(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、およびｐは、本明細書で定義される）によるインダンである化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。化合物は、単独の抗生物質で、またはさらなる抗生物質との組合せのいずれかで、抗菌性感染の処置に有用である。2022502485.tif 000057
2022502485.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によるインダンである化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2022502485.tif 000056
［式中、
・  Ｒ１は、
−  ＮＨＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲ１ａ、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａから選択され、Ｒ１ａは、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基およびフェニルから選択され；
−  式（Ｉ）の化合物が、正に電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよく；
・  Ｒ２は、Ｈ、および非置換のＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；
・  各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、および−ＣＦ３から選択され；
・  ｎは、０から４までの整数であり；
・  Ｒ４は、Ｈ、および非置換のＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；
・  Ｒ６は、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；−ＯＲ６ａ、および−ＮＲ１０Ｒ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
・  ｐは、０または１であり；
・  Ｒ５は、−ＯＭｅ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２、−ＣＦ３から選択され；
・  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、Ｈ、またはメチルであり；
ただし、式（Ｉ）のインダンは、
２−（２−（（（４−エトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−［２−［（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−［２−［［５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［５−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−（２−（（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−（５，６−ジフルオロ−２−（（（６−メトキシ−５−（３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート；および
２−（２−（（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸
以外のものである。］
【請求項２】
−  Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＯＨから選択されるか；または式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１が、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−  Ｒ２が、Ｈであり；
−  Ｒ４が、Ｈである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、０から２までの整数であり、各Ｒ３基が、ハロゲン、好ましくはフッ素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａが、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；および−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが、１であり；Ｒ６が、−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａが、非置換であるか、または−ＮＲ１０Ｒ１１；および−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、−ＯＲ６ａおよび−ＮＲ１０Ｒ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａが、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、Ｒ６が、−ＯＲ６ａ基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａが、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；および−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテートまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテートまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテートまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
２−［２−［［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［（６−プロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−（２−（（（５−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−（２−（（（６−メトキシ−５−（４−（トリメチルアンモニオ）ブトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート；
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（ｉ）請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含み；ならびに、任意で、（ｉｉｉ）抗生剤をさらに含む、医薬組成物であって、
好ましくは、前記抗生剤が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、アジスロマイシン、およびレボフロキサシンから選択される、
前記医薬組成物。
【請求項１３】
（ｉ）請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）抗生剤の組合せであって、
好ましくは、前記抗生剤が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、アジスロマイシン、およびレボフロキサシンから選択される、
前記組合せ。
【請求項１４】
薬での使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、請求項１２に記載の組成物、または、請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１５】
対象における細菌感染の処置または予防における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物；請求項１２に記載の組成物、または、請求項１３に記載の組合せであって、
好ましくは
−  前記細菌感染が、バシラス属（Bacillus）、シュードモナス属（Pseudomonas）、スタフィロコックス属（Staphylococcus）、ストレプトコックス属（Streptococcus）、リステリア属（Listeria）、バークホルデリア属（Burkholderia）、もしくはエスケリキア属（Escherichia）に起因し；
−  前記使用のための化合物、使用のための組成物、もしくは使用のための組合せが、肺炎の処置もしくは予防における使用のためであり；および／または
−  前記対象が、嚢胞性線維症に罹患している、
前記使用のための化合物、前記使用のための組成物、または前記使用のための組合せ。
【請求項１６】
対象における炎症の処置または予防における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物；請求項１２に記載の組成物、または、請求項１３に記載の組合せであって、
好ましくは
−  前記炎症が、気道炎症であり；
−  前記炎症が、細菌感染に起因し；ならびに／または
−  前記対象が、嚢胞性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、および／もしくは、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）に罹患している、
前記使用のための化合物、前記使用のための組成物、または前記使用のための組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染の予防または処置において使用される化合物に関する。本発明はまた、このような化合物それ自体、および、このような化合物を含む医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、世界中でおよそ７０，０００人の罹患者に影響を及ぼす、生命を脅かす疾患である。ＣＦは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子における突然変異に起因する、白色人種系集団において最も一般的で致死的な遺伝性疾患である。欧州におけるＣＦの有病率は、２，０００〜３，０００人の出生当たり１人、北米では、３，５００人の出生当たり約１人である。英国において、およそ９，８００人のＣＦ患者が存在する。
【０００３】
ＣＦを有する個体の臓器は、典型的には、著しく濃い分泌物を有する。これは、次に、病理学的問題の範囲をもたらし得る。例えば、ＣＦを有する個体は、典型的には、障害性繊毛クリアランスを有し、このような個体の肺は、典型的には、早期の細菌によりコロニー形成され、感染している。このような細菌として、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、およびバークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）が挙げられる。緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）は、ＣＦを有する個体での慢性肺感染の最も一般的な原因であり、ＰＡの慢性感染は、ＣＦを有する、就学前の小児の９％、１０〜１５歳の３２％、および成人の大部分（５９％と８０％との間）で見られ、進行性の肺障害および早期死亡をもたらす。
【０００４】
ＣＦを有する個体の肺が、ＰＡによりコロニー形成されるので、細菌の増殖パターンは変化し、生存能力は、改善する。慢性感染では、粘膜および上皮表面上の、または痰内のＰＡ細菌は、バイオフィルムを形成することに加えて、貪食作用および抗生物質療法の有効性を低減する、大量のアルギン酸塩（いわゆる粘液性表現型）を生成する。これは、従来の抗生物質療法により除去されない、ＰＡによる肺の慢性コロニー形成をもたらす。
【０００５】
抗生物質は、抗菌活性を呈する広範囲の物質である。多数の抗生物質化合物は、知られており、広範囲の細菌に対する抗菌活性を呈すると示されている。しかし、現在利用可能な抗生物質は、いくつかの細菌感染を制御することはできない。これは、標的細菌が、例えば水平方向の遺伝子導入を介する抗生物質耐性を必要としているからであるか、または、標的細菌が、さらに高活性である抗生物質の有効性が低下する状態において見出されるからである。このような状態の１つは、細菌バイオフィルムである。
【０００６】
バイオフィルム内の細菌は、自己生成する細胞外バイオポリマーマトリックスに封入され、多糖類、タンパク質、およびＤＮＡを含み得る。バイオフィルム内の細菌は、典型的には、同一種の自由生活性細菌と異なる特性を呈する。このような特性は、典型的には、抗生物質および洗浄剤に対する高い耐性、ならびに、横方向の高い遺伝子導入を含む。例えば、バイオフィルム内の細菌は、典型的には、その単一細胞である浮遊性（自由生活性）対応物より、抗生物質攻撃に対して最大１，０００倍高い寛容性を示す。抗菌性化合物の有効性におけるこの制限は、とりわけ、免疫不全または他の疾患もしくは状態を通して細菌感染に十分に対抗することができない個体に対して重要である。このような個体として、嚢胞性線維症に罹患しているものが挙げられる。
【０００７】
ＰＡがコロニー形成しているＣＦ患者はまた、肺機能のより急激な低下、胸部Ｘ線撮影スコアのより急速な低下、体重増加不良、入院率の増加、および、抗生物質療法の必要性の増加を示す。生存率の中央値は低下し、死亡率は増加する（２．６倍の死亡リスク）。ＣＦにおける疾患関連の罹患率および死亡率の多くは、慢性ＰＡ肺感染の作用およびＰＡバイオフィルムの持続性に主に関連する、細菌感染および気道炎症の結果としての進行性肺疾患に起因する。抗生物質の集中処置にもかかわらず、バイオフィルム形成のような適合機構により、ＰＡは、免疫および抗生物質圧の両方に抵抗できるようになり、再発性の悪化および呼吸不全をもたらす。
【０００８】
ＰＡのような病原細菌は、ＣＦの状況において重要であるだけではない。例えば、日和見病原体ＰＡはまた、特に好中球減少患者において、敗血性ショックを起こし、気道、尿路、胃腸ネットワーク、および皮膚、ならびに軟組織の感染の原因となり得る。ＰＡはまた、カテーテル、ネブライザーなどのような医療装置に頻繁にコロニー形成する。
【０００９】
したがって、細菌感染を処置するために、新規の抗生物質化合物および組成物、ならびにアジュバント療法への明白な必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）由来のエラスターゼ酵素ＬａｓＢの強力な阻害剤であり、これが、バイオフィルム形成を通して、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の病因および持続性において重要であることを見出した。
【００１１】
分泌されたＬａｓＢが、多くの宿主免疫性タンパク質を分解し、組織損傷を起こすので、ＬａｓＢは、細菌性疾患の病理に関係する。ＬａｓＢは、プソイドリシンとしても知られるが、多くの宿主免疫性タンパク質（例えば、免疫グロブリン、サイトカイン、ＳＰ−Ａ、抗菌性ペプチド（例としてＴｒａｐｐｉｎ２））、および組織タンパク質（例えば、エラスチン）をタンパク質分解により攻撃することができる、産生株の生物の環境に大量に分泌される。ＬａｓＢの哺乳動物ホモログは存在しない。ＬａｓＢが宿主タンパク質を攻撃する能力は、組織侵入および長期的なコロニー形成を促進しながら、免疫回避（例えば、ＳＰ−Ａ媒介性の貪食作用の回避、および免疫グロブリンの分解、抗菌性ペプチド（例としてＴｒａｐｐｉｎ２）の分解）に寄与する。したがって、ＬａｓＢの阻害は、免疫攻撃を対処する宿主をより良好に備えている。
【００１２】
ＬａｓＢはまた、より小さい活性型へとヌクレオシド二リン酸キナーゼ（ＮＤＫ）を分裂する細菌細胞内部の重要な役割も有する。ＮＤＫの活性形態により、細胞内のＧＴＰレベルが高められ、アルギン酸塩を増産させる。アルギン酸塩は、細胞外バイオフィルムマトリックスの主成分であり、ｓｗａｒｍｉｎｇ運動性を必要とする、多糖類である。これら２つの病原性の表現型は、免疫および抗生物質圧に応じる細菌の持続性に関連する。ＬａｓＢ活性はまた、ラムノリピド生成を上方制御することを示し、バイオフィルム形成／成熟に必要である。したがって、ＬａｓＢの阻害は、バイオフィルム形成の障害、および確立されたバイオフィルムの破壊を助ける。次に、これは、現在使用されている抗生物質が、感染に効果的に対応することがより良好に可能となると考えられている。
【００１３】
加えて、ＬａｓＢは、インターロイキン−１−β（ＩＬ−１β）を直接活性化する。ＩＬ−１βは、ヒトタンパク質で、炎症反応の重要な開始剤である。この炎症性サイトカインは、炎症の臨床バイオマーカーであり、ＣＦ患者において、肺機能の急性増悪期に上方制御される。ＩＬ−１βは、病原体検出に応じて宿主細胞により不活性型（ｐｒｏ−ＩＬ−１β）として生成され、宿主カスパーゼ−１によるペプチド部分の加水分解除去を介して活性化される。最近の調査により、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）分泌型エラスターゼＬａｓＢがまた、ＩＬ−１βを切断し、活性化することもできることが示されている。カスパーゼ−１由来の代替部位および異なる部位での切断により、この活性化は起こる。ＬａｓＢが、ｐｒｏ−ＩＬ−１βの加水分解によりＩＬ−１βを直接活性化するので、ＩＬ−１βは、インビトロおよびインビボの両方で、ＰＡ  ＬａｓＢ活性に対するマーカーと見なすことができる。本発明者らは、ＩＬ−１βを活性化するＬａｓＢの能力が、炎症および関連する状態を処置する場合に、ＬａｓＢの阻害剤の適用をもたらすことを認識している。
【００１４】
したがって、本発明は、以下の態様を提供する。
【００１５】
１．  式（Ｉ）によるインダンである化合物または薬学的に許容されるその塩
【００１６】
【化１】
2022502485.tif 000003
であって、式中、
・  Ｒ１は、
−  ＮＨＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲ１ａ、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａから選択され、Ｒ１ａは、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基およびフェニルから選択され；
−  式（Ｉ）の化合物が、正に電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよく；
・  Ｒ２は、Ｈ、および非置換のＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；
・  各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、および−ＣＦ３から選択され；
・  ｎは、０から４までの整数であり；
・  Ｒ４は、Ｈ、および非置換のＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；
・  Ｒ６は、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；−ＯＲ６ａ、および−ＮＲ１０Ｒ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
・  ｐは、０または１であり；
・  Ｒ５は、−ＯＭｅ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２、−ＣＦ３から選択され；
・  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、Ｈ、またはメチルであり；
ただし、式（Ｉ）のインダンは、
２−（２−（（（４−エトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−［２−［（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−［２−［［５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［５−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−（２−（（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−（５，６−ジフルオロ−２−（（（６−メトキシ−５−（３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート；および
２−（２−（（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸
以外のものである、前記化合物。
【００１７】
２．  Ｒ１が、−ＯＨおよび−ＮＨＯＨから選択されるか；または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１が、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよい、態様１に記載の化合物。
【００１８】
３．  Ｒ２が、Ｈである、態様１または態様２に記載の化合物。
【００１９】
４．  Ｒ４が、Ｈである、態様１または態様２に記載の化合物。
【００２０】
５．  ｎが、０から２までの整数であり、各Ｒ３基が、ハロゲン、好ましくはフッ素である、態様１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【００２１】
６．  Ｒ５が、メトキシである、態様１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【００２２】
７．  Ｒ６が、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａが、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；および−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である、態様１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【００２３】
８．  ｐが、１であり；Ｒ６が、−ＮＭｅ２；−Ｎ＋（Ｍｅ）３；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａが、非置換であるか、または−ＮＲ１０Ｒ１１；および−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である、態様１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【００２４】
９．  Ｒ６が、−ＯＲ６ａおよび−ＮＲ１０Ｒ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａが、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である、態様１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【００２５】
１０．  Ｒ６が、−ＯＲ６ａ基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａが、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；および−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である、態様１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【００２６】
１１．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテートまたは薬学的に許容されるその塩である、態様１に記載の化合物。
【００２７】
１２．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテートまたは薬学的に許容されるその塩である、態様１に記載の化合物。
【００２８】
１３．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテートまたは薬学的に許容されるその塩である、態様１に記載の化合物。
【００２９】
１４．
２−［２−［［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［（６−プロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−（２−（（（５−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−（２−（（（６−メトキシ−５−（４−（トリメチルアンモニオ）ブトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート；
または薬学的に許容されるその塩である、態様１に記載の化合物。
【００３０】
１５．  （ｉ）態様１から１４のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含み；ならびに、任意で、（ｉｉｉ）抗生剤をさらに含む、医薬組成物であって、
好ましくは、抗生剤が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、アジスロマイシン、およびレボフロキサシンから選択される、前記医薬組成物。
【００３１】
１６．  （ｉ）態様１から１４のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）抗生剤の組合せであって、
好ましくは、抗生剤が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、アジスロマイシン、およびレボフロキサシンから選択される、前記組合せ。
【００３２】
１７．  薬での使用のための、態様１から１４のいずれか一項に記載の化合物；態様１５に記載の組成物、または、態様１６に記載の組合せ。
【００３３】
１８．  対象における細菌感染の処置または予防における使用のための、態様１から１４のいずれか一項に記載の化合物；態様１５に記載の組成物、または、態様１６に記載の組合せ。
【００３４】
１９．  細菌感染が、バシラス属（Bacillus）、シュードモナス属（Pseudomonas）、スタフィロコックス属（Staphylococcus）、ストレプトコックス属（Streptococcus）、リステリア属（Listeria）、バークホルデリア属（Burkholderia）、もしくはエスケリキア属（Escherichia）に起因する、態様１８に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または、使用のための組合せ。
【００３５】
２０．  肺炎の処置または予防における使用のためである、態様１８または１９に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【００３６】
２１．  対象における炎症の処置または予防における使用のための、態様１から１４のいずれか一項に記載の化合物；態様１５に記載の組成物、または、態様１６に記載の組合せ。
【００３７】
２２．  対象における気道炎症の処置または予防における使用のための、態様２１に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【００３８】
２３．  炎症が、細菌感染に起因する、態様２１または態様２２に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【００３９】
２４．  対象が、嚢胞性線維症に罹患している、態様１８から２３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【００４０】
２５．  対象が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、および／または人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）に罹患している、態様１８から２４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用のための組成物、または使用のための組合せ。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】ｗｔ型およびΔｌａｓＢ突然変異ＰＡ株での感染７日後の、肺感染のマウスモデルにおける、死亡率対生存率、および慢性コロニー形成対細菌クリアランスの発生率を示す。結果は、実施例８で考察される。＊＊ｐ＜０．０１。
【図２】感染２４時間後のマウスの肺における本発明の化合物での処置ありおよび処置なしでの、野生型およびΔｌａｓＢ突然変異ＰＡＯ１による感染に続く、肺における活性ＩＬ−１βの定量化を示す。結果は、実施例１０で考察される。＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＲＵ＝相対光量単位、本実験におけるＩＬ−１βのレベルに比例。
【図３】感染２４時間後のマウスの肺における本発明の化合物での処置ありおよび処置なしでの、野生型およびΔｌａｓＢ突然変異ＰＡＯ１の全コロニー形成単位を示す。結果は、実施例１０で考察される。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義
本明細書で使用する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、多くの場合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、典型的には、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ２アルキル基は、メチルまたはエチルであり、典型的には、メチルである。疑問を回避するために、２つのアルキル基が存在する場合、アルキル基は、同一でも異なってもよい。
【００４３】
本明細書で使用する場合、アルコキシ基は、典型的には、酸素原子に結合する上記アルキル基である。ゆえに、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基は、酸素原子に結合するＣ２〜Ｃ４アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基は、酸素原子に結合するＣ１〜Ｃ３アルキル基である。Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基の例として、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびｉｓｏ−プロポキシが挙げられる。典型的には、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基は、メトキシまたはエトキシ基のようなＣ１〜Ｃ２アルコキシ基である。疑問を回避するために、２つのアルコキシ基が存在する場合、アルコキシ基は、同一でも異なってもよい。
【００４４】
本明細書で使用する場合、ハロゲンは、典型的には、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素であり、好ましくは、塩素、臭素、またはフッ素、とりわけ、塩素（chorine）またはフッ素である。
【００４５】
本明細書で使用する場合、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩である。薬学的に許容される酸として、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、または硝酸のような無機酸、および、シュウ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、パルミチン酸、安息香酸、酢酸、トリフェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフテン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の両方が挙げられる。薬学的に許容される塩基として、アルキル金属（例えばナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）、および亜鉛塩基、例えば、水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩、ならびに、アルキルアミン、アラルキル（すなわち、アリール置換アルキル、例としてベンジル）アミン、および複素環アミンのような有機塩基が挙げられる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、化合物は、両性イオンとして存在し得、Ｒ１がＯ−の場合、ＣＯＯ−基を残す。このような化合物はまた、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。好適な塩として、薬学的に許容される酸で形成されるものが挙げられ、これらは、陽子をＣＯＯ−基に提供し、第四級窒素原子で正の電荷と平衡させる対イオンを提供する。好適な薬学的に許容される酸として、塩酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸を含むスルホン酸、アスコルビン酸、ならびにクエン酸が挙げられる。塩酸およびスルホン酸が好ましく、特に塩酸が好ましい。あるいは、両性イオンは、上述のような薬学的に許容される塩基、例えば、アルキル金属（例えばナトリウムまたはカリウム）水酸化物、およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物と組み合わせることができる。
【００４７】
式（Ｉ）では、立体化学は制限されない。特に、１つまたは複数の立体中心（例えば、１つまたは複数のキラル中心）を含有する、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に純粋な形態、または異性体の混合物の形態で、使用することができる。さらに、疑問を回避するために、本発明の化合物は、任意の互変異性体で使用することができる。典型的には、本明細書に記載の薬剤または物質は、エナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に純粋である、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０、７５％、９０％、または９５％の式（Ｉ）による化合物を含有する。ゆえに、化合物は、好ましくは、実質的に、光学的に純粋である。
【００４８】
疑問を回避するために、用語「インダニル誘導体」および「インダン誘導体」は、互換的に使用することができ、別段の指示がない限り、式（Ｉ）の化合物のような本発明の化合物を指す。
【００４９】
本発明の化合物
典型的には、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＯＨ、およびＯＲ１ａ、例えば、ＯＨおよびＯＲ１ａから選択されるか、または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよい。Ｒ１ａは、典型的には、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、例えば非置換のＣ１〜Ｃ２アルキル基である。より好ましくは、Ｒ１ａは、メチルまたはｔ−ブチルである。
【００５０】
より好ましくは、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨＯＨであり、または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよい。さらにより好ましくは、Ｒ１は、ＯＨであるか、または、式（Ｉ）の化合物が正の電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、化合物が両性イオンを形成するようにＯ−であってもよい。
【００５１】
典型的には、Ｒ２は、Ｈ、およびメチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。Ｒ４は、典型的には、Ｈ、またはメチルである。好ましくは、Ｒ４は、Ｈである。最も好ましくは、Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈまたはメチルであり、最も好ましくは、これらは両方ともにＨである。
【００５２】
各Ｒ３基は、典型的には独立して、ハロゲン；および−ＯＨ；および−ＮＨ２から選択される。より好ましくは、各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、および−ＯＨから選択される。さらにより好ましくは、各Ｒ３基は、ハロゲンであり、最も好ましくはフッ素である。典型的には、ｎは、０から２までの整数であり；より好ましくは、ｎは、０または１であり；最も好ましくは、ｎは、０である。好ましくは、２つ以上のＲ３基が存在する場合、各Ｒ３は、同一である。例えば、いくつかの好ましい化合物では、ｎは、０であり；または、ｎは、１もしくは２であり、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、および−ＯＨから選択される。いくつかのより好ましい化合物では、ｎは、０であり；または、ｎは、１もしくは２、好ましくは２であり、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、好ましくはフッ素である。
【００５３】
好ましくは、式（Ｉ）では、Ｒ１は、ＯＨおよびＮＨＯＨから選択されるか、または、式（Ｉ）の化合物が、正に電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、ＣＯＯ−基が存在し、化合物が両性イオンを形成するように、Ｏ−であってもよく；Ｒ２は、Ｈ、およびメチルから選択され；各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）；および−ＯＨから選択され；ｎは、０から２までの整数であり、Ｒ４は、Ｈである。
【００５４】
より好ましくは、式（Ｉ）では、Ｒ１は、ＯＨであるか、または、式（Ｉ）の化合物が、正に電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、ＣＯＯ−基が存在し、化合物が両性イオンを形成するように、Ｏ−であってもよく；Ｒ２は、Ｈであり；各Ｒ３基は、独立して、ハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり；ｎは、０から２までの整数であり、Ｒ４は、Ｈである。
【００５５】
Ｒ５は、好ましくはメトキシである。
【００５６】
ｐは、０または１、好ましくは１である。
【００５７】
したがって、いくつかの好ましい化合物では、Ｒ１は、ＯＨであるか、または、式（Ｉ）の化合物が、正に電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、ＣＯＯ−基が存在し、化合物が両性イオンを形成するように、Ｏ−であってもよく；ｎは、０であり；または、ｎは、１もしくは２、好ましくは２であり、各Ｒ３は、独立して、ハロゲンであり、好ましくはフッ素であり；ｐは、０または１であり、Ｒ５は、存在する場合、メトキシである。
【００５８】
Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、例えば、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ、好ましくは、エトキシ、またはｎ−プロポキシであり、これらの各々は、非置換であるか、または置換され得る。
【００５９】
典型的には、Ｒ６は、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換される。一実施形態では、Ｒ６は、−ＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；−ＯＲ６ａ、および−ＮＲ１０Ｒ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシである。好ましくは、Ｒ６は、−ＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシである。最も好ましくは、Ｒ６は、−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシである。最も好ましくは、Ｒ６は、−ＯＲ６ａ基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシである。
【００６０】
いくつかの好ましい化合物では、Ｒ６ａは、非置換であるか、もしくはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で置換されるＣ１アルキル基であるか；または−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ３アルキル基である。他の好ましい化合物では、Ｒ６ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００６１】
Ｒ６は、典型的には、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；および−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である。好ましくは、Ｒ６ａは、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＭｅ２；および−Ｎ＋Ｍｅ３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である。より好ましくは、Ｒ６ａは、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＭｅ２；および−Ｎ＋Ｍｅ３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ２アルキル基である。
【００６２】
ゆえに、好ましくは、Ｒ６は、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；および−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である。より好ましくは、Ｒ６は、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＭｅ２；−Ｎ＋Ｍｅ３；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、非置換であるか、または−ＮＭｅ２；および−Ｎ＋（Ｍｅ）３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である。好ましくは、Ｒ６は、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＭｅ２；−Ｎ＋（Ｍｅ）３；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、−ＮＭｅ２；および−Ｎ＋（Ｍｅ）３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ２アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ６は、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＭｅ２；−Ｎ＋（Ｍｅ）３；−Ｏ（ＣＨ２）−ＮＭｅ２；および−Ｏ（ＣＨ２）−Ｎ＋（Ｍｅ）３から選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシである。
【００６３】
典型的には、Ｒ６は、以下の１として示される環位置で結合する。Ｒ５基が存在する場合、これは、典型的には、以下の２として示される位置に存在する。
【００６４】
【化２】
2022502485.tif 000004
【００６５】
ゆえに、式（Ｉ）のインダンは、典型的には、式（ＩＡ）のインダンである：
【００６６】
【化３】
2022502485.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、およびｐは、上で定義される通りである）。
【００６７】
したがって、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）のインダン、および薬学的に許容されるその塩であり、式中、
−  Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＯＨ、およびＯＲ１ａから選択されるか、または、式（Ｉ）の化合物が、正に電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、ＣＯＯ−基が存在し、化合物が両性イオンを形成するように、Ｏ−であってもよく；
−  Ｒ２は、Ｈ、およびメチルから選択され；
−  各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、および−ＯＨから選択され；
−  ｎは、０から２までの整数であり；
−  Ｒ４は、Ｈであり；
−  Ｒ６は、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；および−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
−  ｐは、０または１であり；
−  Ｒ５は、メトキシであり；
−  Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、またはメチルであり；
−  ただし、式（Ｉ）のインダンは、
２−（２−（（（４−エトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−［２−［（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−［２−［［５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［５−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−（２−（（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−（５，６−ジフルオロ−２−（（（６−メトキシ−５−（３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート；および
２−（２−（（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸
以外である。
【００６８】
本発明のより好ましい化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）のインダン、および薬学的に許容されるその塩であり、式中、
−  Ｒ１は、ＯＨであるか、または、式（Ｉ）の化合物が、正に電荷を有する窒素原子を含有する場合、Ｒ１は、ＣＯＯ−基が存在し、化合物が両性イオンを形成するように、Ｏ−であってもよく；
−  Ｒ２は、Ｈであり；
−  各Ｒ３基は、独立して、ハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり；
−  ｎは、０から２までの整数であり；
−  Ｒ４は、Ｈであり；
−  Ｒ６は、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＭｅ２；−Ｎ＋Ｍｅ３；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、非置換であるか、または−ＮＭｅ２；および−Ｎ＋（Ｍｅ）３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；最も好ましくは、Ｒ６は、非置換であるか、または−ＯＨ；−ＮＭｅ２；−Ｎ＋（Ｍｅ）３；−Ｏ（ＣＨ２）−ＮＭｅ２；および−Ｏ（ＣＨ２）−Ｎ＋（Ｍｅ）３から選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり；
−  ｐは、０または１であり；
−  Ｒ５は、メトキシであり；
−  Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、またはメチルであり；
−  ただし、式（Ｉ）のインダンは、
２−（２−（（（４−エトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−［２−［（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−［２−［［５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［５−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−（２−（（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−（５，６−ジフルオロ−２−（（（６−メトキシ−５−（３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート；および
２−（２−（（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸
以外である。
【００６９】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉ）または（ＩＡ）のインダン、および薬学的に許容されるその塩であり、式中、
−  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは、上で定義される通りであり；
−  ｐは、１であり；
−  Ｒ６は、−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、非置換であるか、または−ＮＲ１０Ｒ１１；および−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
−  ただし、式（Ｉ）のインダンは、
２−（２−（（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−（５，６−ジフルオロ−２−（（（６−メトキシ−５−（３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート；および
２−（２−（（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸
以外である。
【００７０】
本実施形態では、好ましくは、Ｒ６は、−ＮＭｅ２；−Ｎ＋Ｍｅ３；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、非置換であるか、または−ＮＭｅ２；および−Ｎ＋（Ｍｅ）３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である。好ましくは、Ｒ６は、−ＮＭｅ２；−Ｎ＋（Ｍｅ）３；および−ＯＲ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、−ＮＭｅ２；および−Ｎ＋（Ｍｅ）３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ２アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ６は、−ＮＭｅ２；−Ｎ＋（Ｍｅ）３；−Ｏ（ＣＨ２）−ＮＭｅ２；および−Ｏ（ＣＨ２）−Ｎ＋（Ｍｅ）３から選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシである。
【００７１】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉ）または（ＩＡ）のインダン、および薬学的に許容されるその塩であり、式中、
−  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、およびｐは、上で定義される通りであり；
−  Ｒ６は、−ＯＲ６ａおよび−ＮＲ１０Ｒ６ａから選択される基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１０Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３；−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３；−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２；および−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００７２】
好ましくは、本実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ６ａ基で置換されるＣ２〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６ａは、非置換であるか、またはＯＨ；−ＮＲ１０Ｒ１１；および−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である。より好ましくは、Ｒ６ａは、非置換であるか、または−ＮＭｅ２；および−Ｎ＋（Ｍｅ）３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル基である。より好ましくは、Ｒ６ａは、−ＮＭｅ２；および−Ｎ＋（Ｍｅ）３から選択される基で置換されるＣ１〜Ｃ２アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ６ａは、−Ｏ（ＣＨ２）−ＮＭｅ２；または−Ｏ（ＣＨ２）−Ｎ＋（Ｍｅ）３である。
【００７３】
本発明の好ましい化合物は、
２−［２−［［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［（６−プロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−（２−（（（５−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸；
２−（２−（（（６−メトキシ−５−（４−（トリメチルアンモニオ）ブトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート；
および薬学的に許容されるその塩である。
【００７４】
本発明の特に好ましい化合物は、
２−［２−［［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［（６−プロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸；
２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；
および薬学的に許容されるその塩である。
【００７５】
最も好ましい化合物は、２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート；２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート、およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩である。
【００７６】
合成
【００７７】
【化４】
2022502485.tif 000006
本発明の化合物は、任意の好適な方法により調製することができる。例えば、以下により詳細に記載される通り、市販のエチルエステル（１）の強塩基（例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド）との脱プロトン化と、続くアニオンのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートとのアルキル化により、ジエステル（２）が得られる（Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．およびＳｔｕｍｐ，Ｃ．Ａ、国際公開第２００６／２９１５３号パンフレット；Robinson, R.P. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719）。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの存在下のエチルエステルの塩基性加水分解により、（３）が得られる。次いで、好適な２−アミノメチルベンゾチアゾールとのアミド形成と、続くｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去するＴＦＡとの処置により、所望の酸が得られる。アミノ−メチルベンゾチアゾールの形成のための好適なプロトコルの例は、以下に示す。酸は、当業者に公知の技術により、エステル（Ｒ１＝ＯＲ１ａ）、または他のプロドラッグ形態（Ｒ１＝ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ）に変換することができる。
【００７８】
ヒドロキサム酸を得る多くの方法が存在するが（概説としては、Ganeshpurkar, A., et al, Current Organic Syntheses, 2018, 15, 154-165を参照）、信頼性の高い手順は、ペプチド結合条件を使用して酸をＯ−（オキサン−２−イル）ヒドロキシルアミンと結合して、保護ヒドロキサム酸塩を得た後、ＴＦＡで脱保護してヒドロキサム酸を生成した（例えば、Ding, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2017, 25, 27-37を参照）。
【００７９】
組成物および組合せ
本発明はまた、医薬組成物であって、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。典型的には、組成物は、最大で８５ｗｔ％の本発明の化合物を含有する。より典型的には、最大で５０ｗｔ％の本発明の化合物を含有する。好ましい医薬組成物は、無菌で発熱物質を含まない。さらに、本発明により提供される医薬組成物が、光学的に活性である本発明の化合物を含有する場合、本発明の化合物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である。
【００８０】
本発明の組成物は、キットが本明細書に記載の方法で使用することが可能になる説明書、または、どの対象に方法を使用することができるかについての詳細を含む、キットとして提供することができる。
【００８１】
上で説明される通り、本発明の化合物は、細菌感染を処置または予防するのに有用である。特に、これらは、ＬａｓＢ、特に緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）のＬａｓＢの阻害剤として有用である。化合物は、抗生剤の作用を向上するために、単独で使用することができるか、または、抗生剤との併用療法で使用することができる。したがって、本発明はまた、（ｉ）本明細書に記載の本発明の化合物、および（ｉｉ）抗生剤を含む、組合せも提供する。組合せは、１つまたは複数の追加の活性剤をさらに含むことができる。本発明の化合物および抗生剤は、単一の製剤で提供することができるか、またはこれらを別個に製剤化することができる。別個に製剤化する場合、２つの薬剤は、同時にまたは別個に投与することができる。これらは、任意でその投与に対する説明書と共に、キットの形態で提供することができる。
【００８２】
共に製剤化する場合、２つの活性剤は、（ｉ）本明細書に記載の本発明の化合物、および（ｉｉ）さらなる抗菌性化合物；ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物として提供することができる。
【００８３】
好ましくは、抗生剤は、シュードモナス属（Pseudomonas）感染に対して有効である。最も好ましくは、抗生物質が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、アジスロマイシン、またはレボフロキサシンである。より好ましくは、抗生物質が、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、チカルシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、イミペネム、メロペネム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナム、またはレボフロキサシンである。
【００８４】
本発明の化合物または組合せは、様々な剤形で投与することができる。ゆえに、これらは、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤、または顆粒剤として経口投与することができる。これらはまた、非経口で、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経表皮、または注入技術のいずれかで、投与することができる。化合物または組合せはまた、坐剤として投与することができる。好ましくは、化合物または組合せは、吸入（エアゾール化）または静脈内投与、最も好ましくは、吸入（エアゾール化）投与を介して投与することができる。
【００８５】
本発明の化合物または組合せは、典型的には、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む投与用に製剤化される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリジン；分解剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、またはグリコール酸デンプンナトリウム；飽和剤；顔料；甘味料；湿潤化剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；ならびに、一般に、医薬製剤で使用される、非毒性で薬理学的に不活性な物質を含有することができる。このような医薬調製物は、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣、または膜コーティングのプロセスにより、公知の方法で製造することができる。
【００８６】
本発明の化合物または組合せは、溶液剤または懸濁剤として吸入（エアゾール化）投与用に製剤化することができる。本発明の化合物または組合せは、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、または電子式もしくはジェット式のネブライザーのようなネブライザーにより投与することができる。あるいは、本発明の化合物または組合せは、粉末薬物として吸入投与用に製剤化することができ、このような製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から投与することができる。吸入投与用に製剤化する場合、本発明の化合物または組合せは、１〜１００μｍ、好ましくは１〜５０μｍ、より好ましくは１〜２０μｍ、例えば３〜１０μｍ、例として４〜６μｍの空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）を有する粒子の形態で送達することができる。本発明の化合物または組合せを、噴霧化されたエアゾール剤として送達する場合、粒径での言及では、エアゾール剤の小滴のＭＭＡＤを定義する。ＭＭＡＤは、レーザー回折のような任意の好適な技術により測定することができる。
【００８７】
経口投与用の液体分散剤は、シロップ剤、乳剤、および懸濁剤であり得る。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース、または、グリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールを含むサッカロースを含有することができる。
【００８８】
懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射または吸入用の懸濁剤または溶液剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば、無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および、所望により、適量の塩酸リドカインを含有することができる。
【００８９】
吸入、注射、または注入用の溶液剤は、担体として、例えば、無菌水を含有するか、または、好ましくは、無菌、水性、等張食塩溶液剤の形態であり得る。針なし注射による、例えば経皮的な送達に好適な医薬組成物も使用することができる。
【００９０】
治療有効性
本発明の化合物、組成物、および組合せは、治療的に有用である。したがって、本発明は、薬での使用のための、本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せを提供する。本発明は、ヒトまたは動物の身体の処置における使用のための、本明細書に記載の化合物を提供する。疑問を回避するために、薬剤は、溶媒和物の形態で、本発明の化合物を含むことができる。
【００９１】
本発明の化合物、組成物、および組合せは、細菌感染を処置または予防するのに有用である。したがって、本発明は、それを必要とする対象において細菌感染を処置または予防する方法での使用のための、本明細書に記載の化合物、組合せ、または組成物を提供する。また提供されるのは、それを必要とする対象において細菌感染を処置または予防する方法であって、上記対象に、有効量の本明細書に記載の化合物、組合せ、または組成物を投与することを含む、方法である。さらに提供されるのは、対象における細菌感染の処置または予防における使用のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物、組合せ、または組成物の使用である。
【００９２】
本明細書に記載の化合物は、ＬａｓＢ、特に緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）のＬａｓＢの阻害剤として有用である。細菌におけるＬａｓＢの阻害は、宿主組織および宿主免疫反応タンパク質を加水分解し、それにより細菌感染および炎症に対するその自然な反応において対象を支持することによって、細菌により分泌されるＬａｓＢを防止する。したがって、本明細書に記載の化合物は、抗菌療法、例えば化学療法レジメンにおける単独の補助剤として有用である。さらに、化合物は、バイオフィルム形成を阻害する、および／またはバイオフィルムを破壊するのに有用である。バイオフィルム形成の防止、または確立したバイオフィルムの破壊におけるこの活性により、抗生剤は、細菌感染を根絶しやすくなる。また、これにより、宿主自身の免疫系は、細菌感染を攻撃しやすくなる。したがって、化合物は、単独の抗菌剤として使用することができる。
【００９３】
あるいは、本明細書に記載の化合物は、抗生剤の作用を向上するために、抗生剤と組み合わせて使用することができる。したがって、さらに提供されるのは、抗生剤との共投与により細菌感染を処置または予防する方法での使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物である。また提供されるのは、それを必要とする対象において細菌感染を処置または予防する方法であって、上記対象に、有効量の本明細書に記載の化合物および抗生剤を共投与することを含む、方法である。また提供されるのは、抗生剤との共投与による細菌感染の処置または予防における使用のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用である。
【００９４】
一態様では、対象は、哺乳動物、特にヒトである。しかし、非ヒトであってもよい。好ましい非ヒト動物として、限定されないが、霊長類、例えばマーモセットまたはサル、商業用飼育動物、例えばウマ、ウシ、ヒツジまたはブタ、およびペット、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、フェレット、アレチネズミ、またはハムスターが挙げられる。対象は、細菌による感染が可能である、任意の動物であり得る。
【００９５】
本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、抗生物質処置に続く再発の後に起こる細菌感染の処置に有用である。したがって、化合物および組合せは、（同じエピソードの）細菌感染に対する抗生物質処置を予め受けた患者の処置に使用することができる。
【００９６】
感染を起こす細菌は、ＬａｓＢまたはその類似体を発現する、任意の細菌であり得る。典型的には、感染を起こす細菌は、ＬａｓＢを発現する。細菌は、例えば、バイオフィルムを形成することができる、任意の細菌であり得る。細菌は、グラム陽性またはグラム陰性であり得る。好ましい例では、細菌は、グラム陰性である。細菌は、特に、病原細菌であり得る。
【００９７】
細菌感染は、バシラス属（Bacillus）、シュードモナス属（Pseudomonas）、スタフィロコックス属（Staphylococcus）、ストレプトコックス属（Streptococcus）、リステリア属（Listeria）、エスケリキア属（Escherichia）、またはバークホルデリア属（Burkholderia）に起因し得る。例えば、細菌は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、およびバークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）から選択されるものであり得る。
【００９８】
好ましい一例では、細菌は、シュードモナス科（Pseudomonadaceae）の細菌から選択されるものであり得る。例えば、細菌は、以下の属：シュードモナス属（Pseudomonas）、アゾモナス属（Azomonas）、アゾモノトリコン属（Azomonotrichon）、アゾリゾフィルス属（Azorhizophilus）、アゾトバクター属（Azotobacter）、セルビブリオ属（Cellvibrio）、メソフィロバクター属（Mesophilobacter）、リゾバクター属（Rhizobacter）、ルガモナス属（Rugamonas）、およびセルペンス属（Serpens）の１つから選択することができる。好ましくは、細菌は、特に処置される状態が肺炎である場合、シュードモナス属（Pseudomonas）である。細菌は、日和見病原体であり得る。細菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、シュードモナス・オリジハビタンス（Pseudomonas oryzihabitans）、およびシュードモナス・プレコグロスシキダ（Pseudomonas plecoglossicida）から選択され得、最も好ましくは、細菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）である。
【００９９】
本発明の化合物、組成物、または組合せは、上述の細菌の任意の１つまたは組合せに起因する感染および状態を処置または予防するのに使用することができる。特に、本発明の化合物または組合せは、肺炎の処置または予防に使用することができる。化合物または組合せはまた、敗血性ショック、尿路感染症、および胃腸管、皮膚、または軟組織の感染の処置に使用することができる。
【０１００】
本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せはまた、対象において、炎症を処置または予防するのに使用することができる。理論に拘束されることなく、このような有効性は、例えば、ＬａｓＢ酵素（例えばＰＡ  ＬａｓＢ）の活性を阻害して、カスパーゼ−１由来の異なる部位でｐｒｏ−ＩＬ−１βの加水分解によりＩＬ−１βを活性化することによって、炎症性サイトカイン、インターロイキン−１−β（ＩＬ−１β）の活性化を阻害する、化合物の活性から生じると考えられる。したがって、本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、特に、対象において、ＩＬ−１β活性化に起因するか、またはそれに関連する炎症を処置するのに好適である。本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、特に、感染を起こす細菌が、１つまたは複数のＬａｓＢ酵素またはその類似体を発現する場合、対象において、ＩＬ−１β活性化に起因するか、またはそれに関連する細菌性炎症を処置または予防するのにとりわけ好適である。
【０１０１】
典型的には、本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、とりわけ、対象において、気道炎症を処置または予防するのに好適である。気道炎症は、気道の任意の部分、特に、下気道の炎症（例えば、気管、気管支、または肺の炎症）であり得る。本明細書に記載の化合物は、特に、対象において、肺炎症を処置または予防するのに適している。気道炎症（例えば、肺炎症）は、典型的には、細菌感染に、とりわけ、上述の通り、１つまたは複数のＬａｓＢ酵素またはその類似体を発現する細菌により起こる感染に起因する。いくつかの態様では、気道炎症（例えば、肺炎症）は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）感染のような、シュードモナス科（Pseudomonadaceae）の細菌により起こる感染に起因する。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、それを必要とする対象において、炎症を処置または予防するのに有用である。下記により詳細に記載する通り、本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せは、嚢胞性線維症に罹患している患者の処置に有用である。本明細書に記載の化合物、組成物、および組合せはまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、および／または人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）のような、細菌性炎症に関連する他の状態に罹患している患者の処置に有用である。
【０１０３】
化合物および組合せは、特に、嚢胞性線維症に罹患している患者の処置に有用である。好ましくは、本発明の化合物または組合せは、嚢胞性線維症に罹患している対象において、肺炎の処置または予防に使用することができる。例えば、対象は、６つのＣＦＴＲ突然変異クラスのいずれかを有し得る、および／または、ＰＡに感染するか、もしくはＰＡにより慢性的にコロニー形成することができる。本発明の化合物および組合せはまた、好中球減少患者の処置に使用することができる。
【０１０４】
本発明の化合物または組合せは、細菌感染の１つまたは複数の症状の発症または再発を予防するために、対象に投与することができる。これは、予防である。本実施形態では、対象は、無症候性であり得る。対象は、典型的には、細菌に曝露しているものである。予防有効量の薬剤または製剤は、このような対象に投与される。予防有効量は、細菌感染の１つまたは複数の症状の発症を予防する量である。
【０１０５】
本発明の化合物または組合せは、細菌感染の１つまたは複数の症状を処置するために、対象に投与することができる。本実施形態では、対象は、典型的には、症候性である。治療有効量の薬剤または製剤は、このような対象に投与される。治療有効量は、障害の１つまたは複数の症状を改善するのに有効な量である。
【０１０６】
治療または予防有効量の本発明の化合物は、対象に投与される。用量は、様々なパラメーターにより、とりわけ、使用される化合物；処置される対象の年齢、体重、および状態；投与の経路；ならびに、所望のレジメンにより決定することができる。再び、医師は、任意の特定の対象に対して、所望の投与の経路および投与量を決定することができる。典型的な１日用量は、特定の阻害剤の活性、処置される対象の年齢、体重、および状態、疾患の種類および重症度、ならびに投与の頻度および経路により、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１〜１０ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、１日投与量レベルは、５ｍｇ〜２ｇである。
【０１０７】
他の使用
本明細書に記載の化合物の抗菌性とは、これらがまた、インビトロでの細菌感染の処置に有用であり、すなわち、ヒトまたは動物対象の処置以外で有用であることを意味する。ゆえに、本明細書にさらに記載されるのは、式（Ｉ）のインダン誘導体またはその塩を含む、洗浄組成物である。洗浄組成物は、例えば、洗浄剤、界面活性剤（イオン性および非イオン性界面活性剤を含む）、賦形剤、漂白剤（次亜塩素酸ナトリウムもしくは次亜塩素酸カルシウムのような次亜塩素酸塩、塩素、二酸化塩素、過酸化水素もしくはその付加物、過ホウ酸ナトリウム、および過炭酸ナトリウムを含む）、アルコール（例えば、エタノールもしくはイソプロパノール）、または消毒剤をさらに含むことができる。典型的には、消毒剤は、ベンジル−４−クロロフェノール、アミルフェノール、フェニルフェノール、グルタルアルデヒド、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム塩化物、ヨウ素、過酢酸、および二酸化塩素から選択することができる。典型的には、洗浄剤は、水酸化ナトリウム、メタケイ酸ナトリウム、もしくは炭酸ナトリウムのようなアルカリ性洗浄剤、または、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、または酒石酸のような酸性洗浄剤であり得る。
【０１０８】
本明細書にさらに記載されるのは、インビトロでの細菌汚染の予防または処置のための、本明細書に記載の式（Ｉ）のインダン誘導体の使用である。このような使用は、本発明の化合物または組合せを伴う物体の処置のステップを含む、細菌感染の予防または処置のためのインビトロの方法であり得る。このような使用は、非治療的使用であり、例えば、留置医療デバイスの表面のような表面、または臨床環境で使用される物体での、細菌汚染の予防または処置に関与し得る。表面は、カテーテル、ネブライザー、人工呼吸器、またはフェイスマスクの表面であり得る。典型的には、細菌汚染は、本明細書に記載の任意の細菌に起因する。好ましくは、細菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）である。
【０１０９】
以下の実施例は、本発明を説明する。しかし、これは、いかなる場合でも本発明を制限しない。この場合、実施例の項で使用される特定のアッセイが、生物学的活性を示すためだけに設計されていることを理解することは重要である。生物学的活性を決定するのに利用可能な多くのアッセイがあるので、いずれか１つの特定のアッセイでの負の結果は、限定的ではない。
【０１１０】
実験の詳細
一般的な合成方法
下記に記載する通り、本発明の化合物を合成する、２つの合成方法がある。
【０１１１】
方法Ａ．  重要な中間体（３）の位置特異的合成
【０１１２】
【化５】
2022502485.tif 000007
市販のエチルエステル（１）の強塩基（例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド）との脱プロトン化と、続くアニオンのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートとのアルキル化により、公知のジエステル（２）が得られる（Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．およびＳｔｕｍｐ，Ｃ．Ａ、国際公開第２００６／２９１５３号パンフレット；Robinson, R.P. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719）。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの存在下のエチルエステルの塩基性加水分解により、（３）が得られる。次いで、好適な２−アミノメチルベンゾチアゾールとのアミド形成と、続くｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去するＴＦＡとの処置により、所望の酸が得られる。酸は、当業者に公知の技術により、エステル（Ｒ１＝Ｒ１ａ）、または他のプロドラッグ形態（Ｒ１＝ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ）に変換することができる。
【０１１３】
この方法は、インダン環の置換基に適合することができる。
【０１１４】
【化６】
2022502485.tif 000008
例えば、市販のジオール［４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（４）は、ビスブロモメチル類似体に、ＨＢｒ（国際公開第２００８／１５１２１１号パンフレット）または三臭化リン（米国特許出願公開第２００６／２２３８３０号明細書）のいずれかで変換することができ、これはマロン酸ジエチルとさらに反応してインダン（５）を得ることができる（スキーム２）。エステルと、続くモノ脱カルボキシル化の両方の標準加水分解により、エステル化することができる一酸（国際公開第２００６／１２５５１１号パンフレット）を得て、（１）のジフルオロ類似体である（６）を得る。次いで、（１）に適用する同じ方法を使用することにより、重要な酸（７）である、中間体（３）のジフルオロ類似体を得る。同様の化学反応を、インダン環上の異なる置換基を有する対応する類似体に適用することができる。
【０１１５】
ヒドロキサム酸を得る多くの方法が存在するが（概説としては、Ganeshpurkar, A., et al, Current Organic Syntheses, 2018, 15, 154-165を参照）、信頼性の高い手順は、ペプチド結合条件を使用して酸（６４）をＯ−（オキサン−２−イル）ヒドロキシルアミンと結合して、保護ヒドロキサム酸塩（６５）を得た後、ＴＦＡで脱保護してヒドロキサム酸（６６）を生成した（例えば、Ding, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2017, 25, 27-37を参照）。
【０１１６】
方法Ｂ．  保護２−アミノメチルベンゾチアゾールの合成
【０１１７】
【化７】
2022502485.tif 000009
ベンゾチアゾールを構築する多くの方法がある（概説としては、Seth, S; "A Comprehensive Review on Recent advances in Synthesis & Pharmacotherapeutic potential of Benzothiazoles", Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, 2015, 14, 98-112を参照）。しかし、多くの方法により、追加の官能基の操作を必要とする、Ｃ２位置でアルキル置換基を得て、本発明で必要とする所望のアミノメチル置換基を得る。１９８０年代、Ｔａｋａｇｉおよび共同研究者の先駆的な研究により、官能化メチル基を直接生成するパラジウム触媒方法がもたらされる（式１、スキーム３；Takagi, K. et al, Chemistry Letters, 1987, 16, 839-840を参照）。この化学反応は、最近、保護アミノメチル基をベンゾチアゾールのコア（８）に導入する方法に適合させた、ムタビリスの科学者により再発見された（式２、スキーム３；Desroy, N., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 1418-1430を参照）。本方法の適用により、本発明の保護２−アミノメチルベンゾチアゾールを得る。
【０１１８】
方法Ｃ．  保護アミノメチルベンゾチアゾールにおける官能基の操作
多くの場合、フェニル環上の所望の置換基パターンを、標準的な官能基変換を使用して、ベンゾチアゾール形成の前に確立することができる。ある特定の場合、ベンゾチアゾール形成の後に官能基変換を実施するのが好ましい。
【０１１９】
【化８】
2022502485.tif 000010
例えば、ベンゾチアゾール上にフェノール中間体を得るために、一方法（スキーム４）では、ブロモ置換基（９）でベンゾチアゾールを構築した後、ビス（ピナコラート）ジボロンおよび触媒性Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２を使用して臭化物を置換え、ボロン酸エステル（１０）を得る（関連する実施例としては、Malinger, A. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 1078-1101を参照）。ボロン酸エステルのフェノール（１１）への酸化は、過酸化水素で達成することができる（Liu, J. et al, Tetrahedron Letters, 2017, 58, 1470-1473を参照）。フェノール基のさらなる誘導体化は、当業者によく知られている標準的なアルカリ化反応により達成することができる。
【０１２０】
方法Ｄ．  実施例を合成する最終段階
【０１２１】
【化９】
2022502485.tif 000011
合成の最終段階は、一般に、（８）からＢＯＣ基を酸触媒で除去して遊離アミン（１２）を生成し、続いて、通常は標準的なペプチド結合試薬ＨＡＴＵで、タイプ（３）の酸と結合することに関与する（無数の利用可能なペプチド結合試薬の包括的な概説として、Valeur, E. and Bradley, M, Chem. Soc. Rev., 2008, 28, 606-631を参照）。最終的に、ＴＦＡでのさらなる酸処理で、ｔ−ブチルエステルを除去して、本発明の実施例を得る。
【０１２２】
方法Ｅ．  アミノメチルベンゾチアゾールおよびインダニル部分のアミド結合後の官能基の操作
【０１２３】
【化１０】
2022502485.tif 000012
このアプローチの例として、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメートの３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンとのアルキル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去、および酸（３）との結合により、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルオキシ中間体（１５）を生成することができる。次いで、ヨードメタンのようなアルキル化剤との反応により、対応する第四級アンモニウム塩（１６）を生成し、最終的に、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去すると、カルボン酸を生成し、正の電荷および負の電荷の両方を含有する両性イオン（１７）を生成する。
【０１２４】
これら合成経路が、排他的ではなく、官能基の相互転換が、フェニル前駆体の段階、保護アミノメチルベンゾチアゾールの段階、および結合後のアミドの段階で可能であることは理解される。
【実施例】
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準（２．５０ｐｐｍ）としてＤＭＳＯ−ｄ５を使用するＤＭＳＯ−ｄ６溶液（ｐｐｍでのδ）において、または、参照標準（７．２６ｐｐｍ）としてクロロホルムを使用するＣＤＣｌ３溶液において、３００、４００、または５００ＭＨｚで報告されている。ピークの多重度を報告する場合、以下の略語：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｓ（幅広の一重項）、ｂｄ（幅広の二重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）、ｑ（四重項）が使用される。結合定数は、示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１２６】
用語「ｐｒｅｐ  ｈｐｌｃ（ＭＤＡＰ）により精製する」とは、水／ＡＣＮ中の０．１％のＦＡで溶出し、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳで検出する、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＨＳ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０無限機器の質量分離自動精製システムを使用する、化合物精製を指す。
【０１２７】
略語
【０１２８】
【表１−１】
2022502485.tif 000013
【０１２９】
【表１−２】
2022502485.tif 000014
【０１３０】
[実施例１]
２−［２−［［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０１３１】
【化１１】
2022502485.tif 000015
【０１３２】
ａ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート
【０１３３】
【化１２】
2022502485.tif 000016
４−ブロモ−２−ヨード−アニリン（３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−チオキソエチル）カルバメート（１．９２ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、ＣｕＯ（０．８ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、ｄｐｐｆ（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８５．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、アルゴンでさらに５分間脱気した。反応混合物を、６０℃で３時間、封管内で撹拌した後、セライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の２２％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体（５ｇ、７２％）を得た。Ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート
【０１３５】
【化１３】
2022502485.tif 000017
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１．３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．４４ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、ＫＯＡｃ（７４５ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、アルゴンで１５分間パージした。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１５５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、アルゴンでさらに５分間パージした。反応混合物を、封管内で１２時間、還流で撹拌した後、セライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色固体（１．５ｇ、粗生成物）を得た。Ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート
【０１３７】
【化１４】
2022502485.tif 000018
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート（１．５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、１ＮのＮａＯＨ（３．８４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中の３０％、０．２１ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（７０ｍＬ）との間で分配した。水性相を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中の４０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（１．０ｇ、９３．４％）を得た。Ｍ／ｚ  ２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート
【０１３９】
【化１５】
2022502485.tif 000019
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（２２２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール（２２４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中の４５〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体（２１０ｍｇ、５８％）を得た。Ｍ／ｚ＝３３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
ｅ．  ３−［［２−（アミノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ］プロパン−１−オール塩酸塩
【０１４１】
【化１６】
2022502485.tif 000020
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに添加し、３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固体（１６５ｍｇ、粗生成物）を得た。Ｍ／ｚ＝２３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
ｆ．  メチルインダン−２−カルボキシレート
【０１４３】
【化１７】
2022502485.tif 000021
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残留物を得た。残留物を、水（１００ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、蒸発させ、淡褐色液体（２０ｇ、９２％）を得た。Ｍ／ｚ  １７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
ｇ．  メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）インデン−２−カルボキシレート
【０１４５】
【化１８】
2022502485.tif 000022
メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下の−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（２１ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート溶液（６．４ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１５分間滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応混合物を、−７８℃で飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、−７８℃で、ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で粉砕し、同温度で１５分間撹拌した。得られた固体をろ過し、真空下で乾燥し、オフホワイト固体（３．７ｇ、４５％）を得た。Ｍ／ｚ＝３１３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１４６】
ｈ．  ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）インデン−２−カルボン酸
【０１４７】
【化１９】
2022502485.tif 000023
メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（４３０ｇ、１．４８ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１５Ｌ）およびエタノール（２．１５Ｌ）中の撹拌溶液に、室温で、０．５ＭのＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．８Ｌ、２．９６ｍｏｌ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残留物を得、その残留物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、水、ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体（２５４．５ｇ、６２％）を得た。Ｍ／ｚ  ２７５．２（Ｍ−Ｈ）−。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ 12.4 (1H, bs), 7.18-7.10 (4H, m), 3.39 (2H, d,  J = 16.2 Hz), 2.92 (2H, d,  J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 1.37 (9H, s).
【０１４８】
ｉ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０１４９】
【化２０】
2022502485.tif 000024
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および３−［［２−（アミノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ］プロパン−１−オール塩酸塩（１６４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中の３〜５％のＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体（１２５ｍｇ、４６％）を得た。Ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
ｊ．  ２−［２−［［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で粉砕した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ［ＨＰＬＣ［ＳＹＭＭＥＴＲＹ−Ｃ８（３００＊１９ｍｍ）、７ｕ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％のギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ］により精製し、表題化合物をオフホワイト固体（２０ｍｇ、２０％）として得た。Ｍ／ｚ  ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (1H, bs), 8.69 (1H, t, J = 6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.22-7.19 (2H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2.5 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6 Hz), 4.55 (1H, t, J = 5 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.57 (2H, td, J = 6 Hz, J = 5 Hz), 3.44 (2H, d, J = 16 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16 Hz), 2.73 (2H, s), 1.89-1.86 (2H, m).
【０１５１】
[実施例２]
２−［２−［（６−プロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０１５２】
【化２１】
2022502485.tif 000025
これを、ステップｄにおいて、１−ブロモプロパンを使用して、実施例１と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体（３７ｍｇ、３８％）として単離した。Ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (1H, bs), 8.97 (1H, bs), 7.78 (1H, d, J = 9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.21-7.20 (2H, m), 7.14-7.12 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J= 2.5 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.47 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16 Hz), 2.70 (2H, s), 1.77-1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz).
【０１５３】
[実施例３]
２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
【０１５４】
【化２２】
2022502485.tif 000026
ａ．  ４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロアニリン
【０１５５】
【化２３】
2022502485.tif 000027
５−メトキシ−２−ニトロアニリン（１００ｇ、５９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５Ｌ）中の撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（１０６ｇ、５９５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、０℃に冷却し、ＴＦＡ（４６ｍＬ、５９５ｍｍｏｌ）を３０分間滴下し、室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を、水（１Ｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨでｐＨを約８に調節した。得られた沈殿物をろ過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固体（１０５ｇ、７２％）を得た。Ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ｂ．  １−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン
【０１５７】
【化２４】
2022502485.tif 000028
４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロアニリン（５０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、−１０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（２４ｍＬ、４５７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、水（１７５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２８ｇ、４０６ｍｍｏｌ）を、−１０℃で１５分間滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、水（１７５ｍＬ）中のＫＩ溶液（１３５ｇ、８１３ｍｍｏｌ）を、−１０℃で２０分間滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、−１０℃〜０℃で１時間、水（１．６Ｌ）中のメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（３０９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、水（１Ｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌させた。得られた沈殿物をろ過し、水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固体（６０ｇ、８２％）を得た。Ｍ／ｚ  ３５７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
ｃ．  ５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシアニリン
【０１５９】
【化２５】
2022502485.tif 000029
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ：２００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（１０６ｇ、２９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＦｅ（４９．７ｇ、８９０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、６０℃に冷却し、追加量のＦｅ（３３ｇ、５９３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、パッドをメタノール（１Ｌ）で洗浄し、ろ液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、冷水（１Ｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨでｐＨを約８に調節した。得られた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥し、淡褐色固体（９０ｇ、９２％）を得た。Ｍ／ｚ  ３２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート
【０１６１】
【化２６】
2022502485.tif 000030
５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシアニリン（５０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−チオキソエチル）カルバメート（３５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、ＣａＯ（１７ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２５．４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでさらに５分間パージし、反応混合物を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、水で洗浄し、蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、アセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、１時間放置することで固体を析出させた。得られた固体をろ過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイト固体（３４ｇ、６０％）を得た。Ｍ／ｚ  ３７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート
【０１６３】
【化２７】
2022502485.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（５ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＰｉｎ（６．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１５分間パージした。次いで、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１．１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでさらに５分間パージした。反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、水、ブラインで洗浄し、蒸発させて、白色固体（１２ｇ、粗生成物）を得た。Ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート
【０１６５】
【化２８】
2022502485.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート（１２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で１ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）、３０％のＨ２Ｏ２（６．２ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、石油エーテル中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、オフホワイト固体（２．５ｇ、５４％）を得た。Ｍ／ｚ  ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ 7.50 (1H, s), 7.25 (1H, s), 5.76 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.97 (3H, s), 1.54 (9H, s).Ｍ／ｚ  ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ｇ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート
【０１６７】
【化２９】
2022502485.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（７５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（３５５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発させ、淡褐色液体（１ｇ、粗生成物）を得た。Ｍ／ｚ  ３９５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ｈ．  ３−［［２−（アミノメチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩
【０１６９】
【化３０】
2022502485.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、ジオキサン（６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを添加し、６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で粉砕し、淡黄色固体（０．９２ｇ、粗生成物）を得た。Ｍ／ｚ  ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
ｉ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０１７１】
【化３１】
2022502485.tif 000035
３−［［２−（アミノメチル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、室温で、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（４６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を、氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、蒸発させて、粗化合物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の１０〜１２％のＭｅＯＨで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体（３１０ｍｇ、５６％）を得た。Ｍ／ｚ  ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ｊ．  ２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で粉砕した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ−ＴＲＩＡＲＴ（１５０×２５ｍｍ）、１０ｕ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％のギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ］により精製し、表題化合物をオフホワイト固体（３２ｍｇ、３０％）として得た。Ｍ／ｚ  ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (1H, bs), 7.55 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.21-7.20 (2H, m), 7.14-7.12 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 6 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.81 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 16 Hz), 2.98 (2H, d, J = 16 Hz), 2.69 (2H, s), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz), 2.17 (6H, s), 1.91-1.85 (2H, m).
【０１７３】
[実施例４]
２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０１７４】
【化３２】
2022502485.tif 000036
ａ．  ３−［［２−［［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ］プロピル−トリメチル−アンモニウムヨウ化物
【０１７５】
【化３３】
2022502485.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＭｅＩ（１ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた残留物を、ＤＣＭ中の１５〜２０％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体（１００ｍｇ、４９％）を得た。Ｍ／ｚ  ５６８．３（Ｍ）＋。
【０１７６】
ｂ．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［３−（トリメチルアンモニオ）プロポキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
３−［［２−［［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ］プロピル−トリメチル−アンモニウムヨウ化物（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８（１５０＊３０）、５ｕ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％のギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ］により精製し、表題化合物をオフホワイト固体（８．２ｍｇ、１０％）として得た。Ｍ／ｚ  ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.27 (1H, bs), 7.64 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.17-7.15 (2H, m), 7.11-7.09 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.51-3.49 (2H, m), 3.40 (2H, d, J = 16 Hz), 3.10 (9H, s), 2.90 (2H, d, J = 16 Hz), 2.40 (2H, s), 2.24-2.21 (2H, m).
【０１７７】
[実施例５]
２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０１７８】
【化３４】
2022502485.tif 000038
【０１７９】
ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート
【０１８０】
【化３５】
2022502485.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（６９２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、および１−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン（３０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で１６時間加熱した後、セライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、濃縮し、残留物を、石油エーテル中の２５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、オフホワイト固体（２５０ｍｇ、３２％）を得た。Ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］カルバメート
【０１８２】
【化３６】
2022502485.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（２ｍＬ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を添加した。混合物を、９０℃で２０時間、封管内で加熱した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中の１０〜２０％のＭｅＯＨで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、淡黄色固体（２１０ｍｇ、８４％）を得た。Ｍ／ｚ  ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ｅ．  ２−（２−（（２−（アミノメチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）オキシ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン塩酸塩
【０１８４】
【化３７】
2022502485.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに、室温で添加した。混合物を、室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固体（１８０ｍｇ、粗生成物）を得た。Ｍ／ｚ  ３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［［５−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０１８６】
【化３８】
2022502485.tif 000042
２−（２−（（２−（アミノメチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）オキシ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（２８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（０．９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、蒸発させ、得られた粗化合物を、ＤＣＭ中の１０％〜２０％のＭｅＯＨで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、オフホワイト固体（２００ｍｇ、３８％）を得た。Ｍ／ｚ  ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
ｇ．  ２−［２−［［２−［［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ］エトキシ］エチル−トリメチル−アンモニウム
【０１８８】
【化３９】
2022502485.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を、０℃で、ＭｅＩ（１ｍＬ）に添加し、室温で８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、オフホワイト固体（６０ｍｇ、３０％）を得た。Ｍ／ｚ  ５９８．１（Ｍ）＋。
【０１８９】
ｈ．  ２−［２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
２−（２−（（２−（（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシアミド）メチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）オキシ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８（１５０＊３０）、５ｕ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％のギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ］により精製し、凍結乾燥し、表題生成物をオフホワイト固体（４６ｍｇ、４３％）として得た。Ｍ／ｚ  ５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (1H, bs), 7.58 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.20-7.18 (2H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.20 (2H, t, J = 4 Hz), 3.94 (2H, bs), 3.85 (2H, t, J = 4 Hz), 3.82 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.43 (2H, d, J = 16 Hz), 3.10 (9H, s), 2.96 (2H, d, J = 16 Hz), 2.62 (2H, s).
【０１９０】
[実施例６]
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０１９１】
【化４０】
2022502485.tif 000044
ａ．  ジメチル４，５−ジフルオロフタレート
【０１９２】
【化４１】
2022502485.tif 000045
４，５−ジフルオロフタル酸（１１．９ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、２０℃未満の温度を維持しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を添加した。混合物を、６５℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を、減圧下で濃縮した後、残留物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く添加した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３水溶液と、続くブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物（１２．９８ｇ、９６％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.91 (6H, s).
【０１９３】
ｂ．  （４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
【０１９４】
【化４２】
2022502485.tif 000046
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、２２６ｍＬ、０．２２６ｍｏｌ）の氷冷溶液に、１２℃未満の温度を維持しながら３０分間にわたって、ジメチル４，５−ジフルオロフタレート（１２．９８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を、氷浴で３０分間、続いてＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却した後、注意深く、水（８．５ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ水溶液（８．５ｍＬ）、および水（２６ｍＬ）を、順次、１５℃未満の温度を維持しながら添加した。セライトを添加し、混合物を、ＲＴで１時間撹拌した後、セライトパッドでろ過し、より多くのＴＨＦで洗浄した。ろ液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（９．５２ｇ、９７％）として得た。1H NMR (d6-DMSO) δ 7.36 (2H, t, J = 10.1 Hz), 5.29 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.47 (4H, d, J = 5.4 Hz).
【０１９５】
ｃ．  １，２−ビス（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロベンゼン
【０１９６】
【化４３】
2022502485.tif 000047
（４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（９．５２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）および４８％の臭化水素酸（６８．５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、水で希釈した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機抽出物を、水と、続くブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を残す。ＦＣＣ（ヘキサン中１〜１０％のＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を無色油状物（１５．２ｇ、９３％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.55 (4H, s).
【０１９７】
ｄ．  ジエチル５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２，２−ジカルボキシレート
【０１９８】
【化４４】
2022502485.tif 000048
水酸化ナトリウム（油中６０％、４．４６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を、２０℃未満の温度を維持しながら、１５分にわたって、１，２−ビス（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロベンゼン（１５．２ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（９．７４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に添加した。混合物を、ＲＴで４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムを添加した。混合物を、減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を残す。ＦＣＣ（ヘキサン中５〜２５％のＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を無色油状物（９．９５ｇ、６６％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.97 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.21 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.52 (4H, s), 1.26 (6H, t, J = 7.1 Hz).
【０１９９】
ｅ．  ５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
【０２００】
【化４５】
2022502485.tif 000049
ジエチル５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２，２−ジカルボキシレート（９．９４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３０ｍＬ）中の溶液に、水（１３０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１４０ｍＬ）を添加した。混合物を、２３時間還流した。冷却した反応混合物を、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水と、続くブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色固体（６．６ｇ、定量的）として得た。Ｍ／ｚ  １９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０１】
ｆ．  メチル５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【０２０２】
【化４６】
2022502485.tif 000050
５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（６．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の氷冷溶液に、２０℃未満の温度を維持しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を添加した。混合物を、６５℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、減圧下で濃縮した後、残留物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く添加した。水性相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を残す。ＦＣＣ（ヘキサン中５〜２５％のＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を淡黄色固体（５．９７ｇ、８４％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.98 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.39 (1H, m), 3.24-3.12 (4H, m).
【０２０３】
ｇ．  メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
【０２０４】
【化４７】
2022502485.tif 000051
−７８℃に冷却したメチル５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（５．９７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、１５分にわたって、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、４２．２ｍＬ、４２．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を、−７８℃で４５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（８．２４ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、１０分間にわたって添加した。反応混合物を、−１０℃に１時間にわたって加温した。飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を残す。ＦＣＣ（ヘキサン中５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を黄色ゴム状物（８．７８ｇ、９６％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.96 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.72 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.90 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.71 (2H, s), 1.42 (9H, s).
【０２０５】
ｈ．  ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
【０２０６】
【化４８】
2022502485.tif 000052
メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（０．８３４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（水中０．５Ｍ、１０．２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＲＴで２．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留溶液を、ＥｔＯＡｃで積層させ、６ＭのＨＣｌの添加により酸性化した。水性相をより多くのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を残す。ＦＣＣ（ＤＣＭ中２〜６％のＭｅＯＨ）により、表題化合物をクリーム色固体（０．５９ｇ、７４％）として得た。1H NMR (d6-DMSO) δ 12.47 (1H, bs), 7.26 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.33 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.91 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.67 (2H, s), 1.37 (9H, s). Ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０７】
ｉ．  ２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
これを、ステップｄにおいて、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を使用して、実施例５と同様の方法で、調製した。表題化合物を、橙色固体（５８．５ｍｇ）として単離した。Ｍ／ｚ  ５７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.22-7.21 (1H, m), 7.17-7.14 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 6 Hz), 4.21 (2H, m), 3.93 (2H, m), 3.87 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.58 (2H, m), 3.36 (2H, m), 3.10 (9H, s), 2.89-2.81 (2H, m), 2.32 (2H, m).
【０２０８】
[実施例７]
２−［５，６−ジフルオロ−２−［［６−メトキシ−５−［２−（トリメチルアンモニオ）エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチルカルバモイル］インダン−２−イル］アセテート
【０２０９】
【化４９】
2022502485.tif 000053
これを、ステップａにおいて、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩、および、ステップｄにおいて、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を使用して、実施例５と同様の方法で、調製した。表題化合物を、白色固体（１３ｍｇ、１２％）として単離した。Ｍ／ｚ  ５３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.16 (1H, bs), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.22-7.21 (1H, m), 7.17-7.14 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.53 (2H, m), 3.82 (5H, m), 3.32 (2H, m), 3.21 (9H, s), 2.89-2.81 (2H, m), 2.32 (2H, m).
【０２１０】
[実施例８]
ＬａｓＢ阻害活性の測定
ＬａｓＢのＰＡ感染への関連性は、ＷＴ  ＰＡ（ＬａｓＢを発現する）、およびＬａｓＢを発現しないＰＡ（ΔｌａｓＢ  ＰＡ）の突然変異形態との感染に続く、慢性肺感染のラットモデルにおいて、肺負荷量を測定する実験で示される。感染後、野生型株が、少なくとも１４日間持続することができる一方、ＬａｓＢ欠損株は、第５日を超えて持続できなかったことが明白に分かる。ＬａｓＢのＰＡバイオフィルムの発生への関連性もまた示した。ＰＡ２６のｗｔ株およびＰＡ２６のｌａｓＢ欠失株の両方により３日後に形成されたバイオフィルムを、共焦点画像および続く（Ｃｏｍｓｔａｔソフトウェアでの）分析により調査した。本試験により、ＰＡ２６のｌａｓＢ欠失株により形成されたバイオフィルムが、ＰＡバイオフィルムの発生においてＬａｓＢの重要な役割を示す、ｗｔ株と比較して厚さおよびバイオマスを大幅に低減することを示した。
【０２１１】
ＬａｓＢの緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（ＰＡ）感染への関連性は、図１に示され、これは、肺感染のマウスモデルにおける、死亡率対生存率、および慢性コロニー形成対細菌クリアランスの発生率を示す。感染の慢性化は、感染７日後、１０＾３のＣＦＵより高い、ＰＡ肺負荷量で定義される。この感染モデルでは、野生型株（ＬａｓＢを発現；「ｗｔ  ＲＰ４５」）および同質遺伝子型ｌａｓＢ欠失株（ＬａｓＢを発現しない；「突然変異ＲＰ４５」）の両方は、同様の死亡率の原因である（感染したマウスの約４０％）が、慢性コロニー形成の発生率は、ｗｔの対応物と比較して、突然変異株に対して著しく低かった（ｗｔに対して８７％、対、ｌａｓＢ欠失株に対して４３％；フィッシャー直接確率検定ｐ＜０．０１）。この知見により、慢性コロニー形成の確立におけるＬａｓＢの役割が示される。
【０２１２】
したがって、（１）精製した緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）ＬａｓＢ酵素に対する、本発明の化合物の阻害の強度を測定する実験を行い、また、（２）ＬａｓＢ触媒エラスチンの分解を阻害する、本発明の化合物の能力を測定する実験を行った。第１のアッセイは、市販の蛍光性の合成ペプチドおよび精製したＬａｓＢ酵素を使用する。ＬａｓＢ加水分解動力学を測定し、阻害剤のＩＣ５０およびＫｉを決定し、第２は、酵素の供給源として透析した緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の上清、およびその天然基質、エラスチンを使用する、より生理学的なアッセイである。これは、１つの特定時間点および阻害剤濃度に対して、各化合物によりＬａｓＢ阻害の百分率を決定する「エンドポイントアッセイ」である。技術的な詳細は、下記に記載される：
【０２１３】
Ｋｉに決定する蛍光アッセイ
このアッセイは、市販の基質（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製のＡｂｚ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ｐ−ニトロ−ベンジル−アミド（Ｅｘ：３４０ｎｍ、Ｅｍ：４１５ｎｍ）、および緑膿菌（P.aeruginosa）由来の精製したＬａｓＢタンパク質（ＭｅｒｃｋまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）を使用する。ＬａｓＢエラスターゼ活性を決定し、９６ウェルプレート形式での化合物の阻害を評価するために実施する。式（Ｉ）の全ての化合物を、下記に記載する方法を使用して評価した。
【０２１４】
方法：１０〜１４０ｎｇ／ｍｌの精製したＬａｓＢを、３７℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００において、２５０μＭのＡｂｚ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ｐ−ニトロ−ベンジル−アミドでインキュベートした。ＬａｓＢ活性（基質加水分解により誘発される蛍光発光に対応する）を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎまたは類似のもののような蛍光プレートリーダーで、３７℃で３０分間にわたって測定する。異なる範囲の阻害剤濃度を、ＩＣ５０を決定するために、０．００１６〜２００μＭ（２倍の連続希釈）の阻害剤強度に応じて、定期的に評価する。
【０２１５】
ＩＣ５０からＫｉを計算するために使用される式は、下記：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｓ］／Ｋｍ））（式中、［Ｓ］＝２５０μＭおよびＫｍ＝２１４μＭ）である。
【０２１６】
％阻害を決定するエラスチンアッセイ
エラスチンアッセイは、供給源として緑膿菌（P.aeruginosa）のＰＡＯ１由来の透析した上清、および基質としてＥｌａｓｔｉｎ  Ｃｏｎｇｏ−Ｒｅｄを使用する。天然ＬａｓＢ基質、エラスチンを、コンゴレッド色素（Ｅｌａｓｔｉｎ  Ｃｏｎｇｏ−Ｒｅｄ、ＥＣＲ）で複合体化する。培養上清からの弾性線維溶解活性は、エラスチンを分解し、コンゴレッド色素を上清に放出する。この赤色色素放出は、分光測光器で測定することができる。
【０２１７】
式（Ｉ）の全ての化合物を、下記に記載する方法を使用して評価した。
【０２１８】
方法：ＬａｓＢエラスターゼ活性を決定し、化合物の阻害を評価するために、緑膿菌（P.aeruginosa）株のＰＡＯ１の終夜培養を、ＬＢ培地で希釈する。ＯＤ６００ｎｍが０．６を達成した後、この培養を希釈し、振とう型インキュベーターでさらに１８〜２４時間インキュベートする。培養上清を、遠心分離により回収し、０．２２μＭのフィルターでろ過する。これら上清を、４℃で２４時間、撹拌しながら、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＣａＣｌ２溶液に透析する（ろ過分子＜２０ｋＤａ）。次いで、透析した上清を、ＤＭＳＯ（陽性対照）の存在下、および／または、化合物の異なる濃度（定期的に５０〜１．５６μＭ）で、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（最終濃度０．０１％）で捕捉されたＥＣＲ懸濁剤（１ｍＭのＣａＣｌ２が捕捉された１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４の緩衝液中の２０ｍｇ／ｍＬのＥＣＲ）で、体積／体積で混合する。陰性対照として、透析した上清を、トリス−ＨＣｌ溶液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＣａＣｌ２）で置き換える。次いで、混合した反応物を、振とう型インキュベーターで、３７℃で終夜インキュベートする。反応上清を、遠心分離により回収し、コンゴレッドの放出を、４９５ｎｍでのその吸光度（ＯＤ４９５ｎｍ）により測定する。
【０２１９】
阻害の百分率を、以下の式を使用して決定する：
（（陽性対照のＯＤ４９５ｎｍ値−陰性対照のＯＤ４９５ｎｍ値）−（処置した上清のＯＤ４９５ｎｍ値−陰性対照のＯＤ４９５ｎｍ値））／（陽性対照のＯＤ４９５ｎｍ値−陰性対照のＯＤ４９５ｎｍ値）×１００。
【０２２０】
結果は、以下の表に示し、両アッセイに対してＡ、Ｂ、およびＣに分類する。Ｋｉ値は、Ａ（Ｋｉ＝０．００〜０．０５０μＭ）、Ｂ（Ｋｉ＝０．０５〜０．１μＭ）、およびＣ（Ｋｉ＝０．１〜１０．００μＭ）として、グループ分けする。同様に、エラスターゼ加水分解アッセイに対して、値を、全て２５μＭの阻害剤濃度で、Ａ（＞７５％の阻害）、Ｂ（６０〜７５％の阻害）、およびＣ（１０〜６０％の阻害）にグループ化する。（ｎ．ｄ．未決定）。
【０２２１】
【表２】
2022502485.tif 000054
【０２２２】
[実施例９]
ＬａｓＢ媒介性ＩＬ−１β活性の阻害
ｐｒｏ−ＩＬ−１βのＩＬ−１βへのＬａｓＢ媒介性加水分解を阻害する、本発明の化合物の活性を、精製したＬａｓＢおよびレポーター基質（ＬａｓＢのＩＬ−１β切断部位を模倣するＦＲＥＴペプチド）を使用する、酵素性インビトロアッセイを使用して示した。このＦＲＥＴペプチドの加水分解を、各種濃度の本発明の化合物の存在下、励起３５５ｎｍおよび発光４５０ｎｍで、Ｖｉｃｔｏｒマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、継続的にモニタリングした。阻害定数（Ｋｉ）を、拮抗阻害剤モデルを使用して、本発明のある特定の化合物（少なくとも２つの独立した複製）に対して決定した。結果は、下記の表に示す。
【０２２３】
【表３】
2022502485.tif 000055
【０２２４】
[実施例１０]
本発明の化合物のインビボ有効性
実験は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の肺感染のマウスモデルの処置における、本発明の化合物の有効性を示すために行った。
【０２２５】
マウスを、ＰＡ（ＰＡＯ１）の鼻腔内接種により投与した後、２４時間後に屠殺した。肺での感染の程度を、細菌数（ＣＦＵ決定、コロニー形成単位）、および炎症性ＩＬ−１βのレベルにより定量化した。両方の読取での統計分析を、Ｄｕｎｎｅｔｔポスト検定のＡＮＯＶＡで実施した。
【０２２６】
化合物を、２つの異なる用量（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）で、２用量レジメン（感染の１時間および２時間後）で静脈内投与した。図２に示す通り、実施例４の化合物は、ｌａｓＢ欠失突然変異（ΔｌａｓＢ）と同様のレベルで、野生型ＰＡ（ＰＡ０１）により感染したマウスにおけるＩＬ−１βの生成および活性化を阻害し、ＬａｓＢを生成することはできない。図３に示す通り、実施例４の化合物は、ＣＦＵレベルにより決定するように、ＬａｓＢ欠失突然変異（ΔｌａｓＢ）のレベルに肺での感染の程度を低減した。
【図１】
2022502485.tif 000058
【図２】
2022502485.tif 000059
【図３】
2022502485.tif 000060
【国際調査報告】
2022502485.tif 000061
2022502485.tif 000062
2022502485.tif 000063