【事件の表示】
　特願２０１３−５１４２８４「システイン操作抗体及びコンジュゲート」拒絶査定不服審判事件〔平成２３年１２月１５日国際公開、ＷＯ２０１１／１５６３２８、平成２５年　９月　５日国内公表、特表２０１３−５３４５２０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯、本願発明  
　本願は、平成２３年６月７日（パリ条約による優先権主張　平成２２年６月８日　米国）を国際出願日とする出願であって、平成２９年７月５日に拒絶査定不服審判の請求がなされ、平成３０年５月１７日付けで当審より拒絶理由が通知され、これに対して同年９月２１日に意見書および手続補正書が提出され、同年１０月９日付けで当審より拒絶理由が通知され、これに対して平成３１年２月１４日に意見書が提出されでたものである。  
　この出願の請求項１〜３０に係る発明は、平成３０年９月２１日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜３０に記載されるものであり、そのうち請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、請求項１に記載される以下のとおりのものと認める。  
 　  
 「【請求項１】
　式Ｉを有する抗体-薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、
　　　Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ 　　　　　Ｉ
Ｌはリンカーであり、Ｄは薬剤部分であり、ｐは１、２、３、又は４であり、Ａｂが操作された遊離システインアミノ酸、及びＬＣ−Ｋ１４９Ｃ　ＡＫＶＱＷＣＶＤＮＡＬ（配列番号：１３３）である軽鎖における配列を含むシステイン操作抗体であって、該配列の中央におけるシステインが該操作された遊離システインアミノ酸であり、抗体は、該操作された遊離システインアミノ酸を介してリンカー部分（Ｌ）によってＤに付着されており、
単離された場合にシステイン操作抗体は０．８以上のチオール反応性値を有する、抗体-薬剤コンジュゲート。」 　  
　 
　　  
第２　平成３０年５月１７日付けの当審拒絶理由 
　平成３０年５月１７日付け当審拒絶理由は、この出願の請求項１〜３０に係る発明は、その出願前に頒布された引用例１に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、という理由を含むものである。 
 　 
 　 
第３　当審の判断  
１．引用例１
　この出願の優先日前に頒布された特表２００８−５１６８９６号公報（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。
ア　「【特許請求の範囲】 
【請求項１】 
　０．６〜１．０の範囲のチオール反応性値を有する、一つ以上の遊離システインアミノ酸を含むシステイン操作抗体であって、該システイン操作抗体は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基をシステインによって置換する工程を包含するプロセスにより調製される、システイン操作抗体。
　・・・・
【請求項４】
　前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項５】
　前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、Ｌ−１０〜Ｌ−２０、Ｌ−３８〜Ｌ−４８、Ｌ−１０５〜Ｌ−１１５、Ｌ−１３９〜Ｌ−１４９およびＬ−１６３〜Ｌ−１７３から選択される範囲において前記軽鎖に位置する、請求項４に記載のシステイン操作抗体。
 　・・・・ 
【請求項９】
　前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が重鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン操作抗体。
【請求項１０】
　前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、Ｈ−３５〜Ｈ−４５、Ｈ−８３〜Ｈ−９３、Ｈ−１１４〜Ｈ−１２７、およびＨ−１７０〜Ｈ−１８４から選択される範囲において重鎖に位置する、請求項９に記載のシステイン操作抗体。
　・・・・
【請求項３９】 
　前記抗体が、薬物部分に共有結合している、請求項１に記載のシステイン操作抗体。 
 　・・・・ 
【請求項５７】 
　システイン操作抗体（Ａｂ）および薬物部分（Ｄ）を含む抗体−薬物結合体化合物であって、該システイン操作抗体は、リンカー部分（Ｌ）によって一つ以上の遊離システインアミノ酸を通してＤへと結合しており；該化合物は、式Ｉ： 
　Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ 
　を有し、ここで、ｐは１、２、３、または４であり；該システイン操作抗体は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を一つ以上の遊離システインアミノ酸によって置換する工程を包含するプロセスにより調製される、抗体−薬物結合体化合物。」 
 　 
イ　「【０１４２】 
　ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ７中のあらゆるアミノ酸についての表面アクセシビリティー率は、結晶構造情報（Ｅｉｇｅｎｂｒｏｔら（１９９３）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２２９：９６９−９９５）を使用して算出された。
ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ７の軽鎖および重鎖のアミノ酸についての表面アクセシビリティー率値を、表１に降順で示す
【０１４３】 
【０１４４】
【０１４５】 
【表１ー３】（表は省略） 
【０１４６】 
【表１ー４】（表は省略） 
　
以下の２つの基準を適用して、操作してＣｙｓ残基で置換され得るｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の残基を同定した
　
１．完全に埋め込まれる（すなわち、１０％未満の表面アクセシビリティー率の）アミノ酸残基は除去される
表１は、１０％よりも高くアクセス可能である（表面アクセシビリティー率の）、ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の１３４残基（軽鎖）および１５１残基（重鎖）が存在することを示す
【０１４７】 
　
２．残基は、Ｆａｂの機能的相互作用および構造的相互作用におけるそれらの役割に基づいて選別される。抗原相互作用に関与しておらず、かつ既存のジスルフィド結合から離れた残基をさらに選択した。新しく操作されたＣｙｓ残基は、抗原結合とは別であるべきであり、かつ抗原結合を妨害しないべきであり、しかも、ジスルフィド結合形成に関与するシステインと誤った対を形成しないべきである
【０１４８】 
　ｈｕ４Ｄ５Ｆａｂｖ８の以下の残基は、上記の基準を有しており、そしてＣｙｓで置換されるように選択された：Ｌ−Ｖ１５、Ｌ−Ａ４３、Ｌ−Ｖ１１０、Ｌ−Ａ１４４、Ｌ−Ｓ１６８、Ｈ−Ａ８８、Ｈ−Ａ１２１、Ｈ−Ｓ１２２、Ｈ−Ａ１７５およびＨ−Ｓ１７９（図１に示される）。 
【０１４９】 
　チオール反応性は、反応性システインアミノ酸でのアミノ酸の置換が以下でなされ得る任意の抗体に一般化され得る：Ｌ−１０〜Ｌ−２０；Ｌ−３８〜Ｌ−４８；Ｌ−１０５〜Ｌ−１１５；Ｌ−１３９〜Ｌ−１４９；Ｌ−１６３〜Ｌ−１７３から選択される軽鎖の範囲内；Ｈ−３５〜Ｈ−４５；Ｈ−８３〜Ｈ−９３；Ｈ−１１４〜Ｈ−１２７；およびＨ−１７０〜Ｈ−１８４から選択される重鎖の範囲内：Ｈ−２６８〜Ｈ−２９１；Ｈ−３１９〜Ｈ−３４４；Ｈ−３７０〜Ｈ−３８０；およびＨ−３９５〜Ｈ−４０５から選択される範囲内のＦｃ領域。 
【０１５０】 
　チオール反応性はまた、抗体の特定のドメイン（例えば、軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３））に一般化され得る。０．６以上のチオール反応性値をもたらすシステイン置換は、以下のそれぞれのインタクトな抗体の重鎖定常ドメインα、δ、ε、γおよびμにおいてなされ得る：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ（ＩｇＧサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＡ２を含む）。 
【０１５１】 
　選択された１０個のＣｙｓ変異体が抗原結合部位（例えば、この場合、ＨＥＲ２との界面）からはるかに離れていることは、結晶構造データから明白である。これらの変異体は、機能的な相互作用に対する間接効果について実験的に試験され得る。全てのＣｙｓ Ｆａｂ改変体のチオール反応性を測定し、そして実施例１および２にて記載したように算出し、そして表２に提示した。残基Ｌ−Ｖ１５Ｃ、Ｌ−Ｖ１１０Ｃ、Ｈ−Ａ８８ＣおよびＨ−Ａ１２１Ｃは、反応性チオール基および安定チオール基（図３Ａおよび３Ｂ）を有する。変異体Ｖ１５Ｃ、Ｖ１１０Ｃ、Ａ１４４Ｃ、Ｓ１６８Ｃは、軽鎖Ｃｙｓ改変体である。変異体Ａ８８Ｃ、Ａ１２１Ｃ、Ａ１７５Ｃ、Ｓ１７９Ｃは、重鎖Ｃｙｓ改変体である。ＰＨＥＳＥＬＥＣＴＯＲアッセイにより算出したところ、
高い表面アクセシビリティー率を有する部位が最も高いチオール反応性を有したのではないことは、驚くべきことであり、かつ予想外であった（表２）。換言すれば、表面アクセシビリティー率（表１、２）は、チオール反応性（表２）と相関しなかった
　
２．引用発明 　 
　上記１．アより、引用例１には、 
 　「システイン操作抗体（Ａｂ）および薬物部分（Ｄ）を含む抗体−薬物結合体化合物であって、 
　該化合物は、式Ｉ：　Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ  
を有し、ここで、ｐは１、２、３、または４であり、
　該システイン操作抗体は、リンカー部分（Ｌ）によって一つ以上の遊離システインアミノ酸を通してＤへと結合しており、
　該システイン操作抗体は、０．６〜１．０の範囲のチオール反応性値を有する、一つ以上の遊離システインアミノ酸を含み、 
　該システイン操作抗体は、親抗体の一つ以上のアミノ酸残基を遊離システインによって置換する工程を包含するプロセスにより調製され、
　前記一つ以上の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖のＬ−１０〜Ｌ−２０、Ｌ−３８〜Ｌ−４８、Ｌ−１０５〜Ｌ−１１５、Ｌ−１３９〜Ｌ−１４９およびＬ−１６３〜Ｌ−１７３から選択される範囲、または、重鎖のＨ−３５〜Ｈ−４５、Ｈ−８３〜Ｈ−９３、Ｈ−１１４〜Ｈ−１２７、およびＨ−１７０〜Ｈ−１８４から選択される範囲に位置する、抗体−薬物結合体化合物。」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。 
 　 
３．対比
　本願の請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）と引用発明を対比する。 
　引用発明の「式Ｉ：　Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ」を有する「システイン操作抗体（Ａｂ）および薬物部分（Ｄ）を含む抗体−薬物結合体化合物」は、本願発明の「式Ｉ　（Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ）を有する抗体-薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）」に相当すると認められる。また、引用発明の「０．６〜１．０の範囲のチオール反応性値」は、本願発明の「０．８以上のチオール反応性値」と重複する。 
  
　したがって、両者は、 
　「式Ｉを有する抗体-薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、 
　式Ｉ：　　Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ 　　　　　 
Ｌはリンカーであり、Ｄは薬剤部分であり、ｐは１、２、３、又は４であり、Ａｂが操作された遊離システインアミノ酸を含むシステイン操作抗体であって、抗体は、該操作された遊離システインアミノ酸を介してリンカー部分（Ｌ）によってＤに付着されており、単離された場合にシステイン操作抗体は０．８以上のチオール反応性値を有する、抗体-薬剤コンジュゲート。」である点で一致し、以下の点で相違すると認められる。 
  
（相違点） 
　システイン操作抗体の操作された遊離システインアミノ酸について、本願発明では「ＬＣ−Ｋ１４９Ｃ　ＡＫＶＱＷＣＶＤＮＡＬ（配列番号：１３３）である軽鎖における配列を含むシステイン操作抗体であって、該配列の中央におけるシステインが該操作された遊離システインアミノ酸であり」と特定されており、つまり、システイン置換を導入するアミノ酸残基が「ＬＣ（軽鎖）−Ｋ１４９Ｃ」に特定されているのに対して、引用発明では「軽鎖のＬ−１０〜Ｌ−２０、Ｌ−３８〜Ｌ−４８、Ｌ−１０５〜Ｌ−１１５、Ｌ−１３９〜Ｌ−１４９およびＬ−１６３〜Ｌ−１７３から選択される範囲、または、重鎖のＨ−３５〜Ｈ−４５、Ｈ−８３〜Ｈ−９３、Ｈ−１１４〜Ｈ−１２７、およびＨ−１７０〜Ｈ−１８４から選択される範囲」である点。 
　
４．判断 　 
　上記相違点について検討する。 
　上記１．イのとおり、引用例１には、システイン置換を導入できるアミノ酸残基について２つの基準が示されている。
　一つ目の基準は「１．完全に埋め込まれる（すなわち、１０％未満の表面アクセシビリティー率の）アミノ酸残基は除去される。」ことである。引用例１には抗体の軽鎖および重鎖のあらゆるアミノ酸残基の表面アクセシビリティー率が示されており（表１）、抗体中に完全に埋没しているアミノ酸残基は、システイン置換できないが、表面アクセシビリティー率が１０％以上のアミノ酸残基はシステイン置換の候補とできることが理解される。 
　二つ目の基準は「２．残基は、Ｆａｂの機能的相互作用および構造的相互作用におけるそれらの役割に基づいて選別される。抗原相互作用に関与しておらず、かつ既存のジスルフィド結合から離れた残基をさらに選択した。新しく操作されたＣｙｓ残基は、抗原結合とは別であるべきであり、かつ抗原結合を妨害しないべきであり、しかも、ジスルフィド結合形成に関与するシステインと誤った対を形成しないべきである。」ことである。本願優先日当時の技術常識も考慮すれば、上記二つ目の基準は、システイン置換を導入するアミノ酸残基は、抗原に結合する可変ドメインではなく、むしろ定常ドメインに存在するものが適していることが示されていると認められる。
　そして、本願発明に特定される「ＬＣ−Ｋ１４９Ｃ」に該当する表１ー２の「LYS A 149」（軽鎖「Ｋ１４９」）の表面アクセシビリティー率値は１５．５１０％である。この値は、軽鎖の他のアミノ酸残基と比較してそれほど高い値ではないが、引用例１には、高い表面アクセシビリティー率を有する部位が必ずしも高いチオール反応性を有する訳ではなく、表面アクセシビリティー率とチオール反応性は相関しないことが教示されているから、表面アクセシビリティー率値がそれほど高値ではないことが「Ｋ１４９」をシステイン操作位置とすることを妨げるとはいえない。
　また、軽鎖「Ｋ１４９」は軽鎖定常ドメインに存在するアミノ酸残基である。
　そうすると、引用発明において、システイン置換を導入するアミノ酸残基を上記基準に基づいて特定することは当業者が容易になし得ることであり、引用発明におけるシステイン置換を導入するアミノ酸残基の選択肢の一つである「Ｌ−１３９〜Ｌ−１４９」の範囲にある軽鎖「Ｋ１４９」（「ＬＣ−Ｋ１４９Ｃ」）を特定することに格別の困難性があるとは認められない。 
　
　本願発明の効果について検討すると、本願明細書、特に段落【０１６６】〜【０１６８】には、表３、表４に列挙される多数のｈｕ４Ｄ５抗体の変異体がＨＥＲ２結合性と約０．８以上のチオール反応性値を示したことが記載されているものの、それぞれの抗体変異体の具体的な反応性値などは示されていない。本願明細書には、表３、４に示される位置でのシステイン置換変異体のいずれについても、ＨＥＲ２結合性と約０．８以上のチオール反応性値という一般化された機能しか示されていないから、本願明細書において「ＬＣ−Ｋ１４９Ｃ」変異体は他の位置に置換を有する変異体と同等のものとして記載されているに過ぎず、「ＬＣ−Ｋ１４９Ｃ」変異体が他のアミノ酸残基での変異体、例えば引用例１の記載から当業者が容易に想到できる各種変異体（抗体の定常ドメインの残基であってアクセシビリティー率が１０％以上の各種残基にシステイン置換を有する変異体）と比較して、特に優れているとは認められない。
　また、引用例１の表１には、ｈｕ４Ｄ５抗体のアクセス可能（表面アクセシビリティー率が１０％以上）なシステイン置換候補アミノ酸残基として軽鎖の１３４個の残基および重鎖の１５１個の残基が示されているが、本願明細書の表１の記載（ＨＥＲ２結合性と約０．８以上のチオール反応性値を与えるｈｕ４Ｄ５抗体変異体として４９個の重鎖変異体（表３）および４９個の軽鎖変異体（表４）が示されている。）から、引用例１に示される候補アミノ酸残基のうちのおよそ三分の一における変異体がＨＥＲ２結合性と約０．８以上のチオール反応性値という機能を与えることが読み取れる。そして、引用発明のシステイン操作抗体は元々０．６〜１．０のチオール反応性値を有するものであるのから、約０．８以上のチオール反応性値が格別のものであるとは認められない。
　さらに、上記のとおり、軽鎖「Ｋ１４９Ｃ」は軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）に存在するから、軽鎖「Ｋ１４９Ｃ」にシステイン置換を持つシステイン操作抗体がＨＥＲ２結合性を示すことは引用例１の記載から当業者が予測し得ることである。
　そして、本願明細書には「ＬＣ−Ｋ１４９Ｃ」システイン操作抗体と薬剤とのコンジュゲート（ＡＤＣ）を実際に治療等に用いたことに関する具体的な記載もないことから、「ＬＣ−Ｋ１４９Ｃ」システイン操作抗体を含むＡＤＣが格別の効果を有するとは認められない。
　したがって、本願発明において引用例１の記載から予期できない効果が奏されたとは認められない。 
　よって、本願発明は引用例１に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
５．審判請求人の主張について
　平成３０年９月２１日の意見書において、審判請求人は以下の点を主張している。
「本願出願後の下記エビデンスは、Ｋ１４９Ｃ操作システインが、活性な抗体-薬剤コンジュゲートを作成するための高度に効果的な部位であることを確認しています。
　国際公開第２０１６／０４０７２４号において、第１６９頁から始まる実施例Ｖは、薬剤部分の付着のために該Ｋ１４９Ｃ操作システインを使用する、Ｂ７−Ｈ４に特異的な抗体部分を有する二重エピトープ性ＡＤＣを議論しています。続く実施例は、該ＡＤＣのＢ７−Ｈ４を発現する腫瘍細胞に対する効力を示しています（段落０２０、０５０−０５３、０３３８及び０６３３−０６４２等を参照）。
　国際公開第２０１６／０４４３９６号において、実施例３は、薬剤部分の付着のために該Ｋ１４９Ｃ操作システインを使用する、抗Ｈｅｒ２ＡＤＣの有効性を議論しています（段落００１９、０２４０、０２４３及び０３８９、実施例３（段落０３９７−０４００）及び実施例４（段落０４０１−０４０５）等を参照）。
　国際公開第２０１６／０４０７２３号もまた、薬剤部分の付着のために該Ｋ１４９Ｃ操作システインを使用する、抗Ｈｅｒ２ＡＤＣの有効性を議論しています（段落００１９、０２５７、０２６０及び０５２２、実施例３（段落０５２４−０５２６）及び実施例４（段落０５２７−０５２９）等を参照）。」
　そこで検討すると、本願明細書には、以下の事項が記載されている。 
 「【０００３】 
 抗体薬剤コンジュゲート(ＡＤＣ)は、抗原を発現する腫瘍細胞に強力な細胞傷害剤を向け、それによりそれらの抗腫瘍活性を増強することによって、抗体及び細胞傷害剤双方の理想的な特性を組み合わせるため、魅力的な標的化学治療用分子である。任意の標的抗原に対するＡＤＣ開発の成功は、抗体選択の最適化、リンカーの安定性、細胞傷害剤の効力及び抗体へのリンカー-薬剤コンジュゲーションの方法に依存する。」 
 「【００１５】 
 ・・・・抗体は、完全長免疫グロブリン分子又は完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、つまり、対象の標的の抗原又はその一部に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を含み、かかる標的は、限定しないが、癌細胞又は自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生する細胞を含む。」 
　上記記載より、本願発明の「抗体-薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）」とは、特定の抗原に特異的に結合する「抗体」と、細胞傷害剤のような「薬剤」とをコンジュゲートすることによって、抗原を発現する腫瘍細胞等に「薬剤」を特異的に送達し、「薬剤」の抗腫瘍活性等を増強しようとするものであることが理解される。
　そして、本願明細書には、「ＬＣ−Ｋ１４９Ｃ」位置を含む数多くのアミノ酸残基位置においてシステインに置換したｈｕ４Ｄ５のシステイン操作抗体（重鎖変異体、軽鎖変異体）がＨＥＲ２結合性と約０．８以上のチオール反応性値を示したことは示されている（段落【０１６６】〜【０１６８】）ものの、「ＬＣ−Ｋ１４９Ｃ」システイン操作抗体を含むＡＤＣが実際に細胞上の抗原に特異的に結合して、ＡＤＣが含む「薬剤」が抗原を発現する細胞に特異的に送達できたことや、腫瘍を治療できたことなどといった、ＡＤＣが具体的な有効性を有することに関しては記載されていない。
　審判請求人が示した上記３つの文献は、いずれも本願の出願後の文献であり、上記のとおり、本願明細書には「ＬＣ−Ｋ１４９Ｃ」システイン操作抗体を使用したＡＤＣの有効性に関して記載されていないから、上記３つの文献に記載されたＡＤＣの有効性に関する事項は本願明細書に記載された事項の範囲内であるとはいえず、上記３つの文献に記載された事項を本願発明の効果として参酌することはできない。
　
　
第４　むすび 
 以上のとおり、この出願の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、他の請求項に係る発明について言及するまでもなく、この出願は拒絶すべきものである。 
 よって、結論のとおり審決する。