(57)【要約】  本明細書では、インフルエンザウィルスの複製を阻害することができる、インフルエンザウィルスの量を低下させることができる、及び／又はインフルエンザを治療することができる化合物が提供される。2022500375.tif 000443
2022500375.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2022500375.tif 000435
［式中、
環Ａは、
【化２】
2022500375.tif 000436
であり；
Ｍは、Ｎ又はＣＨであり;
Ｘ及びＸ′のそれぞれは、独立に、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ３及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良く；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキルカルボニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａによって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良く；
任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
であることができ、
ここで、各ＲＮ及びＲｘ１は、独立に、水素、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
同一の窒素原子に結合した２個のＲＮは、それらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加の環ヘテロ原子を有する３〜８員複素環を形成していることができ；
各Ｒｘ２は、独立に、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
Ｚは、結合又はＣ１−６アルキレンであり；
置換基群Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−、及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−であり；そして、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ１−６アルキル−ＯＨである。］
【請求項２】
ＭがＮである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
下記式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【化３】
2022500375.tif 000437
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一つがＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ４が、（ｉ）Ｈ、又は（ｉｉ）ＯＨ又はＯＭｅである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一つがＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、そして、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良い、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ５が、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、そして、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６炭素環−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−６炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン又は３〜７員複素環−Ｃ１−６アルキレンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも二つがＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも二つがハロである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
前記ハロがＦである、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
環Ａが
【化４】
2022500375.tif 000438
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれがＨであり；
ＭがＮであり；
Ｘ及びＸ′のそれぞれがＣＨ２であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、複素環が、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
置換基群Ａがハロであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれが、Ｈ又はハロであり、但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも二つがＨである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
下記の構造を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【化５】
2022500375.tif 000439
2022500375.tif 000440
2022500375.tif 000441
2022500375.tif 000442
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項１７】
インフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性を阻害する方法であって、当該ウィルスを、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩と接触させることを含む方法。
【請求項１８】
宿主でのインフルエンザＡ又はインフルエンザＢ感染を治療又は予防する方法であって、当該宿主に、治療量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
宿主でのインフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性を低下させる方法であって、当該宿主に、治療量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
宿主でのインフルエンザウィルス複製を低減する方法であって、当該宿主に、治療量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記インフルエンザウィルスを、治療上有効量の第２の抗ウィルス剤と接触させること、又は前記宿主に治療上有効量の第２の抗ウィルス剤を投与することをさらに含む、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の抗ウィルス剤が、ピラジンカルボキサミド系抗ウィルス化合物、インフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤、インフルエンザＰＢ１ポリメラーゼドメイン阻害剤又はインフルエンザＣＡＰ結合ＰＢ２ドメイン阻害剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
インフルエンザＡ又はインフルエンザＢウィルス感染の治療における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項２４】
インフルエンザＡ又はインフルエンザＢウィルス感染の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、インフルエンザウィルス複製の阻害剤、及びインフルエンザ感染の治療又は予防を必要とする患者に阻害剤を投与することによるインフルエンザ感染を治療又は予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザは季節的な流行で世界中に広がり、毎年数十万人、パンデミックの年には数百万人が死亡する。例えば、２０世紀には三つのインフルエンザパンデミックが発生し、数千万人が死亡し、これらのパンデミックはそれぞれ、ヒトでの新しいウィルス株の出現によって引き起こされている。しばしば、これらの新しい株は、既存のインフルエンザウィルスが他の動物種からヒトに広がったことに起因する。
【０００３】
インフルエンザは主に、感染者が咳又はくしゃみをしたときに生じる大きなウィルスを含んだ液滴を介して人から人へと伝染され、次いで、これらの大きな液滴は、感染者の近くの（例えば、約６フィート以内の）感染を受けやすい個人の上気道粘膜表面に定着し得る。伝染は、インフルエンザウィルスで汚染された表面に触れ、次いで目、鼻、又は口に触れるような、気道分泌物との直接的な接触又は間接的な接触によっても発生し得る。成人は、症状が出る１日前から症状が始まってから約５日後までにインフルエンザを他人に広め得ると考えられる。小児及び免疫系が弱っている人は、症状の発症後１０日以上感染し得ると考えられる。
【０００４】
インフルエンザウィルスは、オルトミクソウィルス（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科のＲＮＡウィルスであり、Ａ型インフルエンザウィルス属、Ｂ型インフルエンザウィルス属、Ｃ型インフルエンザウィルス属、イサウィルス属、及びトゴトウィルス属の五つの属を含む。
【０００５】
Ａ型インフルエンザウィルス属は、季節性インフルエンザ及びパンデミックインフルエンザ流行の原因である。Ａ型インフルエンザウィルス属は、Ａ型インフルエンザウィルスという一つの種を有しており、野生の水鳥は非常に多様なＡ型インフルエンザの自然宿主である。時には、ウィルスは他の種に伝染し、次いで家禽において壊滅的発生を引き起こす可能性があり、又はヒトインフルエンザのパンデミックを引き起こし得る。Ａ型ウィルスは、３種のインフルエンザ型の中で最も伝染性の高いヒト病原体であり、最も重篤な疾患を引き起こす。Ａ型インフルエンザウィルスは、これらのウィルスに対する抗体応答に基づいて様々な血清型に細分化され得る。ヒトで確認されている血清型は、既知のヒトパンデミック死者数によって順番が付けられ、Ｈ１Ｎ１（１９１８年にスペインのインフルエンザを引き起こした）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年にアジアのインフルエンザを引き起こした）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年に香港のインフルエンザを引き起こした））、Ｈ５Ｎ１（２００７〜２００８年のインフルエンザ流行期におけるパンデミックの脅威）、Ｈ７Ｎ７（パンデミックの脅威をもたらす可能性）、Ｈ１Ｎ２（ヒト及びブタにおける風土病）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、及びＨ１０Ｎ７である。
【０００６】
Ｂ型インフルエンザウィルス属は季節性インフルエンザの原因であり、Ｂ型インフルエンザウィルスという一つの種を有する。Ｂ型インフルエンザはほぼ例外なくヒトに感染し、Ａ型インフルエンザほど一般的ではない。Ｂ型インフルエンザ感染を受けやすいことが既知である他の動物はアザラシのみである。この型のインフルエンザは、Ａ型より２〜３倍遅い速度で変異し、その結果、遺伝的な多様性が低く、Ｂ型インフルエンザ血清型は一つだけである。抗原多様性の欠如の結果として、Ｂ型インフルエンザに対するある程度の免疫は、通常、幼時期に獲得される。しかしながら、Ｂ型インフルエンザは、持続的な免疫が不可能になる程に変異する。その宿主範囲が限定されていること（これは種間抗原シフトを妨げる）と合わせて、この低い抗原変化率のため、Ｂ型インフルエンザのパンデミックが発生しないことは確実である。
【０００７】
Ｃ型インフルエンザウィルス属は、Ｃ型インフルエンザウィルスという一つの種を有し、これはヒト及びブタに感染し、重度の病気及び局所的な流行を引き起こし得る。しかしながら、Ｃ型インフルエンザは他の型よりも一般的ではなく、通常、小児において軽度の疾患を引き起こすものと思われる。
【０００８】
インフルエンザウィルスは、血清型及び属横断的に構造が非常に似ている。インフルエンザウィルスゲノムは、リボ核タンパク質複合体（ＲＮＰ）として既知の様々なサイズの棒状構造にパッケージングされた８種類の一本鎖ＲＮＡからなる。各ＲＮＰは、固有のウィルスＲＮＡ、足場核タンパク質の複数コピー、並びにウィルスゲノムの転写及び複製を触媒するＰＡ、ＰＢ１、及びＰＢ２サブユニットからなるヘテロ三量体ウィルスポリメラーゼを含む。インフルエンザポリメラーゼ複合体の最近の生化学的及び構造的研究は、インフルエンザポリメラーゼによるキャップスナッチング及びＲＮＡ合成の機構を理解する上での手がかりを提供するものである。即ち、ＰＢ２  キャップ結合ドメインは、最初に、その５′キャップに結合することによって宿主のプレ−ｍＲＮＡを隔離する。次いで、エンドヌクレアーゼサブユニットであるＰＡが、キャップ下流にある捕捉されたプレ−ｍＲＮＡの１０〜１３個のヌクレオチドを切断する。その後、ＰＢ２サブユニットは約７００回回転して（ｒｏｔａｔｅ）、キャップされたプライマーをＰＢ１ポリメラーゼ活性部位へと向ける。ＰＢ１サブユニットは、ＰＢ２及びＰＡサブユニットの両方と直接相互作用する。これらのサブユニットは、異なるインフルエンザ株間で高度に保存されたドメインを含み、期待される抗インフルエンザ薬標的として注目されている。ポリメラーゼ複合体に加えて、インフルエンザゲノムは、その独自のノイラミニダーゼ（ＮＡ）、ヘマグルチニン（ＨＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質Ｍ１及びＭ２、並びに非構造タンパク質ＮＳ１及びＮＳ２をコードする。ＮＡは、抗ウィルス薬であるオセルタミビル（タミフル）及びザナミビル（リレンザ）の標的である。これらの薬物は、ＮＡの酵素活性を阻害し、従って感染細胞からの子孫ウィルスの放出を遅延させる、シアル酸類縁体である。
【０００９】
インフルエンザにより、生産性の低下及びそれに伴う医療処置に起因する直接的な費用、並びに、予防手段の間接的な費用が生じる。米国では、インフルエンザは年間１００億ドル超の総コストの原因となっているが、将来のパンデミックにより直接及び間接的な費用が数千億ドルになり得ると推定されている。予防の費用も高い。世界中の政府は、潜在的なＨ５Ｎ１鳥インフルエンザパンデミックについての準備及び計画に数十億ドルを費やしており、薬及びワクチンの購入、並びに災害訓練及び国境管理の改善のための戦略の進展に関連するコストを伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
インフルエンザについての現在の治療の選択肢には、ワクチン接種、及び抗ウィルス薬による化学療法又は化学予防が含まれる。インフルエンザワクチンを使用したインフルエンザに対するワクチン接種は、しばしば、小児及び高齢者のようなリスクの高い群、又は、喘息、糖尿病、若しくは心臓疾患を有する人に対して推奨される。しかしながら、ワクチン接種を受けてもまだインフルエンザに感染する可能性がある。ワクチンは、いくつかの特定のインフルエンザ株について各流行期に再び処方されるが、その流行期において世界中の人々に活発に感染している全ての株を含めることはできない。製造業者が季節的流行に対処するために必要となる数百万の用量を製剤化及び製造するのに約６ヶ月かかり、時には、新しい又は見過ごされていた株がその期間中に顕著になり、ワクチン接種を受けたにもかかわらず人々に感染する（２００３〜２００４年のインフルエンザ流行期におけるＨ３Ｎ２福建省インフルエンザによるもの）。ワクチンは効果が発揮されるまでに約２週間かかるので、ワクチン接種の直前に感染し、ワクチンによって予防されるはずのまさにその株によって病気になる可能性もある。
【００１１】
さらに、これらのインフルエンザワクチンの有効性は変動的である。ウィルスの変異率が高いために、特定のインフルエンザワクチンによっては、通常、数年しか防御されない。インフルエンザウィルスは時間とともに急速に変化し、異なる株が優勢になるので、ある年について処方されたワクチンは翌年には有効ではなくなり得る。
【００１２】
ＲＮＡ校正酵素が存在しないために、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザｖＲＮＡのおおよその長さである約１万ヌクレオチドごとに一つのヌクレオチド挿入エラーを生じる。従って、新しく作り出されるすべてのインフルエンザウィルスは、変異抗原ドリフト（ｍｕｔａｎｔ−ａｎｔｉｇｅｎｉｃ  ｄｒｉｆｔ）である。ゲノムをｖＲＮＡの八つの別々のセグメントに分離することにより、２以上のウィルス系統が単一の細胞に感染した場合にはｖＲＮＡを混合又は再分類することが可能となる。結果として生じるウィルス遺伝の急速な変化により、抗原シフトが生じ、ウィルスが新しい宿主種に感染し、防御免疫を迅速に克服することが可能となる。
【００１３】
抗ウィルス薬はインフルエンザの治療にも使用でき、ＮＡ阻害剤が特に有効であるが、ウィルスは承認されたＮＡ抗ウィルス薬に対する耐性を発現し得る。多剤耐性パンデミックインフルエンザＡウィルスが出現することも十分に実証されている。薬剤耐性パンデミックインフルエンザＡは、公衆衛生上の大きな脅威になる。薬剤耐性Ａ型インフルエンザウィルスに加えて、ＮＡ阻害剤は、早期の（インフルエンザ症状発症から４８時間以内の）インフルエンザ感染の治療用に承認されている。
【００１４】
従って、治療枠の拡大、及び／又は、ウィルス力価に対する感受性の低下を伴う薬物のようなインフルエンザ感染を治療するための薬物が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本開示は、一般に、インフルエンザを治療する方法、インフルエンザウィルスの複製を阻害する方法、インフルエンザウィルスの量を低下させる方法、そのような方法に使用し得る化合物及び組成物に関する。
【００１６】
１態様において、本開示は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供し、
【化１】
2022500375.tif 000003
式中、
環Ａは、
【化２】
2022500375.tif 000004
であり；
Ｍは、Ｎ又はＣＨであり;
Ｘ及びＸ′のそれぞれは、独立に、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ３及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良く；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキルカルボニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａによって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良く；
任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
であることができ、
各ＲＮ及びＲｘ１は、独立に、水素、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
同一の窒素原子に結合した２個のＲＮは、それらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加の環ヘテロ原子を有する３〜８員複素環を形成していることができ；
各Ｒｘ２は、独立に、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
Ｚは、結合又はＣ１−６アルキレンであり；
置換基群Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−、及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−であり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ１−６アルキル−ＯＨである。
【００１７】
一部の例では、化合物は、下記式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の化合物である。
【化３】
2022500375.tif 000005
【００１８】
さらに、生体サンプル又は患者に、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢによって表される本明細書で開示の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００１９】
インフルエンザＡ又はＢウィルスにおいて、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢによって表される本明細書で開示の化合物と接触させることによる、当該ウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性の方法も提供される。一部の例では、インフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性阻害は、患者に対して、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢによって表される本明細書で開示の化合物を投与することを含む。
【００２０】
さらに、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢによって表される本明細書で開示の化合物を投与することによって、宿主でのインフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性を低下させる方法が提供される。
【００２１】
本明細書では、生体サンプル又は患者に、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢのいずれかによって表される本明細書で開示の化合物を投与することによって、当該生体サンプル又は患者でのインフルエンザウィルスの量を低下させる方法も提供される。
【００２２】
さらに、患者において、インフルエンザＡ又はインフルエンザＢ感染を治療若しくは予防する方法であって、当該患者に、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢによって表される本明細書で開示の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００２３】
さらに、例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢのいずれかによって表される本明細書で開示の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤、担体、補助剤又は媒体を含む医薬組成物が提供される。
【００２４】
さらに、生体サンプル又は患者におけるインフルエンザウィルスの複製を阻害若しくは低減するための、生体サンプル又は患者におけるインフルエンザウィルスの量を低下させるための、又は患者でのインフルエンザを治療するための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【００２５】
本明細書ではさらに、患者でのインフルエンザを治療するための、生体サンプル若しくは患者におけるインフルエンザウィルスの量を低下させるための、又は生体サンプル又は患者におけるインフルエンザウィルスの複製を阻害するための医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書では、インフルエンザウィルスの阻害における化合物、及びその阻害のためのそれら化合物の使用が開示される。本開示の１態様は、生体サンプル若しくは患者でのインフルエンザウィルスの複製を阻害するための、生体サンプル若しくは患者でのインフルエンザウィルスの量を低下させるための（ウィルス力価を低下させるための）、及び患者でのインフルエンザを治療するための、本明細書に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又はそのような化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物の使用に関する。
【００２７】
本開示の化合物
本開示は、下記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し：
【化４】
2022500375.tif 000006
式中、
環Ａは、
【化５】
2022500375.tif 000007
であり；
Ｍは、Ｎ又はＣＨであり;
Ｘ及びＸ′のそれぞれは、独立に、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ３及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良く；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキルカルボニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａによって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良く；
任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
であることができ、
ここで、各ＲＮ及びＲｘ１は、独立に、水素、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
同一の窒素原子に結合した２個のＲＮは、それらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加の環ヘテロ原子を有する３〜８員複素環を形成していることができ；
各Ｒｘ２は、独立に、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
Ｚは、結合又はＣ１−６アルキレンであり；
置換基群Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−、及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−であり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ１−６アルキル−ＯＨである。
【００２８】
一部の実施形態において、ＭはＮである。一部の実施形態において、ＭはＣＨである。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｘは、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘは、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏである。一部の実施形態において、Ｘは、ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘは、ＯＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘは、ＣＨ２Ｏである。
【００３０】
一部の実施形態において、Ｘ′は、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘ′は、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏである。一部の実施形態において、Ｘ′は、ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘ′は、ＣＨ２ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘ′は、ＯＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘ′は、ＣＨ２Ｏである。
【００３１】
一部の実施形態において、環Ａは
【化６】
2022500375.tif 000008
である。
【００３２】
一部の実施形態において、環Ａは
【化７】
2022500375.tif 000009
である。
【００３３】
一部の実施形態において、環Ａは
【化８】
2022500375.tif 000010
である。
【００３４】
一部の実施形態において、環Ａは
【化９】
2022500375.tif 000011
である。
【００３５】
一部の実施形態において、環Ａは
【化１０】
2022500375.tif 000012
である
【００３６】
一部の実施形態において、環Ａは
【化１１】
2022500375.tif 000013
である。
【００３７】
一部の実施形態において、環Ａは
【化１２】
2022500375.tif 000014
である。
【００３８】
一部の例では、化合物は、
環Ａは
【化１３】
2022500375.tif 000015
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、Ｈであり；
ＭがＮであり；
Ｘ及びＸ′のそれぞれがＣＨ２であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
置換基群Ａはハロであり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれは、Ｈ又はハロであり、但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも二つは、Ｈである。
【００３９】
一部の例では、化合物は、下記式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の構造を有する。
【化１４】
2022500375.tif 000016
【００４０】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一つはＨである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の両方がＨである。一部の実施形態において、Ｒ１はＨである。一部の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００４１】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
である。
【００４２】
一部の実施形態において、Ｒ４は、存在する場合、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ４はＨである。一部の実施形態において、Ｒ４はＯＨ又はＯＭｅである。一部の実施形態において、Ｒ４はＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ４はＯＭｅである。一部の実施形態において、Ｒ４はＣＨＦ２である。
【００４３】
一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一つがＨである。一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ６の両方がＨである。一部の実施形態において、Ｒ５はＨである。一部の実施形態において、Ｒ６はＨである。
【００４４】
一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ６のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
である。
【００４５】
一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良い。
【００４６】
一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い。
【００４７】
一部の実施形態において、Ｒ３は、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
である。
【００４８】
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６炭素環−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−６炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、又は３〜７員複素環−Ｃ１−６アルキレンである。一部の実施形態において、Ｒ３は、エチル、メチル、又はＣ１−３アルキレン−シクロプロピルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ６炭素環−Ｃ１−６アルキレン又はＣ６炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンであり、そして、Ｃ６炭素環は、フェニル、ハロフェニル又はジハロフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ３は３〜７員複素環−Ｃ１−６アルキレンであり、そして、複素環は、テトラヒドロピラニルである。
【００４９】
一部の実施形態において、置換基群Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−である。
【００５０】
一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの１個、２個、３個、４個、５個若しくは６個がＨである。一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも２個がＨである。一部の実施形態において、少なくともＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも４個がＨである。一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれがＨである。
【００５１】
一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの１個、２個、３個、４個、５個若しくは６個がハロである。一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも２個がハロである。一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも４個がハロである。一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれがハロである。一部の実施形態において、前記ハロはＦである。
【００５２】
理解される点として、各可変要素の値の選択は、結果的に安定又は化学的に実現可能な化合物が形成されるものである。
【００５３】
想定される具体的な化合物には、下記の表中の化合物を含む。特定の立体中心を示す化合物は、少なくとも相対的立体異性を示しており、絶対的立体異性を指し得るものである。特定の立体異性が示されていないキラル中心を有する化合物は、そのキラル中心での立体中心の混合物を示している。
【００５４】
当該化合物は、表Ａに列挙された化合物又は薬学的に許容されるその塩であることができる。
表Ａ
【表１】
2022500375.tif 000017
2022500375.tif 000018
2022500375.tif 000019
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【００５５】
使用方法
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を用いて、生体サンプル（例えば、感染細胞培養物）又はヒトでのウィルス力価（例えば、患者での肺ウィルス力価）を低下させることができる。
【００５６】
本明細書で使用される「インフルエンザウィルス介在症状」、「インフルエンザ感染」、又は「インフルエンザ」という用語は、インフルエンザウィルスによる感染によって引き起こされる疾患を意味するのに互換的に使用される。
【００５７】
インフルエンザは、インフルエンザウィルスによって引き起こされる鳥類及び哺乳類に罹患する感染症である。インフルエンザウィルスは、オルトミクソウィルス科のＲＮＡウィルスであり、Ａ型インフルエンザウィルス属、Ｂ型インフルエンザウィルス属、Ｃ型インフルエンザウィルス属、イサウィルス属、及びトゴトウィルス属の五つの属を含む。Ａ型インフルエンザウィルス属は、インフルエンザＡウィルスという一つの種を有し、これは、これらのウィルスに対する抗体応答に基づいて、異なる血清型：Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ９及びＨ１０Ｎ７に分類され得る。Ｂ型インフルエンザウィルス属は、Ｂ型インフルエンザウィルスという一つの種を有する。Ｂ型インフルエンザは、ほぼ例外なくヒトに感染し、Ａ型インフルエンザほど一般的ではない。Ｃ型インフルエンザウィルス属は、Ｃ型インフルエンザウィルスウィルスという一つの種を有し、これはヒト及びブタに感染し、重篤な病気及び局所的流行を引き起こし得る。しかしながら、Ｃ型インフルエンザウィルスは他の型ほど一般的ではなく、通常、小児において軽度の疾患を引き起こすものと思われる。
【００５８】
一部の実施形態において、インフルエンザ又はインフルエンザウィルスは、Ａ型又はＢ型インフルエンザウィルスに関連する。一部の実施形態において、インフルエンザ又はインフルエンザウィルスは、インフルエンザウィルスＡに関連する。一部の特定の実施形態では、Ａ型インフルエンザウィルスは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ７Ｎ９又はＨ５Ｎ１である。
【００５９】
ヒトでは、インフルエンザの一般的な症状は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、激しい頭痛、咳、衰弱、一般的な不快感である。より深刻な場合では、インフルエンザは肺炎を引き起こし、これは特に小児及び高齢者では致命的となり得る。インフルエンザは風邪と混同されることが多いが、インフルエンザははるかに深刻な疾患であり、異なる型のウィルスによって引き起こされる。インフルエンザは、特に子供において悪心及び嘔吐を生じさせ得るが、これらの症状は、「胃インフルエンザ」又は「２４時間インフルエンザ」と呼ばれることもある、関連のない胃腸炎においてより特徴的である。
【００６０】
インフルエンザの症状は、感染後１〜２日で非常に突然に発生し得る。通常、最初の症状は悪寒又は肌寒い感覚であるが、発熱も感染初期には一般的であり、体温は３８〜３９℃（約１００〜１０３°Ｆ）の範囲である。多くの人々は非常に具合が悪くなるので、体全体に痛み及び疼痛を伴って数日間寝たきりになり、これにより背中及び足が悪化する。インフルエンザの症状には、体の痛み、特に関節及び喉、極度の寒さ及び発熱、疲労感、頭痛、炎症を起こした目、赤くなった目、皮膚（特に顔）、口、喉及び鼻、腹痛（Ｂ型インフルエンザを有する子供で）が含まれる。インフルエンザの症状は非特異的であり、多くの病原体と重複する（「インフルエンザ様疾患」）。通常、診断を確認するには臨床検査データが必要である。
【００６１】
「疾患」、「障害」及び「症状」という用語は、本明細書において、互換的に使用され得、インフルエンザウィルス介在性の医学的又は病的症状を指す。
【００６２】
「対象者」、「宿主」及び「患者」という用語は、互換的に使用される。「対象者」、「宿主」及び「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ、シチメンチョウのようなトリ、又は哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ又はマウス）及び霊長類（例えば、サル、チンパンジー、又はヒト）、より具体的にはヒトを指す。一部の実施形態では、対象者は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、又はヒツジ）又はペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット又はウサギ）のような非ヒト動物である。好ましい実施形態では、対象者は「ヒト」である。
【００６３】
本明細書で使用される「生体試料」という用語には、限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳類又はその抽出物から得られた生検材料；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物が含まれる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「インフルエンザウィルスの複製の阻害」という用語には、ウィルス複製量の低下（例えば、少なくとも１０％の低下）及びウィルス複製の完全な停止（即ち、ウィルスの複製量の１００％の低下）の両方が含まれる。一部の実施形態では、インフルエンザウィルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％阻害される。
【００６５】
インフルエンザウィルスの複製は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって測定され得る。例えば、生体試料（例えば、感染した細胞培養物）又はヒト（例えば、患者における肺のウィルス力価）において、インフルエンザウィルス力価が測定され得る。より具体的には、細胞ベースのアッセイにおいて、各場合で細胞をイン・ビトロで培養し、試験薬剤の存在下又は非存在下でウィルスを培養物に添加し、好適な時間後にウィルス依存性評価項目を評価した。典型的なアッセイでは、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎細胞（ＭＤＣＫ）及び標準的な組織培養物に適合したインフルエンザ株Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４が使用され得る。使用され得る第一のタイプの細胞アッセイは、感染した標的細胞の死、細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセスに依存し、ここで、ウィルス感染は、細胞供給源の枯渇及び最終的な細胞溶解を引き起こす。第一のタイプの細胞アッセイでは、マイクロタイタープレートのウェル中の低い割合（通常１／１０〜１／１０００）の細胞が感染し、ウィルスは４８〜７２時間にわたって数回の複製を行うことが可能となり、次いで、細胞死の量は、感染していない対象者と比較した細胞ＡＴＰ含有量の低下を用いて測定される。使用され得る第二のタイプの細胞アッセイは、感染された細胞におけるウィルス特異的ＲＮＡ分子の増殖に依存し、ＲＮＡレベルは、分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を使用して直接測定される。第二のタイプの細胞アッセイでは、最初に少数の細胞をマイクロタイタープレートのウェル中で感染させ、ウィルスを感染細胞中で複製し、さらに細胞の追加のラウンドに広げ、次いで、細胞を溶解し、ウィルスＲＮＡ含有量を測定する。このアッセイは、早期に通常は１８〜３６時間後に停止するが、その際に全ての標的細胞が未だ生存している。ウィルスＲＮＡは、アッセイプレートのウェルに固定された特定のオリゴヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーション、次いで、レポーター酵素に結合された追加のプローブとのハイブリダイゼーションによるシグナルの増幅によって定量化される。
【００６６】
本明細書で使用される「ウィルス力価」又は「力価」は、ウィルス濃度の尺度である。力価試験は、連続希釈を使用して本質的に正又は負としてのみ評価される分析手順からほぼ定量的データを得ることができる。力価は、なおも正の読み取り値をもたらす最高希釈係数に相当し；例えば、最初の８つの連続２倍希釈での正の読み取り値は１：２５６の力価に変換される。具体例は、ウィルス力価である。力価を決定するために、希釈液をいくつか調製し、例えば１０−１、１０−２、１０−３、・・・、１０−８の液を調製する。なおも細胞に感染するウィルスの最低濃度がウィルス力価である。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療処置及び予防処置の両方を指す。例えば、治療処置には、１以上の療法（例えば、本明細書に記載の化合物又は組成物などの１以上の治療剤）の投与によって生じる、インフルエンザウィルスが介在する症状の進行、重度、及び／若しくは持続期間の減少若しくは改善、又はインフルエンザウィルスが介在する症状の１以上の兆候（具体的には、１以上の認識可能な兆候）の改善が含まれる。特定の実施形態では、治療処置には、インフルエンザウィルスが介在する症状の少なくとも一つの測定可能な物理的パラメーターの改善が含まれる。他の実施形態では、治療処置には、例えば、認識可能な症状の安定化によって物理的に、例えば物理的パラメーターの安定化によって生理的に又はその両方で、インフルエンザウィルスが介在する状態の進行を阻害することが含まれる。他の実施形態では、治療処置には、インフルエンザウィルスが介在する感染の低減又は安定化が含まれる。抗ウィルス薬は、症状の重度を軽減し、人々が病気にかかっている日数を減らすために、すでにインフルエンザを有する人々を治療するために、共同体環境で使用され得る。
【００６８】
「化学療法」という用語は、障害又は疾患を治療するための薬剤、例えば（「ワクチン」ではなく）低分子薬の使用を指す。
【００６９】
本明細書で使用される「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」、「予防的」、「予防的使用」及び「予防処置」という用語は、疾患を治療又は治癒するのではなく予防することを目的とする医学的又は公衆衛生手順を指す。本明細書で使用する場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、及び「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、病気ではないが疾患を有している人であるか又はその人の近くにいたことがある対象者における、所与の症状を獲得若しくは発症するリスクの低下又は上記症状の軽減若しくは再発の阻害を指す。「化学的予防」という用語は、障害又は疾患の予防のための薬品、例えば「ワクチン」ではなく低分子薬の使用を指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、予防的使用には、重篤なインフルエンザ合併症のリスクが高い多くの人々が互いに密接に住んでいる場所（例えば、病棟、保育所、刑務所、養護施設など）での感染の伝染又は拡散を防ぐために、発生が検出された状況での使用が含まれる。予防的使用はまた、インフルエンザからの保護を必要とするがワクチン接種後に保護が得られない集団（例えば、免疫系が弱いなど）、ワクチンが利用できない集団、又は副作用のためにワクチンを受けることできない集団での使用も含まれる。予防的使用にはまた、ワクチン接種後２週間内での、又は、ワクチン接種後であるがワクチンが有効である前の期間内での使用も含まれる。予防的使用には、インフルエンザに感染し、密接に接触している高リスクの人（例えば、医療従事者、養護施設の労働者など）にインフルエンザを伝える可能性を減らすために、インフルエンザを有するが病気ではない人又は合併症のリスクが高いと考えられていない人を治療することも含まれる。
【００７１】
本明細書で使用される場合、そして米国疾病管理センター（ＵＳ  ＣＤＣ）によると、インフルエンザの「発生（ｏｕｔｂｒｅａｋ）」は、通常のバックグラウンド率（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｒａｔｅ）を超えて又は分析される集団の任意の対象者がインフルエンザ陽性である場合に、互いに近接している人々の群（例えば、介護施設の同じエリア、同じ世帯など）において、４８〜７２時間以内に発生する急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＩ）の突然の増加と定義されている。任意の検査方法によって確認されたインフルエンザの一症例があると、それは発生とみなされる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「初発症例」、「一次症例」、又は「第一号患者」は、疫学的調査の集団サンプルにおける最初の患者である。初発症例は、発生の存在を示す最初の患者である。より早期の症例が見つかり、第一次、第二次、第三次などと標識される場合がある。
【００７３】
一部の実施形態において、本開示の方法は、インフルエンザウィルスによる感染に起因する合併症にかかりやすい素因を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）又は「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）」手段である。「初発症例」又は「発生」が確認されている状況で、本明細書に記載の「予防的」方法を用いて、残りの共同体又は集団群における残りの者の感染の拡散を予防することができる。
【００７４】
一部の実施形態では、本開示の方法は、感染の拡散を予防するために、共同体又は集団群のメンバー、特にヒトに「予防的」手段として適用される。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本開示において、所望の生物学的応答は、インフルエンザウィルスの複製を阻害すること、インフルエンザウィルスの量を低下させること、又は、インフルエンザウィルス感染の重症度、持続期間、進行、若しくは発症を低減若しくは改善すること、インフルエンザウィルス感染の進行を予防すること、インフルエンザウィルス感染に関連する症状の再発、発生、発症、若しくは進行を予防すること、又は、インフルエンザ感染に対して使用される別の療法の予防若しくは治療効果を増強若しくは改善することである。対象者に投与される化合物の正確な量は、投与様式、感染の種類及び重度、並びに、全身の健康状態、年齢、性別、体重及び薬物に対する耐性のような対象者の特性によって決まる。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投与量を決定できる。他の抗ウィルス剤と同時投与される場合、例えば、抗インフルエンザ薬と同時投与される場合、第二の薬剤の「有効量」は、使用される薬物の種類によって決まる。安全な量は、当業者が容易に決定できる、副作用が最小限である量である。好適な用量は、承認された薬剤については既知であり、対象者の症状、治療される症状の種類、及び使用される本明細書に記載の化合物の量に応じて当業者によって調整され得る。量が明記されていない場合は、安全かつ有効な量が想定されるべきである。例えば、本明細書に記載の化合物は、治療処置又は予防処置のために約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量範囲で対象者に投与され得る。
【００７６】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物若しくは組成物の「安全且つ有効量」は、患者において過剰な副作用も有害な副作用も引き起こさない化合物若しくは組成物の有効量である。
【００７７】
一般的に、投与レジメは、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；対象者の腎及び肝機能；及び使用される特定の化合物又はその塩、治療の期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、並びに医療分野で周知の同様の要素を含む、様々な要素に従って選択され得る。当業者は、疾患の進行を治療、予防、阻害（完全若しくは部分的に）、又は停止するのに必要な本明細書に記載の化合物の安全且つ有効な量を、容易に決定及び処方し得る。
【００７８】
本明細書に記載の化合物の投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。理解される点として、１日あたりの総量は、単回投与で投与され得るか、又は１日２回（例えば１２時間ごと）、１日３回（例えば８時間ごと）、又は１日４回（６時間ごとなど）のような複数回投与で投与され得る。
【００７９】
治療処置において、本明細書に記載の化合物は、例えば、症状（例えば、鼻づまり、喉の痛み、咳、痛み、疲労、頭痛及び寒気／汗）の発症の４８時間以内（若しくは４０時間以内、若しくは２日未満、若しくは１．５日未満、又は２４時間以内）に患者に投与され得る。治療処置は、例えば５日間、７日間、１０日間、１４日間などの任意の好適な期間継続され得る。共同体での発生の際の予防処置においては、本明細書に記載の化合物は、例えば、初発症例では症状の発症の２日以内に患者に投与され得、任意の好適な期間、例えば、７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間にわたって継続され得る。
【００８０】
併用療法
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、単独で投与することができるか、追加の好適な治療剤、例えば抗ウィルス剤若しくはワクチンと組み合わせて投与することができる。併用療法を用いる場合、安全且つ有効量は、第１の量の本明細書で開示の化合物、例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢのいずれか一つの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び第２の量の追加の好適な治療剤（例えば抗ウィルス剤若しくはワクチン）を用いて達成することができる。一部の例において、その第２の抗ウィルス剤は、ピラジンカルボキサミド系抗ウィルス化合物、インフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤、インフルエンザＰＢ１ポリメラーゼドメイン阻害剤、又はインフルエンザＣＡＰ結合ＰＢ２ドメイン阻害剤である。
【００８１】
本開示の一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩及び追加の治療剤は、それぞれ安全且つ有効量で（即ち、それぞれ、単独で投与される場合に治療上有効であると考えられる量で）投与される。一部の実施形態において、当該化合物及び当該追加の治療剤は、それぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量以下の用量）で投与される。一部の実施形態において、当該化合物は安全且つ有効量で投与され、一方で当該追加の治療剤は治療量以下の用量で投与されるようにすることができる。一部の実施形態において、当該化合物は治療量以下の用量で投与され、当該追加の治療剤、例えば好適ながん治療剤は、安全且つ有効量で投与されるようにすることができる。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「併用療法」、「組み合わせて」及び「共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」若しくは「共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、２以上の療法（例えば、１以上の予防剤及び／又は治療剤）の使用を指すのに互換的に使用され得る。この用語の使用は、療法（例えば、予防剤及び／又は治療剤）が対象者に対して投与される順序を制限するものではない。
【００８３】
共投与は、例えば、単一の医薬組成物、例えば、固定比の第１量及び第２量を有するカプセル剤若しくは錠剤において、又は、それぞれについて複数の別々のカプセル剤若しくは錠剤において、本質的に同時形式での第１量及び第２量のその組み合わせの化合物の投与を包含し得る。さらに、そのような共投与はまた、その組み合わせの各化合物をいずれかの順序で逐次形式で使用することも含み得る。
【００８４】
一部の実施形態では、本開示は、本開示の化合物又は医薬組成物を使用して、生体試料又は患者におけるインフルエンザウィルス複製を阻害するため、又は患者におけるインフルエンザウィルス感染を治療若しくは予防するための、併用療法の方法に関する。従って、本明細書に記載の医薬組成物には、抗インフルエンザウィルス活性を示す抗ウィルス化合物と組み合わせた、本明細書に記載のインフルエンザウィルス複製阻害剤を含むものも含まれる。
【００８５】
使用方法には、化学療法と、本明細書に記載の化合物と、又は、別の抗ウィルス剤及びインフルエンザワクチンによるワクチン接種と本明細書に開示の化合物の組み合わせと、化学療法の組み合わせも含まれる。
【００８６】
共投与に、第１の量の本明細書に記載の化合物及び第２の量の追加の治療剤の別個での投与が関与する場合、当該化合物及び薬剤は、所望の治療効果を得るのに十分に近接した時間で投与される。例えば、各投与間の期間は、数分〜数時間の範囲であることができ、効力、溶解性、生物学的利用能、血漿半減期及び動態プロファイルのような各化合物の特性を考慮することで選択して、所望の治療効果を得るようにすることができる。例えば、本明細書に記載の化合物及び第２の治療剤は、互いの約２４時間以内、互いの約１６時間以内、互いの約８時間以内、互いの約４時間以内、互いの約１時間以内、又は互いの約３０分以内に任意の順序で投与され得る。
【００８７】
より具体的には、第１の療法（例えば、本開示の化合物のような予防剤又は治療剤）は、前記追加の治療剤（例えば、抗ウィルス剤又はインフルエンザワクチン）の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、又は１２週間前に）、それと同時に、又はその後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、又は１２週間後に）、対象者に投与することができる。
【００８８】
第１の量の本明細書に記載の化合物及び第２の量の追加の治療剤の共投与の方法により、増強された又は相乗的な治療効果がもたらされ得、ここで、併用効果は、第１の量の本明細書に記載の化合物及び第２の量の追加の治療剤の別々の投与から生じ得る相加効果よりも大きいことが理解される。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「相乗的」という用語は、療法の相加効果よりも効果的な、本開示の化合物と別の療法（例えば、予防剤又は治療剤）との組み合わせを指す。療法の組み合わせ（例えば、予防剤又は治療剤の組み合わせ）の相乗効果によって、１以上の療法をより低い投与量で使用すること及び／又は上記療法をより少ない頻度で対象者に投与することが可能となる。より低い投与量の療法（例えば、予防剤又は治療剤）を利用できること、及び／又はより少ない頻度で上記療法を投与できることによって、障害の予防、管理、又は治療における上記療法の有効性を低下させることなく、患者への上記療法の投与に関連する毒性を低下させることができる。さらに、相乗効果により、障害の予防、管理、又は治療における薬剤の有効性が向上され得る。最後に、療法の組み合わせ（例えば、予防剤又は治療剤の組み合わせ）の相乗効果は、いずれかの療法単独の使用に伴う有害な又は望ましくない副作用を回避又は軽減し得る。
【００９０】
本開示の化合物を使用する併用療法をインフルエンザワクチンと組み合わせる場合、両方の治療剤は、各投与間の期間がより長くなり得るように（例えば、日、週、又は月）投与することができる。
【００９１】
相乗効果の存在は、薬物相互作用を評価するための好適な方法を使用して決定され得る。好適な方法には、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、レーベ相加性式（ｑｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ，ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））、及びメジアン効果式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））が含まれる。上記で言及した各式を実験データに適用して、対応するグラフを生成し、薬物の併用効果の評価に役立てることができる。上記で言及した式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、及び併用指数曲線（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ  ｃｕｒｖｅ）である。
【００９２】
抗インフルエンザワクチン
本明細書に記載の化合物は、抗インフルエンザワクチンと組み合わせて予防的に投与され得る。これらのワクチンは、例えば、皮下又は鼻腔内投与により投与され得る。皮下注射によるワクチン接種は、典型的には、血清中で中和活性を有するＩｇＧ抗体を誘導し、肺炎のようなより重篤な状態への症状の進行を予防するのに非常に効果的である。しかしながら、感染部位である上気道粘膜では、ＩｇＡが主要な予防成分である。ＩｇＡは皮下投与では誘導されないので、鼻腔内経路でワクチンを投与することも有利であり得る。
【００９３】
抗ウィルス阻害剤
各種の他の化合物を、本明細書に記載の化合物と組み合わせてインフルエンザ感染を治療又は予防するために使用し得る。承認されている化合物には、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）阻害剤、イオンチャネル（Ｍ２）阻害剤、ポリメラーゼ（ＰＢ１）阻害剤及び他のインフルエンザ抗ウィルス剤を含む。
【００９４】
Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標）（ザナミビル）、Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標）（リン酸オセルタミビル）、及びＲａｐｉｖａｂ（登録商標）（ペラミビル）を含む、インフルエンザウィルスに対する使用のための３つのＦＤＡ承認済みのインフルエンザ抗ウィルス薬がある。古い薬、例えばＳｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標）（アマンタジン）及びＦｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標）（リマンタジン）は、Ａ型インフルエンザの治療及び予防について承認されている。
【００９５】
ノイラミニダーゼ（ＮＡ）阻害剤は、ノイラミニダーゼ酵素を遮断する薬剤のクラスである。これらは、宿主細胞から出芽することによってその複製（ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）を防ぐことによりインフルエンザウィルスのウィルスノイラミニダーゼの機能を阻害するので、抗ウィルス薬として一般的に使用されている。代表的なノイラミニダーゼ阻害薬には、オセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））、ラニナミビル（ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ）（Ｉｎａｖｉｒ（登録商標））、及びペラミビル（ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）（Ｒａｐｉｖａｂ（登録商標））を含む。
【００９６】
Ｍ２阻害剤も使用し得る。マトリックス−２（Ｍａｔｒｉｘ−２）（Ｍ２）タンパク質は、Ａ型インフルエンザウィルスのウィルスエンベロープに不可欠なプロトン選択性イオンチャネルタンパク質である。
【００９７】
抗インフルエンザウィルス薬のアマンタジンは、Ｍ２  Ｈ＋チャネルの特異的遮断薬である。アマンタジン及びリマンタジンを含むアミノアダマンタンは、ウィルス抵抗性があることに起因して広く見放されているが、併用療法では、ある活性剤に対して耐性になるウィルスは他の薬剤によってなおも治療し得るので、併用療法はこれら薬剤に対する耐性の発生を低減し得る。
【００９８】
インフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の阻害剤には、例えばある種のピラジンカルボキサミド誘導体、例えばファビピラビル（Ｔ−７０５又はＡｖｉｇａｎ（登録商標））及びＰＣＴ  ＷＯ２０１３／１３８２３６に記載の化合物を含む。Ｍｕｒａｔｏｒｅら、ＰＮＡＳ，１０９（１６），６２４７−６２５２（Ａｐｒｉｌ  ２０１２）に開示されている別の化合物には、下記のものを含む。
【化１５】
2022500375.tif 000038
【００９９】
本明細書に記載の化合物と共投与し得る具体例には、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））及びザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））のようなノイラミニダーゼ阻害剤、アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））及びリマンタジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標））のようなウィルスイオンチャンネル（Ｍ２タンパク質）遮断薬、及びＷＯ２００３／０１５７９８に記載の抗ウィルス薬、例えばファビピラビル（Ａｖｉｇａｎ（登録商標））を含む（Ｒｕｒｕｔａら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，８２：９５−１０２（２００９）も参照）。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、従来のインフルエンザワクチンと共投与され得る。
【０１００】
本明細書に記載の化合物と共投与し得る化合物の追加の例には、ピラジンカルボキサミド系抗ウィルス化合物、インフルエンザＰＢ１ポリメラーゼドメイン阻害剤、インフルエンザＣＡＰ結合ＰＢ２ドメイン阻害剤、例えば（３−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸）を含む。
【０１０１】
本明細書に記載の化合物は、生体サンプル又は患者でのインフルエンザウィルス複製の阻害剤として有用であり得る。これらの化合物は、生体サンプル又は患者でのインフルエンザウィルスの量（ウィルス力価）の低下においても有用であり得る。それらは、生体サンプル又は患者でインフルエンザウィルスによって引き起こされる感染の治療処置及び予防処置に有用でもあり得る。
【０１０２】
本開示は、本明細書に記載の化合物の製造方法も提供する。一部の実施形態において、当該方法は、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩の製造に関する。
【０１０３】
本明細書に開示の化合物の製造
本明細書に開示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法及び手順を用いることで又は本明細書の記述を考慮して、市販の原料、文献から公知の化合物を用いて、又は容易に製造される中間体から各種方法で製造することができる。有機分子の製造並びに官能基変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献又は当業界での標準的参考書から得ることができる。いずれか一つ又はいくつかの情報源に限定されるものではないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ′ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９のような従来の参考書が有用であり、当業界で公知の有機合成の参考書と認識されている。例えば、本明細書に開示の化合物は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３；８５：２１４９；Ｄａｖｉｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．１９８５；１０：３９４−４１４；Ｌａｒｓｅｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３；１１５：６２４７；Ｓｍｉｔｈら，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．１９９４；４４：１８３；Ｏ′Ｄｏｎｎｅｌｌら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６；１１８：６０７０；Ｓｔｅｗａｒｔ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｒｅｅｍａｎ（１９６９）；Ｆｉｎｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１０５−２５３（１９７６）；及びＥｒｉｃｋｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，ｖｏｌ．２，ｐｐ．２５７−５２７（１９７６）に記載のような固相合成技術によって合成することができる。合成方法についての以下の説明は、説明を目的とする者であって本開示の化合物の製造のための一般手順を限定するものではない。
【０１０４】
本明細書に開示の合成方法は、非常に多様な官能基を許容し得、よって、各種の置換された原料を用いることができる。その方法は、通常、プロセス全体終了後又はその近辺で所望の最終化合物を提供するものであるが、ある一定の場合、当該化合物を、薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグにさらに変換することが望ましい場合がある。
【０１０５】
概して、式（Ｉ）の化合物は、図式１に従って合成することができる。
図式１
【化１６】
2022500375.tif 000039
【０１０６】
構造ｇを有する化合物は、図式１に示した手順を用いて合成することができる。Ｏ−保護された置換されていても良い４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジンエステルの、置換されていても良いアミン化合物ｂとの反応によって、構造ｃを有する４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジンアミドが得られる。適切なカルボニル化合物ｄ、例えばホルムアルデヒド又は他のアルデヒド若しくはケトンとの縮合によって、構造ｅを有する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン化合物が得られる。環Ａ部分の付加による中間体ｆの形成とそれに続く脱保護によって、本明細書に記載の化合物、即ち、構造ｇを有する式Ｉの化合物が得られる。
【０１０７】
化合物ａ及びｂのカップリングは、化合物ａ及びｂの正確な性質に基づいて選択される適切な試薬によって触媒され得る。例えば、化合物ａ及びｂのカップリングは、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）によって触媒され得る。場合により、そのカップリング反応は触媒を必要としない可能性がある。
【０１０８】
同様に、化合物ｃ及びｄの縮合のための適切な条件は、化合物ｃ及びｄの正確な性質に基づいて選択することができる。例えば、Ｍはアミノ部分（即ち、−ＮＨ２）であることができ、化合物ｃ及びｄのカップリングは、溶媒中、高温で行うことができる。例えば、溶媒は、アルコール（例えば、エタノール）のようなプロトン性溶媒であることができ、この反応はマイクロ波照射によって加熱することができる。
【０１０９】
構造ｅを有する化合物への環Ａ部分の付加のための適切な反応条件は、Ｍ及び環Ａにおける反応性部分Ｚの性質に基づいて選択することができる。例えば、Ｍがアミノ部分である場合、Ｚは、ハライド、例えばクロロ若しくはヨード基のような脱離基（脱離基（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｅ））であることができ、ｅへの環Ａの付加は、溶媒中の塩基、例えばＤＭＦ中の水素化ナトリウムを用いて行うことができる。
【０１１０】
化合物ａ、ｂ、ｄ及び環Ａは、商業的に購入することができるか、市販の原料から各種方法によって製造することができる。
【０１１１】
例えば、構造ｋを有する環Ａ部分は、図式２に示したような、非環式化合物の遷移金属触媒環化を介して製造することができる。
図式２
【化１７】
2022500375.tif 000040
【０１１２】
構造ｈを有する化合物は、適切な触媒、例えば遷移金属触媒の存在下に環化させることができる。例えば、Ｌ１がハライド脱離基、例えばブロモ部分である場合、クロム／ニッケル触媒、例えばＣｒＣｌ２／ＮｉＣｌ２が、ｈの環化による構造ｊを有する化合物の製造を触媒することができる。さらに誘導体化することで、上記の構造ｅを有する化合物への付加のための適切な脱離基部分Ｌ２を有する構造ｋを有する環Ａ部分を製造することができる。誘導体化反応は、部分Ｌ２の所望のものに基づいて選択することができる。例えば、構造ｊのＯＨ部分を、リン酸による脱水とそれに続く酢酸存在下での塩素ガスによる処理によって、構造ｋ中のＬ２に相当するクロロ基に変換することができる。
【０１１３】
キラル分離
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして生じ得るもので、全ての異性体が本開示に含まれる。キラル中心を有する本明細書に記載の化合物は、光学活性及びラセミ形態で存在し、単離され得る。一部の化合物は多型を示し得る。本開示は、本明細書に記載の有用な特性を有する本明細書に記載の化合物の、ラセミ体、光学活性体、多形体、若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含する。光学活性体は、例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、若しくはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離、又は酵素分割によって製造することができる。それぞれの化合物を精製し、次いで化合物を誘導体化して本明細書に記載の化合物を形成するか、化合物自体を精製することができる。
【０１１４】
化合物の光学活性体は、再結晶技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離を含む（これらに限定されるものではない）、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して製造することができる。
【０１１５】
光学活性材料を得る方法の例には、少なくとも以下が含まれる。
ｉ）結晶の物理的分離：個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する手法。この手法は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合、つまり、材料が集塊であり、結晶が肉眼で区別できる場合に使用され得る。
ｉｉ）同時結晶化：個々のエナンチオマーがラセミ体の溶液から別個に結晶化される手法であり、後者が固体状態の集塊である場合にのみ可能である。
ｉｉｉ）酵素的分割：エナンチオマーと酵素との反応速度が異なることによって、ラセミ体を部分的又は完全に分離する手法。
ｉｖ）酵素的不斉合成：合成の少なくとも一つの工程で酵素反応を使用して、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋な又は濃縮された合成前駆体を得る合成手法。
ｖ）化学的不斉合成：キラル触媒又はキラル助剤を使用して達成され得る、生成物に非対称性（即ち、キラリティ）をもたらす条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。
ｖｉ）ジアステレオマー分離：ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させる技術。次いで、得られたジアステレオマーは、今やより明瞭な構造の差異によってクロマトグラフィー又は結晶化により分離し、キラル助剤を後で除去し、所望のエナンチオマーを取得する。
ｖｉｉ）一次及び二次非対称変換：ラセミ化合物由来のジアステレオマーが平衡に達し、所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの溶液において優勢を生じるか、又は所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱し、そのため、最終的には原則として、すべての材料が所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換される技術。次いで、所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される。
ｖｉｉｉ）速度論的分割：この手法は、速度論条件下で、エナンチオマーとキラル、非ラセミ試薬又は触媒との反応速度が等しくないことにより、ラセミ化合物の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物のさらなる分割）を達成することを指す。
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成：所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、立体化学的完全性が合成の過程で損なわれないか又は最小限にしか損なわれない合成技術。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ化合物のエナンチオマーが、固定相との相互作用の違いにより液体移動相で分離される技術（キラルＨＰＬＣを含み、それに限定されるものではない）。固定相は、キラル材料で作られ得、又は、移動相は異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル材料を含み得る。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：ラセミ化合物を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの気体移動相での相互作用の違いにより、エナンチオマーを分離する手法。
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出：一つのエナンチオマーが特定のキラル溶媒に優先的に溶解することにより、エナンチオマーが分離される技術。
ｘｉｉｉ）キラル膜を通過する輸送：ラセミ化合物を薄膜バリアと接触させて配置する技術。バリアは、典型的には二つの混和性流体を分離し、一つはラセミ化合物を含み、濃度又は圧力差のような駆動力により、膜バリアを通過する優先的な輸送が引き起こされる。ラセミ化合物のうちの一つのエナンチオマーのみを通過させることを可能とする膜の非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。
【０１１６】
一部の実施形態では、擬似移動床クロマトグラフィー（これに限定されるものではない）などのキラルクロマトグラフィーが使用される。非常に多様なキラル固定相が市販されている。
【０１１７】
一部の実施形態において、本開示は、下記式（Ｉ）の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し；
【化１８】
2022500375.tif 000041
式中、
環Ａは、
【化１９】
2022500375.tif 000042
であり；
Ｍは、Ｎ又はＣＨであり;
Ｘ及びＸ′のそれぞれは、独立に、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ３及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良く；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキルカルボニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａによって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良く；
任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
であることができ、
ここで、各ＲＮ及びＲｘ１は、独立に、水素、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
同一の窒素原子に結合した２個のＲＮは、それらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加の環ヘテロ原子を有する３〜８員複素環を形成していることができ；
各Ｒｘ２は、独立に、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして
Ｚは、結合又はＣ１−６アルキレンであり；
置換基群Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−、及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−であり；そして、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ１−６アルキル−ＯＨである。
【０１１８】
ＭがＮである、段落［００１１７］の実施形態も記載される。
【０１１９】
ＭがＣＨである、段落［００１１７］の実施形態も記載される。
【０１２０】
ＸがＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１１９］の実施形態も記載される。
【０１２１】
ＸがＣＨ２ＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１１９］の実施形態も記載される。
【０１２２】
ＸがＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１１９］の実施形態も記載される。
【０１２３】
Ｘ′がＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１２２］の実施形態も記載される。
【０１２４】
ＸがＣＨ２ＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１２２］の実施形態も記載される。
【０１２５】
Ｘ′がＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１２２］の実施形態も記載される。
【０１２６】
環Ａが
【化２０】
2022500375.tif 000043
である、段落［００１１７］〜［００１２５］の実施形態も記載される。
【０１２７】
環Ａが
【化２１】
2022500375.tif 000044
である、段落［００１１７］〜［００１２５］の実施形態も記載される。
【０１２８】
環Ａが
【化２２】
2022500375.tif 000045
である、段落［００１１７］〜［００１２５］の実施形態も記載される。
【０１２９】
環Ａが
【化２３】
2022500375.tif 000046
である、段落［００１１７］〜［００１２５］の実施形態も記載される。
【０１３０】
下記式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の構造を有する段落［００１１７］の実施形態も記載される。
【化２４】
2022500375.tif 000047
【０１３１】
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一つがＨである、段落［００１１７］〜［００１３０］の実施形態も記載される。
【０１３２】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれがＨである、段落［００１１７］〜［００１３１］の実施形態も記載される。
【０１３３】
Ｒ４がＨである、段落［００１１７］〜［００１３２］の実施形態も記載される。
【０１３４】
Ｒ４がＯＨ又はＯＭｅである、段落［００１１７］〜［００１３２］の実施形態も記載される。
【０１３５】
Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一つがＨである、段落［００１１７］〜［００１３４］の実施形態も記載される。
【０１３６】
Ｒ５及びＲ６のそれぞれがＨである、段落［００１３５］の実施形態も記載される。
【０１３７】
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良い、段落［００１１７］〜［００１３４］の実施形態も記載される。
【０１３８】
Ｒ３及びＲ５が、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い、段落［００１１７］〜［００１３５］の実施形態も記載される。
【０１３９】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６炭素環−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−６炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、又は３〜７員複素環−Ｃ１−６アルキレンである、段落［００１１７］〜［００１３８］の実施形態も記載される。
【０１４０】
Ｒ３が、エチル、メチル又はＣ１−３アルキレン−シクロプロピルである、段落［００１３９］の実施形態も記載される。
【０１４１】
Ｒ３が、Ｃ６炭素環−Ｃ１−６アルキレン又はＣ６炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンであり、そして、Ｃ６炭素環が、フェニル、ハロフェニル又はジハロフェニルである、段落［００１４０］の実施形態も記載される。
【０１４２】
Ｒ３が３〜７員複素環−Ｃ１−６アルキレンであり、そして複素環が、テトラヒドロピラニルである、段落［００１４１］の実施形態も記載される。
【０１４３】
Ｒ３が、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
である、段落［００１１７］〜［００１３７］の実施形態も記載される。
【０１４４】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも二つがＨである、段落［００１１７］〜［００１４３］の実施形態も記載される。
【０１４５】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも四つがＨである、段落［００１４４］の実施形態も記載される。
【０１４６】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれがＨである、段落［００１４５］の実施形態も記載される。
【０１４７】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも二つがハロである、段落［００１１７］〜［００１４５］の実施形態も記載される。
【０１４８】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも四つがハロである、段落［００１４７］の実施形態も記載される。
【０１４９】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの二つがハロであり、他のものがＨである、段落［００１４７］の実施形態も記載される。
【０１５０】
前記ハロがＦである、段落［００１４７］〜［００１４９］の実施形態も記載される。
【０１５１】
環Ａが
【化２５】
2022500375.tif 000048
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、Ｈであり；
ＭがＮであり；
Ｘ及びＸ′のそれぞれがＣＨ２であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、複素環が、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
置換基群Ａがハロであり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれが、ｉＨ又はハロであり、但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも二つがＨである、段落［００１１７］の実施形態も記載される。
【０１５２】
前記化合物又は塩が下記の構造を有する、段落［００１１７］の実施形態も記載される。
【化２６】
2022500375.tif 000049
2022500375.tif 000050
2022500375.tif 000051
【０１５３】
一部の実施形態において、本開示は、段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【０１５４】
一部の実施形態において、本開示は、ウィルスを段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩と接触させることを含む、インフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【０１５５】
一部の実施形態において、本開示は、治療量の段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩を宿主に投与することを含む、宿主でのインフルエンザＡ又はインフルエンザＢ感染を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５６】
一部の実施形態において、本開示は、治療量の段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩を宿主に投与することを含む、宿主でのインフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性を低下させる方法を提供する。
【０１５７】
一部の実施形態において、本開示は、治療量の段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩を宿主に投与することを含む、宿主でのインフルエンザウィルス複製を低減する方法を提供する。
【０１５８】
インフルエンザウィルスを治療上有効量の第２の抗ウィルス剤と接触させること、又は治療上有効量の第２の抗ウィルス剤を宿主に投与することをさらに含む、段落［００１５４］〜［００１５７］の実施形態も記載される。
【０１５９】
前記第２の抗ウィルス剤が、ピラジンカルボキサミド系抗ウィルス化合物、インフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤、インフルエンザＰＢ１ポリメラーゼドメイン阻害剤、又はインフルエンザＣＡＰ結合ＰＢ２ドメイン阻害剤である、段落［００１５８］の実施形態も記載される。
【０１６０】
前記第２の抗ウィルス剤が、ファビピラビル、オセルタミビル又は３−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸である、段落［００１５９］の実施形態も記載される。
【０１６１】
前記化合物の前、後又は同時に、インフルエンザワクチンを宿主に投与することをさらに含む、段落［００１５４］〜［００１６０］の実施形態も記載される。
【０１６２】
一部の実施形態において、本開示は、インフルエンザＡ又はインフルエンザＢウィルス感染の治療における段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩の使用を提供する。
【０１６３】
一部の実施形態において、本開示は、インフルエンザＡ又はインフルエンザＢウィルス感染の治療のための医薬の製造における、段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩の使用を提供する。
【０１６４】
定義及び一般的用語
本開示に関して、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って確認される。更に、有機化学の一般原則は、″Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９、及び″Ｍａｒｃｈ’ｓ  ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，５ｔｈ，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
本明細書に記載のように、本明細書に記載の化合物は、以下に一般的に示されるもののような、又は、本明細書に記載の特定の分類、下位分類及び種類によって例示される、１以上の置換基で任意に置換されてもよい。「任意に置換されている」という語句は、「置換されている又は置換されていない」という語句と互換的に使用されることが理解されよう。一般に、「置換されている」との用語は、「任意に」との用語が前にあるか否かに関わらず、所与の構造における１以上の水素基を特定された置換基で置き換えることを指す。別断の断りがない限り、任意に置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有してもよい。所与の構造における２以上の位置を特定の群から選択される２以上の置換基で置換され得るとき、置換基は各位置において同一でも異なっていてもよい。「任意に置換されている」という用語が列挙の前にある場合、その用語はその列挙中にある後続のすべての置換可能な群を指す。置換基又は構造が「任意に置換されている」と特定又は定義されていない場合、置換基又は構造は置換されていない。一部の例において、置換基は、群Ａ：ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−から選択される。
【０１６６】
本明細書で想定される置換基及び置換基の組み合わせの選択は、安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの生成、検出、並びに具体的にはそれらの回収、精製、及び、本明細書に開示される１以上の目的のために使用を可能にする条件に供されても実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、水分又は他の化学反応条件の非存在下で、少なくとも１週間４０℃以下の温度に保持したときに実質的に変化しないものである。安定な構造をもたらす置換基の選択及び組み合わせのみが意図される。そのような選択及び組み合わせは、当業者には明らかであり、過度の実験を行うことなく決定され得る。
【０１６７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖又は分枝炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１以上の二重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、１以上の三重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」の各々は、以下に記載のように任意に置換され得る。一部の実施形態において、「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、「アルケニル」は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ４アルケニルである。一部の実施形態において、「アルキニル」は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はＣ２−Ｃ４アルキニルである。「アルキレン」という用語は、さらに置換されているアルキル基を指す。例えば、「炭素環−アルキレン」は、化合物の残りの部分への結合箇所であるアルキル基を示し、炭素環基によっても置換されている。アルキレン基が「Ｃ０」として示されている場合、それは、そのアルキレン基が存在しないことを示しており、やはり挙げられている置換基は、化合物の残りの部分に直接結合しており、例えば、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレンは、化合物の残りの部分に直接結合しているＣ３−１０炭素環、又はＣ１−６アルキレン連結基を介して結合しているＣ３−１０炭素環の両方を示している。
【０１６８】
「炭素環」又は「炭素環式」という用語は、３〜１４個の環炭素原子を有する、飽和であり得るか１以上の不飽和単位を含む、又は芳香族（即ちアリール）である炭素のみを含む環系を指す。一部の実施形態では、炭素原子の数は３〜１０個である（すなわち、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式）。他の実施形態では、炭素原子の数は４〜７個である。さらに他の実施形態では、炭素原子の数は５又は６個である。この用語には、単環式、二環式又は多環式の縮合、スピロ又は架橋炭素環系が含まれる。この用語は、炭素環が１以上の炭素環若しくは複素環に「縮合され」得る多環系も含み、ここで、基又は結合点は炭素環上にある。「縮合」二環系は、二つの隣接する環原子を共有する二つの環を含む。架橋二環式基は、三つ又は四つの隣接する環原子を共有する二つの環を含む。スピロ二環式環系は、一つの環原子を共有する。炭素環基の例には、シクロアルキル（即ち、完全飽和炭素環）及びシクロアルケニル基（即ち、１以上の程度の不飽和を有するが芳香族ではない炭素環）を含み、これらに限定されるものではない。具体例には、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブチル及びシクロプロピルを含み、これらに限定されるものではない。
【０１６９】
意図される芳香族炭素環には、単環式芳香族基、例えばフェニルを含む。別断の断りがない限り、アリール基は、環中に６〜１４個の炭素原子を有することができ、例えば環中に６〜１０個の炭素原子を有することができる（即ち、Ｃ６−Ｃ１０アリール）。別断の断りがない限り、アリール基は、置換されていないか、例えば置換基群Ａからの１以上、特には１〜４個の基によって置換されていることができる。アリール基は、孤立している（例えば、フェニル）か、別のアリール基（例えば、ナフチル、アントラセニル）、シクロアルキル基（例えば、テトラヒドロナフチル）、複素環アルキル基、及び／又はヘテロアリール基に縮合していることができる。例示的なアリール基には、フェニル、ハロフェニル（例えば、クロロフェニル又はフルオロフェニル）、ジハロフェニル（例えば、ジクロロフェニル又はジフルオロフェニル）、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、２，４−メトキシクロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、２−アントラシル、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなどを含み、これらに限定されるものではない。
【０１７０】
本明細書で使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、飽和であるか１以上の不飽和単位を含む非芳香族環系、又は、環系が１以上（例えば１〜４）の環原子がＮ、Ｓ若しくはＯのようなヘテロ原子である３〜１４個の環原子を有する芳香族環系を指す。一部の実施形態では、前記環系は、３〜１２個の環原子（即ち、３〜１２員複素環）、３〜７個の環原子（即ち、３〜７員複素環）、又は５〜７個の環原子（即ち、５〜７員複素環）を含むことができる。一部の実施形態において、複素環は、環内にＮ、Ｓ、及びＯから選択される３個までのヘテロ原子を含む。他の実施形態では、複素環は、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される２個までの環ヘテロ原子を含む。さらに他の実施形態では、複素環は、Ｎ及びＯから選択される２個までの環ヘテロ原子を含む。この用語には、単環式、二環式、又は多環式の縮合、スピロ、又は架橋複素環系が含まれる。この用語は、複素環が、１以上の炭素環若しくは複素環又はそれらの組み合わせに縮合され得る多環式環系も含み、ここで、基又は結合点は複素環上にある。複素環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、ジアゾカニル（ｄｉａｚｏｃａｎｙｌ）、トリアゾカニル（ｔｒｉａｚｏｃａｎｙｌ）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル（ｏｘａｚｏｃａｎｙｌ）、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾニカル（ｔｈｉａｚｏｃａｎｙｌ）、ベンゾイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ（例えば、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、べンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オニル、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オニルを含み、これらに限定されるものではない。意図される芳香族複素環の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルを含み、例えば２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル又は４−イソキノリニル）である。
【０１７１】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において別断の断りがない限り、酸素、硫黄、窒素又はリンのうちの１以上を意味する。
【０１７２】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１７３】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指す。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「アルコキシ」又は「アルキルチオ」という用語は、酸素（「アルコキシ」、例えば−Ｏ−アルキル）又は硫黄（「アルキルチオ」、例えば、−Ｓ−アルキル）原子を介して分子に結合された、先に定義したアルキル基を指す。
【０１７５】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【０１７６】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル又はアルコキシを意味する。この用語には、−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３のような完全フッ素化アルキル基が含まれる。
【０１７７】
本明細書で使用される「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」及び「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は互換的であり、複数の反応部位を有する化合物中の１以上の所望の官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴のうちの１以上又は特には全てを有する：保護基は、ａ）保護される基質を得るために、良好な収率で官能基に選択的に付加され、ｂ）該保護される基質は、他の反応部位のうちの１以上で起こる反応に対して安定であり、ｃ）再生・脱保護された官能基を攻撃しない試薬により、良好な収率で選択的に除去可能である。当業者に理解されるように、一部の場合では、試薬は化合物中の他の反応基を攻撃しない。他の場合では、試薬は化合物中の他の反応性基と反応してもよい。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（及びその本の他の版）に詳細に説明されており、この内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物中の１以上の所望の窒素反応性部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基は、上記の保護基について例示される特性も有しており、特定の例示的な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章にも詳細に記載されており、この内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
本明細書で使用される「脱離基」という用語は、求核剤による求核攻撃による置換を受ける基を指す。
【０１７９】
別断の断りがない限り、本明細書に示される構造は、構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス−トランス、立体配座、及び回転）の形態も含むことを意味する。例えば、各非対称中心でのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体は、異性体のうちの一つのみが具体的に描かれていない限り、本開示に含まれる。
【０１８０】
従って、本化合物の単一の立体化学異性体、並びに、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス、立体配座及び回転混合物は、本開示の範囲内である。
【０１８１】
別断の断りがない限り、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。
【０１８２】
さらに、別断の断りがない限り、本明細書に示される構造には、１つ以上の同位体豊富化原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、又は、１３Ｃ−若しくは１４Ｃ−豊富化炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。そのような化合物、特に重水素類縁体も治療的に有用であり得る。
【０１８３】
「結合」及び「非存在」という用語は、基が非存在であることを示すために互換的に使用される。
【０１８４】
本明細書に記載の化合物は、その化学構造及び／又は化学名によって本明細書で定義される。化合物が化学構造及び化学名の両方で言及され、化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の素性を決定する。
【０１８５】
薬学的に許容される塩
本明細書に記載される化合物は、遊離形態で、又は好適な場合には塩として存在し得る。薬学的に許容されるそれらの塩は、医療目的用の以下に記載される化合物の投与に有用であるので、特に興味深い。薬学的に許容されない塩は、単離及び精製目的のための製造プロセスにおいて有用であり、一部の場合では、本明細書に記載の化合物又はその中間体の立体異性体の分離での使用に有用である。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、毒性、刺激、アレルギー反応などのような過度の副作用なしに、妥当な医学的判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織との接触での使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った化合物の塩を指す。
【０１８７】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製時にイン・サイツで調製することができる。
【０１８８】
本明細書に記載の化合物が塩基性基又は十分に塩基性の生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含む場合、酸付加塩は、１）遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機酸又は無機酸と反応させ、２）そうして形成された塩を単離することにより調製することができる。実際には、酸付加塩が使用のためにより好都合な形態である場合があり、塩の使用は遊離塩基形態の使用に等しい。
【０１８９】
薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸のような有機酸で形成され、又は、イオン交換のような当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。
【０１９０】
本明細書に記載の化合物がカルボン酸基又は十分に酸性の生物学的等価体を含む場合、塩基付加塩は、１）酸性形態の精製化合物を好適な有機塩基又は無機塩基と反応させ、２）そうして形成された塩を単離することにより調製することができる。実際には、塩基付加塩の使用がより好都合である場合があり、塩形態の使用は遊離酸形態の使用と本質的に等しい。好適な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム）、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も意図する。水溶性若しくは油溶性又は分散性の製品を、そのような四級化によって得ることができる。
【０１９１】
塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属塩及びアミン塩が含まれる。好適な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、及びアルミニウムが含まれる。ナトリウム及びカリウムの塩が通常は好ましい。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオンを使用して形成されるアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩を含む。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩基から調製される。好適なアミン塩基付加塩は、低毒性及び医療用途における許容性のゆえに、医薬品化学で頻繁に使用されるアミンから調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなど。
【０１９２】
他の酸及び塩基は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される酸又は塩基付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製に使用することができる。
【０１９３】
理解すべき点として、本開示は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組み合わせ、さらには遊離型での化合物及び薬学的に許容される塩の混合物／組み合わせも含むものである。
【０１９４】
医薬組成物
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、又は媒体をさらに含む医薬組成物に製剤することができる。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、又は媒体を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、安全かつ有効な量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、又は媒体を含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体には、例えば、意図される投与形態に関して好適に選択され、従来の製薬慣行に合致する、薬学的な希釈剤、賦形剤、又は担体が含まれる。
【０１９５】
「有効量」には、「治療上有効量」及び「予防上有効量」が含まれる。「治療上有効量」という用語は、患者におけるインフルエンザウィルス感染を治療及び／又は改善するのに有効な量を指す。「予防上有効量」という用語は、インフルエンザウィルス感染の発生の機会又は規模を予防及び／又は実質的に低減させるのに有効な量を指す。
【０１９６】
薬学的に許容される担体は、化合物の生物活性を過度に阻害しない不活性成分を含んでもよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性、例えば、無毒性であり、非炎症性であり、非免疫原性であり、又は対象者に投与したときに他の望ましくない反応若しくは副作用がないものでなければならない。標準的な医薬製剤技術を使用し得る。
【０１９７】
本明細書で使用される薬学的に許容される担体、補助剤又は媒体には、所望の特定の剤形に好適な任意の溶媒、希釈剤又は他の液体媒体、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体及びその調製のための既知の技術を開示している。例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じる又は他の形で、薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することにより任意の従来の担体媒体が本明細書に記載の化合物と適合しない場合を除き、その使用は本開示の範囲内であることが意図される。本明細書で使用される場合、「副作用」という語句は、治療（例えば、予防薬又は治療剤）の望ましくない有害な効果を包含する。副作用は常に望ましくないが、望ましくない効果は必ずしも有害ではない。療法（例えば、予防剤又は治療剤）由来の有害な効果は、害となる、若しくは不快である、又は危険であり得る。副作用には、発熱、寒気、倦怠感、胃腸毒性（胃及び腸の潰瘍及び糜爛を含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）、腎毒性（ｒｅｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）（乳頭壊死及び慢性間質性腎炎のような症状を含む）、肝毒性（血清肝酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少及び貧血を含む）、口内乾燥症、金属味、妊娠期間の延長、衰弱、傾眠、疼痛（筋肉痛、骨痛、及び頭痛を含む）、脱毛、無力症、めまい、錐体外路症状、静座不能、心血管障害、及び性機能障害を含み、これらに限定されるものではない。
【０１９８】
薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ｔｗｉｎ８０、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂肪、乳糖、グルコース及びショ糖のような糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ロウのような賦形剤；落花生油、綿実油のような油；ベニバナ油；胡麻油；オリーブオイル；コーン油及び大豆油；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、リン酸緩衝溶液を含み、これらに限定されるものではなく、並びに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の無毒性適合滑沢剤、並びに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤もまた、製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１９９】
肺送達のための製剤
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、吸入により気道を通して下気道（例えば、肺）に直接投与されるように適合される。吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物又は液体若しくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入器又はエアロゾル分配機器を使用して標準形態で投与され得る。そのような機器は周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、乳糖又はデンプンのような不活性固体粉末希釈剤とともに活性化合物を含む。吸入可能な乾燥粉末組成物は、ゼラチン又は同様の材料のカプセル及びカートリッジ、又は吸入器又は吹送器で使用するための積層アルミニウム箔のブリスタで提供されてもよい。各カプセル又はカートリッジは、一般に、例えば、約１０ｍｇ〜約１００ｇの各活性化合物を含んでもよい。或いは、本明細書に記載の組成物は、賦形剤なしで提供されてもよい。
【０２００】
吸入可能な組成物は、単位用量又は複数用量送達用に包装されてもよい。例えば、組成物は、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，６３２，６６６号、同５，８６０，４１９号、同５，８７３，３６０号、及び同５，５９０，６４５号（全て「Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）」機器を示す）、若しくはＧＢ２１７８９６５、ＧＢ２１２９６９１、ＧＢ２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同４，８１１，７３１号、及び同５，０３５，２３７号（「Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）」機器を示す）、若しくはＥＰ６９７１５（「Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）」機器）、又はＧＢ２０６４３３６及び米国特許第４，３５３，６５６号（「Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）」機器）に記載されている方法と同様の様式で複数回用量用に包装され得る。
【０２０１】
吸入による肺への局所送達のための噴霧剤組成物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン、及びそれらの混合物のようなヒドロフルオロアルカンを含む、好適な液化噴射剤を使用して、水溶液若しくは懸濁液として、又は定量吸入器（ＭＤＩ）などの加圧パック（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）から送達されるエアロゾルとして製剤化されてもよい。吸入に好適なエアロゾル組成物は、懸濁液又は溶液のいずれかとして提供され得る。
【０２０２】
吸入による投与のための薬剤は、典型的には、制御された粒径を有する。気管支系への吸入に最適な粒径は、通常は約１〜約１０μｍであり、いくつかの実施形態では約２〜約５μｍである。約２０μｍ超の径を有する粒子は、吸入時に小さな気道に到達するには一般的に大きすぎる。これらの粒径を達成するために、有効成分の粒子を微粉化のような径低下プロセスに供してもよい。空気分級又は篩分けによって所望の粒径画分を分離してもよい。好ましくは、粒子は結晶性である。
【０２０３】
鼻腔内噴霧剤は、増粘剤、ｐＨを調節するための緩衝塩又は酸若しくはアルカリ、等張調節剤又は抗酸化剤のような薬剤を添加した水系又は非水系媒体を使用して製剤化してもよい。
【０２０４】
噴霧による吸入のための液剤は、酸若しくはアルカリ、緩衝塩、等張調節剤又は抗菌剤のような剤を添加した水系媒体を使用して製剤化してもよい。それらは、濾過又はオートクレーブでの加熱によって滅菌されるか、又は非滅菌製品として提供されてもよい。噴霧器は、水系製剤から生成されたミストとしてエアロゾルを供給する。
【０２０５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、補助的な有効成分とともに製剤化され得る。
【０２０６】
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、乾燥粉末吸入器から投与される。
【０２０７】
他の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、任意に「Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ」（登録商標）吸入チャンバのような吸入チャンバと組み合わせて、エアロゾル分配機器によって投与される。
【０２０８】
担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、及び／又は植物油を含有する溶媒又は分散媒質であり得る。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング剤の使用によって、分散剤の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。本明細書に記載の組成物における微生物の作用の防止は、抗菌剤及び／又は抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを添加することにより達成される。多くの場合、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが望ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物における使用によってもたらされ得る。
【０２０９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物の放出を制御するマトリックス内に含まれていることができる。一部の実施形態では、マトリックスは、脂質、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳酸）酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ無水物、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリアミノ酸、ポリエチレンオキシド、アクリル末端ポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリエチレン、ポリアクリロニトリル、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）、及びそれらの組み合わせ、並びに例えば米国特許第６，６６７，３７１号、同６，６１３，３５５号、同６，５９６，２９６号、同６，４１３，５３６号、同５，９６８，５４３号、同４，０７９，０３８号、同４，０９３，７０９号、同４，１３１，６４８号、同４，１３８，３４４号、同４，１８０，６４６号、同４，３０４，７６７号、同４，９４６，９３１号に開示されているもののような他のポリマーを含むことができ、それらの各々はそれらの全体が参照により本明細書に明瞭に組み込まれる。これらの実施形態では、マトリックスは薬物を持続放出する。
【０２１０】
薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤は、任意の溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び／又は抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含んでいてもよい。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は剤が有効成分と不適合である場合を除いて、医薬組成物でのその使用が意図される。
【０２１１】
本明細書に記載の医薬組成物は、従来の技術に従って投与用に製剤化され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄ．２０００）を参照する。例えば、本開示の鼻腔内医薬組成物は、エアロゾルとして製剤化され得る（この用語には、液体エアロゾル及び乾燥粉末エアロゾルの両方が含まれる）。液体粒子のエアロゾルは、当業者に既知であるような、圧力駆動エアロゾル噴霧器又は超音波噴霧器のような任意の好適な手段によって生成され得る。例えば、米国特許第４，５０１，７２９号を参照のこと。同様に、固体粒子のエアロゾル（例えば、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｉｅｄ）など）は、製薬業界で既知の技術により、任意の固体粒子医薬品エアロゾル発生器で生成し得る。別の例として、本開示の医薬組成物は、医薬組成物の凍結乾燥部分及び医薬組成物の溶解溶液部分を提供するオンデマンドの溶解可能形態として製剤化され得る。
【０２１２】
本開示の一部の実施形態では、医薬組成物は、水系懸濁液の形態であり、これは溶液又は懸濁液から調製され得る。溶液又は懸濁液に関して、剤形は、親油性物質、リポソーム（リン脂質小胞／膜）、及び／又は脂肪酸（例えばパルミチン酸）のミセルから構成され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、該医薬組成物が投与、適用、及び／又は送達される組織の上皮粘膜によって分泌される液体に溶解することができる液剤又は懸濁液であり、これは吸収を有利に高めることができる。
【０２１３】
医薬組成物は、水溶液、非水溶液、又は、水溶液と非水溶液との組み合わせであり得る。
【０２１４】
好適な水溶液には、水系ゲル、水系懸濁液、水系ミクロスフェア懸濁液、水系ミクロスフェア分散液、水系リポソーム分散液、リポソームの水系ミセル、水系マイクロエマルジョン、及び上記の任意の組み合わせ、又は、鼻腔の粘膜から分泌される液体に溶解し得る任意の他の水溶液を含み、これらに限定されるものではない。例示的な非水系溶液には、非水系ゲル、非水系懸濁液、非水系ミクロスフェア懸濁液、非水系ミクロスフェア分散液、非水系リポソーム分散液、非水系乳濁液、非水系マイクロエマルジョン、及び前述の任意の組み合わせ、又は、粘膜から分泌された液体に混合若しくは溶解し得る任意の他の非水系溶液を含み、これらに限定されるものではない。
【０２１５】
粉末製剤の例には、単純な粉末混合物、微粉化粉末、フリーズドライ粉末、凍結乾燥粉末、粉末ミクロスフェア、コーティングした粉末ミクロスフェア、リポソーム分散液、及び前述の任意の組み合わせを含み、これらに限定されるものではない。粉末ミクロスフェアは、様々な多糖類及びセルロースから形成され得るものであり、それらにはデンプン、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、アルギン酸ポリビニルアルコール、アカシア、キトサン及びそれらの任意の組み合わせを含み、これらに限定されるものではない。
【０２１６】
特定の実施形態では、組成物は、吸収を促進するために、粘膜によって分泌される流体に少なくとも部分的に、又はさらに実質的に（例えば、少なくとも８０％、９０％、９５％又はそれ以上）可溶性であるものである。或いは又はさらに、組成物は、担体並びに／又は分泌物内での剤の溶解を促進する他の物質とともに製剤化され得るものであり、それには脂肪酸（例えば、パルミチン酸）、ガングリオシド（例えば、ＧＭ−１）、リン脂質（例えば、ホスファチジルセリン）及び乳化剤（例えば、ポリソルベート８０）を含み、これらに限定されるものではない。
【０２１７】
当業者は、鼻腔内投与又は送達では、投与される医薬組成物の体積は一般に小さく、鼻腔内のｐＨの範囲は５〜８と広範であり得るので、鼻分泌物が投与用量のｐＨを変化させ得ることを理解するであろう。そのような変化は、吸収に利用可能な非イオン化薬物の濃度に影響を与え得る。従って、代表的な実施形態では、医薬組成物は、ｐＨをイン・サイツで維持又は調節するための緩衝液をさらに含む。典型的な緩衝液には、アスコルビン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩及びリン酸塩緩衝液を含み、これらに限定されるものではない。
【０２１８】
本開示の実施形態では、医薬組成物のｐＨは、投与後の粘膜組織の内部環境が酸性側から中性側になるように選択され、これは（１）吸収のために非イオン化形態の活性化合物を提供でき、（２）アルカリ性環境で発生する可能性がより高い病原菌の増殖を防ぎ、そして、（３）粘膜の刺激の可能性を低下させる。
【０２１９】
液体及び粉末スプレー又はエアロゾルのために、医薬組成物は、任意の好適かつ望ましい粒子又は液滴径を有するように製剤化され得る。例示的な実施形態では、粒子又は液滴の大部分及び／又は平均径は、約１、２．５、５、１０、１５、若しくは２０ミクロン以上、及び／又は約２５、３０、４０、４５、５０、６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、若しくは４２５ミクロン以下（前述の全ての組み合わせを含む）の範囲である。大部分及び／又は平均の粒子又は液滴径の好適な範囲の代表例には、約５〜１００ミクロン、約１０〜６０ミクロン、約１７５〜３２５ミクロン、及び約２２０〜３００ミクロンが含まれるが、これらに限定されず、これらは例えば鼻腔内（例えば、嗅覚神経経路を標的とするため、鼻腔の上部３分の１、上鼻道、嗅覚領域、及び／又は副鼻腔領域）における安全かつ有効な量の活性化合物の沈着を促進する。一般に、約５ミクロンより小さい粒子又は液滴は、気管又はさらに肺に沈着するが、約５０ミクロン以上の粒子又は液滴は、一般に鼻腔に到達せず、前鼻に沈着する。
【０２２０】
国際特許公開ＷＯ２００５／０２３３３５（Ｋｕｒｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．）は、本開示の代表的な実施形態の実施に好適な直径サイズを有する粒子及び液滴を記載している。特定の実施形態では、粒子又は液滴は、約５〜３０ミクロン、約１０〜２０ミクロン、約１０〜１７ミクロン、約１０〜１５ミクロン、約１２〜１７ミクロン、約１０〜１５ミクロン、又は約１０〜１２ミクロンの平均直径を有する。粒子は、本明細書に記載の平均直径又はサイズを「実質的に」有し得るものであり、即ち、粒子の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは９５％又はそれ以上が、示された直径又はサイズ範囲のものである。
【０２２１】
本明細書に記載の医薬組成物は、上記のような液滴サイズを有する霧状又は霧状の液体として送達され得る。
【０２２２】
鼻腔内送達方法を含む本開示の特定の実施形態によれば、例えば吸収を高めるために、鼻腔における（例えば、鼻腔の上部３分の１、上鼻道、嗅覚領域における、及び／又は副鼻腔領域における）医薬組成物の滞留時間を延長することが望ましいものであり得る。従って、医薬組成物は、任意に、鼻腔での滞留時間を延ばす剤である生体接着性ポリマー、ガム（例えば、キサンタンガム）、キトサン（例えば、高度に精製されたカチオン性多糖）、ペクチン（又は鼻粘膜に適用されたときにゲル又は乳化剤のように増粘化する任意の炭水化物）、ミクロスフェア（例えば、デンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルバマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、及び／又はセルロース（例えば、メチル又はプロピル、ヒドロキシル又はカルボキシ、カルボキシメチル又はヒドロキシルプロピル）とともに製剤化され得る。さらなる手法として、製剤の粘度を増加させることによってもまた、薬剤と鼻上皮との接触を延長する手段が提供され得る。医薬組成物は、鼻用乳濁液、軟膏又はゲルとして製剤化され得るものであり、これらは、その粘度により局所適用に対する利点を提供する。
【０２２３】
湿っていて血管の多い膜は、迅速な吸収を促進し得るものであり、その結果として、医薬組成物は、十分な鼻腔内水分含量を確保するために、特にゲルベースの組成物の場合において保湿剤を任意に含むことができる。好適な保湿剤の例には、グリセリン又はグリセロール、鉱油、植物油、粘膜調整剤、緩和剤、及び／又は糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトール、及び／又はマンニトール）を含み、これらに限定されるものではない。医薬組成物中の保湿剤の濃度は、選択された薬剤及び製剤に応じて変わる。
【０２２４】
医薬組成物はまた、酵素活性を阻害し、粘液の粘度若しくは弾性を低下させ、粘液線毛クリアランス効果を低下させ、タイトジャンクションを開かせ、及び／又は活性化合物を可溶化する剤のような吸収促進剤を任意に含むことができる。化学的増強剤は当該技術分野で既知であり、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、脂肪酸、胆汁酸塩、界面活性剤、及び／又は防腐剤を含む。浸透促進剤は、低い膜透過性、親油性の欠如を示し、及び／又はアミノペプチダーゼにより分解される化合物を製剤化する場合に特に有用であり得る。医薬組成物中の吸収促進剤の濃度は、選択された薬剤及び製剤に応じて変わる。
【０２２５】
貯蔵寿命を延長するために、防腐剤を医薬組成物に任意に添加し得る。好適な防腐剤には、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、クロロブタノール及び塩化ベンザルコニウム、及び前述の組み合わせを含み、これらに限定されるものではない。防腐剤の濃度は、使用される防腐剤、製剤化される化合物、製剤などに応じて変わる。代表的な実施形態では、防腐剤は約２重量％以下の量で存在する。
【０２２６】
本明細書に記載の医薬組成物は、嗅覚領域への送達を促進し、及び／又は嗅覚神経細胞による輸送を引き起こすために、臭気を提供して組成物の吸入を助けるための例えばＥＰ０５０４２６３Ｂ１に記載されるような付臭剤を任意に含み得る。
【０２２７】
別の選択肢として、組成物は、例えば組成物の対象者への味及び／又は受容性を高めるために香味剤を含み得る。
【０２２８】
肺投与のための多孔質粒子
一部の実施形態では、粒子は多孔性であることで、吸入器を介して投与されたときに咽喉の奥での沈着を避けるために適切な密度を有する。比較的大きな粒径と比較的低い密度との組み合わせにより、肺での食作用が回避され、適切に標的化された送達が提供され、成分の全身送達が回避され、肺において高濃度の成分が提供される。
【０２２９】
そのような粒子を調製し、そのような粒子を送達するための代表的な方法は、例えば、米国特許第７，３８４，６４９号、米国特許第７，１８２，９６１号、米国特許第７，１４６，９７８号、米国特許第７，０４８，９０８号、米国特許第６，９５６，０２１号、米国特許第６，７６６，７９９号、及び米国特許第６，７３２，７３２号に記載されている。
【０２３０】
そのような粒子を開示する別の特許には、米国特許第７，２７９，１８２号、米国特許第７，２５２，８４０号、及び米国特許第７，０３２，５９３号、米国特許番号７，００８，６４４号、米国特許番号６，８４８，１９７号、米国特許番号６，７４９，８３５号を含む。
【０２３１】
米国特許第７，６７８，３６４号は、治療、予防、又は診断を必要とする患者の気道に、ａ）治療剤、予防剤、又は診断剤と複合体を形成している多価金属カチオン、ｂ）薬学的に許容される担体、及びｃ）多価金属カチオン含有成分を含む、安全かつ有効な量の乾燥粉末を投与することを含む、肺系に粒子を送達するための方法を開示しており、ここで、乾燥粉末は、噴霧乾燥され、かつ剤の全重量の約１０重量％以上である多価金属カチオンの総量、約０．４ｇ／ｃｍ３以下のタップ密度、約５マイクロメートル〜約３０マイクロメートルの幾何学的直径中央値、及び約１〜約５ミクロンの空気動力学的直径を有する。
【０２３２】
粒子中に存在する本明細書に記載の化合物又はその塩の量は、約０．１重量％〜約９５重量％の範囲であり得るが、いくつかの場合では、１００％まで高いこともあり得る。例えば、約１〜約５０％、例えば約５〜約３０％である。薬剤が粒子全体に分布している粒子が好ましいものであり得る。
【０２３３】
一部の実施形態では、粒子は、上記のリン脂質以外の界面活性剤を含む。本明細書で使用する場合、「界面活性剤」という用語は、水と有機ポリマー溶液との間の界面、水／空気界面、又は有機溶媒／空気界面のような二つの非混和性相の間の界面に優先的に吸収する任意の剤を指す。界面活性剤は一般に、親水性部分及び親油性部分を有し、そのため、粒子に吸収すると、それらは同様にコーティングされた粒子を引き付けない部分を外部環境に提供する傾向があり、従って粒子の凝集を低減させる。界面活性剤はまた、治療剤又は診断剤の吸収を促進し、薬剤の生物学的利用能を増加させ得る。
【０２３４】
本明細書に記載の粒子の製造に使用され得る好適な界面活性剤には、ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸のような界面活性脂肪酸；グリココール酸塩；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８５）のようなソルビタン脂肪酸エステル；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０及びチロキサポールを含み、これらに限定されるものではない。
【０２３５】
界面活性剤は、約０〜約５重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。好ましくは、界面活性剤は、約０．１〜約１．０重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。
【０２３６】
約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、少なくとも約５μｍの直径中央値、及び約１μｍ〜約５μｍ又は約１μｍ〜約３μｍの空気力学的直径を有する粒子は、中咽頭領域での慣性及び重力沈着をより回避することができ、気道又は肺深部に標的化される。より大きく、より多孔性の粒子の使用が有利であるが、その理由は、それらは、吸入療法のために現在使用されているものなどのより小さく、より密度の高いエアロゾル粒子よりも効率的にエアロゾル化できるからである。
【０２３７】
リポソーム送達
本明細書に記載される組成物は、実際の又は潜在的なインフルエンザ感染の部位で化合物を提供するように、肺に有利に送達される。これは、定量吸入器又は他の肺送達機器による肺送達により達成され得て、肺の肺胞を取り囲む毛細血管床に粒子を収容することによっても達成され得る。
【０２３８】
小さな単層小胞を含むリポソームのようなナノ担体は、持続性薬物放出及び細胞特異的標的化薬物送達を含む、薬物を肺に送達する他の従来の手法よりもいくつかの利点を示す。ナノサイズの薬物担体は難水溶性薬物の送達にも有利であり得て、本明細書に記載の化合物のある種のものは難水溶性である。追加の利点には、制御放出を提供する能力、代謝及び分解からの保護、薬物毒性の低減及び標的化能力が含まれる。
【０２３９】
リポソーム（好ましくは単層小胞）は、動的光散乱により測定される２００ｎｍ未満のサイズを有し、好ましくは、化学的に純粋な合成リン脂質から構成され、最も好ましくは少なくとも１６個炭素長の側鎖を含むことを特徴とし、かつ、肺胞を取り囲む毛細血管床にその化合物量を優先的に送達（即ち、標的化）するのに十分な、本明細書に記載の１以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。小胞の直径は、例えば、ヘリウム−ネオン１００ｍＷ  ＮＥＣガスレーザー及びＭａｌｖｅｒｎ  Ｋ７０２７相関器を使用して動的光散乱によって測定され得て、理想的には、各サイズ決定のためにそれぞれにつき少なくとも二つ又は三つの測定を行う。
【０２４０】
「化学的に純粋なリン脂質」という表現は、有害な界面活性剤部分及び不純物（これらは、それらから形成される小さな単層小胞（ＳＵＶ）の凝集を引き起こす）を本質的に含まず、９７％超の純度のリン脂質を定義することを意味する。好ましくは、リポソームは、主に約５０〜約１６０ｎｍの直径を有し、本質的に電荷が中性であり、１６〜１８個の炭素原子の側鎖長を有するリン脂質を組み込んでいる。より好ましくは、リポソームはジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）から調製され、小胞安定剤としてコレステロール（最も好ましくは総脂質の１０〜５０％の量）を含む。
【０２４１】
リポソームが体温を超える（即ち、３７℃を超える）融点を有することも有利であり得る。この理由のために、純粋なリン脂質、好ましくは飽和であり、少なくとも１６個の炭素、好ましくは１６〜１８個の炭素の炭素鎖長を有するものを使用することが有利であり得る。ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）が好ましいリン脂質である。コレステロールはリポソームの安定化に役立ち、リポソームの安定性を提供するのに十分な量で添加することが好ましい。最も好ましくは、リポソームは、ＤＳＰＥＰＥＧのようなペグ化リン脂質をさらに含む。当該方法は、２００ｎｍ未満のサイズである、ある量のリポソーム（好ましくは単層小胞）を患者の血流に導入することを含み、好ましくは化学的に純粋な合成リン脂質から構成され、最も好ましくは少なくとも１６個の炭素の長さの側鎖を含むことを特徴とし、かつ、肺胞を取り囲む肺の毛細血管床にある量の化合物を優先的に送達（即ち、標的化）するのに十分な、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む。
【０２４２】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるように他の抗インフルエンザ剤と組み合わせ得る。そのような追加の薬剤は、リポソーム中に存在し得て、異なるリポソーム中にも存在し得て、又は異なる経路を介して共投与され得る。
【０２４３】
リポソームは、本明細書に記載の化合物のうちの１以上又はその薬学的に許容される塩を含み、他の抗インフルエンザ剤を任意に含み得る。リポソームは、リン脂質及びコレステロールをクロロホルムのような適切な有機溶媒に溶解し、溶媒を留去して脂質膜を形成することにより調製され得る。本明細書に記載の化合物をリポソームに充填するためにイオノフォアが使用される場合、イオノフォアは留去前に脂質溶液に添加されてもよい。次いで、乾燥された脂質フィルムは、リン酸緩衝生理食塩水又は他の生理学的に好適な溶液のような適切な水相で再水和される。水溶性薬物又は治療剤は水和溶液に含まれてもよいが、遠隔充填が望ましい場合、上記のキレート剤のような充填剤を水和溶液に添加して、リポソームの内部水性空間内に封入してもよい。
【０２４４】
水和溶液を添加したときに、様々なサイズのリポソームが自然に形成され、水相の一部を封入する。その後、リポソーム及び懸濁水溶液を、米国特許第４，７５３，７８８号に記載されている方法に従って、押出、超音波処理、又はホモジナイザーによる処理のような剪断力を受けさせて、特定のサイズの小胞を生成する。
【０２４５】
次いで、リポソームは、懸濁溶液から望ましくない化合物、例えば、封入されていない薬物を除去するように処理することができ、これは、ゲルクロマトグラフィー又は限外濾過のようなプロセスによって達成してもよい。
【０２４６】
標的化肺送達のための乾燥粉末エアロゾルにおけるリポソームの使用は、例えば、Ｗｉｌｌｉｓら、Ｌｕｎｇ，Ｊｕｎｅ  ２０１２，１９０（３）：２５１−２６２に記載されている。一つの利点は、リポソームの調製に使用されるリン脂質が内因性肺界面活性剤に類似していることである。
【０２４７】
投与方法
上記の化合物及び薬学的に許容される組成物は、ヒト及び他の動物に、治療される感染の重度に応じて、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤、又は点滴剤として）、口腔、定量吸入器（ＭＤＩ）などの吸入器を使用するような肺系への経口又は鼻スプレーとして投与され得る。
【０２４８】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含み、これらに限定されるものではない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、ＥｔＯＡｃ、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物のような当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿展剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤のような補助剤も含み得る。
【０２４９】
注射用製剤、例えば、注射用滅菌水系又は油系懸濁液は、好適な分散剤又は湿展剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射用滅菌液剤、懸濁液又はエマルジョンであり得る。使用され得る許容される媒体及び溶媒の中には、水、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒又は懸濁媒体として滅菌不揮発性油が慣習的に用いられる。これに関しては、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激の（ｂｌａｎｄ）不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２５０】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、又は使用前に滅菌水又は他の注射可能な滅菌媒体に溶解若しくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
【０２５１】
本明細書に記載の化合物の効果を延長するために、皮下注射又は筋肉注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。これは、難水溶性である結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度によって決まり得るもので、その溶解速度は結晶サイズ及び結晶形によって決まり得る。或いは、非経口的に投与される化合物型の吸収の遅延は、化合物を油系媒体に溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。薬物とポリマーとの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポ注射用製剤は、体組織に適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョンに化合物を閉じ込めることによっても調製される。
【０２５２】
直腸若しくは膣投与用の組成物は、具体的には坐薬であり、これは、本明細書に記載の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であることで、直腸又は膣腔で溶けて活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ロウのような好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製され得る。
【０２５３】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤及び粒剤を含む。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような少なくとも一つの不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体、並びに／或いはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のような充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿展剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２５４】
同様の種類の固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングのようなコーティング及びシェル、並びに医薬製剤の分野で周知の他のコーティングを使用して調製され得る。それらは乳白剤を任意に含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、有効成分のみ又は有効成分を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み組成物の例には、高分子物質及びロウを含む。同様の種類の固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してもよい。
【０２５５】
活性化合物はまた、上記のように１以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤の技術分野で周知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルを使用して調製され得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、ショ糖、乳糖、又はデンプンのような少なくとも一つの不活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースのような他の錠剤化助剤も含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。それらは乳白剤を任意に含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、有効成分のみ又は有効成分を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み組成物の例には、高分子物質及びロウを含む。
【０２５６】
本明細書に記載の化合物の局所又は経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤又は貼付剤が含まれる。有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科製剤、点耳剤及び点眼剤もまた、本開示の範囲内であることが意図される。さらに、本開示は、身体への化合物の制御送達を提供する追加の利点を有する経皮貼付剤の使用を意図するものである。そのような剤形は、化合物を好適な媒体に溶解又は分配することにより作成され得る。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物の流れを増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることにより制御され得る。
【０２５７】
本明細書に記載の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、直腸、経鼻、口腔、膣投与してもよいし、又は埋め込み式リザーバーにより投与してもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈、筋肉、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含み、これらに限定されるものではない。具体的には、組成物は、経口、腹腔内又は静脈投与される。
【０２５８】
本明細書に記載の組成物の注射用滅菌形態は、水系又は油系懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。注射用滅菌製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射用滅菌溶液又は懸濁液であってもよい。使用され得る許容される媒体及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁化媒体として、滅菌不揮発性油が慣習的に用いられる。これに関して、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油を使用してもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、特にポリオキシエチル化型の、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油系溶液又は懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースのような長鎖アルコール希釈剤、又は、分散剤、又は乳濁液及び懸濁液のような薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤を含んでもよい。薬学的に許容される固体、液体又は他の剤形の製造に一般的に使用されるポリソルベート類、ソルビタンエステル類、及び他の乳化剤又は生物学的利用能増強剤のような他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的のために使用してもよい。
【０２５９】
本明細書に記載の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水系懸濁液又は液剤を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖及びトウモロコシデンプンを含み、これらに限定されるものではない。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水系懸濁剤が経口使用に必要な場合、有効成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望する場合、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤をまた添加してもよい。
【０２６０】
或いは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸で溶けて薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールを含み、これらに限定されるものではない。
【０２６１】
本明細書に記載の医薬組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含む局所適用により容易にアクセス可能な領域又は臓器を含む場合、局所投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域又は臓器のそれぞれについて容易に調製される。
【０２６２】
下部腸管用の局所使用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で行い得る。局所経皮貼付剤をも使用してもよい。
【０２６３】
局所使用の場合、医薬組成物は、１以上の担体に懸濁又は溶解された有効成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ及び水を含み、これらに限定されるものではない。或いは、医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された有効成分を含む好適なローション剤又はクリーム剤に製剤化されてもよい。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含み、これらに限定されるものではない。
【０２６４】
眼科用途の場合、医薬組成物は、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として、又は具体的には、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を含む又は含まないで製剤化されてもよい。或いは、眼科用途用に、医薬組成物はワセリンのような軟膏剤に製剤化されてもよい。
【０２６５】
本明細書に記載の方法で使用される化合物は、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤形」という用語は、治療を受ける対象者の単位と投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、任意に好適な医薬担体を伴って、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含有する。単位剤形は、単回１日用量又は複数１日用量のうちの一つ（例えば、１日あたり約１〜４回又はそれ以上）用であることができる。複数１日用量を用いる場合、単位剤形は各用量で同じであるか又は異なり得る。
例示の実施形態について詳細に説明する本明細書に記載の実施例を参照することで、本開示についての理解がより完全なものとなろう。しかしながら、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本開示を通じて全てに引用文献は、参照によって明瞭に本明細書に組み込まれるものである。
【実施例】
【０２６６】
実施例１：１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１）
【化２７】
2022500375.tif 000052
【０２６７】
３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン１−１（１００ｇ、７９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１リットル）中の攪拌溶液に、炭酸カリウム（２１９ｇ、１．５９ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１８８ｍＬ、１．５９ｍｏｌ）を室温（ＲＴ）で加えた。反応混合物を８０℃で１２時間（ｈｒ）攪拌した。原料の消費後（ＴＬＣによる測定）、反応混合物を氷冷水（３リットル）で反応停止し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し（１リットルで５回）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル（３リットル）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ（１リットルで５回）、氷冷水（１リットル）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１リットルで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン１−２を得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ：０．４。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１７．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２８】
2022500375.tif 000053
【０２６８】
３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン１−２（１００ｇ、４６３ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン（１５００ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で二酸化セレン（１５４ｇ、１．３９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６０℃で２４時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（変換率約５０％）によってモニタリングし、反応混合物を冷却して室温とし、過剰のＳｅＯ２固体を濾過し、固体を氷冷水及び飽和ＮａＯＨ溶液で反応停止した。濾液を減圧下に濃縮し、粗化合物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド１−３を得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。
【化２９】
2022500375.tif 000054
【０２６９】
３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド１−３（６０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で亜塩素酸ナトリウム（１４０ｇ、１５６５ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（１５６ｇ、１３０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。原料（ＴＬＣによってモニタリング）の消費後、反応体積の約５０％を濃縮によって除去し、水（１リットル）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し（５００ｍＬで２回）、水層をクエン酸で酸性とし、１０％ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し（２リットルで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸１−４（２５ｇ、０．１０ｍｏｌ、収率３９％）をオフホワイト固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．１。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４６．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３０】
2022500375.tif 000055
【０２７０】
３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸１−４（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で重炭酸ナトリウム（６．８２ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（ＭｅＩ）（１２．６５ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣによる測定で原料が消費された後、反応混合物を冷却して室温とし、反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うことによるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート１−５を得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３１】
2022500375.tif 000056
【０２７１】
メチル−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート１−５（１５ｇ、５８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４３．４４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（９．８９ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、それを砕いた氷に投入し、得られた固体を濾過して、メチル−３−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート１−６を得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７５．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３２】
2022500375.tif 000057
【０２７２】
メチル−３−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート１−６（１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニタリング）、１，４−ジオキサン溶媒を留去し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して、メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３３】
2022500375.tif 000058
【０２７３】
封管中、メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．３８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２Ｍ  ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）を加え、次に室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に完全に留去した。粗化合物を、水中の３８％アセトニトリル（ＡＣＮ）／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１−７を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３４】
2022500375.tif 000059
【０２７４】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１−７（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（５５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、次に１４０℃で３０分間にわたりマイクロ波照射下に維持した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の３２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８６．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３５】
2022500375.tif 000060
【０２７５】
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（８０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（２３ｍｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（１１５．３ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）（製造については下記参照）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５７％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−ベンジルオキシ−１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１−９を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３６】
2022500375.tif 000061
【０２７６】
５−ベンジルオキシ−１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１−９（３０ｍｇで２回、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１を得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．１。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４００．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
ＩＮＴ−５の製造
【化３７】
2022500375.tif 000062
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１−１０（５０ｇ、０．３８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２２７ｍＬ、２．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下し、反応混合物を−２０℃まで２時間昇温させ、再度冷却して−７８℃とした。そこで、ＴＨＦ  １００ｍＬに溶かした１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン１−１１（（９３．５ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を１時間の期間をかけて滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。ＴＬＣによる決定で反応完了後、反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に投入し、次にジエチルエーテルで抽出し（４００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、半純粋なサンプルを得た。それを、水中のＡＣＮ及び０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで再精製して、２−（２−ブロモベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１−１２を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５．ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３８】
2022500375.tif 000063
【０２７８】
２−（２−ブロモベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１−１２（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（４．２９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＣｒ２Ｃｌ２（４０６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１２０℃で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して、９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール１−１３を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）。
【化３９】
2022500375.tif 000064
【０２７９】
９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール１−１３（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（１４ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）に投入し、エーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、９，１０−ジヒドロインデノ［１、２−ａ］インデン１−１４を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．８。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４０】
2022500375.tif 000065
【０２８０】
９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン１−１４（６０ｍｇ、０．２７ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でＣｌ２ガスパージを２５分間行った。原料の消費後（ＴＬＣによってチェック）、反応混合物を氷水（５ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例２：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ６）
【化４１】
2022500375.tif 000066
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（２５０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ；Ｂｎは、上記の図式でのように、ベンジル基を意味する。）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌し、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（３２７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２−３ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４２】
2022500375.tif 000067
【０２８２】
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２−３（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ６を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例３：１−（２，７−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ３）
【化４３】
2022500375.tif 000068
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン３−１（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（３３ｍＬ、２．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下し、反応混合物を−２０℃まで２時間昇温させ、再度冷却して−７８℃とした。そして、ＴＨＦ  １００ｍＬ中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン３−２（１７ｇ、６３ｍｍｏｌ）を１時間の期間をかけて滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。ＴＬＣによる決定で反応完了後、反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に投入し、次いで、ジエチルエーテルで抽出し（３００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗化合物を得た。得られた粗化合物を、石油エーテル中２％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン３−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３８．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４４】
2022500375.tif 000069
【０２８４】
２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン３−３（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び無水Ｃｒ２Ｃｌ２（３．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１１０℃で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出し（１５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を精製せずに次の段階に用いて、２，７−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール３−４を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５９．４。
【化４５】
2022500375.tif 000070
【０２８５】
２，７−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール３−４（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ、１０体積）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（０．２ｍＬ、１０体積）を加え、室温で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で反応停止し、エーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２，７−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１、２−ａ］インデン３−５を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．８。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４６】
2022500375.tif 000071
【０２８６】
２，７−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン３−５（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（９ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でＣｌ２ガスパージを４５分間行った。原料の消費後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーによって精製して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，７−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン３−６を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）。
【化４７】
2022500375.tif 000072
【０２８７】
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃でＮａＨ（鉱油中６０％品）（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，７−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン３−６（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（２，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３−７を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４８】
2022500375.tif 000073
【０２８８】
５−（ベンジルオキシ）−１−（２，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３−７（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法によって精製して、１−（２，７−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３６．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例４：１−（１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１２）
【化４９】
2022500375.tif 000074
４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン４−１（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（１２．５ｍＬ、２．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下し、反応混合物を−２０℃まで２時間昇温させ、再度冷却して−７８℃とした。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン４−２（４．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、それを２時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷冷ＮａＨＣＯ３溶液に投入し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗化合物を得た。得られた粗化合物を、２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン４−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５０】
2022500375.tif 000075
【０２９０】
２−（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン４−３（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（７６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、次に無水ＣｒＣｌ２（７．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を精製せずに次の段階に用いて、１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール］４−４を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．１８（Ｍ−ＯＨ）。
【化５１】
2022500375.tif 000076
【０２９１】
１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール４−４（１．８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ、１１体積）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（２０ｍＬ、１１体積）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で反応停止し、エーテルで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、１，８−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン４−５を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．７。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５２】
2022500375.tif 000077
【０２９２】
１，８−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン４−５（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液を、室温でＣｌ２ガスで３０分間パージした。原料の消費後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，８−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン４−６  ６５０ｍｇを得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４．８８（Ｍ−Ｃｌ）。
【化５３】
2022500375.tif 000078
【０２９３】
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃でＮａＨ（鉱油中６０％品）（１７５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，８−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０テトラヒドロインデノ［１，２ａ］インデン４−６（５４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、次いで、１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４−７を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５４】
2022500375.tif 000079
【０２９４】
５−（ベンジルオキシ）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４−７（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２風船雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例５：５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２，３，６，７−テトラフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ８）
【化５５】
2022500375.tif 000080
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸５−１（１２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＣＤＩ（１２．３ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで４時間加熱させた。原料の消費後、反応混合物を冷却して０℃とし、次いで、水（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．８７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を１０分間でゆっくり滴下し、次に反応混合物を室温で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗物を得た。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノール５−２を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ＝０．５。１Ｈ  ＮＭＲ：一致（ＤＭＳＯ）。
【化５６】
2022500375.tif 000081
【０２９６】
（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノール５−２（９ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１２．６８ｇ、４８．４３ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を水で反応停止し、ＤＣＭで抽出し（３０ｍＬで２回）、分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗物を得た。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロベンゼン５−３を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ＝０．８．１Ｈ  ＮＭＲ：一致（ＣＤＣｌ３）。
【化５７】
2022500375.tif 000082
【０２９７】
５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン５−４（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７０℃でＬＤＡ（４．７ｍＬ、２．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．２当量）を滴下し、反応混合物を−２０℃まで２時間昇温させ、再度冷却して−７８℃とした。それに、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロベンゼン５−３（３．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  １００ｍＬに溶解）を１時間の期間をかけて滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、次いで２時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷冷ＮａＨＣＯ３溶液に投入し、次にジエチルエーテルで抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−４、５−ジフルオロベンジル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン５−５を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７５．１９（Ｍ＋２）＋。
【化５８】
2022500375.tif 000083
【０２９８】
２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン５−５（９００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＣｒ２Ｃｌ２（２．９４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、２，３，６，７−テトラフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−オール５−６を得た。粗化合物を、全く精製せずに次の段階に用いた。ＴＬＣ：１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７７．３１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）。
【化５９】
2022500375.tif 000084
【０２９９】
２，３，６，７−テトラフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−オール５−６（１ｇ粗物、３．４０１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ、２０体積）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（１０ｍＬ、１０体積）を加え、室温とし、次いで１２時間攪拌した。原料の消費後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、２，３，６，７−テトラフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５−７を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．８。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７５．５４（Ｍ−Ｈ）−。
【化６０】
2022500375.tif 000085
【０３００】
２，３，６，７−テトラフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５−７（３５０ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、室温で２５分間Ｃｌ２ガスでパージした。原料の消費後（ＴＬＣによってモニタリング）、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３，６，７−テトラフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５−８を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６３．５３（Ｍ−ＨＣｌ）＋。
【化６１】
2022500375.tif 000086
【０３０１】
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１０５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３，６，７−テトラフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５−８（３６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を−１５℃で加え、次いで２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−（２，３，６，７−テトラフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン５−９を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６０．３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６２】
2022500375.tif 000087
【０３０２】
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−（２，３，６，７−テトラフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン５−９（１２０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２，３，６，７−テトラフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ８を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７２．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例６：３−ベンジル−１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ４）
【化６３】
2022500375.tif 000088
メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−６（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（実施例１参照）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．０２７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１．５６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、そして、粗化合物を、水中の４３％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド６−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化６４】
2022500375.tif 000089
【０３０４】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド６−１（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波装置で１４０℃にて３０分間照射を行った。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の４３％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．７。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６２．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化６５】
2022500375.tif 000090
【０３０５】
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−２（１５０ｍｇ、０．４１５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％ＮａＨ（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（１７１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を−１５℃で加え、次いで２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化６６】
2022500375.tif 000091
【０３０６】
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−３（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素風船圧下に１時間維持した。反応混合物を珪藻土層で濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−ベンジル−１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ４を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例７：３−シクロプロピルメチル−１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２）
【化６７】
2022500375.tif 000092
メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（７５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）（実施例１参照）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（１０９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタンアミン（３．８９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去した。粗化合物を、水中の４３％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド７−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１４．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化６８】
2022500375.tif 000093
【０３０８】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド７−１（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の３２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２６．４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化６９】
2022500375.tif 000094
【０３０９】
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２（２５０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（７７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（３１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、次いで２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５７％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７０】
2022500375.tif 000095
【０３１０】
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−３（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に１時間維持した。反応混合物を珪藻土で濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−（シクロプロピルメチル）−１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例８：１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ５）
【化７１】
2022500375.tif 000096
メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）（実施例１参照）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．２５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に留去し、粗物に水（２５ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２までの酸性とし、得られた固体を濾取して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸８−１を得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ及び酢酸１滴；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１４．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７２】
2022500375.tif 000097
【０３１２】
１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸８−１（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及び（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１１０．７ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に完全に留去した。粗化合物を、水中の３８％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド８−２を得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ及びＮＨ３水溶液１滴；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５８．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７３】
2022500375.tif 000098
【０３１３】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド８−２（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の４３％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７４】
2022500375.tif 000099
【０３１４】
５−（ベンジルオキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−３（２２５ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃でＮａＨ（鉱油中６０％品）（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（２５０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによる１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−４を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７５】
2022500375.tif 000100
【０３１５】
５−（ベンジルオキシ）−１−（４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−４（１４０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃ（１：１）（３０ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、Ｈ２風船雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法によって精製して、１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ５を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８４．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例９：１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ７）
【化７６】
2022500375.tif 000101
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（２００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の攪拌溶液に、ＤＢＵ（２２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び２−フェノキシエタン−１−アミン（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に留去した。粗化合物を、水中の１０％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、純粋な１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド９−１を得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８０．４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７７】
2022500375.tif 000102
【０３１７】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド９−１（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４．３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いでマイクロ波条件下に１４０℃で３０分間照射した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５０％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン９−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７８】
2022500375.tif 000103
【０３１８】
５−（ベンジルオキシ）−３−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン９−２（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃でＮａＨ（鉱油中６０％品）（３０．６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（１５７ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、次に２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７０％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン９−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７９】
2022500375.tif 000104
【０３１９】
５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン９−３（５０ｍｇを２回、０．０８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１２ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ７を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０６．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例１０：３−シクロプロピルメチル−１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ９）
【化８０】
2022500375.tif 000105
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２（２００ｍｇ、０．６１５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で、４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（２４７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、次いで２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５８％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１０−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１０−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化８１】
2022500375.tif 000106
【０３２１】
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１０−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１０−１ａ（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ９を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例１１：３−シクロプロピルメチル−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１３）
【化８２】
2022500375.tif 000107
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。次に、−２０℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（２８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）（実施例１３参照）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、次いで３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７６％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１１−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１１−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化８３】
2022500375.tif 000108
【０３２３】
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１１−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１１−１ａ（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船Ｈ２雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例１２：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１４）
【化８４】
2022500375.tif 000109
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（０．２２７ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、エチルアミン（３０ｍＬ、１５体積）を加え、次いで室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に完全に留去した。粗化合物を、水中の４０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１２−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８８．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【化８５】
2022500375.tif 000110
【０３２５】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１２−１（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に加え、続いてパラホルムアルデヒド（５２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、その後、マイクロ波リアクター下に１４０℃で３０分間照射した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の３０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３００．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化８６】
2022500375.tif 000111
【０３２６】
５−（ベンジルオキシ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−２（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１３３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（４９７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−３ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化８７】
2022500375.tif 000112
【０３２７】
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−３ａ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素風船圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１４を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例１３：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０）
【化８８】
2022500375.tif 000113
５−（ベンジルオキシ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−２（３２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（３９８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１３−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１３−１ａを得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化８９】
2022500375.tif 000114
【０３２９】
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１３−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１３−１ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船Ｈ２雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで摩砕して、１−（２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１０を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
ＩＮＴ−３製造
【化９０】
2022500375.tif 000115
ピリジン（０．４ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でマロン酸（７３２ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及び３，４−ジフルオロベンズアルデヒド１（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２までの酸性とし、得られた固体を濾過し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水して、３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８５．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化９１】
2022500375.tif 000116
【０３３１】
３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸２（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃ（１：１、５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して、３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８７．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化９２】
2022500375.tif 000117
【０３３２】
３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸３（５．４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１０．５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで３時間加熱させた。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗化合物をＤＣＭに溶解し、冷却して０℃とし、次に０℃でＡｌＣｌ３（４．６３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ反応混合物に加え、室温で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水に投入し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン４を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化９３】
2022500375.tif 000118
【０３３３】
５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン４（１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃〜室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモベンズアルデヒド（１．１４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を１６時間にわたりゆっくり滴下した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でｐＨ３〜４の酸性とし、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、（Ｅ）−２−（２−ブロモベンジリデン）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン５を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３５．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化９４】
2022500375.tif 000119
【０３３４】
（Ｅ）−２−（２−ブロモベンジリデン）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン５（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）中の攪拌溶液を、ＰｔＯ２（１００ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に３時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮し、粗物をシリカカラムによって精製して、２−（２−ブロモベンジル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン６を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲｆ：０．６５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化９５】
2022500375.tif 000120
【０３３５】
２−（２−ブロモベンジル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン６（４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（１７２．７ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）、及びＣｒ２Ｃｌ２（１６．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加え、次に１２０℃で１２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機層を、氷冷水（１００ｍＬで２回）、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール７を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．２１（Ｍ−ＯＨ）＋。
【化９６】
2022500375.tif 000121
【０３３６】
２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール７（粗物）（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（６０ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。原料の消費後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うことによるシリカで精製して、２，３−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン８を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化９７】
2022500375.tif 000122
【０３３７】
２，３−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン８（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２８ｍＬ）中の攪拌溶液を、室温で２５分間Ｃｌ２ガスでパージした（塩素ガスは、ＮａＣｌＯ４及び濃ＨＣｌを用いてイン・サイツで発生させた。）。原料の消費後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３を得た。ＴＬＣ：１００％石油エーテル；Ｒｆ＝０．３。
【０３３８】
実施例１４：３−ベンジル−１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１１）
【化９８】
2022500375.tif 000123
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−２（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（４４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）（下記参照）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、次いで２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１４−１及び３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１４−１ａを得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６００．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化９９】
2022500375.tif 000124
【０３３９】
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１４−１及び３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１４−１ａ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−ベンジル−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
ＩＮＴ−４の合成
【化１００】
2022500375.tif 000125
４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２（３．７５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（１６．７ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．５当量）を滴下し、反応混合物を−２０℃まで２時間昇温させ、再度冷却して−７８℃とした。それに、ＴＨＦ１００ｍＬに溶かした１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン１（５．５７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を１時間の期間をかけて滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。ＴＬＣによる決定で反応完了後、反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に投入し、次いでジエチルエーテルで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。得られた粗物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモベンジル）−４，５−ジフルオロ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン３を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３９．３０（Ｍ＋２）＋。
【化１０１】
2022500375.tif 000126
【０３４１】
２−（２−ブロモベンジル）−４，５−ジフルオロ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン３（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＣｒＣｌ２（４．７ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、次に１２０℃で１２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−オール４を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．１。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．３１（Ｍ−ＯＨ）。
【化１０２】
2022500375.tif 000127
【０３４２】
１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−オール４（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（１０ｍＬ、１０体積）を加え、室温とし、１２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１，２−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．７。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１０３】
2022500375.tif 000128
【０３４３】
１，２−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５（８５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液を、室温で２５分間Ｃｌ２ガスパージを行った。原料の消費後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン（ＩＮＴ−４）を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７５．３３（Ｍ−Ｃｌ）＋。
【０３４４】
実施例１５：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１５）
【化１０４】
2022500375.tif 000129
５−（ベンジルオキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−３（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１６２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（６０５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１５−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１５−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１０５】
2022500375.tif 000130
【０３４５】
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１５−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１５−１ａ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気（風船圧）下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１５を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例１６：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１６）
【化１０６】
2022500375.tif 000131
５−（ベンジルオキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−３（６００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１６２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（６０５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）（実施例１３参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１６−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１６−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８．５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１０７】
2022500375.tif 000132
【０３４７】
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１６−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１６−１ａ（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気（風船圧）下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１６を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例１７：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１７）
【化１０８】
2022500375.tif 000133
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）（実施例１参照）及び（４−フルオロフェニル）メタンアミン（８ｇ、６３．８６８６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＢＵ（１ｍＬ）を加え、次に室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、水中の７０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって直接精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１７−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６８．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１０９】
2022500375.tif 000134
【０３４９】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１７−１（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次にマイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８０．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１１０】
2022500375.tif 000135
【０３５０】
５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−２（４００ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１２６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（４２５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、不純物を含む化合物を得た。粗化合物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによる６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−３ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１１１】
2022500375.tif 000136
【０３５１】
５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−３ａ（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１２ｍｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気（風船圧）下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１７を得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．１。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例１８：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２３）
【化１１２】
2022500375.tif 000137
５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−２（５００ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２５℃で６０％のＮａＨ（１６０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−２５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（６１３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）（実施例１３参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、次に２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、不純物を含む化合物を得た。再度、粗化合物を１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うことによる６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１８−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１８−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１８．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１１３】
2022500375.tif 000138
【０３５３】
５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１８−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１８−１ａ（１３０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２３を得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
実施例１９：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１８）
【化１１４】
2022500375.tif 000139
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（１．４ｇ、５．１０９ｍｍｏｌ）及び２−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水（３００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１９−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８２．５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１１５】
2022500375.tif 000140
【０３５５】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１９−１（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９４．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１１６】
2022500375.tif 000141
【０３５６】
５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−２（３００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２５℃で６０％のＮａＨ（７６ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次いで、−２５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（２７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、不純物を含む化合物を得た。再度、粗物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによる６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−３ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３２．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１１７】
2022500375.tif 000142
【０３５７】
５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−３ａ（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の異性体混合物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２ｍｇ）で処理し、風船Ｈ２雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１８を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例２０：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１９）
【化１１８】
2022500375.tif 000143
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃でＮａＨ（鉱油中６０％品）（１７５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。次に、−２０℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（５４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、異性体５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（２０−１）及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（２０−１ａ）の混合物を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【化１１９】
2022500375.tif 000144
【０３５９】
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（２０−１）及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（２０−１Ａ）（９０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１８ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１９を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３６．０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６０】
実施例２１：１−（３，６−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２０）
【化１２０】
2022500375.tif 000145
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２１−１（５ｇ、３３．３３３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（５４０ｍｇ、９．９９９ｍｍｏｌ）を加え、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（７．０３ｇ、３４．９９９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でｐＨ（３〜４）の酸性とし、水（１００ｍＬ）を入れ、濾過し、乾燥させて、（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２１−２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３４．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１２１】
2022500375.tif 000146
【０３６１】
（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２１−２（５ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍＬ）中の攪拌溶液を、ＰｔＯ２（５００ｍｇ）で処理し、風船水素圧下で６時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２１−３を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ：０．４２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３６．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１２２】
2022500375.tif 000147
【０３６２】
２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２１−３（２．５ｇ、７．４４０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（９５．９８ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＣｒＣｌ２（９．０７７ｇ、７４．４０４ｍｍｏｌ）を加え、次に１２０℃で１２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機層を氷冷水（１００ｍＬで２回）、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗３，６−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール２１−４を得た。ＴＬＣシステム：３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．２１（Ｍ−ＯＨ）。
【化１２３】
2022500375.tif 000148
【０３６３】
３，６−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール２１−４（粗物）（１．７ｇ、６．５８９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（２０ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を１％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うことによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，６−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン２１−５を得た。ＴＬＣシステム：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲｆ：０．７、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１２４】
2022500375.tif 000149
【０３６４】
３，６−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン２１−６（９００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の攪拌溶液を、室温でＣｌ２ガスで２５分間パージした（塩素ガスはＮａＣｌＯ４及び濃ＨＣｌを用いてイン・サイツで発生させた）。原料の消費後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−３，６−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−９を得た。ＴＬＣシステム：１００％石油エーテルＲｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７５．２５（Ｍ−Ｃｌ）＋。
【化１２５】
2022500375.tif 000150
【０３６５】
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（５００ｍｇ、１．７５４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１７５ｍｇ、４．３８５９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−３，６−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−９（８１５．７ｍｇ、２．６３１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６−フルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２１−７を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１２６】
2022500375.tif 000151
【０３６６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−１−（６−フルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２１−７（１５０ｍｇ、０．２８６８ｍｍｏｌ）を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１５ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、ＡＣＮ中の０．０５％ギ酸を用いる逆相によって精製して、１−（３，６−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２０を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
実施例２２：３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ３１）
【化１２７】
2022500375.tif 000152
封管下、メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−３−クロロベンジルアミン（２．３ｍＬ、１８．２４８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に完全に留去した。粗化合物を、水中の４５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２２−１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１２８】
2022500375.tif 000153
【０３６８】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２２−１（８００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波リアクター下に１４０℃で３０分間照射を行った。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の３５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２２−２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１４．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１２９】
2022500375.tif 000154
【０３６９】
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２２−２（２５０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（７２ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（１９９ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、５−（ベンジルオキシ）−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２２−３を得た。この粗物を、全く精製せずに次の段階に用いた。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１６．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１３０】
2022500375.tif 000155
【０３７０】
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２２−３（２２０ｍｇ粗物、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（５０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土床で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ３１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例２３：１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（３−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ３２）
【化１３１】
2022500375.tif 000156
３−フェニルブタナール２３−１（５ｇ、３３．７８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、酢酸アンモニウム（２５ｇ、３３７．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次に、０℃で水素化シアノホウ素ナトリウム（１．４８ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。有機溶媒を留去し、粗物に水を加え、濃ＨＣｌで０℃でゆっくりｐＨ３の酸性とした。水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、次に０℃で固体ＮａＯＨペレットでｐＨ１２の塩基性とした。次に、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−フェニルブタン−１−アミン２３−２を得た。ＴＬＣシステム：４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲｆ：０．３。
【化１３２】
2022500375.tif 000157
【０３７２】
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（１ｇ、３．６４９ｍｍｏｌ）及び３−フェニルブタン−１−アミン２３−２（２．７ｇ、１８．２４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．２ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、水中の７２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって直接精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（３−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２３−３を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９２．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１３３】
2022500375.tif 000158
【０３７３】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（３−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２３−３（５００ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５６％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２３−４を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０４．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１３４】
2022500375.tif 000159
【０３７４】
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２３−４（５００ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２５℃で６０％のＮａＨ（１２４ｍｇ、３．１０１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次に、−２５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（６８０ｍｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、不純物を含む化合物を得た。再度、粗物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによる１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２３−５を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０６．５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１３５】
2022500375.tif 000160
【０３７５】
５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２３−５（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１５重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ３２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１８．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例２４：３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ９）
【化１３６】
2022500375.tif 000161
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２（２００ｍｇ、０．６１５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、−１５℃で６０％のＮａＨ（６１ｍｇ、１．５３８４ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（２４７ｍｇ、０．７９９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５８％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２４−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２４−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１３７】
2022500375.tif 000162
【０３７７】
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２４−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２４−１ａ（５０ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ９を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例２５：３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１３）
【化１３８】
2022500375.tif 000163
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液を、−１５℃で６０％のＮａＨ（９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（２８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７６％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２５−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２５−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１３９】
2022500375.tif 000164
【０３７９】
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２５−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２５−１ａ（５０ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１３を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭＲｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
実施例２６：１−（２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０）
【化１４０】
2022500375.tif 000165
５−（ベンジルオキシ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−２（３２０ｍｇ、１．０７０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１０７ｍｇ、２．６８０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（３９８ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２６−１と５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２６−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１４１】
2022500375.tif 000166
【０３８１】
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２６−１と５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２６−１ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで摩砕して、１−（２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１０を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例２７：３−ベンジル−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２１）
【化１４２】
2022500375.tif 000167
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−２（５００ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１３８ｍｇ、３．４６２５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（５１０ｍｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２７−１及び３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２７−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６００．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１４３】
2022500375.tif 000168
【０３８３】
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２７−１と３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２７−１ａ（１２０ｍｇ、０．２００３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−ベンジル−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例２８：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２２）
【化１４４】
2022500375.tif 000169
ＭｅＯＨ（１０体積）中のメチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（３ｇ、１０．９４８９ｍｍｏｌ）を、２−フェニルエタン−１−アミン（６．６２ｇ、５４．７４４５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．５ｍＬ、０．５体積）に加え、室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に完全に留去した。粗化合物を、水中の６０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−フェネチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２８−１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１４５】
2022500375.tif 000170
【０３８５】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−フェネチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２８−１（１．４ｇ、３．８５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１２７ｍｇ、４．２４２４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波リアクター下に１４０℃で３０分間照射を行った。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の３０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１４６】
2022500375.tif 000171
【０３８６】
５−（ベンジルオキシ）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−１（３５０ｍｇ、０．９３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１１２ｍｇ、２．７９９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（３１８ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−２と５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−２ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１４．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１４７】
2022500375.tif 000172
【０３８７】
５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−２と５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−２ａ（１００ｍｇ、０．１６３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
実施例２９：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２５）
【化１４８】
2022500375.tif 000173
５−（ベンジルオキシ）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−１（５００ｍｇ、１．３３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１６０ｍｇ、３．９９９９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（４５４ｍｇ、１．４６６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２９−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２９−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１４．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１４９】
2022500375.tif 000174
【０３８９】
５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２９−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２９−１ａ（１８０ｍｇ、０．２９３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（３０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２５を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
実施例３０：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１５）
【化１５０】
2022500375.tif 000175
５−（ベンジルオキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３（６００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１６２ｍｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン８−３（６０５ｍｇ、１．９５１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３０−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３０−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１５１】
2022500375.tif 000176
【０３９１】
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３０−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３０−１ａ（８０ｍｇ、０．１３１７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気（風船圧）下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１５を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例３１：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１６）
【化１５２】
2022500375.tif 000177
８−３（６００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１６２ｍｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。その混合物に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（６０５ｍｇ、１．９５１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３１−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３１−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８．５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１５３】
2022500375.tif 000178
【０３９３】
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３１−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３１−１ａ（６０ｍｇ、０．０９８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気（風船圧）下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１５を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
実施例３２：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２９）
【化１５４】
2022500375.tif 000179
５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−２（５００ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２５℃で６０％のＮａＨ（１５２ｍｇ、３．８１６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−２５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（５９１ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、不純物を含む化合物を得た。再度、粗物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによる６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３２−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３２−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１５５】
2022500375.tif 000180
【０３９５】
５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３２−１と５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３２−１ａ（７０ｍｇ、０．１１０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２９を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
実施例３３：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２６）
【化１５６】
2022500375.tif 000181
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（３．０ｇ、１０．９４８９ｍｍｏｌ）を（３−フルオロフェニル）メタンアミン（６．８ｍＬ、５４．７４４５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．４７ｍＬ、２．１８９７ｍｍｏｌ）に加え、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去した。粗化合物を、水中の６０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド３３−１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６８．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【化１５７】
2022500375.tif 000182
【０３９７】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド３３−１（５００ｍｇ、１．３６２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４０．８ｍｇ、１．３６２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波リアクター下に１４０℃で３０分間照射を行った。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５８％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１５８】
2022500375.tif 000183
【０３９８】
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−２（５５０ｍｇ、１．４５１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６２７７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（５３９ｍｇ、１．７４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の９０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−３及び３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−３ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１８．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１５９】
2022500375.tif 000184
【０３９９】
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−３及び３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−３ａ（２００ｍｇ、０．３２４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２６を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
実施例３４：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２４）
【化１６０】
2022500375.tif 000185
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−２（５５０ｍｇ、１．４５１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６２７７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（５３９ｍｇ、１．７４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の９０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３４−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３４−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１８．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１６１】
2022500375.tif 000186
【０４０１】
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３４−１と５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３４−１ａ（１４０ｍｇ、０．２２６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１５ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２４を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例３５：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２７）
【化１６２】
2022500375.tif 000187
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＢＵ（２体積）及び２−（３−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（４．７６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に完全に溶媒留去した。粗化合物を、水中の４５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド３５−１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８２．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１６３】
2022500375.tif 000188
【０４０３】
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド３５−１（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（３９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、次いでマイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の４５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【化１６４】
2022500375.tif 000189
【０４０４】
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−２（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃で６０％のＮａＨ（６１ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次に、−２０℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンインデンＩＮＴ−４（１６７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−３ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３２．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１６５】
2022500375.tif 000190
【０４０５】
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−３と５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−３ａ（１１０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１５ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２７を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
実施例３６：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２８）
【化１６６】
2022500375.tif 000191
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−２（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃で６０％のＮａＨ（１５２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次に、−２０℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（６０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を加え、次に３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７８％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３６−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３６−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３２．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１６７】
2022500375.tif 000192
【０４０７】
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３６−１と５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３６−１ａ（１２５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１５ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２８を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
実施例３７：５−ヒドロキシ−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ３０）
【化１６８】
2022500375.tif 000193
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１−９（１０５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＬｉＣｌ（１８１ｍｇ，４．３１２）を加え、加熱して４５℃とし、２日間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層をＡＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、５−ヒドロキシ−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ３０を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９８．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
実施例３８：１−（１−クロロ−２−フルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ４６）
【化１６９】
2022500375.tif 000194
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（６００ｍｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃で６０％ＮａＨ（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次に、−２０℃で１，４ｂ，９ａ−トリクロロ−２−フルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン１（８９２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（１−クロロ−２−フルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２を得た。
【０４１０】
次に、２（１５０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２５ｍｇ）で処理し、風船水素風船圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（１−クロロ−２−フルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ４６）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５２．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
化合物Ａ４６と同じ方法で、化合物Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４７、Ａ４９、Ａ５２、Ａ５５、Ａ５８、Ａ５９、Ａ６０、Ａ６１、Ａ６４、Ａ６５、Ａ６６、Ａ６７、Ａ６８、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８２、Ａ８３、Ａ８４、Ａ８５、Ａ８６、Ａ８８、Ａ９０、Ａ９１、Ａ９４、Ａ９５、Ａ９６、Ａ９７、Ａ９８、Ａ１０２、Ａ１０５、Ａ１０８、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１２、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ１２１、Ａ１２２、Ａ１２９、Ａ１３１、Ａ１３７、Ａ１３８、Ａ１３９、Ａ１４１及びＡ１４２を合成した。
【０４１２】
実施例３９：１−（９ａ−エトキシ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ４８）
【化１７０】
2022500375.tif 000195
９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン１（２．１ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）のアセトン、水（１６：１．８）（１０体積）中の攪拌溶液に、０℃でＮＭＭＯ（４．１ｍＬ、３０．８８ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム（３７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し（１５０ｍＬで１回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ，９ａ（９Ｈ，１０Ｈ）−ジオール２を得た。この生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４１３】
次に、インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ，９ａ（９Ｈ，１０Ｈ）−ジオール２（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（２７１ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）と、続いてヨウ化エチル（０．５ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し（１５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物を、水中の５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、化合物９ａ−エトキシ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール３及び４ｂ−エトキシ−４ｂ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−９ａ（９Ｈ）−オール３Ａの混合物を得た。この生成物を、次の段階に用いた。
【０４１４】
９ａ−エトキシ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール（３）及び４ｂ−エトキシ−４ｂ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−９ａ（９Ｈ）−オール３Ａ（３８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物の攪拌溶液に、室温で酢酸エチル（５ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（３３８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル中の５０％Ｔ３Ｐ（６ｍＬ、１９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を１１０℃まで１６時間加熱させた。反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（９ａ−エトキシ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ４８）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５８．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
化合物Ａ４８と同じ方法で、化合物Ａ５４、Ａ５６、Ａ５７、Ａ６２及びＡ６３を合成した。
【０４１６】
実施例４０：１−（９ａ−エトキシ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ５０）
【化１７１】
2022500375.tif 000196
封管中、メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートのイソプロピルアミン（１２．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．３ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸留し、残留物を、水中の３２％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、純粋な１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１を得た。
【０４１７】
次に、マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１４０℃で３０分間にわたりマイクロ波照射で処理した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、水中の４０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（２）を得た。
【０４１８】
次に、５−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２（３００ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸エチル（５ｍＬ）中の９ａ−メチル−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール（２７１ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）を加え、これに室温で酢酸エチル中の５０％Ｔ３Ｐ（６ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を１００℃まで１６時間加熱させた。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗５−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピル−１−（９ａ−メチル−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４を得た。
【０４１９】
次に、粗５−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピル−１−（９ａ−メチル−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４（５５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１００ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下に濃縮して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−（９ａ−メチル−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ５０）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２．３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
化合物Ａ５０と同じ方法で、化合物Ａ５１、Ａ８９、Ａ１１６及びＡ１２６を合成した。
【０４２１】
実施例４１：３−シクロブチル−１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ９２）
【化１７２】
2022500375.tif 000197
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（８ｇ、２９．１９ｍｍｏｌ）のシクロブタンアミン１（１２．４６ｍＬ、１４５．９８ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（１．２６ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に完全に蒸留し、残留物を、水中の３０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２を得た。
【０４２２】
次に、マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２（１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１２４ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、マイクロ波条件下に１４０℃で３０分間照射を行った。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、水中の４０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３を得た。
【０４２３】
次に、５−（ベンジルオキシ）−３−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン（５７２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２５８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。そうして得られた残留物を、水中の８０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−シクロブチル−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４を得た。
【０４２４】
次に、５−（ベンジルオキシ）−３−シクロブチル−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１００ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−シクロブチル−１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ９２）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
化合物Ａ９３、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０３、Ａ１０４、Ａ１１３、Ａ１２２、Ａ１２３、Ａ１２４、Ａ１２５、Ａ１２８、Ａ１３０、Ａ１３２、Ａ１３３及びＡ１４０を、化合物Ａ９２と同じ方法で合成した。
【０４２６】
実施例４２：２−（アミノメチル）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０６）及び２−（アミノメチル）−１−（１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０７）
【化１７３】
2022500375.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カーバメート（５ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１５．８ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、２０％ハイポ（ｈｙｐｏ）溶液で反応停止し（１００ｍＬで５回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カーバメート２を得た。この残留物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４２７】
次に、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カーバメート２（３．０５ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）を加え、封管中、その溶液を１２０℃まで１６時間加熱させた。反応混合物を減圧下に溶媒留去して残留物を得て、それを水中の３０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）カーバメート３を得た。
【０４２８】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）カーバメート３（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，８−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン（４４９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃で６０％ＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）で反応停止し、固体を濾過し、真空乾燥して残留物を得た。残留物を、水中の７０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（ベンジルオキシ）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−４，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）カーバメート４を得た。
【０４２９】
次に、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（ベンジルオキシ）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−４，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）カーバメート４（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＴＭｓＯＴｆ（０．３８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水溶液で塩基性とし、減圧下に溶媒留去した。そうして得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な２−（アミノメチル）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０６）を得た。ＴＬＣシステム：２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６３．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
次に、２−（アミノメチル）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０６）（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素風船圧下に５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、珪藻土床を１０％メタノール／ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、それを減圧下に濃縮した。そうして得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２−（アミノメチル）−１−（１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０７）を得た。ＴＬＣシステム：２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
本明細書に開示の他の化合物は、上記の一般的方法及び実施例と類似の方法によって製造することができる。
【０４３２】
実施例４３：選択された化合物に関するデータ
イン・ビトロ抗ウィルスアッセイ
ＭＤＣＫ細胞（雌コッカースパニエル腎上皮、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−３４）でのＡ型インフルエンザ（Ａ／ＰＲ／８／３４株、ＡＴＣＣ  ＶＲ−９５）又はＢ型インフルエンザ（細胞培養適応Ｂ／Ｌｅｅ／４０株、ＡＴＣＣ  ＶＲ−１５３５）複製後のウィルス誘発細胞変性効果（ＣＰＥ）及び細胞生存率の阻害をＸＴＴ色素の低下により測定した（Ａｐｐｌｅｙａｒｄら、Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １（４  Ｓｕｐｐｌ）：４９−５３，１９７５及びＳｈｉｇｅｔａら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４１（７）：１４２３−１４２７，１９９７）。１００μＬ／ウェル体積の１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、及び０．１ｍＭ  ＮＥＡＡを補充したダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）を使用して、９６ウェルの平底組織培養プレート中でＭＤＣＫ細胞（１×１０４細胞／ウェル）を増殖させて単層とした。アッセイの設定日に、細胞単層をＤＰＢＳで３回洗浄した。ウィルスをＡＴＣＣから入手し、ストックウィルスプールの生成のためにＭＤＣＫ細胞中で増殖させた。試験化合物をアッセイ培地（ＤＭＥＭ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５０ｎｇ／ｍｌ  ＴＰＣＫ処理トリプシン、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム）に２×所望の開始濃度で希釈し、連続希釈した。希釈したウィルスの添加直前に、有効性のために三連で、細胞毒性のために二連で、及び比色評価のために濃度あたり単一のウェルで、１００μＬ／ウェル体積の試験化合物を添加した。リバビリン及びオセルタミビルカルボキシレートを、対照化合物として並行して評価した。予め力価測定されたウィルス小分けサンプルを冷凍庫から取り出し（−８０℃）、生物学的安全キャビネットで急速に解凍した。各ウェルに１００μＬの体積で添加されたウィルスの量が感染後４日目で８５〜９５％の細胞死をもたらすと決定される量になるように、ウィルスをアッセイ培地で希釈した。培地のみを含む細胞対照、培地及びウィルスを含むウィルス感染対照、培地及び各々を含む細胞傷害性対照を、３７℃、５％ＣＯ２での４日間のインキュベーション後、ＣＰＥの阻害（細胞生存率の増加）を３７℃で４時間のインキュベーション後のホルマザン色素ＸＴＴの減少によって測定し、Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ４．６ソフトウェアを使用して６５０ｎｍを基準波長として４５０ｎｍで分光光度計で測定した。ウィルス感染したウェルのＣＰＥ減少率及び非感染薬物対照ウェルの細胞生存率を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ＸＬｆｉｔ４を使用して４パラメーター曲線適合解析によって計算する。
【０４３３】
（次のように、インフルエンザＡ（Ｈ１Ｎ１）に対する効力を表Ｂに報告し、インフルエンザＢ（Ｌｅｅ／Ｂ４０）に対する効力を表Ｃで報告している：＋＋＋＋＋；ＥＣ５０、＜０．１２５μＭ；＋＋＋＋；ＥＣ５０、０．１２５−０．２５０μＭ；＋＋＋：ＥＣ５０、０．２５０−０．３７５μＭ；＋＋：ＥＣ５０、０．３７５−０．５μＭ；及び＋：ＥＣ５０、＞０．５μＭ。
【０４３４】
表Ｂ−インフルエンザＡ（Ｈ１Ｎ１）
【表２】
2022500375.tif 000199
2022500375.tif 000200
2022500375.tif 000201
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2022500375.tif 000206
【０４３５】
表Ｃ−インフルエンザＢ
【表３】
2022500375.tif 000207
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2022500375.tif 000209
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【０４３６】
2022500375.tif 000214
［発明の名称］  ピリドピラジン系及びピリドトリアジン系インフルエンザウィルス複製阻害剤
［技術分野］
［０００１］
本開示は、一般に、インフルエンザウィルス複製の阻害剤、及びインフルエンザ感染の治療又は予防を必要とする患者に阻害剤を投与することによるインフルエンザ感染を治療又は予防する方法に関する。
［背景技術］
［０００２］
インフルエンザは季節的な流行で世界中に広がり、毎年数十万人、パンデミックの年には数百万人が死亡する。例えば、２０世紀には三つのインフルエンザパンデミックが発生し、数千万人が死亡し、これらのパンデミックはそれぞれ、ヒトでの新しいウィルス株の出現によって引き起こされている。しばしば、これらの新しい株は、既存のインフルエンザウィルスが他の動物種からヒトに広がったことに起因する。
［０００３］
インフルエンザは主に、感染者が咳又はくしゃみをしたときに生じる大きなウィルスを含んだ液滴を介して人から人へと伝染され、次いで、これらの大きな液滴は、感染者の近くの（例えば、約６フィート以内の）感染を受けやすい個人の上気道粘膜表面に定着し得る。伝染は、インフルエンザウィルスで汚染された表面に触れ、次いで目、鼻、又は口に触れるような、気道分泌物との直接的な接触又は間接的な接触によっても発生し得る。成人は、症状が出る１日前から症状が始まってから約５日後までにインフルエンザを他人に広め得ると考えられる。小児及び免疫系が弱っている人は、症状の発症後１０日以上感染し得ると考えられる。
［０００４］
インフルエンザウィルスは、オルトミクソウィルス（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科のＲＮＡウィルスであり、Ａ型インフルエンザウィルス属、Ｂ型インフルエンザウィルス属、Ｃ型インフルエンザウィルス属、イサウィルス属、及びトゴトウィルス属の五つの属を含む。
［０００５］
Ａ型インフルエンザウィルス属は、季節性インフルエンザ及びパンデミックインフルエンザ流行の原因である。Ａ型インフルエンザウィルス属は、Ａ型インフルエンザウィルスという一つの種を有しており、野生の水鳥は非常に多様なＡ型インフルエンザの自然宿主である。時には、ウィルスは他の種に伝染し、次いで家禽において壊滅的発生を引き起こす可能性があり、又はヒトインフルエンザのパンデミックを引き起こし得る。Ａ型ウィルスは、３種のインフルエンザ型の中で最も伝染性の高いヒト病原体であり、最も重篤な疾患を引き起こす。Ａ型インフルエンザウィルスは、これらのウィルスに対する抗体応答に基づいて様々な血清型に細分化され得る。ヒトで確認されている血清型は、既知のヒトパンデミック死者数によって順番が付けられ、Ｈ１Ｎ１（１９１８年にスペインのインフルエンザを引き起こした）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年にアジアのインフルエンザを引き起こした）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年に香港のインフルエンザを引き起こした））、Ｈ５Ｎ１（２００７〜２００８年のインフルエンザ流行期におけるパンデミックの脅威）、Ｈ７Ｎ７（パンデミックの脅威をもたらす可能性）、Ｈ１Ｎ２（ヒト及びブタにおける風土病）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、及びＨ１０Ｎ７である。
［０００６］
Ｂ型インフルエンザウィルス属は季節性インフルエンザの原因であり、Ｂ型インフルエンザウィルスという一つの種を有する。Ｂ型インフルエンザはほぼ例外なくヒトに感染し、Ａ型インフルエンザほど一般的ではない。Ｂ型インフルエンザ感染を受けやすいことが既知である他の動物はアザラシのみである。この型のインフルエンザは、Ａ型より２〜３倍遅い速度で変異し、その結果、遺伝的な多様性が低く、Ｂ型インフルエンザ血清型は一つだけである。抗原多様性の欠如の結果として、Ｂ型インフルエンザに対するある程度の免疫は、通常、幼時期に獲得される。しかしながら、Ｂ型インフルエンザは、持続的な免疫が不可能になる程に変異する。その宿主範囲が限定されていること（これは種間抗原シフトを妨げる）と合わせて、この低い抗原変化率のため、Ｂ型インフルエンザのパンデミックが発生しないことは確実である。
［０００７］
Ｃ型インフルエンザウィルス属は、Ｃ型インフルエンザウィルスという一つの種を有し、これはヒト及びブタに感染し、重度の病気及び局所的な流行を引き起こし得る。しかしながら、Ｃ型インフルエンザは他の型よりも一般的ではなく、通常、小児において軽度の疾患を引き起こすものと思われる。
［０００８］
インフルエンザウィルスは、血清型及び属横断的に構造が非常に似ている。インフルエンザウィルスゲノムは、リボ核タンパク質複合体（ＲＮＰ）として既知の様々なサイズの棒状構造にパッケージングされた８種類の一本鎖ＲＮＡからなる。各ＲＮＰは、固有のウィルスＲＮＡ、足場核タンパク質の複数コピー、並びにウィルスゲノムの転写及び複製を触媒するＰＡ、ＰＢ１、及びＰＢ２サブユニットからなるヘテロ三量体ウィルスポリメラーゼを含む。インフルエンザポリメラーゼ複合体の最近の生化学的及び構造的研究は、インフルエンザポリメラーゼによるキャップスナッチング及びＲＮＡ合成の機構を理解する上での手がかりを提供するものである。即ち、ＰＢ２  キャップ結合ドメインは、最初に、その５′キャップに結合することによって宿主のプレ−ｍＲＮＡを隔離する。次いで、エンドヌクレアーゼサブユニットであるＰＡが、キャップ下流にある捕捉されたプレ−ｍＲＮＡの１０〜１３個のヌクレオチドを切断する。その後、ＰＢ２サブユニットは約７００回回転して（ｒｏｔａｔｅ）、キャップされたプライマーをＰＢ１ポリメラーゼ活性部位へと向ける。ＰＢ１サブユニットは、ＰＢ２及びＰＡサブユニットの両方と直接相互作用する。これらのサブユニットは、異なるインフルエンザ株間で高度に保存されたドメインを含み、期待される抗インフルエンザ薬標的として注目されている。ポリメラーゼ複合体に加えて、インフルエンザゲノムは、その独自のノイラミニダーゼ（ＮＡ）、ヘマグルチニン（ＨＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質Ｍ１及びＭ２、並びに非構造タンパク質ＮＳ１及びＮＳ２をコードする。ＮＡは、抗ウィルス薬であるオセルタミビル（タミフル）及びザナミビル（リレンザ）の標的である。これらの薬物は、ＮＡの酵素活性を阻害し、従って感染細胞からの子孫ウィルスの放出を遅延させる、シアル酸類縁体である。
［０００９］
インフルエンザにより、生産性の低下及びそれに伴う医療処置に起因する直接的な費用、並びに、予防手段の間接的な費用が生じる。米国では、インフルエンザは年間１００億ドル超の総コストの原因となっているが、将来のパンデミックにより直接及び間接的な費用が数千億ドルになり得ると推定されている。予防の費用も高い。世界中の政府は、潜在的なＨ５Ｎ１鳥インフルエンザパンデミックについての準備及び計画に数十億ドルを費やしており、薬及びワクチンの購入、並びに災害訓練及び国境管理の改善のための戦略の進展に関連するコストを伴う。
［発明の概要］
［発明が解決しようとする課題］
［００１０］
インフルエンザについての現在の治療の選択肢には、ワクチン接種、及び抗ウィルス薬による化学療法又は化学予防が含まれる。インフルエンザワクチンを使用したインフルエンザに対するワクチン接種は、しばしば、小児及び高齢者のようなリスクの高い群、又は、喘息、糖尿病、若しくは心臓疾患を有する人に対して推奨される。しかしながら、ワクチン接種を受けてもまだインフルエンザに感染する可能性がある。ワクチンは、いくつかの特定のインフルエンザ株について各流行期に再び処方されるが、その流行期において世界中の人々に活発に感染している全ての株を含めることはできない。製造業者が季節的流行に対処するために必要となる数百万の用量を製剤化及び製造するのに約６ヶ月かかり、時には、新しい又は見過ごされていた株がその期間中に顕著になり、ワクチン接種を受けたにもかかわらず人々に感染する（２００３〜２００４年のインフルエンザ流行期におけるＨ３Ｎ２福建省インフルエンザによるもの）。ワクチンは効果が発揮されるまでに約２週間かかるので、ワクチン接種の直前に感染し、ワクチンによって予防されるはずのまさにその株によって病気になる可能性もある。
［００１１］
さらに、これらのインフルエンザワクチンの有効性は変動的である。ウィルスの変異率が高いために、特定のインフルエンザワクチンによっては、通常、数年しか防御されない。インフルエンザウィルスは時間とともに急速に変化し、異なる株が優勢になるので、ある年について処方されたワクチンは翌年には有効ではなくなり得る。
［００１２］
ＲＮＡ校正酵素が存在しないために、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザｖＲＮＡのおおよその長さである約１万ヌクレオチドごとに一つのヌクレオチド挿入エラーを生じる。従って、新しく作り出されるすべてのインフルエンザウィルスは、変異抗原ドリフト（ｍｕｔａｎｔ−ａｎｔｉｇｅｎｉｃ  ｄｒｉｆｔ）である。ゲノムをｖＲＮＡの八つの別々のセグメントに分離することにより、２以上のウィルス系統が単一の細胞に感染した場合にはｖＲＮＡを混合又は再分類することが可能となる。結果として生じるウィルス遺伝の急速な変化により、抗原シフトが生じ、ウィルスが新しい宿主種に感染し、防御免疫を迅速に克服することが可能となる。
［００１３］
抗ウィルス薬はインフルエンザの治療にも使用でき、ＮＡ阻害剤が特に有効であるが、ウィルスは承認されたＮＡ抗ウィルス薬に対する耐性を発現し得る。多剤耐性パンデミックインフルエンザＡウィルスが出現することも十分に実証されている。薬剤耐性パンデミックインフルエンザＡは、公衆衛生上の大きな脅威になる。薬剤耐性Ａ型インフルエンザウィルスに加えて、ＮＡ阻害剤は、早期の（インフルエンザ症状発症から４８時間以内の）インフルエンザ感染の治療用に承認されている。
［００１４］
従って、治療枠の拡大、及び／又は、ウィルス力価に対する感受性の低下を伴う薬物のようなインフルエンザ感染を治療するための薬物が依然として必要とされている。
［課題を解決するための手段］
［００１５］
本開示は、一般に、インフルエンザを治療する方法、インフルエンザウィルスの複製を阻害する方法、インフルエンザウィルスの量を低下させる方法、そのような方法に使用し得る化合物及び組成物に関する。
［００１６］
１態様において、本開示は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供し、
［化１］
2022500375.tif 000215
［００１７］
式中、
環Ａは、
［化２］
2022500375.tif 000216
［００１８］
であり；
Ｍは、Ｎ又はＣＨであり;
Ｘ及びＸ′のそれぞれは、独立に、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ３及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良く；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキルカルボニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａによって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良く；
任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
であることができ、
各ＲＮ及びＲｘ１は、独立に、水素、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
同一の窒素原子に結合した２個のＲＮは、それらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加の環ヘテロ原子を有する３〜８員複素環を形成していることができ；
各Ｒｘ２は、独立に、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
Ｚは、結合又はＣ１−６アルキレンであり；
置換基群Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−、及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−であり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ１−６アルキル−ＯＨである。
［００１９］
一部の例では、化合物は、下記式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の化合物である。
［化３］
2022500375.tif 000217
［００２０］
さらに、生体サンプル又は患者に、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢによって表される本明細書で開示の化合物を投与することを含む方法が提供される。
［００２１］
インフルエンザＡ又はＢウィルスにおいて、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢによって表される本明細書で開示の化合物と接触させることによる、当該ウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性の方法も提供される。一部の例では、インフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性阻害は、患者に対して、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢによって表される本明細書で開示の化合物を投与することを含む。
［００２２］
さらに、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢによって表される本明細書で開示の化合物を投与することによって、宿主でのインフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性を低下させる方法が提供される。
［００２３］
本明細書では、生体サンプル又は患者に、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢのいずれかによって表される本明細書で開示の化合物を投与することによって、当該生体サンプル又は患者でのインフルエンザウィルスの量を低下させる方法も提供される。
［００２４］
さらに、患者において、インフルエンザＡ又はインフルエンザＢ感染を治療若しくは予防する方法であって、当該患者に、安全且つ有効量の例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢによって表される本明細書で開示の化合物を投与することを含む方法が提供される。
［００２５］
さらに、例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢのいずれかによって表される本明細書で開示の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤、担体、補助剤又は媒体を含む医薬組成物が提供される。
［００２６］
さらに、生体サンプル又は患者におけるインフルエンザウィルスの複製を阻害若しくは低減するための、生体サンプル又は患者におけるインフルエンザウィルスの量を低下させるための、又は患者でのインフルエンザを治療するための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
［００２７］
本明細書ではさらに、患者でのインフルエンザを治療するための、生体サンプル若しくは患者におけるインフルエンザウィルスの量を低下させるための、又は生体サンプル又は患者におけるインフルエンザウィルスの複製を阻害するための医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
［発明を実施するための形態］
［００２８］
本明細書では、インフルエンザウィルスの阻害における化合物、及びその阻害のためのそれら化合物の使用が開示される。本開示の１態様は、生体サンプル若しくは患者でのインフルエンザウィルスの複製を阻害するための、生体サンプル若しくは患者でのインフルエンザウィルスの量を低下させるための（ウィルス力価を低下させるための）、及び患者でのインフルエンザを治療するための、本明細書に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又はそのような化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物の使用に関する。
［００２９］
本開示の化合物
本開示は、下記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し：
［化４］
2022500375.tif 000218
［００３０］
式中、
環Ａは、
［化５］
2022500375.tif 000219
［００３１］
であり；
Ｍは、Ｎ又はＣＨであり;
Ｘ及びＸ′のそれぞれは、独立に、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ３及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良く；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキルカルボニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａによって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良く；
任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
であることができ、
ここで、各ＲＮ及びＲｘ１は、独立に、水素、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
同一の窒素原子に結合した２個のＲＮは、それらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加の環ヘテロ原子を有する３〜８員複素環を形成していることができ；
各Ｒｘ２は、独立に、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
Ｚは、結合又はＣ１−６アルキレンであり；
置換基群Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−、及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−であり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ１−６アルキル−ＯＨである。
［００３２］
一部の実施形態において、ＭはＮである。一部の実施形態において、ＭはＣＨである。
［００３３］
一部の実施形態において、Ｘは、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘは、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏである。一部の実施形態において、Ｘは、ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘは、ＯＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘは、ＣＨ２Ｏである。
［００３４］
一部の実施形態において、Ｘ′は、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘ′は、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏである。一部の実施形態において、Ｘ′は、ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘ′は、ＣＨ２ＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘ′は、ＯＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｘ′は、ＣＨ２Ｏである。
［００３５］
一部の実施形態において、環Ａは
［化６］
2022500375.tif 000220
［００３６］
である。
［００３７］
一部の実施形態において、環Ａは
［化７］
2022500375.tif 000221
［００３８］
である。
［００３９］
一部の実施形態において、環Ａは
［化８］
2022500375.tif 000222
［００４０］
である。
［００４１］
一部の実施形態において、環Ａは
［化９］
2022500375.tif 000223
［００４２］
である。
［００４３］
一部の実施形態において、環Ａは
［化１０］
2022500375.tif 000224
である
［００４４］
一部の実施形態において、環Ａは
［化１１］
2022500375.tif 000225
［００４５］
である。
［００４６］
一部の実施形態において、環Ａは
［化１２］
2022500375.tif 000226
［００４７］
である。
［００４８］
一部の例では、化合物は、
環Ａは
［化１３］
2022500375.tif 000227
［００４９］
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、Ｈであり；
ＭがＮであり；
Ｘ及びＸ′のそれぞれがＣＨ２であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
置換基群Ａはハロであり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれは、Ｈ又はハロであり、但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも二つは、Ｈである。
［００５０］
一部の例では、化合物は、下記式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の構造を有する。
［化１４］
2022500375.tif 000228
［００５１］
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一つはＨである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の両方がＨである。一部の実施形態において、Ｒ１はＨである。一部の実施形態において、Ｒ２はＨである。
［００５２］
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
である。
［００５３］
一部の実施形態において、Ｒ４は、存在する場合、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ４はＨである。一部の実施形態において、Ｒ４はＯＨ又はＯＭｅである。一部の実施形態において、Ｒ４はＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ４はＯＭｅである。一部の実施形態において、Ｒ４はＣＨＦ２である。
［００５４］
一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一つがＨである。一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ６の両方がＨである。一部の実施形態において、Ｒ５はＨである。一部の実施形態において、Ｒ６はＨである。
［００５５］
一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ６のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
である。
［００５６］
一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良い。
［００５７］
一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い。
［００５８］
一部の実施形態において、Ｒ３は、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
である。
［００５９］
一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６炭素環−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−６炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、又は３〜７員複素環−Ｃ１−６アルキレンである。一部の実施形態において、Ｒ３は、エチル、メチル、又はＣ１−３アルキレン−シクロプロピルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ６炭素環−Ｃ１−６アルキレン又はＣ６炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンであり、そして、Ｃ６炭素環は、フェニル、ハロフェニル又はジハロフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ３は３〜７員複素環−Ｃ１−６アルキレンであり、そして、複素環は、テトラヒドロピラニルである。
［００６０］
一部の実施形態において、置換基群Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−である。
［００６１］
一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの１個、２個、３個、４個、５個若しくは６個がＨである。一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも２個がＨである。一部の実施形態において、少なくともＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも４個がＨである。一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれがＨである。
［００６２］
一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの１個、２個、３個、４個、５個若しくは６個がハロである。一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも２個がハロである。一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも４個がハロである。一部の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれがハロである。一部の実施形態において、前記ハロはＦである。
［００６３］
理解される点として、各可変要素の値の選択は、結果的に安定又は化学的に実現可能な化合物が形成されるものである。
［００６４］
想定される具体的な化合物には、下記の表中の化合物を含む。特定の立体中心を示す化合物は、少なくとも相対的立体異性を示しており、絶対的立体異性を指し得るものである。特定の立体異性が示されていないキラル中心を有する化合物は、そのキラル中心での立体中心の混合物を示している。
［００６５］
当該化合物は、表Ａに列挙された化合物又は薬学的に許容されるその塩であることができる。
［００６６］
表Ａ
［表１］
2022500375.tif 000229
2022500375.tif 000230
2022500375.tif 000231
2022500375.tif 000232
2022500375.tif 000233
2022500375.tif 000234
2022500375.tif 000235
2022500375.tif 000236
2022500375.tif 000237
2022500375.tif 000238
2022500375.tif 000239
2022500375.tif 000240
2022500375.tif 000241
2022500375.tif 000242
2022500375.tif 000243
2022500375.tif 000244
2022500375.tif 000245
2022500375.tif 000246
2022500375.tif 000247
2022500375.tif 000248
2022500375.tif 000249
［００６７］
使用方法
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を用いて、生体サンプル（例えば、感染細胞培養物）又はヒトでのウィルス力価（例えば、患者での肺ウィルス力価）を低下させることができる。
［００６８］
本明細書で使用される「インフルエンザウィルス介在症状」、「インフルエンザ感染」、又は「インフルエンザ」という用語は、インフルエンザウィルスによる感染によって引き起こされる疾患を意味するのに互換的に使用される。
［００６９］
インフルエンザは、インフルエンザウィルスによって引き起こされる鳥類及び哺乳類に罹患する感染症である。インフルエンザウィルスは、オルトミクソウィルス科のＲＮＡウィルスであり、Ａ型インフルエンザウィルス属、Ｂ型インフルエンザウィルス属、Ｃ型インフルエンザウィルス属、イサウィルス属、及びトゴトウィルス属の五つの属を含む。Ａ型インフルエンザウィルス属は、インフルエンザＡウィルスという一つの種を有し、これは、これらのウィルスに対する抗体応答に基づいて、異なる血清型：Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ９及びＨ１０Ｎ７に分類され得る。Ｂ型インフルエンザウィルス属は、Ｂ型インフルエンザウィルスという一つの種を有する。Ｂ型インフルエンザは、ほぼ例外なくヒトに感染し、Ａ型インフルエンザほど一般的ではない。Ｃ型インフルエンザウィルス属は、Ｃ型インフルエンザウィルスウィルスという一つの種を有し、これはヒト及びブタに感染し、重篤な病気及び局所的流行を引き起こし得る。しかしながら、Ｃ型インフルエンザウィルスは他の型ほど一般的ではなく、通常、小児において軽度の疾患を引き起こすものと思われる。
［００７０］
一部の実施形態において、インフルエンザ又はインフルエンザウィルスは、Ａ型又はＢ型インフルエンザウィルスに関連する。一部の実施形態において、インフルエンザ又はインフルエンザウィルスは、インフルエンザウィルスＡに関連する。一部の特定の実施形態では、Ａ型インフルエンザウィルスは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ７Ｎ９又はＨ５Ｎ１である。
［００７１］
ヒトでは、インフルエンザの一般的な症状は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、激しい頭痛、咳、衰弱、一般的な不快感である。より深刻な場合では、インフルエンザは肺炎を引き起こし、これは特に小児及び高齢者では致命的となり得る。インフルエンザは風邪と混同されることが多いが、インフルエンザははるかに深刻な疾患であり、異なる型のウィルスによって引き起こされる。インフルエンザは、特に子供において悪心及び嘔吐を生じさせ得るが、これらの症状は、「胃インフルエンザ」又は「２４時間インフルエンザ」と呼ばれることもある、関連のない胃腸炎においてより特徴的である。
［００７２］
インフルエンザの症状は、感染後１〜２日で非常に突然に発生し得る。通常、最初の症状は悪寒又は肌寒い感覚であるが、発熱も感染初期には一般的であり、体温は３８〜３９℃（約１００〜１０３°Ｆ）の範囲である。多くの人々は非常に具合が悪くなるので、体全体に痛み及び疼痛を伴って数日間寝たきりになり、これにより背中及び足が悪化する。インフルエンザの症状には、体の痛み、特に関節及び喉、極度の寒さ及び発熱、疲労感、頭痛、炎症を起こした目、赤くなった目、皮膚（特に顔）、口、喉及び鼻、腹痛（Ｂ型インフルエンザを有する子供で）が含まれる。インフルエンザの症状は非特異的であり、多くの病原体と重複する（「インフルエンザ様疾患」）。通常、診断を確認するには臨床検査データが必要である。
［００７３］
「疾患」、「障害」及び「症状」という用語は、本明細書において、互換的に使用され得、インフルエンザウィルス介在性の医学的又は病的症状を指す。
［００７４］
「対象者」、「宿主」及び「患者」という用語は、互換的に使用される。「対象者」、「宿主」及び「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ、シチメンチョウのようなトリ、又は哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ又はマウス）及び霊長類（例えば、サル、チンパンジー、又はヒト）、より具体的にはヒトを指す。一部の実施形態では、対象者は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、又はヒツジ）又はペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット又はウサギ）のような非ヒト動物である。好ましい実施形態では、対象者は「ヒト」である。
［００７５］
本明細書で使用される「生体試料」という用語には、限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳類又はその抽出物から得られた生検材料；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物が含まれる。
［００７６］
本明細書で使用される場合、「インフルエンザウィルスの複製の阻害」という用語には、ウィルス複製量の低下（例えば、少なくとも１０％の低下）及びウィルス複製の完全な停止（即ち、ウィルスの複製量の１００％の低下）の両方が含まれる。一部の実施形態では、インフルエンザウィルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％阻害される。
［００７７］
インフルエンザウィルスの複製は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって測定され得る。例えば、生体試料（例えば、感染した細胞培養物）又はヒト（例えば、患者における肺のウィルス力価）において、インフルエンザウィルス力価が測定され得る。より具体的には、細胞ベースのアッセイにおいて、各場合で細胞をイン・ビトロで培養し、試験薬剤の存在下又は非存在下でウィルスを培養物に添加し、好適な時間後にウィルス依存性評価項目を評価した。典型的なアッセイでは、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎細胞（ＭＤＣＫ）及び標準的な組織培養物に適合したインフルエンザ株Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４が使用され得る。使用され得る第一のタイプの細胞アッセイは、感染した標的細胞の死、細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセスに依存し、ここで、ウィルス感染は、細胞供給源の枯渇及び最終的な細胞溶解を引き起こす。第一のタイプの細胞アッセイでは、マイクロタイタープレートのウェル中の低い割合（通常１／１０〜１／１０００）の細胞が感染し、ウィルスは４８〜７２時間にわたって数回の複製を行うことが可能となり、次いで、細胞死の量は、感染していない対象者と比較した細胞ＡＴＰ含有量の低下を用いて測定される。使用され得る第二のタイプの細胞アッセイは、感染された細胞におけるウィルス特異的ＲＮＡ分子の増殖に依存し、ＲＮＡレベルは、分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を使用して直接測定される。第二のタイプの細胞アッセイでは、最初に少数の細胞をマイクロタイタープレートのウェル中で感染させ、ウィルスを感染細胞中で複製し、さらに細胞の追加のラウンドに広げ、次いで、細胞を溶解し、ウィルスＲＮＡ含有量を測定する。このアッセイは、早期に通常は１８〜３６時間後に停止するが、その際に全ての標的細胞が未だ生存している。ウィルスＲＮＡは、アッセイプレートのウェルに固定された特定のオリゴヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーション、次いで、レポーター酵素に結合された追加のプローブとのハイブリダイゼーションによるシグナルの増幅によって定量化される。
［００７８］
本明細書で使用される「ウィルス力価」又は「力価」は、ウィルス濃度の尺度である。力価試験は、連続希釈を使用して本質的に正又は負としてのみ評価される分析手順からほぼ定量的データを得ることができる。力価は、なおも正の読み取り値をもたらす最高希釈係数に相当し；例えば、最初の８つの連続２倍希釈での正の読み取り値は１：２５６の力価に変換される。具体例は、ウィルス力価である。力価を決定するために、希釈液をいくつか調製し、例えば１０−１、１０−２、１０−３、・・・、１０−８の液を調製する。なおも細胞に感染するウィルスの最低濃度がウィルス力価である。
［００７９］
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療処置及び予防処置の両方を指す。例えば、治療処置には、１以上の療法（例えば、本明細書に記載の化合物又は組成物などの１以上の治療剤）の投与によって生じる、インフルエンザウィルスが介在する症状の進行、重度、及び／若しくは持続期間の減少若しくは改善、又はインフルエンザウィルスが介在する症状の１以上の兆候（具体的には、１以上の認識可能な兆候）の改善が含まれる。特定の実施形態では、治療処置には、インフルエンザウィルスが介在する症状の少なくとも一つの測定可能な物理的パラメーターの改善が含まれる。他の実施形態では、治療処置には、例えば、認識可能な症状の安定化によって物理的に、例えば物理的パラメーターの安定化によって生理的に又はその両方で、インフルエンザウィルスが介在する状態の進行を阻害することが含まれる。他の実施形態では、治療処置には、インフルエンザウィルスが介在する感染の低減又は安定化が含まれる。抗ウィルス薬は、症状の重度を軽減し、人々が病気にかかっている日数を減らすために、すでにインフルエンザを有する人々を治療するために、共同体環境で使用され得る。
［００８０］
「化学療法」という用語は、障害又は疾患を治療するための薬剤、例えば（「ワクチン」ではなく）低分子薬の使用を指す。
［００８１］
本明細書で使用される「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」、「予防的」、「予防的使用」及び「予防処置」という用語は、疾患を治療又は治癒するのではなく予防することを目的とする医学的又は公衆衛生手順を指す。本明細書で使用する場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、及び「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、病気ではないが疾患を有している人であるか又はその人の近くにいたことがある対象者における、所与の症状を獲得若しくは発症するリスクの低下又は上記症状の軽減若しくは再発の阻害を指す。「化学的予防」という用語は、障害又は疾患の予防のための薬品、例えば「ワクチン」ではなく低分子薬の使用を指す。
［００８２］
本明細書で使用される場合、予防的使用には、重篤なインフルエンザ合併症のリスクが高い多くの人々が互いに密接に住んでいる場所（例えば、病棟、保育所、刑務所、養護施設など）での感染の伝染又は拡散を防ぐために、発生が検出された状況での使用が含まれる。予防的使用はまた、インフルエンザからの保護を必要とするがワクチン接種後に保護が得られない集団（例えば、免疫系が弱いなど）、ワクチンが利用できない集団、又は副作用のためにワクチンを受けることできない集団での使用も含まれる。予防的使用にはまた、ワクチン接種後２週間内での、又は、ワクチン接種後であるがワクチンが有効である前の期間内での使用も含まれる。予防的使用には、インフルエンザに感染し、密接に接触している高リスクの人（例えば、医療従事者、養護施設の労働者など）にインフルエンザを伝える可能性を減らすために、インフルエンザを有するが病気ではない人又は合併症のリスクが高いと考えられていない人を治療することも含まれる。
［００８３］
本明細書で使用される場合、そして米国疾病管理センター（ＵＳ  ＣＤＣ）によると、インフルエンザの「発生（ｏｕｔｂｒｅａｋ）」は、通常のバックグラウンド率（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｒａｔｅ）を超えて又は分析される集団の任意の対象者がインフルエンザ陽性である場合に、互いに近接している人々の群（例えば、介護施設の同じエリア、同じ世帯など）において、４８〜７２時間以内に発生する急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＩ）の突然の増加と定義されている。任意の検査方法によって確認されたインフルエンザの一症例があると、それは発生とみなされる。
［００８４］
本明細書で使用される場合、「初発症例」、「一次症例」、又は「第一号患者」は、疫学的調査の集団サンプルにおける最初の患者である。初発症例は、発生の存在を示す最初の患者である。より早期の症例が見つかり、第一次、第二次、第三次などと標識される場合がある。
［００８５］
一部の実施形態において、本開示の方法は、インフルエンザウィルスによる感染に起因する合併症にかかりやすい素因を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）又は「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）」手段である。「初発症例」又は「発生」が確認されている状況で、本明細書に記載の「予防的」方法を用いて、残りの共同体又は集団群における残りの者の感染の拡散を予防することができる。
［００８６］
一部の実施形態では、本開示の方法は、感染の拡散を予防するために、共同体又は集団群のメンバー、特にヒトに、「予防的」手段として適用される。
［００８７］
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本開示において、所望の生物学的応答は、インフルエンザウィルスの複製を阻害すること、インフルエンザウィルスの量を低下させること、又は、インフルエンザウィルス感染の重症度、持続期間、進行、若しくは発症を低減若しくは改善すること、インフルエンザウィルス感染の進行を予防すること、インフルエンザウィルス感染に関連する症状の再発、発生、発症、若しくは進行を予防すること、又は、インフルエンザ感染に対して使用される別の療法の予防若しくは治療効果を増強若しくは改善することである。対象者に投与される化合物の正確な量は、投与様式、感染の種類及び重度、並びに、全身の健康状態、年齢、性別、体重及び薬物に対する耐性のような対象者の特性によって決まる。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投与量を決定できる。他の抗ウィルス剤と同時投与される場合、例えば、抗インフルエンザ薬と同時投与される場合、第二の薬剤の「有効量」は、使用される薬物の種類によって決まる。安全な量は、当業者が容易に決定できる、副作用が最小限である量である。好適な用量は、承認された薬剤については既知であり、対象者の症状、治療される症状の種類、及び使用される本明細書に記載の化合物の量に応じて当業者によって調整され得る。量が明記されていない場合は、安全かつ有効な量が想定されるべきである。例えば、本明細書に記載の化合物は、治療処置又は予防処置のために約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量範囲で対象者に投与され得る。
［００８８］
本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物若しくは組成物の「安全且つ有効量」は、患者において過剰な副作用も有害な副作用も引き起こさない化合物若しくは組成物の有効量である。
［００８９］
一般的に、投与レジメは、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；対象者の腎及び肝機能；及び使用される特定の化合物又はその塩、治療の期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、並びに医療分野で周知の同様の要素を含む、様々な要素に従って選択され得る。当業者は、疾患の進行を治療、予防、阻害（完全若しくは部分的に）、又は停止するのに必要な本明細書に記載の化合物の安全且つ有効な量を、容易に決定及び処方し得る。
［００９０］
本明細書に記載の化合物の投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。理解される点として、１日あたりの総量は、単回投与で投与され得るか、又は１日２回（例えば１２時間ごと）、１日３回（例えば８時間ごと）、又は１日４回（６時間ごとなど）のような複数回投与で投与され得る。
［００９１］
治療処置において、本明細書に記載の化合物は、例えば、症状（例えば、鼻づまり、喉の痛み、咳、痛み、疲労、頭痛及び寒気／汗）の発症の４８時間以内（若しくは４０時間以内、若しくは２日未満、若しくは１．５日未満、又は２４時間以内）に患者に投与され得る。治療処置は、例えば５日間、７日間、１０日間、１４日間などの任意の好適な期間継続され得る。共同体での発生の際の予防処置においては、本明細書に記載の化合物は、例えば、初発症例では症状の発症の２日以内に患者に投与され得、任意の好適な期間、例えば、７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間にわたって継続され得る。
［００９２］
併用療法
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、単独で投与することができるか、追加の好適な治療剤、例えば抗ウィルス剤若しくはワクチンと組み合わせて投与することができる。併用療法を用いる場合、安全且つ有効量は、第１の量の本明細書で開示の化合物、例えば式Ｉ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢのいずれか一つの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び第２の量の追加の好適な治療剤（例えば抗ウィルス剤若しくはワクチン）を用いて達成することができる。一部の例において、その第２の抗ウィルス剤は、ピラジンカルボキサミド系抗ウィルス化合物、インフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤、インフルエンザＰＢ１ポリメラーゼドメイン阻害剤、又はインフルエンザＣＡＰ結合ＰＢ２ドメイン阻害剤である。
［００９３］
本開示の一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩及び追加の治療剤は、それぞれ安全且つ有効量で（即ち、それぞれ、単独で投与される場合に治療上有効であると考えられる量で）投与される。一部の実施形態において、当該化合物及び当該追加の治療剤は、それぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量以下の用量）で投与される。一部の実施形態において、当該化合物は安全且つ有効量で投与され、一方で当該追加の治療剤は治療量以下の用量で投与されるようにすることができる。一部の実施形態において、当該化合物は治療量以下の用量で投与され、当該追加の治療剤、例えば好適ながん治療剤は、安全且つ有効量で投与されるようにすることができる。
［００９４］
本明細書で使用する場合、「併用療法」、「組み合わせて」及び「共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」若しくは「共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、２以上の療法（例えば、１以上の予防剤及び／又は治療剤）の使用を指すのに互換的に使用され得る。この用語の使用は、療法（例えば、予防剤及び／又は治療剤）が対象者に対して投与される順序を制限するものではない。
［００９５］
共投与は、例えば、単一の医薬組成物、例えば、固定比の第１量及び第２量を有するカプセル剤若しくは錠剤において、又は、それぞれについて複数の別々のカプセル剤若しくは錠剤において、本質的に同時形式での第１量及び第２量のその組み合わせの化合物の投与を包含し得る。さらに、そのような共投与はまた、その組み合わせの各化合物をいずれかの順序で逐次形式で使用することも含み得る。
［００９６］
一部の実施形態では、本開示は、本開示の化合物又は医薬組成物を使用して、生体試料又は患者におけるインフルエンザウィルス複製を阻害するため、又は患者におけるインフルエンザウィルス感染を治療若しくは予防するための、併用療法の方法に関する。従って、本明細書に記載の医薬組成物には、抗インフルエンザウィルス活性を示す抗ウィルス化合物と組み合わせた、本明細書に記載のインフルエンザウィルス複製阻害剤を含むものも含まれる。
［００９７］
使用方法には、化学療法と、本明細書に記載の化合物と、又は、別の抗ウィルス剤及びインフルエンザワクチンによるワクチン接種と本明細書に開示の化合物の組み合わせと、化学療法の組み合わせも含まれる。
［００９８］
共投与に、第１の量の本明細書に記載の化合物及び第２の量の追加の治療剤の別個での投与が関与する場合、当該化合物及び薬剤は、所望の治療効果を得るのに十分に近接した時間で投与される。例えば、各投与間の期間は、数分〜数時間の範囲であることができ、効力、溶解性、生物学的利用能、血漿半減期及び動態プロファイルのような各化合物の特性を考慮することで選択して、所望の治療効果を得るようにすることができる。例えば、本明細書に記載の化合物及び第２の治療剤は、互いの約２４時間以内、互いの約１６時間以内、互いの約８時間以内、互いの約４時間以内、互いの約１時間以内、又は互いの約３０分以内に任意の順序で投与され得る。
［００９９］
より具体的には、第１の療法（例えば、本開示の化合物のような予防剤又は治療剤）は、前記追加の治療剤（例えば、抗ウィルス剤又はインフルエンザワクチン）の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、又は１２週間前に）、それと同時に、又はその後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、又は１２週間後に）、対象者に投与することができる。
［０１００］
第１の量の本明細書に記載の化合物及び第２の量の追加の治療剤の共投与の方法により、増強された又は相乗的な治療効果がもたらされ得、ここで、併用効果は、第１の量の本明細書に記載の化合物及び第２の量の追加の治療剤の別々の投与から生じ得る相加効果よりも大きいことが理解される。
［０１０１］
本明細書で使用される場合、「相乗的」という用語は、療法の相加効果よりも効果的な、本開示の化合物と別の療法（例えば、予防剤又は治療剤）との組み合わせを指す。療法の組み合わせ（例えば、予防剤又は治療剤の組み合わせ）の相乗効果によって、１以上の療法をより低い投与量で使用すること及び／又は上記療法をより少ない頻度で対象者に投与することが可能となる。より低い投与量の療法（例えば、予防剤又は治療剤）を利用できること、及び／又はより少ない頻度で上記療法を投与できることによって、障害の予防、管理、又は治療における上記療法の有効性を低下させることなく、患者への上記療法の投与に関連する毒性を低下させることができる。さらに、相乗効果により、障害の予防、管理、又は治療における薬剤の有効性が向上され得る。最後に、療法の組み合わせ（例えば、予防剤又は治療剤の組み合わせ）の相乗効果は、いずれかの療法単独の使用に伴う有害な又は望ましくない副作用を回避又は軽減し得る。
［０１０２］
本開示の化合物を使用する併用療法をインフルエンザワクチンと組み合わせる場合、両方の治療剤は、各投与間の期間がより長くなり得るように（例えば、日、週、又は月）投与することができる。
［０１０３］
相乗効果の存在は、薬物相互作用を評価するための好適な方法を使用して決定され得る。好適な方法には、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、レーベ相加性式（ｑｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ，ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））、及びメジアン効果式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））が含まれる。上記で言及した各式を実験データに適用して、対応するグラフを生成し、薬物の併用効果の評価に役立てることができる。上記で言及した式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、及び併用指数曲線（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ  ｃｕｒｖｅ）である。
［０１０４］
抗インフルエンザワクチン
本明細書に記載の化合物は、抗インフルエンザワクチンと組み合わせて予防的に投与され得る。これらのワクチンは、例えば、皮下又は鼻腔内投与により投与され得る。皮下注射によるワクチン接種は、典型的には、血清中で中和活性を有するＩｇＧ抗体を誘導し、肺炎のようなより重篤な状態への症状の進行を予防するのに非常に効果的である。しかしながら、感染部位である上気道粘膜では、ＩｇＡが主要な予防成分である。ＩｇＡは皮下投与では誘導されないので、鼻腔内経路でワクチンを投与することも有利であり得る。
［０１０５］
抗ウィルス阻害剤
各種の他の化合物を、本明細書に記載の化合物と組み合わせてインフルエンザ感染を治療又は予防するために使用し得る。承認されている化合物には、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）阻害剤、イオンチャネル（Ｍ２）阻害剤、ポリメラーゼ（ＰＢ１）阻害剤、及び他のインフルエンザ抗ウィルス剤を含む。
［０１０６］
Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標）（ザナミビル）、Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標）（リン酸オセルタミビル）、及びＲａｐｉｖａｂ（登録商標）（ペラミビル）を含む、インフルエンザウィルスに対する使用のための３つのＦＤＡ承認済みのインフルエンザ抗ウィルス薬がある。古い薬、例えばＳｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標）（アマンタジン）及びＦｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標）（リマンタジン）は、Ａ型インフルエンザの治療及び予防について承認されている。
［０１０７］
ノイラミニダーゼ（ＮＡ）阻害剤は、ノイラミニダーゼ酵素を遮断する薬剤のクラスである。これらは、宿主細胞から出芽することによってその複製（ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）を防ぐことによりインフルエンザウィルスのウィルスノイラミニダーゼの機能を阻害するので、抗ウィルス薬として一般的に使用されている。代表的なノイラミニダーゼ阻害薬には、オセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））、ラニナミビル（ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ）（Ｉｎａｖｉｒ（登録商標））、及びペラミビル（ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）（Ｒａｐｉｖａｂ（登録商標））を含む。
［０１０８］
Ｍ２阻害剤も使用し得る。マトリックス−２（Ｍａｔｒｉｘ−２）（Ｍ２）タンパク質は、Ａ型インフルエンザウィルスのウィルスエンベロープに不可欠なプロトン選択性イオンチャネルタンパク質である。
［０１０９］
抗インフルエンザウィルス薬のアマンタジンは、Ｍ２  Ｈ＋チャネルの特異的遮断薬である。アマンタジン及びリマンタジンを含むアミノアダマンタンは、ウィルス抵抗性があることに起因して広く見放されているが、併用療法では、ある活性剤に対して耐性になるウィルスは他の薬剤によってなおも治療し得るので、併用療法はこれら薬剤に対する耐性の発生を低減し得る。
［０１１０］
インフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の阻害剤には、例えばある種のピラジンカルボキサミド誘導体、例えばファビピラビル（Ｔ−７０５又はＡｖｉｇａｎ（登録商標））及びＰＣＴ  ＷＯ２０１３／１３８２３６に記載の化合物を含む。Ｍｕｒａｔｏｒｅら、ＰＮＡＳ，１０９（１６），６２４７−６２５２（Ａｐｒｉｌ  ２０１２）に開示されている別の化合物には、下記のものを含む。
［化１５］
2022500375.tif 000250
［０１１１］
本明細書に記載の化合物と共投与し得る具体例には、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））及びザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））のようなノイラミニダーゼ阻害剤、アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））及びリマンタジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標））のようなウィルスイオンチャンネル（Ｍ２タンパク質）遮断薬、及びＷＯ２００３／０１５７９８に記載の抗ウィルス薬、例えばファビピラビル（Ａｖｉｇａｎ（登録商標））を含む（Ｒｕｒｕｔａら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，８２：９５−１０２（２００９）も参照）。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、従来のインフルエンザワクチンと共投与され得る。
［０１１２］
本明細書に記載の化合物と共投与し得る化合物の追加の例には、ピラジンカルボキサミド系抗ウィルス化合物、インフルエンザＰＢ１ポリメラーゼドメイン阻害剤、インフルエンザＣＡＰ結合ＰＢ２ドメイン阻害剤、例えば（３−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸）を含む。
［０１１３］
本明細書に記載の化合物は、生体サンプル又は患者でのインフルエンザウィルス複製の阻害剤として有用であり得る。これらの化合物は、生体サンプル又は患者でのインフルエンザウィルスの量（ウィルス力価）の低下においても有用であり得る。それらは、生体サンプル又は患者でインフルエンザウィルスによって引き起こされる感染の治療処置及び予防処置に有用でもあり得る。
［０１１４］
本開示は、本明細書に記載の化合物の製造方法も提供する。一部の実施形態において、当該方法は、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩の製造に関する。
［０１１５］
本明細書に開示の化合物の製造
本明細書に開示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法及び手順を用いることで又は本明細書の記述を考慮して、市販の原料、文献から公知の化合物を用いて、又は容易に製造される中間体から各種方法で製造することができる。有機分子の製造並びに官能基変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献又は当業界での標準的参考書から得ることができる。いずれか一つ又はいくつかの情報源に限定されるものではないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ′ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９のような従来の参考書が有用であり、当業界で公知の有機合成の参考書と認識されている。例えば、本明細書に開示の化合物は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３；８５：２１４９；Ｄａｖｉｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．１９８５；１０：３９４−４１４；Ｌａｒｓｅｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３；１１５：６２４７；Ｓｍｉｔｈら，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．１９９４；４４：１８３；Ｏ′Ｄｏｎｎｅｌｌら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６；１１８：６０７０；Ｓｔｅｗａｒｔ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｒｅｅｍａｎ（１９６９）；Ｆｉｎｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１０５−２５３（１９７６）；及びＥｒｉｃｋｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，ｖｏｌ．２，ｐｐ．２５７−５２７（１９７６）に記載のような固相合成技術によって合成することができる。合成方法についての以下の説明は、説明を目的とする者であって本開示の化合物の製造のための一般手順を限定するものではない。
［０１１６］
本明細書に開示の合成方法は、非常に多様な官能基を許容し得、よって、各種の置換された原料を用いることができる。その方法は、通常、プロセス全体終了後又はその近辺で所望の最終化合物を提供するものであるが、ある一定の場合で、当該化合物を薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグにさらに変換することが望ましい場合がある。
［０１１７］
概して、式（Ｉ）の化合物は、図式１に従って合成することができる。
［０１１８］
図式１
［化１６］
2022500375.tif 000251
［０１１９］
構造ｇを有する化合物は、図式１に示した手順を用いて合成することができる。Ｏ−保護された置換されていても良い４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジンエステルの、置換されていても良いアミン化合物ｂとの反応によって、構造ｃを有する４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジンアミドが得られる。適切なカルボニル化合物ｄ、例えばホルムアルデヒド又は他のアルデヒド若しくはケトンとの縮合によって、構造ｅを有する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，８−ジオン化合物が得られる。環Ａ部分の付加による中間体ｆの形成とそれに続く脱保護によって、本明細書に記載の化合物、即ち、構造ｇを有する式Ｉの化合物が得られる。
［０１２０］
化合物ａ及びｂのカップリングは、化合物ａ及びｂの正確な性質に基づいて選択される適切な試薬によって触媒され得る。例えば、化合物ａ及びｂのカップリングは、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）によって触媒され得る。場合により、そのカップリング反応は触媒を必要としない可能性がある。
［０１２１］
同様に、化合物ｃ及びｄの縮合のための適切な条件は、化合物ｃ及びｄの正確な性質に基づいて選択することができる。例えば、Ｍはアミノ部分（即ち、−ＮＨ２）であることができ、化合物ｃ及びｄのカップリングは、溶媒中、高温で行うことができる。例えば、溶媒は、アルコール（例えば、エタノール）のようなプロトン性溶媒であることができ、この反応はマイクロ波照射によって加熱することができる。
［０１２２］
構造ｅを有する化合物への環Ａ部分の付加のための適切な反応条件は、Ｍ及び環Ａにおける反応性部分Ｚの性質に基づいて選択することができる。例えば、Ｍがアミノ部分である場合、Ｚは、ハライド、例えばクロロ若しくはヨード基のような脱離基（脱離基（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｅ））であることができ、ｅへの環Ａの付加は、溶媒中の塩基、例えばＤＭＦ中の水素化ナトリウムを用いて行うことができる。
［０１２３］
化合物ａ、ｂ、ｄ及び環Ａは、商業的に購入することができるか、市販の原料から各種方法によって製造することができる。
［０１２４］
例えば、構造ｋを有する環Ａ部分は、図式２に示したような、非環式化合物の遷移金属触媒環化を介して製造することができる。
［０１２５］
図式２
［化１７］
2022500375.tif 000252
［０１２６］
構造ｈを有する化合物は、適切な触媒、例えば遷移金属触媒の存在下に環化させることができる。例えば、Ｌ１がハライド脱離基、例えばブロモ部分である場合、クロム／ニッケル触媒、例えばＣｒＣｌ２／ＮｉＣｌ２が、ｈの環化による構造ｊを有する化合物の製造を触媒することができる。さらに誘導体化することで、上記の構造ｅを有する化合物への付加のための適切な脱離基部分Ｌ２を有する構造ｋを有する環Ａ部分を製造することができる。誘導体化反応は、部分Ｌ２の所望のものに基づいて選択することができる。例えば、構造ｊのＯＨ部分を、リン酸による脱水とそれに続く酢酸存在下での塩素ガスによる処理によって、構造ｋ中のＬ２に相当するクロロ基に変換することができる。
［０１２７］
キラル分離
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして生じ得るもので、全ての異性体が本開示に含まれる。キラル中心を有する本明細書に記載の化合物は、光学活性及びラセミ形態で存在し、単離され得る。一部の化合物は多型を示し得る。本開示は、本明細書に記載の有用な特性を有する本明細書に記載の化合物の、ラセミ体、光学活性体、多形体、若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含する。光学活性体は、例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、若しくはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離、又は酵素分割によって製造することができる。それぞれの化合物を精製し、次いで化合物を誘導体化して本明細書に記載の化合物を形成するか、化合物自体を精製することができる。
［０１２８］
化合物の光学活性体は、再結晶技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離を含む（これらに限定されるものではない）、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して製造することができる。
［０１２９］
光学活性材料を得る方法の例には、少なくとも以下が含まれる。
［０１３０］
ｉ）結晶の物理的分離：個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する手法。この手法は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合、つまり、材料が集塊であり、結晶が肉眼で区別できる場合に使用され得る。
［０１３１］
ｉｉ）同時結晶化：個々のエナンチオマーがラセミ体の溶液から別個に結晶化される手法であり、後者が固体状態の集塊である場合にのみ可能である。
［０１３２］
ｉｉｉ）酵素的分割：エナンチオマーと酵素との反応速度が異なることによって、ラセミ体を部分的又は完全に分離する手法。
［０１３３］
ｉｖ）酵素的不斉合成：合成の少なくとも一つの工程で酵素反応を使用して、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋な又は濃縮された合成前駆体を得る合成手法。
［０１３４］
ｖ）化学的不斉合成：キラル触媒又はキラル助剤を使用して達成され得る、生成物に非対称性（即ち、キラリティ）をもたらす条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。
［０１３５］
ｖｉ）ジアステレオマー分離：ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させる技術。次いで、得られたジアステレオマーは、今やより明瞭な構造の差異によってクロマトグラフィー又は結晶化により分離し、キラル助剤を後で除去し、所望のエナンチオマーを取得する。
［０１３６］
ｖｉｉ）一次及び二次非対称変換：ラセミ化合物由来のジアステレオマーが平衡に達し、所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの溶液において優勢を生じるか、又は所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱し、そのため、最終的には原則として、すべての材料が所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換される技術。次いで、所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される。
［０１３７］
ｖｉｉｉ）速度論的分割：この手法は、速度論条件下で、エナンチオマーとキラル、非ラセミ試薬又は触媒との反応速度が等しくないことにより、ラセミ化合物の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物のさらなる分割）を達成することを指す。
［０１３８］
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成：所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、立体化学的完全性が合成の過程で損なわれないか又は最小限にしか損なわれない合成技術。
［０１３９］
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ化合物のエナンチオマーが、固定相との相互作用の違いにより液体移動相で分離される技術（キラルＨＰＬＣを含み、それに限定されるものではない）。固定相は、キラル材料で作られ得、又は、移動相は異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル材料を含み得る。
［０１４０］
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：ラセミ化合物を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの気体移動相での相互作用の違いにより、エナンチオマーを分離する手法。
［０１４１］
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出：一つのエナンチオマーが特定のキラル溶媒に優先的に溶解することにより、エナンチオマーが分離される技術。
［０１４２］
ｘｉｉｉ）キラル膜を通過する輸送：ラセミ化合物を薄膜バリアと接触させて配置する技術。バリアは、典型的には二つの混和性流体を分離し、一つはラセミ化合物を含み、濃度又は圧力差のような駆動力により、膜バリアを通過する優先的な輸送が引き起こされる。ラセミ化合物のうちの一つのエナンチオマーのみを通過させることを可能とする膜の非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。
［０１４３］
一部の実施形態では、擬似移動床クロマトグラフィー（これに限定されるものではない）などのキラルクロマトグラフィーが使用される。非常に多様なキラル固定相が市販されている。
［０１４４］
一部の実施形態において、本開示は、下記式（Ｉ）の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し；
［化１８］
2022500375.tif 000253
［０１４５］
式中、
環Ａは、
［化１９］
2022500375.tif 000254
［０１４６］
であり；
Ｍは、Ｎ又はＣＨであり;
Ｘ及びＸ′のそれぞれは、独立に、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ３及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良く；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキルカルボニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａによって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良く；
任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
であることができ、
ここで、各ＲＮ及びＲｘ１は、独立に、水素、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
同一の窒素原子に結合した２個のＲＮは、それらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加の環ヘテロ原子を有する３〜８員複素環を形成していることができ；
各Ｒｘ２は、独立に、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして
Ｚは、結合又はＣ１−６アルキレンであり；
置換基群Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−、及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−であり；そして、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ１−６アルキル−ＯＨである。
［０１４７］
ＭがＮである、段落［００１１７］の実施形態も記載される。
［０１４８］
ＭがＣＨである、段落［００１１７］の実施形態も記載される。
［０１４９］
ＸがＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１１９］の実施形態も記載される。
［０１５０］
ＸがＣＨ２ＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１１９］の実施形態も記載される。
［０１５１］
ＸがＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１１９］の実施形態も記載される。
［０１５２］
Ｘ′がＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１２２］の実施形態も記載される。
［０１５３］
ＸがＣＨ２ＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１２２］の実施形態も記載される。
［０１５４］
Ｘ′がＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２である、段落［００１１７］〜［００１２２］の実施形態も記載される。
［０１５５］
環Ａが
［化２０］
2022500375.tif 000255
［０１５６］
である、段落［００１１７］〜［００１２５］の実施形態も記載される。
［０１５７］
環Ａが
［化２１］
2022500375.tif 000256
［０１５８］
である、段落［００１１７］〜［００１２５］の実施形態も記載される。
［０１５９］
環Ａが
［化２２］
2022500375.tif 000257
［０１６０］
である、段落［００１１７］〜［００１２５］の実施形態も記載される。
［０１６１］
環Ａが
［化２３］
2022500375.tif 000258
［０１６２］
である、段落［００１１７］〜［００１２５］の実施形態も記載される。
［０１６３］
下記式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の構造を有する段落［００１１７］の実施形態も記載される。
［化２４］
2022500375.tif 000259
［０１６４］
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一つがＨである、段落［００１１７］〜［００１３０］の実施形態も記載される。
［０１６５］
Ｒ１及びＲ２のそれぞれがＨである、段落［００１１７］〜［００１３１］の実施形態も記載される。
［０１６６］
Ｒ４がＨである、段落［００１１７］〜［００１３２］の実施形態も記載される。
［０１６７］
Ｒ４がＯＨ又はＯＭｅである、段落［００１１７］〜［００１３２］の実施形態も記載される。
［０１６８］
Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一つがＨである、段落［００１１７］〜［００１３４］の実施形態も記載される。
［０１６９］
Ｒ５及びＲ６のそれぞれがＨである、段落［００１３５］の実施形態も記載される。
［０１７０］
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良い、段落［００１１７］〜［００１３４］の実施形態も記載される。
［０１７１］
Ｒ３及びＲ５が、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い、段落［００１１７］〜［００１３５］の実施形態も記載される。
［０１７２］
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６炭素環−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−６炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、又は３〜７員複素環−Ｃ１−６アルキレンである、段落［００１１７］〜［００１３８］の実施形態も記載される。
［０１７３］
Ｒ３が、エチル、メチル又はＣ１−３アルキレン−シクロプロピルである、段落［００１３９］の実施形態も記載される。
［０１７４］
Ｒ３が、Ｃ６炭素環−Ｃ１−６アルキレン又はＣ６炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンであり、そして、Ｃ６炭素環が、フェニル、ハロフェニル又はジハロフェニルである、段落［００１４０］の実施形態も記載される。
［０１７５］
Ｒ３が３〜７員複素環−Ｃ１−６アルキレンであり、そして複素環が、テトラヒドロピラニルである、段落［００１４１］の実施形態も記載される。
［０１７６］
Ｒ３が、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
である、段落［００１１７］〜［００１３７］の実施形態も記載される。
［０１７７］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも二つがＨである、段落［００１１７］〜［００１４３］の実施形態も記載される。
［０１７８］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも四つがＨである、段落［００１４４］の実施形態も記載される。
［０１７９］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれがＨである、段落［００１４５］の実施形態も記載される。
［０１８０］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも二つがハロである、段落［００１１７］〜［００１４５］の実施形態も記載される。
［０１８１］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも四つがハロである、段落［００１４７］の実施形態も記載される。
［０１８２］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの二つがハロであり、他のものがＨである、段落［００１４７］の実施形態も記載される。
［０１８３］
前記ハロがＦである、段落［００１４７］〜［００１４９］の実施形態も記載される。
［０１８４］
環Ａが
［化２５］
2022500375.tif 000260
［０１８５］
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、Ｈであり；
ＭがＮであり；
Ｘ及びＸ′のそれぞれがＣＨ２であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、複素環が、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
置換基群Ａがハロであり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれが、ｉＨ又はハロであり、但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも二つがＨである、段落［００１１７］の実施形態も記載される。
［０１８６］
前記化合物又は塩が下記の構造を有する、段落［００１１７］の実施形態も記載される。
［化２６］
2022500375.tif 000261
2022500375.tif 000262
2022500375.tif 000263
［０１８７］
一部の実施形態において、本開示は、段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
［０１８８］
一部の実施形態において、本開示は、ウィルスを段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩と接触させることを含む、インフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
［０１８９］
一部の実施形態において、本開示は、治療量の段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩を宿主に投与することを含む、宿主でのインフルエンザＡ又はインフルエンザＢ感染を治療又は予防する方法を提供する。
［０１９０］
一部の実施形態において、本開示は、治療量の段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩を宿主に投与することを含む、宿主でのインフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性を低下させる方法を提供する。
［０１９１］
一部の実施形態において、本開示は、治療量の段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩を宿主に投与することを含む、宿主でのインフルエンザウィルス複製を低減する方法を提供する。
［０１９２］
インフルエンザウィルスを治療上有効量の第２の抗ウィルス剤と接触させること、又は治療上有効量の第２の抗ウィルス剤を宿主に投与することをさらに含む、段落［００１５４］〜［００１５７］の実施形態も記載される。
［０１９３］
前記第２の抗ウィルス剤が、ピラジンカルボキサミド系抗ウィルス化合物、インフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤、インフルエンザＰＢ１ポリメラーゼドメイン阻害剤、又はインフルエンザＣＡＰ結合ＰＢ２ドメイン阻害剤である、段落［００１５８］の実施形態も記載される。
［０１９４］
前記第２の抗ウィルス剤が、ファビピラビル、オセルタミビル又は３−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸である、段落［００１５９］の実施形態も記載される。
［０１９５］
前記化合物の前、後又は同時に、インフルエンザワクチンを宿主に投与することをさらに含む、段落［００１５４］〜［００１６０］の実施形態も記載される。
［０１９６］
一部の実施形態において、本開示は、インフルエンザＡ又はインフルエンザＢウィルス感染の治療における段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩の使用を提供する。
［０１９７］
一部の実施形態において、本開示は、インフルエンザＡ又はインフルエンザＢウィルス感染の治療のための医薬の製造における、段落［００１１７］〜［００１５２］のいずれかの化合物又は塩の使用を提供する。
［０１９８］
定義及び一般的用語
本開示に関して、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って確認される。更に、有機化学の一般原則は、″Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９、及び″Ｍａｒｃｈ’ｓ  ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，５ｔｈ，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
［０１９９］
本明細書に記載のように、本明細書に記載の化合物は、以下に一般的に示されるもののような、又は、本明細書に記載の特定の分類、下位分類及び種類によって例示される、１以上の置換基で任意に置換されてもよい。「任意に置換されている」という語句は、「置換されている又は置換されていない」という語句と互換的に使用されることが理解されよう。一般に、「置換されている」との用語は、「任意に」との用語が前にあるか否かに関わらず、所与の構造における１以上の水素基を特定された置換基で置き換えることを指す。別断の断りがない限り、任意に置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有してもよい。所与の構造における２以上の位置を特定の群から選択される２以上の置換基で置換され得るとき、置換基は各位置において同一でも異なっていてもよい。「任意に置換されている」という用語が列挙の前にある場合、その用語はその列挙中にある後続のすべての置換可能な群を指す。置換基又は構造が「任意に置換されている」と特定又は定義されていない場合、置換基又は構造は置換されていない。一部の例において、置換基は、群Ａ：ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−、及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−から選択される。
［０２００］
本明細書で想定される置換基及び置換基の組み合わせの選択は、安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの生成、検出、並びに具体的にはそれらの回収、精製、及び、本明細書に開示される１以上の目的のために使用を可能にする条件に供されても実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、水分又は他の化学反応条件の非存在下で、少なくとも１週間４０℃以下の温度に保持したときに実質的に変化しないものである。安定な構造をもたらす置換基の選択及び組み合わせのみが意図される。そのような選択及び組み合わせは、当業者には明らかであり、過度の実験を行うことなく決定され得る。
［０２０１］
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖又は分枝炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１以上の二重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、１以上の三重結合を含む直鎖又は分枝炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」の各々は、以下に記載のように任意に置換され得る。一部の実施形態において、「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態において、「アルケニル」は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ４アルケニルである。一部の実施形態において、「アルキニル」は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はＣ２−Ｃ４アルキニルである。「アルキレン」という用語は、さらに置換されているアルキル基を指す。例えば、「炭素環−アルキレン」は、化合物の残りの部分への結合箇所であるアルキル基を示し、炭素環基によっても置換されている。アルキレン基が「Ｃ０」として示されている場合、それは、そのアルキレン基が存在しないことを示しており、やはり挙げられている置換基は、化合物の残りの部分に直接結合しており、例えば、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレンは、化合物の残りの部分に直接結合しているＣ３−１０炭素環、又はＣ１−６アルキレン連結基を介して結合しているＣ３−１０炭素環の両方を示している。
［０２０２］
「炭素環」又は「炭素環式」という用語は、３〜１４個の環炭素原子を有する、飽和であり得るか１以上の不飽和単位を含む、又は芳香族（即ちアリール）である炭素のみを含む環系を指す。一部の実施形態では、炭素原子の数は３〜１０個である（すなわち、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式）。他の実施形態では、炭素原子の数は４〜７個である。さらに他の実施形態では、炭素原子の数は５又は６個である。この用語には、単環式、二環式又は多環式の縮合、スピロ又は架橋炭素環系が含まれる。この用語は、炭素環が１以上の炭素環若しくは複素環に「縮合され」得る多環系も含み、ここで、基又は結合点は炭素環上にある。「縮合」二環系は、二つの隣接する環原子を共有する二つの環を含む。架橋二環式基は、三つ又は四つの隣接する環原子を共有する二つの環を含む。スピロ二環式環系は、一つの環原子を共有する。炭素環基の例には、シクロアルキル（即ち、完全飽和炭素環）及びシクロアルケニル基（即ち、１以上の程度の不飽和を有するが芳香族ではない炭素環）を含み、これらに限定されるものではない。具体例には、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブチル、及びシクロプロピルを含み、これらに限定されるものではない。
［０２０３］
意図される芳香族炭素環には、単環式芳香族基、例えばフェニルを含む。別断の断りがない限り、アリール基は、環中に６〜１４個の炭素原子を有することができ、例えば環中に６〜１０個の炭素原子を有することができる（即ち、Ｃ６−Ｃ１０アリール）。別断の断りがない限り、アリール基は、置換されていないか、例えば置換基群Ａからの１以上、特には１〜４個の基によって置換されていることができる。アリール基は、孤立している（例えば、フェニル）か、別のアリール基（例えば、ナフチル、アントラセニル）、シクロアルキル基（例えば、テトラヒドロナフチル）、複素環アルキル基、及び／又はヘテロアリール基に縮合していることができる。例示的なアリール基には、フェニル、ハロフェニル（例えば、クロロフェニル又はフルオロフェニル）、ジハロフェニル（例えば、ジクロロフェニル又はジフルオロフェニル）、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、２，４−メトキシクロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、２−アントラシル、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなどを含み、これらに限定されるものではない。
［０２０４］
本明細書で使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、飽和であるか１以上の不飽和単位を含む非芳香族環系、又は、環系が１以上（例えば１〜４）の環原子がＮ、Ｓ若しくはＯのようなヘテロ原子である３〜１４個の環原子を有する芳香族環系を指す。一部の実施形態では、前記環系は、３〜１２個の環原子（即ち、３〜１２員複素環）、３〜７個の環原子（即ち、３〜７員複素環）、又は５〜７個の環原子（即ち、５〜７員複素環）を含むことができる。一部の実施形態において、複素環は、環内にＮ、Ｓ、及びＯから選択される３個までのヘテロ原子を含む。他の実施形態では、複素環は、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される２個までの環ヘテロ原子を含む。さらに他の実施形態では、複素環は、Ｎ及びＯから選択される２個までの環ヘテロ原子を含む。この用語には、単環式、二環式、又は多環式の縮合、スピロ、又は架橋複素環系が含まれる。この用語は、複素環が、１以上の炭素環若しくは複素環又はそれらの組み合わせに縮合され得る多環式環系も含み、ここで、基又は結合点は複素環上にある。複素環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、ジアゾカニル（ｄｉａｚｏｃａｎｙｌ）、トリアゾカニル（ｔｒｉａｚｏｃａｎｙｌ）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル（ｏｘａｚｏｃａｎｙｌ）、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾニカル（ｔｈｉａｚｏｃａｎｙｌ）、ベンゾイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ（例えば、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、べンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オニル、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オニルを含み、これらに限定されるものではない。意図される芳香族複素環の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルを含み、例えば２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）である。
［０２０５］
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において別断の断りがない限り、酸素、硫黄、窒素又はリンのうちの１以上を意味する。
［０２０６］
本明細書で使用される場合、「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
［０２０７］
本明細書で使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指す。
［０２０８］
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「アルコキシ」又は「アルキルチオ」という用語は、酸素（「アルコキシ」、例えば−Ｏ−アルキル）又は硫黄（「アルキルチオ」、例えば、−Ｓ−アルキル）原子を介して分子に結合された、先に定義したアルキル基を指す。
［０２０９］
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
［０２１０］
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル又はアルコキシを意味する。この用語には、−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３のような完全フッ素化アルキル基が含まれる。
［０２１１］
本明細書で使用される「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」及び「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は互換的であり、複数の反応部位を有する化合物中の１以上の所望の官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴のうちの１以上又は特には全てを有する：保護基は、ａ）保護される基質を得るために、良好な収率で官能基に選択的に付加され、ｂ）該保護される基質は、他の反応部位のうちの１以上で起こる反応に対して安定であり、ｃ）再生・脱保護された官能基を攻撃しない試薬により、良好な収率で選択的に除去可能である。当業者に理解されるように、一部の場合では、試薬は化合物中の他の反応基を攻撃しない。他の場合では、試薬は化合物中の他の反応性基と反応してもよい。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（及びその本の他の版）に詳細に説明されており、この内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物中の１以上の所望の窒素反応性部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基は、上記の保護基について例示される特性も有しており、特定の例示的な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章にも詳細に記載されており、この内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
［０２１２］
本明細書で使用される「脱離基」という用語は、求核剤による求核攻撃による置換を受ける基を指す。
［０２１３］
別断の断りがない限り、本明細書に示される構造は、構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス−トランス、立体配座、及び回転）の形態も含むことを意味する。例えば、各非対称中心でのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体は、異性体のうちの一つのみが具体的に描かれていない限り、本開示に含まれる。
［０２１４］
従って、本化合物の単一の立体化学異性体、並びに、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス、立体配座及び回転混合物は、本開示の範囲内である。
［０２１５］
別断の断りがない限り、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。
［０２１６］
さらに、別断の断りがない限り、本明細書に示される構造には、１つ以上の同位体豊富化原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、又は、１３Ｃ−若しくは１４Ｃ−豊富化炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。そのような化合物、特に重水素類縁体も治療的に有用であり得る。
［０２１７］
「結合」及び「非存在」という用語は、基が非存在であることを示すために互換的に使用される。
［０２１８］
本明細書に記載の化合物は、その化学構造及び／又は化学名によって本明細書で定義される。化合物が化学構造及び化学名の両方で言及され、化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の素性を決定する。
［０２１９］
薬学的に許容される塩
本明細書に記載される化合物は、遊離形態で、又は好適な場合には塩として存在し得る。薬学的に許容されるそれらの塩は、医療目的用の以下に記載される化合物の投与に有用であるので、特に興味深い。薬学的に許容されない塩は、単離及び精製目的のための製造プロセスにおいて有用であり、一部の場合では、本明細書に記載の化合物又はその中間体の立体異性体の分離での使用に有用である。
［０２２０］
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、毒性、刺激、アレルギー反応などのような過度の副作用なしに、妥当な医学的判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織との接触での使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物の塩を指す。
［０２２１］
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製時にイン・サイツで調製することができる。
［０２２２］
本明細書に記載の化合物が塩基性基又は十分に塩基性の生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含む場合、酸付加塩は、１）遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機酸又は無機酸と反応させ、２）そうして形成された塩を単離することにより調製することができる。実際には、酸付加塩が使用のためにより好都合な形態である場合があり、塩の使用は遊離塩基形態の使用に等しい。
［０２２３］
薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸のような有機酸で形成され、又は、イオン交換のような当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。
［０２２４］
本明細書に記載の化合物がカルボン酸基又は十分に酸性の生物学的等価体を含む場合、塩基付加塩は、１）酸性形態の精製化合物を好適な有機塩基又は無機塩基と反応させ、２）そうして形成された塩を単離することにより調製することができる。実際には、塩基付加塩の使用がより好都合である場合があり、塩形態の使用は遊離酸形態の使用と本質的に等しい。好適な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム）、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も意図する。水溶性若しくは油溶性又は分散性の製品を、そのような四級化によって得ることができる。
［０２２５］
塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属塩及びアミン塩が含まれる。好適な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、及びアルミニウムが含まれる。ナトリウム及びカリウムの塩が通常は好ましい。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオンを使用して形成されるアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩を含む。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩基から調製される。好適なアミン塩基付加塩は、低毒性及び医療用途における許容性のゆえに、医薬品化学で頻繁に使用されるアミンから調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなど。
［０２２６］
他の酸及び塩基は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される酸又は塩基付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製に使用することができる。
［０２２７］
理解すべき点として、本開示は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組み合わせ、さらには遊離型での化合物及び薬学的に許容される塩の混合物／組み合わせも含むものである。
［０２２８］
医薬組成物
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、又は媒体をさらに含む医薬組成物に製剤することができる。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、又は媒体を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、安全かつ有効な量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、又は媒体を含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体には、例えば、意図される投与形態に関して好適に選択され、従来の製薬慣行に合致する、薬学的な希釈剤、賦形剤、又は担体が含まれる。
［０２２９］
「有効量」には、「治療上有効量」及び「予防上有効量」が含まれる。「治療上有効量」という用語は、患者におけるインフルエンザウィルス感染を治療及び／又は改善するのに有効な量を指す。「予防上有効量」という用語は、インフルエンザウィルス感染の発生の機会又は規模を予防及び／又は実質的に低減させるのに有効な量を指す。
［０２３０］
薬学的に許容される担体は、化合物の生物活性を過度に阻害しない不活性成分を含んでもよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性、例えば、無毒性であり、非炎症性であり、非免疫原性であり、又は対象者に投与したときに他の望ましくない反応若しくは副作用がないものでなければならない。標準的な医薬製剤技術を使用し得る。
［０２３１］
本明細書で使用される薬学的に許容される担体、補助剤又は媒体には、所望の特定の剤形に好適な任意の溶媒、希釈剤又は他の液体媒体、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体及びその調製のための既知の技術を開示している。例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じる又は他の形で、薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することにより任意の従来の担体媒体が本明細書に記載の化合物と適合しない場合を除き、その使用は本開示の範囲内であることが意図される。本明細書で使用される場合、「副作用」という語句は、治療（例えば、予防薬又は治療剤）の望ましくない有害な効果を包含する。副作用は常に望ましくないが、望ましくない効果は必ずしも有害ではない。療法（例えば、予防剤又は治療剤）由来の有害な効果は、害となる、若しくは不快である、又は危険であり得る。副作用には、発熱、寒気、倦怠感、胃腸毒性（胃及び腸の潰瘍及び糜爛を含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）、腎毒性（ｒｅｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）（乳頭壊死及び慢性間質性腎炎のような症状を含む）、肝毒性（血清肝酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少及び貧血を含む）、口内乾燥症、金属味、妊娠期間の延長、衰弱、傾眠、疼痛（筋肉痛、骨痛、及び頭痛を含む）、脱毛、無力症、めまい、錐体外路症状、静座不能、心血管障害、及び性機能障害を含み、これらに限定されるものではない。
［０２３２］
薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ｔｗｉｎ８０、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂肪、乳糖、グルコース及びショ糖のような糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ロウのような賦形剤；落花生油、綿実油のような油；ベニバナ油；胡麻油；オリーブオイル；コーン油及び大豆油；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、リン酸緩衝溶液を含み、これらに限定されるものではなく、並びに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の無毒性適合滑沢剤、並びに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤もまた、製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
［０２３３］
肺送達のための製剤
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、吸入により気道を通して下気道（例えば、肺）に直接投与されるように適合される。吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物又は液体若しくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入器又はエアロゾル分配機器を使用して標準形態で投与され得る。そのような機器は周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、乳糖又はデンプンのような不活性固体粉末希釈剤とともに活性化合物を含む。吸入可能な乾燥粉末組成物は、ゼラチン又は同様の材料のカプセル及びカートリッジ、又は吸入器又は吹送器で使用するための積層アルミニウム箔のブリスタで提供されてもよい。各カプセル又はカートリッジは、一般に、例えば、約１０ｍｇ〜約１００ｇの各活性化合物を含んでもよい。或いは、本明細書に記載の組成物は、賦形剤なしで提供されてもよい。
［０２３４］
吸入可能な組成物は、単位用量又は複数用量送達用に包装されてもよい。例えば、組成物は、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，６３２，６６６号、同５，８６０，４１９号、同５，８７３，３６０号、及び同５，５９０，６４５号（全て「Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）」機器を示す）、若しくはＧＢ２１７８９６５、ＧＢ２１２９６９１、ＧＢ２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同４，８１１，７３１号、及び同５，０３５，２３７号（「Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）」機器を示す）、若しくはＥＰ６９７１５（「Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）」機器）、又はＧＢ２０６４３３６及び米国特許第４，３５３，６５６号（「Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）」機器）に記載されている方法と同様の様式で複数回用量用に包装され得る。
［０２３５］
吸入による肺への局所送達のための噴霧剤組成物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン、及びそれらの混合物のようなヒドロフルオロアルカンを含む、好適な液化噴射剤を使用して、水溶液若しくは懸濁液として、又は定量吸入器（ＭＤＩ）などの加圧パック（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）から送達されるエアロゾルとして製剤化されてもよい。吸入に好適なエアロゾル組成物は、懸濁液又は溶液のいずれかとして提供され得る。
［０２３６］
吸入による投与のための薬剤は、典型的には、制御された粒径を有する。気管支系への吸入に最適な粒径は、通常は約１〜約１０μｍであり、いくつかの実施形態では約２〜約５μｍである。約２０μｍ超の径を有する粒子は、吸入時に小さな気道に到達するには一般的に大きすぎる。これらの粒径を達成するために、有効成分の粒子を微粉化のような径低下プロセスに供してもよい。空気分級又は篩分けによって所望の粒径画分を分離してもよい。好ましくは、粒子は結晶性である。
［０２３７］
鼻腔内噴霧剤は、増粘剤、ｐＨを調節するための緩衝塩又は酸若しくはアルカリ、等張調節剤又は抗酸化剤のような薬剤を添加した水系又は非水系媒体を使用して製剤化してもよい。
［０２３８］
噴霧による吸入のための液剤は、酸若しくはアルカリ、緩衝塩、等張調節剤又は抗菌剤のような剤を添加した水系媒体を使用して製剤化してもよい。それらは、濾過又はオートクレーブでの加熱によって滅菌されるか、又は非滅菌製品として提供されてもよい。噴霧器は、水系製剤から生成されたミストとしてエアロゾルを供給する。
［０２３９］
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、補助的な有効成分とともに製剤化され得る。
［０２４０］
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、乾燥粉末吸入器から投与される。
［０２４１］
他の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、任意に「Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ」（登録商標）吸入チャンバのような吸入チャンバと組み合わせて、エアロゾル分配機器によって投与される。
［０２４２］
担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、及び／又は植物油を含有する溶媒又は分散媒質であり得る。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング剤の使用によって、分散剤の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。本明細書に記載の組成物における微生物の作用の防止は、抗菌剤及び／又は抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを添加することにより達成される。多くの場合、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが望ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物における使用によってもたらされ得る。
［０２４３］
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物の放出を制御するマトリックス内に含まれていることができる。一部の実施形態では、マトリックスは、脂質、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳酸）酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ無水物、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリアミノ酸、ポリエチレンオキシド、アクリル末端ポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリエチレン、ポリアクリロニトリル、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）、及びそれらの組み合わせ、並びに例えば米国特許第６，６６７，３７１号、同６，６１３，３５５号、同６，５９６，２９６号、同６，４１３，５３６号、同５，９６８，５４３号、同４，０７９，０３８号、同４，０９３，７０９号、同４，１３１，６４８号、同４，１３８，３４４号、同４，１８０，６４６号、同４，３０４，７６７号、同４，９４６，９３１号に開示されているもののような他のポリマーを含むことができ、それらの各々はそれらの全体が参照により本明細書に明瞭に組み込まれる。これらの実施形態では、マトリックスは薬物を持続放出する。
［０２４４］
薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤は、任意の溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び／又は抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含んでいてもよい。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は剤が有効成分と不適合である場合を除いて、医薬組成物でのその使用が意図される。
［０２４５］
本明細書に記載の医薬組成物は、従来の技術に従って投与用に製剤化され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄ．２０００）を参照する。例えば、本開示の鼻腔内医薬組成物は、エアロゾルとして製剤化され得る（この用語には、液体エアロゾル及び乾燥粉末エアロゾルの両方が含まれる）。液体粒子のエアロゾルは、当業者に既知であるような、圧力駆動エアロゾル噴霧器又は超音波噴霧器のような任意の好適な手段によって生成され得る。例えば、米国特許第４，５０１，７２９号を参照のこと。同様に、固体粒子のエアロゾル（例えば、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｉｅｄ）など）は、製薬業界で既知の技術により、任意の固体粒子医薬品エアロゾル発生器で生成し得る。別の例として、本開示の医薬組成物は、医薬組成物の凍結乾燥部分及び医薬組成物の溶解溶液部分を提供するオンデマンドの溶解可能形態として製剤化され得る。
［０２４６］
本開示の一部の実施形態では、医薬組成物は、水系懸濁液の形態であり、これは溶液又は懸濁液から調製され得る。溶液又は懸濁液に関して、剤形は、親油性物質、リポソーム（リン脂質小胞／膜）、及び／又は脂肪酸（例えばパルミチン酸）のミセルから構成され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、該医薬組成物が投与、適用、及び／又は送達される組織の上皮粘膜によって分泌される液体に溶解することができる液剤又は懸濁液であり、これは吸収を有利に高めることができる。
［０２４７］
医薬組成物は、水溶液、非水溶液、又は、水溶液と非水溶液との組み合わせであり得る。
［０２４８］
好適な水溶液には、水系ゲル、水系懸濁液、水系ミクロスフェア懸濁液、水系ミクロスフェア分散液、水系リポソーム分散液、リポソームの水系ミセル、水系マイクロエマルジョン、及び上記の任意の組み合わせ、又は、鼻腔の粘膜から分泌される液体に溶解し得る任意の他の水溶液を含み、これらに限定されるものではない。例示的な非水系溶液には、非水系ゲル、非水系懸濁液、非水系ミクロスフェア懸濁液、非水系ミクロスフェア分散液、非水系リポソーム分散液、非水系乳濁液、非水系マイクロエマルジョン、及び前述の任意の組み合わせ、又は、粘膜から分泌された液体に混合若しくは溶解し得る任意の他の非水系溶液を含み、これらに限定されるものではない。
［０２４９］
粉末製剤の例には、単純な粉末混合物、微粉化粉末、フリーズドライ粉末、凍結乾燥粉末、粉末ミクロスフェア、コーティングした粉末ミクロスフェア、リポソーム分散液、及び前述の任意の組み合わせを含み、これらに限定されるものではない。粉末ミクロスフェアは、様々な多糖類及びセルロースから形成され得るものであり、それらにはデンプン、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、アルギン酸ポリビニルアルコール、アカシア、キトサン及びそれらの任意の組み合わせを含み、これらに限定されるものではない。
［０２５０］
特定の実施形態では、組成物は、吸収を促進するために、粘膜によって分泌される流体に少なくとも部分的に、又はさらに実質的に（例えば、少なくとも８０％、９０％、９５％又はそれ以上）可溶性であるものである。或いは又はさらに、組成物は、担体並びに／又は分泌物内での剤の溶解を促進する他の物質とともに製剤化され得るものであり、それには脂肪酸（例えば、パルミチン酸）、ガングリオシド（例えば、ＧＭ−１）、リン脂質（例えば、ホスファチジルセリン）及び乳化剤（例えば、ポリソルベート８０）を含み、これらに限定されるものではない。
［０２５１］
当業者は、鼻腔内投与又は送達では、投与される医薬組成物の体積は一般に小さく、鼻腔内のｐＨの範囲は５〜８と広範であり得るので、鼻分泌物が投与用量のｐＨを変化させ得ることを理解するであろう。そのような変化は、吸収に利用可能な非イオン化薬物の濃度に影響を与え得る。従って、代表的な実施形態では、医薬組成物は、ｐＨをイン・サイツで維持又は調節するための緩衝液をさらに含む。典型的な緩衝液には、アスコルビン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩及びリン酸塩緩衝液を含み、これらに限定されるものではない。
［０２５２］
本開示の実施形態では、医薬組成物のｐＨは、投与後の粘膜組織の内部環境が酸性側から中性側になるように選択され、これは（１）吸収のために非イオン化形態の活性化合物を提供でき、（２）アルカリ性環境で発生する可能性がより高い病原菌の増殖を防ぎ、そして、（３）粘膜の刺激の可能性を低下させる。
［０２５３］
液体及び粉末スプレー又はエアロゾルのために、医薬組成物は、任意の好適かつ望ましい粒子又は液滴径を有するように製剤化され得る。例示的な実施形態では、粒子又は液滴の大部分及び／又は平均径は、約１、２．５、５、１０、１５、若しくは２０ミクロン以上、及び／又は約２５、３０、４０、４５、５０、６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、若しくは４２５ミクロン以下（前述の全ての組み合わせを含む）の範囲である。大部分及び／又は平均の粒子又は液滴径の好適な範囲の代表例には、約５〜１００ミクロン、約１０〜６０ミクロン、約１７５〜３２５ミクロン、及び約２２０〜３００ミクロンが含まれるが、これらに限定されず、これらは例えば鼻腔内（例えば、嗅覚神経経路を標的とするため、鼻腔の上部３分の１、上鼻道、嗅覚領域、及び／又は副鼻腔領域）における安全かつ有効な量の活性化合物の沈着を促進する。一般に、約５ミクロンより小さい粒子又は液滴は、気管又はさらに肺に沈着するが、約５０ミクロン以上の粒子又は液滴は一般に、鼻腔に到達せず、前鼻に沈着する。
［０２５４］
国際特許公開ＷＯ２００５／０２３３３５（Ｋｕｒｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．）は、本開示の代表的な実施形態の実施に好適な直径サイズを有する粒子及び液滴を記載している。特定の実施形態では、粒子又は液滴は、約５〜３０ミクロン、約１０〜２０ミクロン、約１０〜１７ミクロン、約１０〜１５ミクロン、約１２〜１７ミクロン、約１０〜１５ミクロン、又は約１０〜１２ミクロンの平均直径を有する。粒子は、本明細書に記載の平均直径又はサイズを「実質的に」有し得るものであり、即ち、粒子の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは９５％又はそれ以上が、示された直径又はサイズ範囲のものである。
［０２５５］
本明細書に記載の医薬組成物は、上記のような液滴サイズを有する霧状又は霧状の液体として送達され得る。
［０２５６］
鼻腔内送達方法を含む本開示の特定の実施形態によれば、例えば吸収を高めるために、鼻腔における（例えば、鼻腔の上部３分の１、上鼻道、嗅覚領域における、及び／又は副鼻腔領域における）医薬組成物の滞留時間を延長することが望ましいものであり得る。従って、医薬組成物は、任意に、鼻腔での滞留時間を延ばす剤である生体接着性ポリマー、ガム（例えば、キサンタンガム）、キトサン（例えば、高度に精製されたカチオン性多糖）、ペクチン（又は鼻粘膜に適用されたときにゲル又は乳化剤のように増粘化する任意の炭水化物）、ミクロスフェア（例えば、デンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルバマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、及び／又はセルロース（例えば、メチル又はプロピル、ヒドロキシル又はカルボキシ、カルボキシメチル又はヒドロキシルプロピル）とともに製剤化され得る。さらなる手法として、製剤の粘度を増加させることによってもまた、薬剤と鼻上皮との接触を延長する手段が提供され得る。医薬組成物は、鼻用乳濁液、軟膏又はゲルとして製剤化され得るものであり、これらは、その粘度により局所適用に対する利点を提供する。
［０２５７］
湿っていて血管の多い膜は、迅速な吸収を促進し得るものであり、その結果として、医薬組成物は、十分な鼻腔内水分含量を確保するために、特にゲルベースの組成物の場合において保湿剤を任意に含むことができる。好適な保湿剤の例には、グリセリン又はグリセロール、鉱油、植物油、粘膜調整剤、緩和剤、及び／又は糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトール、及び／又はマンニトール）を含み、これらに限定されるものではない。医薬組成物中の保湿剤の濃度は、選択された薬剤及び製剤に応じて変わる。
［０２５８］
医薬組成物はまた、酵素活性を阻害し、粘液の粘度若しくは弾性を低下させ、粘液線毛クリアランス効果を低下させ、タイトジャンクションを開かせ、及び／又は活性化合物を可溶化する剤のような吸収促進剤を任意に含むことができる。化学的増強剤は当該技術分野で既知であり、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、脂肪酸、胆汁酸塩、界面活性剤、及び／又は防腐剤を含む。浸透促進剤は、低い膜透過性、親油性の欠如を示し、及び／又はアミノペプチダーゼにより分解される化合物を製剤化する場合に特に有用であり得る。医薬組成物中の吸収促進剤の濃度は、選択された薬剤及び製剤に応じて変わる。
［０２５９］
貯蔵寿命を延長するために、防腐剤を医薬組成物に任意に添加し得る。好適な防腐剤には、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、クロロブタノール及び塩化ベンザルコニウム、及び前述の組み合わせを含み、これらに限定されるものではない。防腐剤の濃度は、使用される防腐剤、製剤化される化合物、製剤などに応じて変わる。代表的な実施形態では、防腐剤は約２重量％以下の量で存在する。
［０２６０］
本明細書に記載の医薬組成物は、嗅覚領域への送達を促進し、及び／又は嗅覚神経細胞による輸送を引き起こすために、臭気を提供して組成物の吸入を助けるための例えばＥＰ０５０４２６３Ｂ１に記載されるような付臭剤を任意に含み得る。
［０２６１］
別の選択肢として、組成物は、例えば組成物の対象者への味及び／又は受容性を高めるために香味剤を含み得る。
［０２６２］
肺投与のための多孔質粒子
一部の実施形態では、粒子は多孔性であることで、吸入器を介して投与されたときに咽喉の奥での沈着を避けるために適切な密度を有する。比較的大きな粒径と比較的低い密度との組み合わせにより、肺での食作用が回避され、適切に標的化された送達が提供され、成分の全身送達が回避され、肺において高濃度の成分が提供される。
［０２６３］
そのような粒子を調製し、そのような粒子を送達するための代表的な方法は、例えば、米国特許第７，３８４，６４９号、米国特許第７，１８２，９６１号、米国特許第７，１４６，９７８号、米国特許第７，０４８，９０８号、米国特許第６，９５６，０２１号、米国特許第６，７６６，７９９号、及び米国特許第６，７３２，７３２号に記載されている。
［０２６４］
そのような粒子を開示する別の特許には、米国特許第７，２７９，１８２号、米国特許第７，２５２，８４０号、及び米国特許第７，０３２，５９３号、米国特許番号７，００８，６４４号、米国特許番号６，８４８，１９７号、米国特許番号６，７４９，８３５号を含む。
［０２６５］
米国特許第７，６７８，３６４号は、治療、予防、又は診断を必要とする患者の気道に、ａ）治療剤、予防剤、又は診断剤と複合体を形成している多価金属カチオン、ｂ）薬学的に許容される担体、及びｃ）多価金属カチオン含有成分を含む、安全かつ有効な量の乾燥粉末を投与することを含む、肺系に粒子を送達するための方法を開示しており、ここで、乾燥粉末は、噴霧乾燥され、かつ剤の全重量の約１０重量％以上である多価金属カチオンの総量、約０．４ｇ／ｃｍ３以下のタップ密度、約５マイクロメートル〜約３０マイクロメートルの幾何学的直径中央値、及び約１〜約５ミクロンの空気動力学的直径を有する。
［０２６６］
粒子中に存在する本明細書に記載の化合物又はその塩の量は、約０．１重量％〜約９５重量％の範囲であり得るが、いくつかの場合では、１００％まで高いこともあり得る。例えば、約１〜約５０％、例えば約５〜約３０％である。薬剤が粒子全体に分布している粒子が好ましいものであり得る。
［０２６７］
一部の実施形態では、粒子は、上記のリン脂質以外の界面活性剤を含む。本明細書で使用する場合、「界面活性剤」という用語は、水と有機ポリマー溶液との間の界面、水／空気界面、又は有機溶媒／空気界面のような二つの非混和性相の間の界面に優先的に吸収する任意の剤を指す。界面活性剤は一般に、親水性部分及び親油性部分を有し、そのため、粒子に吸収すると、それらは同様にコーティングされた粒子を引き付けない部分を外部環境に提供する傾向があり、従って粒子の凝集を低減させる。界面活性剤はまた、治療剤又は診断剤の吸収を促進し、薬剤の生物学的利用能を増加させ得る。
［０２６８］
本明細書に記載の粒子の製造に使用され得る好適な界面活性剤には、ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸のような界面活性脂肪酸；グリココール酸塩；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８５）のようなソルビタン脂肪酸エステル；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０及びチロキサポールを含み、これらに限定されるものではない。
［０２６９］
界面活性剤は、約０〜約５重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。好ましくは、界面活性剤は、約０．１〜約１．０重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。
［０２７０］
約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、少なくとも約５μｍの直径中央値、及び約１μｍ〜約５μｍ又は約１μｍ〜約３μｍの空気力学的直径を有する粒子は、中咽頭領域での慣性及び重力沈着をより回避することができ、気道又は肺深部に標的化される。より大きく、より多孔性の粒子の使用が有利であるが、その理由は、それらは、吸入療法のために現在使用されているものなどのより小さく、より密度の高いエアロゾル粒子よりも効率的にエアロゾル化できるからである。
［０２７１］
リポソーム送達
本明細書に記載される組成物は、実際の又は潜在的なインフルエンザ感染の部位で化合物を提供するように、肺に有利に送達される。これは、定量吸入器又は他の肺送達機器による肺送達により達成され得て、肺の肺胞を取り囲む毛細血管床に粒子を収容することによっても達成され得る。
［０２７２］
小さな単層小胞を含むリポソームのようなナノ担体は、持続性薬物放出及び細胞特異的標的化薬物送達を含む、薬物を肺に送達する他の従来の手法よりもいくつかの利点を示す。ナノサイズの薬物担体は難水溶性薬物の送達にも有利であり得て、本明細書に記載の化合物のある種のものは難水溶性である。追加の利点には、制御放出を提供する能力、代謝及び分解からの保護、薬物毒性の低減、及び標的化能力が含まれる。
［０２７３］
リポソーム（好ましくは単層小胞）は、動的光散乱により測定される２００ｎｍ未満のサイズを有し、好ましくは、化学的に純粋な合成リン脂質から構成され、最も好ましくは少なくとも１６個炭素長の側鎖を含むことを特徴とし、かつ、肺胞を取り囲む毛細血管床にその化合物量を優先的に送達（即ち、標的化）するのに十分な、本明細書に記載の１以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。小胞の直径は、例えば、ヘリウム−ネオン１００ｍＷ  ＮＥＣガスレーザー及びＭａｌｖｅｒｎ  Ｋ７０２７相関器を使用して動的光散乱によって測定され得て、理想的には、各サイズ決定のためにそれぞれにつき少なくとも二つ又は三つの測定を行う。
［０２７４］
「化学的に純粋なリン脂質」という表現は、有害な界面活性剤部分及び不純物（これらは、それらから形成される小さな単層小胞（ＳＵＶ）の凝集を引き起こす）を本質的に含まず、９７％超の純度のリン脂質を定義することを意味する。好ましくは、リポソームは、主に約５０〜約１６０ｎｍの直径を有し、本質的に電荷が中性であり、１６〜１８個の炭素原子の側鎖長を有するリン脂質を組み込んでいる。より好ましくは、リポソームはジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）から調製され、小胞安定剤としてコレステロール（最も好ましくは総脂質の１０〜５０％の量）を含む。
［０２７５］
リポソームが体温を超える（即ち、３７℃を超える）融点を有することも有利であり得る。この理由のために、純粋なリン脂質、好ましくは飽和であり、少なくとも１６個の炭素、好ましくは１６〜１８個の炭素の炭素鎖長を有するものを使用することが有利であり得る。ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）が好ましいリン脂質である。コレステロールはリポソームの安定化に役立ち、リポソームの安定性を提供するのに十分な量で添加することが好ましい。最も好ましくは、リポソームは、ＤＳＰＥＰＥＧのようなペグ化リン脂質をさらに含む。当該方法は、２００ｎｍ未満のサイズである、ある量のリポソーム（好ましくは単層小胞）を患者の血流に導入することを含み、好ましくは化学的に純粋な合成リン脂質から構成され、最も好ましくは少なくとも１６個の炭素の長さの側鎖を含むことを特徴とし、かつ、肺胞を取り囲む肺の毛細血管床にある量の化合物を優先的に送達（即ち、標的化）するのに十分な、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む。
［０２７６］
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるように他の抗インフルエンザ剤と組み合わせ得る。そのような追加の薬剤は、リポソーム中に存在し得て、異なるリポソーム中にも存在し得て、又は異なる経路を介して共投与され得る。
［０２７７］
リポソームは、本明細書に記載の化合物のうちの１以上又はその薬学的に許容される塩を含み、他の抗インフルエンザ剤を任意に含み得る。リポソームは、リン脂質及びコレステロールをクロロホルムのような適切な有機溶媒に溶解し、溶媒を留去して脂質膜を形成することにより調製され得る。本明細書に記載の化合物をリポソームに充填するためにイオノフォアが使用される場合、イオノフォアは留去前に脂質溶液に添加されてもよい。次いで、乾燥された脂質フィルムは、リン酸緩衝生理食塩水又は他の生理学的に好適な溶液のような適切な水相で再水和される。水溶性薬物又は治療剤は水和溶液に含まれてもよいが、遠隔充填が望ましい場合、上記のキレート剤のような充填剤を水和溶液に添加して、リポソームの内部水性空間内に封入してもよい。
［０２７８］
水和溶液を添加したときに、様々なサイズのリポソームが自然に形成され、水相の一部を封入する。その後、リポソーム及び懸濁水溶液を、米国特許第４，７５３，７８８号に記載されている方法に従って、押出、超音波処理、又はホモジナイザーによる処理のような剪断力を受けさせて、特定のサイズの小胞を生成する。
［０２７９］
次いで、リポソームは、懸濁溶液から望ましくない化合物、例えば、封入されていない薬物を除去するように処理することができ、これは、ゲルクロマトグラフィー又は限外濾過のようなプロセスによって達成してもよい。
［０２８０］
標的化肺送達のための乾燥粉末エアロゾルにおけるリポソームの使用は、例えば、Ｗｉｌｌｉｓら、Ｌｕｎｇ，Ｊｕｎｅ  ２０１２，１９０（３）：２５１−２６２に記載されている。一つの利点は、リポソームの調製に使用されるリン脂質が内因性肺界面活性剤に類似していることである。
［０２８１］
投与方法
上記の化合物及び薬学的に許容される組成物は、ヒト及び他の動物に、治療される感染の重度に応じて、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤、又は点滴剤として）、口腔、定量吸入器（ＭＤＩ）などの吸入器を使用するような肺系への経口又は鼻スプレーとして、投与され得る。
［０２８２］
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含み、これらに限定されるものではない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、ＥｔＯＡｃ、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物のような当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿展剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤のような補助剤も含み得る。
［０２８３］
注射用製剤、例えば、注射用滅菌水系又は油系懸濁液は、好適な分散剤又は湿展剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射用滅菌液剤、懸濁液又はエマルジョンであり得る。使用され得る許容される媒体及び溶媒の中には、水、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒又は懸濁媒体として滅菌不揮発性油が慣習的に用いられる。これに関しては、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激の（ｂｌａｎｄ）不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
［０２８４］
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、又は使用前に滅菌水又は他の注射可能な滅菌媒体に溶解若しくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
［０２８５］
本明細書に記載の化合物の効果を延長するために、皮下注射又は筋肉注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。これは、難水溶性である結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度によって決まり得るもので、その溶解速度は結晶サイズ及び結晶形によって決まり得る。或いは、非経口的に投与される化合物型の吸収の遅延は、化合物を油系媒体に溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。薬物とポリマーとの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポ注射用製剤は、体組織に適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョンに化合物を閉じ込めることによっても調製される。
［０２８６］
直腸若しくは膣投与用の組成物は、具体的には坐薬であり、これは、本明細書に記載の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であることで、直腸又は膣腔で溶けて活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ロウのような好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製され得る。
［０２８７］
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤及び粒剤を含む。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような少なくとも一つの不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体、並びに／或いはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のような充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿展剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
［０２８８］
同様の種類の固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングのようなコーティング及びシェル、並びに医薬製剤の分野で周知の他のコーティングを使用して調製され得る。それらは乳白剤を任意に含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、有効成分のみ又は有効成分を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み組成物の例には、高分子物質及びロウを含む。同様の種類の固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してもよい。
［０２８９］
活性化合物はまた、上記のように１以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤の技術分野で周知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルを使用して調製され得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、ショ糖、乳糖、又はデンプンのような少なくとも一つの不活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースのような他の錠剤化助剤も含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。それらは乳白剤を任意に含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、有効成分のみ又は有効成分を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み組成物の例には、高分子物質及びロウを含む。
［０２９０］
本明細書に記載の化合物の局所又は経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤又は貼付剤が含まれる。有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科製剤、点耳剤及び点眼剤もまた、本開示の範囲内であることが意図される。さらに、本開示は、身体への化合物の制御送達を提供する追加の利点を有する経皮貼付剤の使用を意図するものである。そのような剤形は、化合物を好適な媒体に溶解又は分配することにより作成され得る。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物の流れを増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることにより制御され得る。
［０２９１］
本明細書に記載の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、直腸、経鼻、口腔、膣投与してもよいし、又は埋め込み式リザーバーにより投与してもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈、筋肉、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含み、これらに限定されるものではない。具体的には、組成物は、経口、腹腔内又は静脈投与される。
［０２９２］
本明細書に記載の組成物の注射用滅菌形態は、水系又は油系懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。注射用滅菌製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射用滅菌溶液又は懸濁液であってもよい。使用され得る許容される媒体及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁化媒体として、滅菌不揮発性油が慣習的に用いられる。これに関して、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油を使用してもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、特にポリオキシエチル化型の、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油系溶液又は懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースのような長鎖アルコール希釈剤、又は、分散剤、又は乳濁液及び懸濁液のような薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤を含んでもよい。薬学的に許容される固体、液体又は他の剤形の製造に一般的に使用されるポリソルベート類、ソルビタンエステル類、及び他の乳化剤又は生物学的利用能増強剤のような他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的のために使用してもよい。
［０２９３］
本明細書に記載の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水系懸濁液又は液剤を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖及びトウモロコシデンプンを含み、これらに限定されるものではない。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水系懸濁剤が経口使用に必要な場合、有効成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望する場合、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤を、また添加してもよい。
［０２９４］
或いは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸で溶けて薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールを含み、これらに限定されるものではない。
［０２９５］
本明細書に記載の医薬組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含む局所適用により容易にアクセス可能な領域又は臓器を含む場合、局所投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域又は臓器のそれぞれについて容易に調製される。
［０２９６］
下部腸管用の局所使用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で行い得る。局所経皮貼付剤をも使用してもよい。
［０２９７］
局所使用の場合、医薬組成物は、１以上の担体に懸濁又は溶解された有効成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ及び水を含み、これらに限定されるものではない。或いは、医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された有効成分を含む好適なローション剤又はクリーム剤に製剤化されてもよい。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含み、これらに限定されるものではない。
［０２９８］
眼科用途の場合、医薬組成物は、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として、又は具体的には、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を含む又は含まないで製剤化されてもよい。或いは、眼科用途用に、医薬組成物はワセリンのような軟膏剤に製剤化されてもよい。
［０２９９］
本明細書に記載の方法で使用される化合物は、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤形」という用語は、治療を受ける対象者の単位と投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、任意に好適な医薬担体を伴って、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含有する。単位剤形は、単回１日用量又は複数１日用量のうちの一つ（例えば、１日あたり約１〜４回又はそれ以上）用であることができる。複数１日用量を用いる場合、単位剤形は各用量で同じであるか又は異なり得る。
［０３００］
例示の実施形態について詳細に説明する本明細書に記載の実施例を参照することで、本開示についての理解がより完全なものとなろう。しかしながら、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本開示を通じて全てに引用文献は、参照によって明瞭に本明細書に組み込まれるものである。
［実施例］
［０３０１］
実施例１：１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１）
［化２７］
2022500375.tif 000264
［０３０２］
３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン１−１（１００ｇ、７９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１リットル）中の攪拌溶液に、炭酸カリウム（２１９ｇ、１．５９ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１８８ｍＬ、１．５９ｍｏｌ）を室温（ＲＴ）で加えた。反応混合物を８０℃で１２時間（ｈｒ）攪拌した。原料の消費後（ＴＬＣによる測定）、反応混合物を氷冷水（３リットル）で反応停止し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し（１リットルで５回）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル（３リットル）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ（１リットルで５回）、氷冷水（１リットル）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１リットルで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン１−２を得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ：０．４。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１７．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化２８］
2022500375.tif 000265
［０３０３］
３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン１−２（１００ｇ、４６３ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン（１５００ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で二酸化セレン（１５４ｇ、１．３９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６０℃で２４時間攪拌し、反応進行をＴＬＣ（変換率約５０％）によってモニタリングし、反応混合物を冷却して室温とし、過剰のＳｅＯ２固体を濾過し、固体を氷冷水及び飽和ＮａＯＨ溶液で反応停止した。濾液を減圧下に濃縮し、粗化合物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離して、３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド１−３を得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。
［化２９］
2022500375.tif 000266
［０３０４］
３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド１−３（６０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で亜塩素酸ナトリウム（１４０ｇ、１５６５ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（１５６ｇ、１３０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。原料（ＴＬＣによってモニタリング）の消費後、反応体積の約５０％を濃縮によって除去し、水（１リットル）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し（５００ｍＬで２回）、水層をクエン酸で酸性とし、１０％ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し（２リットルで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸１−４（２５ｇ、０．１０ｍｏｌ、収率３９％）をオフホワイト固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．１。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４６．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化３０］
2022500375.tif 000267
［０３０５］
３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸１−４（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で重炭酸ナトリウム（６．８２ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（ＭｅＩ）（１２．６５ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣによる測定で原料が消費された後、反応混合物を冷却して室温とし、反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うことによるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート１−５を得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化３１］
2022500375.tif 000268
［０３０６］
メチル−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート１−５（１５ｇ、５８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４３．４４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（９．８９ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、それを砕いた氷に投入し、得られた固体を濾過して、メチル−３−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート１−６を得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７５．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化３２］
2022500375.tif 000269
［０３０７］
メチル−３−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート１−６（１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニタリング）、１，４−ジオキサン溶媒を留去し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して、メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化３３］
2022500375.tif 000270
［０３０８］
封管中、メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．３８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２Ｍ  ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）を加え、次に室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に完全に留去した。粗化合物を、水中の３８％アセトニトリル（ＡＣＮ）／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１−７を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化３４］
2022500375.tif 000271
［０３０９］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１−７（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（５５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、次に１４０℃で３０分間にわたりマイクロ波照射下に維持した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の３２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８６．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化３５］
2022500375.tif 000272
［０３１０］
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（８０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（２３ｍｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（１１５．３ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）（製造については、下記参照）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５７％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−ベンジルオキシ−１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１−９を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化３６］
2022500375.tif 000273
［０３１１］
５−ベンジルオキシ−１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１−９（３０ｍｇで２回、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１を得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．１。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４００．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３１２］
ＩＮＴ−５の製造
［化３７］
2022500375.tif 000274
［０３１３］
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１−１０（５０ｇ、０．３８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２２７ｍＬ、２．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下し、反応混合物を−２０℃まで２時間昇温させ、再度冷却して−７８℃とした。そこで、ＴＨＦ  １００ｍＬに溶かした１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン１−１１（（９３．５ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を１時間の期間をかけて滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。ＴＬＣによる決定で反応完了後、反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に投入し、次にジエチルエーテルで抽出し（４００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、半純粋なサンプルを得た。それを、水中のＡＣＮ及び０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで再精製して、２−（２−ブロモベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１−１２を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５．ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化３８］
2022500375.tif 000275
［０３１４］
２−（２−ブロモベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１−１２（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（４．２９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＣｒ２Ｃｌ２（４０６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１２０℃で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製して、９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール１−１３を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）。
［化３９］
2022500375.tif 000276
［０３１５］
９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール１−１３（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（１４ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）に投入し、エーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、９，１０−ジヒドロインデノ［１、２−ａ］インデン１−１４を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．８。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化４０］
2022500375.tif 000277
［０３１６］
９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン１−１４（６０ｍｇ、０．２７ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でＣｌ２ガスパージを２５分間行った。原料の消費後（ＴＬＣによってチェック）、反応混合物を氷水（５ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３１７］
実施例２：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ６）
［化４１］
2022500375.tif 000278
［０３１８］
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（２５０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ；Ｂｎは、上記の図式でのように、ベンジル基を意味する。）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌し、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（３２７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２−３ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化４２］
2022500375.tif 000279
［０３１９］
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２−３（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ６を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３２０］
実施例３：１−（２，７−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ３）
［化４３］
2022500375.tif 000280
［０３２１］
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン３−１（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（３３ｍＬ、２．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下し、反応混合物を−２０℃まで２時間昇温させ、再度冷却して−７８℃とした。そして、ＴＨＦ  １００ｍＬ中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン３−２（１７ｇ、６３ｍｍｏｌ）を１時間の期間をかけて滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。ＴＬＣによる決定で反応完了後、反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に投入し、次いで、ジエチルエーテルで抽出し（３００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗化合物を得た。得られた粗化合物を、石油エーテル中２％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン３−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３８．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化４４］
2022500375.tif 000281
［０３２２］
２−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン３−３（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び無水Ｃｒ２Ｃｌ２（３．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１１０℃で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出し（１５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を精製せずに次の段階に用いて、２，７−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール３−４を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５９．４。
［化４５］
2022500375.tif 000282
［０３２３］
２，７−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール３−４（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ、１０体積）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（０．２ｍＬ、１０体積）を加え、室温で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で反応停止し、エーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２，７−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１、２−ａ］インデン３−５を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．８。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化４６］
2022500375.tif 000283
［０３２４］
２，７−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン３−５（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（９ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でＣｌ２ガスパージを４５分間行った。原料の消費後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーによって精製して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，７−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン３−６を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）。
［化４７］
2022500375.tif 000284
［０３２５］
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃でＮａＨ（鉱油中６０％品）（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，７−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン３−６（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（２，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３−７を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化４８］
2022500375.tif 000285
［０３２６］
５−（ベンジルオキシ）−１−（２，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３−７（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法によって精製して、１−（２，７−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３６．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３２７］
実施例４：１−（１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１２）
［化４９］
2022500375.tif 000286
［０３２８］
４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン４−１（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（１２．５ｍＬ、２．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下し、反応混合物を−２０℃まで２時間昇温させ、再度冷却して−７８℃とした。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン４−２（４．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、それを２時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷冷ＮａＨＣＯ３溶液に投入し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗化合物を得た。得られた粗化合物を、２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン４−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化５０］
2022500375.tif 000287
［０３２９］
２−（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン４−３（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（７６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、次に無水ＣｒＣｌ２（７．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を精製せずに次の段階に用いて、１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール］４−４を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．１８（Ｍ−ＯＨ）。
［化５１］
2022500375.tif 000288
［０３３０］
１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール４−４（１．８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ、１１体積）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（２０ｍＬ、１１体積）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で反応停止し、エーテルで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、１，８−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン４−５を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．７。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化５２］
2022500375.tif 000289
［０３３１］
１，８−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン４−５（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液を、室温でＣｌ２ガスで３０分間パージした。原料の消費後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，８−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン４−６  ６５０ｍｇを得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４．８８（Ｍ−Ｃｌ）。
［化５３］
2022500375.tif 000290
［０３３２］
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃でＮａＨ（鉱油中６０％品）（１７５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，８−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０テトラヒドロインデノ［１，２ａ］インデン４−６（５４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、次いで、１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４−７を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化５４］
2022500375.tif 000291
［０３３３］
５−（ベンジルオキシ）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４−７（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２風船雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３３４］
実施例５：５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２，３，６，７−テトラフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ８）
［化５５］
2022500375.tif 000292
［０３３５］
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸５−１（１２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＣＤＩ（１２．３ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで４時間加熱させた。原料の消費後、反応混合物を冷却して０℃とし、次いで、水（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．８７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を１０分間でゆっくり滴下し、次に反応混合物を室温で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗物を得た。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノール５−２を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ＝０．５。１Ｈ  ＮＭＲ：一致（ＤＭＳＯ）。
［化５６］
2022500375.tif 000293
［０３３６］
（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノール５−２（９ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１２．６８ｇ、４８．４３ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を水で反応停止し、ＤＣＭで抽出し（３０ｍＬで２回）、分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗物を得た。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロベンゼン５−３を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ＝０．８．１Ｈ  ＮＭＲ：一致（ＣＤＣｌ３）。
［化５７］
2022500375.tif 000294
［０３３７］
５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン５−４（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７０℃でＬＤＡ（４．７ｍＬ、２．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．２当量）を滴下し、反応混合物を−２０℃まで２時間昇温させ、再度冷却して−７８℃とした。それに、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロベンゼン５−３（３．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  １００ｍＬに溶解）を１時間の期間をかけて滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、次いで２時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷冷ＮａＨＣＯ３溶液に投入し、次にジエチルエーテルで抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−４、５−ジフルオロベンジル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン５−５を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７５．１９（Ｍ＋２）＋。
［化５８］
2022500375.tif 000295
［０３３８］
２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン５−５（９００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＣｒ２Ｃｌ２（２．９４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、２，３，６，７−テトラフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−オール５−６を得た。粗化合物を、全く精製せずに次の段階に用いた。ＴＬＣ：１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７７．３１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）。
［化５９］
2022500375.tif 000296
［０３３９］
２，３，６，７−テトラフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−オール５−６（１ｇ粗物、３．４０１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ、２０体積）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（１０ｍＬ、１０体積）を加え、室温とし、次いで１２時間攪拌した。原料の消費後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、２，３，６，７−テトラフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５−７を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．８。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７５．５４（Ｍ−Ｈ）−。
［化６０］
2022500375.tif 000297
［０３４０］
２，３，６，７−テトラフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５−７（３５０ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、室温で２５分間Ｃｌ２ガスでパージした。原料の消費後（ＴＬＣによってモニタリング）、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３，６，７−テトラフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５−８を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６３．５３（Ｍ−ＨＣｌ）＋。
［化６１］
2022500375.tif 000298
［０３４１］
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１０５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３，６，７−テトラフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５−８（３６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を−１５℃で加え、次いで２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−（２，３，６，７−テトラフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン５−９を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６０．３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
［化６２］
2022500375.tif 000299
［０３４２］
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−（２，３，６，７−テトラフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン５−９（１２０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、５−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２，３，６，７−テトラフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ８を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７２．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３４３］
実施例６：３−ベンジル−１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ４）
［化６３］
2022500375.tif 000300
［０３４４］
メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−６（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（実施例１参照）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．０２７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１．５６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、そして、粗化合物を、水中の４３％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド６−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化６４］
2022500375.tif 000301
［０３４５］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド６−１（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波装置で１４０℃にて３０分間照射を行った。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の４３％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．７。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６２．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化６５］
2022500375.tif 000302
［０３４６］
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−２（１５０ｍｇ、０．４１５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％ＮａＨ（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（１７１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を−１５℃で加え、次いで２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化６６］
2022500375.tif 000303
［０３４７］
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−３（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素風船圧下に１時間維持した。反応混合物を珪藻土層で濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−ベンジル−１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ４を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３４８］
実施例７：３−シクロプロピルメチル−１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２）
［化６７］
2022500375.tif 000304
［０３４９］
メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（７５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）（実施例１参照）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（１０９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタンアミン（３．８９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去した。粗化合物を、水中の４３％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド７−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１４．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化６８］
2022500375.tif 000305
［０３５０］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド７−１（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の３２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２６．４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化６９］
2022500375.tif 000306
［０３５１］
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２（２５０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（７７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（３１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、次いで２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５７％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化７０］
2022500375.tif 000307
［０３５２］
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−３（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に１時間維持した。反応混合物を珪藻土で濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−（シクロプロピルメチル）−１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３５３］
実施例８：１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ５）
［化７１］
2022500375.tif 000308
［０３５４］
メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）（実施例１参照）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．２５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に留去し、粗物に水（２５ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２までの酸性とし、得られた固体を濾取して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸８−１を得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ及び酢酸１滴；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１４．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化７２］
2022500375.tif 000309
［０３５５］
１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸８−１（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及び（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１１０．７ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に完全に留去した。粗化合物を、水中の３８％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド８−２を得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ及びＮＨ３水溶液１滴；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５８．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化７３］
2022500375.tif 000310
［０３５６］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド８−２（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の４３％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化７４］
2022500375.tif 000311
［０３５７］
５−（ベンジルオキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−３（２２５ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃でＮａＨ（鉱油中６０％品）（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（２５０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによる１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−４を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化７５］
2022500375.tif 000312
［０３５８］
５−（ベンジルオキシ）−１−（４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−４（１４０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃ（１：１）（３０ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、Ｈ２風船雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法によって精製して、１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ５を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８４．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３５９］
実施例９：１−（９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ７）
［化７６］
2022500375.tif 000313
［０３６０］
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（２００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の攪拌溶液に、ＤＢＵ（２２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び２−フェノキシエタン−１−アミン（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に留去した。粗化合物を、水中の１０％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、純粋な１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド９−１を得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８０．４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化７７］
2022500375.tif 000314
［０３６１］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド９−１（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４．３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いでマイクロ波条件下に１４０℃で３０分間照射した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５０％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン９−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化７８］
2022500375.tif 000315
［０３６２］
５−（ベンジルオキシ）−３−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン９−２（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃でＮａＨ（鉱油中６０％品）（３０．６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（１５７ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）（実施例１参照）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、次に２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７０％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン９−３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化７９］
2022500375.tif 000316
［０３６３］
５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン９−３（５０ｍｇを２回、０．０８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１２ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ７を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０６．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３６４］
実施例１０：３−シクロプロピルメチル−１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ９）
［化８０］
2022500375.tif 000317
［０３６５］
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２（２００ｍｇ、０．６１５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で、４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（２４７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、次いで２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５８％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１０−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１０−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化８１］
2022500375.tif 000318
［０３６６］
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１０−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１０−１ａ（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ９を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３６７］
実施例１１：３−シクロプロピルメチル−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１３）
［化８２］
2022500375.tif 000319
［０３６８］
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。次に、−２０℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（２８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）（実施例１３参照）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、次いで３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７６％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１１−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１１−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化８３］
2022500375.tif 000320
［０３６９］
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１１−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１１−１ａ（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船Ｈ２雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３７０］
実施例１２：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１４）
［化８４］
2022500375.tif 000321
［０３７１］
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（０．２２７ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、エチルアミン（３０ｍＬ、１５体積）を加え、次いで室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に完全に留去した。粗化合物を、水中の４０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１２−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８８．４３（Ｍ＋Ｈ）。
［化８５］
2022500375.tif 000322
［０３７２］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１２−１（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に加え、続いてパラホルムアルデヒド（５２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、その後、マイクロ波リアクター下に１４０℃で３０分間照射した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の３０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３００．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化８６］
2022500375.tif 000323
［０３７３］
５−（ベンジルオキシ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−２（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１３３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（４９７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−３ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化８７］
2022500375.tif 000324
［０３７４］
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−３ａ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素風船圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１４を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３７５］
実施例１３：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０）
［化８８］
2022500375.tif 000325
［０３７６］
５−（ベンジルオキシ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−２（３２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（３９８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１３−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１３−１ａを得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化８９］
2022500375.tif 000326
［０３７７］
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１３−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１３−１ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船Ｈ２雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで摩砕して、１−（２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１０を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３７８］
ＩＮＴ−３製造
［化９０］
2022500375.tif 000327
［０３７９］
ピリジン（０．４ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でマロン酸（７３２ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及び３，４−ジフルオロベンズアルデヒド１（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２までの酸性とし、得られた固体を濾過し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水して、３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８５．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化９１］
2022500375.tif 000328
［０３８０］
３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸２（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃ（１：１、５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して、３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸３を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８７．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化９２］
2022500375.tif 000329
［０３８１］
３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸３（５．４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１０．５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで３時間加熱させた。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗化合物をＤＣＭに溶解し、冷却して０℃とし、次に０℃でＡｌＣｌ３（４．６３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ反応混合物に加え、室温で１６時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水に投入し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン４を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化９３］
2022500375.tif 000330
［０３８２］
５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン４（１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃〜室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモベンズアルデヒド（１．１４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を１６時間にわたりゆっくり滴下した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でｐＨ３〜４の酸性とし、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、（Ｅ）−２−（２−ブロモベンジリデン）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン５を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３５．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化９４］
2022500375.tif 000331
［０３８３］
（Ｅ）−２−（２−ブロモベンジリデン）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン５（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）中の攪拌溶液を、ＰｔＯ２（１００ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に３時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮し、粗物をシリカカラムによって精製して、２−（２−ブロモベンジル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン６を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲｆ：０．６５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化９５］
2022500375.tif 000332
［０３８４］
２−（２−ブロモベンジル）−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン６（４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（１７２．７ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）、及びＣｒ２Ｃｌ２（１６．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加え、次に１２０℃で１２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機層を、氷冷水（１００ｍＬで２回）、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール７を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．２１（Ｍ−ＯＨ）＋。
［化９６］
2022500375.tif 000333
［０３８５］
２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール７（粗物）（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（６０ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。原料の消費後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うことによるシリカで精製して、２，３−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン８を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化９７］
2022500375.tif 000334
［０３８６］
２，３−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン８（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２８ｍＬ）中の攪拌溶液を、室温で２５分間Ｃｌ２ガスでパージした（塩素ガスは、ＮａＣｌＯ４及び濃ＨＣｌを用いてイン・サイツで発生させた。）。原料の消費後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３を得た。ＴＬＣ：１００％石油エーテル；Ｒｆ＝０．３。
［０３８７］
実施例１４：３−ベンジル−１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１１）
［化９８］
2022500375.tif 000335
［０３８８］
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−２（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（４４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）（下記参照）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、次いで２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１４−１及び３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１４−１ａを得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６００．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化９９］
2022500375.tif 000336
［０３８９］
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１４−１及び３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１４−１ａ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−ベンジル−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３９０］
ＩＮＴ−４の合成
［化１００］
2022500375.tif 000337
［０３９１］
４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２（３．７５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（１６．７ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．５当量）を滴下し、反応混合物を−２０℃まで２時間昇温させ、再度冷却して−７８℃とした。それに、ＴＨＦ１００ｍＬに溶かした１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン１（５．５７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を１時間の期間をかけて滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。ＴＬＣによる決定で反応完了後、反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に投入し、次いでジエチルエーテルで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。得られた粗物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモベンジル）−４，５−ジフルオロ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン３を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３９．３０（Ｍ＋２）＋。
［化１０１］
2022500375.tif 000338
［０３９２］
２−（２−ブロモベンジル）−４，５−ジフルオロ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン３（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＣｒＣｌ２（４．７ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、次に１２０℃で１２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−オール４を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．１。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．３１（Ｍ−ＯＨ）。
［化１０２］
2022500375.tif 000339
［０３９３］
１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−オール４（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（１０ｍＬ、１０体積）を加え、室温とし、１２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１，２−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．７。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１０３］
2022500375.tif 000340
［０３９４］
１，２−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン５（８５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液を、室温で２５分間Ｃｌ２ガスパージを行った。原料の消費後（ＴＬＣによる測定で）、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン（ＩＮＴ−４）を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７５．３３（Ｍ−Ｃｌ）＋。
［０３９５］
実施例１５：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１５）
［化１０４］
2022500375.tif 000341
［０３９６］
５−（ベンジルオキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−３（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１６２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（６０５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１５−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１５−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１０５］
2022500375.tif 000342
［０３９７］
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１５−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１５−１ａ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気（風船圧）下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１５を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０３９８］
実施例１６：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１６）
［化１０６］
2022500375.tif 000343
［０３９９］
５−（ベンジルオキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン８−３（６００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１６２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（６０５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）（実施例１３参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１６−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１６−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８．５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１０７］
2022500375.tif 000344
［０４００］
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１６−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１６−１ａ（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気（風船圧）下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１６を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４０１］
実施例１７：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１７）
［化１０８］
2022500375.tif 000345
［０４０２］
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）（実施例１参照）及び（４−フルオロフェニル）メタンアミン（８ｇ、６３．８６８６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＢＵ（１ｍＬ）を加え、次に室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、水中の７０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって直接精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１７−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６８．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１０９］
2022500375.tif 000346
［０４０３］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１７−１（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次にマイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８０．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１１０］
2022500375.tif 000347
［０４０４］
５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−２（４００ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１２６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（４２５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、不純物を含む化合物を得た。粗化合物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによる６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−３ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１１１］
2022500375.tif 000348
［０４０５］
５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−３ａ（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１２ｍｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気（風船圧）下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１７を得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．１。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４０６］
実施例１８：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２３）
［化１１２］
2022500375.tif 000349
［０４０７］
５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１７−２（５００ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２５℃で６０％のＮａＨ（１６０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−２５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（６１３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）（実施例１３参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、次に２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、不純物を含む化合物を得た。再度、粗化合物を１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うことによる６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１８−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１８−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１８．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１１３］
2022500375.tif 000350
［０４０８］
５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１８−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１８−１ａ（１３０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２３を得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．２。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４０９］
実施例１９：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１８）
［化１１４］
2022500375.tif 000351
［０４１０］
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（１．４ｇ、５．１０９ｍｍｏｌ）及び２−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水（３００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１９−１を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８２．５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１１５］
2022500375.tif 000352
［０４１１］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１９−１（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−２を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．５。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９４．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１１６］
2022500375.tif 000353
［０４１２］
５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−２（３００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２５℃で６０％のＮａＨ（７６ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次いで、−２５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（２７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）（実施例１４参照）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、不純物を含む化合物を得た。再度、粗物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによる６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−３ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．６。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３２．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１１７］
2022500375.tif 000354
［０４１３］
５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−３ａ（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の異性体混合物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２ｍｇ）で処理し、風船Ｈ２雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１８を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４１４］
実施例２０：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１９）
［化１１８］
2022500375.tif 000355
［０４１５］
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃でＮａＨ（鉱油中６０％品）（１７５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。次に、−２０℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（５４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％のＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、異性体５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（２０−１）及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（２０−１ａ）の混合物を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
［化１１９］
2022500375.tif 000356
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（２０−１）及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（２０−１Ａ）（９０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１８ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１９を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３６．０６（Ｍ＋Ｈ）＋
［０４１６］
実施例２１：１−（３，６−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２０）
［化１２０］
2022500375.tif 000357
［０４１７］
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２１−１（５ｇ、３３．３３３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（５４０ｍｇ、９．９９９ｍｍｏｌ）を加え、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（７．０３ｇ、３４．９９９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でｐＨ（３〜４）の酸性とし、水（１００ｍＬ）を入れ、濾過し、乾燥させて、（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２１−２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３４．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１２１］
2022500375.tif 000358
［０４１８］
（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２１−２（５ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍＬ）中の攪拌溶液を、ＰｔＯ２（５００ｍｇ）で処理し、風船水素圧下で６時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２１−３を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；Ｒｆ：０．４２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３６．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１２２］
2022500375.tif 000359
［０４１９］
２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン２１−３（２．５ｇ、７．４４０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮｉＣｌ２（９５．９８ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＣｒＣｌ２（９．０７７ｇ、７４．４０４ｍｍｏｌ）を加え、次に１２０℃で１２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水で反応停止し、エーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機層を氷冷水（１００ｍＬで２回）、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗３，６−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール２１−４を得た。ＴＬＣシステム：３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．２１（Ｍ−ＯＨ）。
［化１２３］
2022500375.tif 000360
［０４２０］
３，６−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール２１−４（粗物）（１．７ｇ、６．５８９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＨ３ＰＯ４（２０ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を１％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うことによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，６−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン２１−５を得た。ＴＬＣシステム：５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲｆ：０．７、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１２４］
2022500375.tif 000361
３，６−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン２１−６（９００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の攪拌溶液を、室温でＣｌ２ガスで２５分間パージした（塩素ガスはＮａＣｌＯ４及び濃ＨＣｌを用いてイン・サイツで発生させた）。原料の消費後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）で反応停止し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーで精製して、４ｂ，９ａ−ジクロロ−３，６−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−９を得た。ＴＬＣシステム：１００％石油エーテルＲｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７５．２５（Ｍ−Ｃｌ）＋。
［化１２５］
2022500375.tif 000362
［０４２１］
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＩＮＴ−６（５００ｍｇ、１．７５４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１７５ｍｇ、４．３８５９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−３，６−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−９（８１５．７ｍｇ、２．６３１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６−フルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２１−７を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１２６］
2022500375.tif 000363
［０４２２］
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−１−（６−フルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２１−７（１５０ｍｇ、０．２８６８ｍｍｏｌ）を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１５ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、ＡＣＮ中の０．０５％ギ酸を用いる逆相によって精製して、１−（３，６−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２０を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４２３］
実施例２２：３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ３１）
［化１２７］
2022500375.tif 000364
［０４２４］
封管下、メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−３−クロロベンジルアミン（２．３ｍＬ、１８．２４８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に完全に留去した。粗化合物を、水中の４５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２２−１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１２８］
2022500375.tif 000365
［０４２５］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２２−１（８００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波リアクター下に１４０℃で３０分間照射を行った。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の３５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２２−２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１４．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１２９］
2022500375.tif 000366
［０４２６］
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２２−２（２５０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（７２ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（１９９ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、５−（ベンジルオキシ）−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２２−３を得た。この粗物を、全く精製せずに次の段階に用いた。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１６．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１３０］
2022500375.tif 000367
［０４２７］
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２２−３（２２０ｍｇ粗物、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（５０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土床で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ３１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４２８］
実施例２３：１−（９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（３−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ３２）
［化１３１］
2022500375.tif 000368
［０４２９］
３−フェニルブタナール２３−１（５ｇ、３３．７８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、酢酸アンモニウム（２５ｇ、３３７．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次に、０℃で水素化シアノホウ素ナトリウム（１．４８ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。有機溶媒を留去し、粗物に水を加え、濃ＨＣｌで０℃でゆっくりｐＨ３の酸性とした。水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、次に０℃で固体ＮａＯＨペレットでｐＨ１２の塩基性とした。次に、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−フェニルブタン−１−アミン２３−２を得た。ＴＬＣシステム：４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲｆ：０．３。
［化１３２］
2022500375.tif 000369
［０４３０］
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（１ｇ、３．６４９ｍｍｏｌ）及び３−フェニルブタン−１−アミン２３−２（２．７ｇ、１８．２４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．２ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、水中の７２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって直接精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（３−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２３−３を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９２．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１３３］
2022500375.tif 000370
［０４３１］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（３−フェニルブチル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２３−３（５００ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５６％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２３−４を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０４．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１３４］
2022500375.tif 000371
［０４３２］
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２３−４（５００ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２５℃で６０％のＮａＨ（１２４ｍｇ、３．１０１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次に、−２５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−５（６８０ｍｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、不純物を含む化合物を得た。再度、粗物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによる１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２３−５を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０６．５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１３５］
2022500375.tif 000372
［０４３３］
５−（ベンジルオキシ）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２３−５（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１５重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ３２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１８．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４３４］
実施例２４：３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ９）
［化１３６］
2022500375.tif 000373
［０４３５］
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２（２００ｍｇ、０．６１５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、−１５℃で６０％のＮａＨ（６１ｍｇ、１．５３８４ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（２４７ｍｇ、０．７９９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５８％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２４−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２４−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１３７］
2022500375.tif 000374
［０４３６］
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２４−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２４−１ａ（５０ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−（シクロプロピルメチル）−１−（１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ９を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４３７］
実施例２５：３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１３）
［化１３８］
2022500375.tif 000375
［０４３８］
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン７−２（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液を、−１５℃で６０％のＮａＨ（９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（２８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７６％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２５−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２５−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１３９］
2022500375.tif 000376
［０４３９］
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２５−１及び５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２５−１ａ（５０ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、３−（シクロプロピルメチル）−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１３を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭＲｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４４０］
実施例２６：１−（２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０）
［化１４０］
2022500375.tif 000377
［０４４１］
５−（ベンジルオキシ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１２−２（３２０ｍｇ、１．０７０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１０７ｍｇ、２．６８０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（３９８ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２６−１と５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２６−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１４１］
2022500375.tif 000378
［０４４２］
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロ−４ｂ，９−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２６−１と５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２６−１ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで摩砕して、１−（２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１０を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４４３］
実施例２７：３−ベンジル−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２１）
［化１４２］
2022500375.tif 000379
［０４４４］
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン６−２（５００ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１３８ｍｇ、３．４６２５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（５１０ｍｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２７−１及び３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２７−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６００．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１４３］
2022500375.tif 000380
［０４４５］
３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２７−１と３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２７−１ａ（１２０ｍｇ、０．２００３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−ベンジル−１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４４６］
実施例２８：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２２）
［化１４４］
2022500375.tif 000381
［０４４７］
ＭｅＯＨ（１０体積）中のメチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（３ｇ、１０．９４８９ｍｍｏｌ）を、２−フェニルエタン−１−アミン（６．６２ｇ、５４．７４４５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．５ｍＬ、０．５体積）に加え、室温で１６時間攪拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に完全に留去した。粗化合物を、水中の６０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−フェネチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２８−１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１４５］
2022500375.tif 000382
［０４４８］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−フェネチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２８−１（１．４ｇ、３．８５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１２７ｍｇ、４．２４２４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波リアクター下に１４０℃で３０分間照射を行った。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の３０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１４６］
2022500375.tif 000383
［０４４９］
５−（ベンジルオキシ）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−１（３５０ｍｇ、０．９３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１１２ｍｇ、２．７９９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（３１８ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−２と５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−２ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１４．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１４７］
2022500375.tif 000384
［０４５０］
５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−２と５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−２ａ（１００ｍｇ、０．１６３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４５１］
実施例２９：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２５）
［化１４８］
2022500375.tif 000385
［０４５２］
５−（ベンジルオキシ）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２８−１（５００ｍｇ、１．３３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１６０ｍｇ、３．９９９９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（４５４ｍｇ、１．４６６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２９−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２９−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１４．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１４９］
2022500375.tif 000386
［０４５３］
５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２９−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２９−１ａ（１８０ｍｇ、０．２９３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（３０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２５を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４５４］
実施例３０：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１５）
［化１５０］
2022500375.tif 000387
［０４５５］
５−（ベンジルオキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３（６００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１６２ｍｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン８−３（６０５ｍｇ、１．９５１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３０−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３０−１ａの異性体混合物を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１５１］
2022500375.tif 000388
［０４５６］
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３０−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３０−１ａ（８０ｍｇ、０．１３１７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気（風船圧）下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１５を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４５７］
実施例３１：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１６）
［化１５２］
2022500375.tif 000389
［０４５８］
８−３（６００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１６２ｍｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。その混合物に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（６０５ｍｇ、１．９５１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の６５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３１−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３１−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８．５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１５３］
2022500375.tif 000390
［０４５９］
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３１−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３１−１ａ（６０ｍｇ、０．０９８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気（風船圧）下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ１５を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４６０］
実施例３２：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２９）
［化１５４］
2022500375.tif 000391
［０４６１］
５−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１９−２（５００ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２５℃で６０％のＮａＨ（１５２ｍｇ、３．８１６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−２５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（５９１ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、不純物を含む化合物を得た。再度、粗物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによる６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３２−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３２−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１５５］
2022500375.tif 000392
［０４６２］
５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３２−１と５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３２−１ａ（７０ｍｇ、０．１１０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２９を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４６３］
実施例３３：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２６）
［化１５６］
2022500375.tif 000393
［０４６４］
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（３．０ｇ、１０．９４８９ｍｍｏｌ）を（３−フルオロフェニル）メタンアミン（６．８ｍＬ、５４．７４４５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．４７ｍＬ、２．１８９７ｍｍｏｌ）に加え、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去した。粗化合物を、水中の６０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド３３−１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６８．３４（Ｍ＋Ｈ）。
［化１５７］
2022500375.tif 000394
［０４６５］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド３３−１（５００ｍｇ、１．３６２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４０．８ｍｇ、１．３６２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波リアクター下に１４０℃で３０分間照射を行った。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の５８％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１５８］
2022500375.tif 000395
［０４６６］
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−２（５５０ｍｇ、１．４５１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６２７７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−４（５３９ｍｇ、１．７４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の９０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−３及び３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−３ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１８．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１５９］
2022500375.tif 000396
［０４６７］
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−３及び３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−３ａ（２００ｍｇ、０．３２４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２６を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４６８］
実施例３４：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２４）
［化１６０］
2022500375.tif 000397
［０４６９］
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３３−２（５５０ｍｇ、１．４５１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−１５℃で６０％のＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６２７７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に、−１５℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（５３９ｍｇ、１．７４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の９０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、３−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３４−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３４−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１８．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１６１］
2022500375.tif 000398
［０４７０］
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３４−１と５−（ベンジルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３４−１ａ（１４０ｍｇ、０．２２６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１５ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２４を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４７１］
実施例３５：１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２７）
［化１６２］
2022500375.tif 000399
［０４７２］
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートＩＮＴ−１（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＢＵ（２体積）及び２−（３−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（４．７６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に完全に溶媒留去した。粗化合物を、水中の４５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド３５−１を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８２．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１６３］
2022500375.tif 000400
［０４７３］
マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド３５−１（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（３９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、次いでマイクロ波装置において１４０℃で３０分間攪拌した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の４５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−２を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
［化１６４］
2022500375.tif 000401
［０４７４］
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−２（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃で６０％のＮａＨ（６１ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次に、−２０℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンインデンＩＮＴ−４（１６７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の８０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−３及び５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−３ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３２．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１６５］
2022500375.tif 000402
［０４７５］
５−（ベンジルオキシ）−１−（７，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−３と５−（ベンジルオキシ）−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−３ａ（１１０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１５ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２７を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４７６］
実施例３６：１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ２８）
［化１６６］
2022500375.tif 000403
［０４７７］
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３５−２（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃で６０％のＮａＨ（１５２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次に、−２０℃で４ｂ，９ａ−ジクロロ−２，３−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデンＩＮＴ−３（６０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を加え、次に３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の７８％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３６−１及び５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３６−１ａを得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３２．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［化１６７］
2022500375.tif 000404
［０４７８］
５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３６−１と５−（ベンジルオキシ）−１−（６，７−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３６−１ａ（１２５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１５ｍｇ）で処理し、風船水素圧下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法で精製して、１−（２，３−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ２８を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４７９］
実施例３７：５−ヒドロキシ−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ３０）
［化１６８］
2022500375.tif 000405
［０４８０］
５−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン１−９（１０５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＬｉＣｌ（１８１ｍｇ，４．３１２）を加え、加熱して４５℃とし、２日間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土層をＡＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、５−ヒドロキシ−１−（インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオンＡ３０を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９８．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４８１］
実施例３８：１−（１−クロロ−２−フルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ４６）
［化１６９］
2022500375.tif 000406
［０４８２］
５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（６００ｍｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃で６０％ＮａＨ（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次に、−２０℃で１，４ｂ，９ａ−トリクロロ−２−フルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン１（８９２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物を、水中の９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−１−（１−クロロ−２−フルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２を得た。
［０４８３］
次に、２（１５０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２５ｍｇ）で処理し、風船水素風船圧下に１時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土床を１０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（１−クロロ−２−フルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ４６）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５２．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４８４］
化合物Ａ４６と同じ方法で、化合物Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４７、Ａ４９、Ａ５２、Ａ５５、Ａ５８、Ａ５９、Ａ６０、Ａ６１、Ａ６４、Ａ６５、Ａ６６、Ａ６７、Ａ６８、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８２、Ａ８３、Ａ８４、Ａ８５、Ａ８６、Ａ８８、Ａ９０、Ａ９１、Ａ９４、Ａ９５、Ａ９６、Ａ９７、Ａ９８、Ａ１０２、Ａ１０５、Ａ１０８、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１２、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ１２１、Ａ１２２、Ａ１２９、Ａ１３１、Ａ１３７、Ａ１３８、Ａ１３９、Ａ１４１及びＡ１４２を合成した。
［０４８５］
実施例３９：１−（９ａ−エトキシ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ４８）
［化１７０］
2022500375.tif 000407
［０４８６］
９，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン１（２．１ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）のアセトン、水（１６：１．８）（１０体積）中の攪拌溶液に、０℃でＮＭＭＯ（４．１ｍＬ、３０．８８ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム（３７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し（１５０ｍＬで１回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ，９ａ（９Ｈ，１０Ｈ）−ジオール２を得た。この生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
［０４８７］
次に、インデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ，９ａ（９Ｈ，１０Ｈ）−ジオール２（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（２７１ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）と、続いてヨウ化エチル（０．５ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し（１５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物を、水中の５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、化合物９ａ−エトキシ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール３及び４ｂ−エトキシ−４ｂ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−９ａ（９Ｈ）−オール３Ａの混合物を得た。この生成物を、次の段階に用いた。
［０４８８］
９ａ−エトキシ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール（３）及び４ｂ−エトキシ−４ｂ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−９ａ（９Ｈ）−オール３Ａ（３８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物の攪拌溶液に、室温で酢酸エチル（５ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（３３８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル中の５０％Ｔ３Ｐ（６ｍＬ、１９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を１１０℃まで１６時間加熱させた。反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（９ａ−エトキシ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ４８）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５８．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４８９］
化合物Ａ４８と同じ方法で、化合物Ａ５４、Ａ５６、Ａ５７、Ａ６２及びＡ６３を合成した。
［０４９０］
実施例４０：１−（９ａ−エトキシ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ５０）
［化１７１］
2022500375.tif 000408
［０４９１］
封管中、メチル−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレートのイソプロピルアミン（１２．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．３ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸留し、残留物を、水中の３２％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、純粋な１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１を得た。
［０４９２］
次に、マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１４０℃で３０分間にわたりマイクロ波照射で処理した。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、水中の４０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（２）を得た。
［０４９３］
次に、５−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン２（３００ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸エチル（５ｍＬ）中の９ａ−メチル−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−オール（２７１ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）を加え、これに室温で酢酸エチル中の５０％Ｔ３Ｐ（６ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を１００℃まで１６時間加熱させた。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗５−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピル−１−（９ａ−メチル−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４を得た。
［０４９４］
次に、粗５−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピル−１−（９ａ−メチル−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４（５５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１００ｍｇ）で処理し、風船水素雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下に濃縮して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−（９ａ−メチル−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ５０）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２．３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０４９５］
化合物Ａ５０と同じ方法で、化合物Ａ５１、Ａ８９、Ａ１１６及びＡ１２６を合成した。
［０４９６］
実施例４１：３−シクロブチル−１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ９２）
［化１７２］
2022500375.tif 000409
［０４９７］
メチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（８ｇ、２９．１９ｍｍｏｌ）のシクロブタンアミン１（１２．４６ｍＬ、１４５．９８ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（１．２６ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に完全に蒸留し、残留物を、水中の３０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２を得た。
［０４９８］
次に、マイクロ波バイアル中、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド２（１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１２４ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、マイクロ波条件下に１４０℃で３０分間照射を行った。原料の消費後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、水中の４０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３を得た。
［０４９９］
次に、５−（ベンジルオキシ）−３−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン（５７２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２５８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。そうして得られた残留物を、水中の８０％アセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、５−（ベンジルオキシ）−３−シクロブチル−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４を得た。
［０５００］
次に、５−（ベンジルオキシ）−３−シクロブチル−１−（１，２−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン４（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の攪拌溶液を、１０重量％の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１００ｍｇ）で処理し、水素風船雰囲気下に１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−シクロブチル−１−（１，２−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ９２）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０５０１］
化合物Ａ９３、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０３、Ａ１０４、Ａ１１３、Ａ１２２、Ａ１２３、Ａ１２４、Ａ１２５、Ａ１２８、Ａ１３０、Ａ１３２、Ａ１３３及びＡ１４０を、化合物Ａ９２と同じ方法で合成した。
［０５０２］
実施例４２：２−（アミノメチル）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０６）及び２−（アミノメチル）−１−（１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０７）
［化１７３］
2022500375.tif 000410
［０５０３］
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カーバメート（５ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１５．８ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、２０％ハイポ（ｈｙｐｏ）溶液で反応停止し（１００ｍＬで５回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カーバメート２を得た。この残留物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
［０５０４］
次に、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド１（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カーバメート２（３．０５ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）を加え、封管中、その溶液を１２０℃まで１６時間加熱させた。反応混合物を減圧下に溶媒留去して残留物を得て、それを水中の３０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）カーバメート３を得た。
［０５０５］
次に、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）カーバメート３（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び４ｂ，９ａ−ジクロロ−１，８−ジフルオロ−４ｂ，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン（４４９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃で６０％ＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）で反応停止し、固体を濾過し、真空乾燥して残留物を得た。残留物を、水中の７０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸で溶離を行うことによる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（ベンジルオキシ）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−４，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）カーバメート４を得た。
［０５０６］
次に、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（ベンジルオキシ）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−３−メチル−４，６−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）カーバメート４（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＴＭｓＯＴｆ（０．３８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水溶液で塩基性とし、減圧下に溶媒留去した。そうして得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な２−（アミノメチル）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０６）を得た。ＴＬＣシステム：２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６３．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０５０７］
次に、２−（アミノメチル）−１−（１，８−ジフルオロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０６）（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素風船圧下に５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、珪藻土床を１０％メタノール／ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、それを減圧下に濃縮した。そうして得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２−（アミノメチル）−１−（１，８−ジフルオロ−９ａ，１０−ジヒドロインデノ［１，２−ａ］インデン−４ｂ（９Ｈ）−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４，６−ジオン（Ａ１０７）を得た。ＴＬＣシステム：２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［０５０８］
本明細書に開示の他の化合物は、上記の一般的方法及び実施例と類似の方法によって製造することができる。
［０５０９］
実施例４３：選択された化合物に関するデータ
イン・ビトロ抗ウィルスアッセイ
ＭＤＣＫ細胞（雌コッカースパニエル腎上皮、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−３４）でのＡ型インフルエンザ（Ａ／ＰＲ／８／３４株、ＡＴＣＣ  ＶＲ−９５）又はＢ型インフルエンザ（細胞培養適応Ｂ／Ｌｅｅ／４０株、ＡＴＣＣ  ＶＲ−１５３５）複製後のウィルス誘発細胞変性効果（ＣＰＥ）及び細胞生存率の阻害をＸＴＴ色素の低下により測定した（Ａｐｐｌｅｙａｒｄら、Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １（４  Ｓｕｐｐｌ）：４９−５３，１９７５及びＳｈｉｇｅｔａら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４１（７）：１４２３−１４２７，１９９７）。１００μＬ／ウェル体積の１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、及び０．１ｍＭ  ＮＥＡＡを補充したダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）を使用して、９６ウェルの平底組織培養プレート中でＭＤＣＫ細胞（１×１０４細胞／ウェル）を増殖させて単層とした。アッセイの設定日に、細胞単層をＤＰＢＳで３回洗浄した。ウィルスをＡＴＣＣから入手し、ストックウィルスプールの生成のためにＭＤＣＫ細胞中で増殖させた。試験化合物をアッセイ培地（ＤＭＥＭ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５０ｎｇ／ｍｌ  ＴＰＣＫ処理トリプシン、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム）に２×所望の開始濃度で希釈し、連続希釈した。希釈したウィルスの添加直前に、有効性のために三連で、細胞毒性のために二連で、及び比色評価のために濃度あたり単一のウェルで、１００μＬ／ウェル体積の試験化合物を添加した。リバビリン及びオセルタミビルカルボキシレートを、対照化合物として並行して評価した。予め力価測定されたウィルス小分けサンプルを冷凍庫から取り出し（−８０℃）、生物学的安全キャビネットで急速に解凍した。各ウェルに１００μＬの体積で添加されたウィルスの量が感染後４日目で８５〜９５％の細胞死をもたらすと決定される量になるように、ウィルスをアッセイ培地で希釈した。培地のみを含む細胞対照、培地及びウィルスを含むウィルス感染対照、培地及び各々を含む細胞傷害性対照を、３７℃、５％ＣＯ２での４日間のインキュベーション後、ＣＰＥの阻害（細胞生存率の増加）を３７℃で４時間のインキュベーション後のホルマザン色素ＸＴＴの減少によって測定し、Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ４．６ソフトウェアを使用して６５０ｎｍを基準波長として４５０ｎｍで分光光度計で測定した。ウィルス感染したウェルのＣＰＥ減少率及び非感染薬物対照ウェルの細胞生存率を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ＸＬｆｉｔ４を使用して４パラメーター曲線適合解析によって計算する。
［０５１０］
（次のように、インフルエンザＡ（Ｈ１Ｎ１）に対する効力を表Ｂに報告し、インフルエンザＢ（Ｌｅｅ／Ｂ４０）に対する効力を表Ｃで報告している：＋＋＋＋＋；ＥＣ５０、＜０．１２５μＭ；＋＋＋＋；ＥＣ５０、０．１２５−０．２５０μＭ；＋＋＋：ＥＣ５０、０．２５０−０．３７５μＭ；＋＋：ＥＣ５０、０．３７５−０．５μＭ；及び＋：ＥＣ５０、＞０．５μＭ。
［０５１１］
表Ｂ−インフルエンザＡ（Ｈ１Ｎ１）
［表２］
2022500375.tif 000411
2022500375.tif 000412
2022500375.tif 000413
2022500375.tif 000414
2022500375.tif 000415
2022500375.tif 000416
2022500375.tif 000417
2022500375.tif 000418
［０５１２］
表Ｃ−インフルエンザＢ
［表３］
2022500375.tif 000419
2022500375.tif 000420
2022500375.tif 000421
2022500375.tif 000422
2022500375.tif 000423
2022500375.tif 000424
2022500375.tif 000425
［０５１３］
2022500375.tif 000426
［書類名］      特許請求の範囲
［請求項１］
下記式（Ｉ）の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［化１］
2022500375.tif 000427
［式中、
環Ａは、
［化２］
2022500375.tif 000428
であり；
Ｍは、Ｎ又はＣＨであり;
Ｘ及びＸ′のそれぞれは、独立に、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ３及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良く；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキルカルボニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−Ｃ（Ｏ）−、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−８炭素環−ＯＣ（Ｏ）−、置換基群Ａによって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、複素環は、独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良く；
任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６のうちの一つは、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
であることができ、
ここで、各ＲＮ及びＲｘ１は、独立に、水素、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、又は
同一の窒素原子に結合した２個のＲＮは、それらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加の環ヘテロ原子を有する３〜８員複素環を形成していることができ；
各Ｒｘ２は、独立に、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ２−６アルキニル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、又は置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレンであり、そして、複素環基は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
Ｚは、結合又はＣ１−６アルキレンであり；
置換基群Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ３−１０炭素環、３〜７員複素環、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０炭素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ、３〜７員複素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、３〜７員複素環−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−、及びＣ１−６アルキルＳＯ２ＮＨ−であり；そして、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はＣ１−６アルキル−ＯＨである。］
［請求項２］
ＭがＮである、請求項１に記載の化合物又は塩。
［請求項３］
下記式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
［化３］
2022500375.tif 000429
［請求項４］
Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一つがＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
［請求項５］
Ｒ４が、（ｉ）Ｈ、又は（ｉｉ）ＯＨ又はＯＭｅである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
［請求項６］
Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一つがＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
［請求項７］
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子とともに、Ｃ３−７炭素環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員複素環を形成し、そして、置換基群Ａの１〜３個で置換されていても良い、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
［請求項８］
Ｒ３及びＲ５が、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個の総環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環を形成し、そして、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
［請求項９］
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６炭素環−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−６炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン又は３〜７員複素環−Ｃ１−６アルキレンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
［請求項１０］
Ｒ３が、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−ＳＯ２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｘ１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）（ＲＮ）、又は
−Ｚ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ１
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
［請求項１１］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも二つがＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
［請求項１２］
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも二つがハロである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
［請求項１３］
前記ハロがＦである、請求項１２に記載の化合物又は塩。
［請求項１４］
環Ａが
［化４］
2022500375.tif 000430
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれがＨであり；
ＭがＮであり；
Ｘ及びＸ′のそれぞれがＣＨ２であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良いＣ３−１０炭素環−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ０−６アルキレン、置換基群Ａの１〜３個によって置換されていても良い３〜７員複素環−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、複素環が、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
置換基群Ａがハロであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のそれぞれが、Ｈ又はハロであり、但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６のうちの少なくとも二つがＨである、請求項１に記載の化合物又は塩。
［請求項１５］
下記の構造を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
［化５］
2022500375.tif 000431
2022500375.tif 000432
2022500375.tif 000433
2022500375.tif 000434
［請求項１６］
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
［請求項１７］
インフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性を阻害する方法であって、当該ウィルスを請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩と接触させることを含む方法。
［請求項１８］
宿主でのインフルエンザＡ又はインフルエンザＢ感染を治療又は予防する方法であって、当該宿主に、治療量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩を投与することを含む方法。
［請求項１９］
宿主でのインフルエンザＡ又はＢウィルスにおけるインフルエンザポリメラーゼＰＡのエンドヌクレアーゼ活性を低下させる方法であって、当該宿主に、治療量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩を投与することを含む方法。
［請求項２０］
宿主でのインフルエンザウィルス複製を低減する方法であって、当該宿主に、治療量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩を投与することを含む方法。
［請求項２１］
前記インフルエンザウィルスを、治療上有効量の第２の抗ウィルス剤と接触させること、又は前記宿主に治療上有効量の第２の抗ウィルス剤を投与することをさらに含む、請求ꃩ醼볯鲀볯邼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲뮼ꯨ花ꃩ銼볯붼戼㹲 趉꣨견볯꺁諦Ꚃ苣ꮃ苣ꒉ臣膀菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣뮳諦Ꚃ苣ꮃ苣隌郥ꦉ胣ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂菣ꒂ菣龃菣肃菣벂飩뎮觥膀苣뎃菣ꮃ苣뎃苣낼볯醼菣ꪃ菣ꦃ菣벂菣ꆃ苣뎃飩뎮觥膀迥꾁苣뎃菣ꮃ苣뎃苣ꎼ볯낼뗧袐볯ꊼ볯覃菣ꒂ菣뮘껥ꒉ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲뮼ꯨ花ꃩ銼볯붼戼㹲 ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂볯袏臣ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂볯Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦꺁닦芙臣誁臣讂胣讫뇦薠볯鲀볯閼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁ꇥ꺁뷤ꢔ胣㲂牢ਾ볯讫뇦薠볯钼볯㲽牢ਾ†苣뎃菣ꮃ苣뎃苣ꆼ迥꾁苣뎃菣ꮃ苣뎃苣ꊼ苣ꎂ菣릂蓦鎟臣뮲駧ꢔ臣뮌雨꺁ꏨꂀ臣誁臣讂胣讫뇦薠볯鲀볯閼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁ꇥ꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣꒻鋥㎌맥㖴鳦㊈ꖗ㈨㈰⸱⸵〲㰩䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣邼볯鎼볯㲖䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲〰㜳⸵楴≦㈾㈰㔲〰㜳⸵楴쉦゠〰㐴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲〰㜳⸵楴≦㈾㈰㔲〰㜳⸵楴쉦゠〰㐴㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㌰㔷琮晩㸢〲㈲〵㌰㔷琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔲〰㜳⸵楴≦㈾㈰㔲〰㜳⸵楴쉦゠〰㐴㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈲〵㌰㔷琮晩㸢〲㈲〵㌰㔷琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬