【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年9月30日(2010.9.30)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  骨形成蛋白をデリバリーするための注射可能な組成物であって、
（ａ）骨形成蛋白；
（ｂ）注射可能ヒアルロン酸エステル；および
（ｃ）液体孔形成剤または重炭酸ナトリウムから選択される孔形成剤を含み、医薬上許容される混合物を含む、注射可能な組成物。
【請求項２】  さらにリン酸三カルシウムを含む請求項１の組成物。
【請求項３】  注射によって、骨形成蛋白およびヒアルロン酸エステルが多孔性の沈殿を形成する請求項１の組成物。
【請求項４】  注射によって、孔形成剤がインシトゥでの可溶化により骨形成蛋白およびヒアルロン酸エステルから抽出される請求項１の組成物。
【請求項５】  骨形成蛋白がＢＭＰファミリーのメンバーからなる群より選択されるものである請求項１の組成物。
【請求項６】  骨形成蛋白が、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１およびＢＭＰ−１２からなる群より選択されるものである請求項５の組成物。
【請求項７】  骨形成蛋白がＢＭＰ−２である請求項６の組成物。
【請求項８】  骨形成蛋白がＯＰ−１である請求項５の組成物。
【請求項９】  ヒアルロン酸エステルが５０％〜９９％エステル化されている請求項１の組成物。
【請求項１０】  ヒアルロン酸エステルが６５％〜８０％エステル化されている請求項１の組成物。
【請求項１１】  ヒアルロン酸エステルが１００％エステル化されている請求項１の組成物。
【請求項１２】  孔形成剤はポリエチレングリコールである請求項１の組成物。
【請求項１３】  ヒアルロン酸エステルが有機溶媒中でゲルまたはペーストに変形された請求項１の組成物。
【請求項１４】  ヒアルロン酸エステルが水性バッファー中でゲルまたはペーストに変形された請求項１の組成物。
【請求項１５】  ヒアルロン酸エステルがHyaff11である請求項１の組成物。
【請求項１６】  液体孔形成剤がポリエチレングリコールである請求項１５の組成物。
【請求項１７】  ヒアルロン酸エステルが有機溶媒中でゲルまたはペーストに変形された請求項１５の組成物。
【請求項１８】  さらにリン酸三カルシウムを含む請求項１５の組成物。
【請求項１９】  骨形成蛋白が、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１およびＢＭＰ−１２からなる群より選択されるものである請求項１５の組成物。
【請求項２０】  ヒアルロン酸エステルがHyaff11p80である請求項１の組成物。
【請求項２１】  液体孔形成剤がポリエチレングリコールである請求項２０の組成物。
【請求項２２】  ヒアルロン酸エステルが有機溶媒中でゲルまたはペーストに変形された請求項２０の組成物。
【請求項２３】  さらにリン酸三カルシウムを含む請求項２０の組成物。
【請求項２４】  骨形成蛋白が、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１およびＢＭＰ−１２からなる群より選択されるものである請求項２０の組成物。
【請求項２５】  骨形成蛋白をデリバリーするための注射可能な組成物であって、
（ａ）ＢＭＰ−２；
（ｂ）注射可能ヒアルロン酸エステル；
（ｃ）リン酸三カルシウム；および
（ｄ）液体孔形成剤または重炭酸ナトリウムから選択される孔形成剤を含み、医薬上許容される混合物を含む、注射可能な組成物。
【請求項２６】  ヒアルロン酸エステルと、液体孔形成剤または重炭酸ナトリウムから選択される孔形成剤とを含み、注射可能な骨形成蛋白用注射可能マトリックスを提供する、注射可能な組成物。
【請求項２７】  患者に骨形成蛋白をデリバリーするための組成物であって、骨形成蛋白およびHyaff11p65を含む注射可能な組成物。
【請求項２８】  骨形成蛋白が、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１およびＢＭＰ−１２からなる群より選択されるものである請求項２７の組成物。
【請求項２９】  Hyaff11p65が水性バッファー中でゲルまたはペーストに変形された請求項２７の組成物。
【請求項３０】  さらにリン酸三カルシウムを含む請求項２７の組成物。
【請求項３１】  患者に骨形成蛋白をデリバリーするための組成物であって、骨形態形成蛋白−１２およびHyaff11p65を含む注射可能な組成物。
【請求項３２】  不溶性または部分的に可溶性のヒアルロン酸ベンジルエステルの不織パッドまたはスポンジを水和または溶媒付加により変形させること、骨形成蛋白質を添加すること、および液体孔形成剤または重炭酸ナトリウムから選択される孔形成剤を添加することを含む、請求項１の組成物を製造する方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
発明の背景
本発明は、骨形成蛋白およびその医薬処方の分野に関する。より詳細には、本発明は、ヒアルロン酸誘導体および骨形成蛋白を含む注射可能な医薬処方に関する。さらに本発明は、ヒアルロン酸から多孔性の注射可能ゲルおよびペーストを処方する方法を提供する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
さらに本発明は、水和または溶媒付加によりヒアルロン酸ベンジルエステルの種々の不織パッドおよびスポンジを注射可能ゲルまたはペースト処方に変形することによって、骨形成蛋白用の担体として有用な注射可能ゲルまたはペーストを製造する方法を提供する。もう１つの具体例において、本発明は、変形された注射可能ゲルまたはペースト処方を含む組成物に関する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、骨形成蛋白のデリバリーのための注射可能処方を提供する。組成物はヒアルロン酸エステルおよび骨形成蛋白の注射可能処方を含む。さらに本発明は、水和または溶媒付加によりヒアルロン酸ベンジルエステルの種々の不織パッドおよびスポンジを変形させて、インビボでの滞留時間が数日ないし数ヶ月となったゲルを得ることにより、ヒアルロン酸エステルおよび骨形成蛋白の注射可能な処方を製造する方法を提供する。ヒアルロン酸の全体的または部分的なエステルは米国特許第５３３６７６７号に記載されている。水性バッファーまたは有機溶媒（Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等のごとき）を用いてHyaff固体の部分エステルをゲルに変形させ、有機溶媒を用いてHyaff固体の完全エステルをゲルに変形させる。他の具体例において、可溶化された担体に孔形成剤を導入して多孔性度を増大させてもよい。孔形成剤の添加は、インビボ注射後の孔形成剤の可溶化および担体の沈殿／相逆転によりインシトゥ（in situ）での孔形成を可能にし得る。多孔性度を増大させるのに適当な液体孔形成剤はポリエチレングリコールまたはＰＥＧ（体積対体積で１０〜９０％）ならびに固体孔形成剤（重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸、ショ糖等のごとき、孔形成剤：Hyaff重量比で１：１〜２１：１）を包含する。ゲル／ペーストは無機成分として、例えば０．１〜１００％（重量／体積）の範囲のＴＣＰ（リン酸三カルシウム）粒子を含むことができる。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
注射可能骨形成蛋白処方を単一処方として病院に提供してもよく、あるいは処方を多成分キットとして提供してもよく、キット中において、例えば骨形成蛋白が１のバイアル中に提供され、注射可能ヒアルロン酸ペーストが別個に提供されてもよい。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
ｒｈＢＭＰ−２（最終濃度０．１ｍｇ／ｍＬ）を含有するグルタミン酸バッファー（ｐＨ４．５）でHyaff-11p65不織パッドを水和させて６％ないし１５％固体（ｗ／ｖ）を得て、完全に混合してペーストを得た。Hyaff-11p80およびHyaff-11不織パッドをＮ−メチル−ピロリジノン（ＮＭＰ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させて１〜３０％（ｗ／ｖ）溶液を得た。次いで、これらの溶液をｒｈＢＭＰ−２含有バッファー（１０％ ｖ／ｖ，０．１ｍｇ／ｍＬ ｒｈＢＭＰ−２）または凍結乾燥ｒｈＢＭＰ−２（０．１ｍｇ／ｍＬ）のいずれかと混合し、次いで、種々の孔形成剤（ポリエチレングリコール、重炭酸ナトリウム、ショ糖、ＮａＣｌ、クエン酸）およびリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）を添加した。固体孔形成剤およびＴＣＰの粒子サイズは＜６００μｍ、好ましくは＜２００μｍであった。ＰＥＧ（２００ｍｗ）のごとき液体孔形成剤を１０〜９０％（ｖ／ｖ）の割合で混合し、固体孔形成剤を担体に対して９：１〜２１：１（ｗ／ｗ）で混合した。ＴＣＰを０．１〜３０（ｗ／ｖ）で混合した。ＴＣＰ（４５〜１２５ミクロンの粒子サイズ）をｒｈＢＭＰ−２/Hyaff-11またはｒｈＢＭＰ−２/Hyaff-11p65ゲル中に３０％（ｗ／ｖ）で完全に混合した。別に、先ずｒｈＢＭＰ−２をＴＣＰ上に吸着させ、次いで、Hyaff-11またはHyaff-11p65ゲルと混合した。１８ｇ注射針による注射可能性に基づいて処方を選択した。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により微細構造を特徴づけた。