(57)【要約】  本発明は、概して２つ以上の副工程を含む製造工程の成果である化合物および／または化合物製剤に対する、モデルベースの品質予測の分野に関する。本発明はさらに、前記生成物またはその製剤の１つまたは複数の品質特性の変動の根本原因分析に対する解決策に関する。
2022500778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つ以上の副工程を含む製造工程の最終生成物または中間生成物である化合物または化合物製剤の生成物品質特性の値を予測する、コンピュータ実装される方法であって、前記製造工程および／またはその副工程は工程パラメータおよび予測インスタンスに対応する時系列データにより特徴づけられ、
ｉ．１つの品質特性と、前記製造工程および／またはその副工程の工程パラメータとの間の数学的関係を指定する、または表現する、前記製造工程の品質予測モデルを少なくとも１つ提供することと、
ｉｉ．新しい予測インスタンスに対する工程時系列データを受信することと、
ｉｉｉ．前記品質予測モデルが必要とする導出量を算出することと、
ｉｖ．前記工程時系列データおよび／または前記工程時系列データの前記導出量を供給することで前記品質予測モデルを実行し、前記品質特性の予測結果を生成することと、
ｖ．前記品質特性の前記予測結果を一つの品質値として、または場合によっては曲線として出力することと、
を含む、コンピュータ実装される方法。
【請求項２】
いくつかの品質予測モデルが提供され、それぞれが１つの品質特性を算出する、請求項１に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項３】
前記品質予測モデルは、以下のステップ、すなわち、
ａ）１つまたは複数の相互に関連する副工程およびそのそれぞれの工程パラメータとしての前記製造工程の記述を受信することと、
ｂ）モデル化および予測される前記生成物の前記品質特性を受信することであって、前記生成物は問題の前記製造工程の最終生成物および／または中間生成物でありうる、受信することと、
ｃ）前記生成物の前記品質特性に影響を及ぼすと疑われる少なくとも１つの製造副工程を受信することと、
ｄ）ｃ）の前記副工程のそれぞれに対して、前記品質特性に影響を及ぼすと疑われる工程パラメータおよび／またはその導出量を受信することと、
ｅ）ある期間での前記工程パラメータに対する測定データおよび前記生成物の品質データを含む、前記製造工程の過去の工程時系列データを受信することと、
ｆ）必要に応じて、すべての前記工程時系列データに対してステップｄ）で受信した前記導出量の値を算出することと、
ｇ）品質予測モデル提案を、
ａ．ｆ）の前記導出量の値および／またはｅ）の前記過去の工程時系列データを使って１つまたは複数のデータに基づく予測モデルを訓練して、２つ以上のデータに基づく予測モデルが使用される場合にステップａ．の前記モデルとを組み合わせてハイブリッド品質予測モデル提案を作ることと、
ｂ．ｂ．の品質予測モデル提案を使って、過去の工程時系列のそれぞれに対して前記品質特性に対する予測値と適合度を算出し、ステップｇ）ａ．からｇ）ｅ．を繰り返してパラメータおよび／または導出量を削除することで、影響を及ぼす工程パラメータおよび／または導出量の組を有するいくつかの予測モデル提案を提供することと、
により作成することと、
ｈ）専門知識を用いて、物理的コヒーレンスおよび／または機械的コヒーレンスを考慮の上で特定される、最も良い適合度をもたらす前記モデル提案を選択することと、
ｉ）許容できる適合度が得られるまでａ）〜ｈ）を繰り返し、前記製造ステップ、工程パラメータ、および／またはその導出量のうちの１つまたは複数を導入または削除することと、
ｊ）その結果、適合度、影響を及ぼす工程パラメータおよび／または導出量の組を有する、前記最終品質予測モデルを提供することと、
により作成される、請求項１または２に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項４】
前記品質予測モデルは、前記副工程の１つまたは複数に対する少なくとも１つのデータに基づくモデルを含む、請求項３に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項５】
前記データに基づくモデルはニューラルネットワークである、請求項３または４に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項６】
副工程の生成物からの品質特性は、前記生成物の予測される前記品質特性に影響を及ぼすと疑われる工程パラメータおよび／または導出量として受信される、請求項３から６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項７】
ｆ）とｇ）の間の中間ステップｆ’）において、ステップｆ）の導出量、および／または、冗長な情報、雑音、または他の関連しない情報を含む工程パラメータは特定されて、取り除かれる、請求項３から６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項８】
ステップｆ’）では相互相関行列または主成分分析が使用される、請求項７に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項９】
１つまたは複数のステップに対する１つまたは複数の機構モデルが作成され、前記１つまたは複数のデータに基づく予測モデルと組み合わせてハイブリッドモデルが作られる、請求項３から８のいずれか一項に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項１０】
ステップｇ）ｃ．で、前記品質予測モデルは、工程パラメータおよび／または導出量の前記問題の品質特性に対するそれぞれの影響の度合いを特徴づける値も算出する、請求項１から９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項１１】
工程パラメータおよび／または導出量の前記品質特性に対するそれぞれの影響の度合いを特徴づける前記値は、前記品質予測モデルから、最も影響が少ない工程パラメータおよび／または導出量を除去するのに使用される、請求項１０に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項１２】
工程パラメータおよび／または導出量の前記品質特性に対するそれぞれの影響の度合いを特徴づける前記値は、注目する前記品質特性に最も影響を及ぼす工程パラメータまたは導出量を選択するのに使用され、前記選択されたものは任意選択で影響の度合いを特徴づける前記値とともに出力される、および／または、工程管理に使用される、請求項１から１１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項１３】
前記品質特性に対する前記予測値を新しい予測インスタンスに提供することはリアルタイムで算出されて、生成物の放出および／または工程管理に使用される、請求項１から１２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装される方法。
【請求項１４】
前記生成物は、ポリマー、多糖、ポリペプチド、および／またはそれらの混合物を含むリストから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法のステップを行うよう構成される要素を含む、生成物品質予測システム。
【請求項１６】
プログラム命令を記憶するコンピュータプログラム製品であって、前記プログラム命令は実行可能で、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法の前記ステップを実行する、コンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、２つ以上の副工程を含む製造工程の成果である化合物および／または化合物製剤に対するモデルベースの品質予測の分野に関する。本発明はさらに、前記生成物またはその製剤の１つまたは複数の品質特性の変動の根本原因分析に対する解決策に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物または生成物は、有機的または生化学的プロセスにより作られる任意の化合物を指す。ポリマー、多糖、ポリペプチドなどの小さな分子や大きな分子であってもよい。小さな分子に対する例示の製造工程が図６に示される。そのような製造工程は化合物そのものにつながるステップだけでなく、洗浄ステップおよび製剤ステップ、ならびに製造プラントの洗浄、供給経路、および／または再生利用ステップも含みうる。製造工程の各ステップおよび／またはそのパラメータは、最終生成物の品質特性に影響を及ぼしうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
製品の品質は化学製品では重要な問題であり、とりわけ強く規制および監査がなされる製薬領域において重要な問題である。生産プラント内の工程管理方式は、特定の設定点に対して、温度、攪拌速度、圧力、溶存酸素、ｐＨなどの工程変数（パラメータとも呼ばれる）を制御するために多数の個別の単一入力単一出力（ＳＩＳＯ）制御ループを用いる。規制上の制約により反応装置、生物反応装置、および他の装置に対するＳＩＳＯ制御方法論によるこの従来の方法が強化され、より多くのデータが分析で利用可能となった。製造工程の知識は、経験により得られた工程理解、すなわち専門知識と、発見された工程変動の原因を特定するためのヒントが隠されている、量が増え続ける過去の工程データが融合されたものとなっている。
【０００４】
生成物の品質の変動に対して、根本原因分析は非常に困難な仕事であり、いくつかの原因が疑われて、他の原因は隠されたままとなることがある。単一ステップに対するモデルベースの品質予測は既知である（Review of S. Agatonovic-Kustrin et al., Basic concepts of artificial neural network (ANN) modeling and its application in pharmaceutical research, J- Pharm. & Biochem. Anal. 22(2000), 717-727）。多段階の製造工程はより複雑であり、いくつかのステップが１つまたは複数の生成物の品質特性に影響を及ぼしうるのに対して、他のステップはそれらに対してまったく、またはほとんど影響を及ぼさないことがある。同様に、特定のステップにおけるいくつかの工程変数は、生成物の品質特性にまったく、またはほとんど影響を及ぼさないか、強く影響を及ぼしうる。
【０００５】
とりわけ、出発物質、反応物質、および中間体の品質、副生成物の発生、再生利用（ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ）ステップの使用、例えば洗浄のための工程の中断、一貫性がない、もしくは欠如した測定データ、欠如したメタデータ、例えばサンプリングの時刻、バッチ番号および／または材料の情報、中間体の一時的貯蔵、ならびに、バッチの名称変更および混合、がそのような変動の根本原因分析を複雑にしうる。
【０００６】
多くの場合、生成物の品質管理は、製造工程に沿って、および／または製造経路の最後に行われる１つまたは複数の実験でのサンプルの収集および分析に頼っている。そのようなサンプリングおよび分析は時間がかかり、高価で、実行中または完了したばかりのバッチまたはキャンペーンの現在の品質を即座に評価することはできない。
【０００７】
それゆえ、タイムリーにより良い偏差管理を行うために生成物の品質に関する信頼できる情報を素早く提供できる解決策が必要とされている。迅速な情報によって、不稼働時間および実行時間に対する決定が速められて、うまくいけば実行時間が短縮される。さらに、目標を定めた管理をよりうまく行うため、および／または製造工程を改善するために、生成物の品質に影響を与える工程ステップおよびそのパラメータに対して迅速で信頼性の高い根本原因分析を可能とする解決策が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この問題は、多段階の製造工程の成果である化合物または化合物製剤の生成物品質特性の値を予測できる方法およびシステムにより解決され、工程全体および／または工程ステップは工程パラメータにより特徴づけられる。これは、品質特性と、製造工程および／またはその副工程の工程パラメータとの間の数学的関係を指定する、または表現する品質予測モデルにおいて工程データに対して多変量データ解析を行うことで実現される。使用される品質予測モデルは、過去の工程データを、最も好ましくはニューラルネットワークモデルを使用して工程の専門家が時間と共に得た工程の知識を併用して数学的モデル化を行うことによって得られる。ここで、工程知識と組み合わせることは、品質予測を可能とする方法で基本的な物理的工程を表現するモデルへの適切な入力パラメータまたは主要評価指標（ｋｅｙ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒ、規定された工程パラメータの組み合わせ）、および装置またはサブシステムの化学的または物理的な振る舞いもしくは属性の知識をよく考慮して選択することでありうる。
【０００９】
予測は通常は完了したバッチに対して実行されるが、リアルタイムのデータが予測の時点で収集されていれば、実行中のバッチに対して行われることもある。
【００１０】
最終生成物に対する典型的な品質特性は、これに限定されないが例として、
―  工程全体の収率、反応装置内または製剤中の主生成物および／または副生成物の濃度、最適なバッチ実行時間（クロマトグラフィで移行する反応および／または蒸留ステップなど）
―  粘度、乾燥による損失、結晶化、粒径分布、錠剤硬度、医薬品有効成分（ＡＰＩ）またはより一般的には化合物の放出、または製剤内の活性成分の放出率、など、
である。
【００１１】
本解決策は、ポリマー、多糖、ポリペプチドおよびそれらの混合物などの小さな分子や大きな分子の製造用の１つまたは複数のステップを含む、化学的および／または生化学的製造工程に適用可能であることが示された。前記製造工程は、反応ステップ、洗浄、再生利用および／または製剤ステップを含みうる。製剤は、液体剤型、または粉末、錠剤などの固形剤型でありうる。
【００１２】
本解決策により、仮説を確認、反証し、工程パラメータと品質特性の間の思いもよらない相関を調査して、工程理解を深められることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の方法およびシステムは、生成物品質測定が限定的な回数のみ、例えばバッチ／ロットあたり１回の分析、または連続する製造ステップの間に周期的に実行可能である製造工程に対して特に関心がある。
【００１５】
バッチと連続する工程の時間は、まとめて予測インスタンスと呼ばれる。
【００１６】
本発明の方法によれば、製造工程の１つまたは複数の最終生成物および／または中間生成物の生成物品質特性の予測値は予測インスタンスに対して、
ｉ．製造工程の品質予測モデルを少なくとも１つ提供することであって、前記品質予測モデルは、
−生成物の予測される１つの品質特性と、
−製造工程および／またはその副工程の工程パラメータと、
の間の数学的関係を指定する、または表現する、提供することと、
ｉｉ．新しい予測インスタンスに対する工程時系列データを受信することと、
ｉｉｉ．品質予測モデルが必要とする導出量を算出することと、
ｉｖ．工程時系列データおよび／または算出されたｉｉｉ．の派生物を供給することで品質予測モデルを実行し、品質特性の予測結果を生成することと、
ｖ．品質特性の予測結果を一つの品質値として、または場合によっては曲線として出力すること、
により得られる。
【００１７】
好ましい実施形態では、いくつかの品質予測モデルが提供され、それぞれが１つの品質特性を算出する。
【００１８】
品質予測モデルは、少なくとも１つのデータに基づく予測モデルを含み、データに基づく予測モデルは、典型的には過去の工程時系列データをモデル化することで得られる。
【００１９】
過去の工程時系列データは、以前のバッチまたは期間で収集された工程パラメータ値、および品質特性に対して測定されたそれぞれの値の時系列である。
【００２０】
データに基づく予測モデルは、ニューラルネットワーク、または部分的最小二乗回帰（ＰＬＳ）などの多変量モデルでありうる。
【００２１】
好ましい実施形態では、データに基づく予測モデルはいくつかのデータに基づく予測モデルを含む。
【００２２】
第１実施形態では、それぞれのデータに基づく予測モデルは工程パラメータで訓練されて、物理的相関または経験的相関が既知、または利用可能である中間変数を提供することができる。そして、生成されたデータに基づく予測モデルはハイブリッドモデルにおいて物理的相関または経験的相関を使って結合される。
【００２３】
好ましいデータに基づく予測モデルは、任意の数学的関数を（すなわち、非線形の振る舞いも）非常に効率的な方法でモデル化するその能力ゆえに、ニューラルネットワークである。
【００２４】
最も好ましいのは、（その教示が参照ごとに統合される、Ｆ．Ｂａｅｒｍａｎｎ、Ｆ．Ｂｉｅｒｇｌｅｒ−Ｋｏｅｎｉｇによる、「On a class of efficient learning algorithms for neural networks, Neural Networks, Vol. 5(1), 1992, 139-144」で述べられたように）１つの入力層と、１つの隠れ層と、１つの出力層とを有するニューラルネットワークである。特定の実施形態では、ニューラルネットワークの訓練ステップの間に、隠れ層のノードの個数およびそれらノードそれぞれの重みが、市販のＮＮツール（参照先：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｎｔｏｏｌ．ｄｅ／Ｅｎｇｌｉｓｃｈ／ｉｎｄｅｘ＿ｅｎｇｌ．ｈｔｍｌ）において実装されている数学的解法を使って最適化される。訓練そのものは最も好ましくは（例えば、ブロックごと、ランダムで、ｎ個のデータ点ごとの）交差検証ステップを含み、利用可能な時系列データの一部（通常は約１０％）は訓練ステップで使用されない。訓練の後に、この残りの部分のデータがモデルの予測強度をテストするのに使用される。この交差検証工程の目的は、ランダム相関のモデル化および／またはモデルの過剰適合を防ぐことである。
【００２５】
更なる実施形態では、品質予測モデルは、１つまたは複数のステップに対して１つまたは複数の機構モデル、例えば熱力学モデルおよび／または動力学モデルも含む。そのような機構モデルは、典型的には、熱収支および物質収支、拡散、流体力学、化学反応などの化学または物理の第１原理を利用している基本的なモデルである。
【００２６】
品質予測モデルは、データに基づくモデル化と機構モデル化を組み合わせてハイブリッドモデルを作ることを含むのが最も好ましい。そのようなハイブリッドモデルは、純粋にデータに基づくモデルでは許されないある程度の外挿を許すため、より頑健である。外挿は、それらのハイブリッドモデルが、それらのハイブリッドモデルの訓練に使われたデータセットの凸包の範囲外の信頼できる予測を作り出すことができるということを示す。
【００２７】
図２は、ハイブリッドモデルの例のブロック図を示し、工程パラメータがニューラルネットワーク予測モデルＮＮ１および機構モデルｆ（ｘ）を含む第１モデル層内で入力され、第１層のモデルで算出された結果が第２ニューラルネットワークモデルＮＮ２に入力されて最終的な予測が算出される。
【００２８】
特定の実施形態では、それぞれのデータに基づくモデルは１つの製造ステップを記述することができて、いくつかのモデルがハイブリッドモデル内に構築されている。図３は、ハイブリッドモデルの別の実施形態のブロック図を示す。工程は単位操作（ＵＯＰ）で行われ、１つのニューラルネットワーク予測モデル（ＮＮ１、ＮＮ２、ＮＮｉ）が各ＵＯＰに対して使用され、包括的な監督モデル（ＮＮｓｕｐｅｒ）がＮＮ１〜ＮＮｉからの入力を得て、最終予測を提供する。
【００２９】
当業者には、問題の製造工程を考慮して作成された品質予測モデルの多数の変形および変更が明らかとなるであろう。
【００３０】
品質予測モデルは、以下により作成される。
ａ）１つまたは複数の相互に関連する副工程およびそのそれぞれの工程パラメータとして製造工程の記述を受信すること。
ｂ）モデル化および予測される、問題の製造工程の最終生成物および／または中間生成物である生成物の品質特性を受信すること。
ｃ）生成物の品質特性に影響を及ぼすと疑われる少なくとも１つの副工程を受信すること。典型的には第１情報が専門知識を使って提供される。
ｄ）ｃ）の副工程のそれぞれに対して、品質特性に影響を及ぼすと疑われる工程パラメータを受信すること。
ｅ）特定の実施形態では、ｄ）の各工程パラメータに対してｂ）の生成物品質特性に影響を及ぼすと疑われる導出量を受信すること。
【００３１】
典型的には、ステップｃ）、ｄ）、および／またはｅ）での第１情報は、操作者により導入された、またはデータベースから受信した専門知識である。この専門知識の導入は教師あり訓練、または教師あり学習とも呼ばれる。繰り返しループ（ステップｋ）において、更なる工程パラメータおよび／または導出量が分析に含まれうる。
ｆ）ステップａ）からｄ）で規定されたように、ある期間でのａ）の工程パラメータに対する測定データおよびｂ）の生成物の品質特性に対する値を含む、製造工程の過去の工程時系列データを受信すること。
ｇ）必要に応じて、すべての時系列データに対してステップｅ）の導出量の値を算出すること。
ｈ）ステップｇ）の導出量、および／または、冗長な情報、雑音、または他の関連しない情報を含む工程パラメータを、例えば相互相関行列もしくは主成分分析（ＰＣＡ）、および／または適切な場合に専門知識を使って、除去することが好ましい。その結果、工程パラメータおよび／または導出量の有意なサブセットが提供される。
ｉ）品質予測モデル提案を次のように作成すること。
ａ．過去の時系列データおよび／またはｇ）の導出量の値を使って、好ましくはステップｈ）の工程パラメータおよび／または導出量のサブセットを使って、１つまたは複数のデータに基づく予測モデルを訓練すること。複数の副工程に対して異なるデータに基づく予測モデルを使用してそれらを後の段階で組み合わせることは有益になりうる。
ｂ．好ましい実施形態において、ステップａ．のデータに基づくモデルのうちの少なくとも１つに対して、縮減されたデータに基づく予測モデル提案を、
−各工程パラメータおよび／または導出量の、品質特性の値に対する影響を算出して適合度分析を行うことと、
−品質特性の値に対して最も小さな影響を及ぼす工程パラメータおよび／または導出量を特定して除去することにより、工程パラメータおよび／または導出量の個数を縮減することであって、その結果、縮減されたデータに基づく予測モデル提案がその適合度と共に得られて保存される、縮減することと、
−ステップａ．およびｂ．を繰り返して、縮減されたデータに基づく予測モデル提案の組を得ることと、
−適合度を考慮して、好ましくはデータに基づく予測モデル提案の物理的コヒーレンスおよび／または機械的コヒーレンスを併用して、最も適切な、縮減されたデータに基づく予測モデル提案を選択すること、
により提供する。
ｃ．さらに好ましい実施形態において、１つまたは複数のステップに対して１つまたは複数の機構モデルを作成すること。
ｄ．ａ．のデータに基づく予測モデル、好ましくはステップｂ．の縮減されたデータに基づく予測モデル提案と、ステップｃ．の機構モデルとを組み合わせてハイブリッド品質予測モデルを作ること。
ｅ．ｄ．のハイブリッド品質予測モデルを使って、過去の工程時系列のそれぞれに対して品質特性に対する予測値と過去の工程時系列に記録された品質特性に対する値への適合度を算出して、影響を及ぼす工程パラメータおよび／または導出量の組、ならびに問題の品質特性に対するそれぞれの影響の度合いを特徴づける最も好ましい値ならびにその適合度を有する品質予測モデル提案を提供し、保存すること、
ｆ．パラメータおよび／または導出量を系統的に除外してステップｉ）ａ．からｉ）ｅ．を繰り返し、縮減されたハイブリッド品質予測モデル提案の組を得ること。
ｊ）ステップｉ）の品質予測モデル提案を受信し、専門知識を用いて、物理的コヒーレンスおよび／または機械的コヒーレンスを考慮の上で最も良い適合度をもたらすモデル提案を選択すること。専門知識は、好ましくはモデルのランダム相関および／または過剰適合に対する考察も含む。
ｋ）許容できる適合度が得られるまでａ）〜ｊ）を繰り返し、製造副工程、製造副工程のそれぞれの工程パラメータ、および／または導出量のうちの１つまたは複数を導入または削除すること。
ｌ）結果として、その適合度、ならびに最も影響を及ぼす工程パラメータおよび／または導出量の組により規定され、最も好ましくは前記工程パラメータおよび／または導出量の問題の品質特性に対するそれぞれの影響の度合いを特徴づける値を有する、製造工程に対する最終品質予測モデルを提供すること。
【００３２】
品質予測モデルの生成は図５に要約されている。
【００３３】
生成物の品質特性に影響を及ぼすと疑われる典型的な副工程は、（生物）反応装置における化学／生化学反応、クロマトグラフィや蒸留などの精製ステップ、再生利用ステップ、洗浄ステップなどの工程中断、粒状化、錠剤化やコーティングなどの固形製剤化である。当業者には多くの副工程の組み合わせが明らかであろう。
【００３４】
工程パラメータは、一次パラメータ（測定されたパラメータ）および／または二次パラメータ（動力学的情報などの間接的パラメータ）でありうる。そのような工程パラメータの例は以下である。
−出発物質および／または副工程で生成される中間体の品質特性、
−出発物質および／または中間体の濃度、ならびに二次生成物の濃度、
−温度や圧力などの物理的パラメータ、
−レベルなどの制御パラメータ、ならびに／または、フロー管理方式、カスケード制御方式、フィードフォワード制御方式、および／もしくは拘束制御方式、
−単一の値または経時的な変動、およびパラメータ変動に対する許容度、
−洗浄ステップに対する工程パラメータの例は、洗浄時間、適用される洗浄剤の量および種類である。
−再生利用ステップに対する工程パラメータの例は、フィードバックされた材料の濃度、（連続的な）流量または量（バッチ）である。
−二次パラメータの例は、（容積、流量、および温度を使って）熱収支から算出された熱流量、出発物質の化学量論、連続キャンペーンに対する以前のバッチまたは以前の時間間隔での品質特性、である。これらによって、例えば再利用される流れ、フィルタおよび容器（反応装置、カラムなど）内の残存物の時間的に遅延した影響を考慮することができる。
【００３５】
過去の工程時系列データは、理想的にはある期間にわたる（時系列の）工程パラメータのデータおよび以前のバッチで収集された最終生成物の品質特性に対するそれぞれの値（これらをまとめて、過去の工程・品質データとも呼ばれる）を含み、最も好ましくは、出発物質および中間体の品質データも使用される。過去の工程時系列データが、以前のバッチの工程パラメータおよび品質データ、または以前の期間の連続した工程に対する工程パラメータおよび品質データをできるだけ多く含むことが好ましい。これらのデータセットを考慮する際には、モデル化される製造工程を考慮した上でその妥当性を検討するのが賢明である。例として、一つの過去の工程時系列はバッチを指すことがあり、中間ステップが分配される、またはいくつかの中間ステップが更なる処理のために連結される。そのような場合、測定された複数の品質特性の値の間の関係はバッチ全体、またはその一部に関連することがあり、また中間体の品質特性が関連していることがある。
【００３６】
本発明の方法の特定の実施形態では、過去の工程時系列のそれぞれに対してデータに基づくモデルの訓練に対する適合度検定が行われる。このために、過去の工程時系列データがスプレッドシートの形で提供されるのが好ましい。時系列のそれぞれに対して、最も良い適合度をもたらすモデル提案は、モデルの不確実性の定量化、および、各入力が出力の不確かさにどれだけ寄与しているかの定量化（感度分析）とともに算出される。これらの定量化はユーザインタフェースを介して専門家へ表示されることが好ましい。専門家は、専門知識および／または上述した定量化を用いて入力の妥当性を確認することを要求される。専門家は、過去の工程時系列がデータに基づくモデルの訓練で考慮されるか、拒絶されるかを決定する。すなわち、過去の工程時系列（入力）は、データに基づくモデルを訓練するために適合度に対して制御されることが好ましい。そのような制御が半自動的に行われる、すなわち、入力を確認する際に専門知識が考慮されることが最も好ましい。
【００３７】
導出量は、例えば最小値、最大値、平均値、標準偏差、特定の時点における量、時間微分もしくは積分の最大値もしくは最小値、または、これらの組み合わせでありうる。特定の実施形態では、導出量は多変量解析の結果、例えばローディングベクトルでありうる。
【００３８】
適切な導出量は、異なるバッチの過去の時系列データを検査することで、および／または主成分分析（ＰＣＡ）または部分的最小二乗回帰（ＰＬＳ）のような数学的手法を使って、特定することができる。
【００３９】
特定の実施形態では、冗長な情報、雑音、または他の関連しない情報を含む導出量の特定（ステップｈ）のために、これらの量のすべての相互相関行列が算出されて評価される。評価される、というのは、相互相関を活用して、統計量のいくつかが更なる分析から除外されることを意味する。この非常に反復的な工程に対して経験と専門知識が適用され、除外すべき相関するパラメータが選ばれる。冗長で非常に相関性がある統計量の除去は、データ上の雑音を低減するのに有利であり、その結果得られるモデルの予測強度を改善する。
【００４０】
特定の実施形態では、反復ステップｋ）は最適化ツール（ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を用いて行われることがあり、例えば、製造ステップ、その工程パラメータ、および／または導出量のうちの１つまたは複数を変化させて、その結果得られるモデルの出力が適合度に基づいて評価される。
【００４１】
予測の対象ごとに品質特性の予測値、ならびに、品質に重大な影響を及ぼす、特定された工程パラメータおよび／またはその導出量（これらをまとめて、影響要因とも呼ばれる）のリストを出力するのが好ましく、前記工程パラメータおよび／またはその導出量の問題の品質特性への影響の度合いを特徴づける値とともに出力するのが最も好ましい。より良い理解のため、結果をダッシュボード上で、最も好ましくはウェブベースのダッシュボードで、視覚化して提供するのが最も好ましい（図１）。
【００４２】
本発明の方法により生成される品質予測モデルは、
・新しい予測インスタンスに対する品質特性の組に対する予測値をリアルタイムで、または遡及的に提供するため、
・注目する品質特性の変動に影響を及ぼす工程パラメータおよび／またはその導出量のリストを提供するため、
・工程変数または工程変数から導出されるパラメータ（設計空間）の組に対する限界を規定して、生成物の品質をあらかじめ規定された領域に留めるため、
・異なる製造ステップ中に工程変数に対する設定点を出力して、算出された設定点を用いて工程を制御するため、および、
・特定の場合に、ありうる工程変更の品質結果を、例えば予測ステップで仮想のバッチに対する時系列データを受信することで、シミュレートするため、
に使用されうる。
典型的には、上述した方法は、上述の方法ステップを実施するように構成されている要素を含む、生成物品質予測システムで実行される。一実施形態では、品質予測モデルはモデルモジュールに記憶され、受信するステップは、特にリアルタイムでの予測を可能とするデータをリアルタイムで供給するために、モデルモジュールを各データベースと接続させて専門知識および／またはデータの受信を可能とすることで実現することができる。また、ユーザインタフェースは、特に品質特性、工程情報および／または工程知識、品質特性へ影響を及ぼすと疑われる副工程および／またはパラメータ、などの専門知識の導入のためにも使用されうる。出力は、概してユーザインタフェース上に、好ましくはグラフで表示される。最も好ましくは、ダッシュボードが、特にウェブベースのダッシュボード（例えば、図１、７、８）が複数の結果の間のナビゲーションを簡単にするために使用される。
【００４３】
本発明の方法の特定の実施形態では、製造工程に対する新しい時系列データは、前記工程を表す品質予測モデルの継続的改善のために使用される。そのような実施形態では、本発明のシステムは、新しい、または未知の工程状態を認識して、品質予測モデルを自動的に再訓練させるように構成される時系列データを比較するためのモジュールを含む。この後者の目的のため、時系列データを比較するためのモジュールはモデルモジュールと接続される。
【００４４】
本発明の更なる目的は、前述した方法ステップを実施するように構成されている要素を含む、生成物品質予測システムである。そのような生成物品質予測システムの高レベルブロック図が例として図４に示されている。
【００４５】
図５は、モデルの作成および影響要因（＝影響を及ぼす工程パラメータおよび／または導出量）の特定に関連するステップを要約した図を示す。また、本発明の目的はプログラム命令を記憶するコンピュータプログラム製品であり、プログラム命令は実行可能で、上述した方法のステップを実行する。
【００４６】
上記の開示が完全に理解されれば、本発明の解決策に対する多数の変形および変更が当業者には明らかとなるであろう。
【００４７】
本発明の解決策は以下に記載されるいくつかの例で使用された。有用性はそれらに限定されない。
【００４８】
実施例１−図６の図に示される、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が反応ステップである中間体を伴う製造工程における小さな分子の製造
以前は、生成物品質の変動により、例として取り上げるこの化合物の製造で大量の規格外バッチがもたらされる。とりわけ、生成物の収率および副生成物の濃度は、不明確な変動の影響を受けた。品質予測の方法論を適用することで、こうした品質問題の根底にある根本原因を理解できるようになった。
【００４９】
提供される品質予測モデルは、２つの予測される品質特性のそれぞれに対するニューラルネットワークモデルを含む。過去の時系列データで利用可能なすべての工程パラメータが訓練で反復的に考慮された。予測される品質パラメータは生成物の収率および１つの副生成物の濃度であった。
【００５０】
本発明の方法は、検査結果より前に生成物品質を予測するのに使用されて、その結果、操作者は偏差へ反応するより多くの時間を与えられた。
【００５１】
ニューラルネットワークモデルは、過去の工程データから算出された導出量を使って訓練された。温度の最小値、最大値、平均値、および勾配は、品質予測モデルに適切であるように特定された。図７は、モデルベースの予測による生成物の収率と検査結果が非常に高い度合いで一致することを示す。さらに、予測される品質パラメータの両方に影響を及ぼす主なパラメータが出力された。
【００５２】
この場合、生成物の品質に影響を及ぼす２つの最も重要な要因（図８に示される）は、最高温度と以前のバッチの実績である。後者の要因が、製造工程内で望ましくない逆混合が発生したかもしれないことを示唆している。操作担当者が提起した他の見解、例えば暫定的な洗浄手順の影響の可能性は、分析により廃棄することができた。
【００５３】
後続のステップでは、このさらに得られた工程理解を利用して、実装されて工程を正常な作動範囲へと戻すことを可能とした様々な予防手段が提案された。
【００５４】
さらに、品質予測モデルはオンラインでのリアルタイム予測を可能とするために工程の研究者へ接続された。このため、モデルはリアルタイムの工程データへ（工程の研究者を介して）アクセス可能なサーバ上で周期的に実行された。新しいバッチの工程データが利用可能になったらすぐに、新しい品質予測が算出され、（図１で要約されているように）ウェブベースのダッシュボードで表示された。ダッシュボードは過去および現在の品質予測、ならびに（すでに利用可能であれば）それらに対応する検査結果を示す。
【００５５】
最後のキャンペーン生産において、モデルベースの品質予測は平均して検査結果よりも２５時間前に利用可能であった（図６参照）。品質が重視される反応ステップのバッチ実行時間が１０〜１１時間であると仮定すると、これにより操作者は工程をよりうまく制御して適切な工程パラメータを時間内に操作することができた。サンプリングと検査結果の間に長い期間があることに起因する規格外バッチの製造は回避することができた。
【００５６】
実施例２−生物学的製造工程におけるＡＰＩ（医薬品有効成分）製造の品質公開データ
実施例２において、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の品質予測は生物学的製造工程の最終段階で行われた。
【００５７】
考慮される生物学的製造工程におけるＡＰＩの生成物の品質は、ＡＰＩの登録に際して指定されたいくつかの品質特性により規定される。これには、ＡＰＩの濃度、および、副反応によりもたらされる不純物の濃度が含まれ、登録済みの濃度範囲が厳密に守られる必要がある。さらに、含水量などの他のパラメータも求められて、各バッチの最後で仕様を満足する必要がある。ＡＰＩの最終生成物のこれらの品質特性は、品質予測モデルの出力変数として規定された。このケーススタディでは、各品質特性は特定のニューラルネットワーク（ＮＮ）モデル（ＮＮモデルとも呼ばれる）により記述された。
【００５８】
工程内管理で利用可能な情報、工程のさらに上流で行われる分析的測定、製造施設で継続的に測定された工程パラメータ値（例えば、圧力、温度、ｐＨなど）、および過去のキャンペーンでの品質データが前述したようにモデルの訓練に使用された。データはいくつかのデータ収集源からまとめる必要があった。データは、外れ値を除去して必要に応じて平滑化を行うことで作成され、モデルのモデル訓練に使用された。問題の生成物品質特性のそれぞれに最も大きな影響を与える工程パラメータの組が前述した方法を使って特定された。モデルの訓練には、１年を超える製造で収集されたデータセットが使用された。
【００５９】
特定の品質特性を予測する各ＮＮモデルに対して、異なる工程パラメータの組が特定された。この組は、新しい予測インスタンスに対する生成物品質予測用の好ましい入力データセットとして使用された。
【００６０】
最も影響を及ぼす工程パラメータは、例えば、バッチ工程の特定の段階内で達した最高温度や、特定のバッチ段階での微分の数学的計算により経時的に記述された工程パラメータの変動であった。例えば、含水量に対する予測モデルを作成するには、温度、圧力、乾燥時間などの最終乾燥ステップのいくつかの工程パラメータ、および、更なる上流の処理ステップのデータが、生成物内に残存する含水量に影響を与える特徴的な変動を記述するのに使用された。
【００６１】
生成物の品質公開に必要な分析的測定のかなりの部分は、通常はバッチの終了後に実験室で求められるが、本発明の方法により予測された。予測は、後で実際の製造工程における監視テストの間に確認されたように、非常に質が高かった。
【００６２】
本ケーススタディで達成された、ＡＰＩ製造工程の最終段階でのＡＰＩの良好な品質は、ＮＮ予測モデルを活用してリアルタイムで生成物を放出する機会があることを示す。リアルタイムの品質予測により、製造のリードタイムにより高い効率がもたらされ、サンプリングおよび実験室で分析を実行することで製造の最後の生成物品質テストを完了するのに必要な時間が節約される。現在、生成物は必要な品質の分析的測定が実行されて品質が確認された後にのみ、品質の観点から放出されて、例えば製剤化や錠剤化などの更なる処理ステップへと送ることができる。
【００６３】
サプライチェーンでの潜在的な効率の向上に加え、品質予測モデル化の結果は、様々な製造要因が工程の変動に与えた影響を定量化することで、工程理解を向上させるのにも使用された。
【００６４】
実施例３−ポリマー混合物に包含される活性成分の放出率の品質予測
更なるケーススタディでは、ポリマー混合物から制御された速度で活性成分を放出する医薬品の製造工程での品質予測が実現された。
【００６５】
問題の製造工程にはいくつかの製造ステップが含まれる。原材料は、物理的、化学的分析結果が入手可能なポリマー混合物および活性成分から本質的に成る。
【００６６】
生成物品質は、主に実験室での統計学的に代表的なサンプル数の放出率の測定により特徴づけられる。この品質特性の実験的測定のための実験室での測定は、生成物を実際に使用する間の経時的な活性成分の放出を反映するように設計されている。この測定は製造工程の最後に収集されたサンプルに対して行われ、測定結果は要求される仕様を満たすように特定の目標を上回る必要がある。前記放出率は予測される品質特性であり、測定データへ適合された数学的関数により記述される。
【００６７】
ケーススタディの目的は、原材料の特性と、製造工程の間に関与する製造パラメータと、工程の最後での生成物の活性成分の放出率との間の複雑な関係を分析することであった。
【００６８】
モデルの入力パラメータは、原材料の品質パラメータと利用可能な工程パラメータ（例えば、製造機械の設定、製造中に記録された測定値）であった。
【００６９】
数年にわたる製造における比較的多い数のバッチのデータがモデルの訓練用に収集された。データはフィルタ処理されて、考慮されたすべてのバッチに対するすべてのデータセットが生成された。製造工程は様々なステップおよび分岐を含むため、工程の最後の特定の生成物のバッチへとつながる、様々な工程ステップからのデータ点をつなぎ合わせるためにバッチの系図が作成された。
【００７０】
製造工程の複雑さと相互依存性のため、これらの結果と工程の専門知識を組み合わせることが結果を解釈するのに不可欠である。上述した方法を使って訓練により生成された、結果として得られるモデルは、データ中の大きな変動を明確に記述することができることが示された。放出率に多大な影響を与える入力パラメータの組が特定された。
【００７１】
そのため、モデル化の結果からの知見が、工程をさらに最適化するために、特に注目する工程ステップおよび原材料特性を特定するのに使用された。本発明の方法の出力は、実験を工夫して特定された最も影響を及ぼすパラメータの実際の影響を確認するために使用された。
【００７２】
工程を理解することで、品質測定において発生した小さな変動であっても説明できるようになり、製造工程をさらに最適化できるようになった。
【００７３】
実施例４−製剤工程の品質予測
経口用の固形剤型の古典的な製剤工程では、原材料（賦形剤および医薬品有効成分）が混合、粒状化、乾燥、錠剤化、およびコーティングされる。一定した、登録された限度内にある生成物品質を保証するために、現場の品質管理・品質保証組織は、工程内管理（ＩＰＣ）および最終生成物の放出制御（いずれも実験室での分析により行われる）に頼っている。これには費用と時間がかかり、製造工程全体の障害にもなりうる。
【００７４】
本発明の解決策は、生成物が粒状化された後に流動層造粒機内で乾燥される製剤工程に使用された。この工程で注目する品質特性は、粒状化された生成物の乾燥による損失の値であった。粒状化された生成物の乾燥値は、典型的にはサンプルを採取して実験室で分析することにより求められる。その間に、造粒機は点検を待っている。すなわち、製剤は更なる処理は行えない（再乾燥の必要がある場合に備えて）し、粒状化装置を次の工程バッチに使用することもできない。
【００７５】
このユースケースで提供される品質予測モデルは、予測される品質特性用のニューラルネットワークモデルを含む。造粒機の過去の測定データがニューラルネットワークを訓練するのに使用された。予測は新しい工程データに対して行われた。図９は、本発明の方法によりなされた予測が古典的な実験室での分析と非常に高い度合いで一致していることを示す。
【００７６】
温度の最小値、最大値、平均値、および勾配は、粒状化された生成物の乾燥値に影響を及ぼす主なパラメータであると特定された。
【００７７】
本発明の方法は、この放出工程をより迅速にして、高価な実験室での分析にかかるお金を節約するのに使用された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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