【手続補正書】
【提出日】平成22年5月24日(2010.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009538850.tif 000001
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
ｍは、０、１または２の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基は、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４ないし７員のヘテロシクリルカルボニルまたは５または６員のヘテロアリールカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４およびＲ５は、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチエニルを示し、
ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ１１および／または置換基Ｒ１２により、または、２個の異なる置換基Ｒ１１により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されており、
ここで、Ｒ１１は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ１２は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
そして、
ここで、チエニルは、置換基Ｒ１３および置換基Ｒ１４により置換されており、
ここで、Ｒ１３は、環中の硫黄原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ９は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
そして、
ここで、Ｒ９は、イソインドリン環の６位に結合し、そして、Ｒ１０は、７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９は、イソインドリン環の７位に結合し、そして、Ｒ１０は、６位に結合する］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
ｎが、１、２または３の数を表し、
ｍが、０、１または２の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化２】
2009538850.tif 000002
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１１は、フッ素、塩素、エチニル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ１２は、アミノ、メチル、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
Ｒ１３は、フッ素、塩素、エチニル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルを表し、
Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはメトキシを表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の６位に結合し、そして、Ｒ１０は、７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の７位に結合し、そして、Ｒ１０は、６位に結合することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、１または２の数を表し、
ｍが、１の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化３】
2009538850.tif 000003
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１３は、フッ素、塩素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素を表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の６位に結合し、そして、Ｒ１０は、７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の７位に結合し、そして、Ｒ１０は、６位に結合することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１の数を表し、
ｍが、１の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノまたはメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化４】
2009538850.tif 000004
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１３は、塩素を表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素を表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の６位に結合し、そして、Ｒ１０は、７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の７位に結合し、そして、Ｒ１０は、６位に結合することを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化５】
2009538850.tif 000005
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンと反応させ、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］式
【化６】
2009538850.tif 000006
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を、先ず不活性溶媒中で臭化シアンと、好ましくは塩基の存在下、式
【化７】
2009538850.tif 000007
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物に変換し、次いで、保護基ＰＧの除去により、式
【化８】
2009538850.tif 000008
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物に変換し、さらに、式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で環化する三段階の工程で、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
または、
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、第１段階で、式
【化９】
2009538850.tif 000009
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールカルボニルを表す）
の化合物と反応させ、そして、第２段階で環化するか、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化１０】
2009538850.tif 000010
（式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そして、
Ａは、脱離基、好ましくはフェノキシまたはメチルチオを表す）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｅ］Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、Ｒ１がヒドロキシルを表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
のいずれかを特徴とする方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロで血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗凝血的に有効な量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬、または、請求項７または請求項８に従い得られる医薬を使用する、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血的に有効な量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、式
【化１】
2009538850.tif 000011
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
ｍは、０、１または２の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基は、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４ないし７員のヘテロシクリルカルボニルまたは５または６員のヘテロアリールカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４およびＲ５は、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチエニルを示し、
ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ１１および／または置換基Ｒ１２により、または、２個の異なる置換基Ｒ１１により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されており、
ここで、Ｒ１１は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ１２は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
そして、
ここで、チエニルは、置換基Ｒ１３および置換基Ｒ１４により置換されており、
ここで、Ｒ１３は、環中の硫黄原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ９は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
そして、
ここで、Ｒ９は、イソインドリン環の６位に結合し、そして、Ｒ１０は、７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９は、イソインドリン環の７位に結合し、そして、Ｒ１０は、６位に結合する］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
好ましいのは、
ｎが、１、２または３の数を表し、
ｍが、０、１または２の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化２】
2009538850.tif 000012
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１１は、フッ素、塩素、エチニル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ１２は、アミノ、メチル、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
Ｒ１３は、フッ素、塩素、エチニル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルを表し、
Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはメトキシを表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の６位に結合し、そして、Ｒ１０は、７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の７位に結合し、そして、Ｒ１０は、６位に結合する、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
好ましいのは、また、
ｎが、１または２の数を表し、
ｍが、１の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化３】
2009538850.tif 000013
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１３は、フッ素、塩素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素を表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の６位に結合し、そして、Ｒ１０は、７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の７位に結合し、そして、Ｒ１０は、６位に結合する、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
好ましいのは、また、
ｎが、１の数を表し、
ｍが、１の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノまたはメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化４】
2009538850.tif 000014
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１３は、塩素を表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素を表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の６位に結合し、そして、Ｒ１０は、７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、イソインドリン環の７位に結合し、そして、Ｒ１０は、６位に結合する、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、そして、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する、式（ＩＩＩａ）の化合物は、知られているか、または、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式
【化１４】
2009538850.tif 000015
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、そして、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する、式（ＩＩｂ）の化合物およびＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、そして、Ｒ６およびＲ７が、水素を表す、式（ＩＩｃ）の化合物は、知られているか、または、第１段階で、式（ＩＩａ）の化合物をホウ化水素で式
【化１５】
2009538850.tif 000016
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物の混合物に変換し、第２段階で、この混合物をトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランと反応させ、式
【化１６】
2009538850.tif 000017
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物の混合物を得、
次に、結晶化またはクロマトグラフィーにより異性体（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）を分離することにより製造できる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
別法において、式（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の化合物は、第１段階で、式
【化１７】
2009538850.tif 000018
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物の混合物をホウ化水素と反応させ、式
【化１８】
2009538850.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物の混合物を得、
結晶化またはクロマトグラフィーにより異性体（ＸＩＩＩｂ）および（ＸＩＩＩｃ）を分離し、次に、第２段階で、それぞれの異性体を個々にトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランと反応させ、第３段階で、式
【化１９】
2009538850.tif 000020
（式中、ｎは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
別法において、式（ＩＩｂ）の化合物は、第１段階で、式
【化２３】
2009538850.tif 000021
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有し、そして、Ｒ１５は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、式（ＸＶ）の化合物と反応させ、
第２段階で、ニトロ基を還元し、そして、
段３段階で、式
【化２４】
2009538850.tif 000022
（式中、Ｒ８は、上記の意味を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素、またはヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
第１段階の反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物の反応と同じ反応条件下で実施する。
第２段階のニトロ基の還元は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒の還流の温度範囲で、大気圧ないし３ｂａｒで還元剤を使用して実施する。
還元剤は、例えば、パラジウム活性炭素および水素、二塩化スズまたは三塩化チタンである；パラジウム活性炭素および水素または塩化スズが好ましい。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
第３段階において、Ｘがヒドロキシを表すとき、この反応は、一般的に不活性溶媒中、脱水剤の存在下で、適当なとき塩基の存在下で、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
ここで、適当な脱水剤は、例えば、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
塩基は、例えば、炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、または有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
縮合は、好ましくはＨＯＢｔの存在下でＨＡＴＵまたはＥＤＣとで実施する。
式（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
実施例７Ａ
５−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヨードベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化３８】
2009538850.tif 000023
ＲＴで、１０．３ｍｌ（５９．０ｍｍｏｌ、５当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを５０ｍｌのジオキサン中の３．６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例３Ａ）および２．７ｇ（１１．８ｍｍｏｌ、１当量）の１−（３−ヨードフェニル）メタンアミンの溶液に加える。反応混合物を還流下、９時間撹拌し、氷浴で冷却する。得られた沈殿を濾取し、ジオキサンで洗浄し、減圧下乾燥する。合わせた母液を減圧下濃縮する。残渣をアセトンでトリチュレートし、沈殿を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧下乾燥する。
収量：３．９ｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．３６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (2xd, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.73 (s, 2H).
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
実施例１２Ａ
２−［（４−アミノフェニル）アミノ］エタノール
【化５１】
2009538850.tif 000024
アルゴン下、２００ｍｇのパラジウム活性炭素（１０％）を３０ｍｌのエタノール中の２．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）の２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール（実施例１１Ａ、段階ａ）の溶液に加え、混合物をＲＴで大気圧下、水素雰囲気下で水素化する。触媒をフィルターバンドを介して分離し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。
収量：１．７ｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．４７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.45-6.31 (m, 4H), 4.59 (t, 1H), 4.50 (br. s, 1H), 4.21 (br. s, 2H), 3.52 (q, 2H), 2.97 (t, 2H).
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
段階ｂ）：５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化５８】
2009538850.tif 000025
および５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化５９】
2009538850.tif 000026
の異性体混合物
アルゴン下、０℃で、３３１ｍｇ（８．８ｍｍｏｌ、２当量）の水素化ホウ素ナトリウムを６０ｍｌのメタノールおよび６０ｍｌのジクロロメタンの混合物中の１．９ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加える。反応混合物をＲＴで８時間撹拌し、塩酸（１Ｎ）を使用してｐＨ５に調節する。相分離後、水性相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。異性体混合物（１．７５ｇ、純度８６％、理論値の７８％）をさらなる精製なしで次の反応のために使用する。
アルゴン下、室温で、２．７ｍｌ（３５．３ｍｍｏｌ、９当量）のトリフルオロ酢酸および０．９４ｍｌ（５．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のトリエチルシランを２４ｍｌのジクロロメタン中の１．７４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の異性体混合物の溶液に滴下する。反応混合物をＲＴで５日撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加える。ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下濃縮する。異性体を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ１８、アセトニトリル／水／１％強度トリフルオロ酢酸  グラジエント）により単離する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
段階ｄ）：Ｎ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化６１】
2009538850.tif 000027
アルゴン下、室温で、１３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、３当量）の重炭酸ナトリウムおよび全５１μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中で３Ｍ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）を２ｍｌのテトラヒドロフラン中の２８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加え、混合物を４０℃で６日撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣｒｏｍＳｉｌ  Ｃ１８、アセトニトリル／水  グラジエント）により単離する。
収量：１８ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).