(57)【要約】  本発明は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ阻害剤の調製およびその応用を提供する。具体的には、式Ｉに示される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩を開示する。また、前記化合物がセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼを阻害することができることを開示する。
2022501393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式Ｉ：
【化１】
2022501393.tif 000036
ここで、
Ａは、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１０芳香族環（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）、および置換または非置換の５〜１２員ヘテロ芳香族環（ｈｅｔｅｒｏ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）からなる群から選択されるか、またはＡは、化学結合（またはなし）であり、
Ｂは、置換または非置換のＣ３〜１０シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１０芳香族環（単環および縮合環を含む）、置換または非置換の５〜１２員ヘテロ芳香族環（単環および縮合環を含む）、および置換または非置換の３〜１２員複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）（単環、縮合環、架橋環およびスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ）を含む）からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロ芳香族環または複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含み、
Ｌ１は、―Ｏ―、―ＮＨ―、―（Ｃ＝Ｏ）―、―ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）―、―（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ―、―ＮＨＳ（＝Ｏ）２―、―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―、および（ＣＲ９Ｒ１０）ｎからなる群から選択され、前記各基において、左から右に書く場合、基の左側がＡ環に接続され、右側が―ＣＲ３Ｒ４―に接続されることを指し、
Ｌ２は、化学結合（またはなし）であるか、または―Ｏ―、―ＮＨ―、―Ｓ―、―（Ｃ＝Ｏ）―、―ＳＯ２―、―ＮＨ―（Ｃ＝Ｏ）―ＮＨ―、―ＮＨ―Ｓ（＝Ｏ）２―ＮＨ―、―（Ｓ＝Ｏ）―、―ＮＨ―（Ｓ＝Ｏ）―ＮＨ―、―ＮＨ―（Ｃ＝Ｏ）―、―（Ｃ＝Ｏ）―ＮＨ―、―（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ―、―（Ｃ≡Ｃ）ｎ―、―ＮＨ―Ｓ（＝Ｏ）２―、―Ｓ（＝Ｏ）２―ＮＨ―、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、５―８員複素環基、および（ＣＲ９Ｒ１０）ｎからなる群から選択される基であり、
Ｌ３は、置換または非置換のＣ３〜１２炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）（単環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む）、置換または非置換の５〜１２員複素環（単環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む）、および置換または非置換の５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、―ＯＨ、―ＣＮ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８―アルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１〜Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、および置換または非置換の―Ｓ―Ｃ１〜Ｃ８アルキル基からなる群から選択されるか、またはＲ３とＲ４とが、その結合している炭素原子とともに３〜８員炭素環、または３〜８員複素環を形成し、Ｌ１が―Ｏ―、―ＮＨ―、―（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ―または―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―である場合、Ｒ３およびＲ４は、いずれも―ＯＨ、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１〜Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、および置換または非置換の―Ｓ―Ｃ１〜Ｃ８アルキル基からなる群から選択される基でなく、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素であるか、またはＲ５とＲ６とが、その結合している窒素原子とともに置換または非置換の５〜６員窒素含有複素環を形成するか、またはそれぞれ独立して、―ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、―Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、―Ｃ１〜Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基であるか、またはＲａとＲｂとが、その結合している窒素原子とともに５〜６員窒素含有複素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、一つの窒素原子を含む５〜６員複素環、一つの酸素原子を含む４〜６員複素環、フルオロ（Ｆｌｕｏｒｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ―Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２―Ｃ６アミド基（ａｍｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨ―、および（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ―からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され、前記置換とは、前記基が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、５〜１２員ヘテロ芳香族環（単環、縮合環、または接合環）、およびＣ６〜Ｃ１２芳香族環（単環、縮合環および接合環）からなる群から選択される基によって置換されることを指し、
またはＲ７は、Ｈ、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、Ｌ３は、置換または非置換の５〜１２員架橋環、および５〜１２員酸素含有スピロ環複素環からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＣＮ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８―アルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１〜Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換の―Ｓ―Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、―ＮＲａＲｂ、―ＮＨＲｃ、―ＳＯ２―（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、および―ＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、―Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、―Ｃ１〜Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基であるか、またはＲａとＲｂとがその結合している窒素原子とともに５〜６員窒素含有複素環を形成し、Ｒｃは、―Ｃ（＝Ｏ）―（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、および―Ｃ（＝Ｏ）―（Ｃ６〜Ｃ１０アリール基）からなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、―Ｏ―Ｃ１―Ｃ８アルキル基、―Ｏ―Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、―Ｏ―Ｃ１〜Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、―Ｓ―Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、―ＣＦ３、―Ｓ―ＣＦ３、―ＯＣＦ３、―ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｆ、―ＯＨ、および―ＣＮからなる群から選択されるか、またはＲ９とＲ１０とが、その結合している炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、および５〜１２員複素環基からなる群から選択される基を形成し、
Ｘは、―（Ｃ＝Ｏ）―、―（Ｃ＝Ｏ）―ＮＨ―、および―ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、―ＯＨ、―ＣＮ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８―アルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１〜Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、および置換または非置換の―Ｓ―Ｃ１〜Ｃ８アルキル基からなる群から選択されるか、またはＲ１１とＲ１２とが、その結合している炭素原子とともに、３〜８員炭素環、または３〜８員複素環を形成し、
条件は、前記各基が共に化学的に安定した構造を形成することであり、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、基上の一つまたは複数の水素原子が、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基、置換または非置換の一つの窒素原子を含む５〜６員複素環、一つの酸素原子を含む４〜６員複素環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ―Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アミド基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨ―、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ―からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、前記置換とは、前記基が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基からなる群から選択される基によって置換されることを指すことを特徴とする、前記化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌ３は、ピペラジン環（Ｐｉｐｅrａｚｉｎｅ  ｒｉｎｇ）、
【化２】
2022501393.tif 000037
からなる群から選択される構造であり、前記Ｌ３は、置換または非置換であることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物は、以下の式に示される構造を有し、
【化３】
2022501393.tif 000038
ここで、ｍは、０、１、２、３または４であることを特徴とする、
請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ７は、置換または非置換のＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基、一つの窒素原子を含む５〜６員複素環、一つの酸素原子を含む４〜６員複素環、および５〜１２員ヘテロ芳香族環（単環、縮合環、または接合環）からなる群から選択される基から選択され、またはＲ７は、Ｈ、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、Ｌ３は、置換または非置換の５〜１２員架橋環、および５〜１２員酸素含有スピロ環複素環からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ７は、
【化４】
2022501393.tif 000039
からなる群から選択され、ここで、前記ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択され、前記ｐとｑとの合計は、≧１であることを特徴とする、
請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物は、
【表１−１】
2022501393.tif 000040
【表１−２】
2022501393.tif 000041
からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬組成物であって、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物は、ＳＳＡＯに関連するか、またはＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１タンパク質によって調節される疾患を予防および／または治療するために使用され、好ましくは、前記疾患は、炎症性疾患および／または炎症関連疾患、糖尿病および／または糖尿病関連疾患、精神障害、虚血性疾患、血管疾患、眼疾患、線維症、神経炎症性疾患、疼痛関連疾患、癌または組織移植拒絶からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記炎症性疾患および／または炎症関連疾患は、関節炎（若年性関節リウマチを含む）および関節炎による疼痛、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（例えば、刺激性腸症候群）、乾癬、喘息、肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、皮膚炎症、眼病、接触性皮膚炎、肝炎、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆道肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞およびその合併症、脳卒中後の炎症性細胞破壊、滑膜炎、および全身性炎症敗血症等からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記炎症性疾患および／または炎症関連疾患は、別の好ましい例において、前記炎症は、関節炎（若年性関節リウマチを含む）および関節炎による疼痛、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（例えば、刺激性腸症候群）、乾癬、喘息、肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、皮膚炎症、眼病、接触性皮膚炎、肝炎、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆道肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞およびその合併症、脳卒中後の炎症性細胞破壊、滑膜炎、全身性炎症敗血症等からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記糖尿病および／または糖尿病関連疾患は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害または糖尿病性黄斑浮腫であることを特徴とする、
請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記眼疾患は、ブドウ膜炎または黄斑変性症であることを特徴とする、
請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記線維症は、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪性肝疾患およびアルコール誘発性線維化による肝硬変、腎線維症、強皮症、放射線誘発性線維症、および線維症による合併症からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩または請求項７に記載の医薬組成物の用途であって、
ＳＳＡＯに関連するか、またはＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１タンパク質によって調節される疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用されることを特徴とする、前記用途。
【請求項１５】
前記ＳＳＡＯに関連するか、またはＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１タンパク質によって調節される疾患は、炎症性疾患および／または炎症関連疾患、糖尿病および／または糖尿病関連疾患、精神障害、疼痛関連疾患、虚血性疾患、血管疾患、眼疾患、線維症、神経炎症性疾患、癌、線維症または組織移植拒絶からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項１４に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の技術分野に関し、より具体的には、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｅ―ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ、ＳＳＡＯ）は、ドーパミンキノン基を含むアミン酸化オキシダーゼであり、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼファミリーに属し、血管接着タンパク質―１、ＶＡＰ―１（ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）とも呼ばれる。動物体内では、主にＡＯＣ３遺伝子によってコードされる。哺乳動物の平滑筋細胞、脂肪細胞、内皮細胞のＳＳＡＯ含有量は、比較的に豊富であり、血管系、軟骨、腎臓等の様々な臓器でも発現している。哺乳動物において、ＳＳＡＯは、膜結合型および可溶性の二つのタイプに分けられる。酵素の活性は、異なる種や同じ種の異なる組織間で大きく異なる。ＳＳＡＯは、内因性または食品中のアミンを触媒してアルデヒドに代謝し、それに伴って過酸化水素およびアンモニアを生成する。
【０００３】
体内の天然代謝基質は、主に脂肪族アミンおよび芳香族アミンであり、ここで、メチルアミン（Ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、ＭＡ）およびアミノアセトン（Ａｍｉｎｏａｃｅｔｏｎｅ）は、ＳＳＡＯの生理学的基質として認識され、それぞれ、ホルムアルデヒドおよびピルブアルデヒドに触媒される。内皮細胞において、ＳＳＡＯは、血管接着タンパク質―１の形態で存在し、白血球と内皮細胞との接着および浸出のプロセスを仲介する。
【０００４】
大量の研究によると、ＳＳＡＯおよびその代謝物は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病およびその合併症、肥満、脳卒中、慢性腎臓病、網膜症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、関節炎による疼痛、アルツハイマー病等の炎症関連疾患に密接に関連されることが確認された。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１は、癌生物学において重要な役割をはたしており、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１小分子阻害剤は、黒色腫およびリンパ腫の血管新生因子骨髄細胞の数を現象させると報告された。近年の研究によると、ＳＳＡＯの異常な機能が、脂肪肝等の肝疾患の発生や発症において役割を果たすことを示唆した。炎症を伴う脂肪肝疾患は、進行後に非アルコール性脂肪肝に発展し、一定の割合の患者は、一定期間後にさらに肝線維症、肝硬変、さらには、肝がんに発展する。
【０００５】
ＳＳＡＯの機能が様々な炎症関連疾患の病理学的過程で重要な役割を果たしていることを考えると、効果的な阻害剤を見つけることは、異常なＳＳＡＯによって引き起こされる疾患を制御するために、非常に重要な価値および意味を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、新しいＳＳＡＯ阻害剤並びにその調製方法および用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様は、式Ｉに示される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式Ｉ：
【化１】
2022501393.tif 000003
【０００８】
ここで、
Ａは、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１０芳香族環（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）、および置換または非置換の５〜１２員ヘテロ芳香族環（ｈｅｔｅｒｏ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）からなる群から選択されるか、またはＡは、化学結合（またはなし）であり、
Ｂは、置換または非置換のＣ３〜１０シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１０芳香族環（単環および縮合環を含む）、置換または非置換の５〜１２員ヘテロ芳香族環（単環および縮合環を含む）、および置換または非置換の３〜１２員複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）（単環、縮合環、架橋環およびスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ）を含む）からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロ芳香族環または複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含み、
【０００９】
Ｌ１は、―Ｏ―、―ＮＨ―、―（Ｃ＝Ｏ）―、―ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）―、―（Ｃ＝Ｏ）ｎＨ―、―ＮＨＳ（＝Ｏ）２―、―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―、または（ＣＲ９Ｒ１０）ｎからなる群から選択され、前記各基において、左から右に書く場合、基の左側がＡ環に接続され、右側が―ＣＲ３Ｒ４―に接続されることを指し、
Ｌ２は、化学結合（またはなし）であるか、または―Ｏ―、―ＮＨ―、―Ｓ―、―（Ｃ＝Ｏ）―、―ＳＯ２―、―ＮＨ―（Ｃ＝Ｏ）―ＮＨ―、―ＮＨ―Ｓ（＝Ｏ）２―ＮＨ―、―（Ｓ＝Ｏ）―、―ＮＨ―（Ｓ＝Ｏ）―ＮＨ―、―ＮＨ―（Ｃ＝Ｏ）―、―（Ｃ＝Ｏ）―ＮＨ―、―（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ―、―（Ｃ≡Ｃ）ｎ―、―ＮＨ―Ｓ（＝Ｏ）２―、―Ｓ（＝Ｏ）２―ＮＨ―、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、５―８員複素環基、または（ＣＲ９Ｒ１０）ｎからなる群から選択される基であり、
Ｌ３は、置換または非置換のＣ３〜１２炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）（単環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む）、置換または非置換の５〜１２員複素環（単環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む）、または置換または非置換の５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
【００１０】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、―ＯＨ、―ＣＮ、置換または非置換のＣ１―Ｃ８―アルキル基、置換または非置換のＣ３―Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１―Ｃ８アルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１―Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、および置換または非置換の―Ｓ―Ｃ１―Ｃ８アルキル基からなる群から選択されるか、またはＲ３とＲ４とが、その結合している炭素原子とともに３〜８員炭素環、または３〜８員複素環を形成し、Ｌ１が―Ｏ―、―ＮＨ―、―（Ｃ＝Ｏ）ｎＨ―または―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―である場合、Ｒ３およびＲ４は、いずれも―ＯＨ、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１―Ｃ８アルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１―Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、および置換または非置換の―Ｓ―Ｃ１―Ｃ８アルキル基からなる群から選択される基でなく、
【００１１】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素であるか、またはＲ５とＲ６とが、その結合している窒素原子とともに置換または非置換の５〜６員窒素含有複素環を形成するか、またはそれぞれ独立して、―ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、―Ｃ１―Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ３―Ｃ８シクロアルキル基、―Ｃ１―Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基であるか、またはＲａとＲｂとが、その結合している窒素原子とともに５〜６員窒素含有複素環を形成し、
Ｒ７は、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、一つの窒素原子を含む５〜６員複素環、一つの酸素原子を含む４〜６員複素環、フルオロ（Ｆｌｕｏｒｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ―Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２―Ｃ６アミド基（ａｍｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨ―、および（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ―からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され、前記置換とは、前記基が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、５〜１２員ヘテロ芳香族環（単環、縮合環、または接合環）、およびＣ６―Ｃ１２芳香族環（単環、縮合環および接合環）からなる群から選択される基によって置換されることを指し、
またはＲ７は、Ｈ、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、Ｌ３は、置換または非置換の５〜１２員架橋環、または５〜１２員酸素含有スピロ環複素環からなる群から選択され、
【００１２】
Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＣＮ、置換または非置換のＣ１―Ｃ８―アルキル基、置換または非置換のＣ３―Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１―Ｃ８アルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１―Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換の―Ｓ―Ｃ１―Ｃ８アルキル基、―ＮＲａＲｂ、―ＮＨＲｃ，―ＳＯ２―（Ｃ１―Ｃ８アルキル）、および―ＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、―Ｃ１―Ｃ８アルキル基、―Ｃ１―Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基であるか、またはＲａとＲｂとがその結合している窒素原子とともに５〜６員窒素含有複素環を形成し、Ｒｃは、―Ｃ（＝Ｏ）―（Ｃ１―Ｃ８アルキル）、―Ｃ（＝Ｏ）―（Ｃ６〜Ｃ１０アリール基）からなる群から選択され、
【００１３】
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１―Ｃ８アルキル基、―Ｏ―Ｃ１―Ｃ８アルキル基、―Ｏ―Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、―Ｏ―Ｃ１―Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、―Ｓ―Ｃ１―Ｃ８アルキル基、―ＣＦ３、―Ｓ―ＣＦ３、―ＯＣＦ３、―ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｆ、―ＯＨ、および―ＣＮからなる群から選択されるか、またはＲ９とＲ１０とが、その結合している炭素原子とともに、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、および５〜１２員複素環基からなる群から選択される基を形成し、
Ｘは、―（Ｃ＝Ｏ）―、―（Ｃ＝Ｏ）―ＮＨ―、および―ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
【００１４】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、―ＯＨ、―ＣＮ、置換または非置換のＣ１―Ｃ８―アルキル基、置換または非置換のＣ３―Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１―Ｃ８アルキル基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換の―Ｏ―Ｃ１―Ｃ４アルキル―Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、および置換または非置換の―Ｓ―Ｃ１―Ｃ８アルキル基からなる群から選択されるか、またはＲ１１とＲ１２とが、その結合している炭素原子とともに、３〜８員炭素環、または３〜８員複素環を形成し、
【００１５】
条件は、前記各基が共に化学的に安定した構造を形成することであり、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、基上の一つまたは複数の水素原子が、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基、置換または非置換の一つの窒素原子を含む５〜６員複素環、一つの酸素原子を含む４〜６員複素環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ―Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２―Ｃ６アミド基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨ―、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ―からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、前記置換とは、前記基が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基からなる群から選択される基によって置換されることを指す。
【００１６】
別の好ましい例において、前記５〜１２員酸素含有スピロ環複素環は、酸素含有スピロ［３，３］環、酸素含有スピロ［３，４］環、酸素含有スピロ［３，５］環、酸素含有スピロ［３，６］環、および酸素含有スピロ［４，５］環からなる群から選択されるスピロ環である。
【００１７】
別の好ましい例において、Ｌ３は、ピペラジン環（Ｐｉｐｅrａｚｉｎｅ  ｒｉｎｇ）、
【化２】
2022501393.tif 000004
からなる群から選択される構造であり、前記Ｌ３は、置換または非置換である。
【００１８】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の式に示される構造を有し、
【化３】
2022501393.tif 000005
ここで、ｍは、０、１、２、３または４である。
別の好ましい例において、前記Ｒ７は、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、一つの窒素原子を含む５〜６員複素環、一つの酸素原子を含む４〜６員複素環、および５〜１２員ヘテロ芳香族環（単環、縮合環、または接合環）からなる群から選択される置換または非置換の基から選択され、またはＲ７は、Ｈ、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、Ｌ３は、置換または非置換の５〜１２員架橋環、およびまたは５〜１２員酸素含有スピロ環複素環からなる群から選択される。
【００１９】
別の好ましい例において、前記Ｒ７は、
【化４】
2022501393.tif 000006
からなる群から選択され、ここで、前記ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４からなる群から選択され、前記ｐとｑとの合計は、≧１である。
【００２０】
別の好ましい例において、前記化合物は、
【化５】
2022501393.tif 000007
からなる群から選択される。
【００２１】
別の好ましい例において、前記化合物は、
化合物番号 化合物構造
【表１】
2022501393.tif 000008
【表２】
2022501393.tif 000009
からなる群から選択される。
【００２２】
本発明の第２態様は、本発明の第１の態様に記載の治療有効量の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、ＳＳＡＯに関連するか、またはＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１タンパク質または活性によって調節される疾患を予防および／または治療するために使用され、好ましくは、前記疾患は、炎症性疾患および／または炎症関連疾患、糖尿病および／または糖尿病関連疾患、精神障害、虚血性疾患、血管疾患、眼疾患、線維症、神経炎症性疾患、癌、疼痛、線維症または組織移植拒絶からなる群から選択される。
【００２３】
別の好ましい例において、前記炎症性疾患および／または炎症関連疾患は、別の好ましい例において、前記炎症は、関節炎（若年性関節リウマチを含む）および関節炎による疼痛、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（例えば、刺激性腸症候群）、乾癬、喘息、肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、皮膚炎症、眼病、接触性皮膚炎、肝炎、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆道肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞およびその合併症、脳卒中後の炎症性細胞破壊、滑膜炎、および全身性炎症敗血症等からなる群から選択される。
【００２４】
別の好ましい例において、前記疼痛は、筋肉痛、骨関節痛、神経因性疼痛、腫瘍による疼痛、腰痛、および炎症性疼痛等。からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記眼疾患は、ブドウ膜炎または黄斑変性症である。
【００２５】
別の好ましい例において、前記線維症は、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪性肝疾患およびアルコール誘発性線維化による肝硬変、腎線維症、強皮症、放射線誘発性線維症、および線維症による合併症からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記神経炎症性疾患は、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、多発性硬化症、慢性多発性硬化症等からなる群から選択される。
【００２６】
別の好ましい例において、前記癌は、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、肛門がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、肝臓および胆管がん、食道がん、非ホジキンリンパ腫、膀胱がん、子宮がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、髄芽細胞腫および他の脳腫瘍、腎臓がん、頭頚部がん、胃がん、多発性骨髄腫、精巣がん、胚細胞腫瘍、神経内分泌腫瘍、子宮頚部がん、胃腸管及び乳房並びに他の器官の良性腫瘍、シグネットリング細胞がん、肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫、偽血管腫間質性過形成、筋線維芽細胞種、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞種、細胞腫、血管細胞腫、顆粒膜細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫または平滑筋肉腫等を含む間葉系細胞腫瘍からなる群から選択される。
【００２７】
別の好ましい例において、前記糖尿病および／または糖尿病関連疾患は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害または糖尿病性黄斑浮腫である。
別の好ましい例において、前記精神障害は、大うつ病、双極性うつ病または注意欠陥多動性障害である。
別の好ましい例において、前記虚血性疾患は、脳卒中および／またはその合併症、心筋梗塞および／またはその合併症または脳卒中後の炎症細胞による組織への損傷である。
【００２８】
別の好ましい例において、前記血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全またはうっ血性心不全である。
別の好ましい例において、前記関節炎は、変形性関節症、リウマチ性関節炎（ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）または若年性関節リウマチである。
別の好ましい例において、前記全身性炎症症候群は、全身性炎症性敗血症である。
別の好ましい例において、前記炎症性腸疾患は、過敏性腸疾患である。
別の好ましい例において、前記肝疾患は、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝疾患である。
【００２９】
別の好ましい例において、前記呼吸器疾患は、喘息、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺の炎症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎または気管支拡張症である。
別の好ましい例において、前記眼疾患は、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜炎、自己免疫性眼の炎症、血管新生および／またはリンパ球形成による炎症または黄斑変性症である。
別の好ましい例において、前記皮膚疾患は、接触性皮膚炎、皮膚炎症、乾癬または湿疹である。
別の好ましい例において、前記神経炎症性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、多発性硬化症または慢性多発性硬化症である。
別の好ましい例において、ここで、前記非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性単純脂肪性肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患に関連す特発性肝硬変、または原発性肝がんである。
【００３０】
本発明の第３の態様は、ＳＳＡＯに関連するか、またはＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１タンパク質または活性によって調節される疾患を予防および／または治療ための薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩または本発明の第２態様所述的医薬組成物の用途を提供する。
別の好ましい例において、前記ＳＳＡＯに関連するか、またはＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１タンパク質または活性によって調節される疾患は、炎症性疾患および／または炎症関連疾患、糖尿病および／または糖尿病関連疾患、精神障害、虚血性疾患、血管疾患、眼疾患、線維症、神経炎症性疾患、癌、線維症または組織移植拒絶からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の方法および用途の一実施形態において、疾患は、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪性肝疾患および脈絡膜血管新生から選択される糖尿病誘発性疾患である。
本発明の方法および用途の別の実施形態において、疾患は、神経炎症性疾患である。本発明の方法および用途の他の実施形態において、前記疾患は、肝線維症、肝硬変、腎線維症、特発性肺線維症および放射線誘発性線維症から選択される。本発明の方法および用途の他の実施形態において、疾患は、癌である。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、眼の炎症関連疾患モデルにおける本発明の生物学的試験例６におけるＳＳＡＯ化合物の薬効研究結果を示す図である。
【図２】図２は、ラットのＬＰＳ誘発性炎症性疾患モデルにおける網膜における炎症性シグナル経路遺伝子の発現に対する本発明の化合物の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究を通じて、新規で効率的な構造を有するタイプのＳＳＡＯ小分子阻害剤を初めて発見した。これに基づいて本発明を完了した。
【００３５】
用語
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、「含有」または「包括（含む）」という用語は、開放式、半閉鎖式および閉鎖式であり得る。言い換えれば、前記用語も、「基本的にからなる」、または「からなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「アルキル基」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなり、単結合によって分子の残りの部分に接続された、例えば、１〜１２個（好ましくは、１〜８個、より好ましくは、１〜６個）の炭素原子を有する、完全に飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ｎ―プロピル基（ｎ−ｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ｎ―ブチル（ｎ−ｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ｓｅｃ―ブチル（ｓｅｃ−ｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ｎ―ペンチル基（ｎ−ｐｅｎｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、２―メチルブチル基（２−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、２，２―ジメチルプロピル基（２，２−  Ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ｎ―ヘキシル基（ｎ−ｈｅｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヘプチル基（ｈｅｐｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、２―メチルヘキシル基（２−ｍｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、３―メチルヘキシル基（３−ｍｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、オクチル基（ｏｃｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ノニル基（ｎｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）およびデシル基（ｄｅｃｙｌ  ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」という用語は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【００３６】
本明細書に使用されるように、「アルコキシ基」という用語は、アルキルオキシ基を指す。前記アルキル基は、前記の定義とおりである。
本明細書に使用されるように、「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなる環状アルキル基を指す。例えば、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、およびシクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されなく、前記シクロアルキル基は、選択的に、接合環、スピロ環または架橋環構造を有することができる。「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基」とは、３〜５個の炭素原子を有する環状アルキル基を指し、「Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基」とは、５〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。
【００３７】
本発明において、基または他の基の一部として、「５〜１２員複素環基」または「５〜１２員複素環」という用語は、炭素原子並びに窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子によって構成される安定した５員〜１２員非芳香族環状基を指す。本明細書で別に特に明記しない限り、複素環基は、単環式、二環式、三環式またはそれ以上の環の環系であり得、接合環系、架橋環系またはスピロ環系を含むことができ、複素環基の窒素、炭素または硫黄原子は、任意に酸化されることができ、窒素原子は、任意に四級化することができ、複素環基は、部分的または完全に飽和させることができる。複素環基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して、単結合によって分子の残りの部分に接続することができる。接合環を含む複素環基において、一つまたは複数の環は、分子の残りの部分への結合点が非芳香族環原子であるという条件で、以下で定義されるアリール基またはヘテロアリール基であり得る。複素環基の例は、テトラヒドロピロリル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、チオモルホリニル基（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、２，７―ジアザ―スピロ［３．５］ノナン―７―イル（２，７−ｄｉａｚａ−ｓｐｉｒｏ［３．５］ｎｏｎａｎｅ−７−ｙｌ）、２―オキサ―６―アザ―スピロ［３．３］ヘプタン―６―イル（２−ｏｘａ−６−ａｚａ−ｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ−６−ｙｌ）、２，５―ジアザ―ジシクロ［２．２．１］ヘプタン―２―イル（２，５−ｄｉａｚａ−ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎ−２−ｙｌ）、アゼチジニル基（ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ピラニル基（Ｐｙｒａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロピラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、チオピラニル基（ｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロフラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、オキサジニル基（ｏｘａｚｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ジオキソペンチル基（ｄｉｏｘｏｐｅｎｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロイソキノリニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、デカヒドロイソキノリニル基（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリニル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリジニル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、キナジニル基（Ｑｕｉｎａｚｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、チアゾリジニル基（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソチアゾリジニル基（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソキサゾリジニル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、インドリニル基（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、オクタヒドロインドリル基（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、オクタヒドロイソインドリル基（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリジニル基（ｐｙ��ａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、フタルイミド基（Ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書に使用されるように、「１個の窒素原子を含む５〜６員複素環」という用語は、環中に１個の窒素原子のみを含む５員または６員複素環を指す。
本明細書に使用されるように、「１個の酸素原子を含む４〜６員複素環」という用語は、環中に１個の酸素原子のみを含む４員、５員または６員複素環を指す。
【００３９】
本明細書に使用されるように、「５〜６員芳香族環」という用語は、５員または６員芳香族環を指す。
本明細書に使用されるように、「５〜６員ヘテロ芳香族環」という用語は、窒素、硫黄および酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員芳香族環を指す。
本明細書に使用されるように、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００４０】
本発明の化合物
本発明の化合物は、式Ｉに示される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、一つまたは複数のキラル炭素原子を含むことができるため，エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生成することができる。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）―または（Ｓ）―として定義されることができる。本発明は、すべての可能な異性体、並びにそのラセミ化合物および光学的に純粋な形態を含むことを意図している。本発明の化合物の調製において、ラセミ化合物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを原料または中間体として選択されることができる。光学活性異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または結晶化やキラルクロマトグラフィー等の従来の技術を使用して分離することができる。
個々の異性体を調製／分離する従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはキラル高速液体クロマトグラフィー等を使用してラセミ化合物（または塩または誘導体のラセミ化合物）の分離を含み、例えば、Ｇｅｒａｌｄ  Ｇuｂｉｔｚ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄ（Ｅｄｓ．），Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４３，２００４、Ａ．Ｍ．Ｓｔａｌｃｕｐ，Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３：３４１―６３，２０１０、Ｆｕｍｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９―８１６、およびＨｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照することができる。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる、無機酸または有機酸で形成される塩を指す。無機酸性塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、およびリン酸塩等を含むが、これらに限定されなく、有機酸性塩は、ホルメート（ｆｏｒｍａｔｅ）、アセテート（ａｃｅｔａｔｅ）、２，２―ジクロロアセテート（２，２−ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、トリフルオロアセテート（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、プロピオネート（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、カプロエート（ｃａｐｒｏａｔｅ）、カプリレート（ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、カプレート（ｃａｐｒａｔｅ）、ウンデカノエートアセノエート（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ  Ａｃｅｎｏａｔｅ）、グリコレート（ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、グルコン酸塩（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、セバ酸塩（ｓｅｂａｃａｔｅ）、アジペート（ａｄｉｐａｔｅ）、グルタル酸塩（ｇｌｕｔａｒａｔｅ）、マロン酸塩（ｍａｌｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、フマル酸塩（Ｆｕｍａｒａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、パルミテート（ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ステアリン酸塩（ｓｔｅａｒａｔｅ）、オレイン酸塩（ｏｌｅａｔｅ）、シンナメート（ｃｉｎｎａｍａｔｅ）、ラウレート（ｌａｕｒａｔｅ）、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、ピログルタミン酸塩（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｅ）、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒｔａｍｅ  Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ｐ―トルエンスルホン酸塩（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、４―アミノサリチル酸塩（４−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ナフタレンジスルホン酸塩（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ  ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ）等を含むが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製されることができる。
【００４２】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、他の副作用なしに遊離酸の生物学的有効性を保持することができる無機塩基または有機塩基で形成される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等を含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含むが、これらに限定されなく、例えば、アンモニア（ａｍｍｏｎｉａ）、イソプロピルアミン（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）、トリメチルアミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ジエチルアミン（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリプロピルアミン（ｔｒｉｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）、エタノールアミン（ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ジタノールアミン（ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、トリタノールアミン（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ジメチルエタノールアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、２―ジメチルアミノエタノール（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｌ）、２―ジエチルアミノエタノール（２−ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｌ）、ジシクロヘキサンアミン（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ  ａｍｉｎｅ）、リジン（ｌｙｓｉｎｅ）、アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）、ヒスチジン（ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、カフェイン（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ）、べたイン（ｂｅｔａｉｎｅ）、エチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）、グルコサミン（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）、メチルグルコサミン（ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）、テオブロミン（ｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）、プリン（ｐｕｒｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ―エチルピペリジン（Ｎ−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂（ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  ｒｅｓｉｎ）等である。好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインを含む。これらの塩は、当技術分野で知られている奉納によって調製されることができる。
【００４３】
調製方法
以下の反応スキームは、式Ｉに示される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を例示的に示しており、ここで、各基は、すべて上記のとおりである。以下の反応スキームにおいて、前記一般式における置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容されることを理解されたい。他の一般式は、本明細書に開示される方法（適切に置換された出発物質を適用し、当業者に知られたいる方法を使用して、必要に応じて合成パラメーターを変更する）または既知の方法によって、有機化学の分野の当業者によって調製されることができることも理解されるべきである。
当業者は、いかに記載される方法において、中間化合物の官能基が適切な保護基によって保護される必要があるかもしれないことを理解すべきである。このような官能基は、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基およびカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ保護基は、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ―ブチルジフェニルシリル基またはトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基等を含む。アミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基の適切な保護基は、ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を含む。スルフヒドリル基の適切な保護基は、―Ｃ（Ｏ）―Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、アルキル基、アリール基またはアラルキル基である）、ｐ―メトキシベンジル基、トリチル基等を含む。適切なカルボキシ基の保護基は、アルキル基、アリール基またはアラルキルエステルを含む。
保護基は、当業者に知られている標準的な技術に従って、本明細書に記載されているように、導入および除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９９），４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。保護基は、ポリマー樹脂でもあり得る。
【００４４】
応用
本発明の化合物は、優れたＳＳＡＯ阻害活性を有し、ＳＳＡＯに関連するか、またはＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１タンパク質によって調節される疾患を予防および／または治療する有効成分として、本発明の化合物を使用する医薬組成物において使用されることができ、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病およびその合併症、肥満、脳卒中、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、関節炎による疼痛、アルツハイマー病、眼病、肝疾患（例えば、脂肪肝、肝炎、肝線維症、肝硬変、肝がん等）である。
【００４５】
本発明において、「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物、および生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に当技術分野で一般に許容される媒体を送達する製剤を指す。当該媒体は、薬学的に許容されるベクターを含む。医薬組成物の目的は、生体への投与を促進することであり、有効成分の吸収、従って生物的活性を助長する。
【００４６】
本発明において、「薬学的に許容される」という用語は、本発明の化合物の生物的活性または特性に影響を及ぼさず、比較的毒性がない物質（例えば、ベクターまたは希釈剤）を指し、即ち、当該物質は、有害な生物学的反応を引き起こしたり、組成物に含まれる成分と望ましくない方法で相互作用したりすることなく、個体に投与することができる。
【００４７】
本発明において、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、関連する政府機関によってヒトまたは家畜の使用に許容可能であると承認された任意のアジュバント、ベクター、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本発明において、「予防的」、「予防」および「防止」という用語は、患者における疾患または悪化の可能性を提言することを含む。
【００４８】
本発明において、「治療」という用語および他の類似な同義語は、
（ｉ）哺乳動物における疾患または病症の発生を予防すること、特にそのような哺乳動物が疾患または病症に感受性があるが、疾患または病症を有すると診断されている場合、
（ｉｉ）疾患または病症の阻害、即ち、その発症の阻害、
（ｉｉｉ）疾患または病症を緩和し、即ち、当該疾患または病症の状態の治め、または
（ｉｖ）当該疾患または病症による症状の緩和等の意味を含む。
本発明において、「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」という用語は、投与後に治療される疾患または病症の一つまたは複数の症状を緩和するのに十分な少なくとも一つの薬剤または化合物の量を指す。その結果、兆候、症状または病因の軽減および／または緩和、あるいは生物学的システムにおけるその望ましい変化が生じる可能性がある。例えば、治療に使用される「有効量」は、臨床的に有意な疾患緩和の効果を提供するのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験等の技術を使用して、任意の症例に適した有効量を測定することができる。
【００４９】
本発明において、「服用」、「施用」、「投与」等の用語は、生物学的作用をために化合物または組成物を所望の部位に送達することができる方法を指す。これらの方法は、経口経路、経十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射または注入）、局所投与および直腸投与を含むが、これらに限定されない。当業者は、本明細書に記載の化合物および方法に使用することができる投与技術に精通しており、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａで議論されたものである。好ましい実施形態において、本明細書で議論される化合物および組成物は、経口投与される。
【００５０】
本発明において、「薬物の組み合わせ」、「薬物の併用」、「併用投与」、「他の治療の投与」、「他の治療剤の投与」等の用語は、有効成分の固定および非固定の組み合わせを含む、複数の活性物質を混合または組み合わせることによって得られる薬物の治療を指す。「固定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの相乗剤の、単一の実体または単一の剤形の形態での患者への同時投与を指す。「非固定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの相乗剤の、別個の実体の形態での患者への同時投与、組み合わせまたは連続投与を指す。これらは、三つ以上の有効成分の投与等のカクテル療法にも適用される。
化合物の相対的な阻害効力は、様々な方法でＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１のアミン酸化オキシダーゼ活性を阻害するのに必要な量によって決定されることができ、例えば、インビトロ試験、正常な歯類動物酵素を発現する細胞の試験、ヒトタンパク質でトランスフェクトされた細胞の試験、げっ歯類動物および他の哺乳動物のインビボ試験等の試験における組換えヒトタンパク質または使用組換え非ヒト酵素を使用する。
【００５１】
本発明は、式Ｉおよび式ＩＩに記載される化合物を使用して、炎症性疾患に罹患している患者においてＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１を阻害する方法、および炎症性疾患を治療する方法をさらに開示する。ヒトの炎症性疾患は、関節炎および関節炎による疼痛、クローン病、刺激性腸症候群、乾癬、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、関節硬化症、糖尿病による炎症および脳卒中後の炎症性細胞破壊を含む。
従って、一態様において、本発明は、必要とする個体においてアミン酸化オキシダーゼを阻害する方法に関し、前記方法は、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を個体にとうよして、陽性の治療反応をもたらすことを含む。
別の一態様において、本発明は、アミン酸化オキシダーゼに関連する疾患を治療する方法に関し、前記方法は、必要とする個体に治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することを含む。
【００５２】
別の一態様において、本発明は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１によって調節される疾患を治療する方法に関し、前記方法は、必要とする個体に治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することを含む。
前記方法は、疾患が炎症である場合にも適用可能である。本明細書に使用されるように、「炎症」は、関節炎（若年性関節リウマチを含む）、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（例えば、刺激性腸症候群）、乾癬、喘息、肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、皮膚炎症、眼病、接触性皮膚炎、肝炎、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆道肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞およびその合併症、脳卒中後の炎症性細胞破壊、滑膜炎、全身性炎症敗血症等を含む、様々な適応症を含む。
【００５３】
前記方法は、前記疾患がＩ型糖尿病およびその合併症、ＩＩ型糖尿病およびその合併症等である場合にも適用可能である。
前記方法は、前記疾患が黄斑変性症および／または他の眼病である場合にも適用可能である。
前記方法は、前記疾患が線維症である場合にも適用可能である。ここで使用されるように、「線維症」は、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪性肝疾患およびアルコール誘発性線維化による肝硬変、腎線維症、強皮症、放射線誘発性線維症および過剰な線維症が疾患の病理に寄与する他の疾患等のような疾患を含む。
【００５４】
前記方法は、神経炎症性疾患の治療にも適用される。本明細書に使用されるように、「神経炎疾患」は、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、多発性硬化症、および慢性多発性硬化症等を含む、様々な適応症を含む。
前記方法は、筋肉痛、骨関節痛、神経因性疼痛、腫瘍による疼痛、腰痛、および炎症性疼痛等からなる群から選択されるがこれらに限定されない疼痛関連疾患にも適用可能である。
【００５５】
前記方法は、癌の治療にも適用可能である。一実施形態において、前記癌は、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、肛門がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、肝臓および胆管がん、食道がん、非ホジキンリンパ腫、膀胱がん、子宮がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、髄芽細胞腫および他の脳腫瘍、腎臓がん、頭頚部がん、胃がん、多発性骨髄腫、精巣がん、胚細胞腫瘍、神経内分泌腫瘍、子宮頚部がん、胃腸管及び乳房並びに他の器官の良性腫瘍、シグネットリング細胞がん、肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫、偽血管腫間質性過形成、筋線維芽細胞種、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞種、細胞腫、血管細胞腫、顆粒膜細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫または平滑筋肉腫等を含む間葉系細胞腫瘍から選択される。
【００５６】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、商業チャネルから入手することができる。
【００５７】
中間体の合成方法は、次のとおりである。
実施例Ａ：ｔｅｒｔ―ブチル（Ｅ）―（２―（ブロモメチル）―３―フルオロアリル）カルバメート
【化６】
2022501393.tif 000010
実施例Ａ１：
【化７】
2022501393.tif 000011
０〜１０℃下で、攪拌した３―アミノプロパン―１，２―ジオール（４００ｇ、４３９５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６５．９ｇ、６５９３．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４Ｌ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０４０．１ｇ、４８３５．２ｍｍｏｌ）を加える。２５℃下で、反応溶液を２時間攪拌する。反応溶液を、メタノールがなくなるまで減圧下で濃縮する。濃縮物をジクロロメタン（５Ｌ）に溶解し、イミダゾール（４４８．６ｇ、６５９３．４ｍｍｏｌ）を加える。０〜１０℃下で、ＴＢＤＭＳＣｌ（７９１．２ｇ、５２７４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、室温で２時間攪拌する。１％クエン酸溶液（２Ｌ）を加える。有機相を分離する。飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、無色油状物を得る。当該油状物をｎ―ヘプタン（５Ｌ）で溶解し、イミダゾールおよびトリエチルアミンの残留がなくなるまで５％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、無色油状物の粗生成物（１２０６．６ｇ、９１％）を得る。
【００５８】
実施例Ａ２：
【化８】
2022501393.tif 000012
―７８℃下で、窒素ガスの雰囲気下で、塩化オキサリル（２０３．４ｇ、１６０３．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０００ｍＬ）溶液に無水ＤＭＳＯ（１５８．４ｇ、２０３０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する（注：大量のＣＯおよびＣＯ２が放出され、温度は、−６０℃を超えることはできない）。滴下完了後、―７８℃下で、反応溶液を攪拌しながら３０分間反応させる。―７８℃下で、反応溶液に化合物１―４（３２６．０ｇ、１０６８．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、―７８℃下で、反応溶液を攪拌しながら１時間反応させる。―７８℃下で、トリエチルアミン（５４５．１ｇ、５３４４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する（水分を制御する必要がある）。滴下完了後、反応溶液を室温に昇温させ、攪拌しながら１時間反応させ、ＴＬＣによって反応をモニターする。反応溶液に原料が残っていない場合、反応溶液に水（１０００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ＊２）で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、粗生成物を得、粗生成物を３Ｌｎ―ヘプタンで溶解し、トリエチルアミンの残留がなくなるまで３％食塩水で洗浄し、蒸留によって精製して、表題化合物Ａ２（無色油状物、２２５．０ｇ、７０．１％）を得る。
【００５９】
実施例Ａ４：
【化９】
2022501393.tif 000013
―６８℃下で、化合物Ａ３（４３８．０ｇ、１１４８．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍ、１６７３．０ｍＬ、３３４６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、―６８℃下で、反応溶液を攪拌しながら１時間反応させる。―６８℃下で、反応溶液に化合物１―５（２９０．０ｇ、９５６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、―６８℃下で、反応溶液を攪拌しながら８時間反応させる。反応溶液を０℃に昇温させ、０℃下で、２時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応をモニターする。反応溶液に原料が残っていない場合、反応溶液に水（１０００ｍＬ）を加え、次に、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、粗生成物を得る。粗生成物に１ｋｇシリカゲルを加え、石油エーテルで溶出し、スピン乾燥して、濃縮物を得、濃縮物を減圧蒸留して（１００〜１１０℃の留分を収集する）、Ａ４（淡黄色油状物、１７３．０ｇ、４６．２％、Ｅ／Ｚ＝１０：１）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１５［Ｍ―５６＋Ｈ］＋。
【００６０】
実施例Ａ５：ｔｅｒｔ―ブチル（Ｅ）―（３―フルオロ―２―（ヒドロキシメチル）アリル）カルバメート
【化１０】
2022501393.tif 000014
０℃下で、実施例Ａ４（１７３．０ｇ、５３８．９ｍｍｏｌ、Ｅ：Ｚ＝１０：１）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ四水和物（１７０．０ｇ、５３８．９ｍｍｏｌ）を加える。加えた後、反応溶液を室温に昇温させ、攪拌しながら１時間反応させる。ＬＣＭＳによって反応をモニターする。反応溶液に原料が残っていない場合、反応溶液に水（１０００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、０．１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、粗生成物を得る。粗生成物を減圧下で蒸留（１００〜１２０℃の留分を招集する）によって精製して、表題化合物Ａ５（淡黄色油状物、１０４．０ｇ、９４．２％、Ｅ：Ｚ＝１０：１）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ¬３）δ６．５９（ｄ，Ｊ＝８３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【００６１】
実施例Ａ：ｔｅｒｔ―ブチル（Ｅ）―（２―（ブロモメチル）―３―フルオロアリル）カルバメート
【化１１】
2022501393.tif 000015
０℃下で、実施例Ａ５（１０４．０ｇ、５０７．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９９．４ｇ、７６１．０ｍｍｏｌ）の無水１，２―ジクロロメタン（５８０ｍＬ）の溶液にＣＢＲ４（２５１．９ｇ、７６１．０ｍｍｏｌ）の無水１，２―ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、反応溶液を室温に昇温させて、攪拌しながら３０分間反応させる。ＬＣＭＳによって反応をモニターする。反応溶液に原料が残っていない場合、反応溶液をスピン乾燥して、粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物Ａ（白色固体１０４．０ｇ、Ｅ：Ｚ＝１０：１）を得る。石油エーテル（５００ｍＬ）で２回再結晶して、白色固体（８５．５ｇ、６３．２％、Ｅ：Ｚ＝５０：１）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７７（ｄ，Ｊ＝８１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【００６２】
実施例１：（Ｅ）―２―（（（２―（３，５―ジメチル―４―（オキソブタン―３―イル）ピペラジン―１―イル）ピリミジン―５―イル）オキソ）メチル）―３―フルオロプロップ―２―エン―１―アミン
【化１２】
2022501393.tif 000016
実施例１―１：ｔｅｒｔ―ブチル４―（５―（ベンジルオキシ）ピリミジン―２―イル）―２，６―ジメチルピペラジン―１―カルボキシレート
【化１３】
2022501393.tif 000017
化合物ＣＡＳ：１３８２７４―１４―３（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ―ブチル３，５―ジメチルピペラジン―１―カルボキシレート（２９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（１７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２―ジシクロヘキシルホスホ―２，４，６―トリイソプロピルビフェニル（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、１０５℃で加熱しながら密封して１時間反応させる。冷却後、反応溶液を濃縮する。残留物をシリカゲルカラムによって分離および精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色油状物である表題化合物１―１（１４１ｍｇ、３９％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６３】
実施例１―２：５―（ベンジルオキシ）―２―（３，５―ジメチルピペラジン―１―イル）ピリミジン
【化１４】
2022501393.tif 000018
化合物１―１（１４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で１６時間攪拌する。反応溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９に調節し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×２）、乾燥し、濃縮して、黄色油状物である表題化合物１―２（１０５ｍｇ、９９％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１―３：５―（ベンジルオキシ）―２―（３，５―ジメチル―４―（オキソブタン―３―イル）ピペラジン―１―イル）ピリミジン
【化１５】
2022501393.tif 000019
化合物１―２（１０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３―オキセタノン（１２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に塩化亜鉛テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加える。加熱および攪拌しながら４８時間反応させる。反応溶液を冷却した後、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムによって分離および精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１３：８７）、黄色固体である表題化合物１―３（４４ｍｇ、３５％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６４】
実施例１―４：２―（３，５―ジメチル―４―（オキソブタン―３―イル）ピペラジン―１―イル）ピリミジン―５―フェノール
【化１６】
2022501393.tif 000020
実施例１―３（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液をシングルネックフラスコに入れ、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加える。ガスを水素気球に３回交換し、反応溶液を室温下で１時間攪拌する。パラジウム炭素をろ過および除去し、母液を濃縮して、黄色油状物である表題化合物１―４（２２ｍｇ、６７％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６５】
実施例１―５：ｔｅｒｔ―ブチル（Ｅ）―（２―（（（２―（３，５―ジメチル―４―（オキソブタン―３―イル）ピペラジン―１―イル）ピリミジン―５―イル）オキソ）メチル）―３―フルオロアリル）カルバメート
【化１７】
2022501393.tif 000021
実施例１―４（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ―ブチル（Ｅ）―（２―（ブロモメチル）―３―フルオロアリル）カルバメート（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、攪拌しながら１時間反応させる。反応溶液を直接逆相Ｃ―１８カラムによって分離および精製して（アセトニトリル／ギ酸水溶液）、無色油状物である表題化合物１―５（１５ｍｇ、４０％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６６】
実施例１：（Ｅ）―２―（（（２―（３，５―ジメチル―４―（オキソブタン―３―イル）ピペラジン―１―イル）ピリミジン―５―イル）オキソ）メチル）―３―フルオロプロップ―２―エン―１―アミン
【化１８】
2022501393.tif 000022
実施例１―５（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で、３０分間攪拌する。反応溶液を濃縮し、アンモニア水でｐＨを７〜８に調節する。反応溶液を直接逆相Ｃ―１８カラムによって分離および精製して（アセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液）、白色固体である表題化合物３（５．５ｍｇ、４７％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１５（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４―４．５３（Ｍ、２Ｈ），４．１２―４．１４（Ｍ、１Ｈ），３．７６―３．７２（Ｍ、２Ｈ），３．５７―３．５２（Ｍ、２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１―２．７３（Ｍ、２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【００６７】
以下の化合物は、実施例１と類似な方法を使用して、対応する原材料を置き換えることにより得られる。
【表３】
2022501393.tif 000023
【００６８】
実施例４：（Ｅ）―３―フルオロ―２―（（（２―（４―（オキソブタン―３―イル）ピペラジン―１―イル）ピリミジン―５―イル）オキソ）メチル）プロプ―２―エン―１―アミン
【化１９】
2022501393.tif 000024
実施例４―１：ｔｅｒｔ―ブチル（Ｅ）―（２―（（（２―クロロピリミジン―５―イル）オキソ）メチル）―３―フルオロアリル）カルバメート
【化２０】
2022501393.tif 000025
２―クロロピリミジン―５―フェノール（５７２５ｍｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６００ｍｇ、５５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）溶液に化合物Ａ（９８００ｍｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱しながら３時間反応させる。反応終了後、反応溶液を室温に冷却し、水（８００ｍＬ）にゆっくりと滴下し、固体をゆっくりと沈殿し、固体が均等になるまで室温下で２時間攪拌する。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した後、２００ｍＬの溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を加えて６時間スラリー化し、固体をろ過し、乾燥して、オフホワイト固体である表題化合物４―１（９６００ｍｇ、８２．５％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ―５５］＋．
【００６９】
実施例４―２：ｔｅｒｔ―ブチル（Ｅ）―（３―フルオロ―２―（（（２―（４―（オキソブタン―３―イル）ピペラジン―１―イル）ピリミジン―５―イル）オキソ）メチル）アリル）カルバメート
【化２１】
2022501393.tif 000026
実施例４―１（９６００ｍｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のＮ―メチルピロリドン（８０ｍＬ）溶液に１―（オキソブタン―３―イル）ピペラジン（１０７５０ｍｇ、７５．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（７８１３ｍｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を加え、密閉管条件下で１２０℃に加熱しながら一晩反応させる。反応終了後、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合併し、水（８０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（８０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、８０ｍＬの溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を加えて６時間スラリー化し、固体をろ過し、乾燥して、オフホワイト固体である表題化合物４―２（１０２００ｍｇ、７９．６％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７０】
実施例４：（Ｅ）―３―フルオロ―２―（（（２―（４―（オキソブタン―３―イル）ピペラジン―１―イル）ピリミジン―５―イル）オキソ）メチル）プロプ―２―エン―１―アミン
【化２２】
2022501393.tif 000027
０℃条件下で、実施例４―２（８４６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、０℃下で３時間反応させる。反応終了後、濃縮した後水（１０ｍＬ）を加え、アンモニア水を滴下してｐＨ＝９に調節し、逆相カラムによって精製して（流動相：アセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液）、オフホワイト固体である表題化合物（６０００ｍｇ、９２．８％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ¬３ＯＤ）δ８．１５（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，０．５Ｈ），６．７３（ｓ，０．５Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５３―３．４５（Ｍ、１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）．
【００７１】
以下の化合物は、実施例１および４と類似な方法を使用して、対応する原材料を置き換えることにより得られる。
【表４】
2022501393.tif 000028
【表５】
2022501393.tif 000029
【００７２】
生物学的試験例１：インビトロでＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１酵素活性を阻害する化合物の検出方法
本検出方法は、異なる種のＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１に対する本発明の化合物のインビトロ阻害活性を評価するために使用される。本方法では、組換えヒトＳＳＡＯタンパク質またはマウスＳＳＡＯタンパク質またはラットＳＳＡＯタンパク質（イーライリリー会社から提供された）を使用する。酵素活性検出キットＭＡＯ―Ｇｌｏアッセイキット（Ａｓｓａｙｓ  ｋｉｔ）（Ｖ１４０２）は、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）会社から購入された。酵素反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１．４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００１％Ｔｗｅｅｎ―２０、ｐＨ７．４）を調製する。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３倍の濃度勾配で希釈し、ＳＳＡＯを検出する場合、１０μｌの反応系での試験化合物の最終濃度は、１μＭ〜０．０５ｎＭである。検出反応におけるＤＭＳＯの含有量は、１％である。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を酵素反応緩衝液で１：２５の体積比で希釈した後、２．５μｌを検出プレートの各ウェルに加え、各濃度に二つのデュープリケートウェルを加える。５μｌの酵素反応緩衝液で希釈したＳＳＡＯタンパク質を各ウェルに加え、１０μｌの反応系における最終濃度は、１０ｎＭ〜８０ｎＭである。室温下で、１０分間インキュベートする。２．５μｌの酵素反応緩衝液で希釈した反応基質を各ウェルに加え、１０μｌの反応系における最終濃度は、１０μＭである。室温下で１２０分間反応させた後、１０μｌの検出試薬を各ウェルに加える。室温下で２０分間インキュベートし、シナジーネオ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｎｅｏ）２プレートを読み取って検出する。数値は、次の式で検出値を阻害率に変換される。
【００７３】
阻害率＝（Ｓｉｇｎａｌｐｏｓｉｔｉｖｅ―Ｓｉｇｎａｌｔｅｓｔ）／（Ｓｉｇｎａｌｐｏｓｉｔｉｖｅ―Ｓｉｇｎａｌｎｅｇａｔｉｖｅ）×１００％
Ｓｉｇｎａｌｐｏｓｉｔｉｖｅは、検出化合物を含まない陽性対照であり、Ｓｉｇｎａｌｎｅｇａｔｉｖｅは、検出化合物およびＳＳＡＯを含まない陰性対照であり、Ｓｉｇｎａｌｔｅｓｔは、様々な化合物の各濃度の検出値である。４パラメータ曲線をフィッティングしてＩＣ５０データを計算する。化合物の試験範囲内で阻害率が５０％未満の化合物の場合、ＩＣ５０数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。
検出によって、本発明の実施例の化合物は、異なる種のＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１の酵素活性を効果的に阻害することができ、結果は、表１に示される。
【００７４】
生物学的試験例２：ＭＡＯ―ＡおよびＭＡＯ―Ｂ酵素活性を阻害する化合物の検出
組換えヒトＭＡＯ―ＡおよびＭＡＯ―Ｂタンパク質は、シグマ（Ｓｉｇｍａ）（Ｍ７３１６、Ｍ７４４１）から購入された。他の試薬は、生物学的試験例１と同じである。ＭＡＯ―ＡおよびＭＡＯ―Ｂを検出する場合、１０μｌの反応系での試験化合物の最終濃度は、１００μＭ〜５ｎＭである。１０μｌの反応系におけるＭＡＯ―ＡおよびＭＡＯ―Ｂタンパク質の最終濃度は、それぞれ７０ｎＭおよび３００ｎＭである。他の反応条件は、生物学的試験例１と同じである。データ分析およびＩＣ５０計算方法は、生物学的試験例１と同じである。化合物の試験範囲内で阻害率が５０％未満の化合物の場合、ＩＣ５０数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。結果は、表１に示される。
【００７５】
生物学的試験例３：ＡＯＣ１酵素活性を阻害する化合物の検出方法
組換えヒトＡＯＣ１／ＤＡＯタンパク質は、Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）（カタログ：８２９８―ＡＯ）から購入された。Ａｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄは、サーもサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（カタログ：Ａ３６００６）から購入された。ＨＲＰ（カタログ：Ｐ８２５０）、プトレシン（Ｐｕｔｒｅｓｃｉｎｅ）（カタログ：Ｖ９００３７７）は、シグマから購入された。酵素反応緩衝液を調製する（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１．４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００１％Ｔｗｅｅｎ―２０、ｐＨ７．４）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３倍の濃度勾配で希釈し、ＡＯＣ１を検出する場合、１０μｌの反応系での試験化合物の最終濃度は、１００μＭ〜５ｎＭである。検出反応におけるＤＭＳＯの含有量は、１％である。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を酵素反応緩衝液で１：２５の体積比で希釈した後、１０μｌを検出プレートの各ウェルに加える。酵素反応緩衝液で４×基質混合物を調製し（４００μＭのプトレシン、４Ｕ／ｍｌのＨＲＰ、４μＭのＡｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄを含む）、１０μｌを各ウェルに加える。酵素反応緩衝液で希釈した２０μｌのＡＯＣ１タンパク質を各ウェルに加え、４０μｌの反応系での最終濃度は、０．４ｎＭである。シナジーネオ２プレートを読み取って検出し、機器は、温度３０℃、励起波長５３０ｎＭ、送信波長５９０ｎＭ、１分に１回の検出、３０分間の連続検出に設定する。各ウェルの第１０分から第３０分までの増加された数値で酵素活性を計算する。数値は、次の式で検出値を阻害率に変換される。
【００７６】
阻害率＝（Ｓｉｇｎａｌｐｏｓｉｔｉｖｅ―Ｓｉｇｎａｌｔｅｓｔ）／（Ｓｉｇｎａｌｐｏｓｉｔｉｖｅ―Ｓｉｇｎａｌｎｅｇａｔｉｖｅ）×１００％
Ｓｉｇｎａｌｐｏｓｉｔｉｖｅは、検出化合物を含まない陽性対照であり、Ｓｉｇｎａｌｎｅｇａｔｉｖｅは、検出化合物およびＡＯＣ１を含まない陰性対照であり、Ｓｉｇｎａｌｔｅｓｔは、様々な化合物の各濃度の検出値である。４パラメータ曲線をフィッティングしてＩＣ５０データを計算する。化合物の試験範囲内で阻害率が５０％未満の化合物の場合、ＩＣ５０数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。
結果は、表１に示される。
【００７７】
生物学的試験例４：ＡＯＣ２酵素活性を阻害する化合物の検出方法
組換えヒトＡＯＣ２タンパク質（イーライリリー会社から提供される）を使用する。他の試薬は、生物学的試験例１と同じである。ＡＯＣ２を検出する場合、１０μｌの反応系での試験化合物の最終濃度は、１００μＭ〜５ｎＭである。１０μｌの反応系でのＡＯＣ２タンパク質の最終濃度は、１０ｎＭである。他の反応条件は、生物学的試験例１と同じである。データ分析およびＩＣ５０計算方法は、生物学的試験例１と同じである。化合物の試験範囲内で阻害率が５０％未満の化合物の場合、ＩＣ５０数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。
結果は、表１に示される。
【００７８】
表１．異なる種のＳＳＡＯおよび他のアミン酸化オキシダーゼに対する本発明の化合物のインビトロ阻害活性ＩＣ５０（ｎＭ）
【表６】
2022501393.tif 000030
【表７】
2022501393.tif 000031
【００７９】
【表８】
2022501393.tif 000032
前記結果によると、本発明の化合物はＡＯＣ３に対して非常に良好な阻害活性を有し、ＡＯＣ３サブタイプに対して非常に良好な選択制を有することを示す。
【００８０】
生物学的試験例５：マウス／ラットモデルにおけるＳＳＡＯ／ＶＡＰ―１酵素活性を阻害する化合物の検出
ＭＡＯ―Ｇｌｏキット（プロメガ、Ｖ１４０２）を使用して、動物組織におけるＳＳＡＯの活性を測定する。試験化合物を動物に投与した後、ＳＳＡＯ酵素活性は、ＭＡＯ阻害剤であるＣｌｏｇｙｌｉｎｅおよびＰａｒｇｙｌｉｎｅに感受性のない動物組織ホモジネート中のモノアミン酸化オキシダーゼの活性を測定することによって計算される。異なる目的投与濃度において、本発明の化合物をラットに経口投与し、同量の体積のビヒクルを対照グループの動物に経口投与する。動物の血漿、脳、網膜、小腸、肺、肝臓および腎臓の組織は、投与の２４時間後にそれぞれを収集され（小腸、肺、肝臓および腎臓を収集する前に、動物を全身にＰＢＳで灌流する）、分析のために取り出されるまで―８０℃の冷蔵庫に保管する。組織ホモジネート溶解液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ―１００およびｌｘロシュコンプリートプロテアーゼ阻害剤錠（Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔａｂｌｅｔ））の各組織部分をホモジナイズする。ホモジナイズした組織液を１２０００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心分離し、組織破片を除去する。
【００８１】
５ｕｌの上清と２ｕｌのＣｌｏｇｙｌｉｎｅ（１０μΜ）およびＰａｒｇｙｌｉｎｅ（１０μΜ）との混合物を室温下で１０分間共同インキュベートした後、ＭＡＯ―Ｇｌｏ検出キットに加えて、２ｕｌの基質を検出し、室温下で６０分間反応させる。キットの説明書に従って、検出試薬を加えて、反応を停止させる。Ｂｉｏｔｅｋ  ＮｅＯ２アナライザーでフルオレセインデータを読み取る。ＭＡＯ阻害剤に感受性のない組織におけるモノアミン酸化オキシダーゼ活性は、ＳＳＡＯの活性を代表する。投与された動物のＳＳＡＯ活性を対照グループの動物の活性のパーセンテージと比較して、化合物の阻害率を計算する。
【００８２】
検出結果によると、本発明の化合物が、投与後の動物体内の異なる組織におけるＳＳＡＯの活性を効果的に阻害することができることを示す。結果は、表２および表３に示される。
【００８３】
表２．化合物の単回投与の２４時間後の残りのＳＳＡＯ活性パーセンテージ（ＳＳＡＯ活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ）％）
【表９】
2022501393.tif 000033
表のデータは、平均値±ＳＥＭとして表示され、Ｎ＝３である。
【００８４】
表３．実施例４の化合物の単回投与２４時間後の残りのＳＳＡＯ活性パーセンテージ（ＳＳＡＯ活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ）％）
【表１０】
2022501393.tif 000034
表のデータは、平均値±ＳＥＭとして表示され、Ｎ＝３である。
【００８５】
生物学的試験例６：眼の炎症関連疾患モデルにおけるＳＳＡＯ化合物の薬力学的研究
２２匹のラット（７〜８週、２２０〜２５０ｇ）を、対照グループ（６匹）、モデルグループ（８匹）および投与グループ（８匹）の三つのグループに分ける。モデルグループおよび投与グループに対して、８ｕｇ／１００ｕｌリポ多糖（Ｓｉｇｍａ―Ａｌｄｒｉｃｈ―Ｌ２８８０）のフットパッド注射を１回使用して、眼の炎症を誘発する。誘発の１時間前にラットを体重に応じてグループに分け、化合物の実施例４（６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｌ／ｋｇ）またはビヒクル（１０ｍｌ／ｋｇ）をそれぞれ経口投与する。誘導の２４時間後、眼房水を収集し、眼球を摘出して網膜を分離し、房水中のタンパク質の濃度および細胞数を検出することにより、眼の炎症を定量的に評価し、ＱＰＣＲ法を使用して、眼の網膜の炎症関連遺伝子の発現の変化状況を検証する。
【００８６】
眼房水中の細胞量およびタンパク質の濃度の測定方法：
１０ｕｌの房水を４０ｕｌのＰＢＳで希釈して混合した後、２５ｕｌを７５ｕｌのＰＢＳと混合し、３００ｇ、４℃条件下で５分間遠心分離する。タンパク質検出キット（ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｐｉｅｒｃｅ―２３２２７）に記載の方法に従って、５５ｕｌの上清を注意深く吸引し、タンパク質の濃度を測定し、残りのサンプルを再懸濁した後、４０ｕｌの細胞懸濁液を取り。１００ｕｌの１％ＦＢＳ／ＰＢＳを加えて、ＮｏｖｏＣｙｔｅ３１３０フローサイトメーターで細胞破片を除去した後、残りの生細胞を分析したカウントする。
【００８７】
対照グループと比較して、モデルグループの房水中の総タンパク質の濃度は、有意に高くなり（平均値±ＳＥＭ：９７３０．０４±１２３２．３０ｕｇ／ｍｌ対３１４７．４２±４０４．７９ｕｇ／ｍｌ）、細胞数は、有意に増加され（平均値±ＳＥＭ：４８．２８±２１．４６細胞＊１０＾４／ｍｌ対２．６９±０．４５細胞＊１０＾４／ｍｌ）、眼の炎症性疾患モデルの誘導の成功を提示する。
【００８８】
モデルグループと比較して、投与グループのタンパク質濃度は、減少され（平均値±ＳＥＭ：７２７５．４４±６２２．６６対９７３０．０４±１２３２．３０ｕｇ／ｍｌ）、細胞数は、有意に減少され（平均値±ＳＥＭ：５．０７±０．８０細胞＊１０＾４／ｍｌ対４８．２８±２１．４６細胞＊１０＾４／ｍｌ）、化合物の実施例４が眼の炎症関連疾患の症状を有意に減少させることができることを示す。図１に示されるように、実施例４は、ラットのＬＰＳ誘発性炎症性疾患モデルにおける眼の炎症関連症状を有意に軽減することができる。図１Ａは、房水中のタンパク質濃度（ｕｇ／ｍｌ）の変化を示し、図１Ｂは、房水中の細胞数（＊１０＾４／ｍｌ）の変化を示す。
【００８９】
眼の網膜における炎症関連遺伝子の発現レベルの測定：
【００９０】
１） プライマーを合成し、情報は、次のとおりである。
【表１１】
2022501393.tif 000035
２）ＲＮＡ抽出キット（ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ、Ｑｉａｇｅｎ―７４１０４）の取扱説明書に従って、網膜ＲＮＡを抽出し、次に、ＲＮＡをｃＤＮＡ（Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｋｉｔｓ、ＡＢＩ―４３７４９６６）に逆転写する。得られたｃＤＮＡを１０倍に希釈した後、ＱＰＣＲ反応テンプレートとして使用し、Ｐｏｗｅｒ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ｋｉｔ（ＡＢＩ―Ａ２５９１８）の使用要件に従って、ＣＦＸ３８４リアルタイム（Ｒｅａｌ―Ｔｉｍｅ）ＱＰＣＲ装置でＱＰＣＲ反応を行い、ＣＦＸ  Ｍａｅｓｔｒｏソフトウェアを使用して、ΔΔＣｔ方法で各遺伝子の遺伝子発現の変化を定量的に分析し、ＵＢＣを内部参照遺伝子として使用する。
【００９１】
対照グループと比較して、モデルグループのＡＬＯＸ５ＡＰ、ＳＯＣＳ３およびＴＬＲ７遺伝子発現レベルは、有意に増加する。図２に示されるように、モデルグループと比較して、投与グループのＡＬＯＸ５ＡＰ、ＳＯＣＳ３およびＴＬＲ７遺伝子発現レベルは、有意に減少する。分析後、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＳＯＣＳ３およびＴＬＲ７の遺伝子発現は、すべてＮＦｋＢシグナル経路によって調節され、ＮＦｋＢシグナル経路は、炎症性疾患における非常に重要な分子シグナル経路である。
【００９２】
図２の実施例４は、ラットのＬＰＳ誘発性炎症性疾患モデルにおける網膜の炎症関連遺伝子の発現レベルＡ．ＡＬＯＸ５ＡＰ、Ｂ．ＳＯＣＳ３およびＣ．ＴＬＲ７を有意に低下させることができる。
【００９３】
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。
【図１】
2022501393.tif 000042
【図２】
2022501393.tif 000043
【国際調査報告】
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2022501393.tif 000045
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