(57)【要約】本発明は、グラピプラント単位剤形、および増殖性障害を処置するためのその使用方法を提供する。本発明のグラピプラント単位剤形は、患者において増殖性障害を処置するための経口投与に好適であることが判明している。したがって、一態様では、本発明は、グラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、約５０ｍｇ〜約３７５ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５０ｍｇ〜約３７５ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む医薬組成物の単位剤形。
【請求項２】
前記医薬組成物が、約３００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、請求項１に記載の単位剤形。
【請求項３】
前記単位剤形が、健康な成人被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第２日目から第１３日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１４日目の朝、絶食状態で１用量
での１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約８２４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約２４９００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、および
約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２に記載の単位剤形。
【請求項４】
前記単位剤形が、請求項３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約１０４００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３２３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．３３の平均血清Ｒａｃ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約８．７６時間の平均血清ｔ１／２、
約８２．４ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２７．５％の平均尿ＡＥ／用量、
約４４．５ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約４８３８ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２または３に記載の単位剤形。
【請求項５】
前記単位剤形が、請求項３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約８２４０±約５３９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約２４９００±約１０３００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、および
約０．５０〜約４．００時間の血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２から４のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項６】
前記単位剤形が、請求項３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約１０４００±約５０００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約３２３００±約１１９００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、
約１．３３±約０．３３４の血清Ｒａｃ、
約０．５０〜約４．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約８．７６±約２．３５時間の血清ｔ１／２、
約８２．４±約２７．１ｍｇの尿ＡＥ、
約２７．５％±約９．０５％の尿ＡＥ／用量、
約４４．５±約１０．０ｍＬ／分の尿ＣＬＲ、および
約４８３８±約１０８５ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２から５のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項７】
前記医薬組成物が、約２５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、請求項１に記載の単位剤形。
【請求項８】
前記単位剤形が、小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第４日目から第１６日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１７日目の朝、絶食状態で１用量
での１７日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約１０３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３０１００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約８．６３時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項７に記載の単位剤形。
【請求項９】
前記単位剤形が、請求項８に記載の小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における前記１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において：
約１２３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約４０２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．５４の平均血清Ｒａｃ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約５７．９ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２３．２％の平均尿ＡＥ／用量、
約２５．０ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約２７１９ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項７または８に記載の単位剤形。
【請求項１０】
前記単位剤形が、請求項８に記載の小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における前記１７日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約１０３００±約５７１０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約３０１００±約１２８００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣτ、
約０．５０〜約１．５０時間のＴｍａｘ、および
約８．６３±約２．２２時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項７から９のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１１】
前記単位剤形が、請求項８に記載の小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における前記１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において：
約１２３００±約４０２０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約４０２００±約１７３００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、
約１．５４±約０．８４１の血清Ｒａｃ、
約０．５０〜約１．５０時間の血清Ｔｍａｘ、
約５７．９±約１８．７ｍｇの尿ＡＥ、
約２３．２％±約７．４８％の尿ＡＥ／用量、
約２５．０±約４．６９ｍＬ／分の尿ＣＬＲ、および
約２７１９±約５１０ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項７から１０のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、約３７５ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、請求項１に記載の単位剤形。
【請求項１３】
前記単位剤形が、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２８９００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）、
約２９１００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、
約８９９０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約９．４８時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１２に記載の単位剤形。
【請求項１４】
前記単位剤形が、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２８９００±約１３０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）、
約２９１００±約１３０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、
約８９９０±約４２７０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５〜約３時間の血清Ｔｍａｘ、および
約９．４８±約１．８７時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１２または１３に記載の単位剤形。
【請求項１５】
前記単位剤形が、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２４６００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）、
約２４８００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、
約５８４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約４時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約８．５２時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１６】
前記単位剤形が、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２４６００±約８６６０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）、
約２４８００±約８７２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、
約５８４０±約２８９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約１．５〜約４時間の血清Ｔｍａｘ、および
約８．５２±約１．２９時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、約１５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、請求項１に記載の単位剤形。
【請求項１８】
前記単位剤形が、健康な成人被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第２日目から第１３日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１４日目の朝、絶食状態で１用量
での１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約２１５０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約８９７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、および
約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１７に記載の単位剤形。
【請求項１９】
前記単位剤形が、請求項１８に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約２６７０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１０３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．２０の平均血清Ｒａｃ、
約１．５０時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約９．７１時間の平均血清ｔ１／２、
約３３．３ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２２．２％の平均尿ＡＥ／用量、
約５５．２ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約６００４ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１７または１８に記載の単位剤形。
【請求項２０】
前記単位剤形が、請求項１８に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約２１５０±約１３９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約８９７０±約３８８０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、および
約１．００〜約３．００時間の血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２１】
前記単位剤形が、請求項１８に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約２６７０±約１１６０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約１０３００±約３３５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、
約１．２０±約０．１６５の血清Ｒａｃ、
約０．５０〜約４．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約９．７１±約１．１８時間の血清ｔ１／２、
約３３．３±約１１．２ｍｇの尿ＡＥ、
約２２．２％±約７．４８％の尿ＡＥ／用量、
約５５．２±約１２．１ｍＬ／分の尿ＣＬＲ、および
約６００４±約１３１３ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、約５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、請求項１に記載の単位剤形。
【請求項２３】
前記単位剤形が、健康な成人被験体における：
ｉ）第１日目の朝、絶食状態で１用量、
ｉｉ）第２日目から第１３日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量、
ｉｉｉ）第１４日目の朝、絶食状態で１用量
での１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約５７８ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３１５０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、および
約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２２に記載の単位剤形。
【請求項２４】
前記単位剤形が、請求項２３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約６１１ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３３７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．１３の平均血清Ｒａｃ、
約１．２５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約６．４７時間の平均血清ｔ１／２、
約１０．６ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２１．２％の平均尿ＡＥ／用量、
約５６．３ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約６１１８ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２２または２３に記載の単位剤形。
【請求項２５】
前記単位剤形が、請求項２３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約５７８±約３８１ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約３１５０±約１４９０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、および
約０．５０〜約３．００時間の血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２６】
前記単位剤形が、請求項２３に記載の健康な成人被験体における前記１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約６１１±約３１６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約３３７０±約１４２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、
約１．１３±約０．１５３の血清Ｒａｃ、
約０．５０〜約３．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約６．４７±約１．４０時間の血清ｔ１／２、
約１０．６±約３．１８ｍｇの尿ＡＥ、
約２１．２％±約６．３７％の尿ＡＥ／用量、
約５６．３±約１４．５ｍＬ／分の尿ＣＬＲ、および
約６１１８±約１５８０ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２７】
前記１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアが、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物（修飾）、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２８】
前記賦形剤の量が、グラピプラント１ｍｇ当たり：
約１．８２ｍｇの微結晶性セルロース、
約０．８８ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、
約０．２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
約０．０８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および
約０．０２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
である、請求項２７に記載の単位剤形。
【請求項２９】
前記単位剤形が、１または複数の錠剤を含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項３０】
１または複数の錠剤が、約１２５ｍｇのグラピプラント、約２２７．５ｍｇの微結晶性セルロース、約１１０．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約２５．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１０．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２９に記載の単位剤形。
【請求項３１】
１または複数の錠剤が、約２５ｍｇのグラピプラント、約４５．５ｍｇの微結晶性セルロース、約２２．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約５．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２９または３０に記載の単位剤形。
【請求項３２】
患者において、増殖性障害を処置するための方法であって、請求項１から３１のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
約１ｍｇ〜約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、構成用経口粉末（ＯＰＣ）製剤の医薬組成物の単位剤形。
【請求項３４】
約１ｍｇ〜約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、液体形態の医薬組成物の単位剤形。
【請求項３５】
約１ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項３４に記載の単位剤形。
【請求項３６】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約６．５９ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約２．５時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約５９．１ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項３５に記載の単位剤形。
【請求項３７】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約６．５９±約１．８６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約１．５時間〜約８．００時間の血清Ｔｍａｘ、および
約５９．１±約１８．８ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項３５または３６に記載の単位剤形。
【請求項３８】
約３ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項３４に記載の単位剤形。
【請求項３９】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約２３．１ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約２４６ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２６０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．３４時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項３８に記載の単位剤形。
【請求項４０】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約２３．１±約６．１６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約２．５０時間〜約６．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約２４６±約７６．７ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２６０±約８２．７ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．３４±約０．１４７時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項３８または３９に記載の単位剤形。
【請求項４１】
約１０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項３４に記載の単位剤形。
【請求項４２】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１１０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約２．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約９０１ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９１７ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．１０時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項４１に記載の単位剤形。
【請求項４３】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１１０±約２１．０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間〜約２．５０時間の血清Ｔｍａｘ、
約９０１±約１７９ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９１７±約１７８ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．１０±約１．９０時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項４１または４２に記載の単位剤形。
【請求項４４】
約３０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項３４に記載の単位剤形。
【請求項４５】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約２６２ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約２１２０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２１５０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．１４時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項４４に記載の単位剤形。
【請求項４６】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約２６２±約８３．１ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間〜約２．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約２１２０±約７５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２１５０±約７４０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．１４±約１．３６時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項４４または４５に記載の単位剤形。
【請求項４７】
約１００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項３４に記載の単位剤形。
【請求項４８】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１４４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約７１７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約７２２０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．９１時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項４７に記載の単位剤形。
【請求項４９】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１４４０±約４８９ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０時間〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約７１７０±約１７２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約７２２０±約１７２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．９１±約２．５７時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項４７または４８に記載の単位剤形。
【請求項５０】
約３００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項３４に記載の単位剤形。
【請求項５１】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１２０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約３１２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約３１３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約７．９８時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項５０に記載の単位剤形。
【請求項５２】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１２０００±約３２４０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０時間〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約３１２００±約７２７０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約３１３００±約７２６０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約７．９８±約１．７３時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項５０または５１に記載の単位剤形。
【請求項５３】
約６００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項３４に記載の単位剤形。
【請求項５４】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約４５０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．５０時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約９２２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９２５００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．０３時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項５３に記載の単位剤形。
【請求項５５】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約４５０００±約１１５００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０時間〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約９２２００±約２０７００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９２５００±約２０８００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．０３±約１．４６時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項５３または５４に記載の単位剤形。
【請求項５６】
約１０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項３４に記載の単位剤形。
【請求項５７】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約６４３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約１７４０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約１７５０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約９．４１時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項５６に記載の単位剤形。
【請求項５８】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約６４３００±約１７１００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０時間〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約１７４０００±約５６７００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約１７５０００±約５６７００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約９．４１±約１．４９時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項５６または５７に記載の単位剤形。
【請求項５９】
約１５００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項３４に記載の単位剤形。
【請求項６０】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約８３８００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約２４２０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２４２０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．１３時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項５９に記載の単位剤形。
【請求項６１】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約８３８００±約２１８００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０時間〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約２４２０００±約６４０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２４２０００±約６３９００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．１３±約２．１８時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項５９または６０に記載の単位剤形。
【請求項６２】
約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、請求項３４に記載の単位剤形。
【請求項６３】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１３４０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約４７８０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約４７９０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．２５時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項６２に記載の単位剤形。
【請求項６４】
絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、
約１３４０００±約５１６００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０時間〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約４７８０００±約２２８０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約４７９０００±約２２９０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．２５±約１．３８時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす、請求項６２または６３に記載の単位剤形。
【請求項６５】
１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアをさらに含む、請求項３３から６５のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項６６】
１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアが、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、二酸化チタン、キシリトール、および３０％シメチコン乳剤を含む、請求項３３から６５のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項６７】
１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアが、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、および約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤を含む、請求項６６に記載の単位剤形。
【請求項６８】
前記水が約１００ｍＬである、請求項３４から６７のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項６９】
患者において増殖性障害を処置するための方法であって、請求項３３から６８のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、グラピプラント単位剤形およびその使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロスタグランジンは、炎症に伴う疼痛、発熱および他の症状の媒介因子である。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症状態において検出される主要なエイコサノイドである。加えて、ＰＧＥ２はまた、様々な生理学的および／または病理学的状態、例えば、痛覚過敏、子宮収縮、消化のぜん動、覚醒、胃酸分泌の抑制、血圧、血小板機能、骨代謝、血管新生などにも関与している。
異なる薬理学的特性を示す４種のＰＧＥ２受容体サブタイプ（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）が存在する。ＥＰ４サブタイプであるＧｓ共役受容体は、ｃＡＭＰ産生ならびにＰＩ３ＫおよびＧＳＫ３βシグナル伝達を刺激し、多種多様な組織に分配され、ＰＧＥ２媒介性生物学的事象における主要な役割を示唆している。Ｎ−（（４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェネチル）カルバモイル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（グラピプラントとしても公知である）を含む様々なＥＰ４阻害剤は、例えば、その内容がそれら全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００２／０３２９００、ＷＯ２００５／０２１５０８、ＵＳ６，７１０，０５４、およびＵＳ７，２３８，７１４に以前に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００２／０３２９００号
【特許文献２】国際公開第２００５／０２１５０８号
【特許文献３】米国特許第６，７１０，０５４号明細書
【特許文献４】米国特許第７，２３８，７１４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本発明のグラピプラント単位剤形は、患者において増殖性障害を処置するための経口投与に好適であることが判明している。したがって、一態様では、本発明は、グラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、約５０ｍｇ〜約３７５ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む。いくつかの実施形態において、１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアは、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物（修飾）、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、本明細書に記載されている薬物動態学結果を示す。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本発明は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、構成用経口粉末（ＯＰＣ）製剤の医薬組成物の単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、液体形態の医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０００６】
別の態様では、本発明は、増殖性障害を処置するための方法であって、本明細書に記載のグラピプラント単位剤形を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、増殖性障害は本明細書に記載されている通りである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、絶食状態および食事摂取状態の健康な被験体（Ｎ＝１２）における、３７５ｍｇ錠剤のグラピプラントの経口投与後の平均血清グラピプラント濃度対時間プロファイルを示している。
【０００８】
【図２】図２は、ＣＴ−２６腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスにおける成長動態を表している。ＣＴ−２６腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスを、ビヒクル（０．５％メチルセルロースおよびＩｇＧ２ａ）、抗ＰＤ−１、または化合物Ｂを、１５ｍｇ／ｋｇ  ＱＤおよびＢＩＤで、単独でまたは抗ＰＤ−１と組み合わせて処置した。平均腫瘍体積（ｍｍ３）および平均の標準誤差（ｎ＝１０／群）が示されている。
【０００９】
【図３】図３は、腫瘍を保持するマウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を表している。ビヒクル（０．５％メチルセルロースおよびＩｇＧ２ａ）、抗ＰＤ−１、または化合物Ｂを、１５ｍｇ／ｋｇ  ＱＤおよびＢＩＤで、単独でまたは抗ＰＤ−１と組み合わせて処置した腫瘍保持マウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線。マウスは腫瘍接種後から９９日モニターし、動物は腫瘍サイズが３０００ｍｍ３を超えた時点で屠殺した。
【００１０】
【図４】図４は、４Ｔ１腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスにおける腫瘍成長動態を表している。４Ｔ１腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスは、ビヒクル、抗ＣＴＬＡ４、または化合物Ｂを、１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで、単独でまたは抗ＣＴＬＡ４１と組み合わせて処置した。平均腫瘍体積（ｍｍ３）および平均の標準誤差（ｎ＝１０／群）が示されている。
【００１１】
【図５】図５は腫瘍保持マウス研究のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を表している。ビヒクル、抗ＣＴＬＡ４、または化合物Ｂを１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで、単独でまたは抗ＣＴＬＡ４と組み合わせて処置した腫瘍保持マウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線。マウスは腫瘍接種後、４１日間モニターし、動物は腫瘍サイズが３０００ｍｍ３を超えた時点で屠殺した。
【００１２】
【図６】図６は、健康な成人被験体への絶食状態でのグラピプラントＯＰＣの単回経口投与後の平均（ＳＤ）グラピプラント血清中濃度を示している。
【００１３】
【図７】図７は、健康な成人被験体への絶食状態での１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、および２０００ｍｇの単回用量のグラピプラントＯＰＣの個々および平均の用量規格化＊ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）値を示す。
【００１４】
【図８】図８は、ビヒクル（０．５％メチルセルロースおよびＰＢＳ）、抗ＰＤ１、または化合物Ｂを１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで、単独でまたは抗ＰＤ１と組み合わせて処置した、ＣＴ−２６腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスを表す。平均腫瘍体積（ｍｍ３）および平均の標準誤差（ｎ＝７／群）が示される。
【００１５】
【図９】図９は、ビヒクル（０．５％メチルセルロースおよびＰＢＳ）、抗ＰＤ１、または化合物Ｂを１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで、単独でまたは抗ＰＤ１と組み合わせて処置した、４Ｔ１腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスを表す。平均腫瘍体積（ｍｍ３）および平均の標準誤差（ｎ＝７／群）が示される。
【００１６】
【図１０】図１０は、ビヒクル（０．５％メチルセルロースおよびＰＢＳ）、抗ＰＤ１、または化合物Ｂ（ＣＰＤ−Ｂ）を１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで、単独でまたは抗ＰＤ１と組み合わせて処置したＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて成長させたＣＴ−２６腫瘍の免疫細胞の組成を表している。制御性Ｔ細胞（ａ）、樹状細胞（ｂ）、活性化Ｔ細胞（ｃ）および活性化ＰＤ−１高Ｔ細胞（ｄ）のパーセンテージが示されている。ビヒクルを処置群と比較するスチューデントのｔ検定を使用してｐ値を決定した；＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
１．本発明のある種の実施形態の一般的記載
様々な投与量レベルのグラピプラント錠剤が、１４日の経口投与レジメンを介して健康な成人被験体に投与され、１４日間の複数回用量のグラピプラントの投与は、約３００ｍｇ  ＢＩＤ（１日２回）までの用量において十分許容されることが判明した。全身暴露は、５０〜１５０ｍｇ  ＢＩＤの間において、ほぼ用量比例方式で用量と共に増加した。しかし、用量が１５０ｍｇ  ＢＩＤから３００ｍｇ  ＢＩＤへと２倍増加した場合、平均曝露はおよそ３倍増加した。３７５ｍｇ用量のグラピプラント錠剤は、絶食状態と食事摂取状態の両方の健康な成人被験体において、十分許容されることも判明した。
【００１８】
約２５０ｍｇ  ＢＩＤにおける１７日のグラピプラントの経口投与は、軽度腎臓機能障害を有する高齢の被験体において十分に許容されることもまた判明した。この群の被験体における平均曝露は、健康な成人における３００ｍｇ  ＢＩＤ用量で観察された平均曝露よりわずかに大きく、個々の曝露においてこれら２つの群の間でかなりの重複が存在した。
【００１９】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、医薬組成物の単位剤形であって、約５０ｍｇ〜約３７５ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む単位剤形を提供する。
【００２０】
加えて、ＯＰＣ製剤での、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇのグラピプラントの単回経口投与の後、グラピプラントは、急速な吸収、これに続く血清中濃度における双指数関数的減少を示し、グラピプラントの曝露およびピーク血清中濃度は用量と共に増加したことが判明した。便潜血検査に対する陽性結果、心臓テレメトリーの異常、およびバイタルサイン測定またはＥＣＧパラメーターにおける臨床的に重要な、処置に関連した変化はいずれの処置群に対しても観察されなかった。
【００２１】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、ＯＰＣ製剤での、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む、医薬組成物の液体単位剤形を提供する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、増殖性障害を処置するための方法であって、本明細書に記載のグラピプラント単位剤形を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
２．定義
本明細書で使用される場合、用語「グラピプラント」は、式：
【化１】
2022500485.tif 000003
の化合物を指す。いくつかの実施形態では、グラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩は結晶形である。いくつかの実施形態において、グラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩は、その内容がこれら全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９６０，４０７号および第９，２６５，７５６号に記載されているような多形形態Ａである。いくつかの実施形態において、多形形態Ａのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩は、２−シータ°９．８、１３．２、１３．４、１３．７、１４．１、１７．５、１９．０、２１．６、２４．０および２５．７＋／−０．２において主要ピークを含む、Ｃｕ  Ｋα放射線での照射により得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ａのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩は、それが約１６０℃で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を特徴とする。いくつかの実施形態において、多形形態Ａのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩は、約９．９、約１３．５、約１４．３、約１６．１、約１７．７、約２１．８、約２４．１４、および約２５．８度の２シータで表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。いくつかの実施形態において、多形形態Ａのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩は、約１５５〜１７０℃で吸熱／発熱を示した示差走査熱量測定プロファイルを示す。いくつかの実施形態において、多形形態Ａのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩は、約３０°〜約１５０℃に加熱した場合、０．５〜０．６％の質量損失を示す熱重量分析を示す。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００２５】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。
【００２６】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書で示されている構造は、１個または複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃまたは１４Ｃを豊富に含む炭素による炭素の置き換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析用ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
【００２７】
血清薬物動態学的パラメーターは、標準的な非コンパートメント法を使用する、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン３．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ（登録商標）、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用して計算することができる。本明細書で使用される場合、用語「Ｃｍａｘ」は、濃度対時間データから直接推定したグラピプラントの最大血清中濃度を指す。本明細書で使用される場合、用語「Ｔｍａｘ」は、Ｃｍａｘの最初の発生時間を指す。本明細書で使用される場合、用語「ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）」は、時間０〜Ｔｌａｓｔ（線形／対数台形近似を使用して推定した最後の定量化可能濃度の時間）の血清中濃度対時間曲線下面積を指す。データが許す場合、最終対数−線形期の間に得た血清中濃度−時間データの線形最小二乗回帰分析を使用して、終末相の消失速度定数（ｋｅｌ）を推定した。本明細書で使用される場合、用語「ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）」は、無限大まで外挿したＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）を指し、これは、ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）とＣｅｓｔ／ｋｅｌの合計として計算される（式中、Ｃｅｓｔは、最後の定量化可能な時間点における対数線形回帰分析から得られる、予測される血漿中濃度である）。本明細書で使用される場合、用語「ｔ１／２」は、ｌｎ（２）／ｋｅｌとして計算される終末相半減期を指す。本明細書で使用される場合、用語「ＡＵＣ（ｌａｓｔ−ｉｎｆ）」は、Ｔｌａｓｔから無限大までの血清中濃度対時間曲線下面積を指し、Ｃｐｅｓｔ／ｋｅｌ（式中、Ｃｐｅｓｔは上述の回帰分析に基づく、時間Ｔｌａｓｔでの推定濃度を表した）として推定される。本明細書で使用される場合、用語「ＡＵＣτ」は、投薬間隔にわたる血清中濃度対時間曲線下面積を指す。本明細書で使用される場合、用語「Ｒａｃ」は、血清中のグラピプラントの蓄積比を指し、第１日目と比較して、定常状態での薬物蓄積の尺度として計算される。本明細書に記載されている１４日の経口投与に対するＲａｃは、方程式：Ｒａｃ＝（第１４日目ＡＵＣτ／第１日目ＡＵＣτ）を使用して計算する。本明細書に記載されている１７日の経口投与に対するＲａｃは、方程式：Ｒａｃ＝（第１７日目ＡＵＣτ／第１日目ＡＵＣτ）を使用して計算する。第１７日目は、被験体の高齢者群において定常状態として使用され、これら被験体に対する複数回投薬期間の第１４日目である。
【００２８】
尿薬物動態学パラメーターは、尿中に未変化で排出された親薬物の量を評価するために使用することができる。尿薬物動態学的パラメーターは、投薬間隔にわたり尿中に未変化で排出されたグラピプラントの量が本明細書に記載されている１４日および１７日の経口投与に対する投薬最終日において定常状態にあったという想定で計算することができる。本明細書で使用される場合、用語「ＡＥ」は、第１４日目または第１７日目において投薬から０〜１２時間後に排出された親薬物の量を指し、（尿グラピプラント濃度ｘ尿体積）により計算される。本明細書で使用される場合、用語「ＡＥ／用量」は第１４日目または第１７日目において腎臓により未変化で排出された用量のパーセントを指し、（ＡＥ／用量）×１００により計算される。本明細書で使用される場合、用語「ＣＬＲ」は、第１４日目または第１７日目における腎臓クリアランスを指し、（ＡＥ／ＡＵＣτ）により計算される。本明細書で使用される場合、用語「ＣＬＲ／Ｆｕ」は、非結合薬物の腎臓クリアランスを指し、（ＣＬＲ／Ｆｕ）により計算され、この場合タンパク質（Ｆｕ）に結合していない血清中の薬物の割合が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト血清タンパク質結合データから決定される。
【００２９】
各骨マーカー（血清骨特異的アルカリホスファターゼおよびオステオカルシン、Ｉ型コラーゲンの泌尿器Ｎ末端テロペプチド）は、ベースラインからの変化のパーセンテージとして表現され、分析される。骨マーカーデータ分析に対する外れ値の影響を評価するため、以下の分析を最初に行うことができる。外れ値は、各投薬レジメンと日の組合せに対する（中央値±３．５標準偏差［ＳＤ］）として定義される正常分布と一致する区間の外側にあるものと特定される。ＳＤは、すべての投薬レジメンと日の組合せの全域でプールした推定値であり、それぞれスケーリングされた四分位数範囲０．７５（Ｑ７５〜Ｑ２５）により推定される。明示的に、各投薬レジメンと日の組合せに対して、ＳＤｉで表されるそのＳＤはそのスケーリングされた四分位数範囲０．７５（Ｑ７５〜Ｑ２５）により推定される。全体的ＳＤは、
【数１】
2022500485.tif 000004
として推定される。次いで、混合効果モデル、処置（投薬レジメン）、日、および日単位での治療相互作用を固定とし、被験体を無作為と考えて、（ベースラインからのパーセント変化）値を分析する。ベースライン値は共変量として含まれていない。モデルは、コホートの各グループ（コホート１〜３および５）に別個にフィットする。コホート１〜３に対して、目的の日は第７日目および第１４日目である。コホート５に対して、目的の日は第１０日目および第１７日目である。コホートの各グループに対して、化合物対称性を想定し、制限付き最尤推定法（Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ  Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ）を使用する。最小二乗平均（ＬＳＭｅａｎｓ）および９５％信頼区間（ＣＩ）を各処置と日の組合せに対して得る。各処置内で、投薬後の各日におけるベースラインからのＬＳＭｅａｎパーセント変化（すなわち、コホート１〜３に対しては第７日目および第１４日目、およびコホート５に対しては第１０日目および第１７日目）を、これらの９５％ＣＩと共に得る。加えて、投薬後の各日に対して、実剤投薬されたレジメンとプラセボとの間のベースラインからのＬＳＭｅａｎパーセント変化の差を得る。ｔ検定を使用して、これらのプラセボとの差を比較するｐ値を得る。複数比較に対して調節は行わない。差に対する９５％ＣＩもまた示される。異常値が特定された場合、同じ混合効果モデルを上記に詳述されたように使用して、追加の混合モデル分析を行って、異常値を除外する。元データと、処置レジメンおよび時間点によるベースライン変数からの変化のパーセンテージとの両方に対して、各骨マーカーに対する記述統計学（Ｎ、平均値、中央値、ＳＤ、変動係数［ＣＶ］、最小値、および最大値）が提供され、これらはコホートの各グループに対して別個に示される。ベースラインプロファイルからの個々の変化のパーセント対時間プロットを処置レジメンによりプロットする。さらに、ベースラインからの変化のパーセンテージとして表現される元データに対する各骨マーカーに対して、ＬＳＭｅａｎ処置レジメンプロファイル対時間プロットもまた提供され、プロットはすべてのデータを含み、異常値を除外し、異常値はコホートの各グループに対して別個に示されている。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「コホート１」、「コホート２」、および「コホート３」は、グラピプラント錠剤が、健康な成人被験体における、以下：第１日目の朝、絶食状態で１用量；第２日目から第１３日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量；ならびに、第１４日目の朝、絶食状態で１用量の１４日の経口投与レジメンにより、それぞれ５０ｍｇ、１５０ｍｇ、および３００ｍｇの投与量レベルで投与される研究を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「コホート５」および／または「コホート６」は、グラピプラント錠剤が、小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における、以下：第１日目の朝、絶食状態で１用量；第４日目から第１６日目まで１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）：朝に絶食状態で１用量、および晩に空腹状態で１用量；ならびに第１７日目の朝、絶食状態で１用量の１７日の経口投与レジメンにより、２５０ｍｇの投与量レベルで投与される研究を指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「健康な成人被験体」は、年齢１８〜５５才の間（両端の値を含む）であり、詳細な病歴、血圧および心拍数測定を含む全身診察、１２−ｌｅａｄ  ＥＣＧ、ならびに臨床検査試験により特定される臨床的に関連する異常を有さない被験体を指す。いくつかの実施形態において、健康な成人被験体は、ボディマス指数（ＢＭＩ）１８〜３０ｋｇ／ｍ２（両端の値を含む）を有する。いくつかの実施形態において、健康な成人被験体は、全体重＞５０ｋｇ（１１０ポンド）を有する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体」（elderly  subjects  with  minor  renal  impairment）は、６０才またはそれよりも上であり、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ  ａｎｄ  Ｇａｕｌｔの方法（その全内容物が参照により本明細書に組み込まれる、Cockcroft  DW,  Gault  MH.  Prediction  of  creatinine  clearance  from  serum  creatinine.  Nephron  1976;  16:31-41）：
【数２】
2022500485.tif 000005
を使用して導かれる、およそ６０〜８０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス計算値を有する被験体を指す。いくつかの実施形態において、小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体は、１８〜３０ｋｇ／ｍ２（両端の値を含む）のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。いくつかの実施形態において、小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体は全体重＞５０ｋｇ（１１０ポンド）を有する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、数値と併せて使用されている用語「約」または「およそ」は、数値的な値の上下の境界を超えて広がる範囲を指す。例えば、用語「約」または「およそ」は、述べられている値を３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％の誤差分だけ上方および／または下方に（より高くまたはより低く）広げることができる。いくつかの実施形態において、用語「約」または「およそ」は、述べられている値を２５％の誤差分だけ上方および／または下方に（より高くまたはより低く）広げることができる。いくつかの実施形態において、用語「約」または「およそ」は、述べられている値を１０％の誤差分だけ上方および／または下方に（より高くまたはより低く）広げることができる。いくつかの実施形態において、用語「約」または「およそ」は、述べられている値を５％の誤差分だけ上方および／または下方に（より高くまたはより低く）広げることができる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「絶食状態（ｓｔａｔｅ）」、「絶食状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」、「絶食した状態（ｓｔａｔｅ）」または「絶食した状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、すべての食物および飲み物（水を除く）を少なくとも約８時間絶った後の状態（ｓｔａｔｅ）または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を指す。いくつかの実施形態において、被験体は、朝、投薬を受ける少なくとも８時間前からすべての食物および飲み物（水を除く）を絶ち、昼食までこれを継続するものとする。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「食事摂取状態（ｆｅｄ  ｓｔａｔｅ）」または「食事摂取状態（ｆｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、標準化した高脂肪食の後の状態（ｓｔａｔｅ）または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を指す。いくつかの実施形態において、食事摂取状態での投与は、標準的なＦＤＡ高脂肪朝食後の投与を指す。いくつかの実施形態において、食事摂取状態レジメンを受ける被験体は、試験食を摂取する少なくとも８時間前からすべての食物および飲み物（水を除く）を絶つ。いくつかの実施形態において、投薬第１日目以前は、被験体には、バターで炒めた卵２個、ベーコン２切れ、バター２かけとトースト２切れ、ハッシュブラウン４オンスおよび全乳８オンスで構成される標準的なＦＤＡ高脂肪朝食が出され、被験体はこれらを摂取し、２０分以内に完全に消費するものとする。この朝食はおよそタンパク質１５０ｋｃａｌ、炭水化物２５０ｋｃａｌ、および脂肪５００〜６００ｋｃａｌを含有する。いくつかの実施形態において、食事が同様の配合およびカロリー含有量を有するという条件で代替の食事が出されても良い。
【００３７】
３．例示的実施形態の記載
一態様では、本発明は、約５０ｍｇ〜約３７５ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む医薬組成物の単位剤形を提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、約５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む（本明細書では「５０ｍｇのグラピプラント単位剤形」と言及される）。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約５７８ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３１５０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、および
約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約５７８ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約３１５０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約６１１ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３３７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．１３の平均血清Ｒａｃ、
約１．２５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約６．４７時間の平均血清ｔ１／２、
約１０．６ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２１．２％の平均尿ＡＥ／用量、
約５６．３ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約６１１８ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６１１ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３３７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．１３の平均血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．２５時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６．４７時間の平均血清ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０．６ｍｇの平均尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２１．２％の平均尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約５６．３ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６１１８ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約５７８±約３８１ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約３１５０±約１４９０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、および
約０．５０〜約３．００時間の血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約５７８±約３８１ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約５７８±約１９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約５７８±約９５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約３１５０±約１４９０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約３１５０±約７４５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約３１５０±約３７２ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約０．５〜約３．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１．０〜約２．２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１．２５〜約１．８７５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約６１１±約３１６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約３３７０±約１４２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、
約１．１３±約０．１５３の血清Ｒａｃ、
約０．５０〜約３．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約６．４７±約１．４０時間の血清ｔ１／２、
約１０．６±約３．１８ｍｇの尿ＡＥ、
約２１．２％±約６．３７％の尿ＡＥ／用量、
約５６．３±約１４．５ｍＬ／分の尿ＣＬＲ、および
約６１１８±約１５８０ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６１１±約３１６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６１１±約１５８ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６１１±約７９ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３３７０±約１４２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３３７０±約７１０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３３７０±約３５５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．１３±約０．１５３の血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．１３±約０．０７６の血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．１３±約０．０３８の血清Ｒａｃをもたらす。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約０．５０〜約３．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約０．８７〜約２．１２時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．０６〜約１．６９時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６．４７±約１．４０時間の血清ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６．４７±約０．７０時間の血清ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６．４７±約０．３５時間の血清ｔ１／２をもたらす。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０．６±約３．１８ｍｇの尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０．６±約１．５９ｍｇの尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０．６±約０．７９ｍｇの尿ＡＥをもたらす。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２１．２％±約６．３７％の尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２１．２％±約３．１８％の尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、２１．２％±約１．５９％の尿ＡＥ／用量をもたらす。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約５６．３±約１４．５ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約５６．３±約７．２５ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約５６．３±約３．６２ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６１１８±約１５８０ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６１１８±約７９０ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６１１８±約３９５ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目および第１４日目において：
投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−８．６２％のＬＳ平均差、
投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約７．１６％のＬＳ平均差、
投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−３７．９０％のＬＳ平均変化；
投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−１３．５８％のＬＳ平均変化、
投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約１４．７７％のＬＳ平均変化、および
投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−２３．５０％のＬＳ平均変化
から選択される１または複数の骨マーカー結果をもたらす。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−８．６２％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約７．１６％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−３７．９０％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−１３．５８％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約１４．７７％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−２３．５０％のＬＳ平均変化をもたらす。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目および第１４日目において：
投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−２２．００％〜約４．７６％のＬＳ平均差、
投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−６．６５％〜約２０．９８％のＬＳ平均差、
投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−７０．１２％〜約−５．６８％のＬＳ平均変化、
投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−４８．０６％〜約２０．８９％のＬＳ平均変化、
投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−２３．１５％〜約５２．７０％のＬＳ平均変化、および
投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−６４．７３％〜約１７．７４％のＬＳ平均変化
から選択される１または複数の骨マーカー結果をもたらす。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−２２．００％〜約４．７６％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−６．６５％〜約２０．９８％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−７０．１２％〜約−５．６８％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−４８．０６％〜約２０．８９％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−２３．１５％〜約５２．７０％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−６４．７３％〜約１７．７４％のＬＳ平均変化をもたらす。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本発明は、約１５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む医薬組成物の単位剤形（本明細書では「１５０ｍｇグラピプラント単位剤形」と言及される）を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約２１５０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約８９７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、および
約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約２１５０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８９７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約２６７０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１０３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．２０の平均血清Ｒａｃ、
約１．５０時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約９．７１時間の平均血清ｔ１／２、
約３３．３ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２２．２％の平均尿ＡＥ／用量、
約５５．２ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約６００４ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２６７０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．２０の平均血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．５０時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約９．７１時間の平均血清ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３３．３ｍｇの平均尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２２．２％の平均尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約５５．２ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６００４ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約２１５０±約１３９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約８９７０±約３８８０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、および
約１．００〜約３．００時間の血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約２１５０±約１３９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約２１５０±約６９５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約２１５０±約３４７ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８９７０±約３８８０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８９７０±約１９４０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８９７０±約９７０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１．００〜約３．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１．２５〜約２．２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１．３７５〜約１．８７５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約２６７０±約１１６０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約１０３００±約３３５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、
約１．２０±約０．１６５の血清Ｒａｃ、
約０．５０〜約４．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約９．７１±約１．１８時間の血清ｔ１／２、
約３３．３±約１１．２ｍｇの尿ＡＥ、
約２２．２％±約７．４８％の尿ＡＥ／用量、
約５５．２±約１２．１ｍＬ／分の尿ＣＬＲおよび
約６００４±約１３１３ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２６７０±約１１６０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２６７０±約５８０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２６７０±約２９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０３００±約３３５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０３００±約１６７５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０３００±約８３７ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．２０±約０．１６５の血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．２０±約０．０８２５の血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．２０±約０．０４１の血清Ｒａｃをもたらす。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約０．５０〜約４．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．０〜約２．７５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．２５〜約２．１２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約９．７１±約１．１８時間の血清ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約９．７１±約０．５９時間の血清ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約９．７１±約０．２９時間の血清ｔ１／２をもたらす。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３３．３±約１１．２ｍｇの尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３３．３±約５．６ｍｇの尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３３．３±約２．８ｍｇの尿ＡＥをもたらす。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２２．２％±約７．４８％の尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２２．２％±約３．７４％の尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２２．２％±約１．８７％の尿ＡＥ／用量をもたらす。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約５５．２±約１２．１ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約５５．２±約６．０ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約５５．２±約３．１ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６００４±約１３１３ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６００４±約６５６ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約６００４±約３２９ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目および第１４日目において：
投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約４．７６％のＬＳ平均差、
投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約１．２３％のＬＳ平均差、
投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−３１．０２％のＬＳ平均変化、
投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−１０．２９％のＬＳ平均変化、
投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−９．７８％のＬＳ平均変化、および
投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−３８．７２％のＬＳ平均変化
から選択される１または複数の骨マーカー結果をもたらす。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約４．７６％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約１．２３％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−３１．０２％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−１０．２９％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−９．７８％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−３８．７２％のＬＳ平均変化をもたらす。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目および第１４日目において：
投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−９．６６％〜約１９．１９％のＬＳ平均差、
投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−１３．３５％〜約１５．８０％のＬＳ平均差、
投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−６３．３１％〜約１．２６％のＬＳ平均変化、
投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−４３．４２％〜約２２．８４％のＬＳ平均変化、
投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−４７．３６％〜約２７．７９％のＬＳ平均変化、および
投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−７７．３９％〜約−０．０４％のＬＳ平均変化
から選択される１または複数の骨マーカーをもたらす。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−９．６６％〜約１９．１９％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−１３．３５％〜約１５．８０％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−６３．３１％〜約１．２６％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−４３．４２％〜約２２．８４％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−４７．３６％〜約２７．７９％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−７７．３９％〜約−０．０４％のＬＳ平均変化をもたらす。
【００８４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位剤形は、約２５０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む（本明細書では「２５０ｍｇグラピプラント単位剤形」と言及する）。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約１０３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３０１００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約８．６３時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１０３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約３０１００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８．６３時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において：
約１２３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約４０２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．５４の平均血清Ｒａｃ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約５７．９ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２３．２％の平均尿ＡＥ／用量、
約２５．０ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約２７１９ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約１２３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約４０２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約１．５４の平均血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約５７．９ｍｇの平均尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２３．２％の平均尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２５．０ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２７１９ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約１０３００±約５７１０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約３０１００±約１２８００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣτ、
約０．５０〜約１．５０時間のＴｍａｘ、および
約８．６３±約２．２２時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１０３００±約５７１０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１０３００±約２８５５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１０３００±約１４２７ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約３０１００±約１２８００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約３０１００±約６４００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約３０１００±約３２００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣτをもたらす。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約０．５０〜約１．５０時間のＴｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約０．７５〜約１．２５時間のＴｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約０．８８〜約１．１２時間のＴｍａｘをもたらす。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８．６３±約２．２２時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８．６３±約１．１１時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８．６３±約０．５５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【００９４】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において：
約１２３００±約４０２０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約４０２００±約１７３００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、
約１．５４±約０．８４１の血清Ｒａｃ、
約０．５０〜約１．５０時間の血清Ｔｍａｘ、
約５７．９±約１８．７ｍｇの尿ＡＥ、
約２３．２％±約７．４８％の尿ＡＥ／用量、
約２５．０±約４．６９ｍＬ／分の尿ＣＬＲ、および
２７１９±約５１０ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【００９５】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約１２３００±約４０２０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約１２３００±約２０１０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約１２３００±約１００５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約４０２００±約１７３００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約４０２００±約８６５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約４０２００±約４３２５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。
【００９７】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約１．５４±約０．８４１の血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約１．５４±約０．４２の血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約１．５４±約０．２１の血清Ｒａｃをもたらす。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約０．５０〜約１．５０時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約０．７５〜約１．２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約０．８７５〜約１．１２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約５７．９±約１８．７ｍｇの尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約５７．９±約９．３ｍｇの尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約５７．９±約４．７ｍｇの尿ＡＥをもたらす。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２３．２％±約７．４８％の尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２３．２％±約３．７４％の尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２３．２％±約１．８７％の尿ＡＥ／用量をもたらす。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２５．０±約４．６９ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２５．０±約２．３４ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２５．０±約１．１７ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２７１９±約５１０ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２７１９±約２５５ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、約２７１９±約１２７ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１０日目および第１７日目において：
投薬後第１０日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−１．７５％のＬＳ平均差、
投薬後第１７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約３．８８％のＬＳ平均差、
投薬後第１０日目において、血中オステオカルシンにおける約−５．９１％のＬＳ平均変化、
投薬後第１７日目において、血中オステオカルシンにおける約−３．９６％のＬＳ平均変化、
投薬後第１０日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−９．６２％のＬＳ平均変化、および
投薬後第１７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−１６．７６％のＬＳ平均変化
から選択される１または複数の骨マーカー結果をもたらす。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１０日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−１．７５％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約３．８８％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１０日目において、血中オステオカルシンにおける約−５．９１％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、血中オステオカルシンにおける約−３．９６％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１０日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−９．６２％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−１６．７６％のＬＳ平均変化をもたらす。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１０日目および第１７日目において：
投薬後第１０日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−１８．６０％〜約１５．１１％のＬＳ平均差、
投薬後第１７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−１２．９８％〜約２０．７３％のＬＳ平均差、
投薬後第１０日目において、血中オステオカルシンにおける約−３１．７２％〜約１９．９０％のＬＳ平均変化、
投薬後第１７日目において、血中オステオカルシンにおける約−２９．７７％〜約２１．８５％のＬＳ平均変化、
投薬後第１０日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−３９．２５％〜約２０．０１％のＬＳ平均変化、および
投薬後第１７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−４６．３９％〜約１２．８７％のＬＳ平均変化
から選択される１または複数の骨マーカー結果をもたらす。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１０日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−１８．６０％〜約１５．１１％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約−１２．９８％〜約２０．７３％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１０日目において、血中オステオカルシンにおける約−３１．７２％〜約１９．９０％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、血中オステオカルシンにおける約−２９．７７％〜約２１．８５％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１０日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−３９．２５％〜約２０．０１％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２５０ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている小さな腎臓機能障害を有する高齢の被験体における１７日の経口投与により、投薬後第１７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−４６．３９％〜約１２．８７％のＬＳ平均変化をもたらす。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位剤形は、約３００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（本明細書では「３００ｍｇグラピプラント単位剤形」」と言及される）を含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約８２４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約２４９００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、および
約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８２４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約２４９００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１．５時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約１０４００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３２３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτ、
約１．３３の平均血清Ｒａｃ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約８．７６時間の平均血清ｔ１／２、
約８２．４ｍｇの平均尿ＡＥ、
約２７．５％の平均尿ＡＥ／用量、
約４４．５ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ、および
約４８３８ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０４００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３２３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．３３の平均血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約８．７６時間の平均血清ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約８２．４ｍｇの平均尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２７．５％の平均尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約４４．５ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約４８３８ｍＬ／分の平均尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において：
約８２４０±約５３９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約２４９００±約１０３００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、および
約０．５０〜約４．００時間の血清Ｔｍａｘ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８２４０±約５３９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８２４０±約２６９５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約８２４０±約１３４８ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約２４９００±約１０３００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約２４９００±約５１５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約２４９００±約２５７５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約０．５０〜約４．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１．００〜約２．７５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１日目において、約１．２５〜約２．１２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において：
約１０４００±約５０００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約３２３００±約１１９００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτ、
約１．３３±約０．３３４の血清Ｒａｃ、
約０．５０〜約４．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約８．７６±約２．３５時間の血清ｔ１／２、
約８２．４±約２７．１ｍｇの尿ＡＥ、
約２７．５±約９．０５％の尿ＡＥ／用量、
約４４．５±約１０．０ｍＬ／分の尿ＣＬＲ、および
約４８３８±約１０８５ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕ
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０４００±約５０００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０４００±約２５００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１０４００±約１２５０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３２３００±約１１９００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３２３００±約５９５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約３２３００±約２９７５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣτをもたらす。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．３３±約０．３３４の血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．３３±約０．１６７の血清Ｒａｃをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．３３±約０．０８４の血清Ｒａｃをもたらす。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約０．５０〜約４．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．００〜約２．７５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約１．２５〜約２．１２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約８．７６±約２．３５時間の血清ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約８．７６±約１．１８時間の血清ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約８．７６±約０．５９時間の血清ｔ１／２をもたらす。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約８２．４±約２７．１ｍｇの尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約８２．４±約１３．６ｍｇの尿ＡＥをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約８２．４±約６．８ｍｇの尿ＡＥをもたらす。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２７．５±約９．０５％の尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２７．５±約４．５３％の尿ＡＥ／用量をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約２７．５±約２．２６％の尿ＡＥ／用量をもたらす。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約４４．５±約１０．０ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約４４．５±約５．０ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約４４．５±約２．５ｍＬ／分の尿ＣＬＲをもたらす。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約４８３８±約１０８５ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約４８３８±約５４３ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、約４８３８±約２７１ｍＬ／分の尿ＣＬＲ／Ｆｕをもたらす。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目および第１４日目において：
投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約１６．１０％のＬＳ平均差（ベースラインからのパーセント変化の最小二乗平均差）、
投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約１９．７２％のＬＳ平均差、
投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−１０．３０％のＬＳ平均変化、
投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−３３．４７％のＬＳ平均変化、
投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約１２．６９％のＬＳ平均変化、および
投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−２１．３３％のＬＳ平均変化
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約１６．１０％のＬＳ平均差（ベースラインからのパーセント変化の最小二乗平均差）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約１９．７２％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−１０．３０％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−３３．４７％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約１２．６９％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−２１．３３％のＬＳ平均変化をもたらす。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目および第１４日目において：
投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約２．６７％〜約２９．５３％のＬＳ平均差、
投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約６．１７％〜約３３．２８％のＬＳ平均差、
投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−４２．２７％〜約２１．６７％のＬＳ平均変化、
投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−６６．１８％〜約−０．７６％のＬＳ平均変化、
投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−２５．５８％〜約５０．９６％のＬＳ平均変化、および
投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−６０．５３％〜約１７．８８％のＬＳ平均変化
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約２．６７％〜約２９．５３％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、骨特異的アルカリホスファターゼにおける約６．１７％〜約３３．２８％のＬＳ平均差をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、血中オステオカルシンにおける約−４２．２７％〜約２１．６７％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、血中オステオカルシンにおける約−６６．１８％〜約−０．７６％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第７日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−２５．５８％〜約５０．９６％のＬＳ平均変化をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント単位剤形は、本明細書に記載されている健康な成人被験体における１４日の経口投与により、投薬後第１４日目において、Ｉ型コラーゲンのＮ−テロペプチドにおける約−６０．５３％〜約１７．８８％のＬＳ平均変化をもたらす。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物の単位剤形は、約３７５ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む（本明細書では「３７５ｍｇグラピプラント単位剤形」と言及される）。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２８９００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）、
約２９１００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、
約８９９０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約９．４８時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２８９００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２９１００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８９９０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９．４８時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２８９００±約１３０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）、
約２９１００±約１３０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、
約８９９０±約４２７０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５〜約３時間の血清Ｔｍａｘ、および
約９．４８±約１．８７時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２８９００±約１３０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２８９００±約６５００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約３２５０±約１３０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２９１００±約１３０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２９１００±約６５００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２９１００±約３２５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８９９０±約４２７０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８９９０±約２１３５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８９９０±約１０６８ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．５〜約３時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．７５〜約２時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．８７５〜約１．５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９．４８±約１．８７時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９．４８±約０．９３５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９．４８±約０．４７時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２４６００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）、
約２４８００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、
約５８４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約４時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約８．５２時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４６００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４８００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５８４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．５２時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２４６００±約８６６０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）、
約２４８００±約８７２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、
約５８４０±約２８９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約１．５〜約４時間の血清Ｔｍａｘ、および
約８．５２±約１．２９時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４６００±約８６６０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４６００±約４３３０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４６００±約２１６５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４８００±約８７２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４８００±約４３６０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４８００±約２１８０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５８４０±約２８９０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５８４０±約１４４５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５８４０±約７２３ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．５〜約４時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２．７５〜約４時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約３．３７５〜約４時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．５２±約１．２９時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．５２±約０．６４５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３７５ｍｇグラピプラント単位剤形は、食事摂取状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．５２±約０．３２時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【０１４７】
４．例示的剤形の記載
本発明の単位剤形は、経口投与向けに製剤化することができる。経口投与に好適である医薬組成物／製剤は、別個の剤形、例えば、以下に限定されないが、錠剤、速溶融製剤、咀嚼錠、カプセル剤、丸剤、ストリップ、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、塊状粉末、発泡性または非発泡性散剤または粒剤、経口ミスト、液剤、乳剤、懸濁剤、ウエハース、スプリンクル、エリキシル剤、およびシロップ剤として提供することができる。いくつかの実施形態において、このような剤形は、既定の量の活性成分を含有し、当業者に公知の調剤方法により調製することができる。Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  18th  ed.,  Mack  Publishing,  Easton  Pa.  (1990)を全般的に参照されたい。本明細書で使用される場合、経口投与はまた、口腔内頬側、舌、および舌下投与も含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は錠剤である。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形はカプセル剤である。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形はカプレット剤である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されている単位剤形は、従来の薬学的配合技術に従い、活性成分を、密な混和物内で、以下に限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、染料移動阻害剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤および分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸、ならびに二酸化炭素源を含む１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わせることにより調製される。賦形剤またはキャリアは、投与に対して所望される調製形態に応じて多種多様な形態を取ることができる。例えば、経口用液体またはエアゾール剤の剤形での使用に好適な賦形剤またはキャリアとして、以下に限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤が挙げられる。固体経口投与剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤）での使用に好適な賦形剤またはキャリアの例として、以下に限定されないが、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられる。
【０１５０】
ある種の実施形態において、剤形は錠剤であり、錠剤は、標準的な、当技術分野において承認されている錠剤加工手順および装置を使用して製造される。ある種の実施形態において、錠剤を形成するための方法は、本明細書に提供されている固体形態を、単独でまたは１種もしくは複数の賦形剤またはキャリア、例えばキャリア、添加剤、ポリマーなどと組み合わせて含む粉末状、結晶性および／または顆粒状組成物の直圧縮である。ある種の実施形態において、直圧縮の代替として、錠剤は、湿式造粒法または乾式造粒法のプロセスを使用して調製することができる。ある種の実施形態において、錠剤は、湿ったまたはさもなければ細工しやすい材料から開始して、圧縮というよりむしろ成型される。ある種の実施形態において、圧縮および造粒技術が使用される。
【０１５１】
ある種の実施形態において、剤形はカプセル剤であり、カプセル剤は、標準的な、当技術分野において承認されているカプセルプロセシング手順および装置を使用して製造することができる。ある種の実施形態において、カプセル剤が、本明細書に提供されている固体形態および植物油または非水性の、水混和性材料、例えば、ポリエチレングリコールなどを含む混合物を含有する軟質ゼラチンカプセルが調製されてもよい。ある種の実施形態において、本明細書に提供されている固体形態の粒剤を、固体粉状キャリア、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンと組み合わせて含有する硬質ゼラチンカプセルが調製されてもよい。ある種の実施形態において、硬質ゼラチンカプセルシェルは、ゼラチンおよび少量の可塑剤、例えば、グリセロールを含むカプセル剤組成物から調製されてもよい。ある種の実施形態において、カプセル剤シェルは、ゼラチンの代替として炭水化物材料で作製されてもよい。ある種の実施形態において、カプセル剤組成物は、必要な場合、ポリマー、着色剤、香味剤および乳白剤をさらに含んでもよい。ある種の実施形態において、カプセル剤はＨＰＭＣを含む。
【０１５２】
本明細書に提供されている経口投与剤形に使用することができる賦形剤またはキャリアの例として、以下に限定されないが、例えば、当技術分野で公知の希釈剤（充填剤）、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、保存剤、着色剤、香味剤、結着剤（結合剤）、賦形剤支持体、流動促進剤、浸透促進賦形剤、可塑剤などが挙げられる。当業者であれば、一部の物質が医薬組成物中で１つより多くの目的を果たすことを理解されよう。例えば、一部の物質は、圧縮後に錠剤を一つにまとめることを助ける結合剤であり、しかも今度は錠剤が標的送達部位に到達すると、錠剤がバラバラに崩壊するのを助ける崩壊剤にもなる。賦形剤の選択および使用量は、経験ならびに当技術分野で利用可能な標準的手順および参考資料の検討に基づき、製剤専門家により容易に決定され得る。
【０１５３】
ある種の実施形態において、本明細書に提供されている剤形は１または複数の結合剤を含む。結合剤は、例えば、粘着性の性質を錠剤またはカプセル剤に付与するため、よって圧縮後に製剤が確実に元のまま保たれるよう使用することができる。好適な結合剤として、以下に限定されないが、中でもデンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、およびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、ブドウ糖およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースなどを含む）、ｖｅｅｇｕｍ、カルボマー（例えば、カーボポール）、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、硬化植物油、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶性セルロースが挙げられる。結着剤としてまた、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カルボマー、カラギーナム、酢酸フタル酸セルロース、イナゴマメ、キトサン、粉砂糖、コポビドン、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸メチル、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸、スクロース、およびゼインも挙げられる。
【０１５４】
好適形態の微結晶性セルロースとして、以下に限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、Ｐａ．）として販売されている材料、およびこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、具体的な結合剤は、微結晶性セルロースとＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されているカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。好適な無水または低水分賦形剤または添加物として、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３．ＴＭ．およびＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが挙げられる。
【０１５５】
本明細書に提供されている医薬組成物および剤形における使用に好適な充填剤の例として、以下に限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、粒剤または散剤）、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１５６】
ある種の実施形態において、本明細書に提供されている剤形は１または複数の希釈剤を含む。希釈剤は、例えば、実用的サイズの錠剤またはカプセル剤が最終的に提供されるように、かさを増すために使用することができる。好適な希釈剤として、中でもリン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、超微粒セルロース、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、第二リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが挙げられる。希釈剤としてまた、例えば、アンモニウムアルギン酸塩、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮糖、粉砂糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、イソマルト、カオリン、ラクチトール（lacitol）、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶性セルロース、微結晶性ケイ化セルロース、強化セルロース、ポリデキストロース、ポリアクリル酸メチル、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、タルク、トラガント、トレハロース、およびキシリトールも挙げられる。
【０１５７】
組成物中に崩壊剤を使用することにより、水性環境に曝露された際に分解する錠剤またはカプセル剤を提供することができる。好適な崩壊剤として、以下に限定されないが、寒天；ベントナイト；セルロース、例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース；木材製品；天然スポンジ；カチオン交換樹脂；アルギン酸；ガム、例えば、グアーガムおよびＶｅｅｇｕｍ  ＨＶ；柑橘ジュース粕；架橋セルロース、例えば、クロスカルメロース；架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン；架橋デンプン；炭酸カルシウム；微結晶性セルロース、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム；ポラクリリンカリウム；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびアルファ化デンプン；粘土；アライン（align）；およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１５８】
医薬組成物および剤形に使用することができる滑沢剤として、以下に限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethyl  laureate）、寒天、およびこれらの混合物が挙げられる。追加の滑沢剤として、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．製）、合成シリカの凝固エアゾール剤（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｐｌａｎｏ、Ｔｅｘ．により市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．により販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１５９】
好適な流動促進剤として、以下に限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ．ＲＴＭ．（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）およびアスベスト不含タルクが挙げられる。
【０１６０】
好適な着色剤として、以下に限定されないが、認可、承認された、水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、およびアルミナ水和物に懸濁させた水不溶性ＦＤ＆Ｃ染料、およびカラーレーキおよびこれらの混合物のいずれかが挙げられる。カラーレーキは、水溶性染料を重金属の水和酸化物に吸着させて、不溶性形態の染料をもたらす組合せである。
【０１６１】
好適な香味剤として、以下に限定されないが、植物、例えば、果実から抽出した天然香味料、およびさわやかな味覚、例えば、ペパーミントおよびサルチル酸メチルを生成する化合物の合成ブレンドが挙げられる。
【０１６２】
好適な甘味剤として、以下に限定されないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、および人工甘味剤、例えば、サッカリンおよびアスパルテームが挙げられる。
【０１６３】
好適な乳化剤として、以下に限定されないが、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイト、および界面活性剤、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびオレイン酸トリエタノールアミンが挙げられる。
【０１６４】
好適な懸濁化剤および分散剤として、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、ナトリウムカルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１６５】
好適な保存剤として、以下に限定されないが、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸（benzoic  add）、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。
【０１６６】
好適な湿潤剤として、以下に限定されないが、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０１６７】
好適な溶媒として、以下に限定されないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。
【０１６８】
乳剤に利用される好適な非水性液体として、以下に限定されないが、鉱油および綿実油が挙げられる。
【０１６９】
好適な有機酸として、以下に限定されないが、クエン酸および酒石酸が挙げられる。
【０１７０】
好適な二酸化炭素源として、以下に限定されないが、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
【０１７１】
経口投与向けに本明細書に提供されている医薬組成物は、圧縮錠、粉薬錠剤、チュアブルロゼンジ剤、即溶性錠剤、多重圧縮錠、または腸内コーティング錠剤、糖衣錠、またはフィルムコート錠剤として提供することができる。腸溶性錠剤は、胃酸の作用に耐性があるが、腸で溶解または分解し、よって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸内コーティングとして、以下に限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア処理セラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠は、糖コーティングで取り囲まれた圧縮錠であり、好ましくない味覚または臭気を覆い隠し、錠剤を酸化から保護するのに有益となり得る。フィルムコート錠剤は、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われている圧縮錠である。フィルムコーティングとして、以下に限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは糖コーティングと同じ一般的特徴を付与する。多重圧縮錠は１つより多くの圧縮サイクルで作製された圧縮錠であり、層状の錠剤、および圧縮コーティングまたは乾燥コーティングした錠剤を含む。
【０１７２】
錠剤剤形は、粉末状、結晶性、または顆粒状の形態の活性成分から、単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出性ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および／または着色剤を含む、本明細書に記載されている１または複数のキャリアまたは賦形剤と組み合わせて調製することができる。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物（修飾）、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムから選択される１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤を含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、グラピプラント１ｍｇ当たり約１．８２ｍｇの量の微結晶性セルロースを含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、グラピプラント１ｍｇ当たり約０．８８ｍｇの量のラクトース一水和物（修飾）を含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、グラピプラント１ｍｇ当たり約０．２ｍｇの量のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、グラピプラント１ｍｇ当たり約０．０８ｍｇの量のヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、グラピプラント１ｍｇ当たり約０．０２ｍｇの量のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、約５０ｍｇのグラピプラント、約９１ｍｇの微結晶性セルロース、約４４．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約１０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約４．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、約１５０ｍｇのグラピプラント、約２７３ｍｇの微結晶性セルロース、約１３２．０ｍｇのラクトース一水和物（変性）、約３０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約１２．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、約２５０ｍｇのグラピプラント、約４５５ｍｇの微結晶性セルロース、約２２０．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約５０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２０．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、約３００ｍｇのグラピプラント、約５４６ｍｇの微結晶性セルロース、約２６４．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約６０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２４．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、約３７５ｍｇのグラピプラント、約６８２．５ｍｇの微結晶性セルロース、約３３０．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約７５．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３０．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は１または複数の錠剤を含む。いくつかの実施形態において、１または複数の錠剤は、約１２５ｍｇのグラピプラント、約２２７．５ｍｇの微結晶性セルロース、約１１０．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約２５．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１０．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、１または複数の錠剤は、約２５ｍｇのグラピプラント、約４５．５ｍｇの微結晶性セルロース、約２２．０ｍｇのラクトース一水和物（修飾）、約５．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１８５】
５．例示的単位剤形ＯＰＣおよび液体単位剤形の記載
いくつかの実施形態において、本発明は、ＯＰＣ製剤で、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＯＰＣ製剤で、約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＯＰＣ製剤で、約３０ｍｇ〜約１０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＯＰＣ製剤で、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約１ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「１ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約３ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「３ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約１０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「１０ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約３０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「３０ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約６０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「６０ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約１００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「１００ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約２００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「２００ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約３００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「３００ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約６００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「６００ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約１０００ｍｇグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「１０００ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約１５００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「１５００ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、ＯＰＣ製剤中に約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を含む（本明細書では「２０００ｍｇグラピプラント単位剤形ＯＰＣ」と言及される）。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約３０ｍｇ〜約１０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約１ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「１ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約３ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「３ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約１０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約３０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約６０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「６０ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約１００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約２００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「２００ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約３００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約６００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約１０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約１５００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は、液体形態で、約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を含む（本明細書では「２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形」と言及される）。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント液体単位剤形は、約５０〜１５０ｍＬ、６２．５〜１３７．５ｍＬ、７５〜１２５ｍＬ、または８７．５〜１１２．５ｍＬの水を含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント液体単位剤形は約１００ｍＬの水を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約６．５９ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約２．５時間の平均血清Ｔｍａｘ、および
約５９．１ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．５９ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２．５時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５９．１ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約６．５９±約１．８６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約１．５時間〜約８．００時間の血清Ｔｍａｘ、および
約５９．１±約１８．８ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．５９±約１．８６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．５９±約０．９３ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．５９±約０．４７ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．５時間〜約８．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２．０時間〜約５．２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．７５時間〜約３．８７５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５９．１±約１８．８ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５９．１±約９．４ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５９．１±約４．７ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２３．１ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約３．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約２４６ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２６０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．３４時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２３．１ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約３．００時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４６ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２６０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５．３４時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２３．１±約６．１６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約２．５０時間〜約６．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約２４６±約７６．７ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２６０±約８２．７ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．３４±約０．１４７時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２３．１±約６．１６ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２３．１±約３．０８ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２３．１±約１．５４ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０２００】
いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２．５０時間〜約６．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２．７５時間〜約４．５０時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２．８７５時間〜約３．２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４６±約７６．７ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４６±約３８．３５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４６±約１９．１７５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２６０±約８２．７ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２６０±約４１．３５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２６０±約２０．６７５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５．３４±約０．１４７時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５．３４±約０．０７４時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５．３４±約０．０３７時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約１１０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約２．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約９０１ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９１７ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．１０時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１１０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２．００時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９０１ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９１７ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５．１０時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約１１０±約２１．０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間〜約２．５０時間の血清Ｔｍａｘ、
約９０１±約１７９ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９１７±約１７８ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約５．１０±約１．９０時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１１０±約２１．０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１１０±約１０．５０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１１０±約５．２５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．００時間〜約２．５０時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．５０時間〜約２．２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．７５時間〜約２．１２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９０１±約１７９ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９０１±約８９．５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９０１±約４４．７５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９１７±約１７８ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９１７±約８９ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９１７±約４４．５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５．１０±約１．９０時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５．１０±約０．９５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約５．１０±約０．４７５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２６２ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約２１２０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２１５０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．１４時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２６２ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２１２０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２１５０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．１４時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約２６２±約８３．１ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間〜約２．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約２１２０±約７５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２１５０±約７４０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．１４±約１．３６時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２６２±約８３．１ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２６２±約４１．５５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２６２±約２０．７７５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．００〜約２．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．００〜約１．５０時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．００〜約１．２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２１２０±約７５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２１２０±約３７５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２１２０±約１８７．５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２１５０±約７４０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２１５０±約３７０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２１５０±約１８５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．１４±約１．３６時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．１４±約０．６８時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３０ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．１４±約０．３４時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約１４４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約７１７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約７２２０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．９１時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１４４０ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７１７０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７２２０ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．９１時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約１４４０±約４８９ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約７１７０±約１７２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約７２２０±約１７２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約６．９１±約２．５７時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１４４０±約４８９ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１４４０±約２４４．５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１４４０±約１２２．２５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．６２５〜約０．８７５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．６９〜約０．８１時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７１７０±約１７２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７１７０±約８６０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７１７０±約４３０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７２２０±約１７２０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７２２０±約８６０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７２２０±約４３０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．９１±約２．５７時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．９１±約１．２８５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６．９１±約０．６４時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約１２０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約３１２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約３１３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約７．９８時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１２０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約３１２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約３１３００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７．９８時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約１２０００±約３２４０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約３１２００±約７２７０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約３１３００±約７２６０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約７．９８±約１．７３時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１２０００±約３２４０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１２０００±約１６２０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１２０００±約８１０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．６２５〜約０．８７５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．６９〜約０．８１時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約３１２００±約７２７０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約３１２００±約３６３５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約３１２００±約１８１７．５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約３１３００±約７２６０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約３１３００±約３６３０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約３１３００±約１８１５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７．９８±約１．７３時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７．９８±約０．８６５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の３００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約７．９８±約０．４３３時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約４５０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．５０時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約９２２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９２５００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．０３時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４５０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．５０時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９２２００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９２５００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．０３時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約４５０００±約１１５００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約９２２００±約２０７００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約９２５００±約２０８００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．０３±約１．４６時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４５０００±約１１５００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４５０００±約５７５０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４５０００±約２８７５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．５０〜約０．７５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．５０〜約０．６２５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９２２００±約２０７００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９２２００±約１０３５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９２２００±約５１７５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９２５００±約２０８００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９２５００±約１０４００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９２５００±約５２００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．０３±約１．４６時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．０３±約０．７３時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の６００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．０３±約０．３６５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約６４３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約１７４０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約１７５０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約９．４１時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６４３００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１７４０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１７５０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９．４１時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約６４３００±約１７１００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約１７４０００±約５６７００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約１７５０００±約５６７００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約９．４１±約１．４９時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６４３００±約１７１００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６４３００±約８５５０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約６４３００±約４２７５ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．７５〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．８７５〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１７４０００±約５６７００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１７４０００±約２８３５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１７４０００±約１４１７５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１７５０００±約５６７００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１７５０００±約２８３５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１７５０００±約１４１７５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９．４１±約１．４９時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９．４１±約０．７４５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約９．４１±約０．３７２５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約８３８００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約２４２０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２４２０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．１３時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８３８００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．７５時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４２０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４２０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．１３時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約８３８００±約２１８００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約２４２０００±約６４０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約２４２０００±約６３９００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．１３±約２．１８時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８３８００±約２１８００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８３８００±約１０９００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８３８００±約５４５０ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．６２５〜約０．８７５時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．６９〜約０．８１時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４２０００±約６４０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４２０００±約３２０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４２０００±約１６０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４２０００±約６３９００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４２０００±約３１９５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約２４２０００±約１５９７５ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．１３±約２．１８時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．１３±約１．０９時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の１５００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．１３±約０．５４５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約１３４０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘ、
約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘ、
約４７８０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約４７９０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．２５時間の平均血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１３４０００ｎｇ／ｍＬの平均血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１．００時間の平均血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４７８０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４７９０００ｎｇ＊時間／ｍＬの平均血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．２５時間の平均血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により：
約１３４０００±約５１６００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘ、
約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘ、
約４７８０００±約２２８０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）、
約４７９０００±約２２９０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）、および
約８．２５±約１．３８時間の血清Ｔ１／２
から選択される１または複数の薬物動態学結果をもたらす。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１３４０００±約５１６００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１３４０００±約２５８００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約１３４０００±約１２９００ｎｇ／ｍＬの血清Ｃｍａｘをもたらす。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．５０〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．７５〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約０．８７５〜約１．００時間の血清Ｔｍａｘをもたらす。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４７８０００±約２２８００００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４７８０００±約１１４０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４７８０００±約５７０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）をもたらす。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４７９０００±約２２９０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４７９０００±約１１４５００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約４７９０００±約５７２５０ｎｇ＊時間／ｍＬの血清ＡＵＣ（ｉｎｆ）をもたらす。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．２５±約１．３８時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．２５±約０．６９時間の血清Ｔ１／２をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形は、絶食状態での健康な成人被験体における単回経口投与により、約８．２５±約０．３４５時間の血清Ｔ１／２をもたらす。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣは、グラピプラント（grapirprant）、またはその薬学的に受容可能な塩、および１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント液体単位剤形は、グラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および水を含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形中の１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアは、本明細書に記載されている通りである。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形中の１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアはヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形は、約１００〜３００ｍｇ、１２５〜２７５ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、または１７５〜２２５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形は約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形中の１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアは微結晶性セルロースを含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形は、約１５０〜４５０ｍｇ、１７５〜４２５ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２２５〜３７５ｍｇ、２５０〜３５０ｍｇ、または２７５〜３２５ｍｇの微結晶性セルロースを含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形は約３００ｍｇの微結晶性セルロースを含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形中の１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアは二酸化チタンを含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形は、約２５〜７５ｍｇ、３１．２５〜６８．７５ｍｇ、３７．５〜６２．５ｍｇ、または４３．７５〜５６．２５ｍｇの二酸化チタンを含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形は約５０ｍｇの二酸化チタンを含む。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形中の１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアはキシリトールを含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形は、約２００〜６００ｍｇ、２５０〜５５０ｍｇ、３００〜５００ｍｇ、または３５０〜４５０ｍｇのキシリトールを含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形は約４００ｍｇのキシリトールを含む。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形中の１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアはシメチコンを含む。いくつかの実施形態において、シメチコンはシメチコン乳剤である。いくつかの実施形態において、シメチコンは３０％シメチコン乳剤である。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形は、約１６．６５〜４９．９５ｍｇ、２０．８１〜４５．７９ｍｇ、２４．９７〜４１．６３ｍｇ、または２９．１３〜３７．４７ｍｇの３０％シメチコン乳剤を含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形は約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤を含む。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣおよび／またはグラピプラント液体単位剤形中の１または複数の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアは、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、および約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤を含む。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約１ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および約１００ｍＬの水を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約３ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および約１００ｍＬの水を含む、これらを本質的に含む、またはこれらからなる医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約１０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および約１００ｍＬの水を含む、これらを本質的に含む、またはこれらからなる医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約３０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤、および約１００ｍＬの水を含む、これらを本質的に含む、またはこれらからなる医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約６０ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤、および約１００ｍＬの水を含む、これらを本質的に含む、またはこれらからなる医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約１００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤、および約１００ｍＬの水を含む、これらを本質的に含む、またはこれらからなる医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約２００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤、および約１００ｍＬの水を含む、これらを本質的に含む、またはこれらからなる医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約３００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤、および約１００ｍＬの水を含む、これらを本質的に含む、またはこれらからなる医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約６００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤、および約１００ｍＬの水を含む、これらを本質的に含む、またはこれらからなる医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約１０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤、および約１００ｍＬの水を含む、これらを本質的に含む、またはこれらからなる医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約１５００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤、および約１００ｍＬの水を含む、これらを本質的に含む、またはこれらからなる医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、液体形態で、約２０００ｍｇのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３００ｍｇの微結晶性セルロース、約５０ｍｇの二酸化チタン、約４００ｍｇのキシリトール、約３３．３ｍｇの３０％シメチコン乳剤、および約１００ｍＬの水を含む、これらを本質的に含む、またはこれらからなる医薬組成物の単位剤形を提供する。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣは、本明細書に記載されている量でのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩を本質的に含む。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント単位剤形ＯＰＣは、本明細書に記載されている量でのグラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩からなる。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント液体単位剤形は、グラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水を本質的に含み、グラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水のそれぞれは本明細書に記載されている量である。いくつかの実施形態において、本発明のグラピプラント液体単位剤形は、グラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水からなり、グラピプラント、またはその薬学的に受容可能な塩、および水のそれぞれは本明細書に記載されている量である。
【０２８８】
６．投与および使用
別の態様に従い、本発明は、生体試料または患者において、ＥＰ４、またはその突然変異体を阻害するための方法であって、本発明の単位剤形を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者においてＥＰ４媒介性疾患または障害を処置するための方法であって、本発明の単位剤形を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は経口投与を介して投与される。
【０２８９】
本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。
【０２９０】
本明細書で使用される場合、用語「ＥＰ４媒介性」障害、疾患、および／または状態は、本明細書で使用される場合、ＥＰ４、またはその突然変異体が、以下に限定されないが、細胞の増殖性障害を含むある役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。いくつかの実施形態において、細胞の増殖性障害は本明細書に記載されているがんである。
【０２９１】
用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形は単一組成物で、単一剤形として投与される。
【０２９３】
６．１．  １または複数の他の治療剤との共投与
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、本発明の単位剤形と組み合わせて投与され得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、本発明は、開示されている疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の単位剤形を投与するステップ、および本明細書に記載されているものなどの、有効量の１または複数の追加の治療剤を同時にまたは逐次に共投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、１種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、２種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、開示化合物および追加の治療剤（単数または複数）を組み合わせると、相乗的に作用する。
【０２９５】
本発明の単位剤形はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。
【０２９６】
本発明の単位剤形は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の単位剤形と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の単位剤形は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
【０２９７】
１または複数の他の治療剤は、複数投与量レジメンの一部として、本発明の単位剤形とは別個に投与されてもよい。代わりに、１または複数の他の治療剤は、単一組成物中に本発明の単位剤形と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。複数投与量レジメンとして投与される場合、１または複数の他の治療剤および本発明の単位剤形は、同時に、逐次的にまたは互いにある時間内に、例えば、互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１８、２０、２１、２２、２３、または２４時間内に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤および本発明の単位剤形は、２４時間より長く間をあけて複数投与量レジメンとして投与される。
【０２９８】
本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の単位剤形は、別個の単位剤形で、１または複数の他の治療剤と同時にもしくは逐次に、または単一単位剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の活性成分、１または複数の他の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０２９９】
単一剤形を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の単位剤形および１または複数の他の治療剤の（上記に記載されている追加の治療剤を含むような組成物中の）量は、処置される宿主および投与の特定の様式に応じて変動する。
【０３００】
１または複数の他の治療剤を含むような組成物において、１または複数の他の治療剤および本発明の活性成分は相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物中の１または複数の他の治療剤の量は、その治療剤だけしか利用しない単剤療法において必要となる量未満であってよい。このような組成物において、１または複数の他の治療剤の０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量を投与することができる。
【０３０１】
本発明の単位剤形中に存在する１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下であり得る。好ましくは、本発明の単位剤形中の１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、その薬剤について通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書中で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡの承認を受けている治療剤が、ＦＤＡラベルインサートにより投薬について承認されている量を意味する。
【０３０２】
本発明の単位剤形はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。脈管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭小化）の克服に使用されてきた。しかし、ステント、または他の埋込式装具を使用する患者は、凝塊形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む、薬学的に受容可能な組成物によりこれらのデバイスを予めコーティングすることにより予防または軽減することができる。本発明の単位剤形によりコーティングされた埋込式装具は、本発明の別の実施形態である。
【０３０３】
６．１．１．  例示的な他の治療剤
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ−２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５、Ｓｙｎｄａｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ−８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は、ＣＤＫ阻害剤、例えば、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（旧名称ＩＰＩ−１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；およびＴＧＲ１２０２（旧名称ＲＰ５２３０、ＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は、プラチンとも呼ばれている白金ベース治療薬である。プラチンは、これらが主に急速に繁殖している細胞、例えば、がん細胞においてＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害するようＤＮＡの架橋を引き起こす。いくつかの実施形態において、白金ベース治療薬は、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；また、Ｔｅｖａ；Ｐｆｉｚｅｒ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘｉｔｉｎ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびサトラプラチン（ＪＭ−２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）から選択される。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はタキサン化合物であり、タキサン化合物は、細胞分裂に不可欠な微小管の破壊を引き起こす。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨げる、さもなければ急速に増殖する細胞を阻害する治療剤である。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤５−（３−メチルトリアゼン−１−イル）−イミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射（ａｒａ−Ｃ、抗代謝性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペサクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ  Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシル酸塩（微小管阻害剤、チューブリンベースの抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンベースの抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられている、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イクサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンベースの抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（clorafabine）（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフルリジンおよびチピラシル（チミジンベースのヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はキナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な承認されたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤として、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体およびｚｉｖ−アフリバーセプト（ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐとしても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えば、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；Ｒａｆ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＭＥＫ阻害剤、例えば、コビメチニブ（cobimetanib）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｃ−ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤、例えば、カボザンチニブ（cabozanitib）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）；およびマルチキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＬＫ阻害剤、例えば、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商��）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）；ならびにＦｌｔ３受容体阻害剤、例えば、ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。
【０３１２】
開発中の、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストとして、チボザニブ（Ａｖｅｏ  Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ−１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、Ｐｕｍａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ−Ｙａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．Ｋｏｒｅａ）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が挙げられる。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、ｍＴＯＲ阻害剤は細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はプロテアソーム阻害剤である。本発明に有用な承認されたプロテアソーム阻害剤として、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）が挙げられる。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は成長因子アンタゴニスト、例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）またはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストである。本発明において使用することができる承認されたＰＤＧＦアンタゴニストとして、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。本発明において使用することができる承認されたＥＧＦＲアンタゴニストとして、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられる。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用することができる承認されたヘッジホッグ経路阻害剤として、ソニデジブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、両方とも基底細胞癌の処置のためのものである。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は葉酸阻害剤である。本発明において有用な、承認された葉酸阻害剤として、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤として、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン株式会社、日本）が挙げられる。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤として、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が挙げられる。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はアルギナーゼ阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のアルギナーゼ阻害剤として、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に対して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ−１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が挙げられる。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はグルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤として、ＣＢ−８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が挙げられる。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は、腫瘍抗原、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面上に発現するタンパク質に結合する抗体である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認された抗体として、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム−９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド−トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびにブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０−薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が挙げられる。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な、承認されたトポイソメラーゼ阻害剤として、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤として、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が挙げられる。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は抗アポトーシスタンパク質、例えば、ＢＣＬ−２の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認された抗アポトーシス剤として、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が挙げられる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤として、ナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ−２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が挙げられる。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はアンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な、承認されたアンドロゲン受容体阻害剤として、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が挙げられ、承認されたアンドロゲン合成阻害剤として、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）が挙げられ、承認された性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であり、ＳＥＲＭは、エストロゲンの合成または活性を妨げる。本発明において有用な、承認されたＳＥＲＭとして、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は骨吸収阻害剤である。骨吸収を阻害する承認された治療薬は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）であり、これは、ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、これらの前駆体、および破骨細胞様巨細胞の表面上に見出される、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、その受容体ＲＡＮＫへの結合を阻止する抗体である。骨吸収を阻害する、他の承認された治療剤として、ビスホスホネート、例えば、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質阻害剤として、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチド、ＡＬＲＮ−６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が挙げられる。ＡＬＲＮ−６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に対して、臨床試験において現在評価中である。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は、トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ−ベータタンパク質の阻害剤として、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎臓がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に対して臨床で試験されている抗ＴＧＦ−ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ−ベータタンパク質阻害剤は、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ−Ｇｅｎｚｙｍｅ）であり、フレソリムマブは、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎臓細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）に対して現在検討中である。さらに、いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、ＴＧＦ−ベータトラップ、例えば、Connolly  et  al.  (2012)  Int’l  J.  Biological  Sciences  8:964-978に記載されているものなどである。固形腫瘍の処置に対して現在臨床試験中の１つの治療用化合物は、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ−旧名称ＭＳＢ００１１４５９Ｘ）であり、Ｍ７８２４は、二重特異性の抗ＰＤ−Ｌ１／ＴＧＦβトラップ化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「トラップ」として機能する、ヒトＴＧＦ−ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ−Ｌ１に対する完全ヒトＩｇＧ１抗体で構成される。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は、グレンバツムマブベドチン−モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）、細胞傷害性ＭＭＡＥに結合した抗糖タンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１）から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞の転移能力に関連する複数の種類の腫瘍型により過剰発現されるタンパク質である。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
【０３３３】
用語「アロマターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で上市されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で上市されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で上市されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で上市されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で上市されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で上市されている。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０３３４】
用語「抗エストロゲン」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で上市されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で上市されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０３３５】
用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用する場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。
【０３３６】
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびそのアナログである９−ニトロカンプトテシン、およびマクロ分子である、カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０３３７】
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で上市されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌで上市されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で上市されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で上市されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で上市されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで上市されている。
【０３３８】
用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コチシンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で上市されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で上市されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｐ（商標）で上市されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０３３９】
用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で上市されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で上市されている。
【０３４０】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、以下に限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
【０３４１】
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で上市されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で上市されている。
【０３４２】
用語「白金化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標名Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。
【０３４３】
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；あるいはさらには抗血管新生化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などのＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、ＩＧＦ−ＩＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブなどのｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｉ）イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）などの、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｊ）セリン／トレオニンキナ−ゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物（さらなる化合物の例には、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；ルルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる）、ｋ）メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含めた、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｌ）上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわ
け、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体などの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｍ）ｃ−Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体などの、ｃ−Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｎ）以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含めた、１または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｏ）以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブを含めた、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ならびにｑ）以下に限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物などのタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。
【０３４４】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含む、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーにおける１または複数の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブが含まれる。
【０３４５】
用語「Ｂｃｌ−２阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、デュアルＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）およびベネトクラックスを含む、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
【０３４６】
用語「ＢＴＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４７】
用語「ＳＹＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ−０６２６０７およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４８】
ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。
【０３４９】
ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。
【０３５０】
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。
【０３５１】
ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。
【０３５２】
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０３５３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０およびＭＬＮ９７０８が含まれる。
【０３５４】
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤（オカダ酸またはその誘導体など）である。
【０３５５】
細胞分化過程を誘発する化合物には、以下に限定されないが、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれる。
【０３５６】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなど）が含まれる。
【０３５７】
用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エトリドン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で上市されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で上市されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で上市されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で上市されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で上市されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で上市されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で上市されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で上市されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８などの、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０３５８】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、ＰＩ−８８が含まれる。用語「生物学的応答調節剤」とは、本明細書で使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
【０３５９】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなどの、用語「Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、Ｒａｓを標的とする、その腫瘍活性を低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
【０３６０】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
【０３６１】
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
【０３６２】
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
【０３６３】
用語「血液悪性疾患の処置において使用される化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（１−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
【０３６４】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
【０３６５】
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路により、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０３６６】
用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、これらが所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
【０３６７】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置の場合、本発明の化合物は、標準白血病治療法と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２などの、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【０３６８】
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ−Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。同様に、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロパンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、とりわけ乳酸塩を含めるがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法とは、電離放射線などの手法を指す。上記およびこれ以降に言及されている用語「電離放射線」は、電磁光線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファ粒子およびベータ粒子など）のどちらか一方として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、以下に限定されないが、放射線療法で供給され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら（編）、第４版、１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）を参照されたい。
【０３６９】
同様に、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書で使用する場合、ＦＴＹ７２０などのリンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してはａｒａ−Ｃアゴニストと組み合わせて）、ならびに／あるいはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０３７０】
同様に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；またはｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂなどの抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が、特に含まれる。
【０３７１】
光線力学療法とは、本明細書で使用する場合、がんを処置または予防するために、感光性化合物として公知のある種の化学品を使用する治療法を指す。光線力学療法の例には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が含まれる。
【０３７２】
血管新生抑制性ステロイドとは、本明細書で使用する場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサタサゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
【０３７３】
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサタサゾンなどの化合物を指す。
【０３７４】
他の化学治療用化合物には、以下に限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは様々な化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
【０３７５】
コード番号、一般名または商標名により特定される活性化合物の構造は、標準抄録「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の実版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用することができる。
【０３７６】
６．１．２．  例示的がん免疫療法剤
いくつかの実施形態において、１または複数の他の治療剤はがん免疫療法剤である。本明細書で使用される場合、用語「がん免疫療法剤」は、被験体において免疫応答を向上させる、刺激する、および／または上方調節するのに有効な薬剤を指す。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形とのがん免疫療法剤の投与は、がんを処置する上で相乗効果を有する。
【０３７７】
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
【０３７９】
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）が挙げられるＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくはは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ−１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ−１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ−３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１もしくはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、がん免疫療法剤は、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（capmanitib）（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ−０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ−０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９である。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対して）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ  ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ−９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ら（２０１３年）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４巻、１２１２〜１２１８頁；Ｚｏｕら（２０１６年）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８巻を参照されたい。抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０４００】
他の実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ−ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ−（ＴＫ−）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ−５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ−３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ−１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ−ＯＮＣ１（ＧＬＶ−１ｈ６８／ＧＬＶ−１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ  ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ−ガラクトシダーゼ（ベータ−ｇａｌ）／ベータ−グルコロニダーゼまたはベータ−ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ  Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ−９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５−フルオロシトシンを細胞毒性薬５−フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３−Ｅ２Ｆ−デルタ２４−ｈＴＮＦα−ＩＲＥＳ−ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ−ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ−Ｔ細胞と呼ばれる。
【０４０３】
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３−ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
【０４０４】
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ−Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ−Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ−１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ−５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ−１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ−２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０４０７】
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ−５７４５、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ−１５）である。ｒｈＩＬ−１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ−１５（ｈｅｔＩＬ−１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ−１５結合タンパク質ＩＬ−１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ−１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ−１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）は、ＮＭ−ＩＬ−１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌ．，“Ｂｉｇ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ  ６０３−６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ  Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，“Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ  ３１９−３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ  Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ  Ｌ．Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ  ｃａｎ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｂｙｓｔａｎｄｅｒ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
【０４１３】
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
【０４１４】
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
【０４１５】
ＰＤ−１、および細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１への抗体である。ＰＤ−１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ−１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ−１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
【０４１７】
１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ−７またはＩＬ−１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ−７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
【０４１８】
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ−７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５、Ｂ７−Ｈ６およびＢ７−Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ−１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７−Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ−０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ−３が含まれる。
【０４１９】
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ−１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ−０１１としても公知であり、ＰＤ−１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、または転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ−１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ−４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ−１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質−３（ＴＩＭ−３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ−３阻害剤には、ＴＳＲ−０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ−９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ−３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ−３阻害剤には、ＢＭＳ−９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ−３抗体である、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ−３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ  Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ−３−Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
【０４２５】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ−０４５１８６００／ＰＦ−８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
【０４２６】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
【０４２７】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
【０４２８】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
【０４２９】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ−５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ−２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
【０４３０】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１−７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
【０４３１】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ−１４８（Ａｌｅｘｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ−６２１（ＳＩＲＰａ−Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ  ｎｏｔ  ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ−９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ  Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
【０４３２】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ−９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
【０４３３】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ−１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
【０４３４】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４−［２（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
【０４３５】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
【０４３７】
６．２．  使用
いくつかの実施形態において、本発明は、患者において細胞の増殖性障害を処置するための方法であって、患者に本発明の単位剤形を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、細胞の増殖性障害は本明細書に記載されているがんである。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、直腸結腸がん、乳がん、胃がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍または他の血液がんである。
【０４３９】
ＮＳＣＬＣ患者
いくつかの実施形態において、がん患者はＮＳＣＬＣ患者である。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は免疫療法で処置された。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＰＤ−１／Ｌ１免疫療法で処置された。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は最低１２週間ＰＤ−１／Ｌ１免疫療法で処置された。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は最低１２週間付与されたＰＤ−１／Ｌ１免疫療法において進行していた（別名、ＰＤ−１／Ｌ１後ＮＳＣＬＣ腺癌（ｐｏｓｔ−ＰＤ−１／Ｌ１  ＮＳＣＬＣ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）患者）。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＮＳＣＬＣの病理学的に診断された腺癌組織学を有する。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ＲＥＣＩＳＴ１．１（固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ））にしたがって臨床的におよび／またはＸ線検査で進行している、進行した（ステージＩＩＩｂ）および転移性（ステージＩＶ）の患者である。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は少なくとも１８歳である。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は公知のＰＤ−Ｌ１陽性状態（＞１％）を有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＲＥＣＩＳＴ１．１による測定可能病変を有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、最低１２週間付与された、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストによる過去の免疫療法処置から進行がある。いくつかの実施形態において、過去の免疫療法は、化学療法と共にまたは化学療法なしで付与され、任意の系統で使用された。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、進行後、１つの追加の系統の介入化学療法がある。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＥＣＯＧ０〜１のパフォーマンスステータスを有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード０を有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード１を有する。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、Oken  M,  Creech  R,  Tormey  D,  et  al.  "Toxicity  and  response  criteria  of  the  Eastern  Cooperative  Oncology  Group"  Am  J  Clin  Oncol.  1982;  5:649-655で論じられている。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード０は、完全に活動的であり、疾患前の動作をすべて制限なしで実行することができる患者を指す。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード１は、肉体的に激しい活動には制限があるが、歩行および軽いまたは座って行う性質の作業、例えば、軽い家事、事務などを行うことができる患者を指す。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、以下の通り、十分な骨髄、腎臓、および肝臓機能を有する（療法開始の７日以内）：
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１０００／μＬ；および／または
・ヘモグロビン＞９ｇ／ｄｌ；および／または
・血小板数＞７５，０００／μＬ；および／または
・血清クレアチニン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、もしくはクレアチニンレベル＞１．５×施設ＵＬＮ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式を使用）を有する被験体に対して糸球体濾過率（ＧＦＲ）≧４０ｍＬ／分；および／または
・血清全ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、もしくは全ビリルビンレベル＞１．５ＵＬＮを有する被験体に対して直接ビリルビン≦ＵＬＮ；および／または
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ（または肝臓転移が存在する場合≦５×）。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、過去の療法からのすべての臨床的に有意な進行中の有害事象（ＡＥ）について、グレード１またはベースラインまで回復している。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、クローン病および潰瘍性大腸炎、または非感染性間質性肺疾患を含めた、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の最近の病歴（最近１２カ月内）を有さない。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、有害事象の管理のために使用する以外は、処置開始前の３日以内にまたは研究中のいかなる時点においても、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の現行の使用はない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はアスピリン製品を使用していない、または予防的心血管用量でのみこれを使用する。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、連続的な全身免疫抑制療法を必要とする、消化管（ＧＩ）潰瘍もしくは大腸炎（ＩＢＤ以外）または臨床的に有意な自己免疫疾患（すなわち重篤）を最近（最近１２カ月以内）または現在有さない。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ＰＤ−１抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴を持たない。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の計画された最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けていない。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の２週以内にコルチコステロイド（＞１０ｍｇの一日プレドニゾン当量）または他の免疫抑制薬物のいずれかによる連続的な全身的処置を必要とする任意の状態を有さない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、活動性自己免疫疾患の非存在下で、吸入または局所的ステロイドおよび１０ｍｇまでの一日プレドニゾン当量の生理学的補充用量を取っている。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は公知のＥＧＦＲ、ＡＬＫ、またはＲＯＳ遺伝子変更を有さない。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は喫煙歴を有する。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、無制御なまたは命にかかわる症候性の併発疾患（公知の症候性ＨＩＶ、症候性Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、または活動性結核［ＴＢ］を含む）を有さない。
【０４５６】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置開始の３週間以内に化学療法または研究用薬剤またはデバイスを受けていない、または大手術もしくは全身放射線を受けていない、または本発明の処置の開始前、これらのうちのいずれかの合併症から不十分な治癒または回復を有した。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置開始前の３年以内に潜在的に命にかかわる第２の悪性疾患を有さない。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は臨床的に不安定な中枢神経系（ＣＮＳ）／脳転移（処置したまたは安定したＣＮＳ転移は許容される）を有さない。
【０４５９】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、寛解のために許容された病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）を除いて、任意の他の同時進行の抗腫瘍性処置を行っていない。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、これらに限定されないが、
・脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）；および／または
・心筋梗塞（登録前＜６カ月）；および／または
・不安定な狭心症；および／または
・うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）クラスＩＩ）；および／または
・薬物を必要とする重度の心不整脈
を含む、臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患を有さない。
【０４６１】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ−糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤の同時投与を必要とする医学的状態を有さない。
【０４６２】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は妊娠または授乳していない、または本発明の処置中に受胎する予定はない。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、進行したまたは転移性ＰＤ−１／Ｌ１後非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）腺癌を有する。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、任意のＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤で最低１２週間過去に処置したことのあるＮＳＣＬＣと診断された成人患者である。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、グラピプラン、１日２回（ＢＩＤ）３００ｍｇの開始用量レベルで処置される。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は２年までの間グラピプランおよびペムブロリズマブで処置される。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は組織学的に確認された非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）腺癌を有する成人患者である。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、同時進行の化学放射線療法による治癒的意図の処置に適していない進行した（ステージＩＩＩｂ）疾患を有し、転移性の（ステージＩＶ）患者である。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は最低１２週間ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを投与後、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１にしたがって臨床的におよび／またはＸ線検査で進行している。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は化学療法と共に免疫療法を受けた。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は化学療法を伴わない免疫療法を受けた。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は任意の系統での免疫療法を受けた。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は１つ以下の免疫療法の過去のレジメンを受けた。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、現地の研究者／放射線学により評価されたように、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従い測定可能病変を有する。いくつかの実施形態において、以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証された場合、測定可能と考えられる。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、複数のコア生検のための気管支鏡、胸腔鏡または経皮的生検（１つの生検当たり最低３通りの経路）を介して安全に到達できる疾患を有する。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０〜１を有する。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、以下の表Ａに定義されているような十分な器官機能を有する。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、処置開始前の３日以内にまたは処置中のいかなる時点においても、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）を使用しない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ＡＥの管理のため、処置開始前の３日以内にまたは処置中のいずれかの時点において、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）を使用する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、予防的心血管用量に限定されたアスピリン製品を使用する。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、公知の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、またはＲＯＳ遺伝子変更を有さない。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は公知のＢＲＡＦ遺伝子変異を有さない。
【０４７６】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は喫煙歴を有する（生涯の煙草の本数＞１００本）。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ＰＤ−１／Ｌ１抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴を持たない。
【０４７８】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、処置前の４週以内に研究用薬剤を含む過去の全身抗がん療法を受けていない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、過去の療法によるすべてのＡＥから≦グレード１またはベースラインまで回復している。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は≦グレード２ニューロパシーを有する。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置開始の２週間以内に過去の放射線療法を受けていない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、すべての放射線関連の毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹ったことがない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、非中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に対する待機的放射線（≦２週間の放射線療法）に対して１週間のウォッシュアウトを有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、寛解のみのために許容された病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）を除いて、本発明の処置中任意の抗腫瘍性処置を受けない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置開始前に、手術を受け、ならびに介入に由来する毒性および／または合併症から完全に回復している。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は実験処置の最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けていない。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置前および処置中に強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ−糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を摂取しない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ−糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を摂取していたが、本発明の処置の投薬前の≧５半減期以内に他の薬物に移行している。
【０４８２】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の４週以内に研究用薬剤の研究に参加しない、または参加していない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の４週以内に研究用デバイスを使用していない。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は免疫不全の診断を有さない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の７日以内に、慢性全身ステロイド療法（１０ｍｇの一日プレドニゾン当量を超える投薬）、または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けない。
【０４８４】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は本発明の処置の最初の用量前の３年以内に積極的な処置を進めているまたは必要とする公知の追加の潜在的に命にかかわる悪性疾患を有さない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は皮膚の基底細胞癌を有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は皮膚の扁平上皮癌を有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は潜在的に治癒的療法を受けてきた上皮内癌（すなわち、乳癌、上皮子宮頸がん）を有する。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、公知の活動性のＣＮＳ転移および／または癌性髄膜炎を有さない（臨床的に安定したおよび／または以前に処置した不活性なＣＮＳ転移は許容される）。
【０４８６】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、過去２年間全身的処置を必要とする活動性自己免疫疾患（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬物の使用を伴う）を有さない。いくつかの実施形態において、全身的処置は補充療法（つまり、副腎不全または下垂体不全に対するチロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法）ではない。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎である。
【０４８７】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴を有さない、または現行の肺炎を有する。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、全身療法を必要とする活動性感染症を有さない。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、最近の（最近１２カ月以内）または現行のＧＩ潰瘍または大腸炎または非免疫大腸炎を有さない。
【０４９０】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の公知の病歴を有さない。
【０４９１】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、Ｂ型肝炎または公知の活動性Ｃ型肝炎ウイルス感染症の公知の病歴を有さない。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患：脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）、心筋梗塞（登録前＜６カ月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスＩＩ）、または無制御な心不整脈を有さない。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置との協調を妨げる公知の精神障害または物質乱用障害を有さない。
【０４９４】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置前に妊娠試験が陽性である、妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）ではない。
【０４９５】
いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の予測される期間内に授乳していない、または受胎する、または子供の父親になることが予想されていない。
【０４９６】
ＣＲＣ患者
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は組織学的に確認された進行した、転移性、または進行性の直腸結腸がん（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態において、マイクロサテライト安定疾患（ＭＳＳ）は過去のＰＣＲまたは免疫組織化学の結果に基づく。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は少なくとも１８歳である。
【０４９８】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、第一選択の５−ＦＵベースの療法において進行している、療法を拒絶した、または５−ＦＵベースの療法に耐えられない。
【０４９９】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、ＲＥＣＩＳＴ１．１（固形腫瘍における応答評価基準）の通り測定可能病変を有する。
【０５００】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者はＥＣＯＧ０〜１のパフォーマンスステータスを有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者はＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード０を有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者はＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード１を有する。
【０５０１】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、以下の通り、十分な骨髄、腎臓、および肝臓機能を有する（療法開始の７日以内）：
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１０００／μＬ；および／または
・ヘモグロビン＞９ｇ／ｄｌ；および／または
・血小板数＞７５，０００／μｌ；および／または
・血清クレアチニン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、もしくはクレアチニンレベル＞１．５×施設ＵＬＮ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式を使用）を有する被験体に対して糸球体濾過率（ＧＦＲ）≧４０ｍＬ／分；および／または
・血清全ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、もしくは全ビリルビンレベル＞１．５ＵＬＮを有する被験体に対して直接ビリルビン≦ＵＬＮ；および／または
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ（または肝臓転移が存在する場合、≦５×）。
【０５０２】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、過去の療法によるすべての臨床的に有意な進行中の有害事象（ＡＥ）について、グレード１またはベースラインまで回復している。
【０５０３】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置開始の少なくとも３週間前には過去の処置（他の研究用療法を含む）を完了している。
【０５０４】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＰＤ−Ｌ２治療抗体で処置されていない。
【０５０５】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、ＡＥの管理のために使用する以外は、本発明の処置開始前の３日以内にまたは本発明の処置中のいかなる時点でも、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を使用していない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、任意のアスピリン製品を使用しない、または予防的心血管用量でのみこれを使用する。
【０５０６】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、クローン病および潰瘍性大腸炎、または非感染性間質性肺疾患を含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の最近の（最近１２カ月以内）病歴を有さない。
【０５０７】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、連続的な全身免疫抑制療法を必要とする、最近（最近１２カ月以内）または現行の消化管（ＧＩ）潰瘍または大腸炎（ＩＢＤ以外）または臨床的に有意な自己免疫疾患（すなわち重篤）を有さない。
【０５０８】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の２週以内に、コルチコステロイド（＞１０ｍｇの一日プレドニゾン当量）または他の免疫抑制薬物のいずれかによる連続的な全身的処置を必要とする任意の状態を有さない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、臨床的に活動性のある有意な（重篤）自己免疫疾患の非存在下で、吸入または局所的ステロイドおよび１０ｍｇまでの一日プレドニゾン当量の生理学的補充用量を摂取している。
【０５０９】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、キメラ抗体またはヒト化抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴を持たない。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けていない。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、寛解のみのために許容された病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）を除いて、任意の他の同時進行の抗腫瘍性処置を受けていない。
【０５１２】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、無制御なまたは命にかかわる症候性の併発疾患（公知の症候性ＨＩＶ、症候性Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、または活動性結核［ＴＢ］を含む）を有さない。
【０５１３】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置開始の３週間以内に大手術もしくは全身放射線を受けていない、または本発明の処置の開始前、手術または放射線の合併症から不十分な治癒または回復をしている。
【０５１４】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は最近３年以内に潜在的に命にかかわる第２の悪性疾患を有さない。
【０５１５】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、臨床的に不安定な中枢神経系（ＣＮＳ）／脳転移（処置したまたは安定したＣＮＳ転移は許容される）を有さない。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、これらに限定されないが：
・脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）；および／または
・心筋梗塞（登録前＜６カ月）；および／または
・不安定な狭心症；および／または
・うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスＩＩ）；および／または
・薬物を必要とする重度の心不整脈
を含む、臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患を有さない。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ−糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤の同時投与を必要とする医学的状態を有さない。
【０５１８】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、進行したまたは進行性のＭＳＳ  ＣＲＣを有する。
【０５１９】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、グラピプラン、開始用量３００ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）の経口投与で処置される。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者はグラピプラン３００ｍｇ、ＢＩＤ経口投与、およびペムブロリズマブ２００ｍｇ、３週ごとの（Ｑ３Ｗ）ＩＶ投与で処置される。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、ＭＳＳである、組織学的に確認された進行した、転移性、または進行性のＣＲＣを有する成人患者である。いくつかの実施形態において、マイクロサテライト安定性は、施設標準に従い、過去のポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）、Ｎｅｘｔ−Ｇｅｎ配列決定、または免疫組織化学の結果に基づく。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者はそのうちの少なくとも１つがフルオロウラシルを含んだ、進行したまたは転移性ＣＲＣに対する少なくとも２回の過去の系統の療法を受けた。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は補助療法を受け、その完了から６カ月以内に進行が生じている。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、現地の研究者／放射線学により評価されたように、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従い測定可能病変を有する。いくつかの実施形態において、以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証された場合、測定可能と考えられる。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、複数のコア生検のために安全に入手できる到達可能な腫瘍を有する。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０〜１を有する。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、以下の表Ａに定義されているような十分な器官機能を有する。
【０５２７】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、経口の錠剤を嚥下および吸収することができる。
【０５２８】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、閉経していない、避妊している女性であるか、または男性である。
【０５２９】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＰＤ−Ｌ２薬剤による、または別の刺激性または共阻害性Ｔ−細胞受容体（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＯＸ４０、ＣＤ１３７）を対象とする薬剤による過去の療法を受けていない。
【０５３０】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置開始前の３日以内にまたは本発明の処置中のいかなる時点においても、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）を使用しない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置のＡＥの管理のため、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）を使用する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は予防的心血管用量に限定されたアスピリン製品を使用する。
【０５３１】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、キメラ抗体またはヒト化抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴を持たない。
【０５３２】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置前の４週以内に（または５半減期、どちらか短い方）研究用薬剤を含む全身抗がん療法を過去に受けていない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、過去の療法によるすべてのＡＥから≦グレード１またはベースラインまで回復している。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は≦グレード２ニューロパシーを有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は大手術を受け、本発明の処置開始前に、介入に由来する毒性および／または合併症から完全に回復している。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置開始の２週間以内に過去の放射線療法を受けていない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、すべての放射線関連の毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹ったことがない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は非中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に対する待機的放射線（≦２週間の放射線療法）に対して１週間のウォッシュアウトを有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置と同時進行的に抗腫瘍性処置を受けない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は寛解のみのための病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）のための抗腫瘍処置を受ける。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けていない。
【０５３５】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ−糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を摂取しない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ−糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を摂取していたが、本発明の処置の投薬前の≧５半減期以内に他の薬物に移行している。
【０５３６】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の４週以内に研究用薬剤の研究に参加しない、または参加していない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の４週以内に研究用デバイスを使用していない。
【０５３７】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は免疫不全の診断を有さない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の７日以内に、慢性全身ステロイド療法（１０ｍｇの一日プレドニゾン当量を超える投薬）、または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けない。
【０５３８】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の開始前の３年以内に、進行するまたは積極的な処置を必要とした公知の追加の潜在的に命にかかわる悪性疾患を有さない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は皮膚の基底細胞癌を有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は皮膚の扁平上皮癌を有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、上皮内癌（例えば、乳癌、上皮子宮頸がん）を有し、潜在的に治癒的な療法を受けている。
【０５３９】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は公知の活動性ＣＮＳ転移および／または癌性髄膜炎を有さない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、脳転移を以前に処置したことがあり、放射線学的には安定している、すなわち、反復画像化により少なくとも４週間の間進行の証拠がなく（反復画像化は、実験スクリーニング中に実施されるべきであることに注目されたい）、および／または臨床的に安定しており、本発明の処置の最初の用量前の少なくとも１４日以内にステロイド処置の必要がない。
【０５４０】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の開始前の２年間に全身的処置（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬物の使用を伴う）を必要とする活動性自己免疫疾患を有さない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は本発明の処置の開始前の２年間に補充療法（例えば、副腎不全または下垂体不全に対するチロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法）を受けている。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、これらに限定されないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴を有さない、または現行の肺炎を有する。
【０５４２】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、全身療法を必要とする活動性感染症を有さない。
【０５４３】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、最近の（本発明の処置開始から１２カ月以内）または現行のＧＩ潰瘍または非免疫大腸炎を有さない。
【０５４４】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の公知の病歴を有さない。
【０５４５】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、Ｂ型肝炎または公知の活動性Ｃ型肝炎ウイルス感染症の公知の病歴を有さない。
【０５４６】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患：脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）、心筋梗塞（登録前＜６カ月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスＩＩ）、または無制御な心不整脈を有さない。
【０５４７】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置との協調を妨げる公知の精神障害または物質乱用障害を有さない。
【０５４８】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置前に妊娠試験が陽性である、妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）ではない。
【０５４９】
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置中に、授乳していない、または受胎する、または子供の父親になることが予想されていない。
【０５５０】
がん
がんには、いくつかの実施形態では、非限定的に、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病および固形腫瘍（肉腫および癌腫など）（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑液膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫）である。
【０５５１】
いくつかの実施形態において、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫が含まれる。
【０５５２】
いくつかの実施形態において、がんは、聴神経鞘腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ−毛様細胞性星細胞腫、グレードＩＩ−低悪性星状細胞腫、グレードＩＩＩ−退形成性星細胞腫もしくはグレードＩＶ−神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍または神経鞘腫である。いくつかの実施形態において、がんは、脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）またはラブドイド腫瘍などの、成人よりも子供に一般的に見出されるタイプである。いくつかの実施形態において、患者は成人のヒトである。いくつかの実施形態において、患者は子供または小児患者である。
【０５５３】
がんには、別の実施形態では、非限定的に、中皮腫、胆管道（肝臓および胆管）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部のがん、皮下または眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がんまたは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸椎腫瘍（spinal  axis  tumor）、脳幹グリオーマ、下垂体腺種、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または上述のがんのうちの１つまたは複数の組合せが含まれる。
【０５５４】
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんまたは卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０５５５】
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
【０５５６】
いくつかの実施形態において、がんは、肉腫、癌腫またはリンパ腫などの固形腫瘍である。固形腫瘍は、嚢胞または液状領域を通常は含まない、異常な組織の塊を一般に含む。いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌または腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝芽腫または肝臓がん；黒色腫；乳がん；結腸直腸癌または結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの肺がん；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌または卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０５５７】
いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸腫、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
【０５５８】
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
【０５５９】
いくつかの実施形態において、がんは肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは肝芽腫である。いくつかの実施形態において、がんは結腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは直腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。いくつかの実施形態において、がんは卵巣上皮がんである。いくつかの実施形態において、がんは卵管がんである。いくつかの実施形態において、がんは乳頭状漿液嚢胞腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは肝臓胆管癌である。いくつかの実施形態において、がんは、軟部組織および骨滑膜肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは横紋筋肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは骨肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは未分化甲状腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは副腎皮質癌である。いくつかの実施形態において、がんは、膵臓がんまたは膵管腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは膵臓腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは神経膠腫である。いくつかの実施形態において、がんは悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。いくつかの実施形態において、がんは神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。いくつかの実施形態において、がんはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、がんは髄芽腫である。
【０５６０】
いくつかの実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇および口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性の乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍（Pineal  Parenchymal  Tumors  of  Intermediate  Differentiation）、松果体芽腫、下垂体の腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫（Pleuropulmonary  Blastoma）、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、明細胞腎臓細胞癌、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃がん、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の未知の原発性、稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。
【０５６１】
ある種の実施形態において、がんは、膀胱がん、乳がん（ＴＮＢＣを含む）、子宮頸がん、直腸結腸がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道の腺癌、神経膠芽腫、頭頸部がん、白血病（急性および慢性）、低悪性度の神経膠腫、肺がん（腺癌、非小細胞肺がん、および扁平上皮癌を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん（腎臓の明細胞癌および腎臓乳頭状細胞癌を含む）、および胃がんから選択される。
【０５６２】
いくつかの実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、直腸結腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍または他の血液がんである。
【０５６３】
いくつかの実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、直腸結腸がん、多発性骨髄腫、またはＡＭＬである。
【０５６４】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）−１６に陽性な治癒不能固形腫瘍および成人Ｔ細胞白血病（これは、ヒトＴ細胞性白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）により引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ−Ｉのクローン組込みを特徴とするＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の非常に侵襲性の形態である（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２６３１７４６を参照されたい））、ならびに胃がん、鼻咽頭癌、子宮頚がん、膣がん、疣状がん、頭頚部の扁平上皮癌およびメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４８８７５９を参照されたい。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４０８８６；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４２６８９２もまた参照されたい）を含めた、ウイルス関連がんの診断、予後および処置のための方法および組成物をさらに特徴とする。
【０５６５】
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において腫瘍を処置するための方法であって、患者に、化合物IIまたはその薬学的な塩もしくは組成物および本明細書に記載されているようながん免疫療法剤を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、腫瘍は、本明細書に記載されているがんのいずれかを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は黒色腫がんを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は乳がんを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は肺がんを含む。いくつかの実施形態において腫瘍は小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む。
【０５６６】
いくつかの実施形態において、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を抑止することにより処置される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、処置前の腫瘍のサイズに比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、腫瘍のサイズ（例えば、体積または塊）を退縮させることにより処置される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、処置前の腫瘍の量に比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、患者における腫瘍の量を低減させることにより処置される。
【０５６７】
本発明の方法による化合物および組成物は、がんを処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、被験体の人種、年齢および全身状態、疾患または状態の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、被験体ごとに様々となろう。本発明の方法に従う化合物および組成物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０５６８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されている疾患または状態の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり、１回または複数回で、１日あたり約０．０１ｍｇ／被験体の体重のｋｇ〜約５０ｍｇ／被験体の体重のｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／被験体の体重のｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。
【０５６９】
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０５７０】
公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０５７１】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。
【０５７２】
本明細書に記載の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。
【０５７３】
直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することにより調製することができる坐剤である。
【０５７４】
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１腫の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。
【０５７５】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
【０５７６】
活性化合物はまた、上記のような１または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０５７７】
本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。
【０５７８】
以下の実施例は、例証的目的のためのみに提供され、いかなる方法によっても本発明を制限すると解釈されないものとする。
【実施例】
【０５７９】
例証
化合物グラピプラントは、当業者に公知の方法で、例えば、その内容物がそれら全体において参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００２／０３２９００、ＷＯ２００５／０２１５０８、ならびに米国特許第６，７１０，０５４号および第７，９６０，４０７号に記載されている通り調製することができる。多形形態Ａのグラピプラントを調製するための例示的プロトコールは、その内容物がそれら全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９６０，４０７号および第９，２６５，７５６号に記載されている。
略語および用語の定義のリスト
ＡＥ  有害事象
ＡＬＴ  アラニントランスアミナーゼ
ＡＳＴ  アスパラギン酸トランスアミナーゼ
ＡＵＣ  血清薬物濃度対時間において、ベースラインからの変化を記載する曲線下面積
ＡＵＣ（ｉｎｆ）  時間０から無限大までのＡＵＣ
ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）  定量化可能濃度での、時間０から最終時間（Ｔｌａｓｔ）までのＡＵＣ
ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ−ｉｎｆ）  時間Ｔｌａｓｔから無限大までのＡＵＣ
ＡＶ  房室
ＢＭＩ  ボディマス指数
ＢＰ  血圧
ｂｐｍ  ビートパーミニッツ
ＢＵＮ  血中尿素窒素
ＣＦＲ  連邦規則集
Ｃｌｐ  血漿クリアランス
Ｃｍａｘ  ＣＪ−０２３，４２３の最大血清中濃度
ＣＯＳＴＡＲＴ  有害反応用語のシソーラスのコーディングシンボル
ＣＯＸ−１、−２  シクロオキシゲナーゼ１、シクロオキシゲナーゼ２
Ｃｐｅｓｔ  時間Ｔｌａｓｔでの推定濃度
ＣＰＫ  クレアチンホスホキナーゼ
ＣＲＦ  症例報告フォーム
ＣＲＵ  臨床研究単位
ＣＹＰ  シトクロムＰ
ＥＣＧ  心電図
ＦＤＡ  食品医薬品局
ＦＩＤ  連邦識別番号
ＦＯＢＴ  便潜血検査
ＧＣＰ  良き臨床上の基準
ＧＧＴ  ガンマグルタミルトランスフェラーゼ
ｈＥＲＧ  Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−関連遺伝子
ＨＲ  心拍数（ｂｐｍ）
ＩＲＢ  施設内倫理委員会
ＩＵＤ  子宮内避妊器具
ｋｅｌ  見かけの終末相の消失速度定数
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析法／質量分析法
ＭＴＤ  最大耐用量
ＮＯＡＥＬ  無毒性量
ＮＳＡＩＤ  非ステロイド性抗炎症剤
ＯＡ  骨関節炎
ＯＰＣ  構成用経口粉末
ＯＴＣ  市販の、非処方せん薬物
ＰＤ  薬力学
ＰＧＥ２  プロスタグランジンＥ２
Ｐ−ｇｐ  Ｐ−糖タンパク質
ＰＫ  薬物動態学
ＰＲ  ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ｐ波の開始からＱＲＳ群の開始までの時間。
ＱＲＳ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ＱＲＳ群の開始から終点までの時間（ｍｓｅｃ）。心室の減極を表す。
ＱＴ  ｉｎｔｅｒｖａｌ  ＱＲＳ群の開始からＴ波の終点までの時間（ｍｓｅｃ）であり、心室の脱分極と再分極の両方を表す
ＱＴｃ  心拍数に対して補正されたＱＴ間隔（ｍｓｅｃ）
ＱＴｃＢ  Ｂａｚｅｔｔ式を使用して補正されたＱＴ：ＱＴ／（平方根（６０／心拍数））
ＱＴｃＦ  ＱＴ／（立方根（６０／心拍数））
ＲＢＣ  赤血球
ＳＡＥ  重篤な有害事象
ＳＤ  標準偏差
Ｔ１／２  見かけの終末半減期
ＴＥＳＳ  処置により発現した兆候および症状
Ｔｍａｘ  Ｃｍａｘの初回発現時間
ＵＬＮ  正常範囲の上限
Ｖｄｓｓ  分布体積
ＷＢＣ  白血球
【０５８０】
（実施例１）
多形形態Ａのグラピプラントを調製するためのプロトコール
１．１  プロトコール１（米国特許第７，９６０，４０７号に記載されている通り）
ステップ１：粗製の非晶質生成物
機械撹拌装置、温度計、および２個の滴下漏斗を備えた４口丸底フラスコを水槽に浸す（水槽温度１８℃）。フラスコ内で、２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エタンアミンおよびトリエチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、内部温度を２８℃未満に維持した滴下漏斗の１つから、イソシアン酸ｐ−トシルをゆっくりと滴下添加する。生成した溶液を室温で撹拌し、次いで、内部温度を２２℃未満に維持しながらクエン酸水溶液を滴下添加する。生成した混合物を室温で激しく撹拌し、次いで、ＮａＯＨ水溶液を滴下添加する。添加完了後、溶液のｐＨ値が５〜５．５であることを確認する。次いで、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、有機層を一緒にする。有機層をクエン酸水溶液とＮａＯＨ水溶液の混合物で洗浄する。層を分離後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、有機層を一緒にする。生成した有機層にＮａ２ＳＯ４および木炭を加え、混合物を室温で穏やかに撹拌する。混合物を、セライトパッドを介して濾過した後、これを濃縮して、粗生成物を得る。
【０５８１】
ステップ２：多形形態Ａへの変換およびその精製
機械撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた丸底、４口フラスコを水槽内に浸す。フラスコ内で、高温の（４０℃）アセトンを粗製のＮ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドに加える（ステップ１）。混合物を窒素雰囲気下、５０℃で撹拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却する。アセトンを加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌する。濾紙を通して結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、窒素ガスを流すことにより乾燥させて、表題化合物の結晶を得、これを以下の手順でさらに精製する。
【０５８２】
機械撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えたステンレス３口反応器を水槽に浸す。フラスコ内で、上記化合物のアセトン中混合物（懸濁液）を５０℃で撹拌し、次いで室温に冷却する。アリコートを取り出し、結晶を吸引により収集し、ＨＰＬＣ分析用サンプルを調製して結晶の純度を決定する。混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌する。濾紙を使用して、結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、窒素ガスを流すことにより乾燥させ、減圧下４０℃で乾燥させる。生成物を以下の手順でさらに精製する。
【０５８３】
機械撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた丸底４口フラスコを水槽に浸す。フラスコ内で、アセトンを上述の結晶に加える。混合物を窒素雰囲気下、５０℃で撹拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却する。アリコートを取り出し、結晶を吸引で収集して、ＨＰＬＣ分析用のサンプルを調製して、結晶の純度を決定する。混合物を窒素雰囲気下室温で撹拌する。結晶を、濾紙を通して濾過し、アセトンで洗浄し、窒素ガスを流すことにより乾燥させ、減圧下４０℃で乾燥させて、表題化合物の多形形態Ａを得る。
【０５８４】
１．２．  プロトコール２（米国特許第７，９６０，４０７号に記載されている通り）
清潔な、乾燥した３口丸底フラスコに２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エタンアミンおよびＣＨ２Ｃｌ２を入れる。温度を２１℃未満に保ちながら、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解したイソシアン酸トシルを反応物に加え、撹拌する。ＨＰＬＣにより反応物が完了したとみなされたら、活性炭を加える。生成したスラリーを、０．５ミクロンフィルターを介して濾過してほこりのない３口丸底フラスコに取り、ＣＨ２Ｃｌ２でフィルターを洗浄する。反応物を撹拌可能な最小容量まで大気により濃縮し、内部温度５８℃〜６２℃が達成されるまで、ほこりのないアセトンによる置換を継続する。反応物を少なくとも３０℃に冷却し、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド多形形態Ａのシードを加える。反応物を２０℃〜２５℃の間で造粒させる。反応を０℃〜５℃へ冷却し、造粒した後、反応物をほこりのないフィルター上で濾過する。０℃〜５℃に冷却したほこりのないアセトンで２回固体を洗浄する。湿ったケーキをほこりのない３口丸底のフラスコに戻し、ほこりのない酢酸エチルを加える。スラリーを少なくとも７５℃に加熱し、しばらくの間保持する。反応物を少なくとも３０℃に冷却し、固体をほこりのないフィルター上で濾過する。固体をほこりのない酢酸エチルで洗浄する。湿ったケーキを同じほこりのない３口丸底フラスコに戻し、ほこりのない酢酸エチルを加える。スラリーを少なくとも７５℃に加熱し、しばらくの間保持する。反応物を少なくとも３０℃に冷却し、固体をほこりのないフィルター上で濾過する。固体をほこりのない酢酸エチルで洗浄する。生成物を４５℃〜５０℃に乾燥させて、表題生成物の多形形態Ａを生成する。
【０５８５】
上記方法により生成した粒径は、ミリングを必要としない粒径を生成する。単純な手動ふるいプロセスによりあらゆる塊を除去する。０．０２７８インチ開口を有するほこりのない＃２５手動ふるいを介して、生成物を手動で篩い分けする。
【０５８６】
１．３  プロトコール３（米国特許第９，２６５，７５６号に記載されている通り）
多形形態Ａのグラピプラントは、２５℃で、１：２ジクロロメタン／アセトン（ｖ／ｖ）中の形態Ｊのグラピプラントのスラリーで調製する。形態Ｊのグラピプラントはジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒和物であり、未確認量の水を有する。グラピプラントを２：１ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン（２：１）中に沈殿させることにより形態Ｊ結晶を調製する。
（実施例２）
グラピプラント錠剤の製造
２．１．グラピプラント２５ｍｇ錠剤の構成成分／組成の表
【表１】
2022500485.tif 000006
２．２．グラピプラント１２５ｍｇ錠剤の構成成分／組成表
【表２】
2022500485.tif 000007
２．３．グラピプラント２５ｍｇ錠剤バッチ処方
【表３】
2022500485.tif 000008
２．４．グラピプラント１２５ｍｇ錠剤バッチ処方
【表４】
2022500485.tif 000009
２．５．製造方法および包装手順
２．５．１．生産作業
２．５．１．１．グラピプラント２５ｍｇ錠剤
１．湿性造粒物を以下の通り３等分で調製した：適量の微結晶性セルロース、グラピプラント、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラクトース一水和物を適切なサイズの高剪断ミキサー／造粒機に加え、混合する。
２．各部分を混合しながら、適量の精製水をステップ１で得たブレンドに加える。
３．ステップ２で得た造粒物を高剪断ミキサー／造粒機から出し、適切な強制熱風オーブンに加え、乾燥させる。
４．各部分からの乾燥造粒物を適切なミルに通す。
５．ステップ４で得た粉砕した造粒物を適切なサイズのブレンダーに加え、ブレンドする。
６．適量のステアリン酸マグネシウムを、ステップ５で得たブレンドに加え、ブレンドする。
７．潤滑したブレンドの一部分を、以下に記載されているようなグラピプラント１２５ｍｇ錠剤の製造用に分割する。
８．適切な回転式打錠機を使用して、ステップ７で得た潤滑したブレンドの残りを１／４インチの標準的円形凸面素錠に圧縮する。
９．適切な錠剤除塵装置を使用して、ステップ８の錠剤を除塵する。
サンプリング
【０５８７】
ステップ５のブレンドの代表的サンプルを試験に供し、試験のため検査値を公開する。ステップ９の錠剤の代表的なサンプルを試験に供し、承認試験のために検査値を公開する。
仕様
【０５８８】
ＨＰＬＣによる同一性（実施例４．１または４．２）：サンプルクロマトグラムは、グラピプラントの実用標準の保持時間と同じ保持時間を有する主要ピークを示す。
【０５８９】
ＨＰＬＣによる効力（実施例４．１または４．２）：１０錠の平均は、表示量の９０．０％〜１１０．０％範囲内である。
【０５９０】
ＨＰＬＣによる純度（実施例４．１）：特定されていない分解生成物のそれぞれは０．５％以下である。
【０５９１】
ＨＰＬＣによる全分解物（実施例４．１）：５．０％以下。
２．５．１．２．グラピプラント１２５ｍｇ錠剤
１．適切な回転式打錠機を使用して、上記に記載されているグラピプラント２５ｍｇ錠剤から得た潤滑したブレンドを１３／３２インチの標準的円形凸面素錠に圧縮する。
２．適切な錠剤除塵装置を使用して、ステップ１の錠剤を除塵する。
サンプリング
【０５９２】
ステップ２の錠剤の代表的なサンプルを試験に供し、承認試験のために検査値を公開する。
仕様
【０５９３】
ＨＰＬＣによる同一性（実施例４．１または４．２）：サンプルクロマトグラムは、グラピプラントの実用標準の保持時間と同じ保持時間を有する主要なピークを示す。
【０５９４】
ＨＰＬＣによる効力（実施例４．１または４．２）：１０錠の平均は表示量の９０．０％〜１１０．０％内である。
【０５９５】
ＨＰＬＣによる純度（実施例４．１）：特定されていない分解物のそれぞれは０．５％以下である。
【０５９６】
ＨＰＬＣによる全分解物（実施例４．１）：５．０％以下。
２．５．２．包装手順
【０５９７】
グラピプラント２５ｍｇおよび１２５ｍｇ錠剤を承認された容器に充填する。充填した容器を密閉し、標識し、自動、半自動または手作動式装置で箱詰めする。充填、標識および包装作業は、製品の完全性、純度および強度を確実にするため、このタイプの製品に対する文書による標準的手順で実施する。
（実施例３）
プラセボ錠剤の製造
３．１．２５ｍｇグラピプラント錠剤に対するプラセボ構成成分／組成表
【表７】
2022500485.tif 000010
３．２．１２５ｍｇグラピプラント錠剤に対するプラセボ構成成分／組成表
【表８】
2022500485.tif 000011
３．３．２５ｍｇグラピプラント錠剤バッチ処方に対するプラセボ
【表９】
2022500485.tif 000012
３．４．１２５ｍｇグラピプラント錠剤バッチ処方に対するプラセボ
【表１０】
2022500485.tif 000013
３．５．製造方法および包装手順
３．５．１．生産作業
３．５．１．１．２５ｍｇグラピプラント錠剤に対するプラセボ
１．ラクトース一水和物、微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムを適切なサイズのブレンダーに加え、ブレンドする。
２．ステップ１のブレンドを適切なミルに通し、適切なサイズのブレンダーに加え、ブレンドする
３．適量のステアリン酸マグネシウムを、ステップ２のブレンドに加え、ブレンドする。
４．潤滑したブレンドの一部分を、以下に記載されているように、１２５ｍｇグラピプラント錠剤用プラセボを製造するために分割する。
５．適切な回転式打錠機を使用して、ステップ４の潤滑したブレンドの残りを、１／４インチの標準的円形凸面素錠へと圧縮する。
６．適切な錠剤除塵装置を使用して、ステップ５の錠剤を除塵する。
【０５９８】
サンプリング
ステップ６の錠剤の代表的なサンプルを試験に供し、承認試験のために検査値を公開する。
仕様
【０５９９】
ＨＰＬＣによる薬物不在（実施例４．１または４．２）：プラセボ錠剤抽出物のアリコートの注入は、グラピプラント実用標準の保持時間でのピークを示さない。
３．５．１．２．１２５ｍｇグラピプラント錠剤に対するプラセボ
１．適切な回転式打錠機を使用して、上記に記載されている２５ｍｇグラピプラント錠剤用プラセボから得た潤滑したブレンドを、１３／３２インチの標準的円形凸面素錠へと圧縮する。
２．適切な錠剤除塵装置を使用して、ステップ２の錠剤を除塵する。
【０６００】
サンプリング
ステップ２の錠剤の代表的なサンプルを試験に供し、承認試験のために検査値を公開する。
【０６０１】
仕様
ＨＰＬＣによる薬物不在（実施例４．１または４．２）：プラセボ錠剤抽出物のアリコートの注入は、グラピプラント実用標準の保持時間でのピークを示さない。
【０６０２】
３．５．２．包装手順
２５ｍｇおよび１２５ｍｇグラピプラント錠剤に対するプラセボを承認された容器に充填する。充填した容器を密閉し、標識し、自動、半自動または手作動式装置で箱詰めする。充填、標識および包装作業は、製品の完全性、純度および強度を確実にするため、このタイプの製品に対する文書による標準的手順で実施する。
（実施例４）
分析法
４．１．逆相液体クロマトグラフィーによるグラピプラント錠剤および錠剤造粒物／ブレンドの同一性、アッセイおよび純度評価
【表１３−１】
2022500485.tif 000014
【表１３−２】
2022500485.tif 000015
【０６０３】
純度評価に対する勾配条件：
【表１４】
2022500485.tif 000016
【０６０４】
本方法は、具体的で、安定性があることが示されており、意図した目的を満たすための好適な正確さおよび精度をもって示される。本方法は、０．０５％レベルで、前駆体、合成不純物、および分解物をモニタリングすることが可能である。グラピプラントは、錠剤および錠剤造粒物から定量的に抽出されることが示されている。
４．２．逆相液体クロマトグラフィーによるグラピプラント錠剤および錠剤造粒物／ブレンドの同一性およびアッセイ
【表１５−１】
2022500485.tif 000017
【表１５−２】
2022500485.tif 000018
【０６０５】
本方法は、その意図した目的を満たすため、好適な正確さおよび精度をもって具体的であることが示されている。グラピプラントは、錠剤および錠剤造粒物から定量的に抽出されたことが示されている。
【０６０６】
（実施例５）
健康な成人被験体および軽度腎臓機能障害を有する高齢の被験体において安全性、耐性および薬物動態の評価を行うための、第１相、無作為抽出、プラセボ対照、連続する並行群、複数の漸増用量実験
【０６０７】
研究目的
・健康な成人被験体（コホート１〜４）において１４日間投与される複数の漸増用量のグラピプラント錠剤の安全性および耐性を評価する。
・健康な成人被験体（コホート１〜４）において１４日間投与される複数の漸増用量のグラピプラント錠剤の薬物動態を評価する。
・軽度腎臓機能障害を有する高齢の被験体において１４日間投与されるグラピプラント錠剤の安全性および耐性を評価する（コホート５および６）。
・軽度腎臓機能障害を有する高齢の被験体において１４日間投与されるグラピプラント錠剤の薬物動態を評価する（コホート５および６）。
【０６０８】
方法論
実験設計：これは、グラピプラント錠剤の無作為抽出、研究者盲検、被験体盲検、スポンサー公開、プラセボ対照、連続する並行群、複数の漸増用量実験である。３つの連続するコホート（コホート１〜３）の適格な健康な成人被験体を無作為抽出して、グラピプラント５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇのＢＩＤ、またはプラセボの投与を１４日間受けさせる。軽度腎臓機能障害を有する高齢の被験体（年齢≧６０才）をコホート５および６から無作為抽出して、グラピプラント２５０ｍｇのＢＩＤまたはプラセボの投与を１４日間受けさせた。
【０６０９】
組み込みのための診断および主な基準：コホート１〜３は、健康であり、詳細な病歴、血圧および心拍数測定、１２−ｌｅａｄ  ＥＣＧおよび臨床検査試験を含む全身診察により特定される臨床的に関連する異常がないことが確定され、ボディマス指数（ＢＭＩ）１８〜３０ｋｇ／ｍ２（両端の値を含む）および全体重＞５０ｋｇ（１１０ポンド）を有する年齢１８〜５５才の被験体を含んだ。コホート５および６は、およそ６０〜８０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス計算値と定義される軽度腎臓機能障害を有する、年齢≧６０才高齢の被験体を含んだ。
【０６１０】
除外基準：被験体は、この実験への参加資格を有するためには、以下の基準のいずれにも当てはまらないものとする：
１．臨床的に著しい血液、腎臓、内分泌性、肺、消化管、心血管、肝臓、精神性、神経性、またはアレルギー性（薬物アレルギーを含むが、投薬時の未処置、無症候性、季節性アレルギーは除外する）の疾患の証拠または病歴
２．薬物吸収におそらく影響を与える任意の状態、例えば、胃切除術
３．進行中の痔疾患
４．尿薬物スクリーニング陽性
５．スクリーニングの６カ月以内における定期的アルコール消費の病歴、女性に対しては７ドリンク／週を上回るまたは男性に対しては１４ドリンク／週を上回るアルコール消費（１ドリンク＝５オンスのワインまたは１２オンスのビールまたは１．５オンスの蒸留酒類）
６．スクリーニングの３カ月以内における常習的タバコもしくはニコチン含有製品の病歴もしくは証拠、または尿もしくは血液コチニンスクリーニングでの陽性
７．実験薬の最初の用量前の３０日以内または５半減期以内（どちらか長い方）における研究用薬物での処置
８．以下のうちの少なくとも１つを実証する１２−ｌｅａｄ  ＥＣＧのスクリーニング：脈拍数＞１００ビートパーミニッツ（ｂｐｍ）、ＱＲＳ＞１２０ｍｓｅｃ、ＱＴｃ＞４３０ｍｓｅｃ（男性）およびＱＴｃ＞４５０ｍｓｅｃ（女性）、またはＰＲ＞２２０ｍｓｅｃ
９．妊娠または授乳中の女性；妊娠の可能性のある女性
１０．追跡調査を含む実験期間の間、妊娠または授乳中の女性との性交渉またはコンドームの使用を控えることを望まない男性
１１．精管切除していない男性であって、男性のこの女性パートナーが実験薬の最初の用量時から追跡調査手順の完了までの間に妊娠する可能性がある場合、この女性パートナーが別形態の避妊、例えば、子宮内避妊器具、殺精子剤を含むダイヤフラム、経口避妊薬、注射用プロゲステロン、皮下インプラントまたは卵管結紮術を使用することを望まないことに加えて、コンドームを使用することを望まない男性
１２．実験薬の最初の用量前の７日以内または５半減期以内（どちらか長い方）における処方せんまたは非処方せん薬物、ビタミン、および栄養補助食品の使用。ハーブ系サプリメントは、実験薬の最初の用量の３０日前に中断していなければならない。このリストから除外されるものは、アセトアミノフェン、用量≦２ｇ／日、低用量アスピリン（８１ｍｇ）、テストステロンを除く甲状腺およびホルモン補充療法、ベータ遮断剤、例えば、メトプロロール、カルシウムチャネル遮断剤、例えば、ジルチアゼム、およびヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン。
１３．実験薬の最初の用量前の７日以内におけるグレープフルーツまたはグレープフルーツ含有製品の消費
１４．投薬前の５６日以内における５００ｍＬを超える献血
１５．ヘパリンが留置カテーテル患者を実験に保つために使用された場合、ヘパリン過敏症またはヘパリン誘発性血小板減少症の病歴
１６．消化管出血、胃または十二指腸潰瘍の病歴
１７．便潜血検査に対する注意および制限に従わなかった被験体
１８．スクリーニングにおいて便潜血陽性
１９．スクリーニングにおいて、尿検査での潜血陽性または１＋タンパク質
２０．投薬前の２カ月以内における下痢の病歴。
【０６１１】
実験処置：グラピプラント錠剤およびプラセボ錠剤は、２５ｍｇおよび１２５ｍｇ錠剤で構成される。
【０６１２】
投薬および期間：コホート１〜３では、実験薬は、第１日目および第１４日目の朝、１日１回、および第２日目から第１３日目までは１日２回（ＢＩＤ、およそ１２時間毎）投与した。コホート５および６では、実験薬は、第１日目の朝、１日１回、第４日目から第１６日目までＢＩＤ、および第１７日目の朝１回投与した。すべてのコホートでは、投薬は、朝の用量に対して絶食状態および晩の用量に対して「空腹状態」とした。
【０６１３】
薬物動態学的評価：グラピプラントの血清ＰＫ評価のための連続採血は、投薬第１日目以前に開始し、第１４日目の投薬後４８時間まで（コホート１〜３）または第１７日目の投薬後２４時間まで（コホート５および６）継続した。
【０６１４】
グラピプラントのＰＫ評価のための連続採尿試料は、第１４日目の投薬後４８時間までの間（コホート１〜３）または第１７日目の投薬後２４時間までの間（コホート５および６）に収集した。
【０６１５】
２種の検証された分析法を使用して、グラピプラントについて血清サンプルをアッセイした。最初の方法は、オンカラム抽出、これに続いて液体クロマトグラフィー／直列質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を含んだ。実験中、システムはこの抽出法の下で汚染を起こす傾向があることを発見した。したがって、アッセイ抽出法を修正して、システム夾雑物を回避した。修正した方法は、タンパク質沈殿による抽出、これに続くＬＣ／ＭＳ／ＭＳからなった。コホート１および２から得たサンプルをオンカラム抽出法で分析した。残りのサンプル（コホート３、５、および６）を修正したタンパク質沈殿抽出法でアッセイした。両方のアッセイに対するダイナミックレンジは１．００〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。標準的非コンパートメント法を使用して、グラピプラントに対する薬物動態学的パラメーターを血清中濃度−時間データから決定した。
【０６１６】
タンパク質沈殿によりグラピプラントを尿から抽出し、次いで検証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で分析した。アッセイのダイナミックレンジは１．００〜６００μｇ／ｍＬであった。投薬間隔にわたり尿中に未変化で排出されたグラピプラントの量は、投薬の第１４日目に定常状態にあるという想定で、以下のパラメーター：排出された親薬物の量（ＡＥ）、腎臓により未変化で排出された用量のパーセント（ＡＥ／用量）、腎臓クリアランス（ＣＬＲ）、および未結合の薬物の腎臓クリアランス（ＣＬＲ／Ｆｕ）を計算した。
【０６１７】
安全性の評価：安全性評価は、臨床モニタリング、有害事象（ＡＥ）、腎機能試験を含む臨床検査試験、骨マーカー（血清の骨特異的アルカリホスファターゼおよびオステオカルシンおよびＩ型コラーゲンの泌尿器Ｎ末端テロペプチド）、バイタルサイン（心拍数および血圧）、および１２−ｌｅａｄ  ＥＣＧを含んだ。
【０６１８】
統計方法：
【０６１９】
血清および尿薬物動態：血清および尿濃度について収集したグラピプラントのデータを、各処置レジメンに対する各被験体に対して一覧にし、および／またはプロットした。薬物動態学的パラメーターのデータリストおよび簡易統計を利用した。
【０６２０】
安全性の分析：安全性データは、表および／またはグラフによるフォーマットで提示され、記述的に要約される。
【０６２１】
コホート５および６に対して、腎機能をＢＵＮ、血清クレアチニンおよびクレアチニンクリアランスにより評価し、ベースラインからの変化として、および予め定義されたカテゴリーによる分析により評価した。骨マーカーは、ベースラインからの変化のパーセンテージとして分析し、外れ値の影響を評価した。
【０６２２】
結果
【０６２３】
被験体の状況および人口統計学：各コホートにおいて、１２人の被験体を、グラピプラントまたはプラセボに対して３：１比で無作為抽出した。分析した被験体の状況および被験体の数が表５−１に示されている。
【表５−１】
2022500485.tif 000019
【０６２４】
被験体の人口統計的特徴は、表５−２においてコホートにより要約されている。
【表５−２】
2022500485.tif 000020
【０６２５】
薬物動態学結果：グラピプラントの１４日の複数回投薬の後、健康な成人被験体におけるグラピプラントの平均全身暴露パラメーター（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）は５０〜１５０ｍｇ  ＢＩＤの間でほぼ用量比例方式で増加した。用量を１５０ｍｇ  ＢＩＤから３００ｍｇ  ＢＩＤまで増加させた場合、曝露における用量比例方式の増加より大きい増加が観察された。軽度腎臓機能障害（クレアチニンクリアランス：６０〜８０ｍＬ／分）を有する高齢の被験体に投与した用量２５０ｍｇ  ＢＩＤは、３００ｍｇ  ＢＩＤの健康な成人群のレベルよりわずかに大きい平均曝露レベルをもたらした。健康な被験体と高齢の被験体の両方において、タンパク質結合に対して補正した腎臓クリアランスは、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）よりずっと大きく、これは、グラピプラントの有意に活性のある腎臓分泌を示唆している。投与された総１日用量のおよそ２１％〜２８％が尿中に未変化で排出された。
【０６２６】
血清グラピプラントＰＫパラメーターは表５−３に要約されている。
【表５−３】
2022500485.tif 000021
【０６２７】
尿グラピプラントＰＫパラメーターは表５−４に要約されている。
【表５−４】
2022500485.tif 000022
【０６２８】
安全性結果：この実験において死亡は報告されなかった。１人の健康な被験体（１５０ｍｇ  ＢＩＤ）はヘモグロビンの低下、ヘマトクリット値の低下、および消化管出血という重篤ＡＥを有し、これらは実験薬に関係していると考えられた。１人の高齢の被験体（２５０ｍｇ  ＢＩＤ）は、心室性頻拍という非薬物関連ＡＥにより離脱した。健康な被験体の中で、５０ｍｇ  ＢＩＤの投与を受けた４人の被験体が７件のＡＥを報告し、１５０ｍｇ  ＢＩＤの投与を受けた７人の被験体が２３件のＡＥを報告し、３００ｍｇ  ＢＩＤを受けた６人の被験体が１３件のＡＥを報告し、プラセボの投与を受けた４人の被験体が１０件のＡＥを報告した。高齢の被験体の中で、２５０ｍｇ  ＢＩＤの投与を受けた１４人の被験体が４４件のＡＥを報告し、プラセボを受けた４人の被験体が１８件のＡＥを報告した。処置下で発現した大部分のＡＥは軽度のものであった。
【０６２９】
結果はグラピプラントおよびプラセボに対して類似しており、腎機能試験を含む、実験安全性試験に対する臨床的に重要な知見はなかった。
【０６３０】
健康な被験体における骨マーカーに対して、以下の結果は統計学的に有意であった。骨特異的アルカリホスファターゼにおけるベースラインからの変化は、３００ｍｇ  ＢＩＤの投与を受けた被験体における変化が、プラセボの投与を受けた被験体における変化より有意に大きかった（第７日目、２０．８０％対４．７０％、ｐ＝０．０２０、および第１４日目、１４．３６％対−５．３６％、ｐ＝０．００６；最小二乗平均として表現）。オステオカルシンにおけるベースラインからの変化は、第７日目、５０ｍｇ  ＢＩＤの投与を受けた被験体において、プラセボの投与を受けた被験体と比較して有意に少なく（１．４０％対３９．３０％、ｐ＝０．０２３）、第１４日目、３００ｍｇ  ＢＩＤの投与を受けた被験体において、プラセボの投与を受けた被験体と比較して有意に少なかった（１４．３７％対４７．８４％、ｐ＝０．０４５）。尿Ｎ−テロペプチドにおけるベースラインからの変化は、第１４日目、１５０ｍｇ  ＢＩＤの投与を受けた被験体において、プラセボを受けた被験体よりも有意に少なかった（−３．９７％対３４．７４％、ｐ＝０．０５０）。高齢の被験体に対して処置群間に統計学的に有意な差はなかった。
【０６３１】
骨代謝に対するＥＰ４受容体アンタゴニストの作用の可能性があったために、骨マーカーをこの実験で評価した。健康な被験体において、グラピプラントとプラセボ群との間に一部の統計学的に有意な差があったが、これらの差は小さな規模であり、骨破壊のマーカーであるＮ−テロペプチドの減少が同時に起こることがあったため、実験結果を解釈するのは困難である。
【０６３２】
社内の強力な３重ＢＰモニタリングを使用して測定した心臓収縮期血圧に対して、３００ｍｇ  ＢＩＤまでの用量の投与を受けた健康な被験体は、プラセボと比較してベースラインからの変化にいかなる差も示さなかったが、２５０ｍｇ  ＢＩＤの投与を受けた軽度腎臓機能障害を有する高齢の被験体は、対応するプラセボ群と比較して、ベースラインからわずかな増加を示した。バイタルサインおよびＥＣＧにおいてベースラインからの臨床的に著しい平均変化はなく、グラピプラントとプラセボ群との間で他の明らかな差はなかった。
【０６３３】
結論：
・グラピプラント１４日間の複数回用量の投与は、健康な成人被験体において３００ｍｇ  ＢＩＤ用量までおよび軽度腎臓機能障害を有する高齢の被験体において２５０ｍｇ  ＢＩＤ用量まで十分に許容された。
・絶食状態での錠剤としてのグラピプラントの複数回用量の投与後、グラピプラントの平均全身暴露は、５０ｍｇ  ＢＩＤ〜１５０ｍｇ  ＢＩＤの間で、およそ用量比例方式で用量と共に増加し、用量がさらに３００ｍｇ  ＢＩＤに増加した場合、用量比例方式より大きく増加することを実証した。
・ＢＩＤ投薬後の定常状態で、一部のグラピプラントの蓄積があった（すべての用量群全域で１３％〜５４％）。
・用量に対して正規化した場合、軽度腎臓機能障害を有する高齢の被験体における曝露は、健康な成人において観察された曝露よりわずかにより大きかった。グラピプラントのタンパク質結合調節された腎臓クリアランスは、予測された集団ＧＦＲより大きかった。これは、未変化の化合物が尿中で活発に分泌されることを示唆している。
（実施例６）
健康な成人被験体における、グラピプラント錠剤の薬物動態に対する食物の作用を評価するための第１相、無作為抽出、非盲検、クロスオーバー実験
実験目的：
１．健康な成人被験体において、グラピプラント錠剤の単回経口投与の薬物動態に対する食物の作用を評価する。
２．健康な成人被験体において、グラピプラント錠剤の単回経口投与の安全性および耐性に対する食物の作用を評価する。
実験設計：
【０６３４】
この実験は、無作為抽出、非盲検、単回用量、２期間クロスオーバー設計であった。各被験体は２つの実験期間に参加した。各実験期間において、被験体は、絶食状態または食事摂取状態で、無作為抽出の投薬シーケンスに従いクロスオーバー方式でグラピプラント３ｘ１２５ｍｇ錠剤として投与される３７５ｍｇの用量の投与を受けた。食事摂取状態は、標準化した高脂肪食事からなった。２８日以下の初期スクリーニング期間の後、１２人の適格な被験体を、表６−１に示されている通り２つの処置シーケンスおよび２つの処置期間セッションに対して無作為抽出した。
【表６−１】
2022500485.tif 000023
【０６３５】
６人の被験体を各処置シーケンスに対して無作為抽出した。各処置セッション日は、少なくとも７日のウォッシュアウト期間で区切られていた。期間１の投薬後の全実験期間はすべての被験体に対して１５日であった。
実験集団および組み込みに対する基準：
【０６３６】
文書によるインフォームドコンセントを付与した後、年齢１８〜５５才の間の（両端の値を含む）健康なボランティアの、子供を作る予定のない男性または女性が実験に登録した。被験体は、詳細な病歴、血圧および脈拍数測定を含む全身診察、１２−ｌｅａｄ心電図（ＥＣＧ）および臨床検査室評価により決定される良好な健康の状態でなければならなかった。すべての被験体は、体重＞５０ｋｇ（＞１１０ｌｂ）であり、１８〜３０ｋｇ／ｍ２の間のボディマス指数を有するものとした。
【０６３７】
除外基準：
１．臨床的に著しい血液、腎臓、内分泌性、肺、消化管、心血管、肝臓、精神性、神経性、またはアレルギー性（薬物アレルギーを含むが、投薬時の未処置、無症候性、季節性アレルギーは除外する）の疾患の証拠または病歴
２．薬物吸収におそらく影響を与える任意の状態、例えば、胃切除術
３．進行中の痔疾患
４．尿薬物スクリーニング陽性
５．スクリーニングの６カ月以内における定期的アルコール消費の病歴、女性に対しては７ドリンク／週を上回るまたは男性に対しては１４ドリンク／週を上回るアルコール消費（１ドリンク＝５オンスのワインまたは１２オンスのビールまたは１．５オンスの蒸留酒類）
６．スクリーニングの３カ月以内における常習的タバコもしくはニコチン含有製品の病歴もしくは証拠、または尿もしくは血液コチニンスクリーニングでの陽性
７．実験薬の最初の用量前の３０日以内または５半減期以内（どちらか長い方）における研究用薬物での処置
８．以下のうちの少なくとも１つを実証する１２−ｌｅａｄ  ＥＣＧのスクリーニング：脈拍数＞１００ｂｐｍ、ＱＲＳ＞１２０ｍｓｅｃ、ＱＴｃ＞４３０ｍｓｅｃ（男性）およびＱＴｃ＞４５０ｍｓｅｃ（女性）、またはＰＲ＞２２０ｍｓｅｃ
９．妊娠または授乳中の女性；セクション１１、項目プロトコールセクション３．３．４に定義されているような妊娠の可能性のある女性
１０．追跡調査を含む実験期間の間、妊娠または授乳中の女性との性交渉またはコンドームの使用を控えることを望まない男性
１１．精管切除していない男性であって、男性の女性パートナーが実験薬の最初の用量時から追跡調査手順の完了までの間に妊娠する可能性がある場合、この女性パートナーが別形態の避妊、例えば、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、殺精子剤を含むダイヤフラム、経口避妊薬、注射用プロゲステロン、皮下インプラントまたは卵管結紮術を使用することを望まないことに加えて、コンドームを使用することを望まない男性
１２．実験薬の最初の用量前の７日以内または５半減期以内（どちらか長い方）における処方せんまたは非処方せん薬物、ビタミン、および栄養補助食品の使用。ハーブ系サプリメントおよびホルモン補充療法は、実験薬の最初の用量の３０日前に中断するものとした。このリストから除外されるものはアセトアミノフェン、用量≦２ｇ／日であった。
１３．投薬前の７日以内におけるグレープフルーツまたはグレープフルーツジュースの消費
１４．投薬前の５６日以内における５００ｍＬを超える献血
１５．ヘパリンが留置カテーテル患者を実験に保つために使用された場合、ヘパリン過敏症またはヘパリン誘発性血小板減少症の病歴
１６．消化管出血、胃または十二指腸潰瘍の病歴
１７．便潜血検査に対する注意および制限に従わなかった（セクション１１、項目１、プロトコールセクション３．６．１．４）
１８．スクリーニングにおいて便潜血陽性
１９．スクリーニングにおいて、尿検査での潜血陽性または１＋タンパク質
２０．投薬前の２カ月以内における下痢の病歴
２１．乳製品不耐症の病歴
２２．スルホンアミド過敏症の病歴
【０６３８】
処置：
各実験期間において、被験体は、３７５ｍｇグラピプラント（３×１２５ｍｇ錠剤）の投与を食事摂取状態または絶食状態のいずれかで受けた。各被験体は２単回用量の投与を受けた：第１日目および第８日目。
評価および方法論に対する基準：
【０６３９】
安全性：
すべての被験体を安全性について評価し、安全性は、有害事象（自然に報告されたものでも、実験スタッフからの非誘導的質問により導かれたものであってもよい）、臨床所見、安全性臨床試験、バイタルサイン、１２−ｌｅａｄ  ＥＣＧ、併用薬評価、健康診断、および便潜血検査により評価した。
【０６４０】
薬物動態：
血液試料を以下の時点で収集した：０（投薬直前）、各投薬の０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、１６、２４および４８時間後。実験の主要な薬物動態学的エンドポイントは、血清グラピプラントのＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）（時間０から、最後の定量化可能濃度の時間までの血清中濃度−時間曲線下の面積）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）（時間０から無限時間までのＡＵＣ）、およびＣｍａｘ（観察された最大血清中濃度）であった。実験の２次的薬物動態学的エンドポイントは、データが得られる場合、Ｔｍａｘ（Ｃｍａｘまでの時間）およびｔ１／２（消失半減期）であった。
【０６４１】
統計方法：
シーケンス、処置（食事摂取状態および絶食状態）、および期間を固定効果として、ならびに被験体（シーケンス内）を変量効果として含有する混合効果モデルを使用して、対数変換したＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）およびＣｍａｘをそれぞれ分析した。ＳＡＳ手順ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤを分析に使用した。化合物対称性を仮定し、制限付き最尤推定法（ＲＥＭＬ）を利用した。
【０６４２】
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）およびＣｍａｘに対し、自然のｌｏｇスケールで、食事摂取状態（試験）でのグラピプラント錠剤と、絶食状態（基準）でのグラピプラントとの間の調節された平均差の推定値およびこれらの対応する９０％信頼区間を計算した。
【０６４３】
差異および信頼区間のａｎｔｉ−ｌｏｇ（指数）を利用して、平均比率（相対的バイオアベイラビリティー）およびその対応する９０％信頼区間を推定した。バイタルサイン、有害事象、ＥＣＧパラメーター、および安全性実験値を、記述統計学を用いて要約した。
【０６４４】
結果：
被験体の状況：１２人の健康な成人（男性８人および女性４人）年齢３３〜５４才（両端の値を含む）が実験に参加し、完了した。１２人の被験体すべてが、各期間において薬物動態学的および安全性について分析された。
【０６４５】
安全性：この実験において、死亡、重篤な有害事象、または有害事象による離脱はなかった。３７５ｍｇ錠剤の絶食状態での処置後、合計７件の処置により発現した有害事象が５人の被験体において報告された。２人の被験体により報告されたこれら事象のうちの３件は処置に関連すると考えられた。食事摂取状態での３７５ｍｇ錠剤による処置後、処置により発現した合計５件の有害事象が４人の被験体において報告された。１人の被験体により報告されたこれら事象のうちの２件は処置に関連すると考えられた。両方の処置後に報告されたすべての有害事象は、強度が軽く、治療介入なしで解消された。
【０６４６】
臨床検査室試験またはバイタルサイン測定において、ベースラインから臨床的に著しい変化があった被験体はいなかった。
【０６４７】
ＱＴまたはＱＴｃ区間において、ベースラインからの平均変化の大部分はネガティブであった（期間が低減）。可能性臨床的有意性（＞５００ｍｓｅｃ）に対してプロトコールで特定された基準を満たすＱＴｃ値を有する被験体はおらず、ベースラインからの≧３０ｍｓｅｃの最大ＱＴｃ増加を有する被験体はいなかった。
【０６４８】
薬物動態：標準的な高脂肪食事は、絶食状態と比較して、Ｃｍａｘにおける３６％低減およびＴｍａｘにおける遅延（約３時間後）で示されている通り、グラピプラント吸収速度を低減させた。しかし、吸収の範囲（ＡＵＣで測定）は食物により影響を受けなかった。絶食状態および食事摂取状態でのグラピプラントの血清中濃度対時間プロファイルが図１に示されている。
【０６４９】
絶食状態および食事摂取状態での３７５ｍｇ錠剤の単回経口投与後のグラピプラントの薬物動態学的パラメーターが表６−１に要約されている。
【表６−１】
2022500485.tif 000024
【０６５０】
統計的分析から得た結果は表６−２に示されている。平均して、ＣｍａｘおよびＡＵＣは、グラピプラントが標準的な高脂肪食事と共に与えられた場合、絶食状態と比較してそれぞれ３６％および１３％低減した。Ｃｍａｘにおける、およびその後のＴｍａｘにおける低減により証明される通り、グラピプラントの吸収速度は、高脂肪食事と共に投与された場合、絶食状態と比較して低減した。対照的に、ＡＵＣの調節された幾何平均比の９０％ＣＩは、受け入れ基準内に入り（８０％、１２５％）、これは、標準的高脂肪食事がグラピプラントの吸収範囲に影響しなかったことを示している。
【０６５１】
【表６−２】
2022500485.tif 000025
【０６５２】
結論：
・絶食状態と比較して、標準的高脂肪食事は、Ｃｍａｘにおける３６％の低減およびＴｍａｘにおけるおよそ３時間の遅延で示される通り、グラピプラント錠剤の吸収速度を低減させた。全身暴露（ＡＵＣで測定）は食物の影響を受けなかった。
・３７５ｍｇ用量のグラピプラント錠剤は絶食状態および食事摂取状態の両方で十分許容された。
【０６５３】
（実施例７）
進行したまたは転移性のＰＤ−１／Ｌ１後非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）腺癌を有する患者における、グラピプラン、ＥＰ４阻害剤、およびペムブロリズマブ、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤のフェーズ１ｂ／２実験
全体的設計：本実験は、最低１２週間の間ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤のいずれかで以前に処置していた、ＮＳＣＬＣと診断された成人患者において、ペムブロリズマブと組み合わせたグラピプランの安全性および効力を評価するための多施設、非盲検、単一アーム、フェーズ１ｂ／２実験である。参加者登録および連続的な安全性評価はｍＴＰＩモデルにより指示される。用量の漸増および漸減に対する決定は、参加する実験研究者およびスポンサーで構成される安全性審査委員会（ＳＲＢ）によりなされる。実験開始時にＳＲＢにより低下されない限り、グラピプラン開始用量は、１日２回３００ｍｇ（ＢＩＤ）である。用量の漸増および確認は、選択された用量のいずれかで処置した１４名の参加者が許容されると判明した後、終了する。連続的な安全性評価フェーズに続いて、全治験サイズ２５名までの追加の参加者が登録して効力を評価する。完全奏効（ＣＲ）を達成するものを含む参加者は、２年までまたは参加者が臨床的悪化、許容不可能な毒性、または同意撤回を伴う疾患進行を経験するまでグラピプランおよびペムブロリズマブによる処置を受けることができ、これに続いて、これらの実験処置の最後の日から３０日および９０日後に処置終了追跡診察を行う。
・参加者らはサイクル１、第１日目にグラピプランおよびペムブロリズマブで処置する。
・ＰＫサンプルを実施計画（ＳｏＥ）に示されている通り採取する。
・腫瘍評価用スキャンは、すべての参加者に対して、最初の３サイクルは処置開始から８週間ごとに（＋／−７日）、次いでその後は１２週ごとに（＋／−７日）および研究者の裁量で評価される。
・参加者は併用処置の間通常の食事を維持するように指導され、食物は、類似のクラスの薬物（ＣＯＸ−２阻害剤）において共通の軽度ＧＩ  ＡＥを低減することが公知であるため、グラピプランを食物と共に定期的に摂取することが促される。投薬後ＰＫサンプルを採取する場合、朝の食物摂取をその日の薬物投与日誌に記録する。
・強制的腫瘍生検は、サイクル１、第１日目の前におよびサイクル１の終点とサイクル３の終点との間、理想的には同じ腫瘍由来の、反復生検に対して安全とみなされた、１０名までの評価可能な参加者のサブセットで収集される。第３の腫瘍生検は、入手が安全であり、スポンサーに相談の上、腫瘍評価について部分奏効を有する生検サブグループ内の任意の参加者において、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１応答記録の１カ月以内に収集される。
【０６５４】
主な組み入れ基準：
１．組織学的に確認された非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）腺癌を有する男性および女性の成人患者（インフォームドコンセント署名日に年齢≧１８歳）。
２．化学放射線療法が同時進行している、治癒的意図の処置に適していない進行した（ステージＩＩＩｂ）疾患および転移性（ステージＩＶ）の患者。過去の処置レジメンの数に対する制限はない。
３．患者は、最低１２週間の間ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの投与を受けた後、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１にしたがって臨床的におよび／またはＸ線検査で進行していなければならない。注釈：免疫療法は、化学療法と共にまたは化学療法なしで付与されていてもよく、任意の系統で使用されていてもよいが、ただし、許容される免疫療法の過去のレジメンは１つ以下とする。
４．現地の研究者／放射線学により評価されたＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従う測定可能病変を有する。以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証された場合、測定可能と考えられる。
５．生検サブグループ（１０名の参加者）に対して、複数のコア生検のための気管支鏡、胸腔鏡または経皮的生検（１回の生検当たり最低３通りの経路）を介して安全に到達できる疾患であり、参加者は実験で新しく得た生検からの組織を提供する意志がある。
６．Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０〜１を有する。
７．以下の表Ａで定義されているような十分な器官機能を有する。
８．閉経していない女性およびすべての男性については避妊を使用する意志がある。
９．治験に対して文書によるインフォームドコンセントを提供する意志があり、それが可能である。
【表Ａ−１】
2022500485.tif 000026
【表Ａ−２】
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ALT(SGPT)=アラニンアミノトランスフェラーゼ(血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ);  ANC=好中球絶対数;  aPTT=活性化部分的トロンボプラスチン時間;  AST(SGOT)=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ);  CrCl=クレアチニンクリアランス;  GFR=糸球体濾過率;  INR=国際正規化比;  PT=プロトロンビン時間;  ULN=正常上限。
1最近2週間以内に、エリスロポエチン依存なし、および濃縮赤血球(pRBC)輸血なしで基準を満たさなければならない。
2クレアチニンクリアランス(単位:ml/分)はCockcroft-Gault式で予測するものとする。
注釈:この表は、処置を受けるための資格を定義する実験値要件を含む;実験値要件は特定の化学療法の投与に対する地方の規制およびガイドラインに適応させるべきである。
【０６５５】
主な除外基準：
１．ＡＥの管理のために使用されている、またはさもなければ医学的指導者の認可を得ている場合を除いて、処置開始前の３日以内または実験中のいずれかの時点における、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）の現行の使用。スポンサーと相談した場合を除いて、アスピリン製品は、予防的心血管用量に限定される。
２．公知の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、またはＲＯＳ遺伝子変更を有する任意の患者。
３．公知のＢＲＡＦ遺伝子変異を有する任意の患者。
４．喫煙歴を有さない任意の患者（生涯の煙草の本数≦１００本）は、登録前にスポンサーに相談すべきである。
５．ＰＤ−１／Ｌ１抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴。
６．処置前の４週以内に研究用薬剤を含む過去の全身抗がん療法を受けている。注釈：参加者は、過去の療法によるすべてのＡＥから≦グレード１またはベースラインまで回復している。≦グレード２ニューロパシーを有する参加者は、スポンサーとの相談後、適格となり得る。
７．実験処置開始の２週間以内に過去の放射線療法を受けている。参加者は、すべての放射線関連の毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹ったことがないことが必要である。非中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に対する待機的放射線（≦２週間の放射線療法）に対して１週間のウォッシュアウトが許される。
注釈：寛解のみのために許容された病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）を除いて、他の同時進行の抗腫瘍性処置は実験に対して許されない。
注釈：参加者が手術を受けた場合、参加者は、実験処置を開始する前の介入に由来する毒性および／または合併症から完全に回復していなければならない。
８．実験処置の最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けている。
９．強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ−糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を服用している参加者は、投薬前の≧５半減期以内に他の薬物に移行することができる場合を除いて、実験から除外される。
１０．研究用薬剤の研究に現在参加しているもしくは参加していた、または実験処置の最初の用量前の４週以内に研究用デバイスを使用していた。注釈：研究用実験の追跡フェーズに入った参加者は、過去の研究用薬剤の最終用量から４週間後である場合に限り参加可能である。
１１．実験処置の最初の用量前の７日以内に、免疫不全の診断を受けている、または慢性全身ステロイド療法（１０ｍｇの一日プレドニゾン当量を超える投薬）または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けている。
１２．過去３年以内に、進行しているまたは積極的な処置を必要とする、公知の追加の潜在的に命にかかわる悪性疾患を有する。注釈：潜在的に治癒的療法を受けた、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または上皮内癌（例えば、乳癌、上皮子宮頸がん）を有する参加者は除外されないものとする。
１３．公知の活動性ＣＮＳ転移および／または癌性髄膜炎を有する（臨床的に安定したおよび／または以前に処置した不活性なＣＮＳ転移は許容される）。
１４．過去２年間の間に全身的処置を必要とする（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬物の使用を伴う）活動性自己免疫疾患を有する。補充療法（例えば、副腎不全または下垂体不全に対するチロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法）は全身的処置の形態とは考えられていないので、許容される。自己免疫疾患は、これらに限定されないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。
１５．ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴を有する、または現行の肺炎を有する。
１６．全身療法を必要とする活動性感染症を有する。
１７．最近の（最近１２カ月）または現行のＧＩ潰瘍もしくは大腸炎または非免疫性大腸炎。
１８．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の公知の病歴を有する。
１９．Ｂ型肝炎または公知の活動性Ｃ型肝炎ウイルス感染症の公知の病歴を有する。
２０．臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患：脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）、心筋梗塞（登録前＜６カ月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスＩＩ）、または無制御な心不整脈。
２１．処置する研究者の見解により、実験の結果を混乱させ得る、参加者の全実験期間の参加を妨げ得る、または参加者の参加への関心があまりない任意の状態、療法、または検査所見の異常の履歴または現在の証拠を有する。
２２．実験の必要条件との協調を妨げる公知の精神障害または物質乱用障害を有する。
２３．処置前、妊娠試験が陽性である、妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）。
２４．予測される実験期間内に授乳している、または受胎する、または子供の父親になることが予想される。
【０６５６】
参加者数：
・米国内のおよそ３〜６の実験センターからおよそ３０名の患者がスクリーニングされて、２５名の参加者をこの実験に登録する。登録は、実験処置の最初の用量の開始時と定義される。
・最初のサイクル（すなわち、用量制限毒性［ＤＬＴ］期間）の間にＡＥ以外の理由で処置から離脱した参加者は差し替えられる
【０６５７】
介入群および期間：
【０６５８】
１サイクルの処置は３週間ごと（Ｑ３Ｗ）と定義される。
・参加者はサイクル１第１日目から開始して、グラピプランとペムブロリズマブの組合せを受ける。
・グラピプランの用量は、ＢＩＤで経口投与される３００ｍｇである（１日用量は８〜１２時間の間隔で、好ましくは食物と共に摂取する）。
・ペムブロリズマブ用量は２００ｍｇ、ＩＶ、Ｑ３Ｗである。
・用量およびスケジュール調節、コルチコステロイド投与、およびモニタリングプランはプロトコールに記載されている。
・最初のサイクルにおいてＤＬＴを有する参加者は、これらの毒性が改善するまでグラピプランとペムブロリズマブのこれらの両方の用量をそのままにとどめ、スポンサーと相談した場合を除いて、グラピプランのこれらの既存の用量を５０ｍｇ  ＢＩＤまたは１００ｍｇ  ＢＩＤだけ減少させる。
・最初のサイクル後、治療により発現した、許容できない最初の有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した参加者は、これらの毒性が改善するまでグラピプランおよびペムブロリズマブのこれらの用量をそのままにとどめ、これらの既存のグラピプラン用量を５０ｍｇ  ＢＩＤ分だけ減らす。ＴＥＡＥの性質によっては、グラピプラン投与を投与２週間／休み１週間のスケジュールに切り替えることも研究者により考慮されるものとする。
・グラピプラン用量を１５０ｍｇ  ＢＩＤ未満に低減しなければならない任意の参加者は、グラピプラン処置を停止するが、臨床上の利益が実証される場合にはペムブロリズマブを受け続けることができる。
【０６５９】
５日間またはそれよりも長い間、グレード２またはそれよりも高い消化不良を有する参加者は、研究者の判断で、症状が軽減するまで、グラピプランの用量の２時間後に摂取する経口ＢＩＤでのラニチジン７５ｍｇを開始することができる。
【０６６０】
追加の用量調節およびモニタリングプランはプロトコールに記載されている。
【０６６１】
ＣＲを達成するものを含む参加者は、臨床的悪化、許容不可能な毒性、または同意撤回を伴う疾患進行を経験するまでグラピプランおよびペムブロリズマブの投与を受け、これに続いてこれらの実験処置の最終日から３０日および９０日後に処置終了追跡診察が行われる。
【０６６２】
各参加者に対する実験期間は、２８日までの実験への組み込みのためのスクリーニング期間、２１日ごとに最大３５サイクル（２年まで）繰り返される組合せ処置サイクルの過程、ならびに実験処置投与の最終日から３０日および９０日後の処置終了追跡診察を含むことになる。処置終了から９０日目の追跡診察が実験診察の終点と考えられる。
【０６６３】
すべての参加者に対する用量の漸減は安全性規定が示す任意の時間に行われる（例えば、最初の６名の参加者のうちの４名またはそれよりも多くの参加者がＤＬＴを経験するなど）。すでに登録し、重篤なＡＥなしに薬物を受けている参加者は、スポンサーと相談後、元の用量レベルで追加の用量を受けることが許されてもよい。
【０６６４】
予想される登録期間は１５カ月である。実験停止日は、すべての参加者が１６週の処置を完了した（すなわち、第２の腫瘍評価まで）または実験処置を止めた日付のいずれかと定義される。実験停止日後、実験処置を継続して受ける参加者は観察が続けられ、すべての参加者が実験処置を止めた時点で適当な統計分析（安全性、薬物暴露および活性に対するリスティングまたは表の更新）が実施される。
【０６６５】
統計的検討事項：
サンプルサイズの決定：併用の副作用プロファイルはペムブロリズマブ単独の場合と類似していると予想される。
【０６６６】
ｍＴＰＩ設計に対して推奨されるサンプルサイズは、ｎ＝ｋ＊（ｄ＋１）である（Ji  and  Wang,  J  Clin  Oncol.  2013;31(14):1785-91）。８名の被験体に１つの用量レベル（ｋ＝８）が投薬され、２つの用量が試験される場合（ｄ＝２）、２４名の被験体が必要と予測される。１つの用量が試験される場合、ｎ＝１６の被験体が必要と予測される。選択された用量のいずれかで処置した１４名の参加者が受容可能と判明した後で、用量漸増および確認は終了する。連続的な安全性評価フェーズ後、全治験サイズ２５名までの追加の被験体を評価して、効力の推定値を確立する。多重度に対する正式な仮説検定または調節は存在しない。
【０６６７】
一般的な統計手法：安全性パラメーターの記述的分析を、処置した集団全体（少なくとも１つの用量のグラピプランに曝露されたすべての参加者と定義される）に実施する。ＴＥＡＥの種類、頻度、重症度および関連性をMedical  Dictionary  for  Regulatory  Activities（ＭｅｄＤＲＡ）に従い分析する。米国国立癌研究所の有害事象の一般用語基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従い実験の異常を分析する。
【０６６８】
薬物動態学的分析：グラピプランのＰＫパラメーターは、用量レベルおよび最終用量からの時間により、記述統計学を使用して要約される。グラピプランの血漿ＰＫは、ＣｍａｘおよびＡＵＣ  ＰＫパラメーターに対して記載される。任意の追加のＰＫ分析は統計分析プラン（ＳＡＰ）に記載される。
【０６６９】
集団ＰＫおよび曝露−応答分析：本実験からのデータは、集団ＰＫ分析における過去の実験から収集したデータと共に含まれる。ＰＫパラメーターに対する共変量の影響（例えば、体重、年齢、性別、人種、および併用薬）は、必要および適当な場合調査される。
【０６７０】
追加の探索的ＰＫおよび／または曝露−応答モデリングを、必要に応じてデータに適用することができる。
【０６７１】
ＰＫおよび／または任意の集団ＰＫの結果または曝露−応答分析は、臨床研究報告とは別に報告されてもよい。
【０６７２】
効力分析：抗腫瘍効力データは、スクリーニングにおいておよび実験処置中の最低１つの他の時間点において疾患評価を受けた参加者を含む評価可能な奏効集団について記述に
より提示される。
【０６７３】
以下の推定値および信頼区間（ＣＩ）は、いくつかのシナリオの下でのＯＲＲ推定値の精度の概説を提供することを意図する。
１／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．０４（０．００２０、０．１７６１）である。
２／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．０８（０．０１４４、０．２３１０）である。
３／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．１２（０．０３３５、０．２８１７）である。
４／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．１６（０．０５６６、０．３２９６）である。
５／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．２０（０．０８２３、０．３７５４）である。
８／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．３２（０．１７０３、０．５０３６）である。
【０６７４】
（実施例８）
進行したまたは進行性のマイクロサテライト安定（ＭＳＳ）直腸結腸がん（ＣＲＣ）を有する患者における、グラピプラン、ＥＰ４阻害剤、およびペムブロリズマブ、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤のフェーズ１ｂ実験
全体的設計：本実験は、進行したまたは進行性のＭＳＳ  ＣＲＣを有する成人患者において、ペムブロリズマブと組み合わせたグラピプランの多施設、非盲検、単一アーム、フェーズ１ｂ、安全性、および効力実験である。これは、グラピプランをＰＤ−１抗体（ペムブロリズマブ）と組み合わせた最初の実験であり、したがって、参加者登録および連続的な安全性評価はｍＴＰＩモデルにより指示されることになる。併用処置期間は３５サイクル（２年まで）からなる。実験はまた、単剤としてのグラピプラン、ならびに以下の併用処置期間にペムブロリズマブと組み合わせたグラピプランの薬力学を評価する目的のための１週間の単剤導入期間を含む。コホート１に登録した参加者は、単剤導入期間中はグラピプランで処置し、コホート１およびコホート２に登録したすべての参加者は、併用処置期間中、グラピプランおよびペムブロリズマブによる処置を受ける。およそ３０名の患者に対して本実験のスクリーニングが計画され、コホート１への登録に対して１５名までの参加者およびコホート２への登録に対して１０名までの参加者が許容される。コホート２への参加者の登録前にコホート１への参加者が登録する。連続的な安全性評価フェーズ後、全治験サイズ２５名までの参加者の追加参加者の登録が評価されて、効力の推定値を確立する。
【０６７５】
単剤導入期間：コホート１
・参加者は、単剤として薬理学的に活性な用量のグラピプランを用いて１週間処置する。グラピプランの開始用量３００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）経口投与する。
・参加者は単剤導入期間中は通常の食事を維持するように指導され、食物は、類似のクラスの薬物（ＣＯＸ−２阻害剤）において一般的な軽度ＧＩ  ＡＥを低減することが公知であるため、グラピプランを食物と共に定期的に摂取することが促される。
・第１日目のグラピプランの最初の用量前にコホート１において反復生検に対して安全とみなされた参加者に対して強制的な処置前腫瘍生検を収集し、単剤導入期間の第５日目と、併用処置期間のサイクル１第１日目のペムブロリズマブの投薬前との間に、理想的には同じ腫瘍から強制的な処置後腫瘍生検を得る。
・ＰＫサンプルは実施計画（ＳｏＥ）に示されている通り採取する。
【０６７６】
併用処置期間：コホート１および２
・コホート１および２のすべての参加者は、サイクル１第１日目から開始して、用量の漸減が生じない限り、ＢＩＤで経口投与されるグラピプラン開始用量３００ｍｇ、および３週ごとに（Ｑ３Ｗ）ＩＶで２００ｍｇ投与される固定用量のペムブロリズマブで処置される。
・ＰＫサンプルはＳｏＥに示されている通り採取される。
・コホート２において反復生検に対して安全とみなされた参加者に対して、強制的な処置前腫瘍生検はサイクル１第１日目のいずれかの薬剤の最初の用量を受ける前のスクリーニングの間に収集され、強制的な第２の腫瘍生検は、サイクル１の終点と、サイクル３の終点との間に、理想的には同じ腫瘍から収集される。第３の腫瘍生検は、生検がすでに奏効から１カ月以内に得られている、またはさもなければ医学的指導者と相談した場合を除いて、固形腫瘍における応答評価基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）応答記録の１カ月以内に、腫瘍評価に対して部分奏効（ＰＲ）を有する任意の参加者に対して収集される。
・腫瘍評価のためのスキャンは、すべての参加者（コホート１および２）に対して処置開始から最初の３サイクルの間は、８週ごとに（＋／−７日）、次いでその後は１２週ごとに（＋／−７日）、および研究者の裁量により評価される。
・参加者は併用処置の間通常の食事を維持するように指導され、食物は、類似のクラスの薬物（ＣＯＸ−２阻害剤）において一般的な軽度ＧＩ  ＡＥを低減することが公知であるため、グラピプランを食物と共に定期的に摂取することが促される。投薬後ＰＫサンプルを採取する場合、朝の食物摂取をその日の薬物投与日誌に記録する。
【０６７７】
主な組み入れ基準：
１．組織学的に確認された進行した、転移性、または進行性のＣＲＣ（ＭＳＳである）を有する男性および女性の成人患者（インフォームドコンセント署名日に年齢≧１８歳）。マイクロサテライト安定性は、施設標準による、過去のポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）、Ｎｅｘｔ−Ｇｅｎ配列決定、または免疫組織化学の結果に基づく。
２．患者は、進行したまたは転移性のＣＲＣに対して少なくとも２回の過去の系統の療法を受け、このうち少なくとも１回がフルオロウラシルを含んだ。補助療法は、進行がその完了の６カ月以内に生じた場合のみ、１系統の療法とカウントされる。過去の処置レジメンの数に対する制限はない。
３．現地の研究者／放射線学により評価されたＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従う測定可能病変を有する。以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証された場合、測定可能と考えられる。
４．複数のコア生検に対して、安全に到達できる到達可能な腫瘍であり、患者は処置前および処置中に新しく得た生検からの組織を提供する意志がある。
５．Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０〜１を有する。
６．上記表Ａで定義されているような十分な器官機能を有する。
７．経口錠剤を嚥下および吸収することができる。
８．閉経していない女性およびすべての男性については避妊を使用する意志がある。
９．治験に対して文書によるインフォームドコンセントを提供する意志があり、それが可能である。
【０６７８】
主な除外基準：
１．抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＰＤ−Ｌ２薬剤を用いた、または別の刺激性もしくは共阻害性Ｔ−細胞受容体（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＯＸ４０、ＣＤ１３７）を対象とする薬剤を用いた過去の療法を受けた。
２．ＡＥの管理のために使用した、またはさもなければスポンサーによる承認を受けた場合を除いて、処置開始前の３日以内または実験のいずれかの時点における、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）の現行の使用。スポンサーと相談した場合を除いて、アスピリン製品は、予防的心血管用
量に限定されるべきである。
３．キメラ抗体またはヒト化抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴。
４．処置前の４週以内、または５半減期以内のどちらか短い方に、研究用薬剤を含む、過去の全身抗がん療法を受けた。参加者は、過去の療法によるすべてのＡＥから、≦グレード１またはベースラインまで回復していなければならない。≦グレード２ニューロパシーを有する参加者はスポンサーと相談後、適格になり得る。参加者が大手術を受けた場合、この参加者は実験処置の開始前に、介入に由来する毒性および／または合併症から完全に回復していなければならない。
５．実験処置開始の２週間以内に過去の放射線療法を受けている。参加者は、すべての放射線関連の毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹ったことがない。非中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に対する待機的放射線（≦２週間の放射線療法）に対して、１週間のウォッシュアウトが許される。寛解のみのために許容された病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）を除いて、他の同時進行の抗腫瘍性処置は実験に対して許されない。
６．実験薬物の最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けている。
７．強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ−糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を服用している参加者は、投薬前の≧５半減期以内に他の薬物に移行することができる場合を除いて、実験から除外される。
８．研究用薬剤の研究に現在参加しているもしくは参加していた、または実験処置の最初の用量前の４週以内に研究用デバイスを使用していた。研究用実験の追跡フェーズに入った参加者は、過去の研究用薬剤の最終用量から４週間後である場合に限り参加可能である。
９．実験薬物の最初の用量前の７日以内に、免疫不全の診断を受けている、または慢性全身ステロイド療法（１０ｍｇの一日プレドニゾン当量を超える投薬）または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けている。
１０．過去３年以内に、進行しているまたは積極的な処置を必要とする、公知の追加の潜在的に命にかかわる悪性疾患を有する。潜在的に治癒的療法を受けた、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または上皮内癌（例えば、乳癌、上皮子宮頸がん）を有する参加者は除外されないものとする。
１１．公知の活動性ＣＮＳ転移および／または癌性髄膜炎を有する。脳転移を以前に処置した参加者は参加できるが、ただし、この参加者は放射線学的に安定している、すなわち、反復画像化により少なくとも４週間の間進行の証拠がなく（反復画像化は、実験スクリーニング中に実施されるべきであることに注目されたい）、および／または臨床的に安定しており、実験処置の最初の用量前の少なくとも１４日間の期間、ステロイド処置の必要がないものとする。
１２．過去２年間の間に全身的処置を必要とする（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬物の使用を伴う）活動性自己免疫疾患を有する。補充療法（例えば、副腎不全または下垂体不全に対するチロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法）は全身的処置の形態とは考えられていないので、許容される。自己免疫疾患は、これらに限定されないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。
１３．ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴を有する、または現行の肺炎を有する。
１４．全身療法を必要とする活動性感染症を有する。
１５．最近の（最近１２カ月以内）または現行のＧＩ潰瘍もしくは非免疫大腸炎。
１６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の公知の病歴を有する。
１７．Ｂ型肝炎または公知の活動性Ｃ型肝炎ウイルス感染症の公知の病歴を有する。
１８．臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患：脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）、心筋梗塞（登録前＜６カ月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスＩＩ）、または無制御な心不整脈。
１９．処置する研究者の見解により、実験の結果を混乱させ得る、参加者の全実験期間の参加を妨げ得る、または参加者の参加への関心があまりない任意の状態、療法、または検査所見の異常の履歴または現在の証拠を有する。
２０．実験の必要条件との協調を妨げる公知の精神障害または物質乱用障害を有する。
２１．処置前、妊娠試験が陽性である、妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）。
２２．予測される実験期間内に授乳している、または受胎する、または子供の父親になることが予想される。
【０６７９】
参加者数：米国内のおよそ３〜５の実験センターからおよそ３０名の患者がスクリーニングされて、２５名の参加者をこの実験に登録する（コホート１に１５名の参加者およびコホート２に１０名の参加者）。登録は実験薬物の最初の用量の開始時と定義される。単一薬剤導入（コホート１）の間または併用の最初のサイクル（すなわち、用量制限毒性［ＤＬＴ］期間）の間にＡＥ以外の理由で処置から離脱した参加者は差し替えられる。
【０６８０】
処置群および期間：
【０６８１】
１サイクルの処置はＱ３Ｗと定義される。
【０６８２】
ペムブロリズマブ用量は２００ｍｇ、ＩＶ、Ｑ３Ｗとする。
・用量およびスケジュール調節、コルチコステロイド投与、およびモニタリングプランはプロトコールに記載されている。
【０６８３】
グラピプランの用量は、ＢＩＤで経口投与される３００ｍｇである（１日用量は８〜１２時間の間隔で、好ましくは食物と共に摂取する）。
・最初のサイクルにおいてＤＬＴを有する参加者は、これらの毒性が改善するまでこれらの用量をそのままにとどめ、スポンサーと相談した場合を除いて、これらの既存の用量を５０ｍｇ  ＢＩＤまたは１００ｍｇ  ＢＩＤだけ減少させる。
・最初のサイクル後、治療により発現した、許容できない最初の有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した参加者は、これらの毒性が改善するまでこれらの用量をそのままにとどめ、これらの既存の用量を５０ｍｇ  ＢＩＤ分だけ減らす。ＴＥＡＥの性質によっては、グラピプラン投与を投与２週間／休み１週間のスケジュールに切り替えることも研究者により考慮されるものとする。
・グラピプラン用量を１５０ｍｇ  ＢＩＤ未満に低減しなければならない任意の参加者は、グラピプラン処置を停止するが、臨床上の利益が実証される場合にはペムブロリズマブを受け続けることができる。
【０６８４】
５日間またはそれよりも長い間、グレード２またはそれよりも高い消化不良を有する参加者は、研究者の判断で、腹部の不快感が軽減するまで、グラピプランの用量の２時間後に摂取する経口ＢＩＤでのラニチジン７５ｍｇを開始することができる。
【０６８５】
追加の用量調節およびモニタリングプランはプロトコールに記載されている。
【０６８６】
完全奏効（ＣＲ）を達成するものを含む参加者は、２年までまたは参加者が、疾患進行、許容不可能な毒性、または同意撤回を経験するまでグラピプランおよびペムブロリズマブによる処置を受けることができ、これに続いてこれらの実験薬物の最終日から３０日および９０日後に処置終了追跡診察が行われる。
【０６８７】
各参加者に対する実験期間は、２８日までの実験への組み込みのためのスクリーニング期間、７日間の単剤導入（コホート１に対してのみ）、２１日ごと繰り返される併用処置サイクルの過程、ならびに最終実験薬物投与から３０日および９０日後のすべての参加者に対する処置終了追跡診察を含むことになる。参加者は、最大３５サイクル（２年まで）実験薬物を受け続けることができる。
【０６８８】
すべての参加者に対する用量漸減は、安全性規定が示す任意の時間に行われる（例えば、最初の５名の参加者のうちの３名またはそれよりも多くの参加者がＤＬＴを経験するなど）。すでに登録し、重篤なＡＥなしに薬物を受けている参加者は、スポンサーと相談後、元の用量レベルで追加の用量を受けることが許されてもよい。
【０６８９】
予想される登録期間は１０カ月である。実験停止日は、すべての参加者が１６週の処置を完了した（すなわち、第２の腫瘍評価まで）または実験薬物を止めた日付のいずれかと定義される。実験停止日後、実験薬物を継続して受ける参加者は観察が続けられ、すべての参加者が実験薬物を止めた時点で適当な統計分析（安全性、薬物暴露および活性に対するリスティングまたは表の更新）を実施する。
【０６９０】
統計的検討事項：
【０６９１】
サンプルサイズの決定：併用の副作用プロファイルはペムブロリズマブ単独の場合と類似していると予想される。
【０６９２】
ｍＴＰＩ設計に対して推奨されるサンプルサイズは、ｎ＝ｋ＊（ｄ＋１）である（Ji  and  Wang,  J  Clin  Oncol.  2013;31(14):1785-91）。８名の被験体に１つの用量レベル（ｋ＝８）が投薬され、２つの用量が試験される場合（ｄ＝２）、２４名の被験体が必要と予測される。１つの用量が試験される場合、ｎ＝１６名の被験体が必要と予測される。連続的な安全性評価フェーズ後、全治験サイズ２５名までの追加の被験体を評価して、効力の推定値を確立する。多重度に対する正式な仮説検定または調節は存在しない。
【０６９３】
一般的な統計手法：安全性パラメーターの記述的分析を、処置した集団全体（少なくとも１つの用量のグラピプランに曝露されたすべての参加者と定義される）に実施する。具体的には、両方の実験コホートをプールし、コホートごとの分析は実施しない。ＴＥＡＥの種類、頻度、重症度および関連性をMedical  Dictionary  for  Regulatory  Activities（ＭｅｄＤＲＡ）に従い分析する。米国国立癌研究所の有害事象の一般用語基準（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従い実験の異常を分析する。
【０６９４】
薬物動態学的分析：グラピプランのＰＫパラメーターは、用量レベルおよび最終用量からの時間により、記述統計学を使用して要約される。グラピプランの血漿ＰＫは、ＣｍａｘおよびＡＵＣ  ＰＫパラメーターに対して記載される。任意の追加のＰＫ分析は統計分析プラン（ＳＡＰ）に記載される。
【０６９５】
集団ＰＫおよび曝露−応答分析：本実験からのデータは、集団ＰＫ分析における過去の実験から収集したデータと共に含まれる。ＰＫパラメーターに対する共変量の影響（例えば、体重、年齢、性別、人種、および併用薬）は、必要および適当な場合調査される。
【０６９６】
追加の探索的ＰＫおよび／または曝露−応答モデリングを、必要に応じてデータに適用することができる。
【０６９７】
ＰＫおよび／または任意の集団ＰＫの結果または曝露−応答分析は、臨床研究報告とは別に報告されてもよい。
【０６９８】
効力分析：抗腫瘍効力データは、スクリーニングにおいておよび実験処置中の最低１つの他の時間点において疾患評価を受けた参加者を含む評価可能な奏効集団について記述に
より提示される。
【０６９９】
スポンサーの裁量で将来の治験計画を可能にするための非公式の中間分析が行われ、データは、用量発見の決定を可能にする継続ベースで検討される。
【０７００】
（実施例９）
ＣＴ−２６結腸腺癌マウスモデルにおける化合物Ｂの抗腫瘍活性
化合物Ｂは、以下の式を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ＥＰ４受容体選択的アンタゴニストである（例えば、ＵＳ７，２３８，７１４を参照されたい）。
【化２】
2022500485.tif 000028
【０７０１】
ＢＡＬＢ／ｃマウスで成長させたＣＴ−２６マウス結腸腺癌モデルにおいて、単剤としてのおよびマウス抗ＰＤ−１抗体と組み合わせた化合物Ｂの抗腫瘍活性を評価した。マウスは、右の側腹部に、５×１０５個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ７１ｍｍ３（腫瘍細胞接種から６日後）に到達した時点で投薬を開始した。それぞれ１０匹のマウスを含む８つの別個のコホートにおける投薬レジメンは以下の通りである：
【表１６】
2022500485.tif 000029
【０７０２】
投薬期間中、１５ｍｇ／ｋｇ  １日１回（ＱＤ）およびＢＩＤで投薬した化合物Ｂにより処置したマウスにおける腫瘍成長動態は、ビヒクル処置したマウスととりわけ異なることはなかった（図２）。処置期間中、抗ＰＤ−１と組み合わせて１５ｍｇ／ｋｇ  ＱＤおよびＢＩＤで投薬した化合物Ｂにより処置したマウスにおける腫瘍成長動態もまた単剤抗ＰＤ−１で処置したマウスととりわけ異なることはなかった。各投薬レジメンは、処置期間中および処置を中止した後、各コホートの体重の平均増加により示されている通り、マウスに許容されるものであった。
【０７０３】
処置を中止した後、抗ＰＤ−１と組み合わせて１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでの化合物Ｂにより処置したマウスは、抗ＰＤ−１と比べて成長動態の低減（図２２）および生存の改善（図３）を実証した。腫瘍接種後９９日間マウスを継続してモニターした後、１０匹のうち５匹のマウスが依然生存していた（４匹は腫瘍なし）のに対して、抗ＰＤ−１を単剤として処置した１０匹では１匹のマウスのみが、化合物Ｂでは１０匹のうち１匹のマウスが依然生存し、腫瘍がなかった。これらのデータは抗ＰＤ−１と組み合わせた場合、化合物Ｂは、改善された長期的な抗腫瘍応答をもたらすことを示している。
【０７０４】
ＣＴ２６腫瘍細胞を６匹の腫瘍ナイーブマウス、または以前化合物Ｂおよび抗ＰＤ−１単独もしくはそれらの組合せで処置したＣＴ２６腫瘍保持マウスの完全奏効マウスに接種した。データは、完全奏効を有するマウスは、ナイーブマウスと比べて、ＣＴ２６の成長を低減したことを示しており、これは、治癒したマウスにワクチン効果があったことを示唆している。
【０７０５】
単剤として用いた、およびマウス抗ＰＤ１抗体と組み合わせた化合物Ｂの抗腫瘍活性を追加の実験において、ＢＡＬＢ／ｃマウスで成長させたＣＴ−２６マウス結腸腺癌モデルにおいて評価した。マウスは、右の側腹部に、５×１０５個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ９１ｍｍ３に到達した時点で、投薬を開始した。７匹のマウスをそれぞれ含む４つの別個のコホートの投薬レジメンは以下の通りである：
【表１７】
2022500485.tif 000030
【０７０６】
投薬期間中、１５ｍｇ／ｋｇ  １日２回（ＢＩＤ）で投薬した化合物Ｂおよび抗ＰＤ１で処置したマウスにおける腫瘍成長動態は、ビヒクル群のものよりも低かった（図８）。抗ＰＤ１と組み合わせて１５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤで投薬した化合物Ｂにより処置したマウスにおける腫瘍成長動態は、いずれかの単剤で処置したマウスより低かった。各投薬レジメンは、処置期間中、各コホートの体重の平均増加により示されている通り、マウスに許容されるものであった。
【０７０７】
（実施例１０）
４Ｔ１乳がんマウスモデルにおける化合物Ｂの抗腫瘍活性
単剤として用いたおよびマウス抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせた化合物Ｂ（上記の実施例９に記載される通り）の抗腫瘍活性を、ＢＡＬＢ／ｃマウスで成長させた４Ｔ１マウス乳がんモデルにおいて評価した。マウスは、右の側腹部に３×１０５個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ１００ｍｍ３に到達した時点で（腫瘍細胞接種から７日後）投薬を開始した。
【０７０８】
投薬期間中、１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投薬した化合物Ｂおよび抗ＣＴＬＡ４で処置したマウスにおける腫瘍成長動態は、ビヒクル処置したマウスと比べて低減した（図４）。さらに、化合物Ｂおよび抗ＣＴＬＡ４を組み合わせて処置したマウスにおける腫瘍成長動態は、いずれかの薬剤が単独で投薬された場合と比べて低減した。各投薬レジメンは、処置期間中および処置を中止した後、各コホートの体重の平均増加により示されている通り、マウスに許容されるものであった。
【０７０９】
処置を中止した後、抗ＣＴＬＡ４と組み合わせて１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでの化合物Ｂにより処置したマウスは、いずれかの単剤単独の場合と比べて改善された生存率を実証した（図５）。例えば、腫瘍接種後４７日間マウスを継続してモニターした後、組み合わせて処置した１０匹のうち７匹のマウスは依然生存したのに対して、いずれかの単剤を単独で用いて処置したマウスのうち、腫瘍接種の４７日後に生存していたマウスはいない。組み合わせて処置した１０匹のマウスのうちの３匹は腫瘍接種から５５日後の実験終了時にまだ生存していた。これらのデータは、化合物Ｂおよび抗ＣＴＬＡ４の併用は、いずれかの薬剤単独の場合と比べて改善された抗腫瘍応答をもたらすことを示唆している。
【０７１０】
単剤として用いた、およびマウス抗ＰＤ１抗体と組み合わせた化合物Ｂの抗腫瘍活性を、追加の実験において、ＢＡＬＢ／ｃマウスで成長させた４Ｔ１マウス乳がんモデルにおいて評価した。マウスは、右の側腹部に３×１０５個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ９７ｍｍ３に到達した時点で、投薬を開始した。７匹のマウスそれぞれを含む４つの別個のコホートの投薬レジメンは以下の通りである：
【表１８】
2022500485.tif 000031
【０７１１】
投薬期間中、１５ｍｇ／ｋｇ  １日２回（ＢＩＤ）で投薬した化合物Ｂにより処置したマウスの腫瘍成長動態は、ビヒクル群および単独で投薬した抗ＰＤ１のものより低かった（図９）。抗ＰＤ１と組み合わせて、１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投薬した化合物Ｂにより処置したマウスにおける腫瘍成長動態は、いずれかの単剤で処置したマウスにおけるものより低かった。各投薬レジメンは、処置期間中、各コホートの体重の平均増加により示されている通り、マウスに許容されるものであった。
【０７１２】
（実施例１１）
グラピプラント単位剤形ＯＰＣおよびグラピプラント液体単位剤形の製造
１１．１グラピプラント単位剤形ＯＰＣ
理論的原薬の効力１００．０％に基づき、強度１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、および２０００ｍｇでグラピプラント単位剤形ＯＰＣを調製する。グラピプラント単位剤形ＯＰＣに対する構成成分は表１１−１に列挙されている。
【表１１−１】
2022500485.tif 000032
【０７１３】
グラピプラント単位剤形ＯＰＣを以下の手順に従い調製する：
１．適量のグラピプラントを秤量し、事前に洗浄した４オンス琥珀色ガラスボトルに移す。
２．ステップ１からの充填したボトルのそれぞれを、事前に洗浄した留め具で密閉し、トルクをかける。
１１．２グラピプラント単位剤形ＯＰＣおよびグラピプラント液体単位剤形に対するビヒクルおよびプラセボ
【表１１−２】
2022500485.tif 000033
１．適量のキシリトールおよびヒドロキシプロピルセルロースを適切なサイズの乳鉢に加え、ブレンドする。
２．適量のキシリトールおよび残りのヒドロキシプロピルセルロースをステップ１からの乳鉢に加え、ブレンドする。
３．残りのキシリトールをステップ２の乳鉢に加え、ブレンドする。
４．二酸化チタンおよび適量の微結晶性セルロースを適切なサイズの乳鉢に加え、ブレンドする。
５．残りの微結晶性セルロースをステップ４の乳鉢に加え、ブレンドする。
６．適量の微結晶性セルロースおよび３０％シメチコン乳剤を適切なサイズの秤量皿に加える。
７．適量の微結晶性セルロースおよびステップ６の秤量皿の内容物を適切なサイズの乳鉢に加え、ブレンドする。
８．残りの微結晶性セルロースをステップ７の乳鉢に加え、ブレンドする。
９．ステップ３、ステップ５およびステップ８のブレンドを適切なサイズのボトルに加え、ブレンドする。
１０．ステップ９の適量のブレンドを秤量し、事前に洗浄した４オンス琥珀色ガラスボトルに移す。
１１．ステップ１０の充填したボトルのそれぞれを事前に洗浄した留め具で密閉し、トルクをかける。
１１．３調製、構成、および投与指示
１１．３．１  ０．３、１、３および１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形の調製
１．１０ｍｇグラピプラントを含有する４ｏｚ．琥珀色ボトルを用意する。これをボトルＳとする。
２．ボトルＳを立位にしてそっとたたき、首部分またはキャップに残されたあらゆる粉末を取り除き、ボトルの底から粉末をほぐす
３．６０ｃｃプラスチックシリンジを使用して、グラピプラントを含有するボトルＳに１００ｍＬ（５０ｍＬ＋５０ｍＬ）ＳＷＩを正確に移す。ボトルのキャップを再びしめる。
４．ボトルＳを４分間激しく振って、内容物を溶解する。ボトルＳの内容物を４時間以内に使用しない場合、ボトルおよびその内容物は廃棄する。
５．用量が１０ｍｇの場合、ステップ４の後で終了する。用量が０．３、１または３ｍｇの場合、継続してステップ６に進む。
６．表１１−３を使用して、ボトルＳ中の１０ｍｇグラピプラントストック溶液の体積および所望の用量の調製物に対して使用すべきＳＷＩの体積を決定する。
７．適切なサイズのシリンジ（表１１−３に従い）を使用して、ボトルＳ内の適切な体積の１０ｍｇグラピプラントストック溶液を空の４ｏｚ琥珀色ボトルに移す。
８．アリコートを取り出した１０ｍｇグラピプラントストック溶液を廃棄する。
９．適切なサイズのシリンジ（表１１−３に従い）を使用して、適切な体積のＳＷＩを、ステップ７のグラピプラントストック溶液を含有する４ｏｚ琥珀色ボトルに移す。ボトルのキャップをしっかりとしめる。これをボトルＤとする。
１０．ステップ９のボトルＤを５回逆さにし、ボトルを適切に標識する。ボトルＤの内容物を４時間以内に使用しない場合、ボトルおよびその内容物は廃棄する。
【表１１−３】
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１１．３．２  ３０、６０、１００、２００、３００、６００、１０００、１５００、および２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形の調製
１．ビヒクルを含有する４ｏｚ．琥珀色ボトルを用意する。これをボトルＶとする。
２．ボトルＶを立位にしてそっとたたき、首部分またはキャップに残されたあらゆる粉末を取り除き、ボトルの底から粉末をほぐす。
３．６０ｃｃプラスチックシリンジを使用して、ビヒクルを含有するボトルＶに１００ｍＬ（５０ｍＬ＋５０ｍＬ）ＳＷＩを正確に移す。ボトルのキャップを再びしめる。
４．ボトルＶを２分間振り、１分間静置させる。
５．３０、６０、１００、２００、３００、６００、１０００、１５００または２０００ｍｇのグラピプラントを含有する４ｏｚ．琥珀色ボトルを用意する。これをボトルＡとする。
６．ボトルＡを立位にしてそっとたたき、首部分またはキャップに残されたあらゆる粉末を取り除き、ボトルの底から粉末をほぐす。
７．ビヒクルを含有するボトルＶを３回逆さにし、内容物を、グラピプラントを含有するボトルＡに注ぐ。
８．ボトルＡのキャップをしめ、１分間振る。ボトルＡの内容物を４時間以内に使用しない場合、ボトルおよびその内容物は廃棄する。
１１．３．３  ０．３、１、３、および１０ｍｇグラピプラント液体単位剤形に対するプラセボの調製
１．空の４ｏｚ．琥珀色ボトルを用意する。これをボトルＷとする。
２．６０ｃｃプラスチックシリンジを使用して、ボトルＷに１００ｍＬ  ＳＷＩを正確に移す。
１１．３．４  ３０、６０、１００、２００、３００、６００、１０００、１５００、および２０００ｍｇグラピプラント液体単位剤形に対するプラセボの調製
１．ビヒクルを含有する４ｏｚ．琥珀色ボトルを用意する。これをボトルＰとする。
２．ボトルＰを立位にしてそっとたたき、首部分またはキャップに残されたあらゆる粉末を取り除き、ボトルの底から粉末をほぐす。
３．６０ｃｃプラスチックシリンジを使用して、ビヒクルを含有するボトルＰに１００ｍＬ（５０ｍＬ＋５０ｍＬ）ＳＷＩを正確に移す。ボトルのキャップを再びしめる。
４．ボトルＰを２分間振り、１分間静置させる。
１１．３．５投与指示
ａ．投薬前、２個のミントを被験体に投与する。ミントは噛まずに、被験体の口の中で少なくとも５分間かけて溶かす。
２．被験体にボトルＳ、Ｄ、Ａ、ＷまたはＰの全内容物を飲ませる。
３．投薬ボトルに７０ｍＬのＳＷＩを正確に加え、振り、すすぎ液を被験体に与える。
４．ステップ３を繰り返す。
５．２個のミントを被験体に投与する。ミントは噛まずに、被験体の口の中で少なくとも５分間かけて溶かす。
（実施例１２）
健康な成人被験体への漸増する単回用量の初回投与後の安全性、耐性および薬物動態を評価するための第１相、無作為抽出、プラセボ対照、連続する並行群の実験
【０７１４】
実験目的：健康な成人被験体において、ＯＰＣとして投与される、漸増する単回経口用量のグラピプラントの安全性、耐性、および薬物動態を評価する。
【０７１５】
実験設計：この実験は、無作為抽出の、研究者盲検、被験体盲検、スポンサー公開、プラセボ対照、連続する並行群の、グラピプラントＯＰＣの漸増する単回用量実験であった。適格な被験体は、計画した用量レベル、１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇに対応する、８つの連続するコホートに登録することとした。十分な安全性が実証された場合、追加の被験体を２つの必要に応じた連続するコホート（１５００ｍｇおよび２０００ｍｇ）に登録することとした。最大耐用量（ＭＴＤ）が決定された後、または最も高用量のコホートが完了した後、ＭＴＤが未確定であった場合、コホート１１を登録することで、ＭＴＤ（または最も高用量）で評価した被験体の数を増加させた。
【０７１６】
各コホートにおいて、単回経口用量のグラピプラントまたはマッチングプラセボの投与を受けるための被験体を無作為抽出した。
【０７１７】
各コホートに投与されるグラピプラントＯＰＣ（またはマッチングプラセボ）の実際の用量は計画した用量より低くてもよいが、超えてはならず、すべての利用可能な安全性および薬物動態学的データの評価に基づき決定された。各漸増用量レベルのコホートへの実験薬物の投与の間は最小７日あけた。
【０７１８】
各投薬期間において、被験体はおよそ６０時間の間（投薬前のおよそ３６時間から投薬後の２４時間まで）臨床研究単位（ＣＲＵ）に隔離し、安全性および薬物動態学的評価用血液サンプルの収集のため、投薬後４８時間の時点で実験場所に戻るように指示した。被験体は第０日目の選択時間点において、（時間合致させたベースラインを得るため）および投薬後２４時間にわたり３重にＥＣＧ測定を行った。テレメトリーによる連続的な心臓モニタリングを投薬後１２時間実施した（または、薬物動態学的データに基づき保証される場合、２４時間まで）。クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ；全ＣＰＫおよびＣＰＫ−ＭＢアイソエンザイム）およびトロポニンＩレベルを投薬前ならびに投薬後１２時間および２４時間の時点でモニターした。各投薬期間において、薬物動態学的評価のため、血液サンプルを投薬前および投薬後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、１６、２４、および４８時間の時点で収集した。便潜血を投薬前および投薬後４８時間にわたりモニターした。生体内変換の探索的分析のため、尿を投薬後２４時間にわたり収集した。グラピプラントは排出トランスポーターの基質となり得るため、排出トランスポーターＰ−ｇｐに対する遺伝子型決定もまた本実験に対して計画された。
【０７１９】
実験集団および組み込みに対する基準：本実験に対してスクリーニングされる被験体は、年齢１８〜５５才（両端の値を含む）の間の男性および女性の被験体であり、体重＞１１０ｌｂおよびボディマス指数１８〜３０（ｋｇ／ｍ２）の間（両端の値を含む）であった。登録した被験体は、詳細な病歴、全身診察（血圧および脈拍数測定を含む）、１２−ｌｅａｄ  ＥＣＧ、および臨床検査室試験で決定される良好な健康の状態でなければならない。
【０７２０】
処置は以下の表１２−１に列挙されている。
【表１２−１】
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【０７２１】
評価に対する基準および方法：
安全性：すべての被験体は安全性に対して評価した。被験体は、投薬前２４時間の時点、投薬前０時間（ベースライン）、および投薬後１、２、４、８、および１２時間の時点で有害事象（ＡＥ）に関して問われた。限定された健康診断、臨床検査室試験、および便潜血検査を投薬前の２４時間に実施した。バイタルサイン測定および１２−ｌｅａｄ  ＥＣＧを、特定された間隔で投薬前の２４時間、０時間（投薬前）、および投薬後０．５、１、１．５、２、３、４、８、および１２時間の時点で、三重反復試験（およそ２分間の間をあけて）で実施した。連続的心臓テレメトリーモニタリングを投薬後１時間の時点で開始し、投薬後１２時間継続し、便潜血を投薬後４８時間の間モニターした。
【０７２２】
薬物動態：グラピプラントの最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）は、生の血清中濃度−時間データから直接推定し、ＴｍａｘはＣｍａｘの最初の発現時間と定義した。見かけの終末相の消失速度定数（ｋｅｌ）は、最終対数−線形期の間に得た血清中濃度−時間データの最小二乗法回帰分析を使用して推定した。見かけの終末半減期（Ｔ１／２）はｌｎ２／ｋｅｌとして計算した。定量化可能濃度を有する、時間０から最終時間（Ｔｌａｓｔ）までの血清中濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）］は、線形／対数の台形近似を使用して推定した。時間Ｔｌａｓｔから無限大までの血清中濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ−ｉｎｆ）］は、Ｃｐｅｓｔ／ｋｅｌとして推定し、この場合Ｃｐｅｓｔは上述の回帰分析に基づき推定される時間Ｔｌａｓｔでの濃度を表した。時間０から無限大までの血清中濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ（ｉｎｆ）］は、ＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ）およびＡＵＣ（Ｔｌａｓｔ−ｉｎｆ）の合計として推定した。算術平均をすべての薬物動態学的パラメーターに対して報告した。グラピプラントの個々の血清中濃度は、表およびグラフによる形態で要約した。定量化の下限未満であると判定された濃度は、薬物動態学的分析および平均濃度−時間プロットに対してゼロと等しいと仮定した。
【０７２３】
６００ｍｇ用量は、２つの別個のコホートで実験した。これらの２つのコホートの２番目はこの用量強度における安全性評価を確認するために行った。薬物動態学的分析に対して、両方のコホートの薬物動態学的パラメーターを一緒にプールし、単一群として分析した。
【０７２４】
統計方法：本実験の主な目的は、安全性および耐性を評価し、実験薬物の薬物動態を探究することであったため、具体的な統計的仮説試験は計画されなかった。安全性および薬物動態学的データは、適切なデータ作表、記述統計学、およびグラフによる提示を介して要約された。すべてのコホートからのプラセボ被験体は、データ概要および解釈のため１群にまとめた。
【０７２５】
結果：
被験体の状況：適格な被験体を、計画した最初の７つの連続するコホートに登録した（用量レベル１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、および６００ｍｇ）。被験体の１つの追加コホートには、安全性評価を確認するために６００ｍｇを投薬した。最初の７つの用量レベルにおいて、用量を制限するＡＥは観察されなかった。したがって、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、および２０００ｍｇの投与を受ける追加の被験体を登録した。
【０７２６】
合計７８人の被験体を、処置を受けるように割り当てた：６１人の被験体は、１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の用量の単回用量のグラピプラントの投与を受け、１７人の被験体はプラセボの投与を受けた。処置したすべての被験体を安全性および検査値に対して分析した。プラセボ処置群の１人の被験体は、投薬後の追跡調査評価のためにＣＲＵに戻ることができなかった（第３日目の後、７〜１０日に実施されるものとする）、したがって実験を中断したとみなされた。
【０７２７】
人口統計的特徴：被験体の大部分は男性（９５％）および白人（７９％）であった。登録した被験体に対する概要データが表１２−２に示されている。
【表１２−２】
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【０７２８】
安全性：この実験においてＡＥによる死亡または中断は報告されなかった。３人の被験体がＳＡＥを経験した：６００ｍｇで処置した１人の被験体における心臓動悸は処置に無関係と考えられる。さらに２人の被験体（１５００ｍｇおよび２０００ｍｇ用量レベルでそれぞれ１人の被験体）は、軽度の、処置に関連した血清クレアチニン上昇およびＢＵＮ（ＣＯＳＴＡＲＴ用語：急性腎不全）を有した。グラピプラントで処置した６１人の被験体のうちの合計２６人（４３％）がＡＥを経験した。ＡＥの発症率は、２つの最も高い用量レベルで最も高かった（１５００ｍｇ処置群の６人の被験体のうちの４人および２０００ｍｇ処置群の６人の被験体のうちの５人）。一般的に、ＡＥは重症度において軽度であった。
【０７２９】
１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲のグラピプラントの単回用量は全般的に十分に許容された。単一の有害事象が処置群中１人より多くの被験体に生じたことはなかった（６００ｍｇ処置群における２人の被験体の軽度の、無関係な胸痛を除く）。最も頻繁に報告されたＡＥは腹痛であり、２０００ｍｇグラピプラントで処置した４人の被験体、１５００ｍｇグラピプラントで処置した２人の被験体、および３０ｍｇグラピプラントで処置した１人の被験体において報告された。処置群中１人より多くの被験体により報告された追加のＡＥは、胸痛（６００ｍｇで２人の被験体）、悪心（２０００ｍｇで２人の被験体）、および味覚倒錯（１００ｍｇで２人の被験体）であった。
【０７３０】
バイタルサイン測定、心臓のテレメトリー、またはＥＣＧパラメーターにおける臨床的に重要な、実験薬物に関連した変化は観察されなかった。実験薬物での処置前または処置後の便潜血の陽性結果はなかった。
【０７３１】
薬物動態：絶食状態の健康な被験体への、ＯＰＣとしてのグラピプラントの単回用量投与後、平均血清曝露パラメーターは用量と共に増加し、用量比例的増加より大きい増加が１００ｍｇ〜６００ｍｇの間の用量レベルで観察された（表１２−３、図６および７）。グラピプラントは急速な吸収、これに続いて血清中濃度の双指数関数的減少を示した（図６）。中央値Ｔｍａｘ推定値は、用量群の全域で０．５〜３時間の範囲であり、１００ｍｇおよびそれよりも上の用量において、個々のＴｍａｘ値は０．５時間〜１時間の範囲であった（表１２−３）。平均終末相Ｔ１／２は実験した広範囲の用量にわたり同等であり、５．１０〜９．４１時間の範囲であった（表１２−３）。時間−濃度プロファイルにおける低下の第２相は、低用量群では明らかではなかった（図６）。濃度の明白な双指数関数的減少を有するコホート（３０ｍｇおよびそれよりも上）では、平均終末相Ｔ１／２は６．１４〜９．４１時間の範囲だった。
【表１２−３】
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【０７３２】
結論：ＯＰＣ製剤の単回経口用量の投与の後、グラピプラントは急速な吸収これに続いて、血清中濃度の双指数関数的減少を示した。グラピプラントの曝露およびピーク血清中濃度は用量と共に増加した。
【０７３３】
便潜血検査に対する陽性結果、心臓テレメトリーの異常、およびバイタルサイン測定またはＥＣＧパラメーターにおける臨床的に重要な、処置に関連した変化はいずれの処置群に対しても観察されなかった。１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲のグラピプラントの単回用量に対して、有害事象は、処置群中１人より多くの被験体にほとんど生じなかった。１５００または２０００ｍｇのグラピプラントの単回用量を受けた１２人被験体の中で、６人の被験体が処置に関連した腹痛を経験した。２人の被験体（１５００ｍｇ処置群に１人および２０００ｍｇ処置群に１人）が、軽度の、無症候性の、処置に関連した血清クレアチニンの上昇およびＢＵＮ値（ＣＯＳＴＡＲＴ用語：急性腎不全）を経験したが、これは発症の１４日内に正常な範囲内に戻った。
【０７３４】
（実施例１３）
ＣＴ−２６結腸腺癌マウスモデルにおける免疫細胞組成に対する化合物Ｂの影響
単剤として用いたおよびマウス抗ＰＤ１抗体と組み合わせた化合物Ｂ（上記の実施例９に記載される通り）の免疫細胞組成をＢＡＬＢ／ｃマウスで成長させたＣＴ−２６マウス結腸腺癌モデルにおいて評価した。マウスは、右の側腹部に、５×１０５個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ８５ｍｍ３に到達した時点で、投薬を開始した。１０匹のマウスをそれぞれ含む４つの別個のコホートの投薬レジメンは以下の通り列挙される：
【表１９】
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【０７３５】
動物に７日間投薬した後、腫瘍を切除し、これを使用して単一細胞懸濁物を調製した。腫瘍および免疫細胞を表す生細胞を、異なる蛍光タグにコンジュゲートした複数の免疫細胞マーカー（抗ＣＤ４５、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８、抗ＣＤ２５、抗ＦｏｘＰ３、抗ＰＤ−１、抗ＣＤ１１ｃ）を標的とする抗体カクテルで染色した。染色した細胞を４％パラホルムアルデヒド中に固定し、マルチカラーフローサイトメーター（Ｆｏｒｔｅｓｓａ）を使用して定量化した。データをＦｌｏＪｏソフトウエアで分析した。
【０７３６】
化合物Ｂ、抗ＰＤ−１および２種の薬剤の組合せは、制御性Ｔ細胞（ＣＤ４５、ＣＤ４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ２５陽性）の有意な低減をもたらした（図１０ａ）。単独でおよび抗ＰＤ−１と共に投薬した化合物Ｂは、樹状細胞（ＣＤ４５、ＣＤ１１ｃ陽性）のパーセンテージの増加をもたらしたのに対して、抗ＰＤ−１単独では増加を生じなかった（図１０ｂ）。化合物Ｂの抗ＰＤ−１との組合せはまた、ＣＤ２５の発現を評価することにより、活性化Ｔ細胞（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ８）のパーセンテージの増加をもたらしたが、単独で投薬したいずれの薬剤も増加をもたらすことはなかった（図１０ｃ）。ＣＤ２５のパーセンテージは、ＰＤ−１のレベルが増加したＴ細胞においてより高かった（図１０ｄ）。総合的に、これらの知見は、単独で用いたおよび抗ＰＤ−１抗体と組み合わせた化合物Ｂは、ＣＴ−２６腫瘍の免疫細胞組成を変化させ、炎症促進性の表現型の増加を示すことを実証している。
【０７３７】
本発明のいくつかの実施形態を記載してきたが、発明者らの基本的実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例により示された特定の実施形態よりむしろ添付の特許請求の範囲で定義されることを認識されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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