(57)【要約】  本発明は、複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている特定の架橋剤部分を介して架橋された主鎖部分を含むコンジュゲートに関する。また、本発明は、医薬としてのこれらの使用、並びに疾患の診断、予防及び治療におけるこれらの使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水不溶性ヒドロゲルZを含むコンジュゲートであって、Zに共有結合的にコンジュゲートしている複数の-L2-L1-D部分
[式中、
各-Dは薬物部分であり、
各-L1-は独立して、-Dが共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしているリンカー部分であり、
各-L2-は独立して、化学結合又はスペーサー部分である]
を含み、
Zが、架橋剤部分-CL-を介して直接的、又は架橋剤部分と-CL-の間にあるスペーサー部分-SP-を介して架橋されている複数の主鎖部分を含むPEGベースヒドロゲルであり、-CL-が、式(A):
【化１】
2022502419.tif 000122
[式中、
破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示し、
-Y1-は、下記式:
【化２】
2022502419.tif 000123
(式中、アスタリスクで標示される破線は-D1-への結合を示し、標示のない破線は-D2-への結合を示す)
のものであり、
-Y2-は、下記式:
【化３】
2022502419.tif 000124
(式中、アスタリスクで標示される破線は-D4-への結合を示し、標示のない破線は-D3-への結合を示す)
のものであり、
-E1-は、下記式:
【化４】
2022502419.tif 000125
(式中、アスタリスクで標示される破線は-(C=O)-への結合を示し、標示のない破線は-O-への結合を示す)
のものであり、
-E2-は、下記式:
【化５】
2022502419.tif 000126
(式中、アスタリスクで標示される破線は-G1-への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-G1-は、下記式:
【化６】
2022502419.tif 000127
(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-E2-への結合を示す)
のものであり、
-G2-は、下記式:
【化７】
2022502419.tif 000128
(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-G3-は、下記式:
【化８】
2022502419.tif 000129
(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-D1-、-D2-、-D3-、-D4-、-D5-及び-D6-は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-O-、-NR11-、-N+R12R12a-、-S-、-(S=O)-、-(S(O)2)-、-C(O)-、-P(O)R13-、-P(O)(OR13)及び-CR14R14a-を含む群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R9、-R9a、-R10、-R10a、-R11、-R12、-R12a、-R13、-R14及び-R14aは、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R4/-R4a、-R1/-R2、-R3/-R4、-R1a/-R2a、-R3a/-R4a、-R12/-R12a及び-R14/-R14aの対のうちの1つ以上は、化学結合を形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し若しくは環Aを形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になって4〜7員ヘテロシクリル若しくは8〜11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され、
r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15及びr16は、独立して0又は1であり、
r3、r4は、独立して0、1、2、3又は4であり、但し、r3+r4≧1であることを条件とし、
r7、r8、r9、r10、r11、r12は、独立して0、1、2、3又は4であり、
r17、r18、r19、r20、r21及びr22は、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
s1、s2、s4、s5は、独立して1、2、3、4、5又は6であり
s3は1〜900の範囲である]
のものである、
前記コンジュゲート。
【請求項２】
r3及びr4が両方とも1である、請求項1に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
r1、r2、r5及びr6が0である、請求項1又は2に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
s3が15〜100の範囲である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
s3が20〜50の範囲である、請求項1から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
-CL-部分が0.2kDa〜25kDaの範囲の分子量を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
-CL-部分が、
【化９】
2022502419.tif 000130
2022502419.tif 000131
2022502419.tif 000132
2022502419.tif 000133
2022502419.tif 000134
2022502419.tif 000135
2022502419.tif 000136
2022502419.tif 000137
[式中、
破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示す]
からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
主鎖部分が1kDa〜20kDaの範囲の分子量を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
-L1-が式(I):
【化１０】
2022502419.tif 000138
[式中、破線は、-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-及び-C(R7R7a)-からなる群から選択され、
X1は、C及びS(O)からなる群から選択され、
-X2-は、-C(R8R8a)-及び-C(R8R8a)-C(R9R9a)-からなる群から選択され、
=X3は、=O、=S及=N-CNからなる群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9及び-R9aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
-R3及び-R3aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、但し-R3及び-R3aの一方又は両方が-H以外である場合には、-R3及び-R3aが結合しているNにsp3混成炭素原子を介して接続することを条件とし、
-R7は-N(R10R10a)及び-NR10-(C=O)-R11からなる群から選択され、
-R7a、-R10、-R10a及び-R11は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a及び-R8a/-R9aの対のうちの1つ以上は化学結合を形成し、
あるいは、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a及び-R9/-R9aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
あるいは、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9及び-R2/-R3の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し、
あるいは、R3/R3aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される]
のものであり、
-L1-が-L2-で置換され、-L1-が任意選択で更に置換され、但し式(II)のアスタリスクで標示される水素が-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする、
請求項1から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
-L2-がスペーサー部分である、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
-Dが抗生物質部分である、請求項1から10のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
-Dが、アミノグリコシド、テトラサイクリン抗生物質、アンフェニコール、プレウロムチリン、マクロライド抗生物質、リンコサミド、ステロイド抗生物質、抗葉酸抗生物質、スルホンアミド、トポイソメラーゼ阻害剤、キノロン、フルオロキノロン、ニトロイミダゾール抗生物質、ニトロフラン抗生物質、リファマイシン、グリコペプチド、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、ベータ-ラクタマーゼ阻害剤、ポリミキシン抗生物質、リポペプチド抗生物質、オキサゾリジノン、抗微生物ペプチド、抗微生物タンパク質、ポルフィリン、アゾール抗真菌薬、ポリエン、抗原虫薬、ホスホマイシン、シクロセリン及びバシトラシンからなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
-Dがダプトマイシンである、請求項1から12のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、少なくとも1つの賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬としての使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
本発明のコンジュゲートにより治療することができる疾患の診断、予防又は治療における使用のための、請求項11から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
抗生物質としての使用のための、請求項11から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
関節感染を予防又は治療する方法における使用のための、請求項11から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項14に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数の薬物部分が共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている特定の架橋剤部分を介して架橋している主鎖部分を含むコンジュゲートに関する。また、本発明は、医薬としてのこれらの使用、並びに疾患の診断、予防及び治療におけるこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロゲルは、大量の水を取り込むことができる三次元の親水性又は両親媒性のポリマーネットワークである。これらのネットワークは様々なポリマーから構成され、共有結合性の化学的及び/又は物理的な架橋の存在によって不溶性である。
【０００３】
ヒドロゲルは多くの用途のために、例えば薬物分子の持続放出のために使用され得る。そのような薬物分子は、ヒドロゲルに非共有結合的に包埋され得る又は共有結合的及び可逆的に結合され得る。ヒドロゲルが薬物の共有結合に使用される場合、特有の特徴、例えば、特定の薬物装填容量又はある特定の分解プロファイルを有する必要があり得る。そのようなヒドロゲルの例は、WO2011/012715A1及びWO2014/056926A1に示されている。しかし、異なる特質を有するヒドロゲルの必要性が常に存在している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
故に、有用であり、驚くべき特徴を有する追加の新規ヒドロゲルを提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、水不溶性ヒドロゲルZを含むコンジュゲートであって、Zに共有結合的にコンジュゲートしている複数の-L2-L1-D部分
[式中、
各-Dは薬物部分であり、
各-L1-は独立して、-Dが共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしているリンカー部分であり、
各-L2-は独立して、化学結合又はスペーサー部分である]
を含み、
Zが、架橋剤部分-CL-を介して直接的、又は主鎖部分と-CL-の間にあるスペーサー部分-SP-を介して架橋されている複数の主鎖部分を含むPEGベースヒドロゲルであり、-CL-が、式(A):
【０００６】
【化１】
2022502419.tif 000002
[式中、
破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示し、
-Y1-は、下記式:
【０００７】
【化２】
2022502419.tif 000003
(式中、アスタリスクで標示される破線は-D1-への結合を示し、標示のない破線は-D2-への結合を示す)
のものであり、
-Y2-は、下記式:
【０００８】
【化３】
2022502419.tif 000004
(式中、アスタリスクで標示される破線は-D4-への結合を示し、標示のない破線は-D3-への結合を示す)
のものであり、
-E1-は、下記式:
【０００９】
【化４】
2022502419.tif 000005
(式中、アスタリスクで標示される破線は-(C=O)-への結合を示し、標示のない破線は-O-への結合を示す)
のものであり、
-E2-は、下記式:
【００１０】
【化５】
2022502419.tif 000006
(式中、アスタリスクで標示される破線は-G1-への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-G1-は、下記式:
【００１１】
【化６】
2022502419.tif 000007
【００１２】
(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-E2-への結合を示す)
のものであり、
-G2-は、下記式:
【化７】
2022502419.tif 000008
(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-G3-は、下記式:
【００１３】
【化８】
2022502419.tif 000009
(式中、アスタリスクで標示される破線は-O-への結合を示し、標示のない破線は-(C=O)-への結合を示す)
のものであり、
-D1-、-D2-、-D3-、-D4-、-D5-及び-D6-は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-O-、-NR11-、-N+R12R12a-、-S-、-(S=O)-、-(S(O)2)-、-C(O)-、-P(O)R13-、-P(O)(OR13)及び-CR14R14a-を含む群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R9、-R9a、-R10、-R10a、-R11、-R12、-R12a、-R13、-R14及び-R14aは、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R4/-R4a、-R1/-R2、-R3/-R4、-R1a/-R2a、-R3a/-R4a、-R12/-R12a及び-R14/-R14aの対のうちの1つ以上は、化学結合を形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し若しくは環Aを形成し、又はこれらが結合している原子と一緒になって4〜7員ヘテロシクリル若しくは8〜11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され、
r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15及びr16は、独立して0又は1であり、
r3、r4は、独立して0、1、2、3又は4であり、但し、r3+r4≧1であることを条件とし、
r7、r8、r9、r10、r11、r12は、独立して0、1、2、3又は4であり、
r17、r18、r19、r20、r21及びr22は、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
s1、s2、s4、s5は、独立して1、2、3、4、5又は6であり
s3は1〜900の範囲である]
のものである、コンジュゲートによって達成される。
【００１４】
驚くべきことに、そのようなヒドロゲルは高い程度の薬物装填のみならず、有益な分解速度論も提供することが見出された。
【００１５】
本発明の範囲内において、用語は以下の意味を有して使用される。
【００１６】
本明細書に使用されるとき、用語「スペーサー」は、少なくとも2つの他の部分が互いに接続する部分を指す。
【００１７】
本明細書に使用されるとき、用語「架橋(剤)(crosslinker)」は2つの主鎖部分の間の直接的、又はスペーサー部分を介した接続である部分を指す。
【００１８】
本明細書に使用されるとき、用語「水不溶性」は、1リットルの水に20℃で溶解して均質溶液を形成する量が1g未満であり得る化合物を指す。したがって、用語「水溶性」は、1リットルの水に20℃で溶解して均質溶液を形成する量が1g以上であり得る化合物を指す。
【００１９】
本明細書に使用されるとき、用語「π-電子対供与複素環式芳香族N含有部分」は、-D及び-L1-の連結が開裂した後に薬物D-Hを生じる部分を指し、薬物部分の-D及び対応するD-Hも同様に、芳香族π系にπ電子対を供与する少なくとも1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の複素環式芳香族窒素原子を含む。芳香族π系にπ電子対を供与するそのような複素環式芳香族窒素を含む化学構造の例には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソインダゾール、インドール、インダゾール、プリン、テトラゾール、トリアゾール及びカルバゾールが含まれるが、これらに限定されない。例えば、下記のイミダゾール環において芳香族π系にπ電子対を供与する複素環式芳香族窒素は、「#」で標示される。
【００２０】
【化９】
2022502419.tif 000010
【００２１】
π電子対供与複素環式芳香族窒素原子は、1個の電子のみ(すなわち、1対のπ電子ではない)を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素原子、例えば、上述されたイミダゾール環構造に「§」で標示されている窒素を含まない。薬物D-Hは、例えば1個の水素原子が少なくとも2個の複素環式芳香族窒素原子の間を移動する、1つ以上の互変異性形態で存在してもよい。全てのそのような場合において、リンカー部分は、芳香族π系にπ電子対を供与する複素環式芳香族窒素に共有結合的及び可逆的に結合する。
【００２２】
用語「薬物」は、本明細書に使用されるとき、疾患の治療、治癒、予防若しくは診断に使用される又はそうでなければ身体的若しくは精神的な健康を増強するために使用される物質を指す。薬物が別の部分にコンジュゲートする場合、得られた生成物の薬物に由来する部分は「薬物部分」と呼ばれる。
【００２３】
本発明のコンジュゲートはプロドラッグであることが理解される。
【００２４】
本明細書に使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、生物学的に活性な部分との可逆的連結を含むリンカー部分である可逆的プロドラッグリンカー部分を介して、特定化された保護基に可逆的及び共有結合的に接続される生物学的に活性な部分を指し、特定化された保護基は、親分子の望ましくない特性を変更又は排除する。これには、薬物の望ましい特性の増強及び望ましくない特性の抑制も含まれる。特定化された非毒性保護基は、「担体(キャリヤ(carrier))」と呼ばれることもある。プロドラッグは、可逆的及び共有結合的に結合した生物学的に活性な部分をその対応する薬物の形態で放出する。換言すると、プロドラッグは、可逆的プロドラッグリンカー部分を介して担体部分に共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている薬物部分を含むコンジュゲートであり、可逆的プロドラッグリンカー部分への担体の共有結合的及び可逆的コンジュゲーションは、直接的又はスペーサーを介したものである。そのようなコンジュゲートは、好ましくは、以前はコンジュゲートしていた薬物部分を遊離薬物の形態で放出し、その場合、可逆的リンカー又は可逆的プロドラッグリンカーは、跡を残さないリンカーである。本発明のコンジュゲートはプロドラッグである。
【００２５】
本明細書に使用されるとき、用語「持続放出」は、薬物、例えば1つ以上の抗生物質であるが、任意の他のクラスでもよい薬物を少なくとも1日の放出半減期で放出する化合物、例えば本発明のコンジュゲートの特性を指す。
【００２６】
本明細書に使用されるとき、薬物の「遊離形態」という用語は、薬物の非改変型の薬理学的に活性な形態を意味する。
【００２７】
本明細書に使用されるとき、用語「可逆的(reversible)」、「可逆的(reversibly)」、「分解性(degradable)」又は「分解性(degradably)」は、生理学的条件下で開裂される結合を指し、生理学的条件は、pH7.4及び37℃での水性緩衝液であり、半減期は1日から3か月間、好ましくは、2日間から2か月間、さらにより好ましくは2日間から1か月間の範囲である。開裂は、好ましくは非酵素的である。したがって、第2部分への第1部分の結合に関する「安定した」という用語は、前記第1及び第2部分を接続する連結が生理学的条件下で3か月間を超える半減期を示すことを意味する。
【００２８】
本明細書に使用されるとき、用語「試薬」は、別の化学化合物又は薬物の官能基と反応する少なくとも1つの官能基を含む化学化合物を意味する。官能基を含む薬物も試薬であることが理解される。
【００２９】
本明細書に使用されるとき、用語「部分」は、対応する試薬と比較して1個以上の原子を欠いている、分子の一部を意味する。例えば、式「H-X-H」の試薬が別の試薬と反応し、反応生成物の一部になる場合、反応生成物の対応する部分は、構造「H-X-」又は「-X-」を有し、ここで各「-」は別の部分への結合を示す。したがって、薬物部分は可逆的連結から薬物として放出される。
【００３０】
原子群の化学構造が提供され、この原子群が2つの部分に結合する又は部分を中断する場合、前記配列又は化学構造は、特に明示的に記述されない限り2つの部分にいずれかの方向で結合し得ることが理解される。例えば、「-C(O)N(R1)-」部分は、「-C(O)N(R1)-」又は「-N(R1)C(O)-」のいずれかとして2つの部分に結合し得る又は1つの部分を中断し得る。同様に、下記:
【００３１】
【化１０】
2022502419.tif 000011
の部分は、
【００３２】
【化１１】
2022502419.tif 000012
又は
【００３３】
【化１２】
2022502419.tif 000013
のいずれかとして2つの部分に結合し得る又は1つの部分を中断し得る。
【００３４】
用語「置換されている」は、本明細書に使用されるとき、分子又は部分の1個以上の-H原子が、「置換基」と呼ばれる異なる原子又は原子群に置き換えられていることを意味する。
【００３５】
本明細書に使用されるとき、用語「置換基」は、ある特定の実施形態において、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルからなる群から選択される部分を指し、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Rx2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Rx1、-Rx1a、-Rx1bは、-H、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T0、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Rx2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各T0は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各T0は、同一である又は異なっている1つ以上の-Rx2で独立して任意選択で置換されており、
各-Rx2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている。
【００３６】
ある特定の実施形態において、任意選択で置換されている分子では最大で6個の-H原子が独立して置換基により置き換えられ、例えば、5個の-H原子が独立して置換基により置き換えられ、4個の-H原子が独立して置換基により置き換えられ、3個の-H原子が独立して置換基により置き換えられ、2個の-H原子が独立して置換基により置き換えられ又は1個の-H原子が置換基により置き換えられる。
【００３７】
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロゲル」は、ホモポリマー又はコポリマーから構成される親水性又は両親媒性のポリマーネットワークを意味し、疎水性相互作用、水素結合、イオン相互作用及び/又は共有結合的化学架橋の存在によって不溶性である。架橋は、ネットワーク構造及び物理的一体性を提供する。
【００３８】
本明細書に使用されるとき、数値と組み合わせた「約」という用語は、数値プラスマイナス前記数値の25%以下(この数値を含む)、より好ましくは前記数値の20%以下(この数値を含む)、最も好ましくは前記数値の10%以下(この数値を含む)からの範囲を示すために使用される。例えば、語句「約200」は、200+/-25%(この値を含む)からの範囲、すなわち150から250(これらの値を含む)の範囲、好ましくは200+/-20%(この値を含む)からの範囲、すなわち160から240(これらの値を含む)の範囲、更により好ましくは200+/-10%(この値を含む)からの範囲、すなわち180から220(これらの値を含む)の範囲を意味するために使用される。「約50%」と提示される百分率は、「50%+/-25%」を意味しない、すなわち25から75%(これらの値を含む)の範囲を意味しないで、「約50%」は、37.5から62.5%(これらの値を含む)の範囲を意味する、すなわち50である数値のプラスマイナス25%を意味することが理解される。
【００３９】
本明細書に使用されるとき、用語「ポリマー」は、直鎖、環状、分岐鎖、架橋的若しくはデンドリマー的又はこれらの組み合わせにおいて化学結合により接続されている繰り返し構造単位、すなわちモノマーを含む分子を意味し、合成のもの若しくは生物学的由来のもの又は両方の組み合わせであり得る。モノマーは同一であってもよく、この場合、ポリマーはホモポリマーである、又は異なっていてもよく、この場合、ポリマーはヘテロポリマーである。ヘテロポリマーは「コポリマー」と呼ばれることもあり、例えば、異なる種類のモノマーが交互に並ぶ交互コポリマー(alternating copolymer)、異なる種類のモノマーが繰り返し配列で配置されている周期コポリマー(periodic copolymer)、異なる種類のモノマーが無作為に配置されている統計コポリマー(statistical copolymer)、1種類のみのモノマーからなる異なるホモポリマーのブロックが共有結合で連結しているブロックコポリマー(block copolymer)、及び異なるモノマーの組成がポリマー鎖に沿って徐々に変化する勾配コポリマー(gradient copolymer)が含まれる。ポリマーは1つ以上の他の部分を、例えば1つ以上の官能基を含むこともできることが理解される。同様にペプチド又はタンパク質も、個別のアミノ酸残基の側鎖が異なっているとしてもポリマーであることが理解される。共有結合的架橋ポリマー、例えばヒドロゲルでは、意味のある分子量範囲を提供することができないことが理解される。
【００４０】
本明細書に使用されるとき、用語「ポリマーの(polymeric)」は1つ以上のポリマー又はポリマー部分を含む試薬又は部分を指す。ポリマー試薬又は部分は、任意選択で1つ以上の他の部分を含むこともあり、これらは、ある特定の実施形態では、下記:
- C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
- 下記:
【００４１】
【化１３】
2022502419.tif 000014
[式中、
破線は、部分又は試薬の残りの部分への結合を示し、
-R及び-Raは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択される]
を含む群から選択される連結、
からなる群から選択され、
これらの部分及び連結は任意選択で更に置換されている。
【００４２】
重合反応により得られる重合生成物は全てが同じ分子量を有するのではなく、むしろ分子量分布を示すことが当業者に理解される。したがって、ポリマーにおける分子量範囲、分子量、モノマーの数の範囲及びポリマーにおけるモノマーの数は、本明細書に使用されるとき、数平均分子量及びモノマーの平均数、すなわち、ポリマー又はポリマー部分の分子量の算術平均及びポリマー又はポリマー部分のモノマーの数の算術平均を指す。
【００４３】
したがって、「x」個のモノマー単位を含むポリマー部分において、「x」で提示される任意の整数はそれによってモノマーの数の算術平均(算術平均数)に対応する。「x」で提示される整数の任意の範囲は、モノマーの算術平均数である整数の範囲を提供する。「約x」で提示される「x」の整数は、モノマーの算術平均数がx+/-25%、好ましくはx+/-20%、より好ましくはx+/-10%の整数の範囲であることを意味する。
【００４４】
本明細書に使用されるとき、用語「数平均分子量」は、個別のポリマーの分子量の通常の算術平均を意味する。
【００４５】
本明細書に使用されるとき、部分又は試薬に関連する「PEGベース」という用語は、前記部分又は試薬がPEGを含むことを意味する。そのようなPEGベース部分又は試薬は、少なくとも10%(w/w)のPEG、例えば少なくとも20%(w/w)のPEG、例えば少なくとも30%(w/w)のPEG、例えば少なくとも40%(w/w)のPEG、例えば少なくとも50%(w/w)、例えば少なくとも60%(w/w)のPEG、例えば少なくとも70%(w/w)のPEG、例えば少なくとも80%(w/w)のPEG、例えば少なくとも90%(w/w)のPEG、又は例えば少なくとも95%(w/w)のPEGを含む。PEGベース部分又は試薬の残りの重量百分率は、他の部分のもの、例えば、下記:
- C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
- 下記:
【００４６】
【化１４】
2022502419.tif 000015
[式中、
破線は、部分又は試薬の残りの部分への結合を示し、
-R及び-Raは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される]
からなる群から選択される連結、
からなる群から選択されるものであってもよく、
これらの部分及び連結は任意選択で更に置換されている。
【００４７】
用語「中断されている」は、部分が2個の炭素原子の間に挿入されていること、又は挿入が前記部分の末端の一つである場合、炭素原子又はヘテロ原子及び水素原子の間に挿入されていることを意味する。
【００４８】
本明細書に使用されるとき、用語「C1〜4アルキル」は、単独で又は組み合わせにおいて、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖又は分岐鎖C1〜4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。分子の2つの部分がC1〜4アルキルで連結している場合、そのようなC1〜4アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-である。C1〜4アルキル炭素における各水素は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択でC1〜4アルキルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００４９】
本明細書に使用されるとき、用語「C1〜6アルキル」は、単独で又は組み合わせにおいて、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖及び分岐鎖C1〜6アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルである。分子の2つの部分がC1〜6アルキル基で連結している場合、そのようなC1〜6アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-及び-C(CH3)2-である。C1〜6炭素における各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択でC1〜6アルキルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００５０】
したがって、「C1〜10アルキル」、「C1〜20アルキル」又は「C1〜50アルキル」は、それぞれ1〜10個、1〜20個又は1〜50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、C1〜10、C1〜20又はC1〜50炭素における各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択でC1〜10又はC1〜50アルキルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００５１】
本明細書に使用されるとき、用語「C2〜6アルケニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、2〜6個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CHCH2-CH3及び-CH=CH-CH=CH2である。分子の2つの部分がC2〜6アルケニル基で連結している場合、そのようなC2〜6アルケニルの例は-CH=CH-である。C2〜6アルケニル部分の各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択でC2〜6アルケニルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００５２】
したがって、用語「C2〜10アルケニル」、「C2〜20アルケニル」又は「C2〜50アルケニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、それぞれ2〜10個、2〜20個又は2〜50個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素部分を意味する。C2〜10アルケニル、C2〜20アルケニル又はC2〜50アルケニル基の各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択でC2〜10アルケニル、C2〜20アルケニル又はC2〜50アルケニルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００５３】
本明細書に使用されるとき、用語「C2〜6アルキニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、2〜6個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH及びCH2-C≡C-CH3である。分子の2つの部分がアルキニル基で連結している場合、例は-C≡C-である。C2〜6アルキニル基の各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択で1つ以上の二重結合が生じ得る。任意選択でC2〜6アルキニルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００５４】
したがって、本明細書に使用されるとき、用語「C2〜10アルキニル」、「C2〜20アルキニル」及び「C2〜50アルキニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、それぞれ2〜10個、2〜20個又は2〜50個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素部分を意味する。C2〜10アルキニル、C2〜20アルキニル又はC2〜50アルキニル基の各水素原子は、上記に定義された置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択で1つ以上の二重結合が生じ得る。任意選択でC2〜10アルキニル、C2〜20アルキニル又はC2〜50アルキニルは、下記に定義される1つ以上の部分で中断され得る。
【００５５】
上記に記述されたように、C1〜4アルキル、C1〜6アルキル、C1〜10アルキル、C1〜20アルキル、C1〜50アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜10アルケニル、C2〜20アルケニル、C2〜50アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜10アルキニル、C2〜20アルケニル又はC2〜50アルキニルは、下記:
【００５６】
【化１５】
2022502419.tif 000016
[式中、
破線は、部分又は試薬の残りの部分への結合を示し、
-R及び-Raは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される]
からなる群から好ましくは選択される1つ以上の部分で任意選択で中断され得る。
【００５７】
本明細書に使用されるとき、用語「C3〜10シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル鎖を意味し、飽和又は不飽和であってもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルである。C3〜10シクロアルキル炭素における各水素原子は、上記に定義された置換基で置き換えられていてもよい。用語「C3〜10シクロアルキル」は、ノルボルナン又はノルボルネンのような架橋二環も含む。
【００５８】
用語「8〜30員カルボポリシクリル」又は「8〜30員炭素多環(carbopolycycle)」は、2つの隣接する環が少なくとも1個の環原子を共有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有し得る、8〜30個の環原子を有する2環以上の環状部分を意味する。好ましくは、8〜30員カルボポリシクリルは、2、3、4又は5環、より好ましくは2、3又は4環の環状部分を意味する。
【００５９】
本明細書に使用されるとき、用語「3〜10員ヘテロシクリル」又は「3〜10員複素環」は、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有し得る、3、4、5、6、7、8、9又は10個の環原子を有する環を意味し、少なくとも1個の環原子から4個までの環原子は、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられており、環は、炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結している。3〜10員複素環の例には、アジリジン、オキシラン、チイラン、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン及びホモピペラジンが含まれるが、これらに限定されない。3〜10員ヘテロシクリル又は3〜10員複素環式基の各水素原子は置換基で置き換えられていてもよい。
【００６０】
本明細書に使用されるとき、用語「8〜11員ヘテロビシクリル」又は「8〜11員複素二環(heterobicycle)」は、8〜11個の環原子を有する2環の複素環式部分を意味し、ここで、少なくとも1個の環原子が両方の環に共有され、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有し得、少なくとも1個の環原子から6個までの環原子は、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられており、環は、炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結している。8〜11員複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン及びプテリジンである。8〜11員複素二環の用語には、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような2環のスピロ構造又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含まれる。8〜11員ヘテロビシクリル又は8〜11員複素二環炭素における各水素原子は置換基で置き換えられていてもよい。
【００６１】
同様に、用語「8〜30員ヘテロポリシクリル」又は「8〜30員複素多環(heteropolycycle)」は、2つの隣接する環が少なくとも1個の環原子を共有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有し得る、8〜30個の環原子を有する2つを超える環、好ましくは3、4又は5環の複素環式部分を意味し、少なくとも1個の環原子から10個までの環原子は、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられており、環は、炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結している。
【００６２】
下記構造の部分
【００６３】
【化１６】
2022502419.tif 000017
に関して「Rx/Ry対は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成する」という語句は、Rx及びRyが以下の構造:
【００６４】
【化１７】
2022502419.tif 000018
(式中、RはC3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルである)
を形成することを意味することが理解される。
【００６５】
下記構造の部分
【００６６】
【化１８】
2022502419.tif 000019
に関して「Rx/Ry対は、これらが結合している原子と一緒になって環Aを形成する」という語句は、Rx及びRyが以下の構造：
【００６７】
【化１９】
2022502419.tif 000020
を形成することを意味することも理解される。
【００６８】
下記構造の部分
【００６９】
【化２０】
2022502419.tif 000021
に関して「-R1及び隣接-R2は炭素-炭素二重結合を形成し、但しnが1、2、3及び4からなる群から選択されることを条件とする」という語句は、例えば、nが1の場合、-R1及び隣接-R2は以下の構造：
【００７０】
【化２１】
2022502419.tif 000022
を形成し、例えば、nが2の場合、R1及び隣接-R2は以下の構造：
【００７１】
【化２２】
2022502419.tif 000023
を形成することを意味し、式中、波線結合は、-R1a及び-R2aが二重結合の同じ側にあり得る、すなわち、シス配置であり得ること、又は二重結合の反対側にあり得る、すなわち、トランス配置であり得ることを意味し、用語「隣接」は、-R1及び-R2が、隣同士にある炭素原子に結合することを意味することも理解される。
【００７２】
下記構造の部分
【００７３】
【化２３】
2022502419.tif 000024
に関して「2つの隣接-R2は炭素-炭素二重結合を形成し、但しnが2、3及び4からなる群から選択されることを条件とする」という語句は、例えば、nが2の場合、2つの隣接-R2は以下の構造
【００７４】
【化２４】
2022502419.tif 000025
を形成することを意味し、式中、波線結合は、各-R2aが二重結合の同じ側にあり得る、すなわち、シス配置であり得ること、又は二重結合の反対側にあり得る、すなわち、トランス配置であり得ることを意味し、用語「隣接」は、2つの-R2が、隣同士にある炭素原子に結合することを意味することも理解される。
【００７５】
語句「π電子対供与複素芳香族N」における「N」は、窒素を指すことが理解される。
【００７６】
語句「電子供与複素芳香族N+含有部分」及び「-D+のN+への結合」における「N+」は、陽性荷電窒素原子を指すことが理解される。
【００７７】
本明細書に使用されるとき、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ある特定の実施形態において、ハロゲンはフルオロ又はクロロである。
【００７８】
本明細書に使用されるとき、用語「官能基」は、他の原子群と反応し得る原子群を意味する。例示的な官能基は、カルボン酸、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、マレイミド、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、スルホンアミド、硫酸、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン及びアジリジンである。
【００７９】
本発明のコンジュゲートが1つ以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明は、これらの対応する薬学的又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用される塩も含む。故に、酸性基を含む本発明のコンジュゲートを、本発明に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩のより正確な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸、又は第四級アンモニウム、例えばテトラブチルアンモニウム及びセチルトリメチルアンモニウムの塩が含まれる。1つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含む本発明のコンジュゲートは、無機又は有機の酸との付加塩の形態で存在し得る又は当該付加塩の形態で本発明に従って使用され得る。適切な酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、トリフルオロ酢酸、及び当業者に既知の他の酸が含まれる。当業者には、アミン基のアルキル化のように塩基性基を陽イオンに変換して、陽性電荷アンモニウム基及び塩の適切な対イオンを生じる更なる方法が知られている。本発明のコンジュゲートが酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記述された塩形態に加えて、内塩又はベタイン(双性イオン)も含む。対応する塩は、当業者に既知の慣用の方法により、例えば、これらのプロドラッグを有機若しくは無機の酸若しくは塩基と溶媒若しくは分散体中で接触させること、又は他の塩と陰イオン交換若しくは陽イオン交換することによって得ることができる。本発明は、低い生理学的適合性のために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば化学反応又は薬学的に許容される塩の調製における中間体として使用することができる、本発明のコンジュゲートの全ての塩も含む。
【００８０】
用語「薬学的に許容される」は、患者に投与された場合に害を及ぼさない物質を意味し、好ましくは、動物における使用のため、好ましくはヒトにおける使用のために規制当局、例えばEMA(ヨーロッパ)及び/若しくはFDA(US)による、並びに/又は任意の他の国の規制当局による承認を受けたことを意味する。
【００８１】
本明細書に使用されるとき、用語「賦形剤」は、希釈剤、アジュバント又はビヒクルを指し、これらと共に治療薬、例えば薬物又はプロドラッグが投与される。そのような医薬賦形剤は、滅菌液体、例えば水であってもよく、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等が含まれるが、これらに限定されない、石油、動物、植物又は合成由来のものが含まれる油であってもよい。医薬組成物が経口投与される場合、水が好ましい賦形剤である。医薬組成物が静脈内投与される場合、食塩水及び水性デキストロースが好ましい賦形剤である。食塩溶液、並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液が、注射溶液用の液体賦形剤として好ましく用いられる。適切な医薬賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、ゼラチン、モルト、コメ、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、ヒアルロン酸、プロピレングリコール、水、エタノール等が含まれる。医薬組成物は、望ましい場合、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、pH緩衝剤等、例えば、アセテート(酢酸塩)、スクシネート(コハク酸塩)、トリス、カーボネート(炭酸塩)、ホスフェート(リン酸塩)、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)を含有することもできる、或いは洗剤、例えばTween、ポロキサマー、ポロキサミン、CHAPS、Igepal、又はアミノ酸等、例えばグリシン、リシン若しくはヒスチジンを含有することができる。これらの医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤等の形態をとることができる。医薬組成物は、伝統的な結合剤及び賦形剤、例えばトリグリセリドを用いて坐剤として処方され得る。経口製剤は、標準的な賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を含むことができる。そのような組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するように、治療有効量の薬物又は薬物部分を適切な量の賦形剤と一緒に含有する。製剤は投与様式に適しているべきである。
【００８２】
用語「ペプチド」は、本明細書に使用されるとき、少なくとも2個から50個までのアミノ酸モノマー部分の鎖を指し、ペプチド(アミド)連結により連結されて「アミノ酸残基」と呼ばれることもある。アミノ酸モノマーは、タンパク質原性アミノ酸及び非タンパク質原性アミノ酸からなる群から選択されてもよく、D-又はL-アミノ酸であり得る。用語「ペプチド」は、ペプチド模倣体、例えば、ペプトイド、ベータペプチド、環状ペプチド及びデプシペプチドも含み、50個までのモノマー部分を有するペプチド模倣体鎖も網羅する。
【００８３】
本明細書に使用されるとき、用語「タンパク質」は、50個を超えるアミノ酸モノマー部分の鎖を指し、ペプチド連結により連結されて「アミノ酸残基」とも呼ばれることもあり、好ましくは12000個以下のアミノ酸モノマーがペプチド連結により連結され、例えば、10000個以下のアミノ酸モノマー部分、8000個以下のアミノ酸モノマー部分、5000個以下のアミノ酸モノマー部分、又は2000個以下のアミノ酸モノマー部分である。
【００８４】
本明細書に使用されるとき、用語「オリゴヌクレオチド」は、100個までの塩基の核酸ポリマーを指し、DNA及びRNAの両方であり得る。この用語は、アプタマー及びモルホリノも含む。
【００８５】
本明細書に使用されるとき、用語「小分子薬物」は、1kDa以下、例えば900kDaまでの分子量を有する有機化合物である薬物を指す。
【００８６】
本明細書に使用されるとき、用語「抗生物質」は、細菌感染の治療又は予防のための抗微生物薬を指し、細菌を死滅させる又は細菌増殖を抑制する。この用語は、抗原虫及び抗真菌活性を有する薬物も指す。
【００８７】
本明細書に使用されるとき、用語「バイオフィルム」は、複数の微生物、例えば、細菌、古細菌、原虫、真菌及び藻類からなる群から選択される微生物、例えば、細胞外ポリマー物質から、例えば多糖類、タンパク質及びDNAから構成される細胞外マトリックスに埋伏している複数の細菌を指し、前記細胞外マトリックスは、周囲環境からの、例えば血液構成成分からの材料を含むこともある。バイオフィルムは、生体及び非生体表面上に形成することがあり、1種以上の微生物を含むこともある。バイオフィルムの老化過程の最中では、個別の細胞が表面と緊密な結合を形成するばかりでなく、細胞外マトリックスも、微生物への抗生物質の到達を制限する保護環境を提供するので、バイオフィルムを消滅させることがますます困難になることが知られている。
【００８８】
本明細書に使用されるとき、用語「区画」及び「身体区画」は、同義的に使用され、周囲組織との溶質の交換を妨げている拡散隔壁(diffusion barrier)を含む身体中の任意の特定の間隙を指す。そのような間隙は、例えば移植材料(implant)により人工的に導入することもできる。この間隙は流体であっても、固体であってもよく、気相を含有してもよく、これらの任意の組み合わせであってもよい。前記溶質は、薬理学的に活性な化合物を含み得ることが理解される。用語「区画」及び「身体区画」は、膜、鞘、裏層、筋膜及び他の結合組織、骨、軟骨又はこれらの任意の組み合わせにより隔てられている身体構造も指す。
【００８９】
本明細書に使用されるとき、用語「パターン認識受容体アゴニスト」(「PRRA」)は、病原体関連分子パターン(PAMP)又は損傷関連分子パターン(DAMP)を認識する1つ以上の免疫細胞関連受容体に結合し、それを活性化して、免疫細胞活性化及び/又は病原体若しくは損傷誘発炎症応答をもたらす分子を指す。PRRは、自然免疫系の細胞、例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞(DC)、好中球及び上皮細胞により、並びに適応免疫系の細胞により典型的に発現される。
【００９０】
本明細書に使用されるとき、用語「チロシンキナーゼ阻害剤」又は「TKI」は、ポリペプチド増殖因子、サイトカイン、ホルモン又はリン酸化を介して活性化される、且つ細胞シグナル伝達、細胞発生、細胞増殖、細胞成熟、細胞代謝、血管新生及びある特定の場合では腫瘍形成に関与する、1つ以上の細胞関連受容体又は非受容体チロシンキナーゼに結合し、それを阻害する分子を指す。チロシンキナーゼは、ほぼ全ての細胞により遍在的に発現される。TKIは、多数の機構により、例えば、チロシンキナーゼATP結合部位へのアデノシン三リン酸(ATP)の結合を競合する若しくはアロステリックに拮抗することにより、又は前記結合部位の酵素的リン酸化を阻害する若しくは酵素的キナーゼ活性を阻害することにより、チロシンキナーゼの活性化を阻害する。受容体チロシンキナーゼ(RTK)の場合、受容体TKIは、1つ以上のRTKに結合し、上記に記載されたようにRTKの活性化を阻害することができる又はリガンド相互作用の活性化に拮抗し、故に受容体チロシンキナーゼ活性化を防止することができる。
【００９１】
本明細書に使用されるとき、用語「抗CTLA4薬物」及び「抗CTLA4部分」は、CTLA4に結合し、そのリガンドB7.1及びB7.2(CD80及びCD86)との相互作用を遮断し得る薬物又は部分をそれぞれ指す。ある特定の実施形態において、そのような抗CTLA4薬物又は抗CTLA4部分は、抗体、抗体断片、アフィボディ(affibody)、アフィリン(affilin)、アフィマー(affimer)、アフィティン(affitin)、アルファマブ(alphamab)、アルファボディ(alphabody)、アンチカリン(anticalin)、アビマー(avimer)、DARPin、Fynomer(登録商標)、Kunitzドメインペプチド、モノボディ(monobody)、ナノCLAMP、環状ペプチド、小分子及びナノボディ(nanobody)からなる群から選択され得る。
【００９２】
一般に、用語「含む(comprise)」又は「含む(comprising)」は、「からなる(consist of)」又は「からなる(consisting of)」も包含する。
【００９３】
ある特定の実施形態において、架橋剤部分は、0.2kDa〜25kDa、例えば、1kDa〜10kDa又は1.5kDa〜5kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は1kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は1.2kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は1.4kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は1.5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は1.8kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は2kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は2.2kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は2.4kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は2.5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は2.8kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は3kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は3.3kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は3.5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は3.8kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は4kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は4.2kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は4.5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は4.8kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、架橋剤は5kDaの分子量を有する。
【００９４】
ある特定の実施形態において、式(A)のs3は1〜500の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は1〜200の範囲である。
【００９５】
ある特定の実施形態において、式(A)のr1は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr1は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr2は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr2は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr5は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr5は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr6は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr6は1である。
【００９６】
ある特定の実施形態において、式(A)のr1、r2、r5、及びr6は0である。
【００９７】
ある特定の実施形態において、式(A)のr13は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr13は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr14は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr14は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr15は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr15は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr16は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr16は1である。
【００９８】
ある特定の実施形態において、式(A)のr3は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr3は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr4は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr4は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr3及びr4は両方とも1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr3及びr4は両方とも2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr3及びr4は両方とも3である。
【００９９】
ある特定の実施形態において、式(A)のr7は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr7は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr7は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr8は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr8は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr8は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr9は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr9は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr9は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr10は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr10は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr10は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr11は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr11は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr11は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のr12は0である。ある特定の実施形態において、式(A)のr12は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr12は2である。
【０１００】
ある特定の実施形態において、式(A)のr17は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr18は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr19は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr20は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr21は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のr22は1である。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、式(A)のs1は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のs1は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のs2は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のs2は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のs4は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のs4は2である。ある特定の実施形態において、式(A)のs5は1である。ある特定の実施形態において、式(A)のs5は2である。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、式(A)のs3は5〜500の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は10〜250の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は12〜150の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は15〜100の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は18〜75の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A)のs3は20〜50の範囲である。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、式(A)の-R1は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R1はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R1はエチルである。
ある特定の実施形態において、式(A)の-R1aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R1aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R1aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R2aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R3aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R4aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R5aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R6aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R7aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R8aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R9aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R10aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R11は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R11はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R11はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R12aはエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R13は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R13はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R13はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14は-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14はメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14はエチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14aはメチルである。ある特定の実施形態において、式(A)の-R14aはエチルである。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-(S=O)である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D1-は-CR14R14a-である。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-(S=O)である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D2-は-CR14R14a-である。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-(S=O)である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D3-は-CR14R14a-である。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-(S=O)である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D4-は-CR14R14a-である。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-(S=O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D5-は-CR14R14a-である。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-NR11-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-(S=O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において、式(A)の-D6-は-CR14R14a-である。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、-CL-は式(A-i):
【０１１１】
【化２５】
2022502419.tif 000026
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、上側と下側の下部構造の接続点を示し、
標示のない破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示し、
-Rb1、-Rb1a、-Rb2、-Rb2a、-Rb3、-Rb3a、-Rb4、-Rb4a、-Rb5、-Rb5a、-Rb6及び-Rb6は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
c1、c2、c3、c4、c5及びc6は、1、2、3、4、5及び6からなる群から独立して選択され、
dは、2〜250の範囲の整数である]
のものである。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、式(A-i)のdは、3〜200の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のdは、4〜150の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のdは、5〜100の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のdは、10〜50の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のdは、15〜30の範囲である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のdは約23である。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、式(A-i)の-Rb1及び-Rb1aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A-i)の-Rb2及び-Rb2aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A-i)の-Rb3及び-Rb3aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A-i)の-Rb4及び-Rb4aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A-i)の-Rb5及び-Rb5aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(A-i)の-Rb6及び-Rb6aは-Hである。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、式(A-i)の-Rb1、-Rb1a、-Rb2、-Rb2a、-Rb3、-Rb3a、-Rb4、-Rb4a、-Rb5、-Rb5a、-Rb6及び-Rb6は、全て-Hである。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、式(A-i)のc1は1である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc1は2である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc1は3である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc1は4である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc1は5である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc1は6である。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、式(A-i)のc2は1である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc2は2である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc2は3である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc2は4である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc2は5である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc2は6である。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、式(A-i)のc3は1である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc3は2である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc3は3である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc3は4である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc3は5である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc3は6である。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、式(A-i)のc4は1である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc4は2である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc4は3である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc4は4である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc4は5である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc4は6である。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、式(A-i)のc5は1である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc5は2である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc5は3である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc5は4である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc5は5である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc5は6である。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、式(A-i)のc6は1である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc6は2である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc6は3である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc6は4である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc6は5である。ある特定の実施形態において、式(A-i)のc6は6である。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i1):
【０１２２】
【化２６】
2022502419.tif 000027
[式中、
破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示す]
のものである。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は下記:
【０１２４】
【化２７】
2022502419.tif 000028
2022502419.tif 000029
2022502419.tif 000030
2022502419.tif 000031
2022502419.tif 000032
2022502419.tif 000033
2022502419.tif 000034
2022502419.tif 000035
[式中、
破線は、主鎖部分への又はスペーサー部分-SP-への結合を示す]
からなる群から選択される。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i2)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i3)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i4)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i5)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i6)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i7)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i8)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i9)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i10)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i11)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i12)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i13)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i14)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i15)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i16)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i17)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i18)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i19)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i20)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i21)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i22)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i23)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i24)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i25)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i26)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i27)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i28)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i29)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i30)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i31)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i32)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i33)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i34)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i35)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i36)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i37)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i38)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i39)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i40)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i41)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i42)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i43)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i44)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i45)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i46)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i47)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i48)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i49)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i50)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i51)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i52)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i53)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i54)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i55)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i56)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i57)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i58)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i59)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i60)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i61)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i62)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i63)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i64)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i65)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i66)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i67)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i68)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i69)のものである。ある特定の実施形態において、架橋剤部分-CL-は式(A-i70)のものである。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、主鎖部分は、1kDa〜20kDa、例えば、1〜18kDa、2〜15kDa、4〜13kDa又は5〜12kDaの範囲の分子量を有する。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、主鎖部分は少なくとも1つのポリマー部分を含む。ある特定の実施形態において、主鎖部分は、マルチアーム(multi-arm)ポリマー、例えば、3〜8つのポリマーアームを有する、例えば、3つのポリマーアーム、4つのポリマーアーム、5つのポリマーアーム、6つのポリマーアーム、7つのポリマーアーム又は8つのポリマーアームを有するポリマーを含む。ある特定の実施形態において、主鎖部分は3〜6つのポリマーアームを含む。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、そのようなポリマーアームは、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリル(phosphoyl)コリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボキシメチル(carbomethyl)セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、アルギン酸塩、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物ベースポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、そのようなポリマーアームはPEGベースポリマーである。ある特定の実施形態において、そのようなポリマー部分はヒアルロン酸ベースポリマーである。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、主鎖部分は式(B):
B*-(A-Hyp)x (B)
[式中、
B*は、分岐コアであり、
Aは、PEGベースポリマーであり、
Hypは、分岐部分であり、
xは、3〜16の整数である]
のものであり、
各主鎖部分は、1つ以上の架橋剤部分に及び1つ以上の-L2-部分に接続しており、架橋剤部分及び-L2-部分は、直接的に又はスペーサー部分を介してHypに接続している。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、式(B)のB*は、多価アルコール部分及びポリアミン部分からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(B)のB*は多価アルコール部分である。ある特定の実施形態において、式(B)のB*はポリアミン部分である。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、式(B)のB*としての多価アルコール部分は、ペンタエリトリトール部分、トリペンタエリトリトール部分、ヘキサグリセリン部分、スクロース部分、ソルビトール部分、フルクトース部分、マンニトール部分及びグルコース部分からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(B)のB*はペンタエリトリトール部分、すなわち下記式:
【０１３３】
【化２８】
2022502419.tif 000036
[式中、破線は-A-への結合を示す]
の部分である。
【０１３４】
ある特定の実施形態において、式(B)のB*としてのポリアミン部分は、オルニチン部分、ジアミノ酪酸部分、トリリシン部分、テトラリシン部分、ペンタリシン部分、ヘキサリシン部分、ヘプタリシン部分、オクタリシン部分、ノナリシン部分、デカリシン部分、ウンデカリシン部分、ドデカリシン部分、トリデカリシン部分、テトラデカリシン部分及びペンタデカリシン部分からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(B)のB*は、オルニチン部分、ジアミノ酪酸部分及びトリリシン部分からなる群から選択される。
【０１３５】
式(B)の主鎖部分は、同一である又は異なっているPEGベース部分-A-から構成されてもよく、各-A-部分は独立して選択され得る。ある特定の実施形態において、式(B)の主鎖部分に存在する全ての-A-部分は、同一の構造を有する。ポリマー部分に関する、例えばPEGベースポリマー部分-A-に関する「同一構造を有する」という語句は、ポリマーのモノマーの数、例えば、エチレングリコールモノマーの数がポリマーの多分散性に起因して変動し得ることを意味することが理解される。ある特定の実施形態において、モノマー単位の数は、ヒドロゲルの全ての-A-部分の間で2倍を超えて変動しない。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、式(B)の各-A-は、0.3kDa〜40kDa、例えば、0.4〜30kDa、0.4〜25kDa、0.4〜20kDa、0.4〜15kDa、0.4〜10kDa又は0.4〜5kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態において、各-A-は、0.4〜5kDaの分子量を有することができる。ある特定の実施形態において、-A-は約0.5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、-A-は約1kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、-A-は約2kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、-A-は約3kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、-A-は約5kDaの分子量を有する。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、式(B)の-A-は、式(B-ia):
-(CH2)n1(OCH2CH2)nX- (B-ia)
[式中、
n1は、1又は2であり、
nは、3〜250、例えば5〜200、例えば8〜150又は10〜100の範囲の整数であり、
Xは、化学結合又はA及びHypを共有結合的に連結している連結である]
のものである。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、式(B)の-A-は、式(B-ib):
-(CH2)n1(OCH2CH2)n-(CH2)n2X- (B-ib)
[式中、
n1は、1又は2であり、
nは、3〜250、例えば5〜200、例えば8〜150又は10〜100の範囲の整数であり、
n2は、0又は1であり、
Xは、化学結合又はA及びHypを共有結合的に連結している連結である]
のものである。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、式(B)の-A-は、式(B-ia'):
【０１４０】
【化２９】
2022502419.tif 000037
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、B*への結合を示し、
標示のない破線は、-Hypへの結合を示し、
n3は、10〜50の範囲の整数である]
のものである。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、式(B-ia')のn3は25である。ある特定の実施形態において、式(B-ia')のn3は26である。ある特定の実施形態において、式(B-ia')のn3は27である。ある特定の実施形態において、式(B-ia')のn3は28である。ある特定の実施形態において、式(B-ia')のn3は29である。ある特定の実施形態において、式(B-ia')のn3は30である。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、B*-(A)4部分は、式(B-ii):
【０１４３】
【化３０】
2022502419.tif 000038
[式中、
破線はHypへの結合を示し、
n3は独立して、10〜50から選択される整数である]
のものである。
【０１４４】
ある特定の実施形態において、式(B-ii)のn3は25である。ある特定の実施形態において、式(B-a)のn3は26である。ある特定の実施形態において、式(B-ii)のn3は27である。ある特定の実施形態において、式(B-ii)のn3は28である。ある特定の実施形態において、式(B-ii)のn3は29である。ある特定の実施形態において、式(B-ii)のn3は30である。
【０１４５】
式(B)の主鎖部分は、同一である又は異なっている樹状部分-Hypから構成されてもよく、各-Hypは他から独立して選択され得る。ある特定の実施形態において、式(B)の主鎖部分に存在する全ての-Hyp部分は、同一の構造を有する。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、式(B)の各-Hypは、0.3kDa〜5kDaの範囲の分子量を有する。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、-Hypは、式(B-iiia):
【０１４８】
【化３１】
2022502419.tif 000039
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
標示のない破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示し、
p2、p3及びp4は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して1〜5の整数である]
の部分、
式(B-iiib):
【０１４９】
【化３２】
2022502419.tif 000040
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
標示のない破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示し、
p5〜p11は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して1〜5の整数である]
の部分、
式(B-iiic):
【０１５０】
【化３３】
2022502419.tif 000041
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
標示のない破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示し、
p12〜p26は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して1〜5の整数である]
の部分、及び
式(B-iiid):
【０１５１】
【化３４】
2022502419.tif 000042
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
標示のない破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示し、
p27及びp28は、同一であり又は異なっており、それぞれ他から独立して1〜5の整数であり、
qは、1〜8の整数である]
の部分
からなる群から選択され、
(B-iiia)、(B-iiib)、(B-iiic)及び(B-iiid)の部分は、各キラル中心においてR又はS配置のいずれかであり得る。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、(B-iiia)、(B-iiib)、(B-iiic)及び(B-iiid)の部分における全てのキラル中心は同じ配置である。ある特定の実施形態において、(B-iiia)、(B-iiib)、(B-iiic)及び(B-iiid)の部分における全てのキラル中心はR配置である。ある特定の実施形態において、(B-iiia)、(B-iiib)、(B-iiic)及び(B-iiid)の部分における全てのキラル中心はS配置である。
【０１５３】
ある特定の実施形態において、式(B-iiia)のp2、p3及びp4は同一である。ある特定の実施形態において、式(B-iiia)のp2、p3及びp4は1である。ある特定の実施形態において、式(B-iiia)のp2、p3及びp4は2である。ある特定の実施形態において、式(B-iiia)のp2、p3及びp4は3である。ある特定の実施形態において、式(B-iiia)のp2、p3及びp4は4である。ある特定の実施形態において、式(B-iiia)のp2、p3及びp4は5である。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、式(B-iiib)のp5〜p11は同一である。ある特定の実施形態において、式(B-iiib)のp5〜p11は1である。ある特定の実施形態において、式(B-iiib)のp5〜p11は2である。ある特定の実施形態において、式(B-iiib)のp5〜p11は3である。ある特定の実施形態において、式(B-iiib)のp5〜p11は4である。ある特定の実施形態において、式(B-iiib)のp5〜p11は5である。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、式(B-iiic)のp12〜p26は同一である。ある特定の実施形態において、式(B-iiic)のp12〜p26は1である。ある特定の実施形態において、式(B-iiic)のp12〜p26は2である。ある特定の実施形態において、式(B-iiic)のp12〜p26は3である。ある特定の実施形態において、式(B-iiic)のp12〜p26は4である。ある特定の実施形態において、式(B-iiic)のp12〜p26は5である。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、式(B-iiid)qのqは1である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)qのqは2である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)qのqは3である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)qのqは4である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)qのqは5である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)qのqは6である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)qのqは7である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)qのqは8である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)のqは2又は6である。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、式(B-iiid)のp27及びp28は同一である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)のp27及びp28は1である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)のp27及びp28は2である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)のp27及びp28は3である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)のp27及びp28は4である。ある特定の実施形態において、式(B-iiid)のp27及びp28は4である。
【０１５８】
ある特定の実施形態において、式(B)の-Hypは分岐ポリペプチド部分を含む。
【０１５９】
ある特定の実施形態において、-Hypは式(B-iiie):
【０１６０】
【化３５】
2022502419.tif 000043
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
標示のない破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示し、
o1は、1〜10の範囲の整数であり、
o2は、1〜10の範囲の整数であり、
n1は、1〜8の範囲の整数である]
のものである。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、式(B-iiie)のo1は2である。ある特定の実施形態において、式(B-iiie)のo1は3である。ある特定の実施形態において、式(B-iiie)のo2は2である。ある特定の実施形態において、式(B-iiie)のo2は3である。ある特定の実施形態において、式(B-iiie)のn1は2である。ある特定の実施形態において、式(B-iiie)のn1は3である。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、式(B)の-Hypはリシン部分を含む。ある特定の実施形態において、式(B)の各-Hypは、トリリシン部分、テトラリシン部分、ペンタリシン部分、ヘキサリシン部分、ヘプタリシン部分、オクタリシン部分、ノナリシン部分、デカリシン部分、ウンデカリシン部分、ドデカリシン部分、トリデカリシン部分、テトラデカリシン部分、ペンタデカリシン部分、ヘキサデカリシン部分、ヘプタデカリシン部分、オクタデカリシン部分及びノナデカリシン部分からなる群から独立して選択される。
【０１６３】
ある特定の実施形態において、-Hypは3個のリシン部分を含む。ある特定の実施形態において、-Hypは7個のリシン部分を含む。ある特定の実施形態において、-Hypは15個のリシン部分を含む。ある特定の実施形態において、-Hypはヘプタリシニルを含む。
【０１６４】
ある特定の実施形態において、式(B)のxは3である。ある特定の実施形態において、式(B)のxは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のxは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のxは5である。ある特定の実施形態において、式(B)のxは6である。ある特定の実施形態において、式(B)のxは4である。ある特定の実施形態において、式(B)のxは7である。ある特定の実施形態において、式(B)のxは8である。
【０１６５】
ある特定の実施形態において、-Hypは式(B-iiif):
【０１６６】
【化３６】
2022502419.tif 000044
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
標示のない破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示す]
のものである。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、主鎖部分は式(B-iv):
【０１６８】
【化３７】
2022502419.tif 000045
[式中、
破線は、スペーサー部分-SP-、架橋剤部分-CL-又は-L2-への結合を示し、
nは、10〜40の範囲である]
のものである。
【０１６９】
ある特定の実施形態において、式(B-iv)のnは約28である。
【０１７０】
ある特定の実施形態において、-CL-は-SP-を介してHypに接続している。そのような場合、-SP-は-L2-と同様に定義される。
【０１７１】
ある特定の実施形態において、主鎖部分と架橋剤部分-CL-の間にスペーサー部分-SP-が存在せず、すなわち、-CL-は-Hypに直接連結している。
【０１７２】
-Dは、-L1-に共有結合的及び可逆的にコンジュゲートしている薬物部分である。-Dは、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド及び小分子の薬物部分からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態において、-Dはペプチド薬物部分である。ある特定の実施形態において、-Dはタンパク質薬物部分である。ある特定の実施形態において、-Dはオリゴヌクレオチド薬物部分である。ある特定の実施形態において、-Dは小分子薬物部分である。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、-Dは抗生物質部分、例えばアミノグリコシド、テトラサイクリン抗生物質、アンフェニコール、プレウロムチリン、マクロライド(macrolid)抗生物質、リンコサミド、ステロイド抗生物質、抗葉酸抗生物質、スルホンアミド、トポイソメラーゼ阻害剤、キノロン、フルオロキノロン、ニトロイミダゾール抗生物質、ニトロフラン抗生物質、リファマイシン、グリコペプチド、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、ベータ-ラクタマーゼ阻害剤、ポリミキシン抗生物質、リポペプチド抗生物質、オキサゾリジノン(oxazolidinon)、抗微生物ペプチド、抗微生物タンパク質、ポルフィリン、アゾール抗真菌薬、ポリエン、抗原虫薬、ホスホマイシン、シクロセリン(サイクロセリン)及びバシトラシンからなる群から選択される抗生物質である。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、-Dはアミノグリコシド、例えばストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、アミカシン、カナマイシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンb、ゲンタマイシン、プラゾマイシン、ベルダマイシン、ネチルミシン、アストロマイシン及びシソマイシンからなる群から選択されるアミノグリコシドである。ある特定の実施形態において、-Dはアミカシンである。ある特定の実施形態において、-Dはカナマイシンである。ある特定の実施形態において、-Dはトブラマイシンである。ある特定の実施形態において、-Dはゲンタマイシンである。別の実施形態において、-Dはプラゾマイシンである。
【０１７５】
ある特定の実施形態において、-Dはテトラサイクリン抗生物質、例えばドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン(chloretetracycline)、テトラサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリンからなる群から選択されるテトラサイクリン抗生物質、並びにグリコサイクリン、例えばチゲサイクリン、オマダサイクリン及びセラサイクリン(sarecycline)からなる群から選択されるグリコサイクリンである。ある特定の実施形態において、-Dはテトラサイクリンである。ある特定の実施形態において、-Dはミノサイクリンである。ある特定の実施形態において、-Dはオキシテトラサイクリンである。ある特定の実施形態において、-Dはチゲサイクリンである。ある特定の実施形態において、-Dはオマダサイクリンである。別の実施形態において、-Dはセラサイクリンである。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、-Dはアンフェニコール、例えばクロラムフェニコール、チアンフェニコール、アジダムフェニコール及びフロルフェニコールからなる群から選択されるアンフェニコールである。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、-Dはプレウロムチリン、例えばアザムリン、レファムリン、チアムリン及びバルネムリンからなる群から選択されるプレウロムチリンである。
【０１７８】
ある特定の実施形態において、-Dはマクロライド抗生物質、例えばアジスロマイシン、ボロマイシン、クラリスロマイシン、オレアンドマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、テリスロマイシン及びタイロシン(tylosine)からなる群から選択されるマクロライド抗生物質である。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、-Dはリンコサミド、例えばクリンダマイシン及びリンコマイシンからなる群から選択されるリンコサミドである。ある特定の実施形態において、-Dはクリンダマイシンである。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、-Dはステロイド抗生物質、例えばフシジン酸である。
【０１８１】
ある特定の実施形態において、-Dは抗葉酸抗生物質、例えばトリメトプリム及びイクラプリムからなる群から選択される抗葉酸抗生物質である。
【０１８２】
ある特定の実施形態において、-Dはスルホンアミド、例えばスファチアゾール、スルファメトキサゾール、スルファジアジン及びスルファメラジンからなる群から選択されるスルホンアミドである。
【０１８３】
ある特定の実施形態において、-Dはトポイソメラーゼ阻害剤、例えばフルメキン、ナリジクス酸、オキソリン酸及びピペミド酸からなる群から選択されるトポイソメラーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態において、-Dはナリジクス酸である。
【０１８４】
ある特定の実施形態において、-Dはキノロン又はフルオロキノロン(fluroquinolone)、例えばネモノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、マルボフロキサシン、デラフロキサシン及びネモノボビオシンからなる群から選択されるキノロン又はフルオロキノロンである。ある特定の実施形態において、-Dはシプロフロキサシンである。ある特定の実施形態において、-Dはレボフロキサシンである。ある特定の実施形態において、-Dはデラフロキサシンである。
【０１８５】
ある特定の実施形態において、-Dはニトロイミダゾール抗生物質、例えばメトロニダゾールである。
【０１８６】
ある特定の実施形態において、-Dはニトロフラン抗生物質、例えばニトロフラントイン及びフラゾリドンからなる群から選択されるニトロフラン抗生物質である。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、-Dはリファマイシン、例えばリファンピシンである。
【０１８８】
ある特定の実施形態において、-Dはグリコペプチド、例えばバンコマイシン、オリタバンシン、テラバンシン、ダルババンシン及びテイコプラニンからなる群から選択される糖タンパク質である。ある特定の実施形態において、-Dはバンコマイシンである。ある特定の実施形態において、-Dはオリタバンシンである。ある特定の実施形態において、-Dはテラバンシンである。別の実施形態において、-Dはダルババンシンである。
【０１８９】
ある特定の実施形態において、-Dはペニシリン、例えばペナム、ペネム及びカルバペネムからなる群から選択されるペニシリンである。ある特定の実施形態において、そのようなペナムは、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、テモシリン、アジオシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム、ベンジルペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、メチシリン及びナフシリンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、そのようなペネム及びカルバペネム(carbapenes)は、ファロペネム、エルタペネム、ドリペネム、チオペネム、スロペネム、イミペネム及びメロペネムからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-Dはイミペネムである。別の実施形態において、-Dはメロペネムである。
【０１９０】
ある特定の実施形態において、-Dはセファロスポリン、例えばセファゾリン、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォチアム、セフプロジル、セフロキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、セフィキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフポドキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフタロリン及びセフトビプロルからなる群から選択されるセファロスポリンである。ある特定の実施形態において、-Dはセファゾリンである。ある特定の実施形態において、-Dはセファレキシンである。ある特定の実施形態において、-Dはセフタロリンである。ある特定の実施形態において、-Dはセフトビプロルである。セファロスポリン(Cepholosporin)は、セファマイシンとしても公知である。
【０１９１】
ある特定の実施形態において、-Dはモノバクタム、例えばアズトレオナムである。
【０１９２】
ある特定の実施形態において、-Dはベータラクタマーゼ阻害剤、例えばスルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸及びセフジニルからなる群から選択されるベータラクタマーゼ阻害剤である。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、-Dはポリマイシン抗生物質、例えばコリスチン及びポリミキシンBからなる群から選択されるポリムシン抗生物質である。ある特定の実施形態において、-Dはコリスチンである。ある特定の実施形態において、-DはポリミキシンBである。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、-Dはリポペプチド抗生物質、例えばダプトマイシン、アリロマイシン及びグラミシジンからなる群から選択されるリポペプチド抗生物質である。ある特定の実施形態において、-Dはダプトマイシンである。ダプトマイシンは、以下の化学構造
【０１９５】
【化３８】
2022502419.tif 000046
を有する。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、-Dはオキサゾリジノン、例えばリネゾリド(linezolid)、テジゾリド(tedizolid)、エスペレゾリド(esperezolid)、ポシゾリド(posizolid)、ラデゾリド(radezolid)、ステゾリド(sutezolid)及びカダゾリド(cadazolid)からなる群から選択されるオキサゾリジノンである。ある特定の実施形態において、-Dはテジゾリドである。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、-Dは抗微生物ペプチド、例えばカチオン性両親媒性ペプチド(CAP)及び宿主防御タンパク質(HDP)からなる群から選択される抗微生物ペプチドである。ある特定の実施形態において、そのようなCAPは、オミガナン五塩酸塩及びノビスピリンg-10からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、そのようなHDPはブリラシジンである。
【０１９８】
ある特定の実施形態において、-Dは抗菌タンパク質、例えばリシン(lysin)である。
【０１９９】
ある特定の実施形態において、-Dはポルフィリン、例えば塩化エクセポルフィニウムである。
【０２００】
ある特定の実施形態において、-Dはアゾール抗真菌薬、例えばフルコナゾール、イサブコナゾニウム硫酸塩、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、アルバコナゾール及びミコナゾールからなる群から選択されるアゾール抗真菌薬である。ある特定の実施形態において、-Dはフルコナゾールである。ある特定の実施形態において、-Dはボリコナゾールである。ある特定の実施形態において、-Dはアルバコナゾールである。
【０２０１】
ある特定の実施形態において、-Dはポリエン、例えばアムホテリシン、エキノカンジン、フルシトシン、タバボロール及びトリテルペノイド(triterpinoid)からなる群から選択されるポリエンである。ある特定の実施形態において、エキノカンジンは、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、シロファンギン及びレザファンギンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-Dはアムホテリシンである。ある特定の実施形態において、-Dはカスポファンギンである。ある特定の実施形態において、-Dはミカファンギンである。ある特定の実施形態において、-Dはアニデュラファンギンである。ある特定の実施形態において、-Dはシロファンギンである。ある特定の実施形態において、-Dはレザファンギンである。
【０２０２】
ある特定の実施形態において、-Dは抗原虫薬物部分、例えばエフロルニチン、フラゾリドン、メラルソプロール、ニフルセミゾン、オルニダゾール、ペンタミジン、ピリメタミン、キナピラミン、チニダゾール、クロルプログアニル、プログアニル、アトバコン、デヒドロエメチン、ジロキサニド、エフロルニチン、ハロファントリン、ルメファントリン、メパクリン、ミルテホシン、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ピロナリジン、スラミン、アモジアキン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、プリマキン、パマキン、タフェノキン、メフロキン、アルテメテル、アルテミシニン、アルテモチル、アルテスネイト及びジヒドロアルテミシニンを含むリストから選択される抗原虫薬物部分である。
【０２０３】
驚くべきことに、-Zがヒドロゲルである場合、そのようなヒドロゲルは、それらの加水分解を防ぐ保護環境を抗生物質部分に提供することが見出された。この効果は、例えばラクトン部分を含む抗生物質部分、例えば、ダプトマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ボロマイシン、オレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、テリスロマイシン、アリロマイシン、タイロシン(tylosine)及びリネゾリドに特に有用であり、それは、ラクトンの加水分解が活性の欠失をもたらし、そのことが全体的な治療有効性を低減させる傾向があるからである。
【０２０４】
一実施形態において、コンジュゲートの全ての-D部分は同一である。別の実施形態において、コンジュゲートは1つを超えるタイプ(種類)の-D、すなわち2つ以上の異なるタイプの-D、例えば2つの異なるタイプの-D、3つの異なるタイプの-D、4つの異なるタイプの-D又は5つの異なるタイプの-Dを含む。コンジュゲートが1つを超えるタイプの-Dを含む場合、好ましい組合せの1つは、ベータラクタマーゼ阻害剤、並びにペニシリン、セファロスポリン及びモノバクタム抗生物質からなる群から選択される抗生物質の組み合わせであり得る。したがって、ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、ベータラクタマーゼ阻害剤及びペニシリンを含み得る。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、ベータラクタマーゼ阻害剤及びセファロスポリンを含み得る。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、ベータラクタマーゼ阻害剤及びモノバクタム抗生物質を含み得る。
【０２０５】
ある特定の実施形態において、-Dはパターン認識受容体アゴニスト(「PRRA」)である。そのようなPRRAは、例えばToll様受容体(TLR)アゴニスト、NOD様受容体(NLR)、RIG-I様受容体、細胞質ゾルDNAセンサー、STING及びアリール炭化水素受容体(AhR)からなる群から選択され得る。
【０２０６】
ある特定の実施形態において、-DはToll様受容体アゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはNOD様受容体である。ある特定の実施形態において、-DはRIG-I様受容体である。ある特定の実施形態において、-Dは細胞質ゾルDNAセンサーである。ある特定の実施形態において、-DはSTINGである。ある特定の実施形態において、-Dはアリール炭化水素受容体である。
【０２０７】
-DがToll様受容体アゴニストである場合、そのようなToll様受容体アゴニストは、TLR1/2のアゴニスト、例えばペプチドグリカン、リポタンパク質、Pam3CSK4、アンプリバント(Amplivant)、SLP-アンプリバント(SLP-AMPLIVANT)、ヘスペクタ(HESPECTA)、ISA101及びISA201;TLR2のアゴニスト、例えばLAM-MS、LPS-PG、LTA-BS、LTA-SA、PGN-BS、PGN-EB、PGN-EK、PGN-SA、CL429、FSL-1、Pam2CSK4、Pam3CSK4、ザイモサン、CBLB612、SV-283、ISA204、SMP105、加熱殺菌リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes);TLR3のアゴニスト、例えばポリ(A:U)、ポリ(I:C)(ポリ-ICLC)、リンタトリモド、アポキスキシム(apoxxim)、IPH3102、ポリ-ICR、PRV300、RGCL2、RGIC.1、リボキスキシム(Riboxxim)(RGC100、RGIC100)、リボキスキソール(Riboxxol)(RGIC50)及びリボキスキソン(Riboxxon);TLR4のアゴニスト、例えばリポ多糖(LPS)、ネオセプチン-3、グルコピラノシルリピドアジュバント(GLA)、GLA-SE、G100、GLA-AF、クリニカルセンターリファレンスエンドトキシン(clinical center reference endotoxin)(CCRE)、モノホスホリルリピドA、グラスMATA MPL、PEPA10、ONT-10(PET-Lipid A、oncothyreon)、G-305、ALD046、CRX527、CRX675(RC527、RC590)、GSK1795091、OM197MPAC、OM294DP及びSAR439794;TLR2/4のアゴニスト、例えばリピドA、OM174及びPGN007;TLR5のアゴニスト、例えばフラジェリン、エントリモド、モビラン、プロテクタンCBLB501;TLR6/2のアゴニスト、例えばジアシル化リポタンパク質、ジアシル化リポペプチド、FSL-1、MALP-2及びCBLB613;TLR7のアゴニスト、例えばCL264、CL307、イミキモド(R837)、TMX-101、TMX-201、TMX-202、TMX302、ガーディキモド、S-27609、851、UC-IV150、852A(3M-001、PF-04878691)、ロキソリビン、ポリウリジル酸、GSK2245035、GS-9620、RO6864018(ANA773、RG7795)、RO7020531、イサトリビン、AN0331、ANA245、ANA971、ANA975、DSP0509、DSP3025(AZD8848)、GS986、MBS2、MBS5、RG7863(RO6870868)、ソチリモド、SZU101及びTQA3334;TLR8のアゴニスト、例えばssポリウリジン(ssPolyUridine)、ssRNA40、TL8-506、XG-1-236、VTX-2337(モトリモド)、VTX-1463、VTX378、VTX763、DN1508052及びGS9688;TLR7/8のアゴニスト、例えばCL075、CL097、ポリ(dT)、レシキモド(R-848、VML600、S28463)、MEDI9197(3M-052)、NKTR262、DV1001、IMO4200、IPH3201及びVTX1463;TLR9のアゴニスト、例えばCpG DNA、CpG ODN、レフィトリモド(MGN1703)、SD-101、QbG10、CYT003、CYT003-QbG10、DUK-CpG-001、CpG-7909(PF-3512676)、GNKG168、EMD 1201081、IMO-2125、IMO-2055、CpG10104、AZD1419、AST008、IMO2134、MGN1706、IRS954、1018ISS、アクチロン(CPG10101)、ATP00001、AVE0675、AVE7279、CMP001、DIMS0001、DIMS9022、DIMS9054、DIMS9059、DV230、DV281、EnanDIM、ヘプリサブ(V270)、カッパプロクト(DIMS0150)、NJP834、NPI503、SAR21609及びトラムバ並びにTLR7/9のアゴニスト、例えばDV1179からなる群から選択され得る。
【０２０８】
ある特定の実施形態において、-DはTLR1/2のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR2のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR3のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR4のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR2/4のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR5のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR6/2のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR7のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR8のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR7/8のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはTLR9のアゴニストである。
【０２０９】
CpG ODNでの例は、ODN 1585、ODN 2216、ODN 2336、ODN 1668、ODN 1826、ODN 2006、ODN 2007、ODN BW006、ODN D-SL01、ODN 2395、ODN M362及びODN D-SL03である。
【０２１０】
ある特定の実施形態において、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えばコンジュゲートに存在する全ての-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%はイミキモドである。ある特定の実施形態において、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えばコンジュゲートに存在する全ての-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%はレシキモドである。ある特定の実施形態において、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えばコンジュゲートに存在する全ての-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%はSD-101である。ある特定の実施形態において、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えばコンジュゲートに存在する全ての-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%はCMP001である。
【０２１１】
-DがNOD様受容体である場合、そのようなNOD様受容体は、NOD1のアゴニスト、例えばC12-iE-DAP、C14-Tri-LAN-Gly、iE-DAP、iE-Lys及びTri-DAP;及びNOD2のアゴニスト、例えばL18-MDP、MDP、M-TriLYS、ムラブチド及びN-グリコリル-MDPからなる群から選択され得る。
【０２１２】
ある特定の実施形態において、-DはNOD1のアゴニストである。ある特定の実施形態において、-DはNOD2のアゴニストである。
【０２１３】
-DがRIG-I様受容体である場合、そのようなRIG-I様受容体は、3p-hpRNA、5'ppp-dsRNA、5'ppp RNA(M8)、もつれのある5'OH RNA(CBS-13-BPS)、5'PPP SLR、KIN100、KIN 101、KIN1000、KIN1400、KIN1408、KIN1409、KIN1148、KIN131A、ポリ(dA:dT)、SB9200、RGT100及びヒルトノールからなる群から選択され得る。
【０２１４】
-Dが細胞質ゾルDNAセンサーである場合、そのような細胞質ゾルDNAセンサーは、cGASアゴニスト、dsDNA-EC、G3-YSD、HSV-60、ISD、ODN TTAGGG(A151)、ポリ(dG:dC)及びVACV-70からなる群から選択され得る。
【０２１５】
-DがSTINGである場合、そのようなSTINGは、MK-1454、ADU-S100(MIW815)、2'3'-cGAMP、3'3'-cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、cAIMP(CL592)、cAIMPジフルオロ(CL614)、cAIM(PS)2ジフルオロ(Rp/Sp)(CL656)、2'2'-cGAMP、2'3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)、フッ素化3'3'-cGAM、フッ素化c-di-AMP、2'3'-c-di-AMP、2'3'-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)、フッ素化c-di-GMP、2'3'-c-di-GMP、c-di-IMP、c-di-UMP及びDMXAA(バジメザン、ASA404)からなる群から選択され得る。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、-DはMK-1454である。ある特定の実施形態において、-DはADU-S100(MIW815)である。ある特定の実施形態において、-Dは2'3'-cGAMPである。
【０２１７】
-Dがアリール炭化水素受容体(AhR)である場合、そのようなAhRは、FICZ、ITE及びL-キヌレニンからなる群から選択され得る。
【０２１８】
ある特定のジ視形態において、-Dはチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)である。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、-Dは、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、細胞内キナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、核内因子カッパβキナーゼ阻害剤(IKK)及びWee-1阻害剤からなる群から選択される。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、-Dは受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。そのような受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例は、EGF受容体阻害剤、VEGF受容体阻害剤、C-KIT受容体阻害剤、ERBB2(HER2)阻害剤、ERBB3受容体阻害剤、FGF受容体阻害剤、AXL受容体阻害剤及びMET受容体阻害剤である。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、-DはEGF受容体阻害剤、例えば、アファチニブ、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ペルツズマブ及びマルゲツキシマブである。
【０２２２】
ある特定の実施形態において、-DはVEGF受容体阻害剤、例えば、アキシチニブ、レンバチニブ、ペガプタニブ及びリニファニブ(ABT-869)である。ある特定の実施形態において、-Dはアキシチニブである。ある特定の実施形態において、-Dはレンバチニブである。
【０２２３】
ある特定の実施形態において、-DはC-KIT受容体阻害剤、例えばCDX0158(KTN0158)である。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、-DはERBB2(HER2)阻害剤、例えばハーセプチン(トラスツズマブ)である。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、-DはERBB3受容体阻害剤、例えば、CDX3379(MEDI3379、KTN3379)及びAZD8931(サピチニブ)である。
【０２２６】
ある特定の実施形態において、-DはFGF受容体阻害剤、例えばエルダフィチニブである。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、-DはAXL受容体阻害剤、例えば、BGB324(BGB324、R428、R428、ベンセンチニブ)及びSLC391である。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、-DはMET受容体阻害剤、例えば、CGEN241又はチバンチニブ(tivantinib)である。ある特定の実施形態において、-Dはチバンチニブである。
【０２２９】
ある特定の実施形態において、-Dは細胞内キナーゼ阻害剤である。そのような細胞内キナーゼ阻害剤の例は、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤、ヤヌスキナーゼ阻害剤及び多特異的チロシンキナーゼ阻害剤である。
【０２３０】
ある特定の実施形態において、-DはBTK阻害剤、例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ、GS-4059、スペブルチニブ、BGB-3111、HM71224、ザヌブルチニブ、ARQ531、BI-BTK1及びベカブルチニブである。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、-Dは脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、例えばホスタマチニブである。
【０２３２】
ある特定の実施形態において、-DはBcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ及びニロチニブである。
【０２３３】
ある特定の実施形態において、-Dはヤヌスキナーゼ阻害剤、例えば、ルキソリチニブ、トファシチニブ及びフェドラチニブである。
【０２３４】
ある特定の実施形態において、-Dは多特異的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ボスチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656及びバンデタニブである。ある特定の実施形態において、-Dはクリゾチニブである。ある特定の実施形態において、-Dは、c-Met、VEGFR2、AXL及びRETの阻害剤であるカボザンチニブである。
【０２３５】
ある特定の実施形態において、-Dはサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の例は、コパンリシブ、リボシクリブ、パルボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、プルバラノールA、オロムシンII及びMK-7965である。ある特定の実施形態において、-Dはコパンリシブである。
【０２３６】
ある特定の実施形態において、-Dはホスホイノシチド-3-キナーゼ阻害剤である。ホスホイノシチド-3-キナーゼ阻害剤の例は、IPI549、GDc-0326、ピクチリシブ、セラベリシブ、IC-87114、AMG319、セレタリシブ、イデラリシブ(idealisib)及びCUDC907である。
【０２３７】
ある特定の実施形態において、-Dはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤である。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤の例は、Ras/ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、Raf阻害剤、MEK阻害剤及びERK阻害剤である。
【０２３８】
ある特定の実施形態において、-DはRas/ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピラフィニブ及びLB42708である。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、-DはRaf阻害剤、例えば、レゴラフェニブ、エンコラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、PLX-4720、GDC-0879、AZ628、リフィラフェニブ、PLX7904及びRO5126766である。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、-DはMEK阻害剤、例えば、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ及びPD0325901である。ある特定の実施形態において、-D又は薬物はコビメチニブである。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、-DはERK阻害剤、例えば、MK-8353、GDC-0994、ウリキセルチニブ及びSCH772984である。
【０２４２】
ある特定の実施形態において、-Dは核内因子阻害剤IKKである。核内因子カッパβキナーゼ阻害剤(IKK)の例は、BPI-003及びAS602868である。
【０２４３】
ある特定の実施形態において、-DはWee-1阻害剤である。Wee-1阻害剤の例は、アダボセルチブである。
【０２４４】
ある特定の実施形態において、-Dは、レンバチニブ、アキシチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、チバンチニブ、コパンリシブ及びカボザンチニブからなる群から選択される。
【０２４５】
ある特定の実施形態において、-Dは抗CTLA4部分である。
【０２４６】
ある特定の実施形態において、-Dは、野生型Fc抗CTLA4抗体、エフェクター機能増強Fc/FcγR結合抗CTLA4抗体、腫瘍微環境において条件付きで活性な抗CTLA4抗体、抗CTLA4小分子、CTLA4アンタゴニスト縮合タンパク質、抗CTLA4アンチカリン、抗CTLA4ナノボディ、及び抗体、scFV又は他のフォーマットに基づいた抗CTLA4多特異的生物製剤からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-Dは野生型Fc抗CTLA4抗体である。ある特定の実施形態において、-Dはフェクター機能増強Fc/FcγR結合抗CTLA4抗体である。ある特定の実施形態において、-Dは、腫瘍微環境において条件付きで活性な抗CTLA4抗体である。ある特定の実施形態において、-Dは抗CTLA4小分子である。ある特定の実施形態において、-DはCTLA4アンタゴニスト縮合タンパク質である。ある特定の実施形態において、-Dは抗CTLA4アンチカリンである。ある特定の実施形態において、-Dは抗CTLA4ナノボディである。ある特定の実施形態において、-Dは、抗体、scFV又は他のフォーマットに基づいた抗CTLA4多特異的生物製剤である。ある特定の実施形態において、-Dは、抗体に基づいた抗CTLA4多特異的生物製剤である。ある特定の実施形態において、-Dは、scFVに基づいた抗CTLA4多特異的生物製剤である。
【０２４７】
例示的な野生型Fc抗CTLA4抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、MK-1308、CBT509(APL-509としても知られている)、ONC392、IBI310、CG0161、BCD145、ADU1604、AGEN1884及びCS1002からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-Dはイピリムマブである。ある特定の実施形態において、-Dはトレメリムマブである。
【０２４８】
例示的なエフェクター機能増強Fc/FcγR結合抗CTLA4抗体は、AGEN1181及び抗CTLA-4 SIFボディからなる群から選択される。
【０２４９】
例示的な腫瘍微環境において条件付きで活性な抗CTLA4抗体は、BMS-986249及びBA3071からなる群から選択される。
【０２５０】
例示的な抗CTLA4小分子はBPI-002である。
【０２５１】
例示的なCTLA4アンタゴニスト縮合タンパク質はFPT155である。
【０２５２】
例示的な抗CTLA4アンチカリンはPRS010である。
【０２５３】
例示的な抗CTLA4多特異的生物製剤は、TE1254、XmAb22841、XmAb20717、MEDI5752、MGD019、ALPN-202、ATOR-1015及びATOR-1144からなる群から選択される。
【０２５４】
本発明のコンジュゲートが1つを超えるタイプの-Dを含む場合、全ての-D部分は、同一のタイプの-L1-に接続してもよく、又は異なるタイプの-L1-に接続してもよく、すなわち例えば第1のタイプの-Dは、第1のタイプの-L1-に接続してもよく、第2のタイプの-Dは、第2のタイプの-L1-に接続してもよい。異なるタイプの-L1-の使用は、ある特定の実施形態において、異なるタイプの-Dで異なる放出速度(放出速度論)、例えば第1のタイプの-Dでは速い放出、第2のタイプの-Dでは中等の放出、及び第3のタイプの-Dは遅い放出、又は任意の他の組み合わせが可能になり得る。したがって、ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、1つのタイプの-Dを含む。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、2つのタイプの-Dを含む。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、3つのタイプの-Dを含む。ある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、4つのタイプの-Dを含む。
【０２５５】
-L1-部分は、-Dの官能基を介して-Dにコンジュゲートし、この官能基は、ある特定の実施形態において、カルボン酸、第一級アミン、第二級アミン、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、アクリロイル、ヒドロキシルアミン、スルフェート、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、グアニジン、アジリジン、アミド、イミド、イミン、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、ホスホンアミド、ホスホルアミド(phorphoramide)、ヒドラジド及びセレノールからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-L1-は、カルボン酸、第一級アミン、第二級アミン、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、アクリロイル、ヒドロキシルアミン、スルフェート、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、グアニジン、アミジン及びアジリジンからなる群から選択される-Dの官能基を介して-Dにコンジュゲートする。ある特定の実施形態において、-L1-は、ヒドロキシル、第一級アミン、第二級アミン、アミジン、及びカルボン酸からなる群から選択される-Dの官能基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０２５６】
ある特定の実施形態において、-L1-は、-Dのヒドロキシル基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０２５７】
ある特定の実施形態において、-L1-は、-Dの第一級アミン基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０２５８】
ある特定の実施形態において、-L1-は、-Dの第二級アミン基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０２５９】
ある特定の実施形態において、-L1-は、-Dのカルボン酸基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０２６０】
ある特定の実施形態において、-L1-は、-Dのアミジン基を介して-Dにコンジュゲートする。
【０２６１】
-L1-部分は、任意のタイプの連結を介して-Dに接続することができ、但し、それが可逆性であることを条件とする。ある特定の実施形態において、-L1-は、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド、アシルグアニジン、アシルアミジン、カーボネート、ホスフェート、スルフェート、尿素、ヒドラジド、チオエステル、チオホスフェート、チオスルフェート、スルホンアミド、スルホアミジン、スルファグアニジン、ホスホルアミド、ホスホアミジン、ホスホグアニジン、ホスホンアミド、ホスホンアミジン、ホスホングアニジン、ホスホネート、ボレート及びイミドからなる群から選択される連結を介して-Dに接続する。ある特定の実施形態において、-L1-は、アミド、エステル、カーボネート、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド、アシルアミジン及びアシルグアニジンからなる群から選択される連結を介して-Dに接続する。ある特定の実施形態において、-L1-は、アミド、エステル、カ-ボネート(caronate)、アシルアミド及びカルバメートからなる群から選択される連結を介して-Dに接続する。これらの連結の一部は、それ自体可逆的ではないこともあるが、本発明において、-L1-に含まれる隣接基がこれらの連結を可逆的にすることは理解される。
【０２６２】
ある特定の実施形態において、-L1-は、エステル連結を介して-Dに接続する。
【０２６３】
ある特定の実施形態において、-L1-は、カーボネート連結を介して-Dに接続する。
【０２６４】
ある特定の実施形態において、-L1-は、アシルアミジン連結を介して-Dに接続する。
【０２６５】
ある特定の実施形態において、-L1-は、カルバメート連結を介して-Dに接続する。
【０２６６】
ある特定の実施形態において、-L1-は、アミド連結を介して-Dに接続する。
【０２６７】
-Dがダプトマイシンである場合、-L1-はある特定の実施形態において、オルニチン側鎖の第一級アミンを介して接続する。ある特定の実施形態において、そのようなダプトマイシンは、アミド連結を介したオルニチン側鎖の第一級アミンを介し、-L1-に接続する。
【０２６８】
本発明のコンジュゲートはプロドラッグであることが理解される。
【０２６９】
-L1-部分はリンカー部分であり、それから-Dが好ましくはその遊離形態、すなわち、D-H又はD-OHの形態で放出される。そのような部分は、「プロドラッグリンカー」又は「可逆的プロドラッグリンカー」としても知られており、当該技術に既知のものであり、例えば、WO2005/099768A2、WO2006/136586A2、WO2011/089216A1、WO2013/024053A1、WO2011/012722A1、WO2011/089214A1、WO2011/089215A1、WO2013/024052A1及びWO2013/160340A1に開示されている可逆的リンカー部分であり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７０】
ある特定の実施形態において、-L1-部分はWO2009/095479A2に開示されているものである。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(I):
【０２７１】
【化３９】
2022502419.tif 000047
[式中、破線は、-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、及び-C(R7R7a)-からなる群から選択され、
X1は、C及びS(O)からなる群から選択され、
-X2-は、-C(R8R8a)-及び-C(R8R8a)-C(R9R9a)-からなる群から選択され、
=X3は、=O、=S及=N-CNからなる群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9及び-R9aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
-R3及び-R3aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、但し-R3及び-R3aの一方又は両方が-H以外である場合には、-R3及び-R3aが結合しているNにsp3混成(sp3-hybridized)炭素原子を介して接続することを条件とし、
-R7は-N(R10R10a)及び-NR10-(C=O)-R11からなる群から選択され、
-R7a、-R10、-R10a及び-R11は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
任意選択で、-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a及び-R8a/-R9aの対のうちの1つ以上は化学結合を形成し、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a及び-R9/-R9aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
任意選択で、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9及び-R2/-R3の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し、
任意選択で、-R3/-R3aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換され、-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(I)のアスタリスクで標示される水素が-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０２７２】
式(I)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０２７３】
ある特定の実施形態において、式(I)の-L1-は1つの-L2-部分で置換されている。
【０２７４】
ある特定の実施形態において、式(I)の-L1-は更に置換されていない。
【０２７５】
式(I)の-R3/-R3aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員複素環を形成する場合、窒素に直接結合する原子がsp3混成炭素原子である3〜10員複素環のみが形成され得ることが理解される。換言すると、-R3/-R3aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成する3〜10員複素環は、以下の構造:
【０２７６】
【化４０】
2022502419.tif 000048
[式中、
標示のない破線は、-L1-の残りの部分への結合を示し、
環は、少なくとも1個の窒素を含む3〜10個の原子を含み、
R#及びR##は、sp3混成炭素原子を表す]
を有する。
【０２７７】
3〜10員複素環は更に置換され得ることも理解される。
【０２７８】
式(I)の-R3/-R3aが、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成する適切な3〜10員複素環の例示的実施形態は、以下:
【０２７９】
【化４１】
2022502419.tif 000049
[式中、
破線は、分子の残りの部分への結合を示し、
-Rは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される]
のものである。
【０２８０】
式(I)の-L1-は任意選択で更に置換され得る。一般に、開裂の原則が影響を受けない限り、すなわち、式(I)のアスタリスクで標示される水素が置き換えられていない限り、及び式(I)の部分:
【０２８１】
【化４２】
2022502419.tif 000050
の窒素が第一級、第二級又は第三級アミンの一部のままである限り、すなわち、-R3及び-R3aが互いに独立して-Hである又はsp3混成炭素原子を介して-N<に接続している限り、任意の置換基を使用することができる。
【０２８２】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R1又は-R1aは-L2-で置換されている。ある特定の実施形態において、式(I)の-R2又は-R2aは-L2-で置換されている。ある特定の実施形態において、式(I)の-R3又は-R3aは-L2-で置換されている。ある特定の実施形態において、式(I)の-R4は-L2-で置換されている。ある特定の実施形態において、式(I)の-R5又は-R5aは-L2-で置換されている。ある特定の実施形態において、式(I)の-R6は-L2-で置換されている。ある特定の実施形態において、式(I)の-R7又は-R7aは-L2-で置換されている。ある特定の実施形態において、式(I)の-R8又は-R8aは-L2-で置換されている。ある特定の実施形態において、式(I)の-R9又は-R9aは-L2-で置換されている。ある特定の実施形態において、-R10は-L2-で置換されている。ある特定の実施形態において、-R11は-L2-で置換されている。
【０２８３】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-及び-C(R7R7a)-からなる群から選択される。
【０２８４】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X-は-C(R4R4a)-である。
【０２８５】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X-は-N(R4)-である。
【０２８６】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X-は-C(R7R7a)-である。
【０２８７】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R7は-NR10-(C=O)-R11である。
【０２８８】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R7aは、-H、メチル及びエチルから選択される。
【０２８９】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R7aは-Hである。
【０２９０】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R10は、-H、メチル及びエチルから選択される。
【０２９１】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R10はメチルである。ある特定の実施形態において、-R10は-Hである。
【０２９２】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R10aは、-H、メチル及びエチルから選択される。
【０２９３】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R10aはメチルである。ある特定の実施形態において、-R10aは-Hである。
【０２９４】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R11は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、-R11は-Hである。
【０２９５】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R11は-L2-で置換されている。
【０２９６】
ある特定の実施形態において、式(I)のX1はCである。
【０２９７】
ある特定の実施形態において、式(I)の=X3は=Oである。
【０２９８】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X2-は-C(R8R8a)-である。
【０２９９】
ある特定の実施形態において、式(I)の-X2-は-C(R8R8a)-C(R9R9a)-である。
【０３００】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R8及び-R8aは、-H、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R8及び-R8aは両方とも-Hである。
【０３０１】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R1及び-R1aは、-H、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R1及び-R1aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R1及び-R1aは両方とも-Hである。
【０３０２】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R2及び-R2aは、-H、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態おいて、式(I)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R2及び-R2aは両方とも-Hである。
【０３０３】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R3及び-R3aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R3及び-R3aは両方とも-Hである。ある特定の実施形態おいて、式(I)の-R3及び-R3aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R3及び-R3aは両方ともメチルである。
【０３０４】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R4及び-R4aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R4及び-R4aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R4及び-R4aは両方とも-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R4及び-R4aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R4及び-R4aは両方ともメチルである。
【０３０５】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R5及び-R5aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態おいて、式(I)の-R5及び-R5aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R5及び-R5aは両方とも-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R5及び-R5aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R5及び-R5aは両方ともメチルである。
【０３０６】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R6は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R6は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R6はメチルである。
【０３０７】
ある特定の実施形態において、式(I)の-R9及び-R9aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(I)の-R9及び-R9aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R9及び-R9aは両方とも-Hである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R9及び-R9aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(I)の-R9及び-R9aは両方ともメチルである。
【０３０８】
ある特定の実施形態において、-Dは、アミド結合を形成することにより窒素を介して式(I)の-L1-に接続する。
【０３０９】
ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(Ia):
【０３１０】
【化４３】
2022502419.tif 000051
[式中、破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
-R3、-R3a、-R10、-R11及び-X2-は式(I)に定義された通りに使用される]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換され、-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Ia)のアスタリスクで標示される水素が-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０３１１】
式(Ia)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０３１２】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-L1-は1つの-L2-部分で置換されている。
【０３１３】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-L1-部分は更に置換されていない。
【０３１４】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-X2-は-C(R8R8a)-である。
【０３１５】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R8及び-R8aは、-H、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R8及び-R8aは両方とも-Hである。
【０３１６】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R3及び-R3aは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態おいて、式(Ia)の-R3及び-R3aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R3及び-R3aは両方ともメチルである。
【０３１７】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R10は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R10はメチルである。
【０３１８】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R11は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R11は-Hである。
【０３１９】
ある特定の実施形態において、式(Ia)の-R11は-L2-で置換されている。
【０３２０】
ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(Ib):
【０３２１】
【化４４】
2022502419.tif 000052
[式中、
破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクで標示される破線は、-L2-への結合を示し、
-R3、-R3a、-R10及び-X2-は式(I)に定義された通りに使用される]
のものであり、
-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Ib)のアスタリスクで標示される水素が置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０３２２】
式(Ib)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０３２３】
ある特定の実施形態において、式(Ib)の-L1-部分は更に置換されていない。
【０３２４】
ある特定の実施形態において、式(Ib)の-X2-は-C(R8R8a)-である。
【０３２５】
ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R8及び-R8aは、-H、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態おいて、式(Ib)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は-Hである。ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R8及び-R8aは両方とも-Hである。
【０３２６】
ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R3及び-R3aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R3及び-R3aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R3及び-R3aは両方ともメチルである。
【０３２７】
ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R10は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(Ib)の-R10はメチルである。
【０３２８】
ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(Ic):
【０３２９】
【化４５】
2022502419.tif 000053
[式中、破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示す]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換され、-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Ic)のアスタリスクで標示される水素が-L2-又は置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０３３０】
式(Ic)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０３３１】
ある特定の実施形態において、式(Ic)の-L1-部分は1つの-L2-部分で置換されている。
【０３３２】
ある特定の実施形態において、式(Ic)の-L1-部分は更に置換されていない。
【０３３３】
ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(Id):
【０３３４】
【化４６】
2022502419.tif 000054
[式中、
破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクで標示される破線は、-L2-への結合を示す]
のものであり、
-L1-は任意選択で更に置換され、但し式(Id)のアスタリスクで標示される水素が置換基で置き換えられていないことを条件とする。
【０３３５】
ある特定の実施形態において、式(Id)の-L1-部分は更に置換されていない。
【０３３６】
ある特定の実施形態において、-L1-はWO2016/020373A1に開示されているものである。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-部分は式(II):
【０３３７】
【化４７】
2022502419.tif 000055
[式中、
破線は、アミド又はエステル連結をそれぞれ形成することによる-Dの第一級若しくは第二級アミン又はヒドロキシルへの結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3及び-R3aは、-H、-C(R8R8aR8b)、-C(=O)R8、-C≡N、-C(=NR8)R8a、-CR8(=CR8aR8b)、-C≡CR8及び-Tからなる群から互いに独立して選択され、
-R4、-R5及び-R5aは、-H、-C(R9R9aR9b)及び-Tからなる群から互いに独立して選択され、
a1及びa2は、互いに独立して0又は1であり、
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9bは、-H、ハロゲン、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、及びC2〜20アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R11で任意選択で置換されており、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-
からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各-R10、-R10a、-R10bは、-H、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルからなる群から独立して選択され、-T、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R11で任意選択で置換されており、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から互いに独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-R11で独立して任意選択で置換されており、
各-R11は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)、及びC1〜6アルキルから互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
任意選択で、-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０３３８】
式(II)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０３３９】
ある特定の実施形態において、式(II)の-L1-は1つの-L2-部分で置換されている。
【０３４０】
ある特定の実施形態において、式(II)の-L1-は更に置換されていない。
【０３４１】
-L1-の追加の実施形態は、EP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2及びUS8,618,124B2に開示されており、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３４２】
-L1-の更なる実施形態は、US8,946,405B2及びUS8,754,190B2に開示されており、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-は式(III):
【０３４３】
【化４８】
2022502419.tif 000056
[式中、
破線は、-OH、-SH及び-NH2からなる群から選択される-Dの官能基を介した-Dへの結合を示し、
mは、0又は1であり、
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方は、-CN、-NO2、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3及び-SR4からなる群から互いに独立して選択され、
-R1及び-R2の一方のみが、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリールアルキル及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R3は、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、-OR9及び-N(R9)2からなる群から選択され、
-R4は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R5は、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニルアルキル、任意選択で置換されているアルキニルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
-R9は、-H及び任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され、
-Y-は不存在であり、-X-は、-O-又は-S-であり、或いは
-Y-は-N(Q)CH2-であり、-X-は-O-であり、
Qは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1及び-R2は、一緒になって3〜8員環を形成してもよく、
任意選択で、両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０３４４】
式(III)の文脈においてのみ、使用される用語は以下の意味を有する。
【０３４５】
用語「アルキル」は、本明細書に使用されるとき、1〜8個の炭素原子、又は一部の実施形態において1〜6個若しくは1〜4個の炭素原子を持つ直鎖、分岐鎖又は環状の飽和炭化水素基を含む。
【０３４６】
用語「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基を含み、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ等が含まれる。
【０３４７】
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
【０３４８】
用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
【０３４９】
用語「アリール」は、6〜18個の炭素、好ましくは6〜10個の炭素を持つ芳香族炭化水素基を含み、例えば、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有し、3〜15個の炭素を含む、好ましくは少なくとも1個のN、O又はS原子を含有し、3〜7個の炭素を含む芳香族環を含み、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル等の基が含まれる。
【０３５０】
一部の場合において、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分は、アルキレン連結を介して分子の残りの部分に結合し得る。これらの状況下では、置換基は、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと呼ばれ、アルキレン部分が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分と、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールが結合している分子との間にあることを示している。
【０３５１】
用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
【０３５２】
用語「複素環式環」は、3〜7個の炭素原子及び少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、4〜8員芳香族又は非芳香族環を指す。例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに上記の用語「ヘテロアリール」に提示された例示的な基である。
【０３５３】
環系が任意選択で置換されている場合、適切な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル又は追加の環からなる群から選択され、それぞれ任意選択で更に置換されている。上記が含まれる任意の基における任意選択の置換基には、ハロ、ニトロ、シアノ、-OR、-SR、-NR2、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2が含まれ、各Rは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールである、又は2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成する。
【０３５４】
ある特定の実施形態において、式(III)の-L1-は1つの-L2-部分で置換されている。
【０３５５】
-L1-の別の実施形態は、WO2013/036857A1に開示されており、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-は式(IV):
【０３５６】
【化４９】
2022502419.tif 000057
[式中、
破線は、-Dのアミン官能基を介した-Dへの結合を示し、
-R1は、任意選択で置換されているC1〜C6直鎖、分岐鎖又は環状アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、アルコキシ及び-NR52からなる群から選択され、
-R2は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R3は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R4は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
各-R5は、-H、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される、又は2つの-R5は、一緒になってシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキルであり得る]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０３５７】
式(IV)の文脈においてのみ、使用される用語は以下の意味を有する。
【０３５８】
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、1〜8個の炭素又は1〜6個の炭素又は1〜4個の炭素を持つ直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を含み、アルキルは飽和炭化水素であり、アルケニルは1つ以上の炭素-炭素二重結合を含み、アルキニルは1つ以上の炭素-炭素三重結合を含む。特に指定のない限り、これらは1〜6個のCを含有する。
【０３５９】
「アリール」は、6〜18個の炭素、好ましくは6〜10個の炭素を持つ芳香族炭化水素基を含み、例えば、フェニル、ナフチル及びアントラセンの基が含まれる。「ヘテロアリール」は、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有し、3〜15個の炭素を含む、好ましくは少なくとも1個のN、O又はS原子を含有し、3〜7個の炭素を含む芳香族環を含み、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル(thiszolyl)、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル等の基が含まれる。
【０３６０】
用語「置換されている」は、1個以上の水素原子の代わりに1つ以上の置換基を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基を意味する。置換基は、一般に、F、Cl、Br及びIを含むハロゲン;直鎖、分岐鎖及び環状のものを含む低級アルキル;フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル及びヨードアルキルを含む低級ハロアルキル;OH;直鎖、分岐鎖及び環状のものを含む低級アルコキシ;SH;直鎖、分岐鎖及び環状のものを含む低級アルキルチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ;アルキルシリル、アルコキシシリル及びアリールシリルを含むシリル;ニトロ;シアノ;カルボニル;カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アミノカルボニル;アミノアシル;カルバメート;尿素;チオカルバメート;チオ尿素;ケテン(ketne);スルホン;スルホンアミド;フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含むアリール;ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール及びテトラゾールを含む5員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン及びピラジンを含む6員ヘテロアリール、を含むヘテロアリール;並びにベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール及びベンゾイソチアゾールを含む縮合ヘテロアリールから選択され得る。
【０３６１】
ある特定の実施形態において、式(IV)の-L1-は1つの-L2-部分で置換されている。
【０３６２】
-L1-の更なる実施形態は、US7,585,837B2に開示されており、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-は式(V):
【０３６３】
【化５０】
2022502419.tif 000058
[式中、
破線は、-Dのアミン官能基を介した-Dへの結合を示し、
R1及びR2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2及びOPO3H2からなる群から独立して選択され、
R3、R4及びR5は、水素、アルキル及びアリールからなる群から独立して選択される]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０３６４】
式(V)の適切な置換基は、アルキル(例えば、C1〜6アルキル)、アルケニル(例えば、C2〜6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2〜6アルキニル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(例えば、芳香族4〜7員複素環)又はハロゲン部分である。
【０３６５】
式(V)の文脈においてのみ、使用される用語は以下の意味を有する。
【０３６６】
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリール」、「アルカリル」及び「アラルキル」は1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を持つアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル、並びに6〜10個の炭素原子を持つアリール基、例えば、フェニル及びナフチルを意味する。用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
【０３６７】
ある特定の実施形態において、式(V)の-L1-は1つの-L2-部分で置換されている。
【０３６８】
ある特定の実施形態において、式(V)の-L1-は更に置換されていない。
【０３６９】
-L1-の更なる実施形態は、WO2002/089789A1に開示されており、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-は式(VI):
【０３７０】
【化５１】
2022502419.tif 000059
[式中、
破線は、-Dのアミン官能基を介した-Dへの結合を示し、
L1は、二官能性連結基であり、
Y1及びY2は、独立してO、S又はNR7であり、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐鎖アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Arは、式(VI)に含まれる場合に多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環式基を形成する部分であり、
Xは、化学結合、標的細胞に能動的に輸送される部分、疎水性部分、又はこれらの組み合わせであり、
yは、0又は1である]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０３７１】
式(VI)の文脈においてのみ、使用される用語は以下の意味を有する。
【０３７２】
用語「アルキル」は、例えば、直鎖、分岐鎖、置換C1〜12アルキルを含むことが理解され、アルコキシ、C3〜8シクロアルキル又は置換シクロアルキル等が含まれる。
【０３７３】
用語「置換されている」は、官能基又は化合物内に含まれる1個以上の原子に対する1個以上の異なる原子の付加又は置き換えを含むことが理解される。
【０３７４】
置換アルキルは、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル及びメルカプトアルキルを含み、置換シクロアルキルは、例えば4-クロロシクロヘキシルの部分を含み、アリールは、例えばナフチルの部分を含み、置換アリールは、例えば3-ブロモ-フェニルの部分を含み、アラルキルは、例えばトルイルの部分を含み、ヘテロアルキルは、例えばエチルチオフェンの部分を含み、置換ヘテロアルキルは、例えば3-メトキシチオホンの部分を含み、アルコキシは、例えばメトキシの部分を含み、フェノキシは、例えば3-ニトロフェノキシの部分を含む。ハロ-は、フルオロ、クロロ、ヨード及びブロモを含むことが理解される。
【０３７５】
ある特定の実施形態において、式(VI)の-L1-は1つの-L2-部分で置換されている。
【０３７６】
ある特定の実施形態において、式(VI)の-L1-は更に置換されていない。
【０３７７】
ある特定の実施形態において、-L1-は式(VII):
【０３７８】
【化５２】
2022502419.tif 000060
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
標示のない破線は、-L1-の残りの部分への結合を示す]
の下部構造を含み、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０３７９】
式(VII)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０３８０】
ある特定の実施形態において、式(VII)の-L1-は1つの-L2-部分で置換されている。
【０３８１】
ある特定の実施形態において、式(VII)の-L1-は更に置換されていない。
【０３８２】
ある特定の実施形態において、-L1-は式(VIII):
【０３８３】
【化５３】
2022502419.tif 000061
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、カルバメート結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
標示のない破線は、-L1-の残りの部分への結合を示す]
の下部構造を含み、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０３８４】
式(VIII)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、上記に記載された通りである。
【０３８５】
ある特定の実施形態において、式(VIII)の-L1-は1つの-L2-部分で置換されている。
【０３８６】
ある特定の実施形態において、式(VIII)の-L1-は更に置換されていない。
【０３８７】
ある特定の実施形態において、-L1-は式(IX):
【０３８８】
【化５４】
2022502419.tif 000062
[式中、
破線は、-Dのπ電子対供与複素環式芳香族Nへの結合を示し、
nは、0、1、2、3及び4からなる群から選択される整数であり、
=X1は、=O、=S及び=N(R4)からなる群から選択され、
-X2-は、-O-、-S-、-N(R5)-及び-C(R6)(R6a)-からなる群から選択され、
-X3-は、
【０３８９】
【化５５】
2022502419.tif 000063
-C(R10)(R10a)-、-C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-、-O-及び-C(O)-からなる群から選択され、
-R1、-R1a、-R6、-R6a、-R10、-R10a、-R11、-R11a、-R12、-R12a、並びにそれぞれの-R2及び-R2aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R13で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-及び-OC(O)N(R14)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R13で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-及び-OC(O)N(R14)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-R13で独立して任意選択で置換されており、
-R13は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R14)(R14a)、-OH、-C(O)OH及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
-R14及び-R14aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R1/-R1a、-R2/-R2a、2つの隣接R2、-R6/-R6a、-R10/-R10a、-R11/-R11a及び-R12/-R12aの対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル又は8〜11員ヘテロビシクリルを形成し、
任意選択で、-R1/-R2、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R9、-R1/-R10、-R3/-R6a、-R4/-R5、-R4a/-R5、-R4/-R6、-R5/-R10、-R6/-R10及び-R4a/-R6の対のうちの1つ以上は、これらが結合している原子と一緒になって環-A-を形成し、
-A-は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1及び隣接-R2は炭素-炭素二重結合を形成し、但しnが1、2、3及び4からなる群から選択されることを条件とし、
任意選択で、2つの隣接-R2は、炭素-炭素二重結合を形成し、但しnが2、3及び4からなる群から選択されることを条件とし、
但し、-X2-が-N(R5)-である場合、-X3-は、下記:
【０３９０】
【化５６】
2022502419.tif 000064
からなる群から選択され、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、5、6又は7個の原子であり、存在する場合、-R1及び-R2又は2つの隣接-R2の間に形成される炭素-炭素二重結合は、シス配置である]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０３９１】
式(IX)の2つの隣接-R2は、nが少なくとも2である場合にのみ存在し得ることが理解される。
【０３９２】
表現「アスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離」は、アスタリスクで標示される窒素及び炭素原子の間の最短距離における原子の総数を指し、アスタリスクで標示される窒素及び炭素原子も含まれることが理解される。例えば、下記の構造において、nは1であり、アスタリスクで標示される窒素及びアスタリスクで標示される炭素の間の距離は5であり、
【０３９３】
【化５７】
2022502419.tif 000065
下記の構造において、nは2であり、-R1及び-R1aはシクロヘキサールを形成し、アスタリスクで標示される窒素及びアスタリスクで標示される炭素の間の距離は6である。
【０３９４】
【化５８】
2022502419.tif 000066
【０３９５】
式(IX)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、本明細書の他の部分に記載されている通りである。
【０３９６】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-は更に置換されていない。
【０３９７】
ある特定の実施形態において、式(IX)の=X1は=Oである。ある特定の実施形態において、式(IX)の=X1は=Sである。ある特定の実施形態において、式(IX)の=X1は=N(R4)である。
【０３９８】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-C(R6)(R6a)-である。
【０３９９】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は下記である。
【０４００】
【化５９】
2022502419.tif 000067
【０４０１】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は下記である。
【０４０２】
【化６０】
2022502419.tif 000068
【０４０３】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は下記である。
【０４０４】
【化６１】
2022502419.tif 000069
【０４０５】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は-C(R10)(R10a)-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は-C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-X3-は-C(O)-である。
【０４０６】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０４０７】
【化６２】
2022502419.tif 000070
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、5個の原子である。
【０４０８】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０４０９】
【化６３】
2022502419.tif 000071
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、6個の原子である。
【０４１０】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０４１１】
【化６４】
2022502419.tif 000072
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、7個の原子である。
【０４１２】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０４１３】
【化６５】
2022502419.tif 000073
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、5個の原子である。
【０４１４】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０４１５】
【化６６】
2022502419.tif 000074
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、6個の原子である。
【０４１６】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０４１７】
【化６７】
2022502419.tif 000075
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、7個の原子である。
【０４１８】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０４１９】
【化６８】
2022502419.tif 000076
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、5個の原子である。
【０４２０】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０４２１】
【化６９】
2022502419.tif 000077
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、6個の原子である。
【０４２２】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-X2-は-N(R5)-であり、-X3-は、下記:
【０４２３】
【化７０】
2022502419.tif 000078
であり、式(IX)のアスタリスクで標示される窒素原子及びアスタリスクで標示される炭素原子の間の距離は、7個の原子である。
【０４２４】
ある特定の実施形態において、式(IX)の=X1は=Oであり、式(IX)の-X2-は-C(R6)(R6a)-であり、式(IX)の-X3-は下記:
【０４２５】
【化７１】
2022502419.tif 000079
であり、式(IX)の-R3はアミンを含まない。
【０４２６】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1、-R1a、-R6、-R6a、-R10、-R10a、-R11、-R11a、-R12、-R12a、並びにそれぞれの-R2及び-R2aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。
【０４２７】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４２８】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R1aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４２９】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４３０】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４３１】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４３２】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R10aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４３３】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４３４】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R11aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４３５】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４３６】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R12aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４３７】
ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)それぞれの-R2はハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４３８】
ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)それぞれの-R2aはハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aはC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のそれぞれの-R2aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
【０４３９】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル及びC2〜6アルケニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
【０４４０】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R3はC2〜6アルキニルである。
【０４４１】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R4はC2〜6アルキニルである。
【０４４２】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R5はC2〜6アルキニルである。
【０４４３】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R7はC2〜6アルキニルである。
【０４４４】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R8はC2〜6アルキニルである。
【０４４５】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9は、-H、-T、-CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9は-Tである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R9はC2〜6アルキニルである。
【０４４６】
ある特定の実施形態において、式(IX)のTは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはフェニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはナフチルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはインデニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはインダニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTはC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTは3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(IX)のTは8〜11員ヘテロビシクリルである。
【０４４７】
ある特定の実施形態において、式(IX)のTは、同一である又は異なっている1つ以上の-R13で置換されている。
【０４４８】
ある特定の実施形態において、式(IX)のTは1つの-R13で置換されている。
【０４４９】
ある特定の実施形態において、式(IX)のTは-R13で置換されていない。
【０４５０】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R14)(R14a)、-OH、-C(O)OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。
【０４５１】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-NO2である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-OCH3である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-CNである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-N(R14)(R14a)である。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R13はC1〜6アルキルである。
【０４５２】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-R14及び-R14aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R14は-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R14はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R14aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(IX)の-R14aはC1〜6アルキルである。
【０４５３】
ある特定の実施形態において、式(IX)のnは、0、1、2及び3からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のnは、0、1及び2からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のnは、0及び1からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IX)のnは0である。ある特定の実施形態において、式(I)のnは1である。ある特定の実施形態において、式(IX)のnは2である。ある特定の実施形態において、式(I)のnは3である。ある特定の実施形態において、式(IX)のnは4である。
【０４５４】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-は、アミド、カルバメート、ジチオカルバメート、O-チオカルバメート、S-チオカルバメート、尿素、チオ尿素、チオアミド、アミジン及びグアニジンからなる群から選択される連結を介して-Dに接続する。これらの連結の一部はそれ自体可逆的ではないこともあるが、本発明において、-L1-に存在する隣接基、例えば、アミド、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンは、これらの連結を可逆的にすることが理解される。
【０４５５】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-L1-はアミド連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Oであり、-X2-は-C(R6)(R6a)-である。
【０４５６】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はカルバメート連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Oであり、-X2-は-O-である。
【０４５７】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はジチオカルバメート連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Sであり、-X2-は-S-である。
【０４５８】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はO-チオカルバメート連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Sであり、-X2-は-O-である。
【０４５９】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はS-チオカルバメート連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Oであり、-X2-は-S-である。
【０４６０】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-は尿素連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Oであり、-X2-は-N(R5)-である。
【０４６１】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はチオ尿素連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Sであり、-X2-は-N(R5)-である。
【０４６２】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はチオアミド連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=Sであり、-X2-は-C(R6)(R6a)-である。
【０４６３】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はアミジン連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=N(R4)であり、-X2-は-C(R6)(R6a)-である。
【０４６４】
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-はグアニジン連結を介して-Dにコンジュゲートし、すなわち、=X1は=N(R4)であり、-X2-は-N(R5)-である。
【０４６５】
ある特定の実施形態において、-L1-は式(IX'):
【０４６６】
【化７２】
2022502419.tif 000080
[式中、破線は、-Dのπ電子対供与複素環式芳香族Nへの結合を示し、
-R1、-R1a、-R3及び-R4は式(IX)に定義された通りに使用される]
のものである。
【０４６７】
ある特定の実施形態において、式(IX')の-R1及び-R1aは両方とも-Hである。
【０４６８】
ある特定の実施形態において、式(IX')の-R1は-Hであり、式(IX')の-R1aはC1〜6アルキルである。
【０４６９】
ある特定の実施形態において、式(IX')の-R3はC1〜6アルキルである。
【０４７０】
ある特定の実施形態において、式(IX')の-R4はメチルである。
【０４７１】
ある特定の実施形態において、式(IX')の-R4はエチルである。
【０４７２】
ある特定の実施形態において、-L1-は式(X):
【０４７３】
【化７３】
2022502419.tif 000081
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、-L2-への結合を示し、
標示のない破線は、-Dのπ電子対供与複素環式芳香族Nへの結合を示し、
-Y-は、-N(R3)-、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-R1、-R2及び-R3は、-H、-T、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R4で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-S(O)2N(R5)-、-S(O)N(R5)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R5)S(O)2N(R5a)-、-S-、-N(R5)、-OC(OR5)(R5a)-、-N(R5)C(O)N(R5a)-及び-OC(O)N(R5)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-R4で独立して任意選択で置換されており、
-R4、-R5及び-R5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている]
のものであり、
-L1-は-L2-で置換されており、-L1-は任意選択で更に置換されている。
【０４７４】
式(X)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、本明細書の他の部分に記載されている通りである。
【０４７５】
ある特定の実施形態において、式(X)の-L1-は更に置換されていない。
【０４７６】
ある特定の実施形態において、式(X)の-Y-は-N(R3)-である。
【０４７７】
ある特定の実施形態において、式(X)の-Y-は-O-である。
【０４７８】
ある特定の実施形態において、式(X)の-Y-は-S-である。
【０４７９】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R1、-R2及び-R3は、-H、-T、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。
【０４８０】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R1は、-H、-T、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1は-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1は-Tである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1はC2〜6アルキニルである。
【０４８１】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R2は、-H、-T、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R2は-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R2は-Tである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R2はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R2はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R2はC2〜6アルキニルである。
【０４８２】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R3は、-H、-T、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R3は-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R3は-Tである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R3はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R3はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R3はC2〜6アルキニルである。
【０４８３】
ある特定の実施形態において、式(X)のTは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(X)のTはフェニルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTはナフチルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTはインデニルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTはインダニルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTはテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTはC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTは3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(X)のTは8〜11員ヘテロビシクリルである。
【０４８４】
ある特定の実施形態において、式(X)のTは1つ以上の-R4で置換されている。
【０４８５】
ある特定の実施形態において、式(X)のTは1つの-R4で置換されている。
【０４８６】
ある特定の実施形態において、式(X)のTは-R4で置換されていない。
【０４８７】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R4、-R5及び-R5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
【０４８８】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R4は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R4は-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R4はC1〜6アルキルである。
【０４８９】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R5は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R5は-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R5はC1〜6アルキルである。
【０４９０】
ある特定の実施形態において、式(X)の-R5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(X)の-R5aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R5aはC1〜6アルキルである。
【０４９１】
ある特定の実施形態において、式(X)の-L1-はへミナール連結を介して-Dに接続する。
【０４９２】
ある特定の実施形態において、式(X)の-L1-はアミナール連結を介して-Dに接続する。
【０４９３】
ある特定の実施形態において、式(X)の-L1-はへミチオアミナール連結を介して-Dに接続する。
【０４９４】
-L1-に結合する場合に電子供与複素環式芳香族N+部分又は第四級アンモニウム陽イオンを含み、-L1-との連結時に-D+部分になる薬物Dに適している-L1-部分は、式(XI):
【０４９５】
【化７４】
2022502419.tif 000082
[式中、
アスタリスクで標示される破線は、-L2-への結合を示し、標示のない破線は、-D+のN+への結合を示し、
-Y#-は、-N(R#3)-、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-R#1、-R#2及び-R#3は、-H、-T#、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R#4で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T#-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R#5)-、-S(O)2N(R#5)-、-S(O)N(R#5)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R#5)S(O)2N(R#5a)-、-S-、-N(R#5)、-OC(OR#5)(R#5a)-、-N(R#5)C(O)N(R#5a)-及び-OC(O)N(R#5)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各T#は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各T#は、同一である又は異なっている1つ以上の-R#4で独立して任意選択で置換されており、
-R#4、-R#5及び-R#5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている]
のものであり、
各-L1-は、-L2-で置換されており、任意選択で更に置換されている。
【０４９６】
ある特定の実施形態において、-D+は電子供与複素環式芳香族N+及び第四級アンモニウム陽イオンの両方を含んでもよいこと、同様に対応するDは電子供与複素環式芳香族N及び第三級アミンの両方を含んでもよいことが理解される。Dが-L1-にコンジュゲートする場合、-D+及び-L1-は第四級アンモニウム陽イオンを形成し、これに対して対陰イオンが存在してもよいことも理解される。対陰イオンの例には、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、重炭酸イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、硝酸イオン、炭酸イオン、アルキルスルホネート、アリールスルホネート及びリン酸イオンが含まれるが、これらに限定されない。
【０４９７】
そのような-D+薬物部分は、少なくとも1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の電子供与複素環式芳香族N+又は第四級アンモニウム陽イオンを含み、同様に対応する放出薬物Dは、少なくとも1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の電子供与複素環式芳香族N又は第三級アミンを含む。芳香族π系に電子を供与する複素環式芳香族窒素、すなわち、N+又はNを含む化学構造の例には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピラゾール、イミダゾール、イソインダゾール、インダゾール、プリン、テトラゾール、トリアゾール及びトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、下記のイミダゾール環において芳香族π系に1個の電子を供与する複素環式芳香族窒素は、「§」で標示される。
【０４９８】
【化７５】
2022502419.tif 000083
【０４９９】
そのような電子供与複素環式芳香族窒素原子は、1つの電子対(すなわち、1個の電子ではない)を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素原子、例えば、上述されたイミダゾール環構造に#で標示されている窒素を含まない。薬物Dは、例えば1個の水素原子が少なくとも2個の複素環式芳香族窒素原子の間を移動する、1つ以上の互変異性形態で存在してもよい。全てのそのような場合において、リンカー部分は、芳香族π系に電子を供与する複素環式芳香族窒素に共有結合的及び可逆的に結合する。
【０５００】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-Y#-は-N(R#3)-である。ある特定の実施形態において、式(XI)の-Y#-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(XI)の-Y#-は-S-である。
【０５０１】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1、-R#2及び-R#3は、-H、-T#、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。
【０５０２】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1は、-H、-T#、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1は-T#である。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#1はC2〜6アルキニルである。
【０５０３】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#2は、-H、-T#、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#2は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R2は-T#である。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#2はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#2はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#2はC2〜6アルキニルである。
【０５０４】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#3は、-H、-T#、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#3は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#3は-T#である。ある特定の実施形態において、-R#3はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#3はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#3はC2〜6アルキニルである。
【０５０５】
ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#はC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は8〜11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は1つ以上の-R4で置換されている。
【０５０６】
ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は1つの-R4で置換されている。
【０５０７】
ある特定の実施形態において、式(XI)のT#は-R4で置換されていない。
【０５０８】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#4、-R#5及び-R#5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
【０５０９】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#4は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#4は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#4はC1〜6アルキルである。
【０５１０】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#5は、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R5は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#5はC1〜6アルキルである。
【０５１１】
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#5aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#5aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R#5aはC1〜6アルキルである。
【０５１２】
-L1-に結合する場合に電子供与複素環式芳香族N+部分又は第四級アンモニウム陽イオンを含み、-L1-との連結時に-D+部分になる薬物Dに適している-L1-部分は、式(XII):
【０５１３】
【化７６】
2022502419.tif 000084
[式中、
破線は、-D+のN+への結合を示し、
tは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され、
-A-は、単環式又は二環式アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される環であるが、但し-A-が炭素原子を介して-Y及び-C(R1)(R1a)-に接続していることが条件であり、前記単環式又は二環式アリール及びヘテロアリールは、同一である又は異なっている1つ以上の-R2で任意選択で置換されており、
-R1、-R1a及び各-R2は、-H、-C(O)OH、-ハロゲン、-NO2、-CN、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R3で任意選択で置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各-T-は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各-T-は、同一である又は異なっている1つ以上の-R3で独立して任意選択で置換されており、
-R3は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R4)(R4a)、-OH、-C(O)OH及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
-R4及び-R4aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
-Yは、
【０５１４】
【化７７】
2022502419.tif 000085
及びペプチジル部分
(式中、
アスタリスクで標示される破線は、-A-への結合を示し、
-Nuは求核剤であり、
-Y1-は、-O-、-C(R10)(R10a)-、-N(R11)-及び-S-からなる群から選択され、
=Y2は、=O、=S及び=N(R12)からなる群から選択され、
-Y3-は-O-、-S-及-N(R13)からなる群から選択され、
-E-は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及び-Q-からなる群から選択され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R14で任意選択で置換されており、
-R5、-R6、各-R7、-R8、-R9、-R10、-R10a、-R11、-R12及び-R13は、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル及び-Qからなる群から独立して選択され、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R14で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、Q、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R15)-、-S(O)2N(R15)、-S(O)N(R15)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R15)S(O)2N(R15a)-、-S-、-N(R15)-、-OC(OR15)R15a-、-N(R15)C(O)N(R15a)-及び-OC(O)N(R15)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Qは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Qは、同一である又は異なっている1つ以上の-R14で独立して任意選択で置換されており、
-R14、-R15及び-R15aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている)
からなる群から選択される]
のものであり、
各-L1-は、-L2-で置換されており、任意選択で更に置換されている。
【０５１５】
ある特定の実施形態において、-D+は電子供与複素環式芳香族N+及び第四級アンモニウム陽イオンの両方を含んでもよいこと、同様に対応するDは電子供与複素環式芳香族N及び第三級アミンの両方を含んでもよいことが理解される。Dが-L1-にコンジュゲートする場合、-D+及び-L1-は第四級アンモニウム陽イオンを形成し、これに対して対陰イオンが存在してもよいことも理解される。対陰イオンの例には、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、重炭酸イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、硝酸イオン、炭酸イオン、アルキルスルホネート、アリールスルホネート及びリン酸イオンが含まれるが、これらに限定されない。
【０５１６】
式(XII)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、本明細書の他の部分に記載されている通りである。
【０５１７】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-L1-は更に置換されていない。
【０５１８】
そのような-D+薬物部分は、少なくとも1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の電子供与複素環式芳香族N+又は第四級アンモニウム陽イオンを含み、同様に対応する放出薬物Dは、少なくとも1個、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の電子供与複素環式芳香族N又は第三級アミンを含む。芳香族π系に電子を供与する複素環式芳香族窒素、すなわち、N+又はNを含む化学構造の例には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピラゾール、イミダゾール、イソインダゾール、インダゾール、プリン、テトラゾール、トリアゾール及びトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、下記のイミダゾール環において芳香族π系に1個の電子を供与する複素環式芳香族窒素は、「§」で標示される。
【０５１９】
【化７８】
2022502419.tif 000086
【０５２０】
そのような電子供与複素環式芳香族窒素原子は、1つの電子対(すなわち、1個の電子ではない)を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素原子、例えば、上述されたイミダゾール環構造に#で標示されている窒素を含まない。薬物Dは、例えば1個の水素原子が少なくとも2個の複素環式芳香族窒素原子の間を移動する、1つ以上の互変異性形態で存在してもよい。全てのそのような場合において、リンカー部分は、芳香族π系に電子を供与する複素環式芳香族窒素に共有結合的及び可逆的に結合する。
【０５２１】
本明細書に使用されるとき、用語「単環式又は二環式アリール」は、単環式又は二環式でありうる芳香族炭化水素環系を意味し、単環式アリール環は少なくとも5個の環炭素原子から構成され、10個までの環炭素原子を含むことができ、二環式アリール環は少なくとも8個の環炭素原子から構成され、12個までの環炭素原子を含むことができる。単環式又は二環式アリールの各水素原子は、下記に定義される置換基で置き換えられてもよい。
【０５２２】
本明細書に使用されるとき、用語「単環式又は二環式ヘテロアリール」は、2〜6個の環炭素原子及び1〜3個の環ヘテロ原子を含むことができる単環式芳香族環系、又は3〜9個の環炭素原子及び1〜5個の環ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素及び硫黄を含むことができる二環式芳香族環系を意味する。単環式又は二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、アザインドリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、チアゾリル及びチオフェニルが含まれるが、これらに限定されない。単環式又は二環式ヘテロアリールの各水素原子は、下記に定義される置換基で置き換えられてもよい。
【０５２３】
本明細書に使用されるとき、用語「求核剤」は、両方の結合電子を供与することにより反応パートナーと、すなわち求電子剤と結合を形成する試薬又は官能基を指す。
【０５２４】
ある特定の実施形態において、式(XII)のtは0である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは1である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは2である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは3である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは4である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは5である。ある特定の実施形態において、式(XII)のtは6である。
【０５２５】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-A-は、単環式又は二環式アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される環である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-A-は、同一である又は異なっている1つ以上の-R2で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XII)の-A-は-R2で置換されていない。ある特定の実施形態において、式(XII)の-A-は、
【０５２６】
【化７９】
2022502419.tif 000087
2022502419.tif 000088
(式中、各Vは、O、S及びNからなる群から独立して選択される)
からなる群から選択される。
【０５２７】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1、-R1a及び各-R2は、-H、-C(O)OH、-ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-Fである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-CNである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-NO2である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1は-OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、-R1はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-Fである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-CNである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-NO2である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aは-OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aはC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aはC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aはC2〜6アルキニルである。
【０５２８】
ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は、-H、-C(O)OH、-ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-Fである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-CNである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-NO2である。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2は-OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R2はC2〜6アルキニルである。
【０５２９】
ある特定の実施形態において、式(XII)のTは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTはC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTは3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のTは8〜11員ヘテロビシクリルである。
【０５３０】
ある特定の実施形態において、式(XII)のTは、同一である又は異なっている1つ以上の-R3で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XII)のTは1つの-R3で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XII)のTは-R3で置換されていない。
【０５３１】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R4)(R4a)、-OH、-C(O)OH及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-NO2である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-OCH3である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-CNである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-N(R4)(R4a)である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3は-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R3はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R4及び-R4aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R4は-Hである。ある特定の実施形態において、-R4はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R4aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R4aはC1〜6アルキルである。
【０５３２】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０５３３】
【化８０】
2022502419.tif 000089
(式中、-Nu、-E、-Y1-、=Y2及び-Y3-は、本明細書の他の部分に定義されている通りであり、アスタリスクで標示される破線は、式(XII)の-A-への結合を示す)
である。
【０５３４】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Nuは、第一級、第二級、第三級アミン及びアミドからなる群から選択される求核剤である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Nuは第一級アミンである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Nuは第二級アミンである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Nuは第三級アミンである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Nuはアミドである。
【０５３５】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は、-O-、-C(R10)(R10a)-、-N(R11)-及び-S-からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は-C(R10)(R10a)-である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は-N(R11)-である。ある特定の実施態様において、-Y1-は-S-である。
【０５３６】
ある特定の実施形態において、式(XII)の=Y2は、=O、=S及び=N(R12)からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の=Y2は=Oである。ある特定の実施形態において、式(XII)の=Y2は=Sである。ある特定の実施形態において、式(XII)の=Y2は=N(R12)である。
【０５３７】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y3-は、-O-、-S-及び-N(R13)からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y3-は-O-である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y3-は-S-である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y3-は-N(R13)である。
【０５３８】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は-N(R11)-であり、式(XII)の=Y2は=Oであり、-Y3-は-O-である。
【０５３９】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Y1-は-N(R11)-であり、式(XII)の=Y2は=Oであり、式(XII)の-Y3-は-O-であり、式(XII)の-Nuは-N(CH3)2である。
【０５４０】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-E-は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及び-Q-からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)の-E-はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-E-はC2〜6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-E-はC2〜6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-E-は-Q-である。
【０５４１】
ある特定の実施形態において、式(XII)のQは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQはC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQは3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQは8〜11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のQは1つ以上の-R14で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XII)のQは-R14で置換されていない。
【０５４２】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R5、-R6、各-R7、-R8、-R9、-R10、-R10a、-R11、-R12及び-R13は、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル及び-Qからなる群から独立して選択される。
【０５４３】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R5はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R5はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R5はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R5は-Qである。
【０５４４】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R6はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R6はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R6はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、-R6は-Qである。
【０５４５】
ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R7は、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル及び-Qからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R7はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R7はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R7はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)のそれぞれの-R7は-Qである。
【０５４６】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R8はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R8はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R8はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R8は-Qである。
【０５４７】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R9はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R9はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R9はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R9は-Qである。
【０５４８】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10は-Qである。
【０５４９】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10aはC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10aはC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10aはC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R10aは-Qである。
【０５５０】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R11はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R11はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R11はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R11は-Qである。
【０５５１】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R12はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R12はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R12はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R12は-Qである。
【０５５２】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R13はC1〜20アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R13はC2〜20アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R13はC2〜20アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R13は-Qである。
【０５５３】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R14、-R15及び-R15aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。
【０５５４】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R14は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R14はC1〜6アルキルである。
【０５５５】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R15は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R15はC1〜6アルキルである。
【０５５６】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R15aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XII)の-R15aはC1〜6アルキルである。
【０５５７】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０５５８】
【化８１】
2022502419.tif 000090
(式中、-R5は上記に定義された通りであり、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。
【０５５９】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０５６０】
【化８２】
2022502419.tif 000091
(式中、-R6は上記に定義された通りであり、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。
【０５６１】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R6は式(XIIa):
【０５６２】
【化８３】
2022502419.tif 000092
[式中、-Y4-は、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、これらは、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で任意選択で置換されており、
-R16及び-R17は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-A'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R19)-、-S(O)2N(R19)、-S(O)N(R19)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R19)S(O)2N(R19a)-、-S-、-N(R19)-、-OC(OR19)R19a-、-N(R19)C(O)N(R19a)-、-OC(O)N(R19)-及び-N(R19)C(NH)N(R19a)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各A'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各A'は、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で独立して任意選択で置換されており、
-R18、-R19及び-R19aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
アスタリスクで標示される破線は、-Yの残りの部分への結合を示す]
のものである。
【０５６３】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-は、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-はC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-は3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-は8〜11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-は、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-Y4-は-R18で置換されていない。
【０５６４】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R16及び-R17は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R16はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R16はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R16はC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R17はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R17はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R17はC2〜10アルキニルである。
【０５６５】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'はC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'は3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'は8〜11員ヘテロビシクリルである。
【０５６６】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'は、同一である又は異なっている1つ以上の-R18で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XIIa)のA'は-R18で置換されていない。
【０５６７】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R18、-R19及び-R19aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。
【０５６８】
ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R18は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R18はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R19は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R19はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R19aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIa)の-R19aはC1〜6アルキルである。
【０５６９】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R6は式(XIIb):
【０５７０】
【化８４】
2022502419.tif 000093
[式中、-Y5-は、-Q'-、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から選択され、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R23で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-Q'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)2N(R24)、-S(O)N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R24)S(O)2N(R24a)-、-S-、-N(R24)-、-OC(OR24)R24a-、-N(R24)C(O)N(R24a)-、-OC(O)N(R24)-及び-N(R24)C(NH)N(R24a)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-R20、-R21、-R21a及び-R22は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R23で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-Q'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)2N(R24)、-S(O)N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R24)S(O)2N(R24a)-、-S-、-N(R24)-、-OC(OR24)R24a-、-N(R24)C(O)N(R24a)-、-OC(O)N(R24)-及び-N(R24)C(NH)N(R24a)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Q'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Q'は、同一である又は異なっている1つ以上の-R23で独立して任意選択で置換されており、
-R23、-R24及び-R24aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R21/-R21aの対は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルを形成し、
アスタリスクで標示される破線は、-Yの残りの部分への結合を示す]
のものである。
【０５７１】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-Y5-は、-Q'-、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-Y5-は-Q'-である。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-Y5-はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-Y5-はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-Y5-はC2〜10アルキニルである。
【０５７２】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'はフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'はナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'はインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'はインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'はC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'は3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'は8〜11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'は、同一である又は異なっている1つ以上の-R23で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XIIb)のQ'は-R23で置換されていない。
【０５７３】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R20、-R21、-R21a及び-R22は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R20は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R20はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R20はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R20はC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21はC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21aはC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21aはC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21aはC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R22は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R22はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R22はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R22はC2〜10アルキニルである。
【０５７４】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R23、-R24及び-R24aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R23は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R23はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R24は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R24はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R24aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R24aはC1〜6アルキルである。
【０５７５】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R21/-R21aの対は、これらが結合している原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成する。
【０５７６】
ある特定の実施形態において、式(XIIb)の-R6は式(XIIc):
【０５７７】
【化８５】
2022502419.tif 000094
[式中、
-R25、-R26、-R26a及び-R27は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-R28で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-Q*-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R29)-、-S(O)2N(R29)、-S(O)N(R29)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R29)S(O)2N(R29a)-、-S-、-N(R29)-、-OC(OR29)R29a-、-N(R29)C(O)N(R29a)-、-OC(O)N(R29)-及び-N(R29)C(NH)N(R29a)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Q*は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各Q*は、同一である又は異なっている1つ以上の-R28で独立して任意選択で置換されており、
-R28、-R29及び-R29aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
任意選択で、-R26/-R26aの対は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルを形成し、
アスタリスクで標示される破線は、-Yの残りの部分への結合を示す]
のものである。
【０５７８】
ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R25、-R26、-R26a及び-R27は、-H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R25は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R25はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R25はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R25はC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26はC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26aはC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26aはC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26aはC2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R27は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R27はC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R27はC2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R27はC2〜10アルキニルである。
【０５７９】
ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はフェニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はナフチルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はインデニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はインダニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はテトラリニルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*はC3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*は3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*は8〜11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*は、同一である又は異なっている1つ以上の-R28で置換されている。ある特定の実施形態において、式(XIIc)のQ*は-R28で置換されていない。
【０５８０】
ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R28、-R29及び-R29aは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R28は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R28はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R29は-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R29はC1〜6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R29aは-Hである。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R29aはC1〜6アルキルである。
【０５８１】
ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26/-R26aの対は、これらが結合している原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態において、式(XIIc)の-R26/-R26aの対は、これらが結合している原子と一緒になってシクロブチルを形成する。
【０５８２】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０５８３】
【化８６】
2022502419.tif 000095
(式中、各-R7は上記に定義された通りであり、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。この場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばホスファターゼにより誘発され得ることが理解される。
【０５８４】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０５８５】
【化８７】
2022502419.tif 000096
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。
【０５８６】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０５８７】
【化８８】
2022502419.tif 000097
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。
【０５８８】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０５８９】
【化８９】
2022502419.tif 000098
(式中、-R8は上記に定義された通りであり、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。
【０５９０】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０５９１】
【化９０】
2022502419.tif 000099
(式中、-R9は上記に定義された通りであり、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。この場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばスルファターゼにより誘発され得ることが理解される。
【０５９２】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０５９３】
【化９１】
2022502419.tif 000100
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。この場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばα-ガラクトシダーゼにより誘発され得ることが理解される。
【０５９４】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０５９５】
【化９２】
2022502419.tif 000101
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。この場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばβ-グルクロニダーゼにより誘発され得ることが理解される。
【０５９６】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、
【０５９７】
【化９３】
2022502419.tif 000102
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
である。この場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばβ-グルクロニダーゼにより誘発され得ることが理解される。
【０５９８】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはペプチジル部分である。
【０５９９】
式(XII)の-Yがペプチジル部分である場合、薬物Dの放出は、酵素、例えばプロテアーゼにより誘発され得ることが理解される。ある特定の実施形態において、プロテアーゼは、カテプシンB及びカテプシンKからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、プロテアーゼはカテプシンBである。ある特定の実施形態において、プロテアーゼはカテプシンKである。
【０６００】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはペプチジル部分、例えば、ジペプチジル、トリペプチジル、テトラペプチジル、ペンタペプチジル又はヘキサペプチジル部分である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはジペプチジル部分である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはトリペプチジル部分である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはテトラペプチジル部分である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはペンタペプチジル部分である。ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yはヘキサペプチジル部分である。
【０６０１】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは、下記:
【０６０２】
【化９４】
2022502419.tif 000103
(式中、アスタリスクで標示される破線は-A-への結合を示す)
からなる群から選択されるペプチジル部分である。
【０６０３】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは下記である。
【０６０４】
【化９５】
2022502419.tif 000104
【０６０５】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは下記である。
【０６０６】
【化９６】
2022502419.tif 000105
【０６０７】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-Yは下記である。
【０６０８】
【化９７】
2022502419.tif 000106
【０６０９】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R1aにより提示される1つの水素は-L2-で置き換えられ、
-L1-は式(XII'):
【０６１０】
【化９８】
2022502419.tif 000107
[式中、
標示のない破線は-D+のN+への結合を示し、アスタリスクで標示される破線は-L2-への結合を示し、
-R1、-Ar-、-Y、R2及びtは式(XII)に定義された通りである]
のものである。
【０６１１】
ある特定の実施形態において、式(XII)の-R2により提示される1つの水素は-L2-で置き換えられ、
-L1-は式(XII''):
【０６１２】
【化９９】
2022502419.tif 000108
[式中、
標示のない破線は-D+のN+への結合を示し、アスタリスクで標示される破線は-L2-への結合を示し、
-R1、-Ar-、-Y及びR2は式(XII)に定義された通りであり、
t'は、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択される]
のものである。
【０６１３】
ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は0である。ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は1である。ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は2である。ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は3である。ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は4である。ある特定の実施形態において、式(XII'')のt'は5である。
【０６１４】
語句「-L1-は-X0D-L2-で置換されている」は、-L2-が、非存在である又は連結である-X0D-を介して-L1-に結合していること及び-X0D-L2-部分が-L2-を介して-L1-に結合していないことを意味することが理解される。
【０６１５】
-L2-は化学結合又はスペーサー部分である。ある特定の実施態様において、-L2-は可逆的連結を含まない、すなわち-L2-における全ての連結は、安定した連結である。-L1-は、安定した連結を介して-L2-に接続している。-L2-は、安定した連結を介して-Zに接続している。
【０６１６】
ある特定の実施態様において、-L2-は化学結合である。
【０６１７】
ある特定の実施形態において、-L2-はスペーサー部分である。
【０６１８】
ある特定の実施形態において、-L2-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル(carbopolycyclyl)及び8〜30員ヘテロポリシクリル(heteropolycyclyl)からなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で独立して任意選択で置換されており、
各-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、ここでC1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている。
【０６１９】
ある特定の実施形態において、-L2-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルから選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル及びC2〜20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、各Tは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で独立して任意選択で置換されており、
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここでC1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている。
【０６２０】
ある特定の実施形態において、-L2-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、-T-、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、同一である又は異なっている1つ以上の-Ry2で任意選択で置換されており、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択で中断されており、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル及びC2〜10アルキニルからなる群から独立して選択され、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、
各-Ry2は、ハロゲン及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一である又は異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されている。
【０６２１】
ある特定の実施形態において、-L2-は、-O-、-T-及び-C(O)N(Ry1)-から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で中断されているC1〜20アルキル鎖であり、C1〜20アルキル鎖は、-OH、-T及び-C(O)N(Ry6Ry6a)から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されており、-Ry1、-Ry6、-Ry6aは、H及びC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員カルボポリシクリル及び8〜30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択される。
【０６２２】
ある特定の実施形態において、-L2-は14g/mol〜750g/molの範囲の分子量を有する。
【０６２３】
ある特定の実施形態において、-L2-は
【０６２４】
【化１００】
2022502419.tif 000109
【０６２５】
から選択される部分を含む。
【０６２６】
ある特定の実施形態において、-L2-は1〜20個の原子の鎖長を有する。
【０６２７】
本明細書に使用されるとき、-L2-部分に関する「鎖長」という用語は、-L1-及びZの間の最短の接続に存在する-L2-の原子数を示す。
【０６２８】
ある特定の実施態様において、-L2-は、式(i)
【０６２９】
【化１０１】
2022502419.tif 000110
のものであり、アスタリスクで標示される破線は-L1-への結合を示し、標示のない破線は-Z-への結合を示し、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択される]
のものであり、
式(i)の部分は任意選択で更に置換される。
【０６３０】
ある特定の実施形態において、式(i)のnは、3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(i)のnは、3、4、5、6又は7である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは3である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは4である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは5である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは6である。
【０６３１】
ある特定の実施形態において、式(i)のmは、1、2、3、4、5、6又は7からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(i)のmは、1、2、3、4又は5である。ある特定の実施形態において、式(i)のmは1である。ある特定の実施形態において、式(i)のmは2である。ある特定の実施形態において、式(i)のmは3である。ある特定の実施形態において、式(i)のmは4である。
【０６３２】
ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は、
【０６３３】
【化１０２】
2022502419.tif 000111
2022502419.tif 000112
2022502419.tif 000113
2022502419.tif 000114
からなる群から選択され、
ここで、
標示のない破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクで標示される破線は、-Zへの結合を示す。
【０６３４】
ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIa-i)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIa-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIa-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIa-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIb-i)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIb-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIb-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIb-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIc-i)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIc-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIc-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IIc-iv)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IId-i)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IId-ii)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IId-iii)のものである。ある特定の実施形態において、-L1-L2-部分は式(IId-iv)のものである。
【０６３５】
本発明のコンジュゲートは、長い期間にわたって1種以上の薬物、例えば抗生物質又は他の種類の薬物を放出する、すなわち、これらは持続放出コンジュゲートである。ある特定の実施形態において、放出は、1日から1か月の範囲の放出半減期で発生する。ある特定の実施形態において、放出は、1日から20日の範囲の放出半減期で発生する。ある特定の実施形態において、放出は、1日から15日の範囲の放出半減期で発生する。ある特定の実施形態において、放出半減期は2〜20日又は4〜15日の範囲であってもよい。
【０６３６】
別の態様において、本発明は、本発明のコンジュゲートと少なくとも1つの賦形剤とを含む医薬組成物に関する。1つを超える種類の本発明のコンジュゲートがそのような医薬組成物に存在し得ることが理解される。
【０６３７】
そのような医薬組成物は、pH3〜pH8の範囲、例えば、pH4〜pH6の範囲又はpH4〜pH5の範囲のpHを有してもよい。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物のpHは約4である。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物のpHは約4.5である。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物のpHは約5である。
【０６３８】
ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は懸濁製剤である。
【０６３９】
ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は乾燥組成物である。そのような乾燥組成物は、懸濁組成物を乾燥することにより、例えば凍結乾燥することにより得ることができることが理解される。
【０６４０】
医薬組成物が非経口組成物である場合、適切な賦形剤は、例えば、緩衝剤、等張性調節剤、防腐剤、安定剤、吸着防止剤(anti-adsorption agent)、酸化防止剤(oxidation protection agent)、増粘剤(viscosifier)/粘度増強剤、凝集防止剤(anti-agglomeration agent)及び他の補助剤と分類され得る。しかし一部の場合では、1つの賦形剤が二重又は三重の機能を有することができる。賦形剤は、下記からなる群から選択され得る。
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲に維持する生理学的に耐容される緩衝液、例えば、ナトリウムホスフェート、ビカルボネート(重炭酸)、スクシネート(コハク酸)、ヒスチジン、シトレート(クエン酸)及びアセテート(酢酸)、サルフェート(硫酸)、ナイトレート(硝酸)、クロライド(塩化物)、ピルベート(ピルビン酸)であり、制酸剤、例えば、Mg(OH)2又はZnCO3を使用することもできる。
(ii)等張性調節剤:注射貯留(injection depot)での浸透圧の差に起因する細胞損傷を生じ得る疼痛を最小限にするためのものであり、グリセリン及び塩化ナトリウムが例であり、有効濃度は、血清の285〜315mOsmol/kgの推定浸透圧を使用する浸透圧測定により決定され得る。
(iii)防腐剤及び/又は抗微生物剤:多回用量非経口製剤は、患者が注射時に感染するリスクを最小限にするのに十分な濃度で防腐剤の添加を必要とし、対応する規制要件が確立された;典型的な防腐剤には、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール(thimerosol)、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール及び塩化ベンザルコニウムが含まれる。
(iv)安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化により、変性状態の不安定化により又は賦形剤をタンパク質に直接結合させることにより達成され、安定剤は、アミノ酸類、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リシン、プロリン、糖類、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース、ポリオール類、例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩類、例えば、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、キレート剤類、例えば、EDTA、ヘキサホスフェート、リガンド類、例えば、二価金属イオン(亜鉛、カルシウム等)、他の塩及び有機分子類、例えば、フェノール誘導体、加えてオリゴマー又はポリマー類、例えば、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG又はPVPであってもよく、又はプロタミン若しくはHSAを使用することができる。
(v)吸着防止剤:主にイオン性若しくは非イオン性界面活性剤、又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマーが、製剤の容器の内面を被覆するため又はそこに競合的に吸着するために使用され、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA、並びにゼラチンであり、選択される賦形剤の濃度及び種類は、避けるべき効果によって決まるが、典型的には界面活性剤の単層は、CMC値を少し上回る境界線で形成される。
(vi)酸化防止剤:抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル及びビタミンEであり、キレート剤、例えば、クエン酸、EDTA、ヘキサホスフェート及びチオグリコール酸を使用することもできる。
(vii)増粘剤又は粘度増強剤:バイアル及びシリンジ中の粒子の沈降を遅緩させるものであり、粒子の混合及び再懸濁を促進するため、並びに懸濁液を注射するのを容易にする(すなわち、シリンジプランジャーへの力を低くする)ために使用され、適切な増粘剤又は粘度増強剤は、例えば、Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10のようなカルボマー増粘剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)又はジエチルアミノエチルセルロース(DEAE若しくはDEAE-C)のようなセルロース誘導体、コロイド状ケイ酸マグネシウム(Veegum)又はケイ酸ナトリウム、ヒドロキシアパタイトゲル、リン酸三カルシウムゲル、キサンタン、SatiaガムUTC 30のようなカラギーナン、脂肪族ポリ(ヒドロキシ酸)、例えば、ポリ(D,L-又はL-乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)、並びにこれらのコポリマー(PLGA)、D,L-ラクチド、グリコリド及びカプロラクトンのターポリマー、ポロキサマー、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)(例えば、Pluronic(登録商標))のトリブロックを構成する親水性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロック、ポリエーテルエステルコポリマー、例えば、ポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマー、酢酸スクロースイソブチレート(SAIB)、デキストラン又はその誘導体、デキストランとPEGの組み合わせ、ポリジメチルシロキサン、コラーゲン、キトサン、ポリビニルアルコール(PVA)及び誘導体、ポリアルキルイミド、ポリ(アクリルアミド-コ-ジアリルジメチルアンモニウム(DADMA))、ポリビニルピロリドン(PVP)、グリコサミノグリカン(GAG)、例えば、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、疎水性Aブロック、例えば、ポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド-コ-グリコシド)(PLGA)及び親水性Bブロック、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニルピロリドンから構成されるABAトリブロック又はABブロックコポリマーであり、そのようなブロックコポリマー、並びに上述されたポロキサマーは、逆熱
ゲル化挙動(室温で流体状態であって投与を促進し、注射後は体温でゾル-ゲル転移温度を上回りゲル状態になる)を示すことがあり得る。
(viii)展開剤又は拡散剤:間質腔(intrastitial space)の細胞外マトリックスの構成成分、例えば、限定されないが、接続組織の細胞間隙に見出される多糖であるヒアルロン酸の加水分解を介して、接続組織の透過性を改変するものであり、展開剤、例えば限定されないがヒアルロニダーゼは、細胞外マトリックスの粘度を一時的に減少し、注射された薬物の拡散を促進する。
(ix)凝集防止剤:例えば、プロピレングリコールである。
(x)他の補助剤:例えば、湿潤剤、粘度調節剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼであり、酸及び塩基、例えば、塩酸及び水酸化ナトリウムは、製造の際にpH調整に必要な補助剤である。
【０６４１】
更なる態様において、本発明は、医薬としての本発明のコンジュゲート又は前記コンジュゲートを含む医薬組成物の使用に関する。
【０６４２】
-Dが抗生物質部分である場合、前記医薬は抗生物質である。
【０６４３】
更なる態様において、本発明は、本発明のコンジュゲートにより治療することができる疾患の診断、予防又は治療において使用するための本発明のコンジュゲート又は前記コンジュゲートを含む医薬組成物に関する。
【０６４４】
-Dが抗生物質部分である場合、治療することができる疾患は、感染、例えば身体区画の感染、特に関節感染、例えば外科用移植材料(surgical implant)に関連する関節感染であり得る。
【０６４５】
ある特定の実施形態において、感染は身体区画におけるものである。そのような身体区画は、体腔、身体隙(body space)、脳又はその一部、耳又はその一部、鼻、喉、副鼻腔、肺又はその一部、腹部、骨、皮膚、筋肉、膿瘍(abscess)、小腸、大腸、嚢胞(cyst)、子宮、羊膜腔及び関節からなる群から選択され得る。
【０６４６】
ある特定の実施形態において、そのような身体区画は、人体の任意の空洞、例えば、口腔、頭蓋腔、脊椎腔、背側腔(dorsal cavity)、胸腔、心膜腔、腹腔、腹側腔(ventral cavity)、腹膜後隙、腹骨盤腔、骨盤腔及びそれに囲い込まれた臓器である。
【０６４７】
ある特定の実施形態において、身体区画は、咽頭後隙、口蓋後隙(retropalatial space)、縦隔洞隙、胸骨後腔、胸膜腔、腹膜後隙、膀胱前隙、膀胱側隙、膀胱子宮頸隙(vesicocervical space)、直腸腟隙(rectovaginal space)、傍直腸隙、仙骨前隙(presacral space)、横隔膜下隙、肝下隙(subhepatic space)、結腸間膜上隙(supramesocolic space)及び結腸間膜下隙(inframesocolic space)からなる群から選択される。
【０６４８】
ある特定の実施形態において、身体区画は、脳又はその1つ以上の部分である。
【０６４９】
ある特定の実施形態において、身体区画は、耳又はその1つ以上の部分、例えば中耳である。
【０６５０】
ある特定の実施形態において、身体区画は、鼻、喉及び副鼻腔である。
【０６５１】
ある特定の実施形態において、身体区画は、肺又はその一部である。
【０６５２】
ある特定の実施形態において、身体区画は腹部である。
【０６５３】
ある特定の実施形態において、身体区画は骨、例えば骨盤である。
【０６５４】
ある特定の実施形態において、身体区画は皮膚である。
【０６５５】
ある特定の実施形態において、身体区画は筋肉である。
【０６５６】
ある特定の実施形態において、身体区画は膿瘍である。
【０６５７】
ある特定の実施形態において、身体区画は小腸、例えば、十二指腸、回腸及び空腸である。
【０６５８】
ある特定の実施形態において、身体区画は大腸、例えば、結腸、虫垂及び直腸である。
【０６５９】
ある特定の実施形態において、身体区画は嚢胞である。
【０６６０】
ある特定の実施形態において、身体区画は子宮である。
【０６６１】
ある特定の実施形態において、身体区画は羊膜腔である。
【０６６２】
ある特定の実施形態において、身体区画は関節である。
【０６６３】
感染が関節におけるものである場合、本発明のコンジュゲートは、関節内注射を介して投与され得る。
【０６６４】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも1μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６６５】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも5μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６６６】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも25μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６６７】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも50μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６６８】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも75μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６６９】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも100μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６７０】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも150μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６７１】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも200μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６７２】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも250μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６７３】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも300μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６７４】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも400μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６７５】
ある特定の実施形態において、本発明の少なくとも1つのコンジュゲートの関節内区画への単回注射は、少なくとも3日間、例えば、3日間、4日間又は5日間にわたって少なくとも500μgの抗生物質/ml滑液の濃度を提供する。
【０６７６】
ある特定の実施形態において、単回関節内注射後にコンジュゲートから放出される抗生物質部分は、対応する抗生物質のバイオフィルム消滅最小濃度を少なくとも1.1倍上回る関節内区画における前記抗生物質の濃度を、少なくとも3日間、例えば、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間又は少なくとも7日間にわたって提供する。
【０６７７】
ある特定の実施形態において、単回関節内注射後にコンジュゲートから放出される抗生物質部分は、対応する抗生物質のバイオフィルム消滅最小濃度を少なくとも1.2倍上回る関節内区画における前記抗生物質の濃度を、少なくとも3日間、例えば、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間又は少なくとも7日間にわたって提供する。
【０６７８】
ある特定の実施形態において、単回関節内注射後にコンジュゲートから放出される抗生物質部分は、対応する抗生物質のバイオフィルム消滅最小濃度を少なくとも1.3倍上回る関節内区画における前記抗生物質の濃度を、少なくとも3日間、例えば、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間又は少なくとも7日間にわたって提供する。
【０６７９】
ある特定の実施形態において、単回関節内注射後にコンジュゲートから放出される抗生物質部分は、対応する抗生物質のバイオフィルム消滅最小濃度を少なくとも1.4倍上回る関節内区画における前記抗生物質の濃度を、少なくとも3日間、例えば、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間又は少なくとも7日間にわたって提供する。
【０６８０】
ある特定の実施形態において、単回関節内注射後にコンジュゲートから放出される抗生物質部分は、対応する抗生物質のバイオフィルム消滅最小濃度を少なくとも1.5倍上回る関節内区画における前記抗生物質の濃度を、少なくとも3日間、例えば、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間又は少なくとも7日間にわたって提供する。
【０６８１】
ある特定の実施形態において、単回関節内注射後にコンジュゲートから放出される抗生物質部分は、対応する抗生物質のバイオフィルム消滅最小濃度を少なくとも1.6倍上回る関節内区画における前記抗生物質の濃度を、少なくとも3日間、例えば、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間又は少なくとも7日間にわたって提供する。
【０６８２】
ある特定の実施形態において、単回関節内注射後にコンジュゲートから放出される抗生物質部分は、対応する抗生物質のバイオフィルム消滅最小濃度を少なくとも1.7倍上回る関節内区画における前記抗生物質の濃度を、少なくとも3日間、例えば、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間又は少なくとも7日間にわたって提供する。
【０６８３】
ある特定の実施形態において、関節感染の関節は滑膜関節(synovial joint)であり得る。そのような滑膜関節は、蝶番関節及び球窩関節からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、関節は蝶番関節である。特定の実施形態において、関節は球窩関節である。
【０６８４】
滑膜関節の例は、膝、臀部、肩、肘、足、手の関節、胸鎖関節及び椎骨関節である。
【０６８５】
膝の関節の例は、脛骨大腿骨関節及び膝蓋大腿骨関節である。
【０６８６】
肩の関節の例は、肩甲上腕関節及び肩鎖関節である。
【０６８７】
肘の関節の例は、腕尺関節、腕橈関節及び橈骨尺骨関節である。
【０６８８】
用語「足の関節」は、足指の関節も網羅することが理解される。足の関節の例は、踝、距骨下及び距踵関節である。
【０６８９】
用語「手の関節」は、手指の関節も網羅することが理解される。手の関節の例は、手首、主根間関節、手根中央関節、手根中指骨間関節及び中手指節関節である。
【０６９０】
椎骨関節の例は、関節突起間関節、顎関節及び仙腸関節である。
【０６９１】
ある特定の実施形態において、関節は、膝、臀部、肩、肘及び踝からなる群から選択される。特定の実施形態において、関節は膝である。特定の実施形態において、関節は臀部である。特定の実施形態において、関節は肩である。
【０６９２】
ある特定の実施形態において、感染、例えば、身体区画における感染、例えば関節感染は外科用移植材料(surgical implant)に関連する感染である。
【０６９３】
そのような外科用移植材料の例は、ピン、ロッド、スクリュー、人工関節、メッシュ、クリップ、縫合糸、ワイヤ、チューブ、カテーテル、ポンプ、フィルター、人工器官、プレート、ファスナー、ワッシャー、ボルト、シード、ビーズ、ステープル、釘、シャント、カフ、ボタン、ポート、セメント、固定器、ステント、フィラー、ワックス、ラップ、ウエイト、刺激装置、アンカー、エキスパンダ、ガイドワイヤ、フィラー、ポリマー、フィルム、固定器、ドレーン、ライン及びコーンである。
【０６９４】
ある特定の実施形態において、外科用移植材料は人工関節である。ある特定の実施形態において、外科用移植材料は人工器官である。
【０６９５】
ある特定の実施形態において、外科用移植材料は、金属、セラミック、天然ポリマー、人工ポリマー、骨セメント、外来性有機材料、人工組織及び天然組織からなる群から選択される1つ以上の材料から少なくとも部分的に作製される。そのような天然組織は、靭帯、皮膚、筋肉及び骨からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態において、天然組織は骨である。
【０６９６】
ある特定の実施形態において、コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩又は前記コンジュゲートを含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩は、感染、例えば身体区画、例えば関節における感染、特に外科用移植材料に関連する関節感染を予防する方法において使用するためのものである。
【０６９７】
そのような場合、本発明のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩又は前記コンジュゲートを含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩を外科用移植材料の移植の前、最中又は後に感染部位又はその近くに投与することができる。ある特定の実施形態では、それは外科用移植材料の移植の前に投与される。ある特定の実施形態では、それは外科用移植材料の移植の最中に投与される。ある特定の実施形態では、それは外科用移植材料の移植の後、例えば、移植後1時間以内、移植の遅くとも2時間後、移植の遅くとも5時間後、移植の遅くとも10時間後、移植の遅くとも24時間後、移植の遅くとも48時間後又は移植の遅くとも72時間後、移植の遅くとも96時間後、移植の遅くとも1週間後、移植の遅くとも2週間後、移植の遅くとも3週間後、移植の遅くとも4週間後、移植の遅くとも6週間後又は移植の遅くとも8週間後に投与される。ある特定の実施形態では、移植後の2か月を過ぎてから投与され得る。
【０６９８】
ある特定の実施形態において、そのコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩又は前記コンジュゲートを含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩は、感染、例えば身体区画における、例えば関節における感染、特に外科用移植材料に関連する関節感染を治療する方法において使用するためのものである。
【０６９９】
ある特定の実施形態において、感染は、前記感染された区画におけるバイオフィルム、特に外科用移植材料の少なくとも1つの表面にバイオフィルムが存在することを含む。そのようなバイオフィルムは、細菌、マイコバクテリア及び真菌からなる群から選択される生物体を含むことがある。したがって、ある特定の実施形態において、関節感染を予防又は治療する方法は、バイオフィルムの形成の予防又は存在するバイオフィルムの消滅を含む。
【０７００】
ある特定の実施形態において、そのようなバイオフィルムは細菌を含む。そのような細菌は、グラム陽性又はグラム陰性であり得る。これらは好気性及び嫌気性の細菌であり得る。ある特定の実施形態において、バイオフィルムは、多数の異なる種を含む。ある特定の実施形態において、バイオフィルムは、バイオフィルムに存在する全ての細菌の少なくとも80%、例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%が属する1つの優勢な種を含む。
【０７０１】
グラム陽性菌の例は、ブドウ球菌(Staphylococcus)、連鎖球菌(Streptococcus)、腸球菌(Enterococcus)、クロストリジウム(Clostridium)、バチルス(Bacillus)、リステリア(Listeria)及び乳酸菌であり、例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐性ブドウ球菌(Staphylococcus saprophyticu)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ(Streptococcus dysgalactiae)、緑色連鎖球菌(Streptococcus viridans)、大便連鎖球菌(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringes)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)及びプロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)である。
【０７０２】
グラム陰性菌の例は、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ビブリオ科(Vibrionaceae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)、バクテロイデス科(Bacteroidaceae)、アクチノミセス属(Actinomyces)、ナイセリア属(Neisseria)、ヘモフィルス属(Hemophilus)、ボルデテラ属(Bordetella)、レジオネラ属(Legionella)、トレポネーマ属(Treponema)、ボレリ属(Borrelia)、クラミジア属(Chlamydia)、リケッチア属(Rickettsia)、エーリキア属(Ehrlichia)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)及びバークホルデリア属(Burkholderia)であり、例えば、サルモネラ種(Salmonella species)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、エシェリキア・ファエカリス(Escherichia faecalis)、コレラ菌(Vibrio cholera)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、アクチノマイセス・イスラエリー(Actinomyces isrealli)、肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumanii)、シトロバクター属(Citrobacter)、アクロモバクター属(Achromobacter)及びステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)である。
【０７０３】
ある特定の実施形態において、バイオフィルムはマイコバクテリアを含む。
【０７０４】
ある特定の実施形態において、バイオフィルムは真菌を含む。そのような真菌は、カビ又は酵母でありうる。
【０７０５】
真菌の例は、カンジダ属(Candida)、アスペルギルス属(Aspergillus)、クリプトコッカス属(Cryptococcus)、トリコスポロン属(Trichosporon)、コクシジオイデス属(Coccidioides)及びニューモシスチス属(Pneumocystis)であり、例えば、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、コクシジオイデス・イミチス(Coccioides immitis)、コクシジオイデス・ネオホルマンス(Coccioides neoformans)、トリコスポロン・アサヒ(Trichosporon asahii)及びニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)である。
【０７０６】
更なる態様において、本発明は、D-H又はD-OHにより治療され得る疾患を患っている患者を治療する方法であって、有効量の本発明のコンジュゲート又は前記コンジュゲートを含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法に関する。
【０７０７】
D-H又はD-OHが抗生物質である場合、治療され得る疾患は、好ましくは感染、例えば関節感染、例えば上記に記載された外科用移植材料に関連する関節感染である。
【実施例】
【０７０８】
材料及び方法
別途明記されていない限り、全ての材料は商業的に入手した。
【０７０９】
RP-HPLC精製:
分取RP-HPLCでは、以下のカラム:Waters XBridge(商標)BEH300 Prep C18 10μm、150×30mm、流量40mL/分(min)を備えたWaters 600コントローラー及び2487 Dual Absorbance Detectorを使用した。溶媒系A(0.1%TFA v/vを含有する水)及び溶媒系B(0.1%TFA v/vを含有するアセトニトリル)の勾配を使用した。生成物は、215nmで検出した。生成物を含有するHPLC分画をプールし、別途明記されていなければ凍結乾燥させた。
【０７１０】
フラッシュクロマトグラフィー:
フラッシュクロマトグラフィー精製は、Biotage AB、SwedenのIsolera Oneシステム又はIsolera Fourシステムで、Biotage KP-Silシリカカートリッジ及び溶離液としてCH2Cl2/MeOH、CH2Cl2/ACN、CH2Cl2/THF、n-ヘプタン/酢酸エチル又はn-ヘプタン/酢酸メチルを使用して行った。生成物は215nm、254nm又は280nmで検出した。
【０７１１】
RP-LPLC精製:
低圧RPクロマトグラフィー精製は、Biotage AB、SwedenのIsolera Oneシステム又はIsolera Fourシステムで、Biotage SNAP C18カートリッジを使用して行った。溶媒系A(0.1%TFA v/vを含有する水)及び溶媒系B(0.1%TFA v/vを含有するアセトニトリル)の勾配を使用した。生成物は215nmで検出した。生成物を含有するLPLC分画をプールし、別途明記されていなければ凍結乾燥させた。
【０７１２】
分析法
UPLC-MS分析:
分析用超高速LC(UPLC)-MSは、Thermo ScientificのLTQ Orbitrap Discovery質量分析計に連結した、又はWaters Micromass ZQに連結した、又はAgilentのSingle Quad MS Systemに連結した、又はAgilent Triple Quad 6460システムに連結した、Waters BEH300 C18  カラム(2.1×50 mm、1.7μm粒径又は2.1×100mm、1.7μm  粒径;溶媒A:0.04%TFA(v/v)を含有する水、溶媒  B:0.05%TFA(v/v)を含有するアセトニトリル、又は溶媒A:0.1% FA(v/v)を含有する水、溶媒B:0.1%FA(v/v)を含有するアセトニトリル)を備えたWaters Acquityシステム又はAgilent 1290 Infinity IIで行った。
【０７１３】
SEC分析:
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、Sepax Zenix SEC-150カラム(150Å、7.8×300mm;アイソクラチック:0.05%TFAを含有する水及び0.04%TFAを含有するアセトニトリルの60:40v/v混合物)を備えたAgilent 1260システムで行い、215nm及び280nmで検出した。
【０７１４】
PEGヒドロゲルビーズのアミン含有量の決定:
PEGヒドロゲルのアミノ基含有量は、Gude, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206に記載されているように、Fmocアミノ酸とヒドロゲルの遊離アミノ基とのコンジュゲーション、続くFmocの決定によって決定した。
【０７１５】
PEGヒドロゲルビーズのマレイミド含有量の決定:
PEGヒドロゲルのマレイミド基含有量は、Gude, M., Ryf, J. et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206及びSmyth, D. G., Blumenfeld, O. O., Konigsberg, W. (1964) Biochemical Journal 91: 589に基づいた手順に従って、Fmocシステインとヒドロゲルのマレイミド残基とのコンジュゲーション、続くFmocの決定によって決定した。
【０７１６】
定量的アミノ酸分析(QAAA):
定量的アミノ酸分析を行って、ダプトマイシンの含有量が不明な試料マトリックスにおいてその量を判定した。含有量の判定では、ダプトマイシンを含有する材料試料は、TFA/HCl混合物及びマイクロ波照射を使用して加水分解した。生じた単一のアミノ酸を染料で標識し、クロマトグラフィーで分析した。アスパラギン酸、アラニン及びオルニチンの含有量は、それぞれのアミノ酸標準の検量線を使用して計算した。ダプトマイシンの量は、アスパラギン酸、アラニン及びオルニチンの平均した含有量の値を使用して計算した。
【０７１７】
ヒドロゲル分解速度論:
ヒドロゲル試料を、望ましい温度にて水浴中において、望ましいpHの分解緩衝液でインキュベーションした。各サンプリング時点で、反応混合物が均質化され、遠心分離され、上澄みが抜き取られ、シリンジフィルターを介して濾過され、無菌エッペンドルフチューブ中に移された。試料を同一の温度にてさらにインキュベーションした。インキュベーション時間の終わりに、全ての試料を酢酸でクエンチし、クロマトグラフィーで分析した。個々の試料の得られたピーク面積を使用して、分解速度論を計算した。
【０７１８】
[実施例1]
リンカー試薬1fの合成
リンカー試薬1fを以下のスキームに従って合成した:
【０７１９】
【化１０３】
2022502419.tif 000115
2022502419.tif 000116
【０７２０】
MeOH(40mL)中のN,N-ジメチルエチレンジアミン(2.00g、22.69mmol)及びNaCNBH3(1.35g、21.55mmol)の溶液に、2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒド(4.23g、21.55mmol)を2時間にわたって添加した。添加の完了後、混合物を室温(r.t.)にて1時間撹拌し、1M HCl(60mL)で酸性化し、さらに30min撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3溶液(70mL)を添加し、溶液をCH2Cl2(5×150mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。生じたN,N-ジメチル-N'-Tmob-エチレンジアミン1aを高真空で乾燥させ、次の反応ステップで、さらなる精製なしで使用した。
【０７２１】
CH2Cl2(108mL)中のFmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH(4.63g、10.07mmol)の溶液に、EDC(2.51g、13.09mmol)、OxymaPure(登録商標)(2.00g、14.09mmol)、2,4,6-コリジン(2.53mL、2.32g、19.13mmol)を添加し、混合物を5min撹拌した。CH2Cl2(27mL)中の粗製物1a(3.00g、max. 11.18mmol)の溶液を添加し、溶液をr.t.にて1時間撹拌した。反応は、0.1M HCl(300mL)を添加することによりクエンチし、酸性化した混合物をCH2Cl2(5×40mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(2×90mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製物1bを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量: 5.31 g (7.48 mmol, 二段階で74%)
MS: m/z 710.23 = [M+H]+, (モノアイソトピック質量(monoisotopic mass)の計算値: [M] = 709.34.)
【０７２２】
THF(53mL)中の1b(5.31g、7.48mmol)の溶液に、DBU(1.31mL、1.33g、8.75mmol)を添加し、溶液をr.t.にて12min撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1cは、溶媒を真空で蒸発させることにより生成物分画から単離した。
収量: 3.16 g (6.48 mmol, 87%)
MS: m/z 488.13 = [M+H]+, (モノアイソトピック質量の計算値: [M] = 487.27.)
【０７２３】
CH2Cl2(32mL)中の1c(3.16g、6.48mmol)、PyBOP(4.05g、7.78mmol)及びDIPEA(3.39mL、2.51g、19.44mmol)の溶液に、CH2Cl2(32mL)中の6-トリチルメルカプトヘキサン酸(3.04g、7.78mmol)の溶液を添加し、混合物を24時間撹拌した。追加の6-トリチルメルカプトヘキサン酸(633mg、1.62mmol)及びPyBOP(843mg、1.62mmol)を添加し、混合物をさらに5時間撹拌した。CH2Cl2(600mL)で希釈した後で、有機層を0.1M HCl(3×300mL)及びブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製物1dを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量: 5.06 g (5.88 mmol, 91%)
MS: m/z 860.45 = [M+H]+, (モノアイソトピック質量の計算値: [M] = 859.42.)
【０７２４】
THF(61mL)及び水(61mL)の混合物中の1dの溶液に、LiOH(423mg、17.66mmol)を添加し、溶液をr.t.にて6時間撹拌した。CH2Cl2(500mL)で希釈した後で、有機層を0.1M HCl/ブライン(1:1v/v、3×300mL)の混合物で洗浄した。水性層をCH2Cl2(5×100mL)で再度抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製物1eを高真空で乾燥させ、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０７２５】
CH2Cl2(60mL)中の粗製物1e(5.05g、max.6.56mmol)の溶液に、NHS(1.13g、9.85mmol)及びEDC(1.89g、9.85mmol)を添加し、混合物をr.t.にて130min撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた後で、残渣をMeCN/水/TFA(8:2:0.002v/v、10mL)の混合物中に溶解し、生じた溶液を、自動化RP-LPLCにより精製して、凍結乾燥させた後で純粋1fを得た。
収量: 4.15 g (4.52 mmol, 76%, UV215により純度96%)
MS: m/z 867.44 = [M+H]+, (モノアイソトピック質量の計算値: [M] = 866.39.)
【０７２６】
[実施例2]
ダプトマイシンリンカーチオール2bの合成
ダプトマイシンリンカーチオール2bを以下のスキームに従って合成した:
【０７２７】
【化１０４】
2022502419.tif 000117
2022502419.tif 000118
【０７２８】
DMSO(38mL)中のダプトマイシン(1.08g、約0.63mmol)及び1f(0.99g、1.01mmol)の混合物にDIPEA(0.97mL、0.72g、5.69mmol)を添加し、これを380min撹拌した。TFA(0.44mL、0.66g、5.69mmol)でクエンチした後で、混合物を50mL Falconチューブ中のMTBEに添加して(チューブごとに1mL溶液及び40mL MTBE)、コンジュゲートを沈殿させた。チューブを振とうし、遠心分離した。上澄みをデカントした後で、残渣を合わせ、高真空で終夜乾燥させた。粗製物2aを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
【０７２９】
粗製物2a(2.50g、max. 0.63mmol)をHFIP/TES(39:1v/v、57mL)の混合物中に溶解し、溶液をr.t.にて5min撹拌した。TFA(4.01mL)を添加し、反応混合物をr.t.にて2時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空で除去し、残渣をDCM/TFA(98:2v/v、3.0mL)の混合物中に溶解した。溶液を50mL Falconチューブ中のMTBEに添加して(チューブごとに1mL溶液及び40mL MTBE)、材料を沈殿させた。チューブを振とうし、遠心分離した。上澄みをデカントした後で、合わせた残渣を高真空で終夜乾燥させた。粗製物2bをRP-LPLCにより精製して、純粋及び混合生成物分画を得た。純粋生成物分画を凍結乾燥させて、純粋リンカーチオールの第1の産物を得た。混合した分画をさらに分取RP-HPLCにより精製して、純粋リンカーチオールの第2の産物を得た。両方の生成物のバッチを合わせて、純粋物2bを得た。
収量: 1.00 g (0.46 mmol, 72%, 215nmで純度99%)
MS: m/z 975.92 = [M+2H]2+, (モノアイソトピック質量の計算値: [M] = 1948.89.)
【０７３０】
[実施例3]
架橋剤試薬3dの合成
架橋剤試薬3dを、以下のスキームに従って合成した。多分散PEGコンジュゲートのMwの理論計算を、1031.22g/mol(精密質量:1030.61g/mol)のMwを有する23エチレングリコール単位を有するPEG1000を用いて例示として行った:
【０７３１】
【化１０５】
2022502419.tif 000119
2022502419.tif 000120
【０７３２】
グルタル酸モノベンジルエステル(40.0g、180mmol)、エチレングリコール(101mL、1.80mol)及びDMAP(2.20g、18.0mmol)をCH2Cl2(400mL)中に溶解した。DCC(44.6g、216mmol)を溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。
反応混合物を濾過し、フィルターケーキを追加のCH2Cl2(50mL)で洗浄した。濾液を0.1N塩酸(2×250mL)及びブライン(1×250mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、全ての揮発物を真空下で蒸発させた。
残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体3aを得た。
収量:41.9g(157mmol、87%)
MS:m/z 267.00=[M+H]+、(モノアイソトピック質量計算値:[M]=266.16)
【０７３３】
中間体3a(41.0g、154mmol)、グルタル酸無水物(31.6g、277mmol)及びDMAP(3.76g、30.8mmol)をCH2Cl2(164mL)中に溶解した。DIPEA(53.8mL、308mmol)を加え、混合物をr.t.で2時間撹拌した。混合物を1M塩酸(1×400mL、1×200mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、全ての揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体3bを得た。
収量:34.9g(91.7mmol、60%)
MS:m/z 381.05=[M+H]+、(モノアイソトピック質量計算値:[M]=380.15)
【０７３４】
ポリ(エチレングリコール)(PEG1000、19.0g)、中間体3b(25.3g、66.5mmol)及びDMAP(116mg、0.95mmol)をCH2Cl2(95mL)中に溶解した。DCC(13.7g、66.50mmol)を0℃で加え、その後、混合物をr.t.で16時間撹拌した。混合物をMTBE(95mL)で希釈し、濾過し、濾液における全ての揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をCH2Cl2(120mL)中に溶解し、溶液をMTBE(1800mL)及びn-ヘプタン(100mL)で希釈し、半分に分けた。混合物を-20℃で20時間冷却した。上清をデカントし、沈殿物をMTBE/n-ヘプタン(9:1v/v、2×約900mL)の-20℃の冷混合物に懸濁した。上清をデカントする前に、混合物を-20℃で1時間保存した。沈殿物をMTBE/n-ヘプタン(9:1v/v、2×約900mL)の-20℃の冷混合物に再び懸濁し、得られた懸濁液を合わせ、濾過した。フィルターケーキをMTBE/n-ヘプタン(9:1v/v、500mL)の-20℃の冷混合物で洗浄し、その後、高真空下で乾燥して純粋な中間体3cを得た。
収量:28.2g
MS:m/z 878.33=[M+2H]2+、(モノアイソトピック質量計算値:[M]=1754.89)
【０７３５】
化合物3c(28.1g、16.0mmol)をTHF(281mL)中に溶解し、炭上パラジウム(10%Pd、0.68g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、50℃で1時間撹拌した。混合物をCelite 503のパッドで濾過し、パッドを追加のTHF(50mL)でフラッシュした。合わせた濾液に、TSTU(19.3g、64.0mmol)及びDIPEA(11.2mL、64.0mmol)を加え、反応混合物をr.t.で3時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをTHF(50mL)で洗浄した。全ての揮発物を、合わせた濾液から真空下で除去し、残留物をCH2Cl2(1200mL)中に溶解した。溶液を0.5Mリン酸緩衝液、pH7.4(2×600mL)及びブライン(2×200mL)で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥した。濾過した後、全ての揮発物を真空下で除去して、粗NHSエステルを得た。粗物質をトルエン(1000mL)中に溶解し、溶液を半分に分けた。各部分にMTBE(450mL)を加え、得られた混合物を-20℃で一晩保存した。上清をデカントし、固体を濾過により収集し、-20℃の冷MTBE(500mL)で洗浄した。濾過残留物を100mLのフラスコに移し、高真空下で4時間乾燥した。残留物をCH2Cl2(600mL)中に溶解し、溶液を3つの部分に分けた。各部分にMTBE(800mL)を加え、得られた混合物を-20℃で一晩保存した。上清を、沈殿した油状物からデカントし、全ての揮発物を除去した。残留物を、沈殿した油状物と合わせ、合わせた粗物質をTHF(1200mL)中に溶解し、溶液を4つの部分に分けた。各部分にMTBE(700mL)を加え、得られた混合物を-25℃で一晩保存した。上清をデカントし、固体を濾過により収集し、-20℃の冷MTBE(1000mL)で洗浄した。純粋な架橋剤試薬3dを、高真空下で乾燥した後に得た。
収量:17.5g
MS:m/z 885.25=[M+2H]2+、(モノアイソトピック質量計算値:[M]=1768.83)
【０７３６】
[実施例4]
主鎖試薬4の合成
主鎖試薬4は、以前に記載された手順(WO2013/053856、実施例1、化合物1g)に類似して、L-リシンビルディングブロックを使用してHCl塩として合成した。
【０７３７】
【化１０６】
2022502419.tif 000121
【０７３８】
[実施例5]
遊離アミノ基を含有するPEGヒドロゲルビーズ5a、5b及び5cの合成
PEGヒドロゲルビーズ5a、5b及び5cの重量は、水性条件下で約20mLの体積に膨潤する1gの乾燥PEGヒドロゲルビーズ5a、5b又は5cを用いて計算して、水性ヒドロゲルビーズ懸濁液の体積から推定した。使用前に、全ての液体、溶媒及び試薬溶液を0.2μmのPESフィルターで(水性溶液を)又は0.2μmのPTFEフィルターで(他の全てのものを)濾過した。
【０７３９】
底部出口を有し、直径が60mmであり、バッフルを備えた円筒形の250mL反応器に、ヘプタン(75mL)中のCithrol(商標)DPHS(0.25g)のエマルションを投入した。反応器の内容物を、直径が45mmのピッチブレード撹拌機を用いて520rpmでr.t.で撹拌した。DMSO(22.92g)中の架橋剤3d(3129mg)及び主鎖試薬4(2600mg)の溶液を反応器に加え、10分間撹拌して、エマルションを形成した。TMEDA(11.6mL)を加えて重合を実施し、混合物をr.t.で16時間撹拌した。酢酸(17.8mL)を、撹拌しながら加えた。10分後、塩化ナトリウム溶液(15wt%、90mL)を撹拌下で加えた。10分後、撹拌を停止し、相を分離させた。30分後、PEGヒドロゲルビーズを含有する水相を排出した。
【０７４０】
ビーズサイズ分別では、水ヒドロゲル懸濁液をエタノール(40mL)で希釈し、篩分機を使用して直径が200mmの125、100、75、63及び50μm(メッシュ開口)ステンレススチール篩で15分間湿式篩い分けした。篩振幅は1.5mmであり、液体流量は300mL/分であった。最初に塩化ナトリウム溶液(20wt%、3000mL)、次に水(1000mL)を湿式篩い分けの液体として使用した。異なる篩のビーズ画分を50mLのFalconチューブに移し(チューブ毎に最大14mLのビーズ懸濁液)、AcOH(0.1%v/v、3×約40mL)及びエタノール(5〜7×約40mL)により、添加し、振盪し、遠心分離し、デカントすることで連続的に洗浄した。ビーズ画分を、PEフリットを有する20mLのシリンジに移し(シリンジ毎に最大約600mgのヒドロゲルビーズ)、高真空下で16時間乾燥して、アミンヒドロゲル5a、5b及び5cを得た。ヒドロゲルのアミン含有量は、全てのバッチの代表としてビーズ画分5aについて、Fmocアミノ酸をヒドロゲルの遊離アミノ基とコンジュゲートし、続いてFmocを決定することによって決定した。
収量:5a(63μm篩画分):約125mg
5b(75μm篩画分):約600mg
5c(100μm篩画分):約1400mg
アミン含有量:0.877mmol/g
【０７４１】
[実施例6]
一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6bの合成
アミンヒドロゲルビーズ5c(約600mg)を、PEフリットを有する20mLのシリンジ反応器の中に入れた。ビーズをNMP(3×12mL)及びNMP/DIPEA(98:2v/v、2×12mL)で洗浄し、その後、全ての溶媒を排除した。N-スクシンイミジル3-マレイミドプロピオネート(416mg、1.56mmol)をNMP(7.2mL)中に溶解し、得られた溶液をシリンジ反応器中のヒドロゲルの中に引き入れた。懸濁液を穏やかに撹拌しながらr.t.で2時間インキュベートさせた。液体を排除し、ヒドロゲルビーズをNMP(5×12mL)、AcOH(0.1%v/v、5×12mL)及びエタノール(5×12mL)で洗浄した。マレイミドヒドロゲル6aを、高真空下で5日間乾燥して得た。官能基化PEGヒドロゲルビーズ6aのマレイミド含有量は、Fmocシステインをヒドロゲルのマレイミド残基とコンジュゲートし、続いてFmocを決定することによって決定した。
収量:決定されず
マレイミド含有量:0.7166mmol/g
【０７４２】
50mLのFalconチューブ中における緩衝液(100mMのコハク酸塩、0.05%のTween 20、pH5.5、15.0mL)中のマレイミド官能基化ヒドロゲルビーズ6a(346mg、0.248mmolのマレイミド)の懸濁液を、5分間撹拌し、次いで遠心分離した。上清の一部(約11mL)を廃棄し、緩衝液(100mMのコハク酸塩、0.05%のTween 20、pH5.5、32.8mL)中のダプトマイシンリンカーチオール2b(820mg、0.376mmol)の溶液をヒドロゲル懸濁液に加えた。チューブをr.t.で撹拌し、光から22時間保護した。チューブを遠心分離し、上清を部分的に除去して、濃密ビーズ懸濁液の上方に約2mLの上清を残した。ビーズを、PEフリットを有する20mlのシリンジ反応器に移した。ヒドロゲルビーズを、緩衝液(100mMのコハク酸塩、0.05%のTween 20、pH 5.5、10×10mL)、AcOH(0.1%v/v、10×10mL)、NMP/AcOH(97:3v/v、10×10mL)及びエタノール(10×10mL)で連続的に洗浄した。一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6bを、高真空下で一晩乾燥した後に得た。6bのダプトマイシン含有量をQAAAにより決定した。
収量:821mg(99%、ダプトマイシン含有量:470.1mg/g)
【０７４３】
[実施例7]
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートのリンカー放出速度論
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートからのダプトマイシン種放出に関するリンカー速度論を、一時的ダプトマイシンリンカーPEGコンジュゲート6bをpH7.4及び37℃でインキュベートすることにより調査した。ダプトマイシンは、水性インキュベーションを受けると、加水分解及び一部の僅かに異なる分解経路を経る傾向がある。担体のリンカー速度論を決定するため、インキュベートした懸濁液の上清をUPLCにより215nmで分析し、全てのダプトマイシン関連ピークをリンカー速度論の計算のために考慮した。ダプトマイシン種放出に関するリンカーの半減期を、一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6bでは2週間と決定した。
【０７４４】
[実施例8]
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートにおけるダプトマイシンの安定性
遊離ダプトマイシンと比較した、加水分解及び他の分解経路に対する一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートにおける共有結合ダプトマイシンの相対的安定性を調査した。この目的のため、遊離ダプトマイシン及び一時的ダプトマイシンリンカーPEGコンジュゲート6bをpH7.4及び37℃でインキュベートした。担体試料の上清を1週間以内に5回交換し、これらの試料のダプトマイシン純度をUPLCにより分析した。並行して、遊離ダプトマイシン対照溶液の分析試料も同じインキュベーション時間でUPLCにより分析した。試料中のダプトマイシンの純度を、215nmで同定した全てのダプトマイシン関連ピークの合計面積に対する215nmでのインタクト(intact)ダプトマイシンピークのピーク面積の比として計算した。生理学的条件下での最初の7日間の範囲内でのインキュベーションにおいて、一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートから連続的に放出されたダプトマイシンの純度は一貫してほぼ85%であり、一方、溶液対照試料中の遊離ダプトマイシンの純度は、7日目には72%に低下したことが見出された。
【０７４５】
[実施例9]
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートの分解研究
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートを担体分解に関して分析した。この目的のため、一時的ダプトマイシンリンカーPEGコンジュゲート6bをpH7.4及び37℃でインキュベートした。試料を固体担体粒子の存在について毎日視覚的に検査した。もはや試料中に検出できる粒子がなくなると、物質は完全に分解されて可溶性生成物になったと認めた。一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6bは、約40日後に完全に分解されたことが見出された。
【０７４６】
[実施例10]
ウサギ血漿中のダプトマイシン濃度の定量化
ウサギ血漿中のダプトマイシン濃度を、血漿タンパク質沈殿後に、LC-MSによる液体クロマトグラフィー分離及び検出を介して決定した。内部標準として、重水素化ダプトマイシン-D5ペプチドを使用した。LC-MS分析は、ESIプローブを用いる三連四重極型質量分析計に連結したUHPLC系を使用して実施した。クロマトグラフィーは、C18分析UHPLCカラムで実施した。0.1%ギ酸(v/v)を含有するUPLCグレード水を移動相Aとして使用し、0.1%ギ酸を含有するUPLCグレードアセトニトリルを移動相Bとして使用した。勾配系は、10分間で20%Bから45%Bへの線形的増加から構成された。質量分析は、ダプトマイシン及び内部標準ダプトマイシン-D5のために選択されたトランジッションを用いて、MRMモードで実施した。
【０７４７】
ブランク血漿におけるダプトマイシンの較正標準を以下のように調製した。解凍K2-EDTAウサギ血漿を均質化した。ダプトマイシン製剤を1000ng/mL〜2ng/mLの濃度でブランク血漿に添加した。これらの溶液を較正曲線の生成に使用した。較正曲線には1/x2で重み付けした。
【０７４８】
試料調製では、70μLの試料に20μLの内部標準溶液を添加した。続いて、混合物に40μLの0.5Mクエン酸緩衝液、pH4.0を添加し、室温で30分間インキュベートした。タンパク質沈殿を、270μLの室温メタノールの添加によって実施した。200μLの上清を新たなウエルプレートに移し、蒸発乾固した(45℃での穏やかな窒素流下)。50μLの再構成溶媒(H2O/MeOH 1:1+1.0%のFA)を使用して、激しい振盪により残留物を溶解した。10μLをLC-MS系に注入した。
【０７４９】
[実施例11]
一時的ダプトマイシンリンカーヒドロゲルコンジュゲートの関節内(IA)注射後のニュージーランド白ウサギにおけるダプトマイシン薬物動態プロファイル
この研究は、一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6bの関節内投与後の雄ニュージーランド白(NZW)ウサギにおけるダプトマイシンの全身的な薬物動態を調査するために実施した。動物(群毎にn=9匹)は、右膝に300μLの一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6b製剤(公称15mgダプトマイシン)及び左膝に300μLのビヒクルの単回IA注射を受けた。各群から3匹の動物を投薬の3日、2週間及び6週間後に殺処分した。PK分析用に血液試料を、投薬前及び投薬の0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168、336時間後に収集し、処理して血漿にした(PK血液試料は、生存が3日間の動物からは投薬の72時間後までに収集しただけであった)。更に、血液を臨床化学及び血液学のために投薬前、3日目、7日目*、2週間目*及び6週間目*に収集した(*適切な群から)。目視検査及び触診(例えば、発赤/腫脹)を注射後の最初の7日間に実施した。その後、目視検査及び触診を1週間に1回行った。殺処分して、全ての膝を組織病理学検査のために試料採取した。
【０７５０】
結果:用量投与は、投与の最中及び投与後に目に見える不快感の徴候なく、十分に耐容された。投薬部位反応は研究の全体にわたってどんな時も観察されず、全ての動物は正常な挙動を示し、膝の腫脹又は昇温(warming)を示さなかった。一時的ダプトマイシンリンカーPEGヒドロゲルコンジュゲート6bの関節内注射の後、100ng/mLを上回る持続性PK血漿濃度が注射後の1週間の期間にわたって検出された。
【０７５１】
略語
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
Asp アスパラギン酸
Bn ベンジル
Crl Charles River Laboratories
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DPHS ジポリヒドロキシステアレート
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eqv. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOH エタノール
FA ギ酸
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
HFIP 1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IA 関節内
LC-MS 質量分析連結液体クロマトグラフィー
LPLC 低圧液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MES 2-(N-モルホリノ)-エタンスルホン酸
MRM 多重反応モニタリング
MTBE tert-ブチルメチルエーテル
Mw 分子量
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
NZW ニュージーランド白ウサギ
OD600 600nm波長で測定した光学濃度
OPA o-フタルアルデヒド
OxymaPure(登録商標) エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセテート
PE ポリエチレン
PEG ポリ(エチレングリコール)
PK 薬物動態
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
QAAA 定量アミノ酸分析
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
RP-LPLC 逆相低圧液体クロマトグラフィー
r.t. 室温
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
TES トリエチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
Tmob 2,4,6-トリメトキシベンジル
Trt トリチル
TSTU N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート
Tween 20 ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート
UHPLC 超高速液体クロマトグラフィー
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
UPLC-MS 質量分析連結超高性能液体クロマトグラフィー
【国際調査報告】
2022502419.tif 000139
2022502419.tif 000140