(57)【要約】  本発明は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤並びにその調製および使用を提供する。具体的には、本発明は、式Ｉに示される化合物を提供し、ここで、各基の定義は、明細書に記載されるとおりである。前記化合物は、優れたＪＡＫ阻害活性を有するため、癌や他のＪＡＫ活性に関連する疾患を治療する医薬組成物の調製に使用されることができる。  式Ｉ：    【化１】2022502484.tif 000124
2022502484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉに示される化合物であって、
式Ｉ：
【化１】
2022502484.tif 000113
ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一つは、Ｎであり、
【化２】
2022502484.tif 000114
環は、６〜１０員芳香族族環、または５〜１０員ヘテロ（ｈｅｔｅｒｏ）芳香族族環からなる群から選択され、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換の３〜６員複素環基（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）および―Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ＣＮ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基（ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換の３〜６員複素環基（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）、―Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７および―ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよび置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、Ｒ７―Ｃ（＝Ｏ）―、Ｒ８―Ｓ（＝Ｏ）２―、Ｒ９Ｒ１０Ｎ―Ｃ（＝Ｏ）―、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ―Ｓ（＝Ｏ）２―、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５―１２員複素環基（単環、スピロ環、架橋環または縮合環を含む）、置換または非置換のＣ６―Ｃ１０アリール基、およびＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３―Ｃ８シクロアルキル基、およびＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５―１２員複素環基からなる群から選択され、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、メチルスルホン基（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｅｇｒｏｕｐ）、オキソ（＝Ｏ）、―ＣＮ、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、―ＮＨ２、Ｃ１―Ｃ６アミン基（ａｍｉｎｅ  ｇｒｏｕｐ）、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アミド基（ａｍｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）（―Ｃ（＝Ｏ）―Ｎ（Ｒｃ）２または―ＮＨ―Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、Ｒｃは、ＨまたはＣ１―Ｃ５アルキル基である）、またはＣ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ６―Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基、―（ＣＨ２）―Ｃ６―Ｃ１０アリール基、―（ＣＨ２）―（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基）、―（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリーレン基）―（Ｃ１―Ｃ６アルキル基）、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５―１２員複素環基（単環、スピロ環、架橋環または縮合環を含む）からなる群から選択される置換または非置換の基から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個および４個等）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）―ＯＨ、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、オキソ、―Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、―ＣＮ、―ＯＨ、Ｃ６―Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロアリール基、―Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２および―Ｃ（Ｏ）ＣＨＯＨからなる群から選択され、
前記式Ｉの化合物において、各キラル中心（ｃｈｉｒａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）は、Ｒ配置またはＳ配置であることを特徴とする、前記化合物。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物は、以下の式Ｉａまたは式Ｉｂに示される構造を有し、
【化３】
2022502484.tif 000115
ここで、Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、および置換または非置換のＣ３―Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物は、
【化４−１】
2022502484.tif 000116
【化４−２】
2022502484.tif 000117
からなる群から選択される構造を有することを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、以下の式ＩＩに示される構造を有し、
式ＩＩ：
【化５】
2022502484.tif 000118
ここで、
Ｒ６ａは、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、および置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、水素、ハロゲン、および置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１ａは、水素、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基、および置換または非置換のＣ１―Ｃ６アミン基からなる群から選択され、
または前記Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａのいずれか二つの基が接続されて、―（ＣＨ２）ｎ―を形成し、
ここで、前記置換とは、基上の一つまたは複数の水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、および置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指すことを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、水素およびメチル基からなる群から選択され、
前記Ｒ１１ａは、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシエチル基（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、メトキシエチル基（ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、およびハロゲン化Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物は、
【表１】
2022502484.tif 000119
【表２】
2022502484.tif 000120
【表３】
2022502484.tif 000121
【表４】
2022502484.tif 000122
【表５】
2022502484.tif 000123
からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬組成物であって、
（１）請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化合物、および（２）薬学的に許容されるベクターを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化合物、または請求項７に記載の医薬組成物の使用であって、
ＪＡＫキナーゼの活性または発現量に関連する疾患を予防および／または治療する医薬組成物を調製するために使用されることを特徴とする、前記使用。
【請求項９】
前記疾患は、癌、心血管疾患、炎症、免疫性または炎症性疾患、骨髄増殖性疾患、ウイルス性疾患、代謝性疾患、または臓器移植からなる群から選択されることを特徴とする
請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ＪＡＫ阻害剤であって、
前記阻害剤は、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化合物を含むことを特徴とする、前記ＪＡＫ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小分子薬の分野に関し、具体的には、本発明は、キナーゼ阻害剤並びにその調製および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヤーヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｚｅ、ＪＡＫ）は、サイトカイン膜受容体からＳＴＡＴ転写因子への多くの炎症関連サイトカインシグナルの伝達に関与する細胞質チロシンプロテインキナーゼである。一般的に、ファミリーは、主にＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２のメンバーを含むと考え得られる。特定のサイトカインがその受容体に結合する場合、当該受容体にカップリングされたＪＡＫファミリーメンバーには、自己リン酸化および／または互いリン酸化が発生し、次に、基質タンパク質ＳＴＡＴｓをリン酸化し、リン酸化されたＳＴＡＴが細胞核に移して転写を調節することにより、細胞外シグナルを細胞内に伝達する。ＪＡＫ―ＳＴＡＴ細胞内シグナル伝達経路は、体内の重要な免疫、炎症反応に関連するシグナル伝達経路である。ＪＡＫ―ＳＴＡＴは、インターフェロンＩＦＮ、ほとんどのインターロイキンＩＬおよび例えばＥＰＯ、ＴＰ０、ＧＨおよびＧＭ―ＣＳＦ等の様々なサイトカインおよび内分泌因子を媒介する重要なシグナル伝達である。
【０００３】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達異常は、多くの疾患に関連しており、例えば、臓器移植拒絶反応、多発性硬化症、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎および鼻炎、皮膚発疹等の免疫炎症に関連する疾患関与し、固形および血液悪性腫瘍並びに骨髄増殖性障害（肺がん、乳がん、慢性自然骨髄線維症、赤血球増加症、特発性血小板増加症等）の発生および発症に密接に関連していると報告された。
【０００４】
ＪＡＫキナーゼ阻害剤は、ＪＡＫ関連シグナル伝達を遮断することにより、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨髄増殖性疾患及び癌等のＪＡＫ関連疾患の治療に新しいアプローチを提供する。例えば、現在、ＪＡＫキナーゼ阻害剤は、関節リウマチ等の疾患の治療のためにＦＤＡによって承認されている。しかしながら、これらの薬物を服用した後の患者には、例えば、貧血、重度の感染症の可能性および心不全のリスクなど、いくつかの副作用がある。従って、ＪＡＫ―ＳＴＡＴ関連疾患を効果的に治療するために、より良好なＪＡＫ選択性または薬物動態特性を有する阻害剤またはより良好な安全性を有する阻害剤を開発することが望まれる。
【０００５】
要約すると、当技術分野で新規のＪＡＫ選択的に阻害剤を開発する緊急の必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤並びにその調製および使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様は、以下の式Ｉに示される化合物を提供し、
式Ｉ：
【化１】
2022502484.tif 000003
【０００８】
ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一つは、Ｎであり、
【化２】
2022502484.tif 000004
環は、６〜１０員芳香族族環、または５〜１０員ヘテロ（ｈｅｔｅｒｏ）芳香族族環からなる群から選択され、
【０００９】
Ｒ１は、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換の３〜６員複素環基（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）および―Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ＣＮ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基（ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換の３〜６員複素環基（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）、―Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７および―ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７からなる群から選択され、
【００１０】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよび置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、Ｒ７―Ｃ（＝Ｏ）―、Ｒ８―Ｓ（＝Ｏ）２―、Ｒ９Ｒ１０Ｎ―Ｃ（＝Ｏ）―、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ―Ｓ（＝Ｏ）２―、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５―１２員複素環基（単環、スピロ環、架橋環または縮合環を含む）、置換または非置換のＣ６―Ｃ１０アリール基、およびＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
【００１１】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３―Ｃ８シクロアルキル基、およびＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５―１２員複素環基からなる群から選択され、
【００１２】
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、メチルスルホン基（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｅｇｒｏｕｐ）、オキソ（＝Ｏ）、―ＣＮ、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、―ＮＨ２、Ｃ１―Ｃ６アミン基、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アミド基（ａｍｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）（―Ｃ（＝Ｏ）―Ｎ（Ｒｃ）２または―ＮＨ―Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、Ｒｃは、ＨまたはＣ１―Ｃ５アルキル基である）、またはＣ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ６―Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基、―（ＣＨ２）―Ｃ６―Ｃ１０アリール基、―（ＣＨ２）―（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基）、―（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリーレン基）―（Ｃ１―Ｃ６アルキル基）、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５―１２員複素環基（単環、スピロ環、架橋環または縮合環を含む）からなる群から選択される置換または非置換の基から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個および４個等）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）―ＯＨ、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、オキソ、―Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、―ＣＮ、―ＯＨ、Ｃ６―Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロアリール基、―Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２、―Ｃ（Ｏ）ＣＨＯＨからなる群から選択され、
【００１３】
前記式Ｉの化合物において、各キラル中心（ｃｈｉｒａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）は、Ｒ配置またはＳ配置である。
別の好ましい例において、前記５―１２員ヘテロ芳香族族環は、ピリジン環（ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｒｉｎｇ）、ピリミジン環（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｒｉｎｇ）、ピリダジン環（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ  ｒｉｎｇ）、テトラジン環（ｔｅｔｒａｚｉｎｅ  ｒｉｎｇ）、トリアジン環（ｔｒｉａｚｉｎｅ  ｒｉｎｇ）、ピロール環（ｐｙｒｒｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、チオフェン環（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ）、フラン環（ｆｕｒａｎ  ｒｉｎｇ）、テトラゾール環（ｔｅｔｒａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、トリアゾール環（ｔｒｉａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、イミダゾール環（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、チアゾール環（ｔｈｉａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、オキサゾール環（ｏｘａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、ピラゾール環（ｐｙｒａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、イソチアゾール環（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、イソキサゾール環（ｉｓｏｘａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、オキサジアゾール環（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、およびチアジアゾール環（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）からなる群から選択される。
【００１４】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の式Ｉａまたは式Ｉｂに示される構造を有し、
【化３】
2022502484.tif 000005
【００１５】
ここで、Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、および置換または非置換のＣ３―Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択される。
【００１６】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、
【化４】
2022502484.tif 000006
からなる群から選択される構造を有する。。
【００１７】
別の好ましい例において、前記化合物は、以下の式ＩＩに示される構造を有し、
式ＩＩ：
【化５】
2022502484.tif 000007
ここで、
【００１８】
Ｒ６ａは、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、および置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、水素、ハロゲン、および置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
【００１９】
Ｒ１１ａは、水素、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基、および置換または非置換のＣ１―Ｃ６アミン基からなる群から選択され、
または前記Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａのいずれか二つの基が接続されて、―（ＣＨ２）ｎ―を形成し、
【００２０】
ここで、前記置換とは、基上の一つまたは複数の水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、および置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例において、前記Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、水素およびメチル基からなる群から選択され、
【００２１】
前記Ｒ１１ａは、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシエチル基（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、メトキシエチル基（ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、およびハロゲン化Ｃ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記Ｒ４は、Ｈであり、前記Ｒ５は、メチル基である。
【００２２】
別の好ましい例において、Ｒ１は、メチル基およびエチル基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｒ２は、メチル基、エチル基、メトキシ基、およびエトキシ基からなる群から選択される。
【００２３】
別の好ましい例において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素である。
別の好ましい例において、Ｒ５は、水素、メチル基、塩素、フッ素、臭素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｒ６は、３，３，３―トリフルオロ―２―ヒドロキシプロピル、および２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブチリルからなる群から選択される。
【００２４】
別の好ましい例において、所述的式Ｉの化合物は、
【化６】
2022502484.tif 000008
【化７】
2022502484.tif 000009
【化８】
2022502484.tif 000010
【化９】
2022502484.tif 000011
【化１０】
2022502484.tif 000012
【化１１】
2022502484.tif 000013
からなる群から選択される。
【００２５】
本発明の第２の態様は、（１）本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化合物、および（２）薬学的に許容されるベクターを含む、医薬組成物を提供する。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤または顆粒剤である。
【００２６】
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、別の治療薬をさらに含み、前記別の治療薬は、癌、心血管疾患、炎症、免疫性疾患、骨髄増殖性疾患、ウイルス性疾患、代謝性疾患、または臓器移植の薬物である。
【００２７】
より好ましくは、前記別の治療薬は、アバスチン、ベバシズマブ（ａｖａｓｔｉｎ、ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、エンザスタルイン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、レナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、ペグ化アルファーインターフェロン（ｐｅｇｌａｔｅｄ  ａｌｆａ―ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ポリフェノンRＥ（ＰｏｌｙｐｈｅｎｏｎR  Ｅ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、スニチニブ（ｓｕｔｅｎｔ、ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｄａｒ、ｔｅｍｏｚｏｍｏｌｏｍｉｄｅ）、トリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ）、テムシロシムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ボロシキシマブ（Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）、ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、アンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）、ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４特異的抗体、融合タンパク質、ＮＦ―ｋＢ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、サルメテロール等のβ―アゴニスト、凝固因子ＦＸａ阻害剤（例えば、リバロキサバン等）、抗―ＴＮＦ抗体、プロスタグランジン薬またはモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）を含むが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明の第３の態様は、ＪＡＫキナーゼの活性または発現量に関連する疾患を予防および／または治療する医薬組成物を調製するために使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化合物、または本発明の第２の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【００２９】
別の好ましい例において、前記疾患は、癌、心血管疾患、炎症、免疫性または炎症性疾患、骨髄増殖性疾患、ウイルス性疾患、代謝性疾患、または臓器移植からなる群から選択される。
【００３０】
別の好ましい例において、前記癌は、非小細胞肺がん、子宮がん、直腸がん、結腸がん、脳がん、頭部がん、首がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、腎臓がん、血液がん、肝臓がん、胃がん、甲状腺がん、鼻咽頭がんまたは膵臓がん等を含むが、これらに限定されない。
別の好ましい例において、前記骨髄増殖性疾患は、自発性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、原発性骨髄線維症、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）または真性赤血球増加症（ＰＶ）等を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
別の好ましい例において、前記免疫性または炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎塩リウマチ、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、および腸炎等を含むが、これらに限定されない。
別の好ましい例において、前記代謝性疾患は、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病性合併症（例えば、糖尿病性腎病、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、インスリン抵抗性、肥満等）等を含むが、これらに限定されない。
【００３２】
本発明の第４の態様は、ＪＡＫ阻害剤を提供し、前記阻害剤は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化合物を含む。
別の好ましい例において、前記ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴｙｋ２からなる群から選択される一つまたは複数のＪＡＫキナーゼを選択的に阻害する。
別の好ましい例において、前記ＪＡＫ阻害剤は、高度に選択的なＪＡＫ１阻害剤である。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明者らは、長期にわたる詳細な研究の後、新しいタイプのＪＡＫキナーゼ阻害剤を設計および合成した。これに基づいて、本発明者らは、本発明を完成させた。
【００３５】
用語
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、具体的に記載された値に関連して使用される場合、「約」という用語は、当該値が記載された値から１％以下しか変化しない可能性があることを指す。例えば、本明細書に使用されるように、「約１００」という表現は、９９から１０１までの間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４等）を含む。
本明細書に使用されるように、「含有」または「包括（含む）」という用語は、開放式、半閉鎖式および閉鎖式であり得る。言い換えれば、前記用語も、「基本的にからなる」、または「からなる」を含む。
【００３６】
定義
本明細書に使用されるように、「アルキル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキル基を含む。例えば、Ｃ１―Ｃ８アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基等の１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖的アルキル基を指す。
【００３７】
本明細書に使用されるように、「アルケニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を含む。例えば、Ｃ２―Ｃ６アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリル基、１―プロペニル基、イソプロペニル基、１―ブテニル基、２―ブテニル基、または類似の基などの２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を指す。
【００３８】
本明細書に使用されるように、「アルキニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基を含む。例えば、Ｃ２―Ｃ６アルキニル基とは、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル、または類似の基等の２〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキニル基を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基」という用語は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または類似の基等の単環であり得る。例えば、架橋環またはスピロ環形式等の二環形式でもあり得る。
【００３９】
本明細書に使用されるように、「Ｃ１―Ｃ８アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ―ブトキシ基等の１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を指す。
【００４０】
本明細書に使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクロアルキル基」という用語は、３〜１０個の原子を有し、１〜３個の原子は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子の飽和または部分飽和の環状基であることを指す。単環、または架橋環またはスピロ環形式等の二環形式であり得る。具体的な例としては、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ―２Ｈ―ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフランリル基、モルホリニルおよびピロリジニル基等であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ６―Ｃ１０アリール基」という用語は、例えば、フェニル基またはナフチル基等の類似の基の６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を指す。
【００４１】
本明細書に使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基」という用語は、５〜１０個の原子を有し、１〜３個の原子がＮ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子を有する環状芳香族基であることを指す。単環または多環形態であり得る。具体的な例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、（１，２，３）―トリアゾリル基および（１，２，４）―トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基等であり得る。
【００４２】
特に明記しない限り、本発明のすべての基は、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―アミノ、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ２―Ｃ６アルケニル基、Ｃ２―Ｃ６アルキニル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１―Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２―Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２―Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、アリル基、ベンジル基、Ｃ６―Ｃ１２アリール基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ―Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ―カルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｃ２―Ｃ６アルキニル―カルボニル基、Ｃ２―Ｃ６アルケニル―カルボニル基、Ｃ３―Ｃ６シクロアルキル―カルボニル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル―スルホニル基等からなる群から選択される置換基によって置換されることができる。
【００４３】
本明細書に使用されるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。より好ましくは、ハロゲンまたはハロゲン原子は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される。「ハロゲン化」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される原子によって置換されることを指す。
【００４４】
特に明記しない限り、本発明で説明される構造式は、例えば、非対称中心を含むＲおよびＳ配置、二重結合の（Ｚ）および（Ｅ）異性体等のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または立体配座異性体）等）を含むことを意図している。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または立体配座異性体）のすべての混合物は、本発明の範囲内にある。
【００４５】
本明細書に使用されるように、「互変異性体」という用語は、異なるエネルギーを有する構造異性体が、互いに変換するために低エネルギー障壁を超えることができることを指す。例えば、プロトン互変異性体（即ち、プロトン移動）は、例えば、１Ｈ―インダゾールおよび２Ｈ―インダゾール等のプロトン移動を介して相互変換を含む。原子価互変異性は、いくつかの結合電子の再結合による相互変換を含む。
【００４６】
本明細書に使用されるように、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が溶媒分子と配意して特定の比率を形成する複合体を指す。
式Ｉの化合物
本発明は、以下の式Ｉに示される化合物を提供し、
【００４７】
式Ｉ：
【化１２】
2022502484.tif 000014
ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一つは、Ｎであり、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈおよび置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
【００４８】
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、および置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよび置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、Ｒ７―Ｃ（＝Ｏ）―、Ｒ８―Ｓ（＝Ｏ）２―、Ｒ９Ｒ１０Ｎ―Ｃ（＝Ｏ）―、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ―Ｓ（＝Ｏ）２―、およびＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５―１２員複素環基（単環、スピロ環、架橋環または縮合環を含む）からなる群から選択され、
【００４９】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１―Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３―Ｃ８シクロアルキル基、およびＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５―１２員複素環基からなる群から選択され、
【００５０】
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、メチルスルホン基、オキソ（＝Ｏ）、―ＣＮ、ヒドロキシル基、―ＮＨ２、Ｃ１―Ｃ６アミン基、カルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６アミド基（―Ｃ（＝Ｏ）―Ｎ（Ｒｃ）２または―ＮＨ―Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｃ）、Ｒｃは、ＨまたはＣ１―Ｃ５アルキル基である）、またはＣ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ６―Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基、―（ＣＨ２）―Ｃ６―Ｃ１０アリール基、―（ＣＨ２）―（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基）、―（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリーレン基）―（Ｃ１―Ｃ６アルキル基）、およびＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５―１２員複素環基（単環、スピロ環、架橋環または縮合環を含む）からなる群から選択される置換または非置換の基から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個および４個等）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルキレン―ＯＨ、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、オキソ、―ＣＮ、―ＯＨ、Ｃ６―Ｃ１０アリール基、およびＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
前記式Ｉの化合物において、各キラル中心は、Ｒ配置またはＳ配置である。
【００５１】
別の好ましい例において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、実施例における化合物の対応する基である。
【００５２】
別の好ましい例において、本発明の式Ｉの化合物は、
【表１】
2022502484.tif 000015
【００５３】
【表２】
2022502484.tif 000016
【００５４】
【表３】
2022502484.tif 000017
【００５５】
【表４】
2022502484.tif 000018
【００５６】
【表５】
2022502484.tif 000019
の表から選択される。
【００５７】
本発明の化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤として使用されることができ、好ましい実施例において、ＪＡＫキナーゼの選択的阻害剤であり、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴｙｋ２の一つまたは複数を選択的に阻害する。本発明の好ましい実施例において、前記ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１を高度に選択的に阻害する。
【００５８】
式Ｉの化合物の調製
本発明の式Ｉの化合物は、以下の方法によって調製されることができる。
【化１３】
2022502484.tif 000020
【００５９】
医薬組成物および投与方法
本発明の化合物は、優れたＪＡＫキナーゼ阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形態、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化合物を主な有効成分として含む医薬組成物は、ＪＡＫキナーゼ活性または発現量に関連する疾患（例えば、癌）を予防および／または治療するために使用されることができる。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の範囲の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤またはベクターを含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、化合物の量が、深刻な副作用を引き起こすことなく病状を大幅に改善するのに十分であることを指す。一般に、医薬組成物は、薬剤当たり１〜２０００ｍｇの本発明の化合物、より好ましくは、薬剤当たり１０〜２００ｍｇの本発明の化合物を含む。好ましくは、前記「１回投与」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
【００６１】
「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトでの使用に適しており、十分な純度および十分に低い毒性を有さなければならない、一つまたは複数の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、化合物の効力を著しく低下させることなく、本発明の化合物およびそれらの間で互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容されるベクターの例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。
【００６２】
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口および非経口（静脈内、筋肉内または皮下）を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と咬合されるか、または（ａ）例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）例えば、グリセリン等の保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィン等の鎮静溶剤、（ｆ）例えば、第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアレートグリセリル等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン等の吸着剤、および（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【００６４】
例えば、錠剤、砂糖の丸薬、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野で知られている他の材料等のコーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、混濁剤を含むことができ、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分において遅延的に放出することができる。使用されることができる埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックス物質である。必要に応じて、活性化合物は、前記賦形剤の一つまたは複数を用いてマイクロカプセル形態を形成することができる。
【００６５】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用されている不活性希釈剤、および、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、炭酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびゴマ油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【００６６】
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料。等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メトキシドアルミニウムおよび寒天またはそれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
【００６７】
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
【００６８】
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与することができる。
組み合わせて投与される場合、前記医薬組成物は、一つまたは複数の他の薬学的に許容される化合物をさらに含む。当該他の薬学的に許容される化合物の一つまたは複数は、本発明の化合物と同時に、別々に、または順序に投与することができる。
【００６９】
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、薬学的に考慮される有効投与量であり、体重が６０ｋｇであるヒトの場合、１日投与量は、一般に１〜２０００ｍｇ、好ましくは、２０〜５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等の要因をさらに考慮する必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキル範囲内にある。
【００７０】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量で計算される。
【００７１】
実施例１：（Ｒ）―Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）ピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）プロピオンアミド
【化１４】
2022502484.tif 000021
【００７２】
実施例１―２：７―クロロ―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン
【化１５】
2022502484.tif 000022
【００７３】
氷水浴条件下で、水素ナトリウム（３７５ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を化合物１―１（９５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にバッチで加え、２０分間攪拌する。次に、ｐ―トルエンスルホニルクロリド（１．４２ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をこの溶液にバッチで加え、室温条件下で、４時間攪拌する。ＴＬＣとＬＣＭＳとで反応をモニターし、１―１が消失した後、１００ｍＬの水で反応をクエンチし、炭酸エチルで３回抽出し（５０ｍＬ＊３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物（１．４５ｇ、収率７６％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例１―３：７―クロロ―３―（４，４，５，５―テトラメチル―１，３，２―ジオキサボロラン―２―イル）―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン
【化１６】
2022502484.tif 000023
【００７５】
窒素保護下で、化合物１―２（１．０１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、グアノールボラン（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４，４’―ジ―ｔｅｒｔ―ブチル基―２，２’―ジピリジン（９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２７ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、８０℃条件下で、３時間攪拌する。ＬＣＭＳで反応をモニターし、反応終了後、この溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：炭酸エチル／１０：１―８：１）、９８０ｍｇの黄色固体である生成物を得、収率は、６３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
実施例１―４：７―クロロ―３―（２―クロロピリミジン―４―イル）―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン
【化１７】
2022502484.tif 000024
【００７７】
窒素保護下で、化合物１―３（８８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２，４―ジクロロピリミジン（３０１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の１，４―ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、１００℃条件下で、一晩攪拌する。反応終了後、この溶液を濃縮および乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：炭酸エチル／５：１）によって、２６０ｍｇの生成物を得、収率は、３０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例１―５：４―（７―クロロ―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）ピリミジン―２―アミン
【化１８】
2022502484.tif 000025
化合物１―４（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―アミン（８４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびｐ―メチルトルエンスルホン酸（１０ｍｇ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）を、１００℃条件下で、一晩攪拌する。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、炭酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ＴＬＣプレートによって精製して、生成物（２０ｍｇ、収率１０％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ―ｄ４）：δ（ｐｐｍ）８．４１（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ―ＥＳＩ：ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１―７：メチル（Ｒ）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）プロピオネート
【化１９】
2022502484.tif 000026
三つ口フラスコ（２５０ｍＬ）に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、（Ｓ）―２―ヒドロキシプロピオン酸メチル（３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および２，６―ルチジン（３．７ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、―７８℃に冷却する。次に、この温度下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．３６ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この温度下で、３０分間反応させた後、室温に昇温して、１時間反応させる。有機相を１Ｎ塩酸水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮および乾燥する。得られた油状物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した後、１―メチルピペラジン（６．５ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を系にゆっくりと加え、０℃下で炭酸カリウム（２１．２ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ）を系に加えた後、常温化で、一晩反応させる。反応後、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮および乾燥して、５．７ｇの黄色油状物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１―８：（Ｒ）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）プロピオンアミド
【化２０】
2022502484.tif 000027
【００７９】
オートクレーブ（１００ｍＬ）に、アンモニアメタノール溶液（７Ｎ，４６ｍＬ）、化合物１―７（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃までに過熱して、４８時間攪拌する。反応液を直接濃縮および乾燥し、調製および精製して、白色固体（４８０ｍｇ、収率１７％）を得る。１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．０２２―２．９７０（ｍ，１Ｈ），２．６０７―２．４４２（ｍ，８Ｈ），２．２７６（ｓ，３Ｈ），１．２３１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例１：（Ｒ）―Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）ピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）プロピオンアミド
【化２１】
2022502484.tif 000028
【００８１】
実施例１―５（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）プロピオンアミド（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、４，５―ビスジフェニルホスフィン―９，９―ジメチルキサンテン（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃までに加熱し、一晩攪拌する。液質モニタリングによって、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、白色固体である目的生成物（Ｒ）―Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）ピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）プロピオンアミド（１．３ｍｇ、３．８％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―Ｄ６）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．３３―８．２３（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４―２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４４―２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８３】
実施例２：Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化２２】
2022502484.tif 000029
【００８４】
実施例２―１：７―クロロ―３―（２―クロロ―５―メチルピリミジン―４―イル）―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン
【化２３】
2022502484.tif 000030
【００８５】
テトラヒドロフラン／水（１５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶液に、実施例１―３（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２，４―ジクロロ―５―メチルピリミジン（２６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を順序に加え、８０℃下で、２時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応完了を示す。反応液を炭酸エチルで希釈したと、水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得る。得られた粗生成物であるシリカゲルをカラムに通して（石油エーテル：炭酸エチル＝５：１）、黄色固体（２００ｍｇ）をえ、収率は、５７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例２―２：４―（７―クロロ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）―５―メチルピリミジン―２―アミン
【化２４】
2022502484.tif 000031
【００８７】
実施例１と同様な方法により、実施例２―１（３６５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）から実施例２―２の淡黄色固体化合物（２５ｍｇ、収率８％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ―ｄ４）：δ（ｐｐｍ）８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【００８８】
実施例２：Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化２５】
2022502484.tif 000032
【００８９】
実施例１と同様な方法により、実施例２―２（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）から白色固体（７．８ｍｇ、収率２２％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６―８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２５―３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５―２．５２（ｍ，８Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９６―１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９０】
実施例３：（Ｓ）―Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化２６】
2022502484.tif 000033
【００９１】
実施例２の方法に従って、対応する原材料を置き換えることにより、目的化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７―８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２４―３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５―２．５２（ｍ，８Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９６―１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９２】
実施例４：（Ｒ）―Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化２７】
2022502484.tif 000034
【００９３】
実施例２の方法に従って、対応する原材料を置き換えることにより、目的化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４―８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５―２．４９（ｍ，８Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９５―１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９４】
実施例５：Ｎ―（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）―３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―アミン
【化２８】
2022502484.tif 000035
【００９５】
実施例２の方法に従って、対応する原材料を置き換えることにより、目的化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―Ｄ６―ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１１．９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
以下の化合物は、実施例２と同様の方法を使用し、対応する原材料を置き換えることにより得られる。
【００９７】
【表６】
2022502484.tif 000036
【００９８】
【表７】
2022502484.tif 000037
実施例１７：Ｎ―（３―（５―フルオロ―２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）ピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化２９】
2022502484.tif 000038
【化３０】
2022502484.tif 000039
【００９９】
実施例１７―２：３―メトキシ―１―メチル―４―ニトロ―１Ｈ―ピラゾール
【化３１】
2022502484.tif 000040
【０１００】
化合物１７―１（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、加入ヨウ化メチル（４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換後、反応液を２５℃下で２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応終了を検出した後、反応混合液を室温に冷却し、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、炭酸エチル（５０ｍＬＸ２）で抽出し、有機層を合併し、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順序に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（石油エーテル／炭酸エチル＝１／１）、淡黄色固体１７―２（８．９ｇ、収率８１％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０１】
実施例１７―３：３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―アミン
【化３２】
2022502484.tif 000041
【０１０２】
化合物１７―２（８．９ｇ、５７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ）を加えて、水素がすで置換後、反応液を２５℃下で４時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応終了を検出した後、ろ過し、減圧下で、得られたろ液を蒸発して溶媒を除去し、暗赤色液体１７―３（６．６ｇ、９１％）を得る。ＥＳＩ―ＭＳ  ｍ／ｚ＝１２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．９０（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７―５：２―クロロ―５―フルオロ―４―（（４―メトキシベンジル）オキソ）ピリミジン
【化３３】
2022502484.tif 000042
【０１０４】
０℃下で、窒素ガス保護下で、ＮａＨ（３．７ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）が入られた三つ口フラスコにテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、０℃下で、反応液にＰＭＢＯＨ（９．９ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、０℃下で、反応液を３０分間維持する。―２０℃下で、この混合物を１７―４（１０．０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下する。滴下完了後、―２０℃〜０℃下で、反応液を１時間維持し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、炭酸エチル（１００ｍＬＸ２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（石油エーテル／炭酸エチル＝１／１）、淡黄色固体１７―５（１４．０ｇ、収率８７．１％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ：ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２６９．０．
【０１０５】
実施例１７―６：５―フルオロ―Ｎ―（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）―４―（（４―メトキシベンジル）オキソ）ピリミジン―２―アミン
【化３４】
2022502484.tif 000043
【０１０６】
窒素ガス保護下で、１７―５（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、１７―３（０．９５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し、この温度下で、３時間維持する。反応液をＬＣ―ＭＳによってモニターする。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を加えて、炭酸エチル（２００ｍＬＸ２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（石油エーテル／炭酸エチル＝１／１）、黄色固体１７―６（２．０ｇ、収率７４．７％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ：ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３６０．０．
【０１０７】
実施例１７―７：５―フルオロ―２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）ピリミジン―４―フェノール
【化３５】
2022502484.tif 000044
【０１０８】
１７―６（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸の１，４ジオキサン（２０ｍＬ）に加えて、室温下で、３０分間攪拌し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、減圧下で、蒸発して溶媒を除去し、粗生成物に炭酸エチル（２０ｍＬ）を加えて再結晶化し、黄色固体１７―７（１．０ｇ、収率７５．０％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２４０．１．
【０１０９】
実施例１７―８：４―クロロ―５―フルオロ―Ｎ―（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）ピリミジン―２―アミン
【化３６】
2022502484.tif 000045
１７―７（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍＬ）溶液に、８０℃に加熱し、この温度下で、３時間維持し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、オキシ塩化リンをスピン乾燥し、粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）とで抽出し、有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（石油エーテル／炭酸エチル＝１／１）、黄色固体１７―８（１．０ｇ、収率９２．９％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ：ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２５８．２．
【０１１０】
実施例１７―９：４―（７―クロロ―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―５―フルオロ―Ｎ―（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）ピリミジン―２―アミン
【化３７】
2022502484.tif 000046
【０１１１】
窒素ガス保護下で、１７―８（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、７Ａ（０．８８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との溶液を９０℃に加熱し、この温度下で、３０分間維持する。反応液をＬＣ―ＭＳによってモニターする。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えてジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、白色固体１７―９（０．５６ｇ、収率６２．５％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５２８．１．
【０１１２】
実施例１７：Ｎ―（３―（５―フルオロ―２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）ピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化３８】
2022502484.tif 000047
【０１１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８３―１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０―１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】
実施例１８：Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―（オキソブタシクロ―３―イル）ピペラジン―１―イル）ブタンアミド
実施例２と同様の方法を使用し、対応する原材料を置き換えることにより、目的化合物を得る。
【化３９】
2022502484.tif 000048
【０１１５】
実施例１８―１：２―（４―（オキソブタシクロ―３―イル）ピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化４０】
2022502484.tif 000049
【０１１６】
化合物ＣＡＳ：１２５４１１５―２３―５（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および２―ブロモブチルアミド（３５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５８３ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱して１６時間反応させる。反応液を冷却した後、無機塩をろ過および除去し、母液を濃縮し、残留物を逆相Ｃ―１８カラムによって分離および精製して（アセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液）、白色固体である表題化合物１８―１（４００ｍｇ、８３％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例１８：Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―（オキソブタシクロ―３―イル）ピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化４１】
2022502484.tif 000050
【０１１８】
化合物２―２（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１７―１０（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６８ｍｇ、５２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３ｍＬ）溶液にトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および４，５―ビスジフェニルホスフィン―９，９―ジメチルキサンテン（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、１１０に加熱して、２時間密封反応させる。冷却後、ろ過し、メタノールで洗浄する。ろ液を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーによって調製して、淡黄色固体である表題化合物１８（２０ｍｇ、２２％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１５―８．１３（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５６―３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２５―３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８３―２．７２（ｍ，４Ｈ），２．５１―２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９３―１．８４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】
実施例１９：Ｎ―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化４２】
2022502484.tif 000051
実施例１９―２：７―クロロ―３―ヨード―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン
【化４３】
2022502484.tif 000052
【０１２１】
０〜２５℃下で、１―１（５７ｇ、３７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液にＮＩＳ（１００ｇ、４５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、加えた後、２５℃下で、１時間維持し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、固体を収集し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色固体１９―２（８５ｇ、収率８１．６％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２７９．１。
【０１２２】
実施例１９―３：７―クロロ―３―ヨード―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン
【化４４】
2022502484.tif 000053
【０１２３】
０℃下で、１９―２（８５ｇ、３０５．８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２２．３ｇ、３０５８ｍｍｏｌ）およびテトラブチル硫化水素アンモニウム（１０．３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８５０ｍＬ）と水（３６６ｍＬ）との溶液にＴｓＣｌ（８７．２ｇ、４５８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。２５℃下で反応を２時間維持し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、水層を分離し、ジクロロメタン（２００ｍＬＸ２）で抽出する。有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥する。濃縮液を炭酸エチル（２００ｍＬ）でスラリー化する。固体を収集して炭酸エチルで洗浄し、乾燥して、白色固体１９―３（８５．０ｇ、収率６４．４％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３３．１．
【０１２４】
実施例１―３：７―クロロ―３―（４，４，５，５―テトラメチル―１，３，２―ジオキサボロラン―２―イル）―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン
【化４５】
2022502484.tif 000054
【０１２５】
０℃下で、１９―３（２８．０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５６０ｍＬ）溶液に３０分以内にイソプロピルマグネシウムブロミド（１Ｍ、７７．７ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、０℃下で、反応液を３０分間維持する。０℃下で、反応液にイソプロピルボロン酸ピナコールエステル（１４．４ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、０℃下で、反応液を１時間維持する。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５６０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、炭酸エチル（２００ｍＬＸ２）で抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥する。濃縮物をアセトニトリル（１００ｍＬ）で再結晶化して、白色固体（１２．０ｇ、収率４２．９％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３３．１．
【０１２６】
実施例１９―４：２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）アニリン
【化４６】
2022502484.tif 000055
【０１２７】
化合物３―ブロモ―２―フルオロアニリン（１６ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸ナトリウム（１２．４２ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’―ジメチルエチレンジアミン（３．６２ｍＬ、３３．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２２．３ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）を加える。１１０℃下で、反応液を１６時間攪拌する。ＴＬＣによって反応終了を検出した後、反応混合液を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、炭酸エチル（２００ｍＬＸ２）で抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（石油エーテル／炭酸エチル＝１／１）、黄色固体化合物１９―４（７．３６ｇ、収率４６．２％）を得る。ＥＳＩ―ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例１９―６：２―クロロ―４―（（４―メトキシベンジル）オキソ）―５―メチルピリミジン
【化４７】
2022502484.tif 000056
【０１２９】
０℃下で、窒素ガス保護下で、ＮａＨ（１１．１ｇ、２７７．５ｍｍｏｌ）がいられた三つ口フラスコ中にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、０℃下で、反応液にＰＭＢＯＨ（３０．０ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、０℃下で、反応液を３０分間維持する。―２０℃下で、この混合物を２，４―ジクロロ―５―メチルピリミジン１９―５（３０．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下する。滴下完了後、―２０℃〜０℃下で、反応液を１時間維持し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、炭酸エチル（２００ｍＬＸ２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥する。石油エーテル（３００ｍＬ）で濃縮物をスラリー化する。白色固体を収集し、石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色固体１９―６（２７．０ｇ、収率５５．６％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２６５．１．
【０１３０】
実施例１９―７：Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―４―（（４―メトキシベンジル）オキソ）―５―メチルピリミジン―２―アミン
【化４８】
2022502484.tif 000057
【０１３１】
窒素ガス保護下で、１９―６（２７．０ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）、ＹＮ―ＨＤＢ―１０７（１９．０ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６．３ｇ、２０４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を１２０℃までに昇温し、この温度下で、３０分間維持する。反応液をＬＣ―ＭＳによってモニターする。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を加えて炭酸エチル（２００ｍＬ＊２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥する。濃縮物をメチルｔｅｒｔ―ブチルエーテル（５００ｍＬ）で再結晶化して、白色固体１９―７（２５．０ｇ、収率５８．８％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１８．７．
【０１３２】
実施例１９―８：４―クロロ―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―５―メチルピリミジン―２―アミン
【化４９】
2022502484.tif 000058
【０１３３】
１９―７（２５．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１２５ｍＬ）溶液に、８０℃に加熱し、この温度下で、３時間維持し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、オキシ塩化リンをスピン乾燥し、濃縮物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８に調整し、有機層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で水層を１回抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、濃縮物をメチルｔｅｒｔ―ブチルエーテルでスラリー化し、白色固体１９―８（１６．０ｇ、収率８４．７％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３１６．２．
【０１３４】
実施例１９―９：４―（７―クロロ―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―５―メチルピリミジン―２―アミン
【化５０】
2022502484.tif 000059
【０１３５】
窒素ガス保護下で、１―３（７．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、１９―８（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７４ｍＬ）と水（７．４ｍＬ）とを９０℃に加熱し、９０℃下で、１時間維持し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、ジオキサンを濃縮および乾燥する。濃縮物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに溶解し、有機層を分離し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で水層を抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出溶媒：０―５％メタノールのジクロロメタン溶媒）、白色固体１９―９（４．５ｇ、収率４５．３％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５８６．１．
【０１３６】
実施例１９―１０：４―（７―クロロ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―５―メチルピリミジン―２―アミン
【化５１】
2022502484.tif 000060
【０１３７】
１９―９（１５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に臭化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）（５．１２ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラム（移動相ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、黄色固体である表題化合物（８５０ｍｇ、７７％）を得る。
【０１３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例１９―１１：２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化５２】
2022502484.tif 000061
【０１４０】
化合物１―メチルピペラジン（３．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、化合物２―ブロモブチルアミド（１５．８ｇ、９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で、反応液を１６時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応終了を検出した後、反応液を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を注ぎ、炭酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（ジクロロメタン／メタノール＝０―５０％）、白色固体化合物（２）（７．４ｇ、収率１００％）を得る。
ＥＳＩ―ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
実施例１９：Ｎ―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化５３】
2022502484.tif 000062
【０１４２】
１９―１０（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４―ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液にトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および４，５―ビスジフェニルホスフィン―９，９―ジメチルキサンテン（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、１１０℃に加熱して一晩反応させる。反応終了後、反応液をセライトでろ過する。ろ液を濃縮した後、逆相カラム（移動相：アセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液）によって精製して、黄色固体である表題化合物１９（２４．４ｍｇ、３４％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８２―１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６８―１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４４】
実施例１９の合成方法を参照して、以下の化合物を合成する。
【表８】
2022502484.tif 000063
【０１４５】
実施例２０：（Ｓ）―Ｎ―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化５４】
2022502484.tif 000064
【０１４６】
実施例１９（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をキラル分解して、白色固体である実施例２０（５．１ｍｇ、２８％）、および黄色固体である実施例２１（４．８ｍｇ、２６％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８２―１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６８―１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例２１：（Ｒ）―Ｎ―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４―７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８３―１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７１―１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４９】
実施例２２：Ｎ―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニルアミノ）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化５５】
2022502484.tif 000065
【０１５０】
実施例２２―１：Ｎ―（２―フルオロ―３―ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
【化５６】
2022502484.tif 000066
【０１５１】
化合物１―ブロモ―２―フルオロ―３―ニトロベンゼン（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、メチルスルホンアミド（５１９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２―ジ―ｔｅｒｔ―ブチルホスフィン―２'，４'，６'―トリイソプロピルビフェニル（２８７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で、反応液を２時間攪拌する。ＴＬＣによって反応終了を検出した後、反応液スピン乾燥し、粗生成物を炭酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、（３０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層に２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えてｐＨを〜４に調整し、炭酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、層を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、黄色固体化合物２２―１（８１０ｍｇ、収率７６．２％）を得る。
ＥＳＩ―ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
実施例２２―２：Ｎ―（３―アミノ―２―フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
【化５７】
2022502484.tif 000067
【０１５３】
化合物（２）（８１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、鉄粉（９７０ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．８５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃下で反応液を１６時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応終了を検出した後、反応液にセライトを加えてろ過し、ろ液を減圧およびスピン乾燥し、粗生成物を炭酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）を加え、層を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（石油エーテル／炭酸エチル＝１／１）、黄色固体化合物（３）（６５０ｍｇ、収率９２％）を得る。
ＥＳＩ―ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
実施例２２：Ｎ―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニルアミノ）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化５８】
2022502484.tif 000068
【０１５５】
実施例１９の方法に従って、対応する原材料を置き換えることにより、目的化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．５［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０―７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，８Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８５―１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７１―１．５７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５７】
実施例２３：Ｎ―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（８―メチル―３，８―ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン―３―イル）ブタンアミド
【化５９】
2022502484.tif 000069
【０１５８】
実施例１９の方法に従って、対応する原材料を置き換えることにより、目的化合物を得る。実施例２３をキラル分解して、実施例２５および実施例２６を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．７８―１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８―．１６０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ），１．１９（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
実施例２５：（Ｒ）―Ｎ―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（８―メチル―３，８―ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン―３―イル）ブタンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．７７―１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６９―１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
実施例２６：（Ｓ）―Ｎ―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（８―メチル―３，８―ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン―３―イル）ブタンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．７７―１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６４】
実施例２４：Ｎ―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（７―メチル―２，７―ジアザスピロ［３．５］ノナン―２―イル）ブタンアミド
【化６０】
2022502484.tif 000070
【０１６５】
実施例１９と同様の方法を使用し、対応する原材料を置き換えることにより、目的化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，４Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６７】
実施例２７：Ｎ―（３―（５―フルオロ―２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化６１】
2022502484.tif 000071
【０１６８】
実施例２７―１：２―クロロ―５―フルオロ―４―（（４―メトキシベンジル）オキソ）ピリミジン
【化６２】
2022502484.tif 000072
【０１６９】
０℃下で、窒素ガス保護下で、ＮａＨ（３．７ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）がいられた三つ口フラスコにテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、０℃下で、反応液にＰＭＢＯＨ（９．９ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、０℃下で、反応液を３０分間維持する。―２０℃下で、この混合物を２，４―ジクロロ―５―フルオロピリミジン（１０．０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下する。滴下完了後、―２０℃〜０℃下で、反応液を１時間維持し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、炭酸エチル（１００ｍＬＸ２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（石油エーテル／炭酸エチル＝１／１）、淡黄色固体２７―１（１４．０ｇ、収率８７．１％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２６９．０．
【０１７０】
実施例２７―２：５―フルオロ―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―４―（（４―メトキシベンジル）オキソ）ピリミジン―２―アミン
【化６３】
2022502484.tif 000073
【０１７１】
窒素ガス保護下で、２７―１（８．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、１９―４（５．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．７４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９．４ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液を１２０℃に昇温し、この温度下で、３０分間維持する。反応液をＬＣ―ＭＳによってモニターする。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を加えて、炭酸エチル（２００ｍＬＸ２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（石油エーテル／炭酸エチル＝１／１）、赤色油状物２７―２（１０．０ｇ、収率７９．９％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２１．１。
【０１７２】
実施例２７―３：５―フルオロ―２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン―４―フェノール
【化６４】
2022502484.tif 000074
【０１７３】
２７―２（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸の１，４ジオキサン（１５ｍＬ）に加えて、室温下で、３０分間攪拌し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、減圧下で、蒸発して溶媒を除去し、粗生成物にエタノール（２ｍＬ）、炭酸エチル（２０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ―ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて再結晶化して、白色固体２７―３（１．０ｇ、収率６８．８％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３０２．１。
【０１７４】
実施例２７―４：４―クロロ―５―フルオロ―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン―２―アミン
【化６５】
2022502484.tif 000075
【０１７５】
２７―３（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２０ｍＬ）溶液に、８０℃に加熱し、この温度下で、３時間維持し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、オキシ塩化リンをスピン乾燥し、粗生成物をカラムによって精製して（石油エーテル／炭酸エチル＝１／１）、白色固体２７―４（１．０ｇ、収率９７．８％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３１９．２。
【０１７６】
実施例２７―５：４―（７―クロロ―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―５―フルオロ―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン―２―アミン
【化６６】
2022502484.tif 000076
【０１７７】
窒素ガス保護下で、２７―４（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１―３（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．９５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）溶液とを９０℃に昇温し、この温度下で、３０分間維持する。反応液をＬＣ―ＭＳによってモニターする。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えてジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、白色固体１０（０．６ｇ、収率３３．３％）を得る。ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５８９．０。
【０１７８】
実施例２７―６：４―（７―クロロ―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―５―フルオロ―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン―２―アミン
【化６７】
2022502484.tif 000077
【０１７９】
実施例１９―１０と同様の方法を使用し、対応する原材料を置き換えることにより、目的化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例２７：Ｎ―（３―（５―フルオロ―２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化６８】
2022502484.tif 000078
【０１８１】
実施例１７と同様の方法を使用し、対応する原材料を置き換えることにより、目的化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８―８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８４―１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６９―１．６４（ｍｚ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８２】
以下の目的化合物は、実施例２７と同様の方法を使用し、対応する原材料を置き換えることにより得られる。
【表９】
2022502484.tif 000079
【０１８３】
実施例２９：Ｎ―（７―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化６９】
2022502484.tif 000080
【０１８４】
実施例２９―１：７―ブロモ―４―クロロ―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン
【化７０】
2022502484.tif 000081
【０１８５】
室温下で、４―クロロ―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）混合物にＮ―ブロモスクシンイミド（２．５５ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）をバッチで加えた後、反応液にトリフルオロ酢酸（２．３５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で、当該反応液を２時間する。ＬＣＭＳによって反応を検出する。ろ過し、固体を収集し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、７―ブロモ―４―クロロ―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン２９―１（２．６０ｇ、収率：８５．９％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．７，２３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例２９―２：７―ブロモ―４―クロロ―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン
【化７１】
2022502484.tif 000082
【０１８７】
氷浴冷却下で、７―ブロモ―４―クロロ―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、４１３ｍｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）をバッチで加える。０℃で、当該反応液を２０分間攪拌した後、２―（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．７２ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を反応液に滴下する。０℃で反応液を０．５時間攪拌した後、冰浴を取り除き、室温下で反応液をを引き続き１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応を検出する。反応液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）溶液を加えて反応をクエンチした後、炭酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で順序に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、減圧下で、ろ液を濃縮して、油状物を得る。当該油状物を高速シリカゲルカラムによって分離して（石油エーテル：炭酸エチル＝１０：１）、白色固体７―ブロモ―４―クロロ―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン２９―２（２．４０ｇ、収率：７６．９％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．７，３６３．７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），―０．０３（ｓ，８Ｈ）。
【０１８９】
実施例２９―３：７―ブロモ―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―アミン
【化７２】
2022502484.tif 000083
【０１９０】
マグネチックスターラーを備えた密閉管で、７―ブロモ―４―クロロ―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール（２０ｍＬ、７．０ｍｏｌ／Ｌ）溶液に加える。当該反応液を８０℃の油浴に入れ、１６時間攪拌する。（ＴＬＣ）によって反応を検出する。反応液を室温に冷却した後、減圧および濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物を高速シリカゲルカラムによって分離して（石油エーテル：炭酸エチル＝１０：１）、白色固体７―ブロモ―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―アミン２９―３（８１６ｍｇ、収率：８６．２％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．８，３４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０１９２】
実施例２９―４：（４―アミノ―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―７―イル）ホウ酸
【化７３】
2022502484.tif 000084
【０１９３】
室温下で、マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに７―ブロモ―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―アミン（６４５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加える。アルゴンガスで３回置換した後、反応液を―７８℃に冷却する。次に、反応液にｎ―ブチルリチウムのｎ―ヘキサン溶液（３．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を加える。滴下完了後、―７８℃下で、当該反応液を３０分間攪拌する。次に、反応にホウ酸トリイソプロピル（１．４１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を滴下する。反応を―７８℃で１時間攪拌し続ける。ＬＣＭＳによって反応を検出する。飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）溶液を加えて反応をクエンチし、次に、炭酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で順序に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、減圧下で、ろ液を濃縮して、粗生成物を得る。当該油状物を逆Ｃ―１８シリカゲルカラム（ＨＣＯＯＨ）によって分離して、白色固体４―アミノ―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―７―イル）ホウ酸２９―４（１４０ｍｇ、収率２４％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例２９―５：７―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―アミン
【０１９５】
【化７４】
2022502484.tif 000085
アルゴンガス保護下で、４―クロロ―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―５―メチルピリミジン―２―アミン（１２５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、４―アミノ―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―７―イル）ホウ酸（１２５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および１，４―ジオキサン（３．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加える。当該反応液を９０℃に加熱して６時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応を検出する。反応液を室温に冷却した後、炭酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧し、溶媒を濃縮して、粗生成物を得、当該粗生成物をＣ―１８シリカゲルカラム（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって分離して、淡黄色固体７―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―アミン（９６ｍｇ、収率：４３．５％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例２９：Ｎ―（７―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化７５】
2022502484.tif 000086
【０１９７】
室温下で、マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬの丸底フラスコに、２―（４―メチルピペラジン―１―イル）酪酸（１４３ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、Ｎ―エチル―Ｎ―イソプロピルプロパン―２―アミン（１１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え、攪拌器を始動し、窒素ガスで３回置換した後、反応液にジカルボニルイミダゾール（６０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃の油浴に入れて０．５時間（ガスが発生しなくなるまで）加熱する。反応液を室温に冷却し、反応液に７―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―アミン（５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加える。次に、当該反応液を９０℃の油浴で加熱して８時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応を検出する。当該溶液を分取高速液体クロマトグラフィー（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって分離して、白色固体Ｎ―（７―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド（２２ｍｇ、収率：３３．６％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例２９：Ｎ―（７―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化７６】
2022502484.tif 000087
【０１９９】
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬの密封管に、Ｎ―（７―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）溶液を加える。反応液を５０℃に加熱して２時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応を検出する。反応液を室温に冷却した後、減圧および濃縮して、粗生成物を得る。当該溶液を分取高速液体クロマトグラフィー（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって分離して、白色固体Ｎ―（７―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―５Ｈ―ピロロ［３，２―ｄ］ピリミジン―４―イル）―２―（４―メチルピペラジン―１―イル）ブタンアミド（１７ｍｇ、収率：７２．２％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．０．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４９―７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，５Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０１】
実施例３０：１―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―３―イソプロピル尿素
【化７７】
2022502484.tif 000088
【０２０２】
実施例３０―２：７―クロロ―３―ヨード―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン
【化７８】
2022502484.tif 000089
【０２０３】
氷浴冷却下で、７―クロロ―３―ヨード―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン（５．３３ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、９１９ｍｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）をバッチで加える。当該反応液を０℃で２０分間攪拌した後、（２―（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３．８３ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を反応液に滴下する。反応液を０℃で０．５時間を攪拌した後、氷浴を取り除き、反応液を室温で１６時間攪拌し続ける。ＴＬＣによって反応を検出する。反応液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）溶液を加えて反応をクエンチした後、炭酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合併された有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で順序に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、減圧下で、ろ液を濃縮して、油状物を得る。当該油状物を高速シリカゲルカラムによって分離して（石油エーテル：炭酸エチル＝１０：１）、白色固体７―クロロ―３―ヨード―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン（６．０２ｇ、収率：７７％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．７，４１０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例３０―３：７―アジド―３―ヨード―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン
【化７９】
2022502484.tif 000090
【０２０５】
マグネチックスターラーを備えた密閉管に、７―クロロ―３―ヨード―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン（３．４０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．６２ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ）およびＮ―メチルピロリドン（３０ｍＬ）を加える。当該反応液を１８０℃の油浴に入れて１時間攪拌する。（ＴＬＣ）によって反応を検出する。反応液を室温に冷却した後、反応液を１００ｍＬの水に注ぎ、次に、炭酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合併された有機相を水（３０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で順序に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、減圧下で、ろ液を濃縮して、油状物を得る。分離して白色固体７―アジド―３―ヨード―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン（１．９７ｇ、収率：５７％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例３０―４：７―アジド―３―（４，４，５，５―テトラメチル―１，３，２―ジオキサボロラン―２―イル）―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン
【化８０】
2022502484.tif 000091
【０２０７】
アルゴンガス保護下で、７―アジド―３―ヨード―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'―オクタメチル―２，２'―結合（１，３，２―ジオキサボロラン）（１．５３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（５９０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）および１，４―ジオキサン（７．０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加える。当該反応液を９０℃に加熱し、１８時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応を検出する。反応液を室温に冷却した後、炭酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ろ過し、減圧下で、ろ液を濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物を高速シリカゲルカラムによって分離して、薄茶色固体７―アジド―３―（４，４，５，５―テトラメチル―１，３，２―ジオキサボロラン―２―イル）―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン（９７ｍｇ、収率：１７．４％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例３０―５：４―（７―アジド―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―５―メチルピリミジン―２―アミン
【化８１】
2022502484.tif 000092
アルゴンガス保護下で、７―アジド―３―（４，４，５，５―テトラメチル―１，３，２―ジオキサボロラン―２―イル）―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４―クロロ―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―５―メチルピリミジン―２―アミン（１９８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および１，４―ジオキサン（３．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加える。当該反応液を９０℃に加熱し、６時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応を検出する。反応液を室温に冷却した後、炭酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧し、溶媒を濃縮して、粗生成物を得、当該粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：炭酸エチル＝１：１）によって分離して、淡黄色固体４―（７―アジド―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―５―メチルピリミジン―２―アミン（１４８ｍｇ、収率：５４％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例３０―６：４―（７―アジド―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―５―メチルピリミジン―２―アミン
【化８２】
2022502484.tif 000093
【０２１０】
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬの密封管に、４―（７―アジド―１―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―５―メチルピリミジン―２―アミン（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）溶液を加える。反応液を５０℃に加熱し、２時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応を検出する。反応液を室温に冷却した後、減圧および濃縮して、粗生成物を得る。当該溶液を分取高速液体クロマトグラフィー（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって分離して、粗生成物４―（７―アジド―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―５―メチルピリミジン―２―アミン（１６０ｍｇ）を得、当該粗生成物を精製せずに、次の段階に直接使用される。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例３０―７：３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―アミン
【化８３】
2022502484.tif 000094
【０２１２】
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、４―（７―アジド―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）―５―メチルピリミジン―２―アミン（１６０ｍｇ）（１６０ｍｇ）、塩化スズ二水和物（３０４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびエタノール（９０％、１２ｍＬ）溶液を順序に加える。当該反応液を加熱還流し、１６時間攪拌する。反応終了後、反応液を室温に冷却した後、減圧および濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物を逆シリカゲルカラムによって分離して、３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―アミン（８０ｍｇ、総収率：７１．４％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例３０―８：１―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―３―イソプロピル尿素
【化８４】
2022502484.tif 000095
【０２１４】
室温下で、３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―アミン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合液に、２―イソシアナトプロパン（２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加える。当該反応液を６０℃で３時間攪拌する。ＬＣＭＳによって反応を検出する。溶媒を減圧および濃縮して粗生成物を得、当該粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＣＯＯＨ）によって分離して、白色固体１―（３―（２―（（２―フルオロ―３―（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―３―イソプロピル尿素（１８ｍｇ、収率：３３．２％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．２．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１２．０６―１１．９７（ｍ，２Ｈ），９．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
以下の化合物は、実施例３０の合成方法を参照することにより合成される。
【０２１６】
【表１０】
2022502484.tif 000096
【０２１７】
実施例３５：２―（４―（２―ヒドロキシエチル）ピペラジン―１―イル）―Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）ブタンアミド
【化８５】
2022502484.tif 000097
【０２１８】
実施例３５―１：１―（２―（ベンジルオキシ）エチル）ピペラジン
【化８６】
2022502484.tif 000098
ピペラジン（３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、（（２―ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱して２時間攪拌しながら反応させる。反応液を冷却した後、固体をろ過および除去し、母液を濃縮および乾固し、残留物を逆相Ｃ―１８カラムによって分離および精製して（アセトニトリル／アンモニア溶液）、黄色油状物である表題化合物３５―１（１ｇ、６５％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例３５―２：２―（４―（２―（ベンジルオキシ）エチル）ピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化８７】
2022502484.tif 000099
【０２２０】
化合物３５―２（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２―ブロモブチルアミド（３７７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６２７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して１６時間攪拌しながら反応させる。反応液を冷却した後、無機塩をろ過および除去し、母液を濃縮および乾固し、残留物を逆相Ｃ―１８カラムによって分離および精製して（アセトニトリル／アンモニア溶液）、白色固体である表題化合物（４００ｍｇ、５８％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例３５―４：Ｎ―（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）―４―（（４―メトキシベンジル）オキソ）―５―メチルピリミジン―２―アミン
【化８８】
2022502484.tif 000100
【０２２２】
窒素ガス保護下で、４（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＹＮ―ＨＤＢ―２３２（０．９５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、１００℃に昇温し、この温度下で、３時間維持する。反応液をＬＣ―ＭＳによってモニターする。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を加えて、炭酸エチル（２００ｍＬＸ２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（石油エーテル／炭酸エチル＝１／１）、黄色固体３５―４（２．２ｇ、収率８１．９％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ：ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６．１．
【０２２３】
実施例３５―５：２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―フェノール
【化８９】
2022502484.tif 000101
３５―４（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸の１，４ジオキサン（２０ｍＬ）に加えて、室温下で、３０分間攪拌し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、減圧下で、蒸発して溶媒を除去し、粗生成物に炭酸エチル（２０ｍＬ）を加えて再結晶化し、黄色固体３５―５（１．２ｇ、収率９０．６％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ：ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２３６．１
【０２２４】
実施例３５―６：４―クロロ―Ｎ―（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）―５―メチルピリミジン―２―アミン
【化９０】
2022502484.tif 000102
３５―５（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍＬ）溶液に、８０℃に加熱し、この温度下で、３時間維持し、ＬＣ―ＭＳによって反応をモニターする。反応終了後、オキシ塩化リンをスピン乾燥し、粗生成物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬＸ２）とで抽出し、有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（石油エーテル／炭酸エチル＝１／１）、黄色固体３５―６（１．０ｇ、収率９２．７％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ：ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２５４．
【０２２５】
実施例３５―７：４―（７―クロロ―１―トシル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）―５―メチルピリミジン―２―アミン
【化９１】
2022502484.tif 000103
窒素ガス保護下で、３５―６（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１―３（０．８８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との溶液を、９０℃に加熱し、この温度下で、３０分間維持する。反応液をＬＣ―ＭＳによってモニターする。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えてジクロロメタン（５０ｍＬＸ２）で抽出し、有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、ろ液を蒸発して溶媒を除去し、粗生成物をカラムによって精製して（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、白色固体３５―７（０．５２ｇ、収率６２．９％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ：ＬＣ―ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５２４．１．
【０２２６】
実施例３５―８：２―（４―（２―（ベンジルオキシ）エチル）ピペラジン―１―イル）―Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）ブタンアミド
【化９２】
2022502484.tif 000104
【０２２７】
化合物３５―７（１１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３５―２（１１３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および４，５―ビスジフェニルホスフィン―９，９―ジメチルキサンテン（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス保護下で、１１０℃に加熱して１６時間密封反応させる。冷却後、ろ過し、メタノールで洗浄する。ろ液を濃縮し、残留物を逆相Ｃ―１８カラムによって分離および精製して（アセトニトリル／ギ酸水溶液）、黄色固体である表題化合物（８０ｍｇ、４１％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例３５：２―（４―（２―ヒドロキシエチル）ピペラジン―１―イル）―Ｎ―（３―（２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）―５―メチルピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）ブタンアミド
【化９３】
2022502484.tif 000105
化合物３５―８（４８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ、含水率５０％）を加え、アルゴンガス保護下で、７５℃に加熱して３時間攪拌しながら反応させる。反応液を冷却した後、触媒をろ過および除去し、母液を濃縮および乾固し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって調製して、白色固体である表題化合物（９ｍｇ、２２％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６―８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５―３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８６―２．６６（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９７―１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３０】
実施例３６：Ｎ―（３―（５―フルオロ―２―（（３―メトキシ―１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）アミノ）ピリミジン―４―イル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｃ］ピリジン―７―イル）―２―（４―（オキソブタシクロ―３―イル）ピペラジン―１―イル）ブタンアミド
【化９４】
2022502484.tif 000106
【０２３１】
実施例１７の方法に従って、対応する原材料を置き換えることにより、目的化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６５．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．４９―４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．３８―３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２５（ｓ，４Ｈ），１．８５―１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６９―１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
生物学的試験例１：インビトロでのＪＡＫ１／２／３キナーゼ活性試験
組換えヒトＪＡＫ１タンパク質は、サーモフィッシャー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）から購入した。ＪＡＫ２、ＪＡＫ３タンパク質は、カルナバイオサイエンス（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）から購入した。ＨＴＲＦ  ｋｉｎＥＡＳＥ  ＴＫ  ｋｉｔは、シスバイオバイオアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）から購入した。ＢｉｏＴｅｋマイクロプレートリーダーＳｙｎｅｒｇｙ  Ｎｅｏ  ２を使用してプレートを読み取る。
【０２３４】
試験化合物を４倍濃度勾配で希釈し、最終濃度は、１０μＭ〜０．０４ｎＭの１０個の濃度であり、各濃度は、二つのデュープリケートウェルであり、検出反応におけるＤＭＳＯの含有量は、１％である。
ＪＡＫ１酵素反応：
０．５ｎｇ／μｌのＪＡＫ１プロテインキナーゼ、１μＭのＴＫ  基質―ビオチン（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ―ｂｉｏｔｉｎ）ポリペプチド基質、１．１μＭのＡＴＰ、１×酵素緩衝剤（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｂｕｆｆｅｒ）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴおよび２．５ｎＭのＳＥＢである。検出プレートは、Ｗｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４―Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で６０分間反応させ、反応系は、１０μｌである。
【０２３５】
ＪＡＫ２酵素反応：
０．００１ｎｇ／μｌのＪＡＫ２プロテインキナーゼ、１μＭのＴＫ  基質―ビオチンポリペプチド基質、２．７μＭのＡＴＰ、１×酵素緩衝剤、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴである。検出プレートは、Ｗｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４―Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で２５分間反応させ、反応系は、１０μｌである。
【０２３６】
ＪＡＫ３酵素反応：
０．００４ｎｇ／μｌのＪＡＫ３プロテインキナーゼ、１μＭのＴＫ  基質―ビオチンポリペプチド基質、０．７５μＭのＡＴＰ、１×酵素緩衝剤、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴである。検出プレートは、Ｗｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４―Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で２５分間反応させ、反応系は、１０μｌである。
【０２３７】
反応検出：最終濃度が０．１２５μＭであるＳＡ―ＸＬ６６５および５μｌの１×ＴＫ―抗体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を含む、１０μｌの検出試薬を反応プレートに加え、室温下で、一晩インキュベートし、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｎｅｏ  ２でプレートを読み取る。
【０２３８】
データ分析：次の式を使用して、６６５／６２０比率（Ｒａｔｉｏ）の数値を、阻害率（％）＝（比率ｍａｘ―比率ｔｅｓｔ）／（比率ｍａｘ―比率ｍｉｎ）×１００％に変換する。比率ｍａｘは、検出化合物を含まない陽性対照であり、比率ｍｉｎは、検出化合物とキナーゼとを含まない陰性対照であり、比率ｔｅｓｔは、様々な化合物の各濃度の検出値である。四つのパラメータ曲線をフィッティングしてＩＣ５０（ｎＭ）データを測定し、詳細については、表１を参照する。
【０２３９】
【表１１】
2022502484.tif 000107
各文字の定義は、次の表に示されるとおりである。
【０２４０】
【表１２】
2022502484.tif 000108
【０２４１】
生物学的試験例２：細胞学ＪＡＫ１／２活性試験
ＴＦ―１細胞において、ＩＬ―６刺激は、主にＪＡＫ１を介してＳＴＡＴの３リン酸化を引き起こすが、ＥＰＯ刺激は、ＪＡＫ２依存的にＳＴＡＴ５をリン酸化する。
【０２４２】
ＴＦ―１細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ）から入手する。０．５％ウシ血清（ＦＢＳ）、０．１ｍＭの非必須アミノ基酸（ＮＥＡＡ）および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むが、３７℃フェノールを含まないＯｐｔｉＭＥＭ培地で一晩飢餓状態にした（細胞密度は、１０００００細胞／ウェルである）。化合物をＤＭＳＯで連続勾配で希釈し、ＴＦ―１細胞を加えて、３７℃下で２０分間インキュベートし、ＤＭＳＯの最終濃度は、０．２％である。次に、ヒト組換えサイトカインＩＬ―６（３０ｎｇ／ｍＬ）またはＥＰＯ（１０Ｕ／ｍＬ）を、ＴＦ―１細胞を含むウェルに加える。引き続き細胞プレートを３０分間インキュベートした後、細胞を溶解し、細胞溶解物において、ＳＴＡＴ３（ＩＬ―６）またはＳＴＡＴ５（ＥＰＯ）のリン酸化を測定する（ｐＳＴＡＴ３／総ＳＴＡＴ３  Ｅｌｉｓａ  Ｋｉｔ：ＣＳＴ＃７３００Ｃ／ＣＳＴ＃７３０５Ｃ、ｐＳＴＡＴ５および総ＳＴＡＴ５  Ｅｌｉｓａ  Ｋｉｔ：Ａｂｃａｍ＃ａｂ２０５７１５）。ＩＣ５０値は、測定されたＤＭＳＯ対照と比較してＳＴＡＴリン酸化を５０％阻害するために必要な化合物の濃度として決定される。
【０２４３】
【表１３】
2022502484.tif 000109
各文字の定義は、次の表に示されるとおりである。
【０２４４】
【表１４】
2022502484.tif 000110
【０２４５】
生物学的試験例３：ヒト全血（ｈｕｍａｎ  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ）ＪＡＫ活性検出
ヒト全血におけるＪＡＫ１およびＪＡＫ２活性に対する化合物の阻害：ヒト全血におけるＩＬ―６誘導ｐＳＴＡＴ１レベル（ＣＤ４＋Ｔ細胞）およびＧＭ―ＣＳＦ誘導ｐＳＴＡＴ５レベル（ＣＤ３３＋細胞）の阻害をそれぞれ分析する。具体的な実験段階は、次のとおりである。
【０２４６】
１）ヒト全血をヘパリン抗凝固チューブに収集し、１００μＬ／ウェルを９６ウェルプレートに接種し、細胞インキュベーターに１５分間入れる。
２）異なる濃度の化合物（２５μＬ／ウェル）を対応するウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間インキュベートする。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．２％である。
【０２４７】
３）組換えヒトＩＬ―６（１００ｎｇ／ｍＬ）または組換えヒトＧＭ―ＣＳＦ（２０ｎｇ／ｍＬ）またはＰＢＳを使用して、３７℃、５％ＣＯ２下で血液細胞を２０分間刺激する。
４）あらかじめ温めた１×溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ）を使用して、３７℃で血液を１０分間処理し、赤血球を溶解して白血球を固定する。
【０２４８】
５）細胞を予冷した緩衝液（Ｐｅｒｍ  ｂｕｆｆｅｒ  ＩＩＩ）を使用して氷上で６０分間透過処理した後、抗ｐＳＴＡＴ１および抗ＣＤ４抗体（ＩＬ―６刺激サンプル）または抗ｐＳＴＡＴ５および抗ＣＤ３３抗体（ＧＭ―ＣＳＦ刺激サンプル）で４℃下で６０分間染色する。
７）細胞を２回洗浄し、緩衝液で再懸濁してＦＡＣＳ分析する（Ｔｈｅｒｍｏ  Ａｔｔｕｎｅ  ＮｘＴ）。
本発明のいくつかの化合物の結果は、次の表に示されるとおりである。
【０２４９】
【表１５】
2022502484.tif 000111
【０２５０】
生物学的試験例４：マウスの薬物動態学実験
ＣＤ―１マウスに試験化合物をそれぞれ単回静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）投与し、異なる時点で血液サンプルを収集し、ＬＣ―ＭＳ／ＭＳでマウス血漿中の試験物質の濃度を測定し、関連するパラメーターを計算する。具体的な段階は、次のとおりである。必要な量の試験製品を取り、静脈内注射または経口投与に必要な濃度の溶液を調製する。投与実験の開始時の動物の年齢は、約６〜８週である。採決時点は、０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間である。生物学的サンプル分析方法およびサンプル検出方法を構築する。異なる時点での血中薬物濃度データを通じて、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ７．０ソフトウェアを使用して、薬物動態学パラメーターを計算する。
【０２５１】
本発明のいくつかの化合物の結果は、以下の表に示されるとおりである。
マウス薬物動態学（５ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．）
【０２５２】
【表１６】
2022502484.tif 000112
【国際調査報告】
2022502484.tif 000125
2022502484.tif 000126
2022502484.tif 000127
2022502484.tif 000128