(57)【要約】  本発明は、複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸を含むコンジュゲートに関し、ヒアルロン酸は、ある特定の程度の改変を示し、分解性架橋剤部分を含む。また、本発明は、医薬としてのこれらの使用、並びに疾患の診断、予防及び治療におけるこれらの使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸鎖を含むコンジュゲートであって、下記:
【化１】
2022502403.tif 000193
[式中、
標示のない破線は、#で標示される破線の隣接単位への又は水素への結合点を示し、
#で標示される破線は、標示のない破線の隣接単位への又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§で標示される破線は、-CL-部分を介した少なくとも2つのZ3単位の接続点を示し、
各-Dは独立して薬物部分であり、
各-L1-は独立して、-Dが共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしているリンカー部分であり、
各-L2-、-L3-及び-L4-は独立して非存在又はスペーサー部分のいずれかであり、
各-CL-は独立して、少なくとも2つのZ3単位を接続する部分であり、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に少なくとも1つの分解性結合が存在し、
各-SP-は独立して非存在又はスペーサー部分であり、
各-Ra1は、-H、C1〜4アルキル、アンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、セチルメチルアンモニウムイオン、アルカリ金属イオン及びアルカリ土類金属イオンからなる群から独立して選択され、
各-Ra2は、-H及びC1〜10アルキルからなる群から独立して選択され、
各-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-及び-X0F-は独立して非存在又は連結のいずれかであり、
任意選択で-X0A-及び/又は-X0B-は、-L4-又は-L4-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成し、
任意選択で-X0B-及び/又は-X0C-は、-L3-又は-L3-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成し、
任意選択で-X0C-及び/又は-X0D-は、-L2-又は-L2-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成し、
任意選択で-X0E-及び/又は-X0F-は、-SP-又は-SP-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成する]
からなる群から選択される複数の接続単位を含み、
コンジュゲートに存在する全てのZ1単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
コンジュゲートに存在する全てのZ2単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
コンジュゲートに存在する全てのZ3単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
少なくとも1つのZ3単位が、ヒアルロン酸鎖毎に存在し、異なるヒアルロン酸鎖の少なくとも1つのZ3単位に接続しており、
少なくとも1つの-L1-D部分を含む、
前記コンジュゲート。
【請求項２】
複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸鎖を含み、下記:
【化２】
2022502403.tif 000194
[式中、
標示のない破線は、#で標示される破線の隣接単位への又は水素への結合点を示し、
#で標示される破線は、標示のない破線の隣接単位への又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§で標示される破線は、-CL-部分を介した少なくとも2つのZ3単位の接続点を示し、
-D、-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-SP-、-CL-、-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-、-X0F-、-Ra1及び-Ra2は、請求項1の通りに使用される]
からなる群から選択される複数の接続単位を含み、
前記コンジュゲートに存在する全てのZ1単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
前記コンジュゲートに存在する全てのZ2単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
前記コンジュゲートに存在する全てのZ3単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
Z1単位の数が、前記コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜98%の範囲であり、
Z2単位の数が、前記コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜98%の範囲であり、但し少なくとも1つのZ2単位が前記コンジュゲートに存在することを条件とし、
Z3単位の数が、前記コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜97%の範囲であり、但し少なくとも1つのZ3単位が鎖毎に存在することを条件とし、
全てのヒアルロン酸鎖の少なくとも70%が、少なくとも1つのZ2部分及び少なくとも1つのZ3部分を含む、
請求項1に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
Z2単位の数が、前記コンジュゲートに存在する全ての単位の1〜70%の範囲である、請求項2に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
Z3単位の数が1〜30%の範囲である、請求項2又は3に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
Z1単位の数が10〜97%の範囲である、請求項2から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸鎖を含み、下記:
【化３】
2022502403.tif 000195
[式中、
標示のない破線は、#で標示される破線の隣接単位への又は水素への結合点を示し、
#で標示される破線は、標示のない破線の隣接単位への又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§で標示される破線は、-CL-部分を介した少なくとも2つのZ3単位の接続点を示し、
各-CL-は、-CL-部分により接続される、*で標示される2個の炭素原子の間に少なくとも1つの分解性結合を含み、各-CL-は、式(C-i)及び(C-ii):
【化４】
2022502403.tif 000196
(式中、
破線は、Z3単位の-X0F-部分への結合を示す)
からなる群から独立して選択され、
-D、-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-SP-、-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-、-X0F-、-Ra1及び-Ra2は、請求項1の通りに使用される]
からなる群から選択される複数の接続単位を含み、
前記コンジュゲートに存在する全てのZ1単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
前記コンジュゲートに存在する全てのZ2単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
前記コンジュゲートに存在する全てのZ3単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
Z1単位の数が、前記コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜98%の範囲であり、
Z2単位の数が、前記コンジュゲートに存在する単位の総数の0%〜98%の範囲であり、
Z3単位の数が、前記コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜97%の範囲であり、但し少なくとも1つのZ3単位が、鎖毎に存在し、異なるヒアルロン酸鎖の少なくとも1つのZ3単位に接続していることを条件とする、
請求項1に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸鎖を含み、下記:
【化５】
2022502403.tif 000197
[式中、
標示のない破線は、#で標示される破線の隣接単位への又は水素への結合点を示し、
#で標示される破線は、標示のない破線の隣接単位への又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§で標示される破線は、-CL-部分を介した2つのZ3単位の接続点を示し、
各-CL-は、-CL-部分により接続される、*で標示される2個の炭素原子の間に少なくとも1つの分解性結合を含み、各-CL-は独立して式(D-i):
【化６】
2022502403.tif 000198
(式中、
破線は、Z3単位の-X0F-部分への結合を示す)
のものであり、
-D、-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-SP-、-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-、-X0F-、-Ra1及び-Ra2は、請求項1に定義された通りに使用される]
からなる群から選択される複数の接続単位を含み、
前記コンジュゲートに存在する全てのZ1単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
前記コンジュゲートに存在する全てのZ2単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
前記コンジュゲートに存在する全てのZ3単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
Z1単位の数が、前記コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜99%の範囲であり、
Z2単位の数が、前記コンジュゲートに存在する単位の総数の0%〜98%の範囲であり、
Z3単位の数が、前記コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜97%の範囲であり、但し少なくとも1つのZ3単位が鎖毎に存在することを条件とする、
請求項1に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
-Dが抗生物質部分である、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
-Dが抗VEGF抗体部分又はその断片である、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
-L1-が式(I):
【化７】
2022502403.tif 000199
[式中、破線は、-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、及び-C(R7R7a)-からなる群から選択され、
X1は、C及びS(O)からなる群から選択され、
-X2-は、-C(R8R8a)-及び-C(R8R8a)-C(R9R9a)-からなる群から選択され、
=X3は、=O、=S及=N-CNからなる群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9及び-R9aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
-R3及び-R3aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、但し-R3及び-R3aの一方又は両方が-H以外である場合には、-R3及び-R3aが結合しているNにsp3混成炭素原子を介して接続し、
-R7は-N(R10R10a)及び-NR10-(C=O)-R11からなる群から選択され、
-R7a、-R10、-R10a及び-R11は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a及び-R8a/-R9aの対のうちの1つ以上は化学結合を形成し、
あるいは、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a及び-R9/-R9aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
あるいは、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9及び-R2/-R3の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し、
あるいは、-R3/-R3aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される]のものであり、
-L1-が-X0D-L2-で置換され、-L1-が任意選択で更に置換され、但し式(I)のアスタリスクで標示される水素が-X0D-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする、
請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
-CL-がC1〜50アルキルであり、任意選択で-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rc1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S-、-N(Rc1)-、-OC(ORc1)(Rc1a)-及び-OC(O)N(Rc1)-からなる群から選択される1個以上の原子又は基により中断されており、
-T-が、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、
-Rc1及び-Rc1aが、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される、
請求項1から10のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
請求項1から11のいずれか一項に記載の少なくとも1つのコンジュゲートと、少なくとも1つの賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬としての、請求項1から11のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項12に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
D-H又はD-OHにより治療され得る疾患を治療する方法における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
D-H又はD-OHにより予防又は治療され得る疾患を予防する又は疾患を患っている患者を治療する方法であって、有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項12に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項1〜11のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む医薬製剤を調製する方法であって、
(a)前記コンジュゲートを用意するステップと、
(b)ステップ(a)のコンジュゲートを、緩衝剤、界面活性剤及び多価イオンを含む塩を含む溶液に付し、前記溶液を添加した後に、膨潤剤を添加するステップと、
(c)ステップ(b)の混合物を均質化するステップと、
(d)ステップ(c)のコンジュゲートを、少なくとも1種の解膨潤剤を含む解膨潤溶液で解膨潤するステップと、
(e)ステップ(d)の混合物から前記コンジュゲートを単離するステップと、
(f)ステップ(e)のコンジュゲートを、緩衝剤、界面活性剤、二価イオンを含む塩、10kDaを超える分子量の親水性ポリマー、密度調節剤及び極性調節剤を含む溶液に付し、前記溶液を添加した後に、膨潤剤を添加するステップと、
(g)ステップ(f)の混合物を均質化するステップと、
(h)ステップ(g)のコンジュゲートを、少なくとも1種の解膨潤剤を含む解膨潤溶液で解膨潤するステップと、
(i)ステップ(h)の混合物から前記コンジュゲートを単離するステップと、
を含み、
ステップ(c)と(d)、(f)と(g)及び(g)と(h)の間に任意選択の洗浄ステップがあってもよい、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸を含むコンジュゲートに関し、ヒアルロン酸は、ある特定の程度の改変を示し、分解性架橋剤部分を含む。また、本発明は、医薬としてのこれらの使用、並びに疾患の診断、予防及び治療におけるこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロゲルは、大量の水を取り込むことができる三次元の親水性又は両親媒性のポリマーネットワークである。これらのネットワークは様々なポリマーから構成され、共有結合性の化学的及び/又は物理的な架橋の存在によって不溶性である。
【０００３】
ヒドロゲルは多くの用途のために、例えば薬物分子の持続放出のために使用され得る。そのような薬物分子は、ヒドロゲルに非共有結合的に包埋され得る又は共有結合的及び可逆的に結合され得る。陰イオン性非硫酸化グリコサミノグリカンであるヒアルロン酸は、そのようなヒドロゲルに有用なポリマーであり、それは、ヒアルロン酸が、結合、上皮及び神経組織に天然に生じ、それ故に人体内で十分に耐容されるからである。広範囲に及ぶヒアルロニダーゼの存在によって、ヒアルロン酸は生分解性でもある。
【０００４】
ヒドロゲルにコンジュゲートされる薬物及び所望の投与頻度に応じて、高い又は低い量の薬物負荷(薬物充填、drug loading)が必要であり、そのような微調整は達成することが困難な場合がある。ヒアルロン酸の誘導体化はヒアルロニダーゼによるその分解可能性を妨げることがあり、そのために分解性結合の存在が望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、高い又は低い程度の共有結合的な薬物負荷を両方とも可能にする分解性ヒアルロン酸ベースヒドロゲルの必要性が存在する。
【０００６】
この欠点を少なくとも部分的に克服することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸鎖を含むコンジュゲートであって、下記:
【０００８】
【化１】
2022502403.tif 000002
[式中、
標示のない破線は、#で標示される破線の隣接単位への又は水素への結合点を示し、
#で標示される破線は、標示のない破線の隣接単位への又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§で標示される破線は、-CL-部分を介した少なくとも2つのZ3単位の接続点を示し、
各-Dは独立して薬物部分であり、
各-L1-は独立して、-Dが共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしているリンカー部分であり、
各-L2-、-L3-及び-L4-は独立して非存在又はスペーサー部分のいずれかであり、
各-CL-は独立して、少なくとも2つのZ3単位を接続する部分であり、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に少なくとも1つの分解性結合が存在し、
各-SP-は独立して非存在又はスペーサー部分であり、
各-Ra1は、-H、C1〜4アルキル、アンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、セチルメチルアンモニウムイオン、アルカリ金属イオン及びアルカリ土類金属イオンからなる群から独立して選択され、
各-Ra2は、-H及びC1〜10アルキルからなる群から独立して選択され、
各-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-及び-X0F-は独立して非存在又は連結のいずれかであり、
任意選択で-X0A-及び/又は-X0B-は、-L4-又は-L4-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成し、
任意選択で-X0B-及び/又は-X0C-は、-L3-又は-L3-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成し、
任意選択で-X0C-及び/又は-X0D-は、-L2-又は-L2-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成し、
任意選択で-X0E-及び/又は-X0F-は、-SP-又は-SP-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成する]
からなる群から選択される複数の接続単位を含み、
コンジュゲートに存在する全てのZ1単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
コンジュゲートに存在する全てのZ2単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
コンジュゲートに存在する全てのZ3単位が、同一であっても又は異なっていてもよく、
少なくとも1つのZ3単位が、ヒアルロン酸鎖毎に存在し、異なるヒアルロン酸鎖の少なくとも1つのZ3単位に接続しており、
少なくとも1つの-L1-D部分を含む、
コンジュゲートによって達成される。
【０００９】
本発明の範囲内において、用語は以下の意味を有して使用される。
【００１０】
本明細書に使用されるとき、用語「鎖」又は「ヒアルロン酸鎖」は同義的に使用され、標示のない破線は、#で標示される破線の隣接単位への結合点を示すように接続される二糖単位の直鎖を指し、そのような直鎖の最初の単位の標示のない破線は水素への結合を示し、そのような直鎖の最後の単位の#で標示される破線はヒドロキシルへの結合を示す。
【００１１】
本明細書に使用されるとき、特定の2個の原子間の「直接的な接続(直接接続)」という語句は、前記特定の2個の原子を接続する最短部分を指し、「最短部分」とは、これらの特定の2個の原子間にある原子の数で測定される。
【００１２】
本明細書に使用されるとき、用語「スペーサー」は、少なくとも2つの他の部分が互いに接続する部分を指す。
【００１３】
本明細書に使用されるとき、用語「架橋(剤)(crosslinker)」は部分、例えば少なくとも2つのヒアルロン酸鎖を接続するスペーサー部分を指す。少なくとも2つのヒアルロン酸鎖が架橋剤部分により接続される場合、そのようなヒアルロン酸鎖は「架橋」されている。
【００１４】
本明細書に使用されるとき、用語「水不溶性」は、1リットルの水に20℃で溶解して均質溶液を形成する量が1g未満であり得る化合物を指す。したがって、用語「水溶性」は、1リットルの水に20℃で溶解して均質溶液を形成する量が1g以上であり得る化合物を指す。
【００１５】
本明細書に使用されるとき、用語「持続放出」は、薬物を、例えば1つ以上の抗生物質を少なくとも1日の放出半減期で放出する化合物、例えば本発明のコンジュゲートの特性を指す。
【００１６】
用語「薬物」は、本明細書に使用されるとき、疾患の治療、治癒、予防若しくは診断に使用される又はそうでなければ身体的若しくは精神的な健康を増強するために使用される物質を指す。薬物が別の部分にコンジュゲートする場合、得られた生成物の薬物に由来する部分は「薬物部分」と呼ばれる。
【００１７】
本明細書に使用されるとき、用語「π-電子対供与複素環式芳香族N含有部分」は、-D及び-L1-の連結が開裂した後に薬物D-Hを生じる部分を指し、薬物部分の-D及び対応するD-Hも同様に、芳香族π系にπ電子対を供与する少なくとも1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の複素環式芳香族窒素原子を含む。芳香族π系にπ電子対を供与するそのような複素環式芳香族窒素を含む化学構造の例には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソインダゾール、インドール、インダゾール、プリン、テトラゾール、トリアゾール及びカルバゾールが含まれるが、これらに限定されない。例えば、下記のイミダゾール環において芳香族π系にπ電子対を供与する複素環式芳香族窒素は、「#」で標示される。
【００１８】
【化２】
2022502403.tif 000003
【００１９】
π電子対供与複素環式芳香族窒素原子は、1個の電子のみ(すなわち、1対のπ電子ではない)を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素原子、例えば、上述されたイミダゾール環構造に「§」で標示されている窒素を含まない。薬物D-Hは、例えば1個の水素原子が少なくとも2個の複素環式芳香族窒素原子の間を移動する、1つ以上の互変異性形態で存在してもよい。全てのそのような場合において、リンカー部分は、芳香族π系にπ電子対を供与する複素環式芳香族窒素に共有結合的及び可逆的に結合する。
【００２０】
本明細書に使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、生物学的に活性な部分との可逆的連結を含むリンカー部分である可逆的プロドラッグリンカー部分を介して、特定化された保護基に可逆的及び共有結合的に接続される生物学的に活性な部分を指し、特定化された保護基は、親分子の望ましくない特性を変更又は排除する。これには、薬物の望ましい特性の増強及び望ましくない特性の抑制も含まれる。特定化された非毒性保護基は、「担体(キャリヤ(carrier))」と呼ばれることもある。プロドラッグは、可逆的及び共有結合的に結合した生物学的に活性な部分をその対応する薬物の形態で放出する。換言すると、プロドラッグは、可逆的プロドラッグリンカー部分を介して担体部分に共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている薬物部分を含むコンジュゲートであり、可逆的プロドラッグリンカー部分への担体の共有結合的及び可逆的コンジュゲーションは、直接的又はスペーサーを介したものである。そのようなコンジュゲートは、好ましくは、以前はコンジュゲートしていた薬物部分を遊離薬物の形態で放出し、その場合、可逆的リンカー又は可逆的プロドラッグリンカーは、跡を残さないリンカーである。本発明のコンジュゲートはプロドラッグである。
【００２１】
本明細書に使用されるとき、薬物の「遊離形態」という用語は、薬物の非改変型の薬理学的に活性な形態を意味する。
【００２２】
本明細書に使用されるとき、用語「可逆的(reversible)」、「可逆的(reversibly)」、「分解性(degradable)」又は「分解性(degradably)」は、生理学的条件下で開裂される結合を指し、生理学的条件は、pH7.4及び37℃での水性緩衝液であり、半減期は12時間から3か月間、例えば1日から10週間、2日間から2か月間又は2日間から1か月間の範囲である。開裂は、好ましくは非酵素的である。したがって、第2部分への第1部分の結合に関する「安定した」という用語は、前記第1及び第2部分を接続する連結が生理学的条件下で3か月間を超える半減期を示すことを意味する。
【００２３】
本明細書に使用されるとき、用語「試薬」は、別の化学化合物又は薬物の官能基と反応する少なくとも1つの官能基を含む化学化合物を意味する。官能基を含む薬物も試薬であることが理解される。
【００２４】
本明細書に使用されるとき、用語「部分」は、対応する試薬と比較して1個以上の原子を欠いている、分子の一部を意味する。例えば、式「H-X-H」の試薬が別の試薬と反応し、反応生成物の一部になる場合、反応生成物の対応する部分は、構造「H-X-」又は「-X-」を有し、ここで各「-」は別の部分への結合を示す。したがって、薬物部分は可逆的連結から薬物として放出される。
【００２５】
原子群の化学構造が提供され、この原子群が2つの部分に結合する又は部分を中断する場合、前記配列又は化学構造は、特に明示的に記述されない限り2つの部分にいずれかの方向で結合し得ることが理解される。例えば、「-C(O)N(R1)-」部分は、「-C(O)N(R1)-」又は「-N(R1)C(O)-」のいずれかとして2つの部分に結合し得る又は1つの部分を中断し得る。同様に、下記:
【００２６】
【化３】
2022502403.tif 000004
の部分は、
【００２７】
【化４】
2022502403.tif 000005
又は
【００２８】
【化５】
2022502403.tif 000006
のいずれかとして2つの部分に結合し得る又は1つの部分を中断し得る。
【００２９】
本明細書に使用されるとき、用語「活性化剤」は、例えば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、1(-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾール[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(hexaflurophosphate)(HATU)、1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(DEPBT)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(TFFH)、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、[エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセテート-O2]トリ-1-ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyOxim)、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート(HCTU)、N-[(5-クロロ-3-オキシド-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-4-モルホリニルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(HDMC)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾール[4,5-b]ピリジニウムテトラフルオロボレート(TATU)、2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロボレート(TOTT)、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(TFFH)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、2-プロパンホスホン酸無水物(T3P)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム塩(DMTMM)、ビス-トリクロロメチルカーボネート(BTC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DIC)からなる群から選択される薬剤を指す。
【００３０】
本明細書に使用されるとき、「添加剤」は、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)、ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOOBt)、エチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ(hydroximino))アセテート、カルボン酸誘導体(例えば、式(y-3')のもの)、4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-オール、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-3-スルホン酸、4-ニトロフェノール、2,4-ジニトロフェノール及びモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-フルオロフェノール(flurophenol)(例えば、式(y'-10)のもの)からなる群から選択される。
【００３１】
用語「置換されている」は、本明細書に使用されるとき、分子又は部分の1個以上の-H原子が、「置換基」と呼ばれる異なる原子又は原子群に置き換えられていることを意味する。
【００３２】
本明細書に使用されるとき、用語「置換基」は、ある特定の実施形態において、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルからなる群から選択される部分を指し、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Rx2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Rx1、-Rx1a、-Rx1bは、-H、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Rx2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各T0は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各T0は、同一である又は異なっている1つ以上の-Rx2で独立して任意選択で置換されており、
各-Rx2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている。
【００３３】
ある特定の実施形態において、任意選択で置換されている分子では最大で6個の-H原子が独立して置換基により置き換えられ、例えば、5個の-H原子が独立して置換基により置き換えられ、4個の-H原子が独立して置換基により置き換えられ、3個の-H原子が独立して置換基により置き換えられ、2個の-H原子が独立して置換基により置き換えられ又は1個の-H原子が置換基により置き換えられる。
【００３４】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロゲル」は、ホモポリマー又はコポリマーから構成される親水性又は両親媒性のポリマーネットワークを意味し、疎水性相互作用、水素結合、イオン相互作用及び/又は共有結合的化学架橋の存在によって不溶性である。架橋は、ネットワーク構造及び物理的一体性を提供する。本発明のコンジュゲートはヒドロゲルであることが理解される。
【００３５】
本明細書に使用されるとき、数値と組み合わせた「約」という用語は、数値プラスマイナス前記数値の25%以下(この数値を含む)、より好ましくは前記数値の20%以下(この数値を含む)、最も好ましくは前記数値の10%以下(この数値を含む)からの範囲を示すために使用される。例えば、語句「約200」は、200+/-25%(この値を含む)からの範囲、すなわち150から250(これらの値を含む)の範囲、好ましくは200+/-20%(この値を含む)からの範囲、すなわち160から240(これらの値を含む)の範囲、更により好ましくは200+/-10%(この値を含む)からの範囲、すなわち180から220(これらの値を含む)の範囲を意味するために使用される。「約50%」と提示される百分率は、「50%+/-25%」を意味しない、すなわち25から75%(これらの値を含む)の範囲を意味しないで、「約50%」は、37.5から62.5%(これらの値を含む)の範囲を意味する、すなわち50である数値のプラスマイナス25%を意味することが理解される。
【００３６】
本明細書に使用されるとき、用語「ポリマー」は、直鎖、環状、分岐鎖、架橋的若しくはデンドリマー的又はこれらの組み合わせにおいて化学結合により接続されている繰り返し構造単位、すなわちモノマーを含む分子を意味し、合成のもの若しくは生物学的由来のもの又は両方の組み合わせであり得る。モノマーは同一であってもよく、この場合、ポリマーはホモポリマーである、又は異なっていてもよく、この場合、ポリマーはヘテロポリマーである。ヘテロポリマーは「コポリマー」と呼ばれることもあり、例えば、異なる種類のモノマーが交互に並ぶ交互コポリマー(alternating copolymer)、異なる種類のモノマーが繰り返し配列で配置されている周期コポリマー(periodic copolymer)、異なる種類のモノマーが無作為に配置されている統計コポリマー(statistical copolymer)、1種類のみのモノマーからなる異なるホモポリマーのブロックが共有結合で連結しているブロックコポリマー(block copolymer)、及び異なるモノマーの組成がポリマー鎖に沿って徐々に変化する勾配コポリマー(gradient copolymer)が含まれる。ポリマーは1つ以上の他の部分を、例えば1つ以上の官能基を含むこともできることが理解される。同様にペプチド又はタンパク質も、個別のアミノ酸残基の側鎖が異なっているとしてもポリマーであることが理解される。共有結合的架橋ポリマー、例えばヒドロゲルでは、意味のある分子量範囲を提供することができないことが理解される。
【００３７】
本明細書に使用されるとき、用語「ポリマーの(polymeric)」は1つ以上のポリマー又はポリマー部分を含む試薬又は部分を指す。ポリマー試薬又は部分は、任意選択で1つ以上の他の部分を含むこともあり、これらは、ある特定の実施形態では、下記:
- C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
- 下記:
【００３８】
【化６】
2022502403.tif 000007
[式中、
破線は、部分又は試薬の残りの部分への結合を示し、
-R及び-Raは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択される]
を含む群から選択される連結、
からなる群から選択され、
これらの部分及び連結は任意選択で更に置換されている。
【００３９】
重合反応により得られる重合生成物は全てが同じ分子量を有するのではなく、むしろ分子量分布を示すことが当業者に理解される。したがって、ポリマーにおける分子量範囲、分子量、モノマーの数の範囲及びポリマーにおけるモノマーの数は、本明細書に使用されるとき、数平均分子量及びモノマーの平均数、すなわち、ポリマー又はポリマー部分の分子量の算術平均及びポリマー又はポリマー部分のモノマーの数の算術平均を指す。
【００４０】
したがって、「x」個のモノマー単位を含むポリマー部分において、「x」で提示される任意の整数はそれによってモノマーの数の算術平均(算術平均数)に対応する。「x」で提示される整数の任意の範囲は、モノマーの算術平均数である整数の範囲を提供する。「約x」で提示される「x」の整数は、モノマーの算術平均数がx+/-25%、好ましくはx+/-20%、より好ましくはx+/-10%の整数の範囲であることを意味する。
【００４１】
本明細書に使用されるとき、用語「数平均分子量」は、個別のポリマーの分子量の通常の算術平均を意味する。
【００４２】
本明細書に使用されるとき、部分又は試薬に関連する「ヒアルロン酸ベース」という用語は、前記部分又は試薬がヒアルロン酸を含むことを意味する。そのようなヒアルロン酸ベース部分又は試薬は、少なくとも10%(w/w)のヒアルロン酸、例えば少なくとも20%(w/w)のヒアルロン酸、例えば少なくとも30%(w/w)のヒアルロン酸、例えば少なくとも40%(w/w)のヒアルロン酸、例えば少なくとも50%(w/w)のヒアルロン酸、例えば少なくとも60%(w/w)のヒアルロン酸、例えば少なくとも70%(w/w)のヒアルロン酸、例えば少なくとも80%(w/w)のヒアルロン酸、例えば少なくとも90%(w/w)のヒアルロン酸、又は例えば少なくとも95%(w/w)のヒアルロン酸を含む。ヒアルロン酸ベース部分又は試薬の残りの重量百分率は、他の部分のもの、例えば、下記:
- C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
- 下記:
【００４３】
【化７】
2022502403.tif 000008
[式中、
破線は、部分又は試薬の残りの部分への結合を示し、
-R及び-Raは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される]
からなる群から選択される連結、
からなる群から選択されるものであってもよく、
これらの部分及び連結は任意選択で更に置換されている。
【００４４】
用語「中断されている」は、部分が2個の炭素原子の間に挿入されていること、又は挿入が前記部分の末端である場合、炭素原子及び水素原子の間に挿入されていることを意味する。
【００４５】
本明細書に使用されるとき、用語「C1〜4アルキル」は、単独で又は組み合わせにおいて、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖又は分岐鎖C1〜4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。分子の2つの部分がC1〜4アルキルで連結している場合、そのようなC1〜4アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-である。C1〜4アルキル炭素における各水素は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択でC1〜4アルキルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００４６】
本明細書に使用されるとき、用語「C1〜6アルキル」は、単独で又は組み合わせにおいて、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖及び分岐鎖C1〜6アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルである。分子の2つの部分がC1〜6アルキル基で連結している場合、そのようなC1〜6アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-及び-C(CH3)2-である。C1〜6炭素における各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択でC1〜6アルキルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００４７】
したがって、「C1〜10アルキル」、「C1〜20アルキル」又は「C1〜50アルキル」は、それぞれ1〜10個、1〜20個又は1〜50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、C1〜10、C1〜20又はC1〜50炭素における各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択でC1〜10又はC1〜50アルキルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００４８】
本明細書に使用されるとき、用語「C2〜6アルケニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、2〜6個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CHCH2-CH3及び-CH=CH-CH=CH2である。分子の2つの部分がC2〜6アルケニル基で連結している場合、そのようなC2〜6アルケニルの例は-CH=CH-である。C2〜6アルケニル部分の各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択でC2〜6アルケニルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００４９】
したがって、用語「C2〜10アルケニル」、「C2〜20アルケニル」又は「C2〜50アルケニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、それぞれ2〜10個、2〜20個又は2〜50個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素部分を意味する。C2〜10アルケニル、C2〜20アルケニル又はC2〜50アルケニル基の各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択でC2〜10アルケニル、C2〜20アルケニル又はC2〜50アルケニルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００５０】
本明細書に使用されるとき、用語「C2〜6アルキニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、2〜6個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH及びCH2-C≡C-CH3である。分子の2つの部分がアルキニル基で連結している場合、例は-C≡C-である。C2〜6アルキニル基の各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択で1つ以上の二重結合が生じ得る。任意選択でC2〜6アルキニルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００５１】
したがって、本明細書に使用されるとき、用語「C2〜10アルキニル」、「C2〜20アルキニル」及び「C2〜50アルキニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、それぞれ2〜10個、2〜20個又は2〜50個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素部分を意味する。C2〜10アルキニル、C2〜20アルキニル又はC2〜50アルキニル基の各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択で1つ以上の二重結合が生じ得る。任意選択でC2〜10アルキニル、C2〜20アルキニル又はC2〜50アルキニルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００５２】
上記に記述されたように、C1〜4アルキル、C1〜6アルキル、C1〜10アルキル、C1〜20アルキル、C1〜50アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜10アルケニル、C2〜20アルケニル、C2〜50アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜10アルキニル、C2〜20アルケニル又はC2〜50アルキニルは、下記:
【００５３】
【化８】
2022502403.tif 000009
[式中、
破線は、部分又は試薬の残りの部分への結合を示し、
-R及び-Raは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される]
からなる群から好ましくは選択される1つ以上の部分で任意選択で中断され得る。
【００５４】
本明細書に使用されるとき、用語「C3〜10シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル鎖を意味し、飽和又は不飽和であってもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルである。C3〜10シクロアルキル炭素における各水素原子は、上記に定義された置換基で置き換えられていてもよい。用語「C3〜10シクロアルキル」は、ノルボルナン又はノルボルネンのような架橋二環も含む。
【００５５】
用語「8〜30員カルボポリシクリル」又は「8〜30員炭素多環(carbopolycycle)」は、2つの隣接する環が少なくとも1個の環原子を共有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有し得る、8〜30個の環原子を有する2環以上の環状部分を意味する。好ましくは、8〜30員カルボポリシクリルは、2、3、4又は5環、より好ましくは2、3又は4環の環状部分を意味する。
【００５６】
本明細書に使用されるとき、用語「3〜10員ヘテロシクリル」又は「3〜10員複素環」は、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有し得る、3、4、5、6、7、8、9又は10個の環原子を有する環を意味し、少なくとも1個の環原子から4個までの環原子は、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられており、環は、炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結している。3〜10員複素環の例には、アジリジン、オキシラン、チイラン、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン及びホモピペラジンが含まれるが、これらに限定されない。3〜10員ヘテロシクリル又は3〜10員複素環式基の各水素原子は置換基で置き換えられていてもよい。
【００５７】
本明細書に使用されるとき、用語「8〜11員ヘテロビシクリル」又は「8〜11員複素二環(heterobicycle)」は、8〜11個の環原子を有する2環の複素環式部分を意味し、ここで、少なくとも1個の環原子が両方の環に共有され、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有し得、少なくとも1個の環原子から6個までの環原子は、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられており、環は、炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結している。8〜11員複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン及びプテリジンである。8〜11員複素二環の用語には、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような2環のスピロ構造又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含まれる。8〜11員ヘテロビシクリル又は8〜11員複素二環炭素における各水素原子は置換基で置き換えられていてもよい。
【００５８】
同様に、用語「8〜30員ヘテロポリシクリル」又は「8〜30員複素多環(heteropolycycle)」は、2つの隣接する環が少なくとも1個の環原子を共有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有し得る、8〜30個の環原子を有する2つを超える環、好ましくは3、4又は5環の複素環式部分を意味し、少なくとも1個の環原子から10個までの環原子は、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられており、環は、炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結している。
【００５９】
下記構造の部分
【００６０】
【化９】
2022502403.tif 000010
に関して「Rx/Ry対は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成する」という語句は、Rx及びRyが以下の構造:
【００６１】
【化１０】
2022502403.tif 000011
(式中、RはC3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルである)
を形成することを意味することが理解される。
【００６２】
下記構造の部分
【００６３】
【化１１】
2022502403.tif 000012
に関して「Rx/Ry対は、これらが結合している原子と一緒になって環Aを形成する」という語句は、Rx及びRyが以下の構造：
【００６４】
【化１２】
2022502403.tif 000013
を形成することを意味することも理解される。
【００６５】
下記構造の部分
【００６６】
【化１３】
2022502403.tif 000014
に関して「-R1及び隣接-R2は炭素-炭素二重結合を形成し、但しnが1、2、3及び4からなる群から選択されることを条件とする」という語句は、例えば、nが1の場合、-R1及び隣接-R2は以下の構造：
【００６７】
【化１４】
2022502403.tif 000015
を形成し、例えば、nが2の場合、R1及び隣接-R2は以下の構造：
【００６８】
【化１５】
2022502403.tif 000016
を形成することを意味し、式中、波線結合は、-R1a及び-R2aが二重結合の同じ側にあり得る、すなわち、シス配置であり得ること、又は二重結合の反対側にあり得る、すなわち、トランス配置であり得ることを意味し、用語「隣接」は、-R1及び-R2が、隣同士にある炭素原子に結合することを意味することも理解される。
【００６９】
下記構造の部分
【００７０】
【化１６】
2022502403.tif 000017
に関して「2つの隣接-R2は炭素-炭素二重結合を形成し、但しnが2、3及び4からなる群から選択されることを条件とする」という語句は、例えば、nが2の場合、2つの隣接-R2は以下の構造
【００７１】
【化１７】
2022502403.tif 000018
を形成することを意味し、式中、波線結合は、各-R2aが二重結合の同じ側にあり得る、すなわち、シス配置であり得ること、又は二重結合の反対側にあり得る、すなわち、トランス配置であり得ることを意味し、用語「隣接」は、2つの-R2が、隣同士にある炭素原子に結合することを意味することも理解される。
【００７２】
語句「π電子対供与複素芳香族N」における「N」は、窒素を指すことが理解される。
【００７３】
語句「電子供与複素芳香族N+含有部分」及び「-D+のN+への結合」における「N+」は、陽性荷電窒素原子を指すことが理解される。
【００７４】
本明細書に使用されるとき、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ある特定の実施形態において、ハロゲンはフルオロ又はクロロである。
【００７５】
本明細書に使用されるとき、用語「アルカリ金属イオン」は、Na+、K+、Li+、Rb+及びCs+を指す。ある特定の実施形態において、「アルカリ金属イオン」は、Na+、K+及びLi+を指す。
【００７６】
本明細書に使用されるとき、用語「アルカリ土類金属イオン」は、Mg2+、Ca2+、Sr2+及びBa2+を指す。ある特定の実施形態において、アルカリ土類金属イオンはMg2+又はCa2+である。
【００７７】
本明細書に使用されるとき、用語「官能基」は、他の原子群と反応し得る原子群を意味する。例示的な官能基は、カルボン酸、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、マレイミド、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、スルホンアミド、硫酸、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン及びアジリジンである。
【００７８】
本発明のコンジュゲートが1つ以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明は、これらの対応する薬学的又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用される塩も含む。故に、酸性基を含む本発明のコンジュゲートを、本発明に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩のより正確な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸、又は第四級アンモニウム、例えばテトラブチルアンモニウム及びセチルトリメチルアンモニウムの塩が含まれる。1つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含む本発明のコンジュゲートは、無機又は有機の酸との付加塩の形態で存在し得る又は当該付加塩の形態で本発明に従って使用され得る。適切な酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、トリフルオロ酢酸、及び当業者に既知の他の酸が含まれる。当業者には、アミン基のアルキル化のように塩基性基を陽イオンに変換して、陽性電荷アンモニウム基及び塩の適切な対イオンを生じる更なる方法が知られている。本発明のコンジュゲートが酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記述された塩形態に加えて、内塩又はベタイン(双性イオン)も含む。対応する塩は、当業者に既知の慣用の方法により、例えば、これらのプロドラッグを有機若しくは無機の酸若しくは塩基と溶媒若しくは分散体中で接触させること、又は他の塩と陰イオン交換若しくは陽イオン交換することによって得ることができる。本発明は、低い生理学的適合性のために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば化学反応又は薬学的に許容される塩の調製における中間体として使用することができる、本発明のコンジュゲートの全ての塩も含む。
【００７９】
用語「薬学的に許容される」は、患者に投与された場合に害を及ぼさない物質を意味し、好ましくは、動物における使用のため、好ましくはヒトにおける使用のために規制当局、例えばEMA(ヨーロッパ)及び/若しくはFDA(US)による、並びに/又は任意の他の国の規制当局による承認を受けたことを意味する。
【００８０】
本明細書に使用されるとき、用語「賦形剤」は、希釈剤、アジュバント又はビヒクルを指し、これらと共に治療薬、例えば薬物又はプロドラッグが投与される。そのような医薬賦形剤は、滅菌液体、例えば水であってもよく、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等が含まれるが、これらに限定されない、石油、動物、植物又は合成由来のものが含まれる油であってもよい。医薬組成物が経口投与される場合、水が好ましい賦形剤である。医薬組成物が静脈内投与される場合、食塩水及び水性デキストロースが好ましい賦形剤である。食塩溶液、並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液が、注射溶液用の液体賦形剤として好ましく用いられる。適切な医薬賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、ゼラチン、モルト、コメ、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、ヒアルロン酸、プロピレングリコール、水、エタノール等が含まれる。医薬組成物は、望ましい場合、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、pH緩衝剤等、例えば、アセテート(酢酸塩)、スクシネート(コハク酸塩)、トリス、カーボネート(炭酸塩)、ホスフェート(リン酸塩)、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)を含有することもできる、或いは洗剤、例えばTween、ポロキサマー、ポロキサミン、CHAPS、Igepal、又はアミノ酸等、例えばグリシン、リシン若しくはヒスチジンを含有することができる。これらの医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤等の形態をとることができる。医薬組成物は、伝統的な結合剤及び賦形剤、例えばトリグリセリドを用いて坐剤として処方され得る。経口製剤は、標準的な賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を含むことができる。そのような組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するように、治療有効量の薬物又は薬物部分を適切な量の賦形剤と一緒に含有する。製剤は投与様式に適しているべきである。
【００８１】
用語「ペプチド」は、本明細書に使用されるとき、少なくとも2個から50個までのアミノ酸モノマー部分の鎖を指し、ペプチド(アミド)連結により連結されて「アミノ酸残基」と呼ばれることもある。アミノ酸モノマーは、タンパク質原性アミノ酸及び非タンパク質原性アミノ酸からなる群から選択されてもよく、D-又はL-アミノ酸であり得る。用語「ペプチド」は、ペプチド模倣体、例えば、ペプトイド、ベータペプチド、環状ペプチド及びデプシペプチドも含み、50個までのモノマー部分を有するペプチド模倣体鎖も網羅する。
【００８２】
本明細書に使用されるとき、用語「タンパク質」は、50個を超えるアミノ酸モノマー部分の鎖を指し、ペプチド連結により連結されて「アミノ酸残基」とも呼ばれることもあり、好ましくは12000個以下のアミノ酸モノマーがペプチド連結により連結され、例えば、10000個以下のアミノ酸モノマー部分、8000個以下のアミノ酸モノマー部分、5000個以下のアミノ酸モノマー部分、又は2000個以下のアミノ酸モノマー部分である。
【００８３】
本明細書に使用されるとき、用語「オリゴヌクレオチド」は、100個までの塩基の核酸ポリマーを指し、DNA及びRNAの両方であり得る。この用語は、アプタマー及びモルホリノも含む。
【００８４】
本明細書に使用されるとき、用語「小分子薬物」は、1kDa以下、例えば900kDaまでの分子量を有する有機化合物である薬物を指す。
【００８５】
本明細書に使用されるとき、用語「抗生物質」は、細菌感染の治療又は予防のための抗微生物薬を指し、細菌を死滅させる又は細菌増殖を抑制する。この用語は、抗原虫及び抗真菌活性を有する薬物も指す。
【００８６】
本明細書に使用されるとき、用語「バイオフィルム」は、複数の微生物、例えば、細菌、古細菌、原虫、真菌及び藻類からなる群から選択される微生物、例えば、細胞外ポリマー物質から、例えば多糖類、タンパク質及びDNAから構成される細胞外マトリックスに埋伏している複数の細菌を指し、前記細胞外マトリックスは、周囲環境からの、例えば血液構成成分からの材料を含むこともある。バイオフィルムは、生体及び非生体表面上に形成することがあり、1種以上の微生物を含むこともある。バイオフィルムの老化過程の最中では、個別の細胞が表面と緊密な結合を形成するばかりでなく、細胞外マトリックスも、微生物への抗生物質の到達を制限する保護環境を提供するので、バイオフィルムを消滅させることがますます困難になることが知られている。
【００８７】
本明細書に使用されるとき、用語「パターン認識受容体アゴニスト」(「PRRA」)は、病原体関連分子パターン(PAMP)又は損傷関連分子パターン(DAMP)を認識する1つ以上の免疫細胞関連受容体に結合し、それを活性化して、免疫細胞活性化及び/又は病原体若しくは損傷誘発炎症応答をもたらす分子を指す。PRRは、自然免疫系の細胞、例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞(DC)、好中球及び上皮細胞により、並びに適応免疫系の細胞により典型的に発現される。
【００８８】
本明細書に使用されるとき、用語「チロシンキナーゼ阻害剤」又は「TKI」は、ポリペプチド増殖因子、サイトカイン、ホルモン又はリン酸化を介して活性化される、且つ細胞シグナル伝達、細胞発生、細胞増殖、細胞成熟、細胞代謝、血管新生及びある特定の場合では腫瘍形成に関与する、1つ以上の細胞関連受容体又は非受容体チロシンキナーゼに結合し、それを阻害する分子を指す。チロシンキナーゼは、ほぼ全ての細胞により遍在的に発現される。TKIは、多数の機構により、例えば、チロシンキナーゼATP結合部位へのアデノシン三リン酸(ATP)の結合を競合する若しくはアロステリックに拮抗することにより、又は前記結合部位の酵素的リン酸化を阻害する若しくは酵素的キナーゼ活性を阻害することにより、チロシンキナーゼの活性化を阻害する。受容体チロシンキナーゼ(RTK)の場合、受容体TKIは、1つ以上のRTKに結合し、上記に記載されたようにRTKの活性化を阻害することができる又はリガンド相互作用の活性化に拮抗し、故に受容体チロシンキナーゼ活性化を防止することができる。
【００８９】
本明細書に使用されるとき、用語「抗CTLA4薬物」及び「抗CTLA4部分」は、CTLA4に結合し、そのリガンドB7.1及びB7.2(CD80及びCD86)との相互作用を遮断し得る薬物又は部分をそれぞれ指す。ある特定の実施形態において、そのような抗CTLA4薬物又は抗CTLA4部分は、抗体、抗体断片、アフィボディ(affibody)、アフィリン(affilin)、アフィマー(affimer)、アフィティン(affitin)、アルファマブ(alphamab)、アルファボディ(alphabody)、アンチカリン(anticalin)、アビマー(avimer)、DARPin、Fynomer(登録商標)、Kunitzドメインペプチド、モノボディ(monobody)、ナノCLAMP、環状ペプチド、小分子及びナノボディ(nanobody)からなる群から選択され得る。
【００９０】
用語「VEGFアンタゴニスト」は、本明細書に使用されるとき、VEGFに結合すること、VEGFの発現レベルを低減すること、又は1つ以上のVEGF受容体へのVEGFの結合、VEGFのシグナル伝達、並びにVEGF媒介血管新生及び上皮細胞生存若しくは増殖が含まれるが、これらに限定されないVEGFの生物学的活性を中和、遮断、阻害、抑止、低減若しくは干渉することが可能な分子を指す。例えば、VEGFの生物学的活性を中和、遮断、阻害、抑止、低減又は干渉することが可能な分子は、1つ以上のVEGF受容体(VEGFR)(例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、膜結合VEGF受容体(mbVEGFR)又は可溶性VEGF受容体(sVEGFR))に結合することによってその効果を発揮することができる。本発明の方法に有用なVEGFアンタゴニストとして含まれるものは、VEGFに特異的に結合するポリペプチド、抗VEGF抗体及びその抗原結合断片、VEGFに特異的に結合し、それによって1つ以上の受容体への結合を封鎖する受容体分子及び誘導体、縮合タンパク質(例えば、VEGF-Trap(Regeneron))、並びにVEGF121-ゲロニン(gelonin)(Peregrine)である。VEGFアンタゴニストには、VEGFポリペプチドのアンタゴニスト変異体、VEGFポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも断片に相補的であるアンチセンス核酸塩基オリゴマー、VEGFポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも断片に相補的である小RNA、VEGFを標的にするリボザイム、VEGFに対するペプチボディ(peptibody)及びVEGFアプタマーも含まれる。VEGFアンタゴニストには、VEGFRに結合するポリペプチド、抗VEGFR抗体及びその抗原結合断片、VEGFRに結合し、それによってVEGFの生物学的活性(例えば、VEGFシグナル伝達)を遮断、阻害、抑止、低減若しくは干渉する誘導体、又は縮合タンパク質も含まれる。VEGFアンタゴニストには、VEGF又はVEGFRに結合し、VEGFの生物学的活性を遮断、阻害、抑止、低減又は干渉することができる非ペプチド小分子も含まれる。故に用語「VEGF活性」には、VEGFのVEGF媒介生物学的活性が特異的に含まれる。ある特定の実施形態において、VEGFアンタゴニストは、VEGFの発現レベル又は生物学的活性を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又はそれ以上低減又は阻害する。一部の実施形態において、VEGF特異的アンタゴニストにより阻害されるVEGFは、VEGF(8-109)、VEGF(1-109)又はVEGF165である。本明細書に使用されるとき、「VEGFアンタゴニスト」には、抗VEGFR2抗体及び関連する分子(例えば、ラムシルマブ、タニビルマブ、アフリベルセプト)、抗VEGFR1抗体及び関連する分子(例えば、イクルクマブ、アフリベルセプト(VEGF Trap-Eye、EYLEA(登録商標))及びziv-アフリベルセプト(VEGF Trap、ZALTRAP(登録商標))、二重特異性VEGF抗体(例えば、MP-0250、バヌシズマブ(VEGF-ANG2)及びUS2001/0236388に開示されている二重特異性抗体)、抗VEGF、抗VEGFR1及び抗VEGFR2アームのうちの2つの組み合わせを含む二重特異性抗体、抗VEGF抗体(例えば、ベバシズマブ、セバシズマブ及びラニビズマブ)、並びに非ペプチド小分子VEGFアンタゴニスト(例えば、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、テラチニブ、ドビチニグ、セジラニブ、モテサニブ、スルファチニブ、アパチニブ、フォレチニブ、ファミチニブ及びチボザニブ)が含まれ得るが、これらに限定されない。追加のVEGFアンタゴニストが下記に記載されている。
【００９１】
一般に、用語「含む(comprise)」又は「含む(comprising)」は、「からなる(consist of)」又は「からなる(consisting of)」も包含する。
【００９２】
第1のZ3部分の*で標示される炭素原子及び第2のZ3部分の*で標示される炭素原子への直接的な接続の間における少なくとも1つの分解性結合の存在は、本発明のコンジュゲートに存在する全てのそのような分解性結合が開裂した後に、前記コンジュゲートに存在するヒアルロン酸鎖がもはや架橋されていないことを確実にし、そのことがヒアルロン酸ネットワークのクリアランスを可能にする。
【００９３】
分解性結合が、第1のZ3部分の*で標示される炭素原子及び第2のZ3部分の*で標示される炭素原子の直接的な接続に存在する環構造に配置されている場合、そのような分解性結合は完全な開裂を可能にするほど十分ではなく、したがって、1つ以上の追加の分解性結合が、第1のZ3部分の*で標示される炭素原子及び第2のZ3部分の*で標示される炭素原子の直接的な接続に存在することが理解される。
【００９４】
語句「§で標示される破線が、-CL-部分を介した少なくとも2つのZ3単位の接続点を示す」は、以下の構造を指すことが理解され、
【００９５】
【化１８】
2022502403.tif 000019
-CL-が例えば2つのZ3単位を接続する場合、2つのZ3部分は、-CL-部分を介して§で示される位置において接続される。
【００９６】
語句「-X0E-及び/又は-X0F-が-SP-又は-SP-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成する」は、例えば下記に示される構造を指すことが理解され、
【００９７】
【化１９】
2022502403.tif 000020
式中、
アスタリスクで標示される破線は、-CL-への結合を示し、
標示のない破線は、Z3の残りの部分への、すなわちヒアルロン酸部分のカルボニルへの結合を示し、
-SP'-は-SP-の残りの部分を指し、
各-Y-は、独立して非存在である、又は-O-、-NR-及び-S-からなる群から選択され、
各-Rは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている。
【００９８】
このことは他の可変要素にも同様に当てはまる。
【００９９】
本発明のコンジュゲートの全てのヒアルロン酸鎖が、異なるヒアルロン酸鎖の1つのZ3単位のみに接続している1つのZ3単位のみを含む場合、三次元架橋ヒドロゲルは形成され得ないことが理解される。しかし、第1のZ3単位が異なる鎖の1つを超えるZ3単位に接続する場合、すなわち、-CL-が分岐している場合、そのような第1のZ3単位は、2つ以上の異なるヒアルロン酸鎖の2つ以上の他のZ3単位と架橋することができる。したがって、架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルに必要なヒアルロン酸毎のZ3単位の数は、-CL-の分岐の程度に応じて決まる。ある特定の実施形態では、コンジュゲートに存在する全てのヒアルロン酸鎖の少なくとも30%が、少なくとも2つの他のヒアルロン酸鎖に接続している。残りのヒアルロン酸鎖は、1つの他のヒアルロン酸鎖のみに接続している場合が十分であることが理解される。
【０１００】
Z1部分はヒアルロン酸の非改変二糖であること、Z2部分は薬物部分に可逆的にコンジュゲートしている二糖単位であること、及びZ3部分はCL部分を介して架橋している二糖単位であることが理解される。
【０１０１】
本発明のコンジュゲートは、下記:
【０１０２】
【化２０】
2022502403.tif 000021
2022502403.tif 000022
[式中、
標示のない破線は、#で標示される破線の隣接単位Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10への又は水素への結合点を示し、
#で標示される破線は、標示のない破線の隣接単位Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10への又はヒドロキシルへの結合点を示し、
@で標示される破線は、Z3部分の-X0F-部分への結合を示し、
aは、-CL-の未反応末端の数を示し、正整数であり、
bは、Z3部分の-X0F-部分に接続している-CL-の末端の数を示し、0又は正整数であり、
-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-SP-、-CL-、-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-、-X0F-及び-Ra2は、上記に定義された通りに使用され、
各-Y0A、-Y0B、-Y0C、-Y0D、-Y0E、-Y0F及び-Y0Hは、独立して官能基であり、
任意選択で-Y0A及び/又は-X0F-は、-CL-又は-CL-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成し、
任意選択で-Y0B及び/又は-X0E-は、-SP-又は-SP-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成し、
任意選択で-Y0C及び/又は-X0A-は、-L4-又は-L4-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成し、
任意選択で-Y0D及び/又は-X0B-は、-L3-又は-L3-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成し、
任意選択で-Y0E及び/又は-X0C-は、-L2-又は-L2-の一部と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル及びアダマンチルからなる群から選択される1つ以上の環構造を形成する]
からなる群から選択される単位を含むこともできる。
【０１０３】
Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10の単位は、部分反応又は未反応の単位を表す。例えばZ4単位は、-CL-の少なくとも末端がZ3単位とコンジュゲートしなかった単位を表す。本発明のコンジュゲートの要素が組み立てられる順番に応じて、異なるそのような部分反応又は未反応の単位が存在し得る。そのような部分の存在を避けることはできないことが理解される。ある特定の実施形態において、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10の単位の合計は、コンジュゲートに存在するZ2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10の単位の総数の25%以下、例えば10%以下、例えば15%以下又は例えば10%以下である。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、Z4の可変要素は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18及び19からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Z4の可変要素は20〜200の範囲の正整数である。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、Z4のbは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18及び19からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Z4のbは20〜200の範囲の正整数である。
【０１０６】
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10の単位に加えて、コンジュゲートは、-D及び-L1-間の可逆的結合の開裂又は-CL-部分で接続している、*で標示される任意の2個の炭素原子間の直接接続に存在する1つ以上の分解性結合の開裂の結果である単位、すなわち、コンジュゲートの分解によって生じる単位も含み得ることが更に理解される。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートに存在する各鎖は、少なくとも20単位、例えば、20〜2500単位、25〜2200単位、50〜2000単位、75〜100単位、75〜100単位、80〜560単位、100〜250単位、200〜800単位、20〜1000、60〜1000、60〜400又は200〜600単位を含む。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートに存在する-CL-部分は異なる構造を有する。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートに存在する-CL-部分は同一の構造を有する。
【０１０９】
一般に、少なくとも2つの他の部分を接続する任意の部分は、-CL-部分として使用することが適しており、「架橋剤部分」と呼ばれることもある。
【０１１０】
-CL-部分を介して接続されている少なくとも2つのZ3単位は、同じヒアルロン酸鎖又は異なるヒアルロン酸鎖に配置され得る。
【０１１１】
-CL-部分は直鎖又は分岐鎖であり得る。ある特定の実施態様において、-CL-は直鎖である。ある特定の実施態様において、-CL-分岐鎖である。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、-CL-は2つのZ3単位を接続する。ある特定の実施形態において、-CL-は3つのZ3単位を接続する。ある特定の実施形態において、-CL-は4つのZ3単位を接続する。ある特定の実施形態において、-CL-は5つのZ3単位を接続する。ある特定の実施形態において、-CL-は6つのZ3単位を接続する。ある特定の実施形態において、-CL-は7つのZ3単位を接続する。ある特定の実施形態において、-CL-は8つのZ3単位を接続する。ある特定の実施形態において、-CL-は9つのZ3単位を接続する。
【０１１３】
-CL-が2つのZ3単位を接続する場合、-CL-は直鎖又は分岐鎖であり得る。-CL-が2つを超えるZ3単位を接続する場合、-CL-は分岐鎖である。
【０１１４】
分岐鎖状-CL-部分は、少なくとも1個の分岐点を含み、それから少なくとも3つの枝が伸びており、この枝は「アーム」と呼ばれることもある。そのような分岐点は、下記:
【０１１５】
【化２１】
2022502403.tif 000023
[式中、
破線はアームへの結合を示し、
-RBは、-H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-RB1で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(RB2)-、-S(O)2N(RB2)-、-S(O)N(RB2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(RB2)S(O)2N(RB2a)-、-S-、-N(RB2)-、-OC(ORB2)(RB2a)-、-N(RB2)C(O)N(RB2a)-、及び-OC(O)N(RB2)-で任意選択で中断されており、-RB1、-RB2及び-RB2aは、-H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルから選択される]
からなる群から選択され得る。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、-RBは、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。
【０１１７】
分岐鎖-CL-部分は複数の分岐点、例えば、1、2、3、4、5、6、7個又はそれ以上の分岐点を含むことができ、これらは同一であっても、異なっていてもよい。
【０１１８】
-CL-部分が3つのZ3単位を接続する場合、そのような-CL-部分は少なくとも1個の分岐点を含み、そこから少なくとも3つのアームが伸びている。
【０１１９】
-CL-部分が4つのZ3単位を接続する場合、そのような-CL-部分は少なくとも1個の分岐点を含むことができ、そこから4つのアームが伸びている。しかし代替的な形状も可能であり、例えば、少なくとも2個の分岐点であり、そこから少なくとも3つのアームがそれぞれ伸びている。接続したZ3単位の数が多いほど、可能な形状の数が多くなる。
【０１２０】
第1の実施形態において、本発明のコンジュゲートにおけるヒアルロン酸鎖数の少なくとも70%、例えば少なくとも75%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも85%、例えば少なくとも90%又は例えば少なくとも95%が、少なくとも1つのZ2部分及び少なくとも1つのZ3部分を含む。そのような実施形態において、Z2及びZ3単位は、本発明のコンジュゲートに存在する実質的に全てのヒアルロン酸鎖に見出すことができる。
【０１２１】
したがって、この第1の実施形態のコンジュゲートは、複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸鎖を含み、コンジュゲートは、下記:
【０１２２】
【化２２】
2022502403.tif 000024
[式中、
標示のない破線は、#で標示される破線の隣接単位への又は水素への結合点を示し、
#で標示される破線は、標示のない破線の隣接単位への又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§で標示される破線は、-CL-部分を介した少なくとも2つのZ3単位の接続点を示し、
-D、-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-SP-、-CL-、-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-、-X0F-、-Ra1及び-Ra2は、上記に定義された通りに使用される]
からなる群から選択される複数の接続単位を含み、
コンジュゲートに存在する全てのZ1単位は、同一であっても又は異なっていてもよく、
コンジュゲートに存在する全てのZ2単位は、同一であっても又は異なっていてもよく、
コンジュゲートに存在する全てのZ3単位は、同一であっても又は異なっていてもよく、
Z1単位の数は、コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜98%の範囲であり、
Z2単位の数は、コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜98%の範囲であり、但し少なくとも1つのZ2単位がコンジュゲートに存在することを条件とし、
Z3単位の数は、コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜97%の範囲であり、但し少なくとも1つのZ3単位が鎖毎に存在することを条件とし、
全てのヒアルロン酸鎖の少なくとも70%は、少なくとも1つのZ2部分及び少なくとも1つのZ3部分を含む。
【０１２３】
この第1の実施形態のコンジュゲートは、上記に記載されたようにZ4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10からなる群から選択される単位を含むこともできる。
【０１２４】
この第1の実施形態のコンジュゲートにおいて、Z2単位の数はコンジュゲートに存在する全ての単位の1〜70%、例えば、コンジュゲートに存在する全ての単位の、2〜15%、2〜10%、16〜39、40〜65%又は50〜60%の範囲である。
【０１２５】
この第1の実施形態のコンジュゲートにおいて、Z3単位の数はコンジュゲートに存在する全ての単位の1〜30%、例えば、コンジュゲートに存在する全ての単位の2〜5%、5〜20%、10〜18%又は14〜18%の範囲である。
【０１２６】
この第1の実施形態のコンジュゲートにおいて、Z1単位の数はコンジュゲートに存在する全ての単位の10〜97%、例えばコンジュゲートに存在する全ての単位の20〜40%、例えば25〜35%、例えば41〜95%、例えば45〜90%、例えば50〜70%の範囲である。
【０１２７】
-CL-部分で接続している、*で標示される任意の2個の炭素原子間の直接接続に存在する各分解性結合は、異なっていてもよい、又はコンジュゲートに存在するそのような分解性結合は全て同一であってもよい。
【０１２８】
-CL-部分で接続している、*で標示される2個の炭素原子間の各直接接続は、同一の又は異なった数の分解性結合を有することができる。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される2個の炭素原子の組合せ全ての間の本発明のコンジュゲートに存在する分解性結合の数は、同一であり、そのような分解性結合全ては、同一の構造を有する。
【０１３０】
第1の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に存在する少なくとも1つの分解性結合は、エステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択され得る。カルバメート及びアミドは、それ自体可逆的ではなく、本文脈において、隣接基は、これらの結合を可逆的にすることは理解される。ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に、エステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される1つの分解性結合が存在する。ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に、エステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される2つの分解性結合が存在し、この分解性結合は、同一であっても又は異なっていてもよい。ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に、エステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される3つの分解性結合が存在し、この分解性結合は、同一であっても又は異なっていてもよい。ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に、エステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される4つの分解性結合が存在し、この分解性結合は、同一であっても又は異なっていてもよい。ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に、エステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される5つの分解性結合が存在し、この分解性結合は、同一であっても又は異なっていてもよい。ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に、エステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される6つの分解性結合が存在し、この分解性結合は、同一であっても又は異なっていてもよい。2つを超えるZ3単位が-CL-により接続される場合、接続する、*で標示される2つを超える炭素が存在し、故に、存在する少なくとも1つの分解性結合との、1つを超える最短接続が存在することは理解される。各最短接続は、同一である又は異なっている数の分解性結合を有し得る。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合、例えば1、2、3、4、5、6つの分解性結合が、-CL-内に位置する。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に存在する少なくとも1つの分解性結合は、1つのエステル結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、2つのエステル結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、3つのエステル結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、4つのエステル結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、5つのエステル結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、6つのエステル結合である。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に存在する少なくとも1つの分解性結合は、1つのカーボネート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、2つのカーボネート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、3つのカーボネート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、4つのカーボネート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、5つのカーボネート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、6つのカーボネート結合である。
【０１３４】
ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に存在する少なくとも1つの分解性結合は、1つのホスフェート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、2つのホスフェート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、3つのホスフェート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、4つのホスフェート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、5つのホスフェート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、6つのホスフェート結合である。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に存在する少なくとも1つの分解性結合は、1つのスルフェート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、2つのスルフェート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、3つのスルフェート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、4つのスルフェート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、5つのスルフェート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、6つのスルフェート結合である。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に存在する少なくとも1つの分解性結合は、1つのカルバメート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、2つのカルバメート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、3つのカルバメート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、4つのカルバメート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、5つのカルバメート結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、6つのカルバメート結合である。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される任意の2個の炭素原子の間の直接接続に存在する少なくとも1つの分解性結合は、1つのアミド結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、2つのアミド結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、3つのアミド結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、4つのアミド結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、5つのアミド結合である。他の実施形態において、少なくとも1つの分解性結合は、6つのアミド結合である。
【０１３８】
ヒアルロン酸の二糖単位の高度な誘導体化、すなわち、Z1単位の数が、コンジュゲートに存在する全ての単位の80%未満である、が、あるヒアルロニダーゼによるヒドロゲルの分解に干渉することが見出された。これは、ヒアルロニダーゼによる分解の発生を少なくする効果を有し、分解性結合の化学的切断が、より関連性の高いものになる効果を有する。これは、コンジュゲートの分解をさらに予測可能にする。酵素、例えばヒアルロニダーゼのレベルが、患者間変動を呈し、様々な投与部位の間で変動し得る一方、化学的切断は、主に、より安定なパラメーターである温度及びpHに依存し、故に化学的切断は、より予測可能になりやすいことがその理由である。
【０１３９】
一部の実施形態において、-CL-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rc1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S-、-N(Rc1)-、-OC(ORc1)(Rc1a)-及び-OC(O)N(Rc1)-からなる群から選択される1個以上の原子又は基により、任意選択で中断されるC1〜50アルキルであり、
-T-は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、
-Rc1及び-Rc1aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、そのような-CL-部分は、少なくとも1つの(例えば1、2、3、4、5又は6つの)分解性結合、例えばエステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される分解性結合を含む。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(A)
【０１４２】
【化２３】
2022502403.tif 000025
[式中、
-Y1-は、式
【０１４３】
【化２４】
2022502403.tif 000026
(式中、アスタリスクで標示される破線は、-D1-への結合を示し、標示のない破線は、-D2-への結合を示す)のものであり、
-Y2-は、式
【０１４４】
【化２５】
2022502403.tif 000027
(式中、アスタリスクで標示される破線は、-D4-への結合を示し、標示のない破線は、-D3-への結合を示す)のものであり、
-E1-は、式
【０１４５】
【化２６】
2022502403.tif 000028
(式中、アスタリスクで標示される破線は、-(C=O)-への結合を示し、標示のない破線は、-O-への結合を示す)のものであり
-E2-は、式
【０１４６】
【化２７】
2022502403.tif 000029
(式中、アスタリスクで標示される破線は、-G1-への結合を示し、標示のない破線は、-(C=O)-への結合を示す)のものであり、
-G1-は、式
【０１４７】
【化２８】
2022502403.tif 000030
(式中、アスタリスクで標示される破線は、-O-への結合を示し、標示のない破線は、-E2-への結合を示す)のものであり
-G2-は、式
【０１４８】
【化２９】
2022502403.tif 000031
(式中、アスタリスクで標示される破線は、-O-への結合を示し、標示のない破線への結合は、-(C=O)-への結合を示す)のものであり
-G3-は、式(C-vii)
【０１４９】
【化３０】
2022502403.tif 000032
(式中、アスタリスクで標示される破線は、-O-への結合を示し、標示のない破線は、-(C=O)-への結合を示す)のものであり、
-D1-、-D2-、-D3-、-D4-、-D5-、-D6-及び-D7-は、同一であり又は異なっており、それぞれ互いに独立して、-O-、-NR11-、-N+R12 R12a-、-S-、-(S=O)-、-(S(O)2)、-C(O)-、-P(O)R13及び-CR14R14a-を含む群から選択され;
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R9、-R9a、-R10、-R10a、-R11、-R12、-R12a、-R13、-R14及び-R14aは、同一であり又は異なっており、それぞれ互いに独立して、-H及びC1〜6アルキルを含む群から選択され、
任意選択で、対-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R4/-R4a、-R1/-R2、-R3/-R4、-R1a/-R2a、-R3a/-R4a、-R12/-R12a及び-R14/-R14aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し、若しくは環Aを形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になって4〜7員ヘテロシクリル若しくは8〜11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され、
r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15及びr16は、独立して0又は1であり、
r3、r4、r7、r8、r9、r10、r11、r12は、独立して0、1、2、3又は4であり、
r17、r18、r19、r20、r21及びr22は、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
s1、s2、s4、s5は、独立して1、2、3、4、5又は6であり、
s3は、1〜200、好ましくは1〜100、より好ましくは1〜50の範囲である]
の部分である。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、式(A)のr1は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr1は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr2は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr2は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr5は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr5は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr6は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr6は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr13は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr13は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr14は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr14は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr15は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr15は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr16は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr16は1である。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、式(A)のr3は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr3は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr3は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr3は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr3は4である。ある特定の実施形態において、式(A)のr4は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr4は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr4は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr4は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr4は4である。ある特定の実施形態において、式(A)のr3及び式(A)のr4は両方とも0である。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、式(A)のr7は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr7は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr7は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr7は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr7は4である。ある特定の実施形態において、式(A)のr8は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr8は1である。ある特定の実施形態において、式(A)の式(A)のr8は2である。ある特定の実施形態において、式(A)の式(A)のr8は3である。ある特定の実施形態において、式(A)の式(A)のr8は4である。ある特定の実施形態において、式(A)のr9は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr9は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr9は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr9は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr9は4である。ある特定の実施形態において、式(A)のr10は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr10は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr10は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr10は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr10は4である。ある特定の実施形態において、式(A)のr11は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr11は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr11は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr11は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr11は4である。ある特定の実施形態において、式(A)のr12は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr12は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr12は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr12は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr12は4である。
【０１５３】
ある特定の実施形態において、式(A)のr17は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr17は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr17は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr18は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr18は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr18は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr19は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr19は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr19は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr20は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr20は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr20は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr21は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr21は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr21は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のr22は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr22は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr22は3である。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、式(A)のs1は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のs1は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のs1は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のs2は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のs2は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のs2は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のs4は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のs4は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のs4は3である。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、式(A)のs3は1〜100の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は1〜75の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は2〜50の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は2〜40の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は3〜30の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は3〜20の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は3〜10の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は約2である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は約3である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は約4である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は約5である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は約6である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は約7である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は約8である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は約9である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は約10である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は3である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は4である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は5である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は6である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は7である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は8である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は9である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は10である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は20である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は25である。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、式(A)の-R1は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R1はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R1はエチルである。
ある特定の実施形態において、式(A)の-R1aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R1aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R1aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R11は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R11はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R11はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R13は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R13はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R13はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14aはエチルである。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-(S=O)である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-CR14R14a-である。
【０１５８】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-(S=O)である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-CR14R14a-である。
【０１５９】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-(S=O)である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-CR14R14a-である。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-(S=O)である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-CR14R14a-である。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-(S=O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-CR14R14a-である。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-(S=O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-CR14R14a-である。
【０１６３】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D7-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D7-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D7-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D7-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D7-は-(S=O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D7-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D7-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D7-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D7-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D7-は-CR14R14a-である。
【０１６４】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(B)
【０１６５】
【化３１】
2022502403.tif 000033
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
a1及びa2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14からなる群から独立して選択され、
bは1〜50の範囲の整数である]
のものである。
【０１６６】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は異なる。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は同一である。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1は1である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1は2である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1は3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1は4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1は5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1は6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1は7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1は8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1は9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1は10である。
【０１６８】
ある特定の実施形態において、式(B)のa2は1である。ある特定の実施形態において、式(B)のa2は2である。ある特定の実施形態において、式(B)のa2は3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa2は4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa2は5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa2は6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa2は7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa2は8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa2は9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa2は10である。
【０１６９】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも1である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも2である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも10である。
【０１７０】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも1であり、式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも1であり、式(B)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも1であり、式(B)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも1であり、式(B)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも1であり、式(B)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも1であり、式(B)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも1であり、式(B)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも1であり、式(B)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも1であり、式(B)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも1であり、式(B)のbは25である。
【０１７１】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも2であり、式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも2であり、式(B)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも2であり、式(B)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも2であり、式(B)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも2であり、式(B)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも2であり、式(B)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも2であり、式(B)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも2であり、式(B)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも2であり、式(B)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも2であり、式(B)のbは25である。
【０１７２】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも3であり、式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも3であり、式(B)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも3であり、式(B)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも3であり、式(B)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも3であり、式(B)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも3であり、式(B)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも3であり、式(B)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも3であり、式(B)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも3であり、式(B)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも3であり、式(B)のbは25である。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも4であり、式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも4であり、式(B)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも4であり、式(B)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも4であり、式(B)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも4であり、式(B)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも4であり、式(B)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも4であり、式(B)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも4であり、式(B)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも4であり、式(B)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも4であり、式(B)のbは25である。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも5であり、式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも5であり、式(B)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも5であり、式(B)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも5であり、式(B)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも5であり、式(B)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも5であり、式(B)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも5であり、式(B)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも5であり、式(B)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも5であり、式(B)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも5であり、式(B)のbは25である。
【０１７５】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも6であり、式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも6であり、式(B)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも6であり、式(B)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも6であり、式(B)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも6であり、式(B)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも6であり、式(B)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも6であり、式(B)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも6であり、式(B)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも6であり、式(B)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも6であり、式(B)のbは25である。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも7であり、式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも7であり、式(B)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも7であり、式(B)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも7であり、式(B)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも7であり、式(B)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも7であり、式(B)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも7であり、式(B)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも7であり、式(B)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも7であり、式(B)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも7であり、式(B)のbは25である。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも8であり、式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも8であり、式(B)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも8であり、式(B)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも8であり、式(B)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも8であり、式(B)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも8であり、式(B)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも8であり、式(B)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも8であり、式(B)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも8であり、式(B)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも8であり、式(B)のbは25である。
【０１７８】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも9であり、式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも9であり、式(B)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも9であり、式(B)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも9であり、式(B)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも9であり、式(B)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも9であり、式(B)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも9であり、式(B)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも9であり、式(B)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも9であり、式(B)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも9であり、式(B)のbは25である。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも10であり、式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも10であり、式(B)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも10であり、式(B)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも10であり、式(B)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも10であり、式(B)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも10であり、式(B)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも10であり、式(B)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも10であり、式(B)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも10であり、式(B)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は両方とも10であり、式(B)のbは25である。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、式(B)のbは1〜500の範囲である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは2〜250の範囲である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは3〜100の範囲である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは3〜50の範囲である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは3〜25の範囲である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは2である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(B)のbは25である。
【０１８１】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(B-i)
【０１８２】
【化３２】
2022502403.tif 000034
[式中、破線は、-X0F-部分への結合を示す]
のものである。
【０１８３】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(C)
【０１８４】
【化３３】
2022502403.tif 000035
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
a1及びa2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14からなる群から独立して選択され、
bは1〜50の範囲の整数であり、
-R11は、-H及びC1〜6アルキルを含む群から選択される]
のものである。
【０１８５】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は異なる。ある特定の実施形態において、式(B)のa1及びa2は同一である。
【０１８６】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1は1である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1は2である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1は3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1は4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1は5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1は6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1は7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1は8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1は9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1は10である。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、式(C)のa2は1である。ある特定の実施形態において、式(C)のa2は2である。ある特定の実施形態において、式(C)のa2は3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa2は4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa2は5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa2は6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa2は7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa2は8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa2は9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa2は10である。
【０１８８】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも1である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも2である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも10である。
【０１８９】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも1であり、式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも1であり、式(C)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも1であり、式(C)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも1であり、式(C)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも1であり、式(C)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも1であり、式(C)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも1であり、式(C)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも1であり、式(C)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも1であり、式(C)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも1であり、式(C)のbは25である。
【０１９０】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも2であり、式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも2であり、式(C)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも2であり、式(C)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも2であり、式(C)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも2であり、式(C)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも2であり、式(C)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも2であり、式(C)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも2であり、式(C)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも2であり、式(C)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも2であり、式(C)のbは25である。
【０１９１】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも3であり、式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも3であり、式(C)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも3であり、式(C)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも3であり、式(C)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも3であり、式(C)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも3であり、式(C)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも3であり、式(C)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも3であり、式(C)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも3であり、式(C)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも3であり、式(C)のbは25である。
【０１９２】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも4であり、式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも4であり、式(C)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも4であり、式(C)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも4であり、式(C)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも4であり、式(C)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも4であり、式(C)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも4であり、式(C)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも4であり、式(C)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも4であり、式(C)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも4であり、式(C)のbは25である。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも5であり、式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも5であり、式(C)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも5であり、式(C)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも5であり、式(C)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも5であり、式(C)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも5であり、式(C)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも5であり、式(C)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも5であり、式(C)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも5であり、式(C)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも5であり、式(C)のbは25である。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも6であり、式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも6であり、式(C)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも6であり、式(C)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも6であり、式(C)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも6であり、式(C)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも6であり、式(C)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも6であり、式(C)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも6であり、式(C)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも6であり、式(C)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも6であり、式(C)のbは25である。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも7であり、式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも7であり、式(C)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも7であり、式(C)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも7であり、式(C)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも7であり、式(C)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも7であり、式(C)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも7であり、式(C)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも7であり、式(C)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも7であり、式(C)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも7であり、式(C)のbは25である。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも8であり、式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも8であり、式(C)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも8であり、式(C)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも8であり、式(C)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも8であり、式(C)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも8であり、式(C)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも8であり、式(C)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも8であり、式(C)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも8であり、式(C)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも8であり、式(C)のbは25である。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも9であり、式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも9であり、式(C)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも9であり、式(C)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも9であり、式(C)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも9であり、式(C)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも9であり、式(C)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも9であり、式(C)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも9であり、式(C)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも9であり、式(C)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも9であり、式(C)のbは25である。
【０１９８】
ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも10であり、式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも10であり、式(C)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも10であり、式(C)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも10であり、式(C)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも10であり、式(C)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも10であり、式(C)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも10であり、式(C)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも10であり、式(C)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも10であり、式(C)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(C)のa1及びa2は両方とも10であり、式(C)のbは25である。
【０１９９】
ある特定の実施形態において、式(C)のbは1〜500の範囲である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは2〜250の範囲である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは3〜100の範囲である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは3〜50の範囲である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは3〜25の範囲である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは2である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは4である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは5である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは6である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは7である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは8である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは9である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは10である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは20である。ある特定の実施形態において、式(C)のbは25である。
【０２００】
ある特定の実施形態において、式(C)の-R11は-Hである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11はメチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11はエチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11はn-プロピルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11はイソプロピルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11はn-ブチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11はイソブチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11はsec-ブチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11はtert-ブチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11はn-ペンチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11は2-メチルブチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11は2,2-ジメチルプロピルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11はn-ヘキシルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11は2-メチルペンチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11は3-メチルペンチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11は2,2-ジメチルブチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11は2,3-ジメチルブチルである。ある特定の実施形態において、式(C)の-R11は3,3-ジメチルプロピルである。
【０２０１】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(C-i)
【０２０２】
【化３４】
2022502403.tif 000036
[式中、破線は、-X0F-部分への結合を示す]
のものである。
【０２０３】
第1の実施形態の-Ra1、-Ra2、-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-SP-、-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-、-X0F-及び-Dについての詳細な実施形態は、下記に記載された通りである。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D)
【０２０５】
【化３５】
2022502403.tif 000037
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m2、m3及びm4は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２０６】
ある特定の実施形態において、式(D)のm2は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D)のm2は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D)のm2は3である。ある特定の実施形態において、式(D)のm2は4である。ある特定の実施形態において、式(D)のm2は5である。ある特定の実施形態において、式(D)のm2は6である。ある特定の実施形態において、式(D)のm2は7である。ある特定の実施形態において、式(D)のm3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D)のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D)のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D)のm4は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D)のm4は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D)のm4は5である。ある特定の実施形態において、式(D)のm4は6である。ある特定の実施形態において、式(D)のm4は7である。
【０２０７】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-i)
【０２０８】
【化３６】
2022502403.tif 000038
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3、m4及びm5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２０９】
ある特定の実施形態において、式(D-i)のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm1は3である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm2は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm2は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm2は3である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm2は4である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm2は5である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm2は6である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm2は7である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm4は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm4は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm4は5である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm4は6である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm4は7である。ある特定の実施形態において、式(D-i)のm5は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-1)のm5は3である。
【０２１０】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-ii)
【０２１１】
【化３７】
2022502403.tif 000039
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m3、m4及びm5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２１２】
ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-ii)のm5は7である。
【０２１３】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-iii)
【０２１４】
【化３８】
2022502403.tif 000040
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3、m4、m5及びm6は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２１５】
ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm1は3である。ある特定の実施形態において、m2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm2は2である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm5は7である。ある特定の実施形態において、式(D-iii)のm6は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-iiii)のm6は3である。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-iv)
【０２１７】
【化３９】
2022502403.tif 000041
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m3、m4及びm5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２１８】
ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-iv)のm5は7である。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-v)
【０２２０】
【化４０】
2022502403.tif 000042
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3、m4、m5及びm6は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、式(D-v)のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm1は3である。ある特定の実施形態において、m2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm2は2である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm5は7である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm6は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-v)のm6は3である。
【０２２２】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-vi)
【０２２３】
【化４１】
2022502403.tif 000043
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m3、m4及びm5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-vi)のm5は7である。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-vii)
【０２２６】
【化４２】
2022502403.tif 000044
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3、m4、m5及びm6は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm1は3である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm2は2である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm5は7である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm6は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-vii)のm6は3である。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-viii)
【０２２９】
【化４３】
2022502403.tif 000045
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m2、m3及びm4は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２３０】
ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm1は3である。ある特定の実施形態において、m2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm2は2である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm2は5である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm3は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm4は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm4は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm4は5である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm4は6である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm4は7である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm5は、2、3、4、5及び6から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-viii)のm5は3である。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-ix)
【０２３２】
【化４４】
2022502403.tif 000046
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3、m4及びm5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２３３】
ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm1は3である。ある特定の実施形態において、m2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm2は2である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm2は5である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm3は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm4は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm4は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm4は5である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm4は6である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm4は7である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm5は、2、3、4、5及び6から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-ix)のm5は3である。
【０２３４】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-x)
【０２３５】
【化４５】
2022502403.tif 000047
［破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m3及びm4は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２３６】
ある特定の実施形態において、式(D-x)のm3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm3は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm4は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm4は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm4は5である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm4は6である。ある特定の実施形態において、式(D-x)のm4は7である。
【０２３７】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-xi)
【０２３８】
【化４６】
2022502403.tif 000048
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
各m1、m2、m3、m4及びm5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm1は3である。ある特定の実施形態において、m2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm2は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm2は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm3は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm4は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm4は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm4は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm4は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm4は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm5は、2、3、4、5及び6から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xi)のm5は3である。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-xii)
【０２４１】
【化４７】
2022502403.tif 000049
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m4、m5及びm6は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２４２】
ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm4は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm4は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm5は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm5は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm5は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm5は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm6は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm6は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm6は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm6は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm6は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm6は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xii)のm6は7である。
【０２４３】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-xiii)
【０２４４】
【化４８】
2022502403.tif 000050
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3、m4、m5、m6及びm7は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２４５】
ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm1は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm4は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm4は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm5は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm5は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm5は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm5は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm6は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm6は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm6は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm6は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm6は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm6は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm6は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm7は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm7は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xiii)のm7は4である。
【０２４６】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-xiv)
【０２４７】
【化４９】
2022502403.tif 000051
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m3、m4、m5及びm6は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２４８】
ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、m3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm3は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm4は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm4は1である。ある特定の実施形態において、m5は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm5は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm5は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm5は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm6は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm6は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm6は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm6は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm6は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xiv)のm6は7である。
【０２４９】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-xv)
【０２５０】
【化５０】
2022502403.tif 000052
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3、m4、m5、m6及びm7は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２５１】
ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm1は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、m3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm3は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm4は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm4は1である。ある特定の実施形態において、m5は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm5は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm5は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm5は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm6は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm6は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm6は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm6は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm6は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm6は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm7は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xv)のm7は4である。
【０２５２】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-xvi)
【０２５３】
【化５１】
2022502403.tif 000053
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m2、m3、m4及びm5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２５４】
ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、m3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm4は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm4は4である。ある特定の実施形態において、m5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm5は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xvi)のm5は7である。
【０２５５】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-xvii)
【０２５６】
【化５２】
2022502403.tif 000054
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3、m4、m5及びm6は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２５７】
ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm1は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm1は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、m3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm4は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm5は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm5は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm6は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xvii)のm6は3である。
【０２５８】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-xviii)
【０２５９】
【化５３】
2022502403.tif 000055
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m2、m3及びm4は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２６０】
ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm3は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm4は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm4は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm4は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xviii)のm4は6である。
【０２６１】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-xix)
【０２６２】
【化５４】
2022502403.tif 000056
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3、m4及びm5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２６３】
ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm1は、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm1は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm3は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm3は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm4は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm4は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm4は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm4は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm4は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm5は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xix)のm5は3である。
【０２６４】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-xx)
【０２６５】
【化５５】
2022502403.tif 000057
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m3、m4及びm5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２６６】
ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm3は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm3は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm3は3である。ある特定の実施形態において、m3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm3は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm3は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiのm3は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm4は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm5は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xx)のm5は7である。
【０２６７】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-xxi)又は(D-xxi')
【０２６８】
【化５６】
2022502403.tif 000058
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
各m1、m2、m3、m4、m5及びm6は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２６９】
ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm1は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm1は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm3は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm3は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm3は3である。ある特定の実施形態において、m3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm3は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm3は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm3は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm4は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm5は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm5は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm6は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm6は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxi)又は(D-xxi')のm6は4である。
【０２７０】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-xxii)
【０２７１】
【化５７】
2022502403.tif 000059
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m2、m3及びm4は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２７２】
ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は3である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は4である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は5である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は6である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は7である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は1である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は2である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は3である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は4である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は3である。ある特定の実施形態において、m4は4である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は5である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は6である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は7である。
【０２７３】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-xxiii)又は(D-xxiii')
【０２７４】
【化５８】
2022502403.tif 000060
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3、m4及びm5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２７５】
ある特定の実施形態において、式(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm1は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm1は1である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は3である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は4である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は5である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は6である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm2は7である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は1である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は2である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は3である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm3は4である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は3である。ある特定の実施形態において、m4は4である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は5である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は6である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm4は7である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm5は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm5は3である。ある特定の実施形態において、(D-xxiii)又は(D-xxiii')のm5は4である。
【０２７６】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-xxiv)
【０２７７】
【化５９】
2022502403.tif 000061
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m3、m4及びm5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２７８】
ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm4は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm5は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xxiv)のm5は7である。
【０２７９】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-xxv)又は(D-xxv')
【０２８０】
【化６０】
2022502403.tif 000062
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3、m4、m5及びm6は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２８１】
ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm1は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm1は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm2は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm2は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm2は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm2は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm2は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm2は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm2は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm3は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm3は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm4は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm4は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm4は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm4は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm4は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm5は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm5は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm5は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm5は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm5は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm5は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm5は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm6は、2、3、4、5及び6から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm6は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxv)又は(D-xxv')のm6は4である。
【０２８２】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-xxvi)
【０２８３】
【化６１】
2022502403.tif 000063
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m2及びm3は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２８４】
ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm2は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm2は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm2は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm2は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm3は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm3は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm3は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm3は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvi)のm3は7である。
【０２８５】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')
【０２８６】
【化６２】
2022502403.tif 000064
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3及びm4は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２８７】
ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm1は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm1は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm2は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm2は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm2は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm2は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm3は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm3は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm3は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm3は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm3は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm4は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxvii)又は(D-xxvii')のm4は4である。
【０２８８】
ある特定の実施形態において、-CL-は、式(D-xxviii)
【０２８９】
【化６３】
2022502403.tif 000065
[式中、
破線は、-X0F-部分への結合を示し、
m2及びm3は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
のものである。
【０２９０】
ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm2は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm2は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm2は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm2は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm3は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm3は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm3は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm3は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xxviii)のm3は7である。
【０２９１】
ある特定の実施形態において、-X0E-SP-X0F-CL-X0F-SP-X0E-部分は、式(D-xxix)又は(D-xxix')
【０２９２】
【化６４】
2022502403.tif 000066
[式中、
破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
m1、m2、m3及びm4は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である]
の構造を有する。
【０２９３】
ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm1は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm1は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm1は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm2は、1、2、3及び4からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm2は1である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm2は2である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm2は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm2は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm3は、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm3は、3、4、5、6及び7からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm3は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm3は4である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm3は5である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm3は6である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm3は7である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm4は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態において、(D-xxix)又は(D-xxix')のm4は3である。ある特定の実施形態において、式(D-xxix)又は(D-xxix')のm4は4である。
【０２９４】
第2の実施形態において、-CL-部分は、
【０２９５】
【化６５】
2022502403.tif 000067
(式中、
各破線は、-X0F-部分への結合を示し、
-L1-、-L2-、-X0D-及び-Dは、Z2について定義された通りに使用される)
からなる群から選択される。
【０２９６】
式(C-i)において、薬物の2個の官能基は、1つの-L1-部分にそれぞれコンジュゲートすること、及び式(C-ii)において、薬物の3個の官能基は、1つの-L1-部分にそれぞれコンジュゲートすることは理解される。式(C-i)の-CL-部分は、2つのZ3部分に接続し、式(C-ii)の-CL-部分は、3つのZ3部分に接続し、これらは同一の又は異なるヒアルロン酸鎖であってもよい。この実施形態において、-CL-は、-CL-が式(C-i)のものである場合、少なくとも2つの分解性結合を含み、又は-CL-が式(C-ii)のものである場合、少なくとも3つの分解性結合を含み、すなわち、Dと-L1-部分を接続する分解性結合を含む。コンジュゲートは、式(C-i)の-CL-部分のみを含み得、式(C-ii)の-CL-部分のみを含み得、又は式(C-i)及び式(C-ii)の-CL-部分を含み得る。
【０２９７】
したがって、この第2の実施形態のコンジュゲートは、複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸鎖を含み、コンジュゲートは、
【０２９８】
【化６６】
2022502403.tif 000068
からなる群から選択される複数の接続単位を含み、
標示のない破線は、#で標示される破線の隣接単位への又は水素への結合点を示し、
#で標示される破線は、標示のない破線の隣接単位への又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§で標示される破線は、-CL-部分を介した少なくとも2つのZ3単位の接続点を示し、
各-CL-は、-CL-部分により接続される、*で標示される2個の炭素原子の間に少なくとも1つの分解性結合を含み、各-CL-は、式(C-i)及び(C-ii)
【０２９９】
【化６７】
2022502403.tif 000069
(式中、破線は、Z3単位の-X0F-部分への結合を示す)
からなる群から独立して選択され、
-D、-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-SP-、-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-、-X0F-、-Ra1及び-Ra2は、上記に定義された通りに使用され、
コンジュゲートに存在する全てのZ1単位は、同一であっても又は異なっていてもよく、
コンジュゲートに存在する全てのZ2単位は、同一であっても又は異なっていてもよく、
コンジュゲートに存在する全てのZ3単位は、同一であっても又は異なっていてもよく、
Z1単位の数は、コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜98%の範囲であり、
Z2単位の数は、コンジュゲートに存在する単位の総数の0%〜98%の範囲であり、
Z3単位の数は、コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜97%の範囲であり、但し少なくとも1つのZ3単位が、鎖毎に存在し、異なるヒアルロン酸鎖の少なくとも1つのZ3単位に接続していることを条件とする。
【０３００】
この第2の実施形態によるコンジュゲートは、上記に記載のZ4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10からなる群から選択される単位も含み得る。Z4に関して、式(C-i)の-CL-部分では、可変要素aは1であり、bは0であり、-CL-が式(C-ii)のものである場合、可変要素aは1であり得、bも1であり、又は可変要素aは2であり得、bは0である。
【０３０１】
この実施形態は、本発明のコンジュゲートを合成する場合、ビスコンジュゲートY0G-L2-X0D-L1-D-L1-X0D-L2-Y0G、又はさらに、3つのY0G-L2-X0D-L1-部分が1つのD部分にコンジュゲートしているトリスコンジュゲートから、モノコンジュゲートY0G-L2-X0D-L1-Dを分離する必要性が存在しない効果を有する。両方又は3つ全ての混合物は、コンジュゲーションに直接使用でき、モノコンジュゲートY0G-L2-X0D-L1-DのZ7単位へのコンジュゲーションにより、Z2単位が形成される一方、ビス-及び/又はトリスコンジュゲートはZ5単位にコンジュゲートして、ひいては架橋が可能になり、Z3単位が形成される。-Y0Gは、下記の-Y0A、-Y0B、-Y0C及び-Y0Dについて定義された通りに使用される官能基である。そのような合成は、より高級なコンジュゲート(higher conjugates)、例えばテトラ-、ペンタ-、ヘキサ-又はヘプタコンジュゲートを含む混合物でも行うことができ、-CL-、すなわち1つの部分Dが4、5、6又は7つ以上の-L1-部分にコンジュゲートする-CL-部分についてのそのような実施形態も、本発明に含まれる。したがって、-CL-部分をテトラ-、ペンタ-、ヘキサ-及び/又はヘプタ-又はそれより高級なコンジュゲートの形態で含むコンジュゲートも網羅される。
【０３０２】
この第2の実施形態によるコンジュゲートにおいて、Z2単位の数はコンジュゲートに存在する全ての単位の0〜70%、例えばコンジュゲートに存在する全ての単位の2〜15%、2〜10%、16〜39、40〜65%、又は50〜60%の範囲である。
【０３０３】
この第2の実施形態によるコンジュゲートにおいて、Z3単位の数はコンジュゲートに存在する全ての単位の1〜30%、例えばコンジュゲートに存在する全ての単位の2〜5%、5〜20%、10〜18%、又は14〜18%の範囲である。
【０３０４】
この第2の実施形態によるコンジュゲートにおいて、Z1単位の数はコンジュゲートに存在する全ての単位の10〜97%、例えばコンジュゲートに存在する全ての単位の20〜40%、例えば25〜35%、例えば41〜95%、例えば45〜90%、例えば50〜70%の範囲である。
【０３０５】
第2の実施形態の-D、-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-SP-、-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-、-X0F-、-Ra1及び-Ra2についてのより詳細な実施形態は、下記に記載された通りである。
【０３０６】
第3の実施形態において、-CL-部分は、部分
【０３０７】
【化６８】
2022502403.tif 000070
[式中、
各破線は、Z3単位の-X0F-部分への結合を示す]
である。
【０３０８】
式(D-i)の-CL-部分は、少なくとも1つの分岐点を含み、この分岐点は、
【０３０９】
【化６９】
2022502403.tif 000071
[式中、
破線は、アームへの結合を示し、
-RBは、-H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-RB1で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(RB2)-、-S(O)2N(RB2)-、-S(O)N(RB2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(RB2)S(O)2N(RB2a)-、-S-、-N(RB2)-、-OC(ORB2)(RB2a)-、-N(RB2)C(O)N(RB2a)-、及び-OC(O)N(RB2)-で任意選択で中断されており、ここで、-RB1、-RB2及び-RB2aは、-H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルから選択される]
からなる群から選択され得ることは理解される。
【０３１０】
ある特定の実施形態において、-RBは、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。
【０３１１】
したがって、第3の実施形態のコンジュゲートは、複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸鎖を含み、コンジュゲートは、
【０３１２】
【化７０】
2022502403.tif 000072
[式中、
標示のない破線は、#で標示される破線の隣接単位への又は水素への結合点を示し、
#で標示される破線は、標示のない破線の隣接単位への又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§で標示される破線は、-CL-部分を介した2つのZ3単位の接続点を示し、
各-CL-は、-CL-部分により接続される、*で標示される2個の炭素原子の間に少なくとも1つの分解性結合を含み、各-CL-は独立して式(D-i)
【０３１３】
【化７１】
2022502403.tif 000073
(式中、
破線は、Z3単位の-XOF-部分への結合を示す）
のものであり、
-D、-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-SP-、-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-、-X0F-、-Ra1及び-Ra2は、上記に定義された通りに使用され、
コンジュゲートに存在する全てのZ1単位は、同一であっても又は異なっていてもよく、
コンジュゲートに存在する全てのZ2単位は、同一であっても又は異なっていてもよく、
コンジュゲートに存在する全てのZ3単位は、同一であっても又は異なっていてもよく、
Z1単位の数は、コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜99%の範囲であり、
Z2単位の数は、コンジュゲートに存在する単位の総数の0%〜98%の範囲であり、
Z3単位の数は、コンジュゲートに存在する単位の総数の1%〜97%の範囲であり、但し、少なくとも1つのZ3単位が鎖毎に存在することを条件とする]
からなる群から選択される複数の接続単位を含む。
【０３１４】
この第3の実施形態によるコンジュゲートは、上記に記載のZ4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10からなる群から選択される単位も含み得る。この第3の実施形態において、Z4では、可変要素aは1であり、可変要素bは0である。
【０３１５】
この第3の実施形態によるコンジュゲートにおいて、Z2単位の数はコンジュゲートに存在する全ての単位の0〜70%、例えばコンジュゲートに存在する全ての単位の2〜15%、2〜10%、16〜39、40〜65%、又は50〜60%の範囲である。
【０３１６】
この第3の実施形態によるコンジュゲートにおいて、Z3単位の数はコンジュゲートに存在する全ての単位の1〜30%、例えばコンジュゲートに存在する全ての単位の2〜5%、5〜20%、10〜18%、又は14〜18%の範囲である。
【０３１７】
この第3の実施形態によるコンジュゲートにおいて、Z1単位の数はコンジュゲートに存在する全ての単位の10〜97%、例えばコンジュゲートに存在する全ての単位の20〜40%、例えば25〜35%、例えば41〜95%、例えば45〜90%、例えば50〜70%の範囲である。
【０３１８】
この第3の実施形態において、-CL-は-L2-X0C-L1-D部分を含むので、Z2単位の存在は、この実施形態では任意選択である。ある特定の実施形態において、Z2単位は第3の実施形態に存在しない。ある特定の実施形態において、第3の実施形態によるコンジュゲートはZ2単位も含む。Z2単位の存在は、高い薬物負荷が望ましいケース、これは、この実施形態において、高度な架橋も意味する、では、望ましくない高度な架橋は、Z2単位の存在により避けることができるという効果を有し得る。
【０３１９】
第2の実施形態の-D、-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-SP-、-X0A-、-X0B-、-X0C-、-X0D-、-X0E-、-X0F-、-Ra1及び-Ra2についてより詳細な実施形態は、下記に記載された通りである。
【０３２０】
ある特定の実施形態において、各-X0A-及び-X0E-は、独立して非存在か又は
【０３２１】
【化７２】
2022502403.tif 000074
2022502403.tif 000075
[式中、
標示のない破線は、-X0A-では-L4-への、及び-X0E-では-SP-への結合を示し、
アスタリスクで標示される破線は、ヒアルロン酸のカルボニルへの結合を示し、
各-R01、-R01a及び-R01bは、ハロゲン、-H、-CN、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から独立して選択され、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R02で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R03)-、-S(O)2N(R03)-、-S(O)N(R03)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R03)S(O)2N(R03a)-、-S-、-N(R03)-、-OC(OR03)(R03a)-、-N(R03)C(O)N(R03a)-、及び-OC(O)N(R03)-からなる群から選択される1個以上の基により任意選択で中断されており、各T0は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各T0は、独立して、同一である又は異なっている1つ以上の-R02で任意選択で置換されており、
各-R02、-R03及び-R03aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている]
からなる群から選択されるかのいずれかである。
【０３２２】
ある特定の実施形態において、各-X0A-及び-X0E-は、独立して式x-1、x-2、x-3、x-4、x-6、x-9、x-10、x-11、x-12、x-13、x-14、x-15及びx-16からなる群から選択される連結である。
【０３２３】
ある特定の実施形態において、各-X0A-及び-X0E-は、独立して式x-1、x-2、x-3、x-4、x-6、x-9、x-10、x-12、x-13及びx-15からなる群から選択される連結である。
【０３２４】
ある特定の実施形態において、各-X0A-及び-X0E-は、独立して式x-1、x-2、x-9及びx-10からなる群から選択される連結である。
【０３２５】
ある特定の実施形態において、各-X0A-及び-X0E-は、独立して式x-1、x-2及びx-10からなる群から選択される連結である。
【０３２６】
ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-1のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-2のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-3のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-4のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-5のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-6のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-7のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-8のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-9のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-10のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-11のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-12のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-13のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-14のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-15のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-は、式x-16のものである。
【０３２７】
ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-1のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-2のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-3のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-4のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-5のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-6のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-7のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-8のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-9のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-10のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-11のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-12のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-13のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-14のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-15のものである。ある特定の実施形態において、-X0E-は、式x-16のものである。
【０３２８】
ある特定の実施形態において、各-X0B-、-X0C-、-X0D-及び-X0F-は独立して非存在か又は
【０３２９】
【化７３】
2022502403.tif 000076
2022502403.tif 000077
2022502403.tif 000078
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2022502403.tif 000081
2022502403.tif 000082
[式中、
Yは、-O-、-S-、-NR05-、-CR05R05aからなる群から選択され、
各-R04、-R04a、-R04b、-R04c、-R05及び-R05aは、ハロゲン、-H、-CN、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から独立して選択され、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R06で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R07)-、-S(O)2N(R07)-、-S(O)N(R07)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R07)S(O)2N(R07a)-、-S-、-N(R07)-、-OC(OR07)(R07a)-、-N(R07)C(O)N(R07a)-、及び-OC(O)N(R07)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、各T0は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各T0は、独立して、同一である又は異なっている1つ以上の-R06で任意選択で置換されており、
各-R06、-R07及び-R07aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている]
からなる群から選択されるかのいずれかである。
【０３３０】
ある特定の実施形態において、各-X0B-、-X0C-、-X0D-及び-X0F-は、独立して式x-17、x-18、x-19、x-20、x-21、x-22、x-23、x-25、x-26、x-27、x-28、x-29、x-30、x-31、x-32、x-35、x-36、x-37、x-38、x-39、x-41、x-42、x-43、x-45、x-46、x-47、x-48、x-49、x-50、x-51、x-52、x-53、x-54、x-55、x-56、x-57、x-58、x-59、x-60、x-61、x-62、x-64、x-65、x-66、x-75、x-76、x-77、x-78、x-79、x-80、x-81、x-82、x-83、x-84、x-85、x-87、x-88、x-89、x-90、x-91、x-92、x-93、x-97、x-98、x-101、x-102、x-103、x-104、x-105、x-106、x-107、x-108、x-109、x-110、x-111、x-112、x-113、x-114、x-115、x-116、x-117、x-118、x-119、x-132、x-133、x-134、x-135、x-137、x-138、x-139、x-140、x-141、x-142、x-146、x-147、x-148、x-150、x-151、x-154、x-155、x-156、x-157、x-159、x-160、x-161、x-162、x-163、x-167、x-170、x-174、x-175及びx-176からなる群から選択される連結である。
【０３３１】
ある特定の実施形態において、各-X0B-、-X0C-、-X0D-及び-X0F-は、独立して式x-17、x-18、x-21、x-22、x-23、x-26、x-28、x-29、x-31、x-32、x-36、x-37、x-38、x-41、x-42、x-43、x-45、x-47、x-48、x-49、x-50、x-51、x-52、x-53、x-54、x-56、x-57、x-59、x-60、x-61、x-62、x-64、x-65、x-66、x-75、x-77、x-79、x-80、x-81、x-82、x-83、x-87、x-88、x-89、x-90、x-91、x-92、x-93、x-97、x-98、x-101、x-102、x-103、x-104、x-111、x-112、x-113、x-132、x-133、x-134、x-135、x-137、x-138、x-139、x-140、x-141、x-142、x-146、x-147、x-148、x-150、x-151、x-154、x-155、x-156、x-157、x-159、x-160、x-161、x-162、x-163、x-167、x-170、x-174、x-175及びx-176からなる群から選択される連結である。
【０３３２】
ある特定の実施形態において、各-X0B-、-X0C-、-X0D-及び-X0F-は、独立して式x-17、x-18、x-21、x-22、x-31、x-36、x-37、x-38、x-42、x-45、x-47、x-50、x-51、x-54、x-56、x-59、x-88、x-89、x-90、x-91、x-92、x-93、x-97、x-101、x-102、x-104、x-113、x-132、x-135、x-147、x-148、x-150、x-151、x-154、x-155、x-156、x-157、x-159、x-163、x-167、x-170、x-174、x-175及びx-176からなる群から選択される連結である。
【０３３３】
ある特定の実施形態において、各-X0B-、-X0C-、-X0D-及び-X0F-は、独立して式x-18、x-22、x-37、x-45、x-47、x-50、x-51、x-101、x-135、x-148、x-150及びx-151からなる群から選択される連結である。
【０３３４】
ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-18のものである。ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-22のものである。ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-37のものである。ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-45のものである。ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-47のものである。ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-50のものである。ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-51のものである。ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-101のものである。ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-135のものである。ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-148のものである。ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-150のものである。ある特定の実施形態において、-X0B-は、式x-151のものである。
【０３３５】
ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-18のものである。ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-22のものである。ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-37のものである。ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-45のものである。ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-47のものである。ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-50のものである。ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-51のものである。ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-101のものである。ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-135のものである。ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-148のものである。ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-150のものである。ある特定の実施形態において、-X0C-は、式x-151のものである。
【０３３６】
ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-18のものである。ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-22のものである。ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-37のものである。ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-45のものである。ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-47のものである。ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-50のものである。ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-51のものである。ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-101のものである。ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-135のものである。ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-148のものである。ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-150のものである。ある特定の実施形態において、-X0D-は、式x-151のものである。
【０３３７】
ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-18のものである。ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-22のものである。ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-37のものである。ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-45のものである。ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-47のものである。ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-50のものである。ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-51のものである。ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-101のものである。ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-135のものである。ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-148のものである。ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-150のものである。ある特定の実施形態において、-X0F-は、式x-151のものである。
【０３３８】
ある特定の実施形態において、各-Y0A、-Y0B、-Y0C、-Y0Dは、
【０３３９】
【化７４】
2022502403.tif 000083
2022502403.tif 000084
2022502403.tif 000085
[式中、
各-R08、-R08a及び-R08bは、ハロゲン、-H、-CN、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から独立して選択され、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R09で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R010)-、-S(O)2N(R010)-、-S(O)N(R010)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R010)S(O)2N(R010a)-、-S-、-N(R010)-、-OC(OR010)(R010a)-、-N(R010)C(O)N(R010a)-、及び-OC(O)N(R010)-からなる群から選択される1個以上の基により任意選択で中断されており、
各T0は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各T0は、独立して、同一である又は異なっている1つ以上の-R09で任意選択で置換されており、
各-R09、-R010及び-R010aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各Tyは、独立して、少なくとも1個がヘテロ原子である5、6又は7個の原子を含む環であり、
各-Y01は、-F、-Cl、-Br及び-Iからなる群から独立して選択され、
各nは、独立して1、2、3又は4であり、
各-Y02及び-Y02aは、-H及び-Brからなる群から独立して選択され、
各-Y03及び-Y03aは、-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-NR011R011a及び-SR011からなる群から独立して選択され、
各-Y04-は、-O-、-S-、-NR011-、-CR011R011a-から独立して選択され、
各-R011及び-R011aは、ハロゲン、-H、-CN、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から独立して選択され、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R012で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R013)-、-S(O)2N(R013)-、-S(O)N(R013)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R013)S(O)2N(R013a)-、-S-、-N(R013)-、-OC(OR013)(R013a)-、-N(R013)C(O)N(R013a)-、及び-OC(O)N(R013)-からなる群から選択される1個以上の基により任意選択で中断されており、
各T0は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各T0は、独立して、同一である又は異なっている1つ以上の-R012で任意選択で置換されており、
各-R12、-R013及び-R013aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている]
からなる群から独立して選択される。
【０３４０】
ある特定の実施形態において、各-Y0A、-Y0B、-Y0C、-Y0D及び-Y0Eは、独立して式y-1、y-2、y-3、y-7、y-8、y-9、y-10、y-11、y-12、y-13、y-14、y-15、y-16、y-17、y-18、y-21、y-22、y-22a、y-23、y-24、y-27、y-28、y-29、y-31、y-33、y-35、y-37、y-39、y-40、y-41、y-42、y-43、y-45、y-46、y-47、y-49、y-52、y-53、y-54、y-55、y-56、y-57、y-59、y-61、y-62、y-64、y-70、y-71、y-72、y-73、y-74、y-77、y-79、y-80、y-85及びy-86からなる群から選択される官能基である。
【０３４１】
ある特定の実施形態において、各-Y0A、-Y0B、-Y0C、-Y0D及び-Y0Eは、独立して式y-1、y-2、y-3、y-7、y-8、y-9、y-12、y-13、y-14、y-15、y-16、y-17、y-18、y-21、y-22、y-22a、y-23、y-24、y-27、y-28、y-29、y-31、y-39、y-45、y-46、y-47、y-52、y-53、y-54、y-55、y-56、y-57、y-59、y-61、y-68、y-70、y-71、y-72、y-73、y-74、y-77、y-79、y-80、y-85及びy-86からなる群から選択される官能基である。
【０３４２】
ある特定の実施形態において、各-Y0A、-Y0B、-Y0C、-Y0D及び-Y0Eは、独立して式y-1、y-2、y-7、y-8、y-9、y-13、y-14、y-15、y-16、y-21、y-22、y-22a、y-24、y-39、y-56、y-57、y-60、y-70、y-71及びy-86からなる群から選択される官能基である。
【０３４３】
ある特定の実施形態において、各-Y0A、-Y0B、-Y0C、-Y0D及び-Y0Eは、独立して式y-1、y-2、y-8、y-9、y-13、y-14、y-16、y-22、y-22a、y-39、y-56、y-57、y-61、y-70、y-71及びy-86からなる群から選択される官能基である。
【０３４４】
ある特定の実施形態において、各-Y0A、-Y0B、-Y0C、-Y0D及び-Y0Eは、独立して式y-1、y-2、y-8、y-9、y-16、y-22、y-22a、y-39、y-56、y-57、y-61、y-70、y-71及びy-86からなる群から選択される官能基である。
【０３４５】
ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-1のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-2のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-8のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-9のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-16のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-22のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-22aのものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-39のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-56のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-57のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-61のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-70のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-71のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Aは式y-86のものである。
【０３４６】
ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-1のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-2のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-8のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-9のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-16のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-22のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-22aのものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-39のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-56のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-57のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-61のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-70のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-71のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Bは式y-86のものである。
【０３４７】
ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-1のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-2のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-8のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-9のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-16のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-22のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-22aのものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-39のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-56のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-57のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-61のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-70のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-71のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Cは式y-86のものである。
【０３４８】
ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-1のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-2のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-8のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-9のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-16のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-22のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-22aのものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-39のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-56のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-57のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-61のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-70のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-71のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Dは式y-86のものである。
【０３４９】
ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-1のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-2のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-8のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-9のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-16のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-22のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-22aのものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-39のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-56のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-57のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-61のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-70のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-71のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Eは式y-86のものである。
【０３５０】
ある特定の実施形態において、-Y0Fは、
【０３５１】
【化７５】
2022502403.tif 000086
[式中、
各nは、独立して1、2、3又は4である]
からなる群から選択される。
【０３５２】
ある特定の実施形態において、各-Y0Fは、独立して式y-87、y-88、y-89、y-90及びy-91からなる群から選択される官能基である。
【０３５３】
ある特定の実施形態において、各-Y0Fは、独立して式y-87、y-88及びy-93からなる群から選択される官能基である。
【０３５４】
ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートに存在する全ての-Y0Fは、式y-87のものである。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートに存在する全ての-Y0Fは、式y-88のものである。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートに存在する全ての-Y0Fは、式y-93のものである。
【０３５５】
ある特定の実施形態において、各-Y0Fは、独立して式y-87及びy-88からなる群から選択される官能基である。
【０３５６】
各-Y0Hは、
【０３５７】
【化７６】
2022502403.tif 000087
2022502403.tif 000088
からなる群から独立して選択される。
【０３５８】
ある特定の実施形態において、-Y0Hは式y'-1のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Hは式y'-2のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Hは式y'-3のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Hは式y'-4のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Hは式y'-5のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Hは式y'-6のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Hは式y'-7のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Hは式y'-8のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Hは式y'-9のものである。ある特定の実施形態において、-Y0Hは式y'-10のものである。
【０３５９】
本発明のコンジュゲートに存在する-D部分は、同一であっても又は異なっていてもよい。
【０３６０】
-Dは、-L1-に共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている薬物部分である。-Dは、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド及び小分子の薬物部分からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態において、-Dはペプチド薬物部分である。ある特定の実施形態において、-Dはタンパク質薬物部分である。ある特定の実施形態において、-Dはオリゴヌクレオチド薬物部分である。ある特定の実施形態において、-Dは小分子薬物部分である。ある実施形態において、-Dはペプチド又はタンパク質である。
【０３６１】
一実施形態において、コンジュゲートの全ての-D部分は同一である。別の実施形態において、コンジュゲートは1つを超えるタイプの-D、すなわち2つ以上の異なるタイプの-D、例えば2つの異なるタイプの-D、3つの異なるタイプの-D、4つの異なるタイプの-D又は5つの異なるタイプの-Dを含む。
【０３６２】
本発明のコンジュゲートが1つを超えるタイプの-Dを含む場合、全ての-D部分は、同一のタイプの-L1-に接続してもよく、又は異なるタイプの-L1-に接続してもよく、すなわち例えば第1のタイプの-Dは、第1のタイプの-L1-に接続してもよく、第2のタイプの-Dは、第2のタイプの-L1-に接続してもよい。異なるタイプの-L1-の使用は、ある特定の実施形態において、異なるタイプの-Dで異なる放出速度(放出速度論)、例えば第1のタイプの-Dでは速い放出、第2のタイプの-Dでは中等の放出、及び第3のタイプの-Dは遅い放出が可能になり得る。したがって、ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、1つのタイプの-L1-を含む。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、2つのタイプの-L1-を含む。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、3つのタイプの-L1-を含む。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、4つのタイプの-L1-を含む。
【０３６３】
ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、1つのタイプの-D及び1つのタイプの-L1-を含む。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、2つのタイプの-D及び2つのタイプの-L1-を含む。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、3つのタイプの-D及び3つのタイプの-L1-を含む。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、4つのタイプの-D及び4つのタイプの-L1-を含む。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、2つのタイプの-D及び1つのタイプの-L1-を含み、すなわち両方のタイプの薬物が、同一の放出速度で放出される。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、3つのタイプの-D及び1つのタイプの-L1-を含む。或いは、本発明のコンジュゲートは、1つのタイプの-Dを含んでもよいが、1つを超えるタイプの-L1-、例えば2つ、3つ又は4つのタイプの-L1-を含んでもよい。これにより、同一の薬物で異なる放出速度の組合せ、例えば、放出半減期が短い-L1-部分から達成される初期の迅速な加速、続いて放出半減期が長い-L1-部分からの持続放出が可能になる。
【０３６４】
-L1-部分は、-Dの官能基を介して-Dにコンジュゲートし、この官能基は、ある特定の実施形態において、カルボン酸、第一級アミン、第二級アミン、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、アクリロイル、ヒドロキシルアミン、スルフェート、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、グアニジン、アジリジン、アミド、イミド、イミン、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、ホスホンアミド、ホスホルアミド(phorphoramide)、ヒドラジド及びセレノールからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-L1-は、カルボン酸、第一級アミン、第二級アミン、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、アクリロイル、ヒドロキシルアミン、スルフェート、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、グアニジン、アミジン及びアジリジンからなる群から選択される-Dの官能基を介して-Dにコンジュゲートする。ある特定の実施形態において、-L1-は、ヒドロキシル、第一級アミン、第二級アミン、アミジン、チオール及びカルボン酸からなる群から選択される-Dの官能基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０３６５】
ある特定の実施形態において、-L1-は、-Dのヒドロキシル基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０３６６】
ある特定の実施形態において、-L1-は、-Dの第一級アミン基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０３６７】
ある特定の実施形態において、-L1-は、-Dの第二級アミン基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０３６８】
ある特定の実施形態において、-L1-は、-Dのカルボン酸基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０３６９】
ある特定の実施形態において、-L1-は、-Dのアミジン基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０３７０】
-L1-部分は、任意のタイプの連結を介して-Dに接続してもよく、但し、それが可逆性であることを条件とする。ある特定の実施形態において、-L1-は、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラジン、ジスルフィド、アシルグアニジン、アシルアミジン、カーボネート、ホスフェート、スルフェート、尿素、ヒドラジド、チオエステル、チオホスフェート、チオスルフェート、スルホンアミド、スルホアミジン、スルファグアニジン、ホスホルアミド、ホスホアミジン、ホスホグアニジン、ホスホンアミド、ホスホンアミジン、ホスホングアニジン、ホスホネート、ボレート及びイミドからなる群から選択される連結を介して-Dに接続する。ある特定の実施形態において、-L1-は、アミド、エステル、カーボネート、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラジン、ジスルフィド、アシルアミジン及びアシルグアニジンからなる群から選択される連結を介して-Dに接続する。ある特定の実施形態において、-L1-は、アミド、エステル、カーボネート、アシルアミド及びカルバメートからなる群から選択される連結を介して-Dに接続する。これらの連結の一部は、それ自体可逆的ではないこともあるが、本発明において、-L1-に含まれる隣接基がこれらの連結を可逆的にすることは理解される。
【０３７１】
ある特定の実施形態において、-L1-は、エステル連結を介して-Dに接続する。ある特定の実施形態において、-L1-は、カーボネート連結を介して-Dに接続する。ある特定の実施形態において、-L1-は、アシルアミジン連結を介して-Dに接続する。ある特定の実施形態において、-L1-は、カルバメート連結を介して-Dに接続する。ある特定の実施形態において、-L1-は、アミド連結を介して-Dに接続する。
【０３７２】
ある特定の実施形態において、-Dは抗生物質部分、例えばアミノグリコシド、テトラサイクリン抗生物質、アンフェニコール、プレウロムチリン、マクロライド(macrolid)抗生物質、リンコサミド、ステロイド抗生物質、抗葉酸抗生物質、スルホンアミド、トポイソメラーゼ阻害剤、キノロン、フルオロキノロン、ニトロイミダゾール抗生物質、ニトロフラン抗生物質、リファマイシン、グリコペプチド、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、ベータラクタマーゼ阻害剤、ポリミキシン抗生物質、リポペプチド抗生物質、オキサゾリジノン(oxazolidinon)、抗微生物ペプチド、抗微生物タンパク質、ポルフィリン、アゾール抗真菌薬、ポリエン、抗原虫薬、ホスホマイシン、シクロセリン及びバシトラシンからなる群から選択される抗生物質である。
【０３７３】
ある特定の実施形態において、-Dはアミノグリコシド、例えばストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、アミカシン、カナマイシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンb、ゲンタマイシン、プラゾマイシン、ベルダマイシン、ネチルミシン、アストロマイシン及びシソマイシンからなる群から選択されるアミノグリコシドである。ある特定の実施形態において、-Dはアミカシンである。ある特定の実施形態において、-Dはカナマイシンである。ある特定の実施形態において、-Dはトブラマイシンである。ある特定の実施形態において、-Dはゲンタマイシンである。別の実施形態において、-Dはプラゾマイシンである。
【０３７４】
ある特定の実施形態において、-Dはテトラサイクリン抗生物質、例えばドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン(chloretetracycline)、テトラサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリンからなる群から選択されるテトラサイクリン抗生物質、並びにグリコサイクリン、例えばチゲサイクリン、オマダサイクリン及びセラサイクリン(sarecycline)からなる群から選択されるグリコサイクリンである。ある特定の実施形態において、-Dはテトラサイクリンである。ある特定の実施形態において、-Dはミノサイクリンである。ある特定の実施形態において、-Dはオキシテトラサイクリンである。ある特定の実施形態において、-Dはチゲサイクリンである。ある特定の実施形態において、-Dはオマダサイクリンである。別の実施形態において、-Dはセラサイクリンである。
【０３７５】
ある特定の実施形態において、-Dはアンフェニコール、例えばクロラムフェニコール、チアンフェニコール、アジダムフェニコール及びフロルフェニコールからなる群から選択されるアンフェニコールである。
【０３７６】
ある特定の実施形態において、-Dはプレウロムチリン、例えばアザムリン、レファムリン、チアムリン及びバルネムリンからなる群から選択されるプレウロムチリンである。
【０３７７】
ある特定の実施形態において、-Dはマクロライド抗生物質、例えばアジスロマイシン、ボロマイシン、クラリスロマイシン、オレアンドマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、テリスロマイシン及びタイロシン(tylosine)からなる群から選択されるマクロライド抗生物質である。
【０３７８】
ある特定の実施形態において、-Dはリンコサミド、例えばクリンダマイシン及びリンコマイシンからなる群から選択されるリンコサミドである。ある特定の実施形態において、-Dはクリンダマイシンである。
【０３７９】
ある特定の実施形態において、-Dはステロイド抗生物質、例えばフシジン酸である。
【０３８０】
ある特定の実施形態において、-Dは抗葉酸抗生物質、例えばトリメトプリム及びイクラプリムからなる群から選択される抗葉酸抗生物質である。
【０３８１】
ある特定の実施形態において、-Dはスルホンアミド、例えばスファチアゾール、スルファメトキサゾール、スルファジアジン及びスルファメラジンからなる群から選択されるスルホンアミドである。
【０３８２】
ある特定の実施形態において、-Dはトポイソメラーゼ阻害剤、例えばフルメキン、ナリジクス酸、オキソリン酸及びピペミド酸からなる群から選択されるトポイソメラーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態において、-Dはナリジクス酸である。
【０３８３】
ある特定の実施形態において、-Dはキノロン又はフルオロキノロン(fluroquinolone)、例えばネモノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、マルボフロキサシン、デラフロキサシン及びネモノボビオシンからなる群から選択されるキノロン又はフルオロキノロンである。ある特定の実施形態において、-Dはシプロフロキサシンである。ある特定の実施形態において、-Dはレボフロキサシンである。ある特定の実施形態において、-Dはデラフロキサシンである。
【０３８４】
ある特定の実施形態において、-Dはニトロイミダゾール抗生物質、例えばメトロニダゾールである。
【０３８５】
ある特定の実施形態において、-Dはニトロフラン抗生物質、例えばニトロフラントイン及びフラゾリドンからなる群から選択されるニトロフラン抗生物質である。
【０３８６】
ある特定の実施形態において、-Dはリファマイシン、例えばリファンピシンである。
【０３８７】
ある特定の実施形態において、-Dはグリコペプチド、例えばバンコマイシン、オリタバンシン、テラバンシン、ダルババンシン及びテイコプラニンからなる群から選択される糖タンパク質である。ある特定の実施形態において、-Dはバンコマイシンである。ある特定の実施形態において、-Dはオリタバンシンである。ある特定の実施形態において、-Dはテラバンシンである。別の実施形態において、-Dはダルババンシンである。
【０３８８】
ある特定の実施形態において、-Dはペニシリン、例えばペナム、ペネム及びカルバペネムからなる群から選択されるペニシリンである。ある特定の実施形態において、そのようなペナムは、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、テモシリン、アジオシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム、ベンジルペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、メチシリン及びナフシリンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、そのようなペネム及びカルバペネム(carbapenes)は、ファロペネム、エルタペネム、ドリペネム、チオペネム、スロペネム、イミペネム及びメロペネムからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-Dはイミペネムである。別の実施形態において、-Dはメロペネムである。
【０３８９】
ある特定の実施形態において、-Dはセファロスポリン、例えばセファゾリン、セファドロキシル、セフラジン、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォチアム、セフプロジル、セフロキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、セフィキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフポドキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフタロリン及びセフトビプロルからなる群から選択されるセファロスポリンである。ある特定の実施形態において、-Dはセファゾリンである。ある特定の実施形態において、-Dはセファレキシンである。ある特定の実施形態において、-Dはセフタロリンである。ある特定の実施形態において、-Dはセフトビプロルである。セファロスポリン(Cepholosporin)は、セファマイシンとしても公知である。
【０３９０】
ある特定の実施形態において、-Dはモノバクタム、例えばアズトレオナムである。
【０３９１】
ある特定の実施形態において、-Dはベータラクタマーゼ阻害剤、例えばスルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸及びセフジニルからなる群から選択されるベータラクタマーゼ阻害剤である。
【０３９２】
ある特定の実施形態において、-Dはポリマイシン抗生物質、例えばコリスチン及びポリミキシンBからなる群から選択されるポリムシン抗生物質である。ある特定の実施形態において、-Dはコリスチンである。ある特定の実施形態において、-DはポリミキシンBである。
【０３９３】
ある特定の実施形態において、-Dはリポペプチド抗生物質、例えばダプトマイシン、アリロマイシン及びグラミシジンからなる群から選択されるリポペプチド抗生物質である。ある特定の実施形態において、-Dはダプトマイシンである。ダプトマイシンは、以下の化学構造
【０３９４】
【化７７】
2022502403.tif 000089
を有する。
【０３９５】
ある特定の実施形態において、-Dはオキサゾリジノン、例えばリネゾリド(linezolid)、テジゾリド(tedizolid)、エスペレゾリド(esperezolid)、ポシゾリド(posizolid)、ラデゾリド(radezolid)、ステゾリド(sutezolid)及びカダゾリド(cadazolid)からなる群から選択されるオキサゾリジノンである。ある特定の実施形態において、-Dはテジゾリドである。
【０３９６】
ある特定の実施形態において、-Dは抗微生物ペプチド、例えばカチオン性両親媒性ペプチド(CAP)及び宿主防御タンパク質(HDP)からなる群から選択される抗微生物ペプチドである。ある特定の実施形態において、そのようなCAPは、オミガナン五塩酸塩及びノビスピリンg-10からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、そのようなHDPはブリラシジンである。
【０３９７】
ある特定の実施形態において、-Dは抗微生物タンパク質、例えばリシン(lysin)である。
【０３９８】
ある特定の実施形態において、-Dはポルフィリン、例えば塩化エクセポルフィニウムである。
【０３９９】
ある特定の実施形態において、-Dはアゾール抗真菌薬、例えばフルコナゾール、イサブコナゾニウム硫酸塩、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、アルバコナゾール及びミコナゾールからなる群から選択されるアゾール抗真菌薬である。ある特定の実施形態において、-Dはフルコナゾールである。ある特定の実施形態において、-Dはボリコナゾールである。ある特定の実施形態において、-Dはアルバコナゾールである。
【０４００】
ある特定の実施形態において、-Dはポリエン、例えばアムホテリシン、エキノカンジン、フルシトシン、タバボロール及びトリテルペノイド(triterpinoid)からなる群から選択されるポリエンである。ある特定の実施形態において、エキノカンジンは、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、シロファンギン及びレザファンギンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-Dはアムホテリシンである。ある特定の実施形態において、-Dはカスポファンギンである。ある特定の実施形態において、-Dはミカファンギンである。ある特定の実施形態において、-Dはアニデュラファンギンである。ある特定の実施形態において、-Dはシロファンギンである。ある特定の実施形態において、-Dはレザファンギンである。
【０４０１】
ある特定の実施形態において、-Dは抗原虫薬物部分、例えばエフロルニチン、フラゾリドン、メラルソプロール、ニフルセミゾン、オルニダゾール、ペンタミジン、ピリメタミン、キナピラミン、チニダゾール、クロルプログアニル、プログアニル、アトバコン、デヒドロエメチン、ジロキサニド、エフロルニチン、ハロファントリン、ルメファントリン、メパクリン、ミルテホシン、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ピロナリジン、スラミン、アモジアキン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、プリマキン、パマキン、タフェノキン、メフロキン、アルテメテル、アルテミシニン、アルテモチル、アルテスネイト及びジヒドロアルテミシニンを含むリストから選択される抗原虫薬物部分である。
【０４０２】
コンジュゲートが1つを超えるタイプの-Dを含む場合、そのような組合せの1つは、ベータラクタマーゼ阻害剤、並びにペニシリン、セファロスポリン及びモノバクタム抗生物質からなる群から選択される抗生物質であり得る。したがって、ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、ベータラクタマーゼ阻害剤及びペニシリンを含み得る。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、ベータラクタマーゼ阻害剤及びセファロスポリンを含み得る。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、ベータラクタマーゼ阻害剤及びモノバクタム抗生物質を含み得る。
【０４０３】
-Dがダプトマイシンである場合、-L1-はある特定の実施形態において、オルニチン側鎖の第一級アミンを介して接続する。ある特定の実施形態において、そのようなダプトマイシンは、アミド連結を介したオルニチン側鎖の第一級アミンを介し、-L1-に接続する。
【０４０４】
ある特定の実施形態において、-Dはパターン認識受容体アゴニスト(「PRRA」)である。そのようなPRRAは、例えばToll様受容体(TLR)アゴニスト、NOD様受容体(NLR)、RIG-I様受容体、細胞質ゾルDNAセンサー、STING及びアリール炭化水素受容体(AhR)からなる群から選択され得る。
【０４０５】
ある特定の実施形態において、-DはToll様受容体アゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはNOD様受容体である。ある特定の実施形態において、-DはRIG-I様受容体である。ある特定の実施形態において、-Dは細胞質ゾルDNAセンサーである。ある特定の実施形態において、-DはSTINGである。ある特定の実施形態において、-Dはアリール炭化水素受容体である。
【０４０６】
-DがToll様受容体アゴニストである場合、そのようなToll様受容体アゴニストは、TLR1/2のアゴニスト、例えばペプチドグリカン、リポタンパク質、Pam3CSK4、アンプリバント(Amplivant)、SLP-アンプリバント(SLP-AMPLIVANT)、ヘスペクタ(HESPECTA)、ISA101及びISA201;TLR2のアゴニスト、例えばLAM-MS、LPS-PG、LTA-BS、LTA-SA、PGN-BS、PGN-EB、PGN-EK、PGN-SA、CL429、FSL-1、Pam2CSK4、Pam3CSK4、ザイモサン、CBLB612、SV-283、ISA204、SMP105、加熱殺菌リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes);TLR3のアゴニスト、例えばポリ(A:U)、ポリ(I:C)(ポリ-ICLC)、リンタトリモド、アポキスキシム(apoxxim)、IPH3102、ポリ-ICR、PRV300、RGCL2、RGIC.1、リボキスキシム(Riboxxim)(RGC100、RGIC100)、リボキスキソール(Riboxxol)(RGIC50)及びリボキスキソン(Riboxxon);TLR4のアゴニスト、例えばリポ多糖(LPS)、ネオセプチン-3、グルコピラノシルリピドアジュバント(GLA)、GLA-SE、G100、GLA-AF、クリニカルセンターリファレンスエンドトキシン(clinical center reference endotoxin)(CCRE)、モノホスホリルリピドA、グラスMATA MPL、PEPA10、ONT-10(PET-Lipid A、oncothyreon)、G-305、ALD046、CRX527、CRX675(RC527、RC590)、GSK1795091、OM197MPAC、OM294DP及びSAR439794;TLR2/4のアゴニスト、例えばリピドA、OM174及びPGN007;TLR5のアゴニスト、例えばフラジェリン、エントリモド、モビラン、プロテクタンCBLB501;TLR6/2のアゴニスト、例えばジアシル化リポタンパク質、ジアシル化リポペプチド、FSL-1、MALP-2及びCBLB613;TLR7のアゴニスト、例えばCL264、CL307、イミキモド(R837)、TMX-101、TMX-201、TMX-202、TMX302、ガーディキモド、S-27609、851、UC-IV150、852A(3M-001、PF-04878691)、ロキソリビン、ポリウリジル酸、GSK2245035、GS-9620、RO6864018(ANA773、RG7795)、RO7020531、イサトリビン、AN0331、ANA245、ANA971、ANA975、DSP0509、DSP3025(AZD8848)、GS986、MBS2、MBS5、RG7863(RO6870868)、ソチリモド、SZU101及びTQA3334;TLR8のアゴニスト、例えばssポリウリジン(ssPolyUridine)、ssRNA40、TL8-506、XG-1-236、VTX-2337(モトリモド)、VTX-1463、VTX378、VTX763、DN1508052及びGS9688;TLR7/8のアゴニスト、例えばCL075、CL097、ポリ(dT)、レシキモド(R-848、VML600、S28463)、MEDI9197(3M-052)、NKTR262、DV1001、IMO4200、IPH3201及びVTX1463;TLR9のアゴニスト、例えばCpG DNA、CpG ODN、レフィトリモド(MGN1703)、SD-101、QbG10、CYT003、CYT003-QbG10、DUK-CpG-001、CpG-7909(PF-3512676)、GNKG168、EMD 1201081、IMO-2125、IMO-2055、CpG10104、AZD1419、AST008、IMO2134、MGN1706、IRS954、1018ISS、アクチロン(CPG10101)、ATP00001、AVE0675、AVE7279、CMP001、DIMS0001、DIMS9022、DIMS9054、DIMS9059、DV230、DV281、EnanDIM、ヘプリサブ(V270)、カッパプロクト(DIMS0150)、NJP834、NPI503、SAR21609及びトラムバ並びにTLR7/9のアゴニスト、例えばDV1179からなる群から選択され得る。
【０４０７】
ある特定の実施形態において、-DはTLR1/2のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR2のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR3のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR4のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR2/4のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR5のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR6/2のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR7のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR8のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR7/8のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR9のアゴニストである。
【０４０８】
CpG ODNでの例は、ODN 1585、ODN 2216、ODN 2336、ODN 1668、ODN 1826、ODN 2006、ODN 2007、ODN BW006、ODN D-SL01、ODN 2395、ODN M362及びODN D-SL03である。
【０４０９】
ある特定の実施形態において、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えばコンジュゲートに存在する全ての-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%はイミキモドである。ある特定の実施形態において、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えばコンジュゲートに存在する全ての-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%はレシキモドである。ある特定の実施形態において、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えばコンジュゲートに存在する全ての-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%はSD-101である。ある特定の実施形態において、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えばコンジュゲートに存在する全ての-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%はCMP001である。
【０４１０】
-DがNOD様受容体である場合、そのようなNOD様受容体は、NOD1のアゴニスト、例えばC12-iE-DAP、C14-Tri-LAN-Gly、iE-DAP、iE-Lys及びTri-DAP;及びNOD2のアゴニスト、例えばL18-MDP、MDP、M-TriLYS、ムラブチド及びN-グリコリル-MDPからなる群から選択され得る。
【０４１１】
ある特定の実施形態において、-DはNOD1のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはNOD2のアゴニストである。
【０４１２】
-DがRIG-I様受容体である場合、そのようなRIG-I様受容体は、3p-hpRNA、5'ppp-dsRNA、5'ppp RNA(M8)、もつれのある5'OH RNA(CBS-13-BPS)、5'PPP SLR、KIN100、KIN 101、KIN1000、KIN1400、KIN1408、KIN1409、KIN1148、KIN131A、ポリ(dA:dT)、SB9200、RGT100及びヒルトノールからなる群から選択され得る。
【０４１３】
-Dが細胞質ゾルDNAセンサーである場合、そのような細胞質ゾルDNAセンサーは、cGASアゴニスト、dsDNA-EC、G3-YSD、HSV-60、ISD、ODN TTAGGG(A151)、ポリ(dG:dC)及びVACV-70からなる群から選択され得る。
【０４１４】
-DがSTINGである場合、そのようなSTINGは、MK-1454、ADU-S100(MIW815)、2'3'-cGAMP、3'3'-cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、cAIMP(CL592)、cAIMPジフルオロ(CL614)、cAIM(PS)2ジフルオロ(Rp/Sp)(CL656)、2'2'-cGAMP、2'3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)、フッ素化3'3'-cGAM、フッ素化c-di-AMP、2'3'-c-di-AMP、2'3'-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)、フッ素化c-di-GMP、2'3'-c-di-GMP、c-di-IMP、c-di-UMP及びDMXAA(バジメザン、ASA404)からなる群から選択され得る。
【０４１５】
ある特定の実施形態において、-DはMK-1454である。ある特定の実施形態において、-DはADU-S100(MIW815)である。ある特定の実施形態において、-Dは2'3'-cGAMPである。
【０４１６】
-Dがアリール炭化水素受容体(AhR)である場合、そのようなAhRは、FICZ、ITE及びL-キヌレニンからなる群から選択され得る。
【０４１７】
ある特定の実施形態において、-Dは、殺菌分子、細胞毒性剤、化学療法剤、抗ホルモン剤、放射性同位体、光増感剤、酵素、ホルモン、抗体、インターロイキン、免疫刺激分子、免疫抑制分子及びDNA傷害剤からなる群から選択される。本発明のコンジュゲートは、2つ以上のそのような薬物の組合せを含み得ることは理解される。
【０４１８】
一実施形態において、-Dは、細胞機能を阻害若しくは防止する、且つ/又は細胞の破壊を引き起こす細胞毒性剤である。細胞毒性剤の例は、細菌、真菌、植物又は動物起源の化学療法剤及び毒素、例えば小分子毒素又は酵素的に活性な毒素を含み、それらの合成類似体及び誘導体を含む。細胞毒性剤は、オーリスタチン、DNA副溝結合剤、DNA副溝アルキル化剤、チューブリン攪乱性物質、エンジイン、レキシトロプシン、デュオカルマイシン、タキサン、アントラサイクリン、ピューロマイシン、ドラスタチン、メイタンシノイド及びビンカアルカロイド又はそれらの2つ以上の組合せからなる群から選択され得る。本発明のコンジュゲートは、そのような薬物の2つ以上の組合せを含み得ることは理解される。
【０４１９】
一実施形態において、-Dはトポイソメラーゼ阻害剤;アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード;エチレニメ(ethylenime);アルキルスルホネート;トリアゼン;ピペラジン;ニトロソウレア(nitrosurea);代謝拮抗薬、例えばメルカプトプリン、チオグアニン又は5-フルオロウラシル;抗生物質、例えばアントラサイクリン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、アドリアマイシン、ミトラマイシン又はダクチノマイシン;有糸分裂攪乱剤、例えば植物アルカロイド、例としてビンクリスチン及び/又は微小管アンタゴニスト、例としてパクリタキセル;DNA挿入剤、例えばカルボプラチン及び/又はシスプラチン;DNA合成阻害剤;DNA-RNA転写調節剤;酵素阻害剤;遺伝子調節剤;ホルモン反応改質剤;低酸素症選択的サイトトキシン、例えばチラパザミン;上皮成長因子阻害剤;抗血管形成剤、例えばキサンテノン5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸;放射線活性化プロドラッグ、例えば第四級ニトロアリールメチル塩(NMQ);並びに生体内還元性薬物からなる群から選択される化学療法剤である。本発明のコンジュゲートは、そのような薬物の2つ以上の組合せを含み得ることは理解される。
【０４２０】
化学療法剤は、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、フルベストラント(FASLODEX(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標))、レトロゾール(FEMARA(登録商標))、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))、バタラニブ(PTK787/ZK 222584)、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標))、5-FU(5-フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標))、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、ラパチニブ(Tykerb/Tyverb(登録商標))、ロナルファルニブ(Lonafamib)(SCH 66336)、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))及びゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、AG1478、AG1571(SU 5271;Sugen)からなる群から選択され得る。本発明のコンジュゲートは、そのような化学療法剤の2つ以上の組合せを含み得ることは理解される。
【０４２１】
化学療法剤は、アルキル化剤、例えばチオテパ、CYTOXAN(登録商標)及び/又はシクロホスファミド(cyclosphosphamide);スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及び/又はピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及び/又はウレドーパ;エチレンイミン及び/又はメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド(triethylenepbosphoramide)、トリエチレンチオホスホルアミド及び/又はトリメチロメラミン;アセトゲニン、例えばブラタシン及び/又はブラタシノン;カンプトテシン;ブリオスタチン;カリスタチン;クリプトフィシン;ドラスタチン;デュオカルマイシン;エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロマファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド及び/又はウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及び/又はラニムスチン(ranimnustine);ジネミシン;ビスホスホネート、例えばクロドロネート;エスペラミシン;ネオカルジノスタチン発色団;アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)、ドキソルビシン、例えばモルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC;ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝抵抗物質、例えばメトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えばフルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤、例えばフォリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート(edatraxate);デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォルミシン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;大環状デプシペプチド、例えばメイタンシン及びアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン、例えばベルカリン(verracurin)A、ロリジンA及び/又はアングイジン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド;シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えばTAXOL(登録商標)、パクリタキセル、アブラキサン、及び/又はTAXOTERE(登録商標)、ドセタキセル(doxetaxel);クロラムブシル(chloranbucil);GEMZAR(登録商標)、ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド;イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(登録商標)、ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(difluoromethylomithine)(DMFO);レチノイド、例えばレチノイン酸;カペシタビン;並びに医薬として許容できるそれらの塩、酸;及び誘導体であり得る。本発明のコンジュゲートは、そのような化学療法剤の2つ以上の組合せを含み得ることは理解される。
【０４２２】
-Dは、チューブリン攪乱性物質、例えばタキサン、例としてパクリタキセル及びドセタキセル、ビンカアルカロイド、ディスコデルモライド、エポチロンA及びB、デスオキシエポチロン、クリプトフィシン、キュラシンA、コンブレタスタチンA-4-ホスフェート、BMS247550、BMS184476、BMS188791;RPR109881A、EPO906、TXD258、ZD6126、ビンフルニン、LU103793、ドラスタチン10、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、モノメチルオーリスタチンF(MMAF)、E7010、T138067及びT900607、コルヒチン、フェンスタチン、カルコン、インダノシン、オンコシジン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、ハリコンドリンB、イソホモハリコンドリンB、ER-86526、ピロネチン、スポンジスタチン1、スピケットP(spiket P)、クリプトフィシン1、LU103793(セマトジン又はセマドチン)、リゾキシン、サルコジクチン、エリュテロビン、ラウリルアミド、VP-16及びD-24851、並びに医薬として許容できる塩、酸、誘導体と上記のいずれかの2つ以上の組合せであり得る。薬物は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)を阻害する薬物、例えばディナシクリブ(SCH-727965)でもあり得る。
【０４２３】
-Dは、DNA挿入剤、例えばアクリジン、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ベンゾチオピラノインダゾール、ピキサントロン、クリスナトール、ブロスタリシン、CI-958、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、アクチノマイシンD、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、ブレオマイシン、イダルビシン、ミトキサントロン、シクロホスファミド、メルファラン、マイトマイシンC、ビゼレシン、エトポシド、ミトキサントロン、SN-38、カルボプラチン、シス-プラチン、アクチノマイシンD、アムサクリン、DACA、ピラゾロアクリジン、イリノテカン及びトポテカン、並びに医薬として許容できる塩、酸、誘導体又は上記のいずれかの2つ以上の組合せであり得る。
【０４２４】
-Dは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LYl17018、オナプリストン及び/又はフェアストントレミフェン並びに医薬として許容できる塩、酸、誘導体又は上記のいずれかの2つ以上の組合せを含む抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体調節剤であり得る。
【０４２５】
-Dは、副腎におけるエストロゲン生成を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、AROMASIN(登録商標)、エキセメスタン、ホルメスタン(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)。ボロゾール、FEMARA(登録商標)、レトロゾール、ARIMIDEX(登録商標)及び/又はアナストロゾール、並びに医薬として許容できる塩、酸、誘導体又は上記のいずれかの2つ以上の組合せであり得る。
【０４２６】
-Dは、抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン及び/又はトロキサシタビン、アビラテロン、エンザルタミド並びに医薬として許容できる塩、酸、誘導体又は上記のいずれかの2つ以上の組合せであり得る。
【０４２７】
-Dは、プロテインキナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤又は抗血管新生剤であり得る。例示的なキナーゼ阻害剤は、ラパチニブ、AZD-2171、ET18OCH、インジルビン-3'-オキシム、NSC-154020、PD169316、ケルセチン、ロスコビチン、トリシリビン、ZD1839、5-ヨードツベルシジン、アダフォスチン、アロイシン、アルスターパウロン、アミノゲニステイン、API-2、アピゲニン、アルクチゲニン、ARRY-334543、アキシチニブ(AG-013736)、AY-22989、AZD-2171、ビスインドリルマレイミドIX、CC1-779、ケレリトリン、DMPQ、DRB、エデルフォシン、ENMD-981693、エルブスタチン類似体、エルロチニブ、ファスジル、ゲフィチニブ(ZD1839)、H-7、H-8、H-89、HA-100、HA-1004、HA-1077、HA-1100、ヒドロキシファスジル、ケンパウロン、KN-62、KY12420、LFM-A13、ルテオリン、LY294002、マロトキシン、ML-9、MLN608、NSC226080、NSC-231634、NSC-664704、NSC-680410、NU6102、オロモウシン、オキシインドールI、PD153035、PD98059、フロリジン、ピセアタンノール、ピクロポドフィリン、PKI、PP1、PP2、PTK787/ZK222584、プルバラノールA、ラパミューン、ラパマイシン、Ro31-8220、ロットレリン、SB202190、SB203580、シロリムス、SL327、SP600 125、スタウロスポリン、STI-571、SU1498、SU4312、SU5416、SU5416(セマキサニブ)、SU6656、SU6668、syk阻害剤、TBB、TCN、チルホスチンAG1024、チルホスチンAG490、チルホスチンAG825、チルホスチンAG957、U0126、W-7、ウォルトマンニン、Y-27632、ザクティマ(ZD6474)及びZM252868である。癌治療に対して承認されたTKIは、例えばソラフェニブ及びスニチニブを含む。抗癌治療法及び/又は新規な指示における使用に関して現在臨床試験中のKIは、例えば、MK0457、VX-680、ZD6474、MLN8054、AZD2171、SNS-032、PTK787/ZK222584、ソラフェニブ(Sorafinib)(BAY43-9006)、SU5416、SU6668、AMG706、Zactima(ZD6474)、MP-412、ダサチニブ、CEP-701(レスタウルチニブ)、XL647、XL999、タイケルブ(ラパチニブ)、MLN518(以前はCT53518として公知)、PKC412、ST1571、AMN107、AEE788、OSI-930、OSI-817、マレイン酸スニチニブ(スーテントSU11248)、バタラニブ(PTK787/ZK 222584)、SNS-032、SNS-314及びアキシチニブ(AG-013736)である。ゲフィチニブ及びエルロチニブは、2つの経口的に利用できるEGFR-TKISである。したがって、ある特定の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばマルチキナーゼ阻害剤である。「マルチキナーゼ阻害剤」は、1つを超える特定のキナーゼに対して作用する阻害剤である。マルチキナーゼ阻害剤は、例えばいわゆるDGF out-結合剤、例としてイマチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、BIRB-796及びAZD-1152である。他のマルチキナーゼ阻害剤は、AMG706、ザクティマ(ZD6474)、MP-412、ソラフェニブ(BAY43-9006)、ダサチニブ、CEP-701(レスタウルチニブ)、XL647、XL999、タイケルブ(ラパチニブ)、MLN518(以前はCT53518として公知)、PKC412、ST1571、AEE788、OSI-930、OSI-817、スーテント(マレイン酸スニチニブ)、アキシチニブ(AG-013736)、エルロチニブ、ゲフィチニブ、レンバチニブ、テムシロリムス(temsirolismu)及びニロチニブAMN107である。ある特定の実施形態において、そのようなマルチキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ及び/若しくはソラフェニブ、又は医薬として許容できる塩若しくは誘導体、例えばそれらのリンゴ酸塩若しくはトシル酸塩からなる群から選択される。「誘導体」という用語は、親分子のキナーゼ阻害機能を依然保つ化学修飾を指す。誘導体��例は、例えば以下で言及されている特許出願で開示されている。スニチニブは、PDGFR、KIT及びVEGFRを含む複数の受容体チロシンキナーゼ阻害剤を標的とし、強力且つ選択的な抗血管新生剤である。スニチニブ又はそのL-リンゴ酸塩は、SU11248、SUO11248、リンゴ酸スニチニブ(USAN/WHOの命名)又はスーテント(L-リンゴ酸塩)とも呼ばれる。
【０４２８】
ある特定の実施形態において、-Dは、VEGF核酸を標的とするアンチセンスRNA、アンチセンスDNA、リボザイム又はRNAi分子;VEGFのその同族受容体への結合を防止する抗VEGFアプタマー、抗VEGF抗体、抗VEGF抗体断片、DARPins及び可溶性VEGFおとり受容体;同族VEGF受容体(VEGFR)核酸を標的とするアンチセンス、リボザイム及びRNAi分子;同族VEGFR受容体に結合する抗VEGFRアプタマー又は抗VEGFR抗体;同族VEGFR受容体に結合する抗VEGFR抗体断片及びVEGFRチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択されるVEGF中和プロドラッグである。
【０４２９】
そのようなVEGF中和プロドラッグは、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブ、アフリベルセプト、MP0112、KH902、ESBA1008、AL39324、ALG-1001及びベバシラニブ並びに/又はそれらの断片からなる群から選択され得る。
【０４３０】
ある特定の実施形態において、-Dは、CTLA-4経路阻害量の抗CTLA-4抗体又はPD-1経路阻害量の抗PD-1/抗PD-L1抗体である。抗PD-1及び抗PD-L1抗体に関して、これらは公知であり、ニボルマブ及びペンブロリズマブ、AMP-224、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、トレメリムマブ及びイピリムマブを含む。
【０４３１】
そのような抗体(又はそれらの断片)は、免疫チェックポイント機能に拮抗する。多くのそのような抗体、例えばペンブロリズマブ(MK-3475、Merck)、ニボルマブ(BMlS936558、Bristol-Myers Squibb)、ピディリズマブ(CT-011、Cure Tech Ltd.)、AMP-224(Merck)、MDX-1105(Medarex)、MEDI4736(MedImmune)、アテゾリズマブ(MPDL3280A)(Genentech)、アベルマブ(Merck KGaA/Pfizer)、BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)、イピリムマブ(Bristol-Myers Squibb)、デュルバルマブ(Astrazeneca)及びトレメリムマブ(Pfizer)は当業界で公知である。抗KIR抗体、例えばリリルマブ(lirlumab)(Innate Pharma)及びIPH2101(Innate Pharma)は、NK細胞において類似した機能を果たすことができる。
【０４３２】
所定の化合物が、抗CTLA-4抗体、抗PD-L1抗体又は抗PD-1抗体として作用できるか否かを判定するアッセイは、当業者による通常の実験を介して判定され得る。
【０４３３】
代替実施形態において、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)との組合せが望ましいことがある。ADCは、著しい全身毒性を伴わない腫瘍負荷の低下に特に有効であり、チェックポイント阻害剤抗体により誘導される免疫応答の有効性を改善するように作用し得る。治療用途で承認された例示的なADCは、AMLではゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、トラスツズマブエムタンシンを含む。多数の他の候補ADC、例えばグレンバツムマブベドチン(glembatumomab vedotin)、SAR3419、SAR56658、AMG-172、AMG-595、BAY-94-9343、BIIB015、BT062、SGN-75、SGN-CD19A、ボルセツズマブマホドチン、ABT-414、ASG-5ME、ASG-22ME、ASG-16M8F、IMGN-529、IMGN-853、MDX-1203、MLN-0264、RG-7450、RG-7458、RG-7593、RG-7596、RG-7598、RG-7599、RG-7600、RG-7636、抗PSMA ADC、ロルボツズマブメルタンシン、ミラツズマブドキソルビシン、IMMU-130及びIMMU-132は、現在臨床テスト中である。
【０４３４】
ある特定の実施形態において、-Dの放射性核種は、例えばテクネチウム、インジウム、イットリウム、銅、ルテチウム又はレニウムの放射性同位体である。
【０４３５】
-Dは、癌治療に使用され得る抗体、例えばhA19(抗CD19、米国特許第7,109,304号)、hR1(抗IGF-1R、米国特許第9,441,043号)、hPAM4(抗MUC5ac、米国特許第7,282,567号)、hA20(抗CD20、米国特許第7,151,164号)、hIMMU31(抗AFP、米国特許第7,300,655号)、hLL1(抗CD74、米国特許第7,312,318号)、hLL2(抗CD22、米国特許第5,789,554号)、hMu-9(抗CSAP、米国特許第7,387,772号)、hL243(抗HLA-DR、米国特許第7,612,180号)、hMN-14(抗CEACAMS、米国特許第6,676,924号)、HMN15(抗CEACAM6、米国特許第8,287,865号)、hRS7(抗EGP-1、米国特許第7,238,785号)、hMN-3(抗CEACAM、米国特許第7,541,440号)、Ab124及びAb125(抗CXCR4、米国特許第7,138,496号)であり得る。引用されている各特許又は出願の実施例セクションは、参照により本明細書に組み込む。抗体は、様々なアイソタイプ、例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3若しくはIgG4のものであり得、又は、ヒトIgG1ヒンジ及び定常領域配列を含み得る。抗体又はその断片は、van der Neut Kolfschotenら(Science 2007年;317:1554〜1557頁)により記載されているように、キメラヒト-マウス、ヒト化(ヒトフレームワーク及びマウス超可変(CDR)領域)又は完全ヒト、並びにそれらの変形、例えばハーフIgG4抗体(「ユニボディ」と呼ばれる)であり得る。ある特定の実施形態において、抗体又はその断片は、ヒト対象に投与される場合、免疫原性の低下を引き起こし得る特定のアロタイプに属するヒト定常領域シークエンスを含むように設計又は選択され得る。投与に好ましいアロタイプは、非Glm1アロタイプ(nGlml)、例えばGlm3、Glm3,1、Glm3,2又はGlm3,1,2を含む。より好ましくは、アロタイプは、nGlm1、Glm3、nGlm1,2及びKm3アロタイプからなる群から選択される。免疫刺激性抗体との併用療法は、例えば腫瘍細胞に対する効き目を向上させると報告されている。Morales - Kastresanaら(2013年、Clin Cancer Res 19:6151〜62頁)は、抗PD-1(10B5)抗体の抗CD137(108)及び抗OX40(OX86)抗体との組合せが、肝細胞癌のトランスジェニックマウスモデルにおいて効き目を向上させたことを示した。-Dに使用され得る代替抗体は、アブシキシマブ(抗糖タンパク質IIb/IIIa)、アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシズマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブ(抗CD20)、パニツムマブ(抗EGFR)、リツキシマブ(抗CD20)、トシツモマブ(抗CD20)、トラスツズマブ(抗ErbB2)、ペンブロリズマブ(抗PD-1受容体)、ニボルマブ(抗PD-1受容体)、イピリムマブ(抗CTLA-4)、アバゴボマブ(抗CA-125)、アデカツムマブ(抗EpCAM)、アトリズマブ(抗IL-6受容体)、ベンラリズマブ(抗CD125)、オビヌツズマブ(GA101、抗CD20)、CC49(抗TAG-72)、AB-PG1-XG1 026(抗PSMA)、D2/B(抗PSMA)、トシリズマブ(抗IL-6受容体)、バシリキシマブ(抗CD25)、ダクリズマブ(抗CD25)、エファリズマブ(抗CD11a)、GA101(抗CD20)、ナタリズマブ(atalizumab)(抗アルファ4インテグリン)、オマリズマブ(抗IgE);抗TNF-アルファ抗体、例えば抗トランスフォーミング成長因子ベータ、抗コロニー刺激因子-1受容体(CSF1-R)Ab、CDP571、MTNFAI、M2TNFAI、M3TNFAI、M3TNFABI、M302B、M303、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、抗CD40L、アダリムマブ、BENLYSTA;抗CD38抗体、例えばMORO3087、MOR202、HuMax-CD38又はダラツムマブであり得る。これらのチェックポイント阻害剤は、免疫応答を向上させるために1つ以上の他の免疫調節物質と組み合わせて投与され得る。免疫調節物質は、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞成長因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子(CSF)、エリ��ロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子アルファ(TNF)、TNFベータ、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子(GM-CSF)、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロンラムダ、「S1因子」と命名されている幹細胞成長因子、ヒト成長ホルモン、N-メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロリラキシン、卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、黄体形成ホルモン(LH)、肝臓成長因子、プロスタグランジン、線維芽細胞成長因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、OBタンパク質、ミュラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮成長因子、インテグリン、NGFベータ、血小板成長因子、TGFアルファ、TGFベータ、インスリン様成長因子I、インスリン様成長因子II、マクロファージ-CSF(M-CSF)、IL-1、IL-1アルファ、IL-1ベータ、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36、IL-37、IL-38、LIF、FLT-3、アンギオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン及びリンホトキシンからなる群から選択され得る。
【０４３６】
抗体の例は、その断片も含み、二重特異性抗体、二重特異性T-細胞エンゲージャー(BiTE)、二重親和性再標的化(DART)及びナノボディ、例えばUS8,907,065、WO2017087589A2及びWO2017087588A1に記載されているものも含み、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０４３７】
-Dは、RIG-Iアゴニスト、例えば、RIG-IアゴニストKIN700、KIN1148、KIN600、KIN500、KIN100、KIN101、KIN400、KIN2000、RGT100又はSB-92OOであり得る。
【０４３８】
-Dは、MDA-5アゴニスト、例えば、MDA-5アゴニスト核酸バンド2(NAB2)又はポリ(I:C)であってもよい。
【０４３９】
-Dは、NOD1又はNOD2アゴニスト、例えば、それぞれiE-DAP又はMDPであってもよい。
【０４４０】
-Dは、TLR1アゴニスト、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR6アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、TLR9アゴニスト又はTLR10アゴニストであってもよい。薬物は、S-27609、CL307、UC IV150、イミキモド(imiquimod)、ガーディキモド(gardiquimod)、レシキモド(resiquimod)、モトリモド(motolimod)、リンタトリモド(Rintatolimod)、VTS-1463GS-9620、GSK224.5035、TMX-101、TMX-201、TMX-202、イサトリビン、AZD8848、MEDI9197、3M-051、3M-852、3M-052、3M-854A、S-34240、KU34B、CL663、CBLB612、CBLB613、MALP2S、OPN305、OM174、SMP105、MCT475、Apoxxim(登録商標)、RGIC(登録商標)100、RGIC(登録商標)50、G100 グルコピラノシル(Glucopyranosyl)脂質、GSK1795091、IMO8400、ロキソリビン(Loxoribine)、アガトリモド(Agatolimod)、IMO2125、レフィトリモド(Lefitolimod)、SD101、リテニモド(Litenimod)、CMP001、IMO2055、AST008、DV281又はGNKG168からなる群から選択され得る。
【０４４１】
-Dは、c-di-AMP、c-di-GMP、c-di-IMP、c-AMP-GMP、c-AMP-IMP、c-GMP-IMP及びこれらの類縁体の1つ以上が含まれるが、これらに限定されない1つ以上の環状ジヌクレオチドを含むSTINGアクチベーターであり得る。薬物は、ADU-S100、MK-1454、SRCB-0001、SB11285又はGSK53からなる群から選択され得る。
【０４４２】
-Dは、免疫調節受容体、例えば、Lag-3、Tim-3、TIGIT、GITR、CD28、CD40、ICOS、ILT2(PMID:29123965)、ILT3(PMID:30126665)、ILT4(PMID:29649510)、MARCO(PMID:27210762)、LAIR1(PMID:25915125)、BAG3)を標的にする抗体、ナノボディ及びリガンドからなる群から選択されてもよい。-Dは、レラトリマブ(BMS-986016)、AVA017、BI754111、ENUM006、GSK2831781、IKT2013、IMP761、INCAGN2385、LAG525、MK4280、REGN3767、Sym016、Sym022、TSR033、TSR075、XmAB22841、BGB-A425、ENUM005、IMM1802、INCAGN2390、LY3321367、MBG453、Sym016、Sym023、MK7684、AB154、AGEN1307、BMS986207、CASC674、COM902、ENUM009、EOS884448、NB6253、OMP313M32、チラゴルマブ(RG6058)、MS-986156、AMG228、AVA018、CK302、FPA154、GITRL-Fc、GWN323、INCAGN1876、JNJ64164711、LKZ145、MEDI1873、MK1248、MK4166、TRX518、ADC1013、APX005M、CD40アゴニスト、CD40リガンドCELLDEX、CDX1140、CGEN40、ChiLob 7/4、DNP005、HCD122(ルカツムマブ(lucatumumab))、MEDI5083、Mega CD40L、SEACD40、SGN40(ダセツズマブ(dacetuzumab))、JTX2011、HP-F1抗ILT2/CD85j遮断抗体(IgG1)及びTRX385からなる群から選択され得る。
【０４４３】
加えて-Dは、腫瘍代謝のモジュレーター、例えば、アデノシン経路を阻害する(抗CD73抗体若しくはナノボディ、アデノシン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト)、トリプトファン代謝を阻害する(IDO、TDO及びIDO/TDO二重阻害剤)又はアルギニン経路を阻害する(アルギナーゼ若しくはアルギナーゼ阻害剤)薬物であり得る。-Dは、IPH53、SRF373、IB-MECA、Cl-IB-MECA、TP455及びPBF-509からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
【０４４４】
-Dは、ケモカイン及びケモカイン受容体を標的にする小分子薬物、抗体又はナノボディであってもよい。標的にされ得るケモカイン及びケモカイン受容体の例は、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CCR2、CCR4、CCR5、CCR10、CXCR2及びCXCR4である。-Dは、AT008、HGS004、PRO140、CXCR2モノクローナル抗体、515H7モノクローナル抗体PIERRE FABRE、AT007、AT009及びCXCR4モノクローナル抗体NORTHWESTからなる群から選択され得る。
【０４４５】
ある特定の実施形態において、D-H又はD-OHは、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)、トランスフォーミング増殖因子アルファ(TGFα)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、血小板由来増殖因子(PDGF)、アンジオゲニン、血小板由来内皮細胞増殖因子(PD-ECGF)、インターロイキン-1(IL-1)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-12、血管内皮増殖因子(VEGF)、アンジオポエチン-I、Del-I、フォリスタチン、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、肝細胞増殖因子(HGF)、レプチン、ミッドカイン、胎盤増殖因子、プレイオトロフィン(PTN)、プログラニュリン、プロリフェリン(proliferin)、腫瘍壊死因子アルファ(TNFアルファ)、アンジオアレスチン(angioarrestin)、アンジオスタチンプラスミノーゲン断片、抗血管新生アンチトロンビンIII、軟骨由来阻害剤(CDI)、CDS9補体断片、エンドスタチンコラーゲンXVIII断片、フィブロネクチン断片、gro-beta、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖類断片、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)、インターフェロンアルファ/ベータ/ガンマ、インターフェロン誘導タンパク質(IP-IO)、クリングルSプラスミノーゲン断片、メタロプロテイナーゼ阻害剤(TIMP)、2-メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、血小板第4因子(PF4)、プロラクチン16kD断片、プロリフェリン関連タンパク質(PRP)、レチノイド、テトラヒドロコルチゾール-S、トロンボスポンジン-I(TSP-I)、バスクロスタチン(vasculostatin)、バソスタチンカルレチキュリン断片、プロスタグランジン受容体、インスリン様増殖因子-I(IGF-I)、スフィンゴシン-1-リン酸、D因子、RTP801、補体阻害剤、α2アドレナリンアゴニスト、mTOR、毛様体神経栄養因子(CNTF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、水晶体上皮細胞由来増殖因子(LEDGF)、桿体由来錐体生存因子(rod-derived cone viability factor)(RdCVF)、色素上皮由来因子(PEDF)、好中球活性化タンパク質、単球走化性タンパク質、マクロファージ炎症性タンパク質、低分子誘導分泌(SIS)タンパク質(small inducible secreted (SIS) protein)、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、黒色腫増殖刺激活性、上皮増殖因子、神経成長因子、骨形成タンパク質、骨成長軟骨誘導因子、インターロイキン、インターロイキン阻害剤、インターロイキン受容体、造血因子、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インヒビン及びアクチビン(activin)を含む群から選択される1つ以上のタンパク質の活性を調節する薬物である。一部の態様において、-DはVEGFアンタゴニストである。
【０４４６】
ある特定の実施形態において、-Dは抗体部分であり得る。任意の適切な抗体(例えば、抗VEGF抗体)を使用することができる。例えば、抗体は、VEGF、インターロイキン-1ベータ(IL-1β)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-6受容体(IL-6R)、インターロイキン-13(IL-13)、IL-13受容体(IL-13R)、PDGF(例えば、PDGF-BB)、アンジオポエチン、アンジオポエチン2(Ang2)、Tie2、S1P、インテグリンαvβ3、αvβ5及びα5β1、ベータセルリン、アペリン/APJ、エリスロポエチン、補体D因子、TNFα、HtrA1、VEGF受容体(例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、膜結合VEGF受容体(mbVEGFR)又は可溶性VEGF受容体(sVEGFR))、ST-2受容体、並びに加齢黄斑変性(AMD)リスクに遺伝的に関連するタンパク質(例えば、補体経路成分のC2、B因子、H因子、CFHR3、C3b、C5、C5a及びC3a成分、HtrA1、ARMS2、TIMP3、HLA、インターロイキン-8(IL-8)、CX3CR1、TLR3、TLR4、CETP、LIPC、COL10A1、及びTNFRSF10A)からなる群から選択される抗原に特異的に結合することができる。そのような抗体は、例えば、血管新生を低減するため及び/又は病的血管新生に関連する障害(例えば、眼の障害若しくは細胞増殖性障害)を治療する若しくは進行を遅延するために有用であり得る。
【０４４７】
ある特定の実施形態において、-Dは抗VEGF抗体又はその断片であり得る。抗VEGF抗体断片は、例えば、Fab、Fab-C、Fab'-SH、Fv、scFv及び(Fab')2断片から選択され得る。
【０４４８】
ある特定の実施形態において、抗体は、米国特許第10,072,075号及び国際出願第PCT/US2018/023857号に記載されているG6.31 AARR又はその変異体であってもよく、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。そのような実施形態において、抗体は、例えば、Fabフォーマットで発現されるG6.31 AARR又は抗ヒトIgGへの反応性を欠いているG6.31 AARRの変異型であり得る。
【０４４９】
ある特定の実施形態において、-DはTKI部分である。
【０４５０】
ある特定の実施形態において、-Dは、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、細胞内キナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、核内因子カッパβキナーゼ阻害剤(IKK)及びWee-1阻害剤からなる群から選択される。
【０４５１】
ある特定の実施形態において、-Dは受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。そのような受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例は、EGF受容体阻害剤、VEGF受容体阻害剤、C-KIT受容体阻害剤、ERBB2(HER2)阻害剤、ERBB3受容体阻害剤、FGF受容体阻害剤、AXL受容体阻害剤及びMET受容体阻害剤である。
【０４５２】
ある特定の実施形態において、-DはEGF受容体阻害剤、例えば、アファチニブ、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ペルツズマブ及びマルゲツキシマブである。
【０４５３】
ある特定の実施形態において、-DはVEGF受容体阻害剤、例えば、アキシチニブ、レンバチニブ、ペガプタニブ及びリニファニブ(ABT-869)である。ある特定の実施形態において、-Dはアキシチニブである。ある特定の実施形態において、-Dはレンバチニブである。
【０４５４】
ある特定の実施形態において、-DはC-KIT受容体阻害剤、例えばCDX0158(KTN0158)である。
【０４５５】
ある特定の実施形態において、-DはERBB2(HER2)阻害剤、例えばハーセプチン(トラスツズマブ)である。
【０４５６】
ある特定の実施形態において、-DはERBB3受容体阻害剤、例えば、CDX3379(MEDI3379、KTN3379)及びAZD8931(サピチニブ)である。
【０４５７】
ある特定の実施形態において、-DはFGF受容体阻害剤、例えばエルダフィチニブである。
【０４５８】
ある特定の実施形態において、-DはAXL受容体阻害剤、例えば、BGB324(BGB324、R428、R428、ベンセンチニブ)及びSLC391である。
【０４５９】
ある特定の実施形態において、-DはMET受容体阻害剤、例えば、CGEN241又はチバンチニブ(tivantinib)である。ある特定の実施形態において、-Dはチバンチニブである。
【０４６０】
ある特定の実施形態において、-Dは細胞内キナーゼ阻害剤である。そのような細胞内キナーゼ阻害剤の例は、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤、ヤヌスキナーゼ阻害剤及び多特異的チロシンキナーゼ阻害剤である。
【０４６１】
ある特定の実施形態において、-DはBTK阻害剤、例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ、GS-4059、スペブルチニブ、BGB-3111、HM71224、ザヌブルチニブ、ARQ531、BI-BTK1及びベカブルチニブである。
【０４６２】
ある特定の実施形態において、-Dは脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、例えばホスタマチニブである。
【０４６３】
ある特定の実施形態において、-DはBcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ及びニロチニブである。
【０４６４】
ある特定の実施形態において、-Dはヤヌスキナーゼ阻害剤、例えば、ルキソリチニブ、トファシチニブ及びフェドラチニブである。
【０４６５】
ある特定の実施形態において、-Dは多特異的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ボスチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656及びバンデタニブである。ある特定の実施形態において、-Dはクリゾチニブである。ある特定の実施形態において、-Dは、c-Met、VEGFR2、AXL及びRETの阻害剤であるカボザンチニブである。
【０４６６】
ある特定の実施形態において、-Dはサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の例は、コパンリシブ、リボシクリブ、パルボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、プルバラノールA、オロムシンII及びMK-7965である。ある特定の実施形態において、-Dはコパンリシブである。
【０４６７】
ある特定の実施形態において、-Dはホスホイノシチド-3-キナーゼ阻害剤である。ホスホイノシチド-3-キナーゼ阻害剤の例は、IPI549、GDc-0326、ピクチリシブ、セラベリシブ、IC-87114、AMG319、セレタリシブ、イデラリシブ(idealisib)及びCUDC907である。
【０４６８】
ある特定の実施形態において、-Dはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤である。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤の例は、Ras/ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、Raf阻害剤、MEK阻害剤及びERK阻害剤である。
【０４６９】
ある特定の実施形態において、-DはRas/ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピラフィニブ及びLB42708である。
【０４７０】
ある特定の実施形態において、-DはRaf阻害剤、例えば、レゴラフェニブ、エンコラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、PLX-4720、GDC-0879、AZ628、リフィラフェニブ、PLX7904及びRO5126766である。
【０４７１】
ある特定の実施形態において、-DはMEK阻害剤、例えば、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ及びPD0325901である。ある特定の実施形態において、-D又は薬物はコビメチニブである。
【０４７２】
ある特定の実施形態において、-DはERK阻害剤、例えば、MK-8353、GDC-0994、ウリキセルチニブ及びSCH772984である。
【０４７３】
ある特定の実施形態において、-Dは核内因子阻害剤IKKである。核内因子カッパβキナーゼ阻害剤(IKK)の例は、BPI-003及びAS602868である。
【０４７４】
ある特定の実施形態において、-DはWee-1阻害剤である。Wee-1阻害剤の例は、アダボセルチブである。
【０４７５】
ある特定の実施形態において、-Dは、レンバチニブ、アキシチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、チバンチニブ、コパンリシブ及びカボザンチニブからなる群から選択される。
【０４７６】
ある特定の実施形態において、-Dは抗CTLA4部分である。
【０４７７】
ある特定の実施形態において、-Dは、野生型Fc抗CTLA4抗体、エフェクター機能増強Fc/FcγR結合抗CTLA4抗体、腫瘍微環境において条件付きで活性な抗CTLA4抗体、抗CTLA4小分子、CTLA4アンタゴニスト縮合タンパク質、抗CTLA4アンチカリン、抗CTLA4ナノボディ、及び抗体、scFV又は他のフォーマットに基づいた抗CTLA4多特異的生物製剤からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-Dは野生型Fc抗CTLA4抗体である。ある特定の実施形態において、-Dはフェクター機能増強Fc/FcγR結合抗CTLA4抗体である。ある特定の実施形態において、-Dは、腫瘍微環境において条件付きで活性な抗CTLA4抗体である。ある特定の実施形態において、-Dは抗CTLA4小分子である。ある特定の実施形態において、-DはCTLA4アンタゴニスト縮合タンパク質である。ある特定の実施形態において、-Dは抗CTLA4アンチカリンである。ある特定の実施形態において、-Dは抗CTLA4ナノボディである。ある特定の実施形態において、-Dは、抗体、scFV又は他のフォーマットに基づいた抗CTLA4多特異的生物製剤である。ある特定の実施形態において、-Dは、抗体に基づいた抗CTLA4多特異的生物製剤である。ある特定の実施形態において、-Dは、scFVに基づいた抗CTLA4多特異的生物製剤である。
【０４７８】
例示的な野生型Fc抗CTLA4抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、MK-1308、CBT509(APL-509としても知られている)、ONC392、IBI310、CG0161、BCD145、ADU1604、AGEN1884及びCS1002からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-Dはイピリムマブである。ある特定の実施形態において、-Dはトレメリムマブである。
【０４７９】
例示的なエフェクター機能増強Fc/FcγR結合抗CTLA4抗体は、AGEN1181及び抗CTLA-4 SIFボディからなる群から選択される。
【０４８０】
例示的な腫瘍微環境において条件付きで活性な抗CTLA4抗体は、BMS-986249及びBA3071からなる群から選択される。
【０４８１】
例示的な抗CTLA4小分子はBPI-002である。
【０４８２】
例示的なCTLA4アンタゴニスト縮合タンパク質はFPT155である。
【０４８３】
例示的な抗CTLA4アンチカリンはPRS010である。
【０４８４】
例示的な抗CTLA4多特異的生物製剤は、TE1254、XmAb22841、XmAb20717、MEDI5752、MGD019、ALPN-202、ATOR-1015及びATOR-1144からなる群から選択される。
【０４８５】
本発明のコンジュゲートはプロドラッグであることが理解される。
【０４８６】
-L1-部分はリンカー部分であり、それから-Dが好ましくはその遊離形態、すなわち、D-H又はD-OHの形態で放出される。そのような部分は、「プロドラッグリンカー」又は「可逆的プロドラッグリンカー」としても知られており、当該技術に既知のものであり、例えば、WO2005/099768A2、WO2006/136586A2、WO2011/089216A1、WO2013/024053A1、WO2011/012722A1、WO2011/089214A1、WO2011/089215A1、WO2013/024052A1及びWO2013/160340A1に開示されている可逆的リンカー部分であり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０４８７】
ある特定の実施形態において、-L1-部分はWO2009/095479A2に開示されているものである。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(I):
【０４８８】
【化７８】
2022502403.tif 000090
[式中、破線は、-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、及び-C(R7R7a)-からなる群から選択され、
X1は、C及びS(O)からなる群から選択され、
-X2-は、-C(R8R8a)-及び-C(R8R8a)-C(R9R9a)-からなる群から選択され、
=X3は、=O、=S及=N-CNからなる群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9及び-R9aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
-R3及び-R3aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、但し-R3及び-R3aの一方又は両方が-H以外である場合には、-R3及び-R3aが結合しているNにsp3混成(sp3-hybridized)炭素原子を介して接続することを条件とし、
-R7は-N(R10R10a)及び-NR10-(C=O)-R11からなる群から選択され、
-R7a、-R10、-R10a及び-R11は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
任意選択で、-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a及び-R8a/-R9aの対のうちの1つ以上は化学結合を形成し、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a及び-R9/-R9aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
任意選択で、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9及び-R2/-R3の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し、
任意選択で、-R3/-R3aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される]
のものであり、
-L1-は-X0D-L2-で置換され、-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(I)のアスタリスクで標示される水素が-X0D-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０４８９】
式(I)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０４９０】
ある特定の実施形態において、式(I)の-L1-は1つの-X0D-L2-部分で置換されている。
【０４９１】
ある特定の実施形態において、式(I)の-L1-は更に置換されていない。
【０４９２】
式(I)の-R3/-R3aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員複素環を形成する場合、窒素に直接結合する原子がsp3混成炭素原子である3〜10員複素環のみが形成され得ることが理解される。換言すると、-R3/-R3aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成する3〜10員複素環は、以下の構造:
【０４９３】
【化７９】
2022502403.tif 000091
[式中、
標示のない破線は、-L1-の残りの部分への結合を示し、
環は、少なくとも1個の窒素を含む3〜10個の原子を含み、
R#及びR##は、sp3混成炭素原子を表す]
を有する。
【０４９４】
3〜10員複素環は更に置換され得ることも理解される。
【０４９５】
式(I)の-R3/-R3aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成する適切な3〜10員複素環の例示的実施形態は、以下:
【０４９６】
【化８０】
2022502403.tif 000092
[式中、
破線は、分子の残りの部分への結合を示し、
-Rは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される]
のものである。
【０４９７】
式(I)の-L1-は任意選択で更に置換され得る。一般に、開裂の原則が影響を受けない限り、すなわち、式(I)のアスタリスクで標示される水素が置き換えられていない限り、及び式(I)の部分:
【０４９８】
【化８１】
2022502403.tif 000093
の窒素が第一級、第二級又は第三級アミンの一部のままである限り、すなわち、-R3及び-R3aが互いに独立して-Hである又はsp3混成炭素原子を介して-N<に接続している限り、任意の置換基を使用することができる。
【０４９９】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R1は-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R1aは-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R2は-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R2aは-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R3は-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R3aは-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R4は-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R5は-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R5aは-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R6は-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R7は-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R7aは-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R8は-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R8aは-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R9は-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R9aは-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R10は-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R11は-Hであり、-Hは-X0D-L2-で置換される。
【０５００】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-及び-C(R7R7a)-からなる群から選択される。
【０５０１】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X-は-C(R4R4a)-である。
【０５０２】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X-は-N(R4)-である。
【０５０３】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X-は-C(R7R7a)-である。
【０５０４】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R7は-NR10-(C=O)-R11である。
【０５０５】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R7aは、-H、メチル及びエチルから選択される。
【０５０６】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R7aは-Hである。
【０５０７】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R10は、-H、メチル及びエチルから選択される。
【０５０８】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R10はメチルである。ある特定の実施形態において、-R10は-Hである。
【０５０９】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R10aは、-H、メチル及びエチルから選択される。
【０５１０】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R10aはメチルである。ある特定の実施形態において、-R10aは-Hである。
【０５１１】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R11は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、-R11は-Hである。
【０５１２】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R11は-X0D-L2-で置換されている。
【０５１３】
ある特定の実施形態において、式(I)のX1はCである。
【０５１４】
ある特定の実施形態において、式(I)の=X3は=Oである。
【０５１５】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X2-は-C(R8R8a)-である。
【０５１６】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X2-は-C(R8R8a)-C(R9R9a)-である。
【０５１７】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R8及び-R8aは、-H、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R8及び-R8aは両方とも-Hである。
【０５１８】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R1及び-R1aは、-H、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R1及び-R1aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R1及び-R1aは両方とも-Hである。
【０５１９】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R2及び-R2aは、-H、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態おいて、式(I)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R2及び-R2aは両方とも-Hである。
【０５２０】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R3及び-R3aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R3及び-R3aは両方とも-Hである。ある特定の実施形態おいて、式(I)の-R3及び-R3aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R3及び-R3aは両方ともメチルである。
【０５２１】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R4及び-R4aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R4及び-R4aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R4及び-R4aは両方とも-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R4及び-R4aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R4及び-R4aは両方ともメチルである。
【０５２２】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R5及び-R5aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態おいて、式(I)の-R5及び-R5aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R5及び-R5aは両方とも-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R5及び-R5aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R5及び-R5aは両方ともメチルである。
【０５２３】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R6は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R6は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R6はメチルである。
【０５２４】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R9及び-R9aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R9及び-R9aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R9及び-R9aは両方とも-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R9及び-R9aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R9及び-R9aは両方ともメチルである。
【０５２５】
ある特定の実施形態において、-Dは、アミド結合を形成することにより-Dの窒素を介して式(I)の-L1-に接続する。破線の左側のカルボニル及び-Dの窒素がアミノ結合を形成することが理解される。
【０５２６】
ある特定の実施形態において、アミド結合を形成することにより-Dを-L1-と接続する窒素は、-Dの第一級又は第二級アミンにより提供される。
【０５２７】
ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(Ia):
【０５２８】
【化８２】
2022502403.tif 000094
[式中、破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
-R3、-R3a、-R10、-R11及び-X2-は式(I)に定義された通りに使用される]
のものであり、
-L1-は-X0D-L2-で置換され、-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Ia)のアスタリスクで標示される水素が-X0D-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０５２９】
式(Ia)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０５３０】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-L1-は1つの-X0D-L2-部分で置換されている。
【０５３１】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-L1-部分は更に置換されていない。
【０５３２】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-X2-は-C(R8R8a)-である。
【０５３３】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-X2-は-C(R4R4a)-C(R5R5a)-である。
【０５３４】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R8及び-R8aは、-H、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R8及び-R8aは両方とも-Hである。
【０５３５】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R3及び-R3aは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態おいて、式(Ia)の-R3及び-R3aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態おいて、式(Ia)の-R3はメチルであり、式(Ia)の-R3aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R3及び-R3aは両方ともメチルである。
【０５３６】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R10は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R10はメチルである。
【０５３７】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R11は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R11は-Hである。
【０５３８】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R11は-X0D-L2-で置換されている。
【０５３９】
-Dは、アミド結合を形成することにより-Dの窒素を介して式(Ia)の-L1-に接続する。ある特定の実施形態において、前記窒素は、-Dの第一級又は第二級アミンにより提供される。
【０５４０】
ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(Ib):
【０５４１】
【化８３】
2022502403.tif 000095
[式中、
破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクで標示される破線は、-X0D-L2-への結合を示し、
-R3、-R3a、-R10及び-X2-は式(I)に定義された通りに使用される]
のものであり、
-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Ib)のアスタリスクで標示される水素が置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０５４２】
式(Ib)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０５４３】
ある特定の実施形態において、式(Ib)の-L1-部分は更に置換されていない。
【０５４４】
ある特定の実施形態において、式(Ib)の-X2-は-C(R8R8a)-である。
【０５４５】
ある特定の実施形態において、式(Ib)の-X2-は-C(R4R4a)-C(R5R5a)-である。
【０５４６】
ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R8及び-R8aは、-H、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態おいて、式(Ib)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R8及び-R8aは両方とも-Hである。
【０５４７】
ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R3及び-R3aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R3及び-R3aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態おいて、式(Ia)の-R3はメチルであり、式(Ib)の-R3aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R3及び-R3aは両方ともメチルである。
【０５４８】
ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R10は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R10はメチルである。
【０５４９】
-Dは、アミド結合を形成することにより-Dの窒素を介して式(Ib)の-L1-に接続する。ある特定の実施形態において、前記窒素は、-Dの第一級又は第二級アミンにより提供される。
【０５５０】
ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(Ic):
【０５５１】
【化８４】
2022502403.tif 000096
[式中、破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示す]
のものであり、
-L1-は-X0D-L2-で置換され、-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Ic)のアスタリスクで標示される水素が-X0D-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０５５２】
式(Ic)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０５５３】
ある特定の実施形態において、式(Ic)の-L1-部分は1つの-X0D-L2-部分で置換されている。
【０５５４】
ある特定の実施形態において、式(Ic)の-L1-部分は更に置換されていない。
【０５５５】
-Dは、アミド結合を形成することにより-Dの窒素を介して式(Ic)の-L1-に接続する。ある特定の実施形態において、前記窒素は、-Dの第一級又は第二級アミンにより提供される。
【０５５６】
ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(Id):
【０５５７】
【化８５】
2022502403.tif 000097
[式中、
破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクで標示される破線は、-X0D-L2-への結合を示す]
のものであり、
-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Id)のアスタリスクで標示される水素が置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０５５８】
ある特定の実施形態において、式(Id)の-L1-部分は更に置換されていない。
【０５５９】
-Dは、アミド結合を形成することにより-Dの窒素を介して式(Id)の-L1-に接続する。ある特定の実施形態において、前記窒素は、-Dの第一級又は第二級アミンにより提供される。
【０５６０】
ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(Ie):
【０５６１】
【化８６】
2022502403.tif 000098
[式中、破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示す]
のものであり、
-L1-は-X0D-L2-で置換され、-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Ie)のアスタリスクで標示される水素が-X0D-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０５６２】
式(Ie)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０５６３】
ある特定の実施形態において、式(Ie)の-L1-は1つの-X0D-L2-部分で置換されている。
【０５６４】
ある特定の実施形態において、式(Ie)の-L1-部分は更に置換されていない。
【０５６５】
-Dは、アミド結合を形成することにより-Dの窒素を介して式(Ie)の-L1-に接続する。ある特定の実施形態において、前記窒素は、-Dの第一級又は第二級アミンにより提供される。
【０５６６】
ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(If):
【０５６７】
【化８７】
2022502403.tif 000099
[式中、
破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクで標示される破線は、-X0D-L2-への結合を示す]
のものであり、
-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(If)のアスタリスクで標示される水素が置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０５６８】
ある特定の実施形態において、式(If)の-L1-部分は更に置換されていない。
【０５６９】
-Dは、アミド結合を形成することにより-Dの窒素を介して式(If)の-L1-に接続する。ある特定の実施形態において、前記窒素は、-Dの第一級又は第二級アミンにより提供される。
【０５７０】
ある特定の実施形態において、-L1-はWO2016/020373A1に開示されているものである。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(II):
【０５７１】
【化８８】
2022502403.tif 000100
[式中、
破線は、アミド又はエステル連結をそれぞれ形成することによる-Dの第一級若しくは第二級アミン又はヒドロキシルへの結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3及び-R3aは、-H、-C(R8R8aR8b)、-C(=O)R8、-C≡N、-C(=NR8)R8a、-CR8(=CR8aR8b)、-C≡CR8及び-Tからなる群から互いに独立して選択され、
-R4、-R5及び-R5aは、-H、-C(R9R9aR9b)及び-Tからなる群から互いに独立して選択され、
a1及びa2は、互いに独立して0又は1であり、
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9bは、-H、ハロゲン、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、及びC2〜20アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R11で任意選択で置換されており、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-
からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各-R10、-R10a、-R10bは、-H、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルからなる群から独立して選択され、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R11で任意選択で置換されており、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から互いに独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-R11で独立して任意選択で置換されており、
各-R11は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)、及びC1〜6アルキルから互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
任意選択で、-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される]
のものであり、
-L1-は-X0D-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０５７２】
式(II)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０５７３】
ある特定の実施形態において、式(II)の-L1-は1つの-X0D-L2-部分で置換されている。
【０５７４】
ある特定の実施形態において、式(II)の-L1-は更に置換されていない。
【０５７５】
-L1-の追加の実施形態は、EP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2及びUS8,618,124B2に開示されており、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０５７６】
-L1-の更なる実施形態は、US8,946,405B2及びUS8,754,190B2に開示されており、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-は式(III):
【０５７７】
【化８９】
2022502403.tif 000101
[式中、
破線は、-OH、-SH及び-NH2からなる群から選択される-Dの官能基を介した-Dへの結合を示し、
mは、0又は1であり、
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方は、-CN、-NO2、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3及び-SR4からなる群から互いに独立して選択され、
-R1及び-R2の一方のみが、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリールアルキル及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R3は、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、-OR9及び-N(R9)2からなる群から選択され、
-R4は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R5は、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニルアルキル、任意選択で置換されているアルキニルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
-R9は、-H及び任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され、
-Y-は不存在であり、-X-は、-O-又は-S-であり、或いは
-Y-は-N(Q)CH2-であり、-X-は-O-であり、
Qは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1及び-R2は、一緒になって3〜8員環を形成してもよく、
任意選択で、両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する]
のものであり、
-L1-は-X0D-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０５７８】
式(III)の文脈においてのみ、使用される用語は以下の意味を有する。
【０５７９】
用語「アルキル」は、本明細書に使用されるとき、1〜8個の炭素原子、又は一部の実施形態において1〜6個若しくは1〜4個の炭素原子を持つ直鎖、分岐鎖又は環状の飽和炭化水素基を含む。
【０５８０】
用語「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基を含み、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ等が含まれる。
【０５８１】
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
【０５８２】
用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
【０５８３】
用語「アリール」は、6〜18個の炭素、好ましくは6〜10個の炭素を持つ芳香族炭化水素基を含み、例えば、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有し、3〜15個の炭素を含む、好ましくは少なくとも1個のN、O又はS原子を含有し、3〜7個の炭素を含む芳香族環を含み、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル等の基が含まれる。
【０５８４】
一部の場合において、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分は、アルキレン連結を介して分子の残りの部分に結合し得る。これらの状況下では、置換基は、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと呼ばれ、アルキレン部分が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分と、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールが結合している分子との間にあることを示している。
【０５８５】
用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
【０５８６】
用語「複素環式環」は、3〜7個の炭素原子及び少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、4〜8員芳香族又は非芳香族環を指す。例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに上記の用語「ヘテロアリール」に提示された例示的な基である。
【０５８７】
環系が任意選択で置換されている場合、適切な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル又は追加の環からなる群から選択され、それぞれ任意選択で更に置換されている。上記が含まれる任意の基における任意選択の置換基には、ハロ、ニトロ、シアノ、-OR、-SR、-NR2、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2が含まれ、各Rは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールである、又は2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成する。
【０５８８】
ある特定の実施形態において、式(III)の-L1-は1つの-X0D-L2-部分で置換されている。
【０５８９】
-L1-の別の実施形態は、WO2013/036857A1に開示されており、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-は式(IV):
【０５９０】
【化９０】
2022502403.tif 000102
[式中、
破線は、-Dのアミン官能基を介した-Dへの結合を示し、
-R1は、任意選択で置換されているC1〜C6直鎖、分岐鎖又は環状アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、アルコキシ及び-NR52からなる群から選択され、
-R2は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R3は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R4は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
各-R5は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される、又は2つの-R5は、一緒になってシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキルであり得る]
のものであり、
-L1-は-X0D-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０５９１】
式(IV)の文脈においてのみ、使用される用語は以下の意味を有する。
【０５９２】
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、1〜8個の炭素又は1〜6個の炭素又は1〜4個の炭素を持つ直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を含み、アルキルは飽和炭化水素であり、アルケニルは1つ以上の炭素-炭素二重結合を含み、アルキニルは1つ以上の炭素-炭素三重結合を含む。特に指定のない限り、これらは1〜6個のCを含有する。
【０５９３】
「アリール」は、6〜18個の炭素、好ましくは6〜10個の炭素を持つ芳香族炭化水素基を含み、例えば、フェニル、ナフチル及びアントラセンの基が含まれる。「ヘテロアリール」は、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有し、3〜15個の炭素を含む、好ましくは少なくとも1個のN、O又はS原子を含有し、3〜7個の炭素を含む芳香族環を含み、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル(thiszolyl)、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル等の基が含まれる。
【０５９４】
用語「置換されている」は、1個以上の水素原子の代わりに1つ以上の置換基を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基を意味する。置換基は、一般に、F、Cl、Br及びIを含むハロゲン;直鎖、分岐鎖及び環状のものを含む低級アルキル;フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル及びヨードアルキルを含む低級ハロアルキル;OH;直鎖、分岐鎖及び環状のものを含む低級アルコキシ;SH;直鎖、分岐鎖及び環状のものを含む低級アルキルチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ;アルキルシリル、アルコキシシリル及びアリールシリルを含むシリル;ニトロ;シアノ;カルボニル;カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アミノカルボニル;アミノアシル;カルバメート;尿素;チオカルバメート;チオ尿素;ケテン(ketne);スルホン;スルホンアミド;フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含むアリール;ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール及びテトラゾールを含む5員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン及びピラジンを含む6員ヘテロアリール、を含むヘテロアリール;並びにベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール及びベンゾイソチアゾールを含む縮合ヘテロアリールから選択され得る。
【０５９５】
ある特定の実施形態において、式(IV)の-L1-は1つの-X0D-L2-部分で置換されている。
【０５９６】
-L1-の更なる実施形態は、US7,585,837B2に開示されており、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-は式(V):
【０５９７】
【化９１】
2022502403.tif 000103
[式中、
破線は、-Dのアミン官能基を介した-Dへの結合を示し、
R1及びR2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2及びOPO3H2からなる群から独立して選択され、
R3、R4及びR5は、水素、アルキル及びアリールからなる群から独立して選択される]
のものであり、
-L1-は-X0D-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０５９８】
式(V)の適切な置換基は、アルキル(例えば、C1〜6アルキル)、アルケニル(例えば、C2〜6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2〜6アルキニル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(例えば、芳香族4〜7員複素環)又はハロゲン部分である。
【０５９９】
式(V)の文脈においてのみ、使用される用語は以下の意味を有する。
【０６００】
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリール」、「アルカリル」及び「アラルキル」は1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を持つアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル、並びに6〜10個の炭素原子を持つアリール基、例えば、フェニル及びナフチルを意味する。用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
【０６０１】
ある特定の実施形態において、式(V)の-L1-は1つの-X0D-L2-部分で置換されている。
【０６０２】
ある特定の実施形態において、式(V)の-L1-は更に置換されていない。
【０６０３】
-L1-の更なる実施形態は、WO2002/089789A1に開示されており、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-は式(VI):
【０６０４】
【化９２】
2022502403.tif 000104
[式中、
破線は、-Dのアミン官能基を介した-Dへの結合を示し、
L1は、二官能性連結基であり、
Y1及びY2は、独立してO、S又はNR7であり、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐鎖アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Arは、式(VI)に含まれる場合に多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環式基を形成する部分であり、
Xは、化学結合、標的細胞に能動的に輸送される部分、疎水性部分、又はこれらの組み合わせであり、
yは、0又は1である]
のものであり、
-L1-は-X0D-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０６０５】
式(VI)の文脈においてのみ、使用される用語は以下の意味を有する。
【０６０６】
用語「アルキル」は、例えば、直鎖、分岐鎖、置換C1〜12アルキルを含むことが理解され、アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換シクロアルキル等が含まれる。
【０６０７】
用語「置換されている」は、官能基又は化合物内に含まれる1個以上の原子に対する1個以上の異なる原子の付加又は置き換えを含むことが理解される。
【０６０８】
置換アルキルは、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル及びメルカプトアルキルを含み、置換シクロアルキルは、例えば4-クロロシクロヘキシルの部分を含み、アリールは、例えばナフチルの部分を含み、置換アリールは、例えば3-ブロモ-フェニルの部分を含み、アラルキルは、例えばトルイルの部分を含み、ヘテロアルキルは、例えばエチルチオフェンの部分を含み、置換ヘテロアルキルは、例えば3-メトキシチオホンの部分を含み、アルコキシは、例えばメトキシの部分を含み、フェノキシは、例えば3-ニトロフェノキシの部分を含む。ハロ-は、フルオロ、クロロ、ヨード及びブロモを含むことが理解される。
【０６０９】
ある特定の実施形態において、式(VI)の-L1-は1つの-X0D-L2-部分で置換されている。
【０６１０】
ある特定の実施形態において、式(VI)の-L1-は更に置換されていない。
【０６１１】
ある特定の実施形態において、-L1-は式(VII):
【０６１２】
【化９３】
2022502403.tif 000105
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
標示のない破線は、-L1-の残りの部分への結合を示す]
の下部構造を含み、
-L1-は-X0D-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０６１３】
式(VII)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０６１４】
ある特定の実施形態において、式(VII)の-L1-は1つの-X0D-L2-部分で置換されている。
【０６１５】
ある特定の実施形態において、式(VII)の-L1-は更に置換されていない。
【０６１６】
ある特定の実施形態において、-L1-は式(VIII):
【０６１７】
【化９４】
2022502403.tif 000106
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、カルバメート結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
標示のない破線は、-L1-の残りの部分への結合を示す]
の下部構造を含み、
-L1-は-X0D-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０６１８】
式(VIII)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０６１９】
ある特定の実施形態において、式(VIII)の-L1-は1つの-X0D-L2-部分で置換されている。
【０６２０】
語句「-L1-は-X0D-L2-で置換されている」は、-L2-が、非存在である又は連結である-X0D-を介して-L1-に結合していること及び-X0D-L2-部分が-L2-を介して-L1-に結合していないことを意味することが理解される。
【０６２１】
ある特定の実施形態において、式(VIII)の-L1-は更に置換されていない。
【０６２２】
ある特定の実施形態において、-L1-は式(IX):
【０６２３】
【化９５】
2022502403.tif 000107
[式中、
破線は、-Dのπ電子対供与複素環式芳香族Nへの結合を示し、
nは、0、1、2、3及び4からなる群から選択される整数であり、
=X1は、=O、=S及び=N(R4)からなる群から選択され、
-X2-は、-O-、-S-、-N(R5)-及び-C(R6)(R6a)-からなる群から選択され、
-X3-は、
【０６２４】
【化９６】
2022502403.tif 000108
-C(R10)(R10a)-、-C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-、-O-及び-C(O)-からなる群から選択され、
-R1、-R1a、-R6、-R6a、-R10、-R10a、-R11、-R11a、-R12、-R12a、並びにそれぞれの-R2及び-R2aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R13で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-及び-OC(O)N(R14)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R13で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-及び-OC(O)N(R14)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-R13で独立して任意選択で置換されており、
-R13は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R14)(R14a)、-OH、-C(O)OH及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
-R14及び-R14aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、2つの隣接R2、-R6/-R6a、-R10/-R10a、-R11/-R11a及び-R12/-R12aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル又は8〜11員ヘテロビシクリルを形成し、
任意選択で、-R1/-R2、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R9、-R1/-R10、-R3/-R6a、-R4/-R5、-R4a/-R5、-R4/-R6、-R5/-R10、-R6/-R10及び-R4a/-R6の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって環-A-を形成し、
-A-は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1及び隣接-R2は炭素-炭素二重結合を形成し、但しnが1、2、3及び4からなる群から選択されることを条件とし、
任意選択で、2つの隣接-R2は、炭素-炭素二重結合を形成し、但しnが2、3及び4からなる群から選択されることを条件とし、
但し、-X2-が-N(R5)-である場合、-X3-は、下記:
【０６２５】
【化９７】
2022502403.tif 000109
からなる群から選択され、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、5、6又は7個の原子であり、存在する場合、-R1及び-R2又は2つの隣接-R2の間に形成される炭素-炭素二重結合は、シス配置である]
のものであり、
-L1-は-X0D-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０６２６】
式(IX)の2つの隣接-R2は、nが少なくとも2である場合にのみ存在し得ることが理解される。
【０６２７】
表現「アスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離」は、アスタリスクで標示される窒素及び炭素原子の間の最短距離における原子の総数を指し、アスタリスクで標示される窒素及び炭素原子も含まれることが理解される。例えば、下記の構造において、nは1であり、アスタリスクで標示される窒素及びアスタリスクで標示される炭素の間の距離は5であり、
【０６２８】
【化９８】
2022502403.tif 000110
下記の構造において、nは2であり、-R1及び-R1aはシクロヘキサールを形成し、アスタリスクで標示される窒素及びアスタリスクで標示される炭素の間の距離は6である。
【０６２９】
【化９９】
2022502403.tif 000111
【０６３０】
式(IX)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、本明細書の他の部分に記載されている通りである。
【０６３１】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-は更に置換されていない。
【０６３２】
ある特定の実施形態において、式(IX)の=X1は=Oである。ある特定の実施形態において、式(IX)の=X1は=Sである。ある特定の実施形態において、式(IX)の=X1は=N(R4)である。
【０６３３】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-C(R6)(R6a)-である。
【０６３４】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は下記である。
【０６３５】
【化１００】
2022502403.tif 000112
【０６３６】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は下記である。
【０６３７】
【化１０１】
2022502403.tif 000113
【０６３８】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は下記である。
【０６３９】
【化１０２】
2022502403.tif 000114
【０６４０】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は-C(R10)(R10a)-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は-C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は-C(O)-である。
【０６４１】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０６４２】
【化１０３】
2022502403.tif 000115
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、5個の原子である。
【０６４３】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０６４４】
【化１０４】
2022502403.tif 000116
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、6個の原子である。
【０６４５】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０６４６】
【化１０５】
2022502403.tif 000117
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、7個の原子である。
【０６４７】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０６４８】
【化１０６】
2022502403.tif 000118
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、5個の原子である。
【０６４９】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０６５０】
【化１０７】
2022502403.tif 000119
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、6個の原子である。
【０６５１】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０６５２】
【化１０８】
2022502403.tif 000120
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、7個の原子である。
【０６５３】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０６５４】
【化１０９】
2022502403.tif 000121
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、5個の原子である。
【０６５５】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０６５６】
【化１１０】
2022502403.tif 000122
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、6個の原子である。
【０６５７】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０６５８】
【化１１１】
2022502403.tif 000123
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、7個の原子である。
【０６５９】
ある特定の実施形態において、式(IX)の=X1は=Oであり、式(IX)の-X2-は-C(R6)(R6a)-であり、式(IX)の-X3-は下記:
【０６６０】
【化１１２】
2022502403.tif 000124
であり、式(IX)の-R3はアミンを含まない。
【０６６１】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1、-R1a、-R6、-R6a、-R10、-R10a、-R11、-R11a、-R12、-R12a、並びにそれぞれの-R2及び-R2aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。
【０６６２】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６６３】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６６４】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６６５】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６６６】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６６７】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６６８】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６６９】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６７０】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６７１】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６７２】
ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)それぞれの-R2はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６７３】
ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)それぞれの-R2aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０６７４】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル及びC2〜6アルケニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
【０６７５】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3はC2〜6アルキニルである。
【０６７６】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4はC2〜6アルキニルである。
【０６７７】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5はC2〜6アルキニルである。
【０６７８】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7はC2〜6アルキニルである。
【０６７９】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8はC2〜6アルキニルである。
【０６８０】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9はC2〜6アルキニルである。
【０６８１】
ある特定の実施形態において、式(IX)のTは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはフェニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはナフチルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはインデニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはインダニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTは3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTは8〜11員ヘテロビシクリルである。
【０６８２】
ある特定の実施形態において、式(IX)のTは、同一である又は異なっている1つ以上の-R13で置換されている。
【０６８３】
ある特定の実施形態において、式(IX)のTは1つの-R13で置換されている。
【０６８４】
ある特定の実施形態において、式(IX)のTは-R13で置換されていない。
【０６８５】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R14)(R14a)、-OH、-C(O)OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。
【０６８６】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-NO2である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-OCH3である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-N(R14)(R14a)である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13はC1〜6アルキルである。
【０６８７】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R14及び-R14aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R14は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R14はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R14aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R14aはC1〜6アルキルである。
【０６８８】
ある特定の実施形態において、式(IX)のnは、0、1、2及び3からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のnは、0、1及び2からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のnは、0及び1からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のnは0である。ある特定の実施形態において、式(I)のnは1である。ある特定の実施形態において、式(IX)のnは2である。ある特定の実施形態において、式(I)のnは3である。ある特定の実施形態において、式(IX)のnは4である。
【０６８９】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-は、アミド、カルバメート、ジチオカルバメート、O-チオカルバメート、S-チオカルバメート、尿素、チオ尿素、チオアミド、アミジン及びグアニジンからなる群から選択される連結を介して-Dに接続する。これらの連結の一部はそれ自体可逆的ではないこともあるが、本発明において、-L1-に存在する隣接基、例えば、アミド、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンは、これらの連結を可逆的にすることが理解される。
【０６９０】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-L1-はアミド連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Oであり、-X2-は-C(R6)(R6a)-である。
【０６９１】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はカルバメート連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Oであり、-X2-は-O-である。
【０６９２】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はジチオカルバメート連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Sであり、-X2-は-S-である。
【０６９３】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はO-チオカルバメート連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Sであり、-X2-は-O-である。
【０６９４】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はS-チオカルバメート連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Oであり、-X2-は-S-である。
【０６９５】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-は尿素連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Oであり、-X2-は-N(R5)-である。
【０６９６】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はチオ尿素連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Sであり、-X2-は-N(R5)-である。
【０６９７】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はチオアミド連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Sであり、-X2-は-C(R6)(R6a)-である。
【０６９８】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はアミジン連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=N(R4)であり、-X2-は-C(R6)(R6a)-である。
【０６９９】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はグアニジン連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=N(R4)であり、-X2-は-N(R5)-である。
【０７００】
ある特定の実施形態において、-L1-は式(IX'):
【０７０１】
【化１１３】
2022502403.tif 000125
[式中、破線は、-Dのπ電子対供与複素環式芳香族Nへの結合を示し、
-R1、-R1a、-R3及び-R4は式(IX)に定義された通りに使用される]
のものである。
【０７０２】
ある特定の実施形態において、式(IX')の-R1及び-R1aは両方とも-Hである。
【０７０３】
ある特定の実施形態において、式(IX')の-R1は-Hであり、式(IX')の-R1aはC1〜6アルキルである。
【０７０４】
ある特定の実施形態において、式(IX')の-R3はC1〜6アルキルである。
【０７０５】
ある特定の実施形態において、式(IX')の-R4はメチルである。
【０７０６】
ある特定の実施形態において、式(IX')の-R4はエチルである。
【０７０７】
ある特定の実施形態において、-L1-は式(X):
【０７０８】
【化１１４】
2022502403.tif 000126
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、-X0D-L2-への結合を示し、
標示のない破線は、-Dのπ電子対供与複素環式芳香族Nへの結合を示し、
-Y-は、-N(R3)-、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-R1、-R2及び-R3は、-H、-T、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R4で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-S(O)2N(R5)-、-S(O)N(R5)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R5)S(O)2N(R5a)-、-S-、-N(R5)、-OC(OR5)(R5a)-、-N(R5)C(O)N(R5a)-及び-OC(O)N(R5)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-R4で独立して任意選択で置換されており、
-R4、-R5及び-R5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている]
のものであり、
-L1-は-X0D-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０７０９】
式(X)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、本明細書の他の部分に記載されている通りである。
【０７１０】
ある特定の実施形態において、式(X)の-L1-は更に置換されていない。
【０７１１】
ある特定の実施形態において、式(X)の-Y-は-N(R3)-である。
【０７１２】
ある特定の実施形態において、式(X)の-Y-は-O-である。
【０７１３】
ある特定の実施形態において、式(X)の-Y-は-S-である。
【０７１４】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R1、-R2及び-R3は、-H、-T、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。
【０７１５】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R1は、-H、-T、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1は-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1は-Tである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1はC2〜6アルキニルである。
【０７１６】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R2は、-H、-T、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R2は-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R2は-Tである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R2はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R2はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R2はC2〜6アルキニルである。
【０７１７】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R3は、-H、-T、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R3は-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R3は-Tである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R3はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R3はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R3はC2〜6アルキニルである。
【０７１８】
ある特定の実施形態において、式(X)のTは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(X)のTはフェニルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTはナフチルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTはインデニルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTはインダニルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTはテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTはC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTは3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTは8〜11員ヘテロビシクリルである。
【０７１９】
ある特定の実施形態において、式(X)のTは1つ以上の-R4で置換されている。
【０７２０】
ある特定の実施形態において、式(X)のTは1つの-R4で置換されている。
【０７２１】
ある特定の実施形態において、式(X)のTは-R4で置換されていない。
【０７２２】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R4、-R5及び-R5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
【０７２３】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R4は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R4は-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R4はC1〜6アルキルである。
【０７２４】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R5は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R5は-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R5はC1〜6アルキルである。
【０７２５】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R5aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R5aはC1〜6アルキルである。
【０７２６】
ある特定の実施形態において、式(X)の-L1-はへミナール連結を介して-Dに接続する。
【０７２７】
ある特定の実施形態において、式(X)の-L1-はアミナール連結を介して-Dに接続する。
【０７２８】
ある特定の実施形態において、式(X)の-L1-はへミチオアミナール連結を介して-Dに接続する。
【０７２９】
-L1-に結合する場合に電子供与複素環式芳香族N+部分又は第四級アンモニウム陽イオンを含み、-L1-との連結時に-D+部分になる薬物Dに適している-L1-部分は、式(XI):
【０７３０】
【化１１５】
2022502403.tif 000127
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、-X0D-L2-への結合を示し、標示のない破線は、-D+のN+への結合を示し、
-Y#-は、-N(R#3)-、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-R#1、-R#2及び-R#3は、-H、-T#、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R#4で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T#-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R#5)-、-S(O)2N(R#5)-、-S(O)N(R#5)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R#5)S(O)2N(R#5a)-、-S-、-N(R#5)、-OC(OR#5)(R#5a)-、-N(R#5)C(O)N(R#5a)-及び-OC(O)N(R#5)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各T#は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各T#は、同一である又は異なっている1つ以上の-R#4で独立して任意選択で置換されており、
-R#4、-R#5及び-R#5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている]
のものであり、
各-L1-は、-X0D-L2-で置換されており、任意選択で更に置換されている。
【０７３１】
ある特定の実施形態において、-D+は電子供与複素環式芳香族N+及び第四級アンモニウム陽イオンの両方を含んでもよいこと、同様に対応するDは電子供与複素環式芳香族N及び第三級アミンの両方を含んでもよいことが理解される。Dが-L1-にコンジュゲートする場合、-D+及び-L1-は第四級アンモニウム陽イオンを形成し、これに対して対陰イオンが存在してもよいことも理解される。対陰イオンの例には、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、重炭酸イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、硝酸イオン、炭酸イオン、アルキルスルホネート、アリールスルホネート及びリン酸イオンが含まれるが、これらに限定されない。
【０７３２】
そのような-D+薬物部分は、少なくとも1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の電子供与複素環式芳香族N+又は第四級アンモニウム陽イオンを含み、同様に対応する放出薬物Dは、少なくとも1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の電子供与複素環式芳香族N又は第三級アミンを含む。芳香族π系に電子を供与する複素環式芳香族窒素、すなわち、N+又はNを含む化学構造の例には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピラゾール、イミダゾール、イソインダゾール、インダゾール、プリン、テトラゾール、トリアゾール及びトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、下記のイミダゾール環において芳香族π系に1個の電子を供与する複素環式芳香族窒素は、「§」で標示される。
【０７３３】
【化１１６】
2022502403.tif 000128
【０７３４】
そのような電子供与複素環式芳香族窒素原子は、1つの電子対(すなわち、1個の電子ではない)を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素原子、例えば、上述されたイミダゾール環構造に#で標示されている窒素を含まない。薬物Dは、例えば1個の水素原子が少なくとも2個の複素環式芳香族窒素原子の間を移動する、1つ以上の互変異性形態で存在してもよい。全てのそのような場合において、リンカー部分は、芳香族π系に電子を供与する複素環式芳香族窒素に共有結合的及び可逆的に結合する。
【０７３５】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-Y#-は-N(R#3)-である。ある特定の実施形態において、式(XI)の-Y#-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(XI)の-Y#-は-S-である。
【０７３６】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1、-R#2及び-R#3は、-H、-T#、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。
【０７３７】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1は、-H、-T#、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1は-T#である。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1はC2〜6アルキニルである。
【０７３８】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#2は、-H、-T#、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#2は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R2は-T#である。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#2はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#2はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#2はC2〜6アルキニルである。
【０７３９】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#3は、-H、-T#、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#3は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#3は-T#である。ある特定の実施形態において、-R#3はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#3はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#3はC2〜6アルキニルである。
【０７４０】
ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は8〜11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は1つ以上の-R4で置換されている。
【０７４１】
ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は1つの-R4で置換されている。
【０７４２】
ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は-R4で置換されていない。
【０７４３】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#4、-R#5及び-R#5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
【０７４４】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#4は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#4は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#4はC1〜6アルキルである。
【０７４５】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#5は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R5は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#5はC1〜6アルキルである。
【０７４６】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#5aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#5aはC1〜6アルキルである。
【０７４７】
-L1-に結合する場合に電子供与複素環式芳香族N+部分又は第四級アンモニウム陽イオンを含み、-L1-との連結時に-D+部分になる薬物Dに適している-L1-部分は、式(XII):
【０７４８】
【化１１７】
2022502403.tif 000129
[式中、
破線は、-D+のN+への結合を示し、
tは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され、
-A-は、単環式又は二環式アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される環であるが、但し-A-が炭素原子を介して-Y及び-C(R1)(R1a)-に接続していることが条件であり、前記単環式又は二環式アリール及びヘテロアリールは、同一である又は異なっている1つ以上の-R2で任意選択で置換されており、
-R1、-R1a及び各-R2は、-H、-C(O)OH、-ハロゲン、-NO2、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R3で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各-T-は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各-T-は、同一である又は異なっている1つ以上の-R3で独立して任意選択で置換されており、
-R3は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R4)(R4a)、-OH、-C(O)OH及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
-R4及び-R4aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
-Yは、
【０７４９】
【化１１８】
2022502403.tif 000130
及びペプチジル部分
(式中、
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
-Nuは求核剤であり、
-Y1-は、-O-、-C(R10)(R10a)-、-N(R11)-及び-S-からなる群から選択され、
=Y2は、=O、=S及び=N(R12)からなる群から選択され、
-Y3-は-O-、-S-及-N(R13)からなる群から選択され、
-E-は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及び-Q-からなる群から選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R14で任意選択で置換されており、
-R5、-R6、各-R7、-R8、-R9、-R10、-R10a、-R11、-R12及び-R13は、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル及び-Qからなる群から独立して選択され、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R14で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、Q、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R15)-、-S(O)2N(R15)、-S(O)N(R15)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R15)S(O)2N(R15a)-、-S-、-N(R15)-、-OC(OR15)R15a-、-N(R15)C(O)N(R15a)-及び-OC(O)N(R15)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Qは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Qは、同一である又は異なっている1つ以上の-R14で独立して任意選択で置換されており、
-R14、-R15及び-R15aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている)
からなる群から選択される]
のものであり、
各-L1-は、-X0D-L2-で置換されており、任意選択で更に置換されている。
【０７５０】
ある特定の実施形態において、-D+は電子供与複素環式芳香族N+及び第四級アンモニウム陽イオンの両方を含んでもよいこと、同様に対応するDは電子供与複素環式芳香族N及び第三級アミンの両方を含んでもよいことが理解される。Dが-L1-にコンジュゲートする場合、-D+及び-L1-は第四級アンモニウム陽イオンを形成し、これに対して対陰イオンが存在してもよいことも理解される。対陰イオンの例には、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、重炭酸イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、硝酸イオン、炭酸イオン、アルキルスルホネート、アリールスルホネート及びリン酸イオンが含まれるが、これらに限定されない。
【０７５１】
式(XII)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、本明細書の他の部分に記載されている通りである。
【０７５２】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-L1-は更に置換されていない。
【０７５３】
そのような-D+薬物部分は、少なくとも1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の電子供与複素環式芳香族N+又は第四級アンモニウム陽イオンを含み、同様に対応する放出薬物Dは、少なくとも1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の電子供与複素環式芳香族N又は第三級アミンを含む。芳香族π系に電子を供与する複素環式芳香族窒素、すなわち、N+又はNを含む化学構造の例には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピラゾール、イミダゾール、イソインダゾール、インダゾール、プリン、テトラゾール、トリアゾール及びトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、下記のイミダゾール環において芳香族π系に1個の電子を供与する複素環式芳香族窒素は、「§」で標示される。
【０７５４】
【化１１９】
2022502403.tif 000131
【０７５５】
そのような電子供与複素環式芳香族窒素原子は、1つの電子対(すなわち、1個の電子ではない)を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素原子、例えば、上述されたイミダゾール環構造に#で標示されている窒素を含まない。薬物Dは、例えば1個の水素原子が少なくとも2個の複素環式芳香族窒素原子の間を移動する、1つ以上の互変異性形態で存在してもよい。全てのそのような場合において、リンカー部分は、芳香族π系に電子を供与する複素環式芳香族窒素に共有結合的及び可逆的に結合する。
【０７５６】
本明細書に使用されるとき、用語「単環式又は二環式アリール」は、単環式又は二環式でありうる芳香族炭化水素環系を意味し、単環式アリール環は少なくとも5個の環炭素原子から構成され、10個までの環炭素原子を含むことができ、二環式アリール環は少なくとも8個の環炭素原子から構成され、12個までの環炭素原子を含むことができる。単環式又は二環式アリールの各水素原子は、下記に定義される置換基で置き換えられてもよい。
【０７５７】
本明細書に使用されるとき、用語「単環式又は二環式ヘテロアリール」は、2〜6個の環炭素原子及び1〜3個の環ヘテロ原子を含むことができる単環式芳香族環系、又は3〜9個の環炭素原子及び1〜5個の環ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素及び硫黄を含むことができる二環式芳香族環系を意味する。単環式又は二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、アザインドリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、チアゾリル及びチオフェニルが含まれるが、これらに限定されない。単環式又は二環式ヘテロアリールの各水素原子は、下記に定義される置換基で置き換えられてもよい。
【０７５８】
本明細書に使用されるとき、用語「求核剤」は、両方の結合電子を供与することにより反応パートナーと、すなわち求電子剤と結合を形成する試薬又は官能基を指す。
【０７５９】
ある特定の実施形態において、式(XII)のtは0である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは1である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは2である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは3である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは4である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは5である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは6である。
【０７６０】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-A-は、単環式又は二環式アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される環である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-A-は、同一である又は異なっている1つ以上の-R2で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XII)の-A-は-R2で置換されていない。ある特定の実施形態において、式(XII)の-A-は、
【０７６１】
【化１２０】
2022502403.tif 000132
2022502403.tif 000133
(式中、各Vは、O、S及びNからなる群から独立して選択される)
からなる群から選択される。
【０７６２】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1、-R1a及び各-R2は、-H、-C(O)OH、-ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-Fである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-CNである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-NO2である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、-R1はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-NO2である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aはC2〜6アルキニルである。
【０７６３】
ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は、-H、-C(O)OH、-ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-Fである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-CNである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-NO2である。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2はC2〜6アルキニルである。
【０７６４】
ある特定の実施形態において、式(XII)のTは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTは3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTは8〜11員ヘテロビシクリルである。
【０７６５】
ある特定の実施形態において、式(XII)のTは、同一である又は異なっている1つ以上の-R3で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XII)のTは1つの-R3で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XII)のTは-R3で置換されていない。
【０７６６】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R4)(R4a)、-OH、-C(O)OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-NO2である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-OCH3である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-CNである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-N(R4)(R4a)である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R4及び-R4aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R4は-Hである。ある特定の実施形態において、-R4はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R4aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R4aはC1〜6アルキルである。
【０７６７】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０７６８】
【化１２１】
2022502403.tif 000134
(式中、-Nu、-E、-Y1-、=Y2及び-Y3-は、本明細書の他の部分に定義されている通りであり、アスタリスクで標示される破線は、式(XII)の-A-への結合を示す)
である。
【０７６９】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Nuは、第一級、第二級、第三級アミン及びアミドからなる群から選択される求核剤である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Nuは第一級アミンである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Nuは第二級アミンである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Nuは第三級アミンである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Nuはアミドである。
【０７７０】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は、-O-、-C(R10)(R10a)-、-N(R11)-及び-S-からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は-C(R10)(R10a)-である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は-N(R11)-である。ある特定の実施態様において、-Y1-は-S-である。
【０７７１】
ある特定の実施形態において、式(XII)の=Y2は、=O、=S及び=N(R12)からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の=Y2は=Oである。ある特定の実施形態において、式(XII)の=Y2は=Sである。ある特定の実施形態において、式(XII)の=Y2は=N(R12)である。
【０７７２】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y3-は、-O-、-S-及び-N(R13)からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y3-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y3-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y3-は-N(R13)である。
【０７７３】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は-N(R11)-であり、式(XII)の=Y2は=Oであり、-Y3-は-O-である。
【０７７４】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は-N(R11)-であり、式(XII)の=Y2は=Oであり、式(XII)の-Y3-は-O-であり、式(XII)の-Nuは-N(CH3)2である。
【０７７５】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-E-は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及び-Q-からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-E-はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-E-はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-E-はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-E-は-Q-である。
【０７７６】
ある特定の実施形態において、式(XII)のQは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQは3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQは8〜11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQは1つ以上の-R14で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XII)のQは-R14で置換されていない。
【０７７７】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R5、-R6、各-R7、-R8、-R9、-R10、-R10a、-R11、-R12及び-R13は、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル及び-Qからなる群から独立して選択される。
【０７７８】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R5はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R5はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R5はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R5は-Qである。
【０７７９】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R6はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R6はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R6はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、-R6は-Qである。
【０７８０】
ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R7は、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル及び-Qからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R7はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R7はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R7はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R7は-Qである。
【０７８１】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R8はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R8はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R8はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R8は-Qである。
【０７８２】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R9はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R9はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R9はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R9は-Qである。
【０７８３】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10は-Qである。
【０７８４】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10aはC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10aはC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10aはC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10aは-Qである。
【０７８５】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R11はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R11はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R11はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R11は-Qである。
【０７８６】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R12はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R12はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R12はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R12は-Qである。
【０７８７】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R13はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R13はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R13はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R13は-Qである。
【０７８８】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R14、-R15及び-R15aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。
【０７８９】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R14は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R14はC1〜6アルキルである。
【０７９０】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R15は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R15はC1〜6アルキルである。
【０７９１】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R15aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R15aはC1〜6アルキルである。
【０７９２】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０７９３】
【化１２２】
2022502403.tif 000135
(式中、-R5は上記に定義された通りであり、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。
【０７９４】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０７９５】
【化１２３】
2022502403.tif 000136
(式中、-R6は上記に定義された通りであり、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。
【０７９６】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R6は式(XIIa):
【０７９７】
【化１２４】
2022502403.tif 000137
[式中、-Y4-は、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、これらは、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で任意選択で置換されており、
-R16及び-R17は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-A'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R19)-、-S(O)2N(R19)、-S(O)N(R19)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R19)S(O)2N(R19a)-、-S-、-N(R19)-、-OC(OR19)R19a-、-N(R19)C(O)N(R19a)-、-OC(O)N(R19)-及び-N(R19)C(NH)N(R19a)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各A'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各A'は、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で独立して任意選択で置換されており、
-R18、-R19及び-R19aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
アスタリスクで標示される破線は、-Yの残りの部分への結合を示す]
のものである。
【０７９８】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-は、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-はC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-は3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-は8〜11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-は、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-は-R18で置換されていない。
【０７９９】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R16及び-R17は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R16はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R16はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R16はC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R17はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R17はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R17はC2〜10アルキニルである。
【０８００】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'は3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'は8〜11員ヘテロビシクリルである。
【０８０１】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'は、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'は-R18で置換されていない。
【０８０２】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R18、-R19及び-R19aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。
【０８０３】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R18は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R18はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R19は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R19はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R19aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R19aはC1〜6アルキルである。
【０８０４】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R6は式(XIIb):
【０８０５】
【化１２５】
2022502403.tif 000138
[式中、-Y5-は、-Q'-、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から選択され、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R23で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-Q'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)2N(R24)、-S(O)N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R24)S(O)2N(R24a)-、-S-、-N(R24)-、-OC(OR24)R24a-、-N(R24)C(O)N(R24a)-、-OC(O)N(R24)-及び-N(R24)C(NH)N(R24a)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-R20、-R21、-R21a及び-R22は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R23で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-Q'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)2N(R24)、-S(O)N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R24)S(O)2N(R24a)-、-S-、-N(R24)-、-OC(OR24)R24a-、-N(R24)C(O)N(R24a)-、-OC(O)N(R24)-及び-N(R24)C(NH)N(R24a)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Q'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Q'は、同一である又は異なっている1つ以上の-R23で独立して任意選択で置換されており、
-R23、-R24及び-R24aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R21/-R21aの対は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルを形成し、
アスタリスクで標示される破線は、-Yの残りの部分への結合を示す]
のものである。
【０８０６】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-Y5-は、-Q'-、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-Y5-は-Q'-である。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-Y5-はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-Y5-はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-Y5-はC2〜10アルキニルである。
【０８０７】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'はフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'はナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'はインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'はインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'はC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'は3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'は8〜11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'は、同一である又は異なっている1つ以上の-R23で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'は-R23で置換されていない。
【０８０８】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R20、-R21、-R21a及び-R22は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R20は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R20はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R20はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R20はC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21はC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21aはC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21aはC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21aはC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R22は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R22はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R22はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R22はC2〜10アルキニルである。
【０８０９】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R23、-R24及び-R24aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R23は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R23はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R24は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R24はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R24aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R24aはC1〜6アルキルである。
【０８１０】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21/-R21aの対は、これらが結合している原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成する。
【０８１１】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R6は式(XIIc):
【０８１２】
【化１２６】
2022502403.tif 000139
[式中、
-R25、-R26、-R26a及び-R27は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R28で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-Q*-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R29)-、-S(O)2N(R29)、-S(O)N(R29)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R29)S(O)2N(R29a)-、-S-、-N(R29)-、-OC(OR29)R29a-、-N(R29)C(O)N(R29a)-、-OC(O)N(R29)-及び-N(R29)C(NH)N(R29a)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Q*は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Q*は、同一である又は異なっている1つ以上の-R28で独立して任意選択で置換されており、
-R28、-R29及び-R29aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R26/-R26aの対は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルを形成し、
アスタリスクで標示される破線は、-Yの残りの部分への結合を示す]
のものである。
【０８１３】
ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R25、-R26、-R26a及び-R27は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R25は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R25はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R25はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R25はC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26はC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26aはC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26aはC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26aはC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R27は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R27はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R27はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R27はC2〜10アルキニルである。
【０８１４】
ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*は3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*は8〜11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*は、同一である又は異なっている1つ以上の-R28で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*は-R28で置換されていない。
【０８１５】
ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R28、-R29及び-R29aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R28は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R28はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R29は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R29はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R29aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R29aはC1〜6アルキルである。
【０８１６】
ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26/-R26aの対は、これらが結合している原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26/-R26aの対は、これらが結合している原子と一緒になってシクロブチルを形成する。
【０８１７】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０８１８】
【化１２７】
2022502403.tif 000140
(式中、各-R7は上記に定義された通りであり、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。この場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばホスファターゼにより誘発され得ることが理解される。
【０８１９】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０８２０】
【化１２８】
2022502403.tif 000141
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。
【０８２１】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０８２２】
【化１２９】
2022502403.tif 000142
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。
【０８２３】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０８２４】
【化１３０】
2022502403.tif 000143
(式中、-R8は上記に定義された通りであり、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。
【０８２５】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０８２６】
【化１３１】
2022502403.tif 000144
(式中、-R9は上記に定義された通りであり、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。この場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばスルファターゼにより誘発され得ることが理解される。
【０８２７】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０８２８】
【化１３２】
2022502403.tif 000145
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。この場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばα-ガラクトシダーゼにより誘発され得ることが理解される。
【０８２９】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０８３０】
【化１３３】
2022502403.tif 000146
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。この場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばβ-グルクロニダーゼにより誘発され得ることが理解される。
【０８３１】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０８３２】
【化１３４】
2022502403.tif 000147
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。この場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばβ-グルクロニダーゼにより誘発され得ることが理解される。
【０８３３】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはペプチジル部分である。
【０８３４】
式(XII)の-Yがペプチジル部分である場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばプロテアーゼにより誘発され得ることが理解される。ある特定の実施形態において、プロテアーゼは、カテプシンB及びカテプシンKからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、プロテアーゼはカテプシンBである。ある特定の実施形態において、プロテアーゼはカテプシンKである。
【０８３５】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはペプチジル部分、例えば、ジペプチジル、トリペプチジル、テトラペプチジル、ペンタペプチジル又はヘキサペプチジル部分である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはジペプチジル部分である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはトリペプチジル部分である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはテトラペプチジル部分である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはペンタペプチジル部分である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはヘキサペプチジル部分である。
【０８３６】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、下記:
【０８３７】
【化１３５】
2022502403.tif 000148
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
からなる群から選択されるペプチジル部分である。
【０８３８】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは下記である。
【０８３９】
【化１３６】
2022502403.tif 000149
【０８４０】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは下記である。
【０８４１】
【化１３７】
2022502403.tif 000150
【０８４２】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは下記である。
【０８４３】
【化１３８】
2022502403.tif 000151
【０８４４】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aにより提示される1つの水素は-X0D-L2-で置き換えられ、
-L1-は式(XII'):
【０８４５】
【化１３９】
2022502403.tif 000152
[式中、
標示のない破線は-D+のN+への結合を示し、アスタリスクで標示される破線は-L2-への結合を示し、
-R1、-Ar-、-Y、R2及びtは式(XII)に定義された通りである]
のものである。
【０８４６】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R2により提示される1つの水素は-X0D-L2-で置き換えられ、
-L1-は式(XII''):
【０８４７】
【化１４０】
2022502403.tif 000153
[式中、
標示のない破線は-D+のN+への結合を示し、アスタリスクで標示される破線は-X0D-L2-への結合を示し、
-R1、-Ar-、-Y及びR2は式(XII)に定義された通りであり、
t'は、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択される]
のものである。
【０８４８】
ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は0である。ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は1である。ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は2である。ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は3である。ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は4である。ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は5である。
【０８４９】
ある特定の実施形態において、全ての-X0D-部分は同一である。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは1つを超えるタイプの-X0D-、例えば2、3又は4つの異なるタイプの-X0D-を含む。ある特定の実施形態において、1つのヒアルロン酸鎖は1つのタイプの-X0D-のみを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、第1のタイプの-X0D-を有する第1のタイプのヒアルロン酸鎖及び第2のタイプの-X0D-を有する第2のタイプのヒアルロン酸鎖、並びに任意選択で第3のタイプの-X0D-を有する第3のタイプのヒアルロン酸鎖及び任意選択で第4のタイプの-X0D-を有する第4のタイプのヒアルロン酸鎖を含む。
【０８５０】
ある特定の実施形態において、-X0D-は安定した連結であり、すなわち、-L1-と-X0D-L2-は安定した連結を介して接続している。
【０８５１】
ある特定の実施形態において、-X0D-は非存在であり、この場合、-L2-X0D-L1-部分は-L2-L1-部分であり、-L2-及び-L1-間の結合は安定した結合である。
【０８５２】
-L2-は非存在又はスペーサー部分である。
【０８５３】
ある特定の実施態様において、-L2-は非存在である。
【０８５４】
ある特定の実施形態において、-L2-はスペーサー部分である。
【０８５５】
ある特定の実施形態において、-L2-は分解性結合を含まず、すなわち、-L2-の全ての結合は安定した結合である。
【０８５６】
ある特定の実施形態において、-L2-は、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル(carbopolycyclyl)及び8〜30員ヘテロポリシクリル(heteropolycyclyl)からなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で独立して任意選択で置換されており、
各-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、ここでC1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
但し、-L2-は、-L2-の炭素原子を介して-X0C-及び-X0D-に結合していることが条件である。
【０８５７】
ある特定の実施形態において、-L2-は、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で独立して任意選択で置換されており、
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここでC1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
但し、-L2-は、-L2-の炭素原子を介して-X0C-及び-X0D-に結合していることが条件である。
【０８５８】
ある特定の実施形態において、-L2-は、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、
各-Ry2は、ハロゲン及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
但し、-L2-は、-L2-の炭素原子を介して-X0C-及び-X0D-に結合していることが条件である。
【０８５９】
ある特定の実施形態において、-L2-は、-O-、-T-、-N(Ry3)-及び-C(O)N(Ry1)-から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で中断されているC1〜20アルキル鎖であり、C1〜20アルキル鎖は、-OH、-T、-N(Ry3)-及び-C(O)N(Ry6Ry6a)から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されており、-Ry1、-Ry6、-Ry6aは、H及びC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択されるが、但し、-L2-は、-L2-の炭素原子を介して-X0C-及び-X0D-に結合していることが条件である。
【０８６０】
ある特定の実施形態において、-L2-は14g/mol〜750g/molの範囲の分子量を有する。
【０８６１】
ある特定の実施形態において、-L2-は1〜20個の原子の範囲の鎖長を有する。
【０８６２】
ある特定の実施形態において、-L2-はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、-L2-はC1アルキルである。ある特定の実施形態において、-L2-はC2アルキルである。ある特定の実施形態において、-L2-はC3アルキルである。ある特定の実施形態において、-L2-はC4アルキルである。ある特定の実施形態において、-L2-はC5アルキルである。ある特定の実施形態において、-L2-はC6アルキルである。ある特定の実施形態において、-L2-はC7アルキルである。ある特定の実施形態において、-L2-はC8アルキルである。ある特定の実施形態において、-L2-はC9アルキルである。ある特定の実施形態において、-L2-はC10アルキルである。
【０８６３】
ある特定の実施形態において、全ての-X0C-部分は同一である。ある特定の実施形態において、コンジュゲートは1つを超えるタイプの-X0C-、例えば2、3又は4つの異なるタイプの-X0C-を含む。ある特定の実施形態において、1つのヒアルロン酸鎖は1つのタイプの-X0C-のみを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、第1のタイプの-X0C-を有する第1のタイプのヒアルロン酸鎖及び第2のタイプの-X0C-を有する第2のタイプのヒアルロン酸鎖、並びに任意選択で第3のタイプの-X0C-を有する第3のタイプのヒアルロン酸鎖及び任意選択で第4のタイプの-X0C-を有する第4のタイプのヒアルロン酸鎖を含む。
【０８６４】
ある特定の実施態様において、-X0C-は非存在である。
【０８６５】
ある特定の実施形態において、-X0C-は安定した連結であり、すなわち、-L2-及び-L3-は安定した連結を介して接続している。
【０８６６】
ある特定の実施形態において、-X0C-は下記:
【０８６７】
【化１４１】
2022502403.tif 000154
からなる群から選択される部分であり、
ここで、
各-R0Cは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。
【０８６８】
ある特定の実施態様において、-X0C-は、
【０８６９】
【化１４２】
2022502403.tif 000155
であり、ここで破線はそれぞれ-L2-及び-L3-への結合を示す。
【０８７０】
より詳細には、ある特定の実施態様において、-X0C-は、
【０８７１】
【化１４３】
2022502403.tif 000156
であり、アスタリスクで標示される破線は-L2-への結合を示し、標示のない破線は-L3-への結合を示す。
【０８７２】
-L3-は非存在又はスペーサー部分である。ある特定の実施形態において、-L3-は可逆性連結を含まず、すなわち、-L3-の全ての連結は安定した連結である。
【０８７３】
ある特定の実施態様において、-L3-は非存在である。
【０８７４】
ある特定の実施形態において、-L3-はスペーサー部分である。
【０８７５】
ある特定の実施形態において、-L3-は分解性結合を含まず、すなわち、-L3-の全ての結合は安定した結合である。
【０８７６】
ある特定の実施形態において、-L3-は、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で独立して任意選択で置換されており、
各-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、ここでC1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
但し、-L3-は、-L3-の炭素原子を介して-X0B-及び-X0C-に結合していることが条件である。
【０８７７】
ある特定の実施形態において、-L3-は、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で独立して任意選択で置換されており、
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここでC1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
但し、-L3-は、-L3-の炭素原子を介して-X0B-及び-X0C-に結合していることが条件である。
【０８７８】
ある特定の実施形態において、-L3-は、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、
各-Ry2は、ハロゲン及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
但し、-L3-は、-L3-の炭素原子を介して-X0B-及び-X0C-に結合していることが条件である。
【０８７９】
ある特定の実施形態において、-L3-は、-O-、-T-、-N(Ry3)-及び-C(O)N(Ry1)-から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で中断されているC1〜20アルキル鎖であり、C1〜20アルキル鎖は、-OH、-T、-N(Ry3)-及び-C(O)N(Ry6Ry6a)から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されており、-Ry1、-Ry6、-Ry6aは、H及びC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択されるが、但し、-L3-は、-L3-の炭素原子を介して-X0B-及び-X0C-に結合していることが条件である。
【０８８０】
ある特定の実施形態において、-L3-は14g/mol〜750g/molの範囲の分子量を有する。
【０８８１】
ある特定の実施形態において、-L3-は1〜20個の原子の範囲の鎖長を有する。
【０８８２】
ある特定の実施形態において、-L3-はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、-L3-はC1アルキルである。ある特定の実施形態において、-L3-はC2アルキルである。ある特定の実施形態において、-L3-はC3アルキルである。ある特定の実施形態において、-L3-はC4アルキルである。ある特定の実施形態において、-L3-はC5アルキルである。ある特定の実施形態において、-L3-はC6アルキルである。ある特定の実施形態において、-L3-はC7アルキルである。ある特定の実施形態において、-L3-はC8アルキルである。ある特定の実施形態において、-L3-はC9アルキルである。ある特定の実施形態において、-L3-はC10アルキルである。
【０８８３】
ある特定の実施形態において、全ての-X0B-部分は同一である。ある特定の実施形態において、コンジュゲート又は本発明は1つを超えるタイプの-X0B-、例えば2、3又は4つの異なるタイプの-X0B-を含む。ある特定の実施形態において、1つのヒアルロン酸鎖は1つのタイプの-X0B-のみを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、第1のタイプの-X0B-を有する第1のタイプのヒアルロン酸鎖及び第2のタイプの-X0B-を有する第2のタイプのヒアルロン酸鎖、並びに任意選択で第3のタイプの-X0B-を有する第3のタイプのヒアルロン酸鎖及び任意選択で第4のタイプの-X0B-を有する第4のタイプのヒアルロン酸鎖を含む。
【０８８４】
ある特定の実施態様において、-X0B-は非存在である。
【０８８５】
ある特定の実施形態において、-X0B-は安定した連結であり、すなわち、-L3-及び-L4-は安定した連結を介して接続している。
【０８８６】
ある特定の実施形態において、-X0B-は下記:
【０８８７】
【化１４４】
2022502403.tif 000157
からなる群から選択される部分であり、
ここで、
-R0Bは、-H及びC1〜10アルキルからなる群から選択される。
【０８８８】
ある特定の実施形態において、-R0Bは-Hである。ある特定の実施形態において、-R0BはC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、-R0BはC1アルキルである。ある特定の実施形態において、-R0BはC2アルキルである。ある特定の実施形態において、-R0BはC3アルキルである。ある特定の実施形態において、-R0BはC4アルキルである。ある特定の実施形態において、-R0BはC5アルキルである。ある特定の実施形態において、-R0BはC6アルキルである。ある特定の実施形態において、-R0BはC7アルキルである。ある特定の実施形態において、-R0BはC8アルキルである。ある特定の実施形態において、-R0BはC9アルキルである。ある特定の実施形態において、-R0BはC10アルキルである。
【０８８９】
ある特定の実施態様において、-X0B-は、
【０８９０】
【化１４５】
2022502403.tif 000158
であり、ここで破線はそれぞれ-L3-及び-L4-への結合を示す。
【０８９１】
ある特定の実施態様において、-X0B-は、
【０８９２】
【化１４６】
2022502403.tif 000159
であり、ここで破線はそれぞれ-L3-及び-L4-への結合を示す。
【０８９３】
ある特定の実施態様において、-X0B-は、
【０８９４】
【化１４７】
2022502403.tif 000160
であり、アスタリスクで標示される破線は-L3-への結合を示し、標示のない破線は-L4-への結合を示す。
【０８９５】
-L4-は非存在又はスペーサー部分である。ある特定の実施形態において、-L4-は可逆性連結を含まず、すなわち、-L4-の全ての連結は安定した連結である。
【０８９６】
ある特定の実施態様において、-L4-は非存在である。
【０８９７】
ある特定の実施形態において、-L4-はスペーサー部分である。
【０８９８】
ある特定の実施形態において、-L4-は分解性結合を含まず、すなわち、-L4-の全ての結合は安定した結合である。
【０８９９】
ある特定の実施形態において、-L4-は、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で独立して任意選択で置換されており、
各-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、ここでC1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
但し、-L4-は、-L4-の炭素原子を介して-X0A-及び-X0B-に結合していることが条件である。
【０９００】
ある特定の実施形態において、-L4-は、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で独立して任意選択で置換されており、
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここでC1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
但し、-L4-は、-L4-の炭素原子を介して-X0A-及び-X0B-に結合していることが条件である。
【０９０１】
ある特定の実施形態において、-L4-は、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、
各-Ry2は、ハロゲン及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
但し、-L4-は、-L4-の炭素原子を介して-X0A-及び-X0B-に結合していることが条件である。
【０９０２】
ある特定の実施形態において、-L4-は、-O-、-T-、-N(Ry3)-及び-C(O)N(Ry1)-から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で中断されているC1〜20アルキル鎖であり、C1〜20アルキル鎖は、-OH、-T、-N(Ry3)-及び-C(O)N(Ry6Ry6a)から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されており、-Ry1、-Ry6、-Ry6aは、H及びC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択されるが、但し、-L4-は、-L4-の炭素原子を介して-X0A-及び-X0B-に結合していることが条件である。
【０９０３】
ある特定の実施形態において、-L4-は14g/mol〜750g/molの範囲の分子量を有する。
【０９０４】
ある特定の実施形態において、-L4-は1〜20個の原子の範囲の鎖長を有する。
【０９０５】
ある特定の実施形態において、-L4-はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、-L4-はC1アルキルである。ある特定の実施形態において、-L4-はC2アルキルである。ある特定の実施形態において、-L4-はC3アルキルである。ある特定の実施形態において、-L4-はC4アルキルである。ある特定の実施形態において、-L4-はC5アルキルである。ある特定の実施形態において、-L4-はC6アルキルである。ある特定の実施形態において、-L4-はC7アルキルである。ある特定の実施形態において、-L4-はC8アルキルである。ある特定の実施形態において、-L4-はC9アルキルである。ある特定の実施形態において、-L4-はC10アルキルである。
【０９０６】
ある特定の実施形態において、全ての-X0A-部分は同一である。ある特定の実施形態において、コンジュゲートは1つを超えるタイプの-X0A-、例えば2、3又は4つの異なるタイプの-X0A-を含む。ある特定の実施形態において、1つのヒアルロン酸鎖は1つのタイプの-X0A-のみを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、第1のタイプの-X0A-を有する第1のタイプのヒアルロン酸鎖及び第2のタイプの-X0A-を有する第2のタイプのヒアルロン酸鎖、並びに任意選択で第3のタイプの-X0A-を有する第3のタイプのヒアルロン酸鎖及び任意選択で第4のタイプの-X0A-を有する第4のタイプのヒアルロン酸鎖を含む。
【０９０７】
ある特定の実施態様において、-X0A-は非存在である。
【０９０８】
ある特定の実施形態において、-X0A-はそれが結合しているカルボニルと一緒になって、安定した連結を形成し、すなわち-L4-及びZ2単位の残りの部分は、安定した連結を介して接続する。
【０９０９】
ある特定の実施態様において、-X0A-は、
【０９１０】
【化１４８】
2022502403.tif 000161
であり、ここで破線は、-L4-及びZ2の残りの部分のそれぞれへの結合を示し、
-R0Aは、-H、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-メチルブタン-2-イル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、ペンタン-2-イル、ペンタン-3-イル、3-メチルブタン-2-イル及び2-メチルブチルからなる群から選択される。
【０９１１】
ある特定の実施態様において、-X0A-は、
【０９１２】
【化１４９】
2022502403.tif 000162
であり、ここで破線は、-L4-及びZ2の残りの部分のそれぞれへの結合を示す。
【０９１３】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-D部分における唯一の可逆性結合は、-L1-及び-Dを接続する結合であり、このことが薬物のその遊離形態での放出をもたらす。
【０９１４】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-部分は式(i):
【０９１５】
【化１５０】
2022502403.tif 000163
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、-L1-への結合を示し、
標示のない破線は、Z2の残りの部分への結合を示し、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択され、
oは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択される]
のものであり、
式(i)の部分は任意選択で更に置換される。
【０９１６】
式(i)において、-X0D-は非存在であることが理解される。
【０９１７】
ある特定の実施形態において、式(i)のnは、3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(i)のnは、3、4、5、6又は7である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは3である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは4である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは5である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは6である。
【０９１８】
ある特定の実施形態において、式(i)のmは、1、2、3、4、5、6又は7からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(i)のmは、1、2、3、4又は5である。ある特定の実施形態において、式(i)のmは1である。ある特定の実施形態において、式(i)のmは2である。ある特定の実施形態において、式(i)のmは3である。ある特定の実施形態において、式(i)のmは4である。
【０９１９】
ある特定の実施形態において、式(i)のoは、1、2、3、4、5、6又は7からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(i)のoは、1、2、3、4又は5である。ある特定の実施形態において、式(i)のoは1である。ある特定の実施形態において、式(i)のoは2である。ある特定の実施形態において、式(i)のoは3である。ある特定の実施形態において、式(i)のoは4である。
【０９２０】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、
【０９２１】
【化１５１】
2022502403.tif 000164
2022502403.tif 000165
2022502403.tif 000166
2022502403.tif 000167
からなる群から選択され、
ここで、
標示のない破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
oは、1、2、3及び4からなる群から選択され、
アスタリスクで標示される破線は、Z2の残りの部分への結合を示す。
【０９２２】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ia-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ia-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ia-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ia-i)のものである。
【０９２３】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ia-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ia-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ia-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ia-ii)のものである。
【０９２４】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ia-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ia-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ia-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ia-iii)のものである。
【０９２５】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ia-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ia-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ia-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ia-iv)のものである。
【０９２６】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ib-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ib-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ib-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ib-i)のものである。
【０９２７】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ib-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ib-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ib-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ib-ii)のものである。
【０９２８】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ib-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ib-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ib-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ib-iii)のものである。
【０９２９】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ib-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ib-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ib-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ib-iv)のものである。
【０９３０】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ic-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ic-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ic-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ic-i)のものである。
【０９３１】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ic-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ic-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ic-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ic-ii)のものである。
【０９３２】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ic-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ic-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ic-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ic-iii)のものである。
【０９３３】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Ic-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Ic-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Ic-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Ic-iv)のものである。
【０９３４】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Id-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Id-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Id-i)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Id-i)のものである。
【０９３５】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Id-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Id-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Id-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Id-ii)のものである。
【０９３６】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Id-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Id-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Id-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Id-iii)のものである。
【０９３７】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが1である式(Id-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが2である式(Id-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが3である式(Id-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は、oが4である式(Id-iv)のものである。
【０９３８】
ある特定の実施形態において、-X0A-L4-X0B-L3-X0C-L2-X0D-L1-部分は式(Ie-i):
【０９３９】
【化１５２】
2022502403.tif 000168
[式中、
標示のない破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクで標示される破線は、Z2の残りの部分への結合を示す]
のものである。
【０９４０】
ある特定の実施形態において、全ての-X0F-部分は同一である。ある特定の実施形態において、コンジュゲートは1つを超えるタイプの-X0F-、例えば2、3又は4つの異なるタイプの-X0F-を含む。ある特定の実施形態において、1つのヒアルロン酸鎖は1つのタイプの-X0F-のみを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、第1のタイプの-X0F-を有する第1のタイプのヒアルロン酸鎖及び第2のタイプの-X0F-を有する第2のタイプのヒアルロン酸鎖、並びに任意選択で第3のタイプの-X0F-を有する第3のタイプのヒアルロン酸鎖及び任意選択で第4のタイプの-X0F-を有する第4のタイプのヒアルロン酸鎖を含む。
【０９４１】
ある特定の実施態様において、-X0F-は非存在である。
【０９４２】
ある特定の実施形態において、-X0F-は安定した連結であり、すなわち、-SP-は安定した連結を介して-CL-に接続している。
【０９４３】
ある特定の実施形態において、-X0F-はアミド結合、特に、式(F):
【０９４４】
【化１５３】
2022502403.tif 000169
[式中、
アスタリスクで標示される破線は-SP-への結合を示し、標示のない破線は-CL-への結合を示す]
のアミドである。
【０９４５】
ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、-X0F-がアミド結合、特に式(F)のアミド結合である第1のタイプのヒアルロン酸鎖及び-X0F-が式(F-i):
【０９４６】
【化１５４】
2022502403.tif 000170
[式中、
破線は-SP-及び-CL-への結合を示す]
のものである第2のタイプのヒアルロン酸鎖を含む。
【０９４７】
特に、第2のタイプのヒアルロン酸鎖において、-X0F-は式(F-ii):
【０９４８】
【化１５５】
2022502403.tif 000171
[式中、
アスタリスクで標示される破線は-SP-への結合を示し、標示のない破線は-CL-への結合を示す]
のものである。
【０９４９】
-SP-は非存在又はスペーサー部分である。ある特定の実施形態において、-SP-は可逆性連結を含まず、すなわち、-SP-の全ての連結は安定した連結である。
【０９５０】
ある特定の実施態様において、-SP-は非存在である。
【０９５１】
ある特定の実施形態において、-SP-はスペーサー部分である。
【０９５２】
ある特定の実施形態において、-SP-は分解性結合を含まず、すなわち、-SP-の全ての結合は安定した結合である。ある特定の実施形態において、-CL-部分により接続される、*で標示される2個の炭素原子の間の直接的な接続における少なくとも1つの分解性結合のうちの少なくとも1つが、-SP-により提供される。
【０９５３】
ある特定の実施形態において、-SP-は、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
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