【手続補正書】
【提出日】平成22年9月20日(2010.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病を治療する方法であって、そのような治療が必要な対象に式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む、前記方法：
【化１】
2010504332.tif 000001
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ（例えば、フルオロ、クロル、ブロモ、ヨード）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；ヒドリド、アシル、ハロ、低級アシル、低級ハロアキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアリール、低級アラルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級Ｎ−アリールアミノスルホニル、低級アリールスルホニル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルで置換されている５−又は６員環の不飽和、部分不飽和又は飽和のヘテロシクリル又はカルボシクリル；ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、低級アルキル、低級アルケニルオキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級Ｎ−アルキルカルバモイル、低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、低級アルカノイルアミノ、低級シアノアルコキシ、低級カルバモイルアルコキシ及び低級カルボニルアルコキシから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択で置換されているフェニル、ビフェニル、ナフチル並びに５−及び６員のヘテロアリールからなる群から選択されるアリール；からなる群から独立に選択され、さらに、該アシル基はヒドリド、アルキル、ハロ及びアルコキシから選択される置換基で任意選択で置換される］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ４、−Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７；−Ｒ１８ＮＲ１９Ｒ２０から選択される置換基で置換されている１つ又は２つの環水素を有するアリールであり、上式で、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は同じであるか又は異なり、１から８個の炭素原子の分枝型若しくは非分枝型のアルキル基又は水素基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ、Ｏ、Ｎ又はＳからなる群から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員又は６員の複素環である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛７−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−ヘプタ−１，６−ジエニル｝−フェニルエステル；１，７−ビス−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１，４，６−トリエン−３−オン；１，７−ビス−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１，４，６−トリエン−３−オン；及び（１Ｅ，４Ｚ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ヒドロキシヘプタ−１，４，６−トリエン−３−オンからなる群から選択される化合物であって、アルツハイマー病の治療に有用である、前記化合物。
【請求項５】
アルツハイマー病に関する生物学的又は薬理学的活性について化合物をインビトロでスクリーニングする方法であって、
（ａ）細胞を該化合物とともにインキュベートする工程と；
（ｂ）該化合物の生物学的又は薬理学的活性の指標として、取り込まれ、中和され、消費され又は貪食されたアミロイド−β（１−４２）（Ａβ）又は他のアミロイドの量を検出する工程とを含む、前記方法。
【請求項６】
前記細胞が自然免疫細胞、単球又はマクロファージであり、該細胞がＡβプラークのインビトロ除去に関与する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記化合物がクルクミノイドの未精製混合物、高度に精製されたクルクミノイド、及びクルクミノイドの高度に精製された合成類似体からなる群から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
個体での薬剤の効力を予測する方法であって、前記薬剤がＭｇａｔ３及び／又はＴＬＲモジュレーターであり、前記個体が該薬剤による治療に応答するアルツハイマー病（神経変性疾患）に関連するＣＮＳ障害に罹っているか又はそれを起こす危険があり、
（ａ）生体試料を個体から単離することであって、該生体試料が、
（ｉ）核酸；及び
（ｉｉ）Ｍｇａｔ３タンパク質又はＴＬＲタンパク質
の少なくとも１つを含むことと；
（ｂ）該生体試料を分析して該個体でのＭｇａｔ３、ＴＬＲ又は他のマーカー遺伝子の野生型又は他の対立遺伝子の有無を判定することであって、野生型Ｍｇａｔ３の存在が、該薬剤による該障害の治療について陽性の臨床的結果を示すこととを含む、前記方法。
【請求項９】
前記薬剤がクルクミノイド様中心を有する薬剤、クルクミン、及びクルクミン類似体からなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記分析工程が、前記生体試料由来の核酸と、
（ａ）配列番号１に示すヌクレオチド配列の少なくとも１０から１００個の連続したヌクレオチドを含む核酸であって、少なくとも、
（ｉ）鍵となる対立遺伝子位置のヌクレオチドの１つ；及び
（ｉｉ）それに隣接した塩基
を含む核酸；並びに、
（ｂ）（ａ）の核酸に完全に相補的である核酸
からなる群から選択される核酸とのハイブリダイゼーションを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記（ａ）又は（ｂ）の核酸が検出可能なマーカーに結合している、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｍｇａｔ３及び／又はＴＬＲ遺伝子のコード領域の様々なヌクレオチド位置で、Ｍｇａｔ３及び／又はＴＬＲの遺伝子型を判定することをさらに含む、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
アルツハイマー病関連のＣＮＳ障害の治療のための候補作用物質の効力を予測する方法であって、前記候補作用物質が該障害の治療のための所定の治療剤の誘導体であり、
（ａ）ＡＤ個体由来の前記Ｍｇａｔ３又はＴＬＲタンパク質の試料を該候補作用物質と接触させることと；
（ｂ）健康な個体由来の該Ｍｇａｔ３又はＴＬＲタンパク質の試料を該所定の治療剤と接触させることであって；該接触が、Ｍｇａｔ３及び／又はＴＬＲ酵素の機能活性をもたらすのに適する条件下で起こることと；
（ｃ）該試料のそれぞれについてＭｇａｔ３及び／又はＴＬＲの酵素活性のレベルを判定することと；
（ｄ）該ＡＤ個体由来の試料中のＭｇａｔ３及び／又はＴＬＲの酵素活性のレベルを該健康な個体由来の試料中のＭｇａｔ３及び／又はＴＬＲの酵素活性のレベルと比較することと；
を含み、
該健康な個体由来の試料中のＭｇａｔ３及び／又はＴＬＲの酵素活性に対する、該ＡＤ個体由来の試料中のＭｇａｔ３及び／又はＴＬＲの酵素活性のより高いレベルが該候補作用物質の効力を示し、
前記所定の治療剤は、クルクミノイド様中心を有する薬剤、クルクミン、及びクルクミン類似体からなる群から選択され、
前記Ｍｇａｔ３タンパク質がＭｇａｔ３又はＭｇａｔ３の変異体であり、
前記ＴＬＲタンパク質がＴＬＲ又はＴＬＲの変異体である、前記方法。
【請求項１４】
前記候補作用物質がＭｇａｔ３及び／又はＴＬＲ誘導因子部分を組み込むように修飾されている、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｍｇａｔ３及び／又はＴＬＲの酵素活性のレベルを判定することが、試料中の前記薬剤候補の関数としてＮ糖化ペプチド又はタンパク質のレベルを検出することを含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
アルツハイマー病の罹患患者の生体外治療の方法であって、
（ａ）該ＡＤ患者から血液試料を得る工程と；
（ｂ）該血液試料を式（Ｉ）の化合物と接触させる工程と；
（ｃ）該修飾血液試料を該患者に注入する工程と
を含む、前記方法。
【請求項１７】
アルツハイマー病、挙動障害、又はＣＮＳ障害に罹患しやすい個体を同定する方法であって、
（ａ）下記（ｉ）及び（ｉｉ）のいずれか一つを少なくとも含む生体試料を個体から取り出す工程と；
（ｉ）核酸；及び
（ｉｉ）Ｍｇａｔ３タンパク質又はＴＬＲタンパク質；
（ｂ）該生体試料を分析して該個体でのＭｇａｔ３、ＴＬＲ又は他のマーカー遺伝子の野生型又は他の対立遺伝子の有無を判定する工程とを含み、
野生型Ｍｇａｔ３、ＴＬＲ又は他のマーカー遺伝子の存在が、前記疾病または障害への個体の罹患しやすさを示す、前記方法。
【請求項１８】
前記ＴＬＲ酵素、ＴＬＲタンパク質、又はＴＬＲ遺伝子が、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、及びＴＬＲ１０からなる群から選択される、請求項８、１２、１３、１４、及び１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記分析では、Ｍｇａｔ３又はＴＬＲタンパク質に結合可能な抗体に前記試料を接触させるイムノアッセイが行われる、請求項８又は１７に記載の方法。