％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略１：１ｍのＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．５２−５．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２７−４．８３  （ｍ，  ２．６５Ｈ），  ３．５９−３．４４  （ｍ，  １．８９Ｈ），  ２．７２−２．５７  （ｍ，  ０．６５Ｈ），  ２．５１−２．１６  （ｍ，  ５．５９Ｈ），  ２．０９−１．９０  （ｍ，  ５．３８Ｈ），  １．９０−１．７７  （ｍ，  ４．６２Ｈ），  １．７７−１．３６  （ｍ，  ２６．８Ｈ），  １．３５−０．７６  （ｍ，  ４２．５Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２．４４Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−６−プロピルノナ−３−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２１４）
【０８３４】
【化２６６】
2022501348.tif 000296
【０８３５】
ステロール（ｉ−１６ｐ）（２４５ｍｇ、４１０μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（４．１ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０−２０−４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１６８ｍｇ、９３％）を透明で粘稠な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略４：３のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３９−５．１０  （ｍ，  ５．４０Ｈ），  ３．５９−３．４４  （ｍ，  １．７８Ｈ），  ２．５２−２．３５  （ｍ，  １．１５Ｈ），  ２．３４−２．１５  （ｍ，  ３．８０Ｈ），  ２．１０−１．７７  （ｍ，  １２．３Ｈ），  １．７６−１．６０  （ｍ，  ４．１５Ｈ），  １．６０−１．０９  （ｍ，  ３５．８Ｈ），  １．０９−０．８０  （ｍ，  ２９．１Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ２．１６Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−６−ブチルデカ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２１５）
【０８３６】
【化２６７】
2022501348.tif 000297
【０８３７】
ステロール（ｉ−１６ｑ）（１５２ｍｇ、２４３μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．４ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１０７ｍｇ、９４％）を透明で粘稠な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略４：３のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １．８０Ｈ），  ５．３１−５．１１  （ｍ，  ３．６４Ｈ），  ３．５９−３．４５  （ｍ，  １．８２Ｈ），  ２．５１−２．３５  （ｍ，  １．１６Ｈ），  ２．３５−２．１５  （ｍ，  ３．８８Ｈ），  ２．１０−１．７７  （ｍ，  １２．５Ｈ），  １．７７−１．３８  （ｍ，  １６．３Ｈ），  １．３７−０．８１  （ｍ，  ６２Ｈ），  ０．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ２．２７Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ，Ｅ）−６−エチルオクタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２１９）
【０８３８】
【化２６８】
2022501348.tif 000298
【０８３９】
ステロール（ｉ−１６ｒ）（２１４ｍｇ、３７６μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．８８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３．８ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１５５ｍｇ、８１％）を透明で粘稠な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略３：２のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １．６８Ｈ），  ５．３１−５．１１  （ｍ，  ３．４３Ｈ），  ３．５９−３．４４  （ｍ，  １．７２Ｈ），  ２．５４−２．３６  （ｍ，  １．２０Ｈ），  ２．３６−２．１４  （ｍ，  ３．６１Ｈ），  ２．１０−１．７６  （ｍ，  １１．４Ｈ），  １．７６−１．３７  （ｍ，  １４．６Ｈ），  １．３６−０．７８  （ｍ，  ４２．７Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  １．８８Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ，Ｅ）−５，６−ジエチルオクタ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２２０）
【０８４０】
【化２６９】
2022501348.tif 000299
【０８４１】
ステロール（ｉ−１６ｓ）（１８８ｍｇ、３１５μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．５７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３．２ｍＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１２３ｍｇ、８９％）を白色固体として、且つ幾何異性体の混合物（概略３：２のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １．８３Ｈ），  ５．２４−５．０９  （ｍ，  １．７３Ｈ），  ５．０８−４．９４  （ｍ，  １．７１Ｈ），  ３．６０−３．４３  （ｍ，  １．７４Ｈ），  ２．４８−２．１５  （ｍ，  ５．７５Ｈ），  ２．１２−１．９０  （ｍ，  ４．４２Ｈ），  １．９０−１．７４  （ｍ，  ４．５４Ｈ），  １．７３−０．７６  （ｍ，  ６７．７Ｈ），  ０．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｍ，  ２．１７Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ，Ｅ）−５−エチル−６−プロピルノナ−３−エン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２１６）
【０８４２】
【化２７０】
2022501348.tif 000300
【０８４３】
ステロール（ｉ−１６ｔ）（２９ｍｇ、４６．０μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（２３２μＬ、２３２μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（４６４μＬ）を用い、上記シリル基脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（９．４ｍｇ、４３％）を透明な油状物として、且つ幾何異性体の混合物（概略３：２のＥ：Ｚ選択性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １．７７Ｈ），  ５．２１−５．０９  （ｍ，  １．６８Ｈ），  ５．０９−４．９５  （ｍ，  １．６９Ｈ），  ３．６０−３．４５  （ｍ，  １．８０Ｈ），  ２．４６−２．１５  （ｍ，  ５．９２Ｈ），  ２．０９−１．９１  （ｍ，  ４．４８Ｈ），  １．９０−１．７７  （ｍ，  ４．１７Ｈ），  １．７３−１．６１  （ｍ，  ２．０８Ｈ），  １．６１−１．４２  （ｍ，  １３．６Ｈ），  １．４２−１．１１  （ｍ，  ２５．８Ｈ），  １．１０−０．９４  （ｍ，  １８．６Ｈ），  ０．９４−０．７７  （ｍ，  １７．３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ２Ｈ）。
実施例１８  還元の概括的手順Ａ
ステロール（１当量）を鋼製Ｐａｒｒ反応器に加え、ＴＨＦに溶解した（０．１Ｍ）。続いて、この反応器にエタノール（０．０３Ｍ）及び炭素担持水酸化パラジウム（１当量）を添加した。このＰａｒｒ反応器を密閉し、排気し、Ｈ２ガスを再充填し、圧力を２００ｐｓｉに設定した。この反応容器を８０℃に加熱し、５００ｒｐｍで１８時間撹拌した。次いでこの容器を室温に冷却し、排気し、Ｎ２ガスを再充填し、開放した。粗反応混合物を、シリンジフィルターを通して１００ｍＬの丸底フラスコへとろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質を以下に示すように精製した。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ）−５−メチルヘキサン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１７４）
【０８４４】
【化２７１】
2022501348.tif 000301
【０８４５】
ステロール（１５５）（３４．０ｍｇ、９２．０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２．９ｍｇ、９２．０μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ａに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−７０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２５ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８−０．８２  （ｍ，  ３８Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６７−０．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１６８）
【０８４６】
【化２７２】
2022501348.tif 000302
【０８４７】
ステロール（１５６）（４１．０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５．０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（３．６ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ａに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−７０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３１ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９−０．７７  （ｍ，  ２９Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８−０．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ）−４−（ｏ−トリル）ブタン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１７０）
【０８４８】
【化２７３】
2022501348.tif 000303
【０８４９】
ステロール（１６２）（７５．０ｍｇ、１７９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５．２ｍｇ、１７９μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ａに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−７０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３７ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１６−７．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６６−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３−０．７８  （ｍ，  ２７Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１−０．５７  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−４−（２，６−ジメチルフェニル）ブタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１７１）
【０８５０】
【化２７４】
2022501348.tif 000304
【０８５１】
ステロール（１６３）（７５．０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２４．３ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（５．８ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ａに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−７０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（４２ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．００  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３−０．７８  （ｍ，  ２７Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９−０．５７  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−４−シクロヘキシルブタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１６９）
【０８５２】
【化２７５】
2022501348.tif 000305
【０８５３】
ステロール（１６４）（１００ｍｇ、２４３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３４．２ｍｇ、２４３μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（８．１ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ａに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−７０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（８３ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６４−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８７−０．７５  （ｍ，  ４０Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６７−０．５５  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−１−イル）ブタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１７２）
【０８５４】
【化２７６】
2022501348.tif 000306
【０８５５】
ステロール（１６５）（６０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１８．２ｍｇ、１３０μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（４．３ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ａに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−７０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３８ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８−０．７７  （ｍ，  ４３Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８−０．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−５−イソプロピル−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１７３）
【０８５６】
【化２７７】
2022501348.tif 000307
【０８５７】
ステロール（１６７）（８０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２６．３ｍｇ、１８７μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（６．２ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ａに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−７０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（６６ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６４−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０−０．７１  （ｍ，  ４７Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８−０．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１８０）
【０８５８】
【化２７８】
2022501348.tif 000308
【０８５９】
ステロール（９９）（９０．０ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３２．５ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．３ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（７．７ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ａに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−７０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（６６ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０−１．１７  （ｍ，  ２２Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１６−０．７８  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
実施例１９  （Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド（１５３）の合成
【０８６０】
【化２７９】
2022501348.tif 000309
【０８６１】
室温のＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したコレン酸（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、水（３×）、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２５−５０−７５％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（８８８ｍｇ、８０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９−２．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３−１．７１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６２−０．８５  （ｍ，  １６Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２０  （Ｒ）−６−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ヘプタン−３−オン（１５８）の合成
【０８６２】
【化２８０】
2022501348.tif 000310
【０８６３】
ＴＨＦ（４．１ｍＬ）に溶解したＷｅｉｎｒｅｂアミド（１５３）（２００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、臭化エチルマグネシウムの溶液（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、７９８μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機分を１つにまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１５２ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．６５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６２−０．８６  （ｍ，  １７Ｈ），  １．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２１  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−ヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１７９）の合成
【０８６４】
【化２８１】
2022501348.tif 000311
【０８６５】
撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラート（１４．３ｍｇ、２９．０μｍｏｌ）及びケトン（１５８）（１１２ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を仕込んだ。セプタムキャップを取り付け、アルゴン風船に接続した針をセプタムキャップに挿入した。次いで、１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドラジン（１６６ｍｇ、６３７μｍｏｌ）及び脱水クロロホルム（７５０μＬ）を注射器により逐次導入した。この反応フラスコを５５℃に加熱し、終夜撹拌した。撹拌を回復させるために追加のクロロホルム（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を５５℃でさらに２時間撹拌した。セプタムキャップを取り外し、この反応混合物を、Ｋｉｍｗｉｐｅを充填したものを通して別の２５ｍＬの丸底フラスコへとろ過した。さらにヘキサンを流すことにより、ろ過を定量的に行った。真空中で溶媒を除去し、フラスコに撹拌子を投入した。このフラスコを真空／窒素マニフォールドに接続し、このフラスコを撹拌しながら注意深く排気した。真空下、室温で１時間撹拌した後、このフラスコを３５℃に加温し、真空下でさらに４時間撹拌した。フラスコを室温に戻し、乾燥窒素でフラッシュし、セプタムキャップを取り付け、アルゴン風船に接続した針をセプタムキャップに挿入した。別の撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素風船に接続した針をセプタムキャップに挿入した。脱水ＤＭＳＯ（２．２５ｍＬ）を注射器により加え、この混合物を、室温ですべての粒子が溶解するまで（約５分間）撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブタノール（２７５μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を注射器により加え、得られた溶液を、白色固体のＴＢＳＨ誘導体が入ったフラスコに注射器で移した。この反応フラスコを１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。１６時間後に、ＴＬＣによりこの反応混合物を確認した。この反応混合物を室温に冷却し、これをＤＣＭ及び飽和食塩水で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（４×）で抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（５０ｍｇ、４６％）を淡茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２−０．８４  （ｍ，  ３１Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。さらに、１３Ｃ  ＮＭＲにおいて、出発物質に存在したケトンのピークが消失していた。
実施例２１  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（９９）の合成
【０８６６】
【化２８２】
2022501348.tif 000312
【０８６７】
撹拌子を備えた丸底フラスコにコレン酸メチルエステル（２００ｍｇ、５１５μｍｏｌ）を加え、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した。臭化メチルマグネシウム（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、４．２９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし（発熱）、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１７１ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４−０．８７  （ｍ，  ２５Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２２  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−プロピルオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１８１）の合成
【０８６８】
【化２８３】
2022501348.tif 000313
【０８６９】
ステップ１：（Ｒ）−４−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸メチル（ｉ−２２ａ）
【０８７０】
【化２８４】
2022501348.tif 000314
【０８７１】
撹拌子を備えたフラスコにＥｔ２Ｏ（５．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３．４ｍＬ）を仕込み、−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（１．５８ｇ、１．３８ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２７５μＬ）を−２０℃で添加した。このフラスコをさらに−４０℃に冷却し、コレン酸メチルエステル（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５．５ｍＬ）溶液を仕込み、−４０℃で２時間撹拌した。次いでこの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、ヘキサンで抽出し、水洗し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１５−３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１．４０ｇ、９４％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３−１．６５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６５−１．２１  （ｍ，  １６Ｈ），  １．２１−０．８２  （ｍ，  ３６Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）−７−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−４−プロピルオクタン−４−オール（ｉ−２２ｂ）
【０８７２】
【化２８５】
2022501348.tif 000315
【０８７３】
撹拌子を備えた丸底フラスコに上記メチルエステル（４００ｍｇ、７３４μｍｏｌ）を加え、無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解した。塩化プロピルマグネシウム（２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、９．１８ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし（発熱）、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３１６ｍｇ、７２％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４−１．１９  （ｍ，  ２２Ｈ），  １．１８−０．８２  （ｍ，  ４０Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
ステップ３：（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−プロピルオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１８１）
【０８７４】
【化２８６】
2022501348.tif 000316
【０８７５】
ステロール（ｉ−２２ｂ）（１３０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．２ｍＬ）を用い、実施例１７の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（８８ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６４−０．８６  （ｍ，  ３７Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２３  （３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−プロピルオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１８２）の合成
【０８７６】
【化２８７】
2022501348.tif 000317
【０８７７】
撹拌子を備えたフラスコに、炭素担持水酸化パラジウム（１２．０ｍｇ、８５．４μｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶解したステロール（１８１）（３８．０ｍｇ、８５．４μｍｏｌ）を上記フラスコに添加し、続いてＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）を添加した。このフラスコをセプタムで密閉し、排気し、続いてＮ２ガスを再充填した。排気／再充填過程を繰り返し（２×）、最後に排気した。Ｈ２を充填した風船を（注射針を介し）セプタムを通して取り付け、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を、シリンジフィルターを通して１００ｍＬの丸底フラスコへとろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（２４ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９−１．１７  （ｍ，  ３０Ｈ），  １．１６−０．８３  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８−０．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例２４  （Ｒ）−２−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オール（１５７）の合成
【０８７８】
【化２８８】
2022501348.tif 000318
【０８７９】
無水ＴＨＦ（２６７ｍＬ）に溶解したアルケン（８６）（１３．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で１５分間かけて９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、２００ｍＬ、９９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで加温還流し、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２６７ｍＬ）及び３０％  Ｈ２Ｏ２（２６７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、さらに１８時間撹拌した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１５−３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物の少量のジアステレオマー（５００ｍｇ、４％）を白色非晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，少量のジアステレオマーについてのみ）  δ  ５．２９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９−０．７９  （ｍ，  ４４Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２５  還元の概括的手順Ｂ
撹拌子を備えた鋼製Ｐａｒｒ反応器にステロール（１当量）を加え、ＴＨＦに溶解した（０．０７Ｍ）。続いて、エタノール（０．０５Ｍ）及び炭素担持水酸化パラジウム（１当量）を上記反応器に添加した。このＰａｒｒ反応器を密閉し、排気し、Ｈ２ガスを再充填し（３×）、圧力を２００ｐｓｉに設定した。この反応混合物を室温で１８時間、５００ｒｐｍで撹拌した。次いで、この容器を排気し、Ｎ２ガスを再充填し、開放した。粗反応混合物を、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドをＭｅＯＨで洗浄し、粗製物質を濃縮し、以下に示すように精製した。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−４−シクロペンチルブタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１９０）
【０８８０】
【化２８９】
2022501348.tif 000319
【０８８１】
ステロール（１８５）（５０．０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７．７ｍｇ、１２６μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｂに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２５ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８−１．１６  （ｍ，  ２７Ｈ），  １．１６−０．９３  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６７−０．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−４−シクロヘプチルブタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１９１）
【０８８２】
【化２９０】
2022501348.tif 000320
【０８８３】
ステロール（１８６）（４５．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１４．９ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（２．１ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｂに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−７０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２１ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８−１．１９  （ｍ，  ３０Ｈ），  １．１９−０．９４  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９−０．５５  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−４−（４−イソプロピルシクロヘキシル）ブタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１９２）
【０８８４】
【化２９１】
2022501348.tif 000321
【０８８５】
ステロール（１８７）（７０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２２．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｂに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（６４ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８７−１．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６０−０．７７  （ｍ，  ４１Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８−０．５５  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−４−シクロドデシルブタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１９３）
【０８８６】
【化２９２】
2022501348.tif 000322
【０８８７】
ステロール（１８８）（１００ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２８．０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．９ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｂに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（７４ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０−０．９４  （ｍ，  ５０Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８−０．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ）−４−（２−エチルシクロヘキシル）ブタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１９４）
【０８８８】
【化２９３】
2022501348.tif 000323
【０８８９】
ステロール（１８９）（６０．０ｍｇ、１３７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１９．２ｍｇ、１３７μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｂに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（５０ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８−１．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６０−０．７７  （ｍ，  ４０Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８−０．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ）−６−プロピルノナン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２１７）
【０８９０】
【化２９４】
2022501348.tif 000324
【０８９１】
ステロール（２１４）（７５．０ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２３．９ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（３．４ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｂに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（６９ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８−０．８３  （ｍ，  ４７Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ブチルデカン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２１８）
【０８９２】
【化２９５】
2022501348.tif 000325
【０８９３】
ステロール（２１５）（５３．２ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５．９ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｂに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（４７ｍｇ、８８％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５８  （七重線，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８−０．８０  （ｍ，  ５１Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−エチルオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２２１）
【０８９４】
【化２９６】
2022501348.tif 000326
【０８９５】
ステロール（２１９）（７０ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２３．８ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（３．４ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｂに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（５７ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８７−０．９４  （ｍ，  ３４Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０−０．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ）−５，６−ジエチルオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２２２）
【０８９６】
【化２９７】
2022501348.tif 000327
【０８９７】
ステロール（２２０）（６０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１９．１ｍｇ、１３６μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｂに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（５２ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３−０．８１  （ｍ，  ３９Ｈ），  ０．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
実施例２７  酢酸（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｉ−２６）の合成
【０８９８】
【化２９８】
2022501348.tif 000328
【０８９９】
撹拌下の、３−酢酸デヒドロイソアンドロステロン（５．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５１ｍＬ）溶液に、無水トリフリン酸（２．８０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２．１１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、得られた混合物を室温でさらに３．５時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、１つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５−１０−２０−４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２．８７ｇ、４１％）を黄橙色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．５９  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．４０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．２１−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２７  Ｓｕｚｕｋｉカップリングの概括的手順
撹拌子を備えた火炎乾燥したフラスコに、上記ステロール（１当量）、上記ボロン酸（１．１当量）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）を仕込んだ。このフラスコ及びその内容物をアルゴンで真空フラッシュ及びパージした（３×）。次いで、ＴＨＦ（０．１５Ｍ）を添加し、続いて添加前に１５分間Ｎ２を吹き込んだＮａＨＣＯ３の飽和溶液（０．５Ｍ）を添加した。この反応混合物を６０℃に加熱し、以下に示すそれぞれに割り当てた時間撹拌したこの反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、得られた黒色残渣をＤＣＭに溶解し、水洗した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、１つにまとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製物質を以下に示すように精製した。
酢酸（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−フェニル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｉ−２７ａ）
【０９００】
【化２９９】
2022501348.tif 000329
【０９０１】
ステロール（ｉ−２６）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５．９ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．３ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．２ｍＬ）を用い、上記Ｓｕｚｕｋｉカップリングの概括的手順に従って合成した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３２３ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．４２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３１−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ）。
酢酸（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（ｐ−トリル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｉ−２７ｂ）
【０９０２】
【化３００】
2022501348.tif 000330
【０９０３】
ステロール（ｉ−２６）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（１６２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５．９ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．３ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．２ｍＬ）を用い、上記Ｓｕｚｕｋｉカップリングの概括的手順に従って合成した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３４１ｍｇ、７８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．４２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２９−１．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ３Ｈ）。
酢酸（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（４−イソプロピルフェニル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｉ−２７ｃ）
【０９０４】
【化３０１】
2022501348.tif 000331
【０９０５】
ステロール（ｉ−２６）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルボロン酸（１９５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５．９ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．３ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．２ｍＬ）を用い、上記Ｓｕｚｕｋｉカップリングの概括的手順に従って合成した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３５６ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  （七重線，  １Ｈ），  ２．４３−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．４３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３３−１．０１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
酢酸（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｉ−２７ｄ）
【０９０６】
【化３０２】
2022501348.tif 000332
【０９０７】
ステロール（ｉ−２６）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（２１２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５．９ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．３ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．２ｍＬ）を用い、上記Ｓｕｚｕｋｉカップリングの概括的手順に従って合成した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３７８ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．４２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２３−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ）。
酢酸（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（ｍ−トリル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｉ−２７ｅ）
【０９０８】
【化３０３】
2022501348.tif 000333
【０９０９】
ステロール（ｉ−２６）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（１６２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５．９ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．３ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．２ｍＬ）を用い、上記Ｓｕｚｕｋｉカップリングの概括的手順に従って合成した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３３６ｍｇ、７７％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１１−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．４３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２２−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ）。
酢酸（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（３，５−ジメチルフェニル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｉ−２７ｆ）
【０９１０】
【化３０４】
2022501348.tif 000334
【０９１１】
ステロール（ｉ−２６）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルフェニルボロン酸（１７８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５．９ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．３ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．２ｍＬ）を用い、上記Ｓｕｚｕｋｉカップリングの概括的手順に従って合成した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３８０ｍｇ、８４％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．４４  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３５−１．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ）。
酢酸（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（ｏ−トリル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｉ−２７ｇ）
【０９１２】
【化３０５】
2022501348.tif 000335
【０９１３】
ステロール（ｉ−２７ｇ）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（１６２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５．９ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．３ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．２ｍＬ）を用い、上記Ｓｕｚｕｋｉカップリングの概括的手順に従って合成した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３７５ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２５−７．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２４−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ３Ｈ）。
酢酸（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（２，６−ジメチルフェニル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｉ−２７ｈ）
【０９１４】
【化３０６】
2022501348.tif 000336
【０９１５】
ステロール（ｉ−２６）（７００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（２５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０６ｍｇ、１５１μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．０ｍＬ）を用い、上記Ｓｕｚｕｋｉカップリングの概括的手順に従って合成した。この反応混合物を６０℃で６０時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（８０ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１１−６．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３−２．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．４２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２１−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２８  酢酸エステル脱保護の概括的手順
撹拌子を備えた丸底フラスコに、上記ステロール（１当量）、炭酸カリウム（１０当量）、ＭｅＯＨ（０．０３Ｍ）、及びＴＨＦ（０．１２Ｍ）を仕込んだ。得られた混合物を４５℃に加熱し、１時間撹拌した。次いでこの反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製物質を以下に示すように精製した。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−フェニル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１９）
【０９１６】
【化３０７】
2022501348.tif 000337
【０９１７】
ステロール（ｉ−２７ａ）（３２３ｍｇ、８２７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）、及びＴＨＦ（６．９ｍＬ）を用いて、上記酢酸エステル脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２６１ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４−１．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−１．４２  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１８−１．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（ｐ−トリル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１９５）
【０９１８】
【化３０８】
2022501348.tif 000338
【０９１９】
ステロール（ｉ−２７ｂ）（３４１ｍｇ、８４３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）、及びＴＨＦ（７．０ｍＬ）を用いて、上記酢酸エステル脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１８４ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−１．４３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１７−１．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（４−イソプロピルフェニル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１９６）
【０９２０】
【化３０９】
2022501348.tif 000339
【０９２１】
ステロール（ｉ−２７ｃ）（３５６ｍｇ、８２３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）、及びＴＨＦ（６．９ｍＬ）を用いて、上記酢酸エステル脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３１３ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （七重線，  １Ｈ），  ２．３８−１．９６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９１−１．４１  （ｍ，  １０Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１８−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ）
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１９７）
【０９２２】
【化３１０】
2022501348.tif 000340
【０９２３】
ステロール（ｉ−２７ｄ）（３７８ｍｇ、８２３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）、及びＴＨＦ（７．１ｍＬ）を用いて、上記酢酸エステル脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３１３ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ５．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−１．９６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９０−１．４１  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（ｍ−トリル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１９８）
【０９２４】
【化３１１】
2022501348.tif 000341
【０９２５】
ステロール（ｉ−２７ｅ）（３３６ｍｇ、８３１μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）、及びＴＨＦ（６．９ｍＬ）を用いて、上記酢酸エステル脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２６３ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−１．４０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１７−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（３，５−ジメチルフェニル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１９９）
【０９２６】
【化３１２】
2022501348.tif 000342
【０９２７】
ステロール（ｉ−２７ｆ）（３８０ｍｇ、９０８μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、及びＴＨＦ（７．６ｍＬ）を用いて、上記酢酸エステル脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２７１ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１４−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９１−１．４０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１８−１．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（ｏ−トリル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２０）
【０９２８】
【化３１３】
2022501348.tif 000343
【０９２９】
ステロール（ｉ−２７ｇ）（３７５ｍｇ、９２７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３１ｍＬ）、及びＴＨＦ（７．７ｍＬ）を用いて、上記酢酸エステル脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（３０７ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２５−７．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．９０−１．４３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１８−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（２，６−ジメチルフェニル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２１）
【０９３０】
【化３１４】
2022501348.tif 000344
【０９３１】
ステロール（ｉ−２７ｈ）（１３５ｍｇ、３２３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）、及びＴＨＦ（５．４ｍＬ；この場合０．０６Ｍ量のＴＨＦを使用して溶解性を達成）を用いて、上記酢酸エステル脱保護の概括的手順に従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１０７ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１１−６．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．４１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．１７−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２９  還元の概括的手順Ｃ
撹拌子を備えた鋼製Ｐａｒｒ反応器にステロール（１当量）を加え、ＴＨＦに溶解した（０．０７Ｍ）。続いて、エタノール（０．０５Ｍ）及び炭素担持水酸化パラジウム（１当量）を上記反応器に添加した。このＰａｒｒ反応器を密閉し、排気し、Ｈ２ガスを再充填し（３×）、圧力を１００ｐｓｉに設定した。この反応混合物を室温で１８時間、５００ｒｐｍで撹拌した。次いで、この容器を排気し、Ｎ２ガスを再充填し、開放した。粗反応混合物を、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドをＭｅＯＨで洗浄し、粗製物質を濃縮し、以下に示すように精製した。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−フェニルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２００）
【０９３２】
【化３１５】
2022501348.tif 000345
【０９３３】
ステロール（１９）（８０．０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３２．２ｍｇ、２３０μｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．３ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（４．６ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｃに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（６２ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０−１．０６  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０５−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４６  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（ｐ−トリル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２０１）
【０９３４】
【化３１６】
2022501348.tif 000346
【０９３５】
ステロール（１９５）（９０．０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３４．９ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｃに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（５３ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６７−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８−１．０７  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０５−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４５  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（４−イソプロピルフェニル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２０２）
【０９３６】
【化３１７】
2022501348.tif 000347
【０９３７】
ステロール（１９６）（１２０ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４３．１ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．４ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（６．１ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｃに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（７７ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１３  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．６７−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  （七重線，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９−１．０７  （ｍ，  １０Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４６  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２０３）
【０９３８】
【化３１８】
2022501348.tif 000348
【０９３９】
ステロール（１９７）（１２０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４１．６ｍｇ、２９７μｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（５．９ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｃに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１０５ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８−１．０７  （ｍ，１０Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０６−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４７  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（ｍ−トリル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２０４）
【０９４０】
【化３１９】
2022501348.tif 000349
【０９４１】
ステロール（１９８）（１２０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４６．５ｍｇ、３３１μｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．７ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（６．６ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｃに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（８７ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９−１．０７  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０５−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４６  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，５−ジメチルフェニル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２０５）
【０９４２】
【化３２０】
2022501348.tif 000350
【０９４３】
ステロール（１９９）（１２０ｍｇ、３１９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４４．７ｍｇ、３１９μｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．６ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（６．４ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｃに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１０９ｍｇ、９０％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１５−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９−１．０８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０６−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４８  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（ｏ−トリル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２０６）
【０９４４】
【化３２１】
2022501348.tif 000351
【０９４５】
ステロール（２０）（１２０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４６．５ｍｇ、３３１μｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．７ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（６．６ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｃに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（８３ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５−７．２７  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．０３  （ｂｒ  ｍ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．０６  （ｍ，  １４Ｈ），  １．０５−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２，６−ジメチルフェニル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２０７）
【０９４６】
【化３２２】
2022501348.tif 000352
【０９４７】
ステロール（２１）（５５．０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０．５ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．１ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（２．９ｍＬ）を用い、上記還元の概括的手順Ｃに従って合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（４５ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．０９  （ｍ，  １９Ｈ），  １．０６−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例３０  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２０８）の合成
【０９４８】
【化３２３】
2022501348.tif 000353
【０９４９】
ディーン−スターク装置を備えたフラスコ中のプレグネノロン（３．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、トルエン（９５ｍＬ）、エチレングリコール（６３６μＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（９０．１ｍｇ、４７４μｍｏｌ）の混合物を終夜加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、この混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）及び飽和食塩水（２×）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１８２ｍｇ、５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０．  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３−１．３９  （ｍ，  １３Ｈ），  １．３０−０．８８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例３１  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２０９）の合成
【０９５０】
【化３２４】
2022501348.tif 000354
【０９５１】
ディーン−スターク装置を備えたフラスコ中のプレグネノロン（３．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、トルエン（９５ｍＬ）、１，３−プロパンジオール（８１７μＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（９０．１ｍｇ、４７４μｍｏｌ）の混合物を終夜加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、この混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）及び飽和食塩水（２×）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（９３ｍｇ、３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ６．０，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０６−１．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７２−０．７８  （ｍ，  １５Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例３２  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２１０）の合成
【０９５２】
【化３２５】
2022501348.tif 000355
【０９５３】
ＴＨＦ（３．６ｍＬ）に溶解したステロール（１５８）（１６０ｍｇ、４１４μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、６９０μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１４１ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４−１．２２  （ｍ，  １５Ｈ），  １．２２−０．８３  （ｍ，  １３Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例３３  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ）−５−エチル−５−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２１１）の合成
【０９５４】
【化３２６】
2022501348.tif 000356
【０９５５】
ＴＨＦ（３．６ｍＬ）に溶解したステロール（１５８）（１６０ｍｇ、４１４μｍｏｌ）の溶液に、ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、１．０４ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出液を１つにまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（１４６ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４−１．１８  （ｍ，  １９Ｈ），  １．１８−０．７９  （ｍ，  １６Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例３４  （３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２１２）の合成
【０９５６】
【化３２７】
2022501348.tif 000357
【０９５７】
撹拌子を備えたフラスコにＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２７．９ｍｇ、１９９μｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（２．８ｍＬ）に溶解した上記不飽和ステロール（２１０）（８０ｍｇ、１９９μｍｏｌ）を上記フラスコに添加し、続いてＥｔＯＨ（７．１ｍＬ）を加えた。このフラスコをセプタムで密閉し、排気し、Ｎ２ガスを再充填した。この過程を計３回繰り返した後、最後に排気した。Ｈ２風船をセプタムに挿入し、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（５５ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６６−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０−１．１８  （ｍ，  ２２Ｈ），  １．１７−０．８４  （ｍ，  １４Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
実施例３５  （３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（２Ｒ）−５−エチル−５−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２１３）の合成
【０９５８】
【化３２８】
2022501348.tif 000358
【０９５９】
撹拌子を備えたフラスコにＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２６．１ｍｇ、１８６μｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（２．６ｍＬ）に溶解した上記不飽和ステロール（２１１）（８０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）を上記フラスコに添加し、続いてＥｔＯＨ（６．６ｍＬ）を加えた。このフラスコをセプタムで密閉し、排気し、Ｎ２ガスを再充填した。この過程を計３回繰り返した後、最後に排気した。Ｈ２風船をセプタムに挿入し、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（６５ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６５−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９−１．１７  （ｍ，  ２６Ｈ），  １．１６−０．７５  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
実施例３６  （３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オール（２２３）の合成
【０９６０】
【化３２９】
2022501348.tif 000359
【０９６１】
デヒドロエピアンドロステロン（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（５８２μＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（９．７ｍｇ、４２．０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ディーン−スターク装置を使用して４時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗製の白色固体を得た。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０−４０−６０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（９１３ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４７−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．１９  （ｍ，  １６Ｈ），  １．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例３７  （３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−オール（２２４）の合成
【０９６２】
【化３３０】
2022501348.tif 000360
【０９６３】
デヒドロエピアンドロステロン（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１００ｍＬ）溶液に、１，３−プロパンジオール（７４７μＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（９．７ｍｇ、４２．０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ディーン−スターク装置を使用して４時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗製の白色固体を得た。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（６３９ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ５．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４６−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ９．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．２０  （ｍ，  １７Ｈ），  １．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９８−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例３８  （（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５−プロピルオクタ−５−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−３８）の合成
【０９６４】
【化３３１】
2022501348.tif 000361
【０９６５】
上記第三級アルコール（９５．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（３．０１ｍｇ、１６．０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜還流した。次いでこの溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水洗し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１−２−５−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（５９．０ｍｇ、６４％）を透明な油状物として、且つ一連の位置及び幾何異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，スペクトルに見られるとおりに記載）  δ  ６．０２−５．８５  （ｍ，  ０．３３Ｈ），  ５．６５−５．４６  （ｍ，  ０．３９Ｈ），  ５．４４−５．２７  （ｍ，  １．３２Ｈ），  ５．２０−５．００  （ｍ，  １．３１Ｈ），  ３．６５−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−１．６７  （ｍ，  １７．８Ｈ），  １．６７−０．８０  （ｍ，  ６１．５Ｈ），  ０．７７−０．６１  （ｍ，  ４Ｈ）。
実施例３９  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ，Ｅ）−５−プロピルオクタ−５−エン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２２５）の合成
【０９６６】
【化３３２】
2022501348.tif 000362
【０９６７】
撹拌子を備えたバイアルに、ステロール（ｉ−３８）（５９．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５０６μＬ、５０６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機抽出液を１つにまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０−４０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２４．０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６−５．０２  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−１．６６  （ｍ，  １１Ｈ），  １．６３−１．２３  （ｍ，  １３Ｈ），  １．２２−０．８１  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例４０  （３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（（Ｒ）−５−プロピルオクタン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（２２６）
【０９６８】
【化３３３】
2022501348.tif 000363
【０９６９】
撹拌子を備えた鋼製Ｐａｒｒ反応器に上記不飽和ステロール（２２５）（２６．０ｍｇ、６０．９μｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。続いて、エタノール（２ｍＬ）及び炭素担持水酸化パラジウム（８．６ｍｇ、６０．９μｍｏｌ）を上記反応器に添加した。このＰａｒｒ反応器を密閉し、排気し、Ｈ２ガスを再充填し（３×）、圧力を２００ｐｓｉに設定した。この反応混合物を８０℃で３時間、５００ｒｐｍで撹拌した。次いで、この容器を排気し、Ｎ２ガスを再充填し、開放した。粗反応混合物を、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドをＭｅＯＨで洗浄し、粗製物質を濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０−２０−４０−７０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、生成物（２０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６６−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８−１．４０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３９−０．８２  （ｍ，  ３７Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｂｒ  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  １２．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
その他の実施形態
本発明をその特定の実施形態との関連で説明してきたが、本発明はさらなる修正が可能であり、本出願は、概して本発明の原理に従い、本発明が関係する技術分野内における公知のもしくは慣用的な実施に該当するような、及び本明細書で上述の本質的な特徴に適用される可能性があるような本発明からの逸脱を含む、本発明の任意の変更、使用、または適合化を包含することを意図する。他の実施形態は特許請求の範囲内にある。
【国際調査報告】
2022501348.tif 000528
2022501348.tif 000529
2022501348.tif 000530