(57)【要約】本開示は、チアミン欠乏の軽減法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄増殖性疾患の治療法であって、以下
（ｉ）治療を必要としている患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物を投与すること、及び
（ｉｉ）前記患者のチアミンレベルをモニタリングすること、ここで、前記チアミンレベルが基準値より低い場合は、前記患者のチアミンレベルを調整すること、
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記患者のチアミンレベルは、チアミン欠乏に関するバイオマーカー１種または複数を分析することにより評価される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
チアミン欠乏に関する前記バイオマーカーは、血清チアミンレベルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物Ｉの投与後の前記バイオマーカーのレベルは、前記基準値より低い、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記患者のチアミンレベルは、前記患者に、チアミンまたはチアミン同等物を投与することにより調整される、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
骨髄線維症の治療法であって、治療を必要としている患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物、及びチアミンまたはチアミン同等物を含む併用療法を投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
チアミン欠乏の軽減法であって、チアミン欠乏を発症するリスクがある患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物を投与することを含み、前記患者は、同時に、チアミンまたはチアミン同等物に曝露する、前記方法。
【請求項８】
前記チアミン同等物は、チアミンピロリン酸エステルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
患者の治療法であって、以下：
（ｉ）前記患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物を投与すること、
（ｉｉ）前記患者のチアミンレベルを分析すること、及び
（ｉｉｉ）前記患者のチアミンレベルが約３０ｎＭ／Ｌ以下である場合は、前記患者に、チアミンまたはチアミン同等物を投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１０】
チアミンは、前記患者に、１日あたり約１００ｍｇの量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
チアミンは、経口投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
チアミンは、前記患者に、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
チアミンは、前記患者に、約２５０ｍｇの量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
チアミンは、前記患者に、約５００ｍｇの量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
チアミンは、静脈内投与される、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
チアミンは、以下のスケジュール：
２または３日間、約５００ｍｇをＴＩＤ、
３〜５日間、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇを毎日（ＱＤ）、及び
９０日間、約１００ｍｇをＱＤ
に従って投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者は、１日あたり約１００ｍｇのチアミンを送達するのに十分なチアミン同等物を投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記チアミン同等物は、経口投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者は、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇのチアミンを送達するのに十分なチアミン同等物を投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
前記チアミン同等物は、約２５０ｍｇのチアミンを送達するのに十分である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記チアミン同等物は、約５００ｍｇのチアミンを送達するのに十分である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記チアミン同等物は、静脈内投与される、請求項１９から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記チアミン同等物は、以下のスケジュール：
２または３日間、約５００ｍｇをＴＩＤ、
３〜５日間、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇを毎日（ＱＤ）、及び
９０日間、約１００ｍｇをＱＤ
に従う量のチアミンを送達するのに十分である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
さらに、前記患者のマグネシウムレベルを上昇させることを含む、請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者は、骨髄増殖性疾患を患っている、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記原発性骨髄線維症は、中リスク原発性骨髄線維症及び高リスク原発性骨髄線維症から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記骨髄線維症は、続発性骨髄線維症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記骨髄線維症は、本態性血小板血症後骨髄線維症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記骨髄線維症は、真性赤血球増加症後骨髄線維症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
前記骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
患者の治療法であって、以下：
（ｉ）化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物を投与すること、及び
（ｉｉ）認知機能評価を実施すること
を含む、前記方法。
【請求項３６】
前記評価は、化合物Ｉ投与の２回目の２８日サイクル中に実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記評価は、化合物Ｉ投与の３回目の２８日サイクル中に実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記評価は、化合物Ｉ投与の２８日サイクルを少なくとも３回行うごとに３回目のサイクル中に実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記評価は、ミニメンタルステート検査を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
さらに、前記患者のチアミンレベルを分析することを含む、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月２５日出願の米国仮出願番号第６２／７３６，３６９号および２０１８年１２月２０日出願の米国仮出願番号第６２／７８３，０７６号の優先権を主張し、それらの全体が本明細書により参照として援用される。
【０００２】
本発明は、骨髄増殖性疾患の重篤度または進行を治療、安定化、または低減する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
新規治療薬の探求は、疾患に関連する酵素及び他の生体分子の構造についての理解が深まることにより、近年大幅に促進された。大々的な研究対象であった酵素の重要なクラスの１つは、タンパク質キナーゼである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連した酵素の巨大ファミリーを構成する。タンパク質キナーゼは、それらの構造及び触媒機能が保存されているため、共通の祖先遺伝子から発展してきたと考えられている。ほぼ全てのキナーゼが、類似した２５０〜３００アミノ酸触媒ドメインを有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質など）により、いくつかのファミリーへと分類することができる。
【０００５】
一般に、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのホスホリル転移をもたらすことにより、細胞内シグナル伝達に介在する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質生体機能を調節または制御することが可能な分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、様々な細胞外刺激及び他の刺激に反応して、最終的に引き起こされる。そのような刺激の例として、環境及び化学物質ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌エンドトキシン、及びＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及び線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、遊走、分化、ホルモン分泌、転写因子活性化、筋収縮、糖代謝、タンパク質合成の制御、及び細胞周期の調節に関連した１種または複数の細胞反応に影響する可能性がある。
【０００６】
多くの疾患が、上記のとおりのタンパク質キナーゼ介在性事象により引き起こされる異常細胞反応と関連している。そうした疾患として、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患及び神経変性疾患、がん、循環器疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、治療薬として有用なタンパク質キナーゼ阻害剤を見つけることが、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、１種または複数の骨髄増殖性疾患の重篤度または進行を治療、安定化、または低減する方法を提供する。ある特定の実施形態において、提供される方法は、骨髄増殖性疾患の治療に関連する１種または複数の有害事象を軽減することを含む。そのような実施形態の一部において、１種または複数の有害事象は、チアミン欠乏である。
【０００８】
態様によっては、本開示は、１種または複数の骨髄増殖性疾患の重篤度または進行を治療、安定化、または低減する方法を提供し、本方法は、患者に、式Ｉの化合物：
【化１】
2022502492.tif 000002
あるいはその薬学上許容される塩または水和物を含む薬学上許容される組成物を投与することを含む。式Ｉの化合物は、本明細書中、「化合物Ｉ」とも称する。実施形態によっては、化合物Ｉは、二塩酸塩形をしている。化合物Ｉまたはその薬学上許容される塩は、水和物形でも存在可能である。そのような実施形態の一部において、化合物Ｉは、二塩酸塩一水和物形をしている。したがって、実施形態によっては、提供される方法は、化合物ＩＩを必要としている患者に、化合物ＩＩを投与することを含む：
【化２】
2022502492.tif 000003
【０００９】
実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患の治療法を提供し、本方法は、以下：
（ｉ）治療を必要としている患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を投与すること、および
（ｉｉ）患者のチアミンレベルをモニタリングすること、
チアミンレベルが基準値より低い場合には、患者のチアミンレベルを調整すること、
を含む。
【００１０】
実施形態によっては、患者のチアミンレベルは、チアミンレベルが基準値より約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上に低ければ、調整される。実施形態によっては、基準値は、化合物Ｉの投与前の、ベースラインでの患者のチアミンレベルである。実施形態によっては、基準値は、全血の約７４ｎＭ／Ｌ〜約２２２ｎＭ／Ｌというチアミンレベルである。
【００１１】
実施形態によっては、患者は、ウェルニッケ脳症を発症するリスクがある。
【００１２】
実施形態によっては、患者のチアミンレベルは、チアミン欠乏に関する１種または複数のバイオマーカーを分析することにより評価される。実施形態によっては、チアミン欠乏に関するバイオマーカーは、血清チアミンレベルである。
【００１３】
実施形態によっては、患者のチアミンレベルは、患者に、チアミンまたはチアミン同等物を投与することにより調整される。
【００１４】
実施形態によっては、本開示は、以下を含む患者の治療法を提供する：
（ｉ）患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を投与すること、
（ｉｉ）患者のチアミンレベルを分析すること、および
（ｉｉｉ）患者のチアミンレベルが全血の約７４ｎＭ／Ｌ〜約２２２ｎＭ／Ｌより低いが、全血の約３０ｎＭ／Ｌより高い場合、患者に、チアミンまたはチアミン同等物を投与すること。
【００１５】
実施形態によっては、患者は、チアミンを１日あたり１００ｍｇ投与される。実施形態によっては、患者は、チアミンを１日あたり約１００ｍｇ送達するのに十分なチアミン同等物を投与される。そのような実施形態の一部において、チアミンまたはチアミン同等物は、経口投与される。
【００１６】
実施形態によっては、本開示は、以下を含む患者の治療法を提供する：
（ｉ）患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を投与すること、
（ｉｉ）患者のチアミンレベルを分析すること、および
（ｉｉｉ）患者のチアミンレベルが全血の約３０ｎＭ／Ｌ以下である場合、患者に、チアミンまたはチアミン同等物を投与すること。
【００１７】
実施形態によっては、チアミンまたはチアミン同等物は、静脈内投与される。実施形態によっては、チアミンは、患者に、約２５０ｍｇの量で投与される。実施形態によっては、チアミンは、患者に、１日あたり約２５０ｍｇ（ＱＤ）の量で投与される。実施形態によっては、患者は、チアミンを１日あたり約２５０ｍｇ送達するのに十分なチアミン同等物を投与される。
【００１８】
実施形態によっては、チアミンは、患者に、約５００ｍｇの量で投与される。実施形態によっては、チアミンは、患者に、１日あたり約５００ｍｇ（ＱＤ）の量で投与される。実施形態によっては、患者は、チアミンを約５００ｍｇＱＤで送達するのに十分なチアミン同等物を投与される。実施形態によっては、チアミンは、患者に、約５００ｍｇを１日３回（ＴＩＤ）の量で投与される。実施形態によっては、患者は、チアミンを約５００ｍｇＴＩＤで送達するのに十分なチアミン同等物を投与される。
【００１９】
実施形態によっては、チアミンは、患者に、２または３日間、約５００ｍｇＴＩＤの量で投与され、続いて３〜５日間、１日約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ（ＱＤ）の量でチアミン投与を行い、続いて９０日間、約１００ｍｇＱＤの量でチアミン投与を行う。
【００２０】
実施形態によっては、提供される方法は、さらに、患者のマグネシウムレベルを上昇させることを含む。
【００２１】
実施形態によっては、患者は、骨髄増殖性疾患を患っている。そのような実施形態の一部において、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。実施形態によっては、原発性骨髄線維症は、ダイナミック国際予後予測スコアリングシステム（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＤＩＰＳＳ）で中リスクまたは高リスクの原発性骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、続発性骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、本態性血小板血症後骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、真性赤血球増加症後骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症である。実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症である。実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【００２２】
実施形態によっては、本開示は、以下を含む患者の治療法を提供する：
（ｉ）化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を投与すること、および
（ｉｉ）認知機能評価を実施すること。
【００２３】
実施形態によっては、認知機能評価は、２回目の２８日サイクル中に実施される。実施形態によっては、認知機能評価は、３回目の２８日サイクル中に実施される。実施形態によっては、認知機能評価は、２８日サイクルを少なくとも３回行うごとに３回目のサイクル中に実施される。実施形態によっては、認知機能評価は、ミニメンタルステート検査を含む。実施形態によっては、本方法は、さらに、患者のチアミンレベルを分析することを含む。
【００２４】
定義
「約」という用語は、本明細書中使用される場合、パラメーター、量、時間の長さなどの可測値を示す場合、指定された値を基準にしてその値からの＋／−１０％以下、好ましくは＋／−５％以下、より好ましくは＋／−１％以下、さらにより好ましくは＋／−０．１％以下の変動を包含することを意味するが、ただし、本開示の発明においてそのような変動の発生が妥当である限りにおいてである。例として、「約」という用語がある特定の日数と合わせて使用される場合、それには、その特定の日数プラスマイナス１日が含まれ、例えば、「約６日間」は、５〜７の任意の日数を含む。当然のことながら、修飾語「約」が示す値は、それ自身も具体的であり、好ましくは開示されている。
【００２５】
「バイオマーカー」という用語は、本明細書中、その存在、レベル、度合い、種類、および／または形態が、関心対象である特定の生物学的事象または状態と相関しており、そのためその事象または状態の「マーカー」であると見なされるような実体、事象、または特性を示すために使用される。少しだけ例を挙げると、実施形態によっては、バイオマーカーは、特定疾患状態のマーカー、あるいは特定疾患、障害、もしくは症状が発症する、発生する、または再発する見込みのマーカーである、あるいはそのようなマーカーを含む場合がある。実施形態によっては、バイオマーカーは、特定疾患もしくは治療アウトカム、またはその見込みのマーカーである、あるいはそのようなマーカーを含む場合がある。したがって、実施形態によっては、バイオマーカーは、関心対象である関連生物学的事象または状態の、予測マーカーであり、実施形態によっては、予後マーカーであり、実施形態によっては、診断マーカーである。バイオマーカーは、任意の化学物質クラスの実体である、またはそのような実体を含む場合があり、また、実体の組み合わせであるまたはそのような組み合わせを含む場合がある。例えば、実施形態によっては、バイオマーカーは、核酸、ポリペプチド、脂質、炭水化物、小分子、無機作用剤（例えば、金属またはイオン）、またはそれらの組み合わせである、またはそれらを含む場合がある。実施形態によっては、バイオマーカーは、細胞表面マーカーである。実施形態によっては、バイオマーカーは、細胞内マーカーである。実施形態によっては、バイオマーカーは、細胞外側で検出される（例えば、そのマーカーは、分泌されるかそれ以外で生成するまたは細胞外側に存在する、例えば、血液、尿、涙、唾液、脳脊髄液などの体液中に存在する）。実施形態によっては、バイオマーカーは、遺伝子シグネチャまたはエピジェネティックシグネチャである、あるいはそれらを含む場合がある。実施形態によっては、バイオマーカーは、遺伝子発現シグネチャである、あるいはそれを含む場合がある。
【００２６】
本明細書中使用される場合、「併用療法」という用語は、対象が、同時に、２つ以上の治療レジメン（例えば、本明細書中記載されるとおりの化合物１種または複数を含む２種以上の治療薬）を施行される状況を示す。２つ以上のレジメンは、同時に施行される場合も順次施行される場合もある（例えば、第一レジメンの用量全てが投与されてから、第二レジメンのいずれかの用量が投与される）。他の実施形態において、当該化合物は、重複投薬レジメンで投与される。併用療法の「投与」は、その他の化合物（複数可）を併用で投与される対象に、１種または複数の化合物を投与することが関与する場合がある。明確にするため、併用療法は、実施形態によっては、２種以上の化合物が、合剤組成物に含まれて、さらには合併化合物（例えば、単一化学複合体または共役結合した実体の一部として）に含まれて一緒に投与される場合があるものの、個々の化合物が、単一組成物で一緒に投与されることを必要としない（さらには、同時にまたは同一投与経路によることの必要性さえもない）。
【００２７】
「チアミン同等物」という用語は、生物学的当量のチアミンを送達する、または送達することができる作用剤を示す。そのようなチアミン同等物として、チアミンのプロドラッグ、ならびにチアミン誘導体、例えばチアミン一リン酸エステル、チアミンピロリン酸エステル（別名チアミン二リン酸エステル）、およびチアミン三リン酸エステルが挙げられる。実施形態によっては、チアミン同等物は、食物形態のチアミン、例えば、野菜または他の食物源中に見られるものなどである。
【００２８】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書中使用される場合、障害または症状を、あるいは障害または症状の１つまたは複数の症候を、部分的または完全に、軽減する、阻害する、発症を遅らせる、予防する、寛解させる、及び／または緩和することを示す。本明細書中使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書中記載されるとおり、障害または症状を、あるいは障害または症状の１つまたは複数の症候を、部分的または完全に、軽減する、阻害する、発症を遅らせる、予防する、寛解させる、及び／または緩和することを示す。実施形態によっては、治療は、１つまたは複数の症候が発生した後に投与される場合がある。実施形態によっては、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患または障害の進行を阻止または停止させることを含む。他の実施形態において、治療は、症候がない中で投与される場合がある。例えば、治療は、症候の発生前に疑いのある個体に投与される場合がある（例えば、症候歴に照らして、及び／または遺伝的もしくは他の因子に照らして）。治療は、症候が解消された後に、例えば、その再発を防ぐまたは遅らせるために、継続される場合もある。したがって、実施形態によっては、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患または障害の再燃または再発を防ぐことを含む。
【００２９】
「単位剤形」という用語は、本明細書中使用される場合、治療される対象にとって適切な、本発明配合物の物理的に離散した単位を示す。しかし、当然のことながら、本発明の組成物の合計１日使用量は、担当医師により合理的な医学的判断の範囲内で決定されることになる。対象または生物がなんであれ特定の対象または生物についての具体的な有効用量レベルは、様々な要因に依存することになり、そのような要因として、治療されている障害及び障害の重篤度；使用される具体的な活性作用剤の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事；使用される具体的な活性作用剤の投与タイミング及び排出速度；治療期間；使用される具体的な化合物（複数可）と併用されるまたは同時使用になる薬物及び／または追加療法、及び医薬分野で周知の同様な要因が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
特定の実施形態についての詳細な説明
骨髄線維症
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連骨髄線維症（ＭＦ）は、重篤かつ生命を脅かす疾患であり、これはｄｅ  ｎｏｖｏもしくは原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）として存在するまたは以前の真性赤血球増加症から発達（ＰＶ後ＭＦ）または本態性血小板血症から発達（ＥＴ後ＭＦ）する可能性がある（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ  ＳＨ，  Ｃａｍｐｏ  Ｅ，  Ｈａｒｒｉｓ  ＮＬ，  Ｊａｆｉｅ  ＥＳ，  Ｐｉｌｅｒｉ  ＳＡ，  Ｓｔｅｉｎ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｓ  ｏｆ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ．  Ｌｙｏｎ：  ＩＡＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ２００８）。この疾患は、クローン骨髄増殖、無効な赤血球生成、骨髄間質変化、肝脾髄外造血、及び異所サイトカイン発現を特徴とする（Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ．  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖ．  ２０１１  Ｓｅｐ；２５（５）：２２９−３７）。患者は、典型的には、脾腫、全身症状、中〜重度の貧血、血小板減少症、及び白血球増多症を呈する。
【００３１】
原発性骨髄線維症は、フィラデルフィア染色体（Ｐｈ１）陰性ＭＰＮのグループの一員であり、このグループには、ＰＶ及びＥＴも含まれる（Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ．  Ｔｈｅ  ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃｌａｓｓｉｃ  ＢＣＲ−ＡＢＬ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｃｌｉｎ．  Ａｄｖ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００７ａ；５：１１３−５）。ＰＶ患者のほぼ全てならびにＥＴ及びＰＭＦ患者の約半分が、ＪＡＫ２変異、典型的には、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを有する。ＰＭＦ患者の他の変異として、ＣＡＬＲ及びＭＰＬが挙げられる。ＰＭＦ患者の約２０％は、ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、及びＭＰＬに検出可能な変異を有さず、三種陰性と呼ばれる（Ｌｅｖｉｎｅ  ＲＬ，  Ｗａｄｌｅｉｇｈ  Ｍ，  Ｃｏｏｌｓ  Ｊ，  Ｅｂｅｒｔ  ＢＬ，  Ｗｅｒｎｉｇ  Ｇ，  Ｈｕｎｔｌｙ  ＢＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＪＡＫ２  ｉｎ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ，  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ，  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍｅｔａｐｌａｓｉａ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．  ２００５；７：３８７−９７；Ｗｅｒｎｉｎｇ  Ｇ，  Ｍｅｒｃｈｅｒ  Ｔ，  Ｏｋａｂｅ  Ｒ，  Ｌｅｖｉｎｅ  Ｌ，  Ｌｅｅ  ＢＨ，  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＧＬ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ｃａｕｓｅｓ  ａ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ−ｌｉｋｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｍｏｄｅｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２００６；１０７：４２７４−８１）。ＪＡＫ２、ＣＡＬＲ、及びＭＰＬにおける変異は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の活性化をもたらし、その結果、細胞増殖をもたらし細胞死を阻害する。この結果生じるのは、クローン増殖である（Ｉｌｈｅ  ＪＮ，  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＤＧ．  ＪＡＫ２：  ｎｏｒｍａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｖ．  ２００７；１７：８−１４）。すなわち、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を下方制御することができるＪＡＫ２阻害剤は、細胞増殖の減少に役立つことが予想される。
【００３２】
真性赤血球増加症（ＰＶ）及び本態性血小板血症（ＥＴ）は、赤血球細胞（ＲＢＣ）及び血小板のレベル上昇を特徴とする。しかしながら、罹患した患者の約１０％は、ＰＭＦとは形態学的に識別可能である骨髄線維症を発症する。これらの症状は、ＰＶ後ＭＦ及びＥＴ後ＭＦと呼ばれ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＰＪ，  Ｇｒｅｅｎ  ＡＲ．  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ  ａｎｄ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｅｄｕｃ．  Ｐｒｏｇｒａｍ．  ２００５；２０１−８）、臨床上の名称はＭＰＮ関連骨髄線維症である。ＭＰＮ関連骨髄線維症の患者は、ＰＭＦの場合と同様な生存予後を有し、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）へとがん化する累積リスクが約１０％ある。
【００３３】
ＰＭＦの患者の生存期間を予測する予後予測スコアリングシステムがいくつか存在する。国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）は、診断時での生存期間を予測するのに使用され、ダイナミック国際予後予測スコアリングシステム（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＤＩＰＳＳ）は、疾患過程の任意の時点で使用される（Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ  Ｆ，  Ｄｕｐｒｉｅｚ  Ｂ，  Ｐｅｒｅｉｒａ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２００９；Ｍａｒ  ２６；１１３（１３）：２８９５−９０１；Ｐａｓｓａｍｏｎｔｉ  Ｆ，  Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ  Ｆ，  Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ  ＡＭ，  Ｍｏｒｒａ  Ｅ，  Ｒｕｍｉ  Ｅ，  Ｐｅｒｅｉｒａ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｔｏ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ａ  ｓｔｕｄｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＩＷＧ−ＭＲＴ  （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１０  Ｍａｒ  ４；１１５（９）：１７０３−８）。ＩＰＳＳに含まれる可変要素は、年齢６５歳超、全身症状、ヘモグロビンレベル１０ｇ／ｄＬ未満、及び白血球細胞（ＷＢＣ）数である。さらに最近の予後予測スコアリングシステムとして、ダイナミック国際予後予測スコアリングシステムプラス（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｌｕｓ、ＤＩＰＳＳ  Ｐｌｕｓ）及び変異分析によるデータを組み込んだスコアリングシステムが挙げられる。ＭＦ患者の全生存期間とＤＩＰＳＳリスク分類との間には強力な関連性が存在し、低リスク、中リスク１、中リスク２、または高リスクの患者について、生存期間中央値は、それぞれ１５．４、６．５、２．９、及び１．３年である（Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ．  Ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ２０１７  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，  ｒｉｓｋ−ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  ２０１６  Ｄｅｃ；９１（１２）：１２６２−１２７１）。
【００３４】
ＭＦである個体の約７０％は、中リスク２または高リスク分類にあり（Ｇａｎｇａｔ  Ｎ，  Ｃａｒａｍａｚｚａ  Ｄ，  Ｖａｉｄｙａ  Ｒ，  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｇ，  Ｂｅｇｎａ  Ｋ，  Ｓｃｈｗａｇｅｒ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  ＤＩＰＳＳ  ｐｌｕｓ：  ａ  ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｓ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｋａｒｙｏｔｙｐｅ，  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｃｏｕｎｔ，  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ｓｔａｔｕｓ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１１  Ｆｅｂ  １；２９（４）：３９２−７）、最大の未対応の医療需要となっている。脾臓及び肝臓の症候性拡大、ＲＢＣ輸血の必要性、悪液質、及びその他のＭＦ関連症候は、それらの患者の生活の質を大幅に損なう（（Ｍｅｓａ  ＲＡ，  Ｃａｍｏｒｉａｎｏ  ＪＫ，  Ｇｅｙｅｒ  ＳＭ，  Ｗｕ  Ｗ，  Ｋａｕｆｍａｎｎ  ＳＨ，  Ｒｉｖｅｒａ  ＣＥ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ｐｒｉｍａｒｙ，  ｐｏｓｔ−ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ  ａｎｄ  ｐｏｓｔ−ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．  ２００７  Ｓｅｐ；２１（９）：１９６４−７０）。
【００３５】
化合物Ｉ
化合物Ｉの合成は、２００９年５月５日交付の米国特許第７，５２８，１４３号の実施例９０に開示され、これはそのまま全体が本明細書により参照として援用される。化合物Ｉ、別名フェドラチニブは、ＪＡＫ２キナーゼ活性の強力かつ選択的阻害剤であり、これは、細胞アッセイにおいて、ＪＡＫ２シグナル伝達、変異ＪＡＫ２または変異ＭＰＬに駆動される細胞増殖を阻害し、恒常活性型ＪＡＫ２を発現する細胞でアポトーシスを誘導する。化合物Ｉは、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）患者から単離された造血前駆細胞の赤芽球コロニー形成も阻害する。
【００３６】
骨髄線維症（ＭＦ）は、ＣＤ３４＋造血幹細胞における、異常な増殖及び骨髄分化を促進する変異に起因するクローン疾患である（Ｍｅａｄ  ＡＪ，  ２０１７）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆに加えて、ＪＡＫ２及び他の遺伝子における複数の他の変異が、ＭＦ患者で見られるが、これらは、予後、ＡＭＬ進行、及びＪＡＫ阻害剤ルキソリチニブに対する反応に関連するとされてきた（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ  Ｗ，  Ｋｒａｌｏｖｉｃｓ  Ｒ．  Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｂａｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７  Ｆｅｂ  ９；１２９（６）：６６７−６７９，  Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｇｕｇｌｉｅｌｍｅｌｌｉ  Ｐ，  Ｎｉｃｏｌｏｓｉ  Ｍ，  Ｍａｎｎｅｌｌｉ  Ｆ，  ｅｔ  ａｌ．  ＧＩＰＳＳ：  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｉｎｓｐｉｒｅｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．  ２０１８  Ｍａｒ  ２３；Ｓｐｉｅｇｅｌ  ＪＹ，  ＭｃＮａｍａｒａ  Ｃ，  Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＪＡ，  Ｐａｎｚａｒｅｌｌａ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ＪＡＫ１／２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７  Ｓｅｐ  ８；１（２０）：１７２９−１７３８；Ｎｅｗｂｅｒｒｙ  ＫＪ，  Ｐａｔｅｌ  Ｋ，  Ｍａｓａｒｏｖａ  Ｌ，  Ｌｕｔｈｒａ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｏｎａｌ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７  Ａｕｇ  ３１；１３０（９）：１１２５−１１３１；Ｐａｔｅｌ  ＫＰ，  Ｎｅｗｂｅｒｒｙ  ＫＪ，  Ｌｕｔｈｒａ  Ｒ，  Ｊａｂｂｏｕｒ  Ｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１５  Ａｕｇ  ６；１２６（６）：７９０−７；Ｌｅｖｉｎｅ  ＲＬ，  Ｗａｄｌｅｉｇｈ  Ｍ，  Ｃｏｏｌｓ  Ｊ，  Ｅｂｅｒｔ  ＢＬ，  Ｗｅｒｎｉｇ  Ｇ，  Ｈｕｎｔｌｙ  ＢＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＪＡＫ２  ｉｎ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ，  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ，  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍｅｔａｐｌａｓｉａ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．  ２００５；７：３８７−９７；Ｗｅｒｎｉｎｇ  Ｇ，  Ｍｅｒｃｈｅｒ  Ｔ，  Ｏｋａｂｅ  Ｒ，  Ｌｅｖｉｎｅ  Ｌ，  Ｌｅｅ  ＢＨ，  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＧＬ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ｃａｕｓｅｓ  ａ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ−ｌｉｋｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉ��  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｍｏｄｅｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２００６；１０７：４２７４−８１；Ｍｅｒｃｈｅｒ  Ｔ，  Ｗｅｒｎｉｇ  Ｇ，  Ｍｏｏｒｅ  ＳＡ，  Ｌｅｖｉｎｅ  ＲＬ，  Ｇｕ  ＴＬ，  Ｆｒｏｈｌｉｎｇ  Ｓ，  Ｃｕｌｌｅｎ  Ｄ，  Ｐｏｌａｋｉｅｗｉｃｚ  ＲＤ，  Ｂｅｒｎａｒｄ  ＯＡ，  Ｂｏｇｇｏｎ  ＴＪ，  Ｌｅｅ  ＢＨ，  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＤＧ．  ＪＡＫ２Ｔ８７５Ｎ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｍｅｇａｋａｒｙｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２００６  Ｏｃｔ  １５；１０８（８）：２７７０−９；Ｓｃｏｔｔ  ＬＭ，  Ｔｏｎｇ  Ｗ，  Ｌｅｖｉｎｅ  ＲＬ，  Ｓｃｏｔｔ  ＭＡ，  Ｂｅｅｒ  ＰＡ，  Ｓｔｒａｔｔｏｎ  ＭＲ，  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＫ２  ｅｘｏｎ  １２  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ  ａｎｄ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｏｓｉｓ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００７  Ｆｅｂ  １；３５６（５）：４５９−６８；Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ，  Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ，  Ｇａｂｒａｉｌ  ＮＹ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｐｈａｓｅ  ２  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＪＡＫ２−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ  （ＳＡＲ３０２５０３）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  ２０１５  Ａｕｇ  ７；５：ｅ３３５）。
【００３７】
ホスホリル化ＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ３）は、活性化ＪＡＫ２の下流エフェクターである。循環細胞中のｐＳＴＡＴ３レベルを追跡することにより、ＭＦ患者におけるフェドラチニブＪＡＫ２係合の有用な薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーであることが証明されている（Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ，  Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ，  Ｇａｂｒａｉｌ  ＮＹ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｐｈａｓｅ  ２  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＪＡＫ２−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ  （ＳＡＲ３０２５０３）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  ２０１５  Ａｕｇ  ７；５：ｅ３３５）。前臨床データは、フェドラチニブがｐＳＴＡＴ５の阻害も可能であることを示しており、およびＡＭＬ異種移植片モデルにおいて、ＡＭＬ細胞中のｐＳＴＡＴ５のベースレベルから、フェドラチニブに対する反応が予測されることが報告されている（Ｃｈｅｎ  ＷＣ，  Ｙｕａｎ  ＪＳ，  Ｘｉｎｇ  Ｙ，  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ａ，  Ｍｂｏｎｇ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｔｈａｔ  Ｅｎａｂｌｅｓ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１６  Ｍａｒ  １；７６（５）：１２１４−２４）。異常なサイトカイン発現及び骨髄線維症は、ＭＦの紛れもない特徴である（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ  Ｗ，  Ｋｒａｌｏｖｉｃｓ  Ｒ．  Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｂａｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１７  Ｆｅｂ  ９；１２９（６）：６６７−６７９；Ｍｏｎｄｅｔ  Ｊ，  Ｈｕｓｓｅｉｎ  Ｋ，  Ｍｏｓｓｕｚ  Ｐ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｌｅｖｅｌｓ  ａｓ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．  ２０１５；２０１５：６７０５８０）。高レベルの炎症促進性サイトカイン及び繊維形成性サイトカインは、ＭＦにおいて骨髄（ＢＭ）間質変化、無効な赤血球生成／髄外造血、及び全身症状の一因となることが報告されている（Ｍｏｎｄｅｔ  Ｊ，  Ｈｕｓｓｅｉｎ  Ｋ，  Ｍｏｓｓｕｚ  Ｐ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｌｅｖｅｌｓ  ａｓ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．  ２０１５；２０１５：６７０５８０；Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ．  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖ．  ２０１１  Ｓｅｐ；２５（５）：２２９−３７）。フェドラチニブは、ＪＡＫ阻害剤での治療を以前に受けたことがないＭＦ患者において循環サイトカインを調節することが見出された（Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ，  Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ，  Ｇａｂｒａｉｌ  ＮＹ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｐｈａｓｅ  ２  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＪＡＫ２−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ  （ＳＡＲ３０２５０３）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  ２０１５  Ａｕｇ  ７；５：ｅ３３５）。サイトカイン調節は、そうした患者における持続性ウイルス反応（ＳＶＲ）及び全身症状の改善と相関していた（Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ，  Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ，  Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ，  Ｇａｂｒａｉｌ  ＮＹ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｐｈａｓｅ  ２  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＪＡＫ２−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ  （ＳＡＲ３０２５０３）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  ２０１５  Ａｕｇ  ７；５：ｅ３３５）。
【００３８】
最近の研究から、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆについて、ならびにルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤についても免疫調節的役割が明らかになり始めている。例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の上方制御によるＭＰＮ骨髄細胞の免疫回避の一因であることが見つかり（Ｐｒｅｓｔｉｐｉｎｏ  Ａ，  Ｅｍｈａｒｄｔ  ＡＪ，  Ａｕｍａｎｎ  Ｋ，  Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｄ，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ｃａｕｓｅｓ  ＰＤ−Ｌ１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｅ  ｅｓｃａｐｅ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｓｃｉ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄ．  ２０１８  Ｆｅｂ  ２１；１０（４２９））、そしてルキソリチニブは、これらの細胞でＰＤ−Ｌ１発現を調節することが報告されている（Ｐｒｅｓｔｉｐｉｎｏ  Ａ，  Ｅｍｈａｒｄｔ  ＡＪ，  Ａｕｍａｎｎ  Ｋ，  Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｄ，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ｃａｕｓｅｓ  ＰＤ−Ｌ１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｅ  ｅｓｃａｐｅ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｓｃｉ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄ．  ２０１８  Ｆｅｂ  ２１；１０（４２９））。しかしながら、前臨床データ及び臨床データは、ルキソリチニブが、強力な免疫抑制薬でもあり、ＭＦ患者において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を抑制すること、Ｔ細胞及びＮＫ細胞の出現頻度を低下させること、ならびにそれらの活性化を妨げることが可能であることを示す（Ｂｅｔｔｓ  ＢＣ，  Ｂａｓｔｉａｎ  Ｄ，  Ｉａｍｓａｗａｔ  Ｓ，  Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＪＡＫ２  ｒｅｄｕｃｅｓ  ＧＶＨＤ  ａｎｄ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２０１８  Ｆｅｂ  １３；１１５（７）：１５８２−１５８７．  Ｅｐｕｂ  ２０１８；Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ  Ｋ，  Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｊ，  Ｖｏｎｎａｈｍｅ  Ｍ，  Ｐａｒａｍｐａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  ＪＡＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｉｒｓ  ＮＫ  Ｃｅｌｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｒｅｓ．  ２０１５  Ｊｕｎ  １；７５（１１）：２１８７−９９；Ｐａｒａｍｐａｌｌｉ  Ｙａｊｎａｎａｒａｙａｎａ  Ｓ，  Ｓｔｕｂｉｇ  Ｔ，  Ｃｏｒｎｅｚ  Ｉ，  Ａｌｃｈａｌｂｙ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＫ１／２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｍｐａｉｒｓ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．  ２０１５  Ｊｕｎ；１６９（６）：８２４−３３）。前臨床データは、フェドラチニブが、リンパ腫の腫瘍細胞においてＰＤ−Ｌ１発現を調節することができることを示唆する（Ｈａｏ  Ｙ，  Ｃｈａｐｕｙ  Ｂ，  Ｍｏｎｔｉ  Ｓ，  Ｓｕｎ  ＨＨ，  Ｒｏｄｉｇ  ＳＪ，  Ｓｈｉｐｐ  ＭＡ．  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＪＡＫ２  ���ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ｍａｙ  １５；２０（１０）：２６７４−８３）。しかしながら、フェドラチニブは、ＧＶＨＤの強力な抑制因子ではないし、異種移植片マウスモデルにおいてヒトＴ細胞の発達を阻害することもできない（Ｂｅｔｔｓ  ＢＣ，  Ｖｅｅｒａｐａｔｈｒａｎ  Ａ，  Ｐｉｄａｌａ  Ｊ，  Ｙａｎｇ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  ＪＡＫ２  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ＧＶＨＤ  ｗｈｉｌｅ  ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｔｒｅｇ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ＣＴＬ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．  ２０１７  Ｊａｎ  １１；９（３７２））。ＪＡＫ２に対するフェドラチニブの選択的活性は、フェドラチニブがＭＦ患者においてＴ細胞またはＮＫ細胞機能を損なうことなく免疫調節機能を発揮するという可能性を高める。
【００３９】
実施形態によっては、本開示は、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を投与された患者におけるチアミン欠乏を予防および／または軽減する方法を提供する。実施形態によっては、本開示は、患者の治療法を提供し、本方法は、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を投与すること、および患者のチアミンレベルをモニタリングすることを含む。
【００４０】
実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患の治療法を提供し、本方法は、以下を含む
（ｉ）治療を必要としている患者に、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２阻害剤を投与すること、および
（ｉｉ）患者のチアミンレベルをモニタリングすること。
【００４１】
そのような実施形態の一部において、本方法は、さらに、チアミンレベルが基準値（例えば、ベースラインレベル）より低い場合に患者のチアミンレベルを調整することを含む。実施形態によっては、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２阻害剤は、化合物Ｉまたはその薬学上許容される塩（例えば、化合物ＩＩ）である。
【００４２】
したがって、実施形態によっては、本開示は、骨髄増殖性疾患の治療法を提供し、本方法は、以下
（ｉ）治療を必要としている患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を投与すること、および
（ｉｉ）患者のチアミンレベルをモニタリングすること
チアミンレベルが基準値より低い場合には、患者のチアミンレベルを調整すること
を含む。
【００４３】
実施形態によっては、患者のチアミンレベルは、チアミン欠乏に関するバイオマーカーを１種または複数分析することにより、評価される。実施形態によっては、チアミン欠乏に関するバイオマーカーは、血清チアミンレベルである。
【００４４】
実施形態によっては、バイオマーカーのレベルは、基準値と比較される。実施形態によっては、基準値は、バイオマーカーのベースラインレベルである（例えば、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの投与前のバイオマーカーレベル）。実施形態によっては、基準値は、健康な集団（例えば、標的疾患または障害に罹患していない集団）で典型的に観察される範囲内にあると見なされるバイオマーカーレベルである。実施形態によっては、基準値は、標的疾患または障害であると診断された集団で典型的に観察される範囲内にあると見なされるバイオマーカーレベルである。
【００４５】
実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの投与後のバイオマーカーレベは、基準値より低い（例えば、バイオマーカーのベースラインレベルより低い）。
【００４６】
実施形態によっては、患者のチアミンレベルは、チアミンレベルが基準値より約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上に低い場合、調整される。実施形態によっては、基準値は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの投与前の、患者のチアミンレベルのベースラインである。実施形態によっては、基準値は、全血の約７４ｎＭ／Ｌ〜約２２２ｎＭ／Ｌというチアミンレベルである。
【００４７】
実施形態によっては、患者は、ウェルニッケ脳症を発症するリスクがある。
【００４８】
実施形態によっては、患者のチアミンレベルは、患者にチアミンまたはチアミン同等物を投与することにより調整される。
【００４９】
実施形態によっては、本開示は、以下を含む患者の治療法を提供する：
（ｉ）患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を投与すること、
（ｉｉ）患者のチアミンレベルを分析すること、および
（ｉｉｉ）患者のチアミンレベルが全血の約３０ｎＭ／Ｌ以下である場合、患者に、チアミンまたはチアミン同等物を投与すること。
【００５０】
実施形態によっては、本開示は、チアミン欠乏を軽減する方法を提供し、本方法は、チアミン欠乏を発症するリスクがある患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を投与することを含み、この場合、患者はチアミンまたはチアミン同等物にも同時に曝露する。
【００５１】
そのような実施形態の一部において、患者は、チアミンを１日あたり約１００ｍｇ投与される。実施形態によっては、患者は、チアミンを１日あたり約１００ｍｇ送達するのに十分なチアミン同等物を投与される。実施形態によっては、チアミンまたはチアミン同等物は、経口投与される。
【００５２】
実施形態によっては、患者は、チアミンを１日あたり約１００ｍｇ送達するチアミン同等物を投与される。
【００５３】
実施形態によっては、本開示は、（ｉ）化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）、および（ｉｉ）チアミンまたはチアミン同等物を含む併用療法を提供する。
【００５４】
実施形態によっては、本開示は、骨髄線維症の治療法を提供し、本方法は、治療を必要としている患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）およびチアミンまたはチアミン同等物を含む併用療法を投与することを含む。そのような実施形態の一部において、チアミンは、１日あたり約１００ｍｇ（ＱＤ）の量で投与される。実施形態によっては、患者は、チアミンを１日あたり約１００ｍｇ送達するのに十分なチアミン同等物を投与される。実施形態によっては、チアミンまたはチアミン同等物は、経口投与される。
【００５５】
そのような実施形態の一部において、チアミンは、約５００ｍｇＴＩＤというチアミン量で投与される。そのような実施形態の一部において、患者は、チアミンを約２５０または約５００ｍｇＱＤで投与される。実施形態によっては、患者は、チアミンを１日あたり約２５０ｍｇまたは約５００ｍｇ（ＱＤ）送達するのに十分なチアミン同等物を投与される。実施形態によっては、約２５０ｍｇまたは約５００ｍｇのチアミンは、経口投与される。実施形態によっては、チアミン同等物は、経口投与される。
【００５６】
実施形態によっては、チアミン同等物は、チアミンピロリン酸エステルである。
【００５７】
実施形態によっては、提供される方法は、さらに、患者のマグネシウムレベルを上昇させることを含む。実施形態によっては、患者のマグネシウムレベルは、マグネシウム補給剤を投与することにより、上昇する。
【００５８】
実施形態によっては、患者は、骨髄増殖性疾患を患っている。
【００５９】
実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、続発性骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、本態性血小板血症後骨髄線維症である。実施形態によっては、骨髄線維症は、真性赤血球増加症後骨髄線維症である。
【００６０】
実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症である。実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症である。実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病である。
【００６１】
実施形態によっては、化合物Ｉは、二塩酸塩一水和物形（例えば、化合物ＩＩ）で投与される。
【００６２】
実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、単位剤形で患者に投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの単位剤形は、化合物の遊離塩基重量に基づいている。例えば、遊離塩基形の化合物Ｉで１００ｍｇの用量は、化合物Ｉがその二塩酸塩一水和物形（すなわち、化合物ＩＩ）である場合の約１１７．３０ｍｇに等しい。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの単位剤形は、化合物の遊離塩基重量に基づいて、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇである。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの単位剤形は、合物の遊離塩基重量に基づいて、１００ｍｇである。
【００６３】
実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、経口剤形で投与される。そのような実施形態の一部において、経口剤形は、カプセル剤である。実施形態によっては、経口剤形は、錠剤である。
【００６４】
実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、１日１回（ＱＤ）投与される。実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの１日量合計で投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、約４００ｍｇの１日量合計で患者に投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、約３００ｍｇの１日量合計で患者に投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、約２００ｍｇの１日量合計で患者に投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日量合計は、有害事象を理由に調節される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日量合計は、減らされる。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日量合計は、約４００ｍｇから約３００ｍｇへと減らされる。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日量合計は、約２００ｍｇへと減らされる。
【００６５】
実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、１回の２８日サイクル中、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、２回の２８日サイクル中、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、３回、４回、５回、またはそれより多い回数の２８日サイクル中、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、またはそれより多い回数の２８日サイクル中、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）は、疾患の症候がもはや測定不能になるまで、１日１回投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、患者の生涯にわたり投与される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、１回または複数回の２８日サイクル中、１日１回投与され、その後休薬日が入る。「休薬日」は、本明細書中使用される場合、化合物Ｉまたは化合物ＩＩが患者に投与されない、ある長さの時間を示す。実施形態によっては、休薬日は、１日、１週間、または１回の２８日サイクルである。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、１回または複数回の２８日サイクル中、１日１回投与され、その後休薬日が入り、次いで、休薬日前と同じ用量レベルで化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日１回投与が再開される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩは、１回または複数回の２８日サイクル中、１日１回投与され、その後休薬日が入り、次いで、休薬日前の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの用量レベルより１００ｍｇ少ない用量レベルで化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日１回投与が再開される。実施形態によっては、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの１日量合計は、先の用量減少後に、１００ｍｇ増加して用量設定される。
【００６６】
実施形態によっては、提供される方法は、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を、２回以上の２８日サイクルの間、１日１回投与することを含む。そのような実施形態の一部において、患者のチアミンレベルは、２回目の２８日サイクルの最初に評価される。
【００６７】
実施形態によっては、提供される方法は、患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を、２回以上の２８日サイクルの間、１日１回投与することを含み、患者のチアミンレベルは、毎回２８日サイクルの最初に評価される。実施形態によっては、提供される方法は、患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を、２回以上の２８日サイクルの間、１日１回投与することを含み、患者のチアミンレベルは、毎回２８日サイクルの最後に評価される。実施形態によっては、提供される方法は、患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を、２回以上の２８日サイクルの間、１日１回投与することを含み、患者のチアミンレベルは、２回目の２８日サイクルの最初および３回目の２８日サイクルの最初に評価される。そのような実施形態の一部において、患者のチアミンレベルは、その後２８日サイクルを３回行うごとにその３回目のサイクルの最初に評価される。例えば、患者が１２回の２８日サイクルの間治療される場合、チアミンレベルは、２回目のサイクル、３回目のサイクル、６回目のサイクル、９回目のサイクル、および１２回目のサイクルそれぞれの１日目（±３日間）に評価される。実施形態によっては、提供される方法は、患者に、化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を、６回以上の２８日サイクルの間、１日１回投与することを含み、患者のチアミンレベルは、１回目のサイクル、２回目のサイクル、３回目のサイクル、４回目のサイクル、５回目のサイクル、および６回目のサイクルそれぞれの最初に評価される。
【００６８】
実施形態によっては、提供される方法は、患者のチアミンレベルが正常（例えば、全血の７４〜２２２ｎＭ／Ｌ）より低いが、全血の３０ｎＭ／Ｌ以上である場合に、患者にチアミンまたはチアミン同等物を投与することを含む。そのような実施形態の一部において、チアミンまたはチアミン同等物は、経口投与される。実施形態によっては、チアミンは、患者に、１日あたり約１００ｍｇの用量で投与される。実施形態によっては、患者は、チアミンを１日あたり約１００ｍｇ送達するのに十分なチアミン同等物を投与される。
【００６９】
実施形態によっては、提供される方法は、患者のチアミンレベルが全血の３０ｎＭ／Ｌ以下である場合にチアミンまたはチアミン同等物を投与することを含む。そのような実施形態の一部において、チアミンは、以下のスケジュールに従って患者に投与される：
（ｉ）２または３日間、１日３回、約５００ｍｇ（ＴＩＤ）、
（ｉｉ）３〜５日間、毎日、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ（ＱＤ）、および
（ｉｉｉ）少なくとも９０日間、毎日、約１００ｍｇ（ＱＤ）。
【００７０】
実施形態によっては、チアミンレベルが全血の３０ｎＭ／Ｌ以下である患者は、以下のスケジュールに従って、一定量のチアミンを送達するのに十分なチアミン同等物を投与される：
（ｉ）２または３日間、１日３回、約５００ｍｇ（ＴＩＤ）、
（ｉｉ）３〜５日間、毎日、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ（ＱＤ）、および
（ｉｉｉ）少なくとも９０日間、毎日、約１００ｍｇ（ＱＤ）。
【００７１】
実施形態によっては、チアミンまたはチアミン同等物は、静脈内投与される。
【００７２】
実施形態によっては、提供される方法は、さらに、患者のマグネシウムレベルをモニタリングすることを含む。そのような実施形態の一部において、提供される方法は、患者のマグネシウムレベルを上昇させることを含む。
【００７３】
実施形態によっては、患者は、骨髄増殖性疾患または症状を有している。実施形態によっては、骨髄増殖性疾患または症状は、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、真性赤血球増加症後、及び本態性血小板血症後から選択される。実施形態によっては、骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。実施形態によっては、原発性骨髄線維症は、ダイナミック国際予後予測スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ）で中リスクまたは高リスク原発性骨髄線維症である。実施形態によっては、当該方法は、治療を必要としている患者に、本発明による組成物を投与することを含む。
【００７４】
実施形態によっては、本開示は、以下を含む患者の治療法を提供する：
（ｉ）化合物Ｉあるいはその薬学上許容される塩または水和物（例えば、化合物ＩＩ）を投与すること、および
（ｉｉ）認知機能評価を実施すること。
【００７５】
実施形態によっては、認知機能評価は、２回目の２８日サイクル中に実施される。実施形態によっては、認知機能評価は、３回目の２８日サイクル中に実施される。実施形態によっては、認知機能評価は、２８日サイクルを少なくとも３回行うごとに３回目のサイクル中に実施される。実施形態によっては、認知機能評価は、ミニメンタルステート検査を含む。実施形態によっては、本方法は、さらに、患者のチアミンレベルを分析することを含む。
【実施例】
【００７６】
試験実施計画書概要。以前にルキソリチニブで治療を受けたことがありＤＩＰＳＳ（ダイナミック国際予後予測スコアリングシステム）により中リスクまたは高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、または本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である対象における、フェドラチニブの、多施設、単一群、非盲検での、有効性および安全性試験。
【００７７】
目的。本試験の主要目的は、フェドラチニブを用いて脾体積減少が少なくとも３５％である対象のパーセンテージを評価することである。副次目的は、以下のとおりである：
・フェドラチニブの安全性を評価すること
・触診により脾臓サイズ減少を評価すること
・骨髄線維症症状評価フォーム（ＭＦＳＡＦ）により測定した場合の骨髄線維症（ＭＦ）関連症候を評価すること
・ＭＲＩ（核磁気共鳴画像法）／ＣＴ（コンピュータ断層撮影法）により、及び触診により脾臓反応の期間を評価すること
・症候反応の期間を評価すること
・胃腸（ＧＩ）事象についてのリスク軽減戦略の有効性を評価すること
・ウェルニッケ脳症（ＷＥ）についてのリスク軽減戦略の有効性を評価すること
【００７８】
探索的検討は、以下のとおりである：
・全生存期間（ＯＳ）を評価すること
・選択された治療関連症候（下痢、悪心、嘔吐、めまい、頭痛）に対する試験治療の効果を対象の視点から評価すること、評価は、患者報告アウトカムバージョンの有害事象共通用語基準（ＰＲＯ−ＣＴＣＡＥ）による。
・ベースラインで、および有効性パラメーターとの関連で予後マーカー（例えば、遺伝子変異）を探索すること
・フェドラチニブの作用機序に関連するバイオマーカーを探索すること（例えば、循環サイトカイン）
【００７９】
試験集団。本試験は、中リスクまたは高リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、または本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である対象約１１０人を登録する予定である。
【００８０】
何らかの理由により試験実施計画書に規定される治療を中止した対象は全員、生存期間、その後の治療、及び骨髄線維症から急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への悪化について、死亡するまで、または治療終了（ＥＯＴ）後最長１２ヶ月、追跡不能、さらなるデータ収集への同意の撤回、または臨床試験終了、これらのいずれかが最初に起こるまで、３ヶ月ごとに追跡調査を受ける予定である。
【００８１】
試験計画。本試験は、以下の３段階からなる予定である：
・２８日間のスクリーニング期間
・フェドラチニブ治療期間、これには最後の投薬来診後３０日の追跡調査を含む
・１２ヶ月の生存追跡調査期間
【００８２】
試験の長さ。予想される試験期間は、約４年であり、これには、全登録までの約１８ヶ月、ならびに治療及び追跡調査の２４ヶ月が含まれる。
【００８３】
臨床試験終了は、試験実施計画書において予め指定されるとおり、最後の対象が最後に来診して生存追跡調査を完了した日付、あるいは主要、副次、及び／または探索的分析に必要な最後のデータ点を最後の対象から受領した日付いずれかで、新しい方の日付として定義される。
【００８４】
スクリーニング期間。登録された対象は全員、スクリーニング期間中にスクリーニング手順を受けることになり、この手順は、試験治療の開始前２８日以内に完了しなければならない。これは、試験実施計画書で定義される全ての選択基準及び除外基準に基づいて対象の適格性を判断する働きをする。スクリーニング期間中にルキソリチニブが投与される対象またはスクリーニング中に検出された検査値異常（もしくは対象を登録から除外する他の基準）が反転する可能性のある対象については、スクリーニング期間を３５日間まで（追加で７日）延長することが可能である。
【００８５】
治療期間。適格性が確認されると、対象は、登録されて、フェドラチニブを４００ｍｇ用量で１日１回経口で継続使用する治療を受けることになる。フェドラチニブは、二塩酸塩一水和物形（すなわち、化合物ＩＩ）として投与される。サイクルは、投与目的で４週間（２８日）の期間として定義される。特に記載がない限り、来診の幅は、±３日間であるが、例外的にＭＲＩ／ＣＴスキャン手続きは、来診の幅が±７日間である。最初の３回のサイクルの間、施設来診は、１日目および１５日目に行われる予定であり、その後のサイクルの間は、１日目に行われる予定である。サイクル１の８日目、施設側は、対象と電話で連絡を取り、悪心、嘔吐、および下痢の発生を評価しそれらの管理について相談する予定である。対象は、許容できない毒性、治療効果の欠如、または同意が撤回されるまで、フェドラチニブで治療を続けることができる。対象は全員、試験中、有害事象についてモニタリングされる予定である。何らかの理由により試験実施計画書に規定される治療を中止した対象は全員、フェドラチニブの最後の投薬後３０日の期間追跡調査される予定である。
【００８６】
フェドラチニブは、外来患者として継続的に、好ましくは夕食と一緒に、毎日同じ時間に１日１回経口で自己投与される。１回分摂取し忘れた場合、次の用量は、翌日、摂取し忘れる前にそれまで摂取していたのと同じ時間に、摂取しなくてはならない。
【００８７】
最初の３回のサイクルの間、施設来診は、１日目および１５日目に行われる予定であり、その後のサイクルの間は、１日目に行われる予定である。サイクル１の８日目、施設側は、対象と電話で連絡を取り、悪心、嘔吐、および下痢の発生を評価しそれらの管理について相談する予定である。
【００８８】
対象は、許容できない毒性、治療効果の欠如、疾患の進行、または同意が撤回されるまで、フェドラチニブで治療を続けることができる。
【００８９】
対象は全員、試験中、有害事象についてモニタリングされる予定である。
【００９０】
何らかの理由により試験実施計画書に規定される治療を中止した対象は全員、フェドラチニブの最後の投薬後３０日の期間追跡調査される予定である。
【００９１】
フェドラチニブに関連した最も一般的な有害事象は、血液学的及び胃腸の有害事象である。ＪＡＫ阻害剤に関連した血液学的有害事象は、用量依存性で機構に基づくものであり、それらは、用量減少、投薬中断、及び輸血を通じて管理される。
【００９２】
この試験でのフェドラチニブ用量は、４００ｍｇ／日である。対象に、用量変更スケジュール表（表１）に規定されるとおりの薬物毒性が出た場合は、投薬を中断すべきであり、用量変更が必要になる場合がある。
【００９３】
用量レベルを開始用量より２段階下げた後も対象がフェドラチニブ治療に対して不耐容であるならば、その対象は、試験治療への参加を中止しなければならない。用量変更スケジュール表（表１）に指定されるとおりの期間で毒性が解消されないならば、対象は、試験治療への参加を中止しなければならない。用量の再増加は、用量変更スケジュール表（表１）に定義されるとおりの特定の場合において可能である。フェドラチニブの一日量は、４００ｍｇ／日を超えることはできない。
【００９４】
対象は、許容できない毒性、治療効果の欠如、または対象が治療に従わないもしくは同意を撤回するまで、フェドラチニブで治療を続けることができる。
【００９５】
用量変更スケジュール
【００９６】
個別の対象について薬物毒性を最小限に抑えるために柔軟な用量変更レジメンを用いることができ、可能な一日量は、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇである。
【００９７】
フェドラチニブに関連する最も一般的な有害事象は、血液学的及び胃腸の有害事象である。ＪＡＫ阻害剤に関連する血液学的有害事象は、用量依存性で機構に基づくものであり、それらは、用量減少、投薬中断、及び輸血を通じて管理される。
【００９８】
対象に、以下の表１に指定されるとおりの薬物毒性が出たならば、投薬は中断しなければならない。場合によっては（すなわち、肝機能検査（ＬＦＴ）異常ではない場合）、用量は、治験責任医師の判断に基づき、試験中に１００ｍｇ／日の減少幅で用量設定し、最小用量の２００ｍｇ／日まで下げることが可能である。腎機能の重篤な損傷がある対象及び強力なもしくは中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤が同時投与される対象については、フェドラチニブ用量が調整される。
【００９９】
用量レベルを開始用量より２段階下げた後も対象がフェドラチニブに対して不耐容であるならば、その対象は、試験治療への参加を中止しなければならない。表１に指定されるとおりの期間で毒性が解消されないならば、対象は、試験治療への参加を中止しなければならない。用量の再増加は、特定の場合において可能である。フェドラチニブの一日量は、４００ｍｇ／日を超えることはできない（遊離塩基重量に基づき）。
【表１】
2022502492.tif 000004
【表２】
2022502492.tif 000005
【０１００】
強力なもしくは中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を同時投与するための用量調整
【０１０１】
フェドラチニブと強力なもしくは中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤の同時投与は、フェドラチニブ曝露を増加させる可能性がある。フェドラチニブ曝露の増加は、曝露関連ＡＥのリスクを高める可能性があり、慎重に検討する必要がある。
【０１０２】
強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を同時投与される対象の場合、フェドラチニブの開始用量を、４００ｍｇから２００ｍｇに減少させることが推奨される。フェドラチニブ治療中に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を導入することが要求される場合、用量レベルを２段階下げる（例えば、３００ｍｇから１００ｍｇへ）ことを検討する。強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤として、ボセプレビル、コビシスタット、コニバプタン、ダノプレビル・リトナビル合剤、エルビテグラビル・リトナビル合剤、グレープフルーツ果汁、インジナビル・リトナビル合剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル・リトナビル合剤、パリタプレビル・リトナビル・（オムビタスビル及び／またはダサブビル）合剤、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル・リトナビル合剤、テラプレビル、チプラナビル・リトナビル合剤、トロレアンドマイシン、及びボリコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を同時投与される対象の場合、フェドラチニブの開始用量を、４００ｍｇから３００ｍｇに減少させることが推奨される。フェドラチニブ治療中に中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を導入することが要求される場合、用量レベルを１段階下げる（例えば、３００ｍｇから２００ｍｇへ）ことを検討する。中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤として、アプレピタント、シメチジン、シプロフロキサシン、クロトリマゾール、クリゾチニブ、シクロスポリン、ドロネダロン、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルボキサミン、イマチニブ、トフィソパム、及びベラパミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
フェドラチニブの血漿中濃度の潜在的上昇による何らかのフェドラチニブ関連ＡＥに基づきフェドラチニブ用量を１日あたり１００ｍｇ未満に減少させることが必要である場合、例えば、フェドラチニブ１００ｍｇを１日おきに投与することにより、一日量平均をより下げることを検討する。フェドラチニブ１００ｍｇを１日おきに投与することは、５０ｍｇの一日量平均に等しい。
【０１０５】
フェドラチニブ用量の減少後、ＡＥが依然として解消されない場合、患者のための総合的な利益／リスクに基づきフェドラチニブまたは強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤いずれかの投薬を中断することを検討する。
【０１０６】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との同時投与が中止される場合、フェドラチニブ用量は、状況に応じて再増加させるべきである。
【０１０７】
腎機能低下の場合の用量調整。軽度および中度の腎機能低下の対象においては、用量調整は推奨されない。臨床試験中に重度の腎機能障害を発症した対象では、フェドラチニブ用量を、１段階用量レベルを下げることにより調整しなければならない（例えば、１日１回［ＱＤ］で４００ｍｇから３００ｍｇへ）。計画される用量が２００ｍｇＱＤの対象は、１００ｍｇへの減少が可能である。
【０１０８】
潜在的ウェルニッケ脳症（ＷＥ）の管理
【０１０９】
ＷＥの潜在例は、医療的緊急事態である。フェドラチニブでの治療中のＷＥのスクリーニング及びＷＥの潜在例の管理は、以下の工程に従って行う予定である：
【０１１０】
臨床評価及び認知機能評価。中間病歴：錯乱、記憶障害、視覚障害（例えば、複視）、ならびに栄養不良、吸収不良の兆候及び症候、及びアルコール飲用について対象の履歴を再検討することを含む
・身体検査：スクリーニング中、及び毎治療サイクルの１日目、治療終了（ＥＯＴ）時、及び３０日目の追跡調査来診時の、異常な眼球運動、小脳異常、及び体重（以前の検査または患者の履歴と比較して体重減少）の評価を含む
・ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）：脳症の兆候／症候を客観的に評価するため、スクリーニング中、サイクル２及び３の１日目、その後は３回のサイクルごと、ＥＯＴ時、及び臨床上必要であればさらに頻繁に行われる
【０１１１】
潜在的ＷＥの管理。ＷＥを示す可能性がある兆候または症候がある場合：
・ＷＥが除外されるまで、フェドラチニブを保留する
・チアミンレベル用の試料を得る
・チアミン補充を実験的に開始する
・事象をＡＥＳＩとして試験依頼者に報告する
・神経学的助言を得る
・脳ＭＲＩを行う
・ＷＥが確認された場合、フェドラチニブを永久的に中止する
【０１１２】
チアミンのモニタリング及び補正。チアミンレベル（全血）をモニタリングする予定であり、チアミンレベルが正常範囲未満の対象全員に、チアミン補充を行う予定である。
・チアミンレベルは、スクリーニング時に評価され、フェドラチニブ治療を開始する前に補正及び再検査が必要である
・フェドラチニブでの治療中、チアミンレベルは、サイクル２、３、及びその後３回のサイクルごとにサイクルの開始時に、または臨床上必要である場合に、評価される：
−対象がチアミン補充を受ける場合、チアミンレベルは、チアミン補充に関して飢餓状態において評価されなければならず、チアミンは、採血後に投与される
−チアミンレベルの結果が正常より低い場合、実施医療機関は、可能な限り迅速に対象と連絡を取り、チアミン補充を開始する
−チアミンレベルが正常より低いが≧３０ｎＭ／Ｌであり、ＷＥの兆候または症候がない場合：
・チアミン１００ｍｇの経口補充を開始しなければならない
・結果が、地域の検査室で得られた場合、その事象を、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）として試験依頼者に報告する
−チアミンレベルが＜３０ｎＭ／Ｌである場合、ＷＥの兆候または症候の有無を問わず：
・直ちに、チアミン（好ましくは静脈内（ＩＶ）で）を治療投薬量（例えば、１日３回３０分間の５００ｍｇの点滴を２〜３日間）で、あるいは地域の標準治療に従って同等量を筋肉内（ＩＭ）で用いて治療する；
・事象を特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）として試験依頼者に報告する
・続いて、３〜５日間、２５０ｍｇ〜５００ｍｇのＩＶチアミン点滴を１日１回行う、あるいは、地域の標準治療に従って同等量のＩＭを投与する、
・その後、経口で一日量１００ｍｇのチアミンを少なくとも９０日間投与し続ける
・チアミンレベルが正常範囲に回復するまで、フェドラチニブは保留しなければならない。
−チアミン補充は、チアミン単独の配合物として投与されなければならない。
−チアミンレベルが低い場合、マグネシウムレベルが正常であることを確認し、もし低ければ、補正する
＊特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）とは、治験薬の理解に特有の科学的かつ医薬的に関心が持たれるものの１つであり、綿密なモニタリング及び治験責任医師から試験依頼者への迅速な報告が必要とされる場合がある。
【０１１３】
以下は、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）とみなされる：
・正常範囲未満のチアミンレベルを伴うウェルニッケ脳症（ＷＥ）またはＷＥが疑われる症例。
・ＷＥの兆候または症候の有無を問わず、正常範囲未満のチアミンレベル
・試験治療開始後の新規悪性腫瘍
・骨髄線維症から急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への悪化
・心不全または心肥大
・ＣＴＣＡＥ基準ｖ５．０に従ってグレード３及び４の高リパーゼ血症またはグレード３及び４の高アミラーゼ血症または膵炎事象
・グレード３または４のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、または総ビリルビンの上昇、または肝毒性事象
【０１１４】
悪心及び嘔吐の管理。フェドラチニブを用いた治療中の悪心及び嘔吐の管理は、以下の工程に従って行う予定である：
・治療開始前、対象に、管理指示書（いつ試験実施医療機関と連絡を取るかを含む）を提供する予定である
・悪心及び嘔吐事象を軽減する目的で、夕食時、食物とともにフェドラチニブを摂取することが推奨される。
・治療の最初の８週間は、現地の慣行に従って予防的に抗悪心／嘔吐治療薬（例えば、オンダンセトロン）を使用することが強く推奨される。ジメンヒドリナートまたは他のムスカリン受容体アンタゴニストを悪心及び嘔吐に対して使用する場合、眠気及び他の神経学的ＡＥの可能性を最小限に抑えるために、これらの作用剤は夜投与する
・表１に従って、フェドラチニブ用量を保留／減少させる
・グレード３以上の悪心または嘔吐あるいは持続する事象に対しては、入院が必要とされる場合がある
・悪心及び嘔吐に対する予防的使用のため投与される医薬について、フェドラチニブ治療の最初の８週間の間に臨床上顕著な悪心及び嘔吐が生じていなければ、対象がこれらの医薬を断薬することを検討する
【０１１５】
下痢の管理。フェドラチニブを用いた治療中の下痢の管理は、以下の工程に従って行う予定である：
・対象は、自宅で利用可能なロペラミドを有するべきであり、治療開始前に、下痢管理の指示書（いつ試験実施医療機関と連絡を取るかを含む）が提供されなければならない
・ロペラミドは、対象に下痢が発生していない場合、予防として投与されるべきではない
・下痢の発生時に、現地の慣行どおりにロペラミドで治療する。４ｍｇ初回量でロペラミドを開始し、その後は下痢性便通があるたびに２ｍｇを検討するが、ただし１６ｍｇ／２４時間は超えない
・適切な水分補給、ラクトース含有食物及びアルコールの回避、コメ、バナナ、パンなどを用いた少量の食事を含む、食事の工夫
・表１に従って、フェドラチニブ用量を保留／減少させる
・グレード３以上の持続性下痢に対しては、入院が必要とされる場合がある
・悪心、嘔吐、及び下痢の管理は、その後毎回の２８日サイクルの１日目の対象の来診中、最初の３回のサイクルの１５日目、及び最初のサイクルの８日目の必須電話連絡により、評価する予定である
【０１１６】
重要な有効性評価の概要。
特に記載がない限り、脾体積反応の解析は、有効性評価可能な集団で行う予定であり、骨髄線維症症状反応解析は、ＭＦＳＡＦ集団で行う予定であり、脾臓サイズ反応の解析は、安全性集団で行う予定である。
【０１１７】
ＭＲＩ／ＣＴによる脾体積反応率（ＲＲ）。
脾体積減少の反応率は、サイクル６回目の終了時に、ベースラインと比較して脾体積減少が≧３５％であった対象の割合として定義される。反応率および９５％信頼区間を提供する予定である。また、脾体積測定値及びベースラインからの変化パーセンテージの記述要約統計を提供する予定である。サイクル６回目の終了前に脾腫進行についての基準を満たした対象を含む、サイクル６回目終了時にＭＲＩ／ＣＴ脾体積データのない対象は、非応答者とみなす予定である。
【０１１８】
感度分析は、サイクル６回目の終了時に、ベースラインと比較して脾体積減少が≧２５％であった対象の反応率について行う予定である。
【０１１９】
触診による脾臓反応率（ＲＲＰ）。触診による脾臓反応率は、サイクル６回目の終了時に、ベースラインと比較して、ＩＷＧ−ＭＲＴ２０１３に従って脾臓反応がある対象の割合である。これは、ベースラインで脾腫大（ＬＣＭの下５ｃｍまたは５ｃｍを超える）を有する対象について計算する予定である。サイクル６回目の終了前に脾腫進行についての基準を満たした対象を含む、サイクル６回目終了時に脾臓サイズ評価のない対象は、応答者ではないとみなす予定である。反応率及び９５％信頼区間を提供する予定である。
【０１２０】
症候反応率（ＳＲＲ）。症候反応率（ＳＲＲ）は、ＭＦＳＡＦバージョン４．０により測定した総症状スコア（ＴＳＳ）が、サイクル６回目の終了までにベースラインから≧５０％減少した対象の割合として定義される。ＳＲＲ及び９５％信頼区間を提供する予定である。ＴＳＳは、７種の症候のスコアそれぞれを合計したものと定義する予定である（Ｇｗａｌｔｎｅｙ  Ｃ，  Ｐａｔｙ  Ｊ，  Ｋｗｉｔｋｏｗｓｋｉ  ＶＥ，  Ｍｅｓａ  ＲＡ，  Ｄｕｅｃｋ  ＡＣ，  Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ  ＥＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．  Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．  ２０１７  Ａｕｇ；５９：２６−３１）。以前のＭＦ研究と間接的に比較できるようにするため、改変ＴＳＳ（Ｍｅｓａ  ＲＡ，  Ｇｏｔｌｉｂ  Ｊ，  Ｇｕｐｔａ  Ｖ，  Ｃａｔａｌａｎｏ  ＪＶ，  Ｄｅｉｎｉｎｇｅｒ  ＭＷ，  Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＡＬ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ＣＯＭＦＯＲＴ−Ｉ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１３  Ａｐｒ  １；３１（１０）：１２８５−９２）も、検討される６種の症候（寝汗、掻痒、腹部不快感、早期満腹感、左側肋骨下の疼痛、骨または筋肉痛）から計算する予定であり、ＳＲＲの解析も行う予定である。
【０１２１】
各時点で、ＴＳＳ（７種の症候に基づく）及び改変ＴＳＳを計算する予定である。記述要約統計（寸法、平均、標準偏差、中央値、範囲）を、ベースラインスコア、ベースライン後スコア、ならびにＴＳＳ、改変ＴＳＳ、及び症候スコアのベースラインからの変化について提供する予定である。
【０１２２】
ベースラインＴＳＳ＞０ではない対象は、ＳＲＲ解析に関して評価不能（症候低減の余地がないため）とみなす予定である。サイクル６回目終了時にＴＳＳのない対象またはサイクル６回目終了前に病勢進行してしまった対象は、非応答者とみなす予定である。
【０１２３】
ＭＲＩ／ＣＴによる脾体積反応期間（ＤＲ）。ＭＲＩ／ＣＴによる脾体積反応期間（ＤＲ）は、脾臓反応（すなわち、脾体積の≧３５％減少）が最初に報告された時点から脾体積の＜３５％減少が最初に報告された時点までとして定義される。事象が存在しない（すなわち解析を行う前から引き続き脾体積減少が＜３５％である）場合、ＤＲは、解析実施日前に行われた最後の有効な評価の日付で打ち切る予定である。
【０１２４】
ＭＲＩ／ＣＴスキャンによる脾体積反応期間は、カプラン・マイヤー法を用いて解析する予定である。２５パーセンタイル、５０パーセンタイル、及び７５パーセンタイルのＫ−Ｍ推定値ならびに中央値の９５％信頼区間を、提供する予定である。Ｋ−Ｍ曲線をプロットする予定である。
【０１２５】
触診による脾臓反応期間（ＤＲＰ）。触診による脾臓反応期間（ＤＲＰ）は、ＩＷＧ−ＭＲＴ２０１３に従って触知可能な脾臓反応が最初に報告された時点からＩＷＧ−ＭＲＴ２０１３に従って反応の減少が最初に報告された時点までと定義される。ＩＷＧ−ＭＲＴ２０１３基準に従う触診による脾臓反応期間は、ベースラインで脾腫大（ＬＣＭの下５ｃｍまたは５ｃｍを超える）を有する対象、及び触診により脾臓反応を有する対象について計算する予定である。解析を行う前に事象が存在しない（すなわち、触診による脾臓反応の減少がない）場合、ＤＲＰは、解析実施日前に行われた最後の有効な評価の日付で打ち切る予定である。
【０１２６】
症候反応期間（ＤＳＲ）。症候反応期間は、ＭＦＳＡＦバージョン４．０により測定されるＴＳＳの反応（すなわち、ＴＳＳの≧５０％減少）が最初に報告された時点からＴＳＳの＜５０％減少が最初に報告された時点までとして定義される。解析を行う前にＴＳＳの＜５０％減少が存在しない場合、ＤＳＲは、解析実施日前に行われた最後の有効な評価の日付で打ち切る予定である。ＤＲＳは、Ｋ−Ｍ法を用いて解析する予定である。２５パーセンタイル、５０パーセンタイル、及び７５パーセンタイルのＫ−Ｍ推定値ならびに中央値の９５％信頼区間を、提供する予定である。Ｋ−Ｍ曲線をプロットする予定である。
【０１２７】
【表３】
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【表４】
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【表５】
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ＡＥ＝有害事象；Ｃ１Ｄ１＝サイクル１回目の１日目；ＣＴＣ＝有害事象共通用語基準；ＩＣＦ＝説明同意書；ＭＦＳＡＦ＝骨髄線維症症状評価フォーム；ＭＲＩ＝核磁気共鳴画像法；ＮＣＩ＝国立がん研究所；ＰＲＯ−ＣＴＣＡＥ＝有害事象共通用語基準の患者報告アウトカムバージョン；ＳＶＲ＝脾体積減少。
【０１２８】
生存追跡期間。何らかの理由により試験実施計画書に規定される治療を中止した対象は全員、生存期間、その後の治療、新規悪性腫瘍、及び骨髄線維症から急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への悪化について、死亡するまで、または治療終了（ＥＯＴ）後最長１２ヶ月、追跡不能、さらなるデータ収集への同意の撤回、または臨床試験終了、これらのいずれかが最初に起こるまで、３ヶ月ごとに追跡調査を受ける予定である。
【国際調査報告】
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