(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物及びその製造方法、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物及び医薬製剤、並びに一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物のアンドロゲン関連疾患を治療する薬物の製造への応用に関し、一般式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５の定義は、明細書における定義と同じである。一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、アンドロゲン受容体と結合でき、アンドロゲンに抵抗し、かつアンドロゲン受容体を分解させる活性を有する。化合物は、単独で又は組成物として、様々なアンドロゲン関連疾患、例えば、前立腺癌、前立腺肥大、乳癌、膀胱癌、卵巣癌などを治療するために使用でき、さらにニキビ、多毛、脱毛などの疾患の治療に使用できる。2022501442.tif 0001552022501442.tif 000156
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
2022501442.tif 000111
及び
2022501442.tif 000112
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はハロゲンであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又はＲ３及びＲ４は、それらに接続された炭素原子と共に３−６員環アルキル基を構成し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
2022501442.tif 000113
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５は、それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子であり、かつ
一般式（Ｉ）において、Ｗ２とＷ３との間の化学結合は、単結合又は二重結合であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ基
2022501442.tif 000114
中のベンゼン環の任意の接続可能な位置に接続され、
一般式（ＩＩ）において、Ｗ２とＷ３との間の化学結合は二重結合であり、Ｗ４とＷ５との間の化学結合は二重結合であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ基
2022501442.tif 000115
中のベンゼン環の任意の接続可能な位置に接続される。）
【請求項２】
以下の化学構造一般式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
2022501442.tif 000116
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はハロゲンであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又はＲ３及びＲ４は、それらに接続された炭素原子と共に３−６員環アルキル基を構成し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
2022501442.tif 000117
Ｗ１は、炭素原子又は窒素原子であり、かつ
一般式（ＩＩＩ）において、
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中のベンゼン環の任意の接続可能な位置に接続される。）
【請求項３】
以下の化学構造一般式（ＩＶ）を有する、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
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（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はハロゲンであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又はＲ３及びＲ４は、それらに接続された炭素原子と共に３−６員環アルキル基を構成し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
2022501442.tif 000121
Ｗ１は、炭素原子又は窒素原子であり、かつ
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ基
2022501442.tif 000122
の任意の接続可能な位置に接続される。）
【請求項４】
光学異性体は、ラセミ、左旋性及び／又は右旋性異性体であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
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及び
2022501442.tif 000152
から選択される、請求項１に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩の水和物、プロドラッグ又は体内一次及び／又は二次代謝産物。
【請求項７】
以下の化学反応式に示すように、
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを反応させて化合物（ＶＩＩ）を得るステップ１）と、
触媒、リガンド及び塩基が存在する条件下で、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させて構造一般式（Ｉ）に示される目的化合物を生成するステップ２）と、を含み、
2022501442.tif 000153
化学反応式に示されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の定義は、請求項１におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の定義と同じである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のＮ−芳香族アミド化合物の製造方法。
【請求項８】
前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選択される弱塩基である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される強塩基である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
以下の化学反応式に示すように、
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを反応させて化合物（ＶＩＩ）を得るステップ１）と、
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを反応させて構造一般式（ＩＩ）に示される目的化合物を生成するステップ２）と、を含み、
2022501442.tif 000154
化学反応式に示されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５の定義は、請求項１におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５の定義と同じである、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選択される弱塩基である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される強塩基である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容可能な担体又は希釈剤及び請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬製剤。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩のアンドロゲン関連疾患を予防又は治療するための薬物の製造への用途。
【請求項１６】
前記アンドロゲン関連疾患は、前立腺癌、前立腺肥大、乳癌、膀胱癌、卵巣癌などを治療するために使用でき、さらにニキビ、多毛又は脱毛である、請求項１５に記載の用途。
【請求項１７】
哺乳動物に請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、哺乳動物のアンドロゲン関連疾患を予防又は治療する方法。
【請求項１８】
前記アンドロゲン関連疾患は、前立腺癌、前立腺肥大、乳癌、膀胱癌、卵巣癌などを治療するために使用でき、さらにニキビ、多毛又は脱毛である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記哺乳動物はヒトである、請求項１７又は１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−芳香族アミド化合物及びその製造方法とその製薬用途に関し、前記化合物は、アンドロゲンに抵抗し、かつアンドロゲン受容体を分解する作用を有し、前立腺癌、前立腺肥大、乳癌、膀胱癌、ニキビ、多毛、脱毛などのアンドロゲン関連疾患の治療に使用できる。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体は、核内受容体ファミリーに属し、リガンドにより誘導される核内転写因子の受容体である。アンドロゲン受容体は、重要な細胞調節タンパク質であり、それは内因性アンドロゲンを介して一連の生理的なプロセスにおいて重要な役割を果たし、男性の第二次性徴の発育及び保持を含み、筋肉及び骨の質量、男性の毛髪、前立腺の成長，精子の発育などを含む。内因性ステロイド性アンドロゲンは、男性ホルモンと呼ばれ、テストステロン及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を含む。テストステロンは、男性血清に見られる主なステロイド性アンドロゲンであり、それは主に睾丸により分泌される。多くの末梢組織、例えば、前立腺及び皮膚では、テストステロンは、５α−還元酵素により活性のより高いアンドロゲンジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換することができる。
【０００３】
多くの疾患は、アンドロゲンのレベルに関連している。男性は、年齢の増加に伴い、体内のアンドロゲンのレベルが徐々に低下し、筋肉の減少、骨粗鬆症、性機能の低下などを伴う。逆に、体内のアンドロゲンのレベルが高すぎると、いくつかの疾患、例えば、前立腺癌、前立腺肥大、ニキビ、多毛、脱毛などのアンドロゲン関連疾患を引き起こす。
【０００４】
前立腺癌は、ホルモン依存性であるため、前立腺癌の内分泌治療は、最も長く使用され、最も成熟し、最も有効な手段である。早くも１９４１年に、Ｈｕｇｇｉｎｓ及びＨｏｄｇｅｓは、外科的去勢、例えば、手術により両側の睾丸を切除してテストステロンの由来を除去すること、及びエストロゲンが転移性前立腺癌の進行を遅延させることができることを発見し、かつ前立腺癌のアンドロゲン除去に対する反応性を初めて確認した。しかしながら、臨床研究によれば、睾丸を切除するだけで、血液中のアンドロゲンの含有量を低減することができるが、前立腺組織中のアンドロゲンの含有量を大幅に低減することはできない。前立腺組織中に副腎が分泌するステロイドを原料としてアンドロゲンを合成する酵素系が存在し、かつアンドロゲンテストステロンを活性のより高いアンドロゲンジヒドロテストステロンに変換することができる。したがって、去勢療法を採用しても、前立腺癌に対して抗アンドロゲン薬物の治療が必要とされる。
【０００５】
抗アンドロゲン薬物（アンドロゲン拮抗薬）を適用してアンドロゲンと前立腺細胞のアンドロゲン受容体との結合を競合的に遮断することは、現在前立腺癌を治療する標準的な治療方法である。一般的な非ステロイド性アンドロゲン受容体拮抗薬は以下の通りである。
【０００６】
１、フルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）は、第一世代の非ステロイド性アンドロゲン受容体拮抗薬（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９７２、９１、４２７−４３７、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １９７９、７、５６５−５６９、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７５、６、８１５−８１９）であり、その代謝産物である２−ヒドロキシフルタミドはその主な活性形態であり、標的組織内でアンドロゲン受容体と結合することができ、ジヒドロテストステロンとアンドロゲン受容体との結合を遮断し、標的組織がテストステロンを摂取することを抑制することにより、抗アンドロゲンの役割を果たす。投与量が多いため、長期間服用すると、男子乳房の発育を引き起こし、腫瘍及び圧痛を伴い、吐き気、嘔吐、下痢、偶に皮膚反応が出現し、変性メトヘモグロビン貧血が発生し、白血球及び血小板が減少する。また、フルタミドは治療中に抗アンドロゲン除去症候群を発生させやすく、少数の患者は肝毒性などの問題がある。
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【０００７】
２、ビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔｕｍｉｄｅ）は、第二世代の非ステロイド性アンドロゲン受容体拮抗薬（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９８７、１１３、Ｒ７−Ｒ９、Ｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  １９９１、１８、９９−１１０）である。この薬物はラセミ異性体であり、その活性成分は左旋性異性体である。ビカルタミドは、抗アンドロゲンの作用を有することに加えて、治療効果がフルタミドより高く、副作用が７０％減少する。フルタミドと同様に、標的組織内でアンドロゲン受容体と結合することができ、ジヒドロテストステロンとアンドロゲン受容体との結合を遮断し、標的組織がテストステロンを摂取することを抑制することにより、抗アンドロゲンの役割を果たす。その欠点は、一定の生存期間中央値（一般的に１８〜２４ヶ月）を経過した後、ほとんど全ての患者が最終的にホルモン抵抗性前立腺癌に発展することである。また、ビカルタミドも治療中に抗アンドロゲン除去症候群などの問題を発生させる。
2022501442.tif 000004
【０００８】
３、エンザルタミド（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ、商品名、Ｘｔａｎｄｉ）は、第三世代の非ステロイド性アンドロゲン受容体拮抗薬（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１５、３８（１１）、２０７６−８２）であり、米国ＦＤＡは、２０１２年に該薬剤の市販を承認した。それは、より強いアンドロゲン受容体拮抗作用を有し、内分泌治療に新たな薬物を添加する。その欠点は、高価であり、かつホルモン抵抗性前立腺癌に発展することである。また、エンザルタミドは、治療中に患者の痙攣を引き起こすという副作用がわかっているので、その応用は一定の制限を受ける。
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【０００９】
したがって、従来の薬物より安全かつ効果的である新規な抗アンドロゲン薬の開発は、アンドロゲン関連疾患、例えば、前立腺癌、前立腺肥大、乳癌、膀胱癌、卵巣癌などの疾患の治療の研究において重要な価値及び地位を有する。
【００１０】
本発明者らは、抗アンドロゲン薬を研究する過程で、アンドロゲン活性に抵抗し、かつアンドロゲン受容体を分解することができるという作用を有し、従来の薬物より安全で、より効果的であるＮ−芳香族アミド化合物を発見し、これにより本発明を完成した。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の１つの目的は、従来の薬物より安全かつ効果的であり、抗アンドロゲン活性を有し、かつアンドロゲン受容体を分解する作用を有する新規なＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩（以下、本発明の化合物とも呼ばれる）を提供することであり、本発明の化合物は、アンドロゲン関連疾患、例えば、前立腺癌、前立腺肥大、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、ニキビ、多毛、脱毛などを予防又は治療するために使用できる。前記Ｎ−芳香族アミド化合物は、以下の化学構造一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）を有する。
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【００１２】
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はハロゲンであり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又はＲ３及びＲ４は、それらに接続された炭素原子と共に３−６員環アルキル基を構成し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
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【００１３】
一般式（ＩＩ）において、Ｗ２とＷ３との間の化学結合は二重結合であり、Ｗ４とＷ５との間の化学結合は二重結合であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ基
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【００１４】
１つの好ましい実施形態では、前記一般式（Ｉ）のＮ−芳香族アミド化合物は、以下の化学構造一般式（ＩＩＩ）を有する。
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【００１５】
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はハロゲンであり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又はＲ３及びＲ４は、それらに接続された炭素原子と共に３−６員環アルキル基を構成し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
2022501442.tif 000014
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【００１６】
別の好ましい実施形態では、前記一般式（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物は、以下の化学構造一般式（ＩＶ）を有する。
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【００１７】
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はハロゲンであり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又はＲ３及びＲ４は、それらに接続された炭素原子と共に３−６員環アルキル基を構成し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
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【００１８】
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の分子に不斉原子が含まれる場合、その立体配置は、ラセミ体、左旋性（Ｒ配置）及び／又は右旋性（Ｓ構造）であってもよい。したがって、本発明は、さらに前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩の立体異性体、即ちそれらの左旋性、右旋性及び／又はラセミ体を含む。
【００１９】
別の好ましい実施形態では、前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物は、以下のＮ−芳香族アミド化合物から選択される。
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及び
2022501442.tif 000048
【００２０】
本発明は、さらに前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の活性代謝産物、例えば、体内一次及び／又は二次代謝産物を含む。
【００２１】
例えば、以下の体内一次代謝産物である。
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【００２２】
例えば、以下の体内二次代謝産物である。
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【００２３】
例えば、以下の体内一次代謝産物＋二次代謝産物である。
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【００２４】
本発明の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物は、溶媒和物、例えば、水和物の形態で存在してよく、したがって、本発明は、前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の溶媒和物、例えば、水和物を含む。
【００２５】
また、本発明の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物は、体内で一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物に変換する化合物であるプロドラッグの形態で存在してよく、したがって、本発明は、前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体のプロドラッグを含む。
【００２６】
例えば、以下のプロドラッグである。
2022501442.tif 000064
2022501442.tif 000065
【００２７】
本発明の別の目的は、以下の化学反応式に示すように、
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）（いずれも直接商業的に入手できる）とを反応させて化合物（ＶＩＩ）を得るステップ１）と、
触媒、リガンド及び塩基が存在する条件下で、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）（直接商業的に入手できるか又は文献Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１  ６３（３）：４１９−４２２、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．１９７９  ９５（７）：２４５７−２４８３、及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９９  ５７６：１４７−１６８に記載の方法に従って合成できる）とを反応させて構造一般式（Ｉ）に示される目的化合物を生成するステップ２）と、を含む、前記一般式（Ｉ）のＮ−芳香族アミド化合物の製造方法を提供することである。
2022501442.tif 000066
【００２８】
化合物ＶＩＩＩのいくつかは直接商業的に入手でき、いくつかは以下のルートに従って合成でき、例えば、対応する化合物（ＸＩＩ）が合成される。
2022501442.tif 000067
【００２９】
化学反応式に示されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の定義は、上記した本発明の一般式（Ｉ）のＮ−芳香族アミド化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の定義と同じであり、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
2022501442.tif 000068
【００３０】
１つの実施形態では、前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選択される弱塩基である。
【００３１】
別の実施形態では、前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される強塩基である。
【００３２】
本発明の別の目的は、以下の化学反応式に示すように、
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）（いずれも直接商業的に入手できる）とを反応させて化合物（ＶＩＩ）を得るステップ１）と、
触媒、リガンド及び塩基が存在する条件下で、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＩＸ）（直接商業的に入手できるか又は文献Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１  ６３（３）：４１９−４２２、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．１９７９  ９５（７）：２４５７−２４８３、及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９９  ５７６：１４７−１６８に記載の方法に従って合成できる）とを反応させて構造一般式（ＩＩ）に示される目的化合物を生成するステップ２）と、を含む、前記一般式（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物の製造方法を提供することである。
2022501442.tif 000069
【００３３】
化合物ＩＸのいくつかは直接商業的に入手でき、いくつかは以下のルートに従って合成でき、例えば、対応する化合物（ＸＶ）が合成される。
2022501442.tif 000070
【００３４】
化学反応式に示されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５の定義は、上記した本発明の一般式（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５の定義と同じであり、
【００３５】
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
2022501442.tif 000071
【００３６】
１つの実施形態では、前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選択される弱塩基である。
【００３７】
別の実施形態では、前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される強塩基である。
【００３８】
本発明の更なる目的は、前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩のアンドロゲン関連疾患を予防又は治療するための薬物の製造への応用を提供することである。
【００３９】
本発明の更なる目的は、アンドロゲン関連疾患を治療又は予防する方法を提供することであり、それを必要とする哺乳動物に治療又は予防有効量の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
【００４０】
本願において、前記アンドロゲン関連疾患は、前立腺癌、前立腺肥大、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、ニキビ、多毛及び脱毛を含むが、それらに限定されない。
【００４１】
本願において、「芳香族基」という用語は、未置換又は置換基で置換された５−１０員の芳香族性を有する単環又は二環式炭素環基又はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む単環又は二環式複素環基を意味し、二環式の１つの環は、水素化されたものであってよく、例えば、フェニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、テトラヒドロナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フラニル基、イミダゾリル基、ピラニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基、プリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ジオキサジル基、イソベンゾチエニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基などを含み、前記置換基は、水素原子、アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基などから選択される。
【００４２】
本出願において、「置換芳香族基」という用語は、１つ、２つ、３つ以上の置換基で置換された芳香族基を指し、前記置換基は、アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基及びニトロ基などから選択される。
【００４３】
本明細書で使用される「アルキル基」という用語は、基又は基の一部として、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を指し、その実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基又はヘキシル基などを含み、好ましくはアルキル基は、１−６個の炭素原子を含み、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で表すことができ、より好ましくはアルキル基は、１−４個の炭素原子を含み、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で表すことができる。
【００４４】
本願において、「３−６員環アルキル基」という用語は、３〜６個の環炭素原子を有する単環又は二環式炭素環を指し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を含むがそれらに限定されない。
【００４５】
本願において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００４６】
本願において、「臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド」という用語は、ＣｕＢｒ・Ｓ（Ｍｅ）２［Ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）ｂｒｏｍｉｄｅ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｉｄｅ］を指す。
【００４７】
本願において、
2022501442.tif 000072
【００４８】
本願において、「哺乳動物」という用語は、霊長類動物（例えば、サル及びヒト）、ウマ科動物（ウマを含む）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物、家禽家畜（例えば、ブタ、ヤギ、ヒツジなどの有蹄類動物）、及び飼いならされたペット及び動物園で飼育される動物を含むがこれらに限定されず、哺乳動物は、好ましくはヒトである。
【００４９】
本願において、前記「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に毒性のない酸と本発明の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物の塩基性部分との反応により形成された塩を指し、例えば、塩酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、吉草酸塩、ホウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩、マンデル酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、乳糖酸塩などを含む。このような塩は、当業者に公知の方法により調製できる。
【００５０】
実験により、本発明の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物は、アンドロゲン受容体と結合でき、アンドロゲンに抵抗し、かつアンドロゲン受容体を分解させる顕著な活性を有する。前記化合物は、単独で又は組成物として、例えば、前立腺癌、前立腺肥大、乳癌、膀胱癌、卵巣癌などを含む様々なアンドロゲン関連疾患を予防又は治療するために使用でき、さらにニキビ、多毛、脱毛などの疾患の予防又は治療に使用できる。
【００５１】
したがって、本発明は、前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、及び前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤をさらに提供する。
【００５２】
前記薬学的に許容可能な担体は、本分野の一般的な薬用担体、例えば、希釈剤、充填剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、溶剤、可溶化剤などを含んでもよく、例えば、デンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、粉糖、乳糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微粉化シリカゲル、デキストリン、セルロース及びその誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）など）、結晶セルロース、マンニトール、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、水、注射用水、生理食塩水、グルコース溶液などを含むがそれらに限定されない。
【００５３】
本発明の医薬組成物及び医薬製剤は、様々な他の一般的な添加剤、例えば、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤などを含んでよい。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能な任意の適切な剤形に製造でき、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒製剤、シロップ剤、注射剤、液剤、懸濁剤などを含むがそれらに限定されない。
【００５５】
本発明の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、任意の有効な経路で哺乳動物、例えば、ヒトに適用でき、前記経路は、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、局所、経皮、経目、経鼻、吸入、皮下、筋肉内、口腔内、舌下、直腸などを含む。それらは、単独で投与されるか、又は他の活性成分と組み合わせて投与されてもよい。本発明の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量は、当業者、例えば、主治医などによって一般的な方法で決定できる。本発明の化合物の有効量を決定する場合、主治医は多くの要因を考慮に入れべきであり、投与しようとする具体的な化合物、他の薬剤との併用投与、哺乳動物の種類、大きさ、年齢及び一般的な健康状態、疾患の重篤度、個体患者の反応、投与方式、投与される製剤の生物学的利用度特性、選択される投与計画、その他の併用薬物の使用、及び他の関連状況などを含むがそれらに限定されない。通常投与量は、１０−１０００ｍｇである。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、明らかに、説明される実施例は、単に本発明の一部であり、全てではない。これらの実施例は、本発明を例示するためのものにすぎず、本発明の保護範囲を限定するものと解釈すべきではない。本発明の実施例に基づいて、当業者が創造的労働をしない前提で得られた全ての他の技術的解決手段は、いずれも本発明の保護範囲に属する。
【００５７】
実施例では、略称ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＤＭＳＯ−ｄ６は重水素化ジメチルスルホキシドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムを表し、ｅｑは当量を表し、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーを表し、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィン（Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）を表し、ＰＣｙ３はトリシクロヘキシルホスフィン（Ｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）を表し、Ｋ３ＰＯ４はリン酸三カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｔｒｉｂａｓｉｃ）を表し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表し、ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテルを表す。
【００５８】
１Ｈ  ＮＭＲ測定では、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩ  ４００ＭＨｚ核磁気共鳴装置を使用した。ここで、ｓは単一ピークを表し、ｂｓ又はｂｒｓはブロードな単一ピークを表し、ｄは二重ピークを表し、ｍは多重ピークを表し、Ａｒはアリール基を表す。質量スペクトル測定では、Ｂｒｕｋｅｒ  ａｍａＺｏｎ  ＳＬ質量分析計を使用した。高分解能質量スペクトル測定では、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＰＬＣ  ＋  Ｘｅｎｏ  Ｇ２−Ｓ  ＴＯＦ  Ｍａｓｓを使用した。高圧液体クロマトグラフィー測定では、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＣＢＭ−２０Ａを使用した。薄層クロマトグラフィー測定では、６０Ｆ２５４シリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ）を使用した。
【００５９】
Ｉ．化合物の製造実施例
実施例１
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−［４−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000073
【００６０】
ステップ１の反応について
塩化チオニル（２．６２ｍｌ、３５．９３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（５．００ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）の３０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の溶液に滴下し、滴下時の温度を０−１２℃に制御し、時間を１０分間とした。得られた混合物を同じ条件で２時間撹拌した。内温度を−５℃程度に調整し、反応した混合物にトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（５．４２ｍｌ、３８．９２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を徐々に添加し、添加過程において内温度を１２℃より低くした。同じ反応条件で２０分間撹拌した。次いで、その中に、４−シアノ−３−トリフルオロメチル−アニリン（５．５７ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水テトラヒドロフランの溶液を滴下し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、８．６８ｇの２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミドを得た。収率は８６．８％であり、ＨＰＬＣ（移動相は水及びアセトニトリルである）の純度は９９％（２５４ｎｍ）であった。
【００６１】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．０１（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【００６２】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：３３５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
ステップ２の反応について
６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、４．６７２ｍｍｏｌ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０．５４ｇ、０．４６７２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）２０ｍｌの懸濁溶液に添加し、アルゴンガス雰囲気下で室温で１５分間撹拌した。４−フルオロ−フェニルボロン酸（０．６６ｇ、４．６７２ｍｍｏｌ）の２．５ｍｌのエタノール中の溶液を上記反応液に添加し、得られた混合物を同じ条件で１０分間撹拌した。さらに炭酸カリウム（０．９２ｇ、７．００８ｍｍｏｌ）を２．０ｍｌの水に溶解し、かつ上記反応液に添加した。得られた反応混合物をアルゴンガス雰囲気下で２−３時間加熱還流させた。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、塩水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１である）して精製し、０．６６ｇの褐色粉末物質を得て、同定したところ、４−フルオロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールであった。収率は約６２％であった。
【００６４】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：２３０．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
ステップ３の反応について
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．１７ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１である）して精製し、７３ｍｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−［４−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は３０％であった。
【００６６】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１８−８．０７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【００６７】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：４８２．２６［Ｍ−Ｈ］−。
【００６８】
実施例２
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−フルオロ−６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000074
【００６９】
ステップ１の反応について
【００７０】
実施例１と同じである。
【００７１】
ステップ２の反応について
６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、４．６７２ｍｍｏｌ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０．５４ｇ、０．４６７２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）２０ｍｌの懸濁溶液に添加し、アルゴンガス雰囲気下で室温で１５分間撹拌した。フェニルボロン酸（０．５７ｇ、４．６７２ｍｍｏｌ）の２．５ｍｌのエタノール中の溶液を上記反応液に添加し、得られた混合物を同じ条件で１０分間撹拌した。さらに炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．００８ｍｍｏｌ）を２．０ｍｌの水に溶解し、上記反応液に添加した。得られた反応混合物をアルゴンガス雰囲気下で２−３時間加熱還流させた。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、塩水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１である）して精製し、０．７９ｇの褐色粉末物質を得て、同定したところ、５−フルオロ−６−（フェニル−１Ｈ−インドールであった。収率は約８０％であった。
【００７２】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：２１２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
ステップ３の反応について
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．３２ｇ、０．９４６８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−６−（フェニル−１Ｈ−インドール（０．４０ｇ、１．８９３７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２０ｍｇ、０．１８９３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ、０．１８９３７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０４１５ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、０．１１ｇの薄褐色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−フルオロ−６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は２５％であった。
【００７４】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４−８．０８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【００７５】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：４６４．３６［Ｍ−Ｈ］−。
【００７６】
実施例３
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000075
【００７７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．２０ｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．１６ｇ、１．１９６３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１２．３ｍｇ、０．０５８６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．７ｍｇ、０．０５９６８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２３．９ｍｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、０．１３ｇの薄褐色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は５６％であった。
【００７８】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【００７９】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３８８．２７［Ｍ−Ｈ］−。
【００８０】
実施例４
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000076
【００８１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．２０ｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．１６ｇ、１．１９６３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１２．３ｍｇ、０．０５８６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．７ｍｇ、０．０５９６８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２３．９ｍｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、０．１１ｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は４７．３％であった。
【００８２】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ，  ＡｒＨ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【００８３】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３８８．２６［Ｍ−Ｈ］−。
【００８４】
実施例５
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000077
【００８５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．２０ｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．１６ｇ、１．１９６３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１２．３ｍｇ、０．０５８６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．７ｍｇ、０．０５９６８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２３．９ｍｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、０．１２ｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は５１．６％であった。
【００８６】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【００８７】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３８８．３０［Ｍ−Ｈ］−。
【００８８】
実施例６
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000078
【００８９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．２０ｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．１９４ｇ、１．１９６３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１２．３ｍｇ、０．０５８６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．７ｍｇ、０．０５９６８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相は塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１である）して精製し、０．１０ｇの薄褐色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は４０．２％であった。
【００９０】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８５−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【００９１】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：４１５．２９［Ｍ−Ｈ］−。
【００９２】
実施例７
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000079
【００９３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．２０ｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１Ｈ−インドール（０．１８１ｇ、１．１９６３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１２．３ｍｇ、０．０５８６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．７ｍｇ、０．０５９６８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、０．１３ｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は５３．７％であった。
【００９４】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，  ＡｒＨ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【００９５】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：４０３．１２［Ｍ−Ｈ］−。
【００９６】
実施例８
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000080
【００９７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．２０ｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（０．２２ｇ、１．１９６３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１２．３ｍｇ、０．０５８６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．７ｍｇ、０．０５９６８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、０．１５ｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は５７％であった。
【００９８】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【００９９】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：４３８．２５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１００】
実施例９
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000081
【０１０１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．２０ｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１Ｈ−インドール（０．１７ｇ、１．１９６３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１２．３ｍｇ、０．０５８６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．７ｍｇ、０．０５９６８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、９０ｍｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は３８％であった。
【０１０２】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１０３】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３９５．２０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０４】
実施例１０
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−２，３−インドリン−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000082
【０１０５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．２０ｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１Ｈ−２，３−インドリン（０．１６３ｇ、１．１９６３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１２．３ｍｇ、０．０５８６８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１６．７ｍｇ、０．０５９６８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．１５２ｇ、０．７１６２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相は塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１である）して精製し、４７ｍｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−２，３−インドリン−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は２０％であった。
【０１０６】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｍ），１．８７（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１０７】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３９０．２９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０８】
実施例１１
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−２，３−インドリン−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000083
【０１０９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．２０ｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−２，３−インドリン（０．１８５ｇ、１．１９６３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１２．３ｍｇ、０．０５８６８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１６．７ｍｇ、０．０５９６８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．１５２ｇ、０．７１６２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．５９６８ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相は塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１である）して精製し、５４ｍｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−２，３−インドリン−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は２２％であった。
【０１１０】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１１１】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：４０８．２８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１２】
実施例１２
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ）フェニル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000084
【０１１３】
ステップ１の反応について
塩化チオニル（２．６２ｍｌ、３５．９３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（５．００ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）の３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの溶液に滴下し、滴下時の温度を０−１２℃に制御し、時間を１０分間とした。得られた混合物を同じ条件で２時間撹拌した。内温度を−５℃程度に調整し、反応した混合物にトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（５．４２ｍｌ、３８．９２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を徐々に添加し、添加過程において内温度を１２℃より低くした。同じ反応条件で２０分間撹拌した。次いで、その中に、３−クロロ−４−シアノ−アニリン（４．５７ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水テトラヒドロフランの溶液を滴下し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相は塩化メチレン：酢酸エチル＝１９：１である）して精製し、６．７７ｇの薄黄色粉末物質を得て、同定したところ、２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は７５％であり、ＨＰＬＣ（移動相は水及びアセトニトリルである）の純度は９９％（２５４ｎｍ）であった。
【０１１４】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．０５（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１１５】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：３０１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
ステップ２の反応について
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．３０ｇ、０．９９４８ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（０．２６９ｇ、１．９８９６ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２０．５ｍｇ、０．０９９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６．１ｍｇ、０．０９９４８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．２５ｇ、１．１９３８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相は塩化メチレン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１である）して精製し、０．１４５ｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ）フェニル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は４１％であった。
【０１１７】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１１８】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３５４．０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１９】
実施例１３
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000085
【０１２０】
ステップ１の反応について
実施例１と同じである。
【０１２１】
ステップ２の反応について
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−フルオロ−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１２．１２４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−フェニルボロン酸（２．０４ｇ、１４．５４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．２４２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２８ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３６ｇ、２４．２４８ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのエチシン及び溶剤として１０ｍＬの水を添加した。得られた混合物を還流まで加熱し、アルゴンガス雰囲気下で３−４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１である）して精製し、０．６６ｇの薄黄色粉末物質を得て、同定したところ、３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドールであった。収率は約３０％であった。
【０１２２】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：１８１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
ステップ３の反応について
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール（０．４３ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１である）して精製し、０．２６ｇの薄黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は５０％であった。
【０１２４】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１２５】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：４３３．２７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２６】
実施例１４
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000086
【０１２７】
ステップ１の反応について
実施例１と同じである。
【０１２８】
ステップ２の反応について
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、６．８０４１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−フェニルボロン酸（１．１４ｇ、８．１６４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１３６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７１．４ｍｇ、０．２７２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６０８２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのエチシン及び１０ｍＬの水を溶剤として添加した。得られた混合物を還流まで加熱し、アルゴンガス雰囲気下で３−４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１である）して精製し、０．５５ｇの薄黄色粉末物質を得て、同定したところ、４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールであった。収率は約５０％であった。
【０１２９】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：１６３．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
ステップ３の反応について
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３９ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１である）して精製し、０．２８ｇの白色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は５６．４％であった。
【０１３１】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１３２】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：４１５．２７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３３】
実施例１５
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000087
【０１３４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（０．２１ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１である）して精製し、０．１５ｇの白色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は３７％であった。
【０１３５】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ，  ２ｘＣＨ３）。
【０１３６】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３３９．２６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３７】
実施例１６
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000088
【０１３８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（０．２１ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１である）して精製し、０．１２ｇの白色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は３０％であった。
【０１３９】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１４０】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３３９．２５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４１】
実施例１７
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000089
【０１４２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（０．２４５ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１である）して精製し、０．２３３ｇの白色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は５５％であった。
【０１４３】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２３（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３６（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１４４】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３５５．０８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４５】
実施例１８
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000090
【０１４６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．３２５ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、０．１４４ｇの白色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は３１％であった。
【０１４７】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４２（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９０（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１４８】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３８９．２１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４９】
実施例１９
【０１５０】
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
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【０１５１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．２７ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、０．１７ｇの薄黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は３９％であった。
【０１５２】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８８（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），１．８４（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１５３】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３６６．１９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１５４】
実施例２０
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000092
【０１５５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール（０．２２２ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１である）して精製し、０．１８２ｇの薄黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は４５％であった。
【０１５６】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６３（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１３（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），１．８２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１５７】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３４６．２３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１５８】
実施例２１
【０１５９】
１−｛１−［（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−２−メチル−１−オキソプロピル−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドの製造
2022501442.tif 000093
【０１６０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−Ｎ−メチルホルムアミド（０．３０ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１である）して精製し、４５ｍｇの薄黄色粉末物質を得て、同定したところ、１−｛１−［（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−２−メチル−１−オキソプロピル−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアミドであった。収率は１０％であった。
【０１６１】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５２−８．４８（ｍ，２Ｈ，ＮＨ＋ピラゾール−Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０２（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３），１．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１６２】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３７８．３１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６３】
実施例２２
Ｎ−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000094
【０１６４】
ステップ１の反応について
塩化チオニル（２．６２ｍｌ、３５．９３ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（５．００ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）の３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの溶液に滴下し、滴下時の温度を０−１２℃に制御し、時間を１０分間とした。得られた混合物を同じ条件で２時間撹拌した。内温度を−５℃程度に調整し、反応した混合物にトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（５．４２ｍｌ、３８．９２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加過程において内温度を１２℃より低くした。同じ反応条件で２０分間撹拌した。次いで、その中に、５−アミノ−３−トリフルオロメチル−２−シアノピリジン（５．６０ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水テトラヒドロフランの溶液を滴下し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相は塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１である）して精製し、８．０ｇの２−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピオンアミドを得た。収率は８０％であり、ＨＰＬＣ（移動相は水及びアセトニトリルである）の純度は９９％（２５４ｎｍ）であった。
【０１６５】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．０３（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１６６】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：３３５．９９５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ステップ２の反応について
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピオンアミド（０．３０ｇ、０．８９２６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（０．１５４ｇ、１．７８５２ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１８．３ｍｇ、０．０８９２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２３．４ｍｇ、０．０８９２６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．２２７ｇ、１．０７１１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３９．３ｍｇ、０．９８１８ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相は塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１である）して精製し、０．１１ｇの薄黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は３６％であった。
【０１６８】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１６９】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３４０．１９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７０】
実施例２３
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロブタンカルボキサミドの製造
2022501442.tif 000095
【０１７１】
ステップ１の反応について
塩化チオニル（２．４５ｍｌ、３３．５２ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−シクロブタンカルボン酸（５．００ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）の３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの溶液に滴下し、滴下時の温度を０−１２℃に制御し、時間を１０分間とした。得られた混合物を同じ条件で２時間撹拌した。内温度を−５℃程度に調整し、反応した混合物にトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（５．０６ｍｌ、３６．３１ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加過程において内温度を１２℃より低くした。同じ反応条件で２０分間撹拌した。次いで、その中に、４−シアノ−３−トリフルオロメチル−アニリン（５．２０ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、７．９５ｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、１−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブタンカルボキサミドであった。収率は８２％であり、ＨＰＬＣ（移動相は水及びアセトニトリルである）の純度は９８．５％（２５４ｎｍ）であった。
【０１７２】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：３４７．０００２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ステップ２の反応について
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブタンカルボキサミド（０．３０ｇ、０．８６４２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（０．１４９ｇ、１．７２８５ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１７．８ｍｇ、０．０８６４２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２２．７ｍｇ、０．０８６４２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．２２ｇ、１．０３６６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９５０７ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝２：１である）して精製し、０．１０６ｇの薄黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロブタンカルボキサミドであった。収率は３５％であった。
【０１７５】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１５−８．１５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ピラゾール−Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１７６】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３５１．１９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７７】
実施例２４
Ｎ−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジンー３−イル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロブタンカルボキサミドの製造
2022501442.tif 000096
【０１７８】
ステップ１の反応について
塩化チオニル（２．４５ｍｌ、３３．５２ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−シクロブタンカルボン酸（５．００ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）の３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの溶液に滴下し、滴下時の温度を０−１２℃に制御し、時間を１０分間とした。得られた混合物を同じ条件で２時間撹拌した。内温度を−５℃程度に調整し、反応した混合物にトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（５．０６ｍｌ、３６．３１ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加過程において内温度を１２℃より低くした。同じ反応条件で２０分間撹拌した。次いで、その中に、５−アミノ−３−トリフルオロメチル−２−シアノピリジン（５．２３ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水テトラヒドロフランの溶液を滴下し、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相は塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１である）して精製し、７．７０ｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、１−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボキサミドであった。収率は７５％であり、ＨＰＬＣ（移動相は水及びアセトニトリルである）の純度は９８．５％（２５４ｎｍ）であった。
【０１７９】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．８２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：３４７．０９９５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ステップ２の反応について
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボキサミド（０．３０ｇ、０．８６１８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（０．１４８ｇ、１．７２３６ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（１７．７ｍｇ、０．０８６１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２２．６ｍｇ、０．０８６１８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．２２ｇ、１．０３４１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９４８０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相は塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１である）して精製し、８２ｍｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、Ｎ−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリジンー３−イル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロブタンカルボキサミドであった。収率は２７％であった。
【０１８２】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１８３】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３５２．２１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８４】
実施例２５
２−（４−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000097
【０１８５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３９４ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１である）して精製し、０．２４ｇのオフホワイト粉末物質を得て、同定したところ、２−（４−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は４８％であった。
【０１８６】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１６−８．１４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ピラゾール−Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），１．８４（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１８７】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：４１７．０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８８】
実施例２６
２−（３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000098
【０１８９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミド（０．２０ｇ、０．４７７１ｍｍｏｌ）、及び溶剤として４ｍＬの無水テトラヒドロフランを添加し、アルゴンガス雰囲気下で５分間撹拌し、次にドライアイスアセトン浴で反応液を−７８℃に冷却した。２．５ｍｏｌのｎ−ブチルリチウム溶液（０．３８２ｍｌ、０．９５４２ｍｍｏｌ）を上記反応液に添加し、得られた混合物を同じ条件で１５分間撹拌した。さらにＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．１５ｇ、０．４７７１ｍｍｏｌ）の２．０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液を上記反応液に添加した。得られた反応混合物を室温まで徐々に戻し、アルゴンガス雰囲気下で１５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、塩水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相は塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１である）して精製し、４３ｍｇの薄黄色粉末物質を得て、同定したところ、２−（３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は２５％であった。
【０１９０】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８５（ｍ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１９１】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３５７．１６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９２】
実施例２７
２−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000099
【０１９３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２７８ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１である）して精製し、０．１６ｇのオフホワイト粉末物質を得て、同定したところ、２−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は３６．４％であった。
【０１９４】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９１（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１９５】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３６９．１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９６】
実施例２８
２−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000100
【０１９７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（０．４３３ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１である）して精製し、０．２２ｇの白色粉末物質を得て、同定したところ、２−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は４２．３％であった。
【０１９８】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２４−８．２１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ピラゾール−Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），１．８１（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０１９９】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：４３３．０１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２００】
実施例２９
２−（３−フルオロ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000101
【０２０１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミド（０．２０ｇ、０．４５９１ｍｍｏｌ）、及び溶剤として４ｍＬの無水テトラヒドロフランを添加し、アルゴンガス雰囲気下で５分間撹拌し、次にドライアイスアセトン浴で反応液を−７８℃に冷却した。２．５ｍｏｌのｎ−ブチルリチウム溶液（０．３６７ｍｌ、０．９１８２ｍｍｏｌ）を上記反応液に添加し、得られた混合物を同じ条件で１５分間撹拌した。さらにＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．１４５ｇ、０．４５９１ｍｍｏｌ）の２．０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液を上記反応液に添加した。得られた反応混合物を室温まで徐々に戻し、アルゴンガス雰囲気下で１５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、塩水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相は塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１である）して精製し、５０ｍｇの黄色粉末物質を得て、同定したところ、２−（３−フルオロ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は２９％であった。
【０２０２】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０２０３】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３７３．１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０４】
実施例３０
２−（３−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドの製造
2022501442.tif 000102
【０２０５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．４０ｇ、１．１９３６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール（０．３０４ｇ、２．３８７２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（２５ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１９３６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３０４ｇ、１．４３２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３１３０ｍｍｏｌ）、及び溶剤として１０ｍＬの無水トルエンを添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、アルゴンガス雰囲気下で１４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完了したこと確認した後、反応液を２０±５℃に冷却し、次に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３５ｍｌ）を添加し、短時間撹拌した後に分液し、有機相を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、有機相を抽出して、油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィーで分離（移動相はヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１である）して精製し、０．１６ｇの白色粉末物質を得て、同定したところ、２−（３−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロピオンアミドであった。収率は３５％であった。
【０２０６】
核磁気共鳴スペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６９（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），１．８３（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）。
【０２０７】
質量スペクトル：（ＥＳＩ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ）：３８０．１５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０８】
ＩＩ．製剤の製造実施例
製剤実施例Ａ：注射剤の製造
【０２０９】
（一）処方の組成：
実施例１５の化合物  ２５ｇ
ポリソルベート８０  ２０ｇ
マンニトール  １０ｇ
注射用水  ５０００ｍｌになるまで
１０００本
【０２１０】
（二）製造方法：
処方の組成に基づいて、実施例１５の化合物、ポリソルベート８０及びマンニトールを、４０００ｍｌの注射用水に添加し、撹拌して溶解した後、注射用水を全量が５０００ｍｌになるまで添加し、撹拌し続け、０．２２μｍの精密濾過膜で除菌濾過し、濾液を１本／５ｍｌで５ｍｌのアンプル（規格２５ｍｇ／本）に無菌充填し、封口し、滅菌した。
【０２１１】
製剤実施例Ｂ：錠剤の製造
【０２１２】
2022501442.tif 000103
【０２１３】
2022501442.tif 000104
【０２１４】
2022501442.tif 000105
【０２１５】
（二）製造方法：
実施例１５の化合物、乳糖及び一部の微結晶セルロースを２００：１００：４０の割合で微粉化し、配合割合に応じて８０メッシュの篩にかけられた後の残りの微結晶セルロース、アルファ化デンプン、微粉化シリカゲル及びカルボキシメチルスターチナトリウムを添加し、均一に混合した後、適量の０．３％ＨＰＭＣ溶液を添加し、軟材を製造し、１８メッシュの篩にかけて造粒し、６０℃で乾燥させ（粒子の水分含有量を３％程度に制御する）、８０メッシュの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムを添加し、粒子と均一に混合し、１６メッシュの篩で整粒し、打錠し、包装する。
【０２１６】
ＩＩＩ．生物活性の検出
試薬と機器：放射性標識付きのジヒドロテストステロン（ＤＨＴ−ｄ３）及び標識されていないジハイドロテストステロン（ＤＨＴ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。発光液（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（ボストン、ＭＡ）から購入した。ヒドロキシルアパタイト（Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ）（ＨＡＰ）懸濁液は、バイオラッドラボラトリーズ（ヘラクレス、ＣＡ）から購入した。緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ、１．５ｍＭのＥＤＴＡ二ナトリウム、０．２５Ｍのｓｕｃｒｏｓｅ，１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム及び１ｍＭのＰＭＳＦを含み、ｐＨを７．４に調整する）。ヒドロキシルアパタイト（ＨＡＰ）溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ及び１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含み、ｐＨを７．４に調整する）。
【０２１７】
本発明において、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物の生物活性は以下の方法で検出される。製造実施例で得られた本発明の化合物及び対照化合物をＤＭＳＯに溶解し、一定の濃度の母液を調製し、ＤＭＳＯでそれをいくつかの濃度勾配に希釈し、さらに緩衝液で各濃度を希釈し（１０−１ｎＭ〜１０４ｎＭ）、４℃の冷蔵庫で使用するまで保存する。アンドロゲン受容体（雄性ＳＤラットの前立腺で調製され、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット２００−２５０ｇ）及び放射性標識付きのジヒドロテストステロン（ＤＨＴ−ｄ３、８４  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を緩衝液に添加し、均一に混合し、反応液に調製し、各化合物の濃度勾配希釈液をそれぞれ反応液に添加し、均一に混合し、４℃で１５時間インキュベートし、化合物及びジヒドロテストステロンをアンドロゲン受容体と十分に反応させ、ヒドロキシルアパタイト（ＨＡＰ）懸濁液を添加し、均一に混合し、４℃で１０分間インキュベートし、遠心分離し、遊離ジヒドロテストステロンを含む上澄み液を捨てる。アンドロゲン受容体と結合したジヒドロテストステロンは、ヒドロキシルアパタイトに吸着されることにより沈殿粒子に保持され、それにより結合と未結合の放射性標識付きのリガンドと分離するという目的を達成する。沈殿物に発光液（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を添加し、均一に混合し、ウォラスマイクロベータトリラックス  液体シンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で放射性強度を検出する。検出された各濃度勾配の放射性強度の数値に基づいてデータ処理を行い、ＩＣ５０及びＫｉ値を取得する。具体的な生物活性（アンドロゲン受容体リガンドと放射性リガンドの競合結果）は、以下の表に示すとおりである。
【０２１８】
2022501442.tif 000106
2022501442.tif 000107
2022501442.tif 000108
2022501442.tif 000109
2022501442.tif 000110
【０２１９】
試験物質と陽性対照群との比較により、以下の結論を得ることができる。
【０２２０】
実施例１（ＩＣ５０＝０．５４６μＭ）、実施例２（ＩＣ５０＝０．３３７μＭ）、実施例３（ＩＣ５０＝０．２１５μＭ）、実施例４（ＩＣ５０＝０．２４６μＭ）、実施例５（ＩＣ５０＝０．２２７μＭ）、実施例６（ＩＣ５０＝０．２６１μＭ）、実施例７（ＩＣ５０＝０．２５３μＭ）、実施例８（ＩＣ５０＝０．３５７μＭ）、実施例９（ＩＣ５０＝０．２３２μＭ）、実施例１０（ＩＣ５０＝０．４３７μＭ）、実施例１１（ＩＣ５０＝０．５０５μＭ）、実施例１２（ＩＣ５０＝０．２０５μＭ）及び実施例１３（ＩＣ５０＝０．４１６μＭ）のアンドロゲン受容体に対する拮抗作用は、ビカルタミド（ＩＣ５０＝０．６３７μＭ）陽性対照群より明らかに強い。
【０２２１】
実施例１５（ＩＣ５０＝０．１２５μＭ）、実施例１６（ＩＣ５０＝０．１４７μＭ）、実施例１７（ＩＣ５０＝０．１１６μＭ）、実施例１８（ＩＣ５０＝０．１６８μＭ）、実施例２０（ＩＣ５０＝０．１０７μＭ）、実施例２２（ＩＣ５０＝０．０７３μＭ）、実施例２３（ＩＣ５０＝０．１１５μＭ）、実施例２４（ＩＣ５０＝０．０６８μＭ）、実施例２５（ＩＣ５０＝０．０９１μＭ）、実施例２６（ＩＣ５０＝０．０７５μＭ）、実施例２７（ＩＣ５０＝０．１３３μＭ）、実施例２８（ＩＣ５０＝０．１５９μＭ）、実施例２９（ＩＣ５０＝０．１０５μＭ）及び実施例３０（ＩＣ５０＝０．０８８μＭ）のアンドロゲン受容体に対する拮抗作用は、さらに最新世代の抗前立腺癌新薬であるエンザルタミド（ＩＣ５０＝０．２１５μＭ）陽性対照群より明らかに強い。
【０２２２】
実施例３（Ｋｉ＝０．３６７μＭ）、実施例４（ＩＣ５０＝０．４９１μＭ）、実施例５（Ｋｉ＝０．３１４μＭ）、実施例６（Ｋｉ＝０．４２１μＭ）、実施例７（Ｋｉ＝０．２９５μＭ）、実施例８（Ｋｉ＝０．４４０μＭ）、実施例９（Ｋｉ＝０．４４５μＭ）、実施例１０（Ｋｉ＝０．３８７μＭ）、実施例１１（Ｋｉ＝０．５０５μＭ）及び実施例１２（Ｋｉ＝０．３５１μＭ）のアンドロゲン受容体に対する結合活性作用は、ビカルタミド（Ｋｉ＝１．２５μＭ）対照群より強く、さらにエンザルタミド（Ｋｉ＝２．７５μＭ）対照群より強い。
【０２２３】
上表における生物活性の測定結果は、陽性対照群（ビカルタミド、及びエンザルタミド）と比較して、本発明における化合物がアンドロゲン受容体とより強く結合することができ、アンドロゲン受容体を抵抗するより強い活性を有することを示している。したがって、従来の薬物より安全かつ効果的である新規なＮ−芳香族アミド類抗アンドロゲン薬の開発が期待され、そしてアンドロゲン関連疾患の治療の研究において重要な価値及び地位を有する。
【０２２４】
本発明の化合物は、単独で又は組成物として、様々なアンドロゲン関連疾患、例えば、前立腺癌、前立腺肥大、乳癌、膀胱癌、卵巣癌などを予防又は治療するために使用でき、さらにニキビ、多毛、脱毛などの疾患の予防又は治療に使用できる。
【０２２５】
以上は本発明の例示的な実施形態及び実施例にすぎず、本発明の範囲を限定するものではなく、本明細書の内容を利用して行われた等価な構造又は等価なフロー変換、又は他の関連する技術分野に直接的又は間接的に適用することは、いずれも同様に本発明の範囲内に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月19日(2021.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
2022501442.tif 000157
及び
2022501442.tif 000158
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はハロゲンであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又はＲ３及びＲ４は、それらに接続された炭素原子と共に３−６員環アルキル基を構成し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
2022501442.tif 000159
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５は、それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子であり、かつ
一般式（Ｉ）において、Ｗ２とＷ３との間の化学結合は、単結合又は二重結合であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ基
2022501442.tif 000160
中のベンゼン環の任意の接続可能な位置に接続され、
一般式（ＩＩ）において、Ｗ２とＷ３との間の化学結合は二重結合であり、Ｗ４とＷ５との間の化学結合は二重結合であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ基
2022501442.tif 000161
中のベンゼン環の任意の接続可能な位置に接続される。）
【請求項２】
以下の化学構造一般式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
2022501442.tif 000162
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はハロゲンであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又はＲ３及びＲ４は、それらに接続された炭素原子と共に３−６員環アルキル基を構成し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
2022501442.tif 000163
Ｗ１は、炭素原子又は窒素原子であり、かつ
一般式（ＩＩＩ）において、
2022501442.tif 000164
2022501442.tif 000165
中のベンゼン環の任意の接続可能な位置に接続される。）
【請求項３】
以下の化学構造一般式（ＩＶ）を有する、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
2022501442.tif 000166
（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はハロゲンであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又はＲ３及びＲ４は、それらに接続された炭素原子と共に３−６員環アルキル基を構成し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、
2022501442.tif 000167
Ｗ１は、炭素原子又は窒素原子であり、かつ
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ基
2022501442.tif 000168
の任意の接続可能な位置に接続される。）
【請求項４】
光学異性体は、ラセミ、左旋性及び／又は右旋性異性体であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
2022501442.tif 000169
2022501442.tif 000170
2022501442.tif 000171
2022501442.tif 000172
2022501442.tif 000173
2022501442.tif 000174
2022501442.tif 000175
2022501442.tif 000176
2022501442.tif 000177
2022501442.tif 000178
2022501442.tif 000179
2022501442.tif 000180
2022501442.tif 000181
2022501442.tif 000182
2022501442.tif 000183
2022501442.tif 000184
2022501442.tif 000185
2022501442.tif 000186
2022501442.tif 000187
2022501442.tif 000188
2022501442.tif 000189
2022501442.tif 000190
2022501442.tif 000191
2022501442.tif 000192
2022501442.tif 000193
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2022501442.tif 000196
2022501442.tif 000197
及び
2022501442.tif 000198
から選択される、請求項１に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩の水和物、プロドラッグ又は体内一次及び／又は二次代謝産物。
【請求項７】
以下の化学反応式に示すように、
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを反応させて化合物（ＶＩＩ）を得るステップ１）と、
触媒、リガンド及び塩基が存在する条件下で、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させて構造一般式（Ｉ）に示される目的化合物を生成するステップ２）と、を含み、
2022501442.tif 000199
化学反応式に示されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の定義は、請求項１におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の定義と同じである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のＮ−芳香族アミド化合物の製造方法。
【請求項８】
前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選択される弱塩基である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される強塩基である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
以下の化学反応式に示すように、
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを反応させて化合物（ＶＩＩ）を得るステップ１）と、
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを反応させて構造一般式（ＩＩ）に示される目的化合物を生成するステップ２）と、を含み、
2022501442.tif 000200
化学反応式に示されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５の定義は、請求項１におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５の定義と同じである、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）のＮ−芳香族アミド化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選択される弱塩基である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記触媒は臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドであり、前記リガンドはトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンであり、前記塩基は水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される強塩基である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容可能な担体又は希釈剤及び請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬製剤。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ−芳香族アミド化合物又はその薬学的に許容可能な塩から製造された、アンドロゲン関連疾患を予防又は治療するための薬物。
【請求項１６】
前記アンドロゲン関連疾患は、前立腺癌、前立腺肥大、乳癌、膀胱癌、卵巣癌などを治療するために使用でき、さらにニキビ、多毛又は脱毛である、請求項１５に記載の薬物。
【国際調査報告】
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