(57)【要約】  本発明は、スガマデクスの１型結晶形態、スガマデクスの２型結晶形態、スガマデクスの３型結晶形態、スガマデクスの８型結晶形態、およびスガマデクスの９型結晶形態として本明細書中で規定されるスガマデクスの新規結晶形態、その医薬組成物、ならびに手術を受けている成人における臭化レクロニウムおよび臭化ベクロニウムによって誘導される神経筋遮断の逆転におけるそれらの使用のための方法を提供する。【化１】2022501489.tif 000030
2022501489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ  Ｋアルファ線を使用して得られた粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シ
ータ（＋／−０．２°）に少なくとも以下のピークを有することを特徴とする、スガマデ
クスの１型結晶形態。
【表１】
2022501489.tif 000015
【請求項２】
さらに、粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シータ（＋／−０．２°）に少な
くとも以下のピークを有することを特徴とする、請求項４に記載のスガマデクスの１型結
晶形態。
【表２】
2022501489.tif 000016
【請求項３】
さらに、粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シータ（＋／−０．２°）に少な
くとも以下のピークを有することを特徴とする、請求項５に記載のスガマデクスの１型結
晶形態。
【表３】
2022501489.tif 000017
【請求項４】
Ｃｕ  Ｋアルファ線を使用して得られた粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シ
ータ（＋／−０．２°）に少なくとも以下のピークを有することを特徴とする、スガマデ
クスの２型結晶形態。
【表４】
2022501489.tif 000018
【請求項５】
さらに、粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シータ（＋／−０．２°）に少な
くとも以下のピークを有することを特徴とする、請求項１に記載のスガマデクスの２型結
晶形態。
【表５】
2022501489.tif 000019
【請求項６】
さらに、粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シータ（＋／−０．２°）に少な
くとも以下のピークを有することを特徴とする、請求項２に記載のスガマデクスの２型結
晶形態。
【表６】
2022501489.tif 000020
【請求項７】
Ｃｕ  Ｋアルファ線を使用して得られた粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シ
ータ（＋／−０．２°）に少なくとも以下のピークを有することを特徴とする、スガマデ
クスの３型結晶形態。
【表７】
2022501489.tif 000021
【請求項８】
さらに、粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シータ（＋／−０．２°）に少な
くとも以下のピークを有することを特徴とする、請求項７に記載のスガマデクスの３型結
晶形態。
【表８】
2022501489.tif 000022
【請求項９】
さらに、粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シータ（＋／−０．２°）に少な
くとも以下のピークを有することを特徴とする、請求項８に記載のスガマデクスの３型結
晶形態。
【表９】
2022501489.tif 000023
【請求項１０】
Ｃｕ  Ｋアルファ線を使用して得られた粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シ
ータ（＋／−０．２°）に少なくとも以下のピークを有することを特徴とする、スガマデ
クスの８型結晶形態。
【表１０】
2022501489.tif 000024
【請求項１１】
さらに、粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シータ（＋／−０．２°）に少な
くとも以下のピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載のスガマデクスの８型
結晶形態。
【表１１】
2022501489.tif 000025
【請求項１２】
さらに、粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シータ（＋／−０．２°）に少な
くとも以下のピークを有することを特徴とする、
請求項１１に記載のスガマデクスの８型結晶形態。
【表１２】
2022501489.tif 000026
【請求項１３】
Ｃｕ  Ｋアルファ線を使用して得られた粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シ
ータ（＋／−０．２°）に少なくとも以下のピークを有することを特徴とする、スガマデ
クスの９型結晶形態。
【表１３】
2022501489.tif 000027
【請求項１４】
さらに、粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シータ（＋／−０．２°）に少な
くとも以下のピークを有することを特徴とする、請求項１３に記載のスガマデクスの９型
結晶形態。
【表１４】
2022501489.tif 000028
【請求項１５】
さらに、粉末Ｘ線回折パターンによって、回折角度２シータ（＋／−０．２°）に少な
くとも以下のピークを有することを特徴とする、請求項１４に記載のスガマデクスの９型
結晶形態。
【表１５】
2022501489.tif 000029
【請求項１６】
スガマデクスと薬学的に許容される希釈剤とを含む、外科手術を受けている成人におけ
る臭化レクロニウムおよび臭化ベクロニウムによって誘発される神経筋遮断の逆転のため
の注射用組成物の調製において使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
スガマデクスの結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スガマデクスの１型結晶形態、スガマデクスの２型結晶形態、スガマデクス
の３型結晶形態、スガマデクスの８型結晶形態、およびスガマデクスの９型結晶形態とし
て本明細書中で指定されるスガマデクスの新規結晶形態、その医薬組成物、ならびに手術
を受けている成人における臭化レクロニウムおよび臭化ベクロニウムによって誘導される
神経筋遮断の逆転におけるそれらの使用のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
スガマデクスは、以下の構造を有する修飾シクロデキストリンである：
【化１】
2022501489.tif 000003
【０００３】
スガマデクスは、２００８年にＥＭＥＡによって、２０１５年にＵＳＦＤＡ(および他
の場所）によって、外科手術を受けた成人における臭化レクロニウムおよび臭化ベクロニ
ウムによって誘発される神経筋遮断の反転のために承認された。それは、ブリディオン
（登録商標）の商標名で無菌溶液の形態で注射によって静脈内投与される。スガマデクス
は、その合成方法と共に２００１年６月７日に公開されたＷＯ２００１／０４０３１６に
開示されている。スガマデクスの改良された合成は、２０１８年６月０７日に出願された
米国仮特許出願第６２／６８１８８９号に開示されている。スガマデクスを製造する他の
方法も当技術分野で開示されている。一旦製造されると、活性成分は、典型的には湿った
ケーキとして単離され、次いで、真空下で乾燥されて、純度および残留溶媒仕様を満たす
粉末を得る。次いで、粉末を注射用水に溶解し、ｐＨを調整し、得られた溶液を濾過し、
バイアルに充填し、滅菌し、使用のために貯蔵する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００１／０４０３１６
【特許文献２】米国仮特許出願第６２／６８１８８９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの側面において、本発明は、スガマデクスの新規結晶形態を提供する。一実施形態
では、スガマデクスの１型結晶形態が提供される。別の実施形態では、スガマデクスの２
型結晶形態が提供される。別の実施形態では、スガマデクスの３型結晶形態が提供される
。別の実施形態では、スガマデクスの８型結晶形態が提供される。別の実施形態では、ス
ガマデクスの９型結晶形態が提供される。
【０００６】
別の局面において、本発明は、その承認されたラベルに従って、手術を受けている成人
における臭化レクロニウムおよび臭化ベクロニウムによって誘導される神経筋遮断の逆転
における使用のための医薬の調製における、前述のそれぞれの結晶形態のスガマデクスの
使用のための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、本明細書に記載の装置および方法を使用して生成された、スガマデクス１型結晶形態の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。グラフは、回折角２θ（２θ）に対する１秒あたりのカウント数で定義されるピークの強度を度でプロットしたものである。
【図２】図２は、本明細書に記載の装置および方法を使用して生成された、スガマデクス２型結晶形態の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。グラフは、回折角２θ（２θ）に対する１秒あたりのカウント数で定義されるピークの強度を度でプロットしたものである。
【図３】図３は、本明細書に記載の装置および方法を使用して生成された、スガマデクス３型結晶形態の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。グラフは、回折角２θ（２θ）に対する１秒あたりのカウント数で定義されるピークの強度を度でプロットしたものである。
【図４】図４は、本明細書に記載の装置および方法を使用して生成された、スガマデクス８型結晶形態の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。グラフは、回折角２θ（２θ）に対する１秒あたりのカウント数で定義されるピークの強度を度でプロットしたものである。
【図５】図５は、本明細書に記載の装置および方法を使用して生成された、スガマデクス９型結晶形態の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。グラフは、回折角２θ（２θ）に対する１秒あたりのカウント数で定義されるピークの強度を度でプロットしたものである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
定義
本明細書で使用される用語はそれらの通常の意味を有し、そのような用語の意味は、そ
の出現ごとに独立している。それにもかかわらず、また、特に断らない限り、以下の定義
は、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用される。
【０００９】
℃は、摂氏度を意味する
ＦＩＧ（または、ＦＩＧ．またはＦｉｇ．またはＦｉｇまたはｆｉｇ．またはｆｉｇ）は
、図面（Ｆｉｇｕｒｅ）または図（ｆｉｇｕｒｅ）を意味し、対応する図をいう
ｇは、グラム（またはｇｒａｍｓ）を意味する
ｍＬは、ミリリットル（またはｍｉｌｌｉｌｉｔｅｒｓ）を意味する
”ＰＸＲＤ”は、粉末ｘ線回折の略称である。
【００１０】
スガマデクスの結晶形態
本明細書中に記載されるスガマデクスの結晶形態は、以下に記載される手順に従って調
製され得る。各手順について、スガマデクスの出発量は、２００１年６月０７日に公開さ
れたＺｈａｎｇらのＰＣＴ公開番号ＷＯ２００１／０４０３１６；および２０１８年６月
０７日に出願された米国仮特許出願第６２／６８１８８９号に記載されているものを含む
、任意の適切な合成から得ることができる。
【００１１】
ＰＸＲＤ
当業者であれば容易に理解できるように、結晶の物理的特性は、粉末ｘ線回折（ＰＸＲ
Ｄ）分析によって効果的に特徴付けることができる。このような特徴付けは、このような
結晶を他の結晶から区別するために使用され得る。本明細書中に記載されるスガマデクス
の結晶形態の各々について、ＰＸＲＤ分析は、材料を乾燥させると結晶性が著しく失われ
、形態が変化することをもたらすので、湿式ケーキ試料上で完了した。本明細書で報告す
るＰＸＲＤデータは、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置で構成され、ニッケルフィルタ
を用いて達成されたＫαへの単色化を伴うＣｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａ
ｄｖａｎｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ上で取得された。データ収集のために固定スリット光学配置
を採用した。データは、３〜４０°２θおよび０．０１８のステップサイズの間で取得し
た。サンプルを浅い空洞ゼロバックグラウンドシリコンホルダー上に穏やかにプレスする
ことによってサンプルを調製した。湿潤ケーキ試料をＫａｐｔｏｎ（登録商標）（ポリイ
ミドフィルム、ＤｕＰｏｎｔ、米国）箔で覆って、データ収集全体を通して湿潤試料条件
を維持した。
【００１２】
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態についてのＰＸＲＤピーク位置の測定値が誤差
範囲内で変化することを認識するのであろう。本明細書に記載されるように測定された２
シータ値の誤差範囲は、典型的には＋／−０．２°２θである。変動性は、システム、方
法論、サンプル、および測定に使用される条件のような要因に依存し得る。また、当業者
には理解されるように、本明細書の図面に報告される様々なピークの強度は、ｘ線ビーム
中の結晶の配向効果、分析される材料の純度、および／またはサンプルの結晶化度のよう
な多くの要因によって変化し得る。また、熟練した結晶学者は、異なる波長を使用した測
定がＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ方程式に従って異なるシフトをもたらすことを理解す
るのであろう。代替波長の使用によって生成されるこのようなさらなるＰＸＲＤパターン
は、本発明の結晶材料のＰＸＲＤパターンの代替表現であると見なされ、したがって本発
明の範囲内である。
【００１３】
スガマデクスの１型結晶形態
スガマデクスの１型結晶形態は以下のように調製した：
１ｇのスガマデクスを、１０：１の体積比を有する１０ｍＬのメタノール／水混合物に
２５℃で磁気撹拌を適用しながら添加し、スラリーを得た。スラリーを２０時間撹拌しな
がら周囲温度に保った。スラリーのアリコートを遠心分離して湿ったペーストにすること
により、湿ったケーキ試料を製造した。湿ったケーキのＰＸＲＤ分析は、１型のパターン
を生成する。
【００１４】
スガマデクスの１型結晶形態の物理的特性：ＰＸＲＤ
上記の装置および手順を用いて生成されたスガマデクスの１型結晶形態のＰＸＲＤパタ
ーンを図１に示す。したがって、別の態様では、実質的に図１に示される粉末ｘ線回折パ
ターンを特徴とするスガマデクスの１型結晶形態が提供される。
【００１５】
ピークの強度（ｙ軸は秒当たりのカウントである）を２シータ角度（ｘ軸は２シータ度
である）に対してプロットした。さらに、データは、２シータ角に対して、ステップ当た
りの収集時間について正規化された検出器カウントでプロットされた。これらのプロファ
イルと一致するピーク位置（２シータｘ軸上）は、表１（＋／−０．２°２シータ）で変
位している。これらのＰＸＲＤピークの位置は、スガマデクスの１型結晶形態に特徴的で
ある。したがって、別の態様では、スガマデクスの１型結晶形態が表１に列挙される各々
のピーク位置＋／−０．２°２θを有する粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる
。
【００１６】
【表１】
2022501489.tif 000004
2022501489.tif 000005
【００１７】
さらなる局面において、表１および／または図１に示されるスガマデクスの１型結晶形
態の最も特徴的なＰＸＲＤピーク位置は、この結晶形態を他のものから便利に区別するた
めに、「診断ピークセット」として選択およびグループ化され得る。このような特徴的な
ピークの選択は、診断ピークセットとラベル付けされた列の表１に記載されている。
【００１８】
したがって、別の態様では、表１の診断ピークセット１、＋／−０．２°２シータに列
挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、ス
ガマデクスの１型結晶形態が提供される。
【００１９】
別の態様では、表１の診断ピークセット２、＋／−０．２°２シータに列挙される２シ
ータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの
１型結晶形態が提供される。
【００２０】
別の態様では、表１の診断ピークセット３、＋／−０．２°２シータに列挙される２シ
ータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの
１型結晶形態が提供される。
【００２１】
別の態様では、表１の診断ピークセット１および診断ピークセット２、＋／−０．２°
２シータに列挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付
けられる、スガマデクスの１型結晶形態が提供される。
【００２２】
別の態様では、表１の診断ピークセット１および診断ピークセット３、＋／−０．２°
２シータに列挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付
けられる、スガマデクスの１型結晶形態が提供される。
【００２３】
別の態様では、表１の診断ピークセット１および診断ピークセット２および診断ピーク
セット３、＋／−０．２°２シータに列挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回
折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの１型結晶形態が提供される。
【００２４】
スガマデクスの１型結晶形態の物理的特性：ＮＭＲ
【００２５】
スガマデクスの２型結晶形態
スガマデクスの２型結晶形態は以下のように調製した：
４０℃で５／１体積比のメタノール／水混合物５ｍＬにスガマデクス５００ｍｇを加え
、磁気撹拌を適用しながら、スラリーを得た。スラリーを２０時間撹拌しながら４０℃に
保った。スラリーのアリコートを遠心分離して湿ったペーストにすることにより、湿った
ケーキサンプルを製造した。湿ったケーキのＰＸＲＤ分析は、２型のパターンを生成する
。
【００２６】
上記の装置および手順を用いて生成されたスガマデクスの２型結晶形態のＰＸＲＤパタ
ーンを図２に示す。したがって、別の態様では、実質的に図２に示す粉末ｘ線回折パター
ンを特徴とするスガマデクスの２型結晶形態が提供される。
【００２７】
ピークの強度（ｙ軸は秒当たりのカウントである）を２シータ角度（ｘ軸は２シータ度
である）に対してプロットした。さらに、データは、２シータ角に対して、ステップ当た
りの収集時間について正規化された検出器カウントでプロットされた。これらのプロファ
イルと一致するピーク位置（２シータｘ軸上）は、表２（＋／−０．２°２シータ）で変
位している。これらのＰＸＲＤピークの位置は、スガマデクスの２型結晶形態の特徴であ
る。したがって、別の態様では、スガマデクスの２型結晶形態は、表２に列挙される各々
のピーク位置＋／−０．２°２θを有する粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる
。
【００２８】
【表２】
2022501489.tif 000006
2022501489.tif 000007
【００２９】
さらなる局面において、表２および／または図２に示される、スガマデクスの２型結晶
形態の最も特徴的なＰＸＲＤピーク位置は、この結晶形態を他のものから便利に区別する
ために、「診断ピークセット」として選択およびグループ化され得る。このような特徴的
なピークの選択は、診断ピークセットとラベル付けされた列の表２に記載されている。
【００３０】
したがって、別の態様では、表２の診断ピークセット１、＋／−０．２°２シータに列
挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、ス
ガマデクスの２型結晶形態が提供される。
【００３１】
別の態様では、表２の診断ピークセット２、＋／−０．２°２シータに列挙された２シ
ータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの
２型結晶形態が提供される。
【００３２】
別の態様では、表２の診断ピークセット３、＋／−０．２°２シータに列挙された２シ
ータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの
２型結晶形態が提供される。
【００３３】
別の態様では、表２の診断ピークセット１および診断ピークセット２、＋／−０．２°
２シータに列挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付
けられる、スガマデクスの２型結晶形態が提供される。
【００３４】
別の態様では、表２の診断ピークセット１および診断ピークセット２および診断ピーク
セット３、＋／−０．２°２シータに列挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回
折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの２型結晶形態が提供される。
【００３５】
スガマデクスの２型結晶形態の物理的特性：ＮＭＲ
【００３６】
スガマデクスの３型結晶形態
スガマデクスの３型結晶形態は以下のように調製した：
４０℃で１０／１体積比のメタノール／水混合物１０ｍＬに１ｇのスガマデクスを添加し
、磁気撹拌を適用しながらスラリーを得た。スラリーを撹拌しながら４０℃で３日間保持
した。スラリーのアリコートを遠心分離して湿ったペーストにすることにより、湿ったケ
ーキサンプルを製造した。湿ったケーキのＰＸＲＤ分析は、３型のパターンを生成する。
【００３７】
上記の装置および手順を用いて生成されたスガマデクスの３型結晶形態のＰＸＲＤパタ
ーンを図３に示す。したがって、別の態様では、実質的に図３に示す粉末ｘ線回折パター
ンを特徴とするスガマデクスの３型結晶形態が提供される。
【００３８】
ピークの強度（ｙ軸は秒当たりのカウントである）を２シータ角度（ｘ軸は２シータ度
である）に対してプロットした。さらに、データは、２シータ角に対して、ステップ当た
りの収集時間について正規化された検出器カウントでプロットされた。これらのプロファ
イルと一致するピーク位置（２シータｘ軸上）は、表３（＋／−０．２°２シータ）で変
位している。これらのＰＸＲＤピークの位置は、スガマデクスの３型結晶形態の特徴であ
る。したがって、別の態様では、スガマデクスの３型結晶形態は、表３に列挙される各々
のピーク位置、＋／−０．２°２θを有する粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられ
る。
【００３９】
【表３】
2022501489.tif 000008
2022501489.tif 000009
【００４０】
さらなる局面において、表３および／または図３に示される、スガマデクスの３型結晶
形態の最も特徴的なＰＸＲＤピーク位置は、この結晶形態を他のものから便利に区別する
ために、「診断ピークセット」として選択およびグループ化され得る。このような特徴的
なピークの選択は、診断ピークセットとラベル付けされた列の表３に記載されている。
【００４１】
したがって、別の態様では、表３の診断ピークセット１、＋／−０．２°２シータに列
挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、ス
ガマデクスの３型結晶形態が提供される。
【００４２】
別の態様では、表３の診断ピークセット２、＋／−０．２°２シータに列挙される２シ
ータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの
３型結晶形態が提供される。
【００４３】
別の態様では、表３の診断ピークセット３、＋／−０．２°２シータに列挙される２シ
ータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの
３型結晶形態が提供される。
【００４４】
別の態様では、表３の診断ピークセット１および診断ピークセット２、＋／−０．２°
２シータに列挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付
けられる、スガマデクスの３型結晶形態が提供される。
【００４５】
別の態様では、表３の診断ピークセット１および診断ピークセット２および診断ピーク
セット３、＋／−０．２°２シータに列挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回
折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの３型結晶形態が提供される。
【００４６】
スガマデクスの３型結晶形態の物理的特性評価：ＮＭＲ
【００４７】
スガマデクスの８型結晶形態
スガマデクスの８型結晶形態は以下のように調製した：
０．５ｇのスガマデクスを、磁気撹拌を適用しながら２５℃で１．５ｍＬの水に溶解し、
透明な溶液を得た。続いて、６ｍＬのメタノールを、ゆっくりとした磁気撹拌を適用しな
がら５分間にわたって添加し、固体の沈殿を生じた。スラリーを２５℃でさらに１時間撹
拌した。スラリーのアリコートを遠心分離して湿ったペーストにすることにより、湿った
ケーキ試料を製造した。
【００４８】
上記の装置および手順を用いて生成されたスガマデクスの８型結晶形態のＰＸＲＤパタ
ーンを図４に示す。したがって、別の態様では、実質的に図４に示す粉末ｘ線回折パター
ンを特徴とするスガマデクスの８型結晶形態が提供される。
【００４９】
ピークの強度（ｙ軸は秒当たりのカウントである）を２シータ角度（ｘ軸は２シータ度
である）に対してプロットした。さらに、データは、２シータ角に対して、ステップ当た
りの収集時間について正規化された検出器カウントでプロットされた。これらのプロファ
イルと一致するピーク位置（２シータｘ軸上）は、表４（＋／−０．２°２シータ）で変
位している。これらのＰＸＲＤピークの位置は、スガマデクスの８型結晶形態の特徴であ
る。したがって、別の態様では、スガマデクスの８型結晶形態が表４に列挙される各々の
ピーク位置、＋／−０．２°２θを有する粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる
。
【００５０】
【表４】
2022501489.tif 000010
2022501489.tif 000011
【００５１】
さらなる局面において、表４および／または図４に示される、スガマデクスの８型結晶
形態の最も特徴的なＰＸＲＤピーク位置は、この結晶形態を他のものから便利に区別する
ために、「診断ピークセット」として選択およびグループ化され得る。このような特徴的
なピークの選択は、診断ピークセットとラベル付けされた列の表４に記載されている。
【００５２】
したがって、別の態様では、表４の診断ピークセット１、＋／−０．２°２シータに列
挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、ス
ガマデクスの８型結晶形態が提供される。
【００５３】
別の態様では、表４の診断ピークセット２、＋／−０．２°２シータに列挙される２シ
ータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの
８型結晶形態が提供される。
【００５４】
別の態様では、表４の診断ピークセット３、＋／−０．２°２シータに列挙される２シ
ータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの
８型結晶形態が提供される。
【００５５】
別の態様では、表４の診断ピークセット１および診断ピークセット２、＋／−０．２°
２シータに列挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付
けられる、スガマデクスの８型結晶形態が提供される。
【００５６】
別の態様では、表４の診断ピークセット１および診断ピークセット２および診断ピーク
セット３、＋／−０．２°２シータに列挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回
折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの８型結晶形態が提供される。
【００５７】
スガマデクスの９型結晶形態
９型は、３型を生成するために行われたプロセスにおいて、中間および準安定形態とし
て現れた。スガマデクスの９型結晶形態は、以下のように調製した：
９０ｍｌの精製水中の３０ｇのスガマデクスの透明溶液を調製した。溶液を周囲条件で
２００ｒｐｍで５分間撹拌し、１０分間にわたって４０℃に加熱し、さらに１０分間エー
ジングした。続いて、いくらかのメタノール添加およびエージング工程を以下のように行
った：３５０ｍＬのメタノールを７０分かけて直線的に添加し、スラリーを生成した。ス
ラリーを６０分間エージングし、次いで２０ｍｌのメタノールを５分間にわたって直線的
に添加し、続いて８０ｍｌのメタノールを３０分間にわたって直線的に添加した。次いで
、メタノール：水の比が５：１に達するまで、スラリーを６０分間エージングした。スラ
リーのアリコートを遠心分離して湿ったペーストにすることにより、湿ったケーキ試料を
製造した。湿ったケーキのＰＸＲＤ分析は、９型のパターンを生成した。
【００５８】
上記の装置および手順を用いて生成されたスガマデクスの９型結晶形態のＰＸＲＤパタ
ーンを図５に示す。したがって、別の態様では、実質的に図５に示す粉末ｘ線回折パター
ンを特徴とするスガマデクスの９型結晶形態が提供される。
【００５９】
ピークの強度（ｙ軸は秒当たりのカウントである）を２シータ角度（ｘ軸は２シータ度
である）に対してプロットした。さらに、データは、２シータ角に対して、ステップ当た
りの収集時間について正規化された検出器カウントでプロットされた。これらのプロフィ
ールと一致するピーク位置（２シータｘ軸上）を表５に示す（＋／−０．２°２シータ）
。これらのＰＸＲＤピークの位置は、スガマデクスの９型結晶形態の特徴である。したが
って、別の態様では、スガマデクスの９型結晶形態が表５に列挙される各々のピーク位置
、＋／−０．２°２θを有する粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００６０】
【表５】
2022501489.tif 000012
2022501489.tif 000013
2022501489.tif 000014
【００６１】
さらなる局面において、表５および／または図５に示される、スガマデクスの９型結晶
形態の最も特徴的なＰＸＲＤピーク位置はこの結晶形態を他のものから便利に区別するた
めに、「診断ピークセット」として選択およびグループ化され得る。このような特徴的な
ピークの選択は、診断ピークセットとラベル付けされた列の表５に記載されている。
【００６２】
したがって、別の態様では、表５の診断ピークセット１、＋／−０．２°２シータに列
挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、ス
ガマデクスの９型結晶形態が提供される。
【００６３】
別の態様では、表５の診断ピークセット２、＋／−０．２°２シータに列挙される２シ
ータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの
９型結晶形態が提供される。
【００６４】
別の態様では、表５の診断ピークセット３、＋／−０．２°２シータに列挙される２シ
ータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの
９型結晶形態が提供される。
【００６５】
別の態様では、表５の診断ピークセット１および診断ピークセット２、＋／−０．２°
２シータに列挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴付
けられる、スガマデクスの９型結晶形態が提供される。
【００６６】
別の態様では、表５の診断ピークセット１および診断ピークセット２および診断ピーク
セット３、＋／−０．２°２シータに列挙される２シータ値のそれぞれを含む粉末ｘ線回
折パターンによって特徴付けられる、スガマデクスの９型結晶形態が提供される。
【００６７】
追加特性
本明細書中に記載されるスガマデクスの結晶形態の中で、スガマデクスの１型結晶形態
はメタノール／水溶媒系を使用するプラント結晶化プロセスからの単離後の精製に特に適
しており、したがって、残留溶媒仕様をより容易に満たすことができることが見出されて
いる。そのようなものとして、スガマデクスの１型結晶形態は、薬剤生成物（以下に記載
）において特に有用である。スガマデクスの２型および３型結晶形態は、典型的には大き
な粒子として単離され、１型結晶形態よりも乾燥が比較的困難であり、したがって１型よ
りも好ましくない。それにもかかわらず、存在する場合、スガマデクスの２型および３型
の結晶形態は、有利には１型に再結晶され得ることも見出された。８型および９型は準安
定結晶形態であることが見出されており、典型的な結晶化の特定の段階で遭遇し得る。こ
のように、典型的なプラント結晶化の終わりにおいて８型および９型の単離は観察されな
い。
【００６８】
薬剤生成物の調製
スガマデクスの１型結晶形態を上記のように調製し、次いで、湿ったケーキとして単離
し、次いで、真空下で乾燥して、純度および残留溶媒仕様を満たす粉末を得た。製剤およ
び充填プロセスによって薬剤生成物を製造した。乾燥したスガマデクス粉末を注射用水に
溶解し、ｐＨを７．５に調整する。次に、得られた溶液を濾過し、バイアルに充填し、栓
をし、蓋をした。次いで、バルク薬剤生成物を最終的に滅菌し、使用のために保存した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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