【手続補正書】
【提出日】平成22年5月26日(2010.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iのグリコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体
2009535378.tif 000001
（式中、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、３-メチル-ブト-１-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシ-シクロプロピル、１−ヒドロキシ-シクロブチル、１−ヒドロキシ-シクロペンチル、１−ヒドロキシ-シクロヘキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシ-プロピル、２−ヒドロキシ-２-メチル-プロプ-１-イル、３−ヒドロキシ-３-メチル-ブト-１-イル、１−ヒドロキシ-１-メチル-エチル、２,２,２-トリフルオロ-１−ヒドロキシ-１-メチル-エチル、２,２,２-トリフルオロ-１−ヒドロキシ-１-トリフルオロメチル-エチル、２-メトキシ-エチル、２-エトキシ-エチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２-メチルオキシ-エチルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、トリメチルシリル又はシアノである。）
又はそれらの誘導体であり、式中β-D-グルコピラノシル基の１以上のヒドロキシル基は(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニル及びフェニル-(C1-3-アルキル)カルボニルからなる群から選択される基でアシル化され、それらの互換異性体、立体異性体又はそれらの混合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩を含む。
【請求項２】
β-D-グルコピラノシル基のＯ‐６位のヒドロキシル基の水素原子が、(C1-8-アルキル)カルボニル、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル及びフェニルカルボニルから選択される基で置換されることを特徴とする、請求項１記載のグルコピラノシル-置換ベンゾニトリル誘導体又はそれらの生理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
（１）  ２-(４-エチル-ベンジル)-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゾニトリル、
（２）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゾニトリル、
（３）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-メチル-ベンジル)-ベンゾニトリル、
（４）  ２-(４-シアノ-ベンジル)-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゾニトリル、
（５）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-メトキシエトキシ-ベンジル)-ベンゾニトリル、
（６）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-トリフルオロメトキシベンジル)-ベンゾニトリル、
（７）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-トリフルオロメチル-ベンジル)-ベンゾニトリル、
（８）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-イソプロピル-ベンジル)-ベンゾニトリル、
（９）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-tert-ブチル-ベンジル)-ベンゾニトリル、
（１０）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-トリメチルシリル-ベンジル)-ベンゾニトリル、
（１１）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-メチルスルファニル-ベンジル)-ベンゾニトリル、
（１２）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-[４-(３-メチル-ブト-１-イル)-ベンジル]-ベンゾニトリル、
（１３）  ２-(４-フルオロ-ベンジル)-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゾニトリル、
（１４）  ２-(４-クロロ-ベンジル)-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゾニトリル、
（１５）  ２-(４-ジフルオロメトキシ-ベンジル)-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゾニトリル、
（１６）  ２-(４-ジフルオロメチル-ベンジル)-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゾニトリル、
（１７）  ２-(４-シクロプロピル-ベンジル)-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゾニトリル、
（１８）  ２-(４-シクロブチル-ベンジル)-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゾニトリル、
（１９）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-プロプ-１-イル-ベンジル)-ベンゾニトリル
（２０）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-[４-(１-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ベンジル]-ベンゾニトリル、
（２１）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-ヨード-ベンジル)-ベンゾニトリル、
（２２）  ２-(４-ブロモ-ベンジル)-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゾニトリル、
（２３）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-ペンタフルオロエチル-ベンジル)-ベンゾニトリル、
（２４）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-メチルスルフィニル-ベンジル)-ベンゾニトリルおよび
（２５）  ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(４-メチルスルホニル-ベンジル)-ベンゾニトリル、
からなる群から選択される請求項１記載のグルコピラノシル-置換ベンゾニトリル誘導体。
【請求項４】
請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩を、任意に１以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項５】
１以上の代謝性疾患の治療又は予防に適した医薬組成物の調製の為の、少なくとも１つの、請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理的に許容可能な塩の使用。
【請求項６】
代謝性疾患が、１型及び２型真性糖尿病、糖尿病の合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、異なる原因による異脂肪血症、粥状動脈硬化及び関連する疾患、肥満、高血圧、急性心不全、浮腫及び高尿酸血症からなる群から選択されることに特徴のある、請求項５記載の使用。
【請求項７】
ナトリウム‐依存性グルコース共輸送体SGLT２を阻害するための医薬組成物の調製の為の、少なくとも１つの、請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理的に許容可能な塩の使用。
【請求項８】
膵臓β細胞の変性の防止及び/又は膵臓β細胞の機能の改善及び/又は回復のための医薬組成物の調製の為の、少なくとも１つの、請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理的に許容可能な塩の使用。
【請求項９】
患者における肝脂肪の異常な集積に起因する疾患又は症状の予防、減速、遅延又は治療のために必要な医薬組成物の調製のための、少なくとも１つの、請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理的に許容可能な塩の使用。
【請求項１０】
利尿薬及び/又は抗高血圧薬の調製の為の少なくとも１つの、請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
式II、III、又はi.２のグルコピラノシル‐置換ベンゾニトリル誘導体であって、
2009535378.tif 000002
（式中、
R3は請求項１に定義された通りであり、及び
R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)カルボニルであり、前記アルキル又はアリール基はハロゲンで１置換又は多置換され、;
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して水素又はアリル基、-ベンジル基、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-オキシカルボニル又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基であり、特にアルキリデン又はアリールアルキリデンケタール又はアセタール基であり、いずれの場合においても２つの近接する基R8a、R8b、R8c、R8dは環状ケタール又はアセタール基又は１,２-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,２-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン架橋を形成しても良く、上記エチレン架橋はピラノース環の２個の酸素原子及び２個の付随する炭素原子と共に置換ジオキサン環、特に２,３-ジメチル-２,３-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,４-ジオキサン環を形成し、アルキル、アリル、アリール及び/又はベンジル基はハロゲン又はC1-3-アルコキシで１置換又は多置換され、ベンジル基もまたジ(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されてもよく;及び
Ra、Rb、Rcは、互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルであり、前記アリール又はアルキル基はハロゲンで１置換又は多置換されてもよく、
一方、上記基の定義中のアリール基は、フェニル又はナフチル基、及び好ましくはフェニル基であり、
AlkはC1-4-アルキルである。）
それらの互換異性体、立体異性体又はそれらの混合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩を含む、前記誘導体。
【請求項１２】
請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩及び少なくとも１以上の糖尿病薬を、任意に１以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１３】
糖尿病薬がメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR-ガンマ-アゴニスト及びアンタゴニスト、PPAR-ガンマ/アルファモデュレーター、アルファ-グルコシダーゼ阻害薬、DPPIV阻害薬、アルファ２-アンタゴニスト、インシュリン及びインシュリン類似薬、GLP-１及びGLP-１類似薬及びアミリンからなる群から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩及びチロシン脱リン酸酵素１の阻害薬、肝臓におけるグルコース産生の調節解除に影響を与える物質、脂質低減薬（lipid lowering agents）、胆汁酸-結合物質、HDL-上昇(raising)化合物、及び肥満症治療の活性物質からなる群から選択される少なくとも１以上の活性物質を、任意に１以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩及び高血圧、急性心不全及び粥状動脈硬化に影響を与える薬物からなる群から選択される少なくとも１以上の活性物質を、任意に１以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１６】
活性物質が、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-３１７４、L-１５８８０９、EXP-３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-３-６７１、GA-０１１３、RU-６４２７６、EMD-９０４２３及びBR-９７０１からなる群から選択されるアンタゴニストII受容体である請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩及び尿酸合成阻害薬及び尿酸排泄促進薬からなる群から選択される少なくとも１以上の活性物質を、任意に１以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩及びGABA-受容体アンタゴニスト、Na-チャネルブロッカー、トピラメート、プロテイン-キナーゼC阻害薬、終末糖化産物阻害薬及びアルドース還元酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１以上の活性物質を、任意に１以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１、２若しくは３記載の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩及びそれらと組み合わせる付加的な活性物質が１つの処方に共に存在しているか、又は分離して２つの同一又は異なる処方として存在しても良い、請求項１２〜１８に記載の医薬組成物。