(57)【要約】本発明は、Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）阻害剤として有用である式（Ｉ）のチオカルバメート誘導体に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）のＡ２Ａ阻害剤と、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、Ｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナート、またはそれらの混合物などの脂質担体と、を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、がん治療での経口投与に特に有用である。本発明はまた、式（Ｉ）のＡ２Ａ受容体阻害剤と抗がん剤とを含む組み合わせに関する。抗がん剤は、例えば、チェックポイント阻害剤などの免疫療法剤である。本発明はさらに、当該組み合わせを含む医薬組成物及びパーツキットに関する。加えて、本発明の組み合わせは、がんの治療及び／または予防に特に有用である。2022500496.tif 000070
2022500496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）：
【化１５】
2022500496.tif 000060
［式中、Ｒ１は、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員のアリールを表し、ヘテロアリール基またはアリール基は任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはメチル）及びハロ（好ましくはフルオロまたはクロロ）から選択される１つ以上の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し、より好ましくは、Ｒ１はフリルを表し；
Ｒ２は、６員アリールまたは６員ヘテロアリールを表し、
ヘテロアリール基またはアリール基は任意選択で、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
前記置換基が任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
あるいは、前記ヘテロアリール基またはアリール基が任意選択で、それらが結合する原子とともに５員もしくは６員のアリール環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のシクロアルキル環、または５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成する２個の置換基で置換され、任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される］の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と；
（ｂ）ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、Ｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナート、及びそれらの混合物から選択される脂質担体と；
（ｃ）任意選択で、１種以上の他の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバントと、を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）
【化１６】
2022500496.tif 000061
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は請求項１に定義される通りであり；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣまたはＮを表し；
Ｘ１がＮである場合にＲ１’は存在しないか、Ｘ１がＣである場合に、Ｒ１’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、またはアルキルスルホンアルキルを表し、
前記置換基が任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、またはアルキルスルホンアルキルを表し、
前記置換基が任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
あるいは、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合する原子とともに５員もしくは６員のアリール環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のシクロアルキル環、または５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘ２がＮである場合にＲ３’は存在しないか、Ｘ２がＣである場合に、Ｒ３’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ４’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ５’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉａ−１）
【化１７】
2022500496.tif 000062
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びＲ５’は、請求項２に定義される通りである、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が、式（Ｉａ−１ａ）
【化１８】
2022500496.tif 000063
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１及びＲ３’は、請求項２に定義される通りであり；
Ｒ１’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の基によって置換される、アルキル基またはヘテロシクリル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物が、式（Ｉａ−１ｂ）
【化１９】
2022500496.tif 000064
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１及びＲ３’は、請求項２に定義される通りであり；
Ｒ１’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ２’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の基で置換される、アルキル基またはヘテロシクリル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が、式（Ｉａ−１ｃ）または（Ｉａ−１ｄ）
【化２０】
2022500496.tif 000065
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１及びＲ３’は、請求項２に定義される通りであり；
Ｒ１’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ２’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル、またはアルキルスルホンアルキルを表し；
Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル、またはアルキルスルホンアルキルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、
３−（２−（４−（４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−４イル）メトキシ−２フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−（８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセトアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−フルオロベンズアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
３−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸；
４−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）ブタン酸；
２−（３−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）酢酸；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ安息香酸；
２−（（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）アセトアミド；
２−（（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）アセトアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（２−（４−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）ブタン酸；
３−（２−（４−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）−３−メチルブタンアミド；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸エチル；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（１−オキシドチオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（３−（メチルスルフィニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
及びその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、
（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（＋）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
及びその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物の塩が塩酸塩またはエシル酸塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３３５０、及び／またはカプリル酸をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗酸化剤をさらに含み、好ましくは前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、メチオニン、及びビタミンＥから選択され、より好ましくは前記抗酸化剤がＢＨＴである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
湿潤剤をさらに含み、好ましくは、前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ドクサートナトリウム、ポリソルベート８０、及びポロキサマー４０７から選択され、より好ましくは、前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
析出抑制剤をさらに含み、好ましくは、前記析出抑制剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、及びポロキサマー４０７から選択され、より好ましくは、前記析出抑制剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物が、１％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの範囲の量で存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記脂質担体が、５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗの範囲の量で存在する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物を、カプセル剤、錠剤、または顆粒剤などの異なる剤形として製剤化することができる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
カプセル剤として製剤化され、カプセルシェルがゼラチンで構成され、任意選択で追加の成分、例えばポリエチレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウムなどが前記カプセルシェルに含まれる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
がんの治療及び／または予防に使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記がんが、乳癌、カルチノイド、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、甲状腺癌、及び尿路上皮癌から選択される、請求項１８に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）式（Ｉ）：
【化２１】
2022500496.tif 000066
［式中、
Ｒ１は、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員のアリールを表し、ヘテロアリール基またはアリール基は任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはメチル）及びハロ（好ましくはフルオロまたはクロロ）から選択される１つ以上の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し、より好ましくは、Ｒ１はフリルを表し；
Ｒ２は、６員アリールまたは６員ヘテロアリールを表し、
ヘテロアリール基またはアリール基は任意選択で、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
前記置換基は任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
あるいは、前記ヘテロアリール基またはアリール基は任意選択で、それらが結合する原子とともに５員もしくは６員のアリール環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のシクロアルキル環、または５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成する２個の置換基で置換され、任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される］の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と；
（ｂ）少なくとも１種の抗がん剤と、を含む、組み合わせ。
【請求項２１】
前記化合物が、式（Ｉａ）
【化２２】
2022500496.tif 000067
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は請求項１に定義される通りであり；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣまたはＮを表し；
Ｘ１がＮである場合にＲ１’は存在しないか、Ｘ１がＣである場合に、Ｒ１’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、またはアルキルスルホンアルキルを表し、
前記置換基は任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、またはアルキルスルホンアルキルを表し、
前記置換基は任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
あるいは、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合する原子とともに５員もしくは６員のアリール環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のシクロアルキル環、または５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘ２がＮである場合にＲ３’は存在しないか、Ｘ２がＣである場合に、Ｒ３’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ４’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ５’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表す、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
前記化合物が、式（Ｉａ−１）
【化２３】
2022500496.tif 000068
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びＲ５’は、請求項２に定義される通りである、請求項２０または請求項２１に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
前記化合物が、式（Ｉａ−１ｂ）
【化２４】
2022500496.tif 000069
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１及びＲ３’は、請求項２に定義される通りであり；
Ｒ１’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ２’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の基で置換される、アルキル基またはヘテロシクリル基を表す、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
前記式（Ｉ）の化合物が、
３−（２−（４−（４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−４イル）メトキシ−２フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−（８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（＋）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（−）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセトアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−フルオロベンズアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
３−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸；
４−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１イル）−３−フルオロフェノキシ）ブタン酸；
２−（３−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）酢酸；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ安息香酸；
２−（（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）アセトアミド；
２−（（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）アセトアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（２−（４−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）ブタン酸；
３−（２−（４−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）−３−メチルブタンアミド；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸エチル；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（１−オキシドチオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（３−（メチルスルフィニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
及びその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）の化合物が、
（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（＋）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
及びその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２６】
前記抗がん剤が、免疫療法剤、化学療法剤、抗血管新生剤、多剤耐性関連タンパク質阻害剤、放射線療法剤、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２７】
前記免疫療法剤が、チェックポイント阻害剤、チェックポイントアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、アデノシン受容体阻害剤、アデノシン産生酵素阻害剤、ＣＤ４０アゴニスト、ＩＬ２変異体、免疫細胞、治療用ワクチン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、及びＴＩＧＩＴから選択されるチェックポイントタンパク質の阻害剤である、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
前記ＰＤ−１の阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体であり、前記ＰＤ−Ｌ１の阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、前記ＣＴＬＡ−４の阻害剤が抗ＣＴＬＡ−４抗体であり、前記ＴＩＧＩＴの阻害剤が抗ＴＩＧＩＴ抗体である、請求項２８に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記化学療法剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、Ｐａｒｐ阻害剤、抗ホルモン感受性がん剤、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項３１】
前記抗がん性抗生物質がドキソルビシンであり、前記抗がん性白金配位化合物がオキサリプラチンであり、前記化学療法剤の組み合わせが、（ｉ）フォリン酸、フルオロウラシル、及びオキサリプラチンからなる組み合わせ；（ｉｉ）カルボプラチンとパクリタキセルからなる組み合わせ；ならびに（ｉｉｉ）ゲムシタビンとｎａｂ−パクリタキセルからなる組み合わせから選択される、請求項３０に記載の組み合わせ。
【請求項３２】
先行請求項のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物と、先行請求項のいずれか１項に定義される少なくとも２種の抗がん剤と、を含む、請求項２０〜３１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項３３】
（ａ）先行請求項のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物と；
（ｂ）先行請求項のいずれか１項に定義される少なくとも１種の抗がん剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
（ａ）先行請求項のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含む第１の部分と；
（ｂ）先行請求項のいずれか１項に定義される少なくとも１種の抗がん剤を含む第２の部分と、を含む、パーツキット。
【請求項３５】
医療用である、請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の組み合わせ、請求項３３に記載の医薬組成物、請求項３４に記載のパーツキット。
【請求項３６】
がんの治療及び／または予防に使用するための、請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の組み合わせ、請求項３３に記載の医薬組成物、請求項３４に記載のパーツキット。
【請求項３７】
前記がんが、乳癌、カルチノイド、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、甲状腺癌、及び尿路上皮癌から選択される、請求項３６に記載の使用のための組み合わせ、使用のための医薬組成物、または使用のためのパーツキット。
【請求項３８】
前記抗がん剤及び前記式（Ｉ）の化合物が、それを必要とする患者に逐次投与及び／または同時投与される、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせまたは使用のためのパーツキット。
【請求項３９】
前記抗がん剤及び前記式（Ｉ）の化合物が、それを必要とする患者に異なる投与経路を介して投与される、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせまたは使用のためのパーツキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）阻害剤として有用であるチオカルバメート誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に、アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤としてチオカルバメート誘導体を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、がん治療での経口投与に特に有用である。
【０００３】
本発明はまた、Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）阻害剤と抗がん剤とを含む組み合わせに関する。Ａ２ＡＲ阻害剤は、以下に定義される式（Ｉ）のチオカルバメート誘導体である。抗がん剤は、例えば、チェックポイント阻害剤などの免疫療法剤である。本発明はさらに、当該組み合わせを含む医薬組成物及びパーツキットに関する。本発明の組み合わせは、がんの治療及び／または予防に特に有用である。
【背景技術】
【０００４】
腫瘍における免疫抑制機構の多くは、正常組織における生理学的免疫調節と共通するものである。自己反応性免疫応答を遮断するため、及び進行する免疫応答による重大な組織損傷の発生を防ぐために、免疫系を制御下に維持する上でこのような免疫調節が非常に重要である。生理学的免疫制御が欠如すると、多くの場合、自己免疫に付随して起こる極度の免疫活性化が生じる。例えば、ＣＴＬＡ−４は、ＣＤ２８−Ｂ７相互作用によって共刺激シグナルを遮断することにより、Ｔ細胞活性を負に調節する生理学的機構である。ＣＴＬＡ４が欠如すると非特異的Ｔ細胞活性化が起こり、ＣＴＬＡ−４欠損マウスは、大量のリンパ球組織浸潤により数週間で死亡する。ＰＤ−１もまた、そのリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との相互作用時にＴ細胞阻害シグナルをもたらす。マウスにおけるＰＤ−１欠損は、遺伝的系統に応じて様々な種類の自己免疫疾患を引き起こすことが知られている。
【０００５】
免疫抑制シグナルの細胞表面トランスデューサー、例えば、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１に加えて、抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β）、酵素（インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ）、及び専門的な免疫調節細胞（制御性Ｔ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞ＭＤＳＣ）が腫瘍微小環境における免疫抑制に関与している。このような免疫抑制機構は、正常組織における免疫応答を制御する上で重要な役割を果たす。腫瘍はそのような生理学的免疫調節機構に乗じて組織を免疫攻撃から防御しているため、炎症性合併症の予防を意図したこのような機構が、自発的ながんの退縮及び免疫学的がん治療を妨げる主要な障害であると現在では判明している。腫瘍における免疫抑制機構の特定により、抗腫瘍免疫応答を回復する分子標的が示された。それゆえ、こうした負の免疫調節機構、いわゆる免疫チェックポイントが創薬の焦点となった。ＰＤ１、ＰＤＬ１、またはＣＴＬＡ４に対する抗体は、転移性黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、尿路上皮癌、肝細胞癌などの多数の適応症での抗がん療法、ならびにミスマッチ修復欠損及び高頻度マイクロサテライト不安定性（がん種を問わない）として知られる２つの特異的な遺伝的特徴のうちの１つをもつ固形腫瘍を有する患者のための治療法として承認されている。
【０００６】
細胞外アデノシンは免疫機能の阻害剤として知られている。細胞内アデノシンがエネルギー代謝、核酸代謝、及びメチオニンサイクルに関与している一方で、細胞外アデノシンは細胞間シグナル伝達において重要な役割を果たしている。そのシグナルは、細胞表面のＧタンパク質共役型アデノシン受容体によって伝達され、神経系、心血管系、及び免疫系を含む多様な生理機能に影響を及ぼす。
【０００７】
腫瘍は高レベルの細胞外アデノシンを含有しており、その免疫抑制効果及び異化エネルギー生成が腫瘍細胞の利益となり得ることが示唆されている（Ａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１６，２９，７−１６；Ｏｔｔａ  Ａ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１６，７：１０９）。この高レベルの細胞外アデノシンは、おそらく細胞外アデノシンの生成に関与する酵素ＣＤ７３の過剰発現によるものである。多数の腫瘍がＣＤ７３を過剰発現しており、以下の腫瘍：乳癌、カルチノイド、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、甲状腺癌、尿路上皮癌はすべて、免疫組織化学によって腫瘍表面の５０％超において中または高レベルのＣＤ７３を発現している（ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ）。
【０００８】
４種類の公知のアデノシン受容体のうち、Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）は、ほとんどの免疫細胞で優位に発現しているサブタイプである。Ａ２ＡＲの刺激は一般に、Ｔ細胞（増殖、サイトカイン産生、細胞毒性）、ＮＫ細胞（細胞毒性）、ＮＫＴ細胞（サイトカイン産生、ＣＤ４０Ｌの上方制御）、マクロファージ／樹状細胞（抗原提示、サイトカイン産生）、及び好中球（酸化的バースト）の活動を阻害する免疫抑制シグナルをもたらす。腫瘍における高レベルの細胞外アデノシンの存在が、抗腫瘍免疫応答の回避に重要な役割を果たしていることが見出された。特に、Ａ２ＡＲ欠損マウスは接種腫瘍を自発的に退縮させることができるが、野生型マウスには同様の腫瘍退縮が全く認められないことが示された。Ａ２ＡＲアンタゴニストも、担腫瘍野生型動物に有益であった。重要なことに、Ｔ細胞及びＮＫ細胞の枯渇は、抗腫瘍細胞免疫応答の向上を示唆するＡ２ＡＲアンタゴニストによる腫瘍成長の遅延を妨げた。Ｔ細胞及びＮＫ細胞のエフェクター機能はＡ２ＡＲ刺激に対して感受性である。加えて、Ａ２ＡＲアゴニストの存在下で活性化されると、Ｔ細胞のエフェクター機能は、Ａ２ＡＲアゴニストの除去後でも持続的に損なわれる。この結果は、腫瘍内のアデノシンに富む環境が、腫瘍細胞に対してアネルギー性のＴ細胞を誘導し得ることを示唆している。
【０００９】
したがって、Ａ２Ａ受容体がほとんどの免疫細胞、特にＴ細胞及びＮＫ細胞などのエフェクター免疫細胞に発現していること、かつＡ２Ａ受容体が、アデノシンを生成する組織に関与していることを考慮すると、Ａ２Ａ阻害剤は、あらゆるがんの適応症に役立ち得ると考えられる。
【００１０】
その結果として、腫瘍環境内で免疫機能を回復させることができるＡ２Ａ阻害剤が必要とされている。
【００１１】
アデノシンは、いくつかの他の生理機能の内因性調節因子であることが知られている。例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の均衡では、アデノシンは鎮静作用、抗不安作用、及び抗てんかん作用の均衡を誘発することが知られている。
【００１２】
そのため、うつ病、及びパーキンソン病またはアルツハイマー病などの神経変性疾患を治療するためのＡ２Ａ阻害剤が以前に開発された（Ｐｉｎｎａ  Ａ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，２０１４，２８，４５５）。ＣＮＳ疾患の治療のために開発された最新のＡ２Ａ阻害剤の１つは、プレラデナントである（Ｈｏｄｇｓｏｎ  ＲＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３３０（１），２９４−３０３；Ｈａｕｓｅｒ  ＲＡ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１５，７２（１２），１４９１−５００）。
【００１３】
しかし、そのような以前に開発されたＡ２Ａ阻害剤は、ＣＮＳのＡ２Ａ受容体を標的化するために、血液脳関門を通過するように設計された。
【００１４】
脳と比較して腫瘍におけるアデノシンのレベルが高いことを考慮すると、がん治療のための免疫機能回復に対して望ましい効果を達成するには、はるかに多量の化合物が必要となる。したがって、有害な副作用を回避するためには、以前に開発されたＡ２Ａ阻害剤とは対照的に、ＣＮＳ透過性が存在するとしても限定されたＡ２Ａ阻害剤が提供される必要がある。
【００１５】
本出願人は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５８３０１において、一連の非脳透過性Ａ２Ａ阻害剤を提供した。これは、腫瘍環境内での免疫機能を回復するのに有用であるチオカルバメート誘導体である。
【００１６】
しかしながら、この化合物は、水性緩衝液への溶解性が極めて低く、低腸内溶解性を呈するため、経口バイオアベイラビリティが低い。その結果として、この化合物の経口投与に適した医薬製剤が必要とされている。
【００１７】
以下の実験の部で証明されるように、本出願人は本明細書により、好適な経口バイオアベイラビリティのチオカルバメートＡ２Ａ阻害剤を可能にする医薬組成物を提供する。
さらに、抗がん剤、例えば免疫療法剤、化学療法剤、もしくは抗血管新生剤など、またはそれらの組み合わせの抗がん作用は、依然として不十分な場合がある。これは、少なくとも部分的には、上記に記載されるような腫瘍の免疫回避機構に起因し得る。
Ａ２ＡＲ阻害剤（特に、ＷＯ２０１８／１７８３３８に開示されるチオカルバメート誘導体）と他の抗がん剤との具体的な組み合わせは報告されていない。本明細書において、本出願人は、ＷＯ２０１８／１７８３３８に開示されるアデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤と、別の抗がん剤、例えばチェックポイント阻害剤などの免疫抑制剤とを含む組み合わせを提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２０１８／１７８３３８号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１６，２９，７−１６
【非特許文献２】Ｏｔｔａ  Ａ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１６，７：１０９
【非特許文献３】Ｐｉｎｎａ  Ａ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，２０１４，２８，４５５
【非特許文献４】Ｈｏｄｇｓｏｎ  ＲＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３３０（１），２９４−３０３
【非特許文献５】Ｈａｕｓｅｒ  ＲＡ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１５，７２（１２），１４９１−５００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、本発明は、
（ａ）以降に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と；
【化１】
2022500496.tif 000003
（ｂ）ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、Ｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナート、及びそれらの混合物から選択される液体担体と；
（ｃ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバントと、を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に定義されるサブ式、特に式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−１ａ）、（Ｉａ−１ｂ）、（Ｉａ−１ｃ）、または（Ｉａ−１ｄ）のものである。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の表１に列挙されているものの１つである。具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（＋）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
及びその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【００２２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は塩の形態であり、塩は塩酸塩またはエシル酸塩である。
【００２３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、ＰＥＧ４００及び／またはＰＥＧ３３５０をさらに含む。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、カプリル酸をさらに含む。
【００２４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含み、これは、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）であってよい。
【００２５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、湿潤剤をさらに含み、好ましくは、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ドクサートナトリウム、ポリソルベート８０、及びポロキサマー４０７から選択され、より好ましくは、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、析出抑制剤をさらに含み、好ましくは、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、及びポロキサマー４０７から選択され、より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物において、式（Ｉ）の化合物は、１％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの範囲の量で存在する。
【００２８】
一実施形態では、本発明の医薬組成物において、脂質担体は、５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗの範囲の量で存在する。
【００２９】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、または顆粒剤として製剤化することができる。一実施形態では、本発明の医薬組成物をカプセル剤として製剤化する場合、カプセルシェルはゼラチンで構成され、任意選択で追加の成分、例えばポリエチレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウムなどがカプセルシェルに含まれる。
【００３０】
本発明はさらに、本発明に従う医薬組成物を、それを必要とする患者に、治療上許容される有効量で投与することを含む、がんを治療する方法に関する。一実施形態では、がんは、乳癌、カルチノイド、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、甲状腺癌、及び尿路上皮癌から選択される。
【００３１】
したがって、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）：
【化２】
2022500496.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は以下に定義される通りである）の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と；
（ｂ）少なくとも１種の抗がん剤と、を含む組み合わせに関する。
【００３２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に定義される式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、または（Ｉａ−１ｂ）のものである。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の表１に列挙されているものの１つである。
【００３３】
一実施形態では、抗がん剤は、免疫療法剤、化学療法剤、抗血管新生剤、多剤耐性関連タンパク質阻害剤、放射線療法剤、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【００３４】
一実施形態では、免疫療法剤は、チェックポイント阻害剤、チェックポイントアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、アデノシン受容体阻害剤、アデノシン産生酵素阻害剤、ＣＤ４０アゴニスト、ＩＬ２変異体、免疫細胞、治療用ワクチン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。
【００３５】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、及びＴＩＧＩＴから選択されるチェックポイントタンパク質の阻害剤である。
【００３６】
一実施形態では、ＰＤ−１の阻害剤は抗ＰＤ−１抗体であり、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、ＣＴＬＡ−４の阻害剤は抗ＣＴＬＡ−４抗体であり、ＴＩＧＩＴの阻害剤は抗ＴＩＧＩＴ抗体である。
【００３７】
一実施形態では、化学療法剤は、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、Ｐａｒｐ阻害剤、抗ホルモン感受性がん剤、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。一実施形態では、抗がん性抗生物質はドキソルビシンである。一実施形態では、抗がん性白金配位化合物はオキサリプラチンである。一実施形態では、化学療法剤の組み合わせは、（ｉ）フォリン酸、フルオロウラシル、及びオキサリプラチンからなる組み合わせ；（ｉｉ）カルボプラチンとパクリタキセルからなる組み合わせ；ならびに（ｉｉｉ）ゲムシタビンとｎａｂ−パクリタキセルからなる組み合わせから選択される。
【００３８】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書で定義される式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物と、本明細書で定義される少なくとも２種の抗がん剤とを含む。
【００３９】
本発明はまた、
（ａ）本明細書で定義される式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物と；
（ｂ）本明細書で定義される少なくとも１種の抗がん剤と、を含む医薬組成物に関する。
【００４０】
本発明はさらに、
（ａ）本明細書で定義される式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含む第１の部分と；
（ｂ）本明細書で定義される少なくとも１種の抗がん剤を含む第２の部分と、を含むパーツキットに関する。
【００４１】
一実施形態では、本発明に従う組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットは、医療用である。
【００４２】
一実施形態では、本発明に従う組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットは、がんの治療及び／または予防に使用するためのものである。
【００４３】
一実施形態では、がんは、乳癌、カルチノイド、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、甲状腺癌、及び尿路上皮癌から選択される。
【００４４】
一実施形態では、本発明に従う組み合わせの成分またはパーツキットの成分は、それを必要とする患者に逐次投与及び／または同時投与されるものとする。
【００４５】
一実施形態では、本発明に従う組み合わせの成分またはパーツキットの成分は、それを必要とする患者に異なる投与経路を介して投与されるものとする。
【００４６】
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
【００４７】
「アルデヒド」という用語は、基−ＣＨＯを指す。
【００４８】
「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状であり得る不飽和ヒドロカルビル基を指す。好適なアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、好ましくは、２〜４個の炭素原子、なおもさらに好ましくは２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル及びその異性体、２−ヘキセニル及びその異性体、２，４−ペンタジエニルなどである。
【００４９】
「アルケニルカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−アルケニルを指し、アルケニルは本明細書で定義される通りである。
【００５０】
「アルケニルカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルケニルを指し、アルケニルは本明細書で定義される通りである。
【００５１】
「アルコキシ」という用語は、基−Ｏ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００５２】
「アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１以上の数である）のヒドロカルビルラジカルを指す。一般に、本発明のアルキル基は、１〜８個の炭素原子を含み、より好ましくは、本発明のアルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状でも分枝状でもよい。好適なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられる。
【００５３】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、基−アルキル−ＮＨ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００５４】
「アルキルアミノアルキルアミノカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル−ＮＨ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００５５】
「（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２を指し、式中、Ｒ１はアルキル基であり、Ｒ２は−アルキル−ＮＨ−アルキル基であり、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００５６】
「アルキルアミノアルキルカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−ＮＨ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００５７】
「アルキルカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００５８】
「アルキルヘテロアリール」という用語は、アルキル基で置換された任意のヘテロアリールを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００５９】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００６０】
「アルキルスルホニル」という用語は、基−ＳＯ２−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００６１】
「アルキルスルホンアルキル」という用語は、基−アルキル−ＳＯ２−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００６２】
「アルキルスルホンイミドイル」という用語は、基−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００６３】
「アルキルスルホキシド」という用語は、基−（Ｓ＝Ｏ）−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００６４】
「アルキルスルホキシドアルキル」という用語は、基−アルキル−ＳＯ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００６５】
「アルキン」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合の存在により不飽和が生じる、一価の不飽和ヒドロカルビル基のクラスを指す。アルキニル基は通常かつ好ましくは、アルキル基に関して上記と同数の炭素原子を有する。アルキニル基の非限定的な例は、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及びその異性体、２−ヘキシニル及びその異性体などである。
【００６６】
「アルキンアルキル」という用語は、基−アルキル−アルキンを指し、アルキル及びアルキンは本明細書で定義される通りである。
【００６７】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を指す。
【００６８】
「アミノアルキル」という用語は、基−アルキル−ＮＨ２を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００６９】
「アミノアルキルアミノカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル−ＮＨ２を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００７０】
「アミノアルキルカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００７１】
「アミノカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００７２】
「（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ」という用語は、基−ＮＲ１Ｒ２を指し、式中、Ｒ１はアルキル基であり、Ｒ２は、−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２基であり、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００７３】
「アミノカルボニルアルキルアミノ」という用語は、基−ＮＨ−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００７４】
「アミノスルホニル」という用語は、基−ＳＯ２−ＮＨ２を指す。
【００７５】
「抗酸化剤」という用語は、他の物質の酸化を減少させる薬剤または回避する薬剤を指す。
【００７６】
「アリール」という用語は、典型的には５〜１２個、好ましくは５〜１０個の原子を含有する、単環（すなわちフェニル）または互いに縮合された芳香族多環（例えばナフチル）を有する多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指し、より好ましくは、アリールは５員または６員のアリールである。アリールの非限定的な例には、フェニル、ナフタレニルが含まれる。
【００７７】
「カルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【００７８】
「カルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【００７９】
「シクロアルキル」という用語は、環状アルキル基、すなわち、１つまたは２つの環状構造を有する一価、飽和、または不飽和のヒドロカルビル基を指す。シクロアルキルとして、単環式または二環式のヒドロカルビル基が挙げられる。シクロアルキル基は、環内に３個以上の炭素原子を含んでいてよく、本発明によれば、一般に３〜１０個、より好ましくは３〜８個の炭素原子を含み、さらにより好ましくは、シクロアルキルは５員または６員のシクロアルキルであることがより好ましい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、基−Ｏ−シクロアルキルを指し、シクロアルキルは本明細書で定義される通りである。
【００８１】
「ジアルキルアミノ」という用語は、基−ＮＲ１Ｒ２を指し、Ｒ１及びＲ２はいずれも独立して本明細書で定義されるアルキル基である。
【００８２】
「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、基−アルキル−ＮＲ１Ｒ２を指し、Ｒ１及びＲ２はいずれも独立して本明細書で定義されるアルキル基である。
【００８３】
「ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル−ＮＲ１Ｒ２を指し、Ｒ１及びＲ２はいずれも本明細書で定義されるアルキル基である。
【００８４】
「ジアルキルアミノアルキルカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−ＮＲ１Ｒ２を指し、Ｒ１及びＲ２はいずれも本明細書で定義されるアルキル基である。
【００８５】
「ジヒドロキシアルキル」という用語は、２つのヒドロキシル（−ＯＨ）基で置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。
【００８６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００８７】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換された、本明細書で定義されるアリール基を指す。換言すれば、５〜１２個の炭素原子の芳香族単環、または通常は５〜６個の原子を含有する互いに縮合された２つの環を含有する環系であり、環中の１つ以上の炭素原子が酸素原子、窒素原子、及び／または硫黄原子で置換されているものを指し、その場合、ヘテロ原子の窒素及び硫黄は任意選択で酸化されていてもよく、ヘテロ原子の窒素は任意選択で四級化されていてもよい。このようなヘテロアリールの非限定的な例として、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、及びピロリルが挙げられる。好ましくは、ヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールであり、より好ましくは、５員または６員のヘテロアリールはフリルである。
【００８８】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子を含有する環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香族環状基、完全飽和環状基、または部分不飽和環状基（例えば、３〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または合計３〜１０個の環原子を含有するもの）を指す。好ましくは、ヘテロシクリルは５員または６員のヘテロシクリルである。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子、及び／または硫黄原子から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有してよく、その場合、ヘテロ原子の窒素及び硫黄は任意選択で酸化されていてもよく、ヘテロ原子の窒素は任意選択で四級化されていてもよい。複素環基は、価数の許す限り、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。多環複素環の環は、縮合されていても、１つ以上のスピロ原子を介して架橋及び／または結合されていてもよい。非限定的な複素環基の例として、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリジニルイミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロイソキノリン−３−イル、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキシド−１−チオモルホリン−４−イル、１−ジオキシド−１−チオモルホリン−４−イル、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチオフェニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、及びモルホリン−４−イルが挙げられる。
【００８９】
「ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリルを指し、アルキル及びヘテロシクリルは本明細書で定義される通りである。
【００９０】
「（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル」という用語は、基−アルキル−ＮＲ１Ｒ２を指し、式中、Ｒ１はアルキル基であり、Ｒ２はヘテロシクリル基であり、アルキル及びヘテロシクリルは本明細書で定義される通りである。
【００９１】
「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクリルを指し、ヘテロシクリルは本明細書で定義される通りである。
【００９２】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、基−アルキル−ヘテロシクリルを指し、アルキル及びヘテロシクリルは本明細書で定義される通りである。
【００９３】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、基−Ｏ−ヘテロシクリルを指し、ヘテロシクリルは本明細書で定義される通りである。
【００９４】
「ヘテロシクリルスルホニル」という用語は、基−ＳＯ２−ヘテロシクリルを指し、ヘテロシクリルは本明細書で定義される通りである。
【００９５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、基−アルキル−ＯＨを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」という用語は、基−アルキル−ＮＨ−アルキル−ＯＨを指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００９６】
「ヒドロキシカルボニル」という用語は、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを指し、カルボニルは本明細書で定義される通りである。換言すれば、「ヒドロキシカルボニル」はカルボン酸基に対応する。
【００９７】
「オキソ」という用語は、置換基＝Ｏを指す。
【００９８】
「スルホニルアミノ」という用語は、基−ＮＨ−ＳＯ２を指す。
【００９９】
数字に先行する「約」という用語は、当該数字の上下１０％（上下１％など）の値を包含する。「約」という用語が指示する値もそれ自体が明確に開示されることが好ましいと理解されるべきである。
【０１００】
「投与」またはその変形（例えば「投与すること」）という用語は、単独で、または薬学的に許容される組成物の一部として、活性剤または活性成分（例えば、Ａ２ＡＲ阻害剤または抗がん剤）を、病態、症状、または疾患を治療または予防しようとする患者に与えることを意味する。
【０１０１】
「自己由来」という用語は、任意の物質が、後に再導入される個体と同一の個体に由来することを指す。
【０１０２】
「同種異系」という用語は、任意の物質が、その物質を導入される個体と同種の異なる個体に由来することを指す。１つ以上の遺伝子座に位置する遺伝子が同一でない場合に、２つ以上の個体は互いに同種異系であると称する。
【０１０３】
いくつかの態様では、同種の個体からの同種異系物質は、抗原的に相互作用する程度には十分に遺伝的に異なり得る。
【０１０４】
「ＩＣ５０」または「半数阻害濃度」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの５０％阻害に必要な阻害剤の濃度を表す。
【０１０５】
「阻害剤」という用語は、遺伝子及び／またはタンパク質の発現を阻害または著しく低減もしくは下方制御する生物学的効果を有するか、あるいはタンパク質の生物学的活性を阻害または著しく低減する生物学的効果を有する天然または合成の化合物を指す。したがって、「Ａ２ＡＲ阻害剤」とは、Ａ２Ａ受容体の生物学的活性を阻害するか、または著しく低減もしくは下方制御する生物学的効果を有する化合物を指す。
【０１０６】
「ヒト」という用語は、発達段階を問わない（すなわち、新生児、乳児、若年、青年、成人）両性の対象を指す。
【０１０７】
「患者」という用語は、医療を受けるのを待っているかもしくは受けている、または医療処置の対象であるか、対象となる温血動物または哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。
【０１０８】
「薬学的に許容される」という表現は、医薬組成物の成分が互いに適合性であり、それが投与される対象にとって有害ではないことを指す。
【０１０９】
「薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバント」という表現は、動物、好ましくはヒトに投与されたときに、副作用、アレルギー反応、または他の有害な反応を生じさせない物質を指す。それには、例えば、溶媒、共溶媒、抗酸化剤、界面活性剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、防腐剤（または保存剤）、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、造粒剤または結合剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤または充填剤、吸着剤、分散剤、懸濁剤、コーティング剤、増量剤、剥離剤、吸収遅延剤、甘味剤、香味剤などのあらゆる非活性物質を含む。ヒト投与の場合、調製物は、例えばＦＤＡ局またはＥＭＡなどの規制当局が要求する滅菌性、発熱性、一般的安全性、及び純度の基準を満たす必要がある。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「プレドラッグ」という用語は、修飾されて薬物種を形成する任意の化合物を意味し、その修飾は、身体の内外いずれかで、薬剤の投与を必要とする身体の領域にプレドラッグが到達する前または後に起こり得る。
【０１１１】
本明細書で使用される「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、病態もしくは疾患及び／またはその付随症状の発症を遅延または排除する方法、患者が病態または疾患に罹患することを妨げる方法、あるいは患者が病態または疾患に罹患するリスクを軽減する方法を指す。
【０１１２】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、例えばエステルまたはアミドなど、そのｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換生成物が生物学活性薬物を生成する、式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグは一般に、バイオアベイラビリティの増加を特徴とし、ｉｎ  ｖｉｖｏで容易に代謝され、生物学的活性化合物になる。
【０１１３】
「治療有効量」または「治療有効用量」という用語は、著しい負の作用または有害な副作用を対象に引き起こすことなく、（１）対象におけるがんの発症を遅延もしくは予防すること；（２）がんの重篤度もしくは発生率を低下させること；（３）対象に影響を及ぼす、がんの１つ以上の症状の進行、重症化、もしくは悪化を減速もしくは停止させること；（４）対象に影響を及ぼす、がんの症状の改善をもたらすこと；または（５）対象に影響を及ぼす、がんを治癒することを目的とする活性成分の量または用量を指す。予防薬または予防処置として、がんの発症前に治療有効量を投与してもよい。代わりに、または加えて、治療処置として、がんの発病後に治療有効量を投与してもよい。
【０１１４】
「治療すること」または「治療」という用語は、治癒的治療を指し、その場合、標的となる病理的な病態または疾患を予防または減速することを目的とする。対象または哺乳動物が、本発明に従う治療を受けた後に、以下、すなわち、がん細胞数の減少；及び／または特定の疾患または病態に関連する１つ以上の症状のある程度の緩和；罹患率及び死亡率の低下、ならびに生活の質の問題の改善のうち、１つ以上の観察可能及び／または測定可能な減少または消失を示す場合、対象または哺乳動物は、疾患または異常または病態の「治療」は奏効している。疾患の治療の奏功及び改善を評価するための上記パラメーターは、医師が熟知している日常的な手順によって容易に測定可能である。
【０１１５】
「対象」という用語は、哺乳動物を指し、好ましくはヒトである。一実施形態では、対象はがんと診断されている。一実施形態では、対象とは、医療を受けるのを待っているかもしくは受けている、または医療処置の対象であるか、またはがんなどの疾患の発生もしくは進行についてモニタリングされる患者、好ましくはヒト患者である。一実施形態では、対象とは、がんの発生もしくは進行について治療及び／またはモニタリングされるヒト患者である。一実施形態では、対象は男性である。別の実施形態では、対象は女性である。一実施形態では、対象は成人である。別の実施形態では、対象は小児である。「腫瘍特異的抗原」または「腫瘍関連抗原」という用語は、がん細胞または腫瘍細胞が特異的及び／または豊富に発現している抗原を指す。上記抗原を認識して結合するＴ細胞受容体を発現するＴ細胞は、腫瘍特異的抗原もしくは腫瘍関連抗原を認識するＴ細胞、腫瘍特異的抗原もしくは腫瘍関連抗原に特異的なＴ細胞、腫瘍特異的抗原もしくは腫瘍関連抗原の特異的Ｔ細胞、または腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原へと誘導されるＴ細胞と称する場合がある。
【０１１６】
「ワクチン」という用語は、感染性作用物質（ウイルス、細菌、真菌、または寄生虫など）に対する、またはがん細胞に対する標的免疫応答を対象において誘導及び／または増強することを意図する物質または物質群（すなわち、ワクチン）を含む調製物を指す。予防接種は、対象が特定の疾患を常に患うのを防ぐか、または疾患の軽度の症例のみを患うようにするために使用される。治療用ワクチン接種は、対象の特定の疾患を治療することを目的とする。例えば、治療用抗がんワクチンは、１種の腫瘍関連抗原、または複数種の腫瘍関連抗原を含んでもよく、上記腫瘍関連抗原（複数可）を発現するがん細胞に対する細胞介在性免疫応答、特にＴ細胞免疫応答を誘導及び／または増強することを目的とする。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
Ａ２ＡＲ阻害剤
本発明は、少なくとも１種のＡ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）阻害剤を含む医薬組成物、及び抗がん剤の組み合わせに関する。Ａ２ＡＲ阻害剤は、チオカルバメート誘導体、特にＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５８３０１に開示されるもののようなチオカルバメート誘導体である。より好ましくは、Ａ２ＡＲ阻害剤は、以下に記載される式（Ｉ）のチオカルバメート誘導体である。
【０１１８】
一実施形態では、チオカルバメート誘導体Ａ２ＡＲ阻害剤は、式（Ｉ）：
【化３】
2022500496.tif 000005
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員のアリールを表し、ヘテロアリール基またはアリール基は任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはメチル）及びハロ（好ましくはフルオロまたはクロロ）から選択される１つ以上の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し、より好ましくは、Ｒ１はフリルを表し；
Ｒ２は、６員アリールまたは６員ヘテロアリールを表し、
ヘテロアリール基またはアリール基は任意選択で、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
上記置換基が任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
あるいは、ヘテロアリール基またはアリール基は任意選択で２個の置換基で置換され、それらが結合する原子とともに５員もしくは６員のアリール環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のシクロアルキル環、または５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成しており、任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１１９】
一実施形態では、式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2022500496.tif 000006
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員のアリールを表し、ヘテロアリール基またはアリール基は任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはメチル）及びハロ（好ましくはフルオロまたはクロロ）から選択される１つ以上の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し、より好ましくは、Ｒ１はフリルを表し；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣまたはＮを表し；
Ｘ１がＮである場合にＲ１’は存在しないか、あるいはＸ１がＣである場合に、Ｒ１’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、またはアルキルスルホンアルキルを表し、
上記置換基が任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、またはアルキルスルホンアルキルを表し、
上記置換基が任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
あるいは、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合する原子とともに５員もしくは６員のアリール環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のシクロアルキル環、または５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ３’は、Ｘ２がＮである場合に存在しないか、Ｘ２がＣである場合に、Ｒ３’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ４’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ５’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表す。
【０１２０】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ１は、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは５員もしくは６員のアリールを表し、ヘテロアリール基またはアリール基は任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはメチル）及びハロ（好ましくはフルオロまたはクロロ）から選択される１つ以上の置換基で置換される。好ましい実施形態では、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し、より好ましくは、Ｒ１はフリルを表す。
【０１２１】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣまたはＮを表す。別の具体的な実施形態では、Ｘ１及びＸ２はいずれもＣを表す。
【０１２２】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ１’は、Ｘ１がＮである場合に存在しない。
【０１２３】
別の具体的な実施形態では、Ｘ１がＣである場合に、Ｒ１’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、またはアルキルスルホンアルキルを表し、上記置換基が任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１２４】
好ましい実施形態では、Ｒ１’置換基は任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１２５】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ２’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、またはアルキルスルホンアルキルを表し、上記置換基が任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１２６】
好ましい実施形態では、Ｒ２’置換基は任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ジヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１２７】
本発明の別の具体的な実施形態では、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合する原子とともに５員もしくは６員のアリール環、５員もしくは６員のヘテロアリール環、５員もしくは６員のシクロアルキル環、または５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１２８】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ３’は、Ｘ２がＮである場合に存在しない。本発明の別の具体的な実施形態では、Ｒ３’は、Ｘ２がＣである場合、Ｈまたはハロを表す。好ましい実施形態では、Ｒ３’は、Ｘ２がＣである場合、ＨまたはＦを表す。
【０１２９】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ４’は、Ｈまたはハロを表す。好ましい実施形態では、Ｒ４’は、ＨまたはＦを表す。
【０１３０】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ５’は、Ｈまたはハロを表す。好ましい実施形態では、Ｒ５’は、ＨまたはＦを表す。
【０１３１】
一実施形態では、式（Ｉａ）の好ましい化合物は、式（Ｉａ−１）：
【化５】
2022500496.tif 000007
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びＲ５’は、式（Ｉａ）に定義される通りである。
【０１３２】
一実施形態では、式（Ｉａ−１）の好ましい化合物は、式（Ｉａ−１ａ）：
【化６】
2022500496.tif 000008
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１及びＲ３’は、式（Ｉａ）に定義される通りであり；
Ｒ１’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の基で置換されたアルキル基またはヘテロシクリル基を表す。
【０１３３】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ１’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の基で置換されたアルキル基またはヘテロシクリル基を表す。
【０１３４】
好ましい実施形態では、Ｒ１’’は、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の基で置換されたアルキル基またはヘテロシクリル基を表す。
【０１３５】
一実施形態では、式（Ｉａ−１）の好ましい化合物は、式（Ｉａ−１ｂ）：
【化７】
2022500496.tif 000009
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１及びＲ３’は、式（Ｉａ）に定義される通りであり；
Ｒ１’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ２’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の基で置換されたアルキル基またはヘテロシクリル基を表す。
【０１３６】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ１’は、Ｈまたはハロを表す。好ましい実施形態では、Ｒ１’は、ＨまたはＦを表す。
【０１３７】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ２’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の基で置換されたアルキル基またはヘテロシクリル基を表す。
【０１３８】
好ましい実施形態では、Ｒ２’’は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の基で置換されたアルキル基またはヘテロシクリル基を表す。
【０１３９】
一実施形態では、式（Ｉａ−１）の好ましい化合物は、式（Ｉａ−１ｃ）または（Ｉａ−１ｄ）：
【化８】
2022500496.tif 000010
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１及びＲ３’は、式（Ｉａ）に定義される通りであり；
Ｒ１’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ２’は、Ｈまたはハロ、好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル、またはアルキルスルホンアルキルを表し；
Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル、またはアルキルスルホンアルキルを表す。
【０１４０】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ１’は、Ｈまたはハロを表す。好ましい実施形態では、Ｒ１’は、ＨまたはＦを表す。
【０１４１】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ２’は、Ｈまたはハロを表す。好ましい実施形態では、Ｒ２’は、ＨまたはＦを表す。
【０１４２】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル、またはアルキルスルホンアルキルを表す。
【０１４３】
好ましい実施形態では、Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、またはヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルを表す。
【０１４４】
本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル、またはアルキルスルホンアルキルを表す。
【０１４５】
好ましい実施形態では、Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ジヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルを表す。好ましい実施形態では、Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはジアルキルアミノアルキルを表す。
【０１４６】
一実施形態では、式（Ｉａ）の好ましい化合物は、式（Ｉａ−２）または（Ｉａ−３）：
【化９】
2022500496.tif 000011
【化１０】
2022500496.tif 000012
のもの、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びＲ５’は、式（Ｉａ）に定義される通りである。
【０１４７】
本発明の式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、以下の表１に列挙されるもの、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である。
表１
【表１−１】
2022500496.tif 000013
【表１−２】
2022500496.tif 000014
【表１−３】
2022500496.tif 000015
【表１−４】
2022500496.tif 000016
【表１−５】
2022500496.tif 000017
【表１−６】
2022500496.tif 000018
【表１−７】
2022500496.tif 000019
【表１−８】
2022500496.tif 000020
【表１−９】
2022500496.tif 000021
【表１−１０】
2022500496.tif 000022
【表１−１１】
2022500496.tif 000023
【表１−１２】
2022500496.tif 000024
【表１−１３】
2022500496.tif 000025
【表１−１４】
2022500496.tif 000026
【表１−１５】
2022500496.tif 000027
【表１−１６】
2022500496.tif 000028
【表１−１７】
2022500496.tif 000029
【表１−１８】
2022500496.tif 000030
【表１−１９】
2022500496.tif 000031
【表１−２０】
2022500496.tif 000032
【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
2022500496.tif 000038
【表１−２７】
2022500496.tif 000039
【表１−２８】
2022500496.tif 000040
【表１−２９】
2022500496.tif 000041
【表１−３０】
2022500496.tif 000042
【表１−３１】
2022500496.tif 000043
【表１−３２】
2022500496.tif 000044
【表１−３３】
2022500496.tif 000045
【表１−３４】
2022500496.tif 000046
【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
2022500496.tif 000051
【０１４８】
表１において、「Ｃｐｄ」という用語は化合物を意味する。
【０１４９】
表１の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）使用して命名した。
【０１５０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物７）；
（＋）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物８ａ）及び
（−）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物８ｂ）。
【０１５１】
具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物７）；及び
（＋）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物８ａ）。
【０１５２】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（＋）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物８ａ）である。
【０１５３】
一実施形態では、本発明はまた、式（Ｉ）及びそのサブ式の化合物のエナンチオマー、塩、溶媒和物、多形、多成分錯体、及び液晶に関する。
【０１５４】
一実施形態では、本発明はまた、式（Ｉ）及びそのサブ式の化合物の多形及び晶相、そのプロドラッグ及び異性体（光学異性体、幾何異性体、及び互変異性異性体を含む）、ならびに式（Ｉ）及びそのサブ式の同位体標識化合物に関する。
【０１５５】
式（Ｉ）及びそのサブ式の化合物は、不斉中心を含み得るため、異なる立体異性体の形態で存在する場合がある。したがって、本発明は、すべての可能な立体異性体を包含し、ラセミ化合物のみならず、個々のエナンチオマー及びそれらの非ラセミ混合物も同様に包含する。単一のエナンチオマーとしての化合物が望ましい場合、そのようなものを立体特異的合成によって、最終生成物または任意の利便な中間体の分割によって、またはそれぞれが当技術分野において公知であるキラルクロマトグラフィー法によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野において公知である任意の好適な方法によって実施することができる。
【０１５６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。式（Ｉ）及びそのサブ式の化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基塩が含まれる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩が挙げられる。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、２−（ジエチルアミノ）エタノール塩、エタノールアミン塩、モルホリン塩、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン塩、及び亜鉛塩が挙げられる。酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も形成され得る。好ましい薬学的に許容される塩として、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、重硫酸塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩、エシル酸塩、及び酢酸塩が挙げられる。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＣｌ塩またはエシル酸塩の形態である。
【０１５７】
本発明の化合物が酸性基に加えて塩基性基を含有している場合、本発明の化合物はまた、内部塩を形成することができ、そのような化合物は本発明の範囲内である。本発明の化合物が水素供与性ヘテロ原子（例えば、ＮＨ）を含有している場合、本発明はまた、分子内の塩基性基または原子への上記水素原子の移動によって形成される塩及び／または異性体を包含する。
【０１５８】
式（Ｉ）及びそのサブ式の化合物の薬学的に許容される塩は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を望ましい酸と反応させること；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を望ましい塩基と反応させること；
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の好適な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去すること、または望ましい酸を用いて、好適な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環すること；あるいは
（ｉｖ）適切な酸との反応によって、または好適なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩に変換することのうち、１つ以上の方法によって調製することができる。
【０１５９】
これらの反応はすべて、通常、溶液中で実施される。塩は、溶液から沈殿させ、これを濾取することも、または溶媒の蒸発によって回収することもできる。塩のイオン化の程度は、完全イオン化から、ほぼ非イオン化まで変動し得る。
【０１６０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物塩、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物塩、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストール酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン塩、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物塩、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエトヨウ化物、乳酸塩、パモ酸塩、及び吉草酸塩などのような、溶解性または加水分解特性を変更するための剤形として使用できるか、または徐放性製剤もしくはプロドラッグ製剤に使用することができる、許容される塩をすべて含むことを意図する。本発明の化合物の特定の機能に応じて、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの陽イオンから形成されるもの、及びアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及び水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成されるものが含まれる。
【０１６１】
これらの塩は、標準的な手順によって、例えば、遊離酸を好適な有機塩基または無機塩基と反応させることによって調製することができる。アミノなどの塩基性基が存在する場合、酸性塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩などを配合剤として使用することができる。
【０１６２】
加えて、本発明の化合物の塩に関しては、一般に、薬学的に許容される塩が好ましいが、最も広義には、例えば、本発明の化合物の単離及び／または精製に使用できる非薬学的に許容される塩も本発明に含まれることに留意すべきである。例えば、光学活性な酸または塩基で形成される塩を使用して、上記の式（Ｉ）の化合物の光学活性異性体の分離を容易にすることができるジアステレオ異性体塩を形成することができる。
【０１６３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒和物の形態であってもよい。式（Ｉ）及びそのサブ式の化合物の薬学的に許容される溶媒和物は、化学量論量または準化学量論量の１種以上の薬学的に許容される溶媒分子（エタノールまたは水など）を含有する。「水和物」という用語は、上記溶媒が水である場合を指す。
【０１６４】
本発明はまた、一般に、式（Ｉ）及びそのサブ式の化合物の薬学的に許容されるプレドラッグ及びプロドラッグを包含する。
【０１６５】
また、アルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステル、例えば、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルなどを使用することができ、これらのエステルは、溶解性または加水分解特性を変化させ、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として使用されることが当技術分野において公知である。
【０１６６】
医薬組成物
したがって、本発明は、薬学的に活性な成分として、好ましくはチオカルバメート誘導体、より好ましくは上記の式（Ｉ）のチオカルバメート誘導体であるＡ２Ａ阻害剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバントとを含む医薬組成物に関する。
【０１６７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、上記の式（Ｉ）のチオカルバメート誘導体などのＡ２Ａ阻害剤と、少なくとも１種の脂質担体とを含む。一実施形態では、脂質担体は、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、Ｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナート、及びそれらの混合物から選択される。一実施形態では、脂質担体は、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドである。別の実施形態では、脂質担体は、−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナートである。別の実施形態では、脂質担体は、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド及びＤ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナートの混合物である。
【０１６８】
したがって、一実施形態では、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）；
【化１１】
2022500496.tif 000052
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義される通りである）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と；
（ｂ）ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、Ｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナート、及びそれらの混合物から選択される脂質担体と；
（ｃ）任意選択で、１種以上の他の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバントと、を含む医薬組成物を提供する。
【０１６９】
一実施形態では、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義される通りである）と；
（ｂ）ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
（ｃ）任意選択で、１種以上の他の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバントと、を含む医薬組成物を提供する。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義される通りである）；
（ｂ）Ｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナート；ならびに
（ｃ）任意選択で、１種以上の他の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバントと、を含む医薬組成物を提供する。
【０１７１】
活性成分
したがって、本発明の医薬組成物は、薬学的に活性な成分として、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義される通りである）を含む。
【０１７２】
上に詳述したＡ２ＡＲ阻害剤に関する実施形態はすべて、本発明の医薬組成物に適用される。
【０１７３】
脂質担体
本発明の医薬組成物は、脂質担体、好ましくはラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、Ｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナート、またはそれらの混合物を含む。
【０１７４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドを含む。この賦形剤は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ−Ｆｒａｎｃｅ）によって製造されたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４に相当する。この賦形剤は、以下の参照名でも知られている：
−  ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ／ＵＳＰ（ＮＦ：国民医薬品集；ＵＳＰ：米国薬局方）；
−  ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ（欧州薬局方）；
−  水素化ココナッツＰＥＧ−３２エステル（ＩＮＣＩ）；
−  ＣＡＳ番号５７１０７−９５−６。
【０１７５】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４は、ラウリン酸（Ｃ１２）のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、ならびにＰＥＧ−３２モノエステル及びジエステルで構成される明確に規定された多成分物質に相当する。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４は、融点が４２．５℃〜４７．５℃（４４℃平均）の範囲であり、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）値が１４である。
【０１７６】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４は、活性成分の湿潤性、溶解性、可溶性、及びバイオアベイラビリティを増強するために使用される。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、Ｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナートを含む。この賦形剤はビタミンＥ  ＴＰＧＳに相当し、以下の参照名でも知られている：
−  Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール−１０００スクシナート；
−  トコフェルソラン（Ｔｏｃｏｐｈｅｒｓｏｌａｎ）；
−  トコフェルソラン（Ｔｏｃｏｆｅｒｓｏｌａｎ）；
−  ＶＥＧＳ；
−  α−［４−［［（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−１，４−ジオキソブチル］−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；
−  ビタミンＥ  ＰＥＧスクシナート；
−  ＣＡＳ番号９００２−９６−４。
【０１７８】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、コハク酸リンカーを介してポリエチレングリコール１０００と複合体化されたＤ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）で構成される明確に規定された物質に相当し、融点が３７℃〜４１℃の範囲であり、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）値が１３である。
【０１７９】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、活性成分の湿潤性、溶解性、可溶性、及びバイオアベイラビリティを増強するために使用される。
【０１８０】
医薬組成物は、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドに加えて、またはその代わりに、ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み得る。
【０１８１】
さらなる成分
本発明の医薬組成物は、任意選択で、１種以上の他の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバントを含み得る。投与形態の調製に使用されるそのような好適な担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバントは、当業者には明らかであり、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと。
【０１８２】
特に、本発明の医薬組成物は任意選択で、一般的に医薬製剤で使用されるそのような不活性物質を含有することができ、例えば、共溶媒、抗酸化剤、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、防腐剤（または保存剤）、等張剤、安定剤、造粒剤または結合剤、析出抑制剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤または充填剤、吸着剤、分散剤、懸濁剤、増量剤、剥離剤、甘味剤、香味剤などである。
【０１８３】
一実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、以下から選択される１種以上の薬学的に許容される不活性成分を含む：カプリル酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、グリセロール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートを含む）、クレモフォールＲＨ４０（ポリオキシル４０水添ヒマシ油）、クレモフォールＥＬ（ポリオキシル３５水添ヒマシ油）、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、ポロキサマー１８８（ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール））、ポロキサマー４０７（ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール））、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート）、ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（ポリオキシエチル化１２−ヒドロキシステアリン酸）、ｌａｂｒａｓｏｌ（カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド）、ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９４４（オレオイルポリオキシル−６グリセリド）、ポリビニルピロリドン（ポビドンとも呼ばれ、好ましくはポリビニルピロリドンＫ１７、Ｋ１９、Ｋ２９−Ｋ３２、Ｋ９０）、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、ポリラクチド−ポリエチレングリコールブロックコポリマー、カルボキシメチルセルロース（Ｎａ／Ｃａ）、ポリエチレングリコールメチルエーテル−ブロック−ポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド）コポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、ポリエチレングリコール６６０  １２−モノステアレート、ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）１：２：１、ラウリル硫酸ナトリウム。
【０１８４】
好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される共溶媒を含む。好ましくは、共溶媒は、カプリル酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、及びそれらの混合物から選択される。具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、カプリル酸及び／またはＰＥＧを含む。有利には、組成物が共溶媒としてＰＥＧを含む場合、ＰＥＧは低分子量であり、好ましくは、ＰＥＧはＰＥＧ４００である。代替実施形態では、組成物がＰＥＧを含む場合、ＰＥＧは中分子量のもの、好ましくはＰＥＧ３３５０である。
【０１８５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、１種以上の抗酸化剤をさらに含み、好ましくは、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、メチオニン、及びビタミンＥから選択され、より好ましくは、抗酸化剤はＢＨＴである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（２０、８０など）、ポロキサマー（１８８、４０７など）、プルロニック（登録商標）ポリオール、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０など）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート）、クレモフォールＲＨ４０（ポリオキシル４０水添ヒマシ油）、クレモフォールＥＬ（ポリオキシル３５水添ヒマシ油）、ポリエチレングリコール６６０  １２−モノステアレート、ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（ポリオキシエチル化１２−ヒドロキシステアリン酸）、ｌａｂｒａｓｏｌ（カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド）、ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９４４（オレオイルポリオキシル−６グリセリド）、ポリラクチド−ポリエチレングリコールブロックコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））などが添加される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ドクサートナトリウム、ポリソルベート８０、ポロキサマー４０７などが添加される。好ましい湿潤剤はポロキサマー４０７である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、乳化剤、例えば、カルボマー、カラギーナン、ラノリン、レシチン、鉱油、オレイン酸、オレイルアルコール、ペクチン、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、トリエタノールアミン、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノカプリレートなどが添加される。好ましい乳化剤は、例えば、ポロキサマー、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、及びプロピレングリコールモノカプリレートである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、生理的条件に近似する範囲にｐＨを維持しやすくするために緩衝剤が使用される。好適な緩衝剤には有機酸及び無機酸ならびにそれらの塩が含まれ、例えば、クエン酸塩緩衝液（例えば、クエン酸一ナトリウム−クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸三ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸一ナトリウム混合物など）、コハク酸塩緩衝液（例えば、コハク酸−コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸−水酸化ナトリウム混合物、コハク酸−コハク酸二ナトリウム混合物など）、酒石酸塩緩衝液（例えば、酒石酸−酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸−酒石酸カリウム混合物、酒石酸−水酸化ナトリウム混合物など）、フマル酸塩緩衝液（例えば、フマル酸−フマル酸一ナトリウム混合物、フマル酸−フマル酸二ナトリウム混合物、フマル酸一ナトリウム−フマル酸二ナトリウム混合物など）、グルコン酸塩緩衝液（例えば、グルコン酸−グルコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸−水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸−グルコン酸カリウム混合物など）、シュウ酸塩緩衝液（例えば、シュウ酸−シュウ酸ナトリウム混合物、シュウ酸−水酸化ナトリウム混合物、シュウ酸−シュウ酸カリウム混合物など）、乳酸塩緩衝液（例えば、乳酸−乳酸ナトリウム混合物、乳酸−水酸化ナトリウム混合物、乳酸−乳酸カリウム混合物など）、及び酢酸塩緩衝液（例えば、酢酸−酢酸ナトリウム混合物、酢酸−水酸化ナトリウム混合物など）である。さらに、リン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、及びＴｒｉｓなどのトリメチルアミン塩を使用することができる。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤、例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化カリウム、メグルミン、炭酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、コハク酸、及びリンゴ酸などが添加される。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、微生物の増殖を阻止するために防腐剤が添加される。本開示との使用に適した防腐剤として、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、ハロゲン化ベンザルコニウム（例えば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、ヘキサメトニウムクロリド、及びメチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、及び３−ペンタノールが挙げられる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、「安定剤」と呼ばれる場合もある等張剤が添加され、これには、多価糖アルコール、例えば三価以上の糖アルコールが含まれ、例えば、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、及びマンニトールなどである。安定剤とは、広範なカテゴリーの賦形剤を指し、その機能の範囲は、増量剤から、治療薬を可溶化する添加剤、または変性もしくは容器壁への付着防止に役立つ添加剤、または活性成分の沈殿、粒子成長、もしくは凝集の阻害に役立つ添加剤にまで及び得る。典型的な安定剤は、多価糖アルコール（上に列挙）；アルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、Ｌ−ロイシン、２−フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニンなどのアミノ酸；イノシトールなどのシクリトールを含む、ラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ｍｙｏイニシトール、ガラクチトール、グリセロールなどの有機糖または糖アルコール；ポリエチレングリコール；アミノ酸ポリマー；尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、α−モノチオグリセロール、及びチオ硫酸ナトリウムなどの硫黄含有還元剤；低分子量ポリペプチド（例えば、１０残基以下のペプチド）；ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；ポロキサマー４０７；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートなどのセルロース誘導体；カルボキシメチルセルロース（Ｎａ／Ｃａ）；キシロース、マンノース、フルクトース、グルコースなどの単糖；ラクトース、マルトース、スクロースなどの二糖類、及びラフィノースなどの三糖類；デキストランなどの多糖類；ポリエチレングリコールメチルエーテル−ブロック−ポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド）コポリマー；ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）１：２：１であり得る。好ましい安定剤は、例えば、グリセロール；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートなどのセルロース誘導体；カルボキシメチルセルロース（Ｎａ／Ｃａ）；ポリエチレングリコールメチルエーテル−ブロック−ポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド）コポリマー；ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）１：２：１；ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、及びポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、例えば、デンプン、ガム（天然、半合成、及び合成を包含する）、微結晶セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンなどのポリマー、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーなどのような造粒剤／結合剤（複数可）が添加される。好ましい造粒剤は、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、及びポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、析出抑制剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースを含むセルロースの水溶性誘導体、ならびにポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、またはポロキサマー４０７などの水溶性ポリマーなどが添加される。好ましい析出抑制剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルエステル、ベヘノイルポリオキシル−８グリセリドＮｆ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ＨＤ５  ＡＴＯ）、フマル酸ステアリルナトリウムなどのような滑沢剤が添加される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コリドンＣＬのような合成物、及びローカストビーンガムなどのような天然由来物などの崩壊剤が添加される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、デンプンなどのような流動促進剤が添加される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、例えば、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、ソルビトール、スクロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム脱水物、デンプンなどのような希釈剤（または充填剤）が添加される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、例えば二酸化ケイ素、精製ケイ酸アルミニウムなどのような吸着剤が添加される。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は錠剤の形態であり、例えば造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤、吸着剤などのような錠剤化賦形剤が添加される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、カプセル剤の形態であり、カプセルシェルは、ゼラチンから、またはセルロースなどの非動物由来製品及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのその誘導体から作製される。可塑剤として作用するポリエチレングリコール；不透過性及び色の区別を可能にする二酸化チタンまたは酸化鉄などの顔料；カルナウバロウなどの滑沢剤；カラギーナンなどのゲル化剤、及びラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤などの他の成分をカプセルシェルに収めることができる。一実施形態では、本発明の医薬組成物はカプセル剤として製剤化され、その場合、カプセルシェルはゼラチンで構成され、任意選択で追加の成分、例えばポリエチレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウムなどがカプセルシェルに含まれる。
【０２０２】
量
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）の範囲である量の式（Ｉ）の化合物を含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、５％〜１５％ｗ／ｗ、好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは約１０％ｗ／ｗである量の式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２０３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して５５重量％〜９９重量％（ｗ／ｗ）の範囲である量の脂質担体を含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗの範囲、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗである量の脂質担体を含む。
【０２０４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して５５重量％〜９９重量％（ｗ／ｗ）の範囲である量のラウロイルポリオキシル−３２グリセリドを含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗである量のラウロイルポリオキシル−３２グリセリドを含む。
【０２０５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して５５重量％〜９９重量％（ｗ／ｗ）の範囲である量のＤ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナートを含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗである量のＤ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００スクシナートを含む。
【０２０６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して０重量％〜３０重量％（ｗ／ｗ）の範囲の量でＰＥＧ４００を含み得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜２５％ｗ／ｗ、より好ましくは１５％〜２０％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１８％ｗ／ｗである量のＰＥＧ４００を含む。
【０２０７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して０重量％〜３０重量％（ｗ／ｗ）の範囲の量でＰＥＧ３３５０を含み得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜２５％ｗ／ｗ、より好ましくは１５％〜２０％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１８％ｗ／ｗである量のＰＥＧ３３５０を含む。
【０２０８】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して０重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）の範囲の量でカプリル酸を含み得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、１％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは３％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは５％〜１０％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、より好ましくは約９％ｗ／ｗである量のカプリル酸を含む。
【０２０９】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して０重量％〜５重量％（ｗ／ｗ）の範囲の量で抗酸化剤、好ましくはＢＨＴを含み得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、０．００１％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５％〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％〜０．５％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１０％ｗ／ｗである量のＢＨＴを含む。
【０２１０】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して０重量％〜１０重量％（ｗ／ｗ）の範囲の量で湿潤剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含み得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、０．５％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜２％ｗ／ｗ、より好ましくは０．５％〜１．５％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは約１．０％ｗ／ｗである量のＳＬＳを含む。
【０２１１】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して０重量％〜１０重量％（ｗ／ｗ）の範囲の量で析出抑制剤、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、０．５％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜２％ｗ／ｗ、より好ましくは０．５％〜１．５％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは約１％ｗ／ｗである量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【０２１２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して０重量％〜１０重量％（ｗ／ｗ）の範囲の量で代わりの析出抑制剤、好ましくはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含み得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、０．５％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜２％ｗ／ｗ、より好ましくは０．５％〜１．５％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは約１．０％ｗ／ｗである量のポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む。
【０２１３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して０重量％〜１０重量％（ｗ／ｗ）の範囲の量で代わりの析出抑制剤、好ましくはポロキサマー４０７を含み得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、０．５％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜２％ｗ／ｗ、より好ましくは０．５％〜１．５％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは約１．０％ｗ／ｗである量のポロキサマー４０７を含む。
【０２１４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して０重量％〜１０重量％（ｗ／ｗ）の範囲の量で代わりの析出抑制剤、好ましくはポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーを含み得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、０．５％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜２％ｗ／ｗ、より好ましくは０．５％〜１．５％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは約１．０％ｗ／ｗである量のポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルを含む。
【０２１５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと、を含む。
【０２１６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜２５％ｗ／ｗ、より好ましくは１５％〜２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１８％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）組成物の総重量に対して（ｗ／ｗ）０％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５％〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１０％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２１７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜２５％ｗ／ｗ、より好ましくは１５％〜２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１８％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）組成物の総重量に対して（ｗ／ｗ）０％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５％〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１０％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２１８】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）０％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは１％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは３％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは５％〜１０％ｗ／ｗ、より好ましくは約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、より好ましくは約９％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）組成物の総重量に対して（ｗ／ｗ）０％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５％〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１０％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２１９】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜２５％ｗ／ｗ、より好ましくは１５％〜２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１８％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）組成物の総重量に対して（ｗ／ｗ）０％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５％〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１０％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２２０】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜２５％ｗ／ｗ、より好ましくは１５％〜２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１８％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）組成物の総重量に対して（ｗ／ｗ）０％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５％〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１０％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２２１】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと、を含む。
【０２２２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜２５％ｗ／ｗ、より好ましくは１５％〜２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１８％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）組成物の総重量に対して（ｗ／ｗ）０％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５％〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１０％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２２３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜２５％ｗ／ｗ、より好ましくは１５％〜２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１８％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）組成物の総重量に対して（ｗ／ｗ）０％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５％〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１０％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２２４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）０％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは１％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは３％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは５％〜１０％ｗ／ｗ、より好ましくは約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、より好ましくは約９％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）組成物の総重量に対して（ｗ／ｗ）０％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５％〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１０％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２２５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜２５％ｗ／ｗ、より好ましくは１５％〜２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１８％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）組成物の総重量に対して（ｗ／ｗ）０％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５％〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１０％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２２６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）組成物の総重量に対して１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは８％〜１２％ｗ／ｗ、より好ましくは９％〜１１％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）５５％〜９９％ｗ／ｗ、好ましくは６０％〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは６５％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは７０％〜９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ．約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜２５％ｗ／ｗ、より好ましくは１５％〜２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１８％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）組成物の総重量に対して（ｗ／ｗ）０％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００１％〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５％〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、約０．２０％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３０％ｗ／ｗ、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１０％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２２７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２２８】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのＳＬＳと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２２９】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２３０】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７と、を含む。
【０２３１】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含む。
【０２３２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーと、を含む。
【０２３３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２３４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのＳＬＳと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２３５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２３６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７と、を含む。
【０２３７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含む。
【０２３８】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーと、を含む。
【０２３９】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと、を含む。
【０２４０】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのＳＬＳと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２４１】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２４２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７と、を含む。
【０２４３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含む。
【０２４４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５〜１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーと、を含む。
【０２４５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのＳＬＳと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２４６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２４７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７と、を含む。
【０２４８】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含む。
【０２４９】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーと、を含む。
【０２５０】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのＳＬＳと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２５１】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２５２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７と、を含む。
【０２５３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含む。
【０２５４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーと、を含む。
【０２５５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのＳＬＳと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２５６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２５７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７と、を含む。
【０２５８】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含む。
【０２５９】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのラウロイルポリオキシル−３２グリセリドと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーと、を含む。
【０２６０】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのＳＬＳと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２６１】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２６２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７と、を含む。
【０２６３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含む。
【０２６４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーと、を含む。
【０２６５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのＳＬＳと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２６６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２６７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７と、を含む。
【０２６８】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含む。
【０２６９】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）１０％〜２５％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーと、を含む。
【０２７０】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのＳＬＳと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２７１】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｆ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。
【０２７２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７と、を含む。
【０２７３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含む。
【０２７４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）５％〜１５％ｗ／ｗの、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩としての式（Ｉ）の化合物と；
ｂ）７０％〜９０％ｗ／ｗのビタミンＥ  ＴＰＧＳと；
ｃ）５％〜１０％ｗ／ｗのカプリル酸と；
ｄ）任意選択で０．０１％〜０．５％ｗ／ｗのＢＨＴと；
ｅ）任意選択で０．５％〜１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーと、を含む。
【０２７５】
剤形
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した形態である。そのような好適な投与形態は、固体、半固体、または液体であり得る。そのような好適な投与形態は、当業者には明らかであり、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと。
【０２７６】
そのような形態の好ましいが非限定的ないくつかの例として、カプセル剤（軟質及び硬質ゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、及びシロップ剤が挙げられる。
【０２７７】
本発明の医薬組成物は、好ましくは単位剤形であり、例えば、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル、または任意の他の好適な単回投与用または複数回投与用のホルダーまたは容器（それらは適切にラベル表示されてよい）に、任意選択で製品情報及び／または使用説明書を含む１つ以上のリーフレットとともに、適切に包装されていてもよい。そのような単位剤形は、例えば、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの薬学的に活性な成分を含有することができる。
【０２７８】
本発明の医薬組成物は、そこに含有された活性化合物（複数可）の迅速放出、持続放出、または遅延放出を可能にするように製剤化することができる。
【０２７９】
医薬組成物の製造
本発明の医薬組成物は、当業者に周知の方法によって製造することができる。
【０２８０】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、固体形態または半固体形態である。固体分散体は、例えば、融解（溶融）、溶融造粒、溶媒蒸発、噴霧乾燥、凍結乾燥（フリーズドライ）、ホットメルト押出成形、静電紡糸法、流動床コーティングシステムを使用した糖ビーズへのコーティング、または超臨界流体技術などの方法を使用して従来通りに調製することができる。
【０２８１】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、好ましくは硬質ゼラチンカプセルの形態である。その場合、適正製造基準に従って、従来の混合プロセス及びカプセル充填プロセスを用いて、一般的な混合物からカプセル剤を製造することができる。
【０２８２】
一実施形態では、カプセル剤の製造プロセスは、以下の工程を含む：
ｉ）ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドを、５０℃以上８０℃未満の温度で溶融する；
ｉｉ）次に、任意選択で、例えば、カプリル酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＥＧ、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポロキサマー４０７、及び／またはＢＨＴなどのさらなる賦形剤をラウロイルポリオキシル−３２グリセリドに添加し、好適なミキサーを使用して一緒に混合する；
ｉｉｉ）次に、遊離塩基または好適な塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩のいずれかである式（Ｉ）の化合物を、好適なミキサーを使用して連続混合しながら徐々に添加して、観察可能な塊または凝集物なく、原薬を目視で均一に分布させる；
ｉｖ）次に、少なくとも３０分間、混合を継続し、目視で判別できる程度に均一に原薬が分布していることを確認する；
ｖ）次に、混合を継続して混合物を溶融状態に維持し、適切なサイズのゼラチンカプセルシェルに、目標カプセル充填重量まで充填する。
【０２８３】
すでに上述したように、ゼラチンカプセルシェルは、任意選択で、例えば、ポリエチレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウムなどの追加成分を含んでもよい。
【０２８４】
カプセル充填は、溶融半固体製剤での使用に適する従来的なカプセル充填方法及び装置を使用して行われる。
【０２８５】
別の実施形態では、カプセル剤の製造プロセスは、以下の工程を含む：
ｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを、５０℃以上８０℃未満の温度で溶融する；
ｉｉ）次に、任意選択で、例えば、カプリル酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＥＧ、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポロキソマー４０７、及び／またはＢＨＴなどのさらなる賦形剤をラウロイルポリオキシル−３２グリセリドに添加し、好適なミキサーを使用して一緒に混合する；
ｉｉｉ）次に、遊離塩基または好適な塩形態、好ましくはＨＣｌ塩またはエシル酸塩のいずれかである式（Ｉ）の化合物を、好適なミキサーを使用して連続混合しながら徐々に添加して、観察可能な塊または凝集物なく、原薬を目視で均一に分布させる；
ｉｖ）次に、少なくとも３０分間、混合を継続し、目視で判別できる程度に均一に原薬が分布していることを確認する；
ｖ）次に、混合を継続して混合物を溶融状態に維持し、適切なサイズのゼラチンカプセルシェルに、目標カプセル充填重量まで充填する。
【０２８６】
用量
予防または治療しようとする病態及び投与形態に応じて、本発明の医薬組成物は、１日１回用量を１日１回以上の投与に分割して投与してもよい。
【０２８７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、投与あたり約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの薬学的に活性な成分（遊離塩基当量）の対象への投与に相当するような用量で投与される。
【０２８８】
一実施形態では、薬学的に活性な成分の有効用量は、約０．０８〜約３．３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１５〜約１．７ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０２８９】
用途
本発明の別の目的は、本発明の医薬組成物を含む医薬品である。
【０２９０】
本発明はさらに、Ａ２Ａ受容体を阻害するための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【０２９１】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要とする患者、好ましくは温血動物、さらにより好ましくはヒトにおいて、Ａ２Ａ活性を調節するための方法が提供され、治療には、本発明の医薬組成物を有効量で上記患者に投与することを含む。
【０２９２】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要とする患者において、Ａ２Ａ活性を調節するための医薬品の製造での本発明の医薬組成物の使用が提供され、治療には、本発明の医薬組成物を有効量で上記患者に投与することを含む。
【０２９３】
一実施形態では、本発明は、がん細胞の免疫認識及び破壊を増加させるための、本発明の医薬組成物の使用に関する。
【０２９４】
したがって、本発明の医薬組成物は、がんの予防及び／または治療に有用であり、特にがんの治療に有用である。
【０２９５】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物種に、治療有効量で投与することを含む、がんの治療方法に関する。
【０２９６】
本発明はさらに、がんを治療及び／または予防するための医薬品の製造での本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【０２９７】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に、薬学的有効量で投与することを含む、患者におけるがんの発症を遅延する方法を提供する。
【０２９８】
好ましくは、患者は温血動物であり、より好ましくはヒトである。
【０２９９】
当技術分野において様々ながんが公知である。がんは転移性でも非転移性でもあり得る。がんは家族性でも突発性でもあり得る。いくつかの実施形態では、がんは、白血病及び多発性骨髄腫からなる群より選択される。本発明の方法を使用して治療することができる追加のがんには、例えば、良性及び悪性の固形腫瘍、ならびに良性及び悪性の非固形腫瘍が含まれる。具体的な実施形態では、がんは、乳癌、カルチノイド、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、甲状腺癌、及び尿路上皮癌から選択される。具体的な実施形態では、がんは乳癌である。具体的な実施形態では、がんはカルチノイド癌である。具体的な実施形態では、がんは子宮頸癌である。具体的な実施形態では、がんは大腸癌である。具体的な実施形態では、がんは子宮内膜癌である。具体的な実施形態では、がんは神経膠腫である。具体的な実施形態では、がんは頭頸部癌である。具体的な実施形態では、がんは肝臓癌である。具体的な実施形態では、がんは肺癌である。具体的な実施形態では、がんは黒色腫である。具体的な実施形態では、がんは卵巣癌である。具体的な実施形態では、がんは膵臓癌である。具体的な実施形態では、がんは前立腺癌である。具体的な実施形態では、がんは腎臓癌である。具体的な実施形態では、がんは胃癌である。具体的な実施形態では、がんは甲状腺癌である。具体的な実施形態では、がんは尿路上皮癌である。
【０３００】
固形腫瘍の例として、胆道癌、脳腫瘍（神経膠芽腫及び髄芽腫を含む）、乳癌、カルチノイド、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、上皮内新生物（ボーエン病及びパジェット病を含む）、肝臓癌、肺癌、神経芽細胞腫、口腔癌（扁平上皮癌を含む）、卵巣癌（上皮細胞、間質細胞、生殖細胞、及び間葉系細胞から生じるものを含む）、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌（腺癌及びウィルムス腫瘍を含む）、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び骨肉腫を含む）、皮膚癌（黒色腫、カポシ肉腫、基底細胞癌、及び扁平上皮癌を含む）、生殖細胞腫瘍を含む精巣癌（奇形腫及び絨毛癌などの精上皮腫及び非精上皮腫）、間質性腫瘍、生殖細胞腫瘍、甲状腺癌（甲状腺腺癌及び髄質癌を含む）、及び尿路上皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０１】
固形腫瘍の例として、胆道癌、脳腫瘍（神経膠芽腫及び髄芽腫を含む）、乳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、上皮内新生物（ボーエン病及びパジェット病を含む）、肝臓癌、肺癌、神経芽細胞腫、口腔癌（扁平上皮癌を含む）、卵巣癌（上皮細胞、間質細胞、生殖細胞、及び間葉系細胞から生じるものを含む）、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌（腺癌及びウィルムス腫瘍を含む）、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び骨肉腫を含む）、皮膚癌（黒色腫、カポシ肉腫、基底細胞癌、及び扁平上皮癌を含む）、生殖細胞腫瘍を含む精巣癌（奇形腫及び絨毛癌などの精上皮腫及び非精上皮腫）、間質性腫瘍、生殖細胞腫瘍、及び甲状腺癌（甲状腺腺癌及び髄質癌を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
非固形腫瘍の例として、血液新生物が挙げられるが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、血液新生物は、リンパ性障害、骨髄性障害、及びＡＩＤＳ関連白血病を含む技術用語である。
【０３０３】
リンパ性障害として、急性リンパ性白血病及び慢性リンパ増殖性障害（例えば、リンパ腫、骨髄腫、及び慢性リンパ性白血病）が挙げられるが、これらに限定されない。リンパ腫として、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、及びリンパ球性リンパ腫が挙げられる。慢性リンパ性白血病として、例えば、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病及びＢ細胞慢性リンパ性白血病が挙げられる。
【０３０４】
本発明はさらに、放射線誘発性線維症、結合組織病（例えば、シェーグレン症候群、すなわち強皮症など）、慢性細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）、異常瘢痕（ケロイド）、及び多菌性敗血症の予防及び／または治療での本発明の医薬組成物の使用に関する。
【０３０５】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物種に治療有効量で投与することを含む、放射線誘発性線維症、結合組織病（例えば、シェーグレン症候群、すなわち強皮症など）、慢性細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）、異常瘢痕（ケロイド）、及び多菌性敗血症の治療または予防のための方法に関する。
【０３０６】
本発明はさらに、放射線誘発性線維症、結合組織病（例えば、シェーグレン症候群、すなわち強皮症など）、慢性細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）、異常瘢痕（ケロイド）、及び多菌性敗血症を治療及び／または予防するための医薬品の製造での本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【０３０７】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に薬学的有効量で投与することを含む、患者における放射線誘発性線維症、結合組織病（例えば、シェーグレン症候群、すなわち強皮症など）、慢性細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）、異常瘢痕（ケロイド）、及び多菌性敗血症の発症を遅延する方法を提供する。
【０３０８】
組み合わせ
本発明はまた、
（ａ）少なくとも１種のＡ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）阻害剤と、
（ｂ）少なくとも１種の抗がん剤と、を含む組み合わせに関する。
【０３０９】
好ましい実施形態では、本発明は
（ａ）チオカルバメート誘導体、より好ましくは式（Ｉ）
【化１２】
2022500496.tif 000053
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義される通りである）のチオカルバメート誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と；
（ｂ）少なくとも１種の抗がん剤と、を含む組み合わせを提供する。
【０３１０】
以下に詳述するように、抗がん剤は、免疫療法剤、化学療法剤、抗血管新生剤、多剤耐性関連タンパク質阻害剤、放射線療法剤、及びそれらの任意の組み合わせから選択することができる。
【０３１１】
本発明の文脈において、「組み合わせ」という用語は、好ましくは、Ａ２ＡＲ阻害剤と抗がん剤が組み合わされて存在することを意味する。したがって、本発明の組み合わせは、１つの同じ混合物中にすべての成分を含む１つの組成物（例えば、医薬組成物）として存在しても、または異なる成分がパーツキットの異なる部分を形成するようなパーツキットとして存在してもよい。Ａ２ＡＲ阻害剤の投与及び抗がん剤の投与は、同時にまたは時差的に、ほぼ同じかまたは異なる投与時期に（すなわち、各成分の投与回数がほぼ同じかまたは異なる）、同じ投与部位または異なる部位のいずれかに、ほぼ同じか異なる剤形で行うことができる。
【０３１２】
本発明は、Ａ２ＡＲ阻害剤と抗がん剤（例えば、免疫療法剤、特にチェックポイント阻害剤など）の組み合わせが、腫瘍成長の阻害及び／またはがん細胞数の減少に極めて有利であり、従来技術からは期待できなかった生存率の向上をもたらすという驚くべき知見に基づいている。したがって、Ａ２ＡＲ阻害剤と抗がん剤の併用治療は、治療対象の疾患の有害な影響、例えば腫瘍の成長率を大幅に低下させることができる。このような効果を下記の実施例に例示する。
【０３１３】
Ａ２ＡＲ阻害剤
本発明の組み合わせは、第１の成分としてＡ２ＡＲ阻害剤を含む。好ましくは、Ａ２ＡＲ阻害剤は、チオカルバメート誘導体、特にＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５８３０１に開示されるもののようなチオカルバメート誘導体である。より好ましくは、Ａ２ＡＲ阻害剤は、上記に記載される式（Ｉ）のチオカルバメート誘導体である。
【０３１４】
したがって、好ましい実施形態では、本発明の組み合わせは、Ａ２ＡＲ阻害剤として、式（Ｉ）
【化１３】
2022500496.tif 000054
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義される通りである）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【０３１５】
上に詳述したＡ２ＡＲ阻害剤に関する実施形態はすべて、本発明の組み合わせに適用される。
【０３１６】
抗がん剤
本発明の組み合わせは、第２の成分として少なくとも１種の抗がん剤を含む。
【０３１７】
一実施形態では、抗がん剤は、免疫療法剤、化学療法剤、抗血管新生剤、多剤耐性関連タンパク質阻害剤、放射線療法剤、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３１８】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、単一の抗がん剤を含む。別の実施形態では、本発明の組み合わせは、複数の抗がん剤、好ましくは以下に定義される２種、３種、または４種の抗がん剤を含む。本発明の組み合わせに抗がん剤の組み合わせを使用する場合、抗がん剤は、クラスの同じ薬剤でもクラスの異なる薬剤でもよい。例えば、免疫療法剤と化学療法剤の組み合わせをＡ２ＡＲ阻害剤とともに使用することができる。
【０３１９】
免疫療法剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、抗がん剤として免疫療法剤を含む。
【０３２０】
そのような場合、本発明は、
（ａ）少なくとも１種のＡ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）阻害剤と、
（ｂ）少なくとも１種の免疫療法剤と、を含む組み合わせに関する。
【０３２１】
好ましい実施形態では、本発明は
（ａ）チオカルバメート誘導体、より好ましくは式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義される通りである）のチオカルバメート誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と；
（ｂ）少なくとも１種の免疫療法剤と、を含む組み合わせを提供する。
【０３２２】
本発明において、「免疫療法」とは、特異的標的、例えばがん細胞に対する免疫応答を誘導及び／または増強することを目的とする療法を指す。後者の当該事例において、それをがん免疫療法と称する。
【０３２３】
例えば、免疫療法剤は、チェックポイント阻害剤、チェックポイントアゴニスト（別称Ｔ細胞アゴニスト）、ＩＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、アデノシン受容体阻害剤、アデノシン産生酵素阻害剤、ＣＤ４０アゴニスト、ＩＬ２変異体、免疫細胞（養子移入を実施するため）、治療用ワクチン、及びそれらの組み合わせから選択される。具体的な実施形態では、免疫療法剤はチェックポイント阻害剤である。
【０３２４】
一実施形態では、本明細書の上記に記載される式（Ｉ）のＡ２ＡＲ阻害剤と組み合わされる免疫療法剤は、チェックポイント阻害剤、チェックポイントアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、アデノシン受容体阻害剤、アデノシン産生酵素阻害剤、ＣＤ４０アゴニスト、ＩＬ２変異体、免疫細胞（養子移入を実施するため）、治療用ワクチン、またはそれらの任意の混合物を含むか、またはそれからなる。
【０３２５】
本発明の文脈において、「組み合わせ」という用語は、好ましくは、Ａ２ＡＲ阻害剤と免疫療法剤が組み合わされて存在することを意味する。したがって、本発明の組み合わせは、１つの同じ混合物中にすべての成分を含む１つの組成物（例えば、医薬組成物）として存在しても、または異なる成分がパーツキットの異なる部分を形成するようなパーツキットとして存在してもよい。Ａ２ＡＲ阻害剤の投与及び免疫療法剤の投与は、同時にまたは時差的に、ほぼ同じかまたは異なる投与時期に（すなわち、各成分の投与回数がほぼ同じかまたは異なる）、同じ投与部位または異なる部位のいずれかに、ほぼ同じか異なる剤形で行うことができる。そのような組み合わせは、活発な免疫応答を誘導でき、それによって、例えば、腫瘍成長を防止するか、または腫瘍の退縮を誘発する。
【０３２６】
チェックポイント阻害剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、免疫療法剤として少なくとも１種のチェックポイント阻害剤を含む。
【０３２７】
チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）は、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）とも称される場合もあり、Ｔ細胞に発現する抑制性受容体とそのリガンドとの間の相互作用を遮断する。がん治療としてのチェックポイント阻害剤の使用は、Ｔ細胞に発現する抑制性受容体が、腫瘍細胞によって発現されるリガンドにより活性化することを防ぐことを目的とする。したがって、チェックポイント阻害剤の使用は、腫瘍に存在するＴ細胞、すなわち腫瘍浸潤Ｔ細胞の阻害を防止することと、それにより腫瘍細胞に対する対象の免疫応答を増強することを目的とする。
【０３２８】
したがって、本発明の組み合わせは、Ａ２ＡＲ阻害剤を第１の成分として使用することによって腫瘍環境における免疫機能を回復でき、免疫療法剤であるチェックポイント阻害剤を第２の成分として使用することによって、好ましくはシグナル伝達を阻害または抑制することによりチェックポイント経路シグナル伝達に拮抗することができる。
【０３２９】
チェックポイント阻害剤の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
−  細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラム細胞死タンパク質１）、別称ＣＤ２７９（表面抗原分類２７９）の阻害剤；
−  リガンドＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）、別称ＣＤ２７４（表面抗原分類２７４）またはＢ７−Ｈ１（Ｂ７ホモログ１）の阻害剤；
−  細胞表面受容体ＣＴＬＡ４またはＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、別称ＣＤ１５２（表面抗原分類１５２）の阻害剤；
−  ＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子３）、別称ＣＤ２２３（表面抗原分類２２３）の阻害剤；
−  ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有３）、別称ＨＡＶＣＲ２（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２）またはＣＤ３６６（表面抗原分類３６６）の阻害剤；
−  ＴＩＧＩＴ（ＩｇドメインとＩＴＩＭドメインをもつＴ細胞免疫受容体）、別称ＶＳＩＧ９（Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質９）またはＶＳＴＭ３（Ｖ−セット及び膜貫通ドメイン含有タンパク質３）の阻害剤；
−  ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター）、別称ＣＤ２７２（表面抗原分類２７２）の阻害剤；
−  ＣＥＡＣＡＭ−１（癌胎児性抗原関連細胞接着分子１）、別称ＣＤ６６ａ（表面抗原分類６６ａ）の阻害剤；
−  ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質）、別称ＴＮＦＲＳＦ１８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１８）またはＡＩＴＲ（活性化誘導性ＴＮＦＲファミリー受容体）の阻害剤。
【０３３０】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、ＣＴＬＡ４の阻害剤、ＬＡＧ−３の阻害剤、ＴＩＭ−３の阻害剤、ＴＩＧＩＴの阻害剤、ＢＴＬＡの阻害剤、ＣＥＡＣＡＭ−１の阻害剤、ＧＩＴＲの阻害剤、及びそれらの任意の混合物を含む群またはそれらからなる群より選択される。
【０３３１】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、ＴＩＧＩＴの阻害剤、及びそれらの任意の混合物を含む群またはそれらからなる群より選択される。
【０３３２】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、及びそれらの任意の混合物を含む群またはそれらからなる群より選択される。
【０３３３】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤であり、抗ＰＤ−１とも称する。ＰＤ−１の阻害剤には、ＰＤ−１を標的とする抗体、特にモノクローナル抗体、及び小分子阻害剤などの非抗体阻害剤を含み得る。
【０３３４】
ＰＤ−１の阻害剤の例として、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ティスレリズマブ、スパルタリズマブ、ＡＢＢＶ−１８１、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＢＩ  ７５４０９１、ＭＡＧ０１２、ＴＳＲ−０４２、ＡＧＥＮ２０３４が挙げられるが、これらに限定されない。ペムブロリズマブは、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ラムブロリズマブ、またはＳＣＨ−９００４７５とも称される。ペムブロリズマブの商品名はＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）である。ニボルマブは、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、またはＧＴＰＬ７３３５とも称される。ニボルマブの商品名はＯｐｄｉｖｏ（登録商標）である。セミプリマブは、ＲＥＧＮ２８１０またはＲＥＧＮ−２８１０とも称される。ティスレリズマブは、ＢＧＢ−Ａ３１７とも称される。スパルタリズマブは、ＰＤＲ００１またはＰＤＲ−００１とも称される。
【０３３５】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ティスレリズマブ、スパルタリズマブ、ＡＢＢＶ−１８１、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＢＩ  ７５４０９１、ＭＡＧ０１２、ＴＳＲ−０４２、ＡＧＥＮ２０３４、及びそれらの任意の混合物を含む群またはそれらからなる群より選択される。
【０３３６】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤であり、抗ＰＤ−Ｌ１とも称する。ＰＤ−Ｌ１の阻害剤には、ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体、特にモノクローナル抗体、及び小分子阻害剤などの非抗体阻害剤を含み得る。
【０３３７】
ＰＤ−Ｌ１の阻害剤の例としては、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＬＹ３３０００５４が挙げられるが、これらに限定されない。アベルマブは、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＭＳＢ００１０６８２、またはＭＳＢ−００１０６８２とも称される。アベルマブの商品名はＢａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）である。アテゾリズマブは、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（クローンＹＷ２４３．５５．Ｓ７０）、ＭＰＤＬ−３２８０Ａ、ＲＧ−７４４６、またはＲＧ７４４６とも称される。アテゾリズマブの商品名はＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）である。デュルバルマブは、ＭＥＤＩ４７３６またはＭＥＤＩ−４７３６とも称される。デュルバルマブの商品名はＩｍｆｉｎｚｉ（登録商標）である。
【０３３８】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＬＹ３３０００５４、及びそれらの任意の混合物を含む群またはそれらからなる群より選択される。
【０３３９】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤であり、抗ＣＴＬＡ−４とも称する。
【０３４０】
ＣＴＬＡ−４の阻害剤には、ＣＴＬＡ−４を標的とする抗体、特にモノクローナル抗体、及び小分子阻害剤などの非抗体阻害剤を含み得る。
【０３４１】
ＣＴＬＡ−４の阻害剤の例としては、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられるが、これらに限定されない。イピリムマブは、ＢＭＳ−７３４０１６、ＭＤＸ−０１０、またはＭＤＸ−１０１とも称される。イピリムマブの商品名はＹｅｒｖｏｙ（登録商標）である。トレメリムマブは、チシリムマブ、ＣＰ−６７５、またはＣＰ−６７５，２０６とも称される。
【０３４２】
一実施形態では、少なくとも１種のチェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、及びそれらの任意の混合物を含む群またはそれらからなる群より選択される。
【０３４３】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴの阻害剤であり、抗ＴＩＧＩＴとも称する。
【０３４４】
本明細書で提供される様々な方法、医薬組成物、キット、または使用の一実施形態では、抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＢＭＳ−９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）である。
【０３４５】
本明細書で提供される様々な方法、医薬組成物、キット、または使用の別の実施形態では、抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＯＭＰ−３１３Ｍ３２（ＯｎｃｏＭｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｒｅｄｗｏｏｄ  ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。
【０３４６】
本明細書で提供される様々な方法、医薬組成物、キット、または使用の別の実施形態では、抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＭＫ−７６８４（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）である。
【０３４７】
本明細書で提供される様々な方法、医薬組成物、キット、または使用のさらに別の実施形態では、抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＭＴＩＧ７１９２Ａ（別称ＲＧ６０５８、米国公開第２０１７／００８８６１３号）である。
【０３４８】
本明細書で提供される様々な方法、医薬組成物、キット、または使用のさらに別の実施形態では、抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＰＴＺ−２０１（Ｐｏｔｅｎｚａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ；別称ＡＳＰ８３７４、Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）である。
【０３４９】
本明細書で提供される様々な方法、医薬組成物、キット、または使用の別の実施形態では、抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＣＯＭ９０２（Ｃｏｍｐｕｇｅｎ  ＬＴＤ，Ｈｏｌｏｎ，ＩＬ）である。
【０３５０】
本明細書で提供される様々な方法、医薬組成物、キット、または使用のさらに別の実施形態では、抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＷＯ２０１８／１６０７０４に記載されるものである（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）。
【０３５１】
本明細書で提供される様々な方法、医薬組成物、キット、または使用のさらに別の実施形態では、抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＷＯ２０１９／０２３５０４に記載されているものである（Ｉｔｅｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）。特定の好ましい実施形態では、抗ヒトＴＩＧＩＴ抗体または抗原結合断片は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３の組み合わせを含み、ここで
ＨＣＤＲ１は、配列番号１（ＹＴＦＴＳＹＹＭＨ）を含むかまたはそれからなり、
ＨＣＤＲ２は、配列番号２（ＶＩＧＰＳＧＡＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ）を含むかまたはそれからなり、ＨＣＤＲ３は、配列番号３（ＡＲＤＨＳＤＹＷＳＧＩＭＥＶ）を含むかまたはそれからなり、ＬＣＤＲ１は、配列番号４（ＲＡＳＱＳＶＲＳＳＹＬＡ）を含むかまたはそれからなり、ＬＣＤＲ２は、配列番号５（ＧＡＳＳＲＡＴ）を含むかまたはそれからなり、ＬＣＤＲ３は、配列番号６（ＱＱＹＦＳＰＰＷＴ）を含むかまたはそれからなる。
【０３５２】
チェックポイントアゴニスト（Ｔ細胞アゴニスト）
一実施形態では、本発明の組み合わせは、免疫療法剤として少なくとも１種のチェックポイントアゴニスト（Ｔ細胞アゴニストとも称する）を含む。
【０３５３】
Ｔ細胞アゴニストは、Ｔ細胞などの免疫細胞に発現する刺激性受容体を活性化することによって作用する。本明細書で使用される場合、「刺激性受容体」という用語は、活性化時に刺激性シグナルを誘導し、それによって免疫応答の増強をもたらす受容体を指す。がん治療としてのＴ細胞アゴニスト療法は、腫瘍に存在する免疫細胞に発現する刺激性受容体を活性化することを目的とする。特に、Ｔ細胞アゴニスト療法は、腫瘍に存在するＴ細胞、すなわち腫瘍浸潤Ｔ細胞の活性化を増強することと、それにより腫瘍細胞に対する対象の免疫応答を増強することを目的とする。
【０３５４】
Ｔ細胞アゴニストの例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
−  ＣＤ１３７（表面抗原分類１３７）、別称４−１ＢＢまたはＴＮＦＲＳ９（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー９）のアゴニスト；
−  ＯＸ４０受容体、別称ＣＤ１３４（表面抗原分類１３４）、またはＴＮＦＲＳＦ４（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４）のアゴニスト。
【０３５５】
一実施形態では、チェックポイントアゴニストは、ＣＤ１３７のアゴニスト、ＯＸ４０のアゴニスト、及びそれらの任意の混合物を含む群またはそれらからなる群より選択される。
【０３５６】
ＣＤ１３７のアゴニストの例として、ウトミルマブ及びウレルマブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５７】
ＩＤＯ阻害剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、免疫療法剤として少なくとも１種のインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤を含む。
【０３５８】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素は、Ｌ−トリプトファン（Ｔｒｐ）異化作用の最初の律速段階を触媒する。ＩＤＯは、Ｔ細胞機能を制限する能力と免疫寛容機構に関わる能力を通じて免疫調節に関与している。腫瘍細胞におけるＩＤＯ活性は、抗腫瘍反応を損なうように作用する。したがって、ＩＤＯの阻害により、腫瘍の免疫監視を回復することができる。
【０３５９】
ＩＤＯ阻害剤の例として、ベータ−カルボリン（別称ノルハルマン）、ロスマリン酸、１−メチル−Ｌ−トリプトファン（別称Ｌ−１−ＭＴ）、エパカドスタット、ナボキシモド、またはＷＯ２０１５／１７３７６４に開示されるもの、より好ましくは式ＩＩ、ＩＩ’、またはＩＩ’’のものが挙げられる。
【０３６０】
好ましい実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＷＯ２０１５／１７３７６４に開示されるものから選択され、より好ましくは式ＩＩ、ＩＩ’、またはＩＩ’’のものである。
【０３６１】
ＰＩ３Ｋガンマ阻害剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、免疫療法剤として少なくとも１種のＰＩ３Ｋ阻害剤を含む。
【０３６２】
ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ阻害剤）は、ホスホイノシタイド３−キナーゼ酵素の１つ以上を阻害することにより機能する医薬品のクラスであり、この酵素は、成長制御、代謝、及び翻訳開始などの多くの細胞機能にとって重要なシグナル伝達経路であるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の一部である。がんの種類の多くは、腫瘍細胞の細胞死を阻止するＰＩ３Ｋ経路が活性化されている。
【０３６３】
ＰＩ３Ｋには、いくつかの異なるクラスとアイソフォームが存在する。クラス１のＰＩ３Ｋは、ｐ１１０と呼ばれる触媒サブユニットを有し、これには、ｐ１１０アルファ、ｐ１１０ベータ、ｐ１１０ガンマ、及びｐ１１０デルタの４種類（アイソフォーム）がある。
【０３６４】
好ましい実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−ガンマ阻害剤である。
【０３６５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、デメトキシビリドン、ヒビスコンＣ、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ブパルリシブ、アルペリシブ、ウムブラリシブ、ダクトリシブ、ボクスタリシブ、ＩＰＩ−５４９、ＲＰ６５３０、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００−１１５が挙げられる。
【０３６６】
ＰＩ３Ｋ−ガンマ阻害剤の例として、コパンリシブ、デュベリシブ、ＩＰＩ−５４９、ＲＰ６５３０、ＩＣ８７１１４、及びＴＧ１００−１１５が挙げられる。
【０３６７】
アデノシン受容体阻害剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、免疫療法剤としてアデノシン受容体の少なくとも１種のさらなる阻害剤を含む。
【０３６８】
導入部で述べたように、アデノシン受容体は、アデノシンを内因性リガンドとするプリン作動性Ｇタンパク質共役型受容体のクラスである。ヒトにおけるアデノシン受容体には、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３という４つの公知の種類が存在する。
【０３６９】
本発明の組み合わせは、第１の成分として、上記に定義される式（Ｉ）のＡ２Ａ受容体の阻害剤を含む。組み合わせの第２の成分は、アデノシン受容体のさらなる阻害剤、特にＡ１受容体、Ａ２Ａ受容体、Ａ２Ｂ受容体、またはＡ３受容体の阻害剤であり得る。好ましくは、本発明の組み合わせの第２の成分は、Ａ２Ｂ受容体の阻害剤またはＡ３受容体の阻害剤である。
【０３７０】
Ａ２Ｂ受容体の阻害剤の例として、ＡＴＬ−８０１、ＣＶＴ−６８８３、ＭＲＳ−１７０６、ＭＲＳ−１７５４、ＯＳＩＰ−３３９，３９１、ＰＳＢ−６０３、ＰＳＢ−０７８８、及びＰＳＢ−１１１５が挙げられる。
【０３７１】
Ａ３受容体の阻害剤の例として、ＫＦ−２６７７７、ＭＲＳ−５４５、ＭＲＳ−１１９１、ＭＲＳ−１２２０、ＭＲＳ−１３３４、ＭＲＳ−１５２３、ＭＲＳ−３７７７、ＭＲＥ−３００５−Ｆ２０、ＭＲＥ−３００８−Ｆ２０、ＰＳＢ−１１、ＯＴ−７９９９、ＶＵＦ−５５７４、及びＳＳＲ１６１４２１が挙げられる。
【０３７２】
アデノシン産生酵素阻害剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、免疫療法剤として少なくとも１種のアデノシン産生酵素阻害剤を含む。
【０３７３】
エクトヌクレオチダーゼは、ヌクレオチドをヌクレオシドに代謝するヌクレオチド代謝酵素のファミリーである。エクトヌクレオチダーゼのサブファミリーとして、ＣＤ３９／ＮＴＰＤａｓｅ（エクトヌクレオチド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ）、ヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＮＰＰ）型のエクトホスホジエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、及びエクト−５´−ヌクレオチダーゼ／ＣＤ７３が挙げられる。
【０３７４】
他の機能の中でも、エクトヌクレオチダーゼは細胞外アデノシンを生成する。最初の段階は、ＣＤ３９とも呼ばれるＥＮＴＰＤ１によって実行されるＡＴＰ／ＡＤＰからＡＭＰへの変換を伴う。第２段階は、ＡＭＰのアデノシンへの変換を伴う。これは、ＣＤ７３とも呼ばれるＮＴ５Ｅによって実行される。このようにエクトヌクレオチダーゼはアデノシン産生酵素である。
【０３７５】
導入部で述べたように、高レベルの細胞外アデノシンは、抗腫瘍免疫応答の回避に重要な役割を果たしている。したがって、アデノシン産生酵素の阻害剤を使用することは、細胞外アデノシンレベルの低下を可能にすることにより、がん治療において有益である。
【０３７６】
アデノシン産生酵素阻害剤の例として、以下が挙げられる：
−  ＣＤ３９、別称ＥＮＴＰＤ１またはエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ（ＥＣ３．６．１．５、アピラーゼ）の阻害剤、
−  ＣＤ７３、別称５´−ヌクレオチダーゼ（５´−ＮＴ）またはエクト−５´−ヌクレオチダーゼまたはＮＴ５Ｅの阻害剤、
−  エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ＰＤＥ（ＥＣ３．６．１．９及びＥＣ３．１．４．１）の阻害剤、及び
−  アルカリホスファターゼ（ＡＰ；ＥＣ３．１．３．１）の阻害剤、
−  ＣＤ３８、別称サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼまたはＡＤＰ−リボシルシクラーゼ／サイクリックＡＤＰ−リボース（ｃＡＤＰＲ）ヒドロラーゼの阻害剤。
【０３７７】
アデノシン産生酵素阻害剤の例として、ＩＰＨ５２０１、Ａ００１４８５、ＳＲＦ６１７、ＡＲＬ６７１５６、ＰＯＭ−１、ＩＰＨ５３０１、Ａ０００８３０、Ａ００１１９０、Ａ００１４２１、ＳＲＦ３７３／ＮＺＶ９３０、ダラツムマブが挙げられる。より正確には、ＣＤ３９阻害剤の例として、ＩＰＨ５２０１、Ａ００１４８５、ＳＲＦ６１７、ＡＲＬ６７１５６、及びＰＯＭ−１が挙げられる；ＣＤ７３阻害剤の例として、ＩＰＨ５３０１、Ａ０００８３０、Ａ００１１９０、Ａ００１４２１、及びＳＲＦ３７３／ＮＺＶ９３０が挙げられる；ＣＤ３８阻害剤の例としてダラツムマブが挙げられる。
【０３７８】
ＣＤ４０アゴニスト
一実施形態では、本発明の組み合わせは、免疫療法剤として少なくとも１種のＣＤ４０アゴニストを含む。
【０３７９】
ＣＤ４０は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファミリーの細胞表面受容体メンバーである。これは、免疫系の活性化による間接的な腫瘍細胞殺傷と直接的な腫瘍細胞アポトーシスの両方を介在する。内因性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０ＬまたはＣＤ１５４）と同様に、ＣＤ４０アゴニストは種々の免疫細胞型のＣＤ４０に結合する。それにより、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の細胞増殖と活性化を惹起し、Ｂ細胞、エフェクター細胞、及びメモリーＴ細胞を活性化する。その結果、腫瘍細胞に対する免疫応答が増強される。
【０３８０】
ＣＤ４０アゴニストの例として、ＣＤ４０アゴニスト抗体及び組換えＣＤ４０アゴニスト（すなわち、タンパク質であるが抗体ではない）が挙げられる。ＣＤ４０アゴニスト抗体の例として、セリクレルマブ（旧名ＲＯ７００９７８９及びＣＰ−８７０，８９３）、ＡＰＸ００５Ｍ、ＪＮＪ−６４４５７１０７（旧名ＡＤＣ−１０１３）、ＳＥＡ−ＣＤ４０、ＣｈｉＬｏｂ７／４、ＣＤＸ−１１４０Ｈ、ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０）、及びＡＢＢＶ−４２８が挙げられる。組換えＣＤ４０アゴニストの例として、ＭＥＤＩ５０８３及びＨＥＲＡ−ＣＤ４０Ｌが挙げられる。
【０３８１】
ＩＬ２変異体
一実施形態では、本発明の組み合わせは、免疫療法剤として少なくとも１種のＩＬ２変異体を含む。
【０３８２】
インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、Ｔ細胞応答の維持に重要な役割を果たす強力な免疫増強因子である。ＩＬ−２には機能性を失わずにＴ細胞を増殖させる潜在能力があることから、がん免疫療法において早期に利用された。
【０３８３】
ＩＬ２変異体の例として、例えば、アルデスロイキン、モノメトキシＰＥＧ  ＩＬ２、ＮＫＴＲ−２１４、ＭＤＮＡ−１０９、ＲＯ６８７４２８１、及びＡＬＫＳ−４２３０などの組換え型変異体、ＰＥＧ化変異体、及び／または変異型ＩＬ２変異体が挙げられる。
【０３８４】
免疫細胞−養子細胞移入
一実施形態によれば、免疫療法剤は、養子細胞療法とも称する細胞の養子移入（いずれもＡＣＴとも称する）、特に養子Ｔ細胞療法とも称するＴ細胞の養子移入に使用される免疫細胞である。
【０３８５】
本明細書で使用される場合、細胞の養子移入または養子細胞療法は、対象への免疫細胞の移入、例えば注入と定義される。がん治療としての、対象への免疫細胞の養子移入は、がん細胞に対する対象の免疫応答を増強することを目的とする。
【０３８６】
一実施形態では、免疫細胞はＴ細胞、特にエフェクターＴ細胞である。エフェクターＴ細胞の例として、ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞が挙げられる。
【０３８７】
一実施形態では、移入されるＴ細胞は細胞傷害性細胞である。細胞傷害性Ｔ細胞の例として、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、特にナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞が挙げられる。
【０３８８】
一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、抗原特異的細胞である。一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、抗原特異的免疫細胞であり、上記抗原は、がん細胞が特異的及び／または豊富に発現している。一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、がん特異的免疫細胞であり、換言すれば、本明細書で上記に記載される移入免疫細胞は、上記がん細胞が特異的及び／または豊富に発現している抗原を介してがん細胞を特異的に認識する。一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、がん特異的エフェクターＴ細胞である。一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、がん特異的ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞、特に、がん特異的細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞である。一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、がん特異的細胞傷害性細胞である。一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、がん特異的ＮＫ細胞である。一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、腫瘍特異的免疫細胞であり、換言すれば、本明細書で上記に記載される移入免疫細胞は、上記腫瘍細胞が特異的及び／または豊富に発現している抗原を介して腫瘍細胞を特異的に認識する。一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、腫瘍特異的エフェクターＴ細胞である。一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、腫瘍特異的ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞、特に、腫瘍特異的細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞である。一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、腫瘍特異的細胞傷害性細胞である。一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、腫瘍特異的ＮＫ細胞である。
【０３８９】
一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、自己免疫細胞、特に自己Ｔ細胞である。別の実施形態では、本明細書の上記に記載される移入免疫細胞は、同種異系（または同種）免疫細胞、特に同種異系ＮＫ細胞である。
【０３９０】
Ｔ細胞、特に抗原特異的Ｔ細胞、例えば腫瘍特異的Ｔ細胞を対象から単離する方法は、当技術分野において周知である（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ＆Ｒｅｓｔｉｆｏ，２０１５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４８，６２−６８；Ｐｒｉｃｋｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ  ４，６６９−６７８；またはＨｉｎｒｉｃｈｓ＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，２０１４，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ  ２５７，５６−７１を参照）。Ｔ細胞をｅｘ  ｖｉｖｏで増殖させる方法は当技術分野において周知である（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ＆Ｒｅｓｔｉｆｏ，２０１５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４８，６２−６８；Ｐｒｉｃｋｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ  ４，６６９−６７８；またはＨｉｎｒｉｃｈｓ＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，２０１４，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ  ２５７，５６−７１を参照）。注入前の順化レジメンを含め、対象にＴ細胞を注入する際のプロトコルは、当技術分野において周知である（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ＆Ｒｅｓｔｉｆｏ，２０１５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４８，６２−６８；Ｐｒｉｃｋｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ  ４，６６９−６７８；またはＨｉｎｒｉｃｈｓ＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，２０１４，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ  ２５７，５６−７１を参照）。
【０３９１】
一実施形態では、免疫細胞は、ＣＡＲ免疫細胞療法及びＣＡＲ  Ｔ細胞療法の文脈それぞれにおいて、ＣＡＲ免疫細胞、特にＣＡＲ  Ｔ細胞である。
【０３９２】
本明細書で使用される場合、ＣＡＲ免疫細胞療法は養子細胞療法であり、その場合の移入細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された、Ｔ細胞またはＮＫ細胞などの本明細書の上記に記載される免疫細胞である。がん治療としての、対象へのＣＡＲ免疫細胞の養子移入は、がん細胞に対する対象の免疫応答を増強することを目的とする。
【０３９３】
ＣＡＲは、単一の融合分子または複数の分子の１つ以上のシグナル伝達ドメインと関連付けられた標的部分からなる合成受容体である。一般に、ＣＡＲの結合部分は、柔軟なリンカーによって結合された、モノクローナル抗体の軽鎖可変断片を含む、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）の抗原結合ドメインで構成されている。受容体またはリガンドドメインに基づく結合部分も用いられて成功している。第１世代のＣＡＲのシグナル伝達ドメインは通常、ＣＤ３ゼータ鎖またはＦｃ受容体ガンマ鎖の細胞質領域に由来する。第１世代のＣＡＲは、Ｔ細胞の細胞傷害性を正常にリダイレクトすることは示されているが、ｉｎ  ｖｉｖｏでの長期的な増殖と抗腫瘍活性を与えることはできなかった。そのため、ＣＤ２８、ＯＸ−４０（ＣＤ１３４）、及び４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）を含む共刺激分子からのシグナル伝達ドメインを単独（第２世代）または組み合わせて（第３世代）追加し、ＣＡＲ改変Ｔ細胞の生存率を向上させ、増殖を増加させている。
【０３９４】
したがって、一実施形態では、本明細書の上記に記載される移入Ｔ細胞は、ＣＡＲ  Ｔ細胞である。ＣＡＲの発現により、がん細胞の表面で発現する抗原などの選択された抗原に対してＴ細胞をリダイレクトすることができる。一実施形態では、移入ＣＡＲ  Ｔ細胞は腫瘍特異的抗原を認識する。
【０３９５】
別の実施形態では、本明細書の上記に記載される移入ＮＫ細胞は、ＣＡＲ  ＮＫ細胞である。ＣＡＲの発現により、がん細胞の表面で発現する抗原などの選択された抗原に対してＮＫ細胞をリダイレクトすることができる。一実施形態では、移入ＣＡＲ  ＮＫ細胞は腫瘍特異的抗原を認識する。
【０３９６】
一実施形態では、本明細書の上記に記載されるＣＡＲ免疫細胞は、自己ＣＡＲ免疫細胞、特に自己ＣＡＲ  Ｔ細胞である。別の実施形態では、本明細書の上記に記載されるＣＡＲ免疫細胞は、同種異系（または同種）ＣＡＲ免疫細胞、特に同種異系ＣＡＲ  ＮＫ細胞である。
【０３９７】
治療用ワクチン
一実施形態によれば、免疫療法剤は、治療用ワクチン（治療ワクチンとも称する）である。
【０３９８】
本明細書で使用される場合、治療用ワクチンは、少なくとも１種の腫瘍特異的抗原（例えば、合成長鎖ペプチド、すなわちＳＬＰ）、または上記腫瘍特異的抗原をコードする核酸の投与；腫瘍細胞に選択的に侵入及び／または複製する組換えウイルスベクターの投与；腫瘍細胞の投与；及び／または腫瘍特異的抗原を提示し、こうした抗原に対する免疫応答を惹起するように操作された免疫細胞（例えば樹状細胞）の投与であると定義される。
【０３９９】
がん治療としての、治療用ワクチンは、腫瘍細胞に対する対象の免疫応答を増強することを目的とする。
【０４００】
腫瘍細胞に対する対象の免疫応答を増強することを目的とする治療用ワクチンの例として、アデノウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）、ワクシニアウイルス（例えば、改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ））、アルファウイルス（例えば、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ））、麻疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、及びコクサッキーウイルスなどのウイルスベクター系の治療用ワクチン；合成長鎖ペプチド（ＳＬＰ）ワクチン；ならびに樹状細胞ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０１】
化学療法剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、抗がん剤として少なくとも１種の化学療法剤を含む。
【０４０２】
化学療法剤は、例えば、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、Ｐａｒｐ阻害剤、抗ホルモン感受性がん剤、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０４０３】
一実施形態では、本明細書の上記に記載される式（Ｉ）のＡ２ＡＲ阻害剤と組み合わされる化学療法剤は、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、Ｐａｒｐ阻害剤、抗ホルモン感受性がん剤、及びそれらの任意の組み合わせを含むか、またはそれからなる。
【０４０４】
抗がん性アルキル化剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、化学療法剤として少なくとも１種の抗がん性アルキル化剤を含む。
【０４０５】
抗がん性アルキル化剤とは、抗がん活性を有するアルキル化剤を指し、本明細書で「アルキル化剤」という用語は、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応においてアルキル基を供与する薬剤を指す。
【０４０６】
抗がん性アルキル化剤の例として、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンが挙げられる。
【０４０７】
抗がん性代謝拮抗剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、化学療法剤として少なくとも１種の抗がん性代謝拮抗剤を含む。
【０４０８】
抗がん性代謝拮抗剤とは、抗がん活性を有する代謝拮抗剤を指し、本明細書で「代謝拮抗剤」という用語には、広義には、正常な代謝を妨害する物質、及び電子移動系を阻害してエネルギーに富む中間体の生成を妨げる物質を包含する。これは、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、及び糖類）と構造的または機能的に類似するためである。
【０４０９】
抗がん性代謝拮抗剤の例として、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（「５−ＦＵ」とも呼ばれる）、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファー、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセドナトリウムが挙げられる。好ましくは、抗がん性代謝拮抗剤は、５−ＦＵ、ゲムシタビン、及びペメトレキセドから選択される。
【０４１０】
抗がん性抗生物質
一実施形態では、本発明の組み合わせは、化学療法剤として少なくとも１種の抗がん性抗生物質を含む。
【０４１１】
「抗がん性抗生物質」とは、抗がん活性を有する抗生物質を指し、本明細書の「抗生物質」には、微生物によって、または部分合成または全合成によって生成され、微生物及びその他の生物の細胞増殖及びその他の機能を阻害する物質、及びその誘導体を包含する。
【０４１２】
抗がん性抗生物質の例として、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンが挙げられる。好ましくは、抗がん性抗生物質はドキソルビシンである。
【０４１３】
植物由来抗がん剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、化学療法剤として少なくとも１種の植物由来抗がん剤を含む。
【０４１４】
本明細書で使用される「植物由来抗がん剤」には、植物に由来する抗がん活性を有する化合物、または前述の化合物に化学修飾を付加することにより調製される化合物を包含する。
【０４１５】
植物由来抗がん剤の例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、及びビノレルビンが挙げられる。好ましくは、植物由来抗がん剤はドセタキセルである。
【０４１６】
抗がん性白金配位化合物
一実施形態では、本発明の組み合わせは、化学療法剤として少なくとも１種の抗がん性白金配位化合物を含む。
【０４１７】
「抗がん性白金配位化合物」とは、抗がん活性を有する白金配位化合物を指し、本明細書で「白金配位化合物」という用語は、イオン形態で白金を供与する白金配位化合物を指す。
【０４１８】
好ましい白金化合物として、シスプラチン；ｃｉｓ−ジアンミンジアクア白金（Ｏ）−イオン；クロロ（ジチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミン（２−マロン酸エチル）白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（Ｈ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソクエン酸）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンが挙げられる。好ましくは、抗がん性白金配位化合物は、カルボプラチン及びオキサリプラチンから選択される。
【０４１９】
Ｐａｒｐ阻害剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、化学療法剤として少なくとも１種のＰａｒｐ阻害剤を含む。
【０４２０】
「Ｐａｒｐ阻害剤」とは、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤を指す。この酵素は、ＤＮＡにおいて一本鎖切断を修復するために重要である。そのような切断が、ＤＮＡが複製されるまで未修復なままであれば、複製によって二本鎖切断を形成することができる。したがって、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍内に複数の二本鎖切断を形成させ、腫瘍細胞死をもたらすことを可能にする。
【０４２１】
Ｐａｒｐ阻害剤の例として、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、イニパリブ、及びタラゾパリブが挙げられる。
【０４２２】
抗ホルモン感受性がん剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、化学療法剤として少なくとも１種の抗ホルモン感受性がん剤を含む。
【０４２３】
抗ホルモン感受性がん剤とは、ホルモン感受性がんに対する活性を有する抗がん剤を指す。抗ホルモン感受性がん剤の例として、抗アンドロゲン、ＧｎＲＨアゴニスト、及びＧｎＲＨアンタゴニストが挙げられる。
【０４２４】
「抗アンドロゲン」とは、テストステロン及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のようなアンドロゲンを体内での生物学的効果に介在させないようにする薬物のクラスを指す。抗アンドロゲンを使用して、例えば、前立腺癌を治療することができる。抗アンドロゲンの例として、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、アパルタミド、エンザルタミド、及びアビラテロンが挙げられる。
【０４２５】
「ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト」（ＧｎＲＨアゴニスト）とは、ゴナドトロピン及び性ホルモンに影響を与える薬物のクラスを指す。前立腺癌及び乳癌などのホルモン感受性がんの治療において性ホルモンレベルを低下させる際にこれを使用することができる。ＧｎＲＨアゴニストの例として、ゴセレリン、リュープロレリン、及びトリプトレリンが挙げられる。
【０４２６】
「ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト」（ＧｎＲＨアンタゴニスト）とは、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の作用に拮抗する薬物のクラスを指す。例えば、前立腺癌の治療にこれを使用することができる。ＧｎＲＨアンタゴニストの例はデガレリクスである。
【０４２７】
化学療法剤の組み合わせ
化学療法剤の組み合わせを、本発明の組み合わせの第２の成分として使用することができる。
【０４２８】
例えば、ｆｏｌｆｏｘとして知られる組み合わせを使用することができる。ｆｏｌｆｏｘは、フルオロウラシル（代謝拮抗剤）、オキサリプラチン（白金化合物）、及びフォリン酸（化学保護剤）の併用で構成される。
【０４２９】
あるいは、カルボプラチン（白金化合物）とパクリタキセル（植物由来薬剤）からなる組み合わせを使用することができる。別の例は、ゲムシタビン（代謝拮抗剤）とｎａｂ−パクリタキセル（植物由来薬剤）からなる組み合わせである。
【０４３０】
一実施形態では、化学療法剤の組み合わせは、以下から選択される：
（ｉ）フォリン酸、フルオロウラシル、及びオキサリプラチンからなる組み合わせ（ｆｏｌｆｏｘ）；
（ｉｉ）カルボプラチンとパクリタキセルからなる組み合わせ；
（ｉｉｉ）ゲムシタビンとｎａｂ−パクリタキセルからなる組み合わせ。
【０４３１】
抗血管新生剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、抗がん剤として少なくとも１種の抗血管新生剤を含む。
【０４３２】
血管新生、すなわち新たな血管の成長は、腫瘍の発生と悪性腫瘍の進行に重要な役割を果たす。血管新生を阻害すると、腫瘍成長と転移が抑制されることが示されている。抗血管新生剤の最も顕著な標的は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）とその受容体である。
【０４３３】
同様にインテグリン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、及び内因性抗血管新生因子を含む、他のいくつかの因子も対象となる。
【０４３４】
したがって、抗血管新生剤には、ＶＥＧＦ阻害剤、インテグリン阻害剤、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤が含まれる。
【０４３５】
抗血管新生剤の例として、ラムシルマブ、ＩＭＣ−１８Ｆ１、ベバシズマブ、Ｚｉｖ−アフリベルセプト、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾバニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、及びサリドマイドが挙げられる。具体的な実施形態では、抗血管新生剤はＶＥＧＦ阻害剤、例えばラムシルマブである。
【０４３６】
多剤耐性関連タンパク質阻害剤
一実施形態では、本発明の組み合わせは、抗がん剤として少なくとも１種の多剤耐性関連タンパク質阻害剤を含む。
【０４３７】
多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ／ＡＢＣＣ）は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターのサブファミリーであり、多種多様な有機陰イオン化合物を濃度勾配に逆らって原形質膜を通過させ、能動的に輸送することができる。このようなタンパク質は、抗がん剤を含め、多種多様な薬物を細胞外に輸送することにより多剤耐性に関与している。したがって、多剤耐性関連タンパク質を阻害することで、抗がん剤の有効性を向上させることができる。
【０４３８】
多剤耐性関連タンパク質阻害剤の例として、ＭＲＰ４／ＡＢＣＣ４の阻害剤、ＭＲＰ５／ＡＢＣＣ５の阻害剤、及びＭＲＰ８／ＡＢＣＣ１１の阻害剤が挙げられる。
【０４３９】
放射線療法剤−放射線療法
一実施形態では、本発明の組み合わせは、抗がん剤として少なくとも１種の放射線療法剤を含む。
【０４４０】
「放射線療法」とは、Ｘ線、γ線、中性子線、電子線、陽子線、及び放射線源などの様々な放射線を用いたがん治療法を指す。これはがん治療の一部として、悪性細胞を制御または殺傷するために使用される。身体の一領域に限局しているものであれば、多くの種類のがんを放射線療法で治癒させることができる。また、原発性悪性腫瘍を切除する手術後の腫瘍の再発を防止するために、補助療法の一部として使用することもできる。
【０４４１】
放射線療法は主に、外照射放射線療法（ＥＢＲＴまたはＸＲＴ）；小線源療法または密封線源放射線療法；及び全身放射性同位元素療法（ＲＩＴ）または非密封線源放射線療法の３通りに区分される。相違点は、放射線源の位置に関連しており、外照射は体外であり、小線源療法は治療中の領域に正確に配置された密封放射線源を使用し、全身放射性同位元素は注入または経口摂取によって与えられる。粒子線治療は、外照射放射線療法の特殊な事例であり、粒子が陽子イオンまたは重イオンである。放射線は線形加速器によって送達することができる。
【０４４２】
全身放射性同位元素療法（ＲＩＴ）は、標的療法の一形態である。同位元素の化学的性質によって標的化することができ、例えば、放射性ヨウ素は、他の身体器官よりも特に甲状腺に１０００倍多く吸収される。放射性同位元素を別の分子または抗体と結合して標的組織に誘導し、放射性医薬作用物質を形成することによっても、標的化を達成することができる。
【０４４３】
がんの放射線感度を増強するために、放射線療法期間中に放射線増感剤を投与することができる。放射線増感剤の例として、シスプラチン、ニモラゾール、及びセツキシマブが挙げられる。
【０４４４】
したがって、一実施形態では、放射線療法剤は、放射線療法の過程で有用な密封放射線源、放射性同位元素、放射性医薬品、放射線増感剤などから選択される。
【０４４５】
別の実施形態では、本発明はまた、外照射放射線またはＸ線放射線によって実施される放射線療法；小線源療法；及び全身放射性同位元素療法を含む放射線療法と組み合わせた、上記のＡ２ＡＲ阻害剤の使用を提供する。
【０４４６】
組み合わせ
一実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種の抗がん剤とを含む。
【０４４７】
具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種の免疫療法剤とを含む。
【０４４８】
具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種のチェックポイント阻害剤、好ましくはＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、またはＴＩＧＩＴの阻害剤、またはそれらの任意の混合物とを含む。
【０４４９】
具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種のアデノシン産生酵素阻害剤、好ましくは、例えば、ＡＲＬ６７１５６及びＰＯＭ−１などのＣＤ３９の少なくとも１種の阻害剤とを含む。
【０４５０】
具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種の化学療法剤とを含む。
【０４５１】
具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、例えばドキソルビシンなどの、上記に定義される少なくとも１種の抗がん性抗生物質とを含む。
【０４５２】
具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、例えばオキサリプラチンなどの、上記に定義される少なくとも１種の抗がん性白金配位化合物とを含む。
【０４５３】
具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種の免疫療法剤と、上記に定義される少なくとも１種の化学療法剤とを含む。
【０４５４】
具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種のチェックポイント阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種の化学療法剤とを含む。具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、またはＴＩＧＩＴのうち少なくとも１種の阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種の化学療法剤とを含む。
【０４５５】
具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種のチェックポイント阻害剤と、少なくとも１種とを含む。具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、上記に定義されるＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、またはＴＩＧＩＴのうち少なくとも１種の阻害剤と、例えばドキソルビシンなどの、上記に定義される少なくとも１種の抗がん性抗生物質とを含む。
【０４５６】
具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、上記に定義される少なくとも２種のチェックポイント阻害剤とを含む。具体的な実施形態では、本発明の組み合わせは、上記に定義される少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種のＰＤ−Ｌ１の阻害剤と、上記に定義される少なくとも１種のＴＩＧＩＴの阻害剤とを含む。
【０４５７】
医薬組成物
本発明はさらに、本発明の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【０４５８】
一実施形態では、医薬組成物は、以下を含む：
（ａ）少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤、
（ｂ）少なくとも１種の抗がん剤、ならびに
（ｃ）少なくとも１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバント。
【０４５９】
好ましい実施形態では、本発明は、以下を含む医薬組成物を提供する：
（ａ）上記に定義されるチオカルバメート誘導体、より好ましくは式（Ｉ）のチオカルバメート誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤、
（ｂ）上記に定義される少なくとも１種の抗がん剤、例えば、免疫療法剤、化学療法剤、抗血管新生剤、多剤耐性関連タンパク質阻害剤、放射線療法剤、またはそれらの任意の組み合わせ、ならびに
（ｃ）少なくとも１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバント。
【０４６０】
投与形態の調製に使用される少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバントは、当業者には明らかであり、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと。
【０４６１】
特に、本発明の組み合わせを含む医薬組成物は、一般的に医薬製剤で使用されるそのような不活性物質を任意選択で含有することができ、例えば、共溶媒、脂質担体、抗酸化剤、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、防腐剤（または保存剤）、等張剤、安定剤、造粒剤または結合剤、析出抑制剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤または充填剤、吸着剤、分散剤、懸濁剤、増量剤、剥離剤、甘味剤、香味剤などである。
【０４６２】
好ましい実施形態では、本発明の組み合わせを含む医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される共溶媒を含む。好ましくは、共溶媒は、カプリル酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、及びそれらの混合物から選択される。具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、カプリル酸及び／またはＰＥＧを含む。有利には、組成物が共溶媒としてＰＥＧを含む場合、ＰＥＧは低分子量であり、好ましくは、ＰＥＧはＰＥＧ４００である。代替実施形態では、組成物がＰＥＧを含む場合、ＰＥＧは中分子量のもの、好ましくはＰＥＧ３３５０である。
【０４６３】
具体的な実施形態では、本発明の組み合わせを含む医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される脂質担体を含む。好ましい実施形態では、脂質担体は、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドである。この賦形剤は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ−Ｆｒａｎｃｅ）によって製造されたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４に相当する。この賦形剤は、以下：ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ／ＵＳＰ（ＮＦ：国民医薬品集；ＵＳＰ：米国薬局方）；
ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ（欧州薬局方）；水素化ココナッツＰＥＧ−３２エステル（ＩＮＣＩ）；ＣＡＳ番号５７１０７−９５−６という参照名でも知られている。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４は、ラウリン酸（Ｃ１２）のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、ならびにＰＥＧ−３２モノエステル及びジエステルで構成される明確に規定された多成分物質に相当する。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４は、融点が４２．５℃〜４７．５℃（４４℃平均）の範囲であり、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）値が１４である。
【０４６４】
別の実施形態では、脂質担体は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳである。この賦形剤は、以下：Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール−１０００スクシナート；トコフェルソラン（Ｔｏｃｏｐｈｅｒｓｏｌａｎ）；トコフェルソラン（Ｔｏｃｏｆｅｒｓｏｌａｎ）；ＶＥＧＳ；α−［４−［［（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ］−１，４−ジオキソブチル］−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ビタミンＥ  ＰＥＧスクシナートという参照名でも知られており、コハク酸リンカーを介してポリエチレングリコール１０００と複合体化されたビタミンＥから形成される。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、融点３７〜４１℃の範囲であり、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）値が１３である。
【０４６５】
一実施形態では、本発明の組み合わせを含む医薬組成物は、１種以上の抗酸化剤をさらに含み、好ましくは、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、メチオニン、及びビタミンＥから選択され、より好ましくは、抗酸化剤はＢＨＴである。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（２０、８０など）、ポロキサマー（１８８、４０７など）、プルロニック（登録商標）ポリオール、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０など）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート）、クレモフォールＲＨ４０（ポリオキシル４０水添ヒマシ油）、クレモフォールＥＬ（ポリオキシル３５水添ヒマシ油）、ポリエチレングリコール６６０  １２−モノステアレート、ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（ポリオキシエチル化１２−ヒドロキシステアリン酸）、ｌａｂｒａｓｏｌ（カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド）、ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９４４（オレオイルポリオキシル−６グリセリド）、ポリラクチド−ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））などが添加される。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ドクサートナトリウム、ポリソルベート８０、ポロキサマー４０７などが添加される。好ましい湿潤剤はポロキサマー４０７である。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、乳化剤、例えば、カルボマー、カラギーナン、ラノリン、レシチン、鉱油、オレイン酸、オレイルアルコール、ペクチン、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、トリエタノールアミン、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノカプリレートなどが添加される。好ましい乳化剤は、例えば、ポロキサマー、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、及びプロピレングリコールモノカプリレートである。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、生理的条件に近似する範囲にｐＨを維持しやすくするために緩衝剤が使用される。好適な緩衝剤には有機酸及び無機酸ならびにそれらの塩が含まれ、例えば、クエン酸塩緩衝液（例えば、クエン酸一ナトリウム−クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸三ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸一ナトリウム混合物など）、コハク酸塩緩衝液（例えば、コハク酸−コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸−水酸化ナトリウム混合物、コハク酸−コハク酸二ナトリウム混合物など）、酒石酸塩緩衝液（例えば、酒石酸−酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸−酒石酸カリウム混合物、酒石酸−水酸化ナトリウム混合物など）、フマル酸塩緩衝液（例えば、フマル酸−フマル酸一ナトリウム混合物、フマル酸−フマル酸二ナトリウム混合物、フマル酸一ナトリウム−フマル酸二ナトリウム混合物など）、グルコン酸塩緩衝液（例えば、グルコン酸−グルコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸−水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸−グルコン酸カリウム混合物など）、シュウ酸塩緩衝液（例えば、シュウ酸−シュウ酸ナトリウム混合物、シュウ酸−水酸化ナトリウム混合物、シュウ酸−シュウ酸カリウム混合物など）、乳酸塩緩衝液（例えば、乳酸−乳酸ナトリウム混合物、乳酸−水酸化ナトリウム混合物、乳酸−乳酸カリウム混合物など）、及び酢酸塩緩衝液（例えば、酢酸−酢酸ナトリウム混合物、酢酸−水酸化ナトリウム混合物など）である。さらに、リン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、及びＴｒｉｓなどのトリメチルアミン塩を使用することができる。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤、例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化カリウム、メグルミン、炭酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、コハク酸、及びリンゴ酸などが添加される。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、微生物の増殖を遅延するために防腐剤が添加される。本開示との使用に適した防腐剤として、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、ハロゲン化ベンザルコニウム（例えば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、ヘキサメトニウムクロリド、及びメチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、及び３−ペンタノールが挙げられる。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、「安定剤」と呼ばれる場合もある等張剤が添加され、これには、多価糖アルコール、例えば三価以上の糖アルコールが含まれ、例えば、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、及びマンニトールなどである。安定剤とは、広範なカテゴリーの賦形剤を指し、その機能の範囲は、増量剤から、治療薬を可溶化する添加剤、または変性もしくは容器壁への付着防止に役立つ添加剤、または活性成分の沈殿、粒子成長、もしくは凝集の阻害に役立つ添加剤にまで及び得る。典型的な安定剤は、多価糖アルコール（上に列挙）；アルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、Ｌ−ロイシン、２−フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニンなどのアミノ酸；イノシトールなどのシクリトールを含む、ラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ｍｙｏイニシトール、ガラクチトール、グリセロールなどの有機糖または糖アルコール；ポリエチレングリコール；アミノ酸ポリマー；尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、α−モノチオグリセロール、及びチオ硫酸ナトリウムなどの硫黄含有還元剤；低分子量ポリペプチド（例えば、１０残基以下のペプチド）；ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；ポロキサマー４０７；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートなどのセルロース誘導体；カルボキシメチルセルロース（Ｎａ／Ｃａ）；キシロース、マンノース、フルクトース、グルコースなどの単糖；ラクトース、マルトース、スクロースなどの二糖類、及びラフィノースなどの三糖類；デキストランなどの多糖類；ポリエチレングリコールメチルエーテル−ブロック−ポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド）コポリマー；ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）１：２：１であり得る。好ましい安定剤は、例えば、グリセロール；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートなどのセルロース誘導体；カルボキシメチルセルロース（Ｎａ／Ｃａ）；ポリエチレングリコールメチルエーテル−ブロック−ポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド）コポリマー；及びポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）１：２：１；ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーである。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、例えば、デンプン、ガム（天然、半合成、及び合成を包含する）、微結晶セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンなどのポリマー、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーなどのような造粒剤／結合剤（複数可）が添加される。好ましい造粒剤は、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、及びポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーである。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、析出抑制剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースを含むセルロースの水溶性誘導体、ならびにポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、またはポロキサマー４０７などの水溶性ポリマーなどが添加される。好ましい析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルエステル、ベヘノイルポリオキシル−８グリセリドＮｆ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ＨＤ５  ＡＴＯ）、フマル酸ステアリルナトリウムなどのような滑沢剤が添加される。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コリドンＣＬのような合成物、及びローカストビーンガムなどのような天然由来物などの崩壊剤が添加される。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、デンプンなどのような流動促進剤が添加される。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、例えば、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、ソルビトール、スクロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム脱水物、デンプンなどのような希釈剤（または充填剤）が添加される。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、例えば二酸化ケイ素、精製ケイ酸アルミニウムなどのような吸着剤が添加される。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせを含む医薬組成物は錠剤の形態であり、例えば造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤、吸着剤などのような錠剤化賦形剤が添加される。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせを含む医薬組成物は、カプセル剤の形態であり、カプセルシェルは、ゼラチンから、またはセルロースなどの非動物由来製品及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのその誘導体から作製される。可塑剤として作用するポリエチレングリコール；不透過性及び色の区別を可能にする二酸化チタンまたは酸化鉄などの顔料；カルナウバロウなどの滑沢剤；カラギーナンなどのゲル化剤、及びラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤などの他の成分をカプセルシェルに収めることができる。一実施形態では、本発明の組み合わせを含む医薬組成物はカプセル剤として製剤化され、その場合、カプセルシェルはゼラチンで構成され、任意選択で追加の成分、例えばポリエチレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウムなどがカプセルシェルに含まれる。
【０４８２】
非限定的な例によれば、組み合わせを含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与（静脈内、筋肉内、もしくは皮下注射、または静脈内注入などによる）、局所投与（眼球を含む）、直腸投与、吸入、皮膚パッチ、埋込み、坐剤などによる投与用に適した形態であり得る。このような好適な投与形態（投与方法に応じて、固体、半固体、または液体であり得る）、ならびにその調製に使用するための方法、ならびに担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には明らかであり、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと。
【０４８３】
組成物は、そこに含有された活性化合物（複数可）の迅速放出、持続放出、または遅延放出を可能にするように製剤化することができる。
【０４８４】
一実施形態によれば、組み合わせを含む医薬組成物は、経口投与に適合する形態である。経口投与に適合する形態は、固体、半固体、または液体であり得る。そのような形態の好ましいが非限定的ないくつかの例として、液体組成物、ペースト組成物、または固体組成物、より具体的には、錠剤、長期放出用または持続放出用に製剤化された錠剤、カプセル剤（軟質及び硬質ゼラチンカプセルを含む）、丸剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、散剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、エリキシル剤、乳濁液、溶液、及び懸濁液が挙げられる。
【０４８５】
別の実施形態によれば、組み合わせを含む医薬組成物は、注射に適合する形態であり、特に静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、胸膜内注射、皮下注射、経皮注射、または輸注により対象に注入されるものである。
【０４８６】
本発明の医薬組成物の滅菌注射形態として、ボーラスとしての投与及び／または連続投与のための滅菌注射用溶液及び滅菌包装散剤（通常は使用前に再構成される）が挙げられる。
【０４８７】
本発明の医薬組成物の滅菌注射形態は、溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液であり得る。このような懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野において公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の薬学的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、従来から滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を使用してもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射液の調製に有用である。このような油性溶液または懸濁液にはまた、乳濁液及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤で一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似する分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、及びその他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤などの他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化目的に使用することができる。
【０４８８】
別の実施形態によれば、本発明の組み合わせを含む医薬組成物は、局所投与に適合する形態である。局所投与に適合する形態の例として、液体組成物、ペースト組成物、または固体組成物、より具体的には、水溶液、液滴、分散液、スプレー、軟膏、クリーム、ローション、マイクロカプセル、マイクロ粒子もしくはナノ粒子、ポリマーパッチ、または制御放出型パッチなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８９】
別の実施形態によれば、本発明の組み合わせを含む医薬組成物は、直腸投与に適合する形態である。直腸投与に適合する形態の例として、坐剤、小型浣腸、浣腸、ゲル、直腸フォーム、クリーム、軟膏などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９０】
別の実施形態によれば、本発明の組み合わせを含む医薬組成物は、吸入による投与に適合する形態である。吸入による投与に適合する形態の例として、限定されないがエアロゾルが挙げられる。
【０４９１】
本発明の医薬調製物は、好ましくは単位剤形であり、例えば、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル、または任意の他の好適な単回投与用または複数回投与用のホルダーまたは容器に、任意選択で製品情報及び／または使用説明書を含む１つ以上のリーフレットとともに、適切に包装されていてもよい。
【０４９２】
パーツキット
本発明はさらに、本発明の組み合わせを含むパーツキットに関する。
【０４９３】
一実施形態では、本発明のパーツキットは、
（ａ）少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤を含む第１の部分と、
（ｂ）少なくとも１種の抗がん剤を含む第２の部分と、を含む。
【０４９４】
好ましい実施形態では、本発明は
（ａ）チオカルバメート誘導体、より好ましくは、上記に定義される式（Ｉ）
【化１４】
2022500496.tif 000055
のチオカルバメート誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である少なくとも１種のＡ２ＡＲ阻害剤を含む第１の部分と；
（ｂ）上記に定義される少なくとも１種の抗がん剤、例えば、免疫療法剤、化学療法剤、抗血管新生剤、多剤耐性関連タンパク質阻害剤、放射線療法剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む第２の部分と、で構成されるパーツキットを提供する。
【０４９５】
一実施形態では、第１の部分には、Ａ２ＡＲ阻害剤、好ましくは上記に定義される式（Ｉ）のチオカルバメート誘導体と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバントとを含む医薬組成物が含まれる。
【０４９６】
パーツキットの第１の部分の医薬組成物の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／またはアジュバントは、本発明の医薬組成物に関して上記に列挙されたものであり得る。
【０４９７】
同様に、パーツキットの第１の部分の医薬組成物の剤形及び投与経路は、本発明の医薬組成物に関して上記に列挙されたものであり得る。
【０４９８】
一実施形態では、第２の部分は、上記に定義される少なくとも１種の抗がん剤を含む。抗がん剤の種類に応じて、キットの第２の部分が、医薬組成物の形態であってもよい。そのような医薬組成物の賦形剤、剤形、及び投与経路は、当業者には明らかであり（最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照）、特に、本発明の医薬組成物に関して上記に列挙されたものであり得る。
【０４９９】
一実施形態によれば、本発明のキットは、１種以上のさらなる抗がん剤を含む１つ以上のさらなる部分を含み得る。例えば、キットは、（ａ）式（Ｉ）のＡ２ＡＲ阻害剤を含む第１の部分と；（ｂ）免疫療法剤を含む第２の部分と；（ｃ）化学療法剤を含む第３の部分で構成され得る。別の実施形態では、キットは、（ａ）式（Ｉ）のＡ２ＡＲ阻害剤を含む第１の部分と；（ｂ）チェックポイント阻害剤を含む第２の部分と；（ｃ）化学療法剤を含む第３の部分で構成され得る。別の実施形態では、キットは、（ａ）式（Ｉ）のＡ２ＡＲ阻害剤を含む第１の部分と；（ｂ）チェックポイント阻害剤を含む第２の部分と；（ｃ）異なるチェックポイント阻害剤を含む第３の部分で構成され得る。
【０５００】
以下に策定するように、キットの異なる部分の投与は、同時にまたは時差的に、ほぼ同じかまたは異なる投与時期に（すなわち、各成分の投与回数がほぼ同じかまたは異なる）、同じ投与部位または異なる部位のいずれかに、ほぼ同じか異なる剤形で行うことができる。
【０５０１】
レジメン及び用量
本発明の文脈において、以下に概説するように、Ａ２ＡＲ阻害剤と抗がん剤の投与は、同時にまたは時差的に、ほぼ同じかまたは異なる投与時期に（すなわち、各成分の投与回数がほぼ同じかまたは異なる）、同じ投与部位または異なる部位のいずれかに、ほぼ同じか異なる剤形で行うことができる。
【０５０２】
Ａ２ＡＲ阻害剤及び抗がん剤によって誘発される個々の機序が互いに負の影響を受けないようにするために、好ましくは、抗がん剤とＡ２ＡＲ阻害剤を、時間を分けて（時差的に）、すなわち逐次的に投与する、及び／または異なる投与部位に投与する。これは、Ａ２ＡＲ阻害剤を、例えば、抗がん剤の前、同時、または後に投与しても、あるいはその反対でもよいことを意味する。代わりにまたは加えて、Ａ２ＡＲ阻害剤と抗がん剤を、異なる投与部位に投与しても、あるいは同じ投与部位に投与してもよく、その際は、時差的に投与することが好ましい。
【０５０３】
一実施形態では、Ａ２ＡＲ阻害剤は、本明細書の上記に記載される免疫療法剤の前及び／またはそれと同時に投与されるものとする。一実施形態では、免疫療法剤はチェックポイント阻害剤であり、Ａ２ＡＲ阻害剤は、本明細書の上記に記載されるチェックポイント阻害剤が投与される前日または同日に投与されるものとする。
【０５０４】
一実施形態では、Ａ２ＡＲ阻害剤は、本明細書の上記に記載される免疫療法剤の前及び／またはそれと同時に投与され、ならびにそれ以降も継続的に投与されるものとする。
【０５０５】
一実施形態では、Ａ２ＡＲ阻害剤は、本明細書の上記に記載される免疫療法剤の前またはそれと同時に投与され、その後、それ以降の少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、または１０日間投与されるものとする。別の実施形態では、Ａ２ＡＲ阻害剤は、本明細書の上記に記載される免疫療法剤の前またはそれと同時に投与され、その後、それ以降の少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間投与されるものとする。別の実施形態では、Ａ２ＡＲ阻害剤は、本明細書の上記に記載される免疫療法剤の前またはそれと同時に投与され、その後、それ以降の少なくとも１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、または１０か月間投与されるものとする。
【０５０６】
一実施形態では、免疫療法剤はチェックポイント阻害剤であり、Ａ２ＡＲ阻害剤は上記チェックポイント阻害剤が投与される前またはそれと同時に投与されるものとする。一実施形態では、免疫療法剤はチェックポイント阻害剤であり、Ａ２ＡＲ阻害剤は上記チェックポイント阻害剤が投与される前またはそれと同時に投与され、それ以降も継続的に投与されるものとする。一実施形態では、免疫療法剤はチェックポイント阻害剤であり、Ａ２ＡＲ阻害剤は上記チェックポイント阻害剤が投与される前またはそれと同時に投与され、その後、それ以降の少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間投与されるものとする。
【０５０７】
予防または治療しようとする病態及び投与形態に応じて、本発明の組み合わせは、１日１回用量を１日１回以上の投与に分割して投与してもよい。
【０５０８】
一実施形態によれば、本明細書の上記に記載される治療有効用量のＡ２ＡＲ阻害剤は、それを必要とする対象のがんの治療に使用するために投与されるものとし、上記Ａ２ＡＲ阻害剤は、例えば免疫療法剤などの抗がん剤と併用される。したがって、一実施形態では、本発明の医薬の組み合わせまたはパーツキットは、本明細書の上記に記載される治療有効用量のＡ２ＡＲ阻害剤及び本明細書の上記に記載される治療有効量の抗がん剤を含む。
【０５０９】
Ａ２ＡＲ阻害剤と抗がん剤の合計１日用量は、堅実な医学的判断の範囲内で主治医が決定することになるものと理解される。特定の対象に対する具体的な用量は、治療しようとするがん、患者の年齢、体重、健康状態全般、性別、及び食事などの様々な要因、ならびに医療分野において周知されている同様の要因に応じて異なることになる。
【０５１０】
一実施形態では、対象は哺乳動物、好ましくはヒトであり、Ａ２ＡＲ阻害剤の用量、好ましくは、治療有効用量は、体重１キロあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０８ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。
【０５１１】
一実施形態では、対象は哺乳動物、好ましくはヒトであり、Ａ２ＡＲ阻害剤の用量、好ましくは、治療有効用量は、１日ごとに体重１キロあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０８ｍｇ／ｋｇ／日〜約３．３ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１．７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量である。
【０５１２】
一実施形態では、対象は哺乳動物、好ましくはヒトであり、Ａ２ＡＲ阻害剤の用量、好ましくは、治療有効用量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の用量である。
【０５１３】
一実施形態では、対象は哺乳動物、好ましくはヒトであり、Ａ２ＡＲ阻害剤の用量、好ましくは、治療有効用量は、投与あたり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは投与あたり約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、より好ましくは投与あたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の用量である。
【０５１４】
一実施形態では、対象は哺乳動物、好ましくはヒトであり、Ａ２ＡＲ阻害剤の用量、好ましくは、治療有効用量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の１日用量である。
【０５１５】
一実施形態では、対象は哺乳動物、好ましくはヒトであり、Ａ２ＡＲ阻害剤の用量、好ましくは、治療有効用量は、１回、２回、３回、またはそれ以上の摂取回数で投与される１日用量である。一実施形態では、対象は哺乳動物、好ましくはヒトであり、Ａ２ＡＲ阻害剤の用量、好ましくは、治療有効用量は、１回または２回の摂取回数で投与される１日用量である。
【０５１６】
用途
本発明の別の目的は、医薬品としての本発明の組み合わせの使用である。したがって、一実施形態では、医薬品の製造での本発明の組み合わせの使用を提供する。特に、本発明は、医薬品の製造での本発明の医薬組成物または本発明のキットの使用を提供する。
【０５１７】
特に、本発明は、がんの治療及び／または予防に使用するための本発明の組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットを提供する。
【０５１８】
一実施形態では、本発明は、本発明の組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットを、それを必要とする哺乳動物種に治療有効量で投与することを含む、がんの治療及び／または予防に関する。
【０５１９】
本発明はさらに、がんを治療及び／または予防するための医薬品の製造での本発明の組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットの使用を提供する。
【０５２０】
本発明はまた、本発明の組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットを、それを必要とする患者に薬学的有効量で投与することを含む、患者におけるがんの発症を遅延する方法を提供する。
【０５２１】
当技術分野において様々ながんが公知である。本発明の方法を使用して治療することができるがんには、固形がん及び非固形がん、特に、良性及び悪性の固形腫瘍、ならびに良性及び悪性の非固形腫瘍が含まれる。がんは転移性でも非転移性でもあり得る。がんは家族性でも突発性でもあり得る。
【０５２２】
一実施形態では、本発明に従って治療されるがんは固形がんである。本明細書で使用される場合、「固形がん」という用語は、腫瘤を形成せずに組織にびまん性に浸潤するがん（または悪性腫瘍）とは対照的に、離散的な腫瘤を形成する任意のがん（悪性腫瘍とも呼ばれる）を包含する。
【０５２３】
固形腫瘍の例として、胆道癌、脳腫瘍（神経膠芽腫及び髄芽腫を含む）、乳癌、カルチノイド、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、上皮内新生物（ボーエン病及びパジェット病を含む）、肝臓癌、肺癌、神経芽細胞腫、口腔癌（扁平上皮癌を含む）、卵巣癌（上皮細胞、間質細胞、生殖細胞、及び間葉系細胞から生じるものを含む）、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌（腺癌及びウィルムス腫瘍を含む）、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び骨肉腫を含む）、皮膚癌（黒色腫、カポシ肉腫、基底細胞癌、及び扁平上皮癌を含む）、生殖細胞腫瘍を含む精巣癌（奇形腫及び絨毛癌などの精上皮腫及び非精上皮腫）、間質性腫瘍、生殖細胞腫瘍、甲状腺癌（甲状腺腺癌及び髄質癌を含む）、及び尿路上皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２４】
別の実施形態では、本発明に従って治療されるがんは非固形がんである。非固形腫瘍の例として、血液新生物が挙げられるが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、血液新生物は、リンパ性障害、骨髄性障害、及びＡＩＤＳ関連白血病を含む技術用語である。
【０５２５】
リンパ性障害として、急性リンパ性白血病及び慢性リンパ増殖性障害（例えば、リンパ腫、骨髄腫、及び慢性リンパ性白血病）が挙げられるが、これらに限定されない。リンパ腫として、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、及びリンパ球性リンパ腫が挙げられる。慢性リンパ性白血病として、例えば、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病及びＢ細胞慢性リンパ性白血病が挙げられる。
【０５２６】
具体的な実施形態では、がんは、乳癌、カルチノイド、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、甲状腺癌、及び尿路上皮癌から選択される。
【０５２７】
具体的な実施形態では、がんは乳癌である。具体的な実施形態では、がんはカルチノイド癌である。具体的な実施形態では、がんは子宮頸癌である。具体的な実施形態では、がんは大腸癌である。具体的な実施形態では、がんは子宮内膜癌である。具体的な実施形態では、がんは神経膠腫である。具体的な実施形態では、がんは頭頸部癌である。具体的な実施形態では、がんは肝臓癌である。具体的な実施形態では、がんは肺癌である。具体的な実施形態では、がんは黒色腫である。具体的な実施形態では、がんは卵巣癌である。具体的な実施形態では、がんは膵臓癌である。具体的な実施形態では、がんは前立腺癌である。具体的な実施形態では、がんは腎臓癌である。具体的な実施形態では、がんは胃癌である。具体的な実施形態では、がんは甲状腺癌である。具体的な実施形態では、がんは尿路上皮癌である。
【０５２８】
別の具体的な実施形態では、がんは、白血病及び多発性骨髄腫からなる群より選択される。
【０５２９】
一実施形態では、本発明は、免疫療法において、好ましくはがん免疫療法として使用するための、本明細書で上記に定義される組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットに関する。
【０５３０】
一実施形態では、本発明は、本発明の組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットを、それを必要とする哺乳動物種に治療有効量で投与することを含む、免疫療法、好ましくはがん免疫療法の方法に関する。
【０５３１】
本発明はさらに、免疫療法、好ましくはがん免疫療法を実施するための医薬品の製造での本発明の組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットの使用を提供する。
【０５３２】
一実施形態では、本発明は、がん細胞の免疫認識及び破壊を増加させるための、本発明の組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットの使用に関する。
【０５３３】
一実施形態では、本発明は、本発明の組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットを、それを必要とする哺乳動物種に治療有効量で投与することを含む、がん細胞の免疫認識及び破壊を増加させるための方法に関する。
【０５３４】
本発明はさらに、がん細胞の免疫認識及び破壊を増加させるための医薬品の製造での本発明の組み合わせ、医薬組成物、またはパーツキットの使用を提供する。
【０５３５】
好ましくは、患者は温血動物であり、より好ましくはヒトである。
【０５３６】
一実施形態では、本明細書に記載されるＡ２ＡＲ阻害剤を投与される患者は、免疫療法、化学療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせも投与される。
【０５３７】
一実施形態では、対象は免疫療法に耐性がある。一実施形態では、対象はがん免疫療法に耐性がある。
【０５３８】
一実施形態では、対象は化学療法に耐性がある。一実施形態では、対象はがん化学療法に耐性がある。
【０５３９】
一実施形態では、対象は放射線療法に耐性がある。一実施形態では、対象はがん放射線療法に耐性がある。
【０５４０】
本発明はまた、上記に定義される抗がん剤、特に、免疫療法剤、化学療法剤、抗血管新生剤、多剤耐性関連タンパク質阻害剤、放射線療法剤、またはそれらの任意の組み合わせとの併用療法に使用するための上記に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０５４１】
本発明はまたは、免疫療法、化学療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせによって治療される患者に使用するための上記に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０５４２】
したがって、本発明はまた、上記に定義される式（Ｉ）の化合物及び上記抗がん剤を患者に投与することを含む、抗がん剤に耐性のある対象におけるがんの治療方法に関する。一実施形態では、上記抗がん剤は、免疫療法、化学療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせである。
【０５４３】
本発明はさらに、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を患者に投与することをさらに含む、抗がん剤に対する対象の治療反応を増加させる方法に関する。一実施形態では、上記抗がん剤は、免疫療法、化学療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせである。
【０５４４】
本発明はまた、上記に定義される式（Ｉ）の化合物との併用療法に使用するための上記に定義される抗がん剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【０５４５】
【図１】肝臓Ｈｅｐａ１−６同系腫瘍モデルに単剤として投与したＡ２ＡＲ阻害剤、化合物７の抗腫瘍効果を示す図である。Ａは、接種後の経時的な腫瘍体積を表すグラフである。Ｂは、２２日目の腫瘍体積の分布を示す。
【図２】単剤として使用される化合物７による処置時または抗ＰＤ−Ｌ１と併用される化合物７による処置時のＡ２０腫瘍成長を示す。Ａは、接種後の経時的な腫瘍体積を表すグラフである。Ｂは、２３日目の腫瘍体積の分布を示す。
【図３−１】（図３Ａ）化合物８ａをアンタゴニスト抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂと組み合わせた処置時のＥＭＴ６腫瘍成長を示す。経時的な腫瘍成長：中央値を示す。  （図３Ｂ）化合物８ａをアンタゴニスト抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂと組み合わせた処置時のＥＭＴ６腫瘍成長を示す。群あたり１０匹のマウスのうちの完全奏効（ＣＲ）数が示されている。経時的な腫瘍成長：ビヒクル処置を示す。
【図３−２】（図３Ｃ）化合物８ａをアンタゴニスト抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂと組み合わせた処置時のＥＭＴ６腫瘍成長を示す。群あたり１０匹のマウスのうちの完全奏効（ＣＲ）数が示されている。経時的な腫瘍成長：ＣＴＬＡ−４、３ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×２（９日目、１２日目）単独処置を示す。  （図３Ｄ）化合物８ａをアンタゴニスト抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂと組み合わせた処置時のＥＭＴ６腫瘍成長を示す。群あたり１０匹のマウスのうちの完全奏効（ＣＲ）数が示されている。経時的な腫瘍成長：ＣＴＬＡ−４、３ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×２（９日目、１２日目）と化合物８、０．１ｍｇ／ｋｇ、ＱＤｘ２５との組み合わせ処置を示す。
【図３−３】（図３Ｅ）化合物８ａをアンタゴニスト抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂと組み合わせた処置時のＥＭＴ６腫瘍成長を示す。群あたり１０匹のマウスのうちの完全奏効（ＣＲ）数が示されている。経時的な腫瘍成長：ＣＴＬＡ−４、３ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×２（９日目、１２日目）と化合物８、０．６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤｘ２５との組み合わせ処置を示す。
【図４−１】（図４Ａ）抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂと組み合わせたＡ２ＡＲ阻害剤、化合物８ａが、Ａ２０腫瘍微小環境におけるＴ細胞浸潤を調節することを示す図である。ＣＤ３＋  Ｔ細胞数の絶対定量を、独立した腫瘍からの１０倍強拡大視野／切片（１０ＨＰＦ）平均から計算することにより測定した（記号は個々のマウスを表す；ｎ＝５〜７マウス／群）。中央値及び四分位範囲を示し、ｐ値は、マンホイットニーのノンパラメトリックｔ検定を使用して算出されている。
【図４−２】（図４Ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂと組み合わせたＡ２ＡＲ阻害剤、化合物８ａが、Ａ２０腫瘍微小環境におけるＴ細胞浸潤を調節することを示す図である。ＣＤ８＋  Ｔ細胞数の絶対定量を、独立した腫瘍からの１０倍強拡大視野／切片（１０ＨＰＦ）平均から計算することにより測定した（記号は個々のマウスを表す；ｎ＝５〜７マウス／群）。中央値及び四分位範囲を示し、ｐ値は、マンホイットニーのノンパラメトリックｔ検定を使用して算出されている。
【図５−１】（図５Ａ）単剤として使用される化合物８ｂによる処置時またはオキサリプラチンと併用される化合物８ｂによる処置時のＭＣＡ２０５腫瘍成長を示す。腫瘍細胞の皮下接種後の経時的な腫瘍体積の中央値を表すグラフである。
【図５−２】（図５Ｂ）単剤として使用される化合物８ｂによる処置時またはオキサリプラチンと併用される化合物８ｂによる処置時のＭＣＡ２０５腫瘍成長を示す。ビヒクルで処置されたマウスの個々の腫瘍成長体積を表すグラフである。    （図５Ｃ）単剤として使用される化合物８ｂによる処置時またはオキサリプラチンと併用される化合物８ｂによる処置時のＭＣＡ２０５腫瘍成長を示す。０．６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤｘ２５の化合物８ｂの処置を表すグラフである。    （図５Ｄ）単剤として使用される化合物８ｂによる処置時またはオキサリプラチンと併用される化合物８ｂによる処置時のＭＣＡ２０５腫瘍成長を示す。１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤｘ１のオキサリプラチン（１１日目）単独での処置を表すグラフである。
【図５−３】（図５Ｅ）単剤として使用される化合物８ｂによる処置時またはオキサリプラチンと併用される化合物８ｂによる処置時のＭＣＡ２０５腫瘍成長を示す。１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤｘ１のオキサリプラチン（１１日目）と０．６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤｘ２５の化合物８ｂとの組み合わせでの処置を表すグラフである。
【図６−１】（図６Ａ）０．６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３２の化合物８ｂ、１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×３（９日目、１２日目、及び１５日目）の抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂ、ドキソルビシン、６ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×２（１０日目及び１４日目）、及びそれらの様々な組み合わせによる処置時のＣＴ２６腫瘍成長を示す図である。本図は腫瘍細胞の皮下接種後の経時的な腫瘍体積の中央値を表すグラフである。
【図６−２】（図６Ｂ）０．６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３２の化合物８ｂ、１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×３（９日目、１２日目、及び１５日目）の抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂ、ドキソルビシン、６ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×２（１０日目及び１４日目）、及びそれらの様々な組み合わせによる処置時のＣＴ２６腫瘍成長を示す図である。本図はビヒクルで処置されたマウスの個々の腫瘍成長体積を表すグラフである。  （図６Ｃ）０．６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３２の化合物８ｂ、１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×３（９日目、１２日目、及び１５日目）の抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂ、ドキソルビシン、６ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×２（１０日目及び１４日目）、及びそれらの様々な組み合わせによる処置時のＣＴ２６腫瘍成長を示す図である。本図はドキソルビシンで処置されたマウスの個々の腫瘍成長体積を表すグラフである。
【図６−３】（図６Ｄ）０．６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３２の化合物８ｂ、１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×３（９日目、１２日目、及び１５日目）の抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂ、ドキソルビシン、６ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×２（１０日目及び１４日目）、及びそれらの様々な組み合わせによる処置時のＣＴ２６腫瘍成長を示す図である。本図は抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂで処置されたマウスの個々の腫瘍成長体積を表すグラフである。  （図６Ｅ）０．６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３２の化合物８ｂ、１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×３（９日目、１２日目、及び１５日目）の抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂ、ドキソルビシン、６ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×２（１０日目及び１４日目）、及びそれらの様々な組み合わせによる処置時のＣＴ２６腫瘍成長を示す図である。本図はドキソルビシンと抗ＴＩＧＩＴの組み合わせで処置されたマウスの個々の腫瘍成長体積を表すグラフである。
【図６−４】（図６Ｆ）０．６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３２の化合物８ｂ、１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×３（９日目、１２日目、及び１５日目）の抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂ、ドキソルビシン、６ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×２（１０日目及び１４日目）、及びそれらの様々な組み合わせによる処置時のＣＴ２６腫瘍成長を示す図である。本図は化合物８ｂとドキソルビシンの組み合わせで処置されたマウスの個々の腫瘍成長体積を表すグラフである。  （図６Ｇ）０．６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３２の化合物８ｂ、１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×３（９日目、１２日目、及び１５日目）の抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂ、ドキソルビシン、６ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×２（１０日目及び１４日目）、及びそれらの様々な組み合わせによる処置時のＣＴ２６腫瘍成長を示す図である。本図は化合物８ｂ、ドキソルビシン、及び抗ＴＩＧＩＴの３種組み合わせで処置されたマウスの個々の腫瘍成長体積を表すグラフである。
【図７】Ａは、ＣＦＳＥ希釈法によって決定された増殖ＣＤ４＋細胞の増殖率を示す図である。Ｂは、細胞培養上清に存在するＴＮＦαの濃度を示す図である。ＣＤ３９ｉは、ＣＤ３９阻害剤ＡＲＬ６７１５６とＰＯＭ−１の組み合わせを示す。濃灰色のバーは化合物８ａで処理したウェルを示し、薄灰色のバーは同等濃度のＤＭＳＯで処理したウェルを示す。結果は、２連ウェルから得た平均値±標準偏差として示されている。
【実施例】
【０５４６】
以下の実施例を参照することにより、本発明をよりよく理解されるであろう。本実施例は本発明の具体的な実施形態を代表することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０５４７】
以下の略語を使用する：
ＢＨＴ：ブチル化ヒドロキシトルエン
ＢＩＤ：ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ（すなわち１日２回）
ｃａ．：約
ＣＲ：完全奏効
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍＡｂ：モノクローナル抗体
ｍｇ：ミリグラム
ＭＳ：質量分析
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ＱＤ：ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ（すなわち１日１回）
Ｑ３Ｄ：ｑｕａｑｕｅ  ３  ｄｉｅ（すなわち３日ごと）
ｒｐｍ：毎分回転数
ＴＧＩ：腫瘍成長阻害
ＴＩＬ：腫瘍浸潤リンパ球
ＵＶ：紫外線
μＬ：マイクロリットル
％ｖ／ｖ：組成物の総体積に対する体積パーセント
％ｗ／ｗ：組成物の総重量に対する重量パーセント
【０５４８】
Ｉ．化合物
式（Ｉ）の化合物をＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５８３０１に記載されるように調製する。
【０５４９】
ＩＩ．医薬組成物
ＩＩ．１．医薬組成物の製造
本発明に従う２つの組成物を以下の成分（表２）を含むカプセル形態で調製した：
表２：カプセルの組成（％ｗ／ｗ）。
【表２】
2022500496.tif 000056
【０５５０】
カプセル２Ａは、適正製造基準に従って、従来の混合プロセス及びカプセル充填プロセスを用いて、一般的な混合物から調製した。ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドを、５０℃以上８０℃未満の生成物温度で溶融する。カプリル酸、次にブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）をラウロイルポリオキシル−３２グリセリドにさらに添加し、好適なミキサーを使用して一緒に混合する。次に、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド／カプリル酸／ＢＨＴ混合物に化合物８ａを、好適なミキサーを使用して連続混合しながら徐々に添加して、観察可能な塊または凝集物なく、原薬を目視で均一に分布させる。次に、少なくとも３０分間、混合を継続し、目視で判別できる程度に均一に原薬が分布していることを確認する。次に、混合を継続して混合物を溶融状態に維持し、適切なサイズのゼラチンカプセルシェルに、目標カプセル充填重量まで充填する。カプセル充填は、溶融半固体製剤での使用に適する従来的なカプセル充填方法及び装置を使用して行われる。
【０５５１】
ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドの代わりにビタミンＥ  ＴＰＧＳを用いて、同様のプロセスを実施し、他のカプセル例をすべて製造した。必要に応じて、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを、溶融ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドまたはビタミンＴＰＧＳに添加する。
【０５５２】
ＩＩ．２．薬理学実施例
ＩＩ．２．ｉ．フラスコ振盪による熱力学的溶解性−ＨＰＬＣ
本実施例の目的は、式（Ｉ）の化合物が水または水性緩衝液に難溶性であるため、上記化合物の製剤の提供が必要であることを示すことである。
【０５５３】
化合物８ａ（２．０ｍｇ、結晶性固体）を秤量し、Ｗｈａｔｍａｎ  ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐバイアルの下部チャンバーに入れた。各チャンバーに４５０μＬの試験媒体を加えた。この添加後、ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐバイアルのフィルターピストンを配置し、液面の位置まで圧縮して、インキュベーションの間、媒体及び化合物をフィルターと接触させた。試料を２分間ボルテックスした後、８８０ｒｐｍで振盪しながら室温（約２２〜２５℃）で２４時間インキュベーションを実施した。ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐを圧縮して、ＨＰＬＣシステムに注入する濾液を調製した。上清を媒体で５０倍に希釈して希釈液を作製した。低濃度から高濃度までの３種のＵＶ標準溶液をＨＰＬＣに注入した後、希釈液及び上清を試験した。試験試料は２回注入した。
【０５５４】
結果を表３に示す。
表３：試験水性媒体中の化合物８ａの溶解度。
【表３】
2022500496.tif 000057
【０５５５】
試験水性媒体すべてにおいて、溶解度は非常に低く、ＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）での試験は低腸溶解度を呈している。
【０５５６】
ＩＩ．２．ｉｉ．経口投与後のイヌの曝露量
本アッセイの目的は、本発明の医薬組成物を経口投与した後のイヌにおける曝露量を決定することである。胃酸の分泌を刺激するために、カプセル製剤の投与直前にイヌにペンタガストリンを投与する。
【０５５７】
経口投与前日の午後（午後３時３０分〜４時）に５匹の雄ビーグル犬（６か月齢超、体重７〜９ｋｇ）に給餌し、午後７時頃に残餌を回収した。４時間後の採血まで給餌を控えた。
【０５５８】
ペンタガストリン（Ｓｉｇｍａ、１ｍｇ）を、１０％（ｖ／ｖ）水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）／９０％（ｖ／ｖ）リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液２００μＬ（０．２００ｍＬ）に溶解した。次に、このストック溶液０．１２ｍＬを、ＰＢＳ溶液４．８８ｍＬの添加により希釈した後、バイアルをボルテックスした。溶液を（層流フード下で）０．２２μｍシリンジフィルターに通し、琥珀色ガラス製の滅菌血清ボトルに濾取した。カプセル剤を投与する約３０分（±２分）前に筋肉内注射により６μｇ／ｋｇのペンタガストリンを動物に投与した。
【０５５９】
イヌの喉の後方奥にカプセルを置き、母指または示指を使用して咽頭下に押し込むことにより、用量のカプセル製剤（８０ｍｇ／イヌ、すなわち約１０ｍｇ／動物のｋｇ）を投与した。投与を容易にするため、カプセル剤を水で湿らせた。投与後、必要に応じて、イヌの喉を静かに撫でる、またはイヌの顎下を軽く叩くことにより嚥下を誘発した。カプセル剤投与の直後に、水（４ｍＬ／ｋｇ）またはｐＨ２．５のＨＣｌ水溶液（４ｍＬ／ｋｇ）を動物に経口摂取させ、カプセル剤の嚥下を促した。投与後、動物の口腔を調べ、薬剤が嚥下されたことを確認した。
【０５６０】
表４に示した時点で、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ＊２Ｈ２Ｏ（０．８５〜１．１５ｍｇ）を入れた、湿氷上のチューブ（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｋａｎｇｊｉａｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｓｕｐｐｌｉｅｓ  ｃｏ．，ＬＴＤ）に血液を採取し、採取から１時間以内に遠心分離（３，０００ｘｇ、２〜８℃で１０分間）により処理し血漿を得た。血漿試料（０．２ｍＬ）をラベル表示したポリプロピレンマイクロ遠心チューブに移し、バイオ分析まで−６０℃以下で凍結保存した。
【０５６１】
化合物８ａの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量した。測定した濃度（イヌ５匹の平均）を表４に示し、主な薬物動態パラメーターを表５に示す。
表４．化合物８ａの血漿中濃度。
【表４】
2022500496.tif 000058
表５．薬物動態パラメーター。
【表５】
2022500496.tif 000059
Ｃｍａｘ：投与後に得られた活性成分の最大血漿中濃度；Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘ到達までの時間；ＡＵＣ：曲線下面積、濃度−時間曲線の積分に相当（ＡＵＣｌａｓｔ：最後の試料採取までのＡＵＣ；ＡＵＣｉｎｆ：無限時間までのＡＵＣ）。
【０５６２】
上記の結果は、本発明の医薬組成物の使用が、チオカルバメートＡ２Ａ阻害剤の好適な経口バイオアベイラビリティを可能にするという明確な証である。
【０５６３】
ＩＩＩ．抗がん剤との組み合わせ−ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
結果の概要：
３ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤの化合物７は、同系宿主におけるビヒクル対照と比較して、ＨＥＰＡ−１−６腫瘍の成長を有意に遅延させた。
【０５６４】
化合物７は抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせると、同系マウスリンパ腫モデルにおいて、０．３ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤで抗腫瘍活性を示し、３ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤでＡ２０抗ＰＤ−Ｌ１対照と比較して腫瘍成長を有意に遅延させた。
【０５６５】
化合物８ａは抗ＣＴＬＡ−４と組み合わせると、ＥＭＴ６同系マウス乳癌モデルにおいて、０．１ｍｇ／ｋｇで抗腫瘍活性を示し、０．６ｍｇ／ｋｇを起点として用量依存的に腫瘍成長を有意に遅延させた。加えて、治癒したマウスでは、再接種後に成長が予防され、特異的記憶応答の誘導が示唆された。
【０５６６】
さらに作用機序の例示では、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせた３ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤの化合物８ａは、ＦＯＸＰ３発現細胞の影響なくＣＤ３＋及びＣＤ８＋細胞浸潤を有意に増加させた。
【０５６７】
化合物８ｂはオキサリプラチンと組み合わせると、ＭＣＡ２０５同系マウス線維肉腫癌モデルにおいて、腫瘍成長を遅延させることにより０．６ｍｇ／ｋｇで有意な抗腫瘍活性を示した。
【０５６８】
化合物８ｂはドキソルビシンと組み合わせると、ＣＴ２６同系マウス結腸癌モデルにおいて、腫瘍成長を遅延させることにより０．６ｍｇ／ｋｇで有意な抗腫瘍活性を示した。同じ実施例において、ドキソルビシン、１ｍｇ／ｋｇの抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂ、及び０．６ｍｇ／ｋｇの化合物８ｂの３種組み合わせは、ＣＴ２６同系マウス結腸癌モデルにおいて、ドキソルビシンと化合物８ｂまたはドキソルビシンと抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂの２種組み合わせと比較して有意に増強された抗腫瘍活性を示した。
【０５６９】
ＩＩＩ．１．同系ＨＥＰＡ１−６マウス肝臓腫瘍モデル
本試験では、マウス肝細胞癌モデル（ＮＣＲ−Ａ２Ａ−０３２）における化合物７の抗腫瘍活性を評価した。
【０５７０】
Ｈｅｐａ  １−６腫瘍細胞をＣ５７ＢＬ／６雌マウス（８週齢）の右側腹領域に皮下接種した（０日目）。腫瘍サイズが約５０ｍｍ３に達した時点で（４日目）、マウスを実験群にランダムに割り付け、４日目から２５日目まで処置を行った。ビヒクル（１０％ＤＭＳＯ、ｄＨ２Ｏ中の１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、ｐＨ３）をｐ．ｏ．（経口）で、または化合物７を０．３及び３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＢＩＤｘ２１でマウスに投与した。
【０５７１】
３ｍｇ／ｋｇの化合物７は、２２日目に４４％の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）が計測され、有意な抗腫瘍効果を示した（ｐ＝０．０２４）。（図１、Ａ及びＢ）。
【０５７２】
ＩＩＩ．２．抗ＰＤ−Ｌ１との組み合わせ時の同系Ａ２０実験リンパ腫モデル
本試験では、単剤（単剤療法）としての、またはアンタゴニスト、抗プログラム死リガンド１（抗ＰＤ−Ｌ１）モノクローナル抗体（１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）と組み合わせた化合物７の抗腫瘍効果を、Ｂ細胞リンパ腫モデルのモデルにおいて評価した。（ＮＣＲ−Ａ２Ａ−０３１）。
【０５７３】
Ａ２０マウスＢ細胞腫瘍細胞をＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（８週齢）の右下側腹領域に皮下接種した（０日目）。腫瘍のサイズが約５０ｍｍ３に達した時点で（７日目）、マウスをランダムに群に割り付け、処置を開始した。対照としてのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ、ｄＨ２Ｏ中の１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、ｐＨ３）をｐ．ｏ．で、または化合物７を０．３及び３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＢＩＤｘ２１（７日目〜２８日目）で、もしくは抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂを５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（腹腔内）、Ｑ３Ｄｘ３（９日目、１２日目、１５日目）で、単剤としてもしくは組み合わせてマウスに投与した。
【０５７４】
抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂと組み合わせて０．３ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤでｐ．ｏ．投与した化合物７は、抗ＰＤ−Ｌ１単剤療法（ＴＧＩ＝４９％）と比較して統計的有意性に達しないものの（ｐ＝０．１０６）、抗腫瘍活性（ＴＧＩ＝７６％、２３日目に測定）を示した。
【０５７５】
抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂと組み合わせて３ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤで投与した化合物７は、単剤の抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂと比較して（ＴＧＩ＝８２％及び４９％、それぞれ２３日目に観察）、抗腫瘍活性の有意な増強（ＴＧＩではｐ＝０．０３９、腫瘍成長の全体的な抑制ではｐ＝０．０００８）を示した（図２、Ａ及びＢ）。
【０５７６】
また統計分析により、化合物７が抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂと相乗作用して、確立したＡ２０同系腫瘍の増殖を有意に阻害することが明らかになった（ｐ＝０．０１７）。
【０５７７】
ＩＩＩ．３．抗ＣＴＬＡ−４との組み合わせ時の同系ＥＭＴ６乳癌モデル
トリプルネガティブ乳癌モデルにおいて、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）アンタゴニストｍＡｂ（９Ｈ１０、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）と組み合わせた化合物８ａの抗腫瘍効果を評価した。
【０５７８】
ＥＭＴ６乳腺腫瘍細胞を、８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右下乳腺脂肪体に同所的に接種した（０日目）。腫瘍のサイズが約６０ｍｍ３に達した時点で（９日目）、マウスをランダムに群に割り付けた。対照ビヒクル（１０％ＤＭＳＯ、ｄＨ２Ｏ中の１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、ｐＨ３）をｐ．ｏ．で、または抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂを３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、Ｑ３Ｄｘ２（９日目、１２日目）で単独、もしくは０．１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＱＤｘ２５もしくは０．６ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＱＤｘ２５の化合物８ａと組み合わせてマウスに投与した。
【０５７９】
抗ＣＴＬＡ−４と組み合わせた化合物８ａは、０．６ｍｇ／ｋｇで投与した場合に、抗ＣＴＬＡ４単独（ＣＲ＝３、平均ＴＧＩ＝７２％、３１日目に測定）に対して腫瘍成長を有意に減少させた（ｐ＝０．０１５３、平均ＴＧＩ＝９９％、３１日目に測定−完全奏効（ＣＲ）＝７／１０）（図３Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＥ）。抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ（上記の通り）と組み合わせた０．１ｍｇ／ｋｇの化合物８ａは、単剤としての抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂに対して統計的有意性に達しなかった（ｐ＝０．８６６５）が、ＣＲ＝５（ｎ＝１０のマウス群）及び平均ＴＧＩ＝８５％という結果を得た（図３Ａ及びＤ）。加えて、用量間の統計的有意差もなかった。これは、化合物８ａは抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂと組み合わせると０．１ｍｇ／ｋｇの段階からｉｎ  ｖｉｖｏ活性をすでに示していることを示唆している（図１）。
【０５８０】
完全奏効（治癒マウス）にＥＭＴ６腫瘍細胞（特異的抗原）または異種結腸ＣＴ２６細胞（非特異的抗原）を再接種した場合、以前に抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂと組み合わせて０．１及び０．６ｍｇ／ｋｇの化合物８ａによる処置を受けたマウスは、異種ＣＴ２６細胞（腫瘍発生率１００％）の曝露からは防御されなかったが、それぞれマウスの６６％（０．１ｍｇ／ｋｇ）及び１００％（０．６ｍｇ／ｋｇ）においてＥＭＴ６細胞を完全に拒絶した（腫瘍形成なし）。
【０５８１】
したがって、化合物８ａは、抗ＣＴＬＡ−４アンタゴニストｍＡｂと組み合わせると、確立したＥＭＴ６同系腫瘍の成長を有意に阻害し、永続的な特異的抗腫瘍反応をもたらす長期記憶応答を誘発する。
【０５８２】
ＩＩＩ．４．Ａ２０リンパ腫モデルにおける腫瘍成長を低減させる化合物８Ａの作用機序
化合物８ａ（またはそのラセミ混合物である化合物７）が、いくつかの実験的腫瘍モデルにおいて忍容性の高い用量で抗腫瘍活性を示すことが確定された。本試験では、この効果に関与する作用機序を評価した。
【０５８３】
Ｂ細胞リンパ腫腫瘍モデルにおいて、化合物８ａを単剤として、及びアンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂと組み合わせて評価した。対照ビヒクル（１０％ＤＭＳＯ、ｄＨ２Ｏ中の１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、ｐＨ３）をｐ．ｏ．で、または抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂを１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、Ｑ３Ｄｘ３（１４日目、１７日目、及び２０日目）で、及び化合物８ａを３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＢＩＤｘ１０で単剤としてもしくは抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂと組み合わせて、Ａ２０担癌マウス（腫瘍サイズ約７０ｍｍ３、接種後１２日目）を処置した。総ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及びＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）をＩＨＣ染色により特性決定し、半定量的手法を用いて比較した。
【０５８４】
単剤レジメンとしての３ｍｇ／ｋｇの化合物８ａは、腫瘍環境においてＣＤ３＋ＴＩＬ及びＣＤ８＋ＴＩＬに中程度の効果を及ぼしたが、浸潤の増加は有意性に達しなかった。３ｍｇ／ｋｇの化合物８ａと抗ＰＤＬ−１  ｍＡｂとの組み合わせは、単剤として使用される抗ＰＤＬ−１  ｍＡｂと比較して、腫瘍におけるＣＤ３＋Ｔ細胞（ｐ＝０．００６８）及びＣＤ８＋Ｔ細胞（ｐ＝０．００３５）浸潤の有意な増加を示した（図４Ａ及び図４Ｂ）。単剤または組み合わせいずれによる処置でも、Ｔｒｅｇ浸潤の統計的有意な変化は示されなかった。
【０５８５】
これらの結果は、化合物８ａをａＰＤＬ−１  ｍＡｂと組み合わせると、ＴＩＬの浸潤増加により、腫瘍微小環境の免疫抑制性質が有意に調節されることを強く示唆している。
【０５８６】
ＩＩＩ．５．オキサリプラチンとの組み合わせ時の同系ＭＣＡ２０５実験線維肉腫モデル
確立したマウス同系ＭＣＡ２０５線維肉腫腫瘍モデルにおいて、オキサリプラチンと組み合わせた化合物８ｂの抗腫瘍効果を評価した。
【０５８７】
ＭＣＡ２０５腫瘍細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に皮下接種した。腫瘍の平均サイズが約８０ｍｍ３に達した時点で、マウスをランダムに群に割り付けた。対照としてのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ、ｄＨ２Ｏ中の１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、ｐＨ３）をｐ．ｏ．で、または化合物８ｂを０．６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤｘ２５（１１日目〜３６日目）で、もしくはオキサリプラチンを１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ＱＤｘ１（１１日目）で、単剤としてもしくは組み合わせてマウスに投与した。
【０５８８】
１１日目にｉ．ｐ．単回投与で投与したオキサリプラチンは、ビヒクルと比較して有意な腫瘍成長の遅延（ｐ＝０．０２０２）を示した（図５）。
【０５８９】
オキサリプラチンと組み合わせて２５日間連続して１日１回（ＱＤ）０．６ｍｇ／ｋｇをｐ．ｏ．投与した化合物８ｂは、ビヒクルと比較して有意な腫瘍成長の遅延を示し（ｐ＜０．０００１）、またオキサリプラチン単剤療法と比較した場合にも有意な腫瘍成長の遅延を示した（ｐ＝０．０２８４）（図５）。
【０５９０】
ＩＩＩ．６．ドキソルビシン及び／または抗ＴＩＧＩＴ  ＭＡｂとの組み合わせ時の同系ＣＴ２６実験結腸癌モデル
本試験では、結腸腫瘍モデル（ＣＴ２６）において、化学療法剤ドキソルビシン及び抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂと組み合わせた化合物８ｂの抗腫瘍効果を評価した。
【０５９１】
ＣＴ２６マウス腫瘍細胞をＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（８週齢）の右下側腹領域に皮下接種した（０日目）。腫瘍のサイズが約９０ｍｍ３に達した時点で（９日目）、マウスをランダムに群に割り付け、処置を開始した。対照としてのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ、ｄＨ２Ｏ中の１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、ｐＨ３）をｐ．ｏ．で、またはドキソルビシンを６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、Ｑ４Ｄｘ２（１０日目及び１４日目）で、もしくは抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂ、２９５２７（ＵＳ１０３２９３４９を参照）を１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、Ｑ３Ｄｘ３（９日目、１２日目、及び１５日目）で、単剤としてもしくは０．６ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＱＤｘ３２（９日目〜４１日目）の化合物８ｂと組み合わせてマウスに投与した。
【０５９２】
腫瘍細胞接種後９日目、１２日目、及び１５日目に１ｍｇ／ｋｇの抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂ、２９５２７（ＵＳ１０３２９３４９を参照）を腹腔内注射すると、ビヒクルで処置したマウスと比較して腫瘍成長が有意に抑制された（ｐ＝０．０００９、図６）。
【０５９３】
６ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンを１０日目と１４日目に２回投与すると、腫瘍成長に有意な影響を与えなかったが（ｐ＝０．１４、図６）、抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂと組み合わせると抗腫瘍効果が改善された（ｐ＝０．００８及びｐ＝０．０００２、それぞれ抗ＴＩＧＩＴ  ｍＡｂまたはドキソルビシン単独療法と比較した場合）（図６）。
【０５９４】
０．６ｍｇ／ｋｇの化合物８ｂを９日目からＱＤで投与し、１０日目及び１４日目に６ｍｇ／ｋｇを投与するドキソルビシンを組み合わせると、ドキソルビシンの単独投与と比較した場合、有意な抗腫瘍効果を達成した（ｐ＝０．０００３、図６）。化合物８ｂ、ドキソルビシン、及び抗ＴＩＧＩＴの３種組み合わせで処置したマウスにおける抗腫瘍成長効果は、ドキソルビシン＋化合物８ｂと比較した場合（ｐ＜０．０００１）または抗ＴＩＧＩＴ＋ドキソルビシンと比較した場合（ｐ＝０．００３）、有意に向上した。この３種組み合わせ処置群においては、マウス８匹のうち５匹が完全奏効（ＣＲ）となり、対してドキソルビシン＋化合物８ｂ及び抗ＴＩＧＩＴ＋ドキソルビシンの組み合わせにおいては、マウス１０匹のうちそれぞれ０匹及び１匹であった。（図６）。
【０５９５】
ＩＩＩ．７．ＣＤ３９阻害剤との組み合わせによるヒトＴ細胞機能の回復
目的。Ｔ細胞は活性化されると、増殖し、炎症性サイトカインを産生する。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を培養物に付加すると、アデノシンの供給源を提供する。これは、ＡＴＰが最初にＣＤ３９によってアデノシン一リン酸に変換された後、ＣＤ７３によってアデノシンに変換されるためである。アデノシンは、Ａ２Ａ受容体と結合することにより、Ｔ細胞の増殖とサイトカインの産生を部分的に抑制する。したがって、本アッセイの目的は、ＡＴＰの存在下でのＴ細胞による増殖及び炎症性サイトカイン産生の阻害が、Ａ２Ａ受容体アンタゴニスト化合物８ａとＣＤ３９阻害剤ＡＲＬ６７１５６及びＰＯＭ−１との組み合わせにより逆転できることを示すことである。
【０５９６】
ＰＢＭＣ及びＣＤ３＋Ｔ細胞の単離。健常な志願者からの静脈血を、ＩｍｍｕｎｅＨｅａｌｔｈ（Ｃｅｎｔｒｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅ  Ｔｉｖｏｌｉ，Ｌａ  Ｌｏｕｖｉｅｒｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）から入手した。ＳｅｐＭａｔｅ−５０チューブ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒｅｎｏｂｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）及びＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（Ａｘｉｓ−ｓｈｉｅｌｄ，Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙ）を製造業者の指示に従って使用して、密度勾配遠心分離により末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を回収した。液体窒素中１０％ＤＭＳＯを含有する熱不活化ウシ胎仔血清（ｈｉＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）にＰＢＭＣを必要になるまで保存した。ＰＢＭＣを解凍し、ＰＢＳ（１０％ｈｉＦＢＳ含有）で洗浄し、１μＭ  ＣＦＳＥ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて室温で５分間標識した。細胞をＳｔｅｍＣｅｌｌ分離緩衝液で洗浄し、ＥａｓｙＳｅｐ  Ｈｕｍａｎ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を製造業者の指示に従って使用して、免疫磁気分離法の負の選択によりＣＤ３＋Ｔ細胞を単離した。
【０５９７】
ヒトＴ細胞活性化アッセイ。ヒトＣＤ３＋Ｔ細胞を、Ｘ−ＶＩＶＯ１５培地（ＬＯＮＺＡ）で洗浄し、９６丸底ウェルプレートにウェルあたり８×１０４細胞で分配した。Ａ２Ａ受容体アンタゴニスト化合物８ａを最終濃度１００ｎＭまたは一致する濃度のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のいずれかをウェルに入れた。加えて、一部のウェルに、ＣＤ３９阻害剤ＡＲＬ６７１５６（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１００μＭ）及びＰＯＭ−１（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０μＭ）、またはＣＤ３９阻害剤と化合物８ａ両方の組み合わせを入れた。ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下または非存在下、最終濃度１００μＭで細胞を培養し、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８被覆マイクロビーズ（ＤｙｎａｂｅａｄｓヒトＴ活性化因子ＣＤ３／ＣＤ２８；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加することにより活性化した。
【０５９８】
５％ＣＯ２を流しながら、３７℃の加湿した組織培養インキュベーターに細胞を７２時間静置した。７２時間後、上清をサンプル採取し、−２０℃で保存した。ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を、ＢＤ  ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用したフローサイトメトリーによってＣＦＳＥ希釈を決定することにより評価した。その後、上清を解凍し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡヒトＴＮＦαビオチンフリー検出キット（ＡＬ３２５；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造業者の指示に従って使用して、ＴＮＦαを定量した。
【０５９９】
結果。ＡＴＰの存在はＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を有意に阻害したが、これはＣＤ３９阻害剤ＡＲＬ６７１５６及びＰＯＭ−１によってほぼ完全にレスキューされた（図７Ａ）。化合物８ａの存在は、この細胞増殖の増加にわずかながら寄与した。ＡＴＰはまたＴＮＦαの産生を著しく阻害した。化合物８ａ及びＣＤ３９阻害剤はいずれも個別にＴＮＦα産生の約５０％を回復するが、組み合わせると完全にレスキューした（図７Ｂ）。総じて、これらのデータは、ＡＴＰが豊富な腫瘍微小環境におけるＴ細胞機能の完全な回復を目的としたがん免疫療法に、化合物８ａとＣＤ３９阻害剤の組み合わせが有益であることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図６−４】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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