【事件の表示】
　平成　２年特許願第２２７８８３号「がん治療のための新規キメラ状分子」拒絶査定不服審判事件〔平成　３年　７月２５日出願公開、特開平　３−１７２１８９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
Ｉ．手続の経緯・本願発明 
　本願は、平成２年８月２９日（パリ条約による優先権主張１９８９年８月３０日、英国）の出願であって、その全請求項１〜１５に係る発明のうち、請求項１及び１４に係る発明の要旨は、平成１６年９月２７日受付の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１及び１４に記載された以下のとおりのものと認める。 
「【請求項１】哺乳動物癌細胞において選択的に活性化されることができる癌特異的転写調節ＤＮＡ配列と、
作動可能なように該癌特異的転写調節ＤＮＡ配列に結合されたＤＮＡ配列であって、癌治療用プロドラッグの、癌細胞に対して毒性のあるその代謝物への変換を触媒する異種酵素をコードするＤＮＡ配列、
からなるキメラ状分子。」（以下、「本願発明１」という。）
「【請求項１４】請求項１から８のいずれかのキメラ分子、あるいは請求項１２または１３の感染性ウイルス粒子と、薬学的に許容しうる担体とを含む、癌治療用プロドラッグとともに治療用に用いる医薬製剤。」（以下、「本願発明１４」という。）
　
II．当審の拒絶理由
　一方、当審において平成１６年３月２５日付けで通知した拒絶の理由の概要は、以下の通りである。
　
理由１．
　本願発明は、本願の優先権主張の日前の１９８９年４月に頒布された「Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, April 1989, p.2698-2702 」（以下，「引用例１」という。）及び本願の優先権主張の日前の１９８６年に頒布された「Cancer Research, 46, 1986, p.4660-4664 」（以下，「引用例２」という。）に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
理由２．
　本願は、特許法第３６条第４項及び第５項第１号に規定する要件を満たしていない。
III．理由１について
　
１．引用例
（１）引用例１には、以下の事項が記載されている。
（１−１）「単純ヘルペスウイルス１型のチミジンキナーゼ（HSV-1-tk）の細胞特異的発現は、トランスジェニックマウスにおいて標的細胞の条件的除去を達成する単純で大変効果的な手法を提供した。抗ヘルペス剤であるガンシクロビルでHSV-1のチミジンキナーゼを発現しているトランスジェニック動物を処理することにより、除去が誘導される。免疫グロブリンプロモーターによってHSV-1のチミジンキナーゼを発現しているマウスのリンパ組織では、ガンシクロビルの投与によりB細胞系及びT細胞系の大量の破壊が見られた。HSV-1のチミジンキナーゼを発現していない組織では、薬剤処理に対して感受性を示さなかった。胸腺細胞の99％以上が消滅した後でも、７日間で全てのT細胞系の細胞をそろえることができるだけの前駆細胞数が残っていた。除去をコントロールし誘導することができることによって、発生の正確な時期に条件操作による変異体の作成が可能になった。この技術は、特に病理学的な条件に対するモデル動物を作成できるようにすると共に、幹細胞の割合を豊富にする潜在的な手法をも与える。」（2698頁左欄要約）
（１−２）「組織特異的なプロモーター及びエンハンサーを用いて、クローン化された遺伝子を限定された細胞のタイプで直接発現させて、細胞及び器官を生理学的に実験操作できるようにすることが可能である。」（2698頁左欄本文5〜9行）
（１−３）「我々の戦略は、それ自体は害はないが、無害な基質を毒性の産物に代謝する能力を有する酵素の発現を含む。」（2698頁左欄下から17〜15行）
（１−４）マウス免疫グロブリンμ重鎖エンハンサー、κ軽鎖プロモーター及びHSV-1-tk遺伝子を融合したKHTK構築物（2699頁の図１）
（１−５）「代替のトランスジェニックマウスの細胞除去の手法が、ジフテリア毒素Ａ鎖又はリシンＡ鎖を組織特異的プロモーターのコントロール下で発現させることにより示されてきている（26-29）。ジフテリア毒素又はリシンの遺伝子の発現は、膵臓、水晶体、又は下垂体の特定の細胞のタイプを駆逐する結果となった。」（2702頁左欄下から27〜23行）
　
（２）引用例２には、以下の事項が記載されている。
（２−１）「植物又は細菌の毒素を表面レセプターに直接作用させる代わりに、我々は、外来の毒素遺伝子の発現によって腫瘍細胞を殺すこと（すなわち細胞自殺）の可能性について研究している。組織特異的な遺伝子調節要素は、選択的な死を達成するのに用いられるかもしれない。そのようなアプローチの可能性を評価するために、我々はヒト細胞（HeLa、Ｂリンパ芽球、及び293細胞）に、ジフテリア毒素Ａ鎖（DT-A）をコードする配列を含むプラスミドを導入した。……これらの結果は、細胞特異的な調節機構は、導入された毒素遺伝子の発現によって選択的な細胞死を達成するために利用することを示唆する。」（4660頁左欄要約）
（２−２）「本論文で、我々は、DT-A発現ベクターによるトランスフェクションが、細胞特異的な様式で調節された毒素効果を奏するという証拠を示す。特異的な標的細胞集団の排除が可能になることによって、このアプローチは、発生学、細胞生物学において、そして最終的には癌治療において、意義のある適用を見出すであろう。」（4660頁左欄下から7〜1行）
（２−３）「DT-A発現プラスミド。奇数番号のプラスミド（pTH-1、pTH-3）は、野生型のDT-Aコード鎖を含む。偶数番号のプラスミド（pTH-2、pTH-4）は、DT-Aにフレームシフト変異が導入されていることを示す。……pTH-3及びpTH-4は、２７９塩基対の、ヒト免疫グロブリン重鎖由来であって、Ｂ細胞においてエンハンサー活性を示すAlu I断片を含む。…」（4661頁の図１の説明）
（２−４）「我々は、エンハンサーとの結合が、DT-A遺伝子の直接的に組織特異的発現を誘導するか否かを決定するために、ヒトＢリンパ芽球細胞系を、pSV2catと、pTH-1あるいはpTH-2、又はそのヒトIgH重鎖遺伝子エンハンサーが導入された派生物（pTH-3あるいはpTH-4）と共にトランスフェクトした。イムノグロブリンエンハンサーは、Ｂ細胞において選択的に活性であり、組織特異的な遺伝子発現を制御する細胞要素のうち、最もよく特徴付けられているものの一つである。……Ｂ細胞を、pSV2catと、pTH-1、-2、-3、-4で共トランスフェクションした結果を、第２ｂ図及び第１表に示す。重鎖エンハンサーはCAT活性をより阻害し、同レベルの阻害に対してpTH-3の３倍のpTH-1が必要であった。」（4661頁右欄下から18行-4662頁右欄4行）
（２−５）「我々は、毒素遺伝子の発現はエンハンサーと関連づけることにより、細胞特異的な方法で調節できるとの結論に達した。」（4662頁右欄12〜14行）
（２−６）「我々は、形質転換されたDT-A遺伝子の発現を異なる細胞タイプで調節する２つの方法を示した。(a)免疫グロブリンエンハンサーが構築物に存在するとHeLa細胞ではなくB細胞で発現が増加する。(b) ………。我々は、異なる細胞タイプでDT-A遺伝子の特異的というよりむしろ選択的な発現を示してきた。組織特異的な遺伝子制御機構について急速に増加している知見は、特異的な細胞タイプにDT-Aを含む外来遺伝子の発現を導く効果的な方法を設計するのに直接適用できるだろう。」（4663頁左欄下から24〜13行）
（２−７）「癌への毒素遺伝子治療の最終的な適用に関して、我々の結果は、免疫グロブリンエンハンサーがB細胞新生物の処置において標的特異性に寄与するために用いられるかもしれないことを示唆する。正常なB細胞も同様に感受性を有するが、現在の治療剤で見られるような他の分裂している細胞集団への毒性は避けられるだろう。「腫瘍特異的」な産物をコードする他の遺伝子から得られる組織特異的なエンハンサーは、同様に、腫瘍細胞で特異的に毒素遺伝子の発現を調節するのに利用されるかもしれない。有望な候補としては、正常な発現は胎児組織に限られるが特定の腫瘍でしばしば発現している産物をコードしている遺伝子を含むだろう(31)。」（4663頁左欄下から7行〜右欄5行）
　
２．引用例１に記載された発明と比較した場合の本願発明１の進歩性について
（１）対比
　本願発明１と引用例１に記載された発明とを対比すると、
　引用例１の「Ｂ細胞及びＴ細胞」も、本願発明１の「哺乳動物癌細胞」も、いずれも細胞死させる標的となるものであって、「哺乳動物の標的細胞」に相当し、
　引用例１の「免疫グロブリンプロモーター」も、本願発明１の「癌特異的転写調節ＤＮＡ配列」も、いずれも「標的細胞特異的転写調節ＤＮＡ配列」に相当し、
　引用例１の「ガンシクロビル」、「HSV-1のチミジンキナーゼ」、及び「KHTK構築物」は、本願発明１の「プロドラッグ」、「プロドラッグの細胞に対して毒性のあるその代謝物への変換を触媒する異種酵素」、及び「キメラ状ＤＮＡ分子」に相当する。
　したがって、両者は、「哺乳動物の標的細胞において選択的に活性化されることができる該標的細胞特異的転写調節ＤＮＡ配列と、作動可能なように該転写調節ＤＮＡ配列に結合されたＤＮＡ配列であって、プロドラッグの、標的細胞に対して毒性のあるその代謝物への変換を触媒する異種酵素をコードするＤＮＡ配列、からなるキメラ状分子」である点で一致するが、
　
（ａ）異種酵素が発現する標的細胞及びその発現のための転写調節ＤＮＡ配列が、前者では、「癌細胞」及び「癌特異的転写調節ＤＮＡ配列」であるのに対し、後者では、「Ｂ細胞及びＴ細胞」及び「免疫グロブリンプロモーター又はエンハンサー」である点、
　
で相違する。
　
（２）相違点（ａ）についての判断
　引用例２には、前述のように、筆者が外来の毒素の発現によって腫瘍細胞を殺す（細胞自殺させる）ことの可能性について研究していること、細胞特異的な調節機構は、導入された毒素遺伝子の発現によって選択的な細胞死を達成するために利用できるであろうこと、DT-A（ジフテリア毒素Ａ鎖）の発現ベクターによる形質転換が細胞特異的に調節された毒素を免疫グロブリンエンハンサーと共にＢ細胞に導入して発現させる実験を行った結果、エンハンサーにより発現が増加したこと、及び腫瘍特異的産物をコードする遺伝子由来の組織特異的エンハンサーを、腫瘍細胞特異的に毒素遺伝子を発現させるために用いること、が記載されている。
　引用例１記載の発明も引用例２記載の発明も、いずれも、特定の標的細胞を、標的細胞特異的な転写調節ＤＮＡ配列と毒性の原因となる外来物質の遺伝子との組み合わせにより、細胞死を誘導して除去しようとするものである点で一致しており、引用例１記載の発明における標的であるＢ細胞又はＴ細胞を、引用例２記載の発明における標的である腫瘍細胞又は癌細胞に置き換え、それに伴って、転写調節ＤＮＡ配列を癌細胞転写調節ＤＮＡ配列とすることは、当業者が容易に想到しうることである。
　
（３）小括
　以上の通りであるから、本願発明１は、当業者が、各引用例に記載された発明に基づき容易に想到しうるものであり、また、その効果も、各引用例に記載された事項から、当業者が容易に予測しうる程度のものである。
　したがって、本願発明１は、当業者が、引用例１及び引用例２に記載された発明に基づき、容易に発明をすることができたものである。
　
３．引用例２に記載された発明と比較した場合の本願発明１の進歩性について
（１）対比
　引用例２の「Ｂ細胞」は、毒素遺伝子を特異的に発現させる対象となるものであって、本願発明１の「哺乳動物癌細胞」と同様に、「哺乳動物の標的細胞」に相当し、
　引用例２の「免疫グロブリンエンハンサー」も、本願発明１の「癌特異的転写調節ＤＮＡ配列」も、いずれも「標的細胞特異的転写調節ＤＮＡ配列」に相当し、
　引用例２の「DT-A（ジフテリア毒素Ａ鎖）」も、本願発明１の「プロドラッグの、標的細胞に対して毒性のあるその代謝物への変換を触媒する異種酵素」も、いずれも「標的細胞の細胞死を導く物質」に相当し、
　引用例２の「pTH-3」又は「pTH-4」は、本願発明１の「キメラ状ＤＮＡ分子」に相当する。
　したがって、本願発明１と引用例２に記載された発明とを対比すると、両者は、
「哺乳動物の標的細胞において選択的に活性化されることができる標的細胞特異的転写調節ＤＮＡ配列と、作動可能なように該転写調節ＤＮＡ配列に結合されたＤＮＡ配列であって、標的細胞の細胞死を導く物質をコードするＤＮＡ配列、からなるキメラ状分子。」
である点で一致するが、
（ｂ）標的細胞の細胞死を導く物質が、前者では、「プロドラッグの、癌細胞に対して毒性のあるその代謝物への変換を触媒する異種酵素」であるのに対し、後者では、「DT-A（ジフテリア毒素Ａ鎖）」である点、及び
（ｃ）標的細胞特異的転写調節配列が、前者では、「癌細胞において選択的に活性化されることができる癌特異的転写調節ＤＮＡ」であるのに対し、後者では、「免疫グロブリンエンハンサー」である点、
で相違する。
　
（２）相違点（ｂ）についての判断
　引用例１には、標的細胞において特異的に発現し、細胞除去をするための物質として、プロドラッグを代謝する酵素とともに、ジフテリア毒素Ａ鎖やリシンＡ鎖という毒素が記載されている（前記記載事項（１−５）参照）。　したがって、標的細胞の細胞死を導く物質として、引用例２に記載されたDT-A（ジフテリア毒素Ａ鎖）という毒素の代わりに、引用例１に記載されているプロドラッグの毒性代謝物への変換を触媒する酵素を用いることは、当業者が容易に想到しうることである。
　
（３）相違点（ｃ）についての判断
　引用例２には、上記のように、癌治療を目的として、腫瘍細胞において毒素遺伝子の発現を調節するために、腫瘍特異的な産物をコードする他の遺伝子から得られる組織特異的なエンハンサーを用いる可能性について記載されている（前記記載事項（２−７）参照）。そして、引用例２に具体的に記載された、Ｂ細胞特異的な転写調節配列として免疫グロブリンエンハンサーを用いた実験は、癌治療に細胞自殺を利用するための基礎的な実験として行われたものであり、次の段階として、癌細胞を標的として癌細胞特異的な転写調節配列を用いることは当業者であれば当然行うことである。
　したがって、この点は、当業者が容易に想到しうることである。
　
（４）小括
　以上の通りであるから、本願発明１は、各引用例に記載された発明に基づき、当業者が容易に想到しうるものであり、また、その効果も、各引用例に記載された事項から、当業者が容易に予測しうる程度のものである。
　したがって、本願発明１は、当業者が、引用例２及び引用例１に記載された発明に基づき、容易に発明をすることができたものである。
　
４．請求人の主張について
　請求人は、平成１６年９月２７日付け意見書において、引用例１及び引用例２には、癌細胞特異的転写調節配列を使用することは記載も示唆もないと主張するが、以上述べたとおり、引用例２には、癌細胞特異的転写調節配列を用いることが記載又は示唆されている。特に、引用例２の前記記載事項（２−７）において、エンハンサーの由来として記載されている「腫瘍特異的マーカー」についての参照文献「(31)」（Hospital Practice, 19, December 1984, p.55-68）には、腫瘍マーカーとしてα−フェトプロテインについて記載されている（特にTable2、58ページ中央欄21行〜60ページ右欄下から3行を参照）が、この遺伝子のエンハンサーは、本願発明１の癌特異的転写調節ＤＮＡに相当するものである。
　また、請求人は、引用例１は研究用のモデル動物の作成を目的としたものであり、本願発明の癌細胞を破壊しようとする発想は全く見あたらないと主張する。しかし、引用例１記載の発明は、特定の標的細胞を除去することを目的とする発明として把握できるものであり、癌細胞が除去する必要のある標的細胞であることは引用例２に記載されているから、引用例１記載の発明において標的細胞として癌細胞を選択することには困難性はない。
　さらに、請求人は、引用例２は、癌に対して直接的に毒性を示すものを使用することしか示唆しておらず、プロドラッグとそれを毒性物質に代謝する酵素を使用することについては記載も示唆もないと主張する。しかし、引用例１には、特定の細胞を細胞死に導く手段としてプロドラッグを用いることが記載されているのであるから、直接的に毒性を示すものを使用する代わりに、プロドラッグとそれを毒性物質に代謝する酵素を使用することには困難性はない。
　したがって、請求人の主張はこれを採用することができない。
　
IV．理由２について
　
１．当審の判断
　本願発明１４は、本願発明１のキメラ分子又はそれを含む感染性ウイルス粒子を含む、癌治療用プロドラッグと共に治療用に用いる医薬製剤に関するものである。そして、医薬発明は、物質又は組成物の用途をその必須の構成要件とする発明であり、その発明を当業者が実施できる（使用できる）というためには、単なる可能性としてではなく、その物質又は組成物が医薬として使用できる蓋然性が高いことを示す必要がある。
　本願発明１に係るキメラ分子やそれを含む感染性ウイルスが医薬として癌治療に使用できるためには、個体において（in vivo）、生体内の標的癌細胞の多くにそれらが導入されまたは感染し、その形質転換が行われて異種酵素が薬効を示すのに十分な程度の量発現し、投与したプロドラッグが、薬効を示すのに十分な程度の量癌細胞に到達して取り込まれて、発現した異種酵素の作用によって毒性代謝物に転換され、それが癌細胞に対する十分な毒性を示すことが必要である。
　しかしながら、本願の発明の詳細な説明に記載された具体例についてみると、最も関連する具体例としては、例６に、異種酵素としてVZVのチミジンキナーゼを、転写調節ＤＮＡとしてα−フェトプロテインのものを、プロドラッグとしてara-mを用いて、ヒト肝癌細胞系Hep G2を対象とした（in vitro）、感染性ウイルスとしてレトロウイルスを用いた形質転換により、成長阻害を確認した例が記載されているのみである。このようなin vitroの場合と、in vivoの場合とでは、癌細胞への異種酵素遺伝子の導入の困難性が大きく異なると思われる（しかも、本願発明１４は、感染性ウイルスを用いずに請求項１のキメラ状分子のみを用いる場合をも包含している）。
　つまり、本願の発明の詳細な説明に記載された具体例によっては、本願発明１に係るキメラ分子等を医薬として使用した場合に、癌に対して薬効を示すことが示されているということはできない。
　したがって、本請求項に係る発明について、本願の発明の詳細な説明に、その目的、構成及び効果が、当業者が容易に実施できる程度に記載されていない。
　また、同様の理由により、発明の詳細な説明におけるキメラ分子やそれを含む感染性ウイルスについての記載から、「癌治療用プロドラッグとともに治療用に用いる医療製剤」にまで一般化することはできないから、本願発明１４、すなわち特許を受けようとする発明は、発明の詳細な説明に記載されたものであるとはいえない。
　
２．請求人の主張について
　請求人は、平成１６年９月２７日受付の意見書において、実験例を示し、癌胎児性抗原遺伝子由来の癌特異的転写調節ＤＮＡ配列（ＣＥＡ）およびシトシンデアミナーゼ（ＣＤ）遺伝子との組み合わせについて、レトロウイルスベクターを構築して肝癌ラットモデルの冠動脈に投与し、プロドラッグとして５−フロオロシトシンを投与したところ、コントロールと比較して癌体積が有意に減少した旨、主張している。
　しかし、本願の当初明細書には、医薬の発明の実施例は記載されておらず、前述のように最も近い具体例としては、細胞レベルのin vitroでの具体例が示されているのみである。このように、当初明細書に医薬として実施ができることを示す具体例が全く記載されていない場合に、意見書や実験成績証明書の提出があったとしても、それにより記載不備が解消するわけではない（東京高裁平成８年（行ケ）第２０１号，平成１０年１０月３０日判決、東京高裁平成１２年（行ケ）第３５４号，平成１３年１０月３１日判決を参照）。
　また、意見書において提示された実験例は、本願明細書に具体例としては記載されていない、異種酵素、転写調節因子及びプロドラッグの組み合わせに関するものである。したがって、このような特定の組み合わせにおいて医薬としての効果が見られたからといって、出願当初に医薬に関する発明が実施可能に発明の詳細な説明に記載されていたことにはならない。
　
Ｖ．むすび
　したがって、本願は、当審で通知した上記拒絶の理由によって拒絶をすべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。