【手続補正書】
【提出日】平成22年11月8日(2010.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シグマ−１受容体が介在する疾患または状態の治療または予防用の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物：
【化１】
2010509280.tif 000001
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およびＯから選択され、かつ
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される整数である｝。
【請求項２】
前記疾患が下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶、および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンなど）への依存症、遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、癲癇、脳梗塞、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安もしくは統合失調症、炎症または自己免疫疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記疾患が疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
薬理学的ツールとしての、または抗不安薬もしくは免疫抑制薬としての、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2010509280.tif 000002
{式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルコキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およびＯから選択され、かつ
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される整数であるが、ただし、Ｒ４はシクロプロピルでなく、かつ
Ｒ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない}
またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１〜Ｒ３のうちの少なくとも一つが水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１〜Ｒ３のうちの二つが水素またはハロゲンであり、好ましくは、前記ハロゲンが塩素である、請求項５または請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはエチルまたはイソプロピルである、請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、この置換もしくは非置換ヘテロシクリル基は、好ましくはピロリジン、ピペリジン、アゼパン、およびモルホリンから選択される、請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１、２、３、４、または５である、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオエチル］モルホリン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオエチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオエチル］ピロリジン、
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）エチル］アゼパン、
４−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］モルホリン、
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）プロピル］−４−ピロリジン、
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］−４−フェニルピペリジン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］−４−フェニルピペリジン、
４−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］モルホリン、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］ピペリジン、
４−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］モルホリン、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］ピロリジン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］ピロリジン、
４−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）−エチル］−モルホリン、
２−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）ブチル］−４−フェニルピペリジン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Η−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル］エチルピロリジン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
４−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）−ブチル］モルホリン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピロリジン、
４−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］モルホリン、
２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピロリジン、
４−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］モルホリン、
１−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
４−［４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）ブチル］モルホリン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−４−メチルピペリジン、
４−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン、
４−［２−（１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン、
Ｎ−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルプロパン−２−アミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピペリジン、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピロリジン、
２−［１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ブチル］ピペリジン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ブチル］ピロリジン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］ピロリジン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］モルホリン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］ピロリジン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、
またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物によって形成される群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
そのシュウ酸塩である、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオエチル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）エチル］ピペリジンシュウ酸塩、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオエチル］ピロリジンシュウ酸塩、
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンシュウ酸塩、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンシュウ酸塩、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）エチル］アゼパンシュウ酸塩、
４−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）プロピル］ピロリジンシュウ酸塩、
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］−４−フェニルピペリジンシュウ酸塩、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］−４−フェニルピペリジンシュウ酸塩、
４−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］ピペリジンシュウ酸塩、
４−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］シュウ酸塩、
４−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］モルホリンシュウ酸塩、
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン塩酸塩、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−４−メチルピペリジニウムシュウ酸塩、
４−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩、
４−［２−（１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩、
Ｎ−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルプロパン−２−アミニウムシュウ酸塩、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピペリジニウムシュウ酸塩、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピロリジニウムシュウ酸塩、
２−［１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウムシュウ酸塩
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項５〜１４に定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法であって、
式（ＩＩ）の対応する５−アルキル−１−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール／オールのアルキル化剤：
【化３】
2010509280.tif 000003
{式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、かつ
ＸはＯまたはＳであり、ただし、Ｒ４はシクロプロピルでなく、かつＲ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない}
を含む、方法。
【請求項１６】
前記アルキル化剤が式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2010509280.tif 000004
（式中、Ｚはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、かつｎは１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される）
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルキル化剤が式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2010509280.tif 000005
（式中、Ｚはハロゲンであり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される）
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルキル化反応後に得られる化合物と、アミンＮＨＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成する）との反応をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項５〜１４に定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法であって、
式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2010509280.tif 000006
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｚはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択されるが、ただし、Ｒ４はシクロプロピルでなく、かつＲ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない}
と、アミンＮＨＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成する）
との反応を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１５または請求項１９に定義した、いずれかの方法の後に得られる対応する３−（アルキルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの酸化をさらに含む、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｖ）の化合物：
【化７】
2010509280.tif 000007
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮΗＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｚはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択されるが、ただし、Ｒ４はシクロプロピルでなく、かつＲ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない}。
【請求項２２】
請求項５〜１４のいずれか一項に定義した化合物またはその薬学上許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは溶媒和物、および薬学上許容される担体、アジュバントもしくはビヒクルを含んでなる、医薬組成物。