【手続補正書】
【提出日】平成22年9月28日(2010.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(A)の純粋な化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物若しくはエステル
【化１】
2010504978.tif 000001
(式中、
Xは、水素;アリール又は複素環;C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はアルキルであり、
Yは、水素、-R、-O-R、-NH-R又は-NRRであり、
Zは、-OR、-NHR、-NRR、カルボキシアミド、アミド、カルボキシル、カルボニル又はアミノ酸残基であり、
R1は、水素、アシル、-S(O)n-R、カルボキシル、カルボニル又はアミノ酸残基であり、
各R4'、R5'、R6'及びR7'は、独立に、水素、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、-CN、-CF3、-OR、-NHR、-NRR又は-NO2であり、
nは、0、1又は2であり、
各Rは、独立に、水素、アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール又は複素環である)。
【請求項２】
Xが、アリール又は複素環;C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はアルキルであり、
Yが、-R、-O-R、-NH-R又は-NRRである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
各R4'及びR5'が、独立に、水素又はハロゲンであり、
R6'及びR7'が水素であり、
R1が水素又は-S(O)n-Rであり、
Yが、水素、-R又は-O-Rであり、
Zが、カルボキシアミド、アミド、カルボキシル又はカルボニルであり、
nが1又は2であり、
各Rが、独立に、水素又はアルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
式(C)による、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物
【化２】
2010504978.tif 000002
(式中、各R2"、R3"、R4"、R5"及びR6"は、独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル又は置換若しくは非置換C2〜6アルケニルである)。
【請求項５】
各R3"及びR5"が、独立に、CN若しくはハロゲンで任意選択で置換されていてよいアルキル又はC2〜6アルケニルであり、R2"、R4"及びR6"が水素である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R1が水素であり、
Yが-O-Rであり、
Zが、アミド、カルボキシル又はカルボニルである、
請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式の純粋な化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル:
【化３】
2010504978.tif 000003
【請求項８】
以下の式の純粋な化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル:
【化４】
2010504978.tif 000004
【請求項９】
鏡像異性的に純粋である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
その反対の鏡像異性体が実質的に存在しない、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも80重量%、90重量%、95重量%又は99重量%の指定された鏡像異性体を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容される塩、エステル又は中性形態である請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれかに記載の化合物、及び薬学的担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物であって、該化合物の反対の鏡像異性体が実質的に存在しない、上記医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される経口剤形である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項1〜12のいずれかに記載の化合物及び第二の抗HIV剤を含む医薬組成物であって、該化合物の反対の鏡像異性体が実質的に存在しない、上記医薬組成物。
【請求項１７】
第二の抗HIV剤が、プロテアーゼ阻害剤又はインテグラーゼ阻害剤である、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
対象のHIV感染症に付随する症状を治療、予防、改善又は管理するための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、薬学的に許容される経口の剤形で存在する、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物が鏡像異性的に純粋である、請求項18に記載の使用。
【請求項２１】
前記医薬品が、対象に、少なくとも第二の抗HIV剤と併用投与又は交互投与される、請求項18に記載の使用。
【請求項２２】
前記第二の抗HIV剤が、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、固定用量合剤、侵入阻害剤、CCR5共受容体アンタゴニスト、成熟阻害剤、又はインテグラーゼ阻害剤
である、請求項21に記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬品が、対象に、抗HBV剤と併用投与又は交互投与される、請求項18に記載の使用。
【請求項２４】
前記医薬品が、経口投与される、請求項18に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬品が、対象のHCV感染症の治療又は予防に有効な第二の化合物と併用して投与される、請求項18に記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬品がHIV複製を阻害する、請求項18に記載の使用。
【請求項２７】
請求項1〜12のいずれかに記載の化合物を含む治療剤。
【請求項２８】
前記経口剤形がカプセル剤又は錠剤である、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記第二の抗HIV剤が、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル、リトロナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ブレカニビル、GS-8374、エルビテグラビル、GSK-364735、又はラルテグラビルである、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記経口剤形がカプセル剤又は錠剤である、請求項19に記載の使用。
【請求項３１】
前記第二の抗HIV剤が、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル、リトロナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ザルシタビン、ジドブジン、テノホビル、ジダノシン、スタブジン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、アトリプラ、コンビビル、トリジビル、ツルバダ、マラビロック、エンフビルチド、ブレカニビル、GS-8374、アムドキソビル、アプリシタビン、エルブシタビン、エトラビリン、リルピビリン、カラノライドA、アプラビロック、PRO2000、ビクリビロック、ベビリマット、エルビテグラビル、GSK-364735、又はラルテグラビルである、請求項22に記載の使用。
【請求項３２】
前記抗HBV剤が、エンテカビル、ラミブジン、インターフェロンα-2b、ペグインターフェロンα-2a、アデホビルジピボキシル、テルビブジン、エムトリシチビン、クレブジン、テノホビル、バルトルシタビン、アムドキソビル、LB80380、レモホビル、又はラシビルである、請求項23に記載の使用。
【請求項３３】
前記医薬品が、1日に1回、経口投与される、請求項24に記載の使用。
【請求項３４】
鏡像異性的に純粋である、請求項7に記載の化合物。
【請求項３５】
その反対の鏡像異性体が実質的に存在しない、請求項7に記載の化合物。
【請求項３６】
少なくとも80重量%、90重量%、95重量%又は99重量%の指定された鏡像異性体を含む、請求項7に記載の化合物。
【請求項３７】
薬学的に許容される塩、エステル又は中性形態である、請求項7に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項7に記載の化合物、及び薬学的担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物であって、該化合物の反対の鏡像異性体が実質的に存在しない、上記医薬組成物。
【請求項３９】
薬学的に許容される経口剤形である、請求項38に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記経口剤形が、カプセル剤又は錠剤である、請求項39に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項39に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
請求項7に記載の化合物及び第二の抗HIV剤を含む医薬組成物であって、該化合物の反対の鏡像異性体が実質的に存在しない、上記医薬組成物。
【請求項４３】
前記第二の抗HIV剤が、プロテアーゼ阻害剤又はインテグラーゼ阻害剤である、請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記第二の抗HIV剤が、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル、リトロナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ブレカニビル、GS-8374、エルビテグラビル、GSK-364735、又はラルテグラビルである、請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
対象のHIV感染症に付随する症状を治療、予防、改善又は管理するための医薬品の製造における、請求項7に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
前記医薬品が、薬学的に許容される経口剤形である、請求項45に記載の使用。
【請求項４７】
前記経口剤形が、カプセル剤又は錠剤である、請求項46に記載の使用。
【請求項４８】
前記化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項45に記載の使用。
【請求項４９】
前記医薬品が、対象に、少なくとも第二の抗HIV剤と併用投与又は交互投与される、請求項45に記載の使用。
【請求項５０】
前記第二の抗HIV剤が、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、固定用量合剤、侵入阻害剤、CCR5共受容体アンタゴニスト、成熟阻害剤、又はインテグラーゼ阻害剤である、請求項49に記載の使用。
【請求項５１】
前記第二の抗HIV剤が、 アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル、リトロナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ザルシタビン、ジドブジン、テノホビル、ジダノシン、スタブジン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、アトリプラ、コンビビル、トリジビル、ツルバダ、マラビロック、エンフビルチド、ブレカニビル、GS-8374、アムドキソビル、アプリシタビン、エルブシタビン、エトラビリン、リルピビリン、カラノライドA、アプラビロック、PRO2000、ビクリビロック、ベビリマット、エルビテグラビル、GSK-364735、又はラルテグラビルである、請求項49に記載の使用。
【請求項５２】
前記医薬品が、対象に、抗HBV剤と併用投与又は交互投与される、請求項45に記載の使用。
【請求項５３】
前記抗HBV剤が、エンテカビル、ラミブジン、インターフェロンα-2b、ペグインターフェロンα-2a、アデホビルジピボキシル、テルビブジン、エムトリシチビン、クレブジン、テノホビル、バルトルシタビン、アムドキソビル、LB80380、レモホビル、又はラシビルである、請求項52に記載の使用。
【請求項５４】
前記医薬品が、経口投与される、請求項45に記載の使用。
【請求項５５】
前記医薬品が、1日に1回、経口投与される、請求項54に記載の使用。
【請求項５６】
前記医薬品が、対象のHCV感染症の治療又は予防に有効な第二の化合物と併用して投与される、請求項45に記載の使用。
【請求項５７】
前記医薬品がHIV複製を阻害する、請求項45に記載の使用。
【請求項５８】
請求項7に記載の化合物、及び薬学的担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物であって、該組成物は、少なくとも約10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、又は99重量%の指定された鏡像異性体を含み、残りの重量%は該薬学的担体、賦形剤又は希釈剤から構成され、該重量は、該組成物の全量に対するものである、上記医薬組成物。
【請求項５９】
請求項7に記載の化合物、及び薬学的担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物であって、該組成物は、少なくとも80重量%、90重量%、95重量%又は99重量%の指定された鏡像異性体を含み、該重量は、該組成物の全量に対するものである、上記医薬組成物。
【請求項６０】
鏡像異性的に純粋である、請求項8に記載の化合物。
【請求項６１】
その反対の鏡像異性体が実質的に存在しない、請求項8に記載の化合物。
【請求項６２】
少なくとも80重量%、90重量%、95重量%又は99重量%の指定された鏡像異性体を含む、請求項8に記載の化合物。
【請求項６３】
薬学的に許容される塩、エステル又は中性形態である、請求項8に記載の化合物。
【請求項６４】
請求項8に記載の化合物、及び薬学的担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物であって、該化合物の反対の鏡像異性体が実質的に存在しない、上記医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
(式中、リン原子での絶対配置はR型である)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
化合物Iの化学名は(2-カルバモイル-5-クロロ-4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(R)-ホスフィン酸メチルエステルであり、
実験式は431.39の分子量を有するC20H16ClFN3O3Pである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
(式中、リン原子での絶対配置はR型である)。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
化合物IIIの化学名は(2-カルバモイル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(R)-ホスフィン酸メチルエステルであり、実験式は413.79の分子量を有するC20H17ClN3O3Pである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
一実施形態では、(2-カルバモイル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(R)-ホスフィン酸メチルエステル;及び
(2-カルバモイル-5-クロロ-4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(R)-ホスフィン酸メチルエステルからなる群から選択される純粋な化合物、
又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
(式中、リン原子での絶対配置はS型である)。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
(式中、リン原子での絶対配置はS型である)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
一実施形態では、(2-カルバモイル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(S)-ホスフィン酸メチルエステル;及び
(2-カルバモイル-5-クロロ-4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(S)-ホスフィン酸メチルエステル
からなる群から選択される純粋な化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
一実施形態では、薬学的に許容される担体と任意選択で混合した、実質的に一つの鏡像
異性体又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグの形態である3-ホスホインドール化合物を、それを必要とする宿主に投与することを含む宿主のHIV感染症を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、3-ホスホインドールは式Aからなる。他の実施形態では、その化合物は式Bからなる。一実施形態では、3-ホスホインドールは式Cからなる。一実施形態では、3-ホスホインドールは式Dからなる。一実施形態では、3-ホスホインドールは式Iからなり、リンでの絶対立体配置はR型である。他の実施形態では、3-ホスホインドールはS型絶対立体配置を有する式IIからなる。他の実施形態では、3-ホスホインドールはR型絶対立体配置を有する式IIIからなってよい。他の実施形態では、3-ホスホインドールはS型絶対立体配置を有する式IVで表される。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
活性化合物の調製方法
ホスホインドールの合成のための概略スキームの例をスキーム1に示す。
【化１２】
2010504978.tif 000005
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
ホスホインドールの合成のための第二の概略スキームの例をスキーム2に示す。
【化１３】
2010504978.tif 000006
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１６】
ホスホインドールの合成のための代替経路の例をスキーム3に示す。
【化１４】
2010504978.tif 000007
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３６】
5.基体鏡像異性体を伴う自発的反応並びに生成物のラセミ化があってはならない。
【化１９】
2010504978.tif 000008
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３７】
一実施形態では、鏡像異性的に純粋な3-ホスホインドールの合成、アリールハライドと反応させるための鏡像異性体間のキラル識別は、パラジウム触媒の成分であるキラルホスフィンを用いて行われ、化合物4'(スキーム8)を優先的に生成することになる。このパラジウムカップリング反応は、3-ホスホインドールのラセミ混合物の調製のための上記スキームのパラジウムカップリング反応を変型したものである。キラルホスフィン配位子は、
置換3-ホスホインドール4'への3-ホスホインドール3'の転換において、必要な反応選択率及び反応速度をもたらす適切な任意の配位子であってよい。キラルホスフィン配位子は、
単座配位子であっても二座配位子であってもよい。キラルホスフィン配位子の非限定的な例には、P-キラルフェロセニルホスフィン、(R)-(+)-BINAP、(S)-(-)-BINAP、(R,R)-CHIRAPHOS及び(S,S)-CHIRAPHOSが含まれる。
【化２０】
2010504978.tif 000009
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３９】
R3がキラル(R*)である場合、標的3-ホスホインドールに転換させるために、トリアルキルオキソニウム塩を用い、続いて酸性開裂で立体配置を転換させる、JOC 1975年、1523〜1525頁に記載の条件により、キラル部分R*を取り外すことができる(スキーム10)。
【化２１】
2010504978.tif 000010
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４０】
同じDKRプロセスを、クロスカップリング反応において、ラセミアリールH-ホスフィネート及びブロモインドールでも用いることができる(スキーム11)。
【化２２】
2010504978.tif 000011
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４３】
以下のスキームに示すような、キラルα-メチル置換ベンジルアミンを用いるストラテ
ジーも適用することができる。インドール1を3位でハロゲン化し、次いでエステル官能基を加水分解してインドール3を得る。次いで、キラル(ここでキラリティーはS又はRと定義される)α-メチル置換(又は非置換)ベンジルアミンを、「ペプチド型」カップリング反応によって、インドール3のカルボキシル官能基に導入する。或いは、酸3を塩素化試薬で処理し、次いでキラルα-メチル置換(又は非置換)ベンジルアミンを加えることによる、酸塩化物の生成によって4を調製することができる。次いで中間体4にパラジウム触媒反応を施してジアストレオマーの5aと5bの混合物を得る。5aと5bの混合物はシリカゲルか又は再結晶化で分離することができる。次いで5b(リンに対してRキラリティー)に開裂反応を施して位置2のキラル部分を取り外し、純粋な(R)-鏡像異性体6を得る。5aは、開裂(例えばTMSBrで)によりホスフィン酸に転換させることによって再循環させ、次いで再エステル化して5aと5bの混合物を得、次いでジアストレオマーを再分離することができる。
【化２４】
2010504978.tif 000012
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１０】
5c:(R)-メチル3-((E)-2-シアノビニル)-5-メチルフェニル(2-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルカルバモイル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ホスフィネート:白色固体、1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ1.48(d,J=6.8Hz,3H)、2.24(s,3H)、3.73(s,3H)、3.75(d,J=11.8Hz,3H)、5.14(m,1H)、6.52(d,J=16.8Hz,1H)、6.91(d,J=8.5Hz,2H)、7.30(dd,J=8.5及び2.1Hz,1H)、7.36(d,J=8.5Hz,2H)、7.56(dd,J=8.8及び1.5Hz,1H)、7.61(m,2H)、7.48(dd,J=2.2及び8.9Hz,1H)、7.70(d,J=16.8Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.80(d,J=13.0Hz,1H)、11.12(d,J=6.8Hz,1H)、12.76(brs,1H)、MS(ES+)m/z=548(M+H+)。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１１】
5d:(S)-メチル3-((E)-2-シアノビニル)-5-メチルフェニル(2-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルカルバモイル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ホスフィネート:白色固体、1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ1.48(d,J=7.1Hz,3H)、2.24(s,3H)、3.72(s,3H)、3.79(d,J=11.5Hz,3H)、5.14(m,1H)、6.42(d,J=16.5Hz,1H)、6.85(d,J=8.5Hz,2H)、、7.31(dd,J=2.1及び8.8Hz,1H)、7.34(d,J=8.5Hz,2H)、7.44(d,J=13.2Hz,1H)、7.58(m,2H)、7.70(m,3H)、11.11(brs,1H)、12.77(brs,1H)、MS(ES+)m/z=548(M+H+)。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１２】
化合物(R)-66a:
窒素雰囲気下、-15℃(NaCl/氷浴)に冷却した、アセトニトリル中の(R)-5c(1当量)の溶液に、次いで水の中の硝酸セリウムアンモニウム(7.5当量)を滴下した。反応物をこの温度で30分間攪拌した。反応媒体をEtOAc及び水で希釈した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で蒸発させた。粗製試料のキラルHPLCは、化合物の一つだけの鏡像異性体66a:(R)-メチル3-((E)-2-シアノビニル)-5-メチルフェニル(2-カルバモイル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ホスフィネートだけの存在を示した。分析データは上記に示した。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６０】
スキーム24及び25は、このアプローチを用いた式I及びIIIの3-ホスホインドールのキラ
ル合成を示す。
【化５７】
2010504978.tif 000013
【化５８】
2010504978.tif 000014
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０５】
化合物I
適切な反応器に、化合物206(0.63g、0.0014モル)及び1,2-ジメトキシエタン(10ml)をチャージした。混合物を、1,1-カルボニルジイミダゾール(0.47g、0.0028モル)を一括添加して処理し、これを、ガス発生が停止するまで(約1.5時間)周囲温度で攪拌した。次いで溶液を5℃に冷却し、アンモニアガスを5分間スパージングした。周囲温度で1時間後、HPLC(方法20、生成物RT=5.0分)により、反応が完了していることが示された。10gの粉砕した氷を加えて反応物をクエンチし、減圧下で濃縮してDMEを除去した。得られたスラリーを5℃で1時間攪拌して生成物を顆粒化した。固体をろ過し、乾燥して純粋な化合物I((2-カルバモイル-5-クロロ-4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(R)-ホスフィン酸メチルエステル)を得た。0.56g、89%の収率。HPLC(方法20)化学的純度98.5%。キラル純度97%。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０６】
適切な反応器に、化合物206(10g、0.024モル)及び1,2-ジメトキシエタン(150ml)をチャージした。混合物を、1,1-カルボニルジイミダゾール(7.8g、0.048モル)を一括添加して処理し、これを、ガス発生が停止するまで周囲温度で攪拌した。次いで溶液を5℃に冷却し、アンモニアガスを5分間スパージングした。1時間後、HPLC(方法20、生成物RT=5.0分)により、反応が完了していることが示された。100gの粉砕した氷を加えて反応物をクエンチし、減圧下で濃縮してDMEを除去した。得られた油状の固形物(水の中)をメタノール(20ml)で希釈し、5℃で1時間攪拌して生成物を顆粒化した。固体をろ過し、乾燥して純粋な化合物I((2-カルバモイル-5-クロロ-4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(R)-ホスフィン酸メチルエステル)を得た。9.8g、98%の収率。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２１】
化合物III
適切な反応器に、化合物306(0.63g、0.0014モル)及び1,2-ジメトキシエタン(10ml)をチャージした。混合物を、1,1-カルボニルジイミダゾール(0.47g、0.0028モル)を一括添加して処理し、これを、ガス発生が停止するまで(約1.5時間)周囲温度で攪拌した。次いで溶液を5℃に冷却し、アンモニアガスを5分間スパージングした。周囲温度で1時間後、HPLC(方法20、生成物RT=5.0分)により、反応が完了していることが示された。10gの粉砕した氷を加えて反応物をクエンチし、減圧下で濃縮してDMEを除去した。得られたスラリーを5℃で1時間攪拌して生成物を顆粒化した。固体をろ過し、乾燥して純粋な化合物III((2-カルバモイル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(R)-ホスフィン酸メチルエステル)を白色固体0.56gとして得た。89%の収率。HPLC(方法20)化学的純度98.5%。キラル純度97%。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２２】
適切な反応器に、化合物306(10g、0.024モル)及び1,2-ジメトキシエタン(150ml)をチャージした。混合物を、1,1-カルボニルジイミダゾール(7.8g、0.048モル)を一括添加して処理し、これを、ガス発生が停止するまで周囲温度で攪拌した。次いで溶液を5℃に冷却し、アンモニアガスを5分間スパージングした。1時間後、HPLC(方法20、生成物RT=5.0分)により、反応が完了していることが示された。100gの粉砕した氷を加えて反応物をクエンチし、減圧下で濃縮してDMEを除去した。得られた油状固形物(水の中の)をメタノール(20ml)で希釈し、5℃で1時間攪拌して生成物を顆粒化した。固体をろ過し、乾燥して純粋な化合物III((2-カルバモイル-5-クロロ-4-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(R)-ホスフィン酸メチルエステル)を得た。9.8g、98%の収率。HPLC(方法20)化学的純度99.5%。キラル純度94.3%。化合物III:C20H17ClN3O3P 413.79gモル-1 m/z(ESI+):414.1(MH+、100%)、416.1(MH+、35%)νmax(KBrディスク)(cm-1)1620.0(アミドI)、1670.6(アミドII)、2218.7(CN)、3125.5、3291.9(N-H)[α]D20:-75.08(c、CHCl3中に9.04mgml-1)m.p.:144〜148℃不透明半固体へ転移、209〜210℃溶融、元素分析:C20H17ClN3O3P、計算値C 58.05%、H 4.14%、N 10.15%、Cl 8.57%、P 7.49%。結果C 58.13%、H 4.08%、N 10.16%、Cl 8.69%、P 7.44% 1H NMRδH(400MHz,d6-DMSO):2.32(3H,s,Ar-CH3)、3.74(3H,d,CH3OP)、6.52(1H,d,CH=CHCN)、7.30(1H,dd,H-6)、7.53〜7.58(3H,m,H-4,H-7,H-6')、7.68(1H,d,CH=CHCN)、7.73(1H,s,H-4')、7.75(1H,d,H-2')、8.02、10.15(2×1H,2×s,NH2)、12.80(1H,s,N-H)複数のδC値は、Pのため、炭素シグナルが分割されていることを示している。13C NMRδC(100MHz,d6-DMSO):20.77(Ar-CH3)、51.75、51.81(CH3OP)、98.39、98.91(C-3)、98.44(CH=CHCN)、115.05(C-7)、118.53(CN)、119.96(C-4)、124.73(C-6)、126.68(C-5)、127.15、127.26(C-2')、129.25、129.35(C-9)、131.37(C-4')、132.45、134.04(C-1')、132.69、132.80(C-6')、133.92(C-8)、134.30、134.44(C-3')、139.33、139.46(C-5')、139.96、140.17(C-2)、149.55(CH=CHCN)、160.65(C=O)31P NMRδP(162MHz,d6-DMSO):33.72(1P,s)。
【実施例９】
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２３】
化合物I-2-カルボン酸2(S)のS鏡像異性体の再循環
【化７３】
2010504978.tif 000015
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２４】
無水DCM(300ml)中の出発鏡像異性体2(S)(50.0g、120.8ミリモル)の冷却溶液(0〜5℃)
に、塩化オキサリル(15.2ml、174.2ミリモル、1.5当量)を5分かけて滴下した。シリンジを用いて無水DMF(1.43ml、18.5ミリモル)を2分間かけて加えた。ガスの発生が認められた。得られた黄色の溶液をアルゴン雰囲気下、0〜5℃で攪拌しながら保持した。60分後、メタノールでクエンチした反応物の一定分量のHPLC分析により、出発酸化合物の10%だけが未反応であることが示された。さらに10分間攪拌した後、反応混合物を冷DCM(0〜5℃)(300ml)で希釈した。希釈混合液を急いで添加漏斗に移し、7分かけてNaOHの攪拌水溶液(1N、695ml)に加えた。添加が完了した時点で、クエンチした混合物の温度は(NaOH水溶液の出発温度の26.5℃から)33℃に上昇した。さらに3分間連続的に攪拌した後、液の上層をデカントした。下層(沈殿した塩を含む)を、減圧下で濃縮してDCMを除去した。残留物をアセトン(300ml)に取り、1N HCl(合計275mlを加えた)でpH4に酸性化した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。固体生成物をろ取し、その固体を1:1アセトン/脱塩(DI)水(100ml)で洗浄した。得られた固体を真空乾燥器で45℃で18時間かけて乾燥した。この第一の純収量分は=31.4gであった。化学的純度=HPLC(AUC)により98.4%。キラルHPLCの結果、2(R)(51.7%)と2(S)(47.5%)の混合物であることが示された。1H-NMRスペクトルにより、DCMを痕跡量しか含まない、きれいな生成物が示された。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２５】
第一収集生成物の母液からの第二収集生成物の回収:母液に二つの層が存在していた。層を分離した。上層をDCM(400ml)で抽出した。第一収集母液の下層(茶色の油状物、HPLCによれば主に生成物)をトルエン(30ml)に取り、1N HCl(5ml)とブライン(15ml)の混合液で洗浄した。トルエン層をDCM抽出物と一緒にし、DI水(400ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。第二収集物質を減圧下で16時間乾燥した。純量=15.1g。HPLC(AUC)による化学的純度=90%。キラルHPLCの結果、2(R)(91.4%)と2(S)(8.6%)の混合物であることが示された。1H-NMRスペクトルにより、残留トルエン(5.3重量%)及び痕跡量の不純物を含む主生成物が示された。遊離酸の合計回収率(二つの鏡像異性体の混合物)=92%。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２６】
化合物III-2-カルボン酸1(S)のS鏡像異性体の再循環:
【化７４】
2010504978.tif 000016
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２７】
無水DCM(300ml)中の出発鏡像異性体1(S)(50.0g、120.8ミリモル)の不透明な冷却(0〜5℃)溶液に、塩化オキサリル(15.7ml、180ミリモル、1.5当量)を5分かけて滴下した。2分かけて無水DMF(1.45ml、18.8ミリモル)をシリンジで加えた。ガスの発生が認められた。得られた黄色の溶液を、アルゴン雰囲気下、0〜5℃で攪拌しながら30分間保持した。次いで反応混合物をDCM(300ml)で希釈し、急ぎ添加漏斗に移した。希釈反応混合物をNaOHの攪拌水溶液(1N、725ml)に6分かけて加えた。添加が完了した時点で、クエンチした混合物の温度は(NaOH水溶液の出発温度の24.5℃から)33℃に上昇した。さらに5分間連続的に攪拌した後、クエンチした混合物を氷浴上に置いた。2分かけて添加漏斗で1N HCl(365ml)を加えた。得られた酸性化混合物(pH=2)を5分間攪拌した。分離漏斗を用いて層分離した。水溶液をDCM(200ml×2)でさらに抽出した。有機層とDCM抽出物を一緒にした。脱塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でDCMを除去した。粗生成物を真空乾燥器で42時間かけて乾燥した。純量=52.4g。HPLC(AUC)で化学的純度>97%。キラルHPLC結果により、1(R)(64.1%)と1(S)(35.9%)の混合物であることが示された。1H-NMRスペクトルにより、残留DCM(4.3重量%)及び痕跡量のDMFを含む、きれいな主生成物が示された。遊離酸(二つの鏡像異性体の混合物)の回収率=100%。
【実施例１０】
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５９】
化合物III(2-カルバモイル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニ
ル)-5-メチル-フェニル]-(R)-ホスフィン酸メチルエステルの絶対配置
5mgの化合物IIIを50mlのアニソールに懸濁させた。2日後に、単結晶X線分析に適した結晶が形成された。その結晶は、P21の空間群及びa=13.0983Å、b=10.9625Å、c=16.4266Å、α=90°、β=103.6063°及びγ=90°の単位セル寸法を有する単斜晶型であった。この結晶において、非対称単位は、化合物IIIの独立した二つの分子(分子A及び分子B)と、単一の部分占有する(約86%)溶媒としてのアニソールの分子を含んでいた。フラック(Flack)パラメーターは分子Aについては-0.04(7)、分子Bについては1.04(7)と判定された。上記判定を基にすると、絶対立体配置が与えられており、P1AとP1Bの両方でのキラル中心はR構造である。図2AにP1Aでの立体配置を含む分子Aの図を示し、図2BにP1Bでの立体配置を含む分子Bの図を示す。
【実施例１２】
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６０】
化合物I、(2-カルバモイル-5-クロロ-4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(R)-ホスフィン酸メチルエステル)及び化合物III、
(2-カルバモイル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-5-メチル-フェニル]-(R)-ホスフィン酸メチルエステル)の薬理
以下の表は、試験する薬物の耐性分析を含むアッセイにおける、化合物I及びIIIの鏡像異性的に純粋な3-ホスホインドールのインビトロでの抗HIV活性を示す。表1は変異HIV-1逆転写酵素のパネルに対する化合物の活性を示す。化合物I及び化合物IIIの3-ホスホインドール化合物の抗ウイルス活性を、様々なウイルスでの対照化合物EFV(エファビレンツ、6-クロロ-4-シクロプロピルエチニル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾオキサジノン-2-オン)の活性と比較する。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２７】
上記表に示すように、これらのアッセイでは、ラセミ混合物の活性の全部ではないがほとんどは、R鏡像異性体化合物I及びIIIの範囲内にある。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３３】
化合物I、化合物II及びその対応するラセミ化合物についてのデータを以下の表に示す。野生型BH10ウイルス並びにY181C、K103N及びK103N/Y181C変異ウイルスに対して、ラセミ化合物は1.5〜7.0nMのEC50を有していた。野生型BH10ウイルス並びにY181C、K103N及びK103N/Y181C変異ウイルスに対して、化合物Iは0.26〜3.5nMのEC50を有していた。野生型BH10ウイルス並びにY181C及びK103N変異ウイルスに対して、化合物IIは62〜1000nM超のEC50を有していた。
【表２９】
2010504978.tif 000017