【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年8月23日(2010.8.23)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】発明の名称
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の名称】水難溶性薬剤の固体溶体及び固体分散体
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  固有の水溶解度が１０．０ｇ／ｌ未満の水に難溶性の治療活性化合物の固体溶体又は固体分散体と調剤上受容可能な賦形剤とを含む薬剤組成物であって、前記賦形剤が、
（ａ）Ｃ8-18長鎖脂肪酸グリセリドのモノエステル、ジエステル及びトリエステルのうちの少なくとも１つと該長鎖脂肪酸のポリエチレン−グリコールモノ及びジエステルのうちの少なくとも１つとの混合物である、ポリグリコール化グリセリド組成物及び
（ｂ）ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーの混合物からなり、これにより薬剤組成物中の難溶性治療活性化合物の溶解度が高められ、前記治療活性化合物の固体溶体又は固体分散体と賦形剤からなる組成物が造粒、ペレット化、押出し、押出し球状化又は噴霧凝固化されていることを特徴とする、前記薬剤組成物。
【請求項２】  （ａ）の組成物中のＣ8-18長鎖脂肪酸グリセリドが１０％未満のＣ8−脂肪酸、１０％未満のＣ10−脂肪酸、５０％未満のＣ12−脂肪酸、２５％未満のＣ14−脂肪酸、５０％未満のＣ16−脂肪酸、及び５８％未満のＣ18−脂肪酸で組成される、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】  （ｂ）は、平均分子量が３，０００から１５，０００の、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンのブロックコポリマーであり、該ブロックコポリマーのエトキシ化された部分は、分子の重量のうちの３０〜８０％を占める、請求項１または２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】  水に難溶性の治療活性化合物の固体溶体又は固体分散体と賦形剤を含む組成物が顆粒、粒子、ペレット、タブレット又は球の形状となっており、かつ、該治療活性化合物のレリーフプロフィルを修正する物質でコーティングされている、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項５】  治療活性化合物のレリースプロフィルを修正する前記物質が、セルロースのポリマー又はその誘導体、アルギン酸又はその誘導体、ポリビニルアルコール又はその誘導体、アクリル酸ポリマー、ポリメタクリレート、アクリル酸又はその誘導体、乳酸又はその誘導体又はゼラチンである、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】  薬剤組成物用の賦形剤の製造方法であって、該組成物は固有の水溶解度が１０．０ｇ／ｌ未満の水難溶性の治療活性化合物の固体溶体又は固体分散体を含み、
該賦形剤は薬剤組成物中の難溶性治療活性化合物の溶解度を高める、
（ａ）ポリグリコール化グリセリド組成物、及び
（ｂ）ポリオキシポロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー、
の混合物からなり；
・前記ポリグリコール化グリセリド組成物及びポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーを十分加熱して両成分を溶融させ、
・この溶融混合物に治療剤を加え、
・得られた混合物を十分な温度に十分な時間維持して該治療剤を溶解又は分散させ、
得られた前記混合物を一定の攪拌を行いながら溶融状態に維持して治療剤を系中に均一に分布させ、次いでこの溶融混合物を以下のＩ）〜ＶＩ）のうちの１つ以上の操作にかけることを含む、前記賦形剤の製造方法。
Ｉ）混合物を凝固させて固体の塊となし、次いで、ホットメルト押出し機を通して混合物を押出して粉末にする。
ＩＩ）組成物を粉末にすることができるようにするため、粉砕条件を室温又は該系の非薬剤成分の融点以下の温度に維持できる装置を使用して混合物を粉砕する。
ＩＩＩ）噴霧乾燥器又は流動床乾燥器中で混合物を噴霧−凝固させて粉末にする。
ＩＶ）噴霧乾燥器、流動床乾燥器、ローター、高剪断造粒器、プラネタリミキサー、ブレンダー、又は任意の慣用の食品及び薬剤用加工処理装置中で１つ以上の任意の賦形剤の上に混合物を凝固させる。
Ｖ）前記粉末を薬品の錠剤、カプセル、吸入用粉剤、坐薬、懸濁液及び乳化液に調合する。又は
ＶＩ）前記混合物を固体薬品の錠剤、カプセル又は顆粒の上に凝固させる。
【請求項７】  （Ａ）ポリグリコール化グリセリド組成物とポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーとの混合物中の治療活性化合物の溶解度を増加させるか、又は、
（Ｂ）熱分析法で分析したとき、最終組成物中の非薬剤成分に属する少なくとも１つの融点ピークが３０〜８０℃の間に来るように非薬剤成分の融点を設定する、
少なくとも１つの任意の賦形剤をさらに加えることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
本発明はさらに、水に難溶性の治療活性化合物の固体溶体（solid state solution）又は固体分散体（solid state dispersion）と薬学的に使用可能な賦形剤とからなる薬剤組成物を提供する。該賦形剤は、（ａ）飽和又は不飽和のポリグリコール化したグリセリド、及び（ｂ）ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーの混合物からなり、これにより薬剤組成物中の難溶性の治療活性化合物の溶解度が高められる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
本発明の方法はさらに、前記治療剤をシステム（系）中に均一に分布させるため、一定の攪拌を行いながら得られた混合物を溶融状態に保ち、次いでこの溶融混合物を以下のＩ）〜VI）のうちの１つ以上の操作を行わせることを含んでいる：
Ｉ）該混合物を固まらせて固体の塊となし、次いでホットメルト押出し機を通して粉にする。
II）該組成物を粉に粉砕できるようにするため、粉砕条件を室温又はこの系の非薬剤成分の融点以下の温度に維持できる装置を使用して混合物を粉砕する。
III）噴霧乾燥器又は流動床乾燥器中で混合物を噴霧・凝固させて粉にする。
IV）噴霧乾燥器、流動床乾燥器、ローター、高剪断造粒器、プラネタリミキサー（Planetary mixer）、ブレンダー、又は任意の慣用の食品及び薬剤用処理加工装置中で１つ以上の任意の賦形剤の上に混合物を凝固させる。
Ｖ）上述の粉を薬品錠剤、カプセル、吸入用粉剤、坐薬、懸濁液又は乳化液に調合する。又は VI）前記混合物を固体薬品の錠剤、カプセル又は顆粒の上に凝固させる。
（発明を実施するための最良の形態）
以下の（ａ）及び（ｂ）の混合物：
（ａ）飽和又は不飽和のポリグリコール化グリセリド（具体例は市販のGelucire組成物）；及び （ｂ）ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（具体例は市販のPluronic界面活性剤）；
を利用して、難溶性の治療活性化合物を含む固体溶体又は固体分散体を製造することが可能であり、この組成物が、該治療剤に高い溶解度を与えることが発見された。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
飽和ポリグリコール化グリセリド及びポリグリオキシプロピレン−ブロックコポリマーの組成物は治療剤と配合される。このとき、前記組成物が最終組成物中にあって、この最終組成物が治療剤を約０．１０〜９９．９重量％、好ましくは５〜７５重量％含んでいるようにする。難溶性の薬剤、例えば固有の水溶解度が１０．０ｇ／ｌ未満の治療剤などは、本発明によって特に利益を受ける。この範疇に入る薬剤の例は、ジヒドロピリジン部類の化合物に属する薬剤［例えばニフェデピン（nifedepine）、フェロジピン（felodipine），ニカルジピン（nicardipine）］、オムペラゾール（omperazole）、スピロノラクトン（spironolactone）、フロセミド（furosemide）、ターブタリン（terbutaline）、リボフラビン（rivoflavine）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、インドメタシン（indomethasin）、イブプロフェン（ibuprofen）、フェニトイン（phenytoin）、グリブリド（glyburide）である。さらに、例えば心臓血管剤、コレステロール低下剤、抗高血圧剤、抗てんかん剤、ホルモン剤、低血糖剤、抗ウィルス剤、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、鼻のうっ血除去剤、抗菌剤、抗不整脈剤、鎮痛剤、抗ミコバクテリヤ剤、抗がん剤、利尿剤、抗真菌剤、駆虫剤、蛋白質、ペプチド、ＣＮＳ興奮剤、ＣＮＳ抑制剤、５−ＨＴ抑制剤、抗分裂病剤、抗アルツハイマー剤、抗乾癬剤、ステロィド剤、オリゴヌクレオチド、抗潰瘍剤、プロトンポンプ抑制剤（proton pump inhibitor）、抗ぜん息剤、気管支拡張剤、血栓崩壊剤、ビタミン類の治療剤などに属する、固有の水溶解度が１０．０ｇ／ｌ未満の任意の薬剤もそれらの組合せ物も、固体溶体ならびに固体分散体を生成させるためにこの組成物中に使用できる。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
治療活性剤の溶解度を上げるため、本発明の１つは、治療剤、ポリグリコール化グリセリド及びポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーからなる組成物を固体溶体又は固体分散体の形態にすることを提供する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
固体溶体は、固体状である薬剤の溶体として定義される。薬剤の固体溶体は、薬剤の融点において融点ピークがないことが特徴であり、このことは固体状の薬剤が固体として存在しないことを示している。固体溶体−分散体は、系の一部が固溶体状態にあることができ、さらに系の一部が微細に分散した固体の状態にあることができる系（システム）として定義される。この固体溶体−分散体はさらに、全薬剤含量の１％を超える量が固溶体として存在でき、かつ、薬剤の１％を超える量が、粒子の９０％が直径１０ミクロン未満の粒径分布を有する固体分散体として存在できるシステムとして定義される。固体の可溶化した薬剤と分散した薬剤との間の重量比は１．０〜１００：９９〜０の範囲とすることができる。薬剤の３０〜１００％が固体溶体として存在することが望ましい。固体溶体の形態で存在する薬剤量の固体分散体として存在する薬剤量に対する比（割合）は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査ミクロ熱量測定などの熱分析方法を使用して容易に確かめられる。薬剤の結晶化度はＸ線回折によって容易に測定される。さらに、熱分析法によって測定したときは、最終組成物が非薬剤成分の融点と共に少なくとも１つの３０〜８０℃の範囲にある明瞭な融点ピークを有することが望ましい。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２４】
次いで得られた溶液を、攪拌しながら４ｇのSorbitol  P300（商標）中に導入した。混合後、この溶液を冷却して最後に２０メッシュ篩に通した。得られた微粒子固体は固体溶体−分散体の系中にあった。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
次いで得られた溶液を、攪拌しながら４ｇのソルビトールＰ３００（商標）中に導入した。混合後、この溶液を冷却して最後に２０メッシュ篩を通過させた。得られた微粒子固体は固体溶体系中にあった。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
実施例４
本実施例では活性な薬剤としてフェロジピンを使用した。１ｇのGelucire 50/13及び１ｇのPluronic F68を一緒に溶融し、その中に１．５ｇのフェロジピンを混合した。この得られた溶液を次いで２．６７ｇのArecil（微結晶化セルロースの１つのブランド）に加えた。混合後、この溶液を冷却して最後に２０メッシュ篩に通した。得られた微粒子固体は固体溶体−分散体系中にあった。