【手続補正書】
【提出日】平成22年4月30日(2010.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポーソン・カンド反応を使用する、一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物の製造方法であって、
【化１】
2009535314.tif 000001
式中、Ｒ１は、水素原子；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル（ｃｙｃｌｙｌ）基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基；任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基；（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ２基；（Ｃ＝Ｏ）‐ＯＲ３基；（ＳＯ２）‐Ｒ４基；（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ５Ｒ５ａ基を表し；
ＺはＣ‐Ｒ６；Ｃ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ；Ｃ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２)‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；又はＣ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ６は水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ７及びＲ７ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ８及びＲ９は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ１０及びＲ１０ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
一般式（II）で表される置換ピロリン化合物が、ポーソン・カンド添加剤を反応中のいずれかのときに使用して、一般式（III）で表されるアセチレン化合物と反応して、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る置換二環式テトラヒドロピロール化合物の製造方法；
【化２】
2009535314.tif 000002
一般式（II）中、Ｒ１は、前記Ｒ１で定義した意味を有し；
【化３】
2009535314.tif 000003
Ｚは、前記Ｚで定義した意味を有し；
【化４】
2009535314.tif 000004
Ｒ１及びＺは、前記Ｒ１及びＺで定義した意味を有する。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物が、立体異性体の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体の混合物の形態、その塩、又は溶媒化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応が有機溶剤中で行われ、及び／又は、
反応温度が２０℃〜１２０℃、及び／又は、
反応時間が１時間〜４８時間、及び／又は、
Ｃｏ２(ＣＯ)８が反応中のいずれかのときに加えられる
請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
工程Ａ）  一般式（III）で表される化合物、及びＣｏ２(ＣＯ)８を有機溶剤中に溶解／懸濁し、温度４℃〜１００℃で０．５時間〜４時間撹拌する；
【化５】
2009535314.tif 000005
式中、Ｚは、請求項１に記載の意味を有する；そして、
工程Ｂ）  一般式（II）で表される化合物がポーソン・カンド添加剤とともに加えられ、温度２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間撹拌する；
【化６】
2009535314.tif 000006
式中、Ｒ１は、請求項１に記載の意味を有する；
を含む請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
工程Ｂ）において、一般式（III）で表される化合物に加える前に、一般式（II）で表される化合物、及び／又はポーソン・カンド添加剤が有機溶剤に溶解される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
有機溶剤がハロゲン化物、及び／又は脂肪族である請求項３、４及び５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程Ａ）において、
反応温度が、１０℃〜４０℃であり、及び／又は、
反応時間が、０．７５時間〜１２時間である
請求項４、５及び６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
工程Ｂ）において、
反応温度が、５０℃〜１２０℃であり、及び／又は、
反応時間が、６時間〜４８時間である
請求項４から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
一般式（III）で表される化合物、及び一般式（II）で表される化合物が等モル量±２０％で反応する請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
一般式（III）で表される化合物、一般式（II）で表される化合物、及びＣｏ２(ＣＯ)８が等モル量±２０％で反応する請求項３から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ポーソン・カンド添加剤が
・アミン  Ｎ‐オキシド（Ｒ３ＮＯ）
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・トリメチルアミン  Ｎ‐オキシド
・アミン
・シクロヘキシルアミン
・ベンジルアミン
・a‐メチルベンジルアミン
・シクロオクチルアミン
・ホスフィンオキシド（Ｒ３ＰＯ）
・トリブチルホスフィンオキシド
・スルホキシド（Ｒ‐ＳＯ‐Ｒ）
・ジメチルスルホキシド
・（‐）‐メチル‐ｐ‐トリルスルホキシド
・ジアルキルスルフィド（Ｒ‐Ｓ‐Ｒ）
・ｎ‐ブチルメチルスルフィド
・メチルフェニルスルフィド
・ｔ‐ブチルメチルスルフィド
・ドデシルメチルスルフィド
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・メチルフェニルスルフィド
・シクロヘキシルアミン
・ジメチルスルホキシド
・トリオクチルホスフィンオキシド
・シクロペンチルアミン
・トランス‐１，２‐ジアミノシクロヘキサン
・２‐アミノブタノール
から選択される請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ポーソン・カンド添加剤が、一般式（III）で表される化合物のモル量の１．５〜５倍に相当するモル量で添加される請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
製造された化合物が前記一般式（Ｉ）において、
式中、Ｒ１は
アルキル基及び／又はアリール基が、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基、Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換され、且つアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基；
Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ及びＳＨからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたベンズヒドリル基を表し；
Ｚは、Ｃ‐Ｒ６を表し；及び／又は
Ｒ６は、
水素；
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ及びＮＨ２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換された非分岐もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基；
Ｃ１‐４アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基；直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基；Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，Ｎ（Ｃ＝Ｏ）‐ＯＲ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたアリール基；
アルキル基及び／又はアリール基が、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基、Ｆ，Ｃｌ，I，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたアルキル‐アリール基；又は
トリメチルシリルを表す化合物である、
請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
製造された化合物が、
［１］  ２‐ベンジル‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［２］  ５‐フェニル‐２‐（（Ｓ）‐１フェニルエチル）‐（３ａ，６ａ‐シス)‐１,２,３,３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［３］  ２‐（４‐メトキシベンジル）‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［４］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐フルオロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［５］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐エチルフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［６］  ２‐ベンジル‐５‐（２‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［７］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［８］  ２‐ベンジル‐５‐（３‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［９］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐メトキシフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１０］  ２‐ベンジル‐５‐（ビフェニル‐４‐イル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１１］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐ｔ‐ブチルカルバメートフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１２］  ２‐ベンジル‐５‐ブチル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１３］  ２‐ベンズヒドリル‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１４］  ２，５‐ジベンジル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１５］  ２‐（４‐フルオロベンジル）‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１６］  ２‐ベンジル‐５‐（トリメチルシリル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１７］  ２‐ベンジル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、及び
［１８］  ２‐ベンジル‐５‐ｔ‐ブチル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
からなる群より選択される
請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ポーソン・カンド反応に使用する添加剤が、
トリオクチルホスフィンオキシド、及び
シクロペンチルアミン
のいずれか
であることを特徴とするポーソン・カンド反応を使用する製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
極めて好ましくは、前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＺが下記で表される化合物が製造される本発明の方法である。
式中、Ｒ１は
アルキル基及び／又はアリール基が、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換され、且つアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基；
Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ及びＳＨからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたベンズヒドリル基を表し；
Ｚは、Ｃ‐Ｒ６を表し；及び／又は
Ｒ６は、
水素；
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ及びＮＨ２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換された非分岐もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基；
Ｃ１‐４アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基；直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基；Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，Ｎ（Ｃ＝Ｏ）‐ＯＲ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたアリール基；
アルキル基及び／又はアリール基が、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたアルキル‐アリール基；又は
トリメチルシリルを表す。