(57)【要約】本発明は、治療用途のための、補体因子Ｄ阻害剤化合物３の安定した高度に結晶性の形態を提供する。【選択図】図５０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１３】
2022502500.tif 000082
１６．２±０．４°、１５．７±０．４°、４．５±０．４°、２２．６±０．４°、１７．４±０．４°、２２．０±０．４°、８．３±０．４°、１６．１±０．４°、２１．１±０．４°、１８．７±０．４°、１８．３±０．４°、２３．９±０．４°及び２７．５±０．４°から選択される、少なくとも３つの２θ値を含む、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特性決定される、単離された化合物３の結晶形態Ｂ。
【請求項２】
前記ＰＸＲＤパターンが、１６．２±０．４°、１５．７±０．４°、４．５±０．４°、２２．６±０．４°、１７．４±０．４°、２２．０±０．４°、８．３±０．４°、１６．１±０．４°、２１．１±０．４°、１８．７±０．４°、１８．３±０．４°、２３．９±０．４°及び２７．５±０．４°から選択される、少なくとも４つの２θ値を含む、請求項１に記載の単離された結晶形態。
【請求項３】
前記ＰＸＲＤパターンが、１６．２±０．４°、１５．７±０．４°、４．５±０．４°、２２．６±０．４°、１７．４±０．４°、２２．０±０．４°、８．３±０．４°、１６．１±０．４°、２１．１±０．４°、１８．７±０．４°、１８．３±０．４°、２３．９±０．４°及び２７．５±０．４°から選択される、少なくとも５つの２θ値を含む、請求項１に記載の単離された結晶形態。
【請求項４】
前記ＰＸＲＤパターンが、１６．２±０．４°、１５．７±０．４°、４．５±０．４°、２２．６±０．４°、１７．４±０．４°、２２．０±０．４°、８．３±０．４°、１６．１±０．４°、２１．１±０．４°、１８．７±０．４°、１８．３±０．４°、２３．９±０．４°及び２７．５±０．４°から選択される、少なくとも６つの２θ値を含む、請求項１に記載の単離された結晶形態。
【請求項５】
前記ＰＸＲＤパターンが、１６．２±０．４°、１５．７±０．４°、４．５±０．４°、２２．６±０．４°、１７．４±０．４°、２２．０±０．４°、８．３±０．４°、１６．１±０．４°、２１．１±０．４°、１８．７±０．４°、１８．３±０．４°、２３．９±０．４°及び２７．５±０．４°から選択される、少なくとも７つの２θ値を含む、請求項１に記載の単離された結晶形態。
【請求項６】
前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも１６．２±０．４°の２θ値を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の単離された結晶形態。
【請求項７】
前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも１５．７±０．４°の２θ値を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離された結晶形態。
【請求項８】
【化１４】
2022502500.tif 000083
２．６±０．４°、３．６±０．４°及び３．８±０．４°から選択される、少なくとも１つの２θ値を含む、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特性決定される、単離された化合物３の結晶形態Ａ。
【請求項９】
前記ＰＸＲＤパターンが、２．６±０．４°、３．６±０．４°及び３．８±０．４°から選択される、少なくとも２つの２θ値を含む、請求項８に記載の単離された結晶形態。
【請求項１０】
前記ＰＸＲＤパターンが、２．６±０．４°、３．６±０．４°及び３．８±０．４°から選択される２θ値を含む、請求項８に記載の単離された結晶形態。
【請求項１１】
前記ＰＸＲＤパターンが、９．３±０．４°、１１．７±０．４°、９．５±０．４°、７．６±０．４°、６．７±０．４°、６．０±０．４°、５．７±０．４°、５．６±０．４°、５．４±０．４°及び４．２±０．４°から選択される、少なくとも６つの２θ値を含む、請求項８に記載の単離された結晶形態。
【請求項１２】
前記ＰＸＲＤパターンが、９．３±０．４°、１１．７±０．４°、９．５±０．４°、７．６±０．４°、６．７±０．４°、６．０±０．４°、５．７±０．４°、５．６±０．４°、５．４±０．４°及び４．２±０．４°から選択される、少なくとも７つの２θ値を含む、請求項８に記載の単離された結晶形態。
【請求項１３】
前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも２．６±０．４°の２θ値を含む、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の単離された結晶形態。
【請求項１４】
前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも３．６±０．４°の２θ値を含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の単離された結晶形態。
【請求項１５】
【化１５】
2022502500.tif 000084
１５．０±０．４°、７．５±０．４°、２３．８±０．４°、７．２±０．４°、１９．１±０．４°、５．２±０．４°、８．３±０．４°、２６．２±０．４°、２２．８±０．４°、２１．７±０．４°及び２４．９±０．４°から選択される、少なくとも３つの２θ値を含む、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特性決定される、化合物３の単離された結晶形態Ｍ。
【請求項１６】
前記ＰＸＲＤパターンが、１５．０±０．４°、７．５±０．４°、２３．８±０．４°、７．２±０．４°、１９．１±０．４°、５．２±０．４°、８．３±０．４°、２６．２±０．４°、２２．８±０．４°、２１．７±０．４°及び２４．９±０．４°から選択される、少なくとも４つの２θ値を含む、請求項１５に記載の単離された結晶形態。
【請求項１７】
前記ＰＸＲＤパターンが、１５．０±０．４°、７．５±０．４°、２３．８±０．４°、７．２±０．４°、１９．１±０．４°、５．２±０．４°、８．３±０．４°、２６．２±０．４°、２２．８±０．４°、２１．７±０．４°及び２４．９±０．４°から選択される、少なくとも５つの２θ値を含む、請求項１５に記載の単離された結晶形態。
【請求項１８】
前記ＰＸＲＤパターンが、１５．０±０．４°、７．５±０．４°、２３．８±０．４°、７．２±０．４°、１９．１±０．４°、５．２±０．４°、８．３±０．４°、２６．２±０．４°、２２．８±０．４°、２１．７±０．４°及び２４．９±０．４°から選択される、少なくとも６つの２θ値を含む、請求項１５に記載の単離された結晶形態。
【請求項１９】
前記ＰＸＲＤパターンが、１５．０±０．４°、７．５±０．４°、２３．８±０．４°、７．２±０．４°、１９．１±０．４°、５．２±０．４°、８．３±０．４°、２６．２±０．４°、２２．８±０．４°、２１．７±０．４°及び２４．９±０．４°から選択される、少なくとも７つの２θ値を含む、請求項１５に記載の単離された結晶形態。
【請求項２０】
前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも１５．０±０．４°の２θ値を含む、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の単離された結晶形態。
【請求項２１】
前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも７．５±０．４°の２θ値を含む、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の単離された結晶形態。
【請求項２２】
前記ピークが±０．３°２θ内にある、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の単離された結晶形態。
【請求項２３】
前記ピークが±０．２°２θ内にある、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の単離された結晶形態。
【請求項２４】
固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中に、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記単離された結晶形態を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
補体因子Ｄ介在性障害の治療のための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の治療上有効な量の単離された結晶形態またはその医薬組成物を、所望により固形剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中で、投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
前記対象が、ヒトである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の前記治療で使用するための、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の単離された結晶形態。
【請求項２８】
前記対象がヒトである、請求項２７に記載の単離された結晶形態。
【請求項２９】
補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の前記治療のための薬剤の製造における、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の単離された結晶形態またはその医薬組成物の使用。
【請求項３０】
前記対象がヒトである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
【化１６】
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化合物３の形態Ａを溶媒に溶解させ、それを噴霧乾燥して、非晶質化合物３を形成することを含む、非晶質化合物３を調製するための処理。
【請求項３２】
【化１７】
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化合物３の形態Ｂを溶媒に溶解させ、それを噴霧乾燥して、非晶質化合物３を形成することを含む、非晶質化合物３を調製するための処理。
【請求項３３】
【化１８】
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化合物３の形態Ｍを溶媒に溶解させ、それを噴霧乾燥して、非晶質化合物３を形成することを含む、非晶質化合物３を調製するための処理。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月２５日出願の米国特許出願第６２／７３６，２９４号、２０１８年１１月８日出願の米国特許出願第６２／７５７，５６５号、２０１８年１１月１３日出願の米国特許出願第６２／７６０，５２０号、及び２０１９年１月２５日出願の米国特許出願第６２／７９６，７７６号に対する優先権の利益を主張する。これらの出願のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、補体因子Ｄ阻害剤（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの単離された都合のよい形態を提供する。
【背景技術】
【０００３】
補体系は、自然免疫系の一部であり、これは、宿主の生涯にわたる変化には適応しないが、適応免疫系によって誘導され、使用される。例えば、補体系は、抗体及び食細胞が病原体を除去する能力を支援または補完する。この精巧な調節経路により、宿主細胞を破壊から保護する一方で、病原体への迅速な反応が可能になる。３０種以上のタンパク質及びタンパク質断片が、補体系を構成する。これらのタンパク質は、オプソニン作用（抗原の貪食を増強）、走化性（マクロファージ及び好中球の誘引）、細胞溶解（外来細胞の膜の破裂）、及び凝集（病原体のクラスター化及び相互結合）を介して作用する。
【０００４】
補体系は、３つの経路、古典経路、副経路及びレクチン経路を有する。補体因子Ｄは、補体カスケードの副経路の活性化において、初期の及び中心的な役割を果たす。補体副経路の活性化は、Ｃ３タンパク質内のチオエステル結合の自発的加水分解によって開始され、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）が生成し、これがＢ因子と結合してＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体を形成する。補体因子Ｄは、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体内のＢ因子を切断して、ＢａとＢｂを形成するように作用する。ＢｂフラグメントはＣ３（Ｈ２Ｏ）と結合したままで、副経路Ｃ３コンバターゼＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂを形成する。更に、Ｃ３コンバターゼのいずれかによって生成されるＣ３ｂもＢ因子と結合してＣ３ｂＢを形成し、Ｄ因子が切断して、後期副経路Ｃ３コンバターゼＣ３ｂＢｂを生成する。副経路Ｃ３コンバターゼのこの後者の形態は、定義された３つすべての補体経路内で重要な下流増幅を提供し、最終的に、Ｃ５からＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を含む、補体カスケード経路内への更なる因子の誘導及び集合につながり得る。Ｃ５ｂは、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９因子が膜侵襲複合体内への集合で作用し、細胞を溶解することによって病原性細胞を破壊することができる。
【０００５】
補体の機能不全または過剰な活性化は、特定の自己免疫疾患、炎症性疾患、及び神経変性疾患、ならびに虚血再灌流障害、及びがんに関連している。例えば、補体カスケードの副経路の活性化は、いずれも強力なアナフィラトキシンであるＣ３ａ及びＣ５ａの生成を助長しており、これらは、多くの炎症性疾患にも関与している。したがって、場合によっては、補体副経路を含む、補体経路の応答を低下させることが望ましい。補体経路によって介在される疾患のいくつかの例として、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症、及び関節リウマチが挙げられる。
【０００６】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、先進工業国における視力低下の主な原因である。多くの遺伝学的研究に基づいて、補体カスケードと黄斑変性症との間の関連の証拠がある。補体因子Ｈをコードする遺伝子に変異がある個人は、黄斑変性症のリスクが５倍高く、他の補体因子遺伝子に変異がある個人も、ＡＭＤのリスクが高い。変異型Ｈ因子を持つ個人は、炎症のマーカーであるＣ反応性タンパク質のレベルも上昇している。Ｈ因子が適切に機能しないと、補体カスケードの副経路が過剰に活性化され、細胞の損傷につながる。
【０００７】
発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）は、一部の表面タンパク質が欠損する造血幹細胞及び成熟子孫血液細胞の増加を特徴とする非悪性血液学的障害である。ＰＮＨ赤血球はその表面補体活性化を調節することができず、ＰＮＨの典型的な特徴である、補体介在性血管内貧血の慢性活性化を引き起こす。現在、唯一の製品である抗Ｃ５モノクローナル抗体エクリズマブが米国でＰＮＨの治療に認可されている。しかし、エクリズマブで治療されている患者の多くが貧血のままであり、多くの患者が依然として輸血を必要とする。更に、エクリズマブによる治療には生涯にわたる静脈注射が必要とされる。
【０００８】
更なる補体介在性障害として、第３成分糸球体症（Ｃ３Ｇ）に分類される障害が挙げられる。Ｃ３Ｇは、デンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）からなる、最近定義された病型であり、これには慢性腎疾患の集団が包含され、そこで、補体副経路及び補体終末経路の活性の上昇により、補体Ｃ３のみからなり、免疫グロブリン（Ｉｇ）を含まない、糸球体沈着が引き起こされる。
【０００９】
免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ−ＭＰＧＮ）は、Ｃ３Ｇと多くの臨床的、病理学的、遺伝的及び実験的特徴を共有する腎疾患であり、したがってＣ３Ｇの姉妹疾患とみなすことができる。ＩＣ−ＭＰＧＮ患者の大多数の中で、腎疾患を続発する、基礎疾患または基礎障害（最も一般的には、感染症、自己免疫疾患、または単クローン性免疫グロブリン血症）が特定されている。特発性ＩＣ−ＭＰＧＮ患者は、Ｃ３Ｇで観察されるものと同様の低いＣ３レベル及び正常なＣ４レベル、ならびに異常な副経路活性に関連する同じ遺伝的または後天的因子の多くを有し得る。現時点での仮説は、ＩＣ−ＭＰＧＮの大半が古典的経路の過剰な活性に起因することを示唆しているものの、Ｃ３が低くＣ４が正常な患者は、副経路の活性が有意に過剰である可能性が高い。Ｃ３が低くＣ４が正常なＩＣ−ＭＰＧＮ患者は、副経路を阻害することにより、恩恵を受ける可能性がある。
【００１０】
補体カスケードに関連している他の障害として、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、または血液透析、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、重症筋無力症（ＭＧ）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎、及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
【００１１】
Ｄ因子は、補体副経路におけるその初期の必須の役割、ならびに補体古典経路及び補体レクチン経路内のシグナル増幅におけるその潜在的な役割のために、補体カスケードの阻害または調節の魅力的な標的である。Ｄ因子の阻害は、経路を効果的に遮断し、膜侵襲複合体の形成を減弱させる。
【００１２】
“Ｉｎｄｏｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｒ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”と題するＮｏｖａｒｔｉｓの国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０９３１０１号には、特定のＤ因子阻害剤が記載されている。更なるＤ因子阻害剤が、Ｎｏｖａｒｔｉｓの国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２０９３１０１号、同第ＷＯ２０１３／１６４８０２号、同第ＷＯ２０１３／１９２３４５号、同第ＷＯ２０１４／００２０５１号、同第ＷＯ２０１４／００２０５２号、同第ＷＯ２０１４／００２０５３号、同第ＷＯ２０１４／００２０５４号、同第ＷＯ２０１４／００２０５７号、同第ＷＯ２０１４／００２０５８号、同第ＷＯ２０１４／００２０５９号、同第ＷＯ２０１４／００５１５０号、同第ＷＯ２０１４／００９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１４３６３８号、同第ＷＯ２０１５／００９６１６号、同第ＷＯ２０１５／００９９７７号、同第ＷＯ２０１５／０６６２４１号、及び同第ＷＯ２０１６０８８０８２号に記載されている。
【００１３】
更なる補体因子Ｄ阻害剤は、米国特許第９，５９８，４４６号、同第９，６４３，９８６号、同第９，６６３，５４３号、同第９，６９５，２０５号、同第９，７３２，１０３号、同第９，７３２，１０４号、同第９，７５８，５３７号、同第９，７９６，７４１号、同第９，８２８，３９６号、同第１０，０００，５１６号、同第１０，００５，８０２号、同第１０，０１１，６１２号、同第１０，０８１，６４５号、同第１０，０８７，２０３号、同第１０，０９２，５８４号、同第１０，１００，０７２号、同第１０，１３８，２２５号、同第１０，１８９，８６９号、同第１０，１０６，５６３号、同第１０，３０１，３３６号及び同第１０，２８７，３０１号、ならびに国際特許公開第ＷＯ２０１９／０２８２８４号、同第ＷＯ２０１８／１６０８８９号、同第ＷＯ２０１８／１６０８９１号、同第ＷＯ２０１８／１６０８９２号、同第ＷＯ２０１７／０３５３４８号、同第ＷＯ２０１７／０３５３４９号、同第ＷＯ２０１７／０３５３５１号、同第ＷＯ２０１７／０３５３５２号、同第ＷＯ２０１７／０３５３５３号、同第ＷＯ２０１７／０３５３５５号、同第ＷＯ２０１７／０３５３５７号、同第ＷＯ２０１７／０３５３６０号、同第ＷＯ２０１７／０３５３６１号、同第ＷＯ２０１７／０３５３６２号、同第ＷＯ２０１７／０３５４１５号、同第ＷＯ２０１７／０３５４０１号、同第ＷＯ２０１７／０３５４０５号、同第ＷＯ２０１７／０３５４１３号、同第ＷＯ２０１７／０３５４０９号、同第ＷＯ２０１７／０３５４１１号、同第ＷＯ２０１７／０３５４１７号、同第ＷＯ２０１７／０３５４０８号、同第ＷＯ２０１５／１３０７８４号、同第ＷＯ２０１５／１３０７９５号、同第ＷＯ２０１５／１３０８０６号、同第ＷＯ２０１５／１３０８３０号、同第ＷＯ２０１５／１３０８３８号、同第ＷＯ２０１５／１３０８４２号、同第ＷＯ２０１５／１３０８４５及び同第ＷＯ２０１５／１３０８５４号、ならびに米国特許公開第ＵＳ２０１６−０３６１３２９号、同第ＵＳ２０１６−０３６２４３２号、同第ＵＳ２０１６−０３６２４３３号、同第ＵＳ２０１６−０３６２３９９号、同第ＵＳ２０１７−００５６４２８号、同第ＵＳ２０１７−００５７９５０号、同第ＵＳ２０１７−００５７９９３号、同第ＵＳ２０１７−０１８９４１０号、同第ＵＳ２０１７−０２２６１４２号、同第ＵＳ２０１７−０２６０２１９号、同第ＵＳ２０１７−０２９８０８４号、同第ＵＳ２０１７−０２９８０８５号、同第ＵＳ２０１８−００２２７６６号、同第ＵＳ２０１８−００２２７６７号、同第ＵＳ２０１８−００７２７６２号、同第ＵＳ２０１８−００３００７５号、同第ＵＳ２０１８−０１６９１０９号、同第ＵＳ２０１８−０１７７７６１号、同第ＵＳ２０１８−０１７９１８５号、同第ＵＳ２０１８−０１７９１８６号、同第ＵＳ２０１８−０１７９２３６号、同第ＵＳ２０１８−０１８６７８２号、同第ＵＳ２０１８−０２０１５８０号、同第ＵＳ２０１９−００３１６９２号、同第ＵＳ２０１９−００４８０３３号、同第ＵＳ２０１９−０１４４４７３号及び同第ＵＳ２０１９−０２１１０３３号に記載されており、これらはいずれもＡｃｈｉｌｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．が所���している。
【００１４】
有害な免疫または炎症反応によって引き起こされる多種多様な医学的障害を考えると、治療活性及び／または安定性を高める可能性のある有利な送達のために、追加の有利な化合物及びその形態を提供することが有益であろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０９３１０１号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１６４８０２号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１９２３４５号
【特許文献４】国際公開第２０１４／００２０５１号
【特許文献５】国際公開第２０１４／００２０５２号
【特許文献６】国際公開第２０１４／００２０５３号
【特許文献７】国際公開第２０１４／００２０５４号
【特許文献８】国際公開第２０１４／００２０５７号
【特許文献９】国際公開第２０１４／００２０５８号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／００２０５９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
化合物３（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）は、有利な特性を示す、いくつかの高度に精製された形態でのみ調製できることが発見された。形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｍを含む、化合物３のいくつかの形態が存在することがわかった。これらの形態は、治療効果及び医薬製剤の製造に有益である。化合物３は、ＡｃｈｉｌｌｉｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された、ＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ２０１７０３５３５３号に開示されている。
【化１】
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【００１７】
実施例２で説明するように、２７種の固有の溶媒及び複数の結晶化技術により、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｊ及び形態Ｍの４つの安定した形態が発見された。特に形態Ａは、純度の低下がなく、８０℃で非常に安定していることがわかり、完全に特性評価された（実施例６及び実施例７）。再結晶化技術を含む、化合物３の形態Ａに関する追加の試験は、形態Ｂ、形態Ｍ及び形態Ｊの形成をもたらした。これらの形態は特性評価された（例えば、実施例９及び実施例１０を参照のこと）。形態Ｂは非常に安定しており、材料を４０℃／７５％ＲＨ、８０℃、または周囲条件で保存した場合、ＸＲＰＤまたはＨＰＬＣによる変化は観察されなかった（実施例１０）。
【００１８】
したがって、本発明は一般に、単離された化合物３の形態、そのような形態を含有する医薬組成物、前記単離された形態を使用して宿主の酵素因子Ｄの活性を阻害または低減する方法、ならびに本明細書に記載の形態を使用して発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）またはＣ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）を有する宿主を治療すること、及びそのような形態を調製する方法を提供する。一実施形態で、形態は形態Ａである。一実施形態で、形態は形態Ｂである。一実施形態で、形態は形態Ｍである。
【００１９】
本発明の一態様で、化合物３の形態は、以下の図の２θ値＋／−０．５°、０．４°または０．３°２θによって特徴付けられる。本発明の一態様で、化合物３の形態は、以下の図の２θ値＋／−０．２°２θによって特徴付けられる。本発明の一態様で、化合物３の形態は、以下の図の２θ値＋／−０．１°２θによって特徴付けられる。したがって、ＸＲＰＤピークを＋／−０．２°２θとして論じるまたは示すときはいつでも、代替的実施形態は＋／−０．３°２θ、＋／−０．４°２θ、＋／−０．４°２θと理解されるべきである。
【００２０】
本発明の一態様で、化合物３の形態は、図中のその代表的なＸＲＰＤパターンからの少なくとも３つの２θ値によって特徴付けられる。本発明の一態様で、化合物３の形態は、図中のその代表的なＸＲＰＤパターンからの少なくとも４つの２θ値によって特徴付けられる。本発明の一態様で、化合物３の形態は、図中のその代表的なＸＲＰＤパターンからの少なくとも５、６、７または８つの２θ値によって特徴付けられる。
【００２１】
本発明で、ＸＲＰＤパターンは、化合物の化学構造を識別するために使用されるのではなく、代わりに、化合物の固体形態を区別するために使用される。したがって、場合によっては、わずかなまたはおそらく１つの特徴的なピークだけが、既知の化学構造の化合物の一形態を別の形態と区別することができる。
【００２２】
一実施形態で、提供された化合物３の形態を使用して、医薬品グレードの薬物投与剤形用の高純度の材料を製造する。例えば、提供された形態は、噴霧乾燥分散技術で使用されて、高純度の非晶質化合物３を生成することができる。
【００２３】
化合物１、化合物２、及び化合物３を合成するための改良された合成方法も提供される。化合物１は、ＡｃｈｉｌｌｉｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された、ＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ２０１５１３０７９５号に一般に開示されている。化合物２及び化合物３は、ＡｃｈｉｌｌｉｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された、ＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ２０１７０３５３５３号に一般に開示されている。
【化２】
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【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例２に記載のいくつかの化合物３の形態のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｈ及び形態Ｉが示されている。
【図２】実施例２に記載のＣｕ−Ｋαで収集された化合物３の形態ＢのＸＲＰＤである。ＸＲＰＤ条件は以下のとおり。ブラベの種類：単純単斜晶；ａ［オングストローム］：１０．６５１；ｂ［オングストローム］：６．６７２；ｃ［オングストローム］：１９．４４７；α［度］：９０；β［度］：９３．３２；γ［度］：９０；体積［オングストローム３／セル］：１，３８０．９；キラル含有量：キラル；消滅記号：Ｐ１２１１；及び空間群（複数可）：Ｐ２１（４）。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。
【図３】実施例２に記載の化合物３の形態ＡのＸＲＰＤである。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。
【図４Ａ】図３のＸＲＰＤグラフに対応するピーク強度テーブルである。一実施形態で、化合物３の形態Ａは、少なくとも１０％の相対強度を有する少なくとも３、４、５または６つの２θ値＋／−０．２  ２θによって特徴付けられる。
【図４Ｂ】図３のＸＲＰＤグラフに対応するピーク強度テーブルである。一実施形態で、化合物３の形態Ａは、少なくとも１０％の相対強度を有する少なくとも３、４、５または６つの２θ値＋／−０．２  ２θによって特徴付けられる。
【図５】実施例２に記載のいくつかの化合物３の形態のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。形態Ｂ、形態Ａ、形態Ｃ、及び形態Ｆ／形態Ｃの混合物が示されている。
【図６】実施例２に記載の化合物３の形態ＢのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸は％を単位とする重量である。
【図７】実施例２に記載の化合物３の形態ＣのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸は％を単位とする重量である。
【図８】実施例２に記載の、ＥｔＯＡｃ懸濁液中の５０℃の熱ストレスの前後の化合物３形態Ｂ、及び室温でのアセトニトリル懸濁液中の形態ＥのＸＲＰＤパターンを提供する。
【図９】実施例２に記載の、５０℃の熱ストレス後の化合物３の形態Ｃ、形態Ｇ、及び形態Ｆと形態Ｃの混合物のＸＲＰＤパターンを提供する。
【図１０】実施例２に記載の、５０℃の熱ストレスの前後の化合物３の形態ＧのＸＲＰＤパターンを提供する。
【図１１】実施例２に記載の化合物３の形態ＥのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸は％を単位とする重量である。
【図１２】実施例２に記載のいくつかの化合物３の形態のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）である。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。形態Ｊ、形態Ｋ、及び少量の形態Ｌ不純物を含む形態Ｊが示されている。
【図１３】実施例２に記載の化合物３の形態ＪのＸＲＰＤである。ＸＲＰＤ条件は以下のとおり。ブラベの種類：単純単斜晶；ａ［オングストローム］：４．８０２；ｂ［オングストローム］：２７．４４０；ｃ［オングストローム］：２４．６６０；α［度］：９０；β［度］：９１．４８；γ［度］：９０；体積［オングストローム３／セル］：３，２４８．３；キラル含有量：キラル；消滅記号：Ｐ１２１１；及び空間群（複数可）：Ｐ２１（４）。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。
【図１４】実施例２に記載の化合物３の形態ＪのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸は％を単位とする重量である。
【図１５】実施例２に記載の、形態Ｊ（少量の形態Ｌ不純物を含む）が５０℃の熱ストレスに曝露された後に得られた形態ＧのＸＲＰＤと比較した、化合物３の形態Ｊ（少量の形態Ｌ不純物を含む）のＸＲＰＤパターンを提供する。
【図１６】実施例２に記載の化合物３の形態ＧのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸は％を単位とする重量である。
【図１７】実施例２に記載の、形態Ｇが１６０℃の熱ストレスを受けた後に得られた形態ＭのＸＲＰＤと比較した、化合物３の形態ＧのＸＲＰＤである。
【図１８】実施例２に記載の化合物３の形態ＭのＸＲＰＤである。ＸＲＰＤ条件が示されている。
【図１９】実施例２に記載の化合物３の形態ＭのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸は％を単位とする重量である。
【図２０】実施例２に記載のいくつかの化合物３の形態のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。形態Ｂと形態Ｍを室温で混合すると、２つの形態が残る。形態Ｂと形態Ｍを５０℃で混合すると、形態Ｍが形成される。
【図２１】実施例２に記載の化合物３形態ＡのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸は％を単位とする重量である。
【図２２】実施例２に記載の化合物３の形態Ａ及び無秩序な材料のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。
【図２３】実施例２で説明する、化合物３形態Ａの溶融試験の画像である。
【図２４】実施例２に記載の化合物３の無秩序な材料のＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸は％を単位とする重量である。
【図２５】非晶質化合物３のＤＶＳ等温線のグラフである。ｘ軸は％を単位とするＲＨであり、ｙ軸は％を単位とする質量変化である。この試験に対応するデータを実施例３に示す。
【図２６】化合物２の形態Ｉを非晶質化合物２と比較する、ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）オーバーレイである。
【図２７】化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は、形態の複屈折特性を示している。
【図２８】実施例６に記載の化合物３形態ＡのＰＬＭ顕微鏡写真である。
【図２９】実施例６に記載の化合物３形態ＡのＴＧ／ＤＴＡグラフである。ｘ軸は、摂氏を単位とする温度である。右側のｙ軸は％を単位とする重量減少であり、左側のｙ軸はμＶを単位とするＤＴＡである。
【図３０】実施例６に記載の、化合物３形態ＡのＤＶＳ等温線のグラフである。試料を２５℃で試験した。ｘ軸は％を単位とする目標ＲＨであり、ｙ軸は％を単位とする質量変化である。
【図３１】実施例６に記載の、化合物３形態ＡのＤＶＳ動力学グラフである。右側のｙ軸は％を単位とする目標ＲＨであり、左側のｙ軸は％を単位とする質量変化である。ｘ軸は分を単位とする時間である。
【図３２】実施例７に記載の、化合物３形態Ａの水和試験後のＸＲＰＤ分析を提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図３３】実施例７に記載の、２分間及び５分間の粉砕後の化合物３形態ＡのＸＲＰＤ分析を提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図３４Ａ】実施例７に記載の、２分間の粉砕後の化合物３形態ＡのＰＬＭ顕微鏡写真である。
【図３４Ｂ】実施例７に記載の、５分間の粉砕後の化合物３形態ＡのＰＬＭ顕微鏡写真である。
【図３５Ａ】実施例７に記載の、２．５ＫＮ及び５．０ＫＮ圧縮後の化合物３形態ＡのＸＲＰＤ分析を提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図３５Ｂ】実施例７に記載の、２．５ＫＮ圧縮後の化合物３形態ＡのＰＬＭ顕微鏡写真である。
【図３５Ｃ】実施例７に記載の、５．０ＫＮ圧縮後の化合物３形態ＡのＰＬＭ顕微鏡写真である。
【図３６】実施例７に記載の、選択された媒体（ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＧＦ、ｐＨ４のクエン酸塩及びｐＨ６．８のリン酸塩）中で撹拌した後の化合物３形態ＡのＸＲＰＤオーバーレイである。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図３７】実施例９に記載の、温度サイクル試験後の、形態Ｎ及び形態Ｏと、分離した形態Ｂ及び形態ＪのＸＲＰＤオーバーレイを提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図３８】実施例９に記載の単離したパターンＮのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。ｘ軸は、摂氏を単位とする温度である。右側のｙ軸は％を単位とする重量減少であり、左側のｙ軸はμＶを単位とするＤＴＡである。
【図３９】実施例９に記載の単離したパターンＯのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。ｘ軸は、摂氏を単位とする温度である。右側のｙ軸は％を単位とする重量減少であり、左側のｙ軸はμＶを単位とするＤＴＡである。
【図４０】実施例９に記載の、温度サイクルから生じるパターンＰを含む、選択された固体のＸＲＰＤオーバーレイを提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図４１Ａ】実施例１０に記載の化合物３形態ＢのＤＶＳ等温線のグラフである。ｘ軸は％を単位とする目標ＲＨであり、ｙ軸は％を単位とする質量変化である。
【図４１Ｂ】実施例１０に記載の化合物３形態ＢのＤＶＳ動力学グラフである。右側のｙ軸は％を単位とする目標ＲＨであり、左側のｙ軸は％を単位とする質量変化である。ｘ軸は分を単位とする時間である。
【図４２】実施例１０に記載の、化合物３形態Ｂの試料が２５０℃に加熱されたときのＶＴ−ＸＲＰＤ回折図を提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図４３】実施例１０に記載の化合物３形態ＢのＰＬＭ顕微鏡写真である。
【図４４Ａ】実施例１０に記載の化合物３形態ＪのＤＶＳ等温線のグラフである。ｘ軸は％を単位とする目標ＲＨであり、ｙ軸は％を単位とする質量変化である。
【図４４Ｂ】実施例１０に記載の化合物３形態ＪのＤＶＳ動力学グラフである。右側のｙ軸は％を単位とする目標ＲＨであり、左側のｙ軸は％を単位とする質量変化である。ｘ軸は分を単位とする時間である。
【図４４Ｃ】実施例１０に記載の、化合物３形態ＪのＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析を提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図４４Ｄ】実施例１０に記載の、化合物３形態Ｊの試料が１７０℃に加熱されたときのＶＴ−ＸＲＰＤ回折図のオーバーレイを提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図４４Ｅ】実施例１０に記載の化合物３形態ＪのＰＬＭ顕微鏡写真である。
【図４５】実施例９及び実施例１０に記載の多形体試験の流れ図である。各数字は、矢印で示された形状、パターンまたは非晶質材料を提供する結晶化技術を表す。番号付けした結晶化技術は以下のとおりである。１）２−プロパノール、メチルエチルケトン、２−メチルＴＨＦ、１−ブタノール、２−プロパノール／ヘプタン（９５：５％ｖ／ｖ）及び２−プロパノール／水（７０：３０％ｖ／ｖ）中での温度サイクル；２）５０℃で２４時間乾燥、２−プロパノール／水（７０：３０％ｖ／ｖ）を乾燥、または凍結乾燥（１，４−ジオキサン）；３）アセトン及び２−プロパノール／ヘプタン（７０：３０％ｖ／ｖ）中での温度サイクル、または飽和ＭＢＫ溶液への貧溶媒（ヘプタン）の添加；４）アセトニトリル中での温度サイクル；５）１２０℃に加熱；６）１６０℃に加熱；７）５０℃にて２４時間乾燥；８）メタノール中での温度サイクル；９）アセトン中での２．５日間の温度サイクル；１０）エタノール／水（４０：６０％ｖ／ｖ）中での温度サイクル；１１）飽和エタノール：水（４０：６０％ｖ／ｖ）溶液への貧溶媒（水）の添加、または飽和２−プロパノール／ヘプタン（７０：３０％ｖ／ｖ）溶液への貧溶媒（ヘプタン）の添加；１２）５０℃にて約２４時間乾燥。
【図４６】実施例１１に記載の競合的懸濁液試験の流れ図である。条件は記載のとおりである。条件１：７０％２−プロパノール／３０％ヘプタン（％ｖ／ｖ）を周囲条件で２日間撹拌。条件２：ヘプタンを６０℃にて５日間及び１２日間の撹拌。条件３：アセトンを周囲条件及び４０℃で２日間撹拌。条件４：アセトニトリルを周囲条件及び６０℃で２日間撹拌。条件５：アセトニトリルを周囲条件で５日間撹拌。条件６：アセトンを周囲条件で５日間撹拌。条件７：アセトンを周囲条件及び４０℃にて、１週間及び１２日間（化合物３の飽和溶液を使用）。条件８：水を６０℃で５日間及び１２日間撹拌（化合物３の飽和溶液を使用）。条件９：５０％２−プロパノール／５０％ヘプタン（％ｖ／ｖ）を６０℃で１２日（主に非晶質で、Ａの徴候がある）（化合物３の飽和溶液を使用）。
【図４７】実施例１２に記載の粉砕試験後のＸＲＰＤ回折図のオーバーレイを提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図４８Ａ】実施例１３に記載の、化合物３形態Ａ及び形態Ｂの混合物の圧縮後のＸＲＰＤ回折図のオーバーレイを提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図４８Ｂ】実施例１３に記載の、化合物３形態Ｂの圧縮後のＸＲＰＤ回折図のオーバーレイを提供する。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸は強度である。
【図４９】実施例１４に記載の、化合物３の形態Ａ及び形態Ｂの混合物のＤＳＣサーモグラムである。ｘ軸は摂氏を単位とする温度であり、ｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする正規化した熱流である。
【図５０】Ｄ因子阻害剤である化合物１、化合物２及び化合物３である。
【図５１】化合物３形態ＡのＸＲＰＤ回折図である。
【図５２】化合物３形態ＢのＸＲＰＤ回折図である。
【図５３】化合物３形態ＧのＸＲＰＤ回折図である。
【図５４】化合物３形態ＪのＸＲＰＤ回折図である。
【図５５】化合物３形態ＭのＸＲＰＤ回折図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
化合物が複数の固体形態で存在するか、または１つ以上が存在する場合に任意の固体形態の様々な特性がどのようなものであるか、または前記特性が治療用剤形にとってもしくは製造要件にとって有利であるか、医薬品規格を満たしているか、及び/または製剤化にとって有利であるかどうかを事前に予測することはできない。一例として、リトナビルという薬物は、ある多形形態では活性であり、別の形態では不活性であり、前記不活性形態のほうが安定している。
【００２６】
固体形態の化合物は、分析方法（例えば、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰまたはＰＸＲＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＩＲオフガスによるＴＧＡ分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、融点、ＦＴ−ラマン分光法、動的蒸気吸着法（ＤＶＳ）、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）、または当技術分野で既知の他の技術）によって特性決定され得る。
【００２７】
化合物３
化合物３の多形体試験の結果、少なくとも１３の識別された形態から、３つの優れた形態（形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｍ）が発見された。化合物３の形態は、図１〜図２４及び図５１〜図５５に示すＸＲＰＤパターンによって特性評価される。
【化３】
2022502500.tif 000005
【００２８】
形態Ａ
形態Ａは、図３または図５１に示されるものと同様の、または実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特性評価される。一実施形態で、単離された化合物３の形態Ａは、図３７のＤＳＣによって特性評価される。
【００２９】
一実施形態で、化合物３の形態Ａは、
ａ）３．７３、９．３、１１．７、９．５、７．６、６．７、６．０、５．７、５．６、５．４及び４．２＋／−０．２°２θを含む、もしくはそれらから選択される２θ値；
ｂ）３．７３、９．３、１１．７、９．５、７．６、６．７、６．０、５．７、５．６、５．４及び４．２＋／−０．２°２θから選択される、少なくとも２つ、３つもしくは４つの２θ値；
ｃ）３．７３、９．３、１１．７、９．５、７．６、６．７、６．０、５．７、５．６、５．４及び４．２＋／−０．２°２θから選択される、少なくとも５、６もしくは７つの２θ値；
ｄ）３．７３、９．３、１１．７、９．５、７．６、６．７、６．０、５．７、５．６、５．４及び４．２＋／−０．２°２θから選択される、少なくとも８つもしくは９つの２θ値；
ｅ）少なくとも３．７３、９．３、１１．７、９．５、７．６、６．７、６．０、５．７、５．６、５．４及び４．２＋／−０．２°２θを含む、もしくはそれらから選択される２θ値；または
ｆ）３．７３、９．３、１１．７、９．５、７．６、６．７、６．０、５．７、５．６、５．４及び４．２＋／−０．２°２θから選択される、少なくとも１つの２θ値；を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性評価される。
【００３０】
一実施形態で、単離された化合物３形態Ａは、１１０℃と１２０℃の間のＴｇを有することを特徴とする。形態Ａは、選択的結晶化を使用して調製できる。この方法は、以下に更に詳細に記載されるように、適切な溶媒（複数可）及び化合物３を含む溶液を、所望により形態Ａを含む１つ以上の種晶の存在下で、形態Ａの結晶化を提供する条件で処理することによって、実施することができる。一実施形態で、形態Ａは、長い貯蔵寿命及び最小限の分解を備え、非常に安定している。
【００３１】
本発明は、化合物３の形態Ａの少なくとも以下の実施形態を含む。
ａ）３．７±０．２°、９．３±０．２°、１１．７±０．２°、９．５±０．２°、７．６±０．２°、６．７±０．２°、６．０±０．２°、５．７±０．２°、５．６±０．２°、５．４±０．２°及び４．２±０．２°から選択される、少なくとも３つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｂ）３．７±０．２°、９．３±０．２°、１１．７±０．２°、９．５±０．２°、７．６±０．２°、６．７±０．２°、６．０±０．２°、５．７±０．２°、５．６±０．２°、５．４±０．２°及び４．２±０．２°から選択される、少なくとも２つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｃ）少なくとも３．７±０．２°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）または（ｂ）の単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｄ）少なくとも９．３±０．２°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｅ）ＸＲＰＤパターンが図１３の特徴的な２θ値を有する、実施形態（ａ）〜（ｄ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｆ）固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中に、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ａを含む、医薬組成物；
ｇ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象に、所望により固形剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つによる、治療上有効な量の単離された化合物３の結晶形態Ａまたはその医薬組成物を投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害の治療方法；
ｈ）対象がヒトである、実施形態（ｇ）の方法；
ｉ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療で使用するための、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｊ）対象がヒトである、実施形態（ｉ）の単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｋ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療のための薬剤の製造で、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ａまたはその医薬組成物の使用；
ｌ）対象がヒトである、実施形態（ｋ）の使用；
ｍ）その代わりにピークが±０．４°以内である、前述の実施形態のいずれか；及び
ｎ）その代わりにピークが±０．３°以内である、前述の実施形態のいずれか。
【００３２】
別の実施形態で、本発明は、化合物３形態Ａの少なくとも以下の実施形態を含む。
ａ）２．６±０．４°、３．６±０．４°及び３．８±０．４°から選択される、少なくとも１つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｂ）２．６±０．４°、３．６±０．４°及び３．８±０．４°から選択される、少なくとも２つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｃ）２．６±０．４°、３．６±０．４°及び３．８±０．４°から選択される２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｄ）少なくとも２．６±０．２°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）または（ｂ）の単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｅ）少なくとも３．６±０．２°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｄ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｆ）ＸＲＰＤパターンが図５１の特徴的な２θ値を有する、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｇ）固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中に、実施形態（ａ）〜（ｆ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ａを含む、医薬組成物；
ｈ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象に、所望により固形剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｆ）のいずれか１つによる、治療上有効な量の単離された化合物３の結晶形態Ａまたはその医薬組成物を投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害の治療方法；
ｉ）対象がヒトである、実施形態（ｈ）の方法；
ｊ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療で使用するための、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｆ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｋ）対象がヒトである、実施形態（ｊ）の単離された化合物３の結晶形態Ａ；
ｌ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療のための薬剤の製造で、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｆ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ａまたはその医薬組成物の使用；
ｍ）対象がヒトである、実施形態（ｌ）の使用。
【００３３】
形態Ｂ
形態Ｂは、図２または図５２に示されるものと同様の、または実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特性評価される。一実施形態で、単離された化合物３の形態Ｂは、図２１のＤＳＣによって特性評価される。一実施形態で、単離された化合物３の形態Ｂは、示差走査熱量測定分析にて約１７６℃で幅広い吸熱を有することを特徴とする。一実施形態で、単離された化合物３の形態Ｂは、ＶＴ−ＸＲＰＤ分析にて１５０℃と２５０℃の間で融解することを特徴とする。一実施形態で、形態Ｂは、長い貯蔵寿命及び最小限の分解を備え、非常に安定している。
【００３４】
本発明は、化合物３の形態Ｂの少なくとも以下の実施形態を含む。
ａ）１６．２±０．４°、１５．７±０．４°、４．５±０．４°、２２．６±０．４°、１７．４+±０．４°、２２．０±０．４°、８．３±０．４°、１６．１±０．４°、２１．１±０．４°、１８．７±０．４°、１８．３±０．４°，２３．９±０．４°及び２７．５±０．４°から選択される、少なくとも３つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｂ）１６．２±０．４°、１５．７±０．４°、４．５±０．４°、２２．６±０．４°、１７．４±０．４°、２２．０±０．４°、８．３±０．４°、１６．１±０．４°、２１．１±０．４°、１８．７±０．４°、１８．３±０．４°、２３．９±０．４°及び２７．５±０．４°から選択される、少なくとも４つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｃ）１６．２±０．４°、１５．７±０．４°、４．５±０．４°、２２．６±０．４°、１７．４±０．４°、２２．０±０．４°、８．３±０．４°、１６．１±０．４°、２１．１±０．４°、１８．７±０．４°、１８．３±０．４°、２３．９±０．４°及び２７．５±０．４°から選択される、少なくとも４つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｄ）１６．２±０．４°、１５．７±０．４°、４．５±０．４°、２２．６±０．４°、１７．４±０．４°、２２．０±０．４°、８．３±０．４°、１６．１±０．４°、２１．１±０．４°、１８．７±０．４°、１８．３±０．４°、２３．９±０．４°及び２７．５±０．４°から選択される、少なくとも５つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｅ）１６．２±０．４°、１５．７±０．４°、４．５±０．４°、２２．６±０．４°、１７．４±０．４°、２２．０±０．４°、８．３±０．４°、１６．１±０．４°、２１．１±０．４°、１８．７±０．４°、１８．３±０．４°、２３．９±０．４°及び２７．５±０．４°から選択される、少なくとも６つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｆ）１６．２±０．４°、１５．７±０．４°、４．５±０．４°、２２．６±０．４°、１７．４±０．４°、２２．０±０．４°、８．３±０．４°、１６．１±０．４°、２１．１±０．４°、１８．７±０．４°、１８．３±０．４°、２３．９±０．４°及び２７．５±０．４°から選択される、すべての２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｇ）少なくとも１６．２±０．４°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｈ）少なくとも１５．７±０．４°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｉ）ＸＲＰＤパターンが図５２の特徴的な２θ値を有する、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｊ）各２θ値が０．３°以内である、実施形態（ａ）〜（ｈ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｋ）各２θ値が０．２°以内である、実施形態（ａ）〜（ｈ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｌ）固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中に、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｂを含む、医薬組成物；
ｍ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象に、所望により固形剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つによる、治療上有効な量の単離された化合物３の結晶形態Ｂまたはその医薬組成物を投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害の治療方法；
ｎ）対象がヒトである、実施形態（ｍ）の方法；
ｏ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療で使用するための、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｐ）対象がヒトである、実施形態（ｏ）の単離された化合物３の結晶形態Ｂ；
ｑ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療のための薬剤の製造で、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｂまたはその医薬組成物の使用；
ｒ）対象がヒトである、実施形態（ｑ）の使用。
【００３５】
形態Ｂは、選択的結晶化を使用して調製できる。この方法は、以下に更に詳細に記載されるように、適切な溶媒（複数可）及び化合物３を含む溶液を、所望により形態Ｂを含む１つ以上の種晶の存在下で、形態Ｂの結晶化を提供する条件で処理することによって、実施することができる。一実施形態で、形態Ｂは、アセトン及び２−プロパノール／ヘプタン中で非晶質化合物３を温度サイクルすることによって調製される。
【００３６】
形態Ｍ
形態Ｍは、図１８または図５５に示されるものと同様の、または実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特性評価される。一実施形態で、単離された化合物３の形態Ｍは、図１９のＤＳＣによって特性評価される。一実施形態で、単離された化合物３の形態Ｍは、示差走査熱量測定分析にて約２０５℃で幅広い吸熱を有することを特徴とする。一実施形態で、形態Ｍは、長い貯蔵寿命及び最小限の分解を備え、非常に安定している。
【００３７】
本発明は、化合物３の形態Ｍの少なくとも以下の実施形態を含む。
ａ）１５．０±０．４°、７．５±０．４°、２３．８±０．４°、７．２±０．４°、１９．１±０．４°、５．２±０．４°、８．３±０．４°、２６．２±０．４°、２２．８±０．４°、２１．７±０．４°及び２４．９±０．４°から選択される、少なくとも３つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｂ）１５．０±０．４°、７．５±０．４°、２３．８±０．４°、７．２±０．４°、１９．１±０．４°、５．２±０．４°、８．３±０．４°、２６．２±０．４°、２２．８±０．４°、２１．７±０．４°及び２４．９±０．４°から選択される、少なくとも４つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｃ）１５．０±０．４°、７．５±０．４°、２３．８±０．４°、７．２±０．４°、１９．１±０．４°、５．２±０．４°、８．３±０．４°、２６．２±０．４°、２２．８±０．４°、２１．７±０．４°及び２４．９±０．４°から選択される、少なくとも４つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｄ）１５．０±０．４°、７．５±０．４°、２３．８±０．４°、７．２±０．４°、１９．１±０．４°、５．２±０．４°、８．３±０．４°、２６．２±０．４°、２２．８±０．４°、２１．７±０．４°及び２４．９±０．４°から選択される、少なくとも５つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｅ）１５．０±０．４°、７．５±０．４°、２３．８±０．４°、７．２±０．４°、１９．１±０．４°、５．２±０．４°、８．３±０．４°、２６．２±０．４°、２２．８±０．４°、２１．７±０．４°及び２４．９±０．４°から選択される、少なくとも６つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｆ）１５．０±０．４°、７．５±０．４°、２３．８±０．４°、７．２±０．４°、１９．１±０．４°、５．２±０．４°、８．３±０．４°、２６．２±０．４°、２２．８±０．４°、２１．７±０．４°及び２４．９±０．４°から選択される、すべての２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｇ）少なくとも１５．０±０．４°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｈ）少なくとも７．５±０．４°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｉ）ＸＲＰＤパターンが図５５の特徴的な２θ値を有する、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｊ）各２θ値が０．３°以内である、実施形態（ａ）〜（ｈ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｋ）各２θ値が０．２°以内である、実施形態（ａ）〜（ｈ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｌ）固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中に、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｍを含む、医薬組成物；
ｍ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象に、所望により固形剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つによる、治療上有効な量の単離された化合物３の結晶形態Ｍまたはその医薬組成物を投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害の治療方法；
ｎ）対象がヒトである、実施形態（ｍ）の方法；
ｏ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療で使用するための、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｐ）対象がヒトである、実施形態（ｏ）の単離された化合物３の結晶形態Ｍ；
ｑ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療のための薬剤の製造で、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｍまたはその医薬組成物の使用；
ｒ）対象がヒトである、実施形態（ｑ）の使用。
【００３８】
形態Ｍは、選択的結晶化を使用して調製できる。この方法は、以下に更に詳細に記載されるように、適切な溶媒（複数可）及び化合物３を含む溶液を、所望により形態Ｍを含む１つ以上の種晶の存在下で、形態Ｍの結晶化を提供する条件で処理することによって、実施することができる。一実施形態で、形態Ｍは、アセトン中の非晶質化合物３を約２．５日間温度サイクルすることによって調製される。
【００３９】
形態Ｇ
形態Ｇは、図１０または図５３に示されるものと同様の、または実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特性評価される。一実施形態で、単離された化合物３の形態Ｇは、図１６のＤＳＣによって特性評価される。
【００４０】
本発明は、化合物３の形態Ｇの少なくとも以下の実施形態を含む。
ａ）１５．０±０．４°、８．０±０．４°、１６．３±０．４°、１４．８±０．４°、７．３±０．４°、１６．１±０．４°、４．１±０．４°、１３．１±０．４°、１０．２±０．４°及び５．１±０．４°から選択される、少なくとも３つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｂ）１５．０±０．４°、８．０±０．４°、１６．３±０．４°、１４．８±０．４°、７．３±０．４°、１６．１±０．４°、４．１±０．４°、１３．１±０．４°、１０．２±０．４°及び５．１±０．４°から選択される、少なくとも４つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｃ）１５．０±０．４°、８．０±０．４°、１６．３±０．４°、１４．８±０．４°、７．３±０．４°、１６．１±０．４°、４．１±０．４°、１３．１±０．４°、１０．２±０．４°及び５．１±０．４°から選択される、少なくとも４つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｄ）１５．０±０．４°、８．０±０．４°、１６．３±０．４°、１４．８±０．４°、７．３±０．４°、１６．１±０．４°、４．１±０．４°、１３．１±０．４°、１０．２±０．４°及び５．１±０．４°から選択される、少なくとも５つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｅ）１５．０±０．４°、８．０±０．４°、１６．３±０．４°、１４．８±０．４°、７．３±０．４°、１６．１±０．４°、４．１±０．４°、１３．１±０．４°、１０．２±０．４°及び５．１±０．４°から選択される、少なくとも６つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｆ）１５．０±０．４°、８．０±０．４°、１６．３±０．４°、１４．８±０．４°、７．３±０．４°、１６．１±０．４°、４．１±０．４°、１３．１±０．４°、１０．２±０．４°及び５．１±０．４°から選択される、すべての２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｇ）少なくとも１５．０±０．４°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｈ）少なくとも８．０±０．４°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｉ）ＸＲＰＤパターンが図５３の特徴的な２θ値を有する、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｊ）各２θ値が０．３°以内である、実施形態（ａ）〜（ｈ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｋ）各２θ値が０．２°以内である、実施形態（ａ）〜（ｈ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｌ）固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中に、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｇを含む、医薬組成物；
ｍ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象に、所望により固形剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つによる、治療上有効な量の単離された化合物３の結晶形態Ｇまたはその医薬組成物を投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害の治療方法；
ｎ）対象がヒトである、実施形態（ｍ）の方法；
ｏ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療で使用するための、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｐ）対象がヒトである、実施形態（ｏ）の単離された化合物３の結晶形態Ｇ；
ｑ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療のための薬剤の製造で、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｇまたはその医薬組成物の使用；
ｒ）対象がヒトである、実施形態（ｑ）の使用。
【００４１】
形態Ｊ
形態Ｊは、図１３または図５４に示されるものと同様の、または実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特性評価される。一実施形態で、単離された化合物３の形態Ｊは、図１４のＤＳＣによって特性評価される。
【００４２】
本発明は、化合物３の形態Ｊの少なくとも以下の実施形態を含む。
ａ）１３．４±０．４°、４．８±０．４°、６．４±０．４°、７．２±０．４°、２３．３±０．４°及び７．４±０．４°から選択される、少なくとも３つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、単離された化合物３の結晶形態Ｊ；
ｂ）１３．４±０．４°、４．８±０．４°、６．４±０．４°、７．２±０．４°、２３．３±０．４°及び７．４±０．４°から選択される、少なくとも４つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｊ;
ｃ）１３．４±０．４°、４．８±０．４°、６．４±０．４°、７．２±０．４°、２３．３±０．４°及び７．４±０．４°から選択される、少なくとも４つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｊ;
ｄ）１３．４±０．４°、４．８±０．４°、６．４±０．４°、７．２±０．４°、２３．３±０．４°及び７．４±０．４°から選択される、少なくとも５つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、単離された化合物３の結晶形態Ｊ；
ｅ）１３．４±０．４°、４．８±０．４°、６．４±０．４°、７．２±０．４°、２３．３±０．４°及び７．４±０．４°から選択される、少なくとも６つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｊ;
ｆ）１３．４±０．４°、４．８±０．４°、６．４±０．４°、７．２±０．４°、２３．３±０．４°及び７．４±０．４°から選択される、すべての２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物３の結晶形態Ｊ;
ｇ）少なくとも１３．４±０．４°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｊ；
ｈ）少なくとも４．８±０．４°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｊ；
ｉ）ＸＲＰＤパターンが図５４の特徴的な２θ値を有する、実施形態（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｊ；
ｊ）各２θ値が０．３°以内である、実施形態（ａ）〜（ｈ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｊ；
ｋ）各２θ値が０．２°以内である、実施形態（ａ）〜（ｈ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｊ；
ｌ）固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中に、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｊを含む、医薬組成物；
ｍ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象に、所望により固形剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つによる、治療上有効な量の単離された化合物３の結晶形態Ｊまたはその医薬組成物を投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害の治療方法；
ｎ）対象がヒトである、実施形態（ｍ）の方法；
ｏ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療で使用するための、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｊ；
ｐ）対象がヒトである、実施形態（ｏ）の単離された化合物３の結晶形態Ｊ；
ｑ）補体因子Ｄ介在性障害の治療を必要とする対象の治療のための薬剤の製造で、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物３の結晶形態Ｊまたはその医薬組成物の使用；
ｒ）対象がヒトである、実施形態（ｑ）の使用。
【００４３】
一実施形態で、単離された化合物３の形態Ａ、形態Ｂまたは形態Ｍ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００４４】
本発明の一態様で、補体因子Ｄによって介在される障害（例えば、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）またはＣ３糸球体症（Ｃ３Ｇ））を治療するための方法（それを必要とする宿主に、治療上有効な量の単離された化合物３の形態を投与することを含む）が提供される。一実施形態で、形態は、形態Ａ、形態Ｂ、または形態Ｍから選択される。
【００４５】
本発明の一態様で、膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型（ＭＰＧＮＩＩ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される障害を治療するための方法（それを必要とする宿主に、治療上有効な量の単離された化合物３の形態を投与することを含む）が提供される。一実施形態で、形態は、形態Ａ、形態Ｂ、または形態Ｍから選択される。
【００４６】
本発明の一態様で、多発性硬化症、関節炎、呼吸器疾患、心血管疾患、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、非典型溶血性尿毒症症候群、及び典型溶血性尿毒症症候群から選択される障害を治療するための方法（それを必要とする宿主に、治療上有効な量の単離された化合物３の形態を投与することを含む）が提供される。一実施形態で、形態は、形態Ａ、形態Ｂ、または形態Ｍから選択される。
【００４７】
本発明の一態様で、膜糸球体腎炎、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜変性症、及びＩ型糖尿病またはその合併症から選択される障害を治療するための方法（それを必要とする宿主に、治療上有効な量の単離された化合物３の形態を投与することを含む）が提供される。一実施形態で、形態は、形態Ａ、形態Ｂ、または形態Ｍから選択される。
【００４８】
一実施形態で、有効量の化合物３の形態Ａ及びＣ５阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物３の形態Ａ及びＣ５阻害剤は、重複する治療効果を有する。一実施形態で、有効量の化合物３の形態Ａ及びエクリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物３の形態Ａ及びエクリズマブは、重複する治療効果を有する。一実施形態で、化合物３の形態Ａ及びラブリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物３の形態Ａ及びラブリズマブは、重複する治療効果を有する。例えば前記治療効果は、組み合わせのまたは相乗的阻害であり得る。
【００４９】
一実施形態にて、化合物３の形態ＡとＣ５阻害剤のＡＵＣは、重複している。
【００５０】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はエクリズマブである。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はラブリズマブである。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤は低分子である。別の実施形態で、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５を標的にするポリクローナル抗体である。更に別の実施形態で、Ｃ５阻害剤はアプタマーである。
【００５１】
一実施形態で、有効量の化合物３の形態Ｂ及びＣ５阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物３の形態Ｂ及びＣ５阻害剤は、重複する治療効果を有する。一実施形態で、有効量の化合物３の形態Ｂ及びエクリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物３の形態Ｂ及びエクリズマブは、重複する治療効果を有する。一実施形態で、化合物３の形態Ｂ及びラブリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物３の形態Ｂ及びラブリズマブは、重複する治療効果を有する。例えば前記治療効果は、組み合わせのまたは相乗的阻害であり得る。
【００５２】
一実施形態にて、化合物３の形態ＢとＣ５阻害剤のＡＵＣは、重複している。
【００５３】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はエクリズマブである。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はラブリズマブである。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤は低分子である。別の実施形態で、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５を標的にするポリクローナル抗体である。更に別の実施形態で、Ｃ５阻害剤はアプタマーである。
【００５４】
一実施形態で、有効量の化合物３の形態Ｍ及びＣ５阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物３の形態Ｍ及びＣ５阻害剤は、重複する治療効果を有する。一実施形態で、有効量の化合物３の形態Ｍ及びエクリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物３の形態Ｍ及びエクリズマブは、重複する治療効果を有する。一実施形態で、化合物３の形態Ｍ及びラブリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物３の形態Ｍ及びラブリズマブは、重複する治療効果を有する。例えば前記治療効果は、組み合わせのまたは相乗的阻害であり得る。
【００５５】
一実施形態にて、化合物３の形態ＭとＣ５阻害剤のＡＵＣは、重複している。
【００５６】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はエクリズマブである。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はラブリズマブである。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤は低分子である。別の実施形態で、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５を標的にするポリクローナル抗体である。更に別の実施形態で、Ｃ５阻害剤はアプタマーである。
【００５７】
化学名称と専門用語
化合物は、標準的な命名法を使用して記載する。別段の定義がない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
【００５８】
用語「ａ」及び「ａｎ」は、数量の制限を示すものではなく、参照する項目が少なくとも１つ存在することを示す。用語「または・もしくは」は「及び／または」を意味する。値の範囲の記載は、本明細書に別段の記載がない限り、主にその範囲内に含まれる各個別の値を個別に参照する簡潔な方法として機能することのみが意図されており、各個別の値は、あたかも本明細書において個別に記載されているかのように明細書に組み込まれる。すべての範囲の端点は範囲内に含まれ、個別に組み合わせることができる。
【００５９】
本明細書に記載のすべての方法は、本明細書中で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。任意の及びすべての例または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に例示することを意図しているに過ぎず、特に主張がない限り、本発明の範囲を制限するものではない。
【００６０】
「重水素化」及び「重水素化した」とは、水素が重水素に置換されて、その結果、重水素が天然存在比を超えて存在し、したがって「濃縮」していることを意味する。５０％濃縮とは、指定された位置で水素ではなく、重水素含有量が５０％であることを意味する。明確にするために、本明細書で使用する「濃縮」という用語は、天然存在比を超えて濃縮された割合を意味しないことを確認する。他の実施形態で、指定された重水素化位置（複数可）で、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の重水素濃縮が存在するであろう。他の実施形態では、記載される、指定された重水素化位置（複数可）で、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の重水素濃縮が存在するであろう。別段の指示がない場合、本明細書に記載の化合物の特定の位置での重水素の濃縮は、少なくとも９０％である。
【００６１】
「投与剤形」とは、活性薬剤の投与単位を意味する。投与剤形の例として、錠剤、カプセル、ジェルカプセル、注射剤、懸濁液、液体、静脈内輸液、乳濁液、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態などが挙げられる。
【００６２】
「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性薬剤（例えば、本明細書に記載の活性化合物のうちの１つの化合物または塩）、及び少なくとも１つの他の物質（例えば、担体）を含む、組成物である。医薬組成物は、所望により、複数の活性薬剤を含む。「併用薬剤」または「併用療法」とは、単一の投与剤形内に組み込まれることができる、または所望により、障害を治療するために活性薬剤を一緒に使用することになっているとする指示によって、別々の投与剤形で一緒に提供される、少なくとも２つの活性薬剤の、一実施形態では３つもしくは４つ以上の活性薬剤の投与を指す。
【００６３】
「担体」という用語は、形態と共に投与される、希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。
【００６４】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全であり、実質的に非毒性であり、生物学的にも他の点でも有害でない、医薬組成物／併用薬剤の調製にて有用な賦形剤を意味する。本出願で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ及び複数両方のそのような賦形剤を含む。
【００６５】
「患者」または「宿主」は、医学的処置を必要とするヒト、またはサル、トリ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマまたはブタを含むがこれらに限定されない、非ヒト動物である。医学的処置には、疾患または障害などの既存の状態の治療、あるいは予防的または診断的治療が含まれ得る。特定の実施形態で、患者または宿主はヒト患者である。代替的実施形態で、宿主などの患者は、本明細書に記載の障害または疾患を予防するために治療される。
【００６６】
本明細書で使用される「単離された」という用語は、実質的に純粋な形態の材料を指す。単離された化合物には、化合物の特性に重大な影響を及ぼす、別の成分はない。特定の実施形態で、単離された形態は、少なくとも６０、７０、８０、９０、９５、９８または９９％純粋である。
【００６７】
薬剤
本明細書に記載の単離された形態は、所望の治療結果を達成する任意の適切な方法を用いて、本明細書に記載の障害のいずれかを治療するために宿主に有効量で投与することができる。投与される単離された形態の量及び時機は当然ながら、治療される宿主、主治医の指示、曝露の時間経過、投与方法、特定の活性化合物の薬物動態特性、及び処方する医師の判断に依存するであろう。したがって、宿主間でばらつきがあるため、以下に示す投与量はガイドラインであり、医師は化合物の投与量を滴定して、医師が宿主に適切であると考える治療を達成することができる。所望の治療の程度を検討する際に、医師は、宿主の年齢と体重、既存の疾患の存在、及び他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとることができる。
【００６８】
本明細書に記載の形態の有効量を、または本明細書に記載の形態を別の活性薬剤と組み合わせてもしくは交互に、または別の活性薬剤の後に、同時にもしくはその前に、（ａ）炎症性、自己免疫を含む免疫性の、障害または補体因子Ｄ関連障害を含む、補体経路によって介在される障害の進行を阻害する；（ｂ）炎症性、自己免疫性を含む免疫性の障害または補体因子Ｄ関連障害の退行を引き起こす；（ｃ）炎症性、自己免疫性を含む免疫性の障害もしくは補体因子Ｄ関連障害の治癒を引き起こす、または炎症性、自己免疫性を含む免疫性の障害もしくは補体因子Ｄ関連障害の発症を抑制もしくは予防する；のに十分な量で使用することができる。したがって、本明細書に記載の形態または組成物の有効量は、患者に投与したときに臨床効果を提供するのに十分な量の活性薬剤を提供する。
【００６９】
医薬組成物を、任意の薬学的に有用な形態として、例えば、丸薬、カプセル、錠剤、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、吸入製剤、医療機器の中、坐剤、バッカル錠、または舌下製剤として製剤化することができる。錠剤及びカプセルなどのいくつかの投与剤形は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切なサイズの単位用量に細分される。
【００７０】
本明細書に記載の形態の治療上有効な投与量は、患者の状態、体格及び年齢、ならびに送達経路に応じて、医療従事者によって決定されるであろう。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位剤形中に、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇまたは約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの活性化合物、及び所望により、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇまたは約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの追加の活性薬剤を含有する、投与剤形である。例として、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１２５０、１３００、１４００、１５００、または１６００ｍｇの活性化合物を含有する投与剤形が挙げられる。一実施形態で、投与剤形は、少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、または１６００ｍｇの活性化合物を有する。剤形は、必要に応じて、例えば、１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、２日に１回（Ｑ２ｄ）、３日に１回（Ｑ３ｄ）、または本明細書に記載の障害の治療を提供する任意の投薬スケジュールで投与することができる。
【００７１】
従来の薬学的に許容される担体を含有する投薬単位製剤中に、本明細書に開示するまたは本明細書に記載のように使用する単離された形態を、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレーによって、舌下に、眼球インプラントを含むインプラントを介して、経皮的に、頬側投与を介して、直腸内、筋肉内、吸入、大動脈内、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下もしくは直腸、または他の手段により投与し得る。
【００７２】
現在開示されている方法によれば、投与用の経口投与剤形は、形態が固体として安定している、任意の所望の形態であり得る。特定の実施形態で、単離された形態は、固体の微粒子またはナノ粒子で送達される。吸入により投与される場合、単離された形態は、任意の所望の粒子サイズ、例えば、約０．０１、０．１もしくは０．５〜約５、１０、２０マイクロメートルもしくはそれ以上、及び所望により約１〜約２マイクロメートルを有する、複数の固体粒子または液滴の形態であり得る。本発明に開示されるような単離された形態は、例えば、経口経路によって投与される場合、良好な薬物動態学的及び薬力学的特性を有する。
【００７３】
医薬製剤は、任意の薬学的に許容される担体中に、本明細書に記載の単離された形態を含むことができる。
【００７４】
粒子は、転相法を使用して、本明細書に記載する形態から形成することができる。この方法で、形態を適切な溶媒に溶解させ、その溶液を強力な非溶媒に注ぎ、好適な条件下で化合物に微粒子またはナノ粒子を自然に生成させる。この方法を使用して、例えば、一般的に粒子サイズ分布が狭いナノ粒子からマイクロ粒子までの粒子を含む、広範囲のサイズのナノ粒子を生成することができる。
【００７５】
代替的実施形態で、形態は、微粒子及びナノ粒子を得るために、これらに限定されないがハンドミリング、ローターミリング、ボールミリング、ジェットミリングを含む、粉砕処理をされる。
【００７６】
一実施形態に、粒子は、約０．１ｎｍと約１００００ｎｍの間、約１ｎｍと約１０００ｎｍの間、約１０ｎｍと１０００ｎｍの間、約１と１００ｎｍの間、約１と１０ｎｍの間、約１と５０ｎｍの間、約１００ｎｍと８００ｎｍの間、約４００ｎｍと６００ｎｍの間、または約５００ｎｍである。一実施形態にて、微粒子は、約０．１ｎｍ以下、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍまたは２０００ｎｍである。
【００７７】
担体は賦形剤及び希釈剤を含み、治療しようとする患者への投与に適したものにするために、十分に高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。担体は不活性であり得る、またはそれ自体の薬学的利点を有し得る。化合物と併用する担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための物質の実用的な量を提供するのに十分な量である。
【００７８】
担体の種類として、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、香味剤、滑剤、潤滑剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤、及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの担体を複数の種類で挙げることができる。例えば、植物油は、いくつかの製剤では潤滑剤として、他の製剤では希釈剤として使用してもよい。例示的な薬学的に許容される担体として、糖、デンプン、セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨害しない、任意の活性薬剤を医薬組成物に含有させてもよい。
【００７９】
意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル、粉末など、単離された形態が安定している固体形態または半固体剤形の形態、好ましくは、正確な剤形の単回投与に適した単位剤形であり得る。組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて有効量の選択された薬物を含み、更に、他の薬剤、アジュバント、希釈剤、緩衝液などを含むことができる。
【００８０】
したがって、本開示の組成物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、肺、経膣の投与に適したものを含む医薬組成物として、または吸入またはガス注入による投与に適した形で投与されることができる。好ましい投与方法は、苦痛の程度に応じて調整することができる、都合のより１日当たりの投与レジメンを使用する、経口である。固体組成物の場合、従来の無毒の固体担体には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。
【００８１】
更なる別の実施形態は、ポリカチオン（キトサン及びその四級アンモニウム誘導体、ポリ−Ｌ−アルギニン、アミノ化ゼラチン）、ポリアニオン（Ｎ−カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸）；及びチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース−システイン、ポリカルボフィル−システイン、キトサン−チオブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、キトサン−グルタチオンコンジュゲート）などのポリマーを含む、浸透促進賦形剤の使用である。
【００８２】
経口投与の場合、組成物は一般に錠剤、丸薬、カプセル、または粉末などの形態をとる。錠剤及びカプセルが好ましい経口投与形態である。経口使用のための錠剤及びカプセルは、ラクトース及びコーンスターチなどの１つ以上の一般的に使用される担体を含むことができる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常添加される。通常、本開示の組成物は、経口の非毒性で薬学的に許容される不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と組み合わせることができる。更に、所望の場合または必要に応じて、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤も混合物に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカンまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投与形態で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
活性化合物またはその塩に加えて、医薬製剤は、ｐＨ調整添加剤などの他の添加剤を含むことができる。特に、有用なｐＨ調整剤には、塩酸などの酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはグルコン酸ナトリウムなどの塩基または緩衝液が含まれる。更に、製剤は抗菌防腐剤を含むことができる。有用な抗菌防腐剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びベンジルアルコールが含まれる。抗菌防腐剤は、通常、製剤が複数回投与用に設計されたバイアルに入れられるときに使用される。本明細書に記載の医薬製剤は、当技術分野で周知の技術を使用して凍結乾燥することができる。
【００８４】
当技術分野で既知のとおり、分解性ポリマーの使用によることを含む、本明細書に記載の化合物の徐放を提供する、医薬製剤も提供される。
【００８５】
一実施形態にて、以下の組み合わせの項に記載の追加の治療薬は、薬学的に許容される塩として、例えば、以下に記載する塩として投与される。
【００８６】
直腸内投与に適した製剤は、通常、単位用量の坐剤として提示される。これらは、開示する活性化合物を１つ以上の従来の固体担体（例えば、カカオバター）と混合し、次いで得られた混合物を成形することによって調製し得る。
【００８７】
皮膚への局所塗布に適した製剤は好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油の形態をとり、それらは単離された形態の安定性を維持する。使用し得る担体として、ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤、及びそれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００８８】
経皮投与に適した製剤は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触したままであるように適合させた、別個のパッチとして提示してもよい。一実施形態で、マイクロニードルパッチまたは装置を、生物学的組織、特に皮膚を通過して、またはその中に薬物を送達するために提供する。マイクロニードルパッチまたは装置によって、組織への損傷、痛みもしくは刺激を最小限に抑える、もしくはまったく与えずに、皮膚もしくは他の組織バリアを通過して、またはその中に臨床的に適切な速度で薬物を送達することができる。
【００８９】
肺への投与に適した製剤は、広範囲の受動的呼気駆動及び能動的動力駆動の単回／複数回投与のドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸送達に最も一般的に使用される装置として、ネブライザー、定量噴霧式吸入器、及びドライパウダー吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む、いくつかの種類のネブライザーが利用可能である。適切な肺送達装置の選択は、薬物とその製剤の性質、作用部位及び肺の病態生理学などのパラメータに依存する。
【００９０】
純度が向上した化合物を製造するための、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）中での形態の使用
一実施形態で、本明細書に記載の形態を、それを必要とする患者に投与する噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として作製するために使用できる。最初に非晶質形態の化合物３を好ましい形態に変換し、次にそれを再溶解させ、ＳＤＤをより高純度のＡＰＩにすることによって、達成することができる。この方法で、形態は、有機溶媒（例えば、アセトン、塩化メチレン、メタノール、エタノールもしくはそれらの混合物（例として、メタノールに対するＤＣＭが９０：１０、８０：２０、または５０：５０））、または別の適切な有機溶媒もしくはその混合物に溶解される。溶液を、圧縮ガスの流れによって駆動される微粉化ノズルを通してポンプで送液し、結果として生じるエアロゾルを、加熱した空気のサイクロン中に懸濁させ、微小液滴から溶媒を蒸発させて、粒子を形成することができる。微粒子とナノ粒子は、この方法を使用して得ることができる。
【００９１】
一実施形態で、本明細書に記載の形態を、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として、それを必要とする患者に投与する。別の実施形態で、本発明は、本発明の形態及び本明細書中で定義する１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態で、ＳＤＤは、本発明の形態及び追加の治療薬を含む。更なる実施形態で、ＳＤＤは、本発明の形態、追加の治療薬、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態で、記載する噴霧乾燥分散体のいずれかをコーティングして、コーティングされた錠剤を形成することができる。代替的実施形態で、噴霧乾燥分散体を錠剤に製剤化するが、コーティングしない。
【００９２】
選択された障害の治療のための活性化合物の使用
一態様で、本明細書に記載の形態または組成物の有効量を使用して、炎症性または免疫性病態、補足因子Ｄ関連障害または補体副経路関連障害を含む補体カスケード（機能障害性カスケードを含む）により介在される障害、正常な補体活性に関与もしくは応答する細胞の能力に悪影響を与える細胞の障害もしくは異常、または医療的処置（例えば、手術もしくは他の医学的処置、もしくは薬学的もしくはバイオ薬学的薬剤投与）、輸血、もしくは他の同種異系組織もしく流体投与への望ましくない補体介在性応答である、医学的障害を治療する。
【００９３】
一実施形態で、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３Ｇ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【００９４】
一実施形態で、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【００９５】
別の実施形態で、宿主の滲出型または萎縮型加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【００９６】
別の実施形態で、宿主の関節リウマチの治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【００９７】
別の実施形態で、宿主の多発性または筋萎縮性側索硬化症の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【００９８】
別の実施形態で、宿主の膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型（ＭＰＧＮ ＩＩ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【００９９】
別の実施形態で、宿主の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【０１００】
別の実施形態で、宿主の脂肪肝、肝炎、肝硬変または肝不全の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【０１０１】
別の実施形態で、宿主の皮膚筋炎の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【０１０２】
別の実施形態で、宿主の関節炎またはＣＯＰＤの治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【０１０３】
別の実施形態で、宿主の呼吸器疾患または心血管疾患の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【０１０４】
別の実施形態で、宿主の非典型または典型溶血性尿毒症症候群の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【０１０５】
別の実施形態で、宿主の膜増殖性糸球体腎炎または加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【０１０６】
別の実施形態で、宿主のＩ型糖尿病またはその合併症の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
【０１０７】
本明細書に開示するように、所望により薬学的に許容される組成物中での、形態は、第２の薬剤の副作用を改善または軽減する際に使用するために、第２の薬剤と併用して（同じまたは異なる投与剤形で）、またはそれと交互に投与する場合にも有用である。
【０１０８】
所望により薬学的に許容される組成物中での、有効量の形態を、宿主へ投与して、局所送達もしく局在送達による利点を得ることができる、眼、肺、胃腸または他の障害を治療することを含む、別の実施形態を提供する。
【０１０９】
本発明の他の実施形態で、本明細書に提供する形態を使用して、補体因子Ｄによって、または補体経路の過剰または有害な量の補体−Ｃ３増幅ループによって介在される宿主の障害を治療または予防することができる。例えば、本発明は、抗体−抗原相互作用、免疫不全または自己免疫障害の構成要素、または虚血性損傷によって誘発される補体関連障害を治療または予防する方法を含む。本発明はまた、Ｄ因子によって介在されるもしくは影響を受ける、自己免疫応答を含む、炎症または免疫応答を減少させる方法を提供する。
【０１１０】
一実施形態で、障害は、脂肪肝、ならびに非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変及び肝不全などの脂肪肝に起因する病態から選択される。本発明の一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物の有効量を投与することによって、宿主の脂肪肝疾患を治療するための方法を提供する。
【０１１１】
別の実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物を使用して、外科手術または他の医療処置の前もしくはその間に免疫応答を調節する。非限定的な一例は、急性または慢性移植片対宿主病に関連した使用であり、これは、同種異系組織移植の結果としての一般的な合併症であり、輸血の結果としても起こり得る。
【０１１２】
一実施形態で、本発明は、皮膚筋炎の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、皮膚筋炎を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１１３】
一実施形態で、本発明は、筋萎縮性側索硬化症の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、筋萎縮性側索硬化症を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１１４】
一実施形態で、本発明は、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、もしくは血液透析の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、もしくは血液透析を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１１５】
一実施形態で、本発明は、Ｃ３糸球体症の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、Ｃ３糸球体症を治療する、または予防する方法を提供する。一実施形態で、障害は、デンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）から選択される。
【０１１６】
一実施形態で、本発明は、ＩＣ−ＭＰＧＮの治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、ＩＣ−ＭＰＧＮを治療する、または予防する方法を提供する。
【０１１７】
一実施形態で、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１１８】
一実施形態で、本発明は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１１９】
一実施形態で、本発明は、関節リウマチの治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、関節リウマチを治療する、または予防する方法を提供する。
【０１２０】
一実施形態で、本発明は、多発性硬化症の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、多発性硬化症を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１２１】
一実施形態で、本発明は、重症筋無力症の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、重症筋無力症を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１２２】
一実施形態で、本発明は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１２３】
一実施形態で、本発明は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１２４】
更に別の実施形態では、本発明は、以下に記載の障害の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態または組成物の有効量を投与することによって、以下に記載の、硝子体炎、サルコイドーシス、梅毒、結核またはライム病；網膜血管炎、イールズ病、結核、梅毒またはトキソプラズマ症；神経網膜炎、ウイルス性網膜炎または急性網膜壊死症；水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、扁平苔癬またはデング熱関連疾患（例えば、出血性デング熱）；マスカレード症候群、接触性皮膚炎、外傷誘発性炎症、ＵＶＢ誘発性炎症、湿疹、環状肉芽腫、またはざ瘡を含む、障害を治療または予防する方法を提供する。
【０１２５】
別の実施形態では、疾患は、湿性（滲出型）ＡＭＤ、乾性（非滲出型）ＡＭＤ、脈絡網膜変性、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜炎、ＲＰＥ機能の喪失、視力喪失（視力または視野の喪失を含む）、ＡＭＤ由来の視力喪失、光曝露に応答した網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能障害、網膜血管新生（ＲＮＶ）、未熟児網膜症、病的近視、またはＲＰＥ変性；偽水晶体性水疱性角膜症、症候性黄斑変性症関連障害、視神経変性、光受容体変性、錐体変性、視細胞の喪失、毛様体扁平部炎、強膜炎、増殖性硝子体網膜症、または眼性ドルーゼンの形成；慢性蕁麻疹、チャーグ−ストラウス症候群、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クリオグロブリン血症、毛様体炎、ブルッフ膜の損傷、デゴス病、糖尿病性血管障害、肝酵素の上昇、内毒素血症、表皮水疱症、または後天性表皮水疱症；本態性混合型クリオグロブリン血症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ、巣状分節性糸球体硬化症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、巨細胞性動脈炎、痛風、ハラーホルデン−スパッツ症候群、橋本甲状腺炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病腎炎、または異常な尿沈渣；肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、より一般的には、例えば、フラビウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、ポックスウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、カリシウイルス科、レオウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、オルソミクソウイルス科、ラブドウイルス科、またはヘパドナウイルス科から選択されるウイルス感染症；髄膜炎菌、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）；連鎖球菌、または連鎖球菌感染後糸球体腎炎；から選択される。
【０１２６】
更なる実施形態で、障害は、緑内障、糖尿病性網膜症、水疱形成皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天痘瘡及び表皮水疱症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト−小柳−原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、及び網膜静脈閉塞症、または網膜中心静脈閉塞症（ＣＶＲＯ）から選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態で、補体介在性疾患には、眼疾患（早期または新生血管加齢黄斑変性、及び地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心血管疾患が含まれる。他の実施形態で、本発明の化合物は、肥満及び他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝に関連する疾患及び障害の治療での使用に適している。
【０１２８】
本明細書に記載の形態もしく組成物によって治療、また予防され得る障害には、遺伝性血管浮腫、毛細管漏出症候群、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、神経障害、ギラン−バレー症候群、中枢神経系の病気及び他の神経変性状態、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、またはバラケル−サイモンズ症候群；敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切または望ましくない補体活性化の障害、ＩＬ−２療法時のインターロイキン−２誘発性毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、全身性ループス、またはエリテマトーデス；虚血／再灌流傷害（Ｉ／Ｒ傷害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血後再灌流状態、バルーン血管形成術、アテローム性動脈硬化症、心肺バイパスもしくは腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性心疾患、虚血−再灌流傷害、肥満または糖尿病；アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、癲癇、移植片拒絶反応、流産の予防、生体材料反応（例えば、血液透析、インプラントでの）、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、移植、乾癬、熱傷、火傷もしくは凍傷を含む熱損傷、または圧挫損傷；喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｕｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、不活性塵及び無機物（例えば、ケイ素、炭塵、ベリリウム、及びアスベスト）、肺線維症、有機塵疾患、化学傷害（刺激性ガス及び化学物質（例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸）による）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、微量免疫型血管炎、または免疫複合体関連炎症；が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
更なる代替的実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物を、自己免疫障害の治療に使用する。
【０１３０】
補体経路は、抗体及び食細胞が微生物や損傷した細胞を体から取り除く能力を高める。それは自然免疫系の一部であり、健康な個体にとっては不可欠なプロセスである。補体経路を阻害すると、体の免疫系の反応が低下する。したがって、本発明の目的は、本明細書に記載の形態または組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することによって自己免疫障害を治療することである。
【０１３１】
一実施形態で、自己免疫障害は、補体系の活性によって引き起こされる。一実施形態で、自己免疫障害は、補体副経路の活性によって引き起こされる。一実施形態で、自己免疫障害は、古典的補体経路の活性によって引き起こされる。別の実施形態で、自己免疫障害は、Ｔリンパ球の過剰増殖またはサイトカインの過剰産生などの、補体系に直接関連しない作用機序によって引き起こされる。
【０１３２】
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物を、ループスの治療に使用する。ループスの非限定的な例として、エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデス、またはエリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群が挙げられる。
【０１３３】
エリテマトーデスは、全身性障害と皮膚障害の両方を含む、一般的な疾患のカテゴリーである。全身性の形態の疾患は、皮膚症状だけでなく全身症状も有し得る。しかし、全身性の症状を伴わずに皮膚症状のみである病気の形態も存在する。例えば、ＳＬＥは、主に女性に発生する病因不明の炎症性障害であり、関節症状、蝶形紅斑、再発性胸膜炎、心膜炎、全身性リンパ節腫大、脾腫、ならびにＣＮＳ障害及び進行性腎不全を特徴とする。大半の患者（９８％超）の血清が、抗ＤＮＡ抗体を含む、抗核抗体を含有している。高力価の抗ＤＮＡ抗体は、本質的にＳＬＥに特異的である。この疾患に対する従来の治療は、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の投与であった。
【０１３４】
３つの形態の皮膚ループス、慢性皮膚ループス（円板状エリテマトーデスまたはＤＬＥとしても知られる）、亜急性皮膚ループス、及び急性皮膚ループスが存在する。ＤＬＥは、主に皮膚に影響を及ぼす外観を損なう慢性障害であり、紅斑、毛孔性角栓、鱗屑、毛細血管拡張及び萎縮を示す、境界が明瞭な斑及びプラークを有する。この病態は、日光曝露によって引き起こされることが多く、初期の病変は、紅斑様、円形の落屑性丘疹であり、これは直径が５ｍｍ〜１０ｍｍであり、毛孔性角栓を示す。ＤＬＥ病変は、最も一般的には、頬、鼻、頭皮及び耳に現れるが、体幹上部、四肢伸側及び口腔粘膜にわたって全身性である場合もある。治療せずに放置した場合、中心病変は萎縮し、傷痕が残る。ＳＬＥとは異なり、二本鎖ＤＮＡに対する抗体（例えば、ＤＮＡ結合試験）は、ほぼ例外なくＤＬＥには認められない。
【０１３５】
多発性硬化症は、Ｔリンパ球依存性であると考えられている、自己免疫性脱髄障害である。ＭＳは、一般的に再発寛解型の経過、または慢性進行性の経過を示す。ＭＳの病因は不明であるが、ウイルス感染、遺伝的素因、環境、及び自己免疫のすべてがこの障害に寄与するようである。ＭＳ患者の病変は、主にＴリンパ球が介在する小膠細胞及び浸潤マクロファージの浸潤物を含有する。ＣＤ４＋Ｔリンパ球は、これらの病変に存在する主要な細胞型である。ＭＳ病変の特徴は、ＭＲＩスキャンで認められる、通常の白質との境界が極めて明瞭な脱髄の領域である、プラークである。ＭＳプラークの組織学的所見は、疾患の段階の違いによって異なる。活動性病変では血液脳関門が損傷を受け、それにより血清タンパク質が細胞外空間へと溢出され得る。炎症細胞は、血管周囲カフ中及び白質全体に認めることができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞、特にＴｈ１は、プラークの端の後毛細血管細静脈の周囲に蓄積し、白質中にも散在する。活動性病変では、接着分子ならびにリンパ球及び単球の活性化のマーカー、例えば、ＩＬ２-Ｒ及びＣＤ２６の上方制御も観察されている。活動性病変の脱髄は、オリゴデンドロサイトの破壊を伴わない。対照的に、疾患の慢性期には、病変は、オリゴデンドロサイトの喪失、したがって血中のミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）抗体の存在を特徴とする。
【０１３６】
糖尿病は、１型または２型糖尿病のいずれかを指すことができる。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物を、１型糖尿病の患者を治療するための有効量で提供する。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物を、２型糖尿病の患者を治療するための有効量で提供する。
【０１３７】
１型糖尿病は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、感染と戦うための体のシステム（免疫系）が、体の一部を攻撃した場合に発生する。１型糖尿病の場合、膵臓は、インスリンをほとんどまたはまったく産生しない。
【０１３８】
いくつかの実施形態で、本発明は、ＩＣ−ＭＰＧＮの治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、ＩＣ−ＭＰＧＮを治療する、または予防する方法を提供する。
【０１３９】
いくつかの実施形態で、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１４０】
いくつかの一実施形態で、本発明は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１４１】
いくつかの実施形態で、本発明は、黄斑ジストロフィーの治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、黄斑ジストロフィーを治療する、または予防する方法を提供する。
【０１４２】
いくつかの実施形態で、本発明は、クローン病の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、クローン病を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１４３】
いくつかの実施形態で、本発明は、喘息（ＴＨ２）または喘息（非ＴＨ２）の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、喘息（ＴＨ２）または喘息（非ＴＨ２）を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１４４】
いくつかの実施形態で、本発明は、糖尿病性網膜症の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、糖尿病性網膜症を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１４５】
いくつかの実施形態で、本発明は、急性腎障害（ＡＫＩ）、特発性膜性腎症、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、ループス腎炎（ＬＮ）及び原発性巣状分節性糸球体硬化症から選択される、腎障害の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態または組成物の有効量を投与することによって、急性腎障害（ＡＫＩ）、特発性膜性腎症、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、ループス腎炎（ＬＮ）及び原発性巣状分節性糸球体硬化症から選択される、腎障害を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１４６】
いくつかの実施形態で、本発明は、子癇前症の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、子癇前症を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１４７】
併用療法
一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、有効量の少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、本明細書に列挙される障害の治療のための）と組み合わせて、またはそれと交互に、それが先行して、それと同時に、またはそれが続いて提供されることができる。そのような併用療法のための第２の活性薬剤の非限定的な例を、以下に提供する。
【０１４８】
一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体系の少なくとも１つの追加の阻害剤、もしくは作用の異なる生物学的機構を有する第２の活性化合物と組み合わせて、または交互に提供されることができる。
【０１４９】
非限定的な実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、プロテアーゼ阻害剤、可溶性補体調節因子、治療用抗体（モノクローナルまたはポリクローナル）、補体成分阻害剤、受容体アゴニスト、またはｓｉＲＮＡと共に提供されることができる。
【０１５０】
他の実施形態で、本明細書に記載の形態は、これらに限定されないが、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブもしくは受容体融合タンパク質（例えば、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ））を含む、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体と組み合わせて、またそれと交互に投与される。
【０１５１】
別の実施形態にて、本明細書に記載される形態は、これらに限定されないが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）もしくはイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）を含む、抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
【０１５２】
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、これらに限定されないが、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）及びシルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）を含む、抗ＩＬ６抗体と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
【０１５３】
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、これに限定されないがセクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）を含む、ＩＬ１７阻害剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
【０１５４】
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、これに限定されないがウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）を含む、ｐ４０（ＩＬ１２／ＩＬ２３）阻害剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
【０１５５】
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、これに限定されないがリサンキズマブを含む、ＩＬ２３阻害剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
【０１５６】
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、抗インターフェロンα抗体（例えば、これに限定されないが、シファリムマブ）と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
【０１５７】
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、これに限定されないが、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤（例えば、これに限定されないが、トファシチニブ（Ｘｅｌｉａｎｚ）））と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤（例えば、これに限定されないが、バラシチビブ）と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
【０１５８】
代替的実施形態にて、本明細書に記載の形態は、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、これらに限定されないが、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標）：ＲｅｇｅｎｅｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ及びＮｏｖａｒｔｉｓ）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）：ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＰｆｉｚｅｒ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ）；レゴラフェニブ（（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；カボザンチニブ（（Ａｂｏｍｅｔｙｘ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）；ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；セディラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ）；酢酸アネコルタン、乳酸スクアラミン、及びコルチコステロイド）と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
【０１５９】
別の実施形態にて、本明細書に記載の形態は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、抗ＰＤ−１または抗ＰＤＬ１抗体（例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＳＨＲ−１２−１（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ及びＩｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（ＣｕｒｉｓＩｎｃ．）、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＫＮ０３５）、または抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ））が挙げられる。
【０１６０】
本明細書に記載の活性化合物と組み合わせて使用できる活性薬剤の非限定的な例は、
プロテアーゼ阻害剤：血漿由来のＣ１−ＩＮＨ濃縮物（例えば、Ｃｅｔｏｒ（登録商標）（Ｓａｎｑｕｉｎ）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ−Ｐ（登録商標）（ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ｌｅｖ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）；組換えヒトＣ１阻害剤（例えば、Ｒｈｕｃｉｎ（登録商標））、リトナビル（（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、Ａｂｂｖｉｅ  Ｉｎｃ．））；
可溶性補体調節因子：可溶性補体受容体１（ＴＰ１０）（Ａｖａｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ／ＴＰ−２０（Ａｖａｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＭＬＮ−２２２２／ＣＡＢ−２（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ミロコセプト（Ｉｎｆｌａｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
治療用抗体：エクリズマブ／ソリリス（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ペキセリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；オファツムマブ（ＧｅｎｍａｂＡ／Ｓ）；ＴＮＸ−２３４（Ｔａｎｏｘ）；ＴＮＸ−５５８（Ｔａｎｏｘ）；ＴＡ１０６（Ｔａｌｉｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ニュートラズマブ（Ｇ２  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）；抗プロペルジン（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＨｕＭａｘ−ＣＤ３８（ＧｅｎｍａｂＡ／Ｓ）；
補体成分阻害剤：コンプスタチン／ＰＯＴ−４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Ａｐｐｅｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）；
補体Ｃ３またはＣＡＰＣ３コンバターゼ標的化分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカシオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ；抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１及び抗Ｃ１ｎ分子：Ｃｙｎｒｙｚｅ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｂａｘｔｅｒ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ  Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ）；である。
【０１６１】
本明細書に記載の形態または組成物と組み合わせてまたは交互に使用することができる追加の非限定的な例には、以下が含まれる。
【表Ａ−１】
2022502500.tif 000006
【表Ａ−２】
2022502500.tif 000007
【表Ａ−３】
2022502500.tif 000008
【０１６２】
一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、投与されるプロテアーゼ阻害剤を代謝する、酵素を阻害する、化合物と一緒に提供され得る。一実施形態で、形態または組成物は、リトナビルと一緒に提供され得る。
【０１６３】
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、補体Ｃ５阻害剤またはＣ５コンバターゼ阻害剤と組み合わせて提供することができる。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体因子Ｃ５指向性で、Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって商標名Ｓｏｌｉｒｉｓとして製造及び販売されている、モノクローナル抗体エクリズマブと組み合わせて提供され得る。エクリズマブは、ＰＮＨ及びａＨＵＳの治療薬として米国ＦＤＡによって承認されている。
【０１６４】
一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体因子Ｄを阻害する化合物と一緒に提供され得る。一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、Ｂｉｏｃｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの”Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ，  ｃｏａｇｕｌａｔｅ  ａｎｄ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ”と題する米国特許第６，６５３，３４０号（Ｄ因子の強力な阻害剤である縮合二環式環化合物を記載）；Ｂｉｏｃｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの米国特許出願第２０１９／０１４２８０２号（開鎖Ｄ因子阻害剤を記載）；Ｎｏｖａｒｔｉｓの“Ｉｎｄｏｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｒ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”と題する国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０９３１０１号（特定のＤ因子阻害剤を記載）；Ｎｏｖａｒｔｉｓの国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１３／１６４８０２号、同第ＷＯ２０１３／１９２３４５号、ＷＯ２０１４／００２０５１号、同第ＷＯ２０１４／００２０５２号、同第ＷＯ２０１４／００２０５３号、同第ＷＯ２０１４／００２０５４号、同第ＷＯ２０１４／００２０５７号、同第ＷＯ２０１４／００２０５８号、同第ＷＯ２０１４／００２０５９号、同第ＷＯ２０１４／００５１５０号、同第ＷＯ２０１４／００９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１４３６３８号、同第ＷＯ２０１５／００９６１６号、同第ＷＯ２０１５／００９９７７号、同第ＷＯ２０１５／０６６２４１号；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂの”Ｏｐｅｎ  ｃｈａｉｎ  ｐｒｏｌｙｌ  ｕｒｅａ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ”と題する国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００４／０４５５１８号；Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ．の”Ａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”と題する国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ１９９９／０４８４９２号；Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｂ．Ｖ．及びＹａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．ＬＴＤの”ＣＣＫ  ａｎｄ／ｏｒ  ｇａｓｔｒｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ”と題する国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ１９９３／０２００９９号；Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの”Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”と題する国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ１９９５／０２９６９７号；またはＡｃｈｉｌｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ出願の“Ａｌｋｙｎｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５２３号及び米国特許出願第１４／６３１，０９０号；“Ａｍｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５３８号及び米国特許出願第１４／６３１，２３３号；“Ａｍｉｎｏ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５５４号及び米国特許出願第１４／６３１，３１２号；“Ｃａｒｂａｍａｔｅ，  Ｅｓｔｅｒ，  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５８３号及び米国特許出願第１４／６３１，４４０号；“Ａｒｙｌ，  Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ，  ａｎｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９３号及び米国特許出願第１４／６３１，６２５号；“Ｅｔｈｅｒ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９７号及び米国特許出願第１４／６３１，６８３号；“Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６００号及び米国特許出願第１４／６３１，７８５号；ならびに“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６０９号及び米国特許出願第１４／６３１，８２８号；に記載の化合物と組み合わせて、または交互に使用することができる。
【０１６５】
一実施形態で、本発明は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、抗ＶＥＧＦ剤と組み合わせて投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。抗ＶＥＧＦ剤の非限定的な例には、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標）；ＲｅｇｅｎｅｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉ（登録商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ及びＮｏｖａｒｔｉｓ）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）；ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＰｆｉｚｅｒ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）；ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；セディラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ）；酢酸アネコルタン、乳酸スクアラミン、及びコルチコステロイド（これに限定されないが、トリアムシノロンアセトニドを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
一実施形態にて、本発明は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、抗ＦＢ  ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＣＦＢ及びＣＦＤ用のＳＯＭＡマー（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）；から選択される、抗Ｈ因子剤または抗Ｂ因子剤と組み合わせて投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１６７】
一実施形態にて、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、補体系の追加の阻害剤もしくは異なる生物学的活性機構を有する他の活性化合物と共に投与することによって、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する、または予防する方法を提供する。
【０１６８】
一実施形態にて、本発明は、多発性硬化症の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、補体系の追加の阻害剤もしくは異なる活性機構による機能する他の活性剤と共に投与することによって、多発性硬化症を治療する、または予防する方法を提供する。別の実施形態で、本発明は、多発性硬化症の治療または予防を必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、コルチコステロイドと組み合わせてもしくはそれと交互に投与することによって、多発性硬化症を治療する、または予防する方法を提供する。コルチコステロイドの例には、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール、及びメチルプレドニゾロンが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、例えば、Ａｕｂａｇｉｏ（テリフルノミド）、Ａｖｏｎｅｘ（インターフェロンβ−１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（酢酸グラチラマー）、Ｅｘｔａｖｉａ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｇｉｌｅｎｙａ（フィンゴリモド）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（アレムツズマブ）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（ペグインターフェロンβ１ａ）、Ｒｅｂｉｆ（インターフェロンβ１ａ）、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（フマル酸ジメチル）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（メチルプレドニゾロン）、高用量経口Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（プレドニゾン）、Ｈ．Ｐ．Ａｃｔｈａｒ  Ｇｅｌ（ＡＣＴＨ）またはそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの抗多発性硬化症薬と併用される。
【０１６９】
追加の代替的実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ−ＨＵＳ、ＡＮＣＡ血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３糸球体症（例えば、ＤＤＤまたはＣ３ＧＮ）、慢性溶血、視神経脊髄炎、または移植拒絶の治療のためにエクリズマブと組み合わせて提供され得る。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ−ＨＵＳ、ＡＮＣＡ血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３糸球体症（例えば、ＤＤＤまたはＣ３ＧＮ）、慢性溶血、視神経脊髄炎もしくは移植拒絶の治療のために、コンプスタチンまたはコンプスタチン誘導体と組み合わせて提供され得る。一実施形態で、追加の薬剤は、補体成分阻害剤（例えば、これらに限定されないが、コンプスタチン／ＰＯＴ−４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Ａｐｐｅｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ））；ＰＤＧＦ阻害剤（例えば、これらに限定されないが、ソラフェニブトシレート；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；スニチニブリンゴ酸塩；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；モテサニブ二リン酸（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）ジ乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ１２９６）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）乳酸；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル）；抗Ｈ因子剤または抗Ｂ因子剤（例えば、抗ＦＢ  ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＣＦＢ及びＣＦＤ用のＳＯＭＡマー（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Ａｍｙｎｄａｓ））；補体Ｃ３またはＣＡＰ  Ｃ３コンバターゼ標的化分子（例えば、これらに限定されないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカシオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７  Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ）））；抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１または抗Ｃ１ｎ分子（例えば、これらに限定されないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｂａｘｔｅｒ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ  Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ））である。
【０１７０】
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のために非ステロイド系の抗炎症薬と組み合わせて提供され得る。
【０１７１】
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供され得る。
【０１７２】
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のためにベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ）と組み合わせて提供され得る。
【０１７３】
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のためにヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）と組み合わせて提供され得る。
【０１７４】
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のためにシファリムマブと組み合わせて提供され得る。
【０１７５】
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、補体介在性障害の治療のためにＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）と組み合わせて提供され得る。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、補体介在性障害の治療のためにＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）と組み合わせて提供され得る。一実施形態で、補体介在性障害は、例えば、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）またはａＨＵＳである。
【０１７６】
一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物（例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞治療などの養子性Ｔ細胞治療（ＡＣＴ）またはモノクローナル抗体治療）の投与へ応答した、サイトカインもしくは炎症性反応の治療、もしくは予防のための抗炎症剤、免疫抑制剤、または抗サイトカイン剤と組み合わせて提供され得る。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール、及びメチルプレドニゾロン）及び／または例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβを標的とする抗サイトカイン化合物と組み合わせて提供され得る。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、これらに限定されないが、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、プロトピック、エファリズマブ、アレファセプト、アナキンラ、シルツキシマブ、シルツキシマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ、及びトシリズマブ、またはこれらの組み合わせを含む、抗サイトカイン阻害剤と組み合わせて提供され得る。本明細書に記載の形態または組成物と組み合わせて使用することができる追加の抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（複数可）（ＮＳＡＩＤ）；サイトカイン抑制抗炎症薬（複数可）（ＣＳＡＩＤ）；ＣＤＰ−５７１／ＢａＹ−１０−３３５６（ヒト化抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｂａｙｅｒ）；ｃＡ２／インフリキシマブ（キメラ抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；７５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ／エタネルセプト（７５ｋＤＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Ｉｍｍｕｎｅｘ）；５５ｋｄＴＮＦ−ＩｇＧ（５５ｋＤＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１／ＳＢ２１０３９６（非枯渇性の霊長類化抗ＣＤ４抗体；ＩＤＥＣ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＤＡＢ４８６−ＩＬ−２及び／またはＤＡＢ３８９−ＩＬ−２（ＩＬ−２融合タンパク質；Ｓｅｒａｇｅｎ）；抗−Ｔａｃ（ヒト化抗ＩＬ−２Ｒα；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ／Ｒｏｃｈｅ）；ＩＬ−４（抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ−１０（ＳＣＨ５２０００；組換えＩＬ−１０、抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ−４；ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−４アゴニスト（例えば、アゴニスト抗体）；ＩＬ−１ＲＡ（ＩＬ−１受容体拮抗薬；Ｓｙｎｅｒｇｅｎ／Ａｍｇｅｎ）；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）／Ａｍｇｅｎ）；ＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質）；Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼＩＶ型阻害剤）；ＭＫ−９６６（ＣＯＸ−２阻害剤）；イロプロスト、レフルノミド（抗炎症及びサイトカイン阻害剤）；トラネキサム酸（プラスミノーゲン活性化の阻害剤）；Ｔ−６１４（サイトカイン阻害剤）；プロスタグランジンＥ１；テニダップ（非ステロイド性抗炎症薬）；ナプロキセン（非ステロイド性抗炎症薬）；メロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；イブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）；ピロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；ジクロフェナク（非ステロイド性抗炎症薬）；インドメタシン（非ステロイド性抗���症薬）；スルファサラジン；アザチオプリン；ＩＣＥ阻害剤（酵素インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤）；ｚａｐ−７０及び／またはｌｃｋ阻害剤（チロシンキナーゼｚａｐ−７０またはｌｃｋの阻害剤）；ＴＮＦ−コンバターゼ阻害剤；抗ＩＬ−１２抗体；抗ＩＬ−１８抗体；インターロイキン−１１；インターロイキン−１３；インターロイキン−１７阻害剤；金；ペニシラミン；クロロキン；クロラムブシル；ヒドロキシクロロキン；シクロスポリン；シクロホスファミド；抗胸腺細胞グロブリン；抗ＣＤ４抗体；ＣＤ５−毒素；経口投与されたペプチド及びコラーゲン；ロベンザリット二ナトリウム；サイトカイン調節剤（ＣＲＡＢ）ＨＰ２２８及びＨＰ４６６（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；ＩＣＡＭ−１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２；Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；プレドニゾン；オルゴテイン；グリコサミノグリカンポリサルフェート；ミノサイクリン；抗ＩＬ２Ｒ抗体；海洋及び植物の脂質（魚及び植物の種子の脂肪酸）；オーラノフィン；フェニルブタゾン；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；静脈内免疫グロブリン；ジロートン；アザリビン；ミコフェノール酸（ＲＳ−６１４４３）；タクロリムス（ＦＫ−５０６）；シロリムス（ラパマイシン）；アミリロース（セラフェクチン）；クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
特定の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供され得る。別の実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のためにエタネルセプトと組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のためにトシリズマブと組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のために、エタルネルセプト及びトシリズマブと組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のためにインフリキシマブと組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のためにゴリムマブと組み合わせて提供され得る。
【０１７８】
Ｃ５阻害剤
本明細書で、Ｃ５阻害剤の有効量を、化合物３の形態の有効量と組み合わせてまたは交互に対象に投与することを含む、対象のＤ因子介在障害を治療するための方法を提供する。特定の実施形態で、Ｄ因子介在性障害はＰＮＨである。
【０１７９】
Ｃ５阻害剤は当技術分野で既知である。一実施形態では、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５を標的とするモノクローナル抗体である。一実施形態で、Ｃ５阻害剤はエクリズマブである（Ｓｏｌｉｒｉｓ（商標）、Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ、ＣＴ、例えば、米国特許第９，３５２，０３５号を参照）。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はラブリズマブである。一実施形態で、Ｃ５阻害剤は低分子医薬品である。別の実施形態で、Ｃ５阻害剤は抗体である。別の実施形態で、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５を標的にするポリクローナル抗体である。更に別の実施形態で、Ｃ５阻害剤はアプタマーである。
【０１８０】
いくつかの実施形態にて、Ｃ５阻害剤は、組換えヒトミニボディ（例えば、Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）（モノクローナル抗体、ＡｄｉｅｎｎｅＰｈａｒｍａ及びＢｉｏｔｅｃｈ、Ｂｅｒｇａｍｏ、Ｉｔａｌｙ；米国特許第７，９９９，０８１号を参照）、ｃｏｖｅｒｓｉｎ（小動物タンパク質、Ｖｏｌｕｔｉｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ−ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；例えば、Ｐｅｎａｂａｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｕｐｕｓ，２０１２，２３（１２）：１３２４−６）を参照）；ＬＦＧ３１６（モノクローナル抗体、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＭｏｒｐｈｏｓｙｓ，Ｐｌａｎｅｇｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号を参照）；ＡＲＣ−１９０５（ペグ化ＲＮＡアプタマー、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ及びＮｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９，５３７−５５０を参照）；ＲＡ１０１３４８及びＲＡ１０１４９５（大環状ペプチド、Ｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）；ＳＯＢＩ００２（アフィボディ、Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）；ＡＬＮ−ＣＣ５（Ｓｉ−ＲＮＡ、Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）；ＡＲＣ１００５（アプタマー、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｂａｇｓｖａｅｒｄ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；ＳＯＭＡマー（アプタマー、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）；ＳＳＬ７（細菌性タンパク質毒素、例えば、Ｌａｕｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０７（８）：３６８１−６）を参照）；ＭＥＤＩ７８１４（モノクローナル抗体、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）；アウリントリカルボン酸；アウリントリカルボン酸誘導体（Ａｕｒｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，米国特許出願公開第２０１３／００３５９２号を参照）；ＲＧ６１０７（抗Ｃ５リサイクリング抗体、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０及びＡＬＸＮ５５００）（モノクローナル抗体、Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）；ＴＴ３０（融合タンパク質、Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）；ＲＥＧＮ３９１８（モノクローナル抗体、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ）；ＡＢＰ９５９（エクリズマブバイオシミラー、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）；またはこれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。
【０１８１】
一実施形態で、Ｃ５阻害剤は、組換えヒトミニボディ（例えば、Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標））である。Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）は、ＡｄｉｅｎｎｅＰｈａｒｍａ及びＢｉｏｔｅｃｈによって開発された完全ヒト組換え抗体Ｃ５である。Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）は、米国特許第７，９９９，０８１号に記載されている。
【０１８２】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はｃｏｖｅｒｓｉｎである。ｃｏｖｅｒｓｉｎは、現在Ａｋａｒｉ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって組換えタンパク質として開発されているマダニＯｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ  ｍｏｕｂａｔａの唾液で発見されたタンパク質に由来する、組換えタンパク質である。ｃｏｖｅｒｓｉｎは、Ｐｅｎａｂａｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｕｐｕｓ，２０１２，２３（１２）：１３２４−６に記載されている。
【０１８３】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はテシドルマブ／ＬＦＧ３１６である。テシドルマブは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＭｏｒｐｈｏｓｙｓによって開発されたモノクローナル抗体である。テシドルマブは、米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号に記載されている。
【０１８４】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＡＲＣ−１９０５号である。ＡＲＣ−１９０５は、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈによって開発されたペグ化ＲＮＡアプタマーである。ＡＲＣ−１９０５は、Ｋｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９，５３７−５５０に記載されている。
【０１８５】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＲＡ１０１３４８である。ＲＡ１０１３４８は、Ｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された大環状ペプチドである。
【０１８６】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＲＡ１０１４９５である。ＲＡ１０１４９５は、Ｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された大環状ペプチドである。
【０１８７】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＳＯＢＩ００２である。ＳＯＢＩ００２は、Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍによって開発されたアフィボディである。
【０１８８】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＡＲＣ１００５である。ＡＲＣ１００５は、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋによって開発されたアプタマーである。
【０１８９】
一実施形態で、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５のＳＯＭＡマーである。ＳＯＭＡマーは、ＳｏｍａＬｏｇｉｃによって開発されたアプタマーである。
【０１９０】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＳＳＬ７である。ＳＳＬ７は、Ｌａｕｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０７（８）：３６８１−６に記載されている細菌性タンパク質毒素である。
【０１９１】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＭＥＤＩ７８１４である。ＭＥＤＩ７８１４は、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅによって開発されたモノクローナル抗体である。
【０１９２】
一実施形態で、Ｃ５阻害剤はアウリントリカルボン酸である。別の実施形態にて、Ｃ５阻害剤は、アウリントリカルボン酸誘導体である。これらのオーリン誘導体は、Ａｕｒｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈによって開発され、米国特許出願公開第２０１３／００３５９２号にも記載されている。
【０１９３】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９である。ＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９は、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された抗Ｃ５リサイクリング抗体である。
【０１９４】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）である。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＡＬＸＮ５５００である。ＡＬＸＮ１２１０及びＡＬＸＮ５５００は、Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたモノクローナル抗体である。
【０１９５】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＴＴ３０である。ＴＴ３０は、Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された融合タンパク質である。
【０１９６】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＡＢＰ９５９である。ＡＢＰ９５９は、Ａｍｇｅｎが開発したエクリズマブバイオシミラーモノクローナル抗体である。
【０１９７】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤は抗Ｃ５ｓｉＲＮＡである。抗Ｃ５ｓｉＲＮＡは、Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された。
【０１９８】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＥｒｄｉｇｎａ（登録商標）である。Ｅｒｄｉｇｎａ（登録商標）は、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａが開発した抗体である。
【０１９９】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はアバンサカプタドペゴル／Ｚｉｍｕｒａ（登録商標）である。アバンサカプタドペゴルは、Ｏｐｔｈｏｔｅｃｈによって開発されたアプタマーである。
【０２００】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＳＯＢＩ００５である。ＳＯＢＩ００５は、Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍによって開発されたタンパク質である。
【０２０１】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＩＳＵ３０５である。ＩＳＵ３０５は、ＩＳＵ  ＡＢＸＩＳによって開発されたモノクローナル抗体である。
【０２０２】
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＲＥＧＮ３９１８である。ＲＥＧＮ３９１８は、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎによって開発されたモノクローナル抗体である。
【０２０３】
別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体因子Ｃ５指向性で、Ａｍｇｅｎによって製造及び販売されている、モノクローナル抗体ＡＢＰ９５９と組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体因子Ｃ５指向性で、Ｅｐｉｒｕｓ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって製造及び販売されている、モノクローナル抗体ＢＯＷｏ８ｏと組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体因子Ｃ５指向性で、Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｂｉｏｅｐｉｓによって製造及び販売されている、モノクローナル抗体ＳＢ１２と組み合わせて提供され得る。
【０２０４】
Ｃ３阻害剤
本明細書で、Ｃ３阻害剤の有効量を、化合物３の形態の有効量と組み合わせてまたは交互に対象に投与することを含む、対象のＤ因子介在障害を治療するための方法を提供する。特定の実施形態で、Ｄ因子介在性障害はＰＮＨである。
【０２０５】
一実施形態で、Ｃ３阻害剤は低分子である。別の実施形態で、Ｃ３阻害剤は、Ｃ３を標的にするポリクローナル抗体である。別の実施形態で、Ｃ３阻害剤は、Ｃ３を標的にするモノクローナル抗体である。更に別の実施形態で、Ｃ３阻害剤はアプタマーである。
【０２０６】
Ｃ３阻害剤は当技術分野で既知である。一実施形態で、本発明の形態または組成物は、コンプスタチン及び／またはコンプスタチン類似体と組み合わせてまたは交互に投与される。コンプスタチン及び／またはコンプスタチン類似体は既知であり、Ｃ３の有用な阻害剤であることがわかっている。米国特許第９，０５６，０７６号；同第８，１６８，５８４号；同第９，４２１，２４０号；同第９，２９１，６２２号；同第８，５８０，７３５号；同第９３７１３６５号；同第９，１６９，３０７号；同第８，９４６，１４５号；同第７，９８９，５８９号；同第７，８８８，３２３号；同第６，３１９，８９７号；ならびに米国特許出願公開第２０１６／００６０２９７号；同第２０１６／００１５８１０号；同第２０１６／０２１５０２２号；同第２０１６／０２１５０２０号；同第２０１６／０１９４３５９号；同第２０１４／０３７１１３３号；同第２０１４／０３２３４０７号；同第２０１４／００５０７３９号；同第２０１３／０３２４４８２号；及び同第２０１５／０１５８９１５号を参照のこと。いくつかの実施形態で、アミノ酸配列ＩＣＶＶＱＤＷＧＨＨＣＲＴ（配列番号１）を有する、コンプスタチン類似体。別の実施形態にて、Ｃ３阻害剤はコンプスタチン類似体である。一実施形態では、コンプスタチン類似体は、配列Ａｃ−ＩＣＶ（１−ｍＷ）ＱＤＷＧＡＨＲＣＴ（配列番号２）の４（１ＭｅＷ）／ＡＰＬ−１であり、ここで、Ａｃはアセチルであり、１−ｍＷは１−メチルトリプトファンである。別の実施形態にて、コンプスタチン類似体はＣｐ４０／ＡＭＹ−１０１であり、それは、アミノ酸配列ｙＩＣＶ（１ｍＷ）ＱＤＷ−Ｓａｒ−ＡＨＲＣ−ｍＩ（配列番号３）を有し、ここで、ｙはＤ−チロシンであり、１ｍＷは１−メチルトリプトファンであり、Ｓａｒはサルコシンであり、ｍＩはＮ−メチルイソロイシンである。更に別の実施形態で、コンプスタチン類似体はＰＥＧ−Ｃｐ４０であり、それは、アミノ酸配列ＰＥＧ−ｙＩＣＶ（１ｍＷ）ＱＤＷ−Ｓａｒ−ＡＨＲＣ−ｍＩ（配列番号４）を有し、ここで、ＰＥＧはポリエチレングリコール（４０ｋＤａ）であり、ｙはＤ−チロシンであり、１ｍＷは１−メチルトリプトファンであり、Ｓａｒはサルコシンであり、ｍＩはＮ−メチルイソロイシンである。更に別の実施形態で、コンプスタチン類似体は４（１ＭｅＷ）ＰＯＴ−４である。４（１ＭｅＷ）ＰＯＴ−４は、Ｐｏｔｅｎｔｉａによって開発された。更に別の実施形態で、コンプスタチン類似体はＡＭＹ−２０１である。ＡＭＹ−２０１は、Ａｍｙｎｄａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された。
【０２０７】
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はＨ１７である。Ｈ１７は、ＥｌｕＳｙｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが開発中のヒト化モノクローナル抗体である。Ｈ１７は、Ｐａｉｘａｏ−Ｃａｖａｌｃａｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１９２（１０）：４８４４−４８５１に記載されている。
【０２０８】
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はミロコセプトである。ミロコセプトは、Ｉｎｆｌａｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＣＲ１系タンパク質である。
【０２０９】
一実施形態で、Ｃ３阻害剤はｓＣＲ１である。ｓＣＲ１は、Ｃｅｌｌｄｅｘによって開発されたＣＲ１タンパク質の可溶型である。
【０２１０】
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はＴＴ３２である。ＴＴ３２は、Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＣＲ１系タンパク質である。
【０２１１】
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はＨＣ−１４９６である。ＨＣ−１４９６は、ＩｎＣｏｄｅによって開発された組換えペプチドである。
【０２１２】
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はＣＢ２７８２である。ＣＢ２７８２は、Ｃａｔａｌｙｓｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによって開発されたヒト膜型セリンプロテアーゼ１（ＭＴＳＰ−１）から誘導される、新規なプロテアーゼである。
【０２１３】
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はＡＰＬ−２である。ＡＰＬ−２は、Ａｐｅｌｌｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＡＰＬ−１のペグ化バージョンである。
【０２１４】
補体成分の汎阻害剤
本明細書で、補体成分の汎阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせてまたは交互に投与することを含む、ＰＮＨを治療するための方法が提供される。補体成分の汎阻害剤は当技術分野で既知である。一実施形態で、阻害剤はＦＵＴ−１７５である。
【０２１５】
予防的または併用する抗菌療法のための組み合わせ
本発明の一態様で、本明細書に記載の障害のいずれかのための形態または組成物の投与の前に、予防的な抗菌ワクチンの有効量を投与することを含む、それを必要とする宿主を治療するための方法が提供される。本発明の別の態様で、本明細書に記載の障害のいずれかのための形態または組成物の投与後に、有効量の医薬品などの予防的な抗菌薬を投与することを含む、それを必要とする宿主を治療するための方法が提供される。本発明の別の態様で、本明細書に記載の障害のいずれかのための形態または組成物の投与後に、有効量の抗細菌ワクチンを投与することを含む、それを必要とする宿主を治療するための方法が提供される。本発明の別の態様で、本明細書に記載の障害のいずれかの形態または組成物の投与後に、有効量の医薬品などの抗菌薬を投与することを含む、それを必要とする宿主を治療するための方法が提供される。一実施形態で、障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、またはａＨＵＳである。一実施形態で、宿主は、臓器または他の組織または生体液移植を受けている。一実施形態で、宿主にはエクリズマブも投与される。
【０２１６】
本発明の一態様で、本明細書に記載の形態または組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与後に、対象に投与される。一実施形態で、補体介在性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３ＧまたはａＨＵＳである。一実施形態で、対象は、臓器もしくは他の組織、または生体液移植を受けている。一実施形態で、対象はエクリズマブも投与される。
【０２１７】
本発明の一態様で、本明細書に記載の形態または組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与と同時に対象に投与される。一実施形態で、補体介在性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３ＧまたはａＨＵＳである。一実施形態で、対象は、臓器もしくは他の組織、または生体液移植を受けている。一実施形態で、対象はエクリズマブも投与される。
【０２１８】
本発明の一態様で、本明細書に記載の形態または組成物が対象に投与され、形態の投与期間中に、細菌感染に対するワクチンが対象に投与される。一実施形態で、補体介在性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３ＧまたはａＨＵＳである。一実施形態では、対象は、臓器もしくは他の組織、または生体液移植を受けている。一実施形態で、対象はエクリズマブも投与される。
【０２１９】
本発明の一態様で、対象は、Ｄ因子阻害剤の投与期間のための抗生物質と組み合わせて本明細書に記載の形態または組成物を投与される。一実施形態で、補体介在性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３ＧまたはａＨＵＳである。一実施形態で、対象は、臓器もしくは他の組織、または生体液移植を受けている。一実施形態で、対象はエクリズマブも投与される。
【０２２０】
本発明の一態様で、本明細書に記載の形態または組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与後に対象に投与され、Ｄ因子阻害剤の投与期間のための抗生物質と併用される。一実施形態で、補体介在性障害は、ＰＮＨまたはａＨＵＳである。一実施形態では、対象は、臓器もしくは他の組織、または生体液移植を受けている。一実施形態で、対象はエクリズマブも投与される。一実施形態で、対象は、本明細書に記載の形態または組成物を受ける前に、髄膜炎菌によって引き起こされる細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、対象は、インフルエンザ菌によって引き起こされる細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、インフルエンザ菌は、インフルエンザ菌血清型Ｂ（Ｈｉｂ）である。一実施形態で、対象は、肺炎球菌によって引き起こされる細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、対象は、髄膜炎菌、インフルエンザ菌、もしくは肺炎球菌、または髄膜炎菌、インフルエンザ菌もしくは肺炎連鎖球菌の１つ以上の組み合わせによって引き起こされる、細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、対象は、髄膜炎菌、インフルエンザ菌、及び肺炎連鎖球菌によって引き起こされる、細菌感染症に対してワクチン接種される。
【０２２１】
一実施形態で、対象は、グラム陰性菌によって引き起こされる、細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、対象は、グラム陽性菌から選択される細菌によって引き起こされる、細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、対象は、髄膜炎菌、インフルエンザ菌もしくは肺炎球菌、もしくは髄膜炎菌、インフルエンザ菌もしくは肺炎連鎖球菌の１つ以上の組み合わせ、及びこれらに限定されないが、炭疽菌、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、コクシエラ菌、結核菌、チフス菌、コレラ菌、ヒト顆粒球アナプラズマ症の病原菌、ヒト顆粒球性エールリッヒ症の病原菌、ヒト単球エーリキア症の病原菌、イヌエーリキア症原因菌、腺熱リケッチア症原因菌、らい菌、ライム病ボレリアの病原菌、ライム病ボレリアのグラム陰性病原菌、ボレリア・アフゼリ、ボレリア・ガリニ、マイコバクテリウム・ボビス、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、梅毒トレポネーマ、野兎病菌、ペスト菌のうちの１つ以上によって引き起こされる細菌感染に対してワクチン接種される。
【０２２２】
一実施形態にて、対象は、腸チフスワクチン、生（Ｖｉｖｏｔｉｆ  Ｂｅｒｎａ  Ｖａｃｃｉｎｅ、ＰａｘＶａｘ）、腸チフスＶｉ多糖ワクチン（Ｔｙｐｈｉｍ  Ｖｉ、Ｓａｎｏｆｉ）、肺炎球菌２３価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ  ２３、Ｍｅｒｃｋ）、肺炎球菌７価ワクチン、ＰＣＶ７（Ｐｒｅｖｎａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ）、肺炎球菌１３価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ  １３、Ｐｆｉｚｅｒ）、ヘモフィルスｂ結合型（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン（ＡｃｔＨＩＢ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｈｉｂｒｉｘ、ＧＳＫ）、ヘモフィルスｂ結合型（ｈｂｏｃ）ワクチン（ＨｉｂＴＩＴＥＲ、Ｎｅｕｒｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ヘモフィルスｂ結合型（ｐｒｐ−ｏｍｐ）ワクチン（ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Ｍｅｒｃｋ）、ヘモフィルスｂ結合型（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン／髄膜炎菌結合型ワクチン（ＭｅｎＨｉｂｒｉｘ、ＧＳＫ）、ヘモフィルスｂ結合型（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン／髄膜炎菌結合型ワクチン／Ｂ型肝炎ワクチン（Ｃｏｍｖａｘ、Ｍｅｒｃｋ）、髄膜炎菌多糖体ワクチン（Ｍｅｎｏｍｕｎｅ  Ａ／Ｃ／Ｙ／Ｗ−１３５、Ｓａｎｏｆｉ）、髄膜炎菌結合型ワクチン／ジフテリアＣＲＭ１９７結合型（Ｍｅｎｖｅｏ、ＧＳＫ；Ｍｅｎａｃｔｒａ、Ｓａｎｏｆｉ）、髄膜炎菌Ｂ群ワクチン（Ｂｅｘｓｅｒｏ、ＧＳＫ；ＴｒｕｍｅｎＢａ、Ｐｆｉｚｅｒ）、吸着炭疽ワクチン（Ｂｉｏｔｈｒａｘ、Ｅｍｅｒｇｅｎｔ  Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、破傷風トキソイド（Ｔｅ  Ａｎａｔｏｘａｌ  Ｂｅｒｎａ、Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）、桿菌カルメット及びゲラン、生、膀胱内（ＴｈｅｒａＣｙｓ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｔｉｃｅ  ＢＣＧ、Ｏｒｇａｎｏｎ）、コレラワクチン、生、経口（Ｖａｃｈｏｒａ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｄｕｋｏｒａｌ、ＳＢＬ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ；ＳｈａｎＣｈｏｌ、Ｓｈａｎｔｈａ  Ｂｉｏｔｅｃ；Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ、Ｔｒｕｖｅｎ  Ｈｅａｌｔｈ）、吸着破傷風トキソイド及びジフテリア（Ｔｄａｐ；Ｄｅｃａｖａｃ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｔｅｎｉｖａｃ、Ｓａｎｏｆｉ；ｔｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｓ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳（ＤＴａｐ；Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ、ＧＳＫ；Ｔｒｉｐｅｄｉａ、Ｓａｎｏｆｉ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ（Ｋｉｎｒｉｘ、ＧＳＫ；Ｑｕａｄｒａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳破傷風／Ｂ型肝炎／ポリオ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ、ＧＳＫ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ、インフルエンザｂ型（Ｐｅｎｔａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）及び／またはジフテリア及び百日咳（Ｔｄａｐ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ、ＧＳＫ；Ａｄａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）、またはこれらの組み合わせから選択される、１つ以上のワクチンでワクチン接種されるが、これらに限定されない。
【０２２３】
前述したように、障害を治療するために本発明の化合物を受ける対象は、本明細書に記載のＤ因子阻害剤に加えて、抗生物質を予防的に投与される。一実施形態で、対象は、細菌感染症の発症を低減するために、活性化合物の投与期間中に抗生物質を投与される。本明細書に記載のＤ因子阻害剤との併用投与のための抗生物質は、細菌感染の影響を予防または低減するのに有用な任意の抗生物質であり得る。抗生物質は当技術分野で周知であり、アミカシン（Ａｍｉｋｉｎ）、ゲンタマイシン（Ｇａｒａｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（Ｋａｎｔｒｅｘ）、ネオマイシン（Ｎｅｏ−Ｆｒａｄｉｎ）、ネチルマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｎｅｂｃｉｎ）、パロモマイシン（Ｈｕｍａｔｉｎ）、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン（Ｔｒｏｂｉｃｉｎ）、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン（Ｘｉｆａｘａｎ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、エルタペネム（Ｉｎｖａｎｚ）、ドリペネム（Ｄｏｒｉｂａｘ）、イミペネム／シラスタチン（Ｐｒｉｍａｘｉｎ）、メロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ）、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファゾリン（Ａｎｃｅｆ）、セファロチン／セファロチン（Ｋｅｆｌｉｎ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セファクロル（Ｄｉｓｔａｃｌｏｒ）、セファマンドール（Ｍａｎｄｏｌ）、セフォキシチン（Ｍｅｆｏｘｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ、Ｚｉｎｎａｔ）、セフィキシム（Ｃｅｆｓｐａｎ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ、Ｃｅｆｄｉｅｌ）、セフジトレン（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、Ｍｅｉａｃｔ）、セフォペラゾン（Ｃｅｆｏｂｉｄ）、セフォタキシム（Ｃｌａｆｏｒａｎ）、セフポドキシム（Ｖａｎｔｉｎ）、セフタジジム（Ｆｏｒｔａｚ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフチゾキシム（Ｃｅｆｉｚ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、セフェピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）、セフタロリンフォサミル（Ｔｅｆｌａｒｏ）、セフトビプロール（Ｚｅｆｔｅｒａ）、テイコプラニン（Ｔａｒｇｏｃｉｄ）、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ）、テラバンシン（Ｖｉｂａｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）、クリンダマイシン（Ｃｌｅｏｃｉｎ）、リンコマイシン（Ｌｉｎｃｏｃｉｎ）、ダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ）、アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ｓｕｍａｍｅｄ、Ｘｉｔｈｒｏｎｅ）、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、ジリスロマイシン（Ｄｙｎａｂａｃ）、エリスロマイシン（Ｅｒｙｔｈｏｃｉｎ、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｄ）、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン（Ｔａｏ）、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ）、スピラマイシン（Ｒｏｖａｍｙｃｉｎｅ）、アズトレオナム（Ａｚａｃｔａｍ）、フラゾリドン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、ニトロフラントイン（Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ、Ｍａｃｒｏｂｉｄ）、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン（Ｎｏｖａｍｏｘ、Ａｍｏｘｉｌ）、アンピシリン（Ｐｒｉｎｃｉｐｅｎ）、アズロシリン、カルベニシリン（Ｇｅｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン（Ｔｅｇｏｐｅｎ）、ジクロキサシリン（Ｄｙｎａｐｅｎ）、フルクロキサシリン（Ｆｌｏｘａｐｅｎ）、メズロシリン（Ｍｅｚｌｉｎ）、メチシリン（Ｓｔａｐｈｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン（Ｕｎｉｐｅｎ）、オキサシリン（Ｐｒｏｓｔａｐｈｌｉｎ）、ペニシリンＧ（Ｐｅｎｔｉｄｓ）、ペニシリンＶ（Ｖｅｅｔｉｄｓ（ＰｅＮ−Ｖｅｅ−Ｋ））、ピペラシリン（Ｐｉｐｒａｃｉｌ）、ペニシリンＧ（Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ）、テモシリン（Ｎｅｇａｂａｎ）、チカルシリン（Ｔｉｃａｒ）、アモキシシリン／クラブラン酸（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、アンピシリン／スルバクタム（Ｕｎａｓｙｎ）、ピペラシリン／タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ）、チカルシリン／クラブラン酸（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）バシトラシン、コリスチン（Ｃｏｌｙ−ＭｙｃｉＮ−Ｓ）、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ、Ｃｉｐｒｏｘｉｎ、ＣｉｐｒｏＢａｙ）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、ナリジキシン酸（ＮｅｇＧｒａｍ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｃｕｆｌｏｘ）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ）、グレパフロキサシン（Ｒａｘａｒ）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ）、テマフロキサシン（Ｏｍｎｉｆｌｏｘ）、マフェニド（Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ）、スルファセタミド（Ｓｕｌａｍｙｄ、Ｂｌｅｐｈ−１０）、スルファジアジン（Ｍｉｃｒｏ−マイクロＳｕｌｆｏｎ）、シルバースルファジアジン（Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ）、スルファジメトキシン（Ｄｉ−Ｍｅｔｈｏｘ、Ａｌｂｏｎ）、スルファメチゾール（Ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌ  Ｆｏｒｔｅ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルファニルアミド、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、スルフィソクサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ）、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキザゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｓｅｐｔｒａ）、スルホンアミドクリソイジン（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ）、デメクロサイクリン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）、オキシテトラサイクリン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（Ｓｕｍｙｃｉｎ、Ａｃｈｏｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖ、Ｓｔｅｃｌｉｎ）、クロファジミン（Ｌａｍｐｒｅｎｅ）、ダプソン（Ａｖｌｏｓｕｌｆｏｎ）、カプレオマイシン（Ｃａｐａｓｔａｔ）、サイクロセリン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）、エタンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）、エチオナミド（Ｔｒｅｃａｔｏｒ）、イソニアジド（Ｉ．Ｎ．Ｈ．）、ピラジンアミド（Ａｌｄｉｎａｍｉｄｅ）、リファンビシン（Ｒｉｆａｄｉｎ、Ｒｉｍａｃｔａｎｅ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（Ｐｒｉｆｔｉｎ）、ストレプトマイシン、アルスフェナミン（Ｓａｌｖａｒｓａｎ）、クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ）、ホスホマイシン（Ｍｏｎｕｒｏｌ、Ｍｏｎｕｒｉｌ）、フシジン酸（Ｆｕｃｉｄｉｎ）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）��プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、チアンフェニコール、チゲサイクリン（Ｔｉｇａｃｙｌ）、チニダゾール（Ｔｉｎｄａｍａｘ  Ｆａｓｉｇｙｎ）、トリメトプリム（Ｐｒｏｌｏｐｒｉｍ、Ｔｒｉｍｐｅｘ）及び／またはテイクソバクチン、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０２２４】
一実施形態にて、対象は、セファロスポリン（例えば、セフトリアキソンまたはセフォタキシム、アンピシリン−スルバクタム、ペニシリンＧ、アンピシリン、クロラムフェニコール、フルオロキノロン、アズトレオナム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、バンコマイシン、クリンダマイシン、セファゾリン、アジスロマイシン、メロペネム、セフタロリン、チゲサイクリン、クラリスロマイシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セフロキサシン、アキセチル、シプロフロキサシン、リファンピン、ミノサイクリン、スピラマイシン及びセフィキシム、またはそれらの２つ以上の組み合わせ）から選択される、予防的抗生物質を投与される。
【実施例】
【０２２５】
実施例１
スキーム１．化合物３の合成
【化４】
2022502500.tif 000009
ＤＭＦ中の中間体１０及び中間体３３の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応温度を維持しながら、ＴＢＴＵを加えた。反応物を室温に温め、４〜８時間撹拌する。反応物を水で希釈し、形成した得られた固形物を遠心分離によって収集する。固形物を水で２回洗浄し、次にＤＣＭ中に溶解させ、シリアボンドチオール樹脂及び活性炭で処理して、Ｐｄ系不純物を除去する。樹脂と炭を濾過により除去し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄する。濾過液を蒸発乾固し、メタノール／ＤＣＭを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィにより残留物を精製する。純粋な画分を合わせて、蒸発乾固させる。
【０２２６】
実施例２．化合物３の多形体試験
【表１−１】
2022502500.tif 000010
【表１−２】
2022502500.tif 000011
【表１−３】
2022502500.tif 000012
【表１−４】
2022502500.tif 000013
【０２２７】
表１の条件の手順を以下に説明する。
【０２２８】
高速蒸発（ＦＥ）
化合物３と目的の溶媒／溶媒系の溶液を調製した。試料を濾過し、乾燥するまで周囲条件下に置いた。
【０２２９】
緩徐な蒸発（ＳＥ）
化合物３と目的の溶媒／溶媒系の溶液を調製した。試料を濾過した。試料を、５つの穴を開けたアルミホイルで覆った。試料を、乾燥するまで周囲条件下に置いた。
【０２３０】
体積減少（ＶＲ）
化合物３と目的の溶媒／溶媒系の溶液を調製した。試料を濾過し、周囲条件下に置いたが、完全には乾燥させなかった。試料を、溶液内の固形物の生成について監視した。
【０２３１】
高温（ＥＴ）体積減少（ＶＲ）
化合物３と目的の溶媒／溶媒系の溶液を、高温で調製した。試料をある温度で濾過した。蒸発が起こったが、試料を完全には乾燥させなかった。試料を、溶液内の固形物の生成について監視した。
【０２３２】
懸濁液−周囲（ＲＴ）または上昇した（ＥＴ）温度
化合物３と目的の溶媒／溶媒系の溶液を調製した。固形物は溶液中に残った。試料を、周囲温度（ＲＴ）または高温（ＥＴ）で撹拌プレート上に置いた。試料を監視して、懸濁液処理中に固形物が残っていることを確認した。固形物を真空濾過により収集し、周囲条件下で乾燥させた。
【０２３３】
緩徐な冷却（ＳＣ）
化合物３と目的の溶媒／溶媒系の溶液を調製した。試料を高温で撹拌した。溶液を監視して、撹拌処理全体を通して固形物が残っていることを確認した。試料は、特定の温度で平衡化されたバイアル内の温度で濾過された。熱源を遮断し、試料を周囲温度まで徐冷したままにした。
【０２３４】
周囲温度（ＲＴ）沈殿（Ｐｐｔ）
目的の溶媒中の化合物３の飽和溶液を周囲温度で調製した。溶液を周囲温度の貧溶媒中に濾過する、または貧溶媒を化合物３の溶液に加えた。固形物生成の徴候について、試料を監視した。
【０２３５】
粉砕沈殿（ＣＰ）
目的の溶媒中の化合物３の飽和溶液を高温で調製した。溶液を、より低い温度に保持した貧溶媒中に濾過した。固形物生成の徴候について、試料を監視した。
【０２３６】
相対湿度（ＲＨ）ストレス
化合物３をバイアル内に入れ、飽和塩溶液を含有するチャンバ内に密封した。試料は、これらの相対湿度下で数日間保持され、その後、形態の違いの徴候がないかチェックされた。
【０２３７】
固体蒸気拡散（ＳＶＤ）
化合物３をバイアル内に入れ、有機溶媒を含有するチャンバ内に密封した。試料は、これらの条件下で数日間保持され、その後、形態変化の徴候がないかチェックされた。
【０２３８】
加熱（Δ）
化合物３の飽和溶液、または結晶化の試みから生成された固形物を調製した。少量の試料を、指定された温度に設定されたオーブンに入れた。結晶化の徴候がないか、顕微鏡で試料を監視した。
【０２３９】
超音波処理
プローブ型超音波処理は、ｍｍのプローブを備えるＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ超音波プロセッサ（モデルＣＰ１３０）を使用して実行した。設定は、振幅４０、パルス２秒だった。溶液を５回超音波処理し、その後密封して、周囲条件下に置いた。
【０２４０】
機器技術
以下の方法は、本化合物の２１ＣＦＲ２１１．１６５（ｅ）への準拠について検証されていない。
【０２４１】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ほとんどのＸＲＰＤパターンは、長い高精度焦点ソース及びニッケルフィルターを使用して生成されたＣｕＫα放射線の入射ビームを使用する、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計によって収集した。回折計は、対称的なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ型ジオメトリを使用して構成した。分析の前に、ケイ素試験片（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。ケイ素ゼロ下地基板に集まった薄い円形の層として、試料の試験片を調製した。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射ビームと回折ビーム用のソラースリットを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置にある走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａＣｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ２．２ｂを使用して収集した。
【０２４２】
いくつかのＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計を使用して、Ｏｐｔｉｘの長い高精度焦点ソースを使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して収集された。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、ＣｕＫαＸ線を試料を通して検出器に集束させた。分析の前に、ケイ素試験片（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片を３μｍの厚さのフィルムで挟み、透過形状で分析した。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、及び散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射ビームと回折ビーム用のソラースリットを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置にある走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａＣｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ２．２ｂを使用して収集した。
【０２４３】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）
ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２９２０またはＱ２０００示差走査熱量計を使用して実施した。温度校正は、ＮＩＳＴ追跡可能なインジウム金属を使用して実行した。試料をアルミニウム製のＤＳＣパンに入れ、蓋をして、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量したアルミニウムパンは、セルの参照側に配置された。サーモグラムの方法コードは、開始温度と終了温度、及び加熱速度の略語である。例えば、−３０−２５０−１０は、「−１０℃／分で−３０℃〜２５０℃」を意味する。次の表は、パン構成の各画像で使用されている略語をまとめたものである。
【０２４４】
略語（コメント内の）の意味
Ｔ０Ｃ    Ｔｚｅｒｏ圧着パン
ＨＳ    密閉封止した蓋
ＨＳＬＰ    蓋は密閉封止され、レーザーピンホールで穿孔された
Ｔ０ＨＳＬＰ    Ｔｚｅｒｏパン、蓋は密閉封止され、レーザーピンホールで穿孔された
Ｃ    蓋を圧着
ＮＣ    蓋は圧着されていない
【０２４５】
熱重量（ＴＧ）分析
ＴＧ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析装置を使用して実行した。温度校正は、ニッケルとＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して実行した。各試料をアルミニウムパンに入れた。試料を密閉封止し、蓋に穴を開けてから、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。サーモグラムの方法コードは、開始温度と終了温度、及び加熱速度の略語である。例えば、００−３５０−１０は、「１０℃／分で２５℃〜３５０℃」を意味する。
【０２４６】
高温加熱（ＨＳ）顕微鏡法
高温加熱顕微鏡法は、ＳＰＯＴＩｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラを備えたＬｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡に取り付けられたＬｉｎｋａｍホットステージ（ＦＴＩＲ６００）を使用して実行した。温度校正は、ＵＳＰ融点標準を使用して実行した。試料をカバーガラス上に置き、第２のカバーガラスを試料の上に置いた。ステージを加熱しながら、交差偏光子と一次赤色補償板を備えた２０倍の対物レンズを使用して各試料を視覚的に観察した。画像はＳＰＯＴソフトウェア（バージョン４．５．９）を使用して記録された。
【０２４７】
プロトン（１Ｈ）溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定
溶液ＮＭＲスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＤＤ２−４００分光計で取得した。試料は、ＴＭＳを含有するＤＭＳＯ−ｄ６中に各試料を溶解させることによって調製した。
【０２４８】
可能な形態試験も実施した（表２）。
【表２】
2022502500.tif 000014
【表３】
2022502500.tif 000015
【表４】
2022502500.tif 000016
【表５】
2022502500.tif 000017
【表６】
2022502500.tif 000018
【表７】
2022502500.tif 000019
【表８】
2022502500.tif 000020
【０２４９】
化合物３の１３の固有のＸＲＰＤパターンが、無秩序な物質と共に生成された。３つの形態のＸＲＰＤパターンが指標化され（形態Ｂ、形態Ｊ及び形態Ｍ）、１つの相が分離されたことを示す。更に、４つの形態（形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｈ及び形態Ｉ）は結晶性が不十分だった。形態Ａ及び形態ＥのＸＲＰＤパターンは、２次元構造を示す。
【０２５０】
化合物３形態Ｅ及び形態Ｊの熱分析は、これらの形態が溶媒和／水和されていることを示した。形態Ｅ及び形態Ｊ／形態Ｌを穏やかに加熱（約５０℃）すると、形態Ｇが生成された。
【０２５１】
形態Ａ及び形態Ｇならびに形態Ｂで競合的懸濁液試験を実施した。形態Ｂは、周囲温度と高温（約５０℃）の両方で、酢酸エチルからより安定した形態であるようだった。形態Ｂと形態Ｍで実行した同じ試験は、形態Ｍが高温（約５０℃）で最も安定していることを示した。周囲温度にて、形態Ｂ及び形態Ｍは、ほぼ１週間の懸濁化後に両方とも存在した。これは、転移温度が周囲温度に近い、エナンチオトロピーシステムがこれら２つの形態の間に存在している可能性が高いことを示している。
【０２５２】
化合物３は、溶媒和物と水和物を形成するようにみえる。分析中に生成された高度に溶媒和／水和した形態はすべて乾燥させて、単一の固体形態、形態Ｇにした。形態Ｇを高温（約１６０℃）で加熱すると、形態Ｍが生成された。形態Ｂ及び形態Ｍは、周囲温度で長時間懸濁化された。形態Ｂ及び形態Ｍは変換されず、エナンチオトロピーシステムが周囲温度に近い転移温度で存在する可能性が高いことを示している。形態Ｂ及び形態Ｍの両方が、正常にスケールアップされた（約２５０ｍｇｓ）。
【０２５３】
化合物３は非常に安定した形態Ａを形成する。
【０２５４】
化合物３の形態は、図１〜図２４に示すＸＲＰＤ及びＤＳＣパターンによって特性評価される。
【０２５５】
実施例３：化合物３のストレス試験
化合物３は、その安定性に関連する以下の特性がある。
【表Ｂ−１】
2022502500.tif 000021
【表Ｂ−２】
2022502500.tif 000022
【０２５６】
実施例４：化合物２のストレス試験
化合物２は、その安定性に関連する以下の特性がある。
【表Ｃ】
2022502500.tif 000023
【０２５７】
実施例５：非晶質化合物２のＩＣＨ安定性
蓋付きのアルミニウム容器にシリカゲルを入れた二重ＬＤＰＥバッグに保存された化合物２は、表９に記載の以下の安定性特性を示した。
【表９】
2022502500.tif 000024
【０２５８】
実施例６．化合物３形態Ａの物理的特性評価
化合物３形態Ａの試料は、ＸＲＰＤ、可変湿度ＸＲＰＤ（ＶＨ−ＸＲＰＤ）、可変温度ＸＲＰＤ（ＶＴ−ＸＲＰＤ）、偏光顕微鏡法、熱重量分析／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び動的蒸気吸着（ＤＶＳ）によって完全に特性評価した。ＸＲＰＤ、ＴＧ及びＤＳＣ分析は、実施例５の表３及び表４で説明した形態Ａの結果と同等だった。追加の方法について以下に説明する。この材料は、１ＨＮＭＲ、ＨＳＱＣ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及びＨＰＬＣ−ＭＳによっても特性評価した。
【０２５９】
可変湿度Ｘ線粉末回折（ＶＨ−ＸＲＰＤ）
ＶＨ−ＸＲＰＤ分析は、湿度チャンバを備えたＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ多目的回折計で実行した。試料は、４０ｋＶ／４０ｍＡジェネレータ設定を使用する、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ（ステップサイズ０．００８°２θ）で実行される、ＣｕＫ放射線（α１λ＝１．５４０６０オングストローム；α２＝１．５４４４３オングストローム；β＝１．３９２２５オングストローム；α１：α２比＝０．５）を使用して４と３５．９９°２θの間で走査した。表１０に、使用した湿度プログラムの詳細を示す。ＶＨ−ＸＲＰＤは、０と９０％ＲＨの間で形状の変化を示さなかった。
【表１０】
2022502500.tif 000025
【０２６０】
可変温度Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）
ＶＴ−ＸＲＰＤ分析は、温度チャンバを備えたＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ多目的回折計で実行した。試料は、４０ｋＶ／４０ｍＡジェネレータ設定を使用する、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ（ステップサイズ０．００８°２θ）で実行される、ＣｕＫ放射線（α１λ＝１．５４０６０オングストローム；α２＝１．５４４４３オングストローム；β＝１．３９２２５オングストローム；α１：α２比＝０．５）を使用して４と３５．９９°２θの間で走査した。表１１に、形態Ａに使用した温度プログラムの詳細を示す。化合物３形態Ａは、ＶＴ−ＸＲＰＤを使用して１２５℃と１７０℃の間で溶融することが示された。試料の冷却時に再結晶化イベントは観察されなかった。
【表１１】
2022502500.tif 000026
【０２６１】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
結晶化度（複屈折）の存在は、交差偏光レンズとＭｏｔｉｃカメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０顕微鏡を使用して測定された。Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ２．０を使用して画像を記録した。特に明記しない限り、すべての画像は２０倍対物レンズを使用して記録した。すべての試料はシリコーンオイルを使用して調製され、ＰＬＭ分析が終了する前にカバーガラスで覆われた。ＰＬＭ分析は、複屈折凝集体を示した（図２８）。
【０２６２】
熱重量分析／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
約５ｍｇの材料を開いたアルミニウムパンに量り入れて、同時熱重量分析／示差熱分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ）に充填して、室温で保持した。次に、試料を１０℃／分の速度で２０℃〜４００℃に加熱し、その間に発生した試料重量の変化を、温度差イベント（ＤＴＡ）と共に記録した。使用したパージガスは、流量３００ｃｍ３／分の窒素だった。
【０２６３】
ＤＴＡトレースは、材料の融解に関連している可能性が高い、約１３９℃及び１５４℃に開始する複数の弱い吸熱イベントを示した。試料の分解に関連している可能性が高い、２０９〜２９６℃の更に幅広い吸熱イベントを記録した。ＴＧトレースは、２５０℃超で分解する前の水（０．３当量の水）の損失に関連する、２００℃にて約０．８％の質量損失を示した（図２９）。
【０２６４】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
約１０〜２０ｍｇの試料をメッシュ蒸気吸着バランスパンに入れ、表面測定システムによってＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的蒸気吸着バランスに装填した。試料は、１０％刻みで４０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）の傾斜プロファイルを受け、２５℃で安定した重量が達成されるまで各工程で試料を維持した（ｄｍ／ｄｔ０．００４％、最小工程長さ３０分、最大工程長さ５００分）。吸着サイクルの完了後、同じ手順を使用して試料を０％ＲＨまで乾燥させ、次に第２の吸着サイクルを４０％ＲＨに戻した。２つのサイクルを実行した。吸着／脱着サイクル中の重量変化を監視し、試料の吸湿性を決定することができた。それから、保持された固形物に対してＸＲＰＤ分析を実行した。
【０２６５】
約１０ｍｇの試料をメッシュ蒸気吸着バランスパンに入れ、表面測定システムによってＤＶＳ−１動的蒸気吸着バランスに装填した。試料は、１０％刻みで４０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）の傾斜プロファイルを受け、２５℃で安定した重量が達成されるまで各工程で試料を維持した（ｄｍ／ｄｔ０．００４％、最小工程長さ３０分、最大工程長さ５００分）。吸着サイクルの完了後、同じ手順を使用して試料を０％ＲＨまで乾燥させ、次に第２の吸着サイクルを４０％ＲＨに戻した。２つのサイクルを実行した。吸着／脱着サイクル中の重量変化を監視し、試料の吸湿性を決定することができた。次に、保持された固形物に対してＸＲＰＤ分析を実行した。
【０２６６】
ＤＶＳ解析により、この材料は吸湿性であり、９０％ＲＨで合計６．９％（２．５当量の水）が取り込まれたことがわかった。５０％と６０％ＲＨの間で、３．０％（１．０当量の水）の急激な取り込みが観察された。両方の脱着サイクルから、材料はより高い湿度で吸着されたすべての水分を失ったことが確認できた（図３０）。ＤＶＳ動力学グラフ（図３１）は、５０％と６０％ＲＨの間で急激な質量増加を示し、ここで、１当量の水が材料によって吸収された。これは、水和形態の形成を示している可能性がある。ただし、ＶＨ−ＸＲＰＤは、１．０当量の水の取り込みの際に形状変化がないこと、及び化合物３の水和形態が観察されなかったことを確認した。この急激な質量の増加は、第２の吸着サイクルで見られた。
【０２６７】
ＫＦ解析では、平均（３回以上の注入）で０．５％の水が戻された。この値は、周囲ＲＨでのＤＶＳ解析から生成されたデータと一致する。
【０２６８】
実施例７．化合物３形態Ａの安定性試験
化合物３形態Ａの初期安定性は、ＨＰＬＣによって純度の低下なしに材料が８０℃で安定していることが示された（相対面積）。４０℃／７５％ＲＨ（蓋なし）で保管された材料は、主に形態Ａになった。この試料からは純度の変化は観察されなかった。４０℃／７５％ＲＨの安定性試験を繰り返すと、蓋付き及び蓋なしのバイアルから結晶性の弱い（ＷＣ）の形態Ａ材料が得られた。形態Ａを２５℃／６０％ＲＨで保管すると、蓋のないバイアルからは結晶性の弱い形態Ａが返され、蓋のあるバイアルからは形態Ａの材料が返された。凍結乾燥した化合物３は、蓋付きまたは蓋なしのバイアルに４０℃／７５％ＲＨまたは２５℃／６０％ＲＨで保存しても再結晶化を示さなかった。
【０２６９】
化合物３形態Ａの水和試験は、４つの異なるａｗ２−プロパノール／水溶媒系を使用して実施した。約２０ｍｇの化合物３形態Ａを４つの２ｍＬガラスバイアルに量り入れた。適切な量の溶媒系を固形物に加え、試料を周囲条件下で約４８時間撹拌した。４８時間後、遠心濾過を使用して固形物を分離し、ＸＲＰＤで分析した。選択した２−プロパノール／水系で懸濁化した化合物３形態Ａの水和試験で、水分活性が増加するにつれて結晶化度が低下することが示された（図３２）。
【表１２】
2022502500.tif 000027
【０２７０】
化合物３形態Ａ材料は、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ＳＵＰＥＲホモジナイザーを使用して粉砕された。約５０ｍｇの化合物３形態Ａを２×プラスチック２ｍＬビーズミルバイアルに量り取り、５×２．４ｍＬの金属ビーズを各バイアルに入れた。試料１は、以下、ＲＰＭ＝５０００；サイクル＝２×６０秒；一時停止＝１０秒（サイクル間）を使用して粉砕された。試料２は上記の方法を使用して粉砕されたが、２×６０秒ではなく５×６０秒のサイクルだった。粉砕後、それぞれから二次試料を採取し、ＸＲＰＤ及びＰＬＭで分析した。上述の手順を繰り返し、得られた試料をＸＲＰＤ及びＤＳＣ分析で分析した。
【０２７１】
以下の表１３は、化合物３形態Ａで実施した粉砕試験からの結果を詳述する。形態Ａの粉砕はＸＲＰＤ分析によって主に非晶質材料を戻したが、複屈折は、材料がおそらく小さな結晶粒子からなることを示す、ＰＬＭ分析内で観察された（図３３及び図３４Ａ〜図３４Ｂは、最初の粉砕処理からのＸＲＰＤ及びＰＬＭの結果である）。
【表１３】
2022502500.tif 000028
【０２７２】
化合物３形態Ａ材料を、Ｓｐｅｃａｃプレスを使用して圧縮した。約１２５ｍｇの化合物３形態Ａを２０ｍＬのガラスバイアルに量り入れた。次に、材料をＩＲダイに移し、約５秒間、約２．５ＫＮにプレスした。得られた材料は、（戻されたディスクを壊すために軽く粉砕して）ＸＲＰＤ及びＰＬＭによって分析した。それから材料をダイに戻し、５．０ＫＮにプレスした（約５秒間）。得られた材料は、戻されたディスクを壊すために軽く粉砕して、ＸＲＰＤ及びＰＬＭによって分析した。２．５ＫＮ及び５．０ＫＮの試験では、別個のバッチの固形物を使用して、手順の詳細を繰り返した。ＸＲＰＤ解析及びＰＬＭ解析は、プレス後に戻された材料で完了した。表１４に、化合物３形態の圧縮試験の結果を示す。すべての試料は、ＸＲＰＤによって形態Ａの材料に戻され、ＰＬＭによって明確な形態を持たない小さな複屈折粒子からなった（図３５Ａ〜図３５Ｃ）。
【表１４】
2022502500.tif 000029
【０２７３】
選択した溶媒への化合物３形態Ａの溶解度も試験し、結果を表１５に示した。選択した溶媒（ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＧＦ、ｐＨ４クエン酸塩及びｐＨ６．８リン酸塩）内の溶解度を、０．０１ｍｇ／ｍＬ未満と測定した。試験からのＸＲＰＤの結果を図３６に示す。
【表１５】
2022502500.tif 000030
【０２７４】
ｐＨ４のクエン酸緩衝液を、１００ｍＬのＨ２Ｏ中にクエン酸ナトリウム（９８７ｍｇ）及びクエン酸（１．２８ｇ）を溶解することにより調製した。ｐＨを４に調節した。ｐＨ６．８のリン酸緩衝液は、１００ｍＬのＨ２Ｏ中に二塩基性リン酸ナトリウム二水和物（８７３ｍｇ）及び一塩基性リン酸ナトリウム一水和物（７０８ｍｇ）を溶解することによって調製した。ｐＨを６．８に調整した。ＦａＳＳＩＦ媒体は、Ｈ２Ｏ（０．２５Ｌ）中の水酸化ナトリウム（１０８ｍｇ）、塩化ナトリウム（１．５５ｇ）及び一塩基性リン酸ナトリウム二水和物（１．１２ｇ）を使用して調製し、ｐＨを６．５に調整した。ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ（０．５６ｇ）を緩衝液に溶解し、乳白色になるまで混合した。ＦｅＳＳＩＦ媒体は、Ｈ２Ｏ（０．２５Ｌ）中に水酸化ナトリウム（１．０１ｇ）、塩化ナトリウム（２．９６ｇ）及び氷酢酸（２．９７ｇ）を溶解させて調製し、ｐＨをｐＨ５に調整した。ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ（２．８１ｇ）を緩衝液に溶解して、完全に混合した。ＦａＳＳＧＦ媒体は、ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ（０．０６ｇ）を、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）中に溶解させた塩化ナトリウム（２．００ｇ）の溶液に溶解させ、完全に混合することによって調製した。
【０２７５】
実施例８．化合物３形態Ａの溶媒溶解度
溶媒溶解度スクリーニングを、３２の溶媒系を使用して実施した。約３６０ｍｇの化合物３形態Ａを２０ｍＬのガラスバイアルに量り取り、１８ｍＬの１，４−ジオキサンを使用して溶解させた。次に、０．５ｍＬの溶液を３４の２ｍＬガラスバイアルに分注した（バイアル当たり約１０ｍｇ）。それから、化合物３の形態Ａ溶液を凍結して（−５０℃で）、Ｌａｂｌｙｏミニ凍結乾燥機を使用する凍結乾燥によって乾燥させた。凍結乾燥後、二次試料を採取し、ＸＲＰＤで分析した。凍結乾燥によって、材料を非晶質にすることに成功した。
【０２７６】
溶解度の評価には、凍結乾燥で生成された材料を使用した。溶解度は、溶媒添加技術によって推定した。溶解度試験を次のように行った。
・各溶媒系は、１００体積が追加されるまで、またはＡＰＩが溶解するまで、５体積のアリコートで適切なバイアルに追加された。
・各添加の間に、試料を４０℃に加熱して、高温での溶解を確認した。
・１００体積の溶媒を溶解させずに添加した場合、溶解度はこのポイントを下回ると計算された。
【０２７７】
溶解が観察されなかった試料は、遠心濾過を使用して分離され、固形物をＸＲＰＤで分析した。溶解が観察された試料を周囲条件下で蒸発させて、固形物を戻した。該当する場合、固形物をＸＲＰＤで分析した。表１６に、溶解度評価後の蒸発試験からの観察結果とＸＲＰＤ結果の詳細を示す。溶媒蒸発の際に回収された固形物は、もっぱら形態Ａだった。
【０２７８】
凍結乾燥した化合物３形態Ａは、調査した溶媒系：１，４−ジオキサン、１−ブタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、９５％２−プロパノール／５％水（（％ｖ／ｖ）計算値ａｗ＝０．５）；アセトン、アセトニトリル、９５％アセトニトリル／５％水（（％ｖ／ｖ）計算値ａｗ＝０．４）、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル（乾燥）、エタノール、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ’−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、及び９５％メタノール／５％水（（％ｖ／ｖ）計算値ａｗ＝０．２）の大部分で、高い溶解度（２００ｍｇ／ｍＬ以上）を示した。特定の溶媒（２−プロパノール、９５％２−プロパノール／５％ヘプタン（％ｖ／ｖ）、７０％２−プロパノール／３０％ヘプタン（％ｖ／ｖ）、及びトルエン）では、溶解（２００ｍｇ／ｍＬ以上）を高温で観察した。
【０２７９】
ヘプタン（５０％２−プロパノール／５０％ヘプタン（％ｖ／ｖ）及び５０％エタノール／５０％ヘプタン（％ｖ／ｖ））を含有する溶媒系混合物は、１００ｍｇ／ｍＬ超のわずかに低い溶解度を示した。一般的な貧溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、水、ならびに溶媒／水の混合物（５０％２−プロパノール／５０％水（（％ｖ／ｖ）ａｗ＝０．７）及び４０％エタノール／６０％水（（％ｖ／ｖ）計算値ａｗ＝０．７）））は、１０ｍｇ／ｍｌ未満の低い溶解度を示した。
【表１６−１】
2022502500.tif 000031
【表１６−２】
2022502500.tif 000032
【０２８０】
実施例９．化合物３形態Ａの多形体試験
約９６０ｍｇの化合物３形態Ａを２０ｍＬのガラスバイアルに量り取り、１２ｍＬの１，４−ジオキサンを使用して溶解させた。次に、０．５ｍＬの溶液を２４の１．５ｍＬのＨＰＬＣガラスバイアルに分注した（バイアル当たり約４０ｍｇ）。それから、化合物３の形態Ａ溶液を凍結して（−５０℃で）、Ｌａｂｌｙｏミニ凍結乾燥機を使用する凍結乾燥によって乾燥させた。凍結乾燥後、二次試料を採取し、ＸＲＰＤで分析した。凍結乾燥によって、材料を非晶質にすることに成功した。
【０２８１】
多形体試験は、２４の異なる溶媒系、及び４つの異なる結晶化技術（温度サイクル、粉砕冷却貧溶媒添加、及び溶媒蒸発）を使用して行った。これらのそれぞれについて、以下で説明する。
【０２８２】
温度サイクル
適切な量の溶媒（溶媒系は表１７で説明）を凍結乾燥した固形物に加えた。試料は、周囲温度と４０℃の間で約７２時間、温度サイクルを受けた（４時間サイクル）。７２時間の温度サイクル後に観察を実施した。試料に更に溶媒を加えて流動性懸濁液を生成し、懸濁液を４０℃にて約１８時間撹拌した。固形物の二次試料（該当する場合）を、ＸＲＰＤで分析した。ヒートガンを使用して試料を加熱し、溶解を促進して、飽和溶液が確実に生成されるようにした。飽和溶液をシリンジで濾過して潜在的な種晶材料をすべて除去し（予防措置として）、冷却、蒸発、及び貧溶媒の添加という３つの異なる結晶化条件に分けた（条件ごとの飽和溶液の量は表１７に記載）。
【表１７−１】
2022502500.tif 000033
【表１７−２】
2022502500.tif 000034
【０２８３】
形態Ａは、温度サイクル後の大部分の溶媒系から戻された。２つの新しいパターン、４０％エタノール／６０％水（％ｖ／ｖ）から単離されたパターンＮ、及びメタノールから単離されたパターンＯが見つかった。以前に見られた２つの形態、アセトンからの形態Ｂ及びアセトニトリルからの形態Ｊも単離された。図３７は、単離された形態Ｂ及び形態Ｊと共に、単離されたパターンＮ及びＯのＸＲＰＤ回折図を示す。形態Ｂ及び形態Ｊの特性評価は、実施例５の表３及び表４に記載された特徴評価に対応した。特に形態Ｂに関して、ＤＴトレースは、材料の溶融に関連する約１８０℃の開始で、吸熱イベントを示した（ＳＳＣＩレポートの開始＝約１７６℃）。ＴＧトレースは、約２７０℃を超えると材料が劣化することを示した。形態Ｊの場合、ＴＧトレースは、約１２０℃に加熱したときに約３．５ｗｔ％（０．５当量のアセトニトリル）の質量損失を示し、材料は２５０℃を超えると劣化した。
【０２８４】
パターンＮはＴＧ／ＤＴＡで特性評価した。ＤＴトレース（図３８）は、材料の溶融に関連している可能性のある約１３５℃の開始による複雑な弱い熱イベントを示した。ＴＧトレースから、分解前（約２７０℃）に質量損失は観察されず、これは材料が無水であることを意味する。パターンＯは、ＤＴトレース内で見られた材料の溶融に関連する、約１８０℃（ピーク１９０℃）の開始による吸熱イベントによって特性評価した（図３９）。ＴＧトレースから、分解前（約２７０℃）に質量損失は観察されず、これは材料が無水であることを意味する。
【０２８５】
表１８に、７２時間の温度サイクル後の観察とＸＲＰＤ結果の詳細を示す。
【表１８−１】
2022502500.tif 000035
【表１８−２】
2022502500.tif 000036
【表１８−３】
2022502500.tif 000037
【０２８６】
急速冷却
温度サイクル試験で生成された化合物３の飽和溶液を冷蔵庫に入れ、４℃まで急速冷却した。約４日後に観察が行われ、生成された固形物が遠心濾過を使用して単離され、ＸＲＰＤによって分析された。固形物が回収されなかった場合、溶液を冷凍庫（−２０℃）に１４日間入れた。生成された固形物はすべて遠心濾過によって分離され、ＸＲＰＤによって分析された（表１９）。
【０２８７】
表１９は、急速冷却試験から戻され詳細な観察結果とＸＲＰＤの結果である。結晶性物質が沈殿した場合、ＸＲＰＤ分析により形態Ａ物質が見られた。急速冷却試験から新しい形態は観察されなかった。材料は、−２０℃で１４日間保管した後、更にＸＲＰＤを実施したが、１４日後に新しい形態は観察されなかった。
【表１９−１】
2022502500.tif 000038
【表１９−２】
2022502500.tif 000039
【０２８８】
貧溶媒の添加
温度サイクル試験から生成された化合物３の飽和溶液で、貧溶媒の添加が完了した。周囲条件下で保管した場合、選択した溶媒系から固形物の沈殿が観察された（貧溶媒の添加が完了する前）。沈殿した固形物をＸＲＰＤで分析し、穏やかな加熱と最小限の溶媒の添加を使用して再溶解させた。沈殿が観察される、または合計１ｍＬの貧溶媒が添加されるまで、適切な貧溶媒を５０μＬのアリコートで各飽和溶液に添加した。固形物が沈殿した試料は、遠心濾過を使用して分離され、ＸＲＰＤによって分析された。透明な溶液が残っている試料を冷蔵庫（４℃）に入れ、約４８時間沈殿を誘発した。固形物が沈殿した試料は、遠心濾過を使用して分離され、ＸＲＰＤによって分析された（表２０Ａ及び表２０Ｂ）。
【０２８９】
表２０Ａ及び表２０Ｂに、化合物３の飽和溶液への貧溶媒添加から戻された観察結果とＸＲＰＤ結果を示す。形態Ａの材料は、結晶性材料が戻された試料の大部分から戻された。パターンＬとパターンＭの混合物は、７０％２−プロパノール／３０％ヘプタン（％ｖ／ｖ）及び４０％エタノール／６０％水（％ｖ／ｖ）から戻された。貧溶媒添加試験から新しい形態は観察されなかった。
【表２０Ａ−１】
2022502500.tif 000040
【表２０Ａ−２】
2022502500.tif 000041
【表２０Ａ−３】
2022502500.tif 000042
【表２０Ｂ】
2022502500.tif 000043
【０２９０】
蒸発
温度サイクル試験から生成された化合物３の飽和溶液は、周囲条件下で蒸発した。約４日後、観察が行われ、回収した固形物をＸＲＰＤで分析した（表２１）。
【０２９１】
周囲条件下での蒸発試験から戻された固形物の観察結果とＸＲＰＤ結果を、以下の表２１に記載する。蒸発試験から戻された結晶性物質は形態Ａのみであることがわかったが、回収された固形物の大部分は非晶質だった。
【表２１−１】
2022502500.tif 000044
【表２１−２】
2022502500.tif 000045
【０２９２】
熱サイクル、冷却及び蒸発の試験で得られた試料を５０℃で約２４時間乾燥させ、脱溶媒和／脱水和を評価した。温度サイクル試験から、乾燥時に３つの試料が変化した。
・形態Ｊから非晶質に変化したアセトニトリル試料；
・形態Ｎから形態Ｐに変化した４０％エタノール／６０％水（％ｖ／ｖ）；
・形態Ｏから非晶質に変化したメタノール試料。
【０２９３】
パターンＰのＸＲＰＤパターンが図４０に示されている。
【０２９４】
冷却及び蒸発単離した試料を５０℃で約２４時間乾燥しても、大きな変化は見られなかった。
【０２９５】
４つの手法から、形態Ａが生成された主要な形態だった。形態Ｂ及び形態Ｊは、それぞれアセトン及びアセトニトリルの溶媒系からの温度サイクル試験後に観察された。４０％エタノール：６０％水（％ｖ／ｖ）及びメタノール溶媒系から３つの新しいパターン（パターンＮＯ、及びＰ）が観察された。パターンＮ、Ｏ及びＰの固体特性は乏しく、他の結晶化試験からは観察されなかった。パターンＬ及びパターンＭの混合物は、７０％２−プロパノール／３０％ヘプタン（％ｖ／ｖ）及び４０％エタノール：６０％水（％ｖ／ｖ）の周囲条件下での飽和溶液からの沈殿によって観察された。結晶性の弱いパターンＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの蒸発から戻った。表２２Ａは、多形体試験で使用された４つの手法の結果の要約であり、表２２Ｂは、観察された形態の特性の比較である。
【表２２Ａ−１】
2022502500.tif 000046
【表２２Ａ−２】
2022502500.tif 000047
【表２２Ｂ】
2022502500.tif 000048
【０２９６】
実施例１０．形態Ｂ及び形態Ｊの多形体試験
形態Ｂ
形態Ｂの多形体試験を終了した。形態Ｂの生成は、周囲条件下で約２４時間乾燥させることによる、非晶質化合物３を１２５μＬのアセトンで温度サイクルすることによって完了した（形態Ｂ）。
【０２９７】
形態Ｂは、ＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＶＴ−ＸＲＰＤ及びＰＬＭで特性評価した。ＸＲＰＤ、ＴＧ及びＤＳＣ分析は、実施例８の表２３及び表２４で説明した形態Ｂの結果と同等だった。この材料は、１ＨＮＭＲ、ＨＰＬＣ及びＦＴ−ＩＲでも特性評価した。
【０２９８】
形態Ｂの材料は、９０％ＲＨまで０．２６ｗｔ％（０．１当量の水）を取り込むことにより、ＤＶＳ分析でわずかに吸湿性だった。
【０２９９】
等温線グラフ（図４１Ａ）から、等温線は、粒子表面上への可逆的吸着を示す、タイプ１だった。動力学グラフ（図４１Ｂ）から、有意な質量の増加または減少は観察されず、再結晶化イベントが発生しなかったことを示唆している。ＶＴ−ＸＲＰＤは、材料が１５０℃と２５０℃の間で溶融することを示した。試料を冷却しても再結晶は観察されず（図４２）、ＰＬＭ分析は、形態Ｂが複屈折棒状形態からなることを示した（図４３）。
【０３００】
材料を４０℃／７５％ＲＨ、８０℃または周囲条件下で保存した場合、ＸＲＰＤまたはＨＰＬＣ純度による変化は観察されなかった。形態Ｂは、選択したｐＨ４、ｐＨ６．８、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、及びＦａＳＳＧＦ媒体に難溶性だった。
【０３０１】
形態Ｊ
形態Ｊの多形体試験を終了した。形態Ｊの生成は、周囲条件下で約２４時間乾燥させることによる、非晶質化合物３をアセトニトリルで温度サイクルすることによって完了した（形態Ｂ）。各工程の観察結果とＸＲＰＤ結果を含む、正確な処理を表２２に示す。
【表２２】
2022502500.tif 000049
【０３０２】
形態Ｊは、ＸＲＰＤ、ＴＧ、ＤＣＳ、ＤＶＳ、１ＨＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＰＬＭ、及びＦＴ−ＩＲによって特性評価した。ＸＲＰＤ、ＴＧ、及びＤＳＣの結果は、実施例８の表３及び表４の結果と同等だった。１ＨＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、及びＨＰＬＣは形態Ｊの特徴だった。
【０３０３】
ＤＶＳ分析は、材料が吸湿性の形態であり、最初の吸着サイクルで６．９ｗｔ％（２．５当量の水）、２番目の吸着サイクルで５．２ｗｔ％（１．８当量の水）の取り込みがあることを示した。分析の開始と終了の間に２．２ｗｔ％の差（０．３ｗｔ％のアセトニトリルの損失）があった。これは、試料内のアセトニトリルが原因である可能性が高い。粒子表面上への可逆的吸着を示す、タイプ１の等温線が観察された。動力学グラフから、５ｗｔ％（０．８当量のアセトニトリル）の初期質量損失は、試料からの過剰なアセトニトリルの乾燥／除去を示した。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、パターンＤを返した（図４４Ａ〜図４４Ｃ）。
【０３０４】
ＸＲＰＤパターンは形態Ｊを示したが、ＶＴ−ＸＲＰＤの結果は、形態Ｊが、１７０℃に加熱すると形態Ｇを介して形態Ｍに脱溶媒和したアセトニチル半溶媒和物であることを示した（図４４Ｄ）。
【０３０５】
ＰＬＭ分析は、形態Ｊが複屈折棒状形態からなることを示した（図４４Ｅ）。
【０３０６】
図４５は、実施例９及び実施例１０に記載されている多形体試験の線図である。
【０３０７】
実施例１１．競合的懸濁液
約１０ｍｇの形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｊを別々に秤量し、固形物を１つのバイアルにまとめた。次に、適切な量の選択された溶媒を加えて、懸濁液を形成した。それから、懸濁液を周囲温度または高温下で約４８時間撹拌した。撹拌後、遠心濾過を使用して固形物を単離し、ＸＲＰＤ分析を収集した。以下の表２３に、選択した溶媒系と使用量の詳細を示す。
【０３０８】
溶媒を試料に再導入し（表２４の容量）、４８時間の撹拌後、試験から単一の多形体形態が戻らなかったため、試料を更に７２時間撹拌した。遠心濾過を使用して固形物を単離し、ＸＲＰＤ分析を収集した。
【０３０９】
上述の手順を使用して、試料を２-プロパノール及び２−プロパノール／ヘプタン（７０／３０％ｖ／ｖ）で６０℃で繰り返した。試料を２４時間撹拌し、溶媒量を以下の表２４に示す。最も安定した形態として明確な多形体形態は特定されなかった。形態Ｂ及び形態Ｊはそれぞれアセトン及びアセトニチルから生成されたため、競合的懸濁液による単一形態の分離は溶媒に依存するようだった。これらの溶媒系での長時間の懸濁化により、両方の形態が形態Ａに変化した。形態Ｂ（最初にアセトン中で観察された）から形態Ａへの７２時間にわたる変化は、形態Ａが最も安定した形態であり得ることを示した。形態Ａ及び形態Ｂはどちらも、異なる溶媒系からの競合的懸濁液試験から分離できたが、どちらも特定の温度で排他的に優勢ではなかった。
【表２４】
2022502500.tif 000050
【０３１０】
追加の競合的懸濁液試験を実施した。約２０ｍｇの形態Ａ及び形態Ｂを別々のバイアルに量り入れた。固形物を合わせ、濾過した飽和化合物３溶液（選択した溶媒を使用）０．５ｍＬを加えて、懸濁液を形成した。表２５に、競合的懸濁液試験用で選択された溶媒系と温度の詳細を示す。懸濁液を（インキュベーターシェーカー内で）周囲温度及び高温にて約２週間撹拌した。二次試料は、遠心濾過を使用して分離され、１週間後及び１２日後に戻されたすべての固形物についてＸＲＰＤ分析が収集された。表２５に、追加の競合的懸濁液試験の溶媒と温度の詳細を示し、表２６にＸＲＰＤの結果の詳細を示す。形態Ｂは、形態Ａと形態Ｂの懸濁液からアセトン、水及びヘプタンで回収された。形態Ａは、非晶質試料の形態Ａに対応する少数のピークを除いて、試験したどの溶媒系からも単相として回収されなかった。これは、形態Ｂが最も熱力学的に安定した形態である可能性が高いことを示している。形態Ａ及び形態Ｂの混合物は、特定の温度で２週間撹拌した後、他のすべての溶媒系から戻された。図４６は、競合的懸濁液試験の線図である。
【表２５−１】
2022502500.tif 000051
【表２５−２】
2022502500.tif 000052
【表２６】
2022502500.tif 000053
【０３１１】
表２７Ａは、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｊの特性の要約であり、表２７Ｂは、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｊの安定性及び溶解度の要約である。
【表２７Ａ】
2022502500.tif 000054
【表２７Ｂ】
2022502500.tif 000055
【０３１２】
実施例１２．粉砕試験
１０ｍｇの適切な化合物３材料（表２８に詳述）を別々のＨＰＬＣバイアルに量り入れた。次に、乳棒と乳鉢を使用して固形物を粉砕した。得られた材料をＸＲＰＤによって分析した（図４７）。結果を表２８に示す。形態の混合物が使用された試料から、形態の混合物が回収された。３つの形態すべてを使用した場合、形態Ａは戻されなかったが、形態Ａのすでに小さい粒子サイズは粉砕によって更に小さくなり、ＸＲＰＤ分析では検出されなかった可能性がある。粉砕時の形態Ｂは形態を変化させなかった。
【表２８】
2022502500.tif 000056
【０３１３】
実施例１３．圧縮試験
形態Ａ＋形態Ｂの混合物及び形態Ｂを、ｓｐｅｃａｃＩＲダイプレスを使用して圧縮した。合計約１００ｍｇ（５０ｍｇのＡ＋５０ｍｇのＢ及び１００ｍｇのＢ）を別々の２ｍＬガラスバイアルに量り入れた。次に、固形物をＩＲダイに入れ、２５ｋＮ及び５０ｋＮ下で約１０〜１５秒間プレスした。２５ｋＮにプレスした後、材料をダイから取り除き、軽く粉砕した。二次試料が採取され、ＸＲＰＤ分析が収集された。次に、材料をダイに戻し、５０ｋＮにプレスした。５０ｋＮにプレスした後、ＸＲＰＤ分析を収集する前に、材料をダイから取り出し、軽く粉砕した。圧縮試験の結果を表２９に示し、ＸＲＰＤの結果を図４８Ａ及び図４８Ｂに示す。両方の試料で、２５ｋＮにプレスした後、白色からオフホワイトへのわずかな色の変化が観察された。形態Ｂは、圧力下で変化しなかった。形態Ａと形態Ｂの材料の混合物を圧縮した場合、単一の形態は観察されなかったが、混合物に５０ｋＮを加えると結晶化の低下が観察された。
【表２９−１】
2022502500.tif 000057
【０３１４】
実施例１４．形態Ａ＋形態Ｂの混合物のＤＳＣ分析
形態Ａと形態Ｂの混合物約５ｍｇをアルミニウムＤＳＣパンに量り取り、穴の開いたアルミニウム蓋で非密閉状に封止した。次に、試料パンをＳｅｉｋｏ  ＤＳＣ６２００（クーラーを装備）に装填した。安定した熱流応答が得られたら、試料を１０℃／分の走査速度で２５０℃に加熱し、得られた熱流応答を監視した。パージガスとして窒素を５０ｃｍ３／分の流量で使用した。ＤＳＣの加熱サイクル内で２つの吸熱イベントを観察した。最初の吸熱イベントの開始は約１４０℃（形態Ａの溶融転）で、第２のイベントの開始は約１８０℃（形態Ｂの溶融転移）だった。ＤＳＣを図４９に示す。
【０３１５】
実施例１５．中間体３の製造工程の説明
以下のスキーム２で、ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−フルオロプロリン（中間体１）を、メチルイミダゾール（ＮＭＩ）及びメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）の存在下で、２−アミノ−６−ブロモピリジン（中間体２）と反応させた。反応の完了をＨＰＬＣで監視し、生成物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタンで沈殿させた。生成物を真空トレイ乾燥器の真空下で乾燥した。
【０３１６】
スキーム２．中間体１６の合成
【化５】
2022502500.tif 000058
工程の説明は以下のとおりである。反応器に、Ｎ２雰囲気下で２５±５℃にて、ＤＣＭ（乾燥）（２０．０体積）及びＢｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−フルオロプロリン（１．０Ｗ／Ｗ）を充填した。反応生成物を０±５℃に冷却し、１５分間撹拌した。反応器に、０±５℃で１−メチルイミダゾール（０．８８ｗ／ｗ）をゆっくりと充填し、１５分間撹拌した（０．８℃〜３．８℃への温度変化を観察した）。メタンスルホニルクロリド（０．５９ｗ／ｗ）を０±５℃の反応器にゆっくりと加え、６０分間撹拌した。２−アミノ−６−ブロモピリジン（０．７４ｗ／ｗ）を０±５℃で添加し、生成物温度を０℃〜２５±５℃の間に維持して、反応が完了するまで撹拌した。反応終了後、反応器に精製水（１０．０体積）を入れ、２０分間撹拌して、層を分離した。水層をＤＣＭ（２０体積）及び追加のＤＣＭ（１０体積）で抽出した。有機層を合わせ、１０％ＨＣｌ溶液（精製水９．０ｗ／ｗ、ＨＣｌ１．０ｗ／ｗ）、重炭酸ナトリウム溶液（精製水９．５ｗ／ｗ、ＮａＨＣＯ３  ０．５ｗ／ｗ）及びブライン（精製水９．０ｗ／ｗ、ＮａＣｌ１．０ｗ／ｗ）で洗浄した。有機層を、留出物が観察されなくなるまで、４０℃未満の真空下で濃縮した。反応器にＤＣＭ（２体積）及びｎ−ヘプタン（６体積）を入れ、３０分間撹拌した。反応生成物を２５±５℃に冷却し、１時間撹拌した。生成物をＮｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過し、塊をｎ−ヘプタン（２体積）で洗浄した。Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターを吸引したまま、塊をフィルター上で４０〜５０分間真空乾燥した。材料を真空トレイ乾燥器で２５±５℃で２時間、次に３０±５℃で６時間、または含水量が達成されるまで乾燥させた（許容基準：含水量：ＮＭＴ１．０％）。生成物を、制御した温度で保管した。
【０３１７】
表２９には、最新の２つのバッチの試薬の量と生成物の収量の例が含まれている。
【表２９−２】
2022502500.tif 000059
【０３１８】
実施例１６．中間体４の製造工程の説明
以下のスキーム３では、中間体３をジオキサン中の塩酸で加水分解した。中間体３の消費について、ＨＰＬＣで反応を監視した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で処理し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを蒸留により除去し、ジクロロメタン及びヘプタンと交換して生成物を沈殿させた。濾過により単離した後、湿った塊をヘプタンで洗浄し、次に真空トレイ乾燥器で真空乾燥させた。
【０３１９】
スキーム３．中間体４の合成
【化６】
2022502500.tif 000060
工程の説明は次のとおりである。ジオキサン（６体積）中のＨＣｌ（４Ｍ）及び中間体３（１．０ｗ／ｗ）を、窒素雰囲気下にて２０±５℃の反応器に入れ、生成物を２０±５℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応器にＤＣＭ（２０．０体積）を入れ、１５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液（精製水２２．５ｗ／ｗ、ＮａＨＣＯ３  ２．５ｗ／ｗ）を反応生成物にゆっくりと加え、ｐＨを７〜８に調整し、２０分間撹拌した。層を分離して、水層をＤＣＭ（２０．０体積×２回）で抽出した。有機層は４０℃未満で濃縮され、５０℃未満でｎ−ヘプタン（５体積）と共蒸発させた。反応器にＤＣＭ（２体積）及びｎ−ヘプタン（６体積）を入れ、４０〜６０分間撹拌した。得られた生成物を濾過し、塊をｎ−ヘプタン（２体積）で洗浄した。塊を真空処理して、２時間乾燥させた。材料を真空トレイ乾燥器で２５±５℃で２時間、次に４５±５℃で１２時間乾燥させた、または含水量が達成されるまで乾燥させた。
【０３２０】
表３０には、最新の２つのバッチの試薬の量と生成物の収量の例が含まれている。
【表３０】
2022502500.tif 000061
【０３２１】
実施例１７．中間体１０の製造工程の説明
以下のスキーム４では、中間体１０を、３−アセチル−５−ブロモインダゾール（中間体５）から出発して３つの工程で製造した。中間体５をｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートでアルキル化し、次にｉｎ  ｓｉｔｕ生成された２−メチルピリミジン−５−ボロネートエステル（中間体８）とカップリングさせて中間体９を生成した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解して、２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１０）を得て、それからこれを真空乾燥した。この経路は、以下に示すスキームの工程３〜工程５で構成される。
【０３２２】
スキーム４．中間体１０の合成
【化７】
2022502500.tif 000062
中間体６の合成
スキーム４の工程１では、３−アセチル−５−ブロモインダゾール（中間体５）を炭酸カリウムの存在下でＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートでアルキル化した。出発物質の変化について、ＨＰＬＣによって反応を監視した。生成物を精製水で沈殿させ、濾過により単離した。精製水、酢酸エチル及びヘプタンで洗浄した後、真空乾燥器で真空乾燥した。
【０３２３】
処理の説明は次のとおりである。窒素雰囲気下にて２５±５℃で、容器に１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタン−１−オン（１．０ｗ／ｗ）及びＤＭＦ（７．０体積）を充填し、１５分間撹拌した。次に、容器に炭酸カリウム（１．１５ｗ／ｗ）を入れ、１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．９７ｗ／ｗ）を３０±１０℃で反応生成物にゆっくりと加えた。反応生成物の温度を５０±５℃に上げ、５０±５℃にて１時間撹拌した。反応生成物を２５±５℃まで冷却して、精製水（２１体積）をゆっくりと加えた。得られた固形物を１時間撹拌した。反応生成物を濾過し、床を精製水（３体積）で洗浄した。湿った塊を精製水（１０体積）と共に１５分間撹拌した。塊を濾過して、水（３体積）で洗浄した。試料が不十分である場合、湿った塊を酢酸エチル（１０体積）とｎ−ヘプタン（１０体積）の混合物に入れた。生成物を２５±５℃にて１時間撹拌した。生成物を濾過し、塊を酢酸エチル（０．１体積）とｎ−ヘプタン（０．９体積）の混合物で洗浄した。塊を、真空トレイ乾燥器で２５±５℃で２時間乾燥させた後、５０±５℃で１２時間乾燥させた。
【０３２４】
表３１には、最新の２つのバッチの比較のために、試薬の量と生成物の収量が含まれている。
【表３１】
2022502500.tif 000063
【０３２５】
中間体９の合成
【化８】
2022502500.tif 000064
スキーム４の工程２では、５−ブロモ−２−メチルピリミジンを、１，４−ジオキサン中のビス−ピナコラトジボランとパラジウム触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下で反応させる。出発物質の変化について、ＨＰＬＣによって反応を監視する。中間体６を添加し、中間体６の消費について、ＨＰＬＣでカップリング反応を監視した。抽出と炭素処理の後、Ｌ−システインを添加してパラジウムを除去する。チオール樹脂も、パラジウムの除去に使用できる。許容レベルのＰｄが得られたら、生成物の混合物を炭で処理し、生成物をＭＴＢＥ及びヘプタンで沈殿させる。濾過によって単離した後、湿った塊をＭＴＢＥ及びヘプタンで洗浄し、次に真空トレイ乾燥器で真空乾燥させる。
【０３２６】
反応器に、窒素雰囲気下の２５±５℃にて、１，４−ジオキサン（２０体積）と５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１．０ｗ／ｗ）を入れた。反応器にビス−ピナコラトジボラン（１．４７ｗ／ｗ）及び酢酸カリウム（１．７ｗ／ｗ）を入れ、生成物を２５±５℃で１５分間撹拌した。反応生成物を、窒素を使用して約３０分間脱気した。反応器に、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２  ＤＣＭ（０．０９３ｗ／ｗ）を入れた。生成物の温度を８５℃〜９０±５℃に上げ、出発ピリミジン含有量が達成されるまで、生成物を撹拌した。反応の終了後、生成物を２５±５℃に冷却した。容器に中間体６（１．６３ｗ／ｗ）及びＫ２ＣＯ３（２．３９ｗ／ｗ）を入れた。容器に精製水（１．０ｗ／ｗ）を入れた。反応生成物を２５±５℃で１５分間撹拌した。反応生成物を、窒素を使用して約３０分間脱気した。生成物の温度を８５℃〜９０±５℃に上げ、出発材料含有量が達成されるまで、生成物を撹拌した。反応の終了後、生成物を２５±５℃に冷却した。容器に酢酸エチル（３０．０体積）を入れ、１５±５℃に冷却した。１５±５℃で精製水をゆっくりと加えた（２０．０ｗ／ｗ）。容器に活性炭（０．１５ｗ／ｗ）を入れた。生成物の温度を２５±５℃に上げ、３０分撹拌した。生成物をセライト床で濾過し、床を酢酸エチル（４．５体積）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１０．０体積）で抽出した。有機層を反応器に戻し入れた。反応器に塩化ナトリウム溶液（精製水２０．０ｗ／ｗ及びＮａＣｌ１．０ｗ／ｗ）を入れ、層を分離した。有機層に５％Ｌ−システイン溶液（精製水２０．０ｗ／ｗ及びＬ−システイン１．０ｗ／ｗ）を入れ、１５分間撹拌した。層を分離した。濃縮後の有機層の試料は、Pｄ含有量についてＱＣを受けた。有機層に５％Ｌ−システイン溶液（精製水２０．０ｗ／ｗ及びＬ−システイン０．６ｗ／ｗ）を入れ、１５分間撹拌した。層を分離した。有機層に精製水（２０．０ｗ／ｗ）を入れ、３０分間撹拌した。層を分離した。有機層に精製水（２０．０ｗ／ｗ）を入れ、３０分間撹拌した。層を分離した。有機層に活性炭（０．１ｗ／ｗ）を入れ、６０分間撹拌した。生成物をセライト床で濾過し、床を酢酸エチル（３．０体積）で洗浄した。濾過液を、留出物が観察されなくなるまで、５５℃未満の真空下で濃縮した。濾過液を、留出物が観察されなくなるまで、５５℃未満の真空下にてｎ−ヘプタン（２．０体積）で共蒸発させた。容器にＭＴＢＥ（７．０体積）を入れ、温度を４５±５℃に上げ、６０分間撹拌した。ｎ−ヘプタンをゆっくりと加え（３．０体積）、４５±５℃で６０分間撹拌した。生成物を１０±５℃に冷却し、６０分間撹拌した。生成物をＮｕｔｓｃｈｅフィルターに通して濾過し、塊をＭＴＢＥ（１．０体積）及びｎ−ヘプタン（３．０体積）の混合物で洗浄した。試料が許容基準に合格しなかった場合、精製工程を繰り返した。湿った塊をｎ−ヘプタン（５．０体積）及びＭＴＢＥ（５．０体積）の混合物に入れ、２５±５℃で４０分間撹拌した。生成物を濾過し、塊をｎ−ヘプタン（３．０体積）及びＭＴＢＥ（１．０体積）の混合物で洗浄した。材料を真空トレイ乾燥器で２５±５℃で２時間、５０±５℃で８時間、または所望の含水量が得られるまで乾燥させた（許���基準：含水率：ＮＭＴ５．０％）。
【０３２７】
表３２には、最新の５つのバッチの比較のために、試薬の量と生成物の収量が含まれている。
【表３２】
2022502500.tif 000065
【０３２８】
中間体９は、化合物１または化合物３の合成で使用できる。例えば、化合物１または化合物３の合成で、中間体９は、ワンポットパラジウム触媒によるＭｉｙａｕｒａホウ素化／Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を介して、中間体６から合成した。４−ブロモ−２−メチルピリミジン（７）をビス（ピナコラート）ジホウ素と反応させて、ボロン酸エステル８を得た。触媒Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２の存在下で、中間体６は、ボロン酸エステル８とのＳｕｚｕｋｉ反応を受けて、結合生成物、中間体９を生成した。
【０３２９】
このワンポットＭｉｙａｕｒａホウ素化／Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、臭素含有試薬、塩化物含有試薬、ヨウ化物含有試薬、有機トリフレート含有試薬、またはそれらの任意の組み合わせの間で行うことができる。Ｍｏｌａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，７２，８６７８−８６８８）に記載されているように、反応は、これらに限定されないが、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ１、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２、ＸＰｈｏｓ、またはＣａｔａＣＸｉｕｍＡを含む、Ｍｏｌａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．で定義されている、代替のＳｕｚｕｋｉ触媒を用いて行うこともできる。一実施形態で、反応は、Ｓｕｚｕｋｉ触媒ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ１及びＸＰｈｏｓ、またはＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２及びＸＰｈｏｓで実施される。ビス（ピナコラート）ジボロンに加えて、ホウ素化試薬は更に、ピナコルボランまたはビスボロン酸から選択することができるが、これらに限定されない。
【化９】
2022502500.tif 000066
【０３３０】
中間体１０の合成
スキーム４の工程３で、中間体９をジオキサン中の塩酸で加水分解した。中間体９の消費について、ＨＰＬＣで反応を監視した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で処理して、ＨＰＬＣによって監視したＲＲＴ０．８６で不純物を低減した。生成物を濾過により単離し、湿った塊を水及びＭＴＢＥで洗浄し、次に真空トレイ乾燥器で真空乾燥した。
【０３３１】
処理の説明は次のとおりである。容器に中間体９（１．０ｗ／ｗ）及びＤＣＭ（７．０体積）を２５±５℃にて窒素雰囲気下で入れ、生成物を１５分間撹拌した。反応生成物を１５±５℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（７．４９ｗ／ｗ）を１５±５℃で反応生成物にゆっくりと加え、１５±５℃で１０〜１５分間撹拌した。反応生成物の温度を３５±５℃に上げ、３５±５℃にて２時間撹拌した。反応生成物を濃縮して、５５℃未満でＤＣＭ及びトリフルオロ酢酸を除去した。容器にＤＣＭ（１０．０体積）を入れ、撹拌して透明な溶液を得た。前述の生成物を、２０±５℃にてＮａＨＣＯ３溶液（精製水１５．０ｗ／ｗ、ＮａＨＣＯ３１．５ｗ／ｗ）に入れた。生成物を２５±５℃で１５分間撹拌した。生成物のｐＨをチェックし、必要に応じてＮａＨＣＯ３溶液を添加した（許容基準：ｐＨ７〜８）。ＮａＨＣＯ３溶液にゆっくりと加え（精製水１０．０ｗ／ｗ、ＮａＨＣＯ３１．０ｗ／ｗ）、４０分間、またはＲＲＴ０．８６含有量の不純物が達成されるまで撹拌した。前述の生成物に、２５±５℃でＨＣｌ（０．８〜２．０ｗ／ｗ）を添加して、ｐＨを２〜３に調整した。生成物のｐＨをチェックした。反応生成物を１５分間撹拌した。生成物を遠心分離し、塊を精製水（５．０体積）で洗浄した。生成物を３〜４時間スピン乾燥させた。試料が許容基準を満たしていない場合は、湿った塊をＭＴＢＥ（１５．０体積）に入れ、２５±５℃で２０〜３０分間撹拌した。生成物を遠心分離し、塊をＭＴＢＥ（３．０体積）で洗浄した。材料を真空トレイ乾燥器で２５±５℃で２時間乾燥させた後、５５±５℃で８時間乾燥させた。
【０３３２】
表３３には、最新の４つのバッチの比較のために、試薬の量と生成物の収量が含まれている。
【表３３】
2022502500.tif 000067
【０３３３】
実施例１８．化合物１、化合物２、及び化合物３の製造工程の説明
以下のスキーム５では、中間体４を、ＤＭＦ中のＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡの存在下で、中間体１０とカップリングさせて、化合物１原薬を生成した。中間体１０の消費について、ＨＰＬＣでカップリング反応を監視した。酢酸エチルに抽出した後、フッ素及びＰｄの許容可能なレベルが達成されるまで、溶液をシリカゲル、炭で、必要に応じて炭酸カリウム水溶液及びＳｉｌｉａ  ＭｅｔＳ（登録商標）チオール樹脂で処理した。酢酸エチルを蒸留により除去し、ＩＰＡに置き換えて結晶性化合物１を生成した。生成物の単離を助けるためにヘプタンを加えた。濾過によって単離した後、湿った塊をＩＰＡ及びヘプタンの混合物で洗浄し、次にＶＴＤで真空乾燥させた。
【０３３４】
スキーム５．化合物１の大規模合成
【化１０】
2022502500.tif 000068
処理の説明は次のとおりである。反応器に、中間体１０（１．０ｗ／ｗ）及びＤＭＦ（７．０体積）を窒素雰囲気下にて２５±５℃で入れた。次に、反応器に中間体４（０．９２２ｗ／ｗ）を入れ、１０分間撹拌し、得られた生成物を１０±５℃に冷却した。それから、反応器にＴＢＴＵ（１．３５ｗ／ｗ）を入れ、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＬＲ）（２．０６ｗ／ｗ）を１０±５℃で反応生成物にゆっくりと加え、２０分間撹拌した。温度を２５±５℃に上昇させ、６時間撹拌した。反応器に酢酸エチル（３５体積）を入れ、１５分間撹拌した。精製水（２５体積）をゆっくりと加え、１５分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１５ｗ／ｗ）で抽出した。有機層を合わせて、精製水（２０．０体積×２回）で洗浄した。
【０３３５】
少ない試料（１００ｍＬ）中の溶媒を蒸発させ、試料を１９Ｆ  ＮＭＲによって１９Ｆピークに関してＱＣにかけた（許容基準：１９Ｆ  ＮＭＲによる−１４５〜−１５０ｐｐｍ不在でフッ素ピーク）。水層のｐＨをチェックし（許容基準：ｐＨ７〜８）、試料が許容基準を満たさない場合は、水層を連続洗浄した。有機層に硫酸ナトリウム（０．２５ｗ／ｗ）及びシリカゲル（６０〜１２０）（０．５ｗ／ｗ）を入れ、得られた生成物を２５±５℃で３０分間撹拌した（一部のバッチでは、シリカゲルによる懸濁液を省略）。反応生成物を、シリカゲル入りのガラスクロマトグラフィカラム（使用した２０ｋｇの中間体１０に対して４０ｋｇ）に通し、カラムをＥｔＯＡｃで洗浄した。ＡＰＩを含有する画分に活性炭（０．０５ｗ／ｗ）を入れ、生成物の温度を６０〜７０分間、３５±５℃に上げた。次に、生成物を２５±５℃に冷却し、セライトを通して濾過した。塊を酢酸エチル（２．０ｗ／ｗ）で洗浄した。
【０３３６】
Ｐｄ含有量が適切でない場合は、濾過液にＳｉｌｉａ  ＭｅｔＳ（登録商標）チオール（０．２５ｗ／ｗ）及びシリカゲル（６０〜１２０）（０．２５ｗ／ｗ）を入れ、８時間またはＰｄ含有量が達成するまで撹拌した。それから、生成物を濾過し、酢酸エチル（２．０ｗ／ｗ）で洗浄した。濾過液／溶液を５．０μカートリッジフィルターに通し、続いて０．２μカートリッジに通した。フィルター層を酢酸エチル（１．０ｗ／ｗ）ですすぎ、濾過液を留出物が観察されなくなるまで４５℃未満で濃縮した。濾過したものを、留出物が観察されなくなるまで、５５℃未満にてＩＰＡ（２．５ｗ／ｗ）と共蒸発させた。ＩＰＡ（７体積）を５．０μカートリッジフィルター、続いて０．２μカートリッジを通して容器に入れ、生成物温度を６０±５℃に上げて６時間撹拌した（ＡＰＩはこの工程で結晶化）。ｎ−ヘプタン（３体積）を５．０μカートリッジフィルター、続いて０．２μカートリッジを通して６０±５℃でゆっくりと容器に加え、２時間撹拌した。生成物温度を２５±５℃に冷却し、２〜３時間撹拌した。生成物を遠心分離し、塊をカートリッジ濾過した（５．０μカートリッジフィルター、続いて０．２μカートリッジ）ＩＰＡ（２．３５体積）及びｎ−ヘプタン（２．５体積）混合物で洗浄した。
【０３３７】
材料が許容基準に合格しなかった場合、材料をＤＣＭに溶解して蒸発させ、容器に、５．０μカートリッジフィルター、続いて０．２μカートリッジを通してＩＰＡを再度入れて、生成物温度を６０±５℃に上げ、６時間撹拌した。ｎ−ヘプタン（３体積）を５．０μカートリッジフィルター、続いて０．２μカートリッジを通して６０±５℃でゆっくりと容器に加え、２時間撹拌した。生成物温度を２５±５℃に冷却し、２〜３時間撹拌した。生成物を遠心分離し、塊をカートリッジ濾過した（５．０μカートリッジフィルター、続いて０．２μカートリッジ）ＩＰＡ（２．３５体積）及びｎ−ヘプタン（２．５体積）混合物で洗浄した。
【０３３８】
材料を真空トレイ乾燥器で２５±５℃で２時間乾燥させた後、５５±５℃で１６時間乾燥させた。トレイ乾燥器を２５±５℃に冷却し、材料を粉砕し、１０番メッシュを使用してふるいにかけた。
【０３３９】
表３４には、最新の３つのバッチの試薬の量と生成物の収量の例が含まれている。
【０３４０】
前述の処理を、中間体１０及び中間体４をそれぞれ適切に置換されたヘテロアリール基及びピロリジンで置換することにより、化合物２及び化合物３に適用することができる。
【化１１】
2022502500.tif 000069
【０３４１】
形成されると、化合物３は、前述の方法を使用して、形態Ａ、形態Ｂまたは形態Ｍとして調製できる。次に、この形態は、噴霧乾燥分散液で使用するために、アセトン、ＤＣＭもしくはエタノール、またはそれらの混合物に溶解させることができる。噴霧乾燥分散液から得られる材料は非晶質であるが、最初に合成された化合物３よりも純度が高い。この有利な手順は、所望の効果を達成する、任意の揮発性溶媒または揮発性溶媒の混合物を用いて実施することができる。例えば、化合物３は、アセトン及びＤＣＭの９０：１０、８０：２０、または５０：５０の混合物中に溶解できる。別の実施形態にて、化合物３は、アセトン及びエタノールの９０：１０、８０：２０、または５０：５０混合物に溶解される。別の実施形態で、化合物３は、ＤＣＭ及びエタノールの９０：１０、８０：２０、または５０：５０の混合物中に溶解される。
【表３４】
2022502500.tif 000070
【０３４２】
一実施形態で、ピロリジンをインダゾール断片（例えば、中間体４を中間体１０）に結合させるために使用されるアミドカップリング試薬は、ジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−シクロヘキシル，Ｎ’−イソプロピルカルボジイミド（ＣＩＣ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル，Ｎ’−メチルカルボジイミド（ＢＭＣ）、Ｎ−ｔｅｒｔブチル，Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロペンチルカルボジイミド（ＣＰＣ）、ビス［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソリル）］メチル］カルボジイミド（ＢＤＤＣ）、Ｎ−エチル，Ｎ−フェニルカルボジイミド（ＰＥＣ）、Ｎ−フェニル，Ｎ−イソプロピルカルボジイミド（ＰＩＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド＊ＨＣｌ、またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）である。
【０３４３】
一実施形態で、ジイミドは、添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ（ＨＯＢｔ−６−スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ）、１−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾトリアゾール（６−ニトロ−ＨＯＢｔ）、６−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６−ＣＦ３−ＨＯＢｔ）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ）、ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、４−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４−ＨＯＡｔ）、５−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５−ＨＯＡｔ）、６−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６−ＨＯＡｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈｂｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−５−アザベンゾ−１，２，３−トリアゼン（ＨＯＤｈａｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−５−アザベンゾ−１，３−ジアゼン（ＨＯＤｈａｄ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボレン−エンド−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、５−クロロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、５−アセチル−１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリゾール−５−イル）プロパン−２−オン、エチル−１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（ＨＯＣｔ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３，５−テトラゾール、１−ヒドロキシ−２ピリジノン（ＨＯＰｙ）、Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルベンズイミドゾール（ＨＯＢＩ）、Ｎ−ヒドロキシインドリン−２−オン（ＨＯＩ）、６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルベンズイミダゾール（６−ＣＬ−ＨＯＢＩ）、エチル２−シアノ−２−（ヒドロキシミノ）アセテート（オキシマ）、または４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ））と組み合わせて使用される。
【０３４４】
別の実施形態で、ピロリジンをインダゾール断片（例えば、中間体４を中間体１０）に結合するために使用されるアミドカップリング試薬は、活性エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニル活性エステル、２，４，５−トリクロロフェニル活性エステル、ペンタフルオロ活性エステル、ｏ−フタルイミド活性エステル、Ｎ−スクシンイミド活性エステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボレン−エンド−２，３−ジカルボキシイミド活性エステル、または４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾトリアジニル活性エステル）である。
【０３４５】
別の実施形態では、ピロリジンをインダゾール断片（例えば、中間体４を中間体１０）に結合するために使用されるアミドカップリング試薬は、塩素化剤（例えば、塩化ピバロイル、塩化フタロイル、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、ＣＣ、ＤＭＣＴ、ＴＰＰ、テトラメチル−α−クロロエナミン、またはＢＴＣ）である。
【０３４６】
別の実施形態で、ピロリジンをインダゾール断片（例えば、中間体４を中間体１０）に結合させるために使用されるアミドカップリング試薬は、フッ素化剤（例えば、フッ化シアン（ＣＦ）、２−フルオロ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（ＦＥＰ）、２−フルオロ−１−エチルピリジニウムヘキサクロロアンチモネート（ＦＥＰＨ）、ＴＦＦＨ、ＢＴＦＦＨ、２−フルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＦＩＰ）、ＨＥＦＦＨ、ＤＭＦＨ、１，２−ジエチル−３，３−テトラメチレンフルオロホルマ−ミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＤＥＦＦＨ）、１，２−ジメチル−３，３−テトラメチレンフルオロホルマ−ミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＤＭＦＦＨ）、またはＰＴＦ）である。
【０３４７】
別の実施形態で、ピロリジンをインダゾール断片（例えば、中間体４を中間体１０）に結合させるために使用するアミドカップリング試薬は、ホスホニウム試薬（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト−Ｏ２）−トリ−（１−ピロリジニル）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、３−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾ［ｄ］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、ＢｒＯＰ、ＰｙＣｌｏＰ、ＰｙＢｒｏＰ、ＣｌｏＰ、ＡＯＰ、［（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ］トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ＰｙＮＯＰ、［［６−（トリフルオロメチル）ベンゾトリアゾール−１−イル］オキシ］−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＰｙＦＯＰ）、［４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾトリアゾール−１−イル）−オキシ］トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＰｙＦＮＢＯＰ）、（６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌｏＫ）、（ペンタフルオロフェニルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホス−ホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＰＯＰ）、（ピリジル−２−チオ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＴＯＰ）、（ペンタフルオロフェニルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホス−ホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＤＯＰ）、または［（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−アザベンゾ−１，２，３−トリアジン−３−イル］トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェート（ＰｙＤＡＯＰ））である。
【０３４８】
別の実施形態では、ピロリジンをインダゾール断片（例えば、中間体４を中間体１０）に結合させるために使用されるアミドカップリング試薬は、アミニウムまたはウラニウム−イモニウム試薬（例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート／ヘキサフルオロホスフェート（ＴＢＴＵ／ＨＢＴＵ）、（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｎ−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ジメチルアミノ−モルホリノ］−ウロニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＤＭＣ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート／ヘキサフルオロホスフェート（ＴＡＴＵ／ＨＡＴＵ）、１−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ］−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、ＴＤＴＵ、ＨＤＴＵ、ＴＤＡＴＵ、ＨＤＡＴＵ、ＴＰＴＵ、ＨＰＴＵ、ＴＳＴＵ、ＨＳＴＵ、ＴＰＦＴＵ、ＨＰＦＴＵ、Ｎ−ＣＦ３−ＴＢＴＵ、Ｎ−ＣＦ３−ＨＢＴＵ、Ｎ−ＨＡＴＵ、Ｎ−ＴＡＴＵ、Ｎ−ＨＡＴＴＵ、ＨＯＴＴ、ＴＯＴＵ、ＨＯＴＵ、ＨＴＯＤＣ、ＨＴＯＤｅＣ、ＨＴＯＰＣ、ＴＮＴＵ、ＴＰｈＴＵ  ＢＴＣＦＨ、ＨＢＰｙＵ、ＨＡＰｙＵ、ＨＤＰｙＵ、ＨＰｙＯＰｆｐ、ＨＰｙＳＰｆｐ、ＨＡＰｙＴＵ、ＨＰｙＯＮＰ、ＨＰｙＯＴＣｐ、ＨＢＰｉｐＵ、ＨＡＰｉｐＵ、ＴＯＰＰｉｐＵ、ＣＩＰ、ＨＢＭＤＵ、ＨＡＭＤＵ、ＣＰＰ、ＨＢＭＴＵ、ＨＡＭＴＵ、ＨＢＰＴＵ、ＨＡＰＴＵ、ＨＢＭ２ＰｙＵ、ＨＡＭ２ＰｙＵ、ＨＢＭ２ＰｉｐＵ、ＨＡＭ２ＰｉｐＵ、ＨＢＥ２ＰｙＵ、ＨＡＥ２ＰｙＵ、ＨＢＥ２ＰｉｐＵ、ＨＡＥ２ＰｉｐＵ、ＨＢＴｅＵ、ＨＡＴｅＵ、ＤＭＣＨ、ＨＤＭＢ、ＨＤＭＡ、ＨＤＭＣ、４−ＨＤＭＡ、６−ＨＤＭＦＢ、ＨＤＭＰｆｐ、ＨＤＭＰ、ＨＤＴＭＡ、ＨＤＴＭＢ、ＨＤＭＯＤＣ、ＨＤＭＯＤｃＣ、ＨＤＭＯＰＣ、ＨＤｍＰｙＯＤＣ、ＨＭＰｙＯＤＣ、ＨＤｍＰｙＯＤｅＣ、ＨＤｍＰｙＯＣ、ＨＭＰｙＯＣ、ＢＯＭＩ、ＢＤＭＰ、ＡＯＭＰ、ＢＰＭＰ、ＦＯＭＰ、ＳＯＭＰ、またはＤＯＭＰ）である。
【０３４９】
別の実施形態で、ピロリジンをインダゾール断片（例えば、中間体４を中間体１０）に結合させるために使用されるアミドカップリング試薬は、有機リン試薬（例えば、ＤＥＣＰ、ＤＥＰＢ、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＡ、ＭＰＴＡ、ＭＰＴＯ、２−５−ジオキソピロリジン−１−イルジフェニルホスフェート、ＮＤＰＰ、ＦＮＤＰＰ、Ｃｐｔ−Ｃｌ、ＢＭＰ−Ｃｌ、ＤＥＢＰ、ＢＤＰ、ビス（２−ニトロフェニル）フェニルホスホネート、（５−ニトロ−ピリジル）ジフェニルホスフィネート、ＤＰＯＯＰ、ＢＩＯＤＰＰ、ＡＤＰ、ＢＤＯＰ、ＡＤＯＰ、ＢＤＴＰ、ＡＤＴＰ、ＤＰＰＣ１、ＦＤＰＰ、ＤＥＢＰＯ、ＤＯＢＰＯ、ＤＯＰＢＴ、ＤＥＰＢＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、Ｔ３Ｐ、ＤＥＰＡＴ、ＤＰＰＡＴ、ジフェニル４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イルホスホネート、ＤＯＥＰＢＩ、ＤＯＰＰＢＩ、ＤＰＰＢＩ、トリス（４−ニトロフェニル）ホスホネート、エチル−ビス（２−ニトロフェニル）ホスホネート、トリピリミジン−２−イルホスフェート、ＣＤＰＯＰ、ＣＤＰＰ、ジピリミジン−２−イルフェニルホスホネート、ビス（４−ニトロフェニル）フェニルホスホネート、ビス（４−シアノフェニル）フェニルホスホネート、４−ニトロフェニルフェニルフェニルホスホネート、３−ニトロフェニルフェニルフェニルホスホネート、４−ニトロフェニルメチル（フェニル）ホスフィネート、４−ニトロフェニルメトキシメチル（フェニル）ホスフィネート、４−ニトロフェニル−ジメチルホスフィネート、４−ニトロフェニルジエチルホスフィネート、ＦＤＭＰ、ＰｙＤＰＰ、またはＴＦＭＳ−ＤＥＰ）である。
【０３５０】
別の実施形態で、ピロリジンをインダゾール断片（例えば、中間体４を中間体１０）に結合させるために使用されるアミドカップリング試薬は、有機リン試薬（例えば、１−（（ナフタレン−２−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（ＮＢ）、３−（（ナフタレン−２−イルスルホニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン（ＮＡ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル４−ニトロベンゼン−スルホネート（４−ＮＢ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル４−ニトロ−ベンゼンスルホネート（４−ＮＡ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル４−メチルベンゼン−スルホネート（ＴＢ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル４−メチル−ベンゼンスルホネート（ＴＡ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル２−ニトロベンゼン−スルホネート（２−ＮＢ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル２−ニトロベンゼンスルホネート（２−ＮＡ）、ＤＮＢ、ＤＮＡ、ＨＣＳＰ、ＨＣＳＣＰ、ＰＦＮＢ、ＳＭＤＯＰ、ＳＰＤＯＰ、及びＭＳＯｘｍ）である。
【０３５１】
別の実施形態では、ピロリジンをインダゾール断片（例えば、中間体４を中間体１０）に結合させるために使用されるアミドカップリング試薬は、トリアジン試薬（例えば、ＤＭＣＴ、ＤＭＴＭＭ、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＣＲ１）、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチル−ピペリジニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＣＲ２）、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌ−クリジニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＣＲ３）、またはＴＢＣＲ４）である。
【０３５２】
別の実施形態で、ピロリジンをインダゾール断片（例えば、中間体４を中間体１０）に結合させるために使用されるアミドカップリング試薬は、ピリンジニウム試薬（例えば、ＰＳ−ＥＤＣ、ＰＳ−ＤＣＣ、ＰＳ−ＴＢＴＵ、ＰＳ−ＤＣＴ、ＰＳ−ＨＯＢｔ、ＰＳ−ＳＯ２ＨＯＢｔ、ＰＳ−ＨＯＳｕ、ＰＳ−ＩＩＤＱ、またはＰＳ−ＥＥＤＱ）である。
【０３５３】
別の実施形態にて、ピロリジンをインダゾール断片（例えば、中間体４を中間体１０）に結合させるために使用されるアミドカップリング試薬は、ポリマー担持試薬（例えば、ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬、２−ブロモ−３−エチル−４−メチルチアゾリウムテトラフルオロボレート（ＢＥＭＴ）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、ＦＥＰ、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムヘキサクロロアンチモネート（ＢＥＰＨ）、または２−フルオロ−１−エチルピリジニウムヘキサクロロアンチモネート（ＦＥＰＨ））である。
【０３５４】
別の実施形態にて、アミドカップリング試薬は、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩（ＤＭＴＭＭ）、ビス−トリクロロメチルカーボネート、またはトリホスゲン（ＢＴＣ）、または１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）から選択される。
【０３５５】
これらの試薬を使用及び調製する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ，Ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ａ  Ｌｅｔｔｅｒ  Ｓｏｕｐ  ｂｙ  Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７−６０２は、いくつかの試験スキームを提供する。この文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３５６】
前述の試薬は、化合物１、化合物２、または化合物３の合成で使用できる。
【０３５７】
化合物１の合成の最終工程について、これらのカップリング試薬の代替の非限定的な例を以下に示す。
【０３５８】
スキーム６．代替カップリング試薬を用いた化合物１の合成
【化１２】
2022502500.tif 000071
Ｔ３Ｐ
中間体１０（１０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及び中間体４（１０．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５当量）を１０±５℃で加え、１０±５℃で５分間撹拌した。Ｔ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％、１．３当量）を、温度を５〜１０℃に維持することによりゆっくりと加え、２５±５℃で２時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、１８．５ｇの化合物１（９２％）を得た。
【０３５９】
ＴＢＴＵ
中間体１０（１０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及び中間体４（１０．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５当量）を１０±５℃で加え、１０±５℃で５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（１．３当量）を温度を５〜１０℃に維持することによりゆっくりと加え、２５±５℃で２時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、１７．９ｇの化合物１（８９％）を得た。
【０３６０】
ＨＡＴＵ
中間体１０（１０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及び中間体４（１０．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５当量）を１０±５℃で加え、１０±５℃で５分間撹拌した。温度を５〜１０℃に維持することによりＨＡＴＵ（１．３当量）をゆっくりと加え、２５±５℃で２時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、１８．３ｇの化合物１（９１％）を得た。
【０３６１】
ＭｓＣｌ
中間体１０（１０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及び中間体４（１０．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。イミダゾール（５当量）を１０±５℃で加え、１０±５℃で５分間撹拌した。温度を５〜１０℃に維持することによりＭｓＣｌ（１．３当量）をゆっくりと加え、２５±５℃で２時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、１５．７ｇの化合物１（７８％）を得た。
【０３６２】
ＨＯＢｔ、ＥＤＣ
中間体１０（１０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及び中間体４（１０．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５当量）を１０±５℃で加え、１０±５℃で５分間撹拌した。温度を５〜１０℃に維持することによりＨＯＢｔ（１．３当量）及びＥＤＣ（１．３当量）をゆっくりと加え、２５±５℃で２時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、１５．１ｇの化合物１（７５％）を得た。
【０３６３】
ＥＥＤＱ
中間体１０（１０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及び中間体４（１０．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解した。ＥＥＤＱ（１．２当量）を１０±５℃で加え、温度を６０〜６５℃に維持しながら１６時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、１７．１ｇの化合物１（８５％）が得られた。
【０３６４】
ＩＢＣＦ
中間体１０（１０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６当量）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル１３当量）を−２５±５℃で加え、−２５±５℃で１時間撹拌した。中間体４（１０．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を−２５±５℃で加え、続いて−２５±５℃でＴＥＡを加えた。反応物を２５±５℃で３〜４時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、５．４４ｇの化合物１（２７％）を得た。
【０３６５】
シアノグリオキシル酸エチルオキシム
中間体１０（１０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及び中間体４（１０．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、シアノグリオキシル酸エチルオキシム（１．３当量）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３当量）を２５±５℃で添加した。反応物を２５±５℃で１２時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、１４．７ｇの化合物１（７３％）を得た。
【０３６６】
塩化シアヌル
中間体１０（１０．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（１．３当量）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（２５当量）を１５±５℃で加え、２５±５℃で３時間撹拌した。中間体４を加え、２５±５℃で３時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、８．１ｇの化合物１（４０％）を得た。
【０３６７】
実施例１９：噴霧乾燥分散での形態Ａの使用の代表的例
化合物３形態Ａを撹拌しながらアセトン中に溶解させる。混合物が溶解するまで撹拌する。次に、混合物は、適切な噴霧乾燥器を使用してこの噴霧溶液で噴霧乾燥され、得られた噴霧乾燥生成物を適切な容器に収集する。次に、噴霧乾燥された生成物は、適切な乾燥器で乾燥される。同様の方法を形態Ｂまたは形態Ｍに使用することができ、溶媒を他の揮発性溶媒（例えば、ＤＣＭもしくはエタノール、またはそれらの混合物）の代わりに使用できる。
【０３６８】
実施例２０．図５１〜図５５に対応するＸＲＰＤピークの表
図５１から特定されたピークを、以下の表３５に表示する。
【表３５−１】
2022502500.tif 000072
【表３５−２】
2022502500.tif 000073
【０３６９】
図５２から特定されたピークを、以下の表３６に表示する。
【表３６−１】
2022502500.tif 000074
【表３６−２】
2022502500.tif 000075
【０３７０】
図５３から特定されたピークを、以下の表３７に表示する。
【表３７−１】
2022502500.tif 000076
【表３７−２】
2022502500.tif 000077
【０３７１】
図５４から特定されたピークを、以下の表３８に表示する。
【表３８−１】
2022502500.tif 000078
【表３８−２】
2022502500.tif 000079
【０３７２】
図５５から特定されたピークを、以下の表３９に表示する。
【表３９−１】
2022502500.tif 000080
【表３９−２】
2022502500.tif 000081
【０３７３】
本明細書は、本発明の実施形態を参照して説明されている。しかしながら、当業者であれば、以下の特許請求の範囲に記載されるように、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることを理解している。したがって、本明細書は、限定的な意味ではなく例示的な意味で見なされるべきであり、そのようなすべての修正は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【図１】
2022502500.tif 000088
【図２】
2022502500.tif 000089
【図３】
2022502500.tif 000090
【図４Ａ】
2022502500.tif 000091
【図４Ｂ】
2022502500.tif 000092
【図５】
2022502500.tif 000093
【図６】
2022502500.tif 000094
【図７】
2022502500.tif 000095
【図８】
2022502500.tif 000096
【図９】
2022502500.tif 000097
【図１０】
2022502500.tif 000098
【図１１】
2022502500.tif 000099
【図１２】
2022502500.tif 000100
【図１３】
2022502500.tif 000101
【図１４】
2022502500.tif 000102
【図１５】
2022502500.tif 000103
【図１６】
2022502500.tif 000104
【図１７】
2022502500.tif 000105
【図１８】
2022502500.tif 000106
【図１９】
2022502500.tif 000107
【図２０】
2022502500.tif 000108
【図２１】
2022502500.tif 000109
【図２２】
2022502500.tif 000110
【図２３】
2022502500.tif 000111
【図２４】
2022502500.tif 000112
【図２５】
2022502500.tif 000113
【図２６】
2022502500.tif 000114
【図２７】
2022502500.tif 000115
【図２８】
2022502500.tif 000116
【図２９】
2022502500.tif 000117
【図３０】
2022502500.tif 000118
【図３１】
2022502500.tif 000119
【図３２】
2022502500.tif 000120
【図３３】
2022502500.tif 000121
【図３４Ａ】
2022502500.tif 000122
【図３４Ｂ】
2022502500.tif 000123
【図３５Ａ】
2022502500.tif 000124
【図３５Ｂ】
2022502500.tif 000125
【図３５Ｃ】
2022502500.tif 000126
【図３６】
2022502500.tif 000127
【図３７】
2022502500.tif 000128
【図３８】
2022502500.tif 000129
【図３９】
2022502500.tif 000130
【図４０】
2022502500.tif 000131
【図４１Ａ】
2022502500.tif 000132
【図４１Ｂ】
2022502500.tif 000133
【図４２】
2022502500.tif 000134
【図４３】
2022502500.tif 000135
【図４４Ａ】
2022502500.tif 000136
【図４４Ｂ】
2022502500.tif 000137
【図４４Ｃ】
2022502500.tif 000138
【図４４Ｄ】
2022502500.tif 000139
【図４４Ｅ】
2022502500.tif 000140
【図４５】
2022502500.tif 000141
【図４６】
2022502500.tif 000142
【図４７】
2022502500.tif 000143
【図４８Ａ】
2022502500.tif 000144
【図４８Ｂ】
2022502500.tif 000145
【図４９】
2022502500.tif 000146
【図５０】
2022502500.tif 000147
【図５１】
2022502500.tif 000148
【図５２】
2022502500.tif 000149
【図５３】
2022502500.tif 000150
【図５４】
2022502500.tif 000151
【図５５】
2022502500.tif 000152
【国際調査報告】
2022502500.tif 000153
2022502500.tif 000154
2022502500.tif 000155