(57)【要約】【解決手段】本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、およびファルネソイドＸ受容体活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置にそのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
【化１】
2022500393.tif 000307
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａはフェニルであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立してＣＲ７またはＮであり；ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＮであり、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣＲ７であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールは、ハロゲンとＣ１−Ｃ６アルキルから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１、２、または３つの基で随意に置換された、４、５、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２】
化合物は式（Ｉａ’）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化２】
2022500393.tif 000308
【請求項３】
Ｘ１はＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はＣＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ１とＸ６はＮであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５】
Ｘ１とＸ７はＮであり、および、Ｘ５とＸ６はＣＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６】
Ｘ７はＮであり、および、Ｘ１、Ｘ５、ならびにＸ６はＣＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
【化３】
2022500393.tif 000309
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａはフェニルであり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１、２、または３つの基で随意に置換された、４、５、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８】
環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり、あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項９】
ｎは０である、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１０】
【化４】
2022500393.tif 000310
は、
【化５】
2022500393.tif 000311
である、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１１】
【化６】
2022500393.tif 000312
は、
【化７】
2022500393.tif 000313
である、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１２】
【化８】
2022500393.tif 000314
は、
【化９】
2022500393.tif 000315
である、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１３】
【化１０】
2022500393.tif 000316
は、
【化１１】
2022500393.tif 000317
である、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１４】
【化１２】
2022500393.tif 000318
は、
【化１３】
2022500393.tif 000319
である、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１５】
【化１４】
2022500393.tif 000320
は、
【化１５】
2022500393.tif 000321
である、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ８はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ８は、
【化１６】
2022500393.tif 000322
である、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ８は、１つのＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ８は、
【化１７】
2022500393.tif 000323
である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する、請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２３】
化合物は式（Ｉａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有する、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化１８】
2022500393.tif 000324
【請求項２４】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
【化１９】
2022500393.tif 000325
式中、
環Ａは、
【化２０】
2022500393.tif 000326
であり；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１、２、または３つの基で随意に置換された、４、５、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；および、
ｍは０、１、または２である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２５】
環Ａは、
【化２１】
2022500393.tif 000327
である、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２６】
環Ａは、
【化２２】
2022500393.tif 000328
である、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２７】
環Ａは、
【化２３】
2022500393.tif 000329
である、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２８】
環Ａは、
【化２４】
2022500393.tif 000330
である、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項２４−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項２４−２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ８はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項２４−２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３２】
化合物は式（ＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有する、請求項２４−３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化２５】
2022500393.tif 000331
【請求項３３】
Ｘ１はＮである、請求項２４−３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３４】
Ｘ１はＣＨである、請求項２４−３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｒ４はＨであり、および、Ｒ５はＨである、請求項２４−３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する、請求項２４−３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ１０は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である、請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、４員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項３９】
Ｒ１０は、
【化２６】
2022500393.tif 000332
である、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４０】
Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である、請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４２】
Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７である、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５である、請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ１５は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７である、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ１５は、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ１６はＨである、請求項４０−４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４８】
１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである、請求項１−４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項４９】
Ｘ４はそれぞれＣＨである、請求項１−４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５０】
Ｘ３はＣＨである、請求項１−４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５１】
Ｘ３はＮである、請求項１−４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５２】
Ｘ２はＣＲ２である、請求項１−５１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５３】
Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１−５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１−５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５５】
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１−５４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５６】
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１−５５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５７】
Ｒ１は−ＯＣＨ３である、請求項１−５６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５８】
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
【化２７】
2022500393.tif 000333
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａはフェニルであり；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２はハロゲンであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、あるいは単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、テトラゾリル、イミダゾール、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）２であり；
あるいは、Ｒ１０は−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ１３であり；
Ｌ２は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｌ３は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）Ｏ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１または２であり；
Ｌ４はＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ１３はＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ９とＲ１１は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１６基で随意に置換され；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１６基で随意に置換され；
Ｒ１５はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項５９】
Ｘ１はＮである、請求項５８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６０】
Ｘ１はＣＨである、請求項５８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６１】
Ｒ１０は−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である、請求項５８−６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６２】
Ｒ４はＨであり、および、Ｒ５はＨである、請求項５８−６１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６３】
Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する、請求項５８−６１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６４】
環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり；あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである、請求項５８−６３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６５】
ｎは０である、請求項５８−６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６６】
【化２８】
2022500393.tif 000334
は、
【化２９】
2022500393.tif 000335
である、請求項６５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６７】
【化３０】
2022500393.tif 000336
は、
【化３１】
2022500393.tif 000337
である、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６８】
【化３２】
2022500393.tif 000338
は、
【化３３】
2022500393.tif 000339
である、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項６９】
【化３４】
2022500393.tif 000340
は、
【化３５】
2022500393.tif 000341
である、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７０】
化合物は式（ＩＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有する、請求項５８−６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化３６】
2022500393.tif 000342
【請求項７１】
Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項５８−７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７２】
Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項５８−７１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７３】
Ｒ８はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項５８−７１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７４】
Ｒ２は−Ｃｌである、請求項５８−７３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７５】
Ｒ１は−ＯＣＨ３である、請求項５８−７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７６】
Ｒ１１はＨである、請求項１−７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７７】
Ｌは存在しない、請求項１−７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７８】
Ｒ９はＨである、請求項１−７７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項７９】
Ｒ７はＨである、請求項１−７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８０】
ｍは０である、請求項１−７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【請求項８１】
以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化３７】
2022500393.tif 000343
【化３８】
2022500393.tif 000344
【化３９】
2022500393.tif 000345
【化４０】
2022500393.tif 000346
【化４１】
2022500393.tif 000347
【化４２】
2022500393.tif 000348
【化４３】
2022500393.tif 000349
【化４４】
2022500393.tif 000350
【化４５】
2022500393.tif 000351
【請求項８２】
以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
【化４６】
2022500393.tif 000352
【化４７】
2022500393.tif 000353
【化４８】
2022500393.tif 000354
【化４９】
2022500393.tif 000355
【化５０】
2022500393.tif 000356
【化５１】
2022500393.tif 000357
【化５２】
2022500393.tif 000358
【化５３】
2022500393.tif 000359
【請求項８３】
請求項１−８２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項８４】
前記医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
哺乳動物の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−８２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項８７】
肝臓の疾患または疾病が、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う、請求項８７に記載の方法。
【請求項９３】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９４】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９５】
哺乳動物の肝線維症を処置または予防する方法であって、請求項１−８２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項９６】
哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変と診断される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
哺乳動物の肝臓炎を処置または予防する方法であって、請求項１−８２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項９９】
哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変と診断される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
肝臓炎は胃腸管の炎症に関連付けられる、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
哺乳動物は炎症性腸疾患と診断される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
哺乳動物の胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−８２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１０４】
胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃の発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
胃腸の疾患または疾病は、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−８２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１０７】
請求項１−８２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項８６−１０６のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／７３３，００４号、および２０１９年８月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８８１，５６４号の利益を主張するものであり、これらは両方とも全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、ならびにファルネソイドＸ受容体活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、肝臓、腸、腎臓、副腎、および脂肪組織中で高度に発現される核内受容体である。ＦＸＲは、胆汁酸の合成と輸送、脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与する多種多様な標的遺伝子を調節する。ＦＸＲアゴニズムは、多くの代謝障害、肝臓の疾患または疾病、炎症性の疾患、胃腸疾患、あるいは細胞増殖疾患のための処置様式である。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様において、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に記載され、
【０００５】
【化１】
2022500393.tif 000002
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａはフェニルであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立してＣＲ７またはＮであり；ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＮであり、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣＲ７であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールは、ハロゲンとＣ１−Ｃ６アルキルから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１、２、または３つの基で随意に置換された、４、５、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【０００７】
【化２】
2022500393.tif 000003
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、式中、Ｘ１はＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、式中、Ｘ１とＸ６はＮであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、式中、Ｘ１とＸ７はＮであり、および、Ｘ５とＸ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、式中、Ｘ７はＮであり、および、Ｘ１、Ｘ５、ならびにＸ６はＣＨである。
【０００８】
別の態様において、ファルネソイドＸ受容体アゴニストおよびその使用が本明細書に記載される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が、本明細書に記載され、
【０００９】
【化３】
2022500393.tif 000004
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａはフェニルであり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１、２、または３つの基で随意に置換された、４、５、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり；あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００１１】
【化４】
2022500393.tif 000005
は、
【００１２】
【化５】
2022500393.tif 000006
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００１３】
【化６】
2022500393.tif 000007
は、
【００１４】
【化７】
2022500393.tif 000008
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００１５】
【化８】
2022500393.tif 000009
は、
【００１６】
【化９】
2022500393.tif 000010
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００１７】
【化１０】
2022500393.tif 000011
は、
【００１８】
【化１１】
2022500393.tif 000012
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００１９】
【化１２】
2022500393.tif 000013
は、
【００２０】
【化１３】
2022500393.tif 000014
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００２１】
【化１４】
2022500393.tif 000015
は、
【００２２】
【化１５】
2022500393.tif 000016
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、
【００２３】
【化１６】
2022500393.tif 000017
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、１つのＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、
【００２４】
【化１７】
2022500393.tif 000018
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の構造をする、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、または（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【００２５】
【化１８】
2022500393.tif 000019
【００２６】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に記載され、
【００２７】
【化１９】
2022500393.tif 000020
式中、
環Ａは、
【００２８】
【化２０】
2022500393.tif 000021
であり；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１、２、または３つの基で随意に置換された、４、５、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；および、
ｍは０、１、または２である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、環Ａは、
【００３０】
【化２１】
2022500393.tif 000022
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、環Ａは、
【００３１】
【化２２】
2022500393.tif 000023
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、環Ａは、
【００３２】
【化２３】
2022500393.tif 000024
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、環Ａは、
【００３３】
【化２４】
2022500393.tif 000025
である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【００３４】
【化２５】
2022500393.tif 000026
【００３５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４はＨであり、およびＲ５はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
【００３６】
【化２６】
2022500393.tif 000027
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１６はＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであるいくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉａ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
【００３７】
別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に記載され、
【００３８】
【化２７】
2022500393.tif 000028
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａはフェニルであり；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２はハロゲンであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、あるいは単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、テトラゾリル、イミダゾール、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）２であり；
あるいは、Ｒ１０は−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ１３であり；
Ｌ２は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｌ３は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）Ｏ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１または２であり；
Ｌ４はＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ１３はＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ９とＲ１１は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１６基で随意に置換され；Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１６基で随意に置換され；Ｒ１５はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４はＨであり、および、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり；あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００４０】
【化２８】
2022500393.tif 000029
は、
【００４１】
【化２９】
2022500393.tif 000030
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００４２】
【化３０】
2022500393.tif 000031
は、
【００４３】
【化３１】
2022500393.tif 000032
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００４４】
【化３２】
2022500393.tif 000033
は、
【００４５】
【化３３】
2022500393.tif 000034
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【００４６】
【化３４】
2022500393.tif 000035
は、
【００４７】
【化３５】
2022500393.tif 000036
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、化合物が式（ＩＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有する。
【００４８】
【化３６】
2022500393.tif 000037
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。
【００４９】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００５０】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。
【００５１】
別の態様では、ＦＸＲアゴニズムから恩恵を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に記載されるような化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、代謝疾患である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、肝疾患である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、あるいは眼投与によって哺乳動物に投与される。
【００５３】
１つの態様では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の１つを処置または予防する方法が本明細書に記載されている。
【００５４】
１つの態様では、哺乳動物における代謝または肝臓の疾患の処置または予防のための方法が本明細書に記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。他の実施形態では、代謝または肝臓の疾患は、ＦＸＲアゴニストによる処置に反応しやすい。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、第２の治療剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
【００５５】
１つの態様では、哺乳動物における肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、アルコール性または非アルコール性肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００５６】
１つの態様では、哺乳動物における肝線維症を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。
【００５７】
１つの態様では、哺乳動物における肝臓炎を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。いくつかの実施形態では、肝臓炎は胃腸管の炎症に関連付けられる。いくつかの実施形態では、哺乳動物は炎症性腸疾患と診断される。
【００５８】
１つの態様では、哺乳動物における胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃の発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
【００５９】
１つの態様では、ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる、哺乳動物における疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法はさらに、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００６０】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効な量は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され；あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される。
【００６１】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物に１日に１回投与されるか、または化合物が哺乳動物に１日の間に複数回、投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態において、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００６２】
疾患または疾病の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【００６３】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物または被験体はヒトである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに投与される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は経口で投与される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の代謝障害を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化し、被験体の代謝障害を処置または予防する、工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物の吸収は、優先的に腸の内部に制限される。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強しない。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達された化合物の全身の血漿レベルの保持をもたらす。いくつかの実施形態では、上記方法は、食事による体重の増加を減少または予防する。いくつかの実施形態では、上記方法は、被験体における代謝率を増大させる。いくつかの実施形態では、代謝率の増大は、被験体において酸化的リン酸化を増強することを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、被験体においてグルコースおよび／または脂質の恒常性を改善する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、結果的に被験体における食物摂取量および／または脂肪消費量の大きな変化を引き起こさない。いくつかの実施形態では、上記方法は、被験体における食欲の大きな変化を引き起こさない。いくつかの実施形態では、代謝障害は、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、代謝障害は、インスリン非依存性糖尿病である。いくつかの実施形態では、上記方法は、食事による体重の増加を防ぐか、炎症を減少させるか、熱産生を増強するか、肝臓におけるインスリン感受性を増強するか、肝臓脂肪症を減少させるか、ＢＡＴの活性化を促進するか、血糖を低下させるか、体重減少を増大させるか、またはそれらの任意の組み合わせをもたらす。いくつかの実施形態では、上記方法は、肝臓におけるインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）活性化を促進する。いくつかの実施形態では、上記方法は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の腸内領域における炎症を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のＦＸＲ受容体を活性化する工程、および被験体の腸内領域における炎症を処置または予防する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物の吸収は、優先的に腸の内部に制限される。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強しない。いくつかの実施形態では、炎症は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、胃の発癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される臨床症状に関連付けられている。いくつかの実施形態において、１つ以上のＦＸＲ標的遺伝子は、ＩＢＡＢＰ、ＯＳＴα、Ｐｅｒ１、ＦＧＦ１５、ＦＧＦ１９、ＳＨＰ、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、治療上有効な量の抗生物質治療薬（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）を被験体に投与する工程をさらに含み、ここで上記方法は、被験体の偽膜性大腸炎に関連付けられた炎症を処置または予防する。いくつかの実施形態では、上記方法は、治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症治療薬または免疫調節治療薬（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈｅｒａｐｙ）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、ＨＳＬリン酸化およびβ３−アドレナリン受容体発現を増大させる。いくつかの実施形態では、被験体における化合物の血清中濃度は、化合物の投与後にそのＥＣ５０を下回ったままである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本明細書には、被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を被験体の胃腸管に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患は腺癌である。いくつかの実施形態では、腺癌は結腸癌である。いくつかの実施形態では、腺癌を処置することで、腺癌のサイズ、腺癌の体積、腺癌の数、腺癌による悪液質を減少させ、腺癌の進行を遅らせ、被験体の生存率を上昇させ、またはこれらの組み合わせを引き起こす。いくつかの実施形態では、上記方法は、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される追加の治療用化合物を被験体に投与する工程をさらに含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が記載され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、アルコール性または非アルコール性肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００７０】
パッケージング材と、パッケージング材内の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、および上記化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物が、ＦＸＲアゴニズムから恩恵を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを示すラベルとを含む、製品が提供される。
【００７１】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の趣旨と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例として与えられるものに過ぎないことが、理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
核内ホルモン受容体のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲまたは核内受容体のサブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）としても知られている）（ＯＭＩＭ：６０３８２６）は、胆汁酸代謝のための制御因子として機能する。ＦＸＲは、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、および白色および褐色の脂肪組織を含む多様な組織において発現されたリガンド活性化転写受容体である。ＦＸＲは、肝臓、腸、および腎臓などの胆汁酸の代謝に関与する組織で高度に発現される。胆汁酸は、ＦＸＲのための内因性リガンドとして機能し、その結果、胆汁酸の腸溶および全身の放出が、遺伝子発現ネットワークにおけるＦＸＲ配向の変化を誘発する。胆汁酸は、コレステロールの一次的な酸化生成物であり、場合によっては、腸内への分泌で、コレステロール吸収の制御因子となる。胆汁酸へのコレステロールの転換のための律速段階は、チトクロムｐ４５０酵素コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）によって触媒され、肝臓において生じる。シトクロムＰ４５０酵素ステロール１２−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）は、コール酸の産生を媒介し、２つの主要な胆汁酸、コール酸とケノデオキシコール酸の相対量を決定する。ＦＸＲの活性化は、肝小ヘテロ二量体パートナー（ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｍａｌｌ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  ｐａｒｔｎｅｒ）（ＳＨＰ）（核内受容体サブファミリー０、群Ｂ、メンバー２；またはＮＲ０Ｂ２としても知られている）の発現レベル、および、マウスにおける線維芽細胞増殖因子１５（ＦＧＦ１５）とヒトにおける線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）の腸内の発現を増大させることによって、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１の転写を抑制することができる。ＳＨＰは肝臓受容体ホモログ（ＬＲＨ−１）および肝細胞核因子４アルファ（ＨＮＦａ４）、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１の遺伝子発現を調節する転写因子を抑制する。ＦＸＲによるＣＹＰ８Ｂ１抑制は、種特異的であり得、ＦＸＲ活性化は、場合によっては、ヒトでＣＹＰ８Ｂ１発現を増大させることがある（Ｓａｎｙａｌ  ｅｔ  ａｌ  ＰＮＡＳ、２００７、１０４、１５６６５）。場合によっては、腸から放出されたＦＧＦ１５／１９は、その後、肝臓において線維芽細胞増殖因子受容体４を活性化し、これは、Ｃｙｐ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１を抑制するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化につながる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、高いレベルの胆汁酸は、インスリン抵抗性に関連している。例えば、インスリン抵抗性は、しばしば血液からのグルコースの取り込みの減少、および肝臓における新規のグルコース産生の増加につながる。いくつかの例では、胆汁酸の腸内の隔離は、腸内のＬ細胞からのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）の分泌を促進することによってインスリン抵抗性を改善することが示された。ＧＬＰ−１は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するインクレチンである。それは、食物の摂取に応じて放出され、食欲および胃腸機能の制御を行い、膵臓からのインスリン分泌を促進する。ＧＬＰ−１の生物学的に活性な形態は、ＧＬＰ−１−（７−３７）およびＧＬＰ−１−（７−３６）ＮＨ２を含み、これは、結果としてプログルカゴン分子の選択的な切断をもたらす。そのような場合、胆汁酸の産生の減少につながるＦＸＲの活性化は、インスリン抵抗性の低減に相関している。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲの活性化はペプチドＹＹ（ＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６）などの膵臓ポリペプチドの倍（−ｆｏｌｄ）の分泌にも相関している。いくつかの例では、ペプチドＹＹは、報酬処理（ｒｅｗａｒｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）に関係する脳の領域である、視床下部および脳幹内のニューロン活性を調節する消化管ホルモンペプチドである。いくつかの例では、ＰＹＹのレベルの低下は、食欲および体重増加の増大に相関している。
【００７５】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、間接的に血漿トリグリセリドの減少につながる。血流からのトリグリセリドのクリアランスは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によるものである。ＬＰＬ活性は、その活性化因子、アポリポタンパク質ＣＩＩの誘導によって増強され、肝臓におけるその阻害剤、アポリポタンパク質ＣＩＩＩの抑制は、ＦＸＲ活性化で生じる。
【００７６】
場合によっては、ＦＸＲの活性化はさらに、脂肪細胞の分化および機能などのエネルギー消費を調節する。脂肪組織は、含脂肪細胞または脂肪細胞を含む。いくつかの例では、脂肪細胞は、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）または白色脂肪組織（ＷＡＴ）へとさらに分化される。ＢＡＴの機能は体熱を発することであるが、ＷＡＴは脂肪蓄積組織として機能する。
【００７７】
いくつかの例では、ＦＸＲは腸内で広く発現される。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、腸内のＦＧＦ１９（またはマウスにおけるＦＧＦ１５）の発現および分泌を誘発することが示されている。ＦＧＦ１９は、胆汁酸合成を調節するほかに、グルコース代謝、脂質代謝、およびエネルギー消費に対して効果を発揮するホルモンである。いくつかの例では、ＦＧＦ１９は、脂肪細胞の機能および分化を調節することも観察された。実際に、試験では、高脂肪食を与えたマウスへのＦＧＦ１９の投与によって、エネルギー消費が増加し、脂肪細胞の分化および機能が調節され、体重増加が逆転し、インスリン抵抗性が改善されたことが示されている（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １９  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｄｉｅｔａｒｙ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５：２５９４−２６０３（２００４）を参照）。
【００７８】
場合によっては、腸内のＦＸＲ活性は、食物摂取間などのマイクロバイオームの異常増殖の減少にも関与することが示されてきた（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ４：２３８４，２０１３）。例えば、ＦＸＲの活性化が、Ａｎｇ２、ｉＮｏｓ、およびＩｌ１８などの回腸におけるいくつかの遺伝子の発現の増加に相関しており、これによって抗菌作用が確立されたことを、試験は示した（Ｉｎａｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０３：３９２０−３９２５，２００６）。
【００７９】
場合によっては、ＦＸＲは腸における障壁機能と免疫調節に関与している。ＦＸＲは、肝臓と腸における胆汁塩の合成、輸送、および代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、場合によっては、腸の炎症の改善と胃腸管への細菌移行の予防につながることが示されている（Ｇａｄａｌｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ．２０１１  Ａｐｒ；６０（４）：４６３−７２）。
【００８０】
場合によっては、胆汁酸の過剰産生、または胆汁酸の不適切な輸送および再循環は、下痢を引き起こすことがあり得る。ＦＸＲは、肝臓と腸における胆汁塩の合成、輸送、および代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、場合によっては、下痢の改善をもたらすこともある（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｇｕｔ  Ｌｉｖｅｒ．２０１５  Ｍａｙ；９（３）：３３２ー３３９）。
【００８１】
Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＧＰＢＡＲ２、ＧＰＣＲ１９、胆汁酸に対する膜型受容体またはＭ−ＢＡＲ、あるいはＴＧＲ５としても知られている）は、胆汁酸に対する細胞表面受容体である。胆汁酸による活性化で、ＴＧＲ５は、細胞内ｃＡＭＰの産生を誘発し、これは、その後、ＢＡＴにおける脱ヨード酵素（ＤＩＯ２）の活性化が原因のトリヨードサイロニンの増加を引き起こし、結果としてエネルギー消費が増大する。
【００８２】
したがって、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節は、ＦＸＲの活性化によって調節される。さらに、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、結果として、糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病、腸の炎症、または細胞増殖性障害などの、代謝疾患をもたらす。
【００８３】
本明細書には、特定の実施形態において、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、胆汁酸、他の合成ＦＸＲリガンド、および他の天然ＦＸＲリガンドとは構造的に異なる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを投与することによって、糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、またはインスリン抵抗性などの代謝障害を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの例では、化合物は被験体のＧＩ管に投与される。
【００８５】
追加の実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えば、ＧＩ管経由で）それを必要としている被験体に投与することによって、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病（例えば、胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪症、肝硬変、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、または肝酵素の上昇）を処置または予防する方法が本明細書で開示される。追加の実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、原発性胆汁性肝硬変を処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＳＨを処置または予防する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを、それを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＦＬＤを処置または予防する方法が本明細書で開示される。
【００８６】
さらなる実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えば、ＧＩ管経由で）それを必要としている被験体に投与することによって、腸における炎症および／または癌などの細胞増殖性障害を処置または予防する方法が本明細書で開示される。
【００８７】
またさらなる実施形態において、例えば、ＦＧＦ１９（マウスにおけるＦＧＦ１５）の活性の増加、ＧＬＰ−１の分泌の増加、またはＰＹＹの分泌の増加などの、胆汁酸合成、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスに関連付けられたタンパク質または遺伝子の１つ以上を調節するＦＸＲアゴニストが本明細書で開示される。
【００８８】
代謝障害
本明細書には、特定の態様において、必要としている被験体の代謝障害を処置する方法が開示される。本明細書には、必要としている被験体の代謝障害を予防する方法も記載される。いくつかの例では、これらの方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物の１つ以上を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、本明細書に開示される１つ以上の化合物は、胃腸（ＧＩ）管に吸収される。さらなる例では、ＧＩ管に吸収された１つ以上の開示された化合物は、ＦＸＲ受容体を活性化し、それによって、被験体の代謝障害を処置または予防する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、開示された化合物は全身曝露を実証する。いくつかの例では、開示された化合物は、腸内に局所曝露を有するが、肝臓または全身での曝露は限定される。いくつかの実施形態では、腸内の開示された化合物の局所曝露は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子の調節によって実証され得る。いくつかの実施形態では、標的遺伝子は、ＳＨＰ、ＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）、ＩＢＡＢＰ、Ｃ３、ＯＳＴ  α／βを含み得る。いくつかの実施形態では、開示された化合物の曝露は、腸内における約４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、開示された化合物の曝露は、体循環における約０．５％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以下である。いくつかの実施形態では、腸管腔内のＦＸＲアゴニストの曝露は、全身作用に起因する副作用の確率を低下させ、それによって、治療の安全性プロフィールが改善される。追加の実施形態では、開示された化合物は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を増強する。追加の実施形態では、開示された化合物は、例えば、肝臓内のＣＹＰ７Ａ１およびＣＹＰ８Ｂ１遺伝子の発現を阻害するＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）などの、ＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子の発現をさらに調節する。いくつかの例では、開示された化合物は、ＦＸＲ媒介性の経路において遺伝子発現を増強する。他の例では、開示された化合物は、ＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子発現を低減または阻害する。いくつかの例では、開示された化合物の不存在下での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、または他の組織内の遺伝子発現における増強は、約１％、５％  １０％  １５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、５００％、１，０００％、５，０００％、１０，０００％、５０，０００％、１００，０００％、５００，０００％、またはそれ以上である。場合によっては、開示された化合物の不存在下での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、または他の組織内の遺伝子発現における低減は、約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、またはそれ以下である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、上記方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達された化合物の全身の血漿レベルの保持をもたらす。
【００９１】
いくつかの実施形態では、代謝障害は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、またはその組み合わせの正常な代謝の変化を伴う障害を指す。いくつかの例では、代謝障害は、代謝経路の不足または過剰のいずれかに関係し、これは、結果として、核酸、タンパク質、脂質、および／または炭水化物の代謝の不均衡をもたらす。代謝に影響を与える因子は、限定されないが、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、ＰＹＹなどを含む腸内分泌ホルモン）、または神経制御系（例えば、脳内のＧＬＰ−１）を含む。典型的な代謝障害は、限定されないが、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝疾患、炎症関連の腸疾患、細胞増殖性障害などを含む。
【００９２】
真性糖尿病および糖尿病関連の疾病または障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストの投与によって、真性糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害を有する被験体を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの例では、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病または障害は、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、およびインスリン抵抗性を含む。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病または障害は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの、二次的な合併症をさらに含む。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、ＩＩ型糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、またはアテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの二次的な合併症の処置のために投与される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、糖尿病の被験体（例えば、ＩＩ型糖尿病の被験体）はさらに、２５〜２９、３０〜３４、または３５〜４０の肥満度指数（ＢＭＩ）などの、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上のＢＭＩを特徴とする。
【００９４】
いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、被験体の体重増加を減少または予防する。いくつかの例では、体重増加は、食事性の体重増加である。他の例では、体重増加は、家族性／遺伝性の肥満症または薬物に起因する肥満症など、食事に関連しないものである。いくつかの例では、そのような方法は、被験体の体重増加を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減または予防する。いくつかの例では、体重増加は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減または予防される。場合によっては、体重増加の低減または予防は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された体重増加の低減または予防に関連している。
【００９５】
同様に、場合によっては、ＦＸＲアゴニストは被験体のＢＭＩを低下させる。いくつかの例では、そのような方法は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体と比較して、被験体のＢＭＩを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、またはそれ以上低下させる。いくつかの例では、被験体は、体重過多であるが肥満ではない。他の例では、被験体は、体重過多でも肥満でもない。
【００９６】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は血清脂質の量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清脂質の量の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された血清脂質の量に関連している。
【００９７】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は、トリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下をもたらす。いくつかの例では、トリグリセリド（例えば肝性トリグリセリド）レベルの低下は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、トリグリセリド（例えば肝性トリグリセリド）レベルの低下は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％である。場合によっては、トリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたトリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルに関連している。
【００９８】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は、肝臓におけるインスリンに対するインスリン感受性の増大をもたらす。いくつかの例では、インスリン感受性の増大は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。場合によっては、インスリン感受性の増大は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％である。場合によっては、インスリン感受性の増大は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された感受性に関連している。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体における血清インスリンの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清インスリンの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、血清インスリンは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％減少される。場合によっては、血清インスリンレベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたレベルに関連している。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体における血清グルコースの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清グルコースの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、血清グルコースは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％減少される。場合によっては、血清グルコースレベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたレベルに関連している。
【０１０１】
いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、被験体の白色脂肪組織の褐色化を増加させる。いくつかの例では、被験体の白色脂肪組織の褐色化の増加率は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体の食物摂取量および／または脂肪消費量の有意な変化をもたらさない。いくつかの例では、食物摂取量および／または脂肪消費量は、例えば、１５％未満、１０％未満、または５％未満減少される。いくつかの実施形態では、被験体の食欲の有意な変化は生じない。他の実施形態では、被験体によって報告された食欲の低下は最小である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体の代謝率の増加をもたらす。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体において代謝率を増加させる。場合によっては、被験体における代謝率は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。いくつかの例では、代謝率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％増加する。場合によっては、代謝率の増加は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された代謝率に関連している。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、代謝の増加は、被験体における酸化的リン酸化の増強によって生じ、これは（ＢＡＴなどの）組織におけるエネルギー消費の増大につながる。そのような事例では、ＦＸＲアゴニストは、ＢＡＴの活性を増大させる助けとなる。いくつかの例では、ＢＡＴの活性は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。いくつかの例では、ＢＡＴの活性は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％増加する。場合によっては、ＢＡＴの活性の増大は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたＢＡＴの活性に関連している。
【０１０５】
アルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
本明細書には、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病を処置するおよび／または予防する方法が開示される。典型的なアルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、限定されないが、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝酵素の上昇、およびトリグリセリドレベルの上昇を含む。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性肝疾患の予防または処置に使用される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の予防または処置に使用される。
【０１０６】
胆汁うっ滞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置に使用される。胆汁うっ滞は胆汁の流れの障害または休止であり、場合によっては、肝臓における胆汁酸および他の毒素の蓄積により肝毒性を引き起こす。いくつかの例では、胆汁うっ滞は、胆石症、妊娠時胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、多くの肝疾患の要素である。いくつかの例では、閉塞症は、胆石、胆汁外傷、薬物、１つ以上の追加の肝疾患、または癌が原因である。場合によっては、胆汁酸の腸肝循環によって、腸から脂肪および脂溶性ビタミンを吸収することができ、肝臓からのコレステロール、毒素、およびビリルビンなどの代謝副産物の除去が可能になる。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、小管の胆汁輸送体ＢＳＥＰ（ＡＢＣＢ１１）と多剤耐性関連タンパク質２（ＭＲＰ２；ＡＢＣＣ２、ｃＭＯＡＴ）の発現を引き起こし、例えば、ステロール１２α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）とＣＹＰ７Ａ１などの胆汁酸生合成に含まれる遺伝子を抑制する。
【０１０７】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、胆汁うっ滞は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、胆汁うっ滞のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における胆汁うっ滞のレベルに関連している。
【０１０８】
原発性胆汁性肝硬変および肝硬変
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の処置に使用される。ＰＢＣは、主として肝臓から胆汁酸（ＢＡ）を輸送する胆管の自己免疫破壊から生じ、胆汁うっ滞をもたらす肝疾患である。ＰＢＣが進行すると、ＢＡの持続的な毒性の蓄積が進行性の肝損傷を引き起こす。慢性の炎症および線維症は、肝硬変を進行させかねない。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＰＢＣを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＰＢＣは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＰＢＣのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＰＢＣのレベルに関連している。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝硬変を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝硬変を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝硬変は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝硬変のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝硬変のレベルに関連している。
【０１１０】
非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓における脂肪過多（脂肪症）に関係し、場合によっては、炎症、細胞死、および線維症の組織学的特徴によって定義されるＮＡＳＨへと進行する。いくつかの例では、原発性のＮＡＳＨはインスリン抵抗性に関係し、一方で二次的なＮＡＳＨは、医学的または外科的な状態、あるいは限定されないが、タモキシフェンなどの薬物によって引き起こされる。場合によっては、ＮＡＳＨは、進行性の線維症、肝細胞癌、または肝臓移植を必要とする末期の肝疾患に進行する。
【０１１１】
いくつかの例では、ＮＡＳＨはトリグリセリド（ＴＧ）不均衡の結果として進行する。例えば、機能不全の脂肪細胞は、サイトカインおよびケモカインなどの炎症促進性の分子を分泌し、これは、インスリン抵抗性および脂肪細胞における脂肪分解抑制の失敗につながる。いくつかの例では、脂肪分解抑制のこの失敗は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の循環への放出および肝臓内の取り込みにつながる。場合によっては、脂肪滴におけるトリグリセリド（ＴＧ）の形態でのＦＦＡの過剰蓄積は、酸化ストレス、ミトコンドリアの機能不全、および炎症促進性の分子のアップレギュレーションにつながる。
【０１１２】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、ＳＨＰの活性化を介してステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）を抑制することによって促進されたトリグリセリド（ＴＧ）／脂肪酸（ＦＡ）合成を阻害する。場合によっては、ＦＸＲは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）活性の刺激によってＴＧのクリアランスを、およびシンデカン１（ＳＤＣ１）およびＶＬＤＬ受容体（ＶＬＤＬＲ）の誘導によってレムナントおよび低密度リポタンパク質の肝摂取を増大させる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＳＨを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＳＨは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＳＨのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＮＡＳＨのレベルに関連している。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤの処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＦＬＤを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＦＬＤは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＦＬＤのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＮＡＦＬＤのレベルに関連している。
【０１１５】
脂肪症
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の脂肪肝（脂肪症）を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体中の脂肪症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、脂肪症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、脂肪症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における脂肪症のレベルに関連している。
【０１１６】
バルーン障害
細胞の損傷を表す特徴である肝細胞バルーン障害はＮＡＳＨの特徴である。バルーン障害は進行性のＮＡＦＬ（３型および４型）を意味する特徴である。この用語は肥大した肝細胞（腫れたように見える肝細胞）に当てはまり、罹患した細胞は、脂肪過多症の領域、および古典的脂肪性肝炎、細静脈周囲領域でしばしば混ざりあっている。肝細胞性のバルーン障害は、Ｈ＆Ｅで検知できる類洞周囲線維症の領域で最も一般的に見られる。バルーン障害の肝細胞は、（典型的な、あるいは、形成不良の）ＭＨを含むときに、最も容易に分かる。肝細胞バルーン障害は微小管の破壊と重度の細胞障害の構造的な徴候である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓バルーン障害を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓バルーン障害を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝臓バルーン障害は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓バルーン障害は、ＦＸＲアゴニストでは処置されなかった被験体における肝臓バルーン障害のレベルに関連している。
【０１１８】
アルコール性肝炎
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるアルコール性肝炎のレベルに関連している。
【０１１９】
原発性硬化性胆管炎
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の処置に使用される。ＰＳＣは、慢性および進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。ＰＳＣは、肝管における進行性の炎症、線維症、および狭窄形成を特徴とする。一般的な症状は、そう痒症および黄疸を含む。該疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に強く関係しており、潰瘍性大腸炎の患者の約５％はＰＳＣを有する。ＰＳＣの患者の最大７０％までは、ＩＢＤ、最も一般には潰瘍性大腸炎を有している。
【０１２０】
さらなるアルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素（例えば、血清ＡＬＴおよび／またはＡＳＴのレベル）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝酵素のレベルに関連している。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝臓トリグリセリドのレベルに関連している。
【０１２２】
炎症性腸疾患
本明細書には、炎症性腸疾患を処置または予防する方法が開示される。典型的な炎症性の疾患は、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸管の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を含む。いくつかの実施形態では、炎症性の疾患はＮＥＣであり、被験体は新生児または未熟で出生した幼児である。いくつかの実施形態では、被験体は経腸栄養児または人工栄養児である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、炎症性腸疾患を抱える被験体に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸管の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を有する被験体に投与される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体（ヒトなど）の腸の炎症を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腸の炎症を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腸の炎症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腸の炎症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における腸の炎症のレベルに関連している。
【０１２５】
胃腸疾患
本明細書では、特定の実施形態において、被験体の胃腸疾患を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、本明細書に記載されるようなファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
【０１２６】
過敏性大腸症候群
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、腹痛を含む症状と、長期間、しばしば数年にわたって存続する排便パターンの変化との組み合わせである。ＩＢＳの原因は依然として不明であり、しかしながら、腸運動性に関する問題、食物アレルギー、遺伝因子、小腸細菌の過剰成長、および腸−脳の軸に関する問題は、潜在的な役割を持つものと考えられている。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢を伴い、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは便秘を伴い、便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢と便秘の交互のパターンを伴い、混合ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢または便秘のいずれかを伴い、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳには４つの異なる変形：ＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｃ、ＩＢＳ−Ｍ、およびＩＢＳ−Ｕがある。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳの症状は異なる疾病によって模倣される。いくつかの実施形態において、糖消化不良症、セリアック病、セリアック病のないグルテン不耐性、膵臓の外分泌腺機能不全、小腸細菌の過剰成長、顕微鏡的大腸炎、または胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）が、ＩＢＳ−Ｄを模倣する。いくつかの実施形態では、アニスムス、骨盤底協調障害または恥骨直腸筋痙攣、あるいは下行性会陰症候群はＩＢＳ−Ｃを模倣する。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＩＢＳあるいはその変形のいずれかの処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニスト治療剤は、哺乳動物におけるＩＢＳ障害を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。
【０１２９】
胆汁酸吸収不良
胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）、胆汁酸により引き起こされた下痢、胆汁性下痢または胆汁分泌性の腸疾患、あるいは胆汁塩吸収不良としても知られている胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）は、結腸中の胆汁酸の存在が下痢を引き起こす疾病である。ＢＡＭはクローン病、胆嚢摘出術、小児脂肪便症、放射線療法、および膵臓病などの多くの疾病によって引き起こされる。いくつかの例では、ＢＡＭはメトホルミンなどの薬物によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ＢＡＭは胆汁酸の過剰生産によって引き起こされる。胆汁酸合成は、回腸のホルモン線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ−１９）によって負に調節され、低レベルのＦＧＦ−１９は胆汁酸の増大を引き起こす。ＦＸＲ活性化はＦＧＦ−１９の合成を促し、結果的に、胆汁酸のレベルを低下させる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物のＢＡＭの処置に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは胆汁酸合成を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは胆汁酸レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストおよび追加の治療剤はＢＡＤを防ぐ。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＢＡＭを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。
【０１３１】
移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）
移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）は、組織不適合性のドナー（つまり、遺伝学的または免疫学的に異なるドナー）からの組織または細胞の移植の後に発生する医学的合併症である。提供された組織または細胞（移植片）中の免疫細胞は、レシピエント（宿主）を異物として認識し、惹起し、攻撃する。ＧｖＨＤを生じさせる移植組織または細胞の非限定的な例は血液製剤、骨髄細胞などの幹細胞、および臓器である。症状がどこで現れ、または、進行するかに基づいて、様々なタイプのＧｖＨＤ：皮膚ＧｖＨＤ、肝臓ＧｖＨＤ、眼ＧｖＨＤ、神経筋ＧｖＨＤ、尿生殖器ＧｖＨＤ、および胃腸（ＧＩ）管ＧｖＨＤがある。ＧＩ管ＧｖＨＤの症状は、嚥下障害、嚥下に伴う痛み、体重減少、悪心、嘔吐、下痢、および／または腹部痙攣を含む。ＧＩ管ＧｖＨＤは粘膜および重度の腸の炎症の皮膚脱落を引き起こす。胆管上皮の炎症は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＦＸＲ、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）などの核内受容体によって制御されやすい。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧｖＨＤまたはＧｖＨＤの合併症の処置で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症の処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、ＧＩ管ＧｖＨＤによって引き起こされた腸の炎症を減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、ＧＩ管ＧｖＨＤによって引き起こされる腸の炎症を、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少させる。
【０１３３】
腎疾患
本明細書では、特定の実施形態では、被験体の腎疾患を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、本明細書に記載されるようなファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、腎疾患は肝臓病に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は線維性肝疾患に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は代謝性肝疾患に関連する。いくつかの実施形態において、腎疾患は、限定されないが、糖尿病、メタボリックシンドローム、ＮＡＦＬＤ、インスリン抵抗性、脂肪酸代謝障害、および胆汁うっ滞などの代謝性疾病に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は、糖尿病腎症、線維症に関連する腎疾患、線維症に関連しない腎疾患、腎線維症、または任意の組み合わせである。
【０１３４】
糖尿病腎症
糖尿病腎症は腎臓の糸球体への損傷を特徴とする腎疾患である。糖尿病は、活性酸素種の生産過剰に寄与し、これは、ネフローゼ症候群と糸球体の瘢痕につながる。糖尿病腎症が進行するにつれ、糸球体濾過障壁（ＧＦＢ）はますます破損し、結果的に、血液中のタンパク質は障壁から漏れて、ボーマン腔に蓄積する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置に使用される。
【０１３６】
腎線維症
腎線維症は、慢性腎疾患の特徴である、線維芽細胞の活性化および腎臓中の細胞外マトリックスまたは結合組織の過度の沈着を特徴とする。ＦＸＲは腎線維症を防ぐ際に重要な役割を果たす。ＦＸＲの活性化は腎線維症を抑え、腎臓中の細胞外マトリックスタンパク質の蓄積を減少させる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の腎線維症の処置に使用される。
【０１３８】
１つの態様では、哺乳動物における腎臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、腎臓の疾患または疾病は、糖尿病腎症、線維症に関連する腎疾患、線維症に関連しない腎疾患、腎線維症、代謝疾患に関連する腎疾患、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、急性腎疾患、またはこれらの任意の組み合わせである。
【０１３９】
細胞増殖性疾患
本明細書には、例えば、特定のタイプの癌において細胞増殖性疾患を予防または処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、腺癌、あるいは腺組織に由来するか、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌腫の予防または処置に使用される。いくつかの実施形態では、腺癌は、細胞配置の優性パターンに従って乳頭状腺癌、肺胞腺癌として、または、細胞の特定の生成物に従って粘液性腺癌として分類される。いくつかの例では、腺癌は、例えば、結腸、腎臓、乳房、頚部、食道、胃、膵臓、前立腺、または肺において観察される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、結腸癌、例えば、結腸（大腸の最長部分）の組織で形成される癌、あるいは空腸および／または回腸などの、腸の別の部分の癌などの腸の癌の予防または処置に使用される。いくつかの例では、結腸癌はまた「大腸癌」とも呼ばれる。いくつかの例では、最も一般的なタイプの結腸癌は、結腸腺癌である。
【０１４１】
場合によっては、癌進行は身体中の癌のステージまたは範囲を特徴とする。ステージ分類は通常、腫瘍のサイズ、リンパ節における癌の存在、および原発性癌の部位以外の部位における癌の存在に基づく。結腸癌のステージは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、およびステージＩＶを含む。いくつかの実施形態では、結腸腺癌はあらゆるステージから生じる。他の実施形態では、結腸腺癌は、ステージＩの癌、ステージＩＩの癌、またはステージＩＩＩの癌である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの癌を有する被験体に投与される。いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩの結腸腺癌を有する被験体に投与される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストはさらに、被験体の腫瘍量を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍量（結腸腫瘍量など）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腫瘍量は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腫瘍量のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における腫瘍量のレベルに関連している。
【０１４４】
いくつかの例では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストはさらに、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量を減少させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量（結腸腫瘍など）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腫瘍サイズは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腫瘍サイズは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の腫瘍サイズに関連している。
【０１４５】
追加の実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体における腫瘍による悪液質の効果を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の悪液質（結腸腫瘍などが原因）の効果を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、悪液質の効果は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、悪液質の効果は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の悪液質の効果に関連している。
【０１４６】
他の実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、腫瘍を抱える被験体の生存率を上昇させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍（結腸癌など）を有する被験体の生存率を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上増加させる。いくつかの例では、生存率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％増加する。いくつかの例では、生存率は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の生存率に関連している。
【０１４７】
化合物
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が本明細書に記載され：
【０１４９】
【化３７】
2022500393.tif 000038
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａはフェニルであり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立してＣＲ７またはＮであり；ここで、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＮであり、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＣＲ７であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールは、ハロゲンとＣ１−Ｃ６アルキルから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１、２、または３つの基で随意に置換された、４、５、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である。
【０１５１】
【化３８】
2022500393.tif 000039
【０１５２】
実施形態のいずれかまたはすべてについて、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−である架橋を形成する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、および、Ｘ５、Ｘ６、ならびにＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ５はＮであり、および、Ｘ１、Ｘ６、ならびにＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ６はＮであり、および、Ｘ１、Ｘ５、ならびにＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、式中、Ｘ７はＮであり、および、Ｘ１、Ｘ５、ならびにＸ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、式中、Ｘ１とＸ６はＮであり、および、Ｘ５とＸ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、式中、Ｘ１とＸ７はＮであり、および、Ｘ５とＸ６はＣＨである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは２である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり；あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはフェニルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０１５８】
【化３９】
2022500393.tif 000040
は、
【０１５９】
【化４０】
2022500393.tif 000041
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０１６０】
【化４１】
2022500393.tif 000042
は、
【０１６１】
【化４２】
2022500393.tif 000043
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０１６２】
【化４３】
2022500393.tif 000044
は、
【０１６３】
【化４４】
2022500393.tif 000045
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０１６４】
【化４５】
2022500393.tif 000046
は、
【０１６５】
【化４６】
2022500393.tif 000047
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０１６６】
【化４７】
2022500393.tif 000048
は、
【０１６７】
【化４８】
2022500393.tif 000049
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０１６８】
【化４９】
2022500393.tif 000050
は、
【０１６９】
【化５０】
2022500393.tif 000051
である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、
【０１７１】
【化５１】
2022500393.tif 000052
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、ハロゲンとＣ１−Ｃ６アルキルから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、ハロゲンとＣ１−Ｃ６アルキルから選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、１つのＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、
【０１７２】
【化５２】
2022500393.tif 000053
である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
【０１７４】
【化５３】
2022500393.tif 000054
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
【０１７５】
【化５４】
2022500393.tif 000055
である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣＨ３である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、
【０１７８】
【化５５】
2022500393.tif 000056
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１６はＨである。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＨである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＮである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌは存在しない。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉａ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が本明細書に記載され：
【０１９０】
【化５６】
2022500393.tif 000057
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａはフェニルであり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１、２、または３つの基で随意に置換された、４、５、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
【０１９１】
実施形態のいずれかまたはすべてについて、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−である架橋を形成する。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは２である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【０１９５】
【化５７】
2022500393.tif 000058
【０１９６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり；あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはフェニルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０１９８】
【化５８】
2022500393.tif 000059
は、
【０１９９】
【化５９】
2022500393.tif 000060
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０２００】
【化６０】
2022500393.tif 000061
は、
【０２０１】
【化６１】
2022500393.tif 000062
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０２０２】
【化６２】
2022500393.tif 000063
は、
【０２０３】
【化６３】
2022500393.tif 000064
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０２０４】
【化６４】
2022500393.tif 000065
は、
【０２０５】
【化６５】
2022500393.tif 000066
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０２０６】
【化６６】
2022500393.tif 000067
は、
【０２０７】
【化６７】
2022500393.tif 000068
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０２０８】
【化６８】
2022500393.tif 000069
は、
【０２０９】
【化６９】
2022500393.tif 000070
である。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
【０２１２】
【化７０】
2022500393.tif 000071
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
【０２１３】
【化７１】
2022500393.tif 000072
である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣＨ３である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、
【０２１６】
【化７２】
2022500393.tif 000073
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１６はＨである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＨである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＮである。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｌは存在しない。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、
【０２２８】
【化７３】
2022500393.tif 000074
式中、
環Ａは、
【０２２９】
【化７４】
2022500393.tif 000075
であり；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は介在する原子と一体となって、環中の０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する縮合された５または６員の環を形成し、ここで、縮合された５または６員の環はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１、２、または３つの基で随意に置換された、４、５、または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７であり；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；および、
ｍは０、１、または２である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【０２３１】
【化７５】
2022500393.tif 000076
【０２３２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０２３３】
【化７６】
2022500393.tif 000077
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０２３４】
【化７７】
2022500393.tif 000078
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０２３５】
【化７８】
2022500393.tif 000079
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａは、
【０２３６】
【化７９】
2022500393.tif 000080
である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４はＨであり、およびＲ５はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−である架橋を形成する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はそれぞれＮである。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
【０２４１】
【化８０】
2022500393.tif 000081
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つまたは２つの基で随意に置換された、６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
【０２４２】
【化８１】
2022500393.tif 000082
である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣＨ３である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５は、
【０２４５】
【化８２】
2022500393.tif 000083
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１６はＨである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであるいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、１つのＸ４はＣＨであり、および、１つのＸ４はＮである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はそれぞれＣＨである。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮである。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＣＲ２であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＮである。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルであるいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ７はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｌは存在しない。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、
【０２５６】
【化８３】
2022500393.tif 000084
式中、
環Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、５員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、６員のヘテロアリールであり；
あるいは、環Ａはフェニルであり；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２はハロゲンであり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり；
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７−、−ＮＲ１７Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、あるいは単環式のヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、テトラゾリル、イミダゾール、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）２であり；
あるいは、Ｒ１０は−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ１３であり；
Ｌ２は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｌ３は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）Ｏ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１または２であり；
Ｌ４はＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ１３はＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり；
あるいは、Ｒ９とＲ１１は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１６基で随意に置換され；Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１６基で随意に置換され；Ｒ１５はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０、１、または２である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは２である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物がある。
【０２６０】
【化８４】
2022500393.tif 000085
【０２６１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールであり；あるいは、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはオキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルである、５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、環Ａはフェニルである。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０２６３】
【化８５】
2022500393.tif 000086
は、
【０２６４】
【化８６】
2022500393.tif 000087
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０２６５】
【化８７】
2022500393.tif 000088
は、
【０２６６】
【化８８】
2022500393.tif 000089
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０２６７】
【化８９】
2022500393.tif 000090
は、
【０２６８】
【化９０】
2022500393.tif 000091
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
【０２６９】
【化９１】
2022500393.tif 000092
は、
【０２７０】
【化９２】
2022500393.tif 000093
である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４はＨであり、およびＲ５はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−である架橋を形成する。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はそれぞれＮである。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、１つ、２つ、または３つのＲ１６基で随意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択された１つまたは２つの基で随意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択された１つまたは２つの基で随意に置換された４員のヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
【０２７６】
【化９３】
2022500393.tif 000094
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択された１つまたは２つの基で随意に置換された５員のヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択された１つまたは２つの基で随意に置換された４員のヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
【０２７７】
【化９４】
2022500393.tif 000095
である。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、
【０２７９】
【化９５】
2022500393.tif 000096
である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４はＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、
【０２８１】
【化９６】
2022500393.tif 000097
である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１５はＨである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は−Ｃｌである。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｌは存在しない。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＨである。
【０２８８】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、表１に記載される化合物を含む。
【０２９０】
【表１−１】
2022500393.tif 000098
【０２９１】
【表１−２】
2022500393.tif 000099
【０２９２】
【表１−３】
2022500393.tif 000100
【０２９３】
【表１−４】
2022500393.tif 000101
【０２９４】
【表１−５】
2022500393.tif 000102
【０２９５】
【表１−６】
2022500393.tif 000103
【０２９６】
【表１−７】
2022500393.tif 000104
【０２９７】
【表１−８】
2022500393.tif 000105
【０２９８】
【表１−９】
2022500393.tif 000106
【０２９９】
【表１−１０】
2022500393.tif 000107
【０３００】
【表１−１１】
2022500393.tif 000108
【０３０１】
【表１−１２】
2022500393.tif 000109
【０３０２】
【表１−１３】
2022500393.tif 000110
【０３０３】
【表１−１４】
2022500393.tif 000111
【０３０４】
【表１−１５】
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【０３０５】
【表１−１６】
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【０３０６】
【表１−１７】
2022500393.tif 000114
【０３０７】
【表１−１８】
2022500393.tif 000115
【０３０８】
【表１−１９】
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【０３０９】
【表１−２０】
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【０３１０】
【表１−２１】
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【０３１１】
【表１−２２】
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【０３１２】
【表１−２３】
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【０３１３】
【表１−２４】
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【０３１４】
【表１−２５】
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【０３１５】
【表１−２６】
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【０３１６】
【表１−２７】
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【０３１７】
【表１−２８】
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【０３１８】
【表１−２９】
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【０３１９】
【表１−３０】
2022500393.tif 000127
【０３２０】
【表１−３１】
2022500393.tif 000128
【０３２１】
【表１−３２】
2022500393.tif 000129
【０３２２】
【表１−３３】
2022500393.tif 000130
【０３２３】
【表１−３４】
2022500393.tif 000131
【０３２４】
【表１−３５】
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【０３２５】
【表１−３６】
2022500393.tif 000133
【０３２６】
【表１−３７】
2022500393.tif 000134
【０３２７】
【表１−３８】
2022500393.tif 000135
【０３２８】
【表１−３９】
2022500393.tif 000136
【０３２９】
【表１−４０】
2022500393.tif 000137
【０３３０】
【表１−４１】
2022500393.tif 000138
【０３３１】
【表１−４２】
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【０３３２】
【表１−４３】
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【０３３３】
【表１−４４】
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【０３３４】
【表１−４５】
2022500393.tif 000142
【０３３５】
いくつかの実施形態では、表１に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供される。
【０３３６】
一態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態に加え、非溶媒和形態で存在することができる。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものとみなされる。
【０３３７】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、その材料は、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制せず、比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害な様式で相互作用することなく、個体に投与される。
【０３３８】
「薬学的に許容可能な塩」との用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオンの形態を指し、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，６６，１−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中で急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管のある部分または別の部分における選択的な溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な酸付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応する。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な塩基付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることによって得られる。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は酸性であり、塩基と反応する。こうした状況下で、本明細書で記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
【０３４３】
薬学的に許容可能な塩への言及には、溶媒付加形態が含まれることを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で化合物を分離または精製するプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態でも存在する。
【０３４４】
本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩、ならびに、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の有機基（例えば、アルキル基、芳香族環）の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。有機基において適切な置換基を取り込むと、この代謝経路が低減され、最小化され、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を低減するか、または排除するための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
【０３４６】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、または、限定されないが、発色団もしくは蛍光性部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。
【０３４７】
本明細書で記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、その化合物は、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除いて、本明細書で提示される様々な式と構造中に詳述される化合物と同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つ以上の水素原子は、重水素と取り替えられる。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を保有し、各立体中心はＲ配置またはＳ配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態、ならびにこれらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（トランス）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体、ならびにこれらの適切な混合物を含む。
【０３４９】
個々の立体異性体は、必要に応じて、立体選択的な合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、または、ジアステレオマー塩を形成して、再結晶化もしくはクロマトグラフィーにより分離することによって、あるいはそれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換された薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与しやすいため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは輸送体用の基質であってもよい。さらにまたは代替的に、プロドラッグは、親薬物よりも、医薬組成物中での溶解度が向上している。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計により、有効な水溶性が増大する。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解され活性な実体を与える、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与の際に、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝され、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態になる。
【０３５１】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．  Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．  ４２，ｐ．  ３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ．  １１３−１９１；ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ここで、上記ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されてカルボン酸基をもたらす。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いることでエステルまたはアミド（つまり、プロドラッグ）がもたらされ、その後、これをインビボで代謝することでカルボン酸基がもたらされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０３５２】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態であって、本明細書で説明されるように本明細書に記載される化合物を生成するためにインビボで代謝されるプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物のプロドラッグは、胃腸管の特定の領域への化合物の標的送達を可能にする。薬物の結腸代謝による薬理学的に活性な代謝物の形成は、結腸に特異的な薬物送達系のために一般に用いられる「プロドラッグ」アプローチである。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、経口投与の際に、胃と小腸で無傷で無傷のままであるように、薬物と担体との間の共有結合の形成によって形成される。このアプローチはプロドラッグの形成に関与し、そのプロドラックは、活性な薬剤を放出するために生物学的環境において自発的または酵素的な形質転換を必要とする親薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体である。プロドラッグを形成すると、親薬物分子よりも送達特性が向上する。上部消化管の悪環境に由来する薬物の安定性の問題は、結腸に達すると親薬物分子に変換されるプロドラッグ形成によって排除することが可能である。部位特異的なプロドラッグ活性化による部位特異的な薬物送達は、プロドラッグ−薬物変換のための非標的組織に対する特定の酵素の改変されたｐＨあるいは高活性などの、標的部位における複数の特異的な特性を利用することによって達成され得る。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、薬物と担体との共有結合により、抱合体が形成される。こうした抱合体としては、限定されないが、アゾ結合抱合体、グリコシド抱合体、グルクロニド抱合体、シクロデキストリン抱合体、デキストラン抱合体、あるいはアミノ酸抱合体が挙げられる。
【０３５５】
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生物への投与の際に新陳代謝されて代謝産物を生成し、その後、この代謝産物を用いることで所望の治療効果を含む所望の効果がもたらされる。
【０３５６】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、上記化合物の誘導体である。「活性代謝物」との用語は、化合物が代謝されるときに形成される、上記化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」との用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物に対して特異的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主に化合物を投与し、その宿主からの組織サンプルを解析することによって、または、インビトロで、肝細胞で化合物をインキュベートし、その結果生じる化合物を解析することによって、同定される。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、消化管からの吸収後に急速に代謝されて、ＦＸＲアゴニスト活性を有意に減少させる代謝産物になる。
【０３５８】
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は血漿中で急速に代謝される。
【０３５９】
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は腸により急速に代謝される。
【０３６０】
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は肝臓により急速に代謝される。
【０３６１】
化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、当該技術分野で知られている方法を本明細書に記載される方法と組み合わせて使用して合成される。
【０３６２】
別段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換ＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。
【０３６３】
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載されるような、標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬、ならびに他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられてもよい。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０３６４】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述するか、または、調製について記載される記事を参照する適切な参考文献および論文としては、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．  １９７２；Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２が挙げられる。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述するか、または、調製について記載される記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３  ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”（１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；および  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
【０３６５】
本明細書に記載される化合物は、以下のスキーム１〜１５に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム１に概説されるように調製される。
【０３６７】
【化９７】
2022500393.tif 000143
【０３６８】
スキーム１では、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｙはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、Ｙは、ヨウ化物、臭化物、または塩化物である。いくつかの実施形態では、Ｙはヨウ化物である。いくつかの実施形態では、Ｙは臭化物である。いくつかの実施形態では、Ｙは塩化物である。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒはアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは独立してアルキル基または水素である。いくつかの実施形態では、同じホウ素原子上のそれぞれの酸素原子を介して同じホウ素原子に結合するアルキル基は、同じホウ素原子上の２つの酸素原子を架橋するアルキレン基である。いくつかの実施形態では、ホウ素原子、同じホウ素原子上の２つの酸素原子、および２つの酸素原子を架橋するアルキレン基の炭素原子は、５員または６員の環を形成する。いくつかの実施形態では、架橋するアルキレン基は、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−であり、５員環の一部である。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、ピラゾール（Ｉ−１）は適切なＳＮ１条件下で反応し、ヘテロアリールハロゲン化物（Ｉ−２）をもたらす。いくつかの実施形態では、適切なＳＮ１条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、Ｉ−１をｔＢｕＯＨおよび適切な酸と反応させることが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸は強酸である。いくつかの実施形態では、強酸は、硫酸、塩酸、または臭化水素酸である。いくつかの実施形態では、強酸は硫酸である。いくつかの実施形態では、強酸は濃硫酸である。いくつかの実施形態では、適切な時間とは、約１時間から約１２〜１８時間であり、ここで、約１２−１８時間の時間範囲は、本明細書において「一晩」として交換可能に言及される。いくつかの実施形態では、適切な温度とは、約６０℃〜約１１０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度とは、約８０℃〜約９０℃である。いくつかの実施形態では、適切なＳＮ２条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、Ｉ−１を適切な溶媒中のハロゲン化アルキルおよび適切な塩基と反応させることが含まれる。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アルキルは２−ヨードプロパンである。いくつかの実施形態では、適切な塩基は水素化物塩基（ｈｙｄｒｉｄｅ  ｂａｓｅ）である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は水素化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１時間〜およそ一晩である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約０℃〜およそ室温である。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ホウ素試薬（Ｉ−３）をヘテロアリールハロゲン化物（Ｉ−２）と反応させることで、Ｉ−４が得られる。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はアリールボロン酸である。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はアリールボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬は置換ピリジルボロン酸である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールハロゲン化物はピラゾリルブロミド（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールハロゲン化物は３−ブロモピラゾールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールハロゲン化物は４−ブロモピラゾールである。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、パラジウムが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は、Ｃ１−４−アルコール、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１時間から約１２〜１８時間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約５０℃〜約１１５℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約８０℃である。いくつかの実施形態では、反応はマイクロ波で行われる。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１０分〜約３０分である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１３０℃〜約１７０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１５０℃〜約１６０℃である。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールハロゲン化物（Ｉ−２）を、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて適切な条件下で反応させることで、ホウ素試薬（Ｉ−６）が得られる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールハロゲン化物Ｉ−２を、（Ｂｐｉｎ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジシクロヘキシル［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、およびＫＯＡｃと反応させることで、ホウ素試薬（Ｉ−６）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１６時間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約８５℃である。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化アリール（Ｉ−５）をホウ素試薬（Ｉ−６）と反応させることでＩ−４が得られる。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは臭化アリールである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは、置換されたハロゲン化ピリジン、ハロゲン化ピリミジン、ハロゲン化ピラジン、またはハロゲン化トリアジンである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは、置換されたハロゲン化ピリジン基、ハロゲン化ピリミジン、またはハロゲン化ピラジンである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは、置換された臭化ピリジル、臭化ピリミジン、または臭化ピラジンである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは置換された臭化ピリジルである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールは４−ブロモピリジンである。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールボロン酸である。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールピナコリルボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールホウ素試薬はピラゾリルホウ素試薬である。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、パラジウムが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は、Ｃ１−４−アルコール、ＴＨＦ、２−Ｍｅ  ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ジオキサン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は２−ＭｅＴＨＦである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はＤＭＥである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間〜およそ一晩、および、約９０℃である。いくつかの実施形態では、反応はマイクロ波で行われる。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１０分〜約３０分である。いくつかの実施形態では、適切な時間は���１５分である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１３０℃〜約１７０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約１５０℃〜約１６０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約１５０℃である。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム２に概説されるように調製される。
【０３７４】
【化９８】
2022500393.tif 000144
【０３７５】
スキーム２では、ＸはＣ−ＨまたはＮであり、および、「−−−」は存在するか、または存在しないかのいずれかである。いくつかの実施形態では、ＩＩ−２〜ＩＩ−１５の５員の複素環は、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルである。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、適切なＳＮＡｒ反応条件下で、フッ化アリール（ＩＩ−１）をピラゾール（ＩＩ−２）と反応させることで、ＩＩ−３が得られる。いくつかの実施形態では、適切なＳＮＡｒ反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、炭酸塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、適切なアルカリ金属炭酸塩はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約２時間〜約２４時間である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は、およそ室温〜約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度はおよそ室温であり、および反応物は約４０℃、１００℃、または１４０℃に温められる。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、ＩＩ−３を、適切なアンモニア源の存在下で、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件下にさらすことで、ＩＩ−４が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアンモニア源はＬｉＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、適切なリガンド、および、適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンおよび／またはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間〜一晩、および約１００℃である。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、ＩＩ−３を、適切なアミンの存在下で、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件にさらすことで、ＩＩ−７が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアミンはＮＨ２Ｂｏｃである。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、適切なリガンド、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な温度は約１００℃である。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、塩化アリール（ＩＩ−１）を、適切なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件下にさらすことで、ＩＩ−５が得られる。いくつかの実施形態では、適切なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、ＮＨ２Ｂｏｃ、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２である。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属酸化物である。いくつかの実施形態では、適切なアルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、ＮａＯＨ、あるいはその水和物または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、溶媒はジオキサン／水の混合物である。いくつかの実施形態では、上記時間は一晩であり、上記温度は約１００℃である。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、フッ化アリールＩＩ−５を、適切なＳＮＡｒ反応条件でヘテロアリールＩＩ−６と反応させることで、ＩＩ−７が得られる。いくつかの実施形態では、適切なＳＮＡｒ反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、炭酸塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、適切なアルカリ金属炭酸塩はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約２時間〜約２４時間である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は、およそ室温〜約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度はおよそ室温であり、および反応物は約４０℃、１００℃、または１４０℃に温められる。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件は、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルで保護されたアニリンＩＩ−７を脱保護して、ＩＩ−４を得るのに十分である。いくつかの実施形態では、適切な加水分解条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約１６時間および５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌ水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約３時間および３５℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＴＦＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間および室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、１８時間および室温である。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、フッ化アリールＩＩ−５を、適切なＳＮＡｒ反応条件下でピラゾールＩＩ−８と反応させ、結果として生じるＢｏｃで保護されたアニリンを加水分解することで、ＩＩ−９が得られる。いくつかの実施形態では、適切なＳＮＡｒ反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、炭酸塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、適切なアルカリ金属炭酸塩はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約２時間〜約２４時間である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は、およそ室温〜約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度はおよそ室温であり、および反応物は約４０℃、１００℃、または１４０℃に温められる。いくつかの実施形態では、適切な加水分解条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約１６時間および５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌ水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約３時間および３５℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＴＦＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間および室温である。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、ボロン酸エステルＩＩ−１０を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下でハロゲン化物ＩＩ−９と反応させることで、ＩＩ−１１が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせはＮａ２ＣＯ３とＣｓ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物での有機溶媒は、Ｃ１−４−アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約５０℃〜約１１５℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約１００℃である。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、イソプロペニルＩＩ−１１を適切な還元条件下で反応させることで、アニリンＩＩ−４が得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な触媒、適切な気体環境、適切な圧力、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な触媒は金属触媒である。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒は、鉄、パラジウム、またはプラチナを含む。いくつかの実施形態では、金属触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒はパラジウム炭素である。いくつかの実施形態では、パラジウム炭素は、約５％〜約１０％の間のパラジウム炭素である。いくつかの実施形態では、パラジウム炭素は約１０％のパラジウム炭素である。いくつかの実施形態では、適切な気体環境は水素である。いくつかの実施形態では、適切な圧力は１気圧である。いくつかの実施形態では、適切な圧力は約１気圧の水素ガスである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はアルコール溶媒である。いくつかの実施形態では、アルコール溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間での適切な温度は、一晩でおよそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間での適切な温度は、約０．５時間にわたっておよそ室温である。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、フッ化アリール（ＩＩ−１２）を、適切なＳＮＡｒ反応条件下でトリアゾールまたはイミダゾール（ＩＩ−１３）と反応させることで、ＩＩ−１４が得られる。いくつかの実施形態では、適切なＳＮＡｒ反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、炭酸塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、ＩＩ−１３はトリアゾールであり、アルカリ金属炭酸塩はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、ＩＩ−１３はイミダゾールであり、アルカリ金属炭酸塩はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、ＩＩ−１３はトリアゾールであり、適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トルエン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＩＩ−１３はトリアゾールであり、適切な溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、ＩＩ−１３はトリアゾールであり、適切な溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態では、ＩＩ−１３はイミダゾールであり、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約２時間〜約２４時間である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度は、およそ室温〜約１４０℃である。いくつかの実施形態では、適切な反応温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、ＩＩ−１３はトリアゾールであり、適切な反応温度は約４０℃である。いくつかの実施形態では、ＩＩ−１３はトリアゾールであり、適切な反応温度は約１００℃である。いくつかの実施形態では、ＩＩ−１３はトリアゾールであり、適切な反応温度は約１４０℃である。いくつかの実施形態では、ＩＩ−１３はトリアゾールであり、適切な初期温度はおよそ室温であり、反応物は約４０℃、１００℃、または１４０℃に温められる。いくつかの実施形態では、ＩＩ−１３はイミダゾールであり、適切な反応温度は約８０℃である。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、ニトロアリールＩＩ−１４を適切な還元条件下で反応させることで、アニリン（ＩＩ−１５）が得られる。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な触媒、適切な気体環境、適切な圧力、および適切な溶剤が含まれる。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な触媒は金属触媒である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な金属触媒は、鉄、パラジウム、またはプラチナを含む。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、金属触媒はパラジウム触媒である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、パラジウム触媒はパラジウム炭素である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、パラジウム炭素は、約５％〜約１０％の間のパラジウム炭素である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、パラジウム炭素は約１０％のパラジウム炭素である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な気体環境は水素である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な圧力は約２５〜５０ｐｓｉである。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な圧力は約５０ｐｓｉである。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な圧力は約５０ｐｓｉの水素ガスである。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な溶媒はアルコール溶媒である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、アルコール性溶媒はメタノールである。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な時間での適切な温度は一晩でおよそ室温である。ＸがＮであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な時間での適切な温度は、４時間にわたりおよそ室温である。ＸがＣＨであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、鉄、塩化アンモニウム、および適切な溶媒が含まれる。ＸがＣＨであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な溶媒はアルコール溶媒と水の混合物である。ＸがＣＨであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、アルコール溶媒はエタノールである。ＸがＣＨであるＩＩ−１５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な時間での適切な温度は、１時間にわたり約８０℃である。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム３に概説されるように調製される。
【０３８８】
【化９９】
2022500393.tif 000145
【０３８９】
スキーム３では、Ｘ１およびＲ８は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒはアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは独立してアルキル基または水素である。いくつかの実施形態では、同じホウ素原子上のそれぞれの酸素原子を介して同じホウ素原子に結合するアルキル基は、同じホウ素原子上の２つの酸素原子を架橋するアルキレン基である。いくつかの実施形態では、ホウ素原子、同じホウ素原子上の２つの酸素原子、および２つの酸素原子を架橋するアルキレン基の炭素原子は、５員または６員の環を形成する。いくつかの実施形態では、架橋するアルキレン基は、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−であり、５員環の一部である。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、チオアミド（ＩＩＩ−１）を、適切な縮合反応条件下で、その後、適切な臭素化反応条件で、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２ブロモ−１，１ジメトキシエタン）と反応させることで、２−置換ブロモチアゾール（ＩＩＩ−２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な縮合反応条件は、適切な臭素化反応条件下での臭素化後に２−置換ブロモチアゾール（ＩＩＩ−２）をもたらす中間体である２−置換チアゾールをもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、適切な縮合反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸触媒および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はｐ−トルエンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は酢酸である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約１２０℃である。いくつかの実施形態では、適切な臭素化反応条件は、中間体である２−置換チアゾールを臭素化し（ｂｒｏｍｉｎａｔｅ）、ＩＩＩ−２をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、適切な臭素化条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な臭素化剤および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な臭素化剤はＮＢＳである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約１時間および室温である。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、ホウ素試薬（Ｉ−１）を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、２−置換ブロモチアゾール（ＩＩＩ−２）と反応させることで、ＩＩＩ−３が得られる。ホウ素試薬（Ｉ−１）は、スキーム１について記載される通りである。いくつかの実施形態では、２−置換ブロモチアゾールは、５ブロモ−２置換チアゾールである。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、パラジウムが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は、Ｃ１−４−アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、またそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約８０℃である。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム４に概説されるように調製される。
【０３９３】
【化１００】
2022500393.tif 000146
【０３９４】
スキーム４では、Ｒ８は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は臭化物または塩化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は臭化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は塩化物である。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、Ｘがブロモである場合、ケトン（ＩＶ−１）を適切な臭素化条件にさらすことにより、α−ブロモケトン（ＩＶ−２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な臭素化条件には、適切な温度での、適切な時間にわたる、臭素、ＨＢｒ、および酢酸が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は一晩である。いくつかの実施形態では、適切な温度はおよそ室温である。
【０３９６】
代替的に、いくつかの実施形態では、α−ハロケトン（ＩＶ−２）は酸（ＩＶ−５）から調製される。いくつかの実施形態では、ＩＶ−５を、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な中間体中の（ＣＯＣｌ）２およびＤＭＦで処理することで、中間体酸塩化物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約２．５時間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約０℃〜およそ室温である。いくつかの実施形態では、中間体酸塩化物を、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒中のトリメチルシリルジアゾメタンで処理することで、α−ジアゾカルボニル（ＩＶ−６）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦ／ＡＣＮである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１時間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約０℃〜およそ室温である。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、Ｘがブロモである場合、α−ジアゾカルボニル（ＩＶ−６）を、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒中のＨＢｒ／Ｈ２Ｏで処理することで、α−ブロモケトン（ＩＶ−２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦ／ＡＣＮである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約３０分である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約０℃〜およそ室温である。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、Ｘがクロロである場合、α−ジアゾカルボニル（ＩＶ−６）を、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒中の濃縮されたＨＣｌで処理することで、α−クロロケトン（ＩＶ−２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦ／ＡＣＮである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約３０分である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約０℃〜およそ室温である。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、α−ハロケトン（ＩＶ−２）を、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒中のアミド（ＩＶ−３）および適切な銀塩で処置することで、ＩＶ−４が得られる。いくつかの実施形態では、銀塩は、ＡｇＯＴｆ、ＡｇＢＦ４、ＡｇＣｌＯ４、またはＡｇＳｂＦ６である。いくつかの実施形態では、銀塩はＡｇＳｂＦ６である。いくつかの実施形態では、銀塩はＡｇＯＴｆである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＡｃ、ジオキサン、またはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、時間は一晩である。いくつかの実施形態では、温度は、約５０℃〜約１００℃である。いくつかの実施形態では、温度は約７０℃または約１００℃である。
【０４００】
いくつかの実施形態では、ＩＶ−４を、適切なアンモニア源の存在下で、パラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件にさらすことで、ＩＶ−７が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアンモニア源はＬｉＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、適切なリガンド、適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンまたはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間〜一晩、および約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約６０℃である。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム５に概説されるように調製される。
【０４０２】
【化１０１】
2022500393.tif 000147
【０４０３】
スキーム５では、Ｘ１およびＲ８は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は臭化物または塩化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は臭化物である。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、ピリジンカルボン酸（Ｖ−１）は、メチルケトン（Ｖ−２）に変換される。いくつかの実施形態では、Ｖ−１は、代替的にワインレブケトン合成とも呼ばれる一連の反応を使用して、Ｖ−２に変換される。いくつかの実施形態では、Ｖ−１を一連の適切な反応条件下で反応させることでＶ−２が得られる。いくつかの実施形態では、上記一連の適切な反応条件には、適切なカルボン酸活性化反応条件、適切なワインレブアミド形成反応条件、および適切なアルキル化反応条件が含まれ、その順序で適用される。いくつかの実施形態では、カルボン酸活性化反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なカルボン酸活性化剤および溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、カルボン酸活性化剤はカルボニルジイミダゾールである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＥまたはＤＣＭである。いくつかの実施形態では、時間および温度は、１５分〜６０分および室温である。いくつかの実施形態では、ワインレブアミド形成反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、Ｎ，Ｏ  ジメチルヒドロキシルアミンの酸性塩および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｎ，Ｏ  ジメチルヒドロキシルアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ）の酸性塩は塩酸塩である。いくつかの実施形態では、溶媒は、カルボン酸活性化反応条件に含まれる溶媒と同じ物である。いくつかの実施形態では、時間および温度は、一晩および室温である。いくつかの実施形態では、アルキル化反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なアルキル有機金属試薬および溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル有機金属試薬は、ＣＨ３ＭｇＢｒ、ＣＨ３ＭｇＣｌ、ＣＨ３ＭｇＩ、（ＣＨ３）２Ｍｇ、またはＣＨ３Ｌｉである。いくつかの実施形態では、アルキル有機金属試薬はＣＨ３ＭｇＢｒである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、時間および温度は、一晩および０℃〜室温である。いくつかの実施形態では、初期温度が第１の時間にわたって維持され、その後、温度は第２の時間にわたって第２の温度に温められる。いくつかの実施形態では、初期温度は約０℃であり、第１の時間は１５分〜６０分であり、第２の温度は室温であり、第２の時間は一晩である。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、メチルケトン（Ｖ−２）を、適切な縮合反応条件および環化反応条件下で、続いて、適切なアミノ化反応条件下で、置換されたニトリル（その置換はＲ８によって行われる）と反応させることで、オキサゾール置換アニリン（Ｖ−３）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な縮合反応条件および環化反応条件は、適切なアミノ化反応条件下でのアミノ化後にＶ−３をもたらす、中間体のオキサゾール置換ハロピリジンをもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、中間体のオキサゾール置換ハロピリジンは、オキサゾール置換ブロモピリジンである。いくつかの実施形態では、縮合反応条件および環化反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸、適切な酸化体、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、縮合反応条件および環化反応条件の２つ以上の成分は組み合わせられ、第１の温度で第１の時間にわたって維持され、上記反応条件の１つ以上の追加の成分が添加され、第２の温度で第２の時間にわたって維持され、および任意に、上記反応条件の１つ以上の追加の成分が添加され、第３の温度で第３の時間にわたって維持される。いくつかの実施形態では、酸はトリフリン酸である。いくつかの実施形態では、酸化体は２ヨードキシ安息香酸である。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＥまたはＤＣＭである。いくつかの実施形態では、酸、酸化体、および溶媒が組み合わせられ、第１の温度で第１の時間にわたって維持される。いくつかの実施形態では、メチルケトンＶ−２が添加され、第２の温度で第２の時間にわたって維持される。いくつかの実施形態では、置換されたニトリルが添加され、第３の温度で第３の時間にわたって維持される。いくつかの実施形態では、トリフリン酸、２ヨードキシ安息香酸、およびＤＣＥが組み合わせられ、第１の温度で第１の時間にわたって維持され、Ｖ−２が添加され、第２の温度で第２の時間にわたって維持され、および、置換されたニトリルが添加され、第３の温度で第３の時間にわたって維持される。いくつかの実施形態では、第１の時間および第１の温度は約２時間および室温であり、第２の時間および第２の温度は約２時間および室温であり、ならびに第３の時間および第３の温度は一晩および約８０℃である。いくつかの実施形態では、適切なアミノ化反応条件は、中間体のオキサゾール置換ハロピリジンをアミノ化し、Ｖ−３をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、中間体のオキサゾール置換ハロピリジンを、適切なアンモニア源の存在下で、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件にさらすことでＶ−３が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアンモニア源はＬｉＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、適切なリガンド、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンまたはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間〜一晩、および約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、一晩および約６０℃である。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、メチルケトン（Ｖ−２）を、適切な縮合反応条件および環化反応条件下で、続いて、適切なアミノ化反応条件下で、αアミノ酸と反応させ（α置換は、Ｒ８によって行われる）ことで、オキサゾール置換アニリン（Ｖ−３）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な縮合反応条件および環化反応条件は、適切なアミノ化反応条件下でのアミノ化後に（Ｖ−３）をもたらす、中間体のオキサゾール置換ハロピリジンをもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、中間体のオキサゾール置換ハロピリジンは、オキサゾール置換ブロモピリジンである。いくつかの実施形態では、縮合反応条件および環化反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸、適切な補助酸化体、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、ピバル酸、４アミノベンゼンスルホン酸、または酢酸である。いくつかの実施形態では、酸はアミノベンゼンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、酸は酢酸である。いくつかの実施形態では、補助酸化体はヨウ素である。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、上記時間および温度は、一晩および約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切なアミノ化反応条件は、前節に記載される条件と同じである。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム６に概説されるように調製される。
【０４０８】
【化１０２】
2022500393.tif 000148
【０４０９】
スキーム６では、Ｘ２およびＲ１は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は臭化物である。いくつかの実施形態では、Ｒは、−ＣＯ２Ｒ’または−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物（ＶＩ−１）を適切な温度に冷却し、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて適切な金属ハロゲン交換条件下で反応させ、その後、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なケトン（ＶＩ−２）と反応させることで三級アルコールが得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属ハロゲン交換条件には有機金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬はアルキルリチウムである。いくつかの実施形態では、アルキルリチウムはｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬の添加前に、ＶＩ−１を約−７８℃に冷却する。いくつかの実施形態では、ケトン（ＶＩ−２）の添加前に、ＶＩ−１を約−７８℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ケトンＶＩ−２の添加後に、ＶＩ−１を約２時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩ−１およびケトン（ＶＩ−２）を反応させるための適切な温度は、約−７８℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、アリル化試薬とルイス酸の使用を含む適切なアリル化条件下で、三級アルコールを反応させることで、ＶＩ−３が形成される。いくつかの実施形態では、適切なアリル化試薬はアリルトリメチルシランである。いくつかの実施形態では、適切なルイス酸はＢＦ３−ＯＥｔ２である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約−７８℃である。いくつかの実施形態では、反応物をおよそ室温で一晩さらに温める。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、一晩にわたって約０℃である。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物（ＶＩ−１）を適切な温度に冷却し、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて、適切な金属ハロゲン交換条件下で反応させ、その後、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なケトン（ＶＩ−４）と反応させることで、三級アルコールが得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属ハロゲン交換条件には有機金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬はアルキルリチウムである。いくつかの実施形態では、アルキルリチウムはｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬の添加前に、ＶＩ−１を約−６０℃に冷却する。いくつかの実施形態では、ＶＩ−４は、約−６０℃で約４５分かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、ケトン（ＶＩ−４）を完全に添加した後に、ＶＩ−１を−６０℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩ−１およびケトン（ＶＩ−４）を反応させるための適切な温度は、約−６０℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、アリル化試薬とルイス酸の使用を含む適切なアリル化条件下で、五級アルコールを反応させることで、ＶＩ−３が形成される。いくつかの実施形態では、適切なアリル化試薬はアリルトリメチルシランである。いくつかの実施形態では、適切なルイス酸はＢＦ３−ＯＥｔ２である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約−６５℃である。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、ＶＩ−５を、適切な期間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、１，３−ジオキサラン（ｄｉｏｘａｌａｎｅ）脱保護条件下で反応させ、その後、適切な期間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、結果として生じるケトン中間体の還元的シアノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ｃｙａｎａｔｉｏｎ）を行うことで、ＶＩ−６が得られる。いくつかの実施形態では、１，３−ジオキサラン脱保護条件には、適切な酸の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はギ酸である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦ／水の混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、一晩にわたって約４０℃〜約６５である。いくつかの実施形態では、適切な期間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、適切な還元的シアノ化条件下で、結果として生じるケトンを反応させることで、ＶＩ−６が形成される。いくつかの実施形態では、適切な還元的シアノ化条件には、適切なシアノ化試薬および適切な塩基の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なシアノ化試薬は適切なイソシアン化物である。いくつかの実施形態では、適切なイソシアン化物はトルエンスルホニルメチルイソシアン化物（Ｔｏ−ＭＩＣ）である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、強力な非求核塩基である。いくつかの実施形態では、強力な非求核塩基はｔ−ＢｕＯＫである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＥである。いくつかの実施形態では、ケトン中間体および適切なシアノ化試薬は、適切な塩基の添加前に、約０〜５℃に冷却される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、約０〜５℃で約１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、還元的シアノ化反応は、塩基を完全に添加した後に２５℃で約１時間起こる。いくつかの実施形態では、還元的シアノ化反応は、塩基を完全に添加した後に２５℃で約２時間起こる。いくつかの実施形態では、還元的シアノ化反応のための適切な温度は約−２５℃である。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、適切な期間にわたって適切な温度で、および適切な溶媒において、適切な酸化的開裂条件下で、ＶＩ−３またはＶＩ−６を反応させることで、ＶＩ−７が得られる。いくつかの実施形態では、酸化的開裂条件には、中間体のジオールを形成するためのオスミウム、試薬とＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドの使用が含まれる。いくつかの実施形態では、オスミウム試薬はＯｓＯ４またはＫ２ＯｓＯ４−２Ｈ２Ｏである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＡＣＮ／水の混合物である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はアセトン／水の混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、一晩にわたって約０℃〜およそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、２時間にわたって約０℃〜およそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、２時間にわたっておよそ室温である。いくつかの実施形態では、ジオールを、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、適切な酸化的開裂条件下で切断することで、ＶＩ−７が形成される。いくつかの実施形態では、適切な酸化的開裂条件にはＮａＩＯ４の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦ／水の混合物である。いくつかの実施形態では、ＮａＩＯ４は、約０〜５℃で約０．５時間かけて、ジオール中間体に添加される。いくつかの実施形態では、ＮａＩＯ４を完全に添加した後の適切な時間にわたって適切な温度とは、３時間にわたって約０℃〜およそ室温である。いくつかの実施形態では、ＮａＩＯ４を完全に添加した後の適切な時間にわたって適切な温度とは、３時間にわたっておよそ室温である。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、ＶＩ−７を適切な還元条件下で一級アルコールに還元し、その後、適切なハロゲン化条件下でハロゲン化することで、ＶＩ−８が得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には水素化ホウ素試薬の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、還元条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、ＮａＢＨ４を使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたり約−０℃である。いくつかの実施形態では、反応物を３時間にわたりおよそ室温に温める。いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化条件下で、一級アルコールを反応させることで、ハロゲン化アルキルが得られる。いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化条件は、適切な当初温度で適切な溶媒においてＣＢｒ４を使用すること、その後に、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度でＰＰｈ３を使用することを含む、臭素化条件である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭなどのハロゲン化溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、適切な初期温度は約０℃であり、ＰＰｈ３は１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、ＰＰｈ３を完全に添加した後の適切な温度および適切な時間は、約１．５時間にわたり約２５℃である。いくつかの実施形態では、ＰＰｈ３の添加のための適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、反応物をおよそ室温で一晩さらに温める。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、ＶＩ−８を分子内アルキル化条件にさらすことで、ＶＩ−９が形成される。いくつかの実施形態では、分子内アルキル化条条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、および適切な溶媒において、適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＨＭＰＡとＴＨＦの混合物である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、約−６５℃で１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、適切な塩基を完全に添加した後の適切な時間にわたる適切な温度とは、約３時間にわたって約−６５℃Ｃである。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、Ｒが−ＣＮである場合、ＶＩ−９は、適切な還元条件によってアルデヒド（ＶＩ−１０）に還元される。いくつかの実施形態では、Ｒが−ＣＯ２Ｅｔである場合、ＶＩ−９は、適切な還元条件によって還元され、その後、適切な酸化条件によって、アルデヒド（ＶＩ−１０）に酸化される。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、ＤＩＢＡＬＨを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、ＤＩＢＡＬＨは、適切な時間にわたって適切な温度で添加される。いくつかの実施形態では、ＤＩＢＡＬＨは、約６５℃で１時間かけてゆっくりと添加される。いくつかの実施形態では、適切なＤＩＢＡＬＨを完全に添加した後の適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約−６５℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件はクロムベースの酸化である。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、ＰＣＣを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、シリカゲルが添加される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な温度は約２時間にわたっておよそ室温である。代替的に、いくつかの実施形態では、酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、アミン塩基とともに塩化オキサリルおよびＤＭＳＯを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切なアミン塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約７８℃である。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、アルデヒド（ＶＩ−１０）は、適切な条件下で亜硫酸水素付加物（ＶＩ−１１）に変換される。いくつかの実施形態では、適切な条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において試薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、適切な試薬はメタ重亜硫酸カリウム水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な温度および適切な時間は、約３．５時間にわたり約４５℃である。いくつかの実施形態では、反応物は、一晩にわたりおよそ室温にさらに温められる。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、亜硫酸水素塩付加物（ＶＩ−１１）は、適切な条件によってアルデヒド（ＶＩ−１０）に変換し戻される。いくつかの実施形態では、適切な条件には、適切な時間にわたって、適切な温度で、適切な溶媒において、適切な塩基を使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は炭酸塩である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は炭酸ナトリウム水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な温度および適切な時間は、約１時間にわたり約−２５℃である。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム７に概説されるように調製される。
【０４２０】
【化１０３】
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【０４２１】
スキーム７では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、およびＲ２は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３の両方はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２またはＸ３の一方はＮであり、他方はＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３の両方はＣＲ２である。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物（ＶＩＩ−１）を適切な温度に冷却し、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶剤を用いて適切な金属−ハロゲン交換条件下で反応させることで、アリールまたはヘテロアリール臭化マグネシウム塩（ＶＩＩ−２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属−ハロゲン交換条件には金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、金属試薬はマグネシウムである。いくつかの実施形態では、適切な金属−ハロゲン交換条件には塩が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な塩は塩化リチウムを含む。いくつかの実施形態では、適切な金属−ハロゲン交換条件にはマグネシウム活性化試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なマグネシウム活性化試薬はＤＩＢＡＬ−Ｈを含む。いくつかの実施形態では、適切な金属、適切な塩、および適切な溶媒は、１０℃または室温で組み合わせられる。いくつかの実施形態では、マグネシウム、塩化リチウム、およびＴＨＦは、１０℃で組み合わせられる。いくつかの実施形態では、マグネシウム、塩化リチウム、およびＴＨＦは、室温で組み合わせられる。いくつかの実施形態では、ＤＩＢＡＬ−Ｈは、１０℃または室温で適切な金属、適切な塩、および適切な溶媒の混合物に添加され、反応物は約１５分間撹拌される。いくつかの実施形態では、温度を下げるか、または維持する。いくつかの実施形態では、温度を０℃に下げる。いくつかの実施形態では、ＴＨＦ中のＶＩＩ−１の溶液を反応物に添加する。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ−１の添加後に、ＶＩＩ−１を約１時間〜２時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ−１を約１０℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ−１を反応させるための適切な温度は約２５℃である。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて、適切な亜鉛置換条件下でアリールまたはヘテロアリール臭化マグネシウム塩ＶＩＩ−２を反応させることで、亜鉛アリールまたはヘテロアリール二量体（ＶＩＩ−３）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な亜鉛置換条件にはハロゲン化亜鉛塩が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な亜鉛置換条件には塩化亜鉛が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化亜鉛塩の添加後に、ＶＩＩ−２を約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ハロゲン化亜鉛塩の添加後に、ＶＩＩ−２を約２５℃で約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ−２を反応させるための適切な温度は約２５℃である。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、適切なカップリング反応条件下で、１，４−エンドエチレンシクロヘキシルカルボン酸をＮ−ヒドロキシフタルイミドと反応させることで、ＶＩＩ−４が得られる。いくつかの実施形態では、適切なカップリング反応条件には、適切な時間わたって、および適切な温度で、適切なカップリング剤、適切な塩基、適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、カップリング剤はＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミドである。いくつかの実施形態では、塩基はＤＭＡＰである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭまたはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、上記時間および温度は、一晩および室温である。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件下で、ＶＩＩ−２およびＶＩＩ−４を反応させることで、アリール−アルキルＶＩＩ−５が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件下で、ＶＩＩ−３およびＶＩＩ−４を反応させることで、アリール−アルキル（ＶＩＩ−５）が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件下で、ＶＩＩ−４を反応させることで、アリール−アルキル（ＶＩＩ−５）が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３が−ＣＭｅであるか、または、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３が−ＣＨである場合、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３が−ＣＭｅである場合、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３が−ＣＨである場合、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、ニッケルが含まれる。いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切なＮｉ源、適切なアリール亜鉛（ａｒｙｌｚｉｎｃ）またはヘテロアリール亜鉛（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｚｉｎｃ）試薬、適切な補助リガンド（ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｌｉｇａｎｄ）、および溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｎｉ源は、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネートである。いくつかの実施形態では、Ｎｉ源は、Ｎｉ（ＩＩ）ハロゲン化物またはその溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｎｉ（ＩＩ）ハロゲン化物は、Ｎｉ（ＩＩ）塩化物またはＮｉ（ＩＩ）臭化物である。いくつかの実施形態では、アリール亜鉛試薬は、置換フェニル亜鉛試薬である。いくつかの実施形態では、置換フェニル亜鉛試薬はメトキシフェニル亜鉛試薬である。いくつかの実施形態では、メトキシフェニル亜鉛試薬は、ビス（４−メトキシ−３−メチルフェニル）亜鉛またはビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）亜鉛である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール亜鉛は、置換ピリジニル亜鉛（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｚｉｎｃ）試薬である。いくつかの実施形態では、置換ピリジニル亜鉛試薬は、メトキシピリジニル亜鉛（ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｙｌｚｉｎｃ）試薬である。いくつかの実施形態では、メトキシピリジニル亜鉛試薬は、ビス（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）亜鉛である。いくつかの実施形態では、補助リガンドは、２，２’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３が−ＣＭｅである場合、補助リガンドは２，２’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、補助リガンドは、アルキル置換２，２’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、アルキル置換２，２’−ビピリジンは、６，６’−ジメチル−２，２’−ビピリジンまたは４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−２，���’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、アルキル置換２，２’−ビピリジンは、６，６’ジメチル−２、２’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３−ＣＨである場合、アルキル置換２，２’−ビピリジンは、６，６’−ジメチル−２，２’−ビピリジンである。いくつかの実施形態では、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には、鉄が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３がＮである場合、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には鉄が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ２が−ＣＭｅであり、かつＸ３がＮである場合、適切なアリール−アルキルクロスカップリング反応条件には鉄が含まれ、および、ＶＩＩ−２はＶＩＩ−４と反応する。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＰＵである。いくつかの実施形態では、上記時間および温度は、一晩および２５℃である。いくつかの実施形態では、１，４−エンドエチレンシクロヘキシルカルボン酸を、過硫酸アンモニウム、３−メトキシ−２−メチルピリジン、および硝酸銀と反応させることで、アリール−アルキル（ＶＩＩ−５）が得られる。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、アリール−アルキル（ＶＩＩ−５）は、適切な還元条件によってアルコールに還元され、その後、適切な酸化条件によってアルデヒド（ＶＩＩ−６）に酸化される。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、ＤＩＢＡＬＨを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約−７８℃である。いくつかの実施形態では、アルコールを得るために、反応物を約２時間にわたっておよそ室温にさらに温める。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件はクロムベースの酸化である。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、ＰＣＣを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、シリカゲルが添加される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な温度は約２時間にわたりおよそ室温である。代替的に、いくつかの実施形態では、酸化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒において、アミン塩基とともに塩化オキサリルおよびＤＭＳＯを使用することが含まれる。いくつかの実施形態では、適切なアミン塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって適切な温度とは、約１時間にわたって約７８℃である。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム８に概説されるように調製される。
【０４２８】
【化１０４】
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【０４２９】
スキーム８では、置換基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、ボロン酸エステル（ＶＩＩＩ−２）を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化物（ＶＩＩＩ−１）と反応させることでＶＩＩＩ−３が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件にはパラジウムが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物での有機溶媒は、Ｃ１−４−アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約５０℃〜約１１５℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約１００℃である。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、ＶＩＩＩ−３を適切な水素化条件下にさらし、その後、適切な酸性条件下で処理することで、シクロヘキサノン（ＶＩＩＩ−４）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な水素化条件にはパラジウム触媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒性の水素化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶剤において、水素ガスを含む大気下での１０％のＰｄ／Ｃが含まれる。いくつかの実施形態では、水素ガスは、約１気圧の分圧で大気中に存在する。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＡｃ、エタノール、メタノール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約４．５時間〜一晩であり、適切な温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、水とトルエンの混合物中のギ酸が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は約４時間である、適切な温度は約１２０℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は一晩であり、適切な温度は溶媒の沸点である。いくつかの実施形態では、酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたる、アセトンと水の混合物中のＰＰＴＳが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１０時間であり、適切な温度は約６０℃である。いくつかの実施形態では、酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、３ＭのＨＣｌおよびＴＨＦが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な時間は約３時間〜一晩であり、適切な温度は約６０℃である。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、ＶＩＩＩ−４を、適切な一炭素増炭反応条件（ｏｎｅ  ｃａｒｂｏｎ−ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下で反応させることで、エノールエーテル（ＶＩＩＩ−５）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な一炭素増炭条件には、適切な第１の温度で適切な第１の時間にわたって、適切な溶剤において適切な塩基を用いてホスホニウム塩を脱プロトン化してから、第２の温度で第２の時間にわたってシクロヘキサノン（ＶＩＩＩ−４）を添加することが含まれる。いくつかの実施形態では、ホスホニウム塩はアルキルトリフェニルホスホニウム塩である。いくつかの実施形態では、アルキルトリフェニルホスホニウム塩はアルキルトリフェニルホスホニウムクロリドである。いくつかの実施形態では、アルキルトリフェニルホスホニウムクロリドは、（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリド［Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯＣＨ３  Ｃｌ−］である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、または、ＫＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＮａＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な第１の時間は、約０．５時間〜約２時間であり、適切な第１の温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、適切な第２の時間は約０．５時間〜約３時間であり、適切な第２の温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、適切な第２の時間は一晩であり、適切な第２の温度は０℃で始まり、第２の時間にわたっておよそ室温まで上昇する。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、トランス−アルデヒドがＶＩＩＩ−６である場合、エノールエーテル（ＶＩＩＩ−５）は、シス−アルデヒドとトランス−アルデヒドの混合物をもたらす、適切な酸性条件下で加水分解される。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒における適切な酸が含まれる。いくつかの実施形態では、酸はギ酸であり、溶媒は水とトルエンの混合物であり、時間は約２時間〜一晩であり、温度は約１２０℃〜約１３０℃である。いくつかの実施形態では、酸はＨＣｌであり、溶媒はＴＨＦであり、時間は約１時間〜約６時間であり、温度は約６０℃である。いくつかの実施形態では、適切な塩基条件下でシス−アルデヒドとトランス−アルデヒドの混合物を処理すると、トランス−アルデヒド（ＶＩＩＩ−６）がさらに富化された混合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な塩基条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒における適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基はＮａＯＨである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨ、トルエン、ＴＨＦ、またはそれらの組み合わせを含む、水溶媒混合物である。いくつかの実施形態では、水溶媒混合物はトルエンを含む。いくつかの実施形態では、水溶媒混合物はＴＨＦを含む。いくつかの実施形態では、適切な時間は約５時間〜一晩であり、適切な温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、塩基はＮａＯＭｅである。いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｃ１−４アルコール、またはその混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールまたはエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間は４時間〜一晩であり、適切な温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、シス−アルデヒドとトランス−アルデヒドの混合物のさらなる精製により、トランス−アルデヒド（ＶＩＩＩ−６）が得られる。いくつかの実施形態では、さらなる精製は、結晶化、クロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせの技術を含む。いくつかの実施形態では、さらなる精製は結晶化を含む。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム９に概説されるように調製される。
【０４３５】
【化１０５】
2022500393.tif 000151
【０４３６】
スキーム９では、置換基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｍは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は塩化物、臭化物、またはヨウ化物である。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、ＩＸ−１を適切な温度に冷却し、適切な第１の時間にわたって、および適切な第１の温度で、適切な溶媒において、適切な金属−ハロゲン交換条件下で反応させ、その後、適切な第２の時間にわたって、および適切な第２の温度で、適切なケトン（ＩＸ−２）と反応させることで、ＩＸ−３が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属ハロゲン交換条件には有機金属試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、有機金属試薬はアルキルリチウム試薬である。いくつかの実施形態では、アルキルリチウム試薬はｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬の添加前に、ＩＸ−１を約−７８℃に冷却する。いくつかの実施形態では、第１の時間は約１時間〜約２時間であり、第１の温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態では、第２の時間は約３時間であり、第２の温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態では、第２の時間は一晩であり、第２の温度は、最初は約−７８℃で、上記第２の時間にわたって室温まで温められる。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、アルコール（ＩＸ−３）を、適切な還元条件下で反応させることで、ＩＸ−３に由来する飽和または不飽和の置換シクロヘキシルケタールの混合物を形成する。いくつかの実施形態では、適切な還元条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒における適切な還元剤および適切な酸が含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤はシリル水素化物であり、酸はトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）である。いくつかの実施形態では、シリル水素化物はトリエチルシランである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、上記時間は、約１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、上記温度は、約０℃〜およそ室温である。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、ＩＸ−３に由来する飽和および不飽和の置換シクロヘキシルケタールの混合物を適切な加水分解反応条件下で反応させることで、飽和ケトン（ＩＸ−４）を含む、飽和および不飽和の置換シクロヘキシルケトンの混合物を形成する。いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒における適切な酸が含まれる。いくつかの実施形態では、酸はギ酸であり、溶媒はトルエン／水の混合物であり、上記温度は約１３０℃であり、上記時間は一晩である。いくつかの実施形態では、酸はギ酸であり、溶媒はＴＨＦ／水の混合物であり、上記温度は約８０℃であり、上記時間は一晩である。いくつかの実施形態では、飽和ケトン（ＩＸ−４）を含む飽和置換および不飽和置換のシクロヘキシルケトンの混合物を、適切な還元反応条件下で還元することで、不飽和成分をＩＸ−４に変換する。いくつかの実施形態では、適切な還元反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な還元剤および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤は水素である。いくつかの実施形態では、水素は、約１５ｐｓｉ〜約３０ｐｓｉの圧力で送達される。いくつかの実施形態では、適切な還元反応条件には触媒が含まれる。いくつかの実施形態では、触媒はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、パラジウムを含む触媒は、１０％のパラジウム炭素である。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルおよび濃縮されたＨＣｌである。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、上記時間は、約３０分〜およそ一晩である。いくつかの実施形態では、上記温度はおよそ室温である。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、スキーム８に記載されるように、ケトン（ＩＸ−４）は、ケトン（ＶＩＩＩ−４）からトランス−アルデヒド（ＶＩＩＩ−６）への変換にも適している反応条件下で、トランス−アルデヒド（ＩＸ−６）に変換される。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム１０に概説されるように調製される。
【０４４１】
【化１０６】
2022500393.tif 000152
【０４４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ’’はアルコール保護基である。いくつかの実施形態では、アルコール保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  “Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（２０１４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：９７８−１−１１８−０５７４８−３に記載されるような、メチル、置換メチル基、置換エチル基、置換ベンジル基、またはシリル基である。いくつかの実施形態では、アルコール保護基はシリル基である。いくつかの実施形態では、シリル基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ’’シリル基である場合、Ｘ−１を適切なアルコール保護反応条件にさらすことでビス−シリル中間体が形成され、その後、適切な加水分解反応条件にさらすことでＸ−２が形成される。いくつかの実施形態では、Ｒ’’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、アルコール保護反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒において、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルハロゲン化物および適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルハロゲン化物は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。いくつかの実施形態では、塩基はイミダゾールである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、上記時間は約２時間であり、上記温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、ビス−シリル中間体（シリルエステル）を適切な加水分解反応条件にさらして、Ｘ−２を形成する。いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって適切な溶媒において塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、エタノール、およびＴＨＦの混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、エタノール水溶液、ＴＨＦ水溶液またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記時間は約３時間であり、上記温度はおよそ室温である。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ’’はメチル、置換メチル基、置換エチル基、または置換ベンジル基であり、Ｘ−１を、適切なアルコール保護反応条件にさらしてビス−アルキル中間体を形成し（ここで、カルボン酸およびアルコールＯＨの両方はアルキル化されてエステルおよびエーテルをそれぞれ形成し、ならびに、スキーム１０、およびスキーム１０を参照するスキーム、またはスキーム１０に開示された中間体あるいは生成物を参照するスキームにおいて、ビス−アルキル中間体のアルキル基はメチル、置換メチル基、置換エチル基、または置換ベンジル基である）、その後、適切な加水分解反応条件にさらして、Ｘ−２を形成する。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、保護されたアルコール（Ｘ−２）を、適切な塩素化反応条件下で酸塩化物Ｘ−３に変換する。いくつかの実施形態では、塩素化反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒において、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリドおよび適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基は無水Ｋ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、上記時間は約０．５時間〜約２時間である。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、上記温度は室温である。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム１１に概説されるように調製される。
【０４４７】
【化１０７】
2022500393.tif 000153
【０４４８】
いくつかの実施形態では、混合されたメチルエステルカルボン酸（ＸＩ−１）は、対応する一炭素増炭および二炭素増炭された、混合されたｔｅｒｔ−ブチルエステルカルボン酸（ＸＩ−３およびＸＩ−６それぞれ）に変換される。いくつかの実施形態では、ＸＩ−１は、適切な酸ハロゲン化反応条件と、それに続く、代替的にアルント・アイシュテルト合成とも呼ばれる一連の反応の組み合わせの１つの適用（ＸＩ−３の場合）または２つの適用（ＸＩ−６の場合）を使用して、ＸＩ−３およびＸＩ−６に変換される。いくつかの実施形態では、混合されたメチルエステルカルボン酸（ＸＩ−１およびＸＩ−４）は、適切な酸ハロゲン化反応条件と、それに続く、代替的にアルント・アイシュテルト合成とも呼ばれる一連の反応の組み合わせを使用して、混合されたメチルｔｅｒｔ−ブチルジエステル（ＸＩ−２およびＸＩ−５）にそれぞれ変換される。いくつかの実施形態では、適切な酸ハロゲン化反応条件は適切な酸塩素化反応条件であり、および、混合されたメチルエステルカルボン酸（ＸＩ−１およびＸＩ−４）を対応する酸塩化物に変換するのに適している。いくつかの実施形態では、適切な酸塩素化反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒において塩素化剤および触媒が含まれる。いくつかの実施形態では、塩素化剤は塩化オキサリルである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭまたはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、上記時間および上記温度は、約２時間およびおよそ室温である。いくつかの実施形態では、アルント・アイシュテルト合成は、ＸＩ−１およびＸＩ−４に由来する酸塩化物をＸＩ−２およびＸＩ−５にそれぞれ変換するのに適した一連の反応条件を含み、ここで、上記一連の反応条件は、最初にジアゾケトン形成反応条件が、次にジアゾケトン転位反応条件が含まれる。いくつかの実施形態では、ジアゾケトン形成反応条件には、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なジアゾ化試薬および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、ジアゾ化試薬はトリメチルシリルジアゾメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルとＴＨＦの混合物である。いくつかの実施形態では、上記時間は一晩であり、上記温度は、最初は約０℃で、上記時間にわたっておよそ室温まで上昇させる。いくつかの実施形態では、ジアゾケトン転位反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な銀試薬、適切な捕捉剤（ｔｒａｐｐｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、銀試薬は、酸化銀、安息香酸銀（ｓｉｌｖｅｒ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）、または硝酸銀である。いくつかの実施形態では、銀試薬は安息香酸銀である。いくつかの実施形態では、捕捉剤はｔｅｒｔ−ブタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、上記時間および上記温度は、一晩およびおよそ室温である。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、混合されたメチルｔｅｒｔ−ブチルジエステル（ＸＩ−２およびＸＩ−５）を、適切な選択的な加水分解反応条件下で加水分解することで、対応する混合されたｔｅｒｔ−ブチルエステルカルボン酸（ＸＩ−３およびＸＩ−６）をそれぞれ得る。いくつかの実施形態では、適切な選択的な加水分解反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属酸化物である。いくつかの実施形態では、適切なアルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、ＬｉＯＨ、あるいはその水和物または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦ／水の混合物である。いくつかの実施形態では、上記時間は一晩であり、上記温度は室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間は約４時間〜一晩であり、適切な温度は３０℃である。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、混合されたメチル−ｔｅｒｔブチルジエステル（ＸＩ−２）を、適切な加水分解反応条件下で選択的に加水分解することで、混合されたメチルエステルカルボン酸（ＸＩ−４）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、酸はジオキサン中の４ＭのＨＣｌである。いくつかの実施形態では、上記時間は約１時間であり、上記温度はおよそ室温である。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキーム１２で概説されるように調製される。
【０４５２】
【化１０８】
2022500393.tif 000154
【０４５３】
スキーム１０では、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７、ならびに、置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン化物または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は、ヨード、ブロモ、またはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ’’はアルコール保護基である。いくつかの実施形態では、アルコール保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  “Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（２０１４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：９７８−１−１１８−０５７４８−３に記載されるような、メチル、置換メチル基、置換エチル基、置換ベンジル基、またはシリル基である。いくつかの実施形態では、アルコール保護基はシリル基である。いくつかの実施形態では、シリル基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、アルデヒド（ＶＩＩＩ−６）（例えば、Ｘ３および各Ｘ４がＣＨであるスキーム８中のような）を、適切な還元的アミノ化反応条件下でアニリン（ＸＩＩ−１）と反応させることで、ＸＩＩ−２ａが得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な還元剤および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤は、ピコリンボラン、水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、上記時間は約３０分〜一晩であり、上記温度は、最初は約０℃で、上記時間にわたっておよそ室温まで上昇させる。いくつかの実施形態では、上記温度はおよそ室温である。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、アルデヒド（ＶＩ−１０）（例えば、Ｘ３および各Ｘ４がＣＨであるスキーム６中のような）を、適切な還元的アミノ化反応条件下でアニリン（ＸＩＩ−１）と反応させることで、ＸＩＩ−２ｂが得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、適切な時間にわたり、適切な温度で、適切な縮合触媒、適切な還元剤、および適切な溶媒が随意に含まれる。いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、第１の時間にわたって第１の温度で、適切な溶媒においてＶＩ−１０、ＸＩＩ−１、および縮合触媒を保持し、その後、還元剤を添加し、第２の時間にわたって第２の温度で、結果として生じる混合物を保持することが含まれる。いくつかの実施形態では、溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、縮合触媒は酢酸である。いくつかの実施形態では、第１の温度はおよそ室温〜約６０℃であり、第１の時間は約３時間〜約６８時間である。いくつかの実施形態では、第１の温度はおよそ室温であり、第１の時間は一晩である。いくつかの実施形態では、第１の温度は約６０℃であり、第１の時間は約４時間である。いくつかの実施形態では、還元剤はピコリン−ＢＨ３である。いくつかの実施形態では、第２の温度は室温である。いくつかの実施形態では、第２の温度は約４０℃である。いくつかの実施形態では、第２の時間は、一晩〜約４日である。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、適切な還元的アミノ化反応条件には、ＶＩ−１０、ＸＩＩ−１、および適切な溶媒の混合物に適切な還元剤を添加し、結果として生じる混合物を適切な時間にわたって適切な温度で保持することが含まれる。いくつかの実施形態では、還元剤はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、還元剤前に１当量のＡｃＯＨを添加する。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭまたはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、上記時間は一晩であり、上記温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、上記時間は最大８４時間である。いくつかの実施形態では、上記温度は約４５℃である。いくつかの実施形態では、上記温度は５０℃である。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、アミン（ＸＩＩ−２ａまたはＸＩＩ−２ｂ）（スキーム１２に関する本明細書の開示において、集合的におよび代替的に「ＸＩＩ−２」と呼ばれる）を、適切なアシル化反応条件下で、その後、適切な加水分解反応条件で、シクロヘキサン（ＸＩＩ−３）と反応させることで、ＸＩＩ−４をそれぞれ得る。いくつかの実施形態では、シクロヘキサン（ＸＩＩ−３）は酸塩化物またはカルボン酸である。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−３が酸塩化物である場合、適切なアシル化反応条件は、適切な加水分解反応条件下での脱保護の後にＸＩＩ−４をもたらす、中間体である保護されたシクロヘキシルアルコールをもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮまたはＣＨであり、アシル化反応条件は適切な時間にわたって適切な温度で、適切な塩基、適切な溶媒、および任意にＤＭＡＰが含まれる。いくつかの実施形態では、塩基はＴＥＡまたはピリジンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＥ、ＤＣＭ、トルエン、ピリジン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、上記温度は８０℃であり、上記時間は約１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、上記温度は室温であり、上記時間は１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、初期温度は０℃であり、反応物は室温に温められ、上記時間は約１５分〜約５時間である。いくつかの実施形態では、反応条件にはＤＭＡＰが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、反応条件はＤＭＡＰを含み、塩基はＴＥＡであり、溶媒はトルエンであり、上記温度は約８０℃であり、上記時間は約１時間〜約２時間である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、反応条件はＤＭＡＰを含み、塩基はピリジンであり、溶媒はトルエンであり、上記温度は約８０℃であり、上記時間は約１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、塩基はＴＥＡであり、溶媒はトルエンであり、上記温度はおよそ室温であり、上記時間は約１時間〜約２時間である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、塩基はピリジンであり、溶媒はトルエンであり、上記温度はおよそ室温であり、上記時間は約１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−３がカルボン酸である場合、カップリング試薬が使用される。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、Ｔ３Ｐ、ＨＢＴＵ、ＢＣＴＵ、またはｐｙＢＯＰである。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−３はカルボン酸であり、塩基はトリエチルアミンであり、溶媒はＤＣＭであり、カップリング試薬は、適切な時間にわたって適切な温度で、Ｔ３Ｐであり、および随意にＤＭＡＰである。いくつかの実施形態では、塩基はＴＥＡまたはピリジンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＥ、ＤＣＭ、トルエン、ピリジン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、上記温度は４０℃であり、上記時間は約２時間〜約６３時間である。いくつかの実施形態では、上記温度は室温であり、上記時間は１時間〜一晩である。いくつかの実施形態では、初期温度は２５℃であり、上記反応は４０℃に温められ、上記時間は約２時間〜約６３時間である。いくつかの実施形態では、反応条件にはＤＭＡＰが含まれる。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、適切な加水分解反応条件は、中間体の保護されたシクロヘキシルアルコールを脱保護し、ＸＩＩ−４をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、加水分解反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度の、適切な酸、適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、酸はＨＣｌ水溶液である。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ水溶液の濃度は、約１Ｍである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、メタノール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃〜およそ室温であり、上記時間は約１時間〜約４時間である。いくつかの実施形態では、Ｒ’’は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、酸は１ＭのＨＣｌであり、溶媒はＴＨＦとメタノールの組み合わせであり、上記温度は約０℃〜およそ室温であり、上記時間は約１時間〜約１９時間である。いくつかの実施形態では、Ｒ’’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル以外のものであり、例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”で開示されるような対応する方法に従って、ＸＩＩ−４を得るために保護基Ｒ’’は除去される。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキーム１３で概説されるように調製される。
【０４６０】
【化１０９】
2022500393.tif 000155
【０４６１】
スキーム１３では、環Ａ、Ｘ１、ならびに置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ’’はスキーム１０にされる通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ’’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物は臭化物またはヨウ化物である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリール（ＸＩＩＩ−１）は、スキーム１２に開示された方法に従って調製され、ここで、スキーム１２中のＸＩＩ−２は、２アミノ−４ブロモピリジン、２アミノ−４ヨードピリジン、３−ブロモアニリン、または３ヨードアニリンである。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリール（ＸＩＩＩ−１）を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、適切なヘテロアリールボロン酸（適切にホウ素で置換された環Ａの成分
【０４６３】
【化１１０】
2022500393.tif 000156
）と反応させることで、ＸＩＩＩ−２が得られる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、パラジウムが含まれる。いくつかの実施形態では、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な時間の間にわたって適切な温度で、パラジウム、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の形態で送達される。いくつかの実施形態では、パラジウムは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の形態で送達される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水と有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒は、Ｃ１−４−アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、またそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、混合物中の有機溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約３時間〜約５時間である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、約５０℃〜約１１５℃である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約５０℃である。いくつかの実施形態では、パラジウムはＰｄ（ＰＰｈ３）４として送達され、塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、溶媒はＤＭＦ／水の混合物であり、上記時間は約４．５時間であり、上記温度は約５０℃である。いくつかの実施形態では、パラジウムはＰｄ（ＰＰｈ３）４として送達され、塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、溶媒はＤＭＦ中の２％の水であり、上記時間は約４．５時間であり、上記温度は約５０℃である。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム１４に概説されるように調製される。
【０４６５】
【化１１１】
2022500393.tif 000157
【０４６６】
スキーム１４では、環Ａおよび置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびｍは本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒは独立してアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、または水素であり、もしくは、両方のＲは一体となって、環中に１−３のＮの原子および０−２のＯまたはＳの原子を有する、置換または非置換の縮合された４員、５員、あるいは６員の環を形成する。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、ＸＩＶ−２は、ＸＩＶ−１およびアミン、ＮＨＲ２から調製される。いくつかの実施形態では、ＸＩＶ−１を、適切な時間にわたって、およそ室温〜８０℃などの適切な温度で、ＡＣＮなどの適切な溶媒中のカルボニルジイミダゾールにさらすことで、中間体のカルバモイルイミダゾールが得られる。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約２時間〜約６時間またはおよそ一晩である。いくつかの実施形態では、適切な時間は最大４０時間である。いくつかの実施形態では、中間体のカルバモイルイミダゾールは、適切な溶媒中のＮＨＲ２で処理され、適切な温度で適切な時間にわたって反応を進行させる。いくつかの実施形態では、溶解性を向上させるために、ＤＭＦが適切な溶媒に添加される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＭｅＯＨ、ＴＨＦ、あるいはＤＣＭである。いくつかの実施形態では、ＮＨＲ２が、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、あるいはＤＣＭ中の溶液として添加される。いくつかの実施形態では、ＮＨＲ２が適切に（ｎｅａｔ）添加される。いくつかの実施形態では、室温での適切な時間とは、およそ室温で約１５分〜およそ一晩である。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１日〜約７日である。いくつかの実施形態では、適切な温度は、およそ室温〜約５０℃、または、およそ室温〜約１００℃まである。いくつかの実施形態では、アミン、ＮＨＲ２は塩として送達される。いくつかの実施形態では、塩は塩酸塩である。いくつかの実施形態では、アミン、ＮＨＲ２が塩酸塩として送達される場合、ｉＰｒ２ＮＥｔなどの適切な塩基は、塩酸塩の添加前に、中間体のカルボニルイミダゾールと組み合わせられる。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキーム１５で概説されるように調製される。
【０４６９】
【化１１２】
2022500393.tif 000158
【０４７０】
スキーム１５では、環Ａ、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ１４、ならびにｍは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｒ３はＨであり、Ｘ４はそれぞれＣＨである。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、ＸＶ−１を適切な酸性の加水分解反応条件にさらすことで中間体のアミンが得られ、その後、それを適切な反応条件下で反応させることでＸＶ−２が得られる。いくつかの実施形態では、適切な酸性の加水分解条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、酸性は、ＴＦＡまたはＨＣｌである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＥ、ＤＣＭ、またはジオキサンである。いくつかの実施形態では、酸はＴＦＡであり、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、酸はＨＣｌであり、溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、上記時間は、約０．５時間〜約２時間である。いくつかの実施形態では、上記温度は、約０℃〜およそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、アシル転移剤、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、アシル転移剤は、酸無水物、塩化アシル、またはクロロギ酸エステルである。いくつかの実施形態では、酸無水物は（Ｒ１４ＣＯ）２Ｏである。いくつかの実施形態では、塩化アシルはＲ１４ＣＯＣｌである。いくつかの実施形態では、クロロギ酸エステルはＣｌＣＯ２Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、塩基は、ＴＥＡまたはピリジンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸エチルまたはＤＣＭである。いくつかの実施形態では、上記時間は、約１０分〜約２時間である。いくつかの実施形態では、上記温度は、約０℃〜およそ室温である。いくつかの実施形態では、反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、塩化スルホニル、Ｒ１４ＳＯ２Ｃｌ、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基は、ＴＥＡまたはピリジンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭまたは酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、上記時間は、約１０分〜約２時間である。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、反応条件には、適切な時間にわたって、カルボン酸、Ｒ１４ＣＯ２Ｈ、適切な塩基、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基は、ＴＥＡまたはピリジンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭまたはＤＭＦである。いくつかの実施形態では、塩基および溶媒はピリジンである。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、カルボン酸を含む反応条件は、適切な時間の後に添加されるプロピルスルホン酸無水物をさらに含み、および、適切な時間にわたって適切な温度で、プロピルスルホン酸無水物の添加後に反応を進行させる。いくつかの実施形態では、上記温度は約０℃〜約室温であり、上記時間は一晩である。いくつかの実施形態では、初期温度は約０℃であり、その温度は、上記時間にわたっておよそ室温まで上昇する。いくつかの実施形態では、上記温度はおよそ室温であり、上記時間は一晩である。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、スキーム１６に概説されるように調製される。
【０４７３】
【化１１３】
2022500393.tif 000159
【０４７４】
スキーム１６では、Ｘはハロゲンまたは−ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、メシルまたはトシルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ヨード、ブロモ、またはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｘはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｘはブロモである。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、酸（ＸＶＩ−１）を、適切な酸ハロゲン化反応条件下で反応させることで、塩化アシル（ＸＶＩ−２）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な酸塩素化反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な溶媒における塩素化剤および触媒が含まれる。いくつかの実施形態では、塩素化剤は塩化オキサリルである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭまたはＤＣＥである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、初期の反応温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、反応温度は室温に温められる。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および室温である。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、塩化アシル（ＸＶＩ−２）を、適切なアミドカップリング条件下でヒドラジド（ＸＶＩ−３）と反応させることで、ヒドラジド（ＸＶＩ−４）が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアミドカップリング条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒を有する塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、塩基は非求核塩基である。いくつかの実施形態では、非求核塩基は窒素塩基である。いくつかの実施形態では、窒素塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、初期の反応温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、反応温度は室温に温められる。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および室温である。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、ヒドラジド（ＸＶＩ−４）は、適切な酸化的環化条件下で１，３，４−オキサジアゾール（ＸＶＩ−５）に環化される。いくつかの実施形態では、酸化的環化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な酸化試薬、適切な脱水環化試薬、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸化試薬は分子状ヨウ素である。いくつかの実施形態では、適切な脱水環化試薬はトリフェニルホスフィンである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、初期の反応温度は約０℃である。いくつかの実施形態では、反応温度は室温に温められる。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および室温である。Ｘ１がＣＨであり、かつＸＶＩ−３ヒドラジドがシクロプロピルであるＸＶＩ−５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な脱水環化試薬はバージェス試薬である。Ｘ１がＣＨであり、かつＸＶＩ−３ヒドラジドがシクロプロピルであるＸＶＩ−５の合成のためのいくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。Ｘ１がＣＨであり、かつＸＶＩ−３ヒドラジドがシクロプロピルであるＸＶＩ−５の合成のためのいくつかの実施形態では、反応温度は約７５℃であり、時間は６時間である。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、臭化アリール（ＸＶＩ−５）を適切なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件下にさらし、結果として生じるＢｏｃで保護されたアニリンを加水分解することで、ＸＶＩ−６が得られる。いくつかの実施形態では、適切なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、ＮＨ２Ｂｏｃ、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３である。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、時間は２時間であり、温度は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な加水分解条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約１６時間および５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌ水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約３時間および３５℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＴＦＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間および約０℃〜約５０℃でである。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、酸（ＸＶＩ−１）を、適切なアミドカップリング条件下でアミジン（ＸＶＩ−７）と反応させることで、ＸＶＩ−８が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアミドカップリング条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒とともに、適切なカップリング試薬および適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なカップリング試薬は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、またはＴ３Ｐである。いくつかの実施形態では、適切なカップリング試薬はＨＡＴＵである。いくつかの実施形態では、塩基は非求核塩基である。いくつかの実施形態では、非求核塩基は窒素塩基である。いくつかの実施形態では、窒素塩基はＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡである。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、初期の反応温度はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約４時間および室温である。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、ＸＶＩ−８は、適切な酸化的環化条件下で１，２，４−オキサジアゾール（ＸＶＩ−９）に環化される。いくつかの実施形態では、適切な環化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な溶媒における適切な酸化試薬および適切な塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸化試薬はＮＣＳまたはＮＢＳである。いくつかの実施形態では、適切な酸化試薬はＮＢＳである。いくつかの実施形態では、適切な塩基は非求核塩基である。いくつかの実施形態では、非求核塩基は窒素塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はＤＢＵである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および室温である。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、ＸＶＩ−９を、適切なアンモニア源の存在下でパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件にさらすことで、ＸＶＩ−６が得られる。いくつかの実施形態では、適切なアンモニア源はＬｉＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、適切なリガンド、および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンおよび／またはＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間〜一晩および約１００℃である。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、ニトリル（ＸＶＩ−１０）を、適切なカップリング条件下でＮ−ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることで、Ｎ−ヒドロキシルイミダミド（ＸＶＩ−１１）が得られる。いくつかの実施形態では、Ｎ−ヒドロキシルアミンを用いた適切なカップリング条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切な塩基および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、無機塩基は、炭酸塩、リン酸塩、オキシド、または水酸化物である。いくつかの実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の無機塩基である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｎａ２ＣＯ３とＫ２ＣＯ３の組み合わせである。いくつかの実施形態では、無期塩基はＮａ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、溶媒は、エタノールと水の混合物である。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および８０℃である。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−ヒドロキシルイミダミド（ＸＶＩ−１１）を、適切な環化条件下で反応させることで、１，２，４−オキサジアゾール（ＸＶＩ−１３）が得られる。いくつかの実施形態では、適切な環化条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、適切なハロゲン化アシルおよび適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化アシルはハロゲン化アシル（ＸＶＩ−１２）である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はピリジンである。いくつかの実施形態では、時間および温度は、約２時間および１２０℃である。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、塩化アリール（ＸＶＩ−１３）を、適切なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件下にさらし、結果として生じるＢｏｃで保護されたアナリン（ａｎａｌｉｎｅ）を加水分解することで、ＸＶＩ−６が得られる。いくつかの実施形態では、適切なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応条件には、適切な時間にわたって適切な温度で、ＮＨ２Ｂｏｃ、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒は  Ｐｄ２（ｄｂａ）３である。いくつかの実施形態では、適切なリガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。いくつかの実施形態では、塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、時間は２時間であり、温度は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な加水分解条件には、適切な温度で適切な時間にわたって、適切な酸および適切な溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約１６時間および５０℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＨＣｌ水溶液である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約３時間および３５℃である。いくつかの実施形態では、適切な酸はＴＦＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約２時間および約０℃〜約５０℃でである。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、化合物は、実施例に記載される通りに調製される。
【０４８６】
特定の用語
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されてはならない。
【０４８７】
本明細書で用いられているように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含んでいる。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定される基は、その部分に１から４の炭素原子があること、すなわち、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する基であることを示す。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１〜４の炭素原子があることを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０４８８】
「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１〜１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に所定の範囲内の各々の整数を指す；例えば、「１〜１０の炭素原子」とは、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子などから、最大１０の炭素原子までの炭素原子からなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現もカバーする。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０４８９】
「アルキレン」基とは、二価アルキル基を指す。上記の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキレン）を含む。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０４９０】
「重水素化アルキル」とは、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と置き換えられているアルキル基を指す。
【０４９１】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、ここで、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０４９２】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態において、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態において、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０４９３】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０４９４】
「アルキルアミン」との用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘは０であり、かつｙは２であるか、または、ｘは１であり、かつｙは１であるか、または、ｘは２であり、かつｙは０である。
【０４９５】
「芳香族」との用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含有する、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指す。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と、複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含んでいる。この用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、炭素または窒素の原子の隣接する対を共有する環）基を含んでいる。
【０４９６】
「炭素環式」または「炭素環」との用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、上記用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。
【０４９７】
本明細書で使用されるように、「アリール」との用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０４９８】
「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族基を指し、ここで、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは随意に芳香環で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。
【０４９９】
「ハロ」、あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０５００】
「ハロアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０５０１】
「フルオロアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と置き換えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル２−フルオロエチルなどから選択される。
【０５０２】
「ヘテロアルキル」との用語は、アルキルの１つ以上骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、あるいはそれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で残りの分子に付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０５０３】
「ヘテロアルキレン」との用語は、二価ヘテロアルキル基を指す。
【０５０４】
「複素環」または「複素環式」との用語は、環中に１〜４つのヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を指し、ここで、環中の各ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、ここで、環の各複素環基は、その環系中に３〜１０の原子を有し、ただし、いずれの環も２つの隣接するＯあるいはＳ原子を含んでいないことを条件とする。いくつかの実施形態では、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環、または架橋の化合物である。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３〜１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５〜１０の原子を有する環を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（または、Ｃ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）またはピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０５０５】
「ヘテロアリール」あるいは代替的に「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。二環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０５０６】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基とは、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物のすべて環状形態も含んでいる。一態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。
【０５０７】
「結合」または「単結合」との用語は、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０５０８】
「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれているか、または付加された化学物質と認識されることが多い。
【０５０９】
「随意に置換される」または「置換される」との用語は、参照基が１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２アルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に、および独立して選択される。「随意に置換される」または「置換される」との用語は、参照された基がＤ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に、および独立して選択された１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、置換基は一つの保護基で置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０５１０】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【０５１１】
本明細書で使用されるように、「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」との用語は、標的の活性を変更するように、直接または間接的に標的と相互作用することを意味し、標的の活性を変更するころには、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することが含まれる。
【０５１２】
本明細書で使用されるように、「モジュレーター」との用語は、直接または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用としては、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用が挙げられる。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。
【０５１３】
本明細書で使用されるように、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法とともに使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０５１４】
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対して選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なる時間に、薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【０５１５】
「有効な量」または「治療上有効な量」との用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患あるいは疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０５１６】
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」との用語は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増大させるか延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、「増強する」との用語は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させるか、または延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、「増強有効量」とは、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０５１７】
本明細書で使用されるように、「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」との用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む、生成物を意味する。「固定された組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）が両方とも、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、または順次に、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語は、カクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０５１８】
「キット」および「製品」との用語は、同義語として使用される。
【０５１９】
「被験体」または「患者」との用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーが挙げられる：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【０５２０】
「処置する」、「処置すること」、または「処置」との用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発現を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。
【０５２１】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、および、  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単独で、あるいは、医薬組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含む、カプセル、カシェ、あるいは錠剤などの分散単位として；粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、またはペースト剤として提供される。
【０５２４】
経口的に使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、ならびに、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた密封された軟カプセル剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤化されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェ・コーティング（Ｄｒａｇｅｅ  ｃｏａｔｉｎｇｓ）に加えられ得る。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、ボーラス注入または持続注入などの注入によって非経口投与のために製剤化される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、あるいは、無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で、保存され得る。即席の注射液および懸濁液は、上に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。
【０５２６】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注入溶液と；懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液とを含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルあるいはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでいてもよい。
【０５２７】
医薬組成物はデボー製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば、皮下あるいは筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化されてもよい。
【０５２８】
頬側投与または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、またはゲル剤の形態をとり得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【０５２９】
医薬組成物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含むなどして、坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物でも製剤化されてもよい。
【０５３０】
医薬組成物は局所的に、すなわち、非全身投与によって投与され得る。これには、表皮または頬腔の外部への本発明の化合物の適用、および、化合物が血流に大量に入ることのないように、上記化合物の耳、目、および鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０５３１】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤、および、目、耳、あるいは鼻への投与に適した液滴などの、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適した液体あるいは半液体の製剤を含む。有効成分は、局所投与の場合、製剤の０．００１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％を含み得る。
【０５３２】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から都合よく送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０５３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、胃腸管の特定の領域への送達が達成されるように製剤される。例えば、本明細書に開示される化合物は、胃腸管の特定の領域への化合物の送達を達成するために、生体接着性ポリマー、ｐＨ感受性コーティング、時間依存性の生分解性ポリマー、ミクロフローラ活性化システムなどによる経口送達のために製剤化される。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、化合物の制御放出をもたらすように製剤化される。制御放出とは、本明細書に記載される化合物が長期間にわたって所望のプロファイルにしたがって組みこまれる剤形からの本明細書に記載される化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、および遅延放出の特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、あらかじめ定められた特性に従って、長期間にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間、治療上有効なレベルの薬剤を提供し、その結果として、より長期間の薬理反応を提供し、一方で、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限に抑える。こうした長期間の反応により、対応する短時間作用性の即時放出調合剤では達成されない多くの固有の利益がもたらされる。
【０５３５】
胃腸管（例えば、結腸など）の特定の領域に無傷の治療用化合物を送達するためのアプローチは、以下のものを含む。
【０５３６】
（ｉ）ポリマーによるコーティング：無傷の分子は、結腸でのみ分解する適切なポリマーを用いた薬物分子のコーティングにより、腸の上部部分で吸収されることなく、結腸に送達され得る。
【０５３７】
（ｉｉ）ｐＨ感受性ポリマーによるコーティング：腸溶性の、および、結腸を標的とした送達系の大半は、従来の硬カプセル内に充填される錠剤またはペレット剤のコーティングに基づく。最も一般的に使用されるｐＨ依存性コーティンポリマーはメタクリル酸コポリマーであり、これは、一般的にはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとして、より具体的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとして知られている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００とＳ１００は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーである。
【０５３８】
（ｉｉｉ）生分解性ポリマーによるコーティング；
【０５３９】
（ｉｖ）マトリックスへの埋め込み；
【０５４０】
（ｖ）生物分解性マトリックスおよびヒドロゲルへの埋め込み；
【０５４１】
（ｖｉ）ｐＨ感受性マトリックスへの埋め込み；
【０５４２】
（ｖｉｉ）時限放出系；
【０５４３】
（ｖｉｉｉ）Ｒｅｄｏｘ感受性ポリマー；
【０５４４】
（ｉｘ）生体接着系；
【０５４５】
（ｘ）微粒子によるコーティング；
【０５４６】
（ｘｉ）浸透圧制御された薬物送達；
【０５４７】
結腸を標的とした薬物送達または制御放出系に対する別のアプローチは、薬物を捕捉して結腸中で放出するためにポリマーマトリクスに薬物を埋め込むことを含む。これらの細胞外マトリックスはｐＨ感受性であり得るか、生分解性であり得る。マルチマトリックス（ＭＭＸ）ベースの遅延放出錠剤などのマトリックスに基づく系は、結腸での薬物放出を確かなものにする。
【０５４８】
胃腸管の特定の領域に対する治療薬の標的送達に対するさらなる薬学的アプローチが知られている。Ｃｈｏｕｒａｓｉａ  ＭＫ，Ｊａｉｎ  ＳＫ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｃｏｌｏｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．  ２００３  Ｊａｎ−Ａｐｒ；６（１）：３３−６６。  Ｐａｔｅｌ  Ｍ，Ｓｈａｈ  Ｔ，Ａｍｉｎ  Ａ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．  ２００７；２４（２）：１４７−２０２。  Ｋｕｍａｒ  Ｐ，Ｍｉｓｈｒａ  Ｂ．  Ｃｏｌｏｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ−ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ．  Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  ２００８  Ｊｕｌ；５（３）：１８６−９８。Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ  Ｇ．  Ｃｏｌｏｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  ２００６  Ｊａｎ；３（１）：１１１−２５。Ｓｅｔｈ  Ａｍｉｄｏｎ，Ｊａｃｋ  Ｅ．  Ｂｒｏｗｎ，ａｎｄ  Ｖｉｖｅｋ  Ｓ．  Ｄａｖｅ，Ｃｏｌｏｎ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｄｅｓｉｇｎ  Ｔｒｅｎｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．  ２０１５  Ａｕｇ；１６（４）：７３１−７４１。
【０５４９】
例えば、とりわけ上で述べられた成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適した薬剤は香料を含むことがあることを理解されたい。
【０５５０】
投薬方法と処置レジメン
一実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、ＦＸＲアゴニストの投与から利益を得ることになる哺乳動物における、疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
【０５５１】
本明細書には、追加の治療薬と組み合わせてＦＸＲアゴニストを投与する方法が開示される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、糖尿病または糖尿病関連の疾患または疾病、アルコール性または非アルコール性肝疾患、炎症関連の腸疾患、または細胞増殖性障害の処置のための治療薬を含む。
【０５５２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または用量範囲探索の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０５５３】
予防的な適用では、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受けやすいか、またはそうでなければ、そのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の健康状態や体重などによっても変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０５５４】
患者の状態が改善されない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を改善するか、あるいはそうでなければ管理または制限するために、医師の裁量により、化合物は、慢性的に、つまり患者の生涯を含む長期間にわたって投与される。
【０５５５】
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一時的に減らされるか、または一定の期間にわたり一時的に止められる（つまり「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日より長い期間を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％〜１００％である。
【０５５６】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状が再発すると、長期間にわたって断続的な処置を必要とする。
【０５５７】
そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする被験体または宿主の独自性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に応じて決定される。
【０５５８】
しかし、一般に、成人のヒトの処置に使用される投与量は典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０５５９】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０５６０】
こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
【０５６１】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効な量は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注射によって投与され、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０５６２】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が１日１回投与されるか、または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０５６３】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が継続的にあるいは断続的に単回投与のように投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは２日〜１年と様々である。
【０５６４】
ある例では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。
【０５６５】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小の治療効果しか有していないが、別の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
【０５６６】
１つの特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に可能な塩と第２の治療薬とは、処置されている疾患、障害、あるいは疾病の様々な態様を調節し、それによっていずれかの治療薬のみを投与した場合よりも大きな全体的な利点を与える。
【０５６７】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、あるいは疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な利点は、２つの治療薬の相加的なものであるか、または、患者は相乗的な利点を経験することがある。
【０５６８】
ある実施形態では、本明細書で開示される化合物の様々な治療上有効な量は、医薬組成物を製剤する際に、および／または、本明細書で開示される化合物が追加の治療上有効な薬物、アジュバントなどの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される処置レジメンにおいて、利用される。併用療法レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小に抑えるために、より頻繁に、より少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与は、本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、その処置中、またはその処置後に始められ、第２の薬剤による処置中あるいは第２の薬剤による処置の終了後の任意の時点まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時にまたは異なる時間に、および／または処置期間中の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を援助するために、様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０５６９】
緩和が求められる疾病を処置するか、予防するか、改善するための投与レジメンは、様々な因子（例えば、被験体が苦しんでいる疾患、障害、あるいは疾病、被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に合わせて修正されることを理解されたい。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０５７０】
本明細書に記載される併用療法の場合、同時投与される化合物の投与量は、使用される特定の共薬、使用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって変わる。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または順次に投与される。
【０５７１】
併用療法では、複数の治療薬（そのうちの１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、あるいは同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療薬は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０５７２】
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに併用治療薬は、疾患または疾病の発症の前、発症中、または発症後に投与され、化合物を含有している組成物の投与のタイミングは変動する。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、上記化合物および組成物は、症状の発症中に、または発症後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたか、または疑われた後に実用可能となってすぐ、かつ疾患の処置に必要な期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０５７３】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の疾患あるいは疾病の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。
【０５７４】
いくつかの例において、追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン（ａｎａｇｌｐｔｉｎ）、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｐｔｉｎ）、またはデュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｐｉｔｉｎ）など）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、またはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、またはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせを含む。場合によっては、スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。他の例では、追加の治療薬は、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば、９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、またはそれらのアナログなどのビタミン、あるいいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ＮＡＤ＋の産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドまたはそのアナログ、すなわち、多くの酵素反応のための基質は、ＦＸＲに対する標的であるｐ４５０を含む（例えば、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４５８−６１，２００７を参照）。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の障害あるいは疾病の処置のために、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、またはデュトグリプチンなど）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、またはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、またはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル）、あるいはそれらの組み合わせなどの、追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の障害あるいは疾病の処置のために、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば、９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、またはそれらのアナログなどのビタミン、あるいはそれらの組み合わせなどの、追加の治療薬と組み合わせて投与される。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、脂質異常症の処置のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのスタチン、魚油、フィブラート、ナイアシン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５７７】
追加の実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、増量した体重の減少および／または食物摂取により上昇した血糖の低下などの、糖尿病および糖尿病関連の障害あるいは疾病の処置のために、レチノイン酸などのビタミンと組み合わせて投与される。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、ファルネソイドＸ受容体アゴニストは、少なくとも１つの追加の治療薬と共に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療は血糖降下薬である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、抗肥満剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、またはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）アナログ、インスリンまたはインスリンアナログ、インスリン分泌促進薬、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、チアゾリジンジオン、およびスルホニル尿素の中から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、メトホルミン、シタグリプチン、サクサグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、リラグルチド、インスリンスリプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソフェン、およびグルカゴン様ペプチド１、ならびにその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は脂質を低下する薬剤である。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストと同時に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストほど頻繁には投与されない。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストよりも頻繁に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与前に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与後に投与される。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法剤、抗炎症剤、放射線療法剤、モノクローナル抗体、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性肝疾患の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、酸化防止剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性肝疾患の処置のために、酸化防止剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性肝疾患の処置のために、酸化防止剤、ビタミン前駆体、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾病の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの例では、追加の治療薬は、抗生物質（メトロニダゾール、バンコマイシン、および／またはフィダキソマイシンなど）、コルチコステロイド、あるいは追加の抗炎症または免疫調節の治療薬を含む。
【０５８３】
いくつかの例において、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾病の処置のために、抗生物質、コルチコステロイド、または追加の抗炎症剤あるいは免疫調節治療薬などの追加の治療薬と組み合わせて投与される。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾患の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、コルチコステロイド、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５８４】
上記で議論されるように、炎症はしばしば偽膜性大腸炎に関連する。いくつかの例では、偽膜性大腸炎は、細菌過剰繁殖（クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｉｃｉｌｅ）の過剰繁殖など）に関連付けられる。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細菌過剰繁殖に関連する炎症（例えば、偽膜性大腸炎）の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、またはそれらの組み合わせなどの抗生物質と組み合わせて投与される。
【０５８５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、化学療法剤、生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（例えば、抗体、例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはパニツムマブ）、放射線治療薬（例えば、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、またはオキサリプラチン）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０５８６】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、原発性胆汁性肝硬変の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）を含む。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、生物剤、化学療法薬、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、抗体（例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはパニツムマブ）、化学療法剤、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、オキサリプラチン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【実施例】
【０５８８】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
【０５８９】
上で使用されるように、および本発明の説明の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ａｃａｃ                      アセチルアセトン  
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ          アセトノトリル
ＡｃＯＨ                      酢酸
Ａｃ                          アセチル
ＢＩＮＡＰ                    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｎ                          ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ            ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ｉ−Ｂｕ                      イソブチル
ｔ−Ｂｕ                      ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ                          シクロヘキシル
ＣＤＩ                        １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＡまたはｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ                        ジクロロメタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ                        ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ                水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                      ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ                        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆまたはｄｐｐｆ        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ          Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＥＤＱ                      ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
ｅｑ                          当量
Ｅｔ                          エチル
Ｅｔ２Ｏ                      ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                      エタノール
ＥｔＯＡｃ                    酢酸エチル
ＨＡＴＵ                      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＰＡ                      ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＢｔ                      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ                        ２−ヨードキシ安息香酸
ＫＨＭＤＳ                    カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ                  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＨＭＤＳ                  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＡＨ                        アルミニウムリチウム無水物
ＬＣＭＳ                      液体クロマトグラフィー質量分析法
Ｍｅ                          メチル
ＭｅＯＨ                      メタノール
ＭＳ                          質量分析法
Ｍｓ                          メシル
ＭＴＢＥ                      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ                        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ                        Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ                        Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
ＮＭＲ                        磁気共鳴法
ＯＴｆ                        トリフルオロメタンスルホナート
ＰＣＣ                        クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＥ                          石油エーテル
Ｐｈ                          フェニル
ＰＰＴＳ                      ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム
ｉＰｒ／ｉ−Ｐｒ              イソプロピル
ＲＰ−ＨＰＬＣ                逆相高圧液体クロマトグラフィー
ｒｔ                          室温
ＴＢＳ                        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＦ                      フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ                      テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ                        トリエチルアミン
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                        薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ                    Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳ                        トリメチルシリル
ＴｓＯＨ／ｐ−ＴｓＯＨ        ｐ−トルエンスルホン酸
【０５９０】
中間体１
トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０５９１】
【化１１４】
2022500393.tif 000160
【０５９２】
工程１：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（２５．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチルアニソール（２８．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４７０ｍＬ）、および１ＭのＮａ２ＣＯ３（２８２ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２のサイクルで脱気し、５０℃で２．５時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２×５００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１９．９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．８９−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０５９３】
工程２：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
パラジウム炭素（１０ｗｔ％、８．０８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１９．８ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｎ２入口（Ｎ２  ｉｎｌｅｔ）をＨ２のバルーンと取り替えた。反応物を４．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃでセライトに通して濾過し、その後、濃縮することで、白色固形物として８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１８．２ｇ；１３％のケトンを含有する）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０５９４】
工程３：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン
ギ酸（９６％、１４ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）、その後、Ｈ２Ｏ（２．２０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で、トルエン（６０ｍＬ）中の８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１８．２ｇ）の溶液に添加した。反応物を１２０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）のおよびトルエン（２００ｍＬ）に注いだ。トルエン層を洗浄した（２００ｍＬのＨ２Ｏで、その後、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で）。水層をトルエン（１００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせたトルエン抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、白色固形物として４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１５．５ｇ、２工程にわたり２８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０５９５】
工程４：１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン
Ｎ２下の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３５．７４ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２６０ｍＬ）の混合物を、氷／ブラインの槽で−２．２℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦですすぎながら（５ｍＬ）、１２分間かけて追加の漏斗（内部温度≦０．６℃）を通して滴下した。反応物を３０分間撹拌し、その後、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１４．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた（７．３℃までの発熱）。残りのシクロヘキサノンを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）ですすいで、反応物に加えた。反応物を０℃で２５分間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（４００ｍ）およびトルエン（４００ｍＬ）中に注いだ。トルエン層を洗浄し（４００ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％のＥｔＯＡｃ）により精製することで、薄金色の油として１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（１５．６ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０５９６】
工程５：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
ギ酸（９６％、１２．５ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）、その後、水（２．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、トルエン（１３０ｍＬ）中の１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（１６．０５ｇ、６５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１２０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、その後、３５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３５０ｍＬのＨ２Ｏ中に注いだ。有機層を、３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、１：１の立体異性体の混合物として４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１５．０５ｇ）を得た。
【０５９７】
工程６：トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
水酸化ナトリウム水溶液（３．２Ｍ、３１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、室温で、工程５からの粗製混合物（１４．６８ｇ、６３．１９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、およびエタノール（２５０ｍＬ）に添加した。反応物を５．５時間撹拌し（平衡をＮＭＲによってモニタリング）、その後、３５０ｍＬのＨ２Ｏおよび３５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、水層を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％のＥｔＯＡｃ）により精製することで、白色固形物としてトランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１０．１７ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９８】
中間体１について記載された手順に従って、適切なハロゲン化アリールから以下の中間体を合成した。
【０５９９】
【表２】
2022500393.tif 000161
【０６００】
中間体２
トランス−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０６０１】
【化１１５】
2022500393.tif 000162
【０６０２】
工程１：８−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９０．２１ｍＬ、１．１１当量）を、−７８℃で４−ブロモ−２−クロロ−１−メトキシ−ベンゼン（４５．００ｇ、２０３．１８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４５０ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンの溶液（３４．９１ｇ、２２３．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。結果として生じた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン（３５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、高真空下で乾燥させた。固形物を、ヘキサン（１５ｍＬ）を用いて粉状にし、濾過し、高真空下で濃縮することで、白色固形物として８−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（３７ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），３．９０−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：２８１．２［Ｍ−ＯＨ］＋． 
【０６０３】
工程２：８−（３−クロロ−４−メトキシメチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
トリエチルシラン（１９．２６ｇ、１６５．６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２５．１８ｇ、２２０．８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液を、０℃で、８−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（３１．０ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、０℃に冷却した。ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で〜８に調節し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮することで、黄色油として、少量の８−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（３８ｇ、粗製）を含有する８−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを得た。ＬＣＭＳ：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０６０４】
工程３：４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン
８−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３８．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、ギ酸（３２．３ｇ、６７２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４．８４ｇ、２６９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４００ｍＬ）を３回の真空／Ｎ２のサイクルで脱気し、１３０℃で一晩撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水層をトルエン（３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を粉状にして（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、８０ｍＬ）、淡黄色固形物として、少量の３’−クロロ−４’−メトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４（３Ｈ）−オン（２０ｇ、５４％）を含有する４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサノンを得た。この固形物（５．００ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、８２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｍ、１．００ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物に添加した。結果として生じる混合物を３回の真空／Ｈ２のサイクルで脱気し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、室温で３０分間撹拌し、濾過し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮して、黄色固形物として４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン（４．６０ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０６０５】
工程４：２−クロロ−１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）ベンゼン
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、３６ｍＬ）を、０℃でメトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（１２．２４ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキサノン（５．５０ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。結果として生じる混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、および、シリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製することで、黄色油として２−クロロ−１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）ベンゼン（５ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０６０６】
工程５：４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
２−クロロ−１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）ベンゼン（５．００ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）、ギ酸（４．５０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（６７５．５ｍｇ、３７．４８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２のサイクルで脱気し、１３０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水層をトルエン（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および、乾燥するまで濃縮することで、黄色油として、シス／トランス異性体の混合物である４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（５．６０ｇ、粗製）を得た。
【０６０７】
工程６：トランス−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中のＮａＯＨ（９９２．６ｍｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、工程５からの粗製混合物（５．６０ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）、およびトルエン（１５ｍＬ）に加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、その後、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で粉状にすることで、白色固形物としてトランス−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１．９６ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０８】
中間体２について記載された手順に従って、４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼンから以下の中間体を合成した。
【０６０９】
【表３】
2022500393.tif 000163
【０６１０】
中間体３
４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
【０６１１】
【化１１６】
2022500393.tif 000164
【０６１２】
工程１：エチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６０  ｍＬ、１５０．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（２７．７８ｇ、１３８．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、−７８℃でエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２２．３４ｇ、１３１．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）に添加し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×６００ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を洗浄し（４００ｍＬの水で、その後、４００ｍＬのブラインで）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製することで、黄色油としてエチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１８．９ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１１−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．１１−１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７５．２［Ｍ−ＯＨ］＋． 
【０６１３】
工程２：エチル４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２４．８５ｇ、８４．０３ｍｍｏｌ）を、エチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１８．９０ｇ、６４．６４ｍｍｏｌ）、アリルトリメチルシラン（１１．８２ｇ、１０３．４２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）の溶液に−７℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、その後、ブライン（２００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、洗浄し（２×２００ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３、その後２００ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ