(57)【要約】本開示は、式I:によって示される化合物:【化１６７】2022502409.tif 000308及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を提供し、R1a、R1b、R1c、E、G、及びQは本明細書に記載されている通りに規定される。本開示は、癌、又はメニン阻害に応答性の任意の他の疾患、病態又は障害を治療するために使用される式Iの化合物も提供する。一態様では、本開示は、「本開示の化合物」として本明細書に集約的に示される以下の式I-VIによって示されるシクロペンチルカルバメート並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を提供する。本開示の化合物はメニン阻害剤であり、したがってメニンの阻害が患者に治療上のベネフィットを提供する疾患又は病態の治療に有用である。【選択図】図１
2022502409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１４２】
2022502409.tif 000282
式中、
Qは、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NR2、
【化１４３】
2022502409.tif 000283
-OR、及び-OC(=O)Rからなる群から選択され、
Rはそれぞれ独立してC1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり、
Gは、以下からなる群から選択され、
【化１４４】
2022502409.tif 000284
Ra1はC1-C4アルキル及びC1-C4アルコキシからなる群から選択され、
Ra2は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、又は
Ra1及びRa2はそれらが結合される原子と一緒になって、任意に置換される5員又は6員の複素環を形成し、
Ra12は、CN、C(O)ORa13、C(O)N(Ra13)2、C1-C4アルキル、OH、C1-C4アルコキシ、又はFであり、
Ra13はそれぞれ独立してC1-C4アルキルであり、
Ra14は、H又はC1-C4アルキルであり、
Ra15及びRa16はそれぞれ独立してH又はC1-C4アルキルであり、又はRa14及びRa15はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、任意に置換される4〜6員の複素環を形成し、
Ra17は、H又はC1-C4アルキルであり、
tは1、2、又は3であり、
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ独立して、水素及びハロからなる群から選択され、
Eは、以下からなる群から選択され、
【化１４５】
2022502409.tif 000285
R2  は、C1-C6アルキル及び-(CR5aR5b)pOR6aからなる群から選択され、
R3は、水素、-(CR5aR5b)pOR6b、-CH2C≡CR7、及び
【化１４６】
2022502409.tif 000286
からなる群から選択され、
R5a及びR5bはそれぞれ独立して水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
pは2、3又は4であり、
R6aは、任意に置換されるフェニルであり、
R6bは、C1-C6アルキル及び任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
R7は、任意に置換されるフェニルであり、
R8は、任意に置換されるフェニルであり、
R4a及びR4bは独立して、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Bは、C1-C6アルキル、アラルキル、-C(=O)R9、-(CR5cR5d)mOR10、
【化１４７−１】
2022502409.tif 000287
【化１４７−２】
2022502409.tif 000288
からなる群から選択され、
R9  は、C1-C6アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び
【化１４８】
2022502409.tif 000289
からなる群から選択され、
R14は、任意に置換されるフェニルであり、
R5c及びR5dはそれぞれ独立して、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
mは2、3又は4であり、
R10は、任意に置換されるフェニルであり、
R11aは、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Yは、-(CR5eR5f)oであり、
R5e及びR5fはそれぞれ独立して、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
oは2、3又は4であり、
R12は、任意に置換されるフェニルであり、
R11bは、水素、ハロ、C1-C4アルキル、及びRa6からなる群から選択され、
R13a及びR13bは独立して、水素、ハロ、C1-C4アルキル、及びRa5からなる群から選択され、
Ra3は、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環スルホニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択され、
Ra4は、水素、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択され、
Ra5は、(複素環)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、カルボキシアミド、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、-ORa8、及び-CH2NRa9C(=O)Ra10からなる群から選択され、
Ra6は、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択され、
Ra7は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Ra8は、ヘテロアリール、ヘテロアラルアルキル、アルコキシアルキル、及び(複素環)アルキルからなる群から選択され、
Ra9  は、水素及びC1-C4  アルキルからなる群から選択され、
Ra10はC1-C4アルキルであり、
rは、0又は1であり、
qは、0、1、2、又は3であり、
Lは、C3-C8シクロアルキルエニル、任意に置換される5員のヘテロアリールエニル、及び任意に置換される6員のヘテロアリールエニルからなる群から選択され、
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、
【化１４９】
2022502409.tif 000290
及びRa11からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ、C(=O)OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択され、
Jは、カルボキシアミド又はC(O)CH2CNであり、
Ra11は、ヒドロキシアルキル及び（複素環）アルキルからなる群から選択され、
R15a及びR15bは独立して、水素、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、及び任意に置換される5〜14員のヘテロアリールからなる群から選択され、及び
R16は、（アミノ）アルキル及び（複素環）アルキルからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、式中、
Qは、-N(H)C(=O)OR、-OR、及び-OC(=O)Rからなる群から選択され、
RはC1-C4アルキルであり、
Gは、以下からなる群から選択され、
【化１５０】
2022502409.tif 000291
Bは、C1-C6アルキル、アラルキル、-C(=O)R9、-(CR5cR5d)mOR10、
【化１５１】
2022502409.tif 000292
からなる群から選択され、
R11bは、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
R13a及びR13bは独立して、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、及び
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、及び
【化１５２】
2022502409.tif 000293
からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ及び-C(=O)OHからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３】
式IIの請求項1又は2に記載の化合物、
【化１５３】
2022502409.tif 000294
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４】
EがE-1である請求項1、2、又は3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５】
EがE-2である請求項1、2、又は3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項６】
EがE-3である請求項1、2、又は3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項７】
BがC1-C6アルキルである請求項1、2、3、及び6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項８】
Bがアラルキルである請求項1、2、3、及び6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項９】
Bが-C(=O)R9である請求項1、2、3、及び6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１０】
Bが-(CH2)mOR10である請求項1、2、3、及び6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１１】
BがB-1である請求項1、2、3、及び6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１２】
BがB-2である請求項1、2、3、及び6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１３】
Gが-CNである請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１４】
Gが
【化１５４】
2022502409.tif 000295
である請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１５】
式IIIの請求項1又は2に記載の化合物であって、
【化１５５】
2022502409.tif 000296
式中、
Gは、以下からなる群から選択される化合物、
【化１５６】
2022502409.tif 000297
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１６】
式IVの請求項15に記載の化合物、
【化１５７】
2022502409.tif 000298
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１７】
R4a及びR4bが水素である請求項15又は16に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１８】
R11bが、水素及びフルオロからなる群から選択される請求項15〜17のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１９】
R13a及びR13bが、水素及びフルオロからなる群から独立して選択される請求項15〜18のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２０】
Aが任意に置換されるC3-C12シクロアルキルである請求項15〜19のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２１】
Aが任意に置換される4〜14員の複素環である請求項15〜19のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２２】
Xが存在せず、Aがシアノである請求項15〜19のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２３】
表1.1の化合物からなる群から選択される請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項1に記載の化合物であって、式中、
Qは、-N(H)C(=O)OR及び-N(H)C(=O)Rからなる群から選択され、
RはC1-C4アルキルであり、
Gは、以下からなる群から選択され、
【化１５８】
2022502409.tif 000299
Eは:
【化１５９】
2022502409.tif 000300
R4a及びR4bは独立して、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Bは、以下からなる群から選択され、
【化１６０】
2022502409.tif 000301
R11bは、水素、ハロ、C1-C4アルキル、及びRa6からなる群から選択され、
Ra5は、(複素環)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、-ORa8、及び-CH2NRa9C(=O)Ra10からなる群から選択され、
Ra6は、ヒドロキシ、C1-C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択され、
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、
【化１６１】
2022502409.tif 000302
及びRa11からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ及び-C(=O)OHからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２５】
式IIの請求項1又は14に記載の化合物、
【化１６２】
2022502409.tif 000303
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２６】
BがB-2である請求項1、24、又は25に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２７】
BがB-3である請求項1、24、又は25に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２８】
Xが存在せず、Aがシアノである請求項27に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２９】
式中、
Aは、ハロ及びカルボキシアミドからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されるフェニル、並びにハロ及びカルボキシアミドからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換される5員又は6員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項27に記載の化合物。
【請求項３０】
式中、
Aは、非置換のC3-C6シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4  アルキル、及びC1-C4  ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されたC3-C6シクロアルキル、非置換の4〜6員の複素環、及びハロ、ヒドロキシ、C1-C4  アルキル、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換された4〜6員の複素環、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項27に記載の化合物。
【請求項３１】
BがB-4である請求項1、24、又は25に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３２】
BがB-5である請求項1、24、又は25に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３３】
BがB-6である請求項1、24、又は25に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３４】
BがB-7である請求項1、24、又は25に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３５】
BがB-8である請求項1、24、又は25に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３６】
R11bが、水素又はフルオロからなる群から選択される請求項27〜28及び35のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３７】
GがG-1である請求項1及び24〜36のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３８】
GがG-4である請求項1及び24〜36のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３９】
GがG-11である請求項1及び24〜36のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４０】
式IIIの請求項1又は24に記載の化合物であって、
【化１６３】
2022502409.tif 000304
式中、Gは、G-4及びG-11からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４１】
R13bが、水素からなる群から選択される請求項40に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４２】
式Vの請求項41に記載の化合物、
【化１６４】
2022502409.tif 000305
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４３】
式VIの請求項41に記載の化合物、
【化１６５】
2022502409.tif 000306
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４４】
R4a及びR4bが水素である請求項1及び24〜43のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４５】
R11bが、水素又はフルオロからなる群から選択される請求項1及び24〜26及び40〜44のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４６】
R13aが水素及びフルオロからなる群から選択される請求項1、24〜26及び40〜45のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４７】
R13bが水素及びフルオロからなる群から選択される、請求項1、24〜26及び40〜46のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４８】
R13aが、(複素環)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、-ORa8、及び-CH2NRa9C(=O)Ra10からなる群から選択される請求項1、24〜26、40〜45及び47のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項４９】
R1a及びR1bが、水素及びフルオロからなる群から独立して選択される請求項1及び24〜48のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５０】
表1.2の化合物からなる群から選択される請求項24に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Qが-N(H)C(=O)ORである請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５２】
Qが、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(O)NR2、
【化１６６】
2022502409.tif 000307
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５３】
Gが、G-1及びG-4からなる群から選択される請求項1及び51〜52のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５４】
Gが、G-13、G-14、G-15、G-16、G-17、G-18、G-19、G-20、G-21、G-22、及びG-23からなる群から選択される請求項1及び51〜52のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５５】
EがE-3である請求項1及び51〜54のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５６】
BがB-2である請求項1及び51〜55のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５７】
Bが、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、及びB-14からなる群から選択される請求項1及び51〜55のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５８】
Ra5がカルボキシアミドである請求項1及び51〜57のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項５９】
Ra6が、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される請求項1及び51〜58のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項６０】
Xが存在せず、AがC1-C4ハロアルキルである請求項1及び51〜59のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項６１】
表1.3の化合物からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
請求項1〜61のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６３】
それを必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜61のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を前記対象に投与することを含み、前記対象が癌を有する、方法。
【請求項６４】
前記癌が、表2の前記癌の任意の一つ又は複数である、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌が、血液癌である、請求項64に記載の方法。
【請求項６６】
前記血液癌が、表3の前記癌の任意の一つ又は複数である、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
癌の治療に有用な第二の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項63〜66のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、2018年10月3日に申請された米国仮出願第62/740,561号、及び2018年10月3日に申請された米国仮出願第62/740,567号の利益を主張し、これらの各々は、その全体が参照により組み込まれる。
政府のライセンス権
【０００２】
本発明は、米国国立衛生研究所から授与された助成金番号CA208267に基づく政府の支援により行われた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
本発明の背景
本開示は、メニン阻害剤としての化合物及びメニンの阻害が利益を提供する病態及び疾患を治療する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
混合型白血病（Mixed-lineage  leukemia）（MLL）は、ヒト白血病の染色体転座の部位で元々発見された癌原遺伝子である。染色体転座により、MLLは40種類以上の異なるパートナータンパク質と融合されて、キメラ融合タンパク質の多様な収集を得る。MLLタンパク質は、クロマチンを共有結合的に改変するヒストンメチルトランスフェラーゼであり、急性白血病の特定のサブセットにおいて突然変異が形成される。多くの融合パートナーは、急性白血病の動物モデルにおいてその発癌能と相関していることが多いMLLの新規転写エフェクター特性を構造的に活性化する。MLLは通常、高度に保存された補助因子の群と連携し、MEN1癌抑制遺伝子の産物であるメニンを含む巨大分子複合体を形成する。MEN1遺伝子は、遺伝性及び散発性内分泌腫瘍において突然変異する。
【０００５】
メニンは、タンパク質間相互作用の多様なネットワークに関与している。Cierpicki  and  Grembecka、Future  Med.  Chem.  6:447-462  (2014).  メニンの過剰発現は、Ras形質転換細胞の阻害をもたらす。メニンは転写因子のJunD及びNF-κBと相互作用し、遺伝子転写の活性化を抑制する。これらの相互作用タンパク質に関する研究は、メニンが転写に対する阻害効果によって優勢にその効果を発揮することを示唆する。しかしながら、代替的な可能性は、メニンが標的遺伝子の転写活性化による効果を媒介することである。さらに、メニンは、DNA修復及び複製に関与する一本鎖DNA結合タンパク質の構成要素であるRPA2と相互作用する。メニンはまた、乳癌遺伝子1（Brea1）産物とゲノム安定性を維持するのに重要な役割を果たす核タンパク質であるFANCD2と相互作用する。
【０００６】
他のタンパク質と重要な相同性を有しないメニンが腫瘍抑制因子として機能する機構は完全には知られていない。Men1ノックアウトマウスが神経内分泌組織の増殖の増加を示し、上皮細胞中のメニンの下方調節が増殖を増加し、Men1ノックアウト線維芽細胞がトリチウム標識チミジンの取り込みによって分析されたように、野生型細胞よりも急速に増殖するため、メニンは、細胞増殖の調節に役割を果たす。MEN1細胞はまた、DNA傷害剤に対する感受性を増加させた。メニンは、HOX遺伝子のプロモーターと相互作用する。
【０００７】
特定の発癌性MLL融合タンパク質は、MLL媒介性白血病誘発の開始に必要な高親和性相互作用によってメニンと安定的に結合する。メニンは、MLL結合の維持に必須であるが、その他の癌遺伝子誘発性骨髄の形質転換には必須ではない。メニンの急性遺伝的除去は、MLL-メニンプロモーター結合複合体によって媒介されたHox遺伝子発現を逆転し、MLL形質転換された白血病芽細胞の分化停止及び発癌性特性を特異的に除去する。
【０００８】
後天性の遺伝子異常の結果であるMLL融合タンパク質は、構造的転写エフェクター活性又は強制的なMLL二量体化及びオリゴマー化を誘導することのいずれかによって、二つの代替的な機構によって、造血細胞を形質転換する。両方の機構により、HOX遺伝子、特に一貫した発現がヒトMLL白血病の特徴であるHOXA9のサブセットの不適切な発現が生じる。
【０００９】
メニンは、転写活性剤、例えば、sc-Myb、MLL1、SMAD  1,3,5、Pem、Runx2、Hlbx9、ER、PPARγ、ビタミンD受容体、転写リプレッサー、例えば、JunD、Sin3A、HDAC、EZH2、PRMT5、NFκB、Sirt1、CHES1、細胞シグナル伝達タンパク質、例えば、AKT、SOS1/GEF、β-カテニン、SMAD1,3,5、NFκB、ER、PPARγ、ビタミン  D受容体、及びその他のタンパク質、例えば細胞周期:  RPA2、ASK、DNA修復:  FANCD2；細胞構造:  GFAP、vimenten、NMMHCIIA、IQGAP1；その他:  遺伝子転写及び細胞シグナル伝達を調節することに関与するHSP70、CHIP、（「メニン相互作用タンパク質」）と相互作用する。Matkar,  Trends  in  Biochemical  Sciences  38:  394-402  (2013)。低分子との標的化メニン相互作用、例えばメニン−MLL相互作用は、新しい抗癌剤を開発するための魅力的な戦略を表す。例えば、Cierpicki  and  Grembecka、Future  Med.  Chem.  6:447-462  (2014);  He等、J.  Med.  Chem.  57:1543-1556  (2014);及びBorkin等、Cancer  Cell  27:589-602  (2015)を参照されたい。
【００１０】
MLLとメニンの相互作用を破壊する低分子は、米国特許出願第9,212,180号明細書及び第9,216,993号明細書；米国特許出願公開第2011/0065690号；第2014/0275070号；第2016/0045504号；及び第2016/0046647号明細書；並びに国際公開第WO2017/192543号及び第WO2018/183857号に開示されている。MLLとメニンの相互作用を破壊するペプチドは、米国特許出願公開第2009/0298772号明細書に開示されている。
【００１１】
癌及びメニン阻害に応答性のその他の疾患を治療するための新しい低分子薬物の継続的な必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第9,212,180号明細書
【特許文献２】米国特許第9,216,993号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第2011/0065690号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第2014/0275070号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第2016/0045504号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第2016/0046647号明細書
【特許文献７】国際公開第2017/192543号
【特許文献８】国際公開第2018/183857号
【特許文献９】米国特許出願公開第2009/0298772号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Matkar,  Trends  in  Biochemical  Sciences  38:  394-402  (2013)
【非特許文献２】Cierpicki  and  Grembecka、Future  Med.  Chem.  6:447-462  (2014)
【非特許文献３】He等、J.  Med.  Chem.  57:1543-1556  (2014)
【非特許文献４】Borkin等、Cancer  Cell  27:589-602  (2015)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様では、本開示は、「本開示の化合物」として本明細書に集約的に示される以下の式I-VIによって示されるシクロペンチルカルバメート並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を提供する。本開示の化合物はメニン阻害剤であり、したがってメニンの阻害が患者に治療上のベネフィットを提供する疾患又は病態の治療に有用である。
【００１５】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物の治療有効量を、治療を必要とする対象、例えばヒトに投与することによって、病態又は疾患を治療する方法を提供する。疾患又は病態、例えば、癌、例えば白血病、慢性自己免疫障害、炎症病態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染症は、メニンの阻害によって治療可能である。不要な増殖細胞によって特徴付けられる病態を発症するリスクのある対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、対象における癌等の不要な増殖細胞の増殖を予防する方法も提供される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、それらの細胞にアポトーシス及び／又は分化を誘導することによって、望ましくない細胞の増殖を減少させる。
【００１６】
別の態様では、本開示は、個体におけるメニンを阻害する方法を提供し、少なくとも一つの本開示の化合物の有効量を個体に投与することを含む。
【００１７】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物及び賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、メニンの阻害が利益を提供する疾患又は病態、例えば癌の治療に使用するために、本開示の化合物並びに賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１９】
別の態様では、本開示は、(a)本開示の化合物、(b)第二の治療的活性剤、及び(c)任意に賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００２０】
別の態様では、本開示は、目的の疾患又は病態、例えば癌の治療に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本開示は、目的の疾患又は病態、例えば癌を治療するための医薬品を製造するために本開示の化合物の使用を提供する。
【００２２】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物、並びに任意に、目的の疾患又は病態の治療に有用な第二の治療剤を含むパッケージされた組成物、並びに疾患又は病態、例えば癌の治療に使用するための説明書を含む医薬品添付文書を含むキットを提供する。
【００２３】
本開示の追加の実施形態及び利点は、部分的に、以下の説明に記載され、説明から導かれるか、又は本開示の実践によって学ぶことができる。本開示の実施形態及び利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素及び組み合わせによって実現され、達成される。
【００２４】
前述の概要及び以下の詳細な説明の両方は、例示的及び説明的なものに過ぎなく、請求される本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
図面の詳細な説明
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図1は、マウスのMV4-11異種移植片腫瘍モデルにおける化合物番号42の活性を示す折れ線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
I.  本開示の化合物
本開示の化合物はメニン阻害剤である。
【００２７】
一実施形態では、本開示の化合物は、式Iの化合物であって、
【化１】
2022502409.tif 000003
式中、
Qは、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NR2、
【化２】
2022502409.tif 000004
-OR、及び-OC(=O)Rからなる群から選択され、
Rはそれぞれ独立してC1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり、
Gは、以下からなる群から選択され、
【化３】
2022502409.tif 000005
Ra1はC1-C4アルキル及びC1-C4アルコキシからなる群から選択され、
Ra2は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、又は
Ra1及びRa2はそれらが結合される原子と一緒になって、任意に置換される5員又は6員の複素環を形成し、
Ra12は、CN、C(O)ORa13、C(O)N(Ra13)2、C1-C4アルキル、OH、C1-C4アルコキシ、又はFであり、
Ra13はそれぞれ独立してC1-C4アルキルであり、
Ra14は、H又はC1-C4アルキルであり、
Ra15及びRa16はそれぞれ独立してH又はC1-C4アルキルであり、又はRa14及びRa15はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、任意に置換される4〜6員の複素環を形成し、
Ra17は、H又はC1-C4アルキルであり、
tは1、2、又は3であり、
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ独立して、水素及びハロからなる群から選択され、
Eは、以下からなる群から選択され、
【化４】
2022502409.tif 000006
R2  は、C1-C6アルキル及び-(CR5aR5b)pOR6aからなる群から選択され、
R3は、水素、-(CR5aR5b)pOR6b、-CH2C≡CR7、及び
【化５】
2022502409.tif 000007
からなる群から選択され、
R5a及びR5bはそれぞれ独立して水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
pは2、3又は4であり、
R6aは、任意に置換されるフェニルであり、
R6bは、C1-C6アルキル及び任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
R7は、任意に置換されるフェニルであり、
R8は、任意に置換されるフェニルであり、
R4a及びR4bは独立して、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Bは、C1-C6アルキル、アラルキル、-C(=O)R9、-(CR5cR5d)mOR10、
【化６−１】
2022502409.tif 000008
【化６−２】
2022502409.tif 000009
からなる群から選択され、
R9  は、C1-C6アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び
【化７】
2022502409.tif 000010
からなる群から選択され、
R14は、任意に置換されるフェニルであり、
R5c及びR5dはそれぞれ独立して、水素及びC1−C4アルキルからなる群から選択され、
mは2、3又は4であり、
R10は、任意に置換されるフェニルであり、
R11aは、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Yは、-(CR5eR5f)oであり、
R5e及びR5fはそれぞれ独立して、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
oは2、3又は4であり、
R12は、任意に置換されるフェニルであり、
R11bは、水素、ハロ、C1-C4アルキル、及びRa6からなる群から選択され、
R13a及びR13bは独立して、水素、ハロ、C1-C4アルキル、及びRa5からなる群から選択され、
Ra3は、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環スルホニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択され、
Ra4は、水素、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択され、
Ra5は、(複素環)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、カルボキシアミド、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、-ORa8、及び-CH2NRa9C(=O)Ra10からなる群から選択され、
Ra6は、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択され、
Ra7は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Ra8は、ヘテロアリール、ヘテロアラルアルキル、アルコキシアルキル、及び(複素環)アルキルからなる群から選択され、
Ra9  は、水素及びC1-C4  アルキルからなる群から選択され、
Ra10はC1-C4アルキルであり、
rは、0又は1であり、
qは、0、1、2、又は3であり、
Lは、C3-C8シクロアルキルエニル、任意に置換される5員のヘテロアリールエニル、及び任意に置換される6員のヘテロアリールエニルからなる群から選択され、
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、
【化８】
2022502409.tif 000011
及びRa11からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ、C(=O)OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択され、
Jは、カルボキシアミド又はC(O)CH2CNであり、
Ra11は、ヒドロキシアルキル及び（複素環）アルキルからなる群から選択され、
R15a及びR15bは独立して、水素、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、及び任意に置換される5〜14員のヘテロアリールからなる群から選択され、及び
R16は、（アミノ）アルキル及び（複素環）アルキルからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００２８】
別の実施形態では、本開示の化合物は式Iの化合物であって、式中、
【００２９】
Qは、-N(H)C(=O)OR、-OR、及び-OC(=O)Rからなる群から選択され、
【００３０】
RはC1-C4アルキルであり、
【００３１】
Gは、以下からなる群から選択され、
【化９】
2022502409.tif 000012
【００３２】
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ独立して、水素及びハロからなる群から選択され、
【００３３】
Eは、以下からなる群から選択され、
【化１０】
2022502409.tif 000013
【００３４】
R2  は、C1-C6アルキル及び-(CR5aR5b)pOR6aからなる群から選択され、
【００３５】
R3は、水素、-(CR5aR5b)pOR6b、-CH2C≡CR7、及び
【化１１】
2022502409.tif 000014
からなる群から選択され、
【００３６】
R5a及びR5bはそれぞれ独立して水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
【００３７】
pは2、3又は4であり、
【００３８】
R6aは、任意に置換されるフェニルであり、
【００３９】
R6bは、C1-C6アルキル及び任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
【００４０】
R7は、任意に置換されるフェニルであり、
【００４１】
R8は、任意に置換されるフェニルであり、
【００４２】
R4a及びR4bは独立して、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
【００４３】
Bは、C1-C6アルキル、アラルキル、-C(=O)R9、-(CR5cR5d)mOR10、
【化１２】
2022502409.tif 000015
からなる群から選択され、
【００４４】
R9  は、C1-C6アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び
【化１３】
2022502409.tif 000016
からなる群から選択され、
【００４５】
R14は、任意に置換されるフェニルであり、
【００４６】
R5c及びR5dはそれぞれ独立して、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
【００４７】
mは2、3又は4であり、
【００４８】
R10は、任意に置換されるフェニルであり、
【００４９】
R11aは、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
【００５０】
Yは、-(CR5eR5f)oであり、
【００５１】
R5e及びR5fはそれぞれ独立して、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
【００５２】
oは2、3又は4であり、
【００５３】
R12は、任意に置換されるフェニルであり、
【００５４】
R11bは、水素、ヒドロキシ、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
【００５５】
R13a及びR13bは独立して、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
【００５６】
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、及び
【化１４−１】
2022502409.tif 000017
からなる群から選択され、又は
【００５７】
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ及び-C(=O)OHからなる群から選択され、
【００５８】
R15a及びR15bは独立して、水素、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、及び任意に置換される5〜14員のヘテロアリールからなる群から選択され、及び
【００５９】
R16は、（アミノ）アルキル及び（複素環）アルキルからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００６０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Qが-N(H)C(=O)ORである式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００６１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Qが-ORである式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００６２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Qが-OC(=O)Rである式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００６３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Rが、メチル、エチル、及びn-プロピルからなる群から選択される式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、Rはメチルである。
【００６４】
別の実施形態では、本開示の化合物は式IIの化合物であって、
【化１４−２】
2022502409.tif 000018
式中、R1a、R1b、R1c、E、及びGは、式Iに関連して定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００６５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、EがE-1である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、R2は-(CH2)pOR6aである。
【００６６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、EがE-2である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、R3は-(CH2)pOR6bである。別の実施形態では、R3は-CH2C≡CR7である。別の実施形態では、R3は以下である。
【化１５】
2022502409.tif 000019
【００６７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、EがE-3である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００６８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがC1-C6アルキルである式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００６９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Bがアラルキルである式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００７０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Bが-C(=O)R9である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、R9は、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び
【化１６】
2022502409.tif 000020
からなる群から選択される。別の実施形態では、R9は
【化１７】
2022502409.tif 000021
である。
【００７１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Bが-(CH2)mOR10である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、mは2又は3である。
【００７２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-1である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、Yは、-(CH2)o-である。
【００７３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-2である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、Xは、-S(=O)2である。
【００７４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが-CNである式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００７５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが-CH2NH2である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００７６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが-CH2N(CH3)2である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００７７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが
【化１８】
2022502409.tif 000022
である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００７８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが
【化１９】
2022502409.tif 000023
である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００７９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが
【化２０】
2022502409.tif 000024
である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００８０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが
【化２１】
2022502409.tif 000025
である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００８１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが
【化２２】
2022502409.tif 000026
である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００８２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが
【化２３】
2022502409.tif 000027
である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００８３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが
【化２４】
2022502409.tif 000028
である式I又はIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００８４】
別の実施形態では、本開示の化合物は式IIIによって示される化合物であって、
【化２５】
2022502409.tif 000029
式中、
【００８５】
R1a、R1b、R4a、R4b、R11b、R13a、R13b、A、及びXは、式Iに関連して定義されるとおりであり、
【００８６】
Gは、以下からなる群から選択される化合物、
【化２６】
2022502409.tif 000030
【００８７】
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００８８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが
【化２７】
2022502409.tif 000031
である式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００８９】
別の実施形態では、本開示の化合物は式IVによって示される化合物であって、
【化２８】
2022502409.tif 000032
式中、R1a、R1b、R4a、R4b、R11b、R13a、R13b、A、及びXは、式Iに関連して定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００９０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R4a及びR4bが水素である式I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００９１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R11b  が水素及びフルオロからなる群から選択される式  I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、R11bは水素である。別の実施形態では、R11bはフルオロである。
【００９２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R13a及びR13bが水素及びフルオロからなる群から独立して選択される式  I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、R13aは水素であり、R13b  はフルオロである。
【００９３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Xが-C(=O)-である式I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００９４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Xが-S(=O)2-である式I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００９５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Aが任意に置換されるC3-C12シクロアルキルである式I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、Aは以下からなる群から選択される。
【化２９】
2022502409.tif 000033
【００９６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Aが任意に置換される4〜14員の複素環である式I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、Aは以下からなる群から選択される。
【化３０】
2022502409.tif 000034
【００９７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Aが任意に置換されるフェニルである式I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【００９８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Aが任意に置換される5〜6員のヘテロアリールである式I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、Aは以下からなる群から選択される。
【化３１】
2022502409.tif 000035
【００９９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Aが-NR15aR15bである式I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、R15a及びR15bは独立して、水素及び任意に置換されるC1-C6アルキルからなる群から選択される。
【０１００】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Aが
【化３２】
2022502409.tif 000036
である式I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、R16は-CH2CH2CH2N(CH3)2である。別の実施形態では、R16は-CH2CH2N(CH3)2である。別の実施形態では、R16は
【化３３】
2022502409.tif 000037
である。
【０１０１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Xが存在せず、Aがシアノである式I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１０２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R1a及びR1bが水素及びフルオロからなる群から独立して選択される式I-IVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１０３】
別の実施形態では、本開示の化合物は式Iの化合物であって、式中、
【０１０４】
Qは、-N(H)C(=O)OR及び-N(H)C(=O)Rからなる群から選択され、
【０１０５】
RはC1-C4アルキルであり、
【０１０６】
Gは、以下からなる群から選択され、
【化３４】
2022502409.tif 000038
【０１０７】
Ra1はC1-C4アルキル及びC1-C4アルコキシからなる群から選択され、
【０１０８】
Ra2は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、又は
【０１０９】
Ra1及びRa2はそれらが結合される原子と一緒になって、任意に置換される5員又は6員の複素環を形成し、
【０１１０】
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ独立して、水素及びハロからなる群から選択され、
【０１１１】
Eは:
【化３５】
2022502409.tif 000039
【０１１２】
R4a及びR4bは独立して、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
【０１１３】
Bは、以下からなる群から選択され、
【化３６】
2022502409.tif 000040
【０１１４】
R11bは、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-C4アルキル、及びRa6からなる群から選択され、
【０１１５】
R13a及びR13bは独立して、水素、ハロ、C1-C4アルキル、及びRa5からなる群から選択され、
【０１１６】
Ra3は、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環スルホニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択され、
【０１１７】
Ra4は、水素、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択され、
【０１１８】
Ra5は、(複素環)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、-ORa8、及び-CH2NRa9C(=O)Ra10からなる群から選択され、
【０１１９】
Ra6は、ヒドロキシ、C1-C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択され、
【０１２０】
Ra7は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
【０１２１】
Ra8は、ヘテロアリール、ヘテロアラルアルキル、アルコキシアルキル、及び(複素環)アルキルからなる群から選択され、
【０１２２】
Ra9  は、水素及びC1-C4  アルキルからなる群から選択され、
【０１２３】
Ra10はC1-C4アルキルであり、
【０１２４】
rは、0又は1であり、
【０１２５】
qは、0、1、2、又は3であり、
【０１２６】
Lは、C3-C8シクロアルキルエニル、任意に置換される5員のヘテロアリールエニル、及び任意に置換される6員のヘテロアリールエニルからなる群から選択され、
【０１２７】
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、
【０１２８】
Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、
【化３７】
2022502409.tif 000041
及びRa11からなる群から選択され、又は
【０１２９】
(2)Xは存在せず、及び  
【０１３０】
Aは、シアノ及び-C(=O)OHからなる群から選択され、
【０１３１】
Ra11は、ヒドロキシアルキル及び（複素環）アルキルからなる群から選択され、
【０１３２】
R15a及びR15bは独立して、水素、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、及び任意に置換される5〜14員のヘテロアリールからなる群から選択され、及び
【０１３３】
R16は、（アミノ）アルキル及び（複素環）アルキルからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１３４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R1a、R1b、R1c、E及びGが、式Iに関連して定義される式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１３５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-2である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１３６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-3である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、Xは、-S(=O)2である。別の実施形態では、Xは存在せず、Aはシアノである。別の実施形態では、R11bは、水素若しくはフルオロからなる群から選択される、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、R11bは、C1-C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択される。別の実施形態では、R13aは水素である。別の実施形態では、R13aは、(複素環)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、-ORa8、及び-CH2NRa9C(=O)Ra10からなる群から選択される。別の実施形態では、Aは、ハロ及びカルボキシアミドからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されるフェニル、並びにハロ及びカルボキシアミドからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換される5員又は6員のヘテロアリールからなる群から選択される。別の実施形態では、Aは、非置換のC3‐C6シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4  アルキル、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されたC3‐C6シクロアルキル、非置換の4〜6員の複素環、及びハロ、ヒドロキシ、C1-C4  アルキル、及びC1-C4  ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換された4〜6員の複素環、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【０１３７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-4である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、rは0である。別の実施形態では、rは1である。別の実施形態では、qは0又は1である。
【０１３８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-5である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１３９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-6である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１４０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-7である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、LはC3-C8シクロアルキレンである。別の実施形態では、Lは5員のヘテロアリールである。
【０１４１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-8である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１４２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-2又はB-3であり、R11bが水素又はフルオロからなる群から選択される式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１４３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、GがG-1である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１４４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、GがG-4である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１４５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、GがG-11である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、Ra1はメチル及びメトキシからなる群から選択される。別の実施形態では、Ra2は水素である。別の実施形態では、Ra1及びRa2はそれらが結合される原子と一緒になって、任意に置換される5員又は6員の複素環を形成し、例えば、Gは、
【化３８】
2022502409.tif 000042
である。
【０１４６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、GがG-12である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１４７】
別の実施形態では、本開示の化合物は式IIIの化合物であって、式中、
【０１４８】
R1a、R1b、R4a、R4b、R11b、R13a、R13b、A、及びXは、式Iに関連して定義されるとおりであり、
【０１４９】
Gは、G-4及びG-11からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１５０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R13bが水素からなる群から選択される式  IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１５１】
別の実施形態では、本開示の化合物は式Vの化合物であって、
【化３９】
2022502409.tif 000043
式中、R1a、R1b、R4a、R4b、R11b、R13a、R13b、G、A、及びXは、式IIIに関連して定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、Xは、-S(=O)2-である。
【０１５２】
別の実施形態では、本開示の化合物は式VIの化合物であって、
【化４０】
2022502409.tif 000044
式中、R1a、R1b、R4a、R4b、R11b、R13a、R13b、及びGは、式IIIに関連して定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１５３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、GがG-4である式III、V、又はVIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１５４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、GがG-11である式III、V、又はVIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、Gは-CH2N(H)C(=O)CH3である。別の実施形態では、Gは-CH2N(H)C(=O)OCH3である。別の実施形態では、Gは、
【化４１】
2022502409.tif 000045
である。
【０１５５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R4a及びR4bが水素である式I-III、V、又はVIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１５６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R11b  が水素又はフルオロからなる群から選択される式  I-III、V、又はVIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１５７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R11bが、C1-C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択される式I-III、V、又はVIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、R11bは、‐C(=O)OH、‐C(=O)OCH3、-C(=O)N(H)CH3、-CH2F、及び-CH2OCH3からなる群から選択される。
【０１５８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R13a  が、水素及びフルオロからなる群から選択される式  I-III、V、又はVIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１５９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R13b  が、水素及びフルオロからなる群から選択されされる式  I-III、V、又はVIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１６０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R13aが、(複素環)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、-ORa8、及び‐CH2NRa9C(=O)Ra10からなる群から選択される式I-III、V、又はVIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、R13aは以下からなる群から選択される。
【化４２】
2022502409.tif 000046
【０１６１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Aが、非置換フェニル、ハロ、カルボキシアミド、及び-N(H)C(=O)R19bからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されたフェニル、並びにハロ及びカルボキシアミドからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換された5員又は6員のヘテロアリールからなる群から選択され、R19bが、C1-C6  アルキルである式I-III、又はVの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１６２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I-III又はVの化合物であって、式中、Aは、フルオロ、
【化４３】
2022502409.tif 000047
からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されたフェニルである化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１６３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I-III又はVの化合物であって、式中、Aは、フルオロ、
【化４４】
2022502409.tif 000048
からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換された6員のヘテロアリールである化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１６４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I-III、又はVの化合物であって、式中、Aは、非置換のC3‐C6シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4  アルキル、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されたC3‐C6シクロアルキル、非置換の4〜6員の複素環、及びハロ、ヒドロキシ、C1-C4  アルキル、及びC1-C4  ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換された4〜6員の複素環からなる群から選択され、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルである化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１６５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式  I-III又はVの化合物であり、Aは以下からなる群から選択され、
【化４５】
2022502409.tif 000049
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１６６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式  I-III又はVの化合物であり、Aは以下からなる群から選択され、
【化４６】
2022502409.tif 000050
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１６７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R1a及びR1bが、水素及びフルオロからなる群から独立して選択される式  I-III、V、又はVIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。別の実施形態では、R1aはフルオロであり、R1bは水素である。別の実施形態では、R1a及びR1bはフルオロである。
【０１６８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R1cが水素である式I又は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１６９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Qが-OR及-OC(=O)Rびからなる群から選択される式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１７０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Qが-N(H)C(=O)Rである式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１７１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Qが-N(H)C(=O)ORである式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１７２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Qが-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(O)NR2、
【化４７】
2022502409.tif 000051
からなる群から選択される式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１７３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Qが-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NR2、
【化４８】
2022502409.tif 000052
-OR、及び-OC(=O)Rからなる群から選択される式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１７４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが、G-2、G-3、G-5、G-6、G-7、G-8、G-9、及びG-10からなる群から選択される式  I-III、及びV-VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１７５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、GがG-11及びG-12からなる群から選択される式  I-III、及びV-VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１７６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、GがG-1及びG-4からなる群から選択される式  I-III、及びV-VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１７７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが、G-13、G-14、G-15、G-16、G-17、G-18、G-19、G-20、G-21、G-22、G-23、G-24、G-25、及びG-26からなる群から選択される式  I-III、及びV-VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１７８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが、G-2、G-3、G-4、G-5、G-6、G-7、G-8、G-10、G-11、G-12、G-13、G-14、G-15、G-16、G-17、G-18、G-19、G-20、G-21、G-22、G-23、G-24、G-25、及びG-26からなる群から選択される式  I-III、及びV-VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１７９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、GがG-4である式I-III、V-VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１８０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが、G-2、G-3、G-5、G-6、G-7、G-8、及びG-10からなる群から選択される式  I-III、及びV-VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１８１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが、G-2、G-3、G-4、G-5、G-6、G-7、G-8、及びG-10からなる群から選択される式  I-III、及びV-VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１８２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Gが、G-4、G-11、及びG-12からなる群から選択される式  I-III、及びV-VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１８３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、EがE-1及びE-2からなる群から選択される式I-IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１８４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、EがE-3である式I-IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１８５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R4a及びR4bが、ハロ及びC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される式I-IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１８６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R4a及びR4bがそれぞれ水素である式I-IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１８７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Bが、C1-C6アルキル、アラルキル、‐C(=O)R9、‐(CR5cR5d)mOR10、及びB-1からなる群から選択される式I-IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１８８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-3、B-4、B-5、B-6、B-7、及びB-8からなる群から選択される式  I-IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１８９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-2である式I-IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１９０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、R13a及びR13bが、ハロ、C1-C4アルキル、及びRa5からなる群から独立して選択される式  I-IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１９１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、BがB-9、B-10、B-11、B-12、B-13、及びB-14からなる群から選択される式I-IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１９２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Bが、C1-C6アルキル、‐C(=O)R9、‐(CR5cR5d)mOR10、B-1、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、及びB-14からなる群から選択される式I-IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１９３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Bが、C1-C6アルキル、‐C(=O)R9、‐(CR5cR5d)mOR10、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、及びB-14からなる群から選択される式I-IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１９４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ra5がカルボキシアミドである式I-VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１９５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ra6が、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される式  I-VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１９６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Xが-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、AがRa11である式I-Vの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１９７】
別の実施形態では、本開示の化合物は式I-Vの化合物であって、式中、
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、及び
【化４９】
2022502409.tif 000053
からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ及び-C(=O)OHからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１９８】
別の実施形態では、本開示の化合物は式I-Vの化合物であって、式中、
(1)Xは-C(=O)-であり、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、
【化５０】
2022502409.tif 000054
及びRa11からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、C(=O)OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０１９９】
別の実施形態では、本開示の化合物は式I-Vの化合物であって、式中、
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、4員の複素環、任意に置換される5〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、
【化５１】
2022502409.tif 000055
及びRa11からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ、C(=O)OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０２００】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Xが存在せず、AがC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択される式  I-Vの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０２０１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Xが存在せず、AがC1-C4ハロアルキルである式I-Vの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
【０２０２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、表1.1の任意の一つ又は複数の化合物、  及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物である。表1.1Aは、Chemdraw(登録商標)Professionalバージョン17.0.0.206によって生成された表1.1の化合物の化学名を提供する。それらの化学構造と化学名との間に曖昧性がある場合、本開示の化合物は、その化学構造によって定義される。
【表１−１】
2022502409.tif 000056
【表１−２】
2022502409.tif 000057
【表１−３】
2022502409.tif 000058
【表１−４】
2022502409.tif 000059
【表１−５】
2022502409.tif 000060
【表１−６】
2022502409.tif 000061
【表１−７】
2022502409.tif 000062
【表１−８】
2022502409.tif 000063
【表１−９】
2022502409.tif 000064
【表１−１０】
2022502409.tif 000065
【表１−１１】
2022502409.tif 000066
【表１−１２】
2022502409.tif 000067
【表１−１３】
2022502409.tif 000068
【表１−１４】
2022502409.tif 000069
【表２−１】
2022502409.tif 000070
【表２−２】
2022502409.tif 000071
【表２−３】
2022502409.tif 000072
【表２−４】
2022502409.tif 000073
【表２−５】
2022502409.tif 000074
【表２−６】
2022502409.tif 000075
【表２−７】
2022502409.tif 000076
【０２０３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、以下からなる群から選択される。
【０２０４】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２０５】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２０６】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２０７】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２０８】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロブチルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２０９】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２１０】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-(オキセタン-3-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２１１】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２１２】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２１３】
メチル((1S,2R)-2-((R)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２１４】
メチル((1S,2R)-2-((1S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２１５】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-シアノフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２１６】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２１７】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２１８】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-シアノフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２１９】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２２０】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２２１】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２２２】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-((1-(4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)アゼチジン-3-イル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２２３】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２２４】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２２５】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルスルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２２６】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((3-フルオロ-1-(4-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２２７】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((3-フルオロ-1-(4-((1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-3-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２２８】
4-((4-(3-((4-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-((1R,2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)スルホニル)安息香酸、
【０２２９】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-((1r,4R)-4-(2-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)エトキシ)シクロヘキシル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２３０】
メチル((1S,2R)-2-((R)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-((1r,4R)-4-(2-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)エトキシ)シクロヘキシル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２３１】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノ-2-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２３２】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノ-3-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２３３】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノ-2-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２３４】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノ-3-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２３５】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((3-フルオロ-1-(4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２３６】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((3-フルオロ-1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２３７】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２３８】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-((4-メチルカルバモイル)フェニル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２３９】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(アゼチジン-1-イル)アセチル)アゼチジン-3-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２４０】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(モルホリノアセチル)アゼチジン-3-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、及び
【０２４１】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)アゼチジン-3-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
【０２４２】
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物。
【０２４３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、表1.2の任意の一つ又は複数の化合物、及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物である。表1.2Aは、ChemCurrator  19(ChemAxon  Kft.)又はChemDraw  Professional  16(PerkinElmer  Informatics,  Inc.)によって生成された表1.2の化合物の化学名を提供する。それらの化学構造と化学名との間に曖昧性がある場合、本開示の化合物は、その化学構造によって定義される。
【表３−１】
2022502409.tif 000077
【表３−２】
2022502409.tif 000078
【表３−３】
2022502409.tif 000079
【表３−４】
2022502409.tif 000080
【表３−５】
2022502409.tif 000081
【表３−６】
2022502409.tif 000082
【表３−７】
2022502409.tif 000083
【表３−８】
2022502409.tif 000084
【表３−９】
2022502409.tif 000085
【表３−１０】
2022502409.tif 000086
【表３−１１】
2022502409.tif 000087
【表３−１２】
2022502409.tif 000088
【表３−１３】
2022502409.tif 000089
【表３−１４】
2022502409.tif 000090
【表３−１５】
2022502409.tif 000091
【表３−１６】
2022502409.tif 000092
【表３−１７】
2022502409.tif 000093
【表３−１８】
2022502409.tif 000094
【表３−１９】
2022502409.tif 000095
【表３−２０】
2022502409.tif 000096
【表３−２１】
2022502409.tif 000097
【表３−２２】
2022502409.tif 000098
【表３−２３】
2022502409.tif 000099
【表３−２４】
2022502409.tif 000100
【表３−２５】
2022502409.tif 000101
【表３−２６】
2022502409.tif 000102
【表３−２７】
2022502409.tif 000103
【表３−２８】
2022502409.tif 000104
【表４−１】
2022502409.tif 000105
【表４−２】
2022502409.tif 000106
【表４−３】
2022502409.tif 000107
【表４−４】
2022502409.tif 000108
【表４−５】
2022502409.tif 000109
【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
2022502409.tif 000113
【表４−１０】
2022502409.tif 000114
【表４−１１】
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【表４−１２】
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【表４−１３】
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【表４−１４】
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【表４−１５】
2022502409.tif 000119
【０２４４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、表1.3の任意の一つ又は複数の化合物、及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物である。表1.3Aは、ChemCurrator  19(ChemAxon  Kft.)又はChemDraw  Professional  16(PerkinElmer  Informatics,  Inc.)によって生成された表1.3の化合物の化学名を提供する。それらの化学構造と化学名との間に曖昧性がある場合、本開示の化合物は、その化学構造によって定義される。
【表５−１】
2022502409.tif 000120
【表５−２】
2022502409.tif 000121
【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
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【表５−１２】
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【表５−１３】
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【表５−１４】
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【表５−１５】
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【表５−１６】
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【表５−１７】
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【表５−１８】
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【表５−１９】
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【表５−２０】
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【表５−２１】
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【表５−２２】
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【表５−２３】
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【表５−２４】
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【表５−２５】
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【表５−２６】
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【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
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【表６−７】
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【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
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【表６−１１】
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【表６−１２】
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【表６−１３】
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【表６−１４】
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【０２４５】
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２４６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、鏡像異性的に濃縮されており、例えば、キラルHPLCによって測定されるように、化合物の鏡像体過剰率又は「ee」は、約5%以上である。別の実施形態では、eeは約10%である。別の実施形態では、eeは約20%である。別の実施形態では、eeは約30%である。別の実施形態では、eeは約40%である。別の実施形態では、eeは約50%である。別の実施形態では、eeは約60%である。別の実施形態では、eeは約70%である。別の実施形態では、eeは約80%である。別の実施形態では、eeは約85%である。別の実施形態では、eeは約90%である。別の実施形態では、eeは約91%である。別の実施形態では、eeは約92%である。別の実施形態では、eeは約93%である。別の実施形態では、eeは約94%である。別の実施形態では、eeは約95%である。別の実施形態では、eeは約96%である。別の実施形態では、eeは約97%である。別の実施形態では、eeは約98%である。別の実施形態では、eeは約99%である。
【０２４７】
本開示は、本開示の化合物の塩の調製及び使用を包含する。本明細書で使用される場合、医薬品の「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩又は双性イオン形態を指す。本開示の化合物の塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、又は化合物を適切な酸と反応させることによって別々に調製され得る。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸で形成される酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩を形成するために用いられ得る酸の例には、硝酸、ホウ酸、塩化水素、臭化水素、硫酸、及びリン等の無機酸、並びにオキサル酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸等の有機酸が含まれる。本開示の化合物の塩の非限定的な例には、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコネート、グリセリンリン酸、ヘミスルフェート、ヘプタン酸エステル、ヘキサノエート、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルフォン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp-トルエンスルホン酸塩が含まれる。さらに、本開示の化合物に存在する使用可能なアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、及び塩化ブチル、臭化物及びヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリル塩化物、臭化物及びヨウ化物、並びにベンジル及びフェネチル臭化物で四級化され得る。前述において、本明細書に示される本開示の任意の参照化合物は、本開示の化合物の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和化合物を含むことが意図されている。
【０２４８】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和化合物の調製及び使用を包含する。溶媒和化合物は典型的には、化合物の生理学的活性又は毒性を著しく変化させず、そのため、薬理学的等価物として機能し得る。本明細書で使用される「溶媒和化合物」という用語は、本開示の化合物に対する溶媒分子の比がそれぞれ約2:1、約1:1、又は約1:2である溶媒分子、例えば、二溶媒和化合物（disolvate）、一溶媒和化合物（monosolvate）又は半溶媒和化合物（hemisolvate）と共に、本開示の化合物の組み合わせ、物理的結合及び／又は溶媒化である。この物理的結合には、水素結合を含むイオン結合及び共有結合の程度を変化させることを伴う。特定の例では、溶媒和化合物は、一つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合等、単離され得る。したがって、「溶媒和化合物」は両方の溶液相及び単離可能な溶媒和化合物を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、及びエタノール等の薬学的に許容される溶媒と共に溶媒和される形態で存在することができ、本開示には、本開示の溶媒和された形態及び溶媒和されていない両方の形態の化合物が含まれることが意図される。一つのタイプの溶媒和化合物は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和化合物の特定のサブグループに関する。典型的には、溶媒和化合物は薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和化合物の調製は当技術分野で知られている。例えば、M.  Caira等、J.Pharmaceut.  Sci.、93(3):601-611  (2004)を参照されたい。これは、酢酸エチル及び水とのフルコナゾールの溶媒和化合物の調製を記述する。溶媒和化合物、半溶媒和化合物、水和物等の類似の調製は、E.C.  van  Tonder等、AAPS  Pharm.  Sci.  Tech.,  5(1):Article  12  (2004)、及びA.L.  Bingham等、Chem.  Commun.  603-604  (2001)に記載される。溶媒和化合物を調製する典型的な非限定的なプロセスは、20℃〜約25℃の温度で所望の溶媒（有機、水、又はその混合物）中の本開示の化合物を溶解し、その後、結晶を形成するのに充分な速度で溶液を冷却し、公知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することを伴う。赤外分光法等の分析技術を使用して、溶媒和化合物の結晶の溶媒の存在を確認することができる。
II.  本開示の治療方法。
【０２４９】
本開示の化合物は、メニンを阻害し、様々な疾患及び病態の治療に有用である。特に、本開示の化合物は、メニンの阻害が利益を提供する疾患又は病態、例えば、癌、及び増殖性疾患を治療する方法に有用である。本開示の方法は、それを必要とする対象に治療有効量の化合物の投与することを含む。本発明の方法はまた、本開示の化合物に加えて、対象に第二の治療薬を投与することを包含する。第二の治療薬は、それを必要とする対象を悩ませる疾患又は病態の治療、例えば、特定の癌の治療に有用であると知られている化学療法剤及び／又は放射線の治療に有用な薬剤から選択される。
【０２５０】
本開示は、メニンの阻害が有益な効果を有する、疾患及び病態の治療のためのメニン阻害剤としての本開示の化合物を提供する。    本開示の化合物は、典型的には、100μM未満、例えば50μM未満、25μM未満、及び5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、約0.1μM未満、約0.05μM未満、又は約0.01μM未満のメニンに対する結合親和性（IC50）を有する。一実施形態では、本開示は、疾患又は病態に罹患した個体を治療する方法に関し、メニンの阻害は、治療を必要とする個体に本開示の化合物の治療有効量を投与することを含む利益を提供する。
【０２５１】
本開示の化合物はメニンタンパク質の阻害剤であるため、メニンによって媒介される疾患及び病態の多くは、これらの化合物を用いることによって治療できる。したがって、本開示は、概して、病態又は障害に罹患している、又は罹患しているリスクのある動物、例えば、ヒトのメニン阻害に応答性の病態又は障害を治療する方法に関し、方法は、一つ又は複数の開示の化合物の有効量を動物に投与することを含む。
【０２５２】
本開示は、さらに、それを必要とする対象のメニンを阻害する方法に関し、方法は、本開示の少なくとも一つの化合物の有効量を動物に投与することを含む。
【０２５３】
本開示の方法は、本開示の化合物を整った化合物として、又は医薬組成物として投与することによって達成することができる。本開示の化合物の医薬組成物又は整った化合物の投与は、目的の疾患又は病態の発症の間又は発症後に実施され得る。典型的には、医薬組成物は滅菌であり、投与されたときに有害反応を起こすと思われる毒性、発癌性又は変異原性化合物を含まない。さらに、開示の化合物及び任意に、別個に又は一緒に包装された第二の治療剤、及びこれらの活性薬剤を使用するための説明書を有する挿入物を含むキットが提供される。
【０２５４】
一実施形態では、本開示の化合物は、メニンの阻害が利益を提供する、疾患又は病態の治療に有用な第二の治療剤と併せて投与される。第二の治療剤は、本開示の化合物と異なる。本開示の化合物及び第二の治療剤は、  望ましい効果を達成するために、同時に又は順次投与されてもよい。さらに、本開示の化合物及び第二の治療剤は、単一組成物又は二つの別個の組成物から投与され得る。
【０２５５】
第二の治療剤は、その望ましい治療効果を提供する量で投与される。各第二の治療剤についての有効な投与量範囲は当該技術分野で知られており、第二の治療剤は、そのような確立された範囲内でそれを必要とする個体に投与される。
【０２５６】
本開示の化合物及び第二の治療剤は、単一単位用量として又は別個にマルチユニット用量として投与することができ、本開示の化合物は、第二の治療剤の前に投与されるか、又はその逆である。本開示の化合物の一つ又は複数の投与量及び／又は第二の治療剤の一つ又は複数の用量を投与することができる。したがって、本開示の化合物は、一つ又は複数の第二の治療剤、例えば、限定されないが、抗癌剤と併せて使用することができる。
【０２５７】
本開示の方法により治療可能な疾患及び病態として、癌及びその他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、及びウイルス感染症が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、ヒト患者は、本開示の化合物、又は本開示の化合物を含む医薬組成物で治療され、化合物は患者のメニン活性を阻害するのに充分な量で投与される。
【０２５８】
別の態様では、本開示は、対象における癌を治療する方法を提供し、本開示の化合物の治療有効量を投与することを含む。特定の機序に限定されないが、いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、メニンを阻害することによって癌を治療する。治療可能な癌の例として、表2の癌のうちの任意の一つ又は複数が挙げられるが、これらに限定されない。
【表７−１】
2022502409.tif 000160
【表７−２】
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【表７−３】
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【０２５９】
別の実施形態では、癌は固形腫瘍である。別の実施形態では、癌は血液癌である。例示的な血液癌としては、表3に列挙された癌が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、血液癌は、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病(B細胞性慢性リンパ性白血病を含む)、又は急性骨髄性白血病である。
【表８】
2022502409.tif 000163
【０２６０】
別の実施形態では、癌は白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び混合型白血病（MLL）から選択される白血病である。別の実施形態では、癌はNUT正中線癌である。別の実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。別の実施形態では、癌は小細胞肺癌（SCLC）等の肺癌である。別の実施形態では、癌は神経芽細胞腫である。別の実施形態では、癌はバーキットリンパ腫である。別の実施形態では、癌は子宮頸癌である。別の実施形態では、癌は、食道癌である。別の実施形態では、癌は、卵巣癌である。別の実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。別の実施形態では、癌は、前立腺癌である。別の実施形態では、癌は、乳癌である。
【０２６１】
別の実施形態では、本開示は、良性装飾性障害、限定されないが、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊椎腫瘍、まぶた及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻茸、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢腫、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、及び若年性ポリポージス症候群等を治療する方法を提供する。
【０２６２】
本開示の化合物は、本発明の化合物の有効量を哺乳動物、特にこのような治療を必要とするヒトに投与することにより、感染性及び非感染性炎症事象及び自己免疫性及び他の炎症性疾患を治療することもできる。本明細書に記載の化合物及び方法を使用して治療される自己免疫及び炎症性疾患、障害及び症候群として、炎症性骨盤疾患、尿道炎、日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、組織移植拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群とも呼ばれる）、自己免疫脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、粥状動脈硬化、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、尋常性白斑、自己免疫下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症応答（急性呼吸促迫症候群及び虚血再灌流障害等）、並びにグレーブス病が挙げられる。
【０２６３】
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物の有効量を哺乳動物、特にこのような治療を必要とするヒトに投与することによって、LPS誘発性エンドトキシンショック及び／又は細菌誘導性敗血症等の全身性炎症反応症候群を治療する方法を提供する。
【０２６４】
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症及び疾患を治療する方法を提供する。本明細書に記載される化合物及び方法を使用して治療されるウイルス感染症及び疾患の例には、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバールウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、及びC型肝炎ウイルスを含むがこれに限定されない、エピソームベースのDNAウイルスが含まれる。
【０２６５】
別の実施形態では、本開示は、前述の疾患、特に、癌、炎症性疾患及び／又はウイルス疾患において、タンパク質のメチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスをin  vivoで調節する方法を提供し、このような治療を必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することによって提供される。
【０２６６】
別の実施形態では、本開示は、細胞を本開示の化合物に接触させることによって内因性又は異種プロモーター活性を調節する方法を提供する。
【０２６７】
本開示の方法では、本開示の化合物の治療有効量は、通常、医薬品実施に従って処方され、その必要があるヒトに投与される。このような治療が示されているかどうかは、個体の症例に依存し、存在する兆候、症状、及び／又は機能不全、特定の兆候、症状及び／又は機能不全を発症するリスク並びにその他の要因を考慮する医療評価（診断）に依存する。
【０２６８】
本開示の化合物は、例えば、経口、頬側、吸入、舌下、直腸、膣、腰椎穿刺による大槽内又はくも膜下腔内、経尿道的、経鼻、経皮的、すなわち、経皮的又は非経口投与（静脈内、筋肉内、皮下、冠内、皮内、乳腺内、腹腔内、関節内、くも膜下腔内、眼球後、肺内注入及び／又は特定部位の外科的移植を含む）によって、任意の適切な経路によって投与することができる。非経口投与は、針及びシリンジを使用する、又は高圧技術を使用して達成することができる。
【０２６９】
医薬組成物には、本開示の化合物が有効量で投与されて、その意図した目的を達成することが含まれる。正確な処方、投与経路、及び投与量は、診断された病態又は疾患を考慮して個別の医師によって決定される。投与量及び間隔は、治療効果を維持するのに充分な本開示の化合物のレベルを提供するために個別に調節され得る。
【０２７０】
本開示の化合物の毒性及び治療有効性は、例えば、動物に毒性を引き起こさない最高用量として定義される化合物の最大耐量（MTD）を決定するための、細胞培養物又は実験動物の標準的な医薬品手順によって決定され得る。最大耐量と治療効果（例えば、腫瘍増殖の阻害）の間の用量比は、治療指数である。用量は、用いられる剤形に応じて、及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化する可能性がある。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示において、まさに当業者の能力の範囲内である。
【０２７１】
治療における使用に必要な本開示の化合物の治療有効量は、治療される病態の性質、活性が望まれる時間、及び患者の年齢及び病態によって変化し、最終的には担当医によって決定される。投与量及び間隔は、個別に調節されて、望ましい治療効果を維持するのに充分なメニン阻害剤の血漿レベルを提供することができる。望ましい用量は、単回投与、又は適切な間隔で投与される反復投与として、例えば1日1回、2回、3回、4回、又はそれ以上の部分用量で便利に投与することができる。多くの場合、反復投与が望ましいか、又は必要である。例えば、本開示の化合物は、4日間隔で1日1回の用量として送達される4回の投与量（q4d  x  4）で、3日間隔で1日1回の用量として送達される4回の投与量(q3d  x  4)、5日間隔で1日につき１回送達される投与量(qd  x  5)、1週間に1回の投与量を3週間(qwk3)、5回の1日1回用量、2日休薬し、別に5回の1日1回用量（5/2/5）、又は状況にふさわしいと決定された任意の投与計画の頻度で投与することができる。
【０２７２】
本開示の方法で使用される本開示の化合物は、用量あたり約0.005〜約500ミリグラム、用量あたり約0.05〜約250ミリグラム、又は用量あたり約0.5〜約100ミリグラムの量で投与することができる。例えば、本開示の化合物は、用量あたり、約0.005、約0.05、約0.5、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、又は約500ミリグラムの量、0.005〜500ミリグラムの全ての用量を含んで投与することができる。
【０２７３】
本開示の化合物を含有する組成物又はそれを含む組成物の投与量は、約1ng/kg〜約200mg/kg、約1μg/kg〜約100mg/kg、又は約1mg/kg〜約50mg/kgとすることができる。組成物の投与量は、約1μg/kgを含むがこれに限定されない任意の投与量とすることができる。組成物の投与量は、限定されないが、約1μg/kg、約10μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約75μg/kg、約100μg/kg、約125μg/kg、約150μg/kg、約175μg/kg、約200μg/kg、約225μg/kg、約250μg/kg、約275μg/kg、約300μg/kg、約325μg/kg、約350μg/kg、約375μg/kg、約400μg/kg、約425μg/kg、約450μg/kg、約475μg/kg、約500μg/kg、約525μg/kg、約550μg/kg、約575μg/kg、約600μg/kg、約625μg/kg、約650μg/kg、約675μg/kg、約700μg/kg、約725μg/kg、約750μg/kg、約775μg/kg、約800μg/kg、約825μg/kg、約850μg/kg、約875μg/kg、約900μg/kg、約925μg/kg、約950μg/kg、約975μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg以上の任意の用量であってもよい。上記用量は、平均事例の例であるが、より高い又は低い用量がメリットであることが示されている個別の例であってもよく、本開示の範囲内にある。実際には、医師は、個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定し、年齢、体重、特定の患者の奏功によって変化する可能性がある。
【０２７４】
上述のように、本開示の化合物は、第二の治療活性剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、第二の治療剤はエピジェネティック薬剤である。本明細書で使用される場合、「エピジェネティック薬物」という用語は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療剤を指す。エピジェネティック調節因子の例としては、ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、ボリノスタットが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７５】
別の実施形態では、化学療法剤又はその他の抗増殖剤は、増殖性疾患及び癌を治療するために、本開示の化合物と組み合わせることができる。本開示の化合物と組み合わせて使用されうる療法及び抗癌剤の例には、外科手術、放射線療法（例えば、ガンマ放射、中性子ビーム放射線、電子ビーム放射線療法、プロトン治療、密封小線源治療、全身性放射性同位元素、内分泌療法、生物学的反応修飾物質、例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子腫瘍壊死因子（TNF）、温熱療法及び寒冷療法、任意の有害作用を減少するための薬剤（例えば、制吐薬）、及び任意のその他の承認された化学療法薬が挙げられる。
【０２７６】
抗増殖性化合物の例には、限定されないが、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン;抗アンドロゲン;  ゴナドレリンアゴニスト;  トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;  微小管活性剤;  アルキル化剤;  レチノイド、カロテノイド、又はトコフェロール;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;  MMP阻害剤;mTOR阻害剤;  代謝拮抗薬;プラチン化合物;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤  ;  テロメラーゼ阻害剤;  プロテアソーム阻害剤;  血液系腫瘍の治療に使用される化合物;  Flt-3阻害剤;  Hsp90阻害剤;  キネシンスピンドルタンパク質阻害剤;  MEK阻害剤;抗腫瘍抗生物質;ニトロソウレア;タンパク質又は脂質キナーゼ活性を標的／減少させる化合物、タンパク質又は脂質ホスファターゼ活性を標的／減少させる化合物、又は任意のさらなる抗血管新生化合物が挙げられる。
【０２７７】
非限定的な例示的なアロマターゼ阻害剤としては、例えば、アタメスタン、エキセメスタン、及びフォルメスタン等のステロイド、並びにアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドラゾール及びレトロゾール等の非ステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
非限定的抗エストロゲンとしては、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、及びラロキシフェン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。抗アンドロゲンには、ビカルタミドが含まれるが、これらに限定されない。ゴナドレリンアゴニストには、アバレリックス、ゴセレリン、及びゴセレリン酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７９】
例示的なトポソメラーゼＩ阻害剤としては、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシン、及びその類似体、9-ニトロカンプトテシン、及び高分子カンプトテシン抱合体PNU-166148が挙げられるが、これらに限定されない。トポソメラーゼII阻害剤には、限定されないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びネモルビシン等のアントラサイクリン、ミトキサントロン、ロソキサントロン等のアントラキノン、並びにエトポシド及びテニポシド等のポドフィロトキシン  が挙げられる。
【０２８０】
微小管活性剤には、微小管安定化、微小管脱安定化化合物、及びパクリタキセル及びドセタキセル等のタキサンを含むがこれに限定されないマイクロチューブルポリマー化阻害剤、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、などのビンカアルカロイド、ビンクリスチン、及びビンクリスチン硫酸塩及びビノレルビン等のビンカアルカロイド、ディスコデルモリド、コルヒチン及びエポチロン及びその誘導体が挙げられる。
【０２８１】
例示的な非限定的なアルキル化剤には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、並びにカルムスチン及びロムスチン等のニトロソウレアが含まれる。
【０２８２】
例示的な非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、Cox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリルアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、又は5-アルキル-2-アリルアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブが挙げられる。
【０２８３】
例示的な非限定的なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（「MMP阻害剤」）には、コラーゲンペプチド模倣及び非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、BMS-279251、BAY  12-9566、TAA211、MMI270B、及びAAJ996が挙げられる。
【０２８４】
例示的な非限定的なmTOR阻害剤としては、ラパマイシンの哺乳類標的（mTOR）を阻害する化合物が挙げられ、シロリムス、エベロリムス、CCI-779、及びABT578等の抗増殖活性を有する。
【０２８５】
例示的な非限定的な抗代謝拮抗薬には、5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化化合物、5-アザシチジン及びデシタビン、メトトレキサート、及びエダトレキサート、並びにペメトレキセド等の葉酸拮抗薬が含まれる。
【０２８６】
例示的な非限定的なプラチン化合物としては、カルボプラチン、シス-プラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンが挙げられる。
【０２８７】
例示的な非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤としては、ベンガミド又はその誘導体及びPPI-2458が挙げられる。
【０２８８】
例示的な非限定的なビスホスホネートには、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸が含まれる。
【０２８９】
例示的な非限定的な抗増殖性抗体には、トラスツズマブ、トラスツズマブ-DMl、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、PR064553、及び2C4が含まれる。「抗体」という用語は、それらが所望の生物活性を呈する限り、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも二つのインタクト抗体から形成された多選択性抗体、及び任意の抗体断片を含むことを意味する。
【０２９０】
例示的な非限定的なヘパラナーゼ阻害剤としては、PI-88及びOGT2115等のヘパリン硫酸の分解を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物が挙げられる。
【０２９１】
H-Ras、K-Ras、又はN-Ras等の「Ras発癌性アイソフォーム」という用語は、本明細書で使用される場合、Rasの発癌活性を標的化する、減少させる、又は阻害する化合物を指し、例えば、L-744832、DK8G557、ティピファニブ、及びロンファルニブ等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を標的にする、減少させる又は阻害する化合物を指す。
【０２９２】
例示的な非限定的なテロメラーゼ阻害剤としては、テロメラスタチン等のテロメラーゼ受容体を阻害する化合物等のテロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、又は阻害する化合物が含まれる。
【０２９３】
例示的な非限定的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミドを含むがこれに限定されないプロテアソームの活性を標的とする、減少させる、又は阻害する化合物が含まれる。
【０２９４】
本明細書で使用される場合、「血液系腫瘍の治療に使用される化合物」という語句には、FMS様チロシンキナーゼ受容体（Flt-3R）の活性を標的とし、減少させ、又は阻害する化合物であるFMS様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、Ι-β-D-アラビノフランシルシトシン（ara-c）、及びビスルファン；未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少させ、又は阻害する化合物であるALK阻害剤；並びにBCL-2ファミリーの抗アポトーシスタンパク質を標的とし、減少させ、又は阻害する化合物であるBH3模倣薬が含まれる。
【０２９５】
例示的な非限定的なFlt-3阻害剤には、ギルテリチニブ、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248、及びMLN518が含まれる。
【０２９６】
例示的な非限定的なHSP90阻害剤には、HSP90の固有ATPase活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、又はユビキチンプロテアソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解し、標的にし、減少させ、又は阻害する化合物が含まれる。HSP90の固有ATPase活性を標的化する、減少させる又は阻害する化合物は、特に、HSP90の固有ATPase活性阻害する化合物、タンパク質又は抗体であって、例えば、17-アリルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体、その他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコール及びHDAC阻害剤である。
【０２９７】
例示的な非限定的BH3模倣薬としては、ベネトクラクスが挙げられる。
【０２９８】
「タンパク質若しくは脂質キナーゼ活性、又はタンパク質若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物、又は任意のさらなる抗血管新生化合物」という語句は、本明細書で使用される場合、タンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はスレオニンキナーゼ阻害剤又は脂質キナーゼ阻害剤が挙げられ、例えば、a)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、PDGFRの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SUlOl、SU6668、及びGFB-111、b）線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、c）インスリン様成長因子受容体I(IGF-IR)の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、IGF-IRの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、d）Trk受容体チロシンキナーゼファミリー、又はエフリンB4阻害剤の活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、f)Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、g）イマチニブ等のKit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、h）イマチニブ等のc-Kit受容体チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、i)c-Ablファミリー、それらの遺伝子融合産物(例えば、Bcr-Ablキナーゼ)及び変異体の活性を標的にし、減少し、又は阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ又はニロチニブ;  PD180970;  AG957;  NSC  680410;  PD173955;又はデサチニブ;  j)タンパク質キナーゼC（PKC）及びセリン／スレオニンキナーゼ、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、及びRas/MAPKファミリーメンバーのRafファミリー及び／又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（CDK）の活性を標的にし、減少させ、阻害する化合物、例えば、米国特許出願第5,093,330号明細書に開示されるスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン;さらなる化合物の例として、UCN-01、サフィンゴール、BAY  43-9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン;イルモホシン;  RO  318220及びRO  320432;  GO  6976;  Isis  3521  ;  LY333531/LY379196;  イソキノリン化合物;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;  PD184352又はQAN697、又はAT7519;  k)タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する化合物、例えば、イマチニブメシル酸塩、チロホスチン、例えば、チロホスチンA23/RG-50810;  AG  99;チロホスチンAG  213;チロホスチンAG  1748;チロホスチンAG  490;チロホスチンB44;チロホスチンB44  (+)エナンチオマー;チロホスチンAG  555;  AG  494;チロホスチンAG  556、AG957  及びアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}安息香酸アダマンチルエステル;  NSC  680410,  アダホスチン);  1)受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー(ホモ−又はヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及びその変異体の活性を標的にし、減少させ、阻害する化合物、例えば、CP  358774、ZD  1839、ZM  105180;トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及びE7.6.3、及び7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘��体;並びにm)c-Met受容体の活性を標的にし、減少させ、阻害する化合物が挙げられる。
【０２９９】
タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を標的にし、減少させ、又は阻害する例示的化合物には、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、又はCDC25、例えばオカダ酸又はその誘導体の阻害剤が含まれる。
【０３００】
さらなる抗血管新生化合物には、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害、例えば、サリドマイド及びTNP-470とは関係のない活性について、別の機構を有する化合物が含まれる。
【０３０１】
さらに、非限定的、例示的な化学療法化合物は、その一つ又は複数が本開示の化合物と併用して使用することができ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチン、PKC412、6-メルカプトプリン(6-MP)、フルダラビン酢酸塩、オクトレオチド、SOM230、FTY720、6-チオグアニン、クラドリビン、6-メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、2-ヒドロキシ-lH-イソインドール-l,3-ジオン誘導体、l-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン又はその薬学的に許容される塩、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンコハク酸塩、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、ベバシズマブ、rhuMAb、rhuFab、マクゴン;  FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2  IgGI抗体、RPI  4610、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-a-エピヒドロコチソール、コルテキソロン、17a-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物及び／又はアンタゴニスト、生物学的反応修飾物質、例えば、リンフォカイン又はインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又はオリゴヌクレオチド誘導体、shRNA及びsiRNAが挙げられる。
【０３０２】
第二の治療剤のその他の例として、本開示の化合物の一つ又は複数も組み合わせることができ、限定されないが、ドネペジル及びリバスチグミン等のアルツハイマー病の治療薬、L-DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル  及びアマンタジン等のパーキンソン病の治療薬、βインターフェロン（例えば、AVONEX（登録商標）及びREBIF（登録商標））、グラチラマー酢酸塩及びミトキサントロン等の多発性硬化症（MS）の治療薬、アルブテロール及びモンテルカスト等の喘息の治療薬、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール等の統合失調症の治療薬;コルチコステロイド、TNFブロッカー、IL-1  RA、アザチオプリン、  シクロホスファミド及びスルファサラジン等の抗炎症薬;シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファザラジン等の免疫抑制剤を含む免疫調節剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール又は抗パーキンソン病薬等の神経栄養因子;βブロッカー、ACE阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカー、又はスタチン等の心血管疾患の治療薬;コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス薬等の肝疾患の治療薬;コルチコステロイド、抗白血病薬、又は成長因子等の血液障害の治療薬;又はγグロブリン等の免疫不全の治療薬が挙げられる。
【０３０３】
前述の第二の治療活性薬剤は、その一つ又は複数が本開示の化合物と組み合わせて使用され得るが、当該技術分野に記載されるように調製及び投与される。
【０３０４】
本開示の化合物は、通常、意図される投与経路及び標準医薬品実施に関して選択された薬学的担体と混合されて、投与される。本開示に従って使用するための医薬組成物は、本開示の化合物の処理を促進する賦形剤及び／又は補助剤を含む一つ又は複数の生理学的に許容可能な担体を使用して従来の方法で製剤化される。
【０３０５】
これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤の作製、乳化、被包、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本開示の化合物の治療有効量が経口投与される場合、組成物は、通常、錠剤、カプセル、粉末、溶液、又はエリキシル剤の形態にある。錠剤型形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン又はアジュバント等の固体担体を追加的に含むことができる。錠剤、カプセル、及び粉末は、本開示の化合物の約0.01%〜約95%、好ましくは約1%〜約50%の粉末を含む。液体形態で投与される場合、水、石油又は油又は動物若しくは植物由来の油等の液体担体を添加することができる。組成物の液体形態は、生理食塩水溶液、ブドウ糖又はその他の糖類溶液、又はグリコールをさらに含み得る。液体形態で投与される場合、組成物は、本開示の化合物の重量につき、約0.1%〜約90%、好ましくは約1%〜約50%の重量を含有する。
【０３０６】
本開示の化合物の治療有効量が静脈内、皮膚、又は皮下注射によって投与される場合、組成物はピロジン遊離で非経口的に許容可能な水溶液の形態にある。pH、等張性、安定性等に関してこのような非経口的に許容可能な溶液の調製は、当該技術分野の技術の範囲内にある。静脈内、皮膚又は皮下注射についての好ましい組成物は、通常、等張性ビヒクルを含む。
【０３０７】
本開示の化合物は、当技術分野で良く知られている薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。標準的な薬学的担体は、Remington’s  Pharmaceutical  Sciences、Mack  Publishing  Co.,Easton、PA、19th  ed.  1995に記載される。こうした担体は、治療を受ける患者によって経口摂取されるために、活性剤を、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。経口使用のための医薬調製物は、本開示の化合物を固形賦形剤に加えることによって、任意に、得られる混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理し、適切な補助剤を添加した後に、望ましい場合、錠剤又は糖剤のコアを得ることによって、得ることができる。適切な賦形剤には、例えば、充填剤及びセルロース調製物が含まれる。必要に応じて、崩壊剤を追加することができる。
【０３０８】
本開示の化合物は、注射によって、例えば、ボーラス注射又は連続注入によって非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプル又は多用量容器に、追加される保存剤と共に存在することができる。組成物は、油状又は水性ビヒクルに、懸濁液、容器又は乳剤として、このような形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤等の調合剤を含むことができる。
【０３０９】
非経口投与のための医薬組成物には、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。さらに、本開示の化合物の懸濁液は、適切な油状注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、脂肪油又は合成脂肪酸エステルを含む。水性注射剤懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことができる。任意に、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は薬剤も含み得る。あるいは、本組成物は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌したパイロジェンの無い水を有する構成用の粉末形態であってもよい。
【０３１０】
本開示の化合物は、例えば、従来の坐剤塩基を含有する、坐剤又は停留浣腸等の直腸組成物に製剤化することができる。前述の製剤に加えて、本開示の化合物はデポ剤として製剤化することもできる。こうした長い作用剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）、又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本開示の化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳濁液として）又はイオン交換樹脂で製剤化することができる。
【０３１１】
特に、本開示の化合物は、デンプン又はラクトース等の賦形剤を含む錠剤の形態で、又はカプセル若しくは胚珠で、単独若しくは賦形剤と混合されて、又は香味料又は着色剤を含有するエリキシル剤又は懸濁液の形態で、経口、頬側、又は舌下に投与することができる。こうした液体調製物は、懸濁剤等の薬学的に許容される添加剤で調製することができる。本開示の化合物は、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は歯冠内に注射することもできる。非経口投与に関しては、本開示の化合物は、通常、その他の物質、例えば、塩又は単糖類、例えば、マンニトール若しくはブドウ糖を含有することができる滅菌水溶液の形態で使用されて、血液と等張な溶液を作製することができる。
【０３１２】
本開示は、対象における疾患の治療に関連する以下の特定の実施形態を提供する。
【０３１３】
実施形態1  それを必要とする対象を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を対象に投与することを含み、対象が癌を有する、方法。
【０３１４】
実施形態2  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態1に記載の方法。
【０３１５】
実施形態3  癌が、血液癌である、実施形態2に記載の方法。
【０３１６】
実施形態4  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態3に記載の方法。
【０３１７】
実施形態5  癌の治療に有用な第二の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、実施形態1〜4のいずれか一つに記載の方法。
【０３１８】
実施形態6  本開示の化合物と、癌の治療に使用するための薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【０３１９】
実施形態7  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態6に記載の医薬組成物。
【０３２０】
実施形態8  癌が、血液癌である、実施形態7に記載の医薬組成物。
【０３２１】
実施形態9  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態8に記載の医薬組成物。
【０３２２】
実施形態10  癌の治療に使用するための本開示の化合物。
【０３２３】
実施形態11  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態10に記載の使用のための化合物。
【０３２４】
実施形態12  癌が、血液癌である、実施形態11に記載の使用のための化合物。
【０３２５】
実施形態13  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態12に記載の使用のための化合物。
【０３２６】
実施形態14  癌の治療のための医薬品の製造のための本開示の化合物の使用。
【０３２７】
実施形態15  癌が表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態14に記載の使用。
【０３２８】
実施形態16  癌が、血液癌である、実施形態15に記載の使用。
【０３２９】
実施形態17  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態16に記載の使用。
III.  本開示のキット
【０３３０】
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実施するための使用を促進する方法で包装された本開示の化合物（又は本開示の化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器に包装された本開示の化合物（又は本開示の化合物を含む組成物）を含み、容器は、密封された容器等であり、ラベルは容器に貼り付けられ、又は本開示の方法を実施するために化合物若しくは組成物の使用を記載するキットに含まれる。一実施形態では、化合物又は組成物は単位剤形で包装される。キットは、意図された投与経路に従って組成物を投与するのに適した装置をさらに含みうる。
IV.  定義
【０３３１】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ハロ」という用語は、-Cl、-F、-Br、又は-Iを指す。
【０３３２】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ニトロ」という用語は、-NO2を指す。
【０３３３】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「シアノ」という用語は、-CNを指す。
【０３３４】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ヒドロキシ」という用語は、-OHを指す。
【０３３５】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子すなわちC1-12アルキル、又は指定された炭素原子の数、例えば、メチル等のC1アルキル、エチル等のC2  アルキル、プロピル又はイソプロピル等のC3アルキル、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル等のC1-3アルキル等を含む非置換直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキルはC1-10  アルキルである。別の実施形態では、アルキルはC1-6  アルキルである。別の実施形態では、アルキルはC1-4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖C1-10  アルキルである。別の実施形態では、アルキルは分岐鎖C3-10アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖C1-6  アルキルである。別の実施形態では、アルキルは分岐鎖C3-6  アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖C1-4  アルキルである。別の実施形態では、アルキルは分岐鎖C3-4  アルキルである。別の実施形態では、アルキルは直鎖又は分岐鎖C3-4  アルキルである。非限定的な例示的なC1-10  アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、  tert-ブチル、  イソ-ブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。非限定的な例示的なC1-4  アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、  tert-ブチル、及びイソ-ブチルが挙げられる。
【０３３６】
本開示では、「任意に置換されるアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル及びアルキルカルボニルオキシからなる群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換される又は置換されないアルキルを指す。一実施形態では、任意に置換されるアルキルは、2個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるアルキルは、1個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるアルキルは非置換である。非限定的な例示的な置換アルキル基として、-CH2CH2NO2、-CH2SO2CH3、CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CO2H、-CH2SCH3、-CH2CH2SO2CH3、-H2CH2COPh、及び-CH2OC(=O)CH3が挙げられる。
【０３３７】
本開示では、「シクロアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、例えば、一つ又は二つの二重結合を含む非置換の飽和又は部分不飽和、3〜12個の炭素原子を有する1〜3個の環を含む環状脂肪族炭化水素、すなわちC3-12  シクロアルキル、又は指定された炭素数のシクロアルキルを指す。一実施形態では、シクロアルキルは二つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは一つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは飽和される。別の実施形態では、シクロアルキルは不飽和である。別の実施形態では、シクロアルキルはC3-8  シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはC3-6  シクロアルキルである。「シクロアルキル」という用語は、環-CH2-が-C(=O)-で置換される基を含むことを意味する。非限定的な例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル及びシクロペンタノンが含まれる。
【０３３８】
本開示において、「任意に置換されるシクロアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキシアミド)アルキル、(複素環)アルキル、-OC(=O)-アミノ、-N(R19a)C(=O)-R19b、及び-(R20a)SO2-20bであって、R19a  は、水素及びアルキルからなる群から選択され、R19b  は、アミノ、アルコキシ、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、及び任意に置換されるアリールからなる群から選択され、R20a  は、水素及びアルキルからなる群から選択され、並びにR20b  は、アミノ、アルキル及び任意に置換されるアリールからなる群から選択される、からなる群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されない又は置換されるシクロアルキルを指す。任意に置換されるシクロアルキルという用語は、融合された任意に置換されるアリール、例えば、フェニル、又は融合された任意に置換されるヘテロアリール、例えばピリジルを有するシクロアルキル基を含む。任意に置換されるアリール又は融合された任意に置換されるヘテロアリール基を有する任意に置換されるシクロアルキルは、シクロアルキル環上の任意の利用可能な炭素原子で残りの分子に結合されてもよい。一実施形態では、任意に置換されるシクロアルキルは2個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるシクロアルキルは、1個の置換基で置換される。別の実施形態では、任意に置換されるシクロアルキルは非置換である。非限定的な例示的な置換されるシクロアルキル基には、以下が含まれる:
【化５２】
2022502409.tif 000164
【０３３９】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として本明細書で使用される「シクロアルキルエニル」という用語は、任意に置換されるシクロアルキル基の二価形態を指す。一実施形態では、シクロアルキルエニルは、4員のシクロアルキルエニルである。別の実施形態では、シクロアルキルエニルは、5員のシクロアルキルエニルである。別の実施形態では、シクロアルキルエニルは、6員のシクロアルキルエニルである。非限定的な例示的なシクロアルキルエニル基には以下が含まれる:
【化５３】
2022502409.tif 000165
【０３４０】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を有する非置換単環式又は二環式芳香族環系、すなわち、C6-14アリールを指す。非限定的な例示的なアリール基として、フェニル（略語「Ph）」、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、及びフルオレニル基が挙げられる。一実施形態では、アリール基はフェニル又はナフチルである。
【０３４１】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として本明細書で使用される場合、用語「任意に置換されるアリール」は、非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-CO2CH2Ph、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、任意に置換されるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルシクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環スルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、  任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキシアミド)アルキル、(複素環)アルキル、-N(R19a)C(=O)-R19b、及び-N(R20a)SO2‐R20bからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されるアリールを指し、式中、R19a、R19b、R20a、及びR20b  は、任意に置換されるシクロアルキルに関連して定義されるとおりである。
【０３４２】
一実施形態では、任意に置換されるアリールは、任意に置換されるフェニルである。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは4個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは3個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは2個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは1個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるフェニルは非置換である。非限定的な例示的な置換アリール基として、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、  2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-トキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-チルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジ-フルオロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル、2-エチル、3-メトキシフェニル、3,4-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル3,5-ジ-メチルフェニル、3,5-ジメトキシ、4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニルが挙げられる。任意に置換されるアリールという用語は、融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有するフェニル基を含む。融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有する任意に置換されるフェニルは、フェニル環上の任意の利用可能な炭素原子で残りの分子に結合されてもよい。非限定的な例には、以下が含まれる:
【化５４】
2022502409.tif 000166
【０３４３】
任意に置換されるアリールのさらなる非限定的な例には、
【化５５】
2022502409.tif 000167
が含まれる。
【０３４４】
本開示では、それ自体で又は別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、一つ、二つ又は三つの炭素間二重結合を含むアルキルを指す。一実施形態では、アルケニルは、一つの炭素間二重結合を有する。別の実施形態では、アルケニルはC2-6  アルケニルである。別の実施形態では、アルケニルはC2-4  アルケニルである。非限定的な例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
【０３４５】
本開示では、「任意に置換されるアルケニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として本明細書で使用される場合、非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、及び任意に置換される複素環からなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されるアルケニルを指す。
【０３４６】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、1〜3個の炭素間三重結合を含むアルキルを指す。一実施形態では、アルキニルは、一つの炭素間三重結合を有する。別の実施形態では、アルキニルはC2-6アルキニルである。別の実施形態では、アルキニルはC2-4  アルキニルである。非限定的な例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、2-ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が含まれる。
【０３４７】
本開示では、「任意に置換されるアルキニル」という用語は、それ自体又は一部として本明細書で使用される場合、非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール及び複素環からなる群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されるアルキニルを指す。
【０３４８】
本開示では、「ハロアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、一つ又は複数のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子によって置換されるアルキルを指す。一実施形態では、アルキル基は、一つ、二つ、又は三つのフッ素及び／又は塩素原子によって置換される。別の実施形態では、ハロアルキル基はC1-4ハロアルキル基である。非限定的な例示的なハロアルキル基には、フルオロメチル、2-フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基が含まれる。
【０３４９】
本開示では、「ヒドロキシアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、一つ、二つ、又は三つのヒドロキシ基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、ヒドロキシアルキルはモノヒドロキシアルキル、すなわち、一つのヒドロキシ基で置換されるヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルはジヒドロキシアルキル、すなわち、二つのヒドロキシ基で置換されるヒドロキシアルキルである。非限定的な例示的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシブチル基、例えば、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、及び1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルが挙げられる。
【０３５０】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ヘテロアラルキル」という用語は、一つ、二つ、又は三つの任意に置換されるヘテロアリール基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、ヘテロアラルキルアルキル基は、一つの任意に置換されるヘテロアリール基で置換されるC1−4  アルキルである。非限定的な例示的なヘテロアラルキル基には、以下が含まれる。
【化５６】
2022502409.tif 000168
【０３５１】
本開示では、「(シクロアルキル)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、任意に置換されるシクロアルキルで置換されるアルキルを指す。一実施形態では、（シクロアルキル）アルキルは、「(C3-6シクロアルキル)C1-4アルキル」、すなわち、任意に置換されるC3-6シクロアルキルで置換されるC1-4アルキルである。非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキル基には以下が含まれる:
【化５７】
2022502409.tif 000169
【０３５２】
本開示では、「アルキルスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニルを指し、すなわち、任意に置換されるアルキルで置換される-SO2-を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は、-SO2CH3である。
【０３５３】
本開示では、「ハロアルキルスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、ハロアルキルで置換される-SO2-を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は、-SO2CF3である。
【０３５４】
本開示では、「シクロアルキルスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、任意に置換されるシクロアルキルで置換される-SO2-を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は、-SO2-シクロプロピル及び-SO2シクロペニルを含む。
【０３５５】
本開示では、「(シクロアルキル)アルキルスルホニル」は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニルすなわち、（シクロアルキル）アルキルで置換される-SO2-を指す。非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキルスルホニル基には、以下が含まれる:
【化５８】
2022502409.tif 000170
【０３５６】
本開示では、「アリールスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、任意に置換されるアリールで置換される-SO2-を指す。非限定的な例示的なアリールスルホニル基は、-SO2Phである。
【０３５７】
本開示では、「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニル、すなわち、任意に置換されるヘテロアリール基で置換される-SO2-を指す。非限定的な例示的なヘテロアリールスルホニル基には、以下が含まれる。
【化５９】
2022502409.tif 000171
【０３５８】
本開示では、「複素環スルホニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、スルホニルを指し、すなわち、任意に置換される複素環基で置換される-SO2-を指す。非限定的な例示的な複素環スルホニル基は、以下の通りである。
【化６０】
2022502409.tif 000172
【０３５９】
本開示では、「スルホンアミド」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式-SO2NR21aR21bのラジカルを指し、R21a  及び  R21bは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、及び任意に置換されるアリールからなる群から選択され、又はR21a  及び  R21bは、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜8員の複素環基を形成する。非限定的な例示的なスルホンアミド基として、-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、-SO2N(CH3)2、及び-SO2N(H)Phが挙げられる。
【０３６０】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるアルケニル、又は末端の酸素原子に結合される任意に置換されるアルキニルを指す。一実施形態では、アルコキシは、末端の酸素原子に結合される任意に置換されるアルキルである。一実施形態では、アルコキシ基は、末端の酸素原子に結合されるC1-6アルキルである。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端の酸素原子に結合されるC1−4アルキルである。非限定的な例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ、及び-OCH2SO2CH3が挙げられる。
【０３６１】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルキルチオ」という用語は、末端の硫黄原子に結合される任意に置換されるアルキルを指す。一実施形態では、アルキルチオ基はC1-4  アルキルチオ基である。非限定的なアルキルチオ基として、-SCH3  及び-SCH2CH3が挙げられる。
【０３６２】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」という用語は、任意に、アルコキシ基で置換されるアルキルを指す。非限定的な例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０３６３】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」という用語は、末端の酸素原子に結合されるハロアルキルを指す。非限定的な例示的なハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び2,2,2-トリフルオロエトキシが含まれる。
【０３６４】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アリールオキシ」という用語は、末端の酸素原子に任意に置換されるアリールを指す。非限定的な例示的なアリールオキシ基は、PhO-である。
【０３６５】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、「アラルキルオキシ」という用語は、末端の酸素原子に結合されるアラルキルを指す。非限定的な例示的なアラルキルオキシ基には、PhCH2O-及びPhCH2CH2O-が挙げられる。
【０３６６】
本開示では、「ヘテロアリール」という用語は、5〜14個の環原子を有する非置換の単環式及び二環式芳香環系、すなわち、5〜14員のヘテロアリールを指し、環の一つの少なくとも一つの炭素原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子で置換される。一実施形態では、ヘテロアリールは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリールは、三つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、二つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、一つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは5〜10員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは5員又は6員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、5つの環原子、例えば、四つの炭素原子及び一つ硫黄原子を有する5員のヘテロアリールであるチエニルを有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、6つの環原子、例えば、五つの炭素原子及び一つの窒素原子を有する6員のヘテロアリールであるピリジルを有する。非限定的な例示的なヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタルアジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態では、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン-2-イルとチエン-3-イル）、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、ピロリル（例えば、1H-ピロール-2-イル及び1H-ピロール-3-イル）、イミダゾリル（例えば、2H-イミダゾール-2-イル及び2H-イミダゾール-4-イル)、ピラゾリル(例えば、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピラゾール-5-イル)、ピリジル(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、及びピリジン-4-イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、及びピリミジン-5-イル)、チアゾリル(例えば、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、及びチアゾール-5-イル)、イソチアゾール(例えば、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル)、イソオキサゾリル(例えば、イソキサゾール-3-イル、イソキサゾール-4-イル、及びイソキサゾール-5-イル)、及びインダゾリル(例えば、1H-インダゾール-3-イル)が挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、可能性のあるN-酸化物を含むことを意味する。非限定的な例示的なN-酸化物は、ピリジルN-酸化物である。
【０３６７】
一実施形態では、ヘテロアリールは、5員又は6員のヘテロアリールである。一実施形態では、ヘテロアリールは5員のヘテロアリールであり、すなわち、ヘテロアリールは、5個の環原子を有する単環式芳香環系であり、ここで環の少なくとも一つの炭素原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子に置換される。非限定的な例示的な5員のヘテロアリール基には、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びイソキサゾリルが含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールは6員のヘテロアリールであり、例えば、ヘテロアリールは、6個の環原子を有する単環式芳香環系であり、環の少なくとも一つの炭素原子は窒素原子で置換される。非限定的な例示的な6員のヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルを含む。
【０３６８】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、用語「任意に置換されるヘテロアリール」は、非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニルシクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、  任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキシアミド)アルキル、(複素環)アルキル、-N(R19a)C(=O)-R19b、及び-N(R20a)SO2‐R20bからなる群から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されるヘテロアリールを指し、式中、R19a、R19b、R20a、及びR20b  は、任意に置換されるシクロアルキルに関連して定義されるとおりである。一実施形態では、任意に置換されるヘテロアリールは、1個の置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されるヘテロアリールは非置換である。任意の利用可能な炭素又は窒素原子は、置換され得る。任意に置換されるヘテロアリールという用語は、融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有するヘテロアリール基を含む。融合された任意に置換されるシクロアルキル又は融合された任意に置換される複素環基を有する任意に置換されるヘテロアリールは、ヘテロアリール環上の任意の利用可能な炭素原子に残りの分子に結合されてもよい。
【０３６９】
本開示では、「ヘテロアリールエニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部によって本明細書で使用される場合、任意に置換されるヘテロアリール基の二価形態を指す。一実施形態では、ヘテロアリールエニルは、5員のヘテロアリールエニルである。5員のヘテロアリールエニルの非限定的な例には、以下が含まれる。
【化６１】
2022502409.tif 000173
5員のヘテロアリールエニルのさらなる非限定的な例には、以下が含まれる。
【化６２】
2022502409.tif 000174
別の実施形態では、ヘテロアリールエニルは6員のヘテロアリールエニルである。6員のヘテロアリールエニルの非限定的な例には、以下が含まれる。
【化６３】
2022502409.tif 000175
【０３７０】
本開示では、それ自体又は別の基の一部によって使用される「複素環」という用語は、例えば一つ又は二つの二重結合を含む非置換飽和及び部分飽和された、3〜14個の環員を有する1、2、又は3個の環を含む環式基、すなわち、3〜14員の複素環を指し、環の一つの少なくとも一つの炭素原子は、ヘテロ原子で置換される。各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホン及び／又は窒素原子からなる群から選択され、酸化又は四級化することができる。「複素環」という用語は、基を含み、環-CH2-は、C(=O)-、例えば、環式ウレイド基、例えば、2-イミダゾリジノン及び環式アミド基、例えば、β-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム、ε-ラクタム、及びピペラジン-2-オンで置換される。「複素環」という用語はまた、融合された任意に置換されるアリール基、例えば、インドリニル又はクロマン-4-イルを有する基を含む。一実施形態では、複素環基は、C4-6  複素環、すなわち、一つの環及び一つ又は二つの酸素及び／又は窒素原子を含む、4員、5員、又は6員の環式基である。一実施形態では、複素環基は、一つの環及び一つの窒素原子を含むC4-6複素環である。複素環は、任意の利用可能な炭素又は窒素原子によって分子の残りの部分に任意に結合され得る。非限定的な例示的な複素環基には、アゼチジニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピロリジン-3-イル、ピペラジン-2-オン、ピペラジン-2-6-ジオン、2-イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピロラジニル、ピロリジニル、及びインドリニルが含まれる。複素環基のさらなる非限定的な例としては、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【０３７１】
本開示では、それ自体又は別の基の一部によって本明細書で使用される場合、用語「任意に置換される複素環」は、非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、CF3C(=O)-、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、  任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される複素環、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキシアミド)アルキル、(複素環)アルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、並びに-N(R19a)C(=O)-R19b、及び-N(R20a)SO2-R20bからなる群から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換される複素環を指し、式中、R19a、R19b、R20a、及びR20bは、任意に置換されるシクロアルキルに関連して定義されるとおりである。置換は、任意の利用可能な炭素又は窒素原子、又は両方で生じてもよい。非限定的な例示的な置換される複素環基には、以下が含まれる:
【化６４】
2022502409.tif 000176
さらなる非限定的な例示的な置換される複素環基には、以下が含まれる:
【化６５】
2022502409.tif 000177
【０３７２】
本開示では、「アミノ」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式-NR22aR22bのラジカルを指し、R22a及びR22bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換される複素環、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、又はR22a及びR22bは、一緒になって、3〜8員の任意に置換される複素環を形成する。非限定的な例示的なアミノ基として、-NH2、及び-N(H)(CH3)が挙げられる。
【０３７３】
本開示では、「(アミノ)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アミノで置換されるアルキルを指す。非限定的な例示的な（アミノ）アルキル基は、-CH2CH2NH2、及び-CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、及び-CH2N(H)-シクロプロピルを含む。さらなる非限定的な例示的な(アミノ)アルキル基には、‐CH2N(CH3)2が含まれる。
【０３７４】
本開示では、「カルボキシアミド」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式-C(=O)NR23aR23bのラジカルを指し、R23a及びR23bは、水素、任意に置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されるアルキルシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換される複素環、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、又はR23a  及び  R23b  はそれらが結合される窒素と一緒になって、3〜8員の任意に置換される複素環基を形成する。一実施形態では、R23a及びR23b  は、それぞれ独立して水素又は任意に置換されるアルキルである。一実施形態では、R23a及びR23b  はそれらが結合される窒素と一緒になって、3〜8員の任意に置換される複素環基を形成する。非限定的な例示的なカルボキシアミド基には、以下が含まれる。-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、-CON(H)Ph、
【化６６】
2022502409.tif 000178
さらなる非限定的な例示的なカルボキシアミド基には、
【化６７】
2022502409.tif 000179
が含まれる。
【０３７５】
本開示では、「アルキルカルボニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アルキルで置換されるカルボニル基、すなわち、-C(=O)-  を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニル基として、-C(=O)CH3  及び-C(=O)CH2CH2CH2CH3が挙げられる。
【０３７６】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキルカルボニル」という用語は、ヒドロキシアルキルで置換される、カルボニル基、すなわち、-C(=O)-を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニル基として、-C(=O)C(CH3)2OH  及び-C(=O)CH2CH2CH2OH  が挙げられる。
【０３７７】
本開示では、「シクロアルキルカルボニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、シクロアルキルで置換されたカルボニル基、すなわち、-C(=O)-  を指す。非限定的な例示的なシクロアルキルカルボニル基は、-C(=O)-シクロプロピルである。
【０３７８】
本開示では、「アリールカルボニル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、カルボニル基、すなわち、任意に置換されるアリールで置換される、-C(=O)-を指す。非限定的な例示的なアリールカルボニル基は、-COPhである。
【０３７９】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシで置換される、カルボニル基、すなわち、-C(=O)-を指す。一実施形態では、アルコキシはC1-4-アルコキシである。非限定的な例示的なアルコキシカルボニル基として、-C(=O)Me、-C(=O)OEt、及び-C(=O)OtBuが挙げられる。
【０３８０】
本開示では、「(アルコキシカルボニル)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アルコキシカルボニル基によって置換されるアルキルを指す。非限定的な例示的な（アルコキシカルボニル）アルキル基として、-CH2C(=O)Me、-CH2C(=O)OEt、及び-CH2C(=O)OtBuが挙げられる。
【０３８１】
本開示では、「カルボキシ」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、式-CO2Hのラジカルを指す。
【０３８２】
本開示では、「カルボキシアルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、-CO2Hで置換されるアルキルを指す。非限定的な例示的なカルボキシアルキル基は、-CH2CO2Hである。
【０３８３】
本開示では、それ自体又は別の基の一部として使用される「アラルキル」という用語は、一つ、二つ、又は三つの任意に置換されるアリール基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるC5又はC6アリール基で置換される  C1-4アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるアリール基で置換されるC1  アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるアリール基で置換されるC2  アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるアリール基で置換されるC3  アルキルである。一実施形態では、アラルキルは、一つの任意に置換されるフェニル基で置換されるC1  又はC2  アルキルである。非限定的な例示的なアラルキル基として、ベンジル、フェネチル、-CHPh-2、-CH(CH3)Ph、-CH-2(4-F-Ph)、-CH-2(4-Me-Ph)、-CH-2(4-CF3-Ph)、及び-CH(4-F-Ph)2が挙げられる。
【０３８４】
本開示では、「(複素環)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部によって使用される場合、任意に置換される複素環基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、（複素環）アルキルは、一つの任意に置換される複素環基で置換されるC1-4  アルキルである。非限定的な例示的な（複素環）アルキル基は、以下が含まれる。
【化６８】
2022502409.tif 000180
さらなる非限定的な例示的な（複素環）アルキル基は、以下が含まれる。
【化６９】
2022502409.tif 000181
【０３８５】
本開示では、「(ヘテロアリール)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部によって使用される場合、任意に置換されるヘテロアリール基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、（ヘテロアリール）アルキルは、一つの任意に置換されるヘテロアリール基で置換されるC1-4  アルキルである。別の実施形態では、（ヘテロアリール）アルキルは一つの任意に置換されるヘテロアリール基で置換されるC1アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）アルキルとして以下が挙げられる。
【化７０】
2022502409.tif 000182
【０３８６】
本開示では、「(カルボキシアミド)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部によって使用される場合、一つ又は二つのカルボキシアミド基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、（カルボキシアミド）アルキルは一つのカルボキシアミド基、すなわち、（カルボキシアミド）C1-4アルキルによって置換されるC1-4アルキルである。別の実施形態では、（カルボキシアミド）アルキルは、二つのカルボキシアミド基で置換されるC1-4  アルキルである。非限定的な例示的な（カルボキシアミド）アルキル基として、-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2、及び-CH2CON(H)CH3が挙げられる。
【０３８７】
本開示では、「(アリールオキシ)アルキル」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、アリールオキシ基で置換されるアルキルを指す。一実施形態では、「(アリールオキシ)アルキル」は、アリールオキシで置換されるC1-4  アルキルである。一実施形態では、「(アリールオキシ)アルキル」は、アリールオキシで置換されるC2-4  アルキルである。非限定的な例示的な（アリールオキシ）アルキル基として、-CH-2CH2OPh  及び  -CH2CH2CH2OPhが挙げられる。
【０３８８】
本開示では、用語「アルキルカルボニルオキシ」は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、オキシ、例えば、アルキルカルボニル基で置換される-O-を指す。非限定的な例示的な「アルキルカルボニルオキシ」基として、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)CH3、すなわち、アセトキシ、-OC(=O)CH2CH2CH3、及び-OC(=O)CH(CH3)2が挙げられる。
【０３８９】
本開示では、「シクロアルキルカルボニルオキシ」という用語は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、シクロアルキルカルボニル基で置換されるオキシ、例えば、-O-を意味する。非限定的な例示的な「シクロアルキルカルボニルオキシ」基には、-OC(=O)-シクロプロピル及び-OC(=O)-シクロペニルが含まれる。
【０３９０】
「メニン阻害剤」又は「メニンの阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、メニン−MLL融合タンパク質相互作用を崩壊させる、例えば、阻害する化合物を指す。
【０３９１】
「メニンの阻害が利益を提供する疾患又は病態」という用語は、メニン及び／又はメニン相互作用タンパク質とのメニンの相互作用が、例えば、疾患若しくは病態、又はメニン阻害剤によって治療されることが知られている疾患又は病態の発症、進行、又は発現に重要である又は必要である疾患又は病態に関する。このような病態の例として、癌、慢性自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症、及びウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない。当業者であれば、例えば、特定の化合物の活性を評価するために都合良く使用できるアッセイによって、化合物が任意の特定の細胞タイプについてメニンによって媒介される疾患又は病態を治療するかどうかを容易に判断することができる。
【０３９２】
「第二の治療剤」という用語は、本開示の化合物とは異なる治療剤を指し、目的の疾患又は病態を治療することが知られている。例えば、癌が目的の疾患又は病態である場合、第二の治療剤は、例えばタキソール、又は放射線等の既知の化学療法薬であり得る。
【０３９３】
「疾患」又は「病態」という用語は、規則として、病理学的病態又は機能であるとみなされ、特定の兆候、症状及び／又は機能不全の形態で、それ自体を示す障害及び／又は異常を表す。以下に示すように、  本開示の化合物  はメニン阻害剤であり、  メニン阻害が利益を提供する疾患及び病態の治療に使用することができる。
【０３９４】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」という用語等は、それに関連する疾患又は病態、及び／又は症状を排除、減少、又は軽減することを指す。不可能ではないが、疾患又は病態を治療することは、それに関連する疾患、病態、又は症状が完全に排除される必要はない。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療する」等の用語は、疾患若しくは病態を有しないが、疾患若しくは病態を再発症する、又は疾患若しくは病態を再発生するリスクがある、又は可能性のある対象において、疾患若しくは病態の再発症又は再発生の可能性を低減することを指す「予防治療」を含み得る。「治療」という用語及び同義語は、本開示の化合物の治療有効量を、このような治療を必要とする個体に投与することを企図する。
【０３９５】
本開示の意味では、「治療」は再発予防又は段階予防並びに急性又は慢性徴候、症状及び／又は機能不全の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するために症候性に適応させることができる。例えば、維持療法の文脈において、短期間に効果をもたらすことができ、中期的に適応させることができ、又は長期的に治療することができる。
【０３９６】
「治療有効量」又は「有効用量」という用語は、本明細書で使用される場合、本開示の方法によって投与されるときに充分な有効成分の量を指し、その必要のある個体に目的の病態又は疾患の治療のための有効成分を有効に送達することを指す。癌又はその他の増殖障害の場合、治療有効量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を減少させる（すなわち、いくらか遅延させる、及び好ましくは停止させる）、癌細胞の数を減少させる、腫瘍量を減少させる、癌細胞の周辺臓器への浸潤を抑制する（すなわち、いくらか遅延させる、及び好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を抑制する（すなわち、いくらか遅延させる、及び好ましくは停止させる）、腫瘍増殖をいくらか減少させる、標的細胞のメニン相互作用を減少させる、及び／又は癌に関連する症状の一つ又は複数をいくらか軽減することができる。投与される化合物又は組成物が既存の癌細胞の増殖を防ぎ、及び／又は死滅させる程度で、薬剤は、細胞分裂停止及び／又は細胞毒性になり得る。
【０３９７】
「容器」という用語は、医薬品を保存、輸送、分配、及び／又は取り扱うために適切な任意のレセプタクル及び閉包を意味する。
【０３９８】
「挿入物」という用語は、製品を投与する方法の記載を提供する医薬製品に付随する情報を意味し、医師、薬剤師、及び患者が製品の使用に関する情報の決定を行うために必要な安全性及び有効性データと共に提供される。医薬品添付文書は概して、医薬品用の「ラベル」と見なされる。
【０３９９】
「同時投与」、「組み合わせて投与される」、「同時投与」及び同様の語句は、二つ以上の薬剤が治療を受ける対象に同時に投与されることを意味する。「同時に」とは、各剤が異なる時点で任意の順序で同時又は順次投与されることを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合、治療剤は順番に個体に投与され、望ましい治療効果を提供するように十分に短い時間で投与され、協調して作用することができることを意味する。例えば、本開示の化合物は、第二の治療剤として異なる時点で任意の順序で同時又は順次投与することができる。本開示の化合物及び第二の治療剤は、任意の適切な形態で、及び任意の適切な経路によって別個に投与することができる。本開示の化合物及び第二の治療剤が同時に投与されない場合、それを必要とする対象に任意の順序で投与できることが理解される。例えば、本開示の化合物は、第二治療剤治療モダリティ（例えば、放射線治療）を投与する前（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間又は12週間前）、同時に、又は投与後（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後）に、これを必要とする個体に投与することができる。様々な実施形態で、本開示の化合物及び第二の治療剤は、1分間隔、10分間隔、30分間隔、1時間未満間隔、1時間間隔、1時間〜2時間間隔、2時間〜3時間間隔、3時間〜4時間間隔、4時間〜5時間間隔、5時間〜6時間間隔、6時間〜7時間間隔、7時間〜8時間間隔、8時間〜9時間間隔、9時間〜10時間間隔、10時間〜11時間間隔、11時間〜12時間間隔、24時間以下の間隔、又は48時間以下の間隔で投与される。一実施形態では、併用療法の構成要素は、約1分〜約24時間間隔で投与される。
【０４００】
本開示の文脈における（特に、請求項の文脈における）「a」、「an」、「the」、及び類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数形、複数形の両方をカバーすると解釈されるものとする。本明細書での値の範囲の列挙は、別途示されていない限り、各々の個々の値をその範囲内に参照する簡易的方法としての役目を担うことを意図し、それぞれの別個の値は本明細書において個別に列挙された場合と同様に本明細書に組み込まれる。本明細書に提供される任意及び全ての例、例示的な言語（例えば、「等の」）の使用は、本開示をより良く説明することを意図し、他に請求されない限り、本開示の範囲において限定ではない。本明細書の言語は、本開示の実施に必須とされる任意の非請求要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０４０１】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、列挙された数±10%を含む。したがって、「約10」は9〜11を意味する。
【０４０２】
本開示の化合物は、非対称な中心を有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じ得る。本開示は、こうした全ての可能な形態、並びにそれらのラセミ形態及び分解形態並びにそれらの混合物の使用を包含する。個々のエナンチオマーは、本開示に照らして当技術分野で公知の方法に従って分離することができる。本明細書に記載される化合物が、オレフィン性二重結合又は幾何学的非対称の他の中心を含む場合、及び別段の指定がない限り、それらがE及びZの幾何学的異性体の両方を含むことが意図される。すべての互変異性体はまた、本開示によって包含される。
【０４０３】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間内のその原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体の一般的な用語である。互いに鏡像ではない（ジアステレオマー）一つ又は複数のキラル中心を有する化合物のエナンチオマー及び異性体が含まれる。
【０４０４】
「キラル中心」又は「非対称な炭素原子」という用語は、四つの異なる基が結合される炭素原子を意味する。
【０４０５】
「エナンチオマー」及び「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像に重ねられることができない分子を指し、そのため光学的に活性であり、エナンチオマーは一方向に偏光の平面を回転させ、その鏡像化合物は反対方向に偏光の平面を回転させる。
【０４０６】
「ラセミ体」という用語は、等しい部のエナンチオマーの混合物を指し、混合物は光学的に不活性である。一実施形態では、本開示の化合物は、ラセミである。
【０４０７】
「絶対構成」という用語は、キラル分子実体（又は基）の原子の空間的配置、並びにその立体化学的記述、例えば、R又はSを指す。
【０４０８】
本明細書に使用される立体化学的用語及び規則は、他に断りが無い限り、Pure  &  Appl.  Chem  68:2193  (1996)に記載と一致することを意味する。
【０４０９】
「鏡像体過剰率」又は「ee」という用語は、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーに比べてどのくらい存在するのかを示す測定値を指す。R及びSエナンチオマーの混合物について、エナンチオマー過剰率は、│R-S│*100として定義され、R及びSは、R+S=1になるように、混合物におけるエナンチオマーのそれぞれのモル又は重量分率である。キラル物質の光学回転に関する知識として、エナンチオマー過剰率は、([α]obs/[α]max)*100として定義され、[α]obsは、エナンチオマーの混合物の光学回転であり、［α]maxは純粋エナンチオマーの光学回転である。NMR分光法、キラルカラムクロマトグラフィー、又は光偏光性を含む様々な分析技術を使用して、エナンチオマー過剰率の決定が可能である。一実施形態では、eeはキラルHPLCによって決定される。
V.  本開示の化合物の合成
【０４１０】
本開示の化合物は、実施例に記載される方法によって、及び当該技術分野で公知の関連する方法によって調製することができる。
【０４１１】
例えば、EがE-2である式Iの化合物は、スキーム1に示される一般的な方法によって調製することができる。塩基(例えば、K2CO3)の存在下でのフェノール1-Aと求電子剤1-B(LG=脱離基)との間の求核置換反応は、式I(1-C)の化合物をもたらす。
スキーム1
【化７１】
2022502409.tif 000183
【０４１２】
EがE-3、及びBがB2である式Iの化合物は、スキーム2に示される一般的な方法によって調製することができる。塩基(例えば、K2CO3)の存在下でのアゼチジン2-Aとフッ化アリール2-Bとの間の求核芳香族置換反応は、式I(2-C)の化合物をもたらす。
スキーム2
【化７２】
2022502409.tif 000184
【０４１３】
あるいは、EがE-3、及びBがB2である式Iの化合物は、スキーム3に示される一般的な方法によって調製することができる。塩基(例えば、K2CO3)の存在下でのピペリジン3-Aと求電子剤3-B(LG=脱離基)との間の求核置換反応は、式I(3-C)の化合物をもたらす。
スキーム3
【化７３】
2022502409.tif 000185
VI.  さらなる実施形態
【０４１４】
さらなる実施形態では、本開示は、以下に関する。
1.  式Iの化合物:
【化７４】
2022502409.tif 000186
式中、
Qは、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NR2、
【化７５】
2022502409.tif 000187
-OR、及び-OC(=O)Rからなる群から選択され、
Rはそれぞれ独立してC1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり、
Gは、以下からなる群から選択され、
【化７６−１】
2022502409.tif 000188
【化７６−２】
2022502409.tif 000189
Ra1はC1-C4アルキル及びC1-C4アルコキシからなる群から選択され、
Ra2は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、又は
Ra1及びRa2はそれらが結合される原子と一緒になって、任意に置換される5員又は6員の複素環を形成し、
Ra12は、CN、C(O)ORa13、C(O)N(Ra13)2、C1-C4アルキル、OH、C1-C4アルコキシ、又はFであり、
Ra13はそれぞれ独立してC1-C4アルキルであり、
Ra14は、H又はC1-C4アルキルであり、
Ra15及びRa16はそれぞれ独立してH又はC1-C4アルキルであり、又はRa14及びRa15はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、任意に置換される4〜6員の複素環を形成し、
Ra17は、H又はC1-C4アルキルであり、
tは1、2、又は3であり、
R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ独立して、水素及びハロからなる群から選択され、
Eは、以下からなる群から選択され、
【化７７】
2022502409.tif 000190
R2  は、C1-C6アルキル及び-(CR5aR5b)pOR6aからなる群から選択され、
R3は、水素、-(CR5aR5b)pOR6b、-CH2C≡CR7、及び
【化７８】
2022502409.tif 000191
からなる群から選択され、
R5a及びR5bはそれぞれ独立して水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
pは2、3又は4であり、
R6aは、任意に置換されるフェニルであり、
R6bは、C1-C6アルキル及び任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
R7は、任意に置換されるフェニルであり、
R8は、任意に置換されるフェニルであり、
R4a及びR4bは独立して、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Bは、C1-C6アルキル、アラルキル、-C(=O)R9、-(CR5cR5d)mOR10、
【化７９】
2022502409.tif 000192
からなる群から選択され、
R9  は、C1-C6アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び
【化８０】
2022502409.tif 000193
からなる群から選択され、
R14は、任意に置換されるフェニルであり、
R5c及びR5dはそれぞれ独立して、水素及びC1−C4アルキルからなる群から選択され、
mは2、3又は4であり、
R10は、任意に置換されるフェニルであり、
R11aは、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Yは、-(CR5eR5f)oであり、
R5e及びR5fはそれぞれ独立して、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
oは2、3又は4であり、
R12は、任意に置換されるフェニルであり、
R11bは、水素、ハロ、C1-C4アルキル、及びRa6からなる群から選択され、
R13a及びR13bは独立して、水素、ハロ、C1-C4アルキル、及びRa5からなる群から選択され、
Ra3は、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環スルホニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択され、
Ra4は、水素、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択され、
Ra5は、(複素環)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、カルボキシアミド、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、-ORa8、及び-CH2NRa9C(=O)Ra10からなる群から選択され、
Ra6は、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択され、
Ra7は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Ra8は、ヘテロアリール、ヘテロアラルアルキル、アルコキシアルキル、及び(複素環)アルキルからなる群から選択され、
Ra9  は、水素及びC1-C4  アルキルからなる群から選択され、
Ra10はC1-C4アルキルであり、
rは、0又は1であり、
qは、0、1、2、又は3であり、
Lは、C3-C8シクロアルキルエニル、任意に置換される5員のヘテロアリールエニル、及び任意に置換される6員のヘテロアリールエニルからなる群から選択され、
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、
【化８１】
2022502409.tif 000194
及びRa11からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ、C(=O)OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択され、
Jは、カルボキシアミド又はC(O)CH2CNであり、
Ra11は、ヒドロキシアルキル及び（複素環）アルキルからなる群から選択され、
R15a及びR15bは独立して、水素、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、及び任意に置換される5〜14員のヘテロアリールからなる群から選択され、及び
R16は、（アミノ）アルキル及び（複素環）アルキルからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
2.  実施形態1に記載の化合物であって、式中：
Qは、-N(H)C(=O)OR、-OR、及び-OC(=O)Rからなる群から選択され、
RはC1-C4アルキルであり、
Gは、以下からなる群から選択され、
【化８２】
2022502409.tif 000195
Bは、C1-C6アルキル、アラルキル、-C(=O)R9、-(CR5cR5d)mOR10、
【化８３】
2022502409.tif 000196
からなる群から選択され、
R11bは、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
R13a及びR13bは独立して、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、及び
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、及び
【化８４】
2022502409.tif 000197
からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ及び-C(=O)OHからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
3.  式IIの実施形態1又は2の化合物:
【化８５】
2022502409.tif 000198
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
4.  EがE-1である実施形態1、2、又は3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
5.  R2  が-(CH2)pOR6aである実施形態4に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
6.  EがE-2である実施形態1、2、又は3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
7.  R3  が-(CH2)pOR6bである実施形態6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
8.  R3  が-CH2C≡CR7である実施形態6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
9.  R3  が
【化８６】
2022502409.tif 000199
である実施形態6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
10.  EがE-3である実施形態1、2、又は3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
11.  BがC1-C6アルキルである実施形態1、2、3、及び10のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
12.  Bがアラルキルである実施形態1、2、3、及び10のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
13.  Bが-C(=O)R9である実施形態1、2、3、及び10のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
14.  R9  が、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び
【化８７】
2022502409.tif 000200
からなる群から選択される実施形態13に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
15.  R9が
【化８８】
2022502409.tif 000201
である実施形態14に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
16.  Bが-(CH2)mOR10である実施形態1、2、3、及び10のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
17.  mが1、2、又は3である実施形態16に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
18.  BがB-1である実施形態1、2、3、及び10のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
19.  Yが-(CH2)o-である実施形態18に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
20.  BがB-2である実施形態1、2、3、及び10のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
21.  Xが-S(=O)2である実施形態20に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
22.  Gが-CNである実施形態1〜21のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
23.  Gが-  CH2NH2である実施形態1〜21のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
24.  Gが-  CH2N(CH3)2である実施形態1〜20のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
25.  Gが
【化８９】
2022502409.tif 000202
である実施形態1〜21のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
26.  Gが
【化９０】
2022502409.tif 000203
である実施形態1〜21のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
27.  Gが
【化９１】
2022502409.tif 000204
である実施形態1〜21のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
28.  Gが
【化９２】
2022502409.tif 000205
である実施形態1〜21のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
29.  Gが
【化９３】
2022502409.tif 000206
である実施形態1〜21のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
30.  Gが
【化９４】
2022502409.tif 000207
である実施形態1〜21のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
31.  Gが
【化９５】
2022502409.tif 000208
である実施形態1〜21のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
32.  式IIIの実施形態1又は2の化合物:
【化９６】
2022502409.tif 000209
式中、
Gは、以下からなる群から選択される化合物、
【化９７】
2022502409.tif 000210
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
33.  Gが
【化９８】
2022502409.tif 000211
である実施形態32に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
34.  式IVの実施形態33の化合物:
【化９９】
2022502409.tif 000212
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
35.  R4a  及び  R4bが水素である実施形態32〜34のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
36.  R11bが、水素及びフルオロからなる群から選択される実施形態32〜35のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
37.  R13a及びR13b  が、水素及びフルオロからなる群から独立して選択される実施形態32〜36のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
38.  Xが-C(=O)-である実施形態32〜37のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
39.  Xが-S(=O)2-である実施形態32〜37のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
40.  Aが任意に置換されるC3-C12シクロアルキルである実施形態32〜39のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
41.  Aが以下からなる群から選択される実施形態40に記載の化合物
【化１００】
2022502409.tif 000213
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
42.  Aが任意に置換される4〜14員の複素環である実施形態32〜39のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
43.  Aが以下からなる群から選択される実施形態42に記載の化合物
【化１０１】
2022502409.tif 000214
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
44.  Aが任意に置換されるフェニルである実施形態32〜39のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
45.  Aが任意に置換される5員又は6員のヘテロアリールである実施形態32〜39のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
46.  Aが以下からなる群から選択される実施形態45に記載の化合物
【化１０２】
2022502409.tif 000215
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
47.  Aが-NR15aR15bである実施形態32〜39のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
48.  R15a及びR15b  が、水素及び任意に置換されるC1-C6アルキルからなる群から独立して選択される実施形態47に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
49.  Aが
【化１０３】
2022502409.tif 000216
である実施形態32〜39のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
50.  R16が、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、及び
【化１０４】
2022502409.tif 000217
からなる群から選択される、実施形態49に記載の化合物。
51.  Xが存在せず、Aがシアノである実施形態32〜37のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
52.  R1a及びR1b  が、水素及びフルオロからなる群から独立して選択される実施形態1〜52のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
53.  R1cが水素である実施形態1〜52のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
54.  表1.1の化合物からなる群から選択される実施形態2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
55.  以下からなる群から選択される実施形態54に記載の化合物：
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロブチルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-(オキセタン-3-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((R)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((1S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-シアノフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-シアノフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-((1-(4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)アゼチジン-3-イル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルスルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((3-フルオロ-1-(4-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((3-フルオロ-1-(4-((1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-3-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
4-((4-(3-((4-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-((1R,2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)スルホニル)安息香酸、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-((1r,4R)-4-(2-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)エトキシ)シクロヘキシル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((R)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-((1r,4R)-4-(2-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)エトキシ)シクロヘキシル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノ-2-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノ-3-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノ-2-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノ-3-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((3-フルオロ-1-(4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((3-フルオロ-1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-((4-メチルカルバモイル)フェニル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(アゼチジン-1-イル)アセチル)アゼチジン-3-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(モルホリノアセチル)アゼチジン-3-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、及び
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)アゼチジン-3-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
56.  実施形態2〜55のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
57.  それを必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の実施形態2〜55のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を対象に投与することを含み、対象が癌を有する、方法。
58.  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態57に記載の方法。
59.  癌が、血液癌である、実施形態58に記載の方法。
60.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態59に記載の方法。
61.  癌の治療に有用な第二の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、実施形態57〜60のいずれか一つに記載の方法。
62.  癌の治療に使用するための実施形態56に記載の医薬組成物。
63.  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態62に記載の医薬組成物。
64.  癌が、血液癌である、実施形態63に記載の医薬組成物。
65.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態64に記載の医薬組成物。
66.  癌の治療に使用するための、実施形態1〜55のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
67.  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態66に記載の使用のための化合物。
68.  癌が、血液癌である、実施形態67に記載の使用のための化合物。
69.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態68に記載の使用のための化合物。
70.  癌の治療の薬剤を製造するための、実施形態2〜55のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物の使用。
71.  癌が表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態60に記載の使用。
72.  癌が、血液癌である、実施形態71に記載の使用。
73.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態72に記載の使用。
74.  実施形態2〜55のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を含むキット、及びその化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を、癌を罹った対象に投与するための説明書。
75.  癌が表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態74に記載のキット。
76.  癌が、血液癌である、実施形態75に記載のキット。
77.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態76に記載のキット。
78.  一つ又は複数の追加的治療剤をさらに含む、実施形態74〜77のいずれか一つに記載のキット。
79.  実施形態1に記載の化合物であって、式中：
Qは、-N(H)C(=O)OR及び-N(H)C(=O)Rからなる群から選択され、
RはC1-C4アルキルであり、
Gは、以下からなる群から選択され、
【化１０５】
2022502409.tif 000218
R4a及びR4bは独立して、水素、ハロ、及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、
Bは、以下からなる群から選択され、
【化１０６】
2022502409.tif 000219
R11bは、水素、ハロ、C1-C4アルキル、及びRa6からなる群から選択され、
Ra5は、(複素環)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、-ORa8、及び-CH2NRa9C(=O)Ra10からなる群から選択され、
Ra6は、ヒドロキシ、C1-C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択され、
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、
【化１０７】
2022502409.tif 000220
及びRa11からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ及び-C(=O)OHからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
80.  式IIの実施形態1又は79の化合物:
【化１０８】
2022502409.tif 000221
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
81.  BがB-2である実施形態1、79、又は80に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
82.  BがB-3である実施形態1、79、又は80に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
83.  Xが-S(=O)2である実施形態82に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
84.  Xが存在せず、Aがシアノである実施形態82に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
85.  R11bが、水素又はフルオロからなる群から選択される実施形態82〜84のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
86.  R11bが、C1-C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択される実施形態82〜84のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
87.  R13aが水素である実施形態82〜84のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
88.  R13aが、(複素環)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、-ORa8、及び‐CH2NRa9C(=O)Ra10からなる群から選択される実施形態82〜87のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
89.  実施形態82、83、及び85〜88のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、
Aは、ハロ及びカルボキシアミドからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されるフェニル、並びにハロ及びカルボキシアミドからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換される5員又は6員のヘテロアリールからなる群から選択される。
90.  実施形態82、83、及び85〜88のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、
Aは、非置換のC3-C6シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4  アルキル、及びC1-C4  ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されたC3-C6シクロアルキル、非置換の4〜6員の複素環、及びハロ、ヒドロキシ、C1-C4  アルキル、及びC1-C4  ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換された4〜6員の複素環、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される。
91.  BがB-4である実施形態1、79、又は80に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
92.  rが0である実施形態91に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
93.  rが1である実施形態91に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
94.  qが0又は1である実施形態91〜93のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
95.  BがB-5である実施形態1、79、又は80に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
96.  BがB-6である実施形態1、79、又は80に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
97.  BがB-7である実施形態1、79、又は80に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
98.  LがC3-C8シクロアルキルである実施形態97に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
99.  Lが5員のヘテロアリールである実施形態97に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
100.  BがB-8である実施形態1、79、又は80に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
101.  R11bが、水素又はフルオロからなる群から選択される実施形態82〜90及び100のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
102.  GがG-1である実施形態1及び79〜101のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
103.  GがG-4である実施形態1及び79〜101のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
104.  GがG-11である実施形態1及び79〜101のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
105.  Ra1がメチル及びメトキシからなる群から選択される実施形態104に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
106.  Ra2が水素である実施形態104又は105に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
107.  式IIIの実施形態1又は79の化合物:
【化１０９】
2022502409.tif 000222
式中、Gは、G-4及びG-11からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。
108.  R13bが、水素からなる群から選択される実施形態107に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
109.  式Vの実施形態108の化合物:
【化１１０】
2022502409.tif 000223
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
110.  Xが-S(=O)2-である実施形態109に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
111.  式VIの実施形態108の化合物:
【化１１１】
2022502409.tif 000224
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
112.  GがG-4である実施形態108〜111のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
113.  GがG-11である実施形態108〜111のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
114.  Gが-CH2N(H)C(=O)CH3である実施形態113に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
115.  R4a及び  R4bが水素である実施形態1及び79〜114のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
116.  R11bが、水素又はフルオロからなる群から選択される実施形態1及び79〜81及び107〜115のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
117.  R11bが、C1-C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルボキシアミドからなる群から選択される実施形態1、79〜81及び107〜115のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
118.  R11bが、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-C(=O)N(H)CH3、-CH2F、及び-CH2OCH3からなる群から選択される実施形態117に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
119.  R13a  が、水素及びフルオロからなる群から選択される実施形態1、79〜81及び107〜118のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
120.  R13b  が、水素及びフルオロからなる群から選択される実施形態1、79〜81及び107〜119のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
121.  R13aが、(複素環)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、-ORa8、及び‐CH2NRa9C(=O)Ra10からなる群から選択される実施形態1、79〜81、107〜118、及び120のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
122.  R13aが以下からなる群から選択される実施形態120に記載の化合物
【化１１２】
2022502409.tif 000225
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
123.  実施形態1、79〜81、107〜110、及び112〜122のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、
Aは、非置換フェニル、ハロ、カルボキシアミド、及び-N(H)C(=O)R19bからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されるフェニル、並びにハロ及びカルボキシアミドからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換される5員又は6員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R19bはC1-C6アルキルである化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和化合物。
124.  Aが、フルオロ、
【化１１３−１】
2022502409.tif 000226
【化１１３−２】
2022502409.tif 000227
からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されるフェニルである実施形態123の化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
125.  Aが、フルオロ、
【化１１４】
2022502409.tif 000228
からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換される6員のヘテロアリールである実施形態123の化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
126.  実施形態1、79〜81、107〜110、及び112〜125のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、
Aは、非置換のC3‐C6シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4  アルキル、及びC1-C4  ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されたC3‐C6シクロアルキル、非置換の4〜6員の複素環、及びハロ、ヒドロキシ、C1-C4  アルキル、及びC1-C4  ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換された4〜6員の複素環、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
127.  Aが以下からなる群から選択される実施形態126に記載の化合物
【化１１５】
2022502409.tif 000229
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
128.  Aが以下からなる群から選択される実施形態126に記載の化合物
【化１１６】
2022502409.tif 000230
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
129.  R1a及びR1b  が、水素及びフルオロからなる群から独立して選択される実施形態1、79〜128のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
130.  R1aがフルオロである実施形態129に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
131.  R1a及びR1bがフルオロである実施形態129に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
132.  R1cが水素である実施形態1、79〜106のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
133.  表1.2の化合物からなる群から選択される実施形態79に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
134.  実施形態79〜133のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
135.  それを必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の実施形態79〜133のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を対象に投与することを含み、対象が癌を有する、方法。
136.  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態135に記載の方法。
137.  癌が、血液癌である、実施形態136に記載の方法。
138.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態137に記載の方法。
139.  癌の治療に有用な第二の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、実施形態135〜138のいずれか一つに記載の方法。
140.  癌の治療に使用するための実施形態134に記載の医薬組成物。
141.  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態140に記載の医薬組成物。
142.  癌が、血液癌である、実施形態141に記載の医薬組成物。
143.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態142に記載の医薬組成物。
144.  癌の治療に使用するための、実施形態79〜133のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
145.  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態144に記載の使用のための化合物。
146.  癌が、血液癌である、実施形態145に記載の使用のための化合物。
147.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態146に記載の使用のための化合物。
148.  癌の治療の薬剤を製造するための、実施形態79〜133のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物の使用。
149.  癌が表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態138に記載の使用。
150.  癌が、血液癌である、実施形態149に記載の使用。
151.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態150に記載の使用。
152.  実施形態79〜133のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を含むキット、及びその化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を、癌を罹った対象に投与するための説明書。
153.  癌が表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態152に記載のキット。
154.  癌が、血液癌である、実施形態153に記載のキット。
155.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態154に記載のキット。
156.  一つ又は複数の追加的治療剤をさらに含む、実施形態152〜155のいずれか一つに記載のキット。
157.  Qが、-OR及び-OC(=O)Rからなる群から選択される実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
158.  Qが-N(H)C(=O)Rである実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
159.  Qが-N(H)C(=O)ORである実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
160.  Qが、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(O)NR2、
【化１１７】
2022502409.tif 000231
からなる群から選択される実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
161.  Qが、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NR2、
【化１１８】
2022502409.tif 000232
-OR、及び-OC(=O)Rからなる群から選択される実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
162.  Gが、G-2、G-3、G-5、G-6、G-7、G-8、G-9、及びG-10からなる群から選択される実施形態1及び157〜161のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
163.  Gが、G-11及びG-12からなる群から選択される実施形態1及び157〜161のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
164.  Gが、G-1及びG-4からなる群から選択される実施形態1及び157〜161のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
165.  Gが、G-13、G-14、G-15、G-16、G-17、G-18、G-19、G-20、G-21、G-22、G-23、G-24、G-25、及びG-26からなる群から選択される実施形態1及び157〜161のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
166.  Gが、G-2、G-3、G-4、G-5、G-6、G-7、G-8、G-10、G-11、G-12、G-13、G-14、G-15、G-16、G-17、G-18、G-19、G-20、G-21、G-22、G-23、G-24、G-25、及びG-26からなる群から選択される実施形態1及び157〜161のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
167.  Gが、G-4であるか、又はG-2、G-3、G-5、G-6、G-7、G-8、及びG-10からなる群から選択される実施形態1及び157〜161のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
168.  Eが、E-1及びE-2からなる群から選択される実施形態1及び157〜167のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
169.  EがE-3である実施形態1及び157〜167のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
170.  R4a及びR4b  が、ハロ及びC1-C4アルキル、又はRからなる群から独立して選択される実施形態169に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
171.  R4a及び  R4bが水素である実施形態169に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
172.  Bが、C1-C6アルキル、アラルキル、‐C(=O)R9、‐(CR5cR5d)mOR10、及びB-1からなる群から選択される実施形態1及び157〜171のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
173.  Bが、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、及びB-8からなる群から選択される実施形態1及び157〜171のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
174.  BがB-2である実施形態1及び157〜171のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
175.  R13a及びR13bは、ハロ、C1‐C4アルキル、及びRa5からなる群から独立して選択される実施形態174に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
176.  Bが、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、及びB-14からなる群から選択される実施形態1及び157〜171のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
177.  Bが、C1-C6アルキル、‐C(=O)R9、‐(CR5cR5d)mOR10、B-1、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、及びB-14からなる群から選択される実施形態1及び157-171のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
178.  Bが、C1-C6アルキル、-C(=O)R9、‐(CR5cR5d)mOR10、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、及びB-14からなる群から選択される実施形態1及び157-171のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
179.  Ra5がカルボキシアミドである実施形態1及び157〜178のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
180.  Ra6が、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される実施形態1及び157〜179のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
181.  Xが、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、AがRa11である実施形態1及び157〜180のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
182.  実施形態1及び157〜180のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、及び
【化１１９】
2022502409.tif 000233
からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ及び-C(=O)OHからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
183.  実施形態1及び157〜180のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、
(1)Xは-C(=O)-であり、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、任意に置換されるC3-C12シクロアルキル、任意に置換される4〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、
【化１２０】
2022502409.tif 000234
及びRa11からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、C(=O)OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
184.  実施形態1及び157〜180のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、
(1)Xは、-S(=O)2-及び-C(=O)-からなる群から選択され、Aは、任意に置換されるC1-C6アルキル、4員の複素環、任意に置換される5〜14員の複素環、任意に置換されるC6-C10アリール、任意に置換される5〜14員のヘテロアリール、-NR15aR15b、
【化１２１】
2022502409.tif 000235
及びRa11からなる群から選択され、又は
(2)Xは存在せず、Aは、シアノ、C(=O)OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
185.  Xが存在せず、Aが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択される実施形態1及び157〜180のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
186.  Xが存在せず、AがC1-C4ハロアルキルである実施形態1及び157〜180のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
187.  表1.3の化合物からなる群から選択される実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
188.  Gが、G-2、G-3、G-4、G-5、G-6、G-7、G-8、及びG-10からなる群から選択される実施形態2〜21、32、及び35〜53のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
189.  Gが、G-4、G-11、及びG-12からなる群から選択される実施形態79〜101及び115〜132のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
190.  実施形態1及び157〜189のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
191.  それを必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1及び157〜189のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を対象に投与することを含み、対象が癌を有する、方法。
192.  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態191に記載の方法。
193.  癌が、血液癌である、実施形態192に記載の方法。
194.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態193に記載の方法。
195.  癌の治療に有用な第二の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、実施形態191〜194のいずれか一つに記載の方法。
196.  癌の治療に使用するための実施形態190に記載の医薬組成物。
197.  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態196に記載の医薬組成物。
198.  癌が、血液癌である、実施形態197に記載の医薬組成物。
199.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態198に記載の医薬組成物。
200.  癌の治療に使用するための、実施形態1及び157〜189のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
201.  癌が、表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態200に記載の使用のための化合物。
202.  癌が、血液癌である、実施形態201に記載の使用のための化合物。
203.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態202に記載の使用のための化合物。
204.  癌の治療の薬剤を製造するための、実施形態1及び157〜189のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物の使用。
205.  癌が表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態204に記載の使用。
206.  癌が、血液癌である、実施形態205に記載の使用。
207.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態206に記載の使用。
208.  実施形態1及び157〜189のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を含むキット、及びその化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を、癌を罹った対象に投与するための説明書。
209.  癌が表2の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態208に記載のキット。
210.  癌が、血液癌である、実施形態209に記載のキット。
211.  血液癌が、表3の癌の任意の一つ又は複数である、実施形態210に記載のキット。
212.  一つ又は複数の追加的治療剤をさらに含む、実施形態208〜211のいずれか一つに記載のキット。
【実施例】
【０４１５】
実施例
中間体の合成
メチル  ((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(1-((3-メトキシアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマートの合成（S16)
【化１２２】
2022502409.tif 000236
tert-ブチル((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)カルバマート(S1):    (1R,2S)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩S0(11g、79.9mmol)及びBoc2O(20.9g、95.9mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、0℃で滴加してEt3N(20.9mL、119.9mmol)を加えた。  反応混合物を、室温まで加温させた。一晩攪拌した後、反応混合物を飽和塩水で洗浄し、水相をジクロロメタンで二回抽出した。合わされた有機溶媒は、Na2SO4で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮された。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体S1をオイル(15.5g、96%)として得た。1H  NMR  (400  MHz、CDCl3)  δ  4.85  (s、1H)、4.16  (s、1H)、3.80  (s、1H)、  2.02-1.95  (m、1H)、1.93-1.87  (m、1H)、  1.86-1.77  (m、2H)、1.70-1.65  (m、1H)、  1.59-1.51  (m、2H)、  1.45  (s、9H)。
【０４１６】
tert-ブチル(3aS,6aR)-テトラヒドロシクロペンタ[d][1,2,3]オキサチアゾール-3(3aH)-カルボキシレート2-オキシド(S2):  塩化チオニル(7mL、96.3mmol)の乾燥アセトニトリル(150mL)溶液に、-35oCでアセトニトリル(150mL)中の中間体S1(15.5g、77.0mmol)の溶液を加えた。次いで、ピリジン(18.7mL、231mmol)を滴加し、反応混合物を室温まで徐々に加温させた。一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水層を、酢酸エチルで三回抽出した。合わされた有機溶媒は、Na2SO4で乾燥され、濾過され、濃縮された。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体S2をオイル(18.8g、98%)として生成した。1H  NMR  (400  MHz、CDCl3)  δ5.74  (t、J  =  4.6  Hz、1H)、4.46  (s、1H)、2.14-2.09  (m、1H)、1.90-1.68  (m、5H)、1.52  (s、9H)。
【０４１７】
tert-ブチル(3aS,6aR)-テトラヒドロシクロペンタ[d][1,2,3]オキサチアゾール-3(3aH)-カルボキシレート2,2-ジオキシド(S3):  アセトニトリル(100mL)及びH2O(100mL)の中間体S2(18.8g、76mmol)の溶液に、NaIO4(24.4g、114mmol)を一部添加し、続いて0℃でRuCl3.3H2O(315mg、1.5mmol)を添加した。  反応物を、室温で2時間攪拌した。次いで、水層をジエチルエーテルで三回抽出した。合わされた有機溶媒は、Na2SO4で乾燥され、濾過され、濃縮された。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体(19g、95%)として表題化合物S3を生成した。1H  NMR  (400  MHz、CDCl3)  δ5.18-5.15  (m、1H)、4.56-4.53  (m、1H)、2.23-2.18  (m、1H)、2.06-1.95  (m、3H)、  1.87-1.77  (m、2H)、1.55  (s、9H)。ESI-MS計算値C10H17NO5S  [M  +  Na]+  =  286.07、実測値:  286.10。
【０４１８】
2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)アセトニトリル(S5):  ナトリウムメトキシド(12mL、メタノール中25重量%の55.52mmol)を、MeOH(50mL)中の2-(3-フルオロフェニル)アセトニトリル(5g、37.01mmol)の溶液に加え、短時間攪拌した。この溶液に1-ベンジルピペリジン-4-オン(7.01g、37.01mmol)を加え、反応物を還流した。一晩後、溶媒を除去し、水及びEtOAcを添加して分離した。  水層を、EtOAcでさらに二回抽出し、Na2SO4で乾燥して、濾過し、濃縮して、さらに精製することなく使用したS4を得た。
【０４１９】
粗S4(37.01  mmol)をMeOH(50  mL)に再溶解し、NaBH4(4.2  g、111.03  mmol)を徐々に加えた。一晩後、反応をTLCによってチェックした(反応が完了しない場合、さらにNaBH4が添加された)。S4からS5への完全な変換後、8mLの水を加え、反応物を濃縮し、次いでさらにH2O及びEtOAcを加え、分離した。水層を、EtOAcで三回抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc勾配)により精製して、オイルとしてS5を生成した。1H  NMR  (400  MHz、MeOD)  δ7.44-7.38  (m、1H)、7.32-7.28  (m、4H)、7.27-7.22  (m、1H)、7.18-7.16  (m、1H)、7.13-7.05  (m、2H)、3.98  (d、J  =  7.1  Hz、1H)、  3.48  (s、2H)、2.96-2.87  (m、2H)、2.00-1.92  (m、2H)、1.87-1.80  (m、1H)、1.79-1.72  (m、1H)、1.59-1.52  (m、1H)、1.50-1.39  (m、2H);  ESI-MS計算値C20H21FN2  [M  +  H]+  =  309.17、実測値:  309.16。
【０４２０】
tert-ブチル((1S,2R)-2-((S)-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(シアノ)(3-フルオロフェニル)メチル)シクロペンチル)カルバマート(S7)及びtert-ブチル((1S,2R)-2-((R)-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(シアノ)(3-フルオロフェニル)メチル)シクロペンチル)カルバマート(S8):  化合物S5(2.18g、7.07mmol)、18-クラウン-6(5.61g、21.21mmol)、及び化合物S3(5.58g、21.21mmol)を、乾燥した丸底フラスコに加えた。その後、フラスコをキムワイプで覆い、デシケーター内で真空下で1〜2日間乾燥させた。乾燥ステップ後、フラスコをデシケーターから取り出し、セプタムで素早くキャップした。システムは真空にされ、窒素雰囲気下で保護された。次いで、フラスコ内の内容物を、60mLの新たに蒸留したTHFで完全に溶解した。次いで、溶液を短時間真空にし、次いで窒素雰囲気下に入れた(このパージをさらに二回繰り返した)。反応物を0oCに冷却し、KHMDS(トルエン中0.5M、42.4mL、21.21mmol)を滴加し、次いで反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。一晩後、H2O(10mL)中の濃縮H2SO4(0.6mL、11.31mmol)の溶液を添加し(注:溶液のPHは＜7)、溶液を一晩激しく攪拌した。次いで、反応混合物をゆっくりとクエンチし、飽和NaHCO3で塩基性化し、酢酸エチルで三回抽出した。合わされた有機溶媒は、Na2SO4で乾燥され、濾過され、濃縮された。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として3:2の比率でジアステレオマーの混合物を得た(2.5g、73%)。次いで、ジアステレオマーを逆相分取HPLCにより分離し、それぞれトリフルオロ酢酸の塩としてエナンチオピュアな表題化合物S7(1.2g、36%)及びS8(0.8g、24%)を得た。エナンチオピュアな化合物S7はまた、ヘキサン及びジクロロメタンの溶液中で4:1の比率で再結晶することによって単離することができる。S7のデータ: 1H  NMR  (400  MHz、MeOD)  δ7.44-7.39  (m、1H)、  7.35  (d、J  =  7.9  Hz、1H)、  7.31-7.22  (m、6H)、7.11-7.06  (m、1H)、3.82-3.77  (m、1H)、3.46  (s、2H)、2.91  (t、J  =  12.5  Hz、2H)、  2.81-2.76  (m、1H)、  2.07-1.93  (m、5H)、1.80-1.72  (m、1H)、1.62-1.46  (m、5H)、1.33  (s、9H)、1.27-1.17  (m、2H);  ESI-MS計算値C30H38FN3O2  [M  +  H]+  =  492.29、実測値:  492.36.  [α]D20  =  +  23.1、(c  1.17×10-3  g/mL、MeOH);  tR  (UPLC)  =  4.46分。  S8のデータ:  1H  NMR  (400  MHz、MeOD)  δ7.50-7.43  (m、6H)、7.27  (d、J  =  7.3  Hz、1H)、7.20  (d、J  =  9.9  Hz、1H)、7.14  (t、J  =  8.3  Hz、1H)、4.24  (s、2H)、4.02-3.98  (m、1H)、3.54-3.45  (m、2H)、3.08  (t、J  =  11.4  Hz、2H)、2.88-2.83  (m、2H)、  2.59  (t、J  =  11.8  Hz、1H)、2.25  (d、J  =  14.0  Hz、1H)、1.99-1.87  (m、2H)、1.79-1.74  (m、1H)、1.67-1.57  (m、3H)、1.46  (s、9H)、1.43-1.37  (m、2H)、1.33-1.18  (m、1H);  ESI-MS計算値C30H38FN3O2  [M  +  H]+  =  492.29、実測値:  492.36.  [α]D20  =  +  9.4、(c  1.07  ×10-3  g/mL、MeOH);  tR  (UPLC)  =  4.63分。S7  及びS8の絶対立体化学は、S7の単結晶X線分析によって決定した。S.  Xu  et  al.,  “Design  of  the  First-in-Class,  Highly  Potent  Irreversible  Inhibitor  Targeting  the  Menin-MLL  Protein-Protein  Interaction,”  57  Angew.  Chem.  Int.  Ed.  1601-05(2018)を参照されたい。
【０４２１】
S9の合成:  S7(3g、6.1mmol)を乾燥RBフラスコに加え、次いでキムワイプで覆い、デシケーターに入れ、1〜2日間真空下に置いた。真空化ステップの後、フラスコをデシケーターから取り出し、セプタムで素早くキャップし、システムをN2雰囲気下で真空化した。無水トルエン(30ml、Sigmaカタログ番号244511)をフラスコに加え、次いで氷浴中で0℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中25%、16.4mL、24.4mmol、4当量)を、シリンジを使用して、0℃で撹拌しながらゆっくりと反応混合物に注入した。次いで、氷浴を除去し、反応をUPLC-質量(約4時間)を使用してモニタリングした。S7の質量(492)が消えた後、20mlのNaOH(1M)溶液を、0℃で反応混合物中にゆっくりと添加して、反応をクエンチした。5分間攪拌した後、氷浴を除去し、さらに20mlの飽和塩水を加えた。次いで、約50mLのEAを添加し、ゲルを形成する。ゲルをセライトで濾過し、EAで洗浄し、溶媒を合わせた。溶液を、EA、DCMでそれぞれ二回抽出した。有機溶媒は、Na2SO4で乾燥され、濾過され、回転真空下で濃縮された。次いでDCM(50ml)を加え、再び濃縮した(EAを完全に除去するために二回繰り返した)。
【０４２２】
次いで、残渣をMeOH(100mL)中に再溶解し、NaBH4(461mg、12.2mmol、4当量)を0℃で徐々に添加し、反応混合物を室温で攪拌し、反応をUPLC-質量(約2日)を使用してモニタリングした。NaBH4(1当量)は、まだイミン中間体(質量:495)が存在する場合、12時間ごとに添加された。イミン中間体が消えた後、反応混合物を濃縮し、水で希釈した。溶液を、EA、DCMでそれぞれ二回抽出した。有機溶媒を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転真空下で濃縮して、さらに精製することなく粗生成物S9(質量:496)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.41-7.35  (m,  1H),  7.33-7.23  (m,  6H),  7.18  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  6.99-6.95  (m,  1H),  4.07-4.02  (m,  1H),  3.52-3.44  (m,  2H),  3.24  (d,  J  =  14.4  Hz,  1H),  3.09  (d,  J  =  14.4  Hz,  1H),  2.98  (d,  J  =  11.2  Hz,  1H),  2.91  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  2.35-2.29  (m,  1H),  2.12-2.04  (m,  2H),  2.01-1.94  (m,  2H),  1.77-1.69  (m,  1H),  1.61-1.58  (m,  1H),  1.54-1.47  (m,  2H),  1.44  (s,  9H),  1.41-1.29  (m,  3H),  1.22-1.14  (m,  2H);  ESI-MS  計算値C30H42FN3O2  [M  +  H]+  =  496.33、実測値:  496.48。
【０４２３】
S10の合成:  アセトニトリル（150mL）中の中間体S9（3g、6.05mmol）の溶液に、1,3-ジブロモプロパン(1.47g、0.74ml、7.26mmol、1.2当量)、K2CO3  （2.51g、18mmol、3当量）及びKI（100mg、0.6mmol、0.1当量）を加えた。混合物を、80℃で1〜2日間攪拌した。次いで、混合物をセライトで濾過して、K2CO3固体の大部分を除去した。混合物を濃縮し、水中に溶解し、酢酸エチル及びDCMでそれぞれ二回抽出し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、さらに精製することなく粗生成物S10を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.47-7.40  (m,  6H),  7.16-7.03  (m,  3H),  4.52-4.46  (m,  2H),  4.38-4.31  (m,  1H),  4.19-4.10  (m,  2H),  4.19  (s,  2H),  3.70-3.66  (m,  1H),  3.44-3.40  (m,  3H),  3.01-2.90  (m,  2H),  2.79-2.73  (m,  1H),  2.56-2.46  (m,  1H),  2.42-2.36  (m,  1H),  2.05-1.93  (m,  4H),  1.82-1.73  (m,  2H),  1.68-1.57  (m,  3H),  1.37-1.29  (m,  1H),  1.22  (s,  9H),  1.06-0.98  (m,  1H).  1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  ;  ESI-MS  計算値C33H46FN3O2  [M  +  H]+  =  536.36、実測値:  536.44。
【０４２４】
S11の合成:  化合物S10（2.55g、4.76mmol）は、ジクロロメタン（5mL）に溶解され、トリフルオロ酢酸（10mL）が0℃で徐々に加えられた。室温で2時間攪拌された後、反応混合物は、真空下で濃縮され、100mLのDCM中に再溶解された。Amberlyst(登録商標)A21(3g)(樹脂、Sigmaカタログ番号216410)を加え、30分間攪拌してTFAを中和した。その後、樹脂は濾過され、有機溶媒は濃縮されて、さらに精製されることなく、粗生成物S11を得た。ESI-MS  計算値C28H38FN3  [M  +  H]+  =  436.30、実測値:  436.32。
【０４２５】
S12の合成:  S11(2.07g、4.75mmol)を、乾燥ジクロロメタン(50mL)中に溶解した。次いで、DIPEA（3.31mL、19mmol）及び二炭酸ジメチル（764mg、5.7mmol、1.2当量）が0℃で加えられた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣は逆相分取HPLCにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩の塩として表題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.48-7.40  (m,  6H),  7.14-7.10  (m,  2H),  7.02  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.52-4.47  (m,  2H),  4.38-4.31  (m,  2H),  4.21  (s,  2H),  4.11  (d,  J  =  15.  6  Hz,  1H),  3.76  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  3.46-3.41  (m,  3H),  3.29  (s,  3H),  3.02-2.90  (m,  2H),  2.77-2.71  (m,  1H),  2.55-2.48  (m,  1H),  2.46-2.40  (m,  1H),  2.05-2.02  (m,  2H),  1.99-1.95  (m,  2H),  1.88-1.82  (m,  1H),  1.77-1.73  (m,  1H),  1.69-1.61  (m,  3H),  1.43-1.34  (m,  1H),  1.07-0.97  (m,  1H);  ESI-MS  計算値C30H40FN3O2[M  +  H]+  =  494.31、実測値:  494.45。
【０４２６】
S13の合成:  メタノール（50mL）中のトリフルオロ酢酸S12（1.6g、3.24mmol）の塩の溶液に、10%Pd/C（344mg、0.1当量、Sigmaカタログ番号205699）がN2雰囲気下で加えられた。その後、フラスコは、攪拌しながら三回脱気された。次いで、混合物は、水素雰囲気（常圧）下で、室温で2時間攪拌された。Pd/C触媒が濾過された後、溶媒は、回転蒸発によって除去されて、表題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.48-7.43  (m,  1H),  7.16-7.06  (m,  3H),  4.51-4.45  (m,  2H),  4.38-4.27  (m,  2H),  4.10  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  3.77  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  3.55-3.52  (m,  1H),  3.40-3.33  (m,  2H),  3.31  (s,  3H),  3.01-2.89  (m,  2H),  2.78-2.72  (m,  1H),  2.58-2.48  (m,  1H),  2.46-2.39  (m,  1H),  2.05-1.93  (m,  5H),  1.78-1.70  (m,  1H),  1.68-1.54  (m,  3H),  1.39-1.30  (m,  1H),  1.08-1.02  (m,  1H);  ESI-MS  計算値C23H34FN3O2[M  +  H]+  =  404.26、実測値:  404.42。
【０４２７】
S15の合成:  DCE(30mL)中のS13(1.40g、3.48mmol)の溶液に、その後、Et3N(1.2mL、8.70mmol)、AcOH(0.8mL、13.9mmol)、及びS14a(748mg、3.48mmol)を添加した。3時間後、NaBH(OAc)3(2.21g、10.4mmol)を添加した。混合物を一晩攪拌し、水でクエンチして、真空下で濃縮した。残渣は逆相分取HPLCにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩の塩として表題化合物S15を得た。1H  NMR  (400  MHz、メタノール-d4)  δ7.37  (td、J  =  8.4、6.2  Hz、1H)、7.10  -  7.01  (m、2H)、6.97  (d、J  =  8.0  Hz、1H)、4.40  (m、1H)、4.32  -  4.15  (m、1H)、4.14  -  3.93  (m、4H)、3.86  -  3.68  (m、4H)、3.64  (d、J  =  8.0  Hz、2H)、3.38  (m、4H)、3.28  -  3.14  (m、6H)、2.99  (tp、J  =  23.5、11.8、11.2  Hz、2H)、2.70  (q、J  =  9.1Hz、1H)、2.46  (dq、J  =  11.5、9.2  Hz、1H)、2.34  (m、1H)、2.00  -  1.83  (m、  4H)、1.78  (d、J  =  5.8  Hz、1H)、  1.70  (dt、J  =  8.8、4.4  Hz、1H)、1.64  -  1.47  (m、3H)、1.36  (m、11H)。ESI-MS  計算値C33H52FN4O5[M  +  H]+  =603.39、実測値:  603.13。
【０４２８】
S16の合成:化合物S15(2.20g、3.48mmol)をDCM(50mL)中に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸(5.0mL、73.1mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させて、さらに精製することなく粗表題生成物S16を得た。
tert-ブチル3-ホルミル-3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシレート(S14a)の合成
【化１２３】
2022502409.tif 000237
【０４２９】
S14aの合成:  DCM(30mL)中のDMSO(0.78mL、11.0mmol)の溶液に、-78oCのアルゴン雰囲気下で、(COCl)2(2.8mL、DCM中2M)を添加した。0.5時間後、S14(800mg、3.68mmol)を加え、混合物を-78oCで2時間攪拌した。次に、Et3N(3.1mL、22.0mmol)を加え、混合物をさらに0.5時間攪拌した後、飽和NH4Cl(水性)でクエンチした。溶液を、DCMで三回抽出した。合わされた有機溶媒を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転真空下で濃縮して、さらに精製することなく粗生成物S14aを得た。
tert-ブチル  3-エトキシ-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(A4)の合成
【化１２４】
2022502409.tif 000238
【０４３０】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-エトキシアゼチジン-3-カルボン酸(A2)の合成:  A1(1.00g、5.51mmol)をTHF/H2O(10mL/10mL)に溶解した。次いで、Et3N(1.70mL、12.1mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボネート(1.44g、6.61mmol)を添加した。室温で12時間攪拌した後、1Mの塩酸(水性)を添加した。混合物を、酢酸エチルで三回抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、さらに精製することなく粗生成物A2を得た。
【０４３１】
tert-ブチル  3-エトキシ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(A3)の合成:  THF(50mL)中のA2の溶液に、0℃でBH3・Me2S(5.5mL、11.0mmol)を滴加した。  4時間攪拌した後、メタノールを加えて反応をクエンチした。有機溶媒を真空下で蒸発させて、さらに精製することなく粗生成物A3を得た。
【０４３２】
tert-ブチル  3-エトキシ-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(A4)の合成:  A3をジクロロメタン(50mL)中に溶解した。次いで、Et3N（3.1mL、22.0mmol）及び塩化メタンスルホニル（0.46mL、6.1mmol）が0℃で加えられた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、A4(533g)を無色のオイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz、クロロホルム-d)  δ4.39  (s、2H)、3.95  (d、J  =  9.5  Hz、2H)、3.84  -  3.77  (m、2H)、3.52  (q、J  =  7.0  Hz、2H)、3.07  (s、3H)、1.44  (s、9H)、  1.23  (t、J  =  7.0  Hz、3H)。
メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(D-4)、メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)シクロペンチルカルバマート(D-6)、及び((1S,2R)-2-((S)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(D-7)の合成
【化１２５】
2022502409.tif 000239
【０４３３】
1-((S)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロペンチル)-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)エチル)アゼチジン-3-オール(D-3):  マイクロ波反応管内で、化合物S9(400mg、0.808mmol)及びエポキシドD-1(63uL、0.808mmol)を、n-ブタノール(8mL)に溶解し、反応物を140oCで20時間マイクロ波にかけた。冷却後、反応物をMeOH/H2O(1:1)で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、分取HPLCにより精製してD-2を生成した。ESI-MS  計算値C33H47FN3O3[M  +  H]+  =552.35、実測値:  552.51。化合物D-2をDCM(1mL)中に溶解し、次いでCF3CO2H(3mL)を添加した。5分後、反応が完了し、溶媒をロトバプにより除去してD-3(271mg)を生成した。ESI-MS  計算値C28H39FN3O[M  +  H]+  =  452.30、実測値:  452.49。
【０４３４】
メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(D-4):  0oCで、ジメチルジカルボネート(97mg、0.720mmol)を、DCM(11mL)中のD-3(271mg、0.600mmol)及びEt3N(333uL、2.4mmol)の溶液に添加した。2時間後、反応物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、D-4(205mg)を生成した。ESI-MS  計算値C30H41FN3O3[M  +  H]+  =510.31、実測値:  510.49。
【０４３５】
メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-ベンジルピぺリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(D-6):  0℃で、塩化メタンスルホニル(23uL、0.294mmol)を、DCM(2mL)中のD-4(30mg、0.059mmol)及びEt3N(33uL、0.235mmol)の溶液に加え、反応物を室温まで加温させた。3時間後、反応物を飽和NaHCO3(2mL)でクエンチし、10分間攪拌し、次いで二相性混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗D-5を生成した。ナトリウムメトキシド(1mL、メタノール中1.0M)を、メタノール(1mL)中の粗D-5の溶液に加え、反応物を還流した。1時間後、反応物を冷却し、溶媒を取り除き、分取HPLCにより精製して、D-6(22mg)を生成した。ESI-MS  計算値C31H43FN3O3[M  +  H]+  =524.32、実測値:  524.50。
【０４３６】
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチルシクロペンチル)カルバマート(D-7):  フッ化テトラブチルアンモニウム(0.5mL、THF中1.0M)を、THF(2mL)中の粗D-5の溶液に加え、反応物を還流した。1時間後、反応物を冷却し、次いで溶媒を取り除き、粗製物を分取HPLCにより精製して、D-7(18mg)を生成した。ESI-MS計算値C30H40F2N3O2[M  +  H]+  =  512.30、実測値:  512.49。
4-フルオロ-2-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(L7)の合成
【化１２６】
2022502409.tif 000240
【０４３７】
10mLのアセトニトリル中の2-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゾニトリルL7a(500mg、2.3mmoL、1.0当量)及び3-フルオロアゼチジン塩酸塩L7b(312mg、2.8mmoL、1.2当量)の溶液に、炭酸カリウム(646mg、4.6mmoL、2当量)を添加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を、順相カラム(ヘキサン/酢酸エチル、5/1)を使用して蒸発させ、精製して、中間体4-フルオロ-2-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリルL7を得た。ESI-MS  [M+H]+  =  209.24。
実施例1
メチル((1S,2R)-2-(シアノ(4-(2-(4-シアノフェノキシ)エトキシ)フェニル)(3-フルオロフェニル)メチル)シクロペンチル)カルバマート(化合物  番号6)の合成
【化１２７】
2022502409.tif 000241
【０４３８】
(4-(ベンジルオキシ)フェニル)(3-フルオロフェニル)メタノール(H2)の合成
【０４３９】
THF(50mL)中の4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(4g、18.85mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃でゆっくりと(3-フルオロフェニル)臭化マグネシウム(22.62mL、22.62mmoL、1M)を添加した。次いで、反応混合物を室温までゆっくりと加温し、一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、飽和水性NH4Clでクエンチし、濃縮し、酢酸エチルで三回抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製されて、表題化合物（4.8g、83%）を得た。
【０４４０】
2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-(3-フルオロフェニル)アセトニトリル(H3)の合成
【０４４１】
ジクロロメタン(13mL)中のトリメチルシリルシアニド(1.62mL、12.97mmoL)、InBr3(230mg、0.648mmol)の懸濁液に、窒素雰囲気下、0℃で中間体H2(2g、6.5mmoL)の溶液を滴下して加えた。次いで反応混合物を、徐々に室温に加温し、1時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、濃縮し、酢酸エチルで三回抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製されて、表題化合物（1.5g、73%）を得た。
【０４４２】
tert-ブチル((1S,2R)-2-((4-(ベンジルオキシ)フェニル)(シアノ)(3-フルオロフェニル)メチル)シクロペンチル)カルバマート(H5)の合成
【０４４３】
化合物H3(0.5g、1.58mmol)、18-クラウン-6(1.25g、4.73mmol)、及びtert-ブチル(3aS,6aR)-テトラヒドロシクロペンタ[d][1,2,3]オキサチアゾール-3(3aH)-カルボキシレート2,2-ジオキシド(H4)(1.24g、4.73mmol)を、乾燥丸底フラスコに添加した。その後、フラスコをキムワイプで覆い、デシケーター内で真空下で1〜2日間乾燥させた。乾燥ステップ後、フラスコをデシケーターから取り出し、セプタムで素早くキャップした。システムは真空にされ、窒素雰囲気下で保護された。次いで、フラスコ内の内容物を、20mLの新たに蒸留したTHFで完全に溶解した。次いで、溶液を短時間真空にし、次いで窒素雰囲気下に入れた(このパージをさらに二回繰り返した)。反応物を0oCに冷却し、KHMDS(トルエン中0.5M、9.45mL、4.73mmol)を滴加し、次いで反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。一晩攪拌した後、H2O(5mL)中の濃縮H2SO4(0.125mL、2.36mmol)の溶液を添加し(注:溶液のPHは＜7)、溶液を一晩激しく攪拌した。次いで、反応混合物をゆっくりとクエンチし、飽和NaHCO3で塩基性化し、酢酸エチルで三回抽出した。合わされた有機溶媒は、Na2SO4で乾燥され、濾過され、濃縮された。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物を得た(0.72g、91%)。
【０４４４】
メチル((1S,2R)-2-((4-(ベンジルオキシ)フェニル)(シアノ)(3-フルオロフェニル)メチル)シクロペンチル)カルバマート(H6)の合成
【０４４５】
化合物H5（0.718g、1.43Mmol）はジクロロメタン（5mL）に溶解され、トリフルオロ酢酸（5mL）が0℃で加えられた。室温で20分間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮され、飽和NaHCO3で塩基性化され、ジクロロメタンで三回抽出された。合わされた有機層は、Na2SO4で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮された。結果として得られた残渣は、乾燥ジクロロメタン（10mL）で再溶解された。次いで、Et3N（0.45mL、3.25mmol）及び二炭酸ジメチル（261mg、1.95mmol）が0℃で加えられた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィーによって精製されて、表題化合物（0.54g、73%）を得た。
【０４４６】
メチル((1S,2R)-2-(シアノ(3-フルオロフェニル)(4-ヒドロキシフェニル)メチル)シクロペンチル)カルバマート(H7及びH8)の合成
【０４４７】
メタノール（20mL）中のトリフルオロ酢酸H6（0.54g、1.18mmol）の塩の溶液に、10%Pd/C（126mg）が加えられた。混合物は、水素雰囲気（常圧）下で、室温で4時間攪拌された。Pd/C触媒が濾過された後、溶媒は回転式蒸発によって除去されて、粗ジアステレオマーを得た。次いで、ジアステレオマーを逆相分取HPLCにより分離し、それぞれトリフルオロ酢酸の塩としてエナンチオピュアな表題化合物H7(130mg、23%、分取HPLCにおける第一のピーク)及びH8(190mg、33%、分取HPLCにおける第二のピーク)を得た。
【０４４８】
メチル((1S,2R)-2-(シアノ(4-(2-(4-シアノフェノキシ)エトキシ)フェニル)(3-フルオロフェニル)メチル)シクロペンチル)カルバマート(化合物番号6)の合成
アセトニトリル（1mL）中の中間体H7（10mg、0.027mmol）の溶液  に、4-(2-クロロエトキシ)ベンゾニトリル(6mg、0.032mmol)、K2CO3  (7.5mg、0.054mmol)及びKI(0.45mg、0.027mmol)が加えられた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。その後、混合物はジクロロメタンで抽出され、ブラインで洗浄され、Na2SO4で乾燥され、溶媒は真空下で蒸発された。残渣は逆相分取HPLCにより精製されて、化合物  番号6のトリフルオロ酢酸塩（5mg、36%）を得た。
実施例2
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(化合物番号41）の合成
【化１２８】
2022502409.tif 000242
【０４４９】
tert-ブチル3-((4-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-((1R,2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-フルオロアゼチジン-1-カルボキシレート（J1）の合成
【０４５０】
アセトニトリル（5mL）中の中間体S13（160mg、0.397mmol）の溶液に、tert-ブチル  3-(ブロモメチル)-3-フルオロアゼチジン-1-カルボキシレート（117mg、0.436mmol）、K2CO3  （110mg、0.793mmol）及びKI（6.6mg、0.04mmol）が加えられた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。その後、混合物はジクロロメタンで抽出され、ブラインで洗浄され、Na2SO4で乾燥され、溶媒は真空下で蒸発された。残渣はフラッシュカラムによって精製されて、表題化合物（200mg、85%）を得た。
【０４５１】
tert-ブチル3-((4-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-((1R,2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-フルオロアゼチジン-1-カルボキシレート（J2）の合成
【０４５２】
化合物J1（200mg、0.34mmol）はジクロロメタン（5mL）に溶解され、トリフルオロ酢酸（5mL）が0℃で加えられた。室温で20分間攪拌された後、反応混合物は真空下で濃縮され、飽和NaHCO3で塩基性化され、ジクロロメタンで三回抽出された。合わされた有機層は、Na2SO4で乾燥され、真空下で濃縮され、表題化合物（120mg、72%）を得た。
【０４５３】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(化合物番号41）の合成  
【０４５４】
DMSO(1mL)中の中間体J2(20mg、0.040mmol)の溶液に、1-(シクロプロピルスルホニル)-4-フルオロベンゼン(10mg、0.049mmol)、及びK2CO3(17mg、0.122mmol)が加えられた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。その後、混合物はジクロロメタンで抽出され、ブラインで洗浄され、Na2SO4で乾燥され、溶媒は真空下で蒸発された。残渣は逆相分取HPLCにより精製されて、化合物  番号41のトリフルオロ酢酸塩（15mg、47%）を得た。
実施例3
メチル  ((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シアノフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)  シクロペンチル)カルバマート（化合物番号42)の合成
【化１２９】
2022502409.tif 000243
【０４５５】
アセトニトリル(10mL)中の中間体S13(300mg、0.743mmol)の溶液に、(1-(4-シアノフェニル)アゼチジン-3-イル)メチルメタンスルホネート(K1)(238mg、0.892mmol)、K2CO3(206mg、1.49mmol)及びKI(12mg、0.074mmol)を加えた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。その後、混合物はジクロロメタンで抽出され、ブラインで洗浄され、Na2SO4で乾燥され、溶媒は真空下で蒸発された。残渣は逆相分取HPLCにより精製されて、化合物  番号42のトリフルオロ酢酸塩（350mg、69%)を得た。  1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.48-7.43  (m,  2  H),  7.15-7.12  (m,  2H),  7.05  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.46-6.43  (m,  2H),  4.53-4.47  (m,  2H),  4.39-4.32  (m,  2H),  4.12  (t,  J  =  8.0  Hz,  3H),  3.78  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  3.76-3.68  (m,  2H),  3.55-3.48  (m,  3H),  3.39  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.31  (s,  3H),  3.25-3.17  (m,  1H),  3.03-2.91  (m,  2H),  2.81-2.74  (m,  1H),  2.56-2.49  (m,  1H),  2.47-2.39  (m,  1H),  2.08-1.87  (m,  5H),  1.78-1.76  (m  1H),  1.70-1.62  (m,  3H),  1.51-1.41  (m,  1H),  1.17-1.06  (m,  1H).  13C  NMR  (100  MHz,  MeOD)  δ  165.16,  162.72,  162.43,  162.26,  162.08,  161.90,  159.82,  154.82,  139.80,  134.39,  131.25,  131.17,  125.57,  121.22,  119.28,  119.18,  117.15,  116.92,  116.39,  116.29,  115.75,  115.54,  111.97,  99.58,  62.00,  60.88,  60.32,  56.15,  56.10,  54.80,  53.98,  52.95,  51.05,  41.27,  33.73,  26.88,  26.64,  26.37,  25.94,  21.25,  17.04。
実施例4
メチル  ((1S,2R)-2-((S)-2-アセトアミド-1-(1-((1-(4-シアノ-3-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)  シクロペンチル)カルバマート（化合物番号176)の合成
【化１３０】
2022502409.tif 000244
【０４５６】
tert-ブチル  ((1S,2R)-2-((S)-2-アミノ-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマートの合成（S9）
【０４５７】
中間体S7(3g、6.1mmol)を乾燥丸底フラスコに加え、次いでキムワイプで覆い、デシケーターに入れ、1〜2日間真空下に置いた。真空化ステップの後、フラスコをデシケーターから取り出し、セプタムで素早くキャップし、システムをN2雰囲気下で真空化した。無水トルエン(30ml)をフラスコに加え、氷浴中で0℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中25%、16.4mL、24.4mmol)を、シリンジを使用して、0℃で撹拌しながらゆっくりと反応混合物に注入した。次いで、氷浴を除去し、反応をUPLC-質量(約4時間)を使用してモニタリングした。中間体S7が消費された後、20mlのNaOH(1M)溶液を、0℃で反応混合物中にゆっくりと添加して、反応をクエンチした。5分間攪拌した後、氷浴を除去し、さらに20mlの飽和塩水を加えた。次いで約50mLの酢酸エチルを加え、溶液中の固体をセライトで濾過し、酢酸エチル(EA)で洗浄した。溶液を、EA及びDCMでそれぞれ二回抽出した。合わされた有機溶媒は、Na2SO4で乾燥され、濾過され、回転真空下で濃縮された。次いで、残渣をMeOH(100mL)中に再溶解し、NaBH4(461mg、12.2mmol)を0℃で徐々に添加した。反応混合物を室温で2日間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水で希釈した。溶液を、EA及びDCMでそれぞれ二回抽出した。合わされた有機溶媒を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転真空下で濃縮して、さらに精製することなく粗表題生成物S9(2.8g、93%)を得た。1H  NMR  (400  MHz、MeOD)  δ7.41-7.35  (m、1H)、7.33-7.23  (m、6H)、7.18  (d、J  =  11.6  Hz、1H)、6.99-6.95  (m、1H)、4.07-4.02  (m、1H)、3.52-3.44  (m、2H)、3.24  (d、J  =  14.4  Hz、1H)、3.09  (d、J  =  14.4  Hz、1H)、2.98  (d、J  =  11.2  Hz、1H)、2.91  (d、J  =  10.8  Hz、1H)、2.35-2.29  (m、1H)、2.12-2.04  (m、2H)、2.01-1.94  (m、2H)、1.77-1.69  (m、1H)、1.61-1.58  (m、1H)、1.54-1.47  (m、2H)、1.44  (s、9H)、1.41-1.29  (m、3H)、1.22-1.14  (m、2H);  ESI-MS計算値C30H42FN3O2  [M  +  H]+  =  496.33、  実測値:  496.48。
【０４５８】
tert-ブチル  ((1S,2R)-2-((S)-2-アセトアミド-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート（L1）の合成
【０４５９】
化合物S9(0.5g、1.01mmol)を、乾燥ジクロロメタン(50mL)中に溶解した。次いで、DIPEA（0.35mL、2.02mmol）及び無水酢酸（0.11mL、1.21mmol）が0℃で加えられた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製されて、表題生成物（0.41g、76%）を得た。ESI-MS計算値C32H44FN3O3  [M  +  H]+  =  538.34、実測値:  538.19。
【０４６０】
N-((S)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロペンチル)-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)エチル)アセトアミド（L2）の合成
【０４６１】
中間体L1（410mg、0.762mmol）は、ジクロロメタン（5mL）に溶解され、トリフルオロ酢酸（5mL）が0℃で加えられた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物は、真空下で濃縮され、さらに精製することなくL2のトリフルオロ酢酸塩（400mg、95%）を得た。ESI-MS  計算値C27H36FN3O[M  +  H]+  =  438.28、実測値:  438.50。
【０４６２】
メチル  ((1S,2R)-2-((S)-2-アセトアミド-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート（L3）の合成
【０４６３】
トリフルオロ酢酸塩L2(400mg、0.725mmol)は、乾燥ジクロロメタン（50mL）に溶解された。次いで、DIPEA（0.25mL、1.45mmol）及び二炭酸ジメチル（149mg、1.09mmol）が0℃で加えられた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物は真空下で濃縮された。残渣は逆相分取HPLCにより精製されて、トリフルオロ酢酸塩として表題生成物（350mg、79%）を得た。ESI-MS計算値C29H38FN3O3[M  +  H]+  =  496.29、実測値:  496.44。
【０４６４】
メチル  ((1S,2R)-2-((S)-2-アセトアミド-1-(3-フルオロフェニル)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート（L4)の合成
【０４６５】
メタノール（50mL）中のトリフルオロ酢酸L3（350mg、0.57mmol）の塩の溶液に、N2雰囲気下で10%Pd/C（61mg、10重量%）が加えられた。その後、フラスコは、攪拌しながら三回脱気された。次いで、混合物は、水素雰囲気（常圧）下で、室温で1時間攪拌された。Pd/C触媒がろ過された後、溶媒は回転式蒸発によって除去されて、表題生成物（200mg、86%）を得た。ESI-MS計算値C22H32FN3O3[M  +  H]+  =  406.24、実測値:  406.47。
【０４６６】
メチル  ((1S,2R)-2-((S)-2-アセトアミド-1-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート（L6)の合成
【０４６７】
アセトニトリル（1mL）中の中間体L4（200mg、0.493mmol）の溶液に、化合物tert-ブチル3-(ブロモメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(148mg、0.592mmol)、K2CO3  (136mg、0.986mmol)、及びKI(8mg、0.049mmol)が加えられた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗中間体L5を得、これをジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を0℃で加えた。  室温で2時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、逆相分取HPLCにより精製して、L6のトリフルオロ酢酸塩(210mg、72%)を得た。ESI-MS計算値C26H39FN4O3[M  +  H]+  =  475.30、実測値:  475.50。
【０４６８】
メチル  ((1S,2R)-2-((S)-2-アセトアミド-1-(1-((1-(4-シアノ-3-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)  シクロペンチル)カルバマート（化合物番号176)の合成
【０４６９】
DMSO（1mL）中の中間体L6（40mg、0.068mmol）の溶液に、化合物L7(17mg、0.082mmol)、及びK2CO3  (19mg、0.136mmol)が加えられた。混合物は80℃で一晩攪拌され、逆相分取HPLCにより精製されて、化合物  番号176のトリフルオロ酢酸塩（30mg、57%）を得た。化学式についてのESI-MS計算値：C37H48F2N6O3  [M  +  H]+  =  663.38、実測値:  663.53。
実施例5
4-(3-((4-((S)-シアノ(3-フルオロフェニル)((1R,2S)-2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンゾニトリル(391)の合成
【化１３１】
2022502409.tif 000245
【０４７０】
中間体S7をトリフルオロ酢酸(TFA)で処理してシクロプロピルアミン中間体M1を得、これをクロロギ酸クロロエチルで処理して中間体M2を得た。中間体M2を、水素化ナトリウムで処理して、オキサゾリジノンM3を得た。Pd/Cの存在下での水素化によるM3のベンジル保護基の除去により、ピぺリジンM4を得、これをメシル酸K1で求核置換して化合物391を得た。  1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.47-7.40  (m,3H),  7.35  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  7.12  (td,  J  =  8.3,  1.8  Hz,  1H),  6.44-6.36  (m,  2H),  4.12-4.01  (m,  4H),  3.94  (q,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.60-3.48  (m,  3H),  3.28-3.21  (m,  1H),  3.15-3.09  (m,  1H),  2.96  (dd,  J  =  12.2,  8.5  Hz,  3H),  2.61  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.18-1.99  (m,  4H),  1.90-1.64  (m,  7H),  1.46-1.36  (m,  1H),  1.16-1.05  (m,  1H).  
実施例6
(R)-N-((1S,2R)-2-((S)-シアノ(1-((1-(4-シアノフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)シクロペンチル)オキシラン-2-カルボキシアミド及び(S)-N-((1S,2R)-2-((S)-シアノ(1-((1-(4-シアノフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロフェニル)メチル)シクロペンチル)オキシラン-2-カルボキシアミド（392及び393）の合成
【化１３２】
2022502409.tif 000246
【０４７１】
Pd/Cの存在下での水素化による中間体S7のベンジル保護基の除去により、ピペリジンN1を得、これをメシル酸K1で求核置換して中間体N2を得た。TFAでの処理によるN2からBoc保護基を除去によりN3を得、これがラセミ体のオキシラン-2-カルボン酸カリウムと結合して、ジアステレオマー392及び393の混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー(SFC;Waters  Thar  80分取用SFC;ChiralPak  IA、250x21.2mm  I.D.、5μm;移動相A:CO2;移動相B:イソプロピルアルコール+0.1%水酸化アンモニウム;勾配:B  40%;流量:55mL/分;背圧:100bar;カラム温度:35℃;波長:285nm、サイクルタイム:6.1分;溶出時間:1.2時間)によるジアステレオマーの分離により、表題の化合物を得た。各異性体のオキシラン基の相対立体化学は決定されなかった。
【０４７２】
化合物392(第一の溶出異性体):  1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.47-7.39  (m,3H),  7.33  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.26-7.19  (m,  1H),  7.12  (td,  J  =  8.3,  2.1  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.13  (dd,  J  =  12.5,  7.1  Hz,  1H),  4.04  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  3.57  (dd,  J  =  7.9,  5.7  Hz,  2H),  3.15  (dd,  J  =  4.4,  2.5  Hz,  1H),  3.00-2.89  (m,  4H),  2.84  (dd,  J  =  6.0,  4.4  Hz,  1H),  2.62  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.52  (dd,  J  =  6.1,  2.4  Hz,  1H),  2.17-1.97  (m,  4H),  1.97-1.89  (m,  1H),  1.87-1.79  (m,  1H),  1.72-1.49  (m,  5H),  1.34  (ddd,  J  =  24.4,  12.3,  3.5  Hz,  1H),  1.16  (qd,  J  =  12.5,  3.8  Hz,  1H)。
【０４７３】
化合物393(第二の溶出異性体):  1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.45-7.38  (m,3H),  7.32  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.26-7.20  (m,  1H),  7.10  (td,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  6.44-6.37  (m,  2H),  4.18  (dd,  J  =  14.2,  7.7  Hz,  1H),  4.04  (td,  J  =  7.9,  1.8  Hz,  2H),  3.57  (dd,  J  =  7.9,  5.7  Hz,  2H),  3.03  (dd,  J  =  4.4,  2.4  Hz,  1H),  2.99-2.87  (m,  4H),  2.81  (dd,  J  =  6.1,  4.4  Hz,  1H),  2.61  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.55  (dd,  J  =  6.1,  2.4  Hz,  1H),  2.17-1.92  (m,  5H),  1.83  (dt,  J  =  13.5,  7.7  Hz,  1H),  1.76-1.55  (m,  4H),  1.49  (dt,  J  =  12.4,  6.4  Hz,  1H),  1.42-1.32  (m,  1H),  1.16  (ddd,  J  =  24.8,  14.1,  3.6  Hz,  1H)。
実施例7
4-(3-((4-((S)-シアノ(3-フルオロフェニル)((1R,2S)-2-(2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンゾニトリル(394)の合成
【化１３３】
2022502409.tif 000247
【０４７４】
中間体N3をグリコール酸と結合させてP1を得、次いで、これをカルボニンジイミダゾール(CDI)で処理してオキサゾリジンジオンP2を得た。P2を水素化ホウ素ナトリウムで処理してヒドロキシルオキサゾリジノンP3を得、これを塩化メシルで処理して化合物394を得た。  1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.45-7.40  (m,2H),  7.38-7.31  (m,  1H),  7.28-7.17  (m,  1H),  7.12  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  7.04  (td,  J  =  8.3,  1.8  Hz,  1H),  6.83  (dd,  J  =  11.8,  2.0  Hz,  2H),  6.41  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.22  (dd,  J  =  15.8,  8.4  Hz,  1H),  4.03  (td,  J  =  7.9,  1.1  Hz,  2H),  3.56  (dd,  J  =  7.9,  5.7  Hz,  2H),  3.22  (q,  J  =  8.6  Hz,  1H),  2.93  (t,  J  =  11.5  Hz,  3H),  2.61  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.30-2.20  (m,  1H),  2.04  (dd,  J  =  19.2,  7.8  Hz,  4H),  1.91-1.70  (m,  6H),  1.41-1.31  (m,  1H),  1.06  (qd,  J  =  12.3,  3.3  Hz,  1H)。
実施例8
メチル((1S,2R)-2-(2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-3-エトキシアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(377)の合成
【化１３４】
2022502409.tif 000248
【０４７５】
tert-ブチル3-((4-(2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-((1R,2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート（A6）の合成アセトニトリル（3mL）中の中間体S9（179mg、0.444mmol）の溶液に、A4（206mg、0.666mmol)、K2CO3  (245mg、1.78mmol)、及びKI(7mg、0.044mmol)が加えられた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。次いで、混合物は、逆相分取HPLCにより精製され、A5(163mg)を得た。
【０４７６】
メチル((1S,2R)-2-(2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-3-エトキシアゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(377)の合成  A5(32mg、0.052mmoL)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.15mL)を添加した。室温で60分間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。次いで、残渣をDMSO(1mL)中に脱溶媒和した。1-(シクロプロピルスルホニル)-4-フルオロベンゼン(A7)(21mg、0.062mmol)、及びK2CO3(29mg、0.21mmol)。混合物は、80℃で一晩攪拌された。次いで、混合物は逆相分取HPLCにより精製されて、377のトリフルオロ酢酸塩（16mg）を得た。ESI-MS  計算値C38H54FN4O5S[M  +  H]+  =  697.38、実測値:  697.44。
実施例9
メチル2-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2-((1R,2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)アセテート(379)の合成
【化１３５】
2022502409.tif 000249
【０４７７】
tert-ブチル  ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-2-イミノエチル)シクロペンチル)カルバマート（B0)の合成  S7(2g、4.1mmol)及び無水トルエン(40ml)をフラスコに加え、次いで氷浴中で0℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中25%、10.8mL、16.3mmol)を、シリンジを使用して、0℃で撹拌しながらゆっくりと反応混合物に注入した。次いで、氷浴を除去し、反応をUPLC-質量(約4時間)を使用してモニタリングした。S7の質量(492)が消えた後、20mlのNaOH(1M)溶液を、0℃で反応混合物中にゆっくりと添加して、反応をクエンチした。5分間攪拌した後、氷浴を除去し、さらに20mlの飽和塩水を加えた。次いで、約50mLのEAを添加し、ゲルを形成する。ゲルをセライトで濾過し、EAで洗浄し、溶媒を合わせた。溶液を、EA、DCMで二回抽出した。有機溶媒を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転真空下で濃縮して、さらに精製することなく粗生成物B0を得た。
【０４７８】
tert-ブチル  ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)カルバマート（B1)の合成  B0(得られた最終ステップ)を1,4-ジオキサン(30mL)に溶解した。H2O及び酢酸(5mL)を加え、混合物を還流下で一晩加熱した。飽和NaHCO3溶液を、混合物に注意深く添加し、次いで溶液を三回抽出した。有機溶媒を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転真空下で濃縮して、さらに精製することなく粗生成物B1(1.86g)を得た。ESI-MS  計算値C30H40FN2O3[M  +  H]+  =495.30、実測値:  495.51。
【０４７９】
(S)-2-(1-ベンジルピぺリジン-4-イル)-2-((1R,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)-2-(3-フルオロフェニル)酢酸（B2）の合成  B1(200mg、0.41mmol)をtert-ブタノール(5mL)に溶解し、NaH2PO4(146mg、1.2mmol)及び2-メチル-2-ブテン(0.24mL、2.2mmol)を添加した。亜塩素酸ナトリウム(69mg、0.61mmol)を、0oCで添加した。4時間攪拌した後、混合物をTFAで酸性化し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体としてB2(204mg)を得た。ESI-MS  計算値C30H40FN2O4[M  +  H]+  =511.30、実測値:  511.56。
【０４８０】
(S)-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2-((1R,2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)酢酸（B3）の合成  B2(204mg、0.41mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.6mL)を添加した。室温で60分間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、THF/H2O(1.5mL/1.5mL)中に溶解した。次いで、Et3N(0.14mL、1.0mmol)及びジメチルジカルボネート(81mg、0.61mmol)を添加した。室温で12時間攪拌した後、1Mの塩酸(水性)を添加した。混合物を、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体としてB3(163mg)を得た。ESI-MS計算値C27H34FN2O4[M  +  H]+  =  469.25、実測値:  469.41。
【０４８１】
メチル(S)-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2-((1R,2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)酢酸（B4）の合成  B3(125mg、0.267mmol)を、MeOH/THF(1.5mL/1.5mL)に溶解した。次いで、トリメチルシリルジアゾメタンを0oCで添加した。1時間後、反応物を酢酸でクエンチした。溶媒を真空下で蒸発させて、さらに精製することなく粗生成物B4（120mg）を得た。ESI-MS  計算値C28H36FN2O4[M  +  H]+  =483.27、実測値:  483.35。
【０４８２】
メチル(S)-2-(3-フルオロフェニル)-2-((1R,2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセテート（B5）の合成メタノール（2mL）中のB4（72mg、0.15mmol）の溶液に、10%Pd/C（20mg）が加えられた。混合物は、水素雰囲気（常圧）下で、室温で4時間攪拌された。Pd/C触媒がろ過された後、溶媒は回転式蒸発によって除去されて、粗生成物B5（45mg）を得た。ESI-MS  計算値C21H30FN2O4[M  +  H]+  =393.22、実測値:  393.36。
【０４８３】
メチル2-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2-((1R,2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)アセテート(379)の合成アセトニトリル(1mL)中の中間体B5(45mg、0.091mmol)の溶液に、(1-(4-シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチルメタンスルホネート(B6)(62mg、0.18mmol)、K2CO3(82mg、0.60mmol)、及びKI(1mg、0.005mmol)を加えた。混合物は、80℃で一晩攪拌された。次いで、混合物は、逆相分取HPLCにより精製され、379(30mg)を得た。1H  NMR(400  MHz、メタノール-d4)  δ  7.65  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.35  (q,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.04  (t,  J  =  9.5  Hz,  3H),  6.52  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  4.17  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  4.04  (s,  1H),  3.80  (s,  3H),  3.73  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.59  (s,  3H),  3.53  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  3.42  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.24  -  3.01  (m,  1H),  2.94  (t,  J  =  12.1  Hz,  2H),  2.55  (tt,  J  =  7.9,  4.8  Hz,  2H),  2.28  -  2.14  (m,  1H),  2.02  (d,  J  =  13.1  Hz,  2H),  1.64  -  1.36  (m,  5H),  1.36  -  1.20  (m,  4H),  1.13  (dt,  J  =  6.6,  3.1  Hz,  2H),  0.99  (ddd,  J  =  7.8,  5.7,  1.9  Hz,  2H).ESI-MS計算値C34H45FN3O6S  [M  +  H]+=642.30、実測値:  697.39。
実施例10
1-((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)  シクロペンチル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン（350)の合成
【化１３６】
2022502409.tif 000250
【０４８４】
N1-((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン（C-4）の合成  化合物S10(102mg、0.191mmol)をDCM(1mL)中に溶解し、次いでCF3CO2H(4mL)を添加した。5分後、反応が完了し、溶媒を回転蒸発により除去して、精製することなく使用した粗C-1を生成した。アルデヒドC-2(66mg、0.381mmol)及び粗C-1を、触媒AcOHでDCM(3mL)中に溶解し、攪拌した。10分後、NaBH(OAc)3(162mg、0.764mmol)を加え、反応物を撹拌した。一晩後、反応物をメタノールでクエンチし、次いで溶媒を除去し、粗製物を分取HPLCにより精製してC-3を生成した。C-3を、トリフルオロ酢酸(2mL)で5分間処理し、次いで濃縮してC-4(84mg)を生成した。ESI-MS  計算値C31H46FN[M  +  H]+  =  493.36,  実測値:  493.51。
【０４８５】
1-((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン（C-5）の合成  0oCで、DCM(6mL)中のC-4(84mg、0.170mmol)及びEt3N(118uL、0.85mmol)の溶液に、トリホスゲン(30mg、0.102mmol)を添加した。1時間後、反応物をメタノールでクエンチし、濃縮し、分取HPLCにより精製して、C-5(23mg)を生成した。ESI-MS計算値C32H44FN4O[M  +  H]+  =  519.34、実測値:  519.49。
【０４８６】
1-((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン(350):  化合物C-5(23mg、0.044mmol)を2mLのメタノールで溶解し、短時間真空にした後、窒素雰囲気を添加することによって、溶液を二回パージした。Pd/C(50mg)を速やかに添加し、次いで反応物を真空にし、H2雰囲気下に2時間置いた。Pd/C触媒をセライトを通して濾過した後、溶媒を回転式蒸発によって除去して、粗生成物C-6を得た。アセトニトリル(2mL)中の粗C-6の溶液に、B6(20mg、0.058mmol)、K2CO3(18mg、0.133mmol)、KI(1mg、0.005mmol)を加え、混合物を還流で撹拌した。一晩後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、分取HPLCにより精製し、凍結乾燥して、350(15mg)を得た。ESI-MS計算値C38H53FN5O3S[M  +  H]+  =  678.38、実測値:  678.51。
【０４８７】
メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(351)  D-4(20mg、0.039mmol)から開始して、350について記載した手順に従って351を調製した。ESI-MS計算値C36H50FN4O5S[M  +  H]+  =  669.34、実測値:  669.49。
【０４８８】
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(352)  D-6(22mg、0.042mmol)から開始して、350について記載した手順に従って352を調製した。ESI-MS計算値C37H52FN4O5S[M  +  H]+  =  683.36、実測値:  683.45。
【０４８９】
((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(353)  D-7(18mg、0.035mmol)から開始して、350について記載した手順に従って353を調製した。ESI-MS計算値C36H48F2N4O4S[M  +  H]+  =  671.34、実測値:  671.48。
実施例11
メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(エチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート（355)の合成
【化１３７】
2022502409.tif 000251
【０４９０】
メチル((1S,2R)-2-((S)-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(シアノ)(3-フルオロフェニル)メチル)シクロペンチル)カルバマート(E-1):  化合物S7  （1.0g、2.04mmol）をDCM(2mL)中に溶解し、次いでCF3CO2H(6mL)を添加した。15分後、反応が完了し、溶媒を回転蒸発により除去して、精製することなく使用したものを生成した。0oCで、ジメチルジカルボネート(410mg、3.05mmol)を、DCM(30mL)中の粗S7-脱保護及びEt3N(1.13  mL、8.16mmol)の溶液に添加した。2時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、E-1(770mg)を生成した。ESI-MS  計算値C27H33FN3O2[M  +  H]+  =450.25、実測値:  450.45。
【０４９１】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-アミノ-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート（E-2）  0oCで、水素化ジイソブチルアルミニウム(3.90mL、6.86mmol)を、トルエン(17mL)中のE-1(770mg、1.715mmol)の溶液に加えた。0oCで1時間後、反応物を室温まで15分間加温し、次いで反応物を2M  NaOHでゆっくりとクエンチした。クエンチした反応物を、酢酸エチル、塩水で希釈し、3回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、濃縮し、真空にして、残留溶媒を除去した。この粗生成物をメタノール中に再溶解し、次いでNaBH4(130mg、3.43mmol)で処理した。一晩後、反応物を2M  NaOHでクエンチし、酢酸エチル、及び塩水で希釈し、次いで3回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空にして、残留溶媒を除去して、粗E-2（775mg）を生成した。ESI-MS  計算値C27H37FN3O2[M  +  H]+  =454.28、実測値:  454.41。
【０４９２】
メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート（E-3）  0oCで、ジ-tert-ブチルジカルボネート(316mg、1.66mmol)を、DCM(15mL)中のE-2(500mg、1.10mmol)及びEt3N(459uL、3.30mmol)の溶液に添加した。2時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、E-3(485mg)を生成した。ESI-MS  計算値C32H45FN3O4[M  +  H]+  =554.33、実測値:  554.51。
【０４９３】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(E-5)  E-3(485mg)から開始し、350について記載した手順に従ってE-5を調製した。ESI-MS  計算値C38H54FN4O6S[M  +  H]+  =  713.37、実測値:  713.53。
【０４９４】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-アミノ-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート（E-6）  化合物E-5（356mg）をDCM(2mL)中に溶解し、次いでCF3CO2H(6mL)を添加した。15分後、反応が完了し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を、0.5mLのアセトニトリル及び4mLのH2O中に再溶解し、凍結し、凍結乾燥して、E-6(320mg)を生成した。ESI-MS  計算値C33H46FN4O4S[M  +  H]+  =  613.31、実測値:  613.49。
【０４９５】
メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(エチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(355)  アセトアルデヒド(7.1uL、0.126mmol)及びE-6(25mg、0.041mmol)を、触媒AcOHでDCM(1mL)中に溶解し、攪拌した。10分後、NaBH(OAc)3(36mg、0.168mmol)を加え、反応物を撹拌した。一晩後、反応物をメタノールでクエンチし、次いで溶媒を取り除き、粗製物を分取HPLCにより精製して、355を生成した。ESI-MS  計算値C35H50FN4O4S[M  +  H]+  =  641.35、実測値:  641.45。
実施例12
メチル((1S,2R)-2-((1S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((3S)-3-((4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)シクロペンチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(385)の合成
【化１３８】
2022502409.tif 000252
【０４９６】
メチル((1S,2R)-2-((1S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((3S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(F2)1,2-ジクロロエタン(5mL)中のメチル((1S,2R)-2-((S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンチル)カルバマートS13(50mg、0.12mmol、1当量)及びtert-ブチル(S)-(3-オキソシクロペンチル)カルバマートF1(37mg、0.19mmol、1.5当量）の溶液に、室温で酢酸(11mg、0.19  mmoL、1.5当量)  、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(40mg、0.19  mmoL、1.5当量)  を加えた。室温で6時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCにより精製して、F2を得た。ESI-MS  [M+H]+  =  587.53。
【０４９７】
メチル((1S,2R)-2-((1S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-(1-((3S)-3-((4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)シクロペンチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(385)  F2(11mg、0.02mmoL、1当量)を、ジオキサン(2mL)中の4.0M塩化水素の溶液に室温で添加した。0.5時間後、溶媒を蒸発させて粗F3を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。F3を1mLのDMSOに溶解し、次いで1-(シクロプロピルスルホニル)-4-フルオロベンゼン(7.5mg、0.04mmoL、2当量)及び炭酸カリウム(11mg、0.07mmoL、4当量)を溶液中に添加した。得られた混合物を攪拌し、120oCで2時間加熱し、次いで逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物385を得た。ESI-MS  [M+H]+  =  667.82。
実施例13
メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(395)、メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(2-モルホリノアセトアミド)エチル)シクロペンチル)カルバマート(396)、及びメチル((1S,2R)-2-((S)-2-(2-(アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(397)の合成
【化１３９】
2022502409.tif 000253
【０４９８】
メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(395)  HATU(19mg、0.0489mmol)を、DMF(0.5mL)中のE-6(20mg、0.033mmol)、E-7(5mg、0.0489mmol)、及びDIEA(22uL、0.134mmol)の溶液に添加した。5分後、反応をUPLCにより完了と決定したため、分取HPLCにより精製して395(14mg)を生成した。ESI-MS  計算値C37H53FN5O5S[M  +  H]+  =  698.37、実測値:  698.62
【０４９９】
メチル((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-2-(2-モルホリノアセトアミド)エチル)シクロペンチル)カルバマート(396)  E-7の代わりに2-モルホリノ酢酸(E-8)で開始して、395の合成について記載した手順に従って396を調製した。ESI-MS  計算値C39H55FN5O6S[M  +  H]+  =  740.38、実測値:  740.57。
【０５００】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(2-(アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(397)  E-7の代わりに2-(アゼチジン-1-イル)酢酸(E-9)で開始して、395の合成について記載した手順に従って397を調製した。ESI-MS  計算値C38H53FN5O5S[M  +  H]+  =  710.37、実測値:  710.66。
実施例14
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-(2-アミノ-2-メチルプロパンアミド)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(398)の合成
【化１４０】
2022502409.tif 000254
【０５０１】
HATU(19mg、0.0489mmol)を、DCM(1.5mL)中のE-6(20mg、0.033mmol)、E-10(16mg、0.0489mmol)、及びDIEA(22uL、0.134mmol)の溶液に加えた。5分後、反応がUPLCにより完了したと決定され、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製物を、DCM/Et2N(5:1)の溶液中に再溶解し、室温で攪拌した。2時間後、反応がUPLCにより完了と決定されたので、溶媒を除去し、粗製物を分取HPLCにより精製して398(8mg)を生成した。ESI-MS  計算値C37H53FN5O5S[M  +  H]+  =  698.37、実測値:  698.68。
実施例15
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-((R)-アゼチジン-2-カルボキシアミド)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(399)、及びメチル((1S,2R)-2-((S)-2-((S)-アゼチジン-2-カルボキシアミド)-1-(1-((1-(4-シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル）シクロペンチル)カルバマート(400)の合成
【化１４１】
2022502409.tif 000255
【０５０２】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-((R)-アゼチジン-2-カルボキシアミド)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(399)  HATU(19mg、0.0489mmol)を、DCM(1.5mL)中のE-6(20mg、0.033mmol)、E-11(10mg、0.0489mmol)、及びDIEA(22uL、0.134mmol)の溶液に加えた。5分後、反応がUPLCにより完了したと決定され、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製物を、DCM/CF3CO2H（1mL:2mL）の溶液中に再溶解し、室温で攪拌した。10分後、反応がUPLCにより完了と決定されたので、溶媒を除去し、粗製物を分取HPLCにより精製して399(14mg)を生成した。ESI-MS  計算値C37H51FN5O5S[M  +  H]+  =  696.35、実測値:  696.62。
【０５０３】
メチル((1S,2R)-2-((S)-2-((S)-アゼチジン-2-カルボキシアミド)-1-(1-((1-(4-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)シクロペンチル)カルバマート(400)  E-11の代わりに(E-12)で開始して、399の合成について記載した手順に従って400を調製した。ESI-MS  計算値C37H51FN5O5S[M  +  H]+  =  696.35、実測値:  696.63。
実施例16
本開示の化合物の合成及び特徴付け
【０５０４】
本開示の他の化合物は、スキーム1〜3に記載される方法、並びに前述の実施例及び関連する方法を用いて調製することができる。例えば、WO2017/192543を参照のこと。これらの方法によって調製された本開示の代表的な化合物のMS(ESI)データを、表1.1、1.2、及び1.3に提示する。
【０５０５】
本開示の追加の化合物の1H  NMR及び/又は13C  NMRデータを、以下の表に提供する。
【表９−１】
2022502409.tif 000256
【表９−２】
2022502409.tif 000257
【表９−３】
2022502409.tif 000258
【表９−４】
2022502409.tif 000259
【表９−５】
2022502409.tif 000260
【表９−６】
2022502409.tif 000261
【表９−７】
2022502409.tif 000262
【表９−８】
2022502409.tif 000263
【表９−９】
2022502409.tif 000264
実施例17
メニン結合親和性
【０５０６】
蛍光偏光（FP）競合結合アッセイが使用されて、代表的な本開示の化合物の結合親和性を決定した。FAM標識蛍光プローブは、MLL1ペプチド（FAM-MM2）に基づいて設計され、合成された。メニンタンパク質に対するFAM-MM2の平衡解離定数（Kd）の値は、固定濃度の蛍光プローブ及び完全飽和まで増加した濃度を有するタンパク質からなる混合物の合計蛍光偏光をモニタリングすることによって、タンパク質飽和実験から決定された。タンパク質の段階希釈は、FAM-MM2とアッセイバッファ中（0.02%のウシγ-グロブリン及び4%のDMSOを含むPBS）、200μlの最終容量まで混合された。0.01%  Triton  X-100がアッセイの直前に加えられた。最終のFAM-MM2の濃度は2  nMであった。プレートは、穏やかに振盪しながら、室温で30分間インキュベートされて、平衡を保証した。ミリ偏光単位(mP)のFP値は、Microfluor  1  96ウェル、黒色、v底プレート(Thermo  Scientific、Waltham、MA)において、485  nmの励起波長及び530  nmの発振波長で、Infinite  M-1000プレートリーダー  (Tecan  U.S.、Research  Triangle  Park、NC)を使用して測定された。FAM-MM2のKd値は、Graphpad  Prism  6.0ソフトウェア（Graphpad  Software、San  Diego、CA）を使用して、タンパク質濃度の関数として、シグモイド用量依存的FPの増加を適合することによって、計算され、1.4  nMとして決定された。
【０５０７】
本開示の代表的な化合物のIC50は、競合結合実験において決定された。表4〜6を参照されたい。アッセイバッファにおけるDMSO及び195μlのプレインキュベートされたタンパク質／プローブ複合体溶液の試験対象の化合物の5μlの混合物は、穏やかに振盪されながら、30分間、室温でインキュベートされたアッセイプレートに加えられた。メニンタンパク質の最終濃度は、4nMであり、最終プローブの濃度は2nMであった。タンパク質／プローブ複合体のみ（0%阻害と同等）を含む陰性対照、及び遊離プローブ（100%阻害と同等）のみを含む陽性対照が各アッセイプレートに含められた。FP値は、上記に記載したように測定された。IC50  値は、競合曲線の非線形回帰適合によって決定された。
【表１０−１】
2022502409.tif 000265
【表１０−２】
2022502409.tif 000266
【表１１−１】
2022502409.tif 000267
【表１１−２】
2022502409.tif 000268
【表１２−１】
2022502409.tif 000269
【表１２−２】
2022502409.tif 000270
【表１２−３】
2022502409.tif 000271
実施例18
細胞増殖阻害
【０５０８】
細胞生存能に対する本開示の代表的な化合物の効果は、4日間又は7日間の増殖アッセイで決定された。細胞は、37℃及び5%のCO2の雰囲気で、10%のFBSと共に適切な培養培地で維持された。
【０５０９】
細胞は、96ウェル平底（Corning  COSTAR、Corning、NY、cat#3595）に100μlの培養培地中で2,000〜3,000細胞／ウェルの密度で播種された。化合物は、適切な培地に連続希釈され、100μlの希釈化合物が細胞プレートの適切なウェルに加えられた。化合物を添加した後、細胞は、5%のCO2雰囲気下、37℃で、4日間又は7日間インキュベートされた。細胞生存能は、製造業者の説明書に従い、WST(2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-5-(2,4-ジスルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、モノナトリウム塩)細胞計数-8キット(Dojindo  Molecular  Technologies,Inc.、Rockville、MD)を使用して決定された。
【０５１０】
WST-8試薬が、各ウェルに10%（v/v）の最終濃度で加えられ、その後、プレートは、発色現像のために、37℃で1〜2時間培養された。SPECTRAmax  PLUSプレートリーダー（Molecular  Devices、Sunnyvale、CA）を使用して、450  nmで吸光度が測定された。この読取値は、DMSO処理細胞に対して正規化され、50％阻害濃度(IC50)は、GraphPad  Prism  5ソフトウェア(GraphPad  Software、La  Jolla、CA)を使用して、非線形回帰（可変勾配、最小二乗適合、及び制約なしの四つのパラメータシグモイド）分析によって計算された。表7〜9を参照されたい。
【表１３−１】
2022502409.tif 000272
【表１３−２】
2022502409.tif 000273
【表１３−３】
2022502409.tif 000274
【表１４−１】
2022502409.tif 000275
【表１４−２】
2022502409.tif 000276
【表１４−３】
2022502409.tif 000277
【表１４−４】
2022502409.tif 000278
【表１５−１】
2022502409.tif 000279
【表１５−２】
2022502409.tif 000280
【表１５−３】
2022502409.tif 000281
実施例19
MV4-11異種移植片腫瘍モデル
【０５１１】
MV4;11細胞を懸濁液中で増殖させ、対数期に収集した。細胞サンプルをトリパンブルー(GIBCO（商標）、Invitrogen  Corp.)と1:1に混合し、血球計で数えて生/死細胞の数を決定した。細胞を1X  PBS(GIBCO（商標）、Invitrogen  Corp.)で二回洗浄し、1:1のPBS及びマトリゲル(BD  Biosciences、Invitrogen  Corp.)の氷冷混合液中に再懸濁して、最終マトリゲルタンパク質濃度が5mg/mlとなるようにした。
【０５１２】
MV4;11細胞を、マトリゲルを含む0.1ml中に5×106個の細胞で、メスのC.B-17  SCIDマウスに接種した。細胞を、各マウスの脇腹領域に皮下注射した。マウスで増殖する腫瘍のサイズを、キャリパーを使用して二次元で測定した。腫瘍体積(mm3)=(AxB2)/2であり、式中、A及びBはそれぞれ、腫瘍の長さ及び幅(mm単位)である。有効性の研究のために、治療開始前に腫瘍を70〜200mm3の体積に成長させた。許容可能なサイズの範囲内の腫瘍を有するマウスを、1群当たり7匹のマウスの治療群にランダム化した。
【０５１３】
化合物  番号42は、100%PEG  200基剤に、体重1グラム当たり10ulの量で経口投与された。対照群には基剤のみを与えた。化合物  番号42を、三つの濃度(25、50、及び100mg/kg)で、最初は5日間与えて2日間休み、その後は毎日投与した。治療中、腫瘍体積及び体重を週に二、三回測定した。治療を中止した後、腫瘍体積及び体重を少なくとも週に一回測定した。腫瘍体積データは、図1に提供される。
【０５１４】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、その全体が本明細書に参照されることによって完全に組み込まれる。
【図１】
2022502409.tif 000309
【国際調査報告】
2022502409.tif 000310
2022502409.tif 000311
2022502409.tif 000312