(57)【要約】  本開示は、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩の投与による、疼痛の治療方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における疼痛の治療方法であって、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量を、治療を必要とする哺乳動物にを投与すること含む、方法。
【請求項２】
疼痛が、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
疼痛が、偏頭痛である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量を投与することにより、（ｉ）２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール（２４ＨＣ）レベルの低下、および／または（ｉｉ）ＮＭＤＡ受容体機能の低下、が生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量が、経口または非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量が、単回の単位投与量として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
単回の単位投与量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
単回の単位投与量が、約０．０５ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
単回の単位投与量が、約０．１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量が、投与計画に従って投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物が、医薬上許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物が、追加の活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
疼痛を治療するための、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
疼痛の治療に使用するための、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛の治療に使用するための、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩に関する。
【０００２】
（発明の背景）
複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）は、極度の疼痛が自律神経系の異常に関連している可能性があると気付いて、Claude Bernard（１８１３−１８７８）によって最初に特定された。Mitchell（１８２９−１９１４）は、アメリカ南北戦争の退役軍人で発生したこの集団を説明するのに「カウザルギー」という用語を作り出した。「反射性交感神経性ジストロフィー」という用語は、ＣＲＰＳが合意される最近まで使用された。ＣＲＰＳは次の３つのタイプに分類できる：（１）ＣＲＰＳ−Ｉ：以前は反射性交感神経性ジストロフィーとして知られていた；（２）ＣＲＰＳ−ＩＩ、以前はカウザルギーとして知られ、神経損傷の臨床的および／または電気診断的証拠を伴うＣＲＰＳとして定義された；および３）ＣＲＰＳ（特定されない）、これは診断基準を部分的にのみ満たすが、それ以上の診断は識別できない。ＣＲＰＳ−ＩとＣＲＰＳ−ＩＩは、同様の結果と鎮痛薬への反応を示す。診断にはしばしば自律神経系の変化が必要であり、急性ＣＲＰＳ（浮腫と赤い色のある「熱い」肢）と慢性ＣＲＰＳ（萎縮と青い色のある「冷たい」肢）が区別される場合がある。末梢神経系の重要な関与があるが、慢性ＣＲＰＳは、中枢神経系（ＣＮＳ）機能の変化だけでなく、感覚皮質と運動皮質の両方の皮質表現の変化を含む構造変化も示された「脳疾患」であると考えられている。ＣＲＰＳは最も疼痛を伴う疾患の１つとして知られており、ＣＲＰＳ患者の自殺のリスクは有意に高く、ある研究では７５％の患者が自殺のリスクが高いことが示されている。切断は、治療の選択肢としてはほとんど考慮されていない。病態生理は確立されていないが、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の過活動が役割を果たすと考えられており、ＣＲＰＳに承認されている薬物はないが、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるケタミンは、無作為化対照試験で有効性が確立されている。モルヒネと共にＮＭＤＡ拮抗薬を使用すると、疼痛と、ＣＲＰＳにおける脳の関与と一致する脳の疼痛の表現が減少した。
【発明の概要】
【０００３】
本開示の側面は、哺乳動物における疼痛の治療方法であって、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量を、治療を必要とする哺乳動物にを投与すること含む、方法に関する。疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌炎症性疼痛、術後／周術期の疼痛、および原因不明の疼痛である特発性疼痛、例えば幻肢痛、を含んでいてもよい。
ある実施形態では、疼痛は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）である。
ある実施形態では、疼痛は、偏頭痛である。
【０００４】
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされる。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断および血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症またはビタミン欠乏症による神経損傷によっても引き起こされる。
神経障害性疼痛には、神経損傷によって引き起こされる疼痛、例えば、「糖尿病患者が苦しむ疼痛」、火傷痛、痛風痛、変形性関節症痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス性疹痛、灼熱痛、慢性痛、糖尿病性神経障害性疼痛、線維筋痛痛、糖尿病性末梢神経障害に関連する神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、脊髄損傷に関連する神経障害性疼痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、片頭痛、群発頭痛、陣痛、掻痒および骨がんの疼痛等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００５】
また、本開示の側面は、哺乳動物における、自己免疫疾患、心血管疾患、糖尿病、消化器疾患、眼科疾患または癌疾患の治療方法であって、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量を、治療を必要とする哺乳動物にを投与すること含む、方法に関する。
【０００６】
自己免疫疾患には、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、キャッスルマン病、強直性脊椎関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発動脈炎（ＰＮ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、強皮症、紅斑性狼瘡エリテマトーデス、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性赤血球減少症、好中球減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主病、アディソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、尿失禁、慢性咳、喘息、膀胱炎等が含まれる。
【０００７】
心血管疾患には、高血圧、血圧概日リズム異常（例、早朝高血圧、夜間高血圧等）、心疾患（例、心肥大、急性心不全、心不全を含む慢性心不全、血管拡張障害、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞等）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血、脳卒中、脳血管性認知症、高血圧性脳症、脳梗塞等）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症症状、精神症状、自覚症状、日常生活活動の障害等）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈不全、心筋梗塞後の心不全の進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体骨硬化症、腎不全、血栓性血管障害、透析の合併症、放射線障害等による腎障害を含む臓器機能障害）、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠状動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等）、血管肥大、インターベンション（例、経皮経管冠動脈形成術、ステント留置術、冠動脈血管内視鏡検査、血管内超音波検査、冠動脈内血栓溶解療法等）後の血管肥大または閉塞および臓器障害、バイパス後の血管再閉塞および再狭窄、赤血球増加症、高血圧、移植後の臓器障害および血管肥大、移植後拒絶、血栓症、多臓器障害、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の心血管疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、虚血性脳循環障害、レイナウド病、バーガー病等）、代謝障害および／または栄養障害（例、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症等）等が含まれる。
【０００８】
糖尿病には、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満糖尿病）、肥満（例、悪性肥満細胞症、外因性肥満、高インスリン性肥満、高形質性肥満、下垂体脂肪症、低質性肥満、甲状腺機能低下肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、乳児肥満、上半身肥満、消化器系肥満、性腺機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中枢性肥満等）、過食症、高脂血症／異脂肪血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管症、骨減少症、高浸透圧性糖尿病性昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口内乾燥症、聴力障害、脳血管障害、末梢血循環障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセリド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能障害から選択された３つ以上の疾患状態）等が含まれる。
【０００９】
消化器疾患には、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、スパイラルウレアーゼ陽性グラム陰性菌（ヘリコバクターピロリ等）に起因する疾患（胃炎、胃潰瘍等）、胃がん、胃瘻造設障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、結腸ポリープ、胆石症、痔核、消化性潰瘍、状況性回腸炎、大食い、便秘、下痢、腹部痛、非アルコール性脂肪性肝疾患、内臓痛、胃腸障害、食道炎等が含まれる。
【００１０】
眼科疾患には、翼状片、春季カタル、ドライアイ、点状表層角膜症等が含まれる。
【００１１】
癌疾患には、結腸直腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌および胃腸間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌および悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌および膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘膜腺癌および腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性管内癌および炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍および卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌および去勢抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、および肝外胆管の癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、明細胞型腎細胞癌）および腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頸癌、子宮体癌および子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽腫、神経膠腫、松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星状細胞腫および下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞癌および悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫および紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病および慢性骨髄増殖性疾患）、および原発不明の癌等が含まれる。
【００１２】
ある実施形態では、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量を投与することにより、（ｉ）２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール（２４ＨＣ）レベルの低下、および／または（ｉｉ）ＮＭＤＡ受容体機能の低下、が生じる。
【００１３】
ある実施形態では、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量は、経口または非経口投与される（例、局所的、直腸内、静脈内、等）。
【００１４】
ある実施形態では、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量は、単回の単位投与量として投与される。単回の単位投与量は、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇである。
【００１５】
ある実施形態では、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量は、投与計画に従って投与される。
【００１６】
ある実施形態では、哺乳動物はヒトである。さらなる実施形態では、ヒトは、青年または成人である。
【００１７】
ある実施形態では、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物は、医薬上許容される担体をさらに含む。
【００１８】
ある実施形態では、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物は、追加の活性薬剤をさらに含む。追加の活性薬剤の非限定的な例としては：スマトリプタン、ガバペンチン、ナラトリプタン、リザトリプタン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジヒドロエルゴタミン、アミトリプチリン、ベンラファクシン、デュロキセチン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、プロプラノロール、トピラメート、バルプロエート、バルプロ酸ナトリウム、エレヌマブ、１−ボツリヌス毒素Ａ（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）が挙げられる。追加の活性薬剤のさらなる例としては、ケタミン、ビホスホネート（例、リセドロネート、ゾレドロネート）、カルシトニン、オピオイド（例、オキシコドン、モルヒネ、ヒドロコドン、フェンタニル）が挙げられる。
【００１９】
本開示の側面はまた、疼痛を治療するための、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本開示の側面はまた、疼痛の治療に使用するための、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩に関する。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本開示の側面は、哺乳動物における（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット；好ましくはヒト）疼痛の治療方法であって、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与すること含む、方法に関する。疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌炎症性疼痛、術後／周術期の疼痛、および原因不明の疼痛である特発性疼痛、例えば幻肢痛、を含んでいてもよい。
疼痛は、好ましくは複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）および偏頭痛を含み、より好ましくは複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）を含む。
【００２２】
さらに、本開示の側面は、哺乳動物における、自己免疫疾患、心血管疾患、糖尿病、消化器疾患、眼科疾患または癌疾患の治療方法であって、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量を、治療を必要とする哺乳動物にを投与すること含む、方法に関する。
【００２３】
自己免疫疾患には、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、キャッスルマン病、強直性脊椎関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発動脈炎（ＰＮ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、強皮症、紅斑性狼瘡エリテマトーデス、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性赤血球減少症、好中球減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主病、アディソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、尿失禁、慢性咳、喘息、膀胱炎等が含まれる。
【００２４】
心血管疾患には、高血圧、血圧概日リズム異常（例、早朝高血圧、夜間高血圧等）、心疾患（例、心肥大、急性心不全、心不全を含む慢性心不全、血管拡張障害、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞等）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血、脳卒中、脳血管性認知症、高血圧性脳症、脳梗塞等）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症症状、精神症状、自覚症状、日常生活活動の障害等）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈不全、心筋梗塞後の心不全の進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体骨硬化症、腎不全、血栓性血管障害、透析の合併症、放射線障害等による腎障害を含む臓器機能障害）、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠状動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等）、血管肥大、インターベンション（例、経皮経管冠動脈形成術、ステント留置術、冠動脈血管内視鏡検査、血管内超音波検査、冠動脈内血栓溶解療法等）後の血管肥大または閉塞および臓器障害、バイパス後の血管再閉塞および再狭窄、赤血球増加症、高血圧、移植後の臓器障害および血管肥大、移植後拒絶、血栓症、多臓器障害、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の心血管疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、虚血性脳循環障害、レイナウド病、バーガー病等）、代謝障害および／または栄養障害（例、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症等）等が含まれる。
【００２５】
糖尿病には、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満糖尿病）、肥満（例、悪性肥満細胞症、外因性肥満、高インスリン性肥満、高形質性肥満、下垂体脂肪症、低質性肥満、甲状腺機能低下肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、乳児肥満、上半身肥満、消化器系肥満、性腺機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中枢性肥満等）、過食症、高脂血症／異脂肪血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管症、骨減少症、高浸透圧性糖尿病性昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口内乾燥症、聴力障害、脳血管障害、末梢血循環障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセリド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能障害から選択された３つ以上の疾患状態）等が含まれる。
【００２６】
消化器疾患には、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、スパイラルウレアーゼ陽性グラム陰性菌（ヘリコバクターピロリ等）に起因する疾患（胃炎、胃潰瘍等）、胃がん、胃瘻造設障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、結腸ポリープ、胆石症、痔核、消化性潰瘍、状況性回腸炎、大食い、便秘、下痢、腹部痛、非アルコール性脂肪性肝疾患、内臓痛、胃腸障害、食道炎等が含まれる。
【００２７】
眼科疾患には、翼状片、春季カタル、ドライアイ、点状表層角膜症等が含まれる。
【００２８】
癌疾患には、結腸直腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌および胃腸間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌および悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌および膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘膜腺癌および腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性管内癌および炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍および卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌および去勢抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、および肝外胆管の癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、明細胞型腎細胞癌）および腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頸癌、子宮体癌および子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽腫、神経膠腫、松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星状細胞腫および下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞癌および悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫および紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病および慢性骨髄増殖性疾患）、および原発不明の癌等が含まれる。
【００２９】
理論に縛られないが、ＣＨ２４Ｈ酵素活性の産物であり、ＮＤＭＡ受容体の強力（ＥＣ５０＝１．２μＭ）で特異的なポジティブアロステリックモジュレーターである、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール（２４ＨＣまたはセレブロステロール）の製造をブロックすることによって、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩は、ＮＭＤＡ受容体機能を低下させることができる、と考えられている。ＣＨ２４Ｈの特異的阻害剤は、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールの産生をブロックすることによって、ＮＭＤＡ受容体を介した興奮性神経伝達を低下させる可能性を有する。従って、本明細書で開示されたＣＨ２４Ｈ阻害剤は、ＮＭＤＡ受容体オープンチャネルブロッカーであるケタミンと同じまたは類似のメカニズムを有すると仮定され、従って、特に、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌炎症性疼痛、術後／周術期の疼痛、および原因不明の疼痛である特発性疼痛、例えば幻肢痛、のいずれか１つに苦しんでいる哺乳動物において、効果を与える。
理論に縛られないが、これらの効果は、用量依存性であると考えられる。
【００３０】
従って、ある実施形態では、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量を投与することにより、（ｉ）２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール（２４ＨＣ）レベルの低下、および／または（ｉｉ）ＮＭＤＡ受容体機能の低下、が生じる。
【００３１】
例えば、上記（ｉ）に記載の、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール（２４ＨＣ）レベルの低下は、ＬＣ／ＭＳアッセイで測定し得る。同様に、上記（ｉｉ）に記載の、ＮＭＤＡ受容体機能の低下は、投与後、生体外で電気生理学的に、または解離した神経培養で測定し得る。
【００３２】
（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンに加えて、ＣＨ２４Ｈ阻害剤である、式（Ｉ）：
【００３３】
【化１】
2022500351.tif 000002
【００３４】
［式中、
Ｘ１は、炭素原子または窒素原子を示し；
環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、
【００３５】
【化２】
2022500351.tif 000003
【００３６】
を示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭素環基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１は環Ａ上の原子と結合して、環Ａとともに、それぞれ、オキソ基で置換され、かつさらに置換されていてもよい、スピロ環または縮合環を形成してもよく；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ３は、Ｘ１が炭素原子の場合、水素原子または置換基を示し、Ｘ１が窒素原子の場合、存在しない。］
で表される化合物（ただし、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−フェニルピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを除く）またはその塩は、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンと同じ有効性を有する。
【００３７】
式（Ｉ）によって表される様々な化合物がＵＳ２０１５／０３１５２０９に提供されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。ＣＨ２４Ｈ阻害剤のさらなる非限定的な例は、（２Ｒ）−１−（（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリルおよびその医薬上許容される塩である。式（Ｉ）で表される種々の化合物は、水和物または非水和物であってもよい。
【００３８】
定義
本明細書で使用される技術用語および科学用語は、別段の定めがない限り、本発明が関係する当業者によって一般に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に既知の様々な方法論が参照される。参照が行われるそのような既知の方法論を説明する刊行物および他の資料は、あたかも完全に説明されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。当業者に知られている任意の適切な材料および／または方法を、本発明を実施する際に利用することができる。ただし、特定の材料と方法は説明される。以下の説明および実施例で参照される材料、試薬等は、別段の明記がない限り、商業的供給源から入手可能である。
【００３９】
以下の用語は、以下で定義されているように全体を通して使用される。
【００４０】
本明細書で用いられる「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」等の単数形の冠詞および類似の指示語は、本明細書で別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を示す。値の範囲の開示は、範囲内および端点にある各個別の値の略称として理解されるべきであり、これは別段の明記がない限り、各個別の値は、個々に記載されているかのように本明細書に記載されているものとして理解されるべきである。
【００４１】
本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。
【００４２】
本明細書でのすべての実施例または例示的な言語（「例」または「等」）の使用は、単に実施形態をよりよく明らかにすることを意図しており、別段の明記がない限り、特許請求の範囲を限定するものではない。明細書内の言語は、どの請求していない特徴も必須として示していると解釈されるべきではない。
【００４３】
本明細書で用いられる「約」は、当業者によって理解され、それが使用される状況に応じてある程度変化するであろう。当業者に明らかでない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を前提として、「約」は、特定の用語の最大±１０％を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられる「活性薬剤」という用語は、医薬組成物の生物学的に活性な成分、例えば、それが投与される対象または患者に対して薬理効果を有する薬剤を意味する。ここで考えられるのは、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩、および（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩と組み合わせて使用するための追加の活性薬剤である。ＣＨ２４Ｈ阻害剤と組み合わせて使用するための、適切な追加の活性薬剤の非限定的な例としては、上述したものが挙げられる。
【００４５】
式（ＩＩ）として以下に示される、化合物（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンは、ＵＳ特許Ｎｏ．８，６４８，０７９に記載されている：
【００４６】
【化３】
2022500351.tif 000004
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物はＣＨ２４Ｈ阻害剤である。（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたはその医薬上許容される塩は、哺乳動物、好ましくはヒトに、安全に投与される。
【００４８】
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、特定の生物学的効果を首尾よく達成するのに有効な量を意味する。本発明の場合、有効量とは、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌炎症性疼痛、術後／周術期の疼痛、および原因不明の疼痛である特発性疼痛、例えば幻肢痛、を含む疼痛を治療するのに有効な量である。
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされる。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断および血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症またはビタミン欠乏症による神経損傷によっても引き起こされる。
神経障害性疼痛には、神経損傷によって引き起こされる疼痛、例えば、「糖尿病患者が苦しむ疼痛」、火傷痛、痛風痛、変形性関節症痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス性疹痛、灼熱痛、慢性痛、糖尿病性神経障害性疼痛、線維筋痛痛、糖尿病性末梢神経障害に関連する神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、脊髄損傷に関連する神経障害性疼痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）および片頭痛等が含まれるが、これらに限定されない。適切な有効量は、単回の単位投与量および／または投与計画を決定するのに当技術分野で周知の方法に従って決定され得る。
【００４９】
本発明の別のケースでは、有効量は、自己免疫疾患、心血管疾患、糖尿病、消化器疾患、眼科疾患または癌疾患を治療するのに有効な量である。
【００５０】
自己免疫疾患には、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、キャッスルマン病、強直性脊椎関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発動脈炎（ＰＮ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、強皮症、紅斑性狼瘡エリテマトーデス、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性赤血球減少症、好中球減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主病、アディソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、尿失禁、慢性咳、喘息、膀胱炎等が含まれる。
【００５１】
心血管疾患には、高血圧、血圧概日リズム異常（例、早朝高血圧、夜間高血圧等）、心疾患（例、心肥大、急性心不全、心不全を含む慢性心不全、血管拡張障害、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞等）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血、脳卒中、脳血管性認知症、高血圧性脳症、脳梗塞等）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症症状、精神症状、自覚症状、日常生活活動の障害等）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈不全、心筋梗塞後の心不全の進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体骨硬化症、腎不全、血栓性血管障害、透析の合併症、放射線障害等による腎障害を含む臓器機能障害）、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠状動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等）、血管肥大、インターベンション（例、経皮経管冠動脈形成術、ステント留置術、冠動脈血管内視鏡検査、血管内超音波検査、冠動脈内血栓溶解療法等）後の血管肥大または閉塞および臓器障害、バイパス後の血管再閉塞および再狭窄、赤血球増加症、高血圧、移植後の臓器障害および血管肥大、移植後拒絶、血栓症、多臓器障害、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の心血管疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、虚血性脳循環障害、レイナウド病、バーガー病等）、代謝障害および／または栄養障害（例、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症等）等が含まれる。
【００５２】
糖尿病には、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満糖尿病）、肥満（例、悪性肥満細胞症、外因性肥満、高インスリン性肥満、高形質性肥満、下垂体脂肪症、低質性肥満、甲状腺機能低下肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、乳児肥満、上半身肥満、消化器系肥満、性腺機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中枢性肥満等）、過食症、高脂血症／異脂肪血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管症、骨減少症、高浸透圧性糖尿病性昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口内乾燥症、聴力障害、脳血管障害、末梢血循環障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセリド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能障害から選択された３つ以上の疾患状態）等が含まれる。
【００５３】
消化器疾患には、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、スパイラルウレアーゼ陽性グラム陰性菌（ヘリコバクターピロリ等）に起因する疾患（胃炎、胃潰瘍等）、胃がん、胃瘻造設障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、結腸ポリープ、胆石症、痔核、消化性潰瘍、状況性回腸炎、大食い、便秘、下痢、腹部痛、非アルコール性脂肪性肝疾患、内臓痛、胃腸障害、食道炎等が含まれる。
【００５４】
眼科疾患には、翼状片、春季カタル、ドライアイ、点状表層角膜症等が含まれる。
【００５５】
癌疾患には、結腸直腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌および胃腸間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌および悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌および膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘膜腺癌および腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性管内癌および炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍および卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌および去勢抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、および肝外胆管の癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、明細胞型腎細胞癌）および腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頸癌、子宮体癌および子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽腫、神経膠腫、松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星状細胞腫および下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞癌および悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫および紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病および慢性骨髄増殖性疾患）、および原発不明の癌等が含まれる。適切な有効量は、単回の単位投与量および／または投与計画を決定するのに当技術分野で周知の方法に従って決定され得る。
【００５６】
この文脈における「単回の単位投与量」という用語は、単回投与で提供される有効量をいう。請求される方法において使用するための適切な単回の単位投与量の非限定的な例は、成人患者（体重６０ｋｇ）への経口投与の場合、約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重，好ましくは０．０５ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５７】
この文脈における「投与計画」という用語は、指定された期間にわたる一定数の投与にわたって提供される有効量をいう。
ある実施形態では、有効量は、１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与の投与計画に従って投与される。
【００５８】
単回の単位投与量は、治療される哺乳動物に合わせて調整してもよいことが理解される。例えばヒトの場合、単回の単位投与量の非限定的な例は、約１３５０ｍｇ以下、約５０ｍｇおよび約８００ｍｇの間（好ましくは約１００ｍｇおよび約８００ｍｇ）の間、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇである。
【００５９】
適切な投与経路、およびそれに適した用量および製剤は、当技術分野で知られている。請求される方法に関連する投与経路の非限定的な例としては、経口および非経口（例、局所、直腸、または静脈内）経路が挙げられる。特定の投与経路に適した剤形の例としては、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒、粉末、トローチ、シロップ、乳液、懸濁液、フィルム（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口製剤；および、注射剤（例、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴）、外用剤（例、皮膚用製剤、軟膏）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、点鼻剤、肺製剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口製剤が挙げられる。これらの製剤は、即時放出製剤または持続放出製剤等の放出制御製剤（例、持続放出マイクロカプセル）であってもよい。
【００６０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、水溶性または油溶性または分散性の、本技術の化合物の塩または両性イオン形態を表し；過度の毒性、刺激、アレルギー反応のない疾患の治療に適しており；合理的な利益／リスク比に見合っており；そして、意図された使用に効果的である。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、またはこれとは別に、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって、調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチルエンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本技術の化合物中の塩基性基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリルクロリド、ブロミドおよびヨージド；並びに、ベンジルおよびフェネチルブロミドで、四級化することができる。医薬上許容される付加塩を形成することができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸類、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸びクエン酸等の有機酸類が挙げらる。塩はまた、アルカリ金属またはアルカリ土類イオンの化合物への配位により形成することもできる。従って、本技術は、本技術の化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩を企図する。
【００６１】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物の製剤で従来使用されている、１つ以上の有機または無機担体物質を意味する。適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知の方法によって決定することができ、例えば、固形製剤用の賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤；液体製剤のための溶媒、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤；および／または防腐剤、抗酸化剤、着色剤および甘味剤等の製剤添加剤である。そのような適切な薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
賦形剤として：ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、コーンスターチ、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム；
滑沢剤として：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびコロイドシリカ；
結合剤として：コーンスターチ、スクロース、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、スクロース、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン；
崩壊剤として：ラクトース、スクロース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；
溶媒として：水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油および綿実油；
溶解補助剤として：ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム；
懸濁化剤として：ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、およびモノステアリン酸グリセリン等の界面活性薬剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性ポリマー；ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ひまし油；
等張化剤として：塩化ナトリウム、グリセロール、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトールおよびグルコース；
緩衝剤として：リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩およびクエン酸塩；
無痛化剤として：ベンジルアルコール；
防腐剤として：ｐ−オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸およびソルビン酸；
抗酸化剤として：亜硫酸塩およびアスコルビン酸塩；
着色剤として：水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、および天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）；および
甘味剤として：サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームおよびステビア。
【００６２】
本明細書で用いられる「治療する」という用語は、標的の兆候に関連するかまたはその原因を引き起こす症状の予防、軽減および／または完全な解決、および／または状態の重症度の低下を含む。
ある実施形態では、(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノンまたはその医薬上許容される塩は、脊髄刺激療法、交感神経切除術および切断術を含む他の治療法と組み合わせて使用してもよい。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、本発明の範囲内で変更可能である。
【００６４】
実施例１−前臨床ＣＲＰＳモデルの有効性データ
次の例は、末梢組織損傷およびその後のアロディニアの進行を伴うＣＲＰＳ患者に見られる症状を再現する、慢性虚血後疼痛のマウスモデルからのデータを提供する。疼痛への影響の可能性について、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンをＣＲＰＳモデルで試験した。後肢に３時間の虚血と０．５時間の再灌流を行った後、マウス（Ｃ５７）を（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンで、３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回７日間経口処理した（ｎ＝８）。足引っ込め閾値を、ベースラインの０時間、６時間、１日目、２日目、４日目、および７日目におけるアロディニアの行動指標として、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  フィラメントを使用して評価した。試験期間中の足引っ込め閾値の累積スコアは、虚血／再灌流障害のない偽治療対照群では１７．７であった。虚血性損傷群では、累積スコアは、ビークル対照群と（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノン群でそれぞれ９．０と１６．２であった。従って、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンでの処理によりアロディニア閾値が著しく増加したことが示された。これらの結果は、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンを使用して、ＣＲＰＳの疼痛感作を治療することを支持している。
【００６５】
実施例２−前臨床片頭痛モデルの有効性データ
次の例は、前兆のある片頭痛患者に見られる症状を再現する、ラット皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）モデルからのデータを提供する。過灌流イベントおよび皮質直流（ＤＣ）−電位への影響の可能性について、（２Ｒ）−１−（（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリルをＣＳＤモデルで試験した。試験には、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｇｅｒｍａｎｙから入手した成体の雌Ｗｉｓｔａｒラットを使用した。動物は、標準温度（２２±１℃）および光制御環境（午前７時から午後８時まで点灯）で飼育し、食料と水に自由にアクセスできる機会を与えた。ラットを、ビヒクル（０．５％メチルセルロース水）または（２Ｒ）−１−（（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリルで、１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回６日間経口処理した（ｎ＝８）。最後の投与の１時間後、ラットを５％イソフルラン（７０％Ｎ２Ｏおよび３０％Ｏ２溶液；流量３００ｍｌ／ｍｉｎ）で麻酔し、定位フレームに配置した。手術中およびＣＳＤ中、麻酔薬の濃度を１〜１．５％に下げた。直腸温を恒温毛布システムで３７．０±１．０℃に維持した。皮膚を中央切開で開き、側方に引っ込めた。次の座標（ブレグマからのｍｍ）で、生理食塩水冷却下、右半球に対して３つの穿頭孔を開けた。（１）後方４．５、側方２．０（後頭皮質）：ＫＣｌ適用部位。（２）後方０．５、側方２．０（頭頂皮質）（３）前方２、側方２（前頭皮質）。大脳血流（ＣＢＦ）を監視するレーザードップラーフロープローブ（Ｏｘｙｆｌｏｗ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＫ）を、無傷の硬膜上の頭頂皮質穿頭孔に配置した。ＤＣ電位シフトを測定するために、侵襲性のＡｇ／ＡｇＣｌ電極を無傷の硬膜上の前頭皮質穿頭孔に配置した。ＤＣ電位測定のために、参照電極を首に固定した。外科的準備後、皮質を生理食塩水洗浄下で１５分間回復させた。１モルのＫＣｌを軟膜表面に載せ、１５分ごとに５μｌのＫＣｌ溶液を載せて湿らせた。ＫＣｌで誘発したＣＳＤの数を２時間にわたってチェックし、ＣＢＦの変化数も測定した。ＫＣｌで誘発したＣＳＤの平均数は、ビヒクル−処理群と（２Ｒ）−１−（（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル−処理群とでそれぞれ、１０．００および４．７５であった。ＣＢＦ変化の平均数は、ビヒクル−処理群と（２Ｒ）−１−（（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル−処理群とでそれぞれ、２２．７５および１５．７５であった。従って、ＣＳＤイベントが、（２Ｒ）−１−（（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリルでの処理により著しく減少したことが示された。これらの結果は、（２Ｒ）−１−（（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリルを使用して、片頭痛を治療することを支持している。
実施例２と同様の方法で、片頭痛の治療における（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンの有効性を確認し得る。
【００６６】
実施例３−慢性複合性局所疼痛症候群の成人被験者における補助療法としての（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンの有効性、安全性および忍容性
これは、慢性（症状が６か月以上）ＣＲＰＳの成人被験者（１８歳以上）におけるた無作為化二重盲検プラセボ対照比較並行群間試験である。目的は、補助療法としての（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンが、ＮＰＳで測定されるような疼痛（電子疼痛日記による１１段階評価）を軽減できるかどうかを判断するための信号を探すことである。この試験では、ＰＲＯＭＩＳ−２９バージョン２、ＰＧＩＣおよびＣＳＳで測定されるような（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンの有効性も評価される。
試験の二重盲検フェーズで２０人の終了者を確保するために、約２４人の被験者が無作為化される。無作為化は２：１である（治療：プラセボ）。
この試験は２つの部分で構成される。
パートＡ：二重盲検治療
−２〜４週間のスクリーニング／ベースライン期間
−３週間の漸増期間
−４週間の維持期間
−パートＢに進まない場合のフォローアップ／漸減期間
パートＢ：非盲検継続
−１２週間の非盲検
−フォローアップ／漸減期間
【００６７】
パートＡ：二重盲検治療（９−１３週間）
スクリーニング来院（来院１）では、インフォームドコンセントを得た後、被験者はスクリーニング手順を受けて、試験参加基準に従って被験者の適格性を評価する。ＣＲＰＳブダペスト基準を満たし、６か月以上症状があり、スクリーニング／ベースライン来院時の包含／除外基準を満たす被験者に、試験への参加資格がある。試験に登録する前の最後の７日間のスクリーニングのうち最低６日間、ベースラインの現在の疼痛強度を１日３回収集して、平均２４時間疼痛強度（電子疼痛日記による１１段階評価）を毎日提供する。ベースラインは、最初の投与前の最後の７日間の平均スクリーニング２４時間疼痛強度スコアの平均値として定義する。パートＡでは、平均２４時間疼痛強度を１日３回収集する。１４日目と４９日目（またはパートＡの最後の投与）の前の最後の７日間に収集した疼痛強度スコアを、主要エンドポイント解析のための平均２４時間疼痛強度スコアを計算するために使用する。
予想されるスクリーニング／ベースライン期間の終わりに、被験者はクリニックに戻り（来院２、１日目）、被験者が適格性基準を満たさない場合、試験を中止し、スクリーニング失敗と見なす。
１日目、エントリー基準を満たす被験者を２：１の比率で無作為化し、治験薬（ＩＰ）である、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノン１００ｍｇタブレットまたは対応するプラセボのいずれかによる、７週間（３週間の漸増期間および４週間の維持期間）の二重盲検治療を行う。
すべてのスクリーニング／ベースライン評価は、治療を開始する前に収集する。
来院２（１日目）では、無作為化とすべての投与前手順を行った後、被験者は、約１週間の１００ｍｇのＢＩＤ  ＩＰ（（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−ｙｌ）メタノン１００ｍｇタブレットまたは対応するプラセボ）を開始する。サイトは被験者に連絡して、安全性と忍容性を判断し、用量を約１週間の２００ｍｇのＢＩＤ  ＩＰに増加する。
来院３では、安全性と忍容性を評価し、薬物の忍容性が十分であり、被験者が引き続きより高い用量を必要とする場合は、用量を３００ｍｇのＢＩＤに増加する。３００ｍｇ  ＢＩＤで１週間後、サイトは被験者に連絡して、この用量の安全性と忍容性を判断する。３００ｍｇ  ＢＩＤで１週間終えた後、３週間の漸増期間が終了し、４週間の維持期間が開始する。
３週間の漸増期間中のいつでも、被験者が用量に耐えることができない場合、用量を以前の耐用量に減らしてもよい。被験者が１日の最小用量１００ｍｇ  ＢＩＤに耐えることができない場合、被験者を試験から除外する。忍容性により用量を減らした場合、治験責任医師のレビューに基づいて、漸増期間中に１回、次に高い用量まで用量を増加してもよい。この期間外の用量変更／用量漸増については、医療モニターと議論する必要がある。
漸増期間終了時の用量は、維持期間中継続される。４週間の維持期間中、緊急でないＩＰ用量の変更については、開始前にスポンサー／医療モニターと議論する必要がある。被験者には、治験責任医師からの事前の承認なしに用量を変更しないように説明する必要がある。どんな用量の変更も、被験者のクリニックチャートと投薬カードに記録する。
鎮痛薬療法と非薬物治療は、スクリーニングの前１か月間は安定である（処方ごとに厳しく管理する）必要があり、パートＡ全体で安定している必要がある。鎮痛薬の使用は、パートＢの監督下で調整してもよい。併用療法レジメンデータは、試験全体を通じて収集する。
試験中に使用するために、被験者ごとに単一の有効な救急薬を特定する必要がある。
処方された最大用量は、パートＡの間は安定している必要がある。救急鎮痛薬の使用は、来院のたびに評価される。パートＡ中に救急薬の大幅な増加（登録前のレベルまたは規定の最大値に対して５０％頻度または用量）を必要とする被験者は、治験責任医師の裁量で試験からの離脱が検討される。
パートＡ中、すべての被験者は、電子疼痛日記のＮＰＳを使用して、１日に３回説明されているような現在の疼痛強度スコアを入力し続ける。このデータは、パートＡ中に毎日記録する。
非盲検中間分析は、すべての被験者が二重盲検パートＡを終了したときに行う。
パートＡの終了後、被験者には、１２週間の非盲検継続試験パートであるパートＢに進むか、または二重盲検の漸減期間（最大６日間）に入るオプションがある。
二重盲検の漸減期間を選択するすべての被験者において、ＩＰ投与が中止されるまで、ＩＰ用量を、３日ごとに（または、治験責任医師の裁量に基づいてより少ない頻度で）次に低い用量に減らす。漸減後、被験者は、最後のＩＰ投与の約１５日後に安全フォローアップ電話を完了する。
【００６８】
パートＢ  非盲検継続（１２週間）：
治療の割り当ては盲検のままなので、パートＢに進むことを選択したすべての被験者は、パートＡで行った治療に関係なく、２００ｍｇのＢＩＤ（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノン（１００ｍｇ錠）で開始する。被験者はこの用量を４８時間維持する必要があり、その後、忍容性に基づいて用量を増減する。被験者には、治験責任医師からの事前の承認なしに用量を変更しないように説明する必要がある。どんな用量の変更も、被験者のクリニックチャートと投薬カードに記録する。被験者は約６週間ごとにクリニックに通う。現在の疼痛強度は、電子疼痛日記を使用して１日に３回収集する。このデータから、平均２４時間疼痛強度スコアが計算できる。さらに、９１日目と１３３日目の前の最後の７日間（またはパートＢの最後の投与）に収集したデータを使用して、これらの来院の前の平均疼痛スコアを導き出す。
漸減期間中、ＩＰ投与が中止されるまで、ＩＰ用量を、３日ごとに（または、治験責任医師の裁量に基づいてより少ない頻度で）次に低い用量に減らす。漸減後、被験者は、最後のＩＰ投与の約１５日後に安全フォローアップ電話を終了し、試験を終了する。
スクリーニングからパートＢの最後の来院までの総試験期間は、約６か月である。
【００６９】
実施例４−前兆があるまたはない反復性片頭痛の成人患者における予防のための単剤療法としての（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンの有効性、忍容性および安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照比較並行群間試験
これは、スクリーニング（ＩＣＨＤ−３基準による）前の少なくとも１年間に前兆があり／またはなく、かつ５０歳前に発症した反復性片頭痛の成人患者（１８−６５歳を含む）における、無作為化二重盲検プラセボ対照比較並行群間試験である。主な目的は、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンを単剤療法として、２８日間あたりの片頭痛日数の頻度を減らすことができるかどうかを判断することである。この試験では、頭痛日記に記録された片頭痛日数のベースラインからの変化として有効性を評価する。さらに、この試験では、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンによる治療後の、頭痛日数の頻度、片頭痛と全体的な頭痛の強度、そして重症度に関する患者の全体的な印象（ＰＧＩ−Ｓ）における改善の可能性を評価する。
約４０人の患者が無作為化される。無作為化は１：１（２０治療：２０プラセボ）である。
この試験は２つの部分で構成される。
パートＡ：二重盲検
−４週間のスクリーニング／ベースライン期間
−３週間の漸増期間
−１２週間の維持期間
−パートＢに進まない場合の１週間の漸減期間
パートＢ：非盲検継続
−１２週間の非盲検
−１週間の漸減期間
【００７０】
パートＡ：二重盲検パート（１９−２０週間）
スクリーニング来院（来院１）では、インフォームドコンセントを得た後、被験者はスクリーニング手順を経て、試験参加基準に従って被験者の適格性を評価する。少なくとも１年間症状があり、スクリーニング／ベースライン来院時のすべての包含／除外基準を満たす被験者に、試験への参加資格がある。
予想されるスクリーニング／ベースライン期間の終わりに、被験者はクリニックに戻る（来院２、１日目）。適格性基準を満たさない、またはデータ収集を遵守しなかった被験者は、試験を中止し、スクリーニング失敗と見なす。
１日目、エントリー基準を満たす被験者を１：１の比率で無作為化し、治験薬（ＩＰ）である、（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたは対応するプラセボのいずれかによる、１５週間（３週間の漸増期間、１２週間の維持期間）の二重盲検治療を行う。すべてのスクリーニング／ベースライン評価は、治療を開始する前に収集する。
来院２（１日目）では、無作為化とすべての投与前手順を行った後、被験者は、１週間の１００ｍｇのＢＩＤ治験薬（ＩＰ）（（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンまたは同一のプラセボ）を開始する。サイトは電話で被験者に連絡して、安全性と忍容性を判断し（来院３、７日目）、用量を１週間の２００ｍｇのＢＩＤ  ＩＰに増加する。来院４（１４日目）では、リスク／ベネフィットを評価し、薬物の忍容性が十分である場合は、用量を３００ｍｇのＢＩＤに増加する。３００ｍｇ  ＢＩＤで１週間後、サイトは電話で被験者に連絡し、この用量の安全性と忍容性を判断する（来院５、２１日目）。３００ｍｇ  ＢＩＤの１週間投与後、３週間の漸増期間が終了し、１２週間の維持期間が始まる。３週間の漸増期間中のいつでも、被験者が用量に耐えることができない場合、用量を以前に耐用量まで減らしてもよい。被験者が１日の最小用量１００ｍｇ  ＢＩＤに耐えることができない場合、被験者を試験から除外する。忍容性により用量を減らした場合、治験責任医師のレビューに基づいて、漸増期間中に１回、次に高い用量まで用量を増加してもよい。漸増期間の終了時に選択されたＩＰ用量は、維持期間中継続される。１２週間の維持期間中、緊急ではないＩＰ用量の変更については、開始前にスポンサー／医療モニターと議論する必要がある。被験者には、治験責任医師からの事前の承認なしに用量を変更しないように説明する必要がある。
７週目と１４週目に、サイトは電話で被験者に連絡して、薬物コンプライアンス、併用薬物使用の変更、ＡＥを監視し、継続的な投薬に関する説明を与える。どんな用量の変更も、被験者の元となる文書と投薬カードに記録する。
片頭痛特有の薬物療法（ＭＳＭ、救急薬のみ）および非薬物治療は、登録（スクリーニング）の前３か月間は安定である必要があり、治療期間中は変更してはいけない。併用療法レジメンデータは、試験全体を通じて収集する。
試験中に使用するために、被験者ごとに有効なＭＳＭを特定する必要がある。救急薬の処方された最大用量は、パートＡの間は安定している必要がある。ＭＳＭの使用は、来院のたびに評価される。ＭＳＭの大幅な増加（プレスクリーニングレベルまたは規定の最大値に対して５０％頻度または用量）を必要とする被験者は、治験責任医師の裁量で試験からの離脱が検討される。
すべての被験者は、強度と前兆特性（ある場合）を含め、発生する各頭痛を毎日記録し続け、６週間間隔で直接来院でフォローアップする（来院６、６３日目、および来院７、１０５日目）。
パートＡの終了後、被験者には、１２週間の非盲検薬継続試験パートであるパートＢに進むか、または１週間の二重盲検の漸減期間に入るオプションがある。
漸減期間を選択するすべての被験者において、ＩＰ投与が中止されるまで、ＩＰ用量を、３日ごとに（または、治験責任医師の裁量に基づいてより少ない頻度で）次に低い用量に減らす。漸減後、被験者は、最後のＩＰ投与から約１４日後に安全フォローアップの電話を終了する。
【００７１】
パートＢ  非盲検継続（１２週間）：
治療の割り当ては盲検のままなので、パートＢに進むことを選択したすべての被験者は、パートＡで行った治療に関係なく、２００ｍｇのＢＩＤ（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンで開始する。被験者はこの用量を４８時間維持する必要があり、その後、治験責任医師の裁量で、電話により、忍容性に基づいて、用量を３００ｍｇ  ＢＩＤに増やすか、１００ｍｇ  ＢＩＤに減らす。被験者は、６週間間隔で直接来院でフォローアップする（来院８、１４７日目、および来院９、１８９日目）。被験者には、治験責任医師からの事前の承認なしに用量を変更しないように説明する必要がある。どんな用量の変更も、被験者のクリニックチャートと投薬カードに記録する。すべての被験者は、強度と前兆特性（ある場合）を含め、発生する各頭痛を毎日記録し続ける。
漸減期間中、ＩＰ投与が中止されるまで、ＩＰ用量を、３日ごとに（または、治験責任医師の裁量に基づいてより少ない頻度で）次に低い用量に減らす。漸減後、被験者は、最後のＩＰ投与の約１４日後に安全フォローアップ電話を終了し、試験を終了する。
前回の来院までの合計の試験期間は約８か月である。
【００７２】
手順：
スケール：片頭痛と頭痛頻度、強度および前兆特性（ある場合）は、来院１から来院９まで毎日頭痛日記で測定する。ＰＧＩ−Ｓは、来院２、６、７および９に投与する。
検査サンプリング：血液学および化学を含む臨床安全検査用の血液サンプル（各サンプルタイムで５ｍＬ）は、来院１（スクリーニング／ベースライン）、来院２および来院６で採取する。（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンの母集団ＰＫ分析用の血液サンプルは、来院２、来院６および来院７で採取する。バイオマーカー２４ＨＣの血液は、来院１（ベースライン）、来院２および来院６で採取する。妊娠検査用の血液は、来院１（スクリーニング／ベースライン）および来院６で妊娠可能性のあるすべての女性について採取し、尿妊娠検査の血液は、来院２および来院９で妊娠可能性のあるすべての女性について採取する。さらに薬物（不法）スクリーニング用の尿の尿検査を、来院１（薬物検査／／ベースライン）で行う。この試験では、大麻の使用が許可される。
心エコー検査：心エコー検査は、来院１、来院６および来院８で行う。
【００７３】
製剤例
（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（２，４’−ビピリジン−３−イル）メタノンの場合、製剤（フィルムコーティング錠）は次の仕様に従って調製された（表１）。
【００７４】
【表１】
2022500351.tif 000005
【００７５】
1) これらの材料は、OPADRY(R) Red 03F45081およびOPADRY(登録商標) Yellow 03F42240（予混合コーティング材料）の成分である。
【００７６】
以下の参考文献は、あたかも個々に組み込まれているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
1. Johanna C. M. Schilder. et al.  Pain Relief Is Associated With Improvement in Motor Function in Complex Regional Pain Syndrome Type 1: Secondary Analysis of a Placedo-Controlled Study on the Effects of Ketamine. The Journal of Pain Vol 14, No. 11 (November) 2013: 1514-1521
2. Robert J Schwartzman. et al. The use of ketamine in complex regional pain syndrome: possible mechanisms. Expert Rev. Neurother. 11(5), 719-734 (2011)
3. En Lin Goh. et al.  Complex regional pain syndrome: a recent update. Burns & Trauma (2017) 5: 2
4. O'Connell NE. et al.  Interventions for treating pain and disability in adults with complex regional pain syndrome - an overview of systematic reviews (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 4. Art. No.: CD9416
5. David W. Dodick. et al. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine. JAMA, 2018; 319(19): 1999-2008
6. Virginia L. Stauffer. et al. Evaluation of Galcanezumab for the Prevention of Episodic Migraine. JAMA Neurol. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.1212
【００７７】
本出願は、アメリカ合宿国で２０１８年９月２０日に出願されたＵＳ６２／７３３，９２７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
2022500351.tif 000006
2022500351.tif 000007
2022500351.tif 000008
2022500351.tif 000009