(57)【要約】本発明は、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは甲状腺ホルモン類似体またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物、並びに、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、及びそれらの共存症などの肝疾患の重症度または進行を、治療、安定化、または軽減するための上記の医薬組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）またはその薬学的に許容される塩と、
少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは甲状腺ホルモン類似体またはその薬学的に許容される塩と、
担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、下記の（式Ｉ）で表される、医薬組成物。
Ｗ−Ｘ−Ｇ  （式Ｉ）
式中
Ｇは、胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルであり、
Ｗは、１つまたは２つの脂肪酸ラジカルであり、
Ｘは、（ｉ）胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルと、１つの脂肪酸ラジカルとの間の１つの結合メンバー、または、（ｉｉ）２つの脂肪酸ラジカルと、胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルの２つの位置との間の２つの結合メンバーであり、
結合メンバーは、−ＮＨ、−Ｏ、または直接結合である。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医薬組成物であって、
前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、３−β−アラキジルアミド−７−α、１−２α−ジヒドロキシ−５−β−コラン−２４−酸（アラムコール（ＴＭ））である、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、下記の（ＧＣ−１）、（ＶＫ２８０９）、及び、（式ＩＩ）で表される化合物、からなる群より選択される選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストを含む、医薬組成物。
【化１】
2022500366.tif 000019
【化２】
2022500366.tif 000020
【化３】
2022500366.tif 000021
式中、
Ｒ１は、アルキル−ＣＯＯＨ、アミノ酸、
【化４】
2022500366.tif 000022
であり、
Ｒ２、Ｒ２´は、互いに独立して、アルキルまたはハロゲン化物であり、
Ｑは、Ｏ、アルキル、Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり、
（式ＩＩ）で表される前記化合物は、その薬学的に許容される塩、または、その任意の組み合わせを任意の比率で含有する混合物を含む。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物であって、
（式ＩＩ）で表される前記化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ２´、Ｑ、及びＲ３は、下記の表に列挙する通りである、医薬組成物。
【表１】
2022500366.tif 000023
【請求項６】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、
２−［３、５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１、６−ジヒドロピリダジン−３−イルオキシ）フェニル］−３、５−ジオキソ−２、３、４、５−テトラヒドロ［１、２、４］トリアジン−６−カルボニトリル（ＭＧＬ−３１９６）、
２−［４−［［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］−３、５−ジメチルフェノキシ］酢酸（ＧＣ１）、
２−（（３、５−ジメチル−４−（４´−ヒドロキシ−３´−イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル）−４−（３−クロロフェニル）−２−オキシド（１、３、２）ジオキサホスホナン（ＶＫ２８０９）、
及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、ＭＧＬ−３１９６を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、本質的にＭＧＬ−３１９６からなる、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、レボチロキシン（Ｌ−チロキシン）、デキストロチロキシン、乾燥甲状腺、甲状腺抽出物、リオチロニン、リオトリックス、及びそれらの塩からなる群より選択される、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、アラムコール（ＴＭ）を含み、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、ＭＧＬ−３１９６を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の医薬組成物であって、
前記アラムコール（ＴＭ）の量は、０ｍｇよりも大きい、かつ４００ｍｇ未満であり、
前記ＭＧＬ−３１９６の量は、０ｍｇよりも大きい、かつ５０ｍｇ未満である、医薬組成物。
【請求項１２】
肝疾患の重症度または進行を、治療、安定化、または軽減する方法であって、
それを必要とする対象に対して、治療有効量の少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは甲状腺ホルモン類似体またはその塩とを共投与するステップを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、下記の（式Ｉ）で表される、方法。
Ｗ−Ｘ−Ｇ  （式Ｉ）
式中
Ｇは、胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルであり、
Ｗは、１つまたは２つの脂肪酸ラジカルであり、
Ｘは、（ｉ）胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルと、１つの脂肪酸ラジカルとの間の１つの結合メンバー、または、（ｉｉ）２つの脂肪酸ラジカルと、胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルの２つの位置との間の２つの結合メンバーであり、
結合メンバーは、−ＮＨ、−Ｏ、または直接結合である。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、３−β−アラキジルアミド−７−α、１−２α−ジヒドロキシ−５−β−コラン−２４−酸（アラムコール（ＴＭ））である、方法。
【請求項１５】
請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、下記の（ＧＣ−１）、（ＶＫ２８０９）、及び、（式ＩＩ）で表される化合物、からなる群より選択される選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストを含む、方法。
【化１】
2022500366.tif 000024
【化２】
2022500366.tif 000025
【化３】
2022500366.tif 000026
式中、
Ｒ１は、アルキル−ＣＯＯＨ、アミノ酸、
【化４】
2022500366.tif 000027
であり、
Ｒ２、Ｒ２´は、互いに独立して、アルキルまたはハロゲン化物であり、
Ｑは、Ｏ、アルキル、Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり、
（式ＩＩ）で表される前記化合物は、その薬学的に許容される塩、または、その任意の組み合わせを任意の比率で含有する混合物を含む。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、
（式ＩＩ）で表される前記化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ２´、Ｑ、及びＲ３は、下記の表に列挙する通りである、方法。
【表１】
2022500366.tif 000028
【請求項１７】
請求項１２に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、
２−［３、５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１、６−ジヒドロピリダジン−３−イルオキシ）フェニル］−３、５−ジオキソ−２、３、４、５−テトラヒドロ［１、２、４］トリアジン−６−カルボニトリル（ＭＧＬ−３１９６）、
２−［４−［［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］−３、５−ジメチルフェノキシ］酢酸（ＧＣ１）、
２−（（３、５−ジメチル−４−（４´−ヒドロキシ−３´−イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル）−４−（３−クロロフェニル）−２−オキシド（１、３、２）ジオキサホスホナン（ＶＫ２８０９）、
及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、方法。
【請求項１８】
請求項１２に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、ＭＧＬ−３１９６を含む、方法。
【請求項１９】
請求項１２に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、本質的にＭＧＬ−３１９６からなる、方法。
【請求項２０】
請求項１２に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、レボチロキシン（Ｌ−チロキシン）、デキストロチロキシン、乾燥甲状腺、甲状腺抽出物、リオチロニン、リオトリックス、及びそれらの塩からなる群より選択される、方法。
【請求項２１】
請求項１２に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、アラムコール（ＴＭ）を含み、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、ＭＧＬ−３１９６を含む、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、
前記アラムコール（ＴＭ）の量は、０ｍｇよりも大きい、かつ４００ｍｇ未満であり、
前記ＭＧＬ−３１９６の量は、０ｍｇよりも大きい、かつ５０ｍｇ未満である、方法。
【請求項２３】
請求項１２に記載の方法であって、
肝疾患の重症度または進行の前記治療、安定化、または軽減は、
前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）及び前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の一方を含む少なくとも１つの組成物を、前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）及び前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の他方の非存在下で投与した場合と比較して、
（ａ）少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）及び少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の少なくとも一方が低用量になること、
（ｂ）治療スケジュールがより短くなること、及び
（ｃ）副作用の発生率や重症度が低下すること、
からなる群より選択される少なくとも１つの治療改善を含む、方法。
【請求項２４】
請求項１２に記載の方法であって、
前記肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、新興肝硬変、非肝硬変性肝線維症、及び肝線維症からなる群より選択される、方法。
【請求項２５】
請求項１２に記載の方法であって、
前記対象は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、ＨＩＶ及びＨＣＶ重複感染症、ウイルス性肝炎、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、メタボリックシンドローム（ＭＳ）、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される疾患または状態を有する、方法。
【請求項２６】
請求項１２に記載の方法であって、
前記対象に対して、治療有効量の前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは甲状腺ホルモン類似体またはその塩とを共投与する前記ステップは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を投与することをさらに含む、方法。
【請求項２７】
請求項１２に記載の方法であって、
前記共投与は、同時投与、逐次投与、重複投与、併用投与、間隔投与、継続投与、同時期投与、またはそれらの任意の組み合わせを含む、方法。
【請求項２８】
請求項１２に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、経口投与され、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、経口的または非経口的に投与される、方法。
【請求項２９】
請求項１２に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、１日１回投与される、方法。
【請求項３０】
請求項１２に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体とは、単一の組成物として提供される、方法。
【請求項３１】
請求項１２に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、１日１回投与される、方法。 
【請求項３２】
請求項１２に記載の方法であって、
前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、１日２回、１日３回、１日４回、２日に１回、３日に１回、週１回、または週２回投与される、方法。
【請求項３３】
請求項１２に記載の方法であって、
前記投与は、１回、２回、３回、４回、またはそれ以上の回数の治療サイクルを含む１回以上の治療サイクルで実施される、方法。
【請求項３４】
（ａ）少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）の少なくとも１回分の用量と、
（ｂ）少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の少なくとも１回分の用量と、を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関し、より詳細には、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは甲状腺ホルモン模倣体またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物、並びに、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、及びそれらの共存症などの肝疾患の重症度または進行を、治療、安定化、または軽減するための上記の医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪肝は、現在知られている最も一般的な肝疾患の１つである。脂肪肝は、肝臓に脂肪が過剰に蓄積することに起因して発症する。このことは、肝臓組織中に様々な量の微小脂肪滴及び／または微小小胞性脂肪滴が存在することによって、組織学的に証明される。脂肪肝は、薬物、化学物質、疾患、細菌などが原因で発症するが、主な原因は、（主に体幹の）肥満とインスリン抵抗性をもたらす過剰な食事摂取である。豊かな社会では肥満の有病率が増加しているため、脂肪肝の有病率は上昇する。脂肪肝は、脂肪性肝炎及び肝硬変へと進行する恐れがあり、その場合、罹患率及び死亡率も増加する。食事誘発性脂肪肝に対する最善の治療は、持続的な体重減少である。しかし、これは、めったに達成されないことは、よく知られている。
【０００３】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）という用語は、単純な脂肪肝（脂肪症）から、進行性の線維化及び肝不全を伴う非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）までの範囲の肝疾患を指す。ＮＡＦＬＤは、大量のアルコールを消費しない患者において、アルコール誘発性肝疾患の組織学的特徴を示す。ＮＡＳＨでは、脂肪の蓄積は、様々な程度の炎症及び線維症と関連する。ＮＡＦＬＤの全てのステージに共通しているのは、肝細胞に脂肪が蓄積していることである。
【０００４】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行型であり、さらなる肝障害の原因となる。ＮＡＳＨの進行メカニズムは、例えば、脂肪症、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、アポトーシス、炎症、肝星細胞活性化、及びコラーゲン産生を含む、身体に対する複数の並列の「ヒット」または傷害を含む。
【０００５】
線維化とは、修復過程または反応過程において、臓器または組織に過剰な線維性結合組織が形成されることを指す。これは、反応状態、良性状態、または病理学的状態であり得る。線維性結合組織が臓器及び／または組織に沈着すると、線維性結合組織の下に位置する臓器や組織の構造や機能が失われる。線維化は、このように線維組織が過剰に沈着した病理学的状態であり、治癒における結合組織沈着の過程でもある。
【０００６】
肝疾患の負担は、ＮＡＳＨのなどのＮＡＦＬＤに対する有効な承認された治療介入が欠如していることと相まって、満たされていない医学的ニーズである。
【０００７】
背景技術としては、米国特許公開第２０１８／０１２５８６２Ａ号明細書、「Farrell and Larter, Hepatology, 243:S99-S112 (2006)」、「Palekar, et al., Liver int., 26(2): 151-6 (2006)」が挙げられる。
【０００８】
多くの患者は、脂肪肝疾患に対する既存の治療法では効果が得られない。また、長期的な治療は、毒性や副作用によって制限される。線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝疾患に関連する併存症などの肝疾患の安全かつ効果的な治療法を開発することは非常に有益であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一実施形態では、本発明は、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン類似体若しくは甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と、担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、肝疾患の重症度または進行を、治療、安定化、または軽減する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン類似体または甲状腺ホルモン受容体アゴニストあるいはその塩とを共投与する投与ステップを含む、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が記載されている。しかしながら、本発明は、これらの具体的な詳細を用いることなく実施してもよいことは、当業者には理解されるであろう。他の例では、周知の方法、手順、及び構成要素は、本発明を不明瞭にしないように、詳細に記載されていない。
【００１２】
本発明の実施形態は、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは甲状腺ホルモン類似体またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物、並びに、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、及びそれらの共存症などの肝疾患の重症度または進行を、治療、安定化、または軽減するための上記の医薬組成物の使用に関する。
【００１３】
少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、本明細書に記載される構成要素及び／または方法の構造及び配置の詳細への適用に必ずしも限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能であり、または、様々な方法で実施することができる。本明細書で使用される用語及び表現は、説明目的のためのものであり、限定するものとして見なされるべきではない。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、治療有効量の少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体とを含む組成物が提供される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、下記の（式Ｉ）で表される。
Ｗ−Ｘ−Ｇ  （式Ｉ）
式中
Ｇは、胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルであり、
Ｗは、１つまたは２つの脂肪酸ラジカルであり、
Ｘは、（ｉ）胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルと、１つの脂肪酸ラジカルとの間の１つの結合メンバー、または、（ｉｉ）２つの脂肪酸ラジカルと、胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルの２つの位置との間の２つの結合メンバーであり、
結合メンバーは、−ＮＨ、−Ｏ、または直接結合である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、３−β−アラキジルアミド−７−α、１−２α−ジヒドロキシ−５−β−コラン−２４−酸（アラムコール（ＴＭ））である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、下記の（ＧＣ−１）、（ＶＫ２８０９）、及び、（式ＩＩ）で表される化合物、からなる群より選択される選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストを含む。
【００１８】
【化１】
2022500366.tif 000002
【００１９】
【化２】
2022500366.tif 000003
【００２０】
【化３】
2022500366.tif 000004
【００２１】
式中、
Ｒ１は、アルキル−ＣＯＯＨ、アミノ酸、
【００２２】
【化４】
2022500366.tif 000005
【００２３】
であり、
Ｒ２、Ｒ２´は、互いに独立して、アルキルまたはハロゲン化物であり、
Ｑは、Ｏ、アルキル、Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり、
上記の（式ＩＩ）で表される化合物は、その薬学的に許容される塩、または、その任意の組み合わせを任意の比率で含有する混合物を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は、アルキル−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、ｎは１〜６である。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１はアミノ酸であり、その側鎖によって結合されている。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、アラニンである。他の実施形態では、アミノ酸は、アルギニンである。他の実施形態では、アミノ酸は、アスパラギンである。他の実施形態では、アミノ酸は、アスパラギン酸である。他の実施形態では、アミノ酸は、システインである。他の実施形態では、アミノ酸は、グルタミン酸である。他の実施形態では、アミノ酸は、グルタミンである。他の実施形態では、アミノ酸は、グリシンである。他の実施形態では、アミノ酸は、ヒスチジンである。他の実施形態では、アミノ酸は、ヒドロキシプロリンである。他の実施形態では、アミノ酸は、イソロイシンである。他の実施形態では、アミノ酸は、ロイシンである。他の実施形態では、アミノ酸は、リジンである。他の実施形態では、アミノ酸は、メチオニンである。他の実施形態では、アミノ酸は、フェニルアラニンである。他の実施形態では、アミノ酸は、プロリンである。他の実施形態では、アミノ酸は、ピログルタミン酸である。他の実施形態では、アミノ酸は、セリンである。他の実施形態では、アミノ酸は、トレオニンである。他の実施形態では、アミノ酸は、トリプトファンである。他の実施形態では、アミノ酸は、チロシンである。他の実施形態では、アミノ酸は、バリンである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン化物である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２´は、アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２´は、ハロゲン化物である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏである。他の実施形態では、Ｑは、アルキルである。他の実施形態では、Ｑは、Ｓである。他の実施形態では、Ｑは、ＳＯ２である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３は、アルキルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、下記の（ＧＣ−１）、（ＶＫ２８０９）、（式ＩＩ）で表される化合物、それらの薬学的に許容される塩、及び、それらの任意の組み合わせを任意の比率で含む混合物、からなる群より選択される選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストを含む。
【００３１】
【化１】
2022500366.tif 000006
【００３２】
【化２】
2022500366.tif 000007
【００３３】
【化３】
2022500366.tif 000008
【００３４】
上記の（式ＩＩ）で表される化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ２´、Ｑ、及びＲ３は、下記の表に列挙する通りである。
【００３５】
【表１】
2022500366.tif 000009
【００３６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、２−［３、５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１、６−ジヒドロピリダジン−３−イルオキシ）フェニル］−３、５−ジオキソ−２、３、４、５−テトラヒドロ［１、２、４］トリアジン−６−カルボニトリル（ＭＧＬ−３１９６）、２−［４−［［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］−３、５−ジメチルフェノキシ］酢酸（ＧＣ１）、２−（（３、５−ジメチル−４−（４´−ヒドロキシ−３´−イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル）−４−（３−クロロフェニル）−２−オキシド（１、３、２）ジオキサホスホナン（ＶＫ２８０９）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、ＭＧＬ−３１９６を含む。いくつかのそのような実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、本質的にＭＧＬ−３１９６からなる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、レボチロキシン（Ｌ−チロキシン）を含む。いくつかのそのような実施形態では、レボチロキシン（Ｌ−チロキシン）は、レボチロキシン（Ｌ−チロキシン）ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、デキストロチロキシンを含む。いくつかのそのような実施形態では、デキストロチロキシンは、デキストロチロキシンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、乾燥甲状腺を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、甲状腺抽出物を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、リオチロニンを含む。いくつかのそのような実施形態では、リオチロニンは、リオチロニンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、リオトリックスを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、アラムコール（ＴＭ）を含み、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、ＭＧＬ−３１９６を含む。いくつかのそのような実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、本質的にアラムコール（ＴＭ）からなり、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、本質的にＭＧＬ−３１９６からなる。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、本明細書に開示された組成物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、本明細書に開示された医薬組成物を含む肝臓に有効な組成物が提供され、本開示の医薬組成物に含まれる少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体とは、相乗的に有効な量で、肝臓に有効な組成物中に存在する。
【００４２】
肝臓に有効な組成物のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体との相乗的に有効な量の投与により、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）及び少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の一方を含む少なくとも１つの組成物を、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）及び少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の他方の非存在下で投与した場合と比較して、下記の（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）からなる群より選択される少なくとも１つの治療改善が提供される。
（ａ）少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）、及び少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の少なくとも一方が低用量になること。
（ｂ）治療スケジュールがより短くなること。
（ｃ）副作用の発生率や重症度が低下すること。
【００４３】
肝臓に有効な組成物のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、アラムコール（ＴＭ）を含み、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、ＭＧＬ−３１９６を含む。そして、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体との相乗的に有効な量は、０ｍｇよりも大きい、かつ５０ｍｇ未満（例えば、約０．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約４５ｍｇ）のＭＧＬ−３１９６と、０ｍｇよりも大きい、かつ４００ｍｇ未満（例えば、約０．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約３９５ｍｇ）のアラムコール（ＴＭ）との少なくとも一方である。
【００４４】
いくつかのそのような実施形態では、アラムコール（ＴＭ）は、０ｍｇよりも大きい、かつ３００ｍｇ未満の量で、肝臓に有効な組成物中に存在する。
【００４５】
いくつかのそのような実施形態では、アラムコール（ＴＭ）は、０ｍｇよりも大きい、かつ１００ｍｇ未満の量で、肝臓に有効な組成物中に存在する。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、肝疾患の治療における、本明細書に開示された組成物の使用が提供される。
【００４７】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、肝疾患を治療するための医薬組成物の製造における、本明細書に開示された組成物の使用が提供される。
【００４８】
本開示の組成物またはその使用の実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、新興肝硬変（emerging cirrhosis）、非肝硬変性肝線維症、及び肝線維症からなる群より選択される。
【００４９】
いくつかのそのような実施形態では、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び新興肝硬変からなる群より選択される少なくとも１つの疾患と関連する。
【００５０】
いくつかのそのような実施形態では、肝線維症は、非肝硬変性肝線維症を含む。
【００５１】
本開示の組成物またはその使用のいくつかの実施形態では、対象（被験者）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、ＨＩＶ及びＨＣＶ重複感染症、ウイルス性肝炎、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、メタボリックシンドローム（ＭＳ）、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される疾患または状態を有する。
【００５２】
いくつかのそのような実施形態では、ウイルス性肝炎は、ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）感染症、またはＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）感染症である。
【００５３】
本開示の組成物またはその使用のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体とは、相乗的に有効な量で、組成物中に存在する。
【００５４】
いくつかのそのような実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体との相乗的に有効な量の投与により、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）及び少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の一方を含む少なくとも１つの組成物を、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）及び少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の他方の非存在下で投与した場合と比較して、下記の（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）からなる群より選択される少なくとも１つの治療改善が提供される。
（ａ）少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）、及び少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の少なくとも一方が低用量になること。
（ｂ）治療スケジュールがより短くなること。
（ｃ）副作用の発生率や重症度が低下すること。
【００５５】
本開示の組成物またはその使用のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、アラムコール（ＴＭ）を含み、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、ＭＧＬ−３１９６を含む。そして、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体との相乗的に有効な量は、０ｍｇよりも大きい、かつ５０ｍｇ未満（例えば、約０．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約４５ｍｇ）のＭＧＬ−３１９６と、０ｍｇよりも大きい、かつ４００ｍｇ未満（例えば、約０．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約３９５ｍｇ）のアラムコール（ＴＭ）との少なくとも一方である。
【００５６】
いくつかのそのような実施形態では、アラムコール（ＴＭ）は、０ｍｇよりも大きい、かつ３００ｍｇ未満の量で、肝臓に有効な組成物中に存在する。
【００５７】
いくつかのそのような実施形態では、アラムコール（ＴＭ）は、０ｍｇよりも大きい、かつ１００ｍｇ未満の量で、肝臓に有効な組成物中に存在する。
【００５８】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、肝疾患の重症度または進行を、治療、安定化、または軽減する方法であって、それを必要とする対象に対して、治療有効量の少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは甲状腺ホルモン類似体またはその塩とを共投与（co-administration）するステップを含む、方法が提供される。
【００５９】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、下記の（式Ｉ）で表される。
Ｗ−Ｘ−Ｇ  （式Ｉ）
式中
Ｇは、胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルであり、
Ｗは、１つまたは２つの脂肪酸ラジカルであり、
Ｘは、（ｉ）胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルと、１つの脂肪酸ラジカルとの間の１つの結合メンバー、または、（ｉｉ）２つの脂肪酸ラジカルと、胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルの２つの位置との間の２つの結合メンバーであり、
結合メンバーは、−ＮＨ、−Ｏ、または直接結合である。
【００６０】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、３−β−アラキジルアミド−７−α、１−２α−ジヒドロキシ−５−β−コラン−２４−酸（アラムコール（ＴＭ））である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、下記の（ＧＣ−１）、（ＶＫ２８０９）、及び、（式ＩＩ）で表される化合物、からなる群より選択される選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストを含む。
【００６２】
【化１】
2022500366.tif 000010
【００６３】
【化２】
2022500366.tif 000011
【００６４】
【化３】
2022500366.tif 000012
【００６５】
式中、
Ｒ１は、アルキル−ＣＯＯＨ、アミノ酸、
【００６６】
【化４】
2022500366.tif 000013
【００６７】
であり、
Ｒ２、Ｒ２´は、互いに独立して、アルキルまたはハロゲン化物であり、
Ｑは、Ｏ、アルキル、Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり、
上記の（式ＩＩ）で表される化合物は、その薬学的に許容される塩、または、その任意の組み合わせを任意の比率で含有する混合物を含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１は、アルキル−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、ｎは１〜６である。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。他の実施形態では、式ＩＩのＲ１は、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１はアミノ酸であり、その側鎖によって結合されている。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、アラニンである。他の実施形態では、アミノ酸は、アルギニンである。他の実施形態では、アミノ酸は、アスパラギンである。他の実施形態では、アミノ酸は、アスパラギン酸である。他の実施形態では、アミノ酸は、システインである。他の実施形態では、アミノ酸は、グルタミン酸である。他の実施形態では、アミノ酸は、グルタミンである。他の実施形態では、アミノ酸は、グリシンである。他の実施形態では、アミノ酸は、ヒスチジンである。他の実施形態では、アミノ酸は、ヒドロキシプロリンである。他の実施形態では、アミノ酸は、イソロイシンである。他の実施形態では、アミノ酸は、ロイシンである。他の実施形態では、アミノ酸は、リジンである。他の実施形態では、アミノ酸は、メチオニンである。他の実施形態では、アミノ酸は、フェニルアラニンである。他の実施形態では、アミノ酸は、プロリンである。他の実施形態では、アミノ酸は、ピログルタミン酸である。他の実施形態では、アミノ酸は、セリンである。他の実施形態では、アミノ酸は、トレオニンである。他の実施形態では、アミノ酸は、トリプトファンである。他の実施形態では、アミノ酸は、チロシンである。他の実施形態では、アミノ酸は、バリンである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン化物である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２´は、アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２´は、ハロゲン化物である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏである。他の実施形態では、Ｑは、アルキルである。他の実施形態では、Ｑは、Ｓである。他の実施形態では、Ｑは、ＳＯ２である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３は、アルキルである。
【００７４】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、下記の（ＧＣ−１）、（ＶＫ２８０９）、（式ＩＩ）で表される化合物、それらの薬学的に許容される塩、及び、それらの任意の組み合わせを任意の比率で含む混合物、からなる群より選択される選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストを含む。
【００７５】
【化１】
2022500366.tif 000014
【００７６】
【化２】
2022500366.tif 000015
【００７７】
【化３】
2022500366.tif 000016
【００７８】
上記の（式ＩＩ）で表される化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ２´、Ｑ、及びＲ３は、下記の表に列挙する通りである。
【００７９】
【表１】
2022500366.tif 000017
【００８０】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、２−［３、５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１、６−ジヒドロピリダジン−３−イルオキシ）フェニル］−３、５−ジオキソ−２、３、４、５−テトラヒドロ［１、２、４］トリアジン−６−カルボニトリル（ＭＧＬ−３１９６）、２−［４−［［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］−３、５−ジメチルフェノキシ］酢酸（ＧＣ１）、２−（（３、５−ジメチル−４−（４´−ヒドロキシ−３´−イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル）−４−（３−クロロフェニル）−２−オキシド（１、３、２）ジオキサホスホナン（ＶＫ２８０９）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、レボチロキシン（Ｌ−チロキシン）を含む。いくつかのそのような実施形態では、レボチロキシン（Ｌ−チロキシン）は、レボチロキシン（Ｌ−チロキシン）ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、デキストロチロキシンを含む。いくつかのそのような実施形態では、デキストロチロキシンは、デキストロチロキシンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、乾燥甲状腺を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、甲状腺抽出物を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、リオチロニンを含む。いくつかのそのような実施形態では、リオチロニンは、リオチロニンナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、リオトリックスを含む。
【００８２】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、ＭＧＬ−３１９６を含む。
【００８３】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、アラムコール（ＴＭ）を含み、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、ＭＧＬ−３１９６を含む。
【００８４】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、前記対象に対して、治療有効量の前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは甲状腺ホルモン類似体またはその塩とを共投与する前記ステップは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を投与することをさらに含む。
【００８５】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、前記対象に対して、治療有効量の前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは甲状腺ホルモン類似体またはその塩とを共投与する前記ステップは、治療有効量の前記少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは甲状腺ホルモン類似体またはその塩とを、相乗的に有効な量で共投与することを含む。
【００８６】
いくつかのそのような実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体との相乗的に有効な量の投与により、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）及び少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の一方を含む少なくとも１つの組成物を、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）及び少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の他方の非存在下で投与した場合と比較して、下記の（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）からなる群より選択される少なくとも１つの治療改善が提供される。
（ａ）少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）、及び少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の少なくとも一方が低用量になること。
（ｂ）治療スケジュールがより短くなること。
（ｃ）副作用の発生率や重症度が低下すること。
【００８７】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、アラムコール（ＴＭ）を含み、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、ＭＧＬ−３１９６を含む。そして、少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体との相乗的に有効な量は、０ｍｇよりも大きい、かつ５０ｍｇ未満（例えば、約０．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約４５ｍｇ）のＭＧＬ−３１９６と、０ｍｇよりも大きい、かつ４００ｍｇ未満（例えば、約０．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約３９５ｍｇ）のアラムコール（ＴＭ）との少なくとも一方である。
【００８８】
いくつかのそのような実施形態では、アラムコール（ＴＭ）は、０ｍｇよりも大きい、かつ３００ｍｇ未満の量で、肝臓に有効な組成物中に存在する。
【００８９】
いくつかのそのような実施形態では、アラムコール（ＴＭ）は、０ｍｇよりも大きい、かつ１００ｍｇ未満の量で、肝臓に有効な組成物中に存在する。
【００９０】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、新興肝硬変、非肝硬変性肝線維症、及び肝線維症からなる群より選択される。
【００９１】
いくつかのそのような実施形態では、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び新興肝硬変からなる群より選択される少なくとも１つの疾患と関連する。
【００９２】
いくつかのそのような実施形態では、肝線維症は、非肝硬変性肝線維症を含む。
【００９３】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、対象は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、ＨＩＶ及びＨＣＶ重複感染症、ウイルス性肝炎、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、メタボリックシンドローム（ＭＳ）、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される疾患または状態を有する。
【００９４】
いくつかのそのような実施形態では、ウイルス性肝炎は、ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）感染症、またはＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）感染症である。
【００９５】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、共投与は、同時投与、逐次投与、重複投与、併用投与、間隔投与、継続投与、同時期投与、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本開示の方法のいくつかの実施形態では、逐次投与は、任意の順序で行われる。
【００９６】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は経口投与され、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、例えば、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはそれらの任意の組み合わせによって、経口的または非経口的に投与される。
【００９７】
いくつかのそのような実施形態では、脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、経口投与可能な組成物として製剤化される。
【００９８】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）は、１日１回投与される。
【００９９】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、経口投与可能な組成物として製剤化される。
【０１００】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）と、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体とは、単一の組成物として提供される。
【０１０１】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体は、１日２回、１日３回、１日４回、２日に１回、３日に１回、週１回、または週２回投与される。
【０１０２】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、投与は、１回、２回、３回、４回、またはそれ以上の回数の治療サイクルなどの、１回以上の治療サイクルで実施される。
【０１０３】
本開示の方法のいくつかの実施態様において、各治療サイクルは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日、４０日、または４０日を超える期間にわたる共投与を含む。いくつかの実施形態では、或る治療サイクルの完了と、その次回の治療サイクルの開始との間に、１日以上、例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、またはそれ以上の間隔を空けることができる。
【０１０４】
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、（ａ）少なくとも１つの脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）の少なくとも１回分の用量と、（ｂ）少なくとも１つの甲状腺ホルモン受容体アゴニストまたは甲状腺ホルモン類似体の少なくとも１回分の用量と、を含むキットが提供される。
【０１０５】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾がある場合、定義を含む、本明細書が優先する。
【０１０６】
本明細書で使用するとき、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、文脈が他の意味を明確に示さない限り、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、数値の前に「約」という用語が付いている場合、「約」という用語は、基準値と実質的に同じ効果を有するか、または実質的に同じ結果を提供する全ての値を含むことを意図している。したがって、「約」という用語が包含する範囲は、その用語が使用される文脈、例えば、基準値に関連するパラメータによって異なる。したがって、文脈に依存して、「約」は、例えば、基準値の±１５％、±１０％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、または、±１％未満の範囲を包含する。
【０１０８】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される」という用語は、例えば、対象への投与などの、ヒトまたは獣医学的目的のために、医薬または薬学において使用することができる材料または方法を指す。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、「塩」という用語は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【０１１０】
本明細書で使用するとき、「酸付加塩」という用語は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的または他の点で望ましくないものではなく、無機酸及び有機酸により形成される塩を指す。
【０１１１】
本明細書で使用するとき、「塩基付加塩」という用語は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的または他の点で望ましくないものではなく、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加により形成される塩を指す。
【０１１２】
本明細書で使用するとき、「薬学的組成物」という用語は、本開示の１以上の化合物または混合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物、例えばヒトに送達するために当分野で一般的に認められている媒体とを含む組成物を指す。このような媒体としては、薬学的に許容される全ての担体、希釈剤、または賦形剤が挙げられる。
【０１１３】
本明細書で使用するとき、「治療する」という用語は、疾患または状態の状況または症状を、改善すること、緩和すること、悪化を抑えること、及び軽減することを含む。
【０１１４】
本明細書で使用するとき、「投与する」という用語は、経口、皮下、舌下、経粘膜、非経口、静脈内、動脈内、口腔、舌下、局所、経膣、経直腸、経眼、経耳、経鼻、吸入、筋肉内、骨内、髄腔内、及び経皮、またはそれらの任意の組み合わせなどの任意の投与形態を含む。「投与」はまた、上記のように摂取または送達したときに、投与されることが望まれる化合物に必ず変化する別の化合物を提供することも含み、このタイプの「異なる化合物」は、しばしば「プロドラッグ」と称される。「投与」はまた、特定の化合物を含む製剤を処方または調合することを含み得る。「投与」はまた、特定の化合物またはそれを含む製剤を投与するステップを含む方法を実施するための指示を提供することを含み得る。
【０１１５】
本明細書で使用するとき、「治療上有効な量」という用語は、疾患、障害、または他の望ましくない医学的状態を治療するために対象に投与されたときに、その疾患、障害、または状態に関して有益な効果を有するのに十分な活性物質の量を意味する。治療上有効な量は、活性物質の化学的同一性及び製剤形態、疾患または状態及びその重症度、並びに、治療を受ける患者の年齢、体重及び他の関連する特徴に応じて異なる。或る活性物質の治療上有効な量を決定することは、当業者の範囲内であり、通常は、一連の実験しか必要としない。
【０１１６】
本明細書で使用するとき、「肝臓疾患」という用語は、疾患を引き起こすあらゆる肝機能障害を指す。肝臓疾患は、本明細書では「肝疾患」とも称される。
【０１１７】
本明細書に記載されている全ての雑誌論文、特許、特許出願、刊行物等の本文は、引用の目的に関連する範囲で、本出願に含まれることが意図されていることを理解されたい。全ての数値範囲は、数値範囲内の全ての数値点を含むと理解されるべきであり、全ての数値点を個別に記載していると解釈されるべきである。同一の構成要素または性質についての全ての範囲の端点は包括的であり、独立して組み合わせることができることが意図されている。
【０１１８】
本明細書では、本発明の特定の特徴を図示し、説明してきたが、様々な改変、置換、変更、及び均等物が、当業者であれば想到し得るであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の要旨の範囲内に含まれるそのような全ての改変及び変更を包含することを意図していることを理解されたい。
【０１１９】
実施例
【０１２０】
本発明のより完全な理解を容易にするために、以下に実施例を示す。以下の実施例は、本発明の作製及び実施の例示的な態様を示す。しかしながら、本発明の範囲は、例示のみを目的とするこれらの実施例に開示された特定の実施形態に限定されない。
【０１２１】
実施例１：
【０１２２】
試験開始前６か月間に実施した肝生検で確認された１８歳〜７５歳の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）患者に対する、アラムコール（ＴＭ）とＭＧＬ−３１９６との共投与の安全性と有効性を評価するために、二重盲検プラセボ対照無作為化試験をデザインした。
【０１２３】
試験対象患者基準
【０１２４】
１８歳〜７５歳の男性または女性。
【０１２５】
ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２〜４０ｋｇ／ｍ２の範囲、または、胴囲が、女性で８８ｃｍ〜２００ｃｍ、男性で１０２ｃｍ〜２００ｃｍであること。
【０１２６】
ＩＩ型糖尿病または米国糖尿病学会に基づく糖尿病予備軍であることが判明していること。糖尿病予備軍は、下記の３つの基準のいずれかを満たす必要がある。空腹時血漿グルコース＞１００ｍｇ／ｄｌ（５．５ｍｍｏｌ／ｌ）、７５ｇ  ＯＧＴＴの２ｈ後のＰＧ＞１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍｍｏｌ／ｌ）、または、ＨｂＡ１ｃ＞５．７％。
【０１２７】
スクリーニング期間中またはスクリーニング受診前の６か月以内に実施された診断肝生検で脂肪性肝炎が組織学的に証明され、中央検査室でのスライド読影により確認されたこと。（脂肪症≧１＋炎症≧１＋バルーニング≧１）。合計活性ＮＡＳスコアの合計が４以上であること。
【０１２８】
ＮＭＲＳで測定して、肝臓の肝臓脂肪濃度が５．５％以上であること。
【０１２９】
生検による活性ＮＡＳスコアが４以上であること。
【０１３０】
合成肝機能が正常であること（血清アルブミン＞３．２ｇ／ｄｌ、ＩＮＲ  ０．８〜１．２、共役ビリルビン＜３５μｍｏｌ／Ｌ）。
【０１３１】
治験の内容を理解し、同意書に署名すること。
【０１３２】
妊娠能力のある女性の場合、治験申し込み時の妊娠検査が陰性であること。
【０１３３】
妊娠能力のある女性の場合、治験期間中に確実な避妊を行っており（経口避妊薬を含む）、かつ、治験開始時の妊娠検査が陰性であること。
【０１３４】
高血圧患者の場合、スクリーニング前の少なくとも２か月間にわたって、安定した用量の降圧薬により十分にコントロールされていること。
【０１３５】
ビタミンＥ（＞４００ＩＵ／日）、多価不飽和脂肪酸（＞２ｇ／日）、またはウルソデオキシコール酸若しくは魚油による治療歴のある患者の場合、診断肝生検の少なくとも３か月前にその治療を中止するか、または少なくとも安定した用量を維持している（そして、治験中にその治療を開始しない）ことが条件である。これらの治療用量は、生検前に少なくとも１２か月間安定しており、試験期間を通じて安定している場合は認められる。
【０１３６】
ＩＩ型糖尿病患者の場合、血糖値がコントロールされているおり（グリコシル化ヘモグロビンＡｌｃ≦９％）、登録前の６ヶ月間のＨｂＡ１ｃの変化が１．５％を超えていなこと。患者が血糖値を自己管理している場合は、抗糖尿病薬による治療（除外項目１６に記載されているものを除く）が認められる。ＨｂＡ１ｃは、治験責任医師の裁量で繰り返し測定することができる。
【０１３７】
除外基準
【０１３８】
無作為化の時点で、ＮＡＳＨ以外の他の活動性（急性または慢性）肝疾患（例えば、ウイルス性肝炎（スクリーニングの少なくとも３年以上前に根絶されている場合を除く）、遺伝性ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、α１−アンチトリプシン欠乏症、アルコール性肝疾患、薬物性肝疾患）を有する患者。
【０１３９】
臨床的または組織学的に証明された肝硬変を有する患者。
【０１４０】
過去５年間に、アルコール及び／または他の薬物の乱用または依存が判明している者。
【０１４１】
臨床的に重要な心血管系疾患、胃腸系疾患、糖尿病以外の代謝疾患、神経学的疾患、肺疾患、内分泌疾患、精神疾患、腫瘍性疾患、ネフローゼ症候群の既往歴を有するかまたは罹患中であることが判明している場合には、治験責任医師の判断により治験から除外する。
【０１４２】
家族性（すなわち、遺伝性）高トリグリセリド血症、及び家族性（すなわち、遺伝性）高コレステロール血症を有する患者。
【０１４３】
胆汁酸塩代謝物を含む薬物の吸収、分布、代謝、排泄を阻害することが知られている疾患や状態（例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））、腸（回腸または結腸）手術、慢性膵炎、セリアック病、迷走神経切断術、進行中の慢性便秘の既往歴を有するかまたは罹患中である者。
【０１４４】
心臓または脳にペースメーカー（すなわち、植え込み型の神経学的装置）を装着している患者。
【０１４５】
スクリーニング前の３か月以内に、（例えば、膝、臀部などに）金属装置のステント留置を伴う手術を受けた者。
【０１４６】
無作為化前の６か月以内に、５％を超える体重減少があった者。
【０１４７】
肝生検前の５年以内に肥満治療の既往歴を有する者。
【０１４８】
コントロールされていない動脈性高血圧を有する者。
【０１４９】
妊娠中の女性、及び授乳中の女性。
【０１５０】
ＩＩ型以外の糖尿病（Ｉ型、内分泌障害、遺伝性症候群など）を有する者。
【０１５１】
ＨＩＶ感染症の患者。
【０１５２】
病歴に応じて、毎日のアルコール摂取量が（１日平均で）、女性で＞２０ｇ／日、男性で＞３０ｇ／日の者。
【０１５３】
他の抗糖尿病薬（ＧＬＰ−１受容体アゴニスト及びチアゾリジンジオン（ＴＺＤ））による治療を受けている者。ただし、生検の少なくとも１２か月前に治療を開始し、６か月間安定した用量で投与している場合を除く。ＧＬＰ−１受容体アゴニストの投与を中止する場合、病歴に応じて生検の少なくとも６か月前までに中止するべきである。
【０１５４】
ＳＧＬＴ−２阻害薬、メトホルミン、フィブラート系薬剤、スタチン系薬剤、インスリン、ＤＰＰ−４阻害薬、スルホニル尿素の投与を受けている者。ただし、生検前の少なくとも６か月間にわたって、処方用量が安定している場合を除く。
【０１５５】
スクリーニング受診前の１２か月以内に、バルプロ酸、タモキシフェン、メトトレキサート、アミオダロンによる治療を受けている者、または、抗コリン薬、コルチコステロイド、高用量エストロゲン、テトラサイクリンによる長期治療を受けている者。
【０１５６】
抗生物質（例えば、リファキシミン）による長期治療を受けている者。
【０１５７】
ホメオパシー療法及び／または代替療法を受けている者。スクリーニング期間中、いずれの治療も、無作為化の少なくとも４８時間前に中止される。
【０１５８】
甲状腺刺激ホルモンが正常値上限（ＵＬＮ）の２倍を超えると定義される制御不能な甲状腺機能低下症を有する者。スクリーニングの少なくとも６か月前から甲状腺機能障害がコントロールされている場合は許可される。
【０１５９】
ｅＧＦＲが４０未満の腎機能障害を有する患者。
【０１６０】
原因不明の血清クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）が正常値の上限（ＵＮＬ）の３倍を超えた者。ＣＰＫ上昇の理由がある患者は、無作為化の前に再測定してもよい。ＣＰＫ再テストで、ＵＬＮの３倍を超えた場合は除外される。
【０１６１】
ＮＭＲＳの実施に適していない状態にある患者（ＰＩまたはＭＲＩ施設による判断で）。
【０１６２】
アラムコール（ＴＭ）または錠剤中に含まれている賦形剤に対する過敏症を有する者。
【０１６３】
コール酸吸着剤または胆汁酸吸着剤に対する過敏症を有する者。
【０１６４】
介入
【０１６５】
表１のプロトコールに従って、朝、朝食後３０分以内に、対象に対して、コップ一杯の水（２５０ｃｃ）と共に、錠剤を経口投与する。
【０１６６】
対象は、治験期間中に、連続３日間まで治験薬の投与を省略することができる。
【０１６７】
このような治験のための試験対象患者基準、除外基準、及びプロトコールの詳細は、米国特許公開第２０１８／０１２５８６２号明細書に記載されており、これは、本明細書に完全に記載されているかのように、参照により援用される。
【０１６８】
簡単に述べれば、下記の表に従って、対象に対して、アラムコール（ＴＭ）、ＭＧＬ−３１９６、及びプラセボを錠剤形態で投与する。
【０１６９】
治療群
【０１７０】
【表２】
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【０１７１】
治療群１（陰性対照）：アラムコール（ＴＭ）に一致するプラセボ錠１錠と、ＭＧＬ−３１９６に一致するプラセボ錠１錠。
【０１７２】
治療群２（陽性対照）：アラムコール（ＴＭ）４００ｍｇの錠剤１錠と、ＭＧＬ−３１９６のプラセボ錠１錠。
【０１７３】
治療群３（陽性対照）：アラムコール（ＴＭ）のプラセボ錠１錠と、ＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇの錠剤１錠。
【０１７４】
治療群４（既知の用量）：アラムコール（ＴＭ）４００ｍｇの錠剤１錠と、ＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇの錠剤１錠。
【０１７５】
治療群５（低ＭＧＬ−３１９６用量）：アラムコール（ＴＭ）４００ｍｇの錠剤１錠と、ＭＧＬ−３１９６  ３５ｍｇの錠剤１錠。
【０１７６】
治療群６（低ＭＧＬ−３１９６用量）：アラムコール（ＴＭ）４００ｍｇの錠剤１錠と、ＭＧＬ−３１９６  ２５ｍｇの錠剤１錠。
【０１７７】
治療群７（低ＭＧＬ−３１９６用量）：：アラムコール（ＴＭ）４００ｍｇの錠剤１錠と、ＭＧＬ−３１９６  １０ｍｇの錠剤１錠。
【０１７８】
治療群８（低アラムコール（ＴＭ）用量）：アラムコール（ＴＭ）３５０ｍｇの錠剤１錠と、ＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇの錠剤１錠。
【０１７９】
治療群９（低アラムコール（ＴＭ）用量）：アラムコール（ＴＭ）２５０ｍｇの錠剤１錠と、ＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇの錠剤１錠。
【０１８０】
治療群１０（低アラムコール（ＴＭ）用量）：アラムコール（ＴＭ）１５０ｍｇの錠剤１錠と、ＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇの錠剤１錠。
【０１８１】
結果
【０１８２】
アラムコール（ＴＭ）４００ｍｇとＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇとの併用療法（治療群４）は、ＭＧＬ−３１９６非存在下でのアラムコール（ＴＭ）４００ｍｇの投与（治療群２）、及び、アラムコール（ＴＭ）非存在下でのＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇの投与（治療群３）と比較して、以下の改善の１以上が得られることが分かった。
・肝トリグリセリド比の低下
・肝トリグリセリドの低下、インスリン感受性の改善、血糖値の低下
・線維化が減少した対象の割合の統計的に有意な増加
・ＮＡＳスコアが改善した対象の割合の統計学的に有意な増加
・ＳＡＦ活性スコアが改善した対象の割合の統計的に有意な増加
・ＮＡＳＨが消散した対象の割合の統計的に有意な増加
・対象の肝線維化スコアの低下、悪化の予防、または改善
・プロホルモンである遊離チロキシン（Ｆｒｅｅ  Ｔ４）のレベルの少なくとも約２０％の低下
・ＬＤＬコレステロール（非高密度リポタンパク質コレステロール）の統計的に有意な減少
・テストステロンの増加
・性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の増加
【０１８３】
アラムコール（ＴＭ）４００ｍｇと、ＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇ未満との併用療法（治療群５〜７）は、ＭＧＬ−３１９６非存在下でアラムコール（ＴＭ）４００ｍｇを単独で投与した場合（治療群２）、及び、アラムコール（ＴＭ）非存在下でＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇを単独で投与した場合（治療群３）と比較して、以下の改善の１以上が得られることが分かった。
・ＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇの単剤療法（治療群３）と比較して、同等の有効性
・ＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇの単剤療法（治療群３）と比較して、副作用プロファイルの減少
【０１８４】
アラムコール（ＴＭ）４００ｍｇ未満と、ＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇとの併用療法（治療群８〜１０）は、ＭＧＬ−３１９６の非存在下でアラムコール（ＴＭ）４００ｍｇを投与した場合（治療群２）、及び、アラムコール（ＴＭ）非存在下でＭＧＬ−３１９６  ５０ｍｇを投与した場合（治療群３）と比較して、以下の改善の１以上が得られることが分かった。
・アラムコール（ＴＭ）４００ｍｇの単剤療法（治療群２）と比較して、同等の有効性
・アラムコール（ＴＭ）４００ｍｇの単剤療法（治療群２）と比較して、副作用プロファイルの減少
【０１８５】
明瞭にするために別々の実施形態で説明した本発明のいくつかの特徴は、互いに組み合わせて単一の実施形態として提供してもよいことを理解されたい。その逆に、簡潔にするために単一の実施形態に関連して説明した本発明の様々な特徴は、別々に、任意の適切な部分的な組み合わせで、または、本発明の任意の別の実施形態において適切に提供してもよい。様々な実施形態の文脈で説明した特定の特徴は、それらの特徴がないとその実施形態が機能しない場合を除き、それらの実施形態に必須の特徴とは見なされない。
【０１８６】
本発明をその特定の実施形態と併せて説明したが、様々な代替形態、変更形態、及び変形形態が当業者には明らかであろう。したがって、添付の特許請求の範囲の精神及び広範な範囲に含まれるそのような全ての代替形態、変更形態、及び変形形態を包含することが意図されている。
【０１８７】
本出願における文献の引用または特定は、当該文献が発明の先行技術として利用可能であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【国際調査報告】
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2022500366.tif 000031