(57)【要約】  本発明は、心疾患（特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致死性不整脈）等の予防剤または処置剤として有用であることが期待される、CaMKII阻害作用を有する化合物を提供する。  本発明は、式（I）で表される化合物またはその塩に関し、2022502391.tif 000192  式中、各記号は、本明細書で定義される通りである。
2022502391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される化合物であって、
【化１】
2022502391.tif 000190
式中、
Aが、CHまたはNであり、
R1が、C1−3アルキル基であり、
R2が、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1が、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基であり、
X2が、
（i）結合、もしくは
（ii）nが1〜4の整数である、以下の式で表される基であり、
【化２】
2022502391.tif 000191
pが、0〜7の整数であり、
Yが
（i）水素原子、もしくは
（ii）1〜3個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3が、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基であり、
Z1が、
（i）シアノ基、
（ii）C1−6アルキルスルホニル基、または
（iii）3〜8員単環式非芳香族複素環基であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって、
式中、
X4が、結合、もしくは1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基であり、
Z2が、1〜3個のC1−6アルキル基によって必要に応じて置換された5もしくは6員単環式芳香族複素環基であるか、または
（4）ヒドロキシ基
であり、
R3  が、シアノ基またはハロゲン原子であり、
R4  が、1〜3個のC1−6アルキル基でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリニル基または架橋モルホリニル基である、
化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物または塩であって、
R1が、メチル基であり、
R2が、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1が、C1−6アルキレン基であり、
X2が、結合であり、
pが、0もしくは1の整数であり、
Yが、
（i）水素原子、もしくは
（ii）1〜3個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3が、C1−3アルキレン基であり、
Z1が、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基、もしくは
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4が、C1−3アルキレン基であり、
Z2が、1〜3個のC1−3アルキル基で必要に応じて置換された5もしくは6員単環式芳香族複素環基であるか、または
（4）ヒドロキシ基であり、
R3が、シアノ基または塩素原子であり、
R4が、1〜3個のC1−6アルキル基でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリノ基または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である、化合物または塩。
【請求項３】
請求項1に記載の化合物または塩であって、
R1が、メチル基であり、
R2が、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1が、C1−6アルキレン基であり、
X2が、結合であり、
pが、0もしくは1の整数であり、
Yが、
（i）水素原子、もしくは
（ii）C1−3アルキル基であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3が、C1−3アルキレン基であり、
Z1が、3〜6員単環式非芳香族複素環基であり、
R3が、シアノ基または塩素原子であり、
R4が、モルホリノ基、1個もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基、または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である、化合物または塩。
【請求項４】
請求項3に記載の化合物または塩であって、R2が、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1が、−（CH2）2−、−（CH2）3−もしくは＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊であって、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位であり、
X2が、結合であり、
pが、0もしくは1の整数であり、
Yが、水素原子、メチル基もしくはエチル基であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3が、−CH2−もしくは−（CH2）2−であり、
Z1が、オキセタニル基もしくはテトラヒドロピラニル基である、化合物または塩。
【請求項５】
化合物であって、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−エトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、
2−（3−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）プロポキシ）エタン−1−オール、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（オキセタン−3−イル）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（オキセタン−3−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
4−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）−2−メチルブタン−2−オール、
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、および
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン、
から選択される、化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項1に記載の化合物または塩を含む医薬。
【請求項７】
カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII阻害剤である、請求項6に記載の医薬。
【請求項８】
心疾患の予防剤または処置剤である、請求項6に記載の医薬。
【請求項９】
前記心疾患が、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致死性不整脈から選択される、請求項8に記載の医薬。
【請求項１０】
心疾患の予防または処置に使用するための、請求項1に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
前記心疾患が、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致死性不整脈から選択される、請求項10に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
哺乳動物においてカルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIを阻害する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物または塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
哺乳動物における心疾患を予防または処置する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物または塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記心疾患が、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致死性不整脈から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
心疾患の予防剤または処置剤を製造するための、請求項1に記載の化合物または塩の使用。
【請求項１６】
前記心疾患が、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致死性不整脈から選択される、請求項15に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（本明細書では「CaMKII」と略すことがある）阻害作用を有するアミノピリミジン化合物であって、心疾患（特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致死性不整脈）等の予防または処置剤として有用であることが期待されるアミノピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
心疾患には、心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓弁膜症などがあり、これらは死亡率の高い疾患である。薬物による心疾患の処置では、各危険因子の制御および対症療法により症状が改善する。しかしながら、処置に対する満足度は低いままであり、現在、根治的治療は存在しない。
【０００３】
カルシウム−カルモジュリン複合体は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼに含まれるCa2＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（CaMK）に結合し、キナーゼを活性化する。CaMKファミリーはCaMKIIを含み、CaMKIIとして4つのアイソフォーム（α、β、γおよびδ）が存在する。CaMKII  αおよびCaMKII  βは主に脳組織で発現し、CaMKII  γおよびCaMKII  δは心臓を含む多くの組織で発現する。CaMKIIは、カルシウム−カルモジュリン複合体の結合に加えて、酸化ストレスまたは高血糖症によるアミノ酸修飾によって活性化される。CaMKIIは、そのキナーゼ活性化により、基質である転写因子、Ca2＋の細胞小器官への取り込み／排出機能を担うタンパク質、筋肉の収縮および弛緩を調節するタンパク質、細胞内イオン濃度を調節するチャネル等をリン酸化することで細胞機能を調節する。
【０００４】
いくつかの文献は、CaMKIIが心疾患状態の進行において有害な役割を果たすことを示唆している。心不全のヒト患者または動物の心臓において、CaMKIIの発現および活性が上昇する（非特許文献1〜4）。心臓においてCaMKII  δを過剰発現するトランスジェニックマウスでは、心肥大および心不全の発症が報告されている（非特許文献4）。薬理学的方法による阻害剤を用いた研究、および遺伝学的方法による遺伝子欠失を用いた研究により、CaMKIIの阻害およびCaMKII阻害タンパク質の過剰発現による心不全、心肥大、心筋梗塞および不整脈に対する防御効果がマウスにおいて報告されている（非特許文献5〜7）。カテコラミン誘発多形性心室頻拍に対して、CaMKII阻害剤による病状改善効果が変異型リアノジンノックインマウス（RyR2R4496C＋／−マウス）において報告されている（非特許文献8）。これらの所見は、心不全、心肥大、心筋梗塞および不整脈を含む心疾患の予防および／または処置におけるCaMKII阻害剤の利用可能性を示唆する。
【０００５】
近年、ある種の癌の増殖または転移に対するCaMKII増悪作用が示唆されている（非特許文献9）。また、CaMKII阻害による急性腎不全、内膜肥厚、肝線維症、脳卒中、疼痛、関節リウマチ等に対する治療効果も示されている（非特許文献10〜15）。
【０００６】
しかしながら、遺伝学的方法は、タンパク質の欠損または阻害性タンパク質の過剰発現のみを達成するものであり、一時的にキナーゼ活性を阻害する機構とは異なるため、キナーゼ阻害剤による効果は必ずしも期待できない。さらに、既に報告されている阻害剤は、CaMKIIに対するキナーゼ選択性が低いため、または経口投与もしくは長期投与には適していないため、CaMKII選択的阻害剤の医薬品としての適用には適していない。
【０００７】
複素環式化合物としては、以下の化合物が知られている。特許文献1には、下記式（I）で表される化合物は
【０００８】
【化１】
2022502391.tif 000003
【０００９】
（各記号は特許文献1に定義されているとおりである）
FLT3阻害剤であり、急性骨髄性白血病等の処置に有用であることが記載されている。
【００１０】
特許文献2には、下記式（I）で表される化合物は
【００１１】
【化２】
2022502391.tif 000004
【００１２】
（各記号は特許文献2に定義されているとおりである）
Syk（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤であり、Sykがもたらす疾患または状態（例えば、リウマチ）の処置に有用であることが記載されている。
【００１３】
特許文献3には、下記式（I）で表される化合物は
【００１４】
【化３】
2022502391.tif 000005
【００１５】
（各記号は特許文献3に定義されているとおりである）
mgluR（代謝型グルタミン酸受容体）5モジュレーターであり、mGluR5が関与する疾患または状態（例えば、疼痛障害、不安症、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病など）の処置または予防に有用であることが記載されている。
【００１６】
特許文献4には、下記式（I）で表される化合物は
【００１７】
【化４】
2022502391.tif 000006
【００１８】
（各記号は特許文献4に定義されているとおりである）
キナーゼ阻害剤（特にVEGF受容体のキナーゼドメインの阻害剤（VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤））であり、血管異常、腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ、子宮内膜症、乾癬などの処置に有用であることが記載されている。
【００１９】
特許文献5には、下記式（I）で表される化合物は
【００２０】
【化５】
2022502391.tif 000007
【００２１】
（各記号は特許文献5に定義されているとおりである）
キナーゼ（p38キナーゼ、他）阻害剤であり、虚血性細胞死の低減（特に外傷性神経細胞死の低減）に有用であることが記載されている。
【００２２】
特許文献6には、下記式（I）で表される化合物は
【００２３】
【化６】
2022502391.tif 000008
【００２４】
（各記号は特許文献6に定義されているとおりである）
CaMKII阻害剤であり、心疾患（特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致死性不整脈）等の処置に有用であることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】WO2013／157540
【特許文献２】WO2013／052394
【特許文献３】WO2005／021529
【特許文献４】WO2002／024681
【特許文献５】WO2002／011724
【特許文献６】WO2018／183112
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】European Journal ofHeart Failure，vol．16，p．1292−1300
【非特許文献２】Circulation Research，vol．84，p．713−721
【非特許文献３】Molecular Endocrinology，vol．17，p．183−192
【非特許文献４】Circulation Research，vol．92，p．912−919
【非特許文献５】Proceedings of the National Academy of Sciences，vol．106，p．2342−2347
【非特許文献６】Circulation Research，vol．112，p．935−944
【非特許文献７】Nature，vol．502，p．372−376
【非特許文献８】Journal of Molecular and Cellular Cardiology，vol．50，p．214−222
【非特許文献９】Oncotarget，vol．20，p．11725−11734
【非特許文献１０】Arterioscler Thromb Vasc Biol，vol．28，p．441−447
【非特許文献１１】Cell Calcium，vol．45，p．284−292
【非特許文献１２】J Clin Invest，vol．119，p．2925−2941
【非特許文献１３】J Biol Chem，vol．285，p．20675−20682
【非特許文献１４】J Pharmacol Exp Ther，vol．325，p．267−275
【非特許文献１５】BMCMusculoskelet Disord，vol．30，p．61
【発明の概要】
【００２７】
本発明の目的は、心疾患（特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致死性不整脈）等の予防剤または処置剤として有用であることが期待される、CaMKII阻害作用を有する化合物を提供することである。
【００２８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（I）で表される化合物がCaMKII阻害作用を有し、したがって心疾患（特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致死性不整脈）等の予防剤または処置剤としての有用性が期待されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２９】
したがって、本発明は以下を提供する。
［1］式（I）で表される化合物であって、
【００３０】
【化７】
2022502391.tif 000009
【００３１】
式中、
Aは、CHまたはNであり、
R1は、C1−3アルキル基であり、
R2は、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基であり、
X2は、
（i）結合、または
（ii）nが1〜4の整数である、以下の式で表される基であり、
【００３２】
【化８】
2022502391.tif 000010
【００３３】
pは0〜7の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−6アルキルスルホニル基、または
（iii）3〜8員単環式非芳香族複素環基であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合または1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基であり、
Z2は、1〜3個のC1−6アルキル基で必要に応じて置換された5もしくは6員単環式芳香族複素環基であるか、または
（4）ヒドロキシ基であり、
R3は、シアノ基またはハロゲン原子であり、
R4は、1〜3個のC1−6アルキル基でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリニル基または架橋モルホリニル基である、化合物
またはその塩（以下、「化合物（I）」と称されることがある）。
【００３４】
［1a］式（I）で表される化合物であって、
【００３５】
【化９】
2022502391.tif 000011
【００３６】
式中、
Aは、CHまたはNであり、
R1は、C1−3アルキル基であり、
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは、独立して、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基であり、
X2のそれぞれは独立して、
（i）結合、または
（ii）nは1〜4の整数である、以下の式で表される基であり、
【００３７】
【化１０】
2022502391.tif 000012
【００３８】
ｍは0〜8の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−6アルキルスルホニル基、または
（iii）3〜8員単環式非芳香族複素環基であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合または1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基であり、
Z2は、1〜3個のC1−6アルキル基で必要に応じて置換された5または6員単環式芳香族複素環基であり、
R3は、シアノ基またはハロゲン原子であり、
R4は、1〜3個のC1−6アルキル基でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリニル基または架橋モルホリニル基である、化合物、
mが0の場合、Yは水素原子である、化合物、
またはその塩。
【００３９】
［2］  上記［1］の化合物または塩であって、式中、
R1はメチル基であり、
R2は、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、C1−6アルキレン基であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基、または
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−3アルキレン基であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基で必要に応じて置換された5もしくは6員単環式芳香族複素環基であるか、または
（4）ヒドロキシ基であり、
R3は、シアノ基または塩素原子であり、
R4は、1〜3個のC1−6アルキル基でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリノ基または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である、化合物または塩。
【００４０】
［3］上記［1］の化合物または塩であって、式中、
R1はメチル基であり、
R2は、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、C1−6アルキレン基であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）C1−3アルキル基であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基であり、
Z1は、3〜6員単環式非芳香族複素環基であり、
R3は、シアノ基または塩素原子であり、
R4は、モルホリノ基、1個もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基、または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である、化合物または塩。
【００４１】
［4］上記［3］の化合物または塩であって、式中、R2は、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、−（CH2）2−、−（CH2）3−または＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊であり、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、水素原子、メチル基またはエチル基であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、−CH2−または−（CH2）2−であり、
Z1は、オキセタニル基またはテトラヒドロピラニル基である、化合物または塩。
【００４２】
［5］化合物であって、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−エトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、
2−（3−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）プロポキシ）エタン−1−オール、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（オキセタン−3−イル）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（オキセタン−3−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
4−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）2−メチルブタン−2−オール、
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、および
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン、
から選択される化合物またはその塩。
【００４３】
［6］上記の［1］の化合物または塩を含む医薬。
［7］カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII阻害剤である、上記［6］の医薬。
［8］心疾患の予防剤または処置剤である、上記［6］の医薬。
［9］心疾患が、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致死性不整脈から選択される、上記［8］の医薬。
【００４４】
［10］心疾患の予防または処置に使用するための上記［1］の化合物または塩。
［11］心疾患が、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致死性不整脈から選択される、上記［10］の化合物または塩。
【００４５】
［12］哺乳動物においてカルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIを阻害する方法であって、有効量の前記［1］の化合物または塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
［13］哺乳動物における心疾患を予防または処置する方法であって、有効量の上記［1］の化合物または塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
［14］心疾患が、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致死性不整脈から選択される、上記［13］の方法。
【００４６】
［15］心疾患の予防または処置剤を製造するための、上記の［1］の化合物または塩の使用。
［16］心疾患が、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全および致死性不整脈から選択される、上記［15］の使用。
【００４７】
本発明によれば、心疾患（特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致死性不整脈）等の予防または処置剤として有用であることが期待される、優れたCaMKII阻害作用を有する化合物を提供することができる。
【発明の詳細な説明】
【００４８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００４９】
本明細書で使用される各置換基の定義を以下に詳細に説明する。特に明記しない限り、各置換基は以下の定義を有する。
本明細書では、「ハロゲン原子」の例として、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
本明細書では、「C1−3アルキル基」の例として、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
本明細書では、「C1−6アルキル基」の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1，1−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、3，3−ジメチルブチルおよび2−エチルブチルが挙げられる。C1−3アルキル基が好ましい。
本明細書では、「C1−6アルキルスルホニル基」の例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、1−エチルプロピルスルホニルおよびヘキシルスルホニルが挙げられる。C1−3アルキルスルホニル基が好ましい。
本明細書では、「C1−3アルキルスルホニル基」の例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられる。
本明細書では、「C1−6アルコキシ基」の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。C1−3アルコキシ基が好ましい。
本明細書では、「C1−3アルコキシ基」の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。
【００５０】
本明細書では、「5または6員単環式芳香族複素環基」の例として、例えばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1，2，4−オキサジアゾリル、1，3，4−オキサジアゾリル、1，2，4−チアジアゾリル、1，3，4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。好ましくは、5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基である。
本明細書において、「5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基」の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1，2，4−オキサジアゾリル、1，3，4−オキサジアゾリル、1，2，4−チアジアゾリル、1，3，4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
【００５１】
本明細書では、「3〜8員単環式非芳香族複素環基」の例として、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニル等が挙げられる。3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基が好ましい。
本明細書では、「3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基」の例として、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
【００５２】
本明細書では、「架橋モルホリニル基」の例として、3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イルが挙げられる。
【００５３】
本明細書では、「C1−6アルキレン基」の例として、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、−（CH2）5−、−（CH2）6−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−、−CH（C2H5）−、−CH（C3H7）−、−CH（CH（CH3）2）−、−（CH（CH3））2−、−CH2−CH（CH3）−、−CH（CH3）−CH2−、−CH2−C（CH3）2−、−CH2−CH2−C（CH3）2−、−C（CH3）2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C（CH3）2−および−C（CH3）2−CH2−CH2−CH2−が挙げられる。
本明細書では、「C1−3アルキレン基」の例として、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−、−CH（C2H5）−、−CH2−CH（CH3）−、−CH（CH3）−CH2−および−CH2−C（CH3）2−が挙げられる。
【００５４】
式（I）中の各記号の定義を以下に詳細に説明する。
Aは、CHまたはNである。
R1は、C1−3アルキル基（例えば、メチル）である。
R1は、好ましくはメチル基である。
【００５５】
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは、独立して、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2のそれぞれは独立して、
（i）結合、または
（ii）nが1〜4の整数である、以下の式で表される基であり、
【００５６】
【化１１】
2022502391.tif 000013
【００５７】
ｍは0〜8の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基（C1−6アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜8員単環式非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式芳香族複素環基（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）である。
【００５８】
R2は、好ましくは
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは、独立して、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2のそれぞれは独立して、
（i）結合、または
（ii）nが1または2の整数である、以下の式で表される基であり、
【００５９】
【化１２】
2022502391.tif 000014
【００６０】
ｍは0〜8の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）である。
【００６１】
別の実施形態として、R2は、好ましくは、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−）であり、
X2は結合であり、
ｍは、0〜2の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、C1−6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−）であり、
Z2は、5または6員単環式芳香族複素環基（例えば、ピリジル）である。
【００６２】
本実施形態では、R2は、より好ましくは
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−）であり、
X2は結合であり、
ｍは、0〜2の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−）であり、
Z2は、5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基（例えば、ピリジル）である。
【００６３】
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは、独立して、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2のそれぞれは独立して、
（i）結合、または
（ii）nが1〜4の整数である、以下の式で表される基であり、
【００６４】
【化１３】
2022502391.tif 000015
【００６５】
ｍは、0〜8の整数（好ましくは1〜8の整数）であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基（C1−6アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜8員単環式非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式芳香族複素環基（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル）である。
【００６６】
R2は、好ましくは
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは、独立して、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2のそれぞれは独立して、
（i）結合、または
（ii）nが1または2の整数である、以下の式で表される基であり、
【００６７】
【化１４】
2022502391.tif 000016
【００６８】
ｍは、0〜8の整数（好ましくは1〜8の整数）であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式芳香族複素環基（好ましくは5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基）（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル）である。
【００６９】
別の実施形態として、R2は、好ましくは、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
ｍは、0〜2の整数（好ましくは1または2の整数）であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基（C1−6アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）、または
（iii）3〜8員単環式非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式芳香族複素環基（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル）である。
【００７０】
本実施形態では、R2は、より好ましくは
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
ｍは、0〜2の整数（好ましくは1または2の整数）であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式芳香族複素環基（好ましくは5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基）（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル）である。
【００７１】
別の実施形態として、R2は、より好ましくは、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
ｍは、1または2の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）C1−6アルキル基（例えば、メチル、エチル）であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−）であり、
Z1は、3〜8員単環式非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）である。
【００７２】
別の実施形態として、R2は、さらにより好ましくは、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
ｍは、1または2の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）C1−3アルキル基（例えば、メチル、エチル）であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−）であり、
Z1は、3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）である。
【００７３】
さらに、別の実施形態として、R2は、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2は、
（i）結合、または
（ii）nが1〜4の整数である、以下の式で表される基であり、
【００７４】
【化１５】
2022502391.tif 000017
【００７５】
pは0〜7の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基（C1−6アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜8員単環式非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5もしくは6員単環式芳香族複素環基（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）であるか、または
（4）ヒドロキシ基である。
【００７６】
本実施形態において、R2は、好ましくは、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2は、
（i）結合、または
（ii）nが1または2の整数である、以下の式で表される基であり、
【００７７】
【化１６】
2022502391.tif 000018
【００７８】
pは0〜7の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5もしくは6員単環式窒素含有芳香族複素環基（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）であるか、または
（4）ヒドロキシ基である。
【００７９】
さらに、別の実施形態として、R2は、好ましくは
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−）であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、C1−6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−）であり、
Z2は、5または6員単環式芳香族複素環基（例えば、ピリジル）であるか、または
（4）ヒドロキシ基である。
【００８０】
本実施形態では、R2は、より好ましくは
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−）であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−）であり、
Z2は、5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基（例えば、ピリジル）であるか、または
（4）ヒドロキシ基である。
【００８１】
さらに、別の実施形態として、R2は、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2は、
（i）結合、または
（ii）nが1〜4の整数である、以下の式で表される基であり、
【００８２】
【化１７】
2022502391.tif 000019
【００８３】
pは0〜7の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基（C1−6アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜8員単環式非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5もしくは6員単環式芳香族複素環基（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル）であるか、または
（4）ヒドロキシ基である。
【００８４】
本実施形態において、R2は、好ましくは、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2は、
（i）結合、または
（ii）nが1または2の整数である、以下の式で表される基であり、
【００８５】
【化１８】
2022502391.tif 000020
【００８６】
pは0〜7の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5もしくは6員単環式芳香族複素環基（好ましくは5もしくは6員単環式窒素含有芳香族複素環基）（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル）であるか、または
（4）ヒドロキシ基である。
【００８７】
さらに、別の実施形態として、R2は、好ましくは
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基（C1−6アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）、または
（iii）3〜8員単環式非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5もしくは6員単環式芳香族複素環基（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル）であるか、または
（4）ヒドロキシ基である。
【００８８】
本実施形態では、R2は、より好ましくは
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5もしくは6員単環式芳香族複素環基（好ましくは5もしくは6員単環式窒素含有芳香族複素環基）（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル）であるか、または
（4）ヒドロキシ基である。
【００８９】
さらに、別の実施形態として、R2は、より好ましくは
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）C1−6アルキル基（例えば、メチル、エチル）であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−）であり、
Z1は、3〜8員単環式非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）である。
【００９０】
さらに、別の実施形態として、R2は、さらにより好ましくは
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）C1−3アルキル基（例えば、メチル、エチル）であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−）であり、
Z1は、3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）である。
【００９１】
さらに、別の実施形態として、R2は、さらにより好ましくは
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、−（CH2）2−、−（CH2）3−または＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊であり、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、水素原子、メチル基またはエチル基であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、−CH2−または−（CH2）2−であり、
Z1は、オキセタニル基またはテトラヒドロピラニル基である。
【００９２】
R3は、シアノ基またはハロゲン原子（例えば、塩素原子）である。
R3は、シアノ基または塩素原子であることが好ましい。
【００９３】
R4は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリニル基（例えば、モルホリノ）または架橋モルホリニル基（例えば、3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）である。
R4は、好ましくは、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリノ基または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である。
R4は、より好ましくはモルホリノ基、1個もしくは2個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）で置換されたモルホリノ基、または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である。
【００９４】
式（I）において、mが0の場合、Yは水素原子である。
【００９５】
化合物（I）は、好ましくは式（Ia）で表される化合物
【００９６】
【化１９】
2022502391.tif 000021
【００９７】
またはその塩である（以下、「化合物（Ia）」と呼ぶことがある。）。
【００９８】
化合物（I）および化合物（Ia）の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。
【００９９】
化合物（I）または化合物（Ia）
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは、独立して、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2のそれぞれは独立して、
（i）結合、または
（ii）nが1または2の整数である、以下の式で表される基であり、
【０１００】
【化２０】
2022502391.tif 000022
【０１０１】
ｍは0〜8の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）である。
【０１０２】
化合物（I）または化合物（Ia）
R1はメチル基であり、
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは、独立して、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2のそれぞれは独立して、
（i）結合、または
（ii）nが1または2の整数である、以下の式で表される基であり、
【０１０３】
【化２１】
2022502391.tif 000023
【０１０４】
ｍは0〜8の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）であり、
R3は、シアノ基または塩素原子であり、
R4は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリノ基または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である。
【０１０５】
化合物（I）または化合物（Ia）
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−）であり、
X2は結合であり、
ｍは、0〜2の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、C1−6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−）であり、
Z2は、5または6員単環式芳香族複素環基（例えば、ピリジル）である。
【０１０６】
化合物（I）または化合物（Ia）
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−）であり、
X2は結合であり、
ｍは、0〜2の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−）であり、
Z2は、5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基（例えば、ピリジル）である。
【０１０７】
化合物（I）または化合物（Ia）
R1はメチル基であり、
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−）であり、
X2は結合であり、
ｍは、0〜2の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−）であり、
Z2は、5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基（例えば、ピリジル）であり、
R3は、シアノ基または塩素原子であり、
R4は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリノ基または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である。
【０１０８】
化合物（I）または化合物（Ia）
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは、独立して、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2のそれぞれは独立して、
（i）結合、または
（ii）nが1または2の整数である、以下の式で表される基であり、
【０１０９】
【化２２】
2022502391.tif 000024
【０１１０】
ｍは、0〜8の整数（好ましくは1〜8の整数）であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式芳香族複素環基（好ましくは5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基）（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル）である。
【０１１１】
化合物（I）または化合物（Ia）
R1はメチル基であり、
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは、独立して、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2のそれぞれは独立して、
（i）結合、または
（ii）nが1または2の整数である、以下の式で表される基であり、
【０１１２】
【化２３】
2022502391.tif 000025
【０１１３】
ｍは、0〜8の整数（好ましくは1〜8の整数）であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式芳香族複素環基（好ましくは5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基）（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル）であり、
R3は、シアノ基または塩素原子であり、
R4は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリノ基または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である。
【０１１４】
化合物（I）または化合物（Ia）
R1はメチル基であり、
R2は、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH（CH3）−CH2−CH2−＊＊、−CH2−CH（CH3）−CH2−、＊−CH2−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−C（CH3）2−＊＊、−CH2−C（CH3）2−CH2−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は、酸素原子との結合部位であり、＊＊は、X2との結合部位である）であり、
X2は、
（i）結合、または
（ii）nが1または2の整数である、以下の式で表される基であり、
【０１１５】
【化２４】
2022502391.tif 000026
【０１１６】
pは0〜7の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、結合、または1〜4個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5もしくは6員単環式芳香族複素環基（好ましくは5もしくは6員単環式窒素含有芳香族複素環基）（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル）であるか、または
（4）ヒドロキシ基であり、
R3は、シアノ基または塩素原子であり、
R4は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリノ基または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である。
【０１１７】
化合物（I）または化合物（Ia）
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
ｍは、0〜2の整数（好ましくは1または2の整数）であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−6アルキル基（C1−6アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）、または
（iii）3〜8員単環式非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式芳香族複素環基（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル）である。
【０１１８】
化合物（I）または化合物（Ia）
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
ｍは、0〜2の整数（好ましくは1または2の整数）であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式芳香族複素環基（好ましくは5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基）（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル）である。
【０１１９】
化合物（I）または化合物（Ia）
R1はメチル基であり、
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
ｍは、0〜2の整数（好ましくは1または2の整数）であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、または
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5または6員単環式芳香族複素環基（好ましくは5または6員単環式窒素含有芳香族複素環基）（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル）であり、
R3は、シアノ基または塩素原子であり、
R4は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリノ基または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である。
【０１２０】
化合物（I）または化合物（Ia）
R1はメチル基であり、
R2は、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、＊−CH2−CH（CH3）−＊＊、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）1〜3個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で必要に応じて置換されたC1−3アルキル基（C1−3アルキル基は、2Hで標識されていてもよい（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ジュウテロメチル））であるか、
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z1は、
（i）シアノ基、
（ii）C1−3アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）、または
（iii）3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、
（3）式−O−X4−Z2で表される基であって
式中、
X4は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3−）であり、
Z2は、1〜3個のC1−3アルキル基（例えば、メチル）で必要に応じて置換された5もしくは6員単環式芳香族複素環基（好ましくは5もしくは6員単環式窒素含有芳香族複素環基）（例えば、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル）であるか、または
（4）ヒドロキシ基であり、
R3は、シアノ基または塩素原子であり、
R4は、1〜3個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）でそれぞれ必要に応じて置換されたモルホリノ基または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である。
【０１２１】
化合物（I）または化合物（Ia）
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
ｍは、1または2の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）C1−6アルキル基（例えば、メチル、エチル）であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−6アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−）であり、
Z1は、3〜8員単環式非芳香族複素環基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）である。
【０１２２】
化合物（I）または化合物（Ia）
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
ｍは、1または2の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）C1−3アルキル基（例えば、メチル、エチル）であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−）であり、
Z1は、3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）である。
【０１２３】
化合物（I）または化合物（Ia）
R1はメチル基であり、
R2は、
（1）式−O−［X1−X2−O］m−Yで表される基であって、
式中、
X1のそれぞれは独立して、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
ｍは、1または2の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）C1−3アルキル基（例えば、メチル、エチル）であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−）であり、
Z1は、3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）であり、
R3は、シアノ基または塩素原子であり、
R4は、モルホリノ基、1個もしくは2個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）で置換されたモルホリノ基、または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である。
【０１２４】
化合物（I）または化合物（Ia）
R1はメチル基であり、
R2は、
（1）式−O−X1−X2−O−（CH2−CH2−O）p−Yで表される基であって、
式中、
X1は、C1−6アルキレン基（例えば、−（CH2）2−、−（CH2）3−、＊−CH2−CH2−C（CH3）2−＊＊、式中、＊は酸素原子との結合部位であり、＊＊はX2との結合部位である）であり、
X2は結合であり、
pは0または1の整数であり、
Yは、
（i）水素原子、または
（ii）C1−3アルキル基（例えば、メチル、エチル）であるか、または
（2）式−O−X3−Z1で表される基であって、
式中、
X3は、C1−3アルキレン基（例えば、−CH2−、−（CH2）2−）であり、
Z1は、3〜6員単環式非芳香族複素環基（好ましくは3〜6員単環式酸素含有非芳香族複素環基）（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）であり、
R3は、シアノ基または塩素原子であり、
R4は、モルホリノ基、1個もしくは2個のC1−6アルキル基（例えば、メチル）で置換されたモルホリノ基、または3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル基である。
【０１２５】
化合物（I）または化合物（Ia）であって、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−エトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、
2−（3−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）プロポキシ）エタン−1−オール、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（オキセタン−3−イル）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（オキセタン−3−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、
4−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）2−メチルブタン−2−オール、
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン、
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル、および
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン、
から選択される化合物またはその塩。
【０１２６】
化合物（I）の具体例としては、実施例1〜194、196〜483および485〜513の化合物が挙げられる。
【０１２７】
化合物（I）が塩である場合、塩の例として、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。金属塩の好ましい例として、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2，6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N，N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好ましい例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好ましい例として、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好ましい例として、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好ましい例として、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。これらの中で、薬学的に許容され得る塩が好ましい。例えば、化合物が酸性官能基を有する場合、塩の例としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）等の無機塩、アンモニウム塩などが挙げられ、化合物が塩基性官能基を有する場合、塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、および酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物（I）が互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体および回転異性体などの異性体を含む場合、異性体または混合物のいずれも本発明の化合物に包含される。また、化合物（I）が光学異性体を含む場合、ラセミ体と分離した光学異性体は化合物（I）に包含される。
化合物（I）は、結晶形態で得ることができる。単結晶形態または結晶混合物のいずれも、化合物（I）に包含され得る。
化合物（I）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であり得る。本明細書で使用される共結晶または共結晶塩は、室温で2つ以上の特有の固体から構成される結晶性物質を意味し、そのそれぞれは、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性、および安定性などの特有の物理的特性を有する。共結晶または共結晶塩は、それ自体公知の共結晶化方法に従って製造することができる。
化合物（I）は、溶媒和物（例えば、水和物）または非溶媒和物であり得、両方とも化合物（I）に包含される。
同位体（例えば、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125Iなど）で標識または置換された化合物も化合物（I）に包含される。同位体で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子放射断層撮影法（PET）に用いられるトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断等の分野での有用性が期待される。
【０１２８】
本発明の化合物の製造方法を以下に説明する。
【０１２９】
以下の製造方法における各工程で用いられる原料化合物および試薬、ならびに得られる化合物は、それぞれ塩の形態であってもよく、そのような塩の例は、本発明化合物の塩と同様のものなどを含む。
【０１３０】
各工程で得られた化合物が遊離形態である場合、それ自体公知の方法に従って目的の塩に変換することができる。各工程で得られた化合物が塩である場合、それ自体公知の方法に従って、目的の遊離形態または他の塩に変換することができる。
【０１３１】
各工程で得られた化合物は、そのまま反応混合物として、または次の反応のための粗生成物として使用することができる。あるいは、各工程で得られた化合物は、それ自体公知の方法、例えば、濃縮、結晶化、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分別蒸留、カラムクロマトグラフィ等の分離手段により、反応混合物から単離精製することができる。
【０１３２】
各工程で使用する原料化合物および試薬が市販されている場合は、市販品をそのまま使用することもできる。
【０１３３】
各工程の反応において、反応時間は、使用する試薬および溶媒によって異なるが、特に指定しない限り、通常1分〜48時間、好ましくは10分〜8時間である。
【０１３４】
各工程の反応において、反応温度は、使用する試薬および溶媒の種類により異なるが、特に指定しない限り、通常−78℃〜300℃、好ましくは−78℃〜150℃である。
【０１３５】
各工程の反応において、圧力は、使用する試薬および溶媒の種類によって異なるが、特に指定しない限り、通常1気圧〜20気圧、好ましくは1気圧〜3気圧である。
【０１３６】
各工程の反応には、Biotage社製Initiator等のマイクロ波合成装置を用いてもよい。反応温度は、使用する試薬および溶媒の種類によって異なるが、特に指定しない限り、通常、室温〜300℃、好ましくは50℃〜250℃である。反応時間は、使用する試薬および溶媒の種類により異なるが、特に指定しない限り、通常1分〜48時間、好ましくは1分〜8時間である。
【０１３７】
各工程の反応において、試薬は、特に指定しない限り、基質に対して0．5当量〜20当量、好ましくは0．8当量〜5当量の量で使用される。試薬が触媒として使用される場合、試薬は、基質に対して0．001当量〜1当量、好ましくは0．01当量〜0．2当量の量で使用される。試薬がリガンドとして使用される場合、試薬は、基質に対して0．001当量〜1当量、好ましくは0．01当量〜0．2当量の量で使用される。試薬を反応溶媒として用いる場合、試薬は溶媒量で用いられる。
【０１３８】
特に指定しない限り、各工程における反応は、無溶媒で、または好適な溶媒に原材料を溶解もしくは懸濁して実施する。溶媒の例としては、実施例に記載のものおよび以下の溶媒が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノール、ベンジルアルコール等；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1，2−ジメトキシエタン等；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレン等；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等；
アミド類：N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素等；
ニトリル類：アセトニトリル等；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等；
芳香族有機塩基：ピリジン等；
無水物：無水酢酸等；
有機酸：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等；
無機酸：塩酸、硫酸等；
エステル類：酢酸エチル等；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等；水
上記溶媒は、これらの2種以上を適切な割合で混合して用いることができる。
【０１３９】
各工程の反応に塩基を用いる場合、それらの例として、実施例に記載のものおよび以下の塩基が挙げられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N，N−ジメチルアニリン、1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジン等；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム等；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等；
有機リチウム類：n−ブチルリチウム等
【０１４０】
各工程の反応に酸または酸触媒を用いる場合、それらの例として、実施例に記載のもの、ならびに以下の酸および酸触媒が挙げられる。
無機酸：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等；
有機酸：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
【０１４１】
特に指定しない限り、各工程の反応は、それ自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第5版、第13−19巻（日本化学会編）；新実験化学講座、第14−15巻（日本化学会編）；Fine Organic Chemistry，Revised 2nd Edition（L．F．Tietze、Th．Eicher、南江堂）；有機人名反応  そのしくみとポイント、改訂版（東郷秀雄、講談社）；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I−VII（John Wiley＆Sons Inc．）；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A  Collection of Standard Experimental Procedures（Jie Jack Li，OXFORD UNIVERSITY）；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry III，Vol．1−Vol．14（エルゼビアジャパン）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清訳、化学同人）；Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc．）、1989、等に記載の方法、または実施例に記載の方法に従って実行される。
【０１４２】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、それ自体公知の方法、例えば、「Protectivegroups in Organic Synthesis，4th Ed」，Wiley−Interscience，Inc．，2007（Theodora W．Greene，Peterg．M．Wuts）；「Protectinggroups 3rd Ed．」  Thieme，2004（P．J．Kocienski）に記載の方法、または実施例に記載の方法に従って実行される。
アルコールなどのヒドロキシ基およびフェノール性ヒドロキシ基の保護基の例として、エーテル型保護基、例えばメトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル等；カルボン酸エステル型保護基、例えば酢酸エステル等；スルホン酸エステル型保護基、例えばメタンスルホン酸エステル等；炭酸エステル型保護基、例えばtert−ブチルカルボナート等、などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基の例としては、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；1，3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基、等が挙げられる
ケトンのカルボニル基の保護基の例としては、ケタール型保護基、例えばジメチルケタール等；環状ケタール型保護基、例えば1，3−ジオキサン等；オキシム型保護基、例えばO−メチルオキシム等；ヒドラゾン型保護基、例えばN，N−ジメチルヒドラゾン等、などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基の例としては、エステル型保護基、例えばメチルエステル等；アミド型保護基、例えばN，N−ジメチルアミド等、などが挙げられる。
チオールの保護基の例としては、エーテル型保護基、例えばベンジルチオエーテル等；エステル型保護基、例えばチオアセテートエステル、チオカルボナート、チオカルバメート等、などが挙げられる。
アミノ基、およびイミダゾール、ピロール、インドール等の芳香族複素環の保護基の例としては、カルバメート型保護基、例えばベンジルカルバメート等；アミド型保護基、例えばアセトアミド等；アルキルアミン型保護基、例えばN−トリフェニルメチルアミン等；スルホンアミド型保護基、例えばメタンスルホンアミド等、などが挙げられる。
保護基は、それ自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハロゲン化物（例えば、トリメチルシリルヨウ化物、トリメチルシリル臭化物）等を用いる方法、還元法等により除去することができる。
【０１４３】
各工程において還元反応を行う場合、用いられる還元剤の例としては、金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL−H）、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等；ボラン、例えばボランテトラヒドロフラン錯体等；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素間の二重結合もしくは三重結合、またはニトロ基もしくはベンジルオキシカルボニル基を還元する場合、パラジウム−炭素、リンドラー触媒等の触媒を用いる方法を利用できる。
【０１４４】
各工程において酸化反応を行う場合、使用される酸化剤の例としては、過酸化物、例えばm−クロロ過安息香酸（mCPBA）、過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシド等；過塩素酸塩、例えば過塩素酸テトラブチルアンモニウム等；塩素酸塩、例えば塩素酸ナトリウム等；亜塩素酸塩、例えば亜塩素酸ナトリウム等；過ヨウ素酸塩、例えば過ヨウ素酸ナトリウム；超原子価ヨウ素試薬、例えばヨードシルベンゼン等；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等のマンガンを含有する試薬；四酢酸鉛等の鉛；クロム含有試薬、例えばクロロクロム酸ピリジニウム（PCC）、二クロム酸ピリジニウム（PDC）、ジョーンズ試薬等；ハロゲン化合物、例えばN−ブロモスクシンイミド（NBS）等；酸素；オゾン；三酸化硫黄−ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；2，3−ジクロロ−5，6−ジシアノ−1，4−ベンゾキノン（DDQ）、オキソン等が挙げられる。
【０１４５】
各工程においてラジカル環化反応を行う場合、用いられるラジカル開始剤の例としては、アゾ化合物、例えばアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）等；水溶性ラジカル開始剤、例えば4−4’−アゾビス−4−シアノペンタン酸（ACPA）等；空気または酸素の存在下でのトリエチルボロン；過酸化ベンゾイル等が挙げられる。使用されるラジカル試薬の例としては、トリブチルスタンナン、トリストリメチルシリルシラン、1，1，2，2−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウム等が挙げられる。
【０１４６】
各工程においてウィッティヒ反応を行う場合、使用されるウィッティヒ試薬の例としては、アルキリデンホスホラン等が挙げられる。アルキリデンホスホランは、それ自体公知の方法に従って、例えば、ホスホニウム塩と強塩基とを反応させることにより調製できる。
【０１４７】
各工程においてホルナーエモンズ反応を行う場合、使用される試薬の例としては、ホスホノアセテート、例えばメチルジメチルホスホノアセテート、エチルジエチルホスホノアセテート等；および塩基、例えばアルカリ金属水素化物、有機リチウム等が挙げられる。
【０１４８】
各工程においてフリーデルクラフツ反応を行う場合、ルイス酸と酸塩化物との組み合わせ、またはルイス酸とアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、アルコール、オレフィンなど）との組み合わせが試薬として用いられる。あるいは、ルイス酸の代わりに有機酸または無機酸を用いることもでき、酸塩化物の代わりに無水酢酸などの無水物を用いることもできる。
【０１４９】
各工程において芳香族求核置換反応を行う場合、求核剤（例えば、ヒドロキシ、アミン、イミダゾールなど）と塩基（例えば、有機塩基など）との組み合わせ、または求核剤と酸（例えば、有機酸など）との組み合わせが試薬として用いられる。
【０１５０】
カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核1，4付加反応（マイケル付加反応）、またはカルボアニオンによる求核置換反応を各工程で行う場合、カルボアニオンの生成に用いられる塩基の例としては、有機リチウム、金属アルコキシド、無機塩基、有機塩基等が挙げられる。
【０１５１】
各工程においてグリニャール反応を行う場合、使用されるグリニャール試薬の例としては、ハロゲン化アリールマグネシウム、例えば臭化フェニルマグネシウム等；およびハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば臭化メチルマグネシウム等が挙げられる。グリニャール試薬は、それ自体公知の方法に従って、例えば、溶媒としてのエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
【０１５２】
各工程でクネーフェナーゲル縮合反応を行う場合、2つの電子吸引基を含む活性化メチレン基を有する化合物（例えば、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例えば、有機塩基、金属アルコキシド、無機塩基）を試薬として用いる。
【０１５３】
各工程においてビルスマイヤーハック反応を行う場合、試薬として塩化ホスホリルおよびアミド誘導体（例えば、N，N−ジメチルホルムアミドなど）を用いる。
【０１５４】
各工程において、アルコール、ハロゲン化アルキルまたはスルホネートのアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤の例としては、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウム等が挙げられる。例えば、アルコールのアジド化反応には、ジフェニルホスホリルアジドおよび1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデス−7−エン（DBU）を用いる方法、トリメチルシリルアジドおよびルイス酸を用いる方法などが利用される。
【０１５５】
各工程において還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤の例としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−2−メチルピリジン錯体、水素、ギ酸等が挙げられる。基質がアミン化合物である場合、用いるカルボニル化合物の例としては、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド等のアルデヒド類、シクロヘキサノン等のケトン類等が挙げられる。基質がカルボニル化合物である場合、用いられるアミンの例としては、アンモニア、メチルアミン等の第1級アミン；ジメチルアミン等の第2級アミン、などが挙げられる。
【０１５６】
各工程で光延反応を行う場合、アゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）など）とトリフェニルホスフィンとの組み合わせ、またはホスホラン試薬（例えばシアノメチレントリブチルホスホラン（角田試薬））を試薬として用いる。
【０１５７】
各工程においてエステル化反応、アミド化反応または尿素形成反応を行う場合、使用される試薬の例として、ハロゲン化アシル、例えば酸塩化物、酸臭化物等；活性化カルボン酸、例えば無水物、活性化エステル、硫酸塩等、などが挙げられる。カルボン酸の活性化剤の例としては、カルボジイミド縮合剤、例えば1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSCD）等；トリアジン縮合剤、例えば4−（4，6−ジメトキシ−1，3，5トリアジン−2−イル）−4−メチルモルホリニウムクロリドn−水和物（DMT−MM）等；カルボナート縮合剤、例えば1，1−カルボニルジイミダゾール（CDI）等；ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）；ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（BOP試薬）；2−クロロ−1−メチル−ピリジニウムヨウ化物（向山試薬）；塩化チオニル；低級ハロギ酸アルキル、例えばクロロギ酸エチル等；O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホレート（HATU）；硫酸；これらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド縮合剤を用いる場合、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、N−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）、ジメチルアミノピリジン（DMAP）等の添加剤を反応系に添加してもよい。
【０１５８】
各工程においてカップリング反応を行う場合、使用される金属触媒の例としては、パラジウム化合物、例えば酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド、（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）等；ニッケル化合物、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（0）等；ロジウム化合物、例えばトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（III）クロライド等；コバルト化合物；銅化合物、例えば酸化銅、ヨウ化銅（I）、二酢酸銅（II）等；白金化合物、などが挙げられる。さらに、反応系に塩基を添加することもでき、それらの例として、有機塩基（例えば、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデス−7−エン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン）、無機塩基等が挙げられる。また、反応系にリガンドを添加することもでき、これらの例として、有機アミン、例えばN，N’−ジメチルエチレンジアミン、N，N’−ジメチル−シクロヘキサン−1，2−ジアミン、2，2−ビピリジル等；有機リン化合物、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、BINAP（2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1−ビナフチル）等、などが挙げられる。
【０１５９】
各工程においてチオカルボニル化反応を行う場合、典型的には五硫化リンがチオカルボニル化剤として用いられる。あるいは、5硫化リンの代わりに、1，3，2，4−ジチアジホスフェタン−2，4−ジスルフィド構造（例えば、2，4−ビス（4−メトキシフェニル）−1，3，2，4−ジチアジホスフェタン−2，4−ジスルフィド（ローソン試薬）など）を有する試薬を用いることもできる。
【０１６０】
各工程においてウォール・チーグラー反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤の例としては、N−ヨードスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド（NBS）、N−クロロスクシンイミド（NCS）、臭素、塩化スルフリル等が挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤に反応系反応をさらすことにより、反応を加速することができる。
【０１６１】
各工程においてヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤の例としては、ハロゲン化水素酸、無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には塩素化のための塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン等、臭素化のための48％臭化水素酸等が挙げられる。さらに、アルコールをトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素または四臭化炭素と反応させてハロゲン化アルキルを生成する方法を利用することができる。あるいは、アルコールを対応するスルホネートに変換すること、次いでスルホネートを臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させることを含む2つの工程を介してハロゲン化アルキルを生成する方法も利用することができる。
【０１６２】
各工程においてアルブゾフ反応を行う場合、使用される試薬の例としては、ブロモ酢酸エチル等のハロゲン化アルキル；および亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリ（イソプロピル）等のホスファイトが挙げられる。
【０１６３】
各工程においてスルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤の例としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物等が挙げられる。
【０１６４】
各工程で加水分解反応を行う場合、試薬として酸または塩基を用いる。tert−ブチルエステルの酸加水分解反応では、ギ酸、トリエチルシラン等を添加して、副生するtert−ブチルカチオンを還元的に捕捉できる。
【０１６５】
各工程において脱水反応を行う場合、使用される脱水剤の例としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸等が挙げられる。
【０１６６】
各工程においてクルチウス反応を行う場合、試薬として、アジド化剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）およびアジ化ナトリウムなど）と水またはアルコールとの組み合わせおよび塩基（例えば、トリエチルアミン）が用いられる。
【０１６７】
各工程においてストレッカー反応を行う場合、使用されるシアノ化剤の例としては、シアン化ナトリウム、シアノトリメチルシラン等が挙げられる。
【０１６８】
各工程でBruylants反応を行う場合、使用されるアルキル化剤の例としては、臭化フェニルマグネシウム等のハロゲン化アリールマグネシウム；および臭化メチルマグネシウム等のハロゲン化アルキルマグネシウムが挙げられる。
【０１６９】
各工程でコーリー・チャイコフスキー反応を行う場合、用いられるエポキシ化剤の例としては、トリアルキルスルホニウム塩、トリアルキルスルホキソニウム塩等が挙げられる。さらに、反応系に塩基を添加することもでき、その例として、金属アルコキシド（例えば、カリウムtert−ブトキシド）またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）等が挙げられる。
【０１７０】
各工程においてシアノ化反応を行う場合、使用される金属触媒の例としては、パラジウム化合物、例えばクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリ−i−プロピル−1，1’−ビフェニル）（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド、（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）等；ニッケル化合物、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（0）等；ロジウム化合物、例えばトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（III）クロライド等；コバルト化合物；銅化合物、例えば酸化銅、ヨウ化銅（I）、二酢酸銅（II）等；白金化合物、などが挙げられる。使用されるシアノ化合物の例としては、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物、シアン化銅（I）、シアン化亜鉛、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム等が挙げられる。さらに、反応系に塩基を添加することができ、その例として、有機塩基、無機塩基等が挙げられる。さらに、反応系にリガンドを添加することもでき、その例として、有機アミン、例えばN，N’−ジメチルエチレンジアミン、N，N’−ジメチル−シクロヘキサン−1，2−ジアミン、2，2−ビピリジル等；有機リン化合物、例えば2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、BINAP（2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1−ビナフチル）等が挙げられる。
【０１７１】
各工程においてニトロ化反応を行う場合、使用されるニトロ化剤の例としては、鉱酸、例えば混酸、硝酸等；硝酸塩、例えば硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸テトラメチルアンモニウム、硝酸銀等が挙げられる。
【０１７２】
各工程において求核置換反応を行う場合、用いる塩基の例としては、有機リチウム（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、金属アルコキシド（例えば、カリウムtert−ブトキシド）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、無機塩基、有機塩基等が挙げられる。
【０１７３】
各工程においてO−アルキル化反応またはN−アルキル化反応を行う場合、試薬として、アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキルエステルなど）と塩基（例えば、有機塩基、無機塩基、アルカリ金属水素化物など）との組み合わせが用いられる。
【０１７４】
本発明の化合物（I）は、以下に説明する方法に従って製造することができる。
下記スキーム中のR1、R2、R3、R4およびAは、上に定義したとおりである。
【０１７５】
化合物（I）は、スキーム1−1に示した方法に従って化合物（2）から製造することができる。
［スキーム1−1］
【０１７６】
【化２５】
2022502391.tif 000027
【０１７７】
式中、L1およびL2は、それぞれ独立して脱離基であり、M1は、ボロン酸基（−B（OH）2）またはボロン酸エステル基（−B（OR）2）であり、Rは、C1−6アルキル基、またはその環状基（例えば、4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イルなど）であり、その他の記号は、上記で定義されたとおりである。
【０１７８】
L1またはL2における「脱離基」の例としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、必要に応じてハロゲン化されたC1−6アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、必要に応じて置換されたC6−14アリールスルホニルオキシ基［例えば、C1−6アルキル基（例えば、メチルなど）から選択される1〜3個の置換基を必要に応じて有するC6−14アリールスルホニルオキシ基］、必要に応じてハロゲン化されたC1−6アルキルスルフィド基、必要に応じて置換されたC6−14アリールスルフィド基、C1−6アルコキシ基（例えば、メトキシなど）、ニトロ基、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（3）、（4）および（6）は、市販品であってもよく、またはそれ自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１７９】
R3がシアノ基である化合物（I）は、スキーム1−2に示した方法に従って化合物（2）から製造することもできる。
［スキーム1−2］
【０１８０】
【化２６】
2022502391.tif 000028
【０１８１】
式中、L3は脱離基であり、他の記号は上に定義される通りである。
【０１８２】
L3の「脱離基」の例としては、L1またはL2の「脱離基」として例示したものが挙げられる。
化合物（7）および（8）は、市販品であってもよく、またはそれ自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１８３】
化合物（I）は、スキーム1−3に示した方法に従って化合物（10）から製造することもできる。
［スキーム1−3］
【０１８４】
【化２７】
2022502391.tif 000029
【０１８５】
式中、P1は水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は上に定義されるとおりである。
R3がクロロ原子である場合、シアノ化により化合物（I）のR3をシアノ基に変化させることができる（工程F）。
化合物（10）は、市販品であってもよく、またはそれ自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１８６】
化合物（3）、化合物（6）、化合物（7）および化合物（8）は、スキーム2−1に示した方法に従って、それぞれ化合物（13）から製造することができる。
［スキーム2−1］
【０１８７】
【化２８】
2022502391.tif 000030
【０１８８】
式中、E1はヒドロキシル基または脱離基であり、E2およびL4はそれぞれ独立して脱離基であり、R5はシアノ基または脱離基であり、R6は必要に応じて置換されたC1−6アルキル基であり、その他の記号は上記に定義したとおりである。
【０１８９】
E1、E2、L4およびR5の「脱離基」の例としては、L1またはL2の「脱離基」として例示したものが挙げられる。
化合物（13）および（14）は、市販品であってもよく、またはそれ自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１９０】
化合物（3）、化合物（6）、化合物（7）および化合物（8）は、スキーム2−2に示した方法に従って、それぞれ化合物（19）から製造することもできる。
［スキーム2−2］
【０１９１】
【化２９】
2022502391.tif 000031
【０１９２】
式中、L5は脱離基であり、他の記号は上に定義される通りである。
【０１９３】
L5の「脱離基」の例としては、L1またはL2の「脱離基」として例示したものが挙げられる。
化合物（19）および（21）は、市販品であってもよく、またはそれ自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１９４】
化合物（2）は、スキーム3−1に示した方法に従って化合物（22）から製造することができる。
［スキーム3−1］
【０１９５】
【化３０】
2022502391.tif 000032
【０１９６】
式中、Cyは、置換基がアミノ基、またはカルボニル基、またはヒドロキシル基などである1，4−置換シクロヘキサン基であり、P2は、5員単環式芳香族複素環基などの保護基であり、P3は、アミノ基、またはカルボニル基、またはヒドロキシル基などの保護基であり、P4は、アミノ基などの保護基であり、E3は、ヒドロキシル基または脱離基であり、その他の記号は、上記に定義されるとおりである。
E3の「脱離基」の例としては、L1またはL2の「脱離基」として例示したものが挙げられる。
化合物（22）および（24）は、市販品であってもよく、またはそれ自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１９７】
化合物（2）は、スキーム3−2に示した方法に従って化合物（29）から製造することもできる。
［スキーム3−2］
【０１９８】
【化３１】
2022502391.tif 000033
【０１９９】
式中、各記号は上で定義したとおりである。
化合物（29）は、市販品であってもよく、またはそれ自体公知の方法に従って製造することができる。
【０２００】
化合物（10）は、スキーム3−3に示した方法に従って化合物（22）から製造することができる。
［スキーム3−3］
【０２０１】
【化３２】
2022502391.tif 000034
【０２０２】
式中、各記号は上で定義したとおりである。
【０２０３】
化合物（I）の出発化合物および／または製造中間体は、塩を形成し得る。塩は、反応を行うことができれば特に限定されないが、その例として、化合物（I）等により必要に応じて形成された塩と類似のものなどが挙げられる。
化合物（I）の立体配置異性体（E、Z体）は、異性化が生じた場合、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ等、純粋な化合物を得るための従来の分離手段に従って単離および精製することができる。さらに、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル触媒、光照射、強塩基触媒等を用いて、新実験化学講座14（日本化学会編）、251〜253頁、第4版実験化学講座19（日本化学会編）、273〜274頁に記載の方法、またはこれらに類似の方法に従って二重結合を異性化することにより、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
【０２０４】
化合物（I）は、置換基の種類に応じて立体異性体を含み、各立体異性体およびそれらの混合物は、本発明に包含される。
化合物（I）は、水和物または非水和物であり得る。
所望により、化合物（I）は、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素化反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖伸長反応、ハロゲン化反応、置換基交換反応、カップリング反応、還元的アミノ化、カルボアニオンによる求核付加反応、グリニャール試薬、および脱オキソフッ素化反応を単独で、または2つ以上を組み合わせて実施することにより合成することができる。
目的生成物が上記反応によって遊離形態として得られる場合には、従来の方法に従って塩に変換することができ、目的生成物が塩として得られる場合には、従来の方法に従って遊離形態または他の塩に変換することができる。このようにして得られた化合物（I）は、相間移動、濃縮、溶媒抽出、蒸留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィ等の公知の方法により、反応混合物から単離および精製することもできる。
化合物（I）が立体配置異性体、ジアステレオマー、配座異性体などを含む場合は、所望により、上記の分離精製方法に従ってそれぞれに単離することができる。さらに、化合物（I）がラセミ体である場合、従来の光学分割に従ってd体およびl体を単離することができる。
【０２０５】
このようにして得られた化合物（I）、その他の反応中間体およびそれらの出発化合物は、それ自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、分取高速液体クロマトグラフィ（分取HPLC）、中圧分取液体クロマトグラフィ（中圧分取LC）等により、反応混合物から単離および精製することができる。
【０２０６】
化合物（I）の塩は、それ自体公知の方法に従って製造することができる。例えば、化合物（I）が塩基性化合物である場合、無機酸または有機酸を添加することにより、化合物（I）が酸性化合物である場合は、有機塩基または無機塩基を添加することにより製造することができる。
化合物（I）が光学異性体を含む場合、各光学異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に包含され、これらの異性体は、所望により、それ自体公知の方法に従って、光学分割に付すことができ、またはそれぞれ製造することができる。
化合物（I）が立体配置異性体、ジアステレオマー、配座異性体などを含む場合は、所望により、上記の分離精製方法に従ってそれぞれに単離することができる。さらに、化合物（I）がラセミ体である場合、従来の光学分割に従ってS体およびR体を単離することができる。
化合物（I）が立体異性体を含む場合、各異性体およびそれらの混合物は、本発明に包含される。
【０２０７】
化合物（I）は、プロドラッグであり得る。化合物（I）のプロドラッグとは、生体内の生理的条件下で酵素、胃酸などによる反応により化合物（I）に変換される化合物、すなわち酵素による酸化、還元、加水分解等により化合物（I）に変換される化合物；胃酸などによる加水分解等により化合物（I）に変換される化合物を意味する。
【０２０８】
化合物（I）のプロドラッグは、化合物（I）中のアミノ基をアシル化、アルキル化またはリン酸化して得られる化合物（例えば、化合物（I）のアミノ基をエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5−メチル−2−オキソ−1，3−ジオキソレン−4−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化した化合物など）；化合物（I）のヒドロキシ基をアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化して得られる化合物（例えば、化合物（I）中のヒドロキシ基をアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化して得られる化合物など）；化合物（I）のカルボキシル基をエステル化またはアミド化して得られる化合物（例えば、化合物（I）のカルボキシル基をエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（5−メチル−2−オキシ−1，3−ジオキシレン−4−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、またはメチルアミド化して得られる化合物など）、等であってもよい。これらの化合物はいずれも、化合物（I）から、それ自体公知の方法により製造することができる。化合物（I）のプロドラッグは、医薬品の開発、第7巻、分子設計、163−198、廣川書店（1990）に記載されている生理的条件下で化合物（I）に変わる化合物であってもよい。
【０２０９】
化合物（I）またはそのプロドラッグ（本発明の化合物と略す）は、インビボ動態（例えば、血漿中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、低い毒性を示す（例えば、肝臓／肝毒性、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、細胞毒性、薬物相互作用、発癌性など、特に細胞毒性、肝臓／肝毒性の点で医薬品としてより優れている）。本発明の化合物は、細胞毒性が改善された点で医薬品として極めて有用である。本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジおよびヤギ）に経口的または非経口的に安全に投与される医薬、または薬学的に許容され得る担体等と混合した医薬組成物として直接使用される。「非経口」の例としては、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点滴注入、脳内、直腸内、膣内、腹腔内および腫瘍内投与、腫瘍近傍などへの投与、および病変への直接投与が挙げられる。
【０２１０】
本発明の化合物は、優れたCaMKII阻害作用を有することから、例えば、
動物、特に哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど）における、心疾患（心肥大、うっ血性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房性／心室性不整脈、頻脈、心筋梗塞などを含む急性心不全および慢性心不全）、心筋虚血、静脈不全、心筋梗塞後の心不全への移行、高血圧、肺性心、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管増粘、血管増粘／閉塞およびインターベンション（経皮的冠動脈形成、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠動脈血栓溶解療法など）後の臓器損傷、バイパス手術後の血管再閉塞／再狭窄、人工心肺手術後の心機能不全、呼吸器疾患（風邪症候群、肺炎、喘息、肺高血圧、肺血栓／肺塞栓症など）、骨障害（非代謝性骨障害、例えば骨折、再骨折、骨変形／変形性脊椎症、骨肉腫、骨髄腫、骨形成不全および脊柱側弯、骨欠損、骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、骨のパジェット病、硬直を伴う脊髄炎、慢性関節リウマチ、膝関節症およびこれらに類似する障害における関節組織破壊など）、炎症性疾患（網膜症、腎障害、神経損傷、大血管症などの糖尿病合併症；慢性関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊髄炎、骨膜炎などの関節炎；手術／外傷後の炎症；膨張の減少；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；脳膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、ケイ肺炎、肺サルコイドーシス、肺結核などの炎症性肺疾患など）、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉アレルギー、アナフィラキシーなど）、薬物依存症、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS脳症など）、中枢神経障害（脳出血および脳梗塞ならびにそれらの後遺症および合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、感覚機能障害、感覚異常、自律機能障害、自律機能異常、多発性硬化症などの障害）、認知症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、神経症状、不快状態、精神障害（うつ病、癲癇、アルコール依存症など）、虚血性末梢循環障害、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症（ASO）、閉塞性血栓性血管炎、糖尿病（1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病など）、糖尿病合併症（神経損傷、腎障害、網膜症、白内障、大血管症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧性昏睡、感染症、糖尿病性壊疽、口内乾燥症、聴力の低下、脳血管損傷、末梢循環障害など）、尿失禁、代謝／栄養障害（肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、耐糖能障害、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症など）、メタボリック症候群、内臓肥満症候群、男性および女性性機能不全などの予防または処置、ならびに
味覚障害、嗅覚障害、血圧の異常な概日リズム、脳血管障害（無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性認知症、高血圧性脳症、脳梗塞など）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（神経症状、精神症状、自覚症状、日常生活行動の障害など）、腎臓疾患（腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管障害、糖尿病性腎症、腎症候群、高血圧性腎硬化症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害等）、移植後の赤血球増加症／高血圧症／臓器障害／血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼障害（緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能不全、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（脳循環障害、レイノー病、バージャー病など），慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、結合組織障害（例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発性動脈炎など）、肝臓障害（慢性型を含む肝炎および肝硬変など）、門脈高血庄症、消化障害（胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵臓炎、大腸ポリープ、胆石症、直腸問題、食道および胃静脈瘤破裂など）、血液学的／造血障害（赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄腫など）、固形腫瘍、腫瘍（悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例えば、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに関連する悪液質、癌転移、内分泌障害（アディソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト・ヤコブ病、泌尿器科／男性生殖器疾患（膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性病など）、婦人科障害（更年期障害、妊娠中毒症、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性病など）、環境的／職業的要因に起因する疾患（例えば、放射線傷害、紫外線／赤外線／レーザー光線による傷害、高山病など）、感染症（例えば、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスのウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群など）、耳鼻咽喉疾患（メニエール病、耳鳴り、味覚障害、眩暈症、平衡障害、嚥下障害など）、皮膚疾患（ケロイド、血管腫、乾癬など）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群等の全身性疾患、とりわけ心疾患（特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致死性不整脈）等の予防または処置に有用であると期待される。
ここで、心疾患の予防の概念には、心筋梗塞、狭心症発作、心臓バイパス手術、血栓溶解療法、冠動脈血行再建術等の予後の処置が含まれ、心疾患の処置の概念には、心不全（収縮不全HFrEF、および駆出率が維持された心不全HFpEFの両方を含む）の進行または重症度の抑制、および重症心不全／不整脈に対して非薬物療法（例えば、植込み型除細動器、心臓交感神経の切除、カテーテルアブレーション、心臓ペースメーカー、大動脈内バルーンポンピング、補助人工心臓、バチスタ手術、細胞移植、遺伝子治療、心臓移植等）を行う際の心機能の維持等が含まれる。本発明の化合物を心不全の予防または処置に適用した場合、虚血性心疾患、心筋症、高血圧等の原因疾患の違いおよび収縮不全、拡張不全等の症状の違いにかかわらず、血圧低下、頻脈、腎血流低下等の副作用がなく、短時間投与で心収縮性または無緊張性の改善が期待される。さらに、短期的な心機能の改善に加えて、長期的な予後（生存率、再入院率、心イベント率など）の改善の達成が期待される。本発明の化合物を不整脈の予防または処置に適用すれば、病因および心房／心室の違いにかかわらず、症状の改善または寛解の達成が期待される。さらに、長期的な予後（生存率、再入院率、心イベント率など）の改善の達成が期待される。
【０２１１】
本発明の化合物の投与量は、投与経路、症状等に応じて異なるが、例えば心疾患患者（成人、体重40〜80kg、例えば60kg）に経口投与する場合、例えば0．001〜1000mg／kg体重／日、好ましくは0．01〜100mg／kg体重／日、より好ましくは0．1〜10mg／kg体重／日である。この量は、1日1〜3回に分けて投与することができる。
【０２１２】
本発明の化合物を含有する医薬は、単独で、または本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物として、医薬製剤の製造方法としてそれ自体公知の方法（例えば、日本薬局方などに記載の方法）に従って使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（軟カプセル、マイクロカプセルを含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例えば、即時放出製剤、持続放出製剤、持続放出マイクロカプセル）、エアゾール剤、フィルム（例えば、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜付着性フィルム）、注射剤（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、粘着性製剤、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット剤、点鼻剤、肺製剤（吸入剤）、点眼剤等の形態で、経口的または非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点滴、脳内、直腸内、膣内、腹腔内投与、および病変への投与）安全に投与することができる。
【０２１３】
上記「薬学的に許容され得る担体」として、製剤材料（出発材料）として従来用いられている種々の有機または無機担体を使用することができる。例えば、固形製剤には賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が用いられ、液体製剤には溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が用いられる。必要に応じて、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加剤を使用することもできる。
賦形剤の例としては、ラクトース、スクロース、D−マンニトール、デンプン、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイダルシリカ等が挙げられる。
結合剤の例としては、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、スクロース、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶媒の例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリサミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤の例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマー、等が挙げられる。
等張化剤の例としては、グルコース、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤の例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の例としては、p−オキシベンゾエート、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
酸化防止剤の例としては、サルファイト、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０２１４】
医薬組成物は、剤形、投与方法、担体等によって変化するが、本発明の化合物を製剤総量の概して0．01〜100％（w／w）、好ましくは0．1〜95％（w／w）の割合で添加することにより、従来の方法に従って製造することができる。
【０２１５】
本発明の化合物を上記の各疾患に適用する場合、これらの疾患に対して一般的に用いられる医薬品（以下、併用薬と略す）または処置法と適宜組み合わせて使用することができる。心不全の場合、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤（例えば、アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リシノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ペレンドプリルなど）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬／NEP阻害剤組み合わせ剤（エントレスト）、β受容体拮抗薬（例えば、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）、Ca拮抗薬（例えば、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、利尿薬（例えば、ベンジルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなどのチアジド系利尿薬；クロロサリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド（tribamide）、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなどのループ利尿薬；スピロノラクトン、トリアムテレンなどのカリウム貯留利尿薬など）、ジギタリス製剤（例えば、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトサイドC，プロスシラリジンなど）、ANPまたはBNP製剤、Ca増感剤（例えば、ピモベンダンなど）、抗凝血物質（例えば、ワルファリン、クエン酸ナトリウム、活性化タンパク質C、組織因子経路阻害剤、抗トロンビンIII，ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼなど）、抗不整脈薬（例えば、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなどのナトリウムチャネル遮断剤；アミオダロンなどのカリウムチャネル遮断剤；ベラパミル、ジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断剤など）、PDE阻害剤（例えば、アムリノン、ミルリノン、オルプリノン塩酸塩水和物など）、糖尿病治療薬（例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなどのスルホニル尿素；メトホルミン、塩酸塩、ブホルミン塩酸塩などのビグアナイド系化合物；ボグリボース、アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤，ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのインスリン増感剤；イプラグリフロジン、ダパグリ���ロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンなどのSGLT2阻害剤；インスリン、グルカゴン；エパルレスタットなどの糖尿病合併症治療薬など）、抗肥満薬などと併用することができ、埋め込み型人工心臓、埋め込み型除細動器、心室ページング、バチスタ手術、心臓移植または細胞移植が実施される場合にも適用できる。さらに、不整脈の場合、例えば、他の抗不整脈薬（例えば、フレカイニド、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、ピルシカイニド、フェニトインなどのナトリウムチャネル遮断剤；アミオダロンなどのカリウムチャネル遮断剤；ベラパミル、ジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断剤など）、およびβ受容体拮抗薬、非薬物療法（例えば、植込み型除細動器、心臓交感神経の切除、カテーテルアブレーション、心臓ペースメーカーなど）と併用することができる。さらに、急性心筋梗塞後または心筋梗塞予後では、例えば、抗血栓剤（例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワルファリンなどの抗凝固剤；ウロキナーゼなどの血栓溶解剤；アスピリン、スルフィンピラゾン（アンチュラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、チクロピジン（パナルジン）、シロスタゾール（プレタール）、クロピドグレルなどの抗血小板薬など）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬（例えば、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなどのHMG−CoA還元酵素阻害剤；シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなどフィブラート系薬物など）、PTCA、CABGなどの冠動脈再建術、等と組み合わせて化合物を使用することができる。さらに、慢性関節リウマチでは、化合物は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキセート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、アウロチオマリン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルホンまたはその塩など）、免疫調節剤または免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ球血清、乾燥スルホン化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、ベクロメタゾンジプロピオナート、エストリオールなど）、p38MAPキナーゼ阻害剤、抗TNF−α薬（例えば、エタナーセプト、インフリキシマブ、D2E7、CDP−571、PASS TNF−α、可溶性TNF−α受容体、TNF−α結合タンパク質、抗TNF−α抗体など）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリンなどのサリチル酸誘導体、MK−663、バルデコキシブ、SC−57666、チラコキシブ、S−2474、ジクロフェナク、インドメタシン、ロキソプロフェンなど）等と組み合わせて使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、上記の各疾患に適用する際に、生物製剤（例えば、抗体、ワクチン製剤など）と組み合わせて使用することができ、併用療法として遺伝子治療等と組み合わせて適用することもできる。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNF  α抗体、その他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン（Peptor社のDIAPEP−277等）、抗HIV抗体、HIVワクチン製剤等、サイトカインに対する抗体およびワクチン製剤、レニン−アンジオテンシン酵素およびその産物、血中脂質代謝に関与する酵素およびタンパク質に対する抗体およびワクチン製剤、血液凝固線溶系に関与する酵素およびタンパク質に対する抗体およびワクチン製剤、グルコース代謝およびインスリン抵抗性に関与するタンパク質に対する抗体およびワクチン製剤等が挙げられる。さらに、GH、IGF等の成長因子に関与する生物製剤との併用も可能である。遺伝子治療としては、例えば、サイトカイン、レニン−アンジオテンシン酵素およびその産物、Gタンパク質、Gタンパク質共役受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた処置法、NFκBデコイ等のDNAデコイを用いた治療法、アンチセンスを用いた治療法、血中脂質代謝に関与する酵素およびタンパク質に関連する遺伝子（例えば、コレステロールまたはトリグリセリドまたはHDL−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄および吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管の閉塞等を標的にした血管新生療法に関与する酵素およびタンパク質（例えば、HGF、VEGFなどの成長因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、グルコース代謝およびインスリン抵抗性に関与するタンパク質に関連する遺伝子、TNF−αなどのサイトカインに対するアンチセンス等を用いた治療法、などが挙げられる。さらに、組織工学を用いて、心臓再生、腎臓再生、膵臓再生、血管再生等の種々の臓器再生方法、骨髄細胞（骨髄単核球、骨髄間葉系幹細胞等）を用いた細胞移植療法、および人工臓器（人工血管、心筋細胞シート）と組み合わせて化合物を使用することができる。
【０２１６】
本発明の化合物と併用薬とを組み合わせることにより、
（1）本発明の化合物または併用薬の単回投与と比較して用量を減らすことができる、
（2）本発明の化合物と組み合わせる薬物を、患者の状態（軽症例、重症例等）に応じて選択することができる、
（3）本発明の化合物とは異なる作用および機構を有する併用薬を選択することにより、処置期間をより長く設定することができる、
（4）本発明の化合物とは異なる作用および機構を有する併用薬を選択することにより、持続的な処置効果を設計することができる、
（5）本発明の化合物と併用薬との併用による相乗効果を得ることができる、などの優れた効果が達成され得る。
【０２１７】
以下、本発明の化合物および併用する併用薬を「本発明の組み合わせ剤」という。
本発明の組み合わせ剤を使用する場合、本発明の化合物と併用薬の投与時間は制限されず、本発明の化合物またはその医薬組成物、および併用薬またはその医薬組成物は、同時に投与対象に投与してもよく、または異なる時間に投与してもよい。併用薬の投与量は、臨床上使用される用量に応じて決定され得、投与対象、投与経路、疾患、組み合わせ等に応じて適宜選択することができる。
本発明の併用薬の投与様式は特に限定されず、本発明の化合物と併用薬とを投与の際に組み合わせればよい。そのような投与様式の例として、
（1）本発明の化合物および併用薬を同時に加工することで得られる単一の製剤を投与する方法、（2）別々に製造された本発明化合物および併用薬の2種類の製剤を同じ投与経路で同時に投与する方法、（3）別々に製造された本発明の化合物および併用薬の2種類の製剤を同じ投与経路で時間をずらして投与する方法、（4）別々に製造された本発明の化合物および併用薬の2種類の製剤を異なる投与経路で同時に投与する方法、（5）別々に製造された本発明の化合物および併用薬の2種類の製剤を異なる投与経路で時間をずらして投与（例えば、本発明の化合物そして併用薬の順序、または逆の順序で投与）する方法などが挙げられる。
【０２１８】
本発明の組み合わせ剤は、低い毒性を示す。例えば、本発明の化合物または（および）前述の併用薬を、公知の方法に従って薬理学的に許容され得る担体と組み合わせて、錠剤（糖衣錠およびフィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（軟カプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などの医薬組成物を調製することができる。これらの組成物は、経口的または非経口的に（例えば、局所、直腸、静脈内投与など）安全に投与することができる。注射は、静脈内、筋肉内、皮下、または臓器内投与によって、または直接病変に投与することができる。
本発明の組み合わせ剤の製造に使用できる薬理学的に許容され得る担体の例としては、従来、製剤材料として用いられている種々の有機または無機の担体物質が挙げられる。固形製剤には、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などを用いることができる。液剤には、例えば、溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を用いることができる。必要に応じて、適量の従来の防腐剤、酸化防止剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等を適宜使用することができる。
賦形剤の例としては、ラクトース、スクロース、D−マンニトール、デンプン、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイダルシリカ等が挙げられる。
結合剤の例としては、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、スクロース、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶媒の例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリサミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマー、等が挙げられる。
【０２１９】
等張化剤の例としては、グルコース、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤の例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の例としては、p−オキシベンゾエート、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
酸化防止剤の例としては、サルファイト、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０２２０】
本発明の組み合わせ剤における、本発明の化合物と併用薬との混合比は、投与対象、投与経路、疾患等に応じて適宜選択することができる。
例えば、本発明の本発明の組み合わせ剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態に応じて異なり、製剤に対して通常は約0．01〜約100重量％、好ましくは約0．1〜約50重量％、さらに好ましくは約0．5〜約20重量％である。本発明の組み合わせ剤における併用薬の含有量は、製剤の形態に応じて異なり、製剤に対して通常は約0．01〜約100重量％、好ましくは約0．1〜約50重量％、さらに好ましくは約0．5〜約20重量％である。
本発明の組み合わせ剤における担体などの添加材の含有量は、製剤の形態に応じて異なり、製剤に対して通常は約1〜約99．99重量％、好ましくは約10〜約90重量％である。
本発明の化合物と併用薬とを別々に製剤化する場合、その含有量は上記と同様である。
実施例
【０２２１】
以下、実施例、実験例および製剤例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の範囲内で変更してもよい。
以下の実施例において、「室温」とは、通常、約10℃〜約35℃を意味する。混合溶媒について示される比は、特に明記しない限り、体積混合比である。％は、特に明記しない限り、重量％を意味する。
特に明記しない限り、実施例のカラムクロマトグラフィでの溶出は、TLC（薄層クロマトグラフィ）による観察下で実施した。TLC観察には、TLCプレートとしてメルク社製60F254を用い、カラムクロマトグラフィの溶出溶媒として使用する溶媒を展開溶媒として用いた。検出には、UV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにおいて、NHは、アミノプロピルシラン結合シリカゲルの使用を意味し、ジオールは、3−（2，3−ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルの使用を意味する。分取HPLC（高速液体クロマトグラフィ）において、C18は、オクタデシル結合シリカゲルの使用を意味する。溶出溶媒について示される比は、特に明記しない限り、体積混合比である。
1H NMR分析には、ACD／SpecManager（商標）ソフトウェアなどを用いた。非常に穏やかなプロトンを有するヒドロキシ基、アミノ基などのピークは、記載されない場合がある。
MSは、LC／MSによって測定した。イオン化方法として、ESI法またはAPCI法を用いた。データは実測値（found）を示す。一般に分子イオンピークが観測され、フラグメントイオンとして観測されてもよい。塩の場合、一般に、遊離形態の分子イオンピークまたはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］D）用のサンプル濃度（c）の単位は、g／100mLである。
元素分析値（Anal．）を計算値（Calcd）および実測値（Found）として記載した。
実施例における粉末X線回折によるピークは、発生源としてCu Kα線を用いて、Ultima IV（株式会社リガク、日本）により室温で測定したピークを意味する。測定条件は以下の通りである。
電圧／電流：40kV／50mA
走査速度：6度／分
2θの走査範囲：2〜35度
実施例における粉末X−RAY回折による結晶化度は、Hermans法により算出した。
実施例では、以下の略語を使用する。
Mp：融点
MS：マススペクトル
M：モル濃度
N：正常
CDCl3：重水素化クロロホルム
DMSO−d6：ジュウテロジメチルスルホキシド
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
LC／MS：液体クロマトグラフ質量分析装置
ESI：electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI：atmospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
AcOH：酢酸
Boc：tert−ブトキシカルボニル
n−BuOH：ノルマルブタノール
CH3CN：アセトニトリル
CPME：シクロペンチルメチルエーテル
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMA：N，N−ジメチルアセトアミド
DMF：N，N−ジメチルホルムアミド
DME：1，2−ジメトキシエタン
DMSO：ジメチルスルホキシド
DPPA：ジフェニルホスホリルアジド
EtOH：エタノール
IPE：ジイソプロピルエーテル
MeOH：メタノール
NMP：N−メチルピロリドン
Pd（dppf）Cl2：ジクロロ［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）
Pd（PPh3）4：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
XPhos：2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル
XPhos Pdg2：クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリ−i−プロピル−1，1’−ビフェニル）（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）パラジウム（II）
【０２２２】
実施例１
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−メトキシエトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０２２３】
A）（2S）−2−（5−ブロモ−2−シアノフェノキシ）プロパン酸メチル
4−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾニトリル（14．5g）、（2R）−2−ヒドロキシプロパン酸メチル（15．3g）、トリフェニルホスフィン（57．6g）およびTHF（乾燥）（150mL）の混合物に、2．2Mの（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（116mL）を0℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物に室温で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（20．0g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  7．72（d，J＝8．3Hz，1H），7．47（d，J＝1．6Hz，1H），7．35（dd，J＝8．3，1．7Hz，1H），5．40（q，J＝6．8Hz，1H），3．71（s，3H），1．57（d，J＝6．8Hz，3H）．
【０２２４】
B）4−ブロモ−2−（（（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（2S）−2−（5−ブロモ−2−シアノフェノキシ）プロパン酸メチル（20．0g）、THF（乾燥）（100mL）およびMeOH（170mL）の混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（2．66g）を0℃で添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。3時間撹拌した後、さらなるテトラヒドロホウ酸ナトリウム（2．13g）を混合物に0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（18．0g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  7．66（d，J＝8．3Hz，1H），7．60（d，J＝1．7Hz，1H），7．28（dd，J＝8．3，1．7Hz，1H），4．97（t，J＝5．5Hz，1H），4．71（sxt，J＝5．7Hz，1H），3．50−3．57（m，2H），1．23（d，J＝6．1Hz，3H）．
【０２２５】
C）（2S）−2−（5−ブロモ−2−シアノフェノキシ）プロピルメタンスルホネート
4−ブロモ−2−（（（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル）オキシ）ベンゾニトリル（32．6g）、トリエチルアミン（25．8g）およびTHF（乾燥）（300mL）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（20．4g）を0℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（42．5g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  7．71（d，J＝8．3Hz，1H），7．66（d，J＝1．6Hz，1H），7．34（dd，J＝8．3，1．7Hz，1H），5．07（quind，J＝6．2，3．0Hz，1H），4．42−4．49（m，1H），4．31−4．40（m，1H），3．21−3．25（m，3H），1．33（d，J＝6．2Hz，3H）；MS  m／z 334．1［M＋H］＋．
【０２２６】
D）4−ブロモ−2−（（（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（2S）−2−（5−ブロモ−2−シアノフェノキシ）プロピルメタンスルホネート（25．0g）、1H−テトラゾール（10．5g）およびDMF（乾燥）（100mL）の混合物に、室温で炭酸カリウム（20．7g）を加え、混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物に室温で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（10．3g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．88−9．02（m，1H），7．42（d，J＝8．2Hz，1H），7．21（dd，J＝8．3，1．7Hz，1H），7．01（d，J＝1．6Hz，1H），4．79−4．89（m，2H），4．64−4．77（m，1H），1．44−1．51（m，3H）；MS  m／z 308．2［M＋H］＋．
【０２２７】
E）4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−2−（（（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）ベンゾニトリル
4−ブロモ−2−（（（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）ベンゾニトリル（6．30g）およびDMSO（120mL）の混合物に、室温で4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（7．79g）およびPd（dppf）Cl2ジクロロメタン付加物（1．67g）を添加し、混合物を100℃で3時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応溶液に室温で水を加え、不溶物質を濾過により除去した。濾液を酢酸エチル−水で分離し、有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物を得た。得られた表題化合物を精製せずに次の反応に用いた。
MS  m／z 356．3［M＋H］＋．
【０２２８】
F）（S）−2−（（1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−クロロピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
DME（80mL）および水（20mL）中の4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−2−（（（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）ベンゾニトリル（7．26g）、5−ブロモ−2−クロロピリミジン（5．93g）、Pd（dppf）Cl2ジクロロメタン付加物（1．67g）および炭酸セシウム（20．0g）の混合物を、窒素雰囲気下にて100℃で5時間撹拌した。混合物を水でクエンチした。不溶物質を濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／IPEから結晶化して表題化合物（2．00g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），9．14−9．24（m，2H），7．89（d，J＝8．0Hz，1H），7．66（s，1H），7．55（d，J＝8．3Hz，1H），5．28−5．45（m，1H），4．79−5．03（m，2H），1．37（d，J＝6．0Hz，3H）；MS  m／z 342．1［M＋1］＋．
【０２２９】
g）1−［3−（2−メトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−1−イル］エタン−1−オン
炭酸カリウム（4．90g）を、DMF（20mL）中の1−アセチル−2，3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−オン（3．00g）および1−ブロモ−2−メトキシエタン（3．44g）の混合物に80℃で添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物（3．22g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 143．2［M＋H−Ac］．
【０２３０】
H）3−（2−メトキシエトキシ）−1H−ピラゾール
1−［3−（2−メトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−1−イル］エタン−1−オン（3．22g）のMeOH（20mL）溶液に、室温で8M水酸化ナトリウム水溶液（6．5mL）を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を1M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物（2．50g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 143．2［M＋H］＋．
【０２３１】
I）3−（2−メトキシエトキシ）−4−ニトロ−1H−ピラゾール
3−（2−メトキシエトキシ）−1H−ピラゾール（2．50g）および硫酸（10mL）の混合物に、硝酸（発煙）（2．82g）を室温で加え、混合物を50℃で15時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（590mg）を得た。
MS  m／z 188．2［M＋H］＋．
【０２３２】
J）tert−ブチルN−［（1r，4r）−4−［3−（2−メトキシエトキシ）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル］シクロヘキシル］カルバメート
炭酸カリウム（1．30g）を、DMA（10mL）中の3−（2−メトキシエトキシ）−4−ニトロ−1H−ピラゾール（590mg）およびtert−ブチルN−［（1s，4s）−4−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバメート（1．84g）の混合物に120℃で添加し、混合物を3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（840mg）を得た。
MS  m／z 407．2［M＋Na］＋．
【０２３３】
K）（1r，4r）−4−［3−（2−メトキシエトキシ）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル］シクロヘキサン−1−アミン塩酸塩
4M塩化水素−酢酸エチル（1．6mL）を、THF（10mL）中のtert−ブチルN−［（1r，4r）−4−［3−（2−メトキシエトキシ）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル］シクロヘキシル］カルバメート（820mg）の溶液に室温で加え、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿を濾過によって回収し、IPEで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（690mg）を得た。
MS  m／z 285．2［M＋H］＋．
【０２３４】
L）4−［（1r，4r）−4−［3−（2−メトキシエトキシ）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル］シクロヘキシル］モルホリン
DMA（10mL）中の（1r，4r）−4−［3−（2−メトキシエトキシ）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル］シクロヘキサン−1−アミン塩酸塩（690mg）、ヨウ化ナトリウム（482mg）および炭酸カリウム（1．18g）の混合物に、1−クロロ−2−（2−クロロエトキシ）エタン（307mg）を100℃で加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（514mg）を得た。
MS  m／z 355．3［M＋H］＋．
【０２３５】
M）3−（2−メトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン塩酸塩
EtOH（10mL）中の4−［（1r，4r）−4−［3−（2−メトキシエトキシ）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル］シクロヘキシル］モルホリン（514mg）および10％パラジウム−炭素（50mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、50℃で15時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、褐色油を得た。得られた褐色油に4M塩化水素−酢酸エチル（1．0mL）を加え、混合物を減圧濃縮し、標題化合物（390mg）を得た。
MS  m／z 325．3［M＋H］＋．
【０２３６】
N）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−メトキシエトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
NMP（0．50mL）中の3−（2−メトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン塩酸塩（190mg）の溶液に、（S）−2−（（1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−クロロピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル（179mg）を室温で添加し、混合物を110℃で5時間撹拌した。混合物を1M塩化水素水溶液でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。水層を2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（154mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．79（s，2H），8．72（s，1H），7．76（s，1H），7．74（s，1H），7．47（s，1H），7．37−7．43（m，1H），5．28−5．39（m，1H），4．79−5．00（m，2H），4．17−4．24（m，2H），3．83−3．95（m，1H），3．53−3．64（m，6H），3．26（s，3H），2．45−2．50（m，4H），2．22−2．34（m，1H），2．02−2．11（m，2H），1．88−1．98（m，2H），1．58−1．78（m，2H），δ  1．29−1．45（m，5H）；MS  m／z 630．27［M＋1］＋．
【０２３７】
実施例２
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（2−メトキシエトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
【０２３８】
A）（2S）−2−（5−ブロモ−2−クロロフェノキシ）プロパン酸メチル
5−ブロモ−2−クロロフェノール（31．0g）、（2R）−2−ヒドロキシプロパン酸メチル（31．1g）、トリフェニルホスフィン（118g）およびTHF（乾燥）（250mL）の混合物に、2．2Mの（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（238mL）を0℃で添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物に室温で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣にヘキサンおよびIPE（1：1、200mL）を添加し、混合物を0℃で20分間撹拌し、反応溶液を濃縮した。得られた固形物にIPEおよび酢酸エチル（2：1、400mL）を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。不溶物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（43．9g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  7．41（d，J＝8．4Hz，1H），7．26（d，J＝2．1Hz，1H），7．18（dd，J＝8．4，2．1Hz，1H），5．24（q，J＝6．8Hz，1H），3．70（s，3H），1．54（d，J＝6．7Hz，3H）．
【０２３９】
B）（2S）−2−（5−ブロモ−2−クロロフェノキシ）プロパン−1−オール
MeOH（204mL）およびTHF（乾燥）（120mL）中の（2S）−2−（5−ブロモ−2−クロロフェノキシ）プロパン酸メチル（43．9g）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（5．66g）を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で混合物に加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（40．4g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  7．43（d，J＝2．2Hz，1H），7．37（d，J＝8．4Hz，1H），7．12（dd，J＝8．4，2．2Hz，1H），4．91（t，J＝5．6Hz，1H），4．47−4．62（m，1H），3．44−3．62（m，2H），1．22（d，J＝6．2Hz，3H）．
【０２４０】
C）（2S）−2−（5−ブロモ−2−クロロフェノキシ）プロピルメタンスルホネート
THF（乾燥）（200mL）中の（2S）−2−（5−ブロモ−2−クロロフェノキシ）プロパン−1−オール（40．4g）およびトリエチルアミン（30．8g）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（24．4g）を0℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（52．0g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  7．49（s，1H），7．40（d，J＝8．4Hz，1H），7．18（d，J＝8．4Hz，1H），4．85−5．02（m，1H），4．37−4．46（m，1H），4．27−4．37（m，1H），3．21（s，3H），1．30（d，J＝6．2Hz，3H）．
【０２４１】
D）1−（（2S）−2−（5−ブロモ−2−クロロフェノキシ）プロピル）−1H−テトラゾール
（2S）−2−（5−ブロモ−2−クロロフェノキシ）プロピルメタンスルホネート（52．0g）、炭酸カリウム（41．8g）およびDMF（乾燥）（100mL）の混合物に、室温で1H−テトラゾール（21．2g）を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物に室温で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（26．0g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．92（s，1H），7．09（d，J＝8．5Hz，1H），6．97（s，1H），4．64−4．87（m，3H），1．40（d，J＝5．9Hz，3H）；MS  m／z 317．0［M＋H］＋．
【０２４２】
E）1−（（2S）−2−（2−クロロ−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）フェノキシ）プロピル）−1H−テトラゾール
4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（12．0g）、1−（（2S）−2−（5−ブロモ−2−クロロフェノキシ）プロピル）−1H−テトラゾール（10．0g）、酢酸カリウム（9．27g）およびDMSO（100mL）の混合物に、Pd（dppf）Cl2ジクロロメタン付加物（2．57g）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で2時間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを室温で加え、セライト濾過により不溶物質を除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（16．9g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 365．2［M＋H］＋．
【０２４３】
F）2−クロロ−5−（4−クロロ−3−（（（（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン
DME（100mL）および水（25mL）中の1−（（2S）−2−（2−クロロ−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）フェノキシ）プロピル）−1H−テトラゾール（12．3g）、5−ブロモ−2−クロロピリミジン（9．82g）および炭酸セシウム（33．1g）の混合物に、Pd（dppf）Cl2（2．76g）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で5時間撹拌した。反応溶液に室温で酢酸エチルおよび水を加え、不溶物質を濾過により除去した。濾液を酢酸エチル−水で分離し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（3．18g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．33−9．40（m，1H），7．51−7．61（m，2H），7．37−7．44（m，1H），5．21（td，J＝6．6，3．6Hz，1H），4．76−5．00（m，2H），1．34（d，J＝6．3Hz，3H）；MS  m／z 351．1［M＋H］＋．
【０２４４】
g）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（2−メトキシエトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
NMP（0．50mL）中の3−（2−メトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン塩酸塩（190mg）の溶液に、2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（184mg）を室温で添加し、混合物を110℃で5時間撹拌した。混合物を1M塩化水素水溶液でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。水層を2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（123mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．53（s，1H），7．73（s，1H），7．43−7．46（m，1H），7．37（s，1H），7．23−7．26（m，1H），5．14−5．21（m，1H），4．76−4．94（m，2H），4．19−4．22（m，2H），3．84−3．94（m，1H），3．52−3．62（m，6H），3．26（s，3H），2．45−2．50（m，4H），2．22−2．33（m，1H），2．02−2．10（m，2H），1．88−1．95（m，2H），1．62−1．75（m，2H），1．29−1．45（m，5H）；MS  m／z 639．27［M＋1］＋．
【０２４５】
実施例８
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−エトキシエトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０２４６】
A）1−アセチル−3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−アセチル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（5．15g）、2−エトキシエタン−1−オール（3．02g）、トリフェニルホスファン（8．13g）およびトルエン（80mL）の混合物に、DIAD（6．26g）を添加した。60℃で15時間撹拌した後、塩化マグネシウム（20．0g）を加え、混合物を30分間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去して、表題化合物（7．00g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 271．1［M＋H］＋．
【０２４７】
B）3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMF（50mL）中の1−アセチル−3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（7．00g）の溶液に、炭酸カリウム（17．8g）を100℃で添加し、混合物を3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（4．15g）を得た。
MS  m／z 229．2［M＋H］＋．
【０２４８】
C）3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
炭酸カリウム（8．33g）を、DMF（50mL）中の3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（4．60g）およびtert−ブチルN−［（1s，4s）−4−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバメート（10．0g）の混合物に120℃で添加し、混合物を3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（3．37g）を得た。
MS  m／z 426．3［M＋H］＋．
【０２４９】
D）3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
2M水酸化ナトリウム水溶液（12mL）を、EtOH（30mL）中の3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（3．37g）の溶液に50℃で添加し、混合物を15時間撹拌した。混合物を1M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（3．10g）を得た。
MS  m／z 398．2［M＋H］＋．
【０２５０】
E）N−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
DPPA（2．27g）を、トルエン（30mL）中の3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（3．10g）、ベンジルアルコール（1．67g）およびトリエチルアミン（1．17g）の混合物に100℃で添加し、混合物を3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（2．49g）を得た。
MS  m／z 503．4［M＋H］＋．
【０２５１】
F）ベンジルN−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−アミノシクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバメートトリフルオロアセテート
TFA（10mL）中のベンジルN−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバメート（2．49g）の溶液を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（2．60g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 402．3［M＋H］＋．
【０２５２】
g）N−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
1−クロロ−2−（2−クロロエトキシ）エタン（709mg）を、DMA（20mL）中のベンジルN−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−アミノシクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバメートトリフルオロアセテート（2．60g）、ヨウ化ナトリウム（1．11g）および炭酸カリウム（3．41g）の混合物に100℃で添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（680mg）を得た。
MS  m／z 473．3［M＋H］＋．
【０２５３】
H）3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン塩酸塩
EtOH（20mL）中のN−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（680mg）および10％パラジウム−炭素（60．0mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、室温で14時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、褐色油を得た。得られた褐色油に4M塩化水素−酢酸エチル（1．0mL）を加え、混合物を減圧濃縮し、標題化合物（520mg）を得た。
MS  m／z 339．3［M＋H］＋．
【０２５４】
I）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−エトキシエトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
NMP（1．0mL）中の3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン塩酸塩（250mg）の溶液に、（S）−2−（（1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−クロロピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル（273mg）を室温で添加し、混合物を110℃で5時間撹拌した。混合物を1M塩化水素水溶液でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。水層を2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣を分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（207mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．79（s，2H），8．71（s，1H），7．72−7．76（m，2H），7．46（s，1H），7．38−7．41（m，1H），5．29−5．41（m，1H），4．80−4．97（m，2H），4．18−4．21（m，2H），3．82−3．95（m，1H），3．62−3．66（m，2H），3．52−3．60（m，4H），3．45（q，J＝7．2Hz，2H），2．45−2．50（m，4H），2．22−2．33（m，1H），2．01−2．10（m，2H），1．87−1．97（m，2H），1．62−1．75（m，2H），1．30−1．44（m，5H），1．08（t，J＝7．2Hz，3H）；MS  m／z 644．37［M＋1］＋．
【０２５５】
実施例９
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（2−エトキシエトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
NMP（1．0mL）中の3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン塩酸塩（250mg）の溶液に、2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（280mg）を室温で添加し、混合物を110℃で5時間撹拌した。混合物を1M塩化水素水溶液でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。水層を2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（212mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．53（s，1H），7．73（s，1H），7．42−7．43（m，1H），7．37（s，1H），7．21−7．26（m，1H），5．12−5．22（m，1H），4．77−4．94（m，2H），4．18−4．21（m，2H），3．84−3．95（m，1H），3．61−3．67（m，2H），3．53−3．60（m，4H），3．44（q，J＝7．2Hz，2H），2．45−2．50（m，4H），2．21−2．33（m，1H），2．01−2．10（m，2H），1．88−1．99（m，2H），1．60−1．75（m，2H），1．29−1．45（m，5H），1．08（t，J＝7．2Hz，3H）；MS  m／z 653．33［M＋1］＋．
【０２５６】
実施例１２
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０２５７】
A）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMF（100mL）中の3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（4．10g）、1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネート（5．90g）および炭酸セシウム（7．55g）の混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（5．52g）を得た。
MS  m／z 369．2［M＋H］＋．
【０２５８】
B）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（4．71g）およびEtOH（30mL）の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液（20mL）を添加した。80℃で1時間撹拌した後、混合物を室温で1M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（4．35g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 341．2［M＋H］＋．
【０２５９】
C）N−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
トルエン（100mL）中の1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（4．35g）、トリエチルアミン（2．06g）およびベンジルアルコール（2．07g）の混合物に、DPPA（5．28g）を加えた。室温で1時間、100℃で2時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色油を得た。得られた油のTHF（20mL）溶液に、室温で1M塩化水素水溶液（20mL）を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（2．85g）を得た。
MS  m／z 402．2［M＋H］＋．
【０２６０】
D）N−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
2−メチルピリジン−ボラン（744mg）を、MeOH（30mL）およびAcOH（1．0mL）中のN−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（1．40g）、（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩（781mg）およびトリエチルアミン（528mg）の混合物に50℃で加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（580mg）を得た。
MS  m／z 499．3［M＋H］＋．
【０２６１】
E）3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン
EtOH（20mL）中のN−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（580mg）および10％パラジウム−炭素（50mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、50℃で14時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（353mg）が得られた。
MS  m／z 365．2［M＋H］＋．
【０２６２】
F）5−ブロモ−N−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］ピリミジン−2−アミン
NMP（3．0mL）中の3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン（353mg）の溶液に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン（224mg）およびメタンスルホン酸（278mg）を室温で添加し、混合物を110℃で6時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（224mg）を得た。
MS  m／z 521．2，523．2［M＋H］＋．
【０２６３】
g）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（2−エトキシエトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
DME（5．0mL）中の4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−2−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（184mg）、5−ブロモ−N−［3−（2−エトキシエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］ピリミジン−2−アミン（226mg）および2M炭酸ナトリウム水溶液（0．45mL）の混合物に、Pd（dppf）Cl2ジクロロメタン付加物（15．8mg）を添加し、混合物を窒素雰囲気下にて90℃で1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（154mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．79（s，2H），8．72（s，1H），7．72−7．76（m，2H），7．46（s，1H），7．36−7．42（m，1H），5．28−5．39（m，1H），4．80−4．98（m，2H），4．15−4．23（m，2H），3．84−3．95（m，1H），3．61−3．67（m，2H），3．37−3．66（m，6H），3．26−3．28（m，2H），1．96−2．17（m，5H），1．62−1．83（m，6H），1．35（d，J＝6．0Hz，3H），1．12−1．24（m，2H），1．08（t，J＝7．2Hz，3H）；MS  m／z 670．41［M＋1］＋．
【０２６４】
実施例１４
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−イソプロポキシエトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０２６５】
A）1−アセチル−3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−アセチル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（2．20g）、2−（プロパン−2−イルオキシ）エタン−1−オール（1．49g）、トリフェニルホスフィン（3．48g）およびトルエン（30mL）の混合物に、DIAD（2．6mL）を添加した。60℃で1時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（3．08g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．54（s，1H），4．45（s，2H），4．30（d，J＝7．15Hz，2H），3．80−3．88（m，2H），3．64−3．77（m，1H），2．61（s，3H），1．34（t，J＝7．11Hz，3H），1．20（d，J＝6．14Hz，6H）．
【０２６６】
B）3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
EtOH（50mL）中の1−アセチル−3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（3．05g）溶液に、ナトリウムエタノラート（871mg）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて40℃で1時間撹拌した。冷却後、混合物を0℃で2M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（2．72g）を得た。
1H NMR（300MHz、CDCl3）δ  7．88（s，1H）、4．36−4．44（m、2H）、4．28（d，J＝7．06Hz，2H）、3．82（s，2H）、3．64−3．77（m、1H）、1．33（s，3H）、1．17−1．22（m、6H）（NHピークは省略）
【０２６７】
C）3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMA（6．0mL）中の3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（2．72g）および炭酸セシウム（10．9g）の溶液に、tert−ブチルN−［（1s，4s）−4−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバメート（4．89g）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて80℃で14時間撹拌した。さらなるtert−ブチルN−［（1s，4s）−4−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバメート（1．64g）およびDMA（5．0mL）を混合物に添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。さらなるtert−ブチルN−［（1s，4s）−4−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバメート（1．64g）およびDMA（5．0mL）を混合物に添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、粗製表題化合物（2．22g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  7．68−7．71（m，1H），4．39−4．57（m，1H），4．31−4．39（m，2H），4．19−4．31（m，2H），3．84−3．94（m，1H），3．77−3．83（m，2H），3．65−3．76（m，1H），3．40−3．60（m，1H），2．12−2．24（m，4H），1．65−1．85（m，2H），1．45（s，9H），1．22−1．36（m，5H），1．18（d，J＝6．05Hz，6H）．
【０２６８】
D）3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
EtOH（30mL）中の粗3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（3．84g）の溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液（12mL）を添加し、混合物を50℃で14時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（20mL）で希釈し、IPE（20mL×2）で洗浄した。水相を2M塩化水素水溶液（13mL）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製標題化合物（2．77g）を得た。
1H NMR（300MHz、CDCl3）δ  7．78（s，1H）、4．39−4．48（m、3H）、3．84−3．96（m、1H）、3．75−3．81（m、2H）、3．62−3．73（m、1H）、3．43−3．61（m、1H）、2．12−2．24（m、4H）、1．70−1．87（m、2H）、1．45（s，9H）、1．23−1．38（m、2H）、1．18（d，J＝6．05Hz，6H）CO2Hピークは省略した。
【０２６９】
E）N−｛3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル
トルエン（50mL）中の3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（2．25g）、ベンジルアルコール（1．76g）およびトリエチルアミン（828mg）の混合物に、DPPA（2．65g）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、粗製表題化合物（3．12g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  7．57−7．63（m，1H），7．32−7．42（m，5H），6．90−7．00（m，1H），5．17（s，2H），4．23−4．29（m，2H），3．76−3．90（m，1H），3．67−3．72（m，2H），3．57−3．66（m，1H），2．06−2．20（m，4H），1．68−1．87（m，2H），1．45（s，9H），1．24−1．33（m，4H），1．17（d，J＝6．05Hz，6H）．
【０２７０】
F）ベンジルN−｛3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−アミノシクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバメート塩酸塩
4M塩化水素−シクロペンチルメチルエーテル（20mL）および酢酸エチル（10mL）中のN−｛3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル（3．02g）の溶液を室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。沈殿物を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧中で乾燥させて、表題化合物（2．03g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  8．63−8．71（m，1H），7．96−8．09（m，3H），7．58−7．62（m，1H），7．28−7．44（m，5H），5．04−5．11（m，2H），4．09−4．17（m，2H），3．84−3．96（m，1H），3．57−3．67（m，3H），1．95−2．11（m，4H），1．65−1．83（m，2H），1．37−1．59（m，3H），1．08（d，J＝6．05Hz，6H）．
【０２７１】
g）N−｛3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル
DMA（20mL）中のベンジルN−｛3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−アミノシクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバメート塩酸塩（2．01g）および炭酸カリウム（2．44g）の混合物に、1−クロロ−2−（2−クロロエトキシ）エタン（759mg）を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下にて90℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、粗製表題化合物（1．93g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  7．57−7．65（m，1H），7．31−7．47（m，5H），6．94−7．02（m，1H），5．17（s，2H），4．22−4．30（m，2H），3．58−3．88（m，9H），2．52−2．62（m，4H），2．18−2．34（m，2H），1．97−2．04（m，2H），1．66（brs，2H），1．32−1．47（m，2H），1．12−1．19（m，6H）．
【０２７２】
H）3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩
EtOH（50mL）中のN−｛3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル（1．39g）、10％パラジウム−炭素（606mg）および4M塩化水素−酢酸エチル（2．9mL）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗製表題化合物（1．10g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  11．09−11．76（m，1H），9．87−10．40（m，3H），7．76−7．81（m，1H），4．21−4．27（m，2H），3．95（brs，5H），3．66−3．72（m，2H），3．21−3．42（m，4H），3．01−3．17（m，2H），2．22−2．35（m，2H），2．04−2．16（m，2H），1．61−1．83（m，4H），1．10（d，J＝6．05Hz，6H）．
【０２７３】
I）5−ブロモ−N−｛3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン
NMP（15mL）中の3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩（1．05g）の溶液に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン（617mg）を室温で添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、120℃で14時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を2M塩化水素水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、8M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（1．01g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．36（s，2H），7．80（s，1H），7．08−7．16（m，1H），4．30−4．39（m，2H），3．80−3．95（m，1H），3．70−3．79（m，7H），2．58（brs，4H），2．27−2．37（m，1H），2．04−2．25（m，4H），1．67−1．83（m，2H），1．31−1．48（m，2H），1．21（d，J＝6．14Hz，6H）．
【０２７４】
J）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−イソプロポキシエトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
DME（4．0mL）の5−ブロモ−N−｛3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン（113mg）、4，4，5，5−テトラメチル−2−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1，3，2−ジオキサボロラン（67．5mg）および酢酸カリウム（65．3mg）の混合物に、Pd（dppf）Cl2（8．13mg）を室温で添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、85℃で14時間撹拌した。室温に冷却した後、DME（4．0mL）、2M炭酸ナトリウム水溶液（332 uL）、4−ブロモ−2−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（61．5mg）およびPd（dppf）Cl2（8．13mg）を混合物に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、85℃で7時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（101mg）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．97−9．02（m，1H），8．56（s，2H），7．92（s，1H），7．61（d，J＝8．07Hz，1H），7．43−7．48（m，1H），7．13−7．21（m，1H），6．88−6．93（m，1H），4．94−5．04（m，1H），4．83−4．93（m，1H），4．68−4．79（m，1H），4．32−4．41（m，2H），3．82−3．95（m，1H），3．63−3．79（m，7H），2．54−2．65（m，4H），2．20−2．38（m，3H），2．06−2．17（m，2H），1．68−1．86（m，2H），1．52（d，J＝6．14Hz，3H），1．32−1．48（m，2H），1．21（d，J＝6．14Hz，6H）；MS  m／z 658．44［M＋1］＋．
【０２７５】
実施例１６
2−（（（S）−1−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−イソプロポキシエトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０２７６】
A）4−ブロモ−2−（（（2S）−1−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（2S）−1−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）プロパン−2−オール（6．79g）およびDMF（120mL）の混合物に、60％水素化ナトリウム（2．56g）を0℃で添加した。混合物を0℃で15分間撹拌し、4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル（11．8g）を混合物に添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。混合物に0℃で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。得られた固形物とIPEとの混合物を室温で1時間撹拌し、沈殿した固形物を濾過により回収して標題化合物（9．60g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  8．46（s，1H），7．95（s，1H），7．64（d，J＝8．2Hz，1H），7．45（d，J＝1．5Hz，1H），7．28（dd，J＝8．3，1．7Hz，1H），5．05−5．19（m，1H），4．52（d，J＝5．6Hz，2H），1．32（d，J＝6．1Hz，3H）；MS  m／z 306．9［M＋H］＋．
【０２７７】
B）2−（（（S）−1−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−イソプロポキシエトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
DME（10mL）中の4−ブロモ−2−｛［（2S）−1−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（361mg）、4，4，5，5−テトラメチル−2−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1，3，2−ジオキサボロラン（358mg）および酢酸カリウム（230mg）の混合物に、Pd（dppf）Cl2（48．1mg）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて80℃で14時間撹拌した。室温に冷却した後、DME（5．0mL）、2M炭酸ナトリウム水溶液（3．0mL）、5−ブロモ−N−｛3−［2−（プロパン−2−イルオキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン（220mg）およびPd（dppf）Cl2（48．1mg）を混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて80℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（200mg）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．55（s，2H），8．29（s，1H），7．93（d，J＝8．5Hz，2H），7．59（d，J＝8．1Hz，1H），7．29−7．41（m，1H），7．12（d，J＝8．1Hz，1H），6．84（s，1H），4．92−5．04（m，1H），4．42−4．56（m，2H），4．31−4．41（m，2H），3．82−3．99（m，1H），3．65−3．81（m，7H），2．60（brs，4H），2．30−2．47（m，1H），2．24（br d，J＝11．6Hz，2H），2．10（d，J＝12．0Hz，2H），1．67−1．96（m，5H），1．35−1．47（m，2H），1．22（d，J＝6．2Hz，6H）；MS  m／z 657．37［M＋1］＋．
【０２７８】
実施例２６
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０２７９】
A）1−アセチル−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−アセチル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（2．20g）、3−メトキシプロパン−1−オール（1．29g）、トリフェニルホスフィン（3．48g）およびトルエン（50mL）の混合物に、DIAD（2．68g）を添加した。60℃で1時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（3．04g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．54（s，1H），4．41（t，J＝6．33Hz，2H），4．30（d，J＝7．06Hz，2H），3．58（t，J＝6．14Hz，2H），3．36（s，3H），2．61（s，3H），2．11（t，J＝6．28Hz，2H），1．34（t，J＝7．11Hz，3H）．
【０２８０】
B）3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
EtOH（30mL）中の1−アセチル−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（3．04g）の溶液に、ナトリウムエタノラート（837mg）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて40℃で1時間撹拌した。冷却後、混合物を0℃で2M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（2．50g）を得た。
1H NMR（300MHz、CDCl3）δ  7．85−7．92（m、1H）、4．36（s，2H）、4．23−4．33（m、2H）、3．53−3．62（m、2H）、3．36（s，3H）、2．10（t，J＝6．37Hz，2H）、1．34（s，3H）、NHプロトンは検出されなかった。
【０２８１】
C）3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMA（6．0mL）中の3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（1．00g）および炭酸セシウム（4．26g）の溶液に、tert−ブチルN−［（1s，4s）−4−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバメート（1．92g）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて80℃で14時間撹拌した。さらなるtert−ブチルN−［（1s，4s）−4−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバメート（642mg）およびDMA（5．0mL）を混合物に添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。さらなるtert−ブチルN−［（1s，4s）−4−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバメート（642mg）およびDMA（5．0mL）を混合物に添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、粗製表題化合物（2．21g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  7．67−7．71（m，1H），4．38−4．55（m，1H），4．21−4．35（m，4H），3．78−3．98（m，1H），3．57（t，J＝6．37Hz，2H），3．35（s，3H），2．09−2．25（m，4H），1．74（d，J＝4．49Hz，4H），1．45（s，9H），1．21−1．37（m，6H）．
【０２８２】
D）3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
EtOH（30mL）の3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（2．21g）の溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液（7．8mL）を添加した。混合物を50℃で14時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、IPEで洗浄した。水相を2M塩化水素水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（1．23g）を得た。
1H NMR（300MHz、CDCl3）δ  7．76−7．80（m、1H）、4．39（s，2H）、3．82−3．97（m、1H）、3．52−3．60（m、2H）、3．35（s，3H）、2．13−2．26（m、4H）、2．04−2．12（m、3H）、1．66−1．88（m、2H）、1．45（s，9H）、1．18−1．36（m、3H）、CO2Hプロトンは検出されなかった。
【０２８３】
E）N−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
トルエン（30mL）中の3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（1．23g）、ベンジルアルコール（1．00g）およびトリエチルアミン（468mg）の混合物に、DPPA（1．50g）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（1．07g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  7．55−7．60（m，1H），7．37（brs，5H），6．45−6．54（m，1H），5．17（s，2H），4．23（s，2H），3．73−3．95（m，1H），3．49−3．55（m，2H），3．34（s，3H），2．08−2．20（m，4H），1．66−1．86（m，2H），1．45（s，9H），1．26（s，6H）．
【０２８４】
F）ベンジルN−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−アミノシクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバメート塩酸塩
EtOH（5．0mL）中のN−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（1．05g）の溶液に、4M塩化水素−酢酸エチル（5．1mL）を室温で加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製表題化合物（920mg）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 403．3［M＋H］＋．
【０２８５】
g）N−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
DMA（10mL）中のベンジルN−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−アミノシクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバメート塩酸塩（915mg）、1−クロロ−2−（2−クロロエトキシ）エタン（356mg）および炭酸カリウム（1．14g）の混合物に、ヨウ化ナトリウム（0．935g）を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下にて90℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（791mg）を得た。
1H NMR（300MHz、CDCl3）δ  7．59（s，1H）、7．38（dd，J＝1．47，3．48Hz，6H）、6．47−6．55（m、1H）、5．17（s，2H）、4．24（s，2H）、3．77−3．89（m、1H）、3．68−3．76（m、4H）、3．52（s，2H）、3．34（s，3H）、2．52−2．62（m、4H）、2．10−2．31（m、3H）、1．94−2．03（m、2H）、1．66（s，2H）、1．32−1．48（m、2H）（NHピークは省略）．
【０２８６】
H）3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩
EtOH（20mL）中のN−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（790mg）、10％パラジウム−炭素（354mg）および4M塩化水素−酢酸エチル（1．7mL）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、室温で14時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下で濃縮して粗製表題化合物（669mg）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 339．3［M＋H］＋．
【０２８７】
I）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
NMP（1．0mL）中の3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩（173mg）の溶液に、（S）−2−（（1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−クロロピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル（143mg）を室温で添加し、混合物を110℃で15時間撹拌した。混合物を1M塩化水素水溶液でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。水層を2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（105mg）を得た。得られた表題化合物（67．0mg）をMeOHから結晶化して、表題化合物（47．0mg）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．32−9．39（m，1H），8．78−8．83（m，2H），8．74−8．77（m，1H），7．71−7．78（m，2H），7．45−7．49（m，1H），7．35−7．42（m，1H），5．24−5．42（m，1H），4．90−5．00（m，1H），4．78−4．88（m，1H），4．13（s，2H），3．83−3．96（m，1H），3．53−3．64（m，4H），3．37−3．47（m，2H），3．21（s，3H），2．45−2．50（m，4H），2．20−2．34（m，1H），2．01−2．11（m，2H），1．83−1．97（m，4H），1．58−1．76（m，2H），1．29−1．45（m，5H）；MS  m／z 644．41［M＋1］＋．
【０２８８】
実施例２７
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
NMP（1．0mL）中の3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩（175mg）の溶液に、2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（149mg）を室温で添加し、混合物を110℃で15時間撹拌した。混合物を1M塩化水素水溶液でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。水層を2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、MeOH／酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（128mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．58（s，1H），7．73（s，1H），7．41−7．48（m，1H），7．33−7．39（m，1H），7．20−7．27（m，1H），5．08−5．27（m，1H），4．86−4．95（m，1H），4．73−4．84（m，1H），4．12（t，J＝6．42Hz，2H），3．82−3．96（m，1H），3．52−3．63（m，4H），3．42（t，J＝6．33Hz，2H），3．21（s，3H），2．49（brs，4H），2．19−2．36（m，1H），2．01−2．12（m，2H），1．89（d，J＝6．42Hz，4H），1．58−1．78（m，2H），1．33（d，J＝6．14Hz，5H）；MS  m／z 653．36［M＋1］＋．
【０２８９】
実施例２８
2−（（（S）−1−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０２９０】
A）5−ブロモ−N−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］ピリミジン−2−アミン
NMP（15mL）中の3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩（320mg）および5−ブロモ−2−クロロピリミジン（195mg）の混合物を、120℃で7時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（150mg）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．37（s，2H），7．77−7．79（m，1H），6．91−6．97（m，1H），4．30（s，2H），3．80−3．93（m，1H），3．70−3．77（m，4H），3．49−3．58（m，2H），3．36（s，3H），2．55−2．62（m，4H），2．17−2．32（m，3H），2．01−2．13（m，4H），1．66−1．79（m，2H），1．35−1．48（m，2H）．
【０２９１】
B）2−（（（S）−1−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
DME（4．0mL）中の5−ブロモ−N−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］ピリミジン−2−アミン（140mg）、4，4，5，5−テトラメチル−2−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1，3，2−ジオキサボロラン（86．0mg）および酢酸カリウム（83．1mg）の混合物に、Pd（dppf）Cl2（10．3mg）を室温で添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、85℃で14時間撹拌した。室温に冷却した後、DME（4．0mL）、2M炭酸ナトリウム水溶液（423 uL）、4−ブロモ−2−｛［（2S）−1−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（78．0mg）およびPd（dppf）Cl2（10．3mg）を混合物に添加した。混合物をアルゴン下、85℃で7時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（61．0mg）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．55（s，2H），8．28（s，1H），7．86−7．98（m，2H），7．56−7．62（m，1H），7．10−7．16（m，1H），7．04−7．09（m，1H），6．81−6．86（m，1H），4．91−5．06（m，1H），4．49−4．52（m，1H），4．48（s，1H），4．32（t，J＝6．28Hz，2H），3．84−3．97（m，1H），3．70−3．77（m，4H），3．56（t，J＝6．33Hz，2H），3．37（s，3H），2．55−2．65（m，4H），2．30−2．39（m，1H），2．18−2．30（m，2H），2．06（d，J＝6．33Hz，4H），1．76−1．85（m，2H），1．50（d，J＝6．24Hz，3H），1．34−1．47（m，2H）；MS  m／z 643．42［M＋1］＋．
【０２９２】
実施例３０
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０２９３】
A）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMF（25mL）中の3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（1．45g）および1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネート（2．24g）の混合物に、炭酸セシウム（6．19g）を室温で添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、90℃で14時間撹拌した。さらなる1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネート（749mg）を混合物に添加し、混合物をアルゴン雰囲気下、90℃で4時間撹拌した。残っている1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネートを除去するために、混合物を120℃で1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、粗製表題化合物（2．29g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  7．74（s，1H），4．79−4．91（m，1H），4．30−4．36（m，2H），4．20−4．29（m，2H），3．97（s，4H），3．57（s，2H），3．35（s，3H），1．96−2．03（m，4H），1．80−1．92（m，4H），1．66−1．77（m，2H），1．32（t，J＝7．15Hz，3H）．
【０２９４】
B）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
2M水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を、1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（2．00g）のEtOH（20mL）溶液に室温で添加し、混合物を15時間撹拌した。混合物を1M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（1．80g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 341．2［M＋H］＋．
【０２９５】
C）N−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル
トルエン（20mL）中の1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（1．80g）、ベンジルアルコール（1．13g）およびトリエチルアミン（801mg）の混合物に、DPPA（1．53g）を100℃で加え、3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（1．58g）を得た。
MS  m／z 446．3［M＋H］＋
【０２９６】
D）N−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
1M塩化水素水溶液（10mL）を、THF（10mL）中のN−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル（1．58g）の溶液に50℃で加え、混合物を2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（1．45g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 402．2［M＋H］＋．
【０２９７】
E）N−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
2−メチルピリジン−ボラン（755mg）を、MeOH（30mL）およびAcOH（1．0mL）中のN−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（1．42g）、（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩（791mg）およびトリエチルアミン（1．06g）の混合物に50℃で加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（583mg）を得た。
MS  m／z 499．3［M＋H］＋．
【０２９８】
F）3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン
EtOH（10mL）中のN−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（583mg）および10％パラジウム−炭素（50．0mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、50℃で14時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（421mg）を得た。
MS  m／z 365．2［M＋H］＋．
【０２９９】
g）5−ブロモ−N−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］ピリミジン−2−アミン
NMP（3．0mL）中の3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン（421mg）の溶液に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン（332mg）およびメタンスルホン酸（330mg）を室温で添加し、混合物を110℃で6時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（434mg）を得た。
MS  m／z 521．2，523．2［M＋H］＋．
【０３００】
H）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
DME（10mL）中の4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−2−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（440mg）、5−ブロモ−N−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］ピリミジン−2−アミン（432mg）および2M炭酸ナトリウム水溶液（1．0mL）の混合物に、Pd（dppf）Cl2ジクロロメタン付加物（30．3mg）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて90℃で14時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（331mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．80（s，2H），8．77（s，1H），7．72−7．77（m，2H），7．46（s，1H），7．38−7．41（m，1H），5．28−5．39（m，1H），4．80−4．97（m，2H），4．10−4．14（m，2H），
3．86−3．95（m、1H）、3．48−3．55（m、2H）、3．37−3．44（m、4H）、3．25−3．34（m、3H）、3．21（s，3H）、1．96−2．20（m、4H）、1．84−1．94（m、2H）、1．58−1．64（m、6H）、1．34（d，J＝6．0Hz，3H）、1．09−1．24（m、2H）；MS  m／z 670．39［M＋1］＋．
【０３０１】
実施例３３
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−エトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（15mL）および水（15mL）中の5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（3−エトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（310mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（391mg）、XPhos（44．2mg）および酢酸カリウム（136mg）の混合物に、XPhos Pdg2（36．5mg）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して表題化合物（212mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．72−8．84（m，3H），7．70−7．78（m，2H），7．47（s，1H），7．39（dd，J＝1．24，8．12Hz，1H），5．34（dt，J＝3．81，6．35Hz，1H），4．77−5．01（m，2H），4．13（t，J＝6．42Hz，2H），3．89（tt，J＝3．79，11．70Hz，1H），3．52−3．63（m，4H），3．27−3．48（m，8H），2．19−2．34（m，1H），1．99−2．11（m，2H），1．81−1．98（m，4H），1．59−1．77（m，2H），1．27−1．46（m，5H），1．07（t，J＝7．01Hz，3H）；MS  m／z 658．40［M＋1］＋．
【０３０２】
実施例34
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（3−エトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
【０３０３】
A）1−アセチル−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
トルエン（100mL）中の1−アセチル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（5．00g）、トリフェニルホスファン（7．92g）および3−エトキシプロパン−1−オール（3．40g）の混合物に、（Z）−N−｛［（プロパン−2−イルオキシ）カルボニル］イミノ｝（プロパン−2−イルオキシ）ホルムアミド（6．10g）を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（6．10g）を得た。
MS  m／z 285．2［M＋H］＋．
【０３０４】
B）3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
EtOH（70mL）中の1−アセチル−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（6．10g）の溶液に、ナトリウムエタノラート（1．59g）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて40℃で1時間撹拌した。冷却後、混合物を0℃で2M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（2．50g）を得た。
MS  m／z 243．2［M＋H］＋．
【０３０５】
C）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMF（35mL）中の3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（3．04g）および炭酸セシウム（12．2g）の混合物に、1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネート（4．41g）を室温で添加した。混合物を100℃で4時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（4．78g）を得た。
MS  m／z 383．2［M＋H］＋．
【０３０６】
D）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1M水酸化ナトリウム水溶液（25mL）を、1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（4．78g）のEtOH（50mL）溶液に室温で添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液（25mL）を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させてEtOHの量を減少させ、2M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（4．16g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 355．2［M＋H］＋．
【０３０７】
E）N−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル
トルエン（50mL）中の1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（4．16g）、ベンジルアルコール（2．53g）およびトリエチルアミン（1．77g）の混合物に、DPPA（3．40g）を室温で加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（4．79g）を得た。
MS  m／z 460．3［M＋H］＋．
【０３０８】
F）N−［3−（3−エトキシプロポキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
THF（35mL）中のN−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル（3．41g）の溶液に、室温で1M塩化水素水溶液（22mL）を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（1．40g）を得た。
MS  m／z 416．2［M＋H］＋．
【０３０９】
g）N−［3−（3−エトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
MeOH（20mL）およびAcOH（1．0mL）中のN−［3−（3−エトキシプロポキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（1．24g）およびモルホリン（389mg）の混合物に、2−メチルピリジン−ボラン（637mg）を室温で加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（650mg）を得た。
MS  m／z 487．2［M＋H］＋．
【０３１０】
H）3−（3−エトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン
EtOH（20mL）中のN−［3−（3−エトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（650mg）および10％パラジウム−炭素（140mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（468mg）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 353．3［M＋H］＋．
【０３１１】
I）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（3−エトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
NMP（4．0mL）中の3−（3−エトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン（410mg）および2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（611mg）の混合物に、室温でメタンスルホン酸（334mg）を添加し、混合物を110℃で14時間撹拌した。混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（510mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．57（s，1H），7．73（s，1H），7．45（d，J＝8．34Hz，1H），7．36（d，J＝1．83Hz，1H），7．24（dd，J＝1．93，8．25Hz，1H），5．09−5．26（m，1H），4．73−4．97（m，2H），4．13（t，J＝6．42Hz，2H），3．88（tt，J＝3．69，11．58Hz，1H），3．52−3．63（m，4H），3．24−3．50（m，8H），2．19−2．35（m，1H），2．05（d，J＝11．46Hz，2H），1．82−1．97（m，4H），1．59−1．76（m，2H），1．26−1．46（m，5H），1．07（t，J＝7．01Hz，3H）；MS  m／z 667．35［M＋1］＋．
【０３１２】
実施例３６
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（15mL）および水（15mL）中の5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（300mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（364mg）、XPhos（41．1mg）および酢酸カリウム（126mg）の混合物に、XPhos Pdg2（33．9mg）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して表題化合物（214mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．73−8．84（m，3H），7．70−7．79（m，2H），7．46（s，1H），7．39（dd，J＝1．28，8．16Hz，1H），5．34（dt，J＝3．85，6．28Hz，1H），4．77−5．01（m，2H），4．13（t，J＝6．37Hz，2H），3．83−3．98（m，1H），3．25−3．56（m，10H），1．95−2．23（m，5H），1．59−1．93（m，8H），1．35（d，J＝6．24Hz，3H），1．13−1．27（m，2H），1．07（t，J＝6．97Hz，3H）；MS  m／z 684．40［M＋1］＋．
【０３１３】
実施例４６
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−（2，2−ジフルオロエトキシ）プロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
水（5．0mL）およびCPME（5．0mL）中の5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（3−（2，2−ジフルオロエトキシ）プロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（105mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（110mg）および酢酸カリウム（44mg）の混合物に、XPhos Pdg2（12mg）およびXPhos（14mg）を室温で添加した。窒素雰囲気下、100℃で14時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（80．0mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．76−8．82（m，3H），7．72−7．78（m，2H），7．46（s，1H），7．40（dd，J＝1．24，8．12Hz，1H），6．11（tt，J＝3．76，55．02Hz，1H），5．28−5．41（m，1H），4．90−4．99（m，1H），4．79−4．89（m，1H），4．14（t，J＝6．37Hz，2H），3．83−3．96（m，1H），3．61−3．71（m，3H），3．53−3．61（m，5H），2．43−2．49（m，4H），2．21−2．34（m，1H），2．00−2．12（m，2H），1．86−1．98（m，4H），1．59−1．77（m，2H），1．28−1．45（m，5H）；MS  m／z 694．40［M＋1］＋．
【０３１４】
実施例４７
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（3−（2，2−ジフルオロエトキシ）プロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
トルエン（5．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（200mg）および3−（2，2−ジフルオロエトキシ）プロパン−1−オール（57mg）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（92．0mg）を加えた。100℃で2時間撹拌した後、さらなる3−（2，2−ジフルオロエトキシ）プロパン−1−オール（57mg）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（92．0mg）を混合物に添加した。100℃で1時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製した。得られた生成物を分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（114mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．60（s，1H），7．74（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．36（d，J＝1．83Hz，1H），7．24（dd，J＝1．93，8．34Hz，1H），6．12（tt，J＝3．85，55．02Hz，1H），5．11−5．24（m，1H），4．86−4．95（m，1H），4．75−4．85（m，1H），4．14（t，J＝6．33Hz，2H），3．82−3．96（m，1H），3．61−3．71（m，3H），3．52−3．61（m，5H），2．44−2．49（m，4H），2．22−2．33（m，1H），1．99−2．11（m，2H），1．86−1．98（m，4H），1．59−1．77（m，2H），1．28−1．45（m，5H）；MS  m／z 703．40［M＋1］＋．
【０３１５】
実施例４８
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【０３１６】
A）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（6．0mL）および水（6．0mL）中の5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（135mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（166mg）、XPhos Pdg2（15．5mg）、XPhos（19．1mg）および酢酸カリウム（58．1mg）の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で14．5時間撹拌した。残渣を酢酸エチルおよび水間で分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（117mg）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．96（s，1H），8．54（s，2H），7．90（s，1H），7．62（d，J＝8．07Hz，1H），7．29（s，1H），7．17（dd，J＝1．42，8．02Hz，1H），6．85（d，J＝1．19Hz，1H），4．90−5．01（m，1H），4．82−4．89（m，1H），4．68−4．77（m，1H），4．38−4．43（m，2H），3．83−3．94（m，3H），3．70−3．76（m，6H），3．59−3．63（m，2H），3．40（s，3H），2．56−2．61（m，4H），2．20−2．38（m，3H），2．05−2．14（m，2H），1．77（dq，J＝2．52，12．64Hz，2H），1．52（d，J＝6．24Hz，3H），1．34−1．48（m，2H）．
【０３１７】
B）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
4M塩化水素の酢酸エチル溶液（42uL）を、2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル（112mg）の酢酸エチル（3．0mL）溶液に室温で加えた。EtOH（0．30mL）を室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下でヘキサンで濃縮して、表題化合物（81mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．79（s，2H），8．71（brs，1H），7．71−7．78（m，2H），7．46（s，1H），7．39（dd，J＝1．28，8．16Hz，1H），5．29−5．39（m，1H），4．90−4．98（m，1H），4．80−4．88（m，1H），4．20（dd，J＝3．94，5．50Hz，2H），3．73−4．10（m，2H），3．68（dd，J＝3．99，5．46Hz，2H），3．51−3．64（m，5H），3．38−3．42（m，2H），3．29（brs，1H），3．20（s，3H），1．86−2．16（m，4H），1．48−1．83（m，3H），1．37−1．47（m，1H），1．35（d，J＝6．14Hz，3H）．4HはDMSOによって隠され、HClプロトンは検出されなかった。MS  m／z 674．40［M＋1］＋．
【０３１８】
実施例４９
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン塩酸塩
【０３１９】
A）1−アセチル−3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
トルエン（50mL）中の1−アセチル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（3．33g）、DIAD（4．06g）およびトリフェニルホスフィン（5．27g）の混合物に、2−（2−メトキシエトキシ）エタン−1−オール（2．61g）を室温で加えた。60℃で2時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（4．57g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．54（s，1H），4．50（dd，J＝4．40，5．59Hz，2H），4．29（d，J＝7．15Hz，2H），3．86−3．96（m，2H），3．72−3．79（m，2H），3．54−3．62（m，2H），3．39（s，3H），2．60（s，3H），1．34（t，J＝7．11Hz，3H）
【０３２０】
B）3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
EtOH（40mL）中の1−アセチル−3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（4．50g）の溶液に、ナトリウムエタノラート（1．10g）を室温で添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を0℃で1M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（3．81g）を得た。
1H NMR（300MHz、CDCl3）δ  7．86（s，1H）、4．38−4．50（m、2H）、4．21−4．35（m、2H）、3．87−3．95（m、2H）、3．72−3．80（m、2H）、3．53−3．63（m、2H）、3．40（s，3H）、1．33（t，J＝7．15Hz，3H）、NHプロトンは検出されなかった。
【０３２１】
C）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMA（70mL）中の3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（3．81g）、1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネート（6．94g）および炭酸セシウム（9．57g）の混合物を100℃で17．5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間で分離した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（3．94g）を無色油として得た。
MS  m／z 399．2［M＋H］＋．
【０３２２】
D）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（3．93g）および2M水酸化ナトリウム水溶液（25mL）の混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと1M塩化水素水溶液との間で分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（3．65g）を得た。
MS  m／z 371．2［M＋H］＋．
【０３２３】
E）N−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル
トルエン（40mL）中の1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（3．65g）、トリエチルアミン（1．99g）、フェニルメタノール（3．19g）およびDPPA（3．24g）の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（3．61g）を得た。
MS  m／z 476．3［M＋H］＋．
【０３２４】
F）N−｛3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル
N−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル（2．04g）および1M塩化水素水溶液（21mL）の混合物を50℃で2．5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（1．80g）を得た。
MS  m／z 432．2［M＋H］＋．
【０３２５】
g）N−｛3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル
MeOH（10mL）および酢酸（1．0mL）中のN−｛3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル（900mg）、モルホリン（543mg）および2−メチルピリジン−ボラン（654mg）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて60℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（450mg）を得た。
MS  m／z 503．3［M＋H］＋．
【０３２６】
H）3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩
4M塩化水素−酢酸エチル（2．2mL）およびMeOH（10mL）中の、N−｛3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル（447mg）および10％パラジウム−炭素（86．0mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、室温で1．5時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 369．3［M＋H］＋．
【０３２７】
I）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
NMP（3．0mL）中の3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩（392mg）および2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（467mg）の混合物を120℃で16時間撹拌した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（368mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．52（s，1H），7．73（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．36（d，J＝1．83Hz，1H），7．24（dd，J＝1．88，8．30Hz，1H），5．17（dt，J＝3．99，6．53Hz，1H），4．87−4．95（m，1H），4．75−4．84（m，1H），4．19（dd，J＝3．94，5．50Hz，2H），3．83−3．96（m，1H），3．65−3．71（m，2H），3．51−3．60（m，6H），3．39−3．44（m，2H），3．20（s，3H），2．47（brs，4H），2．22−2．33（m，1H），2．00−2．10（m，2H），1．88−1．96（m，2H），1．61−1．75（m，2H），1．34−1．46（m，2H），1．33（d，J＝6．14Hz，3H）．
【０３２８】
J）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン塩酸塩
4M塩化水素−酢酸エチル（68 uL）を、5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（187mg）の酢酸エチル（5．0mL）溶液に室温で添加した。EtOH（1．0mL）を室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下でヘキサンで濃縮して、表題化合物（176mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  10．21−10．39（m，1H），9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．57（s，1H），7．77（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．35（d，J＝1．47Hz，1H），7．24（dd，J＝1．88，8．30Hz，1H），5．12−5．22（m，1H），4．87−4．94（m，1H），4．76−4．84（m，1H），4．20（dd，J＝3．99，5．46Hz，2H），3．95−4．03（m，2H），3．78（t，J＝12．38Hz，2H），3．69（dd，J＝3．99，5．46Hz，2H），3．52−3．56（m，2H），3．37−3．49（m，4H），3．20（s，3H），3．02−3．19（m，2H），2．06−2．34（m，4H），1．54−1．89（m，4H），1．33（d，J＝6．14Hz，3H），2HはDMSOにより隠されていた；MS  m／z 683．37［M＋1］＋．
【０３２９】
実施例８６
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（2−（メチルスルホニル）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
【０３３０】
A）3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−アセチル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（6．00g）、トリフェニルホスファン（11．8g）、2−メタンスルホニルエタン−1−オール（5．62g）およびトルエン（100mL）の混合物に、DIAD（9．16g）を加え、混合物を70℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（2．80g）を得た。
MS  m／z 262．9［M＋H］＋．
【０３３１】
B）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネート（4．04g）を、DMF（20mL）中の3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（2．65g）および炭酸カリウム（4．18g）の混合物に100℃で添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（2．34g）を得た。
MS  m／z 403．0［M＋H］＋．
【０３３２】
C）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1M水酸化ナトリウム水溶液（11mL）を、EtOH（20mL）中の1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（2．34g）の溶液に50℃で添加し、混合物を15時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水層を1M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（2．00g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 375．0［M＋H］＋．
【０３３３】
D）N−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル
トルエン（20mL）中の1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（2．00g）、ベンジルアルコール（1．14g）およびトリエチルアミン（810mg）の混合物に、DPPA（1．55g）を100℃で添加し、混合物を15時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（1．25g）を得た。
MS  m／z 480．1［M＋H］＋．
【０３３４】
E）N−［3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
THF（10mL）中のN−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル（1．25g）の溶液に、1M塩化水素水溶液（10mL）を50℃で添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（1．10g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 436．1［M＋H］＋．
【０３３５】
F）N−［3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
2−メチルピリジン−ボラン（539mg）を、MeOH（10mL）およびAcOH（0．50mL）中のN−［3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（1．10g）、（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩（565mg）およびトリエチルアミン（765mg）の混合物に50℃で加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（445mg）を得た。
MS  m／z 533．2［M＋H］＋．
【０３３６】
g）3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン
EtOH（10mL）中のN−［3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（445mg）および10％パラジウム−炭素（50．0mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、50℃で1時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（327mg）を得た。
MS  m／z 399．1［M＋H］＋．
【０３３７】
H）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（2−（メチルスルホニル）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
NMP（3．0mL）中の3−（2−メタンスルホニルエトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン（320mg）の溶液に、2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（421mg）およびメタンスルホン酸（330mg）を室温で添加し、混合物を110℃で6時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（345mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．71（s，2H），8．59（s，1H），7．84（s，1H），7．44−7．47（m，1H），7．36（s，1H），
7．23−7．26（m，1H）、5．13−5．22（m，1H）、4．76−4．94（m，2H）、
4．33−4．48（m，3H）、3．58−3．65（m，2H）、3．47−3．54（m，2H）、
3．36−3．43（m，2H）、3．18−3．28（m，2H）、2．91（s，3H）、2．05−2．16（m，3H）、1．85−1．96（m，2H）、1．65−1．77（m，4H）、1．29−1．47（m，5H）、1．06−1．21（m，2H）；MS  m／z 713．23［M＋1］＋．
【０３３８】
実施例１２９
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−3−（ピリジン−2−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−3−（ピリジン−2−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（42．0mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（46．0mg）、XPhos Pdg2（5．00mg）、XPhos（6．00mg）、酢酸カリウム（18．0mg）、CPME（2．0mL）および水（2．0mL）の混合物を窒素雰囲気下、100℃で24時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（10．0mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），9．05（s，1H），8．82（s，2H），8．51−8．56（m，1H），7．73−7．84（m，3H），7．62（d，J＝7．79Hz，1H），7．47（s，1H），7．40（dd，J＝1．10，8．16Hz，1H），7．28−7．34（m，1H），5．29−5．40（m，1H），5．25（s，2H），4．90−4．99（m，1H），4．80−4．89（m，1H），3．84−3．98（m，1H），3．52−3．60（m，4H），2．42−2．49（m，4H），2．20−2．34（m，1H），2．00−2．11（m，2H），1．87−1．97（m，2H），1．59−1．76（m，2H），1．31−1．45（m，5H）；MS  m／z 663．34［M＋1］＋．
【０３３９】
実施例１３０
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−3−（ピリジン−2−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
【０３４０】
A）1−アセチル−3−［（ピリジン−2−イル）メトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
トルエン（100mL）中の1−アセチル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（5．03g）、2−ピリジンメタノール（4．18g）およびトリフェニルホスフィン（10．1g）の混合物に、DIAD（7．6mL）を添加した。80℃で14時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 290．2［M＋H］＋．
【０３４１】
B）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［（ピリジン−2−イル）メトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−アセチル−3−［（ピリジン−2−イル）メトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（7．31g）、1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネート（11．4g）およびDMF（80mL）の混合物に、炭酸カリウム（10．5g）を添加した。100℃で4時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、溶液をNHシリカゲルパッド（酢酸エチル／ヘキサン）に通し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 388．2［M＋H］＋．
【０３４２】
C）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［（ピリジン−2−イル）メトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［（ピリジン−2−イル）メトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（9．76g）およびEtOH（80mL）の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液（25mL）を添加した。室温で14時間、80℃で1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。水層を分離し、6M塩化水素水溶液で酸性化し（約pH4）、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（4．74g）を得た。
MS  m／z 360．2［M＋H］＋．
【０３４３】
D）N−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［（ピリジン−2−イル）メトキシ］−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル
トルエン（50mL）中の1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［（ピリジン−2−イル）メトキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（4．74g）およびトリエチルアミン（2．7mL）の混合物に、DPPA（3．2mL）を加えた。室温で5分間撹拌した後、ベンジルアルコール（4．0mL）を混合物に添加した。100℃で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（4．16g）を得た。
MS  m／z 465．3［M＋H］＋．
【０３４４】
E）N−［1−（4−オキソシクロヘキシル）−3−［（ピリジン−2−イル）メトキシ］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
THF（20mL）中のN−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［（ピリジン−2−イル）メトキシ］−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル（1．18g）の溶液に、2M塩化水素水溶液（3．0mL）を加えた。60℃で2時間撹拌した後、混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 421．2［M＋H］＋．
【０３４５】
F）N−｛3−［（ピリジン−2−イル）−メトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝  カルバミン酸ベンジル
N−［1−（4−オキソシクロヘキシル）−3−［（ピリジン−2−イル）メトキシ］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（1．06g）、MeOH（10mL）およびAcOH（1．0mL）の混合物にモルホリン（0．45mL）を添加した。室温で5分間撹拌した後、2−メチルピリジン−ボラン（540mg）を混合物に添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（380mg）を得た。
MS  m／z 492．3［M＋H］＋．
【０３４６】
g）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−3−（ピリジン−2−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
N−｛3−［（ピリジン−2−イル）メトキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル（380mg）、10％パラジウム−炭素（83．0mg）およびMeOH（10mL）の混合物に、メタンスルホン酸（60μL）を添加した。水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、不溶物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNMP（1．0mL）に溶解し、2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（329mg）を混合物に加えた。110℃で4時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジオール、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（53．0mg）および4−｛［5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−オール（140mg）を得た。
表題化合物のデータ
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．87（s，1H），8．72（s，2H），8．51−8．56（m，1H），7．75−7．88（m，2H），7．62（d，J＝7．70Hz，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．37（d，J＝1．74Hz，1H），7．28−7．34（m，1H），7．24（dd，J＝1．88，8．30Hz，1H），5．25（s，2H），5．13−5．21（m，1H），4．86−4．95（m，1H），4．75−4．85（m，1H），3．82−3．98（m，1H），3．51−3．61（m，4H），2．40−2．48（m，4H），2．22−2．32（m，1H），1．99−2．12（m，2H），1．84−1．98（m，2H），1．57−1．78（m，2H），1．28−1．47（m，5H）；MS  m／z 672．38［M＋1］＋．
他の化合物のデータ
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．94（brs，1H），9．37（s，1H），8．81（s，1H），8．73（s，2H），7．60（s，1H），7．45（d，J＝8．34Hz，1H），7．38（d，J＝1．83Hz，1H），7．25（dd，J＝1．88，8．30Hz，1H），5．11−5．24（m，1H），4．87−4．95（m，1H），4．75−4．85（m，1H），3．75−3．92（m，1H），3．52−3．62（m，4H），2．42−2．49（m，4H），2．19−2．32（m，1H），1．98−2．07（m，2H），1．86−1．96（m，2H），1．57−1．74（m，2H），1．26−1．43（m，5H）；m／z 571．3［M＋H］＋．
【０３４７】
実施例１４２
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−（メチルスルホニル）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
【０３４８】
A）1−アセチル−3−［3−（メチルスルファニル）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
トルエン（100mL）中の1−アセチル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（6．00g）、トリフェニルホスファン（11．8g）および3−（メチルスルファニル）プロパン−1−オール（4．80g）の混合物に、70℃で15時間撹拌したDIAD（9．16g）を加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（1．97g）を得た。
MS  m／z 287．2［M＋H］＋．
【０３４９】
B）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［3−（メチルスルファニル）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMF（30mL）中の1−アセチル−3−［3−（メチルスルファニル）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（1．97g）の溶液に、炭酸セシウム（6．71g）を100℃で加え、混合物を1時間撹拌した。混合物に、1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネート（2．74g）を添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（2．54g）を得た。
MS  m／z 385．2［M＋H］＋．
【０３５０】
C）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
MeOH（30mL）中の1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［3−（メチルスルファニル）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（2．54g）の溶液を、オキソン（10．1g）の水（30mL）溶液に0℃で滴下し、混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（2．90g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 417．2［M＋H］＋．
【０３５１】
D）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1M水酸化ナトリウム水溶液（14mL）を、1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（2．90g）のEtOH（20mL）溶液に室温で添加し、混合物を3日間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水層を1M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（2．70g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 389．2［M＋H］＋．
【０３５２】
E）N−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル
トルエン（50mL）中の1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（4．80g）、ベンジルアルコール（2．66g）およびトリエチルアミン（1．86g）の混合物に、DPPA（3．57g）を100℃で添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（4．40g）を得た。
MS  m／z 494．2［M＋H］＋．
【０３５３】
F）N−［3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
THF（10mL）中のN−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル（1．54g）の溶液に、1M塩化水素水溶液（6．0mL）を50℃で添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（1．40g）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 450．2［M＋H］＋．
【０３５４】
g）N−［3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
2−メチルピリジン−ボラン（665mg）をMeOH（10mL）およびAcOH（0．50mL）中のN−［3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（1．40g）、（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩（697mg）およびトリエチルアミン（944mg）の混合物に50℃で加え、混合物を15時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（720mg）を得た。
MS  m／z 547．3［M＋H］＋．
【０３５５】
H）3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン
EtOH（20mL）中のN−［3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（610mg）および10％パラジウム−炭素（70mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、50℃で1時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（445mg）を得た。
MS  m／z 413．3［M＋H］＋．
【０３５６】
I）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−（メチルスルホニル）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
NMP（3．0mL）中の3−（3−メタンスルホニルプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン（425mg）の溶液に、2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（540mg）およびメタンスルホン酸（296mg）を室温で添加し、混合物を110℃で15時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（375mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．77（s，1H），8．72（s，2H），7．79（s，1H），7．44−7．47（m，1H），7．37（s，1H），7．23−7．26（m，1H），5．13−5．22（m，1H），4．77−4．94（m，2H），4．18−4．22（m，3H），3．87−3．96（m，1H），3．50−3．54（m，2H），3．39−3．43（m，2H），3．27−3．34（m，4H），2．97（s，3H），2．05−2．16（m，2H），1．97−2．17（m，5H），1．61−1．81（m，6H），1．33（d，J＝6Hz，2H），1．11−1．22（m，2H）；MS  m／z 727．33［M＋1］＋．
【０３５７】
実施例１４３
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０３５８】
A）N−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
MeOH（20mL）およびTHF（20mL）中のN−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（4．31g）、シス−2，6−ジメチルモルホリン（2．46g）およびAcOH（3．0mL）の混合物に、2−メチルピリジン−ボラン（3．42g）を室温で加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（1．26g）を得た。
MS  m／z 501．3［M＋H］＋．
【０３５９】
B）3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩
EtOH（50mL）中のN−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（1．24g）、4M塩化水素−酢酸エチル（10mL）および10％パラジウム−炭素（300mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、80℃で2時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（850mg）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 367．3［M＋H］＋．
【０３６０】
C）5−ブロモ−N−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］ピリミジン−2−アミン
3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩（840mg）のNMP（30mL）溶液に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン（529mg）およびメタンスルホン酸（659mg）を室温で添加し、混合物を110℃で12時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（730mg）を得た。
MS  m／z 523．22［M＋H］＋．
【０３６１】
D）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
DME（5．0mL）中の4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−2−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（731mg）、5−ブロモ−N−［3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］ピリミジン−2−アミン（360mg）および2M炭酸ナトリウム水溶液（3．0mL）の混合物に、Pd（dppf）Cl2（75．8mg）を添加した。窒素雰囲気下、80℃で12時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、セライト粉末に通した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製し、EtOH／IPEから結晶化して標題化合物（110mg）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．96（s，1H），8．55（s，2H），7．88（s，1H），7．62（d，J＝8．1Hz，1H），7．12−7．24（m，1H），7．06（s，1H），6．85（s，1H），4．91−5．01（m，1H），4．82−4．91（m，1H），4．68−4．80（m，1H），4．32（t，J＝6．2Hz，2H），3．89（t，J＝11．8Hz，1H），3．61−3．73（m，2H），3．56（t，J＝6．2Hz，2H），3．38（s，3H），2．77（d，J＝10．7Hz，2H），2．17−2．37（m，3H），1．99−2．13（m，4H），1．95（t，J＝10．6Hz，2H），1．67−1．84（m，2H），1．35−1．54（m，5H），1．18（d，J＝6．2Hz，6H）；MS  m／z 672．45［M＋1］＋．
【０３６２】
実施例１５０
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（4−メトキシブトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（4−メトキシブトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（30．0mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（35．0mg）、XPhos Pdg2（4．00mg）、XPhos（5．00mg）、酢酸カリウム（14．0mg）、CPME（2．0mL）および水（2．0mL）の混合物を窒素雰囲気下、100℃で14時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。得られた固形物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物（15．0mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．72−8．82（m，3H），7．70−7．78（m，2H），7．46（s，1H），7．39（dd，J＝1．28，8．16Hz，1H），5．28−5．43（m，1H），4．90−4．98（m，1H），4．79−4．89（m，1H），4．08（t，J＝6．19Hz，2H），3．78−3．96（m，1H），3．50−3．72（m，4H），3．28−3．30（m，2H），3．18（s，3H），2．45−2．49（m，4H），2．23−2．33（m，1H），2．00−2．13（m，2H），1．85−1．98（m，2H），1．52−1．77（m，6H），1．27−1．46（m，5H）；MS  m／z 658．42［M＋1］＋．
【０３６３】
実施例１５１
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（3−（4−メトキシブトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
THF（5．0mL）中の4−｛［5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−オール（127mg）、4−メトキシブタン−1−オール（37μL）およびトリフェニルホスフィン（85．0mg）の混合物に、DIAD（65μL）を添加した。70℃で24時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）および分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（35．0mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．69（s，2H），8．56（s，1H），7．71（s，1H），7．45（d，J＝8．44Hz，1H），7．36（d，J＝1．83Hz，1H），7．23（dd，J＝1．83，8．25Hz，1H），5．11−5．23（m，1H），4．86−4．95（m，1H），4．75−4．85（m，1H），4．08（t，J＝6．14Hz，2H），3．80−3．95（m，1H），3．50−3．63（m，4H），3．28−3．31（m，2H），3．18（s，3H），2．41−2．49（m，4H），2．20−2．33（m，1H），1．99−2．12（m，2H），1．85−1．98（m，2H），1．52−1．75（m，6H），1．28−1．45（m，5H）；MS  m／z 667．35［M＋1］＋．
【０３６４】
実施例２４０
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン塩酸塩
【０３６５】
A）N−｛3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル
MeOH（10mL）およびAcOH（1．0mL）中のN−｛3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル（900mg）、シス−2，6−ジメチルモルホリン（718mg）および2−メチルピリジン−ボラン（654mg）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて60℃で1．5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（425mg）を得た。
MS  m／z 531．4［M＋H］＋．
【０３６６】
B）3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩
4M塩化水素−酢酸エチル（2．0mL）中のN−｛3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル（422mg）および10％パラジウム−炭素（76．9mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 397．3［M＋H］＋．
【０３６７】
C）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
NMP（3．0mL）中の3−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩（373mg）および2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（361mg）の混合物を120℃で13時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離した。有機層を飽和ブライン洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（342mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．52（s，1H），7．73（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．36（d，J＝1．83Hz，1H），7．24（dd，J＝1．83，8．34Hz，1H），5．17（dt，J＝3．71，6．30Hz，1H），4．87−4．95（m，1H），4．75−4．85（m，1H），4．17−4．23（m，2H），3．82−3．94（m，1H），3．68（dd，J＝3．85，5．59Hz，2H），3．47−3．57（m，4H），3．39−3．43（m，2H），3．20（s，3H），2．69−2．74（m，2H），2．23−2．31（m，1H），2．01−2．10（m，2H），1．81−1．94（m，4H），1．60−1．74（m，2H），1．34−1．46（m，2H），1．33（d，J＝6．14Hz，3H），1．04（d，J＝6．33Hz，6H）．
【０３６８】
D）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン塩酸塩
酢酸エチル（5．0mL）およびEtOH（1．0mL）中の5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（185mg）の溶液に、4M塩化水素−酢酸エチル（65uL）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下でヘキサンで濃縮して、表題化合物（169mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  10．30−10．52（m，1H），9．38（s，1H），8．70（s，2H），8．57（s，1H），7．77（s，1H），7．45（d，J＝8．34Hz，1H），7．35（d，J＝1．65Hz，1H），7．24（dd，J＝1．83，8．25Hz，1H），5．10−5．23（m，1H），4．86−4．94（m，1H），4．76−4．85（m，1H），4．20（dd，J＝3．94，5．50Hz，2H），3．87−4．05（m，3H），3．66−3．72（m，2H），3．52−3．56（m，2H），3．46（brs，1H），3．39−3．43（m，3H），3．26（dd，J＝3．16，4．26Hz，1H），3．20（s，3H），2．61−2．74（m，2H），2．10−2．32（m，4H），1．59−1．84（m，4H），1．33（d，J＝6．14Hz，3H），1．16（d，J＝5．87Hz，6H）；MS  m／z 711．35［M＋1］＋．
【０３６９】
実施例２４１
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【０３７０】
A）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（6．0mL）および水（6．0mL）中の5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（135mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（160mg）、XPhos Pdg2（14．9mg）、XPhos（18．0mg）および酢酸カリウム（55．8mg）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて110℃で14．5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間で分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（86．2mg）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．96（s，1H），8．54（s，2H），7．89（s，1H），7．62（d，J＝7．98Hz，1H），7．29（s，1H），7．17（dd，J＝1．47，8．07Hz，1H），6．85（d，J＝1．28Hz，1H），4．91−5．01（m，1H），4．83−4．90（m，1H），4．68−4．76（m，1H），4．38−4．42（m，2H），3．83−3．93（m，3H），3．71−3．75（m，2H），3．64−3．70（m，2H），3．59−3．63（m，2H），3．40（s，3H），2．77（d，J＝10．27Hz，2H），2．21−2．37（m，3H），2．05−2．12（m，2H），1．95（t，J＝10．68Hz，2H），1．68−1．83（m，2H），1．52（d，J＝6．14Hz，3H），1．34−1．47（m，2H），1．18（d，J＝6．24Hz，6H）．
【０３７１】
B）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
酢酸エチル（3．0mL）およびEtOH（0．30mL）中の2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル（81．2mg）の溶液に、4M塩化水素−酢酸エチル（29uL）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下でヘキサンで濃縮して、表題化合物（57．2mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．79（s，2H），8．69−8．76（m，1H），7．75（d，J＝8．07Hz，2H），7．46（s，1H），7．39（dd，J＝1．24，8．21Hz，1H），5．30−5．39（m，1H），4．91−4．98（m，1H），4．80−4．89（m，1H），4．20（dd，J＝3．90，5．55Hz，2H），3．82−4．05（m，2H），3．68（dd，J＝3．94，5．41Hz，2H），3．51−3．56（m，3H），3．37−3．45（m，3H），3．20（s，3H），2．65−2．77（m，2H），2．14−2．38（m，2H），2．00−2．13（m，2H），1．81−1．96（m，3H），1．57−1．79（m，3H），1．35（d，J＝6．05Hz，3H），0．95−1．13（m，6H）；MS  m／z 702．42［M＋1］＋．
【０３７２】
実施例２４２
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−（エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
【０３７３】
A）N−［3−（3−エトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
MeOH（20mL）中の（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩（1．00g）およびトリエチルアミン（1．87mL）の混合物を、室温で10分間撹拌した。N−［3−（3−エトキシプロポキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（1．87g）、AcOH（1．0mL）および2−メチルピリジン−ボラン（962mg）を室温で混合物に添加した。混合物を50℃で14時間撹拌した。混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（900mg）を得た。
MS  m／z 513．3［M＋H］＋．
【０３７４】
B）3−（3−エトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン
EtOH（30mL）およびTHF（10mL）中のN−［3−（3−エトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（900mg）および10％パラジウム−炭素（186mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、次いで、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（662mg）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS  m／z 379．3［M＋H］＋．
【０３７５】
C）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル）シクロヘキシル）−3−（3−（エトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
NMP（6．0mL）中の3−（3−エトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（1R，5S）−3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン（662mg）および2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（916mg）の混合物に、室温でメタンスルホン酸（501mg）を添加し、混合物を110℃で15時間撹拌した。混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して表題化合物（759mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．58（s，1H），7．73（s，1H），7．45（d，J＝8．34Hz，1H），7．36（d，J＝1．74Hz，1H），7．24（dd，J＝1．88，8．30Hz，1H），5．09−5．26（m，1H），4．73−4．97（m，2H），4．12（t，J＝6．42Hz，2H），3．82−3．99（m，1H），3．23−3．57（m，10H），1．95−2．24（m，5H），1．58−1．93（m，8H），1．33（d，J＝6．14Hz，3H），1．13−1．26（m，2H），1．07（t，J＝6．97Hz，3H）；MS  m／z 693．35［M＋1］＋．
【０３７６】
実施例４６２
4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール
【０３７７】
A）3−（ベンジルオキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
トルエン（100mL）中の1−アセチル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（10．0g）、ベンジルアルコール（6．53g）およびトリフェニルホスフィン（19．8g）の混合物に、DIAD（14．7mL）を室温で滴下した。混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣のEtOH（100mL）溶液に、炭酸カリウム（13．8g）を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、DIAD誘導体を含有する標題化合物（18．0g）を得た。
MS  m／z 247．2［M＋H］＋．
【０３７８】
B）3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMF（100mL）中の3−（ベンジルオキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（13．0g）およびtert−ブチルN−［（1s，4s）−4−［（4−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（29．1g）の混合物に、炭酸セシウム（34．2g）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて90℃で一晩撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（17．0g）を得た。
MS  m／z 444．3［M＋H］＋．
【０３７９】
C）3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
EtOH（100mL）およびTHF（100mL）中の3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（17．0g）の溶液に、8M水酸化ナトリウム水溶液（11．9mL）を室温で添加した。混合物を室温で14時間撹拌した。さらなる8M水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を混合物に添加した。混合物を40℃で4時間撹拌した。混合物を6M塩化水素水溶液（約pH2−3）で酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（10．0g）を得た。
MS  m／z 416．3［M＋H］＋．
【０３８０】
D）N−［3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
トルエン（200mL）中の3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（10．0g）およびトリエチルアミン（3．84g）の混合物に、DPPA（9．76g）を室温で添加した。室温で3時間撹拌した後、ベンジルアルコール（3．91g）を反応混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて90℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（12．0g）を得た。
MS  m／z 521．3［M＋H］＋．
【０３８１】
E）N−［3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
4M塩化水素−酢酸エチル（6．70g）中のN−［3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（12g）の溶液を、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。DMA（150mL）中の残渣、ヨウ化ナトリウム（10．2g）および炭酸カリウム（3．21g）の混合物に、1−クロロ−2−（2−クロロエトキシ）エタン（3．27g）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて90℃で2時間撹拌した。混合物を60℃の水でクエンチした。60℃で1時間撹拌した後、さらなる水を反応混合物に添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（7．73g）を得た。
MS  m／z 491．3［M＋H］＋．
【０３８２】
F）4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール
MeOH（100mL）中のN−［3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（7．50g）、10％パラジウム−炭素（322mg）およびメタンスルホン酸（2．92g）の混合物を、常圧の水素雰囲気下、50℃で3時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣のNMP（24mL）中溶液に、2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（7．93g）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて120℃で14時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物に2M塩化水素水溶液および酢酸エチルを添加した。有機層を2M塩化水素水溶液で抽出した。合わせた水層を8M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。不溶性物質を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（3．50g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．94（s，1H），9．37（s，1H），8．81（s，1H），8．73（s，2H），7．60（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．38（d，J＝1．56Hz，1H），7．25（dd，J＝1．65，8．25Hz，1H），5．12−5．22（m，1H），4．86−4．96（m，1H），4．74−4．83（m，1H），3．75−3．88（m，1H），3．54−3．61（m，4H），2．42−2．48（m，4H），2．22−2．29（m，1H），1．99−2．08（m，2H），1．87−1．95（m，2H），1．57−1．72（m，2H），1．31−1．43（m，5H）；MS  m／z 581．22［M＋1］＋．
【０３８３】
実施例243、244および461の化合物を、上述の実施例に記載される方法またはそれに類似の方法に従って製造した。実施例1、2、8、9、12、14、16、26、27、28、30、33、34、36、46、47、48、49、86、129、130、142、143、150、151、240、241、242、243、244、461および462の化合物を以下の表1に示す。表中の活性（IC50）は、実験例1において算出され、以下の3つの活性ランクに従って分類される。
A：10 nM未満、
B：10 nM以上100 nM未満、
C：100 nM以上。
【０３８４】
【表１】
2022502391.tif 000035
【０３８５】
【表２−１】
2022502391.tif 000036
【０３８６】
【表２−２】
2022502391.tif 000037
【０３８７】
【表２−３】
2022502391.tif 000038
【０３８８】
【表２−４】
2022502391.tif 000039
【０３８９】
【表２−５】
2022502391.tif 000040
【０３９０】
【表２−６】
2022502391.tif 000041
【０３９１】
【表２−７】
2022502391.tif 000042
【０３９２】
【表２−８】
2022502391.tif 000043
【０３９３】
【表２−９】
2022502391.tif 000044
【０３９４】
以下の表の実施例3〜7、10、11、13、15、17〜25、29、31、32、35、37〜45、50〜85、87〜128、131〜141、144〜149、152〜194、196〜239、245〜460および463〜472の化合物は、上述の実施例に記載の方法またはそれに類似の方法に従って製造することができる。
実施例の化合物を以下の表2に示す。
【０３９５】
【表３】
2022502391.tif 000045
【０３９６】
【表４−１】
2022502391.tif 000046
【０３９７】
【表４−２】
2022502391.tif 000047
【０３９８】
【表４−３】
2022502391.tif 000048
【０３９９】
【表４−４】
2022502391.tif 000049
【０４００】
【表４−５】
2022502391.tif 000050
【０４０１】
【表４−６】
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【０４０２】
【表４−７】
2022502391.tif 000052
【０４０３】
【表４−８】
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【０４０４】
【表４−９】
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【０４０５】
【表４−１０】
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【０４０６】
【表４−１１】
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【０４０７】
【表４−１２】
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【０４０８】
【表４−１３】
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【０４０９】
【表４−１４】
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【０４１０】
【表４−１５】
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【０４１１】
【表４−１６】
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【０４１２】
【表４−１７】
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【０４１３】
【表４−１８】
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【０４１４】
【表４−１９】
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【０４１５】
【表４−２０】
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【０４１６】
【表４−２１】
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【０４１７】
【表４−２２】
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【０４１８】
【表４−２３】
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【０４１９】
【表４−２４】
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【０４２０】
【表４−２５】
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【０４２１】
【表４−２６】
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【０４２２】
【表４−２７】
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【０４２３】
【表４−２８】
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【０４２４】
【表４−２９】
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【０４２５】
【表４−３０】
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【０４２６】
【表４−３１】
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【０４２７】
【表４−３２】
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【０４２８】
【表４−３３】
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【０４２９】
【表４−３４】
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【０４３０】
【表４−３５】
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【０４３１】
【表４−３６】
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【０４３２】
【表４−３７】
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【０４３３】
【表４−３８】
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【０４３４】
【表４−３９】
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【０４３５】
【表４−４０】
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【０４３６】
【表４−４１】
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【０４３７】
【表４−４２】
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【０４３８】
【表４−４３】
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【０４３９】
【表４−４４】
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【０４４０】
【表４−４５】
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【０４４１】
【表４−４６】
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【０４４２】
【表４−４７】
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【０４４３】
【表４−４８】
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【０４４４】
【表４−４９】
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【０４４５】
【表４−５０】
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【０４４６】
【表４−５１】
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【０４４７】
【表４−５２】
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【０４４８】
【表４−５３】
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【０４４９】
【表４−５４】
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【０４５０】
【表４−５５】
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【０４５１】
【表４−５６】
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【０４５２】
【表４−５７】
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【０４５３】
【表４−５８】
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【０４５４】
【表４−５９】
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【０４５５】
【表４−６０】
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【０４５６】
【表４−６１】
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【０４５７】
【表４−６２】
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【０４５８】
【表４−６３】
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【０４５９】
【表４−６４】
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【０４６０】
【表４−６５】
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【０４６１】
【表４−６６】
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【０４６２】
【表４−６７】
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【０４６３】
【表４−６８】
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【０４６４】
【表４−６９】
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【０４６５】
【表４−７０】
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【０４６６】
【表４−７１】
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【０４６７】
【表４−７２】
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【０４６８】
【表４−７３】
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【０４６９】
【表４−７４】
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【０４７０】
【表４−７５】
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【０４７１】
【表４−７６】
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【０４７２】
【表４−７７】
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【０４７３】
【表４−７８】
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【０４７４】
【表４−７９】
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【０４７５】
【表４−８０】
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【０４７６】
【表４−８１】
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【０４７７】
【表４−８２】
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【０４７８】
【表４−８３】
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【０４７９】
【表４−８４】
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【０４８０】
【表４−８５】
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【０４８１】
【表４−８６】
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【０４８２】
【表４−８７】
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【０４８３】
【表４−８８】
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【０４８４】
【表４−８９】
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【０４８５】
【表４−９０】
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【０４８６】
【表４−９１】
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【０４８７】
【表４−９２】
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【０４８８】
【表４−９３】
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【０４８９】
【表４−９４】
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【０４９０】
【表４−９５】
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【０４９１】
【表４−９６】
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【０４９２】
【表４−９７】
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【０４９３】
【表４−９８】
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【０４９４】
【表４−９９】
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【０４９５】
【表４−１００】
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【０４９６】
【表４−１０１】
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【０４９７】
【表４−１０２】
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【０４９８】
【表４−１０３】
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【０４９９】
【表４−１０４】
2022502391.tif 000149
【０５００】
【表４−１０５】
2022502391.tif 000150
【０５０１】
【表４−１０６】
2022502391.tif 000151
【０５０２】
【表４−１０７】
2022502391.tif 000152
【０５０３】
【表４−１０８】
2022502391.tif 000153
【０５０４】
【表４−１０９】
2022502391.tif 000154
【０５０５】
【表４−１１０】
2022502391.tif 000155
【０５０６】
【表４−１１１】
2022502391.tif 000156
【０５０７】
【表４−１１２】
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【０５０８】
【表４−１１３】
2022502391.tif 000158
【０５０９】
【表４−１１４】
2022502391.tif 000159
【０５１０】
【表４−１１５】
2022502391.tif 000160
【０５１１】
【表４−１１６】
2022502391.tif 000161
【０５１２】
【表４−１１７】
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【０５１３】
【表４−１１８】
2022502391.tif 000163
【０５１４】
【表４−１１９】
2022502391.tif 000164
【０５１５】
【表４−１２０】
2022502391.tif 000165
【０５１６】
【表４−１２１】
2022502391.tif 000166
【０５１７】
【表４−１２２】
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【０５１８】
【表４−１２３】
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【０５１９】
【表４−１２４】
2022502391.tif 000169
【０５２０】
【表４−１２５】
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【０５２１】
【表４−１２６】
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【０５２２】
【表４−１２７】
2022502391.tif 000172
【０５２３】
実施例４７３
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（（4−メチル−4H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）メトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
【０５２４】
A）3−（ベンジルオキシ）−1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMF（200mL）中の3−（ベンジルオキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（15．0g）および1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネート（21．5g）の溶液に、炭酸セシウム（39．4g）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて90℃で一晩撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（21．5g）を得た。
MS  m／z 387．2［M＋H］＋．
【０５２５】
B）3−（ベンジルオキシ）−1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
EtOH（180mL）中の3−（ベンジルオキシ）−1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（34．0g）溶液に、8M水酸化ナトリウム水溶液（17．2mL）を室温で添加した。混合物を50℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を0℃で6M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（31．3g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  11．95（brs，1H），8．03（s，1H），7．43−7．51（m，2H），7．29−7．42（m，3H），5．21（s，2H），4．06−4．21（m，1H），3．85−3．92（m，4H），1．90−1．98（m，4H），1．72−1．82（m，2H），1．58−1．71（m，2H）．
【０５２６】
C）N−［3−（ベンジルオキシ）−1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
トルエン（200mL）中の3−（ベンジルオキシ）−1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（32．0g）およびトリエチルアミン（14．2g）の混合物に、DPPA（36．3g）を室温で加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物にベンジルアルコール（14．4g）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて90℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（38．0g）を得た。
MS  m／z 464．3［M＋H］＋．
【０５２７】
D）N−［3−（ベンジルオキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
THF（100mL）中のN−［3−（ベンジルオキシ）−1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（55．0g）の溶液に、2M塩酸（8．60g）を50℃で添加し、混合物を14時間撹拌した。混合物を0℃で8M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（39．0g）を得た。
MS  m／z 420．2［M＋H］＋．
【０５２８】
E）N−［3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル
AcOH（10mL）およびMeOH（200mL）中のN−［3−（ベンジルオキシ）−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（21．0g）およびシス−2，6−ジメチルモルホリン（8．63g）の混合物に、2−メチルピリジン−ボラン（8．02g）を室温で添加し、混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を8M水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサンおよびMeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（10．3g）を得た。
MS  m／z 519．4［M＋H］＋．
【０５２９】
F）3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン
EtOH（100mL）中のN−［3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］カルバミン酸ベンジル（15．0g）の混合物に、室温で8M水酸化ナトリウム水溶液（36．1mL）を加えた。混合物を90℃で14時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣に6M塩酸を加えて溶液のpHを7〜8にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（12．8g）を得た。
MS  m／z 385．3［M＋H］＋．
【０５３０】
g）（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール
EtOH（5．0mL）中の3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン（12．0g）の混合物に、4M塩化水素−酢酸エチル（39．0mL）を室温で添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のNMP（35mL）中混合物に、2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（13．1g）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて110℃で14時間撹拌した。混合物を室温で2M塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を分離した。水酸化ナトリウムを混合物に添加して、溶液のpHを8〜9にした。混合物をトルエンと共沸させた。EtOH／水（120mL、3：1）中の不溶性物質を濾過によって回収し、EtOH／EtOAc／水（3：3：1）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（19．0g）を得た。
MS  m／z 609．5［M＋H］＋．
【０５３１】
H）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（（4−メチル−4H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）メトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
THF（10mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（206 mg）、（4−メチル−4 H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）メタノール（38．2 mg）、トリフェニルホスフィン（106 mg）およびトルエン（184uL）中の2．2Mジエチルアゾジカルボキシレートの混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で40分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサンおよびMeOH／酢酸エチル）によって精製し、残渣を分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（15．6 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．76（s，1H），8．69（s，2H），8．47（s，1H），7．79（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．35（d，J＝1．74Hz，1H），7．23（dd，J＝1．97，8．21Hz，1H），5．30（s，2H），5．14−5．20（m，1H），4．87−4．94（m，1H），4．76−4．84（m，1H），3．88−3．97（m，1H），3．67（s，3H），3．48−3．56（m，2H），2．73（d，J＝9．45Hz，2H），2．25−2．30（m，1H），2．02−2．12（m，2H），1．81−1．94（m，4H），1．63−1．77（m，2H），1．35−1．46（m，2H），1．33（d，J＝6．14Hz，3H），1．05（d，J＝6．24Hz，6H）；MS  m／z 704．5［M＋H］＋．
【０５３２】
実施例４７４
2−（3−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）プロポキシ）エタン−1−オール
【０５３３】
A）2−｛3−［（4−｛［5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］プロポキシ｝酢酸エチル
トルエン（3．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（500 mg）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（395 mg）の混合物に、2−（3−ヒドロキシプロポキシ）酢酸エチル（199 mg）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で10分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、粗製表題化合物（370 mg）を得た。得られた生成物（80．0 mg）を分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（50．0 mg）を得た。
MS  m／z 753．0［M＋H］＋．
【０５３４】
B）2−（3−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）プロポキシ）エタン−1−オール
メタノール（5．0mL）中の2−｛3−［（4−｛［5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］プロポキシ｝酢酸エチル（250 mg）の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液（331μL）を室温で添加した。混合物を50℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（37．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．59（s，1H），7．73（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．37（d，J＝1．93Hz，1H），7．24（dd，J＝1．97，8．30Hz，1H），5．12−5．22（m，1H），4．86−4．96（m，1H），4．75−4．84（m，1H），4．57（t，J＝5．46Hz，1H），4．14（t，J＝6．37Hz，2H），3．81−3．93（m，1H），3．43−3．56（m，6H），3．35−3．39（m，2H），2．68−2．75（m，2H），2．24−2．31（m，1H），2．04（d，J＝11．10Hz，2H），1．80−1．95（m，6H），1．59−1．75（m，2H），1．29−1．45（m，5H），1．04（d，J＝6．24Hz，6H）；MS  m／z 711．6［M＋H］＋．
【０５３５】
実施例４７５
3−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）プロパン−1−オール
【０５３６】
A）3−［（4−｛［5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］酢酸プロピル
トルエン（3．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（400 mg）および酢酸3−ヒドロキシプロピル（116 mg）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（316 mg）室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、粗製表題化合物（228 mg）を得た。得られた生成物（80．0 mg）を分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（1：5）で洗浄し、減圧下で標題化合物（30．0 mg）を得た。
MS  m／z 709．5［M＋H］＋．
【０５３７】
B）3−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）プロパン−1−オール
MeOH（5．0mL）中の3−［（4−｛［5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］酢酸プロピル（145 mg）の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液（204μL）を室温で添加した。混合物を50℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物（55．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．58（s，1H），7．73（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．37（d，J＝1．83Hz，1H），7．24（dd，J＝1．79，8．12Hz，1H），5．12−5．22（m，1H），4．87−4．95（m，1H），4．76−4．84（m，1H），4．47（t，J＝5．09Hz，1H），4．15（t，J＝6．42Hz，2H），3．81−3．93（m，1H），3．47−3．63（m，4H），2．68−2．74（m，2H），2．23−2．32（m，1H），2．00−2．08（m，2H），1．74−1．94（m，6H），1．58−1．72（m，2H），1．28−1．45（m，5H），1．04（d，J＝6．24Hz，6H）；MS  m／z 667．5［M＋H］＋．
【０５３８】
実施例４７６
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（（2−メチルチアゾール−5−イル）メトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０５３９】
A）5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−｛3−［（2−メチル−1，3−チアゾール−5−イル）メトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン
トルエン（3．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（178 mg）、（2−メチル−1，3−チアゾール−5−イル）メタノール（37．7 mg）およびトリフェニルホスフィン（91．9 mg）の混合物に、トルエン（159uL）中の2．2Mジエチルアゾジカルボキシレートを0℃で添加した。混合物を室温で25分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（38．3 mg）を得た。
MS  m／z 720．5［M＋H］＋．
【０５４０】
B）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（（2−メチルチアゾール−5−イル）メトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（5．0mL）および水（5．0mL）中の5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−｛3−［（2−メチル−1，3−チアゾール−5−イル）メトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン（133 mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（156 mg）および酢酸カリウム（57．0 mg）の混合物に、XPhos Pdg2（16．0 mg）およびXPhos（18．0 mg）を添加した。窒素雰囲気下、110℃で24時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）および分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、EtOH／ジエチルエーテルから結晶化して表題化合物（30．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．74−8．83（m，3H），7．71−7．80（m，2H），7．68（s，1H），7．46（s，1H），7．39（dd，J＝1．10，8．16Hz，1H），5．28−5．38（m，3H），4．90−4．98（m，1H），4．79−4．88（m，1H），3．84−4．00（m，1H），3．45−3．58（m，2H），2．68−2．79（m，2H），2．59（s，3H），2．22−2．33（m，1H），2．03−2．15（m，2H），1．81−1．99（m，4H），1．62−1．80（m，2H），1．28−1．47（m，5H），1．05（d，J＝6．24Hz，6H）；MS  m／z 711．4［M＋H］＋．
【０５４１】
実施例４７７
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（オキセタン−3−イル）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０５４２】
A）5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−｛3−［2−（オキセタン−3−イル）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン
トルエン（10mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（200 mg）、2−（オキセタン−3−イル）エタノール（67．0 mg）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（332 mg）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて100℃で1．5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）で精製して、標題化合物（113 mg）を得た。
MS  m／z 693．4［M＋H］＋．
【０５４３】
B）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（2−（オキセタン−3−イル）エトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（5．0mL）および水（5．0mL）中の5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−｛3−［2−（オキセタン−3−イル）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン（105 mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（191 mg）、XPhos Pdg2（11．9 mg）、XPhos（14．4 mg）および酢酸カリウム（66．8 mg）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて110℃で13時間撹拌した。残渣を酢酸エチルおよび水間で分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製し、EtOH／ヘプタンから結晶化して、表題化合物（74．7 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．80（s，2H），8．74（s，1H），7．75（d，J＝8．07Hz，1H），7．72（s，1H），7．47（s，1H），7．40（d，J＝8．25Hz，1H），5．34（dt，J＝4．31，6．33Hz，1H），4．89−5．00（m，1H），4．80−4．89（m，1H），4．57（dd，J＝5．87，7．79Hz，2H），4．26（t，J＝6．14Hz，2H），4．05（t，J＝6．19Hz，2H），3．82−3．91（m，1H），3．48−3．58（m，2H），3．03−3．13（m，1H），2．68−2．75（m，2H），2．22−2．31（m，1H），1．98−2．08（m，4H），1．81−1．93（m，4H），1．60−1．74（m，2H），1．37−1．45（m，2H），1．35（d，J＝6．05Hz，3H），1．05（d，J＝6．05Hz，6H）；MS  m／z 684．5［M＋H］＋．
【０５４４】
実施例４７８
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシ−3−メチルブトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０５４５】
A）5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−［3−（3−メトキシ−3−メチルブトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］ピリミジン−2−アミン
トルエン（4．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（111 mg）および3−メトキシ−3−メチルブタン−1−オール（43．0 mg）の混合物に、室温でシアノメチレントリブチルホスホラン（175 mg）を加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製し、MeOH／IPEから結晶化して、表題化合物（68．0 mg）を得た。
MS  m／z 709．4［M＋H］＋．
【０５４６】
B）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシ−3−メチルブトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（5．5mL）および水（5．5mL）中の5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−［3−（3−メトキシ−3−メチルブトキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］ピリミジン−2−アミン（87．0 mg）およびヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（103 mg）の混合物に、XPhos Pdg2（19．2 mg）、XPhos（23．3 mg）および酢酸カリウム（36．0 mg）を室温で添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって2回精製し、MeOH／IPEから結晶化して、表題化合物（38．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  8．97（s，1H），8．52−8．59（m，2H），7．86−7．89（m，1H），7．58−7．65（m，1H），7．14−7．21（m，1H），7．01−7．05（m，1H），6．84−6．89（m，1H），4．92−5．01（m，1H），4．82−4．91（m，1H），4．67−4．77（m，1H），4．29−4．38（m，2H），3．84−3．96（m，1H），3．62−3．76（m，2H），3．24（s，3H），2．73−2．83（m，2H），2．18−2．42（m，3H），2．05（s，7H），1．67−1．86（m，4H），1．33−1．50（m，2H），1．24（s，6H），1．18（d，J＝6．24Hz，6H）；MS  m／z 700．5［M＋H］＋．
【０５４７】
実施例４７９
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（オキセタン−3−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０５４８】
A）N−［3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−アミン
DMF（50mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（20．0g）および炭酸カリウム（566 mg）の混合物に、臭化ベンジル（974μL）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて70℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって2回精製して、表題化合物（2．00g）を得た。
MS  m／z 699．6［M＋H］＋．
【０５４９】
B）4−（2−｛［3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］アミノ｝ピリミジン−5−イル）−2−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
CPME（60mL）および水（60mL）中のN−［3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−アミン（2．00g）およびヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（3．62g）の混合物に、酢酸カリウム（1．25g）を室温で添加した。室温で15分間撹拌した後、XPhos Pdg2（225 mg）およびXPhos（272 mg）を反応混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて90℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）にて精製し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）にて精製して、表題化合物（1．66g）を得た。
MS  m／z 690．6［M＋H］＋．
【０５５０】
C）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
トルエン（5．0mL）中の4−（2−｛［3−（ベンジルオキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］アミノ｝ピリミジン−5−イル）−2−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（170 mg）の混合物に、TFA（93．9μL）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて50℃で14時間撹拌した。さらなるTFA（400μL）を混合物に添加した。次いで、混合物を窒素雰囲気下にて90℃で4時間撹拌した。混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を水／2−プロパノール（5：1）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（40．0 mg）を得た。
MS  m／z 600．5［M＋H］＋．
【０５５１】
D）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（オキセタン−3−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
トルエン（3．0mL）中の2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル（200 mg）および（オキセタン−3−イル）メタノール（44．0 mg）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（160 mg）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で1時間撹拌した。さらなるシアノメチレントリブチルホスホラン（160 mg）および（オキセタン−3−イル）メタノール（15 mg）を混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）で精製し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物（60．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．80（s，1H），8．79（s，2H），7．75（t，J＝4．08Hz，2H），7．46（s，1H），7．39（dd，J＝1．24，7．75Hz，1H），5．29−5．39（m，1H），4．90−4．98（m，1H），4．79−4．88（m，1H），4．63（dd，J＝6．01，7．93Hz，2H），4．39（t，J＝6．01Hz，2H），4．31（d，J＝6．69Hz，2H），3．82−3．96（m，1H），3．45−3．57（m，2H），2．67−2．74（m，2H），2．44−2．47（m，1H），2．22−2．30（m，1H），2．00−2．10（m，2H），1．80−1．94（m，4H），1．59−1．75（m，2H），1．29−1．46（m，5H），1．05（d，J＝6．33Hz，6H）；MS  m／z 670．6［M＋H］＋．
【０５５２】
実施例４８０
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（オキセタン−3−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
トルエン（8．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（200 mg）および（オキセタン−3−イル）メタノール（43．3 mg）の混合物に、室温でシアノメチレントリブチルホスホラン（316 mg）を加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で1時間撹拌した。さらなる（オキセタン−3−イル）メタノール（43．3 mg）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（316 mg）を混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（116 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．62（s，1H），7．74（s，1H），7．45（d，J＝8．34Hz，1H），7．36（d，J＝1．83Hz，1H），7．24（dd，J＝1．88，8．30Hz，1H），5．17（dt，J＝3．76，6．42Hz，1H），4．87−4．96（m，1H），4．74−4．84（m，1H），4．63（dd，J＝6．01，7．93Hz，2H），4．39（t，J＝6．05Hz，2H），4．31（d，J＝6．69Hz，2H），3．80−3．94（m，1H），3．45−3．57（m，2H），3．25−3．37（m，1H），2．72（d，J＝9．81Hz，2H），2．22−2．33（m，1H），2．01−2．12（m，2H），1．80−1．95（m，4H），1．60−1．77（m，2H），1．25−1．47（m，5H），1．05（d，J＝6．24Hz，6H）；MS  m／z 679．4［M＋H］＋．
【０５５３】
実施例４８１
2−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）エタン−1−オール
【０５５４】
A）N−｛3−［2−（tert−ブトキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−アミン
トルエン（4．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（100 mg）および2−（tert−ブトキシ）エタン−1−オール（38．7 mg）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（158 mg）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で4時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、粗製表題化合物（105 mg）を得た。
MS  m／z 709．4［M＋H］＋．
【０５５５】
B）2−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）エタン−1−オール
トルエン（2．0mL）中のN−｛3−［2−（tert−ブトキシ）エトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−アミン（105 mg）の混合物に、TFA（16．8 mg）を室温で加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、MeOH／酢酸エチル）によって精製し、分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（7．10 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，methanol−d6）δ  9．26（s，1H），8．62（s，1H），8．66（s，1H），7．90（s，1H），7．40−7．49（m，1H），7．13−7．24（m，2H），5．03−5．18（m，1H），4．23−4．33（m，2H），3．82−4．02（m，3H），3．61−3．77（m，2H），3．36（s，2H），2．89（d，J＝10．64Hz，2H），2．35−2．52（m，1H），1．91−2．26（m，6H），1．70−1．90（m，2H），1．32−1．60（m，5H），1．17（d，J＝6．33Hz，6H）；MS  m／z 653．4［M＋H］＋．
【０５５６】
実施例４８２
（R）−1−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）プロパン−2−オール
【０５５７】
A）5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−｛3−［（2R）−2−（オキサン−2−イルオキシ）プロポキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン
トルエン（4．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（100 mg）および（2R）−2−（オキサン−2−イルオキシ）プロパン−1−オール（39．4 mg）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（158 mg）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で2時間撹拌した。さらなる（2 R）−2−（オキサン−2−イルオキシ）プロパン−1−オール（39．4 mg）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（158 mg）を混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、粗製表題化合物（161 mg）を得た。
MS  m／z 751．3［M＋H］＋．
【０５５８】
B）（R）−1−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）プロパン−2−オール
MeOH（3．0mL）中の5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−｛3−［（2R）−2−（オキサン−2−イルオキシ）プロポキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン（123 mg）の混合物に、p−トルエンスルホン酸一水和物（31．0 mg）を室温で添加した。混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（55．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．79（s，1H），8．74（s，2H），7．82（s，1H），7．45（d，J＝8．34Hz，1H），7．39（d，J＝1．74Hz，1H），7．26（dd，J＝1．88，8．30Hz，1H），5．10−5．26（m，1H），4．74−4．95（m，3H），3．79−4．08（m，4H），3．43−3．59（m，2H），2．66−2．77（m，2H），2．20−2．34（m，1H），1．97−2．11（m，2H），1．79−1．95（m，4H），1．56−1．77（m，2H），1．28−1．47（m，5H），0．98−1．13（m，9H）；MS  m／z 667．4［M＋H］＋．
【０５５９】
実施例４８３
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０５６０】
A）5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−｛3−［（オキサン−4−イル）メトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン
4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（201 mg）、（テトラヒドロ−2 H−ピラン−4−イル）メタノール（88．0 mg）およびトルエン（10mL）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（0．26mL）を添加した。窒素雰囲気下、100℃で3時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（185 mg）を得た。
MS  m／z 707．4［M＋H］＋．
【０５６１】
B）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）メトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（8．0mL）および水（8．0mL）中の5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−｛3−［（オキサン−4−イル）メトキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン（174 mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（209 mg）および酢酸カリウム（77．0 mg）の混合物に、XPhos Pdg2（20．0 mg）およびXPhos（25．0 mg）を添加した。窒素雰囲気下、110℃で14時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）および分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（54．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．77−8．89（m，3H），7．72−7．80（m，2H），7．46（s，1H），7．39（dd，J＝1．24，8．12Hz，1H），5．29−5．41（m，1H），4．90−4．99（m，1H），4．79−4．89（m，1H），3．94（d，J＝6．51Hz，2H），3．78−3．91（m，3H），3．37−3．60（m，2H），3．21−3．31（m，2H），2．59−2．81（m，2H），1．99−2．35（m，4H），1．78−1．97（m，4H），1．57−1．75（m，4H），1．19−1．46（m，7H），0．99−1．19（m，6H）；MS  m／z 698．5［M＋H］＋．
【０５６２】
実施例４８５
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０５６３】
A）4−［（4−｛［5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−2−メチルブタン−2−イルアセテート
4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（395 mg）、4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イルアセテート（195 mg）およびトルエン（20mL）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（460 mg）を加えた。窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（275 mg）を得た。
MS  m／z 737．4［M＋H］＋．
【０５６４】
B）4−［（4−｛［5−（4−シアノ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−2−メチルブタン−2−イルアセテート
4−［（4−｛［5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピロリジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−2−メチルブタン−2−イルアセテート（160 mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（186 mg）、酢酸カリウム（67．0 mg）、CPME（8．0mL）および水（8．0mL）の混合物に、XPhos Pdg2（18．0 mg）およびXPhos（21．0 mg）を添加した。窒素雰囲気下、110℃で3時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（116 mg）を得た。
MS  m／z 728．4［M＋H］＋．
【０５６５】
C）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
MeOH（5．0mL）中の4−［（4−｛［5−（4−シアノ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−2−メチルブタン−2−イルアセテート（104 mg）の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液（0．36mL）を添加した。50℃で14時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、EtOH／ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して表題化合物（77．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．79（s，2H），8．72（s，1H），7．71−7．78（m，2H），7．46（s，1H），7．39（dd，J＝1．19，8．16Hz，1H），5．29−5．41（m，1H），4．90−4．99（m，1H），4．80−4．89（m，1H），4．30（s，1H），4．19（t，J＝7．24Hz，2H），3．82−3．95（m，1H），3．44−3．60（m，2H），2．65−2．81（m，2H），2．20−2．35（m，1H），2．01−2．12（m，2H），1．75−1．97（m，6H），1．58−1．74（m，2H），1．29−1．48（m，5H），1．11（s，6H），1．05（d，J＝6．14Hz，6H）；MS  m／z 686．4［M＋H］＋．
【０５６６】
実施例４８６
4−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）2−メチルブタン−2−オール
4−［（4−｛［5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−2−メチルブタン−2−イルアセテート（7．68g）およびEtOH（50mL）の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を添加した。50℃で3時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（1．67g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．69（s，2H），8．53（s，1H），7．72（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．36（d，J＝1．83Hz，1H），7．23（dd，J＝1．93，8．34Hz，1H），5．10−5．24（m，1H），4．86−4．95（m，1H），4．74−4．85（m，1H），4．30（s，1H），4．18（t，J＝7．24Hz，2H），3．79−3．97（m，1H），3．44−3．57（m，2H），2．67−2．79（m，2H），2．23−2．34（m，1H），1．99−2．12（m，2H），1．74−1．95（m，6H），1．58−1．73（m，2H），1．29−1．45（m，5H），1．11（s，6H），1．05（d，J＝6．20Hz，6H）；MS  m／z 695．6［M＋H］＋．
【０５６７】
実施例４８７
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン塩酸塩
【０５６８】
A）1−アセチル−3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
トルエン（100mL）中の1−アセチル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（3．40g）、トリフェニルホスフィン（5．42g）および3−（2−メトキシエトキシ）プロパン−1−オール（2．55g）の混合物に、室温でDIAD（4．18g）を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（8．25g）を得た。
MS  m／z 315．2［M＋H］＋．
【０５６９】
B）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMF（60mL）中の1−アセチル−3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（5．40g）の溶液に、炭酸カリウム（7．08g）を室温で添加した。混合物を100℃で2時間撹拌した。1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネート（6．85g）を100℃で混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で4時間撹拌した。さらなる1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イルメタンスルホネート（2．00g）および炭酸カリウム（2．00g）を100℃で混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で14時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、粗製表題化合物（10．3g）を得た。
MS  m／z 413．3［M＋H］＋．
【０５７０】
C）1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
EtOH（100mL）中の1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（10．3g）の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液（50mL）を室温で添加した。混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を0℃で2M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製表題化合物（8．00g）を得た。
MS  m／z 385．3［M＋H］＋．
【０５７１】
D）N−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル
トルエン（80mL）中の1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（8．00g）およびトリエチルアミン（3．15g）の混合物に、DPPA（4．72mL）を0℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて0℃で5分間撹拌した。ベンジルアルコール（4．49g）を0℃で混合物に添加した。混合物を100℃で4時間撹拌した。混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（4．56g）を得た。
MS  m／z 490．3［M＋H］＋．
【０５７２】
E）N−｛3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル
THF（45mL）中のN−（1−｛1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−イル｝−3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル（4．56g）の混合物に、1M塩酸（45mL）を室温で加えた。混合物を50℃で4時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製表題化合物（3．98g）を得た。
MS  m／z 446．3［M＋H］＋．
【０５７３】
F）N−｛3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝  カルバミン酸ベンジル
MeOH（20mL）およびAcOH（1．0mL）中のN−｛3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1−（4−オキソシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル（1．48g）およびシス−2，6−ジメチルモルホリン（572 mg）の混合物に、2−メチルピリジン−ボラン（710 mg）を室温で加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（750 mg）を得た。
MS  m／z 545．3［M＋H］＋．
【０５７４】
g）3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン
EtOH（10mL）およびTHF（10mL）中のN−｛3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝カルバミン酸ベンジル（750 mg）および10％パラジウム−炭素（145 mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（524 mg）を得た。
MS  m／z 411．3［M＋H］＋．
【０５７５】
H）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン塩酸塩
NMP（6．0mL）中の3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン（524 mg）および2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（667 mg）の混合物に、室温でメタンスルホン酸（366 mg）を添加し、混合物を110℃で4時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、粗製表題化合物（350 mg）を得た。得られた固形物（281 mg）のEtOH（5．0mL）溶液に、室温で4M塩化水素−酢酸エチル（482μL）を加えた。ジエチルエーテル（10mL）を混合物に室温で滴下した。混合物を室温で14時間撹拌した。沈殿する固形物を濾過により回収した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（269 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  10．98−11．16（m，1H），9．38（s，1H），8．62−8．75（m，3H），7．77（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．36（d，J＝1．83Hz，1H），7．24（dd，J＝1．88，8．30Hz，1H），5．11−5．23（m，1H），4．75−4．95（m，2H），4．14（t，J＝6．42Hz，2H），3．70−4．10（m，3H），3．36−3．54（m，8H），3．15−3．30（m，4H），2．57−2．74（m，2H），2．22−2．35（m，2H），2．05−2．20（m，2H），1．89（quin，J＝6．35Hz，2H），1．61−1．80（m，4H），1．33（d，J＝6．14Hz，3H），1．15（d，J＝6．24Hz，6H）；MS  m／z 725．4［M＋H］＋．
【０５７６】
実施例４８８
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（15mL）および水（15mL）中の5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（70．0 mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（81．5 mg）、XPhos（9．20 mg）および酢酸カリウム（28．3 mg）の混合物に、XPhos Pdg2（7．59 mg）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で14時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた固形物、XPhos（9．20 mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（81．5 mg）および酢酸カリウム（28．3 mg）のCPME（5．0mL）および水（5．0mL）中の混合物に、XPhos Pdg2（7．59 mg）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、残渣を分取HPLC（水／0．1％TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（18．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．73−8．84（m，3H），7．70−7．79（m，2H），7．47（s，1H），7．40（dd，J＝1．24，8．12Hz，1H），5．27−5．40（m，1H），4．78−4．99（m，2H），4．13（t，J＝6．42Hz，2H），3．81−3．96（m，1H），3．36−3．61（m，8H），3．21（s，3H），2．62−2．85（m，2H），2．18−2．41（m，1H），1．99−2．13（m，2H），1．78−1．98（m，6H），1．58−1．76（m，2H），1．28−1．48（m，5H），1．05（d，J＝6．24Hz，6H）；MS  m／z 716．4［M＋H］＋．
【０５７７】
実施例４８９
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
NMP（10mL）中の3−（3−メトキシプロポキシ）−1−［（1r，4r）−4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩（2．62g）の混合物に、2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（3．42g）を室温で添加し、混合物を110℃で2時間撹拌した。混合物を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（2．70g）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．34−9．41（m，1H），8．67−8．75（m，2H），8．53−8．62（m，1H），7．67−7．76（m，1H），7．41−7．48（m，1H），7．32−7．38（m，1H），7．19−7．27（m，1H），5．10−5．25（m，1H），4．72−4．96（m，2H），4．08−4．17（m，2H），3．81−3．94（m，1H），3．46−3．57（m，2H），3．38−3．45（m，2H），3．18−3．24（m，3H），2．66−2．78（m，2H），2．20−2．34（m，1H），2．00−2．12（m，2H），1．77−1．95（m，6H），1．59−1．77（m，2H），1．28−1．47（m，5H），1．00−1．08（m，6H）；MS  m／z 681．4［M＋H］＋．
【０５７８】
実施例４９０
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０５７９】
A）5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−｛3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン
トルエン（8．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（200 mg）および3−（2−メトキシエトキシ）プロパン−1−オール（69．2 mg）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（248 mg）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（184 mg）を得た。
MS  m／z 697．4［M＋H］＋．
【０５８０】
B）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（5mL）および水（5．0mL）中の5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−｛3−［3−（2−メトキシエトキシ）プロポキシ］−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン（130 mg）およびヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（468 mg）の混合物に、酢酸カリウム（163 mg）を室温で添加した。室温で15分間撹拌した後、XPhos（53．2 mg）およびXPhos Pdg2（43．9 mg）を反応混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて90℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製した。残渣をEtOH／ヘキサン（1：2）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（56．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．80（s，2H），8．76（s，1H），7．72−7．77（m，2H），7．46（s，1H），7．39（dd，J＝1．28，8．07Hz，1H），5．28−5．38（m，1H），4．89−4．98（m，1H），4．80−4．88（m，1H），4．13（t，J＝6．28Hz，2H），3．83−3．94（m，1H），3．53−3．59（m，4H），3．37−3．52（m，6H），3．21（s，3H），2．45−2．48（m，4H），2．22−2．32（m，1H），2．00−2．10（m，2H），1．82−1．98（m，4H），1．60−1．75（m，2H），1．29−1．44（m，5H）；MS  m／z 688．4［M＋H］＋．
【０５８１】
実施例４９１
5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−3−（オキセタン−3−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
トルエン（8．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（100 mg）および（オキセタン−3−イル）メタノール（18．1 mg）の混合物に、室温でシアノメチレントリブチルホスホラン（90．6μL）を加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で1時間撹拌した。さらなる（オキセタン−3−イル）メタノール（18．1 mg）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（90．6μL）を混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（100 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．37（s，1H），8．70（s，2H），8．62（s，1H），7．74（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．36（d，J＝1．83Hz，1H），7．24（dd，J＝1．88，8．30Hz，1H），5．09−5．23（m，1H），4．86−4．96（m，1H），4．74−4．83（m，1H），4．63（dd，J＝6．05，7．89Hz，2H），4．39（t，J＝6．05Hz，2H），4．31（d，J＝6．69Hz，2H），3．83−3．96（m，1H），3．51−3．62（m，4H），2．44−2．48（m，4H），2．24−2．30（m，1H），2．01−2．10（m，2H），1．88−1．97（m，2H），1．60−1．77（m，2H），1．24−1．45（m，6H）；MS  m／z 651．3［M＋H］＋．
【０５８２】
実施例４９２
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−3−（オキセタン−3−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（5．0mL）および水（5．0mL）中の5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−3−（オキセタン−3−イルメトキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（100 mg）およびヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（389 mg）の混合物に、酢酸カリウム（135 mg）を室温で添加した。室温で10分間撹拌した後、XPhos（43．9 mg）およびXPhos Pdg2（36．2 mg）を反応混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて90℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製した。残渣をEtOAc／ヘキサン（1：2）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（55．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．77−8．82（m，3H），7．75（t，J＝4．08Hz，2H），7．46（s，1H），7．39（dd，J＝1．28，8．07Hz，1H），5．29−5．39（m，1H），4．90−4．99（m，1H），4．79−4．89（m，1H），4．63（dd，J＝6．05，7．89Hz，2H），4．39（t，J＝6．05Hz，2H），4．31（d，J＝6．79Hz，2H），3．82−3．96（m，1H），3．52−3．61（m，4H），2．44−2．49（m，5H），2．22−2．32（m，1H），2．01−2．10（m，2H），1．93（d，J＝13．30Hz，2H），1．60−1．76（m，2H），1．30−1．46（m，5H）；MS  m／z 642．4［M＋H］＋．
【０５８３】
実施例４９３
4−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）ブタンニトリル
トルエン（8．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（200 mg）および  4−ヒドロキシブタンニトリル（58．5 mg）の混合物に、室温でシアノメチレントリブチルホスホラン（181μL）を加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（114 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35−9．39（m，1H），8．71−8．76（m，3H），7．80（s，1H），7．45（d，J＝8．25Hz，1H），7．37（d，J＝1．93Hz，1H），7．25（dd，J＝1．93，8．25Hz，1H），5．11−5．24（m，1H），4．87−4．96（m，1H），4．75−4．85（m，1H），4．15（t，J＝5．96Hz，2H），3．84−3．95（m，1H），3．52−3．61（m，4H），2．69（t，J＝7．15Hz，2H），2．44−2．48（m，4H），2．23−2．29（m，1H），2．01−2．09（m，2H），1．87−2．00（m，4H），1．59−1．75（m，2H），1．29−1．45（m，5H）；MS  m／z 648．4［M＋H］＋．
【０５８４】
実施例４９４
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−シアノプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（5．0mL）および水（5．0mL）中の4−（（4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ）ブタンニトリル（110 mg）およびヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（143 mg）の混合物に、室温で酢酸カリウム（49．9 mg）を添加した。室温で5分間撹拌した後、XPhos（16．1 mg）およびXPhos Pdg2（13．3 mg）を反応混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製した。残渣をEtOAc／ヘキサン（1：1）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（38．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．92（s，1H），8．81（s，2H），7．81（s，1H），7．75（d，J＝8．07Hz，1H），7．47（s，1H），7．37−7．43（m，1H），5．29−5．38（m，1H），4．91−4．99（m，1H），4．79−4．88（m，1H），4．15（t，J＝5．91Hz，2H），3．83−3．96（m，1H），3．52−3．60（m，4H），2．69（t，J＝7．20Hz，2H），2．45−2．49（m，4H），2．22−2．31（m，1H），2．01−2．10（m，2H），1．87−1．99（m，4H），1．60−1．76（m，2H），1．31−1．45（m，5H）；MS  m／z 639．4［M＋H］＋．
【０５８５】
実施例４９５
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０５８６】
A）4−［（4−｛［5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−2−メチルブタン−2−イルアセテート
4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（218 mg）、4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イルアセテート（105 mg）およびトルエン（5．0mL）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（0．20mL）を加えた。窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した後、さらなるシアノメチレントリブチルホスホラン（0．20mL）を混合物に添加した。窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（211 mg）を得た。
MS  m／z 709．4［M＋H］＋．
【０５８７】
B）4−［（4−｛［5−（4−シアノ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−2−メチルブタン−2−イルアセテート
4−［（4−｛［5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−2−メチルブタン−2−イルアセテート（197 mg）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（236 mg）、酢酸カリウム（86．0 mg）、CPME（10mL）および水（10mL）の混合物に、XPhos Pdg2（22．0 mg）およびXPhos（27．0 mg）を添加した。窒素雰囲気下、100℃で14時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、EtOH／ヘキサンから結晶化して表題化合物（150 mg）を得た。
MS  m／z 700．5［M＋H］＋．
【０５８８】
C）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
MeOH（2．0mL）およびTHF（2．0mL）中の4−［（4−｛［5−（4−シアノ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−2−イル］アミノ｝−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−3−イル）オキシ］−2−メチルブタン−2−イルアセテート（106 mg）の溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液（0．23mL）を添加した。室温で14時間、次いで80℃で1時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、EtOH／ヘキサンから結晶化して表題化合物（80．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．79（s，2H），8．71（s，1H），7．71−7．77（m，2H），7．46（s，1H），7．39（dd，J＝1．10，8．16Hz，1H），5．27−5．41（m，1H），4．90−4．98（m，1H），4．79−4．89（m，1H），4．29（s，1H），4．19（t，J＝7．24Hz，2H），3．82−3．96（m，1H），3．52−3．61（m，4H），2．44−2．49（m，4H），2．21−2．34（m，1H），2．01−2．12（m，2H），1．87−1．97（m，2H），1．78（t，J＝7．29Hz，2H），1．59−1．73（m，2H），1．31−1．45（m，5H），1．11（s，6H）；MS  m／z 658．4［M＋H］＋．
【０５８９】
実施例４９６
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−メトキシ−3−メチルブトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
【０５９０】
A）5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−［3−（3−メトキシ−3−メチルブトキシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル］ピリミジン−2−アミン
トルエン（8．0mL）中の4−（（5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−3−オール（200 mg）および3−メトキシ−3−メチルブタン−1−オール（48．7 mg）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（99．6 mg）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で1時間撹拌した。さらなる3−メトキシ−3−メチルブタン−1−オール（48．7 mg）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（99．6 mg）を混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で10時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキシル）によって精製した。残渣を分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（148 mg）を得た。
681．4［M＋H］＋．
【０５９１】
B）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−メトキシ−3−メチルブトキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル
CPME（5．0mL）および水（5．0mL）中の5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）−N−［3−（3−メトキシ−3−メチルブトキシシ）−1−［（1r，4r）−4−（モルホリン−4−イル）シクロヘキシル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピリミジン−2−アミン（140 mg）およびヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（173 mg）の混合物に、酢酸カリウム（60．4 mg）を室温で添加した。室温で10分間撹拌した後、XPhos Pdg2（16．1 mg）およびXPhos（19．5 mg）を反応混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で14時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（51．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．79（s，2H），8．68（s，1H），7．70−7．78（m，2H），7．46（s，1H），7．39（d，J＝8．44Hz，1H），5．28−5．38（m，1H），4．90−4．98（m，1H），4．78−4．88（m，1H），4．10−4．18（m，2H），3．82−3．95（m，1H），3．53−3．59（m，4H），3．08（s，3H），2．45−2．48（m，4H），2．24−2．31（m，1H），2．01−2．09（m，2H），1．89−1．97（m，2H），1．86（t，J＝7．24Hz，2H），1．63−1．73（m，2H），1．30−1．44（m，5H），1．11（s，6H）；MS  m／z 672．4［M＋H］＋．
【０５９２】
以下の表4の実施例497〜513の化合物を、上述の実施例に記載の方法、またはこれに類似の方法に従って製造した。実施例497〜513の化合物のMSを下記表3に示す。表中のMSは実測値を意味する。
【０５９３】
【表５】
2022502391.tif 000173
【０５９４】
実施例473〜483および485〜513の化合物を以下の表4に示す。表中の活性（IC50）は、実験例1において算出され、以下の3つの活性ランクに従って分類される。
A：10 nM未満、
B：10 nM以上100 nM未満、
C：100 nM以上。
【０５９５】
【表６】
2022502391.tif 000174
【０５９６】
【表７−１】
2022502391.tif 000175
【０５９７】
【表７−２】
2022502391.tif 000176
【０５９８】
【表７−３】
2022502391.tif 000177
【０５９９】
【表７−４】
2022502391.tif 000178
【０６００】
【表７−５】
2022502391.tif 000179
【０６０１】
【表７−６】
2022502391.tif 000180
【０６０２】
【表７−７】
2022502391.tif 000181
【０６０３】
【表７−８】
2022502391.tif 000182
【０６０４】
【表７−９】
2022502391.tif 000183
【０６０５】
実施例５１４
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
4M塩化水素−酢酸エチル（174uL）を、EtOH（5．0mL）中の2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（3−（3−メトキシプロポキシ）−1−（（1r，4r）−4−モルホリノシクロヘキシル）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル（300 mg）の懸濁液に室温で加えた。混合物を60℃でしばらく撹拌した。混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、冷EtOHで洗浄して、表題化合物（230 mg）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．35（s，1H），8．82（brs，1H），8．79（s，2H），7．77（s，1H），7．74（s，1H），7．46（s，1H），7．37−7．42（m，1H），5．34（dt，J＝3．94，6．37Hz，1H），4．89−4．99（m，1H），4．81−4．89（m，1H），4．13（t，J＝6．37Hz，2H），3．95−4．06（m，2H），3．71−3．81（m，1H），3．56（brs，1H），3．42（t，J＝6．33Hz，3H），3．21（s，3H），3．02−3．19（m，2H），2．07−2．29（m，4H），1．89（quin，J＝6．28Hz，2H），1．54−1．84（m，4H），1．36（d，J＝6．14Hz，3H）4HはDMSOによって隠されていた；MS  m／z 644．5［M＋H］＋．
【０６０６】
実施例５１５
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル（13．7g）のEtOH（150mL）溶液に、4M塩化水素−酢酸エチル（7．6mL）を60℃で滴下し、混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、EtOH（50mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（13．9g）を黄色結晶として得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  10．55−10．73（m，1H），9．35（s，1H），8．79（s，3H），7．68−7．82（m，2H），7．45（s，1H），7．39（dd，J＝8．1，1．3Hz，1H），5．34（td，J＝6．4，3．8Hz，1H），4．78−5．00（m，2H），4．13（t，J＝6．4Hz，2H），3．97（br dd，J＝9．4，6．0Hz，3H），3．42（t，J＝6．4Hz，4H），3．21（s，4H），2．57−2．76（m，2H），2．27（dt，J＝3．9，1．7Hz，2H），2．08−2．20（m，2H），1．89（quin，J＝6．4Hz，2H），1．59−1．83（m，4H），1．36（d，J＝6．4Hz，3H），1．16（d，J＝6．4Hz，6H）；MS  m／z 672．5［M＋H］＋．
【０６０７】
実施例５１６
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリルホスフェート
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル（1．03g）のTHF（10mL）溶液に、室温でリン酸（149 mg）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。IPE（30mL）を混合物に添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、IPEで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（910 mg）を黄色結晶として得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．33−9．37（m，1H），8．77−8．84（m，3H），7．72−7．79（m，2H），7．44−7．50（m，1H），7．35−7．43（m，1H），5．25−5．42（m，1H），4．79−5．00（m，2H），4．07−4．16（m，2H），3．80−3．97（m，2H），3．47−3．64（m，2H），3．39−3．45（m，2H），2．68−2．82（m，2H），2．25−2．42（m，2H），2．01−2．10（m，2H），1．82−1．98（m，4H），1．61−1．74（m，2H），1．31−1．47（m，5H），1．02−1．09（m，9H）3Hは溶媒によって隠されていた；MS  m／z 672．5［M＋H］＋．
【０６０８】
実施例515を作製するための代替方法を以下に詳細に記載する。
【０６０９】
実施例５１７
2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【０６１０】
A）4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−オン
1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−オン（50．0g）のMeOH（230mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（9．50g）を0℃で少しずつ添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を約70〜80mLの体積まで減圧下で濃縮した。得られた溶液に0℃で2M塩酸（200mL）を慎重に滴下し、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物に炭酸カリウム水溶液を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルパッド（酢酸エチル）に通して、粗製表題化合物（24．8g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  4．20（td，J＝6．6，3．0Hz，1H），2．52−2．69（m，2H），2．23−2．39（m，2H），1．89−2．13（m，4H），1．68（d，J＝3．4Hz，1H）．
【０６１１】
B）4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−1−オン
DMF（350mL）中の粗4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−オン（21．2g）、4−ジメチルアミノピリジン（7．48g）およびトリエチルアミン（22．5g）の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（30．2g）を室温でゆっくり添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルパッド（酢酸エチル／ヘキサン）に通して、粗製表題化合物（40．4g）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  4．13（tt，J＝5．0，2．5Hz，1H），2．58−2．76（m，2H），2．17−2．31（m，2H），1．81−2．05（m，4H），0．92（s，9H），0．10（s，6H）．
【０６１２】
C）4−（シス−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキサン−1−オール（シスとトランスとの混合物）
MeOH（700mL）中の4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−1−オン（36．2g）、シス−2，6−ジメチルモルホリン（18．3g）、AcOH（9．51g）および10％パラジウム−炭素（8．60g）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、室温で16時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を2M塩酸（280mL）およびMeOH（200mL）に溶解し、溶液を室温で90分間撹拌した。酢酸エチルおよび飽和ブラインを混合物に添加し、混合物を分離した。水層を酢酸エチルで洗浄し、炭酸カリウムを慎重に添加してpH 9に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンとの共沸により乾燥させ、表題化合物（25．3g、シス：トランス＝87：13、1H NMRにより測定）を得た。
MS  m／z 214．2［M＋H］＋．
【０６１３】
D）シス−4−（シス−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキサン−1−オール
上記で得られた4−（シス−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキサン−1−オール（32．4g）を65℃でヘキサン（210mL）に溶解し、室温まで放冷し、室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、冷ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（23．5g、シス：トランス＝＞98：2、1H NMRにより測定）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ  3．90−4．02（m，1H），3．66（dqd，J＝10．1，6．3，2．1Hz，2H），2．70−2．80（m，2H），2．15−2．27（m，1H），1．91（dd，J＝11．3，10．2Hz，2H），1．76−1．86（m，2H），1．47−1．75（m，6H），1．33（brs，1H），1．16（d，J＝6．4Hz，6H）；MS  m／z 214．2［M＋H］＋．
【０６１４】
E）シス−4−（シス−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシルメタンスルホネート
THF（300mL）中のシス−4−（シス−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキサン−1−オール（10．0g）およびトリエチルアミン（6．64g）の溶液に、THF（30mL）中のメタンスルホニルクロリド（7．52g）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。混合物を室温で炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルパッド（酢酸エチル）に通して、粗製表題化合物（13．7g）を得た。
MS  m／z 292．1［M＋H］＋．
【０６１５】
F）1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
酢酸n−ブチル（150mL）中のシス−4−（シス−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（12．0g）および3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（4．70g）の溶液に、炭酸セシウム（13．4g）を室温で添加した。反応混合物を110℃で16時間攪拌した。さらなる炭酸セシウム（4．03g）を混合物に添加し、混合物を110℃で8時間撹拌した。混合物にDMF（120mL）を加え、混合物を110℃で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（5．50g）を得た。
MS  m／z 424．3［M＋H］＋．
【０６１６】
g）（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル
1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（5．50g）のEtOH（90mL）溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液（16．2mL）を室温で加え、混合物を50℃で24時間攪拌した。2M塩酸（32．5mL）を混合物に添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。トリエチルアミン（6．57g）を混合物に添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOHおよびクロロベンゼンとの共沸によって乾燥させて、EtOHを除去した。クロロベンゼン（200mL）中の残渣、ベンジルアルコール（7．02g）およびトリエチルアミン（2．63g）の懸濁液に、DPPA（5．36g）を室温で添加した。室温で16時間撹拌した後、混合物を100℃で3時間撹拌した。混合物を室温で炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。IPEおよび1M塩酸を残渣に添加し、混合物を分離した。水層を炭酸カリウムでpH 8に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（6．24g）を得た。
MS  m／z 501．3［M＋H］＋．
【０６１７】
H）1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩一水和物
MeOH（120mL）中の（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）カルバミン酸ベンジル（6．24g）および10％パラジウム−炭素（1．80g）の混合物を、常圧下の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。2−プロパノール（60mL）中の残渣の溶液に、2M塩化水素−2−プロパノール（15．6mL）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。2−プロパノール（20mL）中の残渣の溶液に、酢酸エチル（100mL）を60℃で滴下した。混合物を室温まで放冷し、室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（3．96g）を得た。
MS  m／z 367．3［M＋H］＋．
【０６１８】
I）5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン
NMP（11mL）中の1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩一水和物（3．00g）および2−クロロ−5−（4−クロロ−3−｛［（2S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン（2．53g）の混合物を、窒素雰囲気下にて110℃で16時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび1M塩酸を添加し、混合物を分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄した。合わせた水層を2M水酸化ナトリウム水溶液でpH 8に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカパッド（NH、酢酸エチル／ヘキサン）に通した。EtOH（20mL）中の残渣の溶液に、室温で4M塩化水素−酢酸エチル（3．0mL）を添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物に55℃で酢酸エチルを滴下し、混合物を室温まで放冷した。混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗製表題化合物のHCl塩を固形物として得た。固形物を炭酸カリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（2．71g）を得た。
MS  m／z 681．4［M＋H］＋．
【０６１９】
J）2−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−（2−（（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）アミノ）ピリミジン−5−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
CPME（42mL）および水（42mL）中の5−（3−（（（S）−1−（1H−テトラゾール−1−イル）プロパン−2−イル）オキシ）−4−クロロフェニル）−N−（1−（（1r，4r）−4−（（2S，6R）−2，6−ジメチルモルホリノ）シクロヘキシル）−3−（3−メトキシプロポキシ）−1H−ピラゾール−4−イル）ピリミジン−2−アミン（2．71g）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（6．72g）および酢酸カリウム（1．17g）の懸濁液に、XPhos（379 mg）およびXPhos Pdg2（313 mg）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下にて100℃で16時間撹拌した。反応混合物を分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄した。合わせた有機層を12％アンモニア水溶液、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカパッド（NH、酢酸エチル）に通した。酢酸エチル（50mL）中の残渣の溶液に、4M塩化水素−酢酸エチル溶液（4．0mL）を室温で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物にIPE（20mL）を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、IPEで洗浄し、減圧下で乾燥させて粗製表題化合物（2．96g）を得た。粗製表題化合物（2．96g）のEtOH（45mL）および水（15mL）中の溶液に、EtOH（60mL）を70℃で滴下した。混合物を室温まで放冷し、室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（2．34g、純度98．2％）を得た。エチルメチルケトン（18mL）および水（5．0mL）中の表題化合物（2．00g）の溶液に、EtOH（1．5mL）を70℃で添加した。混合物を室温まで放冷し、室温で16時間撹拌した。5℃で2時間撹拌した後、沈殿物を濾過によって回収し、エチルメチルケトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（1．42g、純度99．1％）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  10．47（br d，J＝1．1Hz，1H），9．35（s，1H），8．79（s，3H），7．71−7．81（m，2H），7．45（s，1H），7．39（dd，J＝8．1，1．3Hz，1H），5．34（td，J＝6．1，4．0Hz，1H），4．78−4．99（m，2H），4．13（t，J＝6．4Hz，2H），3．95（br dd，J＝9．3，7．0Hz，3H），3．42（t，J＝6．4Hz，4H），3．17−3．27（m，4H），2．57−2．76（m，2H），2．20−2．32（m，2H），2．09−2．19（m，2H），1．89（t，J＝6．4Hz，2H），1．60−1．84（m，4H），1．36（d，J＝6．0Hz，3H），1．16（d，J＝6．4Hz，6H）；MS  m／z 672．4［M＋H］＋；C34H46Cl1N11O4の分析計算値：C、57．66；H、6．55；N、21．75実測値：C、57．58；H、6．54；N，21．57；
【０６２０】
実施例26、実施例143および実施例515の化合物の融点および旋光度を以下の表5に示す。
【０６２１】
【表８】
2022502391.tif 000184
【０６２２】
実験例１
インビトロCaMKII阻害活性の評価（結合アッセイ）
【０６２３】
（i）目的
インビトロCaMKIIδ阻害活性を結合アッセイによって評価した。
【０６２４】
（ii）材料
全長型、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST）タグ付きヒトCaMKIIδは、カルナバイオサイエンス株式会社（製品番号02−111，神戸、日本）から購入した。全長型ウシカルモジュリンは、和光純薬工業（大阪、日本）から購入した。テルビウム標識抗GST抗体（Tb−抗GST Ab）は、Life Technologies（Carlsbad、CA、米国）から購入した。ホウ素−ジピロメテン（BODIPY）標識プローブリガンドを、以下に記載のとおりに合成した。
【０６２５】
5，5−ジフルオロ−7，9−ジメチル−3−（3−オキソ−3−（（3−（（4−（3−（ピペラジン−1−イル）フェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）フェニル）アミノ）プロピル）−5H−ジピロロ［1，2−c：2’，1’−f］［1，3，2］ジアザボリニン−4−イウム−5−ウイド
【０６２６】
【化３３】
2022502391.tif 000185
【０６２７】
A）tert−ブチル4−（3−（2−クロロピリミジン−4−イル）フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート
2，4−ジクロロピリミジン（500 mg）、tert−ブチル4−（3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（1．24g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（739 mg）、炭酸ナトリウム（508 mg）、THF（20mL）および水（2．0mL）の混合物を、窒素雰囲気下、60℃で24時間撹拌した。混合物を室温で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。
MS  m／z 375．1［M＋1］＋．
【０６２８】
B）tert−ブチル4−（3−（2−（（3−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−4−イル）フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−（3−（2−クロロピリミジン−4−イル）フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（704 mg）、3−ニトロアニリン（285 mg）、酢酸パラジウム（63．2 mg）、BINAP（234 mg）、炭酸セシウム（857 mg）およびトルエン（10mL）の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で一晩撹拌した。混合物を室温で1M塩化水素水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（NH、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（588 mg）を得た。
MS  m／z 477．2［M＋1］＋．
【０６２９】
C）tert−ブチル4−（3−（2−（（3−アミノフェニル）アミノ）ピリミジン−4−イル）フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート
MeOH（15mL）中のtert−ブチル4−（3−（2−（（3−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−4−イル）フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（588 mg）および10％パラジウム−炭素（131 mg）の混合物を、水素雰囲気の常圧下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（167 mg）を得た。
MS  m／z 447．3［M＋1］＋．
【０６３０】
D）3−（3−（（3−（（4−（3−（4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル）フェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）フェニル）アミノ）−3−オキソプロピル）−5，5−ジフルオロ−7，9−ジメチル−5H−ジピロロ［1，2−c：2’，1’−f］［1，3，2］ジアザボリニン−4−イウム−5−ウイド
酢酸エチル（4．0mL）中のtert−ブチル4−（3−（2−（（3−アミノフェニル）アミノ）ピリミジン−4−イル）フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（167 mg）、3−（2−カルボキシエチル）−5，5−ジフルオロ−7，9−ジメチル−5H−ジピロロ［1，2−c：2’，1’−f］［1，3，2］ジアザボリニン−4−イウム−5−ウイド（109 mg）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（0．196mL）およびN，N−ジメチルアミノピリジン（45．7 mg）の溶液に、1−プロパンホスホン酸環式無水物（0．44mL）を室温で添加した。混合物を乾燥雰囲気（塩化カルシウム管）下、80℃で5時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（110 mg）を得た。
MS  m／z 721．1［M＋1］＋．
【０６３１】
E）5，5−ジフルオロ−7，9−ジメチル−3−（3−オキソ−3−（（3−（（4−（3−（ピペラジン−1−イル）フェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）フェニル）アミノ）プロピル）−5H−ジピロロ［1，2−c：2’，1’−f］［1，3，2］ジアザボリニン−4−イウム−5−ウイド
酢酸エチル（2．0mL）中の3−（3−（（3−（（4−（3−（4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル）フェニル）ピリミジン−2−イル）アミノ）フェニル）アミノ）−3−オキソプロピル）−5，5−ジフルオロ−7，9−ジメチル−5H−ジピロロ［1，2−c：2’，1’−f］［1，3，2］ジアザボリニン−4−イウム−5−ウイド（110 mg）の溶液に、4M塩化水素−シクロペンチルメチルエーテル（0．382mL）を室温で加えた。混合物を乾燥雰囲気（塩化カルシウム管）下、室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取HPLC（水／0．1％  TFA含有CH3CN）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（15．0 mg）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ  9．99（s，1H），9．61（s，1H），8．51（d，J＝5．0Hz，1H），8．05（s，1H），7．71（s，2H），7．60（d，J＝8．3Hz，1H），7．49−7．56（m，1H），7．32−7．43（m，2H），7．21（d，J＝7．7Hz，2H），7．10（d，J＝3．9Hz，2H），6．41（d，J＝3．9Hz，1H），6．31（s，1H），3．09−3．23（m，6H），2．82−2．94（m，4H），2．72−2．80（m，3H），2．27（s，3H），1．23（s，3H）；MS  m／z 621．2［M＋1］＋．
【０６３２】
（iii）方法
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（TR−FRET）アッセイ
すべてのアッセイは、384ウェル白色平底プレート（製品番号784075、Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）を使用して、50 mM HEPES pH 7．6、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0．01％  Brig−35、0．1 mM DTTからなるキナーゼアッセイ緩衝液中で行った。0．21 nMのTb−抗GST Ab、1 mMのCaCl2、10μg／mLのカルモジュリン、および0．5 nMのGSTタグ付きCaMKIIδを含有する溶液に、蛍光プローブリガンドを300 nMの最終濃度で添加した。タンパク質−プローブ混合物を氷上で30分間遮光インキュベーション（shaded incubation）した後、8つの濃度の4倍希釈系列で試験阻害剤を入れたアッセイプレートにプレミックスを分注した。室温で1時間インキュベーションした後、EnVisionマイクロプレートリーダー（Perkin Elmer、Waltham、MA、米国）を用いてTR−FRETシグナルを2通り測定した。各ウェル内の溶液を、ダイクロイックミラー（D 400／D 505（Perkin Elmer））で反射させたレーザー（λ＝340 nm）で励起フィルター（UV（TRF）340、（Perkin Elmer））を通して励起し、TbおよびBODIPYからの蛍光を2つの発光フィルター（TbについてはCFP 495（Perkin Elmer）、BODIPYについてはEmission 520（Perkin Elmer））を通して検出した。
試験化合物の阻害率を式（1）に従って計算した。
【０６３３】
【数１】
2022502391.tif 000186
ここで、Tは試験化合物を含むウェルの値であり、μHおよびμLはそれぞれ、0％および100％阻害対照ウェルの平均値である。0および100％対照の値は、それぞれその親化合物の非存在下および3μMの存在下で得られたシグナルであった。試験化合物の最大半量阻害濃度（IC50）を、XLfit（IDBS、Guildford、英国）を使用してデータをロジスティック方程式に当てはめることによって計算した。IC50を以下の活性ランクに従って分類した。
A：10 nM未満
B：10 nM以上100 nM未満
C：100 nM以上
結果を表1および表4に示す。
【０６３４】
実験例２
インビボ心臓CaMKII阻害の評価（経口投与）
【０６３５】
（i）目的
インビボで心臓CaMKIIキナーゼを阻害する試験化合物の効力を評価するために、ホスホランバン（Thr17、PLN）のCaMKII特異的部位のリン酸化レベルを、試験化合物を経口投与したラットの心臓で測定した。
【０６３６】
（ii）材料および方法
試験化合物を0．5％［w／v］メチルセルロース／水溶液に懸濁し、オスのCD（SD）IGSラット（6〜8週齢、n＝4）に経口投与した（30 mg／kg）（5mL／kg）。投与の4時間後、ラットを絶命させ、心臓を採取した。単離した心臓を氷冷生理食塩水で洗浄した後、結合組織を氷上で除去し、単離した左心室を液体窒素ガス中で凍結し、−80℃で保存した。
左心室サンプルを、ホスファターゼ阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤を含有するRIPA緩衝液中でホモジナイズした。サンプルを、抗P−PLN（Thr17，Santa Cruz Biotechnology，sc−17024−R）抗体を使用するウェスタンブロッティングによって分析した。イメージングシステムを使用してバンド強度を定量し、ビヒクル処理群に対して正規化した。
【０６３７】
（iii）結果
インビボ心臓CaMKII阻害の結果を表6に示す。
【０６３８】
【表９】
2022502391.tif 000187
【０６３９】
実験例３
インビボ心臓CaMKII阻害の評価（静脈内投与）
【０６４０】
（i）目的
インビボで心臓CaMKIIキナーゼを阻害する試験化合物の効力を評価するために、ホスホランバン（Thr17、PLN）のCaMKII特異的部位のリン酸化レベルを、試験化合物を静脈内投与したラットの心臓で測定した。
【０６４１】
（ii）材料および方法
試験化合物をN，N−ジメチルアセトアミドおよび1，3−ブタンジオール（1：1）溶液に溶解し、外側尾静脈または大腿静脈を介したボーラス静脈内注射によってオスCD（SD）IGSラット（8週齢、n＝4）に注射した（0．5〜1mL／kg）（1 mg／kg）。注射の0．25時間後、ラットを絶命させ、心臓を採取した。単離した心臓を氷冷生理食塩水で洗浄した後、結合組織を氷上で除去し、単離した左心室を液体窒素ガス中で凍結し、−80℃で保存した。
左心室サンプルを、ホスファターゼ阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤を含有するRIPA緩衝液中でホモジナイズした。サンプルを、抗P−PLN（Thr17，Santa Cruz Biotechnology，sc−17024−R）抗体を使用するウェスタンブロッティングによって分析した。イメージングシステムを使用してバンド強度を定量し、ビヒクル処理群に対して正規化した。
【０６４２】
（iii）結果
インビボ心臓CaMKII阻害の結果を表7に示す。
【０６４３】
【表１０】
2022502391.tif 000188
【０６４４】
実験例４
インビトロ細胞毒性評価
【０６４５】
（i）目的
試験化合物の細胞毒性をインビトロ評価するために、72時間のインキュベーション後に33μMの各試験化合物の存在下でのATP減少％を測定した。
【０６４６】
（ii）材料および方法
HepG2細胞を、10％  FBS（Corning）＋グルコース（4．5g／L）を含有するDMEM（Invitrogen）に24時間播種して、細胞を接着させた。化合物処理のために、化合物をDMSOおよび培地で希釈し、続いてウェルに添加して（細胞播種の24時間後）、所望の最終濃度を得た（33μM、n＝2）。最終DMSO濃度は1％であった。72時間後、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて細胞ATP含量を測定した。試験化合物の不存在下および存在下でのATP含量を比較することによって、％ATP減少を決定した。
【０６４７】
（iii）結果
細胞毒性試験の結果を表8に示す。
【０６４８】
【表１１】
2022502391.tif 000189
【０６４９】
製剤例
本発明の化合物を有効成分とする医薬は、例えば、以下の製剤により製造することができる。
1．カプセル
（1）実施例1で得られた化合物  10 mg
（2）ラクトース  90 mg
（3）微結晶セルロース  70 mg
（4）ステアリン酸マグネシウム  10 mg
1カプセル  180 mg
上記（1）、（2）および（3）の全量と5 mgの（4）とを混合して造粒し、残りの（4）5 mgを加える。混合物全体をゼラチンカプセルに密封する。
【０６５０】
2．錠剤
（1）実施例1で得られた化合物  10 mg
（2）ラクトース  35 mg
（3）トウモロコシデンプン  150 mg
（4）微結晶セルロース  30 mg
（5）ステアリン酸マグネシウム  5 mg
1錠  230 mg
上記（1）、（2）および（3）の全量と、20 mgの（4）および2．5 mgの（5）とを混合し、造粒し、残りの（4）10 mgおよび残りの（5）2．5 mgを加え、混合物を圧縮成形して錠剤を得る。
産業上の利用可能性
【０６５１】
本発明によれば、心疾患（特にカテコラミン誘発多形性心室頻拍、術後心房細動、心不全、致死性不整脈）等の予防または処置剤として有用であることが期待される、優れたCaMKII阻害作用を有する化合物を提供することができる。
【国際調査報告】
2022502391.tif 000193