(57)【要約】式（Ｉ）のシンノリン化合物、その変形、およびＨＰＫ１（造血キナーゼ１）の阻害剤としてのその使用を記載する。化合物は、ＨＰＫ１依存性障害の治療および免疫応答の増強に有用である。ＨＰＫ１の阻害方法、ＨＰＫ１依存性障害の治療方法、免疫応答の増強方法、および、シンノリン化合物の調製方法も記載する。2022502427.tif 000163【選択図】なし
2022502427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2022502427.tif 000155
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１５は、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１７Ｒ１８、またはＤであり、
各Ｒ１６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１６の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１８の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているか、
またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｄの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、−ＯＲ７、または−ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ３の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ４の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、および３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ５の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ６の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ７の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ９の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０は、独立して、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり、Ｒ１０の前記Ｃ１〜６アルキリデン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒａの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒｂの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｃおよびＲｄの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒｅの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｆは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各ＲｇおよびＲｈは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、ＲｇおよびＲｈの前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、ＲｇおよびＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり、Ｒ１１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒａ１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒａ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｂ１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ１およびＲｄ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒｃ１およびＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｆ１は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｇ１およびＲｈ１の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒｇ１およびＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２は、独立して、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり、Ｒ１２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒａ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ２およびＲｄ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒｃ２およびＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｆ２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｇ２およびＲｈ２の前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒｇ２およびＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し、かつ
各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである］
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、水素またはハロゲンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、それぞれＲ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、または５〜１４員のヘテロアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された５〜１４員のヘテロアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、
2022502427.tif 000156
または
2022502427.tif 000157
［式中、波線は親構造への結合点を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、それぞれ独立して、水素またはＲ１０であるか、あるいは２つのビシナルなＲ４（ａ−ｃ）は、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３もしくは４つの置換基で必要に応じて置換された縮合５もしくは６員ヘテロアリール、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３もしくは４つの置換基で必要に応じて置換された縮合５もしくは６員ヘテロシクリルを形成する］
である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、
2022502427.tif 000158
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、
2022502427.tif 000159
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルまたは３〜１４員のヘテロシクリルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された５〜１４員のヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、式（ａ）または（ｂ）：
2022502427.tif 000160
［式中、波線は親構造への結合点を表し、
Ｑは、ＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｔは、ＮまたはＣＲ２２であり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮまたはＣであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはＣであり、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、独立して、ＮまたはＣＲ２３であり、
環Ａおよび環Ｂは、独立して、Ｃ５〜８シクロアルキル、または少なくとも３個の環形成炭素原子ならびにＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の環形成ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環であり、前記Ｃ５〜８シクロアルキルおよび５〜８員の複素環は、独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、必要に応じて共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３もしくは４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロ、縮合もしくは架橋シクロアルキル、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３もしくは４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロ、縮合もしくは架橋ヘテロシクリル、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３もしくは４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロ、縮合もしくは架橋ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素またはＲ１０である］
を有する多環式ヘテロアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、
2022502427.tif 000161
［式中、ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ２４は、水素またはＲ１０であり、かつ
Ｒ１０およびＲ２０は、請求項１５で定義したとおりである］
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、
2022502427.tif 000162
［式中、Ｒ２４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２０は水素である］
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１５が、−ＯＲ１６である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１６が、Ｃ１〜６アルキル［［例えば、２−プロピル］］である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１５が、−ＮＲ１７Ｒ１８である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１７が、水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１８が、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり、それぞれＲ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されている、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１８が、２−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびテトラヒドロフラン−３−イルからなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１５が、Ｄである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄが、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり、それぞれＲ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄが、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−シアノシクロプロピルおよびピロリジン−１−イルからなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
表１の化合物番号１〜２９からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る医薬品添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
化学療法剤をさらに含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ＨＰＫ１の阻害方法であって、前記方法が、対象において、ＨＰＫ１を、有効量の、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３２】
免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記対象が癌を有する、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＰＫ１依存性障害の治療方法であって、ＨＰＫ１依存性障害の治療を必要とする対象に、有効量の、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記ＨＰＫ１依存性障害が癌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む、請求項３３または３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記方法が、化学療法剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項３１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
請求項３１から３７のいずれか一項に記載の方法で使用するための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３１から３７のいずれか一項に記載の方法で使用するための医薬を製造するための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４０】
請求項３１から３７のいずれか一項に記載の方法における、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩；または請求項２９もしくは３０に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月３０日に出願された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１０９００３の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌を治療する腫瘍学者により使用される主要な治療様式は、外科切除、放射線療法、および古典的な化学療法薬である。残念ながら、外科切除は、癌の多くの腫瘍または形態に対する、実行可能な選択肢ではない。さらに、放射線療法および化学療法薬は、疾患細胞のみを標的にするわけではないがゆえに、正常細胞を損傷してしまう。腫瘍細胞内での腫瘍特異的な抗原の発現または特異的タンパク質の不適切な過剰発現もしくは活性化を利用することにより、特異的に腫瘍細胞を標的とする治療薬が開発されているが、腫瘍細胞は変異しやすく、特異的に腫瘍細胞を標的とする薬剤に対して耐性を持つこととなり得る。
【０００３】
患者自身の免疫系を利用して、多くの癌が利用する免疫回避戦略を克服し、抗腫瘍免疫を増強させる新規の癌治療パラダイムが出現してきている。このような戦略の一つは、通常、末梢性寛容を維持するために機能する免疫応答の負の調節因子を阻害して、腫瘍抗原が非自己エンティティとして認識されることを可能にすることである。
【０００４】
造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、抗腫瘍免疫を増強させるために標的とすることができる、樹状細胞活性化、ならびにＴおよびＢ細胞応答の負の調節因子の例である。ＨＰＫ１は、初期前駆体を含む造血細胞により、主に発現される。Ｔ細胞では、Ｓｅｒ３７６のＳＬＰ７６をリン酸化し（Ｄｉ  Ｂａｒｔｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＪＥＭ  ２０４：６８１−６９１）、Ｔｈｒ２５４のＧａｄｓをリン酸化することにより、マイクロクラスターのシグナル伝達の持続性を低下させることにより、ＨＰＫ１がＴ細胞の活性化を負に調節し、これにより、リン酸化されたＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質がリクルートされ、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体が放出される（Ｌａｓｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９５（５）：８３９−８５３）と考えられている。ＨＰＫ１もまた、プロスタグランジンＥ２に応答して活性化されることができ、これは多くの場合腫瘍により分泌され、免疫系から腫瘍細胞が逃れることに寄与している。
発明の概要
【０００５】
ＨＰＫ１の阻害剤である３−アミノシンノリン化合物、これらの化合物を含有する組成物、ならびに免疫応答の増強方法および癌などのＨＰＫ１依存性障害の治療方法が開示される。
【０００６】
一態様では、本明細書で詳述されているとおり、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその塩（例えば、その薬学的に許容され得る塩）が提供される。本明細書で詳述する式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体もしくは医薬品添加剤を含む医薬組成物も提供される
【０００７】
別の態様では、対象においてＨＰＫ１を、本明細書で詳述する有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む、ＨＰＫ１の阻害方法が提供される。免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、当該対象に、本明細書で詳述する有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法も提供される。
【０００８】
さらに、ＨＰＫ１依存性障害の治療方法であって、治療を必要とする対象に、本明細書で詳述する有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１依存性障害は、癌、例えば結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、方法は、化学療法剤を対象に投与することをさらに含む。
【０００９】
ＨＰＫ１の阻害方法、免疫応答の増強方法、または癌などのＨＰＫ１依存性障害の治療方法において使用するための、本明細書で詳述する式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩も提供される。
【００１０】
本明細書で詳述する方法（例えば、癌などのＨＰＫ１依存性障害の治療）における、本明細書で詳述する式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩の使用も提供される。
【００１１】
本明細書で詳述する方法（例えば、癌などのＨＰＫ１依存性障害の治療）において使用するための医薬を製造するための、本明細書で詳述する式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩の使用も提供される。
【００１２】
ＨＰＫ１依存性障害を治療するためのキットであって、本明細書で詳述する式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物；および使用のための取扱説明書を含む、キットも提供される。
【００１３】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形を作製する方法が提供される。式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形の合成において有用な化合物中間体も提供される。
発明の詳細な説明
【００１４】
ＨＰＫ１（造血前駆体キナーゼ１）の阻害剤または調節因子である、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、ならびにその医薬組成物が本明細書に開示される。このように、化合物および組成物は、ＨＰＫ１により媒介される疾患および障害の治療に有用である。治療方法の一例は、癌を患っている対象の場合である。化合物は癌との闘いに使用可能なだけでなく、免疫応答の増強を必要とする対象において、免疫応答を増強させるためにも有利に使用可能である。
【００１５】
本明細書に開示される主題を、これから以下でより完全に説明する。しかしながら、ここに記載されている本明細書に開示される主題の多くの修正および他の実施形態が、前述の記載において提示された教示の利益を有する、ここに開示された主題が関係する当業者に想到されるであろう。したがって、本明細書に開示される主題は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されていると理解されたい。言い換えれば、本明細書に記載される主題は、あらゆる代替物、修正物、および等価物をカバーしている。組み込まれている文献、特許、および類似の資料のうちの１つ以上が、本出願（定義された用語、用語の用法、記載された技術などを含むがそれらに限定されない）と異なるか、または矛盾する場合には、本出願が優先される。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本分野の当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その内容全体が参照により組み込まれる。
定義
【００１６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜１０とは、１〜１０個の炭素原子を意味する）、飽和の直鎖（すなわち非分岐）もしくは分岐した一価の炭化水素鎖、またはその組み合わせを指す。具体的なアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜２０アルキル」）、１〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜８アルキル」）、１〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜６アルキル」）、２〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜６アルキル」）、または１〜４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜４アルキル」）である。アルキル基の例としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、少なくとも１つのオレフィン系不飽和の部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、かつ指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ２〜１０とは、２〜１０個の炭素原子を意味する）不飽和の直鎖（すなわち非分岐）もしくは分岐した一価の炭化水素鎖、またはその組み合わせを指す。アルケニル基は、「ｃｉｓ」もしくは「「ｔｒａｎｓ」配置、あるいは「Ｅ」もしくは「Ｚ」配置であってもよい。具体的なアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜２０アルケニル」）、２〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜８アルケニル」）、２〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜６アルケニル」）、または２〜４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜４アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、例えばエテニル（またはビニル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（またはアリル）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、その同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ２〜１０とは、２〜１０個の炭素原子を意味する）、少なくとも１つのアセチレン系不飽和の部位を有する（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有する）不飽和の直鎖（すなわち非分岐）もしくは分岐した一価の炭化水素鎖、またはその組み合わせを指す。具体的なアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜２０アルキニル」）、２〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜８アルキニル」）、２〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜６アルキニル」）、２〜４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２〜４アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、例えばエチニル（またはアセチレニル）、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（またはプロパルギル）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、その同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」とは、アルキルと同じであるが、二価性を有する残基を指す。具体的なアルキレン基は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜６アルキレン」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１〜５アルキレン」）を有するもの、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜４アルキレン」）、または１〜３個の炭素原子（「Ｃ１〜３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例としては、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「アルキリデン」とは、アルキルと同じ残基を指すが、結合点で二価性を有し、二重結合を介して親構造に結合している。具体的なアルキリデン基は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜６アルキリデン」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１〜５アルキリデン」）を有するもの、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜４アルキリデン」）、または１〜３個の炭素原子（「Ｃ１〜３アルキリデン」）を有するものである。アルキレンの例としては、例えばメチリデン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ３）、１−プロピリデン（＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３）、２−プロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、１−ブチリデン（＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ３〜１０とは、３〜１０個の炭素原子を意味する）、非芳香族の飽和または不飽和の環式一価炭化水素構造を指す。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１つの環、またはアダマンチルなどの複数の環で構成されることができるが、アリール基は除外する。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合しているか、スピロであるか、もしくは架橋しているか、またはこれらの組み合わせであってもよい。具体的なシクロアルキル基は、３〜１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）、または３〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ３〜６アルキニル」）環式炭化水素である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロへプチル、ノルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、１つの環（例えばフェニル）、または縮合環が芳香族であってもなくてもよい複数の縮合環（例えばナフチルもしくはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。具体的なアリール基は、６〜１４個の環状（すなわち環）炭素原子を有するもの（「Ｃ６〜１４アリール」）である。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基が、親構造に芳香族環の位置または非芳香族環の位置のいずれかで結合されていてもよい。一変形では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、親構造に芳香族環の位置で結合されている。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、１〜１４個の環状（すなわち環）炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない、少なくとも１個の環状へテロ原子を有する、不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、１つの環（例えばピリジル、フリル）、または縮合環が芳香族であってもなくてもよい複数の縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチエニル）を有していてもよい。具体的なヘテロアリール基は、１〜１２個の環状（すなわち環）炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状（すなわち環）ヘテロ原子を有する、５〜１４員環；１〜８個の環状炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、５〜１０員環；ならびに１〜５個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、５、６または７員環である。一変形では、ヘテロアリールとしては、１〜６個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式芳香族の５、６または７員環が挙げられる。別の変形では、ヘテロアリールとしては、１〜１２個の環状炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式芳香族環が挙げられる。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基が、親構造に芳香族環の位置または非芳香族環の位置のいずれかで結合されていてもよい。一変形では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、親構造に芳香族環の位置で結合されている。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」とは、１つの環または複数の縮合環を有し、かつ１〜１４個の環状（すなわち環）炭素原子、および例えば窒素、リン、硫黄または酸素などの１〜６個の環状（すなわち環）ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の非芳香族環式基を指す。２つ以上の環を含む複素環は、縮合している、スピロであるか、もしくは架橋しているか、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。縮合環系において、１つ以上の縮合環はシクロアルキルであってもよい。具体的なヘテロシクリル基は、１〜１３個の環状炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、３〜１４員環；１〜１１個の環状炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、３〜１２員環；１〜９個の環状炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、３〜１０員環；１〜７個の環状炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、３〜８員環；ならびに１〜５個の環状炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、３〜６員環である。一変形では、ヘテロシクリルとしては、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個の環状炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄からから独立して選択される、１〜２、１〜３または１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式の３、４、５、６、または７員環が挙げられる。別の変形では、ヘテロシクリルとしては、１〜１２個の環状炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式非芳香族環が挙げられる。
【００２５】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを指す。「ハロアルキル」とは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指す。残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、その化合物は、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いて言及することができる。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロであり得るが、必ずしも同じである必要はない２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換された、アリールおよびアルキルを指す。したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と呼ばれる。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」とは、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素の各Ｈの代わりにハロゲンが用いられているアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００２６】
「カルボニル」とは、基Ｃ＝Ｏを指す。
【００２７】
「オキソ」とは、部分＝Ｏを指す。
【００２８】
「ジェミナル」とは、同じ原子に結合した２つの部分の関係を指す。例えば、残基−ＣＨ２−ＣＲｘＲｙ−において、ＲｘおよびＲｙはジェミナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対してジェミナルなＲ基と呼ばれ得る。
【００２９】
「ビシナル」とは、隣接する原子に結合している２つの部分の関係を指す。例えば、残基−ＣＨＲｘ−ＣＨＲｙ−において、ＲｘおよびＲｙはビシナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対してビシナルなＲ基と呼ばれ得る。
【００３０】
「必要に応じて置換された」とは、特に指定されない限り、ある基が置換されていなくてもよく、またはその基に関して記載された１つ以上（例えば、１、２、３、４または５つ）の置換基（その置換基は同じであっても異なっていてもよい）で置換されていてもよいことを意味する。一実施形態では、必要に応じて置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換された基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、必要に応じて置換された基は、１〜２、１〜３、１〜４または１〜５つの置換基を有する。
【００３１】
本明細書における「阻害剤」という単語の使用は、ＨＰＫ１の活性を阻害する分子を意味することが意図されている。本明細書において「阻害する」とは、標的酵素の活性を、阻害剤がない場合のその酵素の活性と比較して低下させることを意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の、ＨＰＫ１活性の低下を意味する。別の実施形態では、「阻害する」とは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜１００％の、ＨＰＫ１活性の低下を意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」とは、約９５％〜１００％の、ＨＰＫ１活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の活性の低下を意味する。このような低下は、インビトロキナーゼアッセイを含む、当業者により認識され得るであろう様々な技術を用いて測定することができる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ＨＰＫ１アンタゴニスト」または「ＨＰＫ１阻害剤」とは、ＨＰＫ１の生物活性（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲ活性化の際の、ＴＣＲ複合体へのリクルート、ＳＬＰ７６などのタンパク質結合パートナーとの相互作用）のうちの１つ以上を低下させるか、阻害するか、または別様において減少させる分子である。ＨＰＫ１アンタゴニストを用いた拮抗作用は、ＨＰＫ１活性の完全な除去を必ずしも示すものではない。代わりに、活性は、例えば、適切な対照と比較して、ＨＰＫ１の活性の、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、または１００％の低下を含む、統計的に有意な量で低下し得る。いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を低下させるか、阻害するか、または別様において減少させる。これらの実施形態のいくつかでは、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓの、ＨＰＫ１が媒介するリン酸化を低下させるか、阻害するか、または別様において減少させる。本明細書に開示される化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。
【００３３】
「特異的アンタゴニスト」とは、無関係の標的の活性よりも、定義された標的の活性を低下させるか、阻害するか、または別様において減少させる薬剤を意図している。例えば、ＨＰＫ１特異的アンタゴニストは、ＨＰＫ１の少なくとも１つの生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に高い量で減少させる。いくつかの実施形態では、標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０は、非標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である。本明細書に開示される化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであってもなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に高い量で減少させる。特定の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかでは、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼまたは他の種類のキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である
【００３４】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」とは、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、以下のうちの１つまたは複数が含まれるが、これらに限定されない：疾患に起因する１つ以上の症状の低下、疾患の程度の縮小、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の阻止もしくは遅延）、疾患の蔓延（例えば、転移）の阻止もしくは遅延、疾患の進行の遅延もしくは緩徐、疾患状態の改善、疾患の寛解（部分的もしくは完全にかかわらず）の提供、疾患の治療に必要とされる１つ以上の薬物の用量の低下、別の薬剤の効果の増強、疾患の進行の遅延、生活の質の増加、および／または生存の延長。「治療」には、癌の病理学的な結果を減少させることも包含される。本発明の方法は、これらの治療の態様のうちのいずれか１つ以上を企図する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、癌の発症を「遅延させること」とは、疾患の発症を遅延、妨害、低速化、阻止、安定化、および／または延期させることを意味する。この遅延は、病歴および／または治療を受けている対象に応じて時間の長さが異なり得る。当業者には明らかであるように、十分または有意な遅延は、対象が疾患を発症しないという点で予防を事実上包含し得る。癌の発症を「遅延させる」方法は、方法を使用しない場合と比較して、所与の時間内に疾患が発症する可能性を減少させ、かつ／または所与の時間内に疾患の程度を減少させる方法である。このような比較は、典型的には、統計的に有意な数の対象を使用する臨床研究に基づく。癌の発症は、日常的な身体検査、マンモグラフィー、画像診断、または生検などの標準的な方法を使用して検出することができる。発症は、初期には検出可能でない疾患の進行を指すこともあり、発生、再発および開始を含む。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「リスクのある」対象とは、癌の発症のリスクのある対象である。「リスクのある」対象は、検出可能な疾患を有していても、有していなくてもよく、本明細書に記載される治療方法に先立って検出可能な疾患を示しても、示さなくてもよい。「リスクのある」とは、対象が１つ以上のいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、癌の発症と相関する測定可能なパラメーターであり、本明細書に記載されている。これらの危険因子のうちの１つ以上を有する対象は、これらの危険因子を有しない対象よりも、癌を発症する可能性が高い。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「併用療法」とは、２つ以上の異なる化合物を含む治療法を意味する。したがって、一態様では、本明細書で詳述される化合物と別の化合物とを含む併用療法が提供される。いくつかの変形では、併用療法は、必要に応じて、１つ以上の薬学的に許容され得る担体もしくは医薬品添加剤、非薬学的に活性な化合物、および／または不活性物質を含む。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、本発明の化合物の有効性および毒性のパラメーターと組み合わせて、所与の治療形態において有効となるべき量を意図している。当該技術分野において理解されているように、有効量は１回以上の用量であることができ、すなわち、単回用量または複数回用量が、所望の治療エンドポイントを達成するために必要であり得る。有効量は、１つ以上の治療薬を投与する際に考慮され得、１つ以上の他の薬剤と併用することで、所望のまたは有益な結果が達成され得るか、または達成される場合には、単剤が有効量で与えられると考慮され得る。同時投与される化合物のいずれかの適切な用量は、化合物の併用作用（例えば、相加または相乗効果）により、必要に応じて低くしてもよい。様々な実施形態では、有効量の組成物または治療法は、（ｉ）癌細胞の数を減少させる；（ｉｉ）腫瘍サイズを減少させる；（ｉｉｉ）末梢器官への癌細胞の浸潤をある程度阻害、妨害、遅延させ、好ましくは停止させる；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（例えば、ある程度遅延させ、好ましくは停止させる）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害する；（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を防止もしくは遅延させる；ならびに／または、（ｖｉｉ）癌に関連する症状のうちの１つ以上をある低度軽減することができる。様々な実施形態では、この量は、癌の症状のうちの１つ以上を改善、緩和、低減、および／または遅延させるのに十分である。
【００３９】
当該技術分野において理解されているように、「有効量」は１回以上の用量であることができ、すなわち、単回用量または複数回用量が、所望の治療エンドポイントを達成するために必要であり得る。有効量は、１つ以上の治療薬、および化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与する際に考慮され得、１つ以上の他の薬剤と併用することで、所望のまたは有益な結果が達成され得るか、または達成される場合には、有効量で与えられると考慮され得る。
【００４０】
「治療有効量」とは、所望の治療アウトカム（例えば、癌の重症度もしくは期間の減少、癌の重症度の安定化、または癌の１つ以上の症状の除去）をもたらすのに十分な量の化合物またはその塩を指す。治療的使用に関して、有益なまたは所望の結果としては、例えば、疾患の発症中に現れる合併症および中間の病理学的表現型を含む、疾患により生じる１つ以上の（生化学的、組織学的および／もしくは行動的な）症状の低下、疾患を患っている対象の生活の質の増加、疾患の治療に必要とされる他の薬剤の用量の低下、別の薬剤の効果の増強、疾患の進行の遅延、ならびに／または患者の生存の延長が挙げられる。
【００４１】
「予防的有効量」とは、癌に罹患しやすい対象および／または癌を発症し得る対象に投与したときに、癌の１つ以上の将来的な症状の重症度を予防または低下させるのに十分な量の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を意味する。予防的使用に関して、有益なまたは所望の結果としては、例えば、リスクの除去もしくは低下、将来的な疾患の重症度の低減、または疾患の開始の遅延（例えば、疾患の将来的な発症中に現れる疾患、その合併症、および中間の病理学的表現型の生化学的、組織学的および／もしくは行動的な症状の遅延）などの結果が挙げられる。
【００４２】
予防的有効量を含む、有効量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アジュバント設定において対象に与えられ得ると理解され、アジュバント設定とは、対象が癌の病歴を有し、一般的に（ただし必ずしもそうではないが）手術（例えば、外科切除）、放射線療法、および化学療法を含むがこれらに限定されない治療法に応答性である臨床設定を意味する。しかしながら、癌の病歴があるため、これらの対象は、癌の発症リスクがあると見なされる。「アジュバント設定」における治療または投与とは、治療の後続モードを指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「単位剤形」とは、単位用量として適しており、各単位が、必要とされる医薬担体または医薬品添加剤を伴って所望の治療効果をもたらすように計算された、所定量の有効成分を含有する、物理的に別個の単位を指す。単位剤形は、単一または併用療法を含み得る。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、薬剤の放出が即時のものではない薬剤含有製剤またはその一部を指し、すなわち、「制御放出」製剤では、投与の結果、薬剤が吸収プールに即時放出されることはない。この用語は、長期間にわたり薬物化合物を徐々に放出するように設計された、デポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般的に、薬物化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性の溶解性、異なる水溶性の度合いなど）を有する、担体、ポリマー、または他の化合物と混合し、その混合物を、所望の送達経路（例えば、コーティングされたカプセル、埋め込み式リザーバー、生分解性カプセルを含有する注射溶液など）に従い製剤化することを伴う、多種多様な薬物送達システムを含み得る。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」または「薬理学的に許容され得る」とは、生物学的またはその他の点で望ましくない材料を意味し、例えば、材料を、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはその材料が含まれる組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容され得る担体または医薬品添加剤は、毒性試験および製造試験で必要とされる基準を満たしているのが好ましく、かつ／または米国食品医薬品局により作成された不活性成分ガイドに含まれる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容され得る塩である。「薬学的に許容され得る塩」とは、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくとも一部を保持し、薬物または医薬品として対象に投与することができる塩である。そのような塩としては、例えば、以下のものが挙げられる：（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成された酸付加塩；または、有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸で形成された酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられているか、または有機塩基と配位しているかのいずれかであるときに形成された塩。許容され得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容され得る塩は、製造プロセスにおいてｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができるか、または精製された本発明の化合物を、その遊離酸もしくは塩基形態で、適切な有機もしくは無機塩基もしくは酸とそれぞれ個別に反応させ、そのようにして形成された塩を、その後の精製中に単離することにより調製することができる。
【００４７】
「医薬品添加剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬物または医薬品の製造で使用することができる不活性（ｉｎｅｒｔまたはｉｎａｃｔｉｖｅ）物質、例えば、本発明の化合物を有効成分として含有する錠剤を意味する。様々な物質が、非限定的に、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／封入助剤、クリームもしくはローション、潤滑剤、非経口投与用溶液、咀嚼錠用材料、甘味料もしくは香味料、懸濁化剤／ゲル化剤、または湿潤造粒剤として使用される任意の物質を含む、「医薬品添加剤」により包含され得る。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティング材としては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ；圧縮／封入助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ−「直接圧縮可能な」）、ハチミツｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；必要に応じてアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースとの組み合わせ）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸ナトリウムデンプンなどが挙げられ；クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ；潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ；咀嚼錠用材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、必要に応じてアスパルテームまたはセルロースとの組み合わせ）などが挙げられ；懸濁化剤／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、グリコール酸ナトリウムデンプン、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；湿潤造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。場合によっては、「医薬品添加剤」と「担体」という用語は、同じ意味で使用される。
【００４８】
「対象」または「患者」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳類などの動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトまたはヒト患者である。
【００４９】
「異常細胞増殖」、「非制御細胞増殖」、および「増殖過剰障害」という用語は、本出願において同じ意味で用いられる。本明細書で使用される場合、「異常細胞増殖」とは、特に断りのない限り、通常の制御メカニズム（例えば、接触阻害の消失）とは無関係な細胞増殖を指す。
【００５０】
「癌」という用語は、非制御細胞増殖を特徴とする対象の状態を指し、癌性細胞は、局所浸潤および／または非隣接部位への転移が可能である。本明細書で使用される場合、「癌細胞」、「癌性細胞」、または「腫瘍細胞」とは、この非制御細胞増殖および浸潤特性を特徴とする細胞を指す。「癌」という用語は、癌腫、黒色腫、芽腫、肉腫、リンパ腫および白血病のあらゆる形態を含むがこれらに限定されない、癌のあらゆる種類を包含し、膀胱癌、膀胱癌腫、脳腫瘍、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮体癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌および甲状腺癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、脳室上衣腫、ユーイング肉腫、グリア芽腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、桿状癌、ならびに腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）を含むがこれらに限定されない。
【００５１】
「化学療法剤」とは、癌の治療で有用な化学化合物または生物学的製剤である。化学療法剤の例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチローロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；経口α−４インテグリン阻害剤のＣＤＰ３２３；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照のこと）などの抗生物質；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラミシンならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））およびデオキシドクソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシ��、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジネン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクシウリジンなどのピリミジン類似体；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン組換ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボリン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およ��プレドニゾロンの併用療法の略称）、ならびにＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせた、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療レジメンの略称）などの、上記のうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００５２】
化学療法剤の更なる例としては、癌の増殖を促進し得るホルモンの作用を調節、低下、遮断、または阻害するために作用し、多くの場合、全身性または身体全体の治療の形態にある「抗ホルモン剤」が挙げられる。抗ホルモン剤は、それ自体がホルモンであってもよい。例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）が挙げられ、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方調節物質（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制または停止させる機能を果たす薬剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンならびにトリプトレリンなどの黄色形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミドなどの抗アンドロゲン；ならびに、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタイン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などの、副腎においてエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。さらに、このような定義の化学療法剤としては、クロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）もしくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、接着性細胞増殖にて示唆されるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）など；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン、および遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン剤；エルロチニブまたはセツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えばＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であ���ゲルダナマイシン誘導体）、ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体が挙げられる。
【００５３】
「化学療法剤」の定義には、以下も含まれる：（ｉ）タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）などの腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；およびトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−ａｌｐｈａ、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなどの、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）などのワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤；ならびに（ｘ）上記のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸および誘導体。
【００５４】
いくつかの実施形態では、化学療法剤は免疫療法剤である。本明細書で使用される場合、「免疫療法剤」とは、癌と闘うための免疫系を特異的または非特異的に強化する化合物である。免疫治療剤としては、サイトカイン、インターロイキン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、ＧＭ−ＣＳＦ、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、イミキモド（ＺＹＣＬＡＲＡ（登録商標），Ｖａｌｅａｎｔ）などの、免疫系をブーストするモノクローナル抗体および非特異的免疫療法が挙げられる。化学療法剤として有用なモノクローナル抗体の非限定的な例としては、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標），Ｇｅｎｚｙｍｅ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標），Ｇｅｎｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標），Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、９０Ｙ標識イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標），Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、１３１Ｉ標識トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標），ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載され、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）、ＭＤＸ−１１０５（国際公開第２００７／００５８７４号に記載、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）、ならびにＭＥＤＩ４７３６（国際公開第２０１１／０６６３８９号および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載され、各文献の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。別の有用な免疫療法剤は、ＡＭＰ−２２４である（国際公開第２０１０／０２７８２７号および同第２０１１／０６６３４２号に記載され、各文献の内容全体が本明細書に組み込まれる）。
【００５５】
化合物
【００５６】
本明細書に開示される化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体である。これらの化合物は、ＨＰＫ１の阻害剤として有用である。
【００５７】
一態様では、式（Ｉ）
2022502427.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１５は、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１７Ｒ１８、またはＤであり、
各Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１６のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１８のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているか、
またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり、ＤのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、または−ＯＲ７、または−ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ３のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ４のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、および３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ５のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ６のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０は、独立して、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり、Ｒ１０のＣ１〜６アルキリデン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｃおよびＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｆは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各ＲｇおよびＲｈは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、ＲｇおよびＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、ＲｇおよびＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり、Ｒ１１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒａ１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒａ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｂ１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ１およびＲｄ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒｃ１およびＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｆ１は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｇ１およびＲｈ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒｇ１およびＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２は、独立して、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、または−Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり、Ｒ１２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒａ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ２およびＲｄ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒｃ２およびＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｆ２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｇ２およびＲｈ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒｇ２およびＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成し、かつ
各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである］
の化合物、または、その塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体が提供される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ１〜６  アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている］のもの、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり、それぞれＲ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されたものである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルまたは３〜１４員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、２−プロピル）である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された３〜１４員のヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された３〜１０員のヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、テトラヒドロフラン（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された単環式の５または６員ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された５員のヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された６員のヘテロアリールである。
【００６３】
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、
2022502427.tif 000004
であり、
式中、波線は親構造への結合点を表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素またはＲ１０である。一変形では、Ｒ２は、
2022502427.tif 000005
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ（存在する場合）は、それぞれ独立して、水素；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキル；またはＲ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された３〜１４員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ（存在する場合）は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンおよびシアノから独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル［例えばメチル、エチル、ジフルオロメチル、または１−シアノエチル］である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ（存在する場合）は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１〜６で必要に応じて置換された３〜１４員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル［例えば（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ（存在する場合）は、それぞれ独立して、水素、またはＲ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された３〜１４員のヘテロシクリル［例えばテトラヒドロフラン−３−イル］である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、式（ａ）または（ｂ）：
2022502427.tif 000006
［式中、波線は親構造への結合点を表し、
Ｑは、ＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｔは、ＮまたはＣＲ２２であり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮまたはＣであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはＣであり、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、独立して、ＮまたはＣＲ２３であり、
環Ａおよび環Ｂは、独立して、Ｃ５〜８シクロアルキル、または少なくとも３個の環形成炭素原子ならびにＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の環形成ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環であり、Ｃ５〜８シクロアルキルおよび５〜８員の複素環は、独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、必要に応じて共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロ、縮合もしくは架橋シクロアルキル、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロ、縮合もしくは架橋ヘテロシクリル、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロ、縮合もしくは架橋ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素またはＲ１０である］
を有する多環式ヘテロアリールである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、環Ａまたは環Ｂは、Ｒ１０で必要に応じて置換されたＣ５〜８シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかの実施形態では、環Ａまたは環Ｂは、Ｒ１０で必要に応じて置換された（例えば、少なくとも３個の環形成炭素原子ならびにＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子を有する）５〜８員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員の複素環の２つのジェミナルな置換基は、存在する場合、必要に応じて、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロＣ３〜６シクロアルキル、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロ３〜６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員の複素環の２つのビシナルな置換基は、存在する場合、必要に応じて、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された縮合５もしくは６員ヘテロアリール、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された縮合５もしくは６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員の複素環の２つの遠位の置換基（すなわち、非隣接原子に結合している）は、存在する場合、必要に応じて、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された架橋Ｃ６〜１０シクロアルキル、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された架橋６〜１０員ヘテロシクリルを形成する。
【００６６】
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、
2022502427.tif 000007
であり、
式中、ｑは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ２４は、水素またはＲ１０であり、かつ
Ｒ１０およびＲ２０は、本明細書で定義したとおりである。
【００６７】
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、
2022502427.tif 000008
である。
一変形では、Ｒ２４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、２−プロピル）であり、Ｒ２０は、水素である。
【００６８】
一態様では、式（ＩＡ）
2022502427.tif 000009
［式中、
Ｑは、ＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｔは、ＮまたはＣＲ２２であり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮまたはＣであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはＣであり、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、独立して、ＮまたはＣＲ２３であり、
環Ａは、Ｃ５〜８シクロアルキル、または少なくとも３個の環形成炭素原子ならびにＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の環形成ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環であり、Ｃ５〜８シクロアルキルおよび５〜８員の複素環は、独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員の複素環の２つの置換基は、存在する場合、必要に応じて共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロ、縮合もしくは架橋シクロアルキル、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロ、縮合もしくは架橋ヘテロシクリル、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された縮合ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素またはＲ１０であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、式（Ｉ）、または本明細書に詳述される変形について定義したとおりである］
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）が提供される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＣＲ２０、ＮＲ２１、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｔは、ＮまたはＣＲ２２であり、Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮまたはＣであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つはＣであり、環Ａは、少なくとも３個の環形成炭素原子ならびにＮ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環であり、５〜８員の複素環は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、５〜８員の複素環の２つのジェミナルな置換基は、存在する場合、必要に応じて、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロＣ３〜６シクロアルキル、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたスピロ３〜６員ヘテロシクリルを形成し、または５〜８員の複素環の２つのビシナルな置換基は、存在する場合、任意に、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された縮合５もしくは６員ヘテロアリール、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された縮合５もしくは６員ヘテロシクリルを形成し、かつＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素またはＲ１０である。一変形では、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＱはＣＲ２０である。いくつかの実施形態では、ＱはＮＲ２１、ＯまたはＳである。いくつかの実施形態では、ＱはＮＲ２１である。いくつかの実施形態では、ＱはＳである。いくつかの実施形態では、ＴはＮである。いくつかの実施形態では、ＴはＮＲ２２である。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮである。一変形例では、ＱはＣＲ２０であり、ＴはＮであり、Ｚ１はＮであり、かつＺ２はＣである。いくつかの実施形態では、ＱはＮＲ２１であり、ＴはＮであり、Ｚ１はＣであり、かつＺ２はＣである。いくつかの実施形態では、ＱはＳであり、ＴはＮであり、Ｚ１はＣであり、かつＺ２はＣである。一変形では、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。一変形では、Ｒ２０は、水素またはメチルである。一変形では、Ｒ２０は水素である。一変形では、Ｒ２１は水素である。一変形では、Ｒ２２は水素である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１７Ｒ１８、またはＤである。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、−ＯＲ１６または−ＳＲ１６であり、各Ｒ１６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１６のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１５は、−ＯＲ１６である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１５は、−ＳＲ１６である。
【００７３】
一態様では、式（ＩＢ）：
2022502427.tif 000010
［式中、
Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１６のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、かつ
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、式（Ｉ）、または本明細書に詳述される変形について定義したとおりである］
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）が提供される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されたものである。一変形では、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、２−プロピル）である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は−ＮＲ１７Ｒ１８であり、Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１８のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているか、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。
【００７６】
一態様では、式（ＩＣ）：
2022502427.tif 000011
［式中、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または３〜１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１８のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているか、
または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、かつ
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、式（Ｉ）、または本明細書に詳述される変形について定義したとおりである］
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）が提供される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルまたは３〜１４員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または５〜８員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、２−プロピル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、２，２，２−トリフルオロエチル）、または５〜８員のヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり、それぞれＲ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されたものである。一変形では、Ｒ１８は、２−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびテトラヒドロフラン−３−イルからなる群から選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリル（例えば、ピロリジン−１−イル）を形成する。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５はＤであり、Ｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり、それぞれＲ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されたものである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｄは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３〜１４員のヘテロシクリルであり、それぞれＲ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されたものである。一変形では、Ｄは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｄは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されたシクロプロピルである。一変形では、Ｄは、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−シアノシクロプロピルおよびピロリジン−１−イルからなる群から選択される。
【００８１】
一態様では、式（ＩＤ）：
2022502427.tif 000012
［式中、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素またはＲ１０であり、
必要に応じて、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４のうちの２つは、それらが結合する炭素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８シクロアルキル、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換された３〜１０員のヘテロシクリルを形成し、かつ
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、式（Ｉ）、または本明細書に詳述される変形について定義したとおりである］
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）が提供される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３０は水素である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノまたはＲ１１から独立して選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、またはＣ１〜６アルキルである。一変形では、Ｒ３１は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ）またはシアノでああり、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、水素である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された５〜１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された５または６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、１−メチルピラゾール−４−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、シアノメチル、およびジメチルアミノメチルからなる群から独立して選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３０は水素である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、または、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などの、その変形、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体であり、式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ４のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、または５〜１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、エチル）またはＣ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。一変形では、Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
2022502427.tif 000013
または
2022502427.tif 000014
であり、
式中、波線は親構造への結合点を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、それぞれ独立して、水素またはＲ１０である、あるいは２つのビシナルなＲ４（ａ−ｃ）は、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された縮合５もしくは６員ヘテロアリール、またはＲ１０から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された縮合５もしくは６員ヘテロシクリルを形成する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
2022502427.tif 000015
である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
2022502427.tif 000016
である。
【００９０】
式（Ｉ）について記載されているＲ２の各々およびすべての変形は、各々およびすべての組み合わせが具体的におよび個別的に記載されているのと同様に、式（Ｉ）について記載されたＲ４の各々およびすべての変形と組み合わされ得ることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル（例えば、２−プロピル）；
（ｂ）５または６員のヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）；
（ｃ）
2022502427.tif 000017
［式中、Ｒ２４は、水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、２−プロピル）であり、Ｒ２０は水素である］；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６［式中、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、２−プロピル）である］；
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８［式中、Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、２−プロピル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、２，２，２−トリフルオロエチル）、または５〜８員のヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）である］；または
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｄ［式中、Ｄは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されたシクロプロピル（例えば、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルおよび２−シアノシクロプロピル）であり、
Ｒ４は、（ｘ）、（ｙ）または（ｚ）である：
（ｘ）Ｃ１〜６アルキル（例えば、エチル）；
（ｙ）Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、または
（ｚ）
2022502427.tif 000018
からなる群から選択される置換されたヘテロアリールである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などの、その変形、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）である。一変形では、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、アミノまたはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。別の変形では、Ｒ１は、水素、フルオロまたはメチルである。別の変形では、Ｒ１は水素である。別の変形では、Ｒ１は、アミノ（−ＮＨ２）である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などの、その変形、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、−ＯＲ７、または−ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ３の１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）である。一変形では、Ｒ３は、水素、フルオロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。別の変形では、Ｒ３は、水素またはフルオロである。別の変形では、Ｒ３は水素である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などの、その変形、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ５のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ５のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）である。一変形では、Ｒ５は、水素、フルオロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキルである。別の変形では、Ｒ５は、水素、フルオロ、またはシアノである。別の変形では、Ｒ５は水素である。
【００９４】
式（Ｉ）について記載されているＲ２およびＲ４の各々およびすべての変形またはこれらの組み合わせは、各々およびすべての組み合わせが具体的におよび個別的に記載されているのと同様に、式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）について記載されたＲ１、Ｒ３  およびＲ５の各々およびすべての変形と組み合わされ得ることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、クロロ、アミノまたはメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５は水素であり、かつＲ４は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などの、その変形について本明細書に詳述されているとおりである。式（Ｉ）の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、クロロ、アミノまたはメチルであり、Ｒ２は、上記で詳述される（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、上記で詳述される（ｘ）、（ｙ）または（ｚ）であり、Ｒ５は水素である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のもの、または、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などの、その変形、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ６のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ６のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、および３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒ６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された３〜１２員のヘテロシクリル［例えば、４−メチルピペラジン−１−イル］である。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物、または、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などの、その変形、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒ７は、水素、Ｒ１０で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。一変形では、Ｒ７は、３〜１２員のヘテロシクリル［例えば、ピペリジン−４−イル］である。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物、または、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などの、その変形、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されているか、またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。一変形では、Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。一変形では、各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。一変形では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０で必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成する。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物、または、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）など、その変形、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）のいくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒ９は、Ｒ１０で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル、またはＲ１０で必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリールである。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物、または、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）など、その変形、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、Ｒ１０のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１００】
一変形では、Ｒ１０は、独立して、オキソ；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された５〜１０員のヘテロアリール；ハロゲン、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１０１】
一変形では、Ｒ１０は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル、または−ＯＲｂである。
【０１０２】
一変形では、Ｒ１０は、独立して、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１０３】
一変形では、Ｒ１０は、独立して、オキソ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
【０１０４】
一変形では、Ｒ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、Ｒ１０のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１０５】
一変形では、各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルであり、それぞれＲ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたものである。
【０１０６】
一変形では、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。一変形では、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された３〜１２員のヘテロシクリルである。
【０１０７】
一変形では、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、または−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨである。
【０１０８】
一変形では、Ｒ１０は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒａは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、各ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｃおよびＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。一変形では、各ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、各Ｒｅは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１２員のヘテロシクリルであり、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒｅは、独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、各Ｒｆは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。一変形では、Ｒｆは水素である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＳＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、または−Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、Ｒ１１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アルキル、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１１５】
一変形では、各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、または−ＯＲｂ１であり、Ｒ１１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３〜１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１１６】
一変形では、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。一変形では、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された３〜８員のヘテロシクリルである。
【０１１７】
一変形では、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、−ＯＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、Ｃ１〜６ハロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、または−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨである。
【０１１８】
一変形では、Ｒ１１は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、または−Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１である。
【０１１９】
一変形では、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキレン）−ＮＨ２、または−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、各Ｒａ１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒａ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒｂ１は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ１およびＲｄ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜８員のヘテロシクリルを形成する。一変形では、各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、各Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒｅ１は、独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、各Ｒｆ１は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。一変形では、Ｒｆ１は水素である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、または−Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、Ｒ１２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されており、
【０１２６】
一変形では、各Ｒ１２は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲｂ２、またはＲ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。一変形では、各Ｒ１２は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルである。
【０１２７】
一変形では、Ｒ１２は、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１２８】
一変形では、Ｒ１２は、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、各Ｒａ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒａ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒａ２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒｂ２は水素である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ２およびＲｄ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されているか、またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換された４〜６員のヘテロシクリルを形成する。一変形では、各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、各Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜６員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で必要に応じて置換されている。一変形では、Ｒｅ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、各Ｒｆ２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。一変形では、Ｒｆ２は水素である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１３５】
一変形では、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、シアノ、またはＣ１〜６アルキルである。
【０１３６】
一変形では、Ｒ１３は、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である。
【０１３７】
代表的な化合物を表１に列挙する。個々のエナチオマーおよびジアステレオマーは、化合物番号（Ｃｐｄ．Ｎｏ．）および化合物名によって以下の表に含まれており、それらの対応する構造は、そこから容易に決定できることが理解される。場合によっては、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、それぞれの性質、例えば、キラルＨＰＬＣでの保持時間または生物活性により識別され、キラル中心の絶対立体配置は任意に割り当てられる。
【表１】
2022502427.tif 000019
2022502427.tif 000020
2022502427.tif 000021
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2022502427.tif 000025
2022502427.tif 000026
【０１３８】
いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１〜２９から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）が提供される。いくつかの実施形態では、提供されるのは、表１の化合物番号１、１ａ、１ｂ、２、２ａ、２ｂ、３、３ａ、３ｂ、４、４ａ、４ｂ、５、５ａ、５ｂ、６、６ａ、６ｂ、７、７ａ、７ｂ、８、９、１０、１１、１２、１２ａ、１２ｂ、１３、１４、１５、１５ａ、１５ｂ、１６、１７、１７ａ、１７ｂ、１８、１８ａ、１８ｂ、１９、１９ａ、１９ｂ、２０、２０ａ、２０ｂ、２１、２１ａ、２１ｂ、２２、２２ａ、２２ｂ、２３、２３ａ、２３ｂ、２４、２５、２６、２７、２８および２９から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）である。
【０１３９】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体で存在することができる（例えば、それは１つ以上の不斉炭素原子を含有する）。個別の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）ならびにこれらの混合物は、本明細書に開示される主題の範囲に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、その式で示すもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本明細書に開示される主題の範囲に含まれると理解される。本明細書に開示される主題は、本明細書に記載される具体的な基の組み合わせおよび部分集合を含むものと理解されるべきである。本明細書に開示される主題の範囲は、立体異性体の混合物だけでなく、精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物も含む。本明細書に開示される主題は、本明細書で定義される具体的な基の組み合わせおよび部分集合を含むものと理解されるべきである。
【０１４０】
本明細書に開示される主題は、本明細書に記載される化合物の同位体で標識された形態も含むが、ただし、１個以上の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている。本明細書に記載される化合物およびその薬学的に許容され得る塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【０１４１】
本明細書に開示される主題は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、代謝産物、誘導体、および薬学的に許容され得る塩を含む。式（Ｉ）の化合物の代謝産物としては、式（Ｉ）の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な時間、哺乳類に接触させることを含むプロセスにより生成される化合物が挙げられる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容され得る塩を、当該技術分野において利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などで処理することにより調製することができる。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容され得る塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより調製することができる。適切な塩の実例としては、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン、例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物は「プロドラッグ」の形態であることができ、これは、インビボで代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼにより、または活性薬物に対する他のメカニズムにより、インビボで代謝される。プロドラッグの例、およびその使用は当該技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。プロドラッグは、化合物の最終単離および精製の間に、または精製された化合物をその遊離酸形態もしくはヒドロキシルで、適切なエステル化剤と個別に反応させることにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することによりエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換の、分岐または非分岐の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロキシオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが挙げられる。インビボでの他のメカニズムにより活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。複数の態様において、本発明の化合物類は、本明細書の式のいずれかを有するプロドラッグである。
一般的な合成方法
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は、実施例における手順ならびに一般的にスキーム１［式中、Ｒ基は、式（Ｉ）に記載したとおりであるか、またはその前駆体である］により調製することができる。
2022502427.tif 000027
【０１４６】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で詳述されているとおりである］を式２の化合物から調製するための一般的な合成スキームを示し、この化合物自体は、式１［中、Ｘ４はハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である］の化合物から調製することができる。Ｒ４の導入は、式１の化合物を、式Ｒ４−Ｂ（ＯＲ）２［式中、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＯＲ基は、それらが結合するホウ素原子と共に、環（例えば、ボロン酸ピナコール）を形成する］の対応するボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、溶媒（例えば１，４−ジオキサンと水、またはアセトニトリルと水）中の塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）の存在下で、パラジウム系触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２または（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）を使用して、鈴木カップリングすることにより達成することができる。Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである場合、触媒（例えば、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３またはキサントホス／Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、塩基（例えば、炭酸セシウム）および溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）の存在下で、式２の化合物を、式Ｒ２−Ｘ２［式中、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである］の対応するアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物とＰｄ触媒カップリングすることにより、Ｒ２が導入される。Ｒ２がアシルである場合、塩基および溶媒の存在下で、式２の化合物を式Ｒ２−Ｘ２［式中、Ｘ２は、ハロゲンまたは別の活性化基である］の対応する活性化アシル化合物とカップリングすることにより、Ｒ２が導入される。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物：
2022502427.tif 000028
またはその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で詳述されているとおりである］の作製方法であって、式２の化合物：
2022502427.tif 000029
またはその塩［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）について定義したとおりである］を、必要に応じて、その保護形態で、式Ｒ２−Ｘ２［式中、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは活性化基である］の化合物と反応させることを含む、方法が提供される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、方法は、式１の化合物：
2022502427.tif 000030
またはその塩［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、必要に応じて、その保護形態の式（Ｉ）または式２について定義したとおりである］を、式Ｒ４−Ｂ（ＯＲ）２［式中、Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＯＲ基は、それらが結合するホウ素原子と共に、環（例えばボロン酸ピナコール）を形成する］の化合物と、鈴木カップリング用触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２または（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）、塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）、および溶媒（例えば、１，４−ジオキサンと水、またはアセトニトリルと水）の存在下で反応させ、式２の化合物を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、鈴木カップリング反応は、高温、例えば約１００〜１２０℃で実施される。
【０１４９】
上記の式（Ｉ）の化合物を製造するために記載されたプロセスによって生成される、本明細書に詳述される式（Ｉ）の化合物またはその塩がさらに提供される。
医薬組成物および製剤
【０１５０】
本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容され得る担体または医薬品添加剤と共に、医薬組成物に製剤化することができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形は、医薬組成物として標準的な薬務に従い製剤化することができる。本態様に従い、薬学的に許容され得る医薬品添加剤、希釈剤または担体を伴った、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形を含む医薬組成物が提供される。
【０１５２】
典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、ならびに担体、希釈剤または医薬品添加剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤および医薬品添加剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒ならびに水などの材料を含む。使用される具体的な担体、希釈剤または医薬品添加剤は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形が適用される手段および目的に左右される。溶媒は、一般的に、哺乳類に投与するのに安全であると当業者に認められる溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性溶媒、および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）などや、その混合物が挙げられる。製剤はまた、薬物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形）の的確な提示を提供するか、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤および他の既知の添加剤も含み得る。
【０１５３】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク製剤原料（すなわち、式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯化剤との錯体））を、上記の医薬品添加剤の１種以上の存在下で、適切な溶媒に溶解する。式（Ｉ）化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
【０１５４】
適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。適切な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料を含む。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための改ざん防止アセンブリを含んでもよい。さらに、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでもよい。
【０１５５】
薬物製剤は、様々な投与経路および種類のために調製することができる。例えば、所望の純度を有する式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、または水溶液の形態で、薬学的に許容され得る希釈剤、担体、医薬品添加剤または安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と混合してもよい。製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、かつ所望の度合いの純度で、生理学的に許容され得る医薬品添加剤または担体、すなわち、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である医薬品添加剤または担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。ｐＨ５での酢酸緩衝液中での製剤が、適切な実施形態である。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物は滅菌され得る。特に、インビボ投与に使用されるための製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過により容易に達成される。
【０１５７】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、良好な医事に一致する形式、すなわち量、濃度、スケジュール、過程、送達手段および投与経路で製剤化、用量化および投与され得る。これに関連して考慮すべき要因としては、治療を受けている特定の障害、治療を受けている特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療有効量」は、このような考慮によって管理され、凝固因子が媒介する障害を予防、改善、または治療するために必要な最小量である。いくつかの実施形態では、量は、宿主に対して毒性である量、または宿主を出血に対してより感受性にする量を下回る。
【０１５９】
許容され得る希釈剤、担体、医薬品添加剤および安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量および濃度において非毒性であり、リン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。医薬品有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技術または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル）中に、またはマクロエマルション中に取り込まれてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示されている。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の適切な例としては、式（Ｉ）の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルなどの成形物品の形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性のエチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用マイクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１６１】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかにより調製され得る。技術および製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、有効成分を、１種以上の副成分を構成する医薬品添加剤または担体と関連付けるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を液体医薬品添加剤もしくは担体、または微粉化固体の医薬品添加剤もしくは担体、またはその両方と均一かつ密接に関連付けせ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
【０１６２】
経口投与に適した式（Ｉ）の化合物の製剤は、丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として調製され得、それぞれ、所定の量の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１６３】
圧縮された錠剤は、適切な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械で、湿らせた粉末化有効成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、必要に応じて、コーティングされるか、または溝を入れられてもよく、必要に応じて、そこからの有効成分の徐放、または制御された放出を提供するように製剤化される。
【０１６４】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬カプセルもしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシルが経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される式（Ｉ）の化合物の製剤は、医薬組成物の製造の分野で知られている任意の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る医薬品添加剤と混合した有効成分を含有する錠剤が許容され得る。これらの医薬品添加剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ、またはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技術によりコーティングされてもよく、それによって、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたはワックスと共に用いてもよい。
【０１６５】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の有効成分を含有する局所軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏中で製剤化される場合、有効成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中で製剤化され得る。
【０１６６】
所望される場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにその混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した有効成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０１６７】
エマルションの油性相は、既知の様式で既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含み得るが、相はまた、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪と油の両方との混合物も含み得る。親油性乳化剤と共に含まれる親水性乳化剤が、安定化剤としての役割を果たし得る。まとめると、安定化剤を伴う、または伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。製剤に使用するのに適切な乳化剤およびエマルション安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な医薬品添加剤と混合した有効物質を含有する。このような医薬品添加剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなども含有し得る。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、無菌注射可能な調製物、無菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射可能な調製物はまた、無菌注射可能な、非経口的に許容され得る非毒性の希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中での溶液または懸濁液であってよい。無菌注射可能な調製物はまた、凍結乾燥粉末として調製することができる。用いることができる許容され得る賦形剤および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油を、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いることができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用することができる。
【０１７０】
単一剤形を作製するために医薬品添加剤または担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変動し得る、適切かつ都合の良い量の医薬品添加剤または担体材料と配合される、およそ１〜１０００ｍｇの有効物質を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容量の注入が生じるために、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの有効成分を含有し得る。
【０１７１】
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。
【０１７２】
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、有効成分は、適切な医薬品添加剤または担体、特に有効成分のための水性溶媒に溶解または懸濁される。有効成分は、好ましくは、このような製剤中に、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１７３】
口内の局所投与に適した製剤としては、風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロースおよびアカシア中に有効成分を含むトローチ、ならびに適切な液体医薬品添加剤または担体中に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１７４】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む適切な基剤と共に坐剤として提示され得る。
【０１７５】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンの単位で、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、または口からの吸入により投与される。適切な製剤としては、有効成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の治療または予防にこれまで使用されてきた化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
【０１７６】
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当該技術分野において知られている医薬品添加剤または担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提示され得る。
【０１７７】
製剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、滅菌液体医薬品添加剤または担体、例えば水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時注射溶液および懸濁液が、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、有効成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１７８】
主題はさらに、上記で定義した少なくとも１種の有効成分と、有効成分用の獣医用医薬品添加剤または担体を共に含む、獣医用組成物を提供する。獣医用医薬品添加剤または担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、別様においては獣医学の分野において不活性であるかまたは許容され、かつ有効成分と適合性のある、固体、液体または気体の物質であり得る。これらの獣医用組成物は、非経口的に、経口的に、または任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
【０１７９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、化学療法剤をさらに含む。これらのいくつかの実施形態では、化学療法剤は免疫療法剤である。
使用方法
【０１８０】
本明細書に開示される化合物は、酵素ＨＰＫ１の活性の阻害に用途を見出される。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１またはＭＡＰ４Ｋ１とも呼ばれるＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０関連セリン／トレオニンキナーゼの胚中心キナーゼのメンバーである。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ３、およびＴＡＫ１を含む、ＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化および活性化して、ＭＡＰＫ  Ｊｎｋの活性化をもたらすことにより、ＭＡＰ４Ｋとして機能する。
【０１８１】
一実施形態では、本明細書に開示される主題は、ＨＰＫ１の阻害方法であって、ＨＰＫ１を、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または医薬組成物と接触させることを含む、方法に関する。
【０１８２】
一実施形態では、本明細書に開示される主題は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、上記対象に、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。本実施形態の特定の態様では、対象におけるＴ細胞は、化合物または医薬組成物の投与前と比較して、プライミングの向上、活性化の向上、移動の向上、増殖の向上、生存の向上、および細胞溶解活性の向上のうちの少なくとも１つを有する。本実施形態の特定の態様では、Ｔ細胞の活性化は、化合物または医薬組成物の投与前と比較して、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ８  Ｔ細胞の振動数の増加、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ４  Ｔ細胞の振動数の増加、またはＴ細胞によるＩＬ−２もしくはグランザイムＢ産生量の増加を特徴とする。本実施形態の特定の態様では、Ｔ細胞の数は、化合物または医薬組成物の投与前と比較して増加する。本実施形態の特定の態様では、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ８  Ｔ細胞である。本実施形態の特定の態様では、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ４  Ｔ細胞である。本実施形態の特定の態様では、対象における抗原提示細胞は、化合物または医薬組成物の投与前と比較して、成熟および活性化の向上を有する。本実施形態の特定の態様では、抗原提示細胞は樹状細胞である。本実施形態の特定の態様では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の振動数の増加を特徴とする。本実施形態の特定の態様では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０およびＣＤ８６の発現の増加を特徴とする。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその医薬組成物は、追加免疫／抗ウイルス／腫瘍免疫生成のための、腫瘍またはウイルスに対する免疫応答（例えば、ワクチン）の一般的なプライミングを提供する。
【０１８３】
本明細書に記載される方法では、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその医薬組成物は、本明細書の他の箇所に記載されている癌を有する対象に投与される。
【０１８４】
一実施形態では、本明細書に開示される主題は、ＨＰＫ１依存性障害の治療方法であって、ＨＰＫ１依存性障害の治療を必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。本実施形態の特定の態様では、ＨＰＫ１依存性障害は癌である。本実施形態の特定の態様では、癌は、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む。本実施形態の特定の態様では、癌は、増加したＴ細胞浸潤レベルを有する。本実施形態の特定の態様では、対象における癌細胞は、化合物または組成物の投与前と比較して、ＭＨＣクラスＩ抗原発現の発現が選択的に増加している。
【０１８５】
本明細書に記載される方法では、この方法は、上記対象に化学療法剤を投与することをさらに含むことができる。本実施形態の特定の態様では、化学療法剤は、化合物または組成物と同時に、対象に投与される。本実施形態の特定の態様では、化学療法剤は、化合物または組成物の投与前に、対象に投与される。本実施形態の特定の態様では、化学療法剤は、化合物または上記組成物の投与後に、対象に投与される。
【０１８６】
ＨＰＫ１ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは当該技術分野において知られている（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１０：２２５１−２２６４、これはその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ヒトＨＰＫ１ポリヌクレオチドを含む特定のＨＰＫ１ポリヌクレオチドおよびポリペプチドはアクセス可能であり、配列は既知であり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００７１８１．５のヌクレオチド１４１〜２６４２、およびコードされたヒトＨＰＫ１ポリペプチド（寄託番号ＮＰ＿００９１１２．１）；ならびに、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００１０４２６００．２のヌクレオチド１４１〜２６０６およびコードされたヒトＨＰＫ１ポリペプチド（寄託番号ＮＰ＿００１０３６０６５．１）である。
【０１８７】
ＨＰＫ１ポリペプチドは、様々な保存された構造モチーフを含む。ＨＰＫ１ポリペプチドは、ＡＴＰ結合部位を含む、アミノ末端Ｓｔｅ２０様キナーゼドメインを含む。キナーゼドメインの後には、ＣｒｋＬ、Ｇｒｂ２、ＨＩＰ−５５、Ｇａｄｓ、Ｎｃｋ、およびＣｒｋなどの、ＳＨ３含有タンパク質に対する結合部位として機能する、４つのプロリンリッチな（ＰＲ）モチーフが続く。ＨＰＫ１はＴＣＲまたはＢＣＲ刺激に応答してリン酸化され、活性化される。ＰＲ１とＰＲ２との間に位置するチロシン残基のＴＣＲおよびＢＣＲ誘発リン酸化により、ＳＬＰ−７６またはＢＬＮＫ  ＳＨ２ドメインを介して、Ｔ細胞内のＳＬＰ−７６またはＢ細胞内のＢＬＮＫへの結合が媒介され、これは、ナーゼの活性化に必要とされる。ＨＰＫ１のＣ末端で見出されるシトロン相同性ドメインは、制御ドメインとして機能し得、巨大分子の相互作用に関与し得る。
【０１８８】
本明細書に開示される化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓの、ＨＰＫ１が媒介するリン酸化を低下させるか、阻害するか、または別様において減少させる。
【０１８９】
本明細書に開示される化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであってもなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量で低下させる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかでは、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼ、または他の種類のキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である
【０１９０】
本明細書に開示される化合物は、ＨＰＫ１の阻害方法において使用することができる。このような方法は、ＨＰＫ１を、有効量の、本明細書に開示される化合物と接触させることを含む。「接触させる」とは、化合物を、単離したＨＰＫ１酵素、またはＨＰＫ１を発現する細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）に十分近づけて、その化合物が結合してＨＰＫ１の活性を阻害することができるようにもたらすことを意図している。化合物は、その化合物を対象に投与することで、インビトロまたはインビボでＨＰＫ１と接触することができる。
【０１９１】
ＳＬＰ７６およびＧａｄｓなどの、ＨＰＫ１のリン酸化標的に対して特異的な抗体を用いるインビトロキナーゼアッセイ、またはＨＰＫ１キナーゼ活性の下流生物学的影響の測定、例えばリン酸化されたＳＬＰ７およびＧａｄｓへの、１４−３−３タンパク質のリクルートメント、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからの、ＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体の放出、またはＴもしくはＢ細胞の活性化を含む、ＨＰＫ１のキナーゼ活性を測定する当該技術分野において知られている公知の任意の方法を使用して、ＨＰＫ１が阻害されているか否かを測定することができる。
【０１９２】
本明細書に開示される化合物を使用して、ＨＰＫ１依存性障害を治療することができる。本明細書で使用される場合、「ＨＰＫ１依存性障害」とは、ＨＰＫ１活性が、病状の発生または継続に必要な病状である。いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１依存性障害は癌である。
【０１９３】
本明細書に開示される化合物はまた、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法において使用される。このような方法は、有効量の、本明細書に開示される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体）を投与することを含む。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、「免疫応答を増強する」とは、抗原に対する任意の免疫原性応答の改善を意味する。抗原に対する免疫原性応答の改善の非限定的な例としては、樹状細胞の成熟または移動の向上、Ｔ細胞（例えばＣＤ４  Ｔ細胞、ＣＤ８  Ｔ細胞）の活性化の向上、Ｔ細胞（例えばＣＤ４  Ｔ細胞、ＣＤ８  Ｔ細胞）増殖の向上、Ｂ細胞増殖の向上、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の生存の増加、抗原提示細胞（例えば樹状細胞）による抗原提示の改善、抗原クリアランスの改善、Ｔ細胞（例えばインターロイキン−２）によるサイトカインの産生の増加、プロスタグランジンＥ２誘発免疫抑制に対する耐性の増加、ならびにＣＤ８  Ｔ細胞のプライミングおよび／または細胞溶解活性の向上が挙げられる。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、対象のＣＤ８  Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖、および／または細胞溶解活性の増加を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８  Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ８  Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の増加および／または細胞溶解活性の向上を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ８  Ｔ細胞の活性化は、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ８  Ｔ細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ８  Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、対象のＣＤ４  Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖および／または細胞溶解活性の向上を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ４  Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の増加および／または細胞溶解活性の向上を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞の活性化は、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ４  Ｔ細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、対象の抗原提示細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、成熟および活性化の向上を有する。いくつかの実施形態では、抗原提示細胞は樹状細胞である。いくつかの実施形態では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０およびＣＤ８６の発現の増加を特徴とする。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、対象における、サイトカインＩＬ−１０および／またはケモカインＩＬ−８、マウスＫＣのヒトホモログの血清中レベルは、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、低下している。
【０１９９】
ＴＣＲの関与はＨＰＫ１の活性化をもたらし、これはＴＣＲ誘発ＡＰ−１応答経路の負の調節因子として機能する。Ｓｅｒ３７６のＳＬＰ７６をリン酸化し（Ｄｉ  Ｂａｒｔｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＪＥＭ  ２０４：６８１−６９１）、Ｔｈｒ２５４のＧａｄｓをリン酸化することにより、マイクロクラスターのシグナル伝達の持続性を低下させることにより、ＨＰＫ１がＴ細胞の活性化を負に調節し、これにより、リン酸化されたＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質がリクルートされ、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体が放出され、これにより、アネルギーおよび消耗を含む、Ｔ細胞の機能障害がもたらされる（Ｌａｓｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ１９５（５）：８３９−８５３）と考えられている。考えられている。
【０２００】
免疫機能障害との関連における「機能障害」という用語は、抗原刺激への免疫応答性が低下した状態を指す。この用語には、抗原認識が生じ得るが、その後の免疫応答が感染または腫瘍増殖速度の制御に無効である消耗および／またはアネルギーの両方の共通要素が含まれる。
【０２０１】
本明細書で使用される場合、「機能障害性」という用語には、抗原認識に対する無反応性または無応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２、γ−ＩＦＮ）および／または標的細胞死滅などの下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の障害も含まれる。
【０２０２】
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不十分なシグナルに起因する抗原刺激への無応答性の状態（例えば、ｒａｓ活性化がない場合の細胞内Ｃａ＋２の増加）を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激がない場合の抗原での刺激時にも生じ得、結果的に共刺激との関連でも抗原によるその後の活性化に無反応性になる。不応答性の状態は、多くの場合、インターロイキン−２の存在によって無効化され得る。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を経ず、かつ／またはエフェクター機能を獲得しない。
【０２０３】
「消耗」という用語は、多くの慢性感染および癌発症中に生じる持続的ＴＣＲシグナル伝達から生じるＴ細胞機能障害の状態としてのＴ細胞消耗を指す。これは、不完全なまたは不十分なシグナル伝達ではく、持続的シグナル伝達から生じるという点で、アネルギーとは区別される。これは、機能的エフェクターまたはメモリーＴ細胞とは異なるエフェクター機能不良、阻害性受容体の持続的発現および転写状態によって定義される。消耗は、感染および腫瘍の最適な制御を妨げる。消耗は、外因性の負の調節経路（例えば、免疫調節サイトカイン）および細胞内因性の負の調節（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４など）の両方に起因し得る。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を対象に投与した結果、Ｔ細胞機能が向上する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＰＫ１阻害剤を投与することにより、免疫応答を増強／更新／再活性化するか、またはｄｅ  ｎｏｖｅ免疫応答を活性化することができる。
【０２０５】
「Ｔ細胞機能を向上させる」とは、持続的もしくは増幅された生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導するか、引き起こすか、もしくは刺激すること、または消耗されたもしくは不活性のＴ細胞を再生もしくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能を向上させる例としては、サイトカイン（例えばγ−インターフェロン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、およびＴＮＦα）の分泌の増加、増殖の増加、介入前のレベルと比較しての、抗原応答性（例えばウイルス、病原体、または腫瘍クリアランス）の増加、およびグランザイムＢなどのＣＤ８  Ｔ細胞またはＣＤ４  Ｔ細胞による、エフェクター顆粒産生の増加が挙げられる。一実施形態では、向上のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この向上を測定する方法は、当業者に知られている。
【０２０６】
したがって、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体は、Ｔ細胞機能障害性障害の治療に有用である。「Ｔ細胞機能障害性障害」とは、抗原刺激への応答性の減少を特徴とするＴ細胞の障害または状態である。特定の実施形態では、Ｔ細胞機能障害性障害は、ＨＰＫ１のキナーゼ活性の増加と特異的に関連した障害である。別の実施形態では、Ｔ細胞機能障害性障害は、Ｔ細胞がアネルギーであるか、またはサイトカインを分泌するか、増殖するか、もしくは細胞溶解活性を実行する能力が減少した障害である。特定の一態様では、応答性が減少した結果、免疫原を発現する病原体または腫瘍の制御が無効となる。Ｔ細胞機能障害を特徴とするＴ細胞機能障害性障害の例としては、解明されていない急性感染、慢性感染および腫瘍免疫が挙げられる。
【０２０７】
したがって、本明細書に開示される化合物は、癌治療のための腫瘍免疫原性の増加などの、免疫原性の向上が望まれる治療条件で使用することができる。
【０２０８】
「免疫原性」  とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の向上により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが補助される。ウイルスは免疫原性であることもまた可能であり、免疫原性の向上／活性化は、免疫応答によるウイルス粒子のクリアランスを補助し得る。
【０２０９】
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識およびクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識および攻撃されるときに「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮および腫瘍クリアランスが挙げられる。
【０２１０】
一態様では、癌の治療を必要とする対象における、癌の治療方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、対象は黒色腫を有する。黒色腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は膵癌を有する。膵癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は血液学的悪性腫瘍を有する。血液学的悪性腫瘍は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は卵巣癌を有する。卵巣癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は乳癌を有する。乳癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、増加したＴ細胞浸潤レベルを有する。
【０２１１】
一態様では、ウイルス感染症の治療を必要とする対象における、ウイルス感染症の治療方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法が提供される。一態様では、ワクチン（例えば癌ワクチンもしくは個別化癌ワクチン（ＰＣＶ））、またはＣＡＲ−Ｔ細胞療法に対する応答の増強または追加免疫を必要とする対象における、応答の増強または追加免疫方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法が提供される。
【０２１２】
本明細書に開示される化合物は、当該技術分野において知られている任意の適切な方法で投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体は、静脈内、筋肉内、皮下、局所的、経口的、経皮的、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、心室内、腫瘍内、または経鼻的に投与される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは連続的に投与される。他の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは断続的に投与される。さらに、有効量のＨＰＫ１アンタゴニストによる対象の治療は、１回の治療を含むことができ、または一連の治療を含むことができる。
【０２１４】
活性化合物の適切な用量は、当該技術分野の医師または獣医師の知識内で、多数の因子に依存すると理解される。活性化合物の用量は、例えば、対象の年齢、体重、総体的な健康、性別、および食事、投与時期、投与経路、排泄速度、ならびに任意の薬物の組み合わせに応じて変化するであろう。
【０２１５】
さらに、治療に使用される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の有効用量は、特定の治療の過程にわたって増減し得ると理解されよう。用量の変化が生じ得、診断アッセイの結果により明らかとなり得る。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、対象に、約０．００１μｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、および約２００ｍｇ／ｋｇを含むがこれらに限定されない、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、癌の治療を必要とする対象における、癌の治療方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含み、さらに、追加の治療法を投与することを含む、方法が提供される。追加の治療法は、放射線療法、外科手術（例えば腫瘍切除および乳房切除）、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノセラピー、モノクローナル抗体治療、または前述の組み合わせであり得る。追加の治療法は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法の形態であり得る。いくつかの実施形態では、追加の治療法は、抗転移剤の投である。いくつかの実施形態では、追加の治療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生および／または重症度を軽減するよう意図された薬剤、例えば、制吐剤など）の投与である。いくつかの実施形態では、追加の治療法は放射線療法である。いくつかの実施形態では、追加の治療法は外科手術である。いくつかの実施形態では、追加の治療法は放射線療法と外科手術との組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療法はγ線照射である。いくつかの実施形態では、追加の治療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、および／または化学予防剤を標的にする治療法である。
【０２１８】
追加の治療法は、化学療法剤の１種以上であり得る。したがって、癌の治療法は、少なくとも１種の化学療法剤と共に、本明細書に開示されるＨＰＫ１アンタゴニストを投与することを含み得る
【０２１９】
本明細書で使用される場合、「〜と共に」とは、ある治療様式を、別の治療様式に加えて投与することを指す。したがって、「〜と共に」とは、対象への他の治療様式の投与前、投与中、または投与後の、ある治療様式の投与を指す。
【０２２０】
例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストおよび化学療法剤は、連続して（異なる時間で）または同時に（同じ時間に）投与され得る。ＨＰＫ１アンタゴニストおよび化学療法剤は、同じ投与経路で、または異なる投与経路で投与され得る。
【０２２１】
特定の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは別の免疫療法と共に投与される。例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路を標的にする化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。既知の阻害チェックポイント経路は、ＰＤ−１受容体を介したシグナル伝達を伴う。プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体、ならびにそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、ＣＴＬＡ−４の共調節分子と同じファミリーの一部である。−詳細についてはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｗｅｂ−ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｓ／ｔｈｅ−ｒｏｌｅ−ｏｆ−ａｎｔｉ−ｐｄ−ｌ１−ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎ−ｃａｎｃｅｒ／２＃ｓｔｈａｓｈ．ｃＧｆＹａ１Ｔ１．ｄｐｕｆを参照のこと。ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１およびＣＤ８０への結合を遮断する化学療法剤または生物学的製剤は、Ｔ細胞活性化の、ＰＤ−Ｌ１が媒介する阻害／抑制を防ぐことができる。プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）および他の免疫細胞にて、広範に発現する。これは、広範囲のヒトの癌由来の腫瘍細胞にてアップレギュレートされ、抗腫瘍Ｔ細胞免疫を阻害することが示唆されている。ＰＤ−Ｌ１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、および他の骨髄細胞上で、受容体ＰＤ−１およびＣＤ８０に結合する細胞表面タンパク質である。活性化Ｔ細胞上でＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１に結合することで、Ｔ細胞増殖を妨げ、免疫応答を阻害することが見出されている。癌細胞上でのＰＤ−Ｌ１の過剰発現により、これらの細胞が免疫検出および除去を回避することが可能となり得る。腫瘍細胞上での高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍の攻撃性および予後不良の増加と関連している。ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を遮断する化学療法剤または生物学的製剤としては、とりわけ、デュルバルマブ、ニボルマブ、ピドリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ−９３６５５９などの、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体などのＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、および／または、ＰＤ−Ｌ２抗体などのＰＤ−Ｌ２アンタゴニストと共に投与される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例としては、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている）、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られている）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ  Ａｌｐｈａｍａｂ）、および、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ−１抗体の例としては、ニボルマブ、ピドリズマブ、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＢＧＢ−１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）、ＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ−０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒ��／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＥＮＵＭ  ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
別の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーである、ＯＸ４０およびそのリガンドであるＯＸ４０Ｌを標的にする、化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。ＯＸ４０は、活性化ＣＤ４（＋）およびＣＤ８（＋）Ｔ細胞上、ならびに他のリンパ系および非リンパ系細胞上で発現する。ＯＸ４０から従来のＴ細胞への共刺激シグナルは、分裂および生存を促進し、抗原に対して生成されているときに、エフェクターおよびメモリー集団のクローン増殖を増加させる。ＯＸ４０はさらに、Ｔ制御性細胞の分化および活性を抑制し、さらにこのプロセスを増幅する。ＯＸ４０およびＯＸ４０Ｌはまた、Ｔ細胞、抗原提示細胞、ナチュラルキラー細胞、およびナチュラルキラーＴ細胞からのサイトカイン産生を制御し、サイトカイン受容体シグナル伝達を調節する。Ｔ細胞を制御することが知られている、最も顕著な共刺激分子の１つとして、刺激性ＯＸ４０が、癌に対する治療的免疫付与背略の標的であることが示されている。特定のＯＸ４０アゴニストとしては、ＧＢＲ  ８３０、およびＬｉｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｖ．５，ｐｐ．１−１０（２０１５）（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているものが挙げられる。
【０２２３】
別の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、ＴＬＲ、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＴＩＧＩＴ、またはＴＧＦβを標的にする、化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。別の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＰＤ−Ｌ１軸、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ−３、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、またはＩＬ−１３アンタゴニストと組み合わせることができる。別の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、またはＴＬＲアゴニストを含む免疫療法と組み合わせることができる。
【０２２４】
別の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストをＰＣＶと組み合わせることができる。別の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストを養子Ｔ細胞療法と組み合わせることができる。
【０２２５】
ＨＰＫ１の阻害方法であって、上記方法が、対象において、ＨＰＫ１を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩；または、化合物式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法が提供される。
【０２２６】
免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、当該方法が、上記対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩；または、化合物式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、上記対象は癌を有する。
【０２２８】
ＨＰＫ１依存性障害の治療方法であって、ＨＰＫ１依存性障害の治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩；または、化合物式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法も提供される。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、上記ＨＰＫ１依存性障害は癌である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、上記方法は、化学療法剤を上記対象に投与することをさらに含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるＨＰＫ１の阻害方法において、本明細書に記載される免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法において、および／または、本明細書に記載されるＨＰＫ１依存性障害の治療方法において使用するための、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるＨＰＫ１の阻害方法において使用するための、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載される免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法において使用するための、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるＨＰＫ１依存性障害の治療方法において使用するための、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物も提供する。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１を阻害するための医薬、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強するための医薬、および／またはＨＰＫ１依存性障害を治療するための医薬を製造するための、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１を阻害するための医薬を製造するための、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強するための医薬を製造するための、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１依存性障害を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるＨＰＫ１の阻害方法において、本明細書に記載される免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法において、および／または本明細書に記載されるＨＰＫ１依存性障害の治療方法における、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるＨＰＫ１の阻害方法における、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載される免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法における、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるＨＰＫ１依存性障害の治療方法における、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）などのその変形、または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、治療は、治療の中止後の対象における持続的応答をもたらす。「持続的応答」とは、治療の中止後の腫瘍増殖を抑える効果が持続することを指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、またはより小さくなる。いくつかの実施形態では、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の期間を有する。
【０２４５】
本明細書に開示される治療方法は、部分奏功または完全奏功をもたらし得る。本明細書で使用される場合、「完全奏功」または「ＣＲ」とは、あらゆる標的損傷の消失を意味し、「部分奏功」または「ＰＲ」とは、ベースラインＳＬＤを基準として、標的損傷の最長直径の和（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を意味し、「病状安定」または「ＳＤ」とは、治療を開始してから、最も小さいＳＬＤを基準として、ＰＲとみなされる標的損傷の十分な収縮も、ＰＤとみなされる標的損傷の十分な増加もないことを意味する。本明細書で使用される場合、「全奏効率」（ＯＲＲ）とは、完全奏功（ＣＲ）率と部分奏功（ＰＲ）率との和を意味する。
【０２４６】
本明細書に開示される治療方法は、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与された対象の、無憎悪生存期間および全生存率の増加をもたらし得る。本明細書で使用される場合、「無憎悪生存期間」（ＰＦＳ）は、治療を受けている疾患（例えば、癌）が悪化しない、治療中および治療後の時間の長さを指す。無憎悪生存期間は、患者が完全奏功または部分奏功を示した時間だけでなく、患者が病状安定を示した時間も含み得る。
【０２４７】
本明細書で使用される場合、「全生存率」とは、特定の期間が経過した後に生存している可能性が高い対象の、ある群における割合を指す。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与される対象は、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、ならびに齧歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳類である。いくつかの実施形態では、治療される対象はヒトである。
【０２４９】
癌治療を必要とする対象は、癌の症状を示すヒト、癌と診断されているヒト、癌が寛解している対象、または癌を発症するリスク（例えば、遺伝的素因、特定の食事もしくは環境曝露）が高い対象であり得る。
【０２５０】
記載した方法のいずれかにおいて、一態様では、対象は、当該方法を必要とするヒトなどのヒトである。対象は、癌などのＨＰＫ１依存性障害を有すると診断されているか、または有する疑いがあるヒトであり得る。個体は、検出可能な疾患を有しないが、癌を発症する１つ以上の危険因子を有するヒトであり得る。
【０２５１】
本明細書に記載される１種以上の化合物、または本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物を含む、本明細書で詳述する方法を実施するためのキットがさらに提供される。キットは、本明細書に開示される化合物のいずれかを用いることができる。一変形では、キットは、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を用いる。キットは、本明細書に記載される使用のいずれか１つ以上に使用することができ、したがって、癌などのＨＰＫ１依存性障害の治療で使用するための取扱説明書を含むことができる。いくつかの実施形態では、キットは、癌の治療で使用するための取扱説明書を含む。
【０２５２】
キットは、一般的に適切な包装を含む。キットは、本明細書に記載される任意の化合物を含む１つ以上の容器を含み得る。各成分（２種以上の成分が存在する場合）は、個別の容器に包装されることができ、またはいくつかの成分は、交差反応性および貯蔵寿命が許容され得る１つの容器中で組み合わせることができる。キットの１種以上の成分は、滅菌されていてもよく、かつ／または滅菌包装に含まれていてもよい。
【０２５３】
キットは、単位剤形、バルク包装（例えば、複数回用量包装）またはサブユニット用量となっていてもよい。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上のいずれかといった長時間にわたり、個体の有効な治療を提供する、ＨＰＫ１依存性障害（例えば、癌）に有用な、十分な用量（例えば、治療有効量）の本明細書に開示される化合物および／または第２の薬学的に活性な化合物を含有するキットを提供することができる。キットは、複数回単位用量の化合物、および使用のための取扱説明書も含むことができ、薬局（例えば、病院の薬局および調合薬局）において保管および使用するのに十分な量で包装されることができる。
【０２５４】
キットは、本発明の方法の成分の使用に関する一連の取扱説明書、一般的に書面の取扱説明書を、必要に応じて含み得るものの、取扱説明書を含む電子記憶媒体（例えば磁気ディスクまたは光学ディスク）も許容され得る。キットと共に含まれる取扱説明書は、一般的に、成分およびその対象への投与に関する情報を含む。
【０２５５】
以下の実施例は、限定するものではなく、説明のために提供されている。
【実施例】
【０２５６】
略語
2022502427.tif 000031
【０２５７】
すべてのサンプルは、ＳＦＣキラル精製の前に、アキラルシステムで事前に精製し、純度をチェックした。
一般的な分析方法
ＬＣＭＳ法
【０２５８】
方法Ａ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｕｎＦｉｒｅ−Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×５０カラムおよび２．０ｍｌ／分の流速を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．０５％ＴＦＡを含む９５％水（溶媒Ａ）および、０．０５％ＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．３分間で１００％溶媒Ｂまで増加した。最終的な溶媒系を、さらに１．２分間、一定に保持した。
【０２５９】
方法Ｂ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｕｎＦｉｒｅ−Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×５０カラムおよび２．０ｍｌ／分の流速を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．０１％ＴＦＡを含む９５％水（溶媒Ａ）および０．０１％ＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．４分間で５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで増加した。最終的な溶媒系を、さらに１．０分間、一定に保持した。
【０２６０】
方法Ｃ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９５％水（溶媒Ａ）および５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．３分間で５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで増加した。最終的な溶媒系を、さらに１．２分間、一定に保持した。
【０２６１】
方法Ｄ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９５％水（溶媒Ａ）および５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．６分間で５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで増加した。最終的な溶媒系を、さらに１分間、一定に保持した。
【０２６２】
方法Ｅ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｕｎＦｉｒｅ−Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×５０カラムおよび２．０ｍｌ／分の流速を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．０１％ＴＦＡを含む９５％水（溶媒Ａ）および０．０１％ＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．５分間で５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで増加した。最終的な溶媒系を、さらに１．０分間、一定に保持した。
【０２６３】
方法Ｆ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９０％水（溶媒Ａ）および１０％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．５分間で５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで増加した。最終的な溶媒系を、さらに１．０分間、一定に保持した。
【０２６４】
方法Ｇ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９５％水（溶媒Ａ）および５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．４分間で５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで増加した。最終的な溶媒系を、さらに１．０分間、一定に保持した。
【０２６５】
方法Ｈ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎｘ  ３ｕ，Ｃ１８、３μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９０％水（溶媒Ａ）および１０％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．５分間で５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで増加した。最終的な溶媒系を、さらに１．０分間、一定に保持した。
【０２６６】
方法Ｉ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９５％水（溶媒Ａ）および５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．６分間で５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで増加した。最終的な溶媒系を、さらに１．０分間、一定に保持した。
【０２６７】
方法Ｊ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  Ｃ１８  ２．２μｍ、３．０ｘ５０カラム、および１．２ｍＬ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０ＡＤ  ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．０５％ＴＦＡを含む９５％水（溶媒Ａ）および、０．０５％ＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間で９５％溶媒Ｂまで増加した。最終的な溶媒系を、さらに０．７分間、一定に保持した。
合成例
実施例Ｉ−１
中間体１：６−ブロモ−８−クロロシンノリン−３−アミン
2022502427.tif 000032
ステップ１：（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ヒドラジン
2022502427.tif 000033
【０２６８】
濃塩酸（９ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロアニリン（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を０ｏＣで滴加した。混合物を０ｏで１時間撹拌した。反応混合物に、濃塩酸（１６ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（９ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を０ｏＣに冷却し、４０％ＮａＯＨ溶液を加えて、混合物をｐＨ＝８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。この有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮した。エーテル（１００ｍＬ）および５滴のＭｅＯＨを加えた。得られたスラリーをフィルタにかけ、所望の（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）ヒドラジン（４．８ｇ、収率４９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．１。
ステップ２：Ｎ’−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２−ジエトキシアセトイミドヒドラジド
2022502427.tif 000034
【０２６９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２−ジエトキシエタンイミド酸メチル（４．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）ヒドラジン（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５ｏＣで１２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−アニリノ）−２，２−ジエトキシ−アセトアミジン（１４．２ｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１。
ステップ３：６−ブロモ−８−クロロシンノリン−３−アミン
2022502427.tif 000035
【０２７０】
硫酸（４５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−アニリノ）−２，２−ジエトキシ−アセトアミジン（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を２５ｏＣで２日間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えて、混合物をｐＨ＝８に調整した。混合物をフィルタにかけ、水（３００ｍＬ）で洗浄して、粗生成物６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（９．６ｇ、収率９２％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１ａ）
2022502427.tif 000036
ステップ１：８−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン
2022502427.tif 000037
【０２７１】
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に順次加えた。反応混合物を１００ｏＣで一晩撹拌し、次いでフィルタにかけた。濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）とに分配した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮した。残留物を逆相（Ｃ−１８）カラムクロマトグラフィー（Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：ＡＣＮ）で精製して、８−クロロ−６−（１−エチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン（５０ｍｇ、収率４７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１。
ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000038
【０２７２】
フラスコに（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニルクロリド（１４０ｍｇ、収率８５％）を無色の油状物として得た。ジクロロメタン（８ｍＬ）中の８−クロロ−６−（１−エチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニルクロリド（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ｏＣで１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水；Ｂ：ＡＣＮ）で精製して、所望の生成物（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−エチルピラゾール−４）−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（１８６ｍｇ、収率４７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１。
ステップ３：６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）シンノリン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000039
【０２７３】
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−オレイン酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−エチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に順次加えた。反応混合物を１２０ｏＣで一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：ＡＣＮ）で精製して、Ｎ−［６−（１−エチルピラゾール−４−イル）−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、収率１７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１。
ステップ４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000040
【０２７４】
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液Ｎ−［６−（１−エチルピラゾール−４−イル）−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に０ｏＣで加えた。反応混合物を０ｏＣ〜ＲＴで１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：ＡＣＮ）で精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（１−エチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１１ｍｇ、収率７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．６６９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），５．０８−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物２ａ）
2022502427.tif 000041
ステップ１：８−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−アミン
2022502427.tif 000042
【０２７５】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシピリジン−３−ボロン酸（５３２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９６０ｍｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００ｏＣで５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して黄色の残留物を得た後、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して８−クロロ−６−（４−メトキシ−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン（２００ｍｇ、収率２３．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．２。
ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000043
【０２７６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１０８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｏＣでエタンジオイルジクロリド（８８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２０ｏＣで０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を１ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、得られた混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の８−クロロ−６−（４−メトキシ−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に０ｏＣで加えた。反応混合物を０ｏＣで１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メトキシ−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、収率４６．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。
ステップ３：３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
2022502427.tif 000044
【０２７７】
圧力管に、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メトキシ−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、１２０ｏＣで１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−メトキシ−３−ピリジル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１。
ステップ４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000045
【０２７８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−［３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−メトキシ−３−ピリジル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０ｏＣで３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／水（＋０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０：１〜１：１で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メトキシ−３）−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１１ｍｇ、収率２３．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（ｍｉｎ）＝１．５５９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．１、方法＝Ｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．０  ＨＺ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９６（ｍ，０．５Ｈ），４．６７−４．６５（ｍ，０．５Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３
６−（４−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ３−（テトラヒドロフラン−３−イル）シンノリン−３，８−ジアミン（化合物３）
2022502427.tif 000046
ステップ１：６−ブロモ−８−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）シンノリン−３−アミン
2022502427.tif 000047
【０２７９】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の３−オキソテトラヒドロフラン（１．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｏＣで１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を２５ｏＣで０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の第２の部分を反応混合物に加えた。反応物を２５ｏＣで１．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の第３の部分を反応混合物に加えた。反応物を２５ｏＣで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）でクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより混合物をｐＨ７に調整した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１〜１：１）で精製して、６−ブロモ−８−クロロ−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−シンノリン−３−アミン（１５０ｍｇ、収率１０．３％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
ステップ２：８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）シンノリン−３−アミン
2022502427.tif 000048
【０２８０】
圧力管に、（４−エチル−３−ピリジル）ボロン酸（８３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−８−クロロ−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−シンノリン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、１００ｏＣで４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１で溶出）で精製して、８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−シンノリン−３−アミン（９５ｍｇ、収率５８．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．１。
ステップ３：６−（４−エチルピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）シンノリン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000049
【０２８１】
圧力管に、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルート（３１３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−シンノリン−３−アミン（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、１１０ｏＣで１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ、収率３５．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。
ステップ４：６−（４−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ３−（テトラヒドロフラン−３−イル）シンノリン−３，８−ジアミン
2022502427.tif 000050
【０２８２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−［３−（４−エチル−３−ピリジル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−２，７−ナフチリジン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０ｏＣで３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）によりｐＨ８．０に中和した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィー、続いてＭｅＯＨ／水（＋０．５％  ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０：１〜１：１で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、３−（４−エチル−３−ピリジル）−Ｎ６−テトラヒドロフラン−３−イル−２，７−ナフチリジン−１，６−ジアミン（１５ｍｇ、収率３２．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．０８９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１、方法＝Ｂ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４
（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−シアノピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物４）
2022502427.tif 000051
ステップ１：３−（３−アミノ−８−クロロシンノリン−６−イル）イソニコチノニトリル
2022502427.tif 000052
【０２８３】
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（２４２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５１６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００ｏＣで２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−（３−アミノ−８−クロロ−シンノリン−６−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（１８９ｍｇ、収率８２．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．２。
ステップ２：（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−シアノピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000053
【０２８４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンジオイルジクロリド（１３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０ｏＣで滴加した。混合物を０ｏＣで０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を１ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、得られた混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の３−（３−アミノ−８−クロロ−シンノリン−６−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に０ｏＣで加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−シアノ−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、収率４３．５％）の粗生成物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１。
ステップ２：６−（４−シアノピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）シンノリン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000054
【０２８５】
圧力管に、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−シアノ−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（７８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。混合物を１１０ｏＣで１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜１：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［６−（４−シアノ−３−ピリジル）−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ、収率４６．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２。
ステップ４：（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−シアノピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000055
【０２８６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−［６−（４−シアノ−３−ピリジル）−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０ｏＣで３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）によりｐＨ８．０に中和した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−シアノ−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（２１ｍｇ、収率３４．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．５２６、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．２、方法＝Ｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．２  ＨＺ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，３Ｈ），５．０９−５．０７（ｍ，０．５Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，０．５Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例５
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物５ａ）
2022502427.tif 000056
ステップ１：５−（３−アミノ−８−クロロシンノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000057
【０２８７】
圧力管に、６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（２９８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、１００ｏＣで４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［５−（３−アミノ−８−クロロシンノリン−６−イル）−４−メチル−２−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｍｇ、収率５２．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２。
ステップ２：５−（８−クロロ−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）シンノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000058
【０２８８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンジオイルジクロリド（１４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０ｏＣで加えた。混合物を０ｏＣで０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を１ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、得られた混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロシンノリン−６−イル）−４−メチル−２−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に０ｏＣで加えた。反応物を０ｏＣで１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−６−イル］−４−メチル−２−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ、収率３６．９％）の粗生成物を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２。
ステップ３：Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−６−イル］−４−メチル−２−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000059
【０２８９】
圧力管に、Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−６−イル］−４−メチル−２−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０ｏＣ  で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−６−イル］−４−メチル−２−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、収率７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．１。
ステップ４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000060
【０２９０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−６−イル］−４−メチル−２−ピリジル］カルバミン酸カルバメーｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０ｏＣで３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）によりｐＨ８．０に中和した。得られた混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体を得た。黄色の固体を、ＭｅＯＨ／水（＋０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０：１〜１：１で溶出するＲＰフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（６−アミノ）−４−メチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（５ｍｇ、収率１３．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．５６３、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．１、方法＝Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６  ＨＺ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．９９−４．９８（ｍ，０．５Ｈ），４．８３−４．８１（ｍ，０．５Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例７
ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−シクロプロピルシンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物７）
2022502427.tif 000061
ステップ１：８−クロロ−６−シクロプロピルシンノリン−３−アミン
2022502427.tif 000062
【０２９１】
トルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．３ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＰＡｄ２（２９１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（７００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６  ｇ、８．１２  ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１００ｏＣにて４時間撹拌した。得られた溶液をフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物を、水中（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む）０〜５５％ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物８−クロロ−６−シクロプロピル−シンノリン−３−アミン（８０ｍｇ、収率１３．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．２。
ステップ２：ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−シクロプロピルシンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000063
【０２９２】
ピリジン（２ｍＬ）中の８−クロロ−６−シクロプロピルシンノリン−３−アミン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解したｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニルクロリド（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ｏＣで３０分間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＰＥ中４０％ＥｔＯＡｃを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−シクロプロピルシンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、収率４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
ステップ３：６−シクロプロピル−３−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）シンノリン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000064
【０２９３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−シクロプロピル−シンノリン−３−イル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１６ｍｇ、０．１７  ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で１２０ｏＣにて１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ／ＰＥ＝０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［６−シクロプロピル−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、収率３８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１。
ステップ４：（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−シクロプロピルシンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000065
【０２９４】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−［６−シクロプロピル−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけて、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−シクロプロピルシンノリン−３−イル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２ｍｇ、収率１３．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．６７０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１、方法＝Ｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８
１−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル）−３−イソプロピル尿素（化合物８）
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ステップ１：８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン
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【０２９５】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール（２６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で９０ｏＣにて４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率５７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．１。
ステップ２：１−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−３−イソプロピル尿素
2022502427.tif 000068
【０２９６】
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のトリホスゲン（４４６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４５５ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５ｏＣで１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のイソプロピルアミン（２２２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５ｏＣで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により精製して、１−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−３−イソプロピル尿素（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．１。
ステップ３：Ｎ−［３−イソプロピルカルバモイルアミノ）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000069
【０２９７】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−３−イソプロピル尿素（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（１６３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＯＮａ（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物、Ａｒ下で１２０ｏＣにて１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、Ｎ−［３−（イソプロピルカルバモイルアミノ）−６−（１−メチルピラゾール−４−シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７ｍｇ、収率３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２。
ステップ４：１−［８−アミノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−３−イソプロピル尿素
2022502427.tif 000070
【０２９８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のＮ−［３−（イソプロピルカルバモイルアミノ）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３７％）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、１−［８−アミノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−３−イソプロピル尿素（１１ｍｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ＲＴ（分）＝１．６３８、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１、方法＝Ｅ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９
Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］カルバミン酸イソプロピル（化合物９）
2022502427.tif 000071
ステップ１：Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］カルバミン酸イソプロピル
2022502427.tif 000072
【０２９９】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５５６ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０ｏＣでクロロホルム酸イソプロピル（９４４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）で精製して、Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］カルバミン酸イソプロピル（５０ｍｇ、収率１２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．１。
ステップ２：Ｎ−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］カルバミン酸イソプロピル
2022502427.tif 000073
【０３００】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］カルバミン酸イソプロピル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で１２０ｏＣにて２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］カルバミン酸イソプロピル（２０ｍｇ、収率３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
ステップ３：Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］カルバミン酸イソプロピル
2022502427.tif 000074
【０３０１】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のＮ−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］カルバミン酸イソプロピル（２０ｍｇ、０．０５  ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｏＣで３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ（水溶液３８％）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）で精製して、Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］カルバミン酸イソプロピル（１５ｍｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ＲＴ（分）＝１．７７５、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１、方法＝Ｅ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．０２−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０
Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１０）
2022502427.tif 000075
ステップ１：Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
2022502427.tif 000076
【０３０２】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のトリホスゲン（１３７１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０ｏＣ  でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６２０９ｍｇ、３０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ｏＣで１時間撹拌した。ピロリジン（１０９６ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（１９０ｍｇ、収率３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
ステップ２：Ｎ−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（ピロリジン−１−カルボニルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000077
【０３０３】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（１０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で１２０ｏＣにて２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：１で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（ピロリジン−１−カルボニルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、収率３３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２。
ステップ３：Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
2022502427.tif 000078
【０３０４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のＮ−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（ピロリジン−１−カルボニルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ（水溶液３８％）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（５５ｍｇ、収率８９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ＲＴ（分）＝１．５８４、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．１、方法＝Ｅ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１
１−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−イソプロピル尿素（化合物１１）
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ステップ１：８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン
2022502427.tif 000080
【０３０５】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（４−エチル−３−ピリジル）ボロン酸（０．６４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（１．１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で９０ｏＣにて６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン（５０５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率３８％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１。
ステップ２：１−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−イソプロピル尿素
2022502427.tif 000081
【０３０６】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（７８１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７７３ｍｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ｏＣで１時間撹拌した。イソプロピルアミン（１０３８ｍｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝４：１で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−イソプロピル尿素（１４０ｍｇ、収率４０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２。
ステップ３：Ｎ  ［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（イソプロピルカルバモイルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000082
【０３０７】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の１−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−イソプロピル尿素（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（４４３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＯＮａ（７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で１２０ｏＣにて１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝３：２で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（イソプロピルカルバモイルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍｇ、収率１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２。
ステップ４：１−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−イソプロピル尿素
2022502427.tif 000083
【０３０８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のＮ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（イソプロピルカルバモイルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｏＣで３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ（水溶液３７％）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、１−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−イソプロピル尿素（１４ｍｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ＲＴ（分）＝１．７７８、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．２、方法＝Ｃ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２
１−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−テトラヒドロフラン−３−イル尿素（化合物１２）
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ステップ１：１−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−テトラヒドロフラン−３−イル尿素
2022502427.tif 000085
【０３０９】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（６２５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４１９ｍｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ｏＣで１時間撹拌した。テトラヒドロ−３−フラニルアミン（１２２４ｍｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）を加え、一晩かけて室温まで温めた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝３：２で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−テトラヒドロフラン−３−イル尿素（１５０ｍｇ、収率５４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．１。
ステップ２：Ｎ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000086
【０３１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−テトラヒドロフラン−３−イル尿素（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（４４１ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で１１０ｏＣにて５０分間撹拌した。混合物を、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、Ｎ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２。
ステップ３：１−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−テトラヒドロフラン−３−イル尿素
2022502427.tif 000087
【０３１１】
２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｏＣで３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ（３７％）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、１−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−テトラヒドロフラン−３−イル尿素（３６ｍｇ、収率７１％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ＲＴ（分）＝１．６１８、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２、方法＝Ｃ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，３．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３
Ｎ−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１３）
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ステップ１：Ｎ−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
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【０３１２】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（７８１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７７３ｍｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ｏＣで１時間撹拌した。ピロリジン（１２４９ｍｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩かけて室温まで温めた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝３：２で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率３４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．１。
ステップ２：Ｎ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（ピロリジン−１−カルボニルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000090
【０３１３】
１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（３６８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で１１５ｏＣにて１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝２：１で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（ピロリジン−１−カルボニルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ、収率３９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．３。
ステップ３：Ｎ−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
2022502427.tif 000091
【０３１４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のＮ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（ピロリジン−１−カルボニルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｏＣで３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ（３７％）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、Ｎ−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、収率５６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ＲＴ（分）＝１．７４４、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２、方法＝Ｃ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）、
実施例１４
１−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（化合物１４）
2022502427.tif 000092
ステップ１：１−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
2022502427.tif 000093
【０３１５】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（７８２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７７４ｍｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ｏＣで１時間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１７３９ｍｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩かけて室温まで温めた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝３：２で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．０。
ステップ２：Ｎ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000094
【０３１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（３１４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で１１０ｏＣにて５０分間撹拌した。混合物を、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）で精製し、Ｎ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、収率４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２。
ステップ３：１−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
2022502427.tif 000095
【０３１７】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のＮ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイルアミノ）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｏＣで３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ（３７％）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．１％ＨＣＯＯＨで溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、１−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（１８ｍｇ、収率３５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ＲＴ（分）＝１．７６３、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．２、方法＝Ｆ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５
（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物１５）
2022502427.tif 000096
ステップ１：ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000097
【０３１８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中のｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１８１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０ｏＣでエタンジオイルジクロリド（２９４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０ｏＣで０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の８−クロロ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）シンノリン−３−アミン（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に０ｏＣで加えた。反応物を０ｏＣで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）で精製して、（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、収率２９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．０。
ステップ２：Ｎ−［３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000098
【０３１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中のｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（１７４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で１１０  ｏＣにて１時間撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、Ｎ−［３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ、収率４８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１。
ステップ３：ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000099
【０３２０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のＮ−［３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｏ℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮＨ４ＯＨ（３７％）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）で精製して、（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１１ｍｇ、収率４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ＲＴ（分）＝１．７５７、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１、方法＝Ｃ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．０６（ｍ，０．５Ｈ），４．９４−４．９０（ｍ，０．５Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６
６−（４−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ３−ソプロピルシンノリン−３，８−ジアミン（化合物１６）
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ステップ１：６−ブロモ−８−クロロシンノリン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000101
【０３２１】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（２．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５ｏＣで３時間撹拌し、次いでフィルタにかけた。濾液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）とに分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、収率５０．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−５５］＋＝３０２．０。
ステップ２：６−ブロモ−８−クロロシンノリン−３−イル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000102
【０３２２】
ＮａＨ（油中６０％、１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０ｏＣで少量ずつ加えた。混合物を２５ｏ℃に温め、１時間撹拌した。次いで、２−ヨードプロパン（８００ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。混合物を２５ｏＣで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で滴加してクエンチし、飽和ＮＨ４ＣｌでｐＨ７に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合せて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜６：１、ＰＥ／ＥＡ  ６／１でＲｆ＝０．４）で精製して、Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３）−イル）−Ｎ−イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、収率２８．７％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．０。
ステップ３：８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000103
【０３２３】
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、純度：８３．８０％、０．２３００ｍｍｏｌ）、（４−エチル−３−ピリジル）ボロン酸（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で  ９０ｏＣにて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：１、ＰＥ／ＥＡ  １／１でＲｆ＝０．５）で精製して、Ｎ−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、純度：９６．０３％、収率５６．７％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１。
ステップ４：Ｎ−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000104
【０３２４】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＮＮ−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、純度：９６．０３％、０．１３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で１１５  ｏＣにて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：１、ＰＥ／ＥＡ  １／１でＲｆ＝０．４）で精製して、Ｎ−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、純度：８７．７２％、収率６６．２％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．３。
ステップ５：６−（４−エチル−３−ピリジル）−Ｎ３−イソプロピル−シンノリン−３，８−ジアミン
2022502427.tif 000105
【０３２５】
ジクロロメタン（２ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のＮ−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、純度：８７．７２％、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｏＣで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１ｍＬ）をｐＨ１０〜１１まで加えることにより塩基性化した。次いで、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で精製して、６−（４−エチル−３−ピリジル）−Ｎ３−イソプロピル−シンノリン−３，８−ジアミン（２０ｍｇ、収率７５．３％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ＲＴ（分）＝１．７４９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．２、方法＝Ｇ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（３−メチルピリジン−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１７ａ）
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ステップ１：３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
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【０３２６】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルピリジン（５ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．３８ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２．１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．５４ｇ、８７．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒガス下で１１０ｏＣで３時間加熱した。反応物をフィルタにかけて濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に取り、ＮａＯＨの水溶液でｐＨを１１〜１２に調整した。混合物を１００ｍＬのＥＡで洗浄した。水性物をＨＣｌでｐＨを５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮乾固して、表題化合物を褐色の固体（４ｇ、収率６０．４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．２。
ステップ２：８−クロロ−６−（３−メチルピリジン−４−イル）シンノリン−３−アミン
2022502427.tif 000108
【０３２７】
１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（１．０６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ下で１００ｏＣにて２時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜ＥＡ、ＥＡでＲｆ＝０．４）で精製して、生成物を褐色の固体（６００ｍｇ、収率４５．５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１。
ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（３−メチルピリジン−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000109
【０３２８】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１５３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、エタンジオイルジクロリド（１８７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴の混合物を、Ｎ２ガス下で室温にて０．５時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の８−クロロ−６−（３−メチル−４−ピリジル）シンノリン−３−アミン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物をＮ２ガス下で０ｏＣにて１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ＰＥ／ＥＡ  １／１でＲｆ＝０．５）により精製して、表題化合物を黄色の固体（４０８ｍｇ、収率７７．４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
ステップ４：３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−６−（３−メチルピリジン−４−イル）シンノリン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000110
【０３２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−メチル−４−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（４００ｍｇ、１．１２  ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９７ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）、ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（１６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０４  ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で１１０ｏＣにて１時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機物（ＥＡ）を分離し、乾燥させてから（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮乾固した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ＰＥ／ＥＡ  １／１でＲｆ＝０．５）で精製して、所望の生成物を黄色の固体（６０ｍｇ、収率１０．１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２。
ステップ５：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（３−メチルピリジン−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000111
【０３３０】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−［３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（３−メチル−４−ピリジル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２ガス下で室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを７〜８に調整した。混合物を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：水中５％〜９５％メタノールおよび０．０５％ＨＣＯＯＨ）で精製して、所望の生成物を黄色の固体（２８．１ｍｇ、収率６０．７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．４５、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．１、方法＝Ｅ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．８８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１８ａ）
2022502427.tif 000112
ステップ１：８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン
2022502427.tif 000113
【０３３１】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（５．０ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．０２ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５．３４ｇ、３８．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００  ｏＣで４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン（２．２ｇ、収率４１．６％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．１。
ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000114
【０３３２】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１５３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、エタンジオイルジクロリド（１８７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴の混合物を、Ｎ２ガス下で室温にて０．５時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。混合物を０ｏＣで１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、収率８２．１％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．２。
ステップ３：３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000115
【０３３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７７ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１２０ｏＣにて１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、ＰＥ中の０〜６０％ＥＡで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、収率２２．１％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１。
ステップ５：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000116
【０３３４】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＮ−［３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を滴加した。混合物を２０ｏＣで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（７Ｎ）中のＮＨ３で塩基性化した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０〜５０／０．０５％アンモニア水）で精製して、所望の生成物（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（３１ｍｇ、収率８１．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．１９０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１、方法＝Ｂ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），５．０８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１９）
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ステップ１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000118
【０３３５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２ｍＬ）を加え、混合物を０ｏＣで５分間撹拌拌した。ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。反応混合物を０ｏＣで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ×２回）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１。
ステップ２：３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000119
【０３３６】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１０３  ｍｇ、１．０６  ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を、Ｎ２下で１２０ｏＣにて１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＰＥ中の０〜７０％ＥＡで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物Ｎ−［３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ、収率２７．１％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１。
ステップ３：（＋／−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000120
【０３３７】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＮ−［３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を２５ｏＣで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（７Ｎ）中のＮＨ３で塩基性化し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０〜５０／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３水）で精製して、所望の生成物ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）シンノリン−３−イル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１８ｍｇ、収率３７．８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．６０９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．１、方法＝Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物２０）
2022502427.tif 000121
ステップ１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000122
【０３３８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）の溶液に、エタンジオイルジクロリド（０．０９ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン（２１９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）の混合物に０ｏＣで滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗製ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、収率３８．７％）を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．２。
ステップ２：３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−６−（４−エチルピリジン−３−イル）シンノリン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000123
【０３３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１２０ｏＣにて１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、ＰＥ中の０〜１００％ＥＡで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ、収率４３．７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．１。
ステップ３：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000124
【０３４０】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ−［３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を２０ｏＣで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール中のＮＨ３（７Ｎ、１０ｍＬ）で塩基性化した。混合物を濃縮し、ＰＥ中の０〜１００％ＥＡで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３０ｍｇ、収率６３．９％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．７７３、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１、方法＝Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１
（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物２１）
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ステップ１：ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000126
【０３４１】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンジオイルジクロリド（９７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン（２１９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）の溶液に滴加し、０ｏＣで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、ＰＥ中の０〜１００％ＥＡで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、収率２３．４％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２。
ステップ２：６−（４−エチルピリジン−３−イル）−３−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）シンノリン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000127
【０３４２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１２０ｏＣにて１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ中の０〜１００％ＥＡで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ｎ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍｇ、収率４３．８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１。
ステップ３：ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000128
【０３４３】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ−［６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を２０ｏＣで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール（７Ｎ）中のＮＨ３で希釈した。混合物を濃縮し、ＰＥ中の０〜１００％ＥＡで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１２ｍｇ、収率９６．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．７０３、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１、方法＝Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２
（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物２２）
2022502427.tif 000129
ステップ１：８−クロロ−６−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）シンノリン−３−アミン
2022502427.tif 000130
【０３４４】
バイアルに、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（４−シクロプロピル−３−ピリジル）ボロン酸（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応物をＮ２で２０分間バブリングした。混合物を９０ｏＣで２時間撹拌し、フィルタにかけて濾過し、そしてｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、８−クロロ−６−（４−シクロプロピル−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン（１２５ｍｇ、収率６８．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．１。
ステップ２：ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000131
【０３４５】
バイアルに、８−クロロ−６−（４−シクロプロピル−３−ピリジル）シンノリン−３−アミン（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のシス−２−フルオロシクロプロパンカルボニルクロリド（１３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨにより１００：１〜１０：１で溶出）で精製して、ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−シクロプロピル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（１４５ｍｇ、収率３０．７％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２。
ステップ３：６−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−（シス−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）シンノリン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000132
【０３４６】
圧力管に、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−シクロプロピル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、１２０ｏＣで２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ−［６−（４−シクロプロピル−３−ピリジル）−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、収率５５．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１。
ステップ４：ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2022502427.tif 000133
【０３４７】
バイアルに、Ｎ−［６−（４−シクロプロピル−３−ピリジル）−３−［［ｃｉｓ２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］シンノリン−８−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物にＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−シクロプロピル−３−ピリジル）シンノリン−３−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（８ｍｇ、収率１１．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ（分）＝１．１３２、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．１、方法＝Ｂ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９５（ｍ，０．５  Ｈ），４．８５−４．８０（ｍ，０．５  Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３
２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２８）
2022502427.tif 000134
ステップ１：Ｎ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−シンノリン−６−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000135
【０３４８】
窒素下で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−シンノリン−３−アミン（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．２３ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率３１．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．２。
ステップ２：Ｎ−［５−（３−アミノ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000136
【０３４９】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−シンノリン−６−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（２８０．２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を８０℃で３時間撹拌した。得られた反応物を水でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけて、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［５−（３−アミノシンノリン−６−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、５３．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。
ステップ３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］シンノリン−６−イル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000137
【０３５０】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−［５−［３−アミノ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シンノリン−６−イル］−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２１６．２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（１２８．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（２２７．２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］シンノリン−６−イル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、２３．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．３。
ステップ４：２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2022502427.tif 000138
【０３５１】
１，４トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］シンノリン−６−イル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。メタノールに溶解した後、ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）でｐＨを８〜９に調整し、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤＣ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：９分で１５％Ｂ〜３４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：８．５８分）で精製して、２−（（６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（５．９ｍｇ、３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２、Ｒｔ＝１．９０３分、方法＝Ｍ。
実施例２４
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２９）
2022502427.tif 000139
ステップ１：（５−（３−アミノ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シンノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000140
【０３５２】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］シンノリン−６−イル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６２ｇ、４７．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３９７．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４１２．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］シンノリン−６−イル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、収率６．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．３。
ステップ２：（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）シンノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2022502427.tif 000141
【０３５３】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−［５−［３−アミノ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シンノリン−６−イル］−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４２．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（６０３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］シンノリン−６−イル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、収率３８．９％）を暗緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５８．４。
ステップ３：２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
2022502427.tif 000142
【０３５４】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）シンノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。メタノールに溶解した後、ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）でｐＨを８〜９に調整し、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ  １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で５％Ｂ〜２５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．５２分）で精製して、２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（２．６ｍｇ、１．５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２、Ｒｔ＝１．９９２分、方法＝Ｍ。
実施例２５
【０３５５】
本明細書に記載される一般的な合成方法に従い、そして上記のものに類似の手順に従い、追加の化合物を合成した。化学分析データ（ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲ）が表Ａ１に提供される。
【表Ａ１】
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生物学的実施例
【０３５６】
式（Ｉ）の例示的な化合物を試験して、ＨＰＫ−１の化合物阻害を評価した。各例示的な化合物のＫｉを測定した
実施例Ｂ１：ＨＰＫ１−ＦＬ  ＨＴＲＦ酵素アッセイ（「ＨＴＲＦ」）
【０３５７】
アッセイ原理：
１ｍＭ、および様々な濃度の試験化合物における、ＡＴＰの存在下でのＨＰＫ−ＦＬ酵素リン酸化ビオチン−ＳＬＰ−７６。Ｅｕ抗ｐＳＬＰ７６  ＡｂおよびＳＡ−ＸＬ６６５を使用したＦＲＥＴにより、生成物を検出する。更なるＨＴＲＦ技術情報については、ｗｗｗ．ｃｉｓｂｉｏ．ｃｏｍ／ＨＴＲＦも参照のこと。
【０３５８】
計装：
Ｅｃｈｏ５５５化合物ディスペンサー
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｒａｖｏ
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
【０３５９】
最終アッセイ条件：
ＨＰＫ完全長、Ｔ１６５Ｅ  Ｓ１７１Ｅ：０．１２５ｎＭ
ビオチン−ＳＬＰ７６：１００ｎＭ
ＡＴＰ：１ｍＭ（ＡＴＰ  Ｋｍ＝２０μＭ）
Ｅｕ抗ｐＳＬＰ７６：２ｎＭ
ＳＡ−ＸＬ６６５：８．３ｎＭ
プレインキュベーション時間：３０分
キナーゼ反応時間：６０分
温度：周囲
合計体積：１２μｌ
ＡＴＰａｐｐ  Ｋｍ：１７．７μＭ
【０３６０】
材料：
アッセイプレート：Ｗｈｉｔｅ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  Ｆ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  カタログ番号６００８２８９）
キナーゼ：ＨＰＫ完全長二重変異体
基質：Ｂｉｏｔｉｎ−ＳＬＰ７６
ＡＴＰ：１００ｍＭ  ＡＴＰ
ＢＳＧ：２％ＢＳＧ
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａカタログ番号３４８６９−１００ＭＬ）
反応緩衝液：Ｈ２Ｏ／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５／１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２／２ｍＭ  ＴＣＥＰ／０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５／０．０１％  ＢＳＧ
検出ミックス：Ｅｕ抗ｐＳＬＰ７６／ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ，＃６１０ＳＡＸＡＣ）
Ｋｉ測定のアッセイ手順：
【０３６１】
８０ｎＬの化合物またはＤＭＳＯをスポットした３８４ウェルのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに４μＬ／ウェルのキナーゼミックスを加えた。混合物を３０分間プレインキュベートし、次いで４μＬ／ウェルの基質ミックスを混合した。溶液を６０分間インキュベートし、次いで４μＬ／ウェルの検出ミックスを加えた。溶液をさらに６０分間インキュベートした。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎにロードし、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを６１５および６６５ｎｍで測定した。６６５／６２０の比率を使用して、各濃度の化合物で、活性％を計算した。
実施例Ｂ２：ＨＰＫ１  Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ（「Ｌａｎｔｈ」）
【０３６２】
材料：
2022502427.tif 000152
手順：
Ｉ．化合物の希釈：
【０３６３】
Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを用いて、カラム２および１３に１２．５μＬ／ウェルの５ｍＭ化合物（１００Ｘ）、カラム３〜１２、１４〜２３に１０μＬ／ウェルのＤＭＳＯ、ならびに化合物プレートのウェルＡ１〜Ｈ１およびＩ２４〜Ｐ２４を調製することにより、化合物を希釈した。参照化合物に対しては、最高濃度を１ｍＭとした。プレートに、ウェルＪ１〜Ｐ１およびＡ２４〜Ｈ２４の２ｍＭスタウロスポリン１０μＬを加えた１１箇所の５倍化合物連続希釈を、Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを使用して行った。カラム２およびカラム１３の２．５μＬの溶液を、プレートからカラム３および１４の１０μＬのＤＭＳＯに移し、以下同様に行った。化合物プレートを２５００ｒｐｍで１分間遠心分離した。化合物プレートから、Ｅｃｈｏリキッドハンドラーシステムを使用して８０ｎｌの化合物をアッセイプレートに移した。１つの化合物プレートにより、２つのアッセイプレートが作製される。各アッセイプレートを封止し、Ｎ２キャビネットに保管した。
ＩＩ．アッセイ条件：
【０３６４】
以下のアッセイ濃度および時間を測定した：２ｎＭ  ＨＰＫ１、２ｎＭ  Ｅｕ抗ＧＳＴ  Ａｂ、および１５ｎＭ  Ｔｒａｃｅｒ２２２（６０分のインキュベーション時間）。
ＩＩＩ．ＨＰＫ  Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ：
【０３６５】
結合アッセイのために、４μＬの２Ｘ  ＨＰＫ１およびＥｕ抗ＧＳＴ抗体を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサーを使用して、アッセイの各ウェルに加えた。溶液を２３℃インキュベーターで１時間インキュベートした。アッセイプレートの各ウェルに、４μＬの２Ｘ  Ｔｒａｃｅｒ−２２２を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサーを使用して加えた。溶液を再び、２３℃インキュベーターで１時間インキュベートした。アッセイ結果を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて、以下のパラメーターで読み取った：ＴＲ＿ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６１５および６６５ｅｍ；１００μ秒の遅延；および２００μ秒のインテグレーション。
ＩＶ．分析：
【０３６６】
化合物のＫｉを、ＸＬ−ｆｉｔのＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｋｉ  ｆｉｔモデルを用いて分析した。
ａ．ｆｉｔ＝（１−（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））−（（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））＾２）−（（４＊Ｅ）＊ｘ））＾０．５））／（２＊Ｅ）））
ｒｅｓ＝（ｙ−ｆｉｔ）
ｂ．パラメーター：
Ｅ＝酵素濃度
Ｓ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２濃度、Ｋｄ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２  Ｋｄ
同じ単位（ｎＭ）を使用して、すべての測定値を報告した
【０３６７】
例示的な化合物を、結合アッセイで試験した。測定したＫｉ値を表Ｂ１に列挙する。
【表Ｂ１】
2022502427.tif 000153
実施例Ｂ３：ヒトＴ細胞  ＩＬ２誘導アッセイ
【０３６８】
アッセイ原理：抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８は、一次ヒト汎Ｔ細胞のＴＣＲのシグナル伝達を活性化し、ＩＬ−２プロモーターを誘導する。細胞培養上清で分泌したＩＬ−２を、ＩＬ−２に対するキャプチャー抗体およびスルホタグで標識した抗ＩＬ−２抗体を使用する電気化学発光で検出する。更なる電気化学発光技術の情報に関しては、ｗｗｗ．ｍｅｓｏｓｃａｌｅ．ｃｏｍも参照のこと。
【０３６９】
アッセイ手順：一次ヒト汎Ｔ細胞を、様々な濃度の試験化合物と共に、加湿インキュベーター内で３７℃および５％ＣＯ２にて３０分間インキュベートする。一定濃度の抗ヒトＣＤ３（ドナーロット毎に個別に測定）でプレコートしたプレートに細胞を移し、可溶性抗ヒトＣＤ２８を加える（最終濃度＝１μｇ／ｍＬ）。加湿インキュベーター内で３７℃および５％ＣＯ２にて、細胞を４時間刺激する。２５μＬの上清を、抗ヒトＩＬ−２抗体でプレコートしたＭＳＤシングルスポットプレートに移す。ＭＳＤプレートを一晩かけて４℃で、穏やかに震盪しながらインキュベートする。ＭＳＤプレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。１：５０希釈のスルホタグを付けた検出抗体を加え、室温で振盪しながら２時間インキュベートする。ＭＳＤプレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、１５０μＬ  ２Ｘ  ＭＳＤ読み取り緩衝液を加える。ＭＳＤ機器で読み取りを行う。データを、刺激／未処理の対照に対して正規化し、各濃度の化合物における活性％を計算する。
【０３７０】
材料：
凍結した一次ヒト汎Ｔ細胞（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃７００２４）
抗ヒトＣＤ３（ＯＫＴ３クローン）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃１６−００３７−８１）
抗ヒトＣＤ２８（ＣＤ２８・２クローン）（ＢＤ  ＃５５５７２５）
９６ウェルヒトＩＬ−２組織培養キット（ＭＳＤ  ＃Ｋ１５１ＡＨＢ−４）
【０３７１】
計装：
リキッドハンドリング用のＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｓ  ６００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）
【０３７２】
式（Ｉ）の代表的な化合物を、ヒトＴ細胞ＩＬ−２誘導アッセイで試験した。未処理の細胞と比較して、試験化合物で処理した細胞における、ＩＬ−２について測定した増加率を、特定の化合物に関して表Ｂ２に示す。
【表Ｂ２】
2022502427.tif 000154
実施例Ｂ４：透過性アッセイ
【０３７３】
対象となる化合物の細胞透過性を以下のように評価する。ヒトＰ−ｇｐ、ヒトＢＣＲＰまたはマウスＢｃｒｐ１を発現するＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞、およびマウスＰ−ｇｐ（ｍｄｒ１ａ）でトランスフェクトされたＬＬＣ−ＰＫ１細胞を使用して、ＧＤＣ−００８４がこれらのトランスポーターの基質であるかどうかを調べた。ＭＤＲ１−ＭＤＣＫＩ細胞はＮＣＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、メリーランド州ベセスダ）からライセンス供与され、Ｂｃｒｐ１−ＭＤＣＫＩＩ、ＢＣＲＰ−ＭＤＣＫＩＩおよびＭｄｒ１ａ−ＬＬＣ−ＰＫ１細胞は、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（オランダ、アムステルダム）から取得される。輸送研究のために、使用の４日前に２４ウェルＭｉｌｌｉｃｅｌｌプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ）（ポリエチレンテレフタレート膜、孔径１μｍ）に細胞を２．５×１０５細胞／ｍＬの播種密度（ＭＤＲ１−ＭＤＣＫＩを除く、１．３×１０５細胞／ｍＬ）で播種する。化合物は５μＭで、アピカルからバソラテラル（Ａ−Ｂ）、バソラテラルからアピカル（Ｂ−Ａ）の方向に試験する。この化合物は、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニューヨーク州グランドアイランド）を加えたものからなる輸送用緩衝液に溶解する。ルシファーイエロー（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）を、傍細胞および単層の完全性マーカーとして使用する。ドナーコンパートメントとレシービングコンパートメントの化合物濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって測定する。
【０３７４】
Ａ−ＢおよびＢ−Ａ方向のアピカルにおける見かけの透過性（Ｐａｐｐ）は、２時間のインキュベーション後に次のように計算する：
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）・（１／ＡＣ０）
式中、ｄＱ／ｄｔ＝レシーバーコンパートメントにおける化合物の出現率；Ａ＝インサートの表面積；Ｃ０＝Ｔ０での初期基質濃度。流出率（ＥＲ）は、（Ｐａｐｐ、Ｂ−Ａ／Ｐａｐｐ、Ａ−Ｂ）として計算する。
実施例Ｂ５：肝細胞安定性アッセイ
【０３７５】
化合物の代謝安定性を、肝細胞安定性アッセイを使用して評価する。１０名のドナープールからの凍結保存されたヒト肝細胞を３７℃で速やかに解凍し、予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ（商標）ＨＴ培地に懸濁し、次いで室温で１００×ｇにて１０分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞を５ｍＬのＤＭＥＭ培地に再懸濁する。懸濁液中の細胞生存率はＨｅｐａｔｏｍｅｔｅｒ（登録商標）Ｖｉｓｉｏｎ（Ｌｏｎｚａ、ＮＣ）でカウントし、生存細胞をＤＭＥＭで１．０×１０６細胞／ｍＬに調整する。化合物を最初にＤＭＥＭ培地で２μＭに希釈し、次いで１２５μＬの薬物含有培地のアリコートを９６ウェルのノンコートプレートに移す。１２５μＬの肝細胞懸濁液を加えてインキュベーションを開始し、２５０μＬの総インキュベーション量が得られる。各化合物の最終濃度は１μＭ、最終細胞密度は０．５×１０６細胞／ｍＬである。インキュベーションを、３７℃の加湿インキュベーター内で行う。５０μＬのインキュベーション培地のアリコートを異なる時間間隔（０、６０、１２０および１８０分）で取り出し、即座に５０ｎＭのプロプラノロール（内部標準）を含む１００μＬの氷冷アセトニトリルと混合する。次いで、サンプルを３０００×ｇで５分間遠心分離し、８０μＬの上清を取り出し、１６０μＬの水で希釈してからＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析を行う。
実施例Ｂ６：ＰＫ研究
【０３７６】
動物（マウス、ラット、イヌまたはサル）の薬物動態（ＰＫ）を、対象となる化合物を経口または静脈内投与により投与した動物で測定する。投与後２４時間までの期間にわたって、様々な時間間隔で連続した血液サンプルを採取する。
【０３７７】
化合物の濃度を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイによって測定する。血漿サンプルは、血液または血漿のアリコートを９６ウェルプレートに入れ、続けて内部標準を加えることにより分析用に準備する。サンプルをボルテックスし、１６００ｇで１５分間、室温で遠心分離し、５０  μＬの上清を１５０μＬの水で希釈し、５μＬの溶液を分析カラムに注入する。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を使用して、化合物毎に特定のトランジションをモニタリングしながらデータを取得する。
【０３７８】
薬物動態パラメーターは、（Ｇｉｂａｌｄｉ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｉｅｒ，１９８２）Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標），ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州マウンテンビュー）を使用して、Ｇｉｂａｌｄｉ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｉｅｒに記載されているノンコンパートメント法により算出する。すべてのＰＫパラメーターは、平均±標準偏差（ＳＤ）として表される。例えば、Ｇｉｂａｌｄｉ  Ｍ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｉｅｒ  Ｄ（１９８２）Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．を参照のこと
【０３７９】
用語「ａ」または「ａｎ」という構成要素は、１つ以上のその構成要素を意味することに注意されたい。例えば「ポリペプチド（ａ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」とは、１つ以上のポリペプチドを表すものと理解される。そのために、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上の」、または「少なくとも１つの」は、本明細書で同じ意味で用いることができる。
【０３８０】
本明細書で使用する技術および科学用語はすべて、同一の意味を有する。使用した数（例えば量、温度など）の正確性を確保するための努力はなされているが、いくつかの実験の誤差およびずれは存在する。
【０３８１】
本明細書および特許請求の範囲を通して、語句「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ／ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ／ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈で別様が必要とされる場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書に記載される実施形態は「からなる」および／または「から本質的になる」実施形態を含むものと理解される。
【０３８２】
本明細書で使用される場合、用語「約」は、ある値を言及する場合、明記した量からの、いくつかの実施形態では±５０％、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、および、いくつかの実施形態では±０．１％の変化を、そのような変化が、開示した方法を実施する、または開示した組成物を用いるのに適切であるために、包含するものと意味される。
【０３８３】
ある範囲の値を提供する場合、文脈が別様に明確に示さないかぎり、その上限と下限との間における、下限の単位の１０分の１までの、各介在値、および、その記載された範囲内の介在値が、本発明に包含されることと理解される。より小さい範囲に独立して含まれ得る、これらの小さい範囲の上限および下限もまた、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明に包含される。記載された範囲が制限の一方または両方を含む場合は、包含された制限の一方または両方を除いた範囲もまた、本発明に含まれる。
【０３８４】
本明細書で説明される多くの変更、および本発明のその他の実施形態は、これらの発明が、前述の記載および添付図面に提示される教示の利益を有するものに属する分野の当業者に想到されるであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、変更および他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。
【国際調査報告】
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