【手続補正書】
【提出日】平成22年1月15日(2010.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてプロテアソーム阻害剤少なくとも１種及び／又はユビキチン−プロテアソーム経路（ＵＰＳ）の阻害剤少なくとも１種を含有する医薬調製物の、オルソミクソウィルスでの感染の治療のための使用。
【請求項２】
ＵＰＳ阻害剤が、１０ｎＭ〜１０μＭの濃度でプロテアソーム及び／又はユビキチン−リガーゼ及び／又はユビキチン−ヒドラーゼの阻害剤を含有することを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
ＵＰＳ阻害剤が、
ａ）宿主細胞の２６Ｓプロテアソームに対して高い特異性を有する、かつ／又は、
ｂ）２６Ｓプロテアソームのβ−サブユニットの触媒活性のあるヒドロキシル−トレオニン−基のみと相互作用し、かつ、前記プロテアソームのみを特異的に遮断する、かつ／又は、
ｃ）細胞取り込み後に、２６Ｓプロテアソームの個々の酵素活性を選択的に遮断し、かつ、更に、前記プロテアソームの特定のアセンブリー化形態を選択的に阻害し、有利にはイムノプロテアソームを阻害する、かつ／又は、
ｄ）ユビキチン−コンジュゲートする及び／又はユビキチン−加水分解する酵素の活性を阻害する
ことを特徴とする、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
ａ）インフルエンザウィルスに感染した細胞中でアポトーシスを誘導し、これにより生物中での感染した細胞の有利な死を生じる、及び
ｂ）感染性のウィルス粒子の放出及び産生を、インフルエンザウィルスのアセンブリー化及び成熟を抑制することにより妨害する、
ことを生じることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
インフルエンザウィルスでの感染の治療のための請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
６．１  目的細胞中で、ユビキチン／プロテアソーム−経路へ影響を及ぼすかこの経路を阻害、調節又は遮断する、
６．２  生物中でウィルス感染の伝播を妨げる、
６．３  インフルエンザウィルスの放出、成熟及び複製を阻害する、
６．４  インフルエンザウィルス−感染した細胞のアポトーシスを誘導する、
ための請求項３又は４記載の使用。
【請求項７】
ａ）流行性感冒及び類似の疾病、特に汎流行性及び地方病性のインフルエンザ発生をヒト及び動物で撲滅／治療するための、かつ／又は
ｂ）インフルエンザウィルスで急に感染したヒト及び動物の、疾病の発生の妨げのための及び生物中での感染の伝播を減少するための
請求項１から６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
他の既に公知の抗ウィルス医薬品、例えばリパバリン、インターロイキン、ヌクレオシド類似体、プロテアーゼ阻害剤、ウィルスキナーゼの抑制剤、膜融合及びウィルス侵入の抑制剤、特にインフルエンザウィルスの成分、例えばＩＡＶのノイラミニダーゼ又はＭ２イオンチャネルタンパク質の抑制剤と組み合わせた、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
医薬調製物が、プロテアソーム阻害剤の他に、細胞のユビキチン系に影響を及ぼすか、制御するか又は抑制する他の剤も含有し、前記剤が、例えば、
９．１  ユビキチン−コンジュゲートする酵素及び／又は
９．２  ユビキチン−加水分解する酵素
９．３  ユビキチンと相互作用する細胞因子
９．４  ユビキチンと、
９．４．１  モノ−ユビキチン又は
９．４．２  ポリ−ユビキチン
として相互作用する細胞因子
の活性に影響を及ぼすか、制御するか又は抑制することを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
プロテアソーム阻害剤として、様々な形態でｉｎ  ｖｉｖｏで経口で細胞特異性を有する変更有り又は無しでカプセル化された形態で、静脈内、筋肉内、皮下に、吸入により、エアロゾル形態で、又は他の方法で投与され、特定の適用−及び用量規定の適用のために少ない細胞毒性を有し、副作用を全く又はほとんど引き起こさず、比較的高い代謝半減時間及び比較的少ないクリアランス速度を生物中で有する物質が使用されることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
プロテアソーム阻害剤として、
ａ）天然の形態で微生物又は他の天然源から単離されたか、又は
ｂ）天然物質から化学的修飾により生じる、
ｃ）完全に合成により製造される
ｄ）遺伝子治療的方法によりｉｎ  ｖｉｖｏで合成される
ｅ）遺伝子技術方法によりｉｎ  ｖｉｔｒｏで又は
ｆ）微生物中で製造される、
物質が使用されることを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
以下の物質クラス：
ａ）天然に存在するプロテアソーム抑制剤：
−Ｃ末端エポキシケトン構造を含有するペプチド誘導体
−β−ラクトン誘導体
−アクラシノマイシンＡ（アクラルビシンとも呼ばれる）
−ラクタシスチン及びその化学的に修飾された変異体、例えば細胞膜透過性変異体「クラストラクタシステインβ−ラクトン」
ｂ）合成により製造されたプロテアソーム抑制剤：
−修飾されたペプチドアルデヒド、例えばＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシナール（ＭＧ１３２又はｚＬＬＬとも呼ばれる）、そのホウ酸誘導体、ＭＧ２３２；Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−Ｈ（ＭＧ１１５と呼ばれる；Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ノルロイシナール（ＬＬｎＬと呼ばれる）、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ａｌａ−カルボベンゾキシ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｈ（ＰＳＩとも呼ばれる）；
ｃ）次のものを有するペプチド、Ｃ末端にα，β−エポキシケトン構造、更にビニルスルホン、例えば
ｃ１）カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシン−ビニルスルホン又は
ｃ２）４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−ニトロフェニルアセチル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシン−ビニル−スルホン（ＮＬＶＳ）
ｄ）グリオキサール−又はホウ酸残基、例えば
ｄ１）ピラジル−ＣＯＮＨ（ＣＨＰｈｅ）ＣＯＮＨ（ＣＨイソブチル）Ｂ（ＯＨ）2）並びに
ｄ２）ジペプチジル−ホウ酸−誘導体
又は
ｅ）ピナコールエステル、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｂｏｒｏＬｅｕ−ピナコール−エステル
に属する物質がプロテアソーム抑制剤として使用されることを特徴とする、請求項１から１１までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
特に適したプロテアソーム阻害剤として、エポキシケトン
１３．１  エポキソマイシン（Epoxomycin、分子式：Ｃ28Ｈ86Ｎ4Ｏ7）及び／又は
１３．２  エポネマイシン（Eponemycin、分子式：Ｃ20Ｈ36Ｎ2Ｏ5）
が使用されることを特徴とする、請求項１から１２までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
特に適したプロテアソーム抑制剤としてＰＳ系列から次の化合物、
１４．１  ＰＳ−５１９、β−ラクトン−並びにラクタシステイン誘導体として、化合物１Ｒ−［１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］］−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−プロピル−６−オキサ−２−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３，７−ジオン−分子式Ｃ12Ｈ19ＮＯ4−
１４．２  ＰＳ−３０３（ＮＨ2（ＣＨ−ナフチル）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−イソブチル）−Ｂ（ＯＨ）2）及び／又は
１４．３  ＰＳ−３２１（モルホリン−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−ナフチル）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−フェニルアラニン）−Ｂ（ＯＨ）2）；−及び／又は
１４．４  ＰＳ−３３４（ＣＨ3−ＮＨ−（ＣＨ−ナフチル−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−イソブチル）−Ｂ（ＯＨ）2）及び／又は
１４．５  化合物ＰＳ−３２５（２−キノール−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−homo−フェニルアラニン）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−イソブチル）−Ｂ（ＯＨ）2）及び／又は
１４．６  ＰＳ−３５２（フェニルアラニン−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＮＨ−（ＣＨフェニルアラニン）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−イソブチル）−Ｂ（ＯＨ）2）及び／又は
１４．７  ＰＳ−３８３（ピリジル−ＣＯＮＨ−（ＣＨpＦ−フェニルアラニン）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−イソブチル）−Ｂ（ＯＨ）2））
が使用されることを特徴とする、請求項１から１３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
全身的にまた同様に局所的に、有利には空気による、ＵＰＳ抑制剤の投与のための、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。