【手続補正書】
【提出日】平成22年3月9日(2010.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
さらに好ましいのは
ｎが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｐが０または１である；
Ａ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
他の具体的抗糖尿病性化合物は、引用により本明細書に包含させるPatel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１〜７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に同じまたは異なる投与経路で、または同じ医薬製剤で一緒にのいずれかで投与してよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６５】
実施例４３
５−{４−[２−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３６】
2009532379.tif 000001
Ａ. ２,４−ジメチル−５−ビニルチアゾール
表題化合物を、実施例４２、工程Ａに準じて２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−カルボアルデヒドを出発物質として使用して、製造する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５９】
Ｂ. (Ｒ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
表題化合物を、(Ｓ)−３−ヨードメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程Ｂに使用した方法に準じて、製造する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６７】
Ｇ. (Ｓ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン
表題化合物を、(Ｒ)−３−ヨードメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オンおよび５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程Ｂに使用した方法に準じて、製造する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７２】
Ｂ. １−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン
１−[１−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イリデン]−ピロリジニウムブロマイド(７００mg、１.５９mmol)の１０mL  Ｈ２Ｏ、１mL  ＣＨＣｌ３および２mL  ＣＨ３ＣＯＯＨの混合溶媒中の溶液を、ＲＴで３時間撹拌する。溶液をｄＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水、塩水で良く洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として３３−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得る。NMR(CDCl3):7.70-7.68(d, J=8.34 Hz, 1H), 7.40-7.29(m, 5H), 7.23-7.15(m, 3H), 6.96-6.94(dd, J=6.31 Hz, 1 H), 6.57-6.55(m, 2H), 4.96(s, 2H), 3.75-3.72(t, J=6.07 Hz, 1H), 3.34-3.29(q, J=6.82 Hz, 1H), 3.19-3.14(q, J=5.30 Hz, 1H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.57-2.46(m, 3H)。(Ｍ−１)−＝３８６。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８６】
Ｉ. ７−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
表題化合物を、７−ヨードメチル−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オンおよび５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程Ｂに使用した方法に準じて、製造する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５３】
Ｄ. Ｎ−[４−(２−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
表題化合物を(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸および１−[２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシフェニル]−エタノンを使用して、実施例１００、工程ＣおよびＤに準じて製造する：(Ｍ−１)−＝５０４。ＨＰＬＣ保持時間：１.０９分。(方法Ａ)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７２】
Ｃ. [４−(３−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸および４−(３−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチルアミンを使用して、実施例１００、工程ＣおよびＤに準じて製造する：(Ｍ−１)−＝５４０。ＨＰＬＣ保持時間：０.９２分。(方法Ａ)。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１０】
実施例２４８
５−[４−(２−ベンゾイルペンチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
【化１４０】
2009532379.tif 000002
表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼンおよび１−フェニルペンタン−１−オンから、実施例２４７に準じて製造する：(Ｍ−１)−＝４０１。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１１】
実施例２４９
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソ−２,３−ジフェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
【化１４１】
2009532379.tif 000003
Ａ. (Ｅ)−３−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−１,２−ジフェニルプロペノン
３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド(２.５７ｇ、１０mmol)、１,２−ジフェニルエタノン(２.３５ｇ、１２mmol)、ピペリジン(０.６mL)および酢酸(０.６mL)のトルエン(５０mL)中の混合物をディーン−スターク条件下で３時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として６−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６２】
Ｂ. １−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸
１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール(２００mg、１.０６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ(０.５１mLのＴＨＦ中２.５Ｍ、１.２８mmol)を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。これに、トリメチルボラート(５５１mg、５.３mmol)を滴下し、次いで混合物を一晩ＲＴに温める。明黄色溶液を１Ｎ  ＨＣｌ(１２.８mL)で酸性化し、ＴＨＦを減圧下で除去する。水性相を溶離剤として０−６０％ＭｅＣＮ／水の興亜微を使用した逆相ＭＰＬＣで精製する。溶媒を沈殿が形成されるまで濃縮する。混合物を０℃に冷却し、固体を濾過して、表題化合物を得る。