【手続補正書】
【提出日】平成22年7月8日(2010.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】
2009544599.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、ここで
ｋは０、１または２であり；
Ｒａは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基であり；そして
Ｒｂは（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで
（ａ）Ｒａを担持する窒素原子に結合した炭素環員とは異なる（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｃ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｃは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、
（ｂ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択される１−４個の置換基で置換されており、そして
（ｃ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、２個の隣接する炭素環員で２個の置換基（これはそれらが結合する２個の隣接する炭素環員と一体となって（Ｃ３−８）シクロアルキル基を形成する）によって置換されており、
（ｉ）前記２個の置換基が所望により結合している前記２個の隣接する炭素環員とは異なる、形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｄ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｄは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、そして
（ｉｉ）形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１−４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−８）アルキル、または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリールＣ（＝Ｏ）ＮＨもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ基であり；
Ｕは結合、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１，２−イレン、（Ｃ１−３）アルキレンオキシ、（Ｃ１−３）アルキレンアミノ、（Ｃ１−８）アルキレン、ＮＲｅ、または芳香環もしくはヘテロ芳香環（当該環は所望によりハロゲン、（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−８）アルキルで置換されている）であり、ここでＺとＶは互いにオルト位またはメタ位に存在し、ここで
Ｒｅは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；
ＶはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレン、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２またはＣＲｆＲｆＣＲｆＲｆであり、ここで
各Ｒｆは独立して水素、フッ素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｖ１は水素であり、そして
Ｖ２はヒドロキシであるか
または
Ｖ１とＶ２は一体となってオキソであり；
Ｗは（Ｃ１−８）アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇまたはＮＲｇであり、ここで
Ｒｇは水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｘは所望により置換された芳香環またはヘテロ芳香環であり、これにＹおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ２がメタ位で互いに結合しており；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲｈ、Ｃ（Ｒｈ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）ＯまたはＯＮ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒｈは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレンまたは結合であり；そして
ｎは０から５であり、
大環状環に含まれる環原子の数は１４、１５、１６または１７個である〕
の化合物。
【請求項２】
遊離塩基形または酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化２】
2009544599.tif 000002
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物を式
ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ（ＩＩＩ）
〔式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程、または
ｂ）各場合において開鎖の２個の末端の各々で炭素−炭素二重結合を担持している好適な開鎖前駆体化合物を、触媒の存在下でのメタセシスによって環化する工程、
次に各場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化もしくは他の官能化、および／または所望により存在する任意の保護基の切断工程
そして上記工程によって得られた遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する工程を含む、方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
【請求項５】
有効成分として遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物、および薬学的担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置用医薬としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置用医薬の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物を有効成分として含む、ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置剤。
【請求項９】
治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物と第２の薬剤物質を含む、同時、または個別投与のための組合せ剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
他に定義されていない限り、炭素を含む基、部分もしくは分子は、１〜８個、好ましくは１〜６個、好ましくは１〜４個、好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
さらなる局面において、本発明は遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化２】
2009544599.tif 000003
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物を式
ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ  （ＩＩＩ）
〔式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程、または
ｂ）各場合においてオープン鎖の２個の末端の各々で炭素−炭素二重結合を担持している適切な開鎖前駆体化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンもしくはモリブデン錯体の存在下でのメタセシスによって環化する工程、
次に各場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化もしくは他の官能化、および／または所望により存在する任意の保護基の切断工程
そして上記工程によって得られた遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する工程を含む、方法に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発物質、ならびに変法ｂ）において用いる開鎖前駆体化合物は既知であるか、または常套の方法に従って、既知の化合物から出発して、例えば実施例に記載のとおりに製造することもできる。