(57)【要約】  本発明は、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）のための治療方法および診断方法ならびに組成物を提供する。本発明は、膀胱がんを処置する方法、膀胱がんに罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いかどうかを判定する方法、膀胱がんに罹患している患者のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に対する応答性を予測する方法、および本発明のバイオマーカの発現レベル（例えば、該患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現レベル）に基づいて膀胱がんに罹患している患者のための療法を選択する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を前記患者に投与することを含み、前記患者が前記尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ前記患者から得られた腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づき約１０％以上の完全奏効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＣＲ）を有する可能性のある抗がん療法に応答する可能性が高いと前記患者が特定されている、方法。
【請求項２】
シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための方法であって、
（ａ）前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、前記患者が前記尿路上皮がんについて事前に未処置であり、前記腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、前記患者が、アテゾリズマブを含む抗がん療法による処置に応答する可能性があり、かつ約１０％以上のＣＲを有する可能性を有することを示す、判定することと、
（ｂ）前記腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、治療有効量の前記アテゾリズマブを含む抗がん療法を前記患者へすることと、
を含む、方法。
【請求項３】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者が、アテゾリズマブを含む抗がん療法による処置に応答する可能性があるかどうかを判定するための方法であって、前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の前記発現レベルを判定することを含み、前記患者が前記尿路上皮がんについて事前に未処置であり、前記腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、前記患者が前記抗がん療法による処置に応答する可能性があり、かつ約１０％以上のＣＲを有する可能性を有することを示す、方法。
【請求項５】
シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者のための療法を選択するための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の前記発現レベルを判定することであって、前記患者が、前記尿路上皮がんについて事前に未処置である、判定することと、
前記腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、前記患者用のアテゾリズマブを含む抗がん療法を選択することであって、前記腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、前記患者が約１０％以上のＣＲを有する可能性を有することを示す、選択することと、
を含む、方法。
【請求項６】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、約１０％〜約２０％のＣＲを有する可能性を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、少なくとも約１３％のＣＲを有する可能性を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、約１３％のＣＲを有する可能性を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＣＲを有する可能性が、前記アテゾリズマブを含む抗がん療法による前記患者の処置開始の約１７ヶ月以上後において約１０％以上である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＣＲを有する可能性が、前記アテゾリズマブを含む抗がん療法による前記患者の前記処置開始の約２９ヶ月以上後において約１０％以上である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＣＲを有する可能性が、前記アテゾリズマブを含む抗がん療法による前記患者の前記処置開始の約３６ヶ月以上後において約１０％以上である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の前記発現レベルに基づいて、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を前記患者に投与することによって、前記患者を処置することを更に含む、請求項４〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記処置が、４ヶ月の処置中に応答をもたらす、請求項１〜３または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記処置が、４ヶ月の処置後に応答をもたらす、請求項１〜３または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、ＣＲを有する、請求項１〜３または１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＣＲが、前記アテゾリズマブを含む抗がん療法による処置開始の約１７ヶ月以上後である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＲが、アテゾリズマブを含む前記抗がん療法による処置開始の約２９ヶ月以上後である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＣＲが、アテゾリズマブを含む前記抗がん療法による処置開始から約３６ヶ月以上後である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記処置が、持続的奏効（ｄｕｒａｂｌｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）をもたらす、請求項１〜３または１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記持続的奏効が、約３０ヶ月を超える応答である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を前記患者に投与することを含み、前記患者が前記尿路上皮がんについて事前に未処置であり、前記患者から得られた腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有するとして前記患者が特定されており、かつ前記処置が持続的奏効をもたらす、方法。
【請求項２３】
シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための方法であって、
（ａ）前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、前記患者が前記尿路上皮がんについて事前に未処置であり、前記患者が、前記腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有する、判定することと、
（ｂ）前記腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を前記患者へ投与することであって、前記処置が持続的奏効をもたらす、投与することと、
を含む、方法。
【請求項２４】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１％以上〜５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の１％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記処置が、４ヶ月の治療中に応答をもたらす、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記持続的奏効が、約２０ヶ月を超える応答である、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記持続的奏効が、約３０ヶ月間の応答である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記持続的奏効が、約３０ヶ月を超える応答である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記アテゾリズマブが、約１０００ｍｇ〜約１４００ｍｇの用量で３週間ごとに投与される、請求項１〜３または１２〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記アテゾリズマブが、約１２００ｍｇの用量で３週間ごとに投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記アテゾリズマブが、単剤療法として投与される、請求項１〜３または１２〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記アテゾリズマブが、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内で投与される、請求項１〜３または１２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記アテゾリズマブが、点滴によって静脈内投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
有効量の第２の治療剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１〜３、１２〜３１、３３、または３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の治療剤が、細胞毒性剤、増殖阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が、３０ｍＬ／分超かつ６０ｍＬ／分未満の糸球体濾過率、グレード２以上の末梢神経障害若しくは難聴、および／または米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス２を有する、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記尿路上皮がんが、局所進行性尿路上皮がんである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記尿路上皮がんが、転移性尿路上皮がんである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記腫瘍試料が、ホルマリン固定およびパラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｆｉｘｅｄ  ａｎｄ  ｐａｒａｆｆｉｎ−ｅｍｂｅｄｄｅｄ：ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ＰＤ−Ｌ１の前記発現レベルが、タンパク質発現レベルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ＰＤ−Ｌ１の前記タンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、およびウェスタンブロットからなる群から選択される方法を用いて判定される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＰＤ−Ｌ１の前記タンパク質発現レベルが、ＩＨＣを用いて判定される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＰＤ−Ｌ１の前記タンパク質発現レベルが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いて検出される、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＳＰ１４２である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者の処置で使用するためのアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者が前記尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ前記患者から得られた腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、約１０％超のＣＲを有する可能性のある前記医薬組成物に応答する可能性が高いと前記患者が特定されている、医薬組成物。
【請求項４７】
シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための医薬品の製造におけるアテゾリズマブの使用であって、前記患者が前記尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ前記患者から得られた腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、約１０％超のＣＲを有する可能性のあるアテゾリズマブに応答する可能性が高いと前記患者が特定されている、使用。
【請求項４８】
シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者の処置において使用するためのアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者が前記尿路上皮がんについて事前に未処置であり、前記患者から得られた腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内の検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を前記患者が有し、かつ前記処置が持続的奏効をもたらす、医薬組成物。
【請求項４９】
シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための医薬品の前記製造におけるアテゾリズマブの使用であって、前記患者が前記尿路上皮がんについて事前に未処置であり、前記患者から得られた腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内の検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を前記患者が有し、かつ前記処置が持続的奏効をもたらす、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１９年９月１６日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーであって、名前は５０４７４−１８９ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿９．１６．１９＿ＳＴ２５で、サイズは２３，５５９バイトである。
【０００２】
がん（例えば、膀胱がん（例えば、尿路上皮膀胱がん））などの病態のための治療方法および診断方法、および組成物、ならびにＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを使用する方法が本明細書に提供される。具体的には、本明細書は、患者選択および診断のためのバイオマーカ、処置方法、製品、診断キット、および検出方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
がんは依然として、ヒトの健康を脅かす最も致命的な脅威の一つである。がんまたは悪性腫瘍は、制御されない様式で急速に転移および増殖し、時宜を得た検出および処置を極めて困難にする。米国において、がんは、毎年約１３０万人の新たな患者に影響を及ぼし、心疾患に続く第２の主な死亡原因であり、死亡のおよそ４件に１件を占める。固形腫瘍が、これらの死亡の大部分の原因である。膀胱がんは、世界で５番目に一般的な悪性腫瘍であり、１年当たり４０万件近くの症例が新たに診断され、およそ１５万件の関連死が報告されている。とりわけ、転移性尿路上皮膀胱がんは予後不良と関連付けられ、主要な対処されていない医療ニーズを代表し、現在まで有効な治療法がほとんどない。
【０００４】
プログラム死リガンド１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ  １：ＰＤ−Ｌ１）は、慢性感染、妊娠、組織同種移植片、自己免疫疾患、およびがんにおける免疫系応答の抑制に関係があるとされているタンパク質である。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、および単球の表面上に発現される、プログラム死１（ＰＤ−１）として知られる阻害受容体に結合することにより免疫応答を調節する。ＰＤ−Ｌ１は、別の受容体、Ｂ７−１との相互作用によっても、Ｔ細胞機能を負に制御する。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１／Ｂ７−１複合体の形成は、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達を負に制御し、その後、Ｔ細胞活性化の下方制御、および抗腫瘍免疫活性の抑制をもたらす。
【０００５】
がん（例えば、膀胱がん（例えば、尿路上皮膀胱がん））の処置における著しい前進にかかわらず、改善された療法および診断方法が未だに求められている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、膀胱がん、例えば、シスプラチン不適な局所進行性または転移性の尿路上皮がんのための治療方法および診断方法ならびに組成物を提供する。
【０００７】
一態様では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を該患者に投与することを含み、該患者が該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ該患者から得られた腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、約１０％以上の完全奏効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＣＲ）を有する可能性のある抗がん療法に応答する可能性が高いと該患者が特定されている、方法を特徴とする。
【０００８】
別の態様では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための方法であって、以下：（ａ）該患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、該患者が該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、該腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、該患者が、アテゾリズマブを含む抗がん療法による処置に応答する可能性があり、かつ約１０％以上のＣＲを有する可能性を有することを示す、判定することと、（ｂ）該腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、治療有効量の該アテゾリズマブを含む抗がん療法を該患者へ投与することと、を含む、方法を特徴とする。
【０００９】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【００１０】
別の態様では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者が、アテゾリズマブを含む抗がん療法による処置に応答する可能性があるかどうかを判定するための方法であって、該患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の該発現レベルを判定することを含み、該患者は該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、該腫瘍試料の約５％以上を含む腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、該患者が該抗がん療法による処置に応答する可能性があり、かつ約１０％以上のＣＲを有する可能性を有することを示す、方法を特徴とする。
【００１１】
別の態様では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者用の療法を選択するための方法であって、該方法が、該患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の該発現レベルを判定することであって、該患者が、該尿路上皮がんについて事前に未処置である、判定することと、該腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、該患者用のアテゾリズマブを含む抗がん療法を選択することであって、該腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、該患者が約１０％以上のＣＲを有する可能性を有することを示す、選択することと、を含む、方法を特徴とする。
【００１２】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【００１３】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、約１０％〜約２０％のＣＲを有する可能性がある。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約１３％のＣＲを有する可能性を有する。いくつかの実施形態では、患者は、約１３％のＣＲを有する可能性を有する。
【００１４】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＣＲを有する可能性は、アテゾリズマブを含む抗がん療法による患者の処置開始の約１７ヶ月以上後において約１０％以上である。いくつかの実施形態では、ＣＲを有する可能性は、該アテゾリズマブを含む抗がん療法による該患者の処置開始の約２９ヶ月以上後において約１０％以上である。いくつかの実施形態では、ＣＲを有する可能性は、該アテゾリズマブを含む抗がん療法による該患者の処置開始の約３６ヶ月以上後において約１０％以上である。
【００１５】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該方法は、腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルに基づいて、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を患者に投与することによって、患者を処置することを更に含む。
【００１６】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、処置は、４ヶ月の治療中に応答をもたらす。前述の方法のいずれかの他の実施形態では、処置は、処置の４ヶ月後の応答をもたらす。
【００１７】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＣＲを有する。いくつかの実施形態では、ＣＲは、アテゾリズマブを含む抗がん療法による処置開始の約１７ヶ月以上後である。いくつかの実施形態では、ＣＲは、アテゾリズマブを含む抗がん療法による処置開始の約２９ヶ月以上後である。いくつかの実施形態では、ＣＲは、アテゾリズマブを含む抗がん療法による処置開始の約３６ヶ月以上後である。
【００１８】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、処置は、持続的奏効をもたらす。いくつかの実施形態では、持続的奏効は、約３０ヶ月を超える応答である。
【００１９】
別の態様では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置する方法であって、該方法は治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を該患者に投与することを含み、該患者が該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、該患者から得られた腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有するとして該患者が特定されており、かつ該処置が持続的奏効をもたらす、方法を特徴とする。
【００２０】
別の態様では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための方法であって、以下：（ａ）該患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、該患者が該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、該患者が、該腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有する、判定することと、（ｂ）該腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を該患者へ投与することと、を含み、該処置は持続的奏効をもたらす、方法を特徴とする。
【００２１】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１％以上〜５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。前述の方法のいずれかの他の実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の１％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【００２２】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、処置は、４ヶ月の治療中に応答をもたらす。前述の方法のいずれかの他の実施形態では、処置は、処置の４ヶ月後の応答をもたらす。
【００２３】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、持続的奏効は、約２０ヶ月を超える応答である。いくつかの実施形態では、持続的奏効は、約３０ヶ月間の応答である。いくつかの実施形態では、持続的奏効は、約３０ヶ月を超える応答である。
【００２４】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、約１０００ｍｇ〜約１４００ｍｇの用量で３週間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、約１２００ｍｇの用量で３週間ごとに投与される。
【００２５】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、単剤療法として投与される。
【００２６】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内で投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、点滴によって静脈内投与される。
【００２７】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該方法は、有効量の第２の治療剤を患者に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、増殖阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【００２８】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、３０ｍＬ／分超かつ６０ｍＬ／分未満の糸球体濾過率、グレード２以上の末梢神経障害若しくは難聴、および／または米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス２を有する。
【００２９】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、尿路上皮がんは、局所進行性尿路上皮がんである。前述の方法のいずれかの他の実施形態では、尿路上皮がんは、転移性尿路上皮がんである。
【００３０】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、腫瘍試料は、ホルマリン固定およびパラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｆｉｘｅｄ  ａｎｄ  ｐａｒａｆｆｉｎ−ｅｍｂｅｄｄｅｄ：ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である。
【００３１】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルは、タンパク質発現レベルである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルは、免疫組織化学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、およびウェスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して判定される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルは、ＩＨＣを用いて判定される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いて検出される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＳＰ１４２である。
【００３２】
別の態様では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者の処置で使用するためのアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、該患者が該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ該患者から得られた腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、約１０％超のＣＲを有する可能性のある医薬組成物に応答する可能性が高いと該患者が特定されている、医薬組成物を特徴とする。
【００３３】
別の態様では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための医薬品の製造におけるアテゾリズマブの使用であって、該患者が該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ該患者から得られた腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、約１０％超のＣＲを有する可能性のあるアテゾリズマブに応答する可能性が高いと該患者が特定されている、使用を提供する。
【００３４】
別の態様では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者の処置において使用するためのアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、該患者が該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、該患者から得られた腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを該患者が有し、かつ該処置が持続的奏効をもたらす、医薬組成物を特徴とする。
【００３５】
別の態様では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための医薬品の該製造におけるアテゾリズマブの使用であって、該患者が該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、該患者から得られた腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を該患者が有し、かつ該処置が持続的奏効をもたらす、使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１Ａ】図１Ａは、ＵＢＣにおける、示されるＩＣスコアでのＰＤ−Ｌ１発現の有病率を示す表である。結果は、進行中の第Ｉａ相臨床試験でプレスクリーニングされた患者からの保管用腫瘍組織の染色に基づく（実施例２を参照されたい）。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ウサギモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して免疫組織化学によって評価された、腫瘍浸潤免疫細胞（ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌｓ：ＩＣ）におけるＰＤ−Ｌ１発現を示す画像である。ＰＤ−Ｌ１染色は濃褐色で示される。
【図２】図２は、ＩＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）での処置に対するＵＢＣ患者の奏効に関連付けられることを示す表である。示されるＩＣスコアを有する患者について、奏効率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ：ＯＲＲ）、完全奏効（ＣＲ）、および部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＰＲ）が示される。ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による、ベースラインで測定可能な疾患を有する有効性評価可能な患者。４人のＩＣ２／３患者および７人のＩＣ０／１患者は、紛失されたか、または評価不可能であった。
【図３】図３は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）での処置に対するＵＢＣ患者の奏効を示すグラフである。患者のＩＣスコアが示されている。ＳＬＤ、標的病変の最長径。ベースライン後の腫瘍評価を有しない７人の患者は含まれなかった。アステリスクは、データ締切日までに全てが確認されなかった９人のＣＲ患者を示し、そのうちの７人は、リンパ節標的病変に起因して１００％未満の低減を有した。全てのリンパ節は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による通常の大きさに戻った。ａ  ＳＬＤの変化＞１００％。
【図４】図４は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）で処置されたＵＢＣ患者における処置期間および奏効期間を示すグラフである。奏効状態中断のおよび進行中奏効状態についてのマーカは、タイミングを暗示するものではない。
【図５Ａ】図５Ａは、ＩＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現と、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）で処置されたＵＢＣ患者における生存期間との関連性を示す表である。グラフは、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）で処置されたＩＣ２／３およびＩＣ０／１ＵＢＣ患者について、中央値および１年無増悪生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＰＦＳ）および全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）で処置されたＩＣ２／３およびＩＣ０／１ＵＢＣ患者について、ＯＳを示すグラフである。
【図６】図６は、末梢血単核細胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ：ＰＢＭＣ）中の免疫ブロッカ遺伝子シグネチャ（ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤ１）またはＣＴＬＡ４の発現レベルと、アテゾリズマブでのＵＢＣ患者の処置中の奏効との間の関連性を示す一連のグラフである。Ｃ、サイクル；Ｄ、日数。
【図７】図７は、第ＩＩ相試験の全体的な設計の概略図である。ＰＤ−Ｌ１試験において評価可能な腫瘍組織は、中央研究所によって予見評価された。患者および研究者には、ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ状態が伏せられた。
【図８】図８は、第ＩＩ相試験に参加しているコホートの概要である。除外された群には、再スクリーニングされた患者が含まれる。処置群は３１１人の患者で構成され、有効性評価可能群は３１０人の患者で構成される。１人の患者は、その腫瘍試料が由来する部位が不詳であったため、処置群から除去された。
【図９Ａ】図９Ａは、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）への部分奏効または完全奏効を示すＩＣ２／３患者における、ベースラインからの腫瘍の最長径の合計の経時的な変化を示すグラフである。
【図９Ｂ】図９Ｂは、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）に対して不変であるＩＣ２／３患者における、ベースラインからの腫瘍の最長径の合計の経時的な変化を示すグラフである。
【図９Ｃ】図９Ｃは、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）に対して進行性であるＩＣ２／３患者における、ベースラインからの腫瘍の最長径の合計の経時的な変化を示すグラフである。
【図９Ｄ】図９Ｄは、ＩＣ０、ＩＣ１、およびＩＣ２／３患者の全生存期間を示すグラフである。
【図１０Ａ】図１０Ａは、アテゾリズマブでの処置に応答するＩＣ０患者における、ベースラインからの腫瘍の最長径の合計を示すグラフである。緑色の破線＝ＰＲ／ＣＲ（ｎ＝８）。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、アテゾリズマブで処置される不変のＩＣ０患者における、ベースラインからの腫瘍の最長径の合計を示すグラフである。青色の破線＝ＳＤ（ｎ＝２５）。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、アテゾリズマブで処置される進行性のＩＣ０患者における、ベースラインからの腫瘍の最長径の合計を示すグラフである。赤色の線＝ＰＤ（ｎ＝５２）。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、アテゾリズマブでの処置に応答するＩＣ１患者における、ベースラインからの腫瘍の最長径の合計を示すグラフである。緑色の破線＝ＰＲ／ＣＲ（ｎ＝１１）。
【図１０Ｅ】図１０Ｅは、アテゾリズマブで処置される不変のＩＣ１患者における、ベースラインからの腫瘍の最長径の合計を示すグラフである。青色の破線＝ＳＤ（ｎ＝１８）。
【図１０Ｆ】図１０Ｆは、アテゾリズマブで処置される進行性のＩＣ１患者における、ベースラインからの腫瘍の最長径の合計を示すグラフである。赤色の線＝ＰＤ（ｎ＝６１）。
【図１１Ａ】図１１Ａは、進行後にアテゾリズマブで処置されるＩＣ０患者における最善の奏効による腫瘍の最長径の合計の経時的な変化を示すグラフである。中央の灰色の線＝−３０以下（ｎ＝２）、黒色の線＝−３０超、および２０以下（ｎ＝８）、薄灰色の線＝２０超（ｎ＝１７）。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、進行後にアテゾリズマブで処置されるＩＣ１患者における最善の奏効による腫瘍の最長径の合計の経時的な変化を示すグラフである。中央の灰色の線＝−３０以下（ｎ＝８）、黒色の線＝−３０超、および２０以下（ｎ＝１０）、薄灰色の線＝２０超（ｎ＝１４）。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、進行後にアテゾリズマブで処置されるＩＣ２／３患者における最善の奏効による腫瘍の最長径の合計の経時的な変化を示すグラフである。中央の灰色の線＝−３０以下（ｎ＝１０）、黒色の線＝−３０超、および２０以下（ｎ＝１５）、薄灰色の線＝２０超（ｎ＝１１）。
【図１２Ａ】図１２Ａは、ＰＤ−Ｌ１免疫組織化学発現（例えば、ＩＣスコア）と、ＣＤ８エフェクタセット（例えば、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０）における遺伝子との間の関連を示すグラフである。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、ＰＤ−Ｌ１免疫組織化学発現（例えば、ＩＣスコア）と、ＣＤ８エフェクタセット（例えば、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０）における遺伝子との間の関連を示すグラフである。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、ＣＤ８浸潤と、ＰＤ−Ｌ１免疫組織化学発現（例えば、ＩＣスコア）との間の関連を示すグラフである。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、ＣＤ８浸潤と奏効との間の関連性を示すグラフである。
【図１２Ｅ】図１２Ｅは、腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）腫瘍サブタイプ上のＰＤ−Ｌ１免疫組織化学発現間の関連性を示すグラフである。
【図１２Ｆ】図１２Ｆは、腫瘍サブタイプを有する腫瘍細胞（ＴＣ）上のＰＤ−Ｌ１免疫組織化学発現間の関連性を示すグラフである。
【図１２Ｇ】図１２Ｇは、腫瘍サブタイプと奏効との間の関連性を示すグラフである。
【図１３Ａ】図１３Ａは、完全なＣＤ８Ｔ−エフェクタ遺伝子セット（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＰＲＦ１、ＴＢＸ２１）とＰＤ−Ｌ１免疫組織化学ＩＣ状態との関連を示すグラフである。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、完全なＣＤ８Ｔ−エフェクタ遺伝子セット（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＰＲＦ１、ＴＢＸ２１）と患者奏効との関連を示すグラフである。
【図１４】図１４は、推定される分子サブタイプ、奏効、ＩＣおよびＴＣスコア、ならびに２つの遺伝子セット（ｉ）ＴＣＧＡサブタイプを割り当てるために使用される遺伝子、および（ｉｉ）ＣＤ８  Ｔエフェクタ活性に一般に関連付けられる遺伝子の遺伝子発現の間の関係を示すヒートマップである。
【図１５】図１５は、奏効（ＣＲ／ＰＲ対ＳＤ／ＰＤ）を、１つ以上のバイオマーカ（ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ＩＣスコア（ＩＣ０／１対ＩＣ２／３）およびＴＣＧＡ遺伝子発現サブタイプ）上に当てはめたロジスティック回帰の関係を示す図である。
【図１６】図１６は、第ＩＩ相ＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験のコホート１の分析評価時期の概略図である（実施例６を参照）。
【図１７】図１７は、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験のコホート１における経時的な完全奏効率を示すグラフである。太字の日付は主要な分析を示す。
【図１８】図１８は、最新の分析におけるＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験のコホート１におけるアテゾリズマブ療法の有効性を示すグラフである。ＩＲＦ、独立審査機関。ａ２０１７年７月１２日のデータカットに基づく。ｂ最後の腫瘍評価は最終投与の２０日前未満であった。ｃ進行中奏効とは、ＰＤまたは死亡がないことを指す。進行中奏効記号はタイミングを意味するものではない。ｄ２０１７年７月１２日のデータカットの通り。細いバーは最終投与後の治験期間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
Ｉ．序文
本発明は、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）のための処置方法および診断方法ならびに組成物を提供する。本発明は、患者から得られた試料における本発明のバイオマーカ、例えばＰＤ−Ｌ１の発現レベルの判定が、膀胱がんを患う患者（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）の処置、膀胱がんを患う患者（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）の診断、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）を患う患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置に応答する可能性があるかどうかの判定、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法の治療効力の最適化、および／またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法のための患者選択において有用であるという発見に、少なくとも部分的に基づく。具体的な一例では、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む、例えば約１０％以上の完全奏効（ＣＲ）を有する可能性がある抗がん療法による処置に応答する可能性がある患者を特定するための予測バイオマーカとして用いることができる。別の態様では、本発明は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む抗がん療法で処置された患者が、腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有する患者を含め、持続的奏効を有するという発見に少なくとも部分的に基づく。本方法は、膀胱がんが事前に未処置である患者を含む、シスプラチン含有化学療法に適格ではない患者に使用することができる。言い換えると、本方法は、未処置の膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に対して、例えば患者のための第一選択治療を選択するために用いることができる。
【００３８】
ＩＩ．定義
本明細書に記載の本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「を含む」、「からなる」、および「から本質的になる」を含むことが理解されるべきである。本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」とは、別途指示されない限り、複数の言及を含む。
【００３９】
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
【００４０】
「腫瘍サブタイプ」または「腫瘍試料サブタイプ」という用語は、腫瘍またはがんの固有の分子的特徴（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および／またはタンパク質発現レベル（例えば、ゲノムプロファイル））を指す。腫瘍またはがんの特定のサブタイプ（例えば、尿路上皮の膀胱がん（ＵＢＣ腫瘍））は、組織病理学的基準またはサブタイプ関連分子特徴（例えば、１つまたはバイオマーカ（例えば、特定の遺伝子、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ）、または該遺伝子によってコードされるタンパク質）の発現）によって決定され得る（例えば、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｎａｔｕｒｅ」第５０７巻第３１５〜２２頁（２０１４年）；Ｊｉａｎｇら、「Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ」第２３巻第３０６〜１３頁（２００７年）；Ｄｏｎｇら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第８巻第７９３〜８００頁（２００２年）を参照）。
【００４１】
「ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するように、ＰＤ−Ｌ１軸結合パートナとその結合パートナのうちの１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能が復元または増強される分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストおよびＰＤ−１結合アンタゴニスト、ならびにＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間の相互作用を妨害する分子（例えば、ＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合体）を含む。
【００４２】
免疫機能障害との関連での「機能障害」という用語は、抗原刺激への免疫応答性が低減した状態を指す。この用語には、抗原認識は生じ得るが、後に続く免疫応答が感染または腫瘍成長の制御に無効である、「消耗」および／または「アネルギー」の両方の共通要素が含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「機能障害性」という用語には、抗原認識に対する不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２）、および／または標的細胞死滅などの下流Ｔ細胞エフェクタ機能に翻訳する能力の障害も含まれる。
【００４４】
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不充分なシグナル（例えば、Ｒａｓ活性化の不在下での細胞内Ｃａ２＋の増加）に起因する抗原刺激に対する無応答の状態を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の不在下における抗原での刺激に際しても生じ得、結果的に細胞は、共刺激との関連においても、抗原によるその後の活性化に不応性になる。無応答状態は、多くの場合、インターロイキン２の存在により覆され得る。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を経ず、かつ／またはエフェクタ機能を獲得しない。
【００４５】
「消耗」という用語は、多くの慢性感染およびがん発症中に生じる持続的ＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害の状態としてのＴ細胞消耗を指す。これは、不完全なまたは不充分なシグナル伝達ではく、持続的シグナル伝達に起因するという点で、アネルギーとは区別される。これは、エフェクタ機能不良、阻害性受容体の持続的発現、および機能的エフェクタまたはメモリＴ細胞とは異なる転写状態によって定義される。消耗は、感染および腫瘍の最適な制御を妨げる。消耗は、外因性の負の制御性経路（例えば、免疫制御性サイトカイン）および細胞内因性の負の制御性（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、およびＢ７−Ｈ４など）の両方に起因し得る。
【００４６】
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、持続した若しくは増幅された生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導するか、引き起こすか、若しくは刺激すること、または消耗された若しくは不活性のＴ細胞を更新若しくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、介入前のレベルと比較した、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのγインターフェロンの分泌の増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍のクリアランス）の上昇が挙げられる。一実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、または２００％の増強である。この強化を測定する様式は当業者に知られている。
【００４７】
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識およびクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、かかる回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識かつ攻撃されるときに「処置される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、および腫瘍クリアランスが挙げられる。
【００４８】
「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが支援される。腫瘍免疫原性の増強の例としては、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの処置が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１および／またはＢ７−１などのその結合パートナのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル形質導入を低下、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１および／またはＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびその抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、小分子アンタゴニスト、ポリヌクレオチドアンタゴニスト、ならびにＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１および／またはＢ７−１などのその結合パートナのうちの１つ以上との相互作用に起因するシグナル形質導入を低下、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１を介してＴリンパ球および他の細胞上で発現される細胞表面タンパク質によりまたはそれを介して媒介される負のシグナルを低減し、これにより、機能不全のＴ細胞の機能障害状態を軽減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）である。別の具体的な態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の具体的な態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０５である。更に別の具体的な態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＥＤＩ４７３６（ドルバルマブ（ｄｒｕｖａｌｕｍａｂ））である。更に別の具体的な態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２などのその結合パートナのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル形質導入を低下、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のその結合パートナへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗−ＰＤ−１抗体およびその抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、小分子アンタゴニスト、ポリヌクレオチドアンタゴニスト、ならびにＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用から生じるシグナル形質導入を低下、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１を介してＴリンパ球および他の細胞上で発現される細胞表面タンパク質によりまたはそれを介して媒介される負のシグナルを低減し、これにより、機能不全のＴ細胞の機能障害状態を軽減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＫ−３４７５（ペムブロリズマブ）である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＰＤＲ００１である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＲＥＧＮ２８１０である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＢＧＢ−１０８である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＡＭＰ−２２４である。
【００５１】
「プログラム死リガンド１」および「ＰＤ−Ｌ１」という用語は、本明細書において、天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、ポリペプチド変異型、ならびに天然配列ポリペプチドおよびポリペプチド変異型の断片（これらは、本明細書において更に定義される）を指す。本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１ポリペプチドは、ヒト組織型から、若しくは別の源からなど、多様な供給源から単離されるか、または組換え法若しくは合成法によって調製されたものであり得る。
【００５２】
「天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド」とは、対応する、自然界に由来するＰＤ−Ｌ１ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
【００５３】
「ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド変異型」またはその変化形は、本明細書に定義されるＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、一般的には活性ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドであって、本明細書に開示される天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列のいずれかに対して少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有することを意味する。そのようなＰＤ−Ｌ１ポリペプチド変異型には、例えば、天然アミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端に１つ以上のアミノ酸残基が付加または欠失されたＰＤ−Ｌ１ポリペプチドが含まれる。通常、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド変異型は、本明細書に開示される天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列に対して少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する。通常、ＰＤ−Ｌ１変異型ポリペプチドは、少なくとも約１０アミノ酸長であり、あるいは少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、若しくは２８９アミノ酸長、またはそれ以上である。任意で、ＰＤ−Ｌ１変異型ポリペプチドは、天然ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と比較して１つ以下の保存的アミノ酸置換、あるいは天然ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と比較して２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下の保存的アミノ酸置換を有する。
【００５４】
本明細書で同義に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡおよびＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド若しくは塩基、および／若しくはそれらの類似体であっても、またはＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼによって若しくは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であってもよい。したがって、例えば、本明細書で定義されるポリヌクレオチドとしては、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖若しくはより典型的には二本鎖を含むか、または一本鎖および二本鎖領域を含み得るＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ、またはＲＮＡおよびＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。かかる領域内の鎖は、同じ分子由来であり得るか、または異なる分子由来であり得る。これらの領域は、これらの分子のうちの１つ以上の全てを含み得るが、より典型的には、これらの分子のうちのいくつかの領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」という用語は、具体的には、ｃＤＮＡを含む。
【００５５】
ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびそれらの類似体などの修飾されたヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合には、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前に付与されても、または後に付与されてもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって遮られ得る。ポリヌクレオチドは、標識との複合などによって、合成後に更に修飾されてもよい。修飾の他の種類としては、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上の類似体での置換、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合（例えば、メチルホスホン酸塩、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）によるもの、および電荷性結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、懸垂部分、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リシンなど）などを含むもの、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラーレンなど）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸など）によるもの、ならびにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態などが挙げられる。更に、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により代置されるか、標準的な保護基により保護されるか、若しくは活性化されて追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備してもよく、または固体若しくは半固体支持体にコンジュゲートされてもよい。５’および３’末端ＯＨは、リン酸化され得るか、またはアミン若しくは１〜２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換され得る。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドは、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル−、２’−フルオロ−、または２’−アジド−リボース、炭素環糖の類似体、α−アノマ−糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、またはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、アクリル酸類似体、および脱塩基ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドを含む、当該技術分野で一般的に知られているリボース糖またはデオキシリボース糖の類似形態も含み得る。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な連結基によって代置されてもよい。これらの代替連結基には、限定されないが、リン酸塩が、Ｐ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、’’（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、またはＣＨ２（「ホルムアセタール」）に置き換えられる実施形態が含まれ、各ＲまたはＲ’は、独立してＨであるか、または置換若しくは非置換アルキル（１−２０Ｃ）（任意にエーテル（−Ｏ−）結合を含む）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアラルジルである。ポリヌクレオチドにおける結合全てが同一である必要があるわけではない。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載される１つ以上の異なる種類の修飾および／または同じ種類の複数の修飾を含有し得る。前述の説明は、ＲＮＡおよびＤＮＡを含む本明細書で言及される全てのポリヌ���レオチドに適用される。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」とは、一般に、約２５０ヌクレオチド長未満であるが、必ずしもそうではない短い一本鎖ポリヌクレオチドを指す。オリゴヌクレオチドは、合成であってもよい。「オリゴヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」という用語は、相互排他的ではない。ポリヌクレオチドについての上記の説明は、オリゴヌクレオチドに等しく完全に適用可能である。
【００５７】
「プライマ」という用語は、一般に、遊離３’−ＯＨ基を提供することによって、核酸にハイブリダイズを可能にし、相補的核酸の重合を可能にする、一本鎖ポリヌクレオチドを指す。
【００５８】
「小分子」という用語は、約２０００ダルトン以下、好ましくは約５００ダルトン以下の分子量を有する任意の分子を指す。
【００５９】
用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」および「宿主細胞培養」は互換的に使用され、外因性核酸が導入された細胞、およびそのような細胞の子孫を含む細胞を指す。宿主細胞には「形質転換体」および「形質転換細胞」が含まれ、これらの細胞には、一次形質転換細胞およびそれに由来する子孫が、継代数に関係なく含まれる。子孫は、親細胞と完全に同一の核酸含量でない場合があるが、突然変異を含んでもよい。元々の形質転換細胞についてスクリーニングされるか、または選択されるのと同じ機能または生物学的活性を有する変異体子孫が本明細書に含まれる。
【００６０】
用語「ベクター」とは、本明細書で使用される場合、連結している別の核酸を増殖することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、およびそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれるベクターを含む。特定のベクターは、それらが作動可能に連結している核酸の発現を誘導し得る。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と呼ばれる。
【００６１】
「単離された」核酸とは、核酸分子が自然環境の構成要素から分離されたものを指す。単離核酸には、通常核酸分子を含む細胞内に含まれる核酸分子が、染色体外に存在するか、または本来の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する核酸分子が含まれる。
【００６２】
用語「抗体」とは、本明細書では最も広い意味で使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含めた（これらに限定されない）、様々な抗体構造を包含する。
【００６３】
「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から特定および分離され、かつ／または回収された抗体である。その自然環境の汚染成分は、抗体の研究的、診断的、および／または治療的使用を妨害するであろう物質であり、それらには、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性溶質が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）例えば、ローリー法によって決定される、９５重量％超、いくつかの実施形態では、９９重量％超の抗体になるまで、（２）例えば、スピニングカップシークエネータを使用して、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに充分な程度まで、または（３）例えば、クマシーブルーまたはシルバー染色を使用して、還元または非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均質性が得られるまで精製される。単離抗体としては、組換え細胞内でインサイチュの抗体が挙げられるが、これは、抗体の天然環境の少なくとも１つの構成要素が存在していないためである。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製される。
【００６４】
「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖から成る、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖が１つのジスルフィド共有結合により重鎖に連結される一方で、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖および軽鎖は、規則的に離間した鎖間ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後いくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し；その他方の端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
【００６５】
任意の哺乳類種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ（「κ」）およびラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なる型のうちの一方に割り当てられ得る。
【００６６】
「定常ドメイン」という用語は、抗原結合部位を含有する可変ドメインである免疫グロブリンの他の部分と比較してより保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３ドメイン（集合的に、ＣＨ）、ならびに軽鎖のＣＨＬ（またはＣＬ）ドメインを含む。
【００６７】
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖可変ドメインは「ＶＨ」と称され得る。軽鎖可変ドメインは「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり、抗原結合部位を含有する。
【００６８】
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定の部分の配列が抗体間で広く異なり、かつ各特定の抗体のその特定の抗原に対する結合および特異性において使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたって均等に分布していない。これは、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインの両方における超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎ：ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｒｅｇｉｏｎ：ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖および軽鎖の可変ドメインは各々、ベータ−シート構造を接続し、かついくつかの場合では、ベータ−シート構造の一部を形成するループを形成する３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を大いに採用する４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに結び付いており、他方の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」第５版、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、メリーランド州ベセスダ（１９９１年）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与していないが、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与等の様々なエフェクタ機能を呈する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性であり、かつ／または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、６個のＨＶＲを含み、ＶＨに３個（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬに３個（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）含む。天然抗体において、Ｈ３およびＬ３が６つのＨＶＲの最も高い多様性を呈し、特にＨ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられる。例えば、Ｘｕら、「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ」第１３巻第３７〜４５頁（２０００年）；ＪｏｈｎｓｏｎおよびＷｕ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」中第２４８巻第１〜２５頁（Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、ニュージャージー州トトワ（２００３年））を参照されたい。実際には、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の不在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３６３巻第４４６〜４４８頁（１９９３年）；Ｓｈｅｒｉｆｆら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．」第３巻第７３３〜７３６頁（１９９６年）を参照されたい。
【００７０】
いくつかのＨＶＲ描写が本明細書で使用され、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｒｅｇｉｏｎ：ＣＤＲ）は、配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、メリーランド州ベセスダ（１９９１年）。Ｃｈｏｔｈｉａは、そうではなく、構造的ループの位置を指す（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第１９６巻第９０１〜９１７頁（１９８７年））。ＡｂＭ  ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ  ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の折衷物を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらのＨＶＲの各々由来の残基が以下に記載される。
ループ   Kabat    AbM      Chothia    接触
L1   L24-L34   L24-L34   L26-L32   L30-L36
L2   L50-L56   L50-L56   L50-L52   L46-L55
L3   L89-L97   L89-L97   L91-L96   L89-L96
H1   H31-H35b  H26-H35b  H26-H32   H30-H35b（Ｋａｂａｔ番号付け）
H1   H31-H35   H26-H35   H26-H32   H30-H35（Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け）
H2   H50-H65   H50-H58   H53-H55   H47-H58
H3   H95-H102  H95-H102  H96-H101  H93-H101
【００７１】
ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４〜３６または２４〜３４（Ｌ１）、４６〜５６または５０〜５６（Ｌ２）、および８９〜９７または８９〜９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおいて、２６〜３５（Ｈ１）、５０〜６５または４９〜６５（Ｈ２）、および９３〜１０２、９４〜１０２、または９５〜１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔら（上記参照）に従って番号付けされる。
【００７２】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【００７３】
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基番号付け」または「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置番号付け」という用語、およびそれらの変形は、Ｋａｂａｔら（上記参照）における抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、またはそれへの挿入に対応するより少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従う残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従う残基８２ａ、８２ｂ、および８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによって番号付けされた配列との相同領域での整列によって決定され得る。
【００７４】
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは、一般に、可変ドメイン（軽鎖の残基およそ１〜１０７および重鎖の残基およそ１〜１１３）内の残基に言及するときに使用される（例えば、Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．」第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、メリーランド州ベセスダ（１９９１年））。「ＥＵ番号付けシステム」または「ＥＵ指標」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域における残基について言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔら（上記参照）で報告されるＥＵ指標）。「ＫａｂａｔにあるようなＥＵ指標」とは、ヒトＩｇＧ１  ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。
【００７５】
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」という用語は、以下に記載の抗体断片ではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すために本明細書で同義に使用される。これらの用語は、具体的には、Ｆｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【００７６】
「抗体断片」は、好ましくはその抗原結合領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。−いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体；一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【００７７】
抗体のパパイン消化により、各々単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と、容易に結晶化するその能力を反映して命名された残りの「Ｆｃ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片が産生される。ペプシン処理は、Ｆ（ａｂ’）２断片をもたらし、これは、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋し得る。
【００７８】
「Ｆｖ」とは、完全な抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。一実施形態では、二本鎖Ｆｖ種は、密接に非共有会合した１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種において、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインは、軽鎖および重鎖が二本鎖Ｆｖ種における構造に類似の「二量体」構造で会合し得るように、可動性ペプチドリンカによって共有結合し得る。各可変ドメインの３つのＨＶＲが相互作用してＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を定義するのは、この立体配置においてである。集合的に、６つのＨＶＲが抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性であるが、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）でさえも、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
【００７９】
Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含有し、軽鎖定常ドメインおよび第１の重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）も含有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含め、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端での数個の残基の付加によって、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が、遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書での呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生されたものであった。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。
【００８０】
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖内に存在する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカを更に含み、これにより、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することが可能になる。ｓｃＦｖに関する概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」第１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、１９９４年）第２６９〜３１５頁を参照されたい。
【００８１】
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する抗体断片を指し、これらの断片は、同じポリペプチド鎖内の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ−ＶＬ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカを使用することにより、これらのドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対合させられ、２つの抗原結合部位を作製する。ダイアボディは二価または二重特異性であり得る。ダイアボディについては、例えば、以下で詳しく説明されている：欧州特許出願公開第ＥＰ４０４，０９７号；国際公開第ＷＯ１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第９巻第１２９〜１３４頁（２００３年）；および、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９０巻第６４４４〜６４４８頁（１９９３年）。三重特異性抗体および四重特異性抗体については、Ｈｕｄｓｏｎら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第９巻第１２９〜１３４頁（２００３年）にもまた記載されている。
【００８２】
抗体の「クラス」とは、抗体の重鎖が持つ定常ドメインや定常領域の種類を指す。抗体には大きく分けて５つのクラスがある：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２へと更に分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。
【００８３】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な変異、例えば、天然に存在する変異を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。ある特定の実施形態では、かかるモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの標的結合ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られたものである。例えば、この選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、または組換えＤＮＡクローンのプール等の複数のクローンからの特有のクローンの選択であり得る。選択された標的結合配列が、例えば、標的への親和性を改善し、標的結合配列をヒト化し、細胞培養におけるその産生を改善し、インビボでのその免疫原性を低減し、多重特異性抗体を作製するように更に改変されてもよく、かつ改変された標的結合配列を含む抗体が本発明のモノクローナル抗体でもあることを理解されたい。典型的には、異なる決定基（エピトープ）に対して向けられた異なる抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向けられている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、それらが典型的には他の免疫グロブリンで汚染されていないという点で有利である。
【００８４】
「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、「Ｎａｔｕｒｅ」第２５６巻第４９５〜９７頁（１９７５年）、Ｈｏｎｇｏら、「Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ」第１４巻第３号第２５３〜２６０頁（１９９５年）、Ｈａｒｌｏｗら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、第２版、１９８８年）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ」第５６３〜６８１頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、ニューヨーク、１９８１年）中）、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３５２巻第６２４〜６２８頁（１９９１年）；Ｍａｒｋｓら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２２２巻第５８１〜５９７頁（１９９２）；Ｓｉｄｈｕら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第３３８巻第２号第２９９〜３１０頁（２００４年）；Ｌｅｅら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第３４０巻第５号第１０７３〜１０９３頁（２００４年）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第１０１巻第３４号第１２４６７〜１２４７２頁（２００４年）；ならびに、Ｌｅｅら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ」第２８４巻第１〜２号第１１９〜１３２頁（２００４年））、およびヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全部を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生するための技術（例えば、国際公開第ＷＯ１９９８／２４８９３号；同第ＷＯ１９９６／３４０９６号；同第ＷＯ１９９６／３３７３５号；同第ＷＯ  １９９１／１０７４１号；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９０号第２５５１頁（１９９３年）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３６２巻第２５５〜２５８頁（１９９３年）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら、「Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第７巻第３３頁（１９９３年）；米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；および同第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓら、「Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」第１０巻第７７９〜７８３頁（１９９２年）；Ｌｏｎｂｅｒｇら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３６８巻第８５６〜８５９頁（１９９４年）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、「Ｎａｔｕｒｅ」第３６８巻第８１２〜８１３頁（１９９４年）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．」第１４巻第８４５〜８５１頁（１９９６年）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．」第１４巻第８２６頁（１９９６年）；ならびに、Ｌｏｎｂｅｒｇ、「Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１３巻第６５〜９３頁（１９９５年））を含む、様々な技術で作成することができる。
【００８５】
本明細書のモノクローナル抗体は、特に、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であり、一方、鎖の残りの部分が、他の種に由来する抗体または他の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であり、所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片を含む「キメラ」抗体を含む（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８１巻第６８５１〜６８５５頁（１９８４年））。キメラ抗体には、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられ、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫化することによって産生された抗体由来である。
【００８６】
「ヒト抗体」とは、ヒトまたはヒト細胞が産生した抗体、またはヒト抗体レパートリなどのヒト抗体をコードする配列を利用した非ヒト由来の抗体に対応するアミノ酸配列を有するものを指す。このヒト抗体の定義では、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体は特に除外されている。
【００８７】
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基およびヒトフレームワーク領域（ＦＲ）由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むものであり、それにおいて、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに相当し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに相当する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。抗体の「ヒト化形態」とは、例えば非ヒト抗体のように、ヒト化を受けた抗体を指す。
【００８８】
用語「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」および「ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体」とは、ＰＤ−Ｌ１を標的とする診断および／または治療剤として有用であるような充分な親和性を有して、ＰＤ−Ｌ１に結合可能である抗体を指す。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の、無関係の非ＰＤ−Ｌ１タンパク質への結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：ＲＩＡ）により測定されたときに、抗体の、ＰＤ−Ｌ１への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、異なる種のＰＤ−Ｌ１間で保存されているＰＤ−Ｌ１のエピトープに結合する。
【００８９】
用語「抗ＰＤ−１抗体」および「ＰＤ−１に結合する抗体」とは、ＰＤ−１を標的とする診断および／または治療剤として有用であるような充分な親和性を有して、ＰＤ−１に結合可能である抗体を指す。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体の、無関係の非ＰＤ−１タンパク質への結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定されたときに、抗体の、ＰＤ−１への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、異なる種のＰＤ−１間で保存されているＰＤ−１のエピトープに結合する。
【００９０】
「遮断」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害または低減するものである。好ましい遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。
【００９１】
「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナ（例えば、抗原）との間の、合計の非共有性相互作用の強度を指す。特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対（例えば、抗体と抗原）のメンバ間の１：１相互作用を反映する特異的結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表され得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的説明および例示的な実施形態が以下に記載される。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「結合する」、「に特異的に結合する」、または「に特異的な」という用語は、生物学的分子を含む異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する標的と抗体との間の結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に結合するか、またはそれに特異的に結合する抗体は、この標的に、他の標的に結合するよりも高い親和性で、結合力で、より容易に、かつ／またはより長期間結合する抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される、抗体の標的への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要としない。
【００９３】
「親和性成熟」抗体とは、改変などを有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、そのような改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
【００９４】
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、参照抗体がその抗原に結合するのを５０％以上遮断する抗体、および逆に、競合アッセイにおいて、抗体がその抗原に結合するのを５０％以上遮断する参照抗体を指す。
【００９５】
「イムノコンジュゲート」とは、細胞毒性剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の異種分子に接合された抗体のことである。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「イムノアドヘシン」という用語は、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性と、免疫グロブリン定常ドメインのエフェクタ機能とを組み合わせた、抗体様分子を指す。構造的には、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識および結合部位以外である所望の結合特異性を有する（すなわち、「異種の」）アミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物を含む。イムノアドヘシン分子のアドヘシン部分は典型的には、少なくとも受容体またはリガンドの結合部位を含む隣接アミノ酸配列である。イムノアドヘシン中の免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２ＡおよびＩｇＧ２Ｂを含む）、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭなどの任意の免疫グロブリンから得られてもよい。Ｉｇ融合物は好ましくは、Ｉｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の場所に、本明細書に記載されるポリペプチドまたは抗体のドメインの置換を含む。特に好ましい実施形態では、免疫グロブリン融合物は、ＩｇＧ１分子のヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３、またはヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合物の作製に関して、米国特許第５，４２８，１３０号も参照されたい。例えば、本明細書における療法に有用な医薬品としての有用なイムノアドヘシンとしては、免疫グロブリン配列の定常ドメインに融合される、ＰＤ−Ｌ１若しくはＰＤ−Ｌ２の細胞外ドメイン（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｏｍａｉｎ：ＥＣＤ）若しくはＰＤ−１結合部分、またはＰＤ−１の細胞外若しくはＰＤ−Ｌ１若しくはＰＤ−Ｌ２結合部分（それぞれ、ＰＤ−Ｌ１  ＥＣＤ−Ｆｃ、ＰＤ−Ｌ２  ＥＣＤ−Ｆｃ、およびＰＤ−１  ＥＣＤ−Ｆｃなど）を含むポリペプチドが挙げられる。細胞表面受容体のＩｇ  ＦｃとＥＣＤとのイムノアドヘシンの組合せは、可溶性受容体と称されることがある。
【００９７】
「融合タンパク質」および「融合ポリペプチド」とは、一緒に共有結合した２つの部分を有するポリペプチドを指し、これらの部分のそれぞれは、異なる特性を有するポリペプチドである。この特性は、インビトロまたはインビボでの活性などの生物学的特性であり得る。この特性はまた、標的分子への結合、反応の触媒作用などの単純な化学的または物理的特性であり得る。これらの２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接的に、またはペプチドリンカを通して連結され得るが、それらは、互いの読み枠内にある。
【００９８】
本明細書で特定されるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」とは、最大の配列同一性パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いずれの保存的置換も配列同一性の一部とは見なさずに、候補配列内のアミノ酸残基が、比較されるポリペプチド内のアミノ酸残基と同一である割合として定義される。パーセントのアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野の熟練の範囲内である様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公知のコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較されている配列の完全長にわたって最大の整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、整列を測定するための適切なパラメータを決定することができる。しかし、本明細書の目的のために、％アミノ酸配列同一性値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を用いて生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって作成され、ソースコードは、米国著作権庁、ワシントンＤ．Ｃ．、２０５５９にユーザードキュメントと共に提出され、ここでは、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７に基づいて登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に利用可能である。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、ＵＮＩＸオペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄで使用するために編集されるべきである。全ての配列比較パラメータはＡＬＩＧＮ−２プログラムによって設定され、変化しない。
【００９９】
ＡＬＩＧＮ−２がアミノ酸配列比較に用いられる状況下で、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対するある特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、または含む所与のアミノ酸配列Ａと表現され得る）は、以下のように計算される：
分率Ｘ／Ｙ×１００
式中、Ｘは、配列整列プログラムＡＬＩＧＮ−２によって、そのプログラムのＡとＢとのアラインメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性（％）は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性（％）と等しくはならないことが理解されるだろう。特に別段明記されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性（％）の値は、ＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して直前の段落に記載されるように得られる。
【０１００】
「検出」という用語は、直接または間接検出を含む、検出の任意の手段を含む。
【０１０１】
本明細書で使用される「バイオマーカ」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、および／または予後指標、例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＦＧＦＲ３、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ１４、ＥＧＦＲ、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、Ｅ−ｃａｄｈｈｅｒｉｎ、ＥＲＢＢ２、またはＥＳＲ２を指す。バイオマーカは、ある特定の分子的、病理学的、組織学的、および／または臨床的特徴によって特徴付けられる疾患または障害（例えば、がん）の特定のサブタイプの指標としての機能を果たし得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカは、遺伝子である。バイオマーカとしては、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変化（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド、およびポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、ならびに／または糖脂質に基づく分子マーカが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
個体に対する臨床的利益の増加に関連するバイオマーカの「量」または「レベル」は、生物学的試料中で検出可能なレベルである。これらは、当業者に既知であり、かつ本明細書にも開示される方法によって測定され得る。評価されるバイオマーカの発現レベルまたは量を使用して、処置への応答を決定することができる。
【０１０３】
「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は、一般に、同義に使用され、一般に、生物学的試料中のバイオマーカの量を指す。「発現」は、概して、情報（例えば、遺伝子コードおよび／またはエピジェネティック情報）が、細胞中に存在し、機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、または更にポリヌクレオチドおよび／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指す場合がある。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチドおよび／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片も、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物若しくは分解された転写物に由来するか、または例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものと見なされるべきである。「発現した遺伝子」とは、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるもの、およびまたＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移およびリボソームＲＮＡ）を含む。
【０１０４】
「増加した発現」、「増加した発現レベル」、「増加したレベル」、「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、または「上昇したレベル」とは、疾患若しくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体（複数可）または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカ）などの対照と比較した個体におけるバイオマーカの発現の増加またはそのレベルの増加を指す。
【０１０５】
「減少した発現」、「減少した発現レベル」、「減少したレベル」、「低減した発現」、「低減した発現レベル」、または「低減したレベル」とは、疾患若しくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体（複数可）または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカ）などの対照と比較した個体におけるバイオマーカの低減した発現または低減したレベルを指す。いくつかの実施形態では、低減した発現とは、発現がほとんどまたは全くないことである。
【０１０６】
「ハウスキーピングバイオマーカ」という用語は、全ての細胞型中に典型的に同様に存在するバイオマーカまたはバイオマーカの群（例えば、ポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチド）を指す。いくつかの実施形態では、ハウスキーピングバイオマーカは、「ハウスキーピング遺伝子」である。「ハウスキーピング遺伝子」は、本明細書において、その活性が細胞機能の維持に必須であるタンパク質をコードし、典型的には全ての細胞型に同様に存在する遺伝子または遺伝子の群を指す。
【０１０７】
本明細書で使用される「増幅」とは、一般に、所望の配列の複数のコピーを生成するプロセスを指す。「複数のコピー」とは、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」は、鋳型配列に対する完全な配列相補性または同一性を必ずしも意味しない。例えば、コピーは、デオキシイノシン等のヌクレオチド類似体、意図的な配列改変（鋳型にハイブリダイズ可能であるが相補的ではない配列を含むプライマによって導入される配列改変等）、および／または増幅中に生じる配列エラーを含み得る。
【０１０８】
「多重ＰＣＲ」という用語は、単一の反応で２つ以上のＤＮＡ配列を増幅させる目的で、１超のプライマセットを使用して単一の源（例えば、個体）から得られた核酸上で行われる単一のＰＣＲ反応を指す。
【０１０９】
「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」技法は、本明細書で使用される場合、一般に、核酸、ＲＮＡ、および／またはＤＮＡの微量の特定の小片が、例えば、米国特許第４，６８３，１９５号に記載されるように増幅される手順を指す。一般に、オリゴヌクレオチドプライマが設計され得るように、目的とする領域の末端またはそれ以降からの配列情報が利用可能でなければならず、これらのプライマの配列は、増幅される鋳型の反対側の鎖と同一また同様である。２つのプライマの５’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の端部と一致し得る。ＰＣＲは、ゲノムＤＮＡ全体からの特定のＲＮＡ配列、特定のＤＮＡ配列、および細胞ＲＮＡ配列、バクテリオファージ配列、またはプラスミド配列等の全体から転写されたｃＤＮＡを増幅させるために使用することができる。一般に、Ｍｕｌｌｉｓら、「Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．」第５１巻第２６３頁（１９８７年）、およびＥｒｌｉｃｈ編、「ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９８９年）を参照されたい。本明細書で使用されるとき、ＰＣＲは、プライマとしての既知の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）の使用を含む、核酸試験試料を増幅する核酸ポリメラーゼ反応法の一例であると見なされるが、唯一の例ではなく、核酸の特定の小片を増幅若しくは生成するために、または特定の核酸に相補的な核酸の特定の小片を増幅若しくは生成するために、核酸ポリメラーゼを利用する。
【０１１０】
「定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応」または「ｑＲＴ−ＰＣＲ」とは、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各工程で測定されるＰＣＲの一形態を指す。この技術は例えば、Ｃｒｏｎｉｎら、「Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．」第１６４巻第１号第３５〜４２頁（２００４年）およびＭａら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ」第５巻第６０７〜６１６頁（２００４年）を含む、種々の出版物に記載されている。
【０１１１】
「マイクロアレイ」という用語は、基質上のハイブリダイズ可能なアレイ要素、好ましくはポリヌクレオチドプローブの規則的配置を指す。
【０１１２】
「診断」という用語は、分子的または病理学的状態、疾患、または病態（例えば、がん）の特定または分類を指すために本明細書で使用される。例えば、「診断」とは、特定のタイプのがんの特定を指し得る。「診断」とは、例えば病理組織的基準によるか、または分子特徴によるがんの特定のサブタイプの分類も指す場合がある（例えば、バイオマーカのうちの１つまたはその組合せの発現を特徴とするサブタイプ（例えば、特定の遺伝子、または該遺伝子によりコードされるタンパク質））。
【０１１３】
本明細書で使用される「診断を援助する」という用語は、疾患または障害（例えば、がん）の特定のタイプの症状または状態の存在または性質に関して臨床的判定を行う助けとなる方法を指すために本明細書で使用される。例えば、疾患または状態（例えば、がん）の診断を援助する方法は、個体由来の生物学的試料中のある特定のバイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）を測定することを含み得る。
【０１１４】
本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、および／または生理学的特性に基づいて、特徴付けかつ／または特定される細胞および／または他の分子の実体を含有する、目的とする対象および／または個体から得られるか、またはそれ由来の組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句およびその変化形は、特性評価される細胞および／または分子実体を含有することが予期されるか、または含有することが既知である、目的の対象から得られた任意の試料を指す。試料には、組織試料、初代または培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、および組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
「組織試料」または「細胞試料」は、対象または個体の組織から得られた同様の細胞の集合を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、および／または保存された器官、組織試料、生検、および／または吸引液からなどの固形組織；血漿などの血液または任意の血液構成物；脳脊髄液、羊水、腹水、または間質液などの体液；対象の妊娠または発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織試料はまた、初代または培養細胞または細胞株であってもよい。任意で、組織または細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。例えば、「腫瘍試料」は、腫瘍または他のがん組織から得られた組織試料である。組織試料は、細胞型（例えば、腫瘍細胞および非腫瘍細胞、がん性細胞および非がん性細胞）の混合集団を含有し得る。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、または抗生物質などの天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。
【０１１６】
「腫瘍浸潤免疫細胞」とは、本明細書で使用される場合、腫瘍またはその試料中に存在する任意の免疫細胞を指す。腫瘍浸潤免疫細胞としては、腫瘍内免疫細胞、腫瘍周辺免疫細胞、他の腫瘍間質細胞（例えば、線維芽細胞）、またはこれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。かかる腫瘍浸潤免疫細胞は、例えばＴリンパ球（ＣＤ８＋Ｔリンパ球および／またはＣＤ４＋Ｔリンパ球など）、Ｂリンパ球、または顆粒球（例えば、好中球、好酸球、および好塩基球）、単球、マクロファージ、樹状細胞（例えば、互いに組み合う樹状細胞）、組織球、およびナチュラルキラー細胞を含む他の骨髄系細胞であり得る。
【０１１７】
「腫瘍細胞」とは、本明細書で使用される場合、腫瘍またはその試料中に存在する任意の腫瘍細胞を指す。腫瘍細胞は、当該技術分野で公知であり、かつ／または本明細書に記載される方法を使用して、腫瘍試料中に存在し得る他の細胞、例えば間質細胞および腫瘍浸潤免疫細胞と区別され得る。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」とは、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準物、またはレベルを指す。一実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ対象または個体の身体の健常なおよび／または罹患していない部分（例えば、組織または細胞）から得られる。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、疾患細胞または組織に隣接する健康および／または非疾患細胞または組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞または組織）であり得る。別の実施形態では、参照試料は、同じ対象または個体の身体の未処置な組織および／または細胞から得られる。更に別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない個体の身体の健常なおよび／または罹患していない部分（例えば、組織または細胞）から得られる。更に別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない個体の身体の未処置な組織および／または細胞から得られる。
【０１１９】
本明細書における目的では、組織試料の「切片」は、組織試料の単一の部分または小片、例えば、組織試料（例えば、腫瘍試料）から切り取られた組織または細胞の薄切片を意味する。組織試料の複数の切片を、採取し、分析に供することができることが理解され、但し、組織試料の同じ切片を、形態学的レベルおよび分子レベルの両方で分析することができ、あるいはポリペプチド（例えば、免疫組織化学によって）および／またはポリヌクレオチド（例えば、原位置ハイブリダイゼーションによって）に関して分析することができることが理解されるものとする。
【０１２０】
「相関する」または「相関すること」とは、任意の方法で、第１の分析またはプロトコルの性能および／または結果を第２の分析またはプロトコルの性能および／または結果と比較することを意味する。例えば、第１の分析若しくはプロトコルの結果を、第２のプロトコルを行う際に使用してもよいし、および／または、第１の分析若しくはプロトコルの結果を使用して、第２の分析若しくはプロトコルを行うべきかどうかを決定してもよい。ポリペプチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリペプチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが行われるべきかを決定することができる。ポリヌクレオチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリヌクレオチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが行われるべきかを決定することができる。
【０１２１】
「個体応答」または「応答」は、（１）減速若しくは完全抑止を含む、疾患進行（例えば、がん進行）のある程度の阻害、（２）腫瘍サイズの低減、（３）隣接する末梢器官および／または組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、若しくは完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速、若しくは完全停止）、（５）疾患または障害（例えば、がん）に関連する１つ以上の症状のある程度の緩和、（６）全生存期間および無増悪生存率を含む生存期間の長さの増加若しくは延長、ならびに／または（７）処置後の所与の時間点における死亡率の低下を含むが、これらに限定されない、個体に対する利益を示す任意のエンドポイントを使用して、評価することができる。
【０１２２】
医薬品を用いた処置に対する患者の「有効な応答」または患者の「応答性」および類似の単語は、がん等の疾患若しくは障害の危険性があるか、またはそれを患う患者に付与される臨床的または治療的有益性を指す。一実施形態では、このような利益は、生存期間（全生存期間および／または無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）をもたらすこと、またはがんの徴候若しくは症状を改善することのうちの任意の１つ以上が含まれる。一実施形態では、バイオマーカ（例えば、腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現、例えば、ＩＨＣを使用して決定されるもの）は、そのバイオマーカを発現しない患者と比較して、ある医薬品での処置（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む処置）に応答性である可能性が増加していると予測される患者を特定するために使用される。一実施形態では、バイオマーカ（例えば、例えばＩＨＣを使用して決定される腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現）を使用して、バイオマーカを同レベルで発現しない患者と比べて医薬品（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）による処置に応答性である可能性が増加していると予測される患者を特定する。一実施形態では、バイオマーカの存在を使用して、バイオマーカの存在を有しない患者と比べて医薬品による処置に応答する可能性がより高い患者を特定する。別の実施形態では、バイオマーカの存在を使用して、患者が、バイオマーカの存在を有しない患者と比べて医薬品による処置から利益を受ける可能性が増加するであろうことを決定する。
【０１２３】
「客観的奏効」とは、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。いくつかの実施形態では、「奏効率（ＯＲＲ）」とは、完全奏効（ＣＲ）率および部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。
【０１２４】
「完全奏効」または「ＣＲ」とは、処置に応答したがんの全ての徴候の消滅（例えば、全ての標的病変の消滅）が意図される。これは、必ずしもがんが治癒されたことを意味しない。
【０１２５】
「持続的奏効」とは、処置の中止後の腫瘍成長の低減への持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、医薬品の投与期の開始時のサイズと比較して、同じままであっても、より小さくてもよい。いくつかの実施形態では、持続的奏効は、少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の処置の持続時間の長さまたはそれ以上である、処置の持続時間と少なくとも同じ持続時間を有する。
【０１２６】
「持続的奏効」とは、長続きする応答（例えば、長続きする客観的奏効、例えば、長続きするＣＲ、または長続きするＰＲ）を指す。例えば、持続的奏効は、６ヶ月以上続く持続的な応答（例えば、ＣＲまたはＰＲ）であってもよく、これは、いくつかの例では、処置の１２ヶ月以内に開始し得る（例えば、Ｋａｕｆｍａｎら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ」第５巻第７２頁、２０１７年を参照されたい）。他の実施形態では、持続的奏効は、１年超、２年超、またはそれ以上、例えば、抗がん療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法）による処置の開始から続く奏効であり得る。奏効期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＤＯＲ）は、適切なアプローチを用いて、例えばＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準を使用して評価することができる（例えば、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」第４５巻第２２８〜２４７頁、２００９年を参照されたい）。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「がんの再発を低減または阻害すること」とは、腫瘍若しくはがんの再発、または腫瘍若しくはがんの進行を低減または阻害することを意味する。本明細書に開示されるように、がんの再発および／またはがんの進行には、がん転移が含まれるが、これに限定されない。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「部分奏効」または「ＰＲ」とは、処置に応答した、１つ以上の腫瘍若しくは病変のサイズ、または身体内のがんの範囲の低下を指す。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＲは、標的病変の最長径の合計（ｓｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｎｇｅｓｔ  ｄｉａｍｅｔｅｒｓ：ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を指し、ベースラインＳＬＤを参照と見なす。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「不変」または「ＳＤ」とは、処置開始以来の最小ＳＬＤを参照として、ＰＲと言えるほどの充分な標的病変の収縮も、ＰＤと言えるほどの充分な増大もないことを指す。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「進行性疾患」または「ＰＤ」とは、処置開始、または１つ以上の新たな病変の存在以来記録された最小ＳＬＤを参照として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増大を指す。
【０１３１】
「生存期間」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存期間および無増悪生存期間を含む。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、治療中および治療後の時間の長さを指し、その間、治療されている疾患（例えば、がん）は悪化しない。無増悪生存期間は、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間量、ならびに患者が不変を経験した時間量を含んでもよい。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「全生存期間」（ＯＳ）は、特定の期間後に生きている可能性が高い、群における個体のパーセンテージを指す。
【０１３４】
「生存期間を延長すること」とは、未処置の患者と比較して（すなわち、医薬品で処置されていない患者と比較して）、または指定されたレベルでバイオマーカを発現しない患者と比較して、および／または抗腫瘍剤で処置された患者と比較して、処置される患者において全生存期間または無増悪生存期間が増加することを意味する。
【０１３５】
「実質的に同じ」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者が、該値（例えば、Ｋｄ値または発現レベル）により測定される生物学的特質の文脈において、２つの値の間にある差異を生物学的および／または統計学的に重要性がほとんどないか、全くないと見なすような、２つの数値間の充分に程度の高い類似性を意味する。該２つの値の間の差異は、参照／比較値の関数として、例えば、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、および／または約１０％未満である。
【０１３６】
「実質的に異なる」という語句は、本明細書で使用される場合、当業者が、該値（例えば、Ｋｄ値または発現レベル）により測定される生物学的特質の文脈において、２つの値の間にある差異を統計学的に重要性があると見なすような、２つの数値間の充分に程度の高い差異を意味する。該２つの値の間の差異は、参照／比較分子に対する値の関数として、例えば、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、および／または約５０％超である。
【０１３７】
「標識」という単語は、本明細書で使用される場合、ポリヌクレオチドプローブなどの試薬または抗体に直接的または間接的にコンジュゲートまたは融合され、それがコンジュゲートまたは融合される試薬の検出を容易にする化合物または組成物を指す。標識は、それ自体が検出可能であり得る（例えば、放射性同位体標識若しくは蛍光標識）か、または酵素標識の場合、検出可能な基質化合物若しくは組成物の化学的改変を触媒し得る。この用語は、検出可能な物質をプローブまたは抗体に結合すること（すなわち、物理的に連結すること）によるプローブまたは抗体の直接的標識化、ならびに直接的に標識化される別の試薬との反応性によるプローブまたは抗体の間接的標識化を包含することを意図する。間接的標識の例としては、蛍光標識された二次抗体を使用する一次抗体の検出、および蛍光標識されたストレプトアビジンで検出され得るようなビオチンを有するＤＮＡプローブの末端標識が挙げられる。
【０１３８】
「治療有効量」または「有効量」とは、哺乳動物における疾患または障害を処置または予防するための治療剤の量を指す。がんの場合、治療有効量の治療剤は、がん細胞の数を低減し、原発性腫瘍サイズを低減し、末梢臓器へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止する）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止する）、腫瘍成長をある程度阻害し、および／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存のがん細胞の成長を予防し、かつ／またはそれらを死滅させることができる程度まで、この薬物は、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。がん療法に関して、インビボでの有効性は、例えば、生存期間、疾患進行の期間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ＴＴＰ）、応答速度（例えば、ＣＲおよびＰＲ）、応答期間、ならびに／または生活の質を評価することによって測定され得る。
【０１３９】
「障害」とは、哺乳動物を問題の障害に罹患しやすくする病理学的状態を含む慢性および急性障害または疾患を含むが、これらに限定されない、処置から恩恵を受けることになる任意の状態である
【０１４０】
「がん」および「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。この定義には、良性がんおよび悪性がんが含まれる。「早期がん」または「早期腫瘍」とは、浸潤性でも転移性でもない、または病期０期、１期、若しくは２期のがんとして分類される、がんを意味する。がんの例として、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫および網膜芽腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫および滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、および膵島細胞がんを含む）、中皮腫、シュワン腫（聴神経腫瘍を含む）、髄膜腫、腺がん、黒色腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例としては、膀胱がん（例えば、尿路上皮膀胱がん（例えば、移行上皮細胞または尿路上皮がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、および転移性膀胱がん）および非尿路上皮膀胱がん）、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮系扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺がん、および肺の扁平上皮がんを含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がんまたは胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、肝臓がん、乳がん（転移性乳がんを含む）、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮がん、唾液腺がん、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）がんまたは腎臓（ｒｅｎａｌ）がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、メルケル細胞がん、菌状息肉腫、精巣がん、食道がん、胆管の腫瘍、ならびに頭頸部がんおよび多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、局所的な再発または転移性疾患（局所再発疾患が治癒目的で切除を受けられない場合）を有する、任意に組織学的に確認されたトリプルネガティブ（ＥＲ−、ＰＲ−、ＨＥＲ２−）な乳房の腺がんを含むトリプルネガティブ転移性乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱がんである。具体的な実施形態では、膀胱がんは、尿路上皮膀胱がんである。
【０１４１】
「腫瘍」という用語は、本明細書で使用される場合、悪性であるか良性であるかにかかわらず、全ての腫瘍細胞の成長および増殖、ならびに全ての前がん性およびがん性の細胞および組織を指す。「がん」、「がん性」、および「腫瘍」という用語は、本明細書で言及されるように相互排他的ではない。
【０１４２】
用語「医薬品製剤」とは、そこに含まれる有効成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、かつ、製剤が投与されるであろう対象に許容できない毒性を有する追加成分を含まない製剤をいう。
【０１４３】
「薬学的に許容される担体」とは、有効成分以外の医薬品製剤中の成分であって、対象に無毒であるものを指す。製薬学的に許容される担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本明細書で使用されるように、「処置」（および「処置する」または「処置すること」のようなその文法的なバリエーション）は、処置される個体の自然な経過を変化させる試みの臨床的介入を意味し、予防のために、または臨床病理学の経過中に実施することができる。処置の望ましい効果としては、疾患の発生または再発の防止、症状の軽減、疾患の直接的または間接的な病理学的影響の軽減、転移の防止、疾患の進行速度の低下、疾患状態の改善または緩和、および寛解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ−１抗体）は、疾患の発達を遅らせるか、または疾患の進行を減速させるために使用される。
【０１４５】
「抗がん療法」という用語は、がんの治療に有用な療法を指す。抗がん処置剤の例としては、細胞毒性剤、化学療法剤、増殖阻害剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、およびがんを処置するための他の薬剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体、血小板由来増殖因子阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（メシル酸イマチニブ））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、以下の標的物ＰＤＧＦＲ−β、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ受容体（複数可）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２のうちの１つ以上に結合するアンタゴニスト（例えば、中和抗体）、他の生物活性および有機化学剤等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの組合せも本発明に含まれる。いくつかの実施形態では、抗がん療法は、シスプラチンを含まない。
【０１４６】
「シスプラチン含有化学療法に適格ではない」および「シスプラチン不適」という用語は、がん患者に関して本明細書中で交換可能に使用される場合、患者がシスプラチン処置に不適格であるか、さもなければシスプラチン処置の候補ではないことを意味する。患者は、当該技術分野で公知の１つ以上の標準化された基準に基づいて、または臨床医の判断に基づいて、シスプラチン不適であり得る。いくつかの場合では、患者は、腎機能障害（例えば、糸球体濾過率（ＧＦＲ）またはクレアチニンクリアランス、例えば糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランス（例えば、クレアチニンクリアランスの測定値または計算値）が、６０ｍＬ／分未満、例えば糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスが、４５ｍＬ／ｍｌ未満、５０ｍＬ／分未満、５５ｍＬ／分未満、６０ｍＬ／分未満、または３０ｍＬ／分未満および６０ｍＬ／分未満により評価される場合）；難聴（例えば、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）グレード２以上の難聴）；神経障害（例えば、ＣＴＣＡＥグレード２以上の神経障害）；その他の合併症（例えば、心不全または単腎）；年齢；ならびに／または米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス評価（例えば、Ｏｋｅｎら、「Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」第５巻第６４９〜６５５頁、１９８２年）、例えばＥＣＯＧパフォーマンスステータス１以上、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス２、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス２以上（例えば、２、３、または４）のために、シスプラチン不適格とされることがあるいくつかの事例では、患者は、年齢、例えば７０歳超、７５歳超、８０歳超、９０歳超のためにシスプラチン不適格とされることがある。非限定的な一例では、シスプラチン不適な患者は、３０ｍＬ／分超かつ６０ｍＬ／分未満の糸球体濾過率、グレード２以上の末梢神経障害若しくは難聴、および／またはＥＣＯＧパフォーマンスステータス２を有する。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「細胞毒性剤」という用語は、細胞の機能を阻害若しくは防止する、および／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、およびＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビン、メルファラン、ミトマイシンＣ、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の介在剤、核分解酵素などの酵素およびその断片、抗生物質、および細菌、真菌、植物または動物由来の小分子毒素または酵素的に活性な毒素のような毒素（これらの断片および／または変異体を含む）、ならびに以下に開示される様々な抗腫瘍剤または抗がん剤を含むように意図される。他の細胞毒性剤は、以下に記載されている。殺腫瘍性剤は、腫瘍細胞の破壊を引き起こす。
【０１４８】
化学療法剤とは、がんの処置に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例には、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、および９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（とりわけクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ１Ｉおよびカリケアミシンω１Ｉなどの抗生物質（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ」第３３巻第１８３〜１８６頁（１９９４年）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；ならびに、エスペラマイシン；ネオカルチノスタチン発色団および関連するクロモプロテインエンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン���エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトロマイシン、プロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベニジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシンおよびアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖錯体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセルを含むタキサン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）クレモホールを含有しない、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｅｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、およびリポプラチン等の白金または��金系化学療法剤；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた処置レジメンの略語）等の上記のうち２つ以上の組合せが挙げられる。更なる化学療法剤は、メイタンシノイド（例えばＤＭ１）等の抗体薬物コンジュゲートと有用な細胞毒性剤、ならびに例えば、ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ等のオーリスタチンを含む。
【０１４９】
「化学療法剤」には、がんの成長を促進し得るホルモン作用を制御、低減、遮断、または阻害するために作用する「抗ホルモン薬剤」または「内分泌治療剤」も含まれ、しばしば全身性または体全体の処置の形態にある。これらはそれ自体がホルモンであってもよい。例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御因子（ＥＲＤ）；卵巣を抑制するかまたは活動停止するように機能する薬剤、例えば、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標）ロイプロリド酢酸塩、ゴセレリン酢酸塩、ブセレリン酢酸塩、およびトリプテレリン等の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミド等の他の抗アンドロゲン薬；ならびに副腎におけるエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）メゲストロールアセテート、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールを含む、抗エストロゲンおよび選択的なエストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）が挙げられる。加えて、化学療法剤のかかる定義には、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標）エチドロネート、ＮＥ−５８０９５、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）ゾレドロン酸／ゾレドロネート、ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）アレンドロネート、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）パミドロネート、ＳＫＥＬＩＤ（登録商標）チルドロネート、またはＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標）リセドロネートなどのビスホスホネート；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）などの異所（ａｂｈｅｒａｎｔ）細胞増殖に関係があるとされるシグナル伝達系路における遺伝子の発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ジトシル酸ラパチニブ（別名、ＧＷ５７２０１６、ＥｒｂＢ−２およびＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれる。
【０１５０】
化学療法剤には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）などの抗体も含み、パニツムズマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体医薬コンジュゲートであるゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含む。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には、以下のものが含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ。エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソントゥズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、ワイスリサーチ、アボットラボラトリーズ）。
【０１５１】
化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければＥＧＦＲと直接相互作用し、ＥＧＦＲのシグナル伝達活性を阻害または低減する化合物を指し、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と代替的に呼ばれる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体や小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、以下のものが挙げられる：ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、を参照されたい）およびその変種、例えばキメラ化された２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））およびリシェイプされたヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第ＷＯ９６／４０２１０号（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）参照）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒト型ＥＧＦＲ標的抗体（イムクローン）；ＩＩ型変異型ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（国際公開第ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照されたい）などのＥＧＦＲを結合するヒト抗体；ＥＭＤ  ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」第３２Ａ巻第６３６〜６４０頁（１９９６年）を参照）；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦとＴＧＦ−αの両方のＥＧＦＲ結合を競合させるＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３およびＥ７．６．３として知られ、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；およびｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」第２７９巻第２９号第３０３７５〜３０３８４頁（２００４年））．抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性剤にコンジュゲートされてよく、それによりイムノコンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許出願公開第ＥＰ６５９，４３９Ａ２号（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ）を参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣ���公報：国際公開第ＷＯ９８／１４４５１号、同第ＷＯ９８／５００３８号、同第ＷＯ９９／０９０１６号、および同第ＷＯ９９／２４０３７号に記載される化合物などの小分子が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ  １８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キナゾリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）；および二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
【０１５２】
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ−７２４，７１４（ＰｆｉｚｅｒおよびＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ  １５３０３５，４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１、およびＣＧＰ  ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；または以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第ＷＯ１��９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、同第ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、同第ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、および同第ＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるものが挙げられる。
【０１５３】
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバシズマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸、ならびにそれらの製薬学的に許容される塩も挙げられる。
【０１５４】
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、プロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾン−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロンおよび酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤｓ）、例えばフェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤ体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；抗リウマチ薬、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、例えばエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、セトリズマブペゴール（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断剤、例えばアナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標））、Ｔ細胞共刺激遮断剤、例えばアバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断剤、例えばレブリキズマブ；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤、例えばロンタリズマブ；ベータ７インテグリン遮断剤、例えばｒｈｕＭＡｂ  Ｂｅｔａ７；ＩｇＥ経路遮断剤、例えば抗Ｍ１プライム；分泌ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤、例えば抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）；種々の調査剤、例えばチオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体；オートファジー阻害剤、例えばクロロキン；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、Ｎ���−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピクサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記のうち２つ以上の組合せが挙げられる。
【０１５５】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、親薬物と比較して腫瘍細胞に対する細胞毒性が低く、酵素によってより活性な親形態へと活性化または変換され得る、薬学的に活性な物質の前駆体または誘導体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ」第１４巻第３７５〜３８２頁、６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６年）およびＳｔｅｌｌａら「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、「Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編）、第２４７〜２６７頁、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）を参照されたい。本発明のプロドラッグには、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄアミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグまたは必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるがこれらに限定されず、これらは、より活性な細胞毒性遊離薬物へと変換され得る。本発明で使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞毒性薬物の例としては、上述の化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
「増殖阻害剤」とは、本明細書で使用されるとき、インビトロまたはインビボのいずれかで細胞（例えば、その成長がＰＤ−Ｌ１発現に依存する細胞）の成長および／または増殖を阻害する化合物または組成物を指す。したがって、増殖阻害剤は、Ｓ期における細胞の割合を著しく低減するものであり得る。増殖阻害剤の例としては、細胞周期進行（Ｓ期以外の場所で）を遮断する薬剤、例えば、Ｇ１停止およびＭ期停止を誘導する薬剤が挙げられる。古典的なＭ期遮断剤としては、ビンカ類（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキサン、およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、アントラサイクリン抗生物質ドキソルビシン（（８Ｓ−シス）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン）、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、およびブレオマイシンが挙げられる。Ｇ１期を停止させる薬物、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、およびａｒａ−ＣなどのＤＮＡアルキル化剤はまた、Ｓ期停止にも波及する。更なる情報は「Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」、ＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎおよびＩｓｒａｅｌ編、第１章、題「Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、村上らによる（ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９５年）、特に第１３頁で確認することができる。タキサン類（パクリタキセルとドセタキセル）は、いずれもイチイの木に由来する抗がん剤である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセルとドセタキセルは、チューブリン二量体からの微小管の集合を促進し、脱重合を防ぐことで微小管を安定化させ、その結果、細胞の有糸分裂を阻害する。
【０１５７】
「放射線療法」とは、細胞の正常な機能を制限したり、細胞を完全に破壊したりする能力を制限するために、細胞に充分な損傷を誘発するために、指向性ガンマ線またはベータ線を使用すること指す。処置の投与量および期間を決定するために、当技術分野で知られている多くの方法が存在することが理解されるであろう。代表的な処置法は１回投与で、代表的な投与量は１日１０〜２００単位（グレイ）の範囲である。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、交換可能に使用され、処置が所望される任意の単一の動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、および非ヒト霊長類などの非ヒト動物を含む）を指す。具体的な実施形態では、本明細書の患者は、ヒトである。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、対象（例えば、患者）への化合物（例えば、アンタゴニスト）または医薬組成物（例えば、アンタゴニストを含む医薬組成物）の投薬量の供与方法を意味する。投与は、非経口投与、肺内投与、および鼻腔内投与、ならびに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によるものであり得る。非経口注入は、例えば、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。投薬は、投与が短期または長期であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内または皮下注射等の注射によるものであり得る。本明細書では、様々な時点での単回または複数回の投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投与スケジュールが企図されている。
【０１６０】
「同時に」という用語は、本明細書において、投与の時間が少なくとも部分的に重複している、２つ以上の治療剤の投与を指すために使用される。したがって、同時投与としては、１つ以上の薬剤（複数可）の投与が１つ以上の他の薬剤（複数可）の投与を中止した後で継続する投薬レジメンが含まれる。
【０１６１】
「低減するまたは阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。低減または阻害とは、例えば、処置されている障害の症状、転移の存在若しくはサイズ、または原発性腫瘍のサイズに対して言及する場合がある。
【０１６２】
「パッケージ添付文書」という用語は、治療製品の市販パッケージに通常含まれる指示を指すために用いられ、そのような治療製品に関する適応症、使用、投薬量、投与、併用療法、禁忌および／または警告に関する情報を含む。
【０１６３】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、または全ての生存微生物およびそれらの胞子を含まない。
【０１６４】
「製品」は、少なくとも１つの試薬、例えば、疾患若しくは障害（例えば、がん）の処置のための医薬品、または本明細書に記載のバイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）を特異的に検出するためのプローブを含む、任意の製造物（例えば、パッケージ若しくは容器）またはキットである。ある特定の実施形態では、製造物またはキットは、本明細書に記載される方法を実施するための単位として販売促進、配給、または販売される。
【０１６５】
「に基づく」という語句は、本明細書で使用される場合、１つ以上のバイオマーカについての情報が、例えば、処置決定、添付文書に提供される情報、またはマーケティング／宣伝指針などを伝えるために使用されることを意味する。
【０１６６】
ＩＩＩ．方法
Ａ．ＰＤ−Ｌ１の発現レベルに基づく診断方法
本明細書では、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む処置に応答する可能性が高いかどうかを判定する方法が提供される。本明細書ではまた、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に対する応答性を予測する方法も提供される。本明細書では、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者のための療法を選択する方法が更に提供される。前述の方法のいずれも、本明細書に提供されるバイオマーカの発現レベル、例えば、腫瘍試料中、例えば、腫瘍浸潤免疫細胞中のＰＤ−Ｌ１発現に基づいてもよい。いずれの方法においても、患者は白金剤含有化学療法、例えばシスプラチン含有化学療法に不適格であり得る。いずれの方法においても、患者は膀胱がんについて事前に未処置であってもよい。言い換えれば、患者は処置を受けていない可能性がある。方法はいずれも、腫瘍試料サブタイプの判定に更に基づいてもよい。本方法はいずれも、患者にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のＤ項に記載されるもの）を患者（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）に投与することを更に含み得る。方法はいずれも、有効量の第２の治療剤を患者に投与することを更に含んでもよい。
【０１６７】
例えば、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置に応答する可能性があるかどうかを判定する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、患者は膀胱がんについて事前に未処置であり、かつ腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を含む腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者が抗がん療法による処置に応答する可能性があることを示す、方法が提供される。他の事例では、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いことを示す。
【０１６８】
本発明は更に、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む処置に対するシスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者の応答性を予測する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、患者は膀胱がんについて事前に未処置であり、かつ腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を含む腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性があることを示す、方法を提供する。いくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む処置に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む処置に応答する可能性が高いことを示す。
【０１６９】
本発明は更にまた、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者用の療法を選択する方法であって、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む治療に応答する可能性があるかどうかを判定する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、患者が膀胱がんについて事前に未処置である、判定することと、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を含む腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む療法を選択することと、を含む方法提供する。
【０１７０】
例えば、いくつかの事例では、該方法は、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することを含む。いくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、該方法は、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することを含む。
【０１７１】
本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者が、アテゾリズマブを含む抗がん療法による処置に応答する可能性があるかどうかを判定する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、患者は尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者が抗がん療法による処置に応答する可能性があることを示す、方法を更に提供する。いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【０１７２】
本発明は、アテゾリズマブを含む抗がん療法と併用する処置に対するシスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者の応答性を予測する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、患者は局所進行性または転移性の尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者が抗がん療法による処置に応答する可能性があることを示す、方法を更に提供する。いくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がアテゾリズマブを含む抗がん療法での処置に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がアテゾリズマブを含む抗がん療法での処置に応答する可能性が高いことを示す。
【０１７３】
本発明はまた、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者用の療法を選択する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、患者が尿路上皮がんについて事前に未処置である、判定することと、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づくアテゾリズマブを含む抗がん療法を選択することと、を含む方法を、提供する。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【０１７４】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者には参照患者と比較して完全奏効（ＣＲ）を有する改善された可能性があることを示す。いくつかの実施形態では、参照患者は、参照患者から得られた腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有する患者である。いくつかの実施形態では、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者には約５％を超える（例えば、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％を超える）ＣＲを有する可能性があることを示す。
【０１７５】
例えば、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置に応答する可能性があるかどうかを判定する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、患者は膀胱がんについて事前に未処置であり、かつ腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者に抗がん療法による処置に反応する可能性があり、かつ約１０％以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）の完全奏効（ＣＲ）を示す可能性があることを示す、方法が提供される。他の事例では、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いことを示す。
【０１７６】
本発明は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む処置に対するシスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者応答性を予測する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、患者は膀胱がんについて事前に未処置であり、かつ腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に反応する可能性があり、かつ約１０％以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）の完全奏効（ＣＲ）を示す可能性があることを示す、方法を更に提供する。いくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む処置に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む処置に応答する可能性が高いことを示す。
【０１７７】
本発明は更にまた、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者用の療法を選択する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、患者が膀胱がんについて事前に未処置である、判定することと、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づく患者用のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む療法を選択することであって、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、患者には約１０％以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上のＣＲを有する可能性があることを示す、選択することと、を含む方法も、提供される。
【０１７８】
例えば、いくつかの事例では、該方法は、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することを含む。いくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、該方法は、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することを含む。
【０１７９】
本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者が、アテゾリズマブを含む抗がん療法による処置に応答する可能性があるかどうかを判定する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、患者は尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者に抗がん療法による処置に反応する可能性があり、かつ約１０％以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）の完全奏効（ＣＲ）を示す可能性があることを示す、方法を更に提供する。いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【０１８０】
本発明は、アテゾリズマブを含む抗がん療法と併用する処置に対するシスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者の応答性を予測する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、患者は局所進行性または転移性の尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者に抗がん療法による処置に反応する可能性があり、かつ約１０％以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）の完全奏効（ＣＲ）を示す可能性があることを示す、方法を更に提供する。いくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がアテゾリズマブを含む抗がん療法での処置に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がアテゾリズマブを含む抗がん療法での処置に応答する可能性が高いことを示す。
【０１８１】
本発明はまた、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者用の療法を選択する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、患者が尿路上皮がんについて事前に未処置である、判定することと、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づく患者用のアテゾリズマブを含む抗がん療法を選択することであって、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、患者には約１０％以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）のＣＲを有する可能性を有することを示す、選択することと、を含む方法も、提供される。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。前述の方法のいずれにおいても、腫瘍浸潤免疫細胞は、患者から得られた腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、または約９０％以上）を網羅し得る。いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約５％以上を網羅し得る。他の事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約１０％以上を網羅し得る。いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約１５％以上を網羅し得る。更に他の事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約２０％以上を網羅し得る。更なる事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約２５％以上を網羅し得る。いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約３０％以上を網羅し得る。いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約３５％以上を網羅し得る。いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約４０％以上を網羅し得る。いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約５０％以上を網羅し得る。
【０１８２】
前述の方法のいずれにおいても、腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の約５％（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）は、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを発現し得る。
【０１８３】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者には参照患者と比較して奏効、例えば完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を有する、改善された可能性があることを示す。いくつかの事例では、参照患者は、参照患者から得られた腫瘍試料の５％未満（例えば、４％、３％、２％、１％以下）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有する患者である。
【０１８４】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を含む腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者が約５％を超えるＣＲ（例えば、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を有する可能性を有することを示す。いくつかの事例では、患者は、約５％〜約４０％（例、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％）の奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性がある。いくつかの事例では、患者は、約５％〜約２０％（例えば、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％）のＣＲを有する可能性がある。いくつかの事例では、患者は、少なくとも約１３％の奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性がある。いくつかの事例では、患者は、約１３％の奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性がある。
【０１８５】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による患者の処置の開始後約１２ヶ月以上、例えば、約１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、３６ヶ月、３７ヶ月、３８ヶ月、３９ヶ月、４０ヶ月、４２ヶ月、４４ヶ月、４６ヶ月、４８ヶ月、５０ヶ月、またはそれ以上において約１０％以上である。例えば、前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による患者の処置開始の約１７ヶ月以上後において約１０％以上である。いくつかの実施形態では、奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性は、該アテゾリズマブを含む抗がん療法による該患者の処置開始の約２９ヶ月以上後において約１０％以上である。いくつかの実施形態では、奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性は、該アテゾリズマブを含む抗がん療法による該患者の処置開始の約３６ヶ月以上後において約１０％以上である。
【０１８６】
別の態様では、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者のための療法を選択するための方法であって、該患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の該発現レベルを判定することであって、該患者が該膀胱がんについて事前に未処置である、判定することと、該腫瘍試料の約５％（例えば、約０％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、または約４％）未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、該患者のためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法を選択することであって、該抗がん療法が処置の開始後から持続的奏効をもたらす可能性がある、選択することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１％以上〜５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。前述の方法のいずれかの他の実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の１％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【０１８７】
例えば、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者用の療法を選択する方法であって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、患者が尿路上皮がんについて事前に未処置である、判定することと、
【０１８８】
腫瘍試料の約５％未満（例えば、約０％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、または約４％）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、患者用のアテゾリズマブを含む抗がん療法の選択（抗がん療法は処置の開始から持続的奏効をもたらす可能性がある）と、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１％以上〜５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。前述の方法のいずれかの他の実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の１％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【０１８９】
前述の方法のいずれにおいても、患者は、３０ｍＬ／分超かつ６０ｍＬ／分未満の糸球体濾過率、グレード２以上の末梢神経障害若しくは難聴、および／または米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス２を有し得る。
【０１９０】
前述の方法のいずれにおいても、該方法は、腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルに基づいて、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することによる患者の処置を更に含み得る。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば以下のＤ項に記載されるいずれのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであってもよい。
【０１９１】
例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、およびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナのうちの１つ以上への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。更に他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１およびＢ７−１両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、アテゾリズマブ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの事例では、抗体は、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、および配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、および配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの事例では、抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【０１９２】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。前述の方法のいずれにおいても、アテゾリズマブは、約１０００ｍｇ〜約１４００ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）の用量で３週間ごとに投与され得る。
【０１９３】
前述の方法のいずれにおいても、アテゾリズマブは、単剤療法として投与され得る。
【０１９４】
前述の方法のいずれにおいても、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）は、静脈内（例えば、点滴または注射による静脈内）、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内で投与され得る。
【０１９５】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。更に他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、以下からなる群から選択される：ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、およびＢＧＢ−１０８。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。例えば、いくつかの事例では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。
【０１９６】
いくつかの事例では、該方法は、有効量の第２の治療剤を患者に投与することを更に含む。いくつかの事例では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、増殖阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１９７】
前述の方法のいずれにおいても、処置は、処置の４ヶ月以内、例えば、１週間以内、２週間以内、３週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、または３．５ヶ月以内に奏効をもたらし得る。他の実施形態では、処置は、処置の４か月後、例えば、例えば、約４ヶ月後、約５ヶ月後、約６ヶ月後、約７ヶ月後、約８ヶ月後、約９ヶ月後、約１０ヶ月後、約１１ヶ月後、約１２ヶ月後、約１３ヶ月後、約１４ヶ月後、約１５ヶ月後、約１６ヶ月後、またはそれ以降に奏効をもたらし得る。
【０１９８】
前述の方法のいずれにおいても、患者は、ＣＲを得ていてもよい。ＣＲは、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置の開始の約６ヶ月後、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置の開始の、例えば約６ヶ月、約８ヶ月、約１０ヶ月、約１２ヶ月、約１４ヶ月、約１６ヶ月、約１８ヶ月、約２０ヶ月、約２２ヶ月、約２４ヶ月、約２６ヶ月、約２８ヶ月、約３０ヶ月、約３２ヶ月、約３４ヶ月、約３６ヶ月、約３８ヶ月、約４０ヶ月、約４２ヶ月、約４４ヶ月、約４６ヶ月、約４８ヶ月、約５０ヶ月、または約５２ヶ月後に生じ得る。いくつかの実施形態では、ＣＲは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置開始の約１７ヶ月以上後である。いくつかの実施形態では、ＣＲは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置開始の約２９ヶ月以上後である。いくつかの実施形態では、ＣＲは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置開始の約３６ヶ月以上後である。
【０１９９】
前述の方法のいずれにおいても、処置は、持続的奏効をもたらし得る。いくつかの事例では、持続的奏効は、約６ヶ月超、例えば、約６ヶ月超、約８ヶ月超、約１０ヶ月超、約１２ヶ月超、約１４ヶ月超、約１６ヶ月超、約１８ヶ月超、約２０ヶ月超、約２２ヶ月超、約２４ヶ月超、約２４ヶ月超、約２６ヶ月超、約２８ヶ月超、または約３０ヶ月超の奏効である。例えば、前述の方法のいずれにおいても、持続的奏効は、約６ヶ月〜約３０ヶ月、約６ヶ月〜約２８ヶ月、約６ヶ月〜約２６ヶ月、約６ヶ月〜約２４ヶ月、約６ヶ月〜約２２ヶ月、約６ヶ月〜約２０ヶ月、約６ヶ月〜約１８ヶ月、約６ヶ月〜約１６ヶ月、約６ヶ月〜約１４ヶ月、約６ヶ月〜約１２ヶ月、約６ヶ月〜約１０ヶ月、約６ヶ月〜約８ヶ月、約８ヶ月〜約３０ヶ月、約８ヶ月〜約２８ヶ月、約８ヶ月〜約２６ヶ月、約８ヶ月〜約２４ヶ月、約８ヶ月〜約２２ヶ月、約８ヶ月〜約２０ヶ月、約８ヶ月〜約１８ヶ月、約８ヶ月〜約１６ヶ月、約８ヶ月〜約１４ヶ月、約８ヶ月〜約１２ヶ月、約８ヶ月〜約１０ヶ月、約１０ヶ月〜約３０ヶ月、約１０ヶ月〜約２８ヶ月、約１０ヶ月〜約２６ヶ月、約１０ヶ月〜約２４ヶ月、約１０ヶ月〜約２２ヶ月、約１０ヶ月〜約２０ヶ月、約１０ヶ月〜約１８ヶ月、約１０ヶ月〜約１６ヶ月、約１０ヶ月〜約１４ヶ月、約１０ヶ月〜約１２ヶ月、約１２ヶ月〜約３０ヶ月、約１２ヶ月〜約２８ヶ月、約１２ヶ月〜約２６ヶ月、約１２ヶ月〜約２４ヶ月、約１２ヶ月〜約２２ヶ月、約１２ヶ月〜約２０ヶ月、約１２ヶ月〜約１８ヶ月、約１２ヶ月〜約１６ヶ月、約１２ヶ月〜約１４ヶ月、約１４ヶ月〜約３０ヶ月、約１４ヶ月〜約２８ヶ月、約１４ヶ月〜約２６ヶ月、約１４ヶ月〜約２４ヶ月、約１４ヶ月〜約２２ヶ月、約１４ヶ月〜約２０ヶ月、約１４ヶ月〜約１８ヶ月、約１４ヶ月〜約１６ヶ月、約１６ヶ月〜約３０ヶ月、約１６ヶ月〜約２８ヶ月、約１６ヶ月〜約２６ヶ月、約１６ヶ月〜約２４ヶ月、約１６ヶ月〜約２２ヶ月、約１６ヶ月〜約２０ヶ月、約１６ヶ月〜約１８ヶ月、約１８ヶ月〜約３０ヶ月、約１８ヶ月〜約２８ヶ月、約１８ヶ月〜約２６ヶ月、約１８ヶ月〜約２４ヶ月、約１８ヶ月〜約２２ヶ月、約１８ヶ月〜約２０ヶ月、約２０ヶ月〜約３０ヶ月、約２０ヶ月〜約２８ヶ月、約２０ヶ月〜約２６ヶ月、約２０ヶ月〜約２４ヶ月、約２０ヶ月〜約２２ヶ月、約２２ヶ月〜約３０ヶ月、約２２ヶ月〜約２８ヶ月、約２２ヶ月〜約２６ヶ月、約２２ヶ月〜約２４ヶ月、約２４ヶ月〜約３０ヶ月、約２４ヶ月〜約２８ヶ月、約２４ヶ月〜約２６ヶ月、約２６ヶ月〜約３０ヶ月、約２６ヶ月〜約２８ヶ月、または約２８ヶ月〜約３０ヶ月の奏効であり得る。
【０２００】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、持続的奏効は、約３０ヶ月、例えば、約３０．１ヶ月超、約３０．２ヶ月超、約３０．３ヶ月超、約３０．４ヶ月超、約３０．５ヶ月超、約３１ヶ月超、約３２ヶ月超、約３３ヶ月超、約３４ヶ月超、約３５ヶ月超、約３６ヶ月超、約３７ヶ月超、約３８ヶ月超、約３９ヶ月超、約４０ヶ月超、約４１ヶ月超、約４２ヶ月超、約４３ヶ月超、約４４ヶ月超、約４５ヶ月超、約４６ヶ月超、約４７ヶ月超、約４８ヶ月超、約４９ヶ月超、約５０ヶ月超、約５１ヶ月超、約５２ヶ月超、約５３ヶ月超、約５４ヶ月超、約５５ヶ月超、約５６ヶ月超、約５７ヶ月超、約５８ヶ月超、約５９ヶ月超、約６０ヶ月超、またはこれらより長期間の奏効である。
【０２０１】
例えば、前述の方法のいずれにおいても、持続的奏効は、約２４ヶ月〜約６０ヶ月、約２４ヶ月〜約５８ヶ月、約２４ヶ月〜約５６ヶ月、約２４ヶ月〜約５４ヶ月、約２４ヶ月〜約５２ヶ月、約２４ヶ月〜約５０ヶ月、約２４ヶ月〜約４８ヶ月、約２４ヶ月〜約４６ヶ月、約２４ヶ月〜約４４ヶ月、約２４ヶ月〜約４２ヶ月、約２４ヶ月〜約４０ヶ月、約２４ヶ月〜約３８ヶ月、約２４ヶ月〜約３６ヶ月、約２４ヶ月〜約３４ヶ月、約２４ヶ月〜約３２ヶ月、約２４ヶ月〜約３０ヶ月、約２４ヶ月〜約２８ヶ月、約２４ヶ月〜約２６ヶ月、約２６ヶ月〜約６０ヶ月、約２６ヶ月〜約５８ヶ月、約２６ヶ月〜約５６ヶ月、約２６ヶ月〜約５４ヶ月、約２６ヶ月〜約５２ヶ月、約２６ヶ月〜約５０ヶ月、約２６ヶ月〜約４８ヶ月、約２６ヶ月〜約４６ヶ月、約２６ヶ月〜約４４ヶ月、約２６ヶ月〜約４２ヶ月、約２６ヶ月〜約４０ヶ月、約２６ヶ月〜約３８ヶ月、約２６ヶ月〜約３６ヶ月、約２６ヶ月〜約３４ヶ月、約２６ヶ月〜約３２ヶ月、約２６ヶ月〜約３０ヶ月、約２６ヶ月〜約２８ヶ月、約２８ヶ月〜約６０ヶ月、約２８ヶ月〜約５８ヶ月、約２８ヶ月〜約５６ヶ月、約２８ヶ月〜約５４ヶ月、約２８ヶ月〜約５２ヶ月、約２８ヶ月〜約５０ヶ月、約２８ヶ月〜約４８ヶ月、約２８ヶ月〜約４６ヶ月、約２８ヶ月〜約４４ヶ月、約２８ヶ月〜約４２ヶ月、約２８ヶ月〜約４０ヶ月、約２８ヶ月〜約３８ヶ月、約２８ヶ月〜約３６ヶ月、約２８ヶ月〜約３４ヶ月、約２８ヶ月〜約３２ヶ月、約２８ヶ月〜約３０ヶ月、約３０ヶ月〜約６０ヶ月、約３０ヶ月〜約５８ヶ月、約３０ヶ月〜約５６ヶ月、約３０ヶ月〜約５４ヶ月、約３０ヶ月〜約５２ヶ月、約３０ヶ月〜約５０ヶ月、約３０ヶ月〜約４８ヶ月、約３０ヶ月〜約４６ヶ月、約３０ヶ月〜約４４ヶ月、約３０ヶ月〜約４２ヶ月、約３０ヶ月〜約４０ヶ月、約３０ヶ月〜約３８ヶ月、約３０ヶ月〜約３６ヶ月、約３０ヶ月〜約３４ヶ月、約３０ヶ月〜約３２ヶ月、約３２ヶ月〜約６０ヶ月、約３２ヶ月〜約５８ヶ月、約３２ヶ月〜約５６ヶ月、約３２ヶ月〜約５４ヶ月、約３２ヶ月〜約５２ヶ月、約３２ヶ月〜約５０ヶ月、約３２ヶ月〜約４８ヶ月、約３２ヶ月〜約４６ヶ月、約３２ヶ月〜約４４ヶ月、約３２ヶ月〜約４２ヶ月、約３２ヶ月〜約４０ヶ月、約３２ヶ月〜約３８ヶ月、約３２ヶ月〜約３６ヶ月、約３２ヶ月〜約３４ヶ月、約３４ヶ月〜約６０ヶ月、約３４ヶ月〜約５８ヶ月、約３４ヶ月〜約５６ヶ月、約３４ヶ月〜約５４ヶ月、約３４ヶ月〜約５２ヶ月、約３４ヶ月〜約５０ヶ月、約３４ヶ月〜約４８ヶ月、約３４ヶ月〜約４６ヶ月、約３４ヶ月〜約４４ヶ月、約３４ヶ月〜約４２ヶ月、約３４ヶ月〜約４０ヶ月、約３４ヶ月〜約３８ヶ月、約３４ヶ月〜約３６ヶ月、約３６ヶ月〜約６０ヶ月、約３６ヶ月〜約５８ヶ月、約３６ヶ月〜約５６ヶ月、約３６ヶ月〜約５４ヶ月、約３６ヶ月〜約５２ヶ月、約３６ヶ月〜約５０ヶ月、約３６ヶ月〜約４８ヶ月、約３６ヶ月〜約４６ヶ月、約３６ヶ月〜約４４ヶ月、約３６ヶ月〜約４２ヶ月、約３６ヶ月〜約４０ヶ月、約３６ヶ月〜約３８ヶ月、約３８ヶ月〜約６０ヶ月、約３８ヶ月〜約５８ヶ月、約３８ヶ月〜約５６ヶ月、約３８ヶ月〜約５４ヶ月、約３８ヶ月〜約５２ヶ月、約３８ヶ月〜約５０ヶ月、約３８ヶ月〜約４８ヶ月、約３８ヶ月〜約４６ヶ月、約３８ヶ月〜約４４ヶ月、約３８ヶ月〜約４２ヶ月、約３８ヶ月〜約４０ヶ月、約４０ヶ月〜約６０ヶ月、約４０ヶ月〜約５８ヶ月、約４０ヶ月〜約５６ヶ月、約４０ヶ月〜約５４ヶ月、約４０ヶ月〜約５２ヶ月、約４０ヶ月〜約５０ヶ月、約４０ヶ月〜約４８ヶ月、約４０ヶ月〜約４６ヶ月、約４０ヶ月〜約４４ヶ月、約４０ヶ月〜約４２ヶ月、約４２ヶ月〜約６０ヶ月、約４２ヶ月〜約５８ヶ月、約４２ヶ月〜約５６ヶ月、約４２ヶ月〜約５４ヶ月、約４２ヶ月〜約５２ヶ月、約４２ヶ月〜約５０ヶ月、約４２ヶ月〜約４８ヶ月、約４２ヶ月〜約４６ヶ月、約４２ヶ月〜約４４ヶ月、約４４ヶ月〜約６０ヶ月、約４４ヶ月〜約５８ヶ月、約４４ヶ月〜約５６ヶ月、約４４ヶ月〜約５４ヶ月、約４４ヶ月〜約５２ヶ月、約４４ヶ月〜約５０ヶ月、約４４ヶ月〜約４８ヶ月、約４４ヶ月〜約４６ヶ月、約４６ヶ月〜約６０ヶ月、約４６ヶ月〜約５８ヶ月、約４６ヶ月〜約５６ヶ月、約４６ヶ月〜約５４ヶ月、約４６ヶ月〜約５２ヶ月、約４６ヶ月〜約５０ヶ月、約４６ヶ月〜約４８ヶ月、約４８ヶ月〜約６０ヶ月、約４８ヶ月〜約５８ヶ月、約４８ヶ月〜約５６ヶ月、約４８ヶ月〜約５４ヶ月、約４８ヶ月〜約５２ヶ月、約４８ヶ月〜約５０ヶ月、約５０ヶ月〜約６０ヶ月、約５０ヶ月〜約５８ヶ月、約５０ヶ月〜約５６ヶ月、約５０ヶ月〜約５４ヶ月、約５０ヶ月〜約５２ヶ月、約５２ヶ月〜約６０ヶ月、約５２ヶ月〜約５８ヶ月、約５２ヶ月〜約５６ヶ月、約５２ヶ月〜約５４ヶ月、約５４ヶ月〜約６０ヶ月、約５４ヶ月〜約５８ヶ月、約５４ヶ月〜約５６ヶ月、約５６ヶ月〜約６０ヶ月、約５６ヶ月〜約５８ヶ月、または約５８ヶ月〜約６０ヶ月の奏効であり得る。
【０２０２】
前述の事例のいずれにおいても、膀胱がんは、尿路上皮膀胱がんであり得、これには筋層非浸潤性尿路上皮膀胱がん、筋層浸潤性尿路上皮膀胱がん、または転移性尿路上皮膀胱がんが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの事例では、尿路上皮膀胱がんは、転移性尿路上皮膀胱がんである。いくつかの事例では、膀胱がんは、局所進行性または転移性の尿路上皮がんであり得る。
【０２０３】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、膀胱がんは、局所進行性尿路上皮がんである。
【０２０４】
前述の方法のいずれかの他の事例では、膀胱がんは、転移性尿路上皮がんである。
【０２０５】
バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の存在および／または発現レベル／量は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片および／または遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の適切な基準に基づいて、定性的および／または定量的に判定することができる。
【０２０６】
前述の方法のいずれにおいても、患者から得られた試料は、組織、全血、血漿、血清、およびこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの事例では、試料は、組織試料である。いくつかの事例では、組織試料は、腫瘍試料である。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、またはこれらの任意の組合せを含む。前述の事例のいずれにおいても、腫瘍試料は、ホルマリン固定およびパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料であり得る。
【０２０７】
前述の方法のいずれにおいても、該方法は、追加のバイオマーカの存在および／または発現レベルを判定することを含み得る。いくつかの事例では、追加のバイオマーカは、参照によりその開示全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１４／１５１００６号に記載されるバイオマーカである。いくつかの事例では、追加のバイオマーカは、循環Ｋｉ−６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、インターフェロンガンマ、ＭＣＰ−１または骨髄細胞関連遺伝子から選択される。いくつかの事例では、骨髄細胞関連遺伝子は、ＩＬ１８、ＣＣＬ２、およびＩＬ１Ｂから選択される。
【０２０８】
試料中の本明細書に記載される様々なバイオマーカの存在および／または発現レベル／量は、多くの手法によって分析され得、これらの多くは、当該技術分野で既知であり、当業者によって理解されており、免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ウェスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、蛍光活性化細胞分類（「ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｉｎｇ：ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量的血液ベースのアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、原位置ハイブリダイゼーション、蛍光原位置ハイブリダイゼーション（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：ＦＩＳＨ）、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）および他の増幅型検出方法、例えば、分枝ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等を含むポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、および／または遺伝子発現の連続分析（「ｓｅｒｉａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＳＡＧＥ」）、ならびにタンパク質、遺伝子、および／または組織アレイ分析によって行われ得る多種多様のアッセイのうちのいずれか１つが挙げられるが、これらに限定されない。遺伝子および遺伝子生成物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら編（１９９５年）「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第２部（ノーザンブロット法）、第４部（サザンブロット法）、第１５部（免疫ブロット法）、および第１８部（ＰＣＲ分析）において見出される。Ｒｕｌｅｓ  Ｂａｓｅｄ  ＭｅｄｉｃｉｎｅまたはＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なアッセイ等の多重化免疫アッセイも使用され得る。
【０２０９】
前述の方法のいずれにおいても、バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の存在および／または発現レベル／量が、バイオマーカのタンパク質発現レベルを判定することによって測定される。特定の事例では、該方法は、バイオマーカの結合を許容する条件下で、生体試料を、本明細書に記載されるバイオマーカに特異的に結合する抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）と接触させることと、抗体とバイオマーカとの間で複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む。このような方法は、インビトロ法またはインビボ法であってもよい。いくつかの事例では、抗体を使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの治療に適格な対象、例えば個体の選択のためのバイオマーカを選択する。タンパク質発現レベルを測定する、当該技術分野で公知であるか、または本明細書に記載される任意の方法を使用してもよい。例えば、いくつかの事例では、バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）のタンパク質発現レベルは、フローサイトメトリー（例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ（商標）））、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法（ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ：ＥＬＩＳＡ）、免疫沈降、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、ラジオイムノアッセイ、ドットブロッティング、免疫検出方法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光学分光、質量分析法、およびＨＰＬＣからなる群から選択される方法を使用して判定される。いくつかの事例では、バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）のタンパク質発現レベルは、腫瘍浸潤免疫細胞中で判定される。いくつかの事例では、バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）のタンパク質発現レベルは、腫瘍細胞中で判定される。いくつかの事例では、バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）のタンパク質発現レベルは、腫瘍浸潤免疫細胞および／または腫瘍細胞中で判定される。
【０２１０】
特定の事例では、試料中のバイオマーカタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の存在および／または発現レベル／量が、ＩＨＣを使用し、プロトコルを染色して試験される。組織切片のＩＨＣ染色は、試料中のタンパク質の存在を判定または検出する信頼できる方法であることが示されてきた。これらの方法、アッセイ、および／またはキットのいずれかのいくつかの事例では、バイオマーカは、ＰＤ−Ｌ１である。１つの事例では、バイオマーカの発現レベルは、（ａ）抗体によって試料（患者から得られる腫瘍試料など）のＩＨＣ分析を実行することと；（ｂ）試料中のバイオマーカの発現レベルを判定することと、を包含する方法を用いて判定される。いくつかの事例では、ＩＨＣ染色強度は、参照と比較して判定される。いくつかの事例では、参照は、参照値である。いくつかの事例では、参照は、参照試料（例えば、対照細胞株染色試料、非がん患者由来の組織試料、またはＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍試料）である。
【０２１１】
ＩＨＣは、形態的染色および／または原位置ハイブリダイゼーション（例えば、ＦＩＳＨ）などの追加の技術と組み合わせて実行され得る。２つの一般的なＩＨＣ方法、直接アッセイおよび間接アッセイが利用可能である。第１のアッセイに従って、抗体の標的抗原への結合は、直接判定される。この直接アッセイは、更なる抗体相互作用なしで可視化され得る蛍光タグまたは酵素標識一次抗体等の標識試薬を使用する。典型的な間接アッセイでは、コンジュゲートしていない一次抗体が抗原に結合し、その後、標識二次抗体がその一次抗体に結合する。二次抗体が酵素標識にコンジュゲートする場合、発色基質または蛍光発生基質が添加されて、抗原の可視化をもたらす。シグナル増幅は、いくつかの二次抗体が一次抗体の異なるエピトープと反応し得るために発生する。
【０２１２】
ＩＨＣに使用される一次抗体および／または二次抗体は、典型的には、検出可能な部分で標識される。多数の標識が利用可能であり、これらは、一般に、以下のカテゴリに群分けされ得る：（ａ）３５Ｓ、１４Ｃ、１２５１、３Ｈ、および１３１Ｉなどの放射性同位体、（ｂ）コロイド金粒子、（ｃ）希土類キレート（ユウロピウムキレート）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、ローダミン、フルオレセイン、ダンシル、リサミン、ウンベリフェロン、フィコクリセリン、フィコシアニン、若しくは市販のフルオロフォア（ＳＰＥＣＴＲＵＭ  ＯＲＡＮＧＥ７およびＳＰＥＣＴＲＵＭ  ＧＲＥＥＮ７など）、ならびに／または上記のいずれか１つ以上の誘導体を含むが、これらに限定されない、蛍光標識に群分けされ得、（ｄ）様々な酵素−基質標識が利用可能であり、米国特許第４，２７５，１４９号がこれらのいくつかについての概説を提供する。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ；例えば、米国特許第４，７３７，４５６号を参照）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸脱水素酵素、ウレアーゼ、ペルオキシダーゼ、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ：ＨＲＰＯ）、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖オキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、およびグルコース−６−リン酸脱水素酵素）、複素環式オキシダーゼ（ウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼなど）、ラクトペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼなどが挙げられる。
【０２１３】
酵素−基質の組合せの例としては、例えば基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）、発色基質としてパラ−ニトロフェニルリン酸塩を有するアルカリホスファターゼ（ＡＰ）、および発色基質（例えば、ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）または蛍光発生基質（例えば、４−メチルアンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）を有するβ−Ｄ−ガラクトシダーゼ（β−Ｄ−Ｇａｌ）が挙げられる。これらの総説については、例えば、米国特許第４，２７５，１４９号および同第４，３１８，９８０号を参照されたい。
【０２１４】
検体は、例えば手動で、または自動化染色装置（例えば、ＶｅｎｔａｎａベンチマークＸＴまたはベンチマークＵＬＴＲＡ装置）を使用して調製され得る（例えば、以下の実施例１を参照のこと）。このようにして調製された検体は、載置かつカバースリップされ得る。その後、例えば、顕微鏡を使用して、スライド評価が決定され、当該技術分野で日常的に使用される染色強度基準が用いられ得る。１つの事例では、腫瘍からの細胞および／または組織を、ＩＨＣを使用して試験するとき、染色は概して、（試料中に存在し得る間質または周辺組織と対照的に）腫瘍細胞（複数可）および／または組織において判定または評価されることを理解されたい。いくつかの事例では、腫瘍からの細胞および／または組織を、ＩＨＣを使用して試験するとき、染色は、腫瘍内免疫細胞または腫瘍周囲免疫細胞を含む腫瘍浸潤免疫細胞において判定または評価することを含むことが理解される。いくつかの事例では、バイオマーカの存在（例えば、ＰＤ−Ｌ１）は、０％超の試料中で、少なくとも１％の試料中で、少なくとも５％の試料中で、少なくとも１０％の試料中で、少なくとも１５％の試料中で、少なくとも１５％の試料中で、少なくとも２０％の試料中で、少なくとも２５％の試料中で、少なくとも３０％の試料中で、少なくとも３５％の試料中で、少なくとも４０％の試料中で、少なくとも４５％の試料中で、少なくとも５０％の試料中で、少なくとも５５％の試料中で、少なくとも６０％の試料中で、少なくとも６５％の試料中で、少なくとも７０％の試料中で、少なくとも７５％の試料中で、少なくとも８０％の試料中で、少なくとも８５％の試料中で、少なくとも９０％の試料中で、少なくとも９５％の試料中で、またはそれ以上で、ＩＨＣによって検出される。試料は、例えば病理学者または自動化画像分析によって、本明細書に記載された基準（例えば、表２参照）のいずれかを用いてスコアリングされ得る。
【０２１５】
本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１は、抗ＰＤ−Ｌ１診断用抗体（すなわち、一次抗体）を使用した免疫組織化学によって検出される。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１診断用抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１診断用抗体は、非ヒト抗体である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１診断用抗体は、ラット、マウス、またはウサギ抗体である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１診断用抗体は、ウサギ抗体である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１診断用抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１診断用抗体は、直接標識される。他の事例では、ＰＤ−Ｌ１診断用抗体は、間接的に標識される。
【０２１６】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルは、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、またはこれらの組合せにおいてＩＨＣを使用して検出される。腫瘍浸潤免疫細胞としては、腫瘍内免疫細胞、腫瘍周辺免疫細胞、またはこれらの任意の組合せ、および他の腫瘍間質細胞（例えば、線維芽細胞）が挙げられるが、これらに限定されない。かかる腫瘍浸潤免疫細胞は、Ｔリンパ球（ＣＤ８＋Ｔリンパ球および／またはＣＤ４＋Ｔリンパ球など）、Ｂリンパ球、または顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）、単球、マクロファージ、樹状細胞（例えば、互いに組み合う樹状細胞）、組織球、およびナチュラルキラー細胞を含む他の骨髄系細胞であり得る。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１に対する染色は、膜染色、細胞質染色、およびこれらの組合せとして検出される。他の事例では、ＰＤ−Ｌ１の不在は、試料において不在または染色がないこととして検出される。
【０２１７】
前述の方法のいずれにおいても、バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の発現レベルは、核酸発現レベルであってもよい。いくつかの事例では、核酸発現レベルは、ｑＰＣＲ、ｒｔＰＣＲ、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、多重ｑＰＣＲ若しくはＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、または原位置ハイブリダイゼーション（例えば、ＦＩＳＨ）を用いて判定される。いくつかの事例では、バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の発現レベルは、腫瘍細胞、腫瘍浸潤性免疫細胞、間質細胞、またはそれらの組合せにおいて判定される。いくつかの事例では、バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の発現レベルは、腫瘍浸潤免疫細胞中で判定される。いくつかの事例では、バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の発現レベルは、腫瘍細胞中で判定される。
【０２１８】
細胞中のｍＲＮＡの評価方法が周知であり、該方法として、例えば、相補的ＤＮＡプローブを使用したハイブリダイゼーションアッセイ（１つ以上の遺伝子に特異的な標識リボプローブを使用した原位置ハイブリダイゼーション、ノーザンブロット、および関連技法等）、ならびに様々な核酸増幅アッセイ（遺伝子のうちの１つ以上に特異的な相補的プライマを使用したＲＴ−ＰＣＲ、および他の増幅型検出方法、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等）が挙げられる。加えて、かかる方法は、生物学的試料中の標的ｍＲＮＡのレベルを決定する（例えば、アクチンファミリメンバなどの「ハウスキーピング」遺伝子の比較対照ｍＲＮＡ配列のレベルを同時に試験することによって）ことを可能にする１つ以上の工程を含み得る。任意に、増幅標的ｃＤＮＡの配列が決定され得る。任意の方法は、マイクロアレイ技術によって組織または細胞試料中の標的ｍＲＮＡ等のｍＲＮＡを試験または検出するプロトコルを含む。核酸マイクロアレイを使用して、試験および対照組織試料からの試験および対照ｍＲＮＡ試料を逆転写し、標識して、ｃＤＮＡプローブを生成する。その後、プローブを、固体支持体に固定した核酸のアレイにハイブリダイズする。アレイは、アレイの各メンバの配列および位置が分かるように構成する。例えば、その発現がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置の臨床的利益の増加または低下と相関する様々な遺伝子の選択が、固体支持体上にアレイされ得る。特定のアレイメンバとの標識されたプローブのハイブリダイゼーションは、プローブが由来する試料がその遺伝子を発現することを示す。
【０２１９】
ある特定の事例では、第１の試料中のバイオマーカの存在および／または発現レベル／量が、第２の試料中の存在／不在および／または発現レベル／量と比較して増加または上昇する。ある特定の事例では、第１の試料中のバイオマーカの存在／不在および／または発現レベル／量が、第２の試料中の存在および／または発現レベル／量と比較して減少または低減する。ある特定の事例では、第２の試料は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織である。遺伝子の存在／不在および／または発現レベル／量を決定するための更なる開示が本明細書に記載されている。
【０２２０】
ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られたときとは異なる１つ以上の時点で得られる同じ対象または個体由来の単一の試料または複数の試料の組合せである。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られるよりも早い時点で同じ対象または個体から得られる。かかる参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、参照試料ががんの初期診断中に得られる場合、かつがんが転移性がんになったときに試験試料が得られる場合に有用であり得る。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者ではない１つ以上の健常な個体由来の複数の試料の組合せである。ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない、疾患または障害（例えば、がん）を有する１つ以上の個体由来の複数の試料の組合せである。ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織とは、正常組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない１体以上の個体由来のプールされた血漿若しくは血清試料である。ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織とは、腫瘍組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない、疾患若しくは障害（例えば、がん）を有する１体以上の個体由来のプールされた血漿若しくは血清試料である。
【０２２２】
本方法のいずれかのいくつかの実施形態では、上昇または増加した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、本明細書に記載されるものなどの標準の当該技術分野で既知の方法によって検出される、バイオマーカ（例えば、タンパク質または核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上のうちのいずれかの全体的な増加を示す。ある特定の実施形態では、上昇した発現とは、試料中のバイオマーカの発現レベル／量の増加を指し、この増加は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれのバイオマーカの発現レベル／量の少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍のうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、上昇した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超える全体的な増加を指す。
【０２２３】
本方法のいずれかのいくつかの実施形態では、低減した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、本明細書に記載の方法等の標準の当該技術分野で既知の方法によって検出される、バイオマーカ（例えば、タンパク質または核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上のうちのいずれかの全体的な低減を指す。ある特定の実施形態では、低減した発現とは、試料中のバイオマーカの発現レベル／量の減少を指し、この減少は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれのバイオマーカの発現レベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍のうちのいずれかである。
【０２２４】
Ｂ．腫瘍サブタイプの評価を含む診断法
上記のＡ項で提示される前述の方法のうちのいずれかと組み合わせて使用され得る、腫瘍サブタイプの評価に基づいて、がん（例えば、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん））に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む処置に応答する可能性が高いかどうかを判定する方法が本明細書に提供される。例えば、本明細書に記載される方法のいずれか（例えば、上記のＡ項）は更に、患者から得られた腫瘍の試料から腫瘍のサブタイプを判定することを含んでもよく、ルミナルサブタイプ腫瘍は、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む処置に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの事例では、腫瘍試料がルミナルサブタイプＩＩ腫瘍であるという判定は、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、腫瘍サブタイプの判定に使用することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、ルミナルサブタイプ腫瘍の判定に使用することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、ルミナルサブタイプＩＩ腫瘍の判定に使用することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いかどうかの判定に使用することができる。具体的な事例では、例えば、腫瘍試料の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルと組み合わせて、バイオマーカの参照レベルに対して表１に列挙したバイオマーカのレベル１以上（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または１６個）の増加および／または減少は、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いかどうかを判定するために使用することができる。これらの方法はいずれも、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のＤ項に記載されるもの）を患者に投与することを更に含んでもよい。これらの方法はいずれも、有効量の第２の治療剤を患者に投与することも更に含んでもよい。
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【０２２５】
腫瘍サブタイプの評価に基づいて、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置への応答性を予測する方法は、上記のＡ項に提示される前述の方法のいずれかと組み合わせて使用され得る。いくつかの事例では、該方法は、患者から得られた腫瘍の試料から、腫瘍のサブタイプを判定することを含み、腫瘍がルミナルサブタイプ腫瘍であるという判定に基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが選択される。いくつかの事例では、腫瘍試料がルミナルサブタイプＩＩ腫瘍であるという判定は、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、腫瘍サブタイプの判定に使用することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、ルミナルサブタイプ腫瘍の判定に使用することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、ルミナルサブタイプＩＩ腫瘍の判定に使用することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いかどうかの判定に使用することができる。他の事例では、例えば、腫瘍試料の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルと組み合わせて、バイオマーカの参照レベルに対して表１に列挙したバイオマーカのレベル１以上（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または１６個）の増加および／または減少により、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いかどうかを予測することができる。方法はいずれも、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のＤ項に記載されるもの）を患者に投与することを更に含んでもよい。方法はいずれも、有効量の第２の治療剤を患者に投与することを更に含んでもよい。
【０２２６】
腫瘍サブタイプの評価に基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの選択を含む膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん））に罹患している患者用の療法を選択する方法は、上記のＡ項に提示される前述の方法のいずれかと組み合わせて使用され得る。いくつかの事例では、該方法は、患者から得られた腫瘍の試料から、腫瘍のサブタイプを判定することを含み、腫瘍がルミナルサブタイプ腫瘍であるという判定に基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが選択される。いくつかの事例では、腫瘍がルミナルサブタイプＩＩ腫瘍であるという判定に基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが選択される。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、腫瘍サブタイプの判定に使用することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、ルミナルサブタイプ腫瘍の判定に使用することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、ルミナルサブタイプＩＩ腫瘍の判定に使用することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルに対して、表１に列挙したバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルを、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者に適した療法としてＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを選択する際に使用することができる。他の事例では、腫瘍試料の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルと組み合わせて、バイオマーカの参照レベルに対して表１に列挙したバイオマーカのレベル１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または１６）の増加および／または減少による、がん（例えば、膀胱がん（例えば、ＵＢＣ））に罹患している患者用のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを選択することができる。方法はいずれも、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のＤ項に記載されるもの）を患者に投与することを更に含んでもよい。方法はいずれも、有効量の第２の治療剤を患者に投与することを更に含んでもよい。
【０２２７】
前述の方法のいずれにおいても、表１に記載されるバイオマーカは、表１に記載されるバイオマーカの参照レベルと比べて、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、または約９０％以上）増加および／または減少していると判定されている。例えば、いくつかの事例では、１つ以上のバイオマーカのレベルは、約１％以上増加および／または減少していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上のバイオマーカのレベルは、約５％以上増加および／または減少していると判定された。他の事例では、１つ以上のバイオマーカのレベルは、約１０％以上増加および／または減少していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上のバイオマーカのレベルは、約１５％以上増加および／または減少していると判定された。更に他の事例では、１つ以上のバイオマーカのレベルは、約２０％以上増加および／または減少していると判定された。更なる事例では、１つ以上のバイオマーカのレベルは、約２５％以上増加および／または減少していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上のバイオマーカのレベルは、約３０％以上増加および／または減少していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上のバイオマーカのレベルは、約３５％以上増加および／または減少していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上のバイオマーカのレベルは、約４０％以上増加および／または減少していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上のバイオマーカのレベルは、約５０％以上増加および／または減少していると判定された。
【０２２８】
前述の事例のいずれにおいても、患者から得られた腫瘍試料は、ルミナルサブタイプ腫瘍（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がんルミナルサブタイプ腫瘍）であると判定されている。いくつかの事例では、腫瘍は、ルミナルサブタイプＩＩ腫瘍であると判定されている。いくつかの事例では、表１のグループＡから選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＦＧＦＲ３、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ＣＤＫＮ２Ａ）、および表１のグループＢ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ１４、ＥＧＦＲ）の発現レベルを、ルミナルサブタイプＩＩ分類の判定に使用することができる。いくつかの事例では、表１のグループＡから選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＦＧＦＲ３、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ＣＤＫＮ２Ａ）、および表１のグループＣ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）のバイオマーカ（例えば、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、Ｅ−カドヘリン）の発現レベルを、ルミナルサブタイプＩＩ分類の判定に使用することができる。いくつかの事例では、表１のグループＡから選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＦＧＦＲ３、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ＣＤＫＮ２Ａ）、および表１のグループＤ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１または２）のバイオマーカ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＥＳＲ２）の発現レベルを、ルミナルサブタイプＩＩ分類の判定に使用することができる。いくつかの事例では、表１のグループＡから選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＦＧＦＲ３、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ＣＤＫＮ２Ａ）、表１のグループＣ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）のバイオマーカ（例えば、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、Ｅ−カドヘリン）、およびおよび表１のグループＤ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１または２）のバイオマーカ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＥＳＲ２）の発現レベルを、ルミナルサブタイプＩＩ分類の判定に使用することができる。いくつかの事例では、表１のグループＡから選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＦＧＦＲ３、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ＣＤＫＮ２Ａ）、表１のグループＣ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）のバイオマーカ（例えば、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、Ｅ−カドヘリン）、表１のグループＢ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ１４、ＥＧＦＲ）、および表１のグループＤ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１または２）のバイオマーカ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＥＳＲ２）の発現レベルを、ルミナルサブタイプＩＩ分類の判定に使用することができる。前述の事例のいずれにおいても、バイオマーカのレベルは、ｍＲＮＡレベル、タンパク質レベル、および／またはマイクロＲＮＡ（例えば、ｍｉＲＮＡ）レベルである。
【０２２９】
いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、ならびに／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少とＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ１４、およびＥＧＦＲのうちの少なくとも１つの発現レベルの減少を組み合わせて、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、ならびに／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少とＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、およびＥ−カドヘリンのうちの少なくとも１つのレベルの増加を組み合わせて、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、ならびに／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少とＥＲＢＢ２および／若しくはＥＳＲ２のレベルの増加を組み合わせて、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、および／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少；ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、およびＥ−カドヘリンのうちの少なくとも１つのレベルの増加；ならびにＥＲＢＢ２および／またはＥＳＲ２のレベルの増加を使用して、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。
【０２３０】
いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、および／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少；ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ１４、およびＥＧＦＲのうちの少なくとも１つのレベルの減少；ならびにＥＲＢＢ２および／またはＥＳＲ２のレベルの増加を使用して、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、および／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少；ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ１４、およびＥＧＦＲのうちの少なくとも１つのレベルの減少；ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、およびＥ−カドヘリンのうちの少なくとも１つのレベルの増加；ならびにＥＲＢＢ２および／またはＥＳＲ２のレベルの増加を使用して、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。前述の事例のいずれにおいても、バイオマーカのレベルは、ｍＲＮＡレベル、タンパク質レベル、および／またはマイクロＲＮＡ（例えば、ｍｉＲＮＡ）レベルである。
【０２３１】
いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料中のＣＤＫＮ２Ａ、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＥＲＢＢ２、ＦＧＦＲ３、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＥＧＦＲ、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＰＲＦ１、およびＴＢＸ２１のうちの少なくとも１つの発現レベルは、該少なくとも１つの遺伝子の参照レベルと比べて約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化したと判定されている。
【０２３２】
いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料中のＣＤＫＮ２Ａ、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、およびＥＲＢＢ２のうちの少なくとも１つの発現レベルは、該少なくとも１つの遺伝子の参照レベルと比べて約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）増加したと判定され、かつ／または患者から得られた腫瘍試料中のＦＧＦＲ３、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、およびＥＧＦＲのうちの少なくとも１つの発現レベルは、該少なくとも１つの遺伝子の参照レベルと比べて約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）減少したと判定されている。
【０２３３】
いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料中のＣＤＫＮ２Ａ、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、およびＥＲＢＢ２の発現レベルは、該遺伝子の参照レベルと比べて約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）増加したと判定され、かつ／または患者から得られた腫瘍試料中のＦＧＦＲ３、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、およびＥＧＦＲの発現レベルは、該遺伝子の参照レベルと比べて約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）減少したと判定されている。
【０２３４】
いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料中のＣＤＫＮ２Ａ、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、およびＥＲＢＢ２の発現レベルは、該遺伝子の参照レベルと比べて約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）増加したと判定され、かつ／または患者から得られた腫瘍試料中のＦＧＦＲ３、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、およびＥＧＦＲの発現レベルは、該遺伝子の参照レベルと比べて約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）減少したと判定されている。
【０２３５】
他の事例では、患者から得られた腫瘍試料中のｍｉＲ−９９ａ−５ｐまたはｍｉＲ１００−５ｐの発現レベルは、該ｍｉＲＮＡの参照レベルと比べて約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）変化したと判定されている。他の事例では、患者から得られた腫瘍試料中のｍｉＲ−９９ａ−５ｐまたはｍｉＲ１００−５ｐの発現レベルは、ｍｉＲＮＡの参照レベルと比べて増加したと判定されている。他の事例では、患者から得られた腫瘍試料中のｍｉＲ−９９ａ−５ｐまたはｍｉＲ１００−５ｐの発現レベルは、ｍｉＲＮＡの参照レベルと比べて増加したと判定されている。いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料中のｍｉＲ−９９ａ−５ｐおよびｍｉＲ１００−５ｐの発現レベルは、ｍｉＲＮＡの参照レベルと比べて約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）増加したと判定されている。
【０２３６】
更に他の事例では、患者から得られた腫瘍試料中のＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＰＲＦ１、およびＴＢＸ２１のうちの少なくとも１つの発現レベルは、該少なくとも１つの遺伝子の参照レベルと比べて約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）増加したと判定されている。いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料中の少なくともＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０の発現レベルは、該遺伝子の参照レベルと比べて約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）増加したと判定されている。他の事例では、ルミナルサブタイプ腫瘍は、ルミナルクラスタＩＩサブタイプ腫瘍である。
【０２３７】
前述の方法のいずれにおいても、該方法は、腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルに基づいて、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば以下のＤ項に記載されるいずれのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであってもよい。
【０２３８】
例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、およびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナのうちの１つ以上への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。更に他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１およびＢ７−１両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、アテゾリズマブ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの事例では、抗体は、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、および配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、および配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの事例では、抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２３９】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。更に他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、以下からなる群から選択される：ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、およびＢＧＢ−１０８。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。例えば、いくつかの事例では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。
【０２４０】
いくつかの事例では、該方法は、有効量の第２の治療剤を患者に投与することを更に含む。いくつかの事例では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、増殖阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０２４１】
前述の事例のいずれにおいても、膀胱がんは、尿路上皮膀胱がん（ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ：ＵＢＣ）であり得、これには筋層非浸潤性尿路上皮膀胱がん、筋層浸潤性尿路上皮膀胱がん、または転移性尿路上皮膀胱がんが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの事例では、尿路上皮膀胱がんは、転移性尿路上皮膀胱がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、局所進行性または転移性の尿路上皮がんであり得る。
【０２４２】
バイオマーカ（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の存在および／または発現レベル／量は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片および／または遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の適切な基準に基づいて、定性的および／または定量的に判定することができる。上記のＡ項に記載されたアプローチのいずれかを使用することができる。
【０２４３】
前述の方法のいずれにおいても、患者から得られた試料は、組織、全血、血漿、血清、およびこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの事例では、試料は、組織試料である。いくつかの事例では、組織試料は、腫瘍試料である。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、またはこれらの任意の組合せを含む。前述の事例のいずれにおいても、腫瘍試料は、ホルマリン固定およびパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料であり得る。
【０２４４】
ある特定の事例では、第１の試料中のバイオマーカの存在および／または発現レベル／量が、第２の試料中の存在／不在および／または発現レベル／量と比較して増加または上昇する。ある特定の事例では、第１の試料中のバイオマーカの存在／不在および／または発現レベル／量が、第２の試料中の存在および／または発現レベル／量と比較して減少または低減する。ある特定の事例では、第２の試料は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織である。遺伝子の存在／不在および／または発現レベル／量を決定するための更なる開示が本明細書に記載されている。
【０２４５】
ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られたときとは異なる１つ以上の時点で得られる同じ対象または個体由来の単一の試料または複数の試料の組合せである。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られるよりも早い時点で同じ対象または個体から得られる。かかる参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、参照試料ががんの初期診断中に得られる場合、かつがんが転移性がんになったときに試験試料が得られる場合に有用であり得る。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者ではない１つ以上の健常な個体由来の複数の試料の組合せである。ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない、疾患または障害（例えば、がん）を有する１つ以上の個体由来の複数の試料の組合せである。ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織とは、正常組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない１体以上の個体由来のプールされた血漿若しくは血清試料である。ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織とは、腫瘍組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない、疾患若しくは障害（例えば、がん）を有する１体以上の個体由来のプールされた血漿若しくは血清試料である。
【０２４７】
本方法のいずれかのいくつかの実施形態では、上昇または増加した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、本明細書に記載されるものなどの標準の当該技術分野で既知の方法によって検出される、バイオマーカ（例えば、タンパク質または核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上のうちのいずれかの全体的な増加を示す。ある特定の実施形態では、上昇した発現とは、試料中のバイオマーカの発現レベル／量の増加を指し、この増加は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれのバイオマーカの発現レベル／量の少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍のうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、上昇した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超える全体的な増加を指す。
【０２４８】
本方法のいずれかのいくつかの実施形態では、低減した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、本明細書に記載の方法等の標準の当該技術分野で既知の方法によって検出される、バイオマーカ（例えば、タンパク質または核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上のうちのいずれかの全体的な低減を指す。ある特定の実施形態では、低減した発現とは、試料中のバイオマーカの発現レベル／量の減少を指し、この減少は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれのバイオマーカの発現レベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍のうちのいずれかである。
【０２４９】
Ｃ．治療法
本発明は、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん））に罹患している患者を処置する方法を提供する。いずれの方法においても、患者は白金剤含有化学療法、例えばシスプラチン含有化学療法に不適格であり得る。いずれの方法においても、患者は膀胱がんについて事前に未処置であってもよい。いくつかの事例では、本発明の方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法剤を患者に投与することを含む。本明細書に記載される（例えば、以下のＤ項を参照されたい）か、当該技術分野で既知であるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストのいずれも、該方法に使用され得る。いくつかの事例では、該方法は、患者から得られた試料中（例えば、腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞中）のＰＤ−Ｌ１の存在および／または発現レベルを判定することと、例えば、本明細書に記載される（例えば、Ａ項、Ｂ項、または以下の実施例に記載されるもの）か、または当該技術分野で既知の方法を使用して、試料中のＰＤ−Ｌ１の存在および／または発現レベルに基づいて抗がん療法剤を患者に投与することとを伴う。
【０２５０】
本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を患者に投与することを含み、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている、方法を提供する。
【０２５１】
本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を患者に投与することを含み、患者は、患者から得られた腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１に基づいて、抗がん療法に応答する可能性があると特定されている、方法を提供する。
【０２５２】
本発明はまた、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者を処置するための方法であって、以下：（ａ）患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、患者が膀胱がんについて事前に未処置であり、かつ腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置に応答する可能性があることを示す、判定することと、（ｂ）腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、治療有効量の抗がん療法を患者に投与することと、を含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【０２５３】
本発明は、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を患者に投与することを含み、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている患者から得られた腫瘍試料は、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いことを示す、方法を提供する。例えば、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いことを示す。
【０２５４】
例えば、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を患者に投与することを含み、患者は尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ患者は、患者から得られた腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１に基づいて、抗がん療法に応答する可能性があると特定されている、方法が提供される。
【０２５５】
別の事例では、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための方法であって、以下：（ａ）患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、患者が尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がアテゾリズマブを含む抗がん療法による処置に応答する可能性があることを示す、判定することと、（ｂ）腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を患者に投与することと、を含む方法が提供される。
【０２５６】
更なる例では、本発明は、医薬品の製造または調製におけるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用を提供する。１つの事例では、医薬品は、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）の処置のための医薬品である。更なる事例では、医薬品は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者に、有効量の該医薬品を投与することを含む、がんの処置方法における使用のための医薬品である。そのような一例では、該方法は、有効量の少なくとも１つの更なる治療剤、例えば、以下に記載されるものを個体に投与することを更に含む。
【０２５７】
例えば、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者を処置するための医薬品の製造におけるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）の使用であって、患者は膀胱がんについて事前に未処置であり、かつ該患者は、患者から得られた腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１に基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストに応答する可能性があると特定されている、方法を提供する。
【０２５８】
具体的な事例では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための医薬品の製造におけるアテゾリズマブの使用であって、患者は尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ該患者は、患者から得られた腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１に基づいて、アテゾリズマブに応答する可能性があると特定されている、方法を提供する。
【０２５９】
更に別の事例では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者の処置において使用するためのアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、患者は膀胱がんについて事前に未処置であり、かつ該患者は、患者から得られた腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１に基づいて、医薬組成物に応答する可能性があると特定されている、医薬組成物を提供する。
【０２６０】
別の具体的な実例では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者の処置において使用するためのアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、患者は尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ該患者は、患者から得られた腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１に基づいて、医薬組成物に応答する可能性があると特定されている、医薬組成物を提供する。
【０２６１】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者には参照患者と比較して完全奏効（ＣＲ）を有する改善された可能性があることを示す。いくつかの実施形態では、参照患者は、参照患者から得られた腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有する患者である。いくつかの実施形態では、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者には約５％を超える（例えば、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％を超える）ＣＲを有する可能性があることを示す。
【０２６２】
例えば、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を患者に投与することを含み、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されており、約１０％以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）のＣＲを有する可能性がある、方法を提供する。
【０２６３】
本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を患者に投与することを含み、患者が、患者から得られた腫瘍試料の５％位以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、約１０％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）の完全奏効（ＣＲ）を有する可能性がある抗がん療法に応答する可能性を持つとして、特定されている、方法を提供する。
【０２６４】
本発明はまた、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者を処置するための方法であって、以下：（ａ）患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、患者が膀胱がんについて事前に未処置であり、かつ、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を含む腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置に応答する可能性が高く、約１０％以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）のＣＲを有する可能性があることを示す、判定することと、（ｂ）腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、治療有効量の抗がん療法を患者に投与することと、を含む、方法も提供する。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【０２６５】
本発明は、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を患者に投与することを含み、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている患者から得られた腫瘍試料は、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性があり、かつ約１０％以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）のＣＲを有する可能性があることを示す、方法を提供する。例えば、腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いことを示す。
【０２６６】
例えば、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を患者に投与することを含み、患者は尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ患者は、患者から得られた腫瘍試料の５％位以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、約１０％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）の完全奏効（ＣＲ）を有する可能性がある抗がん療法に応答する可能性を持つとして、特定されている、方法が提供される。
【０２６７】
別の事例では、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための方法であって、以下：（ａ）患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、患者が路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を含む腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、患者がアテゾリズマブを含む抗がん療法による処置に応答する可能性が高く、約１０％以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）のＣＲを有する可能性があることを示す、判定することと、（ｂ）腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を患者に投与すること、を含む方法も提供される。
【０２６８】
別の事例では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者を処置する医薬品の製造におけるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）の使用であって、患者は膀胱がんについて事前に未処置であり、かつ患者は、患者から得られた腫瘍試料の５％位以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、約１０％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）の完全奏効（ＣＲ）を有する可能性があるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストに応答する可能性を持つとして、特定されている、使用を提供する。
【０２６９】
具体的な事例では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置する医薬品の製造におけるアテゾリズマブの使用であって、患者は尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ患者は、患者から得られた腫瘍試料の５％位以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、約１０％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）の完全奏効（ＣＲ）を有する可能性があるアテゾリズマブに応答する可能性を持つとして、特定されている、使用を提供する。
【０２７０】
更に別の事例では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者の処置において使用するためのアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、患者は膀胱がんについて事前に未処置であり、かつ患者は、患者から得られた腫瘍試料の５％位以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、約１０％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）の完全奏効（ＣＲ）を有する可能性がある医薬組成物に応答する可能性を持つとして、特定されている、医薬組成物を提供する。
【０２７１】
別の具体的な実例では、本発明は、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者の処置において使用するためのアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、患者は尿路上皮がんについて事前に未処置であり、かつ患者は、患者から得られた腫瘍試料の５％位以上（例えば、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、または約４０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、約１０％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）の完全奏効（ＣＲ）を有する可能性がある医薬組成物に応答する可能性を持つとして、特定されている、医薬組成物を提供する。
【０２７２】
前述の方法のいずれにおいても、腫瘍浸潤免疫細胞は、患者から得られた腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を網羅し得る。例えば、いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約５％以上を網羅し得る。他の事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約１０％以上を網羅し得る。いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約１５％以上を網羅し得る。更に他の事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約２０％以上を網羅し得る。更なる事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約２５％以上を網羅し得る。いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約３０％以上を網羅し得る。いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約３５％以上を網羅し得る。いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約４０％以上を網羅し得る。いくつかの事例では、腫瘍浸潤免疫細胞は、腫瘍試料の切片中の腫瘍面積の約５０％以上を網羅し得る。
【０２７３】
前述の方法のいずれにおいても、腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の約５％（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）は、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを発現し得る。
【０２７４】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、表１に列挙されたバイオマーカの１以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６）のレベルにおける変化を、腫瘍サブタイプの判定を補助するために使用することができる。いくつかの事例では、腫瘍試料（例えば、ＵＢＣ腫瘍試料）は、ルミナルサブタイプ腫瘍（例えば、ルミナルサブタイプＩＩ腫瘍）である。いくつかの事例では、腫瘍は、ルミナルサブタイプＩＩ腫瘍であると判定されている。いくつかの事例では、表１のグループＡから選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＦＧＦＲ３、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ＣＤＫＮ２Ａ）、および表１のグループＢ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ１４、ＥＧＦＲ）の発現レベルを、ルミナルサブタイプＩＩ分類の判定に使用することができる。いくつかの事例では、表１のグループＡから選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＦＧＦＲ３、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ＣＤＫＮ２Ａ）、および表１のグループＣ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）のバイオマーカ（例えば、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、Ｅ−カドヘリン）の発現レベルを、ルミナルサブタイプＩＩ分類の判定に使用することができる。いくつかの事例では、表１のグループＡから選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＦＧＦＲ３、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ＣＤＫＮ２Ａ）、および表１のグループＤ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１または２）のバイオマーカ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＥＳＲ２）の発現レベルを、ルミナルサブタイプＩＩ分類の判定に使用することができる。いくつかの事例では、表１のグループＡから選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＦＧＦＲ３、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ＣＤＫＮ２Ａ）、表１のグループＣ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）のバイオマーカ（例えば、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、Ｅ−カドヘリン）、および表１のグループＤ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１または２）のバイオマーカ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＥＳＲ２）の発現レベルを、ルミナルサブタイプＩＩ分類の判定に使用することができる。いくつかの事例では、表１のグループＡから選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＦＧＦＲ３、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ＣＤＫＮ２Ａ）、表１のグループＣ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）のバイオマーカ（例えば、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、Ｅ−カドヘリン）、表１のグループＢ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、または４）のバイオマーカ（例えば、ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ１４、ＥＧＦＲ）、および表１のグループＤ群から選択される少なくとも１つ以上（例えば、１または２）のバイオマーカ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＥＳＲ２）の発現レベルを、ルミナルサブタイプＩＩ分類の判定に使用することができる。前述の事例のいずれにおいても、バイオマーカのレベルは、ｍＲＮＡレベル、タンパク質レベル、および／またはマイクロＲＮＡ（例えば、ｍｉＲＮＡ）レベルである。
【０２７５】
いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、ならびに／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少とＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ１４、およびＥＧＦＲのうちの少なくとも１つの発現レベルの減少を組み合わせて、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、ならびに／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少とＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、およびＥ−カドヘリンのうちの少なくとも１つのレベルの増加を組み合わせて、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、ならびに／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少とＥＲＢＢ２および／若しくはＥＳＲ２のレベルの増加を組み合わせて、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、および／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少；ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、およびＥ−カドヘリンのうちの少なくとも１つのレベルの増加；ならびにＥＲＢＢ２および／またはＥＳＲ２のレベルの増加を使用して、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。
【０２７６】
いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、および／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少；ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ１４、およびＥＧＦＲのうちの少なくとも１つのレベルの減少；ならびにＥＲＢＢ２および／またはＥＳＲ２のレベルの増加を使用して、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。いくつかの事例では、バイオマーカの参照レベルと比較した、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、およびＣＤＫＮ２Ａのうちの少なくとも１つの発現レベルの増加、および／またはＦＧＦＲ３の発現レベルの減少；ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ１４、およびＥＧＦＲのうちの少なくとも１つのレベルの減少；ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、ＵＰＫ３Ａ、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、およびＥ−カドヘリンのうちの少なくとも１つのレベルの増加；ならびにＥＲＢＢ２および／またはＥＳＲ２のレベルの増加を使用して、ルミナルサブタイプＩＩ分類を判定することができる。前述の事例のいずれにおいても、バイオマーカのレベルは、ｍＲＮＡレベル、タンパク質レベル、および／またはｍｉＲＮＡレベルである。
【０２７７】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者には参照患者と比較して奏効、例えば完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を有する、改善された可能性があることを示す。いくつかの事例では、参照患者は、参照患者から得られた腫瘍試料の５％未満（例えば、４％、３％、２％、１％以下）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有する患者である。
【０２７８】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、腫瘍試料の約５％以上（例えば、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を含む腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者が約５％を超えるＣＲ（例えば、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上）を有する可能性を有することを示す。いくつかの事例では、患者は、約５％〜約４０％（例、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％）の奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性がある。いくつかの事例では、患者は、約５％〜約２０％（例えば、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％）のＣＲを有する可能性がある。いくつかの事例では、患者は、少なくとも約１３％の奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性がある。いくつかの事例では、患者は、約１３％の奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性がある。
【０２７９】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による患者の処置の開始後約１２ヶ月以上、例えば、約１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、３６ヶ月、３７ヶ月、３８ヶ月、３９ヶ月、４０ヶ月、４２ヶ月、４４ヶ月、４６ヶ月、４８ヶ月、５０ヶ月、またはそれ以上において約１０％以上である。例えば、前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による患者の処置開始の約１７ヶ月以上後において約１０％以上である。いくつかの実施形態では、奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性は、該アテゾリズマブを含む抗がん療法による該患者の処置開始の約２９ヶ月以上後において約１０％以上である。いくつかの実施形態では、奏効（例えば、ＣＲ）を有する可能性は、該アテゾリズマブを含む抗がん療法による該患者の処置開始の約３６ヶ月以上後において約１０％以上である。
【０２８０】
別の態様では、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法を該患者に投与することを含み、該患者が膀胱がんについて事前に未処置であり、該患者から得られた腫瘍試料の５％未満（例えば、約０％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、または約４％）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有するとして該患者が特定されており、かつ該処置が持続的奏効をもたらす、方法が提供される。
【０２８１】
別の事例では、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための方法であって、以下：（ａ）該患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、該患者が該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、該患者が、該腫瘍試料の５％未満（例えば、約０％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、または約４％）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する、判定することと、（ｂ）該腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を該患者へ投与することであって、該処置が持続的奏効をもたらす、投与することと、を含む、方法が提供される。
【０２８２】
例えば、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を該患者に投与することを含み、該患者が該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、該患者から得られた腫瘍試料の５％未満（例えば、約０％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、または約４％）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有するとして該患者が特定されており、かつ該処置が持続的奏効をもたらす、方法が提供される。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１％〜５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。他の実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の１％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【０２８３】
更に別の事例では、本明細書では、シスプラチン含有化学療法に適格ではない局所進行性または転移性の尿路上皮がんに罹患している患者を処置するための方法であって、以下：（ａ）該患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することであって、該患者が該尿路上皮がんについて事前に未処置であり、該患者が、該腫瘍試料の５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する、判定することと、（ｂ）該腫瘍試料の５％未満（例えば、約０％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、または約４％）を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、治療有効量のアテゾリズマブを含む抗がん療法を該患者へ投与することであって、該処置が持続的奏効をもたらす、投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の約１％〜５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。他の実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の１％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内に検出可能な発現レベルのＰＤ−Ｌ１を有すると判定されている。
【０２８４】
前述の方法のいずれにおいても、患者は、３０ｍＬ／分超かつ６０ｍＬ／分未満の糸球体濾過率、グレード２以上の末梢神経障害若しくは難聴、および／または米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス２を有し得る。
【０２８５】
前述の方法のいずれにおいても、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば以下のＤ項に記載される任意のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであり得る。
【０２８６】
例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、およびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナのうちの１つ以上への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。更に他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１およびＢ７−１両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、アテゾリズマブ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの事例では、抗体は、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、および配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、および配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの事例では、抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２８７】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。更に他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、以下からなる群から選択される：ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、およびＢＧＢ−１０８。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。例えば、いくつかの事例では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。
【０２８８】
いくつかの事例では、該方法は、有効量の第２の治療剤を患者に投与することを更に含む。いくつかの事例では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、増殖阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの事例では、第２の治療剤は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの事例では、第２の治療剤は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストである。
【０２８９】
前述の方法のいずれにおいても、処置は、処置の４ヶ月以内、例えば、１週間以内、２週間以内、３週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、または３．５ヶ月以内に奏効をもたらし得る。他の実施形態では、処置は、処置の４か月後、例えば、例えば、約４ヶ月後、約５ヶ月後、約６ヶ月後、約７ヶ月後、約８ヶ月後、約９ヶ月後、約１０ヶ月後、約１１ヶ月後、約１２ヶ月後、約１３ヶ月後、約１４ヶ月後、約１５ヶ月後、約１６ヶ月後、またはそれ以降に奏効をもたらし得る。
【０２９０】
前述の方法のいずれにおいても、患者は、ＣＲを得ていてもよい。ＣＲは、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置の開始の約６ヶ月後、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置の開始の、例えば約６ヶ月、約８ヶ月、約１０ヶ月、約１２ヶ月、約１４ヶ月、約１６ヶ月、約１８ヶ月、約２０ヶ月、約２２ヶ月、約２４ヶ月、約２６ヶ月、約２８ヶ月、約３０ヶ月、約３２ヶ月、約３４ヶ月、約３６ヶ月、約３８ヶ月、約４０ヶ月、約４２ヶ月、約４４ヶ月、約４６ヶ月、約４８ヶ月、約５０ヶ月、または約５２ヶ月後に生じ得る。いくつかの実施形態では、ＣＲは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置開始の約１７ヶ月以上後である。いくつかの実施形態では、ＣＲは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置開始の約２９ヶ月以上後である。いくつかの実施形態では、ＣＲは、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む抗がん療法による処置開始の約３６ヶ月以上後である。
【０２９１】
前述の方法のいずれにおいても、処置は、持続的奏効をもたらし得る。いくつかの事例では、持続的奏効は、約６ヶ月超、例えば、約６ヶ月超、約８ヶ月超、約１０ヶ月超、約１２ヶ月超、約１４ヶ月超、約１６ヶ月超、約１８ヶ月超、約２０ヶ月超、約２２ヶ月超、約２４ヶ月超、約２４ヶ月超、約２６ヶ月超、約２８ヶ月超、または約３０ヶ月超の奏効である。例えば、前述の方法のいずれにおいても、持続的奏効は、約６ヶ月〜約３０ヶ月、約６ヶ月〜約２８ヶ月、約６ヶ月〜約２６ヶ月、約６ヶ月〜約２４ヶ月、約６ヶ月〜約２２ヶ月、約６ヶ月〜約２０ヶ月、約６ヶ月〜約１８ヶ月、約６ヶ月〜約１６ヶ月、約６ヶ月〜約１４ヶ月、約６ヶ月〜約１２ヶ月、約６ヶ月〜約１０ヶ月、約６ヶ月〜約８ヶ月、約８ヶ月〜約３０ヶ月、約８ヶ月〜約２８ヶ月、約８ヶ月〜約２６ヶ月、約８ヶ月〜約２４ヶ月、約８ヶ月〜約２２ヶ月、約８ヶ月〜約２０ヶ月、約８ヶ月〜約１８ヶ月、約８ヶ月〜約１６ヶ月、約８ヶ月〜約１４ヶ月、約８ヶ月〜約１２ヶ月、約８ヶ月〜約１０ヶ月、約１０ヶ月〜約３０ヶ月、約１０ヶ月〜約２８ヶ月、約１０ヶ月〜約２６ヶ月、約１０ヶ月〜約２４ヶ月、約１０ヶ月〜約２２ヶ月、約１０ヶ月〜約２０ヶ月、約１０ヶ月〜約１８ヶ月、約１０ヶ月〜約１６ヶ月、約１０ヶ月〜約１４ヶ月、約１０ヶ月〜約１２ヶ月、約１２ヶ月〜約３０ヶ月、約１２ヶ月〜約２８ヶ月、約１２ヶ月〜約２６ヶ月、約１２ヶ月〜約２４ヶ月、約１２ヶ月〜約２２ヶ月、約１２ヶ月〜約２０ヶ月、約１２ヶ月〜約１８ヶ月、約１２ヶ月〜約１６ヶ月、約１２ヶ月〜約１４ヶ月、約１４ヶ月〜約３０ヶ月、約１４ヶ月〜約２８ヶ月、約１４ヶ月〜約２６ヶ月、約１４ヶ月〜約２４ヶ月、約１４ヶ月〜約２２ヶ月、約１４ヶ月〜約２０ヶ月、約１４ヶ月〜約１８ヶ月、約１４ヶ月〜約１６ヶ月、約１６ヶ月〜約３０ヶ月、約１６ヶ月〜約２８ヶ月、約１６ヶ月〜約２６ヶ月、約１６ヶ月〜約２４ヶ月、約１６ヶ月〜約２２ヶ月、約１６ヶ月〜約２０ヶ月、約１６ヶ月〜約１８ヶ月、約１８ヶ月〜約３０ヶ月、約１８ヶ月〜約２８ヶ月、約１８ヶ月〜約２６ヶ月、約１８ヶ月〜約２４ヶ月、約１８ヶ月〜約２２ヶ月、約１８ヶ月〜約２０ヶ月、約２０ヶ月〜約３０ヶ月、約２０ヶ月〜約２８ヶ月、約２０ヶ月〜約２６ヶ月、約２０ヶ月〜約２４ヶ月、約２０ヶ月〜約２２ヶ月、約２２ヶ月〜約３０ヶ月、約２２ヶ月〜約２８ヶ月、約２２ヶ月〜約２６ヶ月、約２２ヶ月〜約２４ヶ月、約２４ヶ月〜約３０ヶ月、約２４ヶ月〜約２８ヶ月、約２４ヶ月〜約２６ヶ月、約２６ヶ月〜約３０ヶ月、約２６ヶ月〜約２８ヶ月、または約２８ヶ月〜約３０ヶ月の奏効であり得る。
【０２９２】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、持続的奏効は、約３０ヶ月、例えば、約３０．１ヶ月超、約３０．２ヶ月超、約３０．３ヶ月超、約３０．４ヶ月超、約３０．５ヶ月超、約３１ヶ月超、約３２ヶ月超、約３３ヶ月超、約３４ヶ月超、約３５ヶ月超、約３６ヶ月超、約３７ヶ月超、約３８ヶ月超、約３９ヶ月超、約４０ヶ月超、約４１ヶ月超、約４２ヶ月超、約４３ヶ月超、約４４ヶ月超、約４５ヶ月超、約４６ヶ月超、約４７ヶ月超、約４８ヶ月超、約４９ヶ月超、約５０ヶ月超、約５１ヶ月超、約５２ヶ月超、約５３ヶ月超、約５４ヶ月超、約５５ヶ月超、約５６ヶ月超、約５７ヶ月超、約５８ヶ月超、約５９ヶ月超、約６０ヶ月超、またはこれらより長期間の奏効である。
【０２９３】
例えば、前述の方法のいずれにおいても、持続的奏効は、約２４ヶ月〜約６０ヶ月、約２４ヶ月〜約５８ヶ月、約２４ヶ月〜約５６ヶ月、約２４ヶ月〜約５４ヶ月、約２４ヶ月〜約５２ヶ月、約２４ヶ月〜約５０ヶ月、約２４ヶ月〜約４８ヶ月、約２４ヶ月〜約４６ヶ月、約２４ヶ月〜約４４ヶ月、約２４ヶ月〜約４２ヶ月、約２４ヶ月〜約４０ヶ月、約２４ヶ月〜約３８ヶ月、約２４ヶ月〜約３６ヶ月、約２４ヶ月〜約３４ヶ月、約２４ヶ月〜約３２ヶ月、約２４ヶ月〜約３０ヶ月、約２４ヶ月〜約２８ヶ月、約２４ヶ月〜約２６ヶ月、約２６ヶ月〜約６０ヶ月、約２６ヶ月〜約５８ヶ月、約２６ヶ月〜約５６ヶ月、約２６ヶ月〜約５４ヶ月、約２６ヶ月〜約５２ヶ月、約２６ヶ月〜約５０ヶ月、約２６ヶ月〜約４８ヶ月、約２６ヶ月〜約４６ヶ月、約２６ヶ月〜約４４ヶ月、約２６ヶ月〜約４２ヶ月、約２６ヶ月〜約４０ヶ月、約２６ヶ月〜約３８ヶ月、約２６ヶ月〜約３６ヶ月、約２６ヶ月〜約３４ヶ月、約２６ヶ月〜約３２ヶ月、約２６ヶ月〜約３０ヶ月、約２６ヶ月〜約２８ヶ月、約２８ヶ月〜約６０ヶ月、約２８ヶ月〜約５８ヶ月、約２８ヶ月〜約５６ヶ月、約２８ヶ月〜約５４ヶ月、約２８ヶ月〜約５２ヶ月、約２８ヶ月〜約５０ヶ月、約２８ヶ月〜約４８ヶ月、約２８ヶ月〜約４６ヶ月、約２８ヶ月〜約４４ヶ月、約２８ヶ月〜約４２ヶ月、約２８ヶ月〜約４０ヶ月、約２８ヶ月〜約３８ヶ月、約２８ヶ月〜約３６ヶ月、約２８ヶ月〜約３４ヶ月、約２８ヶ月〜約３２ヶ月、約２８ヶ月〜約３０ヶ月、約３０ヶ月〜約６０ヶ月、約３０ヶ月〜約５８ヶ月、約３０ヶ月〜約５６ヶ月、約３０ヶ月〜約５４ヶ月、約３０ヶ月〜約５２ヶ月、約３０ヶ月〜約５０ヶ月、約３０ヶ月〜約４８ヶ月、約３０ヶ月〜約４６ヶ月、約３０ヶ月〜約４４ヶ月、約３０ヶ月〜約４２ヶ月、約３０ヶ月〜約４０ヶ月、約３０ヶ月〜約３８ヶ月、約３０ヶ月〜約３６ヶ月、約３０ヶ月〜約３４ヶ月、約３０ヶ月〜約３２ヶ月、約３２ヶ月〜約６０ヶ月、約３２ヶ月〜約５８ヶ月、約３２ヶ月〜約５６ヶ月、約３２ヶ月〜約５４ヶ月、約３２ヶ月〜約５２ヶ月、約３２ヶ月〜約５０ヶ月、約３２ヶ月〜約４８ヶ月、約３２ヶ月〜約４６ヶ月、約３２ヶ月〜約４４ヶ月、約３２ヶ月〜約４２ヶ月、約３２ヶ月〜約４０ヶ月、約３２ヶ月〜約３８ヶ月、約３２ヶ月〜約３６ヶ月、約３２ヶ月〜約３４ヶ月、約３４ヶ月〜約６０ヶ月、約３４ヶ月〜約５８ヶ月、約３４ヶ月〜約５６ヶ月、約３４ヶ月〜約５４ヶ月、約３４ヶ月〜約５２ヶ月、約３４ヶ月〜約５０ヶ月、約３４ヶ月〜約４８ヶ月、約３４ヶ月〜約４６ヶ月、約３４ヶ月〜約４４ヶ月、約３４ヶ月〜約４２ヶ月、約３４ヶ月〜約４０ヶ月、約３４ヶ月〜約３８ヶ月、約３４ヶ月〜約３６ヶ月、約３６ヶ月〜約６０ヶ月、約３６ヶ月〜約５８ヶ月、約３６ヶ月〜約５６ヶ月、約３６ヶ月〜約５４ヶ月、約３６ヶ月〜約５２ヶ月、約３６ヶ月〜約５０ヶ月、約３６ヶ月〜約４８ヶ月、約３６ヶ月〜約４６ヶ月、約３６ヶ月〜約４４ヶ月、約３６ヶ月〜約４２ヶ月、約３６ヶ月〜約４０ヶ月、約３６ヶ月〜約３８ヶ月、約３８ヶ月〜約６０ヶ月、約３８ヶ月〜約５８ヶ月、約３８ヶ月〜約５６ヶ月、約３８ヶ月〜約５４ヶ月、約３８ヶ月〜約５２ヶ月、約３８ヶ月〜約５０ヶ月、約３８ヶ月〜約４８ヶ月、約３８ヶ月〜約４６ヶ月、約３８ヶ月〜約４４ヶ月、約３８ヶ月〜約４２ヶ月、約３８ヶ月〜約４０ヶ月、約４０ヶ月〜約６０ヶ月、約４０ヶ月〜約５８ヶ月、約４０ヶ月〜約５６ヶ月、約４０ヶ月〜約５４ヶ月、約４０ヶ月〜約５２ヶ月、約４０ヶ月〜約５０ヶ月、約４０ヶ月〜約４８ヶ月、約４０ヶ月〜約４６ヶ月、約４０ヶ月〜約４４ヶ月、約４０ヶ月〜約４２ヶ月、約４２ヶ月〜約６０ヶ月、約４２ヶ月〜約５８ヶ月、約４２ヶ月〜約５６ヶ月、約４２ヶ月〜約５４ヶ月、約４２ヶ月〜約５２ヶ月、約４２ヶ月〜約５０ヶ月、約４２ヶ月〜約４８ヶ月、約４２ヶ月〜約４６ヶ月、約４２ヶ月〜約４４ヶ月、約４４ヶ月〜約６０ヶ月、約４４ヶ月〜約５８ヶ月、約４４ヶ月〜約５６ヶ月、約４４ヶ月〜約５４ヶ月、約４４ヶ月〜約５２ヶ月、約４４ヶ月〜約５０ヶ月、約４４ヶ月〜約４８ヶ月、約４４ヶ月〜約４６ヶ月、約４６ヶ月〜約６０ヶ月、約４６ヶ月〜約５８ヶ月、約４６ヶ月〜約５６ヶ月、約４６ヶ月〜約５４ヶ月、約４６ヶ月〜約５２ヶ月、約４６ヶ月〜約５０ヶ月、約４６ヶ月〜約４８ヶ月、約４８ヶ月〜約６０ヶ月、約４８ヶ月〜約５８ヶ月、約４８ヶ月〜約５６ヶ月、約４８ヶ月〜約５４ヶ月、約４８ヶ月〜約５２ヶ月、約４８ヶ月〜約５０ヶ月、約５０ヶ月〜約６０ヶ月、約５０ヶ月〜約５８ヶ月、約５０ヶ月〜約５６ヶ月、約５０ヶ月〜約５４ヶ月、約５０ヶ月〜約５２ヶ月、約５２ヶ月〜約６０ヶ月、約５２ヶ月〜約５８ヶ月、約５２ヶ月〜約５６ヶ月、約５２ヶ月〜約５４ヶ月、約５４ヶ月〜約６０ヶ月、約５４ヶ月〜約５８ヶ月、約５４ヶ月〜約５６ヶ月、約５６ヶ月〜約６０ヶ月、約５６ヶ月〜約５８ヶ月、または約５８ヶ月〜約６０ヶ月の奏効であり得る。
【０２９４】
前述の事例のいずれにおいても、膀胱がんは、尿路上皮膀胱がんであり得、これには筋層非浸潤性尿路上皮膀胱がん、筋層浸潤性尿路上皮膀胱がん、または転移性尿路上皮膀胱がんが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの事例では、尿路上皮膀胱がんは、転移性尿路上皮膀胱がんである。いくつかの事例では、膀胱がんは、局所進行性または転移性の尿路上皮がんであり得る。
【０２９５】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、膀胱がんは、局所進行性尿路上皮がんである。
【０２９６】
前述の方法のいずれかの他の事例では、膀胱がんは、転移性尿路上皮がんである。
【０２９７】
本明細書に記載される方法で利用される組成物（例えばＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブ）は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮内、動脈内、腹腔内、傷害内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、髄腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、結膜下、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、粘膜内、心膜内、臍帯血内（ｉｎｔｒａｕｍｂｉｌｉｃａｌｌｙ）、眼内、眼窩内、経口、局所、経皮、硝子体内（例えば、硝子体内注射による）、点眼、吸入、注射、移植、点滴、持続点滴、局所灌流浴下の標的細胞により直接、カテーテル、洗浄、灌流、クリーム剤、または脂質組成物によって投与することができる、または脂質組成物を含む任意の好適な方法によって投与することができる。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身に投与されてもよいし、または局所投与されてもよい。組成物は、例えば、点滴または注射によって投与することができる。投与方法は、様々な要因（例えば、投与される化合物または組成物、および処置される状態、疾患または障害の重症度）に依存して変化し得る。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内で投与される。投薬は、投与が短期または長期であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内または皮下注射等の注射によるものであり得る。本明細書では、様々な時点での単回または複数回の投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投与スケジュールが企図されている。
【０２９８】
本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗体、結合ポリペプチド、および／または小分子）（任意の追加の治療剤）は、良好な医療のための原則と一致する形で、製剤化、投薬、および投与され得る。本文脈で考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医学専門家に既知の他の因子が挙げられる。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、その必要はないが、任意に、問題の障害を予防または処置するために現在使用される１つ以上の薬剤と共に製剤化され、かつ／またはそれらと同時に投与される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの量、障害または処置の種類、および上で考察される他の要因に左右される。これらは、一般に、本明細書に記載されている投与量と同じ投与量で、または本明細書に記載されている投与量の約１〜９９％、または経験的／臨床的に適切であると判断される任意の投与量で、および任意の投与経路で使用される。
【０２９９】
膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）の予防または処置のため、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの適切な投薬量（単独で、または１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用されるとき）は、処置される疾患の種類、疾患の重症度および経過、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが予防目的で投与されるのかまたは治療目的で投与されるのかどうか、以前の治療、患者の臨床歴およびＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストへの応答、ならびに主治医の裁量に左右されることになる。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、一度に、または一連の処置にわたって患者に好適に投与される。１つの典型的な日用量は、上で言及した因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であってもよい。数日以上の繰り返し投与の場合、状態にもよるが、一般的には疾患症状の所望の抑制が起こるまで処置を継続することになる。かかる用量は、例えば、毎週または３週間毎に（例えば、患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの用量を、例えば約２回〜約２０回、または例えば約６回受けるように）断続的に投与されてもよい。最初の高負荷用量を投与し、その後、１つまたは複数の低負荷用量を投与してもよい。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。この療法の進行状況は、従来の技術やアッセイで簡単にモニターすることができる。
【０３００】
例えば、一般的な提案として、ヒトに投与される治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト抗体は、１回またはそれ以上の投与によるかどうかにかかわらず、約０．０１〜約５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲であろう。いくつかの事例では、使用される抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇであり、これらは例えば、毎日、毎週、２週間毎、３週間毎、または毎月に投与される。いくつかの事例では、抗体は、１５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。１つの事例では、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２１日周期（３週間毎、ｑ３ｗ）の１日目に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇの用量でヒトに投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブは、３週間毎（ｑ３ｗ）に、静脈内に１２００ｍｇで投与される。投与は、単回投与でもよいし、輸液等の複数回投与（例えば、２または３回）でもよい。併用処置において投与される本抗体の用量は、単剤処置と比較して減少し得る。この療法の進展は、従来の技法によって容易に監視される。
【０３０１】
いくつかの事例では、該方法は、有効量の第２の治療剤を患者に投与することを更に伴う。いくつかの事例では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、化学療法剤、増殖阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、化学療法または化学療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）は、放射線療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）は、標的療法または標的化治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）は、免疫療法または免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、第２の治療剤は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの事例では、第２の治療剤は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストである。
【０３０２】
上記のかかる併用療法は、併用投与（２つ以上の治療剤が同じかまたは別個の製剤中に含まれる）およびＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）の投与が、追加の治療剤（複数可）の投与の前、それと同時、かつ／またはそれに続いて発生し得る、個別投与を包含する。１つの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）の投与および追加の治療剤の投与は、互いの約１ヶ月以内、または約１、２、若しくは３週間以内、または約１、２、３、４、５、若しくは６日以内に発生する。
【０３０３】
理論に拘束されることを望むものではないが、活性化する共刺激分子を促進することによるまたは陰性共刺激分子を阻害することによるＴ細胞刺激の増強が、腫瘍細胞死を促し、それによってがんの進行を処置若しくは遅延し得ると考えられる。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、活性化する共刺激分子は、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７を含み得る。いくつかの事例では、活性化する共刺激分子に対するアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７に結合するアゴニスト抗体である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、阻害性共刺激分子は、ＣＴＬＡ−４（別名、ＣＤ１５２）、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼを含み得る。いくつかの事例では、阻害性共刺激分子に対するアンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼに結合するアンタゴニスト抗体である。
【０３０４】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４（別名、ＣＤ１５２）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば遮断抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、イピリムマブ（別名、ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、またはＹＥＲＶＯＹ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トレメリムマブ（別名、チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｂ７−Ｈ３（別名、ＣＤ２７６）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば遮断抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＧＡ２７１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＴＧＦ−ベータに対して指向されるアンタゴニスト、例えば、メテリムマブ（別名、ＣＡＴ−１９２）、フレソリムマブ（別名、ＧＣ１００８）、またはＬＹ２１５７２９９と併せて投与されてもよい。
【０３０５】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞毒性Ｔ細胞またはＣＴＬ）の養子移入を含む処置と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えばドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入を含む処置と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコル（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ００８８９９５４を参照されたい）を含む処置と併せて投与されてもよい。
【０３０６】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ１３７（別名、ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、またはＩＬＡ）に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ウレルマブ（別名、ＢＭＳ−６６３５１３）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ４０に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＰ−８７０８９３と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＯＸ４０（別名、ＣＤ１３４）に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ２７に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤＸ−１１２７と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（別名、１−Ｄ−ＭＴ）は、ＩＤＯアンタゴニストを伴う。
【０３０７】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗体−薬物コンジュゲートと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、抗体−薬物コンジュゲートは、メルタンシンまたはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体−ＭＭＡＥコンジュゲート（別名、ＤＮＩＢ０６００ＡまたはＲＧ７５９９）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トラスツズマブエムタンシン（別名、Ｔ−ＤＭ１、アド−トラスツズマブエムタンシン、またはＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＤＭＵＣ５７５４Ａと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エンドセリンＢ受容体（ＥＤＮＢＲ）を標的とする抗体−薬物コンジュゲート、例えばＭＭＡＥとコンジュゲートされたＥＤＮＢＲに対して指向される抗体と併せて投与されてもよい。
【０３０８】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗血管新生剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＶＥＧＦ、例えばＶＥＧＦ−Ａに対して指向される抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ベバシズマブ（別名、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アンジオポエチン２（別名、Ａｎｇ２）に対して指向される抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＥＤＩ３６１７と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗腫瘍剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＳＦ−１Ｒ（別名、Ｍ−ＣＳＦＲまたはＣＤ１１５）を標的とする薬剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＣＳＦ−１Ｒ（別名、ＩＭＣ−ＣＳ４）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、インターフェロン、例えばインターフェロンαまたはインターフェロンγと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（別名、組換えインターフェロンアルファ−２ａ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＭ−ＣＳＦ（別名、組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ  ＧＭ−ＣＳＦ、サルグラモスチム、またはＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−２（別名、アルデスロイキンまたはＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１２と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ２０を標的とする抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＣＤ２０を標的とする抗体は、オビヌツズマブ（別名、ＧＡ１０１またはＧＡＺＹＶＡ（登録商標））またはリツキシマブである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＩＴＲを標的とする抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＴＲＸ５１８である。
【０３０９】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、がんワクチンと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、がんワクチンは、ペプチドがんワクチンであり、場合によっては、個別のペプチドワクチンである。場合によっては、ペプチドがんワクチンは、多価長ペプチドワクチン、マルチペプチドワクチン、ペプチドカクテルワクチン、ハイブリッドペプチドワクチン、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ」第１０４巻第１４〜２１頁（２０１３年）を参照されたい）。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アジュバントと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＴＬＲアゴニスト、例えば、Ｐｏｌｙ−ＩＣＬＣ（別名、ＨＩＬＴＯＮＯＬ（登録商標））、ＬＰＳ、ＭＰＬ、またはＣｐＧ  ＯＤＮを含む処置と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ：ＴＮＦ）アルファと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＭＧＢ１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１０アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−４アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１３アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＶＥＭアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、例えば、ＩＣＯＳ−Ｌの投与によってＩＣＯＳアゴニストと併せて、またはＩＣＯＳに対して指向されるアゴニスト抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸＣＬ９を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＣＬ５を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＬＦＡ−１またはＩＣＡＭ１アゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、セレクチンアゴニストと併せて投与されてもよい。
【０３１０】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、標的療法と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ベムラフェニブ（別名、ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ダブラフェニブ（別名、ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エルロチニブ（別名、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＥＫ１（別名、ＭＡＰ２Ｋ１）またはＭＥＫ２（別名、ＭＡＰ２Ｋ２）などのＭＥＫの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、コビメチニブ（別名、ＧＤＣ−０９７３またはＸＬ−５１８）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トラメチニブ（別名、ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｋ−Ｒａｓの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、オナルツズマブ（別名、ＭｅｔＭＡｂ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ａｌｋの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＡＦ８０２（別名、ＣＨ５４２４８０２またはアレクチニブ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＫＭ１２０と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、イデラリシブ（別名、ＧＳ−１１０１またはＣＡＬ−１０１）と併せて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ペリホシン（別名、ＫＲＸ−０４０１）と併せて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ａｋｔの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＫ２２０６と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＳＫ６９０６９３と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＤＣ−０９４１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ｍＴＯＲの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、シロリムス（別名、ラパマイシン）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、テムシロリムス（別名、ＣＣＩ−７７９またはＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エベロリムス（別名、ＲＡＤ００１）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、リダフォロリムス（別名、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、またはデフォロリムス）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＯＳＩ−０２７と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＡＺＤ８０５５と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＮＫ１２８と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＸＬ７６５と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＤＣ−０９８０と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＥＺ２３５（別名、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＧＴ２２６と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＳＫ２１２６４５８と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＦ−０４６９１５０２と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＦ−０５２１２３８４（別名、ＰＫＩ−５８７）と併せて投与されてもよい。
【０３１１】
前述の方法のいずれにおいても、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アテゾリズマブであり得る。
【０３１２】
Ｄ．本発明の方法での使用のためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト
本明細書では、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することを含む、患者における膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）を処置するか、またはその進行を遅らせる方法が提供される。本明細書では、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に応答する可能性が高いかどうかを判定する方法が提供される。本明細書では、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置に対する応答性を予測する方法が提供される。本明細書では、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）に罹患している患者のための療法を選択する方法が提供される。いずれの方法においても、患者は白金剤含有化学療法、例えばシスプラチン含有化学療法に不適格であり得る。いずれの方法においても、患者は膀胱がんについて事前に未処置であってもよい。前述の方法のいずれも、本明細書に提供されるバイオマーカの発現レベル、例えば、腫瘍試料中、例えば、腫瘍浸潤免疫細胞中のＰＤ−Ｌ１発現に基づいてもよい。
【０３１３】
例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、およびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが挙げられる。ＰＤ−１（プログラム死１）は、本技術において、「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、および  「ＳＬＥＢ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ−１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｑ１５１１６に示されている。ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）は、本技術において、「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７−Ｈ」、および「ＰＤＬ１」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ−Ｌ１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示される。ＰＤ−Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当技術分野では、「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７−ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」、および  「ＰＤＬ２」とも呼ばれている。例示的なヒトＰＤ−Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｑ９ＢＱ５１に示されている。いくつかの事例では、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２である。
【０３１４】
いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−１リガンド結合パートナは、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２である。別の例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の結合リガンドへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合パートナは、ＰＤ−１および／またはＢ７−１である。別の事例では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２の、そのリガンド結合パートナへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合リガンドパートナは、ＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであってもよい。
【０３１５】
いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、例えば以下で記載されるような抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、およびＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。ＭＤＸ−１１０６、別名ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはニボルマブは、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載される抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブまたはランブロリズマブとしても知られるＭＫ−３４７５は、国際公開第ＷＯ２００９／１１４３３５号に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）にＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシンである。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ−２２４は、国際公開第ＷＯ２０１０／０２７８２７号および同第ＷＯ２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０３１６】
いくつかの事例では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」の代替名には、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、およびニボルマブが挙げられる。いくつかの事例では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。なお更なる事例では、配列番号１からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号２からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。なお更なる事例では、重鎖および／または軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される：
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）、
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）。
【０３１７】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【０３１８】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、以下に記載されるものである。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間および／またはＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との間の結合を阻害することができる。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、および（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、およびＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第ＷＯ２０１０／０７７６３４号に記載される抗ＰＤ−Ｌ１である。ＭＤＸ−１１０５、別名、ＢＭＳ−９３６５５９は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、ＷＯ２０１１／０６６３８９およびＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体、およびそれを作製するための方法の例は、参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１０／０７７６３４号、同第ＷＯ２００７／００５８７４号、同第ＷＯ２０１１／０６６３８９号、米国特許第８，２１７，１４９号、および同第ＵＳ２０１３／０３４５５９号に記載されている。
【０３１９】
国際公開第ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１号および米国特許第ＵＳ８，２１７，１４９号に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載される方法において使用され得る。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号３の重鎖可変領域配列および／または配列番号４の軽鎖可変領域配列を含む。なお更なる事例では、重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される：
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号３）、
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する：
【０３２０】
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）。
【０３２１】
１つの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、およびＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域を含み、
（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨである（配列番号５）；
（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧである（配列番号６）；
（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹである（配列番号７）；
更に：Ｘ１はＤまたはＧである；Ｘ２はＳまたはＬである；Ｘ３はＴまたはＳである。特定の一態様では、Ｘ１はＤである；Ｘ２はＳである；Ｘ３はＴである。別の態様では、ポリペプチドは、以下の式にかかるＨＶＲ間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列を更に含む：（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）。更に別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。更なる一態様では、フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下のものである：
ＦＲ−Ｈ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳである（配列番号８）、
ＦＲ−Ｈ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶである（配列番号９）、
ＦＲ−Ｈ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲである（配列番号１０）、
ＦＲ−Ｈ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡである（配列番号１１）。
【０３２２】
なお更なる一態様では、重鎖ポリペプチドは、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、およびＨＶＲ−Ｌ３を含む可変領域軽鎖と更に組み合わせられ、
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａである（配列番号１２）；
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓである（配列番号１３）；
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔである（配列番号１４）；
Ｘ４はＤまたはＶである；Ｘ５はＶまたはＩである；Ｘ６はＳまたはＮである；Ｘ７はＡまたはＦである；Ｘ８はＶまたはＬである；Ｘ９はＦまたはＴである；Ｘ１０はＹまたはＡである；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ、またはＳである；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ、またはＷである；Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ、またはＩである；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ、またはＩである；Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ、またはＴである。なお更なる一態様では、Ｘ４はＤである；Ｘ５はＶである；Ｘ６はＳである；Ｘ７はＡである；Ｘ８はＶである；Ｘ９はＦである；Ｘ１０はＹである；Ｘ１１はＹである；Ｘ１２はＬである；Ｘ１３はＹである；Ｘ１４はＨである；Ｘ１５はＡである。
【０３２３】
なお更なる一態様では、軽鎖は、以下の式にかかるＨＶＲ間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列を更に含む：（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）。なお更なる一態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なお更なる一態様では、フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下である：
ＦＲ−Ｌ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣである（配列番号１５）
ＦＲ−Ｌ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹである（配列番号１６）
ＦＲ−Ｌ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣである（配列番号１７）
ＦＲ−Ｌ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲである（配列番号１８）。
【０３２４】
別の事例では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗原結合断片が提供され、
（ａ）重鎖は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、およびＨＶＲ−Ｈ３を含み、更に、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨである（配列番号５）；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧである（配列番号６）；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹである（配列番号７）；
（ｂ）軽鎖は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、およびＨＶＲ−Ｌ３を含み、更に：
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａである（配列番号１２）；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓである（配列番号１３）；ならびに
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔである（配列番号１４）；
Ｘ１はＤまたはＧである；Ｘ２はＳまたはＬである；Ｘ３はＴまたはＳである；Ｘ４はＤまたはＶである；Ｘ５はＶまたはＩである；Ｘ６はＳまたはＮである；Ｘ７はＡまたはＦである；Ｘ８はＶまたはＬである；Ｘ９はＦまたはＴである；Ｘ１０はＹまたはＡである；Ｘ１１はＹ、Ｇ、Ｆ，またはＳである；Ｘ１２はＬ、Ｙ、ＦまたはＷである；Ｘ１３はＹ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、ＦまたはＩである；Ｘ１４はＨ、Ｖ、Ｐ、ＴまたはＩである；Ｘ１５はＡ、Ｗ、Ｒ、ＰまたはＴである。特定の態様では、Ｘ１はＤである；Ｘ２はＳであり、およびＸ３はＴである。別の態様では、Ｘ４はＤである；Ｘ５はＶである；Ｘ６はＳである；Ｘ７はＡである；Ｘ８はＶである；Ｘ９はＦである；Ｘ１０はＹである；Ｘ１１はＹである；Ｘ１２はＬである；Ｘ１３はＹである；Ｘ１４はＨである；Ｘ１５はＡである。更に別の態様では、Ｘ１はＤである；Ｘ２はＳであり、およびＸ３はＴである、Ｘ４はＤである；Ｘ５はＶである；Ｘ６はＳである；Ｘ７はＡである；Ｘ８はＶである；Ｘ９はＦである；Ｘ１０はＹである；Ｘ１１はＹである；Ｘ１２はＬである；Ｘ１３はＹである；Ｘ１４はＨであり、Ｘ１５はＡである。
【０３２５】
更なる一態様では、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）。なお更なる一態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列由来である。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、および１１として記載される。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列由来である。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、および１８として記載される。
【０３２６】
なお更なる具体的な一態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域を更に含む。なお更なる一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる具体的な一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる一態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、およびＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる一態様では、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。なお更なる具体的な一態様では、本抗体は、低減されたまたは最小のエフェクタ機能を有する。なお更なる具体的な一態様では、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。なお更なる事例では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０３２７】
なお別の事例では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖は、それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１９）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２０）、およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２１）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、およびＨＶＲ−Ｈ３配列を更に含むか、または
（ｂ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２２）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２３）、およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２４）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、およびＨＶＲ−Ｌ３配列を更に含む。
【０３２８】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
【０３２９】
別の態様では、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）。更に別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列由来である。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、および１１として記載される。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列由来である。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、および１８として記載される。
【０３３０】
なお更なる具体的な一態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域を更に含む。なお更なる一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる具体的な一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる一態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、およびＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる一態様では、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。なお更なる具体的な一態様では、本抗体は、低減されたまたは最小のエフェクタ機能を有する。なお更なる具体的な一態様では、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。なお更なる事例では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０３３１】
別の更なる事例では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される：
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％の配列同一性を有し：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２５）、かつ／または
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）。
【０３３２】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）。更に別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列由来である。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、およびＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７）として記載される。
【０３３３】
なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列由来である。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、および１８として記載される。
【０３３４】
なお更なる具体的な一態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域を更に含む。なお更なる一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる具体的な一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる一態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、およびＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる一態様では、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。なお更なる具体的な一態様では、本抗体は、低減されたまたは最小のエフェクタ機能を有する。なお更なる具体的な一態様では、最小のエフェクタ機能は、原核細胞内での産生に起因する。なお更なる具体的な一態様では、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。なお更なる事例では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０３３５】
更なる一態様では、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）。なお更なる一態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列由来である。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、以下のものである：
ＦＲ−Ｈ１  ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２９）
ＦＲ−Ｈ２  ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３０）
ＦＲ−Ｈ３  ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１０）
ＦＲ−Ｈ４  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７）。
【０３３６】
なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列由来である。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、以下のものである。
ＦＲ−Ｌ１  ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１５）
ＦＲ−Ｌ２  ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１６）
ＦＲ−Ｌ３  ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１７）
ＦＲ−Ｌ４  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２８）
【０３３７】
なお更なる具体的な一態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域を更に含む。なお更なる一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる具体的な一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる一態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、およびＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる一態様では、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。なお更なる具体的な一態様では、本抗体は、低減されたまたは最小のエフェクタ機能を有する。なお更なる具体的な一態様では、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。なお更なる事例では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０３３８】
なお別の事例では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される：
（ｃ）重鎖はそれぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１９）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２０）、およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２１）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、およびＨＶＲ−Ｈ３配列を更に含む、かつ／または、
（ｄ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２２）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２３）、およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２４）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、およびＨＶＲ−Ｌ３配列を更に含む。
【０３３９】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
【０３４０】
別の態様では、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）。更に別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列由来である。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、およびＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号３１）として記載される。
【０３４１】
なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列由来である。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、および１８として記載される。なお更なる具体的な一態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域を更に含む。なお更なる一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる具体的な一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる一態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、およびＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる一態様では、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。なお更なる具体的な一態様では、本抗体は、低減されたまたは最小のエフェクタ機能を有する。なお更なる具体的な一態様では、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。なお更なる事例では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０３４２】
なお更なる事例では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される：
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％の配列同一性を有し：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２６）、または
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）。
【０３４３】
いくつかの事例では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖可変領域配列は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、重鎖可変領域配列は、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖可変領域配列は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し、重鎖可変領域配列は、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖および／または軽鎖のＮ末端の１、２、３、４、または５個のアミノ酸残基は、欠失、置換、または修飾され得る。
【０３４４】
なお更なる事例では、重鎖および軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される：
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％の配列同一性を有し：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３２）、かつ／または
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３３）。
【０３４５】
いくつかの事例では、重鎖および軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖配列は、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖および軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、重鎖配列は、配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖および軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖配列は、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有し、重鎖配列は、配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０３４６】
いくつかの事例では、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリンおよびアスパラギン−Ｘ−トレオニン（式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１つが除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、またはトレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニンまたは保存的置換）との置換によって行われ得る。
【０３４７】
本明細書の事例のいずれにおいても、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるようなヒトＰＤ−Ｌ１、またはその変異型に結合することができる。
【０３４８】
なお更なる事例では、本明細書に記載の抗体のうちのいずれかをコードする単離核酸が提供される。いくつかの事例では、核酸は、前述の抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれかをコードする核酸の発現に好適なベクターを更に含む。なお更なる具体的な一態様では、ベクターは、核酸の発現に好適な宿主細胞内にある。なお更なる具体的な一態様では、宿主細胞は、真核細胞または原核細胞である。なお更なる具体的な一態様では、真核細胞は、チャイニーズハムスタ卵巣（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ：ＣＨＯ）細胞などの哺乳動物細胞である。
【０３４９】
抗体またはその結合断片は、かかる抗体または断片を生成するのに好適な条件下で、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、発現に好適な形態にある前述の抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含有する宿主細胞を培養することと、抗体または断片を回収することとを含むプロセスによって作製することができる。
【０３５０】
上記で列挙される事例のいずれかにおける使用のためのかかるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ２抗体）または本明細書に記載される他の抗体（例えば、ＰＤ−Ｌ１発現レベルの検出のための抗ＰＤ−Ｌ１抗体）が、以下の１〜７項に記載される特徴のうちのいずれかを、単独でまたは組み合わせて有し得ることが明白に企図される。
【０３５１】
１．抗体親和性
特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
【０３５２】
１つの事例では、Ｋｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。１つの事例では、ＲＩＡは、目的の抗体およびその抗原のＦａｂバージョンを用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、標識されていない抗原の滴定系列の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識された抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２９３巻第８６５〜８８１頁（１９９９年）を参照されたい）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸塩（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ  Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、続いて、室温（およそ２３℃）で２〜５時間、ＰＢＳ中２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンによってブロッキングする。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］−抗原を、関心のあるＦａｂの連続希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」第５７巻第４５９３〜４５９９頁（１９９７年）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ−１２の評価と一致する）。次いで、関心のあるＦａｂを一晩インキュベートする；しかしながら、平衡に達することを達するために、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、混合物は、室温でのインキュベーションのためのキャプチャプレートに移される（例えば、１時間）。次に、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを１０分間ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。競合結合アッセイでの使用のために、最大結合の２０％以下を与える各Ｆａｂの濃度が選択されている。
【０３５３】
別の事例によると、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州ピスカタウェイ）を使用するアッセイは、約１０の応答単位（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｕｎｉｔ：ＲＵ）で固定化抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で実施される。１つの事例では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給業者の指示に従って、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を１０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．８で希釈し、５μＬ／分の流量で注入する前に５μｇ／ｍＬ（約０．２μＭ）に希釈して、結合タンパク質のおよそ１０応答単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注入に続いて、未反応基をブロックするために１Ｍエタノールアミンを注入する。動態測定のために、Ｆａｂ（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）の２倍段階希釈物が、２５℃で、およそ２５μＬ／分の流速で、０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳに注入される。会合速度（ｋｏｎ）および解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２版）を使用して、会合センサーグラムおよび解離センサーグラムを同時に適合することによって、計算する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、ｋオフ／ｋオン比として算出される。例えば、Ｃｈｅｎら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２９３巻第８６５〜８８１頁（１９９９年）を参照されたい。上記表面プラズモン共鳴アッセイによるオンレートが１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、オンレートは、ストップトフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、または撹拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などの分光計で測定される場合に、増加する抗原濃度の存在下で、２５℃で、ＰＢＳ中２０ｎＭの抗−抗原抗体（Ｆａｂ型）（ｐＨ７．２）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ；発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する蛍光消光技法を使用して決定することができる。
【０３５４】
２．抗体断片
特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ断片、および以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片のレビューとしては、Ｈｕｄｓｏｎら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第９巻第１２９〜１３４頁（２００３年）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の参照には、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｎ、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」中、第１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク）、第２６９〜３１５頁（１９９４年）を参照されたい；また、国際公開第ＷＯ９３／１６１８５号を参照されたい；および米国特許第５，５７１，８９４号および同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を構成し、かつインビボ半減期を増加させたＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【０３５５】
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第ＷＯ１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第９巻第１２９〜１３４頁（２００３年）、およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９０巻第６４４４〜６４４８頁（１９９３年）を参照されたい。トリアボディおよびテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第９巻第１２９〜１３４頁（２００３年）においても説明されている。
【０３５６】
シングルドメイン抗体とは、抗体の重鎖可変ドメインの全部または一部、または軽鎖可変ドメインの全部または一部を含む抗体断片である。特定の事例では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム、例えば米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照）。
【０３５７】
抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、および組換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
【０３５８】
３．キメラ抗体およびヒト化抗体
特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８１巻第６８５１〜６８５５頁（１９８４年））に記載されている。一つの例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更された「クラス切り替え」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
【０３５９】
特定の事例では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化される。通常、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来する１つ以上の可変ドメインを含み、ＦＲ（またはその一部）はヒト抗体配列に由来する。任意にヒト化抗体はまた、ヒト定常領域の少なくとも一部を含む。いくつかの事例では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を復元または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【０３６０】
ヒト化抗体およびその作成方法は例えば、ＡｌｍａｇｒｏおよびＦｒａｎｓｓｏｎ、「Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．」第１３巻第１６１９〜１６３３頁（２００８年）で確認され、更に、例えばＲｉｅｃｈｍａｎｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３３２巻第３２３〜３２９頁（１９８８年）；Ｑｕｅｅｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８６巻第１００２９〜１００３３頁（１９８９年）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、および同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ」第３６巻第２５〜３４頁（２００５年）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトに関する記述）；Ｐａｄｌａｎ、「Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第２８巻第４８９〜４９８頁（１９９１年）（「表面再構成」の記述）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ」第３６巻第４３〜６０頁（２００５年）（「ＦＲ再構成」の記述）；ならびにＯｓｂｏｕｒｎら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ」第３６巻第６１〜６８頁（２００５年）および、Ｋｌｉｍｋａら、「Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」第８３巻第２５２〜２６０頁（２０００年）（ＦＲ構築のための「誘導選択」アプローチの記述）に詳しく記載されている。
【０３６１】
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：「ベストフィット」法を用いて選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１５１巻第２２９６頁（１９９３年）参照）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８９巻第４２８５頁（１９９２年）；およびＰｒｅｓｔａら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１５１巻第２６２３頁（１９９３年）参照）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞フレームワーク領域（例えば、ＡｌｍａｇｒｏおよびＦｒａｎｓｓｏｎ、「Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．」第１３巻第１６１９〜１６３３頁（２００８年）参照）；ならびにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」第２７２巻第１０６７８〜１０６８４頁（１９９７年）およびＲｏｓｏｋら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」第２７１巻第２２６１１〜２２６１８頁（１９９６年）参照）。
【０３６２】
４．ヒト抗体
ある特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で知られている様々な技術を用いて作製することができる。ヒト抗体は通常、ｖａｎ  Ｄｉｊｋおよびｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、第５巻：第３６８〜７４頁（２００１年）およびＬｏｎｂｅｒｇ、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第２０巻：第４５０〜４５９頁（２００８年）に記載されている。
【０３６３】
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答して、インタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製することができる。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含むか、または染色体外に存在するか、または動物の染色体にランダムに統合されている。このようなトランスジェニックマウスにおいて、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法のレビューについては、Ｌｏｎｂｅｒｇ、「Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．」第２３巻第１１１７〜１１２５頁（２００５年）を参照されたい。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術について記載した米国特許第６，０７５，１８１号および同第６，１５０，５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術について記載した米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ−Ｍ  ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載した米国特許第７，０４１，８７０号；ならびにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載した米国特許出願公開第２００７／００６１９００号もまた参照のこと。このような動物によって生成されたインタクトな抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、更に改変されてもよい。
【０３６４】
また、ヒト抗体は、ハイブリドーマを用いた方法で作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫細胞株およびマウス−ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１３３巻第３００１頁（１９８４年）；Ｂｒｏｄｅｕｒら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」第５１〜６３頁（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８７年）；およびＢｏｅｒｎｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１４７巻第８６頁（１９９１年）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第１０３巻第３５５７〜３５６２頁（２００６年）に記載されている。更なる方法は、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、およびＮｉ、「Ｘｉａｎｄａｉ  Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ」、第２６巻第４号第２６５〜２６８頁（２００６年）（ヒト−ヒトハイブリドーマを記載する）を含む。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ、「Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ」、第２０巻、第３号：第９２７〜９３７頁（２００５年）およびＶｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、第２７巻、第３号：第１８５〜９１頁（２００５年）にも記載されている。
【０３６５】
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成することもできる。その後、かかる可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技法が以下に記載されている。
【０３６６】
５．ライブラリ由来の抗体
本発明の抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および抗ＰＤ−１抗体）は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」第１７８巻第１〜３７頁（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら編、Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ、２００１年）で概説し、更に下に記載されている：ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３４８巻第５５２〜５５４頁；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」第３５２巻第６２４〜６２８頁（１９９１年）；Ｍａｒｋｓら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２２２巻第５８１〜５９７頁（１９９２年）；ＭａｒｋｓおよびＢｒａｄｂｕｒｙ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」第２４８巻第１６１〜１７５頁（Ｌｏら、Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ、２００３年）；Ｓｉｄｈｕら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第３３８巻第２号第２９９〜３１０頁（２００４年）；Ｌｅｅら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第３４０巻第５号第１０７３〜１０９３頁（２００４年）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第１０１巻第３４号第１２４６７〜１２４７２頁（２００４年）；およびＬｅｅら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ」第２８４巻第１〜２号第１１９〜１３２頁（２００４年）。
【０３６７】
特定のファージディスプレイ方法において、ＶＨおよびＶＬ遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒら、「Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１２巻第４３３〜４５５頁（１９９４年）に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、抗体断片を一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片またはＦａｂ断片のいずれかとしてディスプレイする。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、「ＥＭＢＯ  Ｊ」第１２巻第７２５〜７３４頁（１９９３年）によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原およびまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリは、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマを使用して、非常に可変的なＣＤＲ３領域をコードし、ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＷｉｎｔｅｒ、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２２７巻第３８１〜３８８頁（１９９２年）に記載されているように、インビトロで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、および同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
【０３６８】
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書ではヒト抗体またはヒト抗体断片とみなされる。
【０３６９】
６．多重特異性抗体
上記の態様のいずれか１つにおいて、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体であり得る。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の事例では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。特定の事例では、結合特異性の一方は、ＰＤ−Ｌ１へのものであり、他方は、任意の他の抗原へのものである。特定の事例では、二重特異性抗体は、ＰＤ−Ｌ１の２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を使用して、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞に細胞毒性剤を局在化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。
【０３７０】
多重特異性抗体を作製するための技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組換え共発現（ＭｉｌｓｔｅｉｎおよびＣｕｅｌｌｏ、「Ｎａｔｕｒｅ」第３０５巻第５３７頁（１９８３年）、国際公開第ＷＯ９３／０８８２９号、およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら、「ＥＭＢＯ  Ｊ．」第１０巻第３６５５頁（１９９１年）を参照されたい）、および「ノブ・イントゥ・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されるものではない。多特異性抗体はまた、以下の方法により製造することができる：抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を製造するための静電ステアリング効果をエンジニアリング的に利用する方法（国際公開第ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１号）；２個以上の抗体または断片を架橋する方法（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、およびＢｒｅｎｎａｎら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」第２２９巻第８１頁（１９８５年）を参照）；二重特異性抗体を製造するためにロイシンジッパを利用する方法（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１４８巻第５号第１５４７〜１５５３頁（１９９２年）を参照されたい）；二重特異性抗体断片を製造するために「ダイアボディ」技術を利用する方法（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９０巻第６４４４〜６４４８頁（１９９３年）を参照されたい）；一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を利用する方法（例えば、Ｇｒｕｂｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１５２巻第５３６８頁（１９９４年）を参照）；および、例えば、Ｔｕｔｔら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１４７巻第６０頁（１９９１年）に記載されているように三重特異性抗体を調製する方法。
【０３７１】
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能性抗原結合部位を有する設計された抗体もまた、本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２００６／００２５５７６Ａ１号を参照されたい）。
【０３７２】
本明細書の抗体または断片には、ＰＤ−Ｌ１ならびに別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用Ｆａｂ」または「ＤＡＦ」も含まれる。
【０３７３】
７．抗体変異体
特定の事例では、本発明の抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および抗ＰＤ−１抗体）のアミノ酸配列変異型が企図される。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を向上させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、および／または挿入、および／または置換を含む。欠失、挿入、および置換の任意の組合せは、最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有することを条件として、最終的な構成体に到達するために行うことができる。
【０３７４】
Ｉ．置換、挿入、および欠失変異体
特定の事例では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異型が提供される。置換による変異誘発に関して目的とする部位には、ＨＶＲおよびＦＲが含まれる。保存的置換は、表２において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表２において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される通りである。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善された抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）若しくは補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）についてスクリーニングされ得る。
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【０３７５】
アミノ酸は、一般的な側鎖の性質に従ってグループ化することができる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０３７６】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバを別のクラスと交換することを伴うことになる。
【０３７７】
ある種の置換変異体は、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、更なる研究のために選択される得られた変異型（複数可）は、親抗体と比べて、特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加および／または免疫原性の低減）における変更（例えば、改善）を有し、かつ／または実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有することになる。例示的な置換型変異型は、例えば、本明細書に記載の技術などのファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して簡便に生成され得る親和性成熟抗体である。要するに、１つ以上のＨＶＲ残基が変異され、変異型抗体がファージにディスプレイされ、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【０３７８】
変更（例えば、置換）は、抗体親和性を改善するために、例えば、ＨＶＲにおいて行われてもよい。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２０７巻第１７９〜１９６頁（２００８年）を参照のこと）、および／または抗原と接触する残基内で行われ得、結果として得られるバリアントＶＨまたはＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリからの構築および再選択による親和性成熟化は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」第１７８巻第１〜３７頁（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら編、Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ（２００１年）に記載されている。親和性成熟のいくつかの事例では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。その後、二次ライブラリが作成される。その後、ライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体変異体を特定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニン走査突然変異誘発またはモデリングを使用して、具体的に特定されてもよい。特にＣＤＲ−Ｈ３とＣＤＲ−Ｌ３が標的とされることが多い。
【０３７９】
特定の事例では、置換、挿入、または欠失は、そのような改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減させない保存的改変（例えば、本明細書に提供されるような保存的置換）が、ＨＶＲ中で行われてもよい。そのような改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であってもよい。上述の変異型ＶＨおよびＶＬ配列の特定の事例では、各ＨＶＲは、改変されていないか、または１つ、２つ、または３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。
【０３８０】
突然変異誘発の標的となり得る抗体の残基または領域を特定するための有用な方法は、ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍおよびＷｅｌｌｓ（１９８９年）「Ｓｃｉｅｎｃｅ」第２４４巻第１０８１〜１０８５頁に記載されているように「アラニン走査突然変異誘発」と呼ばれている。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基または標的残基群（例えば、荷電残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、ＬｙｓおよびＧｌｕ）が特定され、中性または負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）によって置き換えられる。更なる置換は、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入されてもよい。あるいは、または加えて、抗体と抗原との間の接点を特定するための抗原−抗体複合体の結晶構造。このような接触残基および隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、または除去されてもよい。変異体をスクリーニングして、それらが所望の性質を含有するかどうかを決定してもよい。
【０３８１】
アミノ酸配列挿入としては、１個の残基〜１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さ範囲を融合するアミノ末端および／またはカルボキシル末端、ならびに１個または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が挙げられる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異体には、抗体のＮ末端またはＣ末端と酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）または抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドとの融合が含まれる。
【０３８２】
ＩＩ．グリコシル化変異体
特定の事例では、本発明の抗体を改変して、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させることができる。本発明の抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を創出するかまたは除去するように、アミノ酸配列を改変することによって簡便に達成され得る。
【０３８３】
抗体がＦｃ領域を構成する場合、抗体に付着している糖質を変化させてもよい。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は、典型的には、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７へのＮ−連結によって一般的に結合された分岐したバイアンテナリーオリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔら、「ＴＩＢＴＥＣＨ」、第１５巻第２６〜３２頁（１９９７年）を参照されたい。オリゴ糖は、種々の炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮａｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびにバイアンテナリーオリゴ糖構造の「ステム」のＧｌｃＮａｃに付着したフコースを含んでもよい。いくつかの事例では、特定の特性が改善された抗体変異型を作製するために、本発明の抗体中におけるオリゴ糖の修飾が行われ得る。
【０３８４】
１つの事例では、Ｆｃ領域に結合した（直接的にまたは間接的に）フコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異型が提供される。このような抗体中のフコースの量は、例えば、１％以上８０％以下、１％以上６５％以下、５％以上６５％以下、または２０％以上４０％以下であってもよい。フコースの量は、例えば、国際公開第ＷＯ２００８／０７７５４６号に記載されるＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、および高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって判定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域の約２９７位に位置するアスパラギン残基を指す（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）；ただし、Ａｓｎ２９７はまた、抗体のマイナーな配列変化のために、位置２９７の上流または下流、すなわち位置２９４と３００の間の約±３個のアミノ酸に位置していてもよい。このようなフコシル化変異体は、ＡＤＣＣの機能を改善している可能性がある。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号および同第２００４／００９３６２１号を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠乏」抗体変異体に関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、第３３６巻：第１２３９〜１２４９頁（２００４年）；Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉら、「Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．」、第８７巻：第６１４頁（２００４年）が挙げられる。脱フコシル化抗体を生成可能な細胞株の例としては、タンパク質フコシル化で欠失したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａら、「Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．」第２４９巻第５３３〜５４５頁（１９８６年）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号；および国際公開第２００４／０５６３１２Ａ１号，Ａｄａｍｓら、特に実施例１１）、ならびにα−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉら、「Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．」第８７巻第６１４頁（２００４年）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ら、「Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．」第９４巻第４号第６８０〜６８８頁（２００６年）；および国際公開第２００３／０８５１０７号）が挙げられる。
【０３８５】
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、二分されたオリゴ糖を有する抗体変異型が更に提供される。そのような抗体変異体は、低減されたフコシル化および／または改善されたＡＤＣＣ機能を有していてもよい。かかる抗体変異型の例は、例えば国際公開第ＷＯ２００３／０１１８７８号；米国特許第６，６０２，６８４号；および米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号に記載される。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖の少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体変異体も提供される。このような抗体変異体は、ＣＤＣの機能を改善している可能性がある。かかる抗体変異型は、例えば、国際公開第ＷＯ１９９７／３００８７号、同第ＷＯ１９９８／５８９６４号、および同第ＷＯ１９９９／２２７６４号に記載されている。
【０３８６】
ＩＩＩ．Ｆｃ領域変異体
特定の事例では、１つ以上のアミノ酸修飾が、本発明の抗体のＦｃ領域内に導入され得、それによりＦｃ領域変異型を生成され得る。Ｆｃ領域変異体は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含み得る。
【０３８７】
特定の事例では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクタ機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクタ機能（補体およびＡＤＣＣなど）が不要または有害である用途に望ましい候補となる抗体変異体を企図する。ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、インビトロおよび／またはインビボの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（Ｆｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（故にＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣの媒介のための主要な細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第９巻第４５７〜４９２頁（１９９１年）の４６４頁の表３にまとめてある。対象の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８３巻第７０５９〜７０６３頁（１９８６年）参照）、およびＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８２巻第１４９９〜１５０２頁（１９８５年）；米国特許第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」第１６６巻第１３５１〜１３６１頁（１９８７年）参照）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられ得る（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ；およびＣＹＴＯＴＯＸ  ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照のこと））。このようなアッセイに有用なエフェクタ細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（Ｎａｔｕｒａｌ  Ｋｉｌｌｅｒ：ＮＫ）細胞が含まれる。あるいは、または更に、対象の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９５巻第６５２〜６５６頁（１９９８年）に開示されているように、動物モデルにおいてインビボで評価することができる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第ＷＯ２００６／０２９８７９号および同第ＷＯ２００５／１００４０２号のＣ１ｑおよびＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第２０２巻第１６３頁（１９９６年）、Ｃｒａｇｇら、「Ｂｌｏｏｄ」、第１０１巻第１０４５〜１０５２頁（２００３年）、およびＣｒａｇｇら、「Ｂｌｏｏｄ」、第１０３巻第２７３８〜２７４３頁（２００４年）を参照��れたい）。ＦｃＲｎ結合およびインビボクリアランス／半減期決定もまた、当技術分野において公知である方法を使用して実行し得る（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａら、「Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１８巻第１２号第１７５９〜１７６９頁（２００６年）を参照されたい）。
【０３８８】
エフェクタ機能が低下した抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７および３２９の１つ以上が置換されたものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号および第８，２１９，１４９号）。そのようなＦｃ変異体としては、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７および３２７の２つ以上が置換されたＦｃ変異体が挙げられ、残基２６５および２９７をアラニンに置換した、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体（米国特許第７，３３２，５８１号および同第８，２１９，１４９号）を含む。
【０３８９】
ＦｃＲへの結合が改善または減少した特定の抗体変異体が記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第ＷＯ２００４／０５６３１２号，およびＳｈｉｅｌｄｓら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」第９巻第２号第６５９１〜６６０４頁（２００１年）を参照されたい。）
【０３９０】
特定の事例では、抗体変異型は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、および／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
【０３９１】
いくつかの事例では、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、およびＩｄｕｓｏｇｉｅら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１６４巻第４１７８〜４１８４頁（２０００年）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（すなわち向上または低下のいずれか）をもたらすＦｃ領域内で変化が起こる。
【０３９２】
半減期が増大し、胎生Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が向上した、母体ＩｇＧを胎児に移行する役割を果たす抗体（Ｇｕｙｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１１７巻第５８７頁（１９７６年）およびＫｉｍら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第２４巻第２４９頁（１９９４年））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つまたは複数の置換をそこに有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃ変異体としては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有する変異体を含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【０３９３】
Ｆｃ領域の変異体の他の例に関して、ＤｕｎｃａｎおよびＷｉｎｔｅｒ、「Ｎａｔｕｒｅ」第３２２巻第７３８〜４０頁（１９８８年）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；および国際公開第ＷＯ９４／２９３５１号も参照されたい。
【０３９４】
ＩＶ．システイン改変抗体変異体
特定の事例では、システイン改変抗体、例えば抗体の１つ以上の残基がシステイン残基により置換されている「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製するのが望ましい場合がある。具体的な事例では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書に更に記載されるように、抗体を薬物部位またはリンカ薬物部位などのような他の部位にコンジュゲートしてイムノコンジュゲートを作成するために使用することができる。特定の事例では、以下の残基のうちの任意の１つ以上を、システインで置換することができる：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）；重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）；および重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成され得る。
【０３９５】
Ｖ．抗体誘導体
特定の事例では、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸共重合体。ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、およびデキストランまたはポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキサイド／エチレンオキサイドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えばｇ．、グリセロール）、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中での安定性のため、製造上の利点があるかもしれない。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に接続するポリマーの数は、様々であってもよく、１つより多いポリマーが接続する場合、ポリマーは、同じ分子であってもよく、または異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数および／またはタイプは、改良される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうかなどの考慮事項に基づいて決定することができるが、これらに限定されるものではない。
【０３９６】
別の事例では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体および非タンパク質性部分のコンジュゲートが提供される。１つの事例では、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第１０２巻第１１６００〜１１６０５頁（２００５年））。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。
【０３９７】
ＶＩ．イムノコンジュゲート
本発明は、化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片）、または放射性同位体などの１つ以上の細胞毒性剤とコンジュゲートされた、本明細書の抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）を含むイムノコンジュゲートも提供する。
【０３９８】
１つの事例では、イムノコンジュゲートは抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であり、抗体が、これらに限定されるわけではないが、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、および欧州特許第０４２５２３５Ｂ１号を参照のこと）；モノメチルオーリスタチン薬剤部分ＤＥおよびＤＦ（ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ）などのオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、および同第７，４９８，２９８号を参照のこと）；ドラスタチン；カリケアマイシンまたはその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、および同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」第５３巻第３３３６〜３３４２頁（１９９３年）；ならびにＬｏｄｅら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」第５８巻第２９２５〜２９２８頁（１９９８年）を参照のこと）；ダウノマイシンおよびドキソルビシン等のアントラサイクリン（例えばＫｒａｔｚら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」第１３巻第４７７〜５２３頁（２００６年）；Ｊｅｆｆｒｅｙら、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ」第１６巻第３５８〜３６２頁（２００６年）；Ｔｏｒｇｏｖら、「Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．」第１６巻第７１７〜７２１頁（２００５年）；Ｎａｇｙら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９７巻第８２９〜８３４頁（２０００年）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、「Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ」第１２巻第１５２９〜１５３２頁（２００２年）；Ｋｉｎｇら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」第４５巻第４３３６〜４３４３頁（２００２年）；および米国特許第６，６３０，５７９号を参照のこと）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、およびオルタタキセル等のタキサン；トリコテセン；ならびにＣＣ１０６５を含む１つ以上の薬剤に結合している。
【０３９９】
別の事例では、イムノコンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセンを含むがこれらに限定されない酵素活性毒素またはその断片にコンジュゲートされた、本明細書に記載される抗体を含む。
【０４００】
別の事例では、イムノコンジュゲートは、放射性原子にイムノコンジュゲートされ、放射性複合体を形成する、本明細書に記載される抗体を含む。放射性物質の製造には、様々な放射性同位体が利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位元素が挙げられる。放射性物質が検出のために使用される場合、それは、シンチグラフィ研究のための放射性原子、例えばｔｃ９９ｍまたはＩ１２３、または核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：ＮＭＲ）イメージング（別名、磁気共鳴イメージング、ＭＲＩ）のためのスピンラベル、例えば再びヨウ素１２３、ヨウ素１３１、インジウム１１１、フッ素１９、炭素１３、窒素１５、酸素１７、ガドリニウム、マンガンまたは鉄を含んでいてもよい。
【０４０１】
抗体と細胞毒性剤とのコンジュゲートは、例えば、各種の二官能性タンパク質カップリング剤を用いて作製することができる：Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（ジメチルアジピミデートＨＣｌなど）、活性エステル（スベリン酸ジスクシンイミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビスアジド化合物（ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス−ジアゾニウム誘導体（ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（トルエン２，６−ジイソシアネートなど）、および二活性フッ素化合物（１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンなど）。例えば、Ｖｉｔｅｔｔａら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」第２３８巻第１０９８頁（１９８７年）に記載されているように、リシン免疫トキシンを調製することができる。炭素１４標識１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、抗体にラジヌクレオチドを共役させるための例示的なキレート剤である。国際公開第ＷＯ９４／１１０２６号を参照されたい。リンカは、細胞内での細胞傷害性薬物の放出を促進する「開裂性リンカ」であってもよい。例えば、酸−ラビリンカ、ペプチダーゼ感受性リンカ、フォトラビリンカ、ジメチルリンカまたはジスルフィド含有リンカ（Ｃｈａｒｉら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」第５２巻第１２７〜１３１頁（１９９２年）；米国特許第５，２０８，０２０号）を使用することができる。
【０４０２】
本明細書におけるイムノコンジュゲートまたはＡＤＣは明確に、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホＥＭＣＳ、スルホＧＭＢＳ、スルホＫＭＵＳ、スルホＭＢＳ、スルホＳＩＡＢ、スルホＳＭＣＣ、スルホＳＭＰＢ、および市販の（例えばＰｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）ＳＶＳＢ（サクシニミジル−（４−ビニルスルホン）ベンゾエート）を含む架橋試薬により調製したコンジュゲートを企図するが、これらに限定されない。
【０４０３】
Ｖ．医薬品製剤
本発明に従って使用されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの治療製剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、所望の純度を有するアンタゴニストを、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態にある任意選択の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合することにより、保管のために調製される。製剤に関する一般的な情報については、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編）「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９０年；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア、１９９０年；Ａｖｉｓら（編）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９９３年；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９９０年；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９９０年；および、Ｗａｌｔｅｒｓ（編）「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」（「Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」）第１１９巻、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、２００２年を参照のこと。
【０４０４】
許容される担体、賦形剤、または安定剤は、レシピエントに対し、使用される用量および濃度で非毒性であり、これらにはリン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【０４０５】
本明細書の製剤は、１つ超の活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。かかる医薬品の型および有効量は、例えば製剤中に存在するアンタゴニストの量および型、ならびに対象の臨床的パラメータに依存する。
【０４０６】
活性成分はまた、例えばコアセルベーション技法または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタチレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、およびナノカプセル）中に、またはマクロ乳濁液中に取り込まれても良い。そのような技術が、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０年）に開示されている。
【０４０７】
持続放出性製剤を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例としては、アンタゴニストを含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、このマトリクスは、成型品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態にある。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０４０８】
インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されなければならない。これは、滅菌濾過膜による濾過により容易に達成される。
【０４０９】
上記の製品のうちのいずれも、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの代わりに、またはそれに加えて本明細書に記載されるイムノコンジュゲートを含み得ることを理解されたい。
【０４１０】
ＶＩ．診断用キットおよび製品
本明細書では、膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）である個体または患者、例えばシスプラチン含有治療に不適な患者、ならびに膀胱がんについて事前に未処置である患者からの試料におけるバイオマーカ（例えば、腫瘍浸潤免疫細胞における、例えばＰＤ−Ｌ１発現レベル）の存在を判定するための１つ以上の試薬を含む、診断用キットが提供される。いくつかの事例では、試料中のバイオマーカの存在は、個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）で処置された際の有効性のより高い可能性を示す。いくつかの事例では、試料中のバイオマーカの不在は、疾患を有する個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが処置された際の有効性のより低い可能性を示す。任意で、キットには、個体が試料中のバイオマーカを発現した場合に、キットを使用して、疾患または障害を処置するための医薬品（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブ）を選択するための指示書が更に含まれ得る。別の事例では、指示書は、個体が試料中のバイオマーカを発現しない場合に、キットを使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の医薬品を選択するためのものである。
【０４１１】
本明細書ではまた、薬学的に許容される担体のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）と、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）が、バイオマーカの発現に基づいてシスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）である患者を処置するためのものであることを示す添付文書と、を一緒に梱包した製品も提供される。処置方法には、本明細書に開示される処置方法のいずれかが含まれる。本発明はまた、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例としてアテゾリズマブ）を含む医薬組成物と、該医薬組成物が、バイオマーカ（例えば、腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現レベル）の発現に基づくシスプラチン含有化学療法に適格ではない膀胱がん（例えば、局所進行性または転移性の尿路上皮がん）患者を処置するためのものであることを示す添付文書とをパッケージ内に合わせて含む、製品の製造方法にも関する。
【０４１２】
製品は、例えば、容器、および容器上のまたは容器に関連するラベルまたは添付文書を含んでもよい。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、がんの医薬品を活性薬剤として含む組成物を保持または収容し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈用溶液袋またはバイアルであり得る）。
【０４１３】
製品は、注射用静菌水（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ：ＢＷＦＩ）、リン酸干渉食塩水、リンガー溶液、および／またはデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈緩衝液を含む第２の容器を更に含んでもよい。製品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、およびシリンジを含む、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料を更に含んでもよい。
【０４１４】
本発明の製品はまた、例えば添付文書の形態で、組成物が、本明細書のバイオマーカ（複数可）の発現レベルに基づいてがんを処置するために使用されることを示す情報も含む。添付文書またはラベルは、紙面、または電子媒体上、例えば、磁気記録媒体（例えば、フロッピーディスク）、ＣＤ−ＲＯＭ、汎用シリアルバス（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｂｕｓ：ＵＳＢ）フラッシュドライブ、および同様のものなどの任意の形態をとってもよい。ラベルまたは添付文書はまた、キットまたは製品中の医薬組成物および投与剤形に関する他の情報も含み得る。
【実施例】
【０４１５】
以下の実施例は、本明細書で特許請求される発明を例示するために提供されるのであって、限定するものではない。
【０４１６】
実施例１：腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１発現の免疫組織化学的（ＩＨＣ）分析
免疫組織化学（ＩＨＣ）：ホルマリン固定パラフィン包埋組織切片を脱パラフィン化した後に抗原を回収し、遮断し、一次抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＳＰ１４２、Ｖｅｎｔａｎａ）と共にインキュベートした。二次抗体とのインキュベートおよび酵素発色後、切片を対比染色し、一連のアルコールおよびキシレンで脱水した後、カバースリップした。
【０４１７】
以下のプロトコルをＩＨＣに使用した。Ｖｅｎｔａｎａ  Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  ＸＴまたはＢｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｕｌｔｒａシステムを使用して、以下の試薬および材料を使用したＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ染色を行った。
一次抗体：抗ＰＤ−Ｌ１ウサギモノクローナル一次抗体
検体タイプ：腫瘍試料のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）切片
エピトープ回復条件：細胞条件付け、標準１（ＣＣ１、Ｖｅｎｔａｎａ、カタログ番号９５０−１２４）
一次抗体の状態：１／１００、６．５μｇ／ｍＬ、３６℃で１６分間
希釈剤：抗体希釈緩衝液（担体タンパク質およびＢＲＩＪ（商標）−３５を含有するトリス緩衝生理食塩水）
陰性対照：６．５μｇ／ｍＬのナイーブウサギＩｇＧ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）または希釈剤のみ
検出：Ｏｐｔｉｖｉｅｗまたはｕｌｔｒａｖｉｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＤＡＢ検出キット（Ｖｅｎｔａｎａ）、および増幅キット（該当する場合）を製造業者（Ｖｅｎｔａｎａ）の指示に従って使用した。
対比染色：Ｖｅｎｔａｎａ  Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ  ＩＩ（カタログ番号７９０−２２０８）／Ｂｌｕｉｎｇ試薬（カタログ番号７６０−２０３７）（それぞれ、４分間および４分間）
Ｖｅｎｔａｎａベンチマークプロトコルは、以下の通りであった：
１．パラフィン（選択）
２．脱パラフィン（選択）
３．細胞条件付け（選択）
４．調節剤番号１（選択）
５．標準ＣＣ１（選択）
６．Ａｂインキュベーション温度（選択）
７．３６Ｃ  Ａｂインキュベーション（選択）
８．滴定（選択）
９．自動分注（一次抗体）、およびインキュベート（１６分間）
１０．対比染色（選択）
１１．一滴の（ヘマトキシリンＩＩ）（対比染色）の適用、カバースリップの適用、インキュベート（４分間）
１２．対比染色後（選択）
１３．一滴の（ブルーイング試薬）（対比染色後）の適用、カバースリップの適用、インキュベート（４分間）
１４．スライドを石鹸水で洗浄して油を除去する
１５．スライドを水ですすぐ
１６．スライドを９５％エタノール、１００％エタノール、更にキシレンで脱水する（Ｌｅｉｃａ自動染色機プログラム番号９）
１７．カバーガラス。
【０４１８】
実施例２：腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）におけるＰＤ−Ｌ１発現とＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの処置への応答との間の関連性
尿路上皮膀胱がん（ＵＢＣ）腫瘍内の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現と、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの処置からの利益との間の関連性を評価した。研究したＵＢＣ患者は、患者のコホートを含む進行中の第Ｉａ相研究に参加していた（安全性評価可能なＵＢＣ集団＝９２）。主要な適格条件には、固形がん処置効果判定法（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ：ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に基づく測定可能な疾患、および０または１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）が含まれた。ＵＢＣコホートは、元々、ＩＣ２／３のＰＤ−Ｌ１  ＩＣスコアを有する患者を登録したが、その後、全ての参加希望者を含むよう拡大され、主にＰＤ−Ｌ１  ＩＣ０／１の患者を採用した。ＰＤ−Ｌ１  ＩＣスコアは、表３に示されるようにスコア化された。アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を、３週間毎（ｑ３ｗ）に１５ｍｇ／ｋｇで、または１２００ｍｇの一定用量で静脈内（ＩＶ）に投与した。
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【０４１９】
ウサギモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１一次抗体を使用してＩＨＣを実施することによってＵＢＣ腫瘍微小環境中のＰＤ−Ｌ１の発現レベルを評価した（実施例１を参照されたい）。このアッセイは、腫瘍浸潤免疫細胞および腫瘍細胞（ＴＣ）の両方におけるＰＤ−Ｌ１発現レベルの検出のために最適化される。図１Ａは、第Ｉａ相研究でプレスクリーニングされた患者からの保管用腫瘍組織における異なるＩＣスコアカットオフでのＰＤ−Ｌ１発現の有病率を示す。図１Ｂは、ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣによって評価されたＩＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現を示すＵＢＣ腫瘍切片の例を示す。ＩＨＣアッセイは、高感度であり、ＰＤ−Ｌ１発現に特異的であった。
【０４２０】
全てのＰＤ−Ｌ１サブグループにおいてアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）での処置への応答が認められ、より高い奏効率（ＯＲＲ）は、ＩＣにおけるより高いＰＤ−Ｌ１発現と関連付けられた（図２）。例えば、ＩＣ２／３およびＩＣ０／１患者においてＯＲＲはそれぞれ、５０％および１７％であった（図２）。ＩＣ２／３患者のうちの２０％は完全奏効（ＣＲ）を有し、３０％は部分奏効（ＰＲ）を有した（図２）。応答者には、ベースラインで内臓転移を有した患者も含まれた：３２人のＩＣ２／３患者において３８％のＯＲＲ（９５％信頼区間（ＣＩ）、２１〜５６）、および３６人のＩＣ０／１患者において１４％（９５％ＣＩ、５〜３０）のＯＲＲ。ベースライン後評価を行った患者８０人中、４４人（５５％）は、腫瘍負荷の低減を経験した（図３）。アテゾリズマブに応答する患者における循環性炎症マーカ（ＣＲＰ）および腫瘍マーカ（ＣＥＡ、ＣＡ−１９−９）の減少も認められた。
【０４２１】
アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）で処置されたＵＢＣ患者の処置期間および奏効期間が図４に示される。奏効する時間の中央値は、６２日間であった（ＩＣ２／３患者、１ヶ月以上〜１０ヶ月以上の範囲；ＩＣ０／１患者、１ヶ月以上〜７ヶ月以上の範囲）。奏効した患者３０人中、２０人は、データカットオフの時点（２０１４年１２月２日）で進行中奏効を有した。奏効期間（ＤＯＲ）の中央値は、データカットオフ時には達成されなかった。
【０４２２】
ＩＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現は、アテゾリズマブ処置からの利益に予測的であると思われた（図５Ａおよび図５Ｂ）。無増悪生存期間（ｍＰＦＳ）および１年ＰＦＳ率の中央値は、より高いＰＤ−Ｌ１発現を有するアテゾリズマブで処置された患者においてより高かった（図５Ａ）。１年全生存（ＯＳ）率について同じ関連性が認められ、全生存期間（ＯＳ）の中央値は、データカットオフ時には達成されなかった（図５Ａおよび図５Ｂ）。ＩＣ２／３およびＩＣ０／１患者について、１年ＯＳ率はそれぞれ、５７％および３８％であった（図５Ａ）。
【０４２３】
要約すると、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）は、有望な生存期間および臨床的に有意な奏効と共に、重度に前処置された転移性ＵＢＣコホートにおいて見込みのある臨床活動を提示した。ＩＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）などのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストへの応答のための予測バイオマーカであると思われた。
【０４２４】
実施例３：療法におけるイムノブロッカシグネチャおよびＣＴＬＡ４発現レベルとＵＢＣ患者のアテゾリズマブへの応答との関連性を試験する第Ｉａ相研究
アテゾリジマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｉｍａｂ）での処置への応答と、治療中の「イムノブロッカ」シグネチャ（遺伝子ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、およびＰＤ１を含む）の発現との間の関連性を、ＵＢＣ患者のコホートを含む第Ｉａ相臨床研究の過程で評価した。
【０４２５】
図６に示されるように、処置の第３サイクル、第１日目までのＴ細胞によるイムノブロッカシグネチャならびにＣＴＬＡ４のｍＲＮＡ発現の増加（カスタムＮａｎｏｓｔｒｉｎｇアッセイによって判定される）は、ＵＢＣ患者におけるアテゾリズマブへの応答に関連付けられた。したがって、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、およびＰＤ１の発現レベルは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブを含むＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの処置に対するＵＢＣ患者の応答のための潜在的なバイオマーカを表す。
【０４２６】
実施例４：患者におけるアテゾリズマブおよびＴＣＧＡサブタイプと、局所進行性および転移性がん腫との関連性を試験する第ＩＩ相研究の概要
研究監督および実施
この研究は、各参加現場での独立した審査委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言の規定および臨床試験実施基準ガイドラインに完全に適合して実施された。最初の患者が参加した後、６ヶ月毎に、独立したデータ監視委員会が入手可能な安全性に関するデータを審査した。
【０４２７】
研究設計および処置
図７に概説されるように、これは、第２相の網羅的、多施設共同、シングルアームの２コホート試験であった。１つのコホートは、転移状況にある処置未経験の患者であり、シスプラチン不適格であると見なされる患者で構成された。第２のコホートは、手術不可能な局所進行性または転移性尿路上皮がんを有する患者であり、その疾患が、プラチナベースの化学療法経験後に進行し、２１日周期の第１日目に投与される静脈内アテゾリズマブを１２００ｍｇの固定用量で受けた患者で構成された。投与の中断は認められたが、投与量の低減は認められなかった。患者は、同意プロセスの一環として、偽増悪の可能性を知らされており、研究医師と進行後の処置について検討するよう勧められた。型にはまらない応答の特定を可能にするため、患者は、臨床的利益のための予め指定された基準を満たした場合には、進行性疾患についてのＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準の後にアテゾリズマブ処置を継続することが許容された。
【０４２８】
本試験の主要な有効性エンドポイントは、２つの異なる方法に基づいた奏効率（ＯＲＲ）である：ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１での独立した審査機関（ＩＲＦ）による評価、および免疫療法で認められる不規則な応答速度論をよりよく評価するための修正されたＲＥＣＩＳＴ基準での研究者による評価（Ｅｉｓｅｈａｕｅｒら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．」第４５巻第２２８〜４７頁（２００９年）；Ｎｉｓｈｉｎｏら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．」第８４巻第１２５９〜６８頁（２０１５年）を参照されたい）。ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１が、免疫療法剤からの応答の固有のパターンの利益を充分に捕捉するのに不適切であるという高まった認識に起因して、二重エンドポイントが選択された（Ｃｈｉｏｕら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」第３３巻第３５４１〜３、２０１５年）。副次的な有効性エンドポイントには、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１での独立した審査および修正されたＲＥＣＩＳＴでの研究者による評価の両方による奏効期間および無増悪生存期間、全生存期間、１２ヶ月生存期間、ならびに安全性が含まれた。診査分析には、遺伝子発現プロファイリングおよびＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤と臨床成績との間の関連性が含まれた。
【０４２９】
患者
患者は、組織学的または細胞学的に記録された局所進行性（Ｔ４ｂ、任意のＮ；または任意のＴ、Ｎ２−３）または転移性（Ｍ１、ＩＶ期）の尿路上皮がん（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）を有する場合、研究への参加に適格であった。適格な患者は、０または１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって定義される測定可能な疾患、適切な血液学的機能および終末器官機能を有し、かつ自己免疫疾患または有効感染を有しなかった。研究への参加前に充分な生存腫瘍量を有するホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍検体が必要とされた。
【０４３０】
研究評価
測定可能かつ評価可能な病変を、処置前に評価し、記録した。患者は、第１周期、第１日目に続く最初の１２ヶ月間にわたり、９週間毎に腫瘍評価を経た。１２ヶ月の後、１２週間毎に腫瘍評価を行った。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０に従って安全性評価を行った。診査用バイオマーカ評価のために保管用腫瘍組織の試料、ならびに血清および血漿試料を収集した。
【０４３１】
ＰＤ−Ｌ１免疫組織化学
患者の腫瘍試料を、診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＳＰ１４２を使用して免疫組織化学によってＰＤ−Ｌ１発現について予見的かつ中心的に評価した（Ｐｏｗｌｅｓら、「Ｎａｔｕｒｅ」第５１５巻第５５８〜６２頁、２０１４年を参照されたい）。ＰＤ−Ｌ１腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）状態は、ＰＤ−Ｌ１陽性ＩＣの割合によって定義された：ＩＣ０（１％未満）、ＩＣ１（１％以上、５％未満）、およびＩＣ２／３（５％以上）。カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ：ＢＣＧ）炎症反応は、ＰＤ−Ｌ１  ＩＣ状態の評価から除外した。免疫組織化学による腫瘍細胞およびＣＤ８＋浸潤に対するＰＤ−Ｌ１発現の分析もまた実施した（Ｈｅｒｂｓｔら、「Ｎａｔｕｒｅ」第５１５巻第５６３〜７頁（２０１４年）；Ｆｅｒｌａｙ、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」第１３６巻第Ｅ３５９〜８６頁（２０１２年）を参照されたい）。
【０４３２】
保管用パラフィン包埋組織からプレスクリーニング生検を収集した。患者は、研究への参加前に組織を中央研究所に送ることが求められた。試料はスクリーニングの際に処理された。ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織を、ＳＰ１４２を使用して免疫組織化学によってＰＤ−Ｌ１のために予見的に染色した。マクロファージ、樹状細胞、およびリンパ球を含む腫瘍浸潤免疫細胞上のＰＤ−Ｌ１発現について試料をスコア化した。検体は、１％未満、１％以上５％未満、５％以上１０％未満、または１０％以上の腫瘍浸潤免疫細胞がＰＤ−Ｌ１陽性であった場合にそれぞれ、免疫組織化学ＩＣ０、１、２、または３としてスコア化された。異なる時点または試料からの複数の検体を含む患者のＰＤ−Ｌ１スコアは、最も高いスコアに基づいた。このアッセイは、ＩＣ１およびＩＣ２カットオフでの臨床試験における試験的使用のために検証された。腫瘍細胞（ＴＣ）上のＰＤ−Ｌ１発現の診査分析を実施した。検体は、１％未満、１％以上５％未満、５％以上５０％未満、または５０％以上の腫瘍細胞がＰＤ−Ｌ１陽性であった場合にそれぞれ、免疫組織化学ＴＣ０、ＴＣ１、ＴＣ２、またはＴＣ３としてスコア化された。
【０４３３】
診査用バイオマーカ分析
遺伝子発現レベルはＩｌｌｕｍｉｎａ  ＴｒｕＳｅｑ  ＲＮＡ  Ａｃｃｅｓｓ  ＲＮＡ−ｓｅｑによって定量化した（Ｗｕら、「Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ」第２６巻第８７３〜８１頁（２０１０年）；Ｌａｗら、「Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．」第１５巻第Ｒ２９頁（２０１４年）；Ｒｉｔｃｈｉｅら、「Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．」第４３巻第ｅ４７頁（２０１５年）を参照されたい）。分子サブタイプは、ＦＦＰＥ組織についてＲＮＡ  Ａｃｃｅｓｓ  ＲＮＡ−ｓｅｑプラットフォームの使用に適応するためのいくつかの改変と共に、ＴＣＧＡ（例えば、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ」、「Ｎａｔｕｒｅ」第５０７巻第３１５〜２２頁（２０１４年）、およびＪｉａｎｇら、「Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ」第２３巻第３０６〜１３頁（２００７年）を参照されたく、これら各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の後に割り当てた。
【０４３４】
ＲＮＡ−ＳＥＱライブラリ調製
ＲＮＡは、Ｔｏｒｒｅら（２０１２年）「Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．」第６５巻第８７〜１０８頁に記載されるように、ＦＦＰＥ腫瘍試料のスライドから単離された。Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＴｒｕＳｅｑ  ＲＮＡ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｋｉｔを使用してＲＮＡ−Ｓｅｑを行った。製造業者のプロトコルに従って、ライブラリおよびハイブリッド捕捉を行った。簡潔には、ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（商標）によって定量化したおよそ１００ｎｇのＲＮＡを入力として使用した。Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ上の試料を泳動することによって品質を評価して、ＤＶ２００（２００ｂｐより大きいＲＮＡ断片の％）値を判定した。ランダムプライマを使用して全ＲＮＡから第１鎖ｃＤＮＡ合成をプライミングし、続いてｄＵＴＰを用いた第２鎖ｃＤＮＡ合成によってストランド情報を保存した。二本鎖ｃＤＮＡは、末端修復、Ａテール付加、および試料バーコーディングのためのインデックス配列を含むＩｌｌｕｍｉｎａ特異アダプタのライゲーションを経た。得られたライブラリをＰＣＲ増幅し、定量化して、収率およびサイズ分布を判定した。全てのライブラリを正規化し、４つのライブラリを単一のハイブリダイゼーション／捕捉反応にプールした。プールされたライブラリを、ゲノムのコード領域に対応するビオチン化したオリゴのカクテルと共にインキュベートした。ストレプトアビジンをコンジュゲートしたビーズを使用してハイブリダイズされたビオチン化オリゴプローブを介して標的ライブラリ分子を捕捉した。２回のハイブリダイゼーション／捕捉反応の後、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ上でのペアエンド２×５０配列決定の前に、濃縮されたライブラリ分子を２回目のＰＣＲ増幅に供した。
【０４３５】
アラインメント、正規化、遺伝子発現定量化
品質のため、かつｒＲＮＡ異物を除去するためにリードをフィルタリングし、次いで、以下のオプションを伴ってＧＳＮＡＰ（バージョン２０１３−１０−１０）を使用してゲノム（ＧＲＣｈ３８）にアラインした：
−Ｍ２−ｎ１０−Ｂ２−ｉ１−Ｎ１−ｗ２０００００−Ｅ１−−ペアマックス−ｒｎａ＝２０００００−−クリップ重複（Ｍｏｒａｌｅｓら、「Ｊ  Ｕｒｏｌ．第１１６巻第１８０〜３頁（１９７６年）を参照されたい）。試料毎に平均で５４７０万個の一致して、かつ独自にアラインしたリード対を得た。正規化の目的のため、ＤＥ  Ｓｅｑアルゴリズムを使用してサイズ係数を算出した（ｖｏ  ｄｅｒ  Ｍａａｓｅら、「Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」第２３巻第４６０２〜８頁（２００５年）を参照されたい）。次いで、ｖｏｏｍアルゴリズムを使用してリードカウントを変換し、これは、視覚化に好適な対数変換された結果を提供する。カウントデータの変換に加えて、ｖｏｏｍはまた、観察毎の重量を提供し、これにより、ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ＩＣまたは応答と比べて、差次的発現試験へのｌｉｍｍａ経験的ベイズフレームワークの適用が可能となる（Ｄｅ  Ｓａｎｔｉｓら、「Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」第３０巻第１９１〜９頁、２０１２年；Ｂｅｌｌｍｕｎｔら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」第２７巻第４４５４〜６１頁、２００９年を参照されたい）。
【０４３６】
サブタイプの割当て
分子サブタイプは、ＴＣＧＡによって示され、Ｄｏｎｇら、（２００２年）「Ｎａｔ  Ｍｅｄ．」第８巻第７９３〜８００頁に記載あれている膀胱の分子サブタイプに基づいた。遺伝子毎のシグナル動作における新鮮材料のための標準ポリ（Ａ）ＲＮＡ−ｓｅｑとＦＦＰＥ材料のためのＲＮＡ  Ａｃｃｅｓｓ  ＲＮＡ−ｓｅｑとの間の重大な差異に起因して、我々のデータにＴＣＧＡ分類子を直接適用することはできなかった。代わりに、ＴＣＧＡの図３に対応する次の遺伝子：ＦＧＦＲ３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＥＧＦＲ、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、およびＥＲＢＢ２の発現に従って試料をクラスタ化した（Ｄｏｎｇら、「Ｎａｔ．Ｍｅｄ．」第８巻第７９３〜８００頁（２００２年）参照）。ｍｉＲ−９９ａ−５ｐおよびｍｉＲ−１００−５ｐと同様に、ＴＣＧＡはＣＤＫＮ２ＡがＦＧＦＲ３と反相関することを見出したため、ＴＣＧＡのｍｉＲ−９９ａ−５ｐおよびｍｉＲ−１００−５ｐの代替としてＣＤＫＮ２Ａを使用した。Ｆｉｇ．１  ｉｎ  Ｄｏｎｇら（２００２年）「Ｎａｔ  Ｍｅｄ．」第８巻第７９３〜８０頁の図１のＴＣＧＡを参照のこと。次いで、各集団の遺伝子発現パターンをＴＣＧＡによって報告されるパターンと一致させることによって、患者の集団を簡便な様式でＴＣＧＡ分子サブタイプに割り当てることができる。ＴＣＧＡ  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶデータと一致しない混合した発現動作を有する１つの外集団（ｎ＝１８）は、未分類のままとなり、下流分析から省略された。
【０４３７】
統計分析
有効性分析は処置意図（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ：ＩＴＴ）集団に基づいた。ベースラインのＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づく測定可能な疾患を有した処置意図患者として定義された客観的奏効評価可能集団において客観的奏効率を判定し、客観的奏効を達成した患者のサブセットにおいて奏効期間分析を行った。ある客観的奏効率の主要エンドポイントについては、階層的固定配列試験法を使用して、事前に設定された３集団（ＰＤ−Ｌ１ＩＨＣスコア［ｉ］ＩＣ２／３、［ｉｉ］ＩＣ１／２／３、および［ｉｉｉ］全ての客観的奏効−評価可能な患者の客観的奏効−評価可能な患者）の処置群と既存対照群１０％との客観的奏効率を比較した。これらの３つの集団における仮説試験を、最後の患者が参加してから最小２４週間の追跡調査を誘因とする同じαレベルでの全体的なＩ型エラーを制御しながら、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従いＩＲＦ−によって評価された奏効率および修正されたＲＥＣＩＳＴ基準に従い研究者によって評価された応答率に基づいて、０．０５の特定の両側性αレベルで各試験を順次行った。任意の量の研究薬物を受けた参加患者として定義される全ての処置された患者に安全性分析を行った。ＰＤ−Ｌ１  ＩＣ後の追加のバイオマーカ分析は、診査用のみであり、予め指定されなかった。バイオマーカ評価可能集団は、利用可能な関連遺伝子発現データを有する客観的奏効評価可能集団に基づいた。
【０４３８】
実施例５：患者におけるアテゾリズマブおよびＴＣＧＡサブタイプと、局所進行性および転移性がん腫との関連性を試験する第ＩＩ相研究の結果
患者特性
図７および図８に示されるように、合計で４８６人の患者をスクリーニングし、３１５人の患者がコホート２における研究に参加した。３１０人の患者が、少なくとも１用量のアテゾリズマブを受け、有効性および安全性について評価可能であった。データカットオフの時点で、２０２人の患者（６５％）が処置を中断（１９３人の患者が死亡し、患者による撤回に起因して８人、および他の理由に起因して１人）および９人の患者が研究を中止された）、最後に参加した患者から最小９．９ヶ月の追跡調査の後に１１８人の患者（３５％）が研究に残った。
【０４３９】
表４は患者のベースラインの特徴を要約する。患者の４１％は、転移性疾患のための２つ以上の全身レジメンを以前に受けてきた。多くの患者は、有害予後危険因子を有し、これには研究開始時の内臓および／または肝臓転移（それぞれ７８％および３１％）、ならびに１０ｇ／ｄＬ以下のベースラインヘモグロビン（２２％）が含まれた。
【０４４０】
ＰＤ−Ｌ１免疫組織化学分析のための組織は、外科切除検体（ｎ＝２１５）、一次病変（ｎ＝２３）または転移部位（ｎ＝４１）からの生検、膀胱腫瘍試料の経尿道切除（ＴＵＲＢＴ）（ｎ＝２９）、および不詳の病変からの生検（ｎ＝２）で構成された。ＰＤ−Ｌ１  ＩＣ２／３有病率は、一次病変または転移部位に対して、切除およびＴＵＲＢＴ検体においてより高かった（それぞれ１７％および８％に対して３９％および３４％）。患者は、ＰＤ−Ｌ１  ＩＣ群間で均等に分布された：ＩＣ０（３３％）、ＩＣ１（３５％）、およびＩＣ２／３（３２％）。ベースライン特徴は、ＩＣ２／３群、ＩＣ１／２／３群、および処置意図集団の間でバランスがとれていた（表４）。
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【０４４１】
有効性
２４週間の予め計画された一次分析は、アテゾリズマブでの処置が、１０％の歴史的対照と比較して、予め指定されたＩＣ群（ＩＣ２／３、２７％（９５％ＣＩ  １９〜３７）、ｐ＜０．０００１）；ＩＣ１／２／３、１８％（９５％ＣＩ  １３〜２４）、ｐ＝０．０００４；および全ての患者、１５％（９５％ＣＩ、１１〜２０）、ｐ＝０．００５８）のそれぞれについて著しく改善されたＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１奏効率（ＯＲＲ）をもたらすことを示した（表５）。応答の持続性を評価するために、本明細書に記載される有効性の最新の分析を後に実施した（表６）。独立した放射線学的審査（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）により、有効性の最新の分析は、ＩＣ２／３群において２６％（９５％ＣＩ、１８〜３６）のＯＲＲを示し、これには完全奏効（ＣＲ）を達成した１１％の患者が含まれる。ＩＣ１／２／３群において、ＯＲＲは１８％（９５％ＣＩ、１３〜２４）であり、１３人の患者（６％）においてＣＲが認められた。全ての評価可能な患者について、奏効率は１５％（９５％ＣＩ、１１〜１９）であり、１５人の患者（５％）において完全奏効が認められた。研究者により評価された奏効率（修正されたＲＥＣＩＳＴに基づく）は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１の結果と同様であった（表６）。１１．７ヶ月の追跡調査の中央値を伴って、奏効期間の中央値は、ＰＤ−Ｌ１免疫組織化学群のいずれにおいても未達成であった（範囲、２．０＊、１３．７＊ヶ月、＊打切り値）（ＩＣ２／３群のデータは、図９Ａ〜図９Ｃに示され、ＩＣ０およびＩＣ１群は、図１０Ａ〜図１０Ｆに示される）。データカットオフの時点で、奏効患者４５人中、３８人（８４％）において進行中奏効が認められた。奏効する時間の中央値は、２．１ヶ月であった（９５％ＣＩ、２．０〜２．２）。ＰＤ−Ｌ１  ＩＣ状態およびＢｅｌｌｍｕｎｔ危険スコアに関するＯＲＲの多変量ロジスティック回帰モデルから、Ｂｅｌｌｍｕｎｔ危険スコアを制御した場合に、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１当たりのＩＲＦによる確認レスポンダを有するオッズ比は、ＩＣ０群と比較してＩＣ２／３群で４．１２（９５％ＣＩ：１．７１、９．９０）、ＩＣ０群と比較してＩＣ１群で１．３０（９５％ＣＩ：０．４９、３．４７）であった。ロジスティック回帰結果はサブグループ分析と一致している。
【０４４２】
完全奏効を示す患者の臨床因子に関する診査サブセット分析は、ベースラインでの内臓転移（例えば、リンパ節のみの疾患）の不在が、最も高い完全奏効率（ＣＲＲ）と関連付けられたことを示す（例えば、内臓転移の存在（あり／なし）：あり（ｎ＝２４３）、１．２％（９５％ＣＩ０．２６〜３．５７）に対し、なし（ｎ＝６７）について１７．９％（９５％ＣＩ、９．６１〜２９．２０。原発性腫瘍部位とＣＲＲとの関連性の分析も実施した（例えば、膀胱（ｎ＝２３０）、６．５％（９５ＣＩ、３．７０〜１０．５３）；腎臓／骨盤（ｎ＝４２）、０％（９５％ＣＩ、０．００〜８．４１）；尿管（ｎ＝２３）、０％（９５％ＣＩ、０．００〜１４．８２）；尿道（ｎ＝５）、０％（９５％ＣＩ、０．００〜５２．１８）、およびその他（ｎ＝１０）、０％（９５％ＣＩ、０．００、３０．８５））。加えて、パフォーマンスステータスとＣＲＲとの関連を調べた（例えば、ＥＣＯＧ  ＰＳが０（ｎ＝１１７）、８．５％（９５％ＣＩ、４．１７〜１５．１６）、ＥＣＯＧ  ＰＳが１（ｎ＝１９３）、２．６％（９５％ＣＩ、０．８５〜５．９４）と比較）。最後に、ＩＣＰＤ−Ｌ１状態とＣＲＲとの関連を分析した（例えば、ＩＣ０（ｎ＝１０３）１．９％（９５％ＣＩ、０．２４〜６．８４）、ＩＣ１（ｎ＝１０７）１．９％（９５％ＣＩ、０．２３〜６．５９）と比較、ＩＣ２／３（ｎ＝１００）１１％（９５％ＣＩ、５．６２〜１８．８３）と比較、全患者（ｎ＝３１０）４．８％（２．７３−７．８６）と比較）。
【０４４３】
転移性組織検体と比較した原発組織検体によるＩＲＦ  ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１に基づくＯＲＲの分析は、解剖学的部位にかかわらず、ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ状態と臨床応答との関連性に支持的であった。一次分析における３１１人の患者のうち、２３３人が疾患の原発部位から得られた腫瘍検体に基づくＰＤ−Ｌ１発現について評価された一方、７８人は疾患の転移部位から得られた腫瘍検体におけるＰＤ−Ｌ１発現について評価された。疾患の原発部位からの組織に基づいてＰＤ−Ｌ１発現について評価された患者のうち、ＩＲＦ  ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づくＯＲＲは、ＩＣ２／３、ＩＣ１／２／３、および参加希望者集団についてそれぞれ、２６％（９５％ＣＩ１６〜３７）、１８％（９５％ＣＩ１２〜２５）、および１６％（９５％ＣＩ１１〜２１）であった。疾患の転移部位からの組織に基づいてＰＤ−Ｌ１発現について評価された患者のうち、ＩＲＦ  ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づくＯＲＲは、ＩＣ２／３、ＩＣ１／２／３、および参加希望者集団についてそれぞれ、３２％（９５％ＣＩ１４〜５５）、２０％（９５％ＣＩ１０〜３５）、および１４％（９５％ＣＩ７〜２４）であった。
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【０４４４】
客観的奏効評価集団：全ての処置された患者は、研究者によって評価されたＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づいて、ベースラインで測定可能な疾患を有した。
【０４４５】
ｂＰ値は、Ｈｏ：ＯＲＲ＝１０％対Ｈａ：ＯＲＲ≠１０％であり、１０％ＯＲＲは歴史的対照である、α＝０．０５。
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【０４４６】
偽増悪の発生を説明するため、患者はＩＲＦ  ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１進行後の処置を認められた。１２１人の患者が、７．８週間の中央値にわたって進行後に処置され、これらのうち、２１人（１７％）が、図１１Ｂに示されるそれらのベースラインスキャンから少なくとも３０％の標的病変の低減を後に経験した。ＲＥＣＩＳＴ進行後に処置された患者のおよそ２７％が、疾患の安定を示した。
【０４４７】
認められた持続的奏効には、上気道疾患を有する患者および予後不良特性を有する患者が含まれた。患者における肝臓転移の存在が、肝臓転移を有しない患者と比較してより低い奏効率（１９％と比較して５％、表７）をもたらした一方、これらの奏効は、データカットオフの時点で達成されなかった奏効期間にわたって持続性であった。内臓転移を有する患者（内臓転移を有しない患者について３１％に対して１０％）およびＥＣＯＧ  ＰＳ  １の患者（ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０の患者について２５％に対して８％）において、同様の傾向が認められた。奏効期間の中央値は、分析されたサブグループのいずれにおいても未達成であった。
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【０４４８】
およそ１１．７ヶ月（範囲、０．２＊〜１５．２、＊は打切り値を意味する）の生存期間追跡調査中央値を有し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）の中央値は、全ての患者にわたって２．１ヶ月（９５％ＣＩ、２．１〜２．１）であり、全てのＩＣ群にわたって同様であった。修正されたＲＥＣＩＳＴ基準に従い研究者によって評価されたＰＦＳ中央値は、ＩＣ１／２／３群における２．９ヶ月（９５％ＣＩ、２．１〜４．１）および全ての患者における２．７ヶ月（９５％ＣＩ、２．１〜３．９）と比較して、ＩＣ２／３群において４．０ヶ月（９５％ＣＩ、２．６〜５．９）であった。
【０４４９】
全生存期間中央値は、ＩＣ２／３群について１１．４ヶ月（９５％ＣＩ、９．０〜予測不可能）、ＩＣ１／２／３群において８．８ヶ月（９５％ＣＩ、７．１〜１０．６）、および患者のコホート全体について７．９ヶ月（９５％ＣＩ、６．６〜９．３）であった（図９Ｄ）。目印となる１２ヶ月全生存率は、ＩＣ２／３群において４８％（９５％ＣＩ、３８〜５８）、ＩＣ１／２／３群において３９％（９５％ＣＩ、３２〜４６）、および処置意図集団において３６％（９５％ＣＩ、３０〜４１）であった。転移状況で以前に１つのみの治療を受け、アジュバント／ネオアジュバント治療経験を有しない患者（ｎ＝１２４）において、全生存期間中央値は、ＩＣ２／３群について予測不可能であり（９５％ＣＩ、９．３〜予測不可能）、ＩＣ１／２／３群において１０．３ヶ月（９５％ＣＩ、７．５〜１２．７）、および二次治療集団全体について９．０ヶ月（９５％ＣＩ、７．１〜１０．９）であった。
【０４５０】
安全性
処置期間中央値は、１２週間であった（範囲、０〜６６）。全ての原因による任意のグレードの有害事象が、患者の９７％において報告され、患者の５５％は、グレード３〜４の事象を経験した（表９を参照されたい）。患者の６９％が任意のグレードの処置関連有害事象（ＡＥ）を有し、患者の１６％がグレード３〜４関連事象を有した。患者の１１％において処置関連の重大な有害事象が認められた。処置関連死は研究において報告されなかった。処置関連有害事象の大多数は、それ自体は低度から中程度であり、疲労（３０％）、悪心（１４％）、食欲減退（１２％）掻痒（１０％）、発熱（９％）、下痢（８％）、発疹（７％）、および関節痛（７％）が最も一般的な任意のグレードの事象であった（表８；全ての原因による有害事象について表９を参照されたい）。グレード３〜４の処置関連有害事象の発生率は低く、最も一般的には疲労が２％で生じた（表８）。発熱性好中球減少症の報告はなかった。
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【０４５１】
患者の７％は、任意のグレードの免疫媒介性有害事象を有し、肺臓炎（２％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加（１％）、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加（１％）、および発疹（１％）が最も一般的な有害事象であった。５％は、グレード３〜４の免疫媒介性有害事象（全ての原因）を有した。免疫媒介性腎毒性は認められなかった。患者の３０％は、用量中断につながる有害事象を有した。患者の４％は、処置撤回につながる有害事象を経験した。患者の２２％（６９／３１０）は、ステロイド使用を要する有害事象を有した。
【０４５２】
診査用バイオマーカ
腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）上のＰＤ−Ｌ１免疫組織化学発現は、ＣＤ８  Ｔエフェクタセット（Ｔｅｆｆ）における遺伝子の発現に関連付けられた（図１２Ａ）。Ｔｅｆｆセット内の遺伝子の中で、アテゾリズマブへの応答は、２つのインターフェロン−γ誘導性Ｔヘルパー１（ＴＨ１）型ケモカインであるＣＸＣＬ９（Ｐ＝０．００５７）およびＣＸＣＬ１０（Ｐ＝０．００７９）の高発現に最も密接に関連付けられた（図１２Ｂ）。より顕著ではないが同様の傾向は、セット内の他の遺伝子に関しても見られた（図１３Ａ）。Ｔ細胞移動ケモカイン発現の増加と一貫して、腫瘍ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤もＰＤ−Ｌ１  ＩＣ（図１２Ｃ、Ｐ＜０．００１）およびアテゾリズマブへの応答（図１２Ｄ、Ｐ＝０．０２７）の両方に関連付けられた。
【０４５３】
遺伝子発現分析（ｎ＝１９５）を使用して、ＴＣＧＡによって定義されるルミナル（ｎ＝７３）および基底（ｎ＝１２２）サブタイプに患者を分類した（図１４）。ＰＤ−Ｌ１  ＩＣ有病率は基底サブタイプ対ルミナルサブタイプ（６０％対２３％、Ｐ＜０．００１、図１２Ｅ）で高度に濃縮され、ＩＣ２／３発現は、乳頭様ルミナルクラスタＩで１５％、クラスタＩＩで３４％、扁平上皮様基底クラスタＩＩＩで６８％、基底クラスタＩＶサブタイプで５０％であった。対照的に、ＰＤ−Ｌ１腫瘍細胞ＴＣ２／３発現は、ほとんど排他的に基底サブタイプに見られ（ルミナルにおける４％に対して基底において３９％、Ｐ＜０．００１、図１２Ｆ）、ＯＲＲと相関しなかった。ＰＤ−Ｌ１  ＩＣ２／３発現と一貫して、ＣＤ８  Ｔエフェクタ遺伝子発現は、ルミナルクラスタＩＩおよび基底クラスタＩＩＩ／ＩＶにおいて上昇し、ルミナルクラスタＩにおいて上昇しなかった（図１４）。アテゾリズマブへの応答は、全てのＴＣＧＡサブタイプにおいて生じたが、予期せずルミナルクラスタＩＩサブタイプにおいて他のサブタイプにおけるよりも著しく高く、３４％の奏効率を示した（Ｐ＝０．００１７、図１２Ｇ）。
【０４５４】
考察
３０年前のメトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、およびシスプラチン化学療法での併用処置の開発以来、尿路上皮がんを有する患者のための処置成績における主要な改善はなかった（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇら、「Ｊ．Ｕｒｏｌ．」第１３３巻第４０３〜７頁、１９８５年を参照されたい）。この大規模なシングルアーム第２相研究の結果は、単剤療法アテゾリズマブが、進行性尿路上皮がんを有する患者であって、その腫瘍がプラチナベースの化学療法中またはその後に進行した患者における持続的な抗腫瘍応答を誘発したことを示す。この試験は、重度に前処置された患者を含み、とりわけ、奏効期間中央値は、１１．７ヶ月の追跡調査中央値にかかわらず未達成であった。臨床的に関連する処置関連有害事象の低い発生率は、しばしば複数の併存症および／または腎機能障害を有するこの患者集団において、アテゾリズマブを広く適用可能にする。この持続的有効性および認容性は、現在利用可能な二次化学療法で認められる結果と比較して顕著である（ｓｅｅ  Ｂｅｌｌｍｕｎｔら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」第２７巻第４４５４〜６１頁（２００９年）；Ｃｈｏｕｅｉｒｉら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」第３０巻第５０７〜１２頁（２０１２年）；Ｂａｍｂｕｒｙら、「Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ」第２０巻第５０８〜１５頁（２０１５年）を参照のこと）。
【０４５５】
三次または四次以降で処置された患者のおよそ４２％を含んだコホート全体における１２ヶ月ＯＳ率は、ＩＣ２／３群において４８％（９５％ＣＩ、３８〜５８）、ＩＣ１／２／３群において３９％（９５％ＣＩ、３２〜４６）、およびＩＴＴ集団において３６％（９５％ＣＩ、３０〜４１）であった。これらのＯＳ結果は、二次化学療法または生物製剤を受けた６４６人の患者を評価した１０の第２相試験のプールされた分析からの目印となる２０％（９５％ＣＩ、１７〜２４）の１２ヶ月生存率と比較して遜色ない（Ａｇａｒｗａｌら、「Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ」第１２巻第１３０〜７頁、２０１４年を参照されたい）。
【０４５６】
アテゾリズマブへの応答は、従来のＲＥＣＩＳＴならびに不規則な応答速度論の両方に関連付けられ、追加的に進行後に処置された患者の１７％は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１進行後に標的病変の縮小を有した。無増悪生存期間中央値は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１では、免疫組織化学サブセットにわたって同様であったが、がん免疫療法において認められ得る非古典的な応答を説明するために修正されたＲＥＣＩＳＴ基準を利用した場合には増加した。この研究において、他の疾患における他の免疫チェックポイント剤と同様に、ＰＦＳとＯＳとの間の分離が認められ、これは、免疫療法での処置の利益をよりよく捕捉するためにＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１の修正が必要とされることを更に示す。
【０４５７】
この研究では、ＳＰ１４２を使用した予見的ＰＤ−Ｌ１試験のためのスクリーニングの間に腫瘍検体を提出することが求められた。予め指定された分析において、免疫細胞上のＰＤ−Ｌ１免疫組織化学発現のより高いレベルは、アテゾリズマブへのより高い奏効率およびより長い全生存期間に関連付けられた。対照的に、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１発現の頻度は低く、客観的奏効との関連性は示さず、これは、免疫チェックポイント阻害剤に臨床的利益を付与するための適応免疫の重要性への更なる支持を与えた。
【０４５８】
同様に、免疫活性化遺伝子サブセット（例えば、ＣＸＣＬ９およびＣＤ８Ａ）および他の免疫チェックポイント遺伝子（ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、およびＴＩＧＩＴ、データは示されない）と、ＴＣではなくＩＣのＰＤ−Ｌ１発現との関連性は、ＩＣ  ＰＤ−Ｌ１発現が、尿路上皮がん腫瘍における適応免疫制御および既存（であるが抑制されている）の免疫応答の存在を表すことを示す（Ｈｅｒｂｓｔら、「Ｎａｔｕｒｅ」第５１５巻第５６３〜７頁（２０１４年）を参照されたい）。他の負の調節因子（例えば、ＴＩＧＩＴ）の存在は、併用免疫療法アプローチが奏効を更に増強する可能性を更に示唆する。
【０４５９】
興味深いことに、ＴＣＧＡ分析によって識別された分子サブタイプは、アテゾリズマブへの応答にも関連付けられ、これは、ＰＤ−Ｌ１発現に加えて、根本的な免疫生物学においてサブタイプが異なることを示した。全てのＴＣＧＡサブタイプにわたって奏効が認められた一方で、活性Ｔエフェクタ細胞の存在に関連付けられる転写シグネチャを特徴とするルミナルクラスタＩＩサブタイプにおいて著しくより高い奏効率が認められた。対照的に、ルミナルクラスタＩは、ＣＤ８＋エフェクタ遺伝子の低い発現、より低いＰＤ−Ｌ１  ＩＣ／ＴＣ発現、およびアテゾリズマブへのより低い応答に関連付けられ、これは、しばしば既存の免疫活性を欠く環境と一致する。基底クラスタＩＩＩおよびＩＶも、ＰＤ−Ｌ１  ＩＣ発現およびＣＤ８＋エフェクタ遺伝子の増加に関連付けられた。しかしながら、ルミナルクラスタＩＩとは異なり、基底ＩＩＩ／ＩＶは、高いＰＤ−Ｌ１  ＴＣ発現も呈した。ルミナルクラスタＩＩと比較した基底サブタイプにおける奏効率の低減は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害によって有効なＴ細胞活性を妨げる他の免疫抑制因子が基底サブタイプ内に存在することを強く示す。ルミナル対基底サブタイプの免疫環境の差異は、更なる合理的な組合せまたは連続処置戦略を発展させるために根本的な免疫生物学を更に理解する必要性を強調する。
【０４６０】
ＰＤ−Ｌ１  ＩＣ状態はアテゾリズマブ応答に明白に関連付けられるが、ＰＤ−Ｌ１  ＩＣ染色に基づくモデルへのＴＣＧＡ遺伝子発現サブタイプの組み込みは、応答との関連性を著しく向上させた（図１５）。したがって、疾患サブタイプは、免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現によって既に提供される情報を単に繰り返すだけではなく、むしろ独立した相補的な情報を提供する。
【０４６１】
実施例６：シスプラチン不適な局所進行性または転移性の尿路上皮がん（ＵＣ）患者における第一選択治療としてのアテゾリズマブ：ＩＭｖｉｇｏｒ２１０コホート１からのＰＤ−Ｌ１状態別の有効性の推移
シスプラチンベースの化学療法は、現在、局所進行性または転移性の尿路上皮がん（ｍＵＣ）患者に対する標準的な第一選択（１Ｌ）処置である。患者のおよそ５０％はシスプラチン不適格である。ＩＭｖｉｇｏｒ２１０は、局所進行性またはｍＵＣにおけるアテゾリズマブ単剤療法の、世界的な単一群２コホート第ＩＩ相試験である。本実施例で注目したコホート１では、未処置の局所進行性またはｍＵＣのシスプラチン不適な患者（ｎ＝１１９）における第一選択（１Ｌ）としてアテゾリズマブが研究された。コホート２では、プラチナベースの化学療法で進行した患者（ｎ＝３１０）を対象にアテゾリズマブを研究した。コホート１では、アテゾリズマブの単剤療法により臨床的に意義のある有効性が得られ、忍容性も良好であった。この例では、ＰＤ−Ｌ１の状態による結果を含め、経時的な有効性を評価した。
【０４６２】
方法
ＩＭｖｉｇｏｒ２１０コホート１（ＮＣＴ０２９５１７６７）の患者は、局所進行性またはｍＵＣであり、かつｍＵＣに対する処置を受けていない患者であった。以下の基準のいずれかによるシスプラチンの不適格性が必要とされた：糸球体濾過率３０ｍＬ／分が超〜６０ｍＬ／分未満、グレード２以上の末梢神経障害若しくは難聴、または米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータスが２。ＰＤ−Ｌ１検査（ＶＥＮＴＡＮＡ  ＳＰ１４２  ＩＨＣアッセイ）により評価可能な腫瘍組織もまた必要であった。患者は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づく進行性疾患（ＰＤ）または忍容性のない毒性が認められるまで、アテゾリズマブ１２００ｍｇを３週間ごとに静脈内投与された。
【０４６３】
この分析では、独立して審査されたＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１の客観的奏効率（ＯＲＲ；主要エンドポイント）、奏効期間（ＤＯＲ）、および全生存期間（ＯＳ；副次的エンドポイント）を、処置意図（ＩＴＴ）患者で、および４つのデータカットにおけるＰＤ−Ｌ１腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）の状態に基づくサブグループ（ＩＣ２／３、５％以上、ＩＣ０／１、５％未満）で、記述的に評価した（図１６）。
【０４６４】
結果
ＯＲＲの推移を表１０および図１７に示す。注目すべきは、２０１５年９月と最新２０１７年のデータカットとの間に、ＰＤ−Ｌ１  ＩＣ２／３状態である患者の完全奏効（ＣＲ）率が３％から１３％へと増加したことである。各データカットにおける進行中の奏効の割合を表１１に示す。表１１のデータは後続のＰＤまたは死亡を伴わないレスポンダを対象とし、奏効は独立した審査機関ごとのものである。ＰＤ−Ｌ１の状態にかかわらず、多くの患者で奏効が持続しており、２０１７年７月１２日現在、ＩＴＴ、ＩＣ２／３、およびＩＣ０／１の集団でほとんどの奏効が依然として継続している。２０１７年７月１２日時点でＩＴＴおよびＩＣ２／３では奏効期間（ＤＯＲ）の中央値が未到達であり、ＩＣ０／１のＤＯＲ中央値は３０．４ヶ月であった）。
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【０４６５】
経時的なＯＳデータを表１２に示す（「ｍＯＳ」はＯＳ中央値、「ＮＥ」は推定不能、「ｍｏ」は月、「１−ｙ」は１年を示す）。２０１７年のカットオフ時点で、以前のデータカットでは評価できなかった２年後のＯＳは、ＩＴＴ集団で４１％、ＩＣ２／３集団で３９％、ＩＣ０／１集団で４２％であった。ＰＤ−Ｌ１状態の機能に応じた、処置期間および奏効、ならびにＯＳを、図１８に示す。多くのレスポンダは長期奏効を経験した。遅発奏効（処置開始後４ヵ月超）を経験した患者は、依然として長期的な有益性を経験した。
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【０４６６】
結論
ＩＭｖｉｇｏｒ２１０コホート１では、更なる追跡調査（最長２９ヶ月）により、ＯＲＲ、ＣＲ率、およびＯＳの進展が見られた。ＩＣ２／３サブグループでは特に、ＣＲへの転換の遅れが見られた。ＰＤ−Ｌ１の状態にかかわらず奏効は持続したと見られ、一次分析、ＯＳの継続的な改善が認められた。比較有効性試験ではまた、コホート１の患者の潜在的かつ長期的な臨床効果が示唆されている。これらのデータは、例えば、ＩＣ２／３カットオフ（腫瘍細胞が占める腫瘍面積の５％以上１０％未満をカバーする腫瘍浸潤免疫細胞、関連する腫瘍内間質、および隣接する腫瘍周囲線維形成性間質における、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現）における腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現は、アテゾリズマブなどのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む抗がん療法に応答する可能性が高い患者を特定するために、ならびに患者の選択および最適化処置のために使用することができることを実証する。
【０４６７】
他の実施形態
前述の本発明は、理解を明確にする目的で、図示および例示の方法によりある程度詳細に説明されてきたが、これらの説明および例示は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に引用された全ての特許文献および科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１２Ｇ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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