【手続補正書】
【提出日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたはそれ以上の機能性セストリンを発現しないかあるいは１つまたはそれ以上のセストリンを最適以下の量で発現し、かつ潜在型トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質４（ｌｔｂｐ４）を発現しないかあるいはｌｔｂｐ４を最適以下の量で発現する非ヒト動物モデル。
【請求項２】
（ｉ）動物のゲノムがセストリン遺伝子のホモ接合破壊またはヘテロ接合破壊を含有し；および／または
（ｉｉ）動物のゲノムがｌｔｂｐ４遺伝子のホモ接合破壊またはヘテロ接合破壊を含有する、請求項１に記載の動物モデル。
【請求項３】
破壊されたセストリン遺伝子がセストリン１、セストリン２、およびセストリン３から選択される、請求項２に記載の動物モデル。
【請求項４】
破壊されたセストリン遺伝子がセストリン２である、請求項２に記載の動物モデル。
【請求項５】
前記破壊が変異によって生じるものである、請求項１から４のいずれか１項に記載の動物モデル。
【請求項６】
前記変異が、
（ｉ）挿入、欠失または置換変異である；および／または
（ｉｉ）遺伝子ターゲッティング、遺伝子トラッピングまたは化学的変異誘発によって生じる；および／または
（ｉｉｉ）セストリン遺伝子およびｌｔｂｐ４遺伝子のエキソン、イントロン、調節領域またはスプライス部位に生じている；および／または
（ｉｖ）レポーター遺伝子の発現を生じさせる；および／または
（ｖ）セストリン２遺伝子の第９イントロンに生じている；および／または
（ｖｉ）ｌｔｐｂ４遺伝子の第５イントロンに生じている；
請求項５に記載の動物モデル。
【請求項７】
（ｉ）セストリン２遺伝子が、遺伝子トラップベクターを挿入することによって第９イントロンにおいて破壊される；および／または
（ｉｉ）ｌｔｂｐ４遺伝子が、遺伝子トラップベクターを挿入することによって第５イントロンにおいて破壊される；
請求項１から６のいずれか１項に記載の動物モデル。
【請求項８】
前記セストリン２遺伝子のための遺伝子トラップベクターがｐＴ１βｇｅｏ（配列番号１０）である、請求項７に記載の動物モデル。
【請求項９】
前記ｌｔｂｐ４遺伝子のための遺伝子トラップベクターがＵ３Ｃｒｅ（配列番号１６）である、請求項７に記載の動物モデル。
【請求項１０】
（ｉ）前記非ヒト動物が非ヒト哺乳動物である；および／または
（ｉｉ）前記動物が肺気腫および癌を示す；
請求項１から９のいずれか１項に記載の動物モデル。
【請求項１１】
非ヒト哺乳動物が齧歯類である、請求項１０に記載の動物モデル。
【請求項１２】
齧歯類がマウスまたはラットである、請求項１１に記載の動物モデル。
【請求項１３】
前記癌が結腸癌である、請求項１０に記載の動物モデル。
【請求項１４】
１つまたはそれ以上の機能性セストリンを発現しないかあるいは１つまたはそれ以上のセストリンを最適以下の量で発現する、非ヒト動物モデル。
【請求項１５】
１つまたはそれ以上の機能性セストリンを発現しないかあるいは１つまたはそれ以上のセストリンを最適以下の量で発現する、請求項１から１３のいずれか１項に記載の非ヒト動物モデル。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の動物モデルから単離される細胞または組織培養物。
【請求項１７】
細胞または組織培養物が肺または結腸由来のものである、請求項１６に記載の細胞または組織培養物。
【請求項１８】
出発非ヒト動物の生殖細胞においてセストリンおよび／またはｌｔｂｐ４遺伝子を破壊することを含む、請求項１から１５のいずれか１項に記載の非ヒト動物モデルの調製方法。
【請求項１９】
非ヒト動物が非ヒト哺乳動物であり、および生殖細胞がＥＳ細胞である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の非ヒト動物モデルにおいて生じる症状を治療するための薬剤を選択する方法であって、
（ｉ）試験すべき１つまたはそれ以上の薬剤を前記動物モデルに施用し、
（ｉｉ）前記動物モデルにおいて生じる1つまたはそれ以上の症状が前記薬剤の施用の結果として変化しているかどうかを調べる
ことを含む、前記方法。
【請求項２１】
症状が癌および肺気腫からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＲＯＳ産生およびＴＧＦ−βシグナル伝達を妨害する薬剤を選択する方法であって、
（ｉ）試験すべき１つまたはそれ以上の薬剤を請求項１６に記載の細胞または組織培養物に施用し、
（ｉｉ）細胞ＲＯＳ量およびＴＧＦ−βシグナル伝達が前記薬剤の施用の結果として変化しているかどうかを調べる、
ことを含む、前記方法。
【請求項２３】
細胞または組織培養物が肺または結腸由来のものである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
癌および／または肺気腫が差次的ｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子またはタンパク質の発現または発現量によって引きこされるかまたはｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子の欠陥によって引き起こされるかどうかを解析する方法であって、
（ｉ）癌または肺気腫を有する個体のｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子またはタンパク質の発現または発現量あるいはｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子の対立遺伝子状態を特定し、
（ｉｉ）対照個体のｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子またはタンパク質の発現または発現量あるいはｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子の対立遺伝子状態、すなわち癌および／または肺気腫および／または心筋症が差次的ｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子またはタンパク質の発現または発現量あるいはｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子の欠陥に関連付けられることを示すｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子またはタンパク質の発現または発現量あるいはｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子の対立遺伝子状態の相違を特定する、
ことを含む、前記方法。
【請求項２５】
癌および／または肺気腫および／または心筋症の検出方法であって、
（ｉ）個体のｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子またはタンパク質の発現または発現量あるいはｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子の対立遺伝子状態を特定し、
（ｉｉ）対照個体のｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子またはタンパク質の発現または発現量あるいはｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子の対立遺伝子状態、すなわち前記個体の癌および／または肺気腫および／または心筋症の存在を示すＬＴＢＰ−４遺伝子またはタンパク質の発現または発現量あるいはｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子の対立遺伝子状態の相違を特定する、
ことを含む、前記方法。
【請求項２６】
（ｉ）ｌｔｂｐ４およびセストリンの発現または発現量を、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザン分析、マイクロアレイ分析またはｌｔｂｐ４およびセストリンタンパク質に対する抗体によって検出する；および／または
（ｉｉ）ｌｔｂｐ４およびセストリンの遺伝子の発現または発現量を、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザン分析、マイクロアレイ分析またはｌｔｂｐ４およびセストリンタンパク質に対する抗体によって検出する；および／または
（ｉｉｉ）ｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子の対立遺伝子状態を、変異スクリーニングによって検出する、
請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
個体および対照のｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子またはタンパク質の発現または発現量あるいはｌｔｂｐ４およびセストリン遺伝子の対立遺伝子状態を検出する手段を含有する、癌および／または肺気腫および／または心筋症の診断用キット。