【手続補正書】
【提出日】平成22年4月13日(2010.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2009536196.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員ヘテロ環式環であり、ここで、少なくとも１個の環炭素原子は所望によりカルボニル基で置き換えられてよく；そして、ここでヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ≡ＣＲ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＨＯ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｘＲ１８およびＯＳＯ２Ｒ１９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１４は、フェニルまたは１〜３環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環であり；該環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ≡ＣＲ３０、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨＯ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３３およびＯＳＯ２Ｒ３４から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ６アルカノイルであるか；または基−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１２Ｒ１３は、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ２６から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでよい、５〜７員アザ環式環であり；
Ｒ１５およびＲ３０は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＳｉ(ＣＨ３)３であり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ３３およびＲ３４は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；該アルキルは、所望により１個以上のＦ原子で置換されていてよく；
Ｒ６はＨまたはＦであり；
Ｒ３は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香環であり；該環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、メチルカルボニル、ＮＲ３５Ｒ３６、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルまたは１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３５およびＲ３６は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；該アルキルは、所望によりさらに１個以上のＦ原子で置換されていてよく；
Ｒ４は、水素または所望によりフルオロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、ＮＲ２４または基−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ−であり、ここで、Ｙは単結合、酸素原子、ＮＲ２４またはＳ(Ｏ)ｗであり；そして該アルキレンは、所望によりＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ＣＯ２Ｒ６６、ＳＯ２Ｒ４１およびＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３でさらに置換されていてよいか；
またはＲ４およびＸは、一体となって基−ＮＲ４Ｘが、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ４４から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員アザ環式環を形成し；該環は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ４５Ｒ４６で置換されていてよく；該アルキルは、所望によりＯＨでさらに置換されていてよく；
Ｒ５は、
ｉ)  フェノキシ、
ii)  フェニル、
iii)  窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香環、
iv)  飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、または
ｖ)酸素、Ｓ(Ｏ)ｒおよびＮＲ２０から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７ヘテロ環式環であって、少なくとも１個の環炭素原子は所望によりカルボニル基で置き換えられてよい環
から選択される単環式環系であるか、
またはＲ５は、２個の環が上記ii)、iii)、iv)およびｖ)で定義した単環式環系から独立して選択される二環式環系であり、ここで、この２環は互いに縮合しているか、他方に直接結合しているか、または、酸素、Ｓ(Ｏ)ｔまたは所望により酸素、硫黄およびＮＲ２７から選択される１個以上の内部もしくは末端ヘテロ原子を含んでよいＣ１−Ｃ６アルキレンから選択されるリンカー基により互いに離れており、そして所望によりヒドロキシル、オキソおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく、
該単環式または二環式環系は、所望により酸素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ４７Ｒ４８、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ４９、ＣＯ２Ｒ５０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ５５Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、ＳＯ２ＮＲ５６Ｒ５７、１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシおよびＳＯ２Ｒ５８でもしくは１個以上のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される少なくとも１個の置換基でさらに置換されていてよく；
またはＲ５はまたＨであってもよく；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；該アルキルまたはシクロアルキル基は、所望によりＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣＯＮＲ５９Ｒ６０から独立して選択される少なくとも１個の置換基でさらに置換されていてよく；
Ｒ３７およびＲ３８は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ６アルカノイルであり；
Ｒ４７およびＲ４８は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｑＲ６１またはＳＯ２ＮＲ６２Ｒ６３であり；該アルキル基は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣＯＮＲ６４Ｒ６５でさらに置換されていてよく；
Ｒ４１およびＲ６１は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｗは、０、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｖは、０、１または２であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５およびＲ６６は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
基Ｒ１４および２−ピリドン環が５員環Ｗに１,２−位置関係で結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２およびＣＦ３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１４が、所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニルまたはピリジニル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１で置換されたフェニルまたはピリジニルであって、ｖが整数２である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが非置換Ｃ１−Ｃ２アルキレンである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨである、請求項１〜４または６に記載の化合物。
【請求項８】
以下から選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[２−アミノ−５−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−４−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−オキサゾール−５−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[２−アミノ−５−(４−シアノフェニル)−１,３−チアゾール−４−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[２−(４−クロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−[２−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−[３−(４−シアノ−フェニル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；および
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
および、そのいずれか１個の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ａ)  式(II)
【化２】
2009536196.tif 000002
〔式中、Ｌ１は脱離基(例えばハロゲンまたはヒドロキシル)であり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１４およびＷは、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化３】
2009536196.tif 000003
〔式中、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｂ)  式(IV)
【化４】
2009536196.tif 000004
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物と、求核試薬Ｒ１４−Ｗ−Ｍ(式中、Ｒ１４およびＷは、式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＭは有機錫または有機ボロン酸基である)を反応させるか；または
(ｃ)  Ｗがチアゾリルまたはオキサゾリルであるとき、式(Ｖ)
【化５】
2009536196.tif 000005
〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
とチオウレアまたはホルムアミドを各々反応させ；
そして、所望により(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後に以下の１個以上を行う：
・  得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換する
・  本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、方法。
【請求項１２】
治療において使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
好中球エラスターゼ活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性(refractive)喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態の処置、またはリスク軽減の方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１〜８に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
炎症性疾患または状態の処置、またはリスク軽減の方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１〜８に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
疾患または状態が成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害である、請求項１５または１６に記載の方法。