【誤訳訂正書】
【提出日】平成22年6月4日(2010.6.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定のコア構造を有する治療用化合物を同定および選択する方法であって、該方法は、以下：
・物理的−化学的プロフィールと生物学的活性との間の関係を確立する工程であって；該物理的−化学的プロフィールが、酸化の開始、酸化電位、還元電位、酸化の可逆性、還元の可逆性、酸化電流または還元電流から選択される１つ以上のパラメーターを含み；該生物学的活性が標的とする障害の処置のための化合物を検出するのに有効なアッセイで測定される、工程；
・該コア構造を有するさらなる潜在的な治療候補物をその物理的−化学的特性について試験する工程；および
・治療用化合物を、以前に試験された化合物のサブセットの物理的−化学的／生物学的関係によって予め規定された範囲内におさまるその化合物の物理的−化学的パラメーターに基づいて選択する工程
を包含し、
・該治療用化合物は、以下：
（Ａ）以下の式Ｉ：
【化１】
2006517398.tif 000001
のコア構造を含む治療用化合物であって、
（ｉ）フェニル環におけるさらなる置換がニトロ基を含まず、そしてその物理的−化学的プロフィールが銀／塩化銀基準電極に対して１０００ｍＶ未満におさまる第一の酸化波の電位についてのパラメーターを含むか；または
（ｉｉ）該フェニル環におけるさらなる置換がニトロ基を含み、そしてその物理的−化学的プロフィールが銀／塩化銀基準電極に対して約９５０ｍＶと１２５０ｍＶの間におさまる第一の酸化波の電位についてのパラメーター、および２０％を超える第一の酸化波
測定の可逆性についてのパラメーターから選択される１つ以上のパラメーターを含み；そして
その生物学的活性が、高グルタミン酸誘導性酸化的ストレス（ＨＧＯＳ）アッセイにより測定される、治療用化合物、
（Ｂ）以下の式ＩＩＩ：
【化５】
2006517398.tif 000002
のアポモルフィンコアを含む治療用化合物であって、
（ｉ）その物理的−化学的プロフィールが銀／塩化銀基準電極に対して１２５０ｍＶ未満におさまる第一の酸化波の電位についてのパラメーターを含むか；または
（ｉｉ）その物理的−化学的プロフィールが銀／塩化銀基準電極に対して約−７９０ｍＶよりも負である第１の還元電位についてのパラメーターを含み；そして
その生物学的活性が、アミロイドβ原繊維形成の減少を測定するチオフラビンＴ結合アッセイによって測定される、治療用化合物、
（Ｃ）キノンコア構造を含む治療用化合物であって、
その物理的−化学的プロフィールが７５％以上の還元の総可逆性についてのパラメーターを含み；そして
その生物学的活性が、Ｅセレクチン（ＥＬＡＭ）細胞ベースアッセイによって、測定される、治療用化合物；ならびに
（Ｄ）以下の式ＩＶ：
【化７】
2006517398.tif 000003
のクロマンコア構造を含む治療用化合物であって、その物理的−化学的プロフィールが銀／塩化銀基準電極に対して約８５０ｍＶと１２００ｍＶとの間におさまる酸化電位についてのパラメーターを含み；そして
その生物学的活性が、海馬無酸素−再酸素化細胞死アッセイによって測定される、治療用化合物
からなる群より選択される、方法。
【請求項２】
前記物理的−化学的プロフィールがサイクリック・ボルタンメトリーなプロフィールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記物理的−化学的プロフィールが酸化の開始についてのパラメーターを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記物理的−化学的プロフィールが酸化波の電位についてのパラメーターを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記物理的−化学的プロフィールが１つ以上の酸化波の可逆性についてのパラメーターを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記物理的−化学的プロフィールが１つ以上の還元波の可逆性についてのパラメーターを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記物理的−化学的プロフィールが還元波の電位についてのパラメーターを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記アッセイが、高グルタミン酸誘導性酸化的ストレス（ＨＧＯＳ）アッセイであって、ここで、以前に試験された化合物のサブセット群における化合物が、ストレッサー誘導性細胞死に対してエネルギー的に適格な細胞のうち少なくとも３０％を防御する能力を有する、アッセイ；およびＥセレクチン（ＥＬＡＭ）アッセイであって、ここで、以前に試験された化合物のサブセット群における化合物が、約３０μＭ未満のＥＣ５０を示す、アッセイ；から選択される１つ以上のアッセイを含む細胞ベースのアッセイである、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記治療用化合物は、スチルベンコア構造を含む場合、そしてその物理的−化学的プロフィールが銀／塩化銀基準電極に対して約８００ｍＶと１４００ｍＶとの間におさまる第一の酸化波の電位についてのパラメーター、および約２０％以上を測定する第一の酸化波の可逆性についてのパラメーターから選択される１つ以上のパラメーターを含む場合に、該治療用化合物が選択される、方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法であって、前記治療用化合物は、以下の式Ｉ：
【化１】
2006517398.tif 000004
のコア構造（ここで、該フェニル環におけるさらなる置換がニトロ基を含まない）を含む場合、そしてその物理的−化学的プロフィールが銀／塩化銀基準電極に対して１０００ｍＶ未満におさまる第一の酸化波の電位についてのパラメーターを含む場合に、該治療用化合物が選択される、方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の方法であって、前記治療用化合物は、以下の式Ｉ：
【化２】
2006517398.tif 000005
のコア構造（ここで、該フェニル環におけるさらなる置換がニトロ基を含む）を含む場合、そしてその物理的−化学的プロフィールが銀／塩化銀基準電極に対して約９５０ｍＶと１２５０ｍＶの間におさまる第一の酸化波の電位についてのパラメーター、および２０％を超える第一の酸化波測定の可逆性についてのパラメーターから選択される１つ以上のパラメーターを含む場合に、該治療用化合物が選択される、方法。
【請求項１２】
前記物理的−化学的プロフィールが、酸化の開始についてのパラメーターを含み、前記アッセイがＥセレクチン（ＥＬＡＭ）細胞ベースアッセイを含み、該アッセイが、３０μＭ未満のＥＣ５０を有する化合物を検出する、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
前記物理的−化学的プロフィールが酸化波の電位についてのパラメーターを含み、前記細胞ベースのアッセイが、ストレッサー誘導性細胞死に対して細胞の少なくとも３０％を防御する海馬無酸素−再酸素化細胞死アッセイを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
前記物理的−化学的プロフィールが、前記第一の酸化波の電位についてのパラメーターを含み、そして前記アッセイがアミロイドβ原繊維形成の減少を測定するチオフラビンＴ結合アッセイである、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記化合物は、以下の式ＩＩＩ：
【化５】
2006517398.tif 000006
のアポモルフィンコアを含む場合、そして前記物理的−化学的プロフィールが銀／塩化銀基準電極に対して１２５０ｍＶ未満におさまる第一の酸化波の電位についてのパラメーターを含む場合に、該化合物が選択される、方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法であって、前記化合物は、以下の式ＩＩＩ：
【化６】
2006517398.tif 000007
のアポモルフィンコアを含む場合、そして前記物理的−化学的プロフィールが銀／塩化銀基準電極に対して約−７９０ｍＶよりも負である第１の還元電位についてのパラメーターを含む場合に、該化合物が選択される、方法。
【請求項１７】
前記物理的−化学的プロフィールが、還元波の可逆性についてのパラメーターを含み、前記アッセイが、Ｅセレクチン（ＥＬＡＭ）細胞ベースアッセイを含み、該アッセイが、３０μＭ未満のＥＣ５０を有する化合物を検出する、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療用化合物が、キノンコア構造を含む場合、そしてその物理的−化学的プロフィールが７５％以上の還元の総可逆性についてのパラメーターを含む場合に、選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１３に記載の方法であって、前記治療用化合物は、以下の式ＩＶ：
【化７】
2006517398.tif 000008
のクロマンコア構造を含む場合、そしてその物理的−化学的プロフィールが銀／塩化銀基準電極に対して約８５０ｍＶと１２００ｍＶとの間におさまる酸化電位についてのパラメーターを含む場合に、該治療用化合物が選択される、方法。
【請求項２０】
前記物理的−化学的プロフィールが、エネルギープロフィールパラメーターおよび輸送プロフィールパラメーターから選択される１つ以上のパラメーターをさらに含む、請求項１、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９のいずれか１項に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
生理学的条件下で一連の構造的に関連したフラボノイドの酸化還元挙動は、Ｈｏｄｎｉｋ，Ｗ．Ｆ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７（１３）、２６０７〜１１，１９８８によって検討されており、そして肝代謝に対するフラボノイド酸化電位および効果の関係は、Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｈ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，１２（３），３３５〜４１，１９９４を参照のこと。フラボノイドの酸化のハーフ・ピークは測定されており、ｖａｎ  Ａｃｋｅｒら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０（３），３３１〜３４２，１９９６におけるＬＰＯ阻害データに対して関連し、そしてプロポリス由来のフラボノイドおよびカフェー酸エステルの酸化還元中間体を、サイクリック・ボルタンメトリーによって研究した。Ｒａｐｔａ，Ｐら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ，Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１８（５），９０１〜８，１９９５を参照のこと。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
アポモルフィンおよびその誘導体に対する構造活性関係研究は、その全体が参考として援用されている、Ｌａｓｈｕｅｉ，Ｈ．Ａ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７（４５），４２８８１〜４２８９０，２００２によって記載されている。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
Ａｓｈｎａｇａｒ  Ａ．ら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，８０１，３６１〜９，１９８４は、ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンおよびヒドロキシ−９．１０−アントラキノン、ならびに対応するメトキシおよびアセトキシキノンの還元電位の測定、ならびにアントラサイクリン抗腫瘍キノンの酸化還元化学に対する内部水素結合およびその保有の役割を記載している。抗腫瘍活性、キノン還元電位および分配係数の対数（ｌｏｇ  Ｐ）の間の相関は、Ｋｕｎｚら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，２２８１〜６，１９９１によって得られた。還元の電位、酵素的還元の動態、増強された酸素消費および細胞毒性の関係を、７つの臨床的に関連するマイトマイシン抗生物質について、Ｐａｎ  Ｓ．Ｓ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７，９６６〜７０，１９９７によって決定した。１２の１，４−ナフトキノンを肉腫の腹水の形態に対して試験して、この腫瘍を保有するマウスの寿命を延長するのにおけるその有効性を決定する最も重要な分子パラメーターがそれらの酸化還元電位であったことが統計的解析によって示された。Ｈｏｄｎｅｔｔ  Ｅ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６，５７０〜４，１９８３を参照のこと。いくつかの生物学的に活性なキノン誘導体であるフランキノン、ピリドキノンおよびジプラミン（細胞傷害性ピリドアクリジンアルカロイド）の電気化学的特性は、Ｃｒａｗｆｏｒｄ、Ｐ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１４４，３７１０〜３７１５，１９９７において報告されており、これが還元電位と抗ガン活性との間の可能性のある関係を示している。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９３】
マウスドーパミン作動性ニューロン細胞株は、高グルタミン酸誘導性酸化的ストレス（ＨＧＯＳ）を検査するために有用である。グルタミン酸の細胞毒性効果は、興奮毒性には起因しない。なぜならこの細胞株は、変力性グルタミン酸レセプターを欠くからである。むしろ、ドーパミン作動性細胞のグルタミン酸誘導性毒性は、システイン輸送の阻害に関連し（Ｍｕｒｐｈｙ  Ｔ．Ｈ，．ら、Ｎｅｕｒｏｎ  ２，１５４７〜１５５８，１９８９）、これが次に細胞内グルタチオン（ＧＳＨ）レベルの枯渇（Ｍｕｒｐｈｙ  Ｔ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ  ２，１５４７〜１５５８，１９８９）、ニューロン１２−リポキシゲナーゼの活性化（Ｌｉ，Ｙら（前出）を参照のこと）、ＲＯＳ産生の増大（Ｔａｎ  Ｓら、（前出）を参照のこと）および細胞内Ｃａ２＋の増大（Ｌｉ，Ｙら（前出）を参照のこと）をもたらす。いくつかの分子を、グルタミン酸誘導性ストレスに対してこのような細胞を保護する能力について測定しており、そのアッセイは実施例５に詳細である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９５】
エネルギー的に適格な細胞を保護する能力を測定する海馬ニューロンの主な培養物を用いて、ニューロンの保護における活性について化合物を試験した。低酸素を含む１つ以上の標準的ストレッサーに対して細胞を保護する能力について、いくつかの分子を測定して、そのアッセイを実施例４に詳細に示す。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８２】
【図１】図１は、酸化波の電位、還元波の可逆性および還元波の電位を示すスチルベ
ンアナログのサイクリック・ボルタンモグラムを図示する。
【図２】図２は、環の１つがさらにニトロ基で置換されている、特定のスチルベンア
ナログのニューロンの酸化的ストレスアッセイ（ＨＧＯＳ）において活性の対数（１／ＥＣ５０）に対してプロットした酸化電位のグラフを図示する。９５０〜１２５０ｍＶにおよぶ第１の酸化波の電位を有する特定の化合物は、ニューロンの酸化的ストレスアッセイにおける活性を示す。
【図３】図３は、環の１つがニトロ基でさらに置換されている、特定のスチルベンア
ナログのニューロン酸化的ストレスアッセイ（ＨＧＯＳ）における活性の対数（１／ＥＣ５０）に対してプロットした酸化的可逆性の％のグラフを図示する。２０％より大きい第１の酸化波の可逆性を有する特定の化合物は、ニューロンの酸化的ストレスアッセイにおいて活性を示す。
【図４】図４は、環のどれもがニトロ基でさらに置換されていない、特定のスチルベ
ンアナログのニューロン酸化的ストレスアッセイ（ＨＧＯＳ）における活性の対数（１／ＥＣ５０）に対してプロットした酸化電位のグラフを図示する。１０００ｍＶ未満におよぶ第１の酸化波の電位を有する特定の化合物は、ニューロンの酸化還元アッセイにおいて活性を示す。
【図５】図５は、フラボノイドコア構造を有する特定のアナログのニューロン酸化的
ストレスアッセイ（ＨＧＯＳ）における活性の対数（１／ＥＣ５０）に対してプロットした酸化電位のグラフを図示する。
【図６】図６は、置換基のいくつかがヒドロキシ基であるフラボノイドコア構造を有
する特定のアナログのＥＬＡＭアッセイにおける活性（ＥＣ５０）に対してプロットした酸化の開始のグラフを図示する。３５０ｍＶ〜６５０ｍＶにおよぶ酸化波の発生を有する特定の化合物は、このＥＬＡＭアッセイにおいてＥＣ５０で３０μＭ未満の活性を示す。
【図７】図７は、フラボノイドコア構造を有する特定の化合物のＥＬＡＭアッセイに
おける活性（ＥＣ５０）に対してプロットした酸化の開始のグラフを図示する。いくつかの置換基がヒドロキシル基である活性なフラボノイド化合物は、３５０ｍＶ〜６５０ｍＶにおよぶ酸化の開始の範囲内におさまり、そしてどの置換基もヒドロキシル基ではない化合物は、８５０ｍＶ〜１０５０ｍＶにおよぶ酸化の開始の範囲内におさまる。
【図８】図８は、アポモルフィンコア構造を有する２つの化合物のボルタンモグラム
を図示する（原線維増殖を９９％まで低下させるアポモルフィン、原線維増殖を５％まで低下させるアポコデイン）。これらのボルタモングラムによって、構造中のわずかな変動によって酸化還元電流の変動が誘導されることが示される。
【図９】図９は、Ｌａｓｈｕｅｌ，Ｈ．Ａ．ら，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２２７（
４５），４２８８１〜４２８９０，２００２に記載されるような、アポモルフィンコア構造を有する６つの化合物（ノルアポモルフィン、２，１０，１１−トリヒドロキシアポルフィン、プロピルノルアポモルフィン、アポコデイン、イソコリジンおよびブルボカプニン）の存在下での定量的チオフラビンＴ結合アッセイに基づく原線維形成阻害の割合を図示する。
【図１０】図１０は、アポモルフィンコア構造を有する７つの化合物の第１の酸化波
の電位に対する２つの異なる濃度（５０ｍＭおよび１００ｍＭ）での原線維形成の割合のグラフを図示する。第１の酸化波の電位が１２５０ｍＶ未満である化合物は、チオフラビンＴ結合アッセイにおいて原線維形成の強力な低下を示す。
【図１１】図１１は、アポモルフィンコア構造を有する６つの化合物の第１の還元波
の電位に対する２つの異なる濃度（５０ｍＭおよび１００ｍＭ）での原線維形成の割合のグラフを図示する。第１の還元波の電位が７９０ｍＶよりも負である化合物は、チオフラビンＴ結合アッセイにおいて原線維形成の強力な低下を示す。
【図１２】図１２は、キノンコア構造を有する化合物のＥＬＡＭアッセイにおける生
物学的活性（ＥＣ５０）に対する還元波の可逆性のグラフを図示するが、ここで還元の総可逆性は再酸化波の電流ピークに対する還元波の電流ピークの比であり、また、１つよりも多くの波の場合は、再酸化波の電流ピークの数学的付加に対する還元波の電流ピークの数学的付加の比である。
【図１３】図１３は、特定のクロマンのニューロン酸化的ストレスアッセイ（ＨＧＯ
Ｓ）における活性の対数（１／ＥＣ５０）に対してプロットした酸化電位のグラフを図示する。第１の酸化波の電位が８５０ｍＶ〜１２００ｍＶにおよぶ特定の化合物は、ニューロン酸化ストレスアッセイにおいて活性を示す。
【００２２】