(57)【要約】本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される塩と共に提供し、そのような化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの化合物、塩および組成物を、ウイルス感染、特にヘルペスウイルスによって引き起こされる感染を処置するために使用する方法を提供する。本発明は、ＣＭＶ、ＨＳＶ、ＶＺＶおよびＥＢＶを含むいくつかのヘルペスウイルスに対して活性である新規化合物を提供する。本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて強力な抗ウイルス活性を有するヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する新規の非ヌクレオシド化合物を提供する。化合物は、ＣＭＶ、ＨＳＶ、ＶＺＶおよびＥＢＶを含むいくつかのヘルペスウイルスに対して活性である。
2022500406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化８５】
2022500406.tif 000243
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーであるか、またはＷが必要に応じて置換された環である場合、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーまたは結合であってもよく；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであってハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｃｙが、フェニル、ピリジン−３−イルおよびシクロヘキシルから選択され、その各々が、ハロ、ＣＦ３およびＣＮから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ４がＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、メチルまたはハロメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ３が存在しないか、またはＲ３が、１もしくは２つのメチル基を表す、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｌが、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｗが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＳＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から選択される基で置換されたシクロプロピルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
部分Ｗ−Ｌ−−が、
【化８６】
2022500406.tif 000244
からなる群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｃｙが、フェニルであり、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されている、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｃｙが、
【化８７】
2022500406.tif 000245
から選択される、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のもの：
【化８８】
2022500406.tif 000246
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＭｅおよびＯＭｅから選択され；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗは、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’は各出現において、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい）
または薬学的に許容されるその塩
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）のもの：
【化８９】
2022500406.tif 000247
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜５シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよび−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、その両方が結合したＮと一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンは、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮおよびハロから独立して選択される１〜３つの基によって必要に応じて置換されており；
Ｌは、結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、ＨまたはＭｅであり；
Ｚ３およびＺ４は、Ｈ、ＣＮおよびハロから選択される）
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｚ３およびＺ４が、両方ともＨであることはない、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ１がＨである、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ１０がシクロプロピルである、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
実施例１〜２１２のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合された前記請求項のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ヘルペスウイルス感染を処置する方法であって、ヘルペスウイルス感染を有する患者に、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物、または請求項１から１７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
前記ヘルペスウイルスが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＶ）の化合物：
【化９０】
2022500406.tif 000248
（式中、
Ｒ１１は、Ｈ、またはＺで最大３回必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカー、または結合であり；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ１１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が存在しない、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４およびＲ５が、各々、Ｈを表す、請求項２２から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗが、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基が、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒが、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’が、各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’が、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい、
請求項２２から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
基Ｗ−Ｌ−−が、
【化９１】
2022500406.tif 000249
からなる群から選択される、請求項２２から２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ＬがＣＨ２である、請求項２２から２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒが、各出現において独立して、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、請求項２２から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ’が、各出現において独立して、Ｈおよびメチルから選択される、請求項２２から２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を作製する方法であって、
式（Ｖ）の化合物
【化９２】
2022500406.tif 000250
（式中、
Ｘは、−ＯＨまたは脱離基を表し；
Ｒ３は、２個の窒素原子を含有する環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、各Ｒ３は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＲＲ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗは、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または３〜６員シクロアルキル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＳＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＨ２、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨまたはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
またはＲおよびＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
Ｙは、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択され；
各Ｚ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルから選択され、
２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
を、式（ＶＩ）の化合物：
【化９３】
2022500406.tif 000251
（式中、Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｚは独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
と接触させるステップを含む、方法。
【請求項３２】
前記脱離基が、ハロおよびアシル基からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記アシル基が、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、最大３つのハロまたはＣ１〜３アルコキシ基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＢ）の化合物：
【化９４】
2022500406.tif 000252
（式中、Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｌは、−ＣＨ２−であり；Ｗは、−ＳＯ２Ｒで置換されたシクロプロピルであり、Ｒは、式（Ｖ）に関して定義された通りである）
である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、
【化９５−１】
2022500406.tif 000253
【化９５−２】
2022500406.tif 000254
【化９５−３】
2022500406.tif 000255
【化９５−４】
2022500406.tif 000256
【化９５−５】
2022500406.tif 000257
【化９５−６】
2022500406.tif 000258
【化９５−７】
2022500406.tif 000259
【化９５−８】
2022500406.tif 000260
【化９５−９】
2022500406.tif 000261
【化９５−１０】
2022500406.tif 000262
【化９５−１１】
2022500406.tif 000263
【化９５−１２】
2022500406.tif 000264
【化９５−１３】
2022500406.tif 000265
【化９５−１４】
2022500406.tif 000266
【化９５−１５】
2022500406.tif 000267
【化９５−１６】
2022500406.tif 000268
【化９５−１７】
2022500406.tif 000269
【化９５−１８】
2022500406.tif 000270
【化９５−１９】
2022500406.tif 000271
【化９５−２０】
2022500406.tif 000272
【化９５−２１】
2022500406.tif 000273
【化９５−２２】
2022500406.tif 000274
【化９５−２３】
2022500406.tif 000275
【化９５−２４】
2022500406.tif 000276
【化９５−２５】
2022500406.tif 000277
【化９５−２６】
2022500406.tif 000278
【化９５−２７】
2022500406.tif 000279
【化９５−２８】
2022500406.tif 000280
【化９５−２９】
2022500406.tif 000281
【化９５−３０】
2022500406.tif 000282
【化９５−３１】
2022500406.tif 000283
【化９５−３２】
2022500406.tif 000284
【化９５−３３】
2022500406.tif 000285
【化９５−３４】
2022500406.tif 000286
【化９５−３５】
2022500406.tif 000287
【化９５−３６】
2022500406.tif 000288
【化９５−３７】
2022500406.tif 000289
【化９５−３８】
2022500406.tif 000290
【化９５−３９】
2022500406.tif 000291
【化９５−４０】
2022500406.tif 000292
【化９５−４１】
2022500406.tif 000293
【化９５−４２】
2022500406.tif 000294
【化９５−４３】
2022500406.tif 000295
【化９５−４４】
2022500406.tif 000296
【化９５−４５】
2022500406.tif 000297
【化９５−４６】
2022500406.tif 000298
【化９５−４７】
2022500406.tif 000299
【化９５−４８】
2022500406.tif 000300
【化９５−４９】
2022500406.tif 000301
【化９５−５０】
2022500406.tif 000302
【化９５−５１】
2022500406.tif 000303
【化９５−５２】
2022500406.tif 000304
【化９５−５３】
2022500406.tif 000305
【化９５−５４】
2022500406.tif 000306
【化９５−５５】
2022500406.tif 000307
【化９５−５６】
2022500406.tif 000308
【化９５−５７】
2022500406.tif 000309
【化９５−５８】
2022500406.tif 000310
【化９５−５９】
2022500406.tif 000311
【化９５−６０】
2022500406.tif 000312
【化９５−６１】
2022500406.tif 000313
【化９５−６２】
2022500406.tif 000314
【化９５−６３】
2022500406.tif 000315
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘルペスウイルス複製の阻害剤であり、したがって、ヘルペスウイルス感染を処置するのに有用である新規の二環式ピリドン化合物に関する。化合物は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルスその他を含む種々のヘルペスウイルスのウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する。本発明は、本明細書に開示される新規の二環式ピリドン化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物をヘルペスウイルス疾患の処置および防止に使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトヘルペスウイルス５（ＨＨＶ−５）としても公知のヒトＣＭＶは、正常免疫系または免疫系不全の成人および小児を含む世界中の全人口が罹患するβ−ヘルペスウイルスである。ＣＭＶは、健康な個体においては多くの場合無症候性である一方、免疫不全の個体においては生命を脅かすものになり得る。ＣＭＶはまた、母親から胎児に伝染し、深刻な先天異常を引き起こし得るため、妊娠の間の懸念材料でもある。先天的ＣＭＶ感染を防止または処置するために承認された処置はない。移植現場における、現在の抗ＣＭＶ治療としては、ヌクレオシドアナログであるバルガンシクロビル（ｖａｌＧＣＶ）、ガンシクロビル（ＧＣＶ）およびシドホビル（ＣＤＶ）、ならびにピロリン酸アナログであるホスカルネット（ＦＯＳ）が挙げられる。これらの治療剤の各々は、ウイルス複製に不可欠な酵素である、ＵＬ５４遺伝子によってコードされるタンパク質であるＣＭＶ  ＤＮＡポリメラーゼを阻害する（ＰＮＡＳ  ２００３，  １００（２４），  １４２２３−１４２２８；ＷＯ２０１３／１５２０６３；ＷＯ２００５／０１２５４５）。固形臓器移植レシピエントにおいて、第１選択治療は、ＧＣＶによる予防もしくは先制処置、または経口生体利用可能なプロドラッグであるｖａｌＧＣＶのいずれかからなる。ＧＣＶは、疾患のリスクを大幅に低減し、活性ＣＭＶ感染を効果的に処置し得る。しかしながら、この薬物は十分には耐容されない。ＧＣＶおよびｖａｌＧＣＶは、深刻な骨髄抑制を引き起こし得、これは、幹細胞移植レシピエントにおいて、患者を生着失敗のリスクにさらす。ＣＤＶおよびＦＯＳなどの第２選択治療は、深刻な腎毒性を伴う。さらに、現在の抗ＣＭＶヌクレオシドアナログへの抵抗性は、処置失敗の大きな原因である。したがって、より安全なＣＭＶ処置を提供し、公知クラスの抗ウイルス薬に抵抗性であるヘルペスウイルスと戦うために新規クラスのＣＭＶ治療剤、特に、非ヌクレオシド化合物が必要である。
【０００３】
ＣＭＶに加えて、広範なヒトウイルス感染を引き起こすヘルペスウイルスとしてはエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ならびに単純ヘルペスウイルスＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２が挙げられる。ヒトにおいて疾患を引き起こす他のヘルペスウイルスとしては、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスが挙げられる。
ヘルペスウイルス感染は広くはびこっているだけでなく、それらはまた、潜伏期にその宿主において一生を維持する。１つの推定によると、９０％超のヒト成人が、何年も後に再活性化し得る少なくとも１種のヘルペスウイルスに潜在的に感染している。帯状疱疹（ｚｏｓｔｅｒ）（帯状ヘルペス（Ｓｈｉｎｇｌｅｓ））は、例えば、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）が、典型的には最初の感染（水痘）が管理された何年も後に、潜伏から再活性化した場合に生じる。帯状疱疹は、主に年配の成人および免疫機能不全の個体が罹患する、痛みの多い状態である。合併症としては、ヘルペス後神経痛、潜在的衰弱および慢性疼痛症候群が挙げられ、これに対して抗ＶＺＶ阻害剤（ヌクレオシド）はわずかな影響のみを有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１５２０６３号
【特許文献２】国際公開第２００５／０１２５４５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
移植患者などの免疫不全個体は、ＣＭＶ、ＨＳＶまたはＶＺＶなどのヘルペスウイルス再活性化について高リスクにある。したがって、幅広いヘルペスウイルス活性を有する安全かつ強力なウイルス阻害剤は、非常に価値があると考えられる。本発明は、ＣＭＶ、ＨＳＶ、ＶＺＶおよびＥＢＶを含むいくつかのヘルペスウイルスに対して活性である新規化合物を提供する。
【０００６】
本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて強力な抗ウイルス活性を有するヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する新規の非ヌクレオシド化合物を提供する。化合物は、ＣＭＶ、ＨＳＶ、ＶＺＶおよびＥＢＶを含むいくつかのヘルペスウイルスに対して活性である。強力な非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤は、現在の抗ＣＭＶ剤に優る大きな利点を有する。第１に、ヌクレオシドアナログとは異なり、化合物は、ヒトポリメラーゼによって組み込まれず、したがって、現在の抗ＣＭＶ薬物よりも良好な安全性プロファイルを有すると予想される。第２に、本明細書に記載の化合物は、ＧＣＶ耐性ウイルスに対して活性であり、したがって、ヌクレオシドアナログへの交差耐性を有する患者における治療を助ける可能性を有する。最後に、化合物は、いくつかのヒトヘルペスウイルスに対して活性であり、幅広い臨床使用のための機会を提供する。本発明はまた、新規化合物を含有する医薬組成物、化合物および組成物を使用して、ヘルペスウイルス複製または再活性化を阻害し、ヘルペスウイルスに関連するまたはヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患状態を処置する方法を提供する。本発明のさらなる目的は、以下の記載および実施例において記載される。
【０００７】
一つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2022500406.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
【０００８】
Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
【０００９】
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
【００１０】
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成していてもよく；
【００１１】
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
【００１２】
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
【００１３】
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
【００１４】
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーであるか、またはＷが必要に応じて置換された環である場合、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーまたは結合であってもよく；
【００１５】
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
【００１６】
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から選択される１〜３つの基であり；
【００１７】
Ｒは、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
【００１８】
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
【００１９】
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであってハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
【００２０】
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
【００２１】
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
【００２２】
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
【００２３】
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、実施例１の化合物の２種の多形（ＮＸ−７およびＮＸ−１２）ならびにエタノール中で共にスラリー化した場合のこれらの挙動を示すＸＲＰＤスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書を解釈する目的で以下の定義を適用し、適切な場合は常に、単数形で使用される用語は複数形も含む。
【００２６】
本明細書で使用される用語は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、以下の意味を有する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。ある特定の態様では、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリおよび同様のものを指す。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。本明細書で使用される場合、「患者」はヒト対象を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「阻害」または「阻害すること」という用語は、所与の状態、徴候もしくは障害もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物活性またはプロセスのベースライン活性の大幅な低下を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置すること」または「処置」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床徴候のうちの少なくとも１つの発症を遅延または停止または低減する）ことを指す。別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、患者によって認識されない場合があるものを含む少なくとも１つの物理パラメーターを緩和または改善することを指す。なお別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、物理的（例えば、認識可能な徴候の安定化）、生理的（例えば、身体パラメーターの安定化）のいずれかまたはその両方をモジュレートすることを指す。なお別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の開始または発症または進行を防止または遅延することを指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語、および本発明の文脈（とりわけ、特許請求の範囲の文脈）で使用される類似の用語は、本明細書で別途示されるかまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈される。
【００３１】
本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で別途示されるかまたは他に文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施できる。本明細書で提供される任意かつすべての例、または例示の語（例えば、「などの」）の使用は、単により良好に本発明を明らかにすることを意図し、別途特許請求される本発明の範囲に限定を付与しない。
【００３２】
「必要に応じて置換された」は、言及された基が、その後に列挙されるラジカルのうちの任意の１つまたは任意の組合せによって、１または複数の位置で置換されていてもよいことを意味する。置換基の数、配置および選択は、化学技術者が合理的に安定であると予想すると考えられる置換基のみを包含すると理解され；したがって、例えば、「オキソ」は、アリールまたはヘテロアリール環の置換基ではないと考えられ、単一の炭素原子は、３つのヒドロキシまたはアミノ置換基を有さないと考えられる。別途指定されない限り、必要に応じた置換基は、典型的には、ハロ、オキソ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊および−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基であり、各Ｒ＊は、独立して、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、別途指定されない限り、フェニルまたはナフチル基を指す。別途指定されない限り、アリール基は、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊および−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基で必要に応じて置換されていてもよく、各Ｒ＊は、独立して、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキルを示す。Ｃ４またはＣ３などの異なる数の炭素原子が指定される場合、この定義はそれに従って修正され、例えば、「Ｃ１〜４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜６アルキレン」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子および２つの他の基への結合のために開いている２つの原子価を有する直鎖または分枝状アルキルを示す。Ｃ４またはＣ３などの異なる数の炭素原子が指定される場合、この定義はそれに従って修正され、例えば、「Ｃ１〜４アルキレン」は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、直鎖または分枝状プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨＭｅ−ＣＨ２−）および同様のものを表す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシ（−Ｏ−アルキル）を示す。Ｃ４またはＣ３などの異なる数の炭素原子が指定される場合、この定義は、それに従って修正され、例えば、「Ｃ１〜４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜４ハロアルキル」または「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキルを示し、少なくとも１個の水素は、ハロゲンで置き換えられている。水素置換の数は、１から非置換アルキル基の水素原子の数まであり得る。Ｃ６またはＣ３などの異なる数の炭素原子が指定される場合、この定義はそれに従って修正される。したがって、「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された少なくとも１つの水素を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、例えば、ハロゲンがフッ素である場合：ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ（ＣＦ３）−またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−を表す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６などの異なる数の炭素原子が指定される場合、この定義はそれに従って修正される。
【００４０】
「４〜８員ヘテロシクリル」、「５〜６員ヘテロシクリル」、「３〜１０員ヘテロシクリル」、「３〜１４員ヘテロシクリル」、「４〜１４員ヘテロシクリル」および「５〜１４員ヘテロシクリル」は、それぞれ、４〜８員、５〜６員、３〜１０員、３〜１４員、４〜１４員および５〜１４員複素環式環を指し；別途指定されない限り、そのような環は、環員として窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜７個、１〜５個または１〜３個のヘテロ原子を含有し、環は、飽和または部分飽和であってもよいが、芳香族ではない。複素環式基は、窒素または炭素原子において別の基に結合していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語は、単一環基、縮合環基および架橋基を含む。そのようなヘテロシクリルの例としては、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼチジン、エチレンジオキソ、オキセタンまたはチアゾールが挙げられる。ある特定の実施形態では、別途指定されない限り、複素環式基は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子、ならびに４〜７個の環原子を有し、ハロ、オキソ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊および−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基で必要に応じて置換されており、各Ｒ＊は、独立して、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。特に、硫黄原子を含有する複素環式基は、硫黄が１または２つのオキソ基で必要に応じて置換されている。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、完全に不飽和な（芳香族）環である。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５〜１０員環または環系（例えば、５〜７員単環式基または８〜１０員二環式基）、多くの場合、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環であるが、多くの場合、ヘテロアリール環は、環中に１個以下の二価ＯまたはＳを含有する。典型的なヘテロアリール基としては、フラン、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インドール、キノリン、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）、４−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジン、ピリミジン、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊および−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基で必要に応じて置換されており、各Ｒ＊は、独立して、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００４２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを指す。
【００４３】
本発明の種々の実施形態が、本明細書に記載されている。各実施形態で特定される特徴を他の特定される特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができることが認識される。以下の番号付けした実施形態は、本発明を代表する。
【００４４】
１．  式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2022500406.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーであるか、またはＷが必要に応じて置換された環である場合、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーまたは結合であってもよく；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであってハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）。
【００４５】
２．  Ｒ１がＨである、実施形態１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００４６】
３．  Ｒ２がＨである、実施形態１もしくは実施形態２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。代替の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００４７】
４．  Ｃｙが、フェニル、ピリジン−３−イルおよびシクロヘキシルから選択され、その各々が、ハロ、ＣＦ３およびＣＮから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されている、実施形態１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。これらの実施形態の一部では、Ｃｙは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＣＮから選択される１または２つの置換基を有するフェニルである。これらの実施形態の一部では、フェニル環Ｃｙ上の置換基は、フェニル環のメタおよび／またはパラ位にある。
【００４８】
５．  Ｒ４がＨである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００４９】
６．  Ｒ５が、Ｈ、ハロ、メチルまたはハロメチルである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。これらの実施形態の一部では、Ｒ５はＨである。
【００５０】
７．  Ｒ３が存在しないか、またはＲ３が、１もしくは２つのメチル基を表す、前記実施形態のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。これらの実施形態の一部では、Ｒ３は存在せず、すなわち、Ｒ３は０個の置換基を表す。
【００５１】
８．  Ｌが、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−である、前記実施形態のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。これらの実施形態の一部では、Ｌは−ＣＨ２−である。
【００５２】
９．  Ｗが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＳＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から選択される基で置換されたシクロプロピルである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００５３】
１０．  部分Ｗ−Ｌ−−が、
【化３】
2022500406.tif 000005
からなる群から選択される、実施形態１から８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００５４】
これらの実施形態の一部では、ＬはＣＨ２である。これらの実施形態におけるＲは、各出現において、場合により、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される。これらの実施形態におけるＲ’は、各出現において、場合により、Ｈおよびメチルから選択される。
【００５５】
１１．  Ｃｙが、フェニルであり、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されている、前記実施形態のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００５６】
１２．  Ｃｙが、
【化４】
2022500406.tif 000006
から選択される、実施形態１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００５７】
１３．  式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のもの：
【化５】
2022500406.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＭｅおよびＯＭｅから選択され；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗは、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’は各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい）
または薬学的に許容されるその塩
である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００５８】
１４．  式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）のもの：
【化６】
2022500406.tif 000008
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜５シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよび−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、その両方が結合したＮと一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンは、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮおよびハロから独立して選択される１〜３つの基によって必要に応じて置換されており；
Ｌは、結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、ＨまたはＭｅであり；
Ｚ３およびＺ４は、Ｈ、ＣＮおよびハロから選択される）
である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００５９】
１５．  Ｚ３およびＺ４が、両方ともＨであることはない、実施形態１４の化合物。
【００６０】
１６．  Ｒ１がＨである、実施形態１４の化合物。
【００６１】
１７．  Ｒ１０がシクロプロピルである、実施形態１４の化合物。
【００６２】
１８．  実施例１〜２１２のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩。この実施形態は、本明細書の生物活性データの表に示される実施例の各々を含む。
【００６３】
１９．  少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合された前記実施形態のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【００６４】
２０．  ヘルペスウイルス感染を処置する方法であって、ヘルペスウイルス感染を有する患者に、実施形態１から１７のいずれかに記載の化合物、または実施形態１から１７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【００６５】
２１．  前記ヘルペスウイルスが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される、実施形態２０に記載の方法。
【００６６】
２２．  式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
2022500406.tif 000009
（式中、
Ｒ１１は、Ｈ、またはＺで最大３回必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカー、または結合であり；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
またはその塩。
【００６７】
２３．  Ｒ１１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態２２に記載の化合物。
【００６８】
２４．  Ｒ３が存在しない、実施形態２２または２３に記載の化合物。
【００６９】
２５．  Ｒ４およびＲ５が、各々、Ｈを表す、実施形態２２から２４のいずれかに記載の化合物。
【００７０】
２６．  Ｌが、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗが、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基が、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒが、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’が、各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’が、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい、
実施形態２２に記載の化合物。
【００７１】
２７．  基Ｗ−Ｌ−−が、
【化８】
2022500406.tif 000010
からなる群から選択される、実施形態２２から２６のいずれかに記載の化合物。
【００７２】
２８．  ＬがＣＨ２である、実施形態２２から２７のいずれかに記載の化合物。
【００７３】
２９．  Ｒが、各出現において独立して、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、実施形態２２から２８のいずれかに記載の化合物。
【００７４】
３０．  Ｒ’が、各出現において、Ｈおよびメチルから選択される、実施形態２２から２９のいずれかに記載の化合物。
【００７５】
３１．  実施形態１に記載の化合物を作製する方法であって、
式（Ｖ）の化合物
【化９】
2022500406.tif 000011
（式中、
Ｘは、−ＯＨまたは脱離基を表し；
Ｒ３は、２個の窒素原子を含有する環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、各Ｒ３は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＲＲ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗは、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または３〜６員シクロアルキル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＳＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＨ２、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨまたはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
またはＲおよびＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
Ｙは、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択され；
各Ｚ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルから選択され、
２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
を、式（ＶＩ）の化合物：
【化１０】
2022500406.tif 000012
（式中、Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｚは独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
と接触させるステップを含む、方法。
【００７６】
３２．  前記脱離基が、ハロおよびアシル基からなる群から選択される、実施形態３１に記載の方法。
【００７７】
３３．  前記アシル基が、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、最大３つのハロまたはＣ１〜３アルコキシ基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、実施形態３１または実施形態３２に記載の方法。
【００７８】
３４．  式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＢ）の化合物：
【化１１】
2022500406.tif 000013
（式中、Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｌは、−ＣＨ２−であり；Ｗは、−ＳＯ２Ｒで置換されたシクロプロピルであり、Ｒは、式（Ｖ）に関して定義された通りである）
である、実施形態３１〜３３のいずれかに記載の方法。
【００７９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のもの：
【化１２】
2022500406.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＭｅおよびＯＭｅから選択され；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗは、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’は各出現において、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい）
または薬学的に許容されるその塩
である。
【００８０】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）のもの：
【化１３】
2022500406.tif 000015
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、各々、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜５シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよび−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、その両方が結合したＮと一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮおよびハロから選択される１〜３つの基によって必要に応じて置換されており；Ｌは、結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ１は、ＨまたはＭｅであり得；Ｚ３およびＺ４は、Ｈ、ＣＮおよびハロから選択される）を含む。好ましくは、Ｚ３およびＺ４は、いずれもＨではない。しばしば、Ｒ１はＨである。式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１０はシクロプロピルである。
【００８１】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１４】
2022500406.tif 000016
またはその塩を提供し、式中、
Ｒ１１は、Ｈ、またはＺで最大３回必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカー、または結合であり；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい。
【００８２】
式（ＩＶ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。これらの実施形態の一部では、Ｒ３は存在しない。これらの実施形態の一部では、Ｒ４およびＲ５は各々、Ｈを表す。
【００８３】
式（ＩＶ）の化合物の一部の実施形態では、
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗが、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基が、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒが、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’が、各出現において、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’が、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい。
【００８４】
そのような実施形態の一部では、基Ｗ−Ｌ−−は、
【化１５】
2022500406.tif 000017
からなる群から選択される。
【００８５】
これらの実施形態の一部では、ＬはＣＨ２である。これらの実施形態におけるＲは、ときに、各出現において、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される。これらの実施形態におけるＲ’は、ときに、各出現において、Ｈおよびメチルから選択される。
【００８６】
これらの化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の調製のための中間体として新規かつ有用である。
【００８７】
本発明の別の実施形態は、医薬としての上記に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８８】
また、ヒトにおけるＣＭＶを含むヘルペスウイルス疾患および／または感染の処置または防止のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が、本発明の範囲内にある。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が、本発明の範囲内に含まれる。
【００９０】
この実施形態のさらなる態様によると、本発明による医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の他の抗ウイルス剤をさらに含む。
【００９１】
本発明はまた、感染を有するまたは有するリスクのあるヒトにおけるＣＭＶ感染または他のヘルペスウイルスの処置のための本明細書の上記に記載の医薬組成物の使用を提供する。ヘルペスウイルスは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択され得る。
【００９２】
本発明はまた、疾患を有するまたは有するリスクのあるヒトにおけるＣＭＶ疾患または他のヘルペスウイルス感染の処置のための本明細書の上記に記載の医薬組成物の使用を提供する。ＣＭＶ疾患または他のヘルペスウイルス感染としては、例えば、移植レシピエントなどの免疫不全患者におけるＣＭＶ感染；先天的ＣＭＶ；性器ヘルペス；口腔ヘルペスまたは単純疱疹；ヘルペス性角膜炎；新生児ヘルペス；ヘルペス脳炎；水痘（水ぼうそう）；ヘルペス帯状疱疹（帯状ヘルペス）；伝染性単核球症；移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）；キャッスルマン疾患；および血球貪食性リンパ組織球症を挙げることができる。
【００９３】
本発明の別の態様は、患者において、ＣＭＶ疾患または他のヘルペスウイルス感染によって誘導、悪化および／または加速され得る疾患または障害を処置する方法を提供する。これらの疾患および障害としては、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病および１型糖尿病が挙げられる。
【００９４】
本発明の別の態様は、ヒトに抗ウイルス有効量の本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、または上記に記載の組成物を、単独で、または一緒にもしくは別々に投与される少なくとも１種の他の抗ウイルス剤との組合せで投与することによって、ヒトにおいてヘルペスウイルス疾患および／または感染を処置または防止する方法が関与する。
【００９５】
本発明のさらなる態様は、ヘルペスウイルス疾患および／または感染を処置するのに有効な組成物；ならびに組成物を使用して、ＣＭＶなどのヘルペスウイルスによる疾患および／または感染を処置することができることを示すラベルを含む包装材料を含む製品であって、組成物が、本発明による（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、製品を指す。
【００９６】
本発明のなお別の態様は、ＣＭＶまたは別のヘルペスウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルスを、ウイルスの複製が阻害される条件下で有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩に曝露するステップを含む、方法に関する。この方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実施できる。
【００９７】
ＣＭＶの複製を阻害するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が、本発明の範囲にさらに含まれる。
【００９８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヘルペスウイルス侵入阻害剤、ヘルペスウイルス初期転写事象阻害剤、ヘルペスウイルスヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤、別のヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＵＬ９７キナーゼの阻害剤、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルスターミナーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス成熟阻害剤、ヘルペスウイルスライフサイクル中の別の標的の阻害剤、ヘルペスウイルスワクチンおよびヘルペスウイルス生物学的薬剤から選択される少なくとも１種の追加の薬剤と共投与される。好ましい実施形態では、ヘルペスウイルスはＣＭＶである。
【００９９】
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて、単一医薬剤形を作ることができる。あるいは、これらの追加の薬剤は、患者に、例えばキットを使用して、複数の剤形の一部として別々に投与することもできる。そのような追加の薬剤は、患者に、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の前、それと同時、またはその後に投与されてもよい。
【０１００】
１日当たり適用可能な本発明の化合物の用量範囲は、通常、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／体重１ｋｇである。各投薬量単位は、好都合には、５％〜９５％活性化合物（ｗ／ｗ）を含有し得る。好ましくは、そのような調剤は、２０％〜８０％活性化合物を含有する。
【０１０１】
実際の薬学的有効量または治療投薬量は、当然のことながら、患者の年齢および重量、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の要因に依存する。いずれの場合も、組合せは、患者特有の状態に基づく投薬量、および薬学的有効量が送達されることを可能にする方法で投与される。
【０１０２】
本発明の組成物が、本発明の化合物および１種または複数の追加の治療または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤の両方が、単独療法レジメンで通常投与される投薬量の約１０〜１００％、より好ましくは約１０〜８０％の投薬量レベルで存在するべきである。
【０１０３】
そのような併用療法で使用することが企図される抗ウイルス剤は、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルス機構のいずれかを妨害する薬剤を含むがこれらに限定されない、ヒトにおいてウイルスの形成および／または複製を阻害するのに効果的である薬剤（化合物または生物学的製剤）を含む。そのような薬剤は、ヘルペスウイルス進入阻害剤；ヘルペスウイルス初期転写事象阻害剤；ヘルペスウイルスヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤；ガンシクロビル（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（登録商標））などのヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、
【０１０４】
バルガンシクロビル（Ｖａｌｃｙｔｅ（登録商標）；Ｃｙｍｅｖａｌ（登録商標））、シドホビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ（登録商標））、ホスカルネット（Ｆｏｓｃａｖｉｒ（登録商標））、ＣＭＸ００１、シクロプロパビル（ＭＢＸ−４００）およびバラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）；Ｚｅｌｉｔｒｅｘ（登録商標））；マリバビルなどのＵＬ９７キナーゼの阻害剤；ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤；ＡＩＣ２４６（Ｌｅｔｅｒｍｏｖｉｒ）などのヘルペスウイルスターミナーゼ阻害剤；ヘルペスウイルス成熟阻害剤；アーテスネートなどの他の阻害剤；ＴｒａｎｓＶａｘなどのＣＭＶワクチンならびにＣｙｔｏｇａｍ（Ｃｙｔｏｔｅｃｔ（登録商標））などのヘルペスウイルス生物学的薬剤から選択できる。
【０１０５】
多くの本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、単一の異性体または異性体の混合物として作製および使用され得る。ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む異性体を分離するための方法は、当技術分野で公知であり、好適な方法の例は、本明細書に記載されている。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、単一の実質的に純粋な異性体として使用され、これは、化合物の少なくとも９０％の試料が特定の異性体であり、１０％未満の試料が任意の他の異性体または異性体の混合物であることを意味する。好ましくは、少なくとも９５％の試料が単一の異性体である。１つの異性体が、典型的には、本明細書に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、ヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼ中でより活性であり、好ましい異性体であるため、好適な異性体の選択は、通常の技術レベル内にある。異性体間のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性の差異が、比較的小さく、例えば、約４倍未満である場合、好ましい異性体は、本明細書に記載のものなどの方法を使用して、細胞培養物中でのウイルス複製に対する活性レベルに基づいて選択でき、より低いＩＣ−５０またはＥＣ−５０を有する異性体が好ましい。
【０１０６】
本発明の化合物は、以下の一般合成経路によって合成でき、その具体例は、実施例においてより詳細に記載されている。
【０１０７】
本発明はまた、本明細書に記載の式Ｉの化合物を作製する方法および式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体を提供する。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を作製する方法も含み、これは、式（Ｖ）の化合物
【化１６】
2022500406.tif 000018
【０１０８】
（Ｘは、−ＯＨまたは脱離基を表し；
【０１０９】
Ｒ３は、２個の窒素原子を含有する環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、各Ｒ３は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＲＲ’から選択され；
【０１１０】
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
【０１１１】
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
【０１１２】
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
【０１１３】
Ｗは、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または３〜６員シクロアルキル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
【０１１４】
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＳＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＨ２、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’およびＣＯＯＲ’から選択される１〜３つの基であり、
【０１１５】
Ｒは、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
【０１１６】
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
【０１１７】
Ｒ’は、各出現において、Ｈ、およびハロ、−ＯＨまたはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
【０１１８】
またはＲおよびＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
【０１１９】
Ｙは、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択され；
【０１２０】
各Ｚ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルから選択され、
【０１２１】
２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
を、
【０１２２】
式（ＶＩ）の化合物：
【化１７】
2022500406.tif 000019
【０１２３】
（式中、Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
【０１２４】
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
【０１２５】
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成しており；
【０１２６】
Ｚは独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
【０１２７】
２つのＺ基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
と接触させるステップを含む。
【０１２８】
典型的には、これらの方法のために、式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物は、ペプチド合成に使用される公知の方法を含む、アミド結合の形成に好適な条件下、不活性溶媒の存在下で、一緒にされ、または混合される。例えば、Ｘが、−ＯＨを表す場合、アミンおよびカルボン酸からアミド結合を形成するのに好適な幅広い範囲の公知の脱水剤のうちの任意のものを使用できる。これらの一部は、本明細書の実施例によって例示され、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ジイソプロピルカルボジイミド；ＥＤＣ；および同様のもの）が含まれる。必要に応じて、カルボジイミドとの反応は、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは同様のものなどの活性化剤の存在によって促進できる。あるいは、式（Ｖ）の酸またはその塩は、式（ＶＩ）のアミン化合物と接触させる前に、必要に応じて、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジンおよび同様のものなどの塩基の存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＴＢＴＵ、ＣＯＭＵまたはＴＦＦＨなどの活性化剤との反応によって活性化できる。Ｘが、脱離基を表す場合、脱離基は、ハロ（好ましくはＣｌ）、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ＊などのアシル基であってもよく、Ｒ＊は、最大３つのハロまたはＣ１〜３アルコキシ基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＢ）の化合物：
【化１８】
2022500406.tif 000020
（式中、Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｌは、−ＣＨ２−であり；Ｗは、−ＳＯ２Ｒで置換されたシクロプロピルであり、Ｒは、式（Ｖ）に関して定義された通りである）
である。
【０１３０】
上記に記載の式（Ｖ）および（ＶＢ）の化合物、ならびにそれらを使用して本発明の化合物を作製する方法もまた、本発明の態様である。
【０１３１】
本発明は、その任意の段階で得ることができる中間体生成物が出発材料として使用され、残りのステップが実施されるか、または出発材料が反応条件下、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるか、または反応成分が、それらの塩もしくは光学的に純粋な物質の形態で使用される、本方法の任意の変形をさらに含む。
【０１３２】
本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得ることができる化合物が出発材料として使用され、残りの方法ステップが実施されるか、または出発材料が、反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態、例えば、保護形態もしくは塩の形態で使用されるか、または本発明による方法によって得ることができる化合物が、方法条件下で生成され、さらにｉｎ  ｓｉｔｕで処理されるような形態の方法に関する。
【０１３３】
「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物に存在し得る種々の立体異性体配置のうちの任意のものを指し、幾何異性体を含む。置換基は、キラル中心の炭素原子で結合していてもよいことが理解される。「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語は、適宜、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより指定され得る。絶対配置が未知である分解された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載のある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態が生じ得る。
【０１３４】
出発材料および手順の選択に依存して、化合物は、可能な異性体またはその混合物のうちの１つの形態、例えば、純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応じてラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含むすべてのそのような可能な立体異性体を含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製、または従来技術を使用して分解され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。すべての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。
【０１３５】
任意の得られた異性体の混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋または実質的に純粋な幾何または光学異性体またはジアステレオマーに分離され得る。
【０１３６】
任意の得られた最終生成物のラセミ体または中間体は、公知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基により得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学的に活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分解され得る。したがって特に、塩基性部分は、本発明の化合物を、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化によって、それらの光学対掌体に分解するために用いられ得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分解できる。
【０１３７】
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることができ、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含む。本発明の化合物は、本来または設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し；したがって、本発明は、溶媒和または非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）の１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが公知である、医薬分野で一般に使用されるもの、例えば、水、エタノールおよび同様のものである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１３８】
その塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本来または設計により多形を形成する。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「塩（ｓａｌｔ）」または「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的有効性および本発明の化合物の特性を保持する塩を指し、典型的には、これは、生物学的にまたは他に望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、それに類似するアミノおよび／またはカルボキシル基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することが可能である。
【０１４０】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸／炭酸塩、硫酸水素／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩により形成できる。
【０１４１】
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同様のものが挙げられる。
【０１４２】
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸および同様のものが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成することができる。
【０１４３】
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩および周期表の列Ｉ〜ＸＩＩの金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され；特に、好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。
【０１４４】
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、１級、２級および３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂および同様のものが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
【０１４５】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学法によって、塩基性または酸性部分から合成できる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を、立体化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇもしくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは同様のもの）と反応させることによって、または遊離塩基形態のこれらの化合物を、立体化学量論量の適切な酸と反応させることによって、調製できる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはその２種の混合物中で実施される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、使用できる場合、望ましい。さらなる好適な塩の一覧は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  （１９８５）；および“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ”  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）に見出すことができる。
【０１４６】
本明細書で提示される任意の式は、非天然の同位体分布の最大３個の原子を有する本発明の化合物の非標識形態、および同位体標識形態、例えば、重水素または１３Ｃまたは１５Ｎが富化された部位を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、自然存在度の質量分布以外の選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書で提示される式で示される構造を有する。本発明の化合物に有用に多く組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本発明の種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が、通常の同位体分布を実質的に超えるレベルで存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（例えば、１４Ｃによる）、反応動力学研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、薬物もしくは基材組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像化技術、または患者の放射性処置に有用である。特に、本発明の１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、または典型的に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例および調製に記載のものと類似のプロセスによって、調製できる。標識試料は、微量の化合物を検出するために放射性標識が使用される場合などのごく低い同位体組込みで有用であり得る。
【０１４７】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）によるより広範な置換により、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要投薬量の低下または治療指標の改善から生じるある特定の治療利益が得られる場合がある。この文脈において重水素は、本発明の化合物の置換基と考えられ、典型的には、置換基として重水素を有する化合物の試料は、標識位置において少なくとも５０％重水素組込みを有することが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体富化係数によって定義され得る。本明細書で使用される場合、「同位体富化係数」という用語は、指定された同位体の同位体存在度と自然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素を示す場合、そのような化合物は、各示された重水素原子について少なくとも３５００（各示された重水素原子において５２．５％重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組込み）の同位体富化係数を有する。
【０１４８】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【０１４９】
水素結合の供与体および／または受容体として作用することが可能な基を含有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成体と共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本発明の化合物から調製できる。そのような手順としては、結晶化条件下、共結晶形成体との本発明の化合物を溶液中で摩砕、加熱、共昇華、共溶融または接触すること、およびそれによって形成された共結晶を単離することが挙げられる。好適な共結晶形成体は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。したがって、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【０１５０】
本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で別途示されるかまたは他に文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施できる。本明細書で提供される任意かつすべての例、または例示の語（例えば、「などの」）の使用は、単により良好に本発明を明らかにすることを意図し、別途特許請求される本発明の範囲に限定を付与しない。
【０１５１】
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入および同様のものを含む公知の方法によって投与できる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、丸剤、ロゼンジ、トローチ、カプセル剤、溶液または懸濁液として経口投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、注射または注入によって投与される。注入は、典型的には、多くの場合、約１５分〜４時間の時間にわたって、静脈内に実施される。他の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入によって投与され；吸入方法は、呼吸器感染の処置に特に有用である。本発明の化合物は、経口生物学的利用能を示し、そのため、経口投与は、ときに好ましい。
【０１５２】
本発明の化合物はまた、対象におけるウイルス感染の処置のための他の薬剤（組合せパートナー）、例えば、式Ｉのものであるかまたは式Ｉのものではないさらなる抗ウイルス剤との組合せで使用され得る。
【０１５３】
「組合せ」という用語は、本発明の化合物および組合せパートナーが独立して、同時に、またはとりわけ組合せパートナーが共同作用、例えば、相乗効果を示すのを可能にする時間間隔内で別々に投与され得る場合、同時もしくは順次、一緒に使用するのに好適な別々の剤形として、または組合せ投与のためのキットオブパーツとしての、１つの投薬量単位形態の固定組合せ、またはその任意の組合せのいずれかを意味する。
【０１５４】
本発明のある特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で名前を挙げるものなどの第２の抗ウイルス剤との組合せで使用される。
【０１５５】
第２の抗ウイルス剤は、本発明の化合物との組合せで投与されてもよく、第２の抗ウイルス剤は、１種または複数の本発明の化合物の前、同時または後に投与される。第２の薬剤との本発明の化合物の同時投与が望ましく、投与経路が同じである場合、本発明の化合物は、第２の薬剤と同じ剤形に配合されてもよい。本発明の化合物および第２の薬剤を含有する剤形の例は、錠剤またはカプセル剤である。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明の化合物および第２の抗ウイルス剤の組合せは、相乗活性をもたらし得る。本発明の化合物および第２の抗ウイルス剤は、一緒に、別々だが同時に、または順次、投与されてもよい。
【０１５７】
化合物の「有効量」は、本明細書に記載のウイルス感染および／または疾患もしくは状態を処置または防止するのに必要または十分な量である。一例では、式ＩのヘルペスウイルスまたはＣＭＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の有効量は、対象においてウイルス感染を処置するのに十分な量である。別の例では、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の有効量は、そのような処置を必要とする対象において、ＣＭＶ、ＶＺＶまたはＥＢＶなどであるがこれらに限定されないウイルス感染を処置するのに十分な量である。有効量は、対象の大きさおよび重量、病気の種類、または本発明の特定の化合物などの要因に応じて様々であり得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響し得る。当業者は、本明細書に含有される要因を研究し、過度な実験なしに本発明の化合物の有効量に関する決定をなすことができると考えられる。
【０１５８】
投与レジメンは、有効量を構成するものに影響し得る。本発明の化合物は、ウイルス感染の開始の前または後のいずれかに対象に投与できる。さらに、いくつかの分割投薬量、および間欠投薬量（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ  ｄｏｓａｇｅ）が、毎日もしくは順次投与されてもよく、または用量は、連続注入されてもよく、もしくはボーラス注射であってもよい。さらに、本発明の化合物の投薬量は、治療または予防状況の緊急性によって示されるのと比例して増加または減少させてもよい。
【０１５９】
本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、障害もしくは疾患の処置において、またはこれらの疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のために使用され得る。本発明は、これらの疾患の処置において、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬組成物の調製のために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０１６０】
「医薬組成物」という語は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に好適な調剤を含む。本発明の化合物が医薬品として哺乳動物、例えばヒトに投与される場合、それらは、そのまま、または活性成分として、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜属を、薬学的に許容される担体、もしくは必要に応じて２種もしくはそれよりも多い薬学的に許容される担体との組合せで含有する医薬組成物として、与えることができる。
【０１６１】
「薬学的に許容される担体」という語句は、認識された技術であり、本発明の化合物の哺乳動物への投与に好適な薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを含む。担体は、対象の薬剤を１つの臓器または身体の部分から別の臓器または身体の部分に運ぶまたは輸送することに関与する液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を含む。各担体は、配合物の他の成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容される」べきである。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては：ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェン不含水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬配合物に用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。典型的には、薬学的に許容される担体は、滅菌されているおよび／または実質的にパイロジェンを含まない。
【０１６２】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、ならびに保存剤および抗酸化剤もまた、組成物中に存在し得る。
【０１６３】
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび同様のものなどの水溶性抗酸化剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールおよび同様のものなどの油溶性抗酸化剤；ならびにクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸および同様のものなどの金属キレート剤が挙げられる。
【０１６４】
本発明の配合物は、経口、経鼻、吸入、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、膣および／または非経口投与に好適なものを含む。配合物は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、医薬の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。担体材料と組み合わせて、単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、活性成分の約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０１６５】
これらの配合物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および必要に応じて１種または複数の副成分と会合させるステップを含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体、または微粉化固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０１６６】
経口投与に好適な本発明の配合物は、各々、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する、カプセル剤、サシェ、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付基剤、例えば、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、粉末、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、または香錠（ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）として、ならびに／または洗口液および同様のものの形態であり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
【０１６７】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒剤および同様のもの）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、ならびに／またはデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／もしくはケイ酸などのフィラーもしくは増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保水剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの滑沢剤；ならびに着色剤のうちの任意のものと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものを使用する軟および硬ゼラチン充填カプセル剤のフィラーとして用いられ得る。
【０１６８】
錠剤は、必要に応じて１種または複数の副成分との圧縮または成型によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散化剤を使用して調製され得る。湿製錠剤は、好適な機械において、湿潤させた粉末化化合物の不活性液体希釈剤との混合物を成型することによって作製され得る。
【０１６９】
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの他の固体剤形は、必要に応じて、割線を付けられてもよく、または腸溶コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用してその中の活性成分の遅延放出また制御放出を提供するために配合されてもよい。それらは、例えば、バクテリア保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射用媒体に使用直前に溶解され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって安定化され得る。これらの組成物はまた、必要に応じて、不透明剤を含有してもよく、必要に応じて、遅延方式で、胃腸管のある特定の部分に活性成分のみをまたは活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る組込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適宜、１種または複数の上記の賦形剤とのマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１７０】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚が油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有していてもよい。
【０１７１】
不活性希釈剤とは別に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤などのアジュバントを含み得る。
【０１７２】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有していてもよい。
【０１７３】
直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の配合物は、坐剤として提示されてもよく、これは、１種または複数の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸を含む１種または複数の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得、これは、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する。
【０１７４】
膣投与に好適な本発明の配合物はまた、適当であることが当技術分野で公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー配合物を含む。
【０１７５】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤もしくは高圧ガスと混合され得る。
【０１７６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛などの賦形剤、またはそれらの混合物を含有していてもよい。
【０１７７】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣用される高圧ガス、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含有し得る。
【０１７８】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製できる。吸収促進剤もまた、皮膚にわたる化合物のフラックスを増加させるために使用され得る。そのようなフラックス速度は、速度制御膜を備えるかまたは活性化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかによって制御できる。
【０１７９】
眼科配合物、眼軟膏、粉末、溶液および同様のものもまた、本発明の範囲内にあることが企図される。
【０１８０】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１種または複数の本発明の化合物を、滅菌等張水性もしくは非水性溶液などの１種または複数の薬学的に許容される担体、分散剤、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散剤に再構築され得る滅菌粉末との組合せで含んでもよく、これは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、配合物を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有していてもよい。
【０１８１】
本発明の医薬組成物において用いられ得る好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、グリコールエーテル、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび同様のもの）、ならびにそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合、必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持できる。
【０１８２】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤などのアジュバントを含有していてもよい。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸および同様のものの含有によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムおよび同様のものなどの等張剤を、組成物に含むことが望ましい場合もある。さらに、注射用医薬形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされ得る。
【０１８３】
一部の場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次にこれは、結晶径および結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０１８４】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおいて対象の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比、および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用配合物はまた、薬物を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに包埋することによって調製される。
【０１８５】
本発明の調剤は、経口、非経口、局所または直腸で与えられ得る。それらは、当然のことながら、各投与経路に好適な形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入によって、眼薬、軟膏、坐剤など、注射、注入または吸入による投与で；ローションまたは軟膏によって局所に；および坐剤によって直腸に投与される。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、通常、注射による経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、限定なしに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮化、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含む。静脈内注入は、ときに、本発明の化合物のための好ましい送達方法である。注入は、単回１日用量または複数用量を送達するために使用され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１５分〜４時間、典型的には０．５〜３時間の間隔にわたって、注入によって投与される。そのような注入は、１日１回、１日２回、または１日最大３回使用されてもよい。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」という語句は、化合物、薬物または他の材料が患者の系に進入し、したがって、代謝および他の同様のプロセスにかけられるように、中枢神経系へ直接以外の、それらの投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１８８】
これらの化合物は、経口、例えばスプレーによる経鼻、直腸、経膣、非経口、大槽内、ならびに頬側および舌下を含む粉末、軟膏または液滴による局所を含む任意の好適な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与され得る。
【０１８９】
選択される投与経路に関わらず、好適な水和形態で使用され得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に配合される。
【０１９０】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に毒性であることなく、特定の患者、組成物および投与様式について所望の治療応答を達成するのに効果的である活性成分の量を得るために様々であり得る。
【０１９１】
選択される投薬量レベルは、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物の排出速度、処置の継続時間、用いられる特定の化合物との組合せで使用される他の薬物、化合物および／または材料、処置されている患者の年齢、性別、重量、状態、全般健康および既往の病歴、ならびに医学分野で周知の類似の要因を含む様々な要因に依存する。
【０１９２】
当技術分野の通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベル未満の用量の医薬組成物中で用いられる本発明の化合物で出発し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加することができる。
【０１９３】
一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに効果的な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に、上記の要因に依存する。一般に、示される効果のために使用される場合、患者への本発明の化合物の静脈内および皮下用量は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ、より好ましくは１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１〜約５０ｍｇ、なおより好ましくは１日当たり体重１キログラム当たり約０．１〜約２０ｍｇの範囲である。有効量は、ＣＭＶまたは別のヘルペスウイルスなどのウイルス感染を防止または処置する量である。
【０１９４】
所望の場合、活性化合物の有効１日用量は、１日当たりの単回用量として、または必要に応じて単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６もしくはそれよりも多い部分用量として投与され得る。経口または吸入によって送達される化合物は、一般に、１日当たり１〜４用量で投与される。注射によって送達される化合物は、典型的には、１日１回、または１日おきに１回投与される。注入によって送達される化合物は、典型的には、１日当たり１〜３用量で投与される。１日以内に複数用量が投与される場合、用量は、約４時間、約６時間、約８時間または約１２時間の間隔で投与され得る。
【０１９５】
本発明の化合物は単独で投与することが可能であるが、化合物を、本明細書に記載のものなどの医薬組成物として投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物を使用する方法は、化合物を医薬組成物として投与するステップを含み、少なくとも１種の本発明の化合物は、投与の前に薬学的に許容される担体と混合される。
【０１９６】
免疫調節物質との組合せでの本発明の化合物の使用
【０１９７】
本明細書に記載の化合物および組成物は、免疫調節物質、例えば、共刺激分子の活性剤、または免疫抑制分子の阻害剤、またはワクチンとして作用する１種または複数の治療剤との組合せで使用または投与することができる。プログラム死１（ＰＤ−１）タンパク質は、Ｔ細胞レギュレーターの拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの抑制メンバーである（Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４：  ３９１７７９−８２；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７０：７１１−８）。ＰＤ−１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞および単球で発現される。ＰＤ−１は、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫抑制タンパク質であり（Ｉｓｈｉｄａ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １１：３８８７−３８９５；Ｂｌａｎｋ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｄｅｃ．  ２９）  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５６（５）：７３９−７４５）、慢性感染症において情報調節される。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用は、免疫チェックポイントとして作用し、これは、例えば、浸潤性リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介増殖の減少、および／または癌性もしくは感染性細胞による免疫回避につながり得る（Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ８１：２８１−７；Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５４：３０７−３１４；Ｋｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １０：５０９４−１００）。免疫抑制は、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との局所相互作用を阻害することによって逆転し得；この効果は、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２との相互作用が同様に遮断される場合、付加的である（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ’ｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９９：１２２９３−７；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７０：１２５７−６６）。免疫調節は、免疫抑制タンパク質（例えば、ＰＤ−１）に結合するか、または抑制タンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）をモジュレートするタンパク質に結合することによって達成され得る。
【０１９８】
一実施形態では、本発明の併用療法は、免疫チェックポイント分子の抑制分子の阻害剤またはアンタゴニストである免疫調節物質を含む。別の実施形態では、免疫調節物質は、免疫抑制チェックポイント分子を通常阻害するタンパク質に結合する。抗ウイルス化合物との組合せで使用される場合、これらの免疫調節物質は、抗ウイルス応答を強化し得、したがって、抗ウイルス化合物単独による処置と比べて有効性を強化する。
【０１９９】
「免疫チェックポイント」という用語は、ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞の細胞表面の分子群を指す。これらの分子は、適応免疫応答を下方調節または阻害する「ブレーキ」として効果的に役立ち得る。免疫チェックポイント分子には、これらに限定されないが、プログラム死１（ＰＤ−１）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０およびＬＡＧ３が挙げられ、これは、免疫細胞を直接阻害する。本発明の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用し得る免疫治療剤としては、これらに限定されないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータの阻害剤が挙げられる。抑制分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの阻害によって実施され得る。一部の実施形態では、抑制核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）を使用して、抑制分子の発現が阻害され得る。他の実施形態では、抑制シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド、または抑制分子に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片である。
【０２００】
「との組合せで」は、治療または治療剤が、これらの送達方法が本明細書に記載の範囲内にあるものの、一緒に送達されるために同時に投与および／または配合されなくてはならないことを意味することを意図されない。免疫調節物質は、１種または複数の本発明の化合物、および必要に応じて１種または複数の追加の治療または治療剤と同時に、その前に、またはそれに続いて投与できる。組合せ中の治療剤は、任意の順序で投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで投与される。この組合せ中で利用される治療剤は、単一の組成物で一緒に投与されてもよく、または異なる組成物で別々に投与されてもよいことがさらに認識される。一般に、組合せで利用される治療剤の各々は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。一部の実施形態では、組合せで利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低い。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ウイルス化合物は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の阻害剤である１種または複数の免疫調節物質との組合せで投与される。各そのような阻害剤は、抗体、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであり得る。そのような免疫調節物質の例は当技術分野で公知である。
【０２０２】
一部の実施形態では、免疫調節物質は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３４７５またはＣＴ−０１１から選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【０２０３】
一部の実施形態では、免疫調節物質は、イムノアドヘシン（例えば、細胞外または定常領域に融合するＰＤ−ＬｌもしくはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１結合部分（例えば、イムノグロブリン配列のＦｃ領域）を含むイムノアドヘシンである。
【０２０４】
一部の実施形態では、免疫調節物質は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１阻害剤である。
【０２０５】
一部の実施形態では、免疫調節物質は、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体などのＰＤ−Ｌｌ阻害剤である。
【０２０６】
一部の実施形態では、免疫調節物質は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８ＣまたはＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストである。ＢＭＳ−９３６５５９としても公知のＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ２０１０／０７７６３４に記載の抗ＰＤ−Ｌｌである。
【０２０７】
一部の実施形態では、免疫調節物質は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブの別名としては、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８またはＢＭＳ−９３６５５８が挙げられる。ニボルマブは、ＰＤ−１を特異的に遮断する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ−１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、ＵＳ８，００８，４４９、ＥＰ２１６１３３６およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示されている。
【０２０８】
一部の実施形態では、免疫調節物質は、抗ＰＤ−１抗体ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ（ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋとも呼ばれる）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、Ｈａｍｉｄ，  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９  （２）：  １３４−４４、ＵＳ８，３５４，５０９、ＷＯ２００９／１１４３３５およびＷＯ２０１３／０７９１７４に開示されている。
【０２０９】
一部の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体であるピディリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）である。ピディリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＷＯ２００９／１０１６１１に開示されている。
【０２１０】
本明細書に開示の方法に使用するための免疫調節物質として有用な他の抗ＰＤ１抗体としては、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、およびＵＳ８，６０９，０８９、ＵＳ２０１００２８３３０および／またはＵＳ２０１２０１１４６４９に開示の抗ＰＤ１抗体が挙げられる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏとも呼ばれる）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。
【０２１１】
一部の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であるＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１への他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号および米国特許公開第２０１２００３９９０６号に開示されている。本発明の方法のための免疫調節物質として有用な他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤としては、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（ＷＯ２０１０／０７７６３４参照）、ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９とも呼ばれる）、およびＷＯ２００７／００５８７４に開示の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤が挙げられる。
【０２１２】
一部の実施形態では、免疫調節物質は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示）であり、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０２１３】
一部の実施形態では、免疫調節物質は、ＢＭＳ−９８６０１６などの抗ＬＡＧ−３抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも呼ばれる）は、ＬＡＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体は、ＵＳ２０１１／０１５０８９２、ＷＯ２０１０／０１９５７０およびＷＯ２０１４／００８２１８に開示されている。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の併用療法は、共刺激分子または抑制分子のモジュレーター、例えば、共抑制リガンドまたは受容体を含む。
【０２１５】
一実施形態では、共刺激分子の共刺激モジュレーター、例えばアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片、または可溶性融合物）から選択される。
【０２１６】
別の実施形態では、本明細書で開示の併用療法は、共刺激分子、例えば、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＩＣＯＳおよび／またはＧＩＴＲの共刺激ドメインを含むポジティブシグナルと関連するアゴニストである免疫調節物質を含む。
【０２１７】
例示的なＧＩＴＲアゴニストとしては、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、２価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／００３１１８号および同第２０１１／０９０７５４号に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または例えば米国特許第７，０２５，９６２号、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、欧州特許第ＥＰ１８６６３３９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０２８６８３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３／０３９９５４号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／００７１９０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／１３３８２２号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０５５８０８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／４０１９６号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００１／０３７２０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０７５８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０８３２８９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１５４５１号、米国特許第７，６１８，６３２号、およびＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０５１７２６号に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
【０２１８】
一実施形態では、使用される免疫調節物質は、可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ）、またはＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、もしくはＣＴＬＡ４に結合する抗体もしくは抗体断片である。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブとの組合せで投与できる。例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体としては、トレメリムマブ（以前はチシリムマブとして公知の、Ｐｆｉｚｅｒから利用可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、ＣＰ−６７５，２０６）；およびイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても公知、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）が挙げられる。
【０２１９】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の本発明の化合物による処置後に投与される。
【０２２０】
別の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合性断片との組合せで投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合性断片との組合せで投与される。なお他の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＴＩＭ−３抗体、またはその抗原結合性断片との組合せで投与される。本明細書で言及される抗体の組合せは、別々に、例えば、別個の抗体として、または連結して、例えば、二特異性もしくは三特異性抗体分子として、投与できる。一実施形態では、抗ＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１抗体分子および抗ＴＩＭ−３もしくは抗ＬＡＧ−３抗体を含む二特異性抗体またはその抗原結合性断片が投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で言及される抗体の組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん（例えば、固形腫瘍）を処置するために使用される。前述の組合せの有効性は、当技術分野で公知の動物モデルにおいて試験することができる。例えば、抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３の相乗効果を試験するための動物モデルが、例えば、Ｗｏｏ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７２（４）：９１７−２７）に記載されている。
【０２２１】
併用療法において使用され得る例示的な免疫調節物質としては、これらに限定されないが、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から利用可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドマイド（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；およびサイトカイン、例えば、ＩＬ−２１またはＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２およびインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ９５１２０９−７１−５、ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから利用可能）が挙げられる。
【０２２２】
本発明の抗ウイルス化合物との組合せで使用され得るそのような免疫調節物質の例示的な用量としては、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体分子の用量、および約３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブの用量が挙げられる。
【０２２３】
本発明の抗ウイルス化合物を免疫調節物質との組合せで使用する方法の実施形態の例としては、以下のものが挙げられ、これらは、本明細書に開示の式Ｉの化合物、またはその任意の亜属もしくは種と共に使用され得る。
【０２２４】
ｉ．対象においてウイルス感染を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、および免疫調節物質を投与するステップを含む、方法。
【０２２５】
ｉｉ．免疫調節物質が、共刺激分子の活性剤または免疫チェックポイント分子の阻害剤である、実施形態ｉの方法。
【０２２６】
ｉｉｉ．共刺激分子の活性剤が、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ８３リガンドのうちの１種または複数のアゴニストである、実施形態ｉまたはｉｉのいずれかの方法。
【０２２７】
ｉｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴＧＦＲベータから選択される、上記実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかの方法。
【０２２８】
ｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３もしくはＣＴＬＡ４の阻害剤、またはそれらの任意の組合せから選択される、実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかの方法。
【０２２９】
ｖｉ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、可溶性リガンド、または免疫チェックポイント分子に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片である、実施形態ｉ〜ｖのいずれかの方法。
【０２３０】
ｖｉｉ．抗体またはその抗原結合性断片が、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４）からのものである、実施形態ｉ〜ｖｉのいずれかの方法。
【０２３１】
ｖｉｉｉ．抗体またはその抗原結合性断片が、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるために、変更、例えば変異されている、実施形態ｉ〜ｖｉｉのいずれかの方法。
【０２３２】
ｉｘ．抗体分子が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１への第１の結合特異性、およびＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３またはＰＤ−Ｌ２への第２の結合特異性を有する二特異性または多特異性抗体分子である、実施形態ｉ〜ｖｉｉｉのいずれかの方法。
【０２３３】
ｘ．免疫調節物質が、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である、実施形態ｉ〜ｉｘのいずれかの方法。
【０２３４】
ｘｉ．免疫調節物質が、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８ＣまたはＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
【０２３５】
ｘｉｉ．免疫調節物質が、抗ＬＡＧ−３抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
【０２３６】
ｘｉｉｉ．抗ＬＡＧ−３抗体分子が、ＢＭＳ−９８６０１６である、実施形態ｘｉｉの方法。
【０２３７】
ｘｉｖ．免疫調節物質が、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、週に１回〜２、３または４週毎に１回、注射（例えば、皮下または静脈内）によって投与される抗ＰＤ−１抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
【０２３８】
ｘｖ．抗ＰＤ−１抗体分子が、１週間おきに約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態ｘｉｖの方法。
【０２３９】
ｘｖｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えばニボルマブが、２週毎に約１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、実施形態ｘｖの方法。
【０２４０】
ｘｖｉｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えばニボルマブが、３週間隔で約２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、実施形態ｘｖの方法。
【０２４１】
一般合成手順
【０２４２】
本明細書に記載の化合物は、以下の一般合成経路によって合成され得、その具体例は、実施例においてより詳細に記載される。
【０２４３】
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発材料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法によって生成できる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ４ｔｈ  Ｅｄ．  １９５２，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２１）。
略号の一覧
Ａｃ      アセチル
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＡｃＯＨ      酢酸
ａｑ      水性
Ｂｎ      ベンジル
Ｂｕ      ブチル（ｎＢｕ＝ｎ−ブチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル）
ＣＤＩ      カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮ      アセトニトリル
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン
Ｂｏｃ２Ｏ      ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＤＣＥ      １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤｉＢＡｌ−Ｈ      ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ      Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ      ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＩ      エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
Ｅｔｈｅｒ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＦＣ      フラッシュクロマトグラフィー
ｈ      時間
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ      塩酸
ＨＭＰＡ      ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２Ｏ      水
ＩＰＡ      イソプロパノール
Ｌ      リットル
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
Ｍｅ      メチル
ＭｅＩ      ヨードメタン
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｇ      ミリグラム
ｍｉｎ      分
ｍＬ      ミリリットル
ＭＳ      質量分析
ＭｓＣｌ      塩化メタンスルホニル
ＮａＨＣＯ３      炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＨ２ＯＨ      ヒドロキシアミン
Ｐｄ／Ｃ      炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２      水酸化パラジウム
ＰＧ      保護基
Ｐｈ      フェニル
Ｐｈ３Ｐ      トリフェニルホスフィン
Ｐｒｅｐ      分取
Ｒｆ      フロント比
ＲＰ      逆相
Ｒｔ      保持時間
ＲＴ      室温
ＳＦＣ      超臨界流体クロマトグラフィー
ＳｉＯ２      シリカゲル
ＳＯＣｌ２      塩化チオニル
Ｔ３Ｐ（登録商標）      プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ      ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ      トルエンスルホニルクロリド
ＴｓＯＨ      トルエンスルホン酸
【０２４４】
本発明の化合物は、本明細書に提供される例およびスキームに照らして、当業者に公知の手順を使用して一般に利用可能な化合物から調製される。
【０２４５】
本文書の範囲内で、文脈がそうでないことを示さない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成成分ではない容易に除去可能な基のみが、「保護基」と示される。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙ．  ２００５．  ４１６２７  ｐｐ．  （ＵＲＬ：  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅ−ｏｆ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｃｏｍ  （Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｖｅｒｓｉｏｎ，  ４８  Ｖｏｌｕｍｅｓ））；Ｊ．  Ｆ．  Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３などの標準参考書、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９、”Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；  Ｖｏｌｕｍｅ  ３  （ｅｄｉｔｏｒｓ：  Ｅ．  Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”  （Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），  Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １５／Ｉ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．  Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，  ”Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”  （Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，  ”Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：  Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”  （Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：  Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４に記載されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によって、または代替的に生理条件下で（例えば、酵素開裂によって）、それらが容易に除去され得る（すなわち、望まない２次反応が生じない）ことである。
【０２４６】
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体公知の方法で調製され得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、化合物を、好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などの金属化合物により、対応する水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物、例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムにより、対応するカルシウム化合物により、またはアンモニアもしくは好適な有機アミンにより処理することによって形成でき、化学量論量またはわずかにのみ過剰量の塩形成剤が好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば、化合物を酸または好適なアニオン交換試薬で処理することによって、得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の分子内塩は、例えば、酸付加塩などの塩の、例えば弱塩基による、またはイオン交換体による処理による等電点への中和によって形成され得る。
【０２４７】
塩は、慣用の方法で、遊離化合物に変換でき；金属およびアンモニウム塩は、例えば、好適な酸による処理によって、および酸付加塩は、例えば、好適な塩基性薬剤による処理によって変換できる。
【０２４８】
本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、それ自体公知の方法で、個々の異性体に分離することができ；ジアステレオマーは、例えば、多相性溶媒混合物間での分割、再結晶化および／または例えばシリカゲル上での、もしくは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによるクロマトグラフィー分離によって分離でき、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬による塩の形成、および例えば、分別結晶化によって、もしくは光学活性カラム材料でのクロマトグラフィーによって、そのようにして得ることができるジアステレオマー混合物の分離によって分離できる。
【０２４９】
中間体および最終生成物は、例えば、クロマトグラフィー法、分布法、（再）結晶化および同様のものを使用して、標準方法に従って仕上げ処理および／または精製することができる。
【実施例】
【０２５０】
本発明は、以下の例によってさらに例示され、これは、限定として解釈されるべきではない。実施例全体を通して使用されるアッセイは、当技術分野において十分に確立されており、これらのアッセイの有効性の実証は、一般に、対象における有効性を予測すると考えられる。
【０２５１】
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび例を参照して、当業者に公知の有機合成法によって生成できる。式（Ｉ）の化合物の合成のための一般方法が、以下のスキームＩ〜ＩＩＩに提供される。
【０２５２】
スキームＩ．式（Ｉ）の化合物の合成のための一般方法
【化１９】
2022500406.tif 000021
【０２５３】
スキームＩは、本明細書に記載の中間体から多くの式（Ｉ）の化合物を合成する一般方法を示す。二環式中間体（例えば、中間体Ｉ−１）は、とりわけＬが、−ＣＨ２−を通して結合している場合、Ｎ−アルキル化して、目的のＷ−Ｌ−部分に結合させることができる。Ｗ−Ｌ−Ｘは、そのような反応に好適なアルキル化剤を表し、Ｘは、ハロ（好ましくは、ＢｒもしくはＩ）などの脱離基、またはメシレート、トシレートもしくはトリフレートなどのスルホネート脱離基である。Ｗ−Ｌ−部分は、当然のことながら、式（Ｉ）の生成物においてさらに修飾されてもよい、好ましくは保護形態の、ヒドロキシル基またはアミン基などの官能基を含有していてもよく、これは、当技術分野で周知の方法を使用して、脱保護され、さらに誘導体化されてもよい。
【０２５４】
Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチルなどの単純アルキルエステルであってもよく；Ｗ−Ｌ−がエステルを含有する場合、Ｒは、ベンジルなどの、Ｗ−Ｌ−のものから容易に識別され得る異なるエステルであってもよく、そのため、Ｒは、スキームＩのカップリング反応のために選択的に加水分解されてもよい。この例の一部において、Ｒは、おそらくは偶発的な水分または水酸化物の存在に起因して、アルキル化反応条件下で加水分解するエステルであり；他の例においては、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムおよび水の添加などの別の加水分解ステップが使用される。次いで、得られる遊離カルボキシレート化合物は、当技術分野で周知の標準的なアミド結合形成条件および試薬を使用して、所望のＣｙ基を含有する好適なアミンに容易にカップリングされる。これは、当技術分野で公知であり、添付の例によって例示される通り、カルボキシレートの直接アミド化であり得、またはカルボン酸を活性化中間体（塩化アシル、アシル無水物など）に変換することによって達成され得る。
【０２５５】
スキームＩＩ．式（Ｉ）の化合物の代替的調製
【化２０】
2022500406.tif 000022
【０２５６】
スキームＩＩは、以下の実施例５１によって例示される式Ｉの化合物の代替的合成を示す。この合成スキームは、本明細書に記載の通り作製される中間体（例えば、以下のＩ−１７参照）で開始し、アミンを使用して、ラクトンを開環することによって目的のＷ−Ｌ−部分を導入する。示される第１の中間体は、遊離１級ヒドロキシル基を含有し、これは、脱離基（例ではＣｌだが、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートを代わりに使用できる）に容易に変換される。塩基性条件（例えば、ＮａＨ）下で、脱離基は、容易に位置を変えて、所望のＷ−Ｌ−基が結合した新しい６員環を形成する。スキームＩについて、導入されるＷ−Ｌ−部分は、必要に応じて保護形態の官能基を含有してもよく、これは、所望の場合、続いて修飾されてもよい。例えば、実施例５１は、Ｗ−Ｌ−基にチオエーテルを有し、硫黄原子は酸化されて、所望のスルホンをもたらす。
【０２５７】
スキームＩＩＩ．式Ｉの化合物のさらなる合成経路。
【化２１】
2022500406.tif 000023
【０２５８】
スキームＩＩＩは、その合成が本明細書に記載（例えば、実施例９１）のカルボキシ−ピリドン誘導体で開始する、式（Ｉ）の化合物を作製するなお別の方法を提供する。出発材料は、本明細書に記載（例えば、Ｉ−１７Ｃ）の通り作製され、従来の方法によって、ヒドロキシエチル置換アミン誘導体にカップリングされ、アミン窒素が、所望のＷ−Ｌ−部分に結合する。カップリングが行われた後、遊離ヒドロキシルは、Ｃｌまたはメシレートなどの脱離基に変換され、次いで、塩基性条件下、ピリドン環窒素上に環化され；あるいは、カップリングは、典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（例えば、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤによる処理）下で達成され得る。ここでやはり、Ｗ−Ｌ−部分は、必要に応じて保護形態の官能基を含有していてもよく、これは、続いて、Ｗ−Ｌ−部分をさらに修飾または誘導体化するために使用されて、所望の標的化合物がもたらされ得る。
【０２５９】
当業者であれば、以下の実施例によって例示されるさらなる拡張、修正および変形と共にこれらの方法を使用して、種々の式Ｉの化合物を容易に調製できる。
重要な中間体の調製
中間体１
ブチル１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
【化２２】
2022500406.tif 000024
【０２６０】
ブチル６−（ジブトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（Ｉ−１Ｂ）。ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の６−（ジメトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−１Ａ）（５ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４４６ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で終夜撹拌し、その後、これをＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。Ｉ−１Ｂを、暗赤色油状物として、ならびにＢｕ／ＢｕおよびＭｅ／Ｂｕアセタールの混合物として、単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋１）ＯＢｕ／ＯＭｅ、３５４（Ｍ＋１）ＯＢｕ／ＯＢｕ。
【０２６１】
ブチル６−ホルミル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（Ｉ−１Ｃ）。Ｉ−１Ｂ（８．２９ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２００ｍＬ）に溶解した。酸性溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＲＴで５時間撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮した。暗色残渣を、ＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｉ−１Ｃを暗褐色泡状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２４  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９５  −  １．０３  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．４８  （ｄｑ，  Ｊ＝１５．０１，  ７．４３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．７３  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．４２  （ｔ，  Ｊ＝６．６５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４４  （ｂｒ．  ｓ．，１  Ｈ）  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９．９０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０２６２】
５−（ブトキシカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−１Ｄ）。ｔ−ＢｕＯＨ（８５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（８５ｍＬ）中Ｉ−１Ｃ（３．５３ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、２−メチル−２−ブテン（５０．３ｍＬ、４７４ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（３．２７ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２（２．１４５ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応混合物をＣＨＣｌ３および２Ｍ  ＨＣｌで希釈した。相を分離し、水性層をＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。黄褐色固体を、Ｅｔ２Ｏおよびヘプタンで摩砕した。得られた沈殿物を、真空濾過により収集し、フリットで乾燥した。Ｉ−１Ｄを、黄褐色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４０  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．３８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．４０  （ｄｑ，  Ｊ＝１４．９１，  ７．４０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．５９  −  １．６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２０  （ｔ，  Ｊ＝６．５０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．００（ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝７．２４  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０２６３】
ブチル６−（（２−クロロエチル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（Ｉ−１Ｅ）。ＤＣＭ（７５ｍＬ）中Ｉ−１Ｄ（１．４７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．１４６ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＳＣｌ（１．５７１ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、ＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（０．９４２ｍＬ、１２．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を、２．５時間の経過にわたってＲＴに加温した。反応を０℃に冷却し、２−クロロエタンアミンＨＣｌ（２．８５ｇ、２４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（５．３７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。塩基を添加すると、黄色混合物は極端に暗色になった。終夜撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥有機層を、減圧下で濃縮した。Ｉ−１Ｅを、暗色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋１）。
【０２６４】
ブチル１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（Ｉ−１）。ＡＣＮ（５１．０ｍＬ）中Ｉ−１Ｅ（０．７６７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．２２７ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｍ  ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥有機層を、減圧下で濃縮した。表題化合物（Ｉ−１）を、暗色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６５  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．３８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．４６  （ｄｑ，  Ｊ＝１５．０３，  ７．４３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．６９  −  １．７９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６３  −  ３．７３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２９  −  ４．３７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ６．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝７．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝７．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
中間体２
（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化２３】
2022500406.tif 000025
【０２６５】
ベンジル２−（シクロプロピルスルホニル）アセテート（Ｉ−２Ｂ）。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（５．７９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のスラリーに、２−ブロモ酢酸ベンジル（５．９７ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌し、その後、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで希釈した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｉ−２Ｂ（９．３７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、９８％収率）を明黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０２  −  １．０９  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．２４  −  １．３１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．６７  −  ２．７６  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．０３  −  ４．０９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．２６  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．３４  −  ７．４４  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【０２６６】
ベンジル１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−２Ｃ）。ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中Ｉ−２Ｂ（９．３７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．１８ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）、続いて１，２−ジブロモエタン（３．８１ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌し、その後、これをＲＴに冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。得られた不溶物を濾別した。濾液を水で洗浄した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。油状物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＤＣＭ／ヘプタン）によって精製して、Ｉ−２Ｃを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９５  −  １．０１  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．２０  −  １．２５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６３  −  １．６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７２  −  １．７８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．００  （ｔｔ，  Ｊ＝８．０９，  ４．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．２２  −  ５．２６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．３２  −  ７．４１  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【０２６７】
（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−２Ｄ）。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中Ｉ−２Ｃ（６．５３ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１１．６５ｍＬ、２３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を、ＲＴで終夜撹拌した。反応を、反応混合物の２Ｍ  ＨＣｌ／氷混合物への添加によってクエンチした。二相混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。無色油状物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｉ−２Ｄを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  １７７  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０１  −  １．１０  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．２３  −  １．２９  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４７  −  １．５２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．５０  −  ２．５９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９２  （ｄ，  Ｊ＝６．１１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０２６８】
（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２）。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中Ｉ−２Ｄ（３．７ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．３３ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．８００ｍＬ、２３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応の色が無色から黄色になった。４５分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥有機層を濃縮して、表題化合物（Ｉ−２）を、コハク色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０６  −  １．１３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．１８  −  １．２３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．２３  −  １．２９  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６１  −  １．６７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．５０  −  ２．５９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．０９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．５４  （ｓ，  ２  Ｈ）．
中間体３
（１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化２４】
2022500406.tif 000026
【０２６９】
エチル２−（（４−オキソブタン−２−イル）チオ）アセテート（Ｉ−３Ｂ）。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中Ｉ−３Ａ（０．９０９ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（１．１６０ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）、続いてクロトンアルデヒドシス＆トランス（０．６８９ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＲＴで約１時間撹拌した。反応をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｉ−３Ｂを無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  １９１  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．２５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．９４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．６３  （ｄｔ，  Ｊ＝７．２５，  １．５８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．７６  （ｄｑｕｉｎ，  Ｊ＝６．４６，  １．７３，  １．７３，  １．７３，  １．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．２７  −  ３．３０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．４７  （ｄ，  Ｊ＝６．９４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．１５  −  ４．２５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ９．７５  −  ９．７８  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０２７０】
エチル２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）チオ）アセテート（Ｉ−３Ｃ）。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中Ｉ−３Ｂ（１．４７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＢＨ４（０．１４６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで約１．５時間撹拌し、その後、これを０℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。水性混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｉ−３Ｃを無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋１）。
【０２７１】
エチル２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）チオ）アセテート（Ｉ−３Ｄ）。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中Ｉ−３Ｃ（１．３５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．９５６ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳＣｌ（１．１６４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで撹拌した。反応が完了したら、これをＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｉ−３Ｄを無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋１）。
【０２７２】
エチル２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）スルホニル）アセテート（Ｉ−３Ｅ）。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中Ｉ−３Ｄ（２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．９２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで終夜撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｉ−３Ｅを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３９  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．０７  （ｓ，  ６  Ｈ）  ０．９０  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．３３  （ｔ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．４５  （ｄ，  Ｊ＝６．９０  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．７０  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１４．０２，  ９．３８，  ４．７６，  ４．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．２５  −  ２．３６  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．５９  −  ３．６９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．７３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１０．４２，  ８．６６，  ４．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．８３  （ｄｔ，  Ｊ＝１０．４８，  ５．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．９８  （ｔｄ，  Ｊ＝１４．０４，  ５．９２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．２８  （ｑ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０２７３】
エチル１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−３Ｆ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３Ｅから調製した。Ｉ−３Ｆを暗橙色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋１）。
【０２７４】
（１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−３Ｇ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３Ｆから調製した。Ｉ−３Ｇを無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２３  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．０８  （ｓ，  ６  Ｈ）  ０．９０  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．０５  （ｔｄ，  Ｊ＝５．０９，  １．４７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．５０  （ｔｄ，  Ｊ＝５．２８，  １．９６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．５８  −  １．６４  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．３７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８０，  ５．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．６３  （ｔ，  Ｊ＝５．７２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６２  −  ３．７３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．８３  （ｄｔ，  Ｊ＝１０．２７，  ５．０９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝５．４８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０２７５】
（１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−３）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３Ｇから調製した。Ｉ−３を橙色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋１）。
中間体４
（１−（（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化２５】
2022500406.tif 000027
【０２７６】
ブチル１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン−１−スルホネート（Ｉ−４Ｂ）。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中Ｉ−４Ａ（４．２８ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。温度を−７５℃未満に維持しながら、ｎＢｕＬｉ（１３．４６ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、黄色溶液を約１５分間撹拌した。塩化ベンジルオキシメチル（４．６８ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜ＲＴに加温した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。油性残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（Ｉ−４Ｂ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９９  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．８６  −  ０．９２  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．０８  −  １．１３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．３７  （ｄｑ，  Ｊ＝１５．００，  ７．４４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．４６  −  １．５１  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６１  −  １．７１  （ｍ，２  Ｈ）  ３．７９  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．２３  （ｔ，  Ｊ＝６．６０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．５５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．２６  −  ７．３８  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【０２７７】
１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン−１−スルホン酸（Ｉ−４Ｃ）。ＤＭＥ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中Ｉ−４Ｂ（６．１４ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオシアン酸カリウム（２．１ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜還流撹拌し、その後、これをＲＴに冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水性層を減圧下で濃縮して、Ｉ−４Ｃを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４３  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５７  −  ０．６１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．７８  −  ０．８３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．４５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．２１  −  ７．３６  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【０２７８】
１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド（Ｉ−４Ｄ）。ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中Ｉ−４Ｃ（５．７ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（５５ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流撹拌した。約４５分後、反応混合物は均一になり、これを減圧下で濃縮した。黄色残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｉ−４Ｄを橙色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３７  −  １．４３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７６  −  １．８２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．６１  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．２７  −  ７．４０  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【０２７９】
（（（１−ヒドロスルホニルシクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼンナトリウム塩（Ｉ−４Ｅ）。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中亜硫酸ナトリウム（３．４８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４．６４ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で約４５分間撹拌し、その後、Ｉ−４Ｄ（７．２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜５０℃で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。黄褐色残渣をＭｅＯＨで摩砕した。不溶物を濾別し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。Ｉ−４Ｅを、黄褐色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７７  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．５４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ０．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．４９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．６２  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．４４  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝１．９１  Ｈｚ，  ５  Ｈ）．
【０２８０】
エチル２−（（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）アセテート（Ｉ−４Ｆ）。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中Ｉ−４Ｅ（６．６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のスラリーにブロモ酢酸エチル（２．９６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏで希釈した。不溶物を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｉ−４Ｆを橙色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１３  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９８  −  １．０３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝１．００  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．５７  −  １．６３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７８  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．２０  −  ４．２７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ）  ４．５７  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．２７  −  ７．４０  （ｍ，  ５  Ｈ）
【０２８１】
エチル１−（（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−４Ｇ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４Ｆから調製した。Ｉ−４Ｇを、明黄色油状物として単離した。ＬＣＭＳ    ｍ／ｚ：  ３３９  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １．０５  −  １．１０  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．１９  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．５７  −  １．６３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７１  −  １．７７  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７８  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）３．７１  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．１１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．４８  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．２６  −  ７．３８  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【０２８２】
（１−（（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−４Ｈ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４Ｇから調製した。Ｉ−４Ｈを無色油状物として単離し、これを、終夜真空で固化した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９７  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９５  −  １．０１  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．０５  −  １．１１  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４８  −  １．５５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６２  −  １．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．４７  （ｔ，  Ｊ＝５．６５  Ｈｚ，  １  Ｈ）３．７５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝５．６７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．５６  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．２９  −  ７．４３  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【０２８３】
（１−（（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４Ｇから調製した。Ｉ−４を橙色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０６  −  １．１３  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．５７  −  １．６６  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．００  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．７５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．５１  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．５３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．２７  −  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ）．
中間体５
（１−（（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化２６】
2022500406.tif 000028
【０２８４】
（（（１−（（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（Ｉ−５Ｂ）。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）／ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中Ｉ−４（０．３１５ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（０．１９２ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃に加熱した。７２時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。不溶物を、セライトのパッドを通して濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｉ−５Ｂを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９９  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０１  −  １．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．０７  −  １．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．５４  −  １．６３  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．７９  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．５３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．５８  （ｄ，  Ｊ＝４８．８６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．２７  −  ７．３９  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【０２８５】
（１−（（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−５Ｃ）。ＡｃＯＨ中Ｉ−５Ｂ（０．１６６ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５．９２ｍｇ、５．５６μｍｏｌ）を添加した。雰囲気をＨ２に交換した。反応の完了後、混合物をＡｃｒｏｓフィルターディスクを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｉ−５Ｃをオフホワイト色半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋１）。
【０２８６】
（１−（（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−５）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５Ｃから調製した。Ｉ−５を、黄色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋１）。
中間体６
（１−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化２７】
2022500406.tif 000029
【０２８７】
（（（１−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（Ｉ−６Ａ）。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中Ｉ−４Ｈ（０．２５ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、０．０３７ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（０．０５３ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｉ−６Ａを、黄色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１１  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９８  −  １．０２  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．０６  −  １．１１  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４８  −  １．５２  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．５３  −  １．５７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．７２  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．８３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．５５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．３０  −  ７．４０  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【０２８８】
（１−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−６Ｂ）を、Ｉ−５Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−６Ａから調製した。Ｉ−６Ｂを、黄色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋１）。
【０２８９】
（１−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−６）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−６Ｂから調製した。Ｉ−６を、褐色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２９９、（Ｍ＋１）。
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２８】
2022500406.tif 000030
【０２９０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（Ｉ−７Ｂ）。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中Ｉ−７Ａ（５ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。冷却溶液に塩化オキサリル（３．２６ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの液滴を添加すると、直ちに激しく泡立った。反応混合物を、ゆっくりＲＴに加温した。反応が完了したら、混合物を０℃に冷却し、アルミニウム箔で覆った。ＤＭＡＰ（０．３０４ｇ、２．４８５ｍｍｏｌ）、続いて２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−オレイン酸ナトリウム（５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間４５分後、反応を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。相を分離し、有機層をセライトのプラグを通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（Ｉ−７Ｂ）を暗色粘性油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋１）。
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−７Ｃ）。Ｉ−７Ｂ（７．７１ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を、１５０Ｗランプからの照射化で撹拌した。１時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、水（５０．０ｍＬ）で希釈した。フラスコを０℃に冷却し、三塩化ルテニウム（０．０２６ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（３１．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。不溶物を濾別し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすいだ。二相濾液を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をセライト上に乾燥ローディングし、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（Ｉ−７Ｃ）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９９  （Ｍ＋１），  ２４３  （Ｍ−５５）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４５  （ｓ，  ９  Ｈ）  ４．１６  −  ４．２３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ４．４１  −  ４．５３  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．５８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．６５，  ４．７２，  １．１２  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．９６  −  ８．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．０９  −  ８．１４  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．６９  −  ８．７６  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０２９２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−スルフィン酸ナトリウム（Ｉ−７Ｄ）。ＴＨＦ（４５ｍＬ）中Ｉ−７Ｃ（２．８４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンチオールナトリウム（２．４０２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間撹拌した後、さらなるエタンチオールナトリウム（２．４０２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応が完了したら、混合物をヘプタンで希釈し、得られた混合物を濾過した。べたつく濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄した。半固体をＥｔＯＨに溶解し、真空中で濃縮した。表題化合物（Ｉ−７Ｄ）をオフホワイト色固体として単離し、さらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  １６６  （Ｍ−５５）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ  １．４０  −  １．４９  （ｍ，  ９  Ｈ）  ３．１２  −  ３．２３  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．０３  （ｄ，  Ｊ＝４．５５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．０５  −  ４．１４  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−７Ｅ）。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中Ｉ−７Ｄ（４．５４ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル２−ブロモアセテート（１．７２３ｍＬ、１５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後、これをＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏで希釈した。相を分離し、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからＤＣＭからアセトンへの溶出）によって精製して、表題化合物（Ｉ−７Ｅ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ−５５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３４  （ｔ，  Ｊ＝１．００  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．４５  （ｓ，  ９  Ｈ）  ３．９５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．１６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．２５  −  ４．３５  （ｍ，  ６  Ｈ）．
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−７Ｆ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−７Ｅから調製した。表題化合物を黄色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．４４  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．６３  −  １．６９  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７８  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．１４  −  ４．２０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２０  −  ４．２６（ｍ，  ２  Ｈ）  ４．３８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．４４，  ６．１６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．４６  −  ４．５５  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−７Ｇ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−７Ｆから調製した。Ｉ−７Ｇを無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３６  （Ｍ−５５）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９８  −  １．０３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４４  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．４８  −  １．５４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．４３  （ｔ，  Ｊ＝４．９４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．８６  （ｄ，  Ｊ＝４．９４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．０８  −４．１５  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．２２  −  ４．３０  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．３０  −  ４．３６  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−７）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−７Ｇから調製した。Ｉ−７を、黄色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋２３）、３１４（Ｍ−５５）。
中間体８
（１−（シクロペンチルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化２９】
2022500406.tif 000031
【０２９７】
エチル２−（シクロペンチルチオ）アセテート（Ｉ−８Ｂ）。アセトン（８０ｍＬ）中Ｉ−８Ａ（３．０８ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化シクロペンチル（２．９５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応をＲＴに冷却し、濾過して過剰の基剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。相を分離し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（３×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。表題化合物（Ｉ−８Ｂ）を、無色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２５  −  １．３１  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．４６  −  １．６３  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．６７  −  １．８９  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．９６  −  ２．０９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．１９  −  ３．２８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．１５  −４．２２  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０２９８】
エチル２−（シクロペンチルスルホニル）アセテート（Ｉ−８Ｃ）。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中Ｉ−８Ｂ（３．９７ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（２５．９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）および触媒量のＨ２Ｏを添加した。得られたスラリーをＲＴで終夜撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏに溶解した。相を分離し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＤＣＭ／ヘプタン）によって精製して、Ｉ−８Ｃを明黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３０  −  １．３６  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．６４  −  １．７５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７９  −  １．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０２  −  ２．１７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．７８  −  ３．８８  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．９４  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．２４−  ４．３２  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０２９９】
エチル１−（シクロペンチルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−８Ｄ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−８Ｂから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋１）。
【０３００】
（１−（シクロペンチルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−８Ｅ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−８Ｄから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９８  −  １．０４  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４８  −  １．５３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６３  −  １．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７７  −  １．８７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０５  −  ２．１２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．５５  （ｔ，  Ｊ＝５．３８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７７  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝８．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝４．８４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０３０１】
（１−（シクロペンチルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−８）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−８Ｅから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１５  −  １．２１  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６１  −  １．６８  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．７７  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０５  −  ２．１１  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．０７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６８  ｑｕｉｎ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．５３  （ｓ，  ２  Ｈ）．
中間体９
（１−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化３０】
2022500406.tif 000032
【０３０２】
エチル２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）チオ）アセテート（Ｉ−９Ｂ）。アセトン（５０ｍＬ）中Ｉ−９Ａ（１．４２９ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４５６ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）、（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．７４ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．３５５ｇ、２．３６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で撹拌した。反応が完了したら、混合物をＲＴに冷却し、濾過して不溶物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。相を分離し、有機層を水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｉ−９Ｂを無色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．０６  （ｓ，  ６  Ｈ）  ０．９０  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．８２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝１．００  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．７２  （ｔ，  Ｊ＝７．２４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．２２（ｓ，  ２  Ｈ）  ３．７０  （ｔ，  Ｊ＝６．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．１０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０３０３】
エチル２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）スルホニル）アセテート（Ｉ−９Ｃ）。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中Ｉ−９Ｂ（３．６８ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（５．６４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．０７  （ｓ，  １  Ｈ）  ０．９１  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．１０，  ５．７５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．３４  −  ３．４１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７６（ｔ，  Ｊ＝５．８０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．９７  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．２９  （ｑ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０３０４】
エチル１−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−９Ｄ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−９Ｃから調製した。表題化合物を、無色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．０６  （ｓ，  ６  Ｈ）  ０．８９  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．３１  （ｔ，  Ｊ＝６．８７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．６０  −  １．６６  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７３  −  １．８０  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．９９  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ）  ３．４７  −  ３．５６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７３  （ｔ，  Ｊ＝５．８０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．２０  −  ４．３１  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０３０５】
（１−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−９Ｅ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−９Ｄから調製した。表題化合物を、無色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．０６  （ｓ，  ６  Ｈ）  ０．８９  （ｓ，  ９  Ｈ）  ０．９９  −  １．０５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４６  −  １．５２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０１  −  ２．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．４８  （ｔ，  Ｊ＝５．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．２３  −  ３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７３  （ｔ，  Ｊ＝５．８４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．８９  （ｄ，  Ｊ＝５．７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０３０６】
（１−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−９）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−９Ｅから調製した。表題化合物を、橙色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．０４  −  ０．１０  （ｍ，  ６  Ｈ）  ０．８８  −  ０．９２  （ｍ，  ９  Ｈ）  １．１８  −  １．２４  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６２  −  １．６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０４  −  ２．１３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０８  （ｓ，３  Ｈ）  ３．２２  −  ３．２９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７５  （ｔ，  Ｊ＝５．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．５４  （ｓ，  ２  Ｈ）．
中間体１０
（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化３１】
2022500406.tif 000033
【０３０７】
メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−１０Ｂ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１０Ａから調製した。表題化合物を、ワックス状固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４７  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．６０  −  １．６５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７８  −  １．８３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７９  （ｓ，  ３  Ｈ）．
【０３０８】
（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−１０Ｃ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１０Ｂから調製した。Ｉ−１０Ｃを、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０３  −  １．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４９  −  １．５１  （ｍ，  ９  Ｈ）  １．５５  −  １．６０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．８２  −  ２．８７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝５．９７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０３０９】
（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−１０）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１０Ｃから調製した。表題化合物を、コハク色ワックス状固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２３  −  １．２８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．５０  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．７１  −  １．７７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．５９  （ｓ，  ２  Ｈ）．
中間体１１
（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化３２】
2022500406.tif 000034
【０３１０】
エチル２−（オキセタン−３−イルスルホニル）アセテート（Ｉ−１１Ｂ）。アセトン（５０ｍＬ）中３−ヨードオキセタン（０．９５７ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２５４ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）およびエチル２−メルカプトアセテート（１．３１１ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを６０℃で終夜撹拌し、その後、これをＲＴに冷却し、濾過して、不溶物を除去した。濾過ケーキをアセトンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＨに溶解し、オキソン（１３．３７ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）およびおよそ０．３ｍＬの水で処理した。５時間後、混合物を濾過して、不溶物を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。油状残渣をＤＣＭに溶解し、水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。表題化合物を、無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０９  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３３  （ｔ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．９５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．２６  （ｑ，  Ｊ＝７．１６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．７３  −  ４．８３  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．６８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．９８  −  ５．０６  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０３１１】
エチル１−（オキセタン−３−イルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−１１Ｃ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１１Ｂから調製した。Ｉ−１１Ｃを、明黄色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３５，  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．１６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．６２  −  １．６９  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７７  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２２  （ｑ，  ＝７．１４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８３  −  ４．９１  （ｍ，  ３  Ｈ）５．０７  −  ５．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０３１２】
（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−１１Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１１Ｃから調製した。Ｉ−１１Ｄを無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  １９３  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９８  −  １．０４  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４８  −  １．５５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０２  （ｔ，  Ｊ＝４．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．８６  （ｄ，  Ｊ＝４．８９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．６８  −  ４．８０  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．８６  （ｔ，  Ｊ＝７．６０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．０１  −  ５．１０  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０３１３】
（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−１１）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１１Ｄから調製した。表題化合物を、明黄色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７１  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２０  −  １．２６  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６３  −  １．６９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．４８  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．６３  −  ４．７１  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．８９  （ｔ，  Ｊ＝７．７３  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ５．００  −  ５．０６  （ｍ，  ２  Ｈ）．
中間体１２
（１−（イソプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化３３】
2022500406.tif 000035
【０３１４】
メチル１−（イソプロピルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−１２Ｂ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１２Ａから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋１）。
【０３１５】
（１−（イソプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−１２Ｃ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１２Ｂから調製した。Ｉ−１２Ｃを、オフホワイト色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  １７９  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９９  −  １．０４  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．９０  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  １．４７  −  １．５２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．４７  （ｔ，  Ｊ＝５．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．５６  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．７３，６．８５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．８７  （ｄ，  Ｊ＝５．６２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０３１６】
（１−（イソプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−１２）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１２Ｃから調製した。表題化合物を、暗色粘性油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５７  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１７  −  １．２３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８０  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  １．６３  −  １．６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．４６  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．６３，  ６．８０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ４．５３  （ｓ，  ２  Ｈ）．
中間体１３
（１−（エチルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化３４】
2022500406.tif 000036
【０３１７】
エチル２−（エチルスルホニル）アセテート（Ｉ−１３Ｂ）。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中Ｉ−１３Ａ（３．００ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１滴）を添加した。得られた溶液を、終夜還流させた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、オキソン（３５．７ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了したら、混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｉ−１３Ｂを無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  １８１  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３３  （ｔ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．４５  （ｔ，  Ｊ＝７．４８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．２９  （ｑ，  Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．９５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．２８  （ｑ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０３１８】
エチル１−（エチルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−１３Ｃ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１３Ｂから調製した。Ｉ−１３Ｃを無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０７  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２９  −  １．３４  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．４１  （ｔ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．６３  −  １．６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７６  −  １．８１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．４７  （ｑ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．２２  −  ４．３０  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０３１９】
（１−（エチルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−１３Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１３Ｃから調製した。Ｉ−１３Ｄを無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  １６５  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．００  −  １．０５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４２  （ｔ，  Ｊ＝７．５１  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．４８  −  １．５３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．４５  （ｔ，  Ｊ＝５．６５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．２２  （ｑ，  Ｊ＝７．５０  Ｈｚ，２  Ｈ）  ３．９０  （ｄ，  Ｊ＝５．６７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０３２０】
（１−（エチルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−１３）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１３Ｄから調製した。表題化合物を、暗色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４３  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１８  −  １．２３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４３  （ｔ，  Ｊ＝７．４８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．６３  −  １．６７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．１９  （ｑ，  Ｊ＝７．４８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．５３（ｓ，  ２  Ｈ）．
中間体１４
（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化３５】
2022500406.tif 000037
【０３２１】
メチル１−（メチルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−１４Ｂ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１４Ａから調製した。Ｉ−１４Ｂを、明黄色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６５  −  １．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７９  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．２０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．８１  （ｓ，  ３  Ｈ）．
【０３２２】
（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−１４Ｃ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１４Ｂから調製した。Ｉ−１４Ｃを無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  １５１  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０１  −  １．０８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４８  −  １．５４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．４８  （ｔ，  Ｊ＝５．４５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．０４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９２  （ｄ，  Ｊ＝５．５３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０３２３】
（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−１４）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１４Ｃから調製した。表題化合物を、黄褐色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２２  （ｔｄ，  Ｊ＝５．９７，  １．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．６５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝５．９２，  ５．２８，  １．４７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．０３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．０６  −  ３．１１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．５４（ｓ，  ２  Ｈ）．
中間体１５
（１−（メチルスルホニル）シクロブチル）メチルメタンスルホネート
【化３６】
2022500406.tif 000038
【０３２４】
エチル１−（メチルスルホニル）シクロブタンカルボキシレート（Ｉ−１５Ｂ）。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中Ｉ−１５Ａ（０．７９４ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６６３ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）のスラリーに、１，３−ジブロモプロパン（０．７３６ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で撹拌した。反応が完了したら、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。濾液をＥｔ２Ｏで希釈し、ブラインで洗浄した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＤＣＭ／ヘプタン）によって精製して、Ｉ−１５Ｂを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ：  ２０７  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３５  （ｔ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．９８  −  ２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．６０  −  ２．７２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．７７  −  ２．９０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．９６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．３２  （ｑ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０３２５】
（１−（メチルスルホニル）シクロブチル）メタノール（Ｉ−１５Ｃ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１５Ｂから調製した。Ｉ−１５Ｃを無色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．０１  −  ２．１８  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ２．６３  −  ２．７４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．８６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．１０  （ｓ，  ２  Ｈ）．
【０３２６】
（１−（メチルスルホニル）シクロブチル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−１５）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１５Ｃから調製した。Ｉ−１５を、黄褐色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．０５  −  ２．２４  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．７２  −  ２．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．８７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．１１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．６６  （ｓ，  ２  Ｈ）．
中間体１６
２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）エチルメタンスルホネート
【化３７】
2022500406.tif 000039
【０３２７】
２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（Ｉ−１６Ｂ）。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中Ｉ−１６Ａ（２．３６２ｍＬ、２４．９６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。冷却溶液に、ｎＢｕＬｉ（１０．９８ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて、ベンジル−２−ブロモエチルエーテル（３．９９ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を、ゆっくりＲＴに加温した。反応が完了したら、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機層を２Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。油性残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｉ−１６Ｂを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５５  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．７３  −  １．９０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０２  −  ２．１３  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．１４  −  ２．３９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．９４  −  ３．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．１１  −  ３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．５９  −  ３．７１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．４６  −  ４．５９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．２７  −  ７．４１  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【０３２８】
２−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（Ｉ−１６Ｃ）。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中Ｉ−１６Ｂ（２．１ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下で終夜激しく撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｉ−１６Ｃを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  １６５  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．７４  −  １．９２  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．９７  −  ２．２７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．３２  −  ２．４４  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９３  −  ３．０５  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．１１  −  ３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７２  −  ３．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０３２９】
２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）エチルメタンスルホネート）（Ｉ−１６）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１６Ｃから調製した。表題化合物を、金色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．３０，  ６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．０１  −  ２．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．２２  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．２７  −  ２．４７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．９６  −  ３．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．０５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．１０  −  ３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．３６  −  ４．４１  （ｍ，  ２  Ｈ）．
中間体１７
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
【化３８】
2022500406.tif 000040
【０３３０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１７Ｂ）。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．００ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（７．５１ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中４−クロロベンジルアミン（５．９６ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を、ＲＴで撹拌した。７２時間後、追加の４−クロロベンジルアミン（３ｍＬ）を添加し、さらに変換させた。反応混合物を０℃に冷却し、混合物に氷を直接添加した。濁った混合物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に調整した。得られた白色沈殿物を、真空濾過により収集した。濾過ケーキをＨ２Ｏおよびヘプタンで洗浄し、フリットで終夜乾燥した。Ｉ−１７Ｂを、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４３，  ０．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２９  −  ７．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．３５  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ）  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １０．１１  （ｔ，  Ｊ＝５．８７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １２．４８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０３３１】
５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−１７Ｃ）。ＳｅＯ２（２０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を投入した密封管に、Ｉ−１７Ｂ（３ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で７２時間撹拌し、その後、これをＲＴに冷却し、セライトのプラグおよびＮａ２ＳＯ４を通して濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体を得た。固体を、１５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、オキソン（１３．３３ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌し、その後、これを０℃に冷却し、混合物に氷を直接添加した。内容物をＨ２Ｏで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に調整した。得られた沈殿物を、真空濾過により収集した。Ｉ−１７Ｃを、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ４．４９  −  ４．５７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．２５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．５１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝７．２５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １０．１８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  １２．４０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０３３２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド（Ｉ−１７）。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中Ｉ−１７Ｃ（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５９４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジブロモエタン（０．３０９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を、ブライン（４×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｉ−１７を、黄褐色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ４．３７  （ｔ，  Ｊ＝４．７３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．６２  （ｄ，  Ｊ＝５．９９  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ４．６９  −  ４．７４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．３６  （ｓ，  ４  Ｈ）  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５７，０．９５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．５５  −  ８．５８  （ｍ，  １  Ｈ）  １０．４０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
中間体１８
２−（２−アミノエチル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
【化３９】
2022500406.tif 000041
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロプロピルスルホンアミド）エチル）カルバメート（Ｉ−１８Ｂ）。０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｉ−１８Ａ（１．８１５ｍＬ、１２．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．３９８ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（１．６７０ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＲＴに加温した。反応が完了したら、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。相を分離し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｉ−１８Ｂを、橙色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２４５（Ｍ−５５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２  −  １．４０  （ｍ，  ９  Ｈ）  ２．０２  −  ２．１１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．９４  （ｔ，  Ｊ＝５．６７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．９６  −  ３．０３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０５  −  ３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ）３．７０  −  ３．７５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．７８  −  ６．８７  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２０  （ｔ，  Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０３３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）カルバメート（Ｉ−１８Ｃ）。０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中Ｉ−１８Ｂ（２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、０．２９３ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、ＲＴに加温した。４日後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。Ｉ−１８Ｃを、明橙色油状物として単離し、さらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ    ｍ／ｚ：  ２６５  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３７  （ｓ，  ９  Ｈ）  ２．２０  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．０９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．０８  （ｑ，  Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．１２  −  ３．１８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．２０  （ｔ，  Ｊ＝６．６２  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ６．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０３３５】
２−（２−アミノエチル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（Ｉ−１８）。ジオキサン（５．３０ｍＬ）中Ｉ−１８Ｃ（１．４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた混合物を、ＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏおよびヘプタンで摩砕して、Ｉ−１８を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋１）。
中間体１９
（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタンアミン
【化４０】
2022500406.tif 000042
【０３３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）カルバメート（Ｉ−１９Ｂ）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中Ｉ−１９Ａ（０．３ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８４４ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．１３８ｍＬ、１．７７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび２Ｍ  ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（２×）で洗浄した。水性抽出物を、ＣＨＣｌ３（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｉ−１９Ｂをくり色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４２  −  １．４８  （ｍ，  ９  Ｈ）  ２．７８  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．１１，  ６．７５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．８６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．３６  （ｔ，  Ｊ＝６．４６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０２，５．６７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．９９  （ｔ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【０３３７】
（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタンアミン（Ｉ−１９）。ＤＣＭ（５ｍＬ）中Ｉ−１９Ｂ（０．４１７ｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉ−１９をくり色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋１）。
中間体２０
（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−２−イル）メタンアミン
【化４１】
2022500406.tif 000043
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−２−イル）メチル）カルバメート（Ｉ−２０Ｂ）を、Ｉ−１９Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２０Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４６  （ｓ，  ８  Ｈ）  １．５４  −  １．６０  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８３  −  １．９８  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．１７  −  ２．３０  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．８２  −  ２．９１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．２４  −  ３．４１  （ｍ，２  Ｈ）  ３．４６  −  ３．５９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ４．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０３３９】
（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−２−イル）メタンアミン（Ｉ−２０）を、Ｉ−１９Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２０Ｂから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋１）。
中間体２１
（１−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化４２】
2022500406.tif 000044
【０３４０】
２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル１−フルオロシクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−２１Ａ）を、Ｉ−７Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、１−フルオロシクロプロパンカルボン酸から調製した。Ｉ−２１Ａを暗色残渣として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２１４．２（Ｍ＋１）。
【０３４１】
２−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）ピリジン（Ｉ−２１Ｂ）を、Ｉ−７Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２１Ａから調製した。Ｉ−２１Ｂを白色固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０２．２（Ｍ＋１）。
【０３４２】
１−フルオロシクロプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム（Ｉ−２１Ｃ）。エタンチオール（３．９７ｍｌ、５３．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、１．０７３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９．８ｍＬ）中撹拌懸濁液にゆっくり加えた。５分後、Ｉ−２１Ｂ（１．８ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．９ｍＬ）中溶液を加えた。混合物をＲＴに次いで５０℃に加温した。２時間後、反応混合物をイオン交換水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ６にした。２相混合物を真空で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中で懸濁させ、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、真空乾固して、Ｉ−２１Ｃを灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ  ０．８５  −  １．１７  （ｍ，  ４  Ｈ）．
【０３４３】
ベンジル２−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）アセテート（Ｉ−２１Ｄ）。ベンジル２−ブロモアセテート（１．０８４ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＩ−２１Ｃ（１．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．８４ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。３時間後、反応内容物をイオン交換水およびＤＣＭで希釈し、層を分離した。水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製残渣をＳｉＯ２（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、Ｉ−２１Ｄを透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３３  −  １．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４８  −  １．６６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝０．６４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．２５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．２７  −  ７．５０  （ｍ，  ５  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１  （Ｍ＋１）．
【０３４４】
ベンジル１−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−２１Ｅ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２１Ｄから調製した。表題化合物を透明油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１９  −  １．４５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．５９  −  １．７１  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７１  −  １．８５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．８８  −  ２．０４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．２１  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．３１  −  ７．５５  （ｍ，  ５  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．１  （Ｍ＋１）．
【０３４５】
（１−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−２１Ｆ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２１Ｅから調製した。Ｉ−２１Ｆを透明油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ１９５．１（Ｍ＋１）。
【０３４６】
（１−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２１）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２１Ｆから調製した。Ｉ−２１を透明油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２７３．１（Ｍ＋１）。
中間体２２
（１−（シクロブチルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化４３】
2022500406.tif 000045
【０３４７】
エチル２−（シクロブチルチオ）アセテート（Ｉ−２２Ａ）。マイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１４．８ｍＬ）、エチル２−メルカプトアセテート（８９０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０７５ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１９６ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）およびブロモシクロブタン（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、混合物を９０℃で３日かけて、次いでマイクロ波照射下１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｉ−２２Ａをオレンジ色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２６  （ｔｄ，  Ｊ＝７．１３，  ２．６２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．８４  −  ２．１０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．２５  −  ２．４２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．５０  −  ３．６３  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．１５  （ｑｄ，  Ｊ＝７．１３，  ２．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  １７５．１  （Ｍ＋１）．
【０３４８】
エチル２−（シクロブチルスルホニル）アセテート（Ｉ−２２Ｂ）。オキソン（３．４１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＩ−２２Ａ（０．６４５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４．８ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を終夜撹拌し、この間オレンジ色懸濁液から淡黄色懸濁液に変色した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物（Ｉ−２２Ｂ）を得、これは残留したＤＭＦを含んでおり、さらには精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０７．１（Ｍ＋１）。
【０３４９】
エチル１−（シクロブチルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−２２Ｃ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２２Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２４  −  １．３６  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．４９  −  １．６３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７０  −  １．８０  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．８７  −  ２．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．１８  −  ２．３７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．４８  −  ２．７１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２３  （ｑ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．３９  −  ４．５９  （ｍ，  １  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．２  （Ｍ＋１）．
【０３５０】
（１−（シクロブチルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−２２Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２２Ｃから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ１９１．１（Ｍ＋１）。
【０３５１】
（１−（シクロブチルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２２）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２２Ｄから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２６９．２（Ｍ＋１）。
中間体２３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2022500406.tif 000046
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２３Ａ）。２つのマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１４．８ｍＬ）、エチル２−メルカプトアセテート（１．７６３ｍＬ、１５．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５５３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１．０５７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をそれぞれ入れた。１つのバイアルに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、他方に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中１００℃で６０分間撹拌した。反応混合物を合わせ、水中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してＩ−２３Ａを得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ２９０．３（Ｍ＋１）。
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２３Ｂ）を、Ｉ−２２Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２３Ａから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ３２３．３（Ｍ＋１）。
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２３Ｃ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２３Ｂから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２９２．１（Ｍ−ｔＢｕ＋１）。
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２３Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２３Ｃから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２５０．１（Ｍ−ｔＢｕ＋１）。
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２３）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２３Ｄから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ３８４．２（Ｍ＋１）、３２８．１（Ｍ−ｔＢｕ＋１）。
中間体２４
（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化４５】
2022500406.tif 000047
【０３５７】
エチル２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）チオ）アセテート（Ｉ−２４Ａ）。マイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１４．８ｍＬ）、エチル２−メルカプトアセテート（０．６４５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８４９ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１５５ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロブタン（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、マイクロ波中１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してＩ−２４Ａを得、これをさらには精製せずに使用した。
【０３５８】
エチル２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）アセテート（Ｉ−２４Ｂ）を、Ｉ−２２Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２４Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２４  −  １．４２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．８３  −  ３．０４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０４  −  ３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．９５  −  ４．０９  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．１７  −  ４．３９  （ｍ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳによるイオン化なし。
【０３５９】
エチル１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−２４Ｃ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２４Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１４  −  １．３９  （ｍ，  ５  Ｈ）  １．５４  −  １．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７０  −  １．８７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．７８  −  ２．９９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０１  −  ３．２７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．１１  −  ４．３２  （ｍ，  ３  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．１  （Ｍ＋１）．
【０３６０】
（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−２４Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２４Ｃから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２２７．１（Ｍ＋１）。
【０３６１】
（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２４）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２４Ｄから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ３０５．１（Ｍ＋１）。
中間体２５
（１−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化４６】
2022500406.tif 000048
【０３６２】
メチル２−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）アセテート（Ｉ−２５Ａ）をＮｏｒｔｈｕｐ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１３，  ５６，  ２２９４における一般的手順に従って調製した。ヒューニッヒ塩基（４．２５ｍＬ、２４．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下および０℃で３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イウムクロリド（９００ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４．７ｍＬ）中懸濁液に加えた。５分後、メチル２−（クロロスルホニル）アセテート（１７９９ｍｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに滴下添加した。反応混合物をＲＴに徐々に加温し、４日かけて撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉ−２５Ａを得た。ＬＣＭＳによりイオン化しなかった。
【０３６３】
メチル１−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−２５Ｂ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２５Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．６１  −  １．６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７０  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．４２  （ｔ，  Ｊ＝１２．２３  Ｈｚ，  ４  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．１  （Ｍ＋１）．
【０３６４】
（１−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−２５Ｃ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２５Ｂから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２２８．２（Ｍ＋１）。
【０３６５】
（１−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２５）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２５Ｃから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ３０６．１（Ｍ＋１）。
中間体２６
（１−（アゼチジン−１−イルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化４７】
2022500406.tif 000049
【０３６６】
メチル２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）アセテート（Ｉ−２６Ａ）。アゼチジン（２．３４３ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６．１ｍＬ）中溶液に、０℃でメチル２−（クロロスルホニル）アセテート（３ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．７ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を徐々にＲＴにした。ブラインを加え、内容物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、Ｉ−２６Ａを黄色油状物として得た。この材料をさらには精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ１９４．０（Ｍ＋１）。
【０３６７】
メチル１−（アゼチジン−１−イルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−２６Ｂ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２６Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４９  −  １．６４  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６４  −  １．７７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．１２  −  ２．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．０３  −  ４．２２  （ｍ，  ４  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０．１  （Ｍ＋１）．
【０３６８】
（１−（アゼチジン−１−イルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−２６Ｃ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２６Ｂから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ１９２．１（Ｍ＋１）。
【０３６９】
（１−（アゼチジン−１−イルスルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２６）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２６Ｃから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２６９．３（Ｍ＋１）。
中間体２７
（１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化４８】
2022500406.tif 000050
【０３７０】
ベンジル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−２７Ａ）。臭化ベンジル（１．６８８ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を、ＲＴで１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸（１．１９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２．０ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３．６ｍＬ）中撹拌混合物に滴下添加した。反応混合物をＲＴで５日間撹拌し、その後イオン交換水（８０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液をＲＴで１０分間撹拌し、表題化合物（Ｉ−２７Ａ）の白色固体を真空濾過により集めた。ＭＳ  ｍ／ｚ２９２．３（Ｍ＋１）。
【０３７１】
ベンジル１−（（（２−ブロモエトキシ）カルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−２７Ｂ）。Ｉ−２７Ａ（８００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．３ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下および０℃で２分かけてＴＦＡ（１０．３ｍＬ）を加えた。反応物をＲＴに加温し、１６時間撹拌した。ＴＦＡおよびＤＣＭを回転蒸発により除去し、得られた透明油状物をヘプタンから２回濃縮した。
【０３７２】
残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（６７．１ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．１４８ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ブロモエチルカルボノクロリデート（０．２９５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。３時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。水性層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉ−２７Ｂを灰白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３４４．２（Ｍ＋１）。
【０３７３】
ベンジル１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−２７Ｃ）。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、１６５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下および０℃でＩ−２７Ｂ（９４１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物をＲＴに加温し、１６時間撹拌し、その後これをＥｔＯＡｃとイオン交換水との間で分配した。水性層をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉ−２７Ｃを濁った淡黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２６２．２（Ｍ＋１）。
【０３７４】
３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−２７Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２７Ｃから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ１５８．０（Ｍ＋１）。
【０３７５】
（１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２７）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２７Ｄから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２３６．１（Ｍ＋１）。
中間体２８
（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化４９】
2022500406.tif 000051
【０３７６】
メチル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセテート（Ｉ−２８Ａ）をＮｏｒｔｈｕｐ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１３，  ５６，  ２２９４に従って調製した。ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（１９．４７ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でメチル２−（クロロスルホニル）アセテート（３．３６ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を徐々にＲＴにした。ブラインを加え、内容物をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、Ｉ−２８Ａを黄色がかったオレンジ色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．８９  −  ３．００  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．８３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９５  −  ４．０２  （ｍ，  ２  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２．２  （Ｍ＋１）．
【０３７７】
メチル１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−２８Ｂ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２８Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６１  −  １．６７  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７２  −  １．８３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．００  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３．８０  （ｓ，  ３  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８．１  （Ｍ＋１）．
【０３７８】
１−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（Ｉ−２８Ｃ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２８Ｂから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ１８０．２（Ｍ＋１）。
【０３７９】
（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２８）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２８Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０９  −  １．２４  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．５０  −  １．６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．９７  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３．１０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．４６  （ｓ，  ２  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．２  （Ｍ＋１）．
中間体２９
（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルメタンスルホネート
【化５０】
2022500406.tif 000052
【０３８０】
テトラヒドロチオフェン−２−カルボン酸１，１−ジオキシド（Ｉ−２９Ａ）。ＬＤＡのＴＨＦ中２Ｍ溶液（６６．６ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下および−７８℃でテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（６．３０ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３３ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。３０分後、黄色懸濁液を１０分間でＲＴにし、次いで−５０℃に冷却した。窒素入口を除去し、ＣＯ２を懸濁液に１時間吹き込んだ。反応混合物は白色懸濁液になり、これをＲＴに徐々に加温し、３日撹拌した。反応物をイオン交換水でクエンチし、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄した。水性層を１Ｎおよび６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでクロロホルム（３回）で抽出した。ＮａＣｌ（固体）を水性相に加え、これをクロロホルムで再度抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、Ｉ−２９Ａを黄色油状物として得た。粗生成物も未反応の出発材料および残った溶媒を含んでおり、さらには精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ１６５．０（Ｍ＋１）。
【０３８１】
２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（Ｉ−２９Ｂ）。ＴＨＦ中１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（１０．４ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下および０℃でＩ−２９Ａ（６８０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１．４ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応物をＲＴに徐々に加温し、終夜撹拌した。反応物をイオン交換水の添加によりクエンチし、ＤＣＭと水との間で分配した。水性層をクロロホルム（２回）および３：１クロロホルム：イソプロパノール（３回）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉ−２９Ｂを透明油状物として得た。この材料をさらには精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ１５０．９（Ｍ＋１）。
【０３８２】
（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２９）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−２８Ｃから調製した。粗生成物をＳｉＯ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、Ｉ−２９を透明油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２２９．１（Ｍ＋１）。
中間体３０
１−（アミノメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化５１】
2022500406.tif 000053
【０３８３】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｉ−３０Ａ）をＷＯ２００８１３７７７９に従って調製した。無溶媒のシクロプロパンスルホニルクロリド（１１．５５ｇ、８２ｍｍｏｌ）をＮ２下および−２０℃（ドライアイス／アセトン）でｔｅｒｔ−ブチルアミン（１７．３４ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に５分かけて滴下添加した。得られたオレンジ色溶液をＲＴに徐々に加温し、１６時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。オレンジ色固体を５：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃから再結晶化して、Ｉ−３０Ａを白色結晶として得た。
【０３８４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−ホルミルシクロプロパン−１−スルホンアミド（Ｉ−３０Ｂ）を、ＷＯ２０１２１５１１９５に従って調製した。ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２８．９ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下−７８℃でＩ−３０Ａ（４．０ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中撹拌溶液に１０分かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分次いでＲＴで３０分撹拌した。フラスコを−７８℃に冷却し、ＤＭＦ（５．２４ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物をＲＴに徐々に加温し、終夜撹拌した。反応物をイオン交換水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化すると、気体が発生し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、Ｉ−３０Ｂを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３５  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．５６  −  １．６９  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７９  −  １．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ９．５３  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６．３  （Ｍ＋１）．
【０３８５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（Ｉ−３０Ｃ）をＷＯ２０１２１５１１９５に従って調製した。水素化ホウ素ナトリウム（０．８５４ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）を、０℃でＩ−３０Ｂ（４．６３ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）中撹拌溶液に３回に分けて加えた。１．５時間後、ＭｅＯＨ（５．６０ｍＬ）を０℃で滴下添加すると、素早くガスが発生した。１０分後、ブラインをフラスコに加え、内容物をＥｔＯＡｃ（２回）および３：１クロロホルム：イソプロパノール（１回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉ−３０Ｃを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９４  −  １．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．３１  −  １．４２  （ｍ，  ９  Ｈ）  １．４２  −  １．５４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．６２  −  ２．８４  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．８５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．２７  −  ４．４９  （ｍ，  １  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８．３  （Ｍ＋１）．
【０３８６】
（１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−３０Ｄ）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３０Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０７  −  １．１８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．３１  −  １．４２  （ｍ，  １０  Ｈ）  １．５４  −  １．６３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．５２  （ｓ，  ２  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．１  （Ｍ＋１）．
【０３８７】
１−（アジドメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（Ｉ−３０Ｅ）。アジ化ナトリウム（１．０２５ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＩ−３０Ｄ（１．５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中溶液に加えた。フラスコを６０℃の油浴中に浸漬し、Ｎ２下撹拌した。１時間後、温度を９０℃に上げた。５時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、砕氷上に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉ−３０Ｅを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２３３．３（Ｍ＋１）。
【０３８８】
１−（アミノメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（Ｉ−３０）。１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２８０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３７ｍＬ）中スラリー液に、Ｎ２下Ｉ−３０Ｅ（１．２２２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８４ｍＬ）中溶液を加えた。雰囲気を真空／Ｈ２の３サイクルにより交換した。反応混合物を１ａｔｍのＨ２下１６時間撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をトルエンで２回共沸乾燥して、Ｉ−３０を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．８０  −  ０．９０  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．３７  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．４０  −  １．４７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．０８  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．８６  −  ５．０５  （ｍ，  １  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７．１  （Ｍ＋１）．
中間体３１
１−（アミノメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド
【化５２】
2022500406.tif 000054
【０３８９】
メチル２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）アセテート（Ｉ−３１Ａ）を、Ｉ−２６Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、メチル２−（クロロスルホニル）アセテートおよびＮ，２−ジメチルプロパン−２−アミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４５  （ｓ，  ９  Ｈ）  ２．９２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．７９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．３  （Ｍ＋１）．
【０３９０】
メチル１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−３１Ｂ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３１Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４０  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．６０  −  １．６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７３  −  １．８８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．７６  （ｓ，  ３  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０．３  （Ｍ＋１），  １９４．２  （Ｍ−ｔＢｕ＋１）．
【０３９１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（Ｉ−３１Ｃ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３１Ｂから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２２２．３（Ｍ＋１）、１９４．２（Ｍ−ｔＢｕ＋１）。
【０３９２】
（１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−３１Ｄ）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３１Ｃから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２４４．１（Ｍ−ｔＢｕ＋１）。
【０３９３】
１−（アジドメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（Ｉ−３１Ｅ）を、Ｉ−３０Ｅについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３１Ｄから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ１９１．１（Ｍ−ｔＢｕ＋１）。
【０３９４】
１−（アミノメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（Ｉ−３１）を、Ｉ−３０について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３１Ｅから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２２１．３（Ｍ＋１）。
中間体３２
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド
【化５３】
2022500406.tif 000055
【０３９５】
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（Ｉ−３２Ａ）をＷＯ２０１２１１５２５６に従って調製した。２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（３．０４ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（４０％、水溶液）（３．０９ｍＬ、２４．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。フラスコを密栓し、反応物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、得られた白色ペーストを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１０：１ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭとの間で分配した。水性層をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉ−３２Ａを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２８３．７（Ｍ＋１）。
【０３９６】
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（Ｉ−３２）をＷＯ２０１２１１５２５６に従って調製した。Ｉ−３２Ａ（１．３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４６．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＲＴでヒドラジン水和物、６５％（０．７０４ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、この間白色沈殿物が生成し、次いで還流状態（８０℃）で２時間撹拌した。還流状態で撹拌すると、溶液は最初均一になり、白色沈殿物が析出した。フラスコをＲＴに冷却し、固体を真空濾過により除去し、追加のＥｔＯＨでフラスコおよび濾過ケーキを濯いだ。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭに溶解した。残った沈殿物を真空濾過により再度除去し、濾液を濃縮して、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミドＩ−３２を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５６  −  １．９７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．８６  −  ２．９６  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．０２  −  ３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．２４  （ｔ，  Ｊ＝６．１５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  １５３．１  （Ｍ＋１）．
中間体３３
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
【化５４】
2022500406.tif 000056
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（Ｉ−３３）をＰＣＴ国際出願特許第２００７０９２４３５号における一般的手順に従って調製した。１０％Ｐｄ−Ｃ（０．６１４ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中懸濁液に、窒素下ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加えた。撹拌懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメート（２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）および１−アミノプロパン−２−オール（１．３３７ｍＬ、１７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。真空／Ｈ２の３サイクルにより雰囲気をＨ２に交換した。反応混合物をＨ２下ＲＴで３日間撹拌し、その後これをセライトに通して濾過し、追加のメタノールで濯いだ。粗製残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でさらに２回洗浄し、ＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉ−３３を透明油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２３３．２（Ｍ＋１）。
中間体３４
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
【化５５】
2022500406.tif 000057
【０３９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（Ｉ−３４）を、Ｉ−３３について記載した手順と類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメートおよび２−アミノプロパン−１−オールから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２３３．３（Ｍ＋１）。
中間体３５
ブチル９−メチル−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
【化５６】
2022500406.tif 000058
【０３９９】
ブチル５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（Ｉ−３５Ａ）。５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のブタン−１−オール（１２０ｍＬ）中懸濁液に、３７％塩酸（３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１１５℃で６日間かけて撹拌した。反応物をＲＴに冷却した後、未反応の酸を真空濾過により生成物から分離した。濾液をヘプタンを使用して真空で濃縮して、共沸的にブタン−１−オールを除去した。得られた残渣をＤＣＭ中で懸濁させ、内容物を再度濾過した。オレンジ色濾液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物を得た。ヘプタンを加え、内容物を再度濃縮して、表題化合物（Ｉ−３５Ａ）を黄色がかったオレンジ色粉体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２２４．２（Ｍ＋１）。
【０４００】
ブチル６−ホルミル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（Ｉ−３５Ｂ）。二酸化セレン（１．９０８ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を、Ｉ−３５Ａ（１．９２ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８６ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を還流状態で５時間撹拌し、その後これをＲＴに冷却し、セライトおよびＮａ２ＳＯ４のパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。赤オレンジ色固体をＤＣＭ中で懸濁させ、内容物をセライトのパッドに通して真空濾過した。濾液をイオン交換水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、Ｉ−３５Ｂを黄色がかったオレンジ色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２３８．２（Ｍ＋１）。
【０４０１】
５−（ブトキシカルボニル）−３−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−３５Ｃ）。Ｉ−３５Ｂ（１．９１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（３３．３ｍＬ）、水（３３．３ｍＬ）、２−メチル−２−ブテン（１７．０６ｍＬ）およびアセトン（１３．８８ｍＬ）中懸濁液に、０℃でリン酸二水素ナトリウム（１．４４９ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１．３６５ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物をＲＴに徐々に加温し、終夜撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉ−３５Ｃを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２５４．２（Ｍ＋１）。
【０４０２】
ブチル６−（（２−クロロエチル）カルバモイル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（Ｉ−３５Ｄ）を、Ｉ−１Ｅについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３５Ｃから調製した。表題化合物を暗茶褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３１５．３（Ｍ＋１）。
【０４０３】
ブチル９−メチル−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（Ｉ−３５）。Ｉ−３５Ｄ（４３３ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９５１ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．９ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１００℃で１０分間撹拌した。反応混合物をイオン交換水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上で精製して、Ｉ−３５を茶褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９９  （ｔ，  Ｊ＝７．４１  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．４１  −  １．５３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．５３  −  １．６５  （ｍ，  ９  Ｈ）  １．７１  −  １．８５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．５２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．５２  −  ３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２４  −  ４．４５  （ｍ，  ４  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．２  （Ｍ＋１）．
中間体３６
（１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化５７】
2022500406.tif 000059
【０４０４】
ブチル１−メチルシクロプロパン−１−スルホネート（Ｉ−３６Ａ）。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のブチルシクロプロパンスルホネート（１１．２ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）に、−７８℃でブチルリチウム（４７．１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（７．８２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、ＲＴに加温した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を残渣に加えた。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。ＳｉＯ２（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、Ｉ−３６Ａを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ１９３．２（Ｍ＋１）。
【０４０５】
カリウム１−メチルシクロプロパン−１−スルホネート（Ｉ−３６Ｂ）。水／ＤＭＥ（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中のＩ−３６Ａ（１０．４ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）に、チオシアン酸カリウム（５．５２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱還流し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を高真空下５０℃で５時間乾燥した。粗生成物（Ｉ−３６Ｂ）をさらには精製せずに使用した。
【０４０６】
メチルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（Ｉ−３６Ｃ）。亜硫酸ジクロリド（１５０ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）中のＩ−３６Ｂ（９．４３ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。反応物を１６時間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して粗生成物（Ｉ−３６Ｃ）を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０４０７】
１−メチルシクロプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム（Ｉ−３６Ｄ）を、Ｉ−４Ｅについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３６Ｃから調製した。ＬＣＭＳによりイオン化は観察されなかった。
【０４０８】
ベンジル２−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アセテート（Ｉ−３６Ｅ）を、Ｉ−２１Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３６Ｄから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２６９．２（Ｍ＋１）。
【０４０９】
ベンジル１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−３６Ｆ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３６Ｅから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２９５．３（Ｍ＋１）。
【０４１０】
（１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−３６Ｇ）。Ｉ−３６Ｆ（５．７ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．６３３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１．１７８ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物は乳白濁になり、４０℃で１時間還流した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で、続いてＨＣｌ（４Ｍ、１５ｍＬ）でクエンチして、ｐＨ２にした。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上により精製して、Ｉ−３６Ｇを透明油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ１９１．２（Ｍ＋１）。
【０４１１】
（１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−３６）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３６Ｇから調製した。Ｉ−３６を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２６９．２。
中間体３７
（１−（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化５８】
2022500406.tif 000060
【０４１２】
カリウム１−メチルシクロプロパン−１−スルホネート（Ｉ−３７Ｂ）。オキサリルジクロリド（１．３０５ｍＬ、１４．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。冷却溶液にＤＭＳＯ（１．６３０ｍＬ、２２．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後Ｉ−４Ｈ（３．４０ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物にＮＥｔ３（７．９９ｍｌ、５７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に加温し、２時間撹拌した後、これを飽和塩化アンモニウムでクエンチした。２相混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題生成物（Ｉ−３７Ｂ）を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２９５．２（Ｍ＋１）。
【０４１３】
（（（１−（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（Ｉ−３７Ｃ）。クロロホルム（２０ｍＬ）中のＩ−３７Ｂ（３．３８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（４．５５ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で３時間撹拌し、その後これをＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、Ｉ−３７Ｃを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３１７．３（Ｍ＋１）。
【０４１４】
（１−（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−３７Ｄ）。ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＩ−３７Ｃ（７００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７０６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むフラスコをＮ２でパージし、Ｈ２（風船）で充填した。反応物を３時間撹拌し、その後水（１５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、Ｉ−３７Ｄを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２２７．１（Ｍ＋１）。
【０４１５】
エチル１−（シクロブチルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−３７）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ−３７Ｄ（４８０ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２５μＬ、２．３３４ｍｍｏｌ）に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１７４μＬ、２．２２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、ＲＴに３０分間加温した。混合物を冷水の添加によりクエンチした。相を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、Ｉ−３７を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３０５．１（Ｍ＋１）。
中間体３８
（１−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化５９】
2022500406.tif 000061
【０４１６】
エチル２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）チオ）アセテート（Ｉ−３８Ａ）。エチル２−メルカプトアセテート（１．８２７ｍｌ、１６．６６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．１９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（２．５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にＮａＩ（０．４５４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３日間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、濾過して、不溶物を除去した。濾液を濃縮してＩ−３８Ａを得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０５．２（Ｍ＋１）。
【０４１７】
エチル２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルホニル）アセテート（Ｉ−３８Ｂ）を、Ｉ−９Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３８Ａから調製した。Ｉ−３８Ｂを無色油状物として単離し、これは蝋状固体に固化した。ＭＳ  ｍ／ｚ２３７．１（Ｍ＋１）。
【０４１８】
エチル１−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルホニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３８Ｃ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３８Ｂから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２６３．２（Ｍ＋１）。
【０４１９】
（１−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−３８Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３８Ｃから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２２１．２（Ｍ＋１）。
【０４２０】
（１−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−３８）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３８Ｄから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．２  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．６６  （ｄ，  Ｊ＝６．３６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．５５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．４４  （ｄ，  Ｊ＝６．３６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．５５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．１０  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．６８  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．６２  −  １．６６  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．２１  −  １．２６  （ｍ，  ２  Ｈ）．
中間体３９
（１−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化６０】
2022500406.tif 000062
【０４２１】
（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−３９Ａ）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノールから調製した。表題化合物（Ｉ−３９Ａ）を赤色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．３１  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．０６  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．１８  −  １．２４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．９３  −  ０．９９  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０４２２】
エチル２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）チオ）アセテート（Ｉ−３９Ｂ）。エチル２−メルカプトアセテート（６８１μｌ、６．２１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９４５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９３ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１６４ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）およびＩ−３９Ａ（６７８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を油浴中６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥して、Ｉ−３９Ｂを茶褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２６５．３（Ｍ＋２３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．１９  −  ４．２２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．２３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．００  （ｓ，  ２  Ｈ）  １．２８  −  １．３１  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．０４  −  １．１１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．８０  −  ０．８６  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０４２３】
エチル２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）スルホニル）アセテート（Ｉ−３９Ｃ）を、Ｉ−９Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３９Ｂから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．２  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．２５  −  ４．３１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．０２  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．６６  （ｓ，  ２  Ｈ）  １．３１  −  １．３４  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．２４  −  １．２８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．１８  −  １．２３  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０４２４】
エチル１−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３９Ｄ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３９Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．１６  −  ４．３１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７７  （ｓ，  ２  Ｈ）  １．７９  −  １．８５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６４  −  １．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．２７  −  １．３４  （ｍ，  ４  Ｈ）  １．２４  （ｓ，  ４  Ｈ）．
【０４２５】
（１−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−３９Ｅ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３９Ｄから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２５９．２（Ｍ＋１）。
【０４２６】
（１−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−３９）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３９Ｅから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ３３７．２（Ｍ＋１）。
中間体４０
（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化６１】
2022500406.tif 000063
【０４２７】
エチル２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）アセテート（Ｉ−４０Ａ）を、Ｉ−２４Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、エチル２−メルカプトアセテートおよび４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから調製した。表題生成物（Ｉ−４０Ａ）をオレンジ色油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０５．２（Ｍ＋１）。
【０４２８】
エチル２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）アセテート（Ｉ−４０Ｂ）を、Ｉ−９Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４０Ａから調製した。Ｉ−４０Ｂを無色油状残渣として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋１）。
【０４２９】
エチル１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−４０Ｃ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４０Ｂから調製した。化合物Ｉ−４０Ｃを薄黄色固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋１）。
【０４３０】
（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−４０Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４０Ｃから調製した。Ｉ−４０Ｄを白色固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋１）。
【０４３１】
（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４０）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４０Ｄから調製した。Ｉ−４０を茶褐色油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋１）。
中間体４１
（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化６２】
2022500406.tif 000064
【０４３２】
ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）アセテート（Ｉ−４１Ａ）。２−メチルプロパン−２−チオール（５．９ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．３９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびベンジル２−ブロモアセテート（１５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後これを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥して、Ｉ−４１Ａを黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋１）。
【０４３３】
ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アセテート（Ｉ−４１Ｂ）。Ｉ−４１Ａ（１２．５ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中溶液に、２５℃でオキソン（１７．７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２０分間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をイオン交換水とＤＣＭとの間で分配した。水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、Ｉ−４１Ｂを無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋１）。
【０４３４】
ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−４１Ｃ）。Ｉ−４１Ｂ（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液に１，２−ジブロモエタン（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、これを２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、Ｉ−４１Ｃを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋１）。
【０４３５】
（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−４１Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４１Ｃから調製した。Ｉ−４１Ｄを無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋１）。
【０４３６】
（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４１）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４１Ｄから調製した。表題化合物Ｉ−４１を茶褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋１）。
中間体４２
（１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化６３】
2022500406.tif 000065
【０４３７】
エチル２−（（シクロプロピルメチル）チオ）アセテート（Ｉ−４２Ａ）を、Ｉ−３８Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、エチル２−メルカプトアセテートおよび（ブロモメチル）シクロプロパンから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋１）。
【０４３８】
エチル２−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）アセテート（Ｉ−４２Ｂ）を、Ｉ−９Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４２Ａから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋１）。
【０４３９】
エチル１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−４２Ｃ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４２Ｂから調製した。表題化合物Ｉ−４２Ｃを黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２４  （ｑ，  Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ＝７．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７９−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４−１．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０５−１．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４−０．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３２−０．４５  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３  （Ｍ＋１）．
【０４４０】
（１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−４２Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４２Ｃから調製した。表題化合物Ｉ−４２Ｄを無色油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋１）。
【０４４１】
（１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４２）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４２Ｄから調製した。表題化合物Ｉ−４２を黄色固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋１）。
中間体４３
（１−（（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化６４】
2022500406.tif 000066
【０４４２】
エチル２−（（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）メチル）チオ）アセテート（Ｉ−４３Ａ）を、Ｉ−３８Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、エチル２−メルカプトアセテートおよび２−（１−（ブロモメチル）シクロプロピル）アセトニトリルから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋１）。
【０４４３】
エチル２−（（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）メチル）スルホニル）アセテート（Ｉ−４３Ｂ）を、Ｉ−９Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４３Ａから調製した。表題化合物Ｉ−４３Ｂを蝋状固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋１）。
【０４４４】
エチル１−（（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ−４３Ｃ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４３Ｂから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋１）。
【０４４５】
２−（１−（（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル（Ｉ−４３Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４３Ｃから調製した。表題化合物Ｉ−４３Ｄを無色油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋１）。
【０４４６】
（１−（（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４３）を、Ｉ−９Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４２Ａから調製した。表題化合物Ｉ−４３を茶褐色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６３−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７８−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８  （Ｍ＋１）．
中間体４４
（１−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化６５】
2022500406.tif 000067
【０４４７】
エチル２−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）チオ）アセテート（Ｉ−４４Ａ）。エチル２−メルカプトアセテート（３．３９ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＺｎＩ２（３．２９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および（１−メチルシクロプロピル）メタノール（１．０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で８日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応物にゆっくり加え、ガス発生が止むまでこれをＲＴで激しく撹拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濃縮した後、粗製物Ｉ−４４Ａをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ１８９．３（Ｍ＋１）。
【０４４８】
エチル２−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）アセテート（Ｉ−４４Ｂ）を、Ｉ−９Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４４Ａから調製した。表題化合物Ｉ−４４Ｂを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２２１．１（Ｍ＋１）。
【０４４９】
エチル１−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−４４Ｃ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４４Ｂから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２４７．２（Ｍ＋１）。
【０４５０】
（１−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−４４Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４４Ｃから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０５．１（Ｍ＋１）。
【０４５１】
（１−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４４）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４４Ｄから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２８３．２（Ｍ＋１）。
中間体４５
（１−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化６６】
2022500406.tif 000068
【０４５２】
エチル２−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）チオ）アセテート（Ｉ−４５Ａ）を、Ｉ−３８Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、エチル２−メルカプトアセテートおよび１−（ブロモメチル）シクロプロパン−１−カルボニトリルから調製した。表題化合物Ｉ−４５Ａを茶褐色油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ２００．１（Ｍ＋１）。
【０４５３】
エチル２−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）アセテート（Ｉ−４５Ｂ）を、Ｉ−９Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４５Ａから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２３２．１（Ｍ＋１）。
【０４５４】
エチル１−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−４５Ｃ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４５Ｂから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２５８．１（Ｍ＋１）。
【０４５５】
１−（（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（Ｉ−４５Ｄ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４５Ｃから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２１６．１（Ｍ＋１）。
【０４５６】
（１−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４５）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４５Ｄから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ２９４．２（Ｍ＋１）。
中間体４６
（１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化６７】
2022500406.tif 000069
【０４５７】
（（１−（（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｉ−４６Ａ）。Ｉ−４Ｈ（３ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．０６７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳＣｌ（２．２８８ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和クエン酸、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。Ｉ−４６Ａを白色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４１１  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．００  −  ０．０２  （ｍ，  ６  Ｈ）  ０．８４  （ｓ，  ９  Ｈ）  ０．９８  （ｔｄ，  Ｊ＝４．７３，  ２．２１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．１０  （ｔｄ，  Ｊ＝４．７３，  ２．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．２３  （ｔｄ，  Ｊ＝４．４１，  ２．２１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．３０  （ｔｄ，  Ｊ＝４．７３，  ２．２１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．７９  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．９４  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．４９  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．２７  −  ７．３９  （ｍ，  ５  Ｈ）．
【０４５８】
（１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−４６Ｂ）。Ｉ−４６Ａ（１．２４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。雰囲気をＨ２に交換した。得られた混合物をＲＴで撹拌した。反応が完結した時点で、混合物をセライトのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。Ｉ−４６Ｂを無色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２１  （Ｍ＋１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０４  −  ０．０７  （ｍ，  ６  Ｈ）  ０．８７  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．０３  （ｔｔｔ，  Ｊ＝５．３６，  ５．３６，  ３．７８，  ３．７８，  ２．５２，  ２．５２  Ｈｚ，  ４  Ｈ）  １．１７  （ｔｄ，  Ｊ＝４．７３，２．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．２４  （ｔｄ，  Ｊ＝４．４１，  ２．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．７９  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．９５  （ｓ，  ２  Ｈ）．
【０４５９】
（１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４６Ｃ）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４６Ｂから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）。
中間体４７
９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
【化６８】
2022500406.tif 000070
【０４６０】
５−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−４７Ａ）。ＮａＯＨ（１１．８ｇ、２９５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を水（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。臭素（１８．７ｇ、１１８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１５ｇ、９８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でＮａＯＨ（１１．７ｇ、２９２．５ｍｍｏｌ、２．９８当量）［水（４５ｍＬ）中］に溶解した。ＮａＯＢｒ（上記調製した）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、トルエンを用いて共蒸留して、Ｉ−４７Ａを得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３３．９  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １３．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  −  ８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．４２  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４６１】
５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４７Ｂ）を、Ｉ−１７Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４７Ａから調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４６２】
５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−ホルミル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４７Ｃ）。二酸化セレン（７０．７ｇ、６３７．０ｍｍｏｌ、１５．０当量）をＩ−４７Ｂ（１５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（５２５ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を１３０℃で２４時間撹拌し、その後これをセライトに通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製残渣をＳｉＯ２（１００％ジクロロメタン）上で精製して、Ｉ−４７Ｃを得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３６９．３  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０４６３】
３−ブロモ−５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４７Ｄ）。Ｉ−４７Ｃ（６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。オキソン（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、ヘキサン中２０％ジクロロメタンで摩砕した。溶媒をデカント除去して、Ｉ−４７Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  −  ６．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０４６４】
９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド（Ｉ−４７）を、Ｉ−１７について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４７Ｄから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１１．０  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７７  −  ４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４２  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ）．
中間体４８
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（（１−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパノエート
【化６９】
2022500406.tif 000071
【０４６５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ）−２−メチルプロパノエート（Ｉ−４８Ａ）。メチル２−メルカプトアセテート（４．６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（１．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで冷水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル）−２−メチルプロパノエート（Ｉ−４８Ｂ）を、ＥｔＯＨをＥｔＯＡｃで置き換え、Ｉ−８Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４８Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．５４  −  ４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  −  １．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
【０４６６】
メチル１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−４８Ｃ）。Ｉ−４８Ｂ（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を１０分間脱気した。１，２−ジブロモエタン（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＴＢＡＢ（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｉ−４８Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８５  −  ３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８８  −  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
【０４６７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（ヒドロキシルメチル）シクロプロピル）スルホニル）−２−メチルプロパノエート（Ｉ−４８Ｄ）。Ｉ−４８Ｃ（０．９８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ［ＯＣ（ＣＨ３）３］３（ＴＨＦ中１Ｍ）（１６ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウムの水性スラリーでクエンチした。混合物をセライトのベッドに通して濾過し、これを過剰のＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．０５  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１．７  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０４６８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（（１−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパノエート（Ｉ−４８）。Ｉ−４８Ｄ（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に加え、ＴＥＡ（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．０９８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。
中間体４９
（１−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩
【化７０】
2022500406.tif 000072
【０４６９】
２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｉ−４９Ａ）を、Ｉ−７Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸から調製した。Ｉ−４９Ａを精製せずに使用した。
【０４７０】
２−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオ）ピリジン（Ｉ−４９Ｂ）。Ｉ−４９Ａ（４ｇ、粗製物）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、溶液をタングステンランプ（３７５Ｗ）で２時間照射して、Ｉ−４９Ｂを得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０４７１】
２−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ピリジン（Ｉ−４９Ｃ）。Ｉ−４９Ｂ（４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を水（４０ｍＬ）中に加え、１０℃に冷却した。オキソン（２８．７ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、２．３当量）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｉ−４９Ｃを得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２２９．８  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．７，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ４．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０４７２】
１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸ナトリウム（Ｉ−４９Ｄ）。Ｉ−４９Ｃ（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＭｅＳＮａ（０．８５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応混合物を０℃で２時間およびＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、メチルチオピリジンを除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりさらに精製して、Ｉ−４９Ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０４７３】
２−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）アセトニトリル（Ｉ−４９Ｅ）。Ｉ−４９Ｄ（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−ブロモアセトニトリル（０．３７ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。その後これを冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｉ−４９Ｅを得た。
【０４７４】
１−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（Ｉ−４９Ｆ）。Ｉ−４９Ｅ（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、５．０当量）および１，２−ジブロモエタン（０．６２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後反応物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｉ−４９Ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ６Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０４７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（Ｉ−４９Ｇ）。Ｉ−４９Ｆ（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．０１６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＮａＢＨ４（０．１８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、７．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｉ−４９Ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１９  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０４７６】
（１−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（Ｉ−４９）。Ｉ−４９Ｇ（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを用いて共蒸留して、Ｉ−４９を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２．２［Ｍ＋Ｈ、遊離アミン］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ５Ｈ），  １．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  −  １．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．
中間体５０
（１−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化７１】
2022500406.tif 000073
【０４７７】
エチル２−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）アセテート（Ｉ−５０Ａ）を、Ｉ−７Ｅについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４９Ｄから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７５  −  ２．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．１５  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０４７８】
エチル１−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５０Ｂ）を、Ｉ−２Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５０Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３５  −  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２  −  １．０９  （ｍ，  １２Ｈ）．
【０４７９】
１−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−５０Ｃ）。Ｉ−５０Ｂ（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウムの水性スラリーでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのベッドに通して濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  １Ｈ），  １．４２  −  １．０３  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４８０】
（１−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−５０）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５０Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．４４  （ｍ，  ８Ｈ）．
中間体５１
２−（シクロプロピルスルホニル）プロピルメタンスルホネート
【化７２】
2022500406.tif 000074
【０４８１】
エチル２−（シクロプロピルスルホニル）プロパノエート（Ｉ−５１Ａ）を、Ｉ−２Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、ナトリウムシクロプロパンスルフィネートおよびエチル２−ブロモプロパノエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３３  −  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．４，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４４  −  １．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４  −  １．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４８２】
２−（シクロプロピルスルホニル）プロパン−１−オール（Ｉ−５１Ｂ）。メタノール（１５ｍＬ）を、０℃でＩ−５１Ａ（３．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および水素化ホウ素ナトリウム（１．９６ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を含むフラスコに滴下添加した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０４８３】
２−（シクロプロピルスルホニル）プロピルメタンスルホネート（Ｉ−５１）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５１Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  −  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１４  −  ０．８６  （ｍ，  ４Ｈ）．
中間体５２
（１−（（１−メトキシシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【化７３】
2022500406.tif 000075
【０４８４】
メチル１−メトキシシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５２Ａ）。１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、２．９４ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびヨードメタン（２０．９ｇ、１４７．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１９  −  １．１３  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４８５】
１−メトキシシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｉ−５２Ｂ）。Ｉ−５２Ａ（４．３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．８ｇ、６６．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、その後これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を１．０Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ２．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．００  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  ０．４４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４８６】
２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル１−メトキシシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５２Ｃ）を、Ｉ−７Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５２Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ３．１，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  −  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  −  ３．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３  −  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４８７】
２−（（１−メトキシシクロプロピル）チオ）ピリジン（Ｉ−５２Ｄ）を、Ｉ−４９Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５２Ｃから調製した。
【０４８８】
２−（（１−メトキシシクロプロピル）スルホニル）ピリジン（Ｉ−５２Ｅ）を、Ｉ−４９Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５２Ｄから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８６  −  ８．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１  −  ８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ４．７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０４８９】
１−メトキシシクロプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム（Ｉ−５２Ｆ）を、Ｉ−４９Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５２Ｅから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３７  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．７７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４９０】
エチル２−（（１−メトキシシクロプロピル）スルホニル）アセテート（Ｉ−５２Ｇ）を、Ｉ−７Ｅについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５２Ｆから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４９１】
エチル１−（（１−メトキシシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５２Ｈ）を、Ｉ−４８Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５２Ｇから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．２１  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４９２】
（１−（（１−メトキシシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−５２Ｉ）を、Ｉ−５０Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５２Ｈから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  −  １．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３  −  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４  −  １．０３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４９３】
（１−（（１−メトキシシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−５２）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５２Ｉから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４２  −  １．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（アミノメチル）シクロプロピル）カルバメート
【化７４】
2022500406.tif 000076
【０４９４】
メチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５３Ａ）。メチル１−アミノシクロプロパン−１−カルボキシレート塩酸塩（５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１８．８ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、Ｉ−５３Ａを得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２１６．２  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６１  −  ３．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １１Ｈ），  １．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０４９５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバメート（Ｉ−５３Ｂ）を、Ｉ−５０Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５３Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０４９６】
（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−５３Ｃ）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５２Ｂから調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（アジドメチル）シクロプロピル）カルバメート（Ｉ−５３Ｄ）。Ｉ−５３Ｃ（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＮ３（０．７４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で加え、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３４  −  ３．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ４Ｈ）．
【０４９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（アミノメチル）シクロプロピル）カルバメート（Ｉ−５３）。Ｉ−５３Ｄ（０．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％含水）（０．０３ｇ）を加え、反応混合物をＨ２（気体）雰囲気下ＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、表題生成物を得た。
中間体５４
（１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）
【化７５】
2022500406.tif 000077
【０４９８】
エチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５４Ａ）。ジエチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキシレート（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ［ＯＣ（ＣＨ３）３］３（ＴＨＦ中１Ｍ）（１００ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を６６℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １．２８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ５．８  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ０．８９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０４９９】
エチル１−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５４Ｂ）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５４Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  −  ３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  −  １．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５００】
エチル１−（（メチルチオ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５４Ｃ）。Ｉ−５４Ｂ（７．５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＳＮａ（４．７ｇ、６８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、その後これを水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｉ−５４Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  −  １．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５０１】
エチル１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５４Ｄ）を、Ｉ−８Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５４Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３１  −  １．２３  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０５０２】
（１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−５４Ｅ）。Ｉ−５４Ｄ（３．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（１０ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加し、反応混合物を６６℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｉ−５４Ｅを得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １６５．２  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５０３】
（１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−５４Ｆ）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５４Ｅから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５０４】
１−（アジドメチル）−１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロパン（Ｉ−５４Ｇ）を、Ｉ−５３Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５４Ｆから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７８  −  ０．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０  −  ０．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５０５】
（１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（Ｉ−５４）を、Ｉ−５３について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５４Ｇ（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３０．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６０  −  ０．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５４  −  ０．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．
中間体５５
エチル１−（アミノメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化７６】
2022500406.tif 000078
【０５０６】
エチル１−（アジドメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５５Ａ）を、Ｉ−５３Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５４Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．２０  −  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  −  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  −  １．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０６  −  ０．８９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０５０７】
エチル１−（アミノメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５５）。Ｉ−５５Ａ（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４５ｍＬ）中溶液に、オートクレーブ中Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２（気体）圧（２０ｂａｒ）下ＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．１０  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１９  −  １．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０２  −  ０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６  −  ０．７８  （ｍ，  ２Ｈ）．
中間体５６
【化７７】
2022500406.tif 000079
【０５０８】
２−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）アセトニトリル（Ｉ−５６Ａ）。ＮａＣＮ（１．９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、Ｉ−１４Ｄ（４．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、その後これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、Ｉ−５６Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  −  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  −  １．０９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５０９】
エチル２−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）アセテート（Ｉ−５６Ｂ）。Ｉ−５６Ａ（２．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）を、密封管中エタノール（２０ｍＬ）中で加えた。反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。追加の濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、Ｉ−５６Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１２  −  １．０７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５１０】
２−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）エタン−１−オール（Ｉ−５６Ｃ）を、Ｉ−５１Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５６Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．５９  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５１１】
２−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）エチルメタンスルホネート（Ｉ−５６Ｄ）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５６Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６  −  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５１２】
１−（２−アジドエチル）−１−（メチルスルホニル）シクロプロパン（Ｉ−５６Ｅ）を、Ｉ−５３Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５６Ｄから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ３．６０  −  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  −  ０．９８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５１３】
２−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）エタン−１−アミン（Ｉ−５６）を、Ｉ−５３について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５６Ｅから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ３．３４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５１．０，  ２５．２，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  −  ２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７３  −  ２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  −  １．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
中間体５７
２−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
【化７８】
2022500406.tif 000080
【０５１４】
メチル１−（（３−クロロプロピル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５７Ａ）を、Ｉ−１８Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、メチル１−アミノシクロプロパン−１−カルボキシレート臭化水素酸塩および３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリドから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５６．３  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  −  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５１５】
メチル１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５７Ｂ）を、Ｉ−１８Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５７Ａから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５１６】
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（Ｉ−５７Ｃ）を、Ｉ−２Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５７Ｂから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９２．３  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５１７】
（１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−５７Ｄ）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５７Ｃから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２８７．３  ［Ｍ＋１８］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １８．６，  ６．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  −  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５１８】
２−（１−（アジドメチル）シクロプロピル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（Ｉ−５７Ｅ）を、Ｉ−５３Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５７Ｄから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０５１９】
２−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（Ｉ−５７）を、Ｉ−５３について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５７Ｅから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９１．２  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  −  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
中間体５８
１−（アミノメチル）シクロプロピルジメチルカルバメート
【化７９】
2022500406.tif 000081
【０５２０】
１−（（ジベンジルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−オール（Ｉ−５８Ａ）。エチルジベンジルグリシネート（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ）（４．７ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｉ−５８Ａを得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．５７  −  ０．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５２１】
１−（（ジベンジルアミノ）メチル）シクロプロピルジメチルカルバメート（Ｉ−５８Ｂ）。Ｉ−５８Ａ（５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、０．９３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびジメチルカルバミン酸クロリド（３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｉ−５８Ｂを得た。生成物をさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３３９．４  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３９  −  ７．２５  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２８．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８１  −  ０．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５２２】
１−（アミノメチル）シクロプロピルジメチルカルバメート（Ｉ−５８）。Ｉ−５８Ｂ（０．９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１ｇ）を加え、反応混合物をＨ２（気体）雰囲気下ＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、Ｉ−５８を得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １５９．１  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７６  −  ０．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．
中間体５９
（１−メトキシシクロプロピル）メタンアミン
【化８０】
2022500406.tif 000082
【０５２３】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（１−メトキシシクロプロピル）メタンアミン（Ｉ−５９Ａ）。Ｉ−５８Ａ（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、０．３４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびヨードメタン（１．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２８２．２  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３７．８，  １４．１，  ７．０  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５２４】
（１−メトキシシクロプロピル）メタンアミン（Ｉ−５９）を、Ｉ−５８について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−５９Ａから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １０２．０  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
中間体６０
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化８１】
2022500406.tif 000083
【０５２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）カルバメート（Ｉ−６０Ａ）。０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（０．９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２．５９ｍＬ、１４．８４ｍｍｏｌ）を、続いてＭｓＣｌ（０．４２４ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴに加温し、終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ（５回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。表題化合物を黄褐色固体として単離した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９７．１  ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３７  （ｓ，  ９  Ｈ）  ２．７６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．０８  （ｄ，  Ｊ＝２．３５  Ｈｚ，  ４  Ｈ）  ６．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０５２６】
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ−６０）。Ｉ−６０Ａ（１．１７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで撹拌した。反応が完結した時点で、混合物を減圧下で濃縮した。表題化合物を黄褐色固体として単離した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １５３．１．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ２．９１  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３．１４  （ｔ，  Ｊ＝５．６７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．３９  −  ３．４４  （ｍ，  ２  Ｈ）．
中間体６１
Ｎ−（４−シアノベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
【化８２】
2022500406.tif 000084
【０５２７】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６１Ａ）。６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１９．８ｇ、１９６．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５ｇ、７８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢＴ（１０．６ｇ、７８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）および４−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１６．６ｇ、９８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過により単離した。濾過ケーキを水およびヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６８．５  ［Ｍ＋Ｈ］．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０５２８】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−６−ホルミル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６１Ｂ）を、Ｉ−４７Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−６１Ａから調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  −  ７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５２９】
５−（（４−シアノベンジル）カルバモイル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−６１Ｃ）を、Ｉ−４７Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−６１Ｂから調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．９［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５３０】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド（Ｉ−６１）。Ｉ−６１Ｃ（３．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１，２−ジブロモエタン（４．８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（３．９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、Ｉ−６１を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．４［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３６  −  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ）．
中間体６２
２−（シクロプロピルスルホニル）エタン−１−アミン塩酸塩
【化８３】
2022500406.tif 000085
【０５３１】
シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（Ｉ−６２Ａ）。Ｎａ２ＳＯ３（２２．６ｇ、１７８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を水（２５０ｍＬ）中に加え、ＲＴで１０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（３７．７ｇ、３５６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を６０℃で１０分間撹拌した。シクロプロパンスルホニルクロリド（２５ｇ、１７８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで２０分間撹拌した。固体を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６４  −  １．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６９  −  ０．３２  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０５３２】
２−（シクロプロピルスルホニル）アセトニトリル（Ｉ−６２Ｂ）を、Ｉ−４９Ｅについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−６２Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１１  −  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（シクロプロピルスルホニル）エチル）カルバメート（Ｉ−６２Ｃ）。Ｉ−６２Ｂ（５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５０ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．８２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。ＮａＢＨ４（５．２ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｉ−６２Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０５３４】
２−（シクロプロピルスルホニル）エタン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−６２）を、Ｉ−４９について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−６２Ｃから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １５０．１  ［Ｍ＋Ｈ，  ｆｒｅｅ  ａｍｉｎｅ］    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  −  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ７．８，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１８  −  ０．９０  （ｍ，  ４Ｈ）．
中間体６３
Ｎ−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化８４】
2022500406.tif 000086
【０５３５】
（１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−６３Ａ）を、Ｉ−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５３６】
Ｎ−（１−（アジドメチル）シクロプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ−６３Ｂ）を、Ｉ−５３Ｄについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−６３Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９０  −  ２．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０５３７】
Ｎ−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ−６３）を、Ｉ−５３について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−６３Ｂから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １７９．２  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．００  −  ２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７４  −  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５  −  ０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７８  −  ０．７１  （ｍ，  ２Ｈ）．
式（Ｉ）の化合物の調製
（実施例１）
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５３８】
２−（（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−１Ａ）。Ｉ−１（５ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。冷却溶液にＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、１．１３５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。発泡が止むまで得られた混合物を０℃で撹拌した。塩基性混合物に、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＩ−２（６．２６ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴに加温した。７２時間後、ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、０．３７８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物をＨ２Ｏで希釈した。反応物をＲＴで１時間撹拌した。得られた沈殿物を真空濾過により単離して、Ｅｘ−１Ａのナトリウム塩を薄黄褐色泡状物として得た。濾液をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に調節した。酸性水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、Ｅｘ−１Ａの第２のクロップを暗黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋１）。
【０５３９】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１）。Ｅｘ−１Ａ（２．２６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中スラリー液に、塩化オキサリル（０．５９４ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を、続いて１滴のＤＭＦを加えた。反応は直ちに気体を放出し、均一になった。反応混合物をＲＴで約１時間撹拌し、その後これを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、４−（アミノメチル）ベンゾニトリルＨＣｌ（１．２４８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリー液にＤＩＥＡ（２．１５５ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで約１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。黄色泡状物をＤＣＭに溶解し、ＳｉＯ２（ヘプタンからアセトン）上で精製して、生成物を得た。固体が溶解するまでおよそ３０〜４５分、２Ｌの三角フラスコ中ＥｔＯＨ（８９０ｍＬ）中で還流状態にて加熱することにより、残渣を再結晶化した。溶液を７２時間かけてＲＴにゆっくり冷却した。得られた結晶性固体を真空濾過により単離した。濾過ケーキをヘプタンで濯ぎ、固体を高真空下で終夜乾燥した。Ｅｘ−１を融点＝１８６℃であるわずかに黄色の針状物として単離した。図１は、本反応からの生成物（ＮＸ−７）のＸＲＰＤと、２種の結晶型がエタノール中で共にスラリー化している場合に優勢な第２の多形（ＮＸ−１２）のＸＲＰＤとの比較を示す。ＮＸ−１２はより安定な多形であると思われる。
【０５４０】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
【表１−１】
2022500406.tif 000087
【表１−２】
2022500406.tif 000088
（実施例４）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５４１】
２−（（１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−４Ａ）を、Ｅｘ−１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−３から調製した。Ｅｘ−４Ａをオレンジ色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋１）。
【０５４２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−４）。Ｅｘ−４Ａ（０．２ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．２５５ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約１０分間撹拌し、その後ｐ−クロロベンジルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳＦＣを使用して精製した。Ｅｘ−４を灰白色固体として単離した。
【０５４３】
下記表中の化合物５を、Ｅｘ−４について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
【０５４４】
（Ｒ）および（Ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−６、Ｅｘ−７）。Ｅｘ−４をキラルＳＦＣ（ＡＤカラム、５ｍＬ／分  ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝７０／３０）による分離に供して、エナンチオマーの表題化合物を得た。
【０５４５】
（Ｒ）および（Ｓ）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−８、Ｅｘ−９）。Ｅｘ−５をキラルＨＰＬＣ（ＡＤＨカラム、１ｍＬ／分  ヘプタン／ＩＰＡ＝５０／５０）による分離に供して、エナンチオマーの表題化合物を得た。
【０５４６】
Ｅｘ−６、Ｅｘ−７、Ｅｘ−８およびＥｘ−９に関する立体化学の割当は任意である。
【表２−１】
2022500406.tif 000089
【表２−２】
2022500406.tif 000090
【表２−３】
2022500406.tif 000091
（実施例１０）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５４７】
２−（（１−（（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−１０Ａ）を、Ｅｘ−１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−４から調製した。Ｅｘ−１０Ａを黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋１）。
【０５４８】
２−（（１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−１０Ｂ）。Ｅｘ−１０Ａ（０．５２８ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、１滴のＨ２ＳＯ４で処理した。得られた溶液を還流状態で撹拌した。酸の転換が完結した時点で、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）で処理した。雰囲気をＨ２で交換し、反応混合物を約２時間撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＨで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨに溶解し、ｐＨが塩基性になるまで２Ｍ  ＮａＯＨで処理した。エステルが消費された時点で、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に調節した。酸性水性層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。Ｅｘ−１０Ｂを黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）。
【０５４９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１０）。Ｅｘ−１０Ｂ（０．１ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロベンジルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．０８３ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで撹拌した。出発材料が完全に転換した時点で、反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２０〜６０％（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）／（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ））により精製した。きれいなフラクションをＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（０〜１００％アセトン／ヘプタン）上で精製して、Ｅｘ−１０を白色固体として得た。
【０５５０】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１０について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
【表３】
2022500406.tif 000092
【０５５１】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１０について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−５またはＩ−６のいずれかから調製した。
【表４】
2022500406.tif 000093
（実施例１６／１７）
【０５５２】
２−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−１６Ａ）を、Ｅｘ−１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−７から調製した。Ｅｘ−１６Ａを茶褐色油状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。
【０５５３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（（７−（（４−シアノ−３−フルオロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｅｘ−１６Ｂ）を、Ｅｘ−１０について記載した手順と類似の手順に従って、ＥＸ−１６Ａから調製した。Ｅｘ−１６Ｂを黄色油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１４（Ｍ＋１）。
【０５５４】
２−（（１−（アゼチジン−３−イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１６）。Ｅｘ−１６Ｂ（０．１６３ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＲＴで撹拌した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水性層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳＦＣ（ＰＰＵカラム、ＣＯ２／ＭｅＯＨ８０ｍＬ／分）により精製した。Ｅｘ−１６を灰白色固体として単離した。
【０５５５】
Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２−（（１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１７）。Ｅｘ−１６（０．０６８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌した。出発材料が完全に消費されるまで、追加のホルムアルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅカラム、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）により精製した。Ｅｘ−１７を白色固体として単離した。
【０５５６】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１６およびＥｘ−１７について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
【表５−１】
2022500406.tif 000094
【表５−２】
2022500406.tif 000095
【０５５７】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−８から調製した。
【表６−１】
2022500406.tif 000096
【表６−２】
2022500406.tif 000097
【０５５８】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−４について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−９から調製した。
【表７−１】
2022500406.tif 000098
【表７−２】
2022500406.tif 000099
【０５５９】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−１０から調製した。
【表８】
2022500406.tif 000100
【０５６０】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１０について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−１１から調製した。
【表９】
2022500406.tif 000101
【０５６１】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−１２から調製した。
【表１０−１】
2022500406.tif 000102
【表１０−２】
2022500406.tif 000103
【０５６２】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−１３から調製した。
【表１１−１】
2022500406.tif 000104
【表１１−２】
2022500406.tif 000105
【０５６３】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−１４から調製した。
【表１２−１】
2022500406.tif 000106
【表１２−２】
2022500406.tif 000107
【表１２−３】
2022500406.tif 000108
【０５６４】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−１５から調製した。
【表１３】
2022500406.tif 000109
（実施例５０−１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５６５】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−５０−１）を、ＥＤＣアミドカップリングを酸クロリドの代わりに使用した以外は、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−１６から調製した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の酸（０．０８８ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０５７ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０４６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで約３０分間撹拌し、その後ｐ−クロロベンジルアミン（０．０９１ｍＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡにより精製して、表題化合物を灰白色固体として単離した。
【表１４】
2022500406.tif 000110
（実施例５０−２）
【０５６６】
２−（（１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−５０−２Ａ）。Ｉ−１（０．１ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、０．０２３ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。塩基性反応混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−４６（０．１９６ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＲＴで撹拌した。反応が完結した時点で、これをＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。水性層をＡｃＯＨで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。表題化合物をオレンジ色固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１、（Ｍ＋１）。
【０５６７】
２−（（１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−５０−２Ｂ）。Ｅｘ−５０−２Ａ（０．１３５ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．２０５ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌した。反応混合物に（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン（０．０５７ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。出発材料が完全に消費された時点で、反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮した。表題化合物をオレンジ色油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３５、（Ｍ＋１）。
【０５６８】
Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２−（（１−（（１−ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−５０−２）。Ｅｘ−５０−２Ｂ（０．１２６ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中スラリー液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、その後これを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ上で精製した。Ｅｘ−５０−２を白色固体として単離した。
【表１５】
2022500406.tif 000111
（実施例５１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５６９】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−（２−（メチルチオ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−５１Ａ）。Ｉ−１７（０．２２５ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波バイアルに、ＡＣＮ（０．５ｍＬ）および２−（メチルチオ）エタンアミン（０．２５２ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３０分間マイクロ波加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび２Ｍ  ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（３回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。Ｅｘ−５１Ａを黄色泡状物として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）。
【０５７０】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（２−（メチルチオ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−５１Ｂ）。Ｅｘ−５１Ａ（０．２５ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＮＥｔ３（０．２４７ｍＬ、１．７６９ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．０６９ｍＬ、０．８８５ｍｍｏｌ）を加えた。出発材料がアルキルクロリドに完全に転換した時点で、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３回）および２Ｍ  ＨＣｌ（２回）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮した。黄色油状物をＳｉＯ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、Ｅｘ−５１Ｂを黄色残渣として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４２  （Ｍ＋１），  ４４４  （Ｍ＋３）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．１４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．７３  −  ２．７８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６２  −  ３．６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．８８  （ｔ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．５５  −  ４．６２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２６  −  ７．３２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９．９８  （ｔ，  Ｊ＝５．４８  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０５７１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−５１）。Ｅｘ−５１Ｂ（０．１５３ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、０．０２１ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌し、その後これを氷水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（０．１５５ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完結した時点で、混合物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。相を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（５回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。黄色残渣をＳｉＯ２（０〜１００％（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）上で精製して、Ｅｘ−５１を薄黄色固体として得た。
【０５７２】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−５１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
【表１６−１】
2022500406.tif 000112
【表１６−２】
2022500406.tif 000113
（実施例５４）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）エチル）（メチル）カルバメート
【０５７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバメート（Ｅｘ−５４Ａ）を、Ｅｘ−５１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７およびＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミンから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）。
【０５７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１−（２−クロロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバメート（Ｅｘ−５４Ｂ）を、Ｅｘ−５１Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−５４Ａから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋１）、５２７（Ｍ＋３）。
【０５７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）エチル）（メチル）カルバメート（Ｅｘ−５４）：Ｅｘ−５４Ｂ（０．１０６ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、０．０１２ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、その後これをＨ２Ｏでクエンチした。水性混合物をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（０〜１００％（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）上で精製して、Ｅｘ−５４を薄黄色固体として得た。
【０５７６】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−５４について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
【表１７−１】
2022500406.tif 000114
【表１７−２】
2022500406.tif 000115
（実施例５８）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５７７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−５８Ａ）：Ｅｘ−５４（０．１９ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌し、その後これを減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで共蒸発し、得られた固体を真空乾固した。Ｅｘ−５８Ａ塩酸塩を黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１）。
【０５７８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−５８）：Ｅｘ−５８Ａ（０．０３５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０２９ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（７．０５μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌し、その後これをＤＣＭおよび２Ｍ  ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（３回）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｅｘ−５８を黄褐色固体として単離した。
【０５７９】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−５８について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
【表１８】
2022500406.tif 000116
（実施例６２）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）エチル）カルバメート（Ｅｘ−６２Ａ）を、Ｅｘ−５１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７およびＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）。
【０５８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１−（２−クロロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）エチル）カルバメート（Ｅｘ−６２Ｂ）を、Ｅｘ−５１Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−６２Ａから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）、５１３（Ｍ＋３）。
【０５８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（Ｅｘ−６２Ｃ）を、Ｅｘ−５４について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−６２Ｂから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋１）。
【０５８３】
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−６２Ｄ）を、Ｅｘ−５８Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−６２Ｃから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋１）。
【０５８４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−６２）：Ｅｘ−６２Ｄ（０．０２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０１９ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（４．１６μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで撹拌した。Ｅｘ−６２Ｄが消費された時点で、反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ（２回）で洗浄した。有機層をＳｉＯ２（０〜１００％（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）上で精製して、Ｅｘ−６２を灰白色固体として得た。
【０５８５】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−６２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７およびＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン、（Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジンまたは（Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジンのいずれかから調製した。
【表１９】
2022500406.tif 000117
（実施例６４）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５８６】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−６４Ｅ）：Ｉ−１７（０．１５ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＩ−１８Ｄ（０．３６２ｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０．３９４ｍＬ、２．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で撹拌した。出発材料が消費された時点で、反応混合物をＲＴに冷却し、ＣＨＣｌ３で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。Ｅｘ−６４Ｅを暗オレンジ色残渣として単離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。
【０５８７】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−６４Ｆ）を、Ｅｘ−５１Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−６４Ｅから調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）、５１７（Ｍ＋３）。
【０５８８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−６４）：Ｅｘ−６４Ｆ（０．０８１ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、９．４３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、その後反応物をＨ２Ｏでクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を２Ｍ  ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＨから再結晶化した。Ｅｘ−６４を真空濾過により黄色針状物として集めた。
【０５８９】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−６４について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
【表２０−１】
2022500406.tif 000118
【表２０−２】
2022500406.tif 000119
（実施例６７−１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（メチルスルフィニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５９０】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−（（１−（メチルチオ）シクロプロピル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−６７Ａ）を、Ｅｘ−５１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７および（１−（メチルチオ）シクロプロピル）メタンアミンから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４３２．３（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋１）。
【０５９１】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（（１−（メチルチオ）シクロプロピル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−６７Ｂ）。ＭｓＣｌ（０．１０１ｍＬ、１．３００ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＥｘ−６７Ａ（５３１．７ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．２４７ｍＬ、１．７７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．８ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物をＲＴで終夜撹拌した。反応混合物をイオン交換水とＤＣＭとの間で分配し、水性層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、Ｅｘ−６７Ｂを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４６８．３（Ｍ＋１）。
【０５９２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（メチルチオ）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−６７Ｃ）を、Ｅｘ−６４について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−６７Ｂから調製した。表題化合物をオレンジ色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋１）。
【０５９３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（メチルスルフィニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−６７−１）。オキソン（４００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＥｘ−６７Ｃ（５１１ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）のメタノール（４４ｍＬ）およびＤＣＭ（３．６ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。スルホキシドへの転換は、１時間後に完結していると決定され、反応混合物をフリットに通して真空濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体をイオン交換水とＤＣＭとの間で分配した。水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色泡状物を得た。材料をＳＦＣにより精製して、Ｅｘ−６７−１を淡黄色固体として得た。
【０５９４】
（Ｒ）および（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（メチルスルフィニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−６７−２、Ｅｘ−６７−３）。Ｅｘ−６７−１をキラルＳＦＣによる分離に供して、表題のエナンチオマーのスルホキシドを得た。特性評価データは下記表にあり、立体化学の割当は任意である。
【表２１】
2022500406.tif 000120
（実施例６８）
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（メチルスルフィニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５９５】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−６７について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−６１および（１−（メチルチオ）シクロプロピル）メタンアミンから調製した。
【表２２】
2022500406.tif 000121
（実施例６９）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５９６】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−６９Ａ）を、Ｅｘ−６４Ｅについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７および（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メタンアミニウムクロリドから調製した。Ｅｘ−６９Ａを暗茶褐色残渣として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ４４８．３（Ｍ＋１）。
【０５９７】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−６９Ｂ）を、Ｅｘ−６７Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−６９Ａから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４６６．２（Ｍ＋１）。
【０５９８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−６９）。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、７．２３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＥｘ−６９Ｂ（５６．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に加えると、直ぐに気体が発生した。１時間後、２回目の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、７．２３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を水で希釈し、この時に生成物が析出してきた。懸濁液をＲＴで３０分間撹拌し、沈殿物を真空濾過により集めた。固体を真空下で終夜乾燥して、Ｅｘ−６９を淡オレンジ色固体として得た。
【表２３】
2022500406.tif 000122
（実施例７０）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０５９９】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−（（１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロプロピル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−７０Ａ）。ラクタムＩ−１７（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、Ｉ−５７（２２９ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）をマイクロ波バイアル中で合わせ、マイクロ波中３０分間マイクロ波中１００℃、１４０℃および１５０℃で順次撹拌した。ＮＥｔ３（５０μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１００℃でさらに３０分間撹拌し、次いで９０℃で終夜通常の加熱を行いながら撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、水およびＤＣＭで希釈した。混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２（０〜１００％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）上で精製して、Ｅｘ−７０Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５２３．３（Ｍ＋１）。
【０６００】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（（１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロプロピル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−７０Ｂ）を、Ｅｘ−６７Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−７０Ａから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ５４１．２（Ｍ＋１）。
【０６０１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−７０）を、Ｅｘ−６９について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−７０Ｂから調製した。表題化合物を白色固体として得た。
【表２４】
2022500406.tif 000123
（実施例７１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−７１）
【０６０２】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−７１Ａ）。ラクタムＩ−１７（２００ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、Ｉ−３２（３６６ｍｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．０ｍＬ）をマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中１００℃で６０分間撹拌した。２回目のＩ−３２（８０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をイオン交換水とＤＣＭとの間で分配した。水性層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｅｘ−７１Ａを茶褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４８５．１（Ｍ＋１）。
【０６０３】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−７１Ｂ）を、Ｅｘ−６７Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−７１Ａから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ５０３．１（Ｍ＋１）。
【０６０４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−７１）を、Ｅｘ−６４について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−７１Ｂから調製した。
【表２５】
2022500406.tif 000124
（実施例７２）
２−（（１−（Ｎ−アセチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６０５】
Ｎ２−（（１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−７２Ａ）。マイクロ波バイアルに、Ｉ−１７（８００ｍｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（４．８ｍＬ）およびＩ−３０（１．９８ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、反応物をマイクロ波照射下１００℃で６０分間および１４０℃で３０分間撹拌した。バイアルを油浴に移し、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで再度洗浄し、次いで合わせた水性相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮してＥｘ−７２Ａを得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ５３９．２（Ｍ＋１）。
【０６０６】
Ｎ２−（（１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−７２Ｂ）。Ｅｘ−７２Ａ（１．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液に、ＮＥｔ３（６６９μＬ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２４３μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。４日後、反応混合物をＤＣＭとイオン交換水との間で分配した。水性層をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２（０〜１００％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）上で精製して、茶褐色固体を得た。不溶性白色沈殿物を含む、抽出からの水性層を部分的に濃縮して、いかなる有機溶媒も除去した。次いで固体を真空濾過により集めた。固体をフラスコに移し、ベンゼン（３回）で共沸乾燥した。２クロップの生成物を合わせてＥｘ−７２Ｂを得、さらには精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ５５７．３（Ｍ＋１）。
【０６０７】
２−（（１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−７２−１）を、Ｅｘ−６４について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−７２Ｂから調製した。
【０６０８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２−（（１−スルファモイルシクロプロピル）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−７２−２）。ＴＦＡ（２．３ｍＬ）を、ＲＴでＥｘ−７２−１（４８０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．０ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。１６時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。相を分離し、水性相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨで摩砕し、得られた固体を真空濾過により集めた。固体をＭｅＣＮ中で懸濁させ、濾過し、高真空下で乾燥して、Ｅｘ−７２−２を灰白色粉体として得た。
【０６０９】
２−（（１−（Ｎ−アセチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−７２−３）。Ｅｘ−７２−２（２１２．７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．９５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１３．９７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２８．８μＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）をこの順で加えた。１時間撹拌した後、各試薬をさらに加えた：ＤＭＡＰ（４．４７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７．８６μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）。３０分後、反応混合物をＤＣＭおよび０．５Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮから摩砕し、得られた固体を真空濾過により集めた。固体を最少量のＭｅＣＮ中で懸濁させ、濾過し、高真空下で乾燥して、Ｅｘ−７２−３を灰白色固体として得た。
【表２６−１】
2022500406.tif 000125
【表２６−２】
2022500406.tif 000126
（実施例７３）
【０６１０】
以下の実施例を、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、Ｉ−６１およびＩ−３０から調製した。
【表２７】
2022500406.tif 000127
（実施例７４）
【０６１１】
以下の実施例を、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、Ｉ−１７およびＩ−３１から調製した。
【表２８】
2022500406.tif 000128
（実施例７５）
【０６１２】
以下の実施例を、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、Ｉ−６１およびＩ−３１から調製した。
【表２９】
2022500406.tif 000129
（実施例７６）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６１３】
２−（（１−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−７６Ａ）。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、１３１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下および０℃でＩ−１（５７５ｍｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に加えた。１５分後、Ｉ−２１（７１１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物をＲＴに徐々に加温し、終夜撹拌した。２回目の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、５５ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）を加えると、エステル加水分解した。ＬｉＯＨ（１５０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）と共に反応混合物に加えた。加水分解が完結していることが決定した際、反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水性相をＤＣＭでさらに２回洗浄した。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。次いで合わせた水性層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してＥｘ−７６Ａを得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ３８５．２（Ｍ＋１）。
【０６１４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−７６）。Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％、３９５μＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）を、Ｅｘ−７６Ａ（１７０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．４ｍＬ）中溶液に加え、続いてＮＥｔ３（１８５μＬ、１．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、（４−クロロフェニル）メタンアミン（６４．６μＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応物を０．５Ｎ  ＨＣｌおよびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳＦＣにより精製して、Ｅｘ−７６を白色粉体として得た。
【表３０】
2022500406.tif 000130
（実施例７７−１）
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６１５】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−７７−１）。Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％、３９５μＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）を、Ｅｘ−７６Ａ（１７０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．４ｍＬ）中溶液に加え、続いてＮＥｔ３（１８５μＬ、１．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、（４−シアノフェニル）メタンアミニウムクロリド（８９ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜撹拌し、その後これを０．５Ｎ  ＨＣｌおよびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳＦＣにより精製して、Ｅｘ−７７−１を白色粉体として得た。
【０６１６】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−７７−１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
【表３１】
2022500406.tif 000131
（実施例７８）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（シクロブチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−７８）
【０６１７】
２−（（１−（シクロブチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−７８Ａ）を、Ｅｘ−１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−２２から調製した。Ｅｘ−７８Ａをオレンジ色がかった茶褐色固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ３８１．３（Ｍ＋１）。
【０６１８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（シクロブチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−７８）を、Ｅｘ−７６について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−７８Ａから調製した。
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−７６またはＥｘ−７７−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−７８Ａから調製した。
【表３２】
2022500406.tif 000132
（実施例８０−２）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（１−メチルピロリジン−３−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６１９】
２−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−８０Ａ）を、Ｅｘ−１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−２３から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４９６．３（Ｍ＋１）。
【０６２０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｅｘ−８０Ｂ）を、Ｅｘ−７６について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−８０Ａから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ６１９．４（Ｍ＋１）。
【０６２１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２−（（１−（ピロリジン−３−イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−８０−１）を、Ｅｘ−１６について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−８０Ｂから調製した。Ｅｘ−８０−１を淡黄色粉体として。
【０６２２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（１−メチルピロリジン−３−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−８０−２）。Ｅｘ−８０−１（１３６．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６ｍＬ）中溶液に、ＲＴでホルムアルデヒド（１９．６１μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。１Ｎ  ＨＣｌを有機相に加えた時点で、混合物は乳液状になった。混合物を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで再度抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳＦＣにより精製して、Ｅｘ−８０−２をフワフワした白色粉体として得た。
【表３３】
2022500406.tif 000133
（実施例８１）
【０６２３】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−７７−１およびＥｘ−８０−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−８０Ａから調製した。
【表３４−１】
2022500406.tif 000134
【表３４−２】
2022500406.tif 000135
（実施例８２）
Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６２４】
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−８２Ａ）。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、７４．５ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下および０℃でＩ−１（３７６ｍｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。１５分後、Ｉ−２９（２５０ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。混合物をＲＴに徐々に加温し、３日間撹拌した。粗製の反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水性層をＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで水性層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製のアルキル化生成物をＴＨＦ（８．８ｍＬ）および水（２．２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１３１ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。加水分解は３０分内で完結し、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、Ｅｘ−８２Ａを黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３４１．３（Ｍ＋１）。
【０６２５】
Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−８２）を、Ｅｘ−７７−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−８２Ａから調製した。
【表３５】
2022500406.tif 000136
（実施例８３）
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−８３）
【０６２６】
２−（（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−８３Ａ）を、Ｅｘ−１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−２４から調製した。Ｅｘ−８３Ａをオレンジ色がかった茶褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４１７．２（Ｍ＋１）。
【０６２７】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−８３）を、Ｅｘ−７７−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−８３Ａから調製した。
【表３６】
2022500406.tif 000137
（実施例８４）
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６２８】
２−（（１−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−８４Ａ）を、Ｅｘ−８２Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−２５から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋１）。
【０６２９】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−８４−１）を、Ｅｘ−７７−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−８４Ａから調製した。
【０６３０】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−７６およびＥｘ−７７−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−８４Ａから調製できる。
【表３７】
2022500406.tif 000138
（実施例８５）
メチル９−メチル−２−（（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
【０６３１】
９−メチル−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−８５Ａ）を、Ｅｘ−８２Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３５およびＩ−１４から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４１１．３（Ｍ＋１）。
【０６３２】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−９−メチル−２−（（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−８５）。Ｅｘ−８５Ａ（８０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．２５７ｍＬ）中溶液に、ＲＴで塩化オキサリル（０．０３０ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を、続いて１滴のＤＭＦを加えた。４５分後、混合物を真空で濃縮して、黄色固体にした。これをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ピペットによりｐ−ＣＮ−ベンジルアミン（４１．９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１３８ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。３時間後、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％、４３．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２回）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得た。粗生成物をＳｉＯ２（０〜１００％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）上で精製して、Ｅｘ−８５を白色固体として得た。
【表３８】
2022500406.tif 000139
【０６３３】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−８５Ａから調製した。
【表３９−１】
2022500406.tif 000140
【表３９−２】
2022500406.tif 000141
（実施例８７）
２−（（１−（アゼチジン−１−イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６３４】
２−（（１−（アゼチジン−１−イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−８７Ａ）を、Ｅｘ−７６Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−２６から調製した。Ｅｘ−８７Ａを茶褐色残渣として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３８２．３（Ｍ＋１）。
【０６３５】
２−（（１−（アゼチジン−１−イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニルクロリド（Ｅｘ−８７Ｂ）。Ｅｘ−８７Ａ（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下塩化オキサリル（３４．４μｌ、０．３９３ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。これにより直ぐに気体が発生し、均一溶液になった。２０分後、反応混合物を真空で濃縮して、Ｅｘ−８７Ｂを茶褐色残渣として得、これをさらには精製せずに使用した。ＭｅＯＨ中ＭＳ  ｍ／ｚ３９６．３（対応するメチルエステルのＭ＋１）。
【０６３６】
２−（（１−（アゼチジン−１−イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−８７）。Ｅｘ−８７Ｂ（３４．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ＋０．５ｍＬ濯ぎ）中溶液を、ＲＴで４−Ｃｌ−ベンジルアミン（１５．８８μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３．２μＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８７０μＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、その後これをイオン交換水とＤＣＭとの間で分配した。水性相をＤＣＭでさらに２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ２０〜６０％（０．１％ＴＦＡ  ＭｅＣＮ）／（０．１％ＴＦＡ／水）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３およびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機相を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｅｘ−８７を白色固体として得た。
【表４０】
2022500406.tif 000142
（実施例８８−１）
２−（（１−（アゼチジン−１−イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６３７】
２−（（１−（アゼチジン−１−イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−８８−１）。Ｅｘ−８７Ｂ（３４．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ＋０．５ｍＬ濯ぎ）中溶液を、ＲＴで（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メタンアミニウムクロリド（２４．３５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３．２μＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８７０μＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、その後これをイオン交換水とＤＣＭとの間で分配し、水性相をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ２０〜６０％ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／水）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３およびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機相を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｅｘ−８８−１を白色固体として得た。
【０６３８】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−８８−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−８７Ｂから調製した。
【表４１】
2022500406.tif 000143
（実施例８９−１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２−（（１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロプロピル）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６３９】
１，６−ジオキソ−２−（（１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロプロピル）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−８９Ａ）を、Ｅｘ−７６Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−２７から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ３４８．３（Ｍ＋１）。
【０６４０】
１，６−ジオキソ−２−（（１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロプロピル）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニルクロリド（Ｅｘ−８９Ｂ）を、Ｅｘ−８７Ｂにて記載した手順と同様の手順でＥｘ−８９Ａから調製した。ＭｅＯＨ中ＭＳ  ｍ／ｚ３６２．３（対応するメチルエステルのＭ＋１）。
【０６４１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２−（（１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロプロピル）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−８９−１）を、Ｅｘ−８７について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−８９Ｂから調製した。
【０６４２】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−８８−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−８９Ｂから調製した。
【表４２】
2022500406.tif 000144
（実施例９０−１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６４３】
２−（（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−９０Ａ）を、Ｅｘ−１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−２８から調製した。Ｅｘ−９０Ａを黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３７０．３（Ｍ＋１）。
【０６４４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−９０−１）を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−９０Ａから調製した。
【０６４５】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−９０Ａから調製した。
【表４３】
2022500406.tif 000145
（実施例９１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバメート（Ｅｘ−９１Ａ）。酸Ｉ−１７Ｃ（２００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）をＮ２下ＣＨ２Ｃｌ２（４．３ｍＬ）中で懸濁させ、ＲＴにてＮＥｔ３（０．１８２ｍＬ、１．３０４ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、得られた溶液をＴＭＳＣｌ（０．１６７ｍＬ、１．３０４ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで９０分間撹拌した。ＳＯＣｌ２（０．０９５ｍＬ、１．３０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液をＲＴでさらに９０分間撹拌した。酸クロリド懸濁液を０℃に冷却し、Ｉ−３３（６０６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液として加えた。反応物をＲＴに加温し、終夜撹拌した。反応混合物をイオン交換水とＤＣＭとの間で分配し、水性相をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、オレンジ色固体を得た。粗生成物をＳｉＯ２（０〜１００％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）上で精製して、Ｅｘ−９１Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５２１．４（Ｍ＋１）。
【０６４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−４−メチル−１，６−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）エチル）（メチル）カルバメート（Ｅｘ−９１Ｂ）。アルコールＥｘ−９１Ａ（１６６．７ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をＮ２下ＤＣＭ（３．２ｍＬ）に溶解し、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（およそ３．０ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）（１６１ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを０℃に冷却し、無溶媒でＤＩＡＤ（９３μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴下添加した。９０分後、２回目のポリマー担持トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）を追加のＤＩＡＤ（２０μＬ）と共に加えた。ＲＴで終夜撹拌した後、反応混合物をセライト上で濾過し、追加のＤＣＭで濯いだ。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｅｘ−９１Ｂを黄色固体として得た。これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ５０３．２（Ｍ＋１）。
【０６４８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−９１）。
Ｅｘ−９１Ｂ（１６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加えた。Ｂｏｃ−脱保護化は１時間以内に完結し、混合物を真空で濃縮して、粘着性黄色油状物を得た。
【０６４９】
ＴＦＡ塩をＤＣＭ（２．４ｍＬ）に溶解した。撹拌溶液にＮＥｔ３（０．４４６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．０３７ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を順次加えた。３０分後、反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水性層をＤＣＭでさらに２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、オレンジ色泡状物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ上で精製した。単離した固体をＤＣＭに溶解し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３回）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｅｘ−９１を白色粉体として得た。
【表４４】
2022500406.tif 000146
（実施例９２）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバメート（Ｅｘ−９２Ａ）。Ｉ−１７Ｃ（５４５ｍｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）およびＩ−３４（４１３ｍｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２．２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、炭酸セシウム（１４４８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（１５５５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を油浴中５０℃で撹拌した。５時間後、反応は完結していることが決定され、反応混合物をＲＴに冷却し、イオン交換水とＤＣＭとの間で分配した。水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＲＴで終夜保存し、この間エステルから所望のアミドに異性化した。粗生成物をＳｉＯ２により精製して、Ｅｘ−９２Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５２１．３（Ｍ＋１）。
【０６５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−３−メチル−１，６−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）エチル）（メチル）カルバメート（Ｅｘ−９２Ｂ）。Ｅｘ−９２Ａ（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（６０．４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０４５ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に徐々に加温し、１６時間撹拌した。粗製の反応混合物をイオン交換水とＤＣＭとの間で分配し、水性層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２（０〜１００％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）により精製して、Ｅｘ−９２Ｂを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５０３．３（Ｍ＋１）。
【０６５２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−９２）を、Ｅｘ−９１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−９２Ｂから調製した。
【表４５】
2022500406.tif 000147
（実施例９３−１）
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−９−メチル−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６５３】
２−（（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−９−メチル−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−９３Ａ）を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−３５およびＩ−２から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ３８１．３（Ｍ＋１）。
【０６５４】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−９−メチル−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−９３−１）を、Ｅｘ−７７−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−９３Ａから調製した。
【０６５５】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−７６およびＥｘ−７７−１に記載した手順と同様の手順に従って、Ｅｘ−９３Ａから調製した。
【表４６】
2022500406.tif 000148
（実施例９４）
【０６５６】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−７６について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−３６から調製した。
【表４７】
2022500406.tif 000149
（実施例９５）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６５７】
２−（（１−（シクロブチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−９５Ａ）。アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＥｘ−６７−１（３００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）に、ＰｈＩ＝ＮＮｓ（４０６ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）および第二鉄アセチルアセトネート（４７．３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで終夜撹拌した。次いで追加のＰｈＩ＝ＮＮｓ（４０６ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）および第二鉄アセチルアセトネート（４７．３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をＳｉＯ２（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ６４８．０（Ｍ＋１）。
【０６５８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−９５）。アセトニトリル（３ｍＬ）中のＥｘ−９５Ａ（９０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）に、ベンゼンチオール（０．０２９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で終夜撹拌した。次いで追加のベンゼンチオール（０．０２９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋１）。
Ｅｘ−９６−１およびＥｘ−９６−２
（Ｒ）および（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６５９】
Ｅｘ−９５をキラルＨＰＬＣによる分離に供して、表題のエナンチオマー化合物を得た。立体化学の割当は任意である。
【表４８−１】
2022500406.tif 000150
【表４８−２】
2022500406.tif 000151
（実施例９７）
【０６６０】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−７６について記載した手順と類似の手順に従って、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸およびＩ−１から調製した。
【表４９】
2022500406.tif 000152
（実施例９８）
【０６６１】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−７６について記載した手順と類似の手順に従って、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸およびＩ−１から調製した。
【表５０】
2022500406.tif 000153
（実施例９９）
【０６６２】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−７６について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−３７から調製した。
【表５１】
2022500406.tif 000154
Ｅｘ−１００−１およびＥｘ−１００−２
（Ｒ）および（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６６３】
Ｅｘ−９８−１をキラルＨＰＬＣによる分離に供して、エナンチオマーの表題化合物を得た。立体化学の割当は任意である。
【表５２】
2022500406.tif 000155
Ｅｘ−１０１−１およびＥｘ−１０１−２
（Ｒ）および（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２−（（１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６６４】
Ｅｘ−９８−２をキラルＨＰＬＣによる分離に供して、エナンチオマーの表題化合物を得た。立体化学の割当は任意である。
【表５３】
2022500406.tif 000156
Ｅｘ−１０２−１およびＥｘ−１０２−２
（Ｒ）および（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノベンジル）−２−（（１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６６５】
Ｅｘ−９８−３をキラルＨＰＬＣによる分離に供して、表題のエナンチオマー化合物を得た。立体化学の割当は任意である。
【表５４】
2022500406.tif 000157
（実施例１０３）
【０６６６】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−７６について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−３８から調製した。
【表５５】
2022500406.tif 000158
（実施例１０４）
【０６６７】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−７６について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−３９から調製した。
【表５６】
2022500406.tif 000159
（実施例１０５−１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１０５−１）
【０６６８】
１，６−ジオキソ−２−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−１０５Ａ）を、Ｅｘ−１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−４０から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋１）。
【０６６９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１０５−１）。Ｅｘ−１０５Ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０８５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．１４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで５分間撹拌し、次いで（４−クロロフェニル）メタンアミン（３２．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製した。集めたフラクションを合わせ、２Ｎ  ＮａＯＨを加えることによりｐＨ１３に塩基性化した。水性溶液を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、Ｅｘ−１０５−１を得た。
【表５７】
2022500406.tif 000160
（実施例１０５−２）
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６７０】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１０５−２）。Ｅｘ−１０５Ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０８５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．１４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで５分間撹拌し、次いで（４−シアノフェニル）メタンアミニウムクロリド（３９．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をＨＰＬＣにより精製した。合わせたフラクションを２Ｎ  ＮａＯＨを加えることによりｐＨ１３に塩基性化し、得られた水溶液を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、Ｅｘ−１０５−２を得た。
【表５８】
2022500406.tif 000161
（実施例１０６）
２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６７１】
２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−１０６Ａ）を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−４１から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ３６７．２（Ｍ＋１）。
【０６７２】
２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１０６）を、Ｅｘ−１０５−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１０６Ａから調製した。
【表５９】
2022500406.tif 000162
（実施例１０７−１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６７３】
２−（（１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−１０７Ａ）。Ｉ−１（１１５２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、２２８ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、Ｉ−４２（９００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。水性相を２Ｎ  ＨＣｌで処理することによりｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．３２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を油浴中５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で希釈した。水性相を分離し、２Ｎ  ＨＣｌで処理することによりｐＨ３に酸性化した。次いでこれを酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥して、Ｅｘ−１０７Ａを茶褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ＋１）。
【０６７４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１０７−１）を、Ｅｘ−１０５−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１０７Ａから調製した。
【表６０】
2022500406.tif 000163
【０６７５】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１０５−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１０７Ａから調製した。
【表６１】
2022500406.tif 000164
（実施例１０８−１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（シアノメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６７６】
２−（（１−（（シアノメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−１０８Ａ）を、Ｅｘ−１０７Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４３から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４２０．２（Ｍ＋１）。
【０６７７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（シアノメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１０８−１）を、Ｅｘ−１０５−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１０８Ａから調製した。
【表６２】
2022500406.tif 000165
【０６７８】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１０５−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１０８Ａから調製した。
【表６３】
2022500406.tif 000166
（実施例１０９）
Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２−（（１−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６７９】
２−（（１−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−１０９Ａ）を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＢから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ３９５．２（Ｍ＋１）。
【０６８０】
Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２−（（１−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１０９）。Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％、８７５μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を、Ｅｘ−１０９Ａ（２９０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、続いてＤＩＥＡ（７７０μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、４−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾニトリル塩酸塩（２７４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応物を０．５Ｎ  ＨＣｌおよびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳＦＣにより精製して、Ｅｘ−１０９を白色粉体として得た。
【表６４】
2022500406.tif 000167
（実施例１１０）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６８１】
２−（（１−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−１１０Ａ）を、Ｅｘ−１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−４５から調製した。Ｅｘ−１１０Ａをオレンジ−茶褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４０６．２（Ｍ＋１）。
【０６８２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１１０）を、Ｅｘ−１０９について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１１０Ａから調製した。
【表６５】
2022500406.tif 000168
（実施例１１１および１１２）
【０６８３】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１０５−２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１１０Ａから調製した。
【表６６】
2022500406.tif 000169
（実施例１１３）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−エチル−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６８４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−エチル−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１１３）。Ｉ−１７Ｃ（０．０７２ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．２０５ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２６８ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、Ｎ−エチルエタノールアミン（０．０２７ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機相を濃縮してオレンジ色残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。きれいなフラクションを合わせ、凍結乾燥した。Ｅｘ−１１３を灰白色固体として単離した。
【表６７】
2022500406.tif 000170
（実施例１１４）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６８５】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド、（Ｅｘ−１１４Ａ）を、Ｅｘ−９１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７ＣおよびＮ−メチルエタノールアミンから調製した。表題化合物を黄色固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４、（Ｍ＋１）。
【０６８６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミドＥｘ−１１４を、Ｅｘ−９２Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１１４Ａから調製した。表題化合物を白色固体として単離した。
【表６８】
2022500406.tif 000171
（実施例１１５）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６８７】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−（２，２−ジメトキシエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１１５Ａ）を、Ｅｘ−５１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８、（Ｍ＋１）。
【０６８８】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（２，２−ジメトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１１５Ｂ）を、Ｅｘ−５１Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１１５Ａから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋１）、４５８（Ｍ＋３）。
【０６８９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１１５Ｃ）を、Ｅｘ−５４について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１１５Ｂから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）。
【０６９０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２−（２−オキソエチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１１５Ｄ）：Ｅｘ−１１５Ｃ（０．１５ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。反応が完結した時点で、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機溶液を減圧下で濃縮した。表題化合物を薄黄色残渣として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４、（Ｍ＋１）。
【０６９１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１１５Ｅ）。Ｅｘ−１１５Ｄ（０．１３２ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルアミン（０．０３７ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５０ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および追加のアミン（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。相を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。表題化合物をオレンジ色固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５、（Ｍ＋１）。
【０６９２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１１５）を、Ｅｘ−６２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１１５Ｅから調製した。
【表６９】
2022500406.tif 000172
（実施例１１６）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６９３】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−Ｎ２，１−ビス（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１１６Ａ）を、Ｅｘ−５１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７およびエタノールアミンから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋１）。
【０６９４】
２−（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）エチルベンゾエート（Ｅｘ−１１６Ｂ）：Ｅｘ−１１６Ａ（０．０８３ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（およそ３．０ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１７５ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．１０２ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物をセライトの小プラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、無水安息香酸（０．０８２ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完結した時点で、混合物を減圧下で濃縮した。黄色残渣をＳｉＯ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋１）。
【０６９５】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１１６）。Ｅｘ−１１６Ｂ（９．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌し、その後これを減圧下で濃縮した。オレンジ色残渣をＣＨＣｌ３および飽和重炭酸ナトリウムに溶解した。水性層をＣＨＣｌ３（２回）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。きれいなフラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【表７０】
2022500406.tif 000173
（実施例１１７）
９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０６９６】
３−ブロモ−Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−（２−（メチルチオ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１１７Ａ）を、Ｉ−５１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４７および２−（メチルチオ）エタン−１−アミンから調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０６９７】
３−ブロモ−Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（２−（メチルチオ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１１７Ｂ）を、Ｉ−５１Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１１７Ａから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５２２．１  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．５，  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０６９８】
９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（メチルチオ）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１１７Ｃ）。Ｅｘ−１１７Ｂ（０．２１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、Ｅｘ−１１７Ｃを得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．１，  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２６．５，  １３．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３２．１，  ２６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  −  ３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３  −  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  −  ２．０５  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０６９９】
９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１１７）。Ｅｘ−１１７Ｃ（０．１７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。ｍ−ＣＰＢＡ（およそ５５％）（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表７１】
2022500406.tif 000174
【０７００】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１１７Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４７およびＩ−５４、Ｉ−５６、Ｉ−５７またはＩ−６３から調製した。
【表７２】
2022500406.tif 000175
（実施例１２２）
９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７０１】
３−ブロモ−Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１２２Ａ）を、Ｅｘ−６４Ｅについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４７およびＩ−６０から調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１．５［Ｍ＋１８］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  −  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０７０２】
３−ブロモ−Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１２２Ｂ）。Ｅｘ−１２２Ａ（１．８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．９７ｇ、９．６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．６４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｅｘ−１２２Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０７０３】
９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１２２）を、Ｅｘ−５４について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１２２Ｂから調製した。
【表７３】
2022500406.tif 000176
（実施例１２３）
９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７０４】
３−ブロモ−Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−（３−（メチルチオ）プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１２３Ａ）を、Ｅｘ−５１Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４７および３−（メチルチオ）プロパン−１−アミンから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１６．５  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０７０５】
３−ブロモ−Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（３−（メチルチオ）プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１２３Ｂ）を、Ｅｘ−５１Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１２３Ａから調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０７０６】
９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−（メチルチオ）プロピル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１２３Ｃ）を、Ｅｘ−１１７Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１２３Ｂから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９８．３  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０７０７】
ステップ４．９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１２３）の合成。Ｅｘ−１２３Ｃ（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。オキソン（０．７１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題生成物を得た。
【表７４】
2022500406.tif 000177
（実施例１２４）
９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７０８】
３−ブロモ−Ｎ５−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１２４Ａ）を、Ｅｘ−６４Ｅについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−４７およびＩ−１８Ｄから調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２７  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０７０９】
３−ブロモ−Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１２４Ｂ）を、Ｅｘ−１２２Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１２４Ａから調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５．６［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  −  ３．１９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２６  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０７１０】
９−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１２４）を、Ｅｘ−１１７Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１２４Ｂから調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．５［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８  −  ４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２６  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【表７５】
2022500406.tif 000178
（実施例１２５）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−シアノ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７１１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−シアノ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１２５）。Ｅｘ−１１７（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（０．５４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１２．０当量）をＤＭＡ（５ｍＬ）中で加えた。反応混合物を１５分間脱気した。Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６３．３  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３１  −  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０７１２】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１２５について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
【表７６】
2022500406.tif 000179
（実施例１２８）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−シクロプロピル−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７１３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−９−ビニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１２８Ａ）。Ｅｘ−１２２（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．０５９ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）をｎ−プロパノール（２ｍＬ）中で加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ＴＥＡ（０．０３７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、Ｅｘ−１２８Ａを得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９３．５  ［Ｍ＋Ｈ］．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０７１４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−シクロプロピル−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１２８）。Ｅｘ−１２８Ａ（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１Ｍ）（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）、ジヨードメタン（０．７６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を滴下添加し、反応混合物をＲＴで７時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０７１５】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１２８について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
【表７７】
2022500406.tif 000180
（実施例１３３）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７１６】
９−アリル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１３３Ａ）。Ｅｘ−１２４（０．１８ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をｎ−プロパノール（５ｍＬ）中に加えた。アリルトリフルオロ−λ４−ボラン、カリウム塩（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０７１７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１３３）。Ｅｘ−１３３Ａ（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ジヨードメタン（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１Ｍ）（０．５７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応混合物を−１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表７８】
2022500406.tif 000181
（実施例１３４）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−エチル−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７１８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−エチル−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１３４）。Ｅｘ−１２８Ａ（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ２（０．０１ｇ）を溶液に加え、反応混合物をＨ２（気体）風船圧下室温で１５分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、表題化合物を得た。
【０７１９】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１３４について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
【表７９】
2022500406.tif 000182
（実施例１３７）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（ヒドロキシルメチル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７２０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−ホルミル−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１３７Ａ）。Ｅｘ−１２８Ａ（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン：水（３：１、４ｍＬ）に溶解した。２，６−ルチジン（０．１３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＯｓＯ４（ｔｅｒｔ−ブタノール中２５％）（０．０１２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＮａＩＯ４（０．５２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０７２１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（ヒドロキシルメチル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１３７）。Ｅｘ−１３７Ａ（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ加え、反応混合物をＲＴで４５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｅｘ−１３７を得た。
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１３７について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
【表８０】
2022500406.tif 000183
（実施例１４０）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（フルオロメチル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７２２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（フルオロメチル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１４０）。Ｅｘ−１３７（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．０６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加し、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０７２３】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１４０について記載した手順と類似の手順に従って、対応するアルコールから調製した。
【表８１】
2022500406.tif 000184
（実施例１４３）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（ジフルオロメチル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７２４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（ジフルオロメチル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１４３）。Ｅｘ−１３７Ａ（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、−６０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下添加し、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０７２５】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１４３について記載した手順と類似の手順に従って、対応するアルデヒドから調製した。
【表８２】
2022500406.tif 000185
（実施例１４６）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１，６−ジオキソ−９−（トリフルオロメチル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７２６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１，６−ジオキソ−９−（トリフルオロメチル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１４６）。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｇＦ（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で加え、反応混合物をＲＴで２０分間撹拌した。Ｃｕ−粉体（０．０１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。Ｅｘ−１２３（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、セライトのベッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０７２７】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１４６について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
【表８３】
2022500406.tif 000186
（実施例１４８）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−メチル−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７２８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−メチル−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１４８）。Ｅｘ−１２２（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．０６９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（４：１、３ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０７２９】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１４８について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
【表８４−１】
2022500406.tif 000187
【表８４−２】
2022500406.tif 000188
（実施例１５５）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７３０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１５５）。Ｅｘ−１２２（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）をＤＩＰＥＡ：ＤＭＦ（３：２、４ｍＬ）中で加え、反応混合物を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｙ３Ｐ（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびプロパ−２−イン−１−オール（０．０６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０７３１】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１５５について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
【表８５】
2022500406.tif 000189
（実施例１５７）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７３２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１５７）。Ｅｘ−１５５（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ２（０．０５ｇ）を溶液に加え、反応混合物をＨ２（風船圧）下室温で３０分間撹拌した。反応混合物をミリポアフィルターに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表８６】
2022500406.tif 000190
（実施例１５８）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１，６−ジオキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７３３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１，６−ジオキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１５８）。Ｅｘ−１２３（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）をピロリジン（４ｍＬ）と混合し、反応混合物をマイクロ波照射下１２５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表８７】
2022500406.tif 000191
（実施例１５９）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７３４】
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１５９Ａ）。Ｅｘ−１２５（０．２１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸カリウム（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）をエタノール：水（１：２、２ｍＬ）中で加えた。ＮＨ２ＯＨ（水中５０％）（０．３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．６  ［Ｍ＋Ｈ］．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３７  −  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．３，  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ９．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０７３５】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１５９）。Ｅｘ−１５９Ａ（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および無水酢酸（０．０４５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を酢酸（２ｍＬ）中で加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、固体の重炭酸ナトリウムにより中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表８８】
2022500406.tif 000192
（実施例１６０）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−フルオロ−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７３６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−９−フルオロ−２−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１６０）。Ｅｘ−５８（０．１９ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に加え、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．２１ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０７３７】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−１６０について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
【表８９】
2022500406.tif 000193
【表９０】
2022500406.tif 000194
（実施例１７０）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７３８】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−（２−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１７０Ａ）。Ｉ−１７（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｇ、７．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｉ−５６（０．７８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．７  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．９，  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９  −  ２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０７３９】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（２−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１７０Ｂ）を、Ｅｘ−１２２Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１７０Ａから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１４．７  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．９，  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  −  ２．９９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１４  −  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０７４０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）エチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１７０）を、Ｅｘ−１１７Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１７０Ｂから調製した。
【表９１】
2022500406.tif 000195
（実施例１７１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７４１】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１７１Ａ）を、Ｅｘ−１７０Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７から調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４３４．３  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０７４２】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１７１Ｂ）を、Ｅｘ−５１Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１７１Ａから調製した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５２．４  ［Ｍ＋Ｈ］．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８２  −  ０．５９  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０７４３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１７１）を、反応温度９０℃でＥｘ−１１７Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１７１Ｂから調製した。
【表９２】
2022500406.tif 000196
（実施例１７２）
１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロプロピルジメチルカルバメート
【０７４４】
１−（（５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）メチル）シクロプロピルジメチルカルバメート（Ｅｘ−１７２Ａ）を、反応温度１５０℃でＥｘ−１７０Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７およびＩ−５８から調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．７，  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．６５  −  ６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  −  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．８９  −  ０．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０７４５】
１−（（５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１−（２−クロロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）メチル）シクロプロピルジメチルカルバメート（Ｅｘ−１７２Ｂ）を、Ｅｘ−５１Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１７２Ａから調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  −  ８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．５，  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．７１  −  ６．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０２  −  ０．８０  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０７４６】
１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロプロピルジメチルカルバメート（Ｅｘ−１７２）を、反応温度９０℃でＥｘ−１１７Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１７２Ｂから調製した。
【表９３】
2022500406.tif 000197
（実施例１７３）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７４７】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−（（１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１７３Ａ）を、１２０℃で１２時間マイクロ波照射し、Ｅｘ−１７０Ａについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７およびＩ−５４から調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．８［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０  −  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０７４８】
Ｎ５−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−Ｎ２−（（１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド（Ｅｘ−１７３Ｂ）を、Ｅｘ−５１Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１７３Ａから調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  −  ２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０７４９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（メチルスルホニル）メチル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１７３）を、Ｅｘ−５４について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１７３Ｂから調製した。
【０７５０】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１７３について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１７から調製した。
【表９４】
2022500406.tif 000198
（実施例１７５）
２−（（１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）−２−メチルプロパン酸
【０７５１】
ブチル２−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（Ｅｘ−１７５Ａ）。Ｉ−４８（０．２６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に加え、Ｉ−１（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０７５２】
２−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（Ｅｘ−１７５Ｂ）。Ｅｘ−１７５Ａ（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０７５３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）−２−メチルプロパノエート（Ｅｘ−１７５Ｃ）。Ｅｘ−１７５Ｂ（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０８３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）および（４−クロロフェニル）メタンアミン（０．０３６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．０８２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０７５４】
２−（（１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）−２−メチルプロパン酸（Ｅｘ−１７５）。Ｅｘ−１７５Ｃ（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表９５】
2022500406.tif 000199
（実施例１７６）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（２−メチル−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７５５】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（２−メチル−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１７６）。Ｅｘ−１７５（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＴＢＴＵ（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物をＲＴで５分間撹拌し、メタンスルホンアミド（０．０３９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、その後これを冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表９６】
2022500406.tif 000200
（実施例１７８）
２−（（１−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７５６】
２−（（１−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１７７）。Ｅｘ−１７５（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．０７１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を液体アンモニア（５ｍＬ）の冷却溶液中で加えた。沈殿した固体を濾過し、水、ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。
【０７５７】
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（１−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１７８Ａ）。Ｅｘ−１７７（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ：ＤＭＡ（２ｍＬ）中に加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１．４［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．９，  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０７５８】
２−（（１−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１７８）。Ｅｘ−１７８Ａ（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．０１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＡｃＯＨ（０．０３３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．８当量）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、その後これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表９７】
2022500406.tif 000201
【０７５９】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１７８について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１７５Ｂから調製した。
【表９８】
2022500406.tif 000202
（実施例１８１）
２−（（１−（（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７６０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１８０）。Ｅｘ−１７５（０．９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．０２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびイソブチルクロロホルメート（０．０２９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＢＨ４（０．００５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の水（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０７６１】
２−（（１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（Ｅｘ−１８１Ａ）。Ｅｘ−１８０（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（０．０７２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６．０当量）およびトリフル酸無水物（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。さらなる量のピリジン（０．０７２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６．０当量）およびトリフル酸無水物（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を希薄ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４．４［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  −  １．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  −  ０．８１  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０７６２】
２−（（１−（（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１８１）。Ｅｘ−１８１Ａ（０．０６ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０当量）をオートクレーブ中ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアンモニアガス（１０ｋｇ圧）下８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を得た。
【表９９】
2022500406.tif 000203
【０７６３】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１８０およびＥｘ−１８１について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−１７５Ｂから調製した。
【表１００】
2022500406.tif 000204
【表１０１】
2022500406.tif 000205
（実施例１８６）
２−（（１−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７６４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（（２−シアノプロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１８５）。Ｅｘ−１７７（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。塩化チオニル（０．０３３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。
【０７６５】
２−（（１−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１８６）。Ｅｘ−１８５（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に加え、ＮａＮ３（０．０５６ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．２１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、セライトのベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表１０２】
2022500406.tif 000206
【０７６６】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１７５Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−５０から調製した。
【表１０４】
2022500406.tif 000207
【０７６７】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１７５Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−５２から調製した。
【表１０５】
2022500406.tif 000208
【０７６８】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−１７５Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−１およびＩ−５１から調製した。
【表１０６−１】
2022500406.tif 000209
【表１０６−２】
2022500406.tif 000210
【０７６９】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−６４について記載した手順と類似の手順に従って、Ｉ−６２およびＩ−１７またはＩ−６１のいずれかから調製した。
【表１０７】
2022500406.tif 000211
（実施例１９６）
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７７０】
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（（１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−１９６）。Ｅｘ−１８９（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（２ｍＬ）中に加えた。ＡｌＣｌ３（０．０７８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を還流状態で５時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表１０８】
2022500406.tif 000212
【０７７１】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−５８について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
【表１０９−１】
2022500406.tif 000213
【表１０９−２】
2022500406.tif 000214
（実施例２０１）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２−（（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロプロピル）メチル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７７２】
エチル４−（（１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロプロピル）アミノ）ブタノエート（Ｅｘ−２０１Ａ）。Ｅｘ−１９７（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を密封管中ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．０４１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびエチル４−ブロモブタノエート（０．０５８ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、管を密封し、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７７３】
４−（（１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロプロピル）アミノ）ブタン酸（Ｅｘ−２０１Ｂ）。Ｅｘ−２０１Ａ（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ２〜３に酸性化し、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０７７４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−２−（（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロプロピル）メチル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−２０１）。Ｅｘ−２０１Ｂ（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０４７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０７１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＢｔ（０．０３３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表１１０−１】
2022500406.tif 000215
【表１１０−２】
2022500406.tif 000216
（実施例２０４）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７７５】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−２０４）。Ｅｘ−１９７（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨＦＩＰ（０．１ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．０３７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＭｅＯＴｆ（０．０６１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表１１１】
2022500406.tif 000217
【０７７６】
下記表中の化合物を、Ｅｘ−６２について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−２０４から調製した。
【表１１２】
2022500406.tif 000218
（実施例２０７）
エチル１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０７７７】
エチル１−（（５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅｘ−２０７Ａ）。Ｉ−１７（１．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉ−５５（１．１３ｇ、７．９ｍｍｏｌ、２．１当量）をアセトニトリル（２．３ｍＬ）中で加え、反応混合物をマイクロ波照射下１４０℃で７５分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．９［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  −  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１９  −  １．１２  （ｍ，  ７Ｈ）．
【０７７８】
エチル１−（（５−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１−（２−クロロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅｘ−２０７Ｂ）を、Ｅｘ−１２２Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−２０７Ａから調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２１  −  １．１８  （ｍ，  ７Ｈ）．
【０７７９】
エチル１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｅｘ−２０７）を、Ｅｘ−１１７Ｃについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−２０７Ｂから調製した。
【表１１３】
2022500406.tif 000219
（実施例２０８）
２−（（１−（アゼチジン−１−カルボニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７８０】
１−（（７−（（４−クロロベンジル）カルバモイル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅｘ−２０８Ａ）を、Ｅｘ−２０１Ｂについて記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−２０７から調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４９  −  １２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．２，  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  −  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０８  −  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０７８１】
２−（（１−（アゼチジン−１−カルボニル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−２０８）。Ｅｘ−２０８Ａ（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．１９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢＴ（０．０７５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびアゼチジン塩酸塩（０．０５２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０７８２】
下記表中の他の化合物を、Ｅｘ−２０８について記載した手順と類似の手順に従って、Ｅｘ−２０８Ａから調製した。
【表１１４】
2022500406.tif 000220
（実施例２１２）
Ｎ−（４−シアノ−３−（メチルアミノ）ベンジル）−２−（（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０７８３】
Ｎ−（４−シアノ−３−（メチルアミノ）ベンジル）−２−（（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（Ｅｘ−２１２）。メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（０．８ｍＬ）を、Ｅｘ−３−１（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、その後これを水で希釈した。沈殿した固体を濾取し、冷水およびヘキサンで洗浄した。固体生成物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥して、Ｅｘ−２１２を得た。
【表１１５】
2022500406.tif 000221
【０７８４】
本発明の化合物の生理活性を、以下の方法を使用して決定した。
ＣＭＶおよびＨＳＶポリメラーゼタンパク質生成
【０７８５】
ヒトＣＭＶ  ＤＮＡポリメラーゼＵＬ５４およびヒトＨＳＶ  ＤＮＡポリメラーゼＵＬ３０の両方を、昆虫細胞発現系において、可溶性発現を強化するために、全長野生型組換えタンパク質のＮ−末端ＭＢＰ融合物としてとして生成した。タンパク質を、バキュロウイルス形質導入により、ｓｆ９昆虫細胞において発現させ、細胞を４８時間後に回収した。可溶性タンパク質を、Ｎ−末端ヘキサ−ヒスチジンタグによる標準Ｎｉ−ＩＭＡＣ精製戦略、続いて、ヘパリン親和性クロマトグラフィーを使用して、精製した。両方の最終ＭＢＰ融合タンパク質は、９０％超純粋であり、ＵＬ５４の収率は、培養物１リットル当たり最大１．８ｍｇであり、一方、ＵＬ３０では、培養物１リットル当たり最大１５ｍｇであった。すべての精製ステップを、氷上で冷却した緩衝剤および６℃に設定したＦＰＬＣフラクションコレクターを用いて氷上で実施した。最終ＵＬ５４タンパク質を濃縮し、３５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、３７５ｍＭ  ＮａＣｌ、４２．５％グリセロール、および１ｍＭ  ＴＣＥＰを含有する緩衝剤中に−２０℃で保存した。ＵＬ３０タンパク質を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、４２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０％グリセロール、６ｍＭイミダゾール、および０．８ｍＭ  ＤＴＴを含有する緩衝剤中に−８０℃で保存した。
ＣＭＶおよびＨＳＶポリメラーゼ生化学アッセイ
【０７８６】
Ｍａ  ｅｔ．  ａｌに記載のように分子ビーコンに基づくアッセイを使用してＤＮＡポリメラーゼ活性を測定した。
【０７８７】
１００ｐＭ  ＣＭＶポリメラーゼまたは６２５ｐＭ  ＨＳＶポリメラーゼを、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−２０、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％スクロース、および１ｍＭ  ＤＴＴを含有する緩衝剤に添加した。阻害剤を、室温で３０分間、ポリメラーゼと事前インキュベートした。１．２５ｕＭ  ｄＡＴＰ、１．２５ｕＭ  ｄＣＴＰ、１．２５ｕＭ  ｄＴＴＰ、１．２５ｕＭ  ｄＧＴＰ、２００ｎＭプライマーＢ（５’−ＧＡＣ  ＧＧＧ  ＡＡＧ−３’５’−ＧＡＣ  ＧＧＧ  ＡＡＧ−３’）および１００ｎＭ分子ビーコン（５’−５，６−ＦＡＭ−ＣＣＴ  ＣＴＣ  ＣＧＴ  ＧＴＣ  ＴＴＧ  ＴＡＣ  ＴＴＣ  ＣＣＧ  ＴＣＡ  ＧＡＧ  ＡＧＧ−ＢＨＱ１−３’）を含有する混合物の添加によって、反応を開始した。ヒトＣＭＶポリメラーゼについては、反応を、室温で６０分間インキュベートした。ＨＳＶポリメラーゼについては、反応を、室温で２０分間インキュベートした。次いで、反応を、４８０ｎｍの励起および５３５ｎｍの発光を使用し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０１リーダー（蛍光）で読み取った。ＩＣ５０を、Ｎｏｖａｒｔｉｓ内部ソフトウェア（Ｈｅｌｉｏｓ）を使用して決定した。
参考文献
【０７８８】
Ｍａ  ｅｔ．ａｌ．  （２００６）．    Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｕｓｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｅａｃｏｎ．  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３５３  （１）：  １４１−１４３
ＣＭＶポリメラーゼおよびＨＳＶポリメラーゼアッセイプロトコール
【０７８９】
１００ｐＭ  ＣＭＶポリメラーゼまたは６２５ｐＭ  ＨＳＶポリメラーゼを、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−２０、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％スクロース、および１ｍＭ  ＤＴＴを含有する緩衝剤に添加した。阻害剤を、室温で３０分間、ポリメラーゼと事前インキュベートした。１．２５ｕＭ  ｄＡＴＰ、１．２５ｕＭ  ｄＣＴＰ、１．２５ｕＭ  ｄＴＴＰ、１．２５ｕＭ  ｄＧＴＰ、２００ｎＭ  プライマーＢ（５’−ＧＡＣ  ＧＧＧ  ＡＡＧ−３’５’−ＧＡＣ  ＧＧＧ  ＡＡＧ−３’）および１００ｎＭ分子ビーコン（５’−５，６−ＦＡＭ−ＣＣＴ  ＣＴＣ  ＣＧＴ  ＧＴＣ  ＴＴＧ  ＴＡＣ  ＴＴＣ  ＣＣＧ  ＴＣＡ  ＧＡＧ  ＡＧＧ−ＢＨＱ１−３’）を含有する混合物の添加によって、反応を開始した。ヒトＣＭＶポリメラーゼについては、反応を、室温で６０分間インキュベートした。ＨＳＶポリメラーゼについては、反応を、室温で２０分間インキュベートした。次いで、反応を、４８０ｎｍの励起および５３５ｎｍの発光を使用し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０１リーダー（蛍光）で読み取った。
細胞ヘルペスウイルス複製アッセイ
化合物希釈：
【０７９０】
すべてのウイルスアッセイについて、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ化合物ストック溶液を、９６ウェル透明丸底プレート中、３．１６倍希釈でＤＭＳＯ中で系列希釈した。次いで、化合物を、１：２０でアッセイ培地中で希釈し、続いて、１０μＬのこれらの希釈物を、０．５％ＤＭＳＯ／アッセイ培地中０．０１５９μＭ〜５０μＭ、または０．５％ＤＭＳＯ／アッセイ培地中０．００３１８〜１０μＭのいずれかの範囲の最終化合物濃度になるように細胞に添加した。
ＣＭＶルシフェラーゼアッセイ：
【０７９１】
アッセイは、ルシフェラーゼをコードするＨＣＭＶを使用する。ルシフェラーゼは、ＡＤ１６９系列の後期ウイルス遺伝子（ｐｐ２８）プロモーターの制御下で発現され、そのため、リポーターの発現は、ウイルスＤＮＡ複製に依存する。ウイルス進入からＤＮＡ複製までのいずれかの段階に影響を及ぼす化合物は、ルシフェラーゼレベルの変化をもたらす。
【０７９２】
化合物の存在下または非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従ってルシフェラーゼ活性によって測定した。新生児正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＮ−ＮＨＤＦ、ＡＴＣＣから、カタログ番号２０１−０１０）を、９６ウェル白色不透明底プレート中、８０ｕＬ／ウェルのアッセイ培地：ＤＭＥＭ／高グルコース／グルタミン不含／フェノールレッド不含培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号３１０５３）中２％ＦＢＳ、４ｍＭ  ＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号３５０５０）に、９，０００個の細胞／ウェルで播種した。３７℃で２時間後、アッセイ培地または５％ＤＭＳＯ（最終０．５％ＤＭＳＯ／ウェル）中の希釈した１０ｕＬの化合物を添加し、プレートを３７℃に戻した。１時間後、アッセイ培地中の希釈した１０ｕＬのウイルスを、最終感染多重度（ＭＯＩ）１で添加した。プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。感染７２時間後（ｈｐｉ）、プレートを室温に平衡にした。２５分後、１００ｕＬ  Ｒｅｎｉｌｌａ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ２７５０）を、各ウェルに添加し、１０分間インキュベートした。プレートを覆って光から保護した。発光を、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳ（登録商標）で測定した。
【０７９３】
以下の対照を、データ分析に含めた：ウイルスなし、化合物なし（０．５％ＤＭＳＯ）＝ＩＣ（最大抑制対照）；ウイルス、化合物なし（０．５％ＤＭＳＯ）＝ＮＣ（中立対照）。データを、Ｎｏｖａｒｔｉｓ内部ソフトウェア（Ｈｅｌｉｏｓ）を使用して分析した。式：
％対照＝１００−（１００×（試料値−ＮＣ）／（ＩＣ−ＮＣ））を使用し、対照（ＮＣ、ＩＣ）の平均を使用して、結果を％スケールに正規化した。
【０７９４】
各化合物について、ソフトウェアにより、４パラメーター論理モデルを使用してＥＣ５０を導出した。
【０７９５】
ＨＳＶ−１  ｑＰＣＲアッセイ：このアッセイは、ＨＳＶ−１ウイルスのＫＯＳ系列（ＡＴＣＣカタログ番号ＶＲ−１４９３）を使用する。化合物の存在下または非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従ってｑＰＣＲによって測定した。ＮＮ−ＮＨＤＦ細胞を、９６ウェル白色壁透明底プレート中、８０μＬ／ウェルのアッセイ培地（ＣＭＶと同じ）に、９，０００個の細胞／ウェルでプレーティングし、ラミナーフローフード中、室温で２０分間静置し、続いて、３７℃でインキュベートした。１時間後、１０μＬの希釈した化合物、または対照として１０μＬの５％ＤＭＳＯを各ウェルに添加した（０．５％ＤＭＳＯ最終）。１時間後、ウイルスを、最終ＭＯＩ０．０１で、１０ｕＬ／ウェルアッセイ培地に添加した。次いで、細胞を３７℃でインキュベートした。２４時間後、培地を除去し、細胞を、１００μＬ  ＤＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号２１−０３１−ＣＶ）で１回洗浄し、ｐｒｅｐＧＥＭ（登録商標）組織キット（ＺｙＧＥＭ、カタログ番号ＰＴＩ０５００Ｋ）を使用し、１００μＬのｐｒｅｐＧＥＭ（登録商標）マスターミックス（ウェル当たり８９μＬ  Ｈ２Ｏ、１０μＬ  １０×ｐｒｅｐＧＥＭ（登録商標）緩衝剤、１μＬ  ｐｒｅｐＧＥＭ（登録商標）酵素）の各ウェルへの添加によって溶解した。プレートをアルミニウム箔シーラーで密封し、加熱ブロック上、７５℃で１５分間溶解させた。次いで、光をちらつかせながらプレートを室温に冷却させた後、ｑＰＣＲセットアップに進めた。
【０７９６】
ＶＺＶ  ｑＰＣＲアッセイ：このアッセイは、ＶＺＶ  Ｅｌｌｅｎ系列感染ＭＲＣ−５細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＶＲ−１３６７）による同時感染を使用する。化合物の存在下または非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従ってｑＰＣＲによって測定した。１２，０００個の非感染ＭＲＣ−５細胞を、９６ウェル白色壁透明底プレート中、９０μＬ／ウェルのアッセイ培地：ＥＭＥＭ中４％ＦＢＳ（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００３）で、ＶＺＶ感染ＭＲＣ−５細胞と、感染細胞１に対して非感染細胞１０の比で混合した。３７℃で１時間後、１０μＬの希釈した化合物、または対照として１０μＬの５％ＤＭＳＯを各ウェルに添加した（０．５％ＤＭＳＯ最終）。次いで、細胞を３７℃でインキュベートした。感染細胞の非感染細胞に対する選択した比により、ＶＺＶ最初期６２遺伝子の免疫蛍光染色によって検出した場合、共培養後６時間の時点でおよそ３％のＶＺＶ陽性細胞が得られた。２日後、培地を除去し、細胞を１００μＬ  ＤＰＢＳで１回洗浄し、上記に記載のｐｒｅｐＧＥＭ組織キットを使用して溶解させた。
【０７９７】
ＥＢＶ  ｑＰＣＲアッセイ：このアッセイは、ＥＢＶに潜在的に感染したＳＮＵ−７１９胃癌細胞系を使用する。化学試薬による再活性化時、ＥＢＶ  ＤＮＡコピー数をｑＰＣＲによって測定した。化合物の存在下または非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従って測定した。ＳＮＵ−７１９細胞を、９６ウェル透明底プレート、黒中、８０μＬ／ウェルのアッセイ培地：ＲＰＭＩ  １６４０中２％ＦＢＳ（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００１）に、２×１０４個の細胞／ウェルでプレーティングした。３７℃で１時間後、１０μＬの希釈した化合物、または対照として１０μＬの５％ＤＭＳＯを各ウェルに添加した（０．５％ＤＭＳＯ最終）。次いで、ウイルスの溶解性複製を、２０ｎｇ／ｍｌテトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ）および３ｍＭ酪酸ナトリウム（ＮａＢ）の１０μＬの混合物の添加によって活性化した。１８ｈｐｉにおいて、培地を除去し、化合物またはＤＭＳＯを含む新鮮なアッセイ培地を添加し、細胞を、３７℃に戻した。７２時間の溶解複製後、培地を除去し、細胞を１００μＬ  ＤＰＢＳで洗浄し、前のようにｐｒｅｐＧＥＭ組織キットを使用して溶解させた。
ｑＰＣＲ手順、ならびにＨＳＶ、ＶＺＶおよびＥＢＶについてのデータ分析：
【０７９８】
ｑＰＣＲ反応を、ＱｕａｎｔｉＦａｓｔ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ＰＣＲキット（Ｑｉａｇｅｎカタログ番号２０４６５６）を使用して、総反応体積２０μＬで実施した。１８μＬのｑＰＣＲマスターミックス（１０μＬの２×ＱｕａｎｔｉＦａｓｔ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ＰＣＲマスターミックス、ハウスキーピング遺伝子に特異的な１μＬの２０×プライマー／プローブミックス、ウイルス遺伝子に特異的な１μＬの２０×プライマー／プローブミックス、６μＬのＨ２Ｏ）を、３８４ウェルプレートの各ウェルに分配した。２μＬの細胞溶解物を、各ウェルに添加した。各細胞溶解物を、２連で実行した。プレートを透明なシーラーで密封し、遠心沈殿させ、ｑＰＣＲ反応を、９５℃で５分間、次いで、９５℃で３０秒、６０℃で３０秒を４０サイクルの条件を使用して、ＡＢＩ  ７９００ＨＴ機器中で実施した。
【０７９９】
相対的定量化を、ΔΔＣＴ法を用いて計算し、次いで、パーセント阻害に変換した。ウイルス＋ＤＭＳＯ試料（薬物不含）を使用して、較正物質を決定した。ＥＣ５０値を、ＸＬＦｉｔ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅ  Ｍｏｄｅｌ  ２０５を使用して計算した。
ｑＰＣＲプライマーおよびプローブ
【表１１６】
2022500406.tif 000222
生物活性データの表
【表１１７−１】
2022500406.tif 000223
【表１１７−２】
2022500406.tif 000224
【表１１７−３】
2022500406.tif 000225
【表１１７−４】
2022500406.tif 000226
【表１１７−５】
2022500406.tif 000227
【表１１７−６】
2022500406.tif 000228
【表１１７−７】
2022500406.tif 000229
【表１１７−８】
2022500406.tif 000230
【表１１７−９】
2022500406.tif 000231
実施例１の化合物についての種々のヒトヘルペスウイルスに対する活性（ｎ＞３）
【表１１８】
2022500406.tif 000232
例えば、以下が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化８５】
2022500406.tif 000233
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーであるか、またはＷが必要に応じて置換された環である場合、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーまたは結合であってもよく；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであってハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）。
（項目２）
Ｒ１がＨである、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
Ｒ２がＨである、項目１もしくは項目２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
Ｃｙが、フェニル、ピリジン−３−イルおよびシクロヘキシルから選択され、その各々が、ハロ、ＣＦ３およびＣＮから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されている、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
Ｒ４がＨである、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目６）
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、メチルまたはハロメチルである、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
Ｒ３が存在しないか、またはＲ３が、１もしくは２つのメチル基を表す、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目８）
Ｌが、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−である、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
Ｗが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＳＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から選択される基で置換されたシクロプロピルである、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
部分Ｗ−Ｌ−−が、
【化８６】
2022500406.tif 000234
からなる群から選択される、項目１から８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
Ｃｙが、フェニルであり、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されている、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
Ｃｙが、
【化８７】
2022500406.tif 000235
から選択される、項目１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１３）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のもの：
【化８８】
2022500406.tif 000236
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＭｅおよびＯＭｅから選択され；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗは、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’は各出現において、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい）
または薬学的に許容されるその塩
である、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１４）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）のもの：
【化８９】
2022500406.tif 000237
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜５シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよび−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、その両方が結合したＮと一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンは、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮおよびハロから独立して選択される１〜３つの基によって必要に応じて置換されており；
Ｌは、結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、ＨまたはＭｅであり；
Ｚ３およびＺ４は、Ｈ、ＣＮおよびハロから選択される）
である、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１５）
Ｚ３およびＺ４が、両方ともＨであることはない、項目１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
Ｒ１がＨである、項目１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１７）
Ｒ１０がシクロプロピルである、項目１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１８）
実施例１〜２１２のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１９）
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合された前記項目のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目２０）
ヘルペスウイルス感染を処置する方法であって、ヘルペスウイルス感染を有する患者に、項目１から１７のいずれかに記載の化合物、または項目１から１７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目２１）
前記ヘルペスウイルスが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
式（ＩＶ）の化合物：
【化９０】
2022500406.tif 000238
（式中、
Ｒ１１は、Ｈ、またはＺで最大３回必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカー、または結合であり；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
またはその塩。
（項目２３）
Ｒ１１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３が存在しない、項目２２または２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ４およびＲ５が、各々、Ｈを表す、項目２２から２４のいずれかに記載の化合物。
（項目２６）
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗが、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基が、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒが、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’が、各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’が、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい、
項目２２から２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
基Ｗ−Ｌ−−が、
【化９１】
2022500406.tif 000239
からなる群から選択される、項目２２から２６のいずれかに記載の化合物。
（項目２８）
ＬがＣＨ２である、項目２２から２７のいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
Ｒが、各出現において独立して、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、項目２２から２８のいずれかに記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ’が、各出現において独立して、Ｈおよびメチルから選択される、項目２２から２９のいずれかに記載の化合物。
（項目３１）
項目１〜１７のいずれかに記載の化合物を作製する方法であって、
式（Ｖ）の化合物
【化９２】
2022500406.tif 000240
（式中、
Ｘは、−ＯＨまたは脱離基を表し；
Ｒ３は、２個の窒素原子を含有する環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、各Ｒ３は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＲＲ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗは、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または３〜６員シクロアルキル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＳＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＨ２、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨまたはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
またはＲおよびＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
Ｙは、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択され；
各Ｚ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルから選択され、
２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
を、式（ＶＩ）の化合物：
【化９３】
2022500406.tif 000241
（式中、Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｚは独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
と接触させるステップを含む、方法。
（項目３２）
前記脱離基が、ハロおよびアシル基からなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記アシル基が、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、最大３つのハロまたはＣ１〜３アルコキシ基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、項目３１または項目３２に記載の方法。
（項目３４）
式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＢ）の化合物：
【化９４】
2022500406.tif 000242
（式中、Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｌは、−ＣＨ２−であり；Ｗは、−ＳＯ２Ｒで置換されたシクロプロピルであり、Ｒは、式（Ｖ）に関して定義された通りである）
である、項目３１に記載の方法。
【図１】
2022500406.tif 000316
【配列表】
2022500406000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月10日(2021.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化８５】
2022500406.tif 000317
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーであるか、またはＷが必要に応じて置換された環である場合、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーまたは結合であってもよく；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであってハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｃｙが、フェニル、ピリジン−３−イルおよびシクロヘキシルから選択され、その各々が、ハロ、ＣＦ３およびＣＮから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ４がＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、メチルまたはハロメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ３が存在しないか、またはＲ３が、１もしくは２つのメチル基を表す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｌが、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｗが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＳＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から選択される基で置換されたシクロプロピルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
部分Ｗ−Ｌ−−が、
【化８６】
2022500406.tif 000318
からなる群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｃｙが、フェニルであり、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されている、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｃｙが、
【化８７】
2022500406.tif 000319
から選択される、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のもの：
【化８８】
2022500406.tif 000320
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＭｅおよびＯＭｅから選択され；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗは、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’は各出現において、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい）
または薬学的に許容されるその塩
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）のもの：
【化８９】
2022500406.tif 000321
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜５シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよび−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、その両方が結合したＮと一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンは、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮおよびハロから独立して選択される１〜３つの基によって必要に応じて置換されており；
Ｌは、結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、ＨまたはＭｅであり；
Ｚ３およびＺ４は、Ｈ、ＣＮおよびハロから選択される）
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｚ３およびＺ４が、両方ともＨであることはない、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ１がＨである、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ１０がシクロプロピルである、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
実施例１〜２１２のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合された、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ヘルペスウイルス感染を有する患者におけるヘルペスウイルス感染を処置するための、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物または医薬組成物。
【請求項２１】
前記ヘルペスウイルスが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される、請求項２０に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項２２】
式（ＩＶ）の化合物：
【化９０】
2022500406.tif 000322
（式中、
Ｒ１１は、Ｈ、またはＺで最大３回必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカー、または結合であり；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ１１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が存在しない、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４およびＲ５が、各々、Ｈを表す、請求項２２から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗが、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基が、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒが、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’が、各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’が、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい、
請求項２２から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
基Ｗ−Ｌ−−が、
【化９１】
2022500406.tif 000323
からなる群から選択される、請求項２２から２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ＬがＣＨ２である、請求項２２から２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒが、各出現において独立して、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、請求項２２から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ’が、各出現において独立して、Ｈおよびメチルから選択される、請求項２２から２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を作製する方法であって、
式（Ｖ）の化合物
【化９２】
2022500406.tif 000324
（式中、
Ｘは、−ＯＨまたは脱離基を表し；
Ｒ３は、２個の窒素原子を含有する環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、各Ｒ３は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＲＲ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗは、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または３〜６員シクロアルキル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＳＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＨ２、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨまたはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
またはＲおよびＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
Ｙは、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択され；
各Ｚ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルから選択され、
２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
を、式（ＶＩ）の化合物：
【化９３】
2022500406.tif 000325
（式中、Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｚは独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
と接触させるステップを含む、方法。
【請求項３２】
前記脱離基が、ハロおよびアシル基からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記アシル基が、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、最大３つのハロまたはＣ１〜３アルコキシ基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＢ）の化合物：
【化９４】
2022500406.tif 000326
（式中、Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｌは、−ＣＨ２−であり；Ｗは、−ＳＯ２Ｒで置換されたシクロプロピルであり、Ｒは、式（Ｖ）に関して定義された通りである）
である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、
【化９５−１】
2022500406.tif 000327
【化９５−２】
2022500406.tif 000328
【化９５−３】
2022500406.tif 000329
【化９５−４】
2022500406.tif 000330
【化９５−５】
2022500406.tif 000331
【化９５−６】
2022500406.tif 000332
【化９５−７】
2022500406.tif 000333
【化９５−８】
2022500406.tif 000334
【化９５−９】
2022500406.tif 000335
【化９５−１０】
2022500406.tif 000336
【化９５−１１】
2022500406.tif 000337
【化９５−１２】
2022500406.tif 000338
【化９５−１３】
2022500406.tif 000339
【化９５−１４】
2022500406.tif 000340
【化９５−１５】
2022500406.tif 000341
【化９５−１６】
2022500406.tif 000342
【化９５−１７】
2022500406.tif 000343
【化９５−１８】
2022500406.tif 000344
【化９５−１９】
2022500406.tif 000345
【化９５−２０】
2022500406.tif 000346
【化９５−２１】
2022500406.tif 000347
【化９５−２２】
2022500406.tif 000348
【化９５−２３】
2022500406.tif 000349
【化９５−２４】
2022500406.tif 000350
【化９５−２５】
2022500406.tif 000351
【化９５−２６】
2022500406.tif 000352
【化９５−２７】
2022500406.tif 000353
【化９５−２８】
2022500406.tif 000354
【化９５−２９】
2022500406.tif 000355
【化９５−３０】
2022500406.tif 000356
【化９５−３１】
2022500406.tif 000357
【化９５−３２】
2022500406.tif 000358
【化９５−３３】
2022500406.tif 000359
【化９５−３４】
2022500406.tif 000360
【化９５−３５】
2022500406.tif 000361
【化９５−３６】
2022500406.tif 000362
【化９５−３７】
2022500406.tif 000363
【化９５−３８】
2022500406.tif 000364
【化９５−３９】
2022500406.tif 000365
【化９５−４０】
2022500406.tif 000366
【化９５−４１】
2022500406.tif 000367
【化９５−４２】
2022500406.tif 000368
【化９５−４３】
2022500406.tif 000369
【化９５−４４】
2022500406.tif 000370
【化９５−４５】
2022500406.tif 000371
【化９５−４６】
2022500406.tif 000372
【化９５−４７】
2022500406.tif 000373
【化９５−４８】
2022500406.tif 000374
【化９５−４９】
2022500406.tif 000375
【化９５−５０】
2022500406.tif 000376
【化９５−５１】
2022500406.tif 000377
【化９５−５２】
2022500406.tif 000378
【化９５−５３】
2022500406.tif 000379
【化９５−５４】
2022500406.tif 000380
【化９５−５５】
2022500406.tif 000381
【化９５−５６】
2022500406.tif 000382
【化９５−５７】
2022500406.tif 000383
【化９５−５８】
2022500406.tif 000384
【化９５−５９】
2022500406.tif 000385
【化９５−６０】
2022500406.tif 000386
【化９５−６１】
2022500406.tif 000387
【化９５−６２】
2022500406.tif 000388
【化９５−６３】
2022500406.tif 000389
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化８５】
2022500406.tif 000390
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーであるか、またはＷが必要に応じて置換された環である場合、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーまたは結合であってもよく；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルであってハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）。
（項目２）
Ｒ１がＨである、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
Ｒ２がＨである、項目１もしくは項目２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
Ｃｙが、フェニル、ピリジン−３−イルおよびシクロヘキシルから選択され、その各々が、ハロ、ＣＦ３およびＣＮから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されている、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
Ｒ４がＨである、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目６）
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、メチルまたはハロメチルである、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
Ｒ３が存在しないか、またはＲ３が、１もしくは２つのメチル基を表す、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目８）
Ｌが、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−である、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
Ｗが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＳＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から選択される基で置換されたシクロプロピルである、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
部分Ｗ−Ｌ−−が、
【化８６】
2022500406.tif 000391
からなる群から選択される、項目１から８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
Ｃｙが、フェニルであり、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されている、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
Ｃｙが、
【化８７】
2022500406.tif 000392
から選択される、項目１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１３）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のもの：
【化８８】
2022500406.tif 000393
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＭｅおよびＯＭｅから選択され；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗは、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’は各出現において、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい）
または薬学的に許容されるその塩
である、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１４）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）のもの：
【化８９】
2022500406.tif 000394
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜５シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよび−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、その両方が結合したＮと一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンは、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮおよびハロから独立して選択される１〜３つの基によって必要に応じて置換されており；
Ｌは、結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、ＨまたはＭｅであり；
Ｚ３およびＺ４は、Ｈ、ＣＮおよびハロから選択される）
である、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１５）
Ｚ３およびＺ４が、両方ともＨであることはない、項目１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
Ｒ１がＨである、項目１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１７）
Ｒ１０がシクロプロピルである、項目１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１８）
実施例１〜２１２のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１９）
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合された前記項目のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目２０）
ヘルペスウイルス感染を処置する方法であって、ヘルペスウイルス感染を有する患者に、項目１から１７のいずれかに記載の化合物、または項目１から１７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目２１）
前記ヘルペスウイルスが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
式（ＩＶ）の化合物：
【化９０】
2022500406.tif 000395
（式中、
Ｒ１１は、Ｈ、またはＺで最大３回必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカー、または結合であり；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
またはその塩。
（項目２３）
Ｒ１１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３が存在しない、項目２２または２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ４およびＲ５が、各々、Ｈを表す、項目２２から２４のいずれかに記載の化合物。
（項目２６）
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗが、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基が、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒが、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’が、各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
または２つのＲ’が、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい、
項目２２から２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
基Ｗ−Ｌ−−が、
【化９１】
2022500406.tif 000396
からなる群から選択される、項目２２から２６のいずれかに記載の化合物。
（項目２８）
ＬがＣＨ２である、項目２２から２７のいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
Ｒが、各出現において独立して、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、項目２２から２８のいずれかに記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ’が、各出現において独立して、Ｈおよびメチルから選択される、項目２２から２９のいずれかに記載の化合物。
（項目３１）
項目１〜１７のいずれかに記載の化合物を作製する方法であって、
式（Ｖ）の化合物
【化９２】
2022500406.tif 000397
（式中、
Ｘは、−ＯＨまたは脱離基を表し；
Ｒ３は、２個の窒素原子を含有する環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、各Ｒ３は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＲＲ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗは、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または３〜６員シクロアルキル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＳＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＨ２、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨまたはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
またはＲおよびＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
Ｙは、各出現において独立して、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ１〜２アルコキシから選択され；
各Ｚ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルから選択され、
２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
を、式（ＶＩ）の化合物：
【化９３】
2022500406.tif 000398
（式中、Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは５〜８員シクロアルキルであり、Ｃｙは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＺで最大３（０〜３）回置換されたＣ１〜３アルキルから選択される最大３つの基で必要に応じて置換されており、Ｚで最大３回置換された前記Ｃ１〜３アルキルのうちの２つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Ｚで最大３回置換された３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｚは独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
と接触させるステップを含む、方法。
（項目３２）
前記脱離基が、ハロおよびアシル基からなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記アシル基が、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、最大３つのハロまたはＣ１〜３アルコキシ基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、項目３１または項目３２に記載の方法。
（項目３４）
式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＢ）の化合物：
【化９４】
2022500406.tif 000399
（式中、Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｌは、−ＣＨ２−であり；Ｗは、−ＳＯ２Ｒで置換されたシクロプロピルであり、Ｒは、式（Ｖ）に関して定義された通りである）
である、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記化合物が、
【化９５−１】
2022500406.tif 000400
【化９５−２】
2022500406.tif 000401
【化９５−３】
2022500406.tif 000402
【化９５−４】
2022500406.tif 000403
【化９５−５】
2022500406.tif 000404
【化９５−６】
2022500406.tif 000405
【化９５−７】
2022500406.tif 000406
【化９５−８】
2022500406.tif 000407
【化９５−９】
2022500406.tif 000408
【化９５−１０】
2022500406.tif 000409
【化９５−１１】
2022500406.tif 000410
【化９５−１２】
2022500406.tif 000411
【化９５−１３】
2022500406.tif 000412
【化９５−１４】
2022500406.tif 000413
【化９５−１５】
2022500406.tif 000414
【化９５−１６】
2022500406.tif 000415
【化９５−１７】
2022500406.tif 000416
【化９５−１８】
2022500406.tif 000417
【化９５−１９】
2022500406.tif 000418
【化９５−２０】
2022500406.tif 000419
【化９５−２１】
2022500406.tif 000420
【化９５−２２】
2022500406.tif 000421
【化９５−２３】
2022500406.tif 000422
【化９５−２４】
2022500406.tif 000423
【化９５−２５】
2022500406.tif 000424
【化９５−２６】
2022500406.tif 000425
【化９５−２７】
2022500406.tif 000426
【化９５−２８】
2022500406.tif 000427
【化９５−２９】
2022500406.tif 000428
【化９５−３０】
2022500406.tif 000429
【化９５−３１】
2022500406.tif 000430
【化９５−３２】
2022500406.tif 000431
【化９５−３３】
2022500406.tif 000432
【化９５−３４】
2022500406.tif 000433
【化９５−３５】
2022500406.tif 000434
【化９５−３６】
2022500406.tif 000435
【化９５−３７】
2022500406.tif 000436
【化９５−３８】
2022500406.tif 000437
【化９５−３９】
2022500406.tif 000438
【化９５−４０】
2022500406.tif 000439
【化９５−４１】
2022500406.tif 000440
【化９５−４２】
2022500406.tif 000441
【化９５−４３】
2022500406.tif 000442
【化９５−４４】
2022500406.tif 000443
【化９５−４５】
2022500406.tif 000444
【化９５−４６】
2022500406.tif 000445
【化９５−４７】
2022500406.tif 000446
【化９５−４８】
2022500406.tif 000447
【化９５−４９】
2022500406.tif 000448
【化９５−５０】
2022500406.tif 000449
【化９５−５１】
2022500406.tif 000450
【化９５−５２】
2022500406.tif 000451
【化９５−５３】
2022500406.tif 000452
【化９５−５４】
2022500406.tif 000453
【化９５−５５】
2022500406.tif 000454
【化９５−５６】
2022500406.tif 000455
【化９５−５７】
2022500406.tif 000456
【化９５−５８】
2022500406.tif 000457
【化９５−５９】
2022500406.tif 000458
【化９５−６０】
2022500406.tif 000459
【化９５−６１】
2022500406.tif 000460
【化９５−６２】
2022500406.tif 000461
【化９５−６３】
2022500406.tif 000462
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
２２．  式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
2022500406.tif 000463
（式中、
Ｒ１１は、Ｈ、またはＺで最大３回必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｗが直接結合している環の最大２（０〜２）つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＯＯＲ’およびＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｚ５で最大３回置換されたＣ１〜３アルキル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルケニル、Ｚ５で最大３回置換されたＣ２〜４アルキニル、ならびに３〜６員シクロアルキル環、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記３〜６員シクロアルキル環、４〜６員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、１〜２つのＺ５で必要に応じて置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカー、または結合であり；
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または必要に応じてフェニルに縮合した、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員として１もしくは２個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり；
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ２−ＯＨ、−Ｌ２−ＯＲ、−Ｌ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯＲ、−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ２−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ２−ＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり；
Ｒは、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、オキソ、−Ｌ３−ＣＮ、−Ｌ３−ハロ、−Ｌ３−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯ２ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＳＯＲ’、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｌ３−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｌ３−ＣＯＯＲ’、−Ｌ３−（環員として１または２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリル）、−Ｌ３−Ｃ３〜５シクロアルキル、ならびに−Ｌ３−（環員として１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子を含む最大４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環）から独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｌ４−ＯＲ’、−Ｌ４−ＣＮおよび−Ｌ４−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される最大３つの基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ’は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、およびＣ３〜６アルキルであって、ハロ、−ＯＨ、アミノもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
または２つのＲ’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよく；
各Ｌ２およびＬ３およびＬ４は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜３アルキレンであり；
ＺおよびＺ５は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択され、
２つのＺ基または２つのＺ５基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、３〜５員シクロアルキル環、または環員としてＯ、ＮもしくはＳを含有し、オキソおよびＣ１〜３アルキルから選択される最大２つの基で必要に応じて置換された４〜６員複素環式環を形成していてもよい）
またはその塩。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
２６．  Ｌが、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり；
Ｗが、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、または必要に応じて置換された３〜６員シクロアルキルであり；
前記必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基が、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲ’ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’およびＣＯＯＲ’から独立して選択される１〜３つの基であり、
Ｒが、各出現において独立して、Ｃ１〜４アルキル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
各Ｒが、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される１または２つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ’が、各出現において独立して、Ｈ、およびハロ、−ＯＨもしくはＣ１〜２アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜４シクロアルキルから選択され；
または２つのＲ’が、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のＮ、ＯもしくはＳを必要に応じて含有し、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換された４〜６員環を形成していてもよい、
実施形態２２に記載の化合物。
【国際調査報告】
2022500406.tif 000464
2022500406.tif 000465
2022500406.tif 000466