(57)【要約】  本出願はプロテアソーム阻害剤として使用するのに適したホウ酸エステル化合物、その製造方法および使用を提供し、該化合物は以下の構造を有する。【化１】2022500502.tif 000098ここで、Ｒ１、Ｒ２はパラ位の非対称の置換基であり、Ｒ１およびＲ２は共にハロゲンからなる群から選択され；Ｒ１がＦである場合、Ｒ２はＣｌではなく；Ｒ１がＣｌである場合、Ｒ２はＢｒまたはＦではなく；Ｒ１がＢｒである場合、Ｒ２はＣｌではなく；Ｘ１、Ｘ２はヒドロキシからなる群から選択されるか、またはＸ１およびＸ２が一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換の４〜１０員環を形成する。
2022500502.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物であって、
【化１】
2022500502.tif 000073
ここで、Ｒ１、Ｒ２はパラ位の非対称の置換基であり、Ｒ１およびＲ２は両方ともハロゲンからなる群から選択され；Ｒ１がＦである場合、Ｒ２はＣｌではなく；Ｒ１がＣｌである場合、Ｒ２はＢｒまたはＦではなく、Ｒ１がＢｒである場合、Ｒ２はＣｌではなく；
Ｘ１、Ｘ２は、ヒドロキシルからなる群から選択されるか、またはＸ１とＸ２は一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜１０の員環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、ホウ素原子と共に、１〜２個のＯ原子または１〜２個のＮ原子を含む置換または非置換の５〜６員環を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２がホウ素原子と共に形成する５〜６員環は以下に示す構造を有し：
【化２】
2022500502.tif 000074
ここで、ｎ＝１のとき、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択されるか；
またはｎ＝１のとき、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、ベンゼン環、０〜２個の不飽和エチレン結合を含むシクロヘキシル、および０〜２個の不飽和エチレン結合を含むシクロペンチルからなる群から選択される飽和または不飽和の５〜６員環を形成し；
ｎ＝０のとき、Ｒ３は存在せず、Ｒ４、Ｒ５はＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のフェニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物。
【請求項４】
Ｒ１がＢｒである場合、Ｒ２はＦまたはＩであり；Ｒ１がＦである場合、Ｒ２はＢｒまたはＩである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物。
【請求項５】
Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＢｒである；
ここで、ｎ＝１の場合、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ５は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され；好ましくはＲ４およびＲ５は−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＨからなる群から選択され、またはＲ４およびＲ５は代替的にフェニルおよびＨからなる群から選択され；さらに好ましくはＲ４およびＲ５が代替的に−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択されるか；
もしくは、ｎ＝１の場合、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、ベンゼン環、または０〜２個の不飽和エチレン結合を含むシクロヘキシルからなる群から選択される置換または非置換の６員環を形成し、Ｒ５は存在せず；該６員環は好ましくはベンゼン環であり；
またはｎ＝０の場合、Ｒ４およびＲ５はＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され；好ましくはＲ４およびＲ５が−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＨからなる群から選択され、またはＲ４およびＲ５はフェニルおよび水素原子からなる群から選択され；さらに好ましくはＲ４およびＲ５が両方とも、−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、またはＲ４およびＲ５は代替的にフェニルおよび水素原子からなる群から選択され、フェニルと結合している５員環上の炭素原子はＳ配置である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物。
【請求項６】
ｎ＝１であり、環の構造が
【化３】
2022500502.tif 000075
であり、ここでＲ４およびＲ５は−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＨからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５が代替的に、フェニルおよび水素原子からなる群から選択されるか；
またはｎ＝１であり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって６員環を形成し、次の構造を有するか、
【化４】
2022500502.tif 000076
；
またはｎ＝０であり、６員環が次の構造を有し、
【化５】
2022500502.tif 000077
ここでＲ４およびＲ５は−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＨからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、フェニルおよび水素原子からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物。
【請求項７】
式（Ｉ’）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはホウ酸無水物であって、
【化６】
2022500502.tif 000078
Ｒ１がＦの場合、Ｒ２はＢｒであり；Ｒ１がＢｒの場合、Ｒ２はＦであり；
Ｘ１およびＸ２はＯＨであるか；または
Ｘ１およびＸ２はこれらが結合するホウ素原子と一緒に環構造を形成し、該環構造は
【化７】
2022500502.tif 000079
【化８】
2022500502.tif 000080
または
【化９】
2022500502.tif 000081
であり、
ここで、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、ＯＨもしくはハロゲンであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、前記Ｃ１−Ｃ６アルケニル、前記Ｃ１−Ｃ６アルキニル、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、前記３〜７員ヘテロシクロアルキル、前記フェニル、前記ベンジル、前記５〜１０員ヘテロアリールおよび前記Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アミノ、シアノ、アシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、カルボニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で任意に置換され得る、化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはホウ酸無水物。
【請求項８】
Ｒ１がＦである場合、Ｒ２はＢｒである、請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはホウ酸無水物。
【請求項９】
前記環構造が
【化１０】
2022500502.tif 000082
であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、前記３〜７員ヘテロシクロアルキル、前記フェニル、前記ベンジル、前記５〜１０員ヘテロアリールおよび前記Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アミノ、シアノ、アシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、カルボニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基によって任意に置換され得る、請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはホウ酸無水物。
【請求項１０】
前記環構造は
【化１１】
2022500502.tif 000083
であり、
ここで、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり；
前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、前記３〜７員ヘテロシクロアルキル、前記フェニル、前記ベンジル、前記５〜１０員ヘテロアリールおよび前記Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アミノ、シアノ、アシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、カルボニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基によって任意に置換され得る、請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはホウ酸無水物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６がＨで、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび前記Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アミノ、シアノ、アシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、カルボニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基によって任意に置換され得る、請求項１０に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはホウ酸無水物。
【請求項１２】
前記環構造が
【化１２】
2022500502.tif 000084
であり、ここで、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび前記Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アミノ、シアノ、アシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびカルボニルからなる群から選択される基によって任意に置換され得る、請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはホウ酸無水物。
【請求項１３】
前記環構造が
【化１３】
2022500502.tif 000085
であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＯＯＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり；好ましくはＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、フェニル、ＣＯＯＨもしくはＣ１−３アルキル−ＣＯＯＨであるか；または
前記環構造が
【化１４】
2022500502.tif 000086
であり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立してＨ、ＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり；好ましくは、Ｒ５およびＲ６の両方がＨであり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立してＣＯＯＨもしくはＣ１−３アルキル−ＣＯＯＨであるか；または
前記環構造が
【化１５】
2022500502.tif 000087
であり、Ｒ９が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり；好ましくはＲ９が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯＯＨもしくはＣ１−Ｃ３アルキル−ＣＯＯＨである、請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはホウ酸無水物。
【請求項１４】
前記環構造が
【化１６】
2022500502.tif 000088
であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素、フェニル、ＣＯＯＨもしくはＣＨ２−ＣＯＯＨであるか；または
前記環構造が
【化１７】
2022500502.tif 000089
であり、Ｒ５およびＲ６が水素であり；Ｒ７およびＲ８が独立してＣＯＯＨもしくはＣＨ２−ＣＯＯＨであるか；または
前記環構造が
【化１８】
2022500502.tif 000090
であり、Ｒ９が水素である、請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはホウ酸無水物。
【請求項１５】
Ｒ１がＦである場合、Ｒ２がＢｒであり、
前記環構造が
【化１９】
2022500502.tif 000091
であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素、フェニル、ＣＯＯＨもしくはＣＨ２−ＣＯＯＨであるか；または
前記環構造が
【化２０】
2022500502.tif 000092
であり、Ｒ５およびＲ６が水素であり；Ｒ７およびＲ８が独立して水素、ＣＯＯＨもしくはＣＨ２−ＣＯＯＨであるか；または
前記環構造が
【化２１】
2022500502.tif 000093
であり、Ｒ９が水素である、請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはホウ酸無水物。
【請求項１６】
化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、前記化合物は
【化２２】
2022500502.tif 000094
【化２３】
2022500502.tif 000095
である、化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、前記化合物は
【化２４】
2022500502.tif 000096
または
【化２５】
2022500502.tif 000097
である、化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくは混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物、または請求項７〜１７のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、
薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的調製物。
【請求項１９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物、または請求項７〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体もしくはそれらの混合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、
腫瘍を予防または治療するための１つ以上の他の薬物とを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
腫瘍を予防および／または治療するための薬剤の調製における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物、請求項７〜１７のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、請求項１８に記載の薬学的調製物、または請求項１９に記載の薬学的組成物の、使用であって、
前記腫瘍は、好ましくは形質細胞腫、マントル細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、乳癌、肝癌、子宮頸癌、肺癌、リンパ腫、白血病、卵巣癌、腎癌、胃癌、上咽頭癌、甲状腺癌、膵癌、前立腺癌、腺癌、口腔癌、食道がん、扁平上皮癌および結腸癌から選択される、使用。
【請求項２１】
プロテアソーム阻害剤の調製における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物、請求項７〜１７のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体もしくはそれらの混合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、請求項１８に記載の薬学的調製物、または請求項１９に記載の薬学的組成物の、使用。
【請求項２２】
プロテアソームの阻害における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物、請求項７〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体もしくはそれらの混合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、請求項１８に記載の薬学的調製物、または請求項１９に記載の薬学的組成物の、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、医薬化学の分野に関する。具体的には、プロテアソーム阻害剤としてのホウ酸エステル抗腫瘍薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホウ酸およびホウ酸エステル化合物は、それらの独特な構造特性のために、様々な医学的および薬学的生物学的活性を示す。プロテアソームはユビキチン−プロテアソーム系の重要な部分である：大部分の細胞内タンパク質の調節および分解を担い、細胞周期、細胞増殖およびアポトーシスの調節において中心的役割を果たす。ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ、商品名：Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））はホウ酸系薬剤で、２００３年にＦＤＡが承認した最初の標的プロテアソーム阻害剤である。これは、米国Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙが開発した新しい抗腫瘍薬で、注射用の凍結乾燥粉末であり、難治性または再発性多発性骨髄腫の治療に用いられる。ボルテゾミブはプロテアソームの活性部位でトレオニンと選択的に結合し、生体内の調節タンパクの分解および量の変更を行い、細胞の安定性を破壊し、腫瘍細胞を死に至らしめることができる。
【０００３】
【化１】
2022500502.tif 000003
【０００４】
クエン酸イキサゾミブ（ＭＬＮ９７０８、商品名：Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標））は、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙによってボルテゾミブに基づいて開発された第２世代のプロテアソーム阻害剤で、多発性骨髄腫（ＭＭ）の治療のために２０１５年１１月２０日に米国のＦＤＡによって承認された。これは、２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様タンパク質分解（β５）部位と優先的に結合して前記部位を阻害することができ、プロテアーゼを遮断することにより特発性骨髄腫細胞の増殖を阻害する。プロドラッグとして、ホウ酸エステル化合物であるＭＬＮ９７０８は、生体内でホウ酸構造を有する活性ＭＬＮ２２３８に迅速に加水分解され、薬理学的活性を発揮する。不安定なホウ酸基は安定なホウ酸エステル構造に変換されるので、ＭＬＮ２２３８およびボルテゾミブに対するＭＬＮ９７０８の最大の利点は、注射剤形を経口カプセル剤形に変更できることである。これによって患者の服薬コンプライアンスを大幅に向上させることができる。
【０００５】
【化２】
2022500502.tif 000004
【０００６】
また、特許文献ＣＮ１０３４３５６３８Ａには、実施例において以下の構造を有する化合物（８１）が開示されている。
【０００７】
【化３】
2022500502.tif 000005
【０００８】
従来技術において、より高い抗癌活性を有するホウ酸エステル化合物を開発する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００９】
上記の技術的課題を解決するために、本出願の提供する１つ以上の実施形態は、以下の式（Ｉ）のホウ酸エステル化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、錯体、もしくはホウ酸無水物
【００１０】
【化４】
2022500502.tif 000006
【００１１】
式中、Ｒ１、Ｒ２はパラ位の非対称の置換基であり、Ｒ１およびＲ２は両方ともハロゲンからなる群から選択され、Ｒ１がＦである場合、Ｒ２はＣｌではなく、Ｒ１がＣｌである場合、Ｒ２はＢｒおよびＦではなく、Ｒ１がＢｒである場合、Ｒ２はＣｌではない；
Ｘ１、Ｘ２は、ヒドロキシ基からなる群から選択されるか、または  Ｘ１とＸ２とが一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜１０の員環を形成する。
【００１２】
本出願の１つ以上の実施形態として、Ｘ１およびＸ２はホウ素原子と共に、１〜２個のＯ原子または１〜２個のＮ原子を含む置換または非置換の５〜６員環を形成する。
【００１３】
本出願の１つ以上の実施形態として、ホウ素原子と共にＸ１およびＸ２によって形成される５〜６員環の構造は、以下に示される：
【００１４】
【化５】
2022500502.tif 000007
【００１５】
ここで、ｎ＝１のとき、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、自己置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、自己置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のフェニルからなる群から選択されるか；
または、ｎ＝１のとき、Ｒ３とＲ４が一緒になって、ベンゼン環、０〜２個の不飽和エチレン結合を含有するシクロヘキシル、および０〜２個の不飽和エチレン結合を含有するシクロペンチルからなる群から選択される、飽和または不飽和の５〜６員環を形成し；
ｎ＝０のとき、Ｒ３は存在せず、Ｒ４とＲ５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、自己置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８アルキノキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のフェニルからなる群から選択される。
【００１６】
本出願の１つ以上の実施形態として、Ｒ１がＢｒであるとき、Ｒ２はＦまたはＩであり、Ｒ１がＦであるとき、Ｒ２はＢｒまたはＩである。
【００１７】
本出願の１つ以上の実施形態として、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＢｒであるとき
ｎ＝１のとき、Ｒ３はＨで、Ｒ４およびＲ５はＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくはＲ４およびＲ５は−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＨからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は代替的にフェニルおよび水素原子からなる群から選択され、さらに好ましくは、Ｒ４およびＲ５は代替的に−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択されるか；
または、ｎ＝１のとき、Ｒ３とＲ４が一緒になって、ベンゼン環、または０〜２個の不飽和エチレン結合を含むシクロヘキシルからなる群から選択される置換または非置換の６員環を形成し、Ｒ５は存在せず、６員環は好ましくはベンゼン環であるか；
または、ｎ＝０のとき、Ｒ３は存在せず、Ｒ４およびＲ５はＨ、−ＣＯＯＨ、ＣＨ２−ＣＯＯＨ、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され；好ましくはＲ４およびＲ５は−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＨからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５はフェニルおよび水素原子からなる群から選択され；さらに好ましくはＲ４およびＲ５は両方とも−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、またはＲ４およびＲ５は代替的にフェニルおよび水素原子からなる群から選択され、フェニルと連結する５員環上の炭素原子はＳ配置である。
【００１８】
本出願の１つ以上の実施形態として、ｎ＝１の場合、環の構造は以下の通りで
【００１９】
【化６】
2022500502.tif 000008
【００２０】
ここで、Ｒ４およびＲ５は−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＨからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５が代替的に、フェニルおよび水素原子からなる群から選択されるか；
またはｎ＝１であり、Ｒ３とＲ４が一緒になって次の構造の６員環を形成し
【００２１】
【化７】
2022500502.tif 000009
【００２２】
またはｎ＝０であり、６員環は次の構造をもち
【００２３】
【化８】
2022500502.tif 000010
【００２４】
ここで、Ｒ４およびＲ５は−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＨからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５はフェニルおよび水素原子からなる群から選択される。
【００２５】
本出願の１つ以上の実施形態は、式（Ｉ’）の化合物または立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたはホウ酸無水物を提供する。
【００２６】
【化９】
2022500502.tif 000011
【００２７】
ここで、Ｒ１がＦの場合、Ｒ２はＢｒであり；Ｒ１がＢｒの場合、Ｒ２はＦ；であり
Ｘ１とＸ２はＯＨであるか；または
Ｘ１とＸ２が接続されているホウ素原子と一緒に環構造を形成し、環構造が
【００２８】
【化１０】
2022500502.tif 000012
【００２９】
【化１１】
2022500502.tif 000013
【００３０】
または
【００３１】
【化１２】
2022500502.tif 000014
【００３２】
であり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、ＯＨまたはハロゲンであり、ここでＣ１ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨは、ハロゲン、Ｃ１ −Ｃ６アルキル、Ｃ１ −Ｃ６ハロアルキル、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、カルボニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される群で任意に置換される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ホウ酸化合物がホウ酸部分を脱水することによって無水物を形成することができる。「ホウ酸無水物」は、１つ以上の水分子を失いながら２つ以上のホウ酸化合物分子を結合することによって形成される化合物を指す。各ホウ酸エステルまたはホウ酸錯体を加水分解して遊離ホウ酸化合物を形成した後、ホウ酸無水物を形成することもできる。水と混合すると、無水ホウ酸化合物は加水分解されて遊離ホウ酸化合物を放出する。様々な実施形態では、ホウ酸無水物が２、３、４またはそれ以上のホウ酸単位を含有し得、環状または線状配置を有し得る。本発明のホウ酸無水物の非限定的な実施形態は
【００３４】
【化１３】
2022500502.tif 000015
【００３５】
または
【００３６】
【化１４】
2022500502.tif 000016
【００３７】
を含み、式中、ｎは１〜１００の整数である。
【００３８】
本出願の１つ以上の実施形態では、ｎは１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，２０，３０，４０，５０，６０，７０，８０，９０，または１００である。
【００３９】
本出願の１つ以上の実施形態では、Ｒ１がＦである場合、Ｒ２はＢｒであり、
本出願の１つ以上の実施形態では、環構造は
【００４０】
【化１５】
2022500502.tif 000017
【００４１】
であり、
ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アミノ、シアノ、アシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、カルボニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で任意に置換される。
【００４２】
本出願の１つ以上の実施形態では、環構造は
【００４３】
【化１６】
2022500502.tif 000018
【００４４】
であり、
ここで、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり；
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１  −Ｃ６ハロアルキル、アミノ、シアノ、アシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、カルボニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基によって任意に置換される。
【００４５】
本出願の１つ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アミノ、シアノ、アシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、カルボニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基によって任意に置換される。
【００４６】
本出願の１つ以上の実施形態では、環構造は
【００４７】
【化１７】
2022500502.tif 000019
【００４８】
であり、ここで、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アミノ、シアノ、アシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびカルボニルからなる群から選択される基によって任意に置換されている。
【００４９】
本出願の１つ以上の実施形態では、環構造は
【００５０】
【化１８】
2022500502.tif 000020
【００５１】
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＯＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり；好ましくはＲ３およびＲ４がそれぞれ独立して、水素、フェニル、ＣＯＯＨまたはＣ１−３アルキル−ＣＯＯＨであるか；または環構造は
【００５２】
【化１９】
2022500502.tif 000021
【００５３】
であり、ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＯＯＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり；好ましくは、Ｒ５およびＲ６がいずれもＨであり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、ＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル−ＣＯＯＨであるか；または環構造は
【００５４】
【化２０】
2022500502.tif 000022
【００５５】
であり、ここで、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨであり；好ましくは、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキル−ＣＯＯＨである。
【００５６】
本出願の１つ以上の実施形態では、環構造は
【００５７】
【化２１】
2022500502.tif 000023
【００５８】
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、フェニル、ＣＯＯＨ、もしくはＣＨ２−ＣＯＯＨであるか；または環構造は
【００５９】
【化２２】
2022500502.tif 000024
【００６０】
であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は水素で、Ｒ７およびＲ８は独立して、ＣＯＯＨまたはＣＨ２−ＣＯＯＨであるか；または環構造は
【００６１】
【化２３】
2022500502.tif 000025
【００６２】
であり、ここで、Ｒ９は水素である。
【００６３】
本出願の１つ以上の実施形態では、
Ｒ１がＦのとき、Ｒ２はＢｒである。
【００６４】
環構造は
【００６５】
【化２４】
2022500502.tif 000026
【００６６】
であり、ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素、フェニル、ＣＯＯＨまたはＣＨ２−ＣＯＯＨであるか；または環構造は
【００６７】
【化２５】
2022500502.tif 000027
【００６８】
であり、ここで、Ｒ５とＲ６は水素であり；Ｒ７とＲ８は独立して、水素、ＣＯＯＨまたはＣＨ２−ＣＯＯＨであるか；または環構造は
【００６９】
【化２６】
2022500502.tif 000028
【００７０】
であり、ここで、Ｒ９は水素である。
【００７１】
本出願の１つ以上の実施形態では、本出願の化合物は、以下の構造を有する：
【００７２】
【化２７】
2022500502.tif 000029
【００７３】
【化２８】
2022500502.tif 000030
【００７４】
または
【００７５】
【化２９】
2022500502.tif 000031
【００７６】
本出願の１つ以上の実施形態はまた、上記の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体、もしくはそれらのホウ酸無水物、または上記の化合物もしくは立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体もしくはそれらの混合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的調製物を提供する。
【００７７】
本出願の１つ以上の実施形態はまた、上記の化合物もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはそれらのホウ酸無水物、または上記の化合物、もしくは立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、および腫瘍を予防および治療するための１つ以上の他の薬物を含む薬学的組成物を提供する。
【００７８】
本出願の１つ以上の実施形態はまた、腫瘍を予防および／または治療するための薬物の調製における、上記の化合物もしくは塩、溶媒和物、もしくはそれらの複合体、または上記の化合物、または立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、または上記の薬学的調製物もしくは上記の薬学的組成物の使用を提供する。
【００７９】
本出願の１つ以上の実施形態において、腫瘍を治療するための薬物は、プロテアソーム阻害剤である。
【００８０】
本出願の１つ以上の実施形態において、腫瘍を治療するための薬物は、以下を含むプロテアソーム阻害剤抗癌薬である：形質細胞腫を予防および／または治療するための薬物、例えば多発性骨髄腫を予防および／または治療するための薬物；リンパ腫を予防および／または治療するための薬物、例えば非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫および／または濾胞性リンパ腫を予防および／または治療するための薬物；白血病を予防および／または治療するための薬物；そしてマントル細胞腫瘍、乳癌、肝癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、腎癌、胃癌、鼻咽頭癌、白血病、黒色腫、甲状腺癌、膵臓癌、腺癌および扁平上皮癌を予防および治療するための薬物。
【００８１】
本出願の１つ以上の実施形態において、本発明の化合物は、形質細胞腫、マントル細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、乳癌、肝癌、子宮頸癌、肺癌、リンパ腫、白血病、卵巣癌、腎癌、胃癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、口腔癌、食道がん、扁平上皮癌および結腸癌を治療するために使用することができる。
【００８２】
本出願の１つ以上の実施形態はまた、プロテアーゼ阻害剤の調製における、本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物、または本出願の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、または上記薬学的調製物もしくは上記薬学的組成物の使用を提供する。
【００８３】
本出願の１つ以上の実施形態はまた、プロテアーゼを阻害するための、本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはそれらのホウ酸無水物、または本出願の化合物、または立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、または上記薬学的調製物もしくは上記薬学的組成物の使用を提供する。
【００８４】
本出願の１つ以上の実施形態はさらに、本出願の化合物を含む薬学的組成物または薬学的調製物を提供する。例えば、本明細書に記載の化合物は、純粋な形態で、他の活性成分と組み合わせて、または薬学的に許容される非毒性賦形剤または担体と組み合わせて投与することができる。
【００８５】
本出願の１つ以上の実施形態はまた、癌または腫瘍を予防および／または治療するための方法を提供する。この方法は、本出願の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはそれらのホウ酸無水物、または本出願の化合物、もしくはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、または上記の薬学的調製物もしくは上記の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００８６】
本出願の１つ以上の実施形態において、癌または腫瘍は、形質細胞腫、マントル細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、乳癌、肝癌、子宮頸癌、肺癌、リンパ腫、白血病、卵巣癌、腎癌、胃癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、口腔癌、食道がん、扁平上皮癌および結腸癌からなる群より選択される。
【００８７】
本出願の１つ以上の実施形態はまた、プロテアーゼを阻害するための方法を提供する。この方法は、本出願の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはホウ酸無水物、または本出願の化合物、もしくはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、または上記薬学的調製物もしくは上記薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００８８】
本出願の１つ以上の実施形態はまた、薬物として使用される、本出願の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはそれらのホウ酸無水物、または本出願の化合物、もしくは立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、または上記の薬学的調製物もしくは上記の薬学的組成物を提供する。
【００８９】
本出願の１つ以上の実施形態はまた、癌または腫瘍を予防および／または治療するための方法において使用される、本出願の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、錯体もしくはそれらのホウ酸無水物、または本出願の化合物、もしくは立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、または上記の薬学的調製物もしくは上記の薬学的組成物を提供する。
【００９０】
本出願の１つ以上の実施形態において、癌または腫瘍は、形質細胞腫、マントル細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、乳癌、肝癌、子宮頸癌、肺癌、リンパ腫、白血病、卵巣癌、腎癌、胃癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、口腔癌、食道がん、扁平上皮癌および結腸癌からなる群より選択される。
【００９１】
本出願の１つ以上の実施形態はまた、プロテアーゼを阻害する方法において使用される、本出願の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、錯体もしくはそれらのホウ酸無水物、または本出願の化合物、もしくは立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、または上記の薬学的調製物もしくは上記の薬学的組成物を提供する。
【００９２】
以下、本出願の技術的解決策において使用される用語について説明する。明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、別段の記載がない限り、本出願における用語は、以下の意味を有する：
「化合物」とはすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体を含む。本明細書で使用する「化合物」は非対称であってもよい。例えば、それは１つ以上の立体異性体を有する。特に断らない限り、すべての立体異性体には例えば、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性体、またはそれらの混合物が含まれる。本明細書中の不斉炭素原子を含む化合物は、光学活性が純粋な形態またはラセミ形態で分離することができる。光学活性が純粋な形態はラセミ混合物から分離することができ、またはキラル原料またはキラル試薬を使用することによって合成することができる。本明細書で使用する場合、「化合物」は幾何異性体も含み、これは化合物の二重結合または環における置換基がキラル性を有さない異なるシス−トランス異性を有することを意味する。本明細書で使用する場合、「化合物」には互変異性体も含まれる。互変異性体は、プロトンの移動により、単結合と隣接する二重結合との交換により誘導され得る。
【００９３】
中間体および式（Ｉ）の化合物を含む本明細書中の化合物はまた、１つ以上の原子を、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換することによって、同位体標識することができる。このような同位体標識された（すなわち、放射標識された）化合物は、本出願の範囲内であるとみなされる。本明細書中の化合物中の同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられる。これらの同位体は同じ陽子数を有するが、異なる質量数を有する。
【００９４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００９５】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【００９６】
「シアノ」は−ＣＮを指す。
【００９７】
「ニトロ」は−ＮＯ２を指す。
【００９８】
「ヒドロキシル」は−ＯＨを指す。
【００９９】
「カルボキシル」は−ＣＯＯＨを指す。
【０１００】
「メルカプト」基は、「−ＳＨ」基を指す。
【０１０１】
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【０１０２】
「イソシアネート基」は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【０１０３】
「チオシアノ」基は、「−ＣＮＳ」基を指す。
【０１０４】
「イソチオシアノ」基は、「ＮＣＳ」基を指す。
【０１０５】
「ＣＡ〜ＣＢ」または「ＣＡ−ＣＢ」とはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル中の炭素原子数、またはアリールもしくはヘテロアリール中の炭素原子数をいい、「Ａ」及び「Ｂ」は整数である。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは「Ａ」〜「Ｂ」の炭素原子を含むことができる。例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基とは、炭素数が１〜４の全てのアルキル、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−及び（ＣＨ３）３Ｃ−をいう。
【０１０６】
「アルキル」という用語は飽和脂肪族炭化水素基を指し、この語は直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルを含む。Ｃ１−Ｃ２０アルキルとは、１〜２０個の炭素原子、例えば１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、１０個の炭素原子、１１個の炭素原子、１２個の炭素原子、１３個の炭素原子、１４個の炭素原子、１５個の炭素原子、１６個の炭素原子、１７個の炭素原子、１８個の炭素原子、１９個の炭素原子または２０個の炭素原子を有するアルキルをいう。アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。アルキルは、非置換であってもよく、またはアルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、スルホニル、スルフィニル、ホスホニル等に限定されない１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０７】
「アルケニル」とは直鎖状または分岐状の炭化水素鎖に二重結合を１個以上含む炭化水素基をいう。アルケニルは置換されていてもいなくてもよい。１〜２０個の炭素原子を有していてよく、「１〜２０」の数的範囲にはその範囲における整数が当てはまる；例えば、「１〜２０個の炭素原子」とはアルケニルが１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、１０個の炭素原子、１１個の炭素原子、１２個の炭素原子、１３個の炭素原子、１４個の炭素原子、１５個の炭素原子、１６個の炭素原子、１７個の炭素原子、１８個の炭素原子、１９個の炭素原子または２０個の炭素原子を含むことを意味する。
【０１０８】
「アルキニル」とは直鎖状または分岐状の炭化水素鎖に三重結合を１個以上含む炭化水素基をいう。アルキニルは置換されていてもいなくてもよい。１〜２０個の炭素原子を有していてよく、「１〜２０」の数的範囲にはその範囲における整数が当てはまる；例えば、「１〜２０個の炭素原子」とはアルキニルが１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、１０個の炭素原子、１１個の炭素原子、１２個の炭素原子、１３個の炭素原子、１４個の炭素原子、１５個の炭素原子、１６個の炭素原子、１７個の炭素原子、１８個の炭素原子、１９個の炭素原子又は２０個の炭素原子を含むことを意味する。
【０１０９】
「シクロアルキル」とは、単環式または多環式環（縮合環、架橋環およびスピロ環系を含む）を有する環状アルキルを指し、３〜８個の炭素原子（例えば、３、４、５、６、７または８個の炭素原子）および水素原子から構成される環状アルキルを含む。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．４］オクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルなどが挙げられる。
【０１１０】
「ヘテロシクロアルキル」は、１個以上（例えば、１、２、３または４個）のヘテロ原子を含有する飽和非芳香族単環式、縮合、架橋またはスピロ環式環を指す。ここで、ヘテロ原子は通常Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２（
【０１１１】
【化３０】
2022500502.tif 000032
【０１１２】
）である。ヘテロシクロアルキルは３〜１０員（例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０個の環原子を含有する）の単環式、二環式または三環式の環であり得る。複素環式アルキルの例としてはピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは置換されていなくてもよいし、１個以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としてはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されているスルホニル、アリールおよびヘテロアリールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
「アリール」は完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環式または全炭素縮合環を指し、通常、５〜１４個の炭素原子、例えば、６、１０、１２、１４個の炭素原子を有する。アリールは、非置換または１つ以上の置換基で置換されていてもよく、置換基にはアルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン、スルホニル、スルフィニルおよびホスホニルが含まれるがこれらに限定されない。非置換アリールの例としてはフェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
「ヘテロアリール」とは６〜１２個の環原子（例えば、６、１０、１２、１４個の環原子）を有する単環または縮合環を指す。この環は１〜４個（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子を含む。ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、残りの環原子はＣである。ヘテロアリールは完全に共役したπ電子系を有し、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、非置換または１つ以上の置換基で置換されていてもよく、置換基にはアルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン、スルホニル、スルフィニルおよびホスホニルがあげられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
「アルコキシ」は−ＯＲを指し、ここでＲは、本明細書で定義されるアルキルである。アルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１１６】
「アシル」は、置換基として水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールと結合したカルボニルを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルおよびアクリロイルが挙げられる。アシルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１１７】
「ハロアルキル」は１個以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルキルを指す（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびトリハロアルキル）。このような基としてはクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１１８】
「ハロアルコキシ」は１個以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルコキシを指す（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、およびトリハロアルコキシ）。このような基としてはクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシおよび２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１１９】
「アリールチオ」はＲＳ−を指し、ここで、Ｒはアリールであり、限定されるものではないが、例えばフェニル等である。アリールチオは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１２０】
「チオカルボニル」基は「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、ここで、Ｒは、Ｏ−カルボキシルにおけるＲの定義と同じである。チオカルボニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１２１】
「ヒドロカルボニルチオ」基は「−ＳＲ」基をいい、ここで、Ｒは、アルキル（この場合アルキルチオ）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。ヒドロカルボニルチオは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１２２】
「スルフィニル」基は「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、ここで、Ｒは、アルキルチオにおけるＲと同じ定義を有する。スルフィニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１２３】
「スルホニル」基は「ＳＯ２Ｒ」基を指し、ここで、ＲはアルキルチオにおけるＲと同じ定義を有する。スルホニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１２４】
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す。
【０１２５】
「Ｃ−アミド」基は「Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る。Ｃ−アミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１２６】
「Ｎ−アミド」基は「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）」基を指し、ここで、ＲおよびＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−アミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１２７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１２８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、ここで、ＲおよびＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１２９】
「Ｏ−ホルムアミル」基は「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る。Ｏ−ホルムアミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１３０】
「Ｎ−ホルムアミル」基は「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、ここで、ＲおよびＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−ホルムアミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１３１】
「Ｏ−チオカルバモイル」基は「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る。Ｏ−チオカルバモイルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１３２】
「Ｎ−チオカルバモイル」基は「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、ここで、ＲおよびＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−チオカルバモイルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１３３】
本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、任意の基が一置換または多置換（同じ部分における多置換を含む）が化学的に許容される範囲で特定の置換基によって一置換または多置換されていることを意味し、それぞれの置換基はその基上の任意の利用可能な部位に位置することができ、置換基上の任意の利用可能な原子によって連結することができる。「任意の利用可能な部位」は、当技術分野で知られているかまたは本明細書で教示されている方法によって化学的に得ることができる任意の基上の位置を指し、過度に不安定な分子を生成しない。任意の基に２つ以上の置換基が存在する場合、各置換基は、他のどの置換基とも独立に定義されるので、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【０１３４】
基が「任意で置換されている」と記載されている場合、基は非置換であるか、または以下の１つ以上の置換基で置換されていてよい：水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メトキシ、アシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシル、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、Ｏ−チオカルバモイル、Ｎ−チオカルバモイル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホニルアミノ、カルボキシル、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、シリル、ヒドロカルビルチオ、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアミノ。
【０１３５】
本明細書中で使用される場合、「非置換または置換」とは、任意の基が一置換または多置換（同じ部分における多置換を含む）が化学的に許容される範囲で特定の置換基によって一置換または多置換されていることを意味し、それぞれの置換基はその基上の任意の利用可能な部位に位置することができ、置換基上の任意の利用可能な原子によって連結することができる。「任意の利用可能な部位」は、当技術分野で知られているかまたは本明細書で教示されている方法によって化学的に得ることができる任意の基上の位置を指し、過度に不安定な分子を生成しない。任意の基に２つ以上の置換基が存在する場合、各置換基は、他のどの置換基とも独立に定義されるので、それらは同じであっても異なっていてもよい。置換基は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシ、アルキル、アシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される基をいい、ここで、基は本明細書に定義される。
【０１３６】
用語「本出願の化合物」（特に明記しない限り）は、特許請求の範囲によって請求される化合物、ならびにそれらの全ての純粋な窒素酸化物、硫黄酸化物、溶媒和物、同位体標識化合物および薬学的に許容される塩を指す。本出願の化合物の溶媒和物は、水和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物など、溶媒と化学量論的および非化学量論的に組み合わされた化合物またはその塩を指す。化合物はまた、１つ以上の結晶状態、すなわち共結晶または多形体として存在し得、または非晶質固体として存在し得る。上記の全ての形態は、特許請求の範囲によってカバーされる。
【０１３７】
本出願のホウ酸エステル化合物はさらに、無機酸または有機酸から誘導される「薬学的に許容される塩」などの塩を形成することができる。これらには、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、プロピオン酸シクロペンタン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコースヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、カプロエート、フマル酸乳酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、塩酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクレート、トリメチルアセテート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カプリン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。さらに、塩基性窒素含有基は、以下の試薬を用いて四級アンモニウム塩を生成することができる：メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物を含む低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジペンチルの硫酸塩を含むジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物を含む長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのアラルキルハロゲン化物等。
【０１３８】
本出願はまた、本出願の同位体標識化合物、すなわち、上記に開示されたものと同じ構造だが、構造中の１つ以上の原子は、同じ陽子数であるが異なる中性子数を有する原子によって置換されているものを含む。本出願の化合物と組み合わせることができる同位体の実施例には、水素、炭素、酸素、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１３１Ｉなどが含まれる。
【０１３９】
「薬学的に許容される」とは、物質または組成物が、調製物を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合していなければならないことを意味する。
【０１４０】
以下の化合物もまた、本出願の１つ以上の実施形態によって包含される：
２−フルオロ−５−ブロモ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（５Ｒ）−４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；および
２−フルオロ−５−ブロモ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（５Ｓ）−４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンゾイル；など、またはそれらの塩、ホウ酸錯体、ホウ酸エステル、ホウ酸無水物。
【０１４１】
本出願における「薬学的調製物」は、薬学的組成物を直接または他の活性成分とともに、薬学的アジュバントまたは担体と組み合わせることによって作製することができる。調製物は、錠剤、ピル、カプセル、顆粒、懸濁液、乳濁液などを含む。薬学的アジュバントまたは担体には、微結晶セルロース、トラガントまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；コロイドシリカなどの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント油、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料などの香味料；ジメチルスルホキシド、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、などの非水性溶媒；アルコールと水との混合物、緩衝媒体およびブラインなどの水性担体；防腐剤；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；染料；顔料およびスパイスなどが含まれる。
【０１４２】
本出願の１以上の実施形態に記載される癌は、特異的組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、脳癌、食道癌、骨癌、精巣癌、黒色腫、皮膚癌、上皮細胞癌、前立腺癌、鼻咽頭癌、口腔癌、白血病、形質細胞腫もしくはマントル細胞腫瘍、ならびに脳腫瘍、生殖系腫瘍、リンパ系腫瘍、消化器系腫瘍、呼吸器系腫瘍および皮膚腫瘍のいずれか１つ以上である。
【０１４３】
本出願の化合物と一緒に薬学的組成物を形成することができる他の抗腫瘍薬には、細胞傷害性薬物、ホルモン薬物、代謝拮抗薬物、腫瘍標的化薬物、および補助療法薬物が含まれる。細胞毒性薬にはカルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、パクリタキセル、フルオロウラシル、シタラビン、レラダミン、レチノイン酸などがあり、ホルモン薬にはデキサメタゾン、フルベストラント、タモキシフェンなどがある。代謝拮抗薬は、フルオロウラシル、メトトレキサート、フラフルオロウラシル、シタラビン；分子標的薬は、例えばイマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブなど；ＰＡＲＰ阻害薬は、例えばオラパリブ、ルブラカ、ゼジュラなど；補助薬は、例えば遺伝子組み換えヒト顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、パミドロン酸二ナトリウム、ゾレドロン酸など。さらに、これはまた、抗腫瘍生物学的薬物、例えばＫｅｙｔｒｕｄａ、Ｏｐｄｉｖ、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、Ｉｍｆｉｎｚｉ、およびＢａｖｅｎｃｉｏなどを含む。
【０１４４】
本出願の１つ以上の実施形態における化合物は、プロテアソーム阻害剤として使用される既存の関連ホウ酸塩エステル化合物よりも強い活性を有する。例えば、既存の化合物（化合物６ａ、６ｃ、ＭＬＮ９７０８など）と比較して、本出願の化合物は腫瘍組織に対してより強力な阻害効果を有し、腫瘍組織増殖に対してより良好な阻害効果を有する。
【０１４５】
本出願の１つ以上の実施形態における化合物は、より高い安全性を有する。
【０１４６】
本出願の１つ以上の実施形態における化合物は、より良好な物理化学的性質および薬学的見通しを有する。例えば、安定性試験において、高温高湿の加速試験条件下では、本出願の化合物は主薬物成分の含有量にほとんど変化がなく、不純物の生成が少なく、安定な特性を有する。溶解実験において、本出願の化合物は良好な溶解性を示す。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】図１は、各種プロテアソーム阻害薬投与に伴うヒト多発性骨髄腫ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍モデルのＳＣＩＤマウスにおける平均腫瘍体積の変化を示したものである。
【図２】図２は、ヒト多発性骨髄腫ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍モデルのＳＣＩＤマウスにおける腫瘍体積を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１４８】
本出願は、以下の実施例を用いてさらに説明され、本出願の実施の詳細が与えられる。しかしながら、以下に記載される実施例は例示的なものであり、それらは、本出願を説明するためにのみ使用され、本出願を限定するものではないことが理解されるべきである。当業者にとって、従来技術に基づく本出願の変更または置換は、依然として本出願の保護範囲内にある。本出願の実施例で使用される試薬は全て市販されている。
【０１４９】
調製例１
化合物３ｂ：２−フルオロ−５−ブロモ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドの調製
【０１５０】
【化３１】
2022500502.tif 000033
【０１５１】
２５０ｍＬ丸底フラスコに［（２−フルオロ−５−ブロモベンゾイル）アミノ］酢酸（化合物１ｂ、３０．０ｍｍｏｌ）８．２８ｇとＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）７０ｍＬを加えた。得られた混合物を氷浴条件下で１０分間撹拌し、次いで１０．６０ｇのＴＢＴＵ（３３．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、１５分間撹拌した。その後、１２．０ｇの（Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］−３−メチル−１−ブチルアミノ−２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物２、３１．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、氷浴条件下で１０分間撹拌した。１３．０６ｍＬのＤＩＰＥＡ（７５．０ｍｍｏｌ、２．５０当量）と１５ｍＬのＤＭＦの混合物を約１５分間滴下添加した。滴下終了後、反応混合物を徐々に室温まで昇温し、約４時間反応させた。ＴＬＣを用いて、原料１ｂが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応終了後、反応系に酢酸エチル１５０ｍＬを加えて反応混合物を分散させた後、水１５０ｍＬを加えて抽出、分液した。水相を酢酸エチル５０ｍＬで１回逆抽出し、酢酸エチル相を合わせ、３％のＫ２ＣＯ３溶液１００ｍＬ、３％のＨ３ＰＯ４溶液１００ｍＬ、５０％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで順次洗浄した。次いで、酢酸エチル有機相を回収し、無水硫酸ナトリウム５０ｇで１時間乾燥し、減圧濃縮して白色固体生成物、すなわち化合物（３ｂ）：２−フルオロ−５−ブロモ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドを得た。総重量：１４．０ｇ；収率：８９．０％。
【０１５２】
調製例２
化合物４ｂ：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸の調製
【０１５３】
【化３２】
2022500502.tif 000034
【０１５４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、上記のようにして得られた化合物３ｂ１４．０ｇ（２６．７５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらメタノール７０ｍＬを添加することによって溶解した。次いで、７０ｍＬのｎ−ヘプタンおよび５．４５ｇのイソブチルホウ酸（５３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温で撹拌しながら添加した。１５分間撹拌した後、４０．１ｍＬ（４０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を２０分間滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌し、ＴＬＣを用いて、原料３ｂが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応が完了した後、反応混合物を放置し、２相を形成させた。メタノール相を５０ｍＬ×２ｎ−ヘプタンで２回洗浄し、次いでメタノール相を回収し、１／４体積まで濃縮した。塩化メチレン５０ｍＬ及び水５０ｍＬを氷浴条件下でメタノール相に添加し、得られた混合物を撹拌下で２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でアルカリ性（ｐＨ約１０）に中和し、抽出し、分離した。水相は５０ｍＬ×２塩化メチレンで２回洗浄し、回収した。氷浴の状態で、８０ｍＬの塩化メチレンを水相に添加し、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で弱酸性（ｐＨ約４）に中和し、抽出し、分離した。水相を５０ｍＬ×２塩化メチレンで２回洗浄し、塩化メチレン相を合わせ、１００ｍＬの５０％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、５０ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させた。次いで、真空中で非常に少量に濃縮した。そして、濃縮された残留塩化メチレン相に６０ｍＬのｎ−ヘプタンを撹拌下で添加し、装置内に多くの白色固体を生成させた。吸引濾過後、フィルターケーキを乾燥させて、白色固体生成物、すなわち化合物４ｂ：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を得た。総重量７．８０ｇ、収率：７５．０％。
【０１５５】
調製例３
化合物６ｂ：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸の調製
【０１５６】
【化３３】
2022500502.tif 000035
【０１５７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、上記のようにして得られた化合物４ｂ１．５６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの酢酸エチルを撹拌しながら添加することによって溶解した。得られた混合物を７０℃に加温し、クエン酸一水和物０．８４ｇ（化合物５、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を攪拌しながら加えた。０．５時間反応させた後、白色固体が装置内に生成し、混合物を加熱条件下で１時間さらに反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、吸引濾過に供した。得られた白色固形のフィルターケーキを１５ｍｌ×２酢酸エチルで２回洗浄し、オイルポンプ真空で吸引乾燥して、白色固形品（６ｂ）：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸を得た。総重量：１．７５ｇ、収率：８０．０％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ = 12.12 (s, 2H), 10.64 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.34 (t, 10.0 Hz, 1H), 4.42− 4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82−2.51 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.44−1.08 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２３ＢＢｒＦＮ２Ｏ９−Ｈ］、計算値：５４４．１２、計測値：５４４．６６；［Ｃ２０Ｈ２３ＢＢｒＦＮ２Ｏ９＋Ｎａ＋］、計算値：５６８．１１、計測値：５６８．６９。
【０１５８】
調製例４
化合物６ｄ：４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシルメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−ギ酸の調製
【０１５９】
【化３４】
2022500502.tif 000036
【０１６０】
丸底フラスコ中で、クエン酸一水和物を無水クエン酸で置き換えたことを除き、他の工程を同様に実施し、実施例３の方法に従って化合物６ｄを調製した。こうして得られる化合物６ｄ：４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシルメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−ギ酸。
【０１６１】
または、クエン酸一水和物を無水クエン酸に置き換え、それに応じて後反応処理モードを調整することを除き、調製例３の方法に従って化合物６ｄを調製することができる。
【０１６２】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、２０ｍＬの酢酸エチルを撹拌しながら添加することによって、１．５６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の化合物４ｂを溶解した。得られた溶液を７０℃に加熱し、無水クエン酸０．７７ｇ（４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を攪拌しながら加えた。０．５時間攪拌した後、内温が約６０℃になるまで混合物をゆっくりと冷却し（約０．３３℃／分）、混合物を２時間攪拌した。次いで、得られたスラリーを、内温が約２５℃になるまでゆっくりと冷却し（約０．１２℃／分）、一晩撹拌し続けた。反応装置中に多くの白色固体が沈殿した後、吸引濾過した。得られた白色固体フィルターケーキを１５ｍＬ×２酢酸エチルで２回洗浄し、オイルポンプ真空中で吸引乾燥して、白色固体生成物（６ｄ）：４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシルメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−ギ酸を得た。総重量：１．８５ｇ、収率：８５．０％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ = 12.12 (s, 2H), 10.64 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.34 (t, 10.0 Hz, 1H), 4.42− 4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82−2.51 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.44−1.08 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２３ＢＢｒＦＮ２Ｏ９−Ｈ］、計算値：５４４．１２、計測値：５４４．６６、［Ｃ２０Ｈ２３ＢＢｒＦＮ２Ｏ９＋Ｎａ＋］、計算値：５６８．１１、計測値：５６８．８８。
【０１６３】
調製例５
化合物６ｅ：２−フルオロ−５−ブロモ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製
【０１６４】
【化３５】
2022500502.tif 000037
【０１６５】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、２３ｍＬの酢酸エチルを撹拌しながら添加することによって、１．１７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の化合物４ｂを溶解した。得られた混合物を７０ｏ℃に加温し、サリチル酸０．４４ｇ（３．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を攪拌しながら加えた。５分間反応させた後、多量の白色固体が装置中に生成し、混合物を加熱条件下で１時間さらに反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、吸引濾過に供した。得られた白色固体フィルターケーキを１５ｍＬ×２酢酸エチルで２回洗浄し、オイルポンプ真空中で吸引乾燥して、白色固体生成物（６ｅ）：２−フルオロ−５−ブロモ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミドを得た。総重量：１．２２ｇ、収率：８３．０％。１Ｈ  ＮＭＲ(400 MHz, DMSO) δ= 10.89 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.54−7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 15.4,8.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.90−2.72 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52−1.32 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H)。１３Ｃ  ＮＭＲ(101 MHz, DMSO) δ = 176.44, 163.41, 160.46, 158.96, 157.95, 136.28, 135.60, 133.33, 129.73, 124.72, 120.30, 119.46, 119.22, 118.62, 116.56, 116.19, 39.01, 38.81, 26.01, 23.32, 22.71。
【０１６６】
調製例６
化合物６ｆ：２−フルオロ−５−ブロモ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドの調製
【０１６７】
【化３６】
2022500502.tif 000038
【０１６８】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、２３ｍＬの酢酸エチルを撹拌しながら添加することによって、１．１７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の化合物４ｂを溶解した。得られた混合物を７０℃に加温し、マンデル酸０．４８ｇ（３．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を攪拌しながら加えた。１時間反応させた後、装置内で固体は沈殿せず、混合物を室温まで冷却し、２時間反応させた。混合物に３０ｍＬのｎ−ヘプタンを加え、次いで、多くの白色固体を得、混合物を０．５時間撹拌し続けた。次に、この混合物を吸引濾過した。得られた白色固体フィルターケーキを１５ｍＬ×２ｎ−ヘプタンで２回洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体生成物（６ｆ）：２−フルオロ−５−ブロモ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドを得た。総重量：１．４２ｇ、収率：９３．４％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ= 10.88 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.53−7.23 (m, 6H), 5.19 (m, J = 27.7 Hz, 1H), 4.47−4.28 (m, 2H), 2.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.56−1.26 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 13Ｃ  ＮＭＲ (101 MHz, DMSO) δ =176.75, 163.36, 160.54, 158.03, 139.77, 136.36, 133.31, 128.42, 127.91, 126.53, 124.73, 119.53, 119.29, 116.66, 76.62, 75.67, 39.06, 26.20, 25.92, 23.38, 22.51。
【０１６９】
調製例７
化合物６ｇ：｛（４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモベンゾイル）アミノ］−アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル｝酢酸の調製
【０１７０】
【化３７】
2022500502.tif 000039
【０１７１】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、２３ｍＬの酢酸エチルを撹拌しながら添加することによって、１．１７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の化合物４ｂを溶解した。得られた混合物を７０℃に加温し、Ｌ−リンゴ酸０．４０ｇ（３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を攪拌しながら加えた。加熱条件下で１時間反応させた後、装置中に固体は沈殿せず、混合物を室温に冷却し、２時間反応させた。最後に、混合物を濃縮乾固し、オイルポンプ真空中で吸引乾燥して、多くの泡状固体を得た。泡状固体を１５ｍＬ×２ｎ−ヘプタンで２回洗浄し、オイルポンプ真空中で吸引乾燥して白色固体生成物（６ｇ）：｛（４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモベンゾイル）アミノ］−アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル｝酢酸を得た。総重量：１．３４ｇ、収率：９２．０％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ =12.34 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.32 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.52−1.26 (m, 2H), 1.01−0.75 (m, 6H)。
【０１７２】
調製例８
化合物６ｈ：４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシルメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−ギ酸の調製
【０１７３】
【化３８】
2022500502.tif 000040
【０１７４】
化合物４ｄは、［（２−フルオロ−５−ブロモベンゾイル）アミノ］酢酸を［（２−ブロモ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］酢酸で置き換えたこと以外、調製例１の方法に従って調製した；
化合物６ｈは、［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を［（１Ｒ）−１−（｛［（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸で置き換えたこと以外、調製例４の方法に従って調製した。
【０１７５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２０ｍＬの酢酸エチルを撹拌しながら添加することによって、１．５６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の化合物４ｄを溶解した。得られた溶液を７０℃に加熱した後、クエン酸０．７７ｇ（４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を攪拌しながら加えた。０．５時間攪拌した後、内温が約６０℃になるまで混合物をゆっくりと冷却し（約０．３３ｏ℃／分）、混合物を２時間攪拌した。次いで、得られたスラリーを、内温が約２５ｏ℃になるまでゆっくりと冷却し（約０．１２ｏ℃／分）、一晩撹拌し続けた。反応装置中に多くの白色固体が沈殿した後、吸引濾過した。得られた白色固体フィルターケーキを１５ｍＬ×２酢酸エチルで２回洗浄し、オイルポンプ真空中で吸引乾燥して、白色固体生成物（６ｈ）：４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシルメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−ギ酸を得た。総重量：１．７０ｇ、収率：７８．０％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ = 12.12 (s, 2H), 10.64 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.34 (t, 10.0 Hz, 1H), 4.42− 4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82−2.51 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.44−1.08 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１７６】
調製例９
化合物６ｉ：２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製
【０１７７】
【化３９】
2022500502.tif 000041
【０１７８】
化合物６ｉは、［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を［（１Ｒ）−１−（｛［（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸で置き換えたことを除いて、調製例５の方法に従って調製した。
【０１７９】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、２３ｍＬの酢酸エチルを撹拌しながら添加することによって、１．１７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の化合物４ｄを溶解した。得られた混合物を７０℃に加温し、サリチル酸０．４４ｇ（３．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を攪拌しながら加えた。５分間反応させた後、多量の白色固体が装置中に生成し、混合物を加熱条件下で１時間さらに反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、吸引濾過に供した。得られた白色固体フィルターケーキを１５ｍＬ×２酢酸エチルで２回洗浄し、オイルポンプ真空中で吸引乾燥して、白色固体生成物（６ｉ）：２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミドを得た。総重量：１．２０ｇ、収率：８１．６％１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ= 10.89 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.54−7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 15.4,8.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.90−2.72 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52−1.32 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０１８０】
調製例１０
化合物６ｊ：２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドの調製
【０１８１】
【化４０】
2022500502.tif 000042
【０１８２】
化合物６ｊは、［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を［（１Ｒ）−１−（｛［（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸で置き換えたこと以外、調製例６の方法に従って調製した。
【０１８３】
白色固体生成物（６ｊ）を得ることができる：２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ= 10.88 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71−7.25 (m, 7H), 5.19 (m, J = 27.7 Hz, 1H), 4.47−4.28 (m, 2H), 2.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.56−1.26 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１８４】
調製例１１
化合物６ｋ：｛（４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］−アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル｝酢酸の調製
【０１８５】
【化４１】
2022500502.tif 000043
【０１８６】
化合物６ｋは、［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を［（１Ｒ）−１−（｛［（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸で置き換えたことを除いて、調製例７の方法に従って調製した。
【０１８７】
白色泡状固体生成物（６ｋ）を得ることができる：｛（４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］−アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル｝酢酸：１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ =12.34 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.20 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.32 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.52−1.26 (m, 2H), 1.01−0.75 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１８８】
調製例１２
化合物６ｌ：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸の調製
【０１８９】
【化４２】
2022500502.tif 000044
【０１９０】
化合物６ｌは、［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を［（１Ｒ）−１−（｛［（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸で置き換えたこと以外、調製例３の方法に従って調製した。
【０１９１】
白色固体生成物（６ｌ）を得ることができる：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸：１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ = 12.12 (s, 2H), 10.64 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.42− 4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82−2.51 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.44−1.08 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１９２】
調製例１３
化合物６ｍ：４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシルメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−ギ酸の調製
【０１９３】
【化４３】
2022500502.tif 000045
【０１９４】
化合物６ｍは、［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸で置き換えたこと以外、調製例４の方法に従って調製した。
【０１９５】
白色固体生成物（６ｍ）を得ることができる：４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシルメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−ギ酸：１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ =12.16 (s, 2H), 10.66 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.49−7.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.74−2.51 (m, 4H), 1.67 (s, 1H), 1.41−1.12 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１９６】
調製例１４
化合物６ｎ：２−フルオロ−５−クロロ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミドの調製
【０１９７】
【化４４】
2022500502.tif 000046
【０１９８】
化合物６ｎは、［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸で置き換えたこと以外、調製例５の方法に従って調製した。
【０１９９】
白色固体生成物（６ｎ）を得ることができる：２−フルオロ−５−クロモ−Ｎ−（２−｛［（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−オキソ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ= 10.89 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.54−7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.90−2.72 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52−1.32 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２００】
調製例１５
化合物６ｏ：２−フルオロ−５−クロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドの調製
【０２０１】
【化４５】
2022500502.tif 000047
【０２０２】
化合物６ｏは、［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸で置き換えたこと以外、調製例６の方法に従って調製した。
【０２０３】
白色固体生成物（６ｏ）を得ることができる：２−フルオロ−５−クロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［４−オキソ−５−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ= 10.88 (s, 1H), 8.95(s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80−7.28 (m, 7H), 5.19 (m, J = 27.7 Hz, 1H), 4.47−4.28 (m, 2H), 2.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.56−1.26 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２０４】
調製例１６
化合物６ｐ：｛（４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイル）アミノ］−アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル｝酢酸の調製
【０２０５】
【化４６】
2022500502.tif 000048
【０２０６】
化合物６ｐは、［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸で置換したことを除いて、調製例７の方法に従って調製した。
【０２０７】
白色発泡固体生成物（６ｐ）を得ることができる：｛（４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイル）アミノ］−アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボラン−４−イル｝酢酸：１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ =12.38 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.20 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.32 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.65-2.45 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.52−1.26 (m, 2H), 1.05−0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２０８】
調製例１７：化合物６ｑ：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸の調製
工程１：化合物３ｑ：２−フルオロ−５−クロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドの調製
【０２０９】
【化４７】
2022500502.tif 000049
【０２１０】
１００ｍＬ丸底フラスコに［（２−フルオロ−５−クロロベンゾイル）アミノ］酢酸５．７９ｇ（化合物１ｑ、２５．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）２９ｍＬを加えた。得られた混合物を氷浴条件下で１０分間撹拌し、次いで９．６３ｇのＴＢＴＵ（３０．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、１５分間撹拌した。その後、９．９５ｇの（Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］−３−メチル−１−ブチルアミン−２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物２、２６．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、１０分間の氷浴条件下で撹拌した。約１５分間１０．８９ｍＬのＤＩＰＥＡ（６２．５０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ．）を滴下添加した。滴下終了後、反応混合物を徐々に室温まで温め、約４時間反応させた。ＴＬＣを用いて、原料１ｑが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応終了後、反応装置に酢酸エチル６０ｍＬを加えて反応混合物を分散させた後、水４０ｍＬを加えて抽出、分液した。水相を酢酸エチル５０ｍＬで１度逆抽出し、酢酸エチル相を合わせた。得られた酢酸エチル相を、８０ｍＬの３％Ｋ２ＣＯ３溶液、８０ｍＬの３％Ｈ３ＰＯ４溶液および８０ｍＬの５０％塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。次いで、酢酸エチル有機相を集め、５０ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。乾燥した酢酸エチル有機相を真空中で濃縮乾固し、白色固体生成物、すなわち化合物（３ｑ）：２−フルオロ−５−クロロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドを得た。化合物（３ｑ）は精製せずに次の反応に直接使用した。
【０２１１】
化合物４ｅ：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸の調製
【０２１２】
【化４８】
2022500502.tif 000050
【０２１３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、上記のようにして得られた化合物３ｑの粗生成物を撹拌しながら、５８ｍＬのメタノールを添加することによって溶解した。次いで、４８ｍＬのｎ−ヘプタンおよび３．８２ｇのイソブチルホウ酸（３７．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温で撹拌しながら添加した。１５分間撹拌した後、３７．５０ｍＬ（３７．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を約１５分で滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌し、ＴＬＣを用いて、原料３ｑが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応が完了した後、反応混合物を放置し、２相を形成させた。メタノール相を５０ｍＬ×２ｎ−ヘプタンで２回洗浄し、次いでメタノール相を回収し、１／４体積まで濃縮した。塩化メチレン５０ｍＬ及び水５０ｍＬを氷浴条件下でメタノール相に添加し、得られた混合物を撹拌下で２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でアルカリ性（ｐＨ約１０）に中和し、抽出し、分離した。水相を５０ｍＬ×２塩化メチレンで２回洗浄し、回収した。氷浴の状態で、８０ｍＬの塩化メチレンを水相に添加し、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で弱酸性（ｐＨ約４）に中和し、抽出し、分離した。水相を５０ｍＬ×２塩化メチレンで２回洗浄し、塩化メチレン相を合わせ、１００ｍＬの５０％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、５０ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させた。次いで、塩化メチレン相を真空中で非常に少量に濃縮した。次いで、６０ｍＬのｎ−ヘプタンを、濃縮された残留塩化メチレン相に撹拌下で添加し、装置中に多くの白色固体を生成した。吸引濾過後、フィルターケーキを乾燥させて、白色固体生成物、すなわち化合物４ｅ：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を得た。総重量：６．２６ｇ、収率：７２．７％。
【０２１４】
工程３：化合物６ｑ：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸の調製
【０２１５】
【化４９】
2022500502.tif 000051
【０２１６】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、３５ｍＬの酢酸エチルを撹拌しながら添加することによって、１．７２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の化合物４ｅを溶解した。得られた混合物を７０℃に加温し、クエン酸一水和物１．０７ｇ（化合物５、５．１０ｍｍｏｌ、１．０２当量）を攪拌しながら加えた。約５分間反応させた後、白色固体が装置中に生成し、混合物を加熱条件下で２時間さらに反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、吸引濾過に供した。得られた白固形ろ過ケーキは、酢酸１５ｍｌ×２エチルで２回洗浄され、オイルポンプ真空で吸入乾燥され、白固形製品（６ｑ）：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸が得られた。総重量：１．６９ｇ、収率：６７．６％。１Ｈ  ＮＭＲ(400 MHz, DMSO) δ =12.16 (s, 2H), 10.66 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.49−7.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.68−2.51 (m, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.41−1.12 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２３ＢＣｌＦＮ２Ｏ９−Ｈ］、計算値：４９９．６７、計測値：４９８．９８、［Ｃ２０Ｈ２３ＢＣｌＦＮ２Ｏ９＋Ｎａ＋］、計算値：５２３．１１、計測値：５２２．９７。
【０２１７】
調製例１８
化合物６ａ：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−クロロ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸の調製
工程１：化合物３ａ：２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドの調製
【０２１８】
【化５０】
2022500502.tif 000052
【０２１９】
２０Ｌ反応器中で、［（２−クロロ−５−ブロモベンゾイル）アミノ］酢酸９９０．０ｇ（化合物１ａ、３．３８ｍｏｌ）を塩化メチレン８．４Ｌに溶解した。得られた混合物を氷浴条件下で１０分間撹拌し、７１２．８ｇのＥＤＣＩ（３．７２ｍｏｌ、１．１０当量）および５０２．９ｇのＨＯＢＴ（３．７２ｍｏｌ、１．１０当量）を加え、１５分間撹拌し、次いで１３４７．７ｇの（Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］−３−メチル−１−ブチルアミノ−２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物２、３．５５ｍｏｌ、１．０５当量）を加え、氷浴条件下で１０分間撹拌した。１４７１．９ｍＬのＤＩＰＥＡ（８．４５ｍｏｌ、２．５０当量）および１．５Ｌの塩化メチレンの混合物を約１．５時間で滴下した。滴下終了後、反応混合物を徐々に室温まで温め、一晩反応させた。ＴＬＣを使用して、原料１ａが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応終了後、水５．０Ｌ、３％Ｋ２ＣＯ３溶液５．０Ｌ、３％Ｈ３ＰＯ４溶液５．０Ｌ、水５．０Ｌ、５０％塩化ナトリウム溶液５．０Ｌで順次洗浄した。塩化メチレン有機相を集め、５００ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥し、真空中で非常に少量に濃縮した。次いで、５．０Ｌのｎ−ヘプタンを濃縮残留塩化メチレン相に添加して、多くの白色固体を生成した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、白色固体生成物、すなわち化合物（３ａ）：２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドを得た。総重量：１５１０．０ｇ；収率：８２．８％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ = 9.11−8.87 (m, 2H), 7.77−7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64−7.61 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18−3.92 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.11−2.00 (m, 1H), 1.90−1.64 (m, 4H), 1.43−1.18 (m, 10H), 0.94−0.70 (m, 10H)。
【０２２０】
工程２：化合物４ａの調製：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−クロロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸
【０２２１】
【化５１】
2022500502.tif 000053
【０２２２】
２０Ｌの反応器中で、６．５Ｌのメタノールを撹拌下で添加することによって、上記で得られた化合物３ａ１３００．０ｇ（２．４１ｍｏｌ）を溶解した。次いで、６．５Ｌのｎ−ヘプタンおよび４９１．４ｇのイソブチルホウ酸（４．８２ｍｏｌ、２．０当量）を撹拌しながら室温で添加した。１５分間撹拌した後、３．６２Ｌ（３．６２ｍｏｌ、１．５当量）の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を約１．５時間で滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌し、ＴＬＣを用いて、原料３ａが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応が完了した後、反応混合物を放置し、２相を形成させた。メタノール相を２．６Ｌ×２ｎ−ヘプタンで２回洗浄し、次いでメタノール相を回収し、１／４体積まで濃縮した。２．６Ｌの塩化メチレンおよび１．０Ｌの水を氷浴条件下でメタノール相に添加し、得られた混合物を撹拌しながら２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でアルカリ性（ｐＨ約１０）に中和し、抽出し、分離した。水相を２．６Ｌ×２塩化メチレンで２回洗浄し、回収した。次いで、氷浴の状態で、５．２Ｌの塩化メチレンを水相に添加し、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で弱酸性（ｐＨ約４）に中和し、抽出し、分離した。水相を２．６Ｌ×２塩化メチレンで２回洗浄し、塩化メチレン相を合わせ、２．６Ｌの５０％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、１０００ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させた。次いで、真空中で非常に少量に濃縮した。次いで、濃縮した残留塩化メチレン相に６．０Ｌのｎ−ヘプタンを撹拌しながら添加し、装置中に多くの白色固体を生成した。吸引濾過後、フィルターケーキを乾燥させて、白色固体生成物、すなわち化合物（４ａ）：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−クロロ−５−ブロモ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を得た。総重量：７５２．０ｇ、収率：７７．０％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ = 9.03- 8.93 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 7.83-7.76 (d, J = 4.8, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 6.4, 2.0Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ = 171.85, 168.16, 165.65, 138.07, 134.19, 132.22, 130.08, 120.18, 55.37, 25.66, 23.43, 23.35, 22.57；融点：１１８〜１２０ｏＣ。
【０２２３】
工程３：化合物６ａ：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−クロロ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸の調製
【０２２４】
【化５２】
2022500502.tif 000054
【０２２５】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、上記のようにして得られた化合物４ａ１２．１６ｇ（３０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、酢酸エチル１２０ｍＬを添加することによって溶解した。得られた混合物を７０℃に加温し、クエン酸一水和物６．３０ｇ（化合物５、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を攪拌しながら加えた。約０．５時間反応させた後、白色固体が装置中に生成し、混合物を加熱条件下で１時間さらに反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、吸引濾過に供した。得られた白色固体ろ過ケーキを１５ｍＬ×２酢酸エチルで２回洗浄し、オイルポンプ真空中で吸引乾燥して白色固体生成物（６ａ）：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−クロロ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸を得た。総重量：１４．０ｇ、収率：８３．１％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ = 12.16 (s, 2H), 10.71 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.72−2.87 (m, 5H), 1.68 (m, 1H), 1.02−1.26 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２３ＢＢｒＣｌＮ２Ｏ９＋Ｎａ＋］、計算値：５８３．０３、計測値：５８３．１０。
【０２２６】
調製例１９
化合物６ｃ：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸の調製
工程１：化合物３ｃ：２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドの調製
【０２２７】
【化５３】
2022500502.tif 000055
【０２２８】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１０．６０ｇの［（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）アミノ］酢酸（化合物１ｃ、４０．０ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）を加えた。得られた混合物を氷浴条件下で１０分間撹拌し、次いで１４．１３ｇのＴＢＴＵ（４４．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、１５分間撹拌した。その後、１５．９３ｇの（Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボラン−２−イル］−３−メチル−１−ブチルアミノ−２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物２、４２．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、氷浴条件下で１０分間撹拌した。１９．１６ｍＬのＤＩＰＥＡ（１１０．０ｍｍｏｌ、２．５０当量）と２０ｍＬのＤＭＦの混合物を約１５分間滴下添加した。滴下終了後、反応混合物を徐々に室温まで温め、約４時間反応させた。ＴＬＣを使用して、原料１ｃが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応終了後、反応装置に酢酸エチル１５０ｍＬを加えて反応混合物を分散させた後、水１５０ｍＬを加えて抽出、分液した。水相を酢酸エチル５０ｍＬで１回逆抽出し、酢酸エチル相を合わせ、３％Ｋ２ＣＯ３溶液１００ｍＬ、３％Ｈ３ＰＯ４溶液１００ｍＬ、５０％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで順次洗浄した。次いで、酢酸エチル有機相を回収し、無水硫酸ナトリウム５０ｇで１時間乾燥し、真空中で濃縮乾固して、白色固体生成物、すなわち化合物（３ｃ）：２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドを得た。総重量：１８．０ｇ；収率：８７．８％。
【０２２９】
工程２：化合物４ｃ：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸の調製
【０２３０】
【化５４】
2022500502.tif 000056
【０２３１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、上記のようにして得られた化合物３ｃ１３．７ｇ（２６．７５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、メタノール７０ｍＬを添加することによって溶解した。次いで、７０ｍＬのｎ−ヘプタンおよび５．４５ｇのイソブチルホウ酸（５３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温で撹拌しながら添加した。１５分間撹拌した後、４０．１ｍＬ（４０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を約２０分で滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌し、ＴＬＣを用いて、原料３ｃが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応が完了した後、反応混合物を放置し、２相を形成させた。メタノール相を５０ｍＬ×２ｎ−ヘプタンで２回洗浄し、次いでメタノール相を回収し、１／４体積まで濃縮した。塩化メチレン５０ｍＬ及び水５０ｍＬを氷浴条件下でメタノール相に添加し、得られた混合物を撹拌下で２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でアルカリ性（ｐＨ約１０）に中和し、抽出し、分離した。水相を５０ｍＬ×２塩化メチレンで２回洗浄し、回収した。氷浴の状態で、８０ｍＬの塩化メチレンを水相に添加し、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で弱酸性（ｐＨ約４）に中和し、抽出し、分離した。水相を５０ｍＬ×２塩化メチレンで２回洗浄し、塩化メチレン相を合わせ、１００ｍＬの５０％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、５０ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させた後、真空中で濃縮して、非常に小さい体積を残した。次いで、６０ｍＬのｎ−ヘプタンを、濃縮された残留塩化メチレン相に撹拌しながら添加し、装置中に多くの白色固体を生成した。吸引濾過後、フィルターケーキを乾燥させて、白色固体生成物、すなわち化合物４ｃ：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を得た。総重量：７．５０ｇ、収率：７４．１％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ = 9.03 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.83-7.76 (d, J = 4.8, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 4.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.4, 6H)。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｃ１５Ｈ１９ＢＦ４Ｎ２Ｏ４−Ｈ］、計算値：３７７．１４、計測値：３７７．１４。
【０２３２】
工程３：化合物６ｃの調製：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸
【０２３３】
【化５５】
2022500502.tif 000057
【０２３４】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、撹拌しながら２０ｍＬの酢酸エチルを添加することによって、１．５１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の化合物４ｃを溶解した。得られた混合物を７０℃に加温し、クエン酸一水和物０．８４ｇ（化合物５、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を攪拌しながら加えた。約０．５時間反応させた後、白色固体が装置中に生成し、混合物を加熱条件下で１時間さらに反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、吸引濾過に供した。得られた白色固体ろ過ケーキを１５ｍＬ×２酢酸エチルで２回洗浄し、オイルポンプ真空中で吸引乾燥して、白色固体生成物（６ｃ）：（Ｒ）−２、２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボラン−４，４−ジイル）二酢酸を得た。総重量：１．７５ｇ、収率：８２．０％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ = 12.12 (s, 2H), 10.64 (s, 1H), 8.88 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.42−4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82−2.51 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.24−1.08 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２３ＢＦ４Ｎ２Ｏ９−Ｈ］、計算値：５３３．２３、測定値：５３２．９９、［Ｃ２１Ｈ２３ＢＦ４Ｎ２Ｏ９＋Ｎａ＋］、計算値：５５７．１３、測定値：５５７．０３。
【０２３５】
調製例２０
化合物６ｒ：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸の調製
工程１：化合物３ｒ：２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドの調製
【０２３６】
【化５６】
2022500502.tif 000058
【０２３７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５．２８ｇの［（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイル）アミノ］酢酸（化合物１ｒ、２５．０ｍｍｏｌ）および２９ｍＬのＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）を添加した。得られた混合物を氷浴条件下で１０分間撹拌し、次いで９．６３ｇのＴＢＴＵ（３０．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、１５分間撹拌した。その後、９．９５ｇの（Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボラン−２−イル］−３−メチル−１−ブチルアミノ−２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物２、２６．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、１０分間の氷浴条件下で撹拌した。１０．８９ｍＬのＤＩＰＥＡ（６２．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を約１５分間で滴下添加した。滴下終了後、反応混合物を徐々に室温まで温め、約４時間反応させた。ＴＬＣを用いて、原料１ｒが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応終了後、反応装置に酢酸エチル６０ｍＬを加えて反応混合物を分散させた後、水４０ｍＬを加えて抽出、分液した。水相を酢酸エチル５０ｍＬで１回逆抽出し、酢酸エチル相を合わせた。得られた酢酸エチル相を、８０ｍＬの３％Ｋ２ＣＯ３溶液、８０ｍＬの３％Ｈ３ＰＯ４溶液および８０ｍＬの５０％塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。次いで、酢酸エチル有機相を回収し、無水硫酸ナトリウム５０ｇで１時間乾燥し、真空中で濃縮乾固して、白色固体生成物、すなわち化合物（３ｒ）：２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドを得た。化合物（３ｒ）は精製せずに次の反応に直接使用した。
【０２３８】
工程２：化合物４ｆ：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸の調製
【０２３９】
【化５７】
2022500502.tif 000059
【０２４０】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、上記のようにして得られた化合物３ｒの粗生成物を撹拌しながら、５８ｍＬのメタノールを添加することによって溶解した。次いで、４８ｍＬのｎ−ヘプタンおよび３．８２ｇのイソブチルホウ酸（３７．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温で撹拌しながら添加した。１５分間撹拌した後、３７．５０ｍＬ（３７．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を約１５分で滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌し、ＴＬＣを用いて、原料３ｒが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応が完了した後、反応混合物を放置し、２相を形成した。メタノール相を５０ｍＬ×２ｎ−ヘプタンで２回洗浄し、次いでメタノール相を回収し、１／４体積まで濃縮した。塩化メチレン５０ｍＬ及び水５０ｍＬを氷浴条件下でメタノール相に添加し、得られた混合物を撹拌下で２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でアルカリ性（ｐＨ約１０）に中和し、抽出し、分離した。水相を５０ｍＬ×２塩化メチレンで２回洗浄し、回収した。氷浴の状態で、８０ｍＬの塩化メチレンを水相に添加し、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で弱酸性（ｐＨ約４）に中和し、抽出し、分離した。水相を５０ｍＬ×２塩化メチレンで２回洗浄し、塩化メチレン相を合わせ、１００ｍＬの５０％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、５０ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させた。次いで、真空中で濃縮して、非常に小さい体積を残した。次いで、６０ｍＬのｎ−ヘプタンを、濃縮された残留塩化メチレン相に撹拌しながら添加し、システム中に多くの白色固体を生成した。吸引濾過後、フィルターケーキを乾燥させて、白色固体生成物、すなわち化合物（４ｆ）：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を得た。総重量：５．９５ｇ、収率：７３．５％。
【０２４１】
工程３：化合物６ｒ：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸の調製
【０２４２】
【化５８】
2022500502.tif 000060
【０２４３】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で撹拌しながら、３５ｍＬの酢酸エチルを添加することによって、１．６２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の化合物４ｆを溶解した。得られた混合物を７０℃に加温し、クエン酸一水和物１．０７ｇ（化合物５、５．１０ｍｍｏｌ、１．０２当量）を攪拌しながら加えた。約５分間反応させた後、白色固体が装置中に生成し、混合物を加熱条件下で２時間さらに反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、吸引濾過に供した。得られた白固形ろ過ケーキは、１５×２酢酸エチルで２回洗浄され、オイルポンプ真空で吸入乾燥され、白固形製品（６ｒ）：（Ｒ）−２，２’（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）アセチルミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸を得た。総重量：２．１５ｇ、収率：８９．５％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ =11.98 (s, 2H), 10.66 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 7.64−7.49 (m, 1H), 7.45−7.30 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.27 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.42−1.04 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２６ＢＦＮ２Ｏ９−Ｈ］、計算値：４７９．２５、計測値：４７９．４７、［Ｃ２１Ｈ２６ＢＦＮ２Ｏ９＋Ｎａ＋］、計算値：５０３．２４、計測値：５０２．９９。
【０２４４】
調製例２１
化合物６ｓ：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸の調製
工程１：化合物３ｓ：２−フルオロ−５−フルオロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドの調製
【０２４５】
【化５９】
2022500502.tif 000061
【０２４６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５．３８ｇの［（２−フルオロ−５−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］酢酸（化合物１ｓ、２５．０ｍｍｏｌ）および２９ｍＬのＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）を加えた。得られた混合物を氷浴条件下で１０分間撹拌し、次いで９．６３ｇのＴＢＴＵ（３０．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、１５分間撹拌した。その後、９．９５ｇの（Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］−３−メチル−１−ブチルアミノ−２，２，２−トリフルオロアセタート（化合物２、２６．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、１０分間の氷浴条件下で撹拌した。１０．８９ｍＬのＤＩＰＥＡ（６２．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を約１５分間で滴下添加した。滴下終了後、反応混合物を徐々に室温まで温め、約４時間反応させた。ＴＬＣを用いて、原料１ｓが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応終了後、反応装置に酢酸エチル６０ｍＬを加えて反応混合物を分散させた後、水４０ｍＬを加えて抽出、分液した。水相を酢酸エチル５０ｍＬで１回逆抽出し、酢酸エチル相を合わせた。得られた酢酸エチル相を、８０ｍＬの３％Ｋ２ＣＯ３溶液、８０ｍＬの３％Ｈ３ＰＯ４溶液および８０ｍＬの５０％塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。次いで、酢酸エチル有機相を回収し、無水硫酸ナトリウム５０ｇで１時間乾燥し、真空中で濃縮乾固して、白色固体生成物、すなわち化合物（３ｓ）：２−フルオロ−５−フルオロ−Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−エンド−メチレン−１，３，２−ベンゾジオキサボロラン−２−イル］ブチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドを得た。化合物（３ｓ）は精製せずに次の反応に直接使用した。
【０２４７】
工程２：化合物４ｇ：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸の調製
【０２４８】
【化６０】
2022500502.tif 000062
【０２４９】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、撹拌しながら５８ｍＬのメタノールを添加することによって、上記のようにして得られた化合物３の粗生成物を溶解した。次いで、４８ｍＬのｎ−ヘプタンおよび３．８２ｇのイソブチルホウ酸（３７．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温で撹拌しながら添加した。１５分間撹拌した後、３７．５０ｍＬ（３７．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の１Ｎ  ＨＣｌ溶液を約１５分で滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌し、ＴＬＣを用いて、原料３ｓが完全に消費されるまで反応をモニターした。反応が完了した後、反応混合物を放置し、２相を形成させた。メタノール相を５０ｍＬ×２ｎ−ヘプタンで２回洗浄し、次いでメタノール相を回収し、１／４体積まで濃縮した。塩化メチレン５０ｍＬ及び水５０ｍＬを氷浴条件下でメタノール相に添加し、得られた混合物を撹拌下で２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でアルカリ性（ｐＨ約１０）に中和し、抽出し、分離した。水相を５０ｍＬ×２塩化メチレンで２回洗浄し、回収した。氷浴の状態で、８０ｍＬの塩化メチレンを水相に添加し、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で弱酸性（ｐＨ約４）に中和し、抽出し、分離した。水相を５０ｍＬ×２塩化メチレンで２回洗浄し、塩化メチレン相を合わせ、１００ｍＬの５０％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、５０ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させた後、真空中で濃縮して、非常に小さい体積を残した。次いで、６０ｍＬのｎ−ヘプタンを、濃縮された残留塩化メチレン相に撹拌しながら添加し、装置中に多くの白色固体を生成した。吸引濾過後、フィルターケーキを乾燥させて、白色固体生成物、すなわち化合物（４ｇ）：［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロ−５−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ホウ酸を得た。総重量：５．４８ｇ、収率：６６．８％。
【０２５０】
工程３：化合物６ｓ：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸の調製
【０２５１】
【化６１】
2022500502.tif 000063
【０２５２】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、撹拌しながら３５ｍＬの酢酸エチルを添加することによって、１．６４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の化合物４ｆを溶解した。得られた混合物を７０℃に加温し、クエン酸一水和物１．０７ｇ（化合物５、５．１０ｍｍｏｌ、１．０２当量）を攪拌しながら加えた。約１０分間反応させた後、白色固体が装置中に生成し、混合物を加熱条件下で２時間さらに反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、吸引濾過に供した。得られた白色固体ろ過ケーキを１５ｍＬ×２酢酸エチルで２回洗浄し、オイルポンプで吸引乾燥して白色固体生成物（６ｓ）：（Ｒ）−２，２’−（２−（１−（２−（２−フルオロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）アセチルアミノ）−３−メチルブチル）−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル）二酢酸を得た。総重量：１．９５ｇ、収率：８０．５％。１Ｈ  ＮＭＲ (400 MHz, DMSO) δ =12.12 (s, 2H), 10.73 (s, 1H), 8.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.50−7.23 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.02−2.69 (m, 2H), 2.56 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.46−1.04 (m, 2H), 0.85 (d, J = 5.6 Hz, 6H)。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２３ＢＦ２Ｎ２Ｏ９−Ｈ］、計算値：４８３．２２、測定値：４８３．５０、［Ｃ２０Ｈ２３ＢＦ２Ｎ２Ｏ９＋Ｎａ＋］、計算値：５０７．２２、測定値：５０７．０３。
【０２５３】
活性実験例１：ヒト多発性骨髄腫細胞ＲＰＭＩ−８２２６およびヒト多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓに対する活性試験
細胞ＲＰＭＩ−８２２６（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）由来のヒト多発性骨髄腫細胞、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１５５）および細胞ＭＭ．１Ｓ（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）由来のヒト多発性骨髄腫細胞、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２９７４）を、３７℃および５％ＣＯ２において１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で対数増殖期まで培養した。細胞をウェル当たりの適切な量で９６ウェル培養プレートに接種した。３７℃および５％ＣＯ２で２４時間培養した後、溶媒対照ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯに溶解した試験化合物をウェルに添加し、試験化合物の出発濃度を０．３μＭとし、各回３倍希釈で合計６回希釈して６つの濃度勾配を得た。細胞は試験化合物と一緒に３７℃および５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。ＣＣＫ−８試薬を各ウェルに添加し、細胞を試薬の指示に従って３７℃で２時間インキュベートし、各ウェルの光学密度値を４５０ｎｍ波長で分光光度計を用いて読み取った。
【０２５４】
細胞の光学密度値は、薬物が細胞に対してゼロアクションを有するときにＴｚ値として設定した。この値は、薬物を添加した際の細胞値を表した。細胞の光学密度値は、細胞が溶媒対照ＤＭＳＯによって４８時間作用された後にＣ値として設定され、細胞の光学密度値は、細胞が試験化合物によって４８時間作用された後にＴｉ値として設定された。米国のＮＩＨ−ＮＣＩが提案した方法によれば、薬剤に対する細胞の反応は、Ｔｉ≧Ｔｚ時に［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００、Ｔｉ＜Ｔｚ時に［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００と計算された。以上の計算により、ＸＬｆｉｔソフトウェアの４パラメータロジスティックモデルを用いて、ＧＩ５０値（細胞増殖阻害率が５０％となるときに必要な試験化合物の濃度）を算出した。活性データを以下の表１に示した：
【０２５５】
【表１】
2022500502.tif 000064
【０２５６】
活性実験例２：ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍モデルに対する活性試験
この実験で使用したモデルは、ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウス（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｗｅｉｔｏｎｇ  Ｌｉｈｕａ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ、Ｌｔｄ．から購入）におけるヒト多発性骨髄腫細胞株ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍モデルであった。凍結保存したＭＭ．１Ｓ細胞を蘇生後に通常の方法で試験管内にて培養した。対数増殖期に細胞を回収し、無血清培地またはＰＢＳで希釈して、５×１０７／ｍｌの腫瘍細胞懸濁液を形成させた。上記で調製した腫瘍細胞懸濁液を１ｍｌシリンジで採取し、マウスの左脇腹背もたれ側に皮下注射し、各接種部位に０．２ｍｌを注射した。培養した腫瘍細胞をＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスに注入して約１〜２週間後、わきの下の腫瘍に触れた。腫瘍体積が１００ｍｍ３を超える場合、腫瘍体積を測定および計算し、マウスを腫瘍体積に従って無作為にグループに分けた。
【０２５７】
異なる試験試料の投与用量は、モルベースにおいて同等用量で、０．００８３１ｍｍｏｌ／ｋｇの特定用量であった。
【０２５８】
投与様式および頻度：試験試料を、１０ｍｌ／ｋｇの体積で強制経口投与によって投与した。モデル群には、等体積の溶媒を与えた。試験試料を週２回、計５回（０．００８３１ｍｍｏｌ／ｋｇの投与量、すなわち、ＭＬＮ９７０８の用量が４．３０ｍｇ／ｋｇであり、化合物６ａの用量が４．６７ｍｇ／ｋｇであり、化合物６ｂの用量が４．５３ｍｇ／ｋｇである）、１９日間投与した。１，４，８，１１，１５日目に投与し、１９日目に実験を終了した。
【０２５９】
マウスの精神状態、活動、食事および他の一般状態を毎日観察し、体重を週２回測定した。マウス腫瘍の短径（ａ）および長径（ｂ）をノギスで週２回測定し、腫瘍体積を公式（ａ２×ｂ）／２に従って計算した。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）は、測定された腫瘍体積に従って、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０で計算された。一方、Ｖ０はランダムグルーピング（すなわち、ｄ０）の場合の腫瘍体積であり、Ｖｔはそれぞれの測定（すなわち、ｄｎ）の際の腫瘍体積であった。以下の式により、抗腫瘍活性の評価指標である相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）を算出した：
【０２６０】
【数１】
2022500502.tif 000065
【０２６１】
注記：ＴＲＴＶは治療グループのＲＴＶ、ＣＲＴＶはモデルコントロールグループのＲＴＶである。有効性評価基準はＴ／Ｃ％≦４０％であり、統計処理後はｐ＜０．０５を有意とする。
【０２６２】
１９日目に、腫瘍を計量および測定した後、各群のマウスを殺し、腫瘍を切開し、計量した。
【０２６３】
腫瘍重量により、腫瘍抑制率（ＴＧＩ）を算出、ＴＧＩ＝（（モデルグループの平均腫瘍重量−投与グループの平均腫瘍重量）／モデルグループの平均腫瘍重量）×１００％とした。
【０２６４】
ＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫瘍ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍モデルの腫瘍に対する各試験試料の効果を図１と同様に表２，３に示した。
【０２６５】
【表２】
2022500502.tif 000066
【０２６６】
【表３】
2022500502.tif 000067
【０２６７】
上記の実験結果は、化合物６ｂがＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍の腫瘍増殖を、０．００８３１ｍｍｏｌ／ｋｇの低用量で有意に阻害し得ることを示す。化合物６ｂはＭＬＮ９７０８（ｐ＜０．０１）および化合物６ａ（ｐ＜０．０１）よりも腫瘍増殖に対して有意に強い阻害効果を有し、その差は統計的に有意である。
【０２６８】
また、同方法・手順のＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスにおける移植腫瘍モデルに対する活性試験を介して、化合物６ｂはＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍の腫瘍増殖に対して、化合物６ｃよりも有意に強い抑制作用を有することが実験データから示されている。そして、その差は統計的に有意である。
【０２６９】
活性実験例３：ヒト多発性骨髄腫細胞ＫＭＳ−１１に対する活性試験
細胞ＫＭＳ−１１（ＪＣＲＢ（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂａｎｋ）からのヒト多発性骨髄腫細胞、ＡＪＣＲＢ１１７９）を、３７℃および５％ＣＯ２で１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で対数増殖期まで培養した。細胞を、ウェル当たり適切な量で９６ウェル培養プレートに接種した。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した後、溶媒対照ＤＭＳＯもしくはＤＭＳＯに溶解した試験化合物を細胞に添加し、そのとき試験化合物の出発濃度は０．３μＭであり、それぞれ３倍ごとに合計６回希釈して６つの濃度勾配を得た。細胞を試験化合物と共に３７℃および５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。ＣＣＫ−８試薬を各ウェルに添加し、細胞を試薬の指示に従って３７℃で２時間インキュベートし、各ウェルの光学密度値を４５０ｎｍ波長にて分光光度計で読み取った。
【０２７０】
細胞の光学密度値は、薬物が細胞に対してゼロアクションを有するときにＴｚ値として設定した。この値は、薬物を添加した場合の細胞値を表した。細胞の光学密度値は、細胞が溶媒対照ＤＭＳＯによって４８時間作用された後にＣ値として設定され、細胞の光学密度値は、細胞が試験化合物によって４８時間作用された後にＴｉ値として設定された。ＮＩＨ−ＮＣＩが米国で提案した方法によれば、薬剤に対するセルレスポンスは、Ｔｉ≧Ｔｚ時に［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００、Ｔｉ＜Ｔｚ時に［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００と計算された。以上の計算により、ＸＬｆｉｔソフトウェアの４パラメータロジスティックモデルを用いて、ＧＩ５０値（細胞増殖阻害率が５０％の場合に必要とされる試験化合物の濃度）を算出した。活性データを以下の表４に示した：
【０２７１】
【表４】
2022500502.tif 000068
【０２７２】
2022500502.tif 000069
【０２７３】
活性実験例４：ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍モデルに対する活性試験
本実験で用いたモデルは、ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫細胞株ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍モデルであった。凍結保存したＭＭ．１Ｓ細胞を蘇生後に通常通りに試験管内で培養した。対数増殖期に細胞を回収し、無血清培地またはＰＢＳで希釈して、５×１０７／ｍｌの腫瘍細胞懸濁液を形成した。上記で調製した腫瘍細胞懸濁液を１ｍｌシリンジで採取し、マウスの左脇腹背もたれ側に皮下注射し、各接種部位に０．２ｍｌを注射した。培養した腫瘍細胞をＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスに注入してから約１〜２週間後、わきの下の腫瘍に触れた。腫瘍体積が１００ｍｍ３を超える場合、腫瘍体積を測定し、計算し、マウスを腫瘍体積に従って無作為にグループに分けた。
【０２７４】
異なる試験試料の投与量は、モルベースで等価用量であり、０．００５５４ｍｍｏｌ／ｋｇの特異的用量であった。
【０２７５】
同じ動物実験モデルにおいて、０．００８３１ｍｍｏｌ／ｋｇの投与を１回使用した。この実験では、各化合物の活性を低用量でさらに試験した。ＭＬＮ９７０８（すなわち、ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標））の臨床使用にあたっては、薬剤の副作用のため、指示に従って減量又は投与を中止する必要がある。高い力価を有する化合物はより低い用量で投与され得、これは、耐性を改善し、そして副反応を減少させるのに有用である。
【０２７６】
投与様式および頻度：試験サンプルを、１０ｍｌ／ｋｇの体積で経口強制経口投与によって投与した。モデル群には、等体積の溶媒を与えた。０．００５５４ｍｍｏｌ／ｋｇの用量、すなわちＭＬＮ９７０８の用量は２．８６ｍｇ／ｋｇ、化合物６ｑの用量は２．７７ｍｇ／ｋｇ、化合物６ｆの用量は２．８０ｍｇ／ｋｇ、化合物６ｂの用量は３．０２ｍｇ／ｋｇで、被験試料を週２回、計５回、１７日間投与した。１，５，８，１２，１５日目に投与し、１７日目に実験を終了した。
【０２７７】
マウスの精神状態、活動、食事および他の一般状態を毎日観察し、体重を週２回測定した。各マウス腫ようの短径（ａ）と長径（ｂ）をノギスで週２回測定し、式（ａ２×ｂ）／２に従って腫瘍体積を算出した。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）は、測定された腫瘍体積に従って、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０で計算された。このとき、Ｖ０はランダムグルーピング（すなわち、ｄ０）の場合の腫瘍体積であり、Ｖｔはそれぞれの測定（すなわち、ｄｎ）の際の腫瘍体積であった。以下の式により、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）に対する抗腫瘍活性の評価指標を算出した：
【０２７８】
【数２】
2022500502.tif 000070
【０２７９】
注記：ＴＲＴＶは治療グループのＲＴＶ、ＣＲＴＶはモデルコントロールグループのＲＴＶである。中国のＳｔａｔｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎが発行した「細胞傷害性抗腫瘍薬の非臨床研究に関する技術指針」によると、評価基準はＴ／Ｃ％≦４０％であり、統計処理後はｐ＜０．０５で有意差ありとされている。
【０２８０】
１９日目に、腫瘍の計量と測定をした後、各群のマウスを殺し、腫瘍を切開し、計量した。
【０２８１】
腫瘍重量により、腫瘍抑制率（ＴＧＩ）を算出、ＴＧＩ＝（（モデルグループの平均腫瘍重量−投与グループの平均腫瘍重量）／モデルグループの平均腫瘍重量）×１００％とした。
【０２８２】
ＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫瘍ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍モデルの腫瘍に対する各試験試料の効果を図２と同様に表５，６に示した。
【０２８３】
【表５】
2022500502.tif 000071
【０２８４】
【表６】
2022500502.tif 000072
【０２８５】
上記の実験結果は、化合物６ｂが０．００５５４ｍｍｏｌ／ｋｇの低用量でＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍の腫瘍増殖を有意に阻害できることを示している；ＭＬＮ９７０８はこの用量で腫瘍増殖の阻害に影響を及ぼさない。化合物６ｂは、ＭＬＮ９７０８よりも腫瘍増殖に対して有意に強い阻害効果を有し（ｐ＜０．０１）、その差は統計的に有意である。
【０２８６】
０．００５５４ｍｍｏｌ／ｋｇの低用量では、化合物６ｆおよび６ｑはまた、腫瘍増殖を有意に阻害し得る。しかしながら、阻害効果は化合物６ｂのそれよりも弱い。
【０２８７】
同時に、薬物阻害による腫瘍増殖の開始時間という点では、腫瘍増殖を早期かつ迅速に阻害することで、腫瘍組織の正常な体に対するさまざまな損傷を効果的に遅らせ、生存率の向上に役立てることができる。実験データによると、投与５日目において、６ｂグループの相対腫瘍増殖率は１８％であったが、６ｆグループおよび６ｑグループの相対腫瘍増殖率は６０％以上であった。１２日目において、６ｂグループの相対腫瘍増殖率はたった９．０４％であり、６ｆグループの相対腫瘍増殖率は３１．１７％であり、６ｑグループの相対腫瘍増殖率は６７．４２％であった。実験データは化合物６ｂが腫瘍増殖に対して最も速い効果を有し、そして最も強い阻害活性を有することを示し；化合物６ｆは、化合物６ｂよりも腫瘍増殖を制御するために長い開始時間を有し、その阻害活性は、化合物６ｂよりも弱い。また、６ｑグループの相対的腫瘍増殖率は最終１７日目に２９．００％に減少したが、腫瘍増殖を制御するための有効時間は６ｆグループより長く、６ｂグループより有意に長かった。
【０２８８】
また、中国のＳｔａｔｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎより発行された「細胞毒性を有する抗腫瘍薬の非臨床試験に関する技術指針」におけるＴ／Ｃ％≦４０％の評価基準（統計処理後、ｐ＜０．０５を有意とする）に従えば、化合物６ｂがこの基準に達するまでの期間は試験開始５日目であり、化合物６ｆの１２日目より早く（差は有意である）、化合物６ｑの１７日目よりも有意に早い（差は有意である）。
【０２８９】
一方、図２に示したＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍モデルの腫瘍体積を示す図によれば、化合物６ｂ、６ｆおよび６ｑの腫瘍体積曲線の曲線下面積に対する時間曲線の曲線下面積は、上方の配列でランク付けされる。配列は化合物６ｂ＜化合物６ｆ＜化合物６ｑである。曲線下面積は、実験全体の間の腫瘍の大きさを反映する。
【０２９０】
以上のことから、ＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫ＭＭ．１Ｓの移植腫瘍増殖に対する各試験検体の強〜弱の抑制作用順序は、以下のとおりである：６ｂ＞６ｆ＞６ｑ＞ＭＬＮ９７０８。
【図１】
2022500502.tif 000099
【図２】
2022500502.tif 000100
【国際調査報告】
2022500502.tif 000101
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2022500502.tif 000104
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2022500502.tif 000106
2022500502.tif 000107
2022500502.tif 000108
2022500502.tif 000109