【手続補正書】
【提出日】平成22年6月19日(2010.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩａの化合物であって、
【化７７】
2009541322.tif 000001
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）であり、
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と共に、置換または非置換Ｃ５シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１個の置換基Ｊ４を有するメチルであり、
Ｊは、各場合に独立して、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍ−であり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＯ２、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｊ４は、Ｊ７−（Ｊ６）ｎ−（Ｊ５）ｍ−あり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ５およびＪ６はそれぞれ独立して、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、
Ｊ７は、水素または低級アルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、
置換または非置換フェニル基（該置換フェニル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有し、該ヘテロアリールはピリジンまたはピリジン−Ｎ−オキシドである）、
を形成するものである、化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、少なくとも１個の置換基Ｊを有するフェニルを形成するものである。
【請求項３】
請求項２記載の化合物であって、Ｊは、低級アルコキシである。
【請求項４】
請求項１記載の化合物であって、Ｊ４は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、４−モルホリン−４−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イルである。
【請求項５】
請求項１記載の化合物であって、Ｊ４は、４−メチルピペラジン−１−イルである。
【請求項６】
請求項５記載の化合物であって、Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、少なくとも１個の置換基Ｊを有するフェニルを形成するものである。
【請求項７】
請求項６記載の化合物であって、Ｊは、低級アルコキシである。
【請求項８】
下記から選択される請求項１記載の化合物、
【化７８】
2009541322.tif 000002
ならびに薬理学的に許容されるその塩。
【請求項９】
下記から選択される請求項１記載の化合物、
【化７９】
2009541322.tif 000003
ならびに薬理学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
下記から選択される化合物、
【化８０】
2009541322.tif 000004
【化８１】
2009541322.tif 000005
【化８２】
2009541322.tif 000006
【化８３】
2009541322.tif 000007
ならびに薬理学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３を、請求項１記載の化合物に接触させる工程を含む、ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３活性を阻害する方法。
【請求項１３】
神経変性疾患を治療または予防するための請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１３記載の化合物であって、前記神経変性疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である。
【請求項１５】
外傷性中枢神経系損傷を治療するか、または外傷性中枢神経系損傷に関連した神経崩壊を予防するための請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
脳虚血、心臓虚血、炎症、内毒素性ショックまたは糖尿病を治療するための請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳動物における血管形成を抑制するための請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
細胞増殖性疾患を治療するための請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１８記載の化合物であって、前記細胞増殖性疾患は、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、眼内血管新生症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬または子宮内膜症に関連しているものである。
【請求項２０】
癌を治療するための請求項１に記載の化合物
【請求項２１】
下記の式で示される化合物、
【化８４】
2009541322.tif 000008
および薬理学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
請求項２１記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
癌を治療するための請求項２１記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
ＰＡＲＰまたはキナーゼ阻害剤として記載されている種々の化合物が、Ｂａｎａｓｉｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，１５６９およびＢａｎａｓｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９４，１３８，１８５を包含する文献に示されている。他の多くのＰＡＲＰ阻害化合物が、特許の主題となっている。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤として記載されている化合物が、以下に開示されている：ＷＯ９９／０８６８０、ＷＯ９９／１１６２２、ＷＯ９９／１１６２３、ＷＯ９９／１１６２４、ＷＯ９９／１１６２８、ＷＯ９９／１１６４４、ＷＯ９９／１１６４５、ＷＯ９９／１１６４９、ＷＯ９９／５９９７３、ＷＯ９９／５９９７５および米国特許第５５８７３８４号。
ＰＡＲＰ阻害以外の活性を有するとして記載されている構造的に関連した化合物が、ＷＯ９９／４７５２２、ＥＰ０６９５７５５およびＷＯ９６／２８４４７に開示されている。他の構造的に関連した化合物、それらの合成および前駆体が、以下に開示されている：Ｐｉｅｒｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，５３０；Ｂｅｒｌｉｎｃｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，９８５０；ＭｃＣｏｒｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，６２１１；Ｍａｈｂｏｏｂｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，５２，６３６３；Ｒｅｗｃａｓｔｌｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，９１８；Ｈａｒｒｉｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，８３６１；Ｍｏｏｄｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２１０５，；Ｏｈｎｏら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９１，３２，１１９９；Ｅｉｔｅｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，５３６８；Ｋｒｕｔｏｓｉｋｏｖａら、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，５３，１７７０；Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７，２８，３４５３；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９８４，２５４１；Ｎｏｌａｎｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，２４８８；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，４５１５；Ｌｅｏｎａｒｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７６，９８，３９８７；Ｒａｓｈｉｄａｎら、Ａｒｍ  Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．１９６８，２１，７９３；Ａｂｒａｓｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９６５，４，９９；米国特許第５７２８７０９号、米国特許第４９１２１０７号、ＥＰ０７６８３１１、ＪＰ０４２３０３８５、ＷＯ９９／６５９１１、ＷＯ９９／４１２７６、ＷＯ９８／０９９６７およびＷＯ９６／１１９３３。
神経変性疾患、癌および他のＰＡＲＰおよびキナーゼ関連疾患を治療的に処置する潜在的役割により、ＰＡＲＰおよびキナーゼ阻害剤は、さらなる発見、調査および開発を必要とする重要な化合物種である。種々のＰＡＲＰおよびキナーゼ阻害剤が既知であるが、それらの多くは、毒性、低溶解性および限定された有効性等の課題を有し、それらの課題が実際の治療使用を妨げ、有効薬剤へのさらなる開発を妨げている。従って、ＰＡＲＰおよびキナーゼ関連疾患の治療用の新規ＰＡＲＰおよびキナーゼ阻害剤が、現在、緊急に必要とされている。本発明はこの目的および他の重要な目的に関する。
【先行技術文献】  
【特許文献】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
【特許文献１】  
米国特許第５，５８７，３８４号明細書
【特許文献２】  
米国特許第４，９１２，１０７号明細書
【特許文献３】
米国特許第５，１７７，０７５号明細書
【特許文献４】  
欧州特許第０６９５７５５号明細書
【特許文献５】  
国際公開第９６／２８４４７号パンフレット
【特許文献６】  
国際公開第９９／１１６２２号パンフレット  
【特許文献７】  
国際公開第９９／１１６２３号パンフレット  
【特許文献８】  
国際公開第９９／１１６２４号パンフレット
【特許文献９】  
国際公開第９９／１１６２８号パンフレット
【特許文献１０】  
国際公開第９９／１１６４４号パンフレット
【特許文献１１】  
国際公開第９９／１１６４５号パンフレット
【特許文献１２】  
国際公開第９９／１１６４９号パンフレット
【特許文献１３】  
国際公開第９２／１４４５３号パンフレット
【特許文献１４】  
国際公開第９９／４７５２２号パンフレット
【特許文献１５】  
国際公開第９９／５９９７３号パンフレット
【特許文献１６】  
国際公開第９９／０８６８０号パンフレット
【特許文献１７】  
特公平０４−２３０３８５号公報
【特許文献１８】  
国際公開第９５／２４３７９号パンフレット
【特許文献１９】  
国際公開第９６／１１９３３号パンフレット
【特許文献２０】  
米国特許第５，７２８，７０９号明細書
【特許文献２１】  
欧州特許第０７６８３１１号明細書
【特許文献２２】  
国際公開第９９／５９９７５号パンフレット
【特許文献２３】  
国際公開第９９／６５９１１号パンフレット
【特許文献２４】  
国際公開第９８／０９９６７号パンフレット
【特許文献２５】  
国際公開第９９／４１２７６号パンフレット
【特許文献２６】  
米国特許第５，１６６，２０４号明細書
【特許文献２７】  
米国特許第６，０６３，８０３号明細書
【特許文献２８】  
米国特許第７，１２２，６７９号明細書
【特許文献２９】  
米国特許第７，１６９，８０２号明細書
【特許文献３０】  
米国特許第７，２４１，７７９号明細書
【特許文献３１】  
国際公開第０１／８５６８６号パンフレット
【特許文献３２】  
国際公開第０５／０６３７６３号パンフレット
【特許文献３３】  
国際公開第０５／０６３７６４号パンフレット
【特許文献３４】  
米国特許第６，２１９，４４７号明細書
【非特許文献】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ，  Ｄ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈｙｓ．，  １９８４，  １０，  １６６５−１６６８
【非特許文献２】Ｂｒｏｗｎ，  Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｂｉｏｌ．，  １９９１，  ５９（３），  ７３９−７４８
【非特許文献３】Ｈｏｒｓｍａｎ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈｙｓ．，  １９８６，  １２，  １３０７−１３１０
【非特許文献４】Ｈｕａ，  Ｊｉａｎｙｉ；  Ｐｅｒｏ．  Ｒｏｎａｌｄ  Ｗ．，  Ａｃｔａ  ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，  １９９７，  ３６（８），  ８１１−８１６
【非特許文献５】Ｋａｔｏ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９８８，  ８，  ２３９−２４３
【非特許文献６】Ｍａｓｉｅｌｌｏ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｔ．，  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，  １９８５，  ２８，  ６８３−６８６
【非特許文献７】Ｔｓｕｊｉｕｃｈｉ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９２，  ８３，  ９８５−９８８．
【非特許文献８】Ｔｓｕｊｉｕｃｈｉ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９１，  ８２，  ７９３−７９９
【非特許文献９】Ｙａｍａｍｏｔｏ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９８０，  ９５（１），  ４７４−４８１
【非特許文献１０】Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，  １９９９，  １１６，  ３３５−３４５
【非特許文献１１】Ｄ'Ａｍｏｕｒｓ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９７，  ２４９，  １０６−１０８
【非特許文献１２】Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９２，  ２０６，  ２４−３５
【非特許文献１３】Ｂｕｒｔｓｃｈｅｒ，  Ｈ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９８６，  １５２，  ２８５−２９０
【非特許文献１４】Ｉｋｅｊｉｍａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．，  １９８９，  １６３，  ７３９−７４５
【非特許文献１５】Ｋｕｅｈｎｅ，  Ｍ．  Ｅ．，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８９，  ８１，  ５４００−５４０４
【非特許文献１６】Ｙａｎｇ，  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｈｏｃｋ，  ２０００，  １３（１），  ６０−６６
【非特許文献１７】Ｐｉｔｔ，  Ａ．Ｄ．，  Ｌｅｅ，  Ｃ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，  １９９６，  １（１），  ４７−５１
【非特許文献１８】Ｈｏｄｇｅ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ，  １９８４，  ２４５１−２４５５
【非特許文献１９】Ｓｉｍｓ，  Ｊ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｍｉｓｔｒｙ，  １９８３，  ２２，  ５１８８−５１９４
【非特許文献２０】ｆ，  Ｍ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，  １９９９，  １９，  ８３５−８４２
【非特許文献２１】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，  １９９７，  １７，  １１３７−１１４２
【非特許文献２２】Ｅｎｄｒｅｓ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，  １９９７，  １７，  １１４３−１１５１
【非特許文献２３】Ａｌｖａｒｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９４，  １３８，  ３３−３７
【非特許文献２４】Ｏｈｎｏ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９１，  ３２（６），  １１９９−１２０２
【非特許文献２５】Ｔａｓｈｉｒｏ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９７４，  ２（５），  ５７５−５８４
【非特許文献２６】Ｓｕｔｏ，  Ｍ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  １９９１，  ７，  １０７−１１７
【非特許文献２７】Ｙａｍａｍｏｔｏ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９８１，  ２９４，  ２８４−２８６
【非特許文献２８】Ｂａｎａｓｉｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９２，  ２６７，（３），  １５６９−１５７５
【非特許文献２９】Ｍｅｎｄｏｚａ−Ａｌｖａｒｅｚ，  Ｈ．；  Ａｌｖａｒｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｒ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９３，  ２６８（３０），  ２２５７５−２２５８０
【非特許文献３０】Ａｂｒａｓｈ，  Ｈ．  Ｉ．；  Ｎｉｅｍａｎｎ，  Ｃ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９６５．  ４（１），  ９９−１０４
【非特許文献３１】Ｎａｋａｇａｗａ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  １９８８，  ９（７），  １１６７−１１７１
【非特許文献３２】Ｃｈｅｒｎｅｙ，  Ｂ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １９８７，  ８４，  ８３７０−８３７４
【非特許文献３３】Ｋｕｒｏｓａｋｉ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８７，  ２６２（３３），  １５９９０−１５９９７
【非特許文献３４】Ｅｉｔｅｌ，  Ｍ．；  Ｐｉｎｄｕｒ，  Ｕ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９８９，  ３６４−３６７
【非特許文献３５】Ｐｉｎｄｕｒ，  Ｕ．；Ｅｉｔｅｌ，  Ｍ．，  Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，  １９８８，  ７１，  １０６０−１０６４
【非特許文献３６】Ｔｓｃｈａｅｎ，  Ｄ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９９４，  ２４（６），  ８８７−８９０
【非特許文献３７】Ｇｉｎｅｒ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅ，  １９９２，  １１４，  ２７９−２８３
【非特許文献３８】Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，  Ａ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ，  １９８４，  ４９，  ３２３９−３２４０
【非特許文献３９】Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ，  Ｓ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｏｇｙ，  １９９８，  ３４２，  ６７−７６
【非特許文献４０】Ｋｏｒｐｅｌａｉｎｅｎ，  Ｅ．  Ｉ．；  Ａｌｉｔａｌｏ，  Ｋ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １９９８，  １０，  １５９−１６４
【非特許文献４１】Ｉｐ，  Ｙ．  Ｔ．；Ｄａｖｉｓ，  Ｒ．Ｊ．，  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  １９９８，  １０，  ２０５−２１９
【非特許文献４２】Ｏｒｔｅｇａ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９９，  ４，  ｄ１４１−１５２
【非特許文献４３】Ｋａｔｏｈ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  １９９５，  １０，  １４４７−１４５１
【非特許文献４４】Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９７，  ３６，  ２０５−２１５
【非特許文献４５】Ｐａｎｚｅｔｅｒ，  Ｐ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ，  １９９４，  ６７８，  ３５−４０
【非特許文献４６】Ｍａｈｂｏｏｂｉ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９６，  ５２（１８），  ６３７３−６３８２
【非特許文献４７】ＭｃＣｏｒｔ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，  １９９９，  ４０，  ６２１１−６２１５
【非特許文献４８】Ｋａｔｏｈ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  １９９５，  １０，  １４４７−１４５１
【非特許文献４９】Ｐｕｒｎｅｌｌ，  Ｍ．  Ｒ．；  Ｗｈｉｓｈ，  Ｗ．Ｊ．Ｄ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  １９８０，  １８５，  ７７５−７７７
【非特許文献５０】Ｔｏｋｉｍｅ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，  １９９８，  １８，  ９９１−９９７
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【非特許文献５４】Ｈａｒｒｉｓ，  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，  １９９３，  ３４（５１），  ８３６１−８３６４
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【非特許文献５７】Ｌｅｏｎａｒｄ，  Ｎ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９７６，  ９８，  ３９８７−３９９４
【非特許文献５８】Ｄｅ  Ｍｕｒｃｉａ，  Ｇ．；  ｄｅ  Ｍｕｒｃｉａ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．，  １９９４，  １９，  １７２−１７６
【非特許文献５９】Ｚｈａｎｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９４，  ２６３，  ６８７−６８９
【非特許文献６０】Ｅｌｉａｓｓｏｎ，  Ｍ．Ｊ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  １９９７，  ３（１０），  １０８９−１０９５
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【非特許文献６２】Ｐｉｅｒｓ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０００，  ６５，  ５３０−５３５
【非特許文献６３】Ｒｏｂｅｒｇｅ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９８，  ５８，  ５７０１−５７０６
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【非特許文献６５】Ｍｏｏｄｙ，  Ｃ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９２，  ５７，  ２１０５−２１１４
【非特許文献６６】Ｎｏｌａｎｄ，  Ｗ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８３，  ４８，  ２４８８−２４９１
【非特許文献６７】Ｊｏｎｅｓ，  Ｒ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８０，  ４５，  ４５１５−４５１９
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【非特許文献７３】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９９，  ８２９，  ４６−５４
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【非特許文献７６】Ｒｕｆ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  １９９６，  ９３，  ７４８１−７４８５
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【非特許文献７８】Ｈａｒｋａｍｐ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９９，  ５９，  ２１９５−２２０２
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【非特許文献８２】Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ，  １９９７，  ９４，  ６７９−６８３
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【非特許文献８４】Ｂｕｒｋａｒｔ，  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９９，  ５（３），  ３１４−３１９
【非特許文献８５】Ｙａｎｇ，  Ｄ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９７，  ３８９，  ８６５−８７０
【非特許文献８６】Ｎｉｓｈｉｎａ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９７，  ３８５，  ３５０−３５３
【非特許文献８７】Ｌａｒｏｙ，  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，  ２４９，  １０８−１１１
【非特許文献８８】Ｇｉｌａｄ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．，  １９９７，  ２９，  ２５８５−２５９７
【非特許文献８９】Ａｂｒａｓｈ，  Ｈ．Ｉ．；  Ｎｉｅｍａｎｎ，  Ｃ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９６５，  ４（１），  ９９−１０４
【非特許文献９０】Ｍｏｚｉｎｇｏ，  Ｒ．，  Ｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．，  １９５５，  ３，  １８１−１８４
【非特許文献９１】Ｕｃｈｉｄａ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．，  １９８７，  １４８（２），  ６１７−６２２
【非特許文献９２】Ｕｓｈｉｒｏ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８７，  ２６２（５），  ２３５２−２３５７
【非特許文献９３】Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９７，  ８２９，  ４６−５４
【非特許文献９４】Ｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｏｋｅ  １９９８，  ２９，  ８３０
【非特許文献９５】Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ，  １９８４，  ２５４１
【非特許文献９６】Ｒａｓｈｉｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｍ．  Ｋｈｉｍ  Ｚｈ．  １９６８，  ２１，  ７９３．
【非特許文献９７】Ｎｅｕｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｆｉｓｈｅｌ，  Ｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｌ．  Ｖｏｌ．  ７，４２０−４２４  （１９９０）．