【手続補正書】
【提出日】平成21年11月12日(2009.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1細胞表面標的に対して結合特異性を有する結合部位を含む第1ポリペプチドドメインと、第2細胞表面標的に対して結合特異性を有する結合部位を含む第2ポリペプチドドメインとを含むリガンドであって、ここで
第1細胞表面標的と第2細胞表面標的とは異なり、且つ第1細胞表面標的と第2細胞表面標的とは1つの病原細胞上に存在し；
該リガンドは、該病原細胞上の第1細胞表面標的および第2細胞表面標的に結合し；また
該リガンドは該病原細胞によってインターナライズされる、
上記リガンド。
【請求項２】
リガンドが毒素をさらに含む、請求項１に記載のリガンド。
【請求項３】
毒素が表面活性毒素である、請求項２に記載のリガンド。
【請求項４】
表面活性毒素が、遊離基発生剤または放射性核種を含む、請求項３に記載のリガンド。
【請求項５】
毒素が、細胞毒素、表面活性毒素、遊離基発生剤、代謝拮抗剤、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、光活性剤、アンチセンス化合物、化学療法薬、放射性核種または細胞内抗体である、請求項４に記載のリガンド。
【請求項６】
リガンドが病原細胞上の第1細胞表面標的および第2細胞表面標的と約10−６M〜約10−１２Mの結合力で結合する、請求項２〜５のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項７】
リガンドが病原細胞によって選択的にインターナライズされる、請求項１〜６のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項８】
リガンドが、単一陽性細胞または正常細胞によっては実質的にインターナライズされない、請求項６または７に記載のリガンド。
【請求項９】
リガンドが病原細胞に選択的に結合する、請求項１〜８のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項１０】
第1ポリペプチドドメインが第1細胞表面標的に低親和性で結合し、且つ第2ポリペプチドドメインが第2細胞表面標的に低親和性で結合する、請求項１〜９のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項１１】
第1ポリペプチドドメインと第2ポリペプチドドメインが、表面プラズモン共鳴で測定される約10μM〜約10nMの親和性(KD)で、各々の細胞表面標的にそれぞれ結合する、請求項１０に記載のリガンド。
【請求項１２】
リガンドが約1pM〜約150nMの濃度で存在する場合に、該リガンドが病原細胞に選択的に結合する、請求項９に記載のリガンド。
【請求項１３】
第1細胞表面標的に対して結合特異性を有する結合部位を含む第1ポリペプチドドメインと、第2細胞表面標的に対して結合特異性を有する結合部位を含む第2ポリペプチドドメインが、それぞれ第1免疫グロブリン単一可変ドメインと、第2免疫グロブリン単一可変ドメインである、請求項１〜１２のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項１４】
第1免疫グロブリン単一可変ドメインおよび/または第2免疫グロブリン単一可変ドメインがVHHである、請求項１３に記載のリガンド。
【請求項１５】
第1免疫グロブリン単一可変ドメインと第2免疫グロブリン単一可変ドメインが、ヒトVH、ヒトVLからなる群から独立して選択される、請求項１３に記載のリガンド。
【請求項１６】
第1免疫グロブリン単一可変ドメインが、CD38、CD138、癌胎児性抗原(CEA)、CD56、血管内皮成長因子(VEGF)、上皮成長因子受容体(EGFR)、およびHER2からなる群から選択される細胞表面標的に対して結合特異性を有する結合部位を含む、請求項１３または１５に記載のリガンド。
【請求項１７】
第1免疫グロブリン単一可変ドメインと第2免疫グロブリン単一可変ドメインとが同一の細胞表面標的には結合しない条件で、第2免疫グロブリン単一可変ドメインが、CD38、CD138、CEA、CD56、VEGF、EGFR、およびHER2からなる群から選択される細胞表面標的に対して結合特異性を有する結合部位を含む、請求項１６に記載のリガンド。
【請求項１８】
第1免疫グロブリン単一可変ドメインが、CD38に対して結合特異性を有する結合部位を含み；且つ第2免疫グロブリン単一可変ドメインが、CD138、CEA、CD56、VEGF、EGFR、およびHER2からなる群から選択される細胞表面標的に対して結合特異性を有する結合部位を含む、請求項１３〜１７のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項１９】
第2免疫グロブリン単一可変ドメインが、CD138に対して結合特異性を有する結合部位を含む、請求項１８に記載のリガンド。
【請求項２０】
第1免疫グロブリン単一可変ドメインが、CD138に対して結合特異性を有する結合部位を含み；且つ第2免疫グロブリン単一可変ドメインが、CD38、 CEA、CD56、VEGF、EGFRおよびHER2からなる群から選択される細胞表面標的に対して結合特異性を有する結合部位を含む、請求項１３〜１７のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項２１】
第2免疫グロブリン単一可変ドメインが、CEAに対して結合特異性を有する結合部位を含む、請求項２０に記載のリガンド。
【請求項２２】
第1免疫グロブリン単一可変ドメインが、CEAに対して結合特異性を有する結合部位を含み；且つ第2免疫グロブリン単一可変ドメインが、CD38、CD138、CEA、VEGF、EGFRおよびHER2からなる群から選択される細胞表面標的に対して結合特異性を有する結合部位を含む、請求項１３〜１７のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項２３】
第2免疫グロブリン単一可変ドメインが、CD56に対して結合特異性を有する結合部位を含む、請求項２２に記載のリガンド。
【請求項２４】
リガンドが、半減期延長部分をさらに含み、必要に応じて半減期延長部分が、ポリアルキレングリコール部分（必要に応じてポリエチレングリコール部分）、血清アルブミンもしくはそのフラグメント、トランスフェリン受容体もしくはそのトランスフェリン結合部分、または抗体もしくは抗体フラグメント（必要に応じて血清アルブミンまたは新生児Fc受容体に対する結合部位を含むin vivo半減期を高めるポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメント（必要に応じて免疫グロブリン単一可変ドメイン））である、請求項１〜２３のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項２５】
免疫グロブリン単一可変ドメインが：DOM7m-16 (配列番号541)、DOM7m-12 (配列番号542)、DOM7m-26 (配列番号543)、DOM7r-1 (配列番号544)、DOM7r-3 (配列番号545)、DOM7r-4 (配列番号546)、DOM7r-5 (配列番号547)、DOM7r-7 (配列番号548)、DOM7r-8 (配列番号549)、DOM7h-2 (配列番号550)、DOM7h-3 (配列番号551)、DOM7h-4 (配列番号552)、DOM7h-6 (配列番号553)、DOM7h-1 (配列番号555)、DOM7h-7 (配列番号477)、DOM7h-8 (配列番号564)、DOM7r-13 (配列番号565)、DOM7r-14 (配列番号566)、DOM7h-22 (配列番号557)、DOM7h-23 (配列番号558)、DOM7h-24 (配列番号559)、DOM7h-25 (配列番号560)、DOM7h-26 (配列番号561)、DOM7h-21 (配列番号562)、DOM7h-27 (配列番号563)、DOM7r-15 (配列番号567)、DOM7r-16 (配列番号568)、DOM7r-17 (配列番号569)、DOM7r-18 (配列番号570)、DOM7r-19 (配列番号571)、DOM7r-20 (配列番号572)、DOM7r-21 (配列番号573)、DOM7r-22 (配列番号574)、DOM7r-23 (配列番号575)、DOM7r-24 (配列番号576)、DOM7r-25 (配列番号577)、DOM7r-26 (配列番号578)、DOM7r-27 (配列番号579)、DOM7r-28 (配列番号580)、DOM7r-29 (配列番号581)、DOM7r-30 (配列番号582)、DOM7r-31 (配列番号583)、DOM7r-32 (配列番号584)、およびDOM7r-33 (配列番号585)からなる群から選択されるdAbと、ヒト血清アルブミンに対する結合において競合する、請求項２４に記載のリガンド。
【請求項２６】
免疫グロブリン単一可変ドメインが：DOM7m-16 (配列番号541)、DOM7m-12 (配列番号542)、DOM7m-26 (配列番号543)、DOM7r-1 (配列番号544)、DOM7r-3 (配列番号545)、DOM7r-4 (配列番号546)、DOM7r-5 (配列番号547)、DOM7r-7 (配列番号548)、DOM7r-8 (配列番号549)、DOM7h-2 (配列番号550)、DOM7h-3 (配列番号551)、DOM7h-4 (配列番号552)、DOM7h-6 (配列番号553)、DOM7h-1 (配列番号555)、DOM7h-7 (配列番号477)、DOM7h-8 (配列番号564)、DOM7r-13 (配列番号565)、DOM7r-14 (配列番号566)、DOM7h-22 (配列番号557)、DOM7h-23 (配列番号558)、DOM7h-24 (配列番号559)、DOM7h-25 (配列番号560)、DOM7h-26 (配列番号561)、DOM7h-21 (配列番号562)、DOM7h-27 (配列番号563)、DOM7r-15 (配列番号567)、DOM7r-16 (配列番号568)、DOM7r-17 (配列番号569)、DOM7r-18 (配列番号570)、DOM7r-19 (配列番号571)、DOM7r-20 (配列番号572)、DOM7r-21 (配列番号573)、DOM7r-22 (配列番号574)、DOM7r-23 (配列番号575)、DOM7r-24 (配列番号576)、DOM7r-25 (配列番号577)、DOM7r-26 (配列番号578)、DOM7r-27 (配列番号579)、DOM7r-28 (配列番号580)、DOM7r-29 (配列番号581)、DOM7r-30 (配列番号582)、DOM7r-31 (配列番号583)、DOM7r-32 (配列番号584)、およびDOM7r-33 (配列番号585)からなる群から選択されるdAbのアミノ酸配列と少なくとも90％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むヒト血清アルブミンと結合する、請求項２４に記載のリガンド。
【請求項２７】
治療または診断において使用するための、請求項１〜２６のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項２８】
癌の治療において使用するための、請求項１〜２６のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項２９】
癌の治療用医薬の製造における、請求項１〜２６のいずれか1項に記載のリガンドの使用。
【請求項３０】
細胞をリガンドと接触させることを含む毒素を細胞に対して内部送達するための請求項６または請求項６に従属する請求項７〜２６のいずれか１項に記載のリガンドであって、ここでリガンドがインターナライズされ、毒素が内部送達される、上記リガンド。
【請求項３１】
癌が多発性骨髄腫である、請求項２８に記載のリガンドまたは請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
癌が肺癌である、請求項２８に記載のリガンドまたは請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか1項に記載のリガンドと、生理的に許容可能な担体とを含む組成物。
【請求項３４】
組成物が、静脈内、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、関節内、または皮下投与用のビヒクルを含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
組成物が、経肺、鼻腔内、膣内、または直腸内投与用のビヒクルを含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項３３に記載の組成物を含む、薬物送達デバイス。
【請求項３７】
薬物送達デバイスが、非経口送達デバイス、静脈内送達デバイス、筋肉内送達デバイス、腹腔内送達デバイス、経皮送達デバイス、経肺送達デバイス、動脈内送達デバイス、髄腔内送達デバイス、関節内送達デバイス、皮下送達デバイス、鼻腔内送達デバイス、膣内送達デバイス、および直腸内送達デバイスからなる群から選択される、請求項３６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３８】
デバイスが、シリンジ、経皮送達デバイス、カプセル剤、錠剤、ネブライザー、吸入器、アトマイザー、エアロゾライザー、噴霧器、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、定量スプレイヤー、定量噴霧器、定量アトマイザー、カテーテルからなる群から選択される、請求項３６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３９】
癌細胞を正常細胞よりも選択的に殺傷する医薬の製造における、請求項1〜２６のいずれか1項に記載のリガンドの使用。
【請求項４０】
治療剤を細胞内に送達するための医薬の製造における、請求項１〜２６のいずれか1項に記載のリガンドの使用。
【請求項４１】
細胞内のカテプシンBコンパートメントに治療剤を送達するための医薬の製造における、請求項1〜２６のいずれか1項に記載のリガンドの使用。
【請求項４２】
リガンドを細胞内のカテプシンBコンパートメントに局在化させるための医薬の製造における、請求項1〜２６のいずれか1項に記載のリガンドの使用。
【請求項４３】
請求項1〜２６のいずれか1項に記載のリガンドをコードする、単離された核酸または組換え核酸。
【請求項４４】
請求項４３に記載の組換え核酸を含むベクター。
【請求項４５】
請求項４３に記載の組換え核酸または請求項４４に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項４６】
請求項４５に記載の宿主細胞を前記核酸またはベクターの発現に好適な条件下に維持することによってリガンドが産生されるステップを含む、リガンドを産生する方法。
【請求項４７】
リガンドを単離するステップをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
治療上有効な量の請求項１〜２６のいずれか1項に記載のリガンドと化学療法剤とを、投与を必要とする対象に投与するステップであって、ここで該化学療法剤は低用量で投与される上記ステップを含む癌治療のための医薬の製造における該リガンドの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
いくつかの実施形態において、CEAに対して結合特異性を有する結合部位を含む本発明のポリペプチドドメインは：DOM13-1 (配列番号385)、DOM13-12 (配列番号393)、DOM13-13 (配列番号394)、DOM13-14 (配列番号395)、DOM13-15 (配列番号396)、DOM13-16 (配列番号397)、DOM13-17 (配列番号398)、DOM13-18 (配列番号399)、DOM13-19 (配列番号400)、DOM13-2 (配列番号386)、DOM13-20 (配列番号401)、DOM13-21 (配列番号402)、DOM13-22 (配列番号403)、DOM13-23 (配列番号404)、DOM13-24 (配列番号405)、DOM13-25 (配列番号406)、DOM13-26 (配列番号407)、DOM13-27 (配列番号408)、DOM13-28 (配列番号409)、DOM13-29 (配列番号410)、DOM13-3 (配列番号387)、DOM13-30 (配列番号411)、DOM13-31 (配列番号412)、DOM13-32 (配列番号413)、DOM13-33 (配列番号414)、DOM-13-34 (配列番号415)、DOM13-35 (配列番号416)、DOM13-36 (配列番号417)、DOM13-37 (配列番号418)、DOM13-4 (配列番号388)、DOM13-42 (配列番号419)、DOM13-43 (配列番号420)、DOM13-44 (配列番号421)、DOM13-45 (配列番号422)、DOM13-46 (配列番号423)、DOM13-47 (配列番号424)、DOM13-48 (配列番号425)、DOM13-49 (配列番号426)、DOM13-5 (配列番号389)、DOM13-50 (配列番号427)、DOM13-51 (配列番号428)、DOM13-52 (配列番号429)、DOM13-53 (配列番号430)、DOM13-54 (配列番号431)、DOM13-55 (配列番号432)、DOM13-56 (配列番号433)、DOM13-57 (配列番号434)、DOM13-58 (配列番号435)、DOM13-59 (配列番号436)、DOM13-6 (配列番号390)、DOM13-60 (配列番号437)、DOM13-61 (配列番号438)、DOM13-62 (配列番号439)、DOM13-63 (配列番号440)、DOM13-64 (配列番号441)、DOM13-65 (配列番号442)、DOM13-66 (配列番号443)、DOM13-67 (配列番号444)、DOM13-68 (配列番号445)、DOM13-69 (配列番号446)、DOM13-7 (配列番号391)、DOM13-70 (配列番号447)、DOM13-71 (配列番号3448)、DOM13-72 (配列番号449)、DOM13-73 (配列番号450)、DOM13-74 (配列番号451)、DOM13-75 (配列番号452)、DOM13-76 (配列番号453)、DOM13-77 (配列番号454)、DOM13-78 (配列番号455)、DOM13-79 (配列番号456)、DOM13-8 (配列番号392)、DOM13-80 (配列番号457)、DOM13-81(配列番号458)、DOM13-82 (配列番号459)、DOM13-83 (配列番号460)、DOM13-84 (配列番号461)、DOM13-85 (配列番号462)、DOM13-86 (配列番号463)、DOM13-87 (配列番号464)、DOM13-88 (配列番号465)、DOM13-89 (配列番号466)、DOM13-90 (配列番号467)、DOM13-91 (配列番号468)、DOM13-92 (配列番号469)、DOM13-93 (配列番号470)、DOM13-94 (配列番号471)、およびDOM13-95 (配列番号472)からなる群から選択されるdAbのアミノ酸配列と、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約91％、少なくとも約92％、少なくとも約93％、少なくとも約94％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、または少なくとも約99％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
特定の実施形態において、本発明の単離された核酸および/または組換え核酸は：DOM11-14 (配列番号242)、DOM11-22 (配列番号246)、DOM11-23 (配列番号247)、DOM11-25 (配列番号249)、DOM11-26 (配列番号250)、DOM11-27 (配列番号251)、DOM 11-29 (配列番号253)、DOM11-3 (配列番号234)、DOM11-30 (配列番号254)、DOM11-31 (配列番号255)、DOM11-32 (配列番号256)、DOM11-36 (配列番号260)、DOM11-4 (配列番号235)、DOM11-43 (配列番号266)、DOM11-44 (配列番号267)、DOM11-45 (配列番号268)、DOM11-5 (配列番号236)、DOM11-7 (配列番号238)、DOM11-1 (配列番号232)、DOM11-10 (配列番号241)、DOM11-16 (配列番号243)、DOM11-2 (配列番号233)、DOM11-20 (配列番号244)、DOM11-21 (配列番号245)、DOM11-24 (配列番号248)、DOM11-28 (配列番号252)、DOM11-33 (配列番号257)、DOM11-34 (配列番号258)、DOM11-35 (配列番号259)、DOM11-37 (配列番号261)、DOM11-38 (配列番号262)、DOM11-39 (配列番号293)、DOM11-41 (配列番号264)、DOM11-42 (配列番号265)、DOM11-6 (配列番号237)、DOM11-8 (配列番号239)、DOM11-9 (配列番号240)、DOM12-1 (配列番号306)、DOM12-15 (配列番号317)、DOM12-17 (配列番号318)、DOM12-19 (配列番号320)、DOM12-2 (配列番号307)、DOM12-20 (配列番号321)、DOM12-21 (配列番号322)、DOM12-22 (配列番号323)、DOM12-3 (配列番号308)、DOM12-33 (配列番号334)、DOM12-39 (配列番号340)、DOM12-4 (配列番号309)、DOM12-40 (配列番号341)、DOM12-41 (配列番号342)、DOM12-42 (配列番号343)、DOM12-44 (配列番号345)、DOM12-46 (配列番号347)、DOM12-6 (配列番号311)、DOM12-7 (配列番号312)、DOM12-10 (配列番号315)、DOM12-11 (配列番号316)、DOM12-18 (配列番号319)、DOM12-23 (配列番号324)、DOM12-24 (配列番号325)、DOM12-25 (配列番号326)、DOM12-26 (配列番号327)、DOM12-27 (配列番号328)、DOM12-28 (配列番号329)、DOM12-29 (配列番号330)、DOM12-30 (配列番号331)、DOM12-31 (配列番号332)、DOM12-32 (配列番号333)、DOM12-34 (配列番号335)、DOM12-35 (配列番号336)、DOM12-36 (配列番号337)、DOM12-37 (配列番号338)、DOM12-38 (配列番号339)、DOM12-43 (配列番号344)、DOM12-45 (配列番号346)、DOM12-5 (配列番号310)、DOM12-8 (配列番号313)、DOM12-9 (配列番号314)、DOM13-1 (配列番号385)、DOM13-12 (配列番号393)、DOM13-13 (配列番号394)、DOM13-14 (配列番号395)、DOM13-15 (配列番号396)、DOM13-16 (配列番号397)、DOM13-17 (配列番号398)、DOM13-18 (配列番号399)、DOM13-19 (配列番号400)、DOM13-2 (配列番号386)、DOM13-20 (配列番号401)、DOM13-21 (配列番号402)、DOM13-22 (配列番号403)、DOM13-23 (配列番号404)、DOM13-24 (配列番号405)、DOM13-25 (配列番号406)、DOM13-26 (配列番号407)、DOM13-27 (配列番号408)、DOM13-28 (配列番号409)、DOM13-29 (配列番号410)、DOM13-3 (配列番号387)、DOM13-30 (配列番号411)、DOM13-31 (配列番号412)、DOM13-32 (配列番号413)、DOM13-33 (配列番号414)、DOM-13-34 (配列番号415)、DOM13-35 (配列番号416)、DOM13-36 (配列番号417)、DOM13-37 (配列番号418)、DOM13-4 (配列番号388)、DOM13-42 (配列番号419)、DOM13-43 (配列番号420)、DOM13-44 (配列番号421)、DOM13-45 (配列番号422)、DOM13-46 (配列番号423)、DOM13-47 (配列番号424)、DOM13-48 (配列番号425)、DOM13-49 (配列番号426)、DOM13-5 (配列番号389)、DOM13-50 (配列番号427)、DOM13-51 (配列番号428)、DOM13-52 (配列番号429)、DOM13-53 (配列番号430)、DOM13-54 (配列番号431)、DOM13-55 (配列番号432)、DOM13-56 (配列番号433)、DOM13-57 (配列番号434)、DOM13-58 (配列番号435)、DOM13-59 (配列番号436)、DOM13-6 (配列番号390)、DOM13-60 (配列番号437)、DOM13-61 (配列番号438)、DOM13-62 (配列番号439)、DOM13-63 (配列番号440)、DOM13-64 (配列番号441)、DOM13-65 (配列番号442)、DOM13-66 (配列番号443)、DOM13-67 (配列番号444)、DOM13-68 (配列番号445)、DOM13-69 (配列番号446)、DOM13-7 (配列番号391)、DOM13-70 (配列番号447)、DOM13-71 (配列番号448)、DOM13-72 (配列番号449)、DOM13-73 (配列番号450)、DOM13-74 (配列番号451)、DOM13-75 (配列番号452)、DOM13-76 (配列番号453)、DOM13-77 (配列番号454)、DOM13-78 (配列番号455)、DOM13-79 (配列番号456)、DOM13-8 (配列番号392)、DOM13-80 (配列番号457)、DOM13-81(配列番号458)、DOM13-82 (配列番号459)、DOM13-83 (配列番号460)、DOM13-84 (配列番号461)、DOM13-85 (配列番号462)、DOM13-86 (配列番号463)、DOM13-87 (配列番号464)、DOM13-88 (配列番号465)、DOM13-89 (配列番号466)、DOM13-90 (配列番号467)、DOM13-91 (配列番号468)、DOM13-92 (配列番号469)、DOM13-93 (配列番号470)、DOM13-94 (配列番号471)、DOM13-95 (配列番号472)、DOM14-1 (配列番号477)、DOM14-10 (配列番号481)、DOM14-100 (配列番号540)、DOM14-11 (配列番号482)、DOM14-12 (配列番号483)、DOM14-13 (配列番号484)、DOM14-14 (配列番号485)、DOM14-15 (配列番号486)、DOM14-16 (配列番号487)、DOM14-17 (配列番号488)、DOM14-18 (配列番号489)、DOM14-19 (配列番号490)、DOM14-2 (配列番号478)、DOM14-20 (配列番号491)、DOM14-21 (配列番号492)、DOM14-22 (配列番号493)、DOM14-23 (配列番号494)、DOM14-24 (配列番号495)、DOM14-25 (配列番号496)、DOM14-26 (配列番号497)、DOM14-27 (配列番号498)、DOM14-28 (配列番号499)、DOM14-3 (配列番号479)、DOM14-31 (配列番号500)、DOM14-32 (配列番号501)、DOM14-33 (配列番号502)、DOM14-34 (配列番号503)、DOM14-35 (配列番号504)、DOM14-36 (配列番号505)、DOM14-37 (配列番号506)、DOM14-38 (配列番号507)、DOM14-39 (配列番号508)、DOM14-4 (配列番号480)、DOM14-40 (配列番号509)、DOM14-41 (配列番号510)、DOM14-42 (配列番号511)、DOM14-43 (配列番号512)、DOM14-44 (配列番号513)、DOM14-45 (配列番号514)、DOM14-46 (配列番号515)、DOM14-47 (配列番号516)、DOM14-48 (配列番号517)、DOM14-49 (配列番号518)、DOM14-50 (配列番号519)、DOM14-51 (配列番号520)、DOM14-52 (配列番号521)、DOM14-53 (配列番号522)、DOM14-54 (配列番号523)、DOM14-55 (配列番号524)、DOM14-56 (配列番号525)、DOM14-57 (配列番号526)、DOM14-58 (配列番号527)、DOM14-59 (配列番号528)、DOM14-60 (配列番号529)、DOM14-61 (配列番号530)、DOM14-62 (配列番号531)、DOM14-63 (配列番号532)、DOM14-64 (配列番号533)、DOM14-65 (配列番号534)、DOM14-66 (配列番号535)、DOM14-67 (配列番号536)、DOM14-70 (配列番号539)、DOM14-68 (配列番号537)、およびDOM14-69 (配列番号538)からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約91％、少なくとも約92％、少なくとも約93％、少なくとも約94％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、または少なくとも約99％相同なアミノ酸配列を含む、本明細書に記載されるリガンドをコードするヌクレオチド配列を含む。