(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2022501401.tif 000281の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ３、ＡおよびＱは、本明細書に記載されるとおりである）およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびに当該化合物を含む組成物および当該化合物を使用する方法に関する。
2022501401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２５４】
2022501401.tif 000266
〔式中、
Ｒ１が、
【化２５５】
2022501401.tif 000267
であり、式中、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ４ａが、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂが、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃが、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２が、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルコキシ；
（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ；
（シアノピロリジニル）アミノ；
ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル；
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；
Ｃ１〜６アルキルで置換された２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；
アミノＣ１〜６アルキル；
アミノオキサゼパニル；
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたアゼチジニル；
アゼチジニルアミノ；
ハロピロリジニルアミノ；
非置換またはＣ１〜６アルキルで置換されたモルホリニル；
モルホリニルＣ１〜６アルキル；
非置換、またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニル、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルもしくはアゼチジニルカルボニルで置換されたピペラジニル；
非置換、またはアミノ、ハロゲンおよび１〜６アルコキシから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピペリジニル；または
アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される置換基によって１回、２回または３回置換されたピロリジニルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａが、アゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはシアノピペリジニルであり、
Ｑが、非置換またはハロゲンで置換されたフェニル；
ピラジニル；
ピリダジニル；
非置換またはＣ１〜６アルキルで置換されたピリジニル；
非置換、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびシアノから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピリミジニル；または
キナゾリニルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２５６】
2022501401.tif 000268
〔式中、
Ｒ１が、
【化２５７】
2022501401.tif 000269
であり、式中、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ４ａが、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂが、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃが、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２が、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルコキシ；
（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ；
（シアノピロリジニル）アミノ；
ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル；
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；
Ｃ１〜６アルキルで置換された２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；
アミノＣ１〜６アルキル；
アミノオキサゼパニル；
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたアゼチジニル；
アゼチジニルアミノ；
ハロピロリジニルアミノ；
非置換またはＣ１〜６アルキルで置換されたモルホリニル；
モルホリニルＣ１〜６アルキル；
非置換、またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニル、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルもしくはアゼチジニルカルボニルで置換されたピペラジニル；
非置換、またはアミノ、ハロゲンおよび１〜６アルコキシから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピペリジニル；または
アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される置換基によって１回、２回または３回置換されたピロリジニルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａが、アゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはシアノピペリジニルであり、
Ｑが、非置換またはハロゲンで置換されたフェニル；
ピラジニル；
ピリダジニル；
非置換またはＣ１〜６アルキルで置換されたピリジニル；
非置換、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびシアノから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピリミジニル；または
キナゾリニルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化２５８】
2022501401.tif 000270
であり、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、またはシアノであり、Ｒ４ａが、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂが、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｃが、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が、メチル、トリフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ４ａが、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂが、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｃが、メチルであり、Ｒ５が、Ｈまたはフルオロである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、（（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルカルボニル）ピペラジニル；（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルコキシ；（アゼチジニルカルボニル）ピペラジニル；（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ；（Ｃ１〜６アルキル）モルホリニル；（シアノピロリジニル）アミノ；（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル；（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル；１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピペリジニル；アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル；アミノ（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル；アミノアゼチジニル；アミノＣ１〜６アルキル；アミノハロピペリジニル；アミノハロピロリジニル；アミノオキサゼパニル；アミノピペリジニル；アゼチジニルアミノ；Ｃ１〜６アルキル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；Ｃ１〜６アルキルピペラジニル；ハロピロリジニルアミノ；ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル；モルホリニル；モルホリニルＣ１〜６アルキル；ピペラジニルまたはピペリジニルである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピペラジン−１−イル；（２−ピロリジニルカルボニル）ピペラジン−１−イル；（４−シアノピロリジン−３−イル）アミノ；（４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ；（４−メトキシピロリジン−３−イル）アミノ；（ジメチルアミノ）エトキシ；１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル；２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２−メチルモルホリン−２−イル；２−モルホリン−２−イル；３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル；３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル；３−アミノ−４−フルオロ−１−ピペリジニル；３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル；３−アミノ−４−メトキシ−１−ピペリジニル；３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル；３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジニル；３−アミノアゼチジン−１−イル；３−メチルピペラジン−１−イル；３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル；４−（アゼチジニル−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル；４−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル；４−アミノ−１−ピペリジニル；４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル；４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル；４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジニル；４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル；４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジニル；４−メチルピペラジン−１−イル；４−ピペリジニル；５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル；６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル；６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル；６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル；アミノメチル；アゼチジン−３−イルアミノ；モルホリン−２−イル；モルホリン−２−イルメチルまたはピペラジン−１−イルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、
【化２５９】
2022501401.tif 000271
である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｑがフェニル、フルオロフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、メチルピリジニル、ピリミジニル、シアノピリミジニル、フルオロピリミジニル、メトキシピリミジニル、メチルピリミジニル、ジメチルピリミジニルまたはキナゾリニルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３がメチルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化２６０】
2022501401.tif 000272
であり、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルまたはシアノであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、同時にＨまたは重水素であり、Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、メチル、トリフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、同時にＨまたは重水素であり、Ｒ５が、Ｈまたはフルオロである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル；アミノアゼチジニル；アミノピペリジニル；Ｃ１〜６アルキル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；ハロピロリジニルアミノ；モルホリニル；モルホリニルＣ１〜６アルキルまたはピペラジニルである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、（４−フルオロピロリジン−３）−イル）アミノ；３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル；３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル；３−アミノアゼチジン−１−イル；４−アミノ−１−ピペリジニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル；モルホリン−２−イル；モルホリン−２−イルメチルまたはピペラジン−１−イルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａが、
【化２６１】
2022501401.tif 000273
である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｑがフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはＣ１〜６アルキルピリミジニルである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｑがフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはメチルピリミジニルである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化２６２】
2022501401.tif 000274
であり、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルまたはシアノであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、同時にＨまたは重水素であり、Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２が、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル；アミノアゼチジニル；アミノピペリジニル；Ｃ１〜６アルキル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；ハロピロリジニルアミノ；モルホリニル；モルホリニルＣ１〜６アルキルまたはピペラジニルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａが、
【化２６３】
2022501401.tif 000275
であり、
Ｑが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはＣ１〜６アルキルピリミジニルである、
請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、
【化２６４】
2022501401.tif 000276
であり、Ｒ４が、メチル、トリフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、同時にＨまたは重水素であり、Ｒ５が、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ２が、（４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ；３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル；３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル；３−アミノアゼチジン−１−イル；４−アミノ−１−ピペリジニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル；モルホリン−２−イル；モルホリン−２−イルメチルまたはピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ａが、
【化２６５】
2022501401.tif 000277
であり、
Ｑがフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはメチルピリミジニルである、
請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（３−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［３−（４−ピペリジル）フェニル］−１−ピペリジル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（３−ピペラジン−１−イルフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（アミノメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−シアノ−４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−トランス−（３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（アゼチジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−［４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［４−（アゼチジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（４−アミノ−１−ピペリジル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（４−アミノ−１−ピペリジル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５，６−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−シアノ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（４−シアノピロリジン−３−イル）アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［トランス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［シス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（３−モルホリン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−４−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］モルホリン；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−トランス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［シス−３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［トランス−３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピペラジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピペリジル］−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−モルホリン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（４ａＲ，７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノ−４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−（４−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン；
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
２−［４−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン；
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン；
（４ａＲ，７ａＲ）−６−［４−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン；
１−［４−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−アミン；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−６−メチル−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
２−ジュウテリオ−５−［（（２Ｓ，６Ｒ））−２−［［４−［６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
２−ジュウテリオ−５−［（（２Ｓ，６Ｒ））−２−［［４−［６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（４ａＲ，７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−［４−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−［４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（４ａＲ，７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［３−フルオロ−４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−（２−メチルモルホリン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；および
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ａ）式（ＩＶ）
【化２６６】
2022501401.tif 000278
の化合物を、塩基の存在下で式（ＶＩＩＩ）
【化２６７】
2022501401.tif 000279
の化合物で置換する工程、および
ｂ）式（ＸＩＩＩ）
【化２６８】
2022501401.tif 000280
の化合物を、塩基の存在下、またはバックワルド・ハートウィッグアミノ化条件下で、式（ＶＩ）の化合物と結合させる工程、のいずれかを含み、
工程ａ）およびｂ）の塩基が、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡおよびＣｓ２ＣＯ３から選択され、工程ｂ）のバックワルド・ハートウィッグアミノ化条件が、触媒および塩基を含み、前記触媒が、ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰ、およびＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸａｎｔＰｈｏｓから選択され、前記塩基が、Ｃｓ２ＣＯ３またはｔ−ＢｕＯＮａであり、ＬＧが脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＱおよびＸが、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のように定義される、
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセス。
【請求項２１】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性である担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防用の薬剤の調製のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ＴＬＲ７またはＴＬＲ８またはＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８アンタゴニストとしての、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９アンタゴニストのための薬剤の調製のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項２９】
請求項２０に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３０】
全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための方法であって、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項で定義されたような化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療に有用なＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫性結合組織病（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＴＤ）には、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐｒｉｍａｒｙ  Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ／ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ：ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、および全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＳＳｃ）などのプロトタイプの自己免疫症候群が含まれる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、１００，０００人あたり２０〜１５０人の有病率を有するプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚や関節で一般的に観察される症状から腎不全、肺不全、心不全に至るまで、さまざまな臓器において広範な炎症や組織損傷を引き起こす。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬または免疫抑制薬で治療されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性および副作用を伴う。ベリムマブは、過去５０年間にＦＤＡが承認した唯一の狼瘡薬であるが、ＳＬＥ患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ、Ｌａｎｃｅｔ  ２０１１、３７７、７２１）。抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂまたは可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患および自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性が高い、新規治療法が必要とされている。
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｏｌｌ  ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＬＲ）は、さまざまな免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ｐａｔｔｅｒｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＲＲ）の重要なファミリーである。自然宿主防御センサーとして、エンドソームＴＬＲ７、８、および９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８およびＴＬＲ９は、それぞれ一本鎖ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ：ｓｓＲＮＡ）および一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７、８、９の異常型核酸感知は、幅広い自己免疫疾患および自己炎症性疾患の重要なノードと見なされている（Ｋｒｉｅｇ、Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７、２２０、２５１．Ｊｉｍeｎｅｚ−Ｄａｌｍａｒｏｎｉ、Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ．２０１６、１５、１．Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｑ．、ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１６、５０、１．）抗ＲＮＡおよび抗ＤＮＡ抗体は、ＳＬＥの診断マーカとして確立されており、これらの抗体は自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡの両方をエンドソームに送達することができる。自己ＲＮＡ複合体はＴＬＲ７およびＴＬＲ８によって認識され得るが、自己ＤＮＡ複合体はＴＬＲ９活性化を誘発し得る。実際、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者では、血液および／または組織からの自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥が明らかになっている。ＴＬＲ７およびＴＬＲ９はＳＬＥ組織でアップレギュレートされ、それぞれループス腎炎の慢性および活性と相関することが報告されている。ＳＬＥ患者のＢ細胞では、ＴＬＲ７の発現は抗ＲＮＰ抗体の産生と相関し、ＴＬＲ９の発現はＩＬ−６および抗ｄｓＤＮＡ抗体のレベルと相関する。一貫して、狼瘡マウスモデルでは、ＴＬＲ７が抗ＲＮＡ抗体に必要であり、ＴＬＲ９が抗ヌクレオソーム抗体に必要である。一方、マウスでＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を過剰発現させると、自己免疫および自己炎症が促進される。さらに、ＴＬＲ８の活性化は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ＮＥＴｏｓｉｓ、Ｔｈ１７細胞の誘導、およびＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生促進におけるＴＬＲ９の記載された役割に加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮおよび他の炎症性サイトカインの誘導につながる。いずれも自己免疫疾患の病因の主要な誘因としてのｐＤＣおよびＢ細胞の両方におけるＴＬＲ９のこれらの役割や、自己免疫疾患を有する多くの患者でＴＬＲ９を容易に活性化することができる自己ＤＮＡ複合体の広範な存在を考えると、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８経路の阻害に加えて、自己ＤＮＡ介在のＴＬＲ９経路をさらにブロックすることが特別有益であり得る。まとめると、ＴＬＲ７、８、および９経路は、ステロイドを含まず非細胞毒性の効果的な経口薬が存在しない自己免疫疾患および自己炎症性疾患の処置のための新しい治療標的であり、これら全ての経路を非常に上流から阻害することにより、満足のいく治療効果を提供することができ���。このように、自己免疫疾患および自己炎症性疾患の治療のために、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９を標的とし、それらを抑制する経口化合物を発明した。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）また式（Ｉａ）
【化１】
2022501401.tif 000003
または
【化２】
2022501401.tif 000004
の新規化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ｒ１は、
【化３】
2022501401.tif 000005
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルコキシ；
（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ；
（シアノピロリジニル）アミノ；
ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル；
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；
Ｃ１〜６アルキルで置換された２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；
アミノＣ１〜６アルキル；
アミノオキサゼパニル；
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたアゼチジニル；
アゼチジニルアミノ；
ハロピロリジニルアミノ；
非置換またはＣ１〜６アルキルで置換されたモルホリニル；
モルホリニルＣ１〜６アルキル；
非置換、またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニル、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルもしくはアゼチジニルカルボニルで置換されたピペラジニル；
非置換、またはアミノ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピペリジニル；または
アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される置換基によって１回、２回または３回置換されたピロリジニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、アゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはシアノピペリジニルであり、
Ｑは、非置換またはハロゲンで置換されたフェニル；
ピラジニル；
ピリダジニル；
非置換またはＣ１〜６アルキルで置換されたピリジニル；
非置換、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびシアノから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピリミジニル；または
キナゾリニルである。
【０００５】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の新規の化合物と、その製造と、本発明に従った化合物に基づく薬品およびその製造と、ＴＬＲ７アンタゴニストおよび／またはＴＬＲ８アンタゴニストおよび／またはＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用と、全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための使用と、に関する。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、優れたＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。加えて、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ｈＰＢＭＣ、ヒトミクロソーム安定性、およびＳＤＰＫといった特性、ならびに低いＣＹＰ阻害も示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
用語「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、または分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル、エチル、およびｎ−プロピルである。
【０００７】
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【０００８】
分子構造に示されている「Ｄ」の文字は、「重水素」を意味する。
【０００９】
用語「ハロＣ１〜６アルキル」とは、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１−６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、もしくはトリフルオロエチル、またはモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、もしくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロエチルが挙げられる。
【００１０】
「ハロピロリジニル」という用語は、ハロゲンで１回、２回または３回置換されたピロリジニルを意味する。ハロピロリジニルの例としては、フルオロピロリジニルおよびジフルオロピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
「ハロピペリジニル」という用語は、ハロゲンによって１回、２回または３回置換されたピペリジニルを意味する。ハロピペリジニルの例には、フルオロピペリジニルおよびジフルオロピペリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
「ＬＧ」という用語は、ヘテロリシス結合開裂において電子対と共に離れる分子フラグメントである脱離基を意味する。脱離基はアニオンまたは中性分子であり得るが、いずれの場合も、脱離基が結合ヘテロリシスから生じる追加の電子密度を安定化できることが重要である。一般的なアニオン性脱離基は、ハロゲン化物、およびＯＴｆ、ＯＴ、ＯＭなどのスルホン酸エステルである。
【００１３】
「ＰＧ」という用語は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によって分子に導入される保護基を意味する。典型的な保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、およびＢｎである。
【００１４】
用語「シス異性体」および「トランス異性体」とは、分子または部分の相対的な立体化学を意味する。例えば、「シス異性体」としてのｔｅｒｔ−ブチルＮ−（シス−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート
【化４】
2022501401.tif 000006
は、
【化５】
2022501401.tif 000007
と
【化６】
2022501401.tif 000008
との混合物を指す。同様に、「トランス異性体」としてのｔｅｒｔ−ブチルトランス−（４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート
【化７】
2022501401.tif 000009
は、
【化８】
2022501401.tif 000010
と
【化９】
2022501401.tif 000011
との混合物を指す。相対的な立体化学を示す方法はまた、最終化合物にも適用される。
【００１５】
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸性付加塩および塩基性付加塩の両方を含む。
【００１６】
「薬学的に許容される酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
【００１７】
「薬学的に許容される塩基性付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
【００１８】
用語「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を意味する。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、それらの物理的特性および生物学的効果を変化させ得る。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要になる。
【００１９】
用語「治療有効量」とは、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物または分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、主治医または獣医師の判断、ならびにその他の要因に応じて異なる。
【００２０】
用語「医薬組成物」とは、治療有効量の活性医薬成分と、薬学的に許容される添加剤とを含み、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物または溶液を意味する。
【００２１】
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）
【化１０】
2022501401.tif 000012
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ｒ１は、
【化１１】
2022501401.tif 000013
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２が、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルコキシ；
（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ；
（シアノピロリジニル）アミノ；
ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル；
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；
Ｃ１〜６アルキルで置換された２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；
アミノＣ１〜６アルキル；
アミノオキサゼパニル；
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたアゼチジニル；
アゼチジニルアミノ；
ハロピロリジニルアミノ；
非置換またはＣ１〜６アルキルで置換されたモルホリニル；
モルホリニルＣ１〜６アルキル；
非置換、またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニル、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルもしくはアゼチジニルカルボニルで置換されたピペラジニル；
非置換、またはアミノ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピペリジニル；または
アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される置換基によって１回、２回または３回置換されたピロリジニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、アゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはシアノピペリジニルであり、
Ｑは、非置換またはハロゲンで置換されたフェニル；
ピラジニル；
ピリダジニル；
非置換またはＣ１〜６アルキルで置換されたピリジニル；
非置換、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびシアノから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピリミジニル；または
キナゾリニルである。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉａ）
【化１２】
2022501401.tif 000014
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、
【化１３】
2022501401.tif 000015
であり、式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルコキシ；
（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ；
（シアノピロリジニル）アミノ；
ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル；
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；
Ｃ１〜６アルキルで置換された２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；
アミノＣ１〜６アルキル；
アミノオキサゼパニル；
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたアゼチジニル；
アゼチジニルアミノ；
ハロピロリジニルアミノ；
非置換またはＣ１〜６アルキルで置換されたモルホリニル；
モルホリニルＣ１〜６アルキル；
非置換、またはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニル、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルもしくはアゼチジニルカルボニルで置換されたピペラジニル；
非置換、またはアミノ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピペリジニル；または
アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される置換基によって１回、２回または３回置換されたピロリジニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、アゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはシアノピペリジニルであり、
Ｑは、非置換またはハロゲンで置換されたフェニル；
ピラジニル；
ピリダジニル；
非置換またはＣ１〜６アルキルで置換されたピリジニル；
非置換、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびシアノから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されたピリミジニル；または
キナゾリニルである。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）または（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、
【化１４】
2022501401.tif 000016
であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルまたはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンである。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、メチル、トリフルオロメチル、またはシアノであり、Ｒ４ａは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｂは、Ｈまたは重水素であり、Ｒ４ｃは、メチルであり、Ｒ５は、Ｈまたはフルオロである。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、（（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルカルボニル）ピペラジニル；（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルコキシ；（アゼチジニルカルボニル）ピペラジニル；（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ；（Ｃ１〜６アルキル）モルホリニル；（シアノピロリジニル）アミノ；（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル；（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル；１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピペリジニル；アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル；アミノ（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル；アミノアゼチジニル；アミノＣ１〜６アルキル；アミノハロピペリジニル；アミノハロピロリジニル；アミノオキサゼパニル；アミノピペリジニル；アゼチジニルアミノ；Ｃ１〜６アルキル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；Ｃ１〜６アルキルピペラジニル；ハロピロリジニルアミノ；ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル；モルホリニル；モルホリニルＣ１〜６アルキル；ピペラジニルまたはピペリジニルである。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピペラジン−１−イル；（２−ピロリジニルカルボニル）ピペラジン−１−イル；（４−シアノピロリジン−３−イル）アミノ；（４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ；（４−メトキシピロリジン−３−イル）アミノ；（ジメチルアミノ）エトキシ；１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル；２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２−メチルモルホリン−２−イル；２−モルホリン−２−イル；３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル；３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル；３−アミノ−４−フルオロ−１−ピペリジニル；３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル；３−アミノ−４−メトキシ−１−ピペリジニル；３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル；３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジニル；３−アミノアゼチジン−１−イル；３−メチルピペラジン−１−イル；３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル；４−（アゼチジニル−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル；４−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル；４−アミノ−１−ピペリジニル；４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル；４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル；４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジニル；４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル；４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジニル；４−メチルピペラジン−１−イル；４−ピペリジニル；５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル；６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル；６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル；６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル；アミノメチル；アゼチジン−３−イルアミノ；モルホリン−２−イル；モルホリン−２−イルメチルまたはピペラジン−１−イルである。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ａは、
【化１５】
2022501401.tif 000017
である。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑはフェニル、フルオロフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、メチルピリジニル、ピリミジニル、シアノピリミジニル、フルオロピリミジニル、メトキシピリミジニル、メチルピリミジニル、ジメチルピリミジニルまたはキナゾリニルである。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３は、メチルである。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、
【化１６】
2022501401.tif 000018
であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルまたはシアノであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、同時にＨまたは、同時に重水素であり、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンである。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）（ｉ）〜（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４は、メチル、トリフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、同時にＨまたは重水素であり、Ｒ５は、Ｈまたはフルオロである。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル；アミノアゼチジニル；アミノピペリジニル；Ｃ１〜６アルキル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；ハロピロリジニルアミノ；モルホリニル；モルホリニルＣ１〜６アルキルまたはピペラジニルである。
【００３３】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ）（ｉ）〜（ｘｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、（４−フルオロピロリジン−３）−イル）アミノ；３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル；３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル；３−アミノアゼチジン−１−イル；４−アミノ−１−ピペリジニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル；モルホリン−２−イル；モルホリン−２−イルメチルまたはピペラジン−１−イルである。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｖ）（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ａは、
【化１７】
2022501401.tif 000019
である。
【００３５】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖ）（ｉ）〜（ｘｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑはフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはＣ１〜６アルキルピリミジニルである。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉ）（ｉ）〜（ｘｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑはフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはメチルピリミジニルである。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉｉ）（ｉ）〜（ｘｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、
【化１８】
2022501401.tif 000020
であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルまたはシアノであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、同時にＨまたは重水素であり、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル；アミノアゼチジニル；アミノピペリジニル；Ｃ１〜６アルキル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；ハロピロリジニルアミノ；モルホリニル；モルホリニルＣ１〜６アルキルまたはピペラジニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、
【化１９】
2022501401.tif 000021
であり、
Ｑはフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはＣ１〜６アルキルピリミジニルである。
【００３８】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、
【化２０】
2022501401.tif 000022
であり、Ｒ４はメチル、トリフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、同時にＨまたは重水素であり、Ｒ５はＨまたはフルオロであり、
Ｒ２は、（４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ；３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル；３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル；３−アミノアゼチジン−１−イル；４−アミノ−１−ピペリジニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル；６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル；モルホリン−２−イル；モルホリン−２−イルメチルまたはピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ａは、
【化２１】
2022501401.tif 000023
であり、
Ｑはフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはメチルピリミジニルである。
【００３９】
本発明は、（ｉ’）式（Ｉ）
【化２２】
2022501401.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ｒ１は、
【化２３】
2022501401.tif 000025
から選択され、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ２は、（（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルカルボニル）ピペラジニル；（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルコキシ；（アゼチジニルカルボニル）ピペラジニル；（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ；（シアノピロリジニル）アミノ；（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル；（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル；３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル；アミノアゼチジニル；アミノＣ１〜６アルキル；アミノハロピペリジニル；アミノハロピロリジニル；アミノオキサゼパニル；アミノピペリジニル；アゼチジニルアミノ；Ｃ１〜６アルキルピペラジニル；ハロピロリジニルアミノ；ヒドロキシジアゼパニル；モルホリニル；ピペラジニルおよびピペリジニルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、カイノピペリジニルから選択され、
Ｑは、フェニル；
ピラジニル；
ピリダジニル；
ピリジニル；
非置換、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびシアノから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されているピリミジニル；および
キナゾリニルである。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ’）式（Ｉａ）
【化２４】
2022501401.tif 000026
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、
【化２５】
2022501401.tif 000027
から選択され、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ２は、（（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルカルボニル）ピペラジニル；（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルコキシ；（アゼチジニルカルボニル）ピペラジニル；（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ；（シアノピロリジニル）アミノ；（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル；（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル；３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル；アミノアゼチジニル；アミノＣ１〜６アルキル；アミノハロピペリジニル；アミノハロピロリジニル；アミノオキサゼパニル；アミノピペリジニル；アゼチジニルアミノ；Ｃ１〜６アルキルピペラジニル；ハロピロリジニルアミノ；ヒドロキシジアゼパニル；モルホリニル；ピペラジニルおよびピペリジニルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、カイノピペリジニルから選択され、
Ｑは、フェニル；
ピラジニル；
ピリダジニル；
ピリジニル；
非置換、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびシアノから独立して選択される置換基によって１回または２回置換されているピリミジニル；および
キナゾリニルである。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ’）（ｉ）または（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、
【化２６】
2022501401.tif 000028
であり、Ｒ４は、シアノである。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ’）（ｉ’）〜（ｉｉｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａはピペラジニルである。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ’）（ｉ’）〜（ｉｖ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑはピリミジニルであり、前記ピリミジニルは非置換、またはＣ１〜６アルキルで置換されている。
【００４４】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ’）（ｉ’）〜（ｖ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル、アミノピペリジニルおよびピペラジニルから選択される。
【００４５】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ’）（ｉ’）〜（ｖｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、アミノ（メトキシ）ピロリジニル、アミノピペリジニルおよびピペラジニルから選択される。
【００４６】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ’）（ｉ’）〜（ｖｉｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、
【化２７】
2022501401.tif 000029
から選択され、Ｒ４は、シアノであり、
Ｒ２は、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル、アミノピペリジニルおよびピペラジニルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａはピペラジニルであり、
Ｑはピリミジニルであり、前記ピリミジニルは非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルで置換されている。
【００４７】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ’）（ｉ’）〜（ｖｉｉｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、
【化２８】
2022501401.tif 000030
から選択され、Ｒ４は、シアノであり、
Ｒ２は、アミノ（メトキシ）ピロリジニル、アミノピペリジニル、およびピペラジニルから選択され、
Ｒ３は、メチルであり、
Ａはピペラジニルであり、
Ｑはピリミジニルであり、前記ピリミジニルは非置換であるか、またはメチルで置換されている。
【００４８】
上記の実施形態のいずれかを組み合わせることができる。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、（ｘ）以下から選択される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（３−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［３−（４−ピペリジル）フェニル］−１−ピペリジル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（３−ピペラジン−１−イルフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（アミノメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−シアノ−４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｓ，Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−トランス−（３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（アゼチジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−［４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［４−（アゼチジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（４−アミノ−１−ピペリジル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（４−アミノ−１−ピペリジル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５，６−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−シアノ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（４−シアノピロリジン−３−イル）アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［トランス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［シス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（３−モルホリン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−４−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］モルホリン；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−トランス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［シス−３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［トランス−３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピペラジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピペリジル］−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−モルホリン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（４ａＲ，７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノ−４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−（４−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン；
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボニトリル；
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
２−［４−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン；
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン；
（４ａＲ，７ａＲ）−６−［４−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン；
１−［４−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−アミン；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−６−メチル−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
２−ジュウテリオ−５−［（（２Ｓ，６Ｒ））−２−［［４−［６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
２−ジュウテリオ−５−［（（２Ｓ，６Ｒ））−２−［［４−［６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（４ａＲ，７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン；
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−［４−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−［４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（４ａＲ，７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［３−フルオロ−４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−（２−メチルモルホリン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；および
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル。
【００５０】
別の実施形態では、本明細書に与えられる式または化合物の１つ以上の原子は、その同位体によって置き換えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としてはそれぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉ、が挙げられる。
【００５１】
本明細書で参照として使用されるいくつかの化合物を、表１に要約したＴＬＲ７およびＴＬＲ９の効力データを示す米国特許第２０１５０１０５３７０号に開示した（ＴＬＲ８データは入手可能ではない）。表１における化合物は全て、末端位置における芳香族環（フェニルまたはピリジニル）を有することを特徴とする。しかしながら、開示された効力データによると、表１における化合物の一部のみが、良好なＴＬＲ７効力を示し、それらの全てがＴＬＲ９効力を欠いていた。同じ構造特性を有する米国特許出願公開第ＵＳ２０１５０１０５３７０号において開示されるより多くの例は、このような傾向を確証したが、このことは、末端アリール／ヘテロアリール環がＴＬＲ９活性に好ましくないことを示唆する。
【００５２】
その一方で、末端アリール環上にいくつかの置換基を保有する化合物Ｒ１、化合物Ｒ２など、米国特許出願公開第ＵＳ２０１５０１０５３７０号において開示される化合物のより多くの類似体を合成して、ＳＡＲ（構造活性関連性）を確証した。しかし、表２に示される化合物Ｒ１およびＲ２の効力は、末端アリール環上の置換基がＴＬＲ９の効力を必ずしも改善できるわけではないことを示唆した。それゆえ、当技術分野の技術は、このような化学構造をさらに最適化するために、米国特許出願公開第ＵＳ２０１５０１０５３７０号に開示された情報からいかなる触発も受けるべきではない。
【００５３】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の優れた効力を維持しながら、ＴＬＲ９の効力を有意に改善した（ＥＲ−８８８２８６と比較して８倍超）。別の実施形態において、ｈＥＲＧ特性および安全性比率（ｓａｆｅｔｙ  ｒａｔｉｏ）は、米国特許第２０１５０１０５３７０号由来の参照化合物ならびに本明細書で合成した参照化合物Ｒ１およびＲ２と比較して大いに改善された（表３を参照されたい）。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物はまた、良好なｈＰＢＭＣ、細胞毒性、溶解度、ヒトミクロソーム安定性およびＳＤＰＫといった特性、ならびに低いＣＹＰ阻害も示した。
【表１】
2022501401.tif 000031
【００５４】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキームおよび実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ１〜Ｒ３、ＡおよびＱは、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、および記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
【００５５】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
スキーム１
【化２９】
2022501401.tif 000032
式中、Ｘはハロゲンであり、ＬＧはＯＴｆ、ＯＴｓ、およびＯＭｓなどの脱離基であり、ＰＧはＢｏｃおよびＣｂｚなどの保護基である。
【００５６】
式（ＩＩ）の化合物とＲ１−Ｘの結合を、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、またはＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２などの触媒およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いた、バックワルド・ハートウィッグアミノ化条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５−８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４−１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１−２０９；およびそこに引用されている参考文献）で達成して、式（ＩＩＩ）の化合物を提供することができる。その後、式（ＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基を、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３または２，６−ジメチルピリジンなどの塩基性条件下で、ＯＴｆ、ＯＴｓ、またはＯＭｓなどの脱離基へと、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌまたはＭｓＣｌを用いて転化する。式（Ｖ）の化合物と（ＶＩ）の結合を、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、またはｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰおよびＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸａｎｔＰｈｏｓなどの触媒、ならびにＣｓ２ＣＯ３またはｔ−ＢｕＯＮａなどの塩基を用いた、バックワルド・ハートウィッグアミノ化条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５−８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４−１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１−２０９；およびそこに引用されている参考文献）で達成して、式（ＶＩＩ）の化合物を提供することができる。式（ＶＩＩ）の化合物の保護基は、高温で、またはＴＦＡなどの酸性条件下で、またはＰｄ／ＣおよびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの触媒を用いた水素化条件下で除去することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡおよびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物でさらに置換して、式（Ｉ）の化合物を得る。他方、式（ＩＶ）の化合物を、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で（ＩＸ）と反応させて、式（Ｘ）の化合物を与えることができる。式（Ｘ）の化合物の保護基は、高温、またはＴＦＡなどの酸性条件下で、またはＰｄ／ＣもしくはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの触媒を用いた水素化条件下で除去して、式（ＸＩ）の化合物を得ることができ、それをさらに、ＤＩＰＥＡまたはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、またはｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３およびＲｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２などの触媒、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いたバックワルド・ハートウィッグアミノ化条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８、３１、８０５−８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６、１１６、１２５６４−１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２、２１９、１３１−２０９；およびそこに引用されている参考文献）で、式（ＸＩＩ）の化合物とさらに結合させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩ）の化合物と（ＸＩＩＩ）の結合を、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、またはｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、���ｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰおよびＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸａｎｔＰｈｏｓなどの触媒、ならびにＣｓ２ＣＯ３およびｔ−ＢｕＯＮａなどの塩基を用いた、バックワルド・ハートウィッグアミノ化条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５−８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４−１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１−２０９；およびそこに引用されている参考文献）で達成して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と（ＩＶ）とのまたは式（ＸＩＩＩ）と（ＶＩ）との結合は、（ＶＩＩＩ）または（ＶＩ）から生じる、保護基、例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚを含有する生成物を与えることができ、該保護基を除去した後に、式（Ｉ）の最終化合物を得ることになる。
【００５７】
本発明の化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当該技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって分離することができる。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、対応するキラル出発物質を使用することにより、上記のスキームに従って得ることができる。
【００５８】
本発明はまた、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスに関し、プロセスは、
ａ）式（ＩＶ）
【化３０】
2022501401.tif 000033
の化合物を、塩基の存在下で式（ＶＩＩＩ）
【化３１】
2022501401.tif 000034
の化合物で置換する工程、および
ｂ）式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化３２】
2022501401.tif 000035
と、塩基の存在下、またはバックワルド・ハートウィッグアミノ化条件下で、式（ＶＩ）の化合物と結合させる工程のいずれかを含み、
式中、
工程ａ）およびｂ）において、塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、またはＣｓ２ＣＯ３であり得、
工程ｂ）において、バックワルド・ハートウィッグアミノ化条件は、触媒および塩基を含み、触媒は、例えば、ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰおよびＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸａｎｔＰｈｏｓであり得、塩基は、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３およびｔ−ＢｕＯＮａであり得る。
【００５９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物はまた、上記の方法によって製造される場合、本発明の目的となる。
【００６０】
適応症および治療方法
本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９アンタゴニストとして使用することができ、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９を介した経路活性化、ならびにあらゆる種類のサイトカインおよびあらゆる形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答および適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、そのような受容体（複数可）を発現するあらゆる種類の細胞において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９をブロックするのに有用である。このように、化合物は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の治療薬または予防薬として使用することができる。
【００６１】
本発明は、治療または予防を必要とする患者における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の治療または予防のための方法を提供する。
【００６２】
別の実施形態は、治療または予防を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎を治療または予防する方法を含む。ここで、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む。
【実施例】
【００６３】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００６４】
略称
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３：［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓＰｄ  Ｇ３：［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ：酢酸エチル
ＨＬＭ  ヒト肝ミクロソーム
ＩＣ５０：半数阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳ：質量分析法
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥ：石油エーテル
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ−ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
Ｒｆ：保持係数
ｒｔ：室温
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第２世代
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリメチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【００６５】
一般的な実験条件
中間体および最終化合物をÅ、以下の機器のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルの銘柄および細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å、粒径：４０−６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１〜６７−４、粒径：４７−６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００−３００または３００−４００。
【００６６】
中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）もしくはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱおよびＵＶ  ２４８７、溶媒システム：アセトニトリルおよび水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．１％ＦＡまたはアセトニトリルおよび水中０．１％ＴＦＡ）、またはＧｉｌｓｏｎ−２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ  １５６、溶媒システム：アセトニトリルおよび水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリルおよび水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリルおよび水中０．０７５％ＴＦＡ；またはアセトニトリルおよび水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６７】
ＳＦＣキラル分離では、中間体を、キラルカラム（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、またはＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ製ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩＩシステム、Ｗａｔｅｒｓ製８０Ｑ分取ＳＦＣまたはＴｈａｒ製８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ２およびＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％ＴＥＡ）またはＣＯ２およびＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００ｂａｒ、２５４または２２０ｎｍでの検出を用いて、分離した。
【００６８】
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２０２０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、またはＡｇｉｌｅｎｔ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ６１１０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）を用いて取得した。ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（実行時間３または１．５分）：
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ；
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ；
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル
マススペクトル（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒａ：ＭＳ）：一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
【００６９】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを使用して取得した。
【００７０】
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波シンセサイザで行った。空気に敏感な試薬を含む全ての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
【００７１】
調製実施例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
【００７２】
中間体Ａ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
【化３３】
2022501401.tif 000036
【００７３】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化３４】
2022501401.tif 000037
【００７４】
工程１：［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（ＣＡＳ：１７００６０９−４８−８、ベンダー：ＷｕＸｉ  Ａｐｐｔｅｃ、１．３５  ｇ、５．８４  ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．６６  ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物である化合物Ａ１（１．４３ｇ）を得、これを次の工程において直接使用した。ＭＳ：計算値１３２（ＭＨ＋）、測定値１３２（ＭＨ＋）。
【００７５】
工程２：５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ３）の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２、ＣＡＳ：５０７４７６−７０−−２、ベンダー：ＢｅＰｈａｒｍ、１．５０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル］メタノール；２−２−２−トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１、１．４３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１３６ｍｇ、１７５μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．７０ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を負荷し、９０℃間で一晩加熱した。冷却した後、固体をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１００％）によって精製して、化合物Ａ３（７０９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２８４（ＭＨ＋）、測定値２８４（ＭＨ＋）。
【００７６】
工程３：［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）の調製
フラスコに、５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ３、７０９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および２，６−ジメチルピリジン（５３６ｍｇ、５７７μＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０６ｇ、６３４μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０〜４０％）によって精製して、中間体Ａ（７２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１６（ＭＨ＋）、測定値４１６（ＭＨ＋）。
【００７７】
中間体Ｃ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
【化３５】
2022501401.tif 000038
【００７８】
表題化合物は、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（合成は、米国特許出願公開第２０１７０１７４６５３  Ａ１号明細書を参照する）を用いることによって、中間体Ａの調製と同様に調製した。中間体Ｃ（８２５ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。
【００７９】
中間体Ｄ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
【化３６】
2022501401.tif 000039
【００８０】
表題化合物を、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに４−クロロピラゾロ［１．５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０−７４−６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することで、中間体Ａの調製と同様に調製した。中間体Ｄ（１６６ｍｇ）をホワイト色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。
【００８１】
中間体Ｅ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
【化３７】
2022501401.tif 000040
【００８２】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化３８】
2022501401.tif 000041
【００８３】
工程１：４−クロロ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物Ｅ１）の調製
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０−７４−６、ベンダー：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、６００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（２．３９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｅ１（４１９ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値１９６（ＭＨ＋）、測定値１９６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８４】
工程２：３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物Ｅ２）の調製
【００８５】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物Ｅ１、４１９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１、５２６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでフィルタにかけた。この濾液を濃縮して、褐色の油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｅ２（３２５ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２９１（ＭＨ＋）、測定値２９１（ＭＨ＋）。
【００８６】
工程３：［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物Ｅ２、３２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２，６−ジメチルピリジン（２４０ｍｇ、２５８μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（４７４ｍｇ、２８４μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｅ（１８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２３（ＭＨ＋）、測定値４２３（ＭＨ＋）。
【００８７】
中間体Ｇ
［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
【化３９】
2022501401.tif 000042
【００８８】
表題化合物は、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに５−ブロモ−８−メチル−キノキサリン（ＣＡＳ：１３６０５９９−４３−４、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を使用することにより、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応中にＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２およびＣｓ２ＣＯ３をＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰおよびｔ−ＢｕＯＮａに置き換えて、中間体Ａの調製と同様に調製した。中間体Ｇ（２００ｍｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０６（ＭＨ＋）、測定値４０６（ＭＨ＋）。
【００８９】
中間体Ｋ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
【化４０】
2022501401.tif 000043
【００９０】
表題化合物を、中間体Ａの調製と類似して、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物Ｋ８）を使用することによって調製した。中間体Ｋ（２００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。
【００９１】
化合物Ｋ８は、以下のスキームに従って調製した：
【化４１】
2022501401.tif 000044
【００９２】
工程１：５−メチルキノキサリン−２，３−ジオール（化合物Ｋ１）の調製
２，３−ジアミノトルエン（ＣＡＳ：２６８７−２５−４、ベンダー：Ａｌｄｒｉｃｈ、１５０  ｇ、１２２８  ｍｍｏｌ）と塩化水素（４Ｎ、３７５０  ｍＬ）との溶液に、シュウ酸（２２１  ｇ、２４５６  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃にて３時間撹拌した。冷却後、混合物を３０００ｍＬの氷水に注いだ。黒色の固形物が現れた。この混合物をフィルタにかけ、湿潤ケークを５００ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物Ｋ１（２３０ｇ）を黒色の固体として得た。ＭＳ：計算値１７７（ＭＨ＋）、測定値１７７（ＭＨ＋）。
【００９３】
工程２：２，３−ジクロロ−５−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ２）の調製
１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中の５−メチルキノキサリン−２，３−ジオール（化合物Ｋ１、２２０ｇ、１２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（５００ｍＬ、２４９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．９７ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。最終混合物を８０℃で６時間撹拌した。冷却した後、この混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｋ２（１５２ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２１３（ＭＨ＋）、測定値２１３（ＭＨ＋）。
【００９４】
工程３：２，３−ジジュウテリオ−５−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ３）の調製
１，４−ジオキサン（７６０ｍＬ）および重水（１６０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ２、４６ｇ、２１５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ２Ｏ（２１５．９ｍＬ、４３１．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、９２００ｍｇ）中のＮａＯＨの２Ｎの水溶液を添加した。この混合物を、室温の重水素雰囲気下で３時間攪拌した。次に、混合物をフィルタにかけ、８００ｍＬの水で希釈し、２５０ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を３００ｍＬの水で２回、２００ｍＬのブラインで１回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、この有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、化合物Ｋ３（１６ｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ：計算値１４７（ＭＨ＋）、測定値１４７（ＭＨ＋）。
【００９５】
工程４：５−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−８−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ４）の調製
ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の２，３−ジジュウテリオ−５−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ３、１０ｇ、５８．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０６９７ｍｇ、１１６．２９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、溶液を濃縮して粗固体を得、これを３００ｍＬの水で洗浄した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｋ４（８５００ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２２５（ＭＨ＋）、測定値２２５（ＭＨ＋）。
【００９６】
工程５：５−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−８−（ジブロモメチル）キノキサリン（化合物Ｋ５）の調製
四塩化炭素（２５０  ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−８−メチル−キノキサリン（化合物Ｋ４、８５００  ｍｇ、３７．７６  ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６８８６  ｍｇ、１５１．０６  ｍｍｏｌ）、２、２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１２４０  ｍｇ、７．５５  ｍｍｏｌ）の溶液を、８０°Ｃで１８時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮して油を得、これを３００ｍＬの水で希釈した。この混合物を、１時間撹拌し、フィルタにかけた。この湿潤ケークをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、化合物Ｋ５（１０ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。
【００９７】
工程６：８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボアルデヒド（化合物Ｋ６）の調製
水（２００ｍＬ）中の硝酸銀（１７．８ｇ、１０４．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−８−（ジブロモメチル）キノキサリン（化合物Ｋ５、１００００ｍｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物を約３００ｍＬに濃縮し、フィルタにかけた。この濾液を５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で２回、１００ｍＬのブライン１回で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（バッチ１）を得た。この湿潤ケークを５００ｍＬのＤＣＭ中で１時間撹拌し、フィルタにかけ、この湿潤ケークを１００ｍＬのＤＣＭで２回洗浄した。この濾液を濃縮して、粗生成物を油（バッチ２）として得た。この２つのバッチを合わせて、化合物Ｋ６（５．５ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２３９（ＭＨ＋）、測定値２３９（ＭＨ＋）。
【００９８】
工程７：（５Ｅ）−８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボアルデヒドオキシム（化合物Ｋ７）の調製
エタノール中（２５０ｍＬ）の８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルバルデヒド（化合物Ｋ６、５．５  ｇ、２３．０１  ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．１  ｇ、２９．９１  ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．１５  ｇ、５０．６１  ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。冷却後、溶液を濃縮して残留物を得、これを３００ｍＬの水で処理し、０．５時間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、湿潤ケークを３００ｍＬのＭｅＣＮで処理した。濃縮後、化合物Ｋ７（４．５ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２５４（ＭＨ＋）、測定値２５４（ＭＨ＋）。
【００９９】
工程８：８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物Ｋ８）の調製
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の（５Ｅ）−８−ブロモ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルバルデヒドオキシム（化合物Ｋ７、４．５  ｇ、１７．７１  ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（９６５  ｍｇ、５．３１  ｍｍｏｌ）、酢酸（１．３８ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、溶液を濃縮して油を得、これを５００ｍＬのＤＣＭに溶解した。この懸濁液を１時間撹拌し、フィルタにかけ、この湿潤ケークを１００ｍＬのＤＣＭで２回洗浄した。この濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ／ＤＣＭ＝３／１／１）によって濃縮および精製して、化合物Ｋ８（２．６ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２３６（ＭＨ＋）、測定値２３６（ＭＨ＋）。
【０１００】
中間体Ｌ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
【化４２】
2022501401.tif 000045
【０１０１】
化合物Ｌは、以下のスキームに従って調製した：
【化４３】
2022501401.tif 000046
【０１０２】
工程１：Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメトキシ−プロパンアミド（化合物Ｌ１）の調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロアニリン（ＣＡＳ：１００３−９９−２、ベンダー：ＴＣＩ、５０  ｇ、２６３．１４  ｍｍｏｌ）およびメチル３，３−ジメトキシプロピオナート（ＣＡＳ：７４２４−９１−１、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、４５ｍＬ、３１５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、３９４ｍＬ、３９４．７２ｍｍｏｌ）中のＮａＨＭＤＳを０℃で滴下して加えた。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を１５℃まで温め、１８時間撹拌した。１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることにより反応物をクエンチし、約３００ｍＬに濃縮した。この溶液を５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で２回、および１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物Ｌ１（１００ｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ：計算値３２１（ＭＨ＋）、測定値３２１（ＭＨ＋）。
【０１０３】
工程２：８−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物Ｌ２）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメトキシ−プロパンアミド（化合物Ｌ１、１００ｇ、２３８．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、０°Ｃで濃硫酸（３００ｍＬ）に加えた。１５℃で２時間撹拌した後、混合物を２０００ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、黄色の沈殿物が現れた。混合物をフィルタにかけ、湿潤ケークを、５００ｍＬの水、２００ｍＬのイソプロピルアルコールおよび３００ｍＬのＰＥで洗浄した。この固形物を真空乾燥させて、化合物Ｌ２（５０ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２４２（ＭＨ＋）、測定値２４２（ＭＨ＋）。
【０１０４】
工程３：５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ｌ３）の調製
ＤＭＦ（１０００  ｍＬ）中の８−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物Ｌ２、５０  ｇ、２０６．５８  ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８．５０  ｇ、４１３．１５  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．２９  ｇ、２１．０２  ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０°Ｃで５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、２０００ｍＬの水で希釈し、５００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬの水で２回、２００ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、化合物Ｌ３（２９ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値１８９（ＭＨ＋）、測定値１８９（ＭＨ＋）。
【０１０５】
工程４：（８−シアノ−５−フルオロ−２−キノリル）トリフルオロメタンスルホナート（化合物Ｌ４）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ｌ３、１７０００ｍｇ、９０．３５ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（３８７０５ｍｇ、３６１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５０９７５  ｍｇ、１８０．７０  ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で２回、１００ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｌ４（２３０００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３２１（ＭＨ＋）、測定値３２１（ＭＨ＋）。
【０１０６】
工程５：２−ジュウテリオ−５−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ｌ５）の調製
ＴＨＦ（２３０ｍＬ）および重水（１００ｍＬ）中の（８−シアノ−５−フルオロ−２−キノリル）トリフルオロメタンスルホナート（化合物Ｌ４、２３ｇ、７１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９．８ｇ、１．４４ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、６ｇ）を添加した。この混合物を、重水素雰囲気下、４０℃で５時間撹拌した。次に、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｌ５（１１．４ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値１７４（ＭＨ＋）、測定値１７４（ＭＨ＋）。
【０１０７】
工程６：５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル−２−ｄ（化合物Ｌ７）の調製
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５−フルオロキノリン−８−カルボニトリル−２−ｄ（化合物Ｌ５、６１１  ｍｇ、３．５３  ｍｍｏｌ）、（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（化合物Ｌ６、７１０  ｍｇ、４．２３  ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３７ｇ、１０．６  ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に、溶液をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ  ２０％〜８０％）で精製して、５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル−２−ｄ（化合物Ｌ７、９９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２８５（ＭＨ＋）、測定値２８５（ＭＨ＋）。
【０１０８】
工程７：（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル―２−ｄ）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０  ｍｌ）中の５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル−２−ｄ（化合物Ｌ７、３  ｇ）、および２，６−ジメチルピリジン（３．３９  ｇ、３．７７  ｍｌ、３１．７  ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．４７ｇ、２．６７ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ  ２０％〜６０％）で精製して、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル−２−ｄ）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ  ４．０８７ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。
【０１０９】
中間体Ｍ
［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
【化４４】
2022501401.tif 000047
【０１１０】
表題化合物を、中間体Ａの調製と同様に、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、４−ブロモ−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン（化合物Ｍ１）を使用することによって調製した。中間体Ｍ（１４０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。
【０１１１】
化合物Ｍ１は、以下のスキームに従って調製した：
【化４５】
2022501401.tif 000048
【０１１２】
４−ブロモ−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン（化合物Ｍ１）の調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ：７２２３５−３６−０、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、３７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（２．３３  ｇ、１６．４０  ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０７  ｇ、３．２９  ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０  °Ｃで一晩撹拌した。冷却した後、この反応物を氷水（３０ｍＬ）によってクエンチした。固形物を濾過によって回収し、粗化合物Ｍ１（４１９ｍｇ）を得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：計算値２３９（ＭＨ＋）、測定値２３９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
基準化合物Ｒ１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４６】
2022501401.tif 000049
【０１１４】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化４７】
2022501401.tif 000050
フラスコに［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、３０  ｍｇ、７２μｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（ＣＡＳ：３８２１２−３０−５、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、２１  ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０  ｍｇ、２１７μｍｏｌ）およびアセトニトリル（４  ｍＬ）を入れた。８５℃で２時間撹拌した後、この混合物をセライトでフィルタににかけ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｒ１（２２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１５】
基準化合物Ｒ２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４８】
2022501401.tif 000051
【０１１６】
表題化合物を、化合物Ｒ１の調製と同様に、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンの代わりに、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（ＣＡＳ：３８２１２−３３−８、ベンダー：ＢｅＰｈａｒｍ）を用いることによって調製した。化合物Ｒ２（２４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６２（ＭＨ＋）、測定値４６２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．３２（ｍ，７Ｈ），３．２８−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１７】
実施例１
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（３−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４９】
2022501401.tif 000052
【０１１８】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化５０】
2022501401.tif 000053
【０１１９】
工程１：ベンジル（３Ｚ）−３−（ｐ−トリルスルホニルヒドラゾノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１ｂ）の調製
エタノール（３０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（２．８ｇ、１５．０５  ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１ａ、２．５６ｍＬ、１３  ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で３時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成化合物１ｂ（４．０ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８８（ＭＨ＋）、測定値３８８（ＭＨ＋）
【０１２０】
工程２：ベンジル３−（３−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１ｄ）の調製
１、４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモフェニルボロン酸（化合物１ｃ、７７７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル（３Ｚ）−３−（ｐ−トリルスルホニルヒドラゾノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１ｂ、１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で１１５℃で１６時間撹拌し、次にフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、化合物１ｄ（３００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６０（ＭＨ＋）、測定値３６０（ＭＨ＋）。
【０１２１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｅ）の調製
トルエン（５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２０１．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル３−（３−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１ｄ、３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００  ｍｇ、２．０８  ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ビナップ（１０３  ｍｇ、０．１７  ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４８  ｍｇ、０．０８  ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトでフィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物１ｅ（２００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６６．３（ＭＨ＋）、測定値４６６．３（ＭＨ＋）。
【０１２２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−イソインドリン−５−イルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｆ）の調製
２−プロパノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｅ、１８０  ｍｇ、０．４１  ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１８  ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ  ２バルーン雰囲気下の２５℃で３時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物１ｆ（５０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３３２．２（ＭＨ＋）、測定値３３２．２（ＭＨ＋）。
【０１２３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［１−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピロリジン−３−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｇ）の調製
ＡＣＮ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ピロリジン−３−イルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｆ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、７５  ｍｇ、０．１８  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で３時間撹拌し、次にフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物１ｇ（５０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値５９７．４（ＭＨ＋）、測定値５９７．４（ＭＨ＋）。
【０１２４】
工程６：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（３−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例１）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［１−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピロリジン−３−イル］フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｇ、５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下でトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮して黄色の油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１（２４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４９７．３（ＭＨ＋）、測定値４９７．３（ＭＨ＋）。１  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ：ｐｐｍ  ９．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．９４−７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５７−４．１４（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．５５（ｍ、１３Ｈ）、２．７１−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．１７−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６．１  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２５】
実施例２
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［３−（４−ピペリジル）フェニル］−１−ピペリジル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５１】
2022501401.tif 000054
【０１２６】
ベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（化合物  １ａ）および３−ブロモフェニルボロン酸（化合物  １ｃ）の代わりに、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートおよび［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）フェニル］ボロン酸を使用することにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２（１４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１０（ＭＨ＋）、測定値５１０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．１  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ、３Ｈ）、４．５８−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．９  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２．７  Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．５  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２２−１．８９（ｍ、８Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．３  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２７】
実施例３
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５２】
2022501401.tif 000055
【０１２８】
表題化合物は、ベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１ａ）および３−ブロモフェニルボロン酸（化合物  １ｃ）の代わりに、ベンジル２−（３−オキソアゼチジン−１−イル）アセテートおよび４−ブロモフェニルボロン酸を使用することにより、実施例１の調製と同様に調製した。実施例３（５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８３（ＭＨ＋）、測定値４８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０１（ｄ、Ｊ＝４．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．１６（ｍ、７Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ、１２Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．３１（ｄ、Ｊ＝６．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２９】
実施例４
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（３−ピペラジン−１−イルフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５３】
2022501401.tif 000056
【０１３０】
表題化合物は、ベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりにベンジル２−（３−オキソアゼチジン−１−イル）アセテートを使用することにより、実施例１の調製と同様に調製された。実施例４（２６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８３（ＭＨ＋）、測定値４８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．５  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−７．１３（ｍ、３Ｈ）、４．１２−４．６７（ｍ、７Ｈ）、３．３７−３．５５（ｍ、１２Ｈ）、２．６８−２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６．１  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３１】
実施例５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（アミノメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５４】
2022501401.tif 000057
【０１３２】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化５５】
2022501401.tif 000058
【０１３３】
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、４０  ｍｇ、０．１  ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペラジン−１−イル）ベンジルカルバメート（化合物５ａ、６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物５ｂ（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値５５７（ＭＨ＋）、測定値５５７（ＭＨ＋）。
【０１３４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］フェニル］メチル］カルバメート（化合物５ｂ、３０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。２０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例５（４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５７（ＭＨ＋）、測定値４４０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ：９．０１（ｄ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．３４（ｍ、１２Ｈ）、２．９３−２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．３  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３５】
実施例６
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５６】
2022501401.tif 000059
【０１３６】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化５７】
2022501401.tif 000060
【０１３７】
工程１：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物６ｂ）の調製
チューブに２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ、２９  ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、５０  ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６６  ｍｇ、１．２  ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１０  ｍＬ）を加え、懸濁液を形成した。混合物を４時間加熱還流し、次に若干量のＡＣＮで希釈し、セライトでフィルタにかけた。濾液を濃縮し、ＥＡで希釈した。溶液を水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物６ｂ（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値５０９（ＭＨ＋）、測定値５０９（ＭＨ＋）。
【０１３８】
工程２：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例６）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）の５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物６ｂ、３０  ｍｇ、６０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２  ｍｇ、６０μｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５  ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７  ｍｇ、１８０μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２  雰囲気下で９０℃で一晩加熱した。冷却した後、固体をフィルタにかけ、ＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を粗中間体へと濃縮した。
【０１３９】
中間体を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、続いて０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮して黄色の油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。実施例６（２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．６７（ｍ、５Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ、９Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、５Ｈ）、２．８８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４０】
実施例７
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５８】
2022501401.tif 000061
【０１４１】
２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに１−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピペラジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７（８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝２．７  Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．５７（ｍ、１１Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、８Ｈ）、２．８６−２．６７（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４２】
実施例８
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５９】
2022501401.tif 000062
【０１４３】
２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８（１１ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．３  Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．３６（ｍ、１２Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４４】
実施例９
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６０】
2022501401.tif 000063
【０１４５】
２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに１−（４−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例９（８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．３、８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，８Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４６】
実施例１０
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６１】
2022501401.tif 000064
【０１４７】
２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに１−（６−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０（３ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．１  Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７４（ｍ、５Ｈ）、３．５６−３．３８（ｍ、１２Ｈ）、２．８８−２．６９（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４８】
実施例１１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−シアノ−４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６２】
2022501401.tif 000065
【０１４９】
２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルを使用することにより、実施例６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１１（６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３６（ＭＨ＋）、測定値５３６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．９  Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．３７（ｍ、１４Ｈ）、２．８６−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５０】
実施例１２
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６３】
2022501401.tif 000066
【０１５１】
２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１２（８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．２  Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１６−２．９７（ｍ、８Ｈ）、２．７９−２．３９（ｍ、８Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５２】
実施例１３
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６４】
2022501401.tif 000067
【０１５３】
２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに１−（６−ブロモ−３−ピリジル）ピペラジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１３（１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．３  Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．４１（ｍ、１４Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、５Ｈ）、２．９０−２．６５（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５４】
実施例１４
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６５】
2022501401.tif 000068
【０１５５】
２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに４−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１４（２６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１５−３．９５（ｍ、６Ｈ）、３．６４−３．３６（ｍ、１３Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５６】
実施例１５
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６６】
2022501401.tif 000069
【０１５７】
表題化合物は、２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に調製した。実施例１５（２１ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２８−３．９７（ｍ、１０Ｈ）、３．６４−３．３８（ｍ、１１Ｈ）、２．８８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５８】
実施例１６
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６７】
2022501401.tif 000070
【０１５９】
２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１６（２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０８−８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．７５（ｍ、８Ｈ）、３．７３−３．３７（ｍ、１２Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６０】
実施例１７
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６８】
2022501401.tif 000071
【０１６１】
表題化合物は、２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に調製した。実施例１７（２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．００（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．１１（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．０  Ｈｚ、４Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ、６Ｈ）、２．８０−２．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３６−１．１９（ｍ、３Ｈ）。
【０１６２】
実施例１８
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６９】
2022501401.tif 000072
【０１６３】
表題化合物は、２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに４−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に調製した。実施例１８（５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．６１−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、５Ｈ）、３．６４−３．３７（ｍ、１０Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、５Ｈ）、２．９０−２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６４】
実施例１９
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７０】
2022501401.tif 000073
【０１６５】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化７１】
2022501401.tif 000074
【０１６６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１９ａ）の調製
チューブに、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（７７．２  ｍｇ、３５１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（ＷＯ  ２０１２１６８２６０、１００  ｍｇ、２９２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９０  ｍｇ、５８４μｍｏｌ）およびジオキサン（４  ｍＬ）を加えた。この懸濁液にＮ２を５分間発泡させ、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２２．７ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で加熱し、２時間撹拌した。混合物を冷却し、フィルタにかけた。濾液を濃縮して油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出液を濃縮して、化合物１９ａ（１００ｍｇ）を油として得た。ＭＳ：計算値４８２（ＭＨ＋）、測定値４８２（ＭＨ＋）。
【０１６７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１９ｂ）の調製
油（化合物１９ａ、１００  ｍｇ、２０７μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４  ｍＬ）に溶解し、続いてＰｄ（ＯＨ）２（５０％Ｈ２Ｏを含む炭素上２０％）（１０  ｍｇ、７１．２μｍｏｌ）を添加した。Ｈ  ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物１９ｂ（７０ｍｇ）を油として得た。ＭＳ：計算値３４８（ＭＨ＋）、測定値３４８（ＭＨ＋）。
【０１６８】
工程３：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１９）の調製
フラスコに（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、３０  ｍｇ、７２．２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１９ｂ、３２．６  ｍｇ、９３．９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９．９  ｍｇ、２１７μｍｏｌ）およびＡＣＮ（４ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃に２時間加熱し、次にセライトでフィルタにかけた。濾液を濃縮して粗油を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を直接濃縮して油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。実施例１９（２９．５ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄｔ、Ｊ＝２．９、１２．５  Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、６Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６９】
実施例２０
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７２】
2022501401.tif 000075
【０１７０】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシレートを使用して、実施例１９の調製と同様に調製した。実施例２０（３６．７ｍｇ）を黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１２．７  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７１】
実施例２１
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７３】
2022501401.tif 000076
【０１７２】
表題化合物は、２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに４−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジンおよび１−メチルピペラジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に調製した。実施例２１（３ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２８（ＭＨ＋）、測定値５２８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．５７−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．３３（ｍ、１３Ｈ）、３．２５−３．１０（ｍ、５Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７３】
実施例２２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７４】
2022501401.tif 000077
【０１７４】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化７５】
2022501401.tif 000078
【０１７５】
工程１：５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物２２ｂ）
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩（化合物２２ａ、４２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間５０℃に加熱した。次に、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、７０６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に３時間加熱した。次に、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物２２ｂ（２４５ｍｇ、５２８μｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６４（ＭＨ＋）、測定値４６４（ＭＨ＋）。
【０１７６】
工程２：５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（実施例２２）
ＡＣＮ（２  ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物２２ｂ、４６  ｍｇ、９９．１μｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２９  ｍｇ、２９７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１  ｍｇ、２９７μｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波下で１１０°Ｃで２時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２２（４４ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２８（ＭＨ＋）、測定値５２８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．４（ｍ、８Ｈ）、３．４−３．８（ｍ、１３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０１７７】
実施例２３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７６】
2022501401.tif 000079
【０１７８】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化７７】
2022501401.tif 000080
【０１７９】
１、４−ジオキサン（２  ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物２２ｂ、２２  ｍｇ、４７．４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ、２５  ｍｇ、１４２μｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（７  ｍｇ、８．６２μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０  ｍｇ、１４２μｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１００°Ｃに１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を濃縮して中間体（ＭＳ：計算値６００（ＭＨ＋）、測定値６００（ＭＨ＋））を得、これを５  ｍＬのＤＣＭに溶解し、続いて０．５  ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２３（４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５００（ＭＨ＋）、測定値５００（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ）、４．４３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．７、９．８  Ｈｚ）、４．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．１（ｍ、２Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、２Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１８０】
実施例２４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７８】
2022501401.tif 000081
【０１８１】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢ０７３７４、ＣＡＳ：１１７４０２０−３０−４）を使用することによって、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例２４（１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ）、５．３−５．５（ｍ、１Ｈ）、４．９−５．２（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、４Ｈ）、３．７−４．０（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、６Ｈ）、３．２８（ｂｒ  ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１８２】
実施例２５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７９】
2022501401.tif 000082
【０１８３】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（Ｗｕｘｉ  Ａｐｐｔｅｃ、ＷＸ６０４３５４、ＣＡＳ：９５６３１７−４０−１）を使用することによって、実施例２３の調製と同様に調製した実施例２５（１３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、４．２  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．７  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、４．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．３（ｍ、８Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｂｒ  ｓ、１３Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１８４】
実施例２６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−トランス−（３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８０】
2022501401.tif 000083
【０１８５】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルトランス−（４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートを使用することによって、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例２６（４．４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．２  Ｈｚ）、８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３  Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．７  Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、５．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ）、３．９−４．２（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、７Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、９Ｈ）、３．０−３．１（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．７（ｍ、８Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０１８６】
実施例２７
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（４−アミノ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８１】
2022501401.tif 000084
【０１８７】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートを使用することによって、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例２７（１５．５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２８（ＭＨ＋）、測定値５２８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、３Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、８Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１８８】
実施例２８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（アゼチジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８２】
2022501401.tif 000085
【０１８９】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートを使用することによって、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例２８（９．０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５００（ＭＨ＋）、測定値５００（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、４．２  Ｈｚ）、８．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．５  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、４．６−４．７（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．６（ｍ、２Ｈ）、４．３−４．４（ｍ、２Ｈ）、４．２−４．２（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．０、６．２Ｈｚ）。
【０１９０】
実施例２９
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８３】
2022501401.tif 000086
【０１９１】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｂｅｐｈａｒｍ、Ｂ３２２３１、ＣＡＳ：１６９４４８−８７−７）を使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例２９（２０．９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．７  Ｈｚ）、８．２−８．２（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７  Ｈｚ）、４．５−４．７（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．３  Ｈｚ）、４．１０（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、１２Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１９２】
実施例３０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８４】
2022501401.tif 000087
【０１９３】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを使用することによって、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例３０（１７．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１７（ＭＨ＋）、測定値５１７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９−８．９（ｍ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．０−８．０（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ、２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２  Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、９．５  Ｈｚ）、３．８−３．９（ｍ、３Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、７Ｈ）、３．１−３．３（ｍ、５Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、１Ｈ）、２．２−２．３（ｍ、１Ｈ）、１．３−１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１９４】
実施例３１
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−［４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８５】
2022501401.tif 000088
【０１９５】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化８６】
2022501401.tif 000089
【０１９６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３１ｂ）
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物２２ｂ、９２  ｍｇ、１９８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３１ａ、４４ｍｇ、２３８μｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波下で１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を濃縮して、化合物３１ｂ（１２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値６１４（ＭＨ＋）、測定値６１４（ＭＨ＋）。
【０１９７】
工程２：５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物３１ｃ）
ヘキサフルオロイソプロパノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３１ｂ、１２０ｍｇ、１９６μｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波下で１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を濃縮して、化合物３１ｃ（９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。
【０１９８】
工程３：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−［４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例３１）
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物３１ｃ、３０  ｍｇ、５８．４μｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（化合物３１ｄ、１４  ｍｇ、６４．２μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８  ｍｇ、２４．４μｌ、１７５μｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル））−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：計算値７１１（ＭＨ＋）、測定値７１１（ＭＨ＋）。
【０１９９】
ＤＣＭ（２  ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０  ｍｇ、２８．１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９．６２  ｍｇ、８４．４μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ／ＡＣＮ）によって精製して、実施例３１（１１．７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値６１１（ＭＨ＋）、測定値６１１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．７  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ）、４．７−４．８（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｄ、５Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）、３．７−４．０（ｍ、９Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、９Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２００】
実施例３２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８７】
2022501401.tif 000090
【０２０１】
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（化合物３１ｄ）の代わりにジメチルグリシンを使用することにより、実施例３１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３２（８．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５９９（ＭＨ＋）、測定値５９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、４．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、５Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、６Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、７Ｈ）、２．９９（ｓ、６Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２０２】
実施例３３
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８８】
2022501401.tif 000091
【０２０３】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化８９】
2022501401.tif 000092
【０２０４】
工程１：５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物３３ｂ）
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、８３１  ｍｇ、２  ｍｍｏｌ）および１−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン（化合物３３ａ、４８９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で３時間加熱した。次に、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物３３ｂ（６５２．６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５０８（ＭＨ＋）、測定値５０８（ＭＨ＋）。
【０２０５】
工程２：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例３３）
１、４−ジオキサン（２  ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物３３ｂ、４０  ｍｇ、７８．８μｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０  ｍｇ、９４．６μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ  Ｇｅｎ．２（７  ｍｇ、７．８８μｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２  ｍｇ、１５８μｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１００℃で１２時間加熱した。混合物をフィルタにかけた。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例３３（５．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２７（ＭＨ＋）、測定値５２７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．７  Ｈｚ）、７．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．３５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．６、８．１  Ｈｚ）、４．４８（ｂｒ  ｄ、４Ｈ、Ｊ＝９．７  Ｈｚ）、４．０−４．３（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、６Ｈ）、３．０−３．３（ｍ、５Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２０６】
実施例３４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［４−（アゼチジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９０】
2022501401.tif 000093
【０２０７】
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（化合物３１ｄ）の代わりにアゼチジン−２−カルボン酸を使用することにより、実施例３１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３４（８．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５９７（ＭＨ＋）、測定値５９７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、５．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ）、４．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、６Ｈ）、３．６−３．９（ｍ、７Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、９Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２０８】
実施例３５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９１】
2022501401.tif 000094
【０２０９】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化９２】
2022501401.tif 000095
【０２１０】
１、４−ジオキサン（２  ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物３３ｂ、４０  ｍｇ、７８．８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５ａ、１８  ｍｇ、８６．７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２  ｍｇ、１５８μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ  Ｇｅｎ．２（６．２  ｍｇ、７．８８μｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１００°Ｃで１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を濃縮して粗中間体を得た。ＭＳ：計算値６３１（ＭＨ＋）、測定値６３１（ＭＨ＋）。
【０２１１】
中間体を５ｍＬのＤＣＭに溶解した。次に、０．５ｍＬのＴＦＡを溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮して黄色の油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。実施例３５（５．４ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値５３１（ＭＨ＋）、測定値５３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０−９．０（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．４−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、５．３−５．５（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｂｒ  ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１、１３．５  Ｈｚ）、４．５３（ｂｒ  ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、７．４  Ｈｚ）、４．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｂｒ  ｓ、１３Ｈ）、３．１−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２１２】
実施例３６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（４−アミノ−１−ピペリジル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９３】
2022501401.tif 000096
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５ａ）の代わりにＢｏｃ−４−アミノピペリジンを使用することにより、実施例３５の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３６（３．３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２７（ＭＨ＋）、測定値５２７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．４−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ）、６．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．３−４．６（ｍ、４Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、１Ｈ）、３．４−４．０（ｍ、１０Ｈ）、３．１−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄｑ、２Ｈ、Ｊ＝４．２、１２．２  Ｈｚ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２１４】
実施例３７
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９４】
2022501401.tif 000097
【０２１５】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１１７４０２０−３０−４）を使用することによって、実施例３５の調製と同様に調製した。実施例３７（１１．３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３１（ＭＨ＋）、測定値５３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．００（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ）、８．６７（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７、８．０  Ｈｚ）、７．６６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、４．２、８．６  Ｈｚ）、７．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．０  Ｈｚ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３、８．１  Ｈｚ）、６．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、５．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．１  Ｈｚ）、５．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．９−５．０（ｍ、２Ｈ）、４．８−４．９（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、６Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．２  Ｈｚ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）．
【０２１６】
実施例３８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（４−アミノ−１−ピペリジル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９５】
2022501401.tif 000098
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５ａ）の代わりに１−ＢＯＣ−３−（アミノ）アゼチジンを使用することにより、実施例３５の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３８（８．７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．０  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ）、５．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、４．４−４．７（ｍ、３Ｈ）、４．１−４．４（ｍ、５Ｈ）、３．９９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．３、９．４  Ｈｚ）、３．４−３．９（ｍ、９Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２１８】
実施例３９
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９６】
2022501401.tif 000099
【０２１９】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３１０９、ＣＡＳ：１４００５６２−１２−０）を使用して、実施例３５の調製と同様に調製した。実施例３９（１６．２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４３（ＭＨ＋）、測定値５４３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．３−７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．１−６．１（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．４−４．５（ｍ、２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．２（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、４Ｈ）、３．２−３．５（ｍ、１３Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２２０】
実施例４０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９７】
2022501401.tif 000100
【０２２１】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例３５の調製と同様に調製した。実施例４０（１４．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３１（ＭＨ＋）、測定値５３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．３−７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、５．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、５．２−５．４（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．５（ｍ、３Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、３Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．２−３．４（ｍ、６Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．３、１２．０、１８．８  Ｈｚ）、１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２２２】
実施例４１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９８】
2022501401.tif 000101
【０２２３】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（Ｗｕｘｉ  Ａｐｐｔｅｃ、ＷＸ６０４３５４、ＣＡＳ：９５６３１７−４０−１）を使用することによって、実施例３５の調製と同様に調製した。実施例４１（０．９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４３（ＭＨ＋）、測定値５４３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９−９．１（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、８．７  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．４−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．２−６．２（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝４．２  Ｈｚ）、４．１−４．３（ｍ、２Ｈ）、３．８−４．１（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．２、１４．９  Ｈｚ）、３．５−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、５Ｈ）、３．１−３．３（ｍ、３Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２２４】
実施例４２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９９】
2022501401.tif 000102
【０２２５】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢＺ４７２９、ＣＡＳ：１９３２５０８−７７−４）を使用することによって、実施例３５の調製と同様に調製した。実施例４２（２０．６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４３（ＭＨ＋）、測定値５４３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．４６（ｑｕｉｎ、１Ｈ、Ｊ＝４．０  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．３−４．６（ｍ、３Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、３Ｈ）、３．６−４．１（ｍ、７Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、９Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．３、１２．０、１９．３  Ｈｚ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２２６】
実施例４３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１００】
2022501401.tif 000103
【０２２７】
表題化合物は、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン（化合物３３ａ）および１−メチルピペラジンの代わりに１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジンおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例３３の調製と同様に調製した。実施例４３（４．１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４３（ＭＨ＋）、測定値５４３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、９．７  Ｈｚ）、７．６−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、７Ｈ）、３．０−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０２２８】
実施例４４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０１】
2022501401.tif 000104
【０２２９】
表題化合物は、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン（化合物３３ａ）および１−メチルピペラジンの代わりに１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジンおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例３３の調製と同様に調製した。実施例４４（２．０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３１（ＭＨ＋）、測定値５３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５  Ｈｚ）、８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ）、７．５−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．５−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、９．１  Ｈｚ）、７．１−７．２（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９  Ｈｚ）、４．１−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．８（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、３Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．８−２．８（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．７（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、６Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０２３０】
実施例４５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０２】
2022501401.tif 000105
【０２３１】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１０３】
2022501401.tif 000106
【０２３２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ｂ）
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、８００  ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ、４３０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で３時間加熱した。次に、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ｂ、８００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５２（ＭＨ＋）、測定値４５２（ＭＨ＋）。
【０２３３】
工程２：５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物４５ｃ）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ｂ、８００  ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して、粗製の５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物４５ｃ、８００ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値３５２（ＭＨ＋）、測定値３５２（ＭＨ＋）。
【０２３４】
工程３：５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物４５ｅ）
エタノール（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ、６３  ｍｇ、３７６μｍｏｌ）および５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル２、２、２−トリフルオロアセテート（化合物４５ｃ、２５０ｍｇ、３７６μｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物  ４５ｅ、９０ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４８２（ＭＨ＋）、測定値４８２（ＭＨ＋）。
【０２３５】
工程４：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物４５）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物４５ｅ、９０  ｍｇ、１８７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ、３７  ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１５  ｍｇ、１８．７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５２  ｍｇ、３７３μｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を濃縮した。次に、残留物をシリカゲルで精製して、粗中間体（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート）（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値６３２（ＭＨ＋）、測定値６３２（ＭＨ＋）。
【０２３６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、９５μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（４９ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４５（２７．１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０−９．０（ｍ、１Ｈ）、８．６−８．７（ｍ、１Ｈ）、８．１−８．２（ｍ、１Ｈ）、８．０−８．１（ｍ、１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ、１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．１（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．０（ｍ、４Ｈ）、３．７−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．３（ｍ、６Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３−１．４（ｍ、３Ｈ）。
【０２３７】
実施例４６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５，６−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０４】
2022501401.tif 000107
【０２３８】
表題化合物は、２、４−ジクロロ−５フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）の代わりに２、４−ジクロロ−５、６−ジメチルピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例４６（１８．１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４２（ＭＨ＋）、測定値５４２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９−９．０（ｍ、１Ｈ）、８．６−８．７（ｍ、１Ｈ）、８．１−８．２（ｍ、１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ、１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｂｒ  ｄ、６Ｈ、Ｊ＝４．３  Ｈｚ）、３．８−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、９Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．５（ｍ、３Ｈ）、２．２−２．２（ｍ、３Ｈ）、１．３−１．４（ｍ、３Ｈ）。
【０２３９】
実施例４７
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０５】
2022501401.tif 000108
【０２４０】
表題化合物は、２、４−ジクロロ−５フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）の代わりに２、４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例４７（１９６．３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２８（ＭＨ＋）、測定値５２８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．４（ｍ、９Ｈ）、３．５８（ｂｒ  ｄ、４Ｈ、Ｊ＝１．６  Ｈｚ）、３．３−３．５（ｍ、８Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０２４１】
実施例４８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０６】
2022501401.tif 000109
【０２４２】
表題化合物は、２、４−ジクロロ−５フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）の代わりに２、４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例４８（５４．３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．０（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．７（ｍ、８Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、７Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０２４３】
実施例４９
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０７】
2022501401.tif 000110
【０２４４】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）の代わりに２，４−ジクロロキナゾリンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例４９（１０．３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６４（ＭＨ＋）、測定値５６４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．３  Ｈｚ）、８．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ）、７．８−７．８（ｍ、１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、８Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、９Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ）。
【０２４５】
実施例５０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０８】
2022501401.tif 000111
【０２４６】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１０９】
2022501401.tif 000112
【０２４７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５０ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５０ｄ）
エタノール（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル（１７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、シリカゲルによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５０ｃ、１００ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５０ｄ、１２０ｍｇ）を得た。
化合物５０ｃ、ＭＳ：計算値３２４（ＭＨ＋）、測定値３２４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００  ＭＨｚ）δ  ８．３５（ｓ、１Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
化合物５０ｄ、ＭＳ：計算値３２４（ＭＨ＋）、測定値３２４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００  ＭＨｚ）δ  ８．３３（ｓ、１Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、４Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２４８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５０ｅ）
ＡＣＮ（６  ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル２、２、２−トリフルオロアセテート（化合物４５ｃ、２００  ｍｇ、３０１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５０ｃ、１００  ｍｇ、３０９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３  ｍｇ、６０２μｍｏｌ）の溶液を、９０°Ｃで２時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥および濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５０ｅ、１４０ｍｇ）を得、これは精製せずに次の工程に使用できる。ＭＳ：計算値６３９（ＭＨ＋）、測定値６３９（ＭＨ＋）。
【０２４９】
工程３：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−シアノ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例５０）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５０ｅ、１４０ｍｇ、２１９μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（７５ｍｇ、６５８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５０（８８．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３９（ＭＨ＋）、測定値５３９（ＭＨ＋）。
【０２５０】
実施例５１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−シアノ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１０】
2022501401.tif 000113
【０２５１】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５０ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５０ｄ）を使用することによって、実施例５０の調製と同様に調製した。実施例５１（６８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３９（ＭＨ＋）、測定値５３９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、６Ｈ）、３．３−３．９（ｍ、１５Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２５２】
実施例５２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１１】
2022501401.tif 000114
【０２５３】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢＺ４７２８、ＣＡＳ：１９３２０６６−５２−８）を使用して、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例５２（３３．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。
【０２５４】
実施例５３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１２】
2022501401.tif 000115
【０２５５】
表題化合物はｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢＺ４７２４、ＣＡＳ：１６２７１８５−８８−９）を使用して、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例５３（３３．６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，４．２  Ｈｚ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．４  Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，８．６  Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），４．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１−４．４（ｍ，６Ｈ），４．０−４．１（ｍ，４Ｈ），３．５−３．７（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５（ｍ，５Ｈ），２．７−２．９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ）．
【０２５６】
実施例５４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１３】
2022501401.tif 000116
【０２５７】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢ０９２０４、ＣＡＳ：１０３３７１８−９１−０）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例５４（６９ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４６（ＭＨ＋）、測定値５４６（ＭＨ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．３  Ｈｚ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．６  Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，８．６  Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．４−５．６（ｍ，１Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１Ｈ），３．９−４．４（ｍ，９Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，４Ｈ），３．４−３．５（ｍ，４Ｈ），２．７−２．８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ）．
【０２５８】
実施例５５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１４】
2022501401.tif 000117
【０２５９】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメートおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例５５（６６ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４６（ＭＨ＋）、測定値５４６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、４．３  Ｈｚ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．４−５．６（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．４（ｍ、９Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｂｒ  ｄ、４Ｈ、Ｊ＝３．１  Ｈｚ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２６０】
実施例５６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１５】
2022501401.tif 000118
【０２６１】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１，４−オキサゼパン−６−イル）カルバメート（ＣＡＳ：１７８２９１６−９０−８）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例５６（２５．３ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。
【０２６２】
実施例５７
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（４−シアノピロリジン−３−イル）アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１６】
2022501401.tif 000119
【０２６３】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−シアノピロリジン−１−カルボキシレートおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例５７（５３．７ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例５８
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１７】
2022501401.tif 000120
【０２６５】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢ０７０７８、ＣＡＳ：１２５１０１０−４５−３）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン）を使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例５８（９．９ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５７０（ＭＨ＋）、測定値５７０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、８．６  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．９−５．１（ｍ、２Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、８Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｂｒ  ｄ、４Ｈ、Ｊ＝１．１  Ｈｚ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３−１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０２６６】
実施例５９
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［トランス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１８】
2022501401.tif 000121
【０２６７】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（トランス−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例５９（４．５ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．７  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．４（ｍ、９Ｈ）、３．６−４．０（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、１０Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２６８】
実施例６０
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［シス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１９】
2022501401.tif 000122
【０２６９】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（シス−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例５９（６．２ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．４（ｍ、８Ｈ）、３．７−４．０（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２７０】
実施例６１
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１２０】
2022501401.tif 000123
【０２７１】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレートおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例６１（５５ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５７０（ＭＨ＋）、測定値５７０（ＭＨ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．３  Ｈｚ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．６  Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，８．６  Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），４．１−４．３（ｍ，６Ｈ），４．０−４．０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ），３．３−３．３（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ）．
【０２７２】
実施例６２
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（３−モルホリン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．３  Ｈｚ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．６  Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，８．６  Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），４．１−４．３（ｍ，６Ｈ），４．０−４．０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ），３．３−３．３（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ）．
【０２７３】
【化１２１】
2022501401.tif 000124
【０２７４】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１２２】
2022501401.tif 000125
【０２７５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（化合物６２ｃ）の調製
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の２−アミノエタン−１−オール（化合物６２ｂ、１．４２４ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オン（化合物６２ａ、３．３  ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。次に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２ｍＬ）を同じ温度でゆっくりと混合物に加えた。混合物を２０℃で４０分間撹拌した。次に、Ｅｔ３Ｎおよび（Ｂｏｃ）２Ｏを混合物に加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６２ｃ（１．０１ｇ）を得た。ＭＳ：計算値３５８、３６０（ＭＨ＋）、測定値３５８、３６０（ＭＨ＋）。
【０２７６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−４−カルボキシレート（化合物６２ｄ）の調製
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバメート（化合物６２ｃ、３５８  ｍｇ、１  ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１６０μＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩｎＢｒ３を０℃で加えた。次に、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５  ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０  ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６２ｄ（２７０ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値３４１（ＭＨ＋）、測定値３４１（ＭＨ＋）。
【０２７７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−４−カルボキシレート（化合物６２ｆ）の調製
乾燥ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−４−カルボキシレート（化合物６２ｄ、１３５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物６３ｅ、１３１ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３１．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（７６．３ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４でフィルタにかけた。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６２ｆ（９６ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４８０（ＭＨ＋）、測定値４８０（ＭＨ＋）。
【０２７８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ピペラジン−１−イルフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物６２ｇ）の調製
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−［３−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−４−カルボキシレート（化合物６２ｆ、９６  ｍｇ、０．２  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（５０％Ｈ  ２  Ｏを含む炭素上２０％）（１１．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ  ２下、２０℃で２０時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物６２ｇ（６９ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値３４８（ＭＨ＋）、測定値３４８（ＭＨ＋）。
【０２７９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］フェニル］モルホリン−４−カルボキシレート（化合物６２ｈ）の調製
チューブに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物６２ｇ、６９  ｍｇ、２００μｍｏｌ）、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、１００  ｍｇ、２４０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５  ｍｇ、４００μｍｏｌ）およびＡＣＮ（６  ｍＬ）を加え、混合物を８０°Ｃで２時間攪拌した。混合物を若干量のＡＣＮで希釈し、セライトでフィルタにかけた。濾液を濃縮して黄色の油を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６２ｈ（３５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値６１３（ＭＨ＋）、測定値６１３（ＭＨ＋）。
【０２８０】
工程６：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（３−モルホリン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例６２）の調製
ＥＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］フェニル］モルホリン−４−カルボキシレート（化合物６２ｈ、７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ（１Ｍ）中のＨＣｌ（１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を真空で濃縮して、実施例６２（７ｍｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ：ｐｐｍ  ９．０１（ｄ、Ｊ＝３．８  Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ、９Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８１】
実施例６３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１２３】
2022501401.tif 000126
【０２８２】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）カルバメート（ＣＡＳ：１４３４１４１−９５−３）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例６３（１７．８ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６４（ＭＨ＋）、測定値５６４（ＭＨ＋）。
【０２８３】
実施例６４
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１２４】
2022501401.tif 000127
【０２８４】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）および（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）の代わりに、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンおよび（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（化合物６４ａ）を使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例６４（１８．８ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２９（ＭＨ＋）、測定値５２９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、９Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、７Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（化合物６４ａ）の調製
【０２８５】
化合物６４ａは、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリルを使用することにより、中間体Ａの調製と同様に調製した。
【０２８６】
実施例６５
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−４−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］モルホリン
【化１２５】
2022501401.tif 000128
【０２８７】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）および（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）の代わりに、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンおよび（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（化合物６５ａ）を使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例６５（１７．６ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５７２（ＭＨ＋）、測定値５７２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１−８．１（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、１０Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、７Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２８８】
（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（化合物  ６５ａ）の調製
【０２８９】
化合物６５ａは、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリンを使用することにより、中間体Ａの調製と同様に調製した。
【０２９０】
実施例６６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１２６】
2022501401.tif 000129
【０２９１】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（Ｗｕｘｉ  Ａｐｐｔｅｃ、ＷＸ６０４３５４、ＣＡＳ：９５６３１７−４０−１）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例６６（２４．１ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０−９．１（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、８．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、７．８  Ｈｚ）、７．６−７．８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、２Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．４（ｍ、２Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、４Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、１０Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｂｒ  ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０２９２】
実施例６７
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１２７】
2022501401.tif 000130
【０２９３】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）および（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）の代わりに、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンおよび（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（化合物６７ａ）を使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例６７（２８．６ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３５（ＭＨ＋）、測定値５３５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．０３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１  Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、７．９  Ｈｚ）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９、７．９  Ｈｚ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．３−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｂｒ  ｄ、６Ｈ、Ｊ＝３．５  Ｈｚ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、１．３２（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝２．０、６．２  Ｈｚ）。
【０２９４】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（化合物６７ａ）の調製
【０２９５】
化合物６７ａは、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに４−ブロモ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルを使用することにより、中間体Ａの調製と同様に調製した。
【０２９６】
実施例６８
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１２８】
2022501401.tif 000131
【０２９７】
表題化合物は、２、４−ジクロロ−５フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）の代わりに２、４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例６８（５．２ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０−９．１（ｍ、１Ｈ）、８．７−８．７（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、２Ｈ）、４．２−４．２（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．５７（ｂｒ  ｄ、４Ｈ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ）、３．４−３．５（ｍ、８Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｂｒ  ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０２９８】
実施例６９Ａおよび６９Ｂ
【０２９９】
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１２９】
2022501401.tif 000132
【０３００】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１３０】
2022501401.tif 000133
【０３０１】
工程１：５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物６９ｂ）
エタノール（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（化合物６９ａ、３５０  ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル２、２、２−トリフルオロアセテート（化合物４５ｃ、２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物６９ｂ、１ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７８（ＭＨ＋）、測定値４７８（ＭＨ＋）。
【０３０２】
工程２：５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物６９ｄ）
１、４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物６９ｂ、２４０  ｍｇ、５０２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（トランス−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート（化合物６９ｃ、１１９  ｍｇ、５５２μｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（３９  ｍｇ、５０．２μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１２時間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次に水（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−１−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２）−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート生成物（１６０ｍｇ）を得た。次に、それをＳＦＣ−ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラムで、溶出液として４０％ＣＯ２／メタノール中の０．５％ＮＨ３）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート、およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートを得た（化合物６９ｄ−Ａ、７６ｍｇが、化合物６９ｄ−Ｂ、７７ｍｇよりも速く溶出された）。ＭＳ：計算値６５８（ＭＨ＋）、測定値６５８（ＭＨ＋）。
【０３０３】
工程３：実施例６９Ａおよび６９Ｂの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート、またはｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート（化合物６９ｄ−Ａ、７６ｍｇ、または化合物６９ｄ−Ｂ、７７ｍｇ）の溶液に、０℃で塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６９Ａおよび実施例６９Ｂを得た。５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、および５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル。
実施例６９Ａ（４４．２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．３  Ｈｚ）、８．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．０−５．２（ｍ、１Ｈ）、４．６−４．７（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、２Ｈ）、３．８−４．２（ｍ、８Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、９Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
実施例６９Ｂ（４８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．４  Ｈｚ）、８．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、８．６  Ｈｚ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、８．６  Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．０−５．２（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．７  Ｈｚ）、４．３−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、３Ｈ）、３．７−４．０（ｍ、５Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、９Ｈ）、２．８１（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．０、１２．１、１７．５  Ｈｚ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３０４】
実施例７０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３１】
2022501401.tif 000134
【０３０５】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ―ピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１４００５６２−１２−０）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４７の調製と同様に調製した。実施例７０（１９．５ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８−８．９（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．６  Ｈｚ）、８．０５（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、７．９  Ｈｚ）、７．５４（ｂｒ  ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．１−７．２（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．６−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、４Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、３Ｈ）、３．３−３．３（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．３（ｍ、１Ｈ）、３．２−３．２（ｍ、５Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、４Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０３０６】
実施例７１：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］  アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３２】
2022501401.tif 000135
【０３０７】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢ０７３７５、ＣＡＳ：１００９０７５−４８−２）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例７１（１０．７ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４６（ＭＨ＋）、測定値５４６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．３−５．５（ｍ、１Ｈ）、５．０−５．１（ｍ、３Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、６Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３０８】
実施例７２：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３３】
2022501401.tif 000136
【０３０９】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢＺ４７３０、ＣＡＳ：１９３１９１１−５７−７）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することによって、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例７２（３１．３ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．４（ｍ、９Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３１０】
実施例７３：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３４】
2022501401.tif 000137
【０３１１】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレートおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例７３（９．５ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４６（ＭＨ＋）、測定値５４６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．３−５．５（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、４Ｈ）、３．６−３．９（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、８Ｈ）、３．２３（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６  Ｈｚ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３１２】
実施例７４
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［シス−３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３５】
2022501401.tif 000138
【０３１３】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（シス−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（ＣＡＳ：１３６３３７８−０８−８）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例７４（２１．５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６０（ＭＨ＋）、測定値５６０（ＭＨ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．０−５．２（ｍ、１Ｈ）、４．８−４．８（ｍ、２Ｈ）、４．５−４．７（ｍ、２Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、４Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、７Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３１４】
実施例７５
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［トランス−３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３６】
2022501401.tif 000139
【０３１５】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（トランス−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例７５（９．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６０（ＭＨ＋）、測定値５６０（ＭＨ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、４．２  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、８．６  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．０−５．２（ｍ、２Ｈ）、４．６−４．７（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．４（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、１１Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．９−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３１６】
実施例７６：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３７】
2022501401.tif 000140
【０３１７】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ、４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１４４１３９２−２７−３）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例７６（１４．６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４６（ＭＨ＋）、測定値５４６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．３−５．５（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．４（ｍ、４Ｈ）、３．９−３．９（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、７Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３−１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０３１８】
実施例７７
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３８】
2022501401.tif 000141
【０３１９】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロピペリジン−３−イル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢＺＳ８１７８、ＣＡＳ：１４０５１２８−３８−２）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することで、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例７７（１２．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６０（ＭＨ＋）、測定値５６０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．６  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．７  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１９．６  Ｈｚ）、５．０−５．２（ｍ、１Ｈ）、４．９−４．９（ｍ、１Ｈ）、４．７−４．８（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、２Ｈ）、４．１−４．４（ｍ、４Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、７Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．４（ｍ、３Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３２０】
実施例７８：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３９】
2022501401.tif 000142
【０３２１】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメートおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例７８（１７．４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６０（ＭＨ＋）、測定値５６０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、４．２  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．７  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．９−５．０（ｍ、１Ｈ）、４．７−４．８（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．７（ｍ、３Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、４Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、５Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｄ、４Ｈ、Ｊ＝１１．９  Ｈｚ）、３．２−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２−２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３２２】
実施例７９：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１４０】
2022501401.tif 000143
【０３２３】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）］カルバメート塩酸塩（ＣＡＳ：２０９７０６１−０４−４）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例７９（３９．１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４６（ＭＨ＋）、測定値５４６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．４−５．６（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、１０Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０３２４】
実施例８０：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１４１】
2022501401.tif 000144
【０３２５】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル］カルバメートおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例８０（１４．３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５７８（ＭＨ＋）、測定値５７８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．４−４．６（ｍ、３Ｈ）、４．３−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｂｒ  ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、７．９  Ｈｚ）、３．６６（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７  Ｈｚ）、３．３９（ｂｒ  ｄ、８Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３２６】
実施例８１：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピペラジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
【化１４２】
2022501401.tif 000145
【０３２７】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物  ４５ａ）の代わりに、２−（ピペラジン−２−イル）プロパン−２−オールおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例８１（１５．２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５８６（ＭＨ＋）、測定値５８６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．３−５．５（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．４（ｍ、４Ｈ）、３．９−３．９（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、７Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３−１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０３２８】
実施例８２：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１４３】
2022501401.tif 000146
【０３２９】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢ０８０６７、ＣＡＳ：１５２３５３０−２９−１）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することで、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例８２（９．５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６０（ＭＨ＋）、測定値５６０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０−９．０（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．５  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．０−５．２（ｍ、３Ｈ）、４．７−４．８（ｍ、２Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｄ、４Ｈ、Ｊ＝６．６  Ｈｚ）、３．７−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、５Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３３０】
実施例８３：
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピペリジル］−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１４４】
2022501401.tif 000147
【０３３１】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−４−フルオロピペリジン−３−イル］カルバメートおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例８３（７．２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６０（ＭＨ＋）、測定値５６０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．１−５．３（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．４（ｍ、６Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、７Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．５（ｍ、３Ｈ）、２．２−２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３３２】
実施例８４：
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−メチル−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピペリジル］−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１４５】
2022501401.tif 000148
【０３３３】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−４−フルオロピペリジン−３−イル］カルバメート（ＣＡＳ：１０５２７１３−４６−８）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例８４（２１．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６０（ＭＨ＋）、測定値５６０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．９−５．０（ｍ、１Ｈ）、４．７−４．８（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．３（ｍ、５Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、５Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、６Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、１Ｈ）、１．８−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３３４】
実施例８５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１４６】
2022501401.tif 000149
【０３３５】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、１−ＢＯＣ−３−（アミノ）アゼチジンおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例８５（１９．２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．２  Ｈｚ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｑｕｉｎ、１Ｈ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、２Ｈ）、３．８−４．４（ｍ、７Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３３６】
実施例８６：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１４７】
2022501401.tif 000150
【０３３７】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、４−（Ｂｏｃ−アミノ）−３，３−ジフルオロピペラジン（ＣＡＳ：１２６３１８０−２２−８）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例８６（８．３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５７８（ＭＨ＋）、測定値５７８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ９．０１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２  Ｈｚ）、８．６−８．７（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１、８．５  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．１−５．２（ｍ、１Ｈ）、４．７−４．８（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、６Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、５Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、５Ｈ）、２．７８（ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．１、１９．１  Ｈｚ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３−２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０３３８】
実施例８７：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１４８】
2022501401.tif 000151
【０３３９】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、３−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−アゼチジンおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例８７（３１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３、４．２  Ｈｚ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．６  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、１０．０  Ｈｚ）、４．５４（ｂｒ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２  Ｈｚ）、４．３４（ｓ、４Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、４Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３４０】
実施例８８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１４９】
2022501401.tif 000152
【０３４１】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート（ＣＡＳ：１９３２５０８−７７−４）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用して、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例８８（１０６．９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、４．２  Ｈｚ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３４２】
実施例８９
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（２−モルホリン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１５０】
2022501401.tif 000153
【０３４３】
表題化合物は、２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（化合物６２ａ）の代わりに２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを使用することにより、実施例６２の調製と同様に調製した。実施例８９（１４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．１−９．２（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．９８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、５．０、８．３  Ｈｚ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、７．７  Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ）、７．４−７．４（ｍ、１Ｈ）、７．４−７．４（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．３（ｍ、１Ｈ）、５．４−５．５（ｍ、１Ｈ）、４．６−４．７（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、３Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．６（ｍ、９Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．８−３．０（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄｄ、３  Ｈ、Ｊ＝１．５、６．２  Ｈｚ）。
【０３４４】
実施例９０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１５１】
2022501401.tif 000154
【０３４５】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバメートヘミオキサレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢ０７４２８−１、ＣＡＳ：９０７５４４−１９−８）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを使用することで、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例９０（７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５７２（ＭＨ＋）、測定値５７２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．８−４．９（ｍ、１Ｈ）、４．８−４．８（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．４（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．２（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、６Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、３Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、１Ｈ）、３．０−３．１（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３４６】
実施例９１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１５２】
2022501401.tif 000155
【０３４７】
表題化合物は、２、４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物４５ｄ）の代わりに２、４−ジクロロ−６−メトキシピリミジンを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例９１（５８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．３−４．８（ｍ、３Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．１（ｍ、５Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、５Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．３（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．３、１２．０、１８．６  Ｈｚ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３４８】
実施例９２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１５３】
2022501401.tif 000156
【０３４９】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用して、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例９２（１３ｍｇ）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．４（ｍ、９Ｈ）、３．８−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、６Ｈ）、３．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３５０】
実施例９３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１５４】
2022501401.tif 000157
【０３５１】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用して、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例９３（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．５（ｍ、９Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３５２】
実施例９４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１５５】
2022501401.tif 000158
【０３５３】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１５６】
2022501401.tif 000159
【０３５４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物９４ａ）の調製
エタノール（６  ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（ＣＡＳ：２９２７−７１−１、３３４  ｍｇ、２  ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７３  ｍｇ、２  ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物９４ａ（５００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値３１７（ＭＨ＋）、測定値３１７（ＭＨ＋）。
【０３５５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物９４ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物４５ｃ、８０  ｍｇ、２２８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物９４ａ、７２  ｍｇ、２２８μｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１７．７  ｍｇ、２２．８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２  ｍｇ、４５５μｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１００℃で１２時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、２０％〜８０％）によって精製して、化合物９４ｂ（３５ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値６３２（ＭＨ＋）、測定値６３２（ＭＨ＋）。
【０３５６】
工程３：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例９４）の調製
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物９４ｂ、３５ｍｇ、５５．４μｍｏｌ）の溶液に、２、２、２−トリフルオロ酢酸（７４０ｍｇ、０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例９４、１０ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．５３（ｄｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、５．０、１０．０  Ｈｚ）、４．２−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．９（ｍ、９Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、５Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．３、１２．１、１８．９  Ｈｚ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３５７】
実施例９５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１５７】
2022501401.tif 000160
【０３５８】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートを使用して、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例９５（１４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、５．４−５．７（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．４（ｍ、９Ｈ）、３．７２（ｂｒ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５  Ｈｚ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｂｒ  ｄ、４Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３５９】
実施例９６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１５８】
2022501401.tif 000161
【０３６０】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートを使用して、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例９６（１４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．３  Ｈｚ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、５．４−５．６（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、３．８−４．４（ｍ、１０Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３６１】
実施例９７
５−［（（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１５９】
2022501401.tif 000162
【０３６２】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１６０】
2022501401.tif 000163
【０３６３】
工程１：４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩（化合物９７ｂ）の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物９７ａ、６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（２ｍＬ、４Ｍ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した後、それを濃縮して、化合物９７ｂ（３８３ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値１９９（ＭＨ＋）、測定値１９９（ＭＨ＋）。
【０３６４】
工程２：５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物９７ｃ）の調製
ＭｅＣＮ（８ｍｌ）中の４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩（化合物９７ｂ、３８３  ｍｇ、１．６３  ｍｍｏｌ）、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、５８２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５  ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ  ２０％〜８０％）で精製して、化合物  ９７ｃ（４９２  ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６４（ＭＨ＋）、測定値４６４（ＭＨ＋）。
【０３６５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート（化合物９７ｅ）の調製
ＭｅＣＮ（８ｍｌ）中の５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物９７ｃ、４６  ｍｇ、９９．１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物９７ｄ、２３．６  ｍｇ、１０９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１．１  ｍｇ、２９７μｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５  ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ  ２０％〜８０％）で精製して、化合物９７ｅ（６０  ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値６４４（ＭＨ＋）、測定値６４４（ＭＨ＋）。
【０３６６】
工程４：５−［（（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリルの調製（実施例９７）
ＤＣＭ（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート（化合物９７ｅ、６０ｍｇ、９３．２μｍｏｌ）の溶液に、２、２、２−トリフルオロ酢酸（７４０  ｍｇ、０．５  ｍｌ、６．４９  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例９７、５４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、９Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３６７】
実施例９８
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１６１】
2022501401.tif 000164
【０３６８】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例９８（３１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４５（ＭＨ＋）、測定値５４５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．４（ｍ、１１Ｈ）、３．７−４．０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ  ｄ、４Ｈ、Ｊ＝１．６  Ｈｚ）、３．５−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０３６９】
実施例９９
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１６２】
2022501401.tif 000165
【０３７０】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例９９（１８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４５（ＭＨ＋）、測定値５４５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．４（ｍ、８Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、３Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０３７１】
実施例１０１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１６３】
2022501401.tif 000166
【０３７２】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートを使用して、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１０１（９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、５．３−５．５（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、３．８−４．３（ｍ、９Ｈ）、３．６１（ｂｒ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３  Ｈｚ）、３．４−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３７３】
実施例１０２
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１６４】
2022501401.tif 000167
【０３７４】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１６５】
2022501401.tif 000168
【０３７５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２ａ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２ｂ）の調製
エタノール（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（３２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（３２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、２０％〜８０％）によって精製して、化合物１０２ａ（１００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値３１３（ＭＨ＋）、測定値３１３（ＭＨ＋）。
【０３７６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２ｃ）の調製
１，４−−ジオキサン（４  ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル（化合物４５ｃ、３５  ｍｇ、９９．６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２ｂ、３１  ｍｇ、９９．６μｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（７  ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）およびｋ２ＣＯ３（２７  ｍｇ、１９９μｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１００°Ｃに１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次に水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥを２０％〜８０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２ｃ、１９ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値６２８（ＭＨ＋）、測定値６２８（ＭＨ＋）。
【０３７７】
工程３：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（５−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例１０２）の調製
【０３７８】
ＤＣＭ（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２ｃ、１９ｍｇ、３０．３μｍｏｌ）の溶液に、２、２、２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製して、実施例１０２（２７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２８（ＭＨ＋）、測定値５２８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．６  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．９  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、４Ｈ）、４．０−４．０（ｍ、４Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、８Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３７９】
実施例１０３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（４ａＲ，７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１６６】
2022501401.tif 000169
【０３８０】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、ｔｅｒｔ−−ブチル（４ａＲ，７ａＲ）−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ８１２３、ＣＡＳ：１９３２３３７−６８−２）を使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１０１（２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５６（ＭＨ＋）、測定値５５６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０−９．０（ｍ、１Ｈ）、８．６−８．７（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、８．６  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６−６．７（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．５（ｍ、２Ｈ）、３．９−４．３（ｍ、１０Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、１２Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３８１】
実施例１０４
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１６７】
2022501401.tif 000170
【０３８２】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１６８】
2022501401.tif 000171
【０３８３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０４ａ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０４ｂ）の調製
エタノール（４０  ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３．２６  ｇ、２０  ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．７９  ｍＬ、２０  ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．１０  ｇ、２２  ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０％〜６０％の）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０４ａ、１  ｇ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０４ｂ、４．３５ｇ）を得た。ＭＳ：計算値３１３（ＭＨ＋）、測定値３１３（ＭＨ＋）。
【０３８４】
工程２：４−クロロ−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１０４ｃ）の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０４ａ、１ｇ）の溶液に、塩化水素／ジオキサン（４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、それを濃縮して、４−クロロ−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１０４ｃ、７５６ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値２１３（ＭＨ＋）、測定値２１３（ＭＨ＋）。
【０３８５】
工程３：８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１０４ｄ）の調製
ＭｅＣＮ（８ｍｌ）中の４−クロロ−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１０４ｃ、４７９  ｍｇ、１．９２  ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ、８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７９７ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５  ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２０％〜１００％）によって精製して、８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１０４ｄ、５６０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７９（ＭＨ＋）、測定値４７９（ＭＨ＋）。
【０３８６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート（化合物１０４ｆ）の調製
ＭｅＣＮ（８  ｍＬ）中の８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１０４ｄ、２１  ｍｇ、４３．８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ、１０．４  ｍｇ、４８．２μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８．２  ｍｇ、１３２μｍｏｌ）の懸濁液を、１２０°Ｃで１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５  ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ  ２０％〜８０％）で精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（４−（（（（２Ｓ，６Ｒ））−４）−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート（化合物  １０４ｆ、２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値６５９（ＭＨ＋）、測定値６５９（ＭＨ＋）。
【０３８７】
工程５：８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１０４）の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート（化合物１０４ｆ、２０ｍｇ、３０．４μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して、実施例１０４（１３．１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５９（ＭＨ＋）、測定値５５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．６−４．８（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｂｒ  ｄ、８Ｈ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ）、３．６−３．９（ｍ、６Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０３８８】
実施例１０５
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１６９】
2022501401.tif 000172
【０３８９】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）の代わりに［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｋ）−を使用することにより、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１０５（２１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６１（ＭＨ＋）、測定値５６１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．１−８．２（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．１  Ｈｚ）、４．１−４．２（ｍ、６Ｈ）、３．９−４．１（ｍ、４Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．４−１．４（ｍ、１Ｈ）、１．３−１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０３９０】
実施例１０６
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１７０】
2022501401.tif 000173
【０３９１】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）および（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物  ４５ａ）の代わりに、２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジンおよび（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）および  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例１０６（４１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５９（ＭＨ＋）、測定値５５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、１０Ｈ）、３．６−３．９（ｍ、６Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、１Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
【０３９２】
実施例１０７
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１７１】
2022501401.tif 000174
【０３９３】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１０７（５０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３３（ＭＨ＋）、測定値５３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、５．５−５．７（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４−４．６（ｍ、２Ｈ）、４．１−４．４（ｍ、７Ｈ）、３．６−４．１（ｍ、６Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、４Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０３９４】
実施例１０８
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１７２】
2022501401.tif 000175
【０３９５】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１０８（２７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３３（ＭＨ＋）、測定値５３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、５．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）、４．８−５．０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２  Ｈｚ）、４．０−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、２Ｈ）、３．６−３．８（ｍ、６Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．０−３．１（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｂｒ  ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ）、１．１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３９６】
実施例１０９
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノ−４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１７３】
2022501401.tif 000176
【０３９７】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシ−３−ピペリジル）カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢＣＳ１４０６２６２、ＣＡＳ：１２６２４０７−４１−９）を使用することによって、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１０９（２８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．２  Ｈｚ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４、１３．２  Ｈｚ）、４．１−４．３（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、６Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、５Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３９８】
実施例１１０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１７４】
2022501401.tif 000177
【０３９９】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートを使用して、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１１０（１４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．２  Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、８．６  Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ）、４．１−４．２（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．９（ｍ、８Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、６Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、６Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４００】
実施例１１１
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１７５】
2022501401.tif 000178
【０４０１】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ピペリジル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＰＢＺＳ１００７，ＣＡＳ：１６３０８１５−５７−４）を使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１１１（２１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４７（ＭＨ＋）、測定値５４７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、５．１−５．３（ｍ、２Ｈ）、４．９−５．０（ｍ、１Ｈ）、４．６−４．７（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．６（ｍ、２Ｈ）、４．３−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、１１Ｈ）、２．８−３．０（ｍ、２Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、２Ｈ）、１．３−１．４（ｍ、３Ｈ）。
【０４０２】
実施例１１２
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１７６】
2022501401.tif 000179
【０４０３】
表題化合物は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（化合物  ４５ｄ）および（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物  ４５ａ）の代わりに、２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジンおよび（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）および  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例４５の調製と同様に調製した。実施例１１２（２０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１５（ＭＨ＋）、測定値５１５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６、１０．３  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．４（ｍ、４Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、２Ｈ）、３．４−４．０（ｍ、１０Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４０４】
実施例１１３
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１７７】
2022501401.tif 000180
【０４０５】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＰＢ０８０６７，ＣＡＳ：１５２３５３０−２９−１）を使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１１３（１７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４７（ＭＨ＋）、測定値５４７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ）、４．６６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．０、９．７  Ｈｚ）、４．５４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３、９．８  Ｈｚ）、４．３−４．５（ｍ、２Ｈ）、４．２−４．２（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、５Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、５Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、３Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１  Ｈｚ）。
【０４０６】
実施例１１４
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１７８】
2022501401.tif 000181
【０４０７】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１１４（１３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２９（ＭＨ＋）、測定値５２９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．６−４．８（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｂｒ  ｄ、８Ｈ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ）、３．６−３．９（ｍ、６Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０４０８】
実施例１１５
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１７９】
2022501401.tif 000182
【０４０９】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物  １０４ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することにより、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１１５（２２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４７（ＭＨ＋）、測定値５４７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．３−６．４（ｍ、１Ｈ）、５．５−５．７（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．６（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｄ、９Ｈ、Ｊ＝１１．７  Ｈｚ）、３．６−３．８（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、４Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０４１０】
実施例１１６
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−（４−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン
【化１８０】
2022501401.tif 000183
【０４１１】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体  Ａ）および２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン（化合物６ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体  Ｇ）および４−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを使用することにより、実施例６の調製と同様に調製した。実施例１１６（１６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５０４（ＭＨ＋）、測定値５０４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．６−７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、２Ｈ）、３．９−４．３（ｍ、６Ｈ）、３．５−３．９（ｍ、６Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、８Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４１２】
実施例１１７
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−６−［［４−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン
【化１８１】
2022501401.tif 000184
【０４１３】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｇ）およびピペラジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１１７（９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５０４（ＭＨ＋）、測定値５０４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６  Ｈｚ）、８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６  Ｈｚ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．７−７．７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、４．６−４．７（ｍ、２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｂｒ  ｓ、５Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、９Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．３−１．４（ｍ、４Ｈ）。
【０４１４】
実施例１１８
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１８２】
2022501401.tif 000185
【０４１５】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物  ９７ｄ）の代わりに、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例９７の調製と同様に調製した。実施例１１８（３０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５０１（ＭＨ＋）、測定値５０１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ）、４．６−４．７（ｍ、２Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．４（ｍ、４Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、６Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０４１６】
実施例１１９
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１８３】
2022501401.tif 000186
【０４１７】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物  ９７ｄ）の代わりに、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例９７の調製と同様に調製した。実施例１１９（２９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３３（ＭＨ＋）、測定値５３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ）、５．４−５．６（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、３Ｈ）、３．９−４．２（ｍ、９Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０４１８】
実施例１２０
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１８４】
2022501401.tif 000187
【０４１９】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することで、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１２０（１８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５９（ＭＨ＋）、測定値５５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．９  Ｈｚ）、４．０−４．３（ｍ、８Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、１３．１  Ｈｚ）、３．６０（ｂｒ  ｓ、５Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝１０．８、１２．８  Ｈｚ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０４２０】
実施例１２１
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１８５】
2022501401.tif 000188
【０４２１】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することで、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１２１（１９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５９（ＭＨ＋）、測定値５５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２  Ｈｚ）、４．１−４．３（ｍ、６Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、４Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）
【０４２２】
実施例１２２
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１８６】
2022501401.tif 000189
【０４２３】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することで、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１２２（１９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５９（ＭＨ＋）、測定値５５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５  Ｈｚ）、８．９−８．９（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、８．３  Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．８  Ｈｚ）、４．３１（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．０  Ｈｚ）、４．０−４．３（ｍ、８Ｈ）、３．９１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４  Ｈｚ）、３．７−３．８（ｍ、２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４２４】
実施例１２３
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１８７】
2022501401.tif 000190
【０４２５】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルｌ  Ｎ−（アゼチジン−３−イル）カルバメートを使用することによって、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１２３（１５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１５（ＭＨ＋）、測定値５１５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ９．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．６−４．６（ｍ、２Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．４（ｍ、４Ｈ）、３．９−４．２（ｍ、６Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０４２６】
実施例１２４
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１８８】
2022501401.tif 000191
【０４２７】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）および  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２，３−ジジュウテリオ−キノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｋ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（アゼチジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１２４（１８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１７（ＭＨ＋）、測定値５１７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．４（ｍ、５Ｈ）、３．８−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．６−３．８（ｍ、６Ｈ）、２．５−２．８（ｍ、６Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、４Ｈ）。
【０４２８】
実施例１２５
８−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化１８９】
2022501401.tif 000192
【０４２９】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することによって、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１２５（１１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５９（ＭＨ＋）、測定値５５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、７．２８（、１Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、６．２−６．３（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、６Ｈ）、３．６−３．８（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、３Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．４（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、２Ｈ）、１．４−１．４（ｍ、２Ｈ）、１．３−１．４（ｍ、３Ｈ）。
【０４３０】
実施例１２６
２−［４−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン
【化１９０】
2022501401.tif 000193
【０４３１】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５）−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢＮ２０１１１０６５、ＣＡＳ：１２５１００５−６１−４）を使用することで、実施例２３と同様に調製した。実施例１２６（１１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４６（ＭＨ＋）、測定値５４６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．６−７．６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．３  Ｈｚ）、４．２−４．３（ｍ、３Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、３Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２  Ｈｚ）、３．６９（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５  Ｈｚ）、３．５−３．６（ｍ、６Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．５、１１．１  Ｈｚ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４３２】
実施例１２７
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン
【化１９１】
2022501401.tif 000194
【０４３３】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ，ＢＤ１２４０８，ＣＡＳ：１６９４４７−７０−５）を使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１２７（９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１８（ＭＨ＋）、測定値５１８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ）、７．６−７．６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ）、４．５−４．７（ｍ、３Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、４Ｈ）、３．７８（３．７８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４  Ｈｚ）、３．６９（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６  Ｈｚ）、３．３−３．７（ｍ、１０Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６  Ｈｚ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４３４】
実施例１２８
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン
【化１９２】
2022501401.tif 000195
【０４３５】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ，ＳＹ００７９４３，ＣＡＳ：１７００３３−４７−３）を使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１２８（１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１８（ＭＨ＋）、測定値５１８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、７．６−７．６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、３Ｈ）、３．９−４．４（ｍ、５Ｈ）、３．７８（３．７８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４  Ｈｚ）、３．６９（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５  Ｈｚ）、３．４−３．７（ｍ、９Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５  Ｈｚ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４３６】
実施例１２９
（４ａＲ，７ａＲ）−６−［４−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン
【化１９３】
2022501401.tif 000196
【０４３７】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（化合物２３ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，７ａＲ）−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ８１２３、ＣＡＳ：１９３２３３７−６８−２）を使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１２９（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４６（ＭＨ＋）、測定値５４６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７  Ｈｚ）、８．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、７．６−７．６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、４．５−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒ  ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．７、１３．２  Ｈｚ）、４．１−４．２（ｍ、５Ｈ）、４．０１（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝２．５、１２．７  Ｈｚ）、３．７８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４  Ｈｚ）、３．４−３．７（ｍ、１３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１０．８  Ｈｚ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４３８】
実施例１３０
１−［４−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−アミン
【化１９４】
2022501401.tif 000197
【０４３９】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ａ）の代わりに［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（８−メチルキノキサリン−５−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｇ）を使用することにより、実施例２３の調製と同様に調製した。実施例１３０（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４９０（ＭＨ＋）、測定値４９０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、８．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、４．６−４．７（ｍ、２Ｈ）、４．５−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．４（ｍ、４Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、４Ｈ）、３．８−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１０．８  Ｈｚ）、１．３０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４４０】
実施例１３１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化１９５】
2022501401.tif 000198
【０４４１】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）および２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）および２，４−ジクロロ−６−メトキシ−ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１３１（２９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４５（ＭＨ＋）、測定値５４５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．５−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．２（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．１（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、５Ｈ）、３．３−３．３（ｍ、５Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４４２】
実施例１３２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化１９６】
2022501401.tif 000199
【０４４３】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１９７】
2022501401.tif 000200
【０４４４】
工程１：２−ジュウテリオ−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６−ブロモ−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１３２ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０  ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物１３２ａ、１．５  ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル−２−ｄ）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ、２．５８  ｇ、６．２  ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４ｇ、３．２５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ  ０％〜１００％）で精製して、２−ジュウテリオ−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６−ブロモ−３−ピリジル）ピペラジン）−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１３２ｂ、２．９６ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５０８（ＭＨ＋）、測定値５０８（ＭＨ＋）。
【０４４５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−メチル−１−［５−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］カルバメート（化合物１３２ｄ）
ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−ジュウテリオ−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（６−ブロモ−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１３２ｂ、２．４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（３６７ｍｇ、４７２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ、１．３２  ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．６１  ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、１２０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２％〜１２％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−メチル−１−［５−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］カルバメート（化合物１３２ｄ、２．４ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値６１４（ＭＨ＋）、測定値６１４（ＭＨ＋）。
【０４４６】
工程３：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル（実施例１３２）
ＤＣＭ（１０  ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−メチル−１−［５−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アゼチジン−３−イル］カルバメート（化合物１３２ｄ、３６０  ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２  ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を粗生成物へと濃縮し、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１３２（１０２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、９．４  Ｈｚ）、７．６−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．４（ｍ、２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、５Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、６Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４−１．５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４４７】
実施例１３３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化１９８】
2022501401.tif 000201
【０４４８】
表題化合物を、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物１３２ａ）の代わりに１−（６−ブロモ−４−メチル−３−ピリジル）ピペラジンを用いることにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１３３（３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２８（ＭＨ＋）、測定値５２８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．９、８．２  Ｈｚ）、４．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．９  Ｈｚ）、４．３−４．３（ｍ、２Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、１Ｈ）、３．７−４．０（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、６Ｈ）、３．１−３．３（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４４９】
実施例１３４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化１９９】
2022501401.tif 000202
【０４５０】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）の代わりに［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジデューテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）を使用することにより、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１３４（１００ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５９（ＭＨ＋）、測定値５５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、６Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、９Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ）。
【０４５１】
実施例１３５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２００】
2022501401.tif 000203
【０４５２】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）および  ｔｅｒｔ−ブチルｂｕｔｙｌ  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１３５（８０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２９（ＭＨ＋）、測定値５２９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．２−４．２（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、６Ｈ）、３．４６（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５  Ｈｚ）、３．３８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９  Ｈｚ）、２．５−２．７（ｍ、８Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４５３】
実施例１３６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２０１】
2022501401.tif 000204
【０４５４】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）および  ｔｅｒｔ−ブチルｂｕｔｙｌ  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（アゼチジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１３６（７３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１５（ＭＨ＋）、測定値５１５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、４．２−４．２（ｍ、３Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３、７．３  Ｈｚ）、３．７４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．０  Ｈｚ）、３．６７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３、９．２  Ｈｚ）、３．４−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４５５】
実施例１３７
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２０２】
2022501401.tif 000205
【０４５６】
表題化合物を、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物１３２ａ）の代わりに１−（６−ブロモ−２−メチル−３−ピリジル）ピペラジンを用いることにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１３２（３３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２８（ＭＨ＋）、測定値５２８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３  Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．９  Ｈｚ）、４．３−４．４（ｍ、２Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、６Ｈ）、３．１−３．３（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４５７】
実施例１３８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２０３】
2022501401.tif 000206
【０４５８】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化２０４】
2022501401.tif 000207
【０４５９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（化合物１３８ｃ）の調製
２−プロパノール（４ｍＬ）中の（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（化合物１３８ａ、１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−プロパノール（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（化合物１３８ｂ、１．４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。混合物に、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（４５  ｍｇ、２９７μｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（９２．７  ｍｇ、２９７μｍｏｌ）およびＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．９５  ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、混合物をマイクロ波下で８０℃で１時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルの溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０％〜６０％）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（化合物１３８ｃ、８４２  ｍｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：計算値２６９（ＭＨ＋）、測定値２６９（ＭＨ＋）。
【０４６０】
工程２：５−（アゼチジン−３−イル）−２−クロロピリジン２、２、２−トリフルオロアセテート（化合物１３８ｄ）の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（化合物１３８ｃ、８４２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２、２、２−トリフルオロ酢酸（４  ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、それを濃縮して、粗製の５−（アゼチジン−３−イル）−２−クロロピリジン２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物１３８ｄ、７５０ｍｇ）を淡黄色の油として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ：計算値１６９（ＭＨ＋）、測定値１６９（ＭＨ＋）。
【０４６１】
工程３：５−（（（２Ｓ，６Ｒ））−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル−２−ｄ（化合物１３８ｅ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０  ｍＬ）中の５−（アゼチジン−３−イル）−２−クロロピリジン２、２、２−トリフルオロアセテート（化合物１３８ｄ、３７７  ｍｇ、１．１５  ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ、４００  ｍｇ、９６１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１  ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ、４０％〜１００％）で精製して、５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル−２−ｄ（化合物１３８ｅ、３２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３５（ＭＨ＋）、測定値４３５（ＭＨ＋）。
【０４６２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル−２−ｄ）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３８ｆ）の調製
ジオキサン（４  ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル−２−ｄ（化合物１３８ｅ、８０  ｍｇ、１８４μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ、４１．１  ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１４．３  ｍｇ、１８．４μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２０  ｍｇ、３６８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、１２０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、粗油をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２％〜１２％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（１−（（（２Ｓ、６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル−２−ｄ）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３８ｆ、７９  ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値５８５（ＭＨ＋）、測定値５８５（ＭＨ＋）。
【０４６３】
工程５：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル（実施例１３８）の調製
ＤＣＭ（２  ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル−２−ｄ）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３８ｆ、７９  ｍｇ、１３５μｍｏｌ）の溶液に、２、２、２−トリフルオロ酢酸（７４０  ｍｇ、０．５  ｍｌ、６．４９  ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル（実施例１３８、２２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２  Ｈｚ）、７．６３（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、４．０−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、４Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４６４】
実施例１３９
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２０５】
2022501401.tif 000208
【０４６５】
表題化合物を、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物１３２ａ）の代わりに１−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ピペラジンを用いることにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１３９（８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２８（ＭＨ＋）、測定値５２８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４  Ｈｚ）、４．４−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ、１０Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４６６】
実施例１４０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２０６】
2022501401.tif 000209
【０４６７】
表題化合物は、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物１３２ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ）の代わりに、３−（４−ブロモフェニル）アゼチジンおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。
実施例１４０（１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６−７．８（ｍ、１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ）、４．４−４．７（ｍ、３Ｈ）、４．１−４．４（ｍ、６Ｈ）、３．６−３．９（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、７Ｈ）、２．６−２．９（ｍ、３Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、３Ｈ）。
【０４６８】
実施例１４１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２０７】
2022501401.tif 000210
【０４６９】
表題化合物は、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物１３２ａ）の代わりに３−（４−ブロモフェニル）アゼチジンを用いることにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１４１（１３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋）、測定値４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．７  Ｈｚ）、６．４８（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、４．３−４．６（ｍ、３Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、４Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．５−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０４７０】
実施例１４２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２０８】
2022501401.tif 000211
【０４７１】
表題化合物は、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物  １３２ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、１−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ピペラジンおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１４２（８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７  Ｈｚ）、４．６３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、４．１−４．３（ｍ、２Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、３Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、２Ｈ）、３．２−３．５（ｍ、１５Ｈ）、２．６−３．０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４７２】
実施例１４３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２０９】
2022501401.tif 000212
【０４７３】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１４３（５２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、９．８  Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７  Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８  Ｈｚ）、４．５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．９（ｍ、７Ｈ）、３．４９（ｓ、４Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、５Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４７４】
実施例１４４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２１０】
2022501401.tif 000213
【０４７５】
表題化合物は、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）および  ｔｅｒｔ−ブチルｂｕｔｙｌ  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物１０４ｅ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１０４の調製と同様に調製した。実施例１４４（４３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５９（ＭＨ＋）、測定値５５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、５．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、６Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、３Ｈ）、３．３−３．３（ｍ、３Ｈ）、３．３−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、４Ｈ）、２．４−２．５（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４７６】
実施例１４５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２１１】
2022501401.tif 000214
【０４７７】
表題化合物は、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（化合物１３８ａ）の代わりに（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用することにより、実施例１３８の調製と同様に調製した。実施例１４５（１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、７Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、４Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．２−１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０４７８】
実施例１４６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２１２】
2022501401.tif 000215
【０４７９】
表題化合物は、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（（化合物１３８ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１３８の調製と同様に調製した。実施例１４６（１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２９（ＭＨ＋）、測定値５２９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．３−６．４（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、３Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、７Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４８０】
実施例１４７
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−６−メチル−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２１３】
2022501401.tif 000216
【０４８１】
表題化合物を、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物１３２ａ）の代わりに１−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）ピペラジンを用いることにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１４７（４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２８（ＭＨ＋）、測定値５２８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ）、４．３−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、９Ｈ）、２．８−３．０（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．８（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ）
【０４８２】
実施例１４８
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［５−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２１４】
2022501401.tif 000217
【０４８３】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）および１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物  １３２ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）および１−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ピペラジンを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１４８（１７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３４（ＭＨ＋）、測定値５３４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５  Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４  Ｈｚ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、４．３−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、３．５−３．７（ｍ、５Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、７Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．３−１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０４８４】
実施例１４９
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２１５】
2022501401.tif 000218
【０４８５】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１３８の調製と同様に調製した。実施例１４９（４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１５（ＭＨ＋）、測定値５１５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．３−８．６（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１  Ｈｚ）、７．７３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３  Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、４．３−４．４（ｍ、２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、５Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．２  Ｈｚ）、３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０４８６】
実施例１５０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２１６】
2022501401.tif 000219
【０４８７】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１５０（４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．３−８．４（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９、９．１  Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、５．１−５．３（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９−３．１（ｍ、４Ｈ）、２．６−２．９（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４８８】
実施例１５１
２−ジュウテリオ−５−［（（２Ｓ，６Ｒ））−２−［［４−［６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２１７】
2022501401.tif 000220
【０４８９】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、ＢＤ３０２６９、ＣＡＳ：１１３４５１−５９−５）を使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１５１（５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋）、測定値５２６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７  Ｈｚ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９、９．４  Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４  Ｈｚ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、４．５−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、８Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．９  Ｈｚ）、２．１１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５  Ｈｚ）、１．３−１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０４９０】
実施例１５２
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２１８】
2022501401.tif 000221
【０４９１】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１５２（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５６（ＭＨ＋）、測定値５５６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、９．７  Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６  Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７  Ｈｚ）、４．５−４．７（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．８  Ｈｚ）、４．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．７  Ｈｚ）、４．１８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、６．３、１０．０  Ｈｚ）、４．０−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．７（ｍ、１３Ｈ）、３．３−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、１１．９、１９．４  Ｈｚ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０４９２】
実施例１５３
２−ジュウテリオ−５−［（（２Ｓ，６Ｒ））−２−［［４−［６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２１９】
2022501401.tif 000222
【０４９３】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＮ２０１２０５７８、ＣＡＳ：１３４００３−８４−２）を使用して、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１５３（３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋）、測定値５２６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．７−８．７（ｍ、１Ｈ）、８．２−８．２（ｍ、１Ｈ）、７．８−７．８（ｍ、１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４  Ｈｚ）、４．９−５．０（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．６（ｍ、２Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、８Ｈ）、２．９−３．１（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、３Ｈ）、２．３−２．３（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．３−１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０４９４】
実施例１５４
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２２０】
2022501401.tif 000223
【０４９５】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）の代わりに、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）を使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１５４（１９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２０（ＭＨ＋）、測定値５２０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、９．５  Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６  Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５  Ｈｚ）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、４．３−４．４（ｍ、５Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．９（ｍ、７Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、５Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０４９６】
実施例１５５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２２１】
2022501401.tif 000224
【０４９７】
表題化合物を、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物１３２ａ）の代わりに１−（６−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジンを用いることにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１５５（５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１４（ＭＨ＋）、測定値５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、５．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ）、４．２−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、６Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、６Ｈ）、２．５−２．８（ｍ、６Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、３Ｈ）。
【０４９８】
実施例１５６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２２２】
2022501401.tif 000225
【０４９９】
表題化合物は、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物１３２ａ）の代わりに３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−３−オールを用いることにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１５６（７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５００（ＭＨ＋）、測定値５００（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、７．４−７．５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．４−６．６（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、４Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、４Ｈ）、２．６−２．９（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５００】
実施例１５７
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２２３】
2022501401.tif 000226
【０５０１】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）の代わりに、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｄ）を使用することにより、実施例１３８の調製と同様に調製した。実施例１５７（１３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７３（ＭＨ＋）、測定値４７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３  Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２  Ｈｚ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．６  Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４  Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、３．７−３．９（ｍ、１０Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ）、２．６−２．７（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０５０２】
実施例１５８
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２２４】
2022501401.tif 000227
【０５０３】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）の代わりに、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）を使用することにより、実施例１３８の調製と同様に調製した。実施例１５８（２３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４９１（ＭＨ＋）、測定値４９１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１  Ｈｚ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．６  Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、３．７−３．９（ｍ、８Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝３．６、７．５  Ｈｚ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０５０４】
実施例１５９
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化２２５】
2022501401.tif 000228
【０５０５】
表題化合物は、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物１３２ａ）の代わりに２−（アゼチジン−３−イル）−６−ブロモ−ピリジンを用いることにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１５９（２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、８．１  Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ）、６．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、４．５−４．７（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、２Ｈ）、３．７−４．０（ｍ、６Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、６Ｈ）、２．５７（ｂｒ  ｄｄ、４Ｈ、Ｊ＝２．６、３．５  Ｈｚ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０５０６】
実施例１６０
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２２６】
2022501401.tif 000229
【０５０７】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）および１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物  １３２ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）および３−（４−ブロモフェニル）アゼチジンを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１６０（４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４９０（ＭＨ＋）、測定値４９０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．９−８．１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．２８（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ）、６．４−６．７（ｍ、３Ｈ）、４．３−４．７（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、４Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．７（ｍ、５Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０５０８】
実施例１６１
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２２７】
2022501401.tif 000230
【０５０９】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ）の代わりに２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１６１（２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４０（ＭＨ＋）、測定値５４０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４  Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９、９．０  Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、４．１−４．２（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．０（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．０  Ｈｚ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．７（ｍ、３Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．３（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５１０】
実施例１６２
２−ジュウテリオ−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２２８】
2022501401.tif 000231
【０５１１】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１６２（６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４  Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９、９．１  Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、５．０−５．２（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．２（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、１Ｈ）、３．０−３．１（ｍ、４Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．８（ｍ、７Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５１２】
実施例１６３
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２２９】
2022501401.tif 000232
【０５１３】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）および１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物  １３２ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｄ）および３−（４−ブロモフェニル）アゼチジンを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１６３（１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７２（ＭＨ＋）、測定値４７２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３  Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．２９（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４  Ｈｚ）、６．５−６．７（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｓ、３Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、３．８−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｂｒ  ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）
【０５１４】
実施例１６４
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２３０】
2022501401.tif 000233
【０５１５】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１３８の調製と同様に調製した。実施例１６４（５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２１（ＭＨ＋）、測定値５２１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２  Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．７  Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．５−６．６（ｍ、２Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、６Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、３Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５１６】
実施例１６５
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２３１】
2022501401.tif 000234
【０５１７】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−Ｂｏｃ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ，ＢＤ３０２６９、ＣＡＳ：１１３４５１−５９−５）を使用することにより、実施例１３８の調製と同様に調製した。実施例１６５（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５０３（ＭＨ＋）、測定値５０３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．１  Ｈｚ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５  Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．０６（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９  Ｈｚ）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒ  ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９．２  Ｈｚ）、４．３−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．２−４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．２（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、６Ｈ）、３．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ）、２．７９（ｂｒ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２  Ｈｚ）、２．７−２．７（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５  Ｈｚ）、２．１９（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５  Ｈｚ）、１．３０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５１８】
実施例１６６
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２３２】
2022501401.tif 000235
【０５１９】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１６６（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５０（ＭＨ＋）、測定値５５０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７  Ｈｚ）、７．３−７．３（ｍ、２Ｈ）、６．４−６．４（ｍ、２Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、６．４、１０．１  Ｈｚ）、３．６−３．７（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．３（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１０．１  Ｈｚ）、２．９５（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．９  Ｈｚ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、５Ｈ）、２．４−２．５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０５２０】
実施例１６７
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２３３】
2022501401.tif 000236
【０５２１】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１６７（３２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３８（ＭＨ＋）、測定値５３８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、９．８  Ｈｚ）、８．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７  Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８  Ｈｚ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、５．４−５．６（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．７−４．０（ｍ、７Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、５Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５２２】
実施例１６８
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（４ａＲ，７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２３４】
2022501401.tif 000237
【０５２３】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，７ａＲ）−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１６８（１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６２（ＭＨ＋）、測定値５６２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ）、７．３−７．３（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、３．９−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９−３．９（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、５Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、１Ｈ）、２．９−３．１（ｍ、１０Ｈ）、２．７−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．６−２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５２４】
実施例１６９
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２３５】
2022501401.tif 000238
【０５２５】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１６９（１４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６２（ＭＨ＋）、測定値５６２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４  Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６  Ｈｚ）、７．２−７．４（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６、１１．２  Ｈｚ）、３．９−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、３Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９  Ｈｚ）、３．２１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒ  ｔ、３Ｈ、Ｊ＝４．５  Ｈｚ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、４Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、５Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５２６】
実施例１７０
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２３６】
2022501401.tif 000239
【０５２７】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）および２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１７０（２８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５４６（ＭＨ＋）、測定値５４６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６  Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、９．０  Ｈｚ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、６．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９  Ｈｚ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．０（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、６．２、１０．１  Ｈｚ）、３．６７（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２  Ｈｚ）、３．５４（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０  Ｈｚ）、３．５０（ｓ、４Ｈ）、３．０８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．９  Ｈｚ）、２．８−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、５Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５２８】
実施例１７１
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン
【化２３７】
2022501401.tif 000240
【０５２９】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）および１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物  １３２ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｍ）および３−（４−ブロモフェニル）アゼチジンおよびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１７１（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８９（ＭＨ＋）、測定値４８９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．６  Ｈｚ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．０  Ｈｚ）、７．３−７．４（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．４−４．７（ｍ、３Ｈ）、３．９−４．３（ｍ、６Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．２−３．６（ｍ、９Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０５３０】
実施例１７２
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン
【化２３８】
2022501401.tif 000241
【０５３１】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）および１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物  １３２ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｍ）および３−（４−ブロモフェニル）アゼチジンおよびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イルカルバメート（ＣＡＳ：１９３２０６６−５２−８）使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１７２（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１９（ＭＨ＋）、測定値５１９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、４．６  Ｈｚ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．１  Ｈｚ）、７．２−７．４（ｍ、３Ｈ）、６．６−６．８（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．０−４．７（ｍ、５Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、７Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５、１１．６  Ｈｚ）、１．２８（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０５３２】
実施例１７３
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−［４−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン
【化２３９】
2022501401.tif 000242
【０５３３】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）および１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物  １３２ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｍ）および３−（４−ブロモフェニル）アゼチジンおよびｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１７３（１５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３１（ＭＨ＋）、測定値５３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．６  Ｈｚ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．０  Ｈｚ）、７．２−７．４（ｍ、３Ｈ）、６．５−６．７（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、３Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、３Ｈ）、３．９−４．１（ｍ、４Ｈ）、３．６−３．８（ｍ、７Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、７Ｈ）、２．５−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０５３４】
実施例１７４
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン
【化２４０】
2022501401.tif 000243
【０５３５】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）および１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物  １３２ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｍ）および３−（４−ブロモフェニル）アゼチジンおよびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イルカルバメート（ｃａｓ：２０９７０６１−０４−４）使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１７４（９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５０７（ＭＨ＋）、測定値５０７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．６  Ｈｚ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、７．９  Ｈｚ）、７．３２（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．５、８．０  Ｈｚ）、６．７３（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．３−５．５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ  ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２．６  Ｈｚ）、４．０−４．３（ｍ、４Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．７（ｍ、７Ｈ）、２．４−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｂｒ  ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０５３６】
実施例１７５
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２４１】
2022501401.tif 000244
【０５３７】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物１３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）および  ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）カルバメート（ＣＡＳ：１５２３５３０−２９−１）を使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１７５（３ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５５２（ＭＨ＋）、測定値５５２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５  Ｈｚ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１、９．２  Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２  Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．２−４．４（ｍ、２Ｈ）、３．９−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．９−３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、１Ｈ）、３．０−３．１（ｍ、４Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、４Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、６Ｈ）、１．９−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、１２．３  Ｈｚ）、１．２４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０５３８】
実施例１７６
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン
【化２４２】
2022501401.tif 000245
【０５３９】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）および１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物  １３２ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｍ）および３−（４−ブロモフェニル）アゼチジンを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１７６（６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８９（ＭＨ＋）、測定値４８９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、４．６  Ｈｚ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．１  Ｈｚ）、７．２−７．４（ｍ、３Ｈ）、６．５−６．７（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．４−４．７（ｍ、３Ｈ）、４．０−４．４（ｍ、５Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、３Ｈ）、２．５−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０５４０】
実施例１７７
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２４３】
2022501401.tif 000246
【０５４１】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化２４４】
2022501401.tif 000247
【０５４２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ｂ）
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ａ、ＣＡＳ：１３１２５６６−００−９、１００  ｍｇ、２９２μｍｏｌ、合成はＷＯ２０１２１２６９２２Ａ１を参照）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（２２．７  ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（８４  ｍｇ、３８０μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２８６  ｍｇ、８７７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、１２０℃で１６時間撹拌した後、それをフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ０％〜４０％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ｂ、１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４８２（ＭＨ＋）、測定値４８２（ＭＨ＋）。
【０５４３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ｃ）
ＭｅＯＨ（１０  ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ｂ、１００  ｍｇ、２０８μｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＯＨ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。次に、反応混合物にＨ  ２バルーンを入れ、室温で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ｃ、７０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：計算値３４８（ＭＨ＋）、測定値３４８（ＭＨ＋）。
【０５４４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ｄ）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ｃ、７０  ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６２  ｍｇ、８４．２μＬ、６０４μｍｏｌ）および（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ、８５  ｍｇ、２０１μｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２％〜１０％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ｄ、８０  ｍｇ）黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値６２０（ＭＨ＋）、測定値６２０（ＭＨ＋）。
【０５４５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（実施例１７７）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ｄ、８０ｍｇ）の溶液に、２、２、２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（実施例１７７、２２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５２０（ＭＨ＋）、測定値５２０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５  Ｈｚ）、７．４−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、４．３−４．４（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．１（ｍ、３Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、４Ｈ）、２．５−２．９（ｍ、１２Ｈ）、１．２−１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０５４６】
実施例１７８
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［６−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２４５】
2022501401.tif 000248
【０５４７】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＮ２０１１１０６３、ＣＡＳ：１２５１０１１−０５−８）を使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１７８（４２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６２（ＭＨ＋）、測定値５６２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、９．６  Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９  Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５  Ｈｚ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、４．３−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝１１．６  Ｈｚ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、６Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、７Ｈ）、３．１−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５４８】
実施例１７９
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［６−（１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２４６】
2022501401.tif 000249
【０５４９】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｅ）およびｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＮ２０１１９２６−０２，ＣＡＳ：１３９４３１９−５６−２）を使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１７９（１９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、９．５  Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６  Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、６．８−６．９（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、４．７３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．４、１０．６  Ｈｚ）、４．５４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．３、１０．７  Ｈｚ）、４．３−４．４（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、８Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．９−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５５０】
実施例１８０
１−メチル−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［３−［４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］−１，８−ナフチリジン−２−オン
【化２４７】
2022501401.tif 000250
【０５５１】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）および１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物  １３２ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｍ）および３−（４−ブロモフェニル）アゼチジンおよび２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１８０（１８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１５（ＭＨ＋）、測定値５１５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．６  Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、７．９  Ｈｚ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、７．９  Ｈｚ）、７．２６（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．５３（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４−４．６（ｍ、４Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、５Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、５Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．３−３．７（ｍ、５Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｂｒ  ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０５５２】
実施例１８２
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［４−［（４ａＲ，７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］フェニル］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オン
【化２４８】
2022501401.tif 000251
【０５５３】
表題化合物は、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｌ）および１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン（化合物  １３２ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（化合物  １３２ｃ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−４−イル）モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｍ）および３−（４−ブロモフェニル）アゼチジンおよびｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−（４ａＲ，７ａＲ）−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレートを使用することにより、実施例１３２の調製と同様に調製した。実施例１８２（８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３１（ＭＨ＋）、測定値５３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ８．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．６  Ｈｚ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、７．９  Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、８．１  Ｈｚ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、６．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、３Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、６Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．５、７．５  Ｈｚ）、３．３−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．６、７．８  Ｈｚ）、３．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ）、２．９−３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５５４】
実施例１８３
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２４９】
2022501401.tif 000252
【０５５５】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物  １７７ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（ＣＡＳ：１４４７８３１−９４−８、合成はＷＯ２０１２１２６９２２Ａ１を参照）を使用することにより、実施例１７７の調製と同様に調製した。実施例１８３（１８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３８（ＭＨ＋）、測定値５３８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ）、７．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．７  Ｈｚ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、１３．９  Ｈｚ）、６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、４．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、１０．５  Ｈｚ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６、１１．６  Ｈｚ）、３．９−３．９（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、１１．５  Ｈｚ）、３．６５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３  Ｈｚ）、３．５２（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．１  Ｈｚ）、３．２１（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．１  Ｈｚ）、２．８−３．０（ｍ、３Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、３Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、４Ｈ）、２．６−２．６（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５５６】
実施例１８４
３−フルオロ−４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［３−フルオロ−４−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２５０】
2022501401.tif 000253
【０５５７】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（ＣＡＳ：１４４００９９７−８１−０、合成はＷＯ２０１２１２６９２２Ａ１を参照）を使用することにより、実施例１７７の調製と同様に調製した。実施例１８４（６４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３８（ＭＨ＋）、測定値５３８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．４−７．４（ｍ、１Ｈ）、７．０−７．１（ｍ、３Ｈ）、６．５−６．５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、１０．５  Ｈｚ）、３．９−４．１（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．４、１１．３  Ｈｚ）、３．６５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２  Ｈｚ）、３．５２（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０  Ｈｚ）、３．１０（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．６  Ｈｚ）、２．９−３．０（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、４Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、６Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０５５８】
実施例１８５
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−（２−メチルモルホリン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２５１】
2022501401.tif 000254
【０５５９】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−モルホリン−４−カルボキシレート（ＣＡＳ：１７９８２１−５９−１、合成はＷＯ  ９６１８６１５  Ａ１を参照）を使用することにより、実施例１７７の調製と同様に調製した。実施例１８５（３５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３４（ＭＨ＋）、測定値５３４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５  Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９  Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９−３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６  Ｈｚ）、３．２０（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．０  Ｈｚ）、２．７−２．９（ｍ、４Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０５６０】
実施例１８６
３−フルオロ−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［４−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチル］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化２５２】
2022501401.tif 000255
【０５６１】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１７７ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（４−ブロモフェニル）メチル］モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１８６ａ）を使用して、実施例１７７の調製と同様に調製した。実施例１８６（４２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値５３４（ＭＨ＋）、測定値５３４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００  ＭＨｚ）δ  ７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７  Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９−３．９（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０  Ｈｚ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．０  Ｈｚ）、２．７−２．８（ｍ、５Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、９Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０５６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（４−ブロモフェニル）メチル］モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１８６ａ）の調製
【化２５３】
2022501401.tif 000256
【０５６３】
工程１：（２Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−プロパン−２−オール（化合物１８６ｃ）の調製
マグネシウム（５８７  ｍｇ、２４．２  ｍｍｏｌ）を、Ａｒストリーム（Ａｒ−ｓｔｒｅａｍ）を備えた３つ口フラスコに入れた。１０ｍＬのＴＨＦを加えた。２０ｍＬのＴＨＦに溶解した１、４−ジブロモベンゼン（化合物１８６ｂ、６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりとフラスコに滴下した。すべてのマグネシウムが消失するまで、反応混合物を２時間加熱還流した。溶液を０℃に冷却し、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（２．３５ｇ、１．９９ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を１０分で滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、溶液をＥｔＯＡＣで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。次に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ  ２０％〜８０％）で精製して、化合物１８６ｃ（３．９ｇ）を得た。ＭＳ：計算値２４９（ＭＨ＋）、測定値２４９（ＭＨ＋）。
【０５６４】
工程２：（２Ｒ）−２−［（４−ブロモフェニル）メチル］モルホリン（化合物１８６ｅ）の調製
（２Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−プロパン−２−オール（化合物１８６ｃ、３．３４  ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をメタノール（６．７ｍＬ）に溶解した。水（３．５ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（３．２１ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を加えて懸濁液を形成した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した後、硫酸水素２−アミノエチル（化合物１８６ｄ、７．５６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で２時間加熱し、トルエン（２３ｍＬ）で希釈し、次にＮａＯＨ（３．３７ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ  ２０％〜８０％）で精製して、化合物  １８６ｅ（１．１ｇ）を得た。ＭＳ：計算値２５６（ＭＨ＋）、測定値２５６（ＭＨ＋）。
【０５６５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（４−ブロモフェニル）メチル］モルホリン−４−カルボキシレート（化合物１８６ａ）の調製
（２Ｒ）−２−［（４−ブロモフェニル）メチル］モルホリン（化合物１８６ｅ、１．０４２  ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥが２０％〜８０％）によって精製して、化合物１８６ａ（１．４ｇ）を得た。ＭＳ：計算値３５６（ＭＨ＋）、測定値３５６（ＭＨ＋）。
【０５６６】
実施例１８７
以下の試験は、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の活性を測定するために行った。
【０５６７】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ７リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞を刺激することによってＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションの間、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ、ＵＳＡ）を使用して６４０  ｎｍの波長で、アルカリホスファターゼの存在で紫色または青色に変化する検出媒体で測定した。
【０５６８】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯおよび１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液とともに３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ７の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために同様のレポーターアッセイを改良した。
【０５６９】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ８、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ８リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ８細胞を刺激することによりＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションの間、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ、ＵＳＡ）を使用して６４０  ｎｍの波長で、アルカリホスファターゼの存在で紫色または青色に変化する検出媒体で測定した。
【０５７０】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯおよび１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液とともに３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ８の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために同様のレポーターアッセイを改良した。
【０５７１】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ９、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ９リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ９細胞を刺激することによりＮＦ−κＢとＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションの間、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ−２００６−１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して６４０  ｎｍの波長で、アルカリホスファターゼの存在で紫色または青色に変化する検出媒体で測定した。
【０５７２】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯおよび１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液とともに３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ９の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために同様のレポーターアッセイを改良した。
【０５７３】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が０．５μＭ未満である。その上、いくつかの化合物はまた、ヒトＴＬＲ９阻害活性が０．５μＭ未満である。本発明の化合物の活性データを表２に示した。
【表２】
2022501401.tif 000257
2022501401.tif 000258
2022501401.tif 000259
2022501401.tif 000260
2022501401.tif 000261
【０５７４】
実施例１８８
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ：
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイは、インビボでの心毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する高感度測定である。ｈＥＲＧ  Ｋ＋チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株において安定して発現した。ＣＨＯｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンで刺激してｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの急速遅延外向き整流カリウム電流）を流した。細胞が数分間安定した後、ＩＫｈＥＲＧの振幅および動態を、０．１Ｈｚ（６  ｂｐｍ）の刺激周波数で記録した。その後、試験化合物を、濃度を高めながら調製物に加えた。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みを行った。通常、これは３〜１０分以内に達成され、その時点で次の最高濃度を適用した。ＩＫｈＥＲＧの振幅および動態は、薬物の各濃度で記録し、これらを対照値（１００％とした）と比較した。参考文献Ｒｅｄｆｅｒｎ  ＷＳ、Ｃａｒｌｓｓｏｎ  Ｌ、Ｄａｖｉｓ  ＡＳ、Ｌｙｎｃｈ  ＷＧ、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ  Ｉ、Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ  Ｓ、Ｓｉｅｇｌ  ＰＫ、Ｓｔｒａｎｇ  Ｉ、Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＡＴ、Ｗａｌｌｉｓ  Ｒ、Ｃａｍｍ  ＡＪ、Ｈａｍｍｏｎｄ  ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｒｄｉａｃ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＱＴ  ｉｎｔｅｒｖａｌ  ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｒｓａｄｅ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ  ｆｏｒ  ａ  ｂｒｏａｄ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ｓａｆｅｔｙ  ｍａｒｇｉｎ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２−４５、Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ＭＣ、Ｔｒｉｓｔａｎｉ−Ｆｉｒｏｕｚｉ  Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ  ４４０：４６３−４６９、Ｗｅｂｓｔｅｒ  Ｒ、Ｌｅｉｓｈｍａｎ  Ｄ、Ｗａｌｋｅｒ  Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ  ａ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｆｏｒ  ＱＴ  ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６−２６）。
【０５７５】
ｈＥＲＧの結果を表３に示す。３０よりも大きな安全性比率（ｈＥＲＧ  ＩＣ２０／ＥＣ５０）は、潜在的なｈＥＲＧ関連心毒性からＴＬＲ７／８／９経路を阻害することによって、薬理学を識別するのに充分なウィンドウを示唆している。ｈＥＲＧ易罹病性を評価するために早期選択性指数として機能する、ｈＥＲＧ  ＩＣ２０／ＴＬＲ７／８／９  ＩＣ５０を下回る計算によると、明確に基準化合物ＥＲ−８８７２５８、ＥＲ−８８８２８５、ＥＲ−８８８２８６、Ｒ１、およびＲ２は、本発明の化合物と比較して安全性ウィンドウが非常に狭い。
【表３】
2022501401.tif 000262
【０５７６】
実施例１８９
本化合物は、ＤＤＩの易罹病性が最小であることが望ましいであろう。したがって、（Ｉａ）の式（Ｉ）の化合物の、主要なＣＹＰアイソフォーム、例えばＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に及ぼす効果が判定される。
【０５７７】
ＣＹＰ阻害アッセイ
これは、早期発見段階におけるヒト肝ミクロソーム（ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ：ＨＬＭ）における試験化合物の、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４活性の可逆的な阻害の評価に使用する高処理量スクリーニングアッセイである。
【表４】
2022501401.tif 000263
【０５７８】
製法
試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液をＤＭＳＯ中に希釈し、２ｍＭ中間ストック溶液を生成した。２５０ｎＬの中間ストック溶液を２つ組で３つの別個の３８４ウェルマイクロタイタプレート（アッセイ即時使用プレート）へと移した。ＨＬＭと各基質との混合物を調製した。次に、４５μＬのＨＬＭ基質ミックスをアッセイ即時使用プレートの各ウェルに移し、混合した。陰性（溶媒）および陽性対照（各ＣＹＰについての標準阻害剤）を各アッセイ即時使用プレートに含めた。アッセイ即時使用プレートをインキュベータ内で１０分間かけて３７℃まで温めた。５μＬの事前に加温したＮＡＤＰＨ再生システムを各インキュベーションウェルに加え、反応を開始した。最終インキュベーション体積は５０μＬであった。次いで、アッセイプレートを３７℃のインキュベータ内に戻した。５分間のインキュベーション（ＣＹＰ２Ｄ６の場合は１０分）後、内部標準物質（４００  ｎｇ／ｍＬの１３Ｃ６−４’−ＯＨ−ジクロフェナク、２０  ｎｇ／ｍＬのＤ３−デキストロファン、２０  ｎｇ／ｍＬのＤ４−１’ＯＨ−ミダゾラム）を含む５０μＬの１００％アセトニトリルを添加して、インキュベーションをクエンチした。上清をＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＭＳ／ＭＳ分析のために収集した。
【０５７９】
ＡＰＩ４０００三重四極子質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）と連結したＲａｐｉｄＦｉｒｅオンライン固相抽出／試料注入システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を試料分析に使用した。移動相は、アセトニトリルと、０．１％蟻酸を補充した水とから構成された。Ｃ４固相抽出カートリッジを試料分離に使用する。ＭＳ検出は陽性イオンＭＲＭモードで達成する。
【０５８０】
データ分析
基質、代謝産物、および内部標準物質についてのピーク面積を、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ積分ソフトウェア（第３．６．１２００９．１２２９６版）を用いて測定した。次いで、代謝産物および内部標準物質（安定標識代謝産物）のピーク面積比（ｐｅａｋ  ａｒｅａ  ｒａｔｉｏ：ＰＡＲ）を計算した。続いて、各実験についての測定ウィンドウを規定した：
ＰＡＲ（０％活性）＝濃縮した阻害剤を含有するインキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
Ｐａｒ（１００％活性）＝阻害剤（ＤＭＳＯ対照）を含有しないインキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
％活性（試験阻害剤）
＝［ＰＡＲ（試験阻害剤）−ＰＡＲ（０％活性）／［ＰＡＲ（１００％活性）−ＰＡＲ（０％活性）］、
％阻害（試験阻害剤）＝１００−％活性（試験阻害剤）。
【０５８１】
本発明の化合物は、上で説明したアッセイにおいて決定したＣＹＰ２Ｄ６についてのＣＹＰ阻害が低いことがわかった。
【表５】
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【国際調査報告】
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