(57)【要約】本発明は、α２−アドレナリン受容体サブタイプＣ（α−２Ｃ）アンタゴニスト、特に睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防のための方法に使用する式（Ｉ）のアリールピペラジン類に関するものであり、閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきを好む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防のための方法における使用のための式（Ｉ）の化合物
2022502374.tif 000004
［式中
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｚは、−［ＣＨ２］ｎ−であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立してＣまたはＮであり、但し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも３つがＣである；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ５）２Ｎ−、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＳＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏｐ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏｐ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＮまたは（Ｒ５）２Ｎ−であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、１または２である］
またはそれらの塩、溶媒和物、もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項２】
２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（エトキシメチル）フェニル）ピペラジン、２−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール・塩酸、（Ｓ）−１−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン・塩酸、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（Ｒ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、１−（クロマンー２−イルメチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェニル）メタノール、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）メタノール、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−プロピルフェニル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（フラン−２−イル）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−エチル−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−ｏ−トリルピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−ｍ−トリルピペラジン、（Ｓ）−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルフェニル）メタノール、（Ｓ）−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、（Ｓ）−２−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）エタノール、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）安息香酸メチル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）フェニル）メタノール、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）ニコチノニトリル、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）ニコチンアミド、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノールおよび（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノールから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（Ｒ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェニル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（フラン−２−イル）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−２−イル）メチル）−４−ｏ−トリルピペラジン、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）安息香酸メチルおよび（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンまたは（Ｓ）−１−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（［１１Ｃ］−メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
睡眠関連呼吸障害が、閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきである、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の使用のための、１または複数の式（I）の化合物と１または複数の他の活性化合物の組合せ。
【請求項７】
１以上の不活性で非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の少なくとも１つを含む、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
１以上の不活性で非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて、請求項６に記載の組合せを含む、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
不活性で非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つ、または、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つを含む医薬の治療上有効量を全身および／または局所投与することによる、睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防のための方法。
【請求項１０】
医薬が、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿剤およびコルチコステロイドからなる成る群から選択される少なくとも１つの更なる活性化合物を更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ムスカリン受容体アンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿剤およびコルチコステロイドからなる成る群から選択される１以上の更なる活性成分と組み合わせて、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む、医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α２−アドレナリン受容体サブタイプＣ（α−２Ｃ）アンタゴニスト、特に睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法における使用のための式（Ｉ）のアリールピペラジンに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、上気道の閉塞の反復エピソードを特徴とする睡眠関連呼吸障害である。息を吸い込むとき、上気道の開存性は２つの反対の力の相互作用によって確保される。上気道の筋系の拡張作用は、管腔を収縮させる負の管腔内圧を打ち消す。横隔膜と他の補助呼吸筋の能動的収縮は、気道に負圧を発生させ、呼吸の駆動力を構成する。上気道の安定性は、上気道の拡張筋の協調と収縮特性によって実質的に決定される。
【０００３】
ＯＳＡにおける上気道虚脱は、いくつかの上気道拡張筋の活動が低下するため、睡眠開始時に起こり、その結果、解剖学的に脆弱な気道を開いた状態に維持することができないと考えられている。しかし、上気道の拡張筋の中で最も重要で、舌下神経に支配されているオトガイ舌筋を含むいくつかの上気道拡張筋は、呼吸刺激に反応して睡眠中の活動を増加させることができ、睡眠開始時のこれらの変化のいくつかに対抗する可能性がある。ＯＳＡ患者は閉塞性無呼吸の頻度が高い睡眠相と比較して、膝舌筋活動が２５〜４０％高値を示すにすぎない無呼吸自由区間を有することが観察された（Ｊｏｒｄａｎ  ＡＳ，  Ｗｈｉｔｅ  ＤＰ，  Ｌｏ  ＹＬ  ら、  「閉塞性睡眠時無呼吸における安定呼吸時の気道拡張筋活動と肺気量」  Ｓｌｅｅｐ  ２００９，  ３２（３）：  ３６１−８）。ノルアドレナリンは、舌下神経運動ニューロン活動の最も強力な神経調節因子の１つである（Ｈｏｒｎｅｒ  Ｒ．Ｌ．「睡眠中の舌下神経運動ニューロンの神経調節」  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２００８，  １６４  （１−２）：  １７９−１９６）。ノルアドレナリン作動性駆動の低下は、上気道拡張筋活動の低下、特にゲニオグロッサス筋活動の低下をもたらす舌下運動ニューロン興奮性の睡眠依存性低下につながると考えられている。
【０００４】
α２Ｃアドレナリン受容体は、中枢ノルアドレナリン作動性ニューロンからのノルアドレナリンの放出を調節する。それらは、ノルアドレナリンのシナプス前フィードバック阻害に関与する自己受容体である（Ｈｅｉｎ  Ｌ．ら,  「２つの機能的に異なるα２アドレナリン受容体は、交感神経伝達を調節する」  Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，  ４０２（６７５８）：  １８１−１８４）。α２ｃアドレナリン受容体拮抗作用を介して舌下神経の運動ニューロンの活動が増加すると、上気道が安定化し、虚脱や閉塞から保護される。さらに、いびきは上気道の安定化の機序を介して抑制することができる。
【０００５】
単純性いびきでは、上気道の閉塞はない。上気道の狭窄により、吸気と呼気の流速が増加する。これは弛緩した筋肉とともに、気流中の口やのどの軟部組織の粗動を引き起こす。このわずかな振動が典型的ないびき音を発生させる。
【０００６】
閉塞性いびき（上気道抵抗症候群、重いいびき、低呼吸症候群）は、睡眠中の再発性の上気道の部分的閉塞によって起こる。その結果、気道抵抗が増大し、かなりの胸腔内圧変動を伴う呼吸仕事量が増大する。吸気中の負の胸腔内圧発生は、それによりＯＳＡにおける完全な気道閉塞の結果として生じる値に達し得る。心臓、循環および睡眠の質に対する病態生理学的影響は、閉塞性睡眠時無呼吸におけるものと同じである。病因はＯＳＡと同じである可能性が高い。閉塞性いびきは、ＯＳＡの前駆症状となることが多い。（Ｈｏｌｌａｎｄｔ  Ｊ．Ｈ．ら、Ｕｐｅｒ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＵＡＲＳ）−ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｎｏｒｉｎｇ）ＨＮＯ  ２０００，  ４８（８）：  ６２８−６３４）。
【０００７】
中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、脳機能障害または呼吸調節障害の結果として起こる。ＣＳＡの特徴は、睡眠中に呼吸の駆動が不足し、換気が不十分または欠如し、ガス交換が損なわれる期間が繰り返されることである。ＣＳＡにはいくつかの症状がある。これらには、高地誘発性周期性呼吸、特発性ＣＳＡ（ＩＣＳＡ）、麻薬誘発性中枢性無呼吸、肥満低換気症候群（ＯＨＳ）、チェーン・ストークス呼吸（ＣＳＢ）などがある。様々なタイプのＣＳＡに関与する正確な誘発機序はかなり異なる可能性があるが、睡眠中の不安定な換気駆動は主要な基礎的特徴である（Ｅｃｋｅｒｔ  Ｄ．Ｊ．ら、「中枢性睡眠時無呼吸：病態生理と治療」Cheｓｔ  ２００７，  １３１（２）：  ５９５−６０７）。
【０００８】
ＵＳ  ２０１８／０２３５９３４  Ａ１は、舌下運動ニューロンの興奮性を促進するための薬剤を用いて閉塞性睡眠時無呼吸などの障害を治療する方法を記載している。舌下神経運動ニューロンの興奮性を促進する薬剤として、中枢性ノルアドレナリンニューロンの脱抑制剤及び／又は刺激剤が記載されている。いくつかの実施形態において、中枢ノルアドレナリン作動性ニューロンの脱抑制剤は、ヨヒンビンまたはα２−アドレナリン受容体サブタイプＡ（α−２Ａ）アンタゴニストまたはα２−アドレナリン受容体サブタイプＣ（α−２Ｃ）アンタゴニストのようなα２−アドレナリン受容体アンタゴニストである。α２−アドレナリン受容体アンタゴニストは、アチパメゾール、ＭＫ−９１２、ＲＳ−７９９４８、ＲＸ８２１００２、［３Ｈ］２−メトキシ−イダゾキサンおよびＪＰ−１３０２からなる群より選択される。
【０００９】
α２Ｃアドレナリン受容体はＧ蛋白質共役型受容体ファミリーに属する。異なるα１アドレナリン受容体の他に、３つの異なるα２アドレナリン受容体サブタイプ（α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ）が存在する。これらは、シナプスまたは血液を介して誘導される内因性カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン）による刺激に際して、異なる組織におけるいくつかの多様な生理学的作用の媒介に関与する。α２アドレナリン受容体は、主に心血管系および中枢神経系において重要な生理学的役割を果たしている。α２Ａ−およびα２Ｃ−アドレナリン受容体は、中枢神経系におけるノルアドレナリンのシナプス前フィードバック阻害に関与する主要な自己受容体である。α２Ｃ−アドレナリン受容体におけるノルアドレナリンの効力と親和性は、α２Ａ−アドレナリン受容体よりも高い。α２Ｃ−アドレナリン受容体は、低濃度の内因性ノルアドレナリンでノルアドレナリン放出を抑制するが、α２Ａ−アドレナリン受容体は、高濃度の内因性ノルアドレナリン濃度でノラドレナリン放出を抑制する（Ｕｙｓ  Ｍ．Ｍ．ら「認知、抑うつ、および統合失調症におけるα２Ｃ−アドレナリン受容体の選択的標的化の可能性−新展開と将来展望」  Frontiers in Psychiatry２０１７年８月１４日：８：１４４  ｄｏｉ：  １０．３３８９／ｆｐｓｙｔ．２０１７．００１４４．  ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ２０１７）。
【００１０】
α２−アドレナリン受容体サブタイプＣ（α−２Ｃ）アンタゴニストとしてのアリールピペラジン類ならびにその製剤およびその使用は、ＷＯ  ２０１０／０５８０６０  Ａ１から公知であり、この化合物は、ストレス、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼瞼痙攣または他の局所性ジストニア、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物誘発性精神病、ハンチントン病、性ホルモンのレベルの変動によって引き起こされる障害、パニック障害、アルツハイマー病または軽度の認知障害などの障害の治療に有用であることが開示されている。これらの化合物の睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療における使用について開示されているものはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＵＳ  ２０１８／０２３５９３４  Ａ１
【特許文献２】ＷＯ  ２０１０／０５８０６０  Ａ１
【００１２】
【非特許文献１】Ｊｏｒｄａｎ  ＡＳ，  Ｗｈｉｔｅ  ＤＰ，  Ｌｏ  ＹＬ  ら、  Ｓｌｅｅｐ  ２００９，  ３２（３）：  ３６１−８
【非特許文献２】Ｈｏｒｎｅｒ  Ｒ．Ｌ．  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２００８，  １６４  （１−２）：  １７９−１９６
【非特許文献３】Ｈｅｉｎ  Ｌ．ら,  Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，  ４０２（６７５８）：  １８１−１８４
【非特許文献４】Ｈｏｌｌａｎｄｔ  Ｊ．Ｈ．ら、ＨＮＯ  ２０００，  ４８（８）：  ６２８−６３４
【非特許文献５】Ｅｃｋｅｒｔ  Ｄ．Ｊ．ら、Cheｓｔ  ２００７，  １３１（２）：  ５９５−６０７
【非特許文献６】Ｕｙｓ  Ｍ．Ｍ．ら、  Frontiers in Psychiatry２０１７年８月１４日：８：１４４  ｄｏｉ：  １０．３３８９／ｆｐｓｙｔ．２０１７．００１４４．  ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ２０１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ＯＳＡ患者に対する現在のゴールドスタンダード治療は持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）である。気流タービンのスプリントによって発生する陽圧気流圧は上気道を開き、咽頭虚脱の全ての潜在的原因を逆転させ、それにより低呼吸、無呼吸および睡眠断片化を防止する。残念ながら、ＯＳＡの全ての患者の最大５０％は、長期間ＣＰＡＰに耐えられない（Ｍ．  Ｋｏｈｌｅｒ，  Ｄ．  Ｓｍｉｔｈ，  Ｖ．  Ｔｉｐｐｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｏｒａｘ  ２０１０  ６５（９）：８２９−３２：  「持続的気道陽圧による長期コンプライアンスの予測因子」）。したがって、閉塞性睡眠時無呼吸のような睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防のための有効な治療薬を見出す必要性が依然として存在する。したがって、本発明の目的は、睡眠関連呼吸障害、例えば閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの処理および／または予防のための有効な処理薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）のアリールピペラジンは、上気道虚脱性を阻害し、したがって、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防における使用のための医薬の製造に適していることが現在わかっている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１：  式（Ｉ）のα２−アドレナリン受容体サブタイプＣ（α−２Ｃ）アンタゴニスト（（（Ｓ）−１−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン）が、陰圧の異なるレベルで上気道虚脱性に及ぼす効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法における使用のための式（Ｉ）の化合物
2022502374.tif 000002
［式中
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｚは、−［ＣＨ２］ｎ−であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立してＣまたはＮであり、但し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも３つがＣである；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ５）２Ｎ−、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＳＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏｐ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏｐ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＮまたは（Ｒ５）２Ｎ−であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、１または２である］
ならびにそれらの塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物に関する。
式Ｉの化合物の可能なサブグループでは、ＸはＯである。
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはＣである。
式Ｉの化合物のもう一つの可能なサブグループでは、ＡはＮであり、Ｂ、ＤおよびＥはＣである。
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、ｎは１である。
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、ｎは２である。
式Ｉの化合物の別の可能なサブグループでは、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Ｚは、−［ＣＨ２］ｎ  −であり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｂ、ＤおよびＥは、Ｃであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニル；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０であり；
ｎは、１または２である。
【００１７】
本発明のさらなる実施態様において
Ｘは、Ｏであり；
Ｚは、−［ＣＨ２］ｎ−であり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｂ、ＤおよびＥは、Ｃであり；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０であり；
ｎは、１または２である。
【００１８】
本発明のさらなる実施態様において
Ｘは、Ｏであり；
Ｚは、−［ＣＨ２］ｎ−であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはＣであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−又はフリルである；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０であり；
ｎは、１または２である。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様において
Ｘは、Ｏであり；
Ｚは、−［ＣＨ２］ｎ−であり；
Ａは、Ｎであり；
Ｂ、ＤおよびＥは、Ｃであり；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルｆであり
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０であり；
ｎは、１または２である。
【００２０】
本発明のさらなる実施態様において
Ｘは、Ｏであり；
Ｚは、ｉ−［ＣＨ２］ｎ−であり；
Ａは、Ｎであり；
Ｂ、ＤおよびＥは、Ｃであり；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１  −Ｃ６）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０であり；
ｎは、１である。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様において
Ｘは、Ｏであり；
Ｚは、−［ＣＨ２］ｎ−であり；
Ａは、Ｎであり；
Ｂ、ＤおよびＥは、Ｃであり；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０であり；
ｎは、２である。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様において
Ｘは、Ｏであり；
Ｚは、−［ＣＨ２］ｎ−であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、Ｃであり；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０であり；
ｎは、１である。
【００２３】
本発明のさらなる実施態様において
Ｘは、Ｏであり；
Ｚは、−［ＣＨ２］ｎ−であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、Ｃであり；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−またはフリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは０であり；
ｎは、２である。
【００２４】
好ましい実施態様において、本発明は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法における使用のための以下の群より選択される式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物に関する：
２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（エトキシメチル）フェニル）ピペラジン、２−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−（２−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール・塩酸、（Ｓ）−１−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン・塩酸、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（Ｒ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン、（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、１−（クロマンー２−イルメチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェニル）メタノール、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）メタノール、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−プロピルフェニル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（ビフェニル−３−イル）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（フラン−２−イル）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−エチル−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−ｏ−トリルピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−ｍ−トリルピペラジン、（Ｓ）−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルフェニル）メタノール、（Ｓ）−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール、（Ｓ）−２−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）エタノール、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）安息香酸メチル、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）フェニル）メタノール、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）ニコチノニトリル、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）ニコチンアミド、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノールおよび（Ｓ）−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール。
【００２５】
より好ましい実施態様では、本発明は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法における使用のための以下の群より選択される式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物に関する：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（Ｒ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピペラジン、（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェニル）メタノール、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（２−（フラン−２−イル）フェニル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−２−イル）メチル）−４−ｏ−トリルピペラジン、２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−２−イル）メチル）−１，４−ジアゼパム−１−イル）安息香酸メチルおよび（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン。
【００２６】
最も好ましい実施形態において、本発明の化合物は、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンまたは（Ｓ）−１−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（［１１Ｃ］−メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンである。
【００２７】
ここで採用する用語は、以下に示す意味を有する。以下の意味で採用される用語「少なくとも１つ」とは、１つまたは複数の、例えば１つを指す。
【００２８】
本明細書中で用いる「ヒドロキシ」という用語は、そのまま、または別の基の一部として、−ＯＨ基を意味する。
【００２９】
本明細書中で用いる「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」とは、炭素数１、２、３、４、５または６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの代表的なものとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
ここで用いられる「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という語は、そのまま、または別の基の一部として用いられ、これは、酸素原子を介して親分子部分に付加される、（ここで定義される）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を指す。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシの代表的なものとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、３−メチルブトキシ、およびｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書中で用いる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、そのまま、または別の基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３２】
本明細書で用いる「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、そのまま、または別の基の一部として、本明細書に定義する（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書に定義する少なくとも１つのヒドロキシ基を指す。ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの代表的なものとしては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、および１−ヒドロキシ−１−メチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で用いられる「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という語は、そのまま、または別の基の一部として、本明細書で定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加される、少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を指す。複数の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシグループがある場合、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシグループは同一でも異なっていてもよい。
【００３４】
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの代表的なものとしては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル、１−メチル−２−プロポキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、４−メトキシブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で使用される「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は、そのまま、または別の基の一部として、本明細書中で定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書中で定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を指す。ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシの代表的なものとしては、ヒドロキシメトキシ、ジヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシブトキシ、および２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で用いられる「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という語は、そのまま、または別の基の一部として、本明細書で定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を通して親分子部分に付加される、本明細書で定義される少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を指す。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、同一でも異なっていてもよい。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシの代表的な例としては、メトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−ブトキシエトキシ、２，２−ジメトキシエトキシ、１−メソキシ−２−プロトキシエトキシ、２−メトキシプロポキシ、４−メトキシブトキシがあるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書中で使用される「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」とは、そのまま、または別の基の一部として、本明細書中で定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書中で定義される少なくとも１つのハロゲンを指す。いくつかのハロゲンがある場合、ハロゲンは同一でも異なっていてもよい。ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシの代表的なものとしては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ブロモエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−ブロモプロポキシ、２−クロロプロポキシ、および４−クロロブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
ここで用いられる「本発明の化合物」という表現は、式Ｉの化合物を指す。
【００３９】
医薬の分野では、有機酸と無機酸の両方を有する、薬学的に許容可能な塩、例えば酸付加塩が知られている。薬学的に許容される酸付加塩の代表的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩およびシュウ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
水和物または溶媒和物は、固体または液体状態が分子化合物を形成するか、水との水和または溶媒分子との配位により複合体を形成する式（Ｉ）の化合物の形態として、本発明により。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物または三水和物である。同様に、本発明による化合物の塩の水和物または溶媒和物も適している。
【００４１】
医薬的に許容可能なエステルは、可能であれば、医薬の分野で従来型であり、かつ遊離型の薬理学的特性を保持する医薬的に許容可能な酸を用いて、既知の方法により調製してもよい。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステルが挙げられる。医薬的に許容可能なエステルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびベンジルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明は、その範囲内で、化合物の可能な幾何異性体、例えばＺおよびＥ異性体（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）、ならびに可能なすべての光学異性体、例えば、化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。さらに、本発明は、その範囲内に、個々の異性体およびそれらの任意の混合物、例えばラセミ体混合物の両方を含む。個々の異性体は、出発材料の対応する異性体形態を使用して得られてもよく、またはそれらは、従来の分離方法に従って、末端化合物の調製後に分離されてもよい。光学異性体、例えば鏡像異性体をその混合物から分離するためには、従来の分離法、例えば分別結晶法を用いることができる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の製造および末梢性または中枢神経系の疾患または状態の治療のためのα２Ｃアンタゴニストとしての作用は、ＷＯ−Ａ  ２０１０／０５８０６０に一般的に開示されており、特に化合物は本発明の記述の明示的部分であり、ここに引用することにより組み込まれる。
【００４４】
本明細書中で使用される用語「有効量」は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの処理および／または予防に有効な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。
【００４５】
本発明は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法における使用のための、式（Ｉ）の（α−２Ｃ）アンタゴニスト、特に式（Ｉ）のアリール−ピペラジンに関する。
【００４６】
本発明はさらに、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４７】
本発明のさらなる主題は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法において、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物と１つまたは複数の他の活性化合物との組み合わせの使用である。
【００４８】
本発明のさらなる主題は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの処理および／または予防のための方法における使用のための１つ以上の不活性な非毒性薬学的に適切な賦形剤と組合せて、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物である。
【００４９】
本発明はさらに、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法において使用するための、１つまたは複数の不活性な非毒性薬学的に適切な賦形剤と組み合わせた、１つまたは複数の他の活性化合物との組合せを含む薬学的組成物に関する。
【００５０】
本発明はまた、不活性で毒性のない薬学的に許容可能な添加剤と組み合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物または式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を全身的および／または局所的に治療有効量を投与することにより、睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防のための方法に向けられる。
【００５１】
本発明のさらなる主題は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの処理および／または予防のための方法において使用するための、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物と１つまたは複数の他の活性化合物との組合せである。
【００５２】
本発明による式（Ｉ）のアリールピペラジンは、この組合せが望ましくない、および許容できない副作用をもたらさない限り、単独で、または必要であれば、１つ以上の他の薬理活性物質と組合せて使用することができる。睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきを治療する目的に適した組合せの好ましい例は、以下を含む：
呼吸刺激薬、例として、また好ましくは、テオフィリン、ドキサプラム、ニケタミド、カフェイン；
精神刺激薬、例として、また好ましくは、モダフィニルまたはアルモダフィニル；
アンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体、例として、また好ましくは、アンフェタミン、メタンフェタミンまたはメチルフェニデート；
セロトニン再取り込み阻害剤、例として、また好ましくは、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミンまたはトラゾドン；
セロトニン前駆体、例として、また好ましくは、Ｌ−トリプトファン；
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例として、また好ましくは、ベンラファキシンまたはデュロキセチン）；
ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬、例として、また好ましくは、ミルタザピン；
選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例として、また好ましくは、レボキセチンまたはアトモキセチン；
三環系抗うつ薬、例として、また好ましくは、アミトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミンまたはデシプラミン；
ムスカリン受容体アンタゴニスト、例として、また好ましくは、オキシブチニン；
ＧＡＢＡアゴニスト、例として、また好ましくは、バクロフェン；
グルココルチコイド、例として、また好ましくは、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、チキソコルトールまたはトリアムシノロン；
カンナビノイド受容体作動薬；
カルボアンヒドラーゼ阻害剤、例として、また好ましくは、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはジクロフェナミド；
オピオイドおよびベンゾジアゼピン受容体アンタゴニスト、例として、また好ましくは、フルマゼニル、ナロキソンまたはナルトレキソン；
コリンエステラーゼ阻害薬、例として、また好ましくは、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィゾスチグミン、ドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミン；
食欲抑制剤、例として、また好ましくは、シブトラミン、オピラマート、フェンテルミン、リパーゼ阻害剤またはカンナビノイド受容体アンタゴニスト；
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬。
【００５３】
本発明の好ましい対象は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法に使用するための、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿薬、コルチコステロイドからなる群から選択される１つ以上の他の活性化合物と、式（Ｉ）の１つ以上の化合物との組合せである。
【００５４】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト、例として、また好ましくは、オキシブチニンとともに投与される。
【００５５】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例として、また好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノンとともに投与される。
【００５６】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、利尿剤、例として、また好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロリド又はトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、例として、また好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせて投与される。
【００５８】
必要であれば、本発明による式（Ｉ）のアリールピペラジンは、望ましくない、および許容できない副作用につながらない限り、１つまたは複数の医療技術用具または補助剤の使用と併せて使用することもできる。このような複合アプリケーションに適した医療機器や補助具は、例として、また好ましくは、以下のものである：
ＣＰＡＰ（持続的気道陽圧）装置、ＢｉＰＡＰ（二相性気道陽圧）装置、ＩＰＰＶ（間欠的陽圧換気）装置などの陽圧換気を行う装置；
舌下神経の神経刺激装置；
口腔内補助具、例として、また好ましくは、突起装具；
鼻用ディスポーザブル弁；
鼻ステント。
【００５９】
本発明による式（Ｉ）のアリールピペラジン類は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、例えば、経口、非経口、肺、肺内（吸入）、鼻腔、鼻腔内、咽頭、舌、舌下、頬、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳の経路によって、またはインプラントまたはステントとして、適切な方法で投与することができる。
【００６０】
本発明のさらなる主題は、経口、非経口、肺、肺内（吸入）、鼻腔、鼻腔内、咽頭、舌、舌下、舌下、頬、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路による、またはインプラントもしくはステントとしての全身的および／または局所的投与のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。好ましい投与は経口経路である。
【００６１】
これらの投与経路のために、本発明による化合物は、適切な投与形態で投与することができる。
【００６２】
経口投与には、本発明に従った機能を形成する投与形態で、本発明による化合物を速やかにおよび／または改良された方法で放出し、結晶性および／または非晶化および／または溶解形態、例えば錠剤（例えば、本発明による化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングを有する未コーティング錠またはコーティング錠）、口腔内またはフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、ドラッグ、顆粒、ペレット、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾルまたは溶液などの化合物を含有する。
【００６３】
非経口投与は、吸収段階（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内投与）を省略し、又は吸収を伴う投与（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内投与）を省略して実施することができる。非経口投与に適した投与形態としては、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射剤および輸液剤が挙げられる。
【００６４】
その他の投与経路としては、例えば、吸入製剤（粉末吸入器およびネブライザーを含む）、点鼻液、溶液またはスプレー、舌下投与用の錠剤、舌下投与または頬投与用の錠剤、錠剤、フィルム／ウェハーまたはカプセル、座薬、経口または眼科用製剤、膣カプセル、水性懸濁液（ローション、シェイカブル混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、牛乳、ペースト、泡沫、粉塵粉末、インプラントまたはステントが適している。
【００６５】
経口または非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【００６６】
本発明による化合物は、記載された投与形態に変換することができる。これは、不活性で無毒性の薬学的に適当な添加剤と混合することにより、それ自体公知の方法で行うことができる。これらの添加剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレイン酸）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、鉄酸化物などの無機顔料）および風味または臭気矯正剤が含まれる。
【００６７】
一般に、非経口投与において効果的な結果を達成するために、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与では、投与量は約０．０１ビス１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、かなり好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００６８】
しかし、体重、投与経路、活性物質に対する個々の反応、製剤の性質、投与が行われる時間や間隔などによっては、これらの量から逸脱する必要がある場合もある。このように、上記の最小量未満で管理すれば十分な場合もあれば、その他の場合には、規定の上限を超えなければならない場合もある。大量投与の場合には、これらを経日的に数回に分けて投与することが望ましい。
【００６９】
以下の実例は本発明を例示する。本発明は実施例に限定されない。
【００７０】
実施例
Ａ．実験方法
本発明の化合物の有利な薬理学的特性は、以下の方法によって決定することができる。
睡眠時無呼吸における本発明の式（Ｉ）の化合物の治療可能性は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）のブタモデルにおいて前臨床的に評価されている。
陰圧を用いると、麻酔した自発呼吸のブタにおいて虚脱を誘発し、ひいては上気道の閉塞を誘発することが可能である（Ｗｉｒｔｈ  Ｋ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ３６（５），（２０１３）  ｐｐ．６９９−７０８）。
モデルにはドイツランドレースブタを用いる。ブタを麻酔し、気管切開する。２本の気管を気管に挿入し、１本は吻側部に、もう１本は気管の尾側部に挿入する。接続片を用いて、吻側カニューレを陰圧装置へのチューブおよび遠位気管カニューレに接続する。遠位気管カニューレは、さらに、自由気管呼吸のために役立った接続片を介して雰囲気に開放端を有するチューブに接続され、上気道を回旋させる。これらのチューブの呼吸の適切な開口とクランプにより、尾側気管カニューレを介して経鼻呼吸から呼吸に切り替え、上気道を回旋させ、（分離した）上気道を陰圧装置に接続することができ、吸気方向の気流を引き起こすことができる。
【００７１】
ある時点で、尾側カニューレを介してブタに呼吸させ、上気道に−５０、−１００および−１５０ｃｍ水頭（ｃｍ  Ｈ２Ｏ）の負の圧力を加えることにより、上気道の虚脱性を試験する。これにより、上気道は虚脱し、それが気流の中断および管系の圧力低下に顕在化する。本試験は、被験物質投与前及び被験物質投与後一定間隔で行う。適切に効果的な被験物質は、吸気相におけるこの気道の虚脱を防ぐことができる。
【００７２】
このＯＳＡブタモデルにおいて、式（Ｉ）（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンー２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジンー２−イル）ピペラジンのα２−アドレナリン受容体サブタイプＣ（α−２Ｃ）アンタゴニストを１．５ｍｇ／ｋｇの静脈内急速静注後、０．４７５ｍｇ／ｋｇ／時で４時間静脈内注入すると、−５０、−１００および−１５０ｃｍのすべての陰圧で５時間まで上気道の虚脱を抑制した。
【００７３】
【表１】
2022502374.tif 000003
【００７４】
図１：  １．５ｍｇ／ｋｇ  を静脈内ボーラス注射し、続いて０．４７５ｍｇ／ｋｇ／時を４時間静脈内投与した式（Ｉ）のα２−アドレナリン受容体サブタイプＣ（α−２Ｃ）アンタゴニスト（（（Ｓ）−１−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン）が、陰圧の異なるレベルで上気道虚脱性に及ぼす効果。虚脱が認められないブタの割合を示す。平均値。
【００７５】
上記のデータから、式（Ｉ）のα２−アドレナリン受容体サブタイプＣ（α−２Ｃ）アンタゴニストは、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療に適していると推論できる。
【図１】
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【国際調査報告】
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2022502374.tif 000008