(57)【要約】  本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされた１つもしくは複数のタンパク質を抑制するか、またはＢ型肝炎ウイルスのＨＢＶ生活環の機能に干渉し、抗ウイルス剤としても有用である式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の薬学的に許容されるその塩を開示する。本発明は更に、ＨＢＶ感染に罹患している対象に投与するための、上述の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによって、対象におけるＨＢＶ感染を処置する方法に関する。
2022500466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2022500466.tif 000225
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｚ１はＯ、ＮＲ１、またはＳであり；
Ｚ２はＮまたはＣＲ２であり；
Ｚ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｚ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ１は水素、任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意選択的に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換された３〜８員環ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、
１）水素；
２）ハロゲン；
３）−ＮＯ２；
４）シアノ；
５）任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
６）任意選択的に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
７）任意選択的に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
８）任意選択的に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
９）任意選択的に置換された３〜８員環ヘテロシクロアルキル；
１０）任意選択的に置換されたアリール；
１１）任意選択的に置換されたアリールアルキル；
１２）任意選択的に置換されたヘテロアリール；
１３）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル；
１４）−ＳＲ１１；
１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１；
１６）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；
１８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；
１９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
２０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）；
２１）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
２２）−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
２３）−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２）；
２４）−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ１２）；
２５）−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
２６）−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）；
２７）−ＯＲ１１；
２８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；
２９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１；および
３０）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
からそれぞれ独立して選択され、
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意選択的に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換された３〜８員環ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され；代替的には、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共にまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環を形成し；
代替的には、Ｚ２はＣＲ２であり、Ｚ３はＣＲ３であり、かつＲ２およびＲ３はまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
代替的には、Ｚ３はＣＲ３であり、Ｚ４はＣＲ４であり、かつＲ３およびＲ４はまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
代替的には、Ｚ４はＣＲ４であり、Ｚ５はＣＲ５であり、かつＲ４およびＲ５はまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、水素、ハロ、ＮＲ１１、任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；任意選択的に置換された３〜８員環ヘテロシクロアルキル；任意選択的に置換されたアリール；および任意選択的に置換されたヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され；
代替的には、Ｑ１はＱ２またはＱ３と共にまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
代替的には、Ｑ２はＱ４と共にまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
代替的には、Ｑ３およびＱ４はまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
Ｙ１は水素、ハロ、または任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲ１１、Ｎ（ＯＲ１１）、またはＮ（ＮＲ１１）であり；
Ｙ３は−ＣＯＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、５−テトラゾリル、または１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；および
Ｙ４は水素または任意選択的に置換されたメチルであり；
代替的には、Ｙ２およびＹ３はまとめられ、任意選択的に置換された、１個、２個または３個の二重結合を含有している５〜１２員環複素環を形成する、
化合物。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも１つが、水素原子を取り除くことで以下：
【化２】
2022500466.tif 000226
のうち１つから選択され、式中、これらの基のそれぞれは、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および任意選択的に置換された３〜８員環複素環から選択される１〜４つの基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１にて定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２および−ＮＨＲ１２であり、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子を取り除くことで以下：
【化３】
2022500466.tif 000227
のうち１つからそれぞれ独立して選択され、式中、これらの基のそれぞれは、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および任意選択的に置換された３〜８員環複素環から選択される１〜４つの基で任意選択的には置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも１つが
【化４】
2022500466.tif 000228
のうち１つから選択され、式中、それぞれのＲ２１は、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−イソプロピル、−ｔ−ブチルから独立して選択される；または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも１つが、水素原子を取り除くことで以下：
【化５】
2022500466.tif 000229
の基のうち１つから独立して選択され、式中、これらの基のそれぞれは、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および任意選択的に置換された３〜８員環複素環から選択される１〜４つの基で任意選択的には置換され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１に定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）によって表される請求項１の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化６】
2022500466.tif 000230
であって、
式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は請求項１に定義されている通りである、化合物。
【請求項６】
式（ＩＶ−１）または式（ＩＶ−２）によって表される請求項１の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化７】
2022500466.tif 000231
であって、
式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は請求項１に定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩ）によって表される請求項１の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化８】
2022500466.tif 000232
であって、
式中、一部のＶは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２２−または−Ｃ（Ｒ２２）２−であり、その他のＶは独立して−Ｏ−、−ＮＲ２２−または−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；それぞれのＲ２２は独立して水素、任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；任意選択的に置換された−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、任意選択的に置換された３〜７員環複素環式、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；ｎは０、１、２または３であり；Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＶＩＩＩ−１）〜（ＶＩＩＩ−６）および式（ＩＸ−１）〜（ＩＸ−６）のうち１つによって表される請求項１の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化９】
2022500466.tif 000233
であって、
式中、一部のＶは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２２−または−Ｃ（Ｒ２２）２−であり、その他のＶは独立して−Ｏ−、−ＮＲ２２−または−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；それぞれのＲ２２は独立して水素、任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；任意選択的に置換された−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、任意選択的に置換された３〜７員環複素環式、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＸＩＩＩ−１）または式（ＸＩＩＩ−２）のうち１つによって表される請求項１の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化１０】
2022500466.tif 000234
であって、
式中、Ｒ２、Ｒ３およびＱ４は請求項１に定義されている通りである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１−１】
2022500466.tif 000235
【表１−２】
2022500466.tif 000236
【表１−３】
2022500466.tif 000237
【表１−４】
2022500466.tif 000238
【表１−５】
2022500466.tif 000239
【表１−６】
2022500466.tif 000240
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
必要のある対象にて、ＨＢＶ感染を処置または予防する方法であって、前記対象に治療有効量の化合物または請求項１から１０のうちいずれか一項に記載の化合物の組合せを投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記対象に、ＨＢＶポリメラーゼ系阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載のカプシド集合体修飾薬、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲ−アゴニスト、細胞性ウイルスＲＮＡセンサの誘発剤、治療ワクチン、別個または未知の機序の薬剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療薬を投与することを更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物および前記追加の治療薬が共に配合される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物および前記追加の治療薬が共に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記追加の治療薬が、単独で投与される場合にＨＢＶ感染を処置するのに必要な前記追加の治療薬の用量又は頻度と比較すると、それよりも低い用量又は頻度で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、ＨＢＶポリメラーゼ系阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合体修飾薬、細胞性ウイルスＲＮＡセンサの誘発剤、治療ワクチン、別個または未知の機序の抗ウイルス化合物、およびそれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つの化合物に対して不応性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物を前記投与することが、ＨＢＶポリメラーゼ系阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合体修飾薬、細胞性ウイルスＲＮＡセンサの誘発剤、治療ワクチン、別個または未知の機序の抗ウイルス化合物、およびそれらの組合せからなる群から選択される化合物を前記投与することと比較すると、前記個体中のウイルス量を大幅に低下させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物を前記投与することが、ＨＢＶポリメラーゼ系阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合体修飾薬、細胞性ウイルスＲＮＡセンサの誘発剤、治療ワクチン、別個または未知の機序の抗ウイルス化合物、およびそれらの組合せからなる群から選択される化合物を前記投与することよりも、ウイルス変異および／またはウイルス耐性の発生を低下させる、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年９月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／７３４，４２４号の利益を主張するものである。上記出願の全教示は、参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、一般に肝炎ウイルス複製阻害剤として有用な化合物および医薬組成物に関する。具体的には、本発明はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）などのウイルス感染を処置する際に有用である四環系ピリドン化合物に関する。本発明は、本明細書にて開示される新規の四環系ピリドン化合物、こうした化合物を含有する医薬組成物、ならびにＨＢＶ感染の処置および予防の際にこれらの化合物および組成物を用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
世界全体で２億４０００万人以上の人々が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に慢性的に感染している。この患者集団のうち、少なくとも２００万人が米国に居住している。慢性的に感染しているこうした人々に関し、その多くが肝硬変または肝細胞がん（ＨＣＣ）に由来する肝疾患の合併症を発症することになる。
【０００４】
ＨＢＶはヘパドナウイルス科の一員であり、これはＲＮＡ中間体の逆転写酵素を介して複製可能である。３．２−ｋｂ  ＨＢＶゲノムは、４つの重複オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する、環状で部分的な二本鎖ＤＮＡ構造（ｒｃＤＮＡ）内に存在する。これらは、ウイルスのコア、ポリメラーゼ、エンベロープおよびＸタンパク質をコードする。ｒｃＤＮＡは、ウイルスのＲＮＡを転写するのに先んじて、細胞内で完全閉鎖環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）へと変換されなければならない。ｒｃＤＮＡは転写的に不活性であるため、ｃｃｃＤＮＡはＨＢＶ転写のための唯一の鋳型であり、その存在は感染にとって必要なものである。
【０００５】
ＨＢＶウイルスのエンベロープには、表面抗原タンパク質（ＨＢｓＡｇ）の混合物が含有されている。ＨＢｓＡｇの被膜には３つのタンパク質が含有され、これは３種類のタンパク質のうち最小のもの（ＳＨＢｓＡｇ）を含む共通領域を共有する。他の２種類のタンパク質である、中ＨＢｓＡｇ（ＭＨＢｓＡｇ）および大ＨＢｓＡｇ（ＬＨＢｓＡｇ）は両方とも、追加のポリペプチドセグメントを伴うＳＨＢｓＡｇのセグメントを含有する。ＳＨＢｓＡｇ、ＭＨＢｓＡｇ、およびＬＨＢｓＡｇはまた、集合することで２２ｎｍの粒子として公知である非感染性のウイルス様粒子を構築する。この粒子は感染性のウイルス粒子周辺で確認されるのと同様のタンパク質を含有する。２２ｎｍの粒子は、感染性のＨＢＶウイルス粒子の周辺に存在する同様の抗原性表面タンパク質を含有するため、この粒子はワクチンとして使用され、中和抗体を産生することが可能である。
【０００６】
慢性的に感染した患者では、非感染性の２２ｎｍの粒子は感染性ウイルス粒子よりもはるかに多量の存在量で確認されている。この結果として、２２ｎｍの粒子は感染した宿主の免疫応答から感染性のウイルス粒子を保護可能であると考えられる。これらの粒子は感染性のデコイとして機能し得るだけではなく、免疫細胞の正常機能を抑制させ、その結果ＨＢＶに対して宿主の免疫応答を障害することもあり得る。したがって、ウイルス様粒子のレベルを減少させることは、ＨＢＶ感染を処置するといった治療的アプローチに適している。（国際公開第２０１５／１３９９０号を参照）。
【０００７】
臨床現場では、慢性ＨＢＶ感染の診断マーカは、ＨＢｓＡｇの高い血清レベルである。近年、データは、ウイルス学的著効達成（ＳＶＲ）が初期の処置中のＨＢｓＡｇの低下と対応するが、その一方でＨＢｓＡｇへの持続的な曝露および他のウイルス抗原は不適切な免疫原性につながることがあることを示唆している。血清ＨＢｓＡｇにおいてより大きい減少を示す患者は、処置後には大幅に高いＳＶＲへと至った。
【０００８】
慢性的に感染しているＨＢＶ患者を対象とした最新処置の選択肢は、数と範囲といった点で制限される。この処置には、インターフェロン療法およびＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼのヌクレオシド系阻害剤であるエンテカビルおよびテノホビルが含まれる。治療の現行基準はウイルス血症レベルおよび肝機能障害の持続の低下に専心している。ただしこれは負の副作用と関連し、耐薬性ＨＢＶ変異株の残留を増加させる。最新療法の大きな欠点は、肝臓のｃｃｃＤＮＡ蓄積の除去、ｃｃｃＤＮＡ由来のＨＢｓＡｇの転写の防止、または免疫応答を最終的に妨害する血清へのＨＢｓＡｇの分泌の制限が不可能である点である。複数の化合物が血清ＨＢｓＡｇレベルを低下させると報告されているが、これらはＨＢＶ療法としては未だ認可されていない。（国際公開第２０１５／１１３９９０号、国際公開第２０１５／１７３１６４号、国際公開第２０１６／０２３８７７号、国際公開第２０１６／０７１２１５号、国際公開第２０１６／１２８３３５号、国際公開第２０１７／１４０８２１号、国際公開第２０１９０９７４７９号、国際公開第２０１９１６６９５１号、国際公開第２０１９１２３２８５号、国際公開第２０１８１９８０７９号、国際公開第２０１８０７３７５３号、国際公開第２０１８０４７１０９号、国際公開第２０１９１１０３５２号、国際公開第２０１９１２９６８１号、国際公開第２０１８０８７３４５号、国際公開第２０１８０８３１３６号、国際公開第２０１８０８３１０６号、国際公開第２０１８０８３０８１号、国際公開第２０１７２１６３９１号、国際公開第２０１８００１９５２号、国際公開第２０１８００１９４４号、国際公開第２０１６１０７８３２号、国際公開第２０１６１７７６５５号、国際公開第２０１７０１７０４２号、国際公開第２０１７０１７０４３号、国際公開第２０１７０１３０４６号、国際公開第２０１６１２８３３５号、国際公開第２０１６０７１２１５号、国際公開第２０１５１７３１６４号、国際公開第２０１５１１３９９０号、国際公開第２０１８２１９３５６号、国際公開第２０１８１３０１５２号、国際公開第２０１８１５４４６６号、国際公開第２０１９０６９２９３号、国際公開第２０１７０６１４６６号、国際公開第２０１８１８１８８３号、国際公開第２０１８１６１９６０号、国際公開第２０１７２０５１１５号、国際公開第２０１８１４４６０５号、国際公開第２０１８０８５６１９号、国際公開第２０１８０１９２９７号、および国際公開第２０１８０２２２８２を参照）。
【０００９】
慢性ＨＢＶ感染向けのより効果的な療法は、未だ対処されていないこうした高い臨床上の必要性が理由となって求められている。本発明は、調製するための方法およびＨＢｓＡｇを含有するウイルス様粒子の分泌を抑制すると考えられている化合物の使用のための方法を記載する。この種類の化合物を使用してＨＢＶ感染を処置し、肝硬変またはＨＣＣなどの肝疾患合併症の発症を減少させることができる。
【００１０】
ＨＢＶ感染を処置、回復または予防する新規治療薬に関する技術についての必要性が存在している。単剤療法または他のＨＢＶ処置もしくは補助処置と組み合わせた状態でかのいずれかでこれらの治療薬をＨＢＶに感染した患者へと投与すると、予後の著しい改善、疾患の進行の減少、かつセロコンバージョン率の向上が引き起こされる。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、新規の抗ウイルス化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および当該化合物を用いてそのような療法の必要がある対象にてウイルス（特にＨＢＶ）感染を処置または予防する方法に関する。本発明の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされた１つまたは複数のタンパク質を抑制、またはＨＢＶの生活環に干渉するものであり、抗ウイルス剤として有用でもある。加えて、本発明は当該化合物の調製用プロセスを提供する。
【００１２】
本発明は式（Ｉ）
【化１】
2022500466.tif 000003
によって表される化合物
および薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、エステルおよびこれらのプロドラッグを与え、式中：
Ｚ１はＯ、ＮＲ１、またはＳであり；
Ｚ２はＮ、またはＣＲ２であり；
Ｚ３はＮ、またはＣＲ３であり；
Ｚ４はＮ、またはＣＲ４であり；
Ｚ５はＮ、またはＣＲ５であり；
好ましくは、Ｚ２〜Ｚ５のうち少なくとも１つは窒素ではなく；より好ましくはＺ２〜Ｚ５のうち少なくとも２つは窒素ではなく；
Ｒ１は水素であり、任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、任意選択的に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルであり、任意選択的に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、任意選択的に置換された３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、
１）水素；
２）ハロゲン；
３）−ＮＯ２；
４）シアノ；
５）任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
６）任意選択的に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
７）任意選択的に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
８）任意選択的に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
９）任意選択的に置換された３〜８員環ヘテロシクロアルキル；
１０）任意選択的に置換されたアリール；
１１）任意選択的に置換されたアリールアルキル；
１２）任意選択的に置換されたヘテロアリール；
１３）任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル；
１４）−ＳＲ１１；
１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１；
１６）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；
１８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；
１９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
２０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）；
２１）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
２２）−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
２３）−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２）；
２４）−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ１２）；
２５）−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
２６）−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）；
２７）−ＯＲ１１；
２８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；
２９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１；および
３０）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；からそれぞれ独立して選択され、
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、任意選択的に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換された３〜８員環ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される。代替的には、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共にまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環を形成する。
【００１３】
代替的には、Ｚ２はＣＲ２であり、Ｚ３はＣＲ３であり、かつＲ２およびＲ３はまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
代替的には、Ｚ３はＣＲ３であり、Ｚ４はＣＲ４であり、かつＲ３およびＲ４はまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
代替的には、Ｚ４はＣＲ４であり、Ｚ５はＣＲ５であり、かつＲ４およびＲ５はまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、水素、ハロ、ＮＲ１１、任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；任意選択的に置換された３〜８員環ヘテロシクロアルキル；任意選択的に置換されたアリール；および任意選択的に置換されたヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され；
代替的には、Ｑ１はＱ２またはＱ３と共にまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
代替的には、Ｑ２はＱ４と共にまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
代替的には、Ｑ３およびＱ４はまとめられ、任意選択的に置換された、０個、１個、２個または３個の二重結合を含有している３〜８員環複素環または炭素環を形成し；
Ｙ１は水素、ハロ、または任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２はＯ、ＮＲ１１、Ｎ（ＯＲ１１）、またはＮ（ＮＲ１１）であり；
Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、５−テトラゾリル、または１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；および
Ｙ４は水素または任意選択的に置換されたメチルであり；
代替的には、Ｙ２およびＹ３はまとめられ、１個、２個または３個の二重結合を含有している置換５〜１２員環複素環を形成し；
上述のそれぞれの好ましい基は、１つの、いずれかの、または全ての他の好ましい基と組み合わせた状態で用いられ得る。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一実施形態では、本発明は上記の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１５】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｙ１は水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｙ２はＯである。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｙ３は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、式中、Ｒ１１およびＲ１２はこれまでに定義された通りである。
【００１８】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｙ４は水素またはＣＨ３である。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ３である。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２および−ＮＨＲ１２であり、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、水素原子を取り除くことで以下：
【化２】
2022500466.tif 000004
のうち１つからそれぞれ独立して選択され、式中、これらの基のそれぞれは、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および任意選択的に置換された３〜８員環複素環から選択される１〜４つの基で任意選択的には置換される。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも１つは、水素原子を取り除くことで以下：
【化３】
2022500466.tif 000005
のうち１つから選択され、式中、これらの基のそれぞれは、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および任意選択的に置換された３〜８員環複素環から選択される１〜４つの基で任意選択的には置換される。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも１つは、以下：
【化４】
2022500466.tif 000006
のうち１つから選択され、式中、それぞれのＲ２１は、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−イソプロピル、−ｔ−ブチルから独立して選択されるか、または水素原子を取り除くことで以下：
【化５】
2022500466.tif 000007
の基のうち１つから独立して選択され、式中、これらの基のそれぞれは、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および任意選択的に置換された３〜８員環複素環から選択される１〜４つの基で任意選択的には置換される。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｑ１は水素、ＣｌまたはＦであり；Ｑ２は水素、ＣｌまたはＦであり、Ｑ３は水素、ＣｌまたはＦである。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｑ４は−ｔ−ブチルまたは−イソプロピルである。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｑ１は水素であり；Ｑ２は水素であり；Ｑ３は水素であり；Ｑ４は−ｔ−ブチルまたは−イソプロピルである。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｑ４はＱ１、またはＱ２と共に、およびそれらに結合されたピペリジニル環上の炭素原子と共にまとめられ、任意選択的には以下：
【化６】
2022500466.tif 000008
から選択される置換環を形成する。
【００２７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化７】
2022500466.tif 000009
であって、
式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４はこれまでに定義された通りである。特定の実施形態では、Ｑ３およびＱ４は、それらに結合されている炭素原子と共にまとめられ、スピロ環を形成する。特定の実施形態では、Ｑ１およびＱ３は両方とも水素であり、Ｑ２およびＱ４は、それらに結合されている炭素原子と共にまとめられ、シス縮合環を形成する。
【００２８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−１）もしくは式（ＩＩＩ−２）、もしくは式（ＩＩＩ−３）によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化８】
2022500466.tif 000010
であって、
式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４はこれまでに定義された通りである。
【００２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−１）もしくは式（ＩＶ−２）によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化９】
2022500466.tif 000011
であって、
式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５はこれまでに定義された通りである。
【００３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−１ａ）もしくは式（ＩＶ−２ａ）によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化１０】
2022500466.tif 000012
であって、
式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５はこれまでに定義された通りである。
【００３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−１）もしくは式（Ｖ−２）によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化１１】
2022500466.tif 000013
であって、
によって表され、式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ２、Ｒ３、およびＱ４はこれまでに定義された通りである。
【００３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化１２】
2022500466.tif 000014
であって、
式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５はこれまでに定義された通りであり、一部のＶは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２２−または−Ｃ（Ｒ２２）２−であり、他のＶは独立して−Ｏ−、−ＮＲ２２−または−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；それぞれのＲ２２は独立して水素、任意選択的に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換された−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；任意選択的に置換された−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、任意選択的に置換された３〜７員環複素環式、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；ｎは０、１、２または３である。特定の実施形態では、２つの隣接するＶは−Ｃ（Ｒ２２）２である。代替的には、２つの隣接するＶは−Ｃ（Ｒ２２）＝Ｃ（Ｒ２２）−を一緒に形成する。
【００３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−１）もしくは式（ＶＩ−２）によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化１３】
2022500466.tif 000015
であって、式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＶはこれまでに定義された通りである。代替的には、２つの隣接するＶは−Ｃ（Ｒ２２）＝Ｃ（Ｒ２２）−を一緒に形成する。Ｒ２２はこれまでに定義された通りである。
【００３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−１）〜（ＶＩＩ−６）のうち１つによって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化１４】
2022500466.tif 000016
によって表され、式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＶはこれまでに定義された通りである。
【００３５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−１）〜（ＶＩＩＩ−６）のうち１つによって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化１５】
2022500466.tif 000017
によって表され、式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＶはこれまでに定義された通りである。
【００３６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ−１）〜（ＩＸ−６）のうち１つによって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化１６】
2022500466.tif 000018
によって表され、式中、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｚ２、Ｒ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＶはこれまでに定義された通りである。
【００３７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ−１）〜（Ｘ−６）のうち１つによって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化１７】
2022500466.tif 000019
によって表され、式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＶはこれまでに定義された通りである。
【００３８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ−１）〜（ＸＩ−６）のうち１つによって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化１８】
2022500466.tif 000020
であって、
式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｚ２、Ｒ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＶはこれまでに定義された通りである。
【００３９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ−１）〜（ＸＩＩ−６）のうち１つによって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化１９】
2022500466.tif 000021
によって表され、式中、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ４およびＶはこれまでに定義された通りである。
【００４０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ−１）〜（ＸＩＩＩ−２）のうち１つによって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化２０】
2022500466.tif 000022
であって、
式中、Ｒ２、Ｒ３およびＱ４はこれまでに定義された通りである。
【００４１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ−１）〜（ＸＩＶ−４）のうち１つによって表されるか、または薬学的に許容されるその塩：
【化２１】
2022500466.tif 000023
であって、
によって表され、式中、Ｒ２およびＲ３はこれまでに定義された通りである。
【００４２】
特定の実施形態では、本発明は式（ＶＩＩＩ−１）〜（ＶＩＩＩ−６）、式（ＩＸ−１）〜（ＩＸ−６）、式（Ｘ−１）〜（Ｘ−６）、式（ＸＩ−１）〜（ＸＩ−６）、式（ＸＩＩ−１）〜（ＸＩＩ−６）、式（ＸＩＩＩ−１）〜（ＸＩＩＩ−２）、式（ＸＩＶ−１）〜（ＸＩＶ−４）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｒ２およびＲ３は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、および−ＮＨＲ１２からそれぞれ選択され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は水素原子を取り除くことで以下：
【化２２】
2022500466.tif 000024
のうち１つからそれぞれ独立して選択され、式中、これらの基のそれぞれは、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および任意選択的に置換された３〜８員環複素環から選択される１〜４つの基で任意選択的には置換される。
【００４３】
特定の実施形態では、本発明は式（ＶＩＩＩ−１）〜（ＶＩＩＩ−６）、式（ＩＸ−１）〜（ＩＸ−６）、式（Ｘ−１）〜（Ｘ−６）、式（ＸＩ−１）〜（ＸＩ−６）、式（ＸＩＩ−１）〜（ＸＩＩ−６）、式（ＸＩＩＩ−１）〜（ＸＩＩＩ−２）、式（ＸＩＶ−１）〜（ＸＩＶ−４）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｒ２およびＲ３は水素原子を取り除くことで以下：
【化２３】
2022500466.tif 000025
のうち１つからそれぞれ独立して選択され、式中、これらの基のそれぞれは、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および任意選択的に置換された３〜８員環複素環から選択される１〜４つの基で任意選択的には置換される。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明は式（ＶＩＩＩ−１）〜（ＶＩＩＩ−６）、式（ＩＸ−１）〜（ＩＸ−６）、式（Ｘ−１）〜（Ｘ−６）、式（ＸＩ−１）〜（ＸＩ−６）、式（ＸＩＩ−１）〜（ＸＩＩ−６）、式（ＸＩＩＩ−１）〜（ＸＩＩＩ−２）、式（ＸＩＶ−１）〜（ＸＩＶ−４）の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｒ２およびＲ３は、以下：
【化２４】
2022500466.tif 000026
のうち１つからそれぞれ選択され、式中、それぞれのＲ２１は、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−イソプロピル、−ｔ−ブチルまたは水素原子を取り除くことで以下：
【化２５】
2022500466.tif 000027
のうち１つからそれぞれ独立して選択され、式中、これらの基のそれぞれは、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および任意選択的に置換された３〜８員環複素環から選択される１〜４つの基で任意選択的には置換される。
【００４５】
本発明の代表的な化合物には、以下の式の化合物、薬学的に許容されるその塩が含まれるがこれに限定されず、それぞれの化合物についての変数の同一性は、それぞれの式に続いて規定される。
【化２６−１】
2022500466.tif 000028
【化２６−２】
2022500466.tif 000029
【化２６−３】
2022500466.tif 000030
【化２６−４】
2022500466.tif 000031
【化２６−５】
2022500466.tif 000032
【化２６−６】
2022500466.tif 000033
【化２６−７】
2022500466.tif 000034
【化２６−８】
2022500466.tif 000035
【化２６−９】
2022500466.tif 000036
【化２６−１０】
2022500466.tif 000037
【化２６−１１】
2022500466.tif 000038
【化２６−１２】
2022500466.tif 000039
【化２６−１３】
2022500466.tif 000040
【化２６−１４】
2022500466.tif 000041
【化２６−１５】
2022500466.tif 000042
【化２６−１６】
2022500466.tif 000043
【化２６−１７】
2022500466.tif 000044
【化２６−１８】
2022500466.tif 000045
【化２６−１９】
2022500466.tif 000046
【化２６−２０】
2022500466.tif 000047
【化２６−２１】
2022500466.tif 000048
【化２６−２２】
2022500466.tif 000049
【化２６−２３】
2022500466.tif 000050
【化２６−２４】
2022500466.tif 000051
【化２６−２５】
2022500466.tif 000052
【化２６−２６】
2022500466.tif 000053
【化２６−２７】
2022500466.tif 000054
【化２６−２８】
2022500466.tif 000055
【化２６−２９】
2022500466.tif 000056
【化２６−３０】
2022500466.tif 000057
【化２６−３１】
2022500466.tif 000058
【化２６−３２】
2022500466.tif 000059
【化２６−３３】
2022500466.tif 000060
【化２６−３４】
2022500466.tif 000061
【化２６−３５】
2022500466.tif 000062
【化２６−３６】
2022500466.tif 000063
【化２６−３７】
2022500466.tif 000064
【化２６−３８】
2022500466.tif 000065
【化２６−３９】
2022500466.tif 000066
【化２６−４０】
2022500466.tif 000067
【化２６−４１】
2022500466.tif 000068
【化２６−４２】
2022500466.tif 000069
【化２６−４３】
2022500466.tif 000070
【化２６−４４】
2022500466.tif 000071
【化２６−４５】
2022500466.tif 000072
【化２６−４６】
2022500466.tif 000073
【化２６−４７】
2022500466.tif 000074
【化２６−４８】
2022500466.tif 000075
【化２６−４９】
2022500466.tif 000076
【化２６−５０】
2022500466.tif 000077
【化２６−５１】
2022500466.tif 000078
【化２６−５２】
2022500466.tif 000079
【化２６−５３】
2022500466.tif 000080
【化２６−５４】
2022500466.tif 000081
【化２６−５５】
2022500466.tif 000082
【化２６−５６】
2022500466.tif 000083
【化２６−５７】
2022500466.tif 000084
【化２６−５８】
2022500466.tif 000085
【化２６−５９】
2022500466.tif 000086
【化２６−６０】
2022500466.tif 000087
【化２６−６１】
2022500466.tif 000088
【化２６−６２】
2022500466.tif 000089
【化２６−６３】
2022500466.tif 000090
【化２６−６４】
2022500466.tif 000091
【化２６−６５】
2022500466.tif 000092
【化２６−６６】
2022500466.tif 000093
【化２６−６７】
2022500466.tif 000094
【化２６−６８】
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【化２６−６９】
2022500466.tif 000096
【化２６−７０】
2022500466.tif 000097
【化２６−７１】
2022500466.tif 000098
【化２６−７２】
2022500466.tif 000099
【化２６−７３】
2022500466.tif 000100
【００４６】
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則および原理と結びつけられるべきであると理解されるだろう。いくつかの例では、任意の所与の位置にて置換基を収容するために水素原子を取り除くことが必要である場合がある。
【００４７】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ体、ジアステレオマー体、および光学活性体中に存在してもよいことが更に理解されるだろう。本発明の特定の化合物は異なる互変異性形態中に存在してもよいことが依然として理解されるだろう。全ての互変異体は本発明の範囲内であることが企図される。
【００４８】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は単剤療法に適しており、野生ＨＢＶ株または天然ＨＢＶ株に対して、および現在公知である薬物に対し耐性のあるＨＢＶ株に対して効果的である。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は併用療法での使用に適している。
【００４９】
別の実施形態では、本発明の化合物はＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの活性を調節（例えば抑制、妨害または促進）する方法で使用され得る。更に別の実施形態では、本発明の化合物はＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少または予防する方法で使用され得る。別の実施形態では、追加の治療薬は、ＧＬＳ４、ＧＬＳ４ＪＨＳ、ＪＮＪ−３７９、ＡＢＩ−Ｈ０７３１、ＡＢＩ−Ｈ２１５８、ＡＢ−４２３、ＡＢ−５０６、ＷＸ−０６６およびＱＬ−０Ａ６Ａを含むコア阻害剤；Ｔ細胞応答活性化剤であるＡＩＣ６４９およびインターフェロンアルファ２ａもしくは２ｂなどのインターフェロンクラス、またはペグインターフェロン、アルファ２ａ、アルファ２ｂ、ラムダなどの修飾インターフェロンに属する生物学的薬剤を含む免疫修飾薬または免疫促進剤療法；またはＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激剤）修飾薬；またはＴＬＲ−７アゴニスト、ＴＬＲ−８アゴニストまたはＴＬＲ−９アゴニストなどのＴＬＲ修飾薬；またはＨＢｃＡｇおよびＨＢｓＡｇから構成されるウイルス様粒子、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｓＡｂの免疫複合体、または酵母ベクターという面に関し、ＨＢｘ、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｃＡｇを含む組換えタンパク質などのＨＢＶ特異性免疫応答を刺激する治療ワクチン；またはＲＩＧ−Ｉ、ＮＯＤ２およびＭＤＡ５タンパク質など、特定の細胞性ウイルスＲＮＡセンサであるＳＢ−９２００などの免疫活性化剤、またはＲＮＡ干渉（ｉｎｔｅｒｅｎｃｅ）（ＲＮＡｉ）、またはＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１４６７およびＡＬＮ−ＨＢＶ  ＲＮＡｉなどの低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、またはウイルスの侵入もしくはウイルスの成熟を遮断するか、またはヌクレオシドもしくはヌクレオチドなどのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤または非ヌクレオシド（非ヌクレオチド）系ポリメラーゼ阻害剤、他の基本的なウイルス性の１つもしくは複数のタンパク質、またはＲＥＰ２１３９、ＲＧ７８３４およびＡＢ−４５２など、ＨＢＶ複製または持続に必要とされる宿主タンパク質の機能を妨害する別個または未知の機序の薬剤から選択される。併用療法の一実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシダビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン（Ａｔｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジンまたはエトラビリンのうち少なくとも１つである。
【００５０】
併用療法の別の実施形態では、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）、ＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノイメチル）フェニル］アセタート）、ＧＳ−９６２０（４−アミノ−２−ブトキシ−８−［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−６（５Ｈ）−プテリジノン）、ＡＬ−０３４（ＴＱ−Ａ３３３４）およびＲＯ６８６４０１８からなる群から選択される。
【００５１】
併用療法の別の実施形態では、ＴＬＲ−８アゴニストはＧＳ−９６８８である。
【００５２】
これらの併用療法の一実施形態では、化合物および追加の治療薬は共に配合される。別の実施形態では、化合物および追加の治療薬は共に投与される。
【００５３】
併用療法の別の実施形態では、その必要がある個体のＨＢＶ感染を予防的に処置する上で、同様の結果を得るために必要とされる少なくとも１種類の追加の治療薬を単独で投与するのと比較すると、本発明の化合物を投与することにより、低用量にてまたは低頻度で追加の治療薬を投与することができる。
【００５４】
併用療法の別の実施形態では、本発明の治療有効量の化合物を投与する前に、個体はＨＢＶポリメラーゼ系阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合体修飾薬、別個または未知の機序の抗ウイルス化合物、およびそれらの組合せからなる群から選択される化合物に不応性があることが知られている。
【００５５】
方法の依然として別の実施形態では、本発明の化合物を投与することで、ＨＢＶポリメラーゼ系阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合体修飾薬、別個または未知の機序の抗ウイルス化合物、およびそれらの組合せからなる群から選択される化合物を投与するのと比較すると、個体中のウイルス量は大幅に低下する。
【００５６】
別の実施形態では、本発明の化合物により、ＨＢＶポリメラーゼ系阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合体修飾薬、別個または未知の機序の抗ウイルス化合物、およびそれらの組合せからなる群から選択される化合物を投与するよりも、ウイルス成熟および／またはウイルス耐性の発生率は低下する。
【００５７】
本発明によって包含される化合物は、治療薬としての使用にとって好適に安定しているものであると理解されるべきである。
【００５８】
定義
本発明を記載するのに使用されている種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部として、特定の場合に別段の制限がない限り、本明細書および特許請求の範囲全体で使用される用語に適用される。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルを含むがこれに限定されない、少なくとも１つの芳香環を含む単環式または多環式炭素環系を示す。多環式アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合環、またはそれらの組合せを含み得る。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１つまたは複数の環原子単環式または多環式芳香族ラジカルを示し；残りの環原子は炭素であり、環の中に含有された任意のＮまたはＳは任意選択的に酸化されてもよい。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルが含まれるがこれに限定されない。多環式ヘテロアリールには、縮合環、共有結合環またはそれらの組合せが含まれ得る。
【００６１】
本発明に関連して、芳香族基は置換され得るか、非置換であり得る。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和した直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを示す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキル」、または「Ｃ３−Ｃ６アルキル」は、それぞれ１〜４個、１〜６個、１〜８個、１〜１２個、２〜４個および３〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を示す。Ｃ１−Ｃ８アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルラジカルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、単一の水素原子を取り除くことで少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」、「Ｃ３−Ｃ４アルケニル」、または「Ｃ３−Ｃ６アルケニル」は、それぞれ２〜８個、２〜１２個、２〜４個、３〜４個、または３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、単一の水素原子を取り除くことで少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ４アルキニル」、または「Ｃ３−Ｃ６アルキニル」は、それぞれ２〜８個、２〜１２個、２〜４個、３〜４個、または３〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を指す。代表的なアルキニル基には、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式飽和炭素環、または二環式または三環式縮合基、二環式または三環式架橋基、二環式または三環式スピロ系を指し、炭素原子は、任意選択的にはオキソ置換または任意選択的には環外オレフィン二重結合を用いて置換されてよい。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ７シクロアルキルが含まれる。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、４−メチレン−シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチル、３−メチレンビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．４］ノナニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、単環式または多環式炭素環、または少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する二環式または三環式縮合基、二環式または三環式架橋基、二環式または三環式スピロ系を指し、炭素原子は、任意選択的にはオキソ置換または任意選択的には環外オレフィン二重結合を用いて置換されてよい。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルケニル基が含まれる。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エニル、スピロ［２．５］オクト−４−エニル、スピロ［４．４］ノン−１−エニル、ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「アリールアルキル」は、アルキレン鎖がアリール基に結合している、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルといった官能基を意味する。用語「置換アリールアルキル」は、アリール基が置換されているアリールアルキル官能基を意味する。同様に、用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味する。用語「置換ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリールアルキル官能基を意味する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）およびより高次の同族体および異性体などといった、酸素原子を介して分子の残部と接続している、指定された数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいアルコキシは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである。
【００６９】
本明細書に記載の任意のアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、複素環式部分およびシクロアルケニル部分はまた、脂肪族基または脂環式基であり得ることが理解される。
【００７０】
「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組合せから構成される非芳香族部分であり、任意選択的には、例えば二重および／または三重結合といった、１つまたは複数の非飽和集団を含有する。脂肪族基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２などの官能基、１つまたは複数の官能基を含む基、非芳香族炭化水素（任意選択的には置換される）、および非芳香族炭化水素（任意選択的には置換される）の炭素が官能基によって置き換えられる基である。脂肪族基の炭素原子は、任意選択的にはオキソ置換され得る。脂肪族基は直鎖、分枝鎖、環式またはそれらの組合せであってよく、好ましくは約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には約１〜約１２個の炭素原子を含有する。本明細書で使用される場合、脂肪族炭化水素基に加え脂肪族基は、例えば、アルコキシアルキル、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンなどのポリアルコキシアルキルを明示的に含む。脂肪族基は、任意選択的には置換されてよい。
【００７１】
用語「複素環式」または「複素環式アルキル」は互換的に使用されることができ、非芳香族環または二環式もしくは三環式縮合基、二環式もしくは三環式架橋基または二環式もしくは三環式スピロ系を指し得る。この場合、（ｉ）それぞれの環系は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）それぞれの環系は、飽和または非飽和であり得、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は任意選択的には酸化されることができ、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は任意選択的には四級化されることができ、（ｖ）上記環のうちいずれかが、芳香族環へと縮合されることができ、（ｖｉ）残りの環原子は任意選択的にはオキソ置換され得るか、または任意選択的には環外オレフィン二重結合を用いて置換され得る炭素原子である。代表的な複素環式アルキルには、１，３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキソオキセパン−４−イル、およびテトラヒドロフリルが含まれるがこれに限定されない。かかる複素環式基は更に置換されてよい。ヘテロアリールまたは複素環式基は、Ｃ結合またはＮ結合され得る（可能な場合）。
【００７２】
２つまたは複数の基に接続する結合または置換基として使用される場合、本明細書に記載の任意のアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、脂環式部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、複素環式部分、脂肪族部分などはまた、２価基または多価基であり得ることが理解される。これは同様のまたは異なる１つまたは複数の原子に存在し得る。当業者は、発生する状況から、任意のこうした基の原子価を容易に決定することが可能である。
【００７３】
用語「置換された」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護アミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチルを含むがこれに限定されない、置換基を用いて、１個、２個、または３個もしくは複数の水素原子を独立して置き換えることによる置換を指す。アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルなどは更に置換され得ることが理解される。特定の実施形態では、置換基はハロ、好ましくはＣｌおよびＦ；Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルおよびエチル；Ｃ２−Ｃ４−アルケニル；フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルなどのハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル；シクロプロピルなどのＣ３−Ｃ６−シクロアルキル；−ＣＮ；−ＯＨ；ＮＨ２；Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ；およびＮＯ２から独立して選択される。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどは更に置換され得ることが理解される。一部の場合では、置換部分中のそれぞれの置換基は、追加で１つまたは複数の基を用いて任意選択的には置換され、それぞれの基はＣ１−Ｃ４−アルキル；ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、および−ＮＨ２から独立して選択される。単独で、または別の置換基の一部分としての用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を指す。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「任意選択的には置換される」は、参照される基が置換されてよいか、または非置換であってよいことを意味する。一実施形態では、参照される基は、置換基が一切ない状態で任意選択的には置換される。すなわち、参照される基は非置換である。別の実施形態では、参照される基は、本明細書に記載の基から個々に選択および独立して選択される、１つまたは複数の追加の基で任意選択的には置換される。
【００７５】
用語「水素」には、水素および重水素が含まれる。加えて、原子の列挙には、得られる化合物が薬学的に許容される限り、そうした原子の他の同位体が含まれる。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ活性化基」は、置換反応または除去反応などの合成手順中に外れるようにヒドロキシ基を活性化させる、当該技術分野にて公知である反応化学部分を指す。ヒドロキシ活性化基の例には、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナートなどを含むがこれに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用される場合、用語「活性化ヒドロキシル」は上で定義されたヒドロキシ活性化基を用いて活性化されたヒドロキシ基を指す。これには例えば、メシラート基、トシラート基、トリフラート基、ｐ−ニトロベンゾアート基、ホスホナート基が含まれる。
【００７８】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する、当該技術分野にて公知である反応化学部分を指す。１つまたは複数の当該合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシ保護基は選択的に除去されてよい。当該技術分野にて公知であるヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に概して記載される。ヒドロキシル保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニル−メチル（トリチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが含まれる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、用語「保護ヒドロキシ」は、上で定義されるヒドロキシ保護基を用いて保護されたヒドロキシ基を指す。これには例えば、ベンゾイル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基が含まれる。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシプロドラッグ基」は、ヒドロキシ基を覆うか、またはマスキングすることによる一過性の様式にて親薬物の物理化学的特性、およびそれによる生物学的特性を変化させる、当該技術分野にて公知であるプロ部分基を指す。１つまたは複数の当該合成手順後、本明細書に記載されるヒドロキシプロドラッグ基は、インビボでヒドロキシ基へと復帰することが可能でなければならない。当該技術分野にて公知であるヒドロキシプロドラッグ基は、Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｂ．Ｓｌｏａｎ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｖｏｌｕｍｅ  ５３），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）にて概して記載される。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ保護基」は、合成手順中の所望されない反応に対してアミノ基を保護する当該技術分野にて公知である反応化学部分を指す。１つまたは複数の当該合成手順後、本明細書に記載のアミノ保護基は選択的には除去されてよい。当該技術分野にて公知であるアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）にて概して記載される。アミノ保護基の例には、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれるがこれに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用される場合、用語「保護されたアミノ」は上で定義されるアミノ保護基を用いて保護されたアミノ基を指す。
【００８３】
用語「脱離基」は、求核置換反応などの置換反応にて別の官能基または原子により置換され得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；メシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラートなどのスルホン酸エステル基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシロキシ基が含まれる。
【００８４】
本明細書で使用される場合、用語「中性溶媒」はプロトン活性に対して相対的に不活性、すなわちプロトン供与体として機能しない溶媒を指す。例には、例えばヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えばメチレンクロリド、エチレンクロリド、クロロホルムなどといったハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなどの複素環式化合物、およびジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルなどのエーテルが含まれるがこれに限定されない。かかる化合物は当業者には周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、特定の化合物および反応条件にとっては好まれ得る。これは例えば試薬の可溶性、試薬の反応性および好ましい温度範囲といった因子によって変化することは当業者には明らかであろう。中性溶媒の更なる説明は、有機化学のテキスト、または例えばＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ中の、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｏｌ．ＩＩ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６といった専門的な専攻論文中に見られ得る。
【００８５】
本明細書で使用される場合、用語「プロトン性溶媒」は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコールといった、プロトンを提供する傾向がある溶媒を指す。こうした溶媒は当業者には周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、特定の化合物および反応条件にとっては好まれ得る。これは例えば試薬の可溶性、試薬の反応性および好ましい温度範囲といった因子によって変化することは当業者には明らかであろう。プロトン供与性溶媒の更なる説明は、有機化学のテキスト、または例えばＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ中の、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｏｌ．ＩＩ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６といった専門的な専攻論文中に見られ得る。
【００８６】
置換基または本発明によって想定されている変数の組合せは、安定した化合物の組成を生じさせる最適のものである。本明細書で使用される場合、用語「安定した」は製造を可能とするのに十分な安定性を保持し、かつ本明細書にて詳細に述べられている目的（例えば、対象への治療的投与または予防的投与）にとって有用である、十分な期間にわたる化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００８７】
合成された化合物は、反応混合物から分離され、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶化などの方法によって更に精製され得る。当業者によって評価されることが可能なように、本明細書にて式の化合物を合成する更なる方法は当業者にとって明らかであるだろう。加えて、他の順序または順番で種々の合成工程を実行して所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載の化合物を合成する上で有用である、合成化学的な変換および保護基方法体系（保護および脱保護）は当該技術分野で公知であり、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびそれらの後続する版に記載されるものなどが含まれる。
【００８８】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は動物を指す。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは、哺乳動物はヒトである。対象はまた、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類などを指す。
【００８９】
本発明の化合物は、適切な官能性を付加することによって修飾され、選択的な生物学的特性を強化してもよい。こうした修飾は当該技術分野にて公知であり、所与の生体系（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）へと生物学的侵入を増加させ、経口アベイラビリティを増加させ、注射による投与を可能とする可溶性を増加させ、代謝を変化させ、排出度を変化させるものを含んでよい。
【００９０】
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、これによりエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学といった点で（Ｒ）−または（Ｓ）−として、またはアミノ酸に関しては（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性形態を生じる。本発明は、こうした可能性のある異性体の全て、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図している。光学異性体は、上記手順により、またはラセミ混合物を分解させることによりそれらのそれぞれの光学活性前駆体から調製されてよい。分割は分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによって、または結晶化を繰り返すことによって、または当業者にとって公知であるこれらの技術を一部組み合わせることによって実施されることができる。分割に関する更なる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１）にて確認され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、他の不飽和状態、または幾何学的非対称である他の中心を含有し、特段明記しない場合、この化合物はＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方、またはシス異性体およびトランス異性体を含むことが意図されている。同様に、全ての互変異性形態が含まれることもまた意図される。互変異性体は環式または非環式であってよい。本明細書に見られる任意の炭素−炭素二重結合の構成は利便性のみを目的として選択され、テキストに記載されない限りは特定の構成を示すことを意図していない。したがって、トランスとして本明細書に任意で記載された炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または任意の比率での２つの混合物であってよい。
【００９１】
本発明の特定の化合物はまた、分離可能であり得る安定した異なる立体構造形態で存在してもよい。例えば立体障害または環ひずみを理由とするような、非対称型の単結合の周りでの制限された回転によるねじれ非対称性により、異なる配座の分離が可能となり得る。本発明はこれらの化合物のそれぞれの配座異性体およびそれらの混合物を含む。
【００９２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は医学的に正当な判断の範囲内にて、過度の毒性、炎症、アレルギー応答などがない、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる上で使用に適し、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は当該技術分野にて周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）中で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。この塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で、または遊離塩基の官能基と好適な有機酸を反応させることにより単独で調製可能である。薬学的に許容される塩の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が含まれるがこれに限定されない。他の薬学的に許容される塩には、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、カンホラート、カンホルスルホナート、シトラート、シクロペンタン−プロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、ホルマート、フマラート、グルコヘプトナート、グリセロホスファート、グルコナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオナート、ラクタート、ラウラート、ラウリルスルファート、マラート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パルミタート、パモアート、ペクチナート、ペルスルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、スルファート、タルトラート、チオシアナート、ｐ−トルエンスルホナート、ウンデカノアート、吉草酸塩などが含まれるがこれに限定されない。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。更なる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホナートおよびアリールスルホナートなどの対イオンを用いて形成されたアミンカチオンが含まれる。
【００９３】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容されるエステル」は、生体内で加水分解するエステルを指す。これには、ヒト体内で容易に崩壊するエステルが含まれ、親化合物またはその塩を残す。好適なエステル基には、例えば薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されたものが含まれる。これらの中でそれぞれのアルキル部分またはアルケニル部分は有利には、多くて６個の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、アクリラートおよびエチルスクシナートが含まれるがこれに限定されない。
【００９４】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に配合される、治療有効量の本発明の化合物を含む。
【００９５】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、非毒性、不活性の固体フィラー、半固体フィラーまたは液体フィラー、希釈剤、封入材料または任意の種類の補助製剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能可能な材料の一部の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギニン酸；パイロジェンフリー水；生理食塩水；リンゲル溶液；である。エチルアルコールおよびホスファート緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性で適合性のある潤滑剤、ならびに着色料、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料および香料、保存料および酸化防止剤もまた、配合者の判断に従い、組成物中に存在することが可能である。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経頬側的に、経膣的に、または埋設されたリザーバを介して投与されてよく、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与される。本発明の医薬組成物は、非毒性である従来の薬学的に許容される任意の担体、任意の補助剤または任意のビヒクルを含有してよい。場合によっては、製剤のｐＨは薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤を用いて調整されてよく、配合された化合物またはその送達形態の安定性を強化する。本明細書で使用される場合、用語「非経口的な」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【００９７】
経口投与用の液体投与形態には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体投与形態には例えば、水または他の溶媒、可溶化剤などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸ジエチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などの乳化剤が含有されてよい。不活性希釈剤に加え、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、着香料および香料などの補助剤を含むことができる。
【００９８】
注射可能な製剤、例えば注射可能な滅菌水溶性懸濁液または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知の技術に従い、配合されてよい。注射可能な滅菌製剤はまた、１，３−ブタンジオール溶液といった非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルションであってよい。とりわけ、使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび塩化ナトリウム生理食塩液である。加えて、不揮発性の滅菌油は溶媒または懸濁媒体として従来的に使用される。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の不揮発性無刺激油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能な製剤に使用される。
【００９９】
注射可能な製剤は例えば、細菌保持フィルタを通して濾過することで、または使用前に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を導入することで滅菌され得る。
【０１００】
薬物の効果を延長するため、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが多くの場合望ましい。これは、水の可溶性が不十分である結晶または非晶性材料の液状懸濁液を使用することで達成され得る。次に薬物の吸収率はその溶解率によって変化するが、これは更には結晶のサイズおよび結晶形態によって変化することがある。代替的には、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることで達成される。注射可能な徐放性製剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物の放出率は、薬物：ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質によって変化するため、制御可能である。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能な徐放性製剤はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することによって調製される。
【０１０１】
経直腸投与または経膣投与用の組成物は、好ましくは坐薬である。これは本発明の化合物と、周囲温度では固体だが、体内温度では液体であり、それによって直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出するような、ココアバター、ポリエチレングリコールおよび坐薬ワックスなどの好適な非炎症性の賦形剤または担体とを混合させることで調製され得る。
【０１０２】
経口投与用の固体投与形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。こうした固体投与形態では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸水素カルシウムならびに／または：ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などのフィラーまたは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定のシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、投与形態には緩衝剤もまた含まれてよい。
【０１０３】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟質ゼラチンおよび硬質ゼラチンを充填したカプセルにてフィラーとしても使用されてよい。
【０１０４】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒といった固体投与形態は、腸内コーティングおよび薬学的配合技術において周知の他のコーティングなどのコーティングおよび外殻を用いて調製され得る。これらは任意選択的には不透明剤を含有してよく、更には１つまたは複数の活性成分のみを放出するか、優先的には腸管の特定の箇所にて、任意選択的には遅延して放出する組成物であり得る。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、薬学的に許容される担体および必要な可能性がある任意の必要な保存料または緩衝剤と滅菌状態下で混合される。点眼用製剤、点耳薬、眼用軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内にあると企図される。
【０１０６】
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルは、本発明の活性化合物に加え、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。
【０１０７】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加え、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレーは、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通常の噴射剤を追加的に含有し得る。
【０１０８】
経皮パッチは、化合物の体への制御された送達を提供するといった追加の利点を有する。こうした投与形態は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。吸収増強剤はまた、皮膚全体への化合物の流動性を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御メンブレンを提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０１０９】
肺送達のため、本発明の治療用組成物は配合され、例えば呼吸器系への吸入といった直接投与により、固体粒子状形態または液体粒子状形態で患者へと投与される。本発明を実施するために調製された活性化合物の固体粒子状形態または液体粒子状形態には、吸入サイズの粒子が含まれる。この吸入サイズはすなわち、吸入時に口および咽頭を通り抜け、気管支および肺の肺胞へと入るだけの十分小さなサイズの粒子である。エアロゾル化された治療薬、特にエアロゾル化された抗生物質の送達は、当該技術分野で公知である（例えばＶａｎ  Ｄｅｖａｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，７６７，０６８号、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，５０８，２６９号、およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙによる国際公開第９８／４３６５０号を参照されたい。これらは全て参照として本明細書に組み入れられる）。
【０１１０】
併用療法と代替療法
ＨＩＶ、ＨＢＶおよびＨＣＶの薬物耐性バリアントは、抗ウイルス剤を用いる長期処置後に発生する可能性があると認識されている。薬物耐性は、最も典型的にはウイルス複製時に使用された酵素などのタンパク質をコードする遺伝子変異により発生し、最も典型的には、酵素がＨＩＶ、逆転写酵素、プロテアーゼまたはＤＮＡポリメラーゼの場合、およびＨＢＶ、ＤＮＡポリメラーゼの場合、またはＨＣＶ、ＲＮＡポリメラーゼ、プロテアーゼ、またはヘリカーゼの場合に発生する。近年では、ＨＩＶ感染に対する薬物の有効性は、この化合物を、原理的な薬物によって生じる変異とは異なる変異を誘発する第２の抗ウイルス化合物、および恐らくは第３の抗ウイルス化合物と組み合わせて、またはこの化合物と交互に投与することによって延長、増大または回復させることができることが立証されている。この化合物は、ＨＢＶポリメラーゼ系阻害剤、インターフェロン、ＴＬＲ−７アゴニストまたはＴＬＲ−９アゴニストなどのＴＬＲ修飾薬、治療ワクチン、特定の細胞性ウイルスＲＮＡセンサである免疫活性化剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合体修飾薬、別個または未知の機序の抗ウイルス化合物、およびそれらの組合せからなる群から選択される組合せのために使用され得る。代替的には、薬物の薬物動態、体内分布、または他のパラメータは、こうした併用療法または代替療法によって変更され得る。一般に、併用療法は代替療法よりも典型的には好ましい。これは、併用療法がウイルスに同時発生する複数のストレスを誘発させるからである。
【０１１１】
ＨＢＶの処置のための、併用療法または代替療法用の好ましい化合物には、３ＴＣ、ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、インターフェロン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン（Ｌ−ｄＴ）、バルトルシタビン（３’−バリニル  Ｌ−ｄＣ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、およびリバビリンが含まれる。
【０１１２】
本発明は種々の好ましい実施形態に関して記載されているが、この実施形態に制限しようと意図するものではない。ただし当業者は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲内の変更および修正がこの中で行われてよいことを認識することだろう。
【０１１３】
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量または用量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇの範囲であってよく、代替的には約１〜約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であってよい。阻害量または用量はまた、投与経路および他の薬剤と共に使用するといった可能性によって変化する。
【０１１４】
本発明の処置の方法に従い、ウイルス感染、ウイルス状態は、望ましい結果を得るのに必要な前述の量および前述の時間で、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することによってヒトまたは別の動物などの患者において処置または予防される。
【０１１５】
本発明の化合物の「治療有効量」は、任意の医学処置に適用可能である妥当な利益／リスク比にて処置される対象に、治療効果を与える化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、一部の試験またはマーカにより測定可能）または主観的（対象が効果の徴候を得るか、効果を感じる）であってよい。上記化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇの範囲であってよく、好ましくは約１〜約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であってよい。有効な用量は、投与経路および他の薬剤と共に使用するといった可能性によって変化する。ただし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの総使用量は、医学的に正当な判断の範囲内にて主治医によって決定されることが理解されるだろう。任意の特定の患者向けの特定の治療有効用量レベルは、処置されている障害および障害の深刻度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、使用される特定の化合物の排出量；処置の持続時間；使用される特定の化合物と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および医学技術で周知の同様の因子を含む種々の因子によって変化する。
【０１１６】
ヒトまたは他の動物に、単回用量でまたは分配された用量で投与される本発明の化合物の１日あたりの総用量は、例えば０．０１〜５０ｍｇ／Ｋｇの体重の量、またはより通常には０．１〜２５ｍｇ／Ｋｇの体重の量であり得る。単回用量組成物には、日常的な用量を構成する前述の量またはその約数が含有されてよい。一般に、本発明に従う処置レジメンは、単回用量または複数回用量での、こうした処置の必要がある患者に、１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の１つまたは複数の化合物を投与することを含む。
【０１１７】
本明細書に記載の本発明の化合物は、４〜１２０時間ごとに、または特定の薬物の要件に従って、体重の約０．１〜約５００ｍｇ／Ｋｇの範囲の投与量、代替的には１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の投与量で、例えば注射による投与、静脈内投与、動脈内投与、真皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、もしくは皮下投与；または経口投与、頬側投与、経粘膜投与、局所投与、眼科用製剤で、または吸入による投与で投与され得る。本明細書における方法は、望ましい効果または明記された効果を得るために有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１〜約６回、代替的には連続的な注入のように投与される。こうした投与は、長期治療または急性治療として使用され得る。単回投与形態を生成するために、薬学的な賦形剤または担体と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の方法の投与によって変化する。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代替的には、こうした製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有してよい。
【０１１８】
上記のものより低用量または高用量は、必要とされ得る。任意の特定の患者向けの具体的な投与量および処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出量、薬物の組合せ、疾患の深刻度およびその経過、状態または症状、疾患に対する患者の性質、状態または症状、および処置を行う医師の判断を含む種々の因子によって変化する。
【０１１９】
患者の状態が改善した際には、必要ならば維持用量の本発明の化合物、組成物またはその組合せが投与されてよい。これに続き、投与量または投与頻度またはその両方は、症状を望ましいレベルまで軽減させた場合に、症状の関数として、改善した状態が保持されるレベルまで減少させてよい。ただし患者は、疾患症状のいずれかの再発時に長期的には断続的な処置を必要とする。
【０１２０】
本発明の組成物は、本明細書に記載の式の化合物の組合せ、および１つまたは複数の追加の治療薬または予防薬を含む場合、化合物および追加の薬剤の両方は、約１〜１００％の投与量レベルで、より好ましくは、単剤療法のレジメンで通常投与される約５〜９５％の投与量で存在しなければならない。本発明の化合物に由来する追加の薬剤は、単独で、複数の用量レジメンの一部として投与されてよい。代替的には、それらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と共に混合されている単独投与形態の一部であってよい。
【０１２１】
「追加の治療薬または予防薬」には、免疫療法（例えばインターフェロン）、治療ワクチン、抗繊維化薬、副腎皮質ステロイド薬またはＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬、ベータ−２アドレナリンアゴニストおよびキサンチン（例えばテオフィリン）などの気管支拡張薬、粘液溶解薬、抗ムスカリン作用薬、抗ロイコトリエン、細胞接着阻害剤（例えばＩＣＡＭアンタゴニスト）、抗酸化剤（例えばＮ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺サーファクタントならびに／または抗菌薬および抗ウイルス剤（例えばリバビリンおよびアマンタジン）が含まれるがこれに限定されない。本発明に従った組成物はまた、遺伝子置換療法と組み合わせて使用されてもよい。
【０１２２】
略語
続くスキームおよび例の説明にて使用され得る略語は以下の通りである：Ａｃ＝アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；Ｂｏｃ２０＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート；Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｚ＝ベンゾイル；Ｂｎ＝ベンジル；ｔ−ＢｕＯＫ＝カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド；ブライン＝塩化ナトリウム水溶液；ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール；ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；ＣＨ３＝メチル；ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム；ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）；ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデ−７−セン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；ＤＩＰＥＡまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＰまたはデス・マーチンペルヨージナン＝１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノ−ピリジン；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロ−ホスファート；ＨＣｌ＝塩化水素；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノリン；ＬＤＡ＝リチウム  ジイソプロピルアミド；ＬｉＴＭＰ＝リチウム  ２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジナート；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｍｇ＝マグネシウム；ＭＯＭ＝メトキシメチル；Ｍｓ＝メシルまたは−ＳＯ２−ＣＨ３；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム；ＮａＨ＝水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＮａＨＳＯ３＝亜硫酸水素ナトリウムまたは硫酸水素ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム；ＮＨ２ＮＨ２＝ヒドラジン；ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；Ｎｉ＝ニッケル；ＯＨ＝水酸基；ＯｓＯ４＝四酸化オスミウム；ＯＴｆ＝トリフラート；ＰＰＡ＝ポリホホリック酸；ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸；ＰＰＴＳ＝ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウム  フルオライド；ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＥＳ＝トリエチルシリル；ＴＥＳＣｌ＝トリエチルシリルクロリド；ＴＥＳＯＴｆ＝トリエチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン−ジアミン；ＴＰＰまたはＰＰｈ３＝トリフェニル−ホスフィン；ＴｏｓまたはＴｓ＝トシルまたは−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３；Ｔｓ２０＝トルエンスルホン酸無水物またはトシル−無水物；ＴｓＯＨ＝ｐ−トリルスルホン酸；Ｐｄ＝パラジウム；Ｐｈ＝フェニル；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝トランス−ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）；Ｐｔ＝白金；Ｒｈ＝ロジウム；ｒｔ＝室温；Ｒｕ＝ルテニウム；ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチル  ジメチルシリル；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；またはＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド。
【０１２３】
合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製することができる方法を示す以下の合成スキームと関連させてより適切に理解されるだろう。これらのスキームは例示的な目的を有するが、本発明の範囲を制限することを意味するものではない。同等の、同様のまたは好適な溶媒、試薬または反応条件は、合成方法の一般的な範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の上述した特定の溶媒、試薬、または反応条件に置換されてよい。
スキーム１：
【化２７】
2022500466.tif 000101
【０１２４】
スキーム１に示されるように、９などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。中間体１は、試薬２を用いる炭素−炭素結合形成反応にて反応することができ、典型的にはこれは強塩基によって媒介される。アミド２を、式中、Ｍはマグネシウム含有種またはリチウム含有種として定義されるＱ３−ＭまたはＱ４−Ｍなどの試薬を用いた炭素−炭素生成反応にて反応させ、中間体４を生成可能である。カルボニル中間体４を、アミノ化工程（［アミノ化］として表示）にて反応させ、アミン５を生成可能である。この中間体５を、限定されないがギ酸およびギ酸エチルを含む試薬を用いてホルミル化（［ホルミル化］として表示）させ、ホルムアミド６を生成可能である。この中間体を、限定されないがＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＳＯＣｌ２、またはＦｅＣｌ３を含む求電子試薬によって媒介される閉環反応（［閉環］として表示）に供し、イミン７を生成可能する。中間体７を、化合物８（Ｒは任意選択的に置換されたアルキルとして定義される）を用いる環付加反応およびその後の酸化にて反応させることが可能であり、粗生成物をＳＦＣによって精製し、高いエナンチオ純度（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｉｔｙ）を有する最終化合物９を生成可能である。
スキーム２：
【化２８】
2022500466.tif 000102
【０１２５】
スキーム２に示されるように、６などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。中間体１を、典型的には強塩基によって媒介される試薬２、３、４または５を用いた炭素−炭素生成反応にて反応させ、カルボニル中間体６を生成可能である。
スキーム３：
【化２９】
2022500466.tif 000103
【０１２６】
スキーム３に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。中間体１を、典型的には、限定されないがＨＡＴＵ、またはＧｈｏｓｅｚ試薬を含むカップリング試薬によって媒介されるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（またはその等価物）を用いたアミド結合生成反応（［アミド］として表示）にて反応させ、アミド２を生成可能である。
スキーム４：
【化３０】
2022500466.tif 000104
【０１２７】
スキーム４に示されるように、以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＢＦ３Ｋ、−Ｂ（ｐｉｎ）、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、−ＯＮｓ、または−ＯＴｓである。２などの化合物は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。中間体１は、炭素−炭素結合生成反応、炭素−酸素結合生成反応、炭素−窒素結合生成反応、または炭素−硫黄結合生成反応（［カップリング］として表示）にて、以下の試薬で、反応され得て、２が生成され得る：  Ｒ２−Ｈ、Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２、Ｒ２−ＢＦ３Ｋ、Ｒ２−Ｏ−Ｒ、Ｒ２−ＮＨＲ、Ｒ２−Ｓ−Ｒ、Ｒ２−ＣＯＯＨ、Ｒ２−ＳｉＲ３、Ｒ２−ＳＯ２−ＮＨＲ（Ｒは以前にに定義される通り）などの試薬―典型的には、限定されないが中間体１は、Ｒ２−Ｈ、Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２、Ｒ２−ＢＦ３Ｋ、Ｒ２−Ｏ−Ｒ、Ｒ２−ＮＨＲ、Ｒ２−Ｓ−Ｒ、Ｒ２−ＣＯＯＨ、Ｒ２−ＳｉＲ３、Ｒ２−ＳＯ２−ＮＨＲ（Ｒは以前にに定義される通り）などの試薬を用いた炭素−炭素結合生成反応、炭素−酸素結合生成反応、炭素−窒素結合生成反応、または炭素−硫黄結合生成反応（［カップリング］として表示）にて反応させ、２を生成可能である。典型的には、塩基及び金属試薬（単数又は複数）によって媒介される。前記塩基は、限定されないがＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＢＵ、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＨを含む。前記金属試薬は、限定されないがＰｄ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｉｒ、Ｒｕ、ＲｈまたはＮｉを含有する。
スキーム５：
【化３１】
2022500466.tif 000105
【０１２８】
スキーム５に示されるように、以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＢＦ３Ｋ、−Ｂ（ｐｉｎ）、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、−ＯＮｓ、または−ＯＴｓである。２などの化合物は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。中間体１は、試薬を用いた炭素−炭素結合生成反応、炭素−酸素結合生成反応、炭素−窒素結合生成反応、または炭素−硫黄結合生成反応（［カップリング］として表示）にて反応させ、２を生成可能である。前記試薬は、限定されないがＲ２−Ｈ、Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２、Ｒ２−ＢＦ３Ｋ、Ｒ２−Ｏ−Ｒ、Ｒ２−ＮＨＲ、Ｒ２−Ｓ−Ｒ、Ｒ２−ＣＯＯＨ、Ｒ２−ＳｉＲ３、Ｒ２−ＳＯ２−ＮＨＲ（Ｒは以前にに定義される通り）を含む。典型的には、塩基及び金属試薬（単数又は複数）によって媒介される。前記塩基は、限定されないがＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＢＵ、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＨを含む。前記金属試薬は、限定されないがＰｄ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｉｒ、Ｒｕ、ＲｈまたはＮｉを含有する。
スキーム６：
【化３２】
2022500466.tif 000106
【０１２９】
スキーム６に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキルとして定義されるＷ１）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。中間体１は、ＮａＯＨを用いた鹸化反応にて反応可能であり、粗生成物はＳＦＣによって精製されることが可能であり、高いエナンチオ純度を有するカルボン酸９を精製する。
スキーム７：
【化３３】
2022500466.tif 000107
【０１３０】
スキーム７に示されるように、８などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキルとして定義されるＶ１およびＶ２）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。中間体１（Ｗ１は、水素またはハロゲンとして定義される）は、ニトロアルカン２を用いた炭素−炭素結合生成反応にて反応され得て、ジオール３を生成可能である。典型的には銅供給源（［銅］として表示）及び配位子（［配位子］として表示）によって媒介される。前記銅供給源は、限定されないが、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、またはＣｕ２Ｏを含む。前記配位子は、限定されないがトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンなどを含む。３のニトロ官能基を、限定されないがＺｎ／ＨＯＡｃまたはＦｅ／ＮＨ４Ｃｌを含む還元混合物を用いて酸化還元反応（［還元］として表示）にて還元可能であり、アミン４を生成可能である。アミンは、ピラン５（以前に定義されるようなＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４）を用いて縮合され、ジオール６を生成可能である。ジオール６は、限定されないがＭｓＣｌ、ＰｈＮＴｆ２、またはＡｃ２Ｏを含む求電子試薬によって媒介される閉環反応（［閉環］として表示）にて反応可能である。化合物８は、炭素−炭素結合生成反応（［カップリング］として表示）にて中間体７から生成され得る。典型的には、塩基及び金属試薬（単数又は複数）によって媒介される。前記塩基は、限定されないがＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＢＵ、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＨを含む。前記金属試薬は、限定されないがＰｄ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｉｒ、Ｒｕ、ＲｈまたはＮｉを含有する
スキーム８：
【化３４】
2022500466.tif 000108
【０１３１】
スキーム８に示されるように、６などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキルとして定義されるＶ１およびＶ２、水素または任意選択的に置換されたカルボニルとして定義されるＷ１、水素または任意選択的に置換されたアルコキシとして定義されるＷ２）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。中間体１を、典型的には、限定されないがＣｕＩ、ＣｕＢｒ、またはＣｕ２Ｏを含む銅供給源（［銅］として表示）、および限定されないがトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンなどを含む配位子（［配位子］として表示）によって媒介される、ニトロアルカン２を用いた炭素−炭素結合生成反応にて反応させ、ジオール３を生成可能である。３のニトロ官能基を、限定されないがＺｎ／ＨＯＡｃまたはＦｅ／ＮＨ４Ｃｌを含む還元混合物を用いて酸化還元反応（［還元］として表示）にて還元可能であり、アミン４を生成可能である。アミンは、限定されないがＢｏｃ２Ｏ、ギ酸、またはギ酸エチルを含む求電子試薬と官能化（［保護］として表示）し、中間体５を生成可能である。これを、限定されないがＭｓＣｌ、ＰｈＮＴｆ２、またはＡｃ２Ｏを含む求電子試薬によって媒介される閉環反応（［閉環］として表示）にかけ、複素環６を生成可能である。
スキーム９：
【化３５】
2022500466.tif 000109
【０１３２】
スキーム９に示されるように、６などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキルとして定義されるＶ１およびＶ２）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。中間体１（Ｗ１は水素または任意選択的に置換されたカルボニルとして定義される、Ｗ２は水素または任意選択的に置換されたアルコキシとして定義される）は、限定されないがＢｒ２、ＮＢＳ、Ｉ２、またはＮＩＳを含む求電子試薬とハロゲン化反応（［ハロゲン化］として表示）にて反応し、中間体２（Ｗ３はハロゲンとして定義される）を生成可能である。アミンは、酸性条件または塩基性条件下にて脱保護反応（［脱保護］として表示）にかけられ、１級アミン３を生成可能である。アミンは、ピラン４（以前に定義されるようなＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４）を用いて縮合され、５を生成可能である。化合物６は、炭素−炭素結合生成反応（［カップリング］として表示）にて中間体５から生成され得る。典型的には、塩基及び金属試薬（単数又は複数）によって媒介される。前記塩基は、げんていされないがＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＢＵ、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＨを含む。前記金属試薬は、限定されないがＰｄ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｉｒ、Ｒｕ、ＲｈまたはＮｉを含有する。
スキーム１０：
【化３６】
2022500466.tif 000110
【０１３３】
スキーム１０に示されるように、４などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキルとして定義されるＶ１およびＶ２）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。アミン１を、限定されないがＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＳＯＣｌ２、またはＦｅＣｌ３を含む求電子試薬によって媒介される閉環反応（［閉環］として表示）に供し、イミン２を生成可能である。これは、化合物３（Ｒは任意選択的に置換されたアルキルとして定義される）と環付加反応にて反応し、その後、限定されないがクロラニルまたはＤＤＱを含む試薬を用いて酸化し、４を得ることが可能である。
スキーム１１：
【化３７】
2022500466.tif 000111
【０１３４】
スキーム１１に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。イミン１は、化合物２（ＲおよびＶ１は任意選択的に置換されたアルキルとして定義される）と環付加反応にて反応し、その後、限定されないがクロラニルまたはＤＤＱを含む試薬を用いて酸化し、３を得ることが可能である。
スキーム１２：
【化３８】
2022500466.tif 000112
【０１３５】
スキーム１２に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ピリドン１を、限定されないがＮＦＳＩまたはＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒを含む求電子試薬とフッ素化反応（［フッ素化］として表示）にて反応させ、フッ素化化合物２を生成可能である。
スキーム１３：
【化３９】
2022500466.tif 000113
【０１３６】
スキーム１３に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；ハロゲンとして定義されるＸ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。酸１を、限定されないがＳＯＣｌ２、塩化オキサリル、Ｇｈｏｓｅｚ試薬またはＰＯＢｒ３を含む求電子試薬とハロゲン化反応（［ハロゲン化］として表示）にて反応させ、ハロゲン化アシル２を生成可能である。
スキーム１４：
【化４０】
2022500466.tif 000114
【０１３７】
スキーム１４に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ハロゲン化アシル１（Ｘはハロゲンとして定義される）を、ヒドラジンカルボチオアミドおよびＮａＯＨと環化反応にて反応させ、２を生成可能である。
スキーム１５：
【化４１】
2022500466.tif 000115
【０１３８】
スキーム１５に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ハロゲン化アシル１（Ｘはハロゲンとして定義される）を、ヒドラジンおよびオルトギ酸トリメチルと環化反応にて反応させ、２を生成可能である。
スキーム１６：
【化４２】
2022500466.tif 000116
【０１３９】
スキーム１６に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールとして定義されるＲ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ハロゲン化アシル１（Ｘはハロゲンとして定義される）を、２と環化反応にて反応させ、３を生成可能である。
スキーム１７：
【化４３】
2022500466.tif 000117
【０１４０】
スキーム１７に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ハロゲン化アシル１（Ｘはハロゲンとして定義される）を、水酸化アンモニウムおよび塩化パラジウム（ＩＩ）と官能化反応にて反応させ、２を生成可能である。
スキーム１８：
【化４４】
2022500466.tif 000118
【０１４１】
スキーム１８に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールとして定義されるＲ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ハロゲン化アシル１（Ｘはハロゲンとして定義される）を、２と環化反応にて反応させ、その後ローソン試薬を用いて処理し、３のような化合物を生成可能である。
スキーム１９：
【化４５】
2022500466.tif 000119
【０１４２】
スキーム１９に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ハロゲン化アシル１（Ｘはハロゲンとして定義される）を、水酸化アンモニウムおよび塩化パラジウム（ＩＩ）と環化反応にて反応させ、続いてアジ化ナトリウムと反応して２を生成可能である。
スキーム２０：
【化４６】
2022500466.tif 000120
スキーム２０に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ハロゲン化アシル１（Ｘはハロゲンとして定義される）を、水酸化アンモニウムおよびＤＭＦ−ＤＭＡと環化反応にて反応させ、続いてヒドラジンと反応して２を生成可能である。
スキーム２１：
【化４７】
2022500466.tif 000121
【０１４３】
スキーム２１に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールとして定義されるＲ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ハロゲン化アシル１（Ｘはハロゲンとして定義される）を、スルホン２との反応にて反応させ、３を生成可能である。
スキーム２２：
【化４８】
2022500466.tif 000122
【０１４４】
スキーム２２に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。酸１を、Ｅｔ３Ｎまたはヒューニッヒ塩基を含むがこれらに限定されない好適な塩基（［塩基］として表示）であるＤＰＰＡと転位反応にて反応させ、続いてＨＣｌと反応し、２などの化合物を生成可能である。
スキーム２３：
【化４９】
2022500466.tif 000123
【０１４５】
スキーム２３に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールとして定義されるＲ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。アミン１を、ハロゲン化アシル２（Ｘはハロゲンとして定義される）との反応にて反応させ、３を生成可能である。
スキーム２４：
【化５０】
2022500466.tif 000124
【０１４６】
スキーム２４に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールとして定義されるＲ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。アミン１を、ハロゲン化アシル２（Ｘはハロゲンとして定義される）との反応にて反応させ、３を生成可能である。
スキーム２５：
【化５１】
2022500466.tif 000125
【０１４７】
スキーム２５に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。アミン１を、ジヒドロフラン−２，５−ジオンと環化反応にて反応させ、３を生成可能である。
スキーム２６：
【化５２】
2022500466.tif 000126
【０１４８】
スキーム２６に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールとして定義されるＲ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。アミン１を、イソシアナート２との反応にて反応させ、３を生成可能である。
スキーム２７：
【化５３】
2022500466.tif 000127
【０１４９】
スキーム２７に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールとして定義されるＲ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。アミン１を、塩化スルホニル２との反応にて反応させ、３を生成可能である。
スキーム２８：
【化５４】
2022500466.tif 000128
【０１５０】
スキーム２８に示されるように、４などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；ハロゲンとして定義されるＸ３）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。アミン１を、プロトン性化合物２（Ｘ１はハロゲンとして定義される）、硝酸ナトリウムおよびカリウム塩（Ｘ２はハロゲンとして定義される）とのザンドマイヤー型反応にて反応させ、３を生成可能である。
スキーム２９：
【化５５】
2022500466.tif 000129
【０１５１】
スキーム２９に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ハロゲン化物１を、限定されないがＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４を含むＰｄ含有試薬（［Ｐｄ供給源］として表示）、および限定されないがＫＯＡｃ、Ｋ２ＣＯ３、またはＥｔ３Ｎを含む塩基（［塩基］として表示）によって典型的には媒介される、ホウ素化反応にて反応させ、２を生成可能である。
スキーム３０：
【化５６】
2022500466.tif 000130
【０１５２】
スキーム３０に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールとして定義されるＲ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ボロン酸１を、限定されないがＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４を含むＰｄ含有試薬（［Ｐｄ供給源］として表示）、および限定されないがＫＯＡｃ、Ｋ２ＣＯ３、またはＥｔ３Ｎを含む塩基（［塩基］として表示）によって典型的には媒介される、ハロゲン化物２とのカップリング反応にて反応させ、３を生成可能である。
スキーム３１：
【化５７】
2022500466.tif 000131
【０１５３】
スキーム３１に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールとして定義されるＲ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ハロゲン化物１を、限定されないがＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４を含むＰｄ含有試薬（［Ｐｄ供給源］として表示）、および限定されないがＫＯＡｃ、Ｋ２ＣＯ３、またはＥｔ３Ｎを含む塩基（［塩基］として表示）によって典型的には媒介される、２（Ｍは、限定されないがＢ、Ｓｎ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｚｎ、またはＭｇを含む原子を含有する官能基として定義される）とのカップリング反応にて反応させ、３を生成可能である。
スキーム３２：
【化５８】
2022500466.tif 000132
【０１５４】
スキーム３２に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールとして定義されるＲ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。ハロゲン化物１を、限定されないがＣｕＢｒまたはＣｕＩを含むＣｕ含有試薬、ならびにアルコールおよびその共役塩基、すなわちＮａＯＲ／ＲＯＨとのカップリング反応にて反応させ、３を生成可能である。
スキーム３３：
【化５９】
2022500466.tif 000133
【０１５５】
スキーム３３に示されるように、３および／または４などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５；任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールとして定義されるＲ）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。エステル１（Ｗ１は任意選択的に置換されたアルキルとして定義される）を、典型的には、限定されないがＣｕＩまたはＣｕＢｒを含むＣｕ含有試薬によって媒介される、２（Ｍは、限定されないがＢ、Ｓｎ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｚｎ、またはＭｇを含む原子を含有する官能基として定義される）との置換反応にて反応させ、３および／または４を生成可能である。
スキーム３４：
【化６０】
2022500466.tif 000134
【０１５６】
スキーム３４に示されるように、５などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。エステル１（Ｗ１は任意選択的に置換されたアルキルとして定義される）を、塩化チオニルによって活性化され、次にアミン２（Ｒは水素または任意選択的に置換されたアルキルとして定義される）と反応させ、オキシム３を生成可能である。これをＮａＯＨを用いて鹸化にかけ、酸４を生成可能である。この中間体を環化反応（［環付加］として表示）にて反応させ、５を生成可能である。
スキーム３５：
【化６１】
2022500466.tif 000135
【０１５７】
スキーム３５に示されるように、２などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。エステル１（Ｗ１は任意選択的に置換されたアルキルとして定義される）を、ヒドラジンとの環化反応にて反応させ、２を生成可能である。
スキーム３６：
【化６２】
2022500466.tif 000136
【０１５８】
スキーム３６に示されるように、３などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。酸１を、限定されないが塩化オキサリル、Ｇｈｏｓｅｚ試薬または塩化チオニルを含む塩素化試薬と活性化反応（［活性化］として表示）にて反応させ、ハロゲン化アシル２を生成可能である。この中間体を、Ｑ３−ＭまたはＱ４−Ｍ（ＭはＭｇ、Ｌｉ、Ｚｎ、ＡｌまたはＮｉを含有するがこれに限定されず、Ｃｕ−Ｘ（Ｘはハロゲンとして定義される）によって媒介される官能基として定義される）などの試薬との置換反応にかけ、３を生成可能である。
スキーム３７：
【化６３】
2022500466.tif 000137
【０１５９】
スキーム３７に示されるように、９などの化合物（以前に定義されるようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５）は、本明細書にて示された合成方法によって、または当業者に公知の同様の方法によって調製され得る。中間体１を、限定されないが臭素またはＮＢＳを含む求電子試薬によって典型的には媒介される、臭素化反応（［臭素化］として表示）にて反応させ、エステル２を生成可能である。これを中間体３を用いてアルキル化反応にかけ、中間体４を生成可能である。これは、限定されないがＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２を含む金属触媒によって媒介される、ヘック型環化反応（［環化］として表示）にかけられ得る。エステル５を水性塩基性媒体中で鹸化させ、酸６を生成可能である。これを、限定されないが塩化オキサリルまたは塩化チオニルを含む求電子試薬で活性化（［活性化］として表示）され、次に、限定されないがｔ−ＢｕＭｇＣｌまたはｉＰｒＭｇＣｌを含む求核供給源とアルキル化反応（［アルキル化］として表示）にて反応させ、ケトン７を生成可能である。これを、キラルアミンまたはアキラルアミン（［アミノ化］として表示）で縮合させ、その後還元することが可能であり、アミン８を生成可能である。これを、脱保護反応（［脱保護］として表示）にかけ、中間体９を生成可能である。
【０１６０】
本明細書に記載の参考文献は、印刷物、電子記憶媒体、コンピュータ可読記憶媒体または他の形式であるかどうかに関わらず、参照としてその全体が明示的に組み入れられる。これは、要約、記事、ジャーナル、出版物、テキスト、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許出版物を含むがこれに限定されない。
【０１６１】
開示された実施形態に対する種々の変更および修正は当業者に明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、組成および／または方法に関連するものを含むがこれに限定されることのない、これらの変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく作成されてよい。
【０１６２】
本発明は種々の好ましい実施形態に関して記載されているが、この実施形態に制限しようと意図するものではない。ただし当業者は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲内の変更および修正がこの中で行われてよいことを認識することだろう。
【０１６３】
例
本発明の化合物およびプロセスは、例示してのみを意図し、本発明の範囲を制限するものではない以下の例と関連させてより適切に理解されるだろう。出発物質は、製造業者から入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって作成されるかのいずれかである。
【０１６４】
一般的な条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレー法を用いてＬＣ−ＭＳシステムで実行された。これらのシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０四重極型検出器を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシステムであった。スペクトルは、ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（４．６×３０ｍｍ、１．８ミクロン）を用いて取得された。スペクトルは、０．１％のギ酸−水（Ａ）および０．１％のギ酸−アセトニトリル（Ｂ）といった移動相を用いて２９８Ｋにて取得された。スペクトルは、以下の溶媒グラジエント：０〜１．５分で５％の（Ｂ）、１．５〜４．５分で５〜９５％の（Ｂ）、および４．５〜６分で９５％の（Ｂ）を用いて取得された。溶媒の流量は１．２ｍＬ／分であった。化合物は２１０ｎｍおよび２５４ｎｍの波長にて検出された。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノアイソトピック分子量を指す。
【０１６５】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計で実行された。スペクトルは２９８Ｋで測定され、溶媒ピークを用いて参照された。１Ｈ  ＮＭＲの化学シフトは、百万分率にて報告される。
【０１６６】
化合物は、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍを用いる逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）を介して精製された。特段指定のない限り、化合物はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５ミクロン）上で精製された。特段指定のない限り、化合物は、０％〜１００％の間で（Ｂ）のグラジエント溶離を使用し、水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）といった移動相を用いて２９８Ｋにて精製された。溶媒の流量は２０ｍＬ／分であり、化合物は２５４ｎｍの波長にて検出された。
【０１６７】
代替的には化合物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムを使用し、順相液体クロマトグラフィー（ＮＰＬＣ）を介して精製された。化合物は、ＲＥＤＩＳＥＰシリカゲルカートリッジ上で精製された。化合物は２９８Ｋで精製され、２５４ｎｍの波長にて検出された。
【０１６８】
例１：６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化６４】
2022500466.tif 000138
【０１６９】
工程１：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、ジエチル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ホスホナート（１．５３５ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）を入れた。反応混合物を氷浴で冷却し、これに水素化ナトリウム（１７９ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その温度で４５分間撹拌した後、ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液（９ｍＬ）として加えた。次に、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。粗生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、次にこれを濃縮し、酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、２−（ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（８１８ｍｇ、５０％収率）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
工程２：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、２−（ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（８１８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）を入れた。反応混合物を氷浴で冷却し、これにＴＨＦ中の２Ｍ  ＥｔＭｇＣｌ（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１５分間撹拌した後、反応を水（１５ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、次にこれを濃縮し、酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、１−（ベンゾフラン−３−イル）ブタン−２−オン（２８０ｍｇ、４０％収率）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
工程３：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、１−（ベンゾフラン−３−イル）ブタン−２−オン（２８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）を入れた。酢酸アンモニウム（３４４ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたって６０℃まで加熱した。混合物に２ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。生成物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出して濃縮し、次の工程に移った。
【０１７２】
工程４：前の工程からの粗生成物をギ酸エチル（４ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を１５分にわたって８０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、生成物を０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲル上で精製し、Ｎ−（１−ベンゾフラン−３−イル）ブタン−２−イル）ホルムアミド（２２７ｍｇ、２段階収率で７０％）を得た。
【０１７３】
工程５：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、Ｎ−（１−（ベンゾフラン−３−イル）ブタン−２−イル）ホルムアミド（２２７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（３ｍＬ）を入れた。ＰＯＣｌ３（０．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたって６０℃まで加熱した。反応混合物を室温に到達させ、次に濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、次の工程に移った。
【０１７４】
工程６：前の工程からの粗生成物をエタノール（２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に溶解させた。次に、エチル（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノアート（５８３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたって７５℃まで加熱して濃縮し、次の工程に移った。
【０１７５】
工程７：前の工程からの粗生成物を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解させた。次に、ｐ−クロラニル（２５７ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって７０℃まで加熱して濃縮し、シリカゲル、０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで精製し、エチル６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（２５ｍｇ、３段階収率で７％）を得た。
【０１７６】
工程８：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、エチル  ６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を入れた。次に、６ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。次にｐＨを３に調整し、生成物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をＲＰＨＰＬＣにより精製して６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸（９ｍｇ、３９％収率）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
例２：２−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化６５】
2022500466.tif 000139
【０１７８】
工程１：オーブンで乾燥させたフラスコに、１−フェニル−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタノン（８．５１ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（２ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を、１８時間にわたって１２０℃まで加熱し、次に室温に到達させた。反応混合物を水で分配し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次にこれを濃縮し、酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製し、２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−フェニルエタン−１−オン（８９２ｍｇ、２５％収率）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−フェニルエタン−１−オンを使用し、例１に使用した方法と同様の様式で例２を合成した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
例３：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化６６】
2022500466.tif 000140
【０１８１】
工程１：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、２−（ベンゾフラン−３−イル）酢酸（９１６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。３滴の無水ＤＭＦを加え、次に混合物を氷浴で冷却させた。次に、塩化オキサリル（７２６ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、濃縮して次の工程で直接使用した。
【０１８２】
工程２：前の工程からの材料をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下に置いた。これにＣｕＢｒ（７４６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合物を氷浴で冷却した。次に、１．７Ｍのｔ−ブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（３．３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製し、１−（ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（６５０ｍｇ、２段階収率で５８％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
１−（ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オンを使用し、例１に使用した方法と同様の様式で例３を合成した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ラセミ体である６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）は、ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｉ−アミロース−１カラム、２０％のＭｅＯＨ：ＣＯ２イソクラティックグラジエント）によって精製に供され、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ、＞９９％のｅｅ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
例４：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化６７】
2022500466.tif 000141
【０１８６】
工程１：オーブンで乾燥させたフラスコに、７−ヒドロキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５ｍＬ）、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（１６．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８ｇ、２００ｍｍｏｌ）および水（３２ｍＬ）を入れた。反応混合物を１８時間にわたり勢いよく撹拌し、次に有機層を除去した。生成物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、７−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（１．２ｇ、１５％収率）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程２：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、ジエチル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ホスホナート（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を氷浴で冷却し、これに水素化ナトリウム（７ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で４５分間撹拌した後、７−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液として加えた。次に、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。粗生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、次に濃縮して酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、２−（７−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３６ｍｇ、５０％収率）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程３：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、２−（７−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を氷浴で冷却し、これに１．７Ｍのｔ−ブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（０．１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１５分間撹拌した後、反応を水（１５ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、次に濃縮して酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、１−（７−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（３０ｍｇ、８３％収率）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
１−（７−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オンを使用し、例１に使用した方法と同様の様式で例４を合成した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ラセミ体である６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）は、ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｉ−アミロース−１カラム、２０％のＭｅＯＨ：ＣＯ２イソクラティックグラジエント）によって精製に供され、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸（９ｍｇ、＞９９％のｅｅ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １５．４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３  Ｈｚ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７２．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】
例５：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化６８】
2022500466.tif 000142
【０１９２】
工程１：５Ｌの４つ口の丸底フラスコに、（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸（２００．００ｇ、１当量）、ＭｅＯＨ（２０００．００ｍＬ）、Ｈ２ＳＯ４（１２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した141。得られた溶液を２ＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３（飽和）を用いて９に調整した。得られた溶液を２×２Ｌの酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で濃縮した。これにより、２００ｇ（９３．２０％）のメチル２−（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセタートをオフホワイト色の固体として得た。
【０１９３】
工程２：５Ｌの４つ口の丸底フラスコに、メチル２−（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセタート（２００．００ｇ、９６９．９４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（２０００．００ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２０１．０８ｇ、１４５４．９１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびヨウ化メチル（２０６．５１ｇ、１４５４．９１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２ＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２Ｌの酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で濃縮した。これにより、１８０ｇ（８４．２７％）のメチル２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセタートを黄色の固体として得た。
【０１９４】
工程３：３Ｌの４つ口の丸底フラスコに、メチル２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセタート（１８０．００ｇ、８１７．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（９００．００ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＮａＯＨ（６５．３８ｇ、１６３４．６９９ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（９００ｍＬ）溶液を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２ＬのＨ２Ｏで希釈した。ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）を使用してｐＨを４に調整した。固体を濾過によって収集した。これにより、１６０ｇ（９４．９４％）の（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸を黄色の固体として得た。
【０１９５】
工程４：窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持した５Ｌの４つ口の丸底フラスコに、（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸（１７５．００ｇ、８４８．７０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３５００．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ、２５．８４４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を入れた。次に、（ＣＯＣｌ）２（１１８．４９ｇ、９３３．５７３ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１７０ｇ（８９．１７％）の（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）塩化アセチル（粗製）を緑色の油として得た。
【０１９６】
工程５：窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持した５Ｌの４つ口の丸底フラスコに、（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）塩化アセチル（１７０．００ｇ、７５６．７６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＢｒ（１０８．５６ｇ、７５６．７６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）マグネシウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、８３２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次に、３ＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えることで反応をクエンチした。得られた溶液を３×３Ｌの酢酸エチルで抽出した。溶液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５％）を用いてシリカゲルカラム上へと適用した。これにより、８０ｇ（４２．９２％）の１−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オンを淡黄色の固体として得た。
【０１９７】
工程６：窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持した２Ｌの３つ口の丸底フラスコに、（Ｓ）−フェニルエチルアミン（１１８．０８ｇ、９７４．３９８ｍｍｏｌ、３当量）を入れ、ＤＣＥ（８００．００ｍＬ）、ＴＥＡ（１６４．３３ｇ、１６２３．９９６ｍｍｏｌ、５当量）、ＴｉＣｌ４（４６．２１ｇ、２４３．５９９ｍｍｏｌ、０．７５当量）を滴下し、次に１−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（８０．００ｇ、３２４．７９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を１ＬのＭｅＯＨで希釈した。ＮａＢＨ４（１２．２９ｇ、３２４．７９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を１０℃で１時間撹拌した。次に、１ＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えることで反応をクエンチした。水層をＥＡ（２×１Ｌ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２％）を用いてシリカゲルカラム上へと適用した。これにより、９１ｇ（７９．７１％）の［（２Ｓ）−１−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミンを黄色の油として得た。
【０１９８】
工程７：２Ｌの丸底フラスコに、［（２Ｓ）−１−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン（９１．００ｇ、１当量）、ＥｔＯＨ（９００．００ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１８．００ｇ）を入れた。得られた溶液をＨ２雰囲気（２ａｔｍ）下にて、３０℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５％）を用いてシリカゲルカラム上へと適用した。これにより、５８ｇ（９０．５８％）の（２Ｓ）−１−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−アミンを淡黄色の油として得た。
【０１９９】
工程８：１Ｌの丸底フラスコに、（２Ｓ）−１−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（５８．００ｇ、２３４．４９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ギ酸エチル（５００．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、５８ｇ（８９．８３％）のＮ−［（２Ｓ）−１−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］ホルムアミドを黄色の油として得た。
【０２００】
工程９：窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持した１Ｌの丸底フラスコに、Ｎ−［（２Ｓ）−１−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］ホルムアミド（５８．００ｇ、１当量）、アセトニトリル（６００．００ｍＬ）、メタンスルホン酸（１２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を１ＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）を用いて１０に調整した。得られた溶液を２×１Ｌのジクロロメタンで抽出した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０％）を用いてシリカゲルカラム上へと適用した。これにより、４０ｇ（７３．７９％）の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジンを白色の固体として得た。
【０２０１】
工程１０：１Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（４１．００ｇ、１５９．３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（４００．００ｍＬ）、ＴＦＡ（１９．９８ｇ、１７５．２５９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、エチル（２Ｚ）−２−（エトキシメチリデン）−３−オキソブタノアート（８９．００ｇ、４７７．９８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）を用いて１０に調整した。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ／ＥｔＯＨ（２：１：１）を有するシリカゲルカラム上へと適用した。これにより、３５ｇ（５５．２７％）のエチル（６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラートをオレンジ色のシロップとして得た。
【０２０２】
工程１１：１Ｌの丸底フラスコに、エチル（６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（３５．００ｇ、８８．０５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＥ（３５０．００ｍＬ）、クロラニル（２５．９８ｇ、１０５．６６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。次に、１５００ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％）を加えることで反応をクエンチした。溶液のｐＨ値を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）を用いて１２に調整した。得られた溶液を３×１Ｌのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。残留物を、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ（５％）を用いてシリカゲルカラム上へと適用した。これにより、２２ｇ（６３．１８％）のエチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラートをオレンジ色のシロップとして得た。
【０２０３】
工程１２：１Ｌの丸底フラスコに、エチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（２２．００ｇ）、ＨＢｒ（４０％、水溶液、６００．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２５ｇの（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸を黄色の固体（粗製）として得た。
【０２０４】
工程１３：１Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２５．００ｇ、粗製）、ＥｔＯＨ（３００．００ｍＬ）、ＳＯＣｌ２（３０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２ＬのＮａＨＣＯ３（１０％）で希釈した。得られた溶液を４×１Ｌのジクロロメタンで抽出した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（６％）を用いてシリカゲルカラム上へと適用した。これにより、１０．２１８６ｇ（４８．１％）のエチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
工程１４：バイアル瓶に、窒素雰囲気下でエチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ）および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れた。次に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５００ｍｇ）を加え、反応を室温で８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で精製し、エチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（６５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
工程１５：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、エチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（５０ｍｇ）、２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２４ｍｇ）、ＰｄｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｇ３（１０ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ）を入れた。バイアル瓶を窒素ガスで５分間パージし、次にＤＭＦ（３ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）をシリンジ経由で加えた。反応混合物を、８０分間１１０℃にて窒素雰囲気下で加熱した。室温まで冷却させた後、反応混合物を濾過し、生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、エチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た（１５ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
工程１６：バイアル瓶に、窒素雰囲気下でエチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（１５ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を４時間にわたり撹拌し、次に有機溶媒を窒素流下で除去した。混合物のｐＨを、１ＭのＨＣｌ水溶液を加えることで３に調整した。生成物をＤＣＭで抽出し、次にＤＣＭを窒素流下で除去した。残留物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸を白色の固体として得た（２ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
例６：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸。
【化６９】
2022500466.tif 000143
【０２０９】
表題化合物は、例４に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
例７：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（ジフルオロメトキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−２−オン。
【化７０】
2022500466.tif 000144
【０２１１】
工程１：バイアル瓶に、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。次に、ＰＣｌ５（６２ｍｇ）を加える前に、氷浴でこれを冷却した。３０分後、水酸化アンモニウム（０．１２ｍＬ）をシリンジ経由で加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水で分配し、生成物をＤＣＭで抽出し、濃縮した。残留物を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．６ｍＬ）に溶解させ、４５分間にわたって９５℃まで加熱した。濃縮後、残留物をＨＯＡｃ（２．７ｍＬ）に溶解させた。次に、ヒドラジン水和物（０．０６ｍＬ）を加え、反応混合物を４５分間９５℃で加熱した。揮発分を除去し、生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（ジフルオロメトキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−２−オン（１５ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
例８：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（ジフルオロメトキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−２−オン。
【化７１】
2022500466.tif 000145
【０２１３】
表題化合物は、例７に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
例９：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸。
【化７２】
2022500466.tif 000146
【０２１５】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
例１０：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸。
【化７３】
2022500466.tif 000147
【０２１７】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
例１１：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化７４】
2022500466.tif 000148
【０２１９】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
例１２：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−シアノ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化７５】
2022500466.tif 000149
【０２２１】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
例１３：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化７６】
2022500466.tif 000150
【０２２３】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
例１４：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化７７】
2022500466.tif 000151
【０２２５】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
例１５：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（フラン−２−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化７８】
2022500466.tif 000152
【０２２７】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
例１６：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化７９】
2022500466.tif 000153
【０２２９】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
例１７：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（オキサゾール−５−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化８０】
2022500466.tif 000154
【０２３１】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
例１８：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化８１】
2022500466.tif 000155
【０２３３】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
例１９：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−（イソチアゾール−４−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化８２】
2022500466.tif 000156
【０２３５】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
例２０：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化８３】
2022500466.tif 000157
【０２３７】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
例２１：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化８４】
2022500466.tif 000158
【０２３９】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
例２２：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１０−（チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化８５】
2022500466.tif 000159
【０２４１】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
例２３：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−シクロプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化８６】
2022500466.tif 000160
【０２４３】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
例２４：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化８７】
2022500466.tif 000161
【０２４５】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
例２５：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１０−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化８８】
2022500466.tif 000162
【０２４７】
表題化合物は、例５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
例２６：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化８９】
2022500466.tif 000163
【０２４９】
工程１：撹拌したエチル２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセタート（４５０．００ｇ、１９２１．０１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２．２５Ｌ）溶液に、Ｈ２Ｏ（２．２５Ｌ）中に溶解させたＮａＯＨ（２３０．５１ｇ、５７６３．０４９ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、６ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸（４００ｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。
【０２５０】
工程２：撹拌したＤＣＭ（４．００Ｌ）中の（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸（４００．００ｇ、１９３９．８９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、（ＣＯ）２Ｃｌ２（７３８．６７ｇ、５８１９．６７７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（４．００Ｌ）に溶解させた。上記混合物に、ＣｕＢｒ（２７８．２８ｇ、１９３９．８９２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２２６．７２ｇ、１９３９．８９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、室温で３０分かけて滴下した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出させて１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（２３０ｇ、４８．１４％）を暗黄色の固体として得た。
【０２５１】
工程３：撹拌した、ＤＣＥ（２．５０Ｌ）中のＤ−メチルベンジルアミン（２８２．９０ｇ、２３３４．４９４ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＴＥＡ（４７２．４５ｇ、４６６８．９８９ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物に、ＴｉＣｌ４（１７７．１２ｇ、９３３．７９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下した。１０分後、上記混合物に、ＤＣＥ（５００ｍＬ）に溶解させた１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（２３０．００ｇ、９３３．７９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却させた。上記混合物に、ＮａＢＨ４（７０．６６ｇ、１８６７．５９６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＭｅＯＨ（５００．００ｍＬ）を少しずつ上に加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加えることで反応をクエンチした。混合物を、２ＮのＨＣｌでｐＨ１〜４に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３（水溶液）（１×２Ｌ）、ブライン（１×２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させて［（２Ｒ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミン（２３０ｇ、７０．０７％）を茶色の油として得た。
【０２５２】
工程４：１０Ｌの圧力タンク型反応器に、［（２Ｒ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミン（２３０．００ｇ、１当量）のＭｅＯＨ（２．３０Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下にてＰｄ／Ｃ（２０．００ｇ）を加えた。混合物を、水素バルーンを用いて水素雰囲気下で一晩４０℃にて水素化し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出させて（２Ｓ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（１５０ｇ、９２．６８％）を無色の油として得た。
【０２５３】
工程５：３Ｌの４つ口の丸底フラスコに、（２Ｓ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（１５０．００ｇ、６０６．４５８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびギ酸エチル（１５００．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、暗黄色の固体としてＮ−［（２Ｒ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］ホルムアミド（１６０ｇ、９５．８２％）を得た。
【０２５４】
工程６：３Ｌの４つ口の丸底フラスコに、Ｎ−［（２Ｒ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］ホルムアミド（１６０．００ｇ、１当量）、メタンスルホン酸（２５０．００ｍＬ）およびＡＣＮ（１２５０．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、暗黄色の固体として（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−８−オキサ−５−アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），５，１０，１２−ペンタエン（１３０ｇ、８６．９４％）を得た。
【０２５５】
工程７：２Ｌの４つ口の丸底フラスコに、（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−８−オキサ−５−アザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），５，１０，１２−ペンタエン（１３０．００ｇ、５０５．１８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（５７．６０ｇ、５０５．１８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル（２Ｚ）−２−（エトキシメチリデン）−３−オキソブタノアート（２８２．２１ｇ、１５１５．５７１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＥｔＯＨ（１．３０Ｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させてエチル（８Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−メトキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），５，１１（１６），１２，１４−ペンタエン−５−カルボキシラート（８０ｇ、３９．８４％）を茶色の油として得た。
【０２５６】
工程８：撹拌したエチル（８Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−メトキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），５，１１（１６），１２，１４−ペンタエン−５−カルボキシラート（８０．００ｇ、２０１．２７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８００．００ｍＬ）溶液に、ＤＤＱ（５４．８３ｇ、２４１．５３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ、飽和）を加えることで反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２×５００ｍＬ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、エチル（８Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−メトキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサン−５−カルボキシラート（７５ｇ、９４．２３％）を茶色の固体として得た。
【０２５７】
工程９：撹拌したエチル（８Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−メトキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサエン−５−カルボキシラート（５０．００ｇ、１２６．４３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００．００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて０℃で、ＢＢｒ３（９５．０３ｇ、３７９．３２６ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させてエチル（８Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−ヒドロキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサエン−５−カルボキシラート（２５．１３８５ｇ、５２．１３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，６．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５８】
工程１０：バイアル瓶に、窒素雰囲気下でエチル（８Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−ヒドロキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサン−５−カルボキシラート（１００ｍｇ）および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れた。次に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５００ｍｇ）を加え、反応を室温で８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で精製し、エチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（３５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
工程１１：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、エチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（４７ｍｇ）、２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２０ｍｇ）、ＰｄｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｇ３（１０ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ）を入れた。バイアル瓶を窒素ガスで５分間パージし、次にＤＭＦ（３ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）をシリンジ経由で加えた。反応混合物を、８０分間１１０℃にて窒素雰囲気下で加熱した。室温まで冷却させた後、反応混合物を濾過し、生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、エチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た（１０ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
工程１２：バイアル瓶に、窒素雰囲気下でエチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（８ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を４時間にわたり撹拌し、次に有機溶媒を窒素流下で除去した。混合物のｐＨを、１ＭのＨＣｌ水溶液を加えることで３に調整した。生成物をＤＣＭで抽出し、次にＤＣＭを窒素流下で除去した。残留物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸を白色の固体として得た（１ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
例２７：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（オキサゾール−５−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化９０】
2022500466.tif 000164
【０２６２】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
例２８：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化９１】
2022500466.tif 000165
【０２６４】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
例２９：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化９２】
2022500466.tif 000166
【０２６６】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
例３０：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化９３】
2022500466.tif 000167
【０２６８】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
例３１：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−シアノ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化９４】
2022500466.tif 000168
【０２７０】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
例３２：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化９５】
2022500466.tif 000169
【０２７２】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
例３３：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化９６】
2022500466.tif 000170
【０２７４】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
例３４：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（フラン−２−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化９７】
2022500466.tif 000171
【０２７６】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
例３５：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１１−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化９８】
2022500466.tif 000172
【０２７８】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
例３６：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化９９】
2022500466.tif 000173
【０２８０】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
例３７：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１１−（チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１００】
2022500466.tif 000174
【０２８２】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
例３８：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（イソチアゾール−４−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１０１】
2022500466.tif 000175
【０２８４】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
例３９：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１１−（チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１０２】
2022500466.tif 000176
【０２８６】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
例４０：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１１−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１０３】
2022500466.tif 000177
【０２８８】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
例４１：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１０４】
2022500466.tif 000178
【０２９０】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
例４２：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−１１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１０５】
2022500466.tif 000179
【０２９２】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
例４３：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−シクロプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１０６】
2022500466.tif 000180
【０２９４】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
例４４：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１０７】
2022500466.tif 000181
【０２９６】
表題化合物は、例２６に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
例４５：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１０８】
2022500466.tif 000182
【０２９８】
工程１：バイアル瓶に、窒素雰囲気下でエチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−ヒドロキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（５０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ）および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れた。次に、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ）を加え、反応を７５℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＲＰＨＰＬＣにより精製し、エチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（１２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
工程２：バイアル瓶に、窒素雰囲気下でエチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（１０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を４時間にわたり撹拌し、次に有機溶媒を窒素流下で除去した。混合物のｐＨを、１ＭのＨＣｌ水溶液を加えることで３に調整した。生成物をＤＣＭで抽出し、次にＤＣＭを窒素流下で除去した。残留物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸を白色の固体として得た（５ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
例４６：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（オキセタ−３−ニルオキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１０９】
2022500466.tif 000183
【０３０１】
表題化合物は、例４５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
例４７：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−シクロプロポキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１１０】
2022500466.tif 000184
【０３０３】
表題化合物は、例４５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
例４８：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１１−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１１１】
2022500466.tif 000185
【０３０５】
工程１：窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持した５００ｍＬの３つ口の丸底フラスコに、（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−８−オキサ−５ーアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ−１（１３），２（７），５，９，１１−ペンタエン（２０．００ｇ、７７．７２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（２００．００ｍＬ）、ヨウ化亜鉛（２４．８１ｇ、７７．７２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル（２Ｚ）−２−（エトキシメチリデン）−４，４−ジフルオロ−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタ−３−エノアート（７６．２６ｇ、１５５．４４１ｍｍｏｌ、２．００当量、６０％）を入れた。得られた溶液を油浴にて５０℃で６時間撹拌した。次に、水／氷を加えることで反応をクエンチした。得られた溶液を３×５００ｍＬのＥＡで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×５００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いてシリカゲルカラム上へと適用した。これにより、１５ｇ（４６．６８％）のエチル（８Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−１５−メトキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１，１３，１５−ヘキサエン−５−カルボキシラートを黒色の固体として得た。
【０３０６】
工程２：窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持した２５０ｍＬの３つ口の丸底フラスコに、エチル（８Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−１５−メトキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサエン−５−カルボキシラート（１５．００ｇ、３６．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）、および三臭化ホウ素（２７．２７ｇ、１０８．８５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下した。得られた溶液を氷浴／塩浴にて０℃で３時間撹拌した。次に、水／氷を加えることで反応をクエンチした。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３（飽和）を用いて８に調整した。得られた溶液を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。残留物を、ＡＣＮ／水（２／１）を用いてフラッシュゲルカラム上へと適用した。これにより、６．４ｇ（４３．８１％）のエチル（８Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−１５−メトキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサエン−５−カルボキシラートを灰色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０７】
工程３：バイアル瓶に、窒素雰囲気下でエチル（８Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−１５−ヒドロキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサン−５−カルボキシラート（１００ｍｇ）および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れた。次に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５００ｍｇ）を加え、反応を室温で８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で精製し、エチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−２−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（５４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
工程４：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、エチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−２−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（５４ｍｇ）、２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２２ｍｇ）、ＰｄｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｇ３（１０ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ）を入れた。バイアル瓶を窒素ガスで５分間パージし、次にＤＭＦ（３ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）をシリンジ経由で加えた。反応混合物を、８０分間１１０℃にて窒素雰囲気下で加熱した。室温まで冷却させた後、反応混合物を濾過し、生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、エチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１１−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た（１８ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
工程５：バイアル瓶に、窒素雰囲気下でエチル（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１１−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（１８ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を４時間にわたり撹拌し、次に有機溶媒を窒素流下で除去した。混合物のｐＨを、１ＭのＨＣｌ水溶液を加えることで３に調整した。生成物をＤＣＭで抽出し、次にＤＣＭを窒素流下で除去した。残留物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１１−（フラン−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸を白色の固体として得た（６ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
例４９：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１１−（フラン−２−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１１２】
2022500466.tif 000186
【０３１１】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
例５０：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−２−オキソ−１１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１１３】
2022500466.tif 000187
【０３１３】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
例５１：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−２−オキソ−１１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１１４】
2022500466.tif 000188
【０３１５】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
例５２：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１１−（イソチアゾール−４−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１１５】
2022500466.tif 000189
【０３１７】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
例５３：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−シアノ−１−フルオロ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１１６】
2022500466.tif 000190
【０３１９】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
例５４：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−２−オキソ−１１−（チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１１７】
2022500466.tif 000191
【０３２１】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
例５５：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１１８】
2022500466.tif 000192
【０３２３】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
例５６：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１１９】
2022500466.tif 000193
【０３２５】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
例５７：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−２−オキソ−１１−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１２０】
2022500466.tif 000194
【０３２７】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
例５８：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１１−（オキサゾール−５−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１２１】
2022500466.tif 000195
【０３２９】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
例５９：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１２２】
2022500466.tif 000196
【０３３１】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
例６０：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−フルオロ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１２３】
2022500466.tif 000197
【０３３３】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
例６１：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−２−オキソ−１１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１２４】
2022500466.tif 000198
【０３３５】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
例６２：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−２−オキソ−１１−（チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１２５】
2022500466.tif 000199
【０３３７】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
例６３：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−２−オキソ−１１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１２６】
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【０３３９】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
例６４：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フルオロ−１１−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１２７】
2022500466.tif 000201
【０３４１】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
例６５：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−シクロプロピル−１−フルオロ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１２８】
2022500466.tif 000202
【０３４３】
表題化合物は、例４８に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
例６６：（Ｓ）−１１−（フラン−３−イル）−６−イソプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１２９】
2022500466.tif 000203
【０３４５】
工程１：１０Ｌの４つ口の丸底フラスコに、クロトン酸エチル（４００．００ｇ、３５０４．３４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＢＳ（６５４．９０ｇ、３６７９．５６３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＢＰＯ（８９．８０ｇ、３５０．４３５ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＣＣｌ４（５．００Ｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を濾過した。濾液を水（１×３Ｌ）およびブライン（１×３Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出させてエチル（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノアート（４００ｇ、５９．１３％）を無色の油として得た。
【０３４６】
工程２：１０Ｌの４つ口の丸底フラスコに、エチル（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノアート（４００．００ｇ、２０７２．１０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ブロモ−６−メトキシフェノール（４２０．７１ｇ、２０７２．１０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（８５９．１３ｇ、６２１６．３２８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＤＭＦ（４．００Ｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。水（１Ｌ）を加えることで反応をクエンチした。得られた混合物を水（３Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出させてエチル（２Ｅ）−４−（２−ブロモ−６−メトキシフェノキシ）ブタ−２−エノアート（４８０ｇ、７３．５０％）を黄色の油として得た。
【０３４７】
工程３：１０Ｌの４つ口の丸底フラスコに、エチル（２Ｅ）−４−（２−ブロモ−６−メトキシフェノキシ）ブタ−２−エノアート（４８０．００ｇ、１５２３．０２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（６３１．４７ｇ、４５６９．０６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（５．００Ｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２．８０ｇ、４５．６９１ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で４時間撹拌した。水（２Ｌ）を加えることで反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×４Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出させてエチル２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセタート（２３０ｇ、６４．４７％）を黄色の油として得た。
【０３４８】
工程４：５Ｌの４つ口の丸底フラスコに、エチル２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセタート（２３０．００ｇ、９８１．８５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（１１７．８１ｇ、２９４５．４６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＨＦ（１．００Ｌ）およびＨ２Ｏ（１．００Ｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ１〜２に酸性化した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（１×１Ｌ）で洗浄し、（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸（１５０ｇ、７４．０９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３４９】
工程５：撹拌した、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸（１５０．００ｇ、７２７．４６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（２７７．００ｇ、２１８２．３７９ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２．００Ｌ）に溶解させた。上記混合物に、ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（８９．７１ｍＬ、７２７．４７７ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で更に３０分撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５００ｍＬ）を加えることで反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１Ｌ）で洗浄し（１×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出させて１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３−メチルブタン−２−オン（７６ｇ、４４．９８％）を茶色の油として得た。
【０３５０】
工程６：撹拌したＤＣＥ（１０００．００ｍＬ）中の（Ｓ）−フェニルエチルアミン（９９．１３ｇ、８１７．９８２ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＴＥＡ（１６５．５４ｇ、１６３５．９６４ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物に、ＴｉＣｌ４（６２．０６ｇ、３２７．１９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下した。１０分後、上記混合物に、ＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解させた１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３−メチルブタン−２−オン（７６．００ｇ、３２７．１９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却させた。上記混合物に、ＮａＢＨ４（２４．７６ｇ、６５４．３８５ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＭｅＯＨ（５００．００ｍＬ）を一定の量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加えることで反応をクエンチした。混合物を、２ＮのＨＣｌでｐＨ１〜４に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３（水溶液）（１×２Ｌ）およびブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１）で溶出させて［（２Ｓ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３−メチルブタン−２−イル］［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン（９０ｇ、８１．５１％）を茶色の油として得た。
【０３５１】
工程７：５Ｌの４つ口の丸底フラスコ中に、窒素雰囲気下にて［（２Ｓ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３−メチルブタン−２−イル］［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン（７０．００ｇ、２０７．４３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｄ−酒石酸（３１．１３ｇ、２０７．４０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２．００Ｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４９．７８３ｍｍｏｌ、０．２４当量）を加えた。混合物を、水素バルーンを用いて水素雰囲気下で３時間、３０℃にて水素化し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１Ｌ）に溶解させた。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ８〜９に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３−メチルブタン−２−アミン（４０ｇ、８２．６５％）を暗黄色の油として得た。
【０３５２】
工程８：１Ｌの３つ口の丸底フラスコに、（２Ｓ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３−メチルブタン−２−アミン（４０．００ｇ、１７１．４４５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびギ酸エチル（４００．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ−［（２Ｓ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３−メチルブタン−２−イル］ホルムアミド（４０ｇ、８９．２８％）を黄褐色の油として得た。
【０３５３】
工程９：１Ｌの３つ口の丸底フラスコに、Ｎ−［（２Ｓ）−１−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３−ジメチルブタン−２−イル］ホルムアミド（４０．００ｇ）、メタンスルホン酸（１００．００ｍＬ）およびＡＣＮ（３００．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ９〜１０に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、（４Ｓ）−４−イソプロピル−１０−メトキシ−８−オキサ−５−アザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），５，１０，１２−ペンタエン（３２ｇ、８５．９３％）を茶色の油として得た。
【０３５４】
工程１０：１Ｌの３つ口の丸底フラスコに、（４Ｓ）−４−イソプロピル−１０−メトキシ−８−オキサ−５−アザトリシクロ［７．４．０．０［２，７］］トリデカ−１（９），２（７），５，１０，１２−ペンタエン（３２．００ｇ、１３１．５２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル（２Ｅ）−２−（エトキシメチリデン）−３−オキソブタノアート（７３．４７ｇ、３９４．５６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＦＡ（７４．９８ｇ、６５７．６０８ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＥｔＯＨ（３００．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減下で濃縮し、エチル（８Ｓ）−８−イソプロピル−１５−メトキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０［２，７］．０［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），５，１１（１６），１２，１４−ペンタエン−５−カルボキシラート（４０ｇ、７９．３２％）を茶色の油として得た。
【０３５５】
工程１１：撹拌したエチル（８Ｓ）−８−イソプロピル−１５−メトキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０［２，７］．０［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），５，１１（１６），１２，１４−ペンタエン−５−カルボキシラート（４０．００ｇ、１０４．３１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＤＤＱ（２８．４０ｇ、１２５．１０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（２００ｍＬ）を加えることで反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラム、Ｃ１８；移動相、ＡＣＮ−水、２５分で４０％〜９０％の勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍといった条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、エチル（８Ｓ）−８−イソプロピル−１５−メトキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサエン−５−カルボキシラートを茶色の固体として得た（３５ｇ、８７．９６％）。
【０３５６】
工程１２：１Ｌの３つ口の丸底フラスコに、エチル（８Ｓ）−８−イソプロピル−１５−メトキシ−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０［２，７］．０［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサエン−５−カルボキシラート（３５．００ｇ、９１．７６０ｍｍｏｌ、１．００当量）および水中のＨＢｒ（３５０．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、（８Ｓ）−１５−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０［２，７］．０［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサン−５−カルボン酸（２２ｇ、７０．６５％）を茶色の固体として得た。
【０３５７】
工程１３：撹拌した（８Ｓ）−１５−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０［２，７］．０［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサン−５−カルボン酸（２２．００ｇ、６４．８３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（２５０．００ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２３．１４ｇ、１９４．４９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を１×３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラム、Ｃ１８；移動相、ＡＣＮ−水、３０分で１０％〜９０％の勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍといった条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、エチル（８Ｓ）−１５−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０［２，７］．０［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサエン−５−カルボキシラート（１０．２６ｇ、４３．０８％）を暗黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５８】
工程１４：バイアル瓶に、窒素雰囲気下でエチル（８Ｓ）−１５−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４−オキソ−１７−オキサ−７−アザテトラシクロ［８．７．０．０［２，７］．０［１１，１６］］ヘプタデカ−１（１０），２，５，１１（１６），１２，１４−ヘキサン−５−カルボキシラート（１００ｍｇ）および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れた。次に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５００ｍｇ）を加え、反応を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で精製し、エチル（Ｓ）−６−イソプロピル−２−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（３４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
工程１５：オーブンで乾燥させたバイアル瓶に、エチル（Ｓ）−６−イソプロピル−２−オキソ−１１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（３４ｍｇ）、２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２７ｍｇ）、ＰｄｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｇ３（１０ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ）を入れた。バイアル瓶を窒素ガスで５分間パージし、次にＤＭＦ（３ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）をシリンジ経由で加えた。反応混合物を、８０分間１１０℃にて窒素雰囲気下で加熱した。室温まで冷却させた後、反応混合物を濾過し、生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、エチル（Ｓ）−１１−（フラン−３−イル）−６−イソプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（２５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
工程５：バイアル瓶に、エチル（Ｓ）−１１−（フラン−３−イル）−６−イソプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボキシラート（２５ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を４時間にわたり撹拌し、次に有機溶媒を窒素流下で除去した。混合物のｐＨを、１ＭのＨＣｌ水溶液を加えることで３に調整した。生成物をＤＣＭで抽出し、次にＤＣＭを窒素流下で除去した。残留物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１１−（フラン−３−イル）−６−イソプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸を白色の固体として得た（８ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
例６７：（Ｓ）−１１−（フラン−２−イル）−６−イソプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１３０】
2022500466.tif 000204
【０３６２】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
例６８：（Ｓ）−１０−（ジフルオロメトキシ）−６−イソプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１３１】
2022500466.tif 000205
【０３６４】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
例６９：（Ｓ）−１０−シアノ−６−イソプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１３２】
2022500466.tif 000206
【０３６６】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
例７０：（Ｓ）−６−イソプロピル−１１−（イソチアゾール−４−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１３３】
2022500466.tif 000207
【０３６８】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
例７１：（Ｓ）−６−イソプロピル−１１−（イソチアゾール−４−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１３４】
2022500466.tif 000208
【０３７０】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
例７２：（Ｓ）−６−イソプロピル−２−オキソ−１０−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１３５】
2022500466.tif 000209
【０３７２】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
例７３：（Ｓ）−６−イソプロピル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１３６】
2022500466.tif 000210
【０３７４】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
例７４：（Ｓ）−１０−シクロプロピル−６−イソプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１３７】
2022500466.tif 000211
【０３７６】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
例７５：（Ｓ）−６−イソプロピル−２−オキソ−１０−（チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１３８】
2022500466.tif 000212
【０３７８】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
例７６：（Ｓ）−６−イソプロピル−２−オキソ−１０−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１３９】
2022500466.tif 000213
【０３８０】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
例７７：（Ｓ）−１１−（ジフルオロメトキシ）−６−イソプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１４０】
2022500466.tif 000214
【０３８２】
表題化合物は、例４に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
例７８：（Ｓ）−１１−シアノ−６−イソプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１４１】
2022500466.tif 000215
【０３８４】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
例７９：（Ｓ）−６−イソプロピル−２−オキソ−１１−（チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１４２】
2022500466.tif 000216
【０３８６】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
例８０：（Ｓ）−６−イソプロピル−２−オキソ−１１−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１４３】
2022500466.tif 000217
【０３８８】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
例８１：（Ｓ）−６−イソプロピル−２−オキソ−１１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１４４】
2022500466.tif 000218
【０３９０】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
例８２：（Ｓ）−６−イソプロピル−１１−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１４５】
2022500466.tif 000219
【０３９２】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
例８３：（Ｓ）−１１−シクロプロピル−６−イソプロピル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１４６】
2022500466.tif 000220
【０３９４】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
例８４：（Ｓ）−６−イソプロピル−１１−（オキサゾール−５−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−３−カルボン酸の合成。
【化１４７】
2022500466.tif 000221
【０３９６】
表題化合物は、例６５に使用された方法と同様の様式で調製された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
生物活性
方法：
２．２．１５細胞は、１０％のＦＢＳ、Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、および２５０ｕｇ／ｍＬのＧ４１８が存在するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地でコンフルエント状態に達した際に継代される。新規の化合物をＤＭＳＯ中に５倍で希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．５％となるように、１：２００の希釈度にてウェルあたり３５，０００個の細胞を含有する９６ウェルプレートへと加える。５日目に、処理後の細胞溶解液および上清を分析用に収集する。
【０３９８】
細胞は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｉｄｅｓｔｅｐ  Ｌｙｓｉｓバッファを用いて溶解され、１：１００に希釈される。これは量的リアルタイムＰＣＲによって定量化される。サンプルを希釈した後に製造業者の推奨するプロトコルに従い、市販のＥＬＩＳＡキットを使用してウイルス性タンパク質であるＨＢｓＡｇ（Ａｌｐｃｏ）またはＨＢｅＡｇ（ＵＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）を定量化し、これらのそれぞれのアッセイの線形範囲と整合させる。読み取りに関係なく、薬物を含まない対照に対し、細胞溶解液または上清中のウイルス産生物の蓄積を５０％減少させる化合物濃度（ＥＣ５０）が報告される。ＥＣ５０の範囲は、Ａ＜０．１μＭ；Ｂは０．１〜１μＭ；Ｃ＞１μＭといった通りである。
【０３９９】
加えて、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で連続的に希釈された化合物にウェルあたり５，０００個の細胞で播種されたＨｅｐＧ２細胞を３日間にわたって曝露することにより、細胞毒性を誘発する化合物を評価する。３日目に、製造業者の指示に従い、播種後の細胞をＡＴＰｌｉｔｅ  １Ｓｔｅｐで処理する。薬物を含まない対照に対し、ウェル中の総ＡＴＰレベルを５０％減少させる化合物濃度（ＣＣ５０）が報告される。ＣＣ５０の範囲は、Ａ＞２５μＭ；Ｂは１０〜２５μＭ；Ｃ＜１０μＭといった通りである。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【０４００】
本発明は、これらの好ましい実施形態を参照しながら特に示され、記載されてきたが、形態および詳細部分における種々の変更は、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく本発明中で行われ得ると当業者によって理解されるだろう。
【国際調査報告】
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