(57)【要約】  本開示は、癌治療のためのブロモドメインＢＲＤ４阻害剤としての、ｔｅ  ｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート誘導体及び関連化合物に関する。例示化合物は例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（実施例１、化合物１ａ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（実施例６、化合物６ａ）、又は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（実施例８、化合物８ａ）である。生物学的アッセイ、例えばＢＲＤ４  ＢＤ１及びＢＤ２結合（表２）、細胞増殖アッセイ（表６）、並びに、ＭＶ−４−１１細胞におけるＭＹＣ発現の阻害（表７）の結果を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2022500372.tif 000183
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、
Ｘ１は、Ｓ又はＣ（Ｒ１１）であり、
Ｘ２は、存在しないか又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＯであり、
2022500372.tif 000184
は、単結合又は二重結合であり、式中、
Ｘ１がＣ（Ｒ１１）である場合、
2022500372.tif 000185
は、Ｘ１とＸ２との間の二重結合であり、
Ｘ３がＮである場合、
2022500372.tif 000186
は、Ｘ３と分子の残りの部分との間の二重結合であり、
環Ａは、フェニル又は６員のヘテロアリールであり、環Ａは任意に、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、及び−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換されており、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、式中、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、及びフェニルからなる群から独立して選択され、式中、フェニルは、Ｒ１０で任意に置換されており、式中、Ｒ１０はヒドロキシルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ、Ｈ、メチル、及びメトキシからなる群から独立して選択され、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＮＨ２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２；メチル；及びヒドロキシルからなる群から選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、ヒドロキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項２】
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Ｌが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項３】
前記化合物が式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
2022500372.tif 000187
のものである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、及び任意に置換されたピリミジニルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項５】
環Ａは、Ｌ及びＲ５と合わさって、
2022500372.tif 000188
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項６】
前記化合物が式（ＩＩ）
2022500372.tif 000189
のものである、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項７】
前記化合物が式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
2022500372.tif 000190
のものである、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が式（ＩＩＩ）：
2022500372.tif 000191
のものである、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項９】
前記化合物が式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
2022500372.tif 000192
のものである、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が式（ＩＶ−１）：
2022500372.tif 000193
のものである、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項１１】
前記化合物が式（ＩＶ−１ａ）又は（ＩＶ−１ｂ）：
2022500372.tif 000194
のものである、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が式（ＶＩＩ）：
2022500372.tif 000195
のものである、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項１３】
前記化合物が式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）：
2022500372.tif 000196
のものである、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が式（ＶＩＩＩ）：
2022500372.tif 000197
のものである、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項１５】
前記化合物が式Ｖ（ＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）：
2022500372.tif 000198
のものである、請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記化合物が式（ＩＸ−１）：
2022500372.tif 000199
のものである、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項１７】
前記化合物が式（ＩＸ−１ａ）又は（ＩＸ−１ｂ）：
2022500372.tif 000200
のものである、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項１９】
Ｒ１が、−Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項２０】
Ｒ１が、−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項２１】
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項２２】
Ｒ８及びＲ９が、それぞれＨである、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項２３】
Ｒ８がＨであり、Ｒ９がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項２４】
Ｒ８がＨであり、Ｒ９がエチルである、請求項２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項２５】
Ｒ８がＨであり、Ｒ９が、Ｒ１０で置換されたフェニルである、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項２６】
Ｒ１０がヒドロキシであり、Ｒ９及びＲ１０が合わさって、
2022500372.tif 000201
である、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項２７】
Ｒ３及びＲ４が、それぞれメチルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項２８】
Ｒ３及びＲ４が、それぞれＨである、請求項１２〜２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項２９】
Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がＨである、請求項１２〜２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項３０】
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項３１】
Ｒ６及びＲ７が、それぞれＨである、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項３２】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルである、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項３３】
Ｒ６及びＲ７が、それぞれメチルである、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項３４】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７が−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項３５】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７がヒドロキシである、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項３６】
Ｌが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項３７】
Ｌが、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレンである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項３８】
Ｌが、Ｃ３〜Ｃ４アルキニレンである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項３９】
Ｌ及びＲ５が合わさって、
2022500372.tif 000202
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項４０】
Ｌ及びＲ５が合わさって、
2022500372.tif 000203
からなる群から選択される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項４１】
Ｌ及びＲ５が合わさって、
2022500372.tif 000204
からなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項４２】
前記化合物が
2022500372.tif 000205
2022500372.tif 000206
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項４３】
前記化合物が
2022500372.tif 000207
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項４４】
前記化合物が
2022500372.tif 000208
2022500372.tif 000209
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
前記化合物が
2022500372.tif 000210
からなる群から選択される、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー、及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４７】
追加の生物活性剤を更に含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
疾患又は障害の治療を必要とするヒトにおける、疾患又は障害の治療方法であって、前記ヒトに、有効量の、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー、又は請求項４６若しくは４７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４９】
前記疾患又は前記障害がブロモドメイン媒介性疾患である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患が癌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性変化、胎児性癌、子宮体癌、内皮肉腫、脳室上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、膠腫、グリア芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不感性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、胸部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び増殖過剰障害、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌、充実性腫瘍（癌及び肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、並びにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、狼瘡性腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、血管炎、及びヴェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される自己免疫疾患又は炎症性疾患である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患又は前記障害が、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ随伴腎症、糸球体腎炎、狼瘡性腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜糸球体腎炎、微小変化病、多発性嚢胞腎疾患、及び管状間質性腎炎；急性腎損傷又は疾患又は状態；肥満；脂質異常症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；メタボリックシンドローム；肝脂肪症；２型糖尿病；インスリン抵抗性；並びに糖尿病性網膜症からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
細胞内でのブロモドメイン含有タンパク質の分解方法であって、前記方法が、前記細胞を、有効量の、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーを含む組成物に暴露することを含み、前記化合物が、前記ブロモドメイン含有タンパク質の分解を引き起こす、方法。
【請求項５５】
前記ブロモドメイン含有タンパク質がブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ｌ−Ｒ５が、
2022500372.tif 000211
2022500372.tif 000212
2022500372.tif 000213
2022500372.tif 000214
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項５７】
Ｌが、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンである、請求項１及び３〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項５８】
Ｒ５が、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＣ（ＣＨ３）２−ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項５９】
Ｒ５が、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）からなる群から選択される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項６０】
Ｌ−Ｒ５が、
2022500372.tif 000215
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項６１】
前記化合物が式（ＩＶ）
2022500372.tif 000216
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、
式中、各Ｒ１３基は、Ｈ及びハロからなる群から独立して選択され、
ｎは１、２、３、又は４である、化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項６２】
前記化合物が
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３，９−トリメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−グアニジノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−アミノプロピル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３，９−トリメチル−４−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４−アミノブチル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−３−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−２−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブチル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−２−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４−アミノブタ−２−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル」）アセテート、及び
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４−アミノブタ−３−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項６３】
前記化合物が
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２，３，９−トリメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２，３，９−トリメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−グアニジノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（３−グアニジノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アミノプロピル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（３−アミノプロピル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−４−（４−（３−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｒ）−４−（４−（３−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２，３，９−トリメチル−４−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２，３，９−トリメチル−４−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−アミノブチル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノブチル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−３−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｚ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−３−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−２−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−２−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｚ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブチル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブチル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−２−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−２−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−２−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−２−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−３−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、及び
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−３−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項６４】
医学療法に用いるための、請求項１〜４５、若しくは５６〜６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー。
【請求項６５】
ブロモドメイン媒介性障害の治療に用いるための、請求項１〜４５、若しくは５６〜６３のいずれか一項に記載の化合物、請求項１〜４５、若しくは５６〜６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー、又は請求項４６〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
前記ブロモドメイン媒介性障害が癌である、請求項６５に記載の化合物又は組成物。
【請求項６７】
ブロモドメイン媒介性障害の治療のための、請求項１〜４５、若しくは５６〜６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーの使用。
【請求項６８】
ブロモドメイン媒介性障害の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜４５、若しくは５６〜６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーの使用。
【請求項６９】
前記ブロモドメイン媒介性障害が癌である、請求項６７又は６８に記載の使用。
【請求項７０】
請求項１〜４５、又は５６〜６３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項７１】
前記化合物が、請求項６８に記載の方法により得られる、請求項１〜４５、又は５６〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
上記に記載する通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月１１日に出願された米国特許仮出願第６２／７２９，６７９号の優先権及び利益を主張し、その内容が全体として本明細書に参照により組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、標的ポリペプチド及びタンパク質、特にブロモドメイン（例えばＢＲＤ４）を阻害するのに有用な、化合物及びその塩に関する。具体的には、化合物は、標的タンパク質（例えばＢＥＴ／ＢＲＤ４）に結合し、これを阻害及び／又は分解する。化合物を含む医薬組成物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、並びに、様々なブロモドメイン媒介性疾患又は障害の治療における、そのような化合物及びそれらの塩の使用方法もまた開示する。
【０００３】
クロマチンは、染色体を形成する、ＤＮＡとタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは、真核細胞の核内で発見されており、ヘテロクロマチン（縮合）とユークロマチン（拡張）形状に分けられる。クロマチンの主要構成成分は、ＤＮＡ及びタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主要タンパク質構成成分であり、周辺でＤＮＡがらせん形成する管としての役割を果たす。クロマチンの機能は、ＤＮＡをより小さな体積に包んで細胞内に適合させ、ＤＮＡを強化して有糸分裂及び減数分裂を可能にし、発現及びＤＮＡ複製を制御するメカニズムとしての役割を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３及びＨ４に対する、並びに最も一般的には、コアヌクレオソーム構造の外に伸びる「ヒストン尾部」内での、一連の翻訳後修飾により制御される。ヒストン尾部は、タンパク質−タンパク質相互作用とは無関係な傾向にあり、最も翻訳後修飾を受けやすいヒストンの部分でもある。これらの修飾としては、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、及びＳＵＭＯ化が挙げられる。これらのエピジェネティックなマークは、ヒストン尾部内の特定の残基にタグを配置する特異的酵素により記載及び消去され、これによりエピジェネティックコードを形成し、これは次に、細胞により解釈され、クロマチン構造及びそれ故、転写の、遺伝子特異的制御を可能にする。
【０００４】
全ての部類のタンパク質の中でも、ヒストンは最も翻訳後修飾を受けやすい。ヒストン修飾は、特定の刺激に応答して付加又は除去されることができ、これらの修飾が、クロマチンへの構造変化、及び遺伝子転写における変更の両方を指令するため、ダイナミックである。固有の部類の酵素、即ち、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化又は脱アセチル化する（Ｓｔｒｕｈｌ  Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６）。
【０００５】
ブロモドメインは、約１１０アミノ酸長であって、多数のクロマチン関連タンパク質で発見されており、多くの場合において他のタンパク質モチーフに隣接して、約７０種類のヒトタンパク質にて同定されている（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３；及びＴａｍｋｕｎ  Ｊ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２）。ブロモドメインと修飾ヒストンとの相互作用は、クロマチンの構造変化及び遺伝子調節の根底にある、重要なメカニズムであり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、癌、炎症、及びウイルス複製を含む疾患プロセスにおいて示唆されている。例えば、Ｐｒｉｎｊｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）及びＭｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１１）を参照のこと。
【０００６】
細胞種の特異性、及び適切な組織機能性には、それらの環境により密接に影響を受ける、固有の転写プログラムの厳格な制御が必要である。この転写ホメオスタシスへの変化は、多数の病状、最も顕著には癌、免疫炎症、神経障害、及び代謝疾患と直接関係している。ブロモドメインは、特有の疾患に関連する転写経路を制御する役割を果たす、鍵となるクロマチン修飾複合体の中に存在する。これは、ブロモドメイン含有タンパク質内での変異が癌、並びに免疫及び神経機能障害と関連している、という観察により強調される。更に、ＢＲＤ４のブロモドメインの低分子阻害は、自己免疫から心臓肥大症にまたがる、多様なヒト疾患における臨床的有用性を有し得ることが、最近の発見により示された。これは、根底にあるメカニズムが転写制御内にあることによって可能となる。したがって、ファミリーにまたがるブロモドメインの選択的阻害により、ヒト機能障害における新規治療薬としての様々な好機が生まれる。
【０００７】
故に、癌、免疫障害、及び他のブロモドメイン関連疾患の治療、並びに、ＢＲＤ４などのブロモドメインを阻害又は分解可能な化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、ブロモドメインタンパク質、例えばＢＲＤ４の阻害若しくは分解による、又は、他の作用機序による、癌、免疫障害、及び他のブロモドメイン媒介性障害の治療に有効な化合物、並びにその塩及びエナンチオマーに関する。
【０００９】
本開示は、式（Ｉ）：
2022500372.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、
Ｘ１は、Ｓ又はＣ（Ｒ１１）であり、
Ｘ２は、存在しないか又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＯであり、
環Ａは、フェニル又は６員のヘテロアリールであり、環Ａは任意に、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、及び−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換されており、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ、Ｈ、メチル、及びメトキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＮＨ２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２；メチル；及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、ヒドロキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、及びフェニルからなる群から独立して選択され、式中、フェニルは、Ｒ１０で任意に置換されており、
Ｒ１０は、ヒドロキシであり、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、
2022500372.tif 000003
は、単結合又は二重結合であり、Ｘ１がＣ（Ｒ１１）である場合、
2022500372.tif 000004
は、Ｘ１とＸ２との間の二重結合であり、Ｘ３がＮである場合、
2022500372.tif 000005
は、Ｘ３と分子の残りの部分との間の二重結合である、
化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。
【００１０】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
別の実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
2022500372.tif 000006
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｌ、及び
2022500372.tif 000007
は、式（Ｉ）で定義したとおりである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、及び、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、医薬組成物は、追加の生物活性剤を更に含む。
【００１３】
別の実施形態では、本開示は、疾患又は障害の治療を必要とするヒトにおける、疾患又は障害の治療方法であって、上記ヒトに、有効量の、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、又は、上記化合物若しくは塩を含む組成物を投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、疾患又は障害はブロモドメイン媒介性障害である。
【００１４】
別の実施形態では、本開示は、細胞内でのブロモドメイン含有タンパク質の分解方法であって、前記方法が、細胞に、有効量の、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を含む、組成物を暴露することを含み、化合物が、ブロモドメイン含有タンパク質の分解を引き起こす、方法に関する。一実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質はブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書にて開示する主題をここで、以下にてより完全に記載する。しかし、本明細書で説明する、本明細書にて開示する主題の多くの修正及び他の実施形態が、前述の記載にて提示される教示の利益を有する、本明細書にて開示する主題が関係する当業者に想到されるであろう。したがって、本明細書にて開示する主題は、開示した特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正及び他の実施形態が、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図されるものと考えられるべきである。すなわち、本明細書で記載される主題は、代替物、修正物、及び等価物をカバーしている。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上が、本出願（定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない）と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。別段に定義しない限りは、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、本開示の説明で使用する文脈においてその用語を適用して、本開示が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明するためだけに用いられ、本開示を制限することを意図するものではない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
Ｉ．定義
【００１６】
用語「部分」又は「基」とは、別の構成成分に共有結合した、又は連結した、構成成分を意味する。
【００１７】
用語「共有結合した（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ  ｂｏｕｎｄ／ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ  ｌｉｎｋｅｄ）」とは、１つ以上の電子対を共有することで形成される化学結合を意味する。
【００１８】
「患者」又は「個体」又は「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、並びに齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、患者、個体、又は対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、患者は、「癌患者」、即ち、癌の１つ以上の症状を患う、又は患うリスクのある患者であることができる。
【００１９】
用語「癌」とは、典型的には無秩序な細胞成長／増殖を特徴とする、哺乳類における生理学的条件を意味し、又は記述する。具体的には、用語「癌」は、明細書を通して、癌性又は悪性腫瘍、即ち、細胞増殖により、多くの場合通常よりも急速に増殖し、新しい増殖の停止を始める刺激の後でも増殖を続ける異常組織の形成及び増殖をもたらす病理学的プロセスを意味するように使用される。悪性新生物は、通常組織、及び最も浸潤される周囲組織との構造的組織化及び機能的協調の、部分的又は完全な欠如を示し、いくつかの部位に転移し、除去を試みた後で再発する可能性があり、適切な治療がされないと、患者の死を引き起こす可能性がある。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例を、本明細書の他の場所で提供する。
【００２０】
「化学療法剤」又は「抗癌剤」とは、癌治療に有用な化合物を意味する。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１など）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えばＮｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照のこと）などの抗生物質；経口α−４インテグリン阻害剤のＣＤＰ３２３；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラミシン、加えてネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ  Ｄ−９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、及びデオキシドクソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン組換ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン（例えばＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びカルボプラチンなどの白金製剤；チューブリン重合を微小管形成から保護するビンカ（ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む）；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マ��トキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド（ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）を含む）；クロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）若しくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）などの、異所性細胞増殖で示唆されるシグナル伝達経路での遺伝子発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン、及び遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、アンチセンスオリゴヌクレオチド）などのＢｃｌ−２阻害剤；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（以下の定義を参照）；チロシンキナーゼ阻害物質；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））などのセリン−トレオニンキナーゼ阻害剤；ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに薬学的に許容される上述のいずれかの塩、酸又は誘導体；並びに、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称）、並びに、ＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせた、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療レジメンの略称）などの、上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００２１】
本明細書で定義される化学治療剤は、癌の成長を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断、又は阻害するように作用する「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療薬」を含む。それらは、それら自体がホルモンであってもよく、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェン、及びＳＥＲＭ３などの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）を含む、混合アゴニスト／アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びＥＭ８００（そのような薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量体化を遮断する、ＤＮＡ結合を阻害する、ＥＲターンオーバーを増加させる、及び／又はＥＲレベルを抑制する場合がある）などのアゴニスト特性を有しない純粋な抗エストロゲン；ホルメスタン及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））などのステロイド性アロマターゼ阻害剤、並びにアナストラゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、及びアミノグルテチミドなどの非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含むアロマターゼ阻害剤、並びにボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、メゲストロールアセテート（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、ファドロゾール、及び４（５）−イミダゾールを含む、他のアロマターゼ阻害剤；リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン、及びトリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）を含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；メゲストロールアセテート及びメドロキシプロゲステロンアセテートなどのプロゲスチン、ジエチルスチルベストロール及びプレマリンなどのエストロゲン、並びにフルオキシメステロン、トランスレチオン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、及びフェンレチニドなどのアンドロゲン／レチノイドを含む、性ステロイド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方調節剤（ＥＲＤ）；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体；並びに上記のうちの２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「治療」（及びその文法的な変形語、例えば、「治療する」又は「治療すること」）は、治療される個体において本来の経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、又は臨床病理の経過の間に行うことができる。治療の所望の効果としては、疾患の発症又は再発を予防すること、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的結果の減弱、転移を予防すること、疾患進行速度を低下させること、病状の寛解又は緩和、及び回復又は改善された予後が挙げられるが、これらに限られない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する主題の化合物及び組成物を使用して、疾患の進展を遅延させる、又は、疾患の進行を遅延させる。一実施形態では、治療は予防のためだけに実施される。一実施形態では、治療は、臨床的病状の過程の間のみに（即ち、予防のためではなく）実施される。一実施形態では、治療は、臨床的病状の過程の間と、予防のための両方で実施される。
【００２３】
１つ以上の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一治療サイクル中、１つ以上の他の薬物と同じ治療日に、また任意に１つ以上の他の薬物と同じ時間に投与される。例えば、３週間毎に付与される癌療法の場合、同時に投与される薬物はそれぞれ、３週間のサイクルの１日目に投与される。
【００２４】
用語「有効」とは、意図した使用の文脈内で使用したときに、所望の治療又は予防結果を達成する、化合物、組成物、又は構成成分の量を説明するために使用される。用語「有効」は、本出願において別様において説明又は使用される、他の有効量又は有効濃度の用語を包含する。本明細書で使用する場合、用語「治療に有効な量」とは、その量を受けていない対応する対象と比較したときに、疾患、障害、若しくは副作用の治療、又は、疾患若しくは障害の進行速度の減少がもたらされる、任意の量を意味する。当該用語はまた、通常の生理学的機能を増強するのに有効な量を、その範囲に含む。治療法での使用に関して、治療に有効な量の本開示の化合物、並びにその塩は、そのままの化学物質として投与され得る。更に、活性成分が、医薬組成物として提示され得る。
【００２５】
本明細書で使用する場合、特許請求の範囲で別様に定義されない限り、用語「任意に」とは、後で記載する事象が生じ得る、又は生じ得ず、生じる事象と生じない事象の両方を含むことを意味する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、別様に定義されない限り、語句「任意に置換された」、「置換された」、「任意に更に置換された」、又はそれらの変化は、１つ以上、例えば１、２、３、４、又は５個の置換基による、複数の置換度を含む、任意の置換を表す。この語句は、本明細書で説明及び表現される置換の重複として解釈されるべきではない。
【００２７】
「薬学的製剤」又は「医薬組成物」という用語は、内部に含まれる活性成分の生物学的活性が有効になることを許すような形態であり、かつ製剤が投与される対象が受け入れられない程度に毒性のあるいかなる追加の成分も含まない調製物を指す。
【００２８】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される賦形剤としては、緩衝液、担体、安定剤、又は防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される分子の有機又は無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトン酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの、別の分子が含まれてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部位であってよい。更に、薬学的に許容される塩は、その構造に２つ以上の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部となっている例においては、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１個以上の荷電原子及び／又は１個以上の対イオンを有することができる。
【００３０】
薬学的に許容されない他の塩は、本明細書に記載する化合物の調製において有用であり得、これらは、主題の更なる態様を形成するものと考えられるべきである。シュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、これら自体は薬学的に許容されない一方で、本明細書に記載する化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩を得ることにおける中間体として有用な塩の調製において、有用であり得る。
【００３１】
「低分子」とは一般に、サイズが約５キロダルトン（Ｋｄ）未満である有機分子を意味する。いくつかの実施形態では、低分子は約４Ｋｄ、３Ｋｄ、約２Ｋｄ、又は約１Ｋｄ未満である。いくつかの実施形態では、低分子は、約８００ダルトン（Ｄ）、約６００Ｄ、約５００Ｄ、約４００Ｄ、約３００Ｄ、約２００Ｄ、又は約１００Ｄ未満である。いくつかの実施形態では、低分子は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満、又は約５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、低分子は非高分子である。低分子はタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖類、糖タンパク質、プロテオグリカンなどではない。低分子の誘導体とは、元の低分子と同じ構造コアを共有するが、元の低分子からの一連の化学反応で調製可能な分子を意味する。
【００３２】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）の任意の長さを有する、飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素ラジカルであって、アルキルラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で任意に置換されていることができる、炭化水素ラジカルである。一実施形態では、アルキルラジカルは、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）、又は１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４）、又は１〜３個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ３）である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル及び１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）の任意の長さを有する、飽和直鎖又は分枝鎖二価炭化水素ラジカルであって、アルキレンラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で任意に置換されていることができる、炭化水素ラジカルである。一実施形態では、アルキレンラジカルは、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）、１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４）、又は２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ４）である。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する、２〜１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２）の任意の長さの直鎖又は分枝鎖一価炭化水素ラジカルであって、アルケニルラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で任意に置換され得、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配置、又はあるいは、「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルを含む、炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「アルケニレン」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する、２〜１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２）の任意の長さの直鎖又は分枝鎖二価炭化水素ラジカルであって、アルケニレンラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で任意に置換され得、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配置、又はあるいは、「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルを含む、炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチレニレン又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、２〜１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２）の任意の長さの直鎖又は分枝一価炭化水素ラジカルであって、アルキニルラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で任意に置換されていることができる、炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「アルキニレン」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、２〜１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２）の任意の長さの直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルであって、アルキニレンラジカルが独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で任意に置換されていることができる、炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」、及び「シクロアルキル」とは、単環式環として３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）、又は二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する、一価の非芳香族飽和又は部分的不飽和環を意味する。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環を、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系として配置することが可能であり、９又は１０個の環原子を有する二環式炭素環を、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンなどの、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系、あるいは架橋系として配置することが可能である。スピロ部分もまた、この定義の範囲に含まれる。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。カルボシクリル基は、任意に、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して置換される。
【００３９】
「アリール」とは、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことにより誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリール基の中には、例示的な構造として「Ａｒ」で表されるものもある。アリールは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む、二環式ラジカルを含む。典型的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等に由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、任意に、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して置換される。
【００４０】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環」は、本明細書では同じ意味で用いられ、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるへテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜約２０個の環原子の飽和又は部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式ラジカルを意味し、１個以上の環原子が独立して、本明細書に記載する１種以上の置換基で任意に置換されている。複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）の単環又は７〜１０環員（４〜９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）の二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系であってよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ＭｏｄｅｒｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８），ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ  １，３，４，６，７，ａｎｄ  ９；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ），ｉｎ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １３，１４，１６，１９，ａｎｄ  ２８；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（１９６０）８２：５５６６．に記載されている。「ヘテロシクリル」は、複素環ラジカルが飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環式若しくは複素環式環と縮合したラジカルもまた含む。複素環式環としては、例えば、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシコ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、及びＮ−ピリジルウレアが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲に含まれる。２つの環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式���の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、任意に、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して置換される。
【００４１】
「ヘテロアリール」という用語は、５、６、又は７員環の一価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピリミジニル（例えば４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、任意に、本明細書に記載される１つ以上の置換基で、独立して置換される。
【００４２】
複素環又はヘテロアリール基は、可能であれば、炭素（炭素結合した）又は窒素（窒素結合した）結合してもよい。例として、限定されないが、炭素結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、若しくは６位、ピリダジンの３、４、５、若しくは６位、ピリミジンの２、４、５、若しくは６位、ピラジンの２、３、５、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの２、３、４、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの２、４、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの３、４、若しくは５位、アジリジンの２若しくは３位、アゼチジンの２、３、若しくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、若しくは８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、若しくは８位で結合される。
【００４３】
例として、限定されないが、窒素結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾ−ル又はβ−カルボリンの９位で結合される。
【００４４】
用語「メトキシ」とは、−Ｏ−ＣＨ３を意味する。
【００４５】
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを意味する。
【００４６】
用語「ｔ−ブチル」又は「ｔＢｕ」とは、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００４７】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる分子を指す。
【００４８】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる、化合物を指す。
【００４９】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの異なる物理特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離されてもよい。
【００５０】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５１】
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、（−）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）又はｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称されることがあり、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物としばしば呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ化合物と称され、これらは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じることができる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性がない２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００５２】
用語「同時投与」及び「同時投与すること」又は「併用療法」とは、治療薬が、好ましくは有効量で、同時にある程度患者内に存在する限り、同時投与（２つ以上の治療薬の同時での投与）、及び、時間差投与（ある追加の治療薬又は剤の投与時間とは異なる時間での、１つ以上の治療薬の投与）の両方を意味する。ある種の好ましい態様において、本明細書に記載する本化合物の１つ以上は、特に抗癌剤を含む、少なくとも１つの追加の生物活性剤と組み合わせて、同時投与される。特に好ましい態様において、化合物を同時投与することにより、抗癌活性を含む、相乗活性及び／又は治療法がもたらされる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「化合物」は、特に断りのない限り、本明細書で開示するあらゆる具体的な化学化合物を意味し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、並びに、適用できる場合、その光学異性体（エナンチオマー）及び他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む、立体異性体、並びに、文脈において適用できる場合、その薬学的に許容される塩及び誘導体（プロドラッグ形態を含む）を含む。文脈での使用において、用語「化合物」は一般に、単一の化合物を意味するが、立体異性体、位置異性体、及び／又は光学異性体（ラセミ混合物を含む）などの他の化合物、並びに、開示した化合物の特定のエナンチオマー又はエナンチオ濃縮混合物もまた含むことができる。この用語はまた、文脈内で、化合物を投与し、活性部位に送達するのを容易にするために修飾された、化合物のプロドラッグ形態も意味する。本化合物の説明において、とりわけ、本化合物と関連する多数の置換基及び変数が記載されることに留意されたい。本明細書に記載する分子は、概して以下で説明されるように、安定した化合物であることが、当業者により理解される。結合
2022500372.tif 000008
が示されるとき、二重結合と単結合の両方が、示される化合物の文脈内で提示される。
【００５４】
本明細書で使用する場合、化学構造中の結合に交差する波線「
2022500372.tif 000009
」は、化学構造中にて、波状の結合が分子の残部、又は分子の断片の残部に結合する、原子の結合点を示す。
【００５５】
本明細書にて開示した特定の実施形態において、特定の基（例えばフェニル又はヘテロアリール）は、「置換された」と記載される。いくつかのそのような実施形態では、「置換」基は、本明細書で示されるように、１、２、３、４、５個、又はそれ以上の置換基で置換されてよい。特定の実施形態において、特定の基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ（即ちハロゲン）、ハロアルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、Ｏ−シクロアルキル、Ｓ−シクロアルキル、ＮＨ−シクロアルキル、Ｎ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）（アルキル）、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２−アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）（アルキル）、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（アルキル）２、ＣＯ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨ−アルキル、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＳＯＮＨ−アルキル、ＳＯＮ（アルキル）２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（アルキル）、ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（アルキル）２、及びＮＨＳＯ２ＮＨ２から独立して選択されるがこれらに限定されない、１つ以上の置換基で置換されてよい。
【００５６】
更に追加の定義及び略語を、本明細書の他の場所で提供する。
【００５７】
ある範囲の値を提供する場合、文脈が別様に明確に示す場合（例えば、多数の炭素原子を含有する基の場合であって、その範囲内に収まる各炭素数が提供される場合）を除いて下限値の単位の１０分の１までの、その範囲の上限と下限の間の各中間値、及び、その述べられた範囲における、任意の他の記載値又は中間値が、本開示の中に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限が、より小さい範囲に独立して含まれ得ることも、記載された範囲内のいずれかの特に除外された限界に従うことを条件として、本開示に包含される。記載された範囲が限界の一方又は両方を含む場合、それら包含される限界のいずれか又は両方を除いた範囲もまた、本開示に含まれる。
【００５８】
本明細書、及び添付の特許請求の範囲で使用される冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書において、文脈が別様に明確に示さない限り、冠詞の文法上の目的語の１つ又は２つ以上（即ち、少なくとも１つ）を意味するように使用される。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ（要素）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【００５９】
特許請求の範囲では、上述の明細書と同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ／ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ／ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する」、「伴う」、「保持する」、「で構成される」などの移行句はオープンエンドであるとして、即ち、それらを含むがそれらに限定されないことを意味するものとして理解されなければならない。移行句「からなる」及び「から本質的になる」のみが、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２１１１．０３に説明されているように、それぞれ、クローズド、又はセミクローズドの移行句でなければならない。
【００６０】
本明細書の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、１つ以上の要素の列挙に関連する「少なくとも１つ」という句は、要素の列挙の中の、いずれか又はより多くの要素から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素の列挙内に具体的に列挙されているありとあらゆる要素の少なくとも１つを含むわけではなく、要素の列挙内の、要素のいずれかの組み合わせを除外するものではない。この定義はまた、「少なくとも１つ」という句が参照する要素の列挙内で具体的に特定される要素以外の要素が、具体的に特定されるそれらの要素に関連するかどうかにかかわらず、必要に応じて存在し得ることを可能にする。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は、同等に、「Ａ又はＢの少なくとも１つ」、又は同等に「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在せず（かつ必要に応じてＢ以外の要素を含んで）、必要に応じて２つ以上を含む少なくとも１つのＡを指すことができ；別の実施形態では、Ａが存在せず（かつ必要に応じてＡ以外の要素を含んで）、必要に応じて２つ以上を含む少なくとも１つのＢを指すことができ；さらに別の実施形態では、必要に応じて２つ以上を含む少なくとも１つのＡ、及び必要に応じて２つ以上を含む少なくとも１つのＢ（かつ必要に応じて他の要素を含んでいる）を指すことができる；などである。
【００６１】
２つ以上の工程又は行為を含む、本明細書に記載する特定の方法において、その方法の工程又は行為の順序は、文脈が別様に示さない限り、当該方法の工程又は行為が記載される順序に必ずしも限定されないこともまた理解されるべきである。
【００６２】
上で示したとおり、本明細書は、ブロモドメインタンパク質（例えばＢＲＤ４）を阻害及び／又は分解する、化合物又はその塩に関する。いくつかの実施形態では、化合物又はその塩は、ブロモドメインタンパク質、及び特にはＢＲＤ４に、結合する、これらを阻害する、かつ／又は分解する。
ＩＩ．ＢＲＤ４阻害剤化合物
【００６３】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
2022500372.tif 000010
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、
Ｘ１は、Ｓ又はＣ（Ｒ１１）であり、
Ｘ２は、存在しないか又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＯであり、
環Ａは、フェニル又は６員のヘテロアリールであり、環Ａは任意に、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、及び−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で、一実施形態において更に置換されており、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ、Ｈ、メチル、及びメトキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＮＨ２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２；メチル；及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、ヒドロキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、及びフェニルからなる群から独立して選択され、式中、フェニルは、Ｒ１０で任意に置換されており、
Ｒ１０は、ヒドロキシであり、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、及びＣ２−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
2022500372.tif 000011
は、単結合又は二重結合であり、Ｘ１がＣ（Ｒ１１）である場合、
2022500372.tif 000012
は、Ｘ１とＸ２との間の二重結合であり、Ｘ３がＮである場合、
2022500372.tif 000013
は、Ｘ３と分子の残りの部分との間の二重結合である、
化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーに関する。
【００６４】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及び
2022500372.tif 000014
は、式（Ｉ）について上で定義したとおりであり、式中、ＬはＣ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【００６５】
一実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＣ（ＣＨ３）２−ＮＨ２からなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）からなる群から選択される。
【００６６】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及び
2022500372.tif 000015
は、式（Ｉ）について上で定義したとおりであり、式中、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【００６７】
一態様において、本開示は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
2022500372.tif 000016
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、及び
2022500372.tif 000017
は、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩に関する。
【００６８】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、ＬはＣ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【００６９】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＣ（ＣＨ３）２−ＮＨ２からなる群から選択される、化合物、又はその塩である。一実施形態では、Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）からなる群から選択される。
【００７０】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【００７１】
複数の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される）からなる群から選択される、化合物、又はその塩である。
【００７２】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、環Ａは１、２、３、又は４個のＲ１３基で更に置換され、式中、各Ｒ１３基は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、及び−ＮＨ２からなる群から独立して選択されるか、又は、Ｈ及びハロからなる群から独立して選択される、化合物、又はその塩である。
【００７３】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、環Ａは、フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選択される、化合物、又はその塩である。
【００７４】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、環Ａは６員のヘテロアリールであり、６員のヘテロアリールは任意に更に置換されている、化合物、又はその塩である。特定の一実施形態では、６員のヘテロアリールは、任意に置換されたピリジニル、及び任意に置換されたピリミジニルからなる群から選択される。
【００７５】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、環Ａは６員のヘテロアリールであり、６員のヘテロアリールは、Ｌ及びＲ５と合わせて、
2022500372.tif 000018
からなる群から選択され、式中、Ｒ５、Ｒ１３、及びＬは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）について上で定義したとおりであり、ｎは０、１、２、又は３である、化合物、又はその塩である。特定の一実施形態では、環Ａは、Ｌ及びＲ５と合わせて、
2022500372.tif 000019
であり、式中、Ｒ５、Ｒ１３、及びＬは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）について上で定義したとおりであり、ｎは０、１、２、又は３である。
【００７６】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、環Ａは６員のヘテロアリールであり、６員のヘテロアリールは、Ｌ及びＲ５と合わせて、
2022500372.tif 000020
からなる群から選択され、
式中、Ｌ、Ｒ５、及びＲ１３は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）について上で定義したとおりであり、ｎは０、１、２、又は３である、化合物、又はその塩である。特定の一実施形態では、環Ａは、Ｌ及びＲ５と合わせて、
2022500372.tif 000021
であり、式中、Ｌ及びＲ５は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）について上で定義したとおりである。
【００７７】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、環Ａはフェニルであり、フェニルは任意に更に置換されている、化合物、又はその塩である。一実施形態では、環Ａは、Ｌ及びＲ５と合わせて、
2022500372.tif 000022
からなる群から選択され、式中、Ｒ５、Ｒ１３、及びＬは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）について上で定義したとおりであり、ｎは０、１、２、３、又は４である。
【００７８】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、環Ａは、Ｌ及びＲ５と合わせて、
2022500372.tif 000023
からなる群から選択され、式中、Ｒ５、Ｒ１３、及びＬは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【００７９】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、環Ａは、Ｌ及びＲ５と合わせて、
2022500372.tif 000024
であり、式中、Ｌ及びＲ５は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【００８０】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２は存在しない、化合物、又はその塩である。例えば、特定の一実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）：
2022500372.tif 000025
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、Ｘ３、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、及び
2022500372.tif 000026
は、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩若しくはエナンチオマーである。
【００８１】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
2022500372.tif 000027
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、Ｘ３、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、及び
2022500372.tif 000028
は、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【００８２】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、ＬはＣ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【００８３】
別の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【００８４】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＣ（ＣＨ３）２−ＮＨ２からなる群から選択される、化合物、又はその塩である。一実施形態では、Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）からなる群から選択される。
【００８５】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２は存在せず、Ｘ３はＮであり、
2022500372.tif 000029
は二重結合である、化合物、又はその塩である。例えば、特定の一実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）：
2022500372.tif 000030
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩若しくはエナンチオマーである。
【００８６】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
2022500372.tif 000031
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【００８７】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、ＬはＣ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【００８８】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＣ（ＣＨ３）２−ＮＨ２からなる群から選択される、化合物、又はその塩である。一実施形態では、Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）からなる群から選択される。
【００８９】
別の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【００９０】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２は存在せず、Ｘ３はＮであり、環Ａはフェニルであり、フェニルは任意に更に置換されてよく、
2022500372.tif 000032
は二重結合である、化合物、又はその塩である。
【００９１】
例えば、特定の一実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）：
2022500372.tif 000033
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩若しくはエナンチオマーである。
【００９２】
特定の一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ−１）：
2022500372.tif 000034
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩若しくはエナンチオマーである。
【００９３】
別の実施形態では、化合物は、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
2022500372.tif 000035
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【００９４】
別の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ−１ａ）又は（ＩＶ−１ｂ）：
2022500372.tif 000036
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【００９５】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、又は（ＩＶ−１ｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、ＬはＣ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【００９６】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、又は（ＩＶ−１ｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＣ（ＣＨ３）２−ＮＨ２からなる群から選択される、化合物、又はその塩である。一実施形態では、Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）からなる群から選択される。
【００９７】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、又は（ＩＶ−１ｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【００９８】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２は存在せず、Ｘ３はＯであり、
2022500372.tif 000037
は単結合である、化合物、又はその塩である。例えば、特定の一実施形態において、化合物は、式（Ｖ）：
2022500372.tif 000038
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩若しくはエナンチオマーである。
【００９９】
別の実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
2022500372.tif 000039
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【０１００】
一実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、ＬはＣ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１０１】
一実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＣ（ＣＨ３）２−ＮＨ２からなる群から選択される、化合物、又はその塩である。一実施形態では、Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）からなる群から選択される。
【０１０２】
別の実施形態では、化合物は、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１０３】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２は存在せず、Ｘ３はＯであり、環Ａはフェニルであり、フェニルは任意に更に置換されてよく、
2022500372.tif 000040
は単結合である、化合物、又はその塩である。例えば、特定の一実施形態において、化合物は、式（ＶＩ）：
2022500372.tif 000041
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩若しくはエナンチオマーである。
【０１０４】
特定の一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ−１）：
2022500372.tif 000042
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩若しくはエナンチオマーである。
【０１０５】
別の実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）：
2022500372.tif 000043
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【０１０６】
別の実施形態では、化合物は、式（ＶＩ−１ａ）又は（ＶＩ−１ｂ）：
2022500372.tif 000044
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【０１０７】
一実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、又は（ＶＩ−１ｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、ＬはＣ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１０８】
別の実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、又は（ＶＩ−１ｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１０９】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｘ１はＣ（Ｒ１１）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１２）である、化合物、又はその塩である。例えば、特定の一実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ）：
2022500372.tif 000045
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｌ、及び
2022500372.tif 000046
は、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩若しくはエナンチオマーである。
【０１１０】
別の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）：
2022500372.tif 000047
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌ、及び
2022500372.tif 000048
は、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【０１１１】
一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、ＬはＣ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１１２】
別の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１１３】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｘ１はＣ（Ｒ１１）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１２）であり、Ｘ３はＮであり、
2022500372.tif 000049
は二重結合である、化合物、又はその塩である。例えば、特定の一実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
2022500372.tif 000050
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩若しくはエナンチオマーである。
【０１１４】
別の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）：
2022500372.tif 000051
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【０１１５】
一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、ＬはＣ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１１６】
別の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１１７】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｘ１はＣ（Ｒ１１）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１２）であり、Ｘ３はＮであり、環Ａはフェニルであり、フェニルは任意に更に置換されてよく、
2022500372.tif 000052
は二重結合である、化合物、又はその塩である。例えば、特定の一実施形態において、化合物は、式（ＩＸ）：
2022500372.tif 000053
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩若しくはエナンチオマーである。
【０１１８】
別の実施形態では、化合物は、式（ＩＸ−１）：
2022500372.tif 000054
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーであって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩若しくはエナンチオマーである。
【０１１９】
別の実施形態では、化合物は、式（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）：
2022500372.tif 000055
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【０１２０】
別の実施形態では、化合物は、式（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）：
2022500372.tif 000056
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＬは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである、化合物、又はその塩である。
【０１２１】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、ＬはＣ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１２２】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１２３】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、化合物、又はその塩である。そのような一実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−ｔ−ブチルである。そのような別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１２４】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である、化合物、又はその塩である。一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれＨである。一実施形態では、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はエチルである。一実施形態では、Ｒ８はＨであり、Ｒ９は、Ｒ１０で置換されたフェニルである。
【０１２５】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９は、Ｒ１０で置換されたフェニルであり、Ｒ１０はヒドロキシである、化合物、又はその塩である。一実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は合わさって、
2022500372.tif 000057
である。
【０１２６】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルである、化合物、又はその塩である。一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨである。一実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ４はＨである。一実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はメトキシである。
【０１２７】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）である、化合物、又はその塩である。そのような一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれＨである。一実施形態において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はメチルである。一実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それぞれメチルである。一実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。一実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１２８】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｒ５は、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＮＨ２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２；メチル；及びヒドロキシからなる群から選択される、化合物、又はその塩である。そのような一実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。別の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシである。
【０１２９】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンである、化合物、又はその塩である。
【０１３０】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルケニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１３１】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ４アルキニレンである、化合物、又はその塩である。
【０１３２】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｌ及びＲ５は合わさって、
2022500372.tif 000058
2022500372.tif 000059
2022500372.tif 000060
2022500372.tif 000061
2022500372.tif 000062
からなる群から選択される、化合物、又はその塩である。
【０１３３】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｌ及びＲ５は合わさって、
2022500372.tif 000063
からなる群から選択される、化合物、又はその塩である。
【０１３４】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｌ及びＲ５は合わさって、
2022500372.tif 000064
からなる群から選択される、化合物、又はその塩である。
【０１３５】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、Ｌ及びＲ５は合わさって、
2022500372.tif 000065
からなる群から選択される、化合物、又はその塩である。
【０１３６】
複数の実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）：
2022500372.tif 000066
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルであり、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＮＨ２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２；メチル；及びヒドロキシルからなる群から選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、ヒドロキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒ１３基は独立して、Ｈ又はハロであり、
ｎは０、１、２、３、又は４である、化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。
【０１３７】
複数の実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）：
2022500372.tif 000067
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルであり、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＮＨ２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２；メチル；及びヒドロキシルからなる群から選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、ヒドロキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択され、
ｎは０である、化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。
【０１３８】
複数の実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、Ｒ５は、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＣ（ＣＨ３）２−ＮＨ２からなる群から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。一実施形態では、Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、及びＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）からなる群から選択される。
【０１３９】
複数の実施形態において、本開示は、式（ＩＶ−１）：
2022500372.tif 000068
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、式中、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、及びフェニルからなる群から独立して選択され、式中、フェニルは、Ｒ１０で任意に置換されており、式中、Ｒ１０はヒドロキシであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、メチル、及びメトキシはからなる群から独立して選択され、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＮＨ２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２；メチル；及びヒドロキシルからなる群から選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、ヒドロキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択される、化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。
【０１４０】
複数の実施形態において、本開示は、式（ＩＶ−１）：
2022500372.tif 000069
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルであり、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＮＨ２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２；メチル；及びヒドロキシルからなる群から選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、ヒドロキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択される、化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。
【０１４１】
複数の実施形態において、本開示は、式（ＩＶ−１）：
2022500372.tif 000070
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、
Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルであり、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＮＨ２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２；メチル；及びヒドロキシルからなる群から選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、ヒドロキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択される、化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。
【０１４２】
複数の実施形態において、本開示は、式（ＩＶ−１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、Ｒ５は、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＣ（ＣＨ３）２−ＮＨ２からなる群から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。一実施形態では、Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、及びＮＨ−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）からなる群から選択される。
【０１４３】
複数の実施形態において、本開示は、式（Ｘ）：
2022500372.tif 000071
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＮＨ２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ２；メチル；及びヒドロキシルからなる群から選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、メチル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、ヒドロキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択される、化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。
【０１４４】
複数の実施形態において、本開示は、式（Ｘ）：
2022500372.tif 000072
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、Ｌ及びＲ５は、
2022500372.tif 000073
2022500372.tif 000074
2022500372.tif 000075
2022500372.tif 000076
2022500372.tif 000077
からなる群から選択される、化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。
【０１４５】
複数の実施形態において、Ｌ−Ｒ５は、
2022500372.tif 000078
からなる群から選択される。
【０１４６】
複数の実施形態において、本開示は、式（Ｘａ）：
2022500372.tif 000079
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、Ｌ及びＲ５は、
2022500372.tif 000080
2022500372.tif 000081
2022500372.tif 000082
2022500372.tif 000083
2022500372.tif 000084
からなる群から選択される、化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。
【０１４７】
複数の実施形態において、Ｌ−Ｒ５は、
2022500372.tif 000085
からなる群から選択される。
【０１４８】
複数の実施形態において、本開示は、式（Ｘｂ）：
2022500372.tif 000086
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーであって、式中、Ｌ及びＲ５は、
2022500372.tif 000087
2022500372.tif 000088
2022500372.tif 000089
2022500372.tif 000090
2022500372.tif 000091
からなる群から選択される、化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマーに関する。
【０１４９】
複数の実施形態において、Ｌ−Ｒ５は、
2022500372.tif 000092
からなる群から選択される。
【０１５０】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）に関し、表１における構造のものからなる群から選択される構造を有する。
表１
2022500372.tif 000093
2022500372.tif 000094
2022500372.tif 000095
2022500372.tif 000096
2022500372.tif 000097
2022500372.tif 000098
2022500372.tif 000099
2022500372.tif 000100
2022500372.tif 000101
2022500372.tif 000102
2022500372.tif 000103
2022500372.tif 000104
2022500372.tif 000105
2022500372.tif 000106
2022500372.tif 000107
2022500372.tif 000108
2022500372.tif 000109
2022500372.tif 000110
2022500372.tif 000111
2022500372.tif 000112
2022500372.tif 000113
【０１５１】
一実施形態では、本開示は、
2022500372.tif 000114
2022500372.tif 000115
からなる群から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーに関する。
【０１５２】
一実施形態では、本開示は、
2022500372.tif 000116
からなる群から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）若しくはエナンチオマーに関する。
【０１５３】
一実施形態では、本開示は、
2022500372.tif 000117
2022500372.tif 000118
からなる群から選択される化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）に関する。
【０１５４】
一実施形態では、本開示は、
2022500372.tif 000119
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５５】
ここで、本明細書に記載した本開示の化合物を参照すると、これらは、固体又は液体形態で存在することができる。固体状態において、化合物は、結晶形態若しくは非結晶形態、又はこれらの混合物として存在し得る。当事者は、薬学的に許容される溶媒和物は、結晶又は非結晶化合物から形成され得ることを理解するであろう。結晶溶媒和物において、溶媒分子は、結晶化の間に結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、若しくは酢酸エチルを含むがこれらに限定されない、非水溶媒を伴い得る、又は、これらは、結晶格子に組み込まれる溶媒としての水を伴い得る。溶媒和物であって、水が、結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は通常、「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物、及び、様々な量の水を含有する組成物が挙げられる。本明細書に記載する主題は、そのような溶媒和物を含む。
【０１５６】
当業者は、様々なその溶媒和物を含む、結晶形態で存在する、本明細書に記載する特定の化合物は、多型（即ち、異なる結晶構造で生じる能力）を示し得ることを更に理解するであろう。これらの異なる結晶形態は典型的に、「多形体」として知られている。本明細書にて開示する主題は、そのような多形体を含む。多形体は、同一の化学組成を有するものの、充填、幾何学的配置、及び、結晶固体状態の他の記述特性が異なる。多形体はそれ故、形状、密度、硬度、変形性、安定性、及び溶解特性といった、異なる物理的性質を有し得る。多形体は典型的に、同定に使用され得る、異なる融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを示す。当事者は、例えば、化合物の作製で使用する反応条件又は試薬を変える、又は調節することにより、異なる多形体を作製することができることを理解するであろう。例えば、温度、圧力、又は溶媒を変えることで、多形体がもたらされ得る。更に、ある多形体は特定の条件下で、自発的に別の多形体に変換し得る。
【０１５７】
本明細書に記載する化合物又はその塩は、立体異性体で存在することができる（例えば、１つ以上の不斉炭素原子を含有する）。個別の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）、並びにこれらの混合物は、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれる。同様に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）は、その式で示すもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれると理解されている。本明細書にて開示する主題は、本明細書で記載する具体的な基の組み合わせ及び部分集合を含むものと理解されるべきである。本明細書にて開示する主題の範囲は、立体異性体の混合物、及び、精製したエナンチオマー、又はエナンチオ的／ジアステレオ的に濃縮した混合物を含む。本明細書にて開示する主題は、本明細書上記で定義する具体的な基の組み合わせ及び部分集合を含むものと理解されるべきである。
【０１５８】
本明細書にて開示する主題は、１つ以上の原子が、通常自然にて見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除けば、本明細書で記載する化合物の、同位体で標識した形態もまた含む。本明細書に記載する化合物、及びその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。
【０１５９】
上述の同位体、及び／又は、他の原子の他の同位体を含有する、本明細書にて開示する化合物及びその塩（例えば、薬学的に許容される塩）は、本明細書にて開示する主題の範囲内である。同位体標識した化合物を本明細書にて開示し、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものが、薬剤、及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は一般的に、それらの調製容易性、及び検出容易性から、使用される。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放出型断層撮影法）において有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射コンピュータ断層撮影法）において有用であり、これら全ては、脳イメージングにおいて有用である。更に、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、インビボでの半減期の増加又は必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。同位体標識した式Ｉの化合物は一般に、以下のスキーム及び／又は実施例で開示する手順を実施し、速やかに入手可能な同位体標識試薬を、非同位体標識試薬の代わりに用いることで、調製することができる。
ＩＩＩ．製剤
【０１６０】
更なる態様では、明細書は、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の少なくとも１つの化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）、及びこれらの組み合わせを含む、有効量の、本明細書に記載する化合物の少なくとも１つを含む、治療又は医薬組成物を提供する。有効量の、本開示に従った少なくとも１種の化合物、並びに任意に、薬学的に有効な量の担体、添加剤又は賦形剤、及び任意に追加の生物活性剤と組み合わせた、有効量の、本明細書で別様に記載される化合物の１つ以上を含む医薬組成物は、本開示の更なる態様を示す。
【０１６１】
特定の実施形態において、組成物は、薬学的に許容される塩、特に、本明細書に記載する化合物の酸又は塩基添加塩を含む。上述の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸としては、無毒性酸付加塩を形成するもの、即ち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、多数の他のものの中でもとりわけ、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３ナフトン酸塩）］が挙げられる。
【０１６２】
薬学的に許容される塩基付加塩もまた使用して、化合物又は誘導体の、薬学的に許容される塩形態を作製することができる。本質的に酸性である本発明の化合物の、薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用され得る、化学的塩は、そのような化合物の無毒性塩基塩を形成するものである。そのような無毒性塩基塩としては、とりわけ、アルカリ金属カチオン（例えばカリウム及びナトリウム）、並びにアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム、亜鉛、及びマグネシウム）などの、薬理学的に許容されるカチオン、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）などのアンモニウム又は水溶性アミン付加塩、並びに、薬学的に許容される有機アミンの低級アルカノールアンモニウム及び他の塩基塩に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
本明細書に記載する組成物は、特定の実施形態において、経口、非経口、又は局所経路により、単回又は分割単位用量で投与されることができる。化合物の投与は、連続（静脈内点滴）から１日当たり複数回の経口投与（例えばＱ．Ｉ．Ｄ．）の範囲で変動し得、投与の他の経路の中でもとりわけ、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透強化剤を含み得る）、頬側、舌下及び座薬投与、吸入スプレーによる、直腸、膣内、又は埋め込み型リザーバーによるものを含むことができる。腸溶性コーティングした経口錠剤もまた使用して、経口投与経路からの化合物の生物学的利用能を向上させることができる。最も効果的な用量剤形は、選択される特定の剤の薬学動態、及び、患者における疾患の重症度により変化する。鼻腔内、気管内、又は経肺投与用のスプレー、ミスト、又は、エアゾールとしての、本開示に従った化合物の投与もまた、使用することができる。それ故、本開示は、任意に、薬学的に許容される担体、添加剤、又は賦形剤と組み合わせた、有効量の、本開示に従った化合物を含む、医薬組成物にも関する。本開示に従った化合物は、即座放出、中間放出、又は徐放性若しくは制御放出形態で投与することができる。徐放性又は制御放出形態は、経口投与されるのが好ましいが、座薬、及び経皮又は他の局所形態で投与されてもよい。リポソーム形態での筋肉注射もまた使用して、注射部位における化合物の放出を制御、又は維持することができる。
【０１６４】
したがって、一態様において、本明細書に記載する化合物の薬学的製剤は、薬学的に許容される非経口ビヒクルによる、及び、単位用量の注射可能形態での、非経口的投与のために調製することができる。本明細書で使用する場合の「非経口的な」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内への注射又は注入の技術が含まれる。組成物は経口、腹腔内、又は静脈内投与されるのが好ましい。所望の純度を有する本開示の化合物は任意に、再構築用の凍結乾燥製剤、又は水溶液の形態で、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と混合される。
【０１６５】
本開示の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を用いて、従来方式で製剤化することができ、制御放出製剤で投与されることもできる。本開示の化合物は、医薬組成物として標準的な薬務に従い製剤化することができる。本態様に従い、本開示の化合物を含む医薬組成物、例えば、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
【０１６６】
典型的な製剤は、本開示の化合物を賦形剤、例えば担体、及び／又は希釈剤と混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤、及び他の賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、並びに水などの材料を含む。使用する特定の担体、希釈剤、又は他の賦形剤は、化合物が利用されている手段及び目的によって左右される。これらの医薬組成物で使用され得る他の薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、及び、飽和植物性脂肪酸、水、塩類又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂）の部分的なグリセリド混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量及び濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。
【０１６８】
製剤は、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味料、及び、本開示の化合物の上品な表象を付与する、又は、薬剤製品の製造を補助する、他の既知の添加剤もまた含むことができる。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製されてもよい。
【０１６９】
製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して無毒性である担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。ｐＨ５における酢酸緩衝液中での製剤が、好適な実施形態である。
【０１７０】
医薬組成物は、無菌注射可能な水性又は油性懸濁液などの、無菌注射可能な調製物の形態であることができる。特に、インビボ投与用に使用される製剤は、滅菌性でなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過により容易に達成される。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射可能な調製物は更に、無菌注射可能な、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中での溶液又は懸濁液であってよい。無菌注射可能な調製物は、凍結乾燥粉末としても調製することができる。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的に関して、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射液、及び、自然の薬学的に許容される油類、例えばオリーブ油又はヒマシ油、特に、これらのポリオキシエチル化版の調製で使用することができる。そのような油溶液又は懸濁液もまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＰｈ．Ｈｅｌｖ又は同様のアルコールを含有することができる。
【０１７１】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【０１７２】
本明細書に記載する医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、又は溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口で許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、通常は添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせる。所望により、一定の甘味料、香味料又は着色剤もまた添加してよい。
【０１７３】
あるいは、本明細書に記載する医薬組成物は、直腸投与用の座薬形態で投与することができる。これらは、剤を、室温では固体であるが、直腸温では液体であるが故に、直腸で溶解して薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７４】
本明細書に記載する医薬組成物は、局所投与もまた可能である。好適な局所製剤は、これらの領域又は臓器のそれぞれに対して速やかに調製される。下部消化管への局所投与は肛門座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤により達成することができる。局所で許容される経皮貼付剤もまた使用することができる。
【０１７５】
局所投与に関して、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏中に配合されてよい。本開示の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の特定の好ましい態様において、化合物は、ステントであって、患者内で当該ステントで生じる閉塞の可能性を阻害又は低下させるために、当該患者に外科的に埋め込まれるステント上にコーティングすることができる。
【０１７６】
あるいは、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む好適なローション又はクリームで製剤化することができる。好適な担体としては鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
眼科領域での使用のためには、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤と共に又はそれ無しで、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水の溶液として製剤化することができる。あるいは、眼科領域での使用のために、医薬組成物はワセリンなどの軟膏中に配合されてよい。
【０１７８】
本開示の医薬組成物は、鼻エアゾール又は吸入により投与することもできる。そのような組成物は製剤処方の当該技術分野において既知技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用した、生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１７９】
本開示の組成物は通常、固体組成物、凍結乾燥製剤、又は水溶液として保管することができる。
【０１８０】
本開示の化合物を含む医薬組成物は、十分な医事に合わせた様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル、及び投与経路で製剤化され、処方され、投与されることができる。本文脈で考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療に有効な量」は、このような考慮によって管理され、障害を予防、改善、又は治療するために必要な最小の量である。このような量は、宿主に毒性である量、又は、宿主が、不必要な副作用をより一層受けやすくなる量を下回るのが好ましい。
【０１８１】
本発明の化合物は、薬剤の容易に制御可能な薬剤用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的用量剤形に製剤化されることができる。適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書き含んでいてもよい。
【０１８２】
製剤は、単位用量又は多用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量又は一日単位副用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１８３】
いかなる特定の患者に対する特定用量及び治療レジメンも、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、並びに治療医師の判断、及び治療されている特定の疾患又は状態の重症度を含む種々の要因に依存することもまた理解されなければならない。
【０１８４】
本開示に従った化合物を用いる治療が必要な患者又は対象は、患者（対象）に、単独で、又は、他の既知の、本明細書で別様に同定される赤血球生成刺激剤と組み合わせてのいずれかで、任意に、薬学的に許容される担体又は希釈剤中での、薬学的に許容される塩、その溶媒和物又は多形体を含む、有効量の、本開示に従った化合物を投与することにより治療することができる。
【０１８５】
活性化合物（例えば、本開示の化合物又はその塩）は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、所望の指標のための治療に有効な量を患者に送達するのに十分な量の、薬学的に許容される担体又は希釈剤に含まれる。本明細書で言及する状態に対する、活性化合物の好ましい用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日当たり、レシピエント／患者の体重１ｋｇ当たり、０．５〜約２５ｍｇの範囲内である。１つの典型的な日用量は、上で言及した因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であってもよい。典型的な局所用量は、好適な担体内で０．０１〜５％ｗｔ／ｗｔの範囲である。
【０１８６】
化合物は便利に、単位用量剤形当たり、１ｍｇ未満、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含有するものを含むがこれらに限定されない、任意の好適な単位用量剤形で投与される。約２５〜２５０ｍｇの経口用量が、多くの場合便利である。
【０１８７】
活性成分は、約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．００００１〜０．０１ｍＭ、又は、他の実施形態においては約０．１〜３０ｍＭの、活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与されるのが好ましい。これは例えば、任意に、生理食塩水、若しくは水性媒体中の、又は、活性成分のボーラスとして投与される、活性成分の溶液又は製剤の静脈内注射によって達成することができる。経口投与はまた、活性剤の有効な血漿濃度を生成するためにも好適である。
【０１８８】
薬剤組成物中での活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、失活、及び排泄速度、並びに、当業者に既知の他の因子により左右される。用量値は、軽減される状態の重症度によってもまた変化することに留意されたい。いかなる特定の対象に対しても、個々のニーズ、及び、組成物を投与する、又は組成物の投与を監視する人の専門的判断に従って、特定の投薬レジメンが経時的に調節されるべきであり、本明細書で説明される濃度範囲は単に例示的なものであり、特許請求される組成物の範囲又は実践を制限することを意図するものではないことが更に理解されるべきである。活性成分は１回で投与されてもよく、様々な時間間隔で投与される、多数の小用量に分割してもよい。
【０１８９】
一実施形態において、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムなどの制御放出製剤などの、化合物が体から急速に取り除かれることを防ぐ担体とともに調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明白であろう。
【０１９０】
リポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているような、当業者に既知の方法に従い調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、及びコレステロール）を無機溶媒に溶解させた後蒸発させ、容器表面の乾燥脂質の薄膜に残すことにより調製することができる。次に、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次に、容器を手で回転させて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質アグリゲートを分散させることで、リポソーム懸濁液を形成する。
【０１９１】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書を通して、適用可能な場合に、化合物の溶解及び生物学的利用能を促進するために、患者の胃腸管の胃液中での、化合物の可溶性を増加させるために提示される、本明細書に記載する１つ以上の化合物の塩形態を説明するために使用される。薬学的に許容される塩としては、適用可能な場合に、薬学的に許容される無機又は有機塩基及び酸に由来するものが挙げられる。好適な塩としては、薬学技術分野で周知の多数の他の酸及び塩基の中でもとりわけ、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムなどのアルカリ土類金属、マグネシウム及びアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウム及びカリウム塩が特に、本開示に従ったホスフェートの中和塩として好ましい。
【０１９２】
用語「薬学的に許容される誘導体」は、本明細書を通して、患者に投与した際に、本発明の化合物、又は本発明の化合物の活性化代謝物を直接、又は間接的に提供する、任意の薬学的に許容されるプロドラッグ形態（例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ基）を説明するために使用される。
【０１９３】
主題は、獣医用組成物であって、上記に定義される少なくとも１つの活性成分を、それ故に獣医用担体と共に含む、獣医用組成物を更に提供する。獣医用担体は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、またさもければ不活性であるか、又は獣医学の技術分野において許容され、活性成分と両立可能な固体、液体、又は気体材料であってもよい。これらの獣医用組成物は、非経口で、又は任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
ＩＶ．適応症及び治療方法
【０１９４】
本明細書にて開示する化合物は、様々な疾患又は障害を治療するために使用可能であることが想倒される。一般に、治療される疾患又は障害は、癌などの増殖過剰疾患である。
【０１９５】
一実施形態では、本開示は、ブロモドメインの（インビトロ又はインビボ）阻害のための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩））の使用に関する。一実施形態では、ブロモドメインはブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）である。
【０１９６】
特定の実施形態において、本開示は、疾患又は障害の治療を必要とする対象（例えばヒト対象）における、疾患又は障害の治療方法であって、当該対象（例えばヒト対象）に、有効量の、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物）、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）、又は、上記化合物若しくは塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【０１９７】
一実施形態では、疾患又は障害はブロモドメイン媒介性障害である。したがって、別の実施形態は、ブロモドメイン媒介性障害の治療を必要とする対象における、ブロモドメイン媒介性障害の治療方法であって、当該対象に、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）、又は、上記化合物若しくは塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を含む。ブロモドメイン媒介性障害としては、本明細書に記載する障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
別の実施形態は、細胞内でのブロモドメイン含有タンパク質の分解方法であって、当該方法が、細胞に、有効量の、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩））を含む組成物を暴露させることを含み、化合物が、ブロモドメイン含有タンパク質の分解を引き起こす、方法に関する。用語「分解する」とは、細胞内でのブロモドメイン含有タンパク質の分解に関連して使用する場合、細胞内のタンパク質濃度が低下することを意味する。特定の一実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質はＢＲＤ４である。細胞は例えば、ヒト細胞を含む任意の動物細胞であることができる。
【０１９９】
別の実施形態は、対象における癌の治療方法であって、当該対象に、有効量の、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）、又は、上記化合物若しくは塩を含む薬学的に許容される組成物を投与することを含む、方法を含む。
【０２００】
別の実施形態は、対象における癌の治療方法であって、当該対象に、有効量の、（ａ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、及び（ｂ）細胞毒性剤を投与することを含む、方法を含む。本明細書で使用される場合、「細胞毒性剤」という用語は、細胞機能を阻害し若しくは防止し、かつ／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長阻害剤；核分解酵素などの酵素及びその断片；並びに細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素などの毒素（その断片及び／又は変種を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
一実施形態において、細胞毒性剤は、抗微小管剤、プラチナ配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進薬、ＬＤＨ−Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び癌代謝阻害剤から選択される。一実施形態では、細胞毒性剤は、タキサンである。一実施形態において、タキサンは、パクリタキセル又はドセタキセルである。一実施形態では、細胞毒性剤は、白金剤である。一実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。一実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン、又はその薬学的に許容される塩（例えばエルロチニブ）である。一実施形態では、細胞毒性剤は、ＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ又はＣＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。一実施形態では、細胞毒性剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【０２０２】
特定の実施形態において、本開示の化合物又はその塩は、充実性腫瘍、例えば卵巣の治療方法で使用される。
【０２０３】
一実施形態では、本開示の化合物又はその塩は、卵巣、乳、及び膵癌の治療方法で使用される。癌は、ＭＵＣ１６／ＣＡ１２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドの発現又は活性と関連し得る。例えば、国際公開第２００７／００１８５１号；米国特許第７，９８９，５９５号；同第８，４４９，８８３号；同第７，７２３，４８５号；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７（１０）：４９２４−４９３２；Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２を参照のこと。
【０２０４】
特定の実施形態において、本開示の化合物又はその塩は、癌、例えば乳又は胃癌、より具体的には、ＨＥＲ２陽性乳又は胃癌の治療方法であって、当該方法が、そのような化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法で使用される。
【０２０５】
別の実施形態は、対象における癌治療の有効性を増加させる方法であって、当該対象に、有効量の、本開示の化合物又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）、及び細胞毒性剤を投与することを含む、方法を含む。
【０２０６】
特定の実施形態では、１つ以上の症状が進行した後に治療を行ってよい。他の実施形態では、症状が出ていない状態で治療を行ってよい。例えば、症状の開始前に（例えば症状の経歴を考慮して、及び／又は遺伝若しくは他の感受性因子を考慮して）、かかりやすい人に対して治療を行ってよい。症状が回復した後に、例えばそれらの再発を予防する又は遅らせるために、治療を続けてもよい。
【０２０７】
本開示の化合物又はその塩は、治療される状態に対して適切な任意の経路により、投与されることができる。化合物は典型的に、非経口、即ち注入、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外投与される。
ブロモドメイン媒介性障害
【０２０８】
「ブロモドメイン媒介性障害」は、障害の１つ以上の症状若しくは疾患マーカー、重症度、又は進行の開始、徴候における、１つ以上のブロモドメイン（例えばＢＲＤ４）の関与を特徴とする。ブロモドメインとしては、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＡＤ２、ＡＴＡＤ２Ｂ、ＢＡＺ１Ａ、ＢＡＺ１Ｂ、ＢＡＺ２Ａ、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＰＴＦ、ＢＲＤ１、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤ７、ＢＲＤ８、ＢＲＤ９、ＢＲＤＴ、ＢＲＰＦ１、ＢＲＰＦ３、ＢＲＷＤ１、ＢＲＷＤ３、ＣＥＣＲ２、ＣＲＥＢＢＰ（別名ＣＢＰ）、ＥＰ３００、ＧＣＮ５Ｌ２、ＫＩＡＡ２０２６、ＭＬＬ、ＭＬＬ４、ＰＢＲＭ、ＰＣＡＦ、ＰＨＩＰ、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＰ１００、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰ１４０Ｌ、ＴＡＦ１、ＴＡＦ１Ｌ、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ２８、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＭ６６、ＺＭＹＮＤ８、及びＺＭＹＮＤ１１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
ブロモドメイン媒介性障害は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状膠細胞腫、骨髄単球性、及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性変化（異形成及び化生）、胎児性癌、子宮体癌、内皮肉腫、脳室上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、膠腫、グリア芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不感性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、胸部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び増殖過剰障害、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌、充実性腫瘍（癌及び肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、並びにウィルムス腫瘍を含むがこれらに限定されない、癌が挙げられる。
【０２１０】
特定の実施形態において、癌は肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、及び／又は黒色腫である。特定の実施形態において、癌は肺である。特定の実施形態において、肺癌はＮＳＣＬＣである。特定の実施形態において、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。
【０２１１】
ブロモドメイン媒介性障害としては、更に、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、狼瘡性腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、血管炎、及びヴェゲナー肉芽腫症を含むがこれらに限定されない、炎症性疾患、炎症性状態、及び自己免疫疾患も挙げられる。
【０２１２】
ブロモドメイン媒介性障害としては、更にＡＩＤＳ；糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ随伴腎症、糸球体腎炎、狼瘡性腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜糸球体腎炎、微小変化病、多発性嚢胞腎疾患、及び管状間質性腎炎を含むがこれらに限定されない慢性腎疾患；虚血再灌流誘発性、心臓及び大手術誘発性、経皮冠動脈インターベンション誘発性、放射線造影剤誘発性、敗血症誘発性、肺炎誘発性、及び薬物毒性誘発性を含むがこれらに限定されない、急性腎損傷又は疾患又は状態；肥満；脂質異常症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；メタボリックシンドローム；肝脂肪症；２型糖尿病；インスリン抵抗性；並びに糖尿病性網膜症も挙げられる。
【０２１３】
ブロモドメイン阻害剤は、男性の避妊をもたらすためにも使用され得る。
同時投与
【０２１４】
本開示の化合物は、治療法において単独で、又は他の剤と組み合わせてのいずれかで、使用することができる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を、少なくとも１つの追加の治療薬と同時投与することができる。上述のそのような併用療法は、併用投与（２つ以上の治療薬が同じ又は別個の製剤に含まれる）及び個別投与を包含し、個別投与の場合、本開示の化合物の投与が、追加の治療薬及び／又はアジュバントの投与前に、投与と同時（例えば、同時発生的）に、及び／又は投与後に起こる。本開示の化合物又はその塩は、放射線治療と組み合わせても使用することができる。
【０２１５】
用語「同時投与」又は「併用療法」は、少なくとも２つの化合物又は組成物が、その２つ以上の化合物のそれぞれの有効量又は濃度が、患者内で所与の時点において見いだされ得るように、患者に同時に投与されることを意味するものでなければならない。本開示に従った化合物は患者に同時に、同時投与され得るものの、この用語は、同時投与される化合物又は組成物の有効濃度が、所与の時点において対象で見いだされるのであれば、同時に、又は異なる時点で、２つ以上の剤を投与する両方のことを包含する。
【０２１６】
更なる態様では、明細書は、追加の生物活性剤と組み合わせた、有効量の、本明細書に記載する化合物を含む併用療法を提供する。用語「生物活性剤」とは、意図する治療法、阻害、及び／又は防止／予防を有効にすることであってそのために本発明の化合物が使用されるものを、補助する生物活性を有する剤としての、本発明の化合物と組み合わせて使用される、本明細書に記載する化合物以外の剤を説明するために使用される。本明細書に用いるのに好ましい生物活性剤としては、薬理活性であってそのために本発明の化合物が使用又は投与されるものと同様のものを、有する剤が挙げられ、例えば、抗癌剤、抗ウイルス薬（特に抗ＨＩＶ剤及び抗ＨＣＶ剤を含む）、抗菌剤、抗カビ剤などが挙げられる。特定の実施形態において、本明細書に記載する化合物、追加の生物活性剤、又はこれら両方は有効量で、又は、特定の実施形態においては、相乗的な有効量で存在する。
【０２１７】
用語「追加の抗癌剤」とは、癌を治療するための、本開示に従った化合物と組み合わせられ得る抗癌剤を説明するために使用される。これらの剤としては、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１制御因子、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１又は２阻害剤、局所接着キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、チレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ１  ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ネウラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、共役エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）６、Ａｚｇｌｙ１０］又はｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセテート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４・（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）Ｘ、式中、ｘ＝１〜２．４である］の酢酸塩、ゴセレリン酢酸エステル、ロイプロリド酢酸エステル、トリプトレリンパモ酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリーベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、マイトテイン、マイトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクシウリジン、５−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンディフティトックス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォア非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、ヨードキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−  ３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激性因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激性因子、ヒストレリン、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ハイドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート、マイトテイン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０２１８】
炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、メトトレキサート、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、オーロチオマレエート（筋肉内及び経口）、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド（経口、吸引、及び局所注射）、β−２アドレノセプターアゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウム及びオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦ又はＩＬ−１などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達と干渉する剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１転換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤（例えばキナーゼ阻害剤）、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体、並びに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）及びｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓｉＬ−ＩＲＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、及びＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、ヒドロキシクロロキンサルフェート、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、メチルプレドニゾロンアセテート、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、フォレート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、ヒドロコドン酒石酸水素塩／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニール、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、β−メタゾン、モルヒネサルフェート、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンサルフェート／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１Ｓ、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣｌＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、ＳＩＰ１アゴニスト（Ｆ��Ｙ７２０など）、ＰＫＣファミリー阻害剤（例えばルボキシスタウリン若しくはＡＥＢ−０７１）、又はメソプラムと同時投与することができる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、メトトレキサート又はレフルノミドと同時投与することができる。中程度、又は深刻な関節リウマチ症例の場合において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、上述のとおりにシクロスポリン及び抗ＴＮＦ抗体と同時投与してよい。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；酸化防止剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカイン又は成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、及びＰＤＧＦ）に対する抗体、又はこれらのアンタゴニスト；細胞表面分子（例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、又はＣＤ９０、又はこれらのリガンド）；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）；コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシンアゴニスト；抗血栓薬；補体阻害剤；アドレナリン作動剤；ＴＮＦ５又はＩＬ−１などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達と干渉する剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＩＬ−１転換酵素阻害剤；ＴＮＦ転換酵素阻害剤；キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤；メタロプロテイナーゼ阻害剤；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンギオテンシン転換酵素阻害剤；可溶性サイトカイン受容体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ＩＲＩ、ｓｉＬ−ＩＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、及び抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、又はＴＧＦ）と共にも同時投与してよい。
【０２１９】
クローン病の治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ．ＴＭ．）阻害剤、又はＰＤＥ４阻害剤と同時投与することができる。
【０２２０】
炎症性腸疾患の治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、コルチコステロイド（例えばブデノシド又はデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などの炎症性サイトカインの合成又は作用と干渉する剤（例えばＩＬ−１転換酵素阻害剤又はＩＬ−１ｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム；ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩；ロペラミド塩酸塩；メトトレキサート；オメプラゾール；フォレート；シプロフロキサシン／デキストロース水；ヒドロコドン酒石酸水素塩／ａｐａｐ；テトラサイクリン塩酸塩；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；シプロフロキサシン塩酸塩；ヒヨスチアミン硫酸塩；メペリジン塩酸塩；ミダゾラム塩酸塩；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；プロメタジン塩酸塩；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；プロポキシフェンナプシル酸塩；ハイドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジド二ナトリウム；コデインリン酸塩／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ、又はインターフェロン−γと同時投与することができる。
【０２２１】
多発性硬化症の治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ．ＲＴＭ．；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ．ＲＴＭ．；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロン１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ．ＲＴＭ．；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカイン又は成長因子及びこれらの受容体（例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、若しくはＰＤＧＦ）に対する抗体、又はこれらのアンタゴニストと同時投与することができる。
【０２２２】
用語「抗ＨＩＶ剤」又は「追加の抗ＨＩＶ剤」としては例えば、とりわけ、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、他の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（即ち、本開示を代表するものでないもの）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤が挙げられ、これらの例示的化合物としては例えば、とりわけ、３ＴＣ（ラミブジン）、ＡＺＴ（ジドブジン）、（−）−ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、アバカビル（ＡＢＣ）、テノホビル（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（レバーセット）、Ｄ４Ｔ（スタブジン）、ラシビル、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン）、ＤＬＶ（デラビルジン）、ＥＦＶ（エファビレンツ）、ＳＱＶＭ（サキナビルメシル酸塩）、ＲＴＶ（リトナビル）、ＩＤＶ（インジナビル）、ＳＱＶ（サキナビル）、ＮＦＶ（ネルフィナビル）、ＡＰＶ（アンプレナビル）、ＬＰＶ（ロピナビル）、Ｔ２０などの融合阻害剤、現在臨床試験中又は開発中である抗ＨＩＶ化合物を含む、これらの融合物及び混合物を挙げてよい。
【０２２３】
本開示に従った化合物又はその塩と同時投与で使用され得る、他の抗ＨＩＶ剤としては、例えば、とりわけ、ネビラピン（ＢＩ−Ｒ６−５８７）、デラビルジン（Ｕ−９０１５２Ｓ／Ｔ）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＵＣ−７８１（Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２メチル３−フランカルボチオアミド）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、トロビルジン（Ｌｙ３０００４６．ＨＣｌ）、ＭＫＣ−４４２（エミビリン、コアクチノン）、ＨＩ−２３６、ＨＩ−２４０、ＨＩ−２８０、ＨＩ−２８１、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、ＭＳＣ−１２７、ＨＢＹ  ０９７、ＤＭＰ２６６、バイカリン（ＴＪＮ−１５１）ＡＤＡＭ−ＩＩ（メチル３’，３’−ジクロロ−４’，４’’−ジメトキシ−５’，５’’−ビス（メトキシカルボニル）−６，６−ジフェニルへキセノエート）、メチル３−ブロモ−５−（１−５−ブロモ−４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプタ−１−エニル）−２−メトキシベンゾエート（アルケニルジアリールメタン類似体、Ａｄａｍ類似体）、５Ｃｌ３ＰｈＳ−２Ｉｎｄｏ１ＣＯＮＨ２（５−クロロ−３−（フェニルスルフィニル）−２’−インドールカルボキシアミド）、ＡＡＰ−ＢＨＡＰ（Ｕ−１０４４８９又はＰＮＵ−１０４４８９）、カプラビリン（ＡＧ−１５４９、Ｓ−１１５３）、アテビリジン（Ｕ−８７２０１Ｅ）、オーリントリカルボン酸（ＳＤ−０９５３４５）、１−［（６−シアノ−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（ピペラジン１ピリジン４インドリル誘導体）、１−［５−［［Ｎ−（メチル）メチルスルホニルアミノ］−２−インドリルカルボニル−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（ピペラジン１ピリジン５インドリル誘導体）、１−［３−（エチルアミノ）−２−［ピリジニル］−４−［（５−ヒドロキシ−２−インドリル）カルボニル］ピペラジン、１−［（６−ホルミル−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［［５−（メチルスルホニルオキシ）−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、Ｕ８８２０４Ｅ、ビス（２−ニトロフェニル）スルホン（ＮＳＣ  ６３３００１）、カラノリドＡ（ＮＳＣ６７５４５１）、カラノリドＢ、６−ベンジル−５−メチル−２−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−オン（ＤＡＢＯ−５４６）、ＤＰＣ  ９６１、Ｅ−ＥＢＵ、Ｅ−ＥＢＵ−ｄｍ、Ｅ−ＥＰＳｅＵ、Ｅ−ＥＰＵ、ホスカルネット（ホスカルビル）、ＨＥＰＴ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニチオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｍ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３−メチルフェニル）チオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｓ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）−２−チオチミン）、イノフィルムＰ、Ｌ−７３７，１２６、ミケラミンＡ（ＮＳＣ６５０８９８）、ミケラミンＢ（ＮＳＣ６４９３２４）、ミケラミンＦ、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−イソプロピルウラシル、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（エトキシメチル）−５−イソプロピルウラシル、ＮＰＰＳ、Ｅ−ＢＰＴＵ（ＮＳＣ  ６４８４００）、オルチプラズ（４−メチル−５−（ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン）、Ｎ−｛２−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル］−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオウレア（ＰＥＴＴ  Ｃｌ、Ｆ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオウレア｛ＰＥＴＴ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−メチルピリジル）］チオウレア｛ＰＥＴＴピリジル誘導体）、Ｎ−［２−（３−フルオロフラニル）エチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロピリジル）］チオウレア、Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−エトキシフェネチル）］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオウレア、Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオウレア（ＬＹ−７３４９７）、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７，５９３、Ｌ−６９７，６６１、３−［２−（４，７−ジフルオロベンズオキサゾール−２−イル）エチル｝−５−エチル−６−メチル（ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（２−ピリジノン誘導体）、３−［［（２−メトキシ−５，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］アミン］−５−エチル−６−メチルｌ（ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（２−ピリジノン３ピリド３ＭｅＮＨ誘導体）、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、Ｒ８９４３９  （Ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、Ｒ９０３８５、Ｓ−２７２０、Ｓｕｒａｍｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ、ＴＢＺ（チアゾロベンズイミダゾール、ＮＳＣ  ６２５４８７）、チアゾロイソインドール−５−オン、（＋）（Ｒ）−９ｂ−（３，５−ジメチルフェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５（９ｂＨ）−オン、チビラピン（Ｒ８６１８３）、ＵＣ−３８及びＵＣ−８４からなる群から選択され得る、他のＮＮＲＴＩ（即ち、本開示に従ったＮＮＲＴＩ以外）が挙げられる。
【０２２４】
ＡＩＤＳの治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０、又はこれらのリガンドなどの、細胞表面分子に対する抗体と同時投与することができる。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳＩＰＩアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦ又はＩＬ−１などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達と干渉する剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１転換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤（例えばキナーゼ阻害剤）、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ＩＲＩ、ｓｉＬ−ＩＲＩＩ、若しくはｓｉＬ−６Ｒ）、又は抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、又はＴＧＦ）と共にも同時投与してよい。
【０２２５】
本開示の化合物又はその塩の形態は、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、マイトキサントロン、ザリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、グラチラマー酢酸塩、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入マイトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルオミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、若しくはＡｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、又はＩＬ−４アゴニストなどの剤ともまた同時投与することができる。
【０２２６】
強直性脊椎炎の治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ．ＲＴＭ．）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ．ＲＴＭ．）、又はｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ．ＲＴＭ．）と同時投与することができる。
【０２２７】
喘息の治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、フルチカゾンプロピオン酸塩、ブデソニド、プレドニゾン、サルメテロールキシナホ酸塩、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フォルモテロールフマル酸塩、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、フェキソフェナジン塩酸塩、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、グアイフェネシン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジン塩酸塩、モメタゾンフロイン酸塩、サルメテロールキシナホ酸塩、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、テルブタリン硫酸塩、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、又はメタプロテレノール硫酸塩と同時投与することができる。
【０２２８】
ＣＯＰＤの治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、サルメテロールキシナホ酸塩、フルチカゾンプロピオン酸塩、プレドニゾン、テオフィリン無水物、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フォルモテロールフマル酸塩、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、メタプロテレノール硫酸塩、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロイン酸塩、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、テルブタリン硫酸塩、チオトロピウム臭化物、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、又はロフルミラストと同時投与することができる。
【０２２９】
乾癬の治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、カルシポトリエン、クロベタゾールプロピオン酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ハロベタソールプロピオン酸塩、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、ジプロパ補完β−メタゾン、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、β−メタゾン吉草酸塩、モメタゾンフランカルボン酸塩、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、ハイドロコルチゾン吉草酸塩、フルランドレノリド、尿素、β−メタゾン、クロベタゾールプロピオン酸塩／軟化薬、フルチカゾンプロピオン酸塩、アジスロマイシン、ハイドロコルチゾン、潤い付与式、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセテート、エタネルセプト葉酸塩、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／ビスマスサブガル／ズノックス／レゾール、メチルプレドニゾロン酢酸塩、プレドニゾン、日焼け止め剤、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバル酸塩、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、皮膚軟化剤、フルオシノニド／皮膚軟化剤、鉱油／ヒマシ油／ナラクト、鉱油／ピーナッツオイル、石油／イソプロピルミリスチン酸塩、ソラレン、サリチル酸、石けん／トリブロムサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、又はウステキヌマブと同時投与することができる。
【０２３０】
乾癬性関節炎の治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、メチルプレドニゾロン酢酸塩、インドメタシン、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、プレドニゾン、スリンダク、ジプロパ補完β−メタゾン、インフリキシマブ、メトトレキサート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、グルコサミン硫酸塩、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロコドン酒石酸水素塩／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロネートナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、又はエファリズマブと同時投与することができる。
【０２３１】
狼瘡の治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、ＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、若しくはインドメタシン）；ＣＯＸ２阻害剤（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、若しくはバルデコキシブ）；抗マラリア剤（例えばヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、若しくはデキサメタゾン）；細胞毒性剤（例えばアザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、若しくはメトトレキサート）；ＰＤＥ４の阻害剤、又はプリン合成阻害剤（例えばＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））と同時投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、スルファサラジン；５−アミノサリチル酸；オルサラジン；Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）；炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−１）の合成、産生、若しくは作用と干渉する剤；又はカスパーゼ阻害剤（例えばＩＬ−１転換酵素阻害剤若しくはＩＬ−１ｒａ）と同時投与してよい。
【０２３２】
本開示の化合物又はその塩は、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）、又は、Ｔ細胞の活性化を標的にする分子（例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、若しくは抗ＰＤ−１ファミリー抗体）ともまた同時投与することができる。
【０２３３】
本開示の化合物又はその塩は、ＩＬ−１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えばフォントリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））、又は、抗受容体受容体抗体（例えば抗ＩＬ−６受容体抗体、若しくはＢ細胞表面分子に対する抗体）ともまた同時投与することができる。
【０２３４】
本開示の化合物又はその塩は、ＬＩＰ  ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇又は不活性化する剤（例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）又はリンフォスタット−Ｂ（抗体−ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、又はｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標））ともまた同時投与することができる。
【０２３５】
２型糖尿病、肝脂肪症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、又は関連障害の治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、体内での作用の持続時間を改善するために修飾されているインスリン（１種類若しくは複数種類）；アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、グリクロピラミド、グリキドン、レパグリニド、ナテグリニド、トラザミド、若しくはトルブタミドなどの、インスリン分泌を刺激する剤；エキセナチド、リラグルチド、若しくはタスポグルチドなどのグルカゴン様ペプチドアゴニストである剤；ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、若しくはセプタグリプチンなどの、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶを阻害する剤；ロシグリタゾン若しくはピオグリタゾンなどの、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに結合する剤；メトホルミンなどのインスリン抵抗性を低下させる剤；又は、アカルボース、ミグリトール、若しくはボグリボースなどの、小腸でのグルコース吸収を低下させる剤と同時投与することができる。
【０２３６】
急性腎障害又は慢性腎疾患の治療に関して、本開示の化合物又はその塩は、ドーパミン、利尿薬（例えばフロセミド）、ブメタニド、サイアザイド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナカルセト、又はバルドキソロンメチルと同時投与することができる。
投与
【０２３７】
本開示の化合物又はその塩（及び、任意の追加の治療薬）は、非経口、肺内、及び鼻腔内を含み、局所治療に所望される場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸注としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。投薬は、投与が短時間であるか、又は慢性的であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路によるもの、例えば、静脈内注射又は皮下注射などの注射によるものであり得る。単回又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス輸注を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書では企図される。
【０２３８】
疾患の予防又は治療に関して、本開示の化合物又はその塩の適切な投薬量は（単独で、又は１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、化合物の種類、疾患の重症度及び経過、化合物又はその塩が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴、及び化合物への応答、並びに主治医の裁量に左右される。本開示の化合物又はその塩は一度に、又は一連の治療において患者に好適に投与される。疾患の種類及び重症度に応じ、約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の、本開示の化合物又はその塩が、例えば、１回以上の個別投与によるか、又は連続点滴によるかにかかわらず、患者への投与のための初期候補用量であることができる。１つの典型的な日用量は、上で言及した因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であってもよい。数日間又はそれ以上にわたる反復投与において、状態に応じ、治療は通常、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。本開示の化合物又はその塩の例示的な用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ（又はこれらの任意の組合せ）のうちの１つ以上の用量が、患者に投与され得る。そのような用量は、間欠的に、例えば、毎週又は３週間に１回（例えば、患者が約２〜約２０回、又は例えば約６回用量を受けるように）投与され得る。最初の多めの投与量、それに続く１回以上の量の少ない用量を投与してよい。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
Ｖ．製造物品
【０２３９】
別の態様において、製造物品を本明細書で記載し、例えば、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する「キット」が提供される。キットは、本開示の化合物又はその塩を含む容器を含む。このキットは、容器上の、又は容器と関連したラベル又は添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、そのような治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／又はその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。
【０２４０】
好適な容器としては例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。「バイアル」とは、液体又は凍結乾燥調製物の保持に好適な容器である。一実施形態において、バイアルは、単回使用バイアル、例えば、栓を有する２０ｃｃの単回使用バイアルである。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、状態を治療するのに効果的である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、又はその製剤を保持することができ、滅菌点検口を有することができる（例えば、容器は静注液バッグ又は皮下注射針で貫通可能なストッパを有するバイアルであることができる）。
【０２４１】
組成物中の少なくとも１種の活性剤は、本開示の化合物又はその塩である。ラベル又は添付文書は、本組成物が癌などの選択された状態を治療するために使用されることを示す。更に、治療される患者が、増殖過剰障害、神経変性、心臓肥大症、疼痛、片頭痛、又は神経外傷疾患若しくは事象などの障害を有する患者であることを、ラベル又は添付文書は示すことができる。一実施形態では、本開示の化合物又はその塩を含む組成物を使用して、異常細胞増殖により生じる障害を治療することができることを、ラベル又は添付文書は示す。ラベル又は添付文書はまた、当該組成物が他の障害を治療するために使用され得ることも示してもよい。代替的に又は追加的に、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含め、商業的及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
【０２４２】
キットは、化合物又はその塩の投与のための指示書、及び存在する場合、第２の製剤処方を更に含むことができる。例えば、キットが、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を含む第１の組成物、及び、第２の製剤処方を含む場合、キットは、第１及び第２の医薬組成物を、必要とする患者に同時、連続、又は個別投与するための指示書を更に含むことができる。
【０２４３】
一実施形態では、キットは、本開示の化合物又はその塩の固体経口形態、例えば錠剤又はカプセルの送達に好適である。そのようなキットは好ましくは、いくつかの単位投薬量を含む。そのようなキットは、それらの意図される使用の順序で配置された用量を有するカードを含み得る。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装業界において周知であり、薬学単位用量剤形の包装に幅広く使用されている。所望される場合、治療スケジュール中の投薬量が投与され得る日を指定する、例えば数字、文字、若しくは他の印の形態での、又はカレンダーインサートを用いた記憶補助機構が提供され得る。
【０２４４】
一実施形態に従うと、キットは、（ａ）本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ−１ａ）、（ＩＶ−１ｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ−１ａ）、（ＶＩ−１ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸ−１ａ）、（ＩＸ−１ｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）が含有される、第１の容器、及び任意に、（ｂ）第２の製剤処方が含有される第２の容器であって、当該第２の製剤処方が、抗増殖過剰活性を有する第２の化合物を含む、第２の容器を含むことができる。代替的又は追加的に、本キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器を更に備えてもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含め、商業的及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
【０２４５】
キットが本開示の化合物又はその塩、及び第２の治療薬を含む他の特定の実施形態において、キットは、分割されたボトル、又は分割されたホイル包みなどの、個別の組成物を含有するための容器を含むことができるが、個別の組成物は、単一の、分割されていない容器内にも含有されることができる。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を備える。キット形態は、別個の構成要素が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、又は組み合わせの個々の構成成分の滴定が処方医師によって望まれる場合に、特に有利である。
【実施例】
【０２４６】
以下の実施例は、限定するものではなく、例証として提供されている。
略語
【０２４７】
ＡＣＮ−  アセトニトリル
【０２４８】
Ａｃ２Ｏ−  無水酢酸
【０２４９】
ＡＩＢＮ−  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
【０２５０】
ＡＴＰ−アデノシン三リン酸
【０２５１】
Ｂｏｃ−  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
【０２５２】
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−  ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル
【０２５３】
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ３−  ［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートメタンスルホネート
【０２５４】
Ｃｙ２ＮＭｅ−  Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン
【０２５５】
ＤＣＭ−  ジクロロメタン
【０２５６】
ＤＩＥＡ−  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
【０２５７】
ＤＭＡ−  ジメチルアセトアミド
【０２５８】
ＤＭＦ−  ジメチルホルムアミド
【０２５９】
ＤＭＦＡ又はＤＭＦ−ＤＭＡ−  ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
【０２６０】
ＤＭＳＯ−  ジメチルスルホキシド
【０２６１】
Ｅｔ３Ｎ−  トリエチルアミン
【０２６２】
Ｅｔ２ＮＨ−  ジエチルアミン
【０２６３】
ＥｔＯＡｃ−  酢酸エチル
【０２６４】
ＥｔＯＨ−  エタノール
【０２６５】
ＦＡ−  ギ酸
【０２６６】
ＦＢＳ−  ウシ胎児血清
【０２６７】
ＨＥＰＥＳ−  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
【０２６８】
ＨＯＡｃ−  酢酸
【０２６９】
ＨＰＬＣ−  高速液体クロマトグラフィー
【０２７０】
ＫＯＡｃ−  酢酸カリウム
【０２７１】
ＬＣ−  液体クロマトグラフィー
【０２７２】
ＬＣＭＳ−  液体クロマトグラフィー質量分析
【０２７３】
Ｍｅ−  メチル
【０２７４】
ＭｅＩ−  ヨウ化メチル
【０２７５】
ＭｅＯＨ−  メタノール
【０２７６】
ＭｅＯＬｉ−  リチウムメトキシド
【０２７７】
ＭｅＳＯ２Ｎａ−  メタンスルフィン酸ナトリウム
【０２７８】
ＭｓＣｌ−  塩化メタンスルホニル
【０２７９】
ＭＴＢＥ−  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
【０２８０】
ＭＷ−  マイクロ波
【０２８１】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３−  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
【０２８２】
ＮＢＳ−  Ｎ−ブロモスクシンイミド
【０２８３】
ＮＩＳ−  Ｎ−ヨードスクシンイミド
【０２８４】
ＮＭＰ−  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
【０２８５】
ＮＭＲ−  核磁気共鳴
【０２８６】
ＰＢＳ−  リン酸緩衝生理食塩水
【０２８７】
Ｐｄ／Ｃ−  パラジウム炭素
【０２８８】
Ｐｄ（Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ）２Ｃｌ２−ビス［ジシクロヘキシル（２，４，６−トリイソプロピル−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−２−イル）ホスファン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
【０２８９】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
【０２９０】
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
【０２９１】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４−  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
【０２９２】
ＰＥ−  石油エーテル
【０２９３】
Ｐｈ−  フェニル
【０２９４】
Ｐｈｔｈ−  フタルイミド
【０２９５】
ＲＴ−  保持時間
【０２９６】
ＳＡＲ−  構造活性相関
【０２９７】
ＳＦＣ−  超臨界流体クロマトグラフィー
【０２９８】
ＳＰｈｏｓ−  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
【０２９９】
ＴＢＡＦ−  テトラブチルアンモニウムフルオリド
【０３００】
ＴＢＳＣｌ−  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
【０３０１】
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０２】
［ｔ−Ｂｕ３ＰＨ］＋ＢＦ４−−  トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート
【０３０３】
ｔ−ＢｕＯＮＯ−  亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０４】
ＴＣＥＰ−  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン
【０３０５】
ＴＦＡ−  トリフルオロ酢酸
【０３０６】
ＴＨＦ−  テトラヒドロフラン
【０３０７】
ＴＬＣ−  薄層クロマトグラフィー
【０３０８】
ＴＭＳ−  テトラメチルシラン
【０３０９】
Ｔｓ−  トシル
【０３１０】
ＵＶ−  紫外線
ＬＣＭＳ法
【０３１１】
方法Ａ：１．５ｍＬ／分の流速で、ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍカラム、及びイオン化源としてＥＳＩを用いる質量分析計を使用して、実験を実施した。溶媒Ａは、４Ｌの水の中の１．５ｍＬのＴＦＡであり、溶媒Ｂは、４Ｌのアセトニトリルの中の０．７５ｍＬのＴＦＡであった。勾配は、０．７分にわたり、５〜９５％の溶媒Ｂで構成され、９５％を０．４分間保持する。ＬＣカラム温度は５０℃であった。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍ及び２５４ｎｍで回収した。
ＳＦＣ法
【０３１２】
方法１：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−３カラムを使用してＳＦＣを実施した。移動相は、５〜４０％の勾配、及び２．５ｍＬ／分の流速の、０．１％エタノールアミンを含むエタノールであった。
化合物Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000120
【０３１３】
化合物Ａは当該技術分野において「ＪＱ１」として知られており、Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”  Ｎａｔｕｒｅ（２０１０），４６８，１０６７−１０７３；Ｒｏｍｅｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５９，１２７１−１２９８（２０１６）で記載されている。
化合物Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−ヨードフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000121
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（（ジフェニルメチレン）アミノ）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000122
【０３１４】
化合物Ａ（１．００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ．１（０．６００ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（０．０９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０．０ｍＬ）混合物を、１６時間１１０℃・Ｎ２で撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油中に０〜１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）で精製し、所望の生成物（化合物Ｂ．２）（１．３ｇ、９８．５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８７５分、ｍ／ｚ＝６０２．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−アミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000123
【０３１５】
化合物Ｂ．２（１．３０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）及びＨＣｌ（１．０Ｍ，２６．０ｍＬ）との混合物を、２０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、水溶液をｐＨ＝７．０に調節し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮してクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）で精製して所望の生成物（化合物Ｂ．３）（７７０．０ｍｇ、８１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．５９５分、ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−ヨードフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000124
【０３１６】
ｔ−ＢｕＯＮＯ（３７．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）混合物に、ＫＩ（７５．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を６５℃で撹拌し、化合物Ｂ．３（１００．０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、混合物を６５℃で１８時間撹拌した。ｔ−ＢｕＯＮＯ（７５．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（７５．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の別のバッチを添加し、６５℃で更に２時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）で精製して、所望の生成物（化合物Ｂ）（１０３．２ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８２７分、ｍ／ｚ＝５４９．１［Ｍ＋１］＋。
実施例１ａ及び１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（２つの単一の立体異性体）
2022500372.tif 000125
【０３１７】
化合物Ａ（１．２００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）混合物に、Ｐｄ−Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，Ｖｏｌ．３２，ｐｐ．７１８４−７１９２に記載する類似の変換物）（１６８．４４  ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５６６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、及び化合物１．１（７２３．１７ｍｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射の下で１時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を濾過してフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に０〜８％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）で精製し、ラセミ生成物を得て、これを分取ＳＦＣ（０．１％ＮＨ３  Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、４０％）で分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物１ｂ）（ＳＦＣでのピーク１、８９ｍｇ、７．１％）を黄色固体として、及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物１ａ）（ＳＦＣでのピーク２、３５０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。
【０３１８】
化合物１ａ：ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７７２分、ｍ／ｚ＝４９８．０［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｓ，４Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＳＦＣ（方法１、２μＬ）ｅｅ＝９９％、ＲＴ＝７．０８８。
【０３１９】
化合物１ｂ：ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７７３分、ｍ／ｚ＝４９８．１［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｓ，４Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＳＦＣ（方法１、２μＬ）ｅｅ＝９１％、ＲＴ＝５．３０４分。
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２，３，９−トリメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000126
【０３２０】
化合物Ａ（３０．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ−Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ（４．２１ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４．１７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及び化合物２．１（２２．６８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下で１時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を濾過して分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２，３，９−トリメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物２ａ）（１６．９６ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７８５分、ｍ／ｚ＝５１２．０［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｓ，４Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000127
【０３２１】
化合物１ａ（２５．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（０．５０００ｍＬ）及びＤＣＭ（４．０ｍＬ）との撹拌溶液に、３７％ＨＣＨＯ（１．０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（一滴、触媒）を添加した。これを１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１１．４ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して分取ＨＰＬＣ（水中にＡＣＮ  １８〜４８／０．２２５％ＦＡ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物３ａ）（１６．９８ｍｇ、６４．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７３５分、ｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｓ，４Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000128
【０３２２】
化合物Ａ（８０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ−Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ（１１．２３ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７１．１１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、及び化合物４．１（６０．４９ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下で、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に２０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）及び分取ＨＰＬＣ（水中にアセトニトリル２３〜５３％／０．２２５％ＦＡ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物４ａ）（８．４５ｍｇ。収率１０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．６５１分、ｍ／ｚ＝４９０．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７（ｂｒｓ，４Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，３Ｈ），２．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−グアニジノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000129
【０３２３】
化合物１ａ（２５．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（１１．５６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２０．３８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水中にアセトニトリル２７〜４７／０．２２５％ＦＡ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−グアニジノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物５ａ）（５ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７５０分、ｍ／ｚ＝５１８．５［Ｍ＋１］＋。
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000130
ステップ１：化合物６．２
2022500372.tif 000131
【０３２４】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．０ｍＬ）溶液に、化合物Ａ（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、［ｔ−Ｂｕ３ＰＨ］＋ＢＦ４−（３８．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物６．１（３６．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＣｙ２ＮＭｅ（１５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で、マイクロ波照射下で２０分間撹拌した。次に混合物を濾過濃縮して、水（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中に０〜５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）で精製し、所望の生成物（化合物６．２）（４３．０ｍｇ、９９．２％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８０４分、ｍ／ｚ  ６０８．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000132
【０３２５】
化合物６．２（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２／ＴＨＦ（２．０ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）溶液を１６時間８０℃で撹拌した。混合物を濃縮して分取ＨＰＬＣ（水中に、ＣＮ３ＣＮ  ２０〜５０／０．１％ＦＡ）で精製し、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（３−アミノプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物６ａ）（６．６ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０〜８０、ＡＢ、７．０分）：ＲＴ＝２．６３０分、ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．５９−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７−４．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＳＦＣ（ＯＪ−Ｈ＿１＿５＿４０＿２．５ＭＬ＿１０ＭＩＮ）：ＲＴ＝３．３８５分、ｅｅ＝８９．８％。
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000133
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン
2022500372.tif 000134
【０３２６】
化合物７．１（１．２ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（４．８４ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（４．３７ｇ、６４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ×２）、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に０〜５％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．７）で精製し、化合物７．２（２．００ｇ、５５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000135
【０３２７】
化合物Ａ（３００．０ｍｇ、０．６６００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６４１．６７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、化合物７．２（５５９．０５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ）２Ｃｌ２（４２．１１ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下で１．５時間、１００℃で撹拌した。反応混合物を濾過して水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に０〜１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）により精製し、化合物７．３（２７０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１８７分、ｍ／ｚ＝５９１．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000136
【０３２８】
化合物７．３（２７０．０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦのＴＢＡＦ溶液（２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮してＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中にアセトニトリル４７〜６７／０．２２５％ＦＡ）で精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物７ａ）（１００ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８８１分、ｍ／ｚ＝４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
実施例８
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000137
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２，３，９−トリメチル−４−（４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000138
【０３２９】
化合物７ａ（１４０．０ｍｇ、０．２９００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１４８．６２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びＭｓＣｌ（３１０．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して化合物８．１（１６０ｍｇ、９８％）を黄色油として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．９３５分、ｍ／ｚ＝５５５．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000139
【０３３０】
化合物８．１（１６０．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）混合物に、ヒドロキシルアミン（４０．０９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８７．５７ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮してＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して分取ＨＰＬＣ（水中にアセトニトリル０〜４０／０．１％ＨＣｌ）で精製し、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物８ａ）（６．３７ｍｇ、４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８０９分、ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２５−４．７１（ｂｒ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アミノプロピル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000140
【０３３１】
化合物１ａ（１００．０ｍｇ、０．２１００ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１２ｍｇ）を添加した。反応混合物を２０℃で、Ｈ２雰囲気下で０．５時間撹拌した。触媒を濾過して濾液を真空濃縮した。残渣をＳＦＣ（超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ−０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝３０％；６０ｍＬ／分）で分離し、その後分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、水中にアセトニトリル２０〜５０／０．２２５％ＦＡ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アミノプロピル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物９ａ）（２７ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８９７分、ｍ／ｚ＝４８０．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｂｒｓ，３Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000141
【０３３２】
化合物１ａ（１５．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（９．６６ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９．５７ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物１０ａ）（１２．６３ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８０５分、ｍ／ｚ＝５１８．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｓ，４Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。ＳＦＣ（ＯＤ＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２、８ＭＬ＿８ＭＩＮ）ｅｅ＝９５％、ＲＴ＝３．６４２分。
実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−４−（４−（３−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000142
【０３３３】
化合物Ａ（３０．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ−Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ（４．２１ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４．１７ｍｇ、０．２０００ｍｍｏｌ）、及び化合物１１．１（２２．６８ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、９５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過して分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に５％メタノール、Ｒｆ＝０．５）、及び分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２２〜５２／０．２２５％ＦＡ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−４−（４−（３−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物１１ａ）（１０．３ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．６６６分、ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３８（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000143
【０３３４】
化合物Ａ（３０．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ−Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ（４．２１ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４．１７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及び化合物１２．１（２７．２９ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、９５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過して分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）、及び分取ＨＰＬＣ（水中にアセトニトリル２２〜５２／０．２２５％ＦＡ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物１２ａ）（１３．７７ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．６６２分、ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３７（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．５５（ｍ，１５Ｈ）。ＳＦＣ（ＡＳ＿１＿５＿４０＿２、８ＭＬ＿８ＭＩＮ）：ＲＴ＝２．７７２分、ｅｅ＝９８％。
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000144
【０３３５】
Ｅｔ２ＮＨ（１０６．７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び化合物Ｂ（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．４３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＦ（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、化合物１３．１（２７．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応物を濃縮して分取ＨＰＬＣ（水中に、ＣＨ３ＣＮ  ７０〜１００／０．１％ＦＡ）で精製し、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物１３ａ）（６．９ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０〜８０、ＡＢ、７．０分）：ＲＴ＝４．９３５分、ｍ／ｚ＝４７５．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｓ，４Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，５Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．２２（ｍ，３Ｈ）。ＳＦＣ（ＡＤ＿５０ＭＭ＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２，５ＭＬ）：Ｒｔ＝４．６１４分、ｅｅ＝９８．９％。
実施例１４
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２，３，９−トリメチル−４−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000145
【０３３６】
Ｅｔ２ＮＨ（１０６．７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び化合物Ｂ（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び化合物１４．１（２４．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中に、ＣＨ３ＣＮ  ６５〜９５／０．１％ＦＡ）で精製し、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２，３，９−トリメチル−４−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（化合物１４ａ）（８．０ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（１０〜８０、ＡＢ、７．０分）：ＲＴ＝４．５９５分、ｍ／ｚ＝４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＳＦＣ（ＡＤ＿５０ＭＭ＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２，５ＭＬ）：ＲＴ＝１．５６６分、ｅｅ＝９８．４％。
実施例１５
メチル４−（５−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−メチル−７−（（メチルスルホニル）メチル）−１１−オキソ−３，４，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４，１０−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｆ］アズレン−６−カルボキシレート（化合物１５）
2022500372.tif 000146
ステップ１：メチル２−（ブロモメチル）−５−ニトロ−ベンゾエート（化合物１５．２）
2022500372.tif 000147
【０３３７】
化合物１５．１（１０．００ｇ、５１．２４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１３．６７８ｇ、７６．８６ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４２０．６８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。出発物質が消費され、２つの新たなスポットが発見されたことをＴＬＣ（石油エーテル中に１５％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６）は示した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１５．２（８．００ｇ、５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２−８．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：メチル２−（メチルスルホニルメチル）−５−ニトロ−ベンゾエート（化合物１５．３）
2022500372.tif 000148
【０３３８】
化合物１５．２（８．００ｇ、２９．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＭｅＳＯ２Ｎａ（１４．８９９ｇ、１４５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。出発物質が消費され、２つの新たなスポットが発見されたことをＴＬＣ（石油エーテル中に１５％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）は示した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を水（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に０〜３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１５．３（７．５００ｇ、９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：メチル５−アミノ−２−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエート（化合物１５．４）
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【０３３９】
化合物１５．３（７．５００ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液に、鉄（７．６６４ｇ、１３７．２３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（７．３４０ｇ、１３７．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＴＬＣ（石油エーテル中に５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）は示した。混合物を濾過してＭｅＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に５０〜８５％ＥｔＯＡｃ、ＴＬＣ：石油エーテル中に６０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）で精製し、化合物１５．４（６．５００ｇ、９７．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：メチル５−アミノ−４−ヨード−２−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエート（化合物１５．５）
2022500372.tif 000150
【０３４０】
化合物１５．４（２．５００ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（３．４６７ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＴＬＣ（石油エーテル中に５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）は示した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液、２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）で精製し、化合物１５．５（１．７００ｇ、４４．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５：（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−４−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン（化合物１５．７）
2022500372.tif 000151
【０３４１】
化合物１５．６（３３．０ｇ、１３３．５８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＬｉ（５０７．１９ｍｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１４１．９６ｍＬ、１０６８．６ｍｍｏｌ）を１００℃で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＴＬＣ（石油エーテル中に１５％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）は示した。混合物を２０℃まで冷却し、水（６０ｍＬ）を注意深くクエンチした。得られた沈殿物を真空濾過で収集し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄して、乾燥させて化合物１５．７（３７．０ｇ、９１．７％）を赤色固体として得た。粗を、更に精製することなく次の工程で使用した。
ステップ６：４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（化合物１５．８）
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【０３４２】
化合物１５．７（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に、鉄（９．２４ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８．８５ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で１６時間撹拌した。出発物質が消費され、所望の生成物が発見されたことをＴＬＣ（石油エーテル中に２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）は示した。混合物を濾過してＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１５．８（３．３ｇ、４３．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５〜９５＿１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．５９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．９。
ステップ７：４−ブロモ−７−メトキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（化合物１５．９）
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【０３４３】
ＮａＨ（８５８ｍｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、化合物１５．８（３．３０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＴｓＣｌ（５．４５２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、混合物を０℃で、Ｎ２下で１６時間撹拌した。出発物質が消費され、所望の生成物が発見されたことをＴＬＣ（石油エーテル中に３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６）は示した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿物を真空濾過で収集し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄して乾燥させ、化合物１５．９（３．３０ｇ、６０％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
ステップ８：４−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（化合物１５．１０）
2022500372.tif 000154
【０３４４】
化合物１５．９（３．３００ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ジオキサンのＨＣｌ溶液（４．０Ｍ、１９．０８ｍＬ、７６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４０℃で１６時間撹拌した。出発物質が消費され、所望の生成物が発見されたことをＴＬＣ（石油エーテル中に２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）は示した。混合物を濃縮してＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を真空濾過で収集し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄して乾燥させ、化合物１５．１０（３．００ｇ、９４％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（５〜９５＿１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝１．０１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．９。
ステップ９：４−ブロモ−６−メチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（化合物１５．１１）
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【０３４５】
化合物１５．１０（３．００ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１９４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（１．８０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費され、所望の生成物が発見されたことをＴＬＣ（石油エーテル中に５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）は示した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿物を真空濾過で収集し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて化合物１５．１１（２．５０ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（５〜９５＿１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋３８３。
ステップ１０：６−メチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（化合物１５．１２）
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【０３４６】
化合物１５．１１（２．００ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３３０ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２８７ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３３．７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）混合物を、９０℃Ｎ２下で１６時間撹拌した。反応が完了したことを、ＴＬＣ（石油エーテル中に５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）は示した。混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物１５．１２（１．３２０ｇ、５７．６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（５〜９５＿１．５分）：ＲＴ（２２０／２５４ｎｍ）＝０．９２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．０。
ステップ１１：メチル５−アミノ−４−［６−メチル−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−（メチルスルホニルメチル）ベンゾエート（化合物１５．１３）
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【０３４７】
化合物１５．１２（８１２．１２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１５．７ｍｇ、０．１４００ｍｍｏｌ）、化合物１５．５（５００．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２８４．４５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）との混合物を９０℃・Ｎ２下で１時間撹拌した。混合物を濃縮して分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）で精製し、化合物１５．１３（５５０ｍｇ、７４．７％）を黄色固体として得た。
ステップ１２：メチル５−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−（６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾエート（化合物１５．１５）
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【０３４８】
化合物１５．１４（１．４３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３２９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、化合物１５．１３（７４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ３（２４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３分間Ｎ２パージした。混合物を１００℃、Ｎ２下、マイクロ波照射下で３時間撹拌した。反応物を濾過してＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６）で精製して、化合物１５．１５（６８０ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．９４５分、ｍ／ｚ＝６７３．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ１３：メチル５−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾエート（化合物１５．１６）
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【０３４９】
化合物１５．１５（６８０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦのＴＢＡＦ溶液（１．０Ｍ、３０ｍＬ）との混合物を、６０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈してＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）で精製して、化合物１５．１６（３６０ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８４２分、ｍ／ｚ＝５１９．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ１４：メチル４−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−メチル−７−（（メチルスルホニル）メチル）−１１−オキソ−３，４，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４，１０−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｆ］アズレン−６−カルボキシレート（化合物１５．１７）
2022500372.tif 000160
【０３５０】
化合物１５．１６（３６０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、ＨＣＨＯ（１０３．６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）で精製し、化合物１５．１７（１７０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８４９分、ｍ／ｚ＝５３１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．０６−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ１５：メチル４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−メチル−７−（（メチルスルホニル）メチル）−１１−オキソ−３，４，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４，１０−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｆ］アズレン−６−カルボキシレート（化合物１５．１９）
2022500372.tif 000161
【０３５１】
化合物１５．１７（８０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ−Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ（９６．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４６．６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び化合物１５．１８（１１６．１９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。混合物を９５℃でマイクロ波照射下、Ｎ２下で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮して分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）で精製し、化合物１５．１９（４２ｍｇ、４３．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８７９分、ｍ／ｚ＝６５０．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ１６：メチル４−（５−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−１０−メチル−７−（（メチルスルホニル）メチル）−１１−オキソ−３，４，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４，１０−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｆ］アズレン−６−カルボキシレート（化合物１５）
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【０３５２】
化合物１５．１９（１７．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１５〜４５の水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ）で精製し、生成物の化合物１５をギ酸塩（５．７７ｍｇ、３７％）として、白色固体として得た。ＨＰＬＣ（１０〜８０ＡＢ／８分）：ＲＴ＝３．５２分は、９８．５６％の、所望の生成物を示した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７２４分、ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−アミノブチル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
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【０３５３】
化合物１７ａ（以下を参照）（０．２１０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１１２ｍｇ）を添加した。反応混合物を２０℃で、Ｈ２下で０．５時間撹拌した。触媒を濾過して濾液を真空濃縮した。残渣をＳＦＣ（超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ−０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝３０％；６０ｍＬ／分）で分離し、その後分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、水中にアセトニトリル２０〜５０／０．２２５％ＦＡ）で精製して、化合物１６ａを得た。
実施例１７
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000164
ステップ１：化合物１７．２
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【０３５４】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．０ｍＬ）溶液に、化合物Ａ（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、［ｔ−Ｂｕ３ＰＨ］＋ＢＦ４−（３８．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物１７．１（０．２０ｍｍｏｌ）、及びＣｙ２ＮＭｅ（１５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で、マイクロ波照射下で２０分間撹拌した。次に混合物を濾過濃縮して、水（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中に０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物（化合物１７．２）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−アミノブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
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【０３５５】
化合物１７．２（０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２／ＴＨＦ（２．０ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）溶液を１６時間８０℃で撹拌した。混合物を濃縮して分取ＨＰＬＣ（水中に、ＣＮ３ＣＮ  ２０〜５０／０．１％ＦＡ）で精製し、所望の生成物（化合物１７ａ）を得た。
実施例２０
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000167
ステップ１：化合物２０．２
2022500372.tif 000168
【０３５６】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．０ｍＬ）溶液に、化合物Ａ（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、［ｔ−Ｂｕ３ＰＨ］＋ＢＦ４−（３８．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物２０．１（０．２０ｍｍｏｌ）、及びＣｙ２ＮＭｅ（１５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で、マイクロ波照射下で２０分間撹拌した。次に混合物を濾過濃縮して、水（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中に０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物（化合物２０．２）を得た。
ステップ２：化合物２０．３
2022500372.tif 000169
【０３５７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２０．２（０．２９  ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１４８．６２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びＭｓＣｌ（３１０．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、化合物２０．３を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000170
【０３５８】
化合物２０．３（０．２９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）混合物に、ヒドロキシルアミン（４０．０９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８７．５７ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮してＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して分取ＨＰＬＣ（水中にアセトニトリル０〜４０／０．１％ＨＣｌ）で精製し、所望の生成物（化合物２０ａ）を得た。
実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブチル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000171
【０３５９】
化合物２０ａ（０．２１０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１２ｍｇ）を添加した。反応混合物を２０℃で、Ｈ２下で０．５時間撹拌した。触媒を濾過して濾液を真空濃縮した。残渣をＳＦＣ（超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ−０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝３０％；６０ｍＬ／分）で分離し、その後分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、水中にアセトニトリル２０〜５０／０．２２５％ＦＡ）で精製して、化合物２３ａを得た。
実施例２４
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000172
ステップ１：化合物２４．２
2022500372.tif 000173
【０３６０】
化合物Ａ（２．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）混合物に、Ｐｄ−Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，Ｖｏｌ．３２，ｐｐ．７１８４−７１９２に記載する類似の変換物）（１６８．４４  ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５６６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、及び化合物２４．１（７２３．１７ｍｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下で１時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を濾過してフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に０〜８％ＭｅＯＨ）で精製し、生成物（２４．２）を得た。
ステップ２：化合物２４．３
2022500372.tif 000174
【０３６１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２４．２（０．２９ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１４８．６２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びＭｓＣｌ（３１０．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、化合物２４．３を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
2022500372.tif 000175
【０３６２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２４．３（０．２９０ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン（４０．０９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８７．５７ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮してＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して分取ＨＰＬＣ（水中にアセトニトリル０〜４０／０．１％ＨＣｌ）で精製し、所望の生成物（化合物２４ａ）を得た。
生物学的アッセイ
実施例Ａ：ＢＲＤ４  ＢＤ１及びＢＤ２生化学的結合アッセイ
【０３６３】
以下のアッセイを使用して、試験化合物の、ＢＲＤ４＿ＢＤ１、及びＢＲＤ４＿ＢＤ２ブロモドメインへの結合能に対するＩＣ５０を測定した。
【０３６４】
Ｈｉｓ６タグＢＲＤ４＿ＢＤ１ブロモドメイン、又は、ｈｉｓ６タグＢＲＤ４＿ＢＤ２の、ビオチン化ブロモドメインリガンド（化合物Ｃ）への結合を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により監視した。ブロモドメインに結合する低分子の競合結合を、ビオチン化トレーサーの置換、及び結果的な、６６５ｎｍにおける測定発光強度、又は発光比率（６６５ｎｍにおける発光／６１５における発光）の減少により検出した。
【０３６５】
滴定シリーズを調製するために、２．５ｎＬ毎の増加のＥｃｈｏ  ５５５液体ハンドラ（Ｌａｂｃｙｔｅ）、及び適宜、中間体保存濃度の化合物を使用して、試験化合物をアッセイプレート（ＰＥ３８４ウェル白ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６００８２８９）に移した。ＤＭＳＯを必要に応じて、３０ｎＬの最終体積にバックフィルした。アッセイ試薬（ｈｉｓ６タグＢＲＤ４＿ＢＤ１ブロモドメイン、又はｈｉｓ６タグＢＲＤ４＿ＢＤ２、ビオチン−リガンド（化合物Ｃ）、及びＥｕ−Ｗ１０２４抗６Ｘ  Ｈｉｓ抗体）を、室温で解凍した。１Ｘアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｈ３３７５）、ｐＨ７．５  １ｍＭのＴＣＥＰ（Ｓｉｇｍａカタログ番号６４６５４７）、０．０６９ｍＭのＢｒｉｊ−３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号２０３７２８）、５０ｍＭのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｓ７６５３）、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ９５７６））を調製した。溶液Ａ−３ｘ（アッセイ緩衝液中の、０．００７５μＭＨｉｓフラッグＢＲＤ４＿ＢＤ１）、溶液Ｂ−３ｘ（アッセイ緩衝液中の、０．０７５μＭ化合物Ｃ）、及び、溶液Ｃ−３ｘ（アッセイ緩衝液に希釈した、０．３μＭストレプトアビジンＳｕｒｅｌｉｇｈｔ（ＳＡ−ＡＰＣ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号ＣＲ１３０−１００）、０．６ｎＭのＥｕ−Ｗ１０２４抗６ＸＨｉｓ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号ＡＤ０１１０））を調製した。１Ｘアッセイ緩衝液を最小シグナル対照ウェルに分配した（ウェル当たり５μＬ）。５μＬの溶液Ａ−３ｘを試験ウェル、及び最大シグナル対照ウェル（試験化合物の代わりにＤＭＳＯを含有）に分配した。サンプルを１０分間室温でインキュベートした。５μＬの溶液Ｂ−３ｘを全てのウェルに分配した。サンプルを１０分間室温でインキュベートした。５μＬの溶液Ｃ−３ｘを全てのウェルに分配した。サンプルを４０分間室温でインキュベートした。以下の設定でＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してプレートを読み取った：検出−ＬＡＮＣＥデュアルレーザー５０／２００。ミラー：ＬＡＮＣＥ／Ｄｅｌｆｉａ  Ｄｕａｌ／Ｂｉａｓ  Ｄ４００／Ｄ６３０  ＰＥバーコード４４６。光源：ＴＲＦレーザー（３３７ｎｍ）発光フィルタ：ＡＰＣ  ６６５（ＰＥバーコード２０５）−波長：６６５ｎｍ／７．５ｎｍ帯域幅。第２発光フィルタ：Ｅｕｒｏｐｉｕｍ  ６１５（ＰＥバーコード２０３）−波長：６１５ｎｍ／８．５ｎｍ帯域幅。最小シグナル対照及び最大シグナル対照ウェルに対する阻害割合を計算した。ＩＣ５０値を、ロバスト法を用いる４パラメータ曲線適合により導出した。
【０３６６】
化合物Ｃの構造は以下である。
2022500372.tif 000176
【０３６７】
結果を表２に記載する。
2022500372.tif 000177
実施例Ｂ：細胞内でのＢＲＤ４完全長結合アッセイ
【０３６８】
ＢＲＤ４  ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）標的エンゲージメントアッセイは、細胞内で安定して発現する、ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ＢＲＤ４融合タンパク質に可逆的に結合した、ＢＲＤ４  ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）トレーサーの競合置換により、細胞内での、ＢＲＤ４に対する試験化合物の見かけの親和性について分析する。
【０３６９】
滴定シリーズを調製するために、２．５ｎＬ毎の増加のＥｃｈｏ  ５５５液体ハンドラ（Ｌａｂｃｙｔｅ）、及び適宜、中間体保存濃度の化合物を使用して、試験化合物をアッセイプレート（３８４ウェル白非結合Ｃｏｒｎｉｎｇアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−３５７４））に移した。ＤＭＳＯを必要に応じて、２０ｎＬの最終体積にバックフィルした。ＤＭＳＯ（Ｐｒｏｍｅｇａ）内の、２０００ｘ  ＢＲＤ４  ｎａｎｏＢＲＥＴトレーサー（２０ｎＬ）を、Ｅｃｈｏ  ５５５を使用して各ウェルに移した。ピルベート含有のＤＭＥＭ高グルコース、１０％ウシ胎児血清、２ｍｇ／ｍＬのジェネテシン選択抗生物質（５０ｍｇ／ｍＬ）、及び２ｍＭのＨＥＰＥＳ（１Ｍ）内で、ＨＥＫ  ２９３  ＲＴ  ＢＲＤ４−ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）安定細胞を培養した。細胞を、アッセイプレートに１．７×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ、ウェル当たり４０μＬでＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１１０５８−０２１）に播種し、５００ｒｐｍで３０秒間遠心分離にかけ、２時間インキュベートした。最大シグナル対照ウェルは、ＤＭＳＯのみで処理した細胞で構成された。最小シグナル対照ウェルは、１０μＭのＪＱ１（ＢＲＤ４アンタゴニスト−化合物Ａ）を含有した。３Ｘ完全基質＋阻害溶液を、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ中に、ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）基質の、１：１６６希釈液、及び細胞外ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）阻害剤の１：５００希釈液からなる）で調製し、２０μＬを３８４ウェルプレートの各ウェルに分配して、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離にかけ、その後、２分間室温でインキュベートした。バックグラウンドシグナル対照ウェルを、バックグラウンド補正ステップ用トレーサーなしで調製した。
【０３７０】
ルミネセンスオプション（ミラー：ＢＲＥＴ２  Ｅｎｈ（ＰＥバーコード６５９）、発光フィルタ：Ｏｍｅｇａ  ６１０ＬＰ（バーコード５０４）、第２発光フィルタ：Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅ  ４６０（バーコード２０７）、測定高：６．５ｍｍ、測定時間：１ｓ）を装着したＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒ（モデル２１０４−００２０）を使用してプレートを読み取った。各サンプルに関して、ドナー発光値（４６０ｎｍ）でアクセプター発光値（６１０ｎｍ）を除することにより、そのままのＢＲＥＴ比率値を計算した。バックグラウンドに対して補正をするために、トレーサーなしにおけるＢＲＥＴ比率（非トレーサー対照サンプルの平均）を、各サンプルのＢＲＥＴ比率から差し引いた。そのままのそれぞれのＢＲＥＴ値に１０００を乗ずることで、そのままのＢＲＥＴ単位をｍｉｌｌｉＢＲＥＴ単位（ｍＢＵ）に変換した。最大シグナル対照ウェル（ＤＭＳＯ処理した対照ウェル）、及び最小シグナル対照ウェルに対して正規化したＮａｎｏＢＲＥＴシグナルを計算した。最小シグナル対照及び最大シグナル対照ウェルに対する阻害割合を計算した。ＩＣ５０値を、ロバスト法を用いる４パラメータ曲線適合により導出した。
【０３７１】
結果を以下の表３に記載する。
2022500372.tif 000178
実施例Ｃ：ＰＣ３−Ｓｔｅａｐ１細胞における、ＢＲＤ４分解アッセイ
【０３７２】
Ｓｔｅａｐ−１遺伝子を過剰発現するように改変した（リポフェクタミンを使用して、Ｓｔｅａｐ１遺伝子（ｐＲＫベクタ−）を、ＡＴＣＣから入手したＰＣ−３細胞にトランスフェクトして作製）ＰＣ３前立腺癌細胞を、ＣｅｌｌＣａｒｒｉｅｒ−３８４  Ｕｌｔｒａマイクロプレート内で、ウェル当たり９０００ｃｅｌｌｓの密度で、１日目に播種し、４５μＬ／ウェルのアッセイ培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンを含有）内で組織培養液を処理した（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ番号６０５７３００）。２日目に、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１／３で連続希釈し、３８４ウェルｖ底ポリプロピレンマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０９１）にわたって、２０点希釈液を作製した。連続希釈液からの２μＬの各サンプルを、中間希釈液として９８μＬのアッセイ培地に移した。５μＬの中間希釈液を、４５μＬの細胞プレートに添加した。「中立対照」としてのデータ正規化のために、カラム１、２、２３、及び２４を、０．２％ｗ／ｖの最終濃度のＤＭＳＯのみで処理した。化合物処理の後、細胞プレートを３７℃のインキュベータで４時間保管した。
【０３７３】
４時間後、１５μＬの１６％ｗ／ｖパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃１５７１０−Ｓ）を直接、細胞プレート内の５０μＬ培地及び化合物に添加することにより、細胞を３．７％の終濃度のパラホルムアルデヒドに固定した。細胞プレートを室温で２０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。０．５％ｗ／ｖのウシ血清アルブミン、０．５％ｗ／ｖのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（抗体希釈緩衝液）を含有する５０μＬ／ウェルのＰＢＳを、各ウェルに添加した。サンプルを３０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。ＰＢＳをウェルから吸引した。
【０３７４】
ｍＡｂ抗ＢＲＤ４［ＥＰＲ５１５０］抗体（Ａｂｃａｍ１２８８７４）１：５００を、抗体希釈緩衝液（ＰＢＳ、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００  ０．５％、ＢＳＡ  ０．５％）に希釈することにより、ＢＲＤ４の免疫蛍光染色を実施した。緩衝液に希釈したＢＲＤ４抗体を、ウェルあたり２５μＬで添加し、一晩４℃でインキュベートした。３日目にサンプルを３回、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで洗浄した。２５μＬ／ウェルの二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギＩｇＧ、ＤｙＬｉｇｈｔ  ４８８抱合体化高交差吸収Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＃３５５５３）、及び、抗体希釈緩衝液に希釈したＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２  １μｇ／ｍＬを、各ウェルに分配した。Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２には、「阻害剤対照」としてのデータ正規化のために、下の３カラムのみを添加した。サンプルを２時間室温でインキュベートした。サンプルを１００μＬのＰＢＳで３回洗浄した。
【０３７５】
ＢＲＤ４の定量蛍光イメージングを、Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘ  Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔスクリーニングシステムを使用して実施した。サンプルの蛍光イメージを、４８８ｎｍ及び４０５ｎｍチャネルを使用して捕捉した。Ｈｏｅｃｈｓｔチャネルを使用して、核領域を同定した。ＢＲＤ４の平均４８８強度を、核領域で定量化した。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒを使用してデータ分析を実施し、ＤＭＳＯ及び非一次抗体対照処理サンプルを使用して、ＢＲＤ４における０％及び１００％の変化を画定した。用量応答ｌｏｇ（阻害剤）対応答を使用して、曲線の変曲点（ＩＣ５０）及び最大効果のプラトーを画定した。Ｓｉｎｆ値は、タンパク質濃度の変更割合として分解を報告しているため、タンパク質標的の完全喪失は−１００％である。Ｓｉｎｆは、用量応答の底部（Ｓ形状曲線が横ばいになる箇所）を測定することにより達成、入手される、最大分解である。
【０３７６】
結果を表４に記載する。
2022500372.tif 000179
実施例Ｄ：ＥｏＬ−１細胞におけるＢＲＤ４分解アッセイ
【０３７７】
４５μＬ／ウェルのアッセイ培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン含有）で、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＰｕｒｅＣｏａｔアミンマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５４７１９）内で、ウェルあたり４５，０００細胞の密度で、１日目にＥｏＬ−１好酸球性白血病細胞を播種した。細胞を細胞プレートに結合した後、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１／３で連続希釈し、３８４ウェルｖ底ポリプロピレンマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０９１）にわたって、２０点希釈液を作製した。連続希釈液からの２μＬの各サンプルを、中間希釈液として９８μＬのアッセイ培地に移した。各ウェル５μＬの中間希釈液を、４５μＬの細胞プレートに添加した。「中立対照」としてのデータ正規化のために、カラム１、２、２３、及び２４を、０．２％の最終濃度のＤＭＳＯのみで処理した。化合物処理の後、細胞プレートを３７℃のインキュベータで４時間保管した。
【０３７８】
４時間後、１５μＬの１６％ｗ／ｖパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃１５７１０−Ｓ）を直接、細胞プレート内の５０μＬ培地及び化合物に添加することにより、細胞を３．７％ｗ／ｖの終濃度のパラホルムアルデヒドに固定した。細胞プレートを室温で２０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。０．５％ｗ／ｖのウシ血清アルブミン、０．５％ｗ／ｖのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ブロック／易透化緩衝液）を含有する５０μＬ／ウェルのＰＢＳ（ｐＨ７．５）を、各ウェルに添加した。サンプルを２０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。ＰＢＳをウェルから吸引し、ウェルあたり、５０μＬのＥｏＬ−１ブロック緩衝液（１０％通常ヤギ血清含有ＰＢＳ（Ａｂｃａｍ  ＃ａｂ７４８１））を、各ウェルに添加した。プレートを室温で３０分間インキュベートした。ブロック緩衝液をウェルからデカントした。
【０３７９】
ｍＡｂ抗ＢＲＤ４［ＥＰＲ５１５０］抗体（Ａｂｃａｍ１２８８７４）１：５００を、抗体希釈緩衝液（ＰＢＳ、２％通常ヤギ血清）に希釈することにより、ＢＲＤ４の免疫蛍光染色を実施した。緩衝液に希釈したＢＲＤ４抗体を、ウェルあたり２５μＬで添加し、一晩４℃でインキュベートした。２日目に、サンプルを１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。２５μＬ／ウェルの二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギＩｇＧ、ＤｙＬｉｇｈｔ  ４８８抱合体化高交差吸収Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＃３５５５３）、及び、抗体希釈緩衝液に希釈したＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２  １μｇ／ｍＬを、各ウェルに分配した。Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２には、「阻害剤対照」としてのデータ正規化のために、下の３カラムのみを添加した。サンプルを２時間室温でインキュベートした。サンプルを１００μＬのＰＢＳで３回洗浄した。
【０３８０】
ＢＲＤ４の定量蛍光イメージングを、Ｏｐｅｒａ  ＰｈｅｎｉｘＨｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔスクリーニングシステムを使用して実施した。サンプルの蛍光イメージを、４８８ｎｍ及び４０５ｎｍチャネルを使用して捕捉した。Ｈｏｅｃｈｓｔチャネルを使用して、核領域を同定した。ＢＲＤ４の平均４８８強度を、核領域で定量化した。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒを使用してデータ分析を実施し、ＤＭＳＯ及び非一次抗体対照処理サンプルを使用して、ＢＲＤ４における０％及び１００％の変化を画定した。用量応答ｌｏｇ（阻害剤）対応答を使用して、曲線の変曲点（ＩＣ５０）及び最大効果のプラトーを画定した。Ｓｉｎｆ値は、タンパク質濃度の変更割合として分解を報告しているため、タンパク質標的の完全喪失は−１００％である。Ｓｉｎｆは、用量応答の底部（Ｓ形状曲線が横ばいになる箇所）を測定することにより達成、入手される、最大分解である。
【０３８１】
結果を表５に記載する。
2022500372.tif 000180
実施例Ｅ：ＢＲＤ４標的低分子及び抗体抱合体の細胞増殖アッセイ
【０３８２】
個別に、又は抗体に抱合体化したペイロードとしての、ＢＲＤ４の低分子分解剤としての抗増殖効果を測定するために、標準的な細胞生存能評価プロトコルを用いた。抗体抱合体は、ＳＴＥＡＰ−１又はＣＬＬ−１抗原のいずれかに標的化したため、アッセイした細胞株はＰＣ−３−ＳＴＥＡＰ１（ＳＴＥＡＰ−１を安定して発現するＰＣ−３細胞）及びＥｏＬ−１を含んだ。
【０３８３】
全細胞株に用いた培養培地は、システイン濃度が低下し（５０μＭ）、１０％ＦＢＳと抗生物質を含有する、ＲＰＭＩ−１６４０であった。細胞の過剰増殖なしに試験化合物又は抗体の６日目の処理を可能にするように、細胞播種密度を各細胞株に関して決定した。全てのインキュベーションは３７℃で、加湿ＣＯ２インキュベータ内におけるものであった。
【０３８４】
１日目に、懸濁細胞の遠心分離、又は接着細胞のアキュターゼ処理のいずれかにより細胞を収集し、その後、３８４ウェルの黒／透明組織培養皿に、以下の密度で新鮮な５０μＬの培養培地に播種した：ＰＣ−３−ＳＴＥＡＰ−１（４００ｃｅｌｌｓ／ウェル）及びＥｏＬ−１（２５００ｃｅｌｌｓ／ウェル）。Ｅｃｈｏアコースティック分配器（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用する、ＤＭＳＯに希釈した低分子、又は希釈緩衝液内の抗体抱合体（２０ｍＭのヒスチジン酢酸塩、２４０ｍＭのスクロース、０．０２％のポリソルベート２０、ｐＨ５．５）のいずれかの添加により、翌日、様々な濃度の試験分子での処理を開始した。
【０３８５】
試験分子での、６日間の処理の後、アッセイプレートを室温まで平衡させ、生存可能な細胞の濃度を、メーカーの指示、及び、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取ったルミネセンスに従って、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して評価した。
【０３８６】
ルミネセンスのレベルは、溶解細胞由来のＡＴＰと直接相関しており、生存可能な細胞の数を反映している。対照ウェル（ＤＳＭＯ又は抗体希釈剤）と比較して減少したシグナルを、ＢＲＤ４の喪失による増殖又は細胞死の阻害指標として使用した。
【０３８７】
結果を表６に記載する。
2022500372.tif 000181
実施例Ｆ：Ｍｙｃ  ｍＲＮＡアッセイ
【０３８８】
ＭＹＣの薬理学的阻害は、低分子結合剤又は分解剤のメカニズムにより、ＢＥＴブロモドメインを標的化することにより達成可能である。このような阻害剤は、癌におけるＭＹＣの広範な病原的役割を考慮した臨床的有用性を有し得る（Ｍｅｒｔｚ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＹＣ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０８（４０）：１６６６９−１６６７４）。
【０３８９】
ＭＹＣ発現の阻害を測定するために、１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭのＬ−グルタミンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地内で、９６ウェルプレートでウェルあたり１０，０００ｃｅｌｌｓにて、ＭＶ−４−１１細胞（ＡＴＣＣ）をプレーティングした。ＤＭＳＯに希釈した試験化合物を細胞プレートに移し、ＤＭＳＯの終濃度を０．１％で一定に維持しながら、４時間３７℃でインキュベートした。ＭＹＣ発現のための溶解及び分析を、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ  ２．０試薬（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ／ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、プローブセットカタログ番号ＳＡ−５０１８２）、及び以下の供給元の指示を用いて実施した。ルミネセンスを、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて読みとり、４パラメータ非線形回帰適合を用いて、Ｇｅｎｅｄａｔａ  ＳｃｒｅｅｎｅｒでＩＣ５０を生成した。
【０３９０】
標的を強力に阻害はするが分解はしない、ブロモ結合剤分子は、ＭＶ−４−１１細胞内で、内因性ＭＹＣ発現を最大８０％遮断する。６０〜７０％未満のＳｉｎｆ値を有する活性分解剤は、７９％という低さの、Ｍｙｃの最大阻害を有し得る。７０％を超えるＳｉｎｆ値を有する効果的な分解剤は、これを超えて、約８５〜９５％のＭＹＣを阻害することができる。したがって、本アッセイ内にある以下の最大阻害は、貴重なＳＡＲをもたらす。
【０３９１】
結果を表７に記載する。
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【０３９２】
この明細書は、最良の態様を含む本発明を開示するため、かつまた任意の当業者による任意のデバイス又はシステムの作製及び使用、並びに任意の組み込まれる方法の実行を含む、本発明の実施を可能にするために、実施例を使用する。本発明の特許取得の対象となる範囲は、特許請求の範囲によって定義されるのであり、当業者に想起される他の実施例を含み得る。そのような他の実施例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない構造的要素を有する場合、又はそれらが特許請求の範囲の文言と実質的な差異を有さない同等の構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
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