【手続補正書】
【提出日】平成22年4月7日(2010.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１の配列の少なくとも１０個の連続するヌクレオチドを含んでいる単離されたオリゴヌクレオチド；ならびにＬＩＶ−１のＮ−末端の細胞外ドメイン、トランスメンブランドメイン(ＴＭ)２＆３の間のＬＩＶ−１の細胞外ドメイン、ＴＭ４＆５の間のＬＩＶ−１の細胞外ドメイン、ＴＭ６＆７の間のＬＩＶ−１の細胞外ドメイン、およびＬＩＶ−１のＣ−末端の細胞外ドメインからなる群より選択されるＬＩＶ−１のドメインの中のエピトープに結合する抗体；からなる群より選択されるＬＩＶ−１阻害剤。
【請求項２】
モノクローナル抗体である、請求項１に記載のＬＩＶ−１阻害剤。
【請求項３】
モノクローナル抗体が一つもしくはそれ以上のエピトープを結合して、当該エピトープが配列番号３〜３６４および３８８〜３９１からなる群より選択される配列を有する、請求項２に記載のＬＩＶ−１阻害剤。
【請求項４】
モノクローナル抗体が配列番号３８８の一つもしくはそれ以上のエピトープに結合する、請求項２に記載のＬＩＶ−１阻害剤。
【請求項５】
モノクローナル抗体が配列番号３８７の一つもしくはそれ以上のエピトープに結合する、請求項２に記載のＬＩＶ−１阻害剤。
【請求項６】
乳がん、皮膚がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、子宮がん、子宮頸がん、肺がん、膀胱がん、卵巣がん、多発性骨髄腫および黒色腫から選択されるがんまたはがんの症状を処置するためである、請求項１から５のいずれかに記載のＬＩＶ−１阻害剤。
【請求項７】
一つもしくはそれ以上の化学療法、放射線療法もしくは外科手術と共に使用する、請求項１から６のいずれかに記載のＬＩＶ−１阻害剤。
【請求項８】
試料の中にＬＩＶ−１を発現する一つもしくはそれ以上のがん細胞を検出する方法であって、造影剤に連結された請求項１に記載のＬＩＶ−１阻害剤と試料を接触させ、そして試料中の造影剤の位置を検出することを含む、方法。
【請求項９】
ＬＩＶ−１を発現する一つもしくはそれ以上の細胞に細胞障害薬剤もしくは診断薬剤を送達する方法であって、当該方法が、
ａ)  請求項１から５のいずれかに記載の抗体もしくはその断片に結合している細胞障害薬剤もしくは診断薬剤を提供すること；そして
ｂ)  抗体−薬剤もしくは断片−薬剤複合体に細胞を露出すること：
を含む、方法。
【請求項１０】
乳がん、皮膚がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、子宮がん、子宮頸がん、肺がん、膀胱がん、卵巣がん、多発性骨髄腫および黒色腫の処置用医薬の製造における、請求項１から５のいずれかに記載のＬＩＶ−１阻害剤の使用。
【請求項１１】
配列番号３８３〜３８５からなる群より選択される配列の少なくとも１０個の連続するヌクレオチドを含んでいる単離されたオリゴヌクレオチド；ならびにＳＬＣ３９Ａ１０、ＳＬＣ３９Ａ１１もしくはＳＬＣ３９Ａ１３のドメインの中のエピトープに結合する抗体：からなる群より選択される亜鉛輸送タンパク質阻害剤。
【請求項１２】
モノクローナル抗体である、請求項１１に記載の亜鉛輸送タンパク質阻害剤。
【請求項１３】
抗体が亜鉛輸送タンパク質以外のポリペプチドに対して約１×１０５Ｋａ以下の結合親和性を持つ、請求項１２に記載の亜鉛輸送タンパク質阻害剤。
【請求項１４】
乳がん、皮膚がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、子宮がん、子宮頸がん、肺がん、膀胱がん、卵巣がん、多発性骨髄腫および黒色腫の一つもしくはそれ以上に罹りやすいかまたは罹患している患者に使用する、請求項１１から１３のいずれかに記載の亜鉛輸送タンパク質阻害剤。
【請求項１５】
試料中の亜鉛輸送タンパク質を発現している一つもしくはそれ以上のがん細胞を検出する方法であって、造影剤に連結された請求項１１に記載の亜鉛輸送タンパク質阻害剤と試料を接触させ、そして試料中の造影剤の位置を検出することを含む、方法。
【請求項１６】
造影剤が１８Ｆ、４３Ｋ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、７７Ｂｒ、８７ＭＳｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９９ＭＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｃｓ、１２９Ｃｓ、１３１Ｉ、１３２Ｉ、１９７Ｈｇ、２０３Ｐｂ、もしくは２０６Ｂｉである、請求項８または１５に記載の方法。
【請求項１７】
亜鉛輸送タンパク質を発現する一つもしくはそれ以上の細胞に細胞障害薬剤もしくは診断薬剤を送達する方法であって、当該方法が、
ａ)  請求項１１から１３のいずれかに記載の抗体もしくはその断片に結合している細胞障害薬剤もしくは診断薬剤を提供すること；および
ｂ)  抗体−薬剤もしくは断片−薬剤複合体に細胞を露出すること：
を含む、方法。
【請求項１８】
乳がん、皮膚がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、子宮がん、子宮頸がん、肺がん、膀胱がん、卵巣がん、多発性骨髄腫および黒色腫の処置用医薬の製造における、請求項１１から１３のいずれかに記載の亜鉛輸送タンパク質阻害剤の使用。
【請求項１９】
ＬＩＶ−１阻害剤および一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体を含んでいる組成物であって、該ＬＩＶ−１阻害剤が、配列番号１の配列の少なくとも１０個の連続するヌクレオチドを含んでいる単離されたオリゴヌクレオチド；ならびにＬＩＶ−１のＮ−末端の細胞外ドメイン、トランスメンブランドメイン(ＴＭ)２＆３の間のＬＩＶ−１の細胞外ドメイン、ＴＭ４＆５の間のＬＩＶ−１の細胞外ドメイン、ＴＭ６＆７の間のＬＩＶ−１の細胞外ドメイン、およびＬＩＶ−１のＣ−末端の細胞外ドメインからなる群より選択されるＬＩＶ−１のドメインの中のエピトープに結合する抗体；からなる群より選択される、組成物。
【請求項２０】
オリゴヌクレオチドがｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡもしくはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
がん細胞のアポトシスを増加すること、がん細胞の成長を阻害すること、腫瘍形成を阻害すること、がん細胞の生存を阻害すること、がん細胞の増殖を阻害すること、がん細胞の転移を阻害すること、細胞の移行を阻害すること、血管新生を阻害すること、ＬＩＶ−１のシグナル伝達を阻害すること、ＬＩＶ−１が仲介する細胞−細胞付着を阻害すること、ＬＩＶ−１が仲介する細胞−細胞膜相互作用を阻害すること、ＬＩＶ−１が仲介する細胞−細胞外マトリックス相互作用を阻害すること、ＬＩＶ−１が仲介する細胞−細胞外マトリックスの分解を阻害すること、およびＬＩＶ−１の発現を阻害することからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の活性を有している、請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
ＬＩＶ−１阻害剤が、サイクリンＤ１、フィブロネクチン、ＲｈｏＢ、ＭＴＩ−ＭＭＰ、ＦＧＦ、ＣＤＫ４、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、およびＥＧＦＲのリン酸化、ＳＮＡＩＬ核の局在化、およびＳＮＡＩＬ経路における一つもしくはそれ以上の遺伝子の一つもしくはそれ以上を阻害する、請求項１９から２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
ＬＩＶ−１阻害剤がインテグリンが仲介する活性をモジュレートする、請求項１９から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
ＬＩＶ−１阻害剤が、クラウジン、オキュルジン、デスモプラキン、カスパーゼ、ｐ２１、ｐ５３、ＢＩＤ(ｂｃ１が相互作用する死亡アゴニスト)、ＤＦＦ４０(ＤＮＡの断片化要素)、およびサイトケラチンの一つもしくはそれ以上を上方調節する、請求項１９から２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
ＬＩＶ−１阻害剤が亜鉛輸送を阻害するかまたは細胞質亜鉛レベルを５０％まで低減させる、請求項１９から２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
ＬＩＶ−１阻害剤が少なくとも１×１０８Ｋａの親和性を持つＬＩＶ−１のポリペプチドに結合するモノクローナル抗体である、請求項１９または２１から２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
ＬＩＶ−１ポリペプチドが配列番号２の配列を有する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
抗体がモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体、二−特異性抗体、多重−特異性抗体、もしくはＦａｂ断片である、請求項１９または２１から２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
モノクローナル抗体がＬＩＶ−１の一つもしくはそれ以上のエピトープに結合して、当該エピトープが配列番号３〜３６４および３８８〜３９１からなる群より選択される配列を有する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
モノクローナル抗体がＴＭ２＆３の間のＬＩＶ−１の細胞外ドメインの中でＬＩＶ−１のエピトープに結合する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
モノクローナル抗体が配列番号３８８の一つもしくはそれ以上のエピトープに結合する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
モノクローナル抗体がＬＩＶ−１のＮ−末端細胞外ドメインの中でＬＩＶ−１のエピトープに結合する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３３】
モノクローナル抗体が配列番号３８７の一つもしくはそれ以上のエピトープに結合する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
ＬＩＶ−１阻害剤が配列番号３６７〜３８２からなる群より選択される配列を有しているオリゴヌクレオチドである、請求項１９から２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
亜鉛輸送タンパク質阻害剤および一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体を含んでいる組成物であって、該亜鉛輸送タンパク質阻害剤が、配列番号３８３〜３８５からなる群より選択される配列の少なくとも１０個の連続するヌクレオチドを含んでいる単離されたオリゴヌクレオチド；ならびにＳＬＣ３９Ａ１０、ＳＬＣ３９Ａ１１もしくはＳＬＣ３９Ａ１３のドメインの中のエピトープに結合する抗体：からなる群より選択される、組成物。
【請求項３６】
亜鉛輸送タンパク質阻害剤がインテグリンが仲介する活性をモジュレートする、亜鉛輸送を阻害するもしくは細胞質亜鉛のレベルを低減する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
オリゴヌクレオチドがｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項３５または３６に記載の組成物。
【請求項３８】
亜鉛輸送タンパク質阻害剤が少なくとも１×１０８Ｋａの親和性を持つ亜鉛輸送タンパク質に結合するモノクローナル抗体である、請求項３５または３６に記載の組成物。
【請求項３９】
モノクローナル抗体が亜鉛輸送タンパク質のＮ−末端細胞外ドメインの一つもしくはそれ以上のエピトープに結合する、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
モノクローナル抗体ががん細胞の成長、がん細胞の生存、腫瘍形成、およびがん細胞の増殖の一つもしくはそれ以上を阻害する、請求項３８または３９に記載の組成物。
【請求項４１】
亜鉛輸送タンパク質阻害剤が、がん細胞のアポトシスを増加すること、がん細胞の成長を阻害すること、がん細胞の生存を阻害すること、腫瘍形成を阻害すること、がん細胞の増殖を阻害すること、がん細胞の転移を阻害すること、細胞の移行を阻害すること、血管新生を阻害すること、ＬＩＶ−１のシグナル伝達を阻害すること、ＬＩＶ−１が仲介する細胞−細胞付着を阻害すること、ＬＩＶ−１が仲介する細胞−細胞膜相互作用を阻害すること、ＬＩＶ−１が仲介する細胞−細胞外マトリックス相互作用を阻害すること、ＬＩＶ−１が仲介する細胞−細胞外マトリックスの分解を阻害すること、およびＬＩＶ−１の発現を阻害することからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の活性を有している、請求項３５から４０のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
或る態様では、本発明は、試料の中にＬＩＶ−１を発現する一つもしくはそれ以上のがん細胞を検出する方法を提供して、それは、造影剤に連結されたＬＩＶ−１のモジュレーターを含んでいる組成物と試料を接触して、試料中の造影剤の位置を検出することを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
或る態様では、本発明は、試料の中に亜鉛輸送タンパク質を発現する一つもしくはそれ以上のがん細胞を検出する方法を提供して、それは、造影剤に連結された亜鉛輸送タンパク質のモジュレーターを含んでいる組成物と試料を接触して、試料中の造影剤の位置を検出することを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
本明細書中で使用される、用語“造影剤”とは、当業者に既知の技法を用いて検出することができる抗体、小分子、もしくは本発明のプローブに連結する組成物を指す。本明細書中で使用される、用語“遺伝子発現の証拠”とは、遺伝子が発現している任意の測定可能な表示を指す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
本発明はさらに、本発明のＬＩＶ−１のモジュレーターと併用して他の活性成分を含んでいる方法を提供する。或る実施態様では、方法はさらに、一つもしくはそれ以上の従来のがん治療薬を患者に投与することを含む。或る実施態様では、本発明の方法はさらに、一つもしくはそれ以上の慣用の化学療法、放射線療法、もしくは外科手術で患者を処置することを含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
抗体は、１８Ｆ−アネキシンをＰＥＴの造影剤として用いてアポトシス活性についてまたインビボでスクリーニングされることができる。この手順では、アネキシンＶを１８Ｆで放射能標識して、検討下の抗体の投与に続いて被検動物に与える。アポトシス過程で起こるべき最も初期の事象の一つは、細胞膜の内側から外側の細胞表面へのホスファチジルセリンの外転であり、そこではそれがアネキシンに接近可能である。次いで、動物をＰＥＰの画像化に供する(Yagle et al, J Nucl Med. 2005 Apr;46(4):658-66を参照)。動物をまた屠殺して、個別の器官もしくは腫瘍を除去して、標準のプロトコールに従ってアポトシスのマーカーを分析することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２５】
ＬＩＶ−１を検出する方法
本発明はまた、ＬＩＶ−１を検出する方法を提供する。或る実施態様では、ＬＩＶ−１は患者の中にもしくは患者の試料の中に存在する。或る実施態様では、方法は、一つもしくはそれ以上のＬＩＶ−１のモジュレーターを含んでいる組成物を患者に投与して、患者の中における造影剤の局在を検出することを含む。或る実施態様では、患者の試料はがん細胞を含む。或る実施態様では、ＬＩＶ−１のモジュレーターは造影剤に連結しているかもしくは検出可能的に標識されている。或る実施態様では、ＬＩＶ−１のモジュレーターは造影剤に結合したＬＩＶ−１の抗体であって、一つもしくはそれ以上の腫瘍を検出するために、もしくはＬＩＶ−１治療法に対する患者の感受性を測定するために患者に投与される。標識された抗体は細胞上の高密度の受容体に結合して、それにより腫瘍細胞上に蓄積するであろう。標準的な画像化技法を用いて、腫瘍の部位を検出することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
本発明はまた、ＬＩＶ−１を発現しているもしくは過剰発現している細胞もしくは腫瘍を画像化し／検出する方法を提供して、それはＬＩＶ−１のモジュレーターを含んでいる組成物を試料と接触させて、試料中のＬＩＶ−１のモジュレーターの存在を検出することを含んでいる。或る実施態様では、試料は患者の試料である。或る実施態様では、患者の試料はがん細胞を含む。或る実施態様では、ＬＩＶ−１のモジュレーターは造影剤に連結しているかもしくは検出可能的に標識されている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２７】
本発明はまた、患者、細胞もしくは試料中に存在するＬＩＶ−１の量を定量化する方法を提供する。方法は、一つもしくはそれ以上の抗体、プローブ、もしくは小分子を患者または試料に投与して、試料中に存在するＬＩＶ−１の量を検出することを含む。或る実施態様では、抗体、プローブ、もしくは小分子は造影剤に連結しているかもしくは検出可能的に標識されている。そのような情報は、例えば、腫瘍がＬＩＶ−１と関係しているか否か、そしてそれ故に特定の処置が使用されるべきか避けるべきかどうかを指示する。或る実施態様では、当業者に周知の標準的技法を用いて、腫瘍細胞を含むと信じられる試料を得て、標識抗体、プローブ、オリゴヌクレオチド、および小分子と接触させる。任意の結合されていない標識抗体、プローブ、オリゴヌクレオチドもしくは小分子を除去した後に、細胞に結合している標識抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは模倣体の量、または結合していないとして除去された抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチドもしくは模倣体の量、を測定する。情報は存在するＬＩＶ−１の量に直接関係する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
画像化を、当業者に周知の手順を用いて実施することができる。画像化を、例えば、ラジオシンチグラフィー、核磁気共鳴画像化(ＭＲＩ)もしくはコンピュータ断層撮影(ＣＴスキャン)により実施することができる。造影剤用に最も普遍的に使用されている放射性核種としては、放射性のヨードおよびインジウムが含まれる。ＣＴスキャンによる画像化は鉄キレートのような重金属を使用し得る。ＭＲＩスキャニングはガドリニウムもしくはマンガンのキレートを使用し得る。加えて、酸素、窒素、鉄、炭素もしくはガリウムの陽電子放出体を用いる陽電子放射断層撮影法(ＰＥＴ)が可能であり得る。画像化を、インビボでのＬＩＶ−１の活動をモニターするために亜鉛感受性色素を用いて実施し得る。そのような方法は当業者に既知である。そのような方法の例は、A. Takeda et al, Cancer Research 61, 5065-5069, July 1, 2001; およびC. Frederickson, Sci STKE. 2003 May 13;2003(182)(それらのそれぞれは出典明示により本明細書の一部とする)によって議論されている。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２９】
或る実施態様では、ＬＩＶ−１のモジュレーターはＬＩＶ−１の抗体である。或る実施態様では、モジュレーターは造影剤に連結しているかもしくは検出可能的に標識されている。或る実施態様では、造影剤は、１８Ｆ、４３Ｋ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、７７Ｂｒ、８７ＭＳｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９９ＭＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｃｓ、１２９Ｃｓ、１３１Ｉ、１３２Ｉ、１９７Ｈｇ、２０３Ｐｂ、もしくは２０６Ｂｉである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３６】
或る実施態様では、治療法はまず造影剤に連結させたＬＩＶ−１のモジュレーターを含んでいる組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでいるＬＩＶ−１治療法に感受性な患者を確認し、そして患者の中で遺伝子もしくは遺伝子産物の証拠の存在もしくは不在を検出することを含む。或る実施態様では、治療法はさらに、もしも患者がＬＩＶ−１治療法の候補者であるならば一つもしくはそれ以上のＬＩＶ−１のモジュレーターを患者に投与し、もしも患者がＬＩＶ−１治療法の候補者でないならば従来のがん処置で患者を処置することを含む。