(57)【要約】  本開示は、プログラム死１受容体（ＰＤ−１）のアンタゴニストおよびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）のアンタゴニストを含む組み合わせ療法、ならびに非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ−Ｈ）またはミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）の結腸直腸がん（ＣＲＣ）の処置のための組み合わせ療法の使用を記載する。【選択図】図１
2022500410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体にＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストを投与することを含む、個体において非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ−Ｈ）のまたはミスマッチ修復の良好（ｐＭＭＲ）な結腸直腸がんを処置するための方法。
【請求項２】
ＰＤ−１アンタゴニストがモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１の方法。
【請求項３】
個体がヒトであり、ＰＤ−１アンタゴニストがヒトＰＤ−１に特異的に結合してヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合をブロックするモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１の方法。
【請求項４】
ＰＤ−１アンタゴニストがヒトＰＤ−Ｌ２のヒトＰＤ−１への結合もブロックする、請求項３の方法。
【請求項５】
ＰＤ−１アンタゴニストが、（ａ）配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲ、ならびに、（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲ、を含む抗体またはその抗原結合性断片である、請求項４の方法。
【請求項６】
ＰＤ−１アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であって、ここで、重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４の方法。
【請求項７】
ＰＤ−１アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であって、ここで、重鎖は配列番号１０を含み、そして、軽鎖は配列番号５を含む、請求項４の方法。
【請求項８】
ＰＤ−１アンタゴニストがペンブロリズマブである、請求項４の方法。
【請求項９】
ＰＤ−１アンタゴニストがペンブロリズマブバリアントである、請求項４の方法。
【請求項１０】
ＰＤ−１アンタゴニストがニボルマブである、請求項４の方法。
【請求項１１】
ＬＡＧ３アンタゴニストがＬＡＧ３のＭＨＣクラスＩＩ分子への結合をブロックするモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１から１０のいずれか一項の方法。
【請求項１２】
ＬＡＧ３アンタゴニストが、（ａ）配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲ、ならびに、（ｂ）配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲ、を含む抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１から１０のいずれか一項の方法。
【請求項１３】
ＬＡＧ３アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ３モノクローナル抗体であって、ここで、重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から１０のいずれか一項の方法。
【請求項１４】
ＬＡＧ３アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ３抗体であって、ここで、重鎖は配列番号２３を含み、そして、軽鎖は配列番号２２を含む、請求項１から１０のいずれか一項の方法。
【請求項１５】
ＬＡＧ３アンタゴニストがＡｂ６バリアントである、請求項１から１０のいずれか一項の方法。
【請求項１６】
ＬＡＧ３アンタゴニストがレラトリマブである、請求項１から１０のいずれか一項の方法。
【請求項１７】
ＰＤ−１アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ−１抗体であって、ここで、重鎖は配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み；ならびに、ＬＡＧ３アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＬＡＧ３抗体であって、ここで、重鎖は配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、請求項１の方法。
【請求項１８】
ＰＤ−１アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であって、ここで、重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含み；ならびに、ＬＡＧ３アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ３抗体であって、ここで、重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１の方法。
【請求項１９】
ＰＤ−１アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であって、ここで、重鎖は配列番号１０を含み、そして、軽鎖は配列番号５を含み；ならびに、ＬＡＧ３アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ３抗体であって、ここで、重鎖は配列番号２３を含み、そして、軽鎖は配列番号２２を含む、請求項１の方法。
【請求項２０】
ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストが共−製剤化される、請求項１から１９のいずれか一項の方法。
【請求項２１】
ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストが共投与される、請求項１から１９のいずれか一項の方法。
【請求項２２】
個体が、先行して抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１治療で処置されていない、または先に抗ＰＤ−１治療を受けた際に進行性と確認されている、請求項１から２１のいずれか一項の方法。
【請求項２３】
個体の腫瘍細胞がＰＤ−Ｌ１発現陽性である、請求項１から２２のいずれか一項の方法。
【請求項２４】
個体が、ＰＤ−Ｌ１発現についての単核炎症密度スコア≧２を有する、請求項１から２２のいずれか一項の方法。
【請求項２５】
個体が、ＰＤ−Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコア≧１％を有する、請求項１から２２のいずれか一項の方法。
【請求項２６】
ＰＤ−Ｌ１発現が、ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ２２Ｃ３  ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定される、請求項２４または２５の方法。
【請求項２７】
さらに、ｍＦＯＬＦＯＸ７（オキサリプラチン、ロイコボリンおよび５−ＦＵ）またはＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、ロイコボリンおよび５−ＦＵ）を投与することを含む、請求項１〜２６のいずれか一項の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの処置に有用な組み合わせ療法に関する。詳細には、本発明は、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）のアンタゴニストおよびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）のアンタゴニストを含む組み合わせ療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＤ−１は、免疫制御および末梢性寛容の維持において重要な分子として認識されている。ＰＤ−１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞およびＮＫＴ細胞上に中程度に発現し、リンパ球、単球および骨髄系細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によりアップレギュレートされる（１）。
【０００３】
ＰＤ−１に対する２つの公知のリガンド、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）は、様々な組織中に生じるヒトのがんにおいて発現する。例えば、卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がんおよびメラノーマの大規模サンプルセットにおいて、ＰＤ−Ｌ１発現は、その後の処置にかかわらず、予後不良および全生存期間の低減と相関することが示された（２−１３）。同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ−１発現は、乳がんおよびメラノーマ中の機能障害Ｔ細胞を特徴付けること（１４−１５）、ならびに腎臓がんにおける予後不良と相関すること（１６）が見出された。それゆえに、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、ＰＤ−１を発現するＴ細胞と相互作用することでＴ細胞活性化を減弱して免疫サーベイランスを回避し、それによって腫瘍に対する免疫応答障害に寄与することが提唱されている。
【０００４】
ＰＤ−１とそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のうちの１つまたは両方との間の相互作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体は、がんの処置について承認されている。ペンブロリズマブは、プログラム細胞死１（ＰＤ  １）受容体への高い結合特異性を有する強力なヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）ｍＡｂであり、それゆえにそのプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）およびプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）との相互作用を阻害する。前臨床のインビトロデータに基づくと、ペンブロリズマブは、ＰＤ−１への高いアフィニティおよび強力な受容体ブロッキング活性を有す。キイトルーダ（登録商標）（ペンブロリズマブ）は、いくつかの適応症にわたって患者の処置の適応がある。
【０００５】
リンパ球活性化遺伝子３（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｇｅｎｅ  ３、ＬＡＧ３）は、エフェクターＴ細胞の恒常性、増殖および活性化を制御する抑制性の免疫調節受容体であり、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のサプレッサー活性において役割を持っている。ＬＡＧ３は、活性化されたＣＤ８＋およびＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＴｒｅｇおよびＴｒ１制御性Ｔ細胞集団上で、並びに、ナチュラルキラー細胞および寛容原性形質細胞様樹状細胞のサブセット上に発現する。エフェクターＴ細胞およびＴｒｅｇの両方に対するその提唱されている役割のため、ＬＡＧ３は、両細胞集団を同時にブロックすることで抗腫瘍免疫を増強する可能性を有するいくつかの免疫チェックポイント分子の１つである。
【０００６】
ＬＡＧ３は、表面抗原分類（ＣＤ）４と構造的に関連しており、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーのメンバーである。ＣＤ４と同様、そのリガンドは主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ分子である。そのリガンドとの相互作用は、二量体化およびシグナル伝達を導いてＴ細胞活性化の変化をもたらす。Ｔ細胞活性化の後、ＬＡＧ３は細胞表面上に一過性に発現する。大部分のＬＡＧ３分子は細胞内貯蔵の中に見出され、Ｔ細胞が活性化されると細胞膜に速やかに移動することができる。ＬＡＧ３の発現は、細胞表面で細胞外切断によって可溶形態のＬＡＧ３（ｓＬＡＧ３）を生じることによって制御され、これは血清中で検出することができる。ＬＡＧ３の発現は厳密に制御されており、制御されないＴ細胞の活性に対抗するための自己制限メカニズムを表している。
【０００７】
米国（ＵＳ）において、ＣＲＣは３番目に一般的に診断されるがんであり、男性女性共に３番目に多いがん死の原因である。米国がん協会（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、２０１５年に１３２，６４０人がＣＲＣと診断され、４９，７００人がこの疾患により死亡すると推定した。近年の進歩にもかかわらず、大半のｍＣＲＣ試験参加者への処置の意図は緩和的であり、長期生存を達成する患者はほとんどいない（５年生存率１３．５％）。初期ライン状況のｍＣＲＣに対する現在の標準治療（ＳＯＣ）処置としては、フルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンの組み合わせまたは逐次的使用をベースとして、オプションとして血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を標的としたモノクローナル抗体（例えば、ベバシズマブ、ジブ−アフリベルセプト）またはその受容体を標的としたモノクローナル抗体（例えばラムシルマブ）を、Ｒａｓ野生型腫瘍を有する患者においては上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体を標的としたモノクローナル抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ）を伴った化学療法を含む。しかしながら、セカンドライン状況以降の重度に前処置を受けた患者に対する処置オプションは特に限られており、付随する毒性も重篤であり得る。
【０００８】
リンチ症候群は、ＣＲＣを包含する様々ながん種に罹患しやすくなるミスマッチ修復の欠損により定義される遺伝性疾患である。診断は、生物学的に区別されるが診断的には同等である２つの検査、ａ）ミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質発現のＩＨＣ性質決定、およびｂ）腫瘍組織中の遺伝子マイクロサテライトマーカーのＰＣＲ、のうちの１つを使用して確認することができる。ＭＭＲ  ＩＨＣおよびＰＣＲベースのＭＳＩ検査の結果は、大部分は一致することが示されている（９７．８０％一致、正確に９５％ＣＩ：９６．２７−９８．８２）。Ｂａｒｔｌｅｙら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ  Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ）  ２０１２；５：３２０−３２７。ペンブロリズマブを包含する抗ＰＤ−１治療の結腸直腸がん（ＣＲＣ）集団における抗がん活性は、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）／マイクロサテライト高不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）の表現型を有するがんに限られており、これは、ステージＩＶの転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）集団のうちの少数（約５％）を占める。対照的に、抗ＰＤ−１治療は、非ＭＳＩ−Ｈである、またはミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）なｍＣＲＣ腫瘍においてはほとんど効果がないことが実証されている。ＭＳＩ−Ｈ結腸直腸腫瘍は、主に近位結腸において見出され、ステージが同等であるマイクロサテライト低不安定性（ＭＳＩ−Ｌ）またはマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）の腫瘍よりも侵攻性の低い臨床経過を伴う。ｍＣＲＣ患者の約９５％は非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの腫瘍を有することから、持続的な臨床効果を提供する組み合わせレジメンを開発するニーズがある。先行して処置を受けていないｍＣＲＣ集団において現在の標準的化学療法での治療による高い奏効率が報告されているものの、臨床効果の持続性は限られている。さらには、セカンドライン状況以降の重度に前処置を受けた患者に対する処置オプションは限られており、付随する毒性も重篤であり得る。レゴラフェニブおよびＴＡＳ−１０２は、非ＭＳＩ−Ｈ／ｐＭＭＲのｍＣＲＣを有する患者に対して認められているサードライン標準治療（ＳＯＣ）の治療法である。これらの治療法は、フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチンを含有する化学療法、抗ＶＥＧＦ剤または抗ＥＧＦＲ剤（ＫＲＡＳ野生型の場合）での処置を受けたｍＣＲＣ患者に対して承認されている。規制上の承認にもかかわらず、レゴラフェニブおよびＴＡＳ−１０２は、いずれの剤についてもＯＲＲが≦２％とわずかな効果しかもたらさない。臨床効果の持続性がわずかであることは、６ヶ月ＰＦＳ率が約１５％であることにより証明されている。明らかに、非ＭＳＩ−Ｈ／ｐＭＭＲ  ＣＲＣを有する患者の臨床転帰を改善するための新規の組み合わせレジメンを開発することには、高いアンメットメディカルニーズがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂａｒｔｌｅｙら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ  Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ）  ２０１２；５：３２０−３２７．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、個体にＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストを含む組み合わせ療法を投与することを含む、個体において非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ−Ｈ）のまたはミスマッチ修復の良好（ｐＭＭＲ）な結腸直腸がん（ＣＲＣ）を処置するための方法を提供する。１つの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストは、共−製剤化される。別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストは、共−投与される。さらなる実施形態において、個体の腫瘍細胞は、ＰＤ−Ｌ１発現陽性である。１つの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２への結合をブロックする抗ＰＤ−１抗体である。別の実施形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、ＬＡＧ３のＭＨＣクラスＩＩ分子への結合をブロックする抗ＬＡＧ３抗体である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】２１ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６およびペンブロリズマブでの処置前（左）および処置後（右）の非ＭＳＩ−Ｈ結腸直腸がんを有する患者のＣＴスキャン。患者は５ラインの化学療法を先に受けており、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１治療を先に受けていなかった。患者は腫瘍体積の４５％低減を伴う部分奏功であった。また、肺病変およびリンパ節においても腫瘍体積が低減しており、仙骨前腫瘤も安定であった。奏功は１３．５月時点で継続している。
【図２】ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ組み合わせ陽性（ＭＩＤＳ＋ＴＰＳ）（陽性：ＴＰＳ＞＝１またはＭＩＤＳ＞＝２）スコアを用いた、結腸直腸がんコホート（パートＢ）におけるＲＥＣＩＳＴ  １．１のＦＡＳ集団に従った試験責任医師の評価に基づいた、ベースラインからの最良の標的病変変化を有する対象のウォーターフォールプロット。各バーは個々の対象を表す。腫瘍サイズがベースライン（Ｙ軸）から３０％より大きく減少したら奏功；３０％の減少から２０％の増加までの間の変化は病勢安定；２０％より大きく増加する変化は病勢進行とする。ＰＤ−Ｌ１陽性または陰性の腫瘍が指し示される。腫瘍細胞が１００個未満である腫瘍試料は解釈することができない。「空」はデータ欠損を示す。
【図３】ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ＭＩＤＳスコアを用いた、結腸直腸がんコホート（パートＢ）におけるＲＥＣＩＳＴ  １．１のＦＡＳ集団に従った試験責任医師の評価に基づいた、ベースラインからの最良の標的病変変化を有する対象のウォーターフォールプロット。各バーは個々の対象を表す。腫瘍サイズがベースライン（Ｙ軸）から３０％より大きく減少したら奏功；３０％の減少から２０％の増加までの間の変化は病勢安定；２０％より大きく増加する変化は病勢進行とする。ＰＤ−Ｌ１陽性または陰性の腫瘍が示される。腫瘍細胞が１００個未満である腫瘍試料は解釈することができない。「空」はデータ欠損を指し示す。
【図４】ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ組み合わせ陽性（ＭＩＤＳ＋ＴＰＳ）スコア（ＣＰＳ）を用いた、結腸直腸がん拡大コホート（パートＢ）におけるＲＥＣＩＳＴ  １．１のＦＡＳ集団に従った試験責任医師の評価に基づいた、ベースラインからの最良の標的病変変化を有する対象のウォーターフォールプロット。各バーは個々の対象を表す。腫瘍サイズがベースライン（Ｙ軸）から３０％より大きく減少したら奏功；３０％の減少から２０％の増加までの間の変化は病勢安定；２０％より大きく増加する変化は病勢進行とする。ＣＰＳが＞＝１または＜１である腫瘍試料が示される。腫瘍細胞が１００個未満である腫瘍試料は解釈することができない。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
略語。本発明の詳細な説明および例の全体を通じて、次の略語が用いられる：
ＢＯＲ          最良総合効果
ＢＩＤ          １日２回の投薬
ＣＢＲ          臨床的有用率
ＣＤＲ          相補性決定領域
ＣＨＯ          チャイニーズハムスター卵巣
ＣＲ            完全奏功
ＤＣＲ          病勢コントロール率
ＤＦＳ          無病生存期間
ＤＬＴ          用量制限毒性
ＤＯＲ          奏功持続期間
ＤＳＤＲ        持続的病勢安定率
ＦＦＰＥ        ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ            フレームワーク領域
ＩｇＧ          免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ          免疫組織化学または免疫組織化学的
ｉｒＲＣ        免疫関連効果判定基準
ＩＶ            静脈内
ＭＴＤ          最大耐量
ＮＣＢＩ        米国国立バイオテクノロジー情報センター
ＮＣＩ          米国国立がん研究所
ＯＲＲ          客観的奏効率
ＯＳ            全生存期間
ＰＤ            病勢進行
ＰＤ−１        プログラム死１
ＰＤ−Ｌ１      プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ−Ｌ２      プログラム細胞死１リガンド２
ＰＦＳ          無増悪生存期間
ＰＲ            部分奏功
Ｑ２Ｗ          ２週に１回の投薬
Ｑ３Ｗ          ３週に１回の投薬
ＱＤ            １日に１回の投薬
ＲＥＣＩＳＴ    固形がんにおける効果判定基準
ＳＤ            病勢安定
ＶＨ            免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ            免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
【００１３】
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るように、ある種の技術用語および科学用語が下に具体的に定義される。本書類中のどこかで具体的に定義されないかぎり、本明細書中で用いられる全ての他の技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通例的に理解される意味を有す。
【００１４】
添付の特許請求の範囲を含む、本明細書中で用いられるとき、言葉の単数形、例えば「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が明らかに他を指示しないかぎり、それらの対応する複数形の言及を包含する。
【００１５】
本明細書中で用いられるとき、「Ａｂ６バリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側の位置に３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を有することおよび重鎖ＣＤＲの外側に６個、５個、４個、３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を有することを除いてＡｂ６（下記およびＷＯ２０１６０２８６７２中に記載されており、この文献は参照によりその全体が組み込まれる）中のものと実質的に同一である重鎖配列および軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味し、例えば、その変異位置はＦＲ領域または定常領域の中にあり、重鎖Ｃ末端のリジン残基欠失があってもよい。言い換えれば、Ａｂ６およびＡｂ６バリアントは同一のＣＤＲ配列を含むが、それらの完全長軽鎖配列および重鎖配列においてそれぞれ３個または６個を超えない他の位置に保存的アミノ酸置換を有し、互いに異なる。Ａｂ６バリアントは、次の性質：ヒトＬＡＧ３への結合アフィニティおよびヒトＬＡＧ３のヒトＭＨＣクラスＩＩへの結合をブロックする能力に関してＡｂ６と実質的に同じである。
【００１６】
「投与」とは、それが動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官または生物学的液体に適用されるとき、その動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官または生物学的液体への外来性の医薬、治療薬、診断剤または組成物の接触をいう。細胞の処置は、細胞への試薬の接触、並びに、液体が細胞と接触している場合にその液体への試薬の接触を包含する。用語「対象」は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）および最も好ましくはヒトを包含する。
【００１７】
本明細書中で用いられるとき、用語「抗体」とは、所望の生物学的または結合活性を呈する任意の形態の抗体をいう。それゆえに、これは最も広い意味で用いられ、具体的には、限定されるものではないが、モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体を包含する）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体およびラクダ化シングルドメイン抗体に及ぶ。「親抗体」は、意図される使用のための抗体の改変に先立って、例えばヒト治療薬としての使用のための抗体のヒト化に先立って、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。
【００１８】
一般的に、基本的な抗体構造単位はテトラマーを含む。各テトラマーは２つの同一のポリペプチド鎖ペアを包含し、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識に関与する約１００から１１０アミノ酸残基以上の可変領域を包含する。重鎖のカルボキシ末端部分は、主としてエフェクター機能に関与する定常領域を規定し得る。典型的に、ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は、典型的にミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンに分類され、それぞれ抗体のアイソタイプを、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと規定する。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は約１２アミノ酸残基以上の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖はさらに約１０アミノ酸残基の「Ｄ」領域も包含する。全般的に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ  ｅｄ．  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照されたい。
【００１９】
各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。それゆえに、一般的に、インタクトな抗体は２つの結合部位を有する。二機能性抗体または二重特異性抗体におけるものを除いて、２つの結合部位は、一般的に同じである。
【００２０】
典型的に、重鎖および軽鎖両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの高頻度可変領域を含む。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへの結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖および重鎖両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ  ｅｄ．；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）  Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５；Ｋａｂａｔら、（１９７７）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２５２：６６０９−６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７またはＣｈｏｔｈｉａら、（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８−８８３の定義に従う。
【００２１】
本明細書中で用いられるとき、特に指示がないかぎり、「抗体断片」または「抗原結合性断片」とは、抗体の抗原結合性断片、すなわち完全長抗体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体断片をいい、例えば、１以上のＣＤＲ領域を保持した断片をいう。抗原結合性断片の例としては、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片；ダイアボディ；リニア抗体；一本鎖抗体分子、例えばｓｃ−Ｆｖ；抗体断片から形成されるナノボディおよび多重特異性抗体を含む。
【００２２】
特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその標的への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、その結合が試料中の標的タンパク質の存在を、例えば、偽陽性のような望まれない結果を生じることなく決定するならば、その意図された標的に「特異的」であるとみなされる。本発明において有用な抗体またはその結合性断片は、非標的タンパク質とのアフィニティーよりも少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、より好ましくは少なくとも２０倍強い、および最も好ましくは少なくとも１００倍強いアフィニティーを有して、標的タンパク質に結合する。本明細書中で用いられるとき、所与のアミノ酸配列、例えば、成熟ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合するがその配列を欠いたタンパク質に結合しない場合、抗体は、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合するといわれる。
【００２３】
「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖のある部分は特定の種（例えばヒト）に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であるが、鎖（類）の残部は別の種（例えばマウス）に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同である抗体をいい、並びに、それらが所望の生物学的活性を呈するかぎり、かかる抗体の断片をもいう。
【００２４】
本明細書中で、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＬＡＧ３アンタゴニストのような薬剤に対して用いられる「共投与」は、治療活性が重なるように薬剤を投与することを意味し、必ずしも薬剤を対象に同時投与することを意味するものではない。薬剤は、投与前に物理的に組み合わせても組み合わせなくてもよい。ある実施形態において、薬剤は、同時にまたはほぼ同時に対象に投与される。例えば、別々のバイアル中に含有される抗ＰＤ−１抗体および抗ＬＡＧ３製剤は、溶液であるとき、同じ静脈内注入バッグまたは注射デバイス中に入れて混合され得て、同時に患者に投与され得る。
【００２５】
本明細書中で用いられる「共−製剤化される（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」または「共−製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」または「共製剤（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」または「共製剤化される（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」とは、個別に製剤化および保管され、次いで投与前に混合されるまたは別々に投与されるよりもむしろ、一緒に製剤化されて組み合わせ製品として単一のバイアルまたは容器（例えば注射デバイス）中に保管される、少なくとも２つの異なる抗体またはその抗原結合性断片をいう。１つの実施形態において、共−製剤は、２つの異なる抗体またはその抗原結合性断片を含有する。
【００２６】
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体をいう。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生された場合は、マウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体をいう。
【００２７】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えばマウス）抗体、並びに、ヒト抗体からの配列を含有する形態の抗体をいう。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、実質的に少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの全てを含み、ここで非ヒト免疫グロブリンのそれに相当する高頻度可変ループの全てまたは実質的に全て、およびＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のそれである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親の齧歯類抗体から区別することが必要なときに抗体クローン名称に付加される。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親の齧歯類抗体と同じＣＤＲ配列を含むが、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上させるため、または他の理由のためにある種のアミノ酸置換が包含され得る。
【００２８】
本明細書中に記載される組み合わせ療法のような治療レジメンで処置されたがん患者に言及するときの「抗腫瘍応答」は、がん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の低減、腫瘍転移もしくは腫瘍増殖速度の低減、または無増悪生存のような少なくとも１つの肯定的な治療効果を意味する。がんにおける肯定的な治療効果は、様々な方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９）；上のＥｉｓｅｎｈａｕｅｒら、を参照されたい）。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組み合わせ療法への抗腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１基準、二次元ｉｒＲＣまたは一次元ｉｒＲＣを用いて評価される。いくつかの実施形態において、抗腫瘍応答は、ＳＤ、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳまたはＤＦＳのいずれかである。
【００２９】
「二次元ｉｒＲＣ」とは、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ＪＤら、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９；１５（２３）：７４１２−７４２０中に記載されている一連の基準をいう。これらの基準は、標的病変の二次元腫瘍測定値を利用しており、各病変の最長直径と最長垂直直径を乗算すること（ｃｍ２）によって得られる。
【００３０】
「生物療法剤」は、腫瘍維持および／もしくは増殖を支持するまたは抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達をブロックする生物学的分子、例えば抗体または融合タンパク質を意味する。生物療法剤のクラスとしては、限定されるものではないが、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＣＴＬＡ−４、ＯＸ−４０、４−１ＢＢおよびＩＣＯＳに対する抗体を含む。
【００３１】
「ＣＢＲ」または「臨床的有用率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋持続的ＳＤを意味する。
【００３２】
本明細書中で用いられる「ＣＤＲ」または「ＣＤＲ類」は、特に指示がないかぎり、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを用いて定義される、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域（類）を意味する。
【００３３】
「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学物質である。化学療法剤の分類としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒  植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、及び異常な細胞増殖または腫瘍増殖にかかわる遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。本発明の処置方法において有用な化学療法剤としては、細胞増殖抑制剤および／または細胞傷害剤を含む。
【００３４】
「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、ＪＭＢ  ２７３：９２７−９４８（１９９７）中に記載される抗体ナンバリングシステムを意味する。
【００３５】
「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」のようなバリエーションは、明示的な言語または必然的な暗示のために文脈が他を必要としないかぎり、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて包含的な意味で、すなわち、述べられた特徴の存在を特定するが本発明の実施形態のいずれかの作用または有用性を実質的に高め得るさらなる特徴の存在または追加を排除せずに用いられる。
【００３６】
「保存的改変バリアント」または「保存的置換」とは、タンパク質の生物学的活性または他の所望の性質、例えば抗原アフィニティーおよび／または特異性を変えることなくしばしば変化させることができるような、タンパク質中のアミノ酸の、類似した特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造および剛性）を有する他のアミノ酸への置換をいう。当業者は、一般的に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換は生物学的活性を実質的に変えないことを認識する（例えばＷａｔｓｏｎら、（１９８７）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ  Ｅｄ．）を参照されたい）。加えて、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換は、下の表１中に示される。
【００３７】
表１．例示的な保存的アミノ酸置換
【表１】
2022500410.tif 000003
【００３８】
「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、および、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のようなバリエーションは、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて用いられるとき、任意の列挙された要素または要素の群を含めること、および列挙された要素と類似したまたは異なる特定の投薬レジメン、方法または組成物の基本的なまたは新規の性質を実質的に変化させない他の要素を含めてもよいことを示す。限定されない例として、列挙されたアミノ酸配列から本質的になるＰＤ−１アンタゴニストは、結合性化合物の性質に実質的に影響しない１以上のアミノ酸をも包含し得て、これは１以上のアミノ酸残基の置換を包含する。
【００３９】
「ＤＣＲ」または「病勢コントロール率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤを意味する。
【００４０】
「診断用の抗ＰＤ−Ｌモノクローナル抗体」は、ある種の哺乳動物細胞の表面上に発現する成熟形態の指定されたＰＤ−Ｌ（ＰＤ−Ｌ１またはＰＤＬ２）に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ−Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を欠いている。用語「ＰＤ−Ｌ」および「成熟ＰＤ−Ｌ」は本明細書中で交換可能に用いられ、特に指示がない限りまたは文脈から容易に明らかでない限り、同じ分子を意味すると理解される。
【００４１】
本明細書中で用いられるとき、診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂまたは抗ｈＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体をいう。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は、次の配列のアミノ酸１９〜２９０よりなる：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号３２）。
【００４２】
ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現の免疫組織化学（ＩＨＣ）検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂの具体例は、２０Ｃ３抗体および２２Ｃ３抗体であり、これらはＷＯ２０１４／１０００７９中に記載されている。ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現のＩＨＣ検出に有用であると報告されている別の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：３４６２−３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．から公的に入手可能なウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂである（中華人民共和国、北京；カタログ番号１００８４−Ｒ０１５）。
【表２】
2022500410.tif 000004
【００４３】
本明細書中で用いられる「ＰＤ−Ｌ１」または「ＰＤ−Ｌ２」の発現は、細胞表面上の指定されたＰＤ−Ｌタンパク質または細胞もしくは組織内での指定されたＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡの何かしら検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、診断用ＰＤ−Ｌ抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてまたはフローサイトメトリーにより検出され得る。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、ＰＥＴイメージングにより、所望のＰＤ−Ｌ標的に、例えばＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例えば抗体断片、アフィボディなど）を用いて検出され得る。ＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡの発現を検出して測定するための技術としては、ＲＴ−ＰＣＲ、リアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑおよびＮａｎｏｓｔｒｉｎｇプラットフォームを含む（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  ２０１７；１２７（８）：２９３０−２９４０）。
【００４４】
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を定量するためのいくつかのアプローチが記載されている。例えばＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ら、ＰＮＡＳ  １０１（４９）；１７１７４−１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６：３３８１−３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  １１７：２１９２−２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ４，１２７ｒａ３７（２０１２）；およびＴｏｐｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４４３−２４５４（２０１２）を参照されたい。病理医により用いられるヘマトキシリン・エオシン染色を記載しているＵＳ２０１７０２８５０３７を参照されたい。
【００４５】
１つのアプローチは、ＰＤ−Ｌ１発現が陽性または陰性であるというシンプルな二値エンドポイントを使用するものであり、陽性の結果は、細胞表面膜染色の組織学的なエビデンスを呈する腫瘍細胞のパーセンテージの点で規定される。腫瘍組織切片は、ＰＤ−Ｌ１発現が全腫瘍細胞のうち少なくとも１％である場合にＰＤ−Ｌ１発現陽性としてカウントされる。
【００４６】
別のアプローチにおいて、腫瘍組織切片中のＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍細胞中で、並びに、主にリンパ球を含む浸潤性免疫細胞中で定量される。膜染色を呈する腫瘍細胞および浸潤性免疫細胞のパーセンテージは、＜５％、５から９％、次いで１０％ずつ増やして最大１００％として別々に定量される。免疫浸潤物におけるＰＤ−Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告され、これは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗算することにより決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集物による腫瘍の限局性浸潤）または重度（スコア３、びまん性浸潤）として評点される。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５の場合、免疫浸潤物によりＰＤ−Ｌ１発現陽性としてカウントされる。
【００４７】
ＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡの発現レベルは、定量的ＲＴ−ＰＣＲにおいてしばしば用いられる１以上の参照遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。
【００４８】
いくつかの実施形態において、腫瘍内の悪性細胞および／または浸潤性免疫細胞によるＰＤ−Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰＤ−Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰発現」または「上昇」と決定される。例えば、対照のＰＤ−Ｌ１タンパク質またはｍＲＮＡの発現レベルは、同タイプの非悪性細胞中でまたは対応する正常組織からの切片中で定量されるレベルであり得る。いくつかの好ましい実施形態において、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１タンパク質（および／またはＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ）が対照におけるものよりも少なくとも１０％、２０％または３０％多い場合、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１発現は上昇したと決定される。
【００４９】
「腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）」とは、細胞膜上でＰＤ−Ｌ１を任意の強度（弱、中または強度）で発現している腫瘍細胞のパーセンテージをいう。線状の部分的または完全な細胞膜の染色は、ＰＤ−Ｌ１陽性と解釈される。
【００５０】
「単核炎症密度スコア（ＭＩＤＳ）」とは、腫瘍細胞の総数に対する腫瘍に浸潤または隣接しているＰＤ−Ｌ１を発現する単核炎症細胞（ＭＩＣ）（腫瘍巣および隣接する支持間質内の小リンパ球、大リンパ球、単球およびマクロファージ）数の比をいう。ＭＩＤＳは０から４までのスケールで記録され、０＝なし；１＝存在するが、１００個の腫瘍細胞あたり１個未満のＭＩＣである（＜１％）；２＝１００個の腫瘍細胞あたり少なくとも１個のＭＩＣがあるが、１０個の腫瘍細胞あたり１個未満のＭＩＣである（１〜９％）；３＝１０個の腫瘍細胞あたり少なくとも１個のＭＩＣがあるが、腫瘍細胞よりもＭＩＣの数は少ない（１０〜９９％）；４＝腫瘍細胞と少なくとも同数のＭＩＣがある（≧１００％）、である。
【００５１】
「組み合わせ陽性スコア（ＣＰＳ）」とは、腫瘍細胞の総数（分母；すなわちＰＤ−Ｌ１陽性およびＰＤ−Ｌ１陰性の腫瘍細胞数）に対する腫瘍巣および隣接する支持間質内のＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍細胞およびＰＤ−Ｌ１陽性単核炎症細胞（ＭＩＣ）の数（分子）の比をいう。任意の強度、すなわち弱（１＋）、中（２＋）または強度（３＋）のＰＤ−Ｌ１発現が陽性であるとみなされる。
【００５２】
「ＰＤ−Ｌ１発現陽性」とは、少なくとも１％の腫瘍割合スコア、単核炎症密度スコアまたは組み合わせ陽性スコア；ＡＩＳが≧５；または適切な対照と比較した腫瘍内の悪性細胞および／もしくは浸潤性免疫細胞によるＰＤ−Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）の上昇をいう。
【００５３】
「ＤＳＤＲ」または「持続的病勢安定率」は、≧２３週間のＳＤを意味する。
【００５４】
本明細書中で用いられる「フレームワーク領域」または「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除いた免疫グロブリン可変領域を意味する。
【００５５】
本明細書中で用いられる「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ  Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメントおよびナンバリングシステムを意味する。
【００５６】
「ＬＡＧ３アンタゴニスト」は、免疫細胞（Ｔ細胞、ＴｒｅｇまたはＮＫ細胞）上に発現するＬＡＧ３のＭＨＣクラスＩＩ分子への結合をブロックする任意の化学物質または生物学的分子を意味する。ヒトＬＡＧ３は、以下のアミノ酸配列を含む：
ＭＷＥＡＱＦＬＧＬＬ  ＦＬＱＰＬＷＶＡＰＶ  ＫＰＬＱＰＧＡＥＶＰ  ＶＶＷＡＱＥＧＡＰＡ  ＱＬＰＣＳＰＴＩＰＬ  ＱＤＬＳＬＬＲＲＡＧ
ＶＴＷＱＨＱＰＤＳＧ  ＰＰＡＡＡＰＧＨＰＬ  ＡＰＧＰＨＰＡＡＰＳ  ＳＷＧＰＲＰＲＲＹＴ  ＶＬＳＶＧＰＧＧＬＲ  ＳＧＲＬＰＬＱＰＲＶ
ＱＬＤＥＲＧＲＱＲＧ  ＤＦＳＬＷＬＲＰＡＲ  ＲＡＤＡＧＥＹＲＡＡ  ＶＨＬＲＤＲＡＬＳＣ  ＲＬＲＬＲＬＧＱＡＳ  ＭＴＡＳＰＰＧＳＬＲ
ＡＳＤＷＶＩＬＮＣＳ  ＦＳＲＰＤＲＰＡＳＶ  ＨＷＦＲＮＲＧＱＧＲ  ＶＰＶＲＥＳＰＨＨＨ  ＬＡＥＳＦＬＦＬＰＱ  ＶＳＰＭＤＳＧＰＷＧ
ＣＩＬＴＹＲＤＧＦＮ  ＶＳＩＭＹＮＬＴＶＬ  ＧＬＥＰＰＴＰＬＴＶ  ＹＡＧＡＧＳＲＶＧＬ  ＰＣＲＬＰＡＧＶＧＴ  ＲＳＦＬＴＡＫＷＴＰ
ＰＧＧＧＰＤＬＬＶＴ  ＧＤＮＧＤＦＴＬＲＬ  ＥＤＶＳＱＡＱＡＧＴ  ＹＴＣＨＩＨＬＱＥＱ  ＱＬＮＡＴＶＴＬＡＩ  ＩＴＶＴＰＫＳＦＧＳ
ＰＧＳＬＧＫＬＬＣＥ  ＶＴＰＶＳＧＱＥＲＦ  ＶＷＳＳＬＤＴＰＳＱ  ＲＳＦＳＧＰＷＬＥＡ  ＱＥＡＱＬＬＳＱＰＷ  ＱＣＱＬＹＱＧＥＲＬ
ＬＧＡＡＶＹＦＴＥＬ  ＳＳＰＧＡＱＲＳＧＲ  ＡＰＧＡＬＰＡＧＨＬ  ＬＬＦＬＩＬＧＶＬＳ  ＬＬＬＬＶＴＧＡＦＧ  ＦＨＬＷＲＲＱＷＲＰ
ＲＲＦＳＡＬＥＱＧＩ  ＨＰＰＱＡＱＳＫＩＥ  ＥＬＥＱＥＰＥＰＥＰ  ＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰ  ＥＰＥＱＬ
（配列番号３３）；Ｕｎｉｐｒｏｔアセッション番号Ｐ１８６２７も参照されたい。
【００５７】
「マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）」とは、腫瘍におけるＤＮＡミスマッチ修復欠損に関連したゲノム不安定性の形態をいう。Ｂｏｌａｎｄら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８，５２５８−５２５７，１９９８を参照されたい。１つの実施形態において、ＭＳＩ解析は、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）が推奨する５個のマイクロサテライトマーカーＢＡＴ２５（ＧｅｎＢａｎｋアセッション番号９８３４５０８）、ＢＡＴ２６（ＧｅｎＢａｎｋアセッション番号９８３４５０５）、Ｄ５Ｓ３４６（ＧｅｎＢａｎｋアセッション番号１８１１７１）、Ｄ２Ｓ１２３（ＧｅｎＢａｎｋアセッション番号１８７９５３）、Ｄ１７Ｓ２５０（ＧｅｎＢａｎｋアセッション番号１７７０３０）を用いて行うことができる。付加的なマーカー、例えば、ＢＡＴ４０、ＢＡＴ３４Ｃ４、ＴＧＦ−β−ＲＩＩおよびＡＣＴＣを用いることができる。ＭＳＩ解析のための市販のキットとしては、例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＭＳＩマルチプレックスＰＣＲアッセイを含む。
【００５８】
「高頻度マイクロサテライト不安定性」または「マイクロサテライト高不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）」とは、５個のＮＣＩマーカーのうちの２個以上が不安定性を示す場合または全マーカーの≧３０〜４０％が不安定性を実証する（すなわち挿入／欠失変異を有す）場合をいう。
【００５９】
「低頻度マイクロサテライト不安定性」または「マイクロサテライト低不安定性（ＭＳＩ−Ｌ）」とは、５個のＮＣＩマーカーのうちの１個が不安定性を示す場合または全マーカーの＜３０〜４０％が不安定性を呈する（すなわち挿入／欠失変異を有す）場合をいう。
【００６０】
本明細書中で用いられる「非ＭＳＩ−Ｈ結腸直腸がん」とは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）および低頻度ＭＳＩ（ＭＳＩ−Ｌ）の結腸直腸がんをいう。
【００６１】
「マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）」とは、５個のＮＣＩマーカーのいずれも不安定性を示さない（すなわち挿入／欠失変異を持たない）場合をいう。
【００６２】
「ミスマッチ修復の良好（ｐＭＭＲ）な結腸直腸がん」とは、ＩＨＣによるＣＲＣ腫瘍検体におけるＭＭＲタンパク質（ＭＬＨ１、ＰＭＳ２、ＭＳＨ２、ａｎｄ  ＭＳＨ６）の正常な発現をいう。ＭＭＲ解析のための市販のキットとしては、ｔｈｅＶｅｎｔａｎａ  ＭＭＲ  ＩＨＣアッセイを含む。
【００６３】
「ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）の結腸直腸がん」とは、ＩＨＣによるＣＲＣ腫瘍検体における１以上のＭＭＲタンパク質（ＭＬＨ１、ＰＭＳ２、ＭＳＨ２およびＭＳＨ６）の低発現をいう。
【００６４】
本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」とは、実質的に均一な抗体の集団をいい、すなわちその集団を構成する抗体分子のアミノ酸配列は、少量存在し得る潜在的な自然発生変異を除いて同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的に、それらの可変ドメイン、とりわけそれらのＣＤＲの中に異なるアミノ酸配列を有する数多くの異なる抗体を包含し、これらはしばしば異なるエピトープに対して特異的である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるものとしての抗体の特性を示し、何かしらの特定の方法による抗体産生を必要とするものと解釈されるものではない。例えば、本開示に従って用いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら、（１９７５）  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され得て、または組換えＤＮＡ法により作製され得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）。「モノクローナル抗体」はまた、ファージ抗体ライブラリーから、例えばＣｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８およびＭａｒｋｓら、（１９９１）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７中に記載される技術を用いて単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）  Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。
【００６５】
「ノンレスポンダー患者」は、本明細書中に記載される組み合わせ療法での処置への特異的な抗腫瘍応答に言及するとき、患者が抗腫瘍応答を呈さなかったことを意味する。
【００６６】
「ＯＲＲ」または「客観的奏効率」とは、いくつかの実施形態においてＣＲ＋ＰＲをいい、ＯＲＲ（２４週）とは、２４週の抗がん処置後のコホート中の各患者においてｉｒＲＥＣＩＳＴを用いて測定したＣＲおよびＰＲをいう。
【００６７】
「患者」または「対象」とは、治療が望まれる、または臨床試験、疫学研究に参加しているもしくは対照として用いられる任意の単一の対象をいい、ヒト患者および哺乳動物患畜、例えばウシ、ウマ、イヌおよびネコを含む。
【００６８】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」とは、がん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ−１に結合することをブロックし、好ましくはがん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ２が免疫細胞発現性のＰＤ−１に結合することをもブロックする任意の化学物質または生物学的分子を意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または同義語としては、ＰＤ−１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３を含む。ヒト個体が処置される本発明の処置方法、医薬および使用のいずれかにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合をブロックし、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方のヒトＰＤ−１への結合をブロックする。ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．ＮＰ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５中に見出すことができる。
【００６９】
本明細書中で用いられるとき、「ペンブロリズマブバリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側の位置に３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を有することおよび重鎖ＣＤＲの外側に６個、５個、４個、３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を有することを除いてペンブロリズマブ中のものと実質的に同一である重鎖配列および軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味し、例えば、その変異位置はＦＲ領域または定常領域の中にあり、そして、重鎖Ｃ末端のリジン残基欠失があってもよい。言い換えれば、ペンブロリズマブおよびペンブロリズマブバリアントは同一のＣＤＲ配列を含むが、それらの完全長軽鎖配列および重鎖配列においてそれぞれ３個または６個を超えない他の位置に保存的アミノ酸置換を有するため、互いに異なる。ペンブロリズマブバリアントは、次の性質：ＰＤ−１への結合アフィニティおよびＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の各々のＰＤ−１への結合をブロックする能力に関してペンブロリズマブと実質的に同じである。
【００７０】
本明細書中で用いられる「ＲＥＣＩＳＴ  １．１効果判定基準」は、応答が測定される文脈に基づいて適切であるように、標的病変または非標的病変についてＥｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８−２４７（２００９）中に規定される定義を意味する。
【００７１】
「レスポンダー患者」は、本明細書中に記載される組み合わせ療法での処置への特異的な抗腫瘍応答に言及するとき、患者が抗腫瘍応答を呈したことを意味する。
【００７２】
「持続性応答」は、本明細書中に記載される治療薬または組み合わせ療法での処置の休止後の持続性治療効果を意味する。いくつかの実施形態において、持続性応答は、その持続期間が処置の持続期間と少なくとも同じ、または処置の持続期間より少なくとも１．５、２．０、２．５もしくは３倍長い。
【００７３】
「組織切片」とは、組織試料の単一の部分または片、例えば、正常組織または腫瘍の試料から切り出した組織の薄切片をいう。
【００７４】
本明細書中で用いられるがんを「処置する」または「処置すること」は、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストの組み合わせ療法を、がんを有するまたはがんと診断された対象に、少なくとも１つの肯定的な治療効果、例えばがん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の低減、または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖速度の低減を達成するために投与することを意味する。がんにおける肯定的な治療効果は、様々な方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、腫瘍増殖抑制に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝処置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組み合わせ療法への応答はＲＥＣＩＳＴ  １．１基準またはｉｒＲＣ（二次元または一次元）を用いて評価され、本発明の組み合わせによって達成される処置は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳのいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間（Ｔｉｍｅ  ｔｏ  Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」とも呼ばれ、処置中および処置後のがんが増殖しない期間を示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間、並びに、患者がＳＤを経験した時間を包含する。ＤＦＳとは、処置中および処置後の患者が疾患のない状態にある期間をいう。ＯＳとは、ナイーブまたは未処置の個体または患者と比較した平均余命の延長をいう。いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせへの応答は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１効果判定基準を用いて評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲまたはＯＳのいずれかである。がん患者を処置するために有効である本発明の組み合わせについての処置レジメンは、例えば患者の病態、年齢および体重、ならびに対象において抗がん応答を引き起こす治療の能力のような要因に応じて変わり得る。本発明の態様のうちのいずれかについての実施形態はあらゆる対象における肯定的な治療効果の達成に有効でないこともあるが、当該技術分野で知られている任意の統計的検定、例えばＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定、ｃｈｉ２検定、ＭａｎｎおよびＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定ならびにＷｉｌｃｏｘｏｎ検定により決定される統計的に有意な数の対象においては、そのようになる。
【００７５】
用語「処置レジメン」、「投薬プロトコール」および「投薬レジメン」は、本発明の組み合わせにおける各治療剤の用量および投与のタイミングを指すために交換可能に用いられる。
【００７６】
がんと診断されたまたはがんを有する疑いのある対象に適用される「腫瘍」とは、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊をいい、原発性腫瘍および続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体の領域を含有しない組織の異常増殖物または塊である。異なるタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプによって命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓ）。
【００７７】
「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｂｕｒｄｅｎ）」は、「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｌｏａｄ）」とも呼ばれ、全身に分布した腫瘍物質の総量をいう。腫瘍量とは、リンパ節および骨髄を包含する全身のがん細胞の総数または腫瘍（類）の全体サイズをいう。腫瘍量は、当該技術分野で知られている種々の方法により、例えば、対象から摘出した際に腫瘍（類）の寸法を例えばキャリパーを用いて測定することにより、または体内にある間にイメージング技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを用いることによって決定することができる。
【００７８】
用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の全体サイズをいう。腫瘍サイズは、当該技術分野で知られている種々の方法により、例えば、対象から摘出した際に腫瘍（類）の寸法を、例えばキャリパーを用いて測定することにより、または体内にある間にイメージング技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを用いることによって決定され得る。
【００７９】
「一次元ｉｒＲＣ」とは、Ｎｉｓｈｉｎｏ  Ｍ，Ｇｉｏｂｂｉｅ−Ｈｕｒｄｅｒ  Ａ，Ｇａｒｇａｎｏ  Ｍ，Ｓｕｄａ  Ｍ，Ｒａｍａｉｙａ  ＮＨ，Ｈｏｄｉ  ＦＳ．  Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｌａｎｇｕａｇｅ  ｆｏｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｕｓｉｎｇ  Ｕｎｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３；１９（１４）：３９３６−３９４３中に記載されている一連の基準をいう。これらの基準は、各病変の最長直径（ｃｍ）を利用する。
【００８０】
本明細書中で用いられる「可変領域」または「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。典型的に、これは、軽鎖中のＫａｂａｔ残基１０９および重鎖中の１１３に及ぶ。
【００８１】
ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニスト
本発明の処置方法、医薬および使用において有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合性断片を含む。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域よりなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片よりなる群から選択される。
【００８２】
ヒトＰＤ−１に結合し、本発明の処置方法、医薬および使用において有用なｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５およびＵＳ２０１１／０２７１３５８中に記載されている。本発明の処置方法、医薬および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的な抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂとしては、以下を含む：
ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ｐａｇｅｓ  １６１−１６２（２０１３）中に記載されている構造を有し、表３中に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４  ｍＡｂ；ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ  ６８−６９（２０１３）中に記載されている構造を有し、表３中に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ４  ｍＡｂ；ヒト化抗体である、ＷＯ２００８／１５６７１２中に記載されているｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄＩｍｍｕｎｅにより開発中のＡＭＰ−５１４。
【００８３】
ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本発明の処置方法、医薬および使用において有用なｍＡｂの例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３８３７９６中に記載されている。本発明の処置方法、医薬および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的な抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ならびに、ＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４および配列番号２１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体を含む。
【００８４】
本発明の処置方法、医薬および使用において有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子の定常領域、例えばＦｃ領域と融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質を含む。ＰＤ−１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２中に記載されている。本発明の処置方法、医薬および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的融合タンパク質としては、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ−１に結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）を含む。
【００８５】
本発明の処置方法、医薬および使用のいくつかの好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、（ａ）軽鎖ＣＤＲ  配列番号１、２および３、ならびに、（ｂ）重鎖ＣＤＲ  配列番号６、７および８を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。
【００８６】
本発明の処置方法、医薬および使用の他の好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、そして、（ａ）配列番号９またはそのバリアントを含む重鎖可変領域、および、（ｂ）配列番号４またはそのバリアントを含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に１７個までの保存的アミノ酸置換を有することを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満または５個未満の保存的アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に５個までの保存的アミノ酸置換を有することを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に４個未満、３個未満または２個未満の保存的アミノ酸置換を有する。
【００８７】
本発明の処置方法、医薬および使用の別の好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、そして、（ａ）配列番号１０を含む重鎖、および、（ｂ）配列番号５を含む軽鎖、を含むモノクローナル抗体である。
【００８８】
本発明の処置方法、医薬および使用のなお別の好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、そして、（ａ）配列番号１２を含む重鎖、および、（ｂ）配列番号１１を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。
【００８９】
上記の処置方法、医薬および使用の全てにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合をも阻害する。上記の処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合をブロックするモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。１つの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であって、ここで重鎖および軽鎖はそれぞれ配列番号１０および配列番号５中のアミノ酸配列を含む。
【００９０】
下の表３は、本発明の処置方法、医薬および使用における使用のための例示的な抗ＰＤ−１  ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供する。
【００９１】
表３．例示的なＰＤ−１抗体の配列
【表３】
2022500410.tif 000005
2022500410.tif 000006
【００９２】
本発明の処置方法、医薬および使用において有用なＬＡＧ３アンタゴニストとしては、ＬＡＧ３に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合性断片を含む。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域よりなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片よりなる群から選択される。
【００９３】
１つの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、Ａｂ６である。
【００９４】
Ａｂ６：以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＡＳＱＳＬＤＹＥＧＤＳＤＭＮＷＹＬＱＫＰＧＱＰＰＱＬＬＩＹＧＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＳＴＥＤＰＲＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
（配列番号２２）；および
以下のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン：
ＱＭＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＴＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＶＤＷＶＲＱＡＲＧＱＲＬＥＷＩＧＤＩＮＰＮＤＧＧＴＩＹＡＱＫＦＱＥＲＶＴＩＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＹＲＷＦＧＡＭＤＨＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
（配列番号２３）；または
以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＡＳＱＳＬＤＹＥＧＤＳＤＭＮＷＹＬＱＫＰＧＱＰＰＱＬＬＩＹＧＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＳＴＥＤＰＲＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
（配列番号２４（下線はＣＤＲ））；および
以下のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン可変ドメイン：
ＱＭＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＴＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＶＤＷＶＲＱＡＲＧＱＲＬＥＷＩＧＤＩＮＰＮＤＧＧＴＩＹＡＱＫＦＱＥＲＶＴＩＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＹＲＷＦＧＡＭＤＨＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
（配列番号２５（下線はＣＤＲ））；または以下のＣＤＲを含む：
ＣＤＲ−Ｌ１：ＫＡＳＱＳＬＤＹＥＧＤＳＤＭＮ（配列番号２６）；
ＣＤＲ−Ｌ２：ＧＡＳＮＬＥＳ（配列番号２７）；
ＣＤＲ−Ｌ３：ＱＱＳＴＥＤＰＲＴ（配列番号２８）；
ＣＤＲ−Ｈ１：ＤＹＮＶＤ（配列番号２９）；
ＣＤＲ−Ｈ２：ＤＩＮＰＮＤＧＧＴＩＹＡＱＫＦＱＥ（配列番号３０）；および
ＣＤＲ−Ｈ３：ＮＹＲＷＦＧＡＭＤＨ（配列番号３１）
【００９５】
本発明の処置方法、医薬および使用のいくつかの好ましい実施形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、（ａ）軽鎖ＣＤＲ  配列番号２６、２７および２８、ならびに、（ｂ）重鎖ＣＤＲ  配列番号２９、３０および３１、を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。
【００９６】
本発明の処置方法、医薬および使用の他の好ましい実施形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合し、そして、（ａ）配列番号２５またはそのバリアントを含む重鎖可変領域、および、（ｂ）配列番号２４またはそのバリアントを含む軽鎖可変領域、を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に１７個までの保存的アミノ酸置換を有することを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満または５個未満の保存的アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に５個までの保存的アミノ酸置換を有することを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に４個未満、３個未満または２個未満の保存的アミノ酸置換を有する。
【００９７】
本発明の処置方法、医薬および使用の別の好ましい実施形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合し、そして、（ａ）配列番号２３を含む重鎖、および、（ｂ）配列番号２２を含む軽鎖、を含むモノクローナル抗体である。本発明の処置方法、医薬および使用の別の好ましい実施形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合し、そして、（ａ）配列番号２５を含む重鎖可変領域、および、（ｂ）配列番号２４を含む軽鎖可変領域、を含むモノクローナル抗体である。
【００９８】
ヒトＬＡＧ３に結合し、本発明の処置方法、医薬および使用において有用なｍＡｂの他の例は、レラトリマブ、ＩＭＰ７３１、ＩＭＰ７０１、ＵＳ２０１７１０１４７２中に開示されている抗ＬＡＧ３抗体である。本発明の処置方法、医薬および使用において有用な他のＬＡＧ３アンタゴニストとしては、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子の定常領域、例えばＦｃ領域などと融合した細胞外ＬＡＧ３を含有する融合タンパク質を含む。
【００９９】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性断片は、重鎖定常領域、例えばヒト定常領域、例えばγ１、γ２、γ３もしくはγ４ヒト重鎖定常領域またはそれらのバリアントを含む。別の実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性断片は、軽鎖定常領域、例えば、ヒト軽鎖定常領域、例えば、ラムダもしくはカッパヒト軽鎖領域またはそれらのバリアントを含む。限定されない例としては、ヒト重鎖定常領域はγ４であることができ、ヒト軽鎖定常領域はカッパであることができる。代替的実施形態において、抗体のＦｃ領域は、Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ変異を有するγ４である（Ｓｃｈｕｕｒｍａｎ，Ｊら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３８：１−８，２００１）。
【０１００】
いくつかの実施形態において、異なる定常ドメインは、本明細書中に提供されるＣＤＲに由来するヒト化ＶＬ領域およびＶＨ領域に付加され得る。例えば、本発明の抗体（または断片）の特定の用途がエフェクター機能の変化を求めるものである場合、ヒトＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインが用いられ得て、またはハイブリッドＩｇＧ１／ＩｇＧ４が利用され得る。
【０１０１】
ヒトＩｇＧ１抗体は長い半減期およびエフェクター機能、例えば補体活性化および抗体依存性細胞傷害を提供するが、かかる活性は抗体のあらゆる使用のためには望ましくないこともある。かかる例においては、例えばヒトＩｇＧ４定常ドメインが用いられ得る。本発明は、ＩｇＧ４定常ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体または抗ＬＡＧ３抗体およびそれらの抗原結合性断片の使用を包含する。１つの実施形態において、ＩｇＧ４定常ドメインは、ＥＵシステムで２２８位に、ＫＡＢＡＴシステムで２４１位に相当する位置において本来のヒトＩｇＧ４定常ドメイン（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔアセッション番号Ｐ０１８６１．１）と異なるものであることができ、ここで、適切な鎖内ジスルフィド結合形成を妨げる可能性のあるＣｙｓ１０６とＣｙｓ１０９（ＥＵシステムでＣｙｓ２２６位およびＣｙｓ２２９位に、ＫＡＢＡＴシステムでＣｙｓ２３９位およびＣｙｓ２４２位に相当する）の間の潜在的な鎖間ジスルフィド結合を防ぐため、本来のＳｅｒ１０８はＰｒｏで置き換えられる。Ａｎｇａｌら、（１９９３）  Ｍｏｌ．Ｉｍｕｎｏｌ．３０：１０５を参照されたい。他の例において、半減期を増加させるまたはエフェクター機能を低減させるように改変された改変ＩｇＧ１定常ドメインを用いることができる。
【０１０２】
方法、使用および医薬
本発明の１つの態様において、本発明は、個体にＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストを共投与することを含む、個体において非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを処置するための方法を提供する。本発明の別の態様において、本発明は、個体にＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストを含む組成物を投与することを含む、個体において非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを処置するための方法を提供する。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを処置するためにＬＡＧ３アンタゴニストとの組み合わせにおいて使用するための、ＰＤ−１アンタゴニストを含む医薬を提供する。なお別の実施形態において、本発明は、非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを処置するためにＰＤ−１アンタゴニストとの組み合わせにおいて使用するための、ＬＡＧ３アンタゴニストを含む医薬を提供する。
【０１０４】
他の実施形態は、ＬＡＧ３アンタゴニストと組み合わせて投与されるときの、個体において非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストの使用、および、ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて投与されるときの、個体において非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを処置するための医薬の製造におけるＬＡＧ３アンタゴニストの使用を提供する。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、個体における非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんの処置において使用するためのＬＡＧ３アンタゴニストであって、前記使用がＰＤ−１アンタゴニストとの組み合わせにおけるものである、前記ＬＡＧ３アンタゴニストを提供する。さらなる実施形態において、本発明は、非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを有する対象の処置における使用のための、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストの組み合わせを提供する。
【０１０６】
またさらなる実施形態において、本発明は、個体において非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストの使用を提供する。いくつかの実施形態において、医薬はキットを含み、キットはまた、個体において非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを処置するためにＰＤ−１アンタゴニストをＬＡＧ３アンタゴニストと組み合わせて用いるための説明を含む添付文書も含む。
【０１０７】
前述の方法、医薬および使用において、１つの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストは共−製剤化される。別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストは共投与される。処置は、ｍＦＯＬＦＯＸ７（ロイコボリン（ホリナートカルシウム）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、オキサリプラチン）またはＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン（ホリナートカルシウム）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカン塩酸塩）の投与をさらに含み得る。１つの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２への結合をブロックする抗ＰＤ−１抗体である。１つの実施形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、ＬＡＧ３のＭＨＣクラスＩＩへの結合をブロックする抗ＬＡＧ３抗体である。
【０１０８】
組み合わせ療法はまた、１以上の追加の治療剤を含み得る。追加の治療剤は、例えば、化学療法剤、生物療法剤、免疫原性剤（例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、抗原提示細胞、例えば腫瘍由来抗原または核酸でパルスされた樹状細胞、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、および免疫刺激性サイトカイン、例えば限定されるものではないがＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞）であり得る。追加の治療剤の具体的な投薬量および投薬スケジュールはさらに変えることができ、最適用量、投薬スケジュールおよび投与経路は、用いられている具体的な治療剤に基づいて決定される。
【０１０９】
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロスファミド；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン類、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を包含するエチレンイミン類およびメチラメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン類（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンを包含する）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビセレシン合成アナログを包含する）；クリプトフィシン類（とりわけクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを包含する）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロスウレア類（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン系抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照されたい；ダイネマイシンＡを包含するダイネマイシン；ビスホスホネート類、例えばクロドロネート；エスペラミシン；同様にネオカルチノスタチン発色団および関連の色素タンパク質であるエンジイン系抗生物質クロモモフォア（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを包含する）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド類、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド類、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ならびに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。また、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オ��プリストンおよびトレミフェン（フェアストン）を包含する抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾールおよびアナストロゾール；ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリドおよびゴセレリン；ならびに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も含む。
【０１１０】
本発明の組み合わせ療法における各治療剤は、標準的な医薬実務に従って、単独で、または治療剤と１以上の薬学的に許容されるキャリア、担体、添加剤および希釈剤とを含む医薬（本明細書中で医薬組成物ともいう）中で投与され得る。
【０１１１】
本発明の組み合わせ療法における各治療剤は、同時に（すなわち同じ医薬中で）、同時期に（すなわち任意の順番で一方を投与した直後に他方を投与する別々の医薬中で）または任意の順番で逐次的に投与され得る。逐次投与は、組み合わせ療法における治療剤が異なる剤形である（１つの薬剤が錠剤またはカプセルで、別の薬剤が滅菌された液体である）とき、および／または異なる投薬スケジュールで投与されるとき、例えば、化学療法剤が少なくとも１日１回投与され、生物療法剤がより低頻度で、例えば週に１回、２週に１回または３週に１回で投与されるときにとりわけ有用である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、ＰＤ−１アンタゴニスト投与の前に投与され、一方、他の実施形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、ＰＤ−１アンタゴニスト投与の後に投与される。別の実施形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、ＰＤ−１アンタゴニストと同時期に投与される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、組み合わせ療法における治療剤のうちの少なくとも１つは、薬剤が同じがんを処置するための単剤療法として用いられるときに典型的に使用されるものと同じ投薬レジメン（用量、頻度、および処置の持続期間）を用いて投与される。他の実施形態において、組み合わせ療法において、患者は、薬剤が単剤療法として用いられるときよりも、少なくとも１つの治療剤のうちのより少ない総量を受け、例えば、用量がより少なく、投薬がより低頻度であり、および／または処置の持続期間がより短い。
【０１１４】
本発明の組み合わせ療法における各低分子治療剤は、経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所および経皮の投与経路を含む非経口的に投与することができる。
【０１１５】
本発明の組み合わせ療法は、腫瘍を摘出するための外科手術の前または後に用いられ得て、放射線治療の前、最中または後に用いられ得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせ療法は、先行して生物療法剤または化学療法剤で処置されていない、すなわち、処置未経験の患者に投与される。他の実施形態において、組み合わせ療法は、生物療法剤または化学療法剤での先の治療の後に持続性応答を達成することに失敗した、すなわち処置を経験した患者に投与される。
【０１１７】
本発明の組み合わせ療法は、典型的には、触診によってまたは当該技術分野で周知のイメージング技術、例えばＭＲＩ、超音波またはＣＡＴスキャンによって発見するのに十分な大きさの腫瘍を処置するために用いられる。
【０１１８】
本発明の組み合わせ療法は、好ましくは、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のうちの一方または両方について検査で陽性となる、好ましくはＰＤ−Ｌ１発現について検査で陽性となる非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを有するヒト患者に投与される。いくつかの好ましい実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は、診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を用いて、患者から摘出された腫瘍試料のＦＦＰＥまたは凍結組織切片に対するＩＨＣアッセイにおいて検出される。典型的に、患者の医師は、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストでの処置の開始前に患者から摘出された腫瘍組織試料中のＰＤ−Ｌ１発現を決定するための診断検査をオーダーするが、医師が処置開始後の任意の時点、例えば処置サイクルの完了後に初回またはその後の診断検査をオーダーする可能性があることも想像される。１つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は、ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ２２Ｃ３  ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定される。別の実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての単核炎症密度スコア≧２を有する。別の実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての単核炎症密度スコア≧３を有する。別の実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての単核炎症密度スコア≧４を有する。別の実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての腫瘍割合スコア≧１％を有する。別の実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての腫瘍割合スコア≧１０％を有する。別の実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての腫瘍割合スコア≧２０％を有する。別の実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての腫瘍割合スコア≧３０％を有する。さらなる実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコア≧１％を有する。さらなる実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコア１から２０％の間を有する。さらなる実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコア≧２％を有する。さらなる実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは≧５％を有する。なおさらなる実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコア≧１０％を有する。さらなる実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコア≧１５％を有する。なおさらなる実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコア≧２０％を有する。
【０１１９】
本発明の組み合わせ療法のための投薬レジメン（本明細書中で投与レジメンともいう）の選択は、その物の血清または組織代謝回転速度、症候のレベル、その物の免疫原性、および処置される個体中の標的細胞、組織または器官のアクセス性を含むいくつかの要因に依存する。好ましくは、投薬レジメンは、許容されるレベルの副作用に適合させて患者に送達される各治療剤の量を最大化する。したがって、組み合わせにおける各々の生物療法剤および化学療法剤の投薬量および投薬頻度は、各別の治療剤、処置されるがんの重症度および患者特性に部分的に依存する。抗体、サイトカインおよび低分子の適切な用量選択におけるガイダンスが利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．）（１９９１）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（ｅｄ．）（１９９３）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔら、（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら、（１９９９）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎら、（２００１）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら、（２０００）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓｈら、（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４−３２；Ｌｉｐｓｋｙら、（２０００）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４３：１５９４−１６０２；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄ）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００２）を参照されたい。適切な投薬レジメンの決定は、臨床医によって、例えば、当該技術分野において処置に影響することが知られているもしくは影響すると思われているまたは処置に影響すると予測されるパラメーターまたは要因を用いて行われ得て、これは、例えば患者の病歴（例えば先行治療）、処置されるがんのタイプおよびステージ、ならびに組み合わせ療法における治療剤のうちの１以上への応答のバイオマーカーに依存する。
【０１２０】
本発明の組み合わせ療法における生物療法剤は、連続注入によって、または、例えば、毎日、２日に１回、週に３回、もしくは週に１回、もしくは２週に１回、３週に１回、毎月、隔月の間隔の用量によって投与され得る。週ごとの総用量は、一般に、少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれより多い。例えば、Ｙａｎｇら、（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７−４３４；Ｈｅｒｏｌｄら、（２００２）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２−１６９８；Ｌｉｕら、（１９９９）  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１−４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら、（２０００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３−１４４を参照されたい。
【０１２１】
組み合わせ療法においてＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを使用するいくつかの実施形態において、投薬レジメンは、処置の全過程を通じて、抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを１、２、３、５または１０ｍｇ／ｋｇの用量で約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。
【０１２２】
組み合わせ療法においてＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを使用する他の実施形態において、投薬レジメンは、抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを約０．００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの用量で患者内用量漸増を伴って投与することを含む。他の用量漸増の実施形態において、投薬間隔は次第に短くなり、例えば、１回目と２回目の投薬の間は約３０日（±２日）、２回目と３回目の投薬の間は約１４日（±２日）である。ある実施形態において、２回目の投薬の後の投薬について、投薬間隔は約１４日（±２日）である。
【０１２３】
ある実施形態において、対象は、本明細書中に記載されるＰＤ−１アンタゴニストのいずれかを含む医薬の静脈内（ＩＶ）注入を投与される。
【０１２４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、組み合わせ療法におけるＰＤ−１アンタゴニストはニボルマブであって、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ  Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗおよび１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗよりなる群から選択される用量で静脈内投与される。
【０１２５】
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせ療法におけるＰＤ−１アンタゴニストはペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントであって、液体医薬で、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、および、２００ｍｇ  Ｑ３Ｗのようなこれらの用量のいずれかの一律用量等価物よりなる群から選択される用量で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１０ｍＭ  ヒスチジンバッファー  ｐＨ５．５中の２５ｍｇ／ｍｌペンブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として提供される。他の実施形態において、ペンブロリズマブは、約１２５から約２００ｍｇ／ｍＬのペンブロリズマブまたはその抗原結合性断片；約１０ｍＭヒスチジンバッファー；約１０ｍＭ  Ｌ−メチオニンまたは薬学的に許容されるその塩；約７％（ｗ／ｖ）スクロース；および約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として提供される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、選択された用量のペンブロリズマブは、ＩＶ注入によって投与される。１つの実施形態において、選択された用量のペンブロリズマブは、ＩＶ注入によって、２５〜４０分の間、または約３０分の時間をかけて投与される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも２４週間、例えば、８回の３週サイクルの組み合わせ療法で処置される。いくつかの実施形態において、組み合わせ療法での処置は、患者がＰＤまたはＣＲのエビデンスを呈するまで続けられる。
【０１２８】
本発明はまた、上記のＰＤ−１またはＬＡＧ３アンタゴニストおよび薬学的に許容される添加剤を含む医薬を提供する。ＰＤ−１アンタゴニストまたはＬＡＧ３アンタゴニストが、生物療法剤、例えばｍＡｂであるとき、アンタゴニストは、慣用的な細胞培養および回収／精製技術を用いてＣＨＯ細胞中で生産され得る。
【０１２９】
本開示の薬学的に許容される添加剤としては、例えば、溶媒、増量剤、緩衝剤、浸透圧調節剤および保存剤を含む（例えば、Ｐｒａｍａｎｉｃｋら、Ｐｈａｒｍａ  Ｔｉｍｅｓ，４５：６５−７７，２０１３を参照されたい）。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、溶媒、増量剤、緩衝剤および浸透圧調節剤のうちの１以上として機能する添加剤を含み得る（例えば、生理食塩水中の塩化ナトリウムは、水性媒体および浸透圧調節剤の両方として働き得る）。本開示の医薬組成物は、非経口投与に適している。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、溶媒として水性媒体を含む。好適な媒体としては、例えば滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水およびリンガー液を含む。いくつかの実施形態において、組成物は等張である。
【０１３１】
医薬組成物は、増量剤を含み得る。増量剤は、医薬組成物が投与前に凍結乾燥されるときにとりわけ有用である。いくつかの実施形態において、増量剤は、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥中のおよび／または保存中の活性剤の安定化および分解防止の助けとなる保護剤である。好適な増量剤は、糖類（単糖、二糖および多糖）、例えばスクロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビタール、グルコースおよびラフィノースである。
【０１３２】
医薬組成物は、緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、加工中、保存中、場合により再構成中の活性剤の分解を阻害するように、ｐＨをコントロールする。好適なバッファーとしては、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩または硫酸塩を含む塩を含む。他の好適なバッファーとしては、例えば、アミノ酸、例えばアルギニン、グリシン、ヒスチジンおよびリジンを含む。緩衝剤は、さらに塩酸または水酸化ナトリウムを含み得る。いくつかの実施形態において、緩衝剤は、組成物のｐＨを４から９の範囲内で維持する。いくつかの実施形態において、ｐＨは、４、５、６、７または８（下限）より高い。いくつかの実施形態において、ｐＨは、９、８、７、６または５（上限）より低い。すなわち、ｐＨは、約４から９の範囲内であって、その下限は上限より低い。
【０１３３】
医薬組成物は、浸透圧調節剤を含み得る。好適な浸透圧調節剤としては、例えば、グルコース、グリセロール、塩化ナトリウム、グリセリンおよびマンニトールを含む。
【０１３４】
医薬組成物は、保存剤を含み得る。好適な保存剤としては、例えば抗酸化剤および抗菌剤を含む。一方、好ましい実施形態において、医薬組成物は滅菌条件下で調製されて使い切りの容器中にあり、それゆえに保存剤を含むことを必要としない。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストとして抗ＰＤ−１抗体を含む医薬は、液体製剤として提供され得て、または使用前に凍結乾燥粉末を注射用滅菌水で再構成することによって調製され得る。ＷＯ２０１２／１３５４０８は、本発明における使用に適したペンブロリズマブを含む液体および凍結乾燥医薬製剤を記載している。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブを含む医薬は、４ｍｌの溶液中に約１００ｍｇのペンブロリズマブを含有するガラスバイアルで提供される。各々１ｍＬの溶液は、２５ｍｇのペンブロリズマブを含有し、Ｌ−ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）および注射用水ＵＳＰ中で製剤化される。溶液は、ＩＶ注入のために希釈を必要とする。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストとして抗ＬＡＧ３抗体を含む医薬は、液体製剤として提供され得て、または、使用前に凍結乾燥粉末を注射用滅菌水で再構成することによって調製され得る。１つの実施形態において、液体製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ３抗体；約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；約０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０；ｐＨが約５．８〜６．０の約１０ｍＭのＬ−ヒスチジンバッファー；約７０ｍＭのＬ−アルギニンのＨＣｌ；および、任意に約１０ｍＭのＬ−メチオニンを含む。
【０１３７】
本明細書中に記載される医薬は、第一の容器および第二の容器および添付文書を含むキットとして提供され得る。第一の容器はＰＤ−１アンタゴニストを含む医薬を少なくとも１用量含有し、第二の容器はＬＡＧ３アンタゴニストを含む医薬を少なくとも１用量含有し、添付文書またはラベルは、医薬を用いて患者の非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを処置するための指示書を含む。第一の容器および第二の容器は、同じもしくは異なる形状（例えば、バイアル、シリンジおよびボトル）であり得て、および／または、同じもしくは異なる材料（例えば、プラスチックまたはガラス）であり得る。キットはさらに、医薬の投与に有用であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルター、ＩＶバッグおよびライン、針およびシリンジを含み得る。キットのいくつかの好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−１抗体であり、指示書は、その医薬がＩＨＣアッセイによるＰＤ−Ｌ１発現についての検査で陽性となる非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲの結腸直腸がんを有する患者の処置における使用が意図されると述べている。
【０１３８】
他の態様において、薬剤は、抗ＬＡＧ３抗体または抗原結合性断片と抗ＰＤ−１抗体または抗原結合性断片との、総濃度１０〜１０００ｍＭのアルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、およびｐＨが約５〜８のバッファー、および任意に３〜１００ｍＭのメチオニンを含む共−製剤である。１つの実施形態において、共−製剤は、約１０から１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ３抗体；約１０から１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ−１抗体；約３０から１２０ｍｇ／ｍＬのスクロースまたはトレハロース；約０．０５から２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０；ｐＨが約５．０〜６．５である約３から３０ｍＭのＬ−ヒスチジンバッファー；約４０から１５０ｍＭのＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩；および、任意に約５から７０ｍＭのＬ−メチオニンを含む。
【０１３９】
本発明のこれらのおよび他の態様は、下に列挙される例示的な具体的実施形態も含めて、本明細書中に含有される教示から明らかである。
【０１４０】
本発明の例示的な具体的実施形態
１．  非マイクロサテライト高不安定性（非ＭＳＩ−Ｈ）のまたはミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）な結腸直腸がんの処置における使用のためのＬＡＧ３アンタゴニストであって、前記使用がＰＤ−１アンタゴニストとの組み合わせにおいてである、前記ＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１４１】
２．  ＰＤ−１アンタゴニストがモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、実施形態１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１４２】
３．  個体がヒトであり、ＰＤ−１アンタゴニストがヒトＰＤ−１に特異的に結合してヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合をブロックするモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、実施形態１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１４３】
４．  ＰＤ−１アンタゴニストがヒトＰＤ−Ｌ２のヒトＰＤ−１への結合もブロックする、実施形態３の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１４４】
５．  ＰＤ−１アンタゴニストが、（ａ）配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲ、ならびに、（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲ、を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、実施形態４の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１４５】
６．  ＰＤ−１アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であって、ここで、重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態４の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１４６】
７．  ＰＤ−１アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であって、ここで、重鎖は配列番号１０を含み、そして、軽鎖は配列番号５を含む、実施形態４の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１４７】
８．  ＰＤ−１アンタゴニストがペンブロリズマブである、実施形態４の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１４８】
９．  ＰＤ−１アンタゴニストがペンブロリズマブバリアントである、実施形態４の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１４９】
１０．  ＰＤ−１アンタゴニストがニボルマブである、実施形態４の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１５０】
１１．  ＬＡＧ３アンタゴニストがＬＡＧ３のＭＨＣクラスＩＩ分子への結合をブロックするモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、実施形態１から１０のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１５１】
１２．  ＬＡＧ３アンタゴニストが、（ａ）配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲ、ならびに、（ｂ）配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲ、を含む抗体またはその抗原結合性断片である、実施形態１から１０のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１５２】
１３．  ＬＡＧ３アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ３抗体であって、ここで、重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１から１０のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１５３】
１４．  ＬＡＧ３アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ３抗体であって、ここで、重鎖は配列番号２３を含み、そして、軽鎖は配列番号２２を含む、実施形態１から１０のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１５４】
１５．  ＬＡＧ３アンタゴニストがＡｂ６バリアントである、実施形態１から１０のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１５５】
１６．  ＬＡＧ３アンタゴニストがレラトリマブである、実施形態１から１０のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１５６】
１７．  ＰＤ−１アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ−１抗体であって、ここで、重鎖は配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み；ならびに、ＬＡＧ３アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＬＡＧ３抗体であって、ここで、重鎖は配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１５７】
１８．  ＰＤ−１アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であって、ここで、重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含み；ならびに、ＬＡＧ３アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ３抗体であって、ここで、重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、そして、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１５８】
１９．  ＰＤ−１アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であって、ここで、重鎖は配列番号１０を含み、そして、軽鎖は配列番号５を含み；ならびに、ＬＡＧ３アンタゴニストが重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ３抗体であって、ここで、重鎖は配列番号２３を含み、そして、軽鎖は配列番号２２を含む、実施形態１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１５９】
２０．  ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストが共−製剤化される、実施形態１から１９のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１６０】
２１．  ＰＤ−１アンタゴニストおよびＬＡＧ３アンタゴニストが共投与される、実施形態１から１９のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１６１】
２２．  個体が先行して抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１療法で処置されていない、または先に抗ＰＤ−１療法を受けた際に進行性と確認されている、実施形態１から２１のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１６２】
２３．  個体の腫瘍細胞がＰＤ−Ｌ１発現陽性である、実施形態１から２２のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１６３】
２４．  個体が、ＰＤ−Ｌ１発現についての単核炎症密度スコア≧２を有する、実施形態１から２２のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１６４】
２５．  個体が、ＰＤ−Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコア≧１％を有する、実施形態１から２２のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１６５】
２６．  ＰＤ−Ｌ１発現が、ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ２２Ｃ３  ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定される、実施形態２４または２５の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１６６】
２７．  さらに、ｍＦＯＬＦＯＸ７（オキサリプラチン、ロイコボリンおよび５−ＦＵ）またはＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、ロイコボリンおよび５−ＦＵ）を投与することを含む、実施形態１〜２６のいずれか１の使用のためのＬＡＧ３アンタゴニスト。
【０１６７】
一般的方法
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌら、（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１−４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ中にも出ており、これは細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）およびバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。
【０１６８】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を包含するタンパク質精製方法は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら、（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾および融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化は、記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら、（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら、（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５−１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５−８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）  ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４−３９１を参照されたい）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生産、精製および断片化は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら、（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９９９）  Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；上のＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ）。リガンド／受容体相互作用の性質決定のための標準的技術は、利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら、（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。
【０１６９】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は、調製することができる（例えば、Ｓｈｅｐｅｒｄ  ａｎｄ  Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．）（２０００）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ．）（２００１）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９−２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、（２０００）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら、（１９９８）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら、（１９９９）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１−２７３７８；Ｂａｃａら、（１９９７）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３；Ｆｏｏｔｅ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７−４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照されたい）。
【０１７０】
ヒト化への代替法は、ファージ上にディスプレイされたヒト抗体ライブラリーまたはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを用いることである（Ｖａｕｇｈａｎら、（１９９６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９−３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：８３７−８３９；Ｍｅｎｄｅｚら、（１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｃｈａｍｅｓ（２０００）  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１−３７７；Ｂａｒｂａｓら、（２００１）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｋａｙら、（１９９６）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｄｅ  Ｂｒｕｉｎら、（１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７−３９９）。
【０１７１】
抗原の精製は、抗体作製に必要ではない。動物に目的抗原を有する細胞を免疫することができる。脾臓細胞を次いで免疫動物から分離し、脾臓細胞をミエローマ細胞株と融合することでハイブリドーマを生産することができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら、（１９９７）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：２８３−２９０；Ｗｒｉｇｈｔら、（２０００）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：２３３−２４２；上のＰｒｅｓｔｏｎら、；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら、（１９９９）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７−５１６４を参照されたい）。
【０１７２】
抗体は、例えば低分子量の薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲートさせることができる。抗体は、治療薬、診断薬、キットまたは他の目的のために有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素、または金属、例えば、金コロイドと結合した抗体を包含する（例えば、Ｌｅ  Ｄｏｕｓｓａｌら、（１９９１）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９−１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら、（１９９８）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１−３８９８；Ｈｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４−２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら、（２００２）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３−８８９を参照されたい）。
【０１７３】
蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を包含するフローサイトメトリー法は、利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら、（１９９４）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照されたい）。例えば、診断用試薬としての使用のための、核酸プライマーおよびプローブを包含する核酸、ポリペプチドならびに抗体の修飾に適した蛍光試薬は、利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
【０１７４】
免疫系の組織学の標準的方法は、記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（ｅｄ．）（１９８６）  Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔら、（２０００）  Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら、（２００２）  Ｂａｓｉｃ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。
【０１７５】
例えば、抗原性断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースは、利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録商標）  Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら、（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １６：７４１−７４２；Ｍｅｎｎｅら、（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｎｏｔｅ  １６：７４１−７４２；Ｗｒｅｎら、（２００２）  Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７−１８１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７−２１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：４６８３−４６９０を参照されたい）。
【実施例】
【０１７６】
実施例１：進行性の固形腫瘍における抗ＬＡＧ３抗体の臨床試験
これは、組織学的または細胞学的に進行性固形腫瘍と確定診断された対象における、抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６単剤療法（パートＡ、アーム１）およびペンブロリズマブと組み合わせてのＡｂ６（パートＡ、アーム２）の多施設共同の非盲検用量漸増試験であって、その後に、単剤療法としてのおよびペンブロリズマブと組み合わせてのＡｂ６の有効性判定を伴う、ペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６のランダム化および非ランダム化両方の用量確認（パートＢ）を行う試験である。
【０１７７】
本試験のパートＡの際、対象は、非ランダム割り当てによって２つの処置アームのうちの１つに割り付けられた。
【０１７８】
アーム１：単剤療法としてＡｂ６漸増用量７、２１、７０、２１０または７００ｍｇを３週毎（Ｑ３Ｗ）、静脈内注入（ＩＶ）による。
【０１７９】
アーム２：ペンブロリズマブ（２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ）  ＩＶと組み合わせてのＡｂ６漸増用量７、２１、７０、２１０または７００ｍｇを３週毎（Ｑ３Ｗ）のＩＶによる。
【０１８０】
パートＢは、ペンブロリズマブと組み合わせてのＡｂ６の用量確認であった。加えて、拡大コホートは、単剤療法としてのおよびペンブロリズマブと組み合わせてのＡｂ６の抗腫瘍有効性を評価する。パートＢは、４つの処置アームからなる。
【０１８１】
アーム１：単剤療法としてＡｂ６用量２００ｍｇを３週毎（Ｑ３Ｗ）、静脈内注入（ＩＶ）による。
【０１８２】
アーム２：ペンブロリズマブ（２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ）  ＩＶと組み合わせてのＡｂ６用量２００または７００ｍｇを３週毎（Ｑ３Ｗ）のＩＶによる。
【０１８３】
アーム３：Ａｂ６  ２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ  ＩＶ＋ペンブロリズマブ（２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ  ＩＶ）＋ｍＦＯＬＦＯＸ７（オキサリプラチン［８５ｍｇ／ｍ２］、ロイコボリン［ホリナートカルシウム、４００ｍｇ／ｍ２］、フルオロウラシル［５−ＦＵ、２４００ｍｇ／ｍ２、４６から４８時間かけて］  ２週毎［Ｑ２Ｗ］）。
【０１８４】
アーム４：Ａｂ６＋ペンブロリズマブ（２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ）＋ＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン［１８０ｍｇ／ｍ２］、ロイコボリン［ホリナートカルシウム、４００ｍｇ／ｍ２］、５−ＦＵ［２４００ｍｇ／ｍ２、４６から４８時間かけて］Ｑ２Ｗ）。
【０１８５】
アーム５：Ａｂ６Ａ（４００ｍｇ［共−製剤化された固定用量の組み合わせ  ２００ｍｇ  Ａｂ６＋２００ｍｇペンブロリズマブ］Ｑ３Ｗ）。
【０１８６】
表４
【表４】
2022500410.tif 000007
2022500410.tif 000008
【０１８７】
この治験は、予め指定した用量制限毒性（ＤＬＴ）の基準に基づく適応的デザインを用いた。用量漸増（パートＡ、アーム１およびアーム２）については、３＋３用量漸増デザインを利用した。用量確認（パートＢ）については、パートＡ、アーム２からの予備的なフェーズ２推奨用量（ＲＰＴＤ）の推定を洗練するために毒性発現確率区間（ＴＰＩ）デザインを利用する。加えて、パートＢは、ペンブロリズマブと組み合わせた２用量のＡｂ６の安全性および抗腫瘍有効性を比較する。
【０１８８】
パートＡ、アーム１（Ａｂ６単剤療法）においては、予備的な最大耐量（ＭＴＤ）または最大投与量（ＭＡＤ）を特定するために３＋３デザインで試験を開始した。パートＡの両アームにおける３＋３用量漸増の際、３名の対象の初期コホートは、１つの用量レベルに組み入れた。３名の対象のいずれも最初の２１日サイクルの間にＤＬＴを経験しなかった場合、次の用量への漸増が行われた。３名の対象のうちの１名がＤＬＴを経験した場合、別の３名の対象をこの用量レベルに組み入れた。６名の対象のなかで１名のＤＬＴが観察された場合、用量漸増を継続した。ある用量レベルで３名の対象のうち１名よりも多く、または６名の対象のうち１名より多くＤＬＴを生じた場合、用量漸増を中止し、前の用量レベルで試験を進めた。
【０１８９】
パートＡ、アーム２（ペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６）における処置は、パートＢのための予備的なＲＰＴＤを特定するために３＋３デザインで開始した。Ａｂ６の開始用量は、パートＡ、アーム１において試験されている用量よりも少なくとも１用量レベル下であった。２００ｍｇの固定用量のペンブロリズマブをパートＡ、アーム２において用いた。
【０１９０】
ペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６の用量は、単剤療法の用量よりも少なくとも１用量レベル少なく、パートＡ、アーム１のＭＴＤまたはＭＡＤを超えないものであった。しかし、パートＡ、アーム１についてＭＴＤまたはＭＡＤが確立された後は、パートＡ、アーム２におけるＡｂ６の用量の漸増をその用量まで続けた。アーム２の最後の２つの用量レベルへの組み入れのため、２番目に高い用量レベルにおける全３名（または全６名）の対象は、最も高い用量レベルへの組み入れを開始する前に、１サイクルの処置およびＤＬＴ判定を完了した。
【０１９１】
パートＢにおいては、ＰＤ−１処置のナイーブ頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、ＰＤ−１処置不成功のＨＮＳＣＣ、および胃がんにおいて用量確認および予備的な抗腫瘍有効性を評価する。パートＡ、アーム２において特定されたペンブロリズマブと組み合わせて投与されるＡｂ６の予備的ＲＰＴＤの耐容性の推定を、洗練するためにアーム２のＨＮＳＣＣコホートまたはＣＲＣコホートに組み入れられた最初の１４名の対象を用いて、ＴＰＩデザインを用いる。アーム２のＰＤ−１処置のナイーブＨＮＳＣＣおよびＣＲＣコホートについては、適応的拡大デザインを用いてペンブロリズマブと組み合わせたＡｂ６の抗腫瘍有効性を調べる。個々のコホートが、組み入れられた最初の１０名の対象において固形がんにおける効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１基準により評価される少なくとも２０％の客観的奏効率（ＯＲＲ）（すなわち、１０名の対象のうち少なくとも２名）を経験した場合、このコホートは追加の対象を組み入れるために拡大される。ＨＮＳＣＣコホートは、最大３０名の追加の対象を組み入れ得て、最大で合計４０名の対象を組み入れ得る。ＣＲＣコホートは、最大９０名の追加の対象を組み入れ得て、最大で合計１００名の対象を組み入れ得る。アーム２における追加コホートは、先の抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療の後に進行したＨＮＳＣＣを有する２０名の対象を組み入れる。アーム２についての最後のコホートは、ＰＤ−１処置のナイーブ胃がんを有する８０名の対象において、固定用量のペンブロリズマブと組み合わせた２用量のＡｂ６のランダム化比較を使用する。このコホートは、ＣＲＣおよびＨＮＳＣＣコホートにおいて最初の１４名の対象のＴＰＩ用量確認が完了した後にのみ、組み入れを開始する。
【０１９２】
加えて、パートＢは、２つのコホートにおいてＡｂ６単剤療法（アーム１）の抗腫瘍有効性を評価した。２０名の対象がＰＤ−１処置ナイーブＣＲＣで組み入れられ、ＲＰＴＤでＡｂ６単剤療法を受ける。加えて、アーム２の胃がんコホートにおいて抗腫瘍活性（用量にかかわらず、４０名の対象のうち≧８名の対象の客観的奏功）が観察された場合、ＲＰＴＤでＡｂ６単剤療法を受けるため、胃がんを有する対象が追加で２０名組み入れられる。パートＢのアーム１コホートへの組み入れは、それらの対応するアーム２コホートが完全に組み入れられるまで開始されない。パートＡおよびパートＢ両方のアーム１においてｉｒＲＥＣＩＳＴ  １．１に従って病勢進行と確認された対象は、アーム２とクロスオーバーされ、ペンブロリズマブと組み合わせてＲＰＴＤでＡｂ６を受ける。
【０１９３】
パートＢはまた、≦１回の先の治療ラインを受けたマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のＰＤ−１処置ナイーブＣＲＣを有する対象における、ペンブロリズマブおよびｍＦＯＬＦＯＸ７（２０名までの対象）またはＦＯＬＦＩＲＩ（２０名までの対象）と組み合わせて投与された（予備的ＲＰ２Ｄでの）Ａｂ６の安全性および抗腫瘍有効性を評価する。パートＢはまた、腎細胞癌、メラノーマ、胃がん、ＮＳＣＬＣおよび膀胱がんを包含する進行性のＰＤ−１処置不成功固形腫瘍を有する対象におけるＡｂ６Ａの有効性を評価する。
【０１９４】
対象選択基準
１．  パートＡ  −  臨床効果をもたらし得る治療が利用可能でない、組織学的または細胞学的に確認された転移性固形腫瘍を有する。
【０１９５】
パートＢ  −  次の組織学的または細胞学的に確認された腫瘍タイプのうちの１つを有する：
ａ．  局所療法によって不治とされるＨＮＳＣＣ。対象は、白金含有全身治療を受けた後に進行していた。局所進行性疾患に対する集学的治療の一部として与えられた全身治療は認められる。適格性のある原発腫瘍位置は、中咽頭、口腔、下咽頭および喉頭である。対象は、上咽頭（任意の組織型のもの）を原発腫瘍位置に有してはならない。ＰＤ−１処置のナイーブＨＮＳＣＣコホートに組み入れられる対象は、先に抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療で処置されていてはならない。
【０１９６】
ＰＤ−１処置不成功のＨＮＳＣＣコホートに組み入れられる対象は、以下に規定されるように、単剤療法としてのまたは他の承認済みチェックポイント阻害剤もしくはそれらの表示に従った他の治療と組み合わされたＦＤＡ承認済みの抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）に対して不応性でなければならない（対象は次の基準の全てを満たさなければならない）：
ｉ．  少なくとも２回の抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ投薬を受けている。
【０１９７】
ｉｉ．  抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ後、ＲＥＣＩＳＴ  １．１に従って規定される病勢進行を有する。ＰＤの最初のエビデンスは、急速な臨床的進行がない場合、ＰＤが最初に文書に記録された日から４週以上後の２回目の評価によって確認されることである（注：この決定は試験責任医師によってなされる。ＰＤが確認された場合、ＰＤが最初に文書に記録された日が病勢進行の日とされる。）。
【０１９８】
ｉｉｉ．  抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂの最終投薬の２４週以内にＰＤが文書に記録されている。抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで再処置された患者および抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで維持されている患者は、（抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂでの）最終処置日の２４週以内にＰＤが文書に記録されているかぎり、治験への参加が認められる。
【０１９９】
ｂ．  胃および／または胃食道接合部（ＧＥＪ）の腺癌であって、手術不能とされ、かつ少なくとも１回の化学療法レジメンまたはＨＥＲ２／ｎｅｕを標的とした承認済み治療（ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性の場合）を先に受けたことがある、またはこれらが進行中であるもの。いずれの場合も、対象は先に抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療で処置されていてはならない。
【０２００】
ｃ．  アーム１およびアーム２についてのＣＲＣ：結腸または直腸を起源とするＣＲＣであって、局所進行性の切除不能または転移性（すなわち、ステージＩＶ）であり、かつフルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンを包含する全ての利用可能な標準治療を受けたことがある、またはこれらが進行中であるが、先に抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療で処置されていないもの。
【０２０１】
ｄ．  アーム３およびアーム４についてのＣＲＣ：結腸または直腸を起源とするＣＲＣであって、局所進行性の切除不能または転移性（すなわち、ステージＩＶ）であり、かつ≦１ラインの全身治療で処置されたことがあるが、先に抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療で処置されていないもの。ＥＧＦＲ標的治療を受ける適格性のある対象は、試験に適格であるために先にこの処置を受けていなければならない。
【０２０２】
高ＭＳＩまたはＭＭＲ欠損の胃がんまたはＣＲＣと判明している対象（ＰＣＲまたはＩＨＣによって決定）は、この試験への参加から除外される。高ＭＳＩは、ＰＣＲによって検出される５個の解析マイクロサテライトマーカーのうち少なくとも２個の対立遺伝子シフトが生じていることと定義される。ＭＭＲ欠損は、４個のタンパク質（ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６および／またはＰＭＳ２）のうちの少なくとも１個の発現がないこと（ＩＨＣによる）と定義される。対象のＭＳＩステータスが不明の場合、適格性を決定するための検査は必要とされない。
【０２０３】
アーム３またはアーム４に組み入れられたＣＲＣを有する対象は、中断後にアーム１またはアーム２の試験に再組み入れすることに適格ではない。
【０２０４】
アーム５についてのみ：
ｅ．  腎盂、輸尿管、膀胱または尿道の局所進行性または転移性の尿路上皮癌であって、移行上皮細胞型（または移行型が主体の場合は移行／非移行の混合型）であり、治癒目的の局所治療に適さないもの。
【０２０５】
ｆ．  局所治療を受けられない切除不能のステージＩＩＩまたは転移性メラノーマ（ぶどう膜または眼球のメラノーマの診断がされていてはならない）。
【０２０６】
ｇ．  淡明細胞要素を主体とする進行性／切除不能または転移性の腎細胞癌。
【０２０７】
ｈ．  局所進行性の切除不能または転移性の胃またはＧＥＪ腺癌。
【０２０８】
ｉ．  ステージＩＶ転移性ＮＳＣＬＣ（ＡＪＣＣバージョン８に従ったもの）。
【０２０９】
アーム５における全ての対象は、次の基準に従って、単剤療法としてのまたは他の剤と組み合わされたＦＤＡ承認済みの抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体で処置されたことがあり、これらが進行中でなければならない：
ｉ．  少なくとも２回の抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ投薬を受けている。
【０２１０】
ｉｉ．  抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ後、ＲＥＣＩＳＴ  １．１に従って規定される病勢進行を有する。ＰＤの最初のエビデンスは、急速な臨床的進行がない場合、ＰＤが最初に文書に記録された日から４週以上後の２回目の評価によって確認されることである。
【０２１１】
ｉｉｉ．  抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂの最終投薬の２４週以内にＰＤが文書に記録されている。抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで再処置された患者および抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで維持されている患者は、（抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂでの）最終処置日の２４週以内にＰＤが文書に記録されているかぎり、治験への参加が認められる。
【０２１２】
２．  ｉｒＲＥＣＩＳＴ  １．１基準によって測定可能な疾患を有する。
【０２１３】
試験のパートＡにおいて、単剤療法としておよびペンブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせて与えられたＡｂ６は、試験された全ての用量にわたって良好に耐容され、管理可能な安全性プロファイルを有していた。用量漸増はＤＬＴを認めずに７００ｍｇの最大用量まで進められた。
【０２１４】
パートＡの組み合わせアーム２において、非ＭＳＩ−Ｈ結腸直腸がん（ＣＲＣ）を有する６名の患者のうち、２名が部分奏功を経験した（ＯＲＲ  ３３％）。パートＢにおいては、ＰＤ−１処置のナイーブ非ＭＳＩ−Ｈ結腸直腸がん患者において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせた２００ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６の３週毎の投与について、用量確認および予備的な抗腫瘍有効性を評価した。パートＢ試験において組み合わせ療法で処置された３８名の患者のうち、４名が部分奏功であった。抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６およびペンブロリズマブの組み合わせ療法で処置された全ての非ＭＳＩ−Ｈ  ＣＲＣ患者（パートＡおよびＢ）の全奏効率は１３．６％（６／４４）である。ＭＳＩステータスは、ＰＣＲベースのアッセイを用いて一元的に検査した。
【０２１５】
これは、非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲ  ＣＲＣにおいて抗腫瘍有効性がわずかにしかあるいはまったく実証されていないペンブロリズマブ単剤療法と対照的である。治験ＫＥＹＮＯＴＥ−０１６（ＫＮ０１６）およびＫＥＹＮＯＴＥ−０２８（ＫＮ０２８）において、それぞれ１８名および２２名の非ＭＳＩ−ＨまたはｐＭＭＲ  ＣＲＣ患者がペンブロリズマブ単剤療法で処置された。４０名の患者のうち０名（ＫＮ０１６において０／１８、ＫＮ０２８において０／２２）がＲＥＣＩＳＴ１．１基準による客観的奏功を達成した。ＫＮ−０１６において患者は、ペンブロリズマブ１０ｍｇ／ｋｇを２週毎に最長２年間または進行するまで受けた。ＫＮ０２８において患者は、ペンブロリズマブ１０ｍｇ／ｋｇを２週毎に最長２年間受け、組み合わせ陽性スコアについてスコア可能な細胞の＞１％のＰＤ−１陽性であることが必要とされた。Ｏ’Ｎｅｉｌ  ＢＨら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１７；１２（１２）を参照されたい。
【０２１６】
実施例２：ＰＤ−Ｌ１発現レベルの測定
パートＢの非ＭＳＩ−Ｈ結腸直腸がん患者からの検体を処置の前に解析した。解析用の検体は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織切片である。ＰＤ−Ｌ１発現についてのＩＨＣ染色は、ＵＳ２０１７／０２８５０３７に従って（この文献は参照によりその全体が組み入れられる）、Ｄａｋｏ  Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ  Ｌｉｎｋ  ４８プラットフォーム（Ｄａｋｏ  ＡＳ４８０）およびＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ  ２２Ｃ３  ｐｈａｒｍＤｘアッセイのために検証された自動化染色プロトコールを用いて実施した。ベースラインからの最良の標的病変変化を有する対象のウォーターフォールプロットを図２および３中に示す。
【０２１７】
図２は、ＣＰＳスコアリングシステムを用いたこのセットにおいてＣＲＣ腫瘍の５３％がＰＤ−Ｌ１陽性であることを示す。ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍のうち、１５例中４例（２７％）がレスポンダーである。ＰＤ−Ｌ１−腫瘍のうち、１３例中０例がレスポンダーである（０％）。図３は、少なくとも２のＭＩＤＳスコアリングシステムを用いて、ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍のうち、１４例中４例（２８％）がレスポンダーであることを示す。２未満のＭＩＤＳスコアを有するＰＤ−Ｌ１−腫瘍のうち、１１例中０例（０％）がレスポンダーである。
【０２１８】
パートＢの拡大コホートについて、追加のＩＨＣデータを収集した。図４は、ＣＰＳスコアリングシステムを用いたこのセットにおいてＣＲＣ腫瘍の５４％がＰＤ−Ｌ１陽性であることを示す。ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍（ＣＰＳ＞＝１％）のうち、４２例中４例（９％）がレスポンダーである。３例のレスポンダーはＣＰＳが＞＝１％であり、１例のレスポンダーはＣＰＳが７％であった。ＰＤ−Ｌ１−腫瘍（ＣＰＳ＜１％）のうち、３５例中１例（３％）がレスポンダーであった。
【０２１９】
参考文献
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８．  Ｏｈｉｇａｓｈｉ  Ｙら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−１  ｌｉｇａｎｄ−１  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−１  ｌｉｇａｎｄ  ２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）：１１：２９４７−２９５３．
９．  Ｉｎｍａｎら、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌａｄｄｅｒ  ａｎｄ  ＢＣＧ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔａ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｓｔａｇｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ（２００７）：１０９：１４９９−１５０５．
１０．  Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ  Ｔら、Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−１  ｉｎ  ｂｏｔｈ  ｎｅｏｐｌａｓｍａｔｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ＣＤ４＋  Ｔ−ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  Ｔ−ｃｅｌｌ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ／  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２００７）：１２１：２５８５−２５９０．
１１．  Ｇａｏら、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤ−Ｌ１  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９）  １５：９７１−９７９．
１２．  Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｊ．  Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒａｄｅ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．（２００７）  ５６：１１７３−１１８２．
１３．  Ｈｉｎｏら、Ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−１  ｉｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ（２０１０）：００：１−９．
１４．  Ｇｈｅｂｅｈ  Ｈ．  Ｆｏｘｐ３＋  ｔｒｅｇｓ  ａｎｄ  Ｂ７−Ｈ１＋／ＰＤ−１＋  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｃｏ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．  ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ．２００８  Ｆｅｂ  ２３；８：５７．
１５．  Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ  Ｍら、Ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＣＤ８  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｈｉｇｈ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ＰＤ−１  ａｎｄ  ａｒｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｉｍｐａｉｒｅｄ．Ｂｌｏｏｄ（２００９）  １１４：１５３７−１５４４．
１６．  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＲＨら、ＰＤ−１  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｔｕｍｏｒ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｎａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）  １５：１７５７−１７６１．
【０２２０】
本明細書中で引用される全ての参考文献は、各々の個別の刊行物、データベースエントリー（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に指し示されていた場合と同程度に、参照により組み込まれる。参照による組み込みについてのこの記述は、出願人により、３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．  §１．５７（ｂ）（１）に従って、かかる引用が参照による組み込みについての専用の記述に直接隣接していなくとも、その各々が３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．  §１．５７（ｂ）（２）に従って明確に同定されているあらゆる個別の刊行物、データベースエントリー（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許と関連付けることが意図されたものである。明細書の中に参照による組み込みについての専用の記述を含めることは、もしあったとしても、参照による組み込みについてのこの一般的な記述を何ら弱めるものではない。本明細書中の参考文献の引用は、参考文献が関連する従来技術であるという自認とは意図されず、これらの刊行物または文書の内容または日付に関して何らの自認を構成するものではない。特許請求の範囲の用語について参考文献が本明細書中に提供される定義と矛盾する定義を提供する範囲で、本明細書中に提供される定義が、特許請求の範囲に記載の発明を解釈するために用いられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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